(57)【要約】  安定な水中油型エマルションとして調合された口腔ケアマウスリンス組成物が開示されている。本組成物は  （ａ）少なくとも０．０２５重量％の第四級アンモニウム抗菌活性剤と、  （ｂ）少なくとも約０．０５重量％の実質的に水不溶性の揮発性油と、  （ｃ）少なくとも約５０重量％の水と、  を含み、エマルションが約３５０ｎｍ以下の平均粒径を有する油滴を含む。  第四級アンモニウム抗菌剤の例としては、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化テトラデシルピリジニウム、塩化Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウム、又は臭化ドミフェンが挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔ケアマウスリンス組成物であって、
（ａ）少なくとも約０．０２５重量％の第四級アンモニウム抗菌活性剤と、
（ｂ）少なくとも約０．０５重量％の実質的に水不溶性の揮発性香油と、
（ｃ）前記組成物の少なくとも約５０重量％の濃度の水を含む経口的に許容可能な担体と、
を含み、前記組成物が、約３０〜約３５０ｎｍの平均粒径を有する油滴を含む分散相を有する安定な水中油型エマルションである、口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項２】
塩化セチルピリジニウム、フッ化セチルピリジニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、塩化Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウム、臭化ドミフェン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチル塩化ベンゼトニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）アンモニウム、塩化ベンジルジメトキシステアリルアンモニウム、四級化５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチルヘキサヒドロピリミジン、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ココアルキルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、又は塩化ジ−イソブチルフェノキシエチル−ジメチルベンジルアンモニウムのうちの１種又はそれらの混合物を含む前記第四級アンモニウム抗菌剤を約０．０２５％〜約０．１％含む、請求項１に記載の口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項３】
約０．０５重量％〜約５重量％の前記実質的に水不溶性の揮発性香油を含む、請求項１又は２に記載の口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項４】
約５０％〜約９５％の水を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項５】
０〜１０重量％のエタノールを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項６】
前記油滴が約３０〜２００ｎｍの平均粒径を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項７】
フッ化物イオン供給源、追加の抗菌剤、抗炎症剤、抗歯石剤、減感剤、過酸化物供給源、歯直接剤、界面活性剤、乳化剤、染色防止剤、保湿剤、精油、冷却剤、甘味剤又は他の感覚剤から選択される１種以上の担体物質を更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項８】
前記追加の抗菌剤が、スズ、亜鉛、又は銅イオンを供給する金属イオン供給源のうちの１種又はそれらの混合物を含む、請求項７に記載の口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項９】
前記金属イオン供給源が、フッ化第一スズ、塩化第一スズ、塩化第一スズ二水和物、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸銅、及びグルコン酸銅のうちの１種又はそれらの混合物を含む、請求項８に記載の口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項１０】
インビトロディスクリテンションアッセイ（ＤＲＡ）を用いて測定した場合、前記第四級アンモニウム剤の生物学的利用能が少なくとも約５０％である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項１１】
インビトロ粒子ベースのバイオフィルム（ＰＢＢ）アッセイを用いて測定されたバイオフィルムアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）活性の減少が、少なくとも約３０％である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の口腔ケアマウスリンス組成物。
【請求項１２】
抗菌剤を含む口腔ケア組成物の歯垢バイオフィルムに対する活性を評価する方法であって、前記口腔ケア組成物で処理した後に粒子ベースの口腔バイオフィルム（ＰＢＢ）のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）活性の変化を測定することによって、評価する方法。
【請求項１３】
必要とする被検体における歯垢、歯石、歯肉炎及び歯周疾患を抑制する方法であって、
口腔ケアマウスリンス組成物を被検体の口腔に投与する工程を含み、前記組成物が、
（ａ）少なくとも約０．０２５重量％の第四級アンモニウム抗菌活性剤と、
（ｂ）少なくとも約０．０５重量％の実質的に水不溶性の揮発性香油と、
（ｃ）組成物の少なくとも約５０重量％の濃度の水を含む経口的に許容可能な担体と、
を含み、前記組成物が約３０〜約３５０ｎｍの平均粒径を有する油滴を含む分散相を有する安定な水中油型エマルションである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水中油型エマルションの形態で調合された、１種以上の口腔ケア活性物質及び香油を含有するマウスリンス組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マウスリンスのような口腔ケア製品は、治療、衛生及び美容上の効果を提供するために口腔ケア衛生レジメンの一部として、消費者によって日常的に使用されている。治療上の効果としては、典型的に種々のフッ化塩の使用によってもたらされる虫歯予防、トリクロサン、フッ化第一スズ、第四級アンモニウム化合物若しくは精油等の抗菌剤の使用による歯肉炎及び歯周病予防、又は塩化ストロンチウム、フッ化第一スズ、若しくは硝酸カリウム等の成分の使用による過敏症の抑制が挙げられる。衛生及び美容上の効果としては、歯垢及び歯石形成の制御、歯の着色汚れの除去及び予防、歯のホワイトニング、呼気のフレッシュニング、並びに口中感の審美性として広く特徴付けることができる口の感触についての印象を全体的に改善することが挙げられる。歯石及び歯垢は、行動要因及び環境要因と共に、歯の美的外観に著しく影響を与える歯の着色汚れの形成に繋がる。歯の着色汚れの一因となる行動要因及び環境要因としては、コーヒー、紅茶、コーラ、又はタバコ製品の常用、並びに、カチオン性抗菌剤のような、着色汚れを促進する成分を含有する特定の口腔用製品の使用もまた挙げられる。
【０００３】
故に、マウスリンスは、上記のニーズを満たす１種以上の口腔ケア剤を液体担体の形で含むように調合される。この口腔ケア剤は、典型的には、主な溶媒成分として水、エタノールなどの他の溶媒、界面活性剤、保湿剤、風味剤及び甘味剤などの１種以上を含有する。マウスリンス製品を調合するためには、製品の安全性に関して考慮するだけでなく、（１）活性物質成分の化学的安定性、適合性及び生物学的利用能が、意図された治療的及び／又は審美的効果をもたらすものであること、（２）製品の風味及び口内感特性が、消費者に受け入れられるものであると共に、反復的な使用に対するユーザーの遵守を促し、かつ効能が得られるよう口内に留まる時間が長いものであること、（３）使用中にカチオン性抗菌成分から派生し得る否定的側面（例えば着色汚れ）を回避又は軽減するものであること、並びに（４）製品の物理的安定性が、許容可能な貯蔵寿命及び商業的な実行可能性に対応したものであること、を含む多くの要因のバランスが良好に維持されるよう注意することも必要である。
【０００４】
市場に投入されているマウスリンスは、水又は水／溶媒混合物である液体担体中に全成分が完全に溶解する、典型的には「清澄な」又は透き通った製品、即ち、均質又は単相の製品を言う。清澄で均質な外観を持つ製品は、概して、消費者に審美的に気に入られかつ好ましいものであると考えられてきた。加えて、非均一又は相分離製品は、使用中に活性物質の送達にむらが生ずる結果になる可能性がある。マウスリンスは、風味剤又は香味料などのような、快い風味を付与する１種以上の実質的に水不溶性の成分を含有し得る。ペパーミント、スペアミント、ヒメコウジ及びシナモンなどの香油は、香味料の例である。香油は「揮発性油」と呼ばれる材料の部類に属しており、所望されるフレーバー効果又は影響をもたらす濃度にて水溶性が変動する可能性があるが、概して水性の系中では非易溶性である。それ故、清澄溶液を作るには可溶化剤を必要とする。そのような可溶化剤としては、エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなどの溶媒、並びにポロキサマー及びポリソルベートなどの界面活性剤が挙げられる。溶媒は、特に、化学物質的な味、苦味若しくは灼熱感といった不快な風味又は感じがすることもあるため、必ずしも妥当でない。また、溶媒は高価でもあるため、加工工場での大量処理には理想的であると言えない。例えば、エタノールは引火性である。また、界面活性剤を高濃度で使用した場合、苦味又は石鹸様の風味が付与されるだけでなく、組織の炎症及び口腔の剥離の原因となる可能性もある。加えて、界面活性剤は、一部の活性成分の生物学的利用能に対して悪影響を及ぼし得る。例えば、界面活性剤は、水性ビヒクル中で、生物学的利用能に影響を及ぼす混合ミセルを形成することによって、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）及びクロルヘキシジンなどのカチオン性抗菌剤の生物学的利用能を低減し得る。更にまた、香油それ自体で、並びに電解質又は他の水溶性成分、例えばフッ化物及びサッカリンを添加することによっても、ＣＰＣの生物学的利用能を低減し得る。香油の場合、高濃度のとき、並びにペパーミント及びスペアミントなどの比較的水に溶け難いフレーバーを用いるときは、ＣＰＣの生物学的利用能が高い清澄溶液として調合するのが極めて困難である。清澄なＣＰＣのフォーミュラは一般的に、水に溶け易いヒメコウジ及びシナモンなどのフレーバーが中等度の濃度（典型的には約０．１５％以下）にて使用される場合だけに制限される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
水性マウスリンスの調合は、多くの点では満足のいくものであるが、特に、例えば香油などの実質的に水不溶性の成分を通常用量をはるかに超えるように高配合して、更なる改良を施すことに対するニーズが絶えない。香油は、風味及び抗菌効果を有することから、マウスリンスの主要成分とされる。本発明は、エマルション、特に水中油型エマルションを使用して他の活性物質と組み合わせた香油を高濃度にて調合することに伴う困難に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、安定な水中油型エマルションとして調合された口腔ケアマウスリンス組成物に関し、本組成物は
（ａ）少なくとも０．０２５重量％の第四級アンモニウム抗菌活性剤と、
（ｂ）少なくとも約０．０５重量％の実質的に水不溶性の揮発性油と、
（ｃ）少なくとも約５０重量％の水と、
を含んで構成され、本組成物において、エマルションは約３５０ｎｍ以下の平均粒径を有する油滴を含む。
【０００７】
塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化テトラデシルピリジニウム、塩化Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウム、又は臭化ドミフェンは、第四級アンモニウム抗菌剤の例である。
【０００８】
本発明のこれら及び他の特徴、態様及び利点は、次の「発明を実施するための形態」から当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書は、本発明を具体的に指摘し、明確に請求する特許請求の範囲をもって結論とするが、本発明は、以下の記載から更に十分に理解されるものと考えられる。
【００１１】
本明細書の以下で使用される全ての百分率及び比率は、特に指示がない限り、組成物全体の重量を基準とする。本明細書で言及される成分の百分率、比率及び濃度は、特に指示がない限り全て成分の実際の量に基づき、市販製品として成分と組み合わされている可能性がある溶媒、充填剤、又はその他の物質を包含しない。本明細書で言及される全ての測定は、特に明記されない限り、約２５℃で行われる。
【００１２】
本明細書において、「含む（comprising）」とは、最終結果に影響を及ぼさない他の工程及び他の構成要素が追加され得ることを意味する。この用語には、「からなる」及び「から本質的になる」という用語が包含される。
【００１３】
本明細書で使用するとき、用語「含む（include）」及びその変形は、挙げられている項目の詳細説明が、本発明の材料、組成物、装置、及び方法に同様に有用であると考えられる他の類似の項目を除外しないように、非限定的であることを意図している。
【００１４】
本明細書で使用するとき、単語「好ましい」、「好ましくは」及びその変形は、一定の条件下において一定の効果をもたらす本発明の実施形態に関する。しかしながら、同じ、又は他の状況下において、他の実施形態が好ましい場合もある。更に、１つ以上の好ましい実施形態の引用は、他の実施形態が有用ではないという意味を含むものではなく、他の実施形態を本発明の範囲から除外することを意図しない。
【００１５】
「口腔ケア組成物」とは、通常の使用過程において、特定の治療剤を全身投与する目的で意図的に嚥下されるものではなく、寧ろ、経口作用を目的として実質的に全ての歯の表面及び／又は口腔組織と接触させるのに十分な時間、口腔内に保持される製品を意味する。口腔ケア組成物は、練り歯磨き、歯磨剤、歯用ゲル、歯肉縁下用ゲル、マウスリンス、ムース、泡、義歯製品、口内スプレー、口内錠、チュアブル錠又はチューインガムを含む様々な形態を取り得る。口腔ケア組成物は、口腔表面に直接適用又は取り付けるためにストリップ又はフィルムに組み込まれてもよい。
【００１６】
本明細書において用いられている「マウスリンス」という用語は、当該技術分野において口内洗浄剤又はデンタルリンス、口内スプレー、歯科溶液、及び洗浄液と呼ばれる液体調合物を包含する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「歯磨剤」とは、特に指定がない限り、ペースト、ゲル、又は液体処方を意味する。歯磨剤組成物は、単相組成物であってもよいし、又は２つ以上の別々の歯磨剤組成物の組み合わせであってもよい。歯磨剤組成物は、深い縞状、表面的な縞状、ペーストを囲むゲルを有する多層状、又はこれらの任意の組み合わせのような、任意の所望の形態であってよい。２つ以上の別個の歯磨剤組成物を含む歯磨剤中の各歯磨剤組成物は、ディスペンサーの物理的に分離された区画内に収容され、同時に投与されてもよい。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「ディスペンサー」とは、歯磨剤などの組成物を分配するのに好適なあらゆるポンプ、チューブ、又は容器を意味する。
【００１９】
用語「歯」は、天然歯、並びに人工歯又は歯科補綴物を指す。
【００２０】
「薬理学的に許容される担体」、「経口的に許容可能な担体」又は「賦形剤」という用語は、口腔ケア組成物に使用される安全かつ有効な材料及び従来の添加剤を包含するものであり、限定されないが、フッ化物イオン供給源、抗菌剤、抗炎症剤、抗歯石又は抗歯石剤、減感剤、過酸化物供給源、シリカなどの研磨材、緩衝剤、アルカリ金属重炭酸塩、濃化材料、保湿剤、水、界面活性剤、乳化剤、着色汚れ防止剤、歯直接剤、二酸化チタン、キシリトール、精油、冷却剤、甘味剤又は他の感覚剤及び着色剤が挙げられる。
【００２１】
本明細書において用いられている「精油」という用語は、植物から蒸留又は圧出された「揮発性油」及びその揮発性油の構成要素を指す。典型的な精油及びその主成分は、例えば、タイム（チモール、カルバクロール）、オレガノ（カルバクロール、テルペン）、レモン（リモネン、テルピネン、フェランドレン、ピネン、シトラール）、レモングラス（シトラール、メチルヘプテノン、シトロネラール、ゲラニオール）、橙花（リナロール、β−ピネン、リモネン）、オレンジ（リモネン、シトラール）、アニス（アネトール、サフロール）、クローブ（オイゲノール、酢酸オイゲニル、カリオフィレン）、バラ（ゲラニオール、シトロネロール）、ローズマリー（ボルネオール、ボルニルエステル、カンファー）、ゼラニウム（ゲラニオール、シトロネロール、リナロール）、ラベンダー（酢酸リナリル、リナロール）、シトロネラ（ゲラニオール、シトロネロール、シトロネラール、カンフェン）、ユーカリ（ユーカリプトール）；ペパーミント（メントール、メンチルエステル）、スペアミント（カルボン、リモネン、ピネン）；冬緑樹（サリチル酸メチル）、カンファー（サフロール、アセトアルデヒド、カンファー）、月桂樹（オイゲノール、ミルセン、チャビコール）、桂皮（ケイ皮アルデヒド、酢酸シンナミル、オイゲノール）、ティーツリー（テルピネン−４−オール、シネオール）、及びニオイヒバ（α−ツジョン、β−ツジョン、フェンコン）から得られるものである。精油は、香料中に、並びに着香料、薬及び溶媒として広く使用されている（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎを参照のこと）。
【００２２】
本明細書において香油（別称：揮発性油又は精油）及び他の溶質に関して用いられている「実質的に水不溶性」とは、香油又は溶質が約２５℃にて０．１％以下の水溶解度を有することを意味する。
【００２３】
本明細書において有用な活性成分及び他の成分は、それらの美容的及び／若しくは治療的効果、又はそれらの作用若しくは機能の想定される様式によって分類又は説明され得る。ただし、本明細書に有用な活性物質及び他の成分が、場合によっては美容的及び／若しくは治療的な複数の効果をもたらすこともあれば、又は複数の作用様式で作用することもあり得る。したがって、本明細書での分類は便宜上実施されるものであり、成分を特に規定した用途又は列挙した用途に制限しようとするものではない。
【００２４】
本明細書において用いられている「エマルション」という用語は、第１の液体（分散相又は内部相）の微小な「液滴」を、第２の液体（連続相又は外部相）中に懸濁又は分散させた、第１の液体及び第２の液体が一般に混和しない（ブレンド不可能な）懸濁液又は分散液を意味する。エマルションは、コロイドと呼ばれる物質の、より一般的な部類の二相系の一部である。「コロイド」及び「エマルション」という用語は時には置き換え可能に使用されることもあるが、「エマルション」は分散相及び連続相が液体であるときに使用される。エマルションのタイプには、（１）油が分散相で水が連続相である水中油型のものと、（２）水が分散相で油が連続相である油中水型のものと、（３）油−水−油型などの複エマルションと、が包含される。エマルションが油中水型エマルション又は水中油型エマルションのどちらになるかは、両方の相の体積分率、及び乳化剤又は界面活性剤のタイプに依存する。典型的に、エマルションは自然発生的には形成されず、熱力学的に不安定である。エマルションを形成するためには、振盪、撹拌、均質化又はパワー超音波に対する曝露を介したエネルギー入力が必要とされる。エマルションは経時的に、エマルションを含む個々の相の安定した状態に戻る傾向がある。
【００２５】
「ミセルの溶液」及び「マイクロエマルション」という用語（同物異名）は、界面活性剤、補助界面活性剤及び溶媒の混合物と共に「可溶化」油分子を介して、自然発生的に形成され得るコロイド状の系である。マイクロエマルションは、形成のためのエネルギー入力を必要とせず、一旦形成された後は熱力学的に不安定になる。ミセル溶液又はマイクロエマルションの「液滴」径は、およそ１０ｎｍ以下である。
【００２６】
本明細書において用いられている「ナノエマルション」という用語は、形成のためのエネルギー入力を必要とし、かつ力学的に不安定であり、自然発生的には形成されないコロイド系を意味する。ナノエマルションの液滴径は、約１０〜約５００ｎｍである。
【００２７】
「マクロエマルション」又は「粗エマルション」という用語（同物異名）は、自然発生的には形成できないコロイド系であり、形成のためのエネルギー入力を必要とし、一旦形成された後は熱力学的に不安定になる。マクロエマルションの場合、「液滴」径は５００ｎｍ超である。
【００２８】
本発明の一実施形態において、水中油型エマルションとして調合されたマウスリンス組成物が提供されている。本組成物は、塩化セチルピリジニウム、フッ化セチルピリジニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、塩化Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウム、臭化ドミフェン、塩化ベンザルコニウム、又は塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム化合物のうちの１種又はそれらの混合物を含有してなる少なくとも約０．０２５％のカチオン性抗菌剤と、少なくとも約０．１％の実質的に水不溶性の香油と、を含む。本組成物において、エマルション中の油滴の平均粒径は約３５０ｎｍ以下であり、油対水の比率は約０．０５：９９．５〜約５：９５である。本エマルションは、本明細書において定義されている「純」エマルション、即ち、油分子を界面活性剤及び／又は溶媒の混合物で可溶化することによって形成されるミセルの溶液ではなく、寧ろ不均一な二相系を言う。本エマルションを調製するには、何らかの形態の機械的エネルギー入力を用いて、所望される平均径範囲である約３０〜約３５０ｎｍ、好ましくは３０〜２００ｎｍの油滴を生じさせる。本エマルションは、ミセル溶液又はマイクロエマルションの形成に典型的に要する界面活性剤濃度を必要としない。界面活性剤は多くの望ましくない副作用を引き起こすので、ミセル溶液又はマイクロエマルションの形成に典型的に要する界面活性剤濃度は、様々な用途に対して不利又は抑制的である。
【００２９】
本明細書において用いられるカチオン性抗菌剤は、特に、歯垢及び歯石の増殖を抑制することによって口腔衛生及び健康を効果的に促進すると共に、界面活性剤又は乳化剤として作用する。マウスリンスを清澄溶液としてではなくエマルションとして調合すれば、清澄なリンスの制約の多くが打ち消され、以下のような他の利点が得られるため有利である。
・高濃度の更なる界面活性剤を必要としないため、カチオン性第四級アンモニウム抗菌剤の生物学的利用能などに対する界面活性剤の悪影響が回避される。
・高濃度のアルコール又は他の溶媒を必要としないため、コストの節減、そのような溶媒に起因する否定的側面（安全性及び風味に関する懸念を含む）が回避される。
・より広範な香油（ペパーミント及びスペアミントなどの、疎水性が高く水溶度が低い香油を含む）で風味付けできる。
・香味効果又は追加利益が得られるよう、高濃度のアルコール又は他の溶媒を使用することなく、香油を現時点での実用レベルを超える高用量で使用できる。
・清澄な外観だけでなく混濁／半透明の外観も呈し得る（後者は、独特さ及び／又は有効性を視覚的に表し得る）。
・口内感の独特な含嗽を体験できる。
・効能向上のため抗菌活性物質の析出を増強できる。
・カチオン性第四級アンモニウム抗菌剤の生物学的利用能及び／又はマウスリンスの安定性に対して通常なら悪影響を及ぼすフッ化物、硝酸、リン酸塩、ピロリン酸塩及びその他の塩などの電解質を含めることが可能である。
【００３０】
エマルションの調合及び加工は、エマルションを安定化するうえで重要な側面である。「清澄な」リンスを主成分とする油のミセル溶液と比べ熱力学的に不安定なエマルションを安定化させるためには、油−水界面における表面張力を低減する必要がある。加えて、小粒径（特に、５００ｎｍ未満）のエマルション液滴を生ずるためには、多くの場合、何らかの形態の機械的エネルギー入力を要する。表面活性剤又は界面活性剤は、油−水界面において濃縮されるため、油相が分散し、油の小滴を生じ、結果的に、水中油型エマルションの形成を可能にするうえで所望されるような低い表面張力が得られる。また、典型的なエマルション処理装置（ローターステーターミキサーデバイス又はホモジナイザーなど）を介した機械的エネルギー入力によって、油相が破壊され、より小さな液滴を生じ得る。そうした場合、界面活性剤は、小粒径の安定化及び維持の助けになる。機械的エネルギーを印加したとしても、エマルションは熱力学的に不安定であるため、相が経時的に分離する。エマルションは「動力学的に」安定であるに過ぎず、この安定性は、数分乃至数年までの広範に及ぶものであり得る。
【００３１】
また、化学エネルギーの効果を活用してエマルション形成を強化することによって、エネルギー入力のレベルを最小限に抑え、油の小滴を生じ得る。例えば、１）表面張力を最適に低減できる界面活性剤及び他の乳化剤を選択し、２）相同士の混合に先立って油及び水相成分を可溶化するための最適な溶媒を使用し、３）相の希釈処理を行い、４）添加の順序を決める。フォーミュラ及び製法の最適化によって、エマルションの液滴径が極小になり、エネルギー入力が比較的小さくなり得る。
【００３２】
実際的な商用利用に対応したフォーミュラをマウスリンスとして生産するには、少なくとも１〜２年の貯蔵寿命又は安定性を有することが理想的である。本明細書において安定性とは、最大約４０〜５０℃の貯蔵条件下での相分離、凍結融解サイクリング、及び例えば輸送中に生ずる振動力に対してエマルションが安定であることを意味する。この安定性を維持し難くなるのは、特に、マウスリンスの粘度（即ち、外部水相の粘度）が低い場合である。水中油型エマルションの場合、水相の粘度はエマルションの動力学的安定性に影響する。これに対処する手段としては、外部相の濃化及び構造化により、油滴の動きを減速し、衝突を減らして液滴同士を融合させ、液滴径を大きくすると共に液滴数を減らすのが一般的である。口腔の含嗽に所望される粘度は概ね約１〜５ｃｐｓであるため、マウスリンスの外部相の濃化／構造化は一般的には望ましくない。それ故、外部濃化及び構造化を行うことなしに液滴径を小型に維持することは、特に重要かつ挑戦的なこととなっている。
【００３３】
油相の性質は、長期にわたって動力学的に安定なエマルションを調合する能力に対して有意な影響力を有する。手及び身体用ローション又はクリームなどの一般的なエマルション、並びにマヨネーズ及びサラダドレッシングなどの食品用エマルションには、典型的に、鉱油、ペトロラタム及び植物油などの材料を含む「不揮発性油」が使用されている。不揮発性油は、事実上、本質的に水溶性を有さず、しかも連続相又は外部相が水性の水中油型エマルションに有利であることから、調合及び安定化が比較的容易である。対照的に、揮発性油は、一般的には水不溶性であると見なされているにも関わらず、或る程度の水溶性を有する。香油などの揮発性油を含有するエマルションは、この僅かな水溶解度を有することから、調合及び安定化が困難なものとなっている。この主因は、オストワルド熟成（Ostwald Ripening）と呼ばれる影響である。この影響は、エネルギーにより駆動される現象で、油分子が相当な水溶解度を有するときに水中油型エマルション中で起こることが知られている。オストワルド熟成は、油滴の衝突及び融合を伴うことなしに発生するもので、これが発生する理由は、香油分子が油滴相から外部水相の中に拡散した後で、より大きい液滴の中に拡散し得るためである。粒子は大きい方がエネルギー的に有利なため、この現象は自然発生的であり、かつ熱力学的に不可避である。
【００３４】
揮発性油の場合、オストワルド熟成のほかに、液滴の衝突及び融合による不安定化の組み合わせによって、油相が最終的に１つの大きい液滴になり、表面の総面積を最小限に抑えられる可能性がある（表面エネルギーが最も低くなり得る）。これが起こると、エマルションは２つの別々の相になる。組成物及び処理に応じて、これは、場所を問わず、その所要時間は数分から数十年にまで及ぶ可能性がある。本発明は、粘度が低くて構造化されていない外部相中で、比較的高濃度の揮発性又は香油を用いて、貯蔵寿命安定な水中油型エマルションを提供することによって、それらの調合上の課題を解決してきた。
【００３５】
エマルションの安定性実証
安定性に関して粒径の重要性を実証する目的で、プロトタイプＣＰＣ＋香油フォーミュラを別のエネルギー入力で処理して実験を行った。典型的なステーターローターデバイス（ＩＫＡ  Ｔ２５  ＵｌｔｒａＴｏｒｒｅｘ）を使用して、より低エネルギーの処理を遂行した。エネルギー入力時間及び速度を様々に変えて評価した。特殊ホモジナイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を使用して、高エネルギー入力を遂行した。様々な圧力を評価した。
【００３６】
処理条件に応じて異なる粒径範囲が得られ、平均粒径は約１００〜８０００ｎｍの範囲に及んだ。後述のＺｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏを使用して、粒径の測定を実施した。全ての試料に対して３サイクルの凍結解凍を行い、物理的安定性を評価した。凍結融解を標準の加速度的な状態として、エマルションの安定性を評価した。様々な油滴径を含む完成したエマルションを約−１８℃のフリーザーに入れて、２日間凍結した。続いて、試料を取り除き、室温で融解させた。本手順をもう２サイクル繰り返し、その後、粒径及び視覚的検査の評価を行った。下表は、事前及び事後の平均粒径、並びに試料の視覚的評価の要約である。
【００３７】
【表１】
2015521604.tif 000002
【００３８】
クリーミング（又は、逆クリーミング）は、液滴密度に基づく油滴の浮上又は沈降に関連するものであり、実際の融合、粒径平均値の有意な変化、又は実際の相分離（顕著な油相分離）は伴わない。クリーミングは可逆で、若干の撹拌を伴う。相分離は、油が有意に融合して事実上分離したことを示す。データが示すように、開始粒径が約２５０ｎｍ以下のときは、平均粒径に殆ど変化のないことが観測され、逆クリーミングが発生するだけであった。開始サイズが約７０００〜８０００ｎｍと極めて大き射場合は十分に乳化されず、初めから既にかなり不安定であった。８００〜６０００の範囲のサイズは、平均粒径の大きな増加を示し、凍結融解を伴った。
【００３９】
粒径及び分布の比較
下表に、プロトタイプＣＰＣエマルションと、揮発性油を低濃度にて含有する一般的に低粘度のエマルション（具体的には飲料）と、を比較対照して示す。飲料によっては、香味料として水溶性の抽出物が使用されている「清澄な」ものもあれば、本質的に水不溶性のフレーバーが使用されている混濁（clouds）とも呼ばれるエマルションもある。飲料エマルションは典型的に、０．５ｕｍ以上の平均液滴を有し、また、乳化に関しては、時間が経つにつれて物理的に不安定になる。このことは飲料産業に受容され得る。その理由は、流通チャネルにおける食料のターンオーバーは迅速であることから、食料は薬物／薬物様の製品と比べ長期安定性を必要としないためである。
【００４０】
以下に示すように、本ＣＰＣエマルションプロトタイプは、有意に小さい粒径（Ｚ）及びかなり狭い粒径分布（多分散指数（ＰＤＩ）としてレポートされる）を有する。
【００４１】
【表２】
2015521604.tif 000003
【００４２】
動的光散乱（ＤＳＬ）と呼ばれるプロセスを用いたＺｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏを使用して、粒径の測定を実施した。動的光散乱は、フォトン相関スペクトロスコピー（ＰＣＳ）とも呼ばれるものであり、ブラウン運動を測定して粒径に関連付ける。この動的光散乱は、粒子をレーザーで照らし、散乱光における強度の変動を分析することによって行われる。小粒子をレーザーなどの光源で照らすと、粒子が光を全方向に散乱させる。スクリーンが粒子に接近した状態に維持されると、スクリーンは散乱光で照らされる。単一の粒子が数千もの静止粒子で置き換えられると、スクリーンはスペックルパターンを示す。スペックルパターンは、明るい薄色領域と、暗領域と、から構成される。ＤＳＬのブラウン運動の重要な特徴は、小径粒子が迅速に運動し、大径粒子が低速に運動することである。粒径とブラウン運動に起因する速度との関係は、ストークスアインシュタイン方程式で定義される。粒子が絶え間なく動いている間は、スペックルパターンもまた動くように見える。粒子の運動が絶えず続く間は、光散乱の建設的及び破壊的相付加によって、明領域及び暗領域の強度の増強及び減弱を引き起こすか、又はさもなければ強度が変動する可能性がある。Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ系は、強度ゆらぎの速度を測定し、この速度を基に、算術アルゴリズムを使用して粒径を計算する。
【００４３】
ピーク統計は、下記の式を用いて計算される。ここで、Ｙｉはｉ番目のＹ軸クラス／ビンのＹ値であり、ＸｉはＸ軸クラス／ビンの中央にあるＸ軸値である。ここでＹ軸は強度（％）であり、一方、Ｘ軸は直径（ｎｍ）である。面積は、分散体の総面積に対して相対的な、各ピークを下回る面積として定義される。平均値はピークの平均値として定義され、Ｙ軸パラメータを介して重み付けされる。
％面積＝Σｉ  Ｙｉ
平均値＝ΣＳ（ｉ）Ｉ（ｉ）／面積
多分散性、あるいはピークの幅＝平方根（（ΣＸｉ２Ｙｉ／％面積）−平均値２）
【００４４】
多分散指数（ＰＤＩ）は、相関データに対する単純な２つのパラメータフィットから算出される（累積率解析）。多分散指数は無次元であり、０．０５未満の値が高度に単分散の標準で確認されるように縮尺される。０．７を超える値は、試料の粒径分布（size distribution）が極めて広範であることから動的光散乱（ＤＬＳ）技術に適さない可能性があることを示唆する。様々な粒径分布アルゴリズムは、これら２つの極端の間に位置するデータに対して機能する。それらのパラメータの計算は、ＩＳＯ規格文書１３３２１：１９９６  Ｅ、及びＩＳＯ  ２２４１２：２００８に記載されている。
【００４５】
エマルションの外観に対する粒径の影響
粒径はまた、エマルションの安定性に影響するだけでなく、エマルションの外観にも影響する。粒径が約２００ｎｍ以下の場合、光が製品を通過する様式に殆ど影響が及ばないため、結果として、エマルションは清澄又は半透明の外観を呈する。エマルションは、油滴径が約２００ｎｍ未満の場合、光の散乱なしにエマルションを透過し得るため、半透明の外観を呈し得る。粒径が約２５０ｎｍ以上の場合、光の散乱によって不透明の外観になる。平均粒径が２００ｎｍ未満（例えば、１５０ｎｍ）の場合であっても、それより大きい粒子（即ち、２００ｎｍ超、又は２５０ｎｍ超）が分布中に存在するため、結果として本製品が不透明の外観を呈するので、多分散性（又は、粒径分布）は重要である。エマルションが不透明な又は混濁した外観でないことが望ましい場合、分散している最大粒子が約２５０ｎｍ以下でなければならない。本製品は、粒子の小分画のみが光散乱のサイズ制限を超える場合でも、不透明／混濁した外観になり得る。故に、エマルションを用いることによって、液滴粒径のマニピュレーションを介し、種々の用途に合わせて清澄なものから様々な度合いの半透明度及び不透明度のものに及ぶ、製品独特の最終的な外観を醸し得る。このことは、際立っていて視覚的にも審美的に優れた製品を設計するうえで重要である。
【００４６】
エマルションマウスリンスの技術的性能評価
エマルションは、清澄な対応物と比べて高い性能を発揮し得る。そのように考えられる理由は、１）エマルションは、口腔表面及びバイオフィルムと相互作用したときに（熱力学的に安定なミセルの溶液とは対照的に）熱力学的に不安定な系になるという事実から、不安定化によって送達性に優れた系となること、及び２）エマルションを介して油を高充填することによって、バイオフィルムの分散性及び／又は抗菌効果が増強され、結果として、他の抗菌成分（例えば、ＣＰＣ）の性能向上及びバイオフィルムの浸透の良好化が見込めることである。本エマルションマウスリンスの効果の増強は、以下の試験で実証される。
【００４７】
歯肉の健康のための市販のリンスには、Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）及びＣｒｅｓｔ  Ｐｒｏ  Ｈｅａｌｔｈ（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）の２種類がある。両方とも、本明細書において定義されているエマルションではなく、清澄なリンスである。Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ製品中の活性な抗菌原料は、揮発性油の４成分（チモール、ユーカリプトール、メントール及びサリチル酸メチル）の混合物を総濃度約０．２７％にて含む。更に香油も添加されている。高濃度のエタノール（約２０％）及び界面活性剤を使用して、油が可溶化されている。Ｃｒｅｓｔ  Ｐｒｏ  Ｈｅａｌｔｈ中の活性成分は、０．０７％のＣＰＣである。本フォーミュラはまた、約０．１２％の香油と、低濃度の非イオン性界面活性剤と、を含有し、アルコールは一切含有していない。両方の製品は、臨床的に試験したときに同様な性能を発揮する。
【００４８】
６か月間の歯垢臨床治験において、Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ製及びＣｒｅｓｔ  Ｐｒｏ  Ｈｅａｌｔｈ製のリンスはそれぞれ、ベースラインとの比較では歯垢減少が２６．８％及び３１．１％で、統計的に等しいことが明らかにされた。本研究は、無作為、二重盲検、平行群、単一施設の研究であった。健常な成人７８名が、本研究に参加した。処置に用いたのはＬｉｓｔｅｒｉｎｅ  Ｃｏｏｌ  Ｍｉｎｔ（精油＋アルコール）、及びＣｒｅｓｔ  Ｐｒｏ  Ｈｅａｌｔｈリンス（７００ｐｐｍのＣＰＣ、アルコール０％）であった。研究開始時（baseline）訪問前の４週間、被検者に予防処置を受けさせ、歯肉が至適な健康に近づくように１日２回の歯磨きを指示した。４週間の終わりに被検者を処置に割り付け、２１日間の処置フェーズ中に、１日２回の歯磨きの後に、指定の製品２０ｍＬを３０秒間使用するように指示した。処置フェーズ中は、１つの下顎四半部（実験的な歯肉炎領域）に対し、特別に製造された歯用遮蔽物を用い、歯磨きによる歯垢解除を防いだ。研究開始時、及び処置の終了時に、修正済みＧｕｉｇｌｅｙ  Ｈｅｉｎの歯垢指数（ＡｍＪ．Ｄｅｎｔ．２００５；１８：１５Ａ〜１７Ａ）を含む効能の測定を行った。
【００４９】
６週間及び１２週間の治験において、１０００ｐｐｍのＣＰＣと高濃度の香油とを含有するプロトタイプエマルションの臨床的な歯垢抑制性能を、市販の製品Ｃｏｏｌ  Ｍｉｎｔ  Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅと比較して評価した。
【００５０】
６週間の研究は、無作為対照化、検査者盲検化、３回の処置、平行研究であり、歯垢再成長を含む測定も実施した。処置には、１）１０００ｐｐｍのＣＰＣと０．３％の香油とを含有するプロトタイプエマルションマウスリンス、２）Ｃｏｏｌ  Ｍｉｎｔ  Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ、及び水（歯磨きのみ）が含まれる。本研究に含まれる約１５０名の被検者は、処置に割り付けられ、６週間の処置期間にわたって１日２回の歯磨きの後に指定の製品２０ｍＬを３０秒間使用するよう指示を受けた。Ｎａｖｙ歯垢指数にＲｕｓｔｏｇｉの修正を施したものを用い、歯垢を評価した。研究開始時、及び処置の終了時に、効能の測定を行った。被検者らは、研究前には予防処置を与えられなかった。
【００５１】
１２週間の研究は、３か月間の、無作為対照化、検査者盲検化、３回の処置、平行研究であり、歯垢再成長を含む測定も実施した。処置には、１）１０００ｐｐｍのＣＰＣと０．３％の香油とを含有するプロトタイプエマルションマウスリンス、２）Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ  Ｃｏｏｌ  Ｍｉｎｔ、及び水（歯磨きのみ）が含まれる。本研究に含まれる約１５０名の被検者は、処置に割り付けられ、３か月の処置期間にわたって１日２回の歯磨きの後に指定の製品２０ｍＬを３０秒間使用するよう指示を受けた。Ｑｕｉｇｌｅｙ−Ｈｅｉｎ歯垢指数にＴｕｒｅｓｋｙの修正を施したものを用い、歯垢を評価した。研究開始時、及び処置の終了時に、効能の測定を行った。被検者らは、研究前には予防処置を与えられなかった。
【００５２】
両方の研究において、エマルションプロトタイプは、Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅに比べ統計的にかつ有意に良好であった。エマルションＡは１０００ｐｐｍのＣＰＣ＋０．３％の香油（ペパーミント＋他の精油）を含有し、エマルションＢは１０００ｐｐｍのＣＰＣ＋０．３％の香油（ペパーミント＋他の精油）を含有した。２種のエマルションにおいてそれ以外の精油は成分が異なっていた。６週間後、Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅリンスでは歯垢減少が３１％であったのに対して、エマルションＡは歯垢減少が対ベースライン比較で４１％となった。１２週間後、Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅリンスでは歯垢減少が２９％であったのに対して、エマルションＢは歯垢減少が対ベースライン比較で４８％となった。
【００５３】
別の研究にて、香油を高充填した本マウスリンスエマルションの抗微生物効果を、下記実施例２に記述されている従来の清澄なリンスとの比較で評価する。
【００５４】
カチオン性抗菌剤
本組成物中に含まれるカチオン性抗菌剤には、歯垢、虫歯、歯肉炎及び歯周病等の口腔の局所的に治療可能な感染及び疾患の原因となる微生物の、殺滅及び／又は代謝の改変、及び／又は成長の抑制に効果を発揮する、第四級アンモニウム塩が含まれる。抗菌剤の濃度は、剤の化学的性質及び他の要因に依存し、組成物の約０．０１％〜約５．０重量％を構成し得る。
【００５５】
本発明の組成物中の第四級アンモニウム化合物は、第四級窒素上の置換体のうちの１つ又は２つが、約８〜約２０個、典型的には約１０〜約１８個の炭素原子の炭素鎖長（典型的にアルキル基）を有する一方で、残りの置換体（典型的にはアルキル又はベンジル基）が、約１〜約７個の炭素原子等のより少ない数の炭素原子を有するもの（典型的にはメチル若しくはエチル基）が含まれる。塩化セチルピリジニウム、セチルピリジニウムフルオリド、塩化テトラデシルピリジニウム、Ｎ−テトラデシル−４−塩化エチルピリジニウム、臭化ドミフェン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）アンモニウム、塩化ベンジルジメトキシステアリルアンモニウム、四級化５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチルヘキサヒドロピリミジン、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ココアルキルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ジ−イソブチルフェノキシエチル−ジメチルベンジルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウムは、典型的な第四級アンモニウム抗菌剤の例示である。その他の化合物は、Ｂａｉｌｅｙに付与された米国特許第４，２０６，２１５号に開示されているようなビス［４−（Ｒ−アミノ）−１−ピリジニウム］アルカンである。ピリジニウム化合物は、好ましい第四級アンモニウム化合物であり、特に好ましいのは、セチルピリジニウム、又はテトラデシルピリジニウムハロゲン化物塩（即ち、塩化物、臭化物、フッ化物及びヨウ化物）である。特に好ましいのは、塩化セチルピリジニウムである。第四級アンモニウム抗菌剤は、特定の用途に応じて、本発明の中に組成物の少なくとも約０．０２５重量％、少なくとも約０．０３５重量％、少なくとも約０．０４５重量％、少なくとも約０．０５重量％、又は少なくとも約０．０７重量％の濃度にて含まれる。生物学的利用能、及びそれらの剤に起因し得る歯の着色汚れなどの要因を考慮に入れ、高い抗菌効果が得られるように意図された用途において第四級アンモニウム剤の濃度は典型的に、約０．０２５％〜約０．１％の範囲に及ぶ。
【００５６】
インビトロディスクリテンションアッセイ（ＤＲＡ）を用い、リンス調合物中のＣＰＣなどの、第四級アンモニウム剤の生物学的利用能を測定する。ＤＲＡ法は、本願と同一譲受人に譲渡された出願である国際公開第０５／０７２６９３号、及びＳ．Ｊ．Ｈｕｎｔｅｒ−Ｒｉｎｄｅｒｌｅらによる「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｔｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｍｏｕｔｈｗａｓｈｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｘ  Ｖｉｖｏ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｎ．，１９９７，８：１０７〜１１３に記載されている。これらのアッセイは、提案されたＯＴＣモノグラフでの使用に対して推奨される（Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  Ｖｏｌ．６８，Ｎｏ．１０３  Ｐａｒｔ  ３５６，「Ｏｒａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｆｏｒ  Ｏｖｅｒ−Ｔｈｅ−Ｃｏｕｎｔｅｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ；Ａｎｔｉｇｉｎｇｉｖｉｔｉｓ／Ａｎｔｉｐｌａｑｕｅ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ：Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  Ｒｕｌｅｓ」）。本方法は、約０．０３％〜約０．１％のＣＰＣを含有するマウスリンス調合物を分析して、臨床的有効性に必要なＣＰＣの「遊離」（「未結合」）又は「生物学的に利用可能な」レベルを定量的に判定するための、性能アッセイとして設計される。ＤＲＡは、無希釈マウスリンス試料の濾過中に、標準化されたセルロースフィルタディスクへのＣＰＣの「結合」の量を測定する。「生物学的に利用可能な」ＣＰＣは、濾過中にセルロース繊維上のヒドロキシル基に結合し、一方で、マウスリンス成分との相互作用により、「生物学的に利用不可能」となった（又は「結合」した）ＣＰＣは濾紙を通過するに過ぎない、即ち、化合物上の正電荷は、負に帯電したセルロースディスクに対する結合には利用できなくなる。このようにして、ＤＲＡ検定では、活性（例えば、マウスリンスの使用時の、細菌及び粘膜表面への結合）に利用可能なＣＰＣの量の推定値が得られる。ＣＰＣの利用可能性のＤＲＡ測定値は、インビトロ微生物学的アッセイ及びインビボ殺菌検定の結果に対して正の相関を示してきた。従来、他の用途においては、セルロース繊維を用いて同様に薬物活性質の生物学的活性がモニターされてきた（「Ｄａｉｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」ｉｎ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ．１３ｔｈ  ｅｄ．，１９８０，Ｃｈａｐｔｅｒ  １６：２５６）。該方法は、許容可能な正確性、精度、及び選択性をもって実行することが、立証され示されている。
【００５７】
アッセイの結果、生物学的に利用可能なＣＰＣの濃度が３２４ｐｐｍ以上であることが明らかにされた場合、約０．０３５〜約０．１％のＣＰＣを含むマウスリンス調合物がＤＲＡ検定をパスしたこととされる。例えば、７２％の生物学的利用能にて０．０５％のＣＰＣを含む調合物の場合、３６０ｐｐｍのＣＰＣが得られる。３２４ｐｐｍ以上である生物学的に利用可能な濃度のＣＰＣを含有する製品の検定は、肯定的な臨床（抗歯肉炎、抗歯垢）転帰を実証している。最終製品におけるＣＰＣ生物学的利用能の定量は、作用部位における付着に利用可能な活性物質の量（濃度）を容易に規定するものであるため、製品性能にとって重要である。正に帯電した（カチオン）親水領域は、抗菌活性に絶対不可欠であるため、このカチオン性基の活性を低減するか又はカチオン性基と競合する如何なる調合物成分によっても、本製品が非活性化される。望ましくは、０．０５％のＣＰＣを含む調合物の場合、少なくとも約３２４ｐｐｍの生物学的に利用可能なＣＰＣを供給するためには、少なくとも約６５％の生物学的利用能を有することになる。０．０４％などの低濃度のＣＰＣを含む調合物の場合、抗歯肉炎効果を得るための最小限必要な濃度の生物学的に利用可能なＣＰＣを供給するためには、少なくとも約８１％の生物学的利用能を有する必要がある。ＣＰＣ又は他の第四級アンモニウム剤の特定の用途及び濃度に応じて、約５０％の生物学的利用能が許容可能とされ得る。
【００５８】
追加の抗菌剤
本組成物は、更なるカチオン性抗菌剤、例えば、第一スズイオン、亜鉛イオン、銅イオン、又はそれらの混合物を提供する金属イオン供給源を含み得る。金属イオン供給源は、無機若しくは有機対イオンを有する、スズ、亜鉛、又は銅の可溶性又は難溶性化合物であることが可能である。例としては、スズ、亜鉛、及び銅のフッ化物、塩化物、塩化フッ化物、酢酸塩、ヘキサフルオロジルコニウム酸、硫酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、グリシン酸塩、ピロリン酸塩、メタリン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、炭酸塩、及び酸化物が挙げられる。
【００５９】
スズ、亜鉛及び銅イオンは、歯肉炎、歯垢、過敏の低減、及び改善された呼気効果に役立つことが示されている。本組成物は、本組成物全量の約５０ｐｐｍ〜約２０，０００ｐｐｍ、約５００ｐｐｍ〜約１５，０００ｐｐｍ、又は約３，０００ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍの金属イオンを含み得る。これは、歯の表面への送達のための金属イオン（スズ、亜鉛、銅及びこれらの混合物）の合計量である。
【００６０】
第一スズ塩（フッ化第一スズ及び塩化第一スズなど）含有の歯磨剤は、Ｍａｊｅｔｉらに付与された米国特許第５，００４，５９７号に記載されている。第一スズ塩の他の記載は、Ｐｒｅｎｃｉｐｅらに対して発行された米国特許第５，５７８，２９３号、及びＬｕｋａｃｏｖｉｃらに対して発行された米国特許第５，２８１，４１０号に見出すことができる。第一スズの安定化に必要な成分としては、第一スズイオン供給源に加えて、Ｍａｊｅｔｉら及びＰｒｅｎｃｉｐｅらの出願に記載されている成分も挙げることができる。
【００６１】
本明細書において有用な第一スズ塩としては、フッ化第一スズ及び塩化第一スズの二水和物、酢酸第一スズ、酒石酸第一スズ、並びに第一スズクエン酸ナトリウムが挙げられる。好適な亜鉛イオン供給源の例は、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、酒石酸亜鉛、炭酸亜鉛、リン酸亜鉛、及び米国特許第４，０２２，８８０号に記載される他の塩である。好適な銅イオン供給源の例は、米国特許第５，５３４，２４３号に記載されており、塩化物、硫酸塩、グルコン酸塩、及びグリシン酸塩を含む。連結された金属イオン供給源は、典型的に、最終的な組成物の約０．０５％〜約１１重量％、約０．５〜約７％、又は約１％〜約５％の量で存在する。第一スズ塩は、典型的に組成物全量の約０．１〜約７％、約１％〜約５％、又は約１．５％〜約３重量％の量で存在する。本発明で使用される亜鉛塩又は銅塩の量は、典型的に約０．０１〜約５％、約０．０５〜約４％、又は約０．１〜約３．０％の範囲である。好ましい金属イオン供給源としては、フッ化第一スズ、塩化第一スズ、塩化第一スズ二水和物、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸銅、及びグルコン酸銅が挙げられる。
【００６２】
本組成物は、他の経口的に有効な抗菌剤を付加的に含んでいてもよく、それらの抗菌剤としては、ハロゲン化ジフェニルエーテルなどの非カチオン性剤類、フェノール及びその同族体を含むフェノール化合物、モノ及びポリアルキル並びに芳香族ハロフェノール、レゾルシノール及びその誘導体、ビスフェノール化合物及びハロゲン化サリチルアニリド、安息香酸エステル、並びにハロゲン化カルバニリド、精油、エンドグリコシダーゼ、パパイン、デキストラナーゼ、ミュータン分解酵素などの酵素類、及びそれらの混合物が挙げられる。他の抗菌剤の濃度はまた、抗菌剤の種類及び他の要因に依存し、典型的には組成物の約０．０１重量％〜約５．０重量％である。
【００６３】
抗菌的に有効な精油には、シトラール、ネラール、ゲラニアール、ゲラニオール、ネロール、ユーカリプトール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、カルバクロール、チモール、ｏ−シメン−５−オール（イソプロピルメチルフェノール、ＩＰＭＰ）、ファルネソル、ベンジルアルコール、ベンズアルデヒド、ヒノキチオール（イソプロピルトロポロン）、テルピネン−４−オール、ジンゲロン、イソチオシアン酸アリル、ジペンテン、α−ピネン、β−ピネン、メントール、サリチル酸メチル、アネトール、カルボン、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネラール、シトロネロール、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、メチルオイゲノール、リナロオール、エチルリナロオール、ショウノウ、サフロール、クロロチモール、グアヤコール、フェノール、サリチル酸フェニル、ケイ皮酸、グアヤコール、イソオイゲノール、ジヒドロオイゲノール、バニリルブチルエーテル、５−プロペニルグアエトール、４−エチル−２−メトキシフェノール、酢酸４−アリル−２−メトキシフェノール、及び４−メチルグアヤコールなどのフレーバー／芳香性化学物質のうちの１種以上が含まれる。それらの化学物質の天然供給源も使用され得る。所望されない口腔疾患、例えば、歯肉炎、歯周病、及び口臭に関与することで知られる微生物に対する活性の実証試験に基づいて、精油が選択される。例えば、本明細書において有用なのは、少なくとも２種の成分を含む精油のブレンドであり、第１の成分は、シトラール、ネラール、ゲラニアール、ゲラニオール、ネロール若しくはその誘導体などの、非環式又は非環構造から選択され、第２の成分は、ユーカリプトール、オイゲノール、カルバクロール又はその誘導体などの、環含有構造から選択される。それらの精油のブレンドは、米国特許出願第２００８０２５３９７６Ａ１号として公開された、本発明と共通の譲受人に譲渡された特許出願に記載されている。精油ブレンドを組成物の少なくとも約０．０２重量％の濃度にて使用することにより、有効な抗菌活性が得られる。
【００６４】
上記の精油化学物質は、抗菌活性及び香味料としての用途を有するため、本明細書に用いるのに好ましい。加えて、上述した数種のフレーバー、アルデヒド類及びケトン類は、共同出願の「ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＯＯＴＨ  ＳＴＡＩＮＩＮＧ  ＤＥＲＩＶＥＤ  ＦＲＯＭ  ＣＡＴＩＯＮＩＣ  ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬＳ」と題される特許出願に記載されている着色汚れ防止剤として有効である。
【００６５】
揮発性油の充填
組成物中の揮発性油、即ち、香油、その他の精油及びパフォーマンス油（感覚剤など）の総濃度は、少なくとも約０．０５％、最大約５％とする。マウスリンスの場合は典型的に、様々なフレーバータイプの効果／強度及び含量を増強することによって強力なフレーバーを実感できる濃度範囲が約０．１％〜約１％となる。香油を可溶化する清澄なリンスの調合（例えば、ミセルの溶液）は、使用できる油の濃度及びタイプによる制限を受ける。例えば、スペアミント及びペパーミントの方が、ヒメコウジ及びシナモンよりも溶解度が低い。つまり、後者の方が、典型的な清澄なリンスに調合し易い。しかしながら、溶解度に基づいて清澄なリンス中でペパーミント又はスペアミントを用いて至適体験を処方することは、難問である。ペパーミント及びスペアミントは、口腔ケア組成物用の最も一般的で包括的に許容可能なフレーバーである。エマルションを用いることで、不溶性の香油及び他の不溶性の感覚剤材料、例えば、冷却剤の使用量を増やすうえで究極的な柔軟性が見込める。
【００６６】
溶媒
本エマルションは、望ましくは、エタノールなどの溶媒及び他の共存溶媒を一切含まないか、又は低濃度で含む。コスト、風味、「アルコールバーン（alcohol burn）」及び「アルコールフリー」の選択肢の提供に対する要望に基づき、好ましいエタノール濃度は０〜約１０％とされている。使用できる共存溶媒の例としては、濃度を約２０％までに抑えたグリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを挙げることができる。
【００６７】
電解質
電解質、特に多価イオンを供給する電解質は、第四級アンモニウム剤の生物学的利用能に悪影響を及ぼす可能性があり、特に、乳化剤の主成分がＣＰＣなどの第四級アンモニウム剤であるときには「クラッシュ」又はエマルション相分離の原因となる。ただし、電解質の多くは、審美又は機能上の利益をもたらすという点で有用であり得る。例としては、虫歯予防薬として使用されるフッ化塩、抗歯石及び着色汚れ防止剤として使用されるピロリン酸塩及び他のリン酸塩、並びに甘味剤として使用されるサッカリンが挙げられる。エマルションを用いることで、電解質の添加を可能にするうえで幾分の柔軟性を見込める反面、エマルションのクラッシュなしにかつＣＰＣ生物学的利用能に悪影響を与えることもなしに効果を得るための電解質量及び種のバランスを取るうえでの注意が必要にもなる。
【００６８】
補助界面活性剤及び乳化剤
補助界面活性剤は、エマルションの安定化を補助し得る反面で、抗菌の第四級アンモニウム剤、例えば、界面活性剤及び乳化剤としてもまた作用するＣＰＣの生物学的利用能に悪影響を与える可能性もある。典型的にＨＬＢが低い（７未満の）界面活性剤は、界面活性剤は主として油相中にあることからＣＰＣとの相互作用が限られるため、ＣＰＣ生物学的利用能への広範な影響を概して及ぼさない。界面活性剤のＨＬＢが高いほど、生物学的利用能に与える影響が広範化し得る。好適な補助界面活性剤の例は、アルコール鎖中の炭素数が１８個以上で、約３５個以上のＥＯ（エチレンオキシド）単位を有し、かつ分子量が約２，０００〜約１５，０００の非イオン性エトキシ化直鎖アルコール界面活性剤である。それらの界面活性剤は、「ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＯＯＴＨ  ＳＴＡＩＮＩＮＧ  ＤＥＲＩＶＥＤ  ＦＲＯＭ  ＣＡＴＩＯＮＩＣ  ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬＳ」と題される共同出願において、ＣＰＣの生物学的利用能を損なうことなしに着色汚れ防止効果を提供するものとして記載されている。
【００６９】
本発明で有用なカチオン性界面活性剤としては、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム；塩化セチルピリジニウム；臭化セチルトリメチルアンモニウム；塩化ジ−イソブチルフェノキシエチル−ジメチルベンジルアンモニウム；塩化ココアルキルトリメチルアンモニウム；フッ化セチルピリジニウムなどの抗菌剤として上に記載されている脂肪族第四級アンモニウムの化合物の誘導体が挙げられる。洗剤特性を有する第四級フッ化アンモニウムは、Ｂｒｉｎｅｒらに付与された米国特許第３，５３５，４２１号に記載されている。
【００７０】
第四級アンモニウム抗菌物質の生物学的利用能、更にはその殺菌効果に悪影響を及ぼすことが見出されてきたアニオン性、非イオン性又は両性界面活性剤は、本組成物には本質的に含有されていない。本明細書において用いられている「アニオン性、非イオン性又は両性界面活性剤を本質的に含まない」とは、組成物に含まれる界面活性剤の量が、第四級アンモニウム抗菌剤の活性に実質的に影響を及ぼさない量に過ぎないことを意味する。一般にこれは、組成物に添加される界面活性剤の全量が、組成物の約０．１重量％未満であることを意味する。組成物は、好ましくは０．０５％未満、より好ましくは０．０１％未満、最も好ましくは０％のアニオン性界面活性剤又は両性界面活性剤を含む。組成物は、好ましくは約０．１％未満、より好ましくは０．０６％未満の非イオン性界面活性剤を含む。
【００７１】
好ましい非イオン性界面活性剤（組成物中に存在する場合）としては、Ｐｌｕｒｏｎｉｃという商標名で販売されているポロキサマーが挙げられる。他の好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエトキシレート、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、プロピレンオキシド及びエチレンジアミンの反応生成物とエチレンオキシドの縮合から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミンオキシド、長鎖第三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシド、商標名トゥイーンズ（Tweens）として販売されるソルビタンエステル、並びにそれらの物質の混合物が挙げられる。
【００７２】
使用可能な両性界面活性剤（存在する場合）としては、脂肪族第四級アンモニウム、ホスホニウム及びスルホニウム化合物の誘導体が挙げられ、その脂肪族ラジカルは直鎖状又は分枝状であることができ、その際脂肪族置換基の１つは約８〜１８個の炭素原子を含み、１つは例えばカルボキシ、スルホネート、サルフェート、ホスフェート又はホスホネートのようなアニオン性水溶性基を含む。ベタイン界面活性剤の例には、Ｐｏｌｅｆｋａらに付与された米国特許第５，１８０，５７７号に開示されているものがある。典型的なアルキルジメチルベタイン類としては、デシルベタイン又は酢酸２−（Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）、ココベタイン、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリルベタイン、セチルベタイン、セチルベタイン（cetyl betaine, cetyl betaine）、ステアリルベタインなどが挙げられる。アミドベタインは、ココアミドエチルベタイン、コカミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタインなどで例示される。
【００７３】
好適なアニオン性界面活性剤（存在する場合）としては、アルキルラジカルに８〜２０個の炭素原子を有する硫酸アルキルの水溶性塩（例えば、アルキル硫酸ナトリウム）、及び８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム及びココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、この種のアニオン性界面活性剤の例である。他の好適なアニオン性界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、タウレート、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム及びドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなサルコシネートである。
【００７４】
乳化剤はまた、本エマルションを安定化する助けになり得る。乳化剤の例としては、先に非イオン性界面活性剤として記載したポロキサマーが挙げられ、この界面活性剤はまた、結合剤、安定剤、及び他の関連機能としても作用し得る。ポロキサマーは、一級ヒドロキシル基で終端をなす二官能性ブロックポリマーであり、分子量が１，０００〜１５，０００の範囲である。ポロキサマーは、ＢＡＳＦからＰｌｕｒｏｎｉｃｓ及びＰｌｕｒａｆｌｏという商標名で販売されており、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７及びＰｌｕｒａｆｌｏ  Ｌ４３７０などである。他の好適な乳化剤としては、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なポリアクリル酸Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）シリーズ、ビタミンＥ酢酸塩、ビタミンＥコハク酸塩、及びＰＥＧ化ビタミンＥが挙げられる。
【００７５】
経口的に許容可能な担体物質と総称される他の任意成分は、次の項に記載されている。
【００７６】
経口的に許容できる担体物質
経口的に許容可能な担体物質には、局所的経口投与に好適な１つ以上の固体若しくは液体の相溶性賦形剤、又は希釈剤が含まれる。本明細書で使用するとき、「相溶性」とは、組成物の成分が、組成物の安定性及び／又は有効性を実質的に低下させるような方式で相互作用することなく、混合され得ることを意味する。特に、担体物質は、本エマルションの安定性、カチオン性抗菌剤の生物学的利用能、又は本明細書において用いられる着色汚れ防止剤の着色汚れ防止活性に対して悪影響を及ぼすものであってはならない。
【００７７】
本発明において用いられる担体又は賦形剤としては、以下に更に詳細に記載するように、口内洗浄剤又はマウスリンス、口内スプレー、歯磨剤、非研磨ゲル、歯肉縁下用ゲル、チューインガム、薬用キャンディー、及び口臭予防用ミントの在来及び従来成分を挙げることができる。
【００７８】
使用される担体の選択は、基本的に、組成物を口腔内に導入すべき方法によって決定される。本発明における好ましい実施形態は、口内洗浄剤又はマウスリンス、口内スプレー、歯科溶液及び洗浄溶液を含む、液体製品である。口内洗浄剤、リンス又は口内スプレー担体物質は、例えば、Ｂｅｎｅｄｉｃｔに付与された米国特許第３，９８８，４３３号に開示されている。そのような口内洗浄剤及び口内スプレーの構成成分は、典型的には、水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、保湿剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、風味剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、及び着色剤（約０．００１％〜約０．５％）のうちの１つ以上を含む。このような口内洗浄剤及び口内スプレーはまた、虫歯予防薬（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）及び抗歯石剤（約０．１％〜約３％）の１つ以上を含む。歯科用溶液の構成成分は、一般に、水（約９０％〜約９９％）、防腐剤（約０．０１％〜約０．５％）、増粘剤（０％〜約５％）、風味剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、及び界面活性剤（０％〜約５％）のうちの１つ以上を含む。
【００７９】
本水中油型エマルションはまた、例えば、抗菌及び／又はフレーバー成分として、歯磨剤又は練り歯磨きなどの他の口腔ケア形態に組み込まれ得る。
【００８０】
練り歯磨き、歯用ジェル等の担体物質としては、米国特許第３，９８８，４３３号（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ）で開示されているような、研磨材、起泡剤、結合剤、保湿剤、風味剤、及び甘味剤等が挙げられる。二相性歯磨剤調合物用の担体物質は、米国特許第５，２１３，７９０号（１９９３年５月２３日発行）、同第５，１４５，６６６号及び同第５，２８１，４１０号（全てＬｕｋａｃｏｖｉｃらに付与）、並びに米国特許第４，８４９，２１３号及び同第４，５２８，１８０号（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒに付与）に開示されている。トローチ担体物質は、典型的に、キャンディー基剤を含み、チューインガム担体物質は、例えば、米国特許第４，０８３，９５５号（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒら）のようにガム基剤、風味剤、及び甘味剤を含む。サッシェ担体物質は、典型的に、サッシェ袋、風味剤、及び甘味剤を含む。歯周ポケットの中又は歯周ポケットの周りに活性物質を送達するために使用される歯肉縁下用ゲルの場合、例えば、米国特許第５，１９８，２２０号及び同第５，２４２，９１０号（ともにＤａｍａｎｉ）に開示されているように、「歯肉縁下用ゲル担体」が選択される。本発明の組成物の調製に好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの選択は、風味、価格、及び貯蔵安定性等のような二次的要素によって左右される。
【００８１】
本発明の組成物はまた、非研磨剤ゲル及び歯肉縁下用ゲルの形態であってもよく、これは水性であってもよいし又は実質的に非水性であってもよい。更に別の態様では、本発明は、本発明の組成物を含浸させた歯科用器具を提供する。歯科用器具は、歯及び口腔内のその他の組織に接触するための器具を含み、該器具には、本発明の組成物が含浸されている。歯科用器具は、デンタルフロス又はテープ、チップ、ストリップ、フィルム及びポリマー繊維を含む、含浸された繊維であることができる。
【００８２】
一つの実施形態において、本発明の組成物は、練り歯磨き、歯磨きゲル及び歯磨き粉のような歯磨剤の形態である。これらの練り歯磨き及び歯用ゲルの成分は一般に、歯の研磨剤（約６％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、風味剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、及び水（約２％〜約４５％）を１つ以上包含する。このような練り歯磨き又は歯用ジェルはまた、虫歯予防薬（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、及び抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）のうちの１つ以上を含んでもよい。歯磨き粉はもちろん、実質的に全て非液体の構成成分を含有する。
【００８３】
経口的に許容可能な担体物質又は賦形剤の種類は、本発明の組成物に任意選択的に含まれていてもよく、特定の非限定的な例と共に、次の項に記載されている。
【００８４】
減感剤
本組成物は、硝酸塩、塩化物、フッ化物、リン酸塩、ピロリン酸塩、ポリリン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩及び硫酸塩を含む、カリウム塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、並びにスズ塩のような象牙質減感剤を任意選択的に含有し得る。
【００８５】
抗炎症剤
また、バクテリアが媒介する病、特に歯垢、歯肉炎及び歯周病に対する効果を更に高める目的で、本エマルション組成物に抗炎症剤を使用してもよい。細菌感染に加えて、歯周病は、以下の状態、即ち、歯肉の炎症、歯周ポケットの形成、歯周ポケットからの出血及び／又は排膿、歯槽骨の吸収、歯の弛緩、並びに歯の欠損のうちの１つ以上を含むことがある。歯の表面上及び歯周ポケット内に形成される歯垢中に存在する細菌が、歯周病の発症及び進行の両方の原因となる。重篤な歯周病は、歯根膜及び歯肉縁罅隙においてバクテリアに対する宿主の反応で媒介される、間接的影響に主として起因する歯周組織の破壊、特に、複数の炎症誘発性剤が関与する非特異性の細胞及び生化学的プロセスである炎症を伴う。一旦炎症が始まると、原因物質、即ち、細菌を除去した場合でさえも、このプロセスは自己増殖し得る。それ故、スズ、亜鉛、ＣＰＣ及び過酸化物などの抗バクテリア（又は抗微生物）剤を抗炎症剤を組み合わせて用いることで、抗バクテリア剤を単独で用いる従来の方法に比べ、歯肉炎及び歯周病に対する治療効果が増強される。
【００８６】
本明細書において有用な抗炎症剤としては、Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  ＧａｍｂｌｅのＤｏｙｌｅらに付与された国際公開第２００８／０５７１３６Ａ１号に記載されているものが挙げられる。該出願に記載されているアッセイによって同定された強力な抗炎症活性を有する剤としては、ビタミン化合物、例えばリボフラビン、リボフラビンホスフェート、葉酸、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、及びメナジオン（ビタミンＫ３）；クルクミノイド、例えばクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミン；シンナムアルデヒド、桂皮酸、グアヤコール及び誘導体、例えばオイゲノール、イソオイゲノール、ジヒドロオイゲノール、バニリルブチルエーテル、バニリン（４−ホルミル−グアヤコール）、５−プロペニルグエトール、４−エチル−２−メトキシフェノール、４−アリル−２−メトキシフェノールアセテート、及び４−メチルグアヤコールなどの活性化合物を含有する香辛料及び植物、例えばクローブ、桂皮、カッシア、生姜、バジル、コリアンダー、シラントロ及びオールスパイスからの油及び抽出物；チモール、カルバクロール及びカルバクリルエチルエーテルを含有するタイム、オレガノ及びセージの油又は抽出物；インドセンダンオイル；フラボノイド及びフラボン、例えばバイカレイン、バイカリン、ワゴノシド、オウゴニン、及びケルセチン；茶及びクランベリーのような植物種からのフェノール成分、例えばカテキン、ガロカテキンガレート、エピカテキン（ＥＣ）、エピガロカテキン（ＥＧＣ）、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、エピカテキンガレート（ＥＣＧ）、テアフラビン、テアルビジン、アントシアニジン／プロアントシアニジン及びアントシアニン（例えば、シアニジン、デルフィニジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、マルビジン及びペツニジン）；タンニン酸；没食子酸；エラグ酸；エラジタニン；ヘキサミジン；並びにベルベリンが挙げられる。
【００８７】
抗炎症活性を有するものとして同定された追加の有用な剤には、メンチルアントラニレート（日焼け止め剤としてリップクリームにて商業的に使用される）；ヘキシルイソブチレート（ブドウ香味料）；４−ヒドロキシベンズアルデヒド（バニラ抽出物の香味成分）；レスベラトロル（赤ワインの成分、ブドウの皮に見出される）、イソリキリチゲニン（isoliquertigenin）（カンゾウに見られる）、アピゲニン（カミツレに見られる）、プラトール（ムラサキツメクサに見られる）、４’−メトキシフラボン、８−メチル−４’−メトキシフラボン及び６−メチル−４’−メトキシフラボンなどの広範囲なポリフェノールの群が挙げられる。阻害活性を有する剤としては更に、ブラジリン及びケルセチン；緑茶及びエキナセア抽出物；シナモン；クルクミン；カフェ酸フェネチルエステル；ミツバチプロポリスの調製物；シリマリン（silymarin）；フィセチン；ケルセチン；ルテオリン（luteoline）；アピゲニン；ディオスメチン（diosmetin）；並びに多様な植物由来の化学物質：フラボノイド、イソフラボノイド及び他のフェノール樹脂（例えば、ミリセチン、ケンペロール、ルテオリン、ヘスペリチン、ナリンゲニン、プテロスチルベン、ルチン、ロスマリン酸、グラブリジン）；カロチノイド（例えば、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタザキサンチン、β−カロテン）；リモノイド及びテルペノイド（例えば、リモネン、ゲラニオール、ファルネソール）；フィトステロール（例えば、β−シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、ウルソル酸）；アリシン；クロロゲン酸；フェルラ酸；エモジン；イソチオシアン酸塩（例えば、スルホラファン）；Ｎ−アセチルシステイン；フィチン酸；及びベタインが挙げられる。
【００８８】
使用できる更に他の抗炎症剤としては、ノルジヒドログアイアレチン酸などのリポキシゲナーゼ阻害剤、フルルビプロフェンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害物質、並びに非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、アスピリン、ケトプロフェン、ピロキシカム及びメクロフェナム酸、ロフェコキシブ、並びにセレコキシブ）が挙げられる。
【００８９】
上記の抗炎症剤のうちで好ましいのは、経口摂取しても安全なことが既に知られている天然精油材料である。例えば、強力な抗炎症活性を有する上記のポリフェノールの多くは、ヒトが定期的に消費する茶（カメリア・シネンシス（Camellia sinensis））の天然成分である。加えて、それらの精油材料の多くはまた、抗菌効力を有する。抗炎症剤は、典型的に組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％にて存在する。
【００９０】
更にまた、ＣＰＣ、フッ化第一スズ、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸銅、グルコン酸銅及びトリクロサンなどの抗菌剤はまた、抗炎症活性を提供することが見出されている。したがって、それらの抗菌活性物質がもたらす抗歯肉炎の効果は一部には、抗バクテリア作用加えて、抗炎症作用及び組織破壊の防止によって媒介される。
【００９１】
抗歯石剤
本組成物は任意に、ピロホスフェートイオン供給源としてのピロリン酸塩など、抗歯石剤を含んでもよい。本組成物に有用なピロリン酸塩としては、ピロリン酸二アルカリ金属塩、ピロリン酸四アルカリ金属塩、及びこれらの混合物が挙げられる。無水和物並びに水和物の形の二水素ピロリン酸二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、及びピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）が、好ましい種である。本発明の組成物では、ピロホスフェート塩は、主に溶解しているピロホスフェート、主に溶解していないピロホスフェート、又は溶解したピロホスフェートと溶解していないピロホスフェートの混合物、の３つの形態のうちの１つの形態で存在することができる。
【００９２】
主に溶解しているピロホスフェートを含む組成物とは、少なくとも１つのピロホスフェートイオン供給源が、少なくとも約１．０％の遊離ピロホスフェートイオンを提供するのに十分な量である組成物を指す。遊離ピロリン酸イオン量は、約１％〜約１５％、１つの実施形態においては約１．５％〜約１０％、及び、他の実施形態では約２％〜約６％としてよい。遊離ピロリン酸イオンは、組成物のｐＨに依存して多様なプロトン化状態で存在し得る。
【００９３】
大部分が不溶のピロリン酸塩を含む組成物とは、全ピロリン酸塩の約２０％以下が組成物中に溶解し、又は全ピロリン酸塩の約１０％未満が組成物中に溶解した状態で含有されている組成物を指す。ピロリン酸四ナトリウム塩は、これらの組成物中の好ましいピロリン酸塩である。ピロリン酸四ナトリウムは、無水塩形態若しくは十水和物の形態、又は歯磨剤組成物中において固体形態で安定なその他のいずれの種であってもよい。塩はその固体粒子状形態であり、それはその結晶性及び／又は非晶性状態であってよく、その塩の粒径は、好ましくは、審美的に受容されるのに、そして使用時に容易に溶解するのに十分な程度小さい。これら組成物の製造に有用なピロリン酸塩の量は、歯石の制御に有効な任意の量であり、一般に、歯磨剤組成物の約１．５重量％〜約１５重量％、約２重量％〜約１０重量％、又は約３重量％〜約８重量％である。
【００９４】
組成物はまた、溶解したピロホスフェート塩と溶解していないピロホスフェート塩との混合物を含んでもよい。前述のピロリン酸塩のいずれを用いてもよい。
【００９５】
ピロリン酸塩は、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １７，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８２）により詳細に記載されている。
【００９６】
ピロリン酸塩の代わりに又はピロリン酸塩と組み合わせて用いられる任意の剤には、合成アニオン性ポリマーなどの既知の物質が包含され、それらの既知の物質としては、例えば、Ｇａｆｆａｒらに付与された米国特許第４，６２７，９７７号に記載されているポリアクリレート、及び無水マレイン酸又はマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、並びに、例えばポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、ジホスホネート（例えば、ＥＨＤＰ；ＡＨＰ）、ポリペプチド（ポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸等）、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００９７】
フッ化物イオン供給源
水溶性フッ化物化合物を、組成物中にあるフッ化物イオン濃度をもたらすのに十分な量で、及び／又は、それが約０．００２５重量％〜約５．０重量％、又は０．００５重量％〜約２．０重量％用いられるとき、虫歯予防効果を提供するのに十分な量で、歯磨剤及び他の口腔用組成物中に存在させることは一般的である。多種多様なフッ化物イオン生成材料を、本発明の組成物中の可溶性フッ化物の供給源として使用することができる。フッ化物イオンを生成する好適な材料の例は、Ｂｒｉｎｅｒらに付与された米国特許第３，５３５，４２１号（１９７０年１０月２０日）、及びＷｉｄｄｅｒらに付与された米国特許第３，６７８，１５４号（１９７２年７月１８日）に見出される。代表的なフッ化物イオン供給源としては、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化インジウム、フッ化アミン、及びその他多くのものが挙げられる。フッ化第一スズ及びフッ化ナトリウム、並びにそれらの混合物は、なかでも好ましい供給源である。
【００９８】
研磨剤
本発明の組成物において有用な歯科用研磨剤には、多くの様々な物質が含まれる。選択される物質は、対象組成物中で相溶性であり、象牙質を過度に削らないものでなければならない。好適な研磨剤としては、例えば、ゲル及び沈澱物を含むシリカ、不溶性のポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、及び尿素とホルムアルデヒドとの粒子状縮合生成物のような樹脂性研磨剤物質が挙げられる。
【００９９】
本組成物に用いられる別の部類の研磨剤には、Ｃｏｏｌｅｙ及びＧｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒに対して発行された米国特許第３，０７０，５１０号に記載されている粒子状熱硬化性重合樹脂がある。好適な樹脂としては、例えば、メラミン、フェノール、尿素、メラミン−尿素、メラミン−ホルムアルデヒド、尿素−ホルムアルデヒド、メラミン−尿素−ホルムアルデヒド、架橋エポキシド、及び架橋ポリエステル樹脂が挙げられる。
【０１００】
様々な種類のシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質又は象牙質を過度に削らない、優れた歯の清浄及び研磨性能という独特の効果があるため好ましい。他の研磨剤と同様に、本明細書のシリカ研磨艶出物質は、一般に、約０．１ミクロン〜約３０ミクロン、好ましくは約５ミクロン〜約１５ミクロンの範囲の平均粒径を有する。研磨剤は、沈殿シリカ、又は、Ｐａｄｅｒらの米国特許３，５３８，２３０号、及びＤｉＧｉｕｌｉｏの米国特許第３，８６２，３０７号で説明されているシリカゼロゲルなどのシリカゲルであり得る。例としては、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎが「Ｓｙｌｏｉｄ」という商標名で販売しているシリカゼロゲル、Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎがＺｅｏｄｅｎｔ（登録商標）という商標名で販売している沈殿シリカ材料、特に、Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１１９、Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１１８、Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１０９及びＺｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１２９という呼称を有するシリカが挙げられる。本発明の練り歯磨きで有用なシリカ歯科用研磨剤の種類は、Ｗａｓｏｎの米国特許第４，３４０，５８３号、及び本願と同一譲受人に譲渡された米国特許第５，６０３，９２０号、同第５，５８９，１６０号、同第５，６５８，５５３号、同第５，６５１，９５８号、及び同第６，７４０，３１１号により詳細に記載されている。
【０１０１】
上に列挙された様々な等級のＺｅｏｄｅｎｔ（登録商標）シリカ研磨剤の混合物など、研磨剤の混合物を用いることができる。本発明の歯磨剤組成物中の研磨剤の総量は、典型的には組成物の約６重量％〜約７０重量％であり、練り歯磨きは、概ね約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含有する。本発明の歯科用溶液、口内スプレー、口内洗浄剤、及び非研磨剤ゲル組成物は、典型的には、少量の研磨剤しか含有しないか、又は研磨剤を全く含有しない。
【０１０２】
歯直接剤
本発明は、高分子界面活性剤（ＰＭＳＡ）のような歯直接剤を含んでよく、これは高分子電解質であり、より具体的にはアニオン性ポリマーである。ＰＭＳＡは、アニオン基、例えば、ホスフェート基、ホスホネート基、カルボキシ基、又はこれらの混合を含み、したがって、カチオン性又は正帯電の実体と相互作用する能力を有する。「ミネラル」記述子は、ポリマーの界面活性又は持続性がリン酸カルシウムミネラル又は歯のようなミネラル表面に向かうことを伝えることを意図する。
【０１０３】
着色汚れ防止効果のために、ＰＭＳＡは本組成物で有用である。ＰＭＳＡは、ミネラル表面に対する反応性又は永続性により、着色汚れ防止効果を発揮し、その結果、特に、歯を着色する色素体（color body）の結合、歯石の発生、及び望ましくないな微生物種の誘引に関連する、吸着された望ましくない外被タンパク質の一部を脱離させることができる。これらのＰＭＳＡの歯上での定着はまた、歯表面上の色素体の結合部位を破壊することによって、着色汚れの発生を防止することもできる。
【０１０４】
ＰＭＳＡの、スズイオン及びカチオン性抗微生物剤のような口腔ケア製品の着色汚れ促進成分に結合する能力もまた、有用であると考えられる。ＰＭＳＡはまた、表面熱力学特性及び表面被膜特性に望ましい効果を与える歯表面調節効果も提供し、これは、すすぎ又はブラッシング中、及び最も重要なことに、すすぎ又はブラッシング後の両方に、改善された清浄さを感じさせる審美性を付与する。これらの高分子剤の多くもまた、口腔用組成物に適用される際に歯石制御効果を提供し、従って消費者に歯の外観及びそれらの触感の改善を提供することが既知であるか又は期待されている。
【０１０５】
高分子ミネラル界面活性剤としては、歯表面に強い親和性を有し、ポリマー層又はコーティングを歯表面に付着させ、所望の表面改質効果を生ずる剤が挙げられる。そのようなポリマーの好適な例は、縮合リン酸化ポリマー；ポリホスホネート；ホスフェート若しくはホスホネート含有モノマー若しくはポリマーと、エチレン性不飽和モノマー及びアミノ酸のような他のモノマーとのコポリマー、又はタンパク質、ポリペプチド、多糖、ポリ（アクリレート）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（エタクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（無水マレイン酸）、ポリ（マレエート）、ポリ（アミド）、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート）及びポリ（ビニルベンジルクロライド）のような他のポリマーとのコポリマー；ポリカルボキシレート及びカルボキシ置換ポリマー；並びにこれらの混合物のような高分子電解質である。好適な高分子無機質界面活性剤としては、米国特許第５，２９２，５０１号、同第５，２１３，７８９号、同第５，０９３，１７０号、同第５，００９，８８２号及び同第４，９３９，２８４号（全てＤｅｇｅｎｈａｒｄｔらに付与）に記載のカルボキシ置換アルコールポリマー；並びにＢｅｎｅｄｉｃｔらに付与された米国特許第５，０１１，９１３号のジホスホン酸で誘導体化されたポリマー；例えば、Ｇａｆｆａｒらに付与された米国特許第４，６２７，９７７号に記載されているポリアクリレート及び無水マレイン酸若しくはマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー（例えば、ａｎｔｒｅｚ）が含まれる合成アニオン性ポリマーが挙げられる。もう１つの例は、ジホスホン酸で修飾されたポリアクリル酸である。活性を有するポリマーは、ペリクルタンパク質を脱着し、かつエナメル質表面への付着を維持するのに十分な、表面結合特性を有さなければならない。歯表面に関しては、末端鎖又は側鎖に、ホスフェート官能基又はホスホネート官能基を有するポリマーが好ましいが、無機質結合活性を有する他のポリマーも、吸着親和性に応じて、実効を示す場合がある。
【０１０６】
ホスホネート含有高分子無機質界面活性剤の更なる好適な例としては、米国特許第４，８７７，６０３号（Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔら）に抗歯石剤として開示のジェム状ジホスホネートポリマー、米国特許第４，７４９，７５８号（Ｄｕｒｓｃｈら）、及び英国特許第１，２９０，７２４号（双方ともＨｏｅｃｈｓｔに譲渡）に開示の、洗剤及び洗浄組成物中での使用に好適な、ホスホネート基含有コポリマー、並びにスケール抑制、腐食抑制、被覆、セメント、及びイオン交換樹脂を含めた適用に有用として、米国特許第５，９８０，７７６号（Ｚａｋｉｋｈａｎｉら）、及び同第６，０７１，４３４号（Ｄａｖｉｓら）に開示される、コポリマー及びコテロマーが挙げられる。更なるポリマーとしては、英国特許第１，２９０，７２４号に開示の、ビニルホスホン酸とアクリル酸との水溶性コポリマー、及びその塩が挙げられ、このコポリマーは、約１０重量％〜約９０重量％のビニルホスホン酸、及び約９０重量％〜約１０重量％のアクリル酸を含有し、より具体的には、このコポリマーは、ビニルホスホン酸７０％：アクリル酸３０％、ビニルホスホン酸５０％：アクリル酸５０％、ビニルホスホン酸３０％：アクリル酸７０％の、ビニルホスホン酸とアクリル酸との重量比を有する。他の好適なポリマーとしては、Ｚａｋｉｋｈａｎｉ及びＤａｖｉｓによって開示され、１つ以上の不飽和Ｃ＝Ｃ結合（例えば、ビニリデン−１，１−ジホスホン酸、及び２−（ヒドロキシホスフィニル）エチリデン−１，１−ジホスホン酸）を有する、ジホスホネート又はポリホスホネートモノマーを、不飽和Ｃ＝Ｃ結合を有する少なくとも１つの更なる化合物（例えば、アクリレート及びメタクリレートモノマー）と共重合することにより調製される、水溶性ポリマーが挙げられる。好適なポリマーとしては、Ｒｈｏｄｉａより、表記ＩＴＣ  １０８７（平均分子量３０００〜６０，０００）及びポリマー１１５４（平均分子量６０００〜５５，０００）として供給されているジホスホネート／アクリレートポリマーが挙げられる。
【０１０７】
好適なＰＭＳＡは、口腔ケア組成物他の成分、例えば、イオン性のフッ化物、カチオン性抗菌剤及び金属イオンに対して安定かつ相溶性を有し、水量の多い調合物中での加水分解に対し安定であるため、単純な単相性の歯磨剤又はマウスリンスの調合を可能にする。ＰＭＳＡがこれらの安定及び相溶特性を有さない場合、１つの選択肢は、フッ化物又は他の非相溶成分からＰＭＳＡを分離して、二相性の調合物にすることである。別の選択肢は、非水性、実質的に非水性、又は水分が制限された組成物を配合し、ＰＭＳＡと他の構成成分との間の反応を最低限に抑えることである。
【０１０８】
好ましいＰＭＳＡは、ポリホスフェートである。ポリホスフェートは一般に、主に直鎖構造に配置された２つ以上のホスフェート分子からなると理解されているが、幾つかの環状誘導体が存在する場合もある。好ましいポリホスフェートは、有効濃度での表面吸着により十分な非結合のホスフェート官能基を生成し、これがアニオン性表面電荷並びに表面の親水性特徴を強化するように、およそ３つ以上のリン酸基を有するものである。所望されるポリホスフェート塩類としては、特に、トリポリホスフェート、テトラポリホスフェート、及びヘキサメタホスフェートが挙げられる。テトラポリホスフェートよりも大きいポリホスフェートは、通常は非晶質のガラス状材料として生じる。本発明においては、式：ＸＯ（ＸＰＯ３）ｎＸ（式中、Ｘはナトリウム、カリウム、又はアンモニウムであり、ｎの平均は約３〜約１２５である）を有する直鎖ポリホスフェートが好ましい。好ましいポリホスフェートは、ｎの平均が約６〜約２１で、Ｓｏｄａｐｈｏｓ（ｎ≒６）、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（ｎ≒１３）、及びＧｌａｓｓ  Ｈ（ｎ≒２１）として商業的に知られるＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製及びＡｓｔａｒｉｓ製のものである。これらのポリホスフェート類は単独で又は組み合わせて用いることができる。一部のポリホスフェート類は、高含水調合物において酸性ｐＨ、特にｐＨ  ５未満で加水分解の影響を受け易い。したがって、約２１の平均鎖長を有するグラスＨなどの長鎖ポリホスフェートを使用することが好ましい。かかる長鎖ポリホスフェート類は、加水分解を受けている際、依然として歯上に沈着し、着色汚れ防止効果を提供するのに有効な短鎖ポリホスフェート類を生成する。
【０１０９】
他のポリリン酸化化合物を、ポリホスフェート、具体的には、フィチン酸、ミオ−イノシトールペンタキス（二水素リン酸）、ミオ−イノシトールテトラキス（二水素リン酸）、ミオ−イノシトールトリキス（二水素リン酸）、及びこれらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、若しくはアンモニウム塩のような、ポリリン酸化イノシトール化合物に加えて、又はその代わりに使用してもよい。本明細書では、ミオ−イノシトール１，２，３，４，５，６−ヘキサキス（二水素リン酸）としても既知であるフィチン酸、又はイノシトール六リン酸、及びそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、若しくはアンモニウム塩が好ましい。本明細書では、用語「フィチン酸塩」は、フィチン酸及びその塩、並びに他のポリリン酸化イノシトール化合物を包含する。
【０１１０】
歯直接剤（tooth substantive agent）の量は、口腔用組成物全量の約０．１重量％〜約３５重量％であり得る。歯磨剤調合物において、この量は典型的に、約２％〜約３０％、約５％〜約２５％、又は約６％〜約２０％である。マウスリンス組成物において、歯直接剤の量は、典型的に、約０．１％〜５％、又は約０．５％〜約３％である。
【０１１１】
表面改質効果を形成することに加えて、歯持続剤はまた、不溶性塩を可溶化するように機能してもよい。例えば、グラスＨは不溶性スズ塩類を可溶化することが見出されている。したがって、フッ化第一スズを含有する組成物では、例えば、グラスＨはスズの着色汚れ促進効果低下の一因となる。
【０１１２】
キレート剤
その他の任意の剤はキレート化剤であり、隔離剤とも呼ばれ、例えば、グルコン酸、酒石酸、クエン酸、及びこれらの製薬上許容できる塩類である。キレート化剤は、細菌の細胞壁に見出されるカルシウムを錯化し得る。キレート化剤はまた、このバイオマスを無傷のまま保持する助けとなるカルシウムの架橋から、カルシウムを除去することによって、歯垢を崩壊させることもできる。しかしながら、カルシウムが高すぎる親和性を有するキレート剤を用いることは結果として歯の脱鉱質化をもたらす可能性があり、これは本発明の目的及び意図に反するために、望ましくない。好適なキレート化剤は、概ね、約１０１〜１０５のカルシウム結合定数を有し、洗浄を改善し、歯垢及び歯石の形成を低減させる。キレート化剤はまた、金属イオンと錯体を形成し、それによって製品の安定性又は外観に悪影響を及ぼすのを防止を助ける能力も有する。鉄又は銅などのイオンのキレート化は、最終製品の酸化による変質を遅延させるのに役立つ。
【０１１３】
好適なキレート化剤の例は、グルコン酸及びクエン酸のナトリウム又はカリウム塩、クエン酸／クエン酸アルカリ金属塩混合物、酒石酸二ナトリウム、酒石酸二カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、酒石酸水素ナトリウム、酒石酸水素カリウム、ナトリウムポリホスフェート、カリウムポリホスフェート、又はアンモニウムポリホスフェート、及びこれらの混合物である。本発明で用いるのに好適なキレート化剤の量は、典型的に約０．１％〜約２．５％、約０．５％〜約２．５％、又は約１．０％〜約２．５％である。
【０１１４】
本発明での使用に好適な、更なる他のキレート化剤は、アニオン性高分子ポリカルボキシレートである。そのような物質は、従来技術では周知であり、その遊離酸又は部分的に若しくは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属塩（例えばカリウム、好ましくはナトリウム）若しくはアンモニウム塩の形態で使用される。例としては、無水マレイン酸又はマレイン酸と、別の重合可能なエチレン性不飽和モノマー、好ましくは約３０，０００〜約１，０００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有するメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との１：４〜４：１のコポリマーである。これらのコポリマーは、例えば、ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのガントレッツ（Gantrez）ＡＮ  １３９（分子量５００，０００）、ＡＮ  １１９（分子量２５０，０００）、及びＳ−９７医薬品等級（分子量７０，０００）として入手可能である。
【０１１５】
他の有効な高分子ポリカルボキシレートとしては、無水マレイン酸と、エチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、又はエチレンとの１：１コポリマー（後者は、例えば、Ｍｏｎｓａｎｔｏ  ＥＭＡ  Ｎｏ．１１０３、分子量１０，０００及びＥＭＡ等級６１として入手可能）、並びにアクリル酸とメチル若しくはヒドロキシエチルメタクリレート、メチル若しくはエチルアクリレート、イソブチルビニルエーテル又はＮ−ビニル−２−ピロリドンとの１：１コポリマーが挙げられる。
【０１１６】
更なる有効な高分子ポリカルボキシレートは、Ｇａｆｆａｒらに付与された米国特許第４，１３８，４７７号及び同第４，１８３，９１４号に開示されており、スチレン、イソブチレン、又はエチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー；ポリアクリル酸、ポリイタコン酸、及びポリマレイン酸；並びにユニロイヤル（Uniroyal）ＮＤ−２として入手可能な、僅か１，０００  Ｍ．Ｗ．程度のスルホアクリルオリゴマーが挙げられる。
【０１１７】
増粘剤
練り歯磨き又はゲルの調製においては、組成物に所望の粘稠度（consistency）を提供する、使用時に所望の活性な放出特性を提供する、貯蔵安定性を提供する、及び組成物の安定性を提供するなどの目的で、増粘剤が添加される。好適な増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、天然及び合成クレイ（例えば、ビーガム及びラポナイト）、並びにカルボキシルメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）及びカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどの、セルロースエーテルの水溶性塩のうちの１種又はそれらの組み合わせが挙げられる。カラヤゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、及びトラガカントゴムのような天然ゴムも使用することができる。更に質感を改善するために、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、又は超微粒子状シリカを、増粘剤の一部として使用できる。
【０１１８】
増粘剤又はゲル化剤として有用な、好適なカルボキシビニルポリマーとしては、ペンタエリスリトールのアルキルエーテル又はスクロースのアルキルエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマーである、カルボマーが挙げられる。カルボマーは、カルボポール９３４、９４０、９４１、９５６、及びそれらの混合物などのカルボポール（Carbopol）（登録商標）シリーズとして、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから市販されている。
【０１１９】
増粘剤は、練り歯磨き又はゲル組成物全量の約０．１重量％〜約１５重量％、約２重量％〜約１０重量％、又は約４重量％〜約８重量％の量で典型的に存在するものを、使用できる。チューインガム、薬用キャンディー及び口臭予防用ミント、小袋、非研磨ゲル及び歯肉縁下ゲルには、より高濃度で使用することができる。
【０１２０】
保湿剤
本組成物のその他任意の担体物質は、保湿剤である。保湿剤は、練り歯磨き組成物が空気に曝されて硬化しないように保ち、口への潤い感を組成物に与え、特定の保湿剤では、練り歯磨き組成物に望ましい甘い香味を付与するのに役立つ。保湿剤は、純保湿剤を基準にすると、一般に本明細書の組成物の約０重量％〜約７０重量％、又は約５重量％〜約２５重量％含まれる。本発明の組成物で使用するのに好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレン、グリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びトリメチルグリシンなどの食用多価アルコールが挙げられる。
【０１２１】
香味系
香味系は、典型的には、快い風味の組成物を供給すると共に、抗菌活性成分又は過酸化物などの組成物の或る成分がもたらす一切の不快な味及び感覚を効果的に遮蔽することを目的に、口腔ケア組成物に添加される。快い風味の組成物は、口腔ケア製品の指示又は推奨される使用法に対するユーザーの遵守を改善する。本香味系は、香味成分、例えば、通常の口腔ケア製品活性物質、担体物質、又は賦形剤の存在下で比較的安定していることが認められているものを含む。香味系は、ペパーミンント油、コーンミント油、スペアミント油、冬緑油、クローブ芽油、カシア、セージ、パセリ油、マジョラム、レモン、ライム、オレンジ、シスジャスモン、２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン、５−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン、バニリン、エチルバニリン、２−メトキシベンズアルデヒド、ベンズアルデヒド；シンナムアルデヒド、ヘキシルシンナムアルデヒド、α−メチルシンナムアルデヒド、オルト−メトキシシンナムアルデヒド、α−アミルシンナムアルデヒド、プロペニルグエトール、ヘリオトロピン、４−シス−ヘプテナール、ジアセチル、メチル−ρ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアセテート、メントール、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、１−メンチルアセテート、オキサノン、α−イリソン、メチルシンナメート、エチルシンナメート、ブチルシンナメート、エチルブチラート、エチルアセテート、メチルアントラニレート、イソ−アミルアセテート、イソ−アミルブチラート、アリルカプロエート、オイゲノール、ユーカリプトール、チモール、ケイ皮アルコール、オクタノール、オクタナール、デカノール、デカナール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、α−テルピネオール、リナロール、リモネン、シトラール、マルトール、エチルマルトール、アネトール、ジヒドロアネトール、カルボン、メントン、β−ダマセノン、イオノン、γ−デカラクトン、γ−ノナラクトン、γ−ウンデカラクトン、及びこれらの混合物などのフレーバー成分を含み得るが、これらに限定されない。一般に好適な香味成分は、酸化還元反応される傾向が少ない構造的特徴及び官能基を含有するものである。これらとしては、飽和した、又は安定な芳香環若しくはエステル基を含有する、風味化学物質の誘導体が挙げられる。多少の酸化又は分解を受ける場合があっても、香味の特徴又はプロファイルに著しい変化を生じない香味化学物質もまた好適である。香味成分は、単一若しくは精製化学物質として供給されるか、又は、天然油若しくは抽出物の添加によって構成成分中に供給されてもよい（相対的に不安定で所望の香味プロファイルを劣化又は変える恐れがあり、その結果、感覚刺激の観点からはあまり許容できない生成物を生じる構成成分が、精製処理によって天然油又は抽出物から取り除かれていることが好ましい）。風味剤は、一般に組成物中で、組成物の約０．００１重量％〜約５重量％の濃度で使用される。
【０１２２】
香味系は、典型的には、甘味剤を含む。好適な甘味剤としては、天然甘味剤及び人工甘味剤の両方を含む、当該技術分野において周知のものが挙げられる。好適な水溶性甘味剤としては、キシロース、リボース、グルコース（ブドウ糖）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（果糖）、スクロース（砂糖）、マルトース、転化糖（フルクトースとスクロース由来のグルコースとの混合物）、部分的に加水分解したデンプン、コーンシロップ固形物、ジヒドロカルコン類、モネリン、ステビオシド類、及びグリチルリチンのような単糖類、二糖類、及び多糖類が挙げられる。好適な水溶性人工甘味剤としては、可溶性サッカリン塩、即ち、サッカリンナトリウム塩又はカルシウム塩、シクラメート塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム塩、アンモニウム塩、又はカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、遊離酸型のサッカリンなどが挙げられる。他の好適な甘味剤としては、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）及び米国特許第３，４９２，１３１号に記載された物質のようなＬ−アスパラギン酸由来の甘味剤、Ｌ−α−アスパルチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３−チエタニル）−Ｄ−アラニンアミド水和物、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリン及びＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５，ジヒドロフェニル−グリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−２，５−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキシエン）−アラニン等のようなジペプチド系甘味剤が挙げられる。例えば、タウマトコッカス・ダニエリ（thaumatoccous danielli）（タウマチンＩ及びＩＩ）のようなタンパク質系甘味剤同様、例えば商品名スクラロースとして既知である通常の砂糖（スクロース）の塩素化誘導体のような、天然の水溶性甘味剤由来の水溶性甘味剤が使用できる。組成物は、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％の甘味剤を含有する。
【０１２３】
好適な冷却剤（cooling agent又はcoolant）としては、メントール及びその誘導体等の様々な物質が挙げられる。合成冷感剤のうち、多くは、メントールの誘導体であるか、又はメントールと構造的に関連する、即ち、シクロヘキサン部分を含有し、カルボキサミド、ケタール、エステル、エーテル及びアルコールを含む官能基で誘導体化される。例としては、「ＷＳ−３」として商業的に既知であるＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド等のρ−メンタンカルボキサミド化合物、及びＷＳ−５、ＷＳ−１１、ＷＳ−１４及びＷＳ−３０等のシリーズの他のものが挙げられる。メントールと構造的に無関係の合成カルボキサミド冷却剤の例は、「ＷＳ−２３」として既知のＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタナミドである。追加の好適な冷却剤としては、ＴＫ−１０として既知の３−１−メトキシプロパン−１，２−ジオール、イソプレゴール（商標名Ｃｏｏｌａｃｔ  Ｐ）及びρ−メンタン−３，８−ジオール（商標名Ｃｏｏｌａｃｔ  ３８Ｄ）（全てＴａｋａｓａｇｏより入手可能）、ＭＧＡとして既知のメントングリセロールアセタール、Ｈａａｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｒｅｉｍｅｒより供給されるＦｒｅｓｃｏｌａｔ（登録商標）として既知の酢酸メンチル、アセト酢酸メンチル、乳酸メンチル等のメンチルエステル、並びにＶ．Ｍａｎｅからの商標名Ｐｈｙｓｃｏｏｌのコハク酸モノメンチルが挙げられる。本明細書において使用するところのメントール及びメンチルなる用語には、これらの化合物の右旋性及び左旋性の異性体、並びにこれらのラセミ混合物が含まれる。ＴＫ−１０は、米国特許第４，４５９，４２５号（天野（Amano）ら）に記載されており、ＷＳ−３及び他のカルボキサミド冷感剤は、例えば、米国特許第４，１３６，１６３号、第４，１５０，０５２号、第４，１５３，６７９号、第４，１５７，３８４号、第４，１７８，４５９号、及び４，２３０，６８８号に記載されている。追加のＮ−置換ρ−メンタンカルボキサミドは国際公開特許第２００５／０４９５５３Ａ１号に記載されており、Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、及びＮ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミドが挙げられる。
【０１２４】
香味系にはまた、その他の感覚剤、例えば、唾液分泌促進剤、水和剤、加湿剤、加温剤、及びしびれ薬（numbing agent）も包含され得る。これらの剤は組成物中に、組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％、又は約０．１重量％〜約１重量％の濃度で存在する。好適な唾液分泌促進剤としては、Ｊａｍｂｕ（登録商標）（製造元：Ｔａｋａｓａｇｏ）、及びＯｐｔａｆｌｏｗ（登録商標）（供給元：Ｓｙｍｒｉｓｅ）が挙げられる。水和剤の例としては、エリスリトール等のポリオールが挙げられる。好適なしびれ薬には、ベンゾカイン、リドカイン、クローブの芽の油、及びエタノールが挙げられる。加温剤の例としては、エタノール、トウガラシ、及びニコチン酸ベンジルのようなニコチン酸エステルが挙げられる。
【０１２５】
種々の担体物質
商業的に好適な口腔用組成物の調製に用いる水は、イオン含量が少なく、有機不純物を含まないことが望ましい。水は本明細書の水性組成物の約９９重量％まで含まれてよい。この水の量は、添加される遊離水に加えて、ソルビトールのような他の物質と共に導入される水を包含する。
【０１２６】
本発明にはまた、発泡性、研磨、脱臭、ｐＨの緩衝及び調整を含む幾つかの作用を果たし得るアルカリ金属重炭酸塩を含めてもよい。本組成物は、重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩を、約０．５％〜約３０％、約０．５％〜約１５％、又は約０．５％〜約５％含有し得る。
【０１２７】
本発明の組成物のｐＨを、緩衝剤を用いて調整してもよい。本明細書において緩衝剤とは、口内洗浄剤及び歯科用溶液のような水性組成物のｐＨを、典型的には約３〜約８、好ましくは約３〜約６の範囲に調整する目的で使用できる剤を指す。緩衝剤には、重炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムが挙げられる。緩衝剤は典型的に、本発明の組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で包含される。
【０１２８】
また、本組成物に二酸化チタンを添加することによって、組成物を不透明にすることもできる。二酸化チタンは一般に、歯磨剤組成物の約０．２５重量％〜約５重量％を構成する。
【０１２９】
本組成物中に用いることができる他の任意の物質としては、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキルジメチコンコポリオール及びこれらの混合物のような、アルキル及びアルコキシ−ジメチコンコポリオールから選択されるジメチコンコポリオールが挙げられる。商標名エービル（Abil）ＥＭ９０で市販されているセチルジメチコンコポリオールは、その一例である。ジメチコンコポリオールは歯の感触を良くする助けをする効果を発揮し、約０．０１％〜約２５％の濃度で存在し得る。
【０１３０】
使用方法
本発明はまた、歯垢、虫歯、歯石、歯肉炎及び歯周病を含む所望されない状況を引き起こす口腔内の着色汚れ及び細菌活性を抑制することを目的とした組成物の使用に関連する。これらの組成物の効果は、組成物が繰り返し使用される際、時間と共に増加する場合がある。
【０１３１】
本明細書における使用又は処置方法は、被験体の歯のエナメル質表面及び口内粘膜に、本発明による口腔用組成物を接触させることを含む。本方法は、歯磨剤を用いたブラッシング、又は歯磨剤スラリー若しくはマウスリンスを用いた含嗽を含んでもよい。他の方法としては、局所用口腔ゲル、義歯製品、口内スプレー、又は他の形態を、被験体の歯及び口腔粘膜に接触させることが挙げられる。被検体は、口腔ケアを必要とする如何なる人又は動物であってもよい。「動物」とは、家庭用ペット若しくは他の家畜、又は捕獲されている動物を含むことを意味する。
【０１３２】
例えば処理方法としては、歯磨剤組成物の１種を用いてヒトがイヌの歯をブラッシングすることを含んでよい。別の例としては、効果を確認するのに十分な時間、ネコの口を口腔用組成物で口内洗浄することが挙げられる。ペットのケア製品、例えばチューズ（chews、かんでよい犬用おもちゃ）及びおもちゃを、本口腔用組成物を含有するように配合してもよい。組成物は、生皮、天然繊維又は合成繊維製でできたロープ、及びナイロン、ポリエステル又は熱可塑性ポリウレタン製の高分子物品のような、比較的柔軟であるが強くて耐久性のある材料に組み込まれ得る。動物が製品を噛み、なめ又はかじる時に、組み込まれた活性要素が動物の口腔内の唾液媒体内に放出され、効果的なブラッシング又はすすぎに匹敵する。
【実施例】
【０１３３】
以下の実施例は、本発明の範囲に含まれる実施形態を更に説明及び実証するものである。それらの実施例は、説明の目的のためのみに提示するものであって、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０１３４】
実施例１．マウスリンス組成物
本発明によるマウスリンスエマルション組成物Ａ〜Ｆは下掲の通りである。成分の量は重量％で記してある。
【０１３５】
【表３】
2015521604.tif 000004
【０１３６】
実施例２．インビトロバイオフィルムの減縮
後述のインビトロ粒子ベースのバイオフィルム（ＰＢＢ）モデルを使用して、香油を高配合した本マウスリンスエマルションの効果を従来の清澄なリンスと比較した。検定した試料を下掲の表１に示し、検定の結果を表２及び３に示す。
【０１３７】
【表４】
2015521604.tif 000005
【０１３８】
ＰＢＢを培養する目的で、ヒト唾液を５〜７名のドナーから毎日収集した。唾液ドナーは、下記を含むがこれらに限定されない最小限の選定基準を満たす必要があった。
・年齢が１８〜５０歳の間である
・口腔又は歯科疾患に関して、過去４週間以内に一切の予防処置を受けておらず、かつ如何なる治療も受けていない
・過去４８時間以内又は収集期間中に、マウスリンス、フロス又は爪楊枝を、そのタイプを問わず一切使用していない
・過去４８時間以内又は収集期間中に、如何なる種類の抗菌練り歯磨きも使用していない
・過去４８時間以内又は収集期間中に、３８℃超、即ち１００°Ｆ超の発熱及び／又は伝染性疾患又は経口感染がなかった
・過去４８時間以内又は収集期間中に、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、又は他の風邪薬／流感薬／アレルギー薬を使用していない
・過去７日以内又は収集期間中に、経口用抗生物質を使用していない
・如何なる種類のタバコ製品も使用しない
・女性において過去７日以内又は収集期間中に妊娠、授乳、又は経口用ステロイド薬摂取のうちのいずれの可能性もない
【０１３９】
唾液収集開始の少なくとも４８時間前、及び唾液収集中に、以下を含むがそれらに限定されない以下の口腔衛生を実践することをドナーに要求した。
・最初の収集日の少なくとも４８時間前から唾液収集期間を通じて継続する「ウォッシュアウト」期間中に、供給されたフッ化ナトリウム含有の虫歯予防歯磨剤、及び供給された標準の手動式歯ブラシを用い、１日２回まで歯を磨く
・ウォッシュアウト及び唾液収集期間中に、抗菌練り歯磨き、マウスリンス、フロス又は爪楊枝のいずれも使用しない
【０１４０】
３日間連続で朝方に唾液を収集した。毎朝、ドナーが目を覚ましてから食物若しくは飲料の摂取又は口腔衛生を行うまでの間に、唾液の収集を行った。唾液流を刺激するため、ドナーは供給された滅菌密蝋配合パラフィン又はポリプロピレンチューブを噛む。ドナーは、噛む前に、パラフィン咀嚼物をマイクロ波で１０〜２０秒間暖めるか又は頬と歯肉の間に少なくとも１分間挟んで、咀嚼物の剥落を抑制した。ドナーらは唾液が少なくとも２５ｍＬ収集されるまで、１００ｍＬの滅菌広口収集容器に直接に唾液を吐出することを繰り返した。適当な微生物学ラボに運べるように、収集容器を蓋で密閉して氷上に置いた。使用したパラフィン又はチュービングは、毎日の使用後に捨てる。
【０１４１】
唾液を使用のため以下の通り調製した。微生物学ラボで全ての試料が入手されるまで、ドナーの唾液を氷上で保管又は冷蔵しておいた。少なくとも５名の各ドナーから採取した等量（典型的には２０ｍＬ）の唾液を、直径５〜６ｍｍの滅菌ガラスビーズを１０個以上入れた滅菌エルレンマイヤー（容量≧５００ｍＬ）に貯留した。唾液容器の中で沈殿した如何なる固体成分も、移された唾液内に混ざらないように回避された。貯留した唾液を高速に、少なくとも２００ｒｐｍで少なくとも６０秒間、貯留した唾液の中をガラスビーズが循環するよう十分にボルテックスし、唾液を均質化して、一切の粘性小球を分解した。この処理で得られたのは、剪断された貯留済み唾液（ＳＰＳ）である。ＳＰＳを等量の０．９％の滅菌生理食塩水で希釈して、剪断された貯留済み唾液の希釈物（ＳＰＳＤ）を得た。ＰＢＢの培養第１日目に、ＳＰＳＤを１％のスクロースを含有するように修正した。
【０１４２】
ＰＢＢを培養するため、１％のスクロースを含有する２０ｍＬのＳＰＳＤを、７２５〜７７５ｍｇの滅菌ヒドロキシアパタイト粉末（ＨＡＰ）入りの５０ｍＬ遠心管８本に加えたこのＨＡＰは平均直径５３〜１２４μｍで、Ｃｌａｒｋｓｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｗｉｌｌｉａｍｓｐｏｒｔ，ＰＡ  ＵＳＡ  １７７０２から入手されたものであった。最初に、開いた１００ｍｍのガラスペトリ皿に１０〜４０ｇの粉末を散布して、ＨＡＰを滅菌した。ＨＡＰを入れたペトリ皿をバイオセーフティキャビネットに移し、紫外線（ＵＶ）光源の下で滅菌した。作業日の間１〜３時間毎に、滅菌細胞スプレッダーを使用してＨＡＰを再分散させ、使用前の最低４８時間連続的に紫外線に曝露させた。
【０１４３】
５０ｍＬ遠心管をキャップで密封し、３１〜３５℃の好気性インキュベータに移した。５０ｍＬ遠心管をＲｏｃｋｉｎｇ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｏｄｅｌ  ２００（ＶＷＲ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ）の側部上に置き、バンジーコードを用いて適所に保持した。ロッキングテーブルを、大部分の粒子が絶えず運動し続けるのに十分な速度にセットし、プラットフォームを十分に揺動して５０ｍＬ遠心管の底部からキャップ付き端部に移した。
【０１４４】
２２〜２４時間後に、５０ｍＬ遠心管をインキュベータから取り除き、ＳＰＳＤの培養培地を次のように交換した。ラボの周囲温度で全ての５０ｍＬ遠心管を少なくとも１分間直立させて、ＰＢＢのバルクを５０ｍＬ遠心管の一番下に沈降させた。各５０ｍＬ遠心管から約１ｍＬを除くＳＰＳＤの上清を全て、滅菌ピペットで吸引して捨てた。各５０ｍＬ遠心管に、スクロースには一切修正を行わず、その朝に収集された新鮮な２０ｍＬのＳＰＳＤを添加した。５０ｍＬ遠心管をキャップで密封し、前述同様にロッカーテーブル上のインキュベータ内に入れてインキュベートした。更に２２〜２４時間のインキュベーションを経た後に、培養培地を最初のインキュベーション期間後に用いたのと同じ様式で入れ替え、ＰＢＢの５０ｍＬ遠心管をロッカーテーブル上のインキュベータに戻し、更に２２〜２４時間インキュベートした。
【０１４５】
合計６８〜７０時間のインキュベーション後に、５０ｍＬ遠心管をインキュベータから取り除いた。ラボの周囲温度で全ての５０ｍＬ遠心管を少なくとも１分間直立させて、ＰＢＢのバルクを５０ｍＬ遠心管の一番下に沈降させた。各５０ｍＬ遠心管から約１ｍＬを除く全てのＳＰＳＤの上清を、滅菌ピペットで吸引して捨てた。各５０ｍＬ遠心管に２０ｍＬの滅菌生理食塩水を添加し、チャンバキャップを交換した。１秒毎に約１回の割合で各チャンバを５回反転させて、まずＰＢＢの洗浄を行った。ラボの周囲温度で全ての５０ｍＬ遠心管を少なくとも１分間直立させて、ＰＢＢのバルクを５０ｍＬ遠心管の一番下に沈降させた。各５０ｍＬ遠心管から約１ｍＬを除く洗浄用生理食塩水の上清を、全て滅菌ピペットで吸引して捨てた。生理食塩水の添加、チャンバの反転、及び上清の吸引を繰り返して２回目の生理食塩水洗浄を行った。生理食塩水で２回洗浄した後、各５０ｍＬ遠心管に１０ｍＬの滅菌生理食塩水を添加して、洗浄済みのＰＢＢを再懸濁させた。
【０１４６】
ＰＢＢの洗浄及び再懸濁を終えてから、ｅｐＭｏｔｉｏｎ  ５０７５自動ピペッティングシステム（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で使用するため、全てのＰＢＢ及び再懸濁培地を１００ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆリザーバに移した。ｅｐＭｏｔｉｏｎ  ５０７５用の独自（proprietary）プログラムを実行し、１分にわたり１回処理した後にＰＢＢ法でバイオフィルム減縮のアッセイを行った。
【０１４７】
ＰＢＢ法では、まず洗浄済みのＰＢＢの無作為な５０μＬ試料４つを、滅菌９６ディープウェル（ウェル容量２．２ｍＬの）薬注プレートの全てのウェルに移した。更に４００μＬのリザーバ培地の上清を薬注プレートの各ウェルに移した。全てのＰＢＢを薬注溶液に曝露するため、１ｍＬの生理食塩水対照又は他の処理試料を６つの各薬注プレートのウェルに添加して混合した。１０〜１５秒後に、薬注済みのウェルから１ｍＬの上清を除去して捨てた。まず薬注溶液を薬注プレートに添加した後、全ての薬注済みのウェルに１ｍＬのＤｅｙ  Ｅｎｇｌｅｙ中和培養液（ＤＥＢ）を添加し、５５〜６５秒間混合した。薬注プレートのウェル内に残留している薬注溶液由来のアニオン性、カチオン性及び非イオン性物質による更に生じる殺菌性又は静菌性活性を、ＤＥＢを添加して緩和してから、残存するバクテリアに栄養分を供給して、その薬注物からの回収を可能にした。３０〜４５分の回収期間後、薬注プレートのウェルから１ｍＬの上清を除去し、１ｍＬの滅菌生理食塩水を添加し、混合して、薬注された中和ＰＢＢを洗浄した。１０〜１５秒後に、薬注プレートのウェルから１ｍＬの上清を除去して捨てた。もう１ｍＬの滅菌生理食塩水を添加し、混合して、再び薬注済みの中和ＰＢＢを洗浄した。１０〜１５秒後に、薬注プレートのウェルから１ｍＬの上清を除去して捨てた。薬注、中和、及び洗浄済みの（ＤＮＲ）ＰＢＢを２つの無作為の５０μＬ試料として、各薬注プレートのウェルから滅菌した不透明な９６ウェルのアッセイプレート内の各々のウェルに移し入れた。
【０１４８】
ＢａｃＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＢＴＧ）（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて、ＤＮＲ  ＰＢＢ（未処理バイオフィルム）含有のアッセイプレートのウェル中のバクテリアＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を定量した。ＡＴＰは、バイオフィルムの機能状態（特に、バクテリア代謝エネルギー）の測定値である。未処理バイオフィルムのＡＴＰの減少は、バイオフィルムバクテリアが殺菌されたこと、及び／又は代謝が低下したこと、及び／又は（バクテリアの殺菌を必ずしも伴わずに）バイオフィルムが分散したことを意味する。アッセイプレート内の全てのウェルに９５μＬのＢＴＧを添加した。暗所にて７５０ｒｐｍの軌道振盪盤（orbital shaker table）上でＡＴＰアッセイプレートを周囲の室温２０〜２２℃で１０分間インキュベートした。インキュベーション後に、アッセイをプレートリーダーに転送し、各ウェルの発光を相対発光単位（ＲＬＵ）として読み取った。
【０１４９】
図表化及び統計分析に先立って、未処理バイオフィルムのＡＴＰ（ＲＬＵ）結果をＬｏｇ１０で変換した。信頼限界（ＣＬ）９５％の試料平均値の対数変換済みデータを、下掲の表３にプロットしてある。試料毎の試料対数平均値及び標準誤差（ＳＥ）、並びに生理食塩水対照に対するバイオフィルムの減縮率を、下掲の表２に示す。また、ＪＭＰバージョン９．０１（ＳＡＳ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して対数変換済みデータを分散分析（ＡＮＯＶＡ）で統計的に分析し、全ての平均比較をテューキー（Tukey）のＨＳＤを用いて行った。
【０１５０】
表２及び表３に示すように、市販の高性能な清澄なリンスであるＣｒｅｓｔ  Ｐｒｏ  ＨｅａｌｔｈによるバイオフィルムＡＴＰの減小は、生理食塩水対照に比べて有意（ｐ＜０．０５）であった。相対的に言うと、Ｃｒｅｓｔ  Ｐｒｏ  Ｈｅａｌｔｈで処理したＰＢＢのＡＴＰ活性は、生理食塩水で処理したＰＢＢと比べて約３４％下回った。これは、水を対照として、Ｃｒｅｓｔ  Ｐｒｏ  Ｈｅａｌｔｈで含漱した後のインビボ口腔バイオフィルムの相対的減縮率にほぼ等しい。本エマルションのいずれの形態においても、Ｃｒｅｓｔ  Ｐｒｏ  Ｈｅａｌｔｈと比べバイオフィルムＡＴＰの減少が有意（ｐ＜０．０５）であったことは、重要な点である。相対的に言うと、Ｃｒｅｓｔ  Ｐｒｏ  ＨｅａｌｔｈによるバイオフィルムＡＴＰ活性の（対生理食塩水）減少は、プロトタイプのエマルションリンスによって倍加された。なお、油滴粒径が最も小さいエマルション（低粒径）試料によるバイオフィルムＡＴＰの減少は、油滴粒径が最も大きいエマルションと比べて有意（ｐ＜０．０５）であった。
【０１５１】
【表５】
2015521604.tif 000006
各英字が付されたＬｏｇ１０  ＡＴＰ平均値はそれぞれ、テューキー（Tukey）のＨＳＤによる全ての平均比較を基準とするｐ＜０．０５のレベルにて、有意に異なる。
【０１５２】
本明細書に開示した寸法及び値は、記載された正確な数値に厳密に限定されるものと理解されるべきではない。寧ろ、特に断らない限り、そのような寸法のそれぞれは、記載された値及びその値の周辺の機能的に同等の範囲の両方を意味するものとする。例えば、「４０ｍｍ」として開示された寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図する。
【０１５３】
「発明を実施するための形態」で引用する全ての文献は、関連部分において本明細書に参照により組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に関する先行技術であることを容認するものとして解釈されるべきではない。この文書における用語のいずれかの意味又は定義が、参考として組み込まれる文献における用語のいずれかの意味又は定義と対立する範囲では、本文書におけるその用語に与えられた意味又は定義を優先するものとする。
【０１５４】
本発明の特定の実施形態を例示し説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を実施できることが当業者には明白であろう。特許請求の範囲は、実施例に記載された実施形態によって制限すべきではなく、寧ろ、全体としての記載と一貫性を持つ広範な解釈を与えるものとする必要がある。
【図１】
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【国際調査報告】
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