(57)【要約】心肺バイパス手術中に脂質を血液から除去するためのシステムが、開示される。本システムは、改良された捕捉力を有する音響泳動分離器を使用する。音響泳動分離器の変換器は、セラミック結晶を含む。血液は、分離器を通って流動し、脂質は、捕捉されて除去される。一実施形態において、脂質を血液から分離する方法は、流動チャンバを通して血液を流動させることであって、流動チャンバは、音響エネルギー源と、流動チャンバの反対側の音響エネルギーの反射体とを有し、血液は、脂質を含む、ことと、音響エネルギー源を作動させることにより、血液中に複数の入射波を生成することと、複数の入射波を反射体から反射させ、入射波と共鳴する複数の反射波を生成し、したがって、複数の定在波を形成することと、定在波内に捕捉された脂質を血液から除去することとを含む。
2015514516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質を血液から分離する方法であって、前記方法は、
流動チャンバを通して前記血液を流動させることであって、前記流動チャンバは、音響エネルギー源と、前記流動チャンバの反対側の音響エネルギーの反射体とを有し、前記血液は、脂質を含む、ことと、
前記音響エネルギー源を作動させることにより、前記血液中に複数の入射波を生成することと、
前記複数の入射波を前記反射体から反射させ、前記入射波と共鳴する複数の反射波を生成し、したがって、複数の定在波を形成することと、
前記定在波内に捕捉された脂質を前記血液から除去することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記血液は、前記流動チャンバを通して連続的に流動させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記定在波は、前記音響エネルギー源に対して、軸方向力および側方力を有し、前記側方力は、前記軸方向力と少なくとも同一の大きさの程度である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記定在波は、節線を生成し、前記側方力は、前記節線に脂質を捕捉する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記節線に捕捉された前記脂質は、前記脂質が向上した浮力によって分離されるように、合体または凝集する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記脂質は、前記流動チャンバの上部における収集ポケット内に収集される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記血液は、吸引を介して収集される縦隔血液である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
装置であって、前記装置は、
入口および出口を有する流動チャンバであって、前記流動チャンバを通して、脂質を含む血液が流動させられる、流動チャンバと、
前記流動チャンバの壁における超音波変換器であって、前記変換器は、前記変換器の側面を画定するセラミック結晶を含み、前記変換器は、超音波周波数の振動電圧信号、周期的電圧信号、または、パルス状電圧信号によって駆動され、前記振動電圧信号、周期的電圧信号、または、パルス状電圧信号は、前記変換器を駆動することにより、前記流動チャンバ内に定在波を生成する、変換器と、
前記流動チャンバの、前記変換器とは反対側の壁に位置する反射体と
を備える、装置。
【請求項９】
前記流動チャンバの上部に収集ポケットをさらに備える、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
患者から血液を収集するための吸引部と、前記チャンバを通して、前記患者内に血液を流動させるポンプとをさらに備える、請求項８に記載の装置。
【請求項１１】
前記セラミック結晶は、ＰＺＴ−８から作製されている、請求項８に記載の装置。
【請求項１２】
前記変換器は、前記セラミック結晶を含む筐体を有する、請求項８に記載の装置。
【請求項１３】
前記筐体は、上部と、エアギャップとを含み、前記エアギャップは、前記上部と前記セラミック結晶との間に配置されている、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記セラミック結晶は、裏材層を有していない、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記変換器の振動は、前記流動チャンバ内に定在波を形成する、請求項８に記載の装置。
【請求項１６】
前記反射体は、鋼またはタングステンである、請求項８に記載の装置。
【請求項１７】
流動チャネル内の定在波は、前記少なくとも１つの第２の流体または粒子に軸方向力および半径方向力を及ぼす、請求項８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
本願は、米国仮特許出願第６１／６３６，５１５号（２０１２年４月２０日出願）に基づく優先権を主張する。それによって、その出願の全体は、その全体が参照によって援用される。
【０００２】
心臓外科手術の間、心臓および肺の機能は、鼓動を打っている心臓に手術を行うという困難点のため、外部ポンプによって置換される。心肺バイパス（ＣＰＢ）と呼ばれる、本技法は、患者の身体内に血液および酸素の循環を維持する。自己輸血は、同種輸血の必要性を低減させ、コストを最小限にし、輸血関連疾病率を低下させるため、魅力的である。異種輸血もまた、心臓外科手術後の増加した長期死亡率に関連する。
【０００３】
しかしながら、脂肪の層が、外科手術の間、切断されると、吸引の間、ポンプによって収集され得る脂質を放出させる。これらの脂質は、次いで、血液が身体に再輸血されるとき、血流に非意図的に導入される。脂質は、脂質微小塞栓を生じさせ得、乳化された（懸濁液中に）脂肪細胞は、患者の器官（例えば、腎臓、肺、心臓）に進行し、血管の遮断（塞栓）を生じさせ得る。これは、脂質微小塞栓が脳内で生じるとき、種々の神経認知障害を生じさせ得るため、特に危険である。５０％を上回る患者が、ＣＰＢ後の１週目に、神経学的欠損を経験し、１０−３０％が、長期または恒久的影響を受け、１−５％が、恒久的身体障害または死亡を経験する。
【０００４】
濾過および遠心分離等の脂質を血液から除去するための既存の方法は、血液中の有益な赤血球に対して非効率的または有害のいずれかである。脂質粒子は、直径約５−７０マイクロメートル（μｍ）のサイズ分布を示し、ほとんどの粒子は、≦１０μｍである。これは、赤血球とほぼ同一のサイズである。典型的フィルタは、２５−４０μｍの細孔サイズを有し、脂質除去効率は、３０−４０％である。また、フィルタは、目詰まりし、処理量制約を被り、交換の必要があり、より大きな液滴をより小さな液滴中に分散させ得る。遠心分離は、時間がかかり、高価であって、訓練を受けた人員を要求する。また、遠心分離のために要求される高速は、血液細胞を損傷させ、血小板および凝固因子等の有益な血液成分を除去し得る。いくつかのＭＥＭＳデバイスが使用されているが、本質的に、分離のために赤血球および脂質粒子を「整列」させる、非常に狭い通路に依拠する。これは、非常に低処理量をもたらし、１度に大量を処理することができない。
【０００５】
脂質を血液から効率的かつ適正に除去することができる、分離技術の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（簡単な説明）
本開示は、音響泳動を使用して、脂質を捕捉し、血液から分離する、システムおよびデバイスに関する。本デバイスは、本明細書に説明されるように、超音波変換器を使用する。
【０００７】
脂質を血液から分離する方法も、本明細書に開示される。血液は、流動チャンバを通して流動させられる。流動チャンバは、音響エネルギー源と、流動チャンバの反対側に、音響エネルギーの反射体とを有する。血液は、脂質を含有する。音響エネルギー源は、血液中に複数の入射波を生成するように作動させられる。反射体は、複数の入射波を反射させ、入射波と共鳴する複数の反射波を生成し、したがって、複数の定在波を形成する。定在波内に捕捉された脂質は、次いで、血液から除去されることができる。
【０００８】
他の実施形態では、装置が、開示される。本装置は、それを通して、脂質を含有する血液が流動させられる、入口および出口を伴う、流動チャンバと、流動チャンバの壁上の超音波変換器であって、変換器は、変換器の側面を画定する、セラミック結晶を含み、変換器を駆動し、流動チャンバ内に定在波を生成する、超音波周波数の振動電圧信号、周期的電圧信号、またはパルス状電圧信号によって駆動される、変換器と、流動チャンバの、変換器とは反対側の壁上に位置する、反射体とを含む。
【０００９】
さらに別の実施形態では、本装置は、血液を患者から集めるための吸引部と、それを通して、血液が流動させられる、入口および出口を伴う、流動チャンバと、流動チャンバの壁に位置する、複数の超音波変換器であって、それぞれ、変換器を駆動させ、非均一変位モードで振動し、流動チャネル内に定在波を生成する、超音波周波数の振動電圧信号、周期的電圧信号、またはパルス状電圧信号によって駆動される、セラミック結晶を含む、変換器と、流動チャンバの、変換器とは反対側の壁に位置する反射体とを備える。
【００１０】
これらおよび他の非限定的特性は、以下により具体的に説明される。
【００１１】
以下は、図面の簡単な説明であって、本明細書に開示される例示的実施形態を図示する目的のために提示されるものであって、それを制限する目的のためのものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、１つの変換器を有する、音響泳動分離器を示す。
【図２】図２は、音響泳動分離器の機能を図示する、略図である。
【図３】図３は、複数の変換器を有する、音響泳動分離器を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、図３の分離器内の入口として使用される、拡散器の詳細図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図３の分離器と併用され得る、代替入口拡散器の詳細図である。
【図５】図５は、１つの変換器を有する、音響泳動分離器の代替実施形態である。
【図６】図６は、図５の音響泳動分離器の分解図である。
【図７】図７は、本開示の超音波変換器の断面略図である。エアギャップが、変換器内に存在し、裏材層は、存在しない。
【図８】図８は、血液細胞および脂質の対比因子を示す、チャートである。
【図９】図９は、定在波内に捕捉される、脂質および血液細胞を示す、グラフである。
【図１０】図１０は、図１１Ａ−Ｄを発生させるためにシミュレートされた音響泳動分離器のコンピュータモデルである。
【図１１】図１１Ａ−Ｄは、音響泳動分離器内の粒子にかかる力のシミュレーションを示す。
【図１２】図１２は、正方形変換器が異なる周波数で駆動されるにつれたインピーダンス振幅対周波数のグラフである。
【図１３】図１３は、図１９のピーク振幅のうちの７つに対する波節構成を図示する。
【図１４】図１４および図１５は、変換器アレイ構成を示す。
【図１５】図１４および図１５は、変換器アレイ構成を示す。
【図１６】図１６は、赤血球を除去するための検査室環境における図５の音響泳動分離器の写真である。
【図１７】図１７は、図５および図１６の音響泳動分離器の視認窓の２つの写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（詳細な説明）
本開示は、その中に含まれる所望の実施形態および実施例の以下の発明を実施するための形態を参照することによって、より容易に理解され得る。以下の明細書および続く請求項では、以下の意味を有するものと定義される、いくつかの用語を参照する。
【００１４】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって明確に別様に示されない限り、複数参照も含む。
【００１５】
明細書および請求項で使用されるように、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（備える）」は、実施形態「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（から成る）」および「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（から本質的に成る）」を含み得る。
【００１６】
数値は、同一の有効桁数まで丸められると同一である、数値と、値を判定するために本願で説明されるタイプの従来の測定技法の実験誤差未満だけ、記載の値と異なる、数値とを含むものと理解されたい。
【００１７】
本明細書に開示される範囲は、列挙される終点を含み、かつ独立して組み合わせ可能である（例えば、「２グラム〜１０グラム」の範囲は、終点である、２グラムおよび１０グラムと、全ての中間値とを含む）。
【００１８】
本明細書で使用されるように、近似を表す言語は、それが関連する基本機能に変化をもたらさずに、変動し得る、任意の定量的表現を修飾するために適用され得る。故に、「約」および「実質的に」等の用語または複数の用語によって修飾される値は、ある場合には、規定される精密な値に限定されない場合がある。修飾語「約」はまた、２つの終点の絶対値によって定義される範囲を開示するものと見なされるべきである。例えば、表現「約２〜約４」はまた、範囲「２〜４」を開示する。
【００１９】
本明細書で使用される用語のいくつかは、相対的用語である。用語「入口」および「出口」は、所与の構造に対して、それらを通して流動する流体に相対的であって、例えば、流体は、入口を通して、構造に流入し、出口を通して、構造から流出する。用語「上流」および「下流」は、流体が種々の構成要素を通して流動する方向に相対的であって、すなわち、流体は、下流構成要素を通して流動するのに先立って、上流構成要素を通して流動する。用語「上側」および「下側」は、中心点に相対的である。上側構成要素は、中心点からある方向に位置し、下側構成要素は、中心点から反対方向に位置するであろう。
【００２０】
用語「水平」および「垂直」は、絶対基準、すなわち、基底準位に相対的方向を示すために使用される。しかしながら、これらの用語は、構造が相互に対して絶対的に平行または絶対的に水平であることを要求するものと解釈されるべきではない。例えば、第１の垂直構造および第２の垂直構造は、必ずしも、相互に水平ではない。用語「上部」および「底部」または「基部」は、上部が、常時、絶対基準、すなわち、地表に対して、底部／基部より高い表面を指すために使用される。用語「上向き」および「下向き」もまた、絶対基準に相対的である。上向きは、常時、地球の重力に対抗する。
【００２１】
本開示は、粒子および液滴を参照する。「粒子」は、水より高密度である材料を指すものと見なされるべきである一方、「液滴」は、水ほど高密度ではない材料を指す。しかしながら、これらの２つの用語はまた、流体中に懸濁または分散される共通特性を共有し、望ましくは、流体から分離される。文脈に応じて、用語のいずれか１つの参照は、本共通特性のため、いずれかの用語を参照するものとして解釈されるべきであって、したがって、密度に基づいて、１つの使用される用語のみに限定されるものといかようにも解釈されるべきではない。
【００２２】
前述のように、血液からの脂質等、多成分液体流のための効率的分離技術が、必要とされる。この点において、用語「血液」は、血漿中に懸濁される血液細胞の組み合わせを指す。用語「血漿」は、溶解されたタンパク質、グルコース、凝固因子、無機イオン、ホルモン、および二酸化炭素を含有する、血液の液体成分を指す。用語「血液細胞」は、赤血球および白血球の両方を指す。望ましくは、血液から除去される、脂質は、血液細胞とほぼ同一のサイズであって、従来の方法を使用する分離を困難にする。
【００２３】
（音響泳動）
音響泳動は、高強度音波を使用した粒子の分離である。高強度定在音波は、粒子に力を及ぼし得ることが、長い間、知られている。定在波は、時間的に「静止」したままに見える、圧力プロファイルを有する。定在波中の圧力プロファイルは、高圧力（波節）区域から低圧力（波腹）区域へと変動する。定在波は、音響共振器内で産生される。音響共振器の一般的実施例として、オルガンパイプ、フルート、クラリネット、およびホルン等の多くの音楽の管楽器が挙げられる。
【００２４】
音響泳動は、流体分散液からの粒子除去に対する、低電力で、圧力降下がなく、目詰まりしない、固体アプローチである。すなわち、より典型的には、多孔性フィルタを用いて行われるが、フィルタの不利点のいずれも有していない、分離を達成するために使用される。
【００２５】
超音波定在波を使用した音響泳動相分離器技術は、消耗品がなく、廃棄物が発生せず、かつ低エネルギーコストを有するという利点を提供する。本技術は、共同所有の米国特許出願第１３／８４４，７５４号（参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるように、ミクロンおよびサブミクロンサイズの粒子の分離を含む、非常に多様なサイズの粒子の除去において効率的である。音響泳動を利用する音響フィルタ／コレクタの実施例は、共同所有の米国特許出願第１２／９４７，７５７号、第１３／０８５，２９９号、第１３／２１６，０４９号、および第１３／２１６，０３５号に見出され得、それぞれの全内容は、参照することによって本明細書に完全に組み込まれる。
【００２６】
音響泳動は、脂質のみが除去されるように、同様のサイズの血液細胞および脂質を相互から分離するために使用されることができる。音響泳動は、血液が流動チャンバを通して流動する、連続的流動プロセスにおいて使用されることができ、任意の流動中断を伴わずに、連続的ループプロセスを可能にする。流動チャンバ内において、脂質は、血液細胞および血漿から分離され、したがって、除去されることができる。これは、例えば、外科手術の間、脂質が外科手術患者の血流中に導入されるとき、有用であり得る。脂質は、血液の外部循環ループの間、血液から除去され、外科手術による脂質微小塞栓の可能性を低下させることができる。これは、術後合併症を低下させることができる。大規模デバイスは、最大毎時数リットル（Ｌ／時間）の流速を可能にする。特別に訓練を受けた人員は、必要とされない。
【００２７】
音響共振器は、流体抗力および浮力の組み合わせられた効果を上回る、音響放射力をもたらす、高強度３次元超音波定在波を生成するように設計され、したがって、捕捉、すなわち、定常、つまり、懸濁相を保持することが可能である。本システムは、１ｃｍ／秒を超える線形速度を用いて、流動場内に粒子を捕捉することができる、超音波定在波場を生成する能力を有する。優れた粒子分離効率が、血液および脂質細胞よりはるかに小さい、１ミクロン程度の粒子サイズに対して実証されている。
【００２８】
音響泳動分離技術は、超音波定在波を採用し、主流体流中に定常二次相粒子を捕捉、すなわち、保持する。これは、粒子軌道が、単に、音響放射力の影響によって改変された以前のアプローチとの重要な差異である。粒子からの音響場の散乱は、３次元捕捉場として作用する、３次元音響放射力をもたらす。音響放射力は、粒子体積（例えば、半径の３乗）に比例する。これは、周波数および音響対比因子に比例する。また、音響エネルギー（例えば、音響圧力振幅の２乗）に伴って拡大縮小する。力の正弦波空間変動は、粒子を定在波の安定位置に駆動させるものである。粒子に及ぼされる音響放射力が、流体抗力および浮力／重力の組み合わせられた効果より強いとき、粒子は、音響定在波場内に捕捉される。捕捉された粒子に及ぼされる音響の作用は、粒子および液滴の集中、凝集、および／または合体をもたらす。水より重い（すなわち、赤血球等の水より高密度である）粒子は、向上した重力沈降を通して分離され、水より軽い粒子（例えば、脂質）は、向上した浮力を通して分離される。
【００２９】
音響泳動粒子分離器１の一実施形態の略図が、図１に示される。多成分液体流（例えば、水または他の流体）は、入口４に流入し、分離された流体は、出口６を介して、反対端から流出する。本液体流は、分離器を通して流動するとき、通常、圧力下にあることに留意されたい。粒子分離器１は、多成分液体流を搬送し、共振器１０を通して通過する、縦方向流動チャネル８を有する。共振器１０は、音響波の励起源として作用する、変換器１２、またはいくつかの実施形態では、変換器のアレイを含む。音響共振器１０は、変換器１２と反対の壁上に位置する、反射体１４を有する。収集ポケット１６は、不純物を収集し、また、変換器の反対に位置する。本明細書に定義されるように、不純物は、主流体と異なる粒子または流体を含む。別の収集ポケット（不可視）は、変換器近傍のデバイスの上部に位置する。音響共振器１０は、高強度３次元音響定在波を維持するように設計される。本システムは、機能発生器および増幅器（図示せず）によって駆動される。システム性能は、コンピュータによって、監視および制御される。
【００３０】
脂質を血液から除去するための実施形態の略図表現は、図２に示される。典型的には、数百ｋＨｚから数ＭＨｚの範囲内の励起周波数が、変換器２０によって印加される。血液細胞２２および脂質２３は、定在波２４の波節に捕捉され、凝集し、浮遊脂質を上部に浮動させ、より重い血液細胞を沈下させる。音響泳動分離技術は、はるかに削減されたコストにおいて、いかなる付着物も伴わずに、多成分粒子分離を達成することができる。
【００３１】
図３は、音響泳動粒子分離器３０の別の実施形態を示す。音響泳動分離器１同様に、音響泳動分離器３０は、入口３２および出口３４を伴う、筐体４２を有する。入口３２は、栓流の発生を促進するためのハニカム構造を有する、ノズルまたは拡散器３６が取り付けられる。音響泳動分離器３０は、変換器４０のアレイ３８、この場合、全て同一の壁上に配列された６つの変換器を有する。変換器は、流動経路の断面全体を覆うように配列される。図３の音響泳動分離システムは、ある実施形態では、最大３ガロン／分（ＧＰＭ）の流速または線形速度８ｍｍ／秒で動作する、６インチ×６インチの正方形断面を有する。変換器４０は、直径１インチおよび公称２ＭＨｚ共鳴周波数を伴う、６つのＰＺＴ−８（Ｌｅａｄ  Ｚｉｒｃｏｎａｔｅ  Ｔｉｔａｎａｔｅ）変換器である。各変換器は、３ＧＰＭの流速で液滴を捕捉するために、約２８Ｗの電力を消費する。これは、エネルギーコスト０．２５ｋＷｈｒ／ｍ３に相当する。これは、本技術が非常に低コストエネルギーであることの指標である。望ましくは、各変換器は、その独自の増幅器によって給電および制御される。
【００３２】
図４Ａおよび図４Ｂは、音響泳動分離器の入口において使用され得る、２つの異なる拡散器を示す。拡散器４４Ａおよび４４Ｂは、入口４６（ここでは、円形形状を伴う）および出口４８（ここでは、正方形形状を伴う）を有する。図４Ａの拡散器は、図３に図示される。図４Ａは、グリッドまたはハニカム構造５０を含む一方、図４Ｂは、含まない。グリッドは、均一流動を確実にするのに役立つ。
【００３３】
図５は、１つの変換器を有する、音響泳動分離器の別の実施形態である。変換器５４は、ＰＺＴ−８圧電結晶５２を有する。変換器５４は、分離器５６の上部に搭載される。
【００３４】
図６は、図５の分離器の分解図であって、別個の構成要素を示す。分離器の中心には、ここでは、チャンバ６０を囲繞する６つの面を有するように図示される、本体６６がある。換言すると、本体は、中空である。チャンバ６０は、定在波が産生され、血液および脂質の分離が生じる場所である。ここでは、各面は、チャンバにアクセスするための孔を含む。入口６１および出口６２は、ここでは、本体と反対面に位置する。使用時、血液は、入口６１を通して、分離器に流入し、出口６２を通して流出する。ここで上面に示されるのは、それを通して、超音波変換器が血液に暴露される、円形孔である。円形結晶５２が、ここに示される。また、上面に位置するのは、変換器支持片６７および上部片６５である。超音波変換器は、支持片６７の中に設置され、次いで、上部片６５によって被覆されるであろうことが想定される。ここには示されないが、想定されるのは、分離された脂質が指向され得る、上部における収集ポケットである。上部片内の孔は、ＢＮＣコネクタ６３が変換器に接続されることを可能にする。底面（すなわち、変換器の反対）には、ここでは、鋼から作製される、反射板５８がある。視認窓６４は、２つの残りの面に設置される。これらの視認窓は、随意である。ガスケットが、本体の各孔の周囲に存在し、液密性を向上させる。
【００３５】
図７は、図１、図３、または図５の音響泳動分離器と併用され得る、本開示の超音波変換器８１の断面図である。変換器８１は、図６の変換器支持片６７内に位置するであろう。
【００３６】
変換器８１は、アルミニウム筐体８２を有する。ＰＺＴ結晶８６は、変換器の底端を画定し、筐体の外部から暴露される。結晶は、筐体によって、その周縁に支持される。
【００３７】
ねじ（図示せず）が、ねじ山８８を介して、筐体のアルミニウム上部プレート８２ａを筐体の本体８２ｂに取り付ける。上部プレートは、ＰＺＴ結晶８６（図６のＢＮＣコネクタ６３とインターフェースをとる）に電力を渡すためのコネクタ８４を含む。電力は、電気導線９０によって、ＰＺＴ結晶８６に提供される。結晶８６は、裏材層を有していないことに留意されたい。換言すると、アルミニウム上部プレート８２ａと結晶８６との間の変換器内にエアギャップ８７が存在する。最小限の裏材が、いくつかの実施形態では、提供されてもよい。
【００３８】
変換器設計は、システムの性能に影響を及ぼす。典型的変換器は、裏材層に接合されたセラミック結晶および摩耗板を伴う、層状構造である。変換器は、定在波によって提示される高機械インピーダンスによって負荷がかけられるため、例えば、半または４分の１波長厚の摩耗板に対する従来の設計ガイドラインおよび製造方法は、適切ではない場合がある。むしろ、本開示の一実施形態では、変換器は、摩耗板または裏材を有しておらず、結晶が高Ｑ係数で振動することを可能にする。この点において、Ｑ係数は、式Ｑ＝ｆｏ／帯域幅に従って、変換器から発せられる音を説明する（ｆｏは、中心周波数であって、帯域幅は、周波数分布の幅である）。「高Ｑ」変換器は、比較的に小さい帯域幅および長い空間パルス長を有する。「低Ｑ」変換器は、比較的に大きい帯域幅および短い空間パルス長を有する。
【００３９】
振動セラミック結晶／ディスクは、直接、流動チャンバを通して流動する流体に暴露される。実施形態では、振動結晶の両側に銀電極が存在する。典型的には、変換器を励起させるように、ＰＺＴ結晶の両側に薄い金属層が存在する。
【００４０】
裏材の除去（例えば、結晶を空気で裏張りさせる）もまた、セラミック結晶が、高次振動モード（例えば、高次モード変位）を得ることを可能にする。裏材を伴う結晶を有する変換器では、結晶は、ピストンのように、均一変位を伴って振動する。裏材の除去は、結晶が、非均一変位モードで振動することを可能にする。結晶のモード形状が高次であるほど、結晶は、より多くの節線を有する。結晶の高次モード変位は、より多くの捕捉線を生成するが、波節の捕捉線の相関は、必ずしも、１対１ではなく、結晶をより高い周波数で駆動させることは、必ずしも、より多くの捕捉線を産生しないであろう。
【００４１】
いくつかの実施形態では、結晶は、結晶のＱ係数に最小限の影響を及ぼす（例えば、５％未満）、裏材を有してもよい。裏材は、バルサ材またはコルク等の実質的に音響的に透明材料から作製されてもよく、結晶が、高次モード形状で振動することを可能にし、高Ｑ係数を維持する一方、依然として、結晶のためのある程度の機械的支持を提供する。別の実施形態では、裏材は、特定の高次振動モードにおいて、振動結晶の波節に追従し、波節場所に支持を提供する一方、結晶の残りが自由に振動することを可能にする、格子細工であってもよい。格子細工または音響的に透明材料の目標は、結晶のＱ係数を低下させずに、支持を提供することである。
【００４２】
結晶を流体（すなわち、血液）と直接接触させる、または結晶と流体との間に、可能な限り薄い摩耗板を提供することもまた、摩耗板の減衰およびエネルギー吸収効果を回避することによって、高Ｑ係数に寄与する。脂質を血液から分離するためのシステムでは、摩耗板は、導線を含有するＰＺＴが、血液と接触しないように防止するために有利である。可能性として考えられる摩耗層は、クロム、電解ニッケル、または無電解ニッケルである。化学蒸着はまた、ポリ（ｐ−キシリレン）（例えば、ＰＡＲＹＬＥＮＥＴＭ）または他のポリマーの層を適用するために使用され得る。シリコーンまたはポリウレタン等の有機および生体適合性コーティングもまた、摩耗表面として想定される。
【００４３】
本開示のシステムは、粒子が、超音波定在波内に捕捉される、すなわち、定常位置に残留するような電圧で動作される。粒子（すなわち、脂質および血液細胞）は、波長の半分だけ分離される、明確に画定された捕捉線内に収集される。各波節平面内において、粒子は、最小音響放射電位内に捕捉される。音響放射力の軸方向成分は、正の対比因子を伴う粒子を圧力波節平面に駆動させる一方、負の対比因子を伴う粒子は、圧力波腹平面に駆動される。音響放射力の半径方向または側方成分は、粒子を捕捉する力である。典型的変換器を使用するシステムでは、音響放射力の半径方向または側方成分は、典型的には、音響放射力の軸方向成分より数桁小さい。しかしながら、分離器１、３０、および５６内の側方力は、軸方向力成分と同一の大きさの程度と有意であり得、最大１ｃｍ／秒の線形速度において、流体抗力を克服するために十分である。前述のように、側方力は、結晶が、事実上、均一変位を有するピストンとして移動する、振動の形態とは対照的に、変換器を高次モード形状で駆動させることによって増加されることができる。振動のこれらの高次モードは、モード（１，１）、（１，２）、（２，１）、（２，２）、（２、３）、または（ｍ、ｎ）等のドラムモードにおける膜の振動に類似する（ｍおよびｎは、１以上である）。音響圧力は、変換器の駆動電圧に比例する。電力は、電圧の２乗に比例する。
【００４４】
対比因子
脂質および血液細胞の分離は、その異なる音響対比因子のために可能である。流体ｆ中の粒子ｐの音響対比因子Ｘは、以下の式に従って計算されることができる。
【００４５】
【数１】
2015514516.tif 000003
【００４６】
式中、ρｐは、粒子密度であって、βｐは、粒子の圧縮率であって、ρｆは、流体密度であって、βｆは、流体の圧縮率である。
【００４７】
血漿は、水に類似する特性を有すると見なされ得、以下のデータが、表１に示される。「Ｅ」の表記は、１０の続く数字の累乗を指す（例えば、Ｅ＋２＝１０＾２、または１００）。
【００４８】
【表１】
2015514516.tif 000004
【００４９】
図８は、曲線Ｘ＝０を伴う、赤血球および脂質に対する音響対比因子（ＡＣＦ）のチャートを示し、対比因子がゼロである場合、流体は、水であることを示す。ゼロの対比因子を有する粒子は、力を感じず、それが中にある溶液（例えば、水）に類似する特性を有するであろう。赤血球対比因子９３および脂質対比因子９２が、Ｘ＝０曲線の両側にある、すなわち、一方が、正のＡＣＦを有し、他方が、負のＡＣＦを有するため、これらは、効率的に分離されることができる。
【００５０】
図９は、正および負の音響対比因子を有する粒子によって感じられる、音響放射力（ＡＲＦ）を示す。ゼロを上回る対比因子を有する、赤血球の場合、力９４および９５は、波節９８からの半波長である、定在波の波節９９に血液細胞を押動させ、そこで、脂質を収集する。脂質は、力９６および９７によって、波腹９８に押動される。血液細胞および脂質は、正の音響対比因子を有する粒子が、圧力波節９９に移動し、負の音響対比因子を有する粒子が、圧力波腹９９に移動するため、異なる力を感じる。言い換えると、脂質は、波長の半分によって、カラム内で赤血球から分離される。定在波は、概して、流動方向に垂直であって、カラムは、概して、流動方向に平行であろう。脂質が合体するにつれて、それらは、最終的に、浮遊し、上部へと浮動するであろう。赤血球は、底部に沈下し、別個に収集されるか、または血液の残りとともに、患者に戻されるかのいずれかであることができる。
【００５１】
図１０は、図１１Ａ−１１Ｄを産生するためにシミュレートされる、音響泳動分離器１０２のコンピュータモデルである。圧電セラミック結晶１０４は、水チャネル１０６内の流体と直接接触する。血液からの脂質の分離のためのある実施形態では、薄い摩耗板が使用されるであろうことが予期される。シリコン１０３の層が、結晶１０４とアルミニウム上部プレート１００との間にある。反射体１１２が、波を反射させ、定在波を生成する。反射体は、鋼またはタングステン等の高音響インピーダンス材料から作製され、良好な反射を提供する。参照のために、Ｙ−軸１１０は、軸方向と称されるであろう。Ｘ−軸１０８は、半径方向または側方方向と称されるであろう。音響圧力および速度モデルは、ＰＺＴ変換器の圧電モデル、周囲構造の線形弾性モデル（例えば、反射板および壁）、および水カラム内の波の線形音響モデルを含む、ＣＯＭＳＯＬにおいて計算された。音響圧力および速度は、データとしてＭＡＴＬＡＢにエクスポートされた。懸濁粒子に作用する放射力は、Ｇｏｒ’ｋｏｖ方程式を使用して、ＭＡＴＬＡＢにおいて計算された。密度、音速、および粒子サイズ等の粒子および流体材料特性が、プログラムに入力され、単極および双極散乱寄与を判定するために使用された。音響放射力は、粒子の体積ならびに音響場の時間平均電位および運動エネルギーの関数である、電場電位Ｕに勾配演算を行うことによって判定される。
【００５２】
図１１Ａ−１１Ｄは、単一音響波とマルチモード音響波との間の捕捉の差異のシミュレーションを示す。図１１Ａは、単一定在音響波と関連付けられた軸方向力を示す。図１１Ｂは、単一定在音響波による側方力を示す。図１１Ｃおよび１１Ｄは、それぞれ、複数の定在波が形成される、マルチモード（複数の波節を有する高次振動モード）圧電結晶励起における、軸方向力および側方力を示す。電気入力は、図１１Ａおよび１１Ｂの単一モードと同一であるが、捕捉力（側方力）は、７０倍である（１１Ｄと比較した図１１Ｂの右側の尺度に留意されたい）。図は、鋼反射体によって終端される開放水チャネル内のアルミニウム上部プレート内に埋め込まれた１０Ｖ  ＡＣによって駆動される、１ＭＨｚ圧電変換器のコンピュータモデル化シミュレーションによって生成された（図１０参照）。図１１Ａおよび１１Ｂにおける場は、９６０ｋＨｚであって、ピーク圧力４００ｋＰａを伴う。図１１Ｃおよび１１Ｄにおける場は、９６１ｋＨｚであって、ピーク圧力１４００ｋＰａを伴う。より高い力に加え、９６１ｋＨｚ場（図１１Ｃおよび１１Ｄ）は、より多くの勾配および焦点を有する。
【００５３】
変換器の形状に加え、変換器のモードの形状（変換器が振動する形状）も、油分分離効率に影響を及ぼす。より多くの波節を産生することは、油分が捕捉されるより多くの場所を提供する。図１２は、２．２ＭＨｚ変換器共鳴の近傍において、周波数の関数として測定された変換器の電気インピーダンス振幅を示す。変換器インピーダンスの最小値は、水カラムの音響共鳴に対応し、動作のための潜在的周波数を表す。数値モデル化は、変換器変位プロファイルが、これらの音響共鳴周波数において有意に変動し、それによって、直接、音響定在波および結果として生じる捕捉力に影響を及ぼすことを示す。変換器変位モード形状は、単一半波長モードから３つの半波長モード形状に変動する。高次変換器モード変位パターンは、より高い捕捉力および捉えられた油分液滴のための複数の安定した捕捉場所をもたらす。単一半波長モードは、捕捉された液滴の１つの線をもたらす一方、３つの半波長モードは、流体チャネルにわたって、捕捉された液滴の３つの平行線をもたらす。
【００５４】
音響捕捉力および油分分離効率に及ぼす変換器モード形状の影響を調査するために、実験が、励起周波数を除き、全て条件は同じ状態で、１０回繰り返された。図１２の丸で囲まれた番号１−９および文字Ａによって示される、１０回の連続音響共鳴周波数が、励起周波数として使用された。条件は、実験持続時間３０分、１０００ｐｐｍ油分濃度、流速５００ｍｌ／分、および印加電力２０Ｗであった。
【００５５】
乳濁液が変換器によって通過されるにつれて、捕捉節線が、観察および特性評価された。特性評価は、図１３に示されるように、図１２に識別される１０個の共鳴周波数のうちの７つに対する、流体チャネルにわたる波節捕捉線の数の観察およびパターン化を伴った。
【００５６】
励起周波数の効果は、波節捕捉線の数を明確に判定し、これは、音響共鳴５および９の励起周波数における単一捕捉線から、音響共鳴周波数４に対する９つの捕捉節線まで変動する。他の励起周波数では、４つまたは５つの波節捕捉線が、観察される。変換器の異なる振動モードは、定在波の異なる（より多くの）波節を産生し得、より多くの波節は、概して、より高い捕捉力を生成する。
【００５７】
異なる変換器配列が、実行可能である。図１４は、３つの正方形の１インチ×１インチの結晶１２０ａ、１２０ｂ、１２０ｃを含む、変換器アレイ１２０を示す。２つの正方形は、相互に平行であって、第３の正方形は、三角形パターンを形成するようにオフセットされる。図１５は、相互に平行なその長軸を伴って配列される、２つの長方形の１インチ×２．５インチの結晶１２２ａ、１２２ｂを含む、変換器アレイ１２２を示す。変換器あたりの電力消散は、十分な音響捕捉力を得るために、１インチ×１インチの変換器断面積および音響定在波スパンのインチあたり１０Ｗであった。中間規模のシステムの４インチスパンの場合、各１インチ×１インチの正方形変換器は、４０Ｗを消費する。より大きい１インチ×２．５インチの長方形変換器は、中間規模のシステムでは、１００Ｗを使用する。３つの１インチ×１インチの正方形変換器のアレイは、合計１２０Ｗを消費し、２つの１インチ×２．５インチの変換器のアレイは、約２００Ｗを消費するであろう。
【００５８】
図１６は、血液の流れから赤血球を除去するために分離器５６を使用する、検査室環境を示す。血液の流動は、方向１３０である。波の音響伝搬は、Ｘ−方向である（図１６のページの外側から生じる）。すなわち、写真は、鋼プレート５７を示し、変換器は、分離器５６の反対側にある。
【００５９】
一連の試験が、１００倍、５０倍、２５倍、および１０倍で希釈されたウシ血液を用いて、図１６の設定を使用して行われた。全４つの試験において、血液細胞が、分離器窓６４を通して視認されることができる。さらなる試験が、０．７５％紅花乳濁液を伴う、１０倍で希釈されたウシ血液を使用して、行われた。油分は、上部に上昇するのが視覚的に観察された。赤血球濃度の測定値である、ヘマトクリット値が、分離器５６のチャンバから得られた。時間および示度値は、０分で３％（基準値）、１０分で５５％、および２０分で２３％であった。２０分時の降下は、１０分時の採取後の赤血球数の減少によると考えられる。
【００６０】
図１７は、２つの窓６４の写真を示し、油分の凝集および音響定在波からの上昇を示す。これは、音響泳動分離が、微小塞栓を防止するための赤血球の濃縮および脂質分離のために効果的方法であることを実証する。
【００６１】
本開示は、例示的実施形態を参照して説明された。前述の発明を実施するための形態の熟読および理解に応じて、修正および改変が、想起されることは明白であろう。本開示は、添付の請求項またはその均等物の範囲内にある限りにおいて、全てのそのような修正および改変を含むものと解釈されることが意図される。
【図１】
2015514516.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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2015514516.tif 000028
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