(57)【要約】本願は、抗ＴＮＦα耐性のクローン病に罹患したヒト患者を治療するための方法、非繊維狭窄性クローン病に罹患したヒト患者を治療する方法、および外科的に治療されたことがないクローン病に罹患したヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するために有効な或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなる方法を提供する。本願はまた、クローン病に罹患したヒト患者において臨床的寛解を誘導または維持する方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するために有効な或る量のラキニモドを定期的に投与することを含んでなり、該ラキニモドの量が０．５ｍｇ／日である方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＴＮＦα耐性のクローン病に罹患したヒト患者を治療するための方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するために有効な或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記クローン病は非繊維狭窄性クローン病である方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記クローン病は炎症性クローン病である方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記クローン病はステロイド耐性クローン病である方法。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記患者はベースラインにおいて経口ステロイドの投与を受けたことがある方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の方法であって、前記患者のクローン病は外科的に治療されたことがない方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記クローン病はインフリキシマブ、アダリミマブ、セルトリズマブ、またはナタリズマブを用いる抗ＴＮＦα治療に対して耐性である方法。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は抗ＴＮＦα治療を受けたことがない方法。
【請求項９】
非繊維狭窄性クローン病に罹患したヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するために有効な或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記クローン病は炎症性クローン病である方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、前記患者はベースラインにおいて経口ステロイドの投与を受けたことがある方法。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の方法であって、前記クローン病はステロイド耐性クローン病である方法。
【請求項１３】
請求項１０〜１２の何れか１項に記載の方法であって、前記患者のクローン病は外科的に治療されたことがない方法。
【請求項１４】
クローン病に罹患したヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するのに有効な或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなり、前記患者のクローン病は外科的に治療されたことがない方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記患者のクローン病はステロイド耐性のクローン病である方法。
【請求項１６】
請求項１０〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は、前記被験者におけるクローン病の症状を軽減し、臨床的応答性を誘導し、臨床的寛解を誘導もしくは維持し、疾患の進行を阻害し、または前記被験者において疾患の合併症を阻止するために有効である方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は、前記患者において臨床的寛解を誘導するために有効である方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は、前記患者において臨床的寛解を維持するために有効である方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は、前記患者において臨床的寛解を誘導および維持するために有効である方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの医薬的に許容可能な塩がラキニモドナトリウムである方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法であって、前記定期的投与が経口投与である方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の方法であって、前記量はラキニモドの０．２５ｍｇの単位投与量により投与される方法。
【請求項２３】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の方法であって、前記量はラキニモドの０．５ｍｇの単位投与量により投与される方法。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の方法であって、前記定期的投与は毎日の投与である方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は０．１〜１．０ｍｇ／日である方法。
【請求項２６】
請求項２４に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は０．１〜０．７５ｍｇ／日である方法。
【請求項２７】
請求項２４に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は０．３〜０．７ｍｇ／日である方法。
【請求項２８】
請求項２４に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は０．２５ｍｇ／日である方法。
【請求項２９】
請求項２４に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は０．５ｍｇ／日である方法。
【請求項３０】
請求項２４に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドは他のクローン病治療と共に補助療法として投与される方法。
【請求項３２】
抗ＴＮＦα耐性のクローン病に罹患した患者を治療するためのラキニモドの使用。
【請求項３３】
抗ＴＮＦα耐性のクローン病に罹患した患者を治療することにおいて使用するための、ラキニモドを含有する医薬組成物。
【請求項３４】
非繊維狭窄性クローン病に罹患した患者を治療するためのラキニモドの使用。
【請求項３５】
非繊維狭窄性クローン病に罹患した患者を治療することにおいて使用するための、ラキニモドを含有する医薬組成物。
【請求項３６】
クローン病に罹患した患者を治療するためのラキニモドの使用であって、前記クローン病は外科的に治療されたことがない使用。
【請求項３７】
クローン病に罹患した患者を治療することにおいて使用するための、ラキニモドを含有する医薬組成物であって、前記クローン病は外科的に治療されたことがない医薬組成物。
【請求項３８】
クローン病に罹患したヒト患者において臨床的寛解を誘導または維持する方法であって、前記患者において臨床的寛解を誘導または維持するために有効な或る量のラキニモドを定期的に投与することを含んでなり、前記ラキニモドの量は０．５ｍｇ／日未満である方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、前記ラキニモドの量が、前記患者において臨床的寛解を誘導するために有効である方法。
【請求項４０】
請求項３８に記載の方法であって、前記ラキニモドの量が、前記患者において臨床的寛解を維持するために有効である方法。
【請求項４１】
請求項３８に記載の方法であって、前記ラキニモドの量が、前記患者において臨床的寛解を誘導および維持するために有効である方法。
【請求項４２】
請求項３８〜４１の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの量が、０．１〜０．４５ｍｇ／日である方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、前記ラキニモドの量が、０．２５ｍｇ／日である方法。
【請求項４４】
クローン病に罹患したヒト患者において臨床的寛解を誘導または維持するための、０．５ｍｇ／日未満の１日投与量の使用。
【請求項４５】
クローン病に罹患したヒト患者において臨床的寛解を誘導または維持するための、０．５ｍｇ／日未満のラキニモド単位投与量を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１２年２月３日付提出の米国仮出願番号６１／５９５，０００６の優先権を主張するものであり、その全内容を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
本出願の全体を通して、種々の刊行物が引用される。これら刊行物の開示内容は、その全内容を、本発明が属する技術の状態をより十分に記述するために、本明細書の一部として本願に援用する。
【背景技術】
【０００３】
クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、二つの主な種類の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である…ＩＢＤは、胃腸管（ＧＩ）における一群の非特異的な突発性炎症性疾患の包括的分類であり、分類不能大腸炎（Indeterminate Colitis；ＩＣ）も含まれる。不確定大腸炎とは、ＣＤとＵＣの識別が不可能なＩＢＤ症例の１５％以下が該当する（Kasper, 2008）。ＣＤおよびＵＣの両者とも、本来的に慢性になる傾向があり、悪化および寛解に特徴づけられる経過を辿る。
【０００４】
ＣＤは、ＩＧ管の如何なる部位にも生じる可能性があるが、最も普通には遠位回腸および大腸を冒す。それは、正常組織の「スキップ」領域に散在する胃腸壁の経壁的炎症を特徴とし、これは該疾患の内視鏡的およびＸ線的な外観に導く。その症例の半数において、生検サンプルは非乾酪変性肉芽腫の特徴的な組織像を示す（Friedman, 2001）。
【０００５】
ＣＤは、通常は急性または慢性の腸炎として現れるが、その炎症プロセスは一つまたは二つの疾患パターンへと発展する：即ち、繊維狭窄閉塞パターンまたは穿通瘻孔パターンであり、それぞれが異なる治療および予後を有する（Friedman, 2001）。
【０００６】
クローン病の最も普通の初期症状は、瘻孔または穿通を伴わない純粋な炎症であるにもかわらず、ＣＤ患者の７０％超が、診断の１０年以内に更に複雑な疾患コースへと進行する。これら患者の３分の１超が、腸閉塞の可能性をもった腸ルーメンの進行性狭窄により呈される明確な繊維狭窄フェノタイプを発症する。何れのＣＤ患者が繊維狭窄疾患フェノタイプを発送するか、および如何なる時間フレームにおいてこれらの変化が生じるかは、現在のところ未だ知られていない（Rieder, 2011）。繊維狭窄性クローン病は医学的療法に反応せず、内視鏡的または外科的な治療には応答しない（Foehlich, 2007）。
【０００７】
クローン病の特徴的な炎症症状は、腹痛、下痢、発熱および体重減少であり、これらは腸の瘻形成、閉塞またはその両方を併発する可能性がある。瘻形成は、隣接する腸、皮膚、膀胱、または他の部位に生じ得る。閉塞は、もし存在するならば、腸壁の浮腫および痙攣に起因して最初は間欠的である；更なる進行により、慢性の瘢痕および狭窄症を導かれる可能性がある。肛門周囲の疾患は普通であり、肛門瘻、肛門周囲瘻、または膿瘍を呈する可能性がある（Friedman, 2001; Wu, 2007）。
【０００８】
腸管外の症状もまた生じる可能性があり、それには関節炎（例えば、抹消関節炎、強直性脊椎炎）、皮膚病巣（例えば、結節性紅斑、壊疸性膿皮症）、眼球併発症（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎）、および肝臓障害（例えば、肝脂肪変性、原発性硬化性胆管炎）が含まれる（Friedman, 2001; Wu, 2007）。
【０００９】
ＣＤの発症率は、異なる地理的領域内で変化する。ＵＳ、ＵＫ、ノルウェーおよびスエーデンのような北方の国々は高率を有する。ＵＳにおけるＣＤの発症率は、約１０，０００人当たり７人である。南欧、南アフリカおよびオーストラリアの国々は、１０，０００人当たり０．９〜３．１人の低い発症率を有する。この病気は、アジアおよび南アメリカでは稀である（Friedman, 2001）。
【００１０】
クローン病発症のピーク年齢は１５〜３０歳の間であり、第二のピークは６０歳〜８０歳の間である（Friedman, 2001）。
【００１１】
ＣＤの根本的な原因は知られていない。ＣＤの病態生理学に影響を及ぼす四つの基本的な因子が存在する：即ち、性別、免疫失調症、上皮性関門機能不全、および微生物叢構成である。証拠によれば、遺伝的素因によって、環境、食事または感染物質に対する無秩序な腸内免疫応答が導かれることが示唆される（Friedman, 2001; Wen, 2004）。多くの研究によって、ＣＤはＴ−ヘルパー１（ＴＨ−１）に媒介された疾患であること、また広範な炎症誘発性サイトカイン［インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α］の産生、並びに炎症誘発性反応および抗炎症性反応の不均衡に導く過剰なＴｈ１細胞活性が、ＣＤの重要な構成要素であることが示唆されている（Hendrickson, 2002）。しかしながら、如何なる刺激性抗原も同定されていない。
【００１２】
重要な診断試験がない状態で、クローン病の診断は内視鏡的、放射線透視的、並びに病巣、非対称経壁もしくは肉芽腫の特徴に基づいている。実験室的異常には、上昇した沈降速度およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のような炎症の非特異的マーカーが含まれる。更に重篤な症例の場合、所見には低アルブミン血症、貧血および白血球増多症が含められる（Friedman, 2001; Wu, 2007）。
【００１３】
ＣＤについては、決定的な治療法または療法が存在しない。主な治療上のゴールは、徴候および症状の軽減、寛解の誘導および維持であり、最も重要なことは疾患の進行および合併症の防止である。
【００１４】
寛解の誘導および／またはその維持においては、スルファサラジンおよび他の５−アミノサリチル酸薬剤、メトロニダゾールおよびシプロフロキサチンのような抗生物質、副腎皮質ステロイド、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンのような免疫抑制剤、並びに白血球浸潤を防止する抗ＴＮＦα剤、および抗インテグリンのような生物学的製剤が有用であることが示されている（Targan, 1977; Hanauer, 2002; Colombel, 2007; Ghosh, 2003; Sandborn, 2005; Schreiber, 2005; Schreiber, 2007; Kozuch, 2008）。しかしながら、これら医薬品の多くは控えめに有効であるに過ぎず、また困難な副作用を伴っている（Hommes, 2003; Thomas, 2004; Colombel, 2004; Van Assche, 2005; Vermeire, 2003; Sweetman, 2006）。加えて、より新しい生物学的製剤は、比較的不便な非経口投与経路を有するものである。
【００１５】
治療１２月目における抗ＴＮＦαに対する応答性の喪失は、単位時間投与量（dose intensification）により判断したときには患者の２３〜４６％で生じ、また薬物中断率により評価したときには５〜１３％で生じる。患者の症状は、治療を変更することなく非常に頻繁に回復する可能性があるので、応答性喪失の管理は用心深く待機する期間を考慮すべきである。そうしないのであれば、臨床的悪化の原因である正しい機構を同定するのが賢明である。症状が炎症性ＩＢＤ活性から生じることが確認されたならば、薬物レベルおよび抗薬物抗体の測定によって、治療に対する非遵守性、即ち、抗ＴＮＦαの免疫原性と、非免疫クリアランス、即ち十分なＴＮＦαレベルにも拘わらずチェックされない炎症との間の識別を補助することができる。後者の所見は、もう一つ別の分類の免疫モジュレータへのスイッチングによって最良に扱われる可能性があり、ここでの低い薬物レベルは、おそらくは単位時間投与量またはもう一つの抗ＴＮＦαへのスイッチングによって扱われるべきであろう（S. Ben-Horin; Alimentary Pharmacology & Therapeutics.2011; 33(9):987-995.）。
【００１６】
従って、現在入手可能なオプションよりも良好なリスク−利益プロファイル、および更に便利な投与経路をもった代替療法についての決定的な必要性が存在する。
【００１７】
ここでは、ラキニモドを用いてクローン病を治療する方法が開示される。ラキニモドは、経口での高い生体利用性をもった新規な合成化合物であり、再発寛解性の多発性硬化症（ＭＳ）のための経口製剤として示唆されてきた。ラキニモドおよびそのナトリウム塩形態は、例えば米国特許第６，０７７，８５１号に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、実施例２の実験結果を示すグラフである。抗ＴＮＦ耐性の患者では、０．５ｍｇ／日のラキニモドが確実に有効であった。１ｍｇ／日のラキニモドもまた、プラセボに対して有効であった。
【図２】図２は、実施例１での寛解に対するラキニモドの効果を（週で）示している。
【図３】図３は、実施例１での応答性１００に対するラキニモドの効果を（週で）示している。
【発明の概要】
【００１９】
この出願は、抗ＴＮＦα耐性のクローン病に罹患したヒト患者を治療するための方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するために有効な或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２０】
この出願はまた、非繊維狭窄性クローン病に罹患したヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するために有効な或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２１】
この出願はまた、クローン病に罹患したヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するために有効な或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなり、前記患者のクローン病は外科的に治療されたことがない方法を提供する。
【００２２】
この出願はまた、抗ＴＮＦα耐性のクローン病に罹患した患者を治療するためのラキニモドの使用を提供する。
【００２３】
この出願はまた、抗ＴＮＦα耐性のクローン病に罹患した被験者の治療に使用するための、ラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００２４】
この出願はまた、非繊維狭窄性クローン病に罹患した患者を治療するための、ラキニモドの使用を提供する。
【００２５】
この出願はまた、非繊維狭窄性クローン病に罹患した被験者を治療することにおいて使用するためのラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００２６】
この出願はまた、クローン病に罹患した患者を治療するためのラキニモドの使用であって、前記クローン病は外科的に治療されたことがない使用を提供する。
【００２７】
この出願はまた、クローン病に罹患した患者を治療することにおいて使用するためのラキニモドを含有する医薬組成物であって、前記クローン病は外科的に治療されたことがない医薬組成物を提供する。
【００２８】
この出願はまた、クローン病に罹患したヒト患者における臨床的寛解を誘導または維持する方法であって、前記患者における臨床的寛解を誘導または維持するのに有効な或る量のラキニモドを定期的に投与することを含んでなり、前記ラキニモドの量は０．５ｍｇ／日未満である方法を提供する。
【００２９】
この出願はまた、クローン病に罹患したヒト患者において臨床的寛解を誘導または維持するための、０．５ｍｇ／日未満のラキニモドの一日投与量の使用を提供する。
【００３０】
この出願はまた、クローン病に罹患したヒト患者において臨床的寛解を誘導または維持するための、０．５ｍｇ未満のラキニモドの単位投与量を含有してなる医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００３１】
この出願は、抗ＴＮＦα耐性のクローン病に罹患したヒト患者を治療するための方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するために有効な或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００３２】
一つの実施形態において、前記クローン病は非繊維狭窄性クローン病である。もう一つの実施形態において、前記クローン病は炎症性クローン病である。
【００３３】
一つの実施形態において、前記クローン病はステロイド耐性クローン病である。もう一つの実施形態において、前記患者のクローン病は外科的に治療されたことがない。
【００３４】
もう一つの実施形態において、前記クローン病は、インフリキシマブ、アダリミマブ、セルトリズマブ、またはナタリズマブを用いる抗ＴＮＦα治療に対して耐性である。更にもう一つの実施形態において、前記患者は抗ＴＮＦα治療を受けたことがない。
【００３５】
この出願はまた、非繊維狭窄性クローン病に罹患したヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するために有効な或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００３６】
一つの実施形態において、前記非繊維狭窄性クローン病は炎症性クローン病である。もう一つの実施形態において、前記クローン病はステロイド耐性のクローン病である。更にもう一つの実施形態において、前記患者のクローン病は外科的に治療されたことがないものである。
【００３７】
この出願はまた、クローン病に罹患したヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、前記患者を治療するのに有効な或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなり、前記患者のクローン病は外科的に治療されたことがないものである方法を提供する。一つの実施形態において、前記クローン病はステロイド耐性のクローン病である。
【００３８】
一実施形態において、前記ラキニモドの量は、前記被験者のクローン病の症状を軽減し、前記被験者において臨床的応答を誘導し、臨床的寛解を維持し、疾患進行を阻止し、または疾患の合併を阻止するために効果的である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの医薬的に許容可能な塩は、ラキニモドナトリウムである。
【００３９】
一つの実施形態において、前記定期的投与は経口である。もう一つの実施形態において、前記量はラキニモド０．５ｍｇの単位投与量で投与される。もう一つの実施形態において、前記量はラキニモド０．２５ｍｇの単位投与量で投与される。もう一つの実施形態において、前記定期的投与は毎日投与で行われる。
【００４０】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、前記患者において臨床的寛解を誘導するために有効である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、前記患者において臨床的寛解を維持するために有効である。更にもう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、前記患者において臨床的寛解を誘導および維持するために有効である。
【００４１】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．１〜１．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．１〜０．７５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．２〜１．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．２５〜１．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．２〜０．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．２５〜０．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．３〜０．７ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．２５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である。
【００４２】
一つの実施形態において、前記ラキニモドは、他のクローン病治療と共に補助療法として投与される。もう一つの実施形態において、前記他のクローン病治療は、経口で投与されるステロイド、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートである。
【００４３】
この出願はまた、抗ＴＮＦα耐性のクローン病に罹患した患者を治療するための、ラキニモドの使用を提供する。この出願は更に、抗ＴＮＦα耐性クローン病に罹患した被験者を治療することに使用するための、ラキニモドを含有してなる医薬組成物を提供する。
【００４４】
この出願はまた、非繊維狭窄性クローン病に罹患した患者を治療するための、ラキニモドの使用を提供する。この出願は更に、非繊維狭窄性クローン病に罹患した被験者を治療することにおいて使用するための、ラキニモドを含有してなる医薬組成物を提供する。
【００４５】
この出願はまた、クローン病に罹患した患者を治療するためのラキニモドの使用であって、前記クローン病は外科的に治療されたことがない使用を提供する。この出願は更に、クローン病に罹患した患者を治療することにおいて使用するための、ラキニモドを含有してなる医薬組成物であって、前記クローン病は外科的に治療されたことがない医薬組成物を提供する。
【００４６】
この出願はまた、クローン病に罹患したヒト患者において臨床的寛解を誘導または維持する方法であって、前記患者において臨床的寛解を誘導または維持するために有効な或る量のラキニモドを定期的に投与することを含んでなり、前記ラキニモドの量は０．５ｍｇ／日未満である方法。
【００４７】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、前記患者において臨床的寛解を誘導するために有効である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、前記患者において臨床的寛解を維持するために有効である。更にもう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、前記患者において臨床的寛解を誘導および維持するために有効である。
【００４８】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．１〜０．４５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．１ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．２ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．２５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．３ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．４ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．４５ｍｇ／日である。
【００４９】
この出願はまた、クローン病に罹患したヒト患者において臨床的寛解を誘導または維持するための、０．５ｍｇ／日未満の一日投与量のラキニモドの使用を提供する。この出願は更に、クローン病に罹患したヒト患者において臨床的寛解を誘導または維持するための、０．５ｍｇ未満の一日投与量のラキニモドの単位投与量を含有してなる医薬組成物を提供する。
【００５０】
上述した実施形態について、ここに開示された各実施形態は、他の開示された実施形態の各々に適用可能であるものと想定される。加えて、医薬組成物の実施形態に記載された要素はここに記載する方法および使用の実施形態においても使用でき、その逆もまた同様である。
【００５１】
この出願において使用されるラキニモドの医薬的に許容可能な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウム、および鉄の塩が含まれる。ラキニモドの塩形成および該塩の調製方法は、例えば米国特許出願公開番号２００５／０１９２３１５およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ・２００５／０７４８９９に記載されており、その各々を本明細書の一部として本願に援用する。
【００５２】
投与量単位は、一つの化合物または化合物の混合物を含有してよい。投与量単位は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末および顆粒のような経口投与形態のために調製することができる。
【００５３】
ラキニモドは、意図した投与形態に関して適切に選択され、且つ従来の医薬プラクティスに一致するような適切な医薬的希釈剤、増量剤、賦形剤またはキャリア（ここでは医薬的に許容可能なキャリアと総称する）との混合物として投与することができる。該単位は、経口投与のために適切な形態であろう。ラキニモドは単独で投与することもできるが、一般には医薬的に許容可能なキャリアと混合され、錠剤もしくはカプセル、リポソーム、または凝集した粉末として同時に投与される。適切な固体キャリアの例には、ラクトース、蔗糖、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセルまたは錠剤は容易に製剤化でき、且つ嚥下または咀嚼することができる；他の固体形態には、顆粒およびバルク粉末が含まれる。錠剤は、適切なバインダ、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、流れ誘導剤、および溶融剤を含有してよい。本発明の経口投与形態を製剤化するために使用し得る技術、医薬的に許容可能なキャリアおよび賦形剤の具体的な例は、米国特許出願公開番号２００５／０１９２３１５、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ・２００５／０７４８９９、ＷＯ・２００７／０４７８６３、およびＷＯ・２００７／１４６２４８に記載されており、その各々を本明細書の一部として本願に援用する。
【００５４】
本発明において有用な投与量形態を作製するための一般的な技術および組成物は、次の参考文献に記載されている：７現代の薬学第９章および第１０章（Lieberman et al., 1981）；医薬剤形：錠剤（Lieberman et al., 1981）；医薬剤形への序第二版（1976）；レミングトンの薬学第１７版（Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985）；薬学における進歩（David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992）；薬学における進歩第７巻（David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995）；医薬剤形のための水性ポリマーコーティング（Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)）；医薬粒子キャリア：治療的応用：薬物および薬学第６１巻（Alain Rolland, Ed., 1993）；胃腸管への薬物送達（Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.）；現代の医薬および薬学第４０巻（Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.）。これらの参照文献については、それらの全体を本願の一部として援用する。
【００５５】
錠剤は、適切なバインダ、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料、流れ誘導剤、および溶融剤を含有してもよい。例えば、錠剤またはカプセルの剤形での経口投与について、活性薬物成分は、経口で無毒の医薬的の許容可能な不活性なキャリア、例えばラクトース、ゼラチン、寒天、澱粉、蔗糖、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、および微結晶セルロース等と組み合わせることができる。適切なバインダには、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースのような天然の糖、コーンスターチ、天然および合成のガム、例えばアカシア、トラガカンスまたはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックス等が含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびタルク等が含まれる。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、および澱粉グリコール酸ナトリウム等が含まれる。
【００５６】
＜用語＞
ここで用いるとき、別途述べない限り、次の用語の各々は以下に記載の定義を有するものとする。
【００５７】
ここで用いるとき、「ラキニモド」とは、ラキニモド酸またはその医薬的に許容可能な塩を意味する。
【００５８】
ここで用いるとき、「ベースライン」にいる被験者または患者とは、ラキニモドの定期的投与を開始する前の被験者または患者である。
【００５９】
ここで用いるとき、数値または範囲の文脈において、「約」の語は、明細書または特許請求の範囲に記載された数値または範囲の±１０％を意味する。
【００６０】
ミリグラムで測定されたラキニモドの「量」または「分量」は、製剤の形態にかかわらず、製剤中に存在するラキニモド酸のミリグラム数を言う。
【００６１】
ここで用いるとき、「負荷用量」とは、より低い「計画用量」または「維持用量」に低下させる前に、治療コースの最初に与えられる初期のより高い薬物投与量を言う。
【００６２】
疾患または状態に罹患した患者におけるように、ここで用いる「罹患した」とは、当該疾患または状態を有すると断定的に診断された患者を意味する。例えば、抗ＴＮＦα耐性クローン病に罹患した患者とは、抗ＴＮＦα耐性クローン病を有すると断定的に診断された患者を意味する。疾患または状態の診断は、当該技術において知られた適切な方法の何れかを用いて実施することができる。例えば、抗ＴＮＦα耐性クローン病は、クローン病患者に対して抗ＴＮＦα治療剤を投与し、患者が反応するかどうか及びどのように反応するかを評価することによって診断することができる。従って、本発明の一実施形態において、この方法は、患者が抗ＴＮＦα耐性クローン病患者であるかどうか、該患者が非繊維狭窄性クローン病患者であるかどうか、該患者がステロイド耐性クローン病患者であるかどうか、または該患者が未だ外科的に治療されたことのないクローン病の患者であるかどうかを決定する工程を含んでいる。
【００６３】
疾患または障害に関連した「症状」には、該疾患または障害に関連した如何なる臨床的または実験室的な徴候も含まれ、被験者が感じ取ることができ、または観察できるものに限定されない。
【００６４】
ここで用いるとき、「クローン病活性指数」または「ＣＤＡＩ」とは、クローン病患者の症状を定量化するために、１９７６年（Best, 1976）にＷＲベスト（WR Best）およびイリノイ州における中西部地域ヘルスセンターの同僚等によって開発された治験ツールである。この指数は、クローン病活性の評価のための最も広範に使用される手段であり（Best, 1976; Best, 1979; Sandborn, 2002）、八つの因子／変数からなっている。
【００６５】
この八つの変数は、重み付け因子で調節した後に合算される。ＣＤＡＩの構成要素および重み付け因子は次の表１に示されている。
【表１】
2015505564.tif 000002
【００６６】
これら変数の最初の４つ及び３７．８℃を越える発熱の存在は、被験者の日誌での自己申告とし、残りの４つは治験来診時に評価する。身長及び標準体重の評価は、標準の身長−体重表に基づいている。
【００６７】
全体のＣＤＡＩスコアは、０〜約６００に亘っており、ここではスコアが高いほど疾患の活性が高い。１５０ポイント未満のＣＤＡＩスコアは、クローン病の「臨床的寛解」を示し、１５０〜２１９ポイントは「活性で温和なクローン病を示し、２２０〜４５０ポイントは「活性で中程度のクローン病」を示し、また４５０を超えるポイントは「活性で重篤なクローン病」を示す。
【００６８】
ここで用いるとき、「抗ＴＮＦ耐性クローン病」は、抗ＴＮＦα療法に対して非応答性または耐性であるクローン病を意味する。特に、患者はが二つの臨床的に承認された投与量の抗ＴＮＦα療法に対する初期応答を有さず、または最初は応答したが、１年以内に応答性を喪失し、または不耐性を生じたならば、彼らは抗ＴＮＦα耐性クローン病に罹患している。クローン病の患者はまた、特定の抗ＴＮＦα療法に対して耐性である可能性がある（Mannon, 2007）。
【００６９】
「臨床的応答」とは、被験者のクローン病の症状が、重篤度および／または数において減少したことを意味する。「臨床的寛解」とは、被験者のクローン病症状が定義されたレベル、例えば、ＣＤＡＩスケール上で１５０ポイント未満にまで減少したことを意味する。「臨床的寛解」および「臨床的応答」は、クローン病の治療のための新規医薬製品の開発に際して、ＥＭＥＡドラフトガイドラインに従って測定されてよい。ＥＭＥＡガイドラインは、「臨床的寛解」を、治療期間の終了時点においてベースラインと比較したときに、ＣＤＡＩスコアにおける１５０ポイント未満の合計スコアまでの減少として定義し、また「臨床的応答」を、寛解が達成されたか或いは合計ＣＤＡＩスコアにおいて少なくとも１００ポイントの減少が観察されたものとして定義している（EMEA, 2007）。
【００７０】
「不確定大腸炎」または「ＩＣ」は、結腸切除の前の大腸鏡検査または大腸生検の何れかに際して、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）またはクローン病（ＣＤ）の確定診断がなされていない幾つかの形態の炎症性腸疾患を持った患者において臨床的に使用される。不確定大腸炎と診断された幾人かの患者はＵＣまたはＣＤを発症するに至ったが、治験により、多くの患者は１０年の中央値追跡期間に亘って不確定大腸炎を保持することが示されている（Guindi, 2004）。
【００７１】
被験者における疾患進行または疾患合併症の「阻害」とは、被験者において、疾患進行および／または疾患合併症を予防または低減することを意味する。
【００７２】
ここで用いるとき、「Ｃ反応性タンパク質」または「ＣＲＰ」は炎症メディエータであり、そのレベルは急性炎症再発の条件下で上昇し、また炎症が治まれば迅速に正常化する。クローン病は、疾患挙動に従って特徴付けされてよい：即ち、主に非狭窄性で非貫通性（炎症）のもの、狭窄性のもの、または貫通性のものである（Silverberg, 2005）。下痢、疲労、または腹痛のような症状の起源（ＣＤＡＩスコアに影響する）は、多因子性の可能性があり、必ずしも胃腸（ＧＩ）管の顕著な炎症性病巣の存在とは相関しない。優勢に非狭窄性で且つ非貫通性（炎症性）のクローン病は、高いＣＲＰレベルによって特徴づけられる可能性がある。従って、ＣＲＰは炎症性疾患活性および治療に対する応答をモニターするための代理マーカーとして働く（Solem, 2005; Denis, 2007; Chamouard, 2006）。
【００７３】
ここで用いるとき、「カルプロテクチン」とは、顆粒球により放出される抗微生物タンパク質であり、カルシウムおよび亜鉛に結合する。このたんぱく質は糞便の中に検出することができ、その濃度は、腸腔の中に移動する多形核白血球（ＰＭＮ）の数を反映する。従って、それは腸炎症についてのバイオマーカと考えられる。
【００７４】
ここで用いるとき、ラキニモドの量を参照するときの「有効な」とは、本発明の方法で使用したときに、不当な副作用（例えば毒性、刺激作用、またはアレルギー反応）を伴うことなく、合理的な恩恵／リスク比に見合った望ましい治療的応答を生じるのに十分なラキニモドの量を言う。
【００７５】
ここで用いるとき、「治療する」とは、例えば、病気の阻害、回帰、または安定化を誘導することを包含する。
【００７６】
ここで用いるとき、「医薬的に許容可能なキャリア」とは、不当な副作用（例えば毒性、刺激作用、またはアレルギー反応）を伴うことなく、合理的な恩恵／リスク比に見合った、ヒトおよび／または動物で使用するために適したキャリアまたは賦形剤を言う。それは、本化合物を被験者に送達するための、医薬的に許容可能な溶媒、懸濁剤、または媒体であることができる。
【００７７】
パラメータ範囲が与えられる場合は、当該範囲内の全ての整数、およびその１０分の１もまた本発明によって提供されるものとして理解される。例えば、「５〜１０％」には１０．０％以下の、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％等が含まれる。
【００７８】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって、より良好に理解されるであろう。しかし、当業者であれば、詳述された特定の実験は、後述する特許請求の範囲において更に十分に記載される本発明の例示に過ぎないことを容易に承認するであろう。
【実験の詳細】
【００７９】
実施例１：  臨床試験（第ＩＩａ相）−活性な中程度のクローン病ないし重篤なクローン病における経口ラキニモドの評価（ＣＤ−ＬＡＱ−２０１）
第ＩＩａ相の、多重センターでのランダム化された二重盲検プラセボ対照による、逐次的コホートでの投与量範囲を発見する治験を行って、上記の活性な中程度のクローン病ないし重篤なクローン病におけるラキニモドの段階的に増大する投与量を評価した。
【００８０】
＜治験タイトル＞
活性な中程度のクローン病ないし重篤なクローン病におけるラキニモドの段階的に増大する投与量の安全性、耐容性および臨床的効果を評価するための、第ＩＩａ相の、多重センターでのランダム化された二重盲検プラセボ対照による、連続的コホートでの投与量範囲を発見する治験
＜参加する国およびサイトの数＞
ヨーロッパ（ベルギー、フランス、イタリー、オランダ、スペイン、ポーランド、およびＵＫ）、イスラエル、および南アフリカの、約５１サイト。
【００８１】
＜被験者の数＞
４つの異なる連続コホートが存在し、各コホートには２：１の比率でランダムに分けられた約４５人の被験者が含まれていた（ラキニモドには〜３０人、プラセボには〜１５人）。全体で〜１８０までのクローン病患者が登録された。これらのうちから１１７人の患者がラキニモドの投与を受け、また６３人の患者はプラセボの投与を受けた。
【００８２】
＜治験用医薬品（IMP）＆投与量＞
ラキニモド０．５ｍｇまたは対応するプラセボを含有する１以上のカプセルを、経口で１日１回投与した。
【００８３】
第一のコホート：ラキニモド０．５ｍｇ（１×０．５）または対応するプラセボ；
第二のコホート：ラキニモド１．０ｍｇ（２×０．５）または対応するプラセボ；
第三のコホート：ラキニモド１．５ｍｇ（３×０．５）または対応するプラセボ；
および
第四のコホート：ラキニモド２．０ｍｇ（４×０．５）または対応するプラセボ。
【００８４】
カプセル当たり０．５３４ｍｇのラキニモドナトリウム（０．５ｍｇのラキニモド酸と等価である）を用いて、０．５ｍｇのラキニモドカプセルを調製した。このカプセルは、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３７２１（ＷＯ２００７／１４６２４８）に記載の０．６ｍｇカプセルに比例したブレンドを使用して調製した。該カプセルは、本明細書の一部として本願に援用するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３７２１（ＷＯ２００７／１４６２４８）に記載の方法に従って調製された。
【００８５】
治験薬物治療の最初の２日間は、維持用量／計画用量の２倍量の負荷用量計画に従って投与された。その後、第３日からは、１日の維持用量／計画用量の投与が開始された。
【００８６】
表２には、４つの治験コホートの各々について、１日に投与されたカプセルの数および合計投与量が要約されている。「ＢＩＤ」は、その用量が１日に２回投与されたことを示している。「ＱＤ」は、その投与量が１日に１回投与されたことを示している。
【表２】
2015505564.tif 000003
【００８７】
被験者は、スクリーニング期間は毎日ＣＤＡＩ日誌カードを保持することを要求され、またランダム化された場合には、治療期間および追跡期間についても毎日要求された。ベースライン来診の前、並びに第１，２，４，６，８および１２週の各々の前に完成した７つの連続的な日誌から得られたスコアは、各時点における合計ＣＤＡＩスコアに寄与する。
【００８８】
許容された以前の標準のケア治療は、本治験の全体（ここで定義された追跡期間を含む）を通して安定に保たれた。
【００８９】
＜治験期間＞
各コホート（用量群）を１４週に亘って評価した。
【００９０】
スクリーニング：１〜２週
治療期間：８週
追跡期間：４週
＜治験対象集団＞
２２０〜４５０（両端を含む）のクローン病活性指数（ＣＤＡＩ）スコアにより決定された、中程度から重篤な被験者までのクローン病（ＣＤ）被験者。
【００９１】
＜治験設計＞
活性で中程度のクローン病ないし重篤なクローン病におけるラキニモドの段階的に増大する用量の安全性、許容度および臨床的効果を評価するための、第ＩＩａ相ランダム化二重盲検プラセボ対照の逐次的コホートでの用量範囲発見治験は、活性なＣＤ被験者におけるラキニモドの耐容性および効果を評価するための最初の治験である。
【００９２】
この治験は、１日当たり０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇおよび２．０ｍｇにおいて、ラキニモドの用量を研究する。各投与量が、異なるコホートにおいて逐次研究された。
【００９３】
ベースラインの１〜２週前に、治験適格性について被験者を評価した。
【００９４】
約４５人の適格性を有する被験者を、各コホートに割り当てた。被験者は、以下の治療アームの各々について２：１の比率でランダム化された：
１．経口ラキニモド（〜３０人の被験者）。
【００９５】
２．対応する経口プラセボ（〜１５人の被験者）。
【００９６】
次の２つの条件に合致したときにのみ、各々の逐次的コホートをスクリーニング／ランダム化する
１．先行するコホートについての少なくとも４５人の被験者のランダム化、並びに先行するコホートのスクリーニングおよびランダム化の終了。
【００９７】
２．次の投与量レベルに進むための安全性委員会の決定。
【００９８】
この決定は、先のコホートにおける少なくとも４週間の治療を完了した少なくとも１５人の被験者のデータ、並びに先行するコホートの何れかについての治験において得られた他の全てのデータの検討に基づいていた。
【００９９】
全ての治験検査員には、スクリーニングおよび／またはランダム化が、先のコホートについて何時終了するか、および次のコホート／投与量レベルについて何時開始されるかが知らされる。スクリーニング相にいる全ての被験者は、（適格性を有していれば）先のコホートまたは次のコホートへと（ランダム化／ベースライン来診時に何れが開かれるとしても）ランダム化されることが許容される。
【０１００】
安全性委員会は、これら安全性評価の何れかにおいて、投与量を制限する毒性（ＤＬＴ）に達したことを決定してよい。ＤＬＴについての基準は、予め定義されておらず、安全性委員会の最良の医学的判断にのみ基づいていた。
【０１０１】
用量を制限する毒性に達した場合、安全性委員会には次の決定オプションが存在する：
１．次の投与量レベル／コホートへと進むことなく、現在のコホートを完了させる：および
２．その治験を直ちに終了させる。
【０１０２】
予定された来診は、スクリーニング、ベースライン、並びに第１週，第２週，第４週，第６週および第８週に行われた。ラキニモド／プラセボでの治療は、第８週の来診において中止され、追跡／治験の完了来診は第１２週に行われた。第８週の来診前に治験薬物を早期中断した被験者については、治験薬物中止の４週間（２８日）以内に、追跡終了のための来診に移行した。
【０１０３】
安全性の理由または他の理由での予定外の来診は、治験の間は何時でも実施された。
【０１０４】
治験期間においては、ルーチンの安全性についての実験室試験およびＰＫ分析に加えて、ＣＤＡＩスコアが評価された。
【０１０５】
先の薬物動態学治験に基づけば、１日の維持用量を約１０〜１２日間投薬した後に、ラキニモドは定常状態に達する。定常状態までの時間を減少させ、また応答までの時間を潜在的に縮小させるために、以下に説明する負荷用量計画を使用して、約６〜７日で定常状態レベルに達することを可能にした。
【０１０６】
負荷用量計画の治験薬物が、治療（第１日／ベースラインおよびその後）の最初の２日に亘って与えられた。治験の最初の負荷用量は現場で投与される。この負荷用量は、最初の二日のための計画投与量の２倍であり、投与の際には１２時間の間隔を置いて１日に２回（ＢＩＤ）投与される。その後、第３日から始まる投与量計画は、１日に１回の計画用量からなっている（表１参照）。
【０１０７】
１．  第１日（ベースライン）：薬物の負荷投与量（０時に現場おいて計画投与量、および１２時に計画投与量）。合計投与量は計画投与量の２倍であった。
【０１０８】
２．  第２日：治験薬物の負荷投与量（０時に計画投与量および１２時に計画投与量。合計投与量は計画投与量の２倍であった。
【０１０９】
３．  第３日：治験薬物の計画／維持用量
ケア治療の許容された以前の標準が、本治験の全体（ここで定義した追跡期間を含む）を通して維持された。
【０１１０】
＜ＰＫ分析＞
薬物動態学的サブ治験（ＰＫ）−現場のサブセットで行われた補助的治験
ＰＫ分析のための血液サンプル--２４時間プロファイル--は、第４週に第一のコホートの被験者から採取された（０．５ｍｇ／プラセボ）。
【０１１１】
一つの投与前サンプルが、定常状態コース評価の一部として、第１週に第一のコホートから採取された（０．５ｍｇ／プラセボ）。
【０１１２】
集団ＰＣ治験（ＰＰＫ）
ＰＰＫ評価ののための血液サンプルが、第２週および第８週に、全てのコホートの全被験者から採集された。一つの投与前サンプルおよび投与後０．５〜６時間内の時点での一つのサンプルを採取した。
【０１１３】
＜遺伝薬理学的サブ治験＞
遺伝薬理学的サブ治験のための血液サンプルを、倫理委員会（ＥＣ）の承認を条件に別途のインフォームドコンセント書式に署名した全ての被験者から採取した。
【０１１４】
＜治験の間に許容される併用薬剤＞
一般に、許容された併用薬剤の投与量は、本治験の全体（追跡期間を含む）を通して安定に維持された。ＣＤのための如何なる新たな薬剤／治療も、または投与量増加も、本治験治療期間の全体を通して本プロトコルでは許容されず、主要なプロトコル違反をもたらすものとされ、また治療の失敗と看做された。投与量または用量計画における減少もまた、本プロトコルでは許容されず、主要なプロトコル違反を生じるとされる。
【０１１５】
本治験の治療期間全体を通して、ＣＤの外科的治療、生物学的治療または免疫抑制薬は、治療の失敗と看做され、また早期の治療中断という結果を生じる。
【０１１６】
５−ＡＳＡ化合物
５−ＡＳＡ化合物の使用は、本治験の全体を通して安定に維持された。
【０１１７】
抗生物質
クローン病の治療のための抗生物質の使用は、本試験の全体を通して安定に維持された。（クローン病に関連しない）急性感染を管理することが許容された。
【０１１８】
副腎皮質ステロイド
経口での副腎皮質ステロイドの投与量は、本治験の全体を通して安定なままである：
１．  経口での全身副腎皮質ステロイド：２．５ｍｇ／日以下（またはこれと等価な量）のプレニゾロンは、ベースラインに比較して増加または減少させる。
【０１１９】
２．  ブデゾニド：ベースライン医比較して変化は認められなかった。
【０１２０】
３．  ＩＶまたはＩＭの副腎皮質ステロイドの投与量または副腎皮質浣腸は許容されなかった。
【０１２１】
免疫抑制剤
プロトコル（ＡＺＴ／６ＭＰ／ＭＴＸ）により許容された免疫抑制剤治療は、本治験の全体を通して安定に維持された。新規な免疫抑制剤の追加は許容されない。
【０１２２】
その他
１．  止瀉薬、鎮痛剤、ＮＳＡＩＤおよび局所製剤が許容された（局所的皮膚薬、眼科ステロイドもしくは吸入ステロイド）。
【０１２３】
２．  プロバイオティック薬の使用は、本治験を通して安定に維持された。
【０１２４】
＜算入／除外の基準＞
算入基準
被験者は、有資格者であるためには全ての参入基準に適合しなければならない。
【０１２５】
１．  １８〜７５歳の男性および女性（両端を含む）。
【０１２６】
２．  スクリーニング前の少なくとも３月間クローン病と診断された被験者であって、内視鏡もしくは放射線医学（スクリーニング前３６月以内および外科的切除の後に行われたもの）、または外科手術により適切に記録および支持されているもの。
【０１２７】
３．  ２２０〜４５０（両端を含む）のＣＤＡＩスコアにより決定される、中程度ないし重篤なクローン病患者。
【０１２８】
４．  スクリーニング時、およびスクリーニングないしベースラインの間（ベースライン時を含む）の何れかの時点において、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルが約５ｍｇ／Ｌを超える被験者、またはベースライン前４週間以内に粘膜潰瘍の内視鏡的証拠が記録された被験者。
【０１２９】
ａ．粘膜潰瘍の証拠が、少なくとも１０ｍｍ以上の二つの潰瘍の存在として定義されたもの
ｂ．記録に、裏付けの写真またはビデオを伴う内視鏡報告が含まれること。
【０１３０】
かあれあ
５．  書かれたインフォームドコンセントを提供する意思および能力がある被験者。
【０１３１】
糞便中のカルプロテクチンの上昇は必要とされない。
【０１３２】
排除基準
以下の何れかは、被験者が本治験に組み込まれることを排除する：
１．  不確定大腸炎と診断された被験者。
【０１３３】
２．  スクリーニング時における腸内病原菌（サルモネラ、シゲラ（Shigella）、イェリシニア（Yersinia）、カンピロバクター、又はクロストリジウム・ディフィシル毒素試験）の糞便培養に陽性の被験者。
【０１３４】
３．  スクリーニングの３月前以内に大腸手術を受けた被験者、または本治験の実施中に選択的手術または入院（これらは治験のコンプライアンスまたは結果を妨害する可能性がある）を計画している被験者。
【０１３５】
４．  臨床的に有意な短腸症候群を有する被験者。
【０１３６】
５．  臨床的に有意なＧＩ閉塞症候群を有する被験者。
【０１３７】
６．  腹部内膿瘍を有する被験者。
【０１３８】
７．  膿瘍の臨床的または放射線学的証拠と共に、瘻孔を有する被験者。
【０１３９】
８．  回腸造瘻術、人工肛門形成術を有する被験者、または非経腸栄養補給を受けている被験者。
【０１４０】
９．  臨床的に有意な、または不安定な内科的または外科的状態であって、治験者の意見では、医学的履歴、身体的検査、ＥＣＧ、実験室的試験または撮像によって決定されるときに安全で且つ完全な治験参加を妨げる状態を持った被験者。このような状態には次のものが含まれ得る：
ａ．治験プロトコルでにより許された標準の治療によっては十分に制御できない心臓血管系または肺の障害
ｂ．腎臓病、代謝病または血液学的病気
ｃ．何れかの形態の急性または慢性の肝臓疾患
ｄ．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の状態
ｅ．スクリーニング時における全身感染
ｆ．ＱＴ延長症候群の家族歴
ｇ．薬物乱用および／またはアルコール乱用の履歴
ｈ．現在の主要な精神障害
１０．スクリーニング時において、以下の何れか一つの正常な血清上昇の上限（ＵＬＮ）が、ａ≧２ｘである被験者：ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＫＰまたは直接ビリルビン。
【０１４１】
１１．下記から得られた、＞５００ｍｓｅｃ（機械出力による）であるＱＴｃ間隔：
ａ．スクリーニング来診時の二つのＥＣＧ記録、または
ｂ．２つのベースラインＥＣＧ記録から計算された平均値。
【０１４２】
１２．スクリーニングの前年に、基底細胞癌を除く何らかの悪性腫瘍の病歴を持った被験者
１３．経口副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾロン／ブデゾニド）で治療され、且つスクリーニング前の４週未満以内にこの治療を開始した被験者。
【０１４３】
１４．スクリーニング時に、ＣＤについて、２０ｍｇ／日超のプレドニゾロン（または等価物）またはブデゾニド＞６ｍｇ／日で治療された被験者、または彼らの副腎皮質ステロイド投与計画がベースライン前の少なくとも２週間は安定でない被験者。［安定な投与量は、ベースライン前の少なくとも２週以内において、プレドニゾロン（または均等物）の増加または減少が≦２．５ｍｇ、ブデゾニドに変化なし、およびＩＶまたはＩＭステロイドの投与なしとして定義される］。
【０１４４】
１５．５−ＡＳＡで治療され、且つスクリーニング前の少なくとも２週間は安定な投与量ではなかった被験者。
【０１４５】
１６．ＣＤについて抗生物質で治療され、且つスクリーニング前の少なくとも２週間は安定な投与量ではなかった被験者。
【０１４６】
１７．６−ＭＰ、ＡＺＡまたはＭＴＸで治療され、且つこの治療をスクリーニング前の１２週以内に開始し、またはスクリーニング前の少なくとも６週間は安定な投与量ではなかった被験者。
【０１４７】
１８．スクリーニング前の４週間以内に抗ＴＮＦαで治療された被験者［以前に抗ＴＮＦα薬で治療された被験者のパーセンテージは、各コホートについてランダム化された被験者の約６０％に限定された。全てのサイトの主要な治験者は、各コホートについて、抗ＴＮＦα薬での以前の治療の定数に達したときにスポンサーによって知らされる］。
【０１４８】
１９．スクリーニング前２月以内に、シクロスポリン、タクロリムス（tacrolimus）、ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）、またはタリドマイド（thalidomide）で治療された被験者。
【０１４９】
２０．スクリーニング前６以内に、ナタリズマブで治療された被験者。
【０１５０】
２１．スクリーニング前３月以内に何れか他の治験用薬物を使用したことのある被験者。
【０１５１】
２２．ベースライン来診前２週間以内でのＣＹＰ３Ａ４の阻害剤の使用（フルオキセチンについて１月）。
【０１５２】
２３．スクリーニング来診前２年以内のアミオダロン（amiodarone）の使用。
【０１５３】
２４．スクリーニング時に妊娠または母乳をやっている被験者、または治験期間内にその予定のある被験者。
【０１５４】
２５．産児制限の許容可能な方法を実施しない出産可能な女性。この治験において産児制限の許容可能な方法は次の通りである：外科的不妊法、子宮内装置、経口避妊薬、避妊パッチ、長期作用型注射避妊薬、パートナーの精管切除、二重保護法（殺精子剤を備えたコーンドームまたはペッサリー）。
【０１５５】
２６．治験薬物の投与を排除する既知薬物の過敏症、例えば、マンニトール、メグルミン、またはフマル酸ステアリルナトリウムに対する過敏症。
【０１５６】
２７．治験来診および治験手順の計画されたスケジュールを遵守できない被験者。
【０１５７】
＜中止基準／治療失敗＞
１．  治験者の指示において、治療プロトコルに対して応答しなかった被験者は治験から撤退させられる。
【０１５８】
２．  治験治療期間の全体を通して、クローン病のための救助療法（プロトコルでは許容されない何れか新規な薬物療法／治療または投与量増加）は主要なプロトコル違反を生じ、治療失敗と看做される。
【０１５９】
３．  治験治療期間の全体を通して、ＣＤ手術、新規な免疫抑制薬の生物学的治療は治療の失敗と看做され、早期の治療中断を生じる
＜モニタリング計画および安全性停止ルール＞
下記に列記した何れかの事象では、治験における被験者の関与が直ちに中断される。この被験者は、症状または実験室的異常が解決または安定化されるまで追跡される。
【０１６０】
１．  ＩＮＲの≧１．５倍ＵＬＮ上昇または全ビリルビンの≧２倍ＵＬＮ上昇と組み合わされた、ＡＬＴまたはＡＳＴにおける≧３倍ＵＬＮへの何らかの増大。
【０１６１】
２．  疲労、悪心、嘔吐、右上象限の痛みもしくは圧痛、発熱、発疹、または好酸球増加症を伴った、ＡＬＴまたはＡＳＴにおける≧３倍ＵＬＮへの何らかの増大。
【０１６２】
３．  ≧２週間の反復測定の間持続する、ＡＬＴまたはＡＳＴにおける≧５倍ＵＬＮで＜８倍ＵＬＮレベルへの何らかの増大。
【０１６３】
４．  ≧８倍ＵＬＮレベルへのＡｌｔまたはＡＳＴにおける何らかの増大
＜結果測定＞：
臨床効果
本治験の予備的薬効結果測定は、活性なクローン病の治療／寛解誘導についてのＥＭＥＡガイダンス草案（ＥＭＥＡ，２００７）に従って選ばれた。
【０１６４】
１．  第４，６，８および１２週での臨床的寛解（合計ＣＤＡＩスコア＜１５０）にある（かつ治療失敗でない）被験者の比率
２．  第４，６，８および１２週での治療に応答する被験者（ＣＤＡＩスコアにおける少なくとも１００ポイントのベースラインからの減少または寛解）の比率。
【０１６５】
３．  寛解までの時間
４．  応答までの時間
５．  第２，４，６，８および１２週における、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）のベースラインからの変化
６．  第２，４，６，８および１２週における、糞便カルプロテクチンのベースラインからの変化。
【０１６６】
７．  開いた滲出性瘻孔（open draining fistulas）の数がベースラインから少なくとも５０％減少した被験者の比率
安全性／耐容性
１．  副作用（ＡＥｓ）
２，  臨床的な実験室的値
３，  バイタルサイン
４．  ＥＣＧ
５．  早期に治療を打ち切った被験者の比率
６．  ＡＥｓのために早期に治療を打ち切った被験者の比率
７．  早期の治療打ち切りまでの時間
８．  ＡＥｓによる早期の治療打ち切りまでの時間
最高耐容量能量の決定
何れの安全性評価においても、安全性委員会は投与量規制毒性（ＤＬＴ）に到達したことを決定してよい。ＤＬＴについての基準は予め定義されず、安全性委員会の最良の医学的判断にのみ基づいていた。
【０１６７】
最高耐容量は、安全性委員会の決定に従って、更なる上昇が許容されない投与量未満のレベルとして定義された。
【０１６８】
薬物動態学／母集団ＰＫ
定常状態パラメータ（ＡＵＣｔａｕ、Ｃｍａｘ、およびＣｍｉｎ）は、０．５ｍｇ用量だけについて計算された（現場のサブセットで）。
【０１６９】
母集団アプローチは、可能であれば、全ての投与量群からの血漿濃度−時間データを適合させるために使用される。ラキニモドの薬物動態学に対する異なる共変動の効果を、モデル（全ての現場、全てのコホート）において評価した。
【０１７０】
＜結果＞
臨床的寛解および応答性１００
第８週において、寛解および応答性１００に対する効果を、０．５ｍｇ／日のラキニモドを用いて観察した。１ｍｇ／日の投与量は、長い大きさ効果を示し、またより高いラキニモド用量は、プラセボに類似した効果を示した（図２および図３参照）。
【０１７１】
ラキニモド０．５ｍｇ／日の投与群における患者は、臨床的寛解を達成し（２週間と早い）、またプールされたプラセボ群における患者よりも早期に応答性１００を達成した（第７日）。
【０１７２】
糞便中カルプロテクチンレベルにおける変化
ラキニモドの全ての用量が、糞便中カルプロテクチンを減少させたが、ベースラインからの変化の平均または中央値パーセントにおいて投与量に関連した何らかの一貫した傾向の証拠はない。ベースラインにおいて糞便カプロテクチンのレベル≧２５０μｇ／ｇを有する患者のうち、ラキニモド群（全ての投与ろう）におけるより大きなパーセンテージが、プールされたプラセボ群に比較して少なくとも５０％の減少および第８週におけるレベル＜２５０μｇ／ｇを示した（それぞれ２６．７〜３８．９％  ｖｓ．１３．６％）。
【表３】
2015505564.tif 000004
【０１７３】
安全性分析
有害事象（ＡＥ）：
ＡＥの合計発生件率は、ラキニモド群についての８６．２〜９６．７％に対して、プールされたプラセボ群についての８２．５％に亘る。ＡＥの全体の発生率について、明らかな用量応答関係は存在しない。殆どのＡＥは、重篤度において穏やかまたは中程度であった。
【０１７４】
頭痛は、全ての治療群において最も共通したＡＥであり、また頭痛の発生率は他の治療群に比較して、ラキニモド２ｍｇ／日の治療群で高かった（４４．８％）。
【０１７５】
最も共通したＳＡＥは、ラキニモド群における患者の３．４〜６．９％ vs.プールされたプラセボ群における患者の１．６％で報告されたＣＤ（悪化）であった。殆どの他のＳＡＥは、一人の患者で報告された。治験中に死亡した被験者はいなかった。
【０１７６】
用量群またはプールされたプラセボ群の何れにおいても、何れの生化学的または血液学的パラメータについても、ベースラインからの変化に一貫した傾向はなかった。同様に、臨床的に顕著な変化は存在しなかった。同様に、ラキニモド投与量群において、バイタルサインまたはＥＣＧに臨床的に有意な変化は存在しなかった。
【表４】
2015505564.tif 000005
【０１７７】
結論
これは、報告されるべき活性なクローン病におけるラキニモドの最初の治験である。本治験は、ラキニモドでの治療が十分に耐容性を示すこと、および０．５および１ｍｇ用量が、寛解および応答に対して臨床的に関連した効果を有することを示した。
【０１７８】
全ての用量（ＬＡＱ・０．５〜２ｍｇ／日）が、活性なＣＤにおける腸炎の客観的尺度を低減することが見いだされた。
【０１７９】
実施例２：  クローン病患者のサブ集団における経口ラキニモドの評価
多重センターでのランダム化された二重盲検プラセボ対照による投与量範囲を見出す治験を行って、４つの異なるコホートにおける段階的に増大する投与量のラキニモドを評価した。この治験は、実施例１において提示したのと同様の要件に従って行った。
【０１８０】
表５〜８は、異なるコホート、各コホートにおける関与した被験者の数、および被験者に投与された異なる投与量のラキニモドによる寛解のパーセンテージを、要約および提示するものである。
【表５】
2015505564.tif 000006
【０１８１】
【表６】
2015505564.tif 000007
【０１８２】
【表７】
2015505564.tif 000008
【０１８３】
【表８】
2015505564.tif 000009
【０１８４】
＜結果＞
抗ＴＮＦαの以前の治療
このサブコホート分析は、過去の何れかの時点で以前に抗ＴＮＦαでの治療を受けた患者vs.該治療を受けなかった患者について、第８週での寛解率を記載している。過去に抗ＴＮＦαの投与を受けた患者は、クローン病集団の重篤な抵抗性セグメントを反映する傾向にある。その結果は、０．５ｍｇについてみられる効果が両方のサブ集団について頑強に残ることを示している。以前に抗ＴＮＦαを受け且つプラセボで治療された患者は、過去に抗ＴＮＦαの投与を受けずかつプラセボで治療された患者よりも応答性が低い傾向にある。これは、以前に抗ＴＮＦαの投与を受けた患者のより重篤な病気を反映している（図１Ａ）。
【０１８５】
ステロイドおよびラキニモドの併用療法
このサブコホート解析は、治験エントリー時点で何れかの用量の経口ステロイド（ブデゾニドを含む）投与を受けている患者 vs.該ステロイドを投与されていない患者について、第８週時点での寛解率を記載した。経口ステロイドで治療され且つラキニモド０．５ｍｇの投与を受けた患者の約６０％が寛解を達成したのに対して、補完的なサブコホート（傾向ステロイド投与なし）では約４０％のみが達成しただけので、それは経口ステロイドとラキニモドとの潜在的な相乗効果を示している（図１Ｂ）。
【０１８６】
炎症性 vs.繊維狭窄性のクローン病
ＣＤは、通常は急性または慢性の腸炎症として提示されるが、炎症性プロセスは二つの疾患パターン、即ち、繊維狭窄性閉塞パターンまたは穿通瘻孔パターンのうちの一つへと進化し、その各々は異なる治療および予後を伴う。
【０１８７】
このサブコホート解析は、主に炎症性疾患を有するものとして分類された患者（モントリオール分類に基づく） vs.繊維狭窄性または穿通性疾患を有する患者についての第８週での寛解率を記載している。それは、ラキニモド０．５ｍｇおよび１ｍｇが、主に炎症性疾患を有する患者（vs.補完的コホート）についてより良好に作用する可能性があることを示唆する。主に炎症性のサブ集団に対するラキニモド０．５ｍｇの効果は約６０％の寛解に達したのに対して、繊維狭窄性または穿通性の疾患に対しては、０．５ｍｇまたは１ｍｇの何れについても何ら効果は認められなかった（図１Ｃ）。
【０１８８】
以前のクローン病手術
このサブコホート解析は、過去の何れかの時点で腸切除を受けた患者（vs.受けなかった患者）について、第８週時点での寛解率を記載している。以前に手術を受けなかった患者は、彼らの疾患コースのより早期の段階の患者または主に炎症性疾患を有する患者である。
【０１８９】
ラキニモド０．５ｍｇは、両方のサブ集団においてプラセボを凌駕する効果を有していたが、以前に手術を伴わないセグメントでの寛解者は５０％よりも高かった（図１Ｄ）。
【０１９０】
実施例３：  臨床試験（第ＩＩｂ相）−活性な中程度ないし重篤なクローン病における経口ラキニモドの評価（ＬＡＱ−ＣＤ−２０２）
活性な中程度ないし重篤なクローン病（ＬＡＱ−ＣＤ−２０２）
ＩＩｂ相の多重センターでのランダムな二重盲検プラセボ対照治験を行い、活性な中程度のクローン病ないし重篤なクローン病におけるラキニモドの有効性、安全性および耐容性が評価した。
【０１９１】
＜治験タイトル＞
活性な中程度のクローン病ないし重篤なクローン病におけるラキニモドの有効性、安全性および耐容性を評価するための、ＩＩｂ相の多重センターでのランダムな二重盲検プラセボ対照治験。
【０１９２】
＜被験者の数＞
４０５人（１つのアーム当たり約１３５人）
＜盲検およびランダム化の方法＞
１〜２週間のスクリーニング期間の間、被験者には、インタラクティブ音声／ウエブ応答システム（ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳ）を介してスクリーニング番号が付与される。ベースライン来診において、被験者はＩＶＲＳ／ＩＷＲＳにより、３つの可能な治療群のうちの一つに１：１：１の比率で割り振られる。
【０１９３】
スクリーニングの前に抗ＴＮＦ剤で治療された被験者のパーセンテージは、約５０％に制限される。抗ＴＮＦ剤の以前の使用は、層別化因子として使用された。
【０１９４】
治療の８週間後に応答を示す患者［ベースラインに比較してＣＤＡＩの≧７０ポイントの減少、および誘導の際に治療失敗（ＴＦ）と指定されなかった患者（特に、これは寛解にある患者を含む）と比較して第８週における合計ＣＤＡＩ＜２２０として定義される］は、二重盲検プラセボ対照維持治験（ＬＡＱ−ＣＤ−３０３、実施例４参照）に登録される資格を有し、ここで彼らは再ランダム化される。治療の第８週後に応答を示さない被験者は、非盲検の誘導および維持治験（ＬＡＱ-ＣＤ-２０３）に登録される資格を有する。
【０１９５】
＜薬物用量、投与モード、および投与速度を研究する＞
全ての被験者にラキニモド０．２５ｍｇ、ラキニモド０．５ｍｇ、および／またはプラセボカプセルを、毎日お同じ時間に経口投与する。カプセルはコップ１杯の水と共に飲み込まれるべきである。
【０１９６】
＜治験製品＞
ラキニモド０．２５ｍｇ用量群：  各投与に際して、１×０．２５ｍｇカプセルおよび１×プラセボカプセル（０．５ｍｇ用）が投与された。第１日および第２日には、この投与量が毎日２回（ＢＩＤ）、負荷用量として投与された（合計の１日投与量０．５ｍｇ）。第３日以降について、投与は毎日１回（ＱＤ）である。
【０１９７】
ラキニモド０．５ｍｇ投与群：  各投与に際して、１×０，５ｍｇカプセルおよび０．２５ｍｇのための１×プラセボカプセルが投与された。第１日および第２日には、この投与量がＢＩＤで負荷投与量として投与される（合計の１日投与量１ｍｇ）。第３日以降、投与はＱＤで行われる。
【０１９８】
ラキニモド０．２５ｍｇおよび０．５ｍｇは、キャップの中の２ｇのシリカゲルと共に、高密度ポリエチレンの５０ｍＬ（ＤＵＭＡ）ボトルの中に、ボトル当たり３５カプセルで包装される。これらカプセルは、毎日同時にコップ１杯の水と共に飲み込まれるべきである。
【０１９９】
＜プラセボ＞
プラセボカプセル：  各投与に際して、１×プラセボ（０．２５ｍｇ用）カプセルおよび１×プラセボ（０．５ｍｇ用）カプセルを投与した：第１日および第２日にはＢＩＤ、第３日以降はＱＤである。
【０２００】
適合したプラセボカプセルは、キャップの中の２ｇのシリカゲルと共に、高密度ポリエチレンの５０ｍＬ（ＤＵＭＡ）ボトルの中に、ボトル当たり３５カプセルで包装される。これらカプセルは、毎日同時にコップ１杯の水と共に飲み込まれるべきである。
【０２０１】
＜治験期間＞
各群は１０週間に亘って評価された：  スクリーニング、１〜２週間；治療期間、８週間。その後に維持または非盲検誘導治験に登録されない被験者は、本治験では４週間の追跡調査期間を有する。
【０２０２】
＜治験集団＞
２２０〜４５０（両端含む）のクローン病活性指数（ＣＤＡＩ）スコアにより決定された、中程度ないし重篤なクローン病（ＣＤ）を伴う被験者
＜定義＞
治験では以下の定義が用いられる：
寛解：  ＣＤＡＩ＜１５０の被験者、治療失敗（ＴＦ）を指定されない被験者
応答性１００：  治療失敗（ＴＦ）に指定されない被験者において、ベースラインに比較して少なくとも１００ポイントのＣＤＡＩの減少。寛解を伴う如何なる被験者も応答性１００を達成したものと看做される。
【０２０３】
応答性７０：  ＴＦに指定されない被験者において、ベースラインに比較して少なくとも７０ポイントのＣＤＡＩの減少。
【０２０４】
治療失敗：  ＴＦは、治験期間の全体を通して、ＣＤまたはプロトコルにより許容されない何らかの新しい投薬／治療（外科手術を含む）または投与量増加として定義される。治験からの何らかの早期終了は、ＴＦと看做される。
【０２０５】
ＩＢＤＱ応答性：  合計ＩＢＤＱスコアにおける≧１６ポイントのベースラインからの増加。
【０２０６】
ＩＢＤＱ寛解：  ＞１７０ポイントの合計ＩＢＤＱスコア
ＷＰＡＩ重要な最小変化量（ＭＩＤ）：  ＷＰＡＩにおける変化；７％のＣＤスコア。
【０２０７】
臨床的に重要な最小変化量（ＭＣＩＤ）：  ４．２のＥＱ−５Ｄスコアの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）成分における変化
カルプロテクチン応答性：  糞便中カルプロテクチン応答性の定義は、ベースラインにおけるレベルに依存する。
【０２０８】
・ベースライン糞便カルプロテクチンレベル≧２５０μｇ／ｇについて、レベルは少なくとも５０％減少し、且つ＜２５０μｇ／ｇである必要がある。
【０２０９】
・ベースライン糞便カルプロテクチンレベル≧５０μｇ／ｇおよび＜２５０μｇ／ｇについて、レベルはベースラインに比較して少なくとも５０％だけ、または＜５０μｇ／ｇにまで減少する必要がある。
【０２１０】
・ベースライン糞便カルプロテクチンレベル＜５０μｇ／ｇについて、レベルは＜５０μｇ／ｇのまま残ることが必要とされる。
【０２１１】
＜治験の設計および方法論＞
これは、活性な中程度ないし重篤なＣＤ被験者におけるラキニモドの２投与量の効果、安全性および耐容性を評価するための、第ＩＩｂ相のランダム化された二重盲検プラセボ対照治験である。治療期間は８週間である。定期的な来診は、スクリーニング時、ベースライン（第０週）、並びに第１，２，４，６、および８週に行われた。安全性、または何れか他の理由での予定外の来診は、治験の間は何時でも行われてよい。
【０２１２】
この治験は、活性な中程度ないし重篤なＤＣの被験者において、第８週において寛解にある被験者と治療失敗（ＴＦ）に指定されない被験者との比率に関して、０．２５ｍｇおよび０．５ｍｇラキニモドの１日投与量とプラセボとを比較したときの効果を評価する。この治験はまた、活性な中程度ないし重篤なＣＤの被験者において、０．２５ｍｇおよび０．５ｍｇラキニモドの１日投与量のプラセボと比較したときの安全性および耐容性を評価する。
【０２１３】
加えて、この治験は、応答性７０および応答性１００に関して、プラセボと比較したときの０．２５ｍｇおよび０．５ｍｇラキニモド１日投与量の有効性、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）を用いた、プラセボと比較したときの０．２５ｍｇおよび０．５ｍｇラキニモド１日投与量の有効性を評価する。
【０２１４】
この治験はまた、同じ適応症において、その後の誘導および維持治験で用いられるラキニモドの投与量レベルを確立する。
【０２１５】
更に、この治験は、糞便カルプロテクチン応答性に関して、プラセボに比較したときの０．２５ｍｇおよび０．５ｍｇラキニモド１日投与量の有効性を評価する。
【０２１６】
最後に、この治験は、ＣＤ特異的な作業生産性および活動低下（ＷＰＡＩ）質問票、およびＥＱ−５Ｄ質問票を用いて、プラセボに比較したときの０．２５ｍｇおよび０．５ｍｇラキニモド１日投与量の有効性を評価する。
【０２１７】
本治験には三つの治療アームが存在する：即ち、ラキニモド０．２５ｍｇ、ラキニモド０．５ｍｇ、またはプラセボが毎日投与される（ランダム化比率１：１：１）。負荷投与量計画の治験薬物は、治療の最初の２日間（第１日［ベースライン］および第２日）に与えられる。最初の負荷投与量の治験薬物は現場で投与される。この負荷投与量は、最初の２日間の計画投与量の倍であり、投与の間に１２時間の間隔を置いてＢＩＤ投与される。その後、第３日から始まる投与量計画は、計画投与量ＱＤからなっている
治験期間の間、ルーチンの安全性に加えて、ＣＤＡＩスコアが評価される。被験者は、スクリーニング期間の各々の日について、またランダム化されるときには治療期間の各々の日ついて、日誌を保持することが要求される。ベースライン来診の前、並びに第１，２，４，６および８週の前に完成した７つの連続的日誌から得られたスコアは、これら時点の各々における合計ＣＤＡＩスコアに寄与する。
【０２１８】
糞便カルプロテクチンは、第８週／早期終了までの各来診時に採取された便サンプルから評価される。血清ＣＲＰレベルは、標準臨床実験室評価の一部として評価される。加えて、被験者はベースラインおよび第８週において、ＩＢＤＱ、ＣＤ特異的ＷＰＡＩ、およびＥＱ−５Ｄ質問票を完成させるように要求される。
【０２１９】
一般に、許容された併用投薬の用量は、治験の全体を通して安定に維持される。治験治療期間の全体を通してプロトコルにより許容されない何らかの新たな投薬／治療または用量増加は、主要なプロトコル違反をもたらし、治療失敗（ＴＦ）と看做される。プロトコルにより許容されない投与量または投与量計画における減少もまた、主要なプロトコル違反をもたらす。治験期間の全体を通して、ＣＤ手術、生物学的治療、または新たな免疫抑制薬は治療失敗（ＴＦ）と看做され、早期の治療中止をもたらす。
【０２２０】
この治験には、３アームの各々における約４０人の被験者が８週間の治療を終了した後の、暫定的な無益性解析が含まれる。この無益性解析は、計画通りに続けるべきか、無益な投与量を中断するか、または治験を終了するかを決定する。一つの投与量が中断される場合、当該治験は、プラセボ群およびラキニモド投与量群において継続される被験者が約１３５人に達するまで継続され、ランダム化率は１：１に変更される（合計サンプルサイズは、１３５＋１３５＋４０＝３１０人の被験者）。
【０２２１】
＜算入／除外の基準＞
算入基準
被験者は、有資格者であるためには全ての参入基準に適合しなければならない。
【０２２２】
１．  １８〜７５歳の男性および女性（両端を含む）。
【０２２３】
２．  スクリーニング前の少なくとも３月間クローン病と診断された被験者であって、内視鏡もしくは放射線医学または外科的手術（スクリーニング前の３６月以内に行われたもの）により適切に記録および支持されているもの。
【０２２４】
３．  ２２０〜４５０（両端を含む）のＣＤＡＩスコアにより決定される中程度ないし重篤なクローン病被験者。
【０２２５】
４．  スクリーニング時、およびスクリーニングないしベースラインの間（ベースライン時を含む）の何れかの時点において、糞便カルプロテクチン＞２５０μｇ／ｇ、および／または血清Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル＞５ｍｇ／Ｌの被験者。
【０２２６】
５．  書かれたインフォームドコンセントを提供する意思および能力がある被験者。
【０２２７】
排除基準
以下の何れかは、被験者が本治験に組み込まれることを排除する：
１．  不確定または潰瘍性大腸炎の診断
２．  スクリーニング時における腸内病原菌（サルモネラ、シゲラ（Shigella）、イェリシニア（Yersinia）、カンピロバクター、又はクロストリジウム・ディフィシル毒素試験）の糞便培養で陽性の結果。
【０２２８】
３．  スクリーニングの６月前以内に大腸手術／切除、または被験者の人生の何れかの時点で適応症がＣＤであった２回以上の切除。
【０２２９】
４．  臨床的に有意な短腸症候群。
【０２３０】
５．  臨床的に有意な、または徴候的なＧＩ閉塞症候群。
【０２３１】
６．  スクリーニング前６月以内の腸穿孔。
【０２３２】
７．  腹部内膿瘍または疑わしい膿瘍。
【０２３３】
８．  活性に排出する肛門周囲または腸管皮膚瘻、または他の非腸管皮膚瘻。
【０２３４】
９．  造瘻または回腸瘻。
【０２３５】
１０．非経腸的栄養補給を受ける被験者。
【０２３６】
１１．スクリーニング前４週間未満に開始された、経口副腎皮質ステロイド治療（例えばプレドニゾロン／プレドニゾン／ブデゾニド）。
【０２３７】
１２．ベースライン時に、ＣＤについて、プレドニゾン＞１５ｍｇ／日（または等価物）またはブデゾニド＞６ｍｇ／日で治療された被験者、または彼らの副腎皮質ステロイド投与計画がベースライン前の少なくとも４週間は安定でない被験者。［安定な投与量は、プレドニゾロン（または均等物）の増加または減少≦２．５ｍｇとして定義される］。
【０２３８】
１３．ベースラインの８週間以内の静脈内（ＩＶ）または筋肉内（ＩＭ）副腎皮質ステロイド投与。
【０２３９】
１４．スクリーニング前少なくとも２週間は安定な投与量ではない５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）での治療。
【０２４０】
１５．スクリーニング前少なくとも２週間は安定な投与量ではない、スクリーニング時点でのＣＤについての抗生物質。
【０２４１】
１６．６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）またはメソトレキセート（ＭＴＸ）での治療であって、スクリーニング前の１２週以内に開始し、またはスクリーニング前の少なくとも６週間は安定な投与量ではなかった治療
１７．スクリーニング前８週間以内の抗ＴＮＦαでの治療。
【０２４２】
１８．スクリーニング前２月以内での、シクロスポリン、タクロリムス（tacrolimus）、ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）、またはタリドミド（thalidomide）での治療。
【０２４３】
１９．スクリーニング前６以内での、ナタリズマブ／ベドリズマブ（bedolizumab）／ウステキヌマブ（ustekinumab）での治療。
【０２４４】
２０．病歴、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、または実験室評価によって決定したときに、安全かつ完全な治験参加を排除するような臨床的に有意な、または不安定な内科的または外科的条件を伴う被験者。
【０２４５】
２１．本治験の実施中に選択的手術または入院（これらは治験のコンプライアンスまたは結果を妨害する可能性がある）を計画している被験者。
【０２４６】
２２．スクリーニング時におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の血清上昇≧３×ＵＬＮ。
【０２４７】
２３．スクリーニング時における直接ビリルビンの血清上昇≧２×ＵＬＮ。
【０２４８】
２４．スクリーニング来診時の２回のＥＣＧ記録または２回のベースラインＥＣＧ記録から計算した平均値から得られた、ＱＴｃ間隔＞５００ｍｓｅｃ（機械出力による）。
【０２４９】
２５．スクリーニングの前年に、基底細胞癌を除く何らかの悪性腫瘍の病歴。
【０２５０】
２６．スクリーニング前３月以内における他の何れかの治験薬物の使用。
【０２５１】
２７．ベースライン来診前２週間以内でのチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４の中程度および強力な阻害剤の使用（フルオキセチンについて１月）。
【０２５２】
２８．スクリーニング来診前２年以内のアミオダロン（amiodarone）。
【０２５３】
２９．スクリーニング時に妊娠または母乳をやっている被験者、または治験期間内にその予定のある被験者。
【０２５４】
３０．産児制限の許容可能な方法を実施しない出産可能な女性。（この治験において産児制限の許容可能な方法は次の通りである：外科的不妊法、子宮内装置、経口避妊薬、避妊パッチ、長期作用型注射避妊薬、パートナーの精管切除、二重保護法［殺精子剤を備えたコーンドームまたはペッサリー］）。
【０２５５】
３１．治験薬物の投与を排除する既知薬物の過敏症、例えば、マンニトール、メグルミン、またはフマル酸ステアリルナトリウムに対する過敏症。
【０２５６】
３２．治験来診および治験手順の計画されたスケジュールを遵守できない被験者。
【０２５７】
＜結果測定＞：
一次薬効終点：
一次薬効終点は、治療失敗（ＴＦ）に指定されない被験者について、第８週に寛解を達成する被験者の比率（ＣＤＡＩ＜１５０）である
二次薬効終点：
・第８週において応答性７０を達成する被験者の比率。
【０２５８】
・第８週において応答性１００を達成する被験者の比率。
【０２５９】
・ベースラインから第８週までの合計ＩＢＤＱにおける平均変化。
【０２６０】
・第８週においてＩＢＤＱ応答性を伴う被験者の比率。
【０２６１】
・第８週においてＩＢＤＱ寛解を伴う被験者の比率。
【０２６２】
他の薬効終点
・第８週に先立つ各来診時において寛解、応答性７０および応答性１００を達成する被験者の比率。
【０２６３】
・各来診時でのベースラインからのＣＤＡＩ平均変化。
【０２６４】
・寛解までの時間。
【０２６５】
・応答性７０までの時間。
【０２６６】
・応答性１００までの時間。
【０２６７】
・来診までに糞便カルプロテクチン応答性を達成する被験者の比率。
【０２６８】
・来診までに糞便カルプロテクチン応答性および寛解を達成する被験者の比率。
【０２６９】
・来診までに糞便カルプロテクチン応答性および応答性７０を達成する被験者の比率。
【０２７０】
・来診までに糞便カルプロテクチン応答性および応答性１００を達成する被験者の比率。
【０２７１】
・来診までの、ベースラインからの糞便カルプロテクチン平均パーセンテージ変化
・四つのＩＢＤＱドメインスコアの各々についての、ベースラインから第８週までのスコアの平均変化。
【０２７２】
・ベースラインから第８週までの、ＣＤ特異的ＷＰＡＩ（ＷＰＡＩ：ＣＤ）質問票の各スコアにおける変化。
【０２７３】
・第８週において、ＷＰＡＩ：ＣＤスコアで少なくともＭＩＤ（７％)を達成する被験者の比率。
【０２７４】
・第８週におけるＥＱ−５Ｄ質問票の結果。
【０２７５】
・第８週におけるＥＱ−５Ｄ質問票のＶＡＳ成分において、少なくともＭＣＩＤ（４．２）を達成する被験者の比率
安全性変数および終点
安全性変数および終点には、有害事象（ＡＥ）、臨床検査値、バイタルサイン、およびＥＣＧが含まれる。
【０２７６】
耐容性変数および終点
耐容性終点には、早期に治療を中断した被験者の比率、ＡＥにのために早期に治療を中断した被験者の比率、早期の治療中断までの時間、およびＡＥによる早期の治療中断までの時間が含まれる。
【０２７７】
＜結果＞
・ラキニモド０．２５ｇ／日は、第８週までに被験者において寛解（ＣＤＡＩ＜１５０）を誘導するために有効である。
【０２７８】
・ラキニモド０．２５ｇ／日は、第８週までに被験者において応答性７０および／または応答性１００を誘導するために有効である。
【０２７９】
・ラキニモド０．２５ｇ／日は、第８週までに被験者のＩＢＤＱスコアをベースラインから改善するために有効である。
【０２８０】
・ラキニモド０．２５ｇ／日は、第８週までに被験者のＩＢＤＱ応答性および／またはＩＢＤＱ寛解を誘導するために有効である。
【０２８１】
・ラキニモド０．５ｇ／日は、第８週までに被験者において寛解（ＣＤＡＩ＜１５０）を誘導するために有効である。
【０２８２】
・ラキニモド０．５ｇ／日は、第８週までに被験者において応答性７０および／または応答性１００を誘導するために有効である。
【０２８３】
・ラキニモド０．５ｇ／日は、第８週までに被験者のＩＢＤＱスコアをベースラインから改善するために有効である。
【０２８４】
・ラキニモド０．５ｇ／日は、第８週までに被験者のＩＢＤＱ応答性および／またはＩＢＤＱ寛解を誘導するために有効である。
【０２８５】
実施例４：  臨床試験（第ＩＩＩ層）−活性な中程度ないし重篤なクローン病における５２週の寛解維持治験（ＬＡＱ−ＣＤ−３０３）
活性な中程度ないし重篤なクローン病患者において、第ＩＩＩ層ランダム化二重盲検プラセボ対照の５２週寛解維持治験が行われた。
【０２８６】
＜治験タイトル＞
活性な中程度ないし重篤なクローン病患者において、第ＩＩＩ層ランダム化二重盲検プラセボ対照の５２週寛解維持治験。
【０２８７】
＜被験者の数＞
アーム当たり１６０人（２または３アームが含められることに応じて３２０または４８０人の被験者）が、この治験の一次薬効コホート（ＰＥＣ）に含められた。このＰＥＣは、３つの誘導治験（ＬＡＱ-ＣＤ-２０２、ＬＡＱ-ＣＤ-３０１、およびＬＡＱ-ＣＤ-３０２）の一つにおいて有効なラキニモド投与量に対する応答者である被験者のみからなっている；被験者のうちの幾人かはプラセボまたは誘導治験での無効なラキニモド用量に対する応答者なので、治験に登録された被験者の合計数は、３つの誘導治験からの応答者の合計よりも多い。有効投与量は、治験ＬＡＱ−ＣＤ−２０２の全体の利益／リスクの結果に基づいている。
【０２８８】
＜盲検およびランダム化の方法＞
治験ＬＡＱ−ＣＤ−２０２は、プラセボに比較したときのラキニモドの１日投与量０．２５ｍｇおよび０．５ｍｇを評価し、その結果に基づいてＬＡＱ−ＣＤ−３０３のための投与量が選択される。ＬＡＱ−ＣＤ−３０３は、投与量の選択が行われる前に被験者の登録が開始され、従って、ＬＡＱ−ＣＤ−３０３の開始時に被験者は０．２５ｍｇ群、０．５ｍｇ群またはプラセボ群へと１：１：１でランダム化される。投与量選択の後、このランダム化比率は１：１：１のままか、或いはラキニモドの一つの投与量だけが継続されるときには１：１に変更される。
【０２８９】
被験者は、参入時の寛解状態（ＣＤＡＩ＜１５０；  ＣＤＡＩ≧１５０）、彼らが参加する誘導治験（ＬＡＱ−ＣＤ−２０２；ＬＡＱ−ＣＤ−３０１；ＬＡＱ−ＣＤ−３０２）、該誘導治験で受ける投与量、および以前の抗ＴＮＦαの使用によって層別化される。
【０２９０】
ベースライン来診において、被験者は、双方向の音声／ウエブ応答システム（ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳ）によって可能な治療群の一つに割り当てられる。
【０２９１】
誘導治験の一つにおいて８週間の治療後に応答する被験者は、ＬＡＱ−ＣＤ−３０３に登録される資格があり、再ランダム化される。
【０２９２】
＜薬物用量、投与モード、および投与速度を研究する＞
治験製品
ラキニモド０．２５ｍｇ用量群：  １×０．２５ｍｇカプセルおよび１×プラセボカプセル（０．５ｍｇ用）を毎日１回（ＱＤ）。
【０２９３】
ラキニモド０．５ｍｇ投与群：  １×０，５ｍｇラキニモドカプセルおよび０．２５ｍｇのための１×プラセボカプセル；ＱＤ。
【０２９４】
両方の用量のラキニモドは、白色高密度ポリエチレンの５０ｍＬ（ＤＵＭＡ）ボトルの中に包装される。これらカプセルは、毎日同時にコップ１杯の水と共に飲み込まれるべきである。
【０２９５】
プラセボ
適合したプラセボカプセル：  ２プラセボカプセルＱＤ（０．２５ｍｇのための１×プラセボ、および０．５ｍｇのための１×プラセボ）。
【０２９６】
適合したプラセボカプセルは、白色高密度ポリエチレンの５０ｍＬボトルの中に包装される。これらのカプセルは、毎日同時にコップ１杯の水と共に飲み込まれるべきである。
【０２９７】
＜治験期間＞
各群は５２週間に亘って評価される。その後に非盲検延長治験（治験ＬＡＱ-ＣＤ-３０３Ｅ）に入らない被験者は、本治験において４週間の追跡調査期間を有する。
【０２９８】
＜治験集団＞
８週誘導治験ＬＡＱ-ＣＤ-２０２、ＬＡＱ-ＣＤ-３０１、またはＬＡＱ-ＣＤ-３０２の間に応答性を有する被験者は、このプラセボ対照維持治験の中に再ランダム化される。これら誘導治験における応答は、ベースラインから少なくとも７０ポイントのクローン病活性指数（ＣＤＡＩ）減少、および治療失敗のない誘導治験の第８週でのＣＤＡＩ＜２２０として定義された；特に、これは寛解にある被験者を含んでいた。これら３つの誘導治験において、ＴＦは次のように定義された：治験期間の全体を通して、プロトコルでは許容されないような、クローン病のための何らかの新たな投薬／治療（外科手術を含む）；治験からの如何なる早期打切りもまたＴＦと看做される。この治験には新規被験者は含められない。
【０２９９】
＜定義＞
治験では以下の定義が用いられる：
一次薬効コホート（ＰＥＣ）：  ＰＥＣは、３つの誘導治験（ＬＡＱ-ＣＤ-２０２、ＬＡＱ-ＣＤ-３０１、およびＬＡＱ-ＣＤ-３０２）の一つにおいて、有効なラキニモド投与量に対する応答者であった被験者からなり、維持の際にはプラセボまたは選択された用量の投薬を受けるようにランダム化される。維持治験で一つの投与量だけが選ばれる場合には、２つのアームだけ、即ち、プラセボおよび選ばれた投与量だけが比較される。
【０３００】
寛解：  本治験の間に治療失敗（ＴＦ）を伴わないＣＤＡＩ＜１５０の被験者。
【０３０１】
治療失敗（ＴＦ）：  ＴＦは、この治験では次のように定義される：１）プロトコルに要求されるような副腎皮質ステロイドを先細りさせることに失敗する被験者；２）プロトコルにより許容されない新たなＣＤ薬物療法を受け、または併用薬物療法の投与量を増大させる被験者；３）ＣＤのための外科手術；および４）５２週間の治療を完了する前の何らかの早期終了。
【０３０２】
ステロイドフリー：  被験者は、次の先細りスキームの後はステロイドフリーと看做される：プレドニゾロン…１０ｍｇ／日まで先細りさせるための５ｍｇ／２週以下の減少、および１０ｍｇ／日まで先細りさせるための２．５ｍｇ／２週以下の減少。ブデゾニド先細り…３ｍｇ／４週。第１２週から本治験の終了時まで…ステロイドは安定なままとすべきである。
【０３０３】
ステロイドフリー寛解：  寛解およびステロイドフリーの両方を達成する被験者。
【０３０４】
ＩＢＤＱ応答：  合計ＩＢＤＱスコアにおけるベースラインから≧１６ポイントの増加。
【０３０５】
ＩＢＤＱ寛解：  １７０ポイントの合計ＩＢＤＱスコア。
【０３０６】
ＷＰＡＩ重要な最小変化量（ＭＩＤ）：  ＷＰＡＩにおける変化；７％のＣＤスコア。
【０３０７】
臨床的に重要な最小変化量（ＭＣＩＤ）：  ４．２のＥＱ−５Ｄスコアの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）成分における変化
カルプロテクチン応答性：  糞便中カルプロテクチン応答性の定義は、ベースラインにおけるレベルに依存する：
・ベースライン糞便カルプロテクチンレベル≧２５０μｇ／ｇについて、レベルは少なくとも５０％減少し、且つ＜２５０μｇ／ｇである必要がある。
【０３０８】
・ベースライン糞便カルプロテクチンレベル≧５０μｇ／ｇおよび＜２５０μｇ／ｇについて、レベルはベースラインに比較して少なくとも５０％だけ、または＜５０μｇ／ｇにまで減少する必要がある。
【０３０９】
・ベースライン糞便カルプロテクチンレベル＜５０μｇ／ｇについて、レベルは＜５０μｇ／ｇのまま残ることが必要とされる。
【０３１０】
＜治験の設計および方法論＞
これは、先の誘導治験において応答性を有した中程度ないし重篤なＣＤ被験者における、第ＩＩＩ相の、ランダム化された二重盲検プラセボ対照による寛解の５２週維持治験である。
【０３１１】
この治験は、ＰＥＣにおける被験者について、ＣＤの被験者における第５２週での寛解（ＣＤＡＩ＜１５０）に関するラキニモドの薬効、およびＣＤの被験者における持続する臨床的寛解（第３６週および第５２週における寛解として定義される）に関するラキニモドの薬効を評価する。
【０３１２】
この治験はまた、第５２週におけるステロイドフリー寛解を維持することに関するラキニモドの薬効、第５２週における炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）を用いたラキニモドの薬効、およびＣＤ被験者におけるラキニモドの長期（５２週間）安全性および耐容性を評価する。
【０３１３】
加えて、この治験は、ＰＥＣにおける被験者について、治験の開始時に寛解にあった被験者だけでの持続性寛解（第３６週および第５２週における寛解として定義される）に関するラキニモドの薬効；治験の開始時に応答者であったが寛解にはなかった被験者における、第１２週における寛解に関するラキニモドの薬効；治験開始時に応答者ではあったが寛解にはなかった被験者における持続的寛解（第３６週および第５２週における寛解として定義される）に関するラキニモドの薬効；ＣＤ特異的作業生産性および活動の低下（ＷＰＡＩ：ＣＤ）質問票およびＥＱ−５Ｄ質問票を用いたラキニモドの薬効；糞便カルプロテクチン応答性に関するラキニモドの薬効を評価する。
【０３１４】
この治験は、次の三つの治療アームで開始する：即ち、ラキニモド０．２５ｍｇ、ラキニモド０．５ｍｇ、および適合したプラセボ（ランダム化比率１：１：１）である。ＬＡＱ−ＣＤ−２０２誘導治験からの投与量選択の後、ＬＡＱ−ＣＤ−２０２  （１投与量を中断した場合の無益性解析の後）、ＬＡＱ-ＣＤ-３０１、またはＬＡＱ−ＣＤ−３０２誘導治験からの応答被験者が、選択され得た吸光なラキニモド投与量（０．２５ｍｇおよび／または０．５ｍｇ）またはプラセボの投薬を受けるように、等しい比率でランダム化された（即ち、１つの多岐にモド投与量のみが選択されるならば１：１の比率、２つのラキニモド投与量が選択されるなら１：１：１の比率）。
【０３１５】
治療期間は５２週である。計画された来診は、ベースライン（第０週）、および第２，４，８，１２，１６，２０，２８，３６，４４および５２週である。この維持治験のための第０週の来診は、誘導治験における第８週の来診と同じである。安全性または何らかの他の理由での計画されない来診は、本治験の間の如何なる時点で行われてもよい。本治験を完了する被験者は、その非盲検延長治験（治験ＬＡＱ-ＣＤ-３０３Ｅ）に登録するオプションを有しており、彼らは市場での製品の市販認可／利用可能性までは、選択された維持投与量のラキニモド投与を受けてよい。治験ＬＡＱ-ＣＤ-３０３Ｅに参加しない被験者は、本治験において４週間の追跡期間を有する。
【０３１６】
治験参加時に経口ステロイド（１５ｍｇ以下のプレドニゾロンまたは６ｍｇのブデゾニド）を受ける全ての被験者は、第１２週時にステロイドフリーになるまで、彼らのステロイド投与量を徐々に低下させることが要求される。［プレドニゾロン…１０ｍｇ／日までの漸減のためには５ｍｇ／２週間以下、また１０ｍｇ／非未満への漸減のためには２．５ｍｇ／２週間以下の減少］。第１２週から本治験の終了時（５２週）まで…ステロイド用量は安定なままにすべきである。
【０３１７】
一般に、許容された併用薬物の投与量は本治験の全体を通して安定に維持される。本治験の治療期間の全体を通して、プロトコルにより許容されないＣＤのための何らかの新たな薬物投与／治療または用量の増加は主要なプロトコル違反を生じ、治療失敗（ＴＦ）と看做される。ＣＤ外科手術または本プロトコルが要求する副腎皮質ステロイド漸減の失敗は、ＴＦと看做され、早期の治療中断をもたらす。
【０３１８】
本治験期間の間、ルーチンの安全性に加えてＣＤＡＩスコアが評価される。被験者は、治療期間の各来診前の７日間、ＣＤＡＩ日誌を毎日保持管理することが要求される；被験者は、各７日蒐集期間の開始前に、催促指示（例えば、ｅメール、テキストメッセージ等により）を受け取る。ベースライン来診前（彼らの以前の誘導治験における最終週からの日誌から取ったもの）に完成された７日間日誌およびベースライン後の各来診前（第２週から開始）に完成された７日間日誌から得られるスコアは、これら各々の時点での合計ＣＤＡＩスコアに寄与する。
【０３１９】
加えて、被験者はベースライン、第２８週および第５２週において、ＩＢＤＱ、ＣＤ特異的ＷＰＡＩ（ＷＰＡＩ：ＣＤ）、およびＥＱ−５Ｄ質問票を完成させることが要求される。ＩＢＤＱは、疾患特異的な、健康関連の３２項目のクオリティーオブライフ質問票であり、これは、次の４つの局面を評価するものである：（１）腸症状、（２）全身症状、（３）社会的機能、および（４）情緒的機能。ＷＰＡＩ：ＣＤは、確証された６質問器具であり、過去の７日間の作業および活動に対するＣＤの影響力を評価するものである。ＥＱ−５Ｄは、健康状態を測定するために設計された６項目の自己管理された質問票である。
【０３２０】
糞便カルプロテクチンは、各来診時に採取された糞便サンプルから評価される。血清ＣＲＰレベルは、標準的な臨床試験評価の一部として評価される。
【０３２１】
＜算入／除外の基準＞
算入基準
被験者は、有資格者であるためには全ての参入基準に適合しなければならない。
【０３２２】
１．  被験者は、以前の誘導治験（ＬＡＱ−ＣＤ−２０２，ＬＡＱ−ＣＤ−３０１またはＬＡＱ−ＣＤ−３０２）に由来する全ての算入基準に適合しなければならない。。
【０３２３】
２．  被験者は、以前の誘導治験（ＬＡＱ−ＣＤ−２０２，ＬＡＱ−ＣＤ−３０１またはＬＡＱ−ＣＤ−３０２）の結果として臨床応答を有している（ベースラインから少なくとも７０ポイントのＣＤＡＩの低下、およびＴＦのない誘導治験の第８週でのＣＤＡＩ＜２２０として定義され；これは寛解にある被験者を含んでいた）。
【０３２４】
３．  書かれたインフォームドコンセントを提供する意思および能力がある被験者。
【０３２５】
排除基準
以下の何れかは、被験者が本治験に組み込まれることを排除する：
１．  以前の誘導治験（ＬＡＱ−ＣＤ−２０２，ＬＡＱ−ＣＤ−３０１またはＬＡＱ−ＣＤ−３０２）に由来する排除基準の１以上に適合する被験者。
【０３２６】
２．  治験来診および治験手順の計画されたスケジュールを遵守することができない被験者。
【０３２７】
＜結果測定＞
一次薬効終点：
・一次薬効終点は、ＰＥＣに属する被験者について評価された。
【０３２８】
・第５２週において寛解にある被験者の比率。
【０３２９】
二次薬効終点：
・二次終点はＰＥＣに属する被験者に被験者について評価される。
【０３３０】
・持続的寛解（第３６週および第５２週の時点での寛解として定義される）にある被験者の比率。
【０３３１】
・第５２週におけるステロイドフリー寛解の被験者の比率。
【０３３２】
・ベースラインから第５２週までの合計ＩＢＤＱスコアにおける平均変化。
【０３３３】
・第５２週においてＩＢＤＱ応答性を伴う被験者の比率。
【０３３４】
・第５２週においてＩＢＤＱ寛解を伴う被験者の比率。
【０３３５】
他の薬効終点
・他の薬効終点は、ＰＥＣに属する被験者について評価される。
【０３３６】
・持続的寛解にあり且つ治験開始時に寛解にあった被験者の比率。
【０３３７】
・且ＬＡＱ−ＣＤ−３０３において１２週間後に寛解を達成し、且つ治験開始時には応答者ではあったが寛解にはなかった被験者の比率。
【０３３８】
・持続的寛解にあり、且つ治験開始時には応答者であったが寛解にはなかった被験者の比率。
【０３３９】
・第５２週以前の各来診において寛解にあった被験者の比率。
【０３４０】
・来訪毎の、ベースラインからのＣＤＡＩ平均変化。
【０３４１】
・ＣＤＡＩの増大を伴う被験者の比率。
【０３４２】
・４つのＩＢＤＱドメインスコアの各々について、ベースラインから第５２週までのスコアにおける平均変化。
【０３４３】
・合計ＩＢＤＱスコアにおける、且つベースラインから第２８週までのドメイン毎の平均変化。
【０３４４】
・ＣＤ特異的ＷＰＡＩ（ＷＰＡＩ：ＣＤ）質問表からの各々のスコアにおける変化。
【０３４５】
・第２８週および第５２週のＷＰＡＩ：ＣＤスコアにおいて、少なくともＭＩＤ（７％）を達成する被験者の比率。
【０３４６】
・第２８週および第５２週におけるＥＱ-５Ｄ質問票の結果。
【０３４７】
・第２８週および第５２週のＥＱ-５Ｄ質問票のＶＡＳ成分において、少なくともＭＣＩＤ（４．２）を達成する被験者の比率。
【０３４８】
・来診ごとに糞便カルプロテクチン応答性を達成する被験者の比率。
【０３４９】
・来診ごとに糞便カルプロテクチン応答性および寛解を達成する被験者の比率。
【０３５０】
・来診ごとの、ベースラインからの糞便カルプロテクチン平均パーセント変化
安全性変数および終点
安全性変数および終点には、有害事象（ＡＥ）、臨床検査値、バイタルサイン、およびＥＣＧが含まれる。
【０３５１】
耐容性変数および終点
耐容性終点は、本治験に参加した全ての被験者、および別途ＰＥＣに含められた被験者について提示され、また、治療を永久的に中断した被験者の比率、ＡＥにより治療を永久的に中断した被験者の比率、永久的な治療中断までの時間、およびＡＥによる永久的な治療中断までの時間が含められる。
【０３５２】
薬物動態学、薬物動力学および遺伝薬理学は、本治験においては評価されない。
【０３５３】
＜結果＞
・ラキニモド０．２５ｇ／日は、第５２週までに被験者において寛解を誘導および／または維持するために有効である。
【０３５４】
・ラキニモド０．２５ｇ／日は、被験者において寛解を持続させる（第３６週および第５２週における寛解）ために有効である。
【０３５５】
・ラキニモド０．２５ｇ／日は、第５２週までに被験者においてステロイドフリー寛解を誘導および維持するために有効である。
【０３５６】
・ラキニモド０．２５ｇ／日は、第５２週までに被験者のＩＢＤＱスコアを改善および／または維持するために有効である。
【０３５７】
・ラキニモド０．２５ｇ／日は、第５２週までに被験者のＩＢＤＱ応答性を誘導および／または維持するために有効である。
【０３５８】
・ラキニモド０．２５ｇ／日は、第５２週までに被験者においてＩＢＤＱ寛解を誘導誘導および／または維持するために有効である。
【０３５９】
・ラキニモド０．５ｇ／日は、第５２週までに被験者において寛解を誘導および／または維持するために有効である。
【０３６０】
・ラキニモド０．５ｇ／日は、被験者において寛解を持続させる（第３６週および第５２週における寛解）ために有効である。
【０３６１】
・ラキニモド０．５ｇ／日は、第５２週までに被験者においてステロイドフリー寛解を誘導および／または維持するために有効である。
【０３６２】
・ラキニモド０．５ｇ／日は、第５２週までに被験者においてＩＢＤＱスコアを誘導するために有効である。
【０３６３】
・ラキニモド０．５ｇ／日は、第５２週までに被験者においてＩＢＤＱ応答性を誘導および／または維持するために有効である。
【０３６４】
・ラキニモド０．５ｇ／日は、第５２週までに被験者においてＩＢＤＱ寛解を誘導および／または維持するために有効である。
【参照文献】
【０３６５】
2015505564.tif 000010
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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