(57)【要約】  細胞特異的に有効なヌクレオチド分子及び該分子使用のための投与キット。本発明の目的は、長い核酸分子の生物学的機能が化学修飾により確実に不活性化され、且つ細胞特異的に完全に回復され得るよう、長い核酸分子を修飾することにある。本発明によれば、複数のペプチド又はポリマーがヌクレオチド分子に結合して、該ヌクレオチド分子の空間的構造が著しく変化することにより、該ヌクレオチド分子の生物学的機能がもはや確保されない、或いは通常であれば核酸に付加する分子が核酸に進入できなくなる。これら分子は核酸の導入による細胞特異的な細胞への影響化に特に用いられる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞に導入するための２２塩基長以上の一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子であって、前記ヌクレオチド分子が該分子不活性化のために少なくとも１個のペプチド又はポリマーに結合されており、前記ペプチド又はポリマーは前記分子の生物学的効果を阻害し、且つ酵素によって分解され得ることにより生物学的効果が再び誘起されることを特徴とするヌクレオチド分子。
【請求項２】
前記ヌクレオチド分子を阻害するために、プロテアーゼの分解配列を含む少なくとも１個のペプチドが結合されることを特徴とする、請求項１に記載のヌクレオチド分子。
【請求項３】
前記ヌクレオチド分子を阻害するために、少なくとも１個のペプチドが、ヌクレオチドの両末端が互いに結合されるように該ヌクレオチドの主鎖部分に結合されることを特徴とする、請求項２に記載のヌクレオチド分子。
【請求項４】
前記ヌクレオチド分子を阻害するために、少なくとも１個のペプチドがヌクレオチドの末端の間で結合されることを特徴とする、請求項２に記載のヌクレオチド分子。
【請求項５】
前記ヌクレオチド分子を阻害するために、酵素によって分解され得る少なくとも１個のポリマーが結合されることを特徴とする、請求項１に記載のヌクレオチド分子。
【請求項６】
前記ヌクレオチド分子を阻害するために、酵素によって分解され得る、少なくとも１個のポリマーと少なくとも１個のペプチドとの組合せが結合されることを特徴とする、請求項１に記載のヌクレオチド分子。
【請求項７】
前記ヌクレオチド分子はｍＲＮＡであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項以上に記載のヌクレオチド分子。
【請求項８】
前記ヌクレオチド分子はｍｉＲＮＡであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項以上に記載のヌクレオチド分子。
【請求項９】
前記ヌクレオチド分子はＤＮＡであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項以上に記載のヌクレオチド分子。
【請求項１０】
前記ヌクレオチド分子はｓｈＲＮＡであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項以上に記載のヌクレオチド分子。
【請求項１１】
前記ヌクレオチド分子はＰＮＡであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項以上に記載のヌクレオチド分子。
【請求項１２】
前記ヌクレオチド分子は他の修飾、特にＬＮＡを含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項以上に記載のヌクレオチド分子。
【請求項１３】
ヌクレオチド分子を含み、且つ他のものも含み得る少なくとも１本のアンプル（アンプルＡ）と、
トランスフェクションシステム、例えば細胞透過性ペプチド、ナノ粒子、ポリエチレンイミン又は脂質を含む少なくとも１本の他のアンプル（アンプルＢ）と、
生物学的に有効な分子に結合するための他の構成要素又はトランスフェクションシステムを含む少なくとも１本の他のアンプル（アンプルＣ）と、
アンプルＡとアンプルＢの内容物に対する希釈バッファー及び反応バッファーと、
アンプル内容物からなる混合物を、標的細胞を含む媒体に注入するためのカニューレを備える１本以上のプローブ若しくは注射器及びその他の必要な器材と、
使用又は投与のための使用説明書と、
を少なくとも含む請求項１〜１０に記載のヌクレオチド分子を使用及び投与するための投与キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の細胞において遺伝子の発現が意図的に誘起又は低減され得る、ヌクレオチドに基づく新しい生物学的に有効な分子、並びに該分子を使用するための投与キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞に核酸を導入することにより、これらの細胞に導入されたＤＮＡ配列にコードされる遺伝子又は遺伝子セグメント、タンパク質又はタンパク質断片、及び短鎖ペプチド又は長鎖ペプチドが生成される。また、干渉ＲＮＡ分子を導入する場合には、ＲＮＡと相補的な遺伝子セグメントの発現が特異的に抑制されるようになる。とりわけ、遺伝子発現の阻害はｓｉＲＮＡ（short interfering RNA）又はｍｉＲＮＡ（microRNA）の導入によって達成される。ｓｉＲＮＡ分子は通常の方法で活性化された後に標的遺伝子のｍＲＮＡと相互作用して、特異的エンドリボヌクレアーゼと共に「ＲＩＳＣ」（ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体）と呼ばれるＲＮＡタンパク質複合体を形成する。ＲＩＳＣ複合体は標的ｍＲＮＡに結合し、エンドヌクレアーゼは標的ｍＲＮＡを切断する。このようにして遺伝子発現が阻害され、ひいては標的タンパク質の生成が阻害される。
【０００３】
短い（１９〜２３ｂｐ）二本鎖ＲＮＡ分子（ｓｉＲＮＡ）を真核細胞に導入することにより、標的遺伝子のｍＲＮＡの配列セグメントに対して特異的に遺伝子発現を阻害することは既に報告されている（エルバシル・ＳＭら、「培養哺乳類細胞のＲＮＡ干渉を媒介する２１ヌクレオチドＲＮＡの二重らせん」、ネイチャー、２００１年５月２４日、４１１（６８３６）、ｐ．４９４〜８；リュウ・Ｙら、「ペプチド核酸による細胞遺伝子発現の効率的イソ型選択的阻害」、バイオケミストリー、２００４年２月２４日、４３（７）、ｐ．１９２１〜７；米国特許第５，８９８，０３１ Ａ明細書；米国特許第７，０５６，７０４ Ｂ２明細書）。
【０００４】
このような分子を用いると、遺伝子の転写及びｍＲＮＡの生成は阻害されないが、ｓｉＲＮＡによって標的ｍＲＮＡを分解するという標的細胞固有のメカニズムが誘起される。最終的に、上述のように、他の遺伝子の発現を損ねることなく特定のタンパク質の生成が抑制される（転写後遺伝子サイレンシング）。
【０００５】
現在ｓｉＲＮＡの使用に際しては、ある種の細胞の特定な遺伝子の発現のみを抑制することが通常求められている。その場合、複数の遺伝子が同時に又は非特異的に遮断される効果は望まれないため、ｓｉＲＮＡの配列はこれらの効果をもたらさないように形成される。
【０００６】
また、ｓｉＲＮＡを増強して標的組織の細胞にｉｎ  ｖｉｖｏ導入する方法（イケダら、「リガンドを標的とした治療用ｓｉＲＮＡのデリバリー」、ファーマシューティカルリサーチ、２３巻８号、２００６年８月）や、細胞特異的に分解される短鎖ペプチドを結合することによって細胞特異性を達成する方法（ＷＯ２００８／０９８５６９Ａ２）が開発されている。これら修飾されたｓｉＲＮＡ分子の使用により、特定の細胞において選択的に遺伝子発現を低減又は阻止することができる。
【０００７】
しかしながらこれらの方法では、意図した核酸の効果を得るために核酸配列の長さは短く制限されている。長い配列とすると分子が不安定となり、標的細胞に効果的に導入できないという問題点がある。従来行われている長い核酸の末端への短鎖ペプチドの結合とその細胞特異的な分解においては、狙いとする細胞特異的な効果が得られないことが普通である。それは、ペプチドが長いＲＮＡ配列又はＤＮＡ配列の末端に結合しても十分な不活性化に至らないからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，８９８，０３１ Ａ明細書
【特許文献２】米国特許第７，０５６，７０４ Ｂ２明細書
【特許文献３】ＷＯ２００８／０９８５６９Ａ２
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】エルバシル・ＳＭら、「培養哺乳類細胞のＲＮＡ干渉を媒介する２１ヌクレオチドＲＮＡの二重らせん」、ネイチャー、２００１年５月２４日、４１１（６８３６）、ｐ．４９４〜８
【非特許文献２】リュウ・Ｙら、「ペプチド核酸による細胞遺伝子発現の効率的イソ型選択的阻害」、バイオケミストリー、２００４年２月２４日、４３（７）、ｐ．１９２１〜７
【非特許文献３】イケダら、「リガンドを標的とした治療用ｓｉＲＮＡのデリバリー」、ファーマシューティカルリサーチ、２３巻８号、２００６年８月
【非特許文献４】カワイ及びアキラ、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １１４３：ｐ．１〜２０（２００８年）
【非特許文献５】シュレーら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．、２２７（ｌ）：ｐ．６６〜７４（２００９年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、長い核酸分子の生物学的機能が化学修飾により確実に不活性化され、且つ細胞特異的に完全に回復され得るように、長い核酸分子を修飾することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、複数のペプチド又はポリマーがヌクレオチド分子に結合して、これらのヌクレオチド分子の空間的構造が著しく変化することにより、これら分子の生物学的機能がもはや確保されないか、或いは通常核酸に付加できる分子が核酸に進入できなくなる。
【００１２】
本発明の目的は、細胞に導入するための２２塩基長以上の一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子によって解決される。これらのヌクレオチド分子には少なくとも１個のペプチド又はポリマーが結合しているため、不活性化されている。これらペプチド又はポリマーはヌクレオチド分子の生物学的効果を阻害し、且つ酵素によって分解されることにより生物学的効果が再び誘起されることを特徴とする。一実施形態においては、ヌクレオチド分子を阻害するために、少なくとも１個のペプチド又はポリマーが該ヌクレオチドの末端の間で結合され得る。他の実施形態においては、ヌクレオチド分子を阻害するために、少なくとも１個のペプチドが、該ヌクレオチドの両末端が互いに結合されるようにヌクレオチドの主鎖部分に結合され得る。更に他の実施形態においては、ヌクレオチド分子を阻害するために、少なくとも１個のペプチド又はポリマーがヌクレオチドの末端の間で、且つヌクレオチドの両末端が互いに結合されるようにヌクレオチドの主鎖部分に結合される構成も提供される。
【００１３】
本発明は根本的に、特に上述の意味において、長い核酸分子の生物学的機能が化学修飾により確実に不活性化され、且つ細胞特異的に完全に回復され得るように、長い核酸分子が形成されていることに基づいている。本発明に関連して「長いヌクレオチド分子」又は「長い核酸分子」という概念には２２塩基長以上のものだけが包含されるのではなく、特に２４塩基長以上のヌクレオチド分子又は核酸分子も包含されている。好ましくは、２６塩基長以上のヌクレオチド分子又は核酸分子である。他の好適な実施形態において、本発明に係る長い核酸分子は、それらの生物学的機能が確実に不活性化され、且つ細胞特異的に完全に回復され得るように化学修飾により修飾されており、これらの核酸分子又はヌクレオチド分子の長さは３１塩基以上、４１塩基以上、５１塩基以上又はそれ以上である。
【００１４】
本発明は更に、細胞に導入するための一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子であって、ヌクレオチド分子がその不活性化のために少なくとも１個のペプチド又はポリマーに結合されており、このペプチド又はポリマーはヌクレオチド分子の生物学的効果を阻害し、且つ酵素によって分解され得ることにより生物学的効果が再び誘起され、２３〜１００００塩基長の範囲にある分子が提供される。
【００１５】
特に好ましくは、本発明に係るヌクレオチド分子又は核酸分子は２３塩基長、２５塩基長、３０塩基長、４０塩基長、又は５０〜１００塩基長の範囲、特に２３〜１００塩基長の範囲にある。通常、これらの塩基長はｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ及びアンチセンスヌクレオチドの群に属するヌクレオチド分子又は核酸分子に見いだされるが、これらに制限されない。
【００１６】
他の好適な実施形態においては、細胞に導入するための一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子であって、ヌクレオチド分子がその不活性化のために少なくとも１個のペプチド又はポリマーに結合されており、このペプチド又はポリマーはヌクレオチド分子の生物学的効果を阻害し、且つ酵素によって分解され得ることにより生物学的効果が再び誘起されることを特徴とする、１００〜２０００塩基長の範囲にある分子が提供される。通常、これらの塩基長は合成ｍＲＮＡ、シュピーゲルマー及びアプタマーの群に属するヌクレオチド分子又は核酸分子に見いだされるが、これらに制限されない。
【００１７】
更に他の好適な実施形態においては、細胞に導入するための一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子であって、ヌクレオチド分子がその不活性化のために少なくとも１個のペプチド又はポリマーに結合されており、このペプチド又はポリマーはヌクレオチド分子の生物学的効果を阻害し、且つ酵素によって分解され得ることにより生物学的効果が再び誘起されることを特徴とする、２０００〜１００００塩基長の範囲にある分子が提供される。通常これらの塩基長さはｍＲＮＡ等のヌクレオチド分子又は核酸分子に見いだされるが、これらに制限されない。
【００１８】
短いヌクレオチド分子がペプチド又はポリマーの結合により生物学的に不活性化され、その原因がペプチドの構造に帰せられる従来の方法とは異なり、本発明においては、ペプチド又はポリマーは、ヌクレオチドの構造が変化することによってヌクレオチドの生物学的活性が阻害されるように形成される。ペプチド又はポリマーが特異的酵素によりヌクレオチドから分離されると、これらのヌクレオチドは最初の構造に戻り、それらの通常の生物学的活性を発揮する。
【００１９】
特異的酵素による分解は、これらの酵素が細胞の特異的な病態又は発達状態（特に細胞周期又は幹細胞における分化）において、特定の細胞種又は細胞の病的変化（特に変性又は感染）に特異的に、或いは遺伝子型特異的に活性を示すことによって誘起される。更に、この特異的分解は、特定の酵素の検出の目的、或いは上述の使用において行うことができる。
【００２０】
この場合、特異的酵素の例としては、プロテアーゼ又はペプチダーゼ（カスパーゼ、アミノペプチダーゼ又はセリンプロテアーゼ、具体的にはカスパーゼ−１、カスパーゼ−２、カスパーゼ−３、カスパーゼ−４、カスパーゼ−５、カスパーゼ−６、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８、ＫＬＫ４、ＰＬＡＰ、ＩＲＡＰ、ｕＰＡ、ＦＡＰ−α又はウイルスプロテアーゼ、例えばＨＩＶプロテアーゼ、コクサッキーウイルスプロテアーゼ、エプスタイン・バーウイルスプロテアーゼ、Ａ型、Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼ）、ヌクレアーゼ、グリコシダーゼ、サッカラーゼ及びキチナーゼが挙げられる。
【００２１】
上述のペプチド又はポリマーが、例えばマイクロ（ｍｉ）ＲＮＡに結合すると、通常発生する三次元構造が配列相同性により変化するようになる。ペプチド又はポリマーがｍＲＮＡに結合する際に、例えば翻訳のためにリボソームがｍＲＮＡに付加するための開始部位が覆われて、ｍＲＮＡにコ―ドされるタンパク質が発現しないようになる。
【００２２】
この場合、ペプチド又はポリマーの結合部位はヌクレオチド分子の末端に制限されず、ヌクレオチドの糖分子、リン酸又は有機塩基のいずれでも行われ得る。
【００２３】
上述のように、本発明の一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子の本質は、特定の核酸分子又はヌクレオチド分子に限定されない。従って本発明によれば、一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子はｍＲＮＡ、ＤＮＡ、ｓｈＲＮＡ又はＰＮＡであることができる。本発明に係る一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子は、アプタマー又はシュピーゲルマーであることができる。他の実施形態においては、本発明による一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子は免疫刺激性ＲＮＡであり得る。更に、本発明による一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子は上述の単独のヌクレオチド分子種の形で提供されるのみでなく、好適な実施形態においては、本発明による一本鎖又は二本鎖ヌクレオチド分子の単独の種（ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＰＮＡ、免疫刺激性ＲＮＡ、アプタマー及び／又はシュピーゲルマー）の混合物又は混合形態としても提供される。
【００２４】
「アプタマー」の概念は、三次元構造を介して特異的分子を結合できる短い一本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡオリゴヌクレオチドを包含する。「シュピーゲルマー」の概念はＬ−リボ核酸アプタマー（略してＬ−ＲＮＡアプタマー）を包含する。Ｌ−リボ核酸アプタマーは、非天然型Ｌ−リボヌクレオチドから構成されたリボ核酸（ＲＮＡ）類似の分子である。これらは人工的オリゴヌクレオチド及び天然型オリゴヌクレオチドの立体化学的鏡像である。従ってＬ−リボ核酸アプタマーはアプタマーの特殊な形態をなしており、これらの特異的分子のように三次元構造を介して結合できる。Ｌ−リボ核酸アプタマーは「シュピーゲルマー」の登録商標として知られている。
【００２５】
本発明における免疫刺激性ＲＮＡとは、細胞固有の分子複合体、例えばＲＩＧ−Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ（「レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ」）は、ＲＩＧ−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）のファミリーに属するＲＩＧ−Ｉ様受容体ｄｓＲＮＡヘリカーゼ酵素である）と相互作用できるＲＮＡ分子として理解される。相互作用によりシグナル形質導入鎖が活性化され、及び／又は免疫反応及び／又はアポトーシスが誘発される（カワイ及びアキラ、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １１４３：ｐ．１〜２０（２００８年）及びシュレーら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．、２２７（ｌ）：ｐ．６６〜７４（２００９年）を参照）。これらの免疫刺激性ＲＮＡは更に５′−三リン酸によって特徴付けられる。
【００２６】
生物学的に有効なヌクレオチド分子を使用及び投与するための投与キットは、少なくとも次の要素からなることが有利である。
−生物学的に有効な分子を含み、且つ他のものも含むことができる少なくとも１本のアンプル（アンプルＡ）
−トランスフェクションシステム、例えば細胞透過性ペプチド、ナノ粒子、ポリエチレンイミン又は脂質を含む少なくとも１本の他のアンプル（アンプルＢ）
−生物学的に有効な分子に結合するための他の構成要素又はトランスフェクションシステムを含む少なくとも１本の他のアンプル（アンプルＣ）
−アンプルＡ、Ｂ及びＣの内容物に対する希釈バッファー及び反応バッファー
−アンプル内容物からなる混合物を、標的細胞を含む媒体に注入するためのカニューレを備える１本以上のプローブ若しくは注射器及びその他の必要な器材
−使用又は投与のための使用説明書
【００２７】
以下、本発明を図面に示された実施例に基づいて詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】公知の方法で生物学的分子又は分子複合体、例えばリボソーム（２）に付加し、それによって生物学的プロセスを誘起するｍＲＮＡ（ｌａ）の例示的な概略図。更に、例えばペプチド（３ａ）によるｍＲＮＡ（ｌｂ）の修飾が示されており、この修飾により生物学的分子又は分子複合体、例えばリボソーム（２）の付加が、ひいては生物学的プロセスの誘起が阻害される。ペプチド（３ａ）が再びｍＲＮＡから分離されると、生物学的分子又は分子複合体（２）は再び公知の形でｍＲＮＡ（ｌａ）に付加して公知の生物学的プロセスを誘起する。
【図２】公知の方法で生物学的分子又は分子複合体、例えばリボソーム（２）に付加し、それによって生物学的プロセスを誘起するｍＲＮＡ（ｌａ）の例示的な概略図。更に、例えばペプチド（３ｂ）によるｍＲＮＡ（ｌｂ）の修飾が示されており、この修飾によりｍＲＮＡの空間的構造が変化して、生物学的分子又は分子複合体、例えばリボソーム（２）の付加が、ひいては生物学的プロセスの誘起が阻害される。このプロセスはランダム又は適宜設計された相同性によりＲＮＡの二本鎖が生成されることによって助長される。ペプチド（３ｂ）が再び部分的に又は完全にｍＲＮＡから分離されると、再びｍＲＮＡの空間的構造が変化して、生物学的分子又は分子複合体（２）は再び公知の方式でｍＲＮＡ（ｌａ）に付加して公知の生物学的プロセスを誘起する。
【００２９】
図１にｍＲＮＡ（ｌａ）に基づくメカニズムの一例を示す。通常、例えばリボソーム（２）がｍＲＮＡに付加することにより、生物学的プロセス（リボソームの場合は翻訳）が誘起される。結合されたペプチド（３ａ）によるｍＲＮＡ（ｌｂ）の修飾によって、例えばリボソーム（２）の付加が阻害される。リボソーム（２）の場合、このｍＲＮＡ（ｌｂ）の翻訳は起こり得ない。ペプチド（３ａ）が例えば酵素によって分解されると、リボソーム（２）のｍＲＮＡ（ｌａ）への付加はもはや阻害されず、通常の生物学的プロセス（リボソームの場合は翻訳）が起こる。その際、リボソームの開始部位又はｍＲＮＡの他の部位へのペプチド（３ａ）の結合が起こり得る。結合部位に応じてリボソーム（２）の付加又はｍＲＮＡの完全な転写が阻害される。しかし、ペプチドが結合するとｍＲＮＡの通常の生物学的機能はもはや達成されない。
【００３０】
図２に、ｍＲＮＡ（ｌａ）に基づく可能なメカニズムの他の一例を示す。この場合、通常、例えばリボソーム（２）がｍＲＮＡに付加することにより、生物学的プロセス（リボソームの場合は翻訳）が誘起される。結合されたペプチド（３ｂ）によるｍＲＮＡ（ｌｃ）の修飾によってｍＲＮＡの空間的構造が変化して、リボソーム（２）の付加が阻害される。リボソーム（２）の場合、ｍＲＮＡ（ｌＣ）の翻訳は起こり得ない。ペプチド（３ｂ）が例えば酵素によって分解されると、リボソーム（２）のｍＲＮＡ（ｌａ）への付加はもはや阻害されず、通常の生物学的プロセス（リボソームの場合は翻訳）が起こる。
【実施例１】
【００３１】
標的細胞における毒性タンパク質生成の誘起：
ＲＮＡは、その配列が毒性タンパク質又はペプチドの１以上のセグメントに対して、或いは全毒性タンパク質又はペプチドをコーヂするよう選択することができる。例としては、細菌性毒素、例えばジフテリア、アントラックスＡ、アントラックスＢ、ボツリヌストキシン又は高等生物（イモガイ、ヘビ、トカゲ、昆虫、クモ、サソリ）の毒素が挙げられる。
【実施例２】
【００３２】
標的細胞におけるアレルゲン生成の誘起：
特に細胞表面におけるアレルゲンの発現を引き起こす輸送配列と組み合わせると、アレルゲンが免疫系に進入できるようになる。アレルゲンをＨＬＡ配列（特に配列に前後して）、或いはＨＬＡ配列内部の一部位に組み合わせることにより、アレルゲンとＨＬＡが共に細胞表面に発現されることが特に好ましい。アレルゲンとしては、非ヒトアレルゲン（例えばアンブロシア）が特に好適である。
【実施例３】
【００３３】
例えば組織又は器官の移植後に免疫寛容を誘起するため、細胞表面に発現するＨＬＡタンパク質の生成の特異的誘起（移植医療）。
【符号の説明】
【００３４】
１  ｍＲＮＡ
１ａ、１ｂ  阻害されたｍＲＮＡ
２  リボソーム
３ａ、３ｂ  ペプチド
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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