(57)【要約】実質的に非晶質のレディパスビルの有効量および実質的に結晶性のソフォスブビルの有効量を有する薬学的組成物が開示される。いくつかの実施形態において、以下を含む薬学的組成物が提供される：ａ）有効量のレディパスビルであって、ここでレディパスビルは、実質的に非晶質である、有効量のレディパスビル；およびｂ）有効量のソフォスブビルであって、ここでソフォスブビルは、実質的に結晶性である、有効量のソフォスブビル。本開示のさらなる実施形態は、薬学的剤形および錠剤に関する、本開示はまた、Ｃ型肝炎の処置において組み合わせを使用するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、薬学的組成物：
ａ）以下の式：
【化１６】
2015508418.tif 000055
を有する有効量のレディパスビルであって、
ここでレディパスビルは、実質的に非晶質である、有効量のレディパスビル；および
ｂ）以下の式：
【化１７】
2015508418.tif 000056
を有する有効量のソフォスブビルであって、
ここでソフォスブビルは、実質的に結晶性である、有効量のソフォスブビル。
【請求項２】
レディパスビルは、薬学的に受容可能なポリマーによって形成されるポリマーマトリクス内に分散されるレディパスビルを含む固体分散物として製剤化される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ポリマーは、親水性である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ポリマーは、非イオン性ポリマーである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ポリマーは、ピプロメロース、コポビドン、およびポビドンからなる群より選択される、請求項３または４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ポリマーは、コポビドンである、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ポリマーは、イオン性ポリマーである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記イオン性ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記固体分散物中のレディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約５：１〜約１：５である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記固体分散物中のレディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約２：１〜約１：２である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記固体分散物中のレディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約１：１である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記固体分散物中のレディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約２：１である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
約３０％〜約５０％  ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、先行する請求項のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
約３５％〜約４５％  ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
約４０％  ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
レディパスビルを含む前記固体分散物を約５％〜約３５％  ｗ／ｗ含む、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
レディパスビルを含む前記固体分散物を約１０％〜約２５％  ｗ／ｗ含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
レディパスビルを含む前記固体分散物を約１８％  ｗ／ｗ含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記結晶性ソフォスブビルは、
（１）約７．５、約９．６、および約１８．３；
（２）約５．０、約７．３、および約１８．１；
（３）約６．９、約２４．７、および約２５．１；
（４）約１９．７、約２０．６、および約２４．６；
（５）約５．０、約６．８、および約２４．９；
（６）約５．２、約６．６、および約１９．１；もしくは
（７）約６．１、約２０．１、および約２０．８
にＸＲＰＤ  ２θ反射（°±０．２θ）を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記結晶性ソフォスブビルは、約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８、および約２３．３にＸＲＰＤ  ２θ反射（°±０．２θ）を有する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記結晶性ソフォスブビルは、約６．１および約１２．７にＸＲＰＤ  ２θ反射（°±０．２θ）を有する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
（以降、要リナンバリング）
希釈剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、およびこれらの任意の組み合わせをさらに含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記希釈剤は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、第二リン酸カルシウム二水和物、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記希釈剤は、ラクトース一水和物であり、約５〜約２５％  ｗ／ｗの量で存在する、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記希釈剤は、微結晶性セルロースであり、約５〜約２５％  ｗ／ｗの量で存在する、請求項２２または２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、改変コーンスターチ、ポビドン、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、約１〜約１０％  ｗ／ｗの量で存在する、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素であり、約０．５〜約３％  ｗ／ｗの量で存在する、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、約０．５〜約３％  ｗ／ｗの量で存在する、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
ａ）約３０〜約５０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、および
ｂ）約５〜約３５％  ｗ／ｗの、レディパスビルを含む前記固体分散物
を含む、請求項２１〜３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
ａ）約４０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、および
ｂ）約１８％  ｗ／ｗの、レディパスビルを含む前記固体分散物、
を含む、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
ａ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  ラクトース一水和物、
ｂ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  微結晶性セルロース、
ｃ）約１〜約１０％  ｗ／ｗ  クロスカルメロースナトリウム、
ｄ）約０．５〜約３％  ｗ／ｗ  コロイド性二酸化ケイ素、および
ｅ）約０．１〜約３％  ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、請求項３１または３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記組成物は、即時放出のために製剤化される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記組成物は、食事後に患者に投与される場合に第１の曝露を達成し、該第１の曝露は、食事以外の後に該患者に投与される場合の第２の曝露よりも２５％以下低い、、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記曝露は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔもしくはＡＵＣｉｎｆとして測定される、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
約３〜約３６０ｍｇのレディパスビルを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含む、薬学的剤形。
【請求項３８】
約５０〜約１３０ｍｇのレディパスビルを含む、請求項３５に記載の薬学的剤形。
【請求項３９】
約９０ｍｇのレディパスビルを含む、請求項３８に記載の薬学的剤形。
【請求項４０】
約２００〜約６００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項４１】
約３００〜約５００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項４０に記載の薬学的剤形。
【請求項４２】
約４００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項４１に記載の薬学的剤形。
【請求項４３】
約４００ｍｇのソフォスブビルおよび約９０ｍｇのレディパスビルを含む、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
【請求項４４】
請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的剤形を含む、錠剤。
【請求項４５】
フィルムコーティングをさらに含む、請求項４４に記載の錠剤。
【請求項４６】
前記フィルムコーティングは、ポリビニルアルコールベースのコーティングである、請求項４５に記載の錠剤。
【請求項４７】
ａ）約３０〜約５０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、および
ｂ）約１０〜約４０％  ｗ／ｗの、レディパスビルを含む前記固体分散物
を含む、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４８】
ａ）約４０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、および
ｂ）約１８％ｗ／ｗの、レディパスビルを含む前記固体分散物
を含む、請求項４７に記載の錠剤。
【請求項４９】
ａ）約３００〜約５００ｍｇのソフォスブビル、および
ｂ）約５０〜約１３０ｍｇのレディパスビル
を含む、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５０】
ａ）約４００ｍｇのソフォスブビル、および
ｂ）約９０ｍｇのレディパスビル
を含む、請求項４９に記載の錠剤。
【請求項５１】
ａ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  ラクトース一水和物、
ｂ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  微結晶性セルロース、
ｃ）約１〜約１０％  ｗ／ｗ  クロスカルメロースナトリウム、
ｄ）約０．５〜約３％  ｗ／ｗ  コロイド性二酸化ケイ素、および
ｅ）約０．１〜約３％  ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５２】
フィルムコーティングをさらに含む、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５３】
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、負の薬物間相互作用がない、請求項１〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的剤形、もしくは請求項４２〜５０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５４】
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、酸抑制治療剤との負の薬物間相互作用がない、請求項５３に記載の薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤。
【請求項５５】
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、食物を考慮せずに投与可能である、請求項１〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的剤形、もしくは請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５６】
Ｃ型肝炎の処置が必要なヒト患者においてＣ型肝炎を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的剤形、もしくは請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の錠剤を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約６週間またはそれ未満にわたって投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約４週間またはそれ未満にわたって投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
持続性のウイルス学的応答は、約４週間で達成される、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
持続性のウイルス学的応答は、約６週間で達成される、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
持続性のウイルス学的応答は、約６ヶ月間で達成される、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項５４〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記さらなる治療剤は、リバビリンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
Ｃ型肝炎の処置が必要なヒト患者においてＣ型肝炎を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のリバビリンおよび治療上有効な量の請求項１〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的剤形、もしくは請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の錠剤を該患者に投与する工程を包含し；ここで該リバビリンおよび薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約１２週間またはそれ未満にわたって投与される、方法。
【請求項６５】
前記リバビリンおよび薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約６週間またはそれ未満にわたって投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記リバビリンおよび薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約４週間またはそれ未満にわたって投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、食物を考慮せずに投与可能である、請求項５６〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許第１１９条（ｅ）項の下、２０１３年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／７５９，３２０号、２０１３年３月４日に出願された米国仮特許出願第６１／７７２，２９２号、２０１３年５月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８２８，８９９号、２０１３年８月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／８７０，７２９号、２０１３年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８９７，７９３号、および２０１３年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／９０７，３３２号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の全体は、すべて本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
Ｃ型肝炎は、肝臓疾患によって特徴付けられる肝臓の慢性ウイルス疾患として認識されている。肝臓を標的とする薬物が広く使用されており、有効性を示してきたが、毒性および他の副作用がそれらの有用性を制限してきた。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤は、ＨＣＶによる感染の確立および進行を制限するために、ならびにＨＣＶの診断アッセイにおいて有用である。
【０００３】
レディパスビルは、以前に記載された（例えば、ＷＯ２０１０／１３２６０１を参照のこと）非構造タンパク質５Ａ（ＮＳ５Ａ）の選択的阻害剤である。レディパスビルの化学名は、（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルである。
【０００４】
ソフォスブビル（ＳＯＦ）は、非構造タンパク質５Ｂ（ＮＳ５Ｂ）の選択的阻害剤である（例えば、ＷＯ  ２０１０／１３２６０１および米国特許第７，９６４，５８０号を参照のこと）。ソフォスブビルの化学名は、（Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１３２６０１号
【特許文献２】米国特許第７，９６４，５８０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
本開示は、いくつかの実施形態において、実質的に非晶質の形態にあるレディパスビルおよび実質的に結晶性の形態にあるソフォスブビルを含む薬学的組成物を提供する。
【０００７】
レディパスビルは、（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルという化学名を有し、以下の化学式を有する：
【０００８】
【化１】
2015508418.tif 000002
。
【０００９】
ソフォスブビル（ＳＯＦ）は、（Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートという化学名を有し、以下の化学式を有する：
【００１０】
【化２】
2015508418.tif 000003
。
【００１１】
いくつかの実施形態において、以下を含む薬学的組成物が提供される：ａ）有効量のレディパスビルであって、ここでレディパスビルは、実質的に非晶質である、有効量のレディパスビル；およびｂ）有効量のソフォスブビルであって、ここでソフォスブビルは、実質的に結晶性である、有効量のソフォスブビル。
【００１２】
本開示のさらなる実施形態は、薬学的剤形および錠剤に関する、本開示はまた、Ｃ型肝炎の処置において組み合わせを使用するための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、薬物：ポリマー比  １：１でコポビドンを含むレディパスビルの固体分散物製剤のＸＲＰＤパターンである。そのＸＲＰＤによって示されるように、上記固体分散物は、非晶質の状態にある。
【図２】図２は、薬物：ポリマー比  １：１でコポビドンを含むレディパスビルの固体分散物の変調型示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。上記固体分散物のガラス転移温度は、約１４０℃である。
【図３】図３は、固体核磁気共鳴法（ＳＳ−ＮＭＲ）による、薬物：ポリマー比  １：１でコポビドンを含むレディパスビルの固体分散物製剤の固体状態特徴付けを示す。
【図４】図４は、薬物：ポリマー比  １：１でコポビドンを含むレディパスビルの固体分散物のフーリエ変換ラマンスペクトルである。
【図５】図５は、実施例７に記載される、ソフォスブビル（４００ｍｇ）／レディパスビル（９０ｍｇ）組み合わせにおけるソフォスブビルの溶解を示す。
【図６】図６は、実施例３に記載されるソフォスブビル（４００ｍｇ）／レディパスビル（９０ｍｇ）組み合わせ製剤におけるレディパスビルの溶解を示す。
【図７】図７Ａ〜Ｄは、ソフォスブビル（ＳＯＦ）およびリバビリン（ＲＢＶ）で処置した処置ナイーブ患者（図７Ａ）もしくはヌル応答患者（図７Ｂ）、ならびにソフォスブビル（ＳＯＦ）、レディパスビルおよびリバビリン（ＲＢＶ）で処置した処置ナイーブ患者（図７Ｃ）もしくはヌル応答患者（図７Ｄ）に関する処置１２週間の間の、および処置後２４週間の間のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを示す。このデータおよび実験法は、実施例５にさらに記載される。
【図８】図８Ａ〜Ｂは、単一薬剤コントロールのものに類似して、３種全ての製剤が匹敵する溶解性能を有したことを示すチャートを提示する。このことは、実施例７においてより詳細に記載される。
【図９】図９は、室温（ＲＴ）におけるレディパスビルのｐＨ−溶解度プロフィールを示す。線は、固有溶解度（Ｓ０）  ０．０４μｇ／ｍＬおよび弱塩基性ｐＫａ１値およびｐＫａ２値がそれぞれ５．０および４．０である、式ＳＴ＝Ｓ０［（１＋１０（ｐＫａ１−ｐＨ）＋１０（ｐＫａ１＋ｐＫａ２−２・ｐＨ））］を使用する非線形最小２乗回帰適合である。これは、実施例８においてより詳細に記載される。
【図１０】図１０は、８週間および１２週間にわたって、リバビリン（ＲＢＶ）ありおよびなしでのソフォスブビル（ＳＯＦ）およびレディパスビルの固定用量組み合わせで処置した患者についての処置ナイーブ（非肝硬変）およびヌル応答者（５０％  肝硬変）に関する研究設計を示す。データおよび実験法は、実施例９に記載される。
【図１１】図１１は、８週間および１２週間にわたって、リバビリン（ＲＢＶ）ありおよびなしでのソフォスブビル（ＳＯＦ）およびレディパスビルの固定用量組み合わせで処置した患者についての処置ナイーブ（非肝硬変）およびヌル応答者（５０％  肝硬変）の結果を示す。このデータおよび実験法は、実施例９にさらに記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（詳細な説明）
１．定義
本明細書で使用される場合、以下のことばおよび語句は、一般に、それらが使用される状況が他のことを示す程度を除いて、以下に示されるとおりの意味を有すると解釈される。
【００１５】
本明細書で使用される場合、定量的測定の状況において使用される用語「約、ほぼ」とは、その示される量±１０％、もしくは代わりに±５％、もしくは±１％を意味する。例えば、±１０％範囲を伴って、「約２：８」は、１．８〜２．２：７．２〜８．８を意味する。
【００１６】
用語「非晶質の」とは、材料が分子レベルにおいて長距離秩序（ｌｏｎｇ  ｒａｎｇｅ  ｏｒｄｅｒ）を欠いており、温度に依存して、固体もしくは液体の物理的特性を示し得る状態に言及する。代表的には、このような材料は、特徴的なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示しながらも、より正式には液体として記載される。加熱の際に、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは、状態変化、代表的には、二次（ｓｅｃｏｎｄ  ｏｒｄｅｒ）（ガラス転移）によって特徴付けられる。
【００１７】
用語「結晶性の」とは、材料が分子レベルにおいて一定の内部規則構造を有し、既定のピークを有する特徴的なＸ線回折パターンを与える固相に言及する。このような材料はまた、十分に加熱された場合、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、代表的には、一次（ｆｉｒｓｔ  ｏｒｄｅｒ）（融解点）によって特徴付けられる。
【００１８】
用語「実質的に非晶質の」とは、本明細書で使用される場合、組成物中に存在する化合物のうちの７０％より多く；もしくは７５％より多く；もしくは８０％より多く；もしくは８５％より多く；もしくは９０％より多く；もしくは９５％より多く、もしくは９９％より多くが非晶質形態にあることを意味すると解釈される。「実質的に非晶質の」とはまた、約２０％以下の結晶化度、もしくは約１０％以下の結晶化度、もしくは約５％以下の結晶化度、もしくは約２％以下の結晶化度を有する材料に言及し得る。
【００１９】
用語「実質的に結晶性の」とは、本明細書で使用される場合、組成物中に存在する化合物のうちの７０％より多く；もしくは７５％より多く；もしくは８０％より多く；もしくは８５％より多く；もしくは９０％より多く；もしくは９５％より多く、もしくは９９％より多くが結晶性の形態にあることを意味すると解釈される。「実質的に結晶性の」とは、約２０％以下、もしくは約１０％以下、もしくは約５％以下、もしくは約２％以下が非晶質の形態を有する材料にも言及し得る。
【００２０】
用語「ポリマー」とは、重合のプロセスを介して作られる反復構造ユニットからなる化合物もしくは化合物の混合物をいう。本発明において有用な適切なポリマーは、いたるところで記載される。
【００２１】
用語「ポリマーマトリクス」とは、本明細書で使用される場合、活性因子が上記マトリクス内に分散しているかもしくは含まれる１種またはそれより多くのポリマーを含む組成物を意味すると定義される。
【００２２】
用語「固体分散物」とは、種々の方法（噴霧乾燥法、融解（ｍｅｌｔｉｎｇ）（熔融（ｆｕｓｉｏｎ））法、溶媒法、もしくは融解−溶媒法（ｍｅｌｔｉｎｇ−ｓｏｌｖｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ）が挙げられる）によって調製された固体状態にある、ポリマーマトリクス中の１種またはそれより多くの活性因子の分散物をいう。
【００２３】
用語「非晶質の固体分散物」とは、本明細書で使用される場合、非晶質の活性因子およびポリマーを含む安定な固体分散物をいう。「非晶質の活性因子」とは、上記非晶質の固体分散物が実質的に非晶質の固体状態の形態にある活性因子を含むことを意味する。いくつかの局面において、図１におけるＸＲＰＤによって示されるように、上記固体分散物は、非晶質の状態にあり、上記固体分散物のガラス転移温度は、約１４０℃である（図２を参照のこと）。
【００２４】
用語「薬学的に受容可能な」とは、処置される予定の疾患もしくは状態およびそれぞれの投与経路を考慮に入れて、上記材料が、患者への該材料の投与を、正当に慎重な医師に回避させる特性を有しないことを示す。例えば、このような材料が、本質的に無菌である（例えば、注射剤（ｉｎｊｅｃｔｉｂｌｅ）のための）ことが一般に必要とされる。
【００２５】
用語「薬学的に受容可能なポリマー」とは、処置される予定の疾患もしくは状態およびそれぞれの投与経路を考慮に入れて、患者への上記材料の投与を、正当に慎重な医師に回避させる特性を有しないポリマーに言及する。
【００２６】
用語「キャリア」とは、限定なく、上記化合物が一緒に投与される滑剤、希釈剤、アジュバント、賦形剤、もしくはビヒクルなどをいう。キャリアの例は本明細書に記載され、Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」にも記載される。
【００２７】
用語「希釈剤」とは、送達する前に目的の化合物を希釈するために使用される化合物をいう。希釈剤はまた、化合物を安定化するようにも働き得る。希釈剤の非限定的例としては、デンプン、サッカリド、ジサッカリド、スクロース、ラクトース、ポリサッカリド、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、第二リン酸カルシウム二水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、および第三リン酸カルシウムが挙げられる。
【００２８】
用語「結合剤」とは、本明細書で使用される場合、上記キャリアの活性成分および不活性成分を一緒に結合して、粘着性でかつ別々の部分を一緒に維持するために使用され得る任意の薬学的に受容可能なフィルムに関連する。結合剤の非限定的例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、およびエチルセルロースが挙げられる。
【００２９】
用語「崩壊剤」とは、固体調製物に添加すると、投与後にその分解もしくは崩壊を促進し、その迅速な溶解を可能にするために可能な限り効率的に活性成分の放出を可能にする物質をいう。崩壊剤の非限定的例としては、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、改変コーンスターチ、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポビドン、α化デンプン、およびアルギン酸が挙げられる。
【００３０】
用語「滑沢剤」とは、粉末ブレンドに添加して、その圧縮粉末の塊が錠剤形成プロセスもしくは被包プロセスの間に装置に貼り付かないようにする賦形剤をいう。それは、上記錠剤をダイ（ｄｉｅ）からの射出を促進し、粉末流動性を改善し得る。滑沢剤の非限定的例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂質、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、もしくはタルク；ならびに可溶化剤（例えば、ラウリン酸、オレイン酸、およびＣ８／Ｃ１０脂肪酸を含む脂肪酸）が挙げられる。
【００３１】
用語「フィルムコーティング」とは、基材（例えば、錠剤）の表面にある薄い均一なフィルムに言及する。フィルムコーティングは、光分解から上記活性成分を保護するために特に有用である。フィルムコーティングの非限定的例としては、ポリビニルアルコールベースの、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースのフィルムコーティングが挙げられる。
【００３２】
用語「滑剤」とは、本明細書で使用される場合、錠剤圧縮の間の流動特性を改善するために、および固結防止効果を生じるように、錠剤およびカプセル剤製剤において使用される剤を意味すると解釈される。滑剤の非限定的例としては、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、フュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトが挙げられる。
【００３３】
用語「有効（な）量」とは、以下に定義されるように、処置が必要な哺乳動物に投与される場合に、このような処置をもたらすために十分である量をいう。治療上有効な量は、処置している患者、該患者の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与様式などに依存して変動し、それは、当業者によって容易に決定され得る。
【００３４】
用語「処置」もしくは「処置する」とは、この用語が疾患もしくは状態に関連する程度まで、上記疾患もしくは状態が起こらないように予防すること、上記疾患もしくは状態を阻害すること、上記疾患もしくは状態を除去すること、ならびに／または上記疾患もしくは状態の１つまたはそれより多くの症状を軽減することが挙げられる。
【００３５】
用語「持続性のウイルス学的応答」とは、処置の中止後に特定の期間にわたって、患者サンプル（すなわち、血液サンプル）中のウイルス（すなわち、ＨＣＶ）の検出可能なＲＮＡの非存在（もしくは上記ＲＮＡが検出限界未満である場合）をいう。例えば、４週間でのＳＶＲは、ＲＮＡがＨＣＶ治療を中止して４週間後に、上記患者において検出されなかったかもしくは検出限界未満であったことを示す。
【００３６】
用語「％  ｗ／ｗ」とは、本明細書で使用される場合、ある成分を含む組成物の総重量に基づく該成分の重量に言及する。例えば、成分Ａが、１００ｍｇ  組成物中に５０％  ｗ／ｗの量で存在する場合、成分Ａは、５０ｍｇの量で存在する。
【００３７】
２．薬学的組成物
上記薬学的組成物は、有効量のレディパスビル（ここでレディパスビルは、実質的に非晶質である）および有効量のソフォスブビル（ここでソフォスブビルは、実質的に結晶性である）の組み合わせを含む。
【００３８】
このような組み合わせ組成物は、実験例が明らかに示すように、予測外の特性を示す。ソフォスブビルおよびレディパスビルはともに、有効な抗ＨＣＶ薬剤として作用すると以前に実証されている。しかし、レディパスビルは、従来の製剤において単独で投与される場合、絶食状態での投与と比較して、高脂肪食を与えた場合の曝露においておよそ２倍の低下によって証明されるように、負の摂食効果を示した（例えば、表１０および表１１、実施例３を参照のこと）。レディパスビルが、固体分散物製剤において、およびソフォスブビルとの組み合わせにおいて投与される場合、このような負の摂食効果は起こらない（表１２、実施例３）。
【００３９】
上記組み合わせ組成物において、レディパスビルは、実質的に非晶質の形態において存在する。結晶性の因子と比較して、非晶質の因子は、不安定であり非線形の溶解度および曝露プロフィールを有すると予測される。しかし、本明細書で提示されるデータは、組み合わせ組成物中のレディパスビルが種々の条件下で安定であり（短期間および長期間の両方）、高く一貫した溶解度および曝露プロフィールを維持することを示す（実施例６）。
【００４０】
さらに、一般通念によれば、非晶質の因子と結晶性の因子とを共製剤化する（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）ことは得策ではない。なぜなら、結晶は、非晶質因子の結晶化を誘導する種子として働き得、非晶質因子の不安定性をもたらすからである。しかし、ここでのデータは、同じ層にソフォスブビルと共造粒して（ｃｏ−ｇｒａｎｕｌａｔｅ）も共ブレンドして（ｃｏ−ｂｌｅｎｄ）も、または別個の層として組み込んでも、レディパスビルが安定なままであり、上記組成物において結晶を形成しないことを示す（実施例６）。
【００４１】
上記組み合わせ組成物の錠剤製剤化において、ソフォスブビルおよびレディパスビルを共造粒しても共ブレンドしても、薬物間相互作用は起こらないこともまた、発見された（実施例７）。
【００４２】
Ａ．レディパスビル
レディパスビルは、以前に記載されており（例えば、ＷＯ ２０１０／１３２６０１を参照のこと）、そこに記載される方法によって調製され得る。一実施形態において、上記薬学的組成物は、薬学的に受容可能なポリマーによって形成されるポリマーマトリクス内に分散された固体分散物として製剤化されたレディパスビルを含む。上記固体分散物の出発材料は、レディパスビルの種々の形態（結晶性形態、非晶質形態、それらの塩、それらの溶媒和物および遊離塩基を含む）であり得る。例えば、レディパスビルのアセトン溶媒和物、Ｄ−酒石酸塩、無水結晶性遊離塩基、非晶質遊離塩基、溶媒和物もしくは脱溶媒和物（ｄｅｓｏｌｖａｔｅ）が使用され得る。レディパスビルの溶媒和物としては、例えば、米国特許公開第２０１３／０３２４７４０号（本明細書に参考として援用される）に記載されるもの、例えば、モノアセトン溶媒和物、ジアセトン溶媒和物、エチルアセトン溶媒和物、イソプロピルアセテート溶媒和物、メチルアセテート溶媒和物、エチルホルメート溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、メチルエチルケトン溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、メチルエチルケトン溶媒和物、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物が挙げられる。有用であると予期される特定の出発材料は、上記モノアセトン溶媒和物、ジアセトン溶媒和物、無水結晶性遊離塩基、Ｄ−酒石酸塩、無水結晶性遊離塩基、および非晶質遊離塩基である。これらの形態は特徴付けられ、米国特許公開第２０１３／０３２４４９６号に記載される。
【００４３】
上記ポリマーとの分散後、上記固体分散物は、非晶質の形態にある。図１〜４は、レディパスビルを含む非晶質固体分散物を特徴付ける。図１のＸＲＰＤによって示されるように、上記固体分散物は、非晶質の状態にあり、上記固体分散物のガラス転移温度は、約１４０℃である。
【００４４】
固体分散物を調製するために種々の技術が当該分野で周知であり、融解押し出し、噴霧乾燥、凍結乾燥、および溶液エバポレーションが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
融解押し出しは、熱可塑性キャリア中に化合物を埋め込むプロセスである。上記混合物は、高温高圧で処理され、固溶体を形成するために分子レベルで上記化合物を上記マトリクス中に分散する。押し出された材料は、種々の剤形（カプセル剤、錠剤および経粘膜システムが挙げられる）へとさらに処理され得る。
【００４６】
溶液−エバポレーション法に関しては、上記固体分散物は、上記化合物を適切な液体溶媒中に溶解し、次いで、上記溶液をポリマーの融解物に直接組み込むことによって調製され、これは次いで、透明な溶媒なしのフィルムが残るまでエバポレートされる。上記フィルムは、一定の重量になるまでさらに乾燥させられる。
【００４７】
凍結乾燥技術に関しては、上記化合物およびキャリアは、通常の溶媒の中に共溶解され（ｃｏ−ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ）、凍結され、昇華されて、凍結乾燥分子分散物が得られ得る。
【００４８】
噴霧乾燥固体分散物に関しては、上記固体分散物は、ａ）上記化合物とポリマーとを溶媒中で混合して、供給溶液を提供し；そしてｂ）上記供給溶液を噴霧乾燥して、上記固体分散物を提供することによって、作製され得る。
【００４９】
レディパスビルの噴霧乾燥固体分散物は、他の製剤化アプローチ（例えば、湿式および乾式の造粒製剤）と比較して、改善されたインビボおよびインビボ性能ならびに製造性／大規模実現可能性を提供する。レディパスビルは、遊離塩基、Ｄ−酒石酸塩、結晶性アセトン溶媒和物、もしくは本明細書で記載されるとおりの他の溶媒和物のいずれかとして提供され得る。
【００５０】
上記固体分散物のための上記ポリマーの選択は、上記溶液中のレディパスビルの安定性および物理的特性に基づく。ピプロメロースおよびコポビドンの固体分散物はともに、適切な安定性および物理的特性を示した。よって、一実施形態において、上記固体分散物において使用されるポリマーは、ピプロメロースおよびコポビドンから選択される。さらに、コポビドンベースの分散物は、２：１  ＡＰＩ：ポリマー比で調製した場合、その相当するピプロメロースベースの製剤より大きくバイオアベイラビリティーが増大した（それぞれ、Ｆ＝３０％および２２％）。上記コポビドンベースの製剤のバイオアベイラビリティーは、ポリマーの割合を１：１比へと増大させることによってさらに増強され、ファモチジンで予備処置したイヌにおいて３５％のバイオアベイラビリティーを生じた。
【００５１】
一実施形態において、レディパスビルの上記固体分散物において使用されるポリマーは、親水性である。親水性ポリマーの非限定的例としては、ポリサッカリド、ポリペプチド、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン、ピプロメロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、およびメタクリル酸コポリマーが挙げられる。
【００５２】
さらなる実施形態において、上記ポリマーは、非イオン性である。非イオン性ポリマーは、溶解度スクリーニング実験において利益を示した。非イオン性ポリマーの非限定的例としては、ピプロメロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５３】
別の実施形態において、上記ポリマーは、イオン性である。イオン性ポリマーの例としては、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびメタクリル酸コポリマーが挙げられる。
【００５４】
さらなる実施形態において、上記ポリマーは、ピプロメロース、コポビドン、およびポビドンからなる群より選択される。ピプロメロースおよびコポビドンの固体分散物はともに、適切な安定性および物理的特性を示した。コポビドンベースの分散物は、２：１  レディパスビル：ポリマー比で噴霧乾燥させた場合に（データは示さず）、その相当するピプロメロースベースの製剤より大きくバイオアベイラビリティーを増大させた（それぞれ、Ｆ＝３０％および２２％）。よって、具体的実施形態において、上記ポリマーは、コポビドンである。
【００５５】
特定の実施形態において、レディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約５：１〜約１：５である。さらなる実施形態において、レディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約５：１〜約１：４、もしくは約５：１〜約１：３、もしくは約５：１〜約１：２、もしくは約２：１〜約１：２、もしくは約２：１〜約１：１である。具体的実施形態において、レディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約１：１である。別の実施形態において、レディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約２：１である。さらなる実施形態において、レディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約５：１、１：４、１：３、もしくは１：２である。ポリマーの割合を１：１比へと増大させると、いくらかの場合においては、増大したバイオアベイラビリティーを生じ得る。例えば、レディパスビル：コポビドンの１：１比は、ファモチジンで予備処置したイヌにおいて増大したバイオアベイラビリティー（Ｆ＝３５％）を生じた。
【００５６】
上記レディパスビルを含む固体分散物は、治療上有効な量で上記薬学的組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、レディパスビルの固体分散物  約１％〜約５０％  ｗ／ｗを含む。さらなる実施形態において、上記組成物は、レディパスビルの上記固体分散物を約５％〜約４０％  ｗ／ｗ、もしくは約５％〜約３５％  ｗ／ｗ、もしくは約５％〜約３０％  ｗ／ｗ、もしくは約１０％〜約３０％  ｗ／ｗ、もしくは約１０％〜約２５％  ｗ／ｗ、もしくは約１５％〜約２０％  ｗ／ｗ含む。さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、レディパスビルの上記固体分散物を約１％  ｗ／ｗ、約５％  ｗ／ｗ、約１０％  ｗ／ｗ、約２０％  ｗ／ｗ、約２５％  ｗ／ｗ、約３０％  ｗ／ｗ、約３５％  ｗ／ｗ、もしくは約４０％  ｗ／ｗ含む。具体的実施形態において、上記薬学的組成物は、上記レディパスビルの上記固体分散物を約１８％  ｗ／ｗ含む。
【００５７】
レディパスビルは、治療上有効な量で上記薬学的組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、レディパスビルを約１％〜約５０％  ｗ／ｗ含む。さらなる実施形態において、上記組成物は、レディパスビルを約１％〜約４０％  ｗ／ｗ、もしくは約１％〜約３０％  ｗ／ｗ、もしくは約１％〜約２０％  ｗ／ｗ、もしくは約５％〜約１５％  ｗ／ｗ、もしくは約７％〜約１２％  ｗ／ｗ含む。さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、レディパスビルを約１％  ｗ／ｗ、約３％  ｗ／ｗ、約５％  ｗ／ｗ、約７％  ｗ／ｗ、約１１％  ｗ／ｗ、約１３％  ｗ／ｗ、約１５％  ｗ／ｗ、約１７％  ｗ／ｗ、約２０％  ｗ／ｗ、約２３％  ｗ／ｗ、約２５％  ｗ／ｗ、もしくは約２８％  ｗ／ｗ、もしくは約３０％  ｗ／ｗ含む。具体的実施形態において、上記薬学的組成物は、レディパスビルを約９％  ｗ／ｗ含む。
【００５８】
上記のように、上記レディパスビルが上記ポリマーと混合された後、その混合物は、次に、溶媒中で可溶化され得る。上記薬物および／もしくはポリマーの特性（例えば、溶解度、ガラス転移温度、粘稠度、および分子量）に基づいて適切な溶媒を選択することは、当業者の技術範囲内である。受容可能な溶媒としては、水、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、塩素化溶媒、エタノール、ジクロロメタン、およびメタノールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記溶媒は、エタノール、ジクロロメタン、およびメタノールからなる群より選択される。さらなる実施形態において、上記溶媒は、エタノールもしくはメタノールである。具体的実施形態において、上記溶媒は、エタノールである。
【００５９】
上記化合物およびポリマー混合物を上記溶媒で可溶化させたら、該混合物は、次に、噴霧乾燥してよい。噴霧乾燥は、周知のプロセスであり、ここで液体供給原料は、溶媒除去を補助し、粉末生成物を生じるように、加熱プロセスガスストリームとともに乾燥チャンバの中に液滴へと分散される。適切な噴霧乾燥パラメーターは、当該分野で公知であり、噴霧乾燥に適したパラメーターを選択することは、当業者の知識の範囲内である。目標の供給濃度は、一般に、約１０〜約５０％であり、目標  約２０％および粘稠度  約１５〜約３００ｃＰである。噴霧乾燥装置の入り口温度は、代表的には、約５０〜１９０℃である一方で、出口温度は、約３０〜９０℃である。２本の流体ノズルおよび水圧ノズルが、レディパスビルを噴霧乾燥するために使用され得る。２本の流体ノズルガスフローは、約１〜１０ｋｇ／時間であり得、水圧ノズルフローは、約１５〜３００ｋｇ／時間であり得、チャンバガスフローは、約２５〜２５００ｋｇ／時間であり得る。噴霧乾燥材料は、代表的には、８０μｍ未満の粒子径（Ｄ９０）を有する。いくつかの場合において、上記粒子径をさらに低下させることが所望される場合、粉砕工程が使用され得る。噴霧乾燥法および非晶質の分散物を形成するための他の技術のさらなる説明は、米国特許第６，７６３，６０７号および米国特許公開第２００６−０１８９６３３号（これらの各々の全体が、本明細書に参考として援用される）に提供される。
【００６０】
エタノールからの噴霧乾燥は、噴霧乾燥チャンバでの材料の集積がなく、噴霧乾燥出口温度の広い範囲（３０〜９０℃）にわたって高収率（８８％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％）を生じた。そしてＤＣＭからの噴霧乾燥で得られる収率は、６０％、７８％、および４４％であった。さらに、レディパスビルは、エタノール性供給溶液中で良好な化学的安定性を明らかに示した。
【００６１】
Ｂ．ソフォスブビル
ソフォスブビルは、以前に、米国特許第７，９６４，５８０号および米国特許公開第２０１０／００１６２５１号、同第２０１０／０２９８２５７号、同第２０１１／０２５１１５２号および同第２０１２／０１０７２７８号に記載された。ソフォスブビルは、本明細書で記載される薬学的組成物において実質的に結晶性として提供される。ソフォスブビルの結晶性形態を調製する実施例は、米国特許公開第２０１０／０２９８２５７号および同第２０１１／０２５１１５２号（これらはともに、参考として援用される）に開示される。ソフォスブビルの結晶性形態（形態１〜６）は、米国特許公開第２０１０／０２９８２５７号および同第２０１１／０２５１１５２号（これらはともに、参考として援用される）に記載される。ソフォスブビルの形態１〜６は、そこで開示されるＸＲＰＤ法に従って測定された以下の特徴的粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン２θ値を有する：
（１）２θ反射（°±０．２θ）：約７．５、約９．６、および約１８．３（形態１）；
（２）２θ反射（°±０．２θ）：約５．０、約７．３、および約１８．１（形態１）；
（３）２θ反射（°±０．２θ）：約６．９、約２４．７、および約２５．１（形態２）；
（４）２θ反射（°±０．２θ）：約１９．７、約２０．６、および約２４．６（形態３）；
（５）２θ反射（°±０．２θ）：約５．０、約６．８、および約２４．９（形態４）；
（６）２θ反射（°±０．２θ）：約５．２、約６．６、および約１９．１（形態５）；ならびに
（７）２θ反射（°±０．２θ）：約６．１、約２０．１、および約２０．８（形態６）。
【００６２】
形態６は、上記の特許公開において記載されるように、例えば、食品医薬品局によって、形態２として言及され得る。形態１および形態６は、米国特許公開第２０１０／０２９８２５７号および同第２０１１／０２５１１５２号において開示される方法に従って測定される場合、以下の特徴的ＸＲＰＤパターン２θ値によって代わりに特徴付けられる：
（１）２θ反射（°）：約５．０および約７．３（形態１）；ならびに
（２）２θ反射（°）：約６．１および約１２．７（形態６）。
【００６３】
一実施形態において、上記結晶性ソフォスブビルは、以下のＸＲＰＤ  ２θ反射（°±０．２θ）を有する：
（１）約７．５、約９．６、および約１８．３；（形態１Ａ）
（２）約５．０、約７．３、および約１８．１；（形態１Ｂ）
（３）約６．９、約２４．７、および約２５．１；（形態２）
（４）約１９．７、約２０．６、および約２４．６；（形態３）
（５）約５．０、約６．８、および約２４．９；（形態４）
（６）約５．２、約６．６、および約１９．１；（形態５）もしくは
（７）約６．１、約２０．１、および約２０．８；（形態６）。
【００６４】
特定の実施形態において、上記結晶性ソフォスブビルは、以下のＸＲＰＤ  ２θ反射（°±０．２θ）を有する：
（１）約５．２、約７．５、約９．６、約１６．７、約１８．３、および約２２．２（形態１）；
（２）約５．０、約７．３、約９．４、および約１８．１（形態１）；
（３）約４．９、約６．９、約９．８、約１９．８、約２０．６、約２４．７、約２５．１、および約２６．１（形態２）；
（４）約６．９、約９．８、約１９．７、約２０．６、および約２４．６（形態３）；
（５）約５．０、約６．８、約１９．９、約２０．６、約２０．９、および約２４．９（形態４）；
（６）約５．２、約６．６、約７．１、約１５．７、約１９．１、および約２５．０（形態５）；もしくは
（７）約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８、および約２３．３（形態６）。
【００６５】
さらなる実施形態において、結晶性ソフォスブビルは、以下のＸＲＰＤ  ２θ反射（°±０．２θ）を有する：約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８、および約２３．３。なおさらなる実施形態において、結晶性ソフォスブビルは、以下のＸＲＰＤ  ２θ反射（°±０．２θ）を有する：約６．１および約１２．７。
【００６６】
ソフォスブビルは、治療上有効な量で上記薬学的組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ソフォスブビルを約１０％〜約７０％  ｗ／ｗ含む。さらなる実施形態において、上記組成物は、ソフォスブビルを約１５％〜約６５％  ｗ／ｗ、もしくは約２０％〜約６０％  ｗ／ｗ、もしくは約２５％〜約５５％  ｗ／ｗ、もしくは約３０％〜約５０％  ｗ／ｗ、もしくは約３５％〜約４５％  ｗ／ｗ含む。さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、約１０％  ｗ／ｗ、約１５％  ｗ／ｗ、約２０％  ｗ／ｗ、約２５％  ｗ／ｗ、約３０％  ｗ／ｗ、約３５％  ｗ／ｗ、約４５％  ｗ／ｗ、約５０％  ｗ／ｗ、約５５％  ｗ／ｗ、約６０％  ｗ／ｗ、約６５％  ｗ／ｗ、もしくは約７０％  ｗ／ｗ、もしくは約７５％  ｗ／ｗ含む。具体的実施形態において、上記薬学的組成物は、ソフォスブビルを約４０％  ｗ／ｗ含む。
【００６７】
Ｃ．賦形剤
本開示に従って提供される薬学的組成物は、通常、経口投与される。この開示は、従って、本明細書に記載されるとおりのレディパスビルを含む固体分散物および１種またはそれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（不活性固体希釈剤および充填剤、希釈剤（無菌水性溶液および種々の有機溶媒が挙げられる）、浸透増強剤、可溶化剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、滑剤、アジュバント、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を含む薬学的組成物を提供する。このような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ  １７ｔｈ  Ｅｄ．  （１９８５）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．  ３ｒｄ  Ｅｄ．  （Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ，  Ｅｄｓ．を参照のこと）。
【００６８】
上記薬学的組成物は、経口投与によって単回量もしくは複数回量のいずれかにおいて投与され得る。投与は、カプセル剤、錠剤などを介するものであり得る。一実施形態において、上記レディパスビルは、錠剤の形態にある。さらなる実施形態において、上記錠剤は、圧縮錠剤である。本明細書で記載される固体を含む上記薬学的組成物を作製するに当たって、上記活性成分は、通常、賦形剤によって希釈されるか、そして／またはカプセル剤、錠剤、サシェ、紙もしくは他の容器の形態にあり得るようなキャリア内に封入される。上記賦形剤が希釈剤として働く場合、該賦形剤は、固体材料、半固体材料もしくは液体材料（上記のとおり）の形態にあり得、それは、上記活性成分のためのビヒクル、キャリアもしくは媒体として作用する。
【００６９】
上記薬学的組成物は、即時放出もしくは徐放のために製剤化され得る。「徐放性製剤」とは、長期間に亘って身体に治療剤をゆっくりと放出するように設計されている製剤であるのに対して、「即時放出製剤」とは、短期間にわたって身体に治療剤を迅速に放出するように設計されている製剤である。いくつかの場合においては、上記即時放出製剤は、上記治療剤が身体における所望の標的（例えば、胃）に一旦達したときのみ放出されるようにコーティングされ得る。具体的実施形態において、上記薬学的組成物は、即時放出のために製剤化される。
【００７０】
上記薬学的組成物は、薬学的賦形剤（例えば、希釈剤、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、およびこれらの組み合わせ）をさらに含み得る。適切な賦形剤のいくつかの例は、本明細書で記載される。上記薬学的組成物が錠剤へと製剤化される場合、上記錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、消化管における崩壊および吸着を遅らせ、それによって、長期間にわたって持続性の作用を提供するためにマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）（例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル単独、またはワックスとともに）が使用され得る。
【００７１】
一実施形態において、上記薬学的組成物は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、第二リン酸カルシウム二水和物、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される希釈剤を含む。
【００７２】
さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、約１〜約５０％  ｗ／ｗ、もしくは約１〜約４５％  ｗ／ｗ、もしくは約５〜約４０％  ｗ／ｗ、もしくは約５〜約３５％  ｗ／ｗ、もしくは約５〜約２５％  ｗ／ｗ、もしくは約１０〜約２０％  ｗ／ｗの量でラクトース一水和物を含む。具体的実施形態において、上記ラクトース一水和物は、約５％  ｗ／ｗで、約１０％  ｗ／ｗで、約１５％  ｗ／ｗで、約２０％  ｗ／ｗで、約２５％  ｗ／ｗで、約３０％  ｗ／ｗで、約３５％  ｗ／ｗで、約４０％  ｗ／ｗで、約４５％  ｗ／ｗで、もしくは約５０％  ｗ／ｗで、存在する。さらなる具体的実施形態において、上記ラクトース一水和物は、約１６．５％  ｗ／ｗの量で存在する。
【００７３】
なおさらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、約１〜約４０％  ｗ／ｗ、もしくは約１〜約３５％  ｗ／ｗ、もしくは約１％〜約２５％  ｗ／ｗ、もしくは約５〜約２５％  ｗ／ｗ、もしくは約１０〜約２５％  ｗ／ｗ、もしくは約１５〜約２０％  ｗ／ｗの量で、微結晶性セルロースを含む。具体的実施形態において、上記微結晶性セルロースは、約５％、もしくは約１０％、もしくは約１５％、もしくは約２０％、もしくは約２５％、もしくは約３０％、もしくは約３５％、もしくは約４０％ｗ／ｗの量で存在する。さらなる具体的実施形態において、上記微結晶性セルロースは、約１８％  ｗ／ｗの量で存在する。
【００７４】
他の実施形態において、上記薬学的組成物は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、改変コーンスターチ、ポビドン、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される崩壊剤を含む。
【００７５】
特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、約１〜約２０％  ｗ／ｗ、もしくは約１〜約１５％  ｗ／ｗ、もしくは約１〜約１０％  ｗ／ｗ、もしくは約１〜約８％  ｗ／ｗ、もしくは約２〜約８％  ｗ／ｗの量で、クロスカルメロースナトリウムを含む。具体的実施形態において、上記クロスカルメロースナトリウムは、約１％、もしくは約３％、もしくは約６％、もしくは約８％、もしくは約１０％、もしくは約１３％、もしくは約１５％  ｗ／ｗの量で存在する。さらなる具体的実施形態において、上記クロスカルメロースナトリウムは、約５％  ｗ／ｗの量で存在する。
【００７６】
他の実施形態において、上記薬学的組成物は、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される滑剤を含む。
【００７７】
さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、約０．１〜約５％  ｗ／ｗ、もしくは約０．１〜約４．５％  ｗ／ｗ、もしくは約０．１〜約４％  ｗ／ｗ、もしくは約０．５〜約５．０％  ｗ／ｗ、もしくは約０．５〜約３％  ｗ／ｗ、もしくは約０．５〜約２％  ｗ／ｗ、もしくは約０．５〜約１．５％  ｗ／ｗの量で、コロイド性二酸化ケイ素を含む。具体的実施形態において、上記コロイド性二酸化ケイ素は、約０．１％  ｗ／ｗ、０．５％  ｗ／ｗ、０．７５％  ｗ／ｗ、１．２５％  ｗ／ｗ、１．５％  ｗ／ｗ、もしくは２％  ｗ／ｗの量で存在する。さらなる具体的実施形態において、上記コロイド性二酸化ケイ素は、約１％  ｗ／ｗの量で存在する。
【００７８】
他の実施形態において、上記薬学的組成物は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される滑沢剤を含む。
【００７９】
さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、約０．１〜約３％  ｗ／ｗ、もしくは約０．１〜約２．５％  ｗ／ｗ、もしくは約０．５〜約３％  ｗ／ｗ、もしくは約０．５〜約２．５％  ｗ／ｗ、もしくは約０．５〜約２％  ｗ／ｗ、もしくは約１〜約３％  ｗ／ｗ、もしくは約１〜約２％  ｗ／ｗの量で、ステアリン酸マグネシウムを含む。具体的実施形態において、上記ステアリン酸マグネシウムは、約０．１％、もしくは約０．５％、もしくは約１％、もしくは約２％、もしくは約２．５％、もしくは約３％  ｗ／ｗの量で存在する。さらなる具体的実施形態において、上記ステアリン酸マグネシウムは、約１．５％  ｗ／ｗの量で存在する。
【００８０】
一実施形態において、上記薬学的組成物は、ａ）約３０〜約５０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、およびｂ）約５〜約３５％  ｗ／ｗの、レディパスビルを含む上記固体分散物を含む。関連実施形態において、上記組成物は、ａ）約４０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、およびｂ）約１８％  ｗ／ｗの、レディパスビルを含む上記固体分散物を含む。なおさらなる関連実施形態において、上記組成物は、ａ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  ラクトース一水和物、ｂ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  微結晶性セルロース、ｃ）約１〜約１０％  ｗ／ｗ  クロスカルメロースナトリウム、ｄ）約０．５〜約３％  ｗ／ｗ  コロイド性二酸化ケイ素、およびｅ）約０．１〜約３％  ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウムをさらに含む。さらなる実施形態において、上記薬学的組成物は、ａ）約４０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１８  ％ｗ／ｗの、レディパスビルを含む上記固体分散物、ｃ）約１６．５％  ｗ／ｗ  ラクトース一水和物、ｄ）約１８％  ｗ／ｗ  微結晶性セルロース、ｅ）約５％  ｗ／ｗ  クロスカルメロースナトリウム、ｆ）約１％  ｗ／ｗ  コロイド性二酸化ケイ素、およびｇ）約１．５％  ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００８１】
３．薬学的剤形
本開示は、本明細書で記載される薬学的組成物もしくや剤形を含む、錠剤、丸剤などを提供する。本開示の錠剤もしくは丸剤は、長期間の作用という利点を与える剤形を提供するために、または胃の酸状態から保護するために、コーティングされ得る。上記錠剤はまた、以前に記載されるように即時放出のために製剤化され得る。特定の実施形態において、上記錠剤は、フィルムコーティングを含む。フィルムコーティングは、光分解を制限するために有用である。適切なフィルムコーティングは、市販の調製物の慣用的なスクリーニングによって選択される。一実施形態において、上記フィルムコーティングは、ポリビニルアルコールベースのコーティングである。
【００８２】
上記錠剤は、単層もしくは二層の錠剤へと製剤化され得る。代表的には、単層錠剤は、単一の均一な層の中に共混合された上記活性成分（すなわち、レディパスビルおよびソフォスブビル）を含む。単層錠剤を作製することに関して、例示的な方法としては、共ブレンド（もしくは二成分造粒（ｂｉ−ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ））および共乾式造粒（ｃｏｄｒｙ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。共ブレンド造粒は、各活性成分と賦形剤についての別個の乾式造粒、続いて、上記２種の顆粒を一緒にブレンドすることからなる複数工程プロセスである。共乾式造粒は、活性成分および賦形剤の両方を一緒に乾式造粒することからなった。
【００８３】
二層錠剤は、上記活性成分（すなわち、レディパスビルおよびソフォスブビル）を別個の層の中に含み、賦形剤および１種の活性成分（すなわち、レディパスビル）を含むブレンドを作製すること、およびその第２の活性成分（すなわち、ソフォスブビル）および賦形剤を含む別個のブレンドを作製することによって、作製され得る。次いで、一方のブレンドが予備圧縮され得、次いで、その第２のブレンドが、その第１の予備圧縮ブレンドの上に添加され得る。得られた錠剤は、２つの別個の層を含み、各層が、異なる活性成分を含む。
【００８４】
一実施形態において、上記錠剤は、以下を含む：ａ）約３０〜約５０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、およびｂ）約１０〜約４０  ％ｗ／ｗの、レディパスビルを含む上記固体分散物。関連実施形態において、上記錠剤は、以下を含む：ａ）約４０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、およびｂ）約１８％  ｗ／ｗの、レディパスビルを含む上記固体分散物。さらなる実施形態において、上記錠剤は、以下を含む：ａ）約３００〜約５００ｍｇのソフォスブビル、およびｂ）約５０〜約１３０ｍｇのレディパスビル。なおさらなる実施形態において、上記錠剤は、以下を含む：ａ）約４００ｍｇのソフォスブビル、およびｂ）約９０ｍｇのレディパスビル。関連実施形態において、上記錠剤は、以下をさらに含む：ａ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  ラクトース一水和物、ｂ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  微結晶性セルロース、ｃ）約１〜約１０％  ｗ／ｗ  クロスカルメロースナトリウム、ｄ）約０．５〜約３％  ｗ／ｗ  コロイド性二酸化ケイ素、およびｅ）約０．１〜約３％  ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物は、単位剤形もしくは薬学的剤形において製剤化される。用語「単位剤形」もしくは「薬学的剤形」とは、ヒト患者および他の動物のための単位投与量として適切な物理的に別個の単位であって、各単位が、適切な薬学的賦形剤と共同して、所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定の量を含むもの（例えば、錠剤もしくはカプセル剤）をいう。上記化合物は、一般に、薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、各投与単位は、３ｍｇ〜２ｇのレディパスビルを含む。他の実施形態において、上記薬学的剤形は、約３〜約３６０ｍｇ、もしくは約１０〜約２００ｍｇ、もしくは約１０〜約５０ｍｇ、もしくは約２０〜約４０ｍｇ、もしくは約２５〜約３５ｍｇ、もしくは約４０〜約１４０ｍｇ、もしくは約５０〜約１３０ｍｇ、もしくは約６０〜約１２０ｍｇ、もしくは約７０〜約１１０ｍｇ、もしくは約８０〜約１００ｍｇを含む。具体的実施形態において、上記薬学的剤形は、約４０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ、もしくは約５０ｍｇ、もしくは約５５ｍｇ、もしくは約６０ｍｇ、もしくは約７０ｍｇ、もしくは約８０ｍｇ、もしくは約１００ｍｇ、もしくは約１２０ｍｇ、もしくは約１４０ｍｇ、もしくは約１６０ｍｇ、もしくは約１８０ｍｇ、もしくは約２００ｍｇ、もしくは約２２０ｍｇのレディパスビルを含む。さらなる具体的実施形態において、上記薬学的剤形は、約９０ｍｇのレディパスビルを含む。なおさらなる具体的実施形態において、上記薬学的剤形は、約３０ｍｇのレディパスビルを含む。
【００８６】
他の実施形態において、上記薬学的剤形は、約１ｍｇ〜約３ｇのソフォスブビルを含む。他の実施形態において、上記薬学的剤形は、約１〜約８００ｍｇ、もしくは約１００〜約７００ｍｇ、もしくは約２００〜約６００ｍｇ、もしくは約３００〜約５００ｍｇ、もしくは約３５０〜約４５０ｍｇのソフォスブビルを含む。具体的実施形態において、上記薬学的剤形は、約５０ｍｇ、もしくは約１００ｍｇ、もしくは約１５０ｍｇ、もしくは約２００ｍｇ、もしくは約２５０ｍｇ、もしくは約３００ｍｇ、もしくは約３５０ｍｇ、もしくは約４５０ｍｇ、もしくは約５００ｍｇ、もしくは約５５０ｍｇ、もしくは約６００ｍｇ、もしくは約６５０ｍｇ、もしくは約７００ｍｇ、もしくは約７５０ｍｇ、もしくは約８００ｍｇのソフォスブビルを含む。さらなる具体的実施形態において、上記薬学的剤形は、約４００ｍｇのソフォスブビルを含む。しかし、実際に投与されるレディパスビルおよび／もしくはソフォスブビルの上記量が、関連する状況（処置される予定の状態、選択した投与経路、実際投与される化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、上記患者の症状の重篤度などが挙げられる）に鑑みて、医師によって通常決定されることは理解される。
【００８７】
具体的実施形態において、上記薬学的剤形は、約４００ｍｇのソフォスブビルおよび約９０ｍｇのレディパスビルを含む。
【００８８】
一実施形態において、上記薬学的組成物、もしくは代わりに、上記薬学的剤形もしくは錠剤は、ポリマー：レディパスビル比  １：１を構成する固体分散物中に製剤化された約９０ｍｇの非晶質のレディパスビル、約４００ｍｇ  結晶性ソフォスブビル、約５〜約２５％  ｗ／ｗの量のラクトース一水和物、約５〜約２５％  ｗ／ｗの量の微結晶性セルロース、約１〜約１０％  ｗ／ｗの量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５〜約３％  ｗ／ｗの量のコロイド性二酸化ケイ素、および約０．１〜約３％  ｗ／ｗの量のステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態において、上記ポリマーは、コポビドンである。
【００８９】
さらなる実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、負の薬物間相互作用がない。関連実施形態において、上記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、酸抑制治療剤との負の薬物間相互作用がない。さらなる実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、食物を考慮せずに、かつ患者が酸抑制治療中であるか否かに拘わらず、投与可能である。
【００９０】
４．使用方法
本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、経口投与によって、一日用量で、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している患者に投与される。一実施形態において、上記患者は、ヒトである。
【００９１】
以前は、レディパスビルは、単独で投与される場合、負の摂食効果を有することが明らかに示されている。予測外にも、レディパスビルおよびソフォスブビルの組み合わせ処置は、負の摂食効果を示さない。よって、ソフォスブビルおよびレディパスビルを含む上記薬学的組成物の投与は、食物を考慮せずに行われ得る。
【００９２】
いくつかの実施形態において、上記組み合わせ組成物は、低減した摂食効果を達成した。いくつかの局面において、上記組成物は、食後に患者に投与される場合第１の曝露を達成し、該第１の曝露は、食事以外の後に該患者に投与される場合の第２の曝露よりも２５％以下、もしくは代わりに２０％以下、１５％以下もしくは１０％以下低い。上記曝露は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔもしくはＡＵＣｉｎｆとして測定され得る。いくつかの局面において、上記投与は、食後の４時間、３時間、２時間もしくは１時間以内に行われる。
【００９３】
一実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型１  ＨＣＶ感染患者、遺伝子型２  ＨＣＶ感染患者、遺伝子型３  ＨＣＶ感染患者、遺伝子型４  ＨＣＶ感染患者、遺伝子型５  ＨＣＶ感染患者、および／もしくは遺伝子型６  ＨＣＶ感染患者のうちの１種またはそれより多くを処置することにおいて有効である。一実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型１  ＨＣＶ感染患者（遺伝子型１ａおよび／もしくは遺伝子型１ｂを含む）を処置することにおいて有効である。別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型２  ＨＣＶ感染患者（遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型２ｃおよび／もしくは遺伝子型２ｄを含む）を処置することにおいて有効である。別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型３  ＨＣＶ感染患者（遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型３ｃ、遺伝子型３ｄ、遺伝子型３ｅおよび／もしくは遺伝子型３ｆを含む）を処置することにおいて有効である。別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型４  ＨＣＶ感染患者（遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｂ、遺伝子型４ｃ、遺伝子型４ｄ、遺伝子型４ｅ、遺伝子型４ｆ、遺伝子型４ｇ、遺伝子型４ｈ、遺伝子型４ｉおよび／もしくは遺伝子型４ｊを含む）を処置することにおいて有効である。別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型５  ＨＣＶ感染患者（遺伝子型５ａを含む）を処置することにおいて有効である。別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの固体分散物、薬学的組成物、薬学的剤形、ならびに錠剤は、遺伝子型６  ＨＣＶ感染患者（遺伝子型６ａを含む）を処置することにおいて有効である。一実施形態において、上記組成物は、全遺伝子型（ｐａｎｇｅｎｏｔｙｐｉｃ）のものであり、それは、全ての遺伝子型およびその薬物耐性変異体にわたって有用であることを意味する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの、レディパスビルおよびソフォスブビルの薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、単独で、またはＨＣＶを処置するための１種またはそれより多くの治療剤（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤もしくはＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤）と組み合わせてのいずれかで、約２４週間にわたって、約１６週間にわたって、もしくは約１２週間にわたって、もしくはより短期間にわたって投与される。さらなる実施形態において、レディパスビルおよびソフォスブビルの薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、単独で、またはＨＣＶを処置するための１種またはそれより多くの治療剤（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤もしくはＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤）と組み合わせてのいずれかで、約２４週間またはそれ未満、約２２週間またはそれ未満、約２０週間またはそれ未満、約１８週間またはそれ未満、約１６週間またはそれ未満、約１２週間またはそれ未満、約１０週間またはそれ未満、約８週間またはそれ未満、もしくは約６週間またはそれ未満、あるいは約４週間またはそれ未満にわたって、投与される。上記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、１日に１回、１日に２回、１日おきに１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、もしくは１週間に５回、投与され得る。
【００９５】
さらなる実施形態において、持続性のウイルス学的応答は、約４週間、６週間、８週間、１２週間、もしくは１６週間で、もしくは約２０週間で、もしくは約２４週間で、もしくは約４ヶ月で、もしくは約５ヶ月で、もしくは約６ヶ月で、もしくは約１年で、もしくは約２年で、達成される。
【００９６】
一実施形態において、その１日用量は、錠剤の形態において投与される、９０ｍｇのレディパスビルおよび４００ｍｇのソフォスブビルである。さらなる実施形態において、上記１日用量は、以下を含む錠剤である：ａ）約３０〜約５０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、ｂ）約１０〜約４０  ％ｗ／ｗの、レディパスビルを含む上記固体分散物、ｃ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  ラクトース一水和物、ｄ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  微結晶性セルロース、ｅ）約１〜約１０％  ｗ／ｗ  クロスカルメロースナトリウム、ｆ）約０．５〜約３％  ｗ／ｗ  コロイド性二酸化ケイ素、およびｇ）約０．１〜約３％  ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム。
【００９７】
さらなる実施形態において、上記患者はまた、肝硬変に罹患している。なおさらなる実施形態において、上記患者は、肝硬変に罹患していない。
【００９８】
５．組み合わせ治療
本明細書で記載される方法において、上記方法は、ＨＣＶおよび他の状態（例えば、ＨＩＶ感染症）を処置するための別の治療剤の投与をさらに包含し得る。一実施形態において、適切なさらなる治療剤の非限定的例としては、１種またはそれより多くのインターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態増強剤（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、およびＨＣＶを処置するための他の薬物もしくは治療剤が挙げられる。
【００９９】
より具体的には、上記さらなる治療剤は、以下からなる群より選択され得る：
１）インターフェロン（例えば、ｐｅｇ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ｐｅｇ化ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンａｌｆａｃｏｎ−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンα−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−β（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ｏｍｅｇａ  ＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ  ５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮ  α−２ｂ  ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インファジェン、ＰＥＧ化インターフェロンλ−１（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、およびベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ））；
２）リバビリンおよびそのアナログ（例えば、リバビリン（レベトール、コペガス）、およびタリバビリン（ビラミジン））；
３）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４，  ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＴＭＣ４３５３５０、ＢＩ−１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、ＡＢＴ−４５０、ＡＣＨ−１６２５、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ５１７２、ＭＫ６３２５、およびＭＫ２７４８）；
４）α−グルコシダーゼ１阻害剤（例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ）；
５）肝保護剤（例えば、エムリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビニン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、およびＭｉｔｏＱ）；
６）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオシド阻害剤（例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＭＫ−０６０８、およびＩＮＸ−１８９（現ＢＭＳ９８６０９４））；
７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤（例えば、ＰＦ−８６８５５４、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＧＳ−９１９０、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＧＳ−９６６９、ＰＳＩ−７７９２、およびＧＳ−９１９０）；
８）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＢＭＳ−７９００５２、ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−２９２８、ＭＫ８３２５、ＭＫ４８８２、ＭＫ８７４２、ＰＳＩ−４６１、ＩＤＸ７１９、ＡＢＴ−２６７、およびＡ−６８９）；
９）ＴＬＲ−７アゴニスト（例えば、イモキミッド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、およびＳＭ−３６０３２０）；
１０）シクロフィリン阻害剤（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１）；
１１）ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター（例えば、ＭＣＩ−０６７）；
１２）薬物動態増強剤（例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン）；ならびに
１３）ＨＣＶを処置するための他の薬物（例えば、サイモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ））。
【０１００】
より具体的には、上記さらなる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤（ＡＢＴ−０７２およびＡＢＴ−３３３）、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤（ＡＣＨ−３１０２およびＡＣＨ−２９２８）およびＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＡＢＴ−４５０およびＡＣＨ−１２５）からなる群より選択される１種またはそれより多くの化合物と組み合わされ得る。
【０１０１】
別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使用される上記治療剤は、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使用される場合、治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使用される上記治療剤は、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物であり得る。
【０１０２】
別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使用される上記さらなる治療剤は、シクロフィリン阻害剤（例えば、ＷＯ２０１３／１８５０９３で開示されるシクロフィリン阻害剤が挙げられる）である。非限定的例としては、以下：
【０１０３】
【化３】
2015508418.tif 000004
からなる群より選択される１種またはそれより多くの化合物、ならびにこれらの立体異性体および立体異性体の混合物が挙げられる。
【０１０４】
別の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使用される上記さらなる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤である。非限定的例としては、化合物Ｅ（以下に記載されるとおり）が挙げられる。
【０１０５】
本明細書で提供される組成物と組み合わされ得るさらなる抗ＨＣＶ薬剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Ａ．インターフェロン（例えば、ｐｅｇ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ｐｅｇ化ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンａｌｆａｃｏｎ−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンα−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−β（Ａｖｏｎｅｘ，  ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ｏｍｅｇａ  ＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ  ５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮα  ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インファジェン、ＰＥＧ化インターフェロンλ（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、もしくはベレロフォン、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファジェン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ、ｐｅｇ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックス（ｉｎｔｅｒｍａｘ）α、ｒ−ＩＦＮ−β、およびインファジェン＋アクチミューンリバビリン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅｒｉｂａｖｉｒｉｎ）およびリバビリンアナログ（例えば、レベトール（ｒｅｂｅｔｏｌ）、コペガス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン））；
Ｂ．ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、化合物Ｂ（以下に記載）、化合物Ｃ（以下に記載）、ＡＢＴ−２６７、化合物Ｄ（以下に記載）、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＢＴ−２６７、ＭＫ−８７４２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２）；
Ｃ．ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（例えば、化合物Ｅ（以下に記載）、化合物Ｆ（以下に記載）、ＡＢＴ−３３３、化合物Ｇ（以下に記載）、ＡＢＴ−０７２、化合物Ｈ（以下に記載）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、セトロブビル（ｓｅｔｒｏｂｕｖｉｒ）（ＡＮＡ−５９８）、フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ＨＣＶ−７９６）、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５、およびＢＩＬＢ−１９４１）；
Ｄ．ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ、ＡＢＴ−４５０、化合物Ｌ（以下に記載）、シメプレビル（ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ）（ＴＭＣ−４３５）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ｖａｎｉｐｒｅｖｉｒ）（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ｓｏｖａｐｒｅｖｉｒ）（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ｎｅｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ｆａｌｄａｐｒｅｖｉｒ）（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ）（ＢＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＹＨ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５、およびＢＩＬＮ−２０６１）；
Ｅ．α−グルコシダーゼ１阻害剤（例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ）；
Ｆ．肝保護剤（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）；
Ｇ．ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤（例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）；ならびに
Ｈ．他の抗ＨＣＶ薬剤（例えば、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（アリニア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）。
【０１０６】
化合物Ｂは、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される：
【０１０７】
【化４】
2015508418.tif 000005
。
【０１０８】
化合物Ｃは、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される：
【０１０９】
【化５】
2015508418.tif 000006
。
【０１１０】
化合物Ｄは、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される：
【０１１１】
【化６】
2015508418.tif 000007
。
【０１１２】
米国特許公開第２０１３／０１０２５２５号およびそこで引用される参考文献を参照のこと。
【０１１３】
化合物Ｅは、ＮＳ５Ｂ  Ｔｈｕｍｂ  ＩＩポリメラーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される：
【０１１４】
【化７】
2015508418.tif 000008
。
【０１１５】
化合物Ｆは、上記ＨＣＶ  ＮＳ５ＢポリメラーゼによるウイルスＲＮＡの複製を阻害するように設計されたヌクレオチド阻害剤プロドラッグであり、以下の化学構造によって表される：
【０１１６】
【化８】
2015508418.tif 000009
。
【０１１７】
化合物Ｇは、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、以下の構造によって表される：
【０１１８】
【化９】
2015508418.tif 000010
。
【０１１９】
米国特許公開第２０１３／０１０２５２５号およびそこでの参考文献を参照のこと。
【０１２０】
化合物Ｈは、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、以下の構造によって表される：
【０１２１】
【化１０】
2015508418.tif 000011
。
【０１２２】
米国特許公開第２０１３／０１０２５２５号およびそこでの参考文献を参照のこと。
【０１２３】
化合物Ｉは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される：
【０１２４】
【化１１】
2015508418.tif 000012
。
【０１２５】
米国特許公開第２０１４／００１７１９８号およびそこでの引用文献を参照のこと。
【０１２６】
化合物Ｊは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される：
【０１２７】
【化１２】
2015508418.tif 000013
。
【０１２８】
米国特許第８，１７８，４９１号およびそこでの参考文献を参照のこと。
【０１２９】
化合物Ｋは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される：
【０１３０】
【化１３】
2015508418.tif 000014
。
【０１３１】
化合物Ｌは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される：
【０１３２】
【化１４】
2015508418.tif 000015
。
【０１３３】
米国特許公開第２０１３／０１０２５２５号およびそこでの参考文献を参照のこと。
【０１３４】
一実施形態において、本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物と組み合わせて使用される上記さらなる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。非限定的例としては、以下からなる群より選択される１種またはそれより多くの化合物が挙げられる：
【０１３５】
【化１５】
2015508418.tif 000016
。
【０１３６】
別の実施形態において、本願は、Ｃ型肝炎の処置が必要なヒト患者においてＣ型肝炎を処置する方法を提供し、上記方法は、上記患者に、治療上有効な量の本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物、ならびに以下：ｐｅｇ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｐｅｇ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ  α−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファジェン、レビフ、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファジェン、ｐｅｇ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファジェン＋アクチミューン、ＩＦＮ−ωとＤＵＲＯＳ、アルブフェロン、レベトール、コペガス、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリニア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１からなる群より選択されるさらなる治療剤、ならびに薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を投与する工程を包含する。
【０１３７】
なお別の実施形態において、本願は、以下を含む組み合わせ医薬品（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）を提供する：
ａ）本明細書で記載されるとおりの、実質的に非晶質である有効量のレディパスビル；および実質的に結晶性である有効量のソフォスブビルを含む第１の薬学的組成物、
ｂ）以下：ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせ、からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を含む第２の薬学的組成物。
【０１３８】
上記さらなる治療剤は、ＨＩＶ感染症のような他の状態を処置する治療剤であり得る。よって、上記さらなる治療剤は、ＨＩＶを処置することにおいて有用な化合物（例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物）であり得る。
【０１３９】
より具体的には、上記さらなる治療剤は、以下からなる群より選択され得る：
１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００）、
２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤（例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６）、
３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤（例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アンドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、ホサルブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アンドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン）、
４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤（例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデフォビル）、
５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、クエルセチン、クエルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ）、
６）ｇｐ４１阻害剤（例えば、エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ  ９）、
７）ＣＸＣＲ４  阻害剤（例えば、ＡＭＤ−０７０）、
８）進入阻害剤（例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５）、
９）ｇｐ１２０阻害剤（例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ）、
１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤（例えば、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ））、１０）ＣＣＲ５阻害剤（例えば、アプラビロク、ビクリビロク、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク）、
１１）インターフェロン（例えば、ｐｅｇ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｐｅｇ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファジェン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファジェン、ｐｅｇ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファジェン＋アクチミューン、ＩＦＮ−ωとＤＵＲＯＳ、およびアルブフェロン）、
１２）リバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、レボビリン、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン））、
１３）ＮＳ５ａ阻害剤（例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９、およびＢＭＳ−７９００５２）、
１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤（例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５）、
１５）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５）、
１６）α−グルコシダーゼ１阻害剤（例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ）、
１７）肝保護剤（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）、
１８）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤（例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）、
１９）Ｃ型肝炎を処置するための他の薬物（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリニア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）、
２０）薬物動態増強剤（例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２、２０）  ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤（例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２）、ならびに
２１）他の抗ＨＩＶ薬剤（例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ  ００２６、ＣＹＴ  ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ  ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０）。
【０１４０】
一実施形態において、上記さらなる治療剤は、リバビリンである。よって、本明細書で記載される方法は、Ｃ型肝炎の処置が必要なヒト患者においてＣ型肝炎を処置する方法を含み、上記方法は、上記患者に、治療上有効な量のリバビリン、および治療上有効な量の本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤を投与する工程を包含する。さらなる実施形態において、上記リバビリン、ならびにソフォスブビルおよびレディパスビルを含む薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約１２週間またはそれ未満にわたって投与される。さらなる実施形態において、上記リバビリン、ならびにソフォスブビルおよびレディパスビルを含む薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約８週間またはそれ未満にわたって、約６週間またはそれ未満にわたって、もしくは約４週間またはそれ未満にわたって投与される。
【０１４１】
上記さらなる治療剤が当該分野で公知の様式で投与され、上記投与量が当業者によって選択され得ることが意図される。例えば、上記さらなる薬剤は、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約２ｇの用量で投与され得る。
【実施例】
【０１４２】
以下の実施例において、および本開示全体を通じて、略語は、本明細書で使用される場合、以下のようにそれぞれの意味を有する：
【０１４３】
【表１０１−１】
2015508418.tif 000017
【０１４４】
【表１０１−２】
2015508418.tif 000018
【０１４５】
【表１０１−３】
2015508418.tif 000019
【０１４６】
【表１０１−４】
2015508418.tif 000020
【０１４７】
【表１０１−５】
2015508418.tif 000021
（実施例１：非晶質レディパスビルの合成）
レディパスビルの種々の形態を作製するための方法は、米国特許公開第２０１３／０３２４７４０号および同第２０１３／０３２４４９６号において見いだされ得る。これらの出願はともに、本明細書に参考として援用される。以下は、レディパスビルの非晶質遊離塩基を単離するための方法である。
【０１４８】
レディパスビルアセトン溶媒和物（１９１．４ｇ）とアセトニトリル（１３５６ｇ）とを反応容器中で合わせ、溶液になるまで内容物を混合する。アセトニトリル溶液中のこのレディパスビルを、激しく攪拌している水（７８７０ｇ）を含む別の反応容器にゆっくりと添加する。内容物を約２３℃において約３０分間にわたって攪拌する。上記内容物を濾過し、一定の重量に達して、レディパスビルの非晶質固体が得られるまで、約４０〜４５℃において乾燥させる（１４６．４ｇ，  ８２％収率）。
【０１４９】
（実施例２：錠剤調製および製剤）
Ａ．錠剤の用量選択
ｉ．ソフォスブビル
錠剤製剤に選択されたソフォスブビル用量は、毎日１回４００ｍｇである。上記４００ｍｇ  ソフォスブビル用量の裏付けは、早期ウイルス学的およびヒト曝露データ（これはまた、試験した他のものに勝って４００ｍｇ  ソフォスブビル用量の選択を支持する）でのＥｍａｘ  ＰＫ／ＰＤモデリングから得られ得る。
【０１５０】
上記４００ｍｇ  ソフォスブビル用量についての平均ソフォスブビル主要代謝産物ＡＵＣｔａｕは、このモデルによって決定される場合に達成可能なベースラインからの最大ＨＣＶ  ＲＮＡ変化（上記曝露−応答シグモイド曲線のプラトーの尖点上の値）のうちの約７７％と関連する。シグモイドＥｍａｘモデルでは、２０〜８０％の最大効果範囲において比較的線形の曝露−応答関係がある。従って、２００ｍｇ錠剤でのソフォスブビル曝露が最大１２００ｍｇまでの単回量と用量比例であるようであると仮定すると、４００ｍｇ未満の用量は、ベースラインからのＨＣＶ  ＲＮＡ変化の規模においてかなりの低下を生じると予測される。同様に、上記曝露−応答曲線のプラトーにおいて７７％という効力推定に対し改善するためには、曝露（よって、用量）の実質的増大が、抗ウイルス効果の評価できるほどの増大に必要とされる。
【０１５１】
毎日１回４００ｍｇの上記ソフォスブビル用量は、さらなるＨＣＶ治療剤とともに２４週間にわたって与えられた場合の毎日１回２００ｍｇ用量と比較して、遺伝子型１  ＨＣＶ感染患者においてより高いＳＶＲ率と関連した。安全性および忍容性は、両方の用量レベルにわたって類似であるようであった。さらに、毎日１回のソフォスブビル４００ｍｇ＋他のＨＣＶ治療剤を、遺伝子型２もしくは遺伝子型３のＨＣＶ感染患者に与えた場合、１００％  ＳＶＲ２４が認められた。
【０１５２】
ｉｉ．レディパスビル
最大メジアンＨＣＶ  ＲＮＡ  ｌｏｇ１０低下は、≧３ｍｇのレディパスビルを投与した全てのコホートに関して３以上であった。Ｅｍａｘ  ＰＫ／ＰＤモデルは、３０ｍｇ用量の投与後に達成した上記曝露が、遺伝子型１ａ  ＨＣＶ感染患者における＞９５％の最大抗ウイルス応答を提供することを示す。レディパスビルへの曝露に応答して生じたＮＳ５Ａ変異体の分析に基づいて、３０ｍｇ以上のレディパスビルが、３０ｍｇ未満の用量が提供しなかったいくらかの薬物関連変異の達成範囲（ｃｏｖｅｒａｇｅ）を提供した可能性があることもまた、観察された。従って、３０ｍｇおよび９０ｍｇのレディパスビルを、本明細書で記載される製剤の用量として選択した。
【０１５３】
さらなる研究から、レディパスビルを他の治療剤と組み合わせて投与した場合、ブレークスルー（ＢＴ）率（ｖＲＶＲを達成した後にＨＣＶ  ＲＮＡ＞定量化下限（ＬＬＯＱ）を有する患者数／ｖＲＶＲを達成した患者の総数）は、９０ｍｇの用量（ＢＴ＝１２％，  ９／７４；  ９０ｍｇ  レディパスビル）でより、３０ｍｇの用量で高かった（ＢＴ＝３３％，  １１／３３；  ３０ｍｇ  レディパスビル）ことが示唆される。従って、レディパスビルの上記９０ｍｇ用量は、ウイルスブレークスルーを防止するより大きな抗ウイルス達成範囲を付与し得る。
【０１５４】
Ｂ．レディパスビルを含む固体分散物
本明細書で記載されるとおりのソフォスブビルおよびレディパスビルの組み合わせを含む錠剤を作製するために、レディパスビルを含む固体分散物を、結晶性ソフォスブビルと共製剤化した。上記固体分散物の出発材料は、レディパスビルの種々の形態（本明細書で記載されるように、結晶性形態、非晶質形態、これらの塩、溶媒和物および遊離塩基を含む）であり得る。有機溶媒および賦形剤中で溶解度が高く、かつレディパスビル遊離塩基の結晶性アセトン溶媒和物を単離できるので、この形態を、レディパスビルの非晶質固体分散物において使用した。
【０１５５】
上記噴霧乾燥固体分散物アプローチは、他の製剤化アプローチと比較して、最も所望の特徴を達成した。上記特徴は、改善されたインビボおよびインビトロ性能ならびに製造性／大規模実現可能性を含んだ。
【０１５６】
上記噴霧乾燥供給溶液を、上記供給溶媒中にレディパスビルアセトン溶媒和物およびポリマーを溶解することによって調製した。集中的な混合および均質化を使用して、上記組成物の凝集を回避した。
【０１５７】
上記固体分散物における好ましい特性のために、種々のポリマーを試験した。非イオン性ポリマー（例えば、ピプロメロースおよびコポビドン）の固体分散物はともに、適切な安定性および物理的特性を示した。
【０１５８】
上記供給溶液を、溶解度、安定性、および粘稠度に関して適切な溶媒について最初に評価した。エタノール、メタノール、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）は全て、優れた溶解度（レディパスビル溶解度＞５００ｍｇ／ｍＬ）を明らかに示した。エタノール性およびＤＣＭベースの供給ストックが、調製の容易さに関して評価され、これを噴霧乾燥プロセスの頑健性を評価するために一定範囲の入り口温度および出口温度において噴霧乾燥した。両方の溶媒が、レディパスビルおよびコポビドンの迅速な溶解を与えた。
【０１５９】
エタノールからの噴霧乾燥は、広い範囲の噴霧乾燥出口温度（４９〜７０℃）にわたって高収率（８８％、９０％、９２％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％）を生じ、噴霧乾燥チャンバに材料の集積はなかった。ＤＣＭからの噴霧乾燥は、６０％、７８％、および４４％という収率を生じた。全体的に、レディパスビル  対  コポビドン比  １：１の上記レディパスビル固体分散物（５０％  ｗ／ｗ）は、エタノール性供給溶液における良好な化学的安定性を明らかに示した。
【０１６０】
１０％  レディパスビルアセトン溶媒和物および１０％  コポビドンのエタノール性溶液を、均質化を使用して調製した。レディパスビル：コポビドンのエタノール性溶液の粘稠度は低く、３０％  固体含有量（約６５ｃＰ）と測定された。
【０１６１】
噴霧乾燥を、２本の流体ノズルもしくは水圧ノズル（ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｎｏｚｚｌｅ）を使用して行った。表１は、Ａｎｈｙｄｒｏ  ＭＳ３５噴霧乾燥機を使用する総供給溶液１００ｇ〜４０００ｇにおいて評価された噴霧乾燥プロセスパラメーターを表し、表２は、上記水圧ノズルを使用する噴霧乾燥プロセスパラメーターを示す。粒子径データから、十分に大きい粒子径（１０〜１４μｍ平均ＰＳ）が示唆され、より高い噴霧速度もしくはより大きな直径の噴霧ノズルを使用することによって影響は最小限であった。ノズルガスフローは、粒子径を増大させるために調節しなかった。
【０１６２】
表１．２本の流体ノズルを使用するＡｎｈｙｄｒｏ  ＭＳ３５噴霧乾燥機でのレディパスビル噴霧乾燥パラメーター
【０１６３】
【表１】
2015508418.tif 000022
表２．水圧ノズルを使用するレディパスビル噴霧乾燥パラメーターの例
【０１６４】
【表２】
2015508418.tif 000023
揮発性有機不純物（上記噴霧乾燥溶媒エタノールおよびレディパスビルアセトン溶媒和物に由来する残留アセトンを含む）を、６０℃での二次乾燥の間に迅速に除去する。より小規模での産物は、トレー乾燥され得る。より大規模のバッチでは、ダブルコーンドライヤーもしくは攪拌型乾燥機が使用され得る。乾燥減量（ＬＯＤ）は、比例してより緩慢であり（水に起因する）、これは、カールフィッシャー滴定法によって後に確認された。
【０１６５】
残留エタノールを、６時間の乾燥（もしくはより大規模では８時間）によって０．５％  ｗ／ｗというＩＣＨガイドライン未満に低下させた。乾燥完了によるエタノール含量は０．０８％  ｗ／ｗであり、残留アセトンは、０．００２％であった。このことは、上記二次乾燥プロセスが残留溶媒の除去に適切であることを示していた。
【０１６６】
Ｃ．錠剤調製
ｉ．単層錠剤
レディパスビル：コポビドン固体分散物（１：１）を、レディパスビルおよびコポビドンをエタノールの中に溶解し、次いで、その混合物を噴霧乾燥させることによって作製した。上記噴霧乾燥したレディパスビル：コポビドン固体分散物を、二次乾燥機の中でさらに乾燥させる。レディパスビルを含む上記非晶質固体分散物を、ソフォスブビルおよび賦形剤とブレンドし、粉砕して、混合およびブレンド均一性を促進した。共ブレンドまたは共乾式造粒プロセスのいずれかが使用され得る。共ブレンド造粒は、各活性成分と賦形剤の別個の乾式造粒、続いて、その２種の顆粒を一緒にブレンドすることからなる複数工程プロセスである。共乾式造粒は、活性成分および賦形剤の両方を一緒に乾式造粒することからなった。上記共ブレンドおよび共乾式プロセスは、匹敵する物理的および化学的錠剤特性を明らかに示した。例示的な共ブレンドおよび共乾燥製剤は、以下に示される表３および表４に提供される。
【０１６７】
表３．種々の充填重量でのソフォスブビル／レディパスビル共乾燥（共造粒した）錠剤の代表例の組成
【０１６８】
【表３】
2015508418.tif 000024
表４．ソフォスブビル／レディパスビル共ブレンド（二成分造粒した）錠剤の代表例の組成
【０１６９】
【表４−１】
2015508418.tif 000025
【０１７０】
【表４−２】
2015508418.tif 000026
次いで、上記顆粒を滑沢剤と混合し、錠剤圧縮した。合計の得られたコア錠剤重量は、１０００ｍｇであった。
【０１７１】
上記錠剤のフィルムコーティングは、光分解を低減するために提供される。錠剤を、目標３％重量増加に向けてコーティングした。上記フィルムコーティング材料は、ポリビニルアルコールベースのコーティングであった。例示的な錠剤製剤は、表５に提供される。
【０１７２】
表５．レディパスビルの固体分散物およびソフォスブビルを含む錠剤の組成の代表例
【０１７３】
【表５】
2015508418.tif 000027
ｉｉ．二層錠剤
レディパスビルを含む固体分散物および結晶性ソフォスブビルの共製剤を含む錠剤はまた、各活性成分が別個の層の中にある二層錠剤として作製され得る。上記二層錠剤を作製するために、レディパスビル：コポビドン（１：１）固体分散物を、レディパスビルおよびコポビドンをエタノールへと溶解し、次いで、その混合物を噴霧乾燥させることによって作製する。上記噴霧乾燥したレディパスビル：コポビドン固体分散物を、二次乾燥機でさらに乾燥させる。次に、上記噴霧乾燥したレディパスビル：コポビドン固体分散物を、賦形剤とブレンドする。その混合物を粉砕し、次いで滑沢剤とブレンドし、乾式造粒する。上記レディパスビル顆粒を、顆粒外滑沢剤とブレンドする。別個に、上記ソフォスブビル薬物物質を、賦形剤とブレンドし、次いで、上記混合物を粉砕し、次いで滑沢剤とブレンドし、乾式造粒する。次いで、上記ソフォスブビル顆粒を、顆粒外滑沢剤とブレンドする。最後に、そのソフォスブビル粉末ブレンドおよびレディパスビル粉末ブレンドを、二層錠剤コアへと圧縮する。次いで、上記二層錠剤コアをフィルムコーティングし、パッケージする。レディパスビルの上記固体分散物およびソフォスブビルを含む二層錠剤の代表例の組成は、表６に示される。この表において、上記固体分散物は、レディパスビル：コポビドンを１：１比で含む。
【０１７４】
表６．レディパスビルの固体分散物およびソフォスブビルを含む二層錠剤の代表例の組成
【０１７５】
【表６】
2015508418.tif 000028
（実施例３：レディパスビル単一薬剤錠剤およびレディパスビル／ソフォスブビル錠剤のＰＫ、安定性および溶解特性、ならびに摂食効果および胃酸抑制剤の効果の低減
Ａ．レディパスビル単一薬剤錠剤のバイオアベイラビリティー
一連のインビボ実験を行って、従来の製剤と比較して上記固体分散物アプローチの潜在的有益性を評価し、ならびに最も有益なポリマータイプおよび上記分散物内の相対的ポリマー濃度を同定することによって上記固体分散物を最適化した。
【０１７６】
等価なバイオアベイラビリティーを、表７に示されるように、ペンタガストリン予備処置イヌモデルにおいて、遊離塩基の非晶質形態を含む製剤（４％  ｗ／ｗ，  １０ｍｇ  非晶質遊離塩基錠剤）とレディパスビルのＤ−酒石酸塩を含む製剤（５．８５％  ｗ／ｗ，  １０ｍｇ  Ｄ−酒石酸塩錠剤）（これらはともに従来の製剤化を使用する）との間で達成した。ペンタガストリンは、胃酸、ペプシン、および内因子の分泌を刺激する合成ポリペプチドである。
【０１７７】
表７．ビーグル犬（ｎ＝６）における錠剤（２５ｍｇ）経口投与後のレディパスビルの平均（ＲＳＤ）薬物動態パラメーター
【０１７８】
【表７】
2015508418.tif 000029
これらの製剤が、類似のＰＫ特性を示し、上記Ｄ−酒石酸塩の遊離特性が上記遊離塩基非晶質形態に好ましいので、上記結晶性Ｄ−酒石酸塩製剤を、上記非晶質固体分散物組成物に対して比較するために選択した。これらの研究のために、レディパスビルの結晶性Ｄ−酒石酸塩を含む３０ｍｇ錠剤、およびレディパスビルの非晶質固体分散物を含む３０ｍｇもしくは９０ｍｇの錠剤を使用した。レディパスビル固体分散物を含む選択した即時放出レディパスビル錠剤についてのイヌの薬物動態結果は、表８に示される。
【０１７９】
表８．レディパスビル錠剤の経口投与後のレディパスビルの平均（ＲＳＤ）薬物動態パラメーター（絶食ビーグル犬（ｎ＝６））
【０１８０】
【表８】
2015508418.tif 000030
上記結晶性Ｄ−酒石酸塩レディパスビル製剤と比較して、上記非晶質固体分散物錠剤は、より高いバイオアベイラビリティーとより低い変動性を示した。ペンタガストリン予備処置動物において、曝露の約４０％増大および変動性の２倍の低下を記録した。より重要なことには、ファモチジン予備処置動物において、バイオアベイラビリティーにおいて最大３．５倍までの増大が、上記Ｄ−酒石酸塩錠剤製剤と比較して認められた。
【０１８１】
コポビドンベースの分散物は、２：１  ＡＰＩ：ポリマー比で噴霧乾燥した場合、相当するピプロメロースベースの製剤より高くバイオアベイラビリティーを増大させた（それぞれ、Ｆ＝３０％および２２％）。上記コポビドンベースの製剤のバイオアベイラビリティーは、ポリマーの割合を１：１比へと増大させることによってさらに増強され、ファモチジン予備処置イヌにおいて３５％のバイオアベイラビリティーを生じた。
【０１８２】
改善されたインビボ性能ならびに受容可能な安定性および物理的特性の理由で、レディパスビル：コポビドンの１：１混合物を、上記噴霧乾燥下材料として選択した。
【０１８３】
上記非晶質固体分散物を含む製剤は、上記非晶質遊離塩基もしくは上記Ｄ−酒石酸塩のいずれかを含む製剤より有利であると判明した。非晶質遊離塩基製剤のバイオアベイラビリティーは、Ｄ−酒石酸塩製剤に類似であることが認められた。さらなるデータから、レディパスビルを胃酸抑制剤（ファモチジン）とともに投与した場合に、バイオアベイラビリティーの低下が示された。このことは、レディパスビルの非晶質遊離塩基製剤およびＤ−酒石酸塩製剤における望ましくない薬物間相互作用を示していた。親水性ポリマーとの噴霧乾燥を使用する固体分散物は、受容可能な安定性、物理的特性、およびインビボ性能を有すると同定された。迅速に崩壊する錠剤を、乾式造粒プロセスおよび一般に使用される賦形剤を使用して開発した。上記Ｄ−酒石酸塩を含む製剤と、上記非晶質固体分散物を含む製剤とを比較するバイオアベイラビリティー研究から、改善された生物薬剤学的性能（ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）が示され、上記Ｄ−酒石酸塩製剤において認められた酸抑制治療剤との負の薬物間相互作用の大部分が克服された。
【０１８４】
Ｂ．レディパスビル＋ソフォスブビル錠剤のバイオアベイラビリティー
ソフォスブビルとレディパスビルとの組み合わせ（ここで上記レディパスビルは、固体分散物中にコポビドンと１：１で存在する）のＰＫ結果は、表９に示され、ソフォスブビルとレディパスビルとの間に有意な相互作用がないことを明らかに示す。
【０１８５】
表９：ソフォスブビルおよびレディパスビルの単独、もしくは組み合わせての投与におけるソフォスブビルおよびレディパスビルの薬物動態データ
【０１８６】
【表９】
2015508418.tif 000031
ソフォスブビル血漿曝露は、レディパスビルによって約２．３倍増大した。ソフォスブビルに対するレディパスビルの効果は、ソフォスブビルが、公知の基質であるＰ−ｇｐの阻害に起因する可能性がある。ソフォスブビルの増大は、合計薬物関連材料（ＤＲＭ）曝露（ＤＲＭ、分子量について較正された、分析物の各々についてのＡＵＣの合計として計算される）に対するその非常に低いおよび一過性の曝露に起因して、有意とはみなされなかった。この計算に基づいて、レディパスビルありのソフォスブビルとのＡＵＣは、ＤＲＭ  ＡＵＣのわずか約５．７％である。代謝物ＩＩ（主要な循環ソフォスブビル代謝産物）の曝露は、レディパスビルの投与によって影響を受けず、ソフォスブビルとレディパスビルとの間の有意な相互作用の欠如を明らかに示した。
【０１８７】
Ｃ．レディパスビルの固体分散物およびレディパスビル／ソフォスブビル錠剤における摂食効果の低減
従来の製剤（上記固体分散物ではない）中のレディパスビル単独は、負の摂食効果を有することが実証されている。表１０は、絶食条件および摂食条件下でのレディパスビル（３０ｍｇ）の単回投与後のレディパスビルのＰＫパラメーターをまとめる。上記レディパスビルのＰＫプロフィールは、食物の存在下で変化した。具体的には、高脂肪食は、レディパスビル吸収を遅らせ、Ｔｍａｘを延長する（８時間のメジアンＴｍａｘ）ようであり、レディパスビルの血漿曝露を低下させた（平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣｉｎｆにおいて各々約４５％低下）。
【０１８８】
表１０：食物摂取状態を伴うレディパスビルの単回量投与後の血漿レディパスビルＰＫパラメーター
【０１８９】
【表１０】
2015508418.tif 000032
表１１は、一次ＰＫパラメーターの各々に関するＧＬＳＭの比率（絶食条件下でのレディパスビル  ３０ｍｇ／摂食条件下でのレディパスビル  ３０ｍｇ）を示す。
【０１９０】
【表１１】
2015508418.tif 000033
表１１：摂食効果に関するレディパスビルＰＫパラメーターの統計的評価
レディパスビルの類似のメジアン半減期が、絶食条件もしくは摂食条件下での投与とは無関係に認められた（絶食条件下でのｔ１／２  ３９．８２時間  対  摂食条件下での３６．８３時間）、このことは、食物が、その溶解度および／もしくは吸収を低下させることによって、レディパスビルのバイオアベイラビリティーを低下させたことを示している。
【０１９１】
レディパスビルは、負の摂食効果を有することが明らかに示されたので、ソフォスブビルおよびレディパスビル（コポビドン（１：１）中の固体分散物として）の両方を含む上記組成物を、摂食効果について試験した。これらの結果を表１２に示す。食物は、ソフォスブビルおよびソフォスブビル代謝産物Ｉ血漿曝露における２倍以下の増大によって証明されるように、バイオアベイラビリティーにおいてごく軽度の変化を伴うソフォスブビルの吸収速度（メジアンＴｍａｘ：  １．００時間  対  ２．００時間）を示した。ソフォスブビル代謝産物ＩＩに関しては、約２０〜３０％低いＣｍａｘが、食物とともにソフォスブビル投与で認められ、ＡＵＣにおける変化はなかった。ソフォスブビル代謝産物ＩＩのＡＵＣに関する％ＧＭＲおよび関連した９０％  ＣＩ（摂食／絶食処置）は、７０％〜１４３％の等価境界（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｂｏｕｎｄ）内であった。ソフォスブビル代謝産物ＩＩ  Ｃｍａｘにおける減少が軽度であり、上記ＡＵＣパラメーターが、等価基準（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）を満たしたので、ソフォスブビル代謝産物ＩＩに対する食物の効果は、有意とみなされなかった。
【０１９２】
類似のレディパスビル血漿曝露（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）が、絶食条件もしくは摂食条件下でのレディパスビルの投与で達成された。上記％ＧＭＲおよび関連した９０％  ＣＩ（摂食／絶食処置）は、７０〜１４３％の等価境界内であった。「負の」摂食効果は、単独で（固体分散物ではなく、上記非晶質遊離塩基として）投与された場合にレディパスビルで以前に認められた一方で、ソフォスブビルと組み合わせて投与されたレディパスビル（非晶質固体分散物；  コポビドン（１：１））の薬物動態は、食物によって変化しないようである。よって、ソフォスブビルおよびレディパスビルの組み合わせは、食物を考慮せずに投与され得る。
【０１９３】
表１２：絶食もしくは中程度脂肪食もしくは高カロリー／高脂肪食を伴うソフォスブビル／レディパスビル錠剤の投与におけるソフォスブビル、ソフォスブビル代謝産物ＩおよびＩＩ、ならびにレディパスビルの薬物動態データ
【０１９４】
【表１２−１】
2015508418.tif 000034
【０１９５】
【表１２−２】
2015508418.tif 000035
Ｄ．レディパスビル／ソフォスブビル錠剤における胃酸抑制剤の効果の低減
レディパスビル（３０ｍｇ）単独は、従来の製剤（Ｄ−酒石酸塩として）および上記固体分散物としての両方において、最も顕著なことには、プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ、例えば、オメプラゾール）であるが、ヒスタミン−２アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ、例えば、ファモチジン、データは含まれない）もまた含む、いくらかの胃酸抑制剤とともに投与した場合にバイオアベイラビリティーの低下を有することが明らかに示された。表１２Ａは、オメプラゾールありもしくはなしでの、従来のレディパスビル単一薬剤錠剤（３０ｍｇ）、固体分散物（レディパスビル：コポビドン  １：１）としてのレディパスビル錠剤（３０ｍｇ）、およびソフォスブビル／レディパスビルＦＤＣ錠剤（コポビドン  １：１を構成する９０ｍｇのレディパスビル固体分散物）の投与後のレディパスビルのＰＫパラメーターをまとめる。単一薬剤錠剤としてのレディパスビルのバイオアベイラビリティーは、オメプラゾールとともに投与した場合に、約２倍低下した；しかし、上記ソフォスブビル／レディパスビルＦＤＣ錠剤の一部としてのレディパスビルとオメプラゾールの投与は、オメプラゾールの非存在下でのソフォスブビル／レディパスビルＦＤＣ錠剤投与と比較して、レディパスビル曝露（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）における有意な低下を生じなかった。
【０１９６】
表１２Ａ．オメプラゾールありもしくはなしでのレディパスビル単一薬剤錠剤もしくはソフォスブビル/レディパスビル錠剤の投与に関するレディパスビルの薬物動態データ
【０１９７】
【表１２Ａ】
2015508418.tif 000036
Ｅ．レディパスビル／ソフォスブビル錠剤の溶解
上記ソフォスブビル  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇ錠剤（レディパスビル：コポビドン（１：１）を比較する溶解研究を行った。上記ソフォスブビル/レディパスビル錠剤（ＬＯＴ  １〜５）は、８５％超のソフォスブビル（図５）およびレディパスビル（図６）が、両方の錠剤製剤に関して３０分で溶解したことを示す。これらの結果は、図５および図６に示される。
【０１９８】
（実施例４：ソフォスブビル／レディパスビル配合物の安定性）
ソフォスブビル無水結晶性薬物物質の適合性を、上記レディパスビル：コポビドン固体分散物で評価した。上記ソフォスブビルおよびレディパスビル：コポビドン（１：１）固体分散物のブレンドを、最終の４００ｍｇ  ソフォスブビル／９０ｍｇ  レディパスビル錠剤の代表的な比で調製した。上記ブレンドをペレットへと圧縮し、安定性チャンバ中、４０℃／７５％  ＲＨおよび６０℃／周囲湿度の中に置き、解放ガラスバイアル中での２週間および４週間の保存後に試験した。表１３にまとめた結果から、ソフォスブビルもしくはレディパスビルのいずれについても分解は認められなかったことが示される。このことは、ソフォスブビルおよび上記レディパスビル：コポビドン固体分散物の互いとの化学的適合性を実証する。
【０１９９】
表１３：４０℃／７５％  ＲＨおよび６０℃において貯蔵したソフォスブビルおよびレディパスビル：コポビドン固体分散物ブレンドの強度および不純物含有率
【０２００】
【表１３】
2015508418.tif 000037
（実施例５：ＨＣＶ感染症を有する患者におけるソフォスブビル／レディパスビル／リバビリン処置の効力）
ＨＣＶ感染症を有する患者を、ソフォスブビル、レディパスビル、およびリバビリンの組み合わせ、もしくはソフォスブビルおよびリバビリンの組み合わせのいずれかで処置した。本研究に使った患者は、処置ナイーブである（すなわち、ＨＣＶに関して以前に処置されたことがない）患者およびヌル応答者である（すなわち、ＨＣＶに関して以前に処置されたことがあるが、その処置に応答しなかった）患者を含んだ。標準用量（例えば、９０ｍｇのレディパスビル、４００ｍｇのソフォスブビル、および１０００ｍｇのリバビリン）を、１２週間という継続期間にわたって上記患者に各薬物を与えた。処置全体を通じて、ＨＣＶ  ＲＮＡを測定し、持続性のウイルス学的応答（ＳＶＲ）を、処置が中止された後に測定した。処置の４週間までに、ほぼ全ての患者が、検出限界（ＬＯＤ  １５  ＩＵ／ｍＬ）未満のＨＣＶ  ＲＮＡ測定値を達成し、処置の終了までに、患者の１００％が、上記ＬＯＤ未満のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを達成した（表１４）。
【０２０１】
表１４：経時的に検出限界未満のＨＣＶ  ＲＮＡを有する患者
【０２０２】
【表１４】
2015508418.tif 000038
驚くべきことに、ソフォスブビル、レディパスビル、およびリバビリンの組み合わせを受けた患者の１００％が、処置後４週間および１２週間で、持続性のウイルス学的応答を達成した。対照的に、ソフォスブビルおよびリバビリンの組み合わせで処置した、処置ナイーブ患者のうちの８８％およびヌル応答患者のうちの１０％が、処置後４週間でＳＶＲを達成したのみであり、ソフォスブビルおよびリバビリンの組み合わせで処置した、処置ナイーブ患者のうちの８４％およびヌル応答患者のうちの１０％が、処置後１２週間でＳＶＲを達成したのみであった（表１５）。
【０２０３】
表１５：持続性のウイルス学的応答
【０２０４】
【表１５】
2015508418.tif 000039
これらの結果は、図７Ａ〜Ｄとしてグラフに示され、処置レジメンにおけるレディパスビルの追加は、４週目および１２週目において１００％  ＳＶＲを与えたことを明らかに示す。以下の実施例９は、類似の結果が１２週間未満の処置レジメン（すなわち、約８週間もしくは６週間の処置レジメン）で得られ、類似の結果がリバビリンの追加なしのソフォスブビルおよびレディパスビルの処置レジメンで得られることを示す。
【０２０５】
（実施例６．ＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇ固定用量配合錠剤の安定性）
この実施例は、乾燥剤（ｄｅｓｉｃｃａｎｔ）に応じての、２５℃／６０％  相対湿度（ＲＨ）および４０℃／７５％  ＲＨにおけるパッケージされたソフォスブビル（ＳＯＦ）  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇの青色フィルムコーティング固定用量配合（ＦＤＣ）錠剤の物理化学的安定性をまとめる。錠剤のレディパスビル部分は、１：１比のレディパスビル：コポビドンを構成した。さらに、ＳＯＦ／レディパスビルＦＤＣ錠剤の化学的および物理的安定性を、最大４週間までにわたる開放条件下で４０℃／７５％  ＲＨにおいて評価した。
【０２０６】
評価された物理化学的特性は、外観、有効性、分解物形成、溶解速度、および水分含量を含んだ。乾燥剤の非存在下での上記錠剤の物理的安定性を、ＦＴ−ラマン分光法および変調型示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）を使用して、２４週間後に評価した。
【０２０７】
ＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇ青色フィルムコーティングＦＤＣ錠剤は、０ｇ、１ｇ、および３ｇの乾燥剤の存在下で、最大２４週間までにわたって、２５℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨにおいて満足のいく安定性を示した。有効性、不純物含量もしくは溶解速度において有意な変化は認められなかった。しかし、レディパスビル光分解物が、全ての条件に関して０．１％で存在した。乾燥剤の非存在下で貯蔵した錠剤のＦＴ−ラマン分析は、２４週間後に検出可能な結晶化を示さなかった。
【０２０８】
方法および材料
材料
表１６は、錠剤を生成するために使用されるＳＯＦ薬物物質およびレディパスビル固体分散物の物理化学的特性を列挙する。ラクトース一水和物の量における調節を相伴って、ＳＯＦ薬物物質およびレディパスビル固体分散物の量を、それらそれぞれの薬物含量率（ＤＣＦ）に基づいて調節した。ＳＯＦおよびレディパスビル固体分散物粉末、５０％  ｗ／ｗのために使用されるＤＣＦは、それぞれ、０．９９７および０．４９７（コポビドンの量に関して調節した場合、０．９９４）であった。
【０２０９】
表１６．ＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇフィルムコーティングＦＤＣ錠剤を生成するために使用されるＳＯＦ薬物物質およびレディパスビル固体分散物、５０％  ｗ／ｗ、バルク粉末の物理化学的特性
【０２１０】
【表１６】
2015508418.tif 000040
装置
ＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇ  フィルムコーティングＦＤＣ錠剤を製造するために使用される主要装置は、１２  ｑｔ．  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒ、０．０９４インチの格子状スクリーン（０．０９４  ｉｎ  ｇｒａｔｅｄ screen）を備えたスクリーニングミル（Ｃｏｍｉｌ  １９７Ｓ，  Ｑｕａｄｒｏ，  Ｗａｔｅｒｌｏｏ，  Ｃａｎａｄａ）、１．０ｍｍ製粉スクリーンおよびスムーズ／スムーズローラーの構成（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を備えたローラーコンパクター／造粒機（ＭｉｎｉＰａｃｔｏｒ，  Ｇｅｒｔｅｉｓ，  Ｊｏｎａ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、１２ステーション装備ロータリー錠剤プレス機（ＸＭ−１２，  Ｋｏｒｓｃｈ，  Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、ならびに錠剤コーティング機（ＬａｂＣｏａｔ，  Ｏ’Ｈａｒａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ｏｎｔａｒｉｏ，  Ｃａｎａｄａ）を含んだ。菱形錠剤ツーリング（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｄｉｅ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．，  ＭｃＫｅｅｓｐｏｒｔ，  ＰＡ，  ＵＳＡ）は、寸法０．７６５０インチ×０．４０１４インチ（１９．４３ｍｍ×１０．２０  ｍｍ）の菱形の標準凹型Ｄタイプパンチからなった。１５インチ通気パン式フィルムコーティング機を、上記錠剤コアをコーティングするために使用した。
【０２１１】
容器クロージャー
ソフォスブビル／レディパスビルＦＤＣ錠剤を、１００ｍＬ  白色高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル中にパッケージする。各ボトルは、３０錠および０ｇ、１ｇもしくは３ｇのシリカゲル乾燥剤キャニスターもしくはサシェおよびポリエステルパッケージング材を含んだ。各ボトルを、インダクションシール処理の、アルミニウム表面加工ライナーとともに、白色の連続スレッドチャイルドレジスタントスクリューキャップで閉じた。
【０２１２】
選択した数のボトルを、空けたままにし、乾燥剤なしでパッケージして、加速の（accelerated
）熱および湿度条件下で４０℃／７５％  ＲＨにおいて物理的および化学的安定性を評価した。
【０２１３】
一般的研究設計
パッケージされたロットの固体状態および化学的安定性を、以下の構成において評価した：
１）乾燥剤に応じて、２５℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨでの。サンプルを、最低でも２４週間にわたって閉じた条件下で貯蔵した。
２）最大４週間にわたり開放条件下で４０℃／７５％  ＲＨでの。
【０２１４】
サンプルを、所定の時点で得た。外観、有効性、分解物形成、溶解速度および水分含量についての化学的安定性試験を行った。潜在的な結晶化および相分離をモニターするためのさらなる物理的安定性アッセイを、行った。
【０２１５】
物理的安定性評価
物理的安定性試験は、外観およびＦＴ−ラマンを含めた。ストレスをかけたフィルムコーティング錠剤に対して目視検査を行って、錠剤の色およびコーティング完全性における変化を同定した。ＦＴ−ラマン分光法を使用して、上記フィルムコーティング錠剤における潜在的な結晶性レディパスビル（形態ＩＩＩ）を検出した。
【０２１６】
錠剤を、全ての時点および貯蔵条件において、外観の変化について目視検査した。対照的に、２４週間（２５℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨ）において０ｇ  乾燥剤を含む錠剤に対してのみＦＴ−ラマンを行った。
【０２１７】
外観
全ての時点において、錠剤を、物理的完全性（すなわち、色、形状、コーティング完全性および型押し）について調べた。
【０２１８】
ＦＴ−ラマン
ＦＴ−ラマン実験を行った。２５℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨにおいて、閉鎖した容器中で貯蔵した上記２４週間のＳＯＦ／レディパスビルフィルムコーティングＦＤＣ錠剤を、ＦＴ−ラマン分光法を使用して分析して、結晶性レディパスビル（形態ＩＩＩ）の形成を検出した。簡潔には、上記錠剤のコーティングを、ＸａｃｔｏＴＭナイフを使用して注意深く除去し、続いて、乳鉢と乳棒で上記錠剤をすりつぶした。次いで、錠剤粉末を、カップの中へ詰め、後方散乱配置を使用してスペクトルを集めた。
【０２１９】
化学的安定性の評価
カールフィッシャー法（ＫＦ）による水分含有率、有効性、不純物／分解生成物の形成および溶解速度の測定を含む化学的安定性のアッセイを行った。
【０２２０】
ＫＦ水分含量
ＵＳＰ＜９２１＞に従って、ＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇフィルムコーティングＦＤＣ錠剤に関して水分含量を報告した。
【０２２１】
ＵＰＬＣによる有効性および不純物／分解物形成
ＳＯＦ／レディパスビルフィルムコーティングＦＤＣ錠剤の有効性および分解生成物形成を、ＳＴＭ−２５４２［５］に従って、１０錠の混合サンプル溶液の分析によって評価した。ＳＯＦおよびレディパスビルについての参照標準濃度は、それぞれ、２．０ｍｇ／ｍＬおよび０．４５ｍｇ／ｍＬである。ＳＯＦおよびレディパスビルの強度および分解生成物含量を、２６２ｎｍおよび３２５ｎｍの波長において、それぞれ、外部参照標準および面積正規化を使用して、ＵＰＬＣによって決定した。
【０２２２】
溶解方法論
溶解試験を、ＳＯＦ／レディパスビルフィルムコーティングＦＤＣ錠剤に対して行った。９００ｍＬの溶解媒体および７５ｒｐｍのパドル速度を有するＵＳＰタイプ２溶解機器を使用した。上記媒体は、１０ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中の１．５％  ポリソルベート８０であり、温度は、上記アッセイの継続時間にわたって３７℃で維持した。時間に応じて放出されたＳＯＦおよびレディパスビルの程度を、波長２５０ｎｍでの面積正規化および外部参照標準を使用して、ＵＰＬＣによってモニターした。
【０２２３】
結果
Ａ．物理的安定性
Ａ１．外観
全ての安定性条件および乾燥剤レベルでのサンプルを全ての時点にわたって目視検査したところ、青色の菱形フィルムコーティング錠剤に似ていることがわかった。
【０２２４】
Ａ２．ＦＴ−ラマン
上記ＦＴ−ラマン分析を、２４週間後に、乾燥剤の非存在下で貯蔵した錠剤から抽出した粉末に対して行った。上記ＰＬＳモデルを使用する％結晶性の計算は、いずれの貯蔵条件においても３％のＬＯＤを上回る結晶性レディパスビル（形態ＩＩＩ）のサインを示さなかった。このことは、レディパスビル（形態ＩＩＩ）が同様にＬＯＤ未満である元のサンプル（ｔ＝０）と一致した。選択したサンプルからのスペクトルを、１５７７ｃｍ−１〜１５１４ｃｍ−１まで、明瞭性のためにベースラインを人為的に調節して、チャートに含めた。この領域は、ＰＬＳモデルによって錠剤中の％レディパスビル（形態ＩＩＩ）を推定するために使用される４つのスペクトル領域のうちの１つにある。
【０２２５】
チャート中、上部２つのスペクトル（上記ＰＬＳ法における標準として使用される）は、結晶性レディパスビル（形態ＩＩＩ）を１０％  ｗ／ｗおよび３％  ｗ／ｗスパイクした錠剤に由来した。次の２つのスペクトルは、４０℃／７５％  ＲＨおよび２５℃／６０％  ＲＨにおいて２４週間にわたって貯蔵したストレスをかけた錠剤を表す。最後のスペクトルは、最初の時点（ｔ＝０）を表す。レディパスビル（形態ＩＩＩ）は、１５５２ｃｍ−１において別個のピークを有し、これは、３％から１０％まで強度が増大した、スパイクした錠剤において明らかに認められ得る。２４週間にわたって貯蔵した上記ストレス下サンプルのこの領域における強度は、上記ｔ＝０サンプルから増大しない。このことは、結晶性において変化がないことを示す。上記ｔ＝０サンプルおよび上記２４週のサンプル中のレディパスビル（形態ＩＩＩ）は、この分析技術に関する現在の検出限界である３％  形態ＩＩＩ  レディパスビルをスパイクした錠剤に存在するものより低い。
【０２２６】
Ｂ．化学的安定性
Ｂ．１  ＫＦ水分含量
開放条件下で４週間にわたって貯蔵したストレス下サンプルの水分含量は、２．２８％から５．２３％へと増大した。２５℃／６０％  ＲＨにおいて貯蔵したストレス下サンプルの水分含量の量は、乾燥剤なしの、１ｇ  乾燥剤ありの、および３ｇ  乾燥剤ありの錠剤に関して、それぞれ、１．９１％、１．５８％、および１．６５％へと減少した。４０℃／７５％  ＲＨにおいて、水分含量の量は、乾燥剤なし、１ｇ  乾燥剤あり、および３ｇ  乾燥剤ありの錠剤に関して、それぞれ、２．０３％、１．７９％、および１．４６％へと低下した。
【０２２７】
Ｂ．２  有効性および不純物／分解生成物形成
ＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇフィルムコーティングＦＤＣ錠剤の有効性および不純物／分解物含量を、２５℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨにおいて決定した。４０℃／７５％  ＲＨにおいて貯蔵した安定性サンプルの代表的クロマトグラムを、得た。そのデータから、ＳＯＦおよびレディパスビルは、２５℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨにおいて２４週間にわたって貯蔵したＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇフィルムコーティングＦＤＣ錠剤において化学的に安定なままであることが示された。ＳＯＦおよびレディパスビルの表示強度（ｌａｂｅｌ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）は、２５℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨにおいて変化しないままである。
【０２２８】
溶解
ＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇフィルムコーティングＦＤＣ錠剤におけるＳＯＦおよびレディパスビルの溶解プロフィールを得た。２４週の時点で、上記錠剤は、試験した全ての乾燥剤レベルに関して、２５℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨにおいてＳＯＦに関しては４５分間で９９％〜１００％の間の溶解の範囲、およびレディパスビルに関しては９９％〜９８％の間の範囲であった。
【０２２９】
上記から、この実施例は、ＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇフィルムコーティングＦＤＣ錠剤が、０ｇ、１ｇ、および３ｇの乾燥剤の存在下で最大２４週間にわたって、２５℃／６０％  ＲＨおよび４０℃／７５％  ＲＨにおいて満足のいく安定性を示すことを示す。さらに、結晶性レディパスビル（形態ＩＩＩ）は、２４週間の貯蔵後のＦＴ−ラマン分析にって検出されなかった。
【０２３０】
（実施例７．固定用量配合（ＦＤＣ）錠剤ＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇの製剤開発）
この実施例は、レディパスビル：コポビドン（１：１）を構成するＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇ固定用量配合（ＦＤＣ）錠剤の開発を示す。このような開発に伴って困難が予測された。そのうちの１つは、不十分な粉末流動性が予測されたこと、もう１つは、各個々の薬剤の既存の製剤化を考慮しての、均質でない（ｎｏｎ−ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）ブレンドに関する。
【０２３１】
以下を含む３種の錠剤製剤について試験した：（１）単層共造粒錠剤製剤、（２）単層共ブレンド錠剤製剤、および（３）二層錠剤製剤。これらの製剤の全てにおいて、ＳＯＦは、無水結晶性形態ＩＩにあり、レディパスビルは、非晶質固体分散物（レディパスビル：コポビドン（１：１））の状態にあった。
【０２３２】
製剤（１）は、代表的には、最も高い薬物間相互作用のリスクと関連するが、製造する間中の費用効果が最も高い。（３）の二層製剤は、対照的に、最も低い薬物間相互作用のリスクを有することが認められる。
【０２３３】
上記製剤の溶解性能を、１０ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）（１．５％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）を含む溶解媒体中で試験した。図８Ａ〜Ｂに示されるように、３種の製剤全てが、上記単一薬剤コントロールのもの類似して、匹敵する溶解性能を有した。
【０２３４】
各製剤の薬物動態（ＰＫ）性能もまた、試験した。絶食したイヌにおいてＳＯＦ／レディパスビルＦＤＣ錠剤およびコントロール錠剤の経口投与（１００ｍｇ／２２．５ｍｇ  固定／イヌ）の後のＳＯＦ／レディパスビルの血漿濃度。以下の表１７は、ＰＫ結果を示す。
【０２３５】
表１７．ファモチジン予備処置イヌにおける製剤の薬物動態性能
【０２３６】
【表１７】
2015508418.tif 000041
これらの結果に基づいて、上記単層共造粒錠剤を、さらなる分析のために選択した。この製剤の組成を、表１８に提供する。
【０２３７】
表１８．ＳＯＦ  ４００ｍｇ／レディパスビル  ９０ｍｇ  ＦＤＣ錠剤の組成
【０２３８】
【表１８】
2015508418.tif 000042
バイオアベイラビリティー臨床研究を、コントロールとしての単一薬剤錠剤とともに絶食条件下で２４名の健康な患者において、この製剤で行った。結果を表１９に示す。
【０２３９】
表１９．ＳＯＦ／レディパスビル  固定用量配合錠剤および単一薬剤錠剤のバイオアベイラビリティー
【０２４０】
【表１９】
2015508418.tif 000043
これらの結果は、従って、ＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合（共造粒）錠剤および単一薬剤錠剤が生物学的に等価であることを示す。
【０２４１】
（実施例８．非晶質レディパスビルの溶解度研究）
この実施例は、溶解度に関して、異なるレディパスビル形態（非晶質のおよび結晶性の遊離塩基、溶媒和物、および塩を含む）の物理化学的特性を試験する。
【０２４２】
Ａ．  材料および方法
ｐＨ−溶解度プロフィール
レディパスビルの非晶質遊離塩基の水溶性を、ｐＨ範囲１〜１０にわたって決定した。過剰な固体レディパスビルを、一定範囲のｐＨ調節した水性溶液（ＨＣｌもしくはＮａＯＨで滴定）に添加し、室温において４８時間にわたって攪拌した。次いで、その懸濁物を、再生セルロースシリンジフィルタを通して濾過した。その上清のｐＨ値を測定し、上記上清を、適切な場合、５０：５０  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ：ＡＣＮで希釈し、ＨＰＬＣ−ＵＶ法によってレディパスビル含有量についてアッセイした。
【０２４３】
模擬腸媒体（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｍｅｄｉａ）における溶解度
レディパスビル  非晶質遊離塩基の溶解度を、ｐＨ  ６．５もしくはｐＨ  ５．０の３タイプの模擬腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）；および模擬腸管胆汁酸塩およびレシチン混合物（ＳＩＢＬＭ）（ｐＨ６．４）において評価した。過剰な固体レディパスビルを、それぞれのＳＩＦに添加し、室温において４８時間にわたって攪拌した。次いで、得られた懸濁物を、再生セルロースシリンジフィルタを通して濾過した。その上清を、適切な場合に５０：５０  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ：ＡＣＮで希釈し、ＨＰＬＣ−ＵＶ法によってレディパスビル含有量についてアッセイした。
【０２４４】
賦形剤溶解度
レディパスビル  非晶質遊離塩基およびレディパスビル  結晶性Ｄ−酒石酸塩の溶解度を、広い範囲の薬学的に受容可能な溶媒（共溶媒、界面活性剤、脂肪酸、トリグリセリド、もしくはこれらのブレンドを含む）において測定した。材料をシンチレーションバイアルに入れて秤量し、室温において最大４８時間までにわたって攪拌した。多くの場合、溶解度は、上記サンプルにおいて使用した固体の量より高かったので、多くの結果は、ＨＰＬＣ−ＵＶによって濃度が定量的に決定されなかった場合には、「〜より大きい」もしくは「〜以上」として報告される。
【０２４５】
さらに、水性溶解度を、ｐＨ  ２（５０ｍＭ  クエン酸塩）およびｐＨ  ５（５０ｍＭ  クエン酸塩）中、０．１％  ｗ／ｗ  界面活性剤およびポリマーの存在下で時間に応じて測定した。レディパスビル  結晶性形態（アセトン溶媒和物形態ＩＩ；無水ＦＢ形態ＩＩＩ；Ｄ−酒石酸塩）および非晶質形態を評価して、溶解挙動における差異を同定した。過剰な固体を水性緩衝化溶液に添加し；サンプルを、所定の間隔（２分間、５分間、８分間、１０分間、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間、６０分間、および２４時間）で得て、再生セルロースフィルタを通して濾過し、上記ＨＰＬＣ−ＵＶ法による濃度測定のために希釈した。
【０２４６】
結果
溶解度および溶解速度
全ての利用可能なレディパスビル形態のｐＨ−溶解度プロフィールを、室温において決定した。これを図９にグラフとして示す。上記溶解度プロフィールの平らな部分（ｐＨ＞５）は、上記遊離塩基の固有の水性溶解度を表す。レディパスビルの水性溶解度は、上記溶液のｐＨがイオン化可能な基のｐＫａより低くなると、有意に増大する。全ての形態は、水性溶液中で結晶性を失い、上記非晶質遊離塩基に戻り、従って、定常状態において類似の水性溶解度特性を示す。しかし、溶解特性は、形態依存性であり、以下にさらに詳細に記載される。
【０２４７】
レディパスビル  非晶質遊離塩基
レディパスビル  非晶質遊離塩基（ＦＢ）の固有溶解度は、約０．０４μｇ／ｍＬである。表２０および図９に示されるように、酸性条件下では、上記溶解度は、ｐＨ２．３において１ｍｇ／ｍＬへと増大し、ｐＨ１．６において約７ｍｇ／ｍＬのピークに達する。模擬腸液中のレディパスビルの溶解度は、媒体のｐＨ、ならびに胆汁酸塩およびレシチンの存在の両方に左右される。ｐＨ６．５および室温の絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）において、その溶解度は、０．０２５ｍｇ／ｍＬであり、これは、胆汁酸塩およびレシチンの増大した濃度に起因して、模擬胆汁およびレシチン混合物（ＳＩＢＬＭ，  ｐＨ６．５）中の０．２３２ｍｇ／ｍＬへと約１０倍増大する。０．２３０ｍｇ／ｍＬへの類似の溶解度増強が、ＳＩＢＬＭより低い胆汁酸塩およびレシチン混合物を含む摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ，  ｐＨ５）中で認められる。この混合物中での溶解度増大は、ｐＨ５における分子のイオン化状態に主に帰する。
【０２４８】
表２０．室温におけるｐＨに応じてのレディパスビル  非晶質遊離塩基の溶解度
【０２４９】
【表２０】
2015508418.tif 000044
ｐＨ３およびｐＨ６におけるレディパスビル  非晶質遊離塩基の溶解速度もまた、試験した。ｐＨ３において、上記非晶質遊離塩基形態の溶解は、上記結晶性遊離塩基およびアセトン溶媒和物形態のものより速い。しかし、ｐＨ６においては、全ての遊離塩基形態は、類似の溶解速度プロフィールを示す。
【０２５０】
表２１に示されるように、レディパスビル  非晶質遊離塩基は、エタノールおよび他の有機溶媒（例えば、プロピレングリコールおよびＰＥＧ  ４００）中で自由に溶解する（＞５００ｍｇ／ｍＬ）。その溶解度は、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｌａｂｒａｓｏｌ）および脂質ブレンド中の２００ｍｇ／ｍＬより大きい。オレイン酸およびオクタン酸中のその溶解度は、５００ｍｇ／ｍＬより大きい。短鎖トリグリセリド（ＳＣＴ，トリブチリン）中のレディパスビルの溶解度は、２０ｍｇ／ｍＬに制限され、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ，大豆油）中では、１ｍｇ／ｍＬ未満に低下する。それは、毒性研究のために選択されたビヒクル中で２５ｍｇ／ｍＬという溶解度を有する：４５％  プロピレングリコール、１５％  カプリロカプロイルマクロゴール−８（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ−８）グリセリド（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５（登録商標））、および４０％  水（ＨＣｌによってｐＨ２．５）。
【０２５１】
表２１．室温での有機溶媒および賦形剤中でのレディパスビル遊離塩基形態およびレディパスビルＤ−酒石酸塩の溶解度
【０２５２】
【表２１】
2015508418.tif 000045
希釈非イオン性界面活性剤は、一般に、表２２に提示されるように、ｐＨ２およびｐＨ５の両方においてレディパスビル溶解度を増大させる。類似の効果を、より低い程度ではあるが、非イオン性ポリマーに認めた。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（アニオン性界面活性剤）は、ｐＨ５においてレディパスビルの溶解度を改善する。しかし、溶解度における有意な低下は、酸性条件（ｐＨ２）下でのＳＬＳの存在において記録される。この結果は、低い固有水性溶解度を有する弱塩基性化合物（おそらく、不溶性エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ  ｓａｌｔ）を形成する）と一致する。
【０２５３】
表２２．室温においてｐＨ２およびｐＨ５で水性媒体へと希釈された界面活性剤もしくはポリマー賦形剤（０．１％  ｗ／ｗ）中のレディパスビル  非晶質遊離塩基の溶解度
【０２５４】
【表２２】
2015508418.tif 000046
レディパスビル  結晶性アセトン溶媒和物（レディパスビル−０３）
上記レディパスビルアセトン溶媒和物（レディパスビル−０３）は、他の形態と類似の定常状態溶解度を示した。レディパスビル−０３は、試験した全ての形態の中で最も遅い溶解を有する。ｐＨ６におけるその溶解は、不十分な固有溶解度（＜０．１μｇ／ｍＬ）に起因して、他の形態のものと区別がつかなかった。
【０２５５】
レディパスビル−０３は、多くの有機溶媒および薬学的に受容可能な溶媒に溶解し、その溶解度は、表２１にも示されるように、レディパスビル  非晶質遊離塩基について列挙されたものに匹敵する。
【０２５６】
レディパスビル  結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）
レディパスビル  結晶性遊離塩基形態ＩＩＩは、他の形態と類似の定常状態溶解度を示した（図９）。この形態は、上記非晶質遊離塩基よりゆっくりと溶解するが、レディパスビル−０３より速く溶解する。ｐＨ６での溶解は、不十分な固有溶解度（＜０．１μｇ／ｍＬ）に起因して、他の形態のものから区別できなかった。広い範囲の有機ビヒクル中での溶解度は、調査しなかったが、他の遊離塩基形態に類似であると認識される。
【０２５７】
レディパスビル  結晶性Ｄ−酒石酸塩（レディパスビル−０２）
レディパスビル  結晶性Ｄ−酒石酸塩（レディパスビル−０２）は、他の形態と類似の定常状態溶解度を示した（図９）。レディパスビル−０２の溶解挙動は、全ての遊離塩基形態と比較して、改善された。ｐＨ３において、レディパスビル−０２は、上記遊離塩基形態よりおよそ５〜１０倍速い初期溶解速度を示し、上記非晶質形態と比較して、６０分間で溶液中のレディパスビルの量はおよそ２倍であった。ｐＨ６において、増大した溶解速度もまた、明白であった。しかし、このｐＨでの上記塩の迅速な溶解は、数分内で他の形態に等価な溶解度値を生じた。
【０２５８】
レディパスビル−０２は、表２１に示されるように、種々の有機媒体中で溶解性でない。任意の有機ビヒクル中のレディパスビル−０２の最大溶解度は、メタノール中で２０ｍｇ／ｍＬである；これは、有機媒体での可溶化を要する溶解製剤もしくはプロセスにおけるレディパスビル−０２の使用を制限する。
【０２５９】
レディパスビルは、低い水性溶解度および高い浸透性を有し、ＢＣＳクラス２化合物とみなされる。この実施例に示されるデータは、水中では、レディパスビルの全ての形態：上記非晶質遊離塩基、結晶性遊離塩基アセトン溶媒和物（レディパスビル−０３）、結晶性無水遊離塩基（形態ＩＩＩ）、および結晶性Ｄ−酒石酸塩（レディパスビル−０２）は、上記非晶質遊離塩基に変換し、定常状態において類似の水性溶解度を有することを示す。レディパスビルの上記水性溶解度は、その中性の形態（ｐＨ＞５）において０．１μｇ／ｍＬ未満であるが、２個の塩基性部分のプロトン化に起因して、酸性条件下で実質的に増大する。レディパスビル  非晶質遊離塩基の水性溶解速度は、結晶性遊離塩基形態のものより速い。しかし、全ての遊離塩基形態は、上記結晶性Ｄ−酒石酸塩（レディパスビル−０２）より遅い溶解速度を有する。レディパスビル−０２はまた、水性媒体中で改善された湿潤性を示す。レディパスビル  遊離塩基形態（結晶性および非晶質）は、一定範囲の共溶媒および界面活性剤中で非常に可溶性である。対照的に、レディパスビル−０２は、有機性賦形剤中では不十分にしか溶けず、この特性は、その有用性を潜在的に制限している。
【０２６０】
レディパスビル  非晶質遊離塩基を、第Ｉ相臨床試験において使用したが、薬物物質の製造には、その形態が重大な制限と同定された。次いで、レディパスビル  結晶性Ｄ−酒石酸塩（レディパスビル−０２）を、より広範囲の塩および形態スクリーニングからの一部として同定し、第２相において使用したが、有機性賦形剤中での不十分な溶解度は、非通常の製剤におけるその利用性を制限する。結晶性レディパスビルアセトン溶媒和物（レディパスビル−０３）は、結晶性レディパスビルＤ−酒石酸塩と比較した有機溶媒および賦形剤中でのその溶解度および他の遊離塩基形態を上回って改善された製造性に起因して、将来の臨床試験を支援する噴霧乾燥分散製剤を開発するために使用される。
【０２６１】
（実施例９：ＨＣＶ感染症を有する患者におけるリバビリンありもしくはなしでのソフォスブビルおよびレディパスビルの固定用量配合の効力
ＨＣＶ感染症を有する患者を、リバビリンありおよびなしで、ソフォスブビルおよびレディパスビルの固定用量配合で処置した。その研究に使用された患者は、処置ナイーブ（非肝硬変）であった、すなわち、ＨＣＶについて以前に処置されたことがない患者、および以前のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）が失敗であった患者およびヌル応答者（肝硬変ありおよびなし）（すなわち、ＨＣＶについて以前に処置されたことがあるが、その処置に応答しなかった）を含んだ。上記処置ナイーブ患者を、６週間、８週間、および１２週間にわたって処置し、上記ヌル応答者を、１２週間にわたって処置した。
【０２６２】
研究１
研究１のコホート１は、処置ナイーブの肝硬変がない遺伝子型１患者を含んだ。上記患者を、３群に１：１：１で無作為化して、１）８週間にわたってＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合、２）８週間にわたってＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合とリバビリン、または３）１２週間にわたってＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合を受けさせた（図１０）。
【０２６３】
研究１のコホート２は、プロテアーゼ阻害剤処置を経験した、遺伝子型１患者（以前のプロテアーゼ阻害剤処置失敗、そのうちの５０％は、代償性肝硬変を有した）を含んだ。上記患者を、以下を１２週間にわたって受けるように無作為化した：１）ＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合、または２）ＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合とリバビリン（図１０）。コホート２において、上記患者は、有害事象に起因して、以前の治療を中止していないはずである。
【０２６４】
研究１において、包括基準は広かった。すなわち、にもＢＭＩにも上限はなかった。血小板は、≧５０，０００／ｍｍ３であった。研究１の個体群統計学を、以下の表２３に示す。
【０２６５】
表２３．個体群統計学
【０２６６】
【表２３】
2015508418.tif 000047
研究１に登録した１００名の患者のうち、９７％が、持続性のウイルス応答を達成した。失敗のうち、２名の患者は再発し（１名は群１（すなわち、ＳＯＦ／レディパスビル×８週間）由来および１名は群４（すなわち、ＳＯＦ／レディパスビル×１２週間）由来、１名の患者は、群３（すなわち、ＳＯＦ／レディパスビル×１２週間）由来で、追跡調査し損なった。しかし、上記追跡調査し損なった患者は、８週目においてＳＶＲを達成し、さらなる再来診を辞退した。
【０２６７】
研究１のコホート１（すなわち、処置ナイーブの非肝硬変患者）において、８週間もしくは１２週間にわたって処置した６０名の患者のうちの５８名は、ＳＶＲを達成した。研究１のコホート２（すなわち、処置経験した、ＰＩ失敗患者）において、１２週間にわたって処置した４０名の患者のうちの３９名は、ＳＶＲ１２を達成した。肝硬変を有する２１名の患者のうちの２１名が、ＳＶＲ１２を達成した（図１１）。
【０２６８】
研究１において、ＮＳ５Ａ耐性関連変異体（ＲＡＶ）での９名の患者のうちの７名は、持続性のウイルス応答を達成した。さらに、ＮＳ３／４Ａ耐性関連変異体での全ての患者は、持続性のウイルス応答を達成した。興味深いことに、Ｓ２８２Ｔ変異および複数のＮＳ５Ａ  ＲＡＶは、上記群１の失敗した患者における再発で検出された（表２４）。安全性のまとめおよび有害作用の内訳は、それぞれ、表２５および表２６に示される。
【０２６９】
表２４．耐性分析
【０２７０】
【表２４】
2015508418.tif 000048
表２５．安全性のまとめ
【０２７１】
【表２５】
2015508418.tif 000049
表２６．有害事象（患者全体のうちの≧５％）
【０２７２】
【表２６】
2015508418.tif 000050
研究２
研究２において、上記処置ナイーブ患者は、ＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合とリバビリンとを受け、以前のヌル応答者（そのうちの全てが肝硬変を有した）は、以下を１２週間受けるように無作為化した：１）ＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合、または２）ＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合とリバビリン。
【０２７３】
結果
研究１および研究２の両方において処置した１４４名の患者の中で、１４４名のうちの１３６名（９４％）が、処置後４週間でＳＶＲを達成した。これらの２つの研究における８５名の処置ナイーブ患者の中で、２５名の患者のうちの３名は、ＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合とリバビリン治療の６週間後にＳＶＲを達成できなかったのに対して、１００％（６０／６０）の患者が、リバビリン治療ありおよびなしのＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合の８週間後もしくは１２週間後にＳＶＲを達成した。これらの２つの研究において５９名の処置を経験した患者の中で、３名の肝硬変患者が、リバビリンなしのＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合を１２週間受けた後に再発した。逆に、リバビリンありのＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合処置群においてウイルス学的失敗（ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ  ｆａｉｌｕｒｅ）は認められなかったが、これらの群において２名の患者が、追跡調査し損なった。リバビリンありおよびなしのＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合は、ＳＡＥがほとんどなく最小限の有害事象であり、十分に忍容性であった。
【０２７４】
結論
ＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合±リバビリンは、処置ナイーブの非肝硬変患者に対して８週間程度にわたって与えられ得る。処置を経験した患者は、肝硬変を有する患者であっても、リバビリン治療ありおよびなしのＳＯＦ／レディパスビル固定用量配合の１２週間で、高いＳＶＲ率を達成した。
【０２７５】
（実施例１０：慢性感染Ｃ型肝炎患者における複数の抗ＨＣＶ組み合わせ治療の効果）
ＨＣＶを有する患者においてレディパスビルありのＳＯＦ単独で、もしくは化合物Ｅおよび／もしくは化合物Ｊとの組み合わせで４〜１２週間の安全性、忍容性、および効力を評価するために、ＨＣＶを有する患者に、表２７に示されるように投与する。
【０２７６】
表２７．投与
【０２７７】
【表２７−１】
2015508418.tif 000051
【０２７８】
【表２７−２】
2015508418.tif 000052
安全性分析についての主要分析セットは、研究薬物の少なくとも１投薬（ｏｎｅ  ｄｏｓｅ）を受けた患者を含む。処置データに対して分析され、該データは、研究薬物の最初の投薬から研究薬物の最後の投薬の日プラス３０日間にわたって集めたデータとして定義される。割り当てられた研究薬物以外の研究薬物を受ける患者は、受けた研究薬物に従って分析される。
【０２７９】
抗ウイルス活性分析のための分析セットは、上記研究に登録されかつ研究薬物の少なくとも１投薬を受けた患者を含む。
【０２８０】
上記薬物動態分析セットは、登録されかつ研究薬剤の少なくとも１投薬を受ける全ての患者を含む。
【０２８１】
上記患者は、０日目に適格性を確認した後、かつ上記研究の残りについて十分に情報を与えられ、次いで、上記処置群に関し具体的同意を署名した（以前に行っていない場合）後に、研究処置が開始される。スクリーニング、免疫学的研究の間に既に採血されていない場合に、調査用のＨＣＶウイルス負荷、研究薬物レベル、脂質レベルのために、ならびにスクリーニング同意の一部として投与する前の貯蔵のために、採血する。妊娠する可能性のある女性については妊娠検査を行い、上記妊娠検査は、研究薬物を投与する前の０日目に陰性でなければならない。患者は、基準指示順守度（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ａｄｈｅｒｅｎｃｅ）調査票に記入するように求められ得、電子式薬瓶キャップ（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｐｉｌｌ  ｂｏｔｔｌｅ  ｃａｐ）（これは、薬瓶を開けたことを記録する）を、全ての研究薬物瓶に配置する。必要であれば、上記質問票を記入する補助員を用意する。アームＢおよびアームＨの患者はまた、０日目、２週目、４週目（アームＢのみ）に、消化管副作用を記録するように日記が提供される。
【０２８２】
予定された研究来診のためにクリニックに到着したら、患者からは、彼らのバイタルサインを得て、女性は、妊娠検査（適切な場合には、予定に従っておよび妊娠する可能性があるために）、臨床検査採血、研究の制限の精査を受ける。
【０２８３】
各予定された研究来診において（１日目、３日目、５日目、１０日目、２週目、３週目、６週目を含まない（アームＦ、ＧもしくはＨに関しては適用しない）、または処置後２週目および８週目（検査値収集のためのみ（ｆｏｒ  ｌａｂ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｎｌｙ）である）は含まない）、患者は、彼らの健康状態および前回の研究来診以来、任意の並在の薬剤を使用したかについて質問される。患者はまた、有害事象および研究の制限を彼らが順守したかについて質問される。バイタルサイン、体重および検査は、研究フローに従って行われる。研究手順および行われる予定の検査室試験の完全なリストが、以下の試験スケジュールにある。さらに、患者は、グレード３もしくはグレード４の有害事象、またはいかなる予測外の有害事象もしくは潜在的な毒性のために、予定されていない来診においてスクリーニングされ得る。
【０２８４】
患者は、追跡調査指示順守度質問票を記入するように求められ得、薬瓶の開封は、７日目（群Ａ）、４週目（群Ａ）、６週目（群Ｂおよび群Ｃ）、８週目（群Ａ）、および１２週目（群Ａ）における、上記電子式瓶キャップから記録され得る。必要であれば、上記質問票を記入する補助員を用意する。
【０２８５】
群Ｂおよび群Ｈにおける患者は、彼らの副作用日記を携えて２週目、４週目、６週目（Ｂのみ）に来診するように求められる。
【０２８６】
上記来診のうちのいくらかについては、それらを行う必要のある時期に関して、幾分柔軟性がある。上記患者が研究薬物を受けている期間の間に行われる来診は、それらが非常に頻繁に行われるので、柔軟性は制限される。ゆえに、この期間の間に省かれた来診は、来診の欠落とみなされ得る。来診スケジュールのウインドウ期間は、表２８に示されるとおりである。
【０２８７】
表２８．来診スケジュールのウインドウ期間
【０２８８】
【表２８】
2015508418.tif 000053
４週間の来診の間に、ＨＣＶ  ＲＮＡは、ウイルス学的応答に基づく処置中止基準に合致したかどうかを決定するために得られ得る。この時点で＞２  ｌｏｇ１０  ＨＣＶ  ＲＮＡ低下を達成できない患者は、（＞２  ｌｏｇ低下がＬＬＯＱ未満でなければ）ＰＩ／ＬＡＩ／Ｓｐｏｎｓｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒによる精査が別のことを決定しない限り、治療を中止するべきである（９．３．１を参照のこと）。
【０２８９】
上記研究群によって決定されるとおりに処置継続期間の終わりに、患者は、ＳＯＦおよびレディパスビル、化合物Ｅ、ならびに／または化合物Ｊの投与を中止し得る。さらに、患者の参加が、予め指定された研究薬物継続期間の完了前に終了する場合、処置の終了の評価（Ｅｎｄ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）が、任意の処置終了の来診（ａｎｙ  ｅｎｄ−ｏｆ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｖｉｓｉｔ）のときに行われ得る。調査目的での任意選択の調査肝臓生検は、各研究群において最大１０名までの患者でこの時点で行われ得る。さらなる肝臓生検データは、肝臓ＨＣＶ  ＲＮＡ配列分析を行うのに役立つ。患者が任意選択の調査肝臓生検を受けている場合、彼らは、医学的に必要とされるように、その手順および画像化の前に安全な検査を完了し得る。ＨＣＶ  ＶＬ＜ＬＬＯＱを有する患者は、ＨＣＶによる再感染を予防する方法についての教育を受け得る。
【０２９０】
全ての患者は、処置の終了の来診後１２週間で持続性のウイルス学的応答について評価され得る。ＨＣＶ  ＶＬ＜ＬＬＯＤを有する患者には、ＨＣＶによる再感染を予防する方法についての教育が提供され得る。
【０２９１】
上記研究薬物の中止後、患者は、処置終了後２週間、４週間、８週間、１２週間、２４週間、３６週間、および４８週間に追跡されうる。血清妊娠検査が、適切な場合、各来診で行われ得る。処置終了後２週目および８週目は、検査値収集のみを含み得る。
【０２９２】
被験体（ｎ＝１８）は、単回量のソフォスブビル（４００ｍｇ）を、単独でもしくは化合物Ｅ（５００ｍｇ  ＱＤ）と組み合わせて、摂食条件下で与えられた。ソフォスブビルと化合物Ｅとの組み合わせについての予備実験のＰＫ結果は、表２９に示され、ソフォスブビルと化合物Ｅとの間に臨床的に有意な相互作用がないことを実証する。
【０２９３】
表２９：単独および共投与によるＳＯＦ、化合物Ｅ、およびレディパスビルの薬物動態データ
【０２９４】
【表２９】
2015508418.tif 000054
本発明は、好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されてきたが、そこで具現化され、本明細書で開示される本発明の改変、改善およびバリエーションは、当業者によって行われ得ること、および、このような改変、改善およびバリエーションが本発明の範囲内にあるとみなされることは、理解されるべきである。本明細書で提供される材料、方法および実施例は、好ましい実施形態の代表であり、例示であり、本発明の範囲に対する限定としては解釈されない。
【０２９５】
本発明は、本明細書において広くかつ包括的に記載されてきた。包括的開示内に入るより狭い種および亜属のグループ分けの各々はまた、本発明の一部を形成する。これは、削除された物質が本明細書で具体的に記載されているか否かに関わらず、その属から任意の主題を除去する条件付きでもしくは消極的限定を伴って、本発明の包括的記載を包含する。
【０２９６】
さらに、本発明の特徴もしくは局面がマーカッシュグループの形式で記載されている場合、当業者は、本発明がまたそれによって、上記マーカッシュグループの任意の個々のメンバーもしくはメンバーの下位グループに関して記載されることを認識する。
【０２９７】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、各々が個々に参考として援用されるのと同程度まで、それらの全体において参考として明確に援用される。矛盾する場合には、本明細書（定義を含む）が優先する。
【図１】
2015508418.tif 000057
【図２】
2015508418.tif 000058
【図３】
2015508418.tif 000059
【図４】
2015508418.tif 000060
【図５】
2015508418.tif 000061
【図６】
2015508418.tif 000062
【図７】
2015508418.tif 000063
【図８】
2015508418.tif 000064
【図９】
2015508418.tif 000065
【図１１】
2015508418.tif 000066
【図１０】
2015508418.tif 000067
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月20日(2014.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、薬学的組成物：
ａ）以下の式：
【化１６】
2015508418.tif 000068
を有する有効量のレディパスビルであって、
ここでレディパスビルは、実質的に非晶質である、有効量のレディパスビル；および
ｂ）以下の式：
【化１７】
2015508418.tif 000069
を有する有効量のソフォスブビルであって、
ここでソフォスブビルは、実質的に結晶性である、有効量のソフォスブビル。
【請求項２】
レディパスビルは、薬学的に受容可能なポリマーによって形成されるポリマーマトリクス内に分散されるレディパスビルを含む固体分散物として製剤化される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ポリマーは、コポビドンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記固体分散物中のレディパスビル  対  コポビドンの重量比は、約１：１である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
ａ）約４０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、および
ｂ）約１８％ｗ／ｗの、レディパスビルを含む前記固体分散物
を含む、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
ａ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  ラクトース一水和物、
ｂ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  微結晶性セルロース、
ｃ）約１〜約１０％  ｗ／ｗ  クロスカルメロースナトリウム、
ｄ）約０．５〜約３％  ｗ／ｗ  コロイド性二酸化ケイ素、および
ｅ）約０．１〜約３％  ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
約９０ｍｇのレディパスビルおよび約４００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項１に記載の薬学的組成物を含む、薬学的剤形。
【請求項８】
前記レディパスビルは、コポビドンのポリマーマトリクス内に固体分散物として製剤化される、請求項７に記載の薬学的剤形。
【請求項９】
コポビドンの量が、約９０ｍｇである、請求項８に記載の薬学的剤形。
【請求項１０】
ａ）約１６５ｍｇのラクトース一水和物、
ｂ）約１８０ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ）約５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｄ）約１０ｍｇのコロイド性二酸化ケイ素、および
ｅ）約１５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、請求項９に記載の薬学的剤形。
【請求項１１】
フィルムコーティングを含む錠剤の形態である、請求項１０に記載の薬学的剤形。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎に感染した患者を処置するための、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
約２４週間またはそれ未満にわたって投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
約１２週間またはそれ未満にわたって投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
約８週間またはそれ未満にわたって投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
約６週間またはそれ未満にわたって投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記薬学的組成物は、約１２週間またはそれ未満にわたって一日に１回投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１、遺伝子型２、遺伝子型３、遺伝子型４、遺伝子型５、または遺伝子型６である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記薬学的組成物は、約８週間またはそれ未満にわたって一日に１回投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１、遺伝子型２、遺伝子型３、遺伝子型４、遺伝子型５、または遺伝子型６である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記薬学的組成物は、約６週間またはそれ未満にわたって一日に１回投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１、遺伝子型２、遺伝子型３、遺伝子型４、遺伝子型５、または遺伝子型６である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１ｂである、請求項１７、１８または１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型２ａである、請求項１７、１８または１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型２ｂである、請求項１７、１８または１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記薬学的組成物は、約１２週間にわたって一日に１回投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型２ｃ、遺伝子型２ｄ、遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型３ｃ、遺伝子型３ｄ、遺伝子型３ｅ、遺伝子型３ｆ、遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｂ、遺伝子型４ｃ、遺伝子型４ｄ、遺伝子型４ｅ、遺伝子型４ｆ、遺伝子型４ｇ、遺伝子型４ｈ、遺伝子型４ｉ、遺伝子型５ａ、または遺伝子型６ａである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記薬学的組成物は、約８週間にわたって一日に１回投与されることを特徴とし、前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型２ｃ、遺伝子型２ｄ、遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型３ｃ、遺伝子型３ｄ、遺伝子型３ｅ、遺伝子型３ｆ、遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｂ、遺伝子型４ｃ、遺伝子型４ｄ、遺伝子型４ｅ、遺伝子型４ｆ、遺伝子型４ｇ、遺伝子型４ｈ、遺伝子型４ｉ、遺伝子型５ａ、または遺伝子型６ａである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
リバビリンをさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記処置は、インターフェロンを含まない、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記処置は、リバビリンを含まない、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記処置は、インターフェロンもリバビリンも含まない、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
ＮＳ３プロテアーゼインヒビターをさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
シメプレビルをさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本開示のさらなる実施形態は、薬学的剤形および錠剤に関する、本開示はまた、Ｃ型肝炎の処置において組み合わせを使用するための方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下を含む、薬学的組成物：
ａ）以下の式：
【化１６】
2015508418.tif 000070
を有する有効量のレディパスビルであって、
ここでレディパスビルは、実質的に非晶質である、有効量のレディパスビル；および
ｂ）以下の式：
【化１７】
2015508418.tif 000071
を有する有効量のソフォスブビルであって、
ここでソフォスブビルは、実質的に結晶性である、有効量のソフォスブビル。
（項目２）
レディパスビルは、薬学的に受容可能なポリマーによって形成されるポリマーマトリクス内に分散されるレディパスビルを含む固体分散物として製剤化される、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
前記ポリマーは、親水性である、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目４）
前記ポリマーは、非イオン性ポリマーである、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目５）
前記ポリマーは、ピプロメロース、コポビドン、およびポビドンからなる群より選択される、項目３または４に記載の薬学的組成物。
（項目６）
前記ポリマーは、コポビドンである、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目７）
前記ポリマーは、イオン性ポリマーである、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記イオン性ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目９）
前記固体分散物中のレディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約５：１〜約１：５である、項目２〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
前記固体分散物中のレディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約２：１〜約１：２である、項目９に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記固体分散物中のレディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約１：１である、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記固体分散物中のレディパスビル  対  ポリマーの重量比は、約２：１である、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
約３０％〜約５０％  ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、先行する項目のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１４）
約３５％〜約４５％  ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
約４０％  ｗ／ｗのソフォスブビルを含む、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
レディパスビルを含む前記固体分散物を約５％〜約３５％  ｗ／ｗ含む、項目２〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
レディパスビルを含む前記固体分散物を約１０％〜約２５％  ｗ／ｗ含む、項目１６に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
レディパスビルを含む前記固体分散物を約１８％  ｗ／ｗ含む、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
前記結晶性ソフォスブビルは、
（１）約７．５、約９．６、および約１８．３；
（２）約５．０、約７．３、および約１８．１；
（３）約６．９、約２４．７、および約２５．１；
（４）約１９．７、約２０．６、および約２４．６；
（５）約５．０、約６．８、および約２４．９；
（６）約５．２、約６．６、および約１９．１；もしくは
（７）約６．１、約２０．１、および約２０．８
にＸＲＰＤ  ２θ反射（°±０．２θ）を有する、前記項目のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
前記結晶性ソフォスブビルは、約６．１、約８．２、約１０．４、約１２．７、約１７．２、約１７．７、約１８．０、約１８．８、約１９．４、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．８、および約２３．３にＸＲＰＤ  ２θ反射（°±０．２θ）を有する、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
前記結晶性ソフォスブビルは、約６．１および約１２．７にＸＲＰＤ  ２θ反射（°±０．２θ）を有する、項目２０に記載の薬学的組成物。
（項目２１）（以降、要リナンバリング）
希釈剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、およびこれらの任意の組み合わせをさらに含む、先行する項目のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
前記希釈剤は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、第二リン酸カルシウム二水和物、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
前記希釈剤は、ラクトース一水和物であり、約５〜約２５％  ｗ／ｗの量で存在する、項目２２に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
前記希釈剤は、微結晶性セルロースであり、約５〜約２５％  ｗ／ｗの量で存在する、項目２２または２３に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、改変コーンスターチ、ポビドン、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、約１〜約１０％  ｗ／ｗの量で存在する、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
前記滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素であり、約０．５〜約３％  ｗ／ｗの量で存在する、項目２７に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、約０．５〜約３％  ｗ／ｗの量で存在する、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
ａ）約３０〜約５０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、および
ｂ）約５〜約３５％  ｗ／ｗの、レディパスビルを含む前記固体分散物
を含む、項目２１〜３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
ａ）約４０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、および
ｂ）約１８％  ｗ／ｗの、レディパスビルを含む前記固体分散物、
を含む、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
ａ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  ラクトース一水和物、
ｂ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  微結晶性セルロース、
ｃ）約１〜約１０％  ｗ／ｗ  クロスカルメロースナトリウム、
ｄ）約０．５〜約３％  ｗ／ｗ  コロイド性二酸化ケイ素、および
ｅ）約０．１〜約３％  ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、項目３１または３２に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
前記組成物は、即時放出のために製剤化される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
前記組成物は、食事後に患者に投与される場合に第１の曝露を達成し、該第１の曝露は、食事以外の後に該患者に投与される場合の第２の曝露よりも２５％以下低い、、項目１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記曝露は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔもしくはＡＵＣｉｎｆとして測定される、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
約３〜約３６０ｍｇのレディパスビルを含む、先行する項目のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含む、薬学的剤形。
（項目３８）
約５０〜約１３０ｍｇのレディパスビルを含む、項目３５に記載の薬学的剤形。
（項目３９）
約９０ｍｇのレディパスビルを含む、項目３８に記載の薬学的剤形。
（項目４０）
約２００〜約６００ｍｇのソフォスブビルを含む、項目３７〜３９のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
（項目４１）
約３００〜約５００ｍｇのソフォスブビルを含む、項目４０に記載の薬学的剤形。
（項目４２）
約４００ｍｇのソフォスブビルを含む、項目４１に記載の薬学的剤形。
（項目４３）
約４００ｍｇのソフォスブビルおよび約９０ｍｇのレディパスビルを含む、項目３７〜４２のいずれか１項に記載の薬学的剤形。
（項目４４）
項目３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的剤形を含む、錠剤。
（項目４５）
フィルムコーティングをさらに含む、項目４４に記載の錠剤。
（項目４６）
前記フィルムコーティングは、ポリビニルアルコールベースのコーティングである、項目４５に記載の錠剤。
（項目４７）
ａ）約３０〜約５０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、および
ｂ）約１０〜約４０％  ｗ／ｗの、レディパスビルを含む前記固体分散物
を含む、項目４４〜４６のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目４８）
ａ）約４０％  ｗ／ｗのソフォスブビル、および
ｂ）約１８％ｗ／ｗの、レディパスビルを含む前記固体分散物
を含む、項目４７に記載の錠剤。
（項目４９）
ａ）約３００〜約５００ｍｇのソフォスブビル、および
ｂ）約５０〜約１３０ｍｇのレディパスビル
を含む、項目４４〜４８のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目５０）
ａ）約４００ｍｇのソフォスブビル、および
ｂ）約９０ｍｇのレディパスビル
を含む、項目４９に記載の錠剤。
（項目５１）
ａ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  ラクトース一水和物、
ｂ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  微結晶性セルロース、
ｃ）約１〜約１０％  ｗ／ｗ  クロスカルメロースナトリウム、
ｄ）約０．５〜約３％  ｗ／ｗ  コロイド性二酸化ケイ素、および
ｅ）約０．１〜約３％  ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、項目４７〜５０のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目５２）
フィルムコーティングをさらに含む、項目５１に記載の錠剤。
（項目５３）
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、負の薬物間相互作用がない、項目１〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物、項目３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的剤形、もしくは項目４２〜５０のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目５４）
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、酸抑制治療剤との負の薬物間相互作用がない、項目５３に記載の薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤。
（項目５５）
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、食物を考慮せずに投与可能である、項目１〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物、項目３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的剤形、もしくは項目４４〜５２のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目５６）
Ｃ型肝炎の処置が必要なヒト患者においてＣ型肝炎を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の項目１〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物、項目３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的剤形、もしくは項目４４〜５２のいずれか１項に記載の錠剤を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目５７）
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約６週間またはそれ未満にわたって投与される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約４週間またはそれ未満にわたって投与される、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
持続性のウイルス学的応答は、約４週間で達成される、項目５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
持続性のウイルス学的応答は、約６週間で達成される、項目５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
持続性のウイルス学的応答は、約６ヶ月間で達成される、項目５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目５４〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記さらなる治療剤は、リバビリンである、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
Ｃ型肝炎の処置が必要なヒト患者においてＣ型肝炎を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のリバビリンおよび治療上有効な量の項目１〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物、項目３７〜４３のいずれか１項に記載の薬学的剤形、もしくは項目４４〜５２のいずれか１項に記載の錠剤を該患者に投与する工程を包含し；ここで該リバビリンおよび薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約１２週間またはそれ未満にわたって投与される、方法。
（項目６５）
前記リバビリンおよび薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約６週間またはそれ未満にわたって投与される、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記リバビリンおよび薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、約４週間またはそれ未満にわたって投与される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記薬学的組成物、薬学的剤形、もしくは錠剤は、食物を考慮せずに投与可能である、項目５６〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月13日(2014.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
ａ）以下の式：
【化１６】
2015508418.tif 000072
を有する有効量のレディパスビルであって、
ここで該レディパスビルは、実質的に非晶質である、有効量のレディパスビル；および
ｂ）以下の式：
【化１７】
2015508418.tif 000073
を有する有効量のソフォスブビルであって、
ここで該ソフォスブビルは、実質的に結晶性である、有効量のソフォスブビル
を含む、薬学的組成物であって、さらに該組成物は予想外の特性を示す、薬学的組成物。
【請求項２】
前記レディパスビルは、薬学的に受容可能なポリマーによって形成されるポリマーマトリクス内に分散されるレディパスビルを含む固体分散物として製剤化される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ポリマーは、コポビドンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記固体分散物中のレディパスビル  対  コポビドンの重量比は、約１：１である、請求
項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
ａ）約４０％ｗ／ｗのソフォスブビル、および
ｂ）約１８％ｗ／ｗの前記固体分散物
を含む、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
ａ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  ラクトース一水和物、
ｂ）約５〜約２５％  ｗ／ｗ  微結晶性セルロース、
ｃ）約１〜約１０％  ｗ／ｗ  クロスカルメロースナトリウム、
ｄ）約０．５〜約３％  ｗ／ｗ  コロイド性二酸化ケイ素、および
ｅ）約０．１〜約３％  ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
約９０ｍｇのレディパスビルおよび約４００ｍｇのソフォスブビルを含む、請求項１に
記載の薬学的組成物を含む、薬学的剤形。
【請求項８】
前記レディパスビルは、コポビドンのポリマーマトリクス内に固体分散物として製剤化
される、請求項７に記載の薬学的剤形。
【請求項９】
コポビドンの量が、約９０ｍｇである、請求項８に記載の薬学的剤形。
【請求項１０】
ａ）約１６５ｍｇのラクトース一水和物、
ｂ）約１８０ｍｇの微結晶性セルロース、
ｃ）約５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
ｄ）約１０ｍｇのコロイド性二酸化ケイ素、および
ｅ）約１５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、請求項９に記載の薬学的剤形。
【請求項１１】
フィルムコーティングを含む錠剤の形態である、請求項１０に記載の薬学的剤形。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎に感染した患者を処置するための、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
約２４週間またはそれ未満にわたって投与されることを特徴とする、請求項１２に記載
の薬学的組成物。
【請求項１４】
約１２週間またはそれ未満にわたって投与されることを特徴とする、請求項１２に記載
の薬学的組成物。
【請求項１５】
約８週間またはそれ未満にわたって投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の
薬学的組成物。
【請求項１６】
約６週間またはそれ未満にわたって投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の
薬学的組成物。
【請求項１７】
前記薬学的組成物は、約１２週間またはそれ未満にわたって一日に１回投与されること
を特徴とし、前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１、遺伝子型２、遺伝子型３、遺伝子型４、遺伝
子型５、または遺伝子型６である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記薬学的組成物は、約８週間またはそれ未満にわたって一日に１回投与されることを
特徴とし、前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１、遺伝子型２、遺伝子型３、遺伝子型４、遺伝子
型５、または遺伝子型６である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記薬学的組成物は、約６週間またはそれ未満にわたって一日に１回投与されることを
特徴とし、前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１、遺伝子型２、遺伝子型３、遺伝子型４、遺伝子
型５、または遺伝子型６である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１ｂである、請求項１７、１８または１９に記載の薬学的組
成物。
【請求項２１】
前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型２ａである、請求項１７、１８または１９に記載の薬学的組
成物。
【請求項２２】
前記Ｃ型肝炎は、遺伝子型２ｂである、請求項１７、１８または１９に記載の薬学的組
成物。
【請求項２３】
前記薬学的組成物は、約１２週間にわたって一日に１回投与されることを特徴とし、前
記Ｃ型肝炎は、遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型２
ｃ、遺伝子型２ｄ、遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型３ｃ、遺伝子型３ｄ、遺伝子
型３ｅ、遺伝子型３ｆ、遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｂ、遺伝子型４ｃ、遺伝子型４ｄ、遺
伝子型４ｅ、遺伝子型４ｆ、遺伝子型４ｇ、遺伝子型４ｈ、遺伝子型４ｉ、遺伝子型５ａ
、または遺伝子型６ａである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記薬学的組成物は、約８週間にわたって一日に１回投与されることを特徴とし、前記
Ｃ型肝炎は、遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型２ｃ
、遺伝子型２ｄ、遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型３ｃ、遺伝子型３ｄ、遺伝子型
３ｅ、遺伝子型３ｆ、遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｂ、遺伝子型４ｃ、遺伝子型４ｄ、遺伝
子型４ｅ、遺伝子型４ｆ、遺伝子型４ｇ、遺伝子型４ｈ、遺伝子型４ｉ、遺伝子型５ａ、
または遺伝子型６ａである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
リバビリンをさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記処置は、インターフェロンを含まない、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記処置は、リバビリンを含まない、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記処置は、インターフェロンもリバビリンも含まない、請求項１２に記載の薬学的組
成物。
【請求項２９】
ＮＳ３プロテアーゼインヒビターをさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
シメプレビルをさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2015508418.tif 000074
2015508418.tif 000075
2015508418.tif 000076