(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、トリプタン、例えばゾルミトリプタン等の5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストを、長期放出特性を有するマトリックス構成要素内に含み、更に、ブスピロン等の5-HT1A-Rアゴニストを、即時放出特性を有する構成要素内に含む、経口投与用の医薬製剤を提供する。特殊製剤は、2種類の有効成分の組み合わせを、組み合わせ自体と、医薬製剤の特別な放出パラメータとの両方からの相乗効果が達成されるように実施することによる運動障害の処置に特に適しており、容易な投与を可能にすると共に、2種類の有効成分それぞれの副作用のリスクを低減する。
2015514727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む医薬製剤:
a. 5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストである医薬品有効成分を含み、前記医薬品有効成分の長期放出をもたらすマトリックス構成要素、及び
b. 5-HT1A受容体のアゴニストである医薬品有効成分を含み、前記医薬品有効成分の即時放出をもたらす構成要素。
【請求項２】
5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストは、トリプタンである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記トリプタンは、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、イモトリプタン、及びエレトリプタン、並びにその医薬的に許容可能な誘導体からなる群から選択される、請求項2記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記トリプタンは、ゾルミトリプタンである、請求項3記載の医薬製剤。
【請求項５】
5-HT1A受容体のアゴニストは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、イプサピロン、ペロスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、及びサリゾタン、並びにその医薬的に許容可能な誘導体からなる群から選択される、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項６】
5-HT1A受容体のアゴニストは、ブスピロンである、請求項5記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記製剤は、錠剤等の固形剤形である、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記製剤は、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの長期放出をもたらすマトリックス構成要素aと、5-HT1A受容体のアゴニストの即時放出をもたらす構成要素bとを、別個の区画又は層内に含む、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記製剤は、
a. 5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの長期放出をもたらす内核マトリックスと、
b. 5-HT1A受容体のアゴニストの即時放出をもたらす外部被覆と、を備える、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記製剤は、
a. 5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの長期放出をもたらす1つの層と、
b. 5-HT1A受容体のアゴニストの即時放出をもたらす他の層と、を備える2層錠剤であり、
各層は、同じ錠剤内に存在する、請求項1乃至8の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記構成要素a及びbのそれぞれは、カプセル内で一緒に提供され、前記カプセルは、構成要素a及びbを別個の顆粒又はペレットとして含む、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記マトリックス構成要素a及びマトリックス構成要素bは、それぞれ1種類以上の賦形剤を含む、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記マトリックス構成要素aは、1種類以上の放出制御賦形剤等、1種類以上の賦形剤を含む、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記マトリックス構成要素aは、賦形剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び/又は微結晶性セルロース(MCC)を含む、請求項12乃至13に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記HPMC賦形剤は、メトセルE4M及び/又はメトセルK100である、請求項14記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記HPMC賦形剤は、20乃至50％、例として20乃至25％、例えば25乃至30％、例として30乃至35％、例えば35乃至40％、例として40乃至45％、例えば45乃至50％の量で存在する、請求項14乃至15の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記MCC賦形剤は、アビセルPH101である、請求項14乃至16の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記MCC賦形剤は、50乃至80％、例として60乃至70％の量で存在する、請求項14乃至17の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記マトリックス構成要素aは、更にタルクを含む、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記タルクは、1乃至10％、例として約5％の量で存在する、請求項19記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記マトリックス構成要素aは、50乃至70Nの硬度で圧縮される、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記マトリックス構成要素aは、12時間後に5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの少なくとも80％の放出をもたらす、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記製剤は、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストを、0.1乃至10mg、例として0.5乃至5mg、例えば約1mgの量で含む、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記マトリックス構成要素aは、1種類以上のHPMCと、1種類以上のMCCと、タルクと、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストとからなる、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記マトリックス構成要素aは、
a. 10乃至50％、例として20乃至40％のHPMC、例としてメトセルE4M及び/又はメトセルK100と、
b. 40乃至80％、例として55乃至75％のMCC、例としてアビセルPH101と、
c. 1乃至10％、例として2乃至8％のタルクと、
d. 0.1乃至5％、例として0.5乃至2％の5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニスト、好ましくは、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、及びエレトリプタンからなる群から選択されるトリプタンと、を含むか、或いは、本質的にこれらからなる、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記製剤は、5-HT1A受容体のアゴニストを、1乃至20mg、例として5乃至15mg、例えば約10mgの量で含む、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記構成要素bは、賦形剤を含む、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記構成要素bは、膜形成賦形剤を含む、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記構成要素bの賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、請求項27乃至28の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記HPMCは、ファーマコート603である、請求項29記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記構成要素bは、少なくとも1種類のHPMCと、5-HT1A受容体のアゴニストとを含むか、或いは、これらからなる、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記構成要素bは、
a. 25乃至40％のHPMC、例としてファーマコート603と、
b. 60乃至75％の5-HT1A受容体のアゴニスト、好ましくは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、イプサピロン、ペロスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、及びサリゾタンからなる群から選択されるものと、を含むか、或いは、これらからなる、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項３３】
構成要素a及びbからなる前記製剤は、
a. 20乃至40％のHPMC、例としてメトセルE4M及び/又はメトセルK100と、
b. 50乃至70％のMCC、例としてアビセルPH101と、
c. 1乃至10％のタルクと、
d. 0.1乃至10％の、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、及びエレトリプタンからなる群から選択されるトリプタンと、
e. 1乃至20％の、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、イプサピロン、ペロスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、及びサリゾタンからなる群から選択される5-HT1A受容体のアゴニストと、
f. 0.1乃至10％のHPMC、例としてファーマコート603と、を含むか、或いは、本質的にこれらからなり、
成分a、b、c、及びdは、マトリックス構成要素aに含まれ、成分e及びfは、構成要素bに含まれる、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記製剤は、1つ以上の他の有効成分を含む、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記他の有効成分は、ドーパミンと、L-DOPA又はレボドパ等のドーパミンプロドラッグと、カルビドパ又はベンセラジド等のカルボキシラーゼ阻害剤と、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド等のドーパミン受容体アゴニストと、例えばアマンタジン等のNMDAアンタゴニストと、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼと、トルカポン及びエンタカポン等のCOMT阻害剤と、セレギリン及びラサギリン等のMAO-B阻害剤と、セロトニン受容体モジュレータと、TRK-820等のカッパオピオイド受容体アゴニストと、GABAモジュレータと、フルピルチン及びレチガビン等のニューロンカリウムチャネルのモジュレータと、グルタミン酸受容体モジュレータとからなる群から選択される、請求項34記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記他の有効成分は、L-DOPA等のドーパミンプロドラッグである、請求項35記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記製剤は、経口投与用である、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記製剤は、運動障害の処置に用いるものである、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記運動障害は、パーキンソン病と、動作緩慢、アキネジア、及びジスキネジア等のパーキンソン病に関連する運動障害と、L-DOPA誘発ジスキネジアと、遅発性ジスキネジアと、運動失調と、アカシジアと、ジストニアと、本態性振戦と、ハンチントン病と、ミオクロヌスと、レット症候群と、トゥレット症候群と、ウィルソン病と、ジスキネジアと、舞踏病と、マシャド・ジョセフ病と、不穏下肢症候群と、痙性斜頸と、顎の痙攣(geniospasm)と、又はこれらに関連する運動障害と、神経遮断薬、抗精神病薬、抗鬱薬、制吐薬等の薬物の使用に関連する運動障害と、基底核の機能不全につながる及び/又はシナプスドーパミンレベルの変化につながる特発性疾患、遺伝的機能不全、感染、又は他の状態に関連する運動障害と、薬物の使用中止に関連する運動障害とからなる群から選択される、請求項38記載の医薬製剤。
【請求項４０】
5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストは、0.001乃至10mg/kg体重、例として0.001乃至5mg/kg体重、例として0.01乃至1mg/kg体重の投与量で投与される、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項４１】
5-HT1Aアゴニストは、0.01乃至10mg/kg体重、例として0.01乃至5mg/kg体重、例として0.1乃至1mg/kg体重の投与量で投与される、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記製剤は、1日1回投与される、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記製剤は、L-DOPA等の別個のドーパミンプロドラッグと組み合わせて、順次又は同時に投与される、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記医薬製剤は、L-DOPA等のドーパミンプロドラッグの前に又はこれと同時に投与する、請求項43記載の医薬製剤。
【請求項４５】
L-DOPA等の前記別個のドーパミンプロドラッグは、ベンセラジドと組み合わせて投与する、請求項43及び44記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記製剤は、運動障害が存在する限り、或いは、運動障害を生じるリスクが増加している限り投与するべきである、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記製剤は、
1)(MCC及びHPMC)を(HPMC及び5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニスト、例としてゾルミトリプタン)と混合することで顆粒を調製するステップと、
2)ステップ1)の顆粒をタルクと調合するステップと、
3)ステップ2)のタルク顆粒を圧縮してマトリックス錠剤とするステップと、
4)ステップ3)のマトリックス錠剤を、(HPMC及び5-HT1A受容体のアゴニスト、例としてブスピロン)の溶液により被覆するステップと、
5)ステップ4)の被覆マトリックス錠剤を乾燥させるステップと、により製造される、先行請求項の何れかに記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリプタン、例えばゾルミトリプタン等、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストを、長期放出特性を有するマトリックス構成要素内に含み、更に、ブスピロン等の5-HT1A-Rアゴニストを、即時放出特性を有する構成要素内に含む、医薬製剤に関する。本製剤は、運動障害の処置での使用に特に適しており、経口投与に適している。
【背景技術】
【０００２】
運動障害は、身体の動きを作り出し制御する能力に影響する疾患群であり、神経機能障害に関連する神経学的障害又は状態を伴うことが多い。運動障害は、運動の滑らかさ又は速度の異常、過剰又は不随意の運動、或いは随意運動の遅延又は欠如として現れる場合がある。
【０００３】
運動障害は、ドーパミン神経伝達の調節障害が原因となる場合が多い。パーキンソン病(PD)は、ドーパミン神経伝達の調節不全に関連する運動障害の一例であり、調節不全は、ドーパミンニューロンの進行性変性により生じる。遅発性ジスキネジアも、ドーパミン神経伝達の調節不全に関連する運動障害の別の例である。
【０００４】
失われたドーパミンを置き換えるため、PDは、現在、例えばレボドパ(L-DOPA、ドーパミンの前駆物質)により処置される。残念なことに、L-DOPAによるPDの処置は、シナプスにおける過剰なドーパミンレベルにより生じるL-DOPA誘発ジスキネジア(LID)と呼ばれる特定の種類のジスキネジアを発生させることが多い。
【０００５】
ドーパミンの放出及び再取り込みは、セロトニン(5-HT)を含む多数の神経伝達物質により調節される。セロトニンは、多数の異なるセロトニン受容体と結合することにより作用し、一部のセロトニン受容体のアゴニスト及びアンタゴニストは、運動障害の処置のために研究されてきた。
【０００６】
セロトニン(5-HT)神経伝達のモジュレータは、個別に、LIDを改善又は防止することが証明されている。その一例に、5-HT1Aアゴニストであり、ドーパミン受容体アンタゴニストであるサリゾタンがある(Gregoire et al: Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(6): 445-52)。第2A相試験及び非盲検試験において、サリゾタンは、LIDを減少させた。しかしながら、幾つかの大規模な第2b相試験では、サリゾタンは、プラセボと比較して有意な効果を示すことができなかった。
【０００７】
5-HT1Aアゴニストであるブスピロンのパーキンソン病に対する効果は、小規模なオープン試験において研究されてきた(Ludwig et al: Clin Neuropharmacol. 1986; 9(4):373-8)。不安症の患者の処置に通常用いる用量(10乃至60mg/日)では、パーキンソン病又はジスキネジアに対して全く効果が無いことが分かった。高用量(100mg/日)では、ブスピロンは、ジスキネジアを減少させるが、障がいの評価値の有意な悪化を伴うことが観察された。これにより、高用量のブスピロンがパーキンソン病に関連したアキネジアを悪化させる可能性があることが明らかとなった。
【０００８】
最近では、5-HT1Aと5-HT1Bアゴニストとの組み合わせが、動物モデルにおいてLIDの低減の有効性を高めることが明らかとなっている(例えば、Munoz et al: Brain. 2008; 131: 3380-94; Munoz et al: Experimental Neurology 219 (2009) 298-307)。5-HT1A及び5-HT1Bの両方に対するアゴニストであるエルトプラジンは、最近、LIDの処置用として提案されている(WO2009/156380)。エルトプラジンは、5-HT1A及び5-HT1B受容体の活性化に関しても等しい効力を有すると推定される。処置用化合物の使用の長期的影響は未知である。
【０００９】
高用量で投与した5-HT1Aアゴニストは、中毒の一形態であるセロトニン症候群又はセロトニン毒性の発生につながる恐れがある。したがって、セロトニン症候群は重症であるため、5-HT1Aアゴニストの曝露を低く維持することが重要となる。
【００１０】
本発明者らは、ゾルミトリプタンにより例示される5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストを、ブスピロンにより例示される5-HT1Aアゴニストと組み合わせることにより、LIDの動物モデルにおける分析の際に驚くべき相乗効果が生じ、治療指標を効果的に増加させることを以前に発見している。一般に、ゾルミトリプタンは単独投与時にはLIDを抑制できないが、ブスピロンの用量が単独ではLIDに対する有意な効果を奏することができないほど非常に低用量であっても、LIDを抑制するブスピロンの効果を増強する上で有効であることが証明された(WO2012/048710)。
【００１１】
PCT/DK2012/050190(2012年6月1日提出)、更に本明細書において、本発明者らは、ブスピロンの投与前にゾルミトリプタンを別途投与することについて研究し、こうした順次投与による追加の有益な効果を発見している。PCT/DK2012/050190では、両化合物を注射により投与することで、この更なる有益な効果が達成された(皮下又は腹腔内)。しかしながら、反復して時間的に隔てられた注射を行うことは、特に長期処置にとって一般に望ましくなく、ボーラス注射は、高過ぎる血漿濃度となる用量を招く恐れがあり、潜在的な安全性の懸念がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO2009/156380
【特許文献２】WO2012/048710
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Gregoire et al: Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(6): 445-52
【非特許文献２】Ludwig et al: Clin Neuropharmacol. 1986; 9(4):373-8
【非特許文献３】Munoz et al: Brain. 2008; 131: 3380-94
【非特許文献４】Munoz et al: Experimental Neurology 219 (2009) 298-307
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、ゾルミトリプタンにより例示される5-HT1B、D、及びF受容体のうち2つ以上に対するアゴニストを、ブスピロンにより例示される5-HT1Aアゴニストと組み合わせることによる有益な相乗効果を得るように設計すると共に、驚くべきことに、2種類の有効成分の順次投与による追加の有益な効果を更に達成し、これにより、複数投与(注射又は摂取)を不要にして容易な投与を可能にしつつ、有効性を向上させ且つ副作用のリスクを低減する、経口投与可能な医薬製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一態様は、医薬製剤であって、
a. 5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストである医薬品有効成分を含み、前記医薬品有効成分の長期放出をもたらすマトリックス構成要素と、
b. 5-HT1A受容体のアゴニストである医薬品有効成分を含み、前記医薬品有効成分の即時放出をもたらす構成要素と、を含む医薬製剤を提供することである。
【００１６】
一実施形態において、前記医薬製剤は、錠剤等、固形剤形のような剤形である。一実施形態において、前記剤形は、構成要素a及びbを、内核マトリックス及び外部被覆、或いは2層錠剤のように、別個の区画又は層内に含む。他の実施形態において、前記構成要素のそれぞれは、カプセル内で一緒に提供され、前記カプセルは、構成要素a及びbを別個の顆粒又はペレットとして含む。
【００１７】
一実施形態において、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対する前記アゴニストは、トリプタンであり、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、イモトリプタン、及びエレトリプタンからなる群から選択されるトリプタン等である。
【００１８】
一実施形態において、5-HT1A受容体の前記アゴニストは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、イプサピロン、ペロスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、及びサリゾタンからなる群から選択される。
【００１９】
一実施形態において、前記マトリックス構成要素aは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC)及び/又は微結晶性セルロース(microcrystalline cellulose, MCC)等、所定量の賦形剤、好ましくは、放出制御賦形剤を含み、任意に適切な硬さに圧縮されたタルクを更に任意に含み、前記マトリックス構成要素は、80％超、例として85％超の、医薬品有効成分の最大放出をもたらす。
【００２０】
一実施形態において、前記構成要素bは、一実施形態においてはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)となり得る、膜形成賦形剤(film-forming excipient)等の賦形剤を含む。
【００２１】
本発明の医薬製剤は、比較的一定又は安定した状態の血漿濃度での5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの長期放出と、ピーク血漿濃度での5-HT1A受容体のアゴニストの即時放出とを、同時に提供する。
【００２２】
一実施形態において、医薬製剤は、L-DOPA、カルビドパ、及び/又はベンセラジド等、1つ以上の他の有効成分を含む。
【００２３】
本発明の一態様は、パーキンソン病と、動作緩慢、アキネジア、及びジスキネジア等のパーキンソン病に関連する運動障害と、L-DOPA誘発ジスキネジアと、遅発性ジスキネジアとを含む運動障害の処置に使用するための、本明細書に定めた医薬製剤を提供することである。
【００２４】
定義
【００２５】
「アゴニスト」という用語は、本明細書において、(1つ又は複数の)受容体に結合して活性化させることが可能な物質を示す。したがって、5-HT1A受容体アゴニスト(5-HT1Aアゴニスト)は、5-HT1A受容体に結合して活性化させることが可能である。5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニスト(5-HT1B/D/Fアゴニスト)は、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ又は3つに結合して活性化させることが可能である。「5-HT1アゴニスト」、「5-HT1受容体アゴニスト」、及び「5-HT1受容体のアゴニスト」という用語は、本明細書において相互に交換可能に使用される。
【００２６】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書において、受容体アゴニストの効果を阻害することが可能な物質を示す。
【００２７】
「ドーパミン」、「DA」、及び「4-(2-アミノエチル)ベンゼン-1,2-ジオール」という用語は、カテコールアミン神経伝達物質及びホルモンを示す。ドーパミンは、アドレナリン(エピネフリン)及びノルアドレナリン(ノルエピネフリン)の前駆物質であり、5種類のドーパミン受容体D1、D2、D3、D4、及びD5と、その変異体を活性化する。
【００２８】
「L-DOPA」又は「3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン」は、神経伝達物質ドーパミン、ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)、及びエピネフリン(アドレナリン)に対する前駆物質である。L-DOPAは、血液脳関門を通過可能であり、DOPAデカルボキシラーゼ(DDC)としても知られる酵素である芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ(AADC)によりドーパミンに変換される。L-DOPAは、パーキンソン病の処置に用いられる。
【００２９】
「パーキンソン病」、「パーキンソン」、及び「PD」という用語は、黒質の基底核における変性変化、血管変化、又は炎症性変化により生じる、ドーパミンの欠乏を特徴とする神経学的症候群を示す。この用語は、更に、特定の抗精神病薬が引き起こすパーキンソン病様の副作用等、パーキンソン病に似ているが、パーキンソン病に起因する場合又は起因しない場合がある症候群を示す。パーキンソン病は、振戦麻痺(paralysis agitans、shaking palsy)とも呼ばれる。
【００３０】
「シナプス」という用語は、ニューロンが電気信号又は化学信号を他の細胞に渡すことを可能にするニューロンの領域を示す。シナプスにおいて、信号を渡すニューロン(シナプス前ニューロン)の形質膜は、標的(シナプス後)細胞の膜に近接して配置される。
【００３１】
「医薬的に許容可能な誘導体」という用語は、本明細書において、患者に対して無害の塩を示す医薬的に許容可能な塩を含む。こうした塩は、医薬的に許容可能な塩基又は酸付加塩、更に、医薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩を含む。医薬的に許容可能な誘導体は、更に、生物学的に活性化合物へと代謝し得る化合物のエステル、プロドラッグ、又は他の前駆物質、或いは化合物の結晶形を含む。
【００３２】
「セロトニン」、「5-ヒドロキシトリプタミン」、及び「5-HT」は、中枢神経系のセロトニンニューロン及び消化管の腸クロム親和性細胞において、ヒドロキシル化及び脱カルボキシル化によりトリプトファンから生成されるフェノールアミン神経伝達物質を示す。セロトニンは、メラトニンの前駆物質である。
【００３３】
本明細書で使用される、化合物の「治療有効量」という用語は、特定の疾患又は障害及びその合併症の臨床症状の治癒、緩和、予防、リスク低減、又は部分的な停止にとって十分な量を示す。
【００３４】
本明細書で使用される、「処置」及び「処置する(こと)」という用語は、状態、疾患、又は障害に対抗することを目的とした患者の管理及びケアを示す。この用語は、患者が被っている特定の状態に対するあらゆる範囲の処置を含むものであり、例として、症状又は合併症の緩和又は軽減と、状態、疾患、又は障害の進行の遅延と、状態、疾患、又は障害の治癒又は排除と、及び/又は、状態、疾患、又は障害の予防とを目的とした活性化合物の投与を含み、「予防する(こと)」又は「予防」とは、状態、疾患、又は障害の発生を妨げることを目的とした患者の管理及びケアを示すと理解されるべきであり、症状又は合併症の発生のリスクを予防又は低減するための活性化合物の投与を含む。処置対象の患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００３５】
「トリプタン」とは、本明細書において、偏頭痛及び群発頭痛の処置において予防薬として用いられるトリプタミン系薬物に属する化合物である。トリプタンは、セロトニン受容体の幾つか(2つ以上等)のアゴニストであり、様々な5-HT1受容体サブタイプ、主に5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、及び/又は5-HT1F受容体に対して異なる有効性を有する。
【００３６】
「部分アゴニスト」とは、本明細書において、特定の受容体に結合して活性化可能だが、「完全アゴニスト」と比較して、受容体において部分的な有効性のみを有する化合物である。部分アゴニストは、受容体の占有を完全アゴニストと競合し、完全アゴニスト単独で観察される効果又は活性化と比較して受容体活性化の正味の減少を発生させる時、アンタゴニストとして機能することができる。
【００３７】
「長期放出」(extended release, ER)、「持続放出」(sustained release, SR)、及び「制御放出」(controlled release, CR)は、同じ意味を有し、本明細書において相互に交換可能に使用される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ラットにおけるL-DOPA誘発異常不随意運動(abnormal involuntary movements, AIM)に対するブスピロン及びゾルミトリプタンの組み合わせの効果。アスタリスク(**)は、ビヒクルと比較したP<0.01の効果を示す。ゾルミトリプタンは、L-DOPAの35分前に与え、ブスピロンは、L-DOPAの30分前に与えた。菱形は、ビヒクルのみを投与したラット、黒四角は、ブスピロン0.5mg/kgを投与したラット、三角は、ゾルミトリプタン3mg/kgをブスピロン0.5mg/kgと組み合わせて投与したラット、黒丸は、ゾルミトリプタン10mg/kgをブスピロン0.5mg/kgと組み合わせて投与したラット、白四角は、ゾルミトリプタン10mg/kgをブスピロン1mg/kgと組み合わせて投与したラットを示す。曲線は、以下の様々な処置を示す: ブスピロン(0.5mg/kg)、ブスピロン(0.5mg/kg)+ゾルミトリプタン(3mg/kg)、ブスピロン(0.5mg/kg)+ゾルミトリプタン(10mg/kg)、及びブスピロン(1mg/kg)+ゾルミトリプタン(10mg/kg)。実施例1に詳述。
【図２】L-DOPA誘発AIM(Lim+Ax+Ol)に対するタンドスピロンと、タンドスピロン及びゾルミトリプタンの組み合わせとの効果を示す経時変化。***: P<0.001、**: P<0.01、*: P<0.05、2元配置ANOVA後、各時点でビヒクル対照と比較したボンフェローニの事後検定。実施例2に詳述。
【図３】ラットにおけるL-DOPA誘発異常不随意運動(AIM)に対するブスピロン及びゾルミトリプタンの組み合わせの効果。A)処置後の合計AIM(Lo、Li、Ax、Ol)の総和(全ての時点)。ゾルミトリプタンは、AIM評価の11分、2時間、又は5時間前に皮下注射で投薬した。L-DOPA(8mg/kg)及びベンセラジド(15mg/kg)の混合物は、AIM評価の10分前に投薬した。N=6乃至7。B)L-DOPA注射後70分の合計AIM。C)L-DOPA注射後90分の合計AIM。データは平均値±SEM(平均値の標準誤差)として示す。***p<0.001、**p<0.01、*p<0.05(対ビヒクル群)、##p<0.01、#p<0.05(対Bus0.2mg/kg)、1元配置ANOVA、ニューマン-クールズ検定、n=6〜7。この図は、ブスピロン及びゾルミトリプタンの組み合わせは、ブスピロン単独より優れた効果を有し、ゾルミトリプタンをブスピロンの前に投与した際に効果が改善されることを示している。実施例3に詳述。
【図４】A)LIDの動物モデル(6-OHDA、実施例1乃至3に詳述)におけるゾルミトリプタン及びブスピロンの血漿濃度レベルに対するゾルミトリプタン及びブスピロンの注射による順次投与であって、ゾルミトリプタンをL-DOPAチャレンジの2又は5時間前に投与し、ブスピロンをL-DOPAチャレンジの直前に投与したもの(例えば、図3及び実施例3参照)と、B)経口投与可能な複合製剤において、注射が示すゾルミトリプタン及びブスピロンの順次投与の有益な効果が得られるようにした、1日の投与レジメンにおける請求項1記載の放出特性を有する複合製剤における有効成分の放出のシミュレーションとの一般化した結果の比較。
【図５】比較用のゾルミトリプタンのみを含む現在市販されている錠剤(「先発(originator)」)と、様々なパラメータで製造したゾルミトリプタン顆粒及び錠剤との溶解プロファイル。数字(例えば、0533/2012)は、内部のバッチ番号を示す(実施例9参照)。溶解率％は、溶解分析において放出された医薬品有効成分の量を示す。
【図６】比較用のゾルミトリプタンのみを含む現在市販されている錠剤(「先発」)と、メトセルEM4を含有しプラセボ被覆を有する又は有しない、或いはメトセルK100を含有し被覆を有しない、同様の硬度(56N乃至65N)で圧縮して製造したゾルミトリプタン錠剤との溶解プロファイル。数字(例えば、0554/2012)は、内部のバッチ番号を示す(実施例9参照)。溶解率％は、溶解分析において放出された医薬品有効成分の量を示す。この図は、ゾルミトリプタンの長期放出特性を、最も適切な(平坦な)ゾルミトリプタンの薬物動態プロファイルに合わせて設計可能であることを示す。
【図７】ブスピロン被覆を有するメトセルEM4含有ゾルミトリプタン錠剤(60N) (batch 0614/2012)の溶解プロファイル: 各有効成分の放出パターン(溶解速度)を示す。ゾルミトリプタンのみを含む現在市販されている錠剤(「先発」)及びプラセボ被覆を有するゾルミトリプタン錠剤との比較。溶解率％は、溶解分析において放出された医薬品有効成分の量を示す。この図は、同じ錠剤(バッチ0614/2012)において組み合わせた際に、ゾルミトリプタン及びブスピロンの異なる溶解パターンが達成されることを示す。実施例10参照。
【図８】本発明による固定用量配合品の前臨床試作品の製造プロセス(ブスピロン10mg IR外部被覆付きゾルミトリプタン1mg CR内核マトリックス錠剤、0614/2012)。実施例11参照。CR=制御放出、IR=即時放出。
【図９】複合製剤の薬物動態プロファイル。平均値±SEM(n=4)。塩酸ブスピロン(IR)/ゾルミトリプタン(CR)10mg/1mg配合品(バッチ0612/2012)経口投与後のカニクイザルにおけるブスピロン及びゾルミトリプタンの血漿濃度-時間プロファイル。実施例12参照。CR=制御放出、IR=即時放出。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は、運動障害の処置のためのセロトニン受容体アゴニスト(5-HT1Aアゴニスト及びセロトニン5-HT1D、5-HT1B、5-HT1Fアゴニスト、即ち「トリプタン」)の組み合わせの使用に関し、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1Fの群から選択されたセロトニン受容体のアゴニスト又は「トリプタン」及びセロトニン5-HT1A受容体アゴニストは、最適な相加又は相乗活性が得られるように、個別成分の効果を最適化する特別な順序で放出又は投与される。これは、更に有効性を高め、或いは副作用を低減する(即ち、治療指標を増加させる)。5-HT1A受容体アゴニストがその分子標的に影響を与える間及び/又は前及び/又は後に、「トリプタン」が関連脳領域内の分子標的に影響を与えることができるような形で「トリプタン」を投与することにより、有益な効果が達成される。長期放出手順により、「トリプタン」は、5-HT1A受容体アゴニストがその分子標的に影響を与える前及び/又は間に、関連脳領域内の分子標的に影響を与えることが可能となる。関連脳領域の順次的な調節を可能にすることで、低用量の2つの化合物を用いて、有効性の改善及び副作用の低減を達成することが可能となる。
【００４０】
本明細書において、本発明の目的から、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの投与の効果を、5-HT1A受容体アゴニストの放出又は投与の前及び/又は間に達成するために、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストは、5-HT1Aアゴニストの即時放出中に、長期放出により放出される。
【００４１】
本発明は、ゾルミトリプタンにより例示される5-HT1B、D、及びF受容体のうち2つ以上に対するアゴニストを、ブスピロンにより例示される5-HT1Aアゴニストと組み合わせることによる有益な相乗効果を得るように設計すると共に、驚くべきことに、2種類の有効成分の順次投与による追加の有益な効果を更に達成し、これにより、有効性を向上させ且つ副作用のリスクを低減することで治療指標を増加させる、特別な医薬製剤を提供する。
【００４２】
上記で特定されたような薬物の有利な組み合わせによる処置の対象となる運動障害は、主に、長期的な管理を要し、したがって生涯に亘る処置が必要となる場合が多い慢性状態である。したがって、患者の適切な服薬遵守を確保にするため、注射の必要性を全面的に回避し、具体的には、時間的に離れた注射(又は錠剤の摂取)の必要性(ブスピロンの2乃至5時間前にゾルミトリプタン、両方を毎日投与等)を回避することで、容易な投与を可能にする、固形剤形又は錠剤等の経口投与可能な医薬製剤を開発することが非常に有利となる。ゾルミトリプタンのピーク用量は、この特別な製剤により回避されるため、潜在的な安全性の懸念は除去され、ブスピロンのピーク用量は、ゾルミトリプタンにより増強されることから比較的低く保たれるため、セロトニン症候群を発生させるリスクが低減される。
【００４３】
セロトニン症候群は、5-HT1A及び5-HT2A受容体の活性化増加により発生する。セロトニン症候群は、定義によれば、精神的変化、自律神経系の機能不全、及び神経筋の愁訴として現れる一群の症状である。患者は、混乱、動揺、下痢、発汗、震え、高血圧、発熱、白血球数の増加、協調不能、反射の著しい増加、筋肉の引きつり、振戦、極度の硬直、発作、更には昏睡を呈する場合がある。変化の重症度は、軽度から致命的までに及ぶ。
【００４４】
医薬製剤
【００４５】
本明細書に開示する医薬製剤は、腸内投与、より具体的には経口投与用に処方される。
【００４６】
本発明の一態様は、医薬製剤であって、
a. 5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストである医薬品有効成分を含み、前記医薬品有効成分の長期放出をもたらすマトリックス構成要素と、
b. 5-HT1A受容体のアゴニストである医薬品有効成分を含み、前記医薬品有効成分の即時放出をもたらす構成要素と、を含む医薬製剤を提供することである。
【００４７】
したがって、本医薬製剤は、2つの構成要素として、それぞれが医薬品有効成分を含む構成要素a及びbを含み、構成要素aは、i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストを含み、構成要素bは、ii)5-HT1A受容体のアゴニストを含む。
【００４８】
したがって、本発明による医薬製剤は、2種類の有効成分を異なる形で放出するように設計され、マトリックス構成要素aは、成分i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの長期放出をもたらすマトリックスであり、構成要素bは、成分ii)5-HT1A受容体のアゴニストの即時放出をもたらす(マトリックス又は被覆である)。
【００４９】
徐放又は制御放出技術(長期又は持続放出)は、低速で溶解して時間を掛けて薬物を放出するために、丸薬、錠剤、又はカプセルにおいて用いられる機構である。長期放出錠剤又はカプセルの利点は、即時放出製剤よりも服用の頻度を減らし得ること、及び血流中の薬物のレベルを、より安定した状態に維持することである。
【００５０】
制御放出薬物は、有効成分が不溶性物質(群)のマトリックスに埋め込まれ、溶解する薬物がマトリックス内の穴を介して外へ出なければならなくなるように処方し得る。ある場合には、薬物は、一方の側にレーザドリル穴を有し、他方の側に多孔質膜を有するポリマー錠剤に封入される。胃酸は、多孔質膜を押し進むことで、レーザドリル穴を介して薬物を押し出す。やがて、ポリマー容器が完全な状態を保つ一方で、薬物の用量全体が系内に放出され、その後、通常の消化を経て排出される。一部の製剤では、薬物は、マトリックスに溶解し、マトリックスは、物理的に膨張してゲルを形成し、薬物がゲルの外表面を介して出て行くことを可能にする。マイクロカプセル化も複雑な溶解プロファイルを作り出すものであり、医薬品有効成分を不活性コアの周囲に被覆し、不溶性物質により層状にしてミクロスフィアを形成することで、他の瞬間放出医薬成分と混合して、例えば任意のツーピースゼラチンカプセルにし得る便利な形式において、より一貫性のある再現可能な溶解速度を得られる。
【００５１】
剤形は、活性薬剤成分と非薬剤成分との混合物となる。本発明による医薬製剤は、経口投与剤形等の剤形となり得る。特定の実施形態において、前記剤形は、錠剤等の固形剤形である。
【００５２】
固形剤形(又は固体形態調製物)は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、オブラート、座薬、及び分散性顆粒を含む。
【００５３】
本発明によれば、同じ固形剤形において、一方の有効成分の制御放出と、他の有効成分の即時放出とを提供するように、2種類の有効成分を一実施形態において組み合わせ得る。錠剤は、活性物質と賦形剤との混合物を押圧又は圧縮して固形用量としたものを含む医薬剤形である。錠剤は、使用が容易且つ簡便である。錠剤は、正確に測定された投与量の有効成分(群)を便利な携帯式パッケージにおいて提供する。製造のプロセス及び手法により、錠剤の特殊な性質、例えば、長期放出性又は速溶性の製剤を提供することができる。
【００５４】
一実施形態において、本発明による有効成分(それぞれi)及びii))をそれぞれ含む2つの構成要素a及びbは、固形剤形又は錠剤において提供され、前記有効成分は、錠剤内の別個の区画又は層内に提供される。前記別個の区画又は層は、構成要素a又はbの内層及び構成要素b又はaの外層等、当業者が想到可能な任意の設計にしてよく、或いは構成要素a又はbの層及び構成要素b又はaの他層といった、任意の想到可能な形態の2重層にしてよい。
【００５５】
一実施形態において、前記医薬組成物は、2層固形剤形又は2層錠剤である。
【００５６】
したがって、一実施形態においては、固形剤形であって、
a. 5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの長期放出をもたらすマトリックス構成要素と、
b. 5-HT1A受容体のアゴニストの即時放出をもたらす構成要素と、を含み、マトリックス構成要素a及び構成要素bを、別個の区画又は層内に含む剤形が提供される。
【００５７】
好適な実施形態において、本発明による医薬製剤は、
a. 5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの長期放出をもたらす内核マトリックスと、
b. 5-HT1A受容体のアゴニストの即時放出をもたらす外部被覆と、を含む。
【００５８】
一実施形態において、本発明による医薬製剤の構成要素a及びbのそれぞれは、カプセル内に一緒に提供される。前記カプセルは、構成要素a及びbを別個の顆粒又はペレットとして含み得る。
【００５９】
したがって、本発明は、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニスト(又はトリプタン)である化合物を長期(又は遅延、持続)放出手順により低速で放出させ、5-HT1A受容体アゴニストを即時放出手順により放出させるように設計された製剤(錠剤等)を提供する。
【００６０】
内核マトリックス及び外部被覆は、一実施形態において、本明細書の別の箇所で詳述するような1種類以上の賦形剤を更に含む。
【００６１】
好適な実施形態において、成分i)は、トリプタンであり、成分ii)は、5-HT1Aアゴニストである。好適な実施形態において、成分i)は、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、及びイモトリプタンからなる群から選択されるトリプタンであり、成分ii)は、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、イプサピロン、ペロスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、及びサリゾタンからなる群から選択される5-HT1Aアゴニストである。特定の実施形態において、成分i)は、ゾルミトリプタン、成分ii)は、ブスピロンである。
【００６２】
成分i)を含むマトリックス構成要素aは、制御放出速度で時間を掛けて有効成分を放出(長期放出)することで、成分i)の低速で一定した放出を達成し、これにより、成分i)の血漿濃度が一定した定常状態の状況を達成する。長期放出製剤は、定常状態の化合物血漿濃度と共に、高いピーク血漿濃度を回避した、より平坦な血漿濃度曲線をもたらし、即時放出と比較して長い曝露を提供する。
【００６３】
成分ii)を含む構成要素bは、即時放出手順により有効成分を放出させ、これにより、成分ii)のピーク血漿濃度を形成するように処方される。5-HT1Aアゴニストの即時放出手順は、ボーラス投与、即ち単一の大きな用量の形態での物質の投与を模倣することができる。これにより、5-HT1Aアゴニストのピーク用量が提供される。
【００６４】
構成要素bは、一実施形態において、内核マトリックス上又はその外部に位置する外部被覆として処方され、内核マトリックスを実質的に覆う。
【００６５】
構成要素a及びbは、一実施形態において、2層錠剤内で別々の層として処方される。
【００６６】
医薬製剤、剤形、又は錠剤の本設計は、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストである成分i)が、低い持続的な血漿レベルで存在することで、その関連脳領域内の分子標的に絶えず影響を与え、これにより、成分ii)5-HT1Aアゴニストが放出され、ピーク血漿レベルを達成する際に、成分i)がその効果を増強する準備ができた状態で存在するようにする。したがって、治療薬の比は、2種類の化合物のそれぞれを、より低い用量で使用し(相乗効果)、成分i)のピーク曝露を回避することにより最適化される。
【００６７】
本発明による錠剤の第1の投与(図4Bの「用量1」)は、成分ii)5-HT1Aアゴニストのピーク血漿濃度をもたらすが、成分i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの血漿レベルは、より遅い速度で、血漿中での低い定常レベルまで上昇している。したがって、複数の投薬を行うことで、成分i)及びii)の順次投与を「模倣」することによる2種類の有効成分の最適な相乗効果が達成される。
【００６８】
したがって、成分i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストは、成分ii)5-HT1Aアゴニストの即時放出中及び/又は放出後に、長期放出により放出される。
【００６９】
「即時放出」という用語は、有効成分を短期間、一般に30分未満で、放出可能な医薬製剤(錠剤又はカプセル等)を示す。
【００７０】
「長期放出」という用語は、ある期間に亘って持続及び制御された放出速度で有効成分を放出する錠剤又はカプセルを示す。一般に、長期放出錠剤及びカプセルは、その有効成分の全て又は殆どを、4時間、例として8時間、例えば12時間、例として16時間、例えば24時間の期間内に放出する。
【００７１】
有効成分
【００７２】
本医薬製剤は、2種類の有効成分、i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニスト、及びii)5-HT1Aアゴニストを含む。
【００７３】
成分i)
【００７４】
一実施形態において、成分i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストは、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体からなる群から選択される2又は3種類のセロトニン受容体のアゴニストである。したがって、成分i)は、5-HT1B受容体及び5-HT1D受容体の複合アゴニスト、又は5-HT1B受容体及び5-HT1F受容体の複合アゴニスト、又は5-HT1D受容体及び5-HT1F受容体の複合アゴニスト、又は5-HT1B受容体、5-HT1D受容体、及び5-HT1F受容体の複合アゴニストにし得る。一実施形態において、前記成分i)は、5-HT1A受容体のアゴニスト(完全又は部分)でもある。
【００７５】
成分i)として特定されるアゴニストは、2種類以上のセロトニン受容体のそれぞれに対して異なる親和性及び/又は受容体活性化有効性を有してよく、ここで親和性とは、リガンドとその受容体との間の分子間力の数及び大きさ、及びその受容体結合部位におけるリガンドの滞留時間を示し、受容体活性化有効性とは、化合物が標的受容体との結合時に生物学的反応を発生させる能力、及びこの反応の定量的大きさを示す。こうした親和性及び受容体活性化有効性における違いは、当該技術分野における従来の受容体結合/活性化の研究、例えば、本明細書に記載の1種類又は数種類の5-HT1受容体を発現する細胞又は様々な種類の5-HT受容体を発現する組織における[35S]-GTPγS結合を刺激するためのEC50及びEmax値を生成することにより、測定することができる。高い親和性とは、低い親和性を有する化合物と比較して、受容体の50％の結合を得るために必要となる化合物の濃度が低いことを意味し、高い受容体活性化有効性とは、低い親和性及び/又は受容体活性化有効性(高いEC50値)を有する化合物と比較して、50％受容体活性化反応を得るために必要な化合物の濃度が低いこと(低いEC50値)を意味する。本発明の5-HT1受容体アゴニストである化合物の受容体活性化能は、アゴニストの受容体活性化有効性を判定する従来の方法であるp(A50)値で測定することもできる。
【００７６】
一実施形態において、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ又は3つに対する複合アゴニストは、5-HT1B受容体と比較して、5-HT1D受容体に対して高い親和性及び/又は受容体活性化有効性を有し、或いは、5-HT1B及び5-HT1F受容体と比較して、5-HT1D受容体に対して高い親和性及び/又は受容体活性化有効性を有する。
【００７７】
特定の混合5-HT1B/5-HT1D受容体アゴニストが開発されており、5-HT1B/5-HT1D受容体アゴニストのサブグループは、「トリプタン」と総称される。トリプタンは、偏頭痛処置用の薬剤として開発され、10年超に亘り治療に用いられている。5-HT1B及び5-HT1D受容体に対する効果に加え、一部の「トリプタン」は、5-HT1F受容体及び他の5-HT受容体に結合して活性化させる。
【００７８】
成分i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストは、ゾルミトリプタン((S)-4-({3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル}メチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン)、リザトリプタン(N,N-ジメチル-2-[5-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル)-1H-インドール-3-イル]エタンアミン)、スマトリプタン(1-[3-(2-ジメチルアミノエチル)-1H-インドール-5-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド)、ナラトリプタン(N-メチル-2-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]エタンスルホンアミド)、アルモトリプタン(N,N-ジメチル-2-[5-(ピロリジン-1-イルスルホニルメチル)-1H-インドール-3-イル]-エタンアミン)、フロバトリプタン((+)-(R)-3-メチルアミノ-6-カルボキシアミド-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール)、及びエレトリプタン((R)-3-[(-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]-5-(2-フェニルスルホニルエチル)-1H-インドール)、又はその医薬的に許容可能な誘導体からなる群から選択し得る。
【００７９】
したがって、好適な実施形態において、成分i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストは、「トリプタン」である。一実施形態において、前記トリプタンは、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、イモトリプタン、及びエレトリプタン、並びにその医薬的に許容可能な誘導体からなる群から選択される。
【００８０】
好適な実施形態において、前記トリプタンは、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、又はナラトリプタンである。
【００８１】
ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、及びエレトリプタンは、5-HT1D、B、及びAの完全アゴニストであり、5-HT1Bの部分アゴニストである。
【００８２】
成分ii)
【００８３】
成分ii)5-HT1Aアゴニストは、ブスピロン(8-[4-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)ブチル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-7,9-ジオン)、タンドスピロン((1R,2R,6S,7S)-4-{4-[4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-4-アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン-3,5-ジオン)、ゲピロン(4,4-ジメチル-1-[4-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)ブチル]ピペリジン-2,6-ジオン)、アルネスピロン((+)-4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-イル]-プロピルアミノ]ブチル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-7,9-ジオン)、ビノスピロン(8-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチルアミノ)エチル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-7,9-ジオン)、イプサピロン(9,9-ジオキソ-8-[4-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)ブチル]-9λ6-チア-8-アザビシクロ[4.3.0]ノナ-1,3,5-トリエン-7-オン)、ペロスピロン(3aR,7aS)-2-{4-[4-(1、2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]ブチル}ヘキサヒドロ-1H-イソインドールe-1,3(2H)-ジオン、ベフィラドール(F-13,640)(3-クロロ-4-フルオロフェニル-[4-フルオロ-4-([(5-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ]メチル)ピペラジン-1-イル]メタノン、レピノタン((R)-(-)-2-[4-[(クロマン-2-イルメチル)-アミノ]-ブチル]-1,1-ジオキソ-ベンゾ[d]イソチアゾロン)、ピクロゾタン(3-クロロ-4-[4-[4-(2-ピリジニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル]ブチル]-1,4-ベンゾオキサゼピン-5(4H)-オン)、オセモゾタン(5-(3-[((2S)-1,4-ベンゾジオキサン-2-イルメチル)アミノ]プロポキシ)-1,3-ベンゾジオキソール)、フレシノキサン(4-フルオロ-N-[2-[4-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-8-イル]ピペラジン-1-イル]エチル]ベンズアミド)、フリバンセリン(1-(2-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}エチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン)、及びサリゾタン(EMD-128,130)(1-[(2R)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イル]-N-([5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル)メタンアミン)、又はその医薬的に許容可能な誘導体からなる群から選択し得る。
【００８４】
したがって、好適な実施形態において、成分ii)5-HT1Aアゴニストは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、イプサピロン、ペロスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、及びサリゾタン、並びにその医薬的に許容可能な誘導体からなる群から選択される。
【００８５】
好適な実施形態において、前記5-HT1Aアゴニストは、ブスピロン、タンドスピロン、又はゲピロンである。他の特定の実施形態において、前記5-HT1Aアゴニストは、ブスピロン又はタンドスピロンである。更に他の特定の実施形態において、前記5-HT1Aアゴニストは、ブスピロンである。
【００８６】
好適な実施形態において、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストは、ゾルミトリプタンであり、5-HT1Aアゴニストは、ブスピロンである。
【００８７】
投与及び投与量
【００８８】
本発明の医薬製剤は、運動障害の処置において5-HT1アゴニストの投与量を低下させることが可能な複合及び相乗効果を誘導し、5-HT1アゴニストによる高用量処置の副作用のリスクを減少させる。
【００８９】
本発明によれば、5-HT1アゴニストは、処置を必要とする個体に、医薬的に有効な用量で投与する。本発明による化合物の医薬的に有効な量は、特定の疾患又は運動障害及びその合併症の臨床症状の治癒、予防、リスク低減、緩和、又は部分的な停止にとって十分な量である。特定の治療目的にとって有効な量は、運動障害の重症度及び種類と、被験者の体重及び一般的状態とに応じて決まる。
【００９０】
本発明による特殊製剤の錠剤は、1日1回又は数回、例として1日1乃至8回、例として1日1乃至6回、例として1日1乃至5回、例として1日1乃至4回、例として1日1乃至3回、例として1日1乃至2回、例として1日2乃至4回、例として1日2乃至3回投与し得る。特定の実施形態において、製剤又は錠剤は、1日1回、例として1日2回、例えば1日3回、例として1日4回、例えば1日5回、例として1日6回投与する。
【００９１】
投与は、限定された時間、例として1又は2日間乃至7日間、例えば7日間乃至14日間、例として14日間乃至1ヶ月、例えば1ヶ月乃至数ヶ月(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月)に亘って行われる場合があり、或いは、投与は長期的となる場合があり、処置は、診断の開始から長期的に行われ、例として個体の生涯に亘って、或いは個体が処置から恩恵を受ける限り、即ち、運動障害が存在する時、或いは運動障害を生じるリスクが増加している間、例としてL-DOPA又は抗精神病薬、抗鬱薬、制吐薬等の他の薬剤による処置中、或いは運動障害を引き起こす特定の薬剤の使用停止中に行われる場合がある。
【００９２】
一実施形態において、医薬製剤は、運動障害が存在する限り、或いは、運動障害を生じるリスクが増加している限り投与するべきである。
【００９３】
本発明による医薬製剤の投与は、処置の様々な時点にある個体に対して投与し得る。処置は、連続した1つの期間で終了する場合があり、或いは投与が停止、減少、又は変更される期間を挟んで間隔を置いて行われる場合がある。こうした処置期間又は非処置期間は、長さを変化させてよく、1乃至60日間、例として1乃至3日間、3乃至6日間、6乃至8日間、8乃至14日間、14乃至21日間、21乃至30日間、30乃至42日間、42乃至49日間、又は49乃至60日間にすることが可能である。
【００９４】
本医薬製剤の有効成分、即ち、成分i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニスト及び成分ii)5-HT1Aアゴニストのそれぞれの濃度は、各薬物の適切な投与量を達成するように最適化される。
【００９５】
本発明の医薬組成物において、組成物は、一実施形態において、成分i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストを、1投与量当たり0.01乃至100mgの量で含み、例として、1投与量当たり有効成分を約0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、又は100mg含む。同様に、前記医薬組成物は、常に成分ii)5-HT1Aアゴニストを、一実施形態において、1投与量当たり0.01乃至100mgの量で含み、例として、1投与量当たり有効成分を約0.01、0.05、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、又は100mg含む。投与量とは、剤形、錠剤、又はカプセルを示す場合がある。
【００９６】
他の実施形態において、成分i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストと、成分ii)5-HT1Aアゴニストとは、製剤中にそれぞれ、1投与量当たりの有効成分として0.01乃至0.05mg、例として0.05乃至0.1mg、例えば0.1乃至0.5mg、例として0.5乃至1mg、例えば1乃至2mg、例として2乃至3mg、例えば3乃至4mg、例として4乃至5mg、例えば5乃至7.5mg、例として7.5乃至10mg、例えば10乃至15mg、例として15乃至20mg、例えば20乃至30mg、例として30乃至40mgの量で存在する。
【００９７】
好適な実施形態において、医薬製剤中の成分i)の量は、約1mgであり、医薬製剤中の成分ii)の量は、約10mgであり、成分i)は、ゾルミトリプタン等のトリプタンであり、成分ii)は、ブスピロン等の5-HT1Aアゴニストである。
【００９８】
成分i)及びii)それぞれの望ましい投与量は、0.001乃至100mg/kg体重、例として0.001乃至0.005mg/kg、例えば0.005乃至0.01mg/kg、例として0.01乃至0.05mg/kg、例えば0.05乃至0.1mg/kg、例として0.1乃至0.5mg/kg、例えば0.5乃至1.0mg/kg、例として1乃至2mg/kg、例えば2乃至5mg/kg、例として5乃至10mg/kg、例えば10乃至15mg/kg、例として15乃至20mg/kg、例えば20乃至30mg/kg、例として30乃至40mg/kg、例えば50乃至75mg/kg、例として75乃至100mg/kg体重の範囲内である。
【００９９】
特定の実施形態において、成分i)5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの投与量は、0.001乃至10mg/kg体重、例として0.001乃至5mg/kg体重、例として0.01乃至1mg/kg体重である。
【０１００】
特定の実施形態において、成分ii)5-HT1Aアゴニストの投与量は、0.01乃至10mg/kg体重、例として0.01乃至5mg/kg体重、例として0.1乃至1mg/kg体重である。
【０１０１】
医薬製剤-賦形剤
【０１０２】
本発明による医薬製剤又は固定用量配合品は、本明細書の別の箇所で詳述するような医薬品有効成分(active pharmaceutical ingredients, API)と、1種類以上の賦形剤とを含む。
【０１０３】
賦形剤は、一般に、薬剤の有効成分(API)と共に処方される薬理学的に不活性な物質である。賦形剤は、通常、強力な有効成分を含む製剤を嵩上げし(そのため、「増量剤」、「充填剤」、「希釈剤」と呼ばれる場合がある)、剤形の作製時に薬物原料を簡便且つ正確に分注できるように使用される。
【０１０４】
一実施形態において、本発明による医薬製剤は、1種類以上の賦形剤を含む。前記1種類以上の賦形剤は、固体担体、希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、流動促進剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、保存剤、粘着防止剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤、吸着剤、及び/又は封入/被覆材料として機能し得る。
【０１０５】
本医薬製剤は、所望のER(長期放出)及びIR(即時放出)特性をそれぞれ備えた経口投与用剤形等の適切な製剤を得るために、少なくとも1種類の賦形剤を含む。
【０１０６】
一実施形態において、本発明による医薬製剤は、ヒプロメロースとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を少なくとも1種類含む。HPMCは、経口錠剤及びカプセル製剤において賦形剤として用いられ、グレードに応じて、制御放出剤又は放出制御賦形剤として機能し、医薬化合物の消化管内への放出を遅延させる。結合剤、及び錠剤被覆の成分としても用いられる。
【０１０７】
別の箇所で詳述するように、本発明による医薬製剤又は錠剤は、ゾルミトリプタンにより例示されるトリプタン等の5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストを含むマトリックス構成要素aと、ブスピロンにより例示される5-HT1Aアゴニストを含む構成要素bとを含む。
【０１０８】
マトリックス構成要素aは、制御された放出の手順又は速度、即ち、長期放出により、有効成分(成分i))を放出するように処方される一方、構成要素bは有効成分(成分ii))の即時放出用に処方される。
【０１０９】
一実施形態において、マトリックス構成要素aは、内核マトリックスであり、構成要素bは、外部被覆である。
【０１１０】
一実施形態において、マトリックス構成要素aは、2層剤形又は錠剤内のある成分又はマトリックスであり、成分bは、同じ2層剤形又は錠剤内の別の成分又はマトリックスである。
【０１１１】
マトリックス構成要素a
【０１１２】
一実施形態において、マトリックス構成要素aは、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストと、1種類以上の放出制御賦形剤とを含むと共に、充填剤、結合剤、及び潤滑剤等の1種類以上の他の賦形剤を任意に含む。
【０１１３】
放出制御賦形剤は、当業者に公知の任意の放出制御賦形剤にし得る。放出制御賦形剤(又は放出制御剤)は、一実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸セルロース、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、グアガム、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、キサンタンガム、カルナバ蝋、黄蝋、白蝋、ゼイン、カラゲナン、カルボマ、及び寒天からなる群から選択される賦形剤となり得る。
【０１１４】
一実施形態において、マトリックス構成要素aは、充填剤を更に含み、例として炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロース(MCC)、ポリデキストロース、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、タルク、及びキシリトールからなる群から選択される充填剤を更に含む。
【０１１５】
一実施形態において、マトリックス構成要素aは、結合剤を更に含み、例としてアカシア、アルギン酸、カルボマ、カルポキシメチルセルロースナトリウム、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、キトサン、コポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポロキサマ、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びマルトデキストリンからなる群から選択される結合剤を更に含む。
【０１１６】
一実施形態において、マトリックス構成要素aは、潤滑剤を更に含み、例としてステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、水添ひまし油、水添植物油、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセライド、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、シリカ、ステアリン酸、及びステアリン酸亜鉛からなる群から選択される潤滑剤を更に含む。
【０１１７】
本発明の目的に合った、当業者に公知の他の任意の賦形剤は、本発明に含まれると考えられる。
【０１１８】
グレードの異なるHPMCは、例えば粘度に関して異なる特性を有する。したがって、異なるHPMCは、包埋されたAPIの放出速度に異なる影響を与える。更に、製剤内のHPMCの量、錠剤の硬度又は製剤を錠剤とする圧縮の度合いは、任意の考えられる被覆と共に、APIの放出速度に影響を与える可能性がある。放出速度は、製造された顆粒又はバッチの溶解プロファイルを評価することで判定し得る。溶解試験実験により生成されたインビトロ薬物溶解データを、インビトロ-インビボ相関(IVIVC)を用いて薬物動態データに関連させることができる。幾つかの溶解装置が存在している。
【０１１９】
一実施形態において、マトリックス構成要素aは、1種類以上の賦形剤を含む。一実施形態において、マトリックス構成要素aは、賦形剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び微結晶性セルロース(MCC)の一方又は両方を含む。
【０１２０】
好適な実施形態において、マトリックス構成要素aは、1種類以上(例として2又は3種類)のHPMCを含む。一実施形態において、前記HPMCは、メトセルK100及びメトセルE4Mから選択され、好ましくはメトセルE4M(メトセルE4Mプレミアム)を含む。したがって、マトリックス構成要素aは、メトセルK100及び/又はメトセルE4Mを含み得る。
【０１２１】
マトリックス構成要素aのHPMC等の放出制御賦形剤は、一実施形態において、20乃至25％、例えば25乃至30％、例として30乃至35％、例えば35乃至40％、例として40乃至45％、例えば45乃至50％の量で存在する(被覆を含まない、マトリックス構成要素aのみの合計含有量に対して)。特定の実施形態において、HPMC等の放出制御賦形剤は、20乃至40％、例えば25乃至35％、例として30％の量で存在する。
【０１２２】
特定の実施形態において、構成要素aを含むマトリックスは、2種類の放出制御賦形剤を含む。特定の一実施形態において、HPMCは、微結晶性セルロース(MCC)と混合され、MCC/HPMCマトリックスを形成する。MCCは、特定の実施形態において、アビセルPH101である。MCC等の第2の賦形剤は、一実施形態において、50乃至80％、例として50乃至60％、例えば60乃至65％、例として65乃至70％、例えば70乃至80％の量で存在する(被覆を含まない、マトリックス構成要素aのみの合計含有量に対して)。特定の実施形態において、MCCは、約65％の量、例として65％からゾルミトリプタン等のAPIが構成するパーセンテージ部分を引いた量で存在する。
【０１２３】
更に、マトリックス構成要素aは、一実施形態において、タルク、即ち、化学式H2Mg3(SiO3)4又はMg3Si4O10(OH)2の含水珪酸マグネシウムからなる鉱物を含む。マトリックス構成要素a中のタルクの量は、1乃至10％、例として1乃至2％、例えば2乃至3％、例として3乃至4％、例えば4乃至5％、例として5乃至6％、例えば6乃至7％、例として7乃至8％、例えば8乃至9％、例として9乃至10％となり得る(被覆を含まない、内核マトリックスのみの合計含有量に対して)。好ましくは、タルクは、マトリックス構成要素aの約5％を構成する。
【０１２４】
一実施形態において、マトリックス構成要素aは、圧縮されて錠剤を形成し、40乃至80N、例として40乃至45N、例えば45乃至50N、例として50乃至55N、例えば55乃至60N、例として60乃至65N、例えば65乃至70N、例として70乃至75N、例えば75乃至80Nの硬度を有する。好適な実施形態において、錠剤の硬度は、約60Nである。
【０１２５】
本発明のために、マトリックス構成要素aの成分は、薬物放出速度の最適化(遅すぎず、速すぎない)のために処方され、70％超、好ましくは80％超、又は85％超、例として80乃至85％、例えば85乃至90％、例として約90％のAPIの最大放出を達成する。
【０１２６】
好ましくは、一実施形態において、前記内核マトリックスは、12時間後に、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストの少なくとも80乃至90％の放出をもたらす。
【０１２７】
構成要素b
【０１２８】
一実施形態において、構成要素bは、5-HT1Aアゴニストと、1種類以上の膜形成賦形剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、又は潤滑剤等、1種類以上の賦形剤とを含む。
【０１２９】
膜形成賦形剤は、当業者に公知の任意の膜形成賦形剤にし得る。膜形成賦形剤(又は膜形成剤)は、一実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、キトサン、コポビドン、エチルセルロース、ゼラチン、酢酸セルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、及びアルギン酸塩からなる群から選択される賦形剤にし得る。
【０１３０】
一実施形態において、マトリックス構成要素bは、充填剤を更に含み、例として炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロース(MCC)、ポリデキストロース、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、タルク、及びキシリトールからなる群から選択される充填剤を更に含む。
【０１３１】
一実施形態において、マトリックス構成要素bは、結合剤を更に含み、例としてアカシア、アルギン酸、カルボマ、カルポキシメチルセルロースナトリウム、カラゲナン、セルロース、酢酸フタル酸セルロース、キトサン、コポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポロキサマ、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、並びにPVP(ポリビニルピロリドン)及びPEG(ポリエチレングリコール)等の合成ポリマーからなる群から選択される結合剤を更に含む。
【０１３２】
一実施形態において、マトリックス構成要素bは、崩壊剤を更に含み、例としてアルギン酸、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース(MCC)、ポラクリリンカリウム、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、又はアルファ化デンプンからなる群から選択される崩壊剤を更に含む。
【０１３３】
一実施形態において、マトリックス構成要素bは、潤滑剤を更に含み、例としてステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、水添ひまし油、水添植物油、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセライド、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、二酸化珪素、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛からなる群から選択される潤滑剤を更に含む。
【０１３４】
構成要素bは、一実施形態において、HPMCと、ブスピロン等の5HT1Aアゴニストを含む。特定の実施形態において、HPMCは、ファーマコート603である。HPMCは、一実施形態において、剤形(構成要素a及びb)の合計含有量の約3％、例として0.1乃至10％、例えば0.1乃至1％、例として1乃至2％、例えば2乃至3％、例として3乃至4％、例えば4乃至5％、例として5乃至6％、例えば6乃至7％、例として7乃至8％、例えば8乃至9％、例として9乃至10％を構成するように付与される。
【０１３５】
一実施形態において、構成要素bのHPMC等の賦形剤は、構成要素bの合計含有量の20乃至50％、例として20乃至30％、30乃至40％、40乃至50％を構成する。
【０１３６】
一実施形態において、構成要素bは、構成要素aの内核マトリックス上の被覆等の被覆となる。前記被覆は、当業者に公知である任意の種類の被覆又は噴霧により付与し得る。
【０１３７】
また、構成要素bは、一実施形態おいて、即時放出特性を有する固体マトリックス等のマトリックスの形態となり得る。こうした製剤は、当業者に公知である。
【０１３８】
医薬製剤-成分
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、以下を含む医薬製剤を提供する:
a. 5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストである医薬品有効成分の長期放出特性を有するマトリックス構成要素であり、
前記マトリックスは、少なくとも1種類の放出制御賦形剤と、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストとを含むか、或いは、これらからなる、マトリックス構成要素、及び
b. 5-HT1A受容体のアゴニストである医薬品有効成分の即時放出特性を有する構成要素であり、少なくとも1種類の膜形成賦形剤等の賦形剤と、5-HT1A受容体のアゴニストとを含むか、或いは、これらからなる構成要素。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、以下を含む医薬製剤を提供する:
a. 5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストである医薬品有効成分の長期放出特性を有するマトリックス構成要素であり、
前記マトリックスは、メトセルE4M及び/又はメトセルK100等の少なくとも1種類のHPMCと、アビセルPH101等の1種類以上のMCCと、タルクと、5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニストとを含むか、或いは、これらからなる、マトリックス構成要素、及び
b. 5-HT1A受容体のアゴニストである医薬品有効成分の即時放出特性を有し、ファーマコート603等の少なくとも1種類のHPMCと、5-HT1A受容体のアゴニストとを含むか、或いは、これらからなる構成要素。
【０１４１】
好適な実施形態において、前記マトリックス構成要素aは、内核の形態であり、前記構成要素bは、外部被覆の形態である。
【０１４２】
特定の実施形態において、構成要素a及びbを含む本発明による医薬製剤は、
a. 20乃至40％のHPMC、例としてメトセルE4M及び/又はメトセルK100と、
b. 50乃至70％のMCC、例としてアビセルPH101と、
c. 1乃至10％のタルクと、
d. 0.1乃至10％の5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニスト、好ましくは、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、及びエレトリプタンからなる群から選択されるトリプタンと、
e. 1乃至20％の5-HT1A受容体のアゴニスト、好ましくは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、イプサピロン、ペロスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、及びサリゾタンからなる群から選択されるものと、
f. 0.1乃至10％のHPMC、例としてファーマコート603と、を含むか、或いは、これらから成り、
ここで、成分a、b、c、及びdは、マトリックス構成要素aに含まれ、成分e及びfは、構成要素bに含まれる。
【０１４３】
この場合、「からなる」とは、「本質的にからなる」を意味することがある。
【０１４４】
他の実施形態において、構成要素a及びbを含む本発明による医薬製剤は、
a. 25乃至35％のHPMC、例としてメトセルE4M及び/又はメトセルK100と、
b. 55乃至65％のMCC、例としてアビセルPH101と、
c. 4乃至6％のタルクと、
d. 0.5乃至1％の5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニスト、好ましくは、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、及びエレトリプタンからなる群から選択されるトリプタンと、
e. 5乃至10％の5-HT1A受容体のアゴニスト、好ましくは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、イプサピロン、ペロスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、及びサリゾタンからなる群から選択されるものと、
f. 1乃至5％のHPMC、例としてファーマコート603と、を含むか、或いは、これらから成り、
ここで、成分a、b、c、及びdは、マトリックス構成要素aに含まれ、成分e及びfは、構成要素bに含まれる。
【０１４５】
特定の実施形態において、構成要素a及びbを含む本発明による医薬製剤は、
a. 27.24％のHPMC、例としてメトセルE4Mと、
b. 58.42％のMCC、例としてアビセルPH101と、
c. 4.54％のタルクと、
d. 0.61％のゾルミトリプタンと、
e. 6.12％のブスピロンと、
f. 3.06％のHPMC、例としてファーマコート603と、を含むか、或いは、本質的又は実質的にこれらからなる。
【０１４６】
特定の実施形態において、構成要素a及びbを含む本発明による医薬製剤は、約165.69mgの重量を有し、
a. 45.14mgのHPMC、例としてメトセルE4Mと、
b. 96.80mgのMCC、例としてアビセルPH101と、
c. 7.52mgのタルクと、
d. 1mgのゾルミトリプタンと、
e. 10.15mgのブスピロンと、
f. 5.07mgのHPMC、例としてファーマコート603と、を含むか、或いは、本質的又は実質的にこれらからなる。
【０１４７】
一実施形態において、医薬製剤のマトリックス構成要素aは、
a. 10乃至50％、例として20乃至40％のHPMC、例としてメトセルE4M及び/又はメトセルK100と、
b. 40乃至80％、例として55乃至75％のMCC、例としてアビセルPH101と、
c. 1乃至10％、例として2乃至8％のタルクと、
g. 0.1乃至5％、例として0.5乃至2％の5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニスト、好ましくはゾルミトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、及びエレトリプタンからなる群から選択されるトリプタンと、を含むか、或いは、これらからなる。
【０１４８】
特定の実施形態において、医薬製剤のマトリックス構成要素aは、
a. 30％のHPMC、例としてメトセルE4M及び/又はメトセルK100と、
b. 64.33％のMCC、例としてアビセルPH101と、
c. 5％のタルクと、
d. 0.67％のゾルミトリプタンと、を含むか、或いは、本質的又は実質的にこれらからなる。
【０１４９】
特定の実施形態において、医薬製剤のマトリックス構成要素aは、150mgの総重量を有し、
a. 45mgのHPMC、例としてメトセルE4M及び/又はメトセルK100と、
b. 96.5mgのMCC、例としてアビセルPH101と、
c. 7.5mgのタルクと、
d. 1mgのゾルミトリプタンと、を含むか、或いは、本質的又は実質的にこれらからなる。
【０１５０】
一実施形態において、医薬製剤の構成要素bは、
a. 25乃至40％のHPMC、例としてファーマコート603と、
b. 65乃至75％の5-HT1A受容体のアゴニスト、好ましくは、ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロン、アルネスピロン、ビノスピロン、イプサピロン、ペロスピロン、ベフィラドール、レピノタン、ピクロゾタン、オセモゾタン、フレシノキサン、フリバンセリン、及びサリゾタンからなる群から選択されるものと、を含むか、或いは、これらからなる。
【０１５１】
特定の実施形態において、医薬製剤の構成要素bは、
a. 5mgのHPMC、例としてファーマコート603と、
b. 10mgのブスピロンと、を含むか、或いは、本質的又は実質的にこれらからなる。
【０１５２】
調製の方法
【０１５３】
本発明は、本明細書に定めるような医薬製剤の調製のための方法を提供する。一実施形態において、本発明による医薬製剤は、内核マトリックスと、外部被覆とを含み、
1)(MCC及びHPMC)を(HPMC及び5-HT1B、5-HT1D、及び5-HT1F受容体のうち2つ以上に対するアゴニスト、例としてゾルミトリプタン)と混合することで顆粒を調製するステップと、
2)ステップ1)の顆粒をタルクと調合するステップと、
3)ステップ2)のタルク顆粒を圧縮してマトリックス錠剤とするステップと、
4)ステップ3)のマトリックス錠剤を、(HPMC及び5-HT1A受容体のアゴニスト、例としてブスピロン)の溶液により被覆するステップと、
5)ステップ4)の被覆マトリックス錠剤を乾燥させるステップと、を含むプロセスにより製造される。
【０１５４】
内核ER(長期放出)マトリックスと外部被覆IR(即時放出)との本実施形態における製剤用の製造プロセスは、図8に示している。
【０１５５】
構成要素a及びbの顆粒又はペレットを含むカプセルの製造は、当業者に公知であろう。
【０１５６】
他の有効成分
【０１５７】
本発明の製剤又は錠剤は、他の治療用化合物(医薬品有効成分)又はその医薬的に許容可能な誘導体として理解される1種類以上の他の有効成分と組み合わせ得るか、或いは、これを含み得る。
【０１５８】
本発明による他の有効成分は、シナプス間隙におけるドーパミン濃度を高める作用剤(agents)、ドーパミン、L-DOPA(例えば、レボドパ)、又はドーパミン受容体アゴニスト、或いはその誘導体からなる群から選択される1種類以上の作用剤にし得る。したがって、本発明によれば、他の有効成分は、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、及びその誘導体といった、ドーパミン受容体アゴニストを含む。
【０１５９】
他の有効成分は、L-DOPA(又は他のドーパミンプロドラッグ)のドーパミンへの変換の末梢阻害剤、例えば、カルビドパ又はベンセラジド等のカルボキシラーゼ阻害剤、又は例えばアマンタジン(シンメトラル)等のNMDAアンタゴニスト、例えばトルカポン及びエンタカポン等のカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、例えばセレギリン及びラサギリン等のMAO-B阻害剤、セロトニン受容体モジュレータ、例えばTRK-820((E)-N-[17-シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルフィナン-6β-イル]-3-(フラン-3-イル)-N-メチルプロプ-2-エナミド一塩酸塩)等のカッパオピオイド受容体アゴニスト、GABAモジュレータ、フルピルチン及びレチガビン等のニューロンカリウムチャネルのモジュレータ、及びグルタミン酸受容体モジュレータといった、PDの症状を改善する或いはPDの処置に用いられる化合物群から選択してもよい。
【０１６０】
本発明の好適な実施形態において、他の有効成分は、L-DOPA等のドーパミンプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な誘導体である。したがって、好適な一実施形態において、L-DOPAは、ゾルミトリプタン及びブスピロン等の成分i)及びii)を含む錠剤と組み合わせて用いられる。
【０１６１】
本発明の一実施形態において、化合物又は医薬組成物は、2種類以上の他の有効成分を組み合わせ得る。こうした2種類の他の有効成分は、L-DOPAとカルボキシラーゼ阻害剤との組み合わせにし得る。したがって、本発明の実施形態において、2種類以上の他の有効成分は、L-DOPA及びカルビドパ、又はL-DOPA及びベンセラジドを含む。
【０１６２】
他の実施形態において、こうした2種類の他の有効成分は、L-DOPAとCOMT阻害剤の組み合わせであり、COMT阻害剤は、トルカポン又はエンタカポンにすることができる。
【０１６３】
本発明による他の有効成分は、例えばL-DOPA/ベンセラジド製剤であるシネメット、パルコパ、マドパー、又は例えばスタレボ等のL-DOPA/COMT阻害剤製剤のように、同じ製剤に含めることもできる。
【０１６４】
特定の実施形態において、他の有効成分を含む本発明による医薬製剤は、長期放出手順により「トリプタン」を遅い速度で放出する一方、5-HT1Aアゴニストが第2の有効成分(例えばL-DOPA)の放出と同時又は放出前に放出されるように設計される。
【０１６５】
他の有効成分は、一実施形態において、5-HT1Aアゴニストを更に含む即時放出成分(構成要素b)内に存在してよく、或いは、追加被覆等の別の成分又は層内に存在してもよい。他の実施形態において、他の有効成分は、医薬製剤の長期放出成分(マトリックス構成要素a)内に存在する。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明による医薬製剤は、別のL-DOPA又はL-DOPA/ベンセラジド調製物と組み合わせて、同時に又は順次に投与するべきである。特定の実施形態において、前記医薬製剤は、別のL-DOPA又はL-DOPA/ベンセラジド調製物による処置前に又は処置と同時に投与する。
【０１６７】
パーツキット
【０１６８】
本発明は、更に、本明細書に記載した運動障害の処置に有用となり得るパーツキットを提供する。
【０１６９】
本発明によるパーツキットは、運動障害の処置、予防、又は緩和用の、本明細書に定めた医薬製剤を含む。本発明によるキットにより、特殊製剤と、本明細書に記載した1種類以上の追加有効成分との同時、順次、又は個別投与が可能となる。
【０１７０】
本発明の好適な実施形態において、本発明により提供されるキットに含まれる追加有効成分は、L-DOPA等のドーパミンプロドラッグである。
【０１７１】
運動障害
【０１７２】
本発明は、シナプスドーパミンレベルの変化又は低下に関連する障害等、運動障害の処置を改善することが可能な医薬製剤に関する。
【０１７３】
一実施形態において、本発明による運動障害は、パーキンソン病と、動作緩慢、アキネジア、及びジスキネジア等のパーキンソン病に関連する運動障害と、L-DOPA誘発ジスキネジアと、遅発性ジスキネジアと、運動失調と、アカシジアと、ジストニアと、本態性振戦と、ハンチントン病と、ミオクロヌスと、レット症候群と、トゥレット症候群と、ウィルソン病と、ジスキネジアと、舞踏病と、マシャド・ジョセフ病と、不穏下肢症候群と、痙性斜頸と、顎の痙攣(geniospasm)と、又はこれに関連する運動障害とからなる群から選択される。
【０１７４】
本発明による運動障害は、神経遮断薬の使用、特発性疾患、遺伝的機能不全、感染、又は基底核の機能不全につながる及び/又はシナプスドーパミンレベルの変化につながる他の状態に関連し得る。
【０１７５】
パーキンソン病は、筋硬直、振戦、姿勢異常、歩行異常、身体動作の減速(動作緩慢)、更に、極端な症例では身体動作の喪失(アキネジア)を伴う。PDは、黒質緻密部におけるドーパミンニューロンの変性及び死滅により発生し、ドーパミン神経伝達の調節機能不全につながる。
【０１７６】
本発明の特定の一実施形態において、運動障害は、パーキンソン病又は関連する運動障害であるアキネジア、ジスキネジア、及び動作緩慢、或いはL-DOPA誘発ジスキネジア等のパーキンソン病に関連する運動障害である。本発明の好適な一実施形態において、運動障害は、遅発性ジスキネジアである。
【０１７７】
本発明の他の実施形態において、運動障害は、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、トリフルオペラジン、アミスルピリド、リスペリドン、アリピプラゾール、アセナピン、及びズクロペンチキソール等の抗精神病薬、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、及びトラゾドン等の抗鬱薬、例えばメトクロプラミド(レグラン)及びプロクロルペラジン(コンパジン)であるドーパミン阻害薬等の制吐薬の投薬に起因又は関連する。
【０１７８】
本発明の更に他の実施形態において、運動障害は、オピオイド、バルビツール酸塩、コカイン、ベンゾジアゼピン、アルコール、又はアンフェタミンの使用中止に起因又は関連する。
【０１７９】
本発明の一態様は、運動障害を処置する方法において使用する本明細書に定めた医薬製剤を提供することである。
【０１８０】
本発明の一態様は、運動障害を処置する薬剤の製造用に本明細書に定めた医薬製剤を提供することである。
【０１８１】
一実施形態において、運動障害を処置する方法において使用する本明細書に定めた医薬製剤は、それを必要とする個体に投与する。
【０１８２】
本明細書において、必要とする個体とは、本発明による化合物又は医薬組成物の投与から恩恵を受け得る個体である。こうした個体は、運動障害を被っている、或いは運動障害を被るリスクを有する個体かもしれない。個体は、男性又は女性、幼年、中高年、又は老年のあらゆるヒトであり得る。個体において処置又は予防対象となる運動障害は、個体の年齢、個体の全体的な健康、個体を処置するために用いられた薬剤、及び個体における運動障害を誘発し得る又は誘発した疾患又障害に罹患した既往歴を個体が有するかに関連し得る。
【実施例】
【０１８３】
実施例1
【０１８４】
後述する6-OHDAラットモデルは、パーキンソン病及びLIDに関連する運動障害の処置用の5-HT1アゴニストの評価に有用である。6-OHDAラットモデルは、WO2012/048710において、特にゾルミトリプタン及びブスピロンの相乗効果を示すために用いられ、PCT/DK2012/050190において、ブスピロンの前にゾルミトリプタンを投与することによる追加の肯定的効果を更に示すために用いられた。
【０１８５】
本実施例1は、注射によりブスピロンの前にゾルミトリプタンを順次に投与することによる追加の肯定的効果を示すために含めるものである。
【０１８６】
6-OHDAラットモデル
【０１８７】
6-OHDA(6-ヒドロキシドパミン)は、ドーパミンニューロン及びノルアドレナリンニューロンを選択的に破壊する神経毒であり、脳内のドーパミンレベルの低下を誘発する。片側性6-OHDA損傷ラットに対するL-DOPAの投与は、異常不随意運動(AIM)を誘発する。これは、損傷と同側の身体側でのみ生じる軸、体肢、及び口部運動である。AIMラットモデルは、ヒトにおいてジスキネジア(PDを含む)を抑制することが明らかとなっている多数の薬物に反応することから、有用で有ることが証明されている。
【０１８８】
試験手順
【０１８９】
動物: Shanghai SLAC社からの、実験歴のない体重200乃至250gの雄のSprague-Dawleyラット90匹は、行動試験の少なくとも1週間前に実験室に入れる。ラットは、n=2/ケージの群として収容する。動物には、標準的な齧歯動物用飼料及び水を自由に利用させる。動物収容室及び試験室は、制御された環境条件下で維持し、互いに近接させる。動物収容室は、12時間の明暗サイクルに置いて午前6:00に明かりを付け、70°F/21℃(範囲: 68乃至72°F/20乃至22℃)、湿度範囲20乃至40％に維持する。試験室は、68乃至72°F、湿度範囲20乃至40％に維持する。
【０１９０】
DA(ドーパミン)除神経損傷は、上行黒質線条体路における6-OHDAの片側注入により行う。ラットは、ペントバルビタールナトリウム40mg/kg(腹腔内)により麻酔し、定位フレーム内に位置決めする。6-OHDAは、ブレグマ及び硬膜表面に対する次の座標(単位mm)において、右上行DA束に注入する: (1)トゥースバー位置-2.3、A=-4.4、L=1.2、V=7.8、(7.5ug 6-OHDA)、(2)トゥースバー位置+3.4、A=-4.0、L=0.8、V=8.0mm(6ug 6-OHDA)。神経毒の注入は、1ul/分の速度で行い、注入カニューレは、注入後更に2乃至3分間留置する。手術2週間後、完全に近い(>90％)損傷を有するラットをアンフェタミン誘導回転試験により選択する。ラットをプラスチック製のPerspexボウル(直径30cm)に入れ、硫酸アンフェタミン2.5mg/kg腹腔内注入後、回転行動(360°回転)を自動ロトメータにより90分間記録する。DA欠損側に向けて56回/分の全身回転を示した動物を研究に含める。動物は、その後、2つの釣り合いの取れたサブグループ(アンフェタミン回転による)に割り当て、後述するような毎日の処置を施す。
【０１９１】
薬物及び処置レジメン
【０１９２】
薬物処置:
【０１９３】
L-DOPAメチルエステル(Sigma-Aldrich、ドイツ)を、6mg/kgの用量で、15mg/kgのベンセラジドHCl(Sigma-Aldrich、ドイツ)と組み合わせて与える。この用量のL-DOPA及びベンセラジドによる慢性処置を、良好な損傷を有する全てのラットに3週間与え、ジスキネジアに似た動作の段階的な発生を誘発する。その後、ジスキネジアを生じなかったラットを研究から除外し、5回の試験セッションでの累積AIMスコアが28ポイント以上のラット(軸、体肢、口舌スコアのそれぞれにおいてジスキネジア重症度グレード2以上)には、安定したAIMスコアを維持するために、L-DOPA/ベンセラジドの週に少なくとも2回の注入という薬物処置レジメンを続ける。選択したラットは、AIM重症度のバランスをとった、それぞれ9乃至12匹の群に割り当てる。その後、後述するように薬物及び薬物の組み合わせにより処置する。
【０１９４】
予防
【０１９５】
予防の研究においては、L-DOPAメチルエステル(6mg/kg腹腔内及びベンセラジド15mg/kg)を、ブスピロン(0.5乃至10mg/kg)及びゾルミトリプタン(0.5mg/kg乃至20mg/kg腹腔内)と組み合わせて、ラットを3週間処置する。この処置の終わりに(処置期間1)、低用量のアポモルフィン(0.02mg/kg、皮下)を与え、DA受容体の感作状態を調べるために、アポモルフィン誘発AIMの試験を行った。その後、処置を継続し、動物が更に2週間、L-DOPAのみで処置されるようにする(処置期間2)。注入は毎日行い、実験期間1及び2を通じて2日毎にL-DOPA誘発ジスキネジアの試験を行った後、DA、セロトニン、及び代謝物のHPLC解析のために屠殺する。
【０１９６】
特定の用量のブスピロン及びゾルミトリプタンの組み合わせの効果を判定するため、次の群設定を用いた。
【０１９７】
ビヒクル: (生理食塩水、腹腔内、L-DOPAの30分前、n=6)
ブスピロン(0.5mg/kg、腹腔内(i.p.)、n=6)
ブスピロン(0.5mg/kg腹腔内)+ゾルミトリプタン(Damas-beta、Cat.No.TSP76106 Lot.No.T4903TSP76106、3mg/kg腹腔内)
ブスピロン(0.5mg/kg腹腔内)+ゾルミトリプタン(10mg/kg腹腔内)
ブスピロン(1mg/kg腹腔内)+ゾルミトリプタン(10mg/kg腹腔内)
ゾルミトリプタンは、L-DOPAの35分前に与え、ブスピロンは、L-DOPAの30分前に与えた。
【０１９８】
L-DOPA誘発AIM及び薬物スクリーニング試験
【０１９９】
AIM評価は、各ラットに投与した薬理学的処置を知らされていない状態の研究者が行う(盲検化)。AIMの重症度を定量化するため、L-DOPAの注入後20乃至180分に亘り、20分毎に標準ケージ内のラットを個別に観察する。AIMは、4種類のサブタイプに分類する。
【０２００】
(A)軸AIM、即ち、損傷の反対側へ向かう体幹及び頸部のジストニア又は舞踏病様の捻れ。軽症の場合: 損傷の反対側へ向かう頸部の側方湾曲又は上部体幹の捻れ運動。L-DOPAの反復注入により、この運動は、顕著且つ連続的なジストニア様の軸捻れに進行する場合がある。
【０２０１】
(B)体肢AIM、即ち、損傷の反対側の前肢の痙攣及び/又はジストニア運動。軽症の場合: 損傷の反対側の前肢の多動性の痙攣足踏み運動又は鼻を往復する前肢の小さな円運動。ジスキネジアの重症度が高くなると(L-DOPAの反復投与により通常生じる)、異常運動の大きさが増加し、ジストニア及び多動の特徴が混じり合うようになる。ジストニア運動は、主動/拮抗筋の持続的な共収縮により生じるものであり、緩慢であり、身体の一部の不自然な姿勢を強いる。多動性運動は、素早く、速度及び方向が不規則となる。場合によっては、前肢は、痙攣運動を示さず、継続的なジストニア姿勢となり、表出している時間に応じても採点される。
【０２０２】
(C)口舌AIM、即ち、口腔顔面筋の攣縮、及び損傷の反対側への舌の突き出しを伴う無意味な咀嚼運動の突発。この形態のジスキネジアは、顔面筋、舌筋、及び咀嚼筋に影響する。顎部の開放、顎部の横移動、顔面筋の攣縮、及び損傷の反対側への舌の突き出しを様々な度合いで伴う、無意味な咀嚼運動の突発として認識できる。極めて重症の場合、このジスキネジアのサブタイプは、上記全ての筋肉群に顕著な強さで生じ、損傷の反対側の前肢の皮膚に対する自傷的な噛みつきを併発する場合もある(皮膚の円形の領域で毛が無くなることから容易に認識できる)。
【０２０３】
(D)移動AIM、即ち、反対側に偏った移動の増加。最後のAIMサブタイプは、ラットAIMスケールの当初の説明にしたがって記録したが、その後、移動AIMはジスキネジアの特異的な尺度となるものではなく、片側性6-OHDA損傷を有する齧歯動物の反対側回転行動と相関することが立証された。
【０２０４】
4つのサブタイプのそれぞれを、0乃至4の重症度スケールで採点し、0=無し、1=観察時間の半分未満で存在、2=観察時間の半分超で存在、3=常に存在するが、外部刺激により抑制可能、及び4=常に存在し、外部刺激で抑制不能とした。軸、体肢、及び口舌AIMは、全ての試験物質により同様の形で調節されることが分かった。
【０２０５】
ラットは、試験セッション毎に移動(LO)又は軸(AX)、体肢(LI)、及び口舌(OL)AIMスコアの合計を用いて、AIMについて試験を行い、統計的に分析した。薬物スクリーニング試験の結果は、図2に提示しており、ブスピロン(0.5mg/kg腹腔内)とゾルミトリプタン(3mg/kg腹腔内又は10mg/kg腹腔内)の組み合わせ、又はブスピロン(1.0mg/kg腹腔内)とゾルミトリプタン(10mg/kg腹腔内)との組み合わせが、L-DOPA誘発ジスキネジアを有意に低減することを示した。ブスピロン(0.5mg/kg腹腔内)を単独で与えた場合、AIMは部分的にのみ低減された。
【０２０６】
実施例2
【０２０７】
本研究では、6-OHDAラットモデルにおけるゾルミトリプタン及びタンドスピロンの評価について説明する。
【０２０８】
動物: Shanghai SLAC社からの、体重200乃至250gの雄の9週齢のSprague-Dawleyラット67匹(SLAC Laboratory Animal社からのものを社内飼育)は、行動試験の少なくとも1週間前に実験室に入れた。ラットは、n=2/ケージの群として収容した。動物には、標準的な齧歯動物用飼料及び水を自由に利用させた。動物の収容室及び試験室は、制御された環境条件下で維持し、互いに近接させる。動物収容室は、12時間の明暗サイクルに置いて午前6:00に明かりを付け、70°F/21℃(範囲: 68乃至72°F/20乃至22℃)、湿度範囲20乃至40％に維持した。試験室は、68乃至72°F、湿度範囲20乃至40％に維持した。
【０２０９】
6-OHDA損傷手術: ドーパミン(DA)除神経損傷は、実施例1において詳述したように上行黒質線条体路における6-OHDAの片側注入により行った。手術からの回復後、完全に近い(>90％)損傷を有するラットをアポモルヒネ誘導回転試験により選択した。0.5mg/kgアポモルフィンHCl(Sigma)を含む生理食塩水の腹腔内注射により、反対側への回転が発生し、これは損傷側のDA受容体の除神経性過敏の結果と考えられる。DAアゴニストに反応する回転行動は、損傷の重症度との著しい相関を示す。反応の定量化は、ラットにおいて、回転を30分間計数することで行った。6回転/分以上の回転スコアを有するラットを、次の試験用に選択した。動物は、その後、2つの釣り合いの取れたサブグループ(アンフェタミン回転による)に割り当て、後述するような毎日の処置を施した。
【０２１０】
薬物及び処置レジメン: L-DOPAメチルエステルをベンセラジドHClと組み合わせ、実施例1に詳述したように投与した。
【０２１１】
L-DOPA誘発AIM及び薬物スクリーニング試験
【０２１２】
ラットは、実施例1で説明したようにAIMについて試験する。特定の用量のタンドスピロン及びゾルミトリプタンの組み合わせの効果を判定するため、次の群設定を用いる。
【０２１３】
1. L-DOPA 6mg/kg(試験20分前)、ビヒクル: (10％tween80、腹腔内、試験30分前、n=8)
2. L-DOPA 6mg/kg(試験20分前)、タンドスピロン(1mg/kg、腹腔内、試験30分前、n=8)
3. L-DOPA 6mg/kg(試験20分前)、タンドスピロン(2mg/kg、腹腔内、試験30分前、n=8)
4. L-DOPA 6mg/kg(試験20分前)、タンドスピロン(1mg/kg、腹腔内、試験30分前、n=8)+ゾルミトリプタン(10mg/kg、腹腔内、試験30分前、n=8)
5. L-DOPA 6mg/kg(試験20分前)、タンドスピロン(2mg/kg、腹腔内、試験30分前、n=8)+ゾルミトリプタン(10mg/kg、腹腔内、試験30分前、n=8)
ラットは、プレスクリーニング試験の合計AIMスコアのバランスをとった5群にランダムに割り当てた。
【０２１４】
薬物スクリーニング試験の結果は、図3に提示しており、タンドスピロン(1mg/kg腹腔内及び2mg/kg腹腔内)は、部分的に短時間、AIMを低減する一方、タンドスピロン(1mg/kg腹腔内及び2mg/kg腹腔内)とゾルミトリプタン(10mg/kg腹腔内)との組み合わせがL-DOPA誘発ジスキネジアを有意に低減すると共に、作用の持続時間が長くなることを示した
【０２１５】
実施例3
【０２１６】
本研究は、同時又は順次に投与された、6-OHDAラットモデルにおけるゾルミトリプタン及びブスピロンの評価について説明する。
【０２１７】
動物: 体重390乃至535gの雄のSprague-Dawleyラット45匹(SLAC Laboratory Animal社からのものを社内飼育)を、n=2/ケージの群として収容した。動物には、標準的な齧歯動物用飼料及び水を自由に利用させた。
【０２１８】
投薬手順は、AIM評価に関与しない指定科学者が実施した。ゾルミトリプタンは、AIM評価の11分、2時間、及び5時間前に、皮下注射により、群設定にしたがって個別に投与した。ブスピロンは、AIM評価の11分前に、皮下注射により投与した。L-DOPA(8mg/kg)とベンセラジド(15mg/kg)との混合物は、AIM評価の10分前に投与した。皮下注射は、ラットの背中のそれぞれの側において行った。
【０２１９】
AIM評価は、実施例1において詳述したように行った。各ラットについて、AIMサブタイプ(Lo、Li、Ax、及びOl)毎に各時点で採点した。合計AIMは、各時点におけるLi、Ax、及びOlのスコアから合算した。合計AIM総和は、全時点の合計AIMを合算することで計算した。データは、平均値±SEMとして示し、1元配置ANOVAと、その後のpost hocニューマン-クールズ検定又は独立t検定により分析した。データは、Graph Pad Prism 5により分析及びグラフ化した。
【０２２０】
実施例4
【０２２１】
本研究では、実施例1及び2において説明した6-OHDAラットモデルにおけるゾルミトリプタン及びタンドスピロンの評価について説明する。
【０２２２】
L-DOPA誘発AIM及び薬物スクリーニング試験
【０２２３】
ラットは、実施例1で説明したようにAIMについて試験した。タンドスピロン及びゾルミトリプタンの組み合わせの投与時間の効果を判定するため、次の群設定を用いた。
【０２２４】
1. L-DOPA(6mg/kg皮下、試験20分前)、Vehicle: (10％ tween80、腹腔内、試験30分前、n=8)
2. L-DOPA(6mg/kg皮下、試験20分前)、タンドスピロン(2mg/kg、腹腔内、試験25分前、n=8)+ゾルミトリプタン(10mg/kg、腹腔内、試験60分前、n=8)
3. L-DOPA(6mg/kg皮下、試験20分前)、タンドスピロン(2mg/kg、腹腔内、試験25分前、n=8)+ゾルミトリプタン(3mg/kg、腹腔内、試験60分前、n=8)
4. L-DOPA(6mg/kg皮下、試験20分前)、タンドスピロン(2mg/kg、腹腔内、試験25分前、n=8)+ゾルミトリプタン(3mg/kg、腹腔内、試験25分前、n=8)
ラットは、プレスクリーニング試験の合計AIMスコアのバランスをとった4群にランダムに割り当てる。
【０２２５】
薬物スクリーニング試験の結果は、タンドスピロン(2mg/kg腹腔内)とゾルミトリプタン(10mg/kg腹腔内)との組み合わせが、特にゾルミトリプタンをタンドスピロンの前に添加した際に、L-DOPA誘発ジスキネジアを有意に低減したことを示している。
【０２２６】
実施例5
【０２２７】
本研究では、実施例1及び2において説明した6-OHDAラットモデルにおけるゾルミトリプタン及びブスピロンの評価について説明する。
【０２２８】
L-DOPA誘発AIM及び薬物スクリーニング試験
【０２２９】
ラットは、実施例1で説明したようにAIMについて試験した。ブスピロン及びゾルミトリプタンの組み合わせの投与時間の効果を判定するため、次の群設定を用いる。
【０２３０】
1. L-DOPA(6mg/kg、皮下、試験20分前)、ビヒクル: (10％tween80、皮下、試験25分前、n=6)
2. L-DOPA(6mg/kg、皮下、試験20分前)、ブスピロン(0.5mg/kg、皮下、試験25分前、n=6)+ゾルミトリプタン(3mg/kg、皮下、試験45分前、n=6)
3. L-DOPA(6mg/kg、皮下、試験20分前)、ブスピロン(0.5mg/kg、皮下、試験25分前、n=6)+ゾルミトリプタン(3mg/kg、皮下、試験60分前、n=6)
4. L-DOPA(6mg/kg、皮下、試験20分前)、ブスピロン(0.5mg/kg、皮下、試験25分前、n=6)+ゾルミトリプタン(3mg/kg、皮下、試験25分前、n=6)
ラットは、プレスクリーニング試験の合計AIMスコアのバランスをとった4群にランダムに割り当てた。
【０２３１】
薬物スクリーニング試験の結果は、タンドスピロン(0.5mg/kg皮下)とゾルミトリプタン(3mg/kg腹腔内)との組み合わせが、特にゾルミトリプタンをタンドスピロンの前に添加した際に、L-DOPA誘発ジスキネジアを有意に低減したことを示している。
【０２３２】
実施例6
【０２３３】
本研究では、実施例1において説明した6-OHDAラットモデルにおけるゾルミトリプタンとブスピロン又はタンドスピロンとの持続放出の評価について説明する。
【０２３４】
ブスピロン又はタンドスピロンと組み合わせたゾルミトリプタンの持続及び連続放出の効果を判定するために、次の処置を行う。
【０２３５】
ラットは、プレスクリーニング試験の合計AIMスコアのバランスをとった5群にランダムに割り当てる。
【０２３６】
成体ラットに対して、頸部皮下に配置したAlzet(登録商標)ミニポンプにより、ゾルミトリプタンを連続投与により注入する。ポンプには、製造業者の指示に従ってゾルミトリプタン又はビヒクルを充填し、10乃至50mg/kgの範囲で14日間に亘り、薬物の連続流を発生させる。放出の効果は、実施例xxに記載し、以下に特定するように試験する。
【０２３７】
1. L-DOPA(6mg/kg、皮下、試験20分前)、ビヒクル: (10％tween80、皮下、試験25分前、n=6)
2. L-DOPA(6mg/kg、皮下、試験20分前)、ブスピロン(0.25mg/kg、皮下、試験25分前、n=6)
3. L-DOPA(6mg/kg、皮下、試験20分前)、ブスピロン(0.5mg/kg、皮下、試験25分前、n=6)
4. L-DOPA(6mg/kg、皮下、試験20分前)、タンドスピロン(1mg/kg、腹腔内、試験25分前、n=6)
5. L-DOPA(6mg/kg、皮下、試験20分前)、タンドスピロン(2mg/kg、腹腔内、試験25分前、n=6)
【０２３８】
薬物スクリーニング試験の結果は、ブスピロン及びタンドスピロンの両方が、上述した用量において、L-DOPA誘発ジスキネジアを有意に低減したこと、及び、皮下配置ミニポンプによりゾルミトリプタンを定常注入した動物での効果は、AIMの低減に関して、より大きな恩恵を受けたことを示している。
【０２３９】
実施例7
【０２４０】
本研究では、実施例1及び2において説明した6-OHDAラットモデルにおけるリザトリプタン及びブスピロンの評価について説明する。
【０２４１】
L-DOPA誘発AIM及び薬物スクリーニング試験
【０２４２】
ラットは、実施例1で説明したようにAIMについて試験する。
【０２４３】
ブスピロン及びリザトリプタンの組み合わせの投与時間の効果を判定するため、次の群設定を用いる。
【０２４４】
1. L-DOPA 6mg/kg+15mg/kgベンセラジド、皮下、試験10分前
2. ブスピロン0.35mg/kg、皮下、L-DOPA 6mg/kg+15mg/kgベンセラジド、皮下、全化合物について試験10分前
3. ブスピロン0.35mg/kg、皮下+リザトリプタン10mg/kg、皮下、L-DOPA 6mg/kg+15mg/kgベンセラジド、皮下、全化合物について試験10分前
4. リザトリプタン3mg/kg、皮下、試験2時間前+ブスピロン0.35mg/kg,皮下、試験10分前、L-DOPA 6mg/kg+15mg/kgベンセラジド、皮下、試験10分前
ラットは、プレスクリーニング試験の合計AIMスコアのバランスをとった4群にランダムに割り当てた。
【０２４５】
薬物スクリーニング試験の結果は、リザトリプタンとブスピロンとの組み合わせがL-DOPA誘発ジスキネジアを低減し、ブスピロンの前のリザトリプタンの投与によりAIMが減少することを示している。
【０２４６】
実施例8
【０２４７】
5HT1B、5-HT1D、及び/又は5-HT1F受容体のアゴニストの長期放出と、5-HT1A受容体アゴニストの即時放出との複合製剤を試験し得る。
【０２４８】
本発明による投薬レジメンの潜在能力を判定するために、L-DOPA誘発ジスキネジア等の運動障害の前臨床モデルのラットに対して、製剤を投与し得る。その1モデルは、パーキンソン病の6-OHDA誘発ラットモデルであり、異常不随意運動(AIM)を測定することによりジスキネジアを判定する。
【０２４９】
5HT1B、5-HT1D、及び/又は5-HT1F受容体のアゴニストの長期放出製剤の潜在能力を評価する一方法では、アゴニスト(例えばゾルミトリプタン)を5-HT1Aアゴニスト(例えばブスピロン)に十分(例えば2乃至5時間)先行して投与して、例えばゾルミトリプタンの排出曲線の「尾部」が、長期放出製剤からの平坦且つ低用量の放出に似るようにする。
【０２５０】
こうした投薬レジメンの潜在能力を判定する他の方法では、L-DOPA誘発ジスキネジアの6-OHDAラットモデルのラットの頸部に皮下配置したポンプ(Alzet(登録商標)ミニポンプ等)を介した連続投与により、5HT1B、5-HT1D、及び/又は5-HT1F受容体のアゴニスト(例えばゾルミトリプタン)を投与する。ポンプには、製造業者の指示に従って5-HT1B/D/Fアゴニスト(例えばゾルミトリプタン)を充填し、0.5乃至50mg/kg/日の範囲で14日間に亘り、薬物の連続流を発生させる。5-HT1Aアゴニストは、例えば、静脈内、経口、又は皮下投与により化合物を投与することで追加し、複合効果を試験する(即ちAIMに対する効果)。
【０２５１】
両薬物の血漿濃度は、従来の手法により容易に測定し得る。
【０２５２】
5HT1B、5-HT1D、及び/又は5-HT1F受容体のアゴニストの長期放出と、5-HT1A受容体アゴニストの即時放出との複合製剤では、5HT1B、5-HT1D、及び/又は5-HT1F受容体のアゴニストの濃度は、比較的安定した状態であり、5-HT1A受容体アゴニストの濃度は、ボーラス又はピークであると判断し得る。
【０２５３】
実施例9
【０２５４】
本発明の薬物の投与後の時間の関数としての血漿濃度は、薬物動態学的研究により判定することができる。
【０２５５】
雄のSprague-Dawleyラット(200乃至300g)を、到着から5日間の順化後に、薬物動態学的研究に用いる。
【０２５６】
ブスピロン(0.04mg/mL)及びゾルミトリプタン(2.0mg/mL)を、水性の10％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、pH6からなる別々の製剤に溶解する。ゾルミトリプタン(10mg/kg)は、時間0分にラットに対して皮下投与し、ブスピロン(0.2mg/kg)は、その後、30分の時点でラットに対して皮下投与する。
【０２５７】
ブスピロン及びゾルミトリプタンの血漿濃度-時間プロファイルは、ラットの頸動脈に外科的に埋め込んだカテーテルから連続的に引き出した血液試料から判定する。ゾルミトリプタンの投与に続いて、9件の系列血液試料(約200μL)を、10、20、30、45、60、120、180、240、360分の時点でそれぞれ取り出す。
【０２５８】
血液試料は、EDTA被覆管に収集し、10分間4℃で遠心分離後、血漿を新しいバイアルに移し、-80℃で保存する。
【０２５９】
ブスピロン及びゾルミトリプタンの定量は、液体クロマトグラフィタンデム質量分析法(LC-MS/MS)により行う。標準曲線は、定量に用いるLC-MS/MS法用の8つの較正標準で構成される(それぞれブスピロンについて1乃至500ng/ml及びゾルミトリプタンについて1乃至3000ng/ml)。
【０２６０】
実施例10-固定用量配合品の開発及び評価
【０２６１】
作業の目的は、1mgゾルミトリプタン(最大12時間の薬物放出プロファイル)を含む制御放出(CR)コアマトリックス錠剤と、錠剤の薄膜被覆中の即時放出(IR)10mgブスピロン用量とを有する、固定用量配合品を開発することであった。CRゾルミトリプタンの造粒及び錠剤成形の開発は、ブスピロンIR被覆の開発と並行して行った。
【０２６２】
製造プロセスは、中間生成物による幾つかの製造ステップ(造粒、調合、錠剤成形、及び被覆)を含み、各生成物は、表1に記載のバッチ番号と、表2(非被覆ゾルミトリプタン錠剤)及び表3(被覆ゾルミトリプタン錠剤)に概要を記載した組成を有する。
【０２６３】
【表１】
2015514727.tif 000003
【０２６４】
【表２】
2015514727.tif 000004
【０２６５】
【表３】
2015514727.tif 000005
【０２６６】
CRゾルミトリプタン顆粒及び対応する錠剤の開発
【０２６７】
適切なCRゾルミトリプタンプロファイルを得るための開発戦略は、API(医薬品有効成分)と、微結晶性セルロース(MCC、アビセルPH101グレード)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)との組み合わせを含む第1のゾルミトリプタン顆粒を製造し、得られた顆粒を5％のタルクを含むマトリックス錠剤にすることを含む。
【０２６８】
ゾルミトリプタンの適切な薬物放出速度を設計するために、異なる粘度を示す様々なHPMCグレード(ファーマコート603、メトセルK100、及びメトセルE4M)を様々な量で試験した。単一のHPMCグレードのみを、その都度、製剤において試験した。
【０２６９】
造粒プロセスに用いた噴霧懸濁液には、最終的な顆粒又は錠剤に存在するHPMC量の僅かな部分を含有させた。プラセボ顆粒を除き、全ゾルミトリプタン量は、その都度、HPMCと共に噴霧懸濁液中に分散させた。HPMC/ゾルミトリプタン懸濁液は、MCC及び残りのHPMC(常に噴霧懸濁液に添加したものと同じグレード)を含む調合物の上に噴霧した。噴霧する液体の量は、最終的な乾燥顆粒及び対応する錠剤において所定の組成を達成するようにプロセス前に計算した。各顆粒製剤は、タルクとの調合後、正確なマトリックス錠剤組成が得られるように設計した(即ち、最終的な錠剤重量の25％、30％、35％、40％、又は50％のHPMCを含有)。
【０２７０】
ゾルミトリプタン造粒プロセスの開発は、35％のメトセルK100(第1のバッチ0489/2012及び最適化バッチ0492/2012)を用いて、2回のプラセボ造粒予備試行を行うことで開始した。これらの予備試行の主な目的は、次の造粒試行用の正しいプロセスパラメータを決定することであった。
【０２７１】
噴霧分散液(バッチ0493/2012)中に存在するゾルミトリプタンによる第1回の造粒プロセスは、最終的な顆粒において約50％のメトセルK100を目標として行った。最終生成物の粒度分布(particle size distribution, PSD)は、D50乃至140μmを示した。顆粒は、その後、5％のタルクと調合し、圧縮して、次の硬度を有する錠剤(バッチ0510/2012)とした: 39N、65N、及び98N。全ての錠剤の薬物放出速度が遅すぎるものとなり、各錠剤硬度において20％未満が放出され、98Nの錠剤では平坦に近いプロファイルとなった。
【０２７２】
そのため、新たな造粒バッチ(0530/2012)は、メトセルK100の量を減らして製造し(25％)、最終的なマトリックス錠剤からの薬物放出速度を増加させた。同様の造粒を、量は同じだがグレードの異なるHPMC、即ちファーマコート603を用いて行った(バッチ0531/2012)。
【０２７３】
2つの新たな顆粒バッチ及び対応する錠剤(それぞれバッチ0533/2012及び0535/2012)の溶解プロファイルは、50％のメトセルK100を含む以前のバッチ0510/2012と比較して、有意に速い放出速度を示した。更に、顆粒のプロファイルと、対応する錠剤のプロファイルとの間では、速度の減少が観察できた(23N錠剤バッチ0533/2012を除く)(図5)。この放出速度の減少は、圧縮中の錠剤内部でのMCC/HPMCマトリックスの確立に対応する。
【０２７４】
約60Nの錠剤バッチ0533/2012及び0535/2012のゾルミトリプタン放出速度は速すぎた。更に、全ての錠剤が、溶解試験中に崩壊した。この崩壊は、崩壊したマトリックス粒子と溶出溶媒との間で相対表面積の増加を引き起こすため、ゾルミトリプタンの放出制御に悪影響を与え得る。
【０２７５】
最大放出は、メトセルK100を含む錠剤(バッチ0535/2012)の場合、90％となり、ファーマコート603を含む錠剤(バッチ0533/2012)の場合、70％となった。これらの値は、顆粒及び錠剤について観察された低い分析結果と良く相関していた。
【０２７６】
次の試行では、バッチ0533/2012(錠剤中に25％のファーマコート603)で低い最大放出が観察されたので、ファーマコート603を今後のマトリックス錠剤試作品の成分から除外した。代わりに、メトセルK100又はE4Mを含む様々な製剤を設計し、これまで錠剤中の50％及び25％のHPMCにより得られた2つの極端な放出速度の間で妥協点が得られるようにした。
【０２７７】
したがって、約30％のメトセルK100(バッチ0545/2012)及び約35％のメトセルK100(バッチ0546/2012)を含む新たな顆粒を製造し、圧縮して、約60Nの錠剤にした(それぞれバッチ0550/2012及び0552/2012)。加えて、約25％のメトセルE4M(バッチ0547/2012)及び約30％のメトセルE4M(バッチ0548/2012)を含む新たな顆粒を製造することにより、他のHPMCグレードを試験した。顆粒をタルクと共に圧縮して、約60Nの錠剤とした(それぞれバッチ0554/2012及び0556/2012)。30％及び35％のメトセルK100を含む錠剤の溶解プロファイルは、依然として放出速度が速すぎたが、しかしながら、錠剤バッチ0535/2012(25％メトセルK100)からの速度よりは遅くなった。更に、薬物放出は、錠剤バッチ0510/2012(50％メトセルK100)からの放出に比べて有意に速かった。
【０２７８】
メトセルE4Mを含む錠剤では、放出プロファイルは満足できるものとなり、25％のポリマーを含むバッチ0554/2012では、12時間後に略90％のゾルミトリプタン放出が得られ(図6に含まれる曲線)、30％のメトセルE4Mを含むバッチ0556/2012では12時間後に85％超となった。更に、メトセルE4Mを含む錠剤は、溶解試験中に崩壊しなかった。これら全ての点を考慮すると、メトセルE4Mは、最も有望なHPMCグレードであると思われ、更なる開発試行用に選択した。
【０２７９】
放出の最初の数時間におけるゾルミトリプタンの遅延効果を更に高めるために、約40％のメトセルE4M(バッチ0573/2012)及び50％のメトセルE4M(バッチ0576/2012)を含む新たな顆粒を製造し、圧縮して、約60Nの錠剤にした(それぞれバッチ0575/2012及び0578/2012)。顆粒及び対応する錠剤の溶解プロファイルは、メトセルE4Mの量を増やすことで、より良好な遅延効果を示した。しかしながら、40％及び50％含有錠剤間でのプロファイル形状及び速度の差は、有意では無かった。最初の数時間の放出速度は、30％のポリマーを含む以前の錠剤(バッチ0556/2012)と比較して低下したが、依然として僅かに速すぎた。
【０２８０】
この場合に適切なプロファイルが得られたことから(12時間後の約85％の放出)、30％のメトセルE4Mを含む製剤(顆粒は基準バッチ0548/2012、派生錠剤は0556/2012)を選択した。加えて、ゾルミトリプタン錠剤に更に付与するべきIRブスピロン被覆は、最初の数時間のCRゾルミトリプタン速度の低下に寄与すると想定された(ブスピロンIR被覆の開発に関する次節を参照)。
【０２８１】
前臨床試作品(顆粒バッチ0590/2012及び対応する錠剤バッチ0613/2012)は、選択した基準バッチ0548/2012(顆粒)及び0556/2012(錠剤)と同じ方法及びプロセスパラメータにより製造した。前臨床試作品顆粒は、D50乃至110μmのガウスのPSDを示した。
【０２８２】
ブスピロンHCl IR被覆の開発
【０２８３】
ブスピロンIR被覆の開発は、CRゾルミトリプタンマトリックス錠剤の開発と並行して行った。
【０２８４】
最初の被覆の予備試行は、その後の被覆試行において使用すべき適切なプロセスパラメータを選択するために、プラセボ錠剤(バッチ0408/2012)を用いて行った。第1の予備試行バッチ(0475/2012)は、ファーマコート603のプラセボ被覆溶液を500gプラセボ錠剤(バッチ0408/2012)に噴霧することにより製造した。
【０２８５】
次に、ブスピロンをファーマコート603と共に被覆溶液中に溶解して、プロセスを再現した(バッチ0476/2012)。溶液は、理論被覆錠剤重量に達するまで噴霧した(乾燥ステップ前)。得られた被覆プラセボ錠剤バッチ0476/2012からの分析結果(理論との比較)は、95％を僅かに下回った。分析値を改善するために、再度同じプロセスを行い、最終目標重量に達した後、被覆溶液を5％余分に付与した(バッチ0477/2012)。この変更にもかかわらず、分析結果は更に改善しなかった(理論に対して分析結果は93％を僅かに下回る)。バッチ0476/2012及び0477/2012からの分析結果は、製品開発のこの段階を満足させるものと判断された。
【０２８６】
ファーマコート603被覆薄膜が、以前に製造したゾルミトリプタン錠剤の放出プロファイルに与える影響を、被覆バッチサイズの低減(110gへのバッチサイズ低減)の実現可能性と共に、同じプロセス中に調査した。
【０２８７】
ゾルミトリプタン錠剤(それぞれ25％メトセルE4M含有錠剤バッチ0554/2012及び30％メトセルE4M含有錠剤バッチ0556/2012)に対してファーマコート603溶液を付与することで、2種類のプラセボ被覆プロセス(バッチ0584/2012及び0585/2012)を行った。図6から分かるように、プラセボ被覆ゾルミトリプタン錠剤バッチ0585/2012は、対応する非被覆錠剤(バッチ0556/2012)と比較して、僅かに高い遅延プロファイルを示した。
【０２８８】
同じプラセボ被覆製剤をゾルミトリプタン錠剤バッチ0575/2012及び0578/2012に対して、開始バッチサイズを240gとして付与した。実際には、この量は、ブスピロン被覆に利用可能なゾルミトリプタン前臨床錠剤の期待量に対応している。予想した通り、結果的に得られたコーティイング錠剤(それぞれバッチ0586/2012及び0587/2012)は、HPMC被覆のため、更に僅かに変化した放出プロファイルを示した(図6)。
【０２８９】
前臨床錠剤被覆プロセス(バッチ0614/2012)のため、今度は、被覆溶液にブスピロンHClを添加して、以前のプロセス(バッチ0587/2012)を再現した。ブスピロン/ファーマコート603溶液を、240gの前臨床ゾルミトリプタン錠剤(バッチ0613/2012)に対して、目標の被覆錠剤重量が得られるまで付与した(乾燥ステップ前)。以前の付与量の10％に対応する超過量を、その後、乾燥前の錠剤に対して追加で噴霧した。
【０２９０】
前臨床試作品(即ち、10mgブスピロンIR被覆付き1mgゾルミトリプタンCRマトリックス錠剤、0614/2012-60N、30％メトセルEM4)のAPI溶解プロファイルは、満足できる放出速度を示した。図7において分かるように、ゾルミトリプタン放出速度は、基準バッチ0585/2012(30％メトセルE4M含有)の1つと非常に似ており、12時間後で83％の放出となった(バッチ0585/2012の場合、12時間後に85％放出)。ブスピロンについては、放出速度は非常に速く、従って、適切となった(30分後に98.5％)。理論に対する分析値は、それぞれブスピロンHClでは101.4％(RSD 2.07％)、ゾルミトリプタンでは87.43％(RSD0.10％)となった。
【０２９１】
溶解方法
【０２９２】
ブスピロン又はゾルミトリプタンのみを含む錠剤用のオンラインUV
【０２９３】
媒体量: 500ml(酸性段階)、約655ml(緩衝液段階)
溶解時間: 21時間まで(0.1M HCl溶液にて1時間の後、リン酸緩衝液pH6.8にて20時間)
試料採取: 0.5、1、2、3、4、6、8、12、15、18、及び21時間後
撹拌速度: 100UPM
装置: パドル(Apparatus2 USP)及びシンカ
キュベットサイズ: 1cm
波長: 225nm
温度: 37℃±0.5℃
フィルターシステム: Sartorius Glassfibre Prefilter
【０２９４】
ブスピロン及びゾルミトリプタン含有錠剤用のオフラインHPLC
【０２９５】
媒体量: 500ml(酸性段階)、約655ml(緩衝液段階)
溶解時間: 21時間まで(0.1M HCl溶液にて1時間の後、リン酸緩衝液pH6.8にて20時間)
試料採取: 0.5、1、2、3、4、6、8、12、15、18、及び21時間後
撹拌速度: 100UPM
装置: パドル(Apparatus2 USP)及びシンカ
温度: 37℃±0.5℃
フィルターシステム: Sartorius Glassfibre Prefilter
【０２９６】
HPLC法: ブスピロン及び/又はゾルミトリプタン含有錠剤の分析方法を参照、注入量を溶解試料用に30μlに変更
【０２９７】
ブスピロン及び/又はゾルミトリプタン含有錠剤の分析方法
【０２９８】
同等の認定システムを使用することができる。
ポンプ: Agilent 1100/1200 Quaternaryポンプ
注入システム: Agilent 1100/1200 Autosampler及びRheodyne注入バルブ
カラムオーブン: Agilent 1100/1200
検出器: Agilent 1100/1200 DAD
ソフトウェア: Waters Empower 2
【０２９９】
パラメータ:
方法: 勾配
カラム寸法: 250×4.6mm
固定相: Phenomenex Luna C18(2)、5μm
流量: 2.0ml/分
カラム温度: 20℃
注入量: 5μl
検出波長: 225nm(幅4nm)
実行時間: 12分
オートサンプラ温度: 6℃
移動相A: 40mMリン酸緩衝液pH2,0
移動相B: 100％アセトニトリル
【０３００】
【表Ａ】
2015514727.tif 000006
【０３０１】
実施例11-固定用量配合品の製造
【０３０２】
前臨床試作品(即ち、ブスピロン10mg IR被覆付きゾルミトリプタン1mg CRマトリックス錠剤、0614/2012)の製造プロセスを図8に示し、以下、詳細に説明する。
【０３０３】
造粒:
【０３０４】
機器: GPCG1(Glatt Powder Coater Granulator)、トップスプレー
フィルター: PACF
低部プレート: スタンダードPZ100
ノズル: 1.2mm
チューブ内径/壁厚: 3.2mm×2.4mm(シリコン)
フィルター振動間隔[秒]: 5
フィルター振動期間[秒]: 5
【０３０５】
噴霧溶液の調製:
【０３０６】
メトセルK100を水に溶解し撹拌して、透明な溶液を得た。ゾルミトリプタンを、前記溶液に添加し撹拌して、均質な懸濁液を得た。
【０３０７】
造粒プロセス:
【０３０８】
造粒は、ゾルミトリプタン懸濁液を5.6乃至6.3g/分の噴霧速度、約30℃の製品温度で、65分間噴霧することにより行った。適切な懸濁液量の噴霧後、顆粒を約40℃の製品温度で、約2％のLOD(乾燥減量)が得られるまで、約15分間乾燥させた。
【０３０９】
【表Ｂ】
2015514727.tif 000007
【０３１０】
調合及び圧縮:
【０３１１】
機器: 打錠機: Fette P1200
パンチ: 7.5mm凹型(3つのパンチを設置)
予圧縮力: 0.8kN
ロータ速度: 21rpm
圧縮力: 9.3kN
錠剤の目標硬度: 60N
【０３１２】
調合:
【０３１３】
500gのゾルミトリプタン顆粒バッチ0590/2012を、5gのタルクと5分間調合した(比95/5)。
【０３１４】
【表Ｃ】
2015514727.tif 000008
【０３１５】
圧縮プロセス:
【０３１６】
調合物(バッチ0612/2012)を圧縮し、硬度59乃至60Nの錠剤(バッチ0613/2012)とした。錠剤重量は、20単位を使用して制御した。平均錠剤重量は、149.02乃至152.86mg(相対標準: 1.19％乃至2.45％)となった。
【０３１７】
被覆:
【０３１８】
機器: GMPC1(Glatt Multi-Pan Coater)、0.8Lドラム
ノズル: 0.8mm
制御スクリューの位置: 標準
ノズルからコアベッドまでの距離: 標準
チューブ内径/壁厚: 1.6mm×1.6mm(シリコン)
ポンプ: Periflow
【０３１９】
噴霧溶液の調製:
【０３２０】
ファーマコート603を、溶解ディスクにより溶解し、撹拌して、透明な溶液を得た。ブスピロンHClを、溶解ディスクにより前記溶液に溶解し、撹拌して、透明な溶液を得た。
【０３２１】
【表Ｄ】
2015514727.tif 000009
【０３２２】
被覆プロセス:
【０３２３】
被覆前の平均錠剤重量: 150.47mg
付与する固体の理論量: 15mg(HPMC 5mg、ブスピロン10mg)
被覆プロセス後の錠剤(バッチ0614/2012)の理論目標重量: 165.47mg
【０３２４】
ブスピロン溶液を、目標の錠剤重量が計量されるまで噴霧した(溶液202.5gを噴霧)。次に、それまでに噴霧した量の10％を追加噴霧した(20.25gを追加噴霧し、合計噴霧溶液を222.75gとした)。噴霧後の最終的な錠剤重量は、166.03mgとなり、乾燥ステップ後、165.69mgに低下した。
【０３２５】
実施例12-固定用量配合品のインビトロ評価
【０３２６】
本研究では、カニクイザルにおけるブスピロン(IR-即時放出)/ゾルミトリプタン(CR-制御放出)10mg/1mg配合品(バッチ0614/2012、実施例10及び11参照)の薬物動態(PK)プロファイルを説明する。
【０３２７】
試験手順:
【０３２８】
4匹の実験歴のある雄のカニクイザル(3.5乃至7kg、Hainan Jingang Laboratory Animal社)を用いて、本発明の固定用量配合品の薬物動態を評価した。動物は、生存中、米国学術研究会議「実験動物の管理と使用に関する指針」に従い、ステンレス製のメッシュケージに個別に収容し、Certified Monkey Diet日常用(Beijing Vital Keao Feed社、中国、北京)120gを1日2回与えた。試験の際には、前日の午後3:30乃至4:00に給餌し、残った飼料は、給餌の1乃至1.5時間後(午後5時)に取り除いた。飼料は、投与後4時間まで与えなかった。研究は、動物福祉法、実験動物の管理と使用に関する指針、及び実験動物福祉部門(the Office of Laboratory Animal Welfare, OLAW)に従って実施した。
【０３２９】
各サルには、ブスピロン塩酸塩(IR)/ゾルミトリプタン(CR)10mg/1mg配合品(バッチ0614/2012)1錠を、錠剤ガンにより舌根の奥に配置して経口投与した。その後、動物の喉をマッサージし、錠剤が食道を通過するのを補助し、注射器を用いて飲料水5乃至10mLを口に注入した。飲料水の投与後、動物の顎部を調べ、錠剤が嚥下されたことを確認した。
【０３３０】
血液試料を、拘束した非鎮静状態の動物の末梢血管から、投薬前、及び投薬後15、30、60分、2、4、8、12、及び24時間の時点で、(K2)EDTA被覆管に取り出した。採取後1時間以内に、血液試料から遠心分離(3,000×g、10分間、2乃至8℃)により血漿を取得し、冷凍庫において-70℃で生物分析まで冷凍保存した。
【０３３１】
生物分析
【０３３２】
分析物は、0.1％ギ酸(FA)200μLを、内部標準として100ng/mLのラベタロールを含む50％アセトニトリル(ACN)/メタノール(MeOH)中において、血漿試料50μLと混合した後、遠心分離(4000rpm、20分)により、血漿から抽出した。その後、上清100μLを除去し、0.1％FA150μLと25％MeOH/水中で混合し、10分間ボルテックスし、10分間、4000rpmで遠心分離した。試料の他の構成要素からのクロマトグラフ分離は、超高速液体クロマトグラフィ(Acquity、Waters)の後、タンデム質量分析(MS/MS)検出(API 4000、AB Sciex Instruments)により達成した。20μLの試料を注入した。分析物は、40℃に維持したACE 5フェニル(2.1×100mm ID)カラムにより、A: 10mM酢酸アンモニウムを含む水、及び溶媒B: 0.1％FAを含む95％ACN/水の勾配を用いて分離した(表4)。
【０３３３】
【表４】
2015514727.tif 000010
【０３３４】
分析物のイオン化は、ターボイオンスプレーを正イオンモードにして、選択された反応モニタリングモード(MRM)を用いることにより達成した。ブスピロン、ゾルミトリプタン、及びラベタロールは、それぞれ親/娘分子量386.10/122.20、288.10/58.20、及び329.20/161.90m/z、衝突エネルギー41、25及び50eVで検出された。保持時間は、ブスピロンが2.3分、ゾルミトリプタンが1.3分、ラベタロールが2.0分となった。ピーク領域は、0.5乃至1000ng/mLの範囲においてブスピロン及びゾルミトリプタン濃度と線形相関を有した(r2>0.997、重み付け1/x2)。定量下限値(Lower Limit of Quantification, LLOQ)は、信号ノイズ比>10:1に基づいて、ブスピロン及びゾルミトリプタンでは0.5ng/mLとした。
【０３３５】
薬物動態解析
【０３３６】
PK解析は、Phoenix NMLE 1.2(Pharsight Corporation)を用いた非線形混合効果モデルにより行った。一次吸収及び排出速度による1及び2コンパートメントモデルを、時間-濃度プロファイルに当て嵌めた。更に、モデル策定には、吸収遅延時間(Tlag)を有するデータのモデリングを含めた。潜在的な遅延時間を適切に特徴付けるため、LLOQ(定量下限値)未満の血漿濃度を、第1の定量可能濃度の直前の試料のLLOQの1/2(0.25ng/mL)に固定した。最も一致するモデルは、基本的な適合度のプロット、パラメータの精度、視覚的予測チェック(visual predictive check)、及び目的関数値(objective function value)に基づいて評価した。追加パラメータを1つ有するネステッドモデルでの目的関数値の3.74の落ち込みは、モデルの一致の有意な改善と見做した。
【０３３７】
結果
【０３３８】
ブスピロン(IR)及びゾルミトリプタン(CR)10mg/1mgを含む医薬製剤配合品(バッチ0614/2012)の経口投与後のサルにおけるブスピロン及びゾルミトリプタンの血漿濃度-時間プロファイルを図9に示す。
【０３３９】
それぞれの薬物の薬物動態プロファイルは、ブスピロンの即時放出及び急速吸収と一致し、0.5時間頃にブスピロンの最高血漿濃度が生じており、また、その後のゾルミトリプタンの低速制御放出とも一致しており、4時間後にゾルミトリプタンの最高血漿濃度が生じ、12時間に亘って定量限界を上回る状態が維持されている。
【０３４０】
非線形混合効果モデルは、サルにおけるブスピロンの血漿濃度-時間プロファイルが、一次吸収を有しラグタイムの無い2コンパートメントモデルにより最も良く表されることを示唆した。クリアランス(CL)及び吸収速度定数(ka)に対する個体間変動(inter-individual variability, IIV)を含めることで、モデルの一致が有意に向上した。説明できない残差変動は、比例的誤差モデルにより最も良く表された。
【０３４１】
ゾルミトリプタンの血漿濃度-時間プロファイルは、一次吸収速度及びラグタイムを有する1コンパートメントモデルにより最も良く表された。分布容積(volume of distribution, V)についてのIIVは、パラメータの精度を有意に向上させた。説明できない残差変動は、比例的誤差モデルにより最も良く表された。サルの標準薬物動態パラメータ値及びIIVを表5にまとめている。図9の通り、モデルは、ゾルミトリプタンでは0.44時間という有意な吸収遅延時間を示し、ブスピロンでは遅延時間が観察できないことを示している。更に、吸収速度は、ブスピロンと比較してゾルミトリプタンでは3分の1になることを示している。
【０３４２】
【表５】
2015514727.tif 000011
【符号の説明】
【０３４３】
[図1]
Total AIMs: 合計AIM
AIMs score: AIMスコア
Time after L-DOPA injection (min): L-DOPA注入後の時間(分)
Vehicle: ビヒクル
Buspirone: ブスピロン
Zolmitriptan: ゾルミトリプタン
[図2]
Total AIMs: 合計AIM
AIMs score: AIMスコア
Time after L-DOPA inj. (min): L-DOPA注入後の時間(分)
Vehicle: ビヒクル
Tandospirone: タンドスピロン
Zolmitriptan: ゾルミトリプタン
[図3]
Total AIMs sum: 合計AIM総和
70 min after L-DOPA injection: L-DOPA注入後70分
90 min after L-DOPA injection: L-DOPA注入後90分
Vehicle: ビヒクル
Buspirone: ブスピロン
Zolmitriptan: ゾルミトリプタン
[図4]
Plasma conc: 血漿濃度
Zolmitriptan: ゾルミトリプタン
Buspirone: ブスピロン
0 hrs: 0時間
L-DOPA challenge (2 or 5 hrs): L-DOPAチャレンジ(2又は5時間)
Dose: 用量
[図5]
dissolution rate: 溶解速度
time (h): 時間(時間)
Originator: 先発
granules: 顆粒
Pharmacoat: ファーマコート
tablets: 錠剤
Methocel K100: メトセルK100
[図6]
dissolution rate: 溶解速度
時間(時間)
Originator: 先発
tablets: 錠剤
Methocel E4M: メトセルE4M
with placebo coating: プラセボ被覆付き
Methocel K100: メトセルK100
[図7]
dissolution rate: 溶解速度
時間(時間)
Originator: 先発
Zolmitriptan release: ゾルミトリプタン放出
Methocel E4M: メトセルE4M
with placebo coating: プラセボ被覆付き
with Buspirone coating: ブスピロン被覆付き
Buspirone release: ブスピロン放出
[図8]
Methocel E4M Premium: メトセルE4Mプレミアム
Avicel PH101: アビセルPH101
Granulation (GPCG 1, Top spray): 造粒(GPCG 1、トップスプレー)
Methocel E4M Premium + Zolmitriptan in water: 水中のメトセルE4Mプレミアム+ゾルミトリプタン
Zolmitriptan granules: ゾルミトリプタン顆粒
Blending: 調合
Talc: タルク
Zolmitriptan granules/talc blend: ゾルミトリプタン顆粒/タルク調合物
Compression Fette P1200: 圧縮Fette P1200
Zolmitriptan 1 mg CR matrix Tabletes: ゾルミトリプタン1mg CRマトリックス錠剤
Coating (GMPC 1, 0.8 L drum): 被覆(GMPC1、0.8Lドラム)
Pharmacoat 603 + Buspirone HCl in water: 水中のファーマコート603+ブスピロンHCl
Zolmitriptan 1 mg CR matrix Tablets with Buspirone 10 mg IR coating: ブスピロン10mg IR被覆付きゾルミトリプタン1mg CRマトリックス錠剤
[図9]
Plasma: 血漿
時間(時間)
Buspirone: ブスピロン
Zolmitriptan: ゾルミトリプタン
【図１】
2015514727.tif 000012
【図２】
2015514727.tif 000013
【図３】
2015514727.tif 000014
【図４】
2015514727.tif 000015
【図５】
2015514727.tif 000016
【図６】
2015514727.tif 000017
【図７】
2015514727.tif 000018
【図８】
2015514727.tif 000019
【図９】
2015514727.tif 000020
【国際調査報告】
2015514727.tif 000021
2015514727.tif 000022
2015514727.tif 000023