(57)【要約】  ヒアルロン酸組成物を安定させるためにピルビン酸塩を用いることができる。例えば、これらの組成物は改善した熱および／または保管安定性を有することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸とピルビン酸塩とを含む組成物であって、前記ヒアルロン酸は架橋されており、前記組成物は真皮充填剤としての使用に適しており、前記組成物は加熱滅菌に安定性を示すゲルである、前記組成物。
【請求項２】
前記ゲルが、ピルビン酸塩を含まない実質的に同一のゲルと比べて向上した熱安定性を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ゲルが加熱滅菌後に約０．００４未満のΔＴａｎδ１Ｈｚを有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ゲルが４５℃で６０日間保管した後に約−０．０３未満のΔＴａｎδ１Ｈｚを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
架橋ヒアルロン酸とピルビン酸塩とを含むゲルを加熱処理することを含むプロセスによって調製される、前記組成物。
【請求項６】
リドカインをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
リドカインが約０．０５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ヒアルロン酸が約０．１％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ピルビン酸塩が約０．０１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ピルビン酸塩が約０．０５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
３−アミノプロピル−Ｌ−アスコルビルホスフェートをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物を含む、真皮充填剤製品。
【請求項１３】
真皮充填剤製品の熱安定性を改善する方法であって、
ピルビン酸塩と架橋ヒアルロン酸との組み合わせを含むゲルを形成することを含み、
ピルビン酸塩が前記ゲルの熱安定性を改善するのに有効である、前記方法。
【請求項１４】
前記ゲル中で、ピルビン酸塩が約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗの濃度を有する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
皮膚の老化は進行性の現象であり、経時的に発生し、アルコール摂取、たばこの使用および太陽に曝されることなどの生活要因によって悪影響を受ける場合がある。顔の皮膚の老化は萎縮、弛み、および肥厚によって特徴付けられ得る。萎縮は皮膚組織の厚みが大きく減少することに相当する。皮下組織の弛みは皮膚の余剰を招く可能性があり、下垂はおよび頬ならびに瞼の垂れ下りを招く可能性がある。肥厚は、顔および首の下が膨れることによる余剰重量の増加を指す。これらの変化は典型的に乾燥、弾力が失われること、およびざらつきに関連している。
【０００２】
ヒアルロン酸（ＨＡ）としても知られるヒアルロナンは、結合および上皮組織においてヒトの体全体に亘って広範囲に分布されており、例えば良好な水分量を確保する、細胞外基質の組織化を補助する、充填剤として作用する、および組織修復機構に関与するなど、複数の機能を有する皮膚の様々な層において豊富に含まれる。しかしながら、年齢と共に、皮膚に存在するＨＡ、コラーゲン、エラスチン、および他のマトリックスポリマーが減少する。例えば、繰り返し太陽などからの紫外線を浴びることは、真皮細胞にそのＨＡの生成の低下およびその劣化速度の上昇の両方を引き起こす。このＨＡの遺失は結果として様々な皮膚状態、例えば欠陥、不良、疾患および／または不調などとなる可能性がある。例えば、皮膚中の含水量と真皮組織中のＨＡレベルとの間に強い相関関係がある。皮膚が老化するにつれて、皮膚中のＨＡの量および質が低下する。これらの変化は皮膚の乾燥およびしわにつながる。
【０００３】
真皮充填剤は軟組織状態の治療および他の皮膚の治療において有用である。なぜなら、充填剤は失われた内在性のマトリックスポリマーの代わりとなることができ、またはこれらの皮膚状態を治療するために既存のマトリックスポリマーの機能を向上／容易化することができるからである。過去においてはこのような組成物を小じわ、溝、皺、傷跡を充填するため、および、薄い唇を肉厚にする、または沈み込んだ目もしくはこけた頬をふっくらさせるなど、真皮組織を増強するために、化粧用途に用いられている。１つの一般的な真皮充填剤組成物に用いられるマトリックスポリマーはＨＡである。ＨＡがヒトの体にとって天然なものであるため、広範囲の皮膚状態にとって一般的に耐性が良く、かなり低リスクの治療である。残念ながら、いくつかのＨＡ組成物は、例えば熱滅菌などの滅菌に対して所望されるほど安定していない。
【発明の概要】
【０００４】
ピルビン酸塩は、ヒアルロン酸組成物に導入されるとヒアルロン酸および／または組成物に存在し得る他の添加物を安定させる助けとなる場合がある。
【０００５】
いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸とピルビン酸塩とを含む組成物を含み、ヒアルロン酸は架橋されており、組成物は真皮充填剤としての使用に適しており、組成物は加熱滅菌に対して安定しているゲルである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、架橋ヒアルロン酸とピルビン酸塩とを含むゲルを熱処理することを含むプロセスによって調製される組成物を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物を含む真皮充填剤製品を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、真皮充填剤製品の熱安定性を改善させる方法を含み、ピルビン酸塩と架橋ヒアルロン酸との組み合わせを含むゲルを形成することを含み、ピルビン酸塩はゲルの熱安定性を向上させるのに有効である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１のいくつかの組成物の、４５℃で６０日間保管される間の押出力のプロットである。
【図２】実施例１のいくつかの組成物の、４５℃で６０日間保管される間の弾性係数のプロットである。
【図３】実施例１のいくつかの組成物の、４５℃で６０日間保管される間の粘性係数のプロットである。
【図４】実施例１のいくつかの組成物の、４５℃で６０日間保管される間のｐＨのプロットである。
【図５】実施例１のいくつかの組成物の、４５℃で６０日間保管される間の押出力のプロットである。
【図６】実施例１のいくつかの組成物の、４５℃で６０日間保管される間の弾性係数のプロットである。
【図７】実施例１のいくつかの組成物の、４５℃で６０日間保管される間の粘性係数のプロットである。
【図８】実施例１のいくつかの組成物の、４５℃で６０日間保管される間のｔａｎδのプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
組成物を安定させる助けとして、ピルビン酸ナトリウムなどのピルビン酸塩をヒアルロン酸組成物に加えてもよい。例えば、ピルビン酸ナトリウムまたは別のピルビン酸塩を添加することで、ヒアルロン酸ゲルの安定性（例えば、滅菌および熱安定性）ならびに製剤に存在する他の原料（アスコルビン酸リン酸ナトリウムまたはビタゲン（Ｖｉｔａｇｅｎ）等）に著しい影響を与える場合がある。
【００１１】
ヒアルロン酸は保水力を向上させて静水圧応力に抵抗する非硫酸化グリコサミノグリカンである。非免疫原性であり、数々の方法で化学的に修飾することができる。ヒアルロン酸はそのカルボン酸基のｐＫａ付近またはそれより上のｐＨ域でアニオン性であってもよい。他に明記されない限りは、本明細書におけるヒアルロン酸、ヒアルロナン、またはＨＡの言及は、その完全にプロトン化された形態もしくは以下に図示するような非イオン形態、ならびにヒアルロン酸の任意のアニオン形態および塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などを含んでいてもよい。
【化１】
2015522366.tif 000002
【００１２】
任意の適量のＨＡ、例えば約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％、約１．２％ｗ／ｗ、約１．２５％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．３５％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．７５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、または任意のこれらの値に囲まれるかその間の範囲内の濃度を組成物に用いてもよい。
【００１３】
ＨＡは適切な任意の分子量、例えば約５，０００Ｄａ〜約２０，０００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約８００，０００Ｄａ、または約２，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有していてもよい。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＨＡは高分子量ＨＡおよび低分子量ＨＡの両方を含み、高分子量ＨＡは約２，０００，０００Ｄａより多い分子量を有し、低分子量ＨＡは約１，０００，０００Ｄａより少ない分子量を有する。
【００１５】
いくつかの組成物では、ＨＡは低い分子量、例えば約１００，０００Ｄａ、約２００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、約９００，０００Ｄａ、最大で約１００，０００Ｄａ、最大で約２００，０００Ｄａ、最大で約３００，０００Ｄａ、最大で約４００，０００Ｄａ、最大で約５００，０００Ｄａ、最大で約６００，０００Ｄａ、最大で約７００，０００Ｄａ、最大で約８００，０００Ｄａ、最大で約９００，０００Ｄａ、最大で約９５０，０００Ｄａ、約１００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約２００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約６００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約７００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約８００，０００Ｄａ、または約４００，０００Ｄａ〜約７００，０００Ｄａを有していてもよい。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＨＡは高い分子量、例えば約１，０００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約３，５００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約４，５００，０００Ｄａ、約５，０００，０００Ｄａ、少なくとも約１，０００，０００Ｄａ、少なくとも約１，５００，０００Ｄａ、少なくとも約２，０００，０００Ｄａ、少なくとも約２，５００，０００Ｄａ、少なくとも約３，０００，０００Ｄａ、少なくとも約３，５００，０００Ｄａ、少なくとも約４，０００，０００Ｄａ、少なくとも約４，５００，０００Ｄａ、または少なくとも約５，０００，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ〜約３，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ〜約３，５００，０００Ｄａ、または約２，０００，０００Ｄａ〜約４，０００，０００Ｄａを有していてもよい。
【００１７】
ＨＡは低分子量ＨＡ部分と高分子量ＨＡ部分との組み合わせであってもよい。高分子量ＨＡ部分は約１，０００，０００Ｄａ以上、例えば約１，５００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約３，５００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約４，５００，０００Ｄａ、または約５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有するＨＡを含む。低分子量ＨＡ部分は約１，０００，０００Ｄａ未満、例えば約２００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、または約９００，０００Ｄａの平均分子量を有するＨＡを含む。
【００１８】
低分子量ＨＡ部分と高分子量ＨＡ部分とを含むＨＡ組成物では、高分子量ＨＡ対低分子量ＨＡの適切な任意の比率を用いてもよい。いくつかの実施形態では、高分子量ＨＡ対低分子量ＨＡの重量比は約２０、約１５、約１０、約５、約１、約０．０７、約０．０５、約０．２、または約０．１であってもよい。重量比は（重量高分子量ＨＡ）／（低分子量ＨＡ）の商である。例えば、２０ｇの高分子量ＨＡと１ｇの低分子量ＨＡを有する組成物は高分子量ＨＡ対低分子量ＨＡの重量比が２０である。
【００１９】
非架橋ＨＡ部分もまたＨＡ組成物のレオロジー特性を向上させて、皮膚状態の治療を改善することを可能とする。この実施形態の態様では、組成物は非架橋ＨＡを含み、非架橋ＨＡは、例えば、約２ｍｇ／ｇ、約３ｍｇ／ｇ、約４ｍｇ／ｇ、約５ｍｇ／ｇ、約６ｍｇ／ｇ、約７ｍｇ／ｇ、約８ｍｇ／ｇ、約９ｍｇ／ｇ、約１０ｍｇ／ｇ、約１１ｍｇ／ｇ、約１２ｍｇ／ｇ、約１３ｍｇ／ｇ、約１３．５ｍｇ／ｇ、約１４ｍｇ／ｇ、約１５ｍｇ／ｇ、約１６ｍｇ／ｇ、約１７ｍｇ／ｇ、約１８ｍｇ／ｇ、約１９ｍｇ／ｇ、約２０ｍｇ／ｇ、約４０ｍｇ／ｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｇ、少なくとも約２０ｍｇ／ｇ、少なくとも約２５ｍｇ／ｇ、少なくとも約３５ｍｇ／ｇ、最大で約１ｍｇ／ｇ、最大で約２ｍｇ／ｇ、最大で約３ｍｇ／ｇ、最大で約４ｍｇ／ｇ、最大で約５ｍｇ／ｇ、最大で約１０ｍｇ／ｇ、最大で約１５ｍｇ／ｇ、最大で約２０ｍｇ／ｇ、最大で約２５ｍｇ／ｇ、約１ｍｇ／ｇ〜約４０ｍｇ／ｇ、約７．５ｍｇ／ｇ〜約１９．５ｍｇ／ｇ、約８．８ｍｇ／ｇ〜約１９ｍｇ／ｇ、約９ｍｇ／ｇ〜約１８ｍｇ／ｇ、約１０ｍｇ／ｇ〜約１７ｍｇ／ｇ、約１１ｍｇ／ｇ〜約１６ｍｇ／ｇ、または約１２ｍｇ／ｇ〜約１５ｍｇ／ｇの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、架橋ＨＡ対非架橋ＨＡの比率は約０．００１〜約１００、約０．００５〜約２０、または約０．０１〜約０．０５である。
【００２０】
ＨＡは架橋、部分架橋、または実質的に非架橋であってもよい。いくつかの実施形態では、低分子量ＨＡ部分は架橋されていてもよく、低分子量ＨＡ部分は部分架橋されていてもよく、または低分子量ＨＡ部分は非架橋であってもよく、高分子量ＨＡ部分は架橋されていてもよく、高分子量部分は部分架橋されていてもよく、または高分子量ＨＡ部分は非架橋であってもよい。
【００２１】
架橋ＨＡは２つ以上の個別のＨＡ分子を、直接的または結合部分によって結合した結果として得られてもよい。架橋ＨＡは水性ＨＡ組成物の粘度を上昇させることがあり、その結果としてヒドロゲルが形成される場合がある。ＨＡは、多官能性ＰＥＧ系架橋剤、ジビニルスルホン類、ジグリシジルエーテル類、ビスエポキシド類、およびビスカルボジイミド類を含むがこれらに限定されないジアルデヒドまたはジスルフィド架橋剤を用いて架橋されてもよい。架橋剤の非限定的な例としては、ペンタエスリトールテトラグリシジルエーテル（ＰＥＴＧＥ）、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）、１，４−ブタンジオールグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン（ＥＧＤＧＥ）、１，２，７，８−ジエポキシオクタン（ＤＥＯ）、（フェニレンビス−（エチル）−カルボジイミドおよび１，６ヘキサメチレンビス（エチルカルボジイミド）．）、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベラート（ＢＳ）、ヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤＡ）、１−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポキシシクロヘキサン、またはその組み合わせなどの、多官能性ＰＥＧ系架橋剤が挙げられる。他の有用な架橋剤はＳｔｒｏｕｍｐｏｕｌｉｓ  ａｎｄ  Ｔｅｚｅｌ、Ｔｕｎａｂｌｙ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，ＵＳ２０１１／００７７７３７に開示されており、本明細書にてその全体が参照によって引用されている。ＨＡの非限定的な架橋方法は、それぞれその全体が本明細書に参照によって引用される、例えば、Ｐｉｒｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｏｌｉｎ、Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ，  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，  Ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（ｓ）  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（ｓ），  ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ、米国特許公開第２００３／０１４８９９５号、Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｏｗ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｍｏｎｏｐｈａｓｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ、Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ、米国特許公開第２００８／００８９９１８号、Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｇｅｌｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ、米国特許公開第２０１０／００２８４３８号、およびＰｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｔｈｕｓ  Ｏｂｔａｉｎｅｄ、米国特許公開第２００６／０１９４７５８号、ならびにＤｉ  Ｎａｐｏｌｉ、Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ、国際特許出願公開第２００４／０７３７５９号に記載されている。
【００２２】
用語「ピルビン酸塩」は概してピルビン酸および／またはピルビン酸の塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などを含む。ピルビン酸塩はＨＡ組成物を安定させる補助を担う場合がある。例えば、ピルビン酸塩はＨＡおよび／またはＨＡ組成物内の他の成分、例えばリドカイン、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸ナトリウム、Ｖｉｔａｇｅｎなどを安定させることがある。
【化２】
2015522366.tif 000003
【００２３】
任意の適量、例えば約０．０５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ、約０．０１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、またはこれらの値に囲まれるかその間の範囲内の量のピルビン酸塩を用いてもよい。
【００２４】
ＨＡ組成物は任意選択的に麻酔薬を含んでいてもよい。麻酔薬は、例えばアミノアミド局部麻酔剤およびアミノエステル局部麻酔剤などの、可逆的な局部麻酔または痛覚の欠如を引き起こす麻酔薬を含む局部麻酔薬であってもよい。麻酔薬の非限定的な例としては、リドカイン、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシナート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジシクロミン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、β−オイカイン、オイプロシン、フェナルコミン、ホルモカイン（ｆｏｒｍｏｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ロイシノカインメシレート、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン（ｐｒｏｐｉｐｏｃａｉｎｅ）、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、その組み合わせ、およびその塩が挙げられる。アミノエステル局部麻酔剤の非限定的な例としては、プロカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン（ラロカイン）、プロポキシカイン、プロカイン（ノボカイン）、プロパラカイン、テトラカイン（アメトカイン）が挙げられる。アミノアミド局部麻酔剤の非限定的な例としては、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン（ジブカイン）、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン（リグノカイン）、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、またはその組み合わせが挙げられる。
【００２５】
含まれる麻酔薬の量は、組成物の投与の後に個人が経験する痛みを軽減させる上で有効な量であってもよく、例えば、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％、約５．０％、約６．０％、約７．０％、約８．０％、約９．０％、約１０％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１．０％、少なくとも約２．０％、少なくとも約３．０％、少なくとも約４．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約６．０％、少なくとも約７．０％、少なくとも約８．０％、少なくとも約９．０％、少なくとも約１０％、最大で約０．１％、最大で約０．２％、最大で約０．３％、最大で約０．４％、最大で約０．５％、最大で約０．６％、最大で約０．７％、最大で約０．８％、最大で約０．９％、最大で約１．０％、最大で約２．０％、最大で約３．０％、最大で約４．０％、最大で約５．０％、最大で約６．０％、最大で約７．０％、最大で約８．０％、最大で約９．０％、最大で約１０％、約０．１％〜約０．５％、約０．１％〜約１．０％、約０．１％〜約２．０％、約０．１％〜約３．０％、約０．１％〜約４．０％、約０．１％〜約５．０％、約０．２％〜約０．９％、約０．２％〜約１．０％、約０．２％〜約２．０％、約０．５％〜約１．０％、または約０．５％〜約２．０％が挙げられる。
【００２６】
いくつかのＨＡ組成物はリドカインを、遊離塩基または塩形態（例えば、リドカインＨＣｌ）で、約０．０５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗの量で含んでいてもよい。
【００２７】
いくつかのＨＡ組成物は麻酔薬を有さない。
【００２８】
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の保護された形態であるＶｉｔａｇｅｎ（３−アミノプロピル−Ｌ−アスコルビルホスフェート）は、酸化防止剤としてＨＡ組成物に含まれていてもよい。任意の適量のＶｉｔａｇｅｎを用いることができ、例えば約０．０１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、または約０．６％ｗ／ｗであってもよい。
【化３】
2015522366.tif 000004
【００２９】
いくつかの組成物は、例えば約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３９０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２２５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３２５ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２８５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約２９０ｍＯｓｍ／Ｌの生理学的に許容されるモル浸透圧濃度を有していてもよい。モル浸透圧濃度を調整する上でモル浸透圧濃度剤を用いてもよい。例としては、例えば塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの塩、ならびにグリセリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
いくつかのＨＡ組成物は真皮充填剤として使用されるのに適している可能性がある。例えば、このようなＨＡ組成物は正式な形態、例えば真皮充填剤として好適であるように、適切な弾性係数および粘性係数を有するゲルであってもよい。対照的に、固すぎるか硬すぎる、もしくは液状過ぎるＨＡ組成物は真皮充填剤として使用するには適さない場合がある。さらに、真皮充填剤は注入される体の部分と親和性を有する組成物を有していてもよい。
【００３１】
ＨＡ組成物は、例えば約２７ゲージ以下の針などの細い針を通して、注入可能または注射によって個人の皮膚領域に投与可能であってもよい。いくつかの実施形態では、ＨＡ組成物は例えば約２７ゲージ、約３０ゲージ、約３２ゲージ、約２２ゲージ以下、約２７ゲージ以下、約３０ゲージ以下、約３２ゲージ以下、約２２ゲージ〜約３５ゲージ、約２２ゲージ〜約３４ゲージ、約２２ゲージ〜約３３ゲージ、約２２ゲージ〜約３２ゲージ、約２２ゲージ〜約２７ゲージ、または約２７ゲージ〜約３２ゲージの針を通して注入可能である。
【００３２】
開示のＨＡ組成物は任意選択的に、制限することなく、他の薬学的に許容可能な成分、例えば、緩衝剤、保存料、等張化剤、塩類、酸化防止剤、モル浸透圧濃度調節剤、乳化剤、湿潤剤、甘味料または香料などを含んでもよく、これらに限られない。
【００３３】
非限定的な緩衝剤の例としては、酢酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、中性緩衝生理食塩水、リン酸塩緩衝液、およびリン酸塩緩衝生理食塩水が挙げられる。任意の濃度、例えば約０．１ｍＭ〜約９００ｍＭの緩衝剤を用いることができる。いくつかの実施形態では、ＨＡ組成物は約５．０〜約８．５、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、約７．０〜約７．４、または約７．１〜約７．３のｐＨを有していてもよい。
【００３４】
保存料は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硫酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ組成物、例えばＰＵＲＩＴＥ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）およびキレート剤、例えばＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
ＨＡ組成物は室温にて、例えば約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約１５ヶ月間、約１８ヶ月間、約２１ヶ月間、約２４ヶ月間、約２７ヶ月間、約３０ヶ月間、約３３ヶ月間、約３６ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１５ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２１ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間、少なくとも約２７ヶ月間、少なくとも約３０ヶ月間、少なくとも約３３ヶ月間、少なくとも約３６ヶ月間、約３ヶ月〜約１２ヶ月間、約３ヶ月〜約１８ヶ月間、約３ヶ月〜約２４ヶ月間、約３ヶ月〜約３０ヶ月間、約３ヶ月〜約３６ヶ月間、約６ヶ月〜約１２ヶ月間、約６ヶ月〜約１８ヶ月間、約６ヶ月〜約２４ヶ月間、約６ヶ月〜約３０ヶ月間、約６ヶ月〜約３６ヶ月間、約９ヶ月〜約１２ヶ月間、約９ヶ月〜約１８ヶ月間、約９ヶ月〜２４ヶ月間、約９ヶ月〜約３０ヶ月間、約９ヶ月〜約３６ヶ月間、約１２ヶ月〜約１８ヶ月間、約１２ヶ月〜約２４ヶ月間、約１２ヶ月〜約３０ヶ月間、約１２ヶ月〜約３６ヶ月間、約１８ヶ月〜約２４ヶ月間、約１８ヶ月〜約３０ヶ月間、または約１８ヶ月〜約３６ヶ月間に亘って、実質的に安定し得る。
【００３６】
物体の弾性係数はその弾性変形領域の応力ひずみ曲線の傾斜を含む：λ＝応力／ひずみであり、λはパスカル（Ｐａ）での弾性係数であり、応力は、変形を発生させる力を、力が印加される面積で割り算したものであり、ひずみは応力によって引き起こされた変化に対する物体の元の状態との比率である。力が印加される速度に依存するが、より硬い組成物はより高い弾性係数を有し、所定の距離だけ材料を変形させる、例えば注射する上で、より大きな力を要する。方向を含む、どのように応力が計測されるかを特定することは、複数種類の弾性係数を規定することを可能とする。
【００３７】
粘性係数はまた、粘性消散として失われるエネルギーを説明することによって損失弾性係数としても知られている。Ｔａｎδは粘性係数と弾性係数の比率であり、Ｔａｎδ＝Ｇ”／Ｇ’である。本明細書に開示のＴａｎδ値については、Ｔａｎδは１Ｈｚの周波数での動的弾性係数から得られる。より低いｔａｎδはより硬く、より固い、またはより弾性を有する組成物に相当する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ＨＡ組成物は２７ゲージ針を通して約１３ｍｍ／分の速度にて、２４〜２５℃の間で恒温化されたゲルシリンジで計測して約９Ｎ〜約１３Ｎ、約１０Ｎ〜約１２Ｎ、または約１１Ｎの押出力を有して注入することができる。
【００３９】
ピルビン酸塩を含むいくつかのＨＡ組成物は、例えば加熱滅菌または保管中に、熱に対して改善された安定性を有していてもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ＨＡ組成物は少なくとも約１００℃で熱滅菌されてもよく、加熱滅菌後に少なくとも約１２ヶ月間に亘って室温で実質的に安定し続けることができる。
【００４１】
いくつかの実施形態は、ヒアルロン酸とピルビン酸塩との混合物を加熱処理することを含むヒドロゲル組成物を調製する方法を含む。このように処理されたヒドロゲルは、本明細書中に開示の所望のヒドロゲル特性を維持することができる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ＨＡゲルはピルビン酸塩を含まない実質的に同一のゲルと比べて改善された熱安定性を有する。熱安定性を評価する方法の１つがΔＴａｎδ１Ｈｚを求めることであり、ΔＴａｎδ１Ｈｚは、２５℃で測定した、以下の式で示す添加物有りと添加物無しとのＴａｎδ１Ｈｚとの差である：
ΔＴａｎδ１Ｈｚ＝（添加物有のＴａｎδ１Ｈｚゲル）−（Ｔａｎδ１Ｈｚ  ＮａＨＡ対照）
【００４３】
ゲルは、安定した押出力などの他の物理的パラメータと併せてΔＴａｎδ１Ｈｚ≦０．１である場合に安定していると考えられる。マイナスのΔＴａｎδ１Ｈｚ値は、ピルビン酸塩を加えたことによる安定性の改善を示す場合がある。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ゲルは、加熱滅菌後に、約０．００４以下、約０．００１以下、約０以下、約−０．００２以下、約−０．００４以下、または約−０．００６以下のΔＴａｎδ１Ｈｚを有する。いくつかの実施形態では、ゲルはピルビン酸塩を含まない類似ゲルと比べて、約４５°Ｃで約６０日間保管した後に、約−０．０１以下、約−０．０３以下、または約０．０４以下のΔＴａｎδ１Ｈｚを有する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＨＡ組成物は、熱安定化後、２４〜２５℃の間で恒温化されたゲルシリンジで計測して、約１３ｍｍ／分の速度と約９Ｎ〜約１３Ｎ、約１０Ｎ〜約１２Ｎ、または約１１Ｎの押出力で、２７ゲージ針を通して注入されてもよい。
【００４６】
ＨＡ組成物は個人の軟組織状態を治療するために用いられてもよい。本明細書中に用いられる、用語「治療」は個人における軟組織欠陥、不良、疾患、および／または不調で特徴付けられる軟組織状態の化粧または臨床的症状を任意の検知可能な量だけ軽減するもしくは排除すること、または個人における軟組織欠陥、不良、疾患、および／または不調で特徴付けられる状態の化粧または臨床的症状の発症を遅らせるか防止することを含む。例えば、治療という用語は軟組織不良、疾患、および／または不調によって特徴づけられた状態の症状を任意の検知可能な量だけ軽減させることを含む。いくつかの実施形態では、症状は少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％、軽減されてもよい。本明細書に開示のヒドロゲル組成物の、軟組織不良、疾患、および／または不調によって特徴づけられる状態の治療は、１つ以上の化粧、臨床的症状、および／またはその状態に関連する生理学的指標を観察することで判定することができる。軟組織不良、疾患、および／または不調における改善は、同時療法の必要性の低下によっても示される。当業者であれば、特定の軟組織不良、疾患、および／または不調に関連する適切な症状または指標を知っており、個人が本明細書に開示の化合物または組成物での治療の候補であるかどうかをどのように判断するかを知っているであろう。
【００４７】
軟組織状態は、例えば豊胸術、乳房再建術、乳房固定、小乳房症、胸部形成不全、ポーランド症候群、被膜拘縮および／または破裂などのインプラント合併症による不良などの乳房欠陥、不良、疾患および／または不調、例えば顔面整形術、顔面再建術、メソセラピー、パリーロンベルク症候群、深在性エリテマトーデス、真皮のくぼみ（ｄｅｒｍａｌ  ｄｉｖｏｔｓ）、傷痕、こけた頬、薄い唇、鼻欠陥または不良、後眼窩欠陥または不良、眉間の皺、ほうれい線、口周辺の溝、および／またはマリオネットラインなどの顔面皺、溝および／または小じわ、ならびに／もしくは他の顔の輪郭変形または血管などの顔面欠陥、不良、疾患または不調、首の欠陥、不良、疾患または不調、皮膚欠陥、不良、疾患および／または不調、例えば上腕、前腕、手、肩、背中、腹部を含む胴体、でん部、上脚、ふくらはぎを含む下脚、足底脂肪パッドを含む足、目、生殖器、もしくは他の体の部位、領域もしくはエリアでの他の軟組織の欠陥、不良、疾患および／または不調、もしくはこれらの体の部分、領域またはエリアに影響を及ぼす疾患もしくは不調を含む軟組織欠陥、不良、疾患、および／または不調であるが、これらに限られない。本明細書に用いられる、用語「メソセラピー」は表皮、真皮表皮接合部、および／または真皮に小さな複数の液滴として投与される製剤の表皮内、真皮内、および／または皮下注入を伴う、皮膚の非外科的化粧的治療法を含む。
【００４８】
用いられるＨＡ組成物の量は、望まれる変更および／または改善、望まれる軟組織状態症状の軽減および／または排除、個人および／または医師が望む臨床および／または化粧的効果、ならびに治療される体の部分または領域に基づいて決めてもよい。組成物投与の効果は以下の１つ以上の臨床および／または化粧的手段によって顕在化されてもよい：変更および／または改善された軟組織形状、変更および／または改善された軟組織サイズ、変更および／または改善された軟組織の輪郭、変更および／または改善された組織機能、組織内殖支持、および／または新たなコラーゲンの沈着、組成物の持続的な移植、向上した患者満足度および／または生活の質、ならびに移植可能異物の使用の低下。
【００４９】
例えば、顔面軟組織の治療における組成物および方法の効果は、以下の１つ以上の臨床および／または化粧的手段によって顕在化されてもよい：唇、頬、または目の領域のサイズ、形状および／または輪郭の増加などの顔面特徴の増加した大きさ、形状、および／または輪郭、変更された唇、頬、または目の領域の形状のサイズ、形状および／または輪郭など、顔面特徴の変更された大きさ、形状、および／または輪郭、皮膚における小じわ、皺、または溝の軽減もしくは排除、皮膚における小じわ、皺、または溝に対する抵抗、皮膚の水分補給、皮膚の弾力性の向上、皮膚のざらつきの軽減または排除、皮膚の張りの向上および／または改善、ストレッチラインもしくはマークの軽減または排除、皮膚のトーン、光沢、明るさならびに／もしくは輝きの向上および／または改善、皮膚色の向上および／または改善、皮膚の青白さの軽減または排除、組成物の持続的移植、副作用の低下、患者満足度および／または生活の質の向上。
【００５０】
いくつかの実施形態では、投与されるヒドロゲル組成物の量は、例えば、約０．０１ｇ、約０．０５ｇ、約０．１ｇ、約０．５ｇ、約１ｇ、約５ｇ、約１０ｇ、約２０ｇ、約３０ｇ、約４０ｇ、約５０ｇ、約６０ｇ、約７０ｇ、約８０ｇ、約９０ｇ、約１００ｇ、約１５０ｇ、約２００ｇ、約０．０１ｇ〜約０．１ｇ、約０．１ｇ〜約１ｇ、約１ｇ〜約１０ｇ、約１０ｇ〜約１００ｇ、または約５０ｇ〜約２００ｇ、約０．０１ｍＬ、約０．０５ｍＬ、約０．１ｍＬ、約０．５ｍＬ、約１ｍＬ、約５ｍＬ、約１０ｍＬ、約２０ｍＬ、約３０ｍＬ、約４０ｍＬ、約５０ｍＬ、約６０ｍＬ、約７０ｇ、約８０ｍＬ、約９０ｍＬ、約１００ｍＬ、約１５０ｍＬ、または約２００ｍＬ、約０．０１ｍＬ〜約０．１ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１ｍＬ、約１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬ、または約５０ｍＬ〜約２００ｍＬである。
【００５１】
治療の期間は、個人および／または医師が所望する化粧および／または臨床的効果、ならびに治療される体の部分または領域に基づいて決められてもよい。いくつかの治療では、ＨＡ組成物の投与は、例えば約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１２ヶ月間、約１３ヶ月間、約１４ヶ月間、約１５ヶ月間、約１８ヶ月間、または約２４ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１３ヶ月間、少なくとも約１４ヶ月間、少なくとも約１５ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、または少なくとも約２４ヶ月間、約６ヶ月〜約１２ヶ月間、約６ヶ月〜約１５ヶ月間、約６ヶ月〜約１８ヶ月間、約６ヶ月〜約２１ヶ月間、約６ヶ月〜約２４ヶ月間、約９ヶ月〜約１２ヶ月間、約９ヶ月〜約１５ヶ月間、約９ヶ月〜約１８ヶ月間、約９ヶ月〜約２１ヶ月間、約６ヶ月〜約２４ヶ月間、約１２ヶ月〜約１５ヶ月間、約１２ヶ月〜約１８ヶ月間、約１２ヶ月〜約２１ヶ月間、約１２ヶ月〜約２４ヶ月間、約１５ヶ月〜約１８ヶ月間、約１５ヶ月〜約２１ヶ月間、約１５ヶ月〜約２４ヶ月間、約１８ヶ月〜約２１ヶ月間、約１８ヶ月〜約２４ヶ月間、または約２１ヶ月〜約２４ヶ月間に亘って軟組織状態を効果的に治療することができる。
【００５２】
ＨＡ組成物は個人の皮膚領域に、例えば表皮真皮接合領域、乳頭領域、網状領域、もしくはその任意の組み合わせなどの真皮領域または皮下組織領域に注入することで投与されてもよい。
【００５３】
本明細書で用いられるように、用語「真皮領域」は表皮真皮接合部と表面的な真皮（乳頭領域）および深部真皮（網状領域）を含む真皮とを含む皮膚の領域を示す。皮膚は３つの主要層からなる：防水機能を与えて感染に対するバリアとして働く表皮、皮膚の付属体が位置する真皮、および皮下組織（皮下脂肪層）からなる。表皮は血管を有さず、真皮からの分散によって栄養が与えられる。表皮を作り上げる主な細胞の種類はケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、およびメルケル細胞である。
【００５４】
真皮は結合組織を含む表皮の下の層であり、応力およびひずみに対して体のクッションとなる。真皮は基底膜を介して表皮と密に結合している。また、触覚および熱の感覚を与える多くの機械受容器／神経端を内部に含む。毛包、汗腺、皮脂腺、アポクリン汗腺、リンパ管および血管を含む。真皮内の血管は栄養を与え、自身の細胞、そしてさらに表皮の基底細胞層からの老廃物を排出する。真皮は構造的に、乳頭領域と呼ばれる表皮に隣接する表面エリアと、網状領域で知られるより深いエリアの２つのエリアに分けられる。
【００５５】
乳頭領域はばらばらの疎性結合組織からなる。表皮に向かって延伸する乳頭突起と呼ばれる指のような突起からこのような名称が付けられている。乳頭突起によって、真皮は表皮と互いに組み合わされる「凸凹」の表面を有し、皮膚の二つの層の結合を強化する。網状領域は乳頭領域の深くに存在し、通常はより厚い。密集した不規則結合組織からなり、全体に亘って織り込まれているコラーゲン性、弾力性および網状繊維の密集濃度からこの名称が付けられている。これらのたんぱく質繊維が真皮にその強度、延伸性、および弾力性の特性を与える。網状領域内にさらに設けられるのが、毛根、皮脂腺、汗腺、受容体、爪、および血管である。刺青の墨は真皮に保持される。妊娠腺もまた、真皮にて形成される。
【００５６】
皮下組織は真皮の下に位置する。ここの目的は、皮膚の真皮領域をその下にある骨や筋肉と接合させて、さらに血管および神経を供給するためである。ここはばらばらの結合組織およびエラスチンを含む。主な細胞の種類は線維芽細胞、マクロファージおよび脂肪細胞（皮下組織は体脂肪を５０％含む）である。脂肪は体のパッドおよび保温材として作用する。
【００５７】
個人の軟組織状態を治療するいくつかの方法はＨＡ組成物を個人の軟組織状態の部位に投与して軟組織状態を改善または治療することを含む。いくつかの実施形態では、軟組織状態は胸部組織状態、顔面組織状態、首状態、皮膚状態、上腕状態、前腕状態、手の状態、肩の状態、背中の状態、腹部を含む胴体の状態、でん部の状態、上脚状態、ふくらはぎ状態を含む下脚状態、足底パッド状態を含む足の状態、目の状態、生殖器の状態、もしくは別の体の部位、領域またはエリアに影響を与える状態を含む。
【００５８】
皮膚状態を治療するいくつかの方法は、皮膚状態で悩んでいる個人にＨＡ組成物を投与してその皮膚状態を改善または治療することを含む。皮膚の乾燥は、皮膚の乾燥で悩む個人にＨＡ組成物を投与して皮膚に水分補給をすることで、皮膚の乾燥を治療してもよい。皮膚の弾力性不足は、皮膚の弾力不足に悩む個人にＨＡ組成物を投与して皮膚の弾力性を増加させることで、皮膚の弾力不足を治療してもよい。皮膚のざらつきは、皮膚のざらつきを軽減するためにＨＡ組成物を投与することで、皮膚のざらつきを治療してもよい。皮膚の張り不足は、皮膚の張り不足で悩む個人にＨＡ組成物を投与して皮膚がより張るようにすることで、皮膚の張り不足を治療してもよい。
【００５９】
皮膚のストレッチラインまたはマークは、皮膚のストレッチラインまたはマークで悩む個人に対して皮膚のストレッチラインまたはマークが軽減されるか排除されるようにＨＡ組成物を投与することによって治療してもよく、これによって皮膚のストレッチラインまたはマークを治療する。皮膚の青白さは、皮膚の青白さで悩む個人に対して皮膚のトーンまたは輝きを向上させるようにＨＡ組成物を投与して、皮膚の青白さを治療してもよい。皮膚の小じわは、皮膚の小じわで悩む個人に対して皮膚の小じわを軽減するか排除するべく、もしくは皮膚の小じわに対する抵抗を与えるべくＨＡ組成物を投与して、皮膚の小じわを治療してもよい。
【００６０】
皮膚状態を治療するいくつかの方法は、個人の真皮領域にＨＡ組成物を投与して、皮膚状態を改善させることを含む。開示の組成物によって治療される皮膚状態としては、体の部分、領域またはエリアの整形術、再建術、疾患、不調、不良、または欠陥が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、開示の組成物によって治療される皮膚状態には、顔面整形術、顔面再建術、顔面疾患、顔面不調、顔面不良、もしくは顔面欠陥が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、開示の組成物によって治療される皮膚状態としては、皮膚の乾燥、皮膚の弾力不足、皮膚のざらつき、皮膚の張り不足、皮膚のストレッチラインまたはマーク、皮膚の青白さ、真皮のくぼみ、こけた頬、薄い唇、後眼窩不良、顔面の皺、もしくは小じわが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００６１】
本明細書中に報告される実験では、ＨＡゲルおよび原料の安定性への影響は、ピルビン酸ナトリウムを（ｉ）リドカインを含むゲルに単独で、または（ｉｉ）アコルビン酸（ａｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸リン酸ナトリウム、Ｖｉｔａｇｅｎなどの他の添加物と一緒に導入することによって示された。実施例に亘って、全てのレオロジー計測は２５℃で行われた。他に特筆しない限りは、押出力の計測は２４〜２５℃の間で恒温化されたゲルシリンジ上で行われた。
【００６２】
実施例１：リドカインを含有し加圧加熱安定性を有するゲルへのピルビン酸ナトリウムの導入
リドカインを含むマトリックスＮａＨＡゲル（リドカインが０．３％ｗ／ｗ）にピルビン酸ナトリウムを０．０１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗの含量で導入した。ゲルは加圧加熱された。２７Ｇ針を用いて１３ｍｍ／分の速度で押出力（Ｆ）を計測した。
ゲルは、−２Ｎ≦ΔＦ≦２Ｎで、
ΔＦ＝（添加物を含むＦゲル）−（Ｆ  ＮａＨＡ対照）である場合、および
ΔＴａｎδ１Ｈｚ≦０．１で、
ΔＴａｎδ１Ｈｚ＝（添加物を含むＴａｎδ１Ｈｚゲル）−（Ｔａｎδ１Ｈｚ  ＮａＨＡ対照）である場合、
加圧加熱中に安定していると考えられる。
【００６３】
続いて、ゲルのレオロジー特性を、以下の方法に準ずる制御された応力レオメータを用いた周波数の関数として求めた：０．８％の制御されたひずみを有して、０．０５Ｈｚから１０Ｈｚまでの周波数掃引。Ｇ’は弾性係数である。Ｇ”は粘性係数である。ＴａｎΔは粘性係数対弾性係数の比率を示す（ゲルの劣化を示す）。表１は試験された組成物、および１２０℃〜１３０℃で５〜１５分間加圧加熱後に得られたΔＴａｎδ１Ｈｚを示す。表１に示す結果は、少なくともこれらの組成物については、ゲル中へのピルビン酸塩の添加はゲルの安定性を保ち、その安定性を０．２５％より高く改善させることができることを示す。
【表１】
2015522366.tif 000005
【００６４】
実施例２：実施例１の製剤の熱安定性
実施例１で調製された製剤およびリドカインを有するＮａＨＡマトリックスの、４５℃での６０日間の貯蔵寿命を試験した。ゲルのｐＨは経時的に安定していた。続いてレオロジー特性を６０日間、４５℃で試験した。図１は対照（０％ピルビン酸塩）および０．０１％ピルビン酸塩および１％ピルビン酸塩を含むＨＡ組成物の４５℃で６０日間保管されている間の押出力のプロットであり、図２はそれらの弾性係数のプロットであり、図３はそれらの粘性係数のプロットである。表２は、これらの組成物について、ゲルにピルビン酸塩を添加することでゲルを安定化させる助けとなることが示している。４５℃での保管中におけるｔａｎδ増加への影響はピルビン酸塩含量と相関しており、安定改善平坦域に約０．２５％で到達した。
【表２】
2015522366.tif 000006
ΔＴａｎδ１Ｈｚ＝（６０日間での添加物を有するＴａｎδ１Ｈｚゲル）−（６０日間でのＴａｎδ１Ｈｚ  ＮａＨＡ対照）
６０日間でのΔＴａｎδ１Ｈｚ＜０である場合にピルビン酸塩によってゲル安定性が向上している
【００６５】
実施例３：Ｖｉｔａｇｅｎ、リドカイン、および加圧加熱安定性を有する製剤へのピルビン酸ナトリウムの導入
リドカインを有するＮａＨＡゲル（リドカインが０．３％ｗ／ｗ）と０．６％ｗ／ｗの含量のＶｉｔａｇｅｎとのマトリックスにピルビン酸ナトリウムを導入した。ゲルは１２０℃〜１３０℃の間で５〜１５分間加圧加熱された。表３に示すように、ピルビン酸塩を含む組成物では加圧加熱後の安定性（ｐＨ、押出力、ｔａｎδ）の向上が観察されたが、Ｖｉｔａｇｅｎを含むがピルビン酸塩を含まない組成物は加圧加熱中に安定していない。
【表３】
2015522366.tif 000007
ΔＦ＝（添加物を有するＦゲル−（Ｆ  ＮａＨＡ対照）
ΔＴａｎδ１Ｈｚ＝（添加物を有するＴａｎδ１  Ｈｚゲル）−（Ｔａｎδ１Ｈｚ  ＮａＨＡ対照）
−２Ｎ≦ΔＦ≦２ＮおよびΔＴａｎδ１Ｈｚ≦０．１である場合にゲルが安定していると考えられる
【００６６】
実施例４：実施例３のゲル特性の熱安定性
実施例１で調製された製剤およびリドカインを有するＮａＨＡマトリックスの４５℃で６０日間における貯蔵寿命を試験した。ｐＨおよびレオロジー特性がその後に続いた。ピルビン酸塩を製剤に添加することは、添加物を有さないゲルおよびＶｉｔａｇｅｎしか含まないゲルの安定性に著しい影響を与えた。
【００６７】
図４に示すとおり、製剤においてＶｉｔａｇｅｎ（単体）を添加することは経時的なゲルのｐＨ低下につながる。ピルビン酸塩を添加することでｐＨをより良く維持できる。向上したｐＨ安定性の結果として、レオロジー特性がより良く維持される（図５〜８）。
【００６８】
実施例５：実施例３のゲルに存在する添加物Ｖｉｔａｇｅｎの熱安定性
実施例３の加圧加熱された試料上に残るＶｉｔａｇｅｎの量をＨＰＬＣで計測した。表４は、Ｖｉｔａｇｅｎを含む製剤にピルビン酸塩を添加することが熱安定性中の添加物を安定させることに貢献することを示す。
【表４】
2015522366.tif 000008
【００６９】
他に特筆しない限り、本明細書および請求項にて用いられる原料の量、分子量、反応条件などの性質などを表す数字は全ての場合において用語「約」で修飾されていると理解される。したがって、矛盾して示されない限り、本明細書および添付の請求項に記載の数値パラメータは、得ようとする望ましい性質によって変動する可能性のある近似値である。最低でも、および請求項の範囲に対して均等論の適用を限定する目的なく、それぞれの数値パラメータは少なくとも報告された著しい桁の数に照らして、および通常の四捨五入法を用いて解釈されるべきである。
【００７０】
用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本発明（特に以下の請求項の内容）を説明する内容において用いられる類似参照物は、他に本明細書中に特筆されるか内容によって明確に矛盾しない限りは単数および複数の両方を網羅するように解釈されるものとする。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中に特筆するかその内容によって明らかに矛盾しない限りは任意の適切な順番で行うことができる。本明細書にて提供される任意および全ての実施例または例示的な表現（例えば、「など」）は単に本発明をより明らかにすることを意図しており、いかなる請求項の範疇をも限定するものではない。明細書中のいずれの表現も、本発明の実施に必須な任意の主張されていない要素を示すものとして解釈されない。
【００７１】
本明細書に記載の代わりの要素および実施形態のグルーピングは限定として解釈されない。それぞれのグループメンバーは個々にまたはグループの他のメンバーもしくは本明細書内に見出される他の要素と任意に組み合わされて参照および記載されてもよい。グループ内の１つ以上のメンバーが、便宜上、または任意の他の理由でグループから含まれるか削除されてもよいことが予期される。任意のこのような包含または削除が発生した場合は、本明細書は修飾されたようにグループを含むように理解され、添付請求項に用いられる全てのマーカッシュグループの記載を満たす。
【００７２】
本明細書では、本発明を実施するための発明者が知る最良の形態を含む、特定の実施形態を記載している。もちろん、記載の実施形態における変形が、上記の説明を読むことで当業者にとって明らかになるであろう。発明者は当業者がこのような変形を適宜採用することを期待しており、発明者は本明細書に具体的に記載される方法以外の方法で実施されることを意図する。したがって、本請求項は準拠法に許容される、請求項に記載される構成要素の全ての変形および等価物を含むものとする。さらに、全ての可能な変形における上記要素の任意の組み合わせが、本明細書中に特筆するかその内容によって明らかに矛盾しない限りは考慮される。
【００７３】
最後に、本明細書に記載の実施形態は請求項の原則を図示するものとして理解される。採用され得るほかの変形は請求項の範疇を超えない。このため、例示によって限定することなく、代替の実施形態を本明細書中の教示に従って用いてもよい。したがって、請求項は実施形態に正確に示されて記載されるものに限定されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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