(57)【要約】一態様では、本発明は、式Ｘ：2015523988.tif 000278（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ７、およびＸは本明細書で定義された通りである）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。本明細書に記載されている化合物は、ネプリライシン阻害活性を有する化合物のプロドラッグである。別の態様では、本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物；これらの化合物を使用する方法；ならびにこれらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
2015523988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｘの化合物：
【化２３０】
2015523988.tif 000233
［（ｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２３１】
2015523988.tif 000234
であり、
Ｘが、
【化２３２】
2015523988.tif 000235
である場合、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【化２３３】
2015523988.tif 000236
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、
Ｘが、
【化２３４】
2015523988.tif 000237
である場合、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２３５】
2015523988.tif 000238
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【化２３６】
2015523988.tif 000239
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｉｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２３７】
2015523988.tif 000240
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【化２３８】
2015523988.tif 000241
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｖ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは
【化２３９】
2015523988.tif 000242
であり、ＲはＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、
【化２４０】
2015523988.tif 000243
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは
（ｖ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは
【化２４１】
2015523988.tif 000244
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【化２４２】
2015523988.tif 000245
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは
【化２４３】
2015523988.tif 000246
であり、
Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、
【化２４４】
2015523988.tif 000247
から選択されるか、
またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるか；あるいは
（ｖｉｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２４５】
2015523988.tif 000248
であり、
Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【化２４６】
2015523988.tif 000249
から選択されるか、
またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７は、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４およびＲ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２４７】
2015523988.tif 000250
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【化２４８】
2015523988.tif 000251
から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｘ）ＲａはＣｌであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２４９】
2015523988.tif 000252
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【化２５０】
2015523988.tif 000253
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【化２５１】
2015523988.tif 000254
から選択され、Ｒ７はＨであり、
ここで、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式ＶＩａまたはＶＩｂの、請求項１に記載の化合物。
【化２５２】
2015523988.tif 000255
【請求項３】
Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、
【化２５３】
2015523988.tif 000256
から選択されるか、または
Ｒ２がＨであり、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７がＨであるか、または
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＨであるか、または
Ｒ２がＨであり、Ｒ４が−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるか、または
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩａまたはＩｂの、請求項１に記載の化合物。
【化２５４】
2015523988.tif 000257
【請求項５】
Ｘが、
【化２５５】
2015523988.tif 000258
であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択されるか、またはＸが
【化２５６】
2015523988.tif 000259
であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択されるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３が−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩの、請求項１に記載の化合物。
【化２５７】
2015523988.tif 000260
【請求項７】
Ｒ２がＨであり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩの、請求項１に記載の化合物。
【化２５８】
2015523988.tif 000261
【請求項９】
Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【化２５９】
2015523988.tif 000262
から選択されるか、またはＲ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ７がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＶの、請求項１に記載の化合物。
【化２６０】
2015523988.tif 000263
【請求項１１】
Ｒが−ＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【化２６１】
2015523988.tif 000264
から選択されるか、またはＲが−ＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され、Ｒ７がＨであるか、またはＲが−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｖの、請求項１に記載の化合物。
【化２６２】
2015523988.tif 000265
【請求項１３】
Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【化２６３】
2015523988.tif 000266
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの、請求項１に記載の化合物。
【化２６４】
2015523988.tif 000267
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【化２６５】
2015523988.tif 000268
から選択されるか、
またはＲ２がＨであり、Ｒ４が−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７が、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４およびＲ７がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＶＩＩＩの、請求項１に記載の化合物。
【化２６６】
2015523988.tif 000269
【請求項１７】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択されるか、またはＲ２が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ７がＨであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３が、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【化２６７】
2015523988.tif 000270
から選択され、Ｒ７がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＸａまたはＩＸｂの、請求項１に記載の化合物。
【化２６８】
2015523988.tif 000271
【請求項１９】
Ｒ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【化２６９】
2015523988.tif 000272
から選択されるか、
またはＲ２がＨであり、Ｒ４が、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【化２７０】
2015523988.tif 000273
から選択され、Ｒ７がＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
（ａ）式
【化２７１】
2015523988.tif 000274
の化合物を、式ＨＯ−Ｒ７の化合物とエステル交換反応において反応させて、または
（ｂ）式
【化２７２】
2015523988.tif 000275
の化合物を、式Ｌ−Ｒ７の化合物（式中、Ｌは脱離基である）と求核置換反応において反応させて、または
（ｃ）式
【化２７３】
2015523988.tif 000276
の化合物を、式Ｌ−Ｒ２の化合物（式中、Ｌは脱離基である）と求核置換反応において反応させて、または
（ｄ）式
【化２７４】
2015523988.tif 000277
の化合物（式中、ＰはＨまたはアミノ保護基である）を、式ＨＯＯＣ−Ｘの化合物とカップリング反応において反応させて、
式Ｘの化合物を生成するステップを含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体と、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
【請求項２２】
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
療法での使用のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、インビボで代謝されてネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物となる新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）
Ｓｍｉｔｈらにより２０１１年１２月１４日に出願された、その開示が本明細書に参考として援用されている、同一出願人による米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する新規化合物について記載している。特に、属：
【０００３】
【化１】
2015523988.tif 000003
【０００４】
の化合物が記載されている。変数記号に応じて、この属内の化合物を、その活性形態、またはプロドラッグであると呼ぶことができ、これは、インビボで代謝されて、化合物の活性形態を生成する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０１５７３８６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
しかし、これらの化合物があるにもかかわらず、異なる代謝特性および切断特性を有する、この属内の化合物およびプロドラッグに対する必要性が依然として存在する。例えば、改善された経口吸収を有する活性化合物および／またはプロドラッグ化合物、ならびに急速な切断が行われることによって、活性化合物を形成するプロドラッグ化合物に対する必要性が依然として存在する。本発明はその必要性を満たすことを対象とする。
【０００７】
本発明の一態様は、式Ｘの化合物：
【０００８】
【化２】
2015523988.tif 000004
【０００９】
［（ｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００１０】
【化３】
2015523988.tif 000005
【００１１】
であり、
Ｘが、
【００１２】
【化４】
2015523988.tif 000006
【００１３】
である場合、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【００１４】
【化５】
2015523988.tif 000007
【００１５】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、
Ｘが、
【００１６】
【化６】
2015523988.tif 000008
【００１７】
である場合、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００１８】
【化７】
2015523988.tif 000009
【００１９】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【００２０】
【化８】
2015523988.tif 000010
【００２１】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｉｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００２２】
【化９】
2015523988.tif 000011
【００２３】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【００２４】
【化１０】
2015523988.tif 000012
【００２５】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｖ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは
【００２６】
【化１１】
2015523988.tif 000013
【００２７】
であり、
ＲはＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、
【００２８】
【化１２】
2015523988.tif 000014
【００２９】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは
（ｖ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは
【００３０】
【化１３】
2015523988.tif 000015
【００３１】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【００３２】
【化１４】
2015523988.tif 000016
【００３３】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは
【００３４】
【化１５】
2015523988.tif 000017
【００３５】
であり、
Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、
【００３６】
【化１６】
2015523988.tif 000018
【００３７】
から選択されるか、
またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるか；あるいは
（ｖｉｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００３８】
【化１７】
2015523988.tif 000019
【００３９】
であり、
Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【００４０】
【化１８】
2015523988.tif 000020
【００４１】
から選択されるか、
またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７は、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４およびＲ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００４２】
【化１９】
2015523988.tif 000021
【００４３】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【００４４】
【化２０】
2015523988.tif 000022
【００４５】
から選択され、
Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｘ）ＲａはＣｌであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００４６】
【化２１】
2015523988.tif 000023
【００４７】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび
【００４８】
【化２２】
2015523988.tif 000024
【００４９】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【００５０】
【化２３】
2015523988.tif 000025
【００５１】
から選択され、
Ｒ７はＨであり、
ここで、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである］
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５２】
本発明は、インビボで代謝されて、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが判明した化合物となる化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、ＮＥＰ酵素を阻害することによってまたはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用および有利であると予期されている。したがって、本発明の一態様は、高血圧、心不全、または腎疾患を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。
【００５３】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む薬学的組成物に関する。
【００５４】
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を遊離酸または塩基形態で、薬学的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含むプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規の中間体に関する。
【００５５】
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
【００５７】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は通常、１〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ１〜６アルキルが挙げられ、炭素原子が任意の許容される配置である、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。代表的なアルキル基は、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定的であることは意図されておらず、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、１つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体の形態が包含されることを理解されたい。
【００５９】
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的に、または別の点で、許容不可能ではない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物に組み込むことができ、許容できない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物の他の構成成分と許容できない形で相互作用することなく、患者に投与される物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。
【００６０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者、例えば哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を意味する（例えば塩は、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する）。しかし、本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないこと、例えば患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールなどの両方を含有する場合、双性イオンを形成することができ、これは本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下、例えば、正常な代謝プロセスにおいて、体内で薬物の活性形態に変換される不活性な（または著しく活性の低い）薬物前駆体を意味することが意図される。このような化合物は、ＮＥＰで薬理学的活性を必ずしも保有しないこともあるが、経口または非経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、ＮＥＰで薬理学的活性のある化合物を形成することができる。
【００６２】
「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置を実行するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば高血圧を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防する、または根底にある高血圧の原因を処置するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を減少させるのに必要とされる薬物の量、または正常な血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方では、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味するが、この所望の結果とは、必ずしも治療的結果でなくてもよい。例えば、ＮＥＰ酵素を含む系を研究する場合、「有効量」は、酵素を阻害するために必要とされる量であってよい。
【００６３】
「処置する」または「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（例えば高血圧）を処置すること、または処置を意味し、以下のうちの１つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態になる傾向がある患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち、患者における疾患または医学的状態を排除することまたは退化を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること；あるいは（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、「高血圧を処置する」という用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する（例えば、血圧を低下させる）ことを含むことになる。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて結晶性化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。
【００６４】
本明細書中で使用される他のすべての用語は、これらが関連する技術分野の当業者であれば理解されるようなこれらの普通の意味を有することが意図される。
【００６５】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有することができ、したがって、これらの化合物は、様々な立体異性形態で調製および使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療的活性を最適化するために、例えば、高血圧を処置するために、炭素原子がある特定の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、もしくは（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはこのような配置を有する立体異性形態を豊富に含むことが望ましいこともある。他の実施形態では、本発明の化合物はラセミ混合物として存在する。したがって、本発明はまた、他に指摘されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造が任意の立体化学なしに本明細書中で描写されている場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造に包含されることを理解されたい。同様に、ある特定の立体異性体が本明細書中で示されたかまたは名付けられた場合、他に指摘されない限り、より少ない量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、ただし、全体としての組成物の有用性はこのような他の異性体の存在により排除されないものとすることを当業者であれば理解されよう。個々の立体異性体は、当技術分野で周知の多くの方法により得ることができるが、これらの方法には、適切なキラルな固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、これらのジアステレオ異性体を従来の手段、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶などで分離し、次いで元の立体異性体を再生することが含まれる。
【００６６】
さらに、適用できる場合、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態およびトポ異性体形態が、特に明記しない限り本発明の範囲内に含まれる。
【００６７】
本発明の化合物、ならびにこれらの合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、１つまたは複数の原子が、主に自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子を豊富に含む化合物もまた含む。式Ｉの化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、例えば、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆなどである。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素−１４を豊富に含む本発明の化合物（これらは、例えば、組織分布研究に使用することができる）、特に代謝の部位において重水素を豊富に含む式Ｉの化合物（例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす）、および陽電子を放射するアイソトープ、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどを豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において使用することができる）などである。
【００６８】
本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用された命名法は、本明細書中の実施例において例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウエア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導かれた。
【００６９】
米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号は、（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸を具体的に開示したが、これは、式Ｉ’で表される：
【００７０】
【化２４】
2015523988.tif 000026
【００７１】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これはインビボで代謝されて、式Ｉ’の化合物を形成する。この化合物はまた、その互変異性体形態、（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸で存在することができる。
【００７２】
本発明の一態様は、式Ｉ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Ｘで表される（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００７３】
【化２５】
2015523988.tif 000027
【００７４】
である）。
【００７５】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＩａまたはＩｂで表される。
【００７６】
【化２６】
2015523988.tif 000028
【００７７】
式Ｉａの化合物に関して、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【００７８】
【化２７】
2015523988.tif 000029
【００７９】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃが、独立して、Ｈもしくは−Ｃ１〜３アルキルである場合、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、もしくはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、もしくはフェニルであるか、あるいは薬学的に許容されるその塩である。式Ｉｂの化合物に関して、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃが、独立して、Ｈもしくは−Ｃ１〜３アルキルである場合、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、もしくはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、もしくはフェニルであるか、あるいは薬学的に許容されるその塩である。
【００８０】
式Ｉａの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。式Ｉｂの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨである。
【００８１】
化合物（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシチアゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸もまた米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号において具体的に開示されているが、これは式ＩＩ’で表される：
【００８２】
【化２８】
2015523988.tif 000030
【００８３】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与され、プロドラッグはインビボで代謝されて、式ＩＩ’の化合物を形成する。米国特許公報第２０１２／０１５７３８６はまた、式ＩＩ’の化合物のイソブチルエステルプロドラッグも開示した。
【００８４】
本発明の別の態様は、式ＩＩ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Ｘで表される（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００８５】
【化２９】
2015523988.tif 000031
【００８６】
である）。
【００８７】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩ：
【００８８】
【化３０】
2015523988.tif 000032
【００８９】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【００９０】
【化３１】
2015523988.tif 000033
【００９１】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、ここで、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）または薬学的に許容されるその塩で表される。
【００９２】
式ＩＩの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００９３】
化合物（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］−ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸もまた、米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号において具体的に開示され、式ＩＩＩ’で表される：
【００９４】
【化３２】
2015523988.tif 000034
【００９５】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式ＩＩＩ’の化合物を形成する。米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号はまた、式ＩＩＩ’の化合物のエチルエステルおよびモフェチルエステルプロドラッグも開示した。
【００９６】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Ｘで表される（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００９７】
【化３３】
2015523988.tif 000035
【００９８】
である）。
【００９９】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩ：
【０１００】
【化３４】
2015523988.tif 000036
【０１０１】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【０１０２】
【化３５】
2015523988.tif 000037
【０１０３】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、ここで、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１０４】
式ＩＩＩの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【０１０５】
【化３６】
2015523988.tif 000038
【０１０６】
から選択されるか、
またはＲ２は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ７はＨである。
【０１０７】
化合物（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸もまた、米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号において具体的に開示され、式ＩＶ’で表される：
【０１０８】
【化３７】
2015523988.tif 000039
【０１０９】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式ＩＶ’の化合物を形成する。米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号はまた、式ＩＶ’の化合物のエチルエステル、イソプロピルエステル、およびイソブチルエステルプロドラッグも開示した。
【０１１０】
本発明の別の態様は、式ＩＶ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Ｘ（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１１１】
【化３８】
2015523988.tif 000040
【０１１２】
（式中、ＲはＨまたは−ＣＨ３である）で表される。一実施形態では、これらの化合物は、ＩＶ：
【０１１３】
【化３９】
2015523988.tif 000041
【０１１４】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、
【０１１５】
【化４０】
2015523988.tif 000042
【０１１６】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、ここで、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１１７】
式ＩＶの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒは−ＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【０１１８】
【化４１】
2015523988.tif 000043
【０１１９】
から選択される。
【０１２０】
式ＩＶの化合物の別の特定の実施形態では、Ｒは−ＣＨ３であり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され、Ｒ７はＨである。式ＩＶの化合物のまた別の特定の実施形態では、Ｒは−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２１】
化合物（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸は、米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号において具体的に開示され、式Ｖ’で表される：
【０１２２】
【化４２】
2015523988.tif 000044
【０１２３】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式Ｖ’の化合物を形成する。
【０１２４】
本発明の別の態様は、式Ｖ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Ｘで表される（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１２５】
【化４３】
2015523988.tif 000045
【０１２６】
である）。
【０１２７】
一実施形態では、これらの化合物は、式Ｖ：
【０１２８】
【化４４】
2015523988.tif 000046
【０１２９】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【０１３０】
【化４５】
2015523988.tif 000047
【０１３１】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、ここで、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１３２】
式Ｖの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【０１３３】
【化４６】
2015523988.tif 000048
【０１３４】
から選択される。
【０１３５】
本発明の別の態様は、式Ｘの化合物（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、およびＸは、
【０１３６】
【化４７】
2015523988.tif 000049
【０１３７】
である）に関する。
【０１３８】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＶＩａまたはＶＩｂ：
【０１３９】
【化４８】
2015523988.tif 000050
【０１４０】
（式中、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、
【０１４１】
【化４９】
2015523988.tif 000051
【０１４２】
から選択されるか、
またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、各Ｒｃは、独立して、Ｈもしくは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、もしくはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１４３】
式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、
【０１４４】
【化５０】
2015523988.tif 000052
【０１４５】
から選択される。
【０１４６】
式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨである。式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物のさらなる別の特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨである。
【０１４７】
式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１４８】
式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１４９】
化合物（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸は、米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号において具体的に開示され、式ＶＩＩ’で表される：
【０１５０】
【化５１】
2015523988.tif 000053
【０１５１】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式ＶＩＩ’の化合物を形成する。このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸として存在することができる。米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号はまた、式ＶＩＩ’の化合物のエチルエステル、イソプロピルエステル、およびイソブチルエステルプロドラッグも開示した。
【０１５２】
本発明の別の態様は、式ＶＩＩ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Ｘ（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１５３】
【化５２】
2015523988.tif 000054
【０１５４】
である）で表される。
【０１５５】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：
【０１５６】
【化５３】
2015523988.tif 000055
【０１５７】
（式中、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよび
【０１５８】
【化５４】
2015523988.tif 000056
【０１５９】
から選択されるか、
またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７は、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４およびＲ７はＨであり、ここで、各Ｒｃは、独立して、Ｈもしくは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、もしくはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１６０】
式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【０１６１】
【化５５】
2015523988.tif 000057
【０１６２】
から選択される。
【０１６３】
式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３である。式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物のさらなる別の実施形態では、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４およびＲ７はＨである。
【０１６４】
化合物（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸は、米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号において具体的に開示され、式ＶＩＩＩ’で表される：
【０１６５】
【化５６】
2015523988.tif 000058
【０１６６】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式ＶＩＩＩ’の化合物を形成する。米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号はまた、式ＶＩＩＩ’の化合物のエチルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、ベンジルエステル、メドキソミルエステル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチルエステル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステルプロドラッグも開示した。
【０１６７】
本発明の別の態様は、式ＶＩＩＩ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Ｘで表される（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１６８】
【化５７】
2015523988.tif 000059
【０１６９】
である）。
【０１７０】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【０１７１】
【化５８】
2015523988.tif 000060
【０１７２】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択されるか、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【０１７３】
【化５９】
2015523988.tif 000061
【０１７４】
から選択されるか、
Ｒ７はＨであり、ここで、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１７５】
式ＶＩＩＩの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される。式ＶＩＩＩの化合物の別の特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨである。式ＶＩＩＩの化合物のまた別の特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【０１７６】
【化６０】
2015523988.tif 000062
【０１７７】
から選択され、Ｒ７はＨである。
【０１７８】
化合物（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸は、米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号において具体的に開示され、式ＩＸ’で表される：
【０１７９】
【化６１】
2015523988.tif 000063
【０１８０】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式ＩＸ’の化合物を形成する。米国特許公報第２０１２／０１５７３８６号はまた、式ＩＸ’の化合物のイソプロピルエステル、イソブチルエステル、およびヘプチルエステルプロドラッグも開示した。
【０１８１】
本発明の別の態様は、式ＩＸ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Ｘで表される（式中、ＲａはＣｌであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１８２】
【化６２】
2015523988.tif 000064
【０１８３】
である）。
【０１８４】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＩＸａまたはＩＸｂ：
【０１８５】
【化６３】
2015523988.tif 000065
【０１８６】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび
【０１８７】
【化６４】
2015523988.tif 000066
【０１８８】
から選択されるか、
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【０１８９】
【化６５】
2015523988.tif 000067
【０１９０】
から選択され、Ｒ７はＨであり、ここで、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１９１】
式ＩＸａおよびＩＸｂの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【０１９２】
【化６６】
2015523988.tif 000068
【０１９３】
から選択される。
【０１９４】
式ＩＸａおよびＩＸｂの化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【０１９５】
【化６７】
2015523988.tif 000069
【０１９６】
から選択され、Ｒ７はＨである。
一般的合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約１８℃〜約３０℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
【０１９７】
さらに、当業者であれば明らかなように、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となるか、または所望されることもある。ある特定の官能基に対して適切な保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に対しての適切な条件および試薬の選択は当技術分野で周知である。所望する場合、本明細書中に記載されている手順に例示されたもの以外の保護基を使用することができる。例えば、多くの保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６年およびこの中に引用された参考文献の中に記載されている。
【０１９８】
カルボキシ保護基は、カルボキシ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。
【０１９９】
標準的な脱保護技法および試薬が保護基を除去するために使用され、これらは、どの基が使用されるかに応じて異なってもよい。例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムは、カルボキシ保護基がメチルの場合、一般的に使用され、カルボキシ保護基がエチルまたはｔ−ブチルの場合、ＴＦＡまたはＨＣｌ（例えば、１，４−ジオキサン中の４．０ＭＨＣｌ）などの酸が一般的に使用され、カルボキシ保護基がベンジルの場合には、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃを使用することができる。ＢＯＣアミノ保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Ｃｂｚアミノ保護基は、Ｈ２（１ａｔｍ）およびアルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。
【０２００】
脱離基とは、求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子で置換することができる官能基または原子である。代表的な脱離基の例として、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシル酸エステル、トシル酸エステル、ブロシレート、ノシレートなど；およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
【０２０１】
これらのスキームにおける使用に対して適切な塩基は、例示として、およびこれらに限定されずに、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。
【０２０２】
これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤または溶媒は、例示としておよびこれらに限定されずに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水、ジエチルエーテル、アセトンなどが挙げられる。
【０２０３】
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などが挙げられる。カップリング反応は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、不活性な希釈剤内で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。
【０２０４】
すべての反応は通常、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によりモニターすることができる。反応は数分で完了してもよいし、または数時間、通常１〜２時間から４８時間までの時間をかけてもよい。完了時には、生じた混合物または反応生成物をさらに処理することによって、所望の生成物を得ることができる。例えば、生じた混合物または反応生成物は、以下の手順のうちの１つまたは複数にかけることができる：濃縮もしくは分配する（例えば、ＥｔＯＡｃと水の間、またはＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸の間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムを用いて）；洗浄する（例えば、飽和水性ＮａＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ  ＮａＯＨを用いて）；乾燥させる（例えば、ＭｇＳＯ４で、Ｎａ２ＳＯ４で、または真空中で）；濾過する；結晶化する（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮する（例えば、真空中で）；および／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、または結晶化）。
【０２０５】
例示として、本発明の化合物、ならびにこれらの塩は、スキームＩ〜ＩＶで示されているように調製することができる。
【０２０６】
【化６８】
2015523988.tif 000070
【０２０７】
スキームＩはエステル交換反応である。一般的に、この反応は、加熱と共にエステルを、所望のアルコール（ＨＯ−Ｒ７）および適切な酸触媒、例えば塩酸と反応させることを含む。ＨＯ−Ｒ７アルコールは市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なＨＯ−Ｒ７化合物として、ＨＯ−ＣＨ２ＣＦ３、ＨＯ−（ＣＨ２）２ＣＦ３、ＨＯ−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、ベンジルアルコール、および
【０２０８】
【化６９】
2015523988.tif 000071
【０２０９】
が挙げられる。
【０２１０】
【化７０】
2015523988.tif 000072
【０２１１】
スキームＩＩは、求核置換反応であり、Ｌは適切な脱離基である。一般的に、この反応は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、アセトンなどの適切な不活性希釈剤または溶媒中で行われる。Ｌ−Ｒ７化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なＬ−Ｒ７化合物として、Ｂｒ−（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｂｒ−（ＣＨ２）３ＯＨ、Ｂｒ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃｌ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃｌ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃｌ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸クロロメチルエステル、および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸クロロメチルエステルが挙げられる。
【０２１２】
あるいは、スキームＩＩにおいて、ＨＯＢｔおよびＥＤＣを使用するカップリング反応において、Ｌ−Ｒ７の代わりにアルコール、例えばＨＯ−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２などが使用されている。
【０２１３】
【化７１】
2015523988.tif 000073
【０２１４】
スキームＩＩＩは求核置換反応であり、Ｌは適切な脱離基である。一般的に、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な不活性希釈剤または溶媒中で行われる。Ｌ−Ｒ２化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なＬ−Ｒ２化合物として、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０２１５】
【化７２】
2015523988.tif 000074
【０２１６】
スキームＩＶはカップリング反応であり、ＰはＨまたは適切なアミノ保護基である。Ｐがアミノ保護基である場合、本プロセスは、カップリングステップ前またはカップリングステップと共にインサイチュで化合物を脱保護するステップをさらに含む。典型的なカップリング試薬として、ＨＡＴＵ、およびＥＤＣを加えたＨＯＢｔが挙げられる。一般的に、これらの反応は、ＤＩＰＥＡまたは４−メチルモルホリンなどの塩基存在下、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの不活性希釈剤または溶媒中で行われる。カルボン酸出発物質は、一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。
【０２１７】
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記述される実施例において記載されている。
有用性
式Ｉ’〜Ｖ’およびＶＩＩ’〜ＩＸ’の化合物は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有し、ネプリライシン阻害剤としての治療的有用性を有することが予期される。これらの化合物のプロドラッグは、一度インビボで代謝されると、同じ有用性を有することが予期される。したがって、本発明の化合物の活性について論じる場合、これらのプロドラッグは一度代謝されてから予期される活性を有するということを理解されたい。
【０２１８】
典型的なアッセイは、実施例に記載されており、例示として、およびこれらに限定されずに、ＮＥＰ阻害を測定するアッセイが挙げられる。有用な第２のアッセイとして、ＡＣＥ阻害およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（例えば、Ｓｕｌｐｉｚｉｏら、（２００５年）ＪＰＥＴ、３１５巻：１３０６〜１３１３頁に記載されている）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下のラットにおけるＡＣＥおよびＮＥＰについてのインビボでの阻害効力を評価するための薬力学的アッセイがＳｅｙｍｏｕｒら、（１９８５年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、７巻（補遺Ｉ）：Ｉ−３５〜Ｉ−４２頁およびＷｉｇｌｅら、（１９９２年）Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０巻：１５２５〜１５２８頁に記載されており、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩの昇圧反応の阻害（パーセント）として測定され、ＮＥＰ阻害は、増加した尿の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）産出量として測定される。
【０２１９】
本発明の化合物のさらなる有用性を確かめるために使用することができる多くのインビボのアッセイもまた存在する。意識のある高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデルは、レニン依存性高血圧モデルである。例えば、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３５巻：３４９〜３６２頁も参照されたい。意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデルは、ＮＥＰ活性を測定するのに有用な容量依存性高血圧モデルである。例えば、Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４巻：４１９〜４２４頁、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（４号）：９０７〜９１３頁およびＢａｄｙａｌら（２００３年）（上記を参考）も参照されたい。ＤＯＣＡ塩モデルは、特に、血圧を減少させる試験化合物の能力を評価し、ならびに血圧の上昇を予防するかまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。ダール食塩感受性（ＤＳＳ）高血圧ラットモデルは、食塩（ＮａＣｌ）に感受性のある高血圧のモデルである。例えば、Ｒａｐｐ、（１９８２年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４巻：７５３〜７６３頁も参照されたい。肺動脈高血圧のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Ｋａｔｏら、（２００８年）Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１巻（１号）：１８〜２３頁において記載されており、このモデルは、肺動脈高血圧の処置に対する臨床効果の信頼できる予測材料である。心不全動物モデルとして、心不全に対するＤＳＳラットモデルおよび大動静脈瘻モデル（ＡＶシャント）などが挙げられるが、後者は、例えば、Ｎｏｒｌｉｎｇら、（１９９６年）Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．７巻：１０３８〜１０４４頁において記載されている。化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用することができる。例えば、Ｍａｌｍｂｅｒｇら、（１９９９年）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８．９．１〜８．９．１５を参照されたい。化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の様々なインビトロおよびインビボのアッセイを使用して実証することができる。
【０２２０】
本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害に応答して医学的状態の処置および／または予防に対して有用であることが予期されている。したがって、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、処置され得ることが予期されている。例えば、ＮＥＰを阻害することによって、化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Ｐおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。
【０２２１】
心血管疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および／または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．４５巻：８７〜１４６頁およびＤｅｍｐｓｅｙら、（２００９年）Ａｍｅｒ．  Ｊ．  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１７４巻（３号）：７８２〜７９６頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：原発性高血圧（これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる）；続発性高血圧；付随的腎疾患を伴う高血圧；付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧；肺高血圧（肺動脈高血圧を含む）；および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：うっ血性心不全；急性心不全；慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの（収縮期心不全とも呼ばれる）または左室駆出率が保たれているもの（拡張期心不全ともと呼ばれる）；ならびに急性および慢性の非代償性心不全（付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの）。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
【０２２２】
原発性高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。これは、軽度から中等度の高血圧および重症の高血圧の両方を含む。高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗糖尿病剤、抗脂質剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（具体的にはＰＤＥ−Ｖ阻害剤）、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーターならびにこれらの組合せなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、またはこれらの組合せと組み合わせて、原発性高血圧を処置するために使用される。本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、付随的腎疾患を伴う高血圧を処置するために使用される。
【０２２３】
肺動脈高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、肺血管の抵抗性を低下させるのに十分な量である。療法の他の目的は、患者の運動能力を改善することである。例えば、臨床的な状況では、治療有効量は、６分間の間快適に歩行するように（約２０〜４０メートルの距離にわたり）患者の能力を改善する量とすることができる。肺動脈高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリンアンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。
【０２２４】
本発明の別の実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全、特にうっ血性心不全（心臓収縮期と心臓拡張期の両方のうっ血性心不全を含む）を処置するための方法に関する。通常、治療有効量は、血圧を低下させ、そして／または腎機能を改善するのに十分な量である。臨床的な状況において、治療有効量は、心臓の血流力学を改善する、例えば楔入圧、右心房圧、充満圧、および血管抵抗性における減少などに十分な量とすることができる。一実施形態では、化合物は静脈内投与形態として投与される。心不全を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、プロスタグランジン類似体、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーターおよび刺激物質、ならびにバソプレッシン受容体アンタゴニストなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、または利尿剤と併用し、うっ血性心不全を処置するために使用される。
【０２２５】
下痢
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性／水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Ｂａｕｍｅｒら、（１９９２年）Ｇｕｔ、３３巻：７５３〜７５８頁；Ｆａｒｔｈｉｎｇ（２００６年）Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２４巻：４７〜５８頁；およびＭａｒｃａｉｓ−Ｃｏｌｌａｄｏ（１９８７年）Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４巻（２号）：１２５〜１３２頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の下痢の処置と併用することができる。
【０２２６】
腎疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ（Ｃｈｅｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻：２４４３〜２４４８頁；Ｌｉｐｋｉｎら、（１９９７年）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５２巻：７９２〜８０１頁；およびＤｕｓｓａｕｌｅら、（１９９３年）Ｃｌｉｎ．  Ｓｃｉ．８４巻：３１〜３９頁を参照されたい）、腎疾患の処置および／または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる（Ｓｈａｒｋｏｖｓｋａら、（２０１１年）Ｃｌｉｎ．  Ｌａｂ．５７巻：５０７〜５１５頁およびＮｅｗａｚら、（２０１０年）Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ、３２巻：３８４〜３９０頁を参照されたい）。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
【０２２７】
予防療法
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により（Ｐｏｔｔｅｒら、（２００９年）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９１巻：３４１〜３６６頁を参照されたい）、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
【０２２８】
緑内障
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Ｄｉｅｓｔｅｌｈｏｒｓｔら、（１９８９年）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２巻：９９〜１０１頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
【０２２９】
疼痛緩和
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９８０年）Ｎａｔｕｒｅ、２８８巻：２８６〜２８８頁およびＴｈａｎａｗａｌａら、（２００８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、９巻：８８７〜８９４頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
【０２３０】
他の有用性
これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症（Ｓａｎｓｏｅら、（２００５年）Ｊ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．４３巻：７９１〜７９８頁を参照されたい）、がん（Ｖｅｓｅｌｙ、（２００５年）Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｍｅｄ．５３巻：３６０〜３６５頁を参照されたい）、うつ病（Ｎｏｂｌｅら、（２００７年）Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｔａｒｇｅｔｓ、１１巻：１４５〜１５９頁を参照されたい）、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害（例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており（Ｐｒｙｄｅら、（２００６年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．４９巻：４４０９〜４４２４頁を参照されたい）、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第２の剤のうちの１つまたは複数と併用してもよい：ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
【０２３１】
最近の研究は、ＮＥＰがインスリン分泌低下型糖尿病および食生活誘発性肥満において神経機能を調整する役割を果たしていることを示唆している。Ｃｏｐｐｅｙら、（２０１１年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０巻：２５９〜２６６頁。したがって、これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、糖尿病または食生活誘発性肥満により引き起こされる神経機能障害に対する保護を提供するのに有用であると予期されている。
【０２３２】
本発明の化合物の１回あたり投与される量または一日あたり投与される総量は、既定であってもよいし、または患者の状態の性質および重症度、処置を受けている状態、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮、例えば投与される化合物および任意の第２の剤の活性、効力、薬動学および毒性学プロファイルなどを含めた多くの要素を考慮に入れることによって、個々の患者ベースで決定してもよい。疾患または医学的状態（例えば高血圧など）に罹患している患者の処置は、既定の用量または処置する医師によって決定された用量を用いて開始することができ、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制、または軽減するのに必要な一時期の間継続することになる。このような処置を受ける患者は通常、日常的にモニターすることによって、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の処置において、血圧測定を使用することによって、処置の有効性を決定することができる。本明細書中に記載されている他の疾患および状態に対する同様の指標は、周知であり、処置する医師にとっては容易に入手可能である。医師による連続的なモニタリングによって、本発明の化合物の最適な量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに処置期間の決定が促進されることが保証される。第２の剤も投与される場合には、これらの選択、用量、および療法の期間の調整が必要とされることもあるので、これが特に重要となる。こうして、処置レジメンおよび投薬計画は、所望の有効性を示す最低量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態の処置を成功させるのに必要な期間だけ投与が継続するように、療法コースにわたって調整することができる。
【０２３３】
リサーチツール
本発明の化合物はインビボで代謝されて、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物となるので、これらは、ＮＥＰ酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えば、ＮＥＰ酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物をリサーチツールとして使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うことを含む方法に関する。ＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。これらの化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
【０２３４】
リサーチツールとして使用する場合、通常、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量と接触させる。生物学的系または試料を化合物に曝露した後、従来の手順および機器を使用して、例えば結合アッセイで受容体結合を測定することにより、または機能アッセイでリガンドが媒介する変化を測定することにより、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定する。曝露は、細胞または組織を結晶性化合物に接触させること、例えばｉ．ｐ．、ｐ．ｏ、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、または吸入による投与などにより化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答（定量分析）を測定するステップを含むことができるか、または観察（定性分析）を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ＮＥＰ酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。
【０２３５】
さらに、本発明の化合物は、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして使用することができ、したがって、例えば、ＮＥＰ阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前もしくは後、またはそれと同時に行われる方法に関する。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。このように、本発明の化合物は、アッセイにおいて標準として使用されることによって、試験化合物を用いて、および本発明の化合物を用いて得た結果を比較して、もしある場合には、ほぼ等しいまたは優れた活性を有するような試験化合物を特定することを可能にする。例えば、本発明の化合物とほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れたｐＫｉ値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、興味深い試験化合物を特定するための、比較データの生成（適当なアッセイを使用して）と、試験データの分析との両方を別々の実施形態として含む。
【０２３６】
本発明のさらなる別の態様は、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、（ａ）前記生物学的系または試料を本発明の化合物に接触させるステップと、（ｂ）生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。
【０２３７】
薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用（経皮的を含む）、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与（例えば、毎日、２、３、または４回）するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
【０２３８】
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、所望する場合、他の治療剤および／または配合剤を含有してもよい。組成物を考察する場合、「本発明の化合物」はまた、本明細書中で「活性剤」として言及されてもよく、製剤の他の成分、例えば担体などからこれを区別することもできる。したがって、「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。
【０２３９】
本発明の薬学的組成物は通常、本発明の化合物の治療有効量を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、例えばバルク組成物などは、治療有効量よりも多い量を含有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約０．０１〜９５重量％（約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％を含めて）の活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有してもよい。
【０２４０】
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用することができる。ある特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者または種類の医学的状態もしくは疾患状態を処置するために使用されている投与の形式に依存することになる。この点について、ある特定の形式の投与に対して適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、このような組成物において使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ．  Ｃ．  Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
【０２４１】
薬学的に許容される担体として機能できる物質の代表的な例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；セルロース、例えば微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックスなど；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；圧縮された噴霧剤気体、例えばクロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロカーボンなど；ならびに薬学的組成物に利用される他の無毒性の相容性物質。
【０２４２】
薬学的組成物は通常、活性剤と、薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意の成分とを、十分におよび密に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、生成された、均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および機器を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどへと成形または充填することができる。
【０２４３】
一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に対して適切である。経口投与に対して適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、粒剤；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；水中油型または油中水型の液体エマルジョン；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよく、それぞれが既定の量の活性剤を含有する。
【０２４４】
固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与を目的とする場合、組成物は通常、活性剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい：充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；保湿剤、例えばグリセロールなど；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイト粘土など；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など；着色剤；ならびに緩衝剤。
【０２４５】
剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などに対する典型的コーティング剤として、腸溶コーティングに対して使用されるもの、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【０２４６】
組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアなどを使用して、活性剤の徐放性または制御性放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含有してもよく、また、本発明の薬学的組成物は、活性剤を、消化管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延型の形式で放出するように製剤化されてもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤はまた、必要に応じて１つまたは複数の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態にすることもできる。
【０２４７】
経口投与に対して適切な液体剤形は、例示として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は通常、活性剤と不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【０２４８】
経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。「単位剤形」という用語は、患者への投薬に対して適切な物理的に別個の単位を指し、すなわち、各単位が、単独で、または１つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであってよい。
【０２４９】
別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入による投与に対して適切であり、通常エアゾール剤または散剤の形態である。このような組成物は一般的に、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー、ドライパウダー、または計量式吸入器などを使用して投与される。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを生成し、これにより組成物がミストとして噴霧され、このミストが患者の呼吸器内へ運ばれる。典型的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成する活性剤、または微粉化され、担体と混合されて、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成する活性剤を含む。ドライパウダー吸入器は、自由流動性粉末として活性剤を投与するが、この自由流動性粉末は吸息の間に患者の空気流の中に分散する。典型的なドライパウダー製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなどの賦形剤とドライブレンドした活性剤を含む。計量式吸入器は、圧縮された噴霧剤気体を使用して測定した量の活性剤を放出する。典型的な定量製剤は、液化性噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭素またはヒドロフルオロアルカンなどの中に活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意の構成成分は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。このような組成物は通常、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製する。懸濁液を調製するため、活性剤を、微粉化し、次いで噴霧剤と合わせる。あるいは、懸濁液製剤は、界面活性剤のコーティングを、活性剤の微粉化した粒子上にスプレー乾燥することによって調製することもできる。次いでこの製剤を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。
【０２５０】
本発明の化合物はまた、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射）に投与することができる。このような投与に関して、活性剤は、無菌溶液、懸濁液、またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための典型的な溶媒として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤はまた、１つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、追加の安定化剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、製剤に安定性を提供する、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解、またはチオールの二量化を最小限に抑えるかまたは回避するのに、特に有用である。これらの製剤は、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用により無菌にすることができる。１つの特定の実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどの場合のように、連結により１，４位で連結されている６つ以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。典型的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどが挙げられる。このような製剤に対する典型的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などが挙げられる。  
【０２５１】
本発明の化合物はまた、公知の経皮的デリバリーシステムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与され得る。例えば、化合物は、透過促進剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。
【０２５２】
第２の剤
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための１つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、１つまたは複数の薬物（また「第２の剤（複数可）」とも呼ばれる）をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
【０２５３】
したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む。第３、第４などの活性剤も組成物中に含まれていてもよい。併用療法では、投与される本発明の化合物の量、ならびに第２の剤の量は、単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）で通常投与される量より少なくてもよい。
【０２５４】
本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合することによって、両方の剤を含有する組成物を形成することもでき、または各剤が、患者に同時にもしくは別々の時間に投与される、別々の異なる組成物の中に存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および機器を使用して、第２の活性剤と併用することによって、本発明の化合物と第２の活性剤とを含む、活性剤を組合せたものを形成することができる。さらに、活性剤を、薬学的に許容される担体と併用することによって、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を形成することができる。本実施形態では、組成物の構成成分は通常、混合またはブレンドして、物理的混合物を作り出す。次いで物理的混合物は、本明細書中に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与する。
【０２５５】
あるいは、活性剤は、患者への投与前、別々に、およびはっきりと区別されたままであってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第２の剤は、本発明の化合物の投与後２４時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約２４時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を１つの錠剤にして、２つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に（例えば、１時間後または３時間後）投与することを意味し得る。第２の剤が、本発明の化合物の投与から２４時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。
【０２５６】
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書中に記述された１つまたは複数の第２の剤を含む少なくとも１つの追加の剤形とを、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第１の剤形および第２（または第３など）の剤形は一緒になって、患者における疾患または医学的状態の処置または予防のための治療有効量の活性剤を含む。
【０２５７】
第２の剤（複数可）は、含まれるとすれば、本発明の化合物と共投与された場合、治療上有利な作用を生じる量でこれらが通常投与されるように、治療有効量で存在する。第２の剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態とすることができる。第２の剤はまた、プロドラッグ、例えばエステル化したカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書中に列挙した第２の剤は、すべてのこのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
【０２５８】
一実施形態では、本発明の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ナキシフィリン、ロロフィリン、ＳＬＶ−３２０、テオフィリン、およびトナポフィリンが挙げられる。
【０２５９】
一実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
【０２６０】
本発明の化合物はまたβ１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（「β１遮断剤」）と組み合わせて投与することができる。代表的なβ１遮断剤として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、例えばコハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。１つの特定の実施形態では、β１−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。通常、β１遮断剤は、投与１回あたり約２〜９００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
【０２６１】
一実施形態では、本発明の化合物は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン、ビランテロールなどが挙げられる。通常、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、投与１回あたり約０．０５〜５００μｇを提供するのに十分な量で投与される。
【０２６２】
一実施形態では、本発明の化合物は、進行糖化終末産物（ＡＧＥ）ブレーカーと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アラゲブリウム（またはＡＬＴ−７１１）、およびＴＲＣ４１４９が挙げられる。
【０２６３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが挙げられる。通常、アルドステロンアンタゴニストは、一日あたり約５〜３００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
【０２６４】
一実施形態では、本発明の化合物は、アミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ベスタチンおよびＰＣ１８（２−アミノ−４−メチルスルホニルブタンチオール、メチオニンチオール）が挙げられる。
【０２６５】
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２６６】
ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチル−カルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノ−アセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。１つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
【０２６７】
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターまたは刺激物質と組み合わせて投与される。
【０２６８】
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン−ＩＩワクチンと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ＡＴＲ１２１８１およびＣＹＴ００６−ＡｎｇＱｂが挙げられる。
【０２６９】
一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝血剤と組み合わせて投与される。代表的な例として、これらに限定されないが、クマリン、例えばワルファリンなど；ヘパリン；ならびにダイレクトトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジンなどが挙げられる。
【０２７０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬物ならびに経口的に効果的な薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。注射用薬物の例として、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が挙げられる。経口的に効果的な薬物の例として、これらに限定されないが：ビグアナイド、例えばメトホルミンなど；グルカゴンアンタゴニスト；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトールなど；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）例えばアログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチンなど；メグリチニド、例えばレパグリニドなど；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２７１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスが挙げられる。
【０２７２】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗緑内障剤と組み合わせて投与される。代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが：α−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど；β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；局所用β１遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど；コリン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびＤＭＸＢ−アナバシンなど；エピネフリィン化合物；縮瞳剤、例えばピロカルピンなど；ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。
【０２７３】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤として、これらに限定されないが、コレステリルエステル移動タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ）、例えばアナセトラピブ、ダルセトラピブ、およびトルセトラピブ；スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２７４】
一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤として、これらに限定されないが、アスピリン；抗血小板剤、例えばクロピドグレル、プラスグレル、およびチクロピジン；ヘパリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２７５】
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
【０２７６】
本発明の化合物はまた、二重作用性剤、例えばＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤（ＡＲＢ／ＮＥＰ）阻害剤などと組み合わせて投与することもでき、これらの例として、これらに限定されないが、米国公開第２００８／０２６９３０５号および第２００９／００２３２２８号（両方ともＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉらにより２００８年４月２３日に出願）に記載されている化合物、例えば化合物、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸などが挙げられる。
【０２７７】
本発明の化合物はまた、Ｋｕｒｔｚ  ＆  Ｋｌｅｉｎ（２００９年）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻：８２６〜８３４頁に記載されているような多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤と組み合わせて投与してもよい。
【０２７８】
一実施形態では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、イカチバント（ＨＯＥ−１４０）などと組み合わせて投与する。本併用療法は、血管性浮腫またはブラジキニンレベルの上昇の他の望ましくない結果を予防するという利点を提示することができると予期されている。
【０２７９】
一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。通常、カルシウムチャネル遮断剤は、投与１回あたり約２〜５００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
【０２８０】
一実施形態では、本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤、例えばＴＰＣ−８０６および２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）｝−２−ヘプチル］アセトアミド（ＮＫ３２０１）などと組み合わせて投与される。
【０２８１】
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが：カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキスゾラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０２８２】
本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができ、これらの例として、これらに限定されないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが：エンドセリンＡ受容体に影響を及ぼす選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびジボテンタン；ならびにエンドセリンＡ受容体とＢ受容体の両方に影響を及ぼす二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンなどが挙げられる。
【０２８４】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、スタチンとしても公知の、１つまたは複数のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なスタチンとして、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
【０２８５】
一実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン、ならびにビロキサジン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンならびにセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン；二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、およびベンラファキシン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２８６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、筋弛緩剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２８７】
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドまたは類似体と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カルペリチド、ＣＤ−ＮＰ（Ｎｉｌｅ療法）、ＣＵ−ＮＰ、ネシリチド、ＰＬ−３９９４（Ｐａｌａｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ウラリチド、センデリチド、およびＯｇａｗａら、（２００４年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７９巻：２８６２５〜３１頁に記載されている化合物が挙げられる。これらの化合物はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体−Ａ（ＮＰＲ−Ａ）アゴニストとも呼ばれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体（ＮＰＲ−Ｃ）アンタゴニスト、例えばＳＣ−４６５４２、ｃＡＮＦ（４−２３）、およびＡＰ−８１１（Ｖｅａｌｅ（２０００年）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１０巻：１９４９〜５２頁）と組み合わせて投与される。例えば、ＡＰ−８１１は、ＮＥＰ阻害剤、チオルファン（Ｗｅｇｎｅｒ（１９９５年）Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｈｙｐｅｒｔ．１７巻：８６１〜８７６頁）と併用した場合、相乗効果を示す。
【０２８８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤として、これらに限定されないが：ＡＨＵ−３７７；カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）（ＨｅｐｗｏｒｔｈらのＷＯ２００６／０２７６８０に記載）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチ���エステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）（ＫｈｄｅｒらのＷＯ２００７／１０６７０８に記載）；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ＡＨＵ−３７７、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ダグルトリルまたはＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸)などの化合物であり、これらは、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）とＮＥＰの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ＥＣＥ／ＮＥＰ化合物もまた使用することができる。ＮＥＰ阻害剤は、一日あたり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり５０〜７００ｍｇの範囲であり、さらに一般的には一日あたり１００〜６００または１００〜３００ｍｇの範囲である。
【０２８９】
一実施形態では、本発明の化合物は、一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル；有機ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど；ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。
【０２９０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。  
【０２９１】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどを含めたものが挙げられる。
【０２９２】
さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド受容体アゴニスト（オピオイド鎮痛剤とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なオピオイド受容体アゴニストとして、これらに限定されないが：ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ−Ｖ阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ−Ｖ阻害剤として、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィルが挙げられる。
【０２９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体として、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。
【０２９５】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストなどが挙げられる。
【０２９６】
本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。これらの例として、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２９７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与される。代表的なＳＳＲＩとして、これらに限定されないが：シタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２９８】
一実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタンリザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。  
【０２９９】
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリジン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０３００】
一実施形態では、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質またはアクチベーターと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、アタシグアト、リオシグアト、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０３０１】
一実施形態では、本発明の化合物は、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０３０２】
一実施形態では、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、コニバプタンおよびトルバプタンが挙げられる。
【０３０３】
併用される第２の治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法においても役立つことができる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤とＡＲＢ、またはカルシウムチャネル遮断剤とＡＲＢ、または利尿剤とＡＣＥ阻害剤、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンを併用することができる。具体例として、ＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿剤ヒドロクロロチアジド（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）というマークの下で販売されている）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα２−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα２−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。
【０３０４】
以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。
【０３０５】
典型的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物５００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）をデンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の４５番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物２００ｍｇ）。
【０３０６】
あるいは、本発明の化合物（３０ｇ）、第２の剤（２０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドし、上記のように処理する。
【０３０７】
典型的な経口投与用ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（７０ｍｇ）および第２の剤（３０ｍｇ）をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。
【０３０８】
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤（サイズ＃１、白色、不透明）に充填する（カプセル剤１個あたり組成物３００ｍｇ）。
【０３０９】
典型的な経口投与用錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を米国製２０番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を５０〜６０℃で乾燥させ、米国製１６番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液（４ｍｇを滅菌水中の１０％溶液として）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を、米国製１６番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
【０３１０】
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり組成物６６５ｍｇ）。
【０３１１】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する（錠剤一錠あたり組成物６００ｍｇ）。
【０３１２】
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、コーンスターチ（１００ｍｇ）と、ゼラチン（２０ｍｇ）水溶液と共に十分にブレンドする。この混合物を乾燥させ、粉砕して微細な粉末にする。次いで微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混和し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり本発明の化合物１００ｍｇ）。
【０３１３】
典型的な経口投与用懸濁製剤
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬあたり、本発明の化合物１００ｍｇを含有する懸濁液を形成する。
【０３１４】
【数１】
2015523988.tif 000075
【０３１５】
典型的な経口投与用液体製剤
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと予備混合しておいてもよい）を、１００ｍＭクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調整するか、または１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
【０３１６】
他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを伴うかまたは伴わない５％ＮａＨＣＯ３溶液が挙げられる。
【０３１７】
注射による投与のための典型的な注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要に応じて、０．５Ｎ水性の塩酸または０．５Ｎ水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のｐＨをｐＨ４に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容量を２０ｍＬとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター（０．２２ミクロン）を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
【０３１８】
吸入による投与のための典型的な組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
【０３１９】
あるいは、脱塩水（２００ｍＬ）中にレシチン（０．２ｇ）を溶解することによって調製した溶液中に、本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与した場合に投与１回あたり本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する計量式吸入器カートリッジに充填する。
【０３２０】
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、水性の１Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと加えることによってｐＨ５に調整する。溶液はネブライザーデバイスを使用して投与し、このネブライザーデバイスは、投与１回あたり、本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供する。
【実施例】
【０３２１】
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【０３２２】
以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
【０３２３】
ＡｃＯＨ  酢酸
ＢＯＣ  ｔ−フトキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）  
ＤＣＭ  ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ３ＳｉＨ  トリエチルシラン
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴＵ  （２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート）
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＴＨＦ  ２−メチルテトラヒドロフラン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２  １，１−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセノパラジウムクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ  石油エーテル
ＰＭＢ  ｐ−メトキシベンジル
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ  シリカベースのジフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）触媒
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン。
【０３２４】
特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎなど）から購入し、さらなる精製なしで使用した。
【０３２５】
特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用ＨＰＬＣで使用した溶媒は、以下の通りであった。
溶媒Ａは、９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡ；溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡであった。
【０３２６】
各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）で測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー（ＮＯＥ）で行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で規定通りに行った。ＮＭＲ測定のため、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解させ、標準的な観察条件下、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて行った。
調製１：（Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
【０３２７】
【化７３】
2015523988.tif 000076
【０３２８】
４−ブロモベンジルブロミド（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。カルバジン酸ｔ−ブチル（７．９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃと、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。次いで、ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物１を得た（３．８ｇ）。
【０３２９】
【化７４】
2015523988.tif 000077
【０３３０】
化合物１（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２６．４ｍＬ）中に溶解した。メチル（２Ｒ）−グリシデート（１．１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで（約４日間）、混合物を９０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２．５ｇ）。
調製２：Ｎ’−（４−ブロモベンジル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３３１】
【化７５】
2015523988.tif 000078
【０３３２】
カルバジン酸ｔ−ブチル（５０ｇ、０．４モル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、４−ブロモベンズアルデヒド（７０ｇ、０．４モル）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の固体として化合物１を得た（１１３．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２４３［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
化合物１（１１３．８ｇ、０．４モル）の乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（３６ｇ、０．６モル）を０℃で少しずつ加えた。ＡｃＯＨ（１８０ｍＬ）を滴加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。水（２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を加え、水相をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝７に調整した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌおよび水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２Ｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５Ｌ）で処理し、次いで室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ溶媒の除去後、沈殿物を濾過で収集することによって、白色の固体として表題化合物を得た（１１２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２４５［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
調製３：（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
【０３３４】
【化７６】
2015523988.tif 000079
【０３３５】
Ｎ’−（４−ブロモベンジル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｇ、０．２モル）の１、４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（３８ｇ、０．２モル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３ｇ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で１０分間撹拌し、次いで、水（２４０ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（５５．２ｇ、０．４モル）を加えた。生成した混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製することによって、ピンク色の固体として化合物１を得た（５６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：７０１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
【化７７】
2015523988.tif 000080
【０３３７】
化合物１（２０ｇ、５７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２５０ｍＬ）中溶液に、窒素下で、メチル（２Ｒ）−グリシデート（８．７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で３日間撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾過で収集することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（１８．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３９７［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
調製４：（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
【０３３８】
【化７８】
2015523988.tif 000081
【０３３９】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（８６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８５７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）および水（８ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中で合わせ、続いて、ＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２８ｍｍｏｌ／ｇで充填；８８６ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（２時間）、混合物を９０℃で加熱した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．５％ＴＦＡを加えた、水中３０〜９５％ＭｅＣＮ）で精製した。清浄な画分を収集し、凍結乾燥させ、ジオキサン（８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌおよびＥｔＯＨ（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）と合わせた。反応が完了するまで（７時間）、生成した混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮することによって、油を得た。これを、数滴のＥｔＯＨを加えたエーテル中で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、エーテルですすぐことによって、表題化合物を得た（１４０ｍｇ）。
【０３４０】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルの代替の調製
【０３４１】
【化７９】
2015523988.tif 000082
【０３４２】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（２０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１．１Ｍ、２００ｍＬ）中溶液を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）中で分散し、沈殿物を濾過で収集することによって、オフホワイト色の固体のＨＣｌ塩として表題化合物を得た（８．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δ  1.05  (t,  J=7.2Hz,  3H),  3.05-3.03  (q,  J=7.2Hz,  2H),  4.06-3.95  (m,  4H),  4.42  (br,  1H),  6.46  (br,  1H),  7.62-7.40  (m,  7H),  9.42  (s,  3H).
調製５：１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【０３４３】
【化８０】
2015523988.tif 000083
【０３４４】
１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２００．０ｍｇ、７４７μｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７１．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）中混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、沈殿物を形成し、これを濾過し、水で洗浄し（２×５ｍＬ）、真空中で乾燥させることによって、表題化合物を得た（１００．６ｍｇ）。
調製６：（Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
【０３４５】
【化８１】
2015523988.tif 000084
【０３４６】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（２５ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＨＣｌ（１Ｍ、３１０ｍＬ、０．３モル）中溶液を、反応が完了するまで一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。固体を収集することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として表題化合物を得た（１５ｇ）。
調製７：（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０３４７】
【化８２】
2015523988.tif 000085
【０３４８】
水（６０ｍＬ）中のＬｉＯＨ水和物（３ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（１６．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、残渣をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、白色の固体として化合物１を得た（１８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３８３［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
【化８３】
2015523988.tif 000086
【０３５０】
化合物１（１．５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２０ｍｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）、黄色の固体として化合物２を得た（９３０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９５［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
【化８４】
2015523988.tif 000087
【０３５２】
化合物２（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−トリメチルシリルイミダゾール（２９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、生成した混合物を２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。混合物を飽和水性ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を収集することによって、黄色の固体として表題化合物を得た（２００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８：５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【０３５３】
【化８５】
2015523988.tif 000088
【０３５４】
メチル２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（４．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、室温で一晩、ＬｉＯＨ一水和物（０．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を濃縮し、生成した残渣を、１Ｎの水性ＨＣｌで、約ｐＨ１に酸性化した。生成した固体を濾過し、水ですすぎ、次いで真空中で乾燥させることによって、黄色がかった固体として表題化合物を得た（１８５ｍｇ）。これをさらなる精製なしで使用した。
調製９：２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレートリチウム塩
【０３５５】
【化８６】
2015523988.tif 000089
【０３５６】
エチル−５−テトラゾールカルボキシレートナトリウム塩（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中に溶解した。混合物を０℃で冷却した。トリフェニルメチルクロリド（３．９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌して、スラリーを得た。スラリーを、撹拌した冷水（２００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。生成したスラリーを１５分間撹拌し（炭酸水素塩を加えて、ｐＨを塩基性に保った）、次いで濾過し、乾燥することによって、白色の固体を得た（５．１ｇ）。固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ、１．０モル）中に懸濁させ、続いて水（１０ｍＬ）中に溶解したＬｉＯＨ一水和物（８８６ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。あらゆる固体を濾別し、濾液をロータリーエバポレーションで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を乾燥させた。これをさらに２回反復した。次いで生成物を高真空下、室温で乾燥させることによって、表題化合物を得た。
調製１０：（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０３５７】
【化８７】
2015523988.tif 000090
【０３５８】
ＤＭＦ（５．９ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）中の２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレートリチウム塩（３８５．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０４．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で１０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（３００ｍｇ、８１８μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２８５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水で洗浄し（２．０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色がかった油を得た。次いで、油性の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、淡黄色がかった油を得た（他のロットと合わせて、全部で１４７．２ｍｇ）。この残渣を室温でＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（１７．５ｍｇ、４１７μｍｏｌ）を加え、３０分間静置させておいた。混合物を濃縮し、生成した残渣をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で処理し、約ｐＨ３になるまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３×３．０ｍＬ）で洗浄し、ナトリウムＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の泡として表題化合物を得た（９９．４ｍｇ）。
調製１１：リチウム１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレート
【０３５９】
【化８８】
2015523988.tif 000091
【０３６０】
１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−エン（１．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌し、次いで水の中に注ぎ入れた（２００ｍＬ）。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し，無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、黄色の油として化合物１を得た（２．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
化合物１（２．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３６ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮することによって、黄色の固体として表題化合物を得た（２．０ｇ）。これをさらなる精製なしで使用した。
調製１２：（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
【０３６２】
【化８９】
2015523988.tif 000092
【０３６３】
カルバジン酸ｔ−ブチル（５０ｇ、０．４モル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、４−ブロモベンズアルデヒド（７０ｇ、０．４モル）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の固体として化合物１を得た（１１３．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２４３［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
化合物１（１１３．８ｇ、０．４モル）の乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（３６ｇ、０．６モル）を０℃で少しずつ加えた。ＡｃＯＨ（１８０ｍＬ）を滴加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。水（２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を加え、水相をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ７に調整した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌおよび水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２Ｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５Ｌ）で処理し、次いで室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ溶媒の除去後、沈殿物を濾過で収集することによって、白色の固体として化合物２を得た（１１２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２４５［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
【化９０】
2015523988.tif 000093
【０３６６】
化合物２（６０ｇ、０．２モル）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（３８ｇ、０．２モル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３ｇ）を加えた。混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌し、水（２４０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５５．２ｇ、０．４モル）を加えた。生成した混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製することによって、ピンク色の固体として化合物３を得た（５６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：７０１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
【化９１】
2015523988.tif 000094
【０３６８】
化合物３（２０ｇ、５７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２５０ｍＬ）中溶液に、窒素下で、メチル（２Ｒ）−グリシデート（８．７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で３日間撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾過で収集することによって、オフホワイト色の固体として化合物４を得た（１８．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３９７［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
化合物４（２０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１．１Ｍ、２００ｍＬ）中溶液を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）中で分散させ、沈殿物を濾過で収集することによって、オフホワイト色の固体のＨＣｌ塩として表題化合物を得た（８．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6)  δ  1.05  (t,  J=7.2Hz,  3H),  3.05-3.03  (q,  J=7.2Hz,  2H),  4.06-3.95  (m,  4H),  4.42  (br,  1H),  6.46  (br,  1H),  7.62-7.40  (m,  7H),  9.42  (s,  3H).
調製１３：リチウム（Ｒ）−３−（２−（１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）−１−（（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）ヒドラジニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
【０３７０】
【化９２】
2015523988.tif 000095
【０３７１】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（３．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびリチウム１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレート（２．０ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢＯＰ（８．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で滴加した。生成した混合物を２．５時間撹拌し、次いで水の中に注ぎ入れた（４００ｍＬ）。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜４：１〜３：１）で精製することによって、黄色の油として化合物１を得た（２．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
【化９３】
2015523988.tif 000096
【０３７３】
化合物１（２．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮することによって、黄色の固体として表題化合物を得て（２．２ｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。
調製１４：（Ｒ）−３−｛Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（４−メトキシベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルエステル
【０３７４】
【化９４】
2015523988.tif 000097
【０３７５】
Ｎ’−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（４００．０ｇ、１．２モル）を、窒素下でＩＰＡ（７．０Ｌ、９１モル）および（Ｒ）−オキシラン−２−カルボン酸メチルエステル（１０５．２ｍＬ、１．２モル）と合わせた。混合物を８３℃で５１時間加熱した。さらなる（Ｒ）−オキシラン−２−カルボン酸メチルエステル（５２．６１ｍＬ、６００．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８４℃で４８時間加熱した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で加熱し、反応をモニターした（約４８時間）。さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ）を加え、混合物を加熱還流した（約３日間）。次いで混合物を１５℃でゆっくりと冷却し、濾過し、乾燥させることによって、化合物１を得た（４７０ｇ）。
【０３７６】
【化９５】
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【０３７７】
化合物１（８８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ（７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中３Ｍ  ＨＣｌと合わせた。次いで、混合物を氷浴上で撹拌し、反応を完了までモニターした（約２．５時間）。固体を収集し、ＣＰＭＥ（０．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、白色の粉末を得た（０．６ｇ；ＨＣｌ塩）。次いで、粉末をＩＰＡ（１５ｍＬ）中に溶解し、加熱還流した。生成したスラリーを室温に冷却させ、１時間撹拌した。固体を収集することによって、白色の固体として化合物２を得た。
【０３７８】
【化９６】
2015523988.tif 000099
【０３７９】
メチル３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキシレート（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、室温でｐ−メトキシベンジルクロリド（５．５ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生成した混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）中１．０Ｍ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーションで除去することによって、高粘度の油を得た。油をＴＨＦ（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中に溶解し、続いて水（３５ｍＬ）中に溶解したＬｉＯＨ一水和物（２．９ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で撹拌し、反応を完了までモニターした（約３時間）。溶媒を、３０℃にてロータリーエバポレーションで除去することによって、ペースト状の固体を得た。トルエン（１００ｍＬ）を加え、量を減らした（約５０ｍｌまで）。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、量を減らした（約５０ｍｌまで）。濾過および乾燥によって、固体を得て（１０ｇ）、これを水（２００ｍＬ）中に溶解し、濃縮ＨＣｌで、ｐＨを約２までゆっくりと調整した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて溶媒を除去した。生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）中で再スラリー化し、続いて濾過することによって、化合物３を得た（純度＞９９％）。
【０３８０】
【化９７】
2015523988.tif 000100
【０３８１】
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の化合物２（１８．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）中の化合物３（７．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を０℃で冷却し、続いてＰｙＢＯＰ（１８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応を完了までモニターした（０℃で約３０分間）。水（５４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５４０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて溶媒を除去した。粗生成物を精製（ＳｉＧクロマトグラフィー；３００ｇカラム、１０〜３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）することによって、表題化合物を得た（９ｇ、純度＞９８％）。
調製１５：（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル
【０３８２】
【化９８】
2015523988.tif 000101
【０３８３】
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（４−メトキシベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルエステル（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ、１．０モル）と合わせた。水（５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中に溶解したＬｉＯＨ一水和物（１７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮した。残渣をＭｅＯＨと混合し、ロータリーエバポレーションで再び濃縮した。次いで、残渣を高真空下、室温で乾燥することによって、粗製の化合物１を得た（２ｇ）。
【０３８４】
【化９９】
2015523988.tif 000102
【０３８５】
２−ブロモアセトフェノン（４４．６ｍｇ、２２４μｍｏｌ）を、化合物１（１００．０ｍｇ、１７９．２μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４９．５ｍｇ、３５８．５μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン＝２０〜８０％）で精製することによって、固体を得た（１０７．７ｍｇ）。固体をＤＣＭ（５．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中のＴＦＡ（８２．８６μＬ、１．０７５ｍｍｏｌ）およびアニソール（１９４．８μＬ、１．８ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥することによって、表題化合物を得た（７９．４ｍｇ）。
調製１６：（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル
【０３８６】
【化１００】
2015523988.tif 000103
【０３８７】
（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２８．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４４ｇ、５２０ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中混合物に、クロリド硫酸クロロメチル（２６ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（２×３００ｍＬ）、ＤＣＭ層をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）で精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た（３５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１７：（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル
【０３８８】
【化１０１】
2015523988.tif 000104
【０３８９】
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（３５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を、０℃で、ＴＦＡ（５０ｍＬ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に滴加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の油として粗製の化合物１を得た（２１．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
【化１０２】
2015523988.tif 000105
【０３９１】
化合物１（２１．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中混合物に、ＴＥＡ（３８ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生成した混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た（２０．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ  0.97-1.02  (m,  6H),  2.16-2.21  (m,  1H),  3.68  (s,  1H),  4.14  (d,  J=4Hz,  1H),  5.76-5.91(m,  2H).
調製１８：（Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
【０３９２】
【化１０３】
2015523988.tif 000106
【０３９３】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、およびジオキサン（６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中４Ｎ  ＨＣｌに溶解した。混合物を、脱保護が完了するまで（１時間）室温で撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させることによって、ＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（８４０ｍｇ）。
調製１９：１−アリルオキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
【０３９４】
【化１０４】
2015523988.tif 000107
【０３９５】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、臭化アリル（４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１〜１：１で溶出）で精製することによって、黄色の油として化合物１を得た（４．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
化合物１（４．３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を蒸発させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（３．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２０：（Ｒ）−３−［Ｎ’−（１−アリルオキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０３９７】
【化１０５】
2015523988.tif 000108
【０３９８】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩、４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および１−アリルオキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢＯＰ（５．２ｇ、９．９）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２４．８ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ；ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１〜１：１で溶出）で精製することによって、淡黄色の固体として化合物１を得た（４．２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋、５３６［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋。
【０３９９】
【化１０６】
2015523988.tif 000109
【０４００】
化合物１（４．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ（０．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加え、生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を蒸発させることによって、黄色の固体として表題化合物を得た（３．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋、５０８［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋。
【０４０１】
（実施例１Ａ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０４０２】
【化１０７】
2015523988.tif 000110
【０４０３】
１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（７５．８ｍｇ、３１６μｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１３１ｍｇ、３１６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（１０５ｍｇ、２８７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、８６２μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）中に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨの水（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（７５ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．０８；測定値：５５９．６。
【０４０４】
（実施例１Ｂおよび１Ｃ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（化合物１）および（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル（化合物２）
【０４０５】
【化１０８】
2015523988.tif 000111
【０４０６】
１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（２７．６ｍｇ、１１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２．５ｍｇ、１３８μｍｏｌ）をＤＭＡ（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（４２．２ｍｇ、１１５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０．１μＬ、３４５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解した。有機層を水で洗浄し（２×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。物質の２分の１を５０％酢酸−水（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として化合物１を得た（１．３ｍｇ、純度９６％）。Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：、５８８．１１；測定値：５８８．４。
【０４０７】
残りの半分の物質をイソブチルアルコール（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１１５μＬ、４６０μｍｏｌ）中の４．０ＭのＨＣｌと合わせ、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０％酢酸−水（１．５ｍｌ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として化合物２を得た（１．８ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１６．１５；測定値：６１６．４。
【０４０８】
（実施例１Ｄ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０４０９】
【化１０９】
2015523988.tif 000112
【０４１０】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０４１１】
（実施例１Ｅ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
【０４１２】
【化１１０】
2015523988.tif 000113
【０４１３】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０４１４】
（実施例１Ｆ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸５−［Ｎ’−（（Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノカルボニル］−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシメチルエステル
【０４１５】
【化１１１】
2015523988.tif 000114
【０４１６】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０４１７】
（実施例１Ｇ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−［５−アセトキシメトキシ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０４１８】
【化１１２】
2015523988.tif 000115
【０４１９】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０４２０】
（実施例２Ａ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシチアゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０４２１】
【化１１３】
2015523988.tif 000116
【０４２２】
２−ヒドロキシ−５−チアゾールカルボン酸（４３．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間、ＤＭＦ（１．３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）中で撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４２μＬ、８１８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ中に溶解した（９５５μＬ、１６．４ｍｍｏｌ）。１．０Ｍ  ＬｉＯＨの水（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中溶液を加え、生成した混合物を４０℃で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは完了を示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（２２ｍｇ）。Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓに対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６６．０６；測定値：４６６．０。
【０４２３】
（実施例２Ｂ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシチアゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
【０４２４】
【化１１４】
2015523988.tif 000117
【０４２５】
２−ヒドロキシ−５−チアゾールカルボン酸（９．０ｍｇ、６２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８．３ｍｇ、７４μｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（２２．７ｍｇ、６２μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２．４μＬ、１８６μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０％ＡｃＯＨ−水（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１１．９ｍｇ、純度９６％）。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓに対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９４．０９；測定値：４９４．４。
【０４２６】
（実施例３Ａ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０４２７】
【化１１５】
2015523988.tif 000118
【０４２８】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（５８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＣＴＵ（７５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８５０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を合わせた。１５分後、ＤＩＰＥＡ（９５６μＬ、５．５ｍｍｏｌ）および３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（４１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を加圧下で除去し、粗残渣を精製することによって（逆相クロマトグラフィー）、化合物１を得た（５６９５ｍｇ）。
【０４２９】
【化１１６】
2015523988.tif 000119
【０４３０】
化合物１（７００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（２７３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（５４１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４．６ｍＬ、７８．３ｍｍｏｌ）、トルエン（１３．９ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）、および水（１．２ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）と合わせた。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５１ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を窒素下で加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（４０ｍｇ）。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６４．０９；測定値：４６４．０。
【０４３１】
（実施例３Ｂ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
【０４３２】
【化１１７】
2015523988.tif 000120
【０４３３】
３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１５．４ｍｇ、７４μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３３．９ｍｇ、８９μｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（２７．３ｍｇ、７４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．９μＬ、２２３μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水で洗浄した（２×２ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、生成物を、イソブチルアルコール（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（９３μＬ、３７２μｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌと混合し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０％ＡｃＯＨ−水（１．５ｍｌ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（１．７ｍｇ、純度１００％）。Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８４．１７；測定値：５８４．４。
【０４３４】
（実施例３Ｃ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０４３５】
【化１１８】
2015523988.tif 000121
【０４３６】
ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、４８０μｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６５ｍｇ、４８０μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（１０８ｍｇ、２４０μｍｏｌ）および３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、４８０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（５８ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR:  (CDCl3)  2.07  (s,  3H),  3.43  (br,  2H),  4.4-4.2(m,  2H),  4.3  (br,  1H),  4.94-4.86  (m,  2H),  7.24-6.85  (m,  5H),  7.97-7.27  (m,  8H).
（実施例３Ｄ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
【０４３７】
【化１１９】
2015523988.tif 000122
【０４３８】
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸（３０．０ｍｇ、５７μｍｏｌ）、ＥＤＣ  ＨＣｌ（６５．４ｍｇ、３４１μｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ水和物（５２．２ｍｇ、３４１μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール（４５．３μＬ、４５５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（４．８ｍｇ、純度９０．２％）。Ｃ２９Ｈ２１ＣｌＦ７Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６０．１１；測定値：６６０．３。
【０４３９】
（実施例３Ｅ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
【０４４０】
【化１２０】
2015523988.tif 000123
【０４４１】
酢酸ブロモメチル（１１．９μＬ、１２１μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸（４０．０ｍｇ、７６μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２１．１μＬ、１５２μｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を凍結し、凍結乾燥させることによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（８．５ｍｇ、純度９８．５％）。Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６００．１３；測定値：６００．１。
【０４４２】
（実施例３Ｆ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸２−メトキシエチルエステル
【０４４３】
【化１２１】
2015523988.tif 000124
【０４４４】
１−ブロモ−２−メトキシエタン（５．７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ、３８μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３．２μＬ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中混合物に加え、生成した混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（１０．７ｍｇ、純度９５．７％）。Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８６．１５；測定値：５８５．８。
【０４４５】
（実施例３Ｇ）
酪酸（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０４４６】
【化１２２】
2015523988.tif 000125
【０４４７】
酪酸クロロメチル（１１．４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトン（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中で合わせ、６５℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却した。アセトン（０．２ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（８．５μＬ、６１μｍｏｌ）で処理した（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸（１６．０ｍｇ、３０μｍｏｌ）の混合物を加え、生成した混合物を室温で２５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、黄色がかった固体を得た。この固体をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、ＴＦＡ塩の白色の固体として表題化合物を得た（５．７ｍｇ、純度１００％）Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．１６；測定値：６２８。
【０４４８】
（実施例３Ｈ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
【０４４９】
【化１２３】
2015523988.tif 000126
【０４５０】
炭酸イソプロピルクロロメチル（１７．３ｍｇ、１１４μｍｏｌ）およびＮａＩ（１７．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）をアセトン（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中で合わせ、６０℃で１時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却した。アセトン（１．０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１０．６μＬ、７６μｍｏｌ）で処理した（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ、３８μｍｏｌ）の混合物を加え、生成した混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を冷凍乾燥させ、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．８ｍｇ、純度１００％）。Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．１５；測定値：６４４．１。
【０４５１】
（実施例３Ｉ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ホスホノオキシプロピオン酸
【０４５２】
【化１２４】
2015523988.tif 000127
【０４５３】
ＥｔＯＨ（８０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（１２．０ｍｇ、２２．７μｍｏｌ）を４．０Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２２７μＬ、９０９μｍｏｌ）中溶液と合わせ、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をピリジン（２０μＬ、２５０μｍｏｌ）中に溶解した。生成した溶液を塩化ホスホリル（１９μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（６７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）中溶液に加え、室温で１０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＨ（８０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）中に溶解した。次いで、１．０Ｍ  ＬｉＯＨの水（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中溶液を、ｐＨが約１２に到達するまで加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（５ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ８Ｐに対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０８．０７；測定値：６０８．０。
【０４５４】
（実施例３Ｊ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０４５５】
【化１２５】
2015523988.tif 000128
【０４５６】
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、３８０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２，６−ルチジン（４０７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（１７０ｍｇ、７６０μｍｏｌ）およびＮａＩ（１１４ｍｇ、７６０μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（ＰＥ／ＥＡ＝４／１〜１／２）、白色の固体として表題化合物を得た（９０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：７１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR  (CD3OD-d4):  δ  0.91  (d,  J=9.6Hz,  6H),  2.05-2.13  (m,  1H),  3.39-3.45  (m,  2H),  3.66  (s,  3H),  4.06-4.08  (m,  1H),  4.23-4.25  (m,  2H),  4.66-4.48  (m,  1H),  5.79-5.86  (m,  2H),  7.15-7.26  (m,  1H),  7.24-7.55  (m,  10H),  7.97-7.95  (m,  1H).
（実施例３Ｋ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０４５７】
【化１２６】
2015523988.tif 000129
【０４５８】
２，６−ルチジン（４０７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、３８０μｍｏｌ）、炭酸クロロメチルエステルエチルエステル（１０５ｍｇ、７６０μｍｏｌ）およびＮａＩ（１１４ｍｇ、７６０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；勾配６０〜７０）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（５６ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR:  (CD3OD-d4,  400MHz)  δ  1.24  (t,  J=5.9Hz,  3H),  3.30-3.33  (m,  2H),  4.17-4.32  (m,  4H),  4.45  (t,  J=4.2Hz,  1H),  5.78  (br,  2H),  7.20-7.28  (m,  1H),  7.57-7.29  (m,  10H),  7.92-7.95  (m,  1H).
（実施例３Ｌ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
【０４５９】
【化１２７】
2015523988.tif 000130
【０４６０】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９２８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）および３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（８４８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下で、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、０．５Ｎの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜３：１）で精製することによって、固体として化合物１を得た（１．４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
【化１２８】
2015523988.tif 000131
【０４６２】
化合物１（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、不溶性固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮することによって、黄色の固体を得た（１．２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。黄色の固体（４００ｍｇ、７６０μｍｏｌ）を２，６−ルチジン（８１４ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）中に溶解し、炭酸１−クロロ−エチルエステルシクロヘキシルエステル（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、次いで生成した混合物に、９０℃で３０分間、マイクロ波照射下での照射を行った。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎの水性ＨＣｌ（５×５ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜２：１）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR:  (CDCl3,  400MHz)  δ  1.28-1.37  (m,  6H),  1.54  (d,  3H),  1.72-1.75  (m,  2H),  1.90-1.95  (m,  2H),  3.33-3.38  (m,  2H),  4.24-4.30  (m,  2H),  4.38-4.40  (m,  1H),  4.61-4.66  (m,  1H),  6.60  (t,  0.5H),  6.80  (t,  0.5H),  7.00-7.10  (m,  1H),  7.20-7.26  (m,  3H)  7.36-7.41  (m,  2H),  7.48-7.52  (m,  5H),  7.85  (s,  0.5H),  8.00-8.04  (m,  1H),  8.15  (s,  0.5H).
（実施例４Ａ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０４６３】
【化１２９】
2015523988.tif 000132
【０４６４】
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）中混合物に、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（３００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（２×３．０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（３．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色がかった油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィー（２×４ｇ  スタッカーカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、淡黄色がかった油を得た。次いで、油性残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）と水（１．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）の混合物で処理した。ＬｉＯＨ一水和物（６８．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で処理し、約ｐＨ３になるまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の泡として表題化合物を得た（２８９．７ｍｇ）。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６４．０９；測定値：４６４．０。
【０４６５】
（実施例４Ｂ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０４６６】
【化１３０】
2015523988.tif 000133
【０４６７】
ＥＤＣＩ（１６９ｍｇ、８８０μｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１１９ｍｇ、８８０μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（２００ｍｇ、４４０μｍｏｌ）および３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（６３ｍｇ、４４０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、８８０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）することによって、白色の固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR:  (DMSO-d6)  2.14(s,  3H),  3.21-3.19(m,  2H),  3.91(s,  3H),  4.17-4.11  (m,  2H),  4.31(br,  1H),  4.98(s,  2H),  5.57(br,  1H),  6.73(s,  1H),  7.57-7.34(m,  7H),  10.07(s,  1H).
（実施例４Ｃ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
【０４６８】
【化１３１】
2015523988.tif 000134
【０４６９】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０ｍｇ、４３μｍｏｌ）、ＥＤＣ（４０．１６ｍｇ、０．２５８７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ水和物（３９．６２ｍｇ、０．２５８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で撹拌した。１０分後、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール（５１．８ｍｇ、３４５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（５．９ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９６．０９；測定値：５９６。
【０４７０】
（実施例４Ｄ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
【０４７１】
【化１３２】
2015523988.tif 000135
【０４７２】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中溶液に、酢酸ブロモメチル（１６．９μＬ、１７２μｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（２４．０μＬ、１７２μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を９０分間撹拌した。反応をＡｃＯＨ（１９．６μＬ、３４５μｍｏｌ）でクエンチし、混合物を濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させた。固体をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１４．３ｍｇ、純度９７．８％）。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３６．１２；測定値：５３６．２。
【０４７３】
（実施例４Ｅ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−メトキシ−エチルエステル
【０４７４】
【化１３３】
2015523988.tif 000136
【０４７５】
１−ブロモ−２−メトキシエタン（１２．２μＬ、１２９μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ、４３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５．１μＬ、２５９μｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。生成した混合物を６０℃で４時間加熱した。ＮａＩ（１９．４ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を加え、反応を２時間モニターした。さらなる１−ブロモ−２−メトキシエタン（３当量）、ＤＩＥＡ（４当量）、およびＮａＩ（３当量）を加え、加熱を一晩継続した。さらなる１−ブロモ−２−メトキシエタン（３当量）、ＮａＩ（３当量）、およびＤＩＥＡ（３当量）を加え、加熱を一晩継続した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２．６ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２２．１４；測定値：５２２．４。
【０４７６】
（実施例４Ｆ）
酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０４７７】
【化１３４】
2015523988.tif 000137
【０４７８】
酪酸クロロメチル（１６．２μＬ、１２９μｍｏｌ）およびＮａＩ（１９．４ｍｇ、１２９μｍｏｌ）のアセトン（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中混合物を６５℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１５．０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトン（０．３ｍＬ）中混合物を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体を得た。固体を酢酸（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（６．５ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６４．１５；測定値：５６４。
【０４７９】
（実施例４Ｇ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０４８０】
【化１３５】
2015523988.tif 000138
【０４８１】
炭酸エチルクロロメチル（１７．９ｍｇ、１２９μｍｏｌ）およびＮａＩ（１９．４ｍｇ、１２９μｍｏｌ）のアセトン（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中混合物を６５℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１５．０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトン（０．３ｍＬ）中混合物を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体を得た。固体を酢酸（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（５．８ｍｇ、純度９４％）。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６６．１３；測定値：５６６。
【０４８２】
（実施例４Ｈ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル
【０４８３】
【化１３６】
2015523988.tif 000139
【０４８４】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ、４３μｍｏｌ）、ＥＤＣ（４５．８μＬ、２５９μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ水和物（３９．６ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１０分間撹拌した。４−モルホリンエタノール（４１．８μＬ、３４５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（１４．１ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７７．１８；測定値：５７７。
【０４８５】
（実施例４Ｉ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０４８６】
【化１３７】
2015523988.tif 000140
【０４８７】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（１９３ｍｇ、８６０μｍｏｌ）、ＮａＩ（１２９ｍｇ、８６０μｍｏｌ）およびピリジン（１３６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を２５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を水の中に注ぎ入れ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製することによって、無色の液体として表題化合物を得た（７ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CD3OD,  400MHz):  δ  0.95-0.97  (m,  6H),  2.06-2.14  (m,  1H),  3.34-3.39  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.98  (s,  3H),  4.08-4.11  (m,  1H),  4.22-4.24  (m,  2H),  4.38-4.40  (m,  1H),  5.78-5.91  (m,  2H),  6.54  (s,  1H),  7.18-7.22  (m,  1H),  7.34-7.36  (m,  1H),  7.46-7.55  (m,  5H).
（実施例４Ｊ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
【０４８８】
【化１３８】
2015523988.tif 000141
【０４８９】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ）、炭酸イソプロピルクロロメチル（１３２ｍｇ、８６０μｍｏｌ）、ＮａＩ（１２９ｍｇ、８６０μｍｏｌ）およびピリジン（１３６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を２５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を水の中に注ぎ入れ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製することによって、無色の液体として表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD):  δ  1.28  (d,  J=6Hz,  6H),  3.37-3.39  (m,  2H),  3.98  (s,  3H),  4.22-4.24  (m,  2H),  4.38-4.40  (m,  1H),  5.78-5.91  (m,  2H),  6.54  (s,  1H),  7.22-7.18  (t,  J=9Hz,  1H),  7.34-7.36  (m,  1H),  7.46-7.55  (m,  5H).
（実施例４Ｋ）
（Ｒ）−２−（２−アミノアセトキシ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］プロピオン酸エチルエステル
【０４９０】
【化１３９】
2015523988.tif 000142
【０４９１】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（３００．０ｍｇ、８１８ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１４０．４ｍｇ、９８１μｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中混合物に、室温で、ＨＡＴＵ（３７３．２ｍｇ、９８１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２７μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水で洗浄し（２×２．０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色がかった油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィー（２×４ｇ  スタッカーカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、無色の油を得た。
【０４９２】
油（２８．８ｍｇ、５８．５μｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（３０．６μＬ、１７６μｍｏｌ）と合わせ、室温で、Ｎ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１２．３ｍｇ、７０．２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６．７ｍｇ、７０．２μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。室温で一晩撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、淡黄色がかった油を得た。次いで、油性残渣をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。混合物を濃縮し、生成した残渣を、ＥｔＯＡｃ（３×２．０ｍＬ）と共に同時蒸発させることによって、白色の固体を得た。固体をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体のＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（８ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４９．１５；測定値：５４９。
【０４９３】
（実施例４Ｌ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−プロピオニルオキシプロピオン酸
【０４９４】
【化１４０】
2015523988.tif 000143
【０４９５】
プロパノイルクロリド（７．３μＬ、８４μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１７．０ｍｇ、３６．７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．８μＬ、７３μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（１．２ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：、５２０．１２；測定値：５２０．１。
【０４９６】
（実施例４Ｍ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０４９７】
【化１４１】
2015523988.tif 000144
【０４９８】
ＮａＩ（１９．４ｍｇ、１２９μｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸クロロメチルエステル（３４．４ｍｇ、１２９μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中混合物を６５℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ、４３．１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．０μＬ、８６．２μｍｏｌ）のアセトン（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中溶液で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（２．０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、無色の油を得た。油を真空中で３０分間さらに乾燥させ、次いで冷凍庫内で一晩保存した。次いで油を、室温で３０分間、ＤＣＭ／ＴＦＡ（０．３ｍＬ）の１：１混合物で処理し、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体のＴＦＡ塩として表題化合物を得た（７．３ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．１７；測定値：５９３．１。
【０４９９】
（実施例４Ｎ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−１−カルボキシ−２−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］エチルエステル
【０５００】
【化１４２】
2015523988.tif 000145
【０５０１】
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（５．７ｍｇ、３２．３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２．３ｍｇ、３２．３μｍｏｌ）をＤＭＡ（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中で１５分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１０．０ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．３μＬ、６４．７μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２．７ｍｇ）。Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．１７；測定値：６２１．３。
【０５０２】
（実施例４Ｏ）
（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸（Ｒ）−１−カルボキシ−２−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］エチルエステル
【０５０３】
【化１４３】
2015523988.tif 000146
【０５０４】
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（１２．２ｍｇ、６４．７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．６ｍｇ、６４．７μｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ、４３．１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．５μＬ、１２９μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌを加え、生成した混合物を１時間静置し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（３．９ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３５．１３；測定値：５３５．４。
【０５０５】
（実施例４Ｐ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−１−カルボキシ−２−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］エチルエステル
【０５０６】
【化１４４】
2015523988.tif 000147
【０５０７】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（１４．０ｍｇ、６４．７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．６ｍｇ、６４．７μｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ、４３．１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．５μＬ、１２９μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌを加え、生成した混合物を１時間静置させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（３．５ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６３．１６；測定値：５６３．４。
【０５０８】
（実施例４Ｑ）
（Ｒ）−２−（２−アミノアセトキシ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］プロピオン酸
【０５０９】
【化１４５】
2015523988.tif 000148
【０５１０】
Ｎ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１１．３ｍｇ、６４．７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．６ｍｇ、６４．７μｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ、４３．１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．５μＬ、１２９μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌを加え、生成した混合物を１時間静置させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（５．８ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２１．１２；測定値：５２１．６。
【０５１１】
（実施例４Ｒ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
【０５１２】
【化１４６】
2015523988.tif 000149
【０５１３】
化合物（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７４２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（４６８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下でＤＩＰＥＡ（１．４８ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、０．５Ｎの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜３：１）で精製することによって、固体として化合物１を得た（９７０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２。
【０５１４】
【化１４７】
2015523988.tif 000150
【０５１５】
化合物１（９７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、不溶性の固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮することによって、黄色の固体を得た（７８０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。黄色の固体（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ）を２，６−ルチジン（４６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）中に溶解し、炭酸１−クロロ−エチルエステルシクロヘキシルエステル（８８８ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、次いで生成した混合物に、９０℃で３０分間、マイクロ波照射下での照射を行った。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎの水性ＨＣｌ（４×５ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μ、ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；４３％から４３％）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（７ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR:  (CDCl3,  400MHz)  δ  1.28-1.37  (m,  6H),  1.54  (d,  3H),  1.70-1.73  (m,  2H),  1.84-1.87  (m,  2H),  3.26-3.29  (m,  2H),  3.38-3.43  (m,  1H),  3.97  (s,  3H),  4.19-4.20  (m,  2H),  4.38-4.50  (m,  1H),  4.50-4.57  (m,  1H),  6.50  (m,  1H),  6.75  (t,  1H),  7.18-7.20  (m,  1H),  7.35-7.37  (m,  1H),  7.48-7.52  (m,  4H).
（実施例５Ａ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０５１６】
【化１４８】
2015523988.tif 000151
【０５１７】
５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（５６．４ｍｇ、２７５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８５２μＬ、１１ｍｍｏｌ）中でＨＣＴＵ（１５４ｍｇ、３７１μｍｏｌ）と合わせ、室温で１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（７２μＬ、４１３μｍｏｌ）および（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＨ（４０２μＬ、６．９ｍｍｏｌ）、および水（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＬｉＯＨを加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３９．８ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２６．１２；測定値：５２６．０。
【０５１８】
（実施例５Ｂ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０５１９】
【化１４９】
2015523988.tif 000152
【０５２０】
ＥＤＣ（１２７ｍｇ、６６０μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８９ｍｇ、６６０μｍｏｌ）を、５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）および（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（６８ｍｇ、３３０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ、６６０μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（６７ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ  2.13  (s,  3H),  3.31-3.16  (m,  2H),  4.18-4.21  (q,  2H),  4.35  (br,  1H),  4.98-5.01  (m,  2H),  5.54  (br,  1H),  7.26-7.90  (m,  12H),  9.98  (s,  1H),  12.74  (s,  1H).
（実施例５Ｃ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
【０５２１】
【化１５０】
2015523988.tif 000153
【０５２２】
５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（８９．５ｍｇ、４３６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中のＨＣＴＵ（２４４ｍｇ、５８９μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈し、水（３．０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３．０ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌ（３．０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色がかった固体を得た。固体の一部分（２０ｍｇ）をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．６ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５４．１５；測定値：５５４．４。
【０５２３】
（実施例５Ｄ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
【０５２４】
【化１５１】
2015523988.tif 000154
【０５２５】
５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（８９．５ｍｇ、４３６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中のＨＣＴＵ（２４４ｍｇ、５８９μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈し、水（３．０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３．０ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌ（３．０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色がかった固体を得た。固体の一部分（２０ｍｇ）を、室温で一晩、イソブチルアルコール（１７０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３６．０μＬ、１４４μｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．６ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８２．１８；測定値：５８２．４。
【０５２６】
（実施例５Ｅ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
【０５２７】
【化１５２】
2015523988.tif 000155
【０５２８】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、３８０μｍｏｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール（１１４ｍｇ、７６０μｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０３ｍｇ、７６０μｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４５ｍｇ、７６０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水の中に注ぎ入れ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  3.44-3.40  (m,  2H),  4.25  (br,  2H),  4.58-4.61  (m,  3H),  7.14-7.08  (m,  1H),  7.41-7.55  (m,  8H),  7.84-7.92  (m,  3H).
（実施例５Ｆ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
【０５２９】
【化１５３】
2015523988.tif 000156
【０５３０】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、３３５μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、酢酸ブロモメチル（７６ｍｇ、５０３μｍｏｌ）、ＮａＩ（１０１ｍｇ、６７０μｍｏｌ）、および２，６−ジメチルピリジン（１４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で８時間撹拌した。水（１２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3,  400MHz,)  δ  2.02  (s,  3H),  3.37  (br,  2H),  4.22  (br,  2H),  4.38  (br,  1H),  5.78-6.02  (m,  2H),  7.15-7.20  (m,  1H),  7.40-7.45  (m,  2H),  7.50-7.91  (m,  7H),  8.15-8.17  (m,  2H).
（実施例５Ｇ）
酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０５３１】
【化１５４】
2015523988.tif 000157
【０５３２】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、３３５μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、酪酸クロロメチル（６８ｍｇ、５０３μｍｏｌ）、ＮａＩ（１０１ｍｇ、６７０μｍｏｌ）、および２，６−ジメチルピリジン（１４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で８時間撹拌した。水（１２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  0.84  (t,  J=7.4Hz,  3H),  1.45-1.56  (m,  2H),  2.29  (t,  J=7.3Hz,  2H),  3.31-3.17  (m,  2H),  4.18-4.35  (m,  2H),  4.35  (t,  J=5.3Hz,  1H),  5.68-5.79  (m,  2H),  7.28  (t,  J=7.4Hz,  1H),  7.34-7.40  (m,  1H),  7.43-7.55  (m,  7H),  7.58  (dd,  J=6.8,  2.6Hz,  1H),  7.90  (d,  J=7.6Hz,  2H),  9.98  (s,  1H),  12.76  (s,  1H).
（実施例５Ｈ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０５３３】
【化１５５】
2015523988.tif 000158
【０５３４】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、３３５μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸エチルクロロメチル（６９ｍｇ、５０３μｍｏｌ）、ＮａＩ（１０１ｍｇ、６７０μｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（１４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で８時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１００）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（９．５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR:  (CDCl3,  400MHz)  δ  1.25  (t,  J=7.1Hz,  3H).,  3.44  (br,  2H),  4.17-4.35  (m,  4H),  4.50  (s,  1H),  5.75-5.78  (m,  2H),  7.10  (t,  J=9.3Hz,  1H),  7.28-7.40  (m,  1H),  7.42-7.52  (m,  7H),  7.87  (s,  2H),  8.37  (s,  1H).
（実施例５Ｉ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
【０５３５】
【化１５６】
2015523988.tif 000159
【０５３６】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、３３５μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、炭酸イソプロピルクロロメチル（７６ｍｇ、５０３μｍｏｌ）、ＮａＩ（１０１ｍｇ、６７０μｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（１４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で８時間撹拌した。水（１２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（１２．８ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  1.21  (d,  J=6.2Hz,  6H),  3.21-3.28  (m,  2H),  4.12-4.30  (m,  2H),  4.40-4.52  (m,  1H),  4.77-4.79  (m,  1H),  5.68-5.76  (m,  2H),  7.41-7.45  (m,  1H),  7.50-7.87  (m,  9H),  7.90  (d,  J=7.7Hz,  2H),  9.98  (s,  1H),  12.76  (s,  1H).
（実施例５Ｊ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０５３７】
【化１５７】
2015523988.tif 000160
【０５３８】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２００ｍｇ、３３５μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（１１２ｍｇ、５０３μｍｏｌ）、ＮａＩ（１０１ｍｇ、６７０μｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（１４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で８時間撹拌した。水（１２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（８．４ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：７１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR:  (MeOD,  400MHz)  δ  0.85  (dd,  J=14.1,  6.8Hz,  6H),  2.01-2.17  (m,  1H),  3.42-3.51  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  4.00  (d,  J=5.9Hz,  1H),  4.23  (br,  2H),  4.42  (t,  J=4.7Hz,  1H),  5.83  (dd,  J=31.5,  5.6Hz,  2H),  7.19  (t,  J=9.4Hz,  1H),  7.32-7.39  (m,  3H),  7.47-7.51  (m,  4H),  7.56-7.58  (m,  2H),  7.91  (d,  J=8.0Hz,  2H).
（実施例５Ｋ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
【０５３９】
【化１５８】
2015523988.tif 000161
【０５４０】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０５４１】
（実施例６Ａ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０５４２】
【化１５９】
2015523988.tif 000162
【０５４３】
３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６９．３ｍｇ、４５０μｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１８６ｍｇ、４５０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．９ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で撹拌した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（２１４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（１．４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）中に溶解した。１．０Ｍ  ＬｉＯＨの水（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中溶液を加え、生成した混合物を４０℃で３時間撹拌した。溶媒を加圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１１０ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７５．１１；測定値：４７５．１。
【０５４４】
（実施例６Ｂ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
【０５４５】
【化１６０】
2015523988.tif 000163
【０５４６】
３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（４５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．８ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で撹拌した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（５７０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させることによって、表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０３．１４；測定値：５０３．２。
【０５４７】
（実施例６Ｃ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル
【０５４８】
【化１６１】
2015523988.tif 000164
【０５４９】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（４１．０ｍｇ、８６μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０．０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）およびＥＤＣ（９２μＬ、５２０μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中で合わせた。生成した溶液を１０分間撹拌した。４−モルホリンエタノール（８４μＬ、６９１μｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した（約２時間）。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、精製することによって（逆相カラム）、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（７．５ｍｇ、純度９８％）。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８８．１９；測定値：５８８．１。
【０５５０】
（実施例６Ｄ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
【０５５１】
【化１６２】
2015523988.tif 000165
【０５５２】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１５．０ｍｇ、３２μｍｏｌ）をイソブチルアルコール（８７６μＬ、９．５ｍｍｏｌ）と合わせた。４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（２８２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）中溶液を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、生成物を凍結乾燥させることによって、白色の粉末のＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（１９ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：、５３１．１７；測定値：５３１．１。
【０５５３】
（実施例６Ｅ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０５５４】
【化１６３】
2015523988.tif 000166
【０５５５】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（３０．０ｍｇ、６３μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、１９０μｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４μＬ、１９０μｍｏｌ）をＤＣＭ（２４３μＬ、３．８ｍｍｏｌ）中で合わせ、１０分間撹拌した。４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（２８μＬ、２５０μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、茶色の油を得、これを分取ＨＰＬＣで精製することによってＴＦＡ塩として表題化合物を得た（４．６ｍｇ、純度９７％）。Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８７．１３；測定値：５８７．１。
【０５５６】
（実施例６Ｆ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２，２−ジフルオロプロピルエステル
【０５５７】
【化１６４】
2015523988.tif 000167
【０５５８】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１５．０ｍｇ、３２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２．８ｍｇ、９５μｍｏｌ）およびＥＤＣ（１６．８μＬ、９５μｍｏｌ）をＤＣＭ（１２１μＬ、１．９ｍｍｏｌ）中で合わせ、１０分間撹拌した。２，２−ジフルオロプロパノール（２４．３ｍｇ、２５３μｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで生成した混合物を室温で撹拌した（約４８時間）。混合物を減圧下で蒸発させ、生成物を精製することによって（逆相カラム）、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１３．８ｍｇ、純度９６％）。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５３．１４；測定値：５５３．１。
【０５５９】
（実施例６Ｇ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−メトキシエチルエステル
【０５６０】
【化１６５】
2015523988.tif 000168
【０５６１】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１０．０ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）と合わせた。４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（５３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）中溶液を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物の質量を示した。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、精製することによって（逆相カラム）、白色の固体のＴＦＡ塩として表題化合物を得た（２．７ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：、５３３．１５；測定値：５３３．１。
【０５６２】
（実施例６Ｈ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸３−アセチル−５−［Ｎ’−（（Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノカルボニル］ピラゾール−１−イルメチルエステル
【０５６３】
【化１６６】
2015523988.tif 000169
【０５６４】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（９５．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトン（８８６μＬ、１２．１ｍｍｏｌ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（７０μＬ、５０３μｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸クロロメチルエステル（５６．１ｍｇ、２１１μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈｙ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（順相；ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝０：５０）を使用して残渣を精製した。純粋な画分を収集し、濃縮し、次いでＭｅＣＮ（６３０μＬ、１２．１ｍｍｏｌ）中に溶解した。４．０Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（５０３μＬ、２．０ｍｍｏｌ）中溶液を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することによって、表題化合物を得た（９０ｍｇ）。
【０５６５】
（実施例６Ｉ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸３−アセチル−５−［Ｎ’−（（Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノカルボニル］ピラゾール−１−イルメチルエステル
【０５６６】
【化１６７】
2015523988.tif 000170
【０５６７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸３−アセチル−５−［Ｎ’−（（Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノカルボニル］ピラゾール−１−イルメチルエステル（２１．０ｍｇ、３５μｍｏｌ）をＤＣＭ（１３４μＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）と合わせた。クロロギ酸メチル（２．７μＬ、３５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（０．７ｍｇ）。Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６２．２０；測定値：６６２．１。
【０５６８】
（実施例６Ｊ）
イソ酪酸（Ｒ）−２−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−１−カルボキシエチルエステル
【０５６９】
【化１６８】
2015523988.tif 000171
【０５７０】
塩化イソブチリル（２３．４μＬ、２２１．１μｍｏｌ）および（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１０．５ｍｇ、２２．１μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（４．９ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４５．１５；測定値：５４５．１。
【０５７１】
（実施例６Ｋ）
３−メチル酪酸（Ｒ）−２−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−１−カルボキシエチルエステル
【０５７２】
【化１６９】
2015523988.tif 000172
【０５７３】
イソバレリルクロリド（５１．４μＬ、４２１．２μｍｏｌ）および（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ、４２．１μｍｏｌ）をＴＨＦ（２０５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製することによって（逆相ＨＰＬＣカラム）、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１１．８ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５９．１７；測定値：５５９．１。
【０５７４】
（実施例６Ｌ）
（Ｒ）−２−アセトキシ−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］プロピオン酸
【０５７５】
【化１７０】
2015523988.tif 000173
【０５７６】
塩化アセチル（３０μＬ、４２１．２μｍｏｌ）および（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２０．０ｍｇ、４２．１μｍｏｌ）をＴＨＦ（２０５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製することによって（逆相ＨＰＬＣカラム）、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１２．２ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１７．１２；測定値：５１７．２。
【０５７７】
（実施例６Ｍ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸３−ジメチルアミノプロピルエステル
【０５７８】
【化１７１】
2015523988.tif 000174
【０５７９】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１０．０ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中でＨＯＢｔ（１７．１ｍｇ、１２６μｍｏｌ）およびＥＤＣ（２２μＬ、１３０μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（１９．９μＬ、１６８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で撹拌し、完了までモニターした（約４時間）。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（６．４ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．２０；測定値：５６０．１。
【０５８０】
（実施例６Ｎ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸４−ジメチルアミノブチルエステル
【０５８１】
【化１７２】
2015523988.tif 000175
【０５８２】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１０．０ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中でＨＯＢｔ（１７．１ｍｇ、１２６μｍｏｌ）およびＥＤＣ（２２μＬ、１３０μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。４−ジメチルアミノ−１−ブタノール（２２．４μＬ、１６８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で撹拌し、完了までモニターした（約４時間）。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（４．２ｍｇ）。Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７４．２２；測定値：５７４．１。
【０５８３】
（実施例６Ｏ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸３−モルホリン−４−イル−プロピルエステル
【０５８４】
【化１７３】
2015523988.tif 000176
【０５８５】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１０．０ｍｇ、２１μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中でＨＯＢｔ（１７．１ｍｇ、１２６μｍｏｌ）およびＥＤＣ（２２μＬ、１３０μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。３−モルホリノプロパノール（２４．５ｍｇ、１６８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で撹拌し、完了までモニターした（約４時間）。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（４．９ｍｇ）。Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０２．２１；測定値：６０２．１。
【０５８６】
（実施例６Ｐ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−ジメチルアミノエチルエステル
【０５８７】
【化１７４】
2015523988.tif 000177
【０５８８】
表題化合物は以下の通り調製することができる：（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１０．０ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中でＨＯＢｔ（１７．１ｍｇ、１２６μｍｏｌ）およびＥＤＣ（２２μＬ、１３０μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（１６．９μＬ、１６８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で撹拌し、完了までモニターした。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。
【０５８９】
（実施例６Ｑ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸４−モルホリン−４−イル−ユチル（yutyl）エステル
【０５９０】
【化１７５】
2015523988.tif 000178
【０５９１】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０５９２】
（実施例６Ｒ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−２−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−ビフェニル−４−イルメチルヒドラジノ］−１−イソブトキシカルボニルエチルエステル
【０５９３】
【化１７６】
2015523988.tif 000179
【０５９４】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０５９５】
（実施例６Ｓ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸３−アセチル−５−［Ｎ’−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−イソブトキシカルボニルエチル）ヒドラジノカルボニル］ピラゾール−１−イルメチルエステル
【０５９６】
【化１７７】
2015523988.tif 000180
【０５９７】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０５９８】
（実施例６Ｔ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−２−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−ビフェニル−４−イルメチルヒドラジノ］−１−エトキシカルボニルエチルエステル
【０５９９】
【化１７８】
2015523988.tif 000181
【０６００】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６０１】
（実施例６Ｕ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸３−アセチル−５−［Ｎ’−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ’−（（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノカルボニル］ピラゾール−１−イルメチルエステル
【０６０２】
【化１７９】
2015523988.tif 000182
【０６０３】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６０４】
（実施例６Ｖ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０６０５】
【化１８０】
2015523988.tif 000183
【０６０６】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６０７】
（実施例６Ｗ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０６０８】
【化１８１】
2015523988.tif 000184
【０６０９】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６１０】
（実施例６Ｘ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（５−アセチル−２−ホスホノオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
【０６１１】
【化１８２】
2015523988.tif 000185
【０６１２】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６１３】
（実施例７Ａ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０６１４】
【化１８３】
2015523988.tif 000186
【０６１５】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（３０．０ｍｇ、４４μｍｏｌ）を、アセトン（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中で４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（９．９ｍｇ、６６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．４μＬ、８９μｍｏｌ）と合わせた。混合物を５６℃で一晩維持した。混合物を濃縮し、残渣を、室温で１時間、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）、ならびにジオキサンおよびＤＣＭ（０．２ｍＬ）の混合物中の２Ｍ  ＨＣｌと合わせた。混合物を濃縮し、残渣を５０％水／ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色の固体のＴＦＡ塩として表題化合物を得た（３．３ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４７．１１；測定値：５４７。
【０６１６】
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
【０６１７】
（実施例７Ｂ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
【０６１８】
【化１８４】
2015523988.tif 000187
【０６１９】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（４２．４ｍｇ、６３μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中でＥＤＣ（６６．５μＬ、３７６μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ水和物（５７．５ｍｇ、３７６μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール（７５．２ｍｇ、５０１μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を室温でＤＣＭ（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中に溶解し、２時間、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥することによって、白色の固体のＴＦＡ塩として表題化合物を得た（８．３ｍｇ）。Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ６Ｎ６Ｏ４に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６７．０９；測定値：５６７。
【０６２０】
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステルとして存在することができることに注意されたい。
【０６２１】
（実施例７Ｃ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸５−［Ｎ’−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）−ヒドラジノカルボニル］テトラゾール−２−イルメチルエステル
【０６２２】
【化１８５】
2015523988.tif 000188
【０６２３】
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（１５．１ｍｇ、２１．４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌの混合物の中で、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。これに、アセトン（０．５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１４．０ｍｇ、４２．８μｍｏｌ）、およびアセトン（０．５μＬ、７μｍｏｌ）中、６０℃で１時間撹拌した（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（１７．１ｍｇ、６４．２μｍｏｌ）およびＮａＩ（９．６ｍｇ、６４．２μｍｏｌ）の混合物を加えた。生成した混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮した。ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を残渣に加え、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色の固体のＴＦＡ塩として表題化合物を得た（４．３ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮ７Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：、５９２．２０；測定値：５９２．４。
【０６２４】
さらに、表題化合物の位置異性体、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸５−［Ｎ’−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノカルボニル］テトラゾール−１−イルメチルエステルもまた白色の固体のＴＦＡ塩として生成されたことが判明した（２．７ｍｇ）：
【０６２５】
【化１８６】
2015523988.tif 000189
【０６２６】
両方の位置異性体を単離し、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、およびＬＣＭＳで特徴づけた。
【０６２７】
（実施例７Ｄ）
酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０６２８】
【化１８７】
2015523988.tif 000190
【０６２９】
酪酸クロロメチル（６．８μＬ、５４．５μｍｏｌ）およびＮａＩ（８．２ｍｇ、５４．５μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌し、次いでこれを、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（１２．３ｍｇ、１８．２μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８μＬ、２７．２μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ）中混合物に加えた。生成した混合物を４０℃で２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１，４−ジオキサン（４０．０μＬ、１６０μｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌをＭｅＣＮ（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中で加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．３ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３５．１４；測定値：５３５．１。
【０６３０】
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態で、例えば、酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
【０６３１】
（実施例７Ｅ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
【０６３２】
【化１８８】
2015523988.tif 000191
【０６３３】
リチウム（Ｒ）−３−（２−（１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）−１−（（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）ヒドラジニル）−２−ヒドロキシプロパノエート（３００ｍｇ、６２４μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、窒素下、０℃で、酢酸ブロモメチル（１４４ｍｇ、９３６μｍｏｌ）、ＮａＩ（１４０ｍｇ、９３６μｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した混合物を３．５時間撹拌し、次いで水の中に注ぎ入れた（３０ｍＬ）。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ〜１：２）で精製することによって、黄色の油として化合物１を得た（１７０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
化合物１（８０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、４３．９μｍｏｌ）、トリエチルシラン（５１ｍｇ、４３９μｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２６ｍｇ、４３９μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を窒素下、室温で３０時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μ；ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）４３％から４３％］で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3):  δ  1.27  (s,  3H),  3.41-3.53  (m,  2H),  4.21-4.24  (dd,  2H),  4.51-4.53  (t,  1H),  5.68-5.75  (dd,  2H),  7.05-7.09  (t,  1H),  7.25-7.26  (m,  1H),  7.36-7.38  (dd,  1H),  7.48  (s,  4H),  8.84  (s,  1H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
【０６３５】
（実施例７Ｆ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０６３６】
【化１８９】
2015523988.tif 000192
【０６３７】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６３８】
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
【０６３９】
（実施例７Ｇ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
【０６４０】
【化１９０】
2015523988.tif 000193
【０６４１】
リチウム（Ｒ）−３−（２−（１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）−１−（（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）ヒドラジニル）−２−ヒドロキシプロパノエート（２５０ｍｇ、５２６μｍｏｌ）の炭酸イソプロピルクロロメチル（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＩ（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水の中に注ぎ入れた（１０ｍＬ）。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜４：１〜３：１）で精製することによって、無色の油として化合物１を得た（１６５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
化合物１（１５０ｍｇ、２５４μｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、７６μｍｏｌ）、トリエチルシラン（１４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を窒素下、室温で２日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μ；ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）５０％から８０％］で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3)  δ  1.25-1.29  (d,  6H),  3.44-3.56  (m,  2H),  4.23-4.31  (dd,  2H),  4.54-4.56  (t,  1H),  4.85-4.91  (m,  1H),  5.74  (s,  2H),  7.04-7.08  (t,  1H),  7.23-7.25(m,  1H),  7.35-7.36(m,  1H),  7.46  (s,  4H),  9.06  (s,  1H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
【０６４３】
（実施例７Ｈ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−１−カルボキシ−２−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］エチルエステル
【０６４４】
【化１９１】
2015523988.tif 000194
【０６４５】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−１−カルボキシ−２−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］エチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
【０６４６】
（実施例７Ｉ）
（Ｒ）−２−アセトキシ−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］プロピオン酸
【０６４７】
【化１９２】
2015523988.tif 000195
【０６４８】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｒ）−２−アセトキシ−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］プロピオン酸として存在することができることに注意されたい。
【０６４９】
（実施例７Ｊ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０６５０】
【化１９３】
2015523988.tif 000196
【０６５１】
リチウム（Ｒ）−３−（２−（１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）−１−（（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）ヒドラジニル）−２−ヒドロキシプロパノエート（２５０ｍｇ、５２６μｍｏｌ）の炭酸エチルクロロメチル（２ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＩ（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を５０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水の中に注ぎ入れた（１０ｍＬ）。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜３：１〜２：１）で精製することによって、黄色の固体として化合物１を得た（１７０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
化合物１（１６０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ、８３μｍｏｌ）、トリエチルシラン（１６１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（８３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を、窒素下、室温で２日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μ；ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）５０％から６０％］で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（７ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3)  δ  1.28-1.33  (t,  3H),  3.47-3.50  (t,  2H),  4.21-4.24  (m,  4H),  4.50-4.52  (t,  1H),  5.72-5.77  (dd,  2H),  7.06-7.11  (t,  1H),  7.25-7.27(m,  1H),  7.28-7.38(m,  1H),  7.49  (s,  4H),  8.69  (s,  1H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
【０６５３】
（実施例７Ｋ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０６５４】
【化１９４】
2015523988.tif 000197
【０６５５】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸およびメタン（２００ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（１．８８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１２６ｍｇ、８４２μｍｏｌ）および２，６−ルチジン（９０ｍｇ、８４２μｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で３０時間還流させ、次いで室温に冷却し、水の中に注ぎ入れた（２０ｍＬ）。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１〜４：１〜３：１）で精製することによって、黄色の油として化合物１を得た（１１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
化合物１（１１０ｍｇ、１６６μｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ、５０μｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９７ｍｇ、８３１μｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５０ｍｇ、８３１μｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で２日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μ、ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；５０％から６０％）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (CDCl3,  400MHz):  δ  1.02-1.05  (d,  6H),  2.06-2.09  (m,  1H),  3.47  (s,  2H),  3.85  (s,  3H),  4.23-4.37  (dd,  2H),  4.42  (s,  1H),  4.70  (t,  1H),  5.27-5.28  (d,  1H),  5.69-5.74  (dd,  2H),  7.06-7.08  (m,  1H).  7.24-7.26(m,  1H),  7.34-7.34  (d,  1H),7.42-7.44  (dd,  2H),  7.50-7.52  (dd,  2H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
【０６５７】
（実施例７Ｌ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−プロピオニルオキシプロピオン酸
【０６５８】
【化１９５】
2015523988.tif 000198
【０６５９】
プロピオニルクロリド（２４ｍｇ、５５μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（６．１ｍｇ。６６μｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を６０℃に１時間加熱した。次いで、反応を停止し、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１ｍｇ）。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９１．１２；測定値：４９１．２。
【０６６０】
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−プロピオニルオキシプロピオン酸として存在することができることに注意されたい。
【０６６１】
（実施例７Ｍ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−１−カルボキシ−２−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］エチルエステル
【０６６２】
【化１９６】
2015523988.tif 000199
【０６６３】
（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１２．９ｍｇ、７３μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、ＨＯＢｔ（１２．４ｍｇ、９２μｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１．４ｍｇ、７３μｍｏｌ）と合わせ、１５分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２６．６ｍｇ、６１μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７．４ｍｇ、７３μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（６ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９２．１６；測定値：５９２．２。
【０６６４】
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−１−カルボキシ−２−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］エチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
【０６６５】
（実施例８Ａ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−プロピオニルオキシプロピオン酸
【０６６６】
【化１９７】
2015523988.tif 000200
【０６６７】
プロパノイルクロリド（３．５μＬ、４０μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（２０．０ｍｇ、３６．４μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２．７μＬ、９０．９μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン＝０〜１００％）で精製することによって、固体を得た（１５．５ｍｇ）。固体をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中に溶解した。亜鉛（１１９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、亜鉛粉末をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液を逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３．９ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８８．１１；測定値：４８８．３。
【０６６８】
（実施例８Ｂ）
３−メチル酪酸（Ｒ）−１−カルボキシ−２−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］エチルエステル
【０６６９】
【化１９８】
2015523988.tif 000201
【０６７０】
イソバレリル（Isovalery）クロリド（１５．５μＬ、１２７μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２５．０ｍｇ、５８μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０．３μＬ、２８９μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中で飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０：９０、ＮａＨＣＯ３：水、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）と合わせ、１５分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２．４ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１６．１５；測定値：５１６．５。
【０６７１】
（実施例８Ｃ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（３−アセトキシメトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０６７２】
【化１９９】
2015523988.tif 000202
【０６７３】
酢酸ブロモメチル（１６．０μＬ、１６４μｍｏｌ）およびＮａＩ（２４．５ｍｇ、１６４μｍｏｌ）のアセトン（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（３０．０ｍｇ、５４．５μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８．０μＬ、２７３μｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）中混合物を次いで加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥することによって、固体を得た（１９．２ｍｇ）。固体を、ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の亜鉛（１７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させ、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（３．８ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０４．１１；測定値：５０４．０。
【０６７４】
（実施例８Ｄ）
酪酸５−［Ｎ’−（（Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノカルボニル］イソオキサゾール−３−イルオキシメチルエステル
【０６７５】
【化２００】
2015523988.tif 000203
【０６７６】
酪酸クロロメチル（２０．５μＬ、１６４μｍｏｌ）およびＮａＩ（２４．５ｍｇ、１６４μｍｏｌ）のアセトン（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（３０．０ｍｇ、５４．５μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８．０μＬ、２７３μｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）中混合物に加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させた。亜鉛（１７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２．５ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：、５３２．１４；測定値：５３２．２。
【０６７７】
（実施例８Ｅ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−エトキシカルボニルオキシメトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０６７８】
【化２０１】
2015523988.tif 000204
【０６７９】
炭酸エチルクロロメチル（２２．７ｍｇ、１６４μｍｏｌ）およびＮａＩ（２４．５ｍｇ、１６４μｍｏｌ）のアセトン（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（３０．０ｍｇ、５４．５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．８ｍｇ、０．０５４．５μｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）中混合物に加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。亜鉛（１７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２．２ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３４．１２；測定値：５３４．３。
【０６８０】
（実施例８Ｆ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０６８１】
【化２０２】
2015523988.tif 000205
【０６８２】
炭酸イソプロピルクロロメチル（１５．６ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＮａＩ（１５．３ｍｇ、１０２μｍｏｌ）のアセトン（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中混合物を６５℃で１時間撹拌し、次いで、アセトン（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中に室温で溶解し、炭酸セシウム（１３．０ｍｇ、４０μｍｏｌ）で処理した（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（２０．０ｍｇ、３６．４μｍｏｌ）を加えた。次いで生成した混合物を４０℃で１時間加熱した。ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１時間継続した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）との間に分配した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３．０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（３．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。亜鉛（９０．８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。固体をＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾過した。濾液を合わせ、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３．８ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４８．１４；測定値：５４８．５。
【０６８３】
（実施例８Ｇ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［３−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０６８４】
【化２０３】
2015523988.tif 000206
【０６８５】
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１１．９μＬ、１０９μｍｏｌ）およびＮａＩ（１６．４ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のアセトン（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（２０．０ｍｇ、３６．４μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４．２ｍｇ、４３．６μｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）中混合物に加えた。生成した混合物を６０℃で２時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。亜鉛（１７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。固体をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で洗浄し、次いで濾過した。濾液を合わせ、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２．８ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４４．１０；測定値：５４４．５。
【０６８６】
（実施例８Ｈ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸５−［Ｎ’−（（Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノカルボニル］イソオキサゾール−３−イルオキシメチルエステル
【０６８７】
【化２０４】
2015523988.tif 000207
【０６８８】
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（５２．８ｍｇ、１９８μｍｏｌ）およびＮａＩ（２９．８ｍｇ、１９８μｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（３６．４ｍｇ、６６．２μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５．９ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を６５℃で３時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）。亜鉛（２１６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（３．０ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６１．１７；測定値：５６１．２。
【０６８９】
（実施例８Ｉ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−１−カルボキシ−２−［Ｎ−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］エチルエステル
【０６９０】
【化２０５】
2015523988.tif 000208
【０６９１】
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（９．６ｍｇ、５４．５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３．５ｍｇ、６２μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（２０．０ｍｇ、３６．４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１．７μＬ、１８２μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）で精製した。亜鉛（１１９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、濾過した。固体をＡｃＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、濾過した。合わせた濾液を逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（０．８ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：、５８９．１６；測定値：５８９．３。
【０６９２】
（実施例８Ｊ）
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸５−［Ｎ’−（（Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノカルボニル］イソオキサゾール−３−イルオキシメチルエステル
【０６９３】
【化２０６】
2015523988.tif 000209
【０６９４】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（４０６ｍｇ、９６５μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（３３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ブロモ−１−フェニルエタノン（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を精製した（コンビフラッシュ順相カラム）。清浄な画分を収集し、合わせて、化合物１を得た（２８０ｍｇ）。
【０６９５】
【化２０７】
2015523988.tif 000210
【０６９６】
化合物１（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に溶解した。４．０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（９２８μＬ、３．７ｍｍｏｌ）中溶液を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣である化合物２を、あらゆるさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０６９７】
【化２０８】
2015523988.tif 000211
【０６９８】
３−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルオキシメトキシ）イソオキサゾール−５−カルボン酸（４４．１ｍｇ、１２３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７８ｍｇ、２０５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。化合物２（４５ｍｇ、１０３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４μＬ、３０７μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を精製した（コンビフラッシュ順相カラム）。清浄な画分を収集し、合わせて、化合物３を得た（４１ｍｇ）。
【０６９９】
【化２０９】
2015523988.tif 000212
【０７００】
化合物３（４１ｍｇ、５３μｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、亜鉛（１７２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで混合物を室温で４５分間から１時間撹拌した。亜鉛を濾別し、溶液を精製することによって（逆相カラム）、表題化合物を得た（７ｍｇ）。Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ１０に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６１．２２；測定値：６６１．２。
【０７０１】
（実施例８Ｋ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
【０７０２】
【化２１０】
2015523988.tif 000213
【０７０３】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０７０４】
（実施例８Ｌ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０７０５】
【化２１１】
2015523988.tif 000214
【０７０６】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０７０７】
（実施例８Ｍ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０７０８】
【化２１２】
2015523988.tif 000215
【０７０９】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０７１０】
（実施例８Ｎ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−１−カルボキシ−２−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジノ］エチルエステル
【０７１１】
【化２１３】
2015523988.tif 000216
【０７１２】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０７１３】
（実施例９Ａ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０７１４】
【化２１４】
2015523988.tif 000217
【０７１５】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４２．６ｍｇ、３３０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（８６μＬ、４９５μｍｏｌ）および（Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、生成物をＥｔＯＨ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中に溶解した。２，５−ジクロロフェニルボロン酸（５７ｍｇ、２９７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、４９５μｍｏｌ）、およびＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２８ｍｍｏｌ／ｇで充填；５８．９ｍｇ、１６．５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１２０℃で１０分間加熱した。混合物を濾過し、１Ｍの水性ＬｉＯＨ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を濾過した混合物に加えた。反応が完了するまで（１時間）混合物を撹拌し、次いで真空で乾燥させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１４ｍｇ、純度９５％）。Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６６．０６；測定値：４６６．２。
【０７１６】
（実施例９Ｂ）
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（１−アセトキシメトキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０７１７】
【化２１５】
2015523988.tif 000218
【０７１８】
酢酸ブロモメチル（１５．３ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（３１．２ｍｇ、６６．８μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）中溶液、続いてＥｔ３Ｎ（１８．６μＬ、１３４μｍｏｌ）に加えた。生成した混合物を５５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。粗製の液体を精製することによって（分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー、０．０５％ＴＦＡを加えた、水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用する小さなカラム）、白色の固体として表題化合物を得た（５．２ｍｇ、純度９６％）。Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３８．０８；測定値：５３８．１。
【０７１９】
（実施例９Ｃ）
酪酸４−［Ｎ’−（（Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノカルボニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシメチルエステル
【０７２０】
【化２１６】
2015523988.tif 000219
【０７２１】
酪酸クロロメチル（１３．７ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（３１．２ｍｇ、６６．８μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）中溶液、続いてＥｔ３Ｎ（１８．６μＬ、１３４μｍｏｌ）に加えた。生成した混合物を６５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。粗製の液体を精製することによって（分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー、０．０５％ＴＦＡを加えた、水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用する小さなカラム）、白色の固体として、表題化合物を得た（６．１ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６６．１１；測定値：５６６．１。
【０７２２】
（実施例９Ｄ）
（Ｒ）−３−｛Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−［１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０７２３】
【化２１７】
2015523988.tif 000220
【０７２４】
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１４．９ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（３１．２ｍｇ、６６．８μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）中溶液、続いてＥｔ３Ｎ（１８．６μＬ、１３４μｍｏｌ）に加えた。生成した混合物を６５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。粗製の液体を精製することによって（分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー、０．０５％ＴＦＡを加えた、水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用する小さなカラム）、白色の固体として、表題化合物を得た（１０．０ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．０８；測定値：５７８．１。
【０７２５】
（実施例９Ｅ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０７２６】
【化２１８】
2015523988.tif 000221
【０７２７】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０７２８】
（実施例９Ｆ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
【０７２９】
【化２１９】
2015523988.tif 000222
【０７３０】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（１−アリルオキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（４００ｍｇ、７９０μｍｏｌ）および炭酸クロロメチルエステルイソプロピルエステル（１．５ｍＬ）の混合物に、ＮａＩ（２３７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびルチジン（１６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製することによって、淡黄色の固体として化合物１を得た（２３０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
【化２２０】
2015523988.tif 000223
【０７３２】
化合物１（２３０ｍｇ、３７０μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、５６μｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（５７７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、および次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｄａｉｓｏｇｅｌ−Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０μ；ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）５０％から９０％］で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（１２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR  (MeOD,  400Hz):  δ  1.13-1.24  (d,  6H),  3.33-3.36  (m,  2H),  4.08-4.11  (m,  2H),  4.34-4.35  (m,  1H),  5.66  (s,  2H),  7.15-7.38  (m,  4H),  7.39-7.44  (m,  3H),  8.11  (s,  1H).
（実施例９Ｇ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
【０７３３】
【化２２１】
2015523988.tif 000224
【０７３４】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０７３５】
（実施例９Ｈ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０７３６】
【化２２２】
2015523988.tif 000225
【０７３７】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０７３８】
（実施例９Ｉ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０７３９】
【化２２３】
2015523988.tif 000226
【０７４０】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０７４１】
（実施例９Ｊ）
酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
【０７４２】
【化２２４】
2015523988.tif 000227
【０７４３】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（１−アリルオキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（３００ｍｇ、５９０μｍｏｌ）および酪酸クロロメチル（１．５ｍＬ）の混合物に、ＮａＩ（１７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびルチジン（１２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ；ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１で溶出）で精製することによって、淡黄色の固体として化合物１を得た（２２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋、６０８［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋。
【０７４４】
【化２２５】
2015523988.tif 000228
【０７４５】
化合物１（２２０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、２０μｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（５２５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｄａｉｓｏｇｅｌ−Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０μ；ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）６０％から９０％］で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（８０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋、５６８［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋。1H-NMR  (CD3OD,  400Hz):  δ  0.93  (t,  3H),  1.62  (q,  2H),  2.31  (t,  2H),  3.32-3.37  (m,  2H),  4.20  (m,  2H),  4.41  (m,  1H),  5.75  (dd,  2H),  7.35  (m,  4H),  7.47-7.54  (m,  3H),  8.20  (s,  1H).
（実施例９Ｋ）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
【０７４６】
【化２２６】
2015523988.tif 000229
【０７４７】
（Ｒ）−３−［Ｎ’−（１−アリルオキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（３００ｍｇ、５９０μｍｏｌ）および炭酸１−クロロ−エチルエステルシクロヘキシルエステル（１．５ｍＬ）の混合物に、ＮａＩ（１７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびルチジン（１２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製することによって、淡黄色の固体として化合物１を得た（２００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
【化２２７】
2015523988.tif 000230
【０７４９】
化合物１（２００ｍｇ、２９６μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、４０μｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（４６１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｄａｉｓｏｇｅｌ−Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０μ；ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）６０％から９０％］で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR  (MeOD,  400Hz):  δ  1.29-1.55  (m,  9H),  1.70-1.74  (m,  2H),  1.85-1.89  (m,  2H),  3.33-3.40  (m,  2H),  4.19-4.22  (m,  2H),  4.37-4.40  (m,  1H),  4.57-4.60  (m,  1H),  6.67-6.74  (q,  1H),  7.33-7.36  (m,  4H),  7.46-7.53  (m,  3H),  8.19  (s,  1H).
（実施例９Ｌ）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸４−［Ｎ’−（（Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノカルボニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシメチルエステル
【０７５０】
【化２２８】
2015523988.tif 000231
【０７５１】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０７５２】
（実施例９Ｍ）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸４−［Ｎ’−（（Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ’−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノカルボニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシメチルエステル
【０７５３】
【化２２９】
2015523988.tif 000232
【０７５４】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０７５５】
アッセイ
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害剤効力の定量化（ＩＣ５０）のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１；ＮＥＰ）ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
【０７５６】
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット成体の腎臓からラットＮＥＰを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２５６巻：１６０４〜１６０７頁）の中に、腎臓１グラムあたり５ｍＬの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、３℃で５分間、１０００×ｇでホモジネートを遠心分離した。ペレットを２０ｍＬの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。次いで試料（１５〜２０ｍＬ）を、２５ｍＬの氷冷したクッション緩衝剤（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ  ｐＨ７．５トリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４）の上に重ね、３〜５分間３７℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で３分間、１０００×ｇで遠心分離した。２つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度５０％まで加え、試料を−２０℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて、ＢＣＡ検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
【０７５７】
酵素阻害アッセイ
組換え型ヒトＮＥＰおよび組換え型ヒトＡＣＥを購入して得た（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、カタログ番号はそれぞれ１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ（Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  Ｒｅｓ．３０巻：１１５７〜６２頁；Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）およびＡｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ａｒａｕｊｏら、（２０００年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９巻：８５１９〜８５２５頁；Ｂａｃｈｅｍ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）をＮＥＰおよびＡＣＥアッセイにそれぞれ使用した。
【０７５８】
このアッセイは、アッセイ緩衝剤（ＮＥＰ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、１０μＭ  ＺｎＳＯ４；ＡＣＥ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ  ＺｎＳＯ４）中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度１０μＭで使用して、３８４ウェル白色不透明プレート内で、３７℃で実施した。それぞれの酵素は、３７℃で２０分後に１μＭの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。
【０７５９】
１０μＭ〜２０ｐＭの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加え、３７℃で３０分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、３７℃でのインキュベーションから２０分後に、氷酢酸を最終濃度３．６％（ｖ／ｖ）まで加えることによって停止した。
【０７６０】
プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した蛍光光度計で読み取った。式（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）：
ν＝ν０／［１＋（Ｉ／Ｋ’）］
（式中、νは反応速度であり、ν０は無阻害の反応速度であり、Ｉは阻害剤の濃度であり、Ｋ’はみかけの阻害定数である）を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。
【０７６１】
式Ｉ’の化合物（実施例１Ａ）をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰ≧９．０においてｐＫｉ値を有することが判明した。実施例１Ｂおよび１Ｃのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、または活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった；しかし、活性形態の活性に基づき、これらのプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７６２】
式ＩＩ’の化合物（実施例２Ａ）をこのアッセイ試験すると、ヒトＮＥＰ≧９．０においてｐＫｉ値を有することが判明した。実施例２Ｂのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった；しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７６３】
式ＩＩＩ’の化合物（実施例３Ａ）をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰ≧９．０においてｐＫｉ値を有することが判明した。実施例３Ｂ〜Ｌのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった；しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７６４】
式ＩＶ’の化合物（実施例４Ａ）をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰ≧９．０においてｐＫｉ値を有することが判明した。実施例４Ｂ〜Ｑのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった；しかし、活性形態の活性に基づき、これらのプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７６５】
式Ｖ’の化合物（実施例５Ａ）をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰ≧９．０においてｐＫｉ値を有することが判明した。実施例５Ｂ〜Ｋのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった；しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７６６】
実施例６Ａの化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰ≧９．０においてｐＫｉ値を有することが判明した。実施例６Ｂ〜Ｐのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった；しかし、活性形態の活性に基づき、これらのプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７６７】
式ＶＩＩ’の化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰ≧９．０においてｐＫｉ値を有することが判明した。実施例７Ａ〜Ｅおよび７Ｊのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった；しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７６８】
式ＶＩＩＩ’の化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰ≧９．０においてｐＫｉ値を有することが判明した。実施例８Ａ〜Ｉのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった；しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７６９】
実施例９Ａの化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰ≧９．０においてｐＫｉ値を有することが判明した。実施例９Ｂ〜Ｋのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった；しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７７０】
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、または等価物に置き換えることができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参考として本明細書中に援用されているのと同程度まで、これら全体が参考として本明細書に援用されている。
【国際調査報告】
2015523988.tif 000279
2015523988.tif 000280