(57)【要約】  本発明は、ｃ-Ｍｅｔ阻害剤としての式Ｉの新規な縮合キナゾリン誘導体、その合成及びｃ-Ｍｅｔ媒介障害を治療するためのその使用に関する。2015521634.tif 000051
2015521634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体若しくはプロドラッグ：
2015521634.tif 000046
（式中、
Ｂは存在しない、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２又はＳＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルカノイル、(Ｃ１−８アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-ＣＮ、-ＮＯ２、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ３−８アルキノイルアミノ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)スルファモイル又はＮ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)スルファモイルである；あるいは
Ｒ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成し；
ＡはＮ又はＣＨであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
各Ｒ５は独立に、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−６アルキル、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ５０、-Ｎ(Ｒ５０)２、-Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５０又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ５０であり；
各Ｒ５０は独立に、水素又は置換若しくは未置換Ｃ１−６アルキルであり；
ＺはＮＨＲ６又は式ＩＩ：
2015521634.tif 000047
（式中、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルカノイル、(Ｃ１−８アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである）
であり；
Ｒ６は式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩ：
2015521634.tif 000048
（式中、
Ｂ１は各Ｑ１が独立にＣ(Ｒ７)２である
2015521634.tif 000049
であり；
Ｂ２はＮＨＱ２であり、かつＱ２は置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)アリール、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロシクリルである；あるいは
Ｂ１及びＢ２は、その間のカルボニル基と一緒に、５から１０員置換若しくは未置換ヘテロアリール又は置換若しくは未置換ヘテロシクリルを形成し；
Ｑ３は水素、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)アリール、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロシクリルであり；
Ｘ１はＮＲ８又はＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルカノイル、(Ｃ１−８アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-ＣＮ、-ＮＯ２、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ３−８アルキノイルアミノ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)スルファモイル、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキルアリール、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキルヘテロアリール又は置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキルヘテロシクリルである）である）。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−４アルキル、置換若しくは未置換Ｃ６−８アリール、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル又はＣ１−５アルコキシである；あるいは
Ｒ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン又は置換若しくは未置換Ｃ１−４アルキルである；あるいは
Ｒ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素、Ｆ又はメチルである；あるいは
Ｒ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する、
請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素又はハロゲンである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素である、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する、請求項１から４又は７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０又は１である、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がハロゲン、又は置換若しくは未置換Ｃ１−４アルキルである、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＦ又はメチルである、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＦである、請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが存在しない又はＯである、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが存在しない、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＣＨである、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが式ＩＩであり；Ｒ１８及びＲ１９がそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換Ｃ１−４アルキル又は置換若しくは未置換Ｃ６−８アリールである、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが式ＩＩであり；Ｒ１８及びＲ１９がそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換メチル又は置換若しくは未置換フェニルである、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが式ＩＩであり；Ｒ１８及びＲ１９がそれぞれ独立に、水素、メチル又はハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが式ＩＩであり；Ｒ１８及びＲ１９がそれぞれ独立に、水素、メチル又はＦで置換されたフェニルである、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが式ＩＩであり；Ｒ１８が水素又はメチルであり；かつＲ１９がフッ素で置換されたフェニルである、請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが式ＩＩであり；Ｒ１８がメチルであり；かつＲ１９がパラ位においてＦで置換されたフェニルである、請求項１から２１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＺがＮＨＲ６であり；Ｒ６が式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩであり；かつＱ３、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−３アルキル又は置換若しくは未置換Ｃ６−８アリールである、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＺがＮＨＲ６であり、Ｒ６が式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩであり；かつＱ３、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換メチル又は置換若しくは未置換フェニルである、請求項１から１６及び２３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＺがＮＨＲ６であり、Ｒ６が式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩであり；かつＱ３、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素、メチル、フェニル又はハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１から１６及び２３から２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＺがＮＨＲ６であり、Ｒ６が式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩであり；かつＱ３、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素、メチル、フェニル又はパラ位においてフッ素で置換されたフェニルである、請求項１から１６及び２３から２５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑ３が水素、フェニル又はパラ位においてＦで置換されたフェニルである、請求項１から１６及び２３から２６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８が置換若しくは未置換フェニルであり、かつＲ９が水素である、請求項１から１６及び２３から２７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８がフェニル又はハロゲンで置換されたフェニルであり、かつＲ９が水素である、請求項１から１６及び２３から２８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８がパラ位においてハロゲンで置換されたフェニルであり、かつＲ９が水素である、請求項１から１６及び２３から２９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８がパラ位においてＦで置換されたフェニルであり、かつＲ９が水素である、請求項１から１６及び２３から３０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１がＮＲ８であり、かつＲ８が水素又はＣ１−３アルキルである、請求項１から１６及び２３から３１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ１がＮＲ８であり、かつＲ８がメチルである、請求項１から１６及び２３から３２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である、請求項１から１６及び２３から３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＩＩであり；Ｒ７が水素、ハロゲン又は置換若しくは未置換Ｃ１−３アルキルであり；かつＱ２が置換若しくは未置換Ｃ６−８アリール又は置換若しくは未置換Ｃ６−８ヘテロアリールである、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＩＩであり；Ｒ７が水素であり；かつＱ２が置換若しくは未置換Ｃ６−８アリールである、請求項１から１６及び３５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＩＩであり；Ｒ７が水素であり；かつＱ２が置換若しくは未置換フェニルである、請求項１から１６及び３５から３６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７が水素であり；かつＱ２がハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１から１６及び３５から３７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ７が水素であり；かつＱ２がパラ位においてハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１から１６及び３５から３８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ７が水素であり；Ｑ２がパラ位においてＦで置換されたフェニルである、請求項１から１６及び３５から３９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
式ＶＩＩＩ：
2015521634.tif 000050
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン又は置換若しくは未置換Ｃ１−３アルキルである；あるいは
Ｒ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成し；
各Ｒ５は独立にハロゲン又は置換若しくは未置換Ｃ１−３アルキルであり；
ｎは０又は１であり；
Ｑ３は水素又は置換若しくは未置換Ｃ６−８アリールであり；かつ
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に、水素、メチル又はハロゲンで置換されたフェニルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素又はハロゲンである；あるいはＲ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成し；かつＲ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素、フェニル又はハロゲンで置換されたフェニルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素又はハロゲンである、請求項４１又は４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＦであり；かつＲ３及びＲ４がそれぞれ水素である、請求項４１から４３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素であり；かつＲ３及びＲ４がそれぞれＦである、請求項４１から４３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、請求項４１から４３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１及びＲ２が一緒に=Ｏを形成する、請求項４１又は４２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する、請求項４１又は４２に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５がハロゲンである、請求項４１から４８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｑ３が水素である、請求項４１から４９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５がＦであり、かつＱ３が水素である、請求項４１から５０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ９が水素であり；Ｒ８が水素又はハロゲンで置換されたフェニルである、請求項４１から５１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ９が水素であり、Ｒ８がパラ位においてハロゲンで置換されたフェニルである、請求項４１から５２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ９が水素であり、Ｒ８がパラ位においてＦで置換されたフェニルである、請求項４１から５３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
８-(６-(２-(４-フルオロフェニルアミノ)-１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-５-イル)ピリジン-３-イルオキシ)-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-３(４Ｈ)-オン；
５-(５-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)ピリジン-２-イル)-２-(４-フルオロフェニルアミノ)-３-メチルピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
５-[５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-[５-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ) -フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
５-[５-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-５-[５-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-５-[５-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジメチル-２,３,４,５-テトラヒドロピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサゼピン-９-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(７,７-ジメチル-６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジフルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
Ｎ-(４-(２,２-ジフルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-５-メチル-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[２,３-ジフルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[４-(２,３-ジ-ヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[４-(３,４-ジ-ヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[４-(３,４-ジ-ヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
Ｎ-(４-(３',４'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,２'-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン]-８'-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-(ヒドロキシメチル)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
８-(２-フルオロ-４-(５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)フェノキシ)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(２-(アジリジン-１-イルメチル)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(２-(ヒドロキシエチル)-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；又は
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２'-オキソ-１',２'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,３'-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン]-４'-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項１から５５の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
前記化合物と前記賦形剤の重量比が約０．０００１から約１０の範囲にある、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
医薬を調製するための請求項５６又は５７に記載の薬学的組成物あるいは請求項１から５５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
前記医薬が癌、癌転移、心血管疾患、免疫学的障害又は眼の障害の治療又は予防のため、あるいはその発症又は進行を遅延させる又は予防するために使用される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記医薬が癌を治療するために使用される、請求項５８又は５９に記載の使用。
【請求項６１】
前記医薬がｃ-Ｍｅｔの阻害剤として使用される、請求項５８に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項６２】
前記医薬がプロテインキナーゼ活性によって媒介される状態のために使用される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６３】
前記プロテインキナーゼがＫＤＲ、Ｔｉｅ-２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、ＡｂＩ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、ｃ-Ｓｒｃ、ＩＧＦ-ＩＲ、ＡＬＫ、ｃ-ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２又はＴＡＫ１である、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
プロテインキナーゼ活性によって媒介される前記状態が癌である、請求項６２又は６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記癌が固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍又は悪性腹水である、請求項６０又は６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記癌が肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌又は胃癌である、請求項６０又は６４に記載の方法。
【請求項６７】
プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から５５の何れか一項に記載の化合物あるいは請求項５６又は５７に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項６８】
前記プロテインキナーゼがＫＤＲ、Ｔｉｅ-２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、ＡｂＩ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、ｃ-Ｓｒｃ、ＩＧＦ-ＩＲ、ＡＬＫ、ｃ-ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２又はＴＡＫ１である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
プロテインキナーゼ活性によって媒介される前記状態が癌である、請求項６７又は６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記癌が肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌、胃癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍又は悪性腹水である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
治療上有効量の請求項１から５５の何れか一項に記載の化合物あるいは請求項５６又は５７に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法であって、前記癌が肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌、胃癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍又は悪性腹水である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｃ-Ｍｅｔ阻害剤としての一定の新規な縮合ピリジン誘導体、その合成及びｃ-Ｍｅｔ媒介障害を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患に関連するシグナル伝達経路の一定のものを標的化する新規な分子剤から生じる潜在的な治療上の利益のために、正常な状態及び病理学的状態におけるこれらの経路の研究はかなり興味深い。
【０００３】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、サイトゾルのタンパク質のＣ末端ドメイン内のチロシン残基の自己リン酸化を触媒するシグナル伝達経路の鍵酵素である。この酵素は、成長、増殖及び生存を含む一連の細胞イベントに関与する、下流タンパク質の動員及びその後のシグナル伝搬のためのドッキング部位を産生する。より一般的に、脱調節キナーゼシグナル伝達が、免疫学的及び炎症性障害、心血管及び神経変性疾患を含む多様な範囲の病理学的状態に関係している。既知の受容体型チロシンキナーゼは、２０のファミリーを包含し、多くが癌遺伝子である（Blume-Jensen P等2001. Nature 411 355-365）。ｃ-Ｍｅｔは、関連タンパク質Ｒｏｎ（マクロファージ刺激タンパク質受容体）及びそのニワトリオルソログ、Ｓｅａを含むＲＴＫのサブファミリーの原型メンバーである。内因性リガンドは増殖及び運動性因子である肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子としても知られている）である。ｃ-Ｍｅｔ及びＨＧＦは、その発現が通常は上皮及び間葉起源の細胞に制限されるが、一定範囲の組織型で発現している。対照的に、腫瘍細胞はしばしば、構成的活性化ｃ-Ｍｅｔを発現している。
【０００４】
現在、動物研究と癌患者の両方から、ＨＧＦ-Ｍｅｔシグナル伝達が、悪性腫瘍の発達及び進行において重要な役割を果たし、特に浸潤性表現型に関連するというまとまった数の説得力のある証拠が存在する。ｃ-Ｍｅｔ及びＨＧＦは、多数の癌において周辺組織に対して高度に発現しており、その発現は患者の予後不良と相関している（Jiang, W等1999 Crit. Rev. Oncol. -hematol., 29. 209-248）。ｃ-Ｍｅｔのキナーゼドメインにおいて活性化している点突然変異が、散発性及び遺伝性型の乳頭状腎癌の原因に関係している（Danilkovitch-Miagkova, A等2002. 1 J. Clin. Invest. 109, 863-867）。ｃ-Ｍｅｔは、癌と悪性腫瘍の両方についてのマーカーであり、ｃ-Ｍｅｔ-ＨＧＦシグナル伝達を阻害する薬剤は、関連する癌の疾患進行を改善すると予測され得る。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ｃ-Ｍｅｔ阻害剤として及びｃ-Ｍｅｔによって媒介される状態の治療に有用な新規な縮合ピリジン化合物に関する。本発明の化合物は、式Ｉとしての一般構造を有し：
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体若しくはプロドラッグである：
2015521634.tif 000003
（式中、
Ｂは存在しない、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２又はＳＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルカノイル、(Ｃ１−８アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-ＣＮ、-ＮＯ２、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ３−８アルキノイルアミノ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)スルファモイル又はＮ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)スルファモイルである；あるいはＲ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成し；
ＡはＮ又はＣＨであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
各Ｒ５は独立に、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−６アルキル、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ５０、-Ｎ(Ｒ５０)２、-Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５０又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ５０であり；
各Ｒ５０は独立に、水素又は置換若しくは未置換Ｃ１−６アルキルであり；
ＺはＮＨＲ６又は式ＩＩ：
2015521634.tif 000004
（式中、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルカノイル、(Ｃ１−８アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである）
であり；
Ｒ６は式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩ：
2015521634.tif 000005
（式中、
Ｂ１は各Ｑ１が独立にＣ(Ｒ７)２である
2015521634.tif 000006
であり；
Ｂ２はＮＨＱ２であり、かつＱ２は置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)アリール、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロシクリルである；あるいは
Ｂ１及びＢ２は、その間のカルボニル基と一緒に、５から１０員置換若しくは未置換ヘテロアリール又は置換若しくは未置換ヘテロシクリルを形成し；
Ｑ３は水素、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)アリール、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロシクリルであり；
Ｘ１はＮＲ８又はＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルカノイル、(Ｃ１−８アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-ＣＮ、-ＮＯ２、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ３−８アルキノイルアミノ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)スルファモイル、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキルアリール、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキルヘテロアリール又は置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキルヘテロシクリルである）である）。
【０００６】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物に関していくつかの好ましい技術的解決策を提供する。
【０００７】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−４アルキル、置換若しくは未置換Ｃ６−８アリール、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル又はＣ１−５アルコキシである；あるいはＲ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する。
【０００８】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−４アルキル、置換若しくは未置換Ｃ６−８アリールから選択される；あるいはＲ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する。
【０００９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン又は置換若しくは未置換Ｃ１−４アルキルである；あるいはＲ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する。
【００１０】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル又はフェニルである；あるいはＲ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する。
【００１１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素、Ｆ又はメチルである；あるいはＲ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する。
【００１２】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素又はハロゲンである。
【００１３】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００１４】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、メチル、エチル又はプロピルである。
【００１５】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素である。
【００１６】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する。
【００１７】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成する。
【００１８】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ｎが０又は１である。
【００１９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ｎが１である。
【００２０】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ５が水素、ハロゲン、-Ｎ(Ｒ５０)２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ５０又は置換若しくは未置換Ｃ１−４アルキルであり、かつ各Ｒ５０が独立に、水素、メチル、エチル又はプロピルである。
【００２１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ５が水素又はハロゲンである。
【００２２】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ５が水素、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００２３】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ５が水素、Ｆ、メチル、-ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００２４】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ｍが存在しない又はＯである。
【００２５】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ｍが存在しない。
【００２６】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｚが式ＩＩ（式中、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換メチル、置換若しくは未置換エチル、置換若しくは未置換プロピル、置換若しくは未置換Ｃ６−８アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリールである）である。
【００２７】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｚが式ＩＩ（式中、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換メチル又は置換若しくは未置換フェニルである）である。
【００２８】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｚが式ＩＩ（式中、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立に、水素、メチル、フェニル又はハロゲンで置換されたフェニルである）である。
【００２９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｚが式ＩＩ（式中、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立に、水素、メチル、フェニル又はＦ若しくはＣｌで置換されたフェニルである）である。
【００３０】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｚが式ＩＩ（式中、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立に、水素、メチル又はＦで置換されたフェニルである）である。
【００３１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｚが式ＩＩ（式中、Ｒ１８は水素又はメチルであり；かつＲ１９はＦで置換されたフェニルである）である。
【００３２】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｚが式ＩＩ（式中、Ｒ１８は水素又はメチルであり；かつＲ１９はパラ位においてＦで置換されたフェニルである）である。
【００３３】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素、置換若しくは未置換Ｃ１−３アルキル又は置換若しくは未置換Ｃ６−８アリールであり；Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−３アルキル、置換若しくは未置換Ｃ６−８アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリルである。
【００３４】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素、置換若しくは未置換メチル、エチル、プロピル、又は置換若しくは未置換フェニルであり；Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン又は置換若しくは未置換アリールである。
【００３５】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素、メチル、エチル、プロピル又はハロ置換若しくは未置換フェニルであり；Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素又は置換若しくは未置換フェニルである。
【００３６】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素、メチル、フェニル又はハロゲンで置換されたフェニルであり；Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素、フェニル又はハロゲンで置換されたフェニルである。
【００３７】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素、メチル、フェニル又はパラ位においてハロゲンで置換されたフェニルであり；Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素、フェニル又はパラ位においてハロゲンで置換されたフェニルである。
【００３８】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６から選択され、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素、メチル、フェニル又はパラ位においてフッ素で置換されたフェニルであり；Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立に、水素又はパラ位においてフッ素で置換されたフェニルである。
【００３９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素、メチル、フェニル又はパラ位においてフッ素で置換されたフェニルであり；Ｒ８が水素であり；かつＲ９が水素、フェニル又はパラ位においてフッ素で置換されたフェニルである。
【００４０】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素であり、Ｒ８が置換又は未置換フェニルであり；かつＲ９が水素である。
【００４１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素であり；Ｒ８がフェニル又はハロゲンで置換されたフェニルであり；かつＲ９が水素である。
【００４２】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素であり；Ｒ９が水素であり；かつＲ８がパラ位においてハロゲンで置換されたフェニルである。
【００４３】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩであり；Ｑ３が水素であり；Ｒ９が水素であり；かつＲ８がパラ位においてフッ素で置換されたフェニルである。
【００４４】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩＩであり；Ｑ３が水素又は置換若しくは未置換アリールから選択され、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換Ｃ１−３アルキル、置換若しくは未置換アリールである。
【００４５】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩＩであり；Ｑ３が水素又は置換若しくは未置換フェニルであり；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立に、水素又は置換若しくは未置換フェニルである。
【００４６】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩＩであり；Ｑ３がハロゲンで置換されたフェニルであり；かつＲ８、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ水素である。
【００４７】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩＩであり；Ｑ３がパラ位においてハロゲンで置換されたフェニルであり；かつＲ８、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ水素である。
【００４８】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＶＩＩであり；Ｑ３がパラ位においてフッ素で置換されたフェニルであり；かつＲ８、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ水素である。
【００４９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式Ｖであり；Ｑ３が置換又は未置換フェニルであり；Ｘ１がＮＲ８であり、かつＲ８が水素、ハロゲン又は置換若しくは未置換Ｃ１−４アルキルである。
【００５０】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式Ｖであり；Ｑ３がフェニルであり；Ｘ１がＮＲ８であり、かつＲ８が水素又はＣ１−４アルキルである。
【００５１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式Ｖであり；Ｑ３がフェニルであり；Ｘ１がＮＲ８であり、かつＲ８がメチルである。
【００５２】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＩＩであり；Ｒ７が水素、ハロゲン又は置換若しくは未置換Ｃ１−４アルキルであり；Ｑ２が置換若しくは未置換Ｃ６−８アリール、置換若しくは未置換Ｃ６−８ヘテロアリールである。
【００５３】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＩＩであり；Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルであり；Ｑ２が置換又は未置換フェニルである。
【００５４】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＩＩであり；Ｒ７が水素であり、Ｑ２がフェニル又はハロゲンで置換されたフェニルである。
【００５５】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＩＩであり；Ｒ７が水素であり；Ｑ２がハロゲンで置換されたフェニルである。
【００５６】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＩＩであり；Ｒ７が水素であり；Ｑ２がパラ位においてハロゲンで置換されたフェニルである。
【００５７】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＩＩであり；Ｒ７が水素であり；Ｑ２がパラ位においてフッ素で置換されたフェニルである。
【００５８】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＶであり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換又は未置換Ｃ１−５アルキルである。
【００５９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＶであり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、水素又はハロゲンである。
【００６０】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＶであり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００６１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＶであり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、メチル、エチル又はプロピルである。
【００６２】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＶであり；Ｑ３が水素、置換若しくは未置換Ｃ６−８アリール又は置換若しくは未置換Ｃ１−５アルキルである。
【００６３】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＶであり；Ｑ３が水素、置換若しくは未置換メチル、置換若しくは未置換エチル又は置換若しくは未置換プロピルである。
【００６４】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６であり、かつＲ６が式ＩＶであり；Ｑ３が水素、メチル、エチル又はプロピルである。
【００６５】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ＺがＮＨＲ６から選択され、かつＲ６が式ＩＶであり；かつＱ３がフェニルである。
【００６６】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物に関していくつかのより好ましい技術的解決策を提供する。
【００６７】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物が式ＶＩＩＩ：
2015521634.tif 000007
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素又はハロゲンである；あるいはＲ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成し；
各Ｒ５は独立にハロゲンであり；
ｎは０又は１であり；
Ｑ３は水素、置換又は未置換Ｃ６−８アリールであり；かつ
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に、水素、メチル又はハロゲンで置換されたフェニルである）
である。
【００６８】
本発明は更に、式ＶＩＩＩのいくつかの好ましい技術的解決策を提供する：
【００６９】
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である。
【００７０】
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施態様では、Ｑ３が水素である。
【００７１】
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素、フェニル又はハロゲンで置換されたフェニルである。
【００７２】
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ８が水素であり、Ｒ９がパラ位においてハロゲンで置換されたフェニルである。
【００７３】
式ＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ８が水素であり、Ｒ９がパラ位においてフッ素で置換されたフェニルである。
【００７４】
本発明は更に、式Ｉの化合物に関していくつかの特に好ましい技術的解決策を提供する。この化合物は、
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
８-(６-(２-(４-フルオロフェニルアミノ)-１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-５-イル)ピリジン-３-イルオキシ)-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-３(４Ｈ)-オン；
５-(５-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)ピリジン-２-イル)-２-(４-フルオロフェニルアミノ)-３-メチルピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
５-[５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-[５-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ) -フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
５-[５-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-５-[５-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-５-[５-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジメチル-２,３,４,５-テトラヒドロピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサゼピン-９-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(７,７-ジメチル-６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジフルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
Ｎ-(４-(２,２-ジフルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-５-メチル-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[２,３-ジフルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[４-(２,３-ジ-ヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[４-(３,４-ジ-ヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[４-(３,４-ジ-ヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
Ｎ-(４-(３',４'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,２'-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン]-８'-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-(ヒドロキシメチル)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
８-(２-フルオロ-４-(５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)フェノキシ)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(２-(アジリジン-１-イルメチル)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(２-(ヒドロキシエチル)-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；又は
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２'-オキソ-１',２'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,３'-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン]-４'-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
である。
【００７５】
本発明はまた、少なくとも１種の本明細書に記載される化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む薬学的組成物を提供する。この組成物中、化合物と賦形剤の重量比は例えば、約０．０００１から約１０の範囲にあり得る。
【００７６】
本発明は更に、医薬を調製するための本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供した。
【００７７】
いくつかの実施態様では、こうして調製された医薬を、癌、癌転移、心血管疾患、免疫学的障害又は眼の障害の治療又は予防のために使用することができる。
【００７８】
いくつかの実施態様では、こうして調製された医薬を、癌、癌転移、心血管疾患、免疫学的障害又は眼の障害の疾患進行を遅延させる又は予防するために使用することができる。
【００７９】
いくつかの実施態様では、こうして調製された医薬を、癌、癌転移、心血管疾患、免疫学的障害又は眼の障害の進行又は発症を治療又は遅延させるために使用することができる。
【００８０】
いくつかの実施態様では、こうして調製された医薬を、癌、癌転移、心血管疾患、免疫学的障害又は眼の障害の治療又は予防のために使用することができる。
【００８１】
いくつかの実施態様では、こうして調製された医薬を、癌、癌転移、心血管疾患、免疫学的障害又は眼の障害の疾患進行を遅延させる又は予防するために使用することができる。
【００８２】
いくつかの実施態様では、こうして調製された医薬を、癌、癌転移、心血管疾患、免疫学的障害又は眼の障害の進行又は発症を治療又は遅延させるために使用することができる。
【００８３】
いくつかの実施態様では、こうして調製された医薬を、ｃ-Ｍｅｔの阻害剤として使用することができる。
【００８４】
更に、本発明は、癌の治療、癌転移の予防又は心血管疾患、免疫学的障害若しくは眼の障害の治療に使用するための少なくとも１種の化合物を提供する。
【００８５】
本発明はまた、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、治療上有効量の少なくとも１種の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。プロテインキナーゼの例としては、ＫＤＲ、Ｔｉｅ-２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、ＡｂＩ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、ｃ-Ｓｒｃ、ＩＧＦ-ＩＲ、ＡＬＫ、ｃ-ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２及びＴＡＫ１が挙げられる。
【００８６】
いくつかの実施態様では、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が癌である。
【００８７】
癌の例としては、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍及び悪性腹水が挙げられる。
【００８８】
医薬として使用するための少なくとも１種の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩も提供される。
【００８９】
癌の治療に使用するための少なくとも１種の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩が更に提供される。
【００９０】
哺乳動物の肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌及び胃癌からなる群から選択される癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が更に提供される。
【００９１】
別の態様では、本発明は、ｃ-Ｍｅｔチロシンキナーゼ媒介障害を患っている患者を治療する方法であって、治療上有効量の上記化合物の化合物を前記患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００９２】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、特に明示しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいハロゲン基にはＦ、Ｃｌ及びＢｒが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用される場合、特に明示しない限り、アルキルは、直鎖、分岐又は環状部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ-ブチル、シクロブチル、ｎ-ペンチル、３-(２-メチル)ブチル、２-ペンチル、２-メチルブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ-ヘキシル、２-ヘキシル、２-メチルペンチル及びシクロヘキシルを含む。同様に、Ｃ１−８アルキルのようなＣ１−８は、直鎖又は分岐配置中に１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する基を同定するために定義される。
【００９４】
アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、分岐鎖又は環状のアルケン及びアルキンを含む。同様に、「Ｃ２−８アルケニル」及び「Ｃ２−８アルキニル」は、直鎖又は分岐配置中に２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基を意味する。
【００９５】
アルコキシ基は、前記の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基から形成される酸素エーテルである。
【００９６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、特に明示しない限り、炭素環原子を含有する未置換の又は置換された単環又は多環系を指す。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６−１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００９７】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、特に明示しない限り、炭素原子と、１から３個のＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子とからなる未置換の又は置換された安定な３から８員単環式飽和環系を表し、ここでは窒素又は硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合され得る。このようなヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが挙げられる。
【００９８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に明示しない限り、炭素原子と、１から４個のＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子とからなる、未置換の又は置換された安定な５又は６員単環式芳香環系あるいは未置換の又は置換された９又は１０員ベンゾ縮合複素芳香環系あるいは二環式複素芳香環系を表し、ここでは窒素又は硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合され得る。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アデニニル、キノリニル又はイソキノリニルが挙げられる。
【００９９】
「カルボニル」という用語はＣ(Ｏ)基を指す。
【０１００】
「アルコキシカルボニル」という用語は、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数（例えば、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ-）、エチルオキシカルボニル若しくはブチルオキシカルボニル）の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを指す。
【０１０１】
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭語語幹の何れかが置換基の名称に現れる場合（例えば、アラルキル又はジアルキルアミノ）はいつでも、「アルキル」及び「アリール」について上で示された限定を含むものと解釈されるべきである。炭素原子の指定された数（例えば、Ｃ１−６）は独立に、アルキル部分、又はアルキルがその接頭語語幹に現れるより大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を指すものとする。
【０１０２】
「アルキルスルフィニル」という用語は、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数（例えば、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ-）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル）の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを指す。
【０１０３】
「アルキルスルホニル」という用語は、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数［例えば、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２-）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを指す。
【０１０４】
「アルキルチオ」という用語は、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数［例えば、メチルチオ（ＭｅＳ-）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを指す。
【０１０５】
「アルケニルオキシ」という用語は、-Ｏ-アルケニル基（アルケニルは上に定義される通りである）を指す。
【０１０６】
「アルキニルオキシ」という用語は、-Ｏ-アルキニル基（アルキニルは上に定義される通りである）を指す。
【０１０７】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することが意図されている。従って、有効成分として本発明の化合物を含有する薬学的組成物並びに本化合物を調製する方法も、本発明の一部である。更に、化合物についての結晶型のいくつかは多形として存在してもよく、それ自体が本発明に包含されることが意図されている。更に、化合物のいくつかが水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、このような溶媒和物も本発明の範囲に包含されることが意図されている。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。医薬に使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩型は、薬学的に許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を含む。薬学的に許容される酸性／アニオン性塩は一般的に、塩基性窒素が無機又は有機酸によってプロトン化されている形態をとる。代表的な有機又は無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２-ナフタレンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が含まれる。薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩には、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛が含まれる。
【０１０９】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換される化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療の方法では、「投与すること」という用語は、具体的に開示されている化合物又は具体的に開示されていないが、対象への投与後にインビボで指定された化合物に変換する化合物による、記載される種々の障害の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的手順は、例えば、"Design of Prodrugs",編H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【０１１０】
分子内の特定の位置での任意の置換基又は変数の定義は、その分子内の他の場所の定義と独立していることが意図されている。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを、化学的に安定であり、かつ当技術分野で知られている技術並びに本明細書に示される方法によって容易に合成することができる化合物を提供するように、当業者が選択することができることが理解される。
【０１１１】
本発明は、一又は複数の不斉中心を含有することができ、従ってジアステレオマー及び光学異性体をもたらし得る記載の化合物を含む。本発明は、全てのこのような可能なジアステレオマー並びにそのラセミ混合物、実質的に純粋な分割エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、及びこれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１１２】
上記式Ｉは、一定の位置で決定的な立体化学を有さずに示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。更に、立体異性体の混合物並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程中、又は当業者に知られているラセミ化若しくはエピマー化手順を使用している際、このような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、具体的に述べられている場合を除いて、任意の可能な互変異性体及びその薬学的に許容される塩、並びにこれらの混合物を含む。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が溶媒和物型又は多形型で存在する場合、本発明は任意の可能な溶媒和物及び多形型を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容される限り特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等を使用することができる。
【０１１５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩を無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の塩基から好都合に調製することができる。このような無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｉｃ及びｏｕｓ）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｉｃ及びｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から得られる塩には、一級、二級及び三級アミン並びに環状アミン及び置換アミン、例えば、天然及び合成置換アミンの塩が含まれる。塩が形成され得る他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ',Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ-エチルモルホリン、Ｎ-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩を無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から好都合に調製することができる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ-トルエンスルホン酸などが含まれる。好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。特に好ましいのはギ酸及び塩酸である。式（Ｉ）の化合物は薬学的使用を意図しているので、好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、特に少なくとも９８％純粋（％は重量基準での重量による）で提供される。
【０１１７】
本発明の薬学的組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体と、任意選択的に他の治療成分又はアジュバントとを含む。任意の所与の場合で最も適した経路は、特定の宿主、並びに有効成分が投与されている状態の性質及び重症度に依存するが、組成物は経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適した組成物を含む。薬学的組成物は、単位剤形で好都合に提供され、薬学の分野で周知の方法の何れかによって調製され得る。
【０１１８】
実際に、本発明の式Ｉによって表される化合物、又はそのプロドラッグ、若しくは代謝産物、若しくは薬学的に許容される塩は、従来の薬学的配合技術に従って、有効成分として薬学的担体と密接混和で組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい製剤の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて多種多様な形態をとることができる。従って、本発明の薬学的組成物を、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの経口投与に適した離散単位として提供することができる。更に、組成物を、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液体、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤として提供することができる。上に示される一般的な剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、制御放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。組成物を、薬学の方法の何れかによって調製することができる。一般に、このような方法は、有効成分を一又は複数の必要な成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、有効成分を液体担体若しくは微細固体担体又は両者と均一かつ密接に混和することによって組成物を調製する。次いで、生成物を好都合に所望の提示形（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）に成形することができる。
【０１１９】
従って、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩とを含み得る。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、一又は複数の他の治療活性化合物と組み合わせて薬学的組成物に包含させることもできる。
【０１２０】
使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例には、液糖、ラッカセイ油、オリーブ油及び水がある。気体担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。経口剤形用の組成物を調製する場合、任意の好都合な薬学的媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを使用して懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤を形成することができる一方で、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、散剤、カプセル剤及び錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与単位であり、それによって固体の薬学的担体が使用される。任意選択的に、錠剤を標準的水性又は非水性技術によってコーティングしてもよい。
【０１２１】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意選択的に一又は複数の副成分又はアジュバントと共に圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末又は顆粒などの自由流動形態の有効成分を、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適当な機械中で、不活性液体希釈剤によって湿らされた粉末状化合物の混合物を成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は、好ましくは約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含有する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、全組成物の約５から約９５％で変化し得る適当かつ好都合な量の担体材料を配合した約０．５ｍｇから約５ｇの活性剤を含有し得る。単位剤形は、一般的に約１ｍｇから約２ｇの間の有効成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【０１２２】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、活性化合物の水中液剤又は懸濁剤として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適当な界面活性剤を包含させることができる。分散剤を、グリセロール、液体プロピレングリコール及びこれらの油中混合物中に調製することもできる。更に、保存剤を包含させて微生物の有害増殖を防ぐことができる。
【０１２３】
注射用用途に適した本発明の薬学的組成物は、滅菌水溶液又は分散液を含む。更に、組成物は、このような滅菌注射溶液又は分散液の即時調製のために滅菌粉末の形態であってもよい。全ての場合で、最終的な注射可能な形態は滅菌でなければならず、有効に易注射性（ｅａｓｙ  ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）用の流体でなければならない。薬学的組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びこれらの適当な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。
【０１２４】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアゾール剤、クリーム、軟膏剤、ローション剤、粉剤などの局所用途に適した形態であり得る。更に、組成物は、経皮装置に使用するのに適した形態であり得る。これらの製剤は、従来の加工法を介して、本発明の式Ｉによって表される化合物又はその薬学的に許容される塩を利用して調製することができる。例として、クリーム又は軟膏剤は、親水性材料及び水を、約５重量％から約１０重量％の化合物と一緒に混和して所望の稠度を有するクリーム又は軟膏剤を製造することによって調製する。
【０１２５】
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。適当な担体には、カカオ脂及び当技術分野で一般的に使用されている他の材料が含まれる。坐剤は、好都合には組成物を軟化又は溶融担体と最初に混和し、引き続いて冷却及び型で成形することによって形成することができる。
【０１２６】
上記担体成分に加えて、上記薬学的製剤は、適切な方法で、一又は複数の追加の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などを含み得る。更に、他のアジュバントを包含させて製剤を意図したレシピエントの血液と等張にすることができる。式Ｉによって記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する組成物を、粉末又は液体濃縮物形態で調製することもできる。
【０１２７】
一般的に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日程度の投与量レベル、あるいは約０．５ｍｇ／患者／日から約７ｇ／患者／日が上に示される状態の治療に有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患及び状態は、化合物約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは約０．５ｍｇ／患者／日から約３．５ｇ／患者／日の投与によって有効に治療することができる。
【０１２８】
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、薬剤組み合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存することが理解される。
【０１２９】
これらの及び他の態様は、本発明の以下の書面による説明から明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【０１３０】
本発明は、ｃ-Ｍｅｔ阻害活性を有する新規な化合物に関する。本発明の化合物は、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体又はプロドラッグを含む。
2015521634.tif 000008
式Ｉ中、
Ｂは存在しない、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２又はＳＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−６アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルカノイル、(Ｃ１−８アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-ＣＮ、-ＮＯ２、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ３−８アルキノイルアミノ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)スルファモイル又はＮ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)スルファモイルである；あるいはＲ１及びＲ２が一緒に、又はＲ３及びＲ４が一緒に=Ｏを形成し；
ＡはＮ又はＣＨであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
各Ｒ５は独立に、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−６アルキル、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ５０、-Ｎ(Ｒ５０)２、-Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５０又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ５０であり；
各Ｒ５０は独立に、水素又は置換若しくは未置換Ｃ１−６アルキルであり；
ＺはＮＨＲ６又は式ＩＩ：
2015521634.tif 000009
（式中、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立に、水素、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルカノイル、(Ｃ１−８アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである）
であり；
Ｒ６は式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩ：
2015521634.tif 000010
（式中、
Ｂ１は各Ｑ１が独立にＣ(Ｒ７)２である
2015521634.tif 000011
であり；
Ｂ２はＮＨＱ２であり、かつＱ２は置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)アリール、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロシクリルである；あるいは
Ｂ１及びＢ２は、その間のカルボニル基と一緒に、５から１０員置換若しくは未置換ヘテロアリール又は置換若しくは未置換ヘテロシクリルを形成し；
Ｑ３は水素、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)アリール、置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロアリール又は置換若しくは未置換(Ｃ１−８アルキル)ヘテロシクリルであり；
Ｘ１はＮＲ８又はＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−８アルキニル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルカノイル、(Ｃ１−８アルコキシ)カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、-ＣＮ、-ＮＯ２、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)カルバモイル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ３−８アルキノイルアミノ、Ｎ-(Ｃ１−８アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１−８アルキル)スルファモイル、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキルアリール、置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキルヘテロアリール又は置換若しくは未置換Ｃ１−８アルキルヘテロシクリルである）である。
【０１３１】
読者に本発明に包含される化合物を理解させるために、本発明の以下の化合物を提供する：
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
８-(６-(２-(４-フルオロフェニルアミノ)-１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-５-イル)ピリジン-３-イルオキシ)-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-３(４Ｈ)-オン；
５-(５-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)ピリジン-２-イル)-２-(４-フルオロフェニルアミノ)-３-メチルピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
５-[５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-[５-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ) -フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
５-[５-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[４-(３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-５-[５-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
２-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-３-メチル-５-[５-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-ピリジン-２-イル]-３Ｈ-ピリミジン-４-オン；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
Ｎ-(４-(３,４-ジメチル-２,３,４,５-テトラヒドロピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサゼピン-９-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(７,７-ジメチル-６,７,８,９-テトラヒドロ-５-チア-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸[４-(３,３-ジフルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
Ｎ-(４-(２,２-ジフルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-５-メチル-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド；
シクロプロパン-１,１-ジカルボン酸[２,３-ジフルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド(４-フルオロ-フェニル)-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[４-(２,３-ジ-ヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[４-(３,４-ジ-ヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[４-(３,４-ジ-ヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]チアジン-８-イルオキシ)-３-フルオロ-フェニル]-アミド；
３-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-イミダゾリジン-１-カルボン酸[３-フルオロ-４-(６,７,８,９-テトラヒドロ-５-オキサ-１,９-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-４-イルオキシ)-フェニル]-アミド；
Ｎ-(４-(３',４'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,２'-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン]-８'-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-(ヒドロキシメチル)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
８-(２-フルオロ-４-(５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)フェノキシ)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-(４-(２-(アジリジン-１-イルメチル)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-(２-(ヒドロキシエチル)-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド；及び
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２'-オキソ-１',２'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,３'-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン]-４'-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド。
【０１３２】
本明細書で定義される場合、「対象」又は「患者」という用語は、治療、観察又は実験の目的物であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療されている疾患又は障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって捜し求められている組織系、動物又はヒトの生物学的又は薬物応答を誘発する活性化合物又は薬学的剤の量を意味する。
【０１３３】
本明細書で定義される「置換された」という用語は、置換基の一覧から独立に選択される、複数の置換基（例えば、Ｐｈｅ、アリール、ヘテロアリール）、好ましくは１から５個の置換基、より好ましくは１から３個の置換基、最も好ましくは１から２個の置換基を含む。典型的な置換基には、限定されないが、-Ｘ、-ＣＨ３、-Ｃ２Ｈ５、-ＯＨ、=Ｏ、-ＳＨ、=Ｓ、-ＮＨ２、-ＣＸ３、-ＣＦ３、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＳ(Ｏ２)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨが含まれ、ここでは各Ｘは独立にハロゲンである。「置換された」という用語は、当技術分野で一般的な置換基を具体的に想起し、これを許す。しかしながら、置換基は、化合物の薬理学的特性に悪影響を及ぼさずかつ医薬の使用に有害に干渉しないように選択されるべきであることが当業者によって一般的に理解される。
【０１３４】
本発明の化合物は不斉炭素原子を有し得る。このようなジアステレオマー混合物を、当業者に知られている方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によってその物理的化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。ジアステレオマー混合物及び純粋なエナンチオマーを含む全てのこのような異性体が本発明の一部とみなされる。
【０１３５】
一般に、本発明の化合物は、本発明の化合物についての一般的合成経路を示すが、限定することを意図していないスキーム１に従って調製することができる。より具体的には、スキーム１は、縮合ピリジン化合物の合成を示している。当業者が本発明のキナゾリン又はキノリンの何れかを製造及び使用することを可能にするために、これらの一般的な合成の説明に続いて具体例を記載する。
【０１３６】
スキーム１は、例えば、式Ｉ中でＺがＮＨＲ６である本発明の化合物を提供するために使用することができる一般的手順を概説している。
2015521634.tif 000012
【０１３７】
式Ｉ中でＺがＮＨＲ６である本発明の式Ｉの化合物は、アミド形成のための標準的なカップリング反応条件を用いて、中間体５及び適当な酸化合物Ｒ６-ＯＨ（Ｒ６は上で定義されている）から調製することができる。適当な酸化合物Ｒ６-ＯＨ（Ｒ６は上で定義されている）は、商業的に入手可能である、文献で知られている、又は当業者によく知られている種々の方法によって好都合に調製することができる。
【０１３８】
中間体５のための１つの一般的な経路をスキーム１に示す。化合物１は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、重炭酸ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、高温で中間体２と反応し、引き続いて標準的なニトロ基還元によって中間体５を提供することができる。中間体５を調製するための代替経路は、スキーム１に示されるように、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、重炭酸ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、高温での化合物１とアニリン中間体３の置換反応であり得る。
【０１３９】
スキーム２は、例えば、Ｚが式ＩＩ中の基である本発明の化合物を提供するために使用することができる一般的手順を概説している。
2015521634.tif 000013
【０１４０】
適当な中間体６（Ｒ１８及びＲ１９は上で定義されている）は、商業的に入手可能である、文献で知られている、又は当業者によく知られている種々の方法によって好都合に調製することができる。中間体６は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、重炭酸ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、高温で化合物１と反応して、例えば、Ｚが式ＩＩ中の基である本発明の化合物を提供することができる。
【０１４１】
本発明の薬学的組成物を調製するために、有効成分としての一又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、従来の薬学的配合技術に従って薬学的担体と密接混和し、該担体は投与（例えば、経口又は非経口）に望ましい製剤の形態に応じた多種多様な形態をとることができる。適当な薬学的に許容される担体は当技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの記載は、American Pharmaceutical Association及びイギリスのPharmaceutical Societyによって出版されているThe Handbook of Pharmaceutical Excipients中に見出すことができる。本発明の化合物を調製するためのプロセスの何れかの間、関係する分子の何れかの感受性又は反応基を保護することが必要及び／又は望ましいだろう。これは、Protective Groups in Organic Chemistry, 編J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973；及びT. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載されているものなどの従来の保護基の手段によって達成することができる。保護基は、当技術分野で知られている方法を用いて好都合なその後の段階で除去することができる。
【０１４２】
活性化合物の投与は、化合物を作用部位（例えば、癌細胞）に送達することを可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、直腸経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）、局所投与等が含まれる。投与される活性化合物の量は、当然、治療されている対象、苦痛の重症度、投与様式及び処方している医師の判断に依存する。しかしながら、有効な投与量は、約０．００１ｍｇから約３００ｍｇ（好ましくは、約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ；より好ましくは約０．１ｍｇから約３０ｍｇ）の範囲にあり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投与量で与えられ得る。
【０１４３】
組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、液剤又は懸濁剤などの経口投与に適した形態；滅菌液剤、懸濁剤又は乳剤などの非経口注射に適した形態；あるいは軟膏剤又はクリームなどの局所投与に適した形態あるいは坐剤などの直腸投与に適した形態であり得る。薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤と、有効成分としての本発明による化合物とを含む。更に、薬学的組成物は、他の薬用又は薬学的剤、担体、アジュバント等を含み得る。
【０１４４】
代表的な非経口投与形態には、活性化合物の滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコール又はブドウ糖溶液中、液剤又は懸濁剤が含まれる。このような剤形は所望であれば適切に緩衝化することができる。
【０１４５】
適当な薬学的担体には不活性希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒が含まれる。薬学的組成物は、所望であれば、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有し得る。従って、経口投与のために、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸及び一定の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤、並びにショ糖、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤と一緒に使用することができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤が通常は打錠目的に有用である。
【０１４６】
類似の型の固体組成物を軟及び硬充填ゼラチンカプセルに使用することもできる。そのための好ましい材料には、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与に望まれる場合、その中の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン又はこれらの組み合わせなどの希釈剤と一緒に、種々の甘味又は香味剤、着色剤又は染料、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁化剤を組み合わせることができる。
【０１４７】
治療用化合物を、ヒト以外の哺乳動物に投与することもできる。哺乳動物に投与する投与量は、動物の種及び治療される疾患又は障害に依存する。治療用化合物を、カプセル剤、ボーラス、錠剤又は水薬の形態で動物に投与することができる。治療用化合物を、注射によって又はインプラントとして動物に投与することもできる。このような製剤は、標準的な獣医学慣習に従って従来様式で調製する。代替として、治療用化合物を動物飼料原料で投与することができ、この目的のために、通常の動物飼料と混合するために濃縮飼料添加剤又はプレミックスを調製することができる。
【０１４８】
本発明の使用の例は、治療を必要とする対象の上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ又は血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ媒介障害を治療する方法であって、治療上有効量の上記化合物又は薬学的組成物の何れかを対象に投与することを含む方法である。好ましい実施態様では、本方法は、脳癌、肺癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、婦人科系癌又は甲状腺癌などの癌の治療に関する。
【実施例】
【０１４９】
本発明をより良く示すために以下の実施例を提供する。明示的に明言しない限り、全ての部及び百分率は重量により、全ての温度は摂氏温度とする。以下の略語を実施例で使用した：
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ：Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド；
ＤＭＡＰ：４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＨＡＴＵ：Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン；
ＥＤＣ：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；
ＴＢＡＢ：テトラブチルアンモニウムブロミド；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＧＳＲ：グルタチオン-Ｓ-トランスフェラーゼ；
Ｃｒｋ：ＣＴ１０（トリ肉腫レトロウイルス１０）；
ｍｉｎ：分；
ｈ又はｈｒ：時間；
ｒｔ又はＲＴ：室温；
ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム；
ＳＤＳ-ＰＡＧＥ：ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動ゲル；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１５０】
実施例１
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物１）
2015521634.tif 000014
工程０．酸１の調製
2015521634.tif 000015
【０１５１】
１．Ａ１１の調製
ピリジン（７０．３５ｇ）を、攪拌しながらマクスウェル酸（５０．３２ｇ）のＤＣＭ（４５０ｍｌ）中混合物に添加し、引き続いて０℃でＡ１０（６２．２８ｇ）を添加した。反応を、０℃で２．５時間又はＴＬＣによって監視される反応完了まで継続した。反応混合物を攪拌しながらＤＣＭ（３００ｍｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ７５０ｍｌで希釈した。有機相を分離し、真空によって乾燥させると固体Ａ１１（６６．７０ｇ）が得られた。
【０１５２】
２．Ａ１２の調製
エタノール（４００ｍｌ）中Ａ１１（６６．７０ｇ）を、８７℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮すると油（５５ｇ）が得られた。油性残留物をＤＭＦ／ＤＭＡ（２００ｍｌ）に溶解し、３時間１１０℃に加熱し、次いで、真空中で濃縮し、引き続いて酢酸エチルで希釈し、攪拌した。沈殿を濾過によって回収するとＡ１２（５２ｇ）が得られた。
【０１５３】
３．Ａ１３の調製
Ａ１２（２７．２０ｇ）をエタノール（６００ｍｌ）に溶解し、これにＮＨ４Ｃｌを添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過によって回収するとＡ１３（１６．８８ｇ）が得られた。
【０１５４】
４．酸１の調製
２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１２０ｍｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中Ａ１３（１６．８８ｇ）に添加した。反応混合物を攪拌し、２時間６５℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍｌ）に添加して固体を沈殿させた。濾過して固体を回収した。固体を水で２回洗浄し、真空によって乾燥させると酸１（１４．１３ｇ）が得られた。
【０１５５】
工程１．ｔｅｒｔ-ブチル４-クロロピリジン-２-イルカルバメート（化合物１１）の調製
化合物１０（４-クロロピリジン-２-アミン、１２８ｇ、１ｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０Ｌ）に溶解し、これに攪拌しながらＴＥＡ（１２１ｇ、１．２ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．７６ｇ、０．０８ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃−２０℃で数分間攪拌した後、この反応混合物に１５℃−２０℃でＤＣＭ（５００ｍｌ）中(Ｂｏｃ)２Ｏ（２２９ｇ）をゆっくり添加した。反応を完了するまで２５℃未満で継続した。沈殿を濾過によって回収し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。最終化合物１１を酢酸エチルによる再結晶によって精製すると化合物１１（１６０ｇ）が得られた。
【０１５６】
工程２．ｔｅｒｔ-ブチル４-クロロ-３-(２-ヒドロキシエチル)ピリジン-２-イルカルバメート（化合物１２）の調製
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中化合物１１（２．０１ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、次いで、これにｎ-ＢｕＬｉ（１２ｍｌ、１９．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７０℃に加温し、更に３０分間維持した。エチレンオキシド（１．９３ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）を−７０℃で反応混合物に添加し、一晩攪拌して室温に加温した。反応物を水（１ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させた。有機層を濃縮すると、化合物１２が黄色固体（２．０ｇ）として得られた。
【０１５７】
工程３．ｔｅｒｔ-ブチル４-クロロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-１-カルボキシレート（化合物１３）の調製
化合物１２（１．３７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、これにＰｈ３Ｐ（１．５９ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＥＡＤ（１．０７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴加し、次いで、室温にゆっくり加温した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムによって精製すると化合物１３が白色固体（１．１５ｇ）として得られた。
【０１５８】
工程４．化合物１４の調製
化合物１３（１．１５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及び４-アミノ-２-フルオロ-フェノール（１．１５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、次いで、これに炭酸セシウム（４．４３ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩１２５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を回収し、真空中で濃縮させると化合物１４が固体（０．８０ｇ）として得られた。
【０１５９】
工程５．化合物１５の調製
化合物１４（４．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及び酸１（２．９７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶解し、引き続いてＨＡＴＵ（５．２９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を合わせ、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をゲルカラムで精製すると化合物１５が淡黄色固体（４．８ｇ）として得られた。
【０１６０】
工程６．生成物１の調製
化合物１５（３．５ｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）の混合物に添加し、反応を室温で３時間継続した。反応混合物を真空中で濃縮させると、生成物１が薄紅色固体（２．４６ｇ）として得られた。MS: 461(M+H)+ .HNMR（DMSO-d6）: 13.14（s，1H），12.68（s，1H），8.62（s，1H），8.09（s，1H），7.96-8.00（dd，1H，J=9.60Hz 1.80Hz），7.68-7.72（m，2H），7.61-7.62（d，1H，J=4.50 Hz），7.39-7.42（dd，1H，J=6.60 Hz 1.20Hz），7.20-7.29（m，3H），6.48（s，1H），5.90-5.91（d，1H，J=4.50 Hz），3.45-3.49（m，2H），2.83-2.89（m，2H）.
【０１６１】
実施例２
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物２）
2015521634.tif 000016
工程１．化合物２１の調製
化合物２０（１８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２-フルオロ-４-アミノ-フェノール（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ-メチルピロリドン（３ｍｌ）に混合した。反応混合物をＮ２下で一晩１８０℃に加熱した。次いで、反応混合物を水（５０ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、引き続いてフラッシュカラムで精製すると化合物２１（１０５ｍｇ）が得られた。
【０１６２】
工程２．生成物２の調製
ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び酸１（２５．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（３ｍｌ）に混合し、１５分間攪拌し、引き続いて化合物２１（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。濃縮後、反応混合物をフラッシュカラムで精製すると生成物２（１６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例３
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物３）
2015521634.tif 000017
工程１．化合物３１の調製
化合物３０（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３,４-ジフルオロニトロベンゼン（１．７５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．６０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に混合し、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣによって監視される完了後に、反応混合物を水（４００ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（８００ｍｌ）で抽出した。水性層を酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させた。濃縮後、残留物をフラッシュカラムで精製すると化合物３１（２．２０ｇ）が得られた。
【０１６４】
工程２．化合物３２の調製
化合物３１（２．２０ｇ）を、５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）とメタノール（１００ｍｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を、出発材料が存在しなくなるまでＨ２下で攪拌した。次いで、反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去した。濾液を濃縮すると化合物３２（１．６０ｇ）が得られた。
【０１６５】
工程３．生成物３の調製
実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物３を合成する。ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例４
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物４）
2015521634.tif 000018
実施例３について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の化合物４２を合成する。
【０１６７】
実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物４を合成する。ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例５
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物５）
2015521634.tif 000019
工程１．化合物５１の調製
化合物５０（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ-ブチルアルコール（２００ｍｌ）に溶解し、これにピリジニウムトリブロミド（２１．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、引き続いて真空中で濃縮した。残留物を抽出及び再結晶によって精製すると化合物５１（３．６０ｇ）が得られた。
【０１６９】
工程２．化合物５２の調製
化合物５１（３．６ｇ）をアルコール（５０ｍｌ）に溶解し、これに酢酸（２．０ｍｌ）をゆっくり添加した。反応物を完了するまで加熱還流した。反応混合物の濾過を使用して固体を除去し、濾液を真空中で濃縮すると化合物５２（１．１２ｇ）が得られた。
【０１７０】
工程３．化合物５３の調製
化合物５２（１．１２ｇ、６６ｍｍｏｌ）、フルオロ-４-アミノフェノール（９３０ｍｇ、７３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．３０ｍｇ、１３２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に混合し、Ｎ２下で一晩１３５℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させた。有機層を蒸発させると化合物５３（６６０ｍｇ）が得られた。
【０１７１】
工程４．生成物５の調製
実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物５を合成する。ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例６
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物６）
2015521634.tif 000020
工程１．Ａ２１の調製
Ａ２０（３．１０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、これに４-フルオロアニリンを添加した。反応を０℃で７時間継続し、引き続いてＥＤＣ．ＨＣｌ（５．４０ｇ）及びＤＭＡＰ（０．６１ｇ）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄した。乾燥させた後、溶媒を蒸発によって除去するとＡ２１（２．８０ｇ）が得られた。
【０１７３】
工程２．酸２の調製
Ａ２１（２．６１ｇ）をＮａＯＨ溶液（１．６０ｇＮａＯＨ及び４０ｍｌ水）及びメタノール（８ｍｌ）に混合した。次いで、反応混合物を攪拌し、１時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をｐＨ＝１に調整した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、引き続いて乾燥させると酸２（２．２５ｇ）が得られた。
【０１７４】
工程３．生成物６の調製
酸１の代わりに酸２を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物６を合成する。ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例７
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物７）
2015521634.tif 000021
化合物１４を脱Ｂｏｃ保護することによって化合物７１を得た。
【０１７６】
酸１の代わりに酸２を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物７を合成する。MS: 461(M+H)+. HNMR（DMSO-d6）: 12.10（s，1H），8.57-8.59（dd，1H，J=5.40Hz 1.50Hz），8.13-8.15（dd，1H，J=5.10Hz 1.80Hz），7.99-8.03（dd，1H， J=9.60Hz 1.65Hz），7.60-7.64（m，4H），7.41-7.49（m，3H），7.31-7.36（t，1H，J=13.50Hz），6.72-6.75（t，1H，J=10.20 Hz），6.10-6.11（d，1H，J=5.10Hz），3.62-3.66（m，2H），2.89-2.93（m，2H）.
【０１７７】
実施例８
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物８）
2015521634.tif 000022
酸１の代わりに酸２を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物８を合成する。MS: 477(M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 12.03（s，1H），8.56-8.59（dd，1H，J=5.40Hz 1.65Hz），8.11-8.13（dd，1H，J=4.80Hz 1.50Hz），7.93-7.97（dd，1H， J=9.90Hz 1.80Hz），7.60-7.62（m，2H），7.40-7.46（m，4H），7.12-7.16（t，1H，J=13.80Hz），6.81（s，1H），6.70-6.74（t，1H，J=10.50Hz），6.00（ms，1H），4.11-4.16（m，2H），3.41-3.42（m，2H）.
【０１７８】
実施例９
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物９）
2015521634.tif 000023
酸１の代わりに酸２を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物９を合成する。MS: 459(M+H)+.HNMR(DMSO-d6): 11.90（s，1H），8.56-8.58（dd，1H，J=5.40 Hz 1.50 Hz），8.09-8.11（dd，1H，J=4.8 Hz 1.5 Hz），7.67-7.71（d，2H，J=6.90 Hz），7.59-7.62（m，2H），7.47-7.48（d，1H，J= 4.2 Hz），7.40-7.44（t，2H，J=13.20 Hz），6.99-7.01（d，2H，J=6.90 Hz），6.80（s，1H），6.69-6.73（t，1H，J=10.20 Hz），6.07-6.08（d，1H，J=4.20 Hz），4.08-4.10（m，2H），3.40-3.41（m，2H）.
【０１７９】
実施例１０
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物１０）
2015521634.tif 000024
酸１の代わりに酸２を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物１０を合成する。ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例１１
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド（生成物１１）
2015521634.tif 000025
工程１．Ａ３１の調製
マロン酸ジエチル（３３．０１ｇ）、１,２-ジクロロエタン（４０．３８ｇ）、ＴＢＡＢ（２．０９ｇ）、ベンゼン（１００ｍｌ）、炭酸カリウム（７２．５０ｇ）及び水（１．００ｍｌ）を５００ｍｌフラスコに添加し、一晩１１５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、引き続いてフラッシュカラムで精製するとＡ３１（２４．８０ｇ）が得られた。
【０１８１】
工程２．Ａ３２の調製
Ａ３１（２４．８０ｇ）を０℃でエタノール（１５０ｍｌ）及びＮａＯＨ溶液（１００Ｈ２Ｏ中５．０８ｇ）と混合した。反応混合物を一晩攪拌し、室温にゆっくり加温した。次いで、エタノールを蒸発させ、エーテルで洗浄するとＡ３２（２０．４５ｇ）が得られた。
【０１８２】
工程３．Ａ３３の調製
Ａ３２（２０．４５ｇ）及び塩化チオニル（１５０ｍｌ）を混合し、２時間還流した。次いで、ＴＬＣによって監視される反応の完了後に、塩化チオニルを蒸発させた。得られた固体をＤＣＭで洗浄するとＡ３３が得られた。
【０１８３】
工程４．Ａ３４の調製
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中Ａ３３（工程３から）を０℃でｐ-フルオロアニリン（１６．０５ｇ）、ＴＥＡ（４０ｍｌ）及びＤＣＭ（２００ｍｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を一晩攪拌し、室温にゆっくり加温した。水（１５０ｍｌ）を添加することによって反応物をクエンチした。次いで、有機相を希ＨＣｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムで精製するとＡ３４（２０．２３ｇ）が得られた。
【０１８４】
工程５．酸３の調製
Ａ３４（１９．４０ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）と混合した。反応混合物を６５℃に加熱し、１時間攪拌した。反応混合物を１０℃未満に冷却し、濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）、酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）の混合物にゆっくり添加した。有機層を分離し、食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で有機溶媒を蒸発させると酸３（１６．２１ｇ）が得られた。
【０１８５】
工程６．生成物１１の調製
酸１の代わりに酸３を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物１１を合成する。ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例１２
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド（生成物１２）
2015521634.tif 000026
酸１の代わりに酸３を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物１２を合成する。MS: 451(M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 10.30（s，1H），9.99（s，1H），7.79-7.82（d，1H，J=10.20Hz），7.56-7.78（m，3H），7.40-7.42（d，1H，J=6.30 Hz），7.21-7.26（t，1H，J=13.50Hz），7.12-7.17（t，2H，J=13.20Hz），6.90-6.95（t，1H，J=13.80Hz），6.36-6.48（m，3H），5.80-5.86（dd，1H，J=12.00Hz 4.5Hz），5.39（s，1H），3.41-3.52（m，2H），2.84-2.92（m，2H）
【０１８７】
実施例１３
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド（生成物１３）
2015521634.tif 000027
酸１の代わりに酸３を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物１３を合成する。ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例１４
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド（生成物１４）
2015521634.tif 000028
酸１の代わりに酸３を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物１４を合成する。MS: 449(M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 10.04-10.07（d，2H，J=9.30Hz），7.59-7.64（m，4H），7.46-7.47（d，1H，J=4.20Hz），7.12-7.16（t，2H，J=13.50 Hz），6.96-6.98（d，2H，J=6.90Hz），6.78（s，1H），6.02-6.03（d，1H，J=4.20 Hz），4.07-4.10（m，2H），3.40-3.43（m，2H），1.44（s，4H）.
【０１８９】
実施例１５
Ｎ-(３-フルオロ-４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)シクロプロパン-１,１-ジカルボキサミド（生成物１５）
2015521634.tif 000029
酸１の代わりに酸３を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物１５を合成する。ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例１６
８-(６-(２-(４-フルオロフェニルアミノ)-１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロピリミジン-５-イル)ピリジン-３-イルオキシ)-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-３(４Ｈ)-オン（生成物１６）
2015521634.tif 000030
酸１の代わりにフェノールを用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物１６を合成する。ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例１７
５-(５-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)ピリジン-２-イル)-２-(４-フルオロフェニルアミノ)-３-メチルピリミジン-４(３Ｈ)-オン（生成物１７）
2015521634.tif 000031
酸１の代わりにフェノールを用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物１７を合成する。ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例１８
Ｎ-(３-フルオロ-４-(３-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド（生成物１８）
2015521634.tif 000032
酸１の代わりに酸４を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物１８を合成する。ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１９
Ｎ-(４-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド（生成物１９）
2015521634.tif 000033
酸１の代わりに酸４を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物１９を合成する。MS: 460(M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 10.91（s，1H），7.88-7.95（dd，1H，J=10.50Hz 1.50Hz），7.60-7.62（m，3H），7.52-7.53（m，1H），7.42-7.44（m，2H），7.22-7.32（m，2H），6.77（s，1H），5.93-5.95（d，1H，J=4.50 Hz），3.49-3.53（m，2H），3.37（s，3H），2.84-2.89（m，2H），2.70（s，3H）
【０１９４】
実施例２０
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)-３-フルオロフェニル)-１,５-ジメチル-３-オキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミド（生成物２０）
2015521634.tif 000034
酸１の代わりに酸４を用いて実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物２０を合成する。MS: 476(M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 10.87（s，1H），7.86-7.90（dd，1H，J=9.60Hz 1.50Hz），7.42-7.61（m，6H），7.12-7.26（m，2H），6.897（s，1H），5.99-6.00（d，1H，J=4.2Hz），4.12-4.14（m，2H），3.42-3.43（m，2H），3.36（s，3H），2.70（s，3H）.
【０１９５】
実施例２１
Ｎ-(４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサジン-８-イルオキシ)フェニル)-５-(４-フルオロフェニル)-４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド（生成物２１）
2015521634.tif 000035
実施例２について記載されているのと同様の順序及び条件を用いて所望の生成物２１を合成する。ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
2015521634.tif 000036
2015521634.tif 000037
2015521634.tif 000038
2015521634.tif 000039
2015521634.tif 000040
2015521634.tif 000041
2015521634.tif 000042
2015521634.tif 000043
【０１９７】
薬理学的試験
以下のアッセイは、本発明の一定の化合物が、インビトロでｃ-Ｍｅｔリン酸化を強力に阻害し、インビボでｃ-Ｍｅｔを強力に阻害し、かつ一定の異種移植モデルで用量依存的抗腫瘍活性を有することを証明する。
【０１９８】
生物学的アッセイ
Ｍｅｔ（ｈ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０μＭ  ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）及び０．２μＭ試験化合物と共にインキュベートする。ＭｇＡＴＰ混合物を添加することによって反応を開始する。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液を添加することによって反応を停止する。次いで、反応物１０μＬをＰ３０フィルタマット上にスポットし、乾燥及びシンチレーション計測前に、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄する。このアッセイをＭｉｌｌｉｐｏｒｅによって行う。実験を２連で行う。コントロール試料（ＤＭＳＯ）についての値を１００％に設定し、化合物処理試料についての値を、コントロール試料に対する活性として表した。
2015521634.tif 000044
【０１９９】
細胞増殖分析
細胞増殖分析をＭＴＳアッセイプロトコルによって行った。手短に言えば、Ｕ８７-ＭＧ細胞をＥＭＥＭ培地で培養し、ＥＢＣ-１細胞及びＳＮＵ-５細胞をＭＥＭ培地で培養し、ＭＫＮ４５細胞、ＮＣＩ-Ｈ１９７５細胞及びＮＣＩ-Ｈ１９９３細胞をＲＰＭＩ１６４０培地で培養し、Ａ５４９細胞をマッコイ５ａ培地で培養する。全ての細胞を温度３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％において、１０％ＦＢＳを補足した培地で培養する。全ての培養培地をＧＩＢＣＯ（米国）から購入する。細胞をそれぞれ対数増殖期中に収集し、血球計数器で計数する。細胞生存率は、トリパンブルー排除により９８％超である。それぞれの培地で細胞濃度を２．２２×１０５又は１．１１×１０５又は５．５６×１０４個細胞／ｍｌに調節する。９０μｌ細胞懸濁液を９６ウェルプレート（各細胞濃度について３連）に添加し、最終細胞密度を２×１０４又は１×１０４又は５×１０３個細胞／ウェルとする。５×１０３個細胞／ウェルの密度を本発明者らの最初の試験に使用する。適当な細胞密度を、本発明者らの最初の試験の結果に従って決定及び調節する。翌日、試験物又は陽性薬剤をストック溶液としてＤＭＳＯ又はＰＢＳで溶解する。２μｌ薬剤溶液を１ｍｌ培養培地に分配する。古い培地を捨てた後に、２００μｌ薬剤培地を９６ウェルプレート（各薬剤濃度について３連）に添加する。薬剤の最終濃度は０、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０又は１００μＭとなる。プレートを更に７日間培養し、次いで、ＭＴＳアッセイの手段によって測定する。使用直前にＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を調製し、混合物２０μｌを、１００μｌ培養培地を含有する９６ウェルアッセイプレートの各ウェルにピペットで入れる（最終反応体積は１２０μｌである）。プレートを、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で１−４時間インキュベートする。Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ５マイクロプレート分光光度計を用いて４９０ｎｍで吸光度を記録する。
2015521634.tif 000045
【０２００】
異種移植片腫瘍モデル
ヒト非小細胞肺癌細胞Ａ５４９、ヒト胃癌細胞ＭＫＮ４５及びヒト肺扁平上皮癌細胞ＥＢＣ-１を培地に増殖させ、収集し、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部に皮下注射する。試験化合物を適当なビヒクルに調製し、腫瘍が定着したら（移植後６−１０日）経口経管栄養によって投与する。処理の経過中１週間に２回行う腫瘍体積測定によって腫瘍反応を決定する。処理群とビヒクルコントロール群を比較することによって、腫瘍体積阻害（増殖阻害％）を計算する。体重を毒性の一般的測定値としてとる。実施例１の化合物は、これらのモデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示す。例えば、６０及び１２０ｍｇ／ｋｇ（１日４回×２４）で投与すると、実施例１はそれぞれＡ５４９腫瘍の７６．６％及び９６．７％の増殖阻害をもたらすことができる。６０及び１２０ｍｇ／ｋｇ（１日４回×２２）で投与すると、実施例１はそれぞれＭＫＮ４５腫瘍の３８．９％及び７１．９％の増殖阻害をもたらすことができる。４０及び８０ｍｇ／ｋｇ（１日４回×１７）で投与すると、実施例１はそれぞれＥＢＣ-１腫瘍の５６．５％及び１００％の増殖阻害をもたらすことができる。
【０２０１】
ｃ-Ｍｅｔ関連腫瘍及び異種移植モデルｃ-Ｍｅｔ過剰発現は、肺、乳房、結腸直腸、胃、腎臓、膵臓、頭部及び頸部を含む多くのヒト腫瘍に一般的な特徴である（１、２）。キナーゼドメインにおけるｃ-Ｍｅｔ活性化突然変異が、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌及び胃癌などのいくつかの腫瘍の原因として意味づけられている（３−６）。Ｐｆｉｚｅｒ製のｃ-Ｍｅｔ阻害剤は、Ｕ８７ＭＧ、ＧＴＬ１６、Ｈ４４１、Ｃａｋｉ-１及びＰＣ３を含む多くのヒト異種移植片腫瘍で抗腫瘍効果を示した（７）。
１．Christinsen, JG., Burrows, J.,及びSalgia, R. Cancer Letters 225: 1-26, 2005.
２．Birchmeier, C, Birchmeier, W., Gherardi, E.,及びVande Woude, GF. Nat Rev Mol Cell Biol 4: 915-925, 2003.
３．Di Renzo, MF., Olivero, M., Martone, T.等 Oncogene 19: 1547-1555, 2000.
４．Lee, JH., Han, SU, Cho, H.等 Oncogene 19: 4947-4953, 2000.
５．Ma, PC, Kijima, T., Maulik, G.等 Cancer Res 63: 6272-6281, 2003. 6. Park, WS., Dong, SM., Kim, SY.等 Cancer Res 59: 307-310, 1999.
６．Schmidt, L., Duh, FM., Chen, F.,等 Nat Genet 16: 68-73, 1997.
７．Zou, HY., Li, Qiuhua., Lee, JH.,等 Cancer Res 67: 4408-4417, 2007.
【０２０２】
本発明の化合物は、好ましくは種々の経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。最も好ましくは、このような組成物は経口投与のためのものである。このような薬学的組成物及び同組成物を調製する方法は当技術分野で周知である。例えば、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY（A. Gennaro等編, 第19版, Mack Publishing Co., 1995）を参照されたい。式Ｉの化合物は一般的に広範な投与量範囲にわたって有効である。
【０２０３】
例えば、１日当たりの投与量は、通常は約１ｍｇから約２００ｍｇ一日総投与量、好ましくは１ｍｇから１５０ｍｇ一日総投与量、より好ましくは１ｍｇから５０ｍｇ一日総投与量の範囲に入る。いくつかの例では、上記範囲の下限未満の投与量レベルで十分以上であり得る一方、他の場合では、更に多い用量が使用され得る。上記投与量範囲は、本発明の範囲を限定することを何ら意図していない。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物（一又は複数）、個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重症度を含む関連する状況に照らして医師によって決定されることが理解される。
【国際調査報告】
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