(57)【要約】【課題】イソソルビドからイソイジドを調製する方法を開示する。【解決手段】イソソルビドの水溶液を、水素の存在下、担持ルテニウム、好ましくは炭素担持ルテニウムを含む触媒の作用下でエピマー化に供する。本発明の方法は、比較的低い水素圧力を使用して行うことができ、イソマンニドおよびイソソルビドよりもイソイジドが多い所望のエピマー分布が得られる。【化１】2015508773.tif 000014【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソソルビドからイソイジドを調製する方法であって、イソソルビドの水溶液を水素の存在下、担持ルテニウムを含む触媒の作用下で、７より高い開始ｐＨでエピマー化に供する工程を含む方法。
【請求項２】
イソソルビドからイソイジドを調製する方法であって、イソソルビドの水溶液を水素の存在下、炭素担持ルテニウムを含む触媒の作用下でエピマー化に供する工程を含む方法。
【請求項３】
前記イソソルビド濃度が、２５重量％〜７５重量％、好ましくは３０重量％〜６０重量％の範囲である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記水素が、２５〜５５バール、好ましくは約４０バールの圧力で提供される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記触媒の全重量に基づいて１重量％〜１０重量％、好ましくは５重量％のルテニウムが前記触媒に担持されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
イソソルビドに対して算出されるルテニウムのモル百分率が０．１モル％〜０．２モル％、好ましくは０．１４モル％〜０．１５モル％の範囲となるような量で前記触媒が存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記触媒が前記担体として活性炭を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記エピマー化反応が、２００℃〜２４０℃の範囲、好ましくは２２０℃の温度で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記エピマー化が１〜２時間行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記イソイジド水溶液のｐＨが８〜１０の範囲である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
イソソルビドのイソイジドへのエピマー化における、炭素担持ルテニウムを含む触媒の使用。
【請求項１２】
前記エピマー化が、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法により行われる、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
グルコースからイソイジドを調製する方法であって、
（ａ）グルコースを水素添加に供してソルビトールを生成する工程；
（ｂ）前記ソルビトールを脱水に供してイソソルビドを生成する工程；
（ｃ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法により、炭素担持ルテニウムを含む触媒を使用し、イソソルビドを触媒によるエピマー化に供してイソイジドにする工程；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、イソソルビドのエピマー化によるイソイジド(isoidide)の合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
イソソルビドは、生物原料から容易に得ることができる二環式ジオールである。グルコースを水素添加してソルビトールを得ることができる。次に、後者を二分子脱水して、イソソルビドを得ることができる。イソソルビドは、２個のヒドロキシル官能基を有するため、重合のための構成ブロックとして重要である。しかし、２個のヒドロキシル基が分子の面の異なる側を向いているため、分子の立体化学により、好適な特性を有するポリマーの製造は妨げられる。即ち、現在まで比較的容易に得ることができるイソソルビドは、１個のエンド−ヒドロキシル基と１個のエキソ−ヒドロキシル基とを有し非対称であるため、不斉反応性を有し、非晶質ポリマーが生成する（対称性がないため）。そのエピマーであるイソマンニドは、２個のエンド−ヒドロキシル基を有し、低反応性且つ低直線性であるため重合に不都合であることが判明した。他方、エピマーであるイソイジドは、２個のエキソ−ヒドロキシル基を有し、イソソルビドまたはイソマンニドより重合のための構成ブロックとして使用するのにずっと好適であると考えられてきた。
【０００３】
天然のエピマーであるイソソルビドは、次の反応スキームによりイソマンニドおよびイソイジドに変換することができる：
【化１】
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【０００４】
前述のイソイジドは、ポリマーの構成ブロックとして知られている。例としては、イソイジドとジカルボン酸または酸無水物との重縮合により製造されるポリエステル、およびホスゲンなどの二官能性カルボキシル化合物との反応により製造されるポリカーボネートが挙げられる。イソイジドは、通常は他のジオールが使用される他の重合にも有用である。例えば、イソイジドのビスグリシジルエーテルをエポキシ樹脂にビスフェノールＡの代替物として使用することができる。
【０００５】
元の生体分子を原料としたまま、イソイジドを製造できることが望ましい。好適で経済的な商業的規模での製造方法は、今日まで存在していない。
【０００６】
背景技術として、L. W. Wright, J. D. Brandner, J. Org. Chem., 1964, 29 (10), pp 2979-2982を参照する。ここでは、珪藻土に担持されたニッケルを使用して、Ｎｉ触媒によりエピマー化を誘導することが開示されている。この反応は、温度２２０℃〜２４０℃、圧力１５０気圧などの比較的苛酷な条件下で行われる。反応は、２時間後に定常状態に達し、平衡混合物は、イソイジド（５７％）、イソソルビド（３６％）およびイソマンニド（７％）を含有する。イソイジドまたはイソマンニドから開始する場合も同等の結果が得られた。温度やニッケル触媒濃度を上昇させることと同様に、ｐＨを１０〜１１に上昇させることにも加速効果があることが判明した。同様の開示が、米国特許第３，０２３，２２３号に記載されている。
【０００７】
当該技術分野では、イソイジドが良好な収率で得られながらも、より穏やかな反応条件を可能にする有効な方法を見い出すことが要求されている。このような方法の提供におけるその他の課題は、例えば、水素化脱酸素の結果としての、望ましくない質量損失に繋がる副反応を回避する必要があることである。
【０００８】
別の背景技術の参考文献は、C. Montassier et al., J. Mol. Catalysis, 70, 1991, p65である。この文献は、一般に、バイメタル触媒を使用する、ポリオールのフラン誘導体への変換に関する。ＳｉＯ２担持Ｒｕ触媒によるイソソルビドのイソイジドへのエピマー化を付随的に参照する。しかし、その開示は、このエピマー化を可能にするものではない。実際、６時間もの反応時間の後、熱力学的平衡に達しなかったことが参考文献の図６から推論できる。
【０００９】
別の背景技術の参考文献は、欧州特許第１６４７５４０号である。それには、ソルビトールから開始するＬ−イジトールの合成が記載されている。第１の工程で、ソルビトールを発酵によりＬ−ソルボースに変換した後、それを水素添加してＤ−ソルビトールとＬ−イジトールとの混合物にする。次いで、この混合物をＬ−イジトールとＬ−ソルボースとの混合物に変換する。Ｌ−ソルボースから分離した後、Ｌ−イジトールをイソイジドに変換することができる。このようにして、ソルビトールを４段階反応でイソイジドに約５０％の収率で変換する。必要な工程数がより少なく、より高い収率が得られる、より直接的な方法を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、当該技術分野では、イソソルビドをイソイジドにエピマー化する有効な方法、およびその触媒を提供することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
前述の要求に、より十分に対処するために、本発明は、一態様では、イソソルビドの水溶液を水素の存在下、担持ルテニウムを含む触媒の作用下で、７より高い開始ｐＨでエピマー化に供する工程を含む、イソソルビドからイソイジドを調製する方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、イソソルビドの水溶液を水素の存在下、炭素担持ルテニウムを含む触媒の作用下でエピマー化に供する工程を含む、イソソルビドからイソイジドを調製する方法を提供する。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明は、イソソルビドのイソイジドへのエピマー化における、炭素担持ルテニウムを含む触媒の使用を提供する。
【００１４】
さらにまた別の態様では、本発明は、グルコースからイソイジドを調製する方法を提供し、本方法は、
（ａ）グルコースを水素添加に供してソルビトールを生成する工程；
（ｂ）ソルビトールを脱水してイソソルビドを生成する工程；
（ｃ）炭素担持ルテニウムを含む触媒を使用し、イソソルビドを触媒によるエピマー化に供してイソイジドにする工程；
を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
広義には、本発明は、熱力学的平衡が得られるように、特に、水素化脱酸素の結果としての質量損失が回避されるように、イソソルビドのイソイジドへのエピマー化を行う方法の発見に基づく。これは、担持される、触媒活性を有する遷移金属としてルテニウムを選択することと共に、開始ｐＨが７より高い、好ましくは８〜１０であるというプロセス条件により達成され得ると考えられる。開始ｐＨは、イソソルビドの水溶液のｐＨを指す。
【００１６】
この触媒は、イソソルビドのイソイジドへのエピマー化が比較的穏やかな条件下で効率的に起こるように働くことが判明した。これに関して、ルテニウムは、金、白金、パラジウム、およびロジウムなどの他の金属触媒よりも好都合に作用する。
【００１７】
触媒の試験において、ｐＨ７未満でも機能し得る特に有利な触媒は、炭素を担体とするルテニウムを含むことが判明した。また、炭素担持ルテニウム触媒は、イソソルビドのエピマー化において、他の担体、例えば、Ａｌ２Ｏ３より好都合に作用する。触媒活性を有する金属は、好ましくは、ルテニウムから実質的になり、担体は、好ましくは、炭素から実質的になる。
【００１８】
エピマー化を行うために、イソソルビドは水溶液の形態で提供される。水溶液中でのイソソルビドの濃度は非常に様々であってもよい。しかし、プロセスの経済性および収率に関する結果のためには、イソソルビド濃度が２５重量％〜７５重量％の範囲であることが好ましい。より好ましくは、イソソルビド濃度は３０重量％〜６０重量％である。最適濃度は、約５０重量％であると考えられる。
【００１９】
水溶液は、水素を含む雰囲気に曝される。水素圧力は非常に様々となり得、例えば、２０バール〜２００バールとなり得る。しかし、〜５５バールの範囲、好ましくは約４０バールの比較的低い圧力を使用することが特に有効であると判明した。このような低い水素圧力を使用できるため、本発明の方法は、上記／前述のWrightおよびBrandnerの方法と比較して非常に有利である。
【００２０】
水溶液は、触媒の作用下にある状態で前記水素雰囲気に曝される。本発明に使用される触媒は、触媒活性を有する金属としてルテニウムと、担体とを含む。
【００２１】
担体は非常に様々となり得、シリカ、アルミナ、チタニア、ジルコニア、および炭素が含まれる。炭素担体が好ましいが、その理由は、とりわけ、それが他の担体よりも広いｐＨ範囲で機能し得るからである。
【００２２】
使用されるルテニウム炭素触媒の量は非常に様々となり得、一般的にルテニウム含有量に基づいて決定されることになる。
【００２３】
５％ルテニウム炭素触媒を５０％含む水性ペースト(water paste)に基づいて算出した場合、イソソルビドの水溶液に基づく重量百分率として算出される反応器中の触媒濃度は、例えば、１％の低濃度から、例えば、５０％の高濃度にわたり得る。しかし、プロセスの経済性ならびに収率および特異性に関する結果のためには、５％ルテニウム触媒を２％〜２０％、より好ましくは約４％の濃度で使用することが好ましい。５０％以外の水性ペースト濃度、および５％以外の触媒担持量でも、これらの百分率が準用されることが分かるであろう。
【００２４】
イソソルビドに対するルテニウムの典型的な範囲は、０．０１モル％〜１モル％、好ましくは０．０〜０．２モル％、より好ましくは０．０３モル％〜０．１５モル％である。
【００２５】
当業者には、一般的にルテニウム触媒反応を行う方法が分かるであろう。これに関する背景技術の参考文献としては、米国特許第６，１７７，５９８号および米国特許第６，５７０，０４３号が挙げられる。
【００２６】
ルテニウム触媒は、好ましくは炭素担体を含む。様々なタイプの炭素担体、例えば、活性炭または炭素ナノチューブなどが使用可能である。活性炭は、例えば、５０〜７０％湿潤粉末であってもよい。典型的には、好ましい触媒としては、BASFまたはEvonik（Strem Chemicals）製の市販のルテニウム炭素触媒が挙げられる。Ｒｕ／Ｃ触媒に関する背景技術の参考文献には、Sifontes Herrera et al, J. Chem Technol Biotechnol (2011), “Sugar hydrogenation over a Ru/C catalyst”がある。
【００２７】
エピマー化反応は、好ましくは高温で、即ち、２０℃より高く、好ましくは２５０℃より低い温度で行われる。好ましい温度範囲は、２００℃〜２４０℃、最も好ましくは約２２０℃である。反応時間は、当業者に既知のように、一般的に、温度が高いほど短くなる。イソソルビド溶液が触媒の作用下で水素に曝される反応器内での滞留時間は、一般的に、０．１〜１０時間、好ましくは０．２５〜４時間、より好ましくは１〜２時間の範囲となる。
【００２８】
イソソルビドの水溶液のｐＨを調節することが好ましい。エピマー化自体を行うためには、ｐＨは非常に様々であってもよいが、揮発性物質が生成する結果として物質の損失に繋がる望ましくない副反応は、ｐＨを８〜１０の値に調節することによりかなり低減できることが判明した。
【００２９】
本発明が、有利で、経済的に魅力的なイソイジドの製造方法を提供することを考慮すると、本発明により、生物原料として入手可能なグルコースから、所望のモノマーであるイソイジドを合成するのに好適な包括的方法も可能となる。
【００３０】
従って、本発明はまた、グルコースからイソイジドを調製する方法も提供し、本方法は、
（ａ）グルコースを水素添加に供してソルビトールを生成する工程；
（ｂ）ソルビトールを脱水に供してイソソルビドを生成する工程；
（ｃ）担持ルテニウムを含む触媒を、７より高いｐＨで；好ましくは８〜１０のｐＨで、より好ましくは炭素担持ルテニウムを使用し、イソソルビドを触媒によるエピマー化に供してイソイジドにする工程；
を含む。
【００３１】
一般的に、工程（ｃ）の結果、イソイジドとイソソルビドおよびイソマンニドとの平衡混合物が得られるため、好ましくは、工程（ｃ）の後に、前記混合物から分離することによるイソソルビドの回収を含む工程を行う。
【００３２】
工程（ｃ）は、前述の方法に準拠して行われることが分かるであろう。先行する工程は、当該技術分野で既知ように行うことができる。例えば、ルテニウム炭素触媒を使用して行うこともできるグルコースのソルビトールへの変換を参照する。とりわけ、米国特許第６，１７７，５９８号および米国特許第６，５７０，０４３号；K. van Gorp et al., Catalysis Today, Vol.52 (1999), p349-361；V. Sifontes Herrera et al., J.Chem.Technol Biotechnol (2011), Wiley Online Library DOI 10.1002/jctb.2565を参照されたい。ソルビトールへの変換とイソイジドのエピマー化の両方に、同じＲｕ／Ｃ触媒を使用しても、または異なるＲｕ／Ｃ触媒を使用してもよい。
【００３３】
工程（ｃ）で得られる平衡混合物から、クロマトグラフィー法、選択的結晶化または蒸留などの当業者に既知の分離方法によりイソイジドを回収することができる。後者は、例えば、前述のWright et al. J. Org. Chem., 1964, 29 (10), pp 2979-2982により開示されているように行うことができる。
【００３４】
次の非限定的実施例を参照して本発明を下記で説明する。ここでは、イソソルビドは市販品を入手した。
【実施例】
【００３５】
実施例１
典型的な実験では、水酸化ナトリウムを使用してｐＨを調節することによりイソソルビド水溶液を調製し、その溶液にガスを１時間通気させることにより窒素で脱気した。不均一系触媒の重量を空気中で測定し、撹拌棒と共にガラスライナーに入れ、ライナーを反応器に導入し、雰囲気を窒素で２回パージした。次いで、基質溶液をシリンジで添加し、反応器を閉鎖し、窒素で３回パージした。ガスラインのパージ後、水素を使用して反応器を（３回）パージした。次いで、所望の水素圧力を印加し、撹拌を開始し、加熱し始めた（典型的には加熱は２５分で達成された）。反応時間の開始は、所望の温度に達した時とした。
【００３６】
反応後、反応器を室温に冷却し、過剰のガス圧力を解放した。２種類のマイクロフィルタ（Millipore、０．４５μｍ、次いで０．２０μｍ）を使用して粗溶液を２回濾過し、ｐＨを測定し、粗反応混合物をオーブン内で終夜乾燥させた（Ｔ＝６０℃）。次いで、分析する前に、粗シロップをデシケータ内で高真空下、約５時間さらに乾燥させた。
【００３７】
実施例１〜１２を下記の表１に略述する。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
第１セットの反応（コード１〜６）は、水３０ｍＬにイソソルビド１．１ｇを加えたものを使用し、５％Ｒｕ／Ｃ触媒１０〜２０重量％を用いて５０℃で４〜２４時間行った。溶液のアリコートを乾燥した後、粗混合物をＤ２Ｏ中で１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。エピマー化は認められず、イソソルビドのみが回収された。
【００４０】
反応７〜１０を使用して反応に対する温度の影響を調べ、反応器は閉鎖系であったため、反応１０では初期水素圧力が室温で１バールから２２０℃で２４．５バールに増加した。ＮＭＲ分析から、変換は認められなかった。
【００４１】
反応１１および１２では、室温での初期水素圧力を、それぞれ３０．０バールおよび５４．５バールに設定した。２２０℃において、反応１１では初期圧力が４７．０バールに増加し、反応１２では８１．１バールに増加した。粗反応混合物のアリコートをＮＭＲで分析し、それから、両方の反応でイソソルビドのエピマー化が起こったことが分かったが、観察された３種類の異性体の比から、反応時間３時間以内に熱力学的平衡に達したことが分かる。
【００４２】
実施例２
実施例１と比較して、幾つかの反応条件を変更した。まず、基質濃度を３３重量／重量％に増加させ、触媒添加量を２０重量％から４重量％に減少させた（表２）。様々な水素圧力を使用して、２２０℃で２時間反応を行った。
【００４３】
【表２】
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【００４４】
実施例３
ａ）米国特許第３，０２３，２２３号とよく比較できるように、基質濃度をイソソルビド水溶液５０重量／重量％に増加させる効果と、ｂ）担体材料の影響とを評価するために、別のセットの実験を行った。反応は全て、触媒添加量４重量％、２２０℃、反応時間４時間で行った。水素圧力は室温で４０バールに設定され、反応温度で約５８バールに達した。
【００４５】
【表３】
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【００４６】
実施例４
初期ｐＨを調整することにより、次の１セットの実験を行った（表４、表５および表６）。全ての反応について、基質濃度は、イソソルビド（１０ｇ）水溶液５０重量／重量％に固定し、使用した触媒は、５％Ｒｕ／Ｃ（Escat 4401）であり、温度は２２０℃に設定し、水素圧力は室温で約４０バールに調整し、２２０℃での全圧が約６０バールになるようにした。
【００４７】
反応時間は、反応混合物が実験温度に維持される時間を指し、従って、この時間は加熱時間（全ての場合、約３０分間）および室温に冷却する時間（約２時間）を考慮に入れていないことに留意することが重要である。反応は磁気撹拌し、撹拌（１０００ｒｐｍ）は、温度のオーバーシュートを回避するために、反応器の加圧後、加熱開始前に開始した。
【００４８】
【表４】
2015508773.tif 000007
【００４９】
【表５】
2015508773.tif 000008
【００５０】
【表６】
2015508773.tif 000009
【００５１】
実施例５
次に、反応速度に対する触媒添加量の効果を調べた（表７）。
【００５２】
【表７】
2015508773.tif 000010
【００５３】
触媒添加量を４重量％から２重量％に減少することにより、熱力学的平衡は、１時間の反応後には達せられず（反応４９）、２時間後に達成されたが、質量損失が６．７％（反応５６）となった。触媒１重量％を使用した場合も結果は類似しており、熱力学的平衡は２時間後に達せられ、質量損失は１．３％に低減した（反応５０、５５）。より低い触媒添加量では、活性は認められなかった（反応４１）。
【００５４】
実施例６
標準的な反応条件を使用して、様々な担体に担持された様々な金属触媒を試験し、その結果をＲｕ／Ｃと比較した（表８）。
【００５５】
【表８】
2015508773.tif 000011
【００５６】
実施例７
様々な温度で一連の反応を行った（表１０）。
【００５７】
【表９】
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【００５８】
実施例８
６００ｍＬのParr反応器内で、水２００ｍＬにイソソルビド２００ｇ（１．３７ｍｏｌ）を加えてｐＨ８で大規模な反応を行った（５００ｒｐｍのメカニカルスターラー）。ルテニウム炭素（５％）(ruthenium(5%)on carbon)（還元型、５０％水性ペースト、Escat 4401）を１重量％の添加量で使用した。反応容器を４０バールの水素で加圧し、２２０℃で２時間加熱した。加熱時間中、反応に沿って反応混合物のアリコートを採取した。それらのアリコートは、ディープチューブタブ（deep tube tab）を手動で開放した後、チューブをフラッシュし（２〜３ｍＬ）、最後に試料（２ｍＬ）を回収することにより得られ、それを標準的手順に従って分析した（表１１）。
【００５９】
【表１０】
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【００６０】
実施例９
蒸留によるイソソルビド、イソイジド、およびイソマンニドの分離：
減圧蒸留により３種類の異性体の分離を行ったWrightらにより記載されている手順に従って、イソソルビド、イソイジド、およびイソマンニドを含む粗混合物の精製を行った。４９／４３／８のイソソルビド／イソイジド／イソマンニド混合物１４５ｇから開始し、真空保温ジャケット付きVigreuxカラム（Ｌ＝２０ｃｍ；ＩＤ＝２ｃｍ）を備えた標準的なガラス容器装置を使用して、３種類の異性体を分離した。まず、減圧を２ミリバールに調整し、油浴加熱を開始した。蒸気温度により、３つの留分を行った：
−１２８℃〜１３７℃（２ミリバール）：無色シロップ１２．５ｇを回収し、分析は、主生成物としてのイソマンニドと、極微量の「不揮発性」ＨＤＯ生成物（ジオール）および極微量のイソソルビドを示した；
−１５１℃〜１５６℃（２ミリバール）の後１５６℃〜１７１℃（２ミリバール）：主にイソソルビド（８０％）とイソイジド（２０％）を含有する無色シロップ９７．０ｇ；
−１１１℃〜１１３℃（１０〜２ミリバール）：純粋なイソイジドとして分析された白色固体２８．９ｇ。
【００６１】
第３の留分の蒸留中、蒸留装置の回収部分で純粋なイソイジドが結晶化し、それをヒートガンで慎重に加熱して、フラスコに回収した。単離したイソイジドの量は２８．９ｇであり、これは蒸留工程の収率４６％に相当する。
【国際調査報告】
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