(57)【要約】  本発明は、式(I):2015525744.tif 000031      (I)  [式中、Xは、水素、ハロゲン、置換基から選択され、Rは、本明細書に定義されているような、水素、ハロゲン、フェニル、アリールから選択され、Yは、本明細書に定義されているような、H、ヒドロキシから選択され、R1は、H、メチル、アルキル、C1-18の直鎖、分岐又は環状の飽和ヒドロカルビル基、不飽和ヒドロカルビル基及び芳香族ヒドロカルビル基から選択され、前記芳香族基は、複素環、環状又は非環状であり、本明細書に定義されているような、アルキル、アルキニルオキシカルボニル、アリール、ベンジル、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、上記オキシ部分の硫黄等価物、上記カルボニル部分の硫黄等価物、上記オキシカルボニル部分の硫黄等価物及びオキソで任意選択的に置換可能である]の新規な化合物に関する。  また、本発明は、上記化合物をCCK受容体リガンド及びCCKアンタゴニストとして使用する方法及びこれらの医薬用途に関する。
2015525744.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2015525744.tif 000029
(I)
[式中、Xは、水素、ハロゲン、置換又は無置換の環状部分及び複素環部分、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニル、アルケニルオキシ及びアルケニルカルボニル、前記オキシ部分の硫黄等価物、前記カルボニル部分の硫黄等価物、前記オキシカルボニル部分の硫黄等価物から選択され、
Yは、H、ヒドロキシル基、アルコキシ、チオキシ、X、R及びR1で規定したものから選択され、
Rは、水素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、置換又は無置換の環状部分及び複素環部分、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニル、アルキニルオキシ、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリール、ベンジル、アリールオキシ、アリールカルボニル及びアリールオキシカルボニル、前記オキシ部分の硫黄等価物、前記カルボニル部分の硫黄等価物、前記オキシカルボニル部分の硫黄等価物、X、Y及びR1で規定したものから選択され、
R1は、H、メチル、ベンジル、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、C1-18の直鎖、分岐又は環状の飽和ヒドロカルビル基、不飽和ヒドロカルビル基及び芳香族ヒドロカルビル基から選択され、前記芳香族基は、複素環、環状又は非環状であり、アルキル、アルコキシ又はハロで任意選択的に置換可能であるか;R1は、結合先のN原子と共に、C、N及びOから選択される3〜10の環原子を有する、窒素含有の飽和環構造、不飽和環構造又は部分的不飽和環構造を形成することができ、前記環構造は、その任意の箇所で、ハロゲン、置換又は無置換の環状部分及び複素環部分、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニル、アルキニルオキシ、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリール、ベンジル、アリールオキシ、アリールカルボニル及びアリールオキシカルボニル、前記オキシ部分の硫黄等価物、前記カルボニル部分の硫黄等価物、前記オキシカルボニル部分の硫黄等価物、X、Y及びRで規定したものから選択される置換基で任意選択的に置換されている]
の化合物。
【請求項２】
請求項1記載の化合物において、前記アルキル含有部分は、C1〜C18、好ましくは、C1〜C12であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項1又は2記載の化合物において、前記アルケニル含有部分及び前記アルキニル含有部分は、C2〜C18、好ましくは、C2〜C12であることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項1乃至3のいずれか記載の化合物において、R1は、結合先のN原子と共に、任意選択的に置換されている:ピロリジニル部分、ピペリジニル部分、ベンゾイミダゾール部分、ピロリル部分、ピラゾリル部分、テトラヒドロピラジニル部分、ジヒドロピラゾリル部分、ピラゾリル部分、2,3-ジヒドロ-IH-インドル-1-イル部分、ピペラジン-1-イル部分、モルホリン-4-イル部分又はピリド-1-イル部分を形成することを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項4記載の化合物において、R1で形成された前記環構造の置換基は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニル(C2-4)アルケニル、フェノキシ、ベンジロキシ、ハロ、オキソ、アルキルオキシカルボニルから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項4又は5記載の化合物において、R1で形成された構造は、一置換又は二置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項1乃至3のいずれか記載の化合物において、R1は独立に、H、C1-6アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル及びシクロヘキシルであることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項7記載の化合物において、R1の一方は、H、C1-6アルキル又はベンジルであり、R1の他方は、C1-6アルキル、フェニル、ベンジル若しくはフェニル(C2-4)アルキル、シクロヘキシル、1,3-ジヒドロ-3H-ピラゾリル又はモルホリン-4-イルであることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項1乃至8のいずれか記載の化合物において、Xは、H、F、Br、Cl、I、メチルから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項1記載の化合物において、当該化合物は、以下の式のうちいずれかを有することを特徴とする化合物。
【化２】
2015525744.tif 000030
【請求項１１】
CCK受容体リガンド及び/又はCCKアンタゴニストとしての請求項1乃至10のいずれか記載の化合物の使用方法。
【請求項１２】
請求項11記載の使用方法において、前記化合物は、選択的なCCK1リガンド若しくはCCK2リガンド又は混合CCKリガンドであることを特徴とする使用方法。
【請求項１３】
請求項1乃至12のいずれか記載の化合物を治療有効量投与することによる、コレストキニン(CCK)関連の疾患に罹患している哺乳動物の治療方法又はコレストキニン(CCK)関連の疾患のリスクを有する哺乳動物の予防方法。
【請求項１４】
コレストキニン(CCK)関連の疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における請求項1乃至11のいずれか記載の化合物の使用方法。
【請求項１５】
請求項13又は14記載の方法において、前記コレストキニン(CCK)関連の疾患は、胃腸(GI)障害、CCKとドーパミンの相互作用により生じる中枢神経系(CNS)障害、その他の中枢神経系(CNS)障害;腫瘍疾患、食欲調整系障害;ゾリンジャー・エリソン症候群;前庭部G細胞過形成;又は痛みであることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項15記載の方法又は使用方法において、前記胃腸(GI)障害は、過敏腸症候群、胃-食道逆流症若しくは潰瘍、膵液若しくは胃液の過剰分泌、急性膵炎又は運動障害から選択され;前記中枢神経系(CNS)障害は、神経遮断性障害、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、精神病又はジルドラトゥーレット症候群から選択され、前記その他の中枢神経系(CNS)障害は、神経症及びパニック障害から選択され、前記腫瘍疾患は、小細胞腺癌並びに中枢神経系のグリア細胞及びニューロン細胞の原発腫瘍から選択されることを特徴とする方法又は使用方法。
【請求項１７】
ストレス性老化を予防する、他の薬学的機構により支持されたCCKアンタゴニストとしての新規な前記化合物。
【請求項１８】
SE/NEの取り込み阻害薬の鎮痛効果を強化する化合物の使用方法。
【請求項１９】
オピエートの鎮痛効果を強化する前記薬剤の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な5-ヒドロキシ-5-アリール-ピロール-2-オン類に関する。また、本発明は、5-ヒドロキシ-5-アリールピロール-2-オン類の調製、及び、特に、医薬製剤での非ペプチドコレストキニン(CCK)リガンドとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コレシストキニン(CCKs)は、抗オピオイドペプチドとして機能する。CCKは、当初、胃腸(GI)系の内分泌細胞に見られる制御ホルモンとされていた。いくつかのCCKは、胃酸及び膵液の分泌制御に関与するガストリンと共通のアミノ酸配列を有している。また、CCKsは、中枢神経系(CNS)にも見られ、ここでは、神経伝達物質及び/又は多くの重要機能のモジュレータとして機能する。様々な公知のCCK構造があり、これらは、CCKに含まれるアミノ酸の数を参照して特定される。例えば、アミノ酸を8個のみ有する天然の優性CCKペプチドであるCCK-8は、活性上十分な最短の配列である。また、少量のCCK-4も報告されている。
【０００３】
CCKsは、脊椎動物の生理学及び病理学において多くの機能を果たす。医薬品及びバイオテクノロジーでは、健康・ウェルネスを維持するために、CCKsの病理学的特性を利用して、これらの特性を抑制する分子が開発されている。例えば、CCKは、ヒトの膵癌細胞株におけるマトリックスメタロプロテアーゼ-9(MMP-9)の浸潤性及び生成に重要な役割を果たす。浸潤経路は、CCKによって制御される癌細胞株のMMP-9に関連付けることができる。
【０００４】
消化管ホルモンであるCCKは、胃腸管に対して、成長制御といった様々な作用を及ぼす。このホルモンは、動物では、膵臓の肥大及び過形成を誘発し、化学物質誘発膵癌の発生を高めることが報告されている。ラットの場合、トリプシン抑制栄養素、胆汁酸塩結合性薬剤又は外科的介入により腸内プロテアーゼ及び胆汁酸塩の欠乏状態を生じさせ、CCKの内因的分泌を刺激すると、腫瘍の形成及び増殖が刺激される。ヒトの場合、脂質及び蛋白質の多い食事又は胃切除といった、膵癌のリスクを増加させると言われる要因が、プラズマCCK分泌を刺激することが分かっている。CCKの受容体は、ヒトの腺癌に見られ、CCKは、膵異種移植成長並びに胃癌及び胆管癌の成長を助長させることが証明されている。
【０００５】
CCKの作用は、2つのG蛋白結合受容体(GPCRs)で媒介される。G蛋白結合受容体は、消化管及び脳における優先的な局在化をそれぞれ反映して、Aタイプ及びBタイプと名付けられている。最近、こうした受容体はそれぞれ、CCK1及びCCK2と名称変更された。ただし、本発明に関する本明細書の以下の説明では、元の名称も使用する。ラット及びヒトの膵臓と、ヒトの脳とから1つずつ得られた2つのCCK受容体のサブタイプの分子クローニングにより、CCK受容体の薬学的分類が確認された。CCK1受容体は、特に、霊長類の脊髄といった中枢神経系の分散した領域に発現することが分かっており、末梢神経系対中枢神経系におけるCCK1受容体及びCCK2受容体の差分分布は明確ではない。
【０００６】
CCK1受容体が脳で果たす機能はあまり分かっていないが、CCK2受容体は、不安、パニック発作、満腹感及び痛みを媒介することが知られている。したがって、CCK受容体及びガストリンのアンタゴニストは、CCK関連及び/又はガストリン関連の障害を防止及び治療するために有用であった。CCK及びガストリンの生物学的活性はいくらか重複しているため、これら両者のアンタゴニストにも類似傾向がある。
【０００７】
選択的なCCK受容体アンタゴニストは、それ自体がCCK関連の食欲制御系障害の治療や、オピエート介在鎮痛の強化及び持続に有用であり、痛みの治療に利用される。また、選択的なガストリンアンタゴニストは、胃腸腫瘍に対する一時的緩和剤としてCNS挙動の調節に有用であり、また、ヒト及び動物のガストリン関連のGI系障害(例えば、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、前庭部G細胞過形成及びガストリン活性の減少が治療価値を有するその他の疾患)の治療及び防止にも有用である。また、CCK及びガストリンは、特定の腫瘍に対して増殖効果を有するため、CCK及びガストリンのアンタゴニストは、こうした腫瘍の治療にも有用である。
【０００８】
様々なCCK受容体アンタゴニストの化学薬品クラスが報告されている。例として、CCKB 受容体に対する選択性が高いピラゾリジノン(Howbert, J.J.et. al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 875-880)、CCKB/ガストリン受容体の強力な選択的リガンドであるウレイドアセトアミド類(国際特許出願公開第WO 91/113874号)、ウレイドフェノキシアセトアニリド類(Takeda, Y.et. al.; Chem. Pharm Bull. 1998, 46 , 951-961)、ウレイドメチルカルバモイルフェニルケトン類(Hagishita, S.; et. al., Bioorg. Med.Chem. 1997, 5, 1695-1714)及びウレイドベンゾジアゼピン誘導体(Evans, B.E.; et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83, 4918-4922)が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】CCK Bアンタゴニスト(実施例8)では、トラマドールの大きな強化作用は見られなかった。フェニルエチル誘導体(実施例5)では、トラマドールの鎮痛効果が4倍も強化された。程度はそれ以下であったが、シクロペンチル誘導体(実施例7)でも同様の活性が見られた。
【図２】0.1mg/kg投与量のイソブチル誘導体には、顕著な抗不安効果が見られた。その効果は、0.5mg/kg投与量で、標準抗不安ジアゼパム1mg/kg投与量と同等である。
【図３】イソブチル誘導体である実施例8では、標準抗うつ剤10mg/kg投与量に匹敵する高い抗うつ特性が見られた。強制水泳テストにおいて、0.5mg投与量のテトラミン酸は、標準デシミプラミンに比べて効果が高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、好ましくはCCKリガンドとして機能する新規な5-ヒドロキシ-5-アリール-ピロール-2-オン類誘導体及びその医薬製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、式(I):
【化１】
2015525744.tif 000003
(I)
【００１２】
[式中、Xは、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換又は無置換の環状部分及び複素環部分、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニル、アルキニルオキシ、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリール、ベンジル、アリールオキシ、アリールカルボニル及びアリールオキシカルボニル、上記オキシ部分の硫黄等価物、上記カルボニル部分の硫黄等価物、上記オキシカルボニル部分の硫黄等価物、Y、R及びR1で規定したものから選択され、
【００１３】
Yは、H、ヒドロキシル、チオ、R、R1及びXで規定された置換されたNから選択され、
【００１４】
Rは、水素、ハロゲン、アミド、置換又は無置換の環状部分及び複素環部分、フェニル基、アリール、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニル、アルキニルオキシ、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリール、ベンジル、アリールオキシ、アリールカルボニル及びアリールオキシカルボニル、上記オキシの硫黄等価物、上記カルボニル部分の硫黄等価物、上記オキシカルボニル部分の硫黄等価物、R1、Y及びXで規定したものから選択され、
【００１５】
R1は、H、メチル、アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、C1-18の直鎖、分岐又は環状の飽和ヒドロカルビル基、不飽和ヒドロカルビル基及び芳香族ヒドロカルビル基から選択され、前記芳香族基は、複素環、環状又は非環状であり、アルキル、アルコキシ又はハロで任意選択的に置換可能であるか;R1及びR2は、結合先のN原子と共に、C、N及びOから選択される3〜10の環原子を有する、窒素含有の飽和環構造、不飽和環構造又は部分的不飽和環構造を形成することができ、前記環構造は、その任意の箇所で、ハロゲン、置換又は無置換の環状部分及び複素環部分、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニル、アルキニルオキシ、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリール、ベンジル、アリールオキシ、アリールカルボニル及びアリールオキシカルボニル、上記オキシの硫黄等価物、上記カルボニル部分の硫黄等価物、オキシカルボニル部分の硫黄等価物、他の置換基で規定したもの並びにそれらの任意の組み合わせから選択される置換基により任意選択的に置換されている]
の化合物が提供される。
【００１６】
好ましくは、上記アルキル含有部分及び上記アリール含有部分は、より好ましくは、芳香系に結合したC1-C12であり、最も好ましくは、フェニルエチル基又は置換フェニルエチル基である。
【００１７】
Rの好ましい置換基は、フェニル又はアルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニル(C2-4)アルケニル、フェノキシ、ベンジロキシ、ハロ、オキソ若しくはアルキルオキシカルボニルから選択されるR1で形成された置換フェニルである。
【００１８】
芳香系上の好ましい置換基は、メチル、ハロゲン、ベンジル、フェニル、アルコキシカルボニル及びオキソである。好ましくは、上記複素環は、一置換又は二置換されている。
【００１９】
好ましくは、Xは、H、ハロ(F、Br、Cl、I)又はメチルである。
【００２０】
好ましくは、Rは、H、フェニル、ハロ、置換フェニル、アリール、ビスアリール、置換アリール及びヘテロアリールである。
【００２１】
式(I)は、光学異性体やラセミ化合物といったそれらの混合物を含むあらゆる異性体を包含するものであることを理解されたい。また、式(I)は、あらゆる多形体類、結晶、不純物、N酸化物、エステル、水和物又はそれらの組み合わせを包含するものであることを理解されたい。また、式(I)の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。一般的に、そうしたプロドラッグは、インビボでただちに式(I)の所望の化合物に変換することができる、式(I)の化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed H. Bungaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【００２２】
本発明の範囲は、塩、具体的には、式(I)の化合物の生理的に許容可能な塩及び水和物にも及ぶ。
【００２３】
式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩として、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から生成される、式(I)の化合物の通常の無毒性の塩又は第 4 級アンモニウム塩が挙げられる。式(I)の薬学的に許容可能な塩として、さらに、アルカリ土類金属水酸化物といった塩基や、アミン又は第 4 級アンモニウム水酸化物といった有機塩基から生成されるものが挙げられる。顕著なCCKアンタゴニスト特性を示した合成化学構造のいくつかを以下に示す。
【化２】
2015525744.tif 000004
【００２４】
本発明はさらに、第一の側面による化合物のCCK受容体リガンド及び/又はCCKアンタゴニストとしての使用方法に関する。好ましくは、前記使用方法は、選択的なCCK1リガンド若しくはCCK2リガンド又はそれらの混合リガンドとしてのものである。Lattmannらの文献に報告されたような混合アンタゴニストが最も好ましい。
[Lattmann, E., Arayarat, P. and Singh, H. (2000)
Review article: Small organic molecules as cholecystokinin antagonists.
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Lattmann, E., Billington,  D.C., Poyner, D.R., Howitt, S.B. and Offel, M. (2001)
Solid phase synthesis of 3-alkylated 1,4-benzodiazepines as non-peptidal Cholecystokinin antagonists. Pharm. Pharm. Lett. 11, 5-8
Lattmann, E., Billington, D.C., Poyner, D.R., Arayarat, P., Howitt, S.B., Lawrence, S. and Offel, M. (2002)
Combinatorial solid phase synthesis of multiply-substituted 1,4-benzodiazepines and affinity studies on the CCK2 receptor (Part 1). Drug Design and Discovery, 18, 9-21.
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Synthesis and evaluation of N-(5-methyl-3-oxo1,2-diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4yl)-N-phenylureas as Cholecystokinin antagonists
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Eric Lattmann, Harjit Singh, Yodchai Boonprakob, Pornthip Lattmann, Jintana Sattayasai (2006) Synthesis and evaluation of N-(3oxo-2,3-dihydro-1Hpyrazol-4-yl)-1H-indole-carboxamide as cholecystokinin antagonists,
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Anti-depressant and anti-nociceptive effects of 1,4-Benzodiazepine-2-ones based
Cholecystokinin (CCK2) antagonists, Drug Discov Ther 1(1): 45-56
Eric Lattmann, Jintana Sattayasai, Yodchai Boonprakob, Harjit Singh, Pornthip Lattmann and Simon Dunn(2008)
Cholecystokinin antagonists (part 1): Antinociceptive, anxiolytic and antidepressant effects of N-(5-methyl-3-oxo-1,2-diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-N'-phenylureas and carboxamides (2008) Drug Discov Ther. 2, (3) 156-167.
Eric Lattmann, Yodchai Boonprakob and Jintana Sattayasai (2008)
Part 2. Long term in vivo/ in vitro evaluation of the Cholecystokinin antagonists: N-(5-methyl-3-oxo-1,2-diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-N'-phenylurea MPP and carboxamide MPM (2008) Drug Discov Ther. 2, (6) 344-352.]
【００２５】
CCK受容体リガンドとして機能する式(I)の化合物のCCKに対する拮抗性により、こうした化合物は、CCK及び/又はガストリンが関与し得る障害の治療及び予防のための薬剤として有用である。
【００２６】
本発明の第二の側面は、本発明の第一の側面による化合物を治療有効量投与することによる、CCK関連の疾患に罹患している哺乳動物の防止方法及び治療方法、又は、CCK関連の疾患のリスクを有する哺乳動物の予防方法に関する。
【００２７】
本発明はさらに、上記第一の側面による化合物を薬学的に許容可能な担体と混合された形で含む医薬製剤に関する。
【００２８】
本発明はさらに、医薬品、特に、CCK関連の障害の防止、治療又は予防のための医薬品の調製における、第一の側面による化合物の使用方法に関する。
【００２９】
CCK関連の疾患の例として、GI障害、特に、過敏腸症候群、クローン病、胃-食道逆流症若しくは潰瘍、膵液若しくは胃液の過剰分泌、急性膵炎又は運動障害;CCKとドーパミンの相互作用により生じる、神経遮断性障害、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病又はジルドラトゥーレット症候群といったCNS障害;食欲調整系障害;ゾリンジャー・エリソン症候群;前庭部G細胞過形成;又は神経障害性疼痛といった痛み(オピエート鎮痛の強化)が挙げられる。
【００３０】
オピエート耐性のある深刻な臨床痛みの防止及び治療は、CNS用途の重要な側面を象徴しているが、前脳部のCCKとドーパミンの相互作用に基づく他の用途も臨床研究の価値があるだろう。
【００３１】
本発明の化合物はさらに、神経障害及び精神障害といったその他の中枢神経系障害の治療又は防止にも有用であり得る。そうした中枢神経系障害の例として、CCKが関与する神経症及びパニック障害が挙げられる。中枢神経系障害の他の例として、パニック症候群、予期不安、恐怖症性不安、パニック不安、慢性不安及び内在性不安が挙げられる。
【００３２】
抗うつ剤、抗不安剤、鎮痛剤としての使用方法に関する広範囲な研究は、E. Lattmannらによる文献で公開されている。
【００３３】
本発明の化合物はさらに、腫瘍疾患の防止及び治療にも有用であり得る。そうした疾患疾患の例として、小細胞腺癌並びに中枢神経系のグリア細胞及びニューロン細胞の原発腫瘍が挙げられる。そうした腺癌及び腫瘍の例として、以下に限定されるわけではないが、小細胞肺癌及び膵上皮内癌等といった、下部食道、胃、腸、結腸及び肺の腫瘍が挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物はさらに、眼の瞳孔収斂の制御に用いることができる。また、本発明の化合物を、眼の検査及び眼内手術において瞳孔収縮を防止するための治療目的で用いることもできる。また、本発明の化合物を、虹彩炎、ぶどう膜炎及び外傷に関連して生じる瞳孔収縮を防止するための治療目的で用いることもできる。
【００３５】
また、本発明の化合物を、摂食障害や、肥満、無食欲、カへキシー及びサルコペニアなどの、体重、脂肪量及び筋肉量に関連の問題を防止及び治療するために用いることもできる。
【００３６】
また、本発明の化合物は、ドラッグ又はアルコールの慢性処置又は乱用により生じる逃避行動の防止又は治療にも有用であり得る。そうしたドラッグの例として、以下に限定されるわけではないが、コカイン、アルコール又はニコチンが挙げられる。
【００３７】
CCKアンタゴニストは、オピエートの活性を強化する(Lattmannらの文献を参照のこと)。
【００３８】
本発明の化合物はさらに、例えば、発作、低血糖、脳性小児麻痺、一過性脳虚血発作、胸部肺手術又は心停止時の脳虚血、周生期仮死、癲癇、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮症、溺水等による無酸素症、脊髄及び頭部の損傷並びに環境神経毒等の神経毒による中毒といった病理学的疾患から生じる神経変性疾患の治療及び/又は防止のための神経保護剤としても有用であり得る。
【００３９】
また、本発明の化合物は、乾癬、皮膚炎及び喘息等といった炎症性障害又は自己免疫障害の防止及び/又は治療にも有用であり得る。
【００４０】
患者への投与用量は通常、処方医師により決定され、一般的には、患者それぞれの年齢、体重及び反応や、患者の症状の深刻度によって異なる。しかし、殆どの場合、有効治療の一日用量は、1回又は分割された用量で投与するとして、体重1kg当たり約0.05mg〜約50mg、好ましくは、0.5mg〜約20mgである。ただし、こうした限度の範囲外の用量を用いる必要がある場合もある。
【００４１】
例えば、過敏腸症候群の治療では、0.1〜10mg/kgのCCKアンタゴニストを、一日2回分の服用量に分割して(b.i.d.)、経口投与(p.o.)することができる。胃内容排出遅延の治療では、ドラッグを静脈内投与(i.v.)又は経口投与することが可能であるが、用量範囲は同様であると考えられる。なお、i.v.方が有効性が高いため、用量はおそらく少量で済むだろう。急性膵炎は、i.v.の形態で治療することが好ましい。一方、痙攣及び/又は食道逆流、慢性膵炎、迷走神経切離術後下痢並びに胆道ジスキネジーに関連の無食欲又は痛みは、p.o.の投与形態であると考えられる。
【００４２】
パニック症候群、パニック障害及び神経症等の治療では、好ましくは約0.05mg/kg〜約1.0mg/kgのCCKアンタゴニストを、一日1回又は分割された用量で(b.i.d.)、経口投与(p.o.)することができる。その他の投与手法も好適である。
【００４３】
鎮痛、麻酔又は無痛感を直接生じさせるためには、腹腔内投与で、有効用量範囲は、約100mg/kg〜約1mg/kgとすることが好ましい。代替的な手法として、経口投与等も挙げられる。
【００４４】
活性成分を未加工薬として単独に投与することも可能だが、医薬製剤として提供することが好ましい。獣医学及びヒト医学の両方に用いることができる本発明の製剤は、活性成分と、その薬学的に許容可能な担体と、必須ではないがその他の治療成分とを含む。担体は、製剤の他の成分と両立し、その受容者にとって害が無いという意味で「許容可能」でなければならない。
【００４５】
製剤の単位用量は、0.1mg〜1gの活性成分を含むことが好都合である。また、製剤は、一日1回〜6回(例えば、2回〜4回)の投与に適していることが好ましい。局所的投与では、活性成分は、製剤の1重量%〜2重量%を構成していることが好ましい。ただし、活性成分は、10%w/wをも構成することができる。鼻腔内投与又は口腔内投与に適した製剤、例えば、後述する噴射式粉末調剤は、0.1〜20%w/w、例えば、約2%w/wの活性成分を含むことができる。
【００４６】
こうした製剤は、経口投与、点眼、直腸内投与、非経口的投与(例えば、皮下投与、膣投与、腹腔内投与、筋肉内投与及び静脈内投与)、関節内投与、局所的投与、鼻腔内投与又は口腔内投与に適した形態のものを包含する。
【００４７】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤又は薬用ドロップ(lozenges)といった、それぞれに所定量の活性成分を含ませた個別単位の形態;粉末又は顆粒の形態;溶液又は水溶液中若しくは非水溶液中の懸濁液の形態;又は水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンの形態とすることができる。また、活性成分はボーラス剤、舐剤又はペースト状とすることができる。こうした製剤の場合、賦形剤中の活性成分の希釈率は、例えば、1%〜99%、好ましくは、5%〜50%、より好ましくは、10%〜25%の適切なものである。希釈レベルに応じて、製剤は、室温(約20°C程度)では液状であり、さもなければ、低融点固体である。
【００４８】
直腸内投与用の製剤は、活性成分とカカオバターといった担体とを用いた座薬であっても、浣腸剤であってもよい。
【００４９】
非経口投与用の製剤には、上述したとおり、溶液、懸濁液又はエマルジョンが挙げられ、通常は、好ましくは受容者の血液と等浸等圧である活性成分の滅菌水溶液調製物である。
【００５０】
関節内投与用の製剤は、活性成分の滅菌水溶液調製物であってもよく、これは、微結晶状、例えば、水性微結晶懸濁液であっても、ミセル分散液又は懸濁液であってもよい。特に、関節内投与及び点眼の両方では、リポソーム製剤又は生物分解ポリマー系を用いて、活性成分を提供することもできる。
【００５１】
局所的投与に適した製剤として、塗布剤、ローション又は外用薬といった液状又は半液状の調製物;クリーム、軟膏剤又はペーストといった水中油エマルジョン又は油中水エマルジョン;ドロップといった溶液又は懸濁液が挙げられる。例えば、点眼では、例えば、0.1〜1.0%溶液の水性点眼液として、活性成分を提供することができる。
【００５２】
本発明のドロップは、滅菌水溶液又は滅菌油性溶液を含み得る。ドロップへの含有に適した防腐剤、殺菌剤及び殺カビ剤として、フェニル水銀塩(0.002%)、塩化ベンズアルコニウム(0.01%)及びクロルヘキシジンジアセテート(0.01%)が挙げられる。また、油性溶液の調製に適した溶剤として、グリセリン、希釈アルコール及びプロピレングリコールが挙げられる。
【００５３】
本発明のローションは、眼への適用に適したものを含む。洗眼ローションは、殺菌剤又は防腐剤が任意選択的に含まれた滅菌水性溶液を含み得る。こうした水溶液は、ドロップの調製方法と同様の方法で調製される。皮膚に適用されるローション又は塗布剤は、アルコールといった、速乾性を高め皮膚を冷却する薬剤と、グリセリン又は油(例えば、ヒマシ油又は落花生油)といった、軟化剤又は保湿剤とを含み得る。
【００５４】
本発明のクリーム、軟膏剤又はペーストは、その基剤が活性成分である外用の半固形製剤である。基剤は、固形パラフィン、軟パラフィン若しくは流動パラフィン、グリセリン、蜜ろう、金属石鹸;粘漿剤;植物油(例えば、アーモンド油、コーン油、落花生油、ヒマシ油若しくはオリーブ油)といった油;又は、プロピレングリコール若しくはマクロゴールといった、脂肪酸の脂肪酸エステルとアルコールとの混合物のうち1つ又は複数を含み得る。また、そうした製剤は、アニオン性、カチオン性又は非イオン性の界面活性剤といった適切な界面活性剤を含み得る。界面活性剤として、グリコール又はそのポリオキシエチレン誘導体が挙げられる。天然ガムといった懸濁剤を、任意選択的に、珪酸塩シリカ及び他の成分(例えば、ラノリン)といった他の無機材料と組み合わせることもできる。
【００５５】
鼻腔内投与又は口腔内投与に適した製剤は、吸入又はガス注入に適したものを含み、例として、粉末製剤、噴射式製剤及び噴霧製剤(例えば、エアゾール及びアトマイザ)が挙げられる。製剤は、分散時には、粒径が10〜200μであることが好ましい。
【００５６】
そうした製剤は、粉末吸入器又は噴射式粉末製剤から肺内投与される微粉砕された粉末状とすることができ、ここで、微粉砕された粉末である活性成分は、製剤の99.9%以下を構成することができる。
【００５７】
噴射式粉末製剤は、好ましくは、固形活性成分の分散粒子と、大気圧下で沸点が18oC未満である液体推進剤とを含む。一般的に、こうした促進剤は、製剤の50〜99.9%w/wを構成し、活性成分は、製剤の0.1〜20%w/w、例えば、約2%w/wを構成する。
【００５８】
こうした噴射式製剤中の薬学的に許容可能な担体は、促進剤に加えて、具体的には、界面活性剤若しくは固形希釈剤又はそれら両方といった他の成分を含み得る。活性成分粒子の凝集を防止し、活性成分を懸濁液に維持することができるため、界面活性剤が望ましい。特に有益なものは、液体非イオン界面活性剤若しくは固形アニオン性界面活性剤又はそれらの混合物である。適切な液体非イオン界面活性剤は、親水性-親油性バランス(HLB)を有するものである(Journal of the Society of Cosmetic Chemists Vol. 1 pp. 311-326 (1949)に記載のHLBが10未満のもの、特に、脂肪族多価アルコールの脂肪酸エステル類及び脂肪酸部分エステル類を参照のこと)。液体非イオン界面活性剤は、製剤の 0.01〜20%w/wまでを構成することができるが、製剤の1%w/w未満を構成することが好ましい。好適な固形アニオン性界面活性剤として、アルカリ金属、アンモ二ウム、ジアルキルスルフォサクシネート及びジアルキルスルホコハク酸エステル塩のアミン塩が挙げられる。固形アニオン性界面活性剤は、製剤の 0.01〜20%w/wまでを構成することができるが、製剤の1%w/w未満を構成することが好ましい。固形希釈剤は、効果的な構成として、活性成分の密度が促進剤の密度と実質的に異なる噴射式製剤に組み入れることができる。また、固形希釈剤は、活性成分を懸濁液に維持するために役立つ。固形希釈剤は、細粉状であり、好ましくは、活性成分の粒子と同程度の粒径を有する。適切な固形希釈剤として、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム及び糖類が挙げられる。
【００５９】
また、本発明の製剤は、活性成分が溶液で提供される噴射式製剤とすることもできる。そうした噴射式製剤は、活性成分、促進剤、助溶剤及び、効果的な構成として、酸化防止安定剤を含み得る。適切な助溶剤は、低級アルキルアルコール類及びそれらの混合物である。助溶剤は、製剤の5〜40%w/wを構成することができるが、製剤の20%w/w未満を構成することが好ましい。活性成分の劣化を抑制するために、こうした溶液製剤に酸化防止安定剤を組み入れることができ、酸化防止安定剤は、好都合には、アルカリ金属アスコルビン酸塩又はアルカリ金属亜硫酸水素塩である。酸化防止安定剤は、製剤の0.25%w/w以下の量で存在することが好ましい。
【００６０】
また、本発明の製剤は、活性成分の水性アルコール溶液又は希釈アルコール溶液、任意選択的には滅菌溶液であってもよく、増速気流を用いて、溶液の小滴から成る微細霧を生じさせるネブライザ又はアトマイザで使用することができる。こうした製剤は通常、サッカリンナトリウム及び精油といった風味剤を含む。また、製剤には、メタ重亜硫酸ナトリウムといった緩衝剤及び界面活性剤が含まれていてもよい。さらに、製剤には、オキシ安息香酸メチルといった防腐剤が含まれていなければならない。
【００６１】
鼻腔内投与に適したその他の製剤は、20〜500ミクロンの粒径を有する粉末を含み、こうした粉末は、鼻付近まで持ち上げられた粉末容器から、鼻吸入、すなわち、鼻道を通じて素早く吸引される形で投与される。
【００６２】
上述した成分の他に、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝材、風味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、(酸化防止剤を含む)オキシ安息香酸メチル等の防腐剤及び乳化剤といった1つ又は複数の追加的成分を含み得る。本発明の製剤への使用に特に適した担体又は希釈剤は、オレイン酸(例えば、オレイン酸エチル)といったC18〜C24の一価不飽和脂肪酸の低級アルキルエステルである。その他の適切な担体又は希釈剤として、カプリン酸エステル、カプリル酸エステル若しくはトリグリセリド又はそれらの混合物が挙げられる。混合物には、名称Miglyol(例えば、Miglyol 810)で販売されているカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドがある。
【００６３】
こうした化合物は、動物のCCKの機能を拮抗するため、例えば、体重1kg当たり約0.05〜50mgを一日用量とする飼料添加物として用いて、動物の摂食を増加させることができる。
【００６４】
以下、本発明を具体的に説明する。ただし、説明は例示的なものにすぎない。
【００６５】
次の式1で示されているように、式(I)の化合物は、適切に置換されたフラン-2(5H)-オン類を、対応するアミンと反応させることにより調製できる。
【化３】
2015525744.tif 000005
式1 実施例の合成。アミン類については、実験に関する記載の段落を参照のこと。
【００６６】
実施例1及び2からピロロン類1-19の実施例を調製した。実験の詳細は、選択実施例に含まれている。
【００６７】
p位置のクロロ置換基は、CCKに対する結合親和性を高める。置換基Rは、分子の結合親和性を与え、CCK A及びCCK Bに対する選択性の制御を可能にした。
【００６８】
出発原料は、市販のムコクロロ酸、ムコブロム酸及びフルフラールである。フルフラールは、公開の方法により、5-ヒドロキシ-4-クロロ-2(5H)-フラノンに変換することができる。
第一のステップは、基本成分の調製である。
【００６９】
ムコクロロ酸の化学構造については、1880年から1905年にかけて、Hill及びSimonisにより徹底的な調査がなされたが、それ以降は、1950年代になってようやくMowry[Mowry, D.T., (1950), J. Am. Chem. Soc.2535-3537 and Mowry, D.T., (1953), J. Am. Chem. Soc.1909-1910]により再調査された。Mowryは、ムコクロロ酸は、ジクロマレイン酸の半アルデヒド状態と考えられ、開環構造及び閉環構造として存在すると考えられる、と述べた。
【００７０】
3,4-ジクロロ-5-フェニルフラン-2(5H)-オンの調製
フリーデルクラフツ反応条件を利用して、Semonskyら[Semonsky, M.; Rockova, E.; Cerny, A.; Kakac, B. and Macek, K. (1961), Collec. Czech. Chem. Commun. 27, 1939-1954]により公開の方法に基づいて、3,4-ジクロロ-5-フェニルフラン-2(5H)-オンを調製した。ムコクロロ酸を、塩化アルミニウムを用いて、ベンゼンに溶融させた。ベンゼンは、溶剤及び試薬の両方として機能する。混合物を、室温(RT)で3日間、不活性条件下で攪拌した。ワークアップの後、エタノールから茶色油を再結晶し、白色結晶を得た。収率は54%であった。生成物の分析を、まずは、MS+Hのみ検出可能なAPCI+質量分析法で行い、次に、1H及び13CのNMRスペクトロスコピーにより確認した。こうして、クロロ2(5H)-フラノン類が調製された。
【００７１】
一般的合成方法
用いた化学物質の殆どは、実験・化学販売店から入手した。残りのものは、Aldrich Catalogue Handbook of Fine Chemicals and Lancaster (1999/2000/2001年版)から注文した。
【００７２】
Hewlett Packard社製のHP 5989B四重極装置を用いて、大気圧化学イオン化法 (APCI)により質量分光分析を行った。この装置は、自動インジェクション(Hewlett Packard 1100シリーズオートサンプラー)を備えたエレクトロスプレー59987Aユニットに接続されていた。サンプルを、HPLC gradeのメタノール、トルエン又はアセトニトリルに溶解した。
【００７３】
溶剤基準ピーク又はTMSで較正された、プロトン及び炭素両方のNMRスペクトルが、250MHzで動作するBrucker AC 250装置で得られた。
【００７４】
KBrディスクからMattson 300 FTIR分光光度計に赤外線吸収(IR)スペクトルをプロットした。融点は、Stuart Scientific社の融点測定装置(SMP1)で記録し、修正はしない。
【００７５】
分析的薄層クロマトグラフィをアルミニウムシートシリカゲル60F254を用いて行い、紫外線によって可視化した。
【００７６】
Aldrich社の250mm、20x20cmのシリカゲルTLCプレートで、分取クロマトグラフィを行った。
【００７７】
Radleys社の、Carousel 12位置反応ステーション、リフレックスヘッド及び12 xフレキシブルチューブを備えたCarousel反応ステーション(RR 98030)で、小規模な溶液合成を行った。これは、IKATRON ETS D3温度コントローラを備えているか、又は、加熱ブロック(TECHNE Dri-block DB-3A)を用いた、IKA Labortechnik社のRCTベーシックホットプレート上で行った。
【００７８】
4-クロロ-5-ヒドロキシ-5-アリール-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン類の調製
式1に基づいて化合物を調製した。以下に、標的分子の合成のための一般的方法の概要を説明する。
【００７９】
一般的方法:
関連アミン(3倍過剰量)を、エーテル(10 ml)中の基本成分(0.7mol)の溶液に加え、氷上で30分間攪拌した。これを、時間をかけて、RTまで加熱した。得られた混合物を 5 mlの水に注ぎ入れ、分液漏斗により分離した。混合物を水で3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空下で除去した。全ての化合物について油状固形物が得られ、これらをカラム(80% エーテル、20%石油エーテル)に通過させた。得られた画分を、真空下で余剰溶剤から乾燥させて、結晶物を得た。
活性分子
[実施例１]
4-クロロ-1-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４】
2015525744.tif 000006
収率 = 83%
融点:177-179 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.24
分子量:249.7
分子式:C13H12ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 250/252 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.31-7.49 (ArH, 5H), 6.09 (s, CH), 3.41-3.50 (C-OH), 2.08-2.21 (m, N-CH), 0.95-1.04 & 0.38-0.69 (m, CH2, 4H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 167.4 (C=O), 154.8 (C-Cl), 135.2 (ArC), 129.2 (2xArC), 128.8 (2xArC), 126.1 (ArC), 122.2 (CH-CCl), 93.5 (C-OH), 22.6 (N-CH), 3.8, 5.1 (CH2, 2C) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3416, 3260, 3105, 3011, 2363, 2338, 1671, 1602, 1490, 1450, 1409, 1369, 1256, 1144, 1032, 939, 833, 752, 702 cm-1.
[実施例２]
4-クロロ-1-(3,4-ジメチル-フェニル)-5-ヒドロキシ-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５】
2015525744.tif 000007
収率 = 49%
M.P: 168-171 oC
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.19
分子量:313.8
分子式:C18H16ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 314/316 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.41-7.52 (m, Ar-H, 2H), 7.30-7.38 (m, Ar-H, 3H), 7.18 (s, Ar-H, 1H), 6.92-7.01 (m, Ar-H, 2H), 6.38 (s, CH-O), 3.68-3.73 (bs, C-OH), 2.13-2.27 (m, CH3, 6H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 168.9 (C=O), 159.7 (C-Cl), 136.9 (ArC), 135.1 (ArC), 132.4 (ArC), 129.9 (ArC), 129.0 (2xArC), 126.9 (ArC), 126.1 (2xArC), 123.0 (ArC) 122.2 (CH-CCl), 93.5 (C-OH), 19.9 (Ar-CH3), 19.3 (Ar-CH3) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3517, 3357, 3114, 2840, 2674, 2361, 2342, 1678, 1607, 1464, 1412, 1361, 1208, 1138, 1071, 988, 755, 700 cm-1.
[実施例３]
4-クロロ-5-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化６】
2015525744.tif 000008
収率 = 79%
融点:163-165 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.26
分子量:251.7
分子式:C13H14ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 252/254 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.40-7.51 (m, ArH, 5H), 6.14 (s, CH), 3.71-3.79 (bs, OH), 3.42-3.59 (m, N-CH, J = 7.5 Hz), 1.33-1.48 & 1.21-1.28 (d, CH3, 6H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 167.5, 155.0, 135.0, (ArC), 129.1 (2xArC), 128.5 (2xArC), 126.4 (ArC), 122.4 (CH-CCl), 93.4 (C-OH), 45.6 (N-CH), 21.1, 20.0 (CH3, 2xC) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3227, 2990, 2940, 2365, 2350, 1956, 1693, 1615, 1456, 1428, 1247, 1131, 1072, 1009, 934, 847, 747, 697 cm-1.
[実施例４]
4-クロロ-5-ヒドロキシ-1-メチル-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化７】
2015525744.tif 000009
収率 = 75%
融点:146-148 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.26
分子量:223.7
分子式:C11H10ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 224/226 (M+) m/z
1H NMR (DMSO-d6)) 250 MHz: δ = 7.29-7.48 (m, ArH, 5H), 6.49 (s, CH), 2.08 (s, CH3) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 168.1 (C=O), 156.4 (C-Cl), 134.1 (ArC), 129.4 (2xArC), 128.9 (2xArC), 126.2 (ArC), 121.3 (CH-Cl), 92.6 (C-OH), 24.5 (CH3) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3224, 3110, 2952, 2820, 2617, 2375, 2339, 1975, 1697, 1605, 1453, 1438, 1258, 1207, 1065, 992, 856, 764, 704 cm-1.
[実施例５]
4-クロロ-5-ヒドロキシ-1-フェネチル-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化８】
2015525744.tif 000010
収率 = 49%
融点:155-158 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.21
分子量:313.8
分子式:C18H16ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 314/316 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.09-7.53 (m, ArH, 10H), 6.20 (s, CH), 3.64-3.79 (m, N-CH2, 1H), 2.88-3.29 (m, overlapping OH & Ar-CH2, 3H), 2.60-2.75 (m, N-CH2, 1H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 168.0 (C=O), 155.7 (C-Cl), 139.0 (ArC), 134.6 (ArC), 129.4 (2xArC), 128.85 (2xArC), 128.84 (2xArC), 128.6 126.6 (2xArC), 126.2 (2xArC), 121.8 (CH-CCl), 92.7 (C-OH), 41.9 (N-CH2), 34.6 (Ar-CH2) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3433, 3246, 2929, 2366, 2334, 1681, 1658, 1607, 1455, 1406, 1251, 1151, 1128, 1066, 931, 753, 699 cm-1.
[実施例６]
4-クロロ-1-ヘキシル-5-ヒドロキシ-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化９】
2015525744.tif 000011
収率 = 51%
融点:173-175 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.28
分子量:293.8
分子式:C16H20ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 294/296 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.40-7.52 (m, ArH, 5H), 6.15 (s, CH), 4.76-4.82 (bs, OH), 3.28-3.49 (m, CH2, 1H), 2.91-3.08 (m, CH2, 1H), 1.09-1.59 (m, CH2, overlapping, 8H), 0.78-0.92 (t, CH3, J= 7.1 Hz) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 168.0 (C=O), 155.6 (C-Cl), 134.9 (ArC), 129.2 (2xArC), 128.7 (2xArC), 126.2 (ArC), 121.8 (CH-Cl), 93.0 (C-OH), 40.2, 31.3, 28.7, 26.8, 22.5 (CH2, 5xC), 14.0 (CH3) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3245, 2930, 2865, 1689, 1658, 1494, 1453, 1412, 1365, 1321, 1150, 1069, 927, 753, 696 cm-1.
[実施例７]
4-クロロ-1-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１０】
2015525744.tif 000012
収率 = 81%
融点:180-182 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.26
分子量:277.8
分子式:C15H16ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 278/280 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.39-7.61 (m, ArH, 5H), 6.08 (s, CH), 4.77-4.92 (bs, OH), 3.49-3.68 (m, N-CH, J = 8.9 Hz), 1.98-2.17 (m, CH2), 1.71-1.96 (m, CH2, 4H), 1.36-1.55 (m, CH2, 4H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 167.2 (C=O), 155.0 (C-Cl), 135.2 (ArC), 129.1 (2xArC), 128.6 (2xArC), 126.5 (ArC), 122.2 (CH-CCl), 93.3 (C-OH), 54.3 (N-CH), 30.0 (CH2), 28.8 (CH2), 24.5, 24.4 (CH2, 2xC) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3220, 2961, 2877, 2373, 2341, 1684, 1613, 1448, 1426, 1248, 1199, 1141, 1070, 934, 850, 750, 701 cm-1.
[実施例８]
4-クロロ-5-ヒドロキシ-1-イソブチル-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１１】
2015525744.tif 000013
収率= 85%
融点:167-169 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.27
分子量:264.7
分子式:C14H16ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 266/268 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.38-7.51 (m, ArH, 5H), 6.24 (s, CH), 4.79-4.98 (bs, OH), 3.23-3.32 & 2.18-2.29 (dd, CH2, J = 8.1 Hz, 2H), 1.71-1.90 (m, CH-CH2, J = 7.4) Hz), 0.76-0.96 (m, CH3, 6H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 168.5 (C=O), 155.7 (CH-CCl), 137.1 (ArC), 129.2, 128.7, 126.2 (5xArC), 121.7 (CH-CCl), 93.1 (C-OH), 47.6 (CH2), 27.5 (CH-CH2), 20.4 (CH3, 2xC) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3237, 3114, 2965, 2926, 2881, 2374, 2343, 1675, 1614, 1460, 1416, 1299, 1251, 1202, 1150, 1072, 1027, 878, 758, 696 cm-1.
結晶データ(構造については、4.2.2.の欄、メタノールから再結晶されたサンプルを参照のこと。)
【００８０】
【表１】
2015525744.tif 000014
[実施例９]
1-ベンジル-4-クロロ-5-ヒドロキシ-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１２】
2015525744.tif 000015
収率 = 71%
融点:165-167 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.21
分子量:299.8
分子式:C17H14ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 300/302 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.31-7.42 (m, ArH, 5H), 7.14-7.27 (m, ArH, 5H), 6.08 (s, CH), 4.59-4.70 (d, CH2, 1H), 3.93-4.09 (d, CH2, 1H), 3.52-3.79 (bs, OH) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 167.9 (C=O), 155.9 (C-Cl), 137.6 (ArC), 134.4 (ArC), 129.3 (ArC), 128.7 (4xArC), 128.4 (2xArC), 128.4 (ArC), 127.3 (ArC), 126.4 (ArC), 93.2 (C-OH), 43.4 (CH2) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3446, 3279, 3098, 2931, 2850, 2374, 2334, 1684, 1611, 1456, 1413, 1349, 1276, 1205, 1128, 1051, 696 cm-1.
[実施例１０a]
(主要):4-クロロ-5-ヒドロキシ-5-フェニル-1-((S)-(-)-1-フェニル-エチル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１３】
2015525744.tif 000016
収率 = 66%
融点:162-164 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.23
分子量:313.8
分子式:C18H16ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 314/316 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.34-7.53 (ArH, 7H), 7.08-7.25 (ArH, 3H), 5.96 (s, CH), 4.16-4.28 (q, N-CH, J = 7.9 Hz), 2.91-3.37 (bs, OH), 1.49-1.58 (d, CH3) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 167.3 (C=O), 154.3 (C-Cl), 142.5 (ArC), 134.7 (ArC), 129.4 (ArC), 128.7 (2xArC), 128.4 (2xArC), 127.7 (2xArC), 127.3 (2xArC), 126.4 (ArC), 123.0 (CH-CCl), 93.8 (C-OH), 53.5 (NH-CH), 18.8 (CH3) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3241, 2983, 2932, 2863, 2366, 2347, 1686, 1661, 1614, 1494, 1456, 1425, 1356, 1258, 1202, 1025, 931, 855, 755, 692 cm-1.
［実施例１０b］
(副):4-クロロ-5-ヒドロキシ-5-フェニル-1-((S)-(-)-1-フェニル-エチル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１４】
2015525744.tif 000017
収率 = 8%
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.23
分子量:313.8
分子式:C18H16ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 314/316 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.29-7.53 (ArH, 7H), 6.95-7.21 (ArH, 3H), 6.08 (s, CH), 4.59-4.78 (q, N-CH, J = 7.9 Hz), 6.62-2.71 (bs, OH), 1.49-1.63 (d, CH3) p.p.m.
[実施例１１]
4-クロロ-1-シクロヘキシル-5-ヒドロキシ-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１５】
2015525744.tif 000018
収率 = 57%
融点:170-172 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.27
分子量:291.8
分子式:C16H18ClNO2
MS (APCI(+)): 193/195 (M+1), 292/294 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.26-7.61 (m, ArH, 5H), 6.08 (s, CH), 3.72-3.85 (bs, OH), 2.83-3.19 (m, N-CH), 1.21-2.07 (m, overlapping CH2, 10H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 163.9 (C=O), 153.9 (C-Cl), 135.0 (ArC), 129.25 (2xArC), 128.9 (2xArC), 126.4 (ArC), 122.9 (CH-CCl), 96.0 (C-OH), 53.6 (N-CH), 32.8 (CH2), 31.1 (CH2), 29.8 (CH2), 26.2 (2xCH2), 24.2 (CH2) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3440, 2924, 2858, 2355, 2344, 1641, 1449, 1367, 1250, 1138, 1016, 996,742, 695 cm-1.
[実施例１２]
4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１６】
2015525744.tif 000019
収率 = 72%
融点:169-171 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.19
分子量:284.1
分子式:C13H11Cl2NO2
MS (APCI(+)):227/229/231 (M+1), 284/286/288 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.12-7.32 (m, ArH, 4H), 5.97 (s, CH), 3.98-4.16 (bs, OH, 1.67-1.82 (m, N-CH), 0.24-0.99 (m, overlapping CH2, 4H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 165.8 (C=O), 155.4 (C-Cl), 144.2 (ArC), 133.7 (ArC), 129.0 (2xArC), 127.7 (2xArC), 122.2 (CH-CCl), 91.7 (C-OH), 22.6 (N-CH), 3.7 & 5.2 (CH2, 2xC) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3433, 3220, 3019, 2935, 2858, 1700, 1675, 1497, 1412, 1251, 1209, 1144, 1089, 1015, 940, 844, 802, 679 cm-1.
[実施例１３]
4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１７】
2015525744.tif 000020
融点:127-130 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.21
分子量:286.2
分子式:C13H13Cl2NO2
MS (APCI(+)):227/229231 (M+1), 286/288/290 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.31-7.48 (m, ArH, 4H), 6.06 (s, CH), 3.33-3.52 (m, N-CH), 1.25-1.37 & 1.10-1.22 (d, CH3, 6H), (OH not detected) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 167.1 (C=O), 154.0 (C-Cl), 136.7 (ArC), 133.4 (ArC), 128.9 (2xArC), 128.0 (2xArC), 123.2 (CH-CCl), 92.9 (C-OH), 45.6 (N-CH), 20.1 & 21.3 (CH3, 2xC) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3272, 2978, 2927, 1691, 1614, 1496, 1429, 1384, 1352, 1249, 1096, 1012, 936, 846, 801, 683 cm-1.
[実施例１４]
4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１８】
2015525744.tif 000021
収率 = 66%
融点:179-181 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.24
分子量:258.1
分子式:C11H9Cl2NO2
MS (APCI(+)): 227/229/231 (M+1), 258/260/262 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.31-7.42 (ArH, 4H), 6.06 (s, CH), 4.56-4.71 (bs, OH), 2.60 (s, CH3) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 167.8 (C=O), 156.0 (C-Cl), 135.5 (ArC), 132.8 (ArC), 129.1 (2xArC), 127.8 (2xArC), 121.6 (CH-CCl), 92.2 (C-OH), 24.4 (CH3) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3429, 3102, 2970, 2932, 2857, 1677, 1611, 1494, 1475, 1431, 1202, 1151, 1091, 988, 928, 811, 692 cm-1.
[実施例１５]
4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-フェネチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１９】
2015525744.tif 000022
収率 = 45%
融点:145-148 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.18
分子量:348.2
分子式:C18H15Cl2NO2
MS (APCI(+)): 227/229/231 (M+1), 348/350/352 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.22-7.49 (m, ArH, 7H), 7.12-7.18 (m, ArH, 2H), 6.13 (s, CH), 3.68-3.79 & 2.64-2.77 (m, N-CH2), 2.88-3.29 (m, Ar-CH2), (OH not detected) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 167.7 (C=O), 155.5 (C-Cl), 138.8 (ArC), 135.5 (ArC), 133.3 (ArC), 129.1 (2xArC), 128.8 (2xArC), 128,7 (2xArC), 127.7 (2xArC), 126.7 (ArC), 121.9 (CH-CCl), 92.3 (C-OH), 42.0 (N-CH2), 34.5 (Ar-CH2) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3421, 3228, 2925, 2848, 2370, 2338, 1684, 1658, 1606, 1461, 1406, 1248, 1190, 1097, 935, 806, 697 cm-1.
[実施例１６]
4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-1-ヘキシル-5-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２０】
2015525744.tif 000023
収率 = 49%
融点:169-172 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.25
分子量:328.2
分子式:C16H19Cl2NO2
MS (APCI(+)): 227/229/231 (M+1), 328/330/332 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.31-7.43 (m, ArH, 4H), 6.15 (s, CH), 3.24-3.44 (m, CH2, 1H), 2.67-2.91 m, CH2, 1H), 1.04-1.69 (m, overlapping CH2, 8H), 0.74-0.89 (t, CH3, J = 6.3 Hz) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 165.8 (C=O), 155.7 (C-Cl), 140.8 (ArC), 136.9 (ArC), 129.1 (2xArC), 127.8 (2xArC), 91.6 (C-OH), 40.3 (N-CH2), 30.8 (N-CH2-CH2), 29.1 (N-CH2-CH2-CH2), 26.8 (NH-CH2-CH2-CH2-CH2), 22.6 (CH3-CH2), 15.2 (CH3) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3446, 2935, 2863, 1698, 1413, 1252, 1200, 1138, 1092, 1013, 938, 846, 814, 702 cm-1.
[実施例１７]
4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２１】
2015525744.tif 000024
収率 = 73%
融点:157-159 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.23
分子量:312.2
分子式:C15H15Cl2NO2
MS (APCI(+)): 227/229/231 (M+1), 312/314/316 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.32-7.51 (ArH, 4H), 6.03 (s, CH), 4.95-5.03 (bs, OH), 3.41-3.62 (m, N-CH, J = 9.26 Hz), 1.97-2.19 (m, CH2), 1.68-1.93 (m, overlapping CH2, 8H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 167.1 (C=O), 154.8 (CH-CCl), 135.2 (ArC), 133.9 (ArC), 128.9 (2xArC), 128.0 (2xArC), 122.3 (CH-CO), 93.0 (C-OH), 54.3 (N-CH), 30.0 & 28.9 (N-CH-CH2, 4xC), 24.5 (N-CH-CH2-CH2, 2xC) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3407, 3276, 2968, 2922, 2883, 2379, 2339, 1691, 1491, 1429, 1367, 1249, 1203, 1092, 1013, 932, 843, 787, 709 cm-1.
[実施例１８]
4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-イソブチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン.
【化２２】
2015525744.tif 000025
収率 = 76%
融点:155-158 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.22
分子量:300.2
分子式:C14H15Cl2NO2
MS (APCI(+)): 227/229/231 (M+1), 300/302/304 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.30-7.41 (m, ArH, 4H), 6.19 (s, CH), 3.13-3.31 (dd, CH2, J = 8.0 Hz, 1H), 2.49-2.62 (dd, CH2, J= 8.0 Hz, 1H), 1.69-1.83 (m, CH, J = 5.8 Hz), 0.69-0.80 (t, CH3, J = 4.5 Hz, 6H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 163.3 (C=O), 156.3 (CH-CCl), 139.4 (ArC), 134.8 (ArC), 129.1 (2xArC), 127.7 (2xArC), 122.3 (CH-CCl), 95.0 (C-OH), 47.6 (CH2), 27.6 (CH-CH2), 20.4 (CH3, 2xC) p.p.m
IR (KBr-disc) υ max: 3426, 3252, 2964, 2924, 2850, 1684, 1406, 1209, 1095, 817, 743, 703 cm-1.
[実施例１９]
1-ベンジル-4-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン.
【化２３】
2015525744.tif 000026
収率 = 59%
融点:149-152 ℃
Rf(80% エーテル / 20% 石油エーテル) = 0.18
分子量:334.2
分子式:C17H13Cl2NO2
MS (APCI(+)): 227/229/231 (M+1),334/336/338 (M+) m/z
1H NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 7.29-7.36 (m, ArH, 4H), 7.06-7.25 (m, ArH, 5H), 6.09 (s, CH), 4.52-4.60 (d, CH2, 1H), 3.89-3.98 (d, CH2, 1H) p.p.m.
13C NMR (CDCl3) 250 MHz: δ = 167.6 (C=O), 155.4 (C-Cl), 137.5 (ArC), 135.3 (ArC), 133.2 (ArC), 129.1 (ArC), 129.0 (ArC), 128.9 (2xArC), 128.6 (ArC), 128.4 (ArC), 127.9 (2xArC), 127.4 (ArC), 121.9 (CH), 92.6 (C-OH), 43.2 (CH2) p.p.m.
IR (KBr-disc) υ max: 3442, 2931, 2849, 2365, 2339, 1674, 1616, 1492, 1406, 1349 1272, 1199, 1094, 1018, 817, 699 cm-1.
【００８１】
生物学的評価-125]I-CCK-8E受容体結合アッセイ
モルモットの大脳皮質(CCKB) 及びラットの膵臓(CCKA)を用いて、CCKA及びCCKBの受容体結合アッセイを行った。Saita らの文献[(1994), Eur. J. Pharmacol.,269, 249-254]に記載の変更方法により、雄のモルモットの脳組織を準備した。同様に、Charpentierらの文献[(1988), Proc Natl Acad Sci U S A, 85, 1968-1972]に記載の方法により、膵臓膜を準備した。これら組織を、氷冷スクロース(0.32M、25ml)中で、500rpmで15回上下して手短にホモジナイズし、13000rpmで10分間遠心分離した。上澄み液を13000rpmで20分間、再び遠心分離した。得られたペレットを、所要量の緩衝液に500rpmで再分散し、分注して-700C保存した。
【００８２】
放射性リガンドである125I-Bolton-Hunter(NEN社製)でラベル付けしたCCKを25 pMで用いて結合が形成された。サンプルを、20mMのHepes、1mMのEGTA、5mMのMgCl2、150mmのNaCl、0.25mg/mlのバシトラシンの中で、pH6.5で2時間、RTでインキュベーションした(膜ペレット濃度(0.1 mg/ml))。それから、1100 rpmで5分間の遠心分離を行って懸濁させた。膜ペレットを水で2回洗浄して、その結合放射活性をPackard社のオートガンマカウンター(B5005)で測定した。全ての結合アッセイは、L-363、260細胞を非特異的な内部標準として用いて行った。対照標準(化合物なしのもの)も加えた。各サンプル毎に2つずつ作成し、2回繰り返した。全ての化合物について、まず、10mmで百分率阻害測定のスクリーニングを行った。平均阻害>35%であったサンプルを、1mmに希釈し、再びスクリーニングを行った。そして、活性であれば、再び希釈した。これにより、ピロロン類群のIC50を算出することができた。5-フェニル基を含む例の概要を以下に示す。
【化２４】
2015525744.tif 000027
図１:活性の例
【００８３】
選択された11個の非常に多様なアミン類を、フラノン基本成分の5-アリール化-フラノン-2-オン環のカルボニル基に対して求核攻撃させて、開環及びピロール-2-オン類への再環化を行った。それらには、キラル中心と、単純なアルキル側鎖及び環状アルキル側鎖を持つアミン類とを有するアリールアミン類も含まれていた。 ここで形成された5-アリール化-5-ヒドロキシ-ピロール-2-オン類は全て、キラル中心を有し、したがって、鏡像体として存在するものである。立体構造を制御するためには、キラルなアミンである(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンを用いるべきであった。ジアステレオマー類を形成した。これらは、分離し、生物学的にテストすることができた。また、イソブチルアミン及びその同族体のイソプロピルアミンを上述したアミンとして用いた。痛み、うつ及び抗不安についてのアッセイで良好な活性が見られた。
【００８４】
要約すれば、3,4-ジクロロ-5-フェニル-5H-フラン-2-オン類をエーテル中で溶融し、氷上で冷却した。冷却溶液に適切なアミンを加え、30分間攪拌して、反応混合物を室温まで徐々に加熱した。ワークアップの後、所望の化合物をカラムクロマトグラフィー (80% エーテル、20%石油エーテル)を用いて抽出し、NMR、IR及びMSにより分析した。
【００８５】
概要を示した全ての化合物は、化学的に安定な白色の結晶分子であり、高収率で形成されるものである。
【００８６】
キラル中心(5-位置)を有する結晶状のイソプロピル誘導体を、X線結晶学により分析した。X線データについては、実験に関する段落を参照されたい。
【００８７】
この化合物は、本明細書中で合成されたその他の化合物と共に、1HNMR、13CNMR、NMR、MS及びIRのスペクトロスコピーにより十分に特徴付けられた。
【００８８】
薬理学
これらの新規な分子の合成及び特徴付けの後、受容体結合アッセイの評価を行った。結果の概要を、次の表(表2)に示す。
【００８９】
【表２】
2015525744.tif 000028
【００９０】
フェニル-エチル誘導体である実施例5は、強力な混合CCKアンタゴニストである。フェニル基をp-クロロフェニルに置き換えることにより、結合は強化され、この結果は、構造活性相関分析に関する一般的傾向であると判断された。
【００９１】
長い親油性N-置換基は、結合親和性の減少を招いた。イソプロピル誘導体8には、CCK B受容体に対する良好な親和性が見られた。
【００９２】
N上のシクロアルキル置換基には、マイクロモル親和性が見られたが、5アリール基への塩素原子への導入によって親和性が増加することはなかった。
【００９３】
興味深いことに、メチル基を、ベンジル誘導体を含むキラル化合物(実施例10a及び10b)に追加したものは、カラムクロマトグラフィで容易に分離することができた。
【図１】
2015525744.tif 000032
【図２】
2015525744.tif 000033
【図３】
2015525744.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月10日(2015.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2015525744.tif 000035
(I)
[式中、Xはハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニル、アルケニルオキシ又はアルケニルカルボニルであり；
Yはヒドロキシ基又はアルコキシ基であり；
Rはフェニル、シアノフェニル又はハロゲン化フェニルであり；
R1はアルキル、分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニル、フェニル、フェニルアルキル、ジアルキルフェニル、ベンジル又はベンジルアルキルである]  
の化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、前記アルキル含有部分は、C1-C18であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物において、前記アルケニル含有部分及び前記アルキニル含有部分は、C2-C18であることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物において、R1は、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ベンジル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル(C2-4)アルキル又はフェニル(C2-4)アルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物において、Xは、F、Br、Cl、I及びメチルから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物において、以下の式のうちいずれかを有することを特徴とする化合物。
【化２】
2015525744.tif 000036
【請求項７】
請求項１記載の化合物において、Xは、Cl、F、I又はBrであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル又はシアノフェニルであり；R1は、フェニルエチル、シクロプロピル、メチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、ジメチルフェニル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物において、Xは、Clであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル又はクロロフェニルであり；R1はフェニルエチルであることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物において、Xは、Clであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル又はクロロフェニルであり；R1はイソブチルであることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物において、Xは、Clであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル又はクロロフェニルであり；R1はシクロプロピルであることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物において、Xは、Clであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル又はクロロフェニルであり；R1はジメチルフェニルであることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物において、Xは、Clであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル又はクロロフェニルであり；R1はイソプロピルであることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物において、Xは、Clであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル又はクロロフェニルであり；R1はメチルであることを特徴とする化合物。 
【請求項１４】
請求項１記載の化合物において、Xは、Clであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル又はクロロフェニルであり；R1はヘキシルであることを特徴とする化合物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物において、Xは、Clであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル又はクロロフェニルであり；R1はシクロペンチルであることを特徴とする化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物において、Xは、Clであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル又はクロロフェニルであり；R1はベンジルであることを特徴とする化合物。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物において、Xは、Clであり；Yは、ヒドロキシルであり；Rは、フェニル又はクロロフェニルであり；R1はシクロヘキシルであることを特徴とする化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物において、当該化合物は、コレストキニン１（CCK1）受容体又はコレストキニン２（CCK2）受容体に対する選択性を有することを特徴とする化合物。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物において、当該化合物は、コレストキニン（CCK）受容体リガンド若しくはコレストキニン（CCK）受容体アンタゴニスト又はこれら両方として機能することを特徴とする化合物。
【請求項２０】
胃腸（GI）障害、中枢神経系（CNS）障害、腫瘍疾患、食欲調整系障害、ゾリンジャー・エリソン症候群、前庭部G細胞過形成又は痛みであるコレストキニン（CCK）関連の疾患の治療に有効な量の請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
請求項２０記載の有効な量の化合物において、前記コレストキニン（CCK）関連の疾患は、過敏腸症候群、胃-食道逆流症及び潰瘍、膵液若しくは胃液の過剰分泌、急性膵炎又は運動障害から選択される胃腸（GI）障害であることを特徴とする化合物。
【請求項２２】
ストレス性老化の治療に有効な量の請求項１記載の化合物。
【国際調査報告】
2015525744.tif 000037
2015525744.tif 000038