(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピペラジニル誘導体、および特に癌の治療のための薬物としてのその使用、前記誘導体を含有する医薬組成物、およびそれを合成するための方法に関する。2015505308.tif 000074
2015505308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物、特に鏡像異性体混合物、および特にラセミ混合物：
【化１】
2015505308.tif 000048
［式中、
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ５基であり、
Ｒ１は、水素原子、またはＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ６基であり、
Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか、
あるいはＲ２は、Ｒ１またはＸと共に、飽和炭化水素鎖を形成して、５員環または６員環、特に５員環を形成し、
Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリールオキシ基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ａｒは、チオフェニル基、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、および
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい］。
【請求項２】
下記式（Ｉ−ｂｉｓ）である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2015505308.tif 000049
【請求項３】
Ａｒがチオフェニル基、または１以上のフッ素原子で置換されたフェニル基、例えば４−フルオロ−フェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはアリールオキシ基であり、該基が１以上のハロゲン原子、特にフッ素で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えばメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはベンジル基であり、Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４がハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシもしくはベンジルオキシ基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ａｒがチオフェニル基、またはフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基、例えば４−フルオロ−フェニルであり、かつＲ５およびＲ６が互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリール基であり、該基は１以上のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2015505308.tif 000050
2015505308.tif 000051
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2015505308.tif 000053
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2015505308.tif 000065
2015505308.tif 000066
【請求項８】
薬物として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
癌および化学療法耐性癌の治療または予防に用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌剤などの少なくとも一つの他の有効成分を含んでなる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
有効成分が、シスプラチンおよびその誘導体（カルボプラチンおよびオキサリプラチンなど）、タキソール、タキソテール、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシンなどのプリン類似体、カンプトテシン化合物、例えばイリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキシンおよびその誘導体（エトポシドおよびテニポシドなど）などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビンまたはカペシタビンなどの抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシルおよびメルファラン）、ニトロソ尿素（カルムスチン(carmustin)、ロムスチン(lomustin)およびストレプトゾシンなど）、アルキルスルホン酸（ブスルファン、エチレンイミンおよびメチルメラミン（チオテパおよびヘキサメチルメラミンなど））、ならびにテトラジン（ダカルバジンなど）などのアルキル化剤、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ドキシル、イダルビシンおよびミトキサントロンなどの抗腫瘍アントラサイクリンの誘導体、ピクロポドフィリンなどのＩＧＦ−Ｉ受容体標的分子、テトロカルシンＡなどのテトラカルシン誘導体、プレドニゾンなどのコルチコステロイド、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ゲムツザマブ(gemtuzamab)、セツキシマブ、ペルツズマブおよびベバシズマブなどの抗体、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェンなどのエストロゲン受容体の拮抗薬または選択的調節薬、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤、レチノイド（例えば、レチノイン酸およびビタミンＤ）およびアキュテインなどのレチノイン酸の代謝遮断薬などの分化薬、アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ペルメトレキセド(permetrexed)二ナトリウムなどの葉酸拮抗薬、アンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、カルミノマイシン、ダウノマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生物質、クロファラビン(chlofarabine)、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジンおよびメトトレキサートなどの代謝拮抗物質、ＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７およびデカン酸などのＢｃｌ−２阻害剤の、アポトーシス誘導薬および抗血管新生薬、コンブレスタチン、コルヒチン誘導体およびノコダゾールなどのチューブリン結合剤、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブおよびゲフィチニブなどのキナーゼ阻害剤、チピファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、デプシペプチド、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５およびトリコスタチンＡなどのヒストンデアセチラーゼ阻��剤、ＭＬＮ．４１、ボルテゾミブおよびヨンデリスなどのユビキチン−プロテアソーム系阻害剤、およびテロメスタチンなどのテロメラーゼ阻害剤の中から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ｉ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも一つの式（Ｉ）で表される化合物および
（ｉｉ）抗癌剤などの少なくとも一つの他の有効成分
を、同時に、個別に、または時間差で使用するための組合せ物として含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
有効成分が、シスプラチンおよびその誘導体（カルボプラチンおよびオキサリプラチンなど）、タキソール、タキソテール、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシンなどのプリン類似体、カンプトテシン化合物、例えばイリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキシンおよびその誘導体（エトポシドおよびテニポシドなど）などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビンまたはカペシタビンなどの抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシルおよびメルファラン）、ニトロソ尿素（カルムスチン(carmustin)、ロムスチン(lomustin)およびストレプトゾシンなど）、アルキルスルホン酸（ブスルファン、エチレンイミンおよびメチルメラミン（チオテパおよびヘキサメチルメラミンなど））、ならびにテトラジン（ダカルバジンなど）などのアルキル化剤、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ドキシル、イダルビシンおよびミトキサントロンなどの抗腫瘍アントラサイクリンの誘導体、ピクロポドフィリンなどのＩＧＦ−Ｉ受容体標的分子、テトロカルシンＡなどのテトラカルシン誘導体、プレドニゾンなどのコルチコステロイド、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ゲムツザマブ(gemtuzamab)、セツキシマブ、ペルツズマブおよびベバシズマブなどの抗体、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェンなどのエストロゲン受容体の拮抗薬または選択的調節薬、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤、レチノイド（例えば、レチノイン酸およびビタミンＤ）およびアキュテインなどのレチノイン酸の代謝遮断薬などの分化薬、アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ペルメトレキセド(permetrexed)二ナトリウムなどの葉酸拮抗薬、アンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、カルミノマイシン、ダウノマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生物質、クロファラビン(chlofarabine)、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジンおよびメトトレキサートなどの代謝拮抗物質、ＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７およびデカン酸などのＢｃｌ−２阻害剤の、アポトーシス誘導薬および抗血管新生薬、コンブレスタチン、コルヒチン誘導体およびノコダゾールなどのチューブリン結合剤、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブおよびゲフィチニブなどのキナーゼ阻害剤、チピファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、デプシペプチド、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５およびトリコスタチンＡなどのヒストンデアセチラーゼ阻��剤、ＭＬＮ．４１、ボルテゾミブおよびヨンデリスなどのユビキチン−プロテアソーム系阻害剤、およびテロメスタチンなどのテロメラーゼ阻害剤の中から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
癌の治療または予防、特に化学療法耐性癌の治療を意図する薬物として使用するための、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を製造するための方法であって、下記の一連の工程を含んでなる、方法：
ａ）下記式（ＩＩ）で表されるアミン：
【化４】
2015505308.tif 000067
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡｒは、請求項１に定義される通りであり、Ｒ１は水素原子を表さない）
と、塩化クロロアセチルとを塩基の存在下で反応させて、Ｒ１≠Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
ｂ）場合によりＲ１≠Ｈ基を有する窒素原子を脱保護して、Ｒ１＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程。
【請求項１７】
下記の一連の工程を含んでなる、請求項１６に記載の方法：
ｉ）下記式（Ｖ）で表されるケトエステル：
【化５】
2015505308.tif 000068
（式中、Ａｒは請求項１に定義される通りであり、Ｒはエチルなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
と、下記式（ＶＩ）で表されるアニリン：
【化６】
2015505308.tif 000069
（式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義される通りである）
とを反応させて、下記式（ＶＩＩ）で表されるイミン：
【化７】
2015505308.tif 000070
（式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは請求項１に定義される通りである）
を得る工程、
ｉｉ）前工程で得られた式（ＶＩＩ）で表されるイミンを還元して、下記式（ＶＩＩＩ）で表されるアミン：
【化８】
2015505308.tif 000071
（式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは請求項１に定義される通りである）
を得る工程、
ｉｉｉ）前工程で得られた式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のエステル官能基を鹸化して、下記式（ＩＶ）で表される酸：
【化９】
2015505308.tif 000072
（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＡｒは請求項１に定義される通りである）
を得る工程、
ｉｖ）前工程で得られた式（ＩＶ）で表される酸と、下記式（ＩＩＩ）で表されるピペラジン：
【化１０】
2015505308.tif 000073
（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義される通りであり、Ｒ１は水素原子を表さない）
とを反応させて、請求項１６に記載の式（ＩＩ）で表されるアミンを得る工程、
ｖ）前工程で得られた式（ＩＩ）で表されるアミンと、塩化クロロアセチルとを塩基の存在下で反応させて、Ｒ１≠Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
ｖｉ）場合により、Ｒ１≠Ｈ基を有する窒素原子を脱保護して、Ｒ１＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、特に癌の治療に有用なピペラジニル化合物、それを含有する組成物およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
寿命が延びるにつれ、世界の死亡数の主因の一つである癌はますます多くの人々に影響を及ぼし、依然として治療が困難である。
【０００３】
抗癌剤に対する耐性の発達は、多くの種類の癌の治療を著しく妨げる重大な問題である。低次の薬剤耐性にはしばしば、様々な他の薬剤に対する交差耐性が伴う。多剤耐性ＭＤＲとして知られる、この抗癌剤に対する複数の耐性は多くの機構によって引き起こされるが、十分に同定されているものはそのうちの極めて少数に過ぎない。これらの機構には、薬物流出の増大、細胞の解毒能の増大、これらの抗癌剤により影響を受ける分子標的の変化、ＤＮＡ修復系の変異アポトーシス経路の変異が含まれる(Baguley, Mol. Biotechnol., 2010, 46, 308-316; Gatti et al., Methods Mol. Med. 2005, 111, 127-148; Longley et al., J. Pathol. 2005, 205, 275-292; Kohno et al., Eur. J. Cancer 2005, 41, 2577-2586)。
【０００４】
これらの耐性機構を回避することができる抗癌治療の開発は大きな挑戦であり、これまでに、開始された治験ではほとんど結果が出ていない。
【０００５】
抗癌剤、より詳細には化学療法耐性癌の治療を意図した抗癌剤は、ＷＯ２００９／１５０２４８に記載されている。これらの抗癌剤は下記一般式を満たす。
【化１】
2015505308.tif 000003
式中、Ｒ１およびＲ２は、それらを保持する窒素原子とともに複素環、例えば、場合により置換されていてもよいピペラジニル基を形成してよく、単に例示的な化合物は、ピペラジンの窒素原子上で場合により置換されていてもよい。
【発明の概要】
【０００６】
本特許出願の発明者らは、驚くべきことに、ピペラジンの２番目の窒素原子のα位に置換基Ｘが挿入されると（下記基の式（Ｉ）を参照）、化合物の物理化学的特性、特に、それらの溶解度、それらの薬物動態特性および生物活性が改善されることを見出した。
【０００７】
従って、本特許出願の主題は、より詳細には、下記一般式（Ｉ）で表される置換ピペラジニル化合物およびその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物、特に鏡像異性体混合物、特にラセミ混合物である：
【化２】
2015505308.tif 000004
［式中、
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ５基であり、
Ｒ１は、水素原子、またはＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ６基であり、
Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか、
あるいはＲ２は、Ｒ１またはＸと共に、飽和炭化水素鎖を形成して、５員環または６員環、特に、５員環を形成し、
Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリールオキシ基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ａｒは、チオフェニル基、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、かつ
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい］。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、１０ｍｇ／ｋｇの用量での静脈経路（ＩＶ）または３０ｍｇ／ｋｇの用量での経口経路（ＰＯ）で投与された化合物Ｉ−４３  ｄｉａ２で得られたマウスの時間−血漿中濃度曲線を示す。
【発明の具体的説明】
【０００９】
本発明の意味において「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素原子を意味する。有利には、ハロゲンは、フッ素、臭素または塩素原子である。
【００１０】
本発明の意味において「アルキル」基は、有利には１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する任意の飽和、直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。これらは特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシル基であり得る。有利には、アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソブチル基である。
【００１１】
場合によっては、アルキル基は、１以上のハロゲン原子、特に、臭素、塩素およびフッ素、有利にはフッ素で置換されていてもよい。この場合には、この基は特に−ＣＦ３基となる。
【００１２】
本発明の意味において「アルコキシ」基とは、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している、上記で定義されるようなアルキル基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。有利には、アルコキシ基は、メトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基、さらに有利には、メトキシ基である。
【００１３】
場合によっては、アルコキシ基は、１以上のフッ素原子で置換されていてもよい。この場合には、アルコキシ基は、有利には−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３基、特に、−ＯＣＦ３である。
【００１４】
本発明の意味において「アリール」基とは、好ましくは５〜１０個の炭素原子を有し、かつ、１以上の縮合環を含んでなる芳香族基を意味する。有利には、アリール基は、フェニル基である。
【００１５】
本発明の意味において「ヘテロアリール」基とは、１以上の炭素原子が１以上、有利には１〜４個、より有利には１〜２個のヘテロ原子、例えば、硫黄、窒素または酸素原子で置換されている、上記で定義されるようないずれのアリール基も意味する。有利には、ヘテロアリール基は、フリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、１，２，３−チアジアゾリルベンゾイミダゾリル、インダゾリルまたは１，２，３−ベンゾトリアゾリル基である。
【００１６】
本発明の意味において「アリールオキシ」基とは、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している、上記で定義されるようなアリール基を意味する。アリールオキシ基は、有利にはフェニルオキシ基である。
【００１７】
本発明の意味において「ヘテロアリールオキシ」基とは、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している、上記で定義されるようなヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシ基は、有利にはピリジニルオキシ基である。
【００１８】
本発明の意味において「アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基とは、１〜６個の炭素原子を含んでなる上記で定義されるようなアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している、上記で定義されるようなアリール基を意味する。有利には、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ベンジルまたは１−フェネチル基、より有利には、ベンジルである。
【００１９】
本発明において「薬学的に許容可能な」とは、一般に安全で無毒、生物学的も他の点でも望ましくないものではなく、獣医学的使用およびヒト薬局方での使用に許容される医薬組成物の製造に有用であることを意味する。
【００２０】
本発明において、化合物の「薬学的に許容可能な塩」とは、本明細書に定義されるように薬学上許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、
（１）水和物および溶媒和物、
（２）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸を伴って形成される、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を伴って形成される酸付加塩（有利にはそれは塩酸である）、および
（３）親化合物中に存在する酸が金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＬｉ＋）、アルカリ土類金属イオン（例えば、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋）またはアルミニウムイオンで置換されているか、または有機または無機塩基が配位しているかのいずれかの場合に形成される塩
を含んでなる。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、およびトロメタミンなどを含んでなる。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含んでなる。
【００２１】
本発明において「立体異性体」とは、ジアステレオ異性体または鏡像異性体を表すためのものである。従って、立体異性体は光学異性体である。従って、互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と呼ぶ。
【００２２】
同一でない４つの置換基と結合している炭素原子をキラル中心と呼ぶ。
【００２３】
２つの鏡像異性体の等モル混合物をラセミ混合物と呼ぶ。
【００２４】
本発明の化合物は特に、下記式（Ｉ−ｂｉｓ）：
【化３】
2015505308.tif 000005
を満たし、窒素原子がＸ基を保持する場合には（Ｓ）配置である。
【００２５】
有利には、Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジル基である。
【００２６】
有利には、Ｒ１は、水素原子、またはＣ（Ｏ）Ｒ６もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ６基、特に、水素原子である。
【００２７】
有利には、Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えば、メチルである。
【００２８】
有利には、Ｒ３は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えば、メチルである。
【００２９】
有利には、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはアリールオキシ基であり、前記基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素で置換されていてもよい。
【００３０】
有利には、Ａｒは、チオフェニル基、または１以上のフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基、例えば、４−フルオロ−フェニルである。
【００３１】
本発明の特定の一実施形態によれば、Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５基であり、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、有利には、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１もしくはＸとともに飽和炭化水素鎖を形成して、５員環となっており、Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、例えば、メトキシであり、Ｒ４は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリールオキシ基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ａｒは、チオフェニル基、またはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり、かつ、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００３２】
より有利には、Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５基であり、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、水素原子またはＣ１−Ｃ６）アルキル基、有利には、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、例えば、メトキシであり、Ｒ４は、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシもしくはヘテロアリールオキシ基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ａｒは、チオフェニル基、またはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり、かつ、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００３３】
さらに有利には、Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジル基であり、Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシまたはベンジルオキシ基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ａｒは、チオフェニル基、またはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり、かつ、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００３４】
好ましくは、Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジル基であり、Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、Ｒ３は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、  （Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシもしくはベンジルオキシ基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ａｒは、チオフェニル基、またはフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基、例えば、４−フルオロ−フェニルを表し、かつ、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール基であり、該基は１以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００３５】
特に、それは、以下の実験の部に記載される実施例Ｉ−１ａ〜Ｉ−６３の化合物の一つ、またはその薬学的に許容可能な塩、それらの立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物、特に、鏡像異性体混合物、特に、ラセミ混合物の一つである。
【００３６】
本発明はまた、特に癌の治療または予防、特に化学療法耐性癌の治療を意図する薬物として使用するための、上記で定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
本発明はまた、特に癌の治療または予防、特に化学療法耐性癌の治療を意図する薬物を生産するための、上記で定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３８】
本発明はまた、上記で定義されるような十分量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、癌、特に、化学療法耐性癌を治療または予防するための方法に関する。
【００３９】
本発明のさらなる主題は、上記で定義されるような少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる医薬組成物である。
【００４０】
特定の一実施形態では、この組成物は、少なくとも一つの他の有効成分を含んでなり得る。
【００４１】
特に、このまたはこれらの有効成分は、癌を治療するために慣用されている抗癌剤であり得る。これらの抗癌剤は、特に、シスプラチンおよびその誘導体（カルボプラチンおよびオキサリプラチンなど）、タキソール、タキソテール、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシンなどのプリン類似体、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキシンおよびその誘導体（例えば、エトポシドおよびテニポシド）などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビンまたはカペシタビンなどの抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシルおよびメルファラン）、ニトロソ尿素（カルムスチン(carmustin)、ロムスチン(lomustin)およびストレプトゾシンなど）、アルキルスルホン酸（ブスルファン、エチレンイミンおよびメチルメラミン（チオテパおよびヘキサメチルメラミンなど））、ならびにテトラジン（ダカルバジンなど）などのアルキル化剤、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ドキシル、イダルビシンおよびミトキサントロンなどの抗腫瘍アントラサイクリンの誘導体、ピクロポドフィリンなどの、ＩＧＦ−Ｉ受容体標的分子、テトロカルシンＡなどのテトラカルシンの誘導体、プレドニゾンなどのコルチコステロイド、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ゲムツザマブ(gemtuzamab)、セツキシマブ、ペルツズマブおよびベバシズマブなどの抗体、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェンなどのエストロゲン受容体の拮抗薬または選択的調節薬、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤、レチノイド（例えば、レチノイン酸およびビタミンＤ）およびアキュテインなどのレチノイン酸の代謝遮断薬などの分化薬（分化誘導薬）(differentiating agents)、アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ペルメトレキセド(permetrexed)二ナトリウムなどの葉酸拮抗薬、アンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、カルミノマイシン、ダウノマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生物質、クロファラビン(chlofarabine)、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジンおよびメトトレキサートなどの代謝拮抗物質、ＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７およびデカン酸などのアポトーシス誘導薬および抗血管新生Ｂｃｌ−２阻害剤、コンブレスタチン、コルヒチンの誘導体およびノコダゾールなどのチューブリン結合剤、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブおよびゲフィチニブなどのキナーゼ阻害剤、チピファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリ��、デプシペプチド、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５およびトリコスタチンＡなどのヒストンデアセチラーゼの阻害剤、ＭＬＮ．４１、ボルテゾミブおよびヨンデリスなどのユビキチン−プロテアソーム系阻害剤、およびテロメスタチンなどのテロメラーゼ阻害剤の中から選択することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸経路を介して与えることができる。
【００４３】
経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、局所または直腸経路用の本発明の医薬組成物では、有効成分は、慣例の医薬担体との混合物として単位投与形で動物またはヒトに投与することができる。好適な単位投与形には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液または懸濁液、舌下および口内投与形、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形、および直腸投与形などの経口経路を介する形態が含まれる。
【００４４】
固体組成物を錠剤形態で製造する場合、主要有効成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムまたは類似体などの医薬担体と混合する。これらの錠剤はスクロースまたは他の好適な材料でコーティングすることが可能であり、またはこれらの錠剤は所定量の有効成分の持続的もしくは遅延放出および継続的放出を持つような処理を施すことができる。
【００４５】
カプセル製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセルに注ぐことによって得られる。
【００４６】
シロップまたはエリキシル形態の製剤は、有効成分を甘味剤、防腐剤および調味剤および好適な着色剤とともに含有し得る。
【００４７】
水分散性粉末または顆粒は、分散剤または湿潤剤、または沈殿防止剤との、さらには調味剤または甘味剤との混合物中に有効成分を含有し得る。
【００４８】
直腸投与では、直腸温度で融解する結合剤、例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて製造した坐剤に頼る。
【００４９】
非経口、鼻腔内または眼内投与では、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、生理食塩水等張溶液または無菌注射溶液を使用する。
【００５０】
有効成分はまた、場合により１以上の付加的担体とともにマイクロカプセル形態に処方することもできる。
【００５１】
本発明の化合物は、単回の一日用量でまたは１日に数回の用量、例えば、等用量にて１日２回で与えられる、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の間の用量で使用することができる。一日投与用量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇの間、より有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間である。これらの範囲外の用量を使用する必要がある場合もあり、当業者ならばどのようにして決定すればよいかが分かる。
【００５２】
本発明のさらなる主題は、
（ｉ）上記で定義されるような少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物および
（ｉｉ）少なくとも一つの他の有効成分
を、同時に、個別に、または時間差で使用するための組合せ物として含んでなる医薬組成物である。
【００５３】
癌には、しばしば二剤療法または三剤療法で処置することが効果的である。特に、本発明の分子を１以上の抗癌化合物と併せて、第一に癌の治療を可能とし、第二に耐性癌細胞の発生を防ぐことが有用であり得る。
【００５４】
特に、このまたはこれらの有効成分は、癌を治療するために通常使用される抗癌剤であり得る。これらの抗癌剤は、特に、シスプラチンおよびその誘導体（カルボプラチンおよびオキサリプラチンなど）、タキソール、タキソテール、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシンなどのプリン類似体、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキシンおよびその誘導体（例えば、エトポシドおよびテニポシド）などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビンまたはカペシタビンなどの抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシルおよびメルファラン）、ニトロソ尿素（カルムスチン(carmustin)、ロムスチン(lomustin)およびストレプトゾシンなど）、アルキルスルホン酸（ブスルファン、エチレンイミンおよびメチルメラミン（チオテパおよびヘキサメチルメラミンなど））、ならびにテトラジン（ダカルバジンなど）などのアルキル化剤、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ドキシル、イダルビシンおよびミトキサントロンなどの抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、ピクロポドフィリンなどのＩＧＦ−Ｉ受容体標的分子、テトロカルシンＡなどのテトラカルシン誘導体、プレドニゾンなどのコルチコステロイド、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ゲムツザマブ(gemtuzamab)、セツキシマブ、ペルツズマブおよびベバシズマブなどの抗体、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェンなどのエストロゲン受容体の拮抗薬または選択的調節薬、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤、レチノイド（例えば、レチノイン酸およびビタミンＤ）およびアキュテインなどのレチノイン酸の代謝遮断薬などの分化薬、アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ペルメトレキセド(permetrexed)二ナトリウムなどの葉酸拮抗薬、アンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、カルミノマイシン、ダウノマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生物質、クロファラビン(chlofarabine)、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジンおよびメトトレキサートなどの代謝拮抗物質、ＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７およびデカン酸などのＢｃｌ−２阻害剤の、アポトーシス誘導薬および抗血管新生薬、コンブレスタチン、コルヒチンの誘導体およびノコダゾールなどのチューブリン結合剤、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブおよびゲフィチニブなどのキナーゼ阻害剤、チピファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、デプシペプチド、ＮＶＰ−Ｌ��Ｑ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５およびトリコスタチンＡなどのヒストンデアセチラーゼの阻害剤、ＭＬＮ．４１、ボルテゾミブおよびヨンデリスなどのユビキチン−プロテアソーム系阻害剤、およびテロメスタチンなどのテロメラーゼ阻害剤の中から選択することができる。
【００５５】
本発明のさらなる主題は、癌、特に、化学療法耐性癌を治療または予防することを目的とする薬物としての使用のための、上記で定義されるような医薬組成物である。
【００５６】
本発明はまた、上記で定義されるような式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下記の一連の工程：
ａ）下記式（ＩＩ）：
【化４】
2015505308.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、従前に定義されたようなものであり、Ｒ１は水素原子を表さない）
のアミンと、塩化クロロアセチルとを塩基の存在下で反応させて、Ｒ１≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る工程、および
ｂ）場合によりＲ１≠Ｈ基を有する窒素原子を脱保護して、Ｒ１＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含んでなる方法に関する。
【００５７】
工程ａ）：
この工程に使用される塩基は、好ましくは、ＮａＨＣＯ３などの弱塩基である。
【００５８】
式（ＩＩ）のアミンは、下記式（ＩＩＩ）：
【化５】
2015505308.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は従前に定義された通りであり、Ｒ１は水素原子を表さない）
のピペラジンと、下記式（ＩＶ）：
【化６】
2015505308.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、従前に定義された通りである）
との酸との反応によって得ることができる。
【００５９】
この反応は、当業者に周知のペプチドカップリング条件下で行うことができる。
【００６０】
従って、カップリングは好ましくは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、場合により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，−３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＯＢｔ）、ｌ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡｔ）またはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホＮＨＳ）などのカップリング補助剤と組み合わせて行う。好ましくは、それはＨＢＴＵである。
【００６１】
ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基も存在してよい。
【００６２】
式（ＩＩＩ）のピペラジンは、商業的に入手されるか、または当業者に周知の方法に従って製造される。
【００６３】
式（ＩＶ）の酸は、下記の一連の工程：
ｉ）下記式（Ｖ）：
【化７】
2015505308.tif 000009
（式中、Ａｒは従前に定義された通りであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えばエチルを表す）
のケトエステルと、下式（ＶＩ）：
【化８】
2015505308.tif 000010
（式中、Ｒ３およびＲ４は従前に定義された通りである）
のアニリンとを反応させて、下記式（ＶＩＩ）：
【化９】
2015505308.tif 000011
（式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは従前に定義された通りである）
のイミンを得る工程、
ｉｉ）前工程で得られた式（ＶＩＩ）のイミンを還元して、下記式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2015505308.tif 000012
（式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは従前に定義された通りである）
のアミンを得る工程、
ｉｉｉ）前工程で得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物のエステル官能基を鹸化して、式（ＩＶ）の酸を得る工程
を用いて製造することができる。
【００６４】
工程ｉ）は、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などの酸の存在下で行うことができる。この反応は、トルエンなどの極性溶媒中で行うことができる。反応中に水が生じる限り、ディーン−スターク装置を用いて還流下で反応媒体を加熱して水を除去することが好ましい。
【００６５】
この反応に使用するケトエステル（Ｖ）は、商業的に入手されるか、または塩化アルミニウムＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下で塩化エチルオキサリルおよび対応する芳香族を用い、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によって製造される。
【００６６】
この反応に使用するアニリン（ＶＩ）は、商業的に入手されるか、または当業者に周知の方法を用いて製造される。
【００６７】
還元工程ｉｉ）は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの当業者に周知の還元剤の存在下で行うことができる。
【００６８】
鹸化工程ｉｉｉ）は、特に、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基の存在下で、当業者に周知の条件下で行うことができる。
【００６９】
工程ｂ）：
この工程は好ましくは、ＨＣｌなどの酸で処理することにより、ＣＯ２ｔＢｕなどのＲ１＝ＣＯ２Ｒ６である式（Ｉ）の化合物を用いて行われる。
【００７０】
このようにして得られた化合物は、当業者に周知の方法を用いて、例えば、抽出物、溶媒の蒸発または沈殿および濾過によって、反応媒体から分離することができる。
【００７１】
前記化合物はまた、必要であれば、当業者に周知の技術を用いて、例えば、化合物が結晶性である場合には再結晶化、蒸留、シリカゲルクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製することもできる。
【００７２】
Ｒ１≠Ｈである本発明の化合物を製造するための本発明の方法は、以下の反応スキームで示される。
【化１１】
2015505308.tif 000013
【００７３】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００７４】
Ｉ−本発明の化合物の合成
以下の節では、本発明の化合物の２つのジアステレオ異性体が分離された場合には、２つの異なる命名法が採用された。
・それぞれ単一のジアステレオ異性体の特定の構造を表すａ／ｂ
・それぞれ使用したクロマトグラフィー系で最小極性および最大極性のジアステレオ異性体を表すｄｉａ１／ｄｉａ２
【００７５】
ジアステレオ異性体のそれぞれの特定の立体化学は決定しなかった。従って、単離された各ジアステレオ異性体ｄｉａ１およびｄｉａ２に対する特定の構造ａおよびｂを割り当てることはできなかった。これが二重の命名法を使用する理由である。
【００７６】
この節では以下の略号を用いる。
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＨＢＴＵ    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＬＣＭＳ    質量分析計に連結した液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＲＴ    室温
【００７７】
実施例Ｉ−１ａおよびＩ−１ｂ：４−［２−［（２−クロロ−アセチル）−（４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−（Ｓ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオ異性体
【化１２】
2015505308.tif 000014
工程１：（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸のエチルエステル（１）：
アルゴン下、０℃で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、塩化アルミニウム（２１．１３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化エチルオキサリル（１７．９ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。この媒体を１０分間振盪下に置いた。３０ｍＬのＤＣＭ中に希釈したフルオロベンゼン（１４．７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この媒体を室温で１２時間、振盪下に置いた。媒体を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、回収した油状物を、シクロヘキサン−酢酸エチル９０：１０で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
黄色油状物を回収した（１７．０８ｇ、５４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.04-8.14 (m; 1.8 H); 7.15-7.24 (m; 1.9 H); 4.46 (q; J = 7.2 Hz; 2.0 H); 1.44 (t; J = 7.2 Hz; 3.0 H)。
【００７８】
工程２：（４−フルオロ−フェニル）−［（Ｚ）−４−フェノキシ−フェニルイミノ］−酢酸のエチルエステル（２）：
トルエン（２５ｍＬ）中、１（３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、モレキュラーシーブの存在下で、パラ−トルエンスルホン酸（２００  ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−フェノキシフェニル−アニリン（３．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。この媒体を２０時間、ディーンスターク装置中、還流下に置いた。この媒体を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、回収した油状物を、シクロヘキサン−酢酸エチル９０：１０で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
黄色油状物（６．２７ｇ、８６％）の回収
LCMS [M+H] = 364 (C22H18FNO3) 
【００７９】
工程３：（４−フルオロ−フェニル）−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−酢酸のエチルエステル（３）：
メタノール（７５ｍＬ）および酢酸（７．５ｍＬ）中、２（６．２７ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。この媒体を室温で１時間、振盪下に置いた。メタノールを一部蒸発させ、この溶液を、必要であれば水を加えたＮａ２ＣＯ３で中和した。この媒体をＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、回収した油状物をシクロヘキサン−酢酸エチル９５：５で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
黄色油状物の回収（５．９１ｇ、９３％）。
LCMS [M+H] = 366 (C22H20FNO3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.45-7.54 (m; 1.9 H); 7.23-7.31 (m; 1.9 H); 6.97-7.11 (m; 2.9 H); 6.81-6.94 (m; 3.9 H); 6.54 (d; J = 9.0 Hz; 2.0 H); 5.01 (br; 1.0 H); 4.90 (br; 0.9 H); 4.10-4.32 (m; 2.0 H); 1.23 (t; J = 7.0 Hz; 3.0 H)。
【００８０】
工程４：（４−フルオロ−フェニル）−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−酢酸（４）：
１３０ｍＬのアセトニトリル中、３（８．０４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、６６ｍＬの１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（３当量）を加えた。この反応媒体を２〜３時間、振盪下に置き、反応の完了をＴＬＣ（シクロヘキサン−酢酸エチル６０：４０）で管理した。アセトニトリルを一部蒸発させ、この媒体を２００ｍＬの水を加えた１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。この媒体を濾過し、回収した固体を水中で３回洗浄し、乾燥オーブン中、Ｐ２Ｏ５の存在下で真空乾燥させた。
白色粉末の回収（７．１７ｇ、９７％）。
LCMS [M+H] = 338 (C20H16FNO3)
1H NMR (300 MHz, DMSO):δ7.55 (dd; J = 8.5 Hz; J = 5.6 Hz; 2.1 H); 7.28 (t; J = 7.9 Hz; 2.1 H); 7.20 (t; J = 8.5 Hz; 2.1 H); 6.99 (t; J = 7.0 Hz; 1.1 H); 6.74-6.90 (m; 4.0 H; 6.62-6.70 (m; 2.0 H); 5.10 (s 1.0 H)。
【００８１】
工程５：４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−アセチル］−（Ｓ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、１当量のＤＩＥＡ（３．７ｍＬ）の存在下、４（７．１７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬのＤＣＭ中、１当量のＤＩＥＡ（３．７ｍＬ）の存在下、Ｂｏｃ−α−（Ｓ）−イソプロピル−ピペラジンヒドロクロリド（５．６３ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで、ＨＢＴＵ（８．０６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この媒体を１２時間、振盪下に置いた。この媒体を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、回収した油状物を、シクロヘキサン−酢酸エチル８０：２０で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
白色泡沫の回収（１１．９０ｇ、１００％）。
LCMS [M+H] = 548 (C32H38FN3O4)
【００８２】
工程６  ４−［２−［（２−クロロ−アセチル）−（４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−（Ｓ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨＣＯ３（７．３０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の存在下、２５０ｍＬのＤＣＭ中、５（１１．８６ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（３．４５ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この媒体を１２時間、振盪下に置いた。この媒体を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、回収した油状物を、９５−５’〜５０−５０のシクロヘキサン−酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の泡沫の形態で２種類のジアステレオ異性体を別個に得た。
【００８３】
最小極性ジアステレオ異性体（Ｉ−１  ｄｉａ１）
（３．８０ｇ、２８％）
LCMS [M+H] = 625 (C34H39ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.92-8.01 (m; 1.0 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 7.10-7.18 (m; 1.1 H); 7.01-7.09 (m; 1.1 H); 6.84-7.00 (m; 6.1 H); 6.55-6.65 (m; 1.1 H); 6.32-6.48 (m; 2.1 H); 4.72 (d; J = 13.5 Hz; 0.5 H) 4.63 (d; J = 13.5 Hz; 0.4 H); 3.52-3.96 (m; 4.0 H); 3.10-3.27 (m; 0.5 H); 2.85-3.07 (m; 0.4 H); 2.23-2.85 (m; 0.5 H + 0.7 H + 0.4 H); 1.87-2.14 (m; 0.6 H); 1.42 (s; 8.7 H); 1.17 (d; J = 6.6 Hz; 1.0 H); 1.03 (d; J = 6.6 Hz; 1.3 H); 0.88 (d; J = 6.6 Hz; 1.1 H); 0.69 (d; J = 6.6 Hz; 1.3 H)。
【００８４】
最大極性ジアステレオ異性体（Ｉ−１  ｄｉａ２）
(3.29ｇ、24％)
LCMS [M+H] = 625 (C34H39ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2):δ7.85-8.00 (m; 1.0 H); 7.36 (t; J = 7.6 Hz; 2.1 H); 6.99-7.21 (m; 3.2 H); 6.81-6.98 (m; 5.2 H); 6.63 (br; 1.1 H); 6.35-65.5 (m; 2.1 H); 4.65 (d; J = 13.1 Hz; 0.6 H) 4.42 (d; J = 13.1 Hz; 0.3 H); 3.50-4.16 (m; 4.9 H); 3.00-3.43 (m; 0.9 H); 2.57-2.90 (m; 1.9 H); 1.98-2.18 (m; 0.7 H); 1.36-1.49 (m; 10.0 H); 1.73 (d; J = 6.5 Hz; 2.1 H); 0.90 (d; J = 6.5 Hz; 2.1 H); 0.63 (d; J = 6.5 Hz; 1.0 H); 0.20 (d; J = 6.5 Hz; 0.9 H)。
【００８５】
実施例Ｉ−２ａおよびＩ−２ｂ：４−［−２−［（２−クロロ−アセチル）−（４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−（Ｒ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオ異性体
【化１３】
2015505308.tif 000015
工程１：４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−アセチル］−（Ｒ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１当量のＤＩＥＡ（１３１μＬ）の存在下、（４−フルオロ−フェニル）−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−酢酸４（２５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのＤＣＭ中、１当量のＤＩＥＡ（１３１μＬ）の存在下、Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−イソプロピル−ピペラジン（１７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで、ＨＢＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この媒体を１２時間、振盪下に置いた。この媒体を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、回収した油状物を、シクロヘキサン−酢酸エチル８０：２０で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
白色泡沫の回収（３６９ｍｇ、９０％）。
LCMS [M+H] = 548 (C32H38FN3O4)
【００８６】
工程２：４−［−２−［（２−クロロ−アセチル）−（４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−（Ｒ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸のtｅｒｒ−ブチル(tet-butyl)エステル：
両ジアステレオ異性体を、実施例１（工程６）の製造と同様の操作様式に従って６から製造した。
【００８７】
無色の泡沫の形態で２種類のジアステレオ異性体を別個に回収。
最小極性ジアステレオ異性体（Ｉ−２  ｄｉａ１）（１９５ｍｇ、４２％）
LCMS [M+H] = 625 (C34H39ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2):δ7.85-8.00 (m; 1.0 H); 7.36 (t; J = 7.6 Hz; 2.0 H); 6.99-7.21 (m; 3.1 H); 6.81-6.98 (m; 4.9 H); 6.63 (br; 1.0 H); 6.35-6.55 (m; 2.1 H); 4.65 (d; J = 13.0 Hz; 0.7 H) 4.42 (d; J = 13.0 Hz; 0.2 H); 3.50-4.16 (m; 4.9 H); 3.00-3.43 (m.; 0.8 H); 2.57-3.90 (m; 2.0 H); 1.98-2.18 (m; 0.8 H); 1.36-1.49 (m; 10.5 H); 1.73 (d; J = 6.5 Hz; 2.0 H); 0.90 (d; J = 6.5 Hz; 2.0 H); 0.63 (d; J = 6.5 Hz; 0.8 H);0.20 (d; J = 6.5 Hz; 0.8 H)。
【００８８】
最大極性ジアステレオ異性体（Ｉ−２  ｄｉａ２）（１２２ｍｇ、２６％）。
LCMS [M+H] = 625 (C34H39ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.92-8.01 (m; 1.0 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 7.10-7.18 (m; 1.0 H); 7.01-7.09 (m; 1.1 H); 6.84-7.00 (m; 6.0 H); 6.55-6.65 (m; 1.1 H); 6.32-6.48 (m; 2.1 H); 4.72 (d; J = 13.5 Hz; 0.4 H) 4.63 (d; J = 13.5 Hz; 0.3 H); 3.52-3.96 (m; 4.7 H); 3.10-3.27 (m; 0.7 H); 2.85-3.07 (m; 0.5 H); 2.23-2.85 (m; 0.5 H + 0.6 H + 0.8 H); 1.87-2.14 (m; 0.9 H); 1.42 (s; 8.6 H); 1.17 (d; J = 6.6 Hz; 1.4 H); 1.03 (d; J = 6.6 Hz; 2.1 H); 0.88 (d; J = 6.6 Hz; 2.1 H); 0.69 (d; J = 6.6 Hz; 1.6 H)。
【００８９】
実施例Ｉ−３ａおよびＩ−３ｂ：２−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドのジアステレオ異性体の塩酸塩
【化１４】
2015505308.tif 000016
５０ｍＬのＤＣＭ中、Ｉ−１ｄｉａ２ジアステレオ異性体（３．２４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスをバブリングさせることによって加えた。この反応媒体を室温で１２時間、振盪下に置いた。ＤＣＭを蒸発させ、残った油状物をエーテル中で沈殿させた。
【００９０】
実施例Ｉ−３  ｄｉａ２が濾過後に白色粉末の形態で得られた：（２．５３ｇ、８７％）。
LCMS [M+H] = 524 (C29H32Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO):δ8.60-9.35 (m; 1.6 H); 7.77 (br; 0.8 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 7.00-7.23 (m; 5.1 H); 6.80-7.00 (m; 3.1 H); 6.54-6.76 (m; 3.0 H); 4.56 (d; J = 13.3 Hz; 1.0 H); 3.88-4.16 (m; 3.0 H); 3.00-3.30 (m; 3.1 H); 2.65-2.96 (m; 1.7 H); 1.52-2.00 (m; 1.6 H); 1.00 (t; J = 7.4 Hz; 2.4 H); 0.59 (dd; J = 15.6 Hz; J = 6.7 Hz; 3.5 H)。
【００９１】
実施例Ｉ−１ｄｉａ１から出発し、同じ手順を適用して、実施例Ｉ−３  ｄｉａ１が濾過後に白色粉末の形態で得られた：（６３ｍｇ）。
LCMS [M+H] = 524 (C29H32Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO):δ8.65-9.6 (br; 1.2 H); 7.77 (br.; 0.8 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 6.36-7.25 (m; 11.7 H); 4.40-4.60 (m; 0.8 H); 4.00-4.12 (m; 2.0 H); 3.76-3.98 (m; 0.9 H); 3.37-3.63 (m; 0.9 H); 2.65-3.30 (m; 4.0 H); 1.77-2.06 (m; 1.6 H); 0.89-1.06 (m; 6.1 H)。
【００９２】
実施例Ｉ−４ａおよびＩ−４ｂ：２−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｒ）−３−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドのジアステレオ異性体の塩酸塩
【化１５】
2015505308.tif 000017
ジアステレオ異性体Ｉ−２ａおよびＩ−２ｂのそれぞれから出発し、実施例Ｉ−３ａおよびＩ−３ｂと同じプロトコールに従った。
【００９３】
実施例Ｉ−２の第１のジアステレオ異性体から出発（Ｉ−４  ｄｉａ１）：
濾過後の白色粉末の回収：（９５ｍｇ）
LCMS [M+H] = 524 (C29H32Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO):δ8.65-9.6 (br; 1.3 H).; 7.77 (br; 0.4 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 6.36-7.25 (m; 11.8 H); 4.40-4.60 (m; 0.9 H); 4.00-4.12 (m; 2.0 H); 3.76-3.98 (m; 1.0 H); 3.37-3.63 (m; 1.0 H); 2.65-3.30 (m; 3.8 H); 1.77-2.06 (m; 1.8 H); 0.89-1.06 (m; 6.1 H)。 
【００９４】
実施例Ｉ−２の第２のジアステレオ異性体から出発（Ｉ−４  ｄｉａ２）：
濾過後の白色粉末の回収：（９５ｍｇ）
LCMS [M+H] = 524 (C29H32Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO):δ8.60-9.35 (m; 1.7 H); 7.77 (br; 0.9 H); 7.30-7.40 (m; 2.0 H); 7.00-7.23 (m; 5.0 H); 6.80-7.00 (m; 3.0 H); 6.54-6.76 (m; 2.9 H); 4.56 (d; J = 13.3 Hz; 1.0 H); 3.88-4.16 (m; 3.0 H); 3.00-3.30 (m; 3.1 H); 2.65-2.96 (m; 1.7 H); 1.52-2.06 (m; 1.9 H); 1.00 (t; J = 7.2 Hz; 2.4 H); 0.59 (dd; J = 15.4 Hz; J = 6.7 Hz; 3.3 H)。
【００９５】
実施例Ｉ−５ａおよびＩ−５ｂ：４−［−２−［（２−クロロ−アセチル）−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−（Ｓ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオ異性体
【化１６】
2015505308.tif 000018
工程１：４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−アセチル］−（Ｓ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、１当量のＤＩＥＡ（４．６ｍＬ）の存在下、（４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−酢酸（９．２９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬのＤＣＭ中、１当量のＤＩＥＡ（４．６ｍＬ）の存在下、Ｂｏｃ−α−（Ｓ）−イソプロピル−ピペラジンヒドロクロリド（７．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで、ＨＢＴＵ（１０．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この媒体を１２時間、振盪下に置いた。この媒体を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、回収した油状物を、シクロヘキサン−酢酸エチル８０：２０で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
白色泡沫の改修（１４．１３ｇ、９５％）
LCMS [M+H] = 562 (C33H40FN3O4)
【００９６】
工程２：４−［−２−［（２−クロロ−アセチル）−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−（Ｓ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５０ｍＬのＤＣＭ中、ＮａＨＣＯ３（８．４０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の存在下、８（１４．１３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（４．００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この媒体を１２時間、振盪下に置いた。この媒体を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、回収した油状物を、９０：１０から段階的に５０：５０とするシクロヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９７】
無色の泡沫の形態での両ジアステレオ異性体の回収：
最小極性ジアステレオ異性体（Ｉ−５  ｄｉａ１）（３．８３ｇ、２４％）
LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2):δ7.94-8.57 (m; 1.0 H); 7.35 (t; J = 7.9 Hz; 2.0 H); 7.07-7.27 (m; 3.0 H); 6.74-6.95 (m; 5.0 H); 6.58 (br d; J = 2.6 Hz; 1.1 H); 6.51 (br s; 0.2 H); 6.41 (s; 0.8 H); 6.31 (br s; 0.3 H); 4.62 (d; J = 13.5 Hz; 0.7 H) 4.39 (d; J = 13.5 Hz; 0.3 H); 3.53-4.05 (m; 4.8 H); 3.04-3.46 (m; 0.8 H); 2.41-2.96 (m; 2.1 H); 2.04-2.23 (m; 0.8 H); 1.82-1.95 (m; 2.2 H); 1.43 (br s; 10.1 H); 1.07 (d; J = 6.5 Hz; 2.1 H); 0.90 (d; J = 6.5 Hz; 2.3 H); 0.63 (d; J = 6.5 Hz; 1.0 H); 0.29 (d; J = 6.5 Hz; 0.8 H)。
【００９８】
最大極性ジアステレオ異性体（Ｉ−５  ｄｉａ２）（４．４０ｇ、２７％）
LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.00-8.10 (m; 1.0 H); 7.30-7.40 (m; 2.1 H); 6.98-7.18 (m; 3.2 H); 6.73-6.90 (m; 5.3 H); 6.52-6.58 (m; 1.0 H); 6.34-6.39 (m; 1.0 H); 4.71 (d; J = 13.5 Hz; 0.7 H); 4.49 (d; J = 13.5 Hz; 0.4 H); 3.50-4.00 (m; 4.7 H); 3.10-3.30 (m; 0.7 H); 2.86-3.07 (m; 0.4 H); 2.54-2.85 (m; 1.5 H); 2.30-2.47 (m; 0.4 H); 1.80-1.87 (m; 2.8 H); 1.54-1.60 (m; 2.5 H); 1.42 (br s; 8.8 H); 1.19 (d; J = 6.6 Hz; 1.1 H); 1.00 (d; J = 6.6 Hz; 1.5 H); 0.88 (d; J = 6.6 Hz; 1.2 H); 0.64 (d; J = 6.6 Hz; 1.5 H)。
【００９９】
実施例Ｉ−６ａおよびＩ−６ｂ：４−［−２−［（２−クロロ−アセチル）−（４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−（Ｒ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオ異性体
【化１７】
2015505308.tif 000019
これらの２種類のジアステレオ異性体は、前記実施例と同様の方法で無色の泡沫の形態で製造された。
【０１００】
最小極性ジアステレオ異性体（Ｉ−６  ｄｉａ１）（９７ｍ、３０％）
LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2):δ7.94-8.57 (m; 0.9 H); 7.35 (t; J = 7.9 Hz; 1.9 H); 7.05-7.25 (m; 3.1 H); 6.72-6.93 (m; 5.0 H); 6.58 (br d; J = 2.6 Hz; 1.1 H); 6.41 (s; 0.8 H); 6.31 (br s; 0.3 H); 4.63 (d; J = 13.5 Hz; 0.8 H) 4.40 (d; J = 13.5 Hz; 0.3 H); 3.51-4.06 (m; 4.8 H); 3.03-3.45 (m; 1.0 H); 2.41-2.96 (m; 1.6 H); 2.02-2.21 (m; 0.8 H); 1.82-1.95 (m; 2.1 H); 1.43 (br s; 10.1 H); 1.07 (d; J = 6.5 Hz; 2.1 H); 0.90 (d; J = 6.5 Hz; 2.3 H); 0.63 (d; J = 6.5 Hz; 1.0 H); 0.29 (d; J = 6.5 Hz; 0.8 H)。
【０１０１】
最大極性ジアステレオ異性体（Ｉ−６  ｄｉａ２）（９０ｍｇ、２８％）
LCMS [M+H] = 639 (C35H41ClFN3O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.00-8.10 (m; 1.0 H); 7.30-7.40 (m; 2.1 H); 6.98-7.18 (m; 3.1 H); 6.73-6.90 (m; 5.1 H); 6.52-6.58 (m; 1.0 H); 6.34-6.39 (m; 1.0 H); 4.70 (d; J = 13.5 Hz; 0.7 H); 4.49 (d; J = 13.5 Hz; 0.4 H); 3.50-4.00 (m; 4.8 H); 3.10-3.30 (m; 0.7 H); 2.86-3.07 (m; 0.4 H); 2.54-2.85 (m; 1.5 H); 2.30-2.47 (m; 0.4 H); 1.80-1.87 (m; 2.8 H); 1.54-1.60 (m; 2.6 H); 1.42 (br s; 8.6 H); 1.20 (d; J = 6.6 Hz; 1.1 H); 1.01 (d; J = 6.6 Hz; 1.5 H); 0.89 (d; J = 6.6 Hz; 1.2 H); 0.64 (d; J = 6.6 Hz; 1.5 H)。
【０１０２】
実施例Ｉ−７ａおよびＩ−７ｂ：２−クロロ−Ｎ−［−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｓ）−３−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドのジアステレオ異性体の塩酸塩
【化１８】
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５０ｍＬのＤＣＭ中、ジアステレオ異性体Ｉ−５ａおよびＩ−５ｂの一つの溶液に、ＨＣｌガスをバブリングさせることによって加えた。この反応媒体を室温で１２時間、振盪下に置いた。ＤＣＭを蒸発させ、残った油状物をエチルエーテル中で沈殿させた。
【０１０３】
実施例Ｉ−５の第１のジアステレオ異性体から出発（Ｉ−７  ｄｉａ１）：  
濾過後の白色粉末の回収：（２６ｍｇ）
LCMS [M+H] = 538 (C30H34Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO):δ8.79-9.33 (m; 1.3 H); 7.83 (t; J = 9.0 Hz; 1.0 H); 7.24-7.40 (m; 4.0 H); 6.97-7.15 (m; 3.1 H); 6.73-6.89 (m; 3.2 H); 6.64 (d; J = 2.7 Hz; 0.9 H); 6.51-6.59 (m; 1.0 H); 4.40-4.55 (br m; 1.1 H); 3.86-4.09 (m; 3.6 H); 3.45-3.60 (m; 0.7 H); 2.78-3.05 (m; 2.8 H); 1.79-2.00 (m; 4.5 H); 1.61-1.77 (m; 0.7 H); 0.97 (d; J = 6.7 Hz; 6.0 H)。
【０１０４】
実施例Ｉ−５の第２のジアステレオ異性体から出発（Ｉ−７  ｄｉａ２）：
濾過後の白色粉末の回収：（２．６２ｇ）
LCMS [M+H] = 538 (C30H34Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO) :δ8.78-9.51 (m; 1.9 H); 7.82 (t; J = 8.9 Hz; 0.9 H); 7.20-7.41 (m; 4.0 H); 6.97-7.16 (m; 3.1 H); 6.71-6.90 (m; 3.1 H); 6.61-6.70 (m; 1.9 H); 4.46-4.60 (br m; 1.0 H); 3.85-4.15 (m; 3.1 H); 3.00-3.30 (m; 3.0 H); 2.57-2.96 (m; 1.8 H); 1.43-1.98 (m; 4.3 H); 1.00 (dd; J = 8.8 Hz; J = 7.0 Hz; 2.7 H); 0.71 (d; J = 6.8 Hz; 1.6 H); 0.65 (d; J = 6.8 Hz; 1.5 H)。
【０１０５】
実施例Ｉ−８：２−クロロ−Ｎ−［−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｒ）−３−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミドの塩酸塩
【化１９】
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実施例Ｉ−６のジアステレオ異性体のそれぞれから出発し、前記実施例と同じプロトコールに従った。
【０１０６】
実施例Ｉ−６の第１のジアステレオ異性体から出発（Ｉ−８  ｄｉａ１）：
濾過後の白色粉末の回収：（３４ｍｇ、５６％）
LCMS [M+H] = 538 (C30H34Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO):δ8.79-9.33 (m; 1.3 H); 7.83 (t; J = 9.0 Hz; 0.9 H); 7.24-7.40 (m; 4.0 H); 6.97-7.15 (m; 3.1 H); 6.73-6.89 (m; 3.1 H); 6.64 (d; J = 2.7 Hz; 1.0 H); 6.51-6.59 (m; 1.0 H); 4.41-4.56 (br m; 1.1 H); 3.86-4.09 (m; 3.4 H); 3.45-3.60 (m; 0.7 H); 2.78-3.05 (m; 2.8 H); 1.79-2.00 (m; 4.4 H); 1.61-1.77 (m; 0.8 H); 0.97 (d; J = 6.7 Hz; 6.0 H)。
【０１０７】
実施例Ｉ−６の第２のジアステレオ異性体から出発（Ｉ−８  ｄｉａ２）：
濾過後の白色粉末の回収：（３０ｍｇ、５４％）
LCMS [M+H] = 538 (C30H34Cl2FN3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO):δ8.78-9.51 (m; 1.5 H); 7.82 (t; J = 8.9 Hz; 1.0 H); 7.20-7.41 (m; 4.0 H); 6.97-7.16 (m; 3.1 H); 6.71-6.90 (m; 3.2 H); 6.61-6.70 (m; 1.9 H); 4.46-4.60 (br m; 1.0 H); 3.85-4.15 (m; 3.1 H); 3.00-3.30 (m; 2.9 H); 2.57-2.96 (m; 1.8 H); 1.43-1.98 (m; 4.3 H); 1.00 (dd; J = 8.8 Hz; J = 7.0 Hz; 2.7 H); 0.71 (d; J = 6.8 Hz; 1.6 H); 0.65 (d; J = 6.8 Hz; 1.5 H)。
【０１０８】
上記と同じ操作様式およびシリカクロマトグラフィーによる分離様式を用い、多様な置換のアニリンおよびピペラジンから以下の例を製造した。それらは２または４種類のジアステレオ異性体（同じ化学構造には１つの実施例番号）の混合物の形態または別個のジアステレオ異性体の形態のいずれかで単離された。後者の場合、ジアステレオ異性体のそれぞれを表すために、命名法ａ／ｂを用いた。
【化２０】
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【０１０９】
以下の実施例は、（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸のエチルエステルをチオフェン−２−グリオキシル酸エチルに置き換え、従前と同じ操作様式に従って得た。
【化２１】
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ＩＩ−本発明の化合物の薬理学的研究
１）細胞傷害性試験
癌細胞の増殖に対する本発明の化合物の効果を、組織起源の異なる様々なヒト癌細胞株（ＭＣＦ−７：乳癌、ＭＣＦ−７／ａｄｒ：アドリアマイシン耐性乳癌、ＨＬ−６０：急性前骨髄球性白血病、ＨＬ−６０／Ｒ１０：ドキソルビシン耐性急性前骨髄球性白血病、ＨＴ２９：結腸腺癌、Ｍｉａ  Ｐａｃａ２：膵臓腫瘍、Ｐａｎｃ−１：膵外分泌腫瘍、ＳＫ−ＯＶ−３：シスプラチンおよびアドリアマイシン耐性卵巣癌）に対して検討した。本研究に用いた癌細胞を、種々の濃度で培養培地に加えた本発明の化合物の一つの存在下、３７℃でインキュベートした。
【０１１０】
癌細胞株は、ＭＣＦ−７についてはＡＴＣＣ(American Type Culture Collection)から、ＭＣＦ−７／ａｄｒについてはピティエ・サルペトリエール病院から、また、ＨＬ−６０、ＨＬ−６０／Ｒ１０、ＨＴ２９、ＭｉａＰａＣａ２、Ｐａｎｃ−１およびＳＫ−ＯＶ−３についてはＯｎｃｏｄｅｓｉｇｎ（ディジョン、フランス）から入手した。それらを、１０％ウシ胎仔血清（Ｌｏｎｚａ、ヴェルヴィエ、ベルギー）を添加した、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン含有ＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。これらの細胞株は全て、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で培養維持した。細胞増殖は、ＶｉａＬｉｇｈｔ（商標）プラスアッセイキット（Ｌｏｎｚａ、ヴェルヴィエ、ベルギー）を製造者の説明に従って用いて評価した。これらの細胞を、１００μｌの培養培地中、５０００〜１００００細胞／ウェルの割合での発光読み取りに適合した９６ウェル培養プレート（底が透明な白色プレート）に播種した。３７℃で２４時間のプレインキュベーション時間の後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした本発明の化合物をそれぞれ各ウェルに０．５μｌ／ウェルの割合で加えた。５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で７２時間のインキュベーションの後、５０μｌの溶解バッファーを各ウェルに加え、１５分後に、１００μｌのＡＴＰ測定剤を加えた。これらのプレートを照度計の下で読み取り、細胞生存率を評価した。得られたデータをコンピューターで処理して、ＥＣ５０値、すなわち、対照値（０．５％ＤＭＳＯ単独）に比べて５０％の細胞生存率を誘導する各化合物の濃度値を得た。
【０１１１】
得られた結果を以下の表１および２に示す。
【０１１２】
表１：細胞株ＨＬ−６０、ＨＬ６０／Ｒ１０、ＭＣＦ−７およびＭＣＦ−７／ａｄｒで得られた結果（ＥＣ５０はｎＭで表す）
【表１】
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2015505308.tif 000039
【０１１３】
表２：他の細胞株で得られた結果（ＥＣ５０はｎＭで表す）
【表２】
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【０１１４】
以下の表３および４は、非置換ピペラジンおよび／またはピペラジンの別の位置での置換に比べての、ピペラジンの窒素４のα位で置換されたピペラジンを含む化合物で得られた耐性ＨＬ６０／Ｒ１０株に対する細胞傷害活性の増加を示す。最大の細胞傷害活性がこの置換の絶対配置（Ｓ）で得られた。
【０１１５】
表３：ピペラジンの様々な置換で得られた結果
【表３】
2015505308.tif 000041
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【０１１６】
表４：ピペラジンの様々な置換で得られた結果
【表４】
2015505308.tif 000043
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【０１１７】
２）水溶解度の測定
水溶解度は、ある分子のＡＤＭＥ特性（吸収、分布、代謝および排泄）を改善するための主要な物理化学的パラメーターである(Drug-like properties: concepts, structure design and methods, Edward Harvel Kerns, Li Di、 Academic Press, 2008)。
【０１１８】
各化合物の水溶解度をｐＨ７．４で測定した。水溶解度は、２０℃の温度で２４時間の振盪時間の後、過剰な化合物で媒体を飽和させた後の遠心分離により得られた上清に対するＨＰＬＣを用いて測定した。サンプルの調製および処理は自動化した。
【０１１９】
表５は、非置換ピペラジンまたは別の位置で置換されたピペラジンに比べての、本発明Ｉ−５８の化合物で得られた水溶解度の増加を示す。
【０１２０】
表５：種々のピペラジン置換で得られた水溶解度
【表５】
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【０１２１】
３）マウスにおける薬物動態パラメーター
化合物の薬物動態挙動は、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験でのその合理的使用のための前提条件である。化合物をＤＭＳＯ溶液として、静脈経路（ＩＶ）または経口経路（ＰＯ）でｂａｌｂ／ｃマウスに与えた。５分〜６時間の範囲の複数の時点で血液サンプルを採取し、血漿を回収し、各サンプル中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりアッセイした。得られたデータから、時間−濃度曲線のプロット、ならびに化合物の血漿半減期（Ｔ１／２）ある時点での曲線下面積（ＡＵＣｔ）および最大濃度（Ｃｍａｘ）などの基本パラメーターの決定がかのうであった。表６は、静脈経路を介して１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した化合物の薬物動態パラメーターに対してピペラジン置換が寄与した増加を示す。
【０１２２】
図１は、ＩＶおよびＰＯ経路を介したＩ−４３  ｄｉａ２の投与の後のマウスにおける時間−血漿濃度曲線を示す。従って、化合物Ｉ−４３  ｄｉａ２は、マウスにおいて、特に、経口経路で良好なバイオアベイラビリティを示す。
【０１２３】
表６：種々のピペラジン置換で得られた薬物動態パラメーター
【表６】
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【図１】
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【国際調査報告】
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