(57)【要約】  本発明は、女性患者の腹圧性尿失禁の治療のためのスペルミジンを含んでなる組成物に係る。本発明の組成物は、外括約筋、尿道及び骨盤内筋膜にスペルミジンを放出するための経腟適用、又は膀胱内注入に適している。組成物の変形例は、性行動の間にスペルミジンを局所放出するために、スペルミジンを含んでなるコンドーム用潤滑剤であり、局所自己投与の代案又は補完案である【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スペルミジンを治療に有効な量で含んでなる、女性患者の腹圧性尿失禁を治療するための局所投与組成物。
【請求項２】
スペルミジンが、１単位服用量当たり１００μモル〜１０ナノモルの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
スペルミジンが、１単位服用量当たり１０μモル〜１００ナノモルの量で存在する請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ジェル、クリーム、膣坐剤、溶液、錠剤の剤形、又は経腟投与に好適な他の剤形である請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
膀胱内注入用の溶液の形である請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
深部自己投与を補助するアプリケーターと組み合わされた請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
性行動と組み合わせて腹圧性尿失禁を治療するための、スペルミジンを治療に有効な量で含んでなるコンドーム用潤滑剤の形の組成物。
【請求項８】
スペルミジンが１００μモル〜１０ナノモルの量で含まれてなる請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
スペルミジンの全部又は一部がスペルミンで置き換えられている請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腹圧式尿失禁を治療するための局所投与組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿失禁は、不適当な瞬間及び場所での不随意の失禁であり、女性では極めて一般的な広汎性の障害である。尿失禁の主要な形態は、臨床的に下記のように呼ばれる：
−腹圧型（ＳＵＩ）、すなわち、咳、くしゃみ、笑いのような肉体的ストレスに伴うもの
−切迫型（ＵＵＩ）、すなわち、突然の強制的排尿刺激によって特徴付けられるもの
【０００３】
女性の失禁の約５０％は、ＳＵＩとして分類され、ＵＵＩについては、加齢に伴い、しばしば、その割合が増大する。混合性尿失禁（ＭＵＩ）では、２つの形態が共存する。
【０００４】
女性では、失禁は、しばしば、尿道（膀胱ヘルニア）、直筋（直腸ヘルニア）、子宮（子宮ヘルニア）及び／又は腸管の一部のような器官の脱を伴う変性した骨盤の状態に関連して現れる。
【０００５】
Ｄａｖｉｌａ  ＧＷの報告（Ａｄｖ  Ｕｒｏｌ．  ２０１１；２０１１：１７６４９８；１−１４）では、年齢及び全身状態のような変数に従って、有意の失禁を保有する患者における賛否を中心に、特に、外科的処置のリスクに注目して、各種の利用可能な薬理学的治療及び医療用具治療が比較され、概観されている。
【０００６】
興味深いことには、ＳＵＩ及びＭＵＩは、しばしば、臨床医によって混同され、その結果、間違った治療を受けることがある。これに関して、Ｐｅｔｒｏｓ  ＰＰＰ（Ｉｎｔ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌ  Ｊ．  ２０１１；２２：９１９−９２１）は、次の事項を指摘している：ａ）ＳＵＩ及びＵＵＩは、しばしば、異なった解剖学的原因を持つ異なった症状であり、従って、別個に治療されなければならない；ｂ）切迫性をＳＵＩと同列に扱うことは不合理である（切迫性は、ＳＵＩを保有しない患者において、頻尿、夜間頻尿、異常な排出能、及び骨盤痛に伴われることもある）；及びｃ）切迫性が、ＳＵＩを保有しない患者の８０％以下において、膀胱ヘルニア及び／又は子宮脱の外科的矯正によって治癒されることが証明されつつある。それ故、女性の尿失禁を目的とする治療プランは、分化している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
研究中のＳＵＩ用の候補医薬品についての調査報告は、フェソテロジン（ファイザー、フェースＩＩ）及びデュロキセチン（ベーリンガー、フェースＩＩＩ）を開示しているが、両者とも、未決状態にある。ＳＵＩについて、表示付きで承認された医薬品はソリフェナシン及びトルテロジンである。これらの分子は、主に、ＵＵＩ用と考えられ、従って、あったとしても、わずかなＳＵＩにおける医学的有用性もたらすものである。
【０００８】
エストロゲンは有望な援助である。しかし、閉経前又は閉経後におけるホルモン状態と、尿失禁との相関関係は、極めて議論の余地がある。多くの著者は、エストラジオールの血中濃度と病理との関連を見出していないが、一方では、他の著者は、ＳＵＩにおいてエストロゲンを使用することを奨励している。残念ながら、エストロゲンは、少用量であって、腫瘍性病変のリスク、子宮内膜症、及び好ましくない心血管イベントにさらされることを増大させる。
【０００９】
従って、ＳＵＩの治療について、優秀な安全プロフィールとともに、高度の効力を有する新規の治療剤に関する未だ対処されていない要求が残存している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことには、スペルミジンが、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）を保有する対象において効果的な治療効果を呈することを見出した。
【００１１】
１態様では、本発明は、ＳＵＩの治療のためのスペルミジンを塩又はその超分子錯体として含んでなる局所投与組成物に関する。
【００１２】
他の態様では、本発明は、組成物の約０．１−０．００１％ｗ／ｖのスペルミジンを含んでなるＳＵＩの治療のための局所投与組成物に関する。
【００１３】
さらに他の態様では、本発明の組成物は、外括約筋、尿道及び骨盤内筋膜に、経腟的作用にて局所適用されるものである。
【００１４】
他の態様では、本発明の組成物は、膀胱内注入されるものである。
【００１５】
さらに他の具体例では、本発明の組成物は、コンドームの潤滑剤を形成し、スペルミジンが性行動の間に放出されるものである。
【００１６】
さらに他の態様では、スペルミジンが、一部又は全部、スペルミンに置き換えられている。
【００１７】
本発明のこれらの及び他の特徴を、以下に、良好に記述する
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】３種の４週間質問表（ＩＣＱ−７、ＵＤＩ−６、ＶＡＬＱ−５：意義については実施例１参照）による、ベースライン（０）；４＋４週後（Ｗ４及びＷ８）；中止期間（Ｗ１２−Ｗ２０）；及び次の４週の処置（Ｗ２４）におけるスコアでの対象における自己評価のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、女性対象における腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）の治療のための、スペルミジンを含んでなる医薬用の局所投与組成物に関する。
【００２０】
ここで使用する表現「腹圧性尿失禁」は、咳、くしゃみ、笑いのような肉体的ストレス及び突然の動作に伴う尿失禁に関する。
【００２１】
本発明の有効成分は、スペルミジンであり、示性式
ＮＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２
及び分子式
Ｃ７Ｈ１９Ｎ３
の物質である。
【００２２】
スペルミジンは、婦人科用組成物中に塩又は錯体として、又は水を含有しない又は乳化した婦人科用組成物中に純粋な塩として容易に配合される。
【００２３】
塩の例としては、スペルミジンと、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＢＯ３、Ｈ３ＰＯ４等のような無機酸、又はメチルスルホン酸、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、クエン酸等のような有機酸とによって形成される付加塩がある。
【００２４】
スペルミジンを、遊離のアミンとして使用する場合には、一部又は全部の交換は、組成物内において、酸物質と接触する際に、その場で起こる。同様に、スペルミジン・３ＨＣｌのような簡単な塩は、組成物媒体内において、酸−塩基交換を受ける。
【００２５】
更なる具体例では、本発明の組成物は、その持続した放出のために、スペルミジンの超分子錯体を含んでなる。
【００２６】
ここで使用する表現「超分子錯体」は、ポリアニオン性ポリマー及びスペリミジンによって形成されるポリ酸錯体、及びシクロデキストリンへのスペルミジンの包接錯体を含む。このような超分子錯体の技術的及び操作的詳細は、出願中のＷＯ１２／０１７２８８号及びＷＯ１２／０１７２９０号に含まれている。
【００２７】
本発明の主の目的は、ＳＵＩを治療するための局所投与医薬組成物であり、ここで、該医薬組成物は、医薬品、医療用品及び上記医療要求を意図する鎮痛性化粧品を含む。
【００２８】
本発明の組成物は、該組成物の約１〜０．０００１％ｗ／ｖ、好ましくは、約０．１〜０．００１％ｗ／ｖ、さらに好ましくは約０．０１％ｗ／ｖの濃度でスペルミジンを含んでなる。
【００２９】
従って、スペルミジンの単位用量は、１ミリモル〜１ナノモル／単位剤形、好ましくは、１００μモル〜１０ナノモル／単位剤形、さらに好ましくは、約１０μモル〜１００ナノモル／単位剤形である。
【００３０】
膣を経由して投与される本発明による組成物は、スペルミジン放出のための、ゲル、クリーム、軟膏、溶液等のような液体形又は半液体形、又は錠剤、カプセル、ペッサリー、膣坐剤のような固体形である。
【００３１】
本発明による経腟性組成物は、スペルミジン含量１μモル／単位剤形を有する、膣坐剤、プラグ、及び錠剤のような固状の調製物でもよい。
【００３２】
前記組成物は、例えば、膣ルートによってＳＵＩを治療することに適している。ここで使用する表現「経腟的適用」又は「膣ルート」又はその各種の組み合わせは、経腟吸収が予想される外陰部に沿った適用（結果して、外括約筋、尿道及び骨盤内筋膜に対して活性が発揮される）を意味する。
【００３３】
他の具体例では、本発明の組成物は、単位剤形当たりスペルミジン１μモルの含量を有する膀胱内投与を目的とする。
【００３４】
本発明の組成物は、普通のＡｌ又はプラスチック製チューブに詰められるか；又は手との直接接触によって外性器への塗布、又は好適な用具による膣への塗布のために、スプレー、ムース及び他の手段として構成される。
【００３５】
好適な患者のコンプライアンス、規制当局の容認性、及びコストコントロールを持つ組成物を生成するための賦形剤及び補助活性成分は、例えば、Ｇａｒｇ  Ｓら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｖａｇｉｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２００１，１４−２４において公知であり、著者らは、その機能的分類、許容濃度、及び規制状況とともに、いくつかの賦形剤をリストしている。
【００３６】
経腟又は膀胱内ルートは、当業者にとって公知の補助具（アプリケーター、又は薬剤投与手段）によって援助される。実際、これらの器具は、さらに、道面積について、通常の適用と比較して、治療効果を増大させる。
【００３７】
特別な具体例では、本発明の組成物は、社会一般の防護された性行動の間に、泌尿生殖器細胞の修復を惹起するために治療的に効果的な量でスペルミジンを含んでなるコンドーム用潤滑剤である。
【００３８】
前記コンドーム用潤滑剤は、コンドーム１個当たりスペルミジン１００〜０．１μモル、より好ましくは、スペルミジン１０〜１μモルを含んでなる。このような変型コンドームの規則的な使用は、性行動の間に、ＳＵＩを保有する女性パートナーのために、スペルミジンの局所的な放出を許容する。これは、本発明の組成物の好適な変型例であり、本発明の組成物の局所自己投与を補足する。
【００３９】
本発明は、他の追加の活性成分を含むことができる。例としては、エストゲニック物質、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス剤、殺生物剤のような抗感染症剤；ヘパリン；ＧＡＢＡ作動薬；抗炎症剤；免疫抑制剤；植物又は藻類エキス；抗ヒスタミン剤；抗酸化剤が含まれ、さらに、収斂剤、ビタミン、デオドラント、保存料、及び他の習慣的成分が含まれる。
【００４０】
他の具体例では、スペルミジンは、完全に又はその一部がＰＡスペルミン（示性式ＮＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２及び分子式Ｃ１０Ｈ２６Ｎ４の物質）によって置き換えられる。
【００４１】
本発明の他の組成物は、同様に、当業者が従来の基準を使用して選択できるように、各種の補足成分を含有できる。
【実施例１】
【００４２】
テスト処方
下記に示すように、成分を使用して治験薬を調製した。
【表１】
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得られた透明なゲルを、ＧＭＰラボ設備において、３０ｍｌ  Ａｌチューブに充填した。
【実施例２】
【００４３】
ＳＵＩについてのパイロット研究
以下、経腟投与によるスペルミジンでのＳＵＩ治療の臨床検証のためのプロトコルと称する。
第１の評価項目：効力スコア
４週間の質問表、すなわち、国際尿失禁会議質問表（ＩＣＩＱ−７  ＳＦ）、泌尿生殖器関連困窮度調査表（ＵＤＩ−６  ＳＦ）、膣萎縮及び性欲質問表（ＶＡＬＱ−５  ＳＦ）によって、変化を記録した（そのスコア−を、それぞれ、表Ｉ、表ＩＩ及び表ＩＩＩに示す）。
第２の評価項目：許容度及び安全性
患者用の質問表には、許容度（優秀〜乏しいで評価される）が含まれる。安全性を、有害事象（ＡＥ）レポート（発現、強さ及び持続期間への特別の参照を伴って、すべての来院時に、患者の経験から報告された、又は全期間中、報告及び記載される）から監視した。
試験対象患者の基準
主な試験対象患者の基準は、次の事項からなる：
−告知に基づく同意の署名
−典型的なＳＵＩの苦しみを訴える女性患者
−インストラクション及びプロトコルスケジュールに従うことができる協力的な患者
除外基準
−告知に基づく同意を満たすことができない患者
−ＵＵＩ又はＭＵＩの明白な兆候を持つ女性患者
−下部尿路における神経状態を潜在的に変性する外傷、局部手術、又は神経変性疾患の病歴を持つ患者
−便失禁の病歴を持つ患者
−連続又は不連続の尿失禁の病歴を持つ患者
−過去６か月内にＳＵＩ又は子宮脱を矯正する矯正手術を受けた患者
−最初の来院から２週間内に尿道又は電気刺激のリハビリ治療を受けた患者；又は受ける予定の者
−臨床履歴、臨床症状、又はラボ手段によって評価されるような尿道に対する継続中又は再発の感染症（平均＞６回／年）を持つ患者
研究の一般的設計
来院１（０）：ベースライン評価の登録、外陰部区域への手による塗布での週３回適用による治療の開始を指図するとともにＩＤ付与
来院２（４週：Ｗ４）：治療４週間後、一般的評価及び上記ルートによる週２回の指示を伴う新規サイクルについての次のＩＤ付与
来院３（８週：Ｗ８）：次の４週間の治療の後、一般的評価及び質問表の評価
１２週からの休止（治療なし；Ｗ１２〜Ｗ２０）の間では、電話による経過観察（一部寛解のみの場合、治療の遂行を考える）
来院４（２０週：Ｗ２０）：子宮用アプリケーター２．５ｍｌセット、子宮への内部塗布での週３回による治療の開始を指図するとともにＩＤ付与
来院５（２４週：Ｗ２４）：充足した質問表の引き渡しとともに治療の終了
【表２】
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【表３】
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【表４】
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３つの質問表は、最終的な膣についての問題点とともに、ＳＵＩに伴う泌尿生殖器の負担を、尿失禁、エピソード及び不快感の強さの評価によって監視するように機能する。
用量及び治療レジメン
来院１及び来院２の際に、それぞれ、最初の４週間、１週当たり３回の手による外陰部領域への塗布；続いて、次の４週間、１週当たり２回の塗布の指示とともにＩＰを手渡した。
部分的な寛解の場合、プロトコルを、更なる４週間の治療に延長できる。この構成の場合、４週間、１週当たり３回の薬量で膣への深部投与のために２．５ｍｌアプリケーターとともにＩＰを手渡した。
【実施例３】
【００４４】
ケースレポート
４２歳のコーカサス人女性は、妊娠及び出産後に罹ったＳＵＩの治療を求めていた。健康状態は、乳製品又は発酵食品に対して不耐性であることを除いて、概ね良好であった。彼女は、規則的な月経サイクルを有する初産婦である。
患者は、告知した同意の上で、プロトコルに参加した。治療の間、彼女は質問表に回答し、これによれば、症状は緩和されたが、最初の４−４週間の治療では解消されなかった。休止期間の後、膣アプリケーターによる３サイクル目の治療を受けた。質問表のスコア−を図１に示す。
耐用性は優秀と評価された。
【実施例４】
【００４５】
コンドーム用潤滑流体
透明な潤滑剤を、下記のように設定した成分によって調製した。
【表５】
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Ｌｕｂｒａｊｅｌ（商標名）ＣＧ（Ｇｕａｒｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｒｐ．  ホーポージ、ニューヨーク、米国）は、グリセリン、グリセリルアクリレート／アクリル酸共重合体、プロピレングリコール、保存用パラベン、及び約２４〜３４％の量の水を含有し、前記水は、一般に、束縛状態にあり、存在するグリコールとは実質的に反応できない。Ｌｕｂｒａｊｅｌを４０℃に温め、ついで、マクロゴール、プロピレングリコール及びスペルミジンを添加した。
【００４６】
上記表に記載の潤滑剤を、一般的な様式のコンドームに塗布できる（一部をコンドームの内部に入れ、一部を外部に配置する）。ついで、いわゆるコンドームを、当分野で共通の方法を使用して、ホイル包装することができる。コーティングのためには、潤滑剤０．４５〜０．７５ｇをコンドームの該表面に塗布し、潤滑剤０．１５〜０．４５ｇを内表面に塗布することが好ましい。潤滑剤をコンドームの表面に塗布する代表的な方法（例えば、米国特許出願公開第２００２／０１０３４１４号に記載されている）が、本発明に関連して、コンドームの表面に治療用の潤滑剤を塗布するために利用される。
【００４７】
「機能化コンドーム」による上記の処置により、結果として、１回の性行動の間に、スペルミジン約５μモルが女性の尿生殖路に局部放出されることになる。
【００４８】
女性パートナー、例えば、複産の女性（複数回の妊娠及び出産が、骨盤筋膜及び／又は尿道の状態に影響を及ぼしている）が慢性の腹圧式尿失禁に罹っている場合には、男性パートナーによるこのようなコンドームの規則的な使用は女性パートナーによって助長されるべきである。
【００４９】
他の代表的な患者は、ＳＵＩ（更年期の開始後、ホルモンバランスの崩壊によって生じたものである）を訴える性的に活発な年配女性である。
【００５０】
実施例４において説明したような潤滑剤を含む機能化コンドームの使用は、実施例１〜３において説明した様相のスペルミジンを含んでなる自己投与剤形の代案として、又は前記自己投与剤形と組み合わせて又は引き続く形で（すなわち、自己投与剤形の投与前又は投与後）、実行される。
【実施例５】
【００５１】
スペルミジン３ＨＣｌの代わりに対応量のスペルミン４ＨＣｌを使用して、実施例４においてリストした成分の潤滑剤を調製した。
【００５２】
上述の実施例は、本発明の好適な具体例及び適用可能な例に係るものであり、特許請求の範囲に記載する本発明の精神及び範囲を逸脱しない多数の変化又は変更が可能であることは理解されなければならない。
【図１】
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【国際調査報告】
2015514105.tif 000009
2015514105.tif 000010
2015514105.tif 000011