(57)【要約】  本発明は、人間の真性知覚消失状態を検出するデバイスであって、人間の頭皮に隣接する位置で検知される電気信号に基づく情報から、電気信号に存在する振動活動を、人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出するように動作可能な処理手段を含むデバイスに関する。【選択図】 図１
2015521076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間の真性知覚消失状態を検出するデバイスであって、人間の頭皮に隣接する位置で検知される電気信号に基づく情報から、前記電気信号に含まれる振動の活動を前記人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出するように動作可能な処理手段を含むデバイス。
【請求項２】
前記振動は徐波振動とα波振動の少なくとも一方である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記処理手段は、前記徐波振動の飽和を前記人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出するようにさらに動作可能である、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記人間の前記頭皮上（または前記頭皮に隣接する位置）の電気信号を検知するように動作可能な検知手段を含む、請求項２または３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記処理手段は、前記人間が前記真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカとして、前記徐波振動の活動の正の勾配に続く前記徐波振動の飽和点を検出するように動作可能である、請求項２から４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６】
前記処理手段は、前記人間が知覚を消失し始めたことを示すマーカとして、前記徐波振動の活動の正の勾配の立ち上がりを検出するように動作可能である、請求項２から５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項７】
前記処理手段は、前記人間が前記知覚消失状態を脱したことを示すマーカとして、前記徐波振動の前記飽和に続く前記徐波振動の活動の負の勾配の立ち上がりを検出するように動作可能である、請求項２から６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記徐波振動の活動は、前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動は、広スペクトル帯域における電気信号のパワーの割合としての、徐波スペクトル帯域における電気信号のパワーである、請求項２から７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記徐波スペクトル帯域は、０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置し、前記広スペクトル帯域は前記徐波スペクトル帯域を含み、０Ｈｚから５０Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから３０Ｈｚの間に位置する、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記徐波振動の前記飽和に対応する活動は、２０％から１００％の間、好ましくは３０％から９０％の間、より好ましくは４０％から８０％の間である、請求項８または請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記正の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間である、請求項８から１０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記正の勾配は、薬物投与計画、または前記真性知覚消失を誘発させる手段に関係する他のパラメータに依存する、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記負の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間である、請求項８から１２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記負の勾配は、薬物投与計画、または前記真性知覚消失を誘発させる手段に関係する他のパラメータに依存する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記徐波振動の活動は、前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動は徐波スペクトル帯域におけるパワーである、請求項２から７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記徐波スペクトル帯域は０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置する、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
１つまたは２つ以上のマーカの検出は前記人間の前記徐波振動の最大活動に依存する、請求項２から１６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記処理手段は、前記検出された活動をリアルタイムで評価する、請求項２から１７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記検出された活動は毎秒１０回、毎秒１回、または５秒に１回評価される、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記処理手段は、前記徐波振動の活動をモデル関数に適合させる、請求項２から１９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記処理手段は最良適合パラメータを求める、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
時間ｔに基づく前記モデル関数Ｒは、ａ、ｂ、ｃ、およびｄが適合パラメータである
【数１】
2015521076.tif 000016
である、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記モデル関数Ｒは、
【数２】
2015521076.tif 000017
である時間ｔに基づく正規化されたモデル関数ｆ（ｔ）を有する、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記最良適合パラメータは新しい活動データポイントごとにまたは新しい活動データポイント群ごとに更新される、請求項２１から２３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記処理手段は、前記最良適合パラメータに関連するエラー値を求める、請求項２１から２４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記エラー値はモデル関数または正規化されたモデル関数の信頼区間または分散推定値である、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記エラー値は新しい活動データポイントごとにまたは新しい活動データポイント群ごとに更新される、請求項２５または２６に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記処理手段は、活動データポイントが前記モデル関数からのエラー範囲内であるかどうかを評価することによって飽和点と勾配の立ち上がりの少なくとも一方を求める、請求項２０から２７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記エラー範囲は前記エラー値に関連付けられる、請求項２５から２７のいずれか１項に従属するときの請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記振動は徐波振動とα波振動の両方を含む、請求項２から２９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記α波振動の活動は前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動はα帯域におけるパワーである、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記処理手段は、真性知覚消失状態のマーカとしてα波振動マーカを使用するようにさらに動作可能である、請求項３０または請求項３１に記載のデバイス。
【請求項３３】
１つまたは２つ以上の前記マーカの検出は、年齢、性別、前記人間の前頭葉の灰白質の体積、外科的不安履歴、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、脳の解剖連関、皮質折畳み、および神経伝達物質レベルなどの、前記人間および特に前記人間の前記前頭葉の少なくとも１つの特性に依存する、請求項１から３２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記人間の前記少なくとも１つの特性の各々に重み付けが関連付けられている、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３５】
前記１つまたは２つ以上のマーカのうちの少なくとも１つを定義するパラメータ、より詳細には、前記年齢、性別、前記人間の前記前頭葉の灰白質の体積、外科的不安履歴、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、脳の解剖連関、皮質折畳み、および神経伝達物質レベルのうちの少なくとも１つにマーカごとに依存するパラメータを含むデータベースを含む、請求項３３または３４に記載のデバイス。
【請求項３６】
各前記因子に重み付けが関連付けられている、請求項３５に記載のデバイス。
【請求項３７】
用量制御ユニットをさらに含む、請求項１から３６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３８】
前記用量制御ユニットは、前記真性知覚消失状態のマーカに基づいて用量投与出力を変化させるようになされている、請求項３７に記載のデバイス。
【請求項３９】
前記用量制御ユニットは、マーカが前記真性知覚消失状態が存在しないことを示す場合に用量を増大させるように前記用量投与出力を変化させる、請求項３８に記載のデバイス。
【請求項４０】
前記用量制御ユニットは、マーカが前記真性知覚消失状態が存在することを示す場合に用量を低減させるように用量投与出力を変化させる、請求項３８または３９に記載のデバイス。
【請求項４１】
前記用量制御ユニットは、マーカが前記真性知覚消失状態が存在することを示す場合に前記用量投与出力を維持する、請求項３８または３９に記載のデバイス。
【請求項４２】
前記用量制御ユニットは、薬物動態学的と薬力学的薬物モデルの少なくとも一方に基づいて前記用量投与出力を変化させる、請求項３８から４１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４３】
前記用量制御ユニットは、前記真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカに関連付けられた用量にまたは前記用量よりも多い量に前記用量投与出力を最適化する、請求項３８から４２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４４】
前記用量制御ユニットは、前記用量投与出力が与えられてから前記用量投与出力に応答してマーカが観測されるまでの遅延を求める、請求項３８から４３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４５】
前記用量投与出力は、指標を有する、請求項３８から４４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４６】
前記用量投与出力は、用量作動デバイスに対する作動出力を有する、請求項３８から４５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４７】
前記処理手段は、前記真性知覚消失状態のマーカとしてバーストサプレッションマーカを検出するようにさらに動作可能である、請求項１から４６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４８】
前記バーストサプレッションマーカはバーストサプレッション比である、請求項４７に記載のデバイス。
【請求項４９】
前記バーストサプレッション比は検出された信号が抑圧状態にある時間の割合である、請求項４８に記載のデバイス。
【請求項５０】
前記抑圧状態では、振動は低振幅を有する、請求項４９に記載のデバイス。
【請求項５１】
前記抑圧状態では、徐波振動と低α波振動の少なくとも一方が低振幅を有する、請求項５０に記載のデバイス。
【請求項５２】
前記抑圧状態では、振動振幅が±１０マイクロボルト、±５マイクロボルト、または±２マイクロボルトの範囲内である、請求項４９から５１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５３】
前記抑圧状態は０．２秒、０．５秒、または１秒の持続時間である、請求項４９から５２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５４】
前記人間の前記頭皮上（または前記頭皮に隣接する位置）で前記電気信号を検知するように動作可能な検知手段を含む、請求項１から５３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５５】
前記検知手段は前記人間の前記頭皮に固定されるようになされている、請求項５４に記載のデバイス。
【請求項５６】
前記検知手段は、前記人間の前記頭皮の硬膜下の部位に取り付けられるか、あるいは前記人間の前記頭皮上または前記頭皮の上方に固定されるようになされている、請求項５４に記載のデバイス。
【請求項５７】
前記検知手段は、前記人間の前頭葉を検知するための少なくとも１つの電極と前記人間の頭頂葉を検知する少なくとも１つの電極とを有する、請求項５４から５６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５８】
前記検知手段は、前記デバイス全体にわたって非一様に分布して配置され、前記人間の前記前頭葉を検知する高密度の電極を含む、複数の電極を有する、請求項５６または５７に記載のデバイス。
【請求項５９】
前記検知手段はバンドまたはヘッドバンドである、請求項５６から５８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６０】
人間の真性知覚消失状態を検出する方法であって、前記人間の頭皮に隣接する位置で検知される電気信号に基づく情報を生成することと、前記人間の真性知覚消失状態のマーカとして前記電気信号に含まれる振動の活動を前記情報から検出することを含む方法。
【請求項６１】
前記振動は徐波振動とα波振動の少なくとも一方である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記徐波振動の飽和を前記人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出することをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記情報を生成することは、前記人間の前記頭皮上（または前記頭皮に隣接する位置）の前記電気信号を検知することを含む、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記人間が前記真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカとして、前記徐波振動の活動の正の勾配に続く前記徐波振動の飽和点を検出することを含む、請求項６１から６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記人間が前記知覚消失状態を脱したことを示すマーカとして、前記徐波振動の前記飽和に続く前記徐波振動の活動の負の勾配の立ち上がりを検出することを含む、請求項６１から６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記徐波振動の活動は、前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動は、広スペクトル帯域における前記電気信号のパワーの割合としての、徐波スペクトル帯域における前記電気信号のパワーである、請求項６１から６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記徐波スペクトル帯域は、０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置し、前記広スペクトル帯域は徐波スペクトル帯域を含み、０Ｈｚから５０Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから３０Ｈｚの間に位置する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記徐波振動の前記飽和に対応する活動は、２０％から１００％の間、好ましくは３０％から９０％の間、より好ましくは４０％から８０％の間である、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記正の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間である、請求項６６から６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記正の勾配は、薬物投与計画、または前記真性知覚消失を誘発させる手段に関係する他のパラメータに依存する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記負の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間である、請求項６６から７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記負の勾配は、薬物投与計画、または前記真性知覚消失を誘発させる手段に関係する他のパラメータに依存する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記徐波振動の活動は、前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動は徐波スペクトル帯域におけるパワーである、請求項６１から６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記徐波スペクトル帯域は０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
１つまたは２つ以上の前記マーカの検出は前記人間の前記徐波振動の最大活動に依存する、請求項６１から７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記振動は徐波振動とα波振動の両方を含む、請求項６１から７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記α波振動の活動は前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動はα帯域におけるパワーである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記真性知覚消失状態のマーカとしてα波振動マーカを使用することをさらに含む、請求項７６または７７に記載の方法。
【請求項７９】
１つまたは２つ以上の前記マーカの検出は、年齢、性別、前記人間の前頭葉の灰白質の体積、外科的不安履歴、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、脳の解剖連関、皮質折畳み、および神経伝達物質レベルなどの、前記人間および特に前記人間の前記前頭葉の少なくとも１つの特性に依存する、請求項６０から７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記人間の前記少なくとも１つの特性の各々の重み付けを行うことを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記１つまたは２つ以上のマーカのうちの少なくとも１つを定義するパラメータ、より詳細には、年齢、性別、前記人間の前記前頭葉の灰白質の体積、外科的不安履歴、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、脳の解剖連関、皮質折畳み、および神経伝達物質レベルのうちの少なくとも１つにマーカごとに依存するパラメータを含むデータベースを設けることを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
各前記因子を重み付けすることを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記人間の前記頭皮に隣接する位置に固定され前記電気信号を検出するように動作可能な検知手段を設けることと、前記処理手段を設けることと、前記検知手段を前記人間の前記頭皮に隣接する位置に固定することと、前記処理手段が前記検知手段によって検知された前記電気信号の処理を行うことと、を含み、前記処理が前記１つまたは２つ以上のマーカを検出することを含む、請求項６０から８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
人間の真性知覚消失状態を検出するコンピュータプログラム製品であって、データ処理装置によって実行されたときに、前記人間の頭皮に隣接する位置で検知される電気信号に基づく情報から、前記電気信号に含まれる振動の活動を、前記人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出するステップを実行するようになされたソフトウェアコードを有するコンピュータプログラム製品。
【請求項８５】
前記振動は徐波振動とα波振動の少なくとも一方である、請求項８４に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項８６】
前記徐波振動の飽和を前記人間の前記真性知覚消失状態のマーカとして検出するステップを実行するようになされた、請求項８５に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項８７】
前記人間が前記真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカとして、前記徐波振動の活動の正の勾配に続く前記徐波振動の飽和点を検出するステップを実行するようになされた、請求項８５または８６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項８８】
前記人間が前記知覚消失状態を脱したことを示すマーカとして、前記徐波振動の前記飽和に続く前記徐波振動の活動の負の勾配の立ち上がりを検出するステップを実行するようになされた、請求項８５から８７のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項８９】
前記徐波振動の活動は、前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動は、広スペクトル帯域における前記電気信号のパワーの割合としての、徐波スペクトル帯域における前記電気信号のパワーである、請求項８５から８８のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９０】
前記徐波スペクトル帯域は、０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置し、前記広スペクトル帯域は前記徐波スペクトル帯域を含み、０Ｈｚから５０Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから３０Ｈｚの間に位置する、請求項８９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９１】
前記徐波振動の前記飽和に対応する活動は、２０％から１００％の間、好ましくは３０％から９０％の間、より好ましくは４０％から８０％の間である、請求項８９または請求項９０に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９２】
前記正の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間である、請求項８９から９１のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９３】
前記正の勾配は、薬物投与計画、または真性知覚消失を誘発させる手段に関係する他のパラメータに依存する、請求項９２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９４】
前記負の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間である、請求項８９から９３のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９５】
前記負の勾配は、薬物投与計画、または真性知覚消失を誘発させる手段に関係する他のパラメータに依存する、請求項９４に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９６】
前記徐波振動の活動は、前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動は徐波スペクトル帯域におけるパワーである、請求項８５から９５のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９７】
前記徐波スペクトル帯域は０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置する、請求項９６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９８】
１つまたは２つ以上の前記マーカの検出は前記人間の前記徐波振動の最大活動に依存する、請求項８５から９７のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９９】
前記振動は徐波振動とα波振動の両方を含む、請求項８５から９８のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１００】
前記α波振動の活動は前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動はα帯域におけるパワーである、請求項９９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０１】
前記真性知覚消失状態のマーカとしてα波振動マーカを使用するステップを実行するようにさらになされた、請求項９９または請求項１００に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０２】
１つまたは２つ以上の前記マーカの検出は、年齢、性別、前記人間の前頭葉の灰白質の体積、外科的不安履歴、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、脳の解剖連関、皮質折畳み、および神経伝達物質レベルなどの、前記人間および特に前記人間の前頭葉の少なくとも１つの特性に依存する、請求項８５から１０１のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０３】
前記人間の前記少なくとも１つの特性の各々に重み付けが関連付けられている、請求項１０２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０４】
前記１つまたは２つ以上のマーカのうちの少なくとも１つを定義するパラメータをより詳細には記憶することができるデータベースを含み、前記パラメータは、前記年齢、性別、前記人間の前記前頭葉の灰白質の体積、外科的不安履歴、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、脳の解剖連関、皮質折畳み、および神経伝達物質レベルのうちの少なくとも１つにマーカごとに依存する、請求項１０３に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０５】
各前記因子に重み付けが関連付けられている、請求項１０４に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０６】
実質的に本明細書において添付の図を参照して説明したデバイス。
【請求項１０７】
実質的に本明細書において添付の図を参照して説明した方法。
【請求項１０８】
実質的に本明細書において添付の図を参照して説明したコンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間の真性知覚消失状態を検出するデバイスと、関連する方法およびコンピュータプログラム製品に関する。より詳細には、本発明は、人間の真性知覚消失状態の神経生理学的マーカの検出に関する。この神経生理学的マーカは人間に特有のものであり、意識的知覚の存在を示す。
【背景技術】
【０００２】
現在、この重要な意識消失レベルの測定について精度が低い間接的な方法が存在し、しかも、それは科学的根拠を持たず、ロバストでもない。
【０００３】
現在、知覚消失を伴う意識消失または個人に特有の知覚獲得を伴う意識回復を確実に検出するために示されている生物学的信号の直接測定は行われていない。現在のシステムは、各周波数間の干渉性などの脳活動の間接測定に依存し、人口データに基づく。本発明は、この欠点を補うが、臨床麻酔科学界だけでなくこの意識消失段階を研究することを望んでいるが、現在までタイムロック分析およびさらなる研究の生物学的指標を有していない神経科学界でも利用することができる価値ある測定値を提供する。
【０００４】
知覚消失は、遡及的に報告することしかできず、現在、刺激に対する行動反応がないときに仮定されるかまたは知覚消失に関する以後の主観的報告に確率的に関連する間接的測定値を観測することによって推測されている。現在、知覚を不可能にすることが知られている測定可能な生理学的プロセスはなく、知覚不能のマーカとなる定量化は示されていない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明によれば、人間の真性知覚消失状態を検出するデバイスであって、人間の頭皮に隣接する位置で（この語は、本明細書では、たとえば、頭皮上、頭皮の上方、または硬膜下に相当する頭皮の部位を暗示することが好ましい）に検知される電気信号に基づく情報から、電気信号に含まれる振動の活動（生理学的活動に関する振動、特に神経振動）を、人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出するように動作可能な処理手段を含むデバイスが提供される。このデバイスは、動物の真性知覚消失状態を検出するのに適切であってもよい。真性知覚消失を検出すると、知覚消失の根拠となる脳機能の生理学的変化の検出が実現されるので、知覚消失を誤って示すことを回避することができる。
【０００６】
振動は徐波振動とα波振動の少なくとも一方であることが好ましい。処理手段は、徐波振動の飽和を人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出するようにさらに動作可能であることが好ましい。
【０００７】
機能を拡張するために、デバイスは、人間の頭皮上の電気信号を検知するように動作可能な検知手段を含んでもよい。機能を向上させるために、処理手段は、徐波振動の活動の正の勾配に続く徐波振動の飽和点を、人間が真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカとして検出するように動作可能であってもよい。
【０００８】
機能を拡張するために、処理手段は、徐波振動の活動の正の勾配の立ち上がりを人間が知覚を消失し始めたことを示すマーカとして検出するように動作可能であってもよい。
【０００９】
機能を拡張するために、処理手段は、徐波振動の飽和に続く徐波振動の活動の負の勾配の立ち上がりを、人間が知覚消失状態を脱したことを示すマーカとして検出するように動作可能であってもよい。
【００１０】
信頼性が得られるように、徐波振動の活動は、情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出されてもよく、この活動は、広スペクトル帯域における電気信号のパワーの割合としての、徐波スペクトル帯域における電気信号のパワーであってもよい。
【００１１】
徐波スペクトル帯域は、０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから２Ｈｚの間、より好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置してもよく、広スペクトル帯域は徐波スペクトル帯域を含んでもよく、０Ｈｚから５０Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから３０Ｈｚの間に位置してもよい。
【００１２】
徐波振動の飽和に対応する活動は、２０％から１００％の間、好ましくは３０％から９０％の間、より好ましくは４０％から８０％の間であってもよい。飽和時の活動は、より狭い範囲、たとえば、４５％から７５％の間または５０％から７０％の間に位置してもよく、あるいは異なる範囲中点から延びる範囲、たとえば、５０％から９０％の間、または３０％から７０％の間であってもよい。
【００１３】
正の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間であってもよい。正の勾配は、薬物投与計画に依存するか（または薬物投与計画の影響を受けるか）あるいは生理学的因子、たとえば、呼吸数および心拍と生理学的変数の少なくとも一方などの、真性知覚消失を誘発させる手段に関係するパラメータを含む他のパラメータの影響を受けることがある。
【００１４】
負の勾配は、薬物用量の増大または他の実験操作によって、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間として定義されてもよい。負の勾配は、薬物投与計画に依存するか（または薬物投与計画の影響を受けるか）あるいは生理学的因子、たとえば、呼吸数および心拍と生理学的変数の少なくとも一方などの、真性知覚消失を誘発させる手段に関係するパラメータを含む他のパラメータの影響を受けることがある。
【００１５】
信頼性が得られるように、徐波振動の活動は、情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出されてもよく、この活動は徐波スペクトル帯域におけるパワーであってもよい。
【００１６】
徐波スペクトル帯域は０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから２Ｈｚの間、より好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置してもよい。
【００１７】
精度を高められるように、１つまたは２つ以上のマーカの検出は人間の徐波振動の最大活動に依存してもよい。
【００１８】
処理手段は、検出された活動をリアルタイムで評価することが好ましい。検出された活動は毎秒１０回、毎秒１回、または５秒に１回評価されることが好ましい。
【００１９】
精度を高められるように、処理手段は、徐波振動の活動をモデル関数に適合させ、好ましくは最良適合パラメータを求めて（推定して）もよい。時間ｔに基づくモデル関数Ｒは、ａ、ｂ、ｃ、およびｄが適合パラメータである
【００２０】
【数１】
2015521076.tif 000003
【００２１】
であることが好ましい。モデル関数Ｒは、
【００２２】
【数２】
2015521076.tif 000004
【００２３】
である時間ｔに基づく正規化されたモデル関数ｆ（ｔ）を有することが好ましい。
【００２４】
最良適合パラメータは新しい活動データポイントごとに（または新しい活動データポイント群ごとに）更新されることが好ましい。
【００２５】
処理手段は、最良適合パラメータに関連するエラー値を求めることが好ましい。エラー値はモデル関数または正規化されたモデル関数の信頼区間または分散推定値であることが好ましい。エラー値は新しい活動データポイントごとに（または新しい活動データポイント群ごとに）更新されることが好ましい。
処理手段は、活動データポイント（好ましくは最新の活動データポイント）がモデル関数（または正規化されたモデル関数）からのエラー範囲内であるかどうかを評価することによって飽和点と（正または負の）勾配の立ち上がりの少なくとも一方を求めることが好ましい。エラー範囲はエラー値に関連付けられることが好ましい。
【００２６】
振動は徐波振動とα波振動の両方を含んでもよい。α波振動の活動は情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、この活動はα帯域におけるパワーであることが好ましい。αスペクトル帯域は、７Ｈｚから１５Ｈｚの間に位置することが好ましく、より好ましくは８Ｈｚから１４Ｈｚの間に位置し、さらに好ましくは８Ｈｚから１０Ｈｚの間と１２Ｈｚから１４Ｈｚの間の少なくとも一方に位置する。処理手段は、真性知覚消失状態のマーカとしてα波振動マーカを使用するようにさらに動作可能であることが好ましい。α波振動マーカは、α波振動の飽和と、αスペクトル帯域における活動と、紡錘波活動のうちの少なくとも１つに関係することが好ましい。α波振動の飽和およびαスペクトル帯域における活動は、徐波振動の飽和および徐波スペクトル帯域における活動と同様に求められてもよい。徐波振動飽和点よりも前に最高出現率が生じ、徐波振動の形をとる低周波数α波振動と、徐波振動飽和点よりも前に最高出現率が生じるが、徐波振動の形をとらない高周波数α波振動の少なくとも一方を飽和を定義する他のマーカとして使用することが好ましい。
【００２７】
精度を高められるように、１つまたは２つ以上のマーカの検出は、年齢、性別、人間の前頭葉の灰白質の体積、外科的不安、特性不安、個人の知覚消失履歴、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、たとえば脳幹、皮質領域、および／または大脳葉の間の脳の解剖連関、皮質折畳み、ならびに神経伝達物質レベル、特にＧＡＢＡおよびグルタミン酸塩などの、人間および特に人間の前頭葉の少なくとも１つの特性に依存してもよい。人間（および特に人間の脳）の特性は、たとえば磁気共鳴によって判定可能であってもよい。これらの因子の各々に重み付けが関連付けられることが好ましい。人間の特性はマーカの個人内変動性に関係することが好ましい。パラメータはマーカの個人内変動性に関係することが好ましい。そのような特性を考慮することによって、所与の個人についてマーカ行動のより適切な予測およびマーカのより適切な検出が可能になる。
【００２８】
機能を拡張するために、デバイスは用量制御ユニットを含んでもよい。用量制御ユニットは、真性知覚消失状態のマーカに基づいて用量投与出力を変化させるように構成されてもよい。用量制御ユニットは、マーカが真性知覚消失状態が存在しないことを示す場合に用量を増大させ、マーカが真性知覚消失が存在することを示す場合に用量を低減させるように用量投与出力を変動させてもよい。用量制御ユニットは、マーカが真性知覚消失状態が存在することを示す場合に用量投与出力を維持してもよい。用量制御ユニットは、薬物動態学的／薬力学的薬物モデルに基づいて用量投与出力を変化させてもよい。用量制御ユニットは、真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカに関連付けられた用量にまたはその用量よりも多い量に用量投与出力を（反復的に）最適化してもよい。用量制御ユニットは、用量投与出力が与えられてから用量投与出力に応答して（真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカまたは遅延マーカなどの）マーカが観測されるまでの遅延を求めてもよい。用量投与出力は、指標を有してもよい。用量投与出力は、用量作動デバイス（弁またはポンプなど）に対する作動出力を有してもよい。
【００２９】
機能を拡張するために、処理手段は、真性知覚消失状態のマーカとしてバーストサプレッションマーカを検出するようにさらに動作可能であってもよい。バーストサプレッションマーカはバーストサプレッション比であることが好ましい。バーストサプレッション比は振動が抑圧状態にある（または脳活動が、複数の振動が組み合わされて観測される脳活動を形成する抑圧状態である）時間の割合であることが好ましい。抑圧状態では、振動は低振幅を有することが好ましい。抑圧状態では、徐波振動と低α波振動の少なくとも一方が低振幅を有することが好ましい。抑圧状態では、振動振幅が±１０マイクロボルト、±５マイクロボルト、または±２マイクロボルトの範囲内であることが好ましい。抑圧状態は０．２秒、０．５秒、または１秒の持続時間であることが好ましい。
【００３０】
機能を拡張するために、デバイスは、人間の頭皮上（または頭皮に隣接する位置）で電気信号を検知するように動作可能な検知手段を含んでもよい。
【００３１】
使いやすさを高めるように、検知手段は人間の頭皮に固定されるように構成されてもよい。代替として、検知手段は、（たとえば、脳手術中の検知のために）人間の頭皮の硬膜下の部位に取り付けられるかあるいは人間の頭皮上または頭皮の上方に取り付けられるように構成されてもよい。検知手段は非侵襲性であることが好ましい。
【００３２】
検知手段は、人間の前頭葉を検知するための少なくとも１つの電極と人間の頭頂葉を検知する少なくとも１つの電極とを有することが好ましい。検知手段は、デバイス全体にわたって非一様に分布して配置され、人間の前頭葉を検知する高密度の電極を含む、複数の電極を有することが好ましい。検知手段はバンドまたはヘッドバンドであってもよい。
【００３３】
デバイスは、人間の真性知覚消失状態からの脱出を検出するように構成されることが好ましい。
【００３４】
デバイスは、以下の特徴のうちの１つ、いくつか、またはすべてを有してもよい。
【００３５】
・徐波振動データの飽和（時）点を求める手段
・徐波振動データの時系列を表す関数を推定する手段
・徐波振動データの時系列を表す関数に基づいて対象（時）点を確立する手段
・徐波振動データの分析結果を人間の真性知覚消失状態を維持するシステムにフィードバックする手段
・反復的な（階段状の）近似によって人間の真性知覚消失状態の維持を最適化する手段
・徐波振動の飽和の発生と、ＬＦＳ、ＨＦＳを含むα帯域における活動と、バーストサプレッションの発生のうちの少なくとも１つに対して人間の真性知覚消失状態を維持する手段
本発明の別の態様によれば、人間の真性知覚消失状態を検出する方法であって、人間の頭皮に隣接する位置で検知される電気信号に基づく情報を生成することと、電気信号に存在する振動の活動を人間の真性知覚消失状態のマーカとして情報から検出することとを含む。
【００３６】
振動は徐波振動とα波振動の少なくとも一方であることが好ましい。この方法は、徐波振動の飽和を人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出することを含むことが好ましい。情報を生成することは、人間の頭皮（または頭皮に隣接する位置）の電気信号を検知することを含んでもよい。
【００３７】
この方法は、徐波振動の活動の正の勾配に続く徐波振動の飽和点を、人間が真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカとして検出することを含むことが好ましい。この方法は、徐波振動の飽和に続く徐波振動の活動の負の勾配の立ち上がりを、人間が知覚消失状態を脱したことを示すマーカとして検出することを含んでもよい。
【００３８】
徐波振動の活動は、情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、この活動は、広スペクトル帯域における電気信号のパワーの割合としての、徐波スペクトル帯域における電気信号のパワーであることが好ましい。徐波スペクトル帯域は、０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置してもよい。広スペクトル帯域は徐波スペクトル帯域を含み、０Ｈｚから５０Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから３０Ｈｚの間に位置することが好ましい。
【００３９】
徐波振動の飽和に対応する活動は、２０％から１００％の間、好ましくは３０％から９０％の間、より好ましくは４０％から８０％の間であってもよい。正の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間であってもよい。正の勾配は、薬物投与計画、または真性知覚消失を誘発させる手段に関係する他のパラメータに依存してもよい。負の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間であってもよい。負の勾配は、薬物投与計画、または真性知覚消失を誘発させる手段に関係する他のパラメータに依存してもよい。
【００４０】
徐波振動の活動は、情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、この活動は徐波スペクトル帯域におけるパワーであることが好ましい。徐波スペクトル帯域は０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置する。
【００４１】
１つまたは２つ以上のマーカの検出は人間の徐波振動の最大活動に依存することが好ましい。
【００４２】
振動は徐波振動とα波振動の両方を含んでもよい。α波振動の活動は情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出されてもよく、この活動はα帯域におけるパワーである。
【００４３】
この方法は、真性知覚消失状態のマーカとしてα波振動マーカを使用することをさらに含む。
【００４４】
１つまたは２つ以上のマーカの検出は、年齢、性別、人間の前頭葉の灰白質の体積、外科的不安履歴、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、脳の解剖連関、皮質折畳み、および神経伝達物質レベルなどの、人間および特に人間の前頭葉の少なくとも１つの特性に依存してもよい。人間の少なくとも１つの特性の各々の重み付けが行われ得ることが好ましい。この方法は、１つまたは２つ以上のマーカのうちの少なくとも１つを定義するパラメータ、より詳細には、年齢、性別、人間の前頭葉の灰白質の体積、外科的不安履歴、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、脳の解剖連関、皮質折畳み、および神経伝達物質レベルのうちの少なくとも１つにマーカごとに依存するパラメータを含むデータベースを設けることを含んでもよい。これらの因子の各々が重み付けされることが好ましい。
【００４５】
この方法は、人間の頭皮に隣接する位置に固定され電気信号を検出するように動作可能な検知手段を設けることと、処理手段を設けることと、検知手段を人間の頭皮に隣接する位置に固定することと、処理手段が検知手段によって検知された電気信号の処理を行うこととを含み、その処理が１つまたは２つ以上のマーカを検出することを含むことが好ましい。検知手段は非侵襲性であることが好ましい。
【００４６】
本発明の別の態様によれば、人間の真性知覚消失状態を検出するコンピュータプログラム製品であって、データ処理装置によって実行されたときに、人間の頭皮に隣接する位置で検知される電気信号に基づく情報から、電気信号に存在する振動の活動を、人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出するステップを実行するようになされたソフトウェアコードを有するコンピュータプログラム製品が提供される。
【００４７】
振動は徐波振動とα波振動の少なくとも一方であることが好ましい。コンピュータプログラム製品は、徐波振動の飽和を人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出するステップを実行するようになされてもよい。コンピュータプログラム製品は、徐波振動の活動の正の勾配に続く徐波振動の飽和点を、人間が真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカとして検出するステップを実行するようになされてもよい。コンピュータプログラム製品は、徐波振動の飽和に続く徐波振動の活動の負の勾配の立ち上がりを、人間が知覚消失状態を脱したことを示すマーカとして検出するステップを実行するようになされることが好ましい。
【００４８】
徐波振動の活動は、情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、この活動は、広スペクトル帯域における電気信号のパワーの割合としての、徐波スペクトル帯域における電気信号のパワーであることが好ましい。徐波スペクトル帯域は、０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置してもよく、広スペクトル帯域は徐波スペクトル帯域を含み、０Ｈｚから５０Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから３０Ｈｚの間に位置することが好ましい。徐波振動の飽和に対応する活動は、２０％から１００％の間、好ましくは３０％から９０％の間、より好ましくは４０％から８０％の間であってもよい。正の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間であってもよい。正の勾配は、薬物投与計画、または真性知覚消失を誘発させる手段に関係する他のパラメータに依存することが好ましい。負の勾配は、１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間であってもよい。負の勾配は、薬物投与計画、または真性知覚消失を誘発させる手段に関係する他のパラメータに依存することが好ましい。
【００４９】
徐波振動の活動は、情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、この活動は徐波スペクトル帯域におけるパワーであることが好ましい。徐波スペクトル帯域は０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置してもよい。
【００５０】
１つまたは２つ以上のマーカの検出は人間の徐波振動の最大活動に依存することが好ましい。
【００５１】
振動は徐波振動とα波振動の両方を含むことが好ましい。α波振動の活動は情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出されてもよく、この活動はα帯域におけるパワーである。コンピュータプログラム製品は、真性知覚消失状態のマーカとしてα波振動マーカを使用するステップを実行するようにさらになされてもよい。
【００５２】
１つまたは２つ以上のマーカの検出は、年齢、性別、人間の前頭葉の灰白質の体積、外科的不安履歴、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、脳の解剖連関、皮質折畳み、および神経伝達物質レベルなどの、人間および特に人間の前頭葉の少なくとも１つの特性に依存することが好ましい。人間の少なくとも１つの特性の各々に重み付けが関連付けられることが好ましい。コンピュータプログラム製品は、１つまたは２つ以上のマーカのうちの少なくとも１つを定義するパラメータをより詳細には記憶することができるデータベースを含んでもよく、これらのパラメータは、年齢、性別、および人間の前頭葉の灰白質の体積のうちの少なくとも１つにマーカごとに依存する。各因子に重み付けが関連付けられることが好ましい。
【００５３】
本発明の別の態様によれば、人間の真性知覚消失状態を検出するデバイスであって、人間の頭皮上（または頭皮に隣接する位置）で電気信号を検知するように動作可能であり、人間の前頭葉を検知する少なくとも１つ電極と人間の頭頂葉を検知する少なくとも１つの電極とを有する検知手段を含むデバイスが提供される。
【００５４】
検知手段は、デバイス全体にわたって非一様に分布して配置され、人間の前頭葉を検知する高密度の電極を含む、複数の電極を有することが好ましい。検知手段はバンドまたはヘッドバンドであってもよい。
【００５５】
本発明は、本明細書において説明と図示の少なくとも一方が行われる任意の新規の態様または特徴に拡張される。
【００５６】
本発明の他の特徴は他の独立請求項および従属請求項によって示されている。
【００５７】
本発明は、本明細書において添付の図面を参照して実質的に説明する方法と装置の少なくとも一方に拡張される。
【００５８】
本明細書において説明するような装置の特徴が方法の特徴として実現されてもよく、また、本明細書において説明するような方法の特徴が装置の特徴として実現されてもよい。ミーズプラスファンクションの特徴が本明細書において使用されるときは、代替として、適切にプログラムされたプロセッサおよび関連するメモリなどの、それに対応する構造として表されてもよい。
【００５９】
本発明の一態様における任意の特徴が任意に適切に組み合わされて本発明の他の態様に適用されてもよい。特に、方法の態様が装置の態様に適用されてもよく、装置の態様が方法の態様に適用されてもよい。さらに、一態様における説明ならびに（必要に応じて）特許請求の範囲および図面において開示された任意の特徴、いくつかの特徴、および／またはすべての特徴が、適切に組み合わされて任意の他の態様における任意の特徴、いくつかの特徴、および／またはすべての特徴に適用されてもよい。
【００６０】
本発明の任意の態様において説明し定義する様々な特徴の特定の組合せの独立した実施と独立した供給と独立した使用のうちの少なくとも１つが行われてもよいことを了解されたい。
【００６１】
本発明は、データ処理装置上で実行されたときに、構成要素ステップのうちのいずれかまたはすべてを含む、本明細書において説明する方法のうちのいずれかを実行するように構成されたソフトウェアコードを有するコンピュータおよびコンピュータプログラム製品も提供する。
【００６２】
本発明は、データ処理装置上で実行されたときに、本明細書において説明する装置の特徴のうちのいずれかを有するソフトウェアコードを有するコンピュータおよびコンピュータプログラム製品も提供する。
【００６３】
本発明は、本明細書において説明する方法のうちのいずれかを実行することと本明細書において説明する装置の特徴のうちのいずれかを具体化することの少なくとも一方を行うコンピュータプログラムをサポートするオペレーティングシステムを有するコンピュータおよびコンピュータプログラム製品も提供する。
【００６４】
本発明は、前述のようなコンピュータプログラムが記憶されたコンピュータ可読媒体も提供する。
【００６５】
本発明は、前述のようなコンピュータプログラムを伝送する信号と、そのような信号を送信する方法も提供する。
【００６６】
また、ハードウェアにおいて実装される特徴がソフトウェアにおいて実装されてもよく、また、ソフトウェアにおいて実装される特徴がハードウェアにおいて実装されてもよい。本明細書におけるソフトウェアの特徴およびハードウェアの特徴の任意の参照は、それ相応に解釈されるべきである。
【００６７】
説明ならびに（必要に応じて）特許請求の範囲および図面において開示された各特徴は、独立して実現されてもまたは任意に適切に組み合わせて実現されてもよい。
【００６８】
次に、本発明について、添付の図面を参照して、単なる一つの例として説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明による人間の真性知覚消失状態を検出する方法の概略図である。
【図２】図１の方法において使用される例示的な電極座標を併せて示す各電極のモンタージュの概略図である。
【図３】図１の方法の各ステップについて説明するフローチャートである。
【図４】介入を用いる場合の図１の方法の別の例の各ステップについて説明するフローチャートである。
【図５】実例および図１の方法に従って行われた実験に関する例示的なプロポフォール誘導様式の概略図である。
【図６】図５の実験に参加した被検者から得られた０．５〜１．５Ｈｚ周波数帯データにおける相対パワーのプロットと併せて示す、０．５〜１．５Ｈｚ周波数帯データにおける絶対パワーのプロットである。
【図７】各被検者に関する図５の実験時のプロポフォール効果部位濃度に重畳された０．５〜１．５Ｈｚ周波数帯における振動の相対パワーの分離プロットである。
【図８】図５の実験の間の、図５の被検者に関するいくつかの行動段階中の平均相対徐波振動パワーの平面図における地理的脳表現を併せて示す相対徐波振動パワーの平均および標準偏差のプロットである。
【図９】図５の実験の間の図５の被検者の周波数のスペクトルにわたる脳波振動の群平均パワーのプロットに重畳された図５の実験のプロポフォール効果部位濃度を示す図である。
【図１０】図５の実験の間の図５の被検者に関する徐波振動のピークパワーと年齢との関係を示すプロットである。
【図１１】図５の実験の間の図５の被検者に関するピーク徐波振動パワーと前頭葉灰白質体積との関係を示すプロットである。
【図１２】図１の方法による別の実験に参加した被検者に関して、行動反応が消失する前、行動反応が消失してから徐波振動が飽和するまで、および徐波振動が飽和している間の、群平均機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）血中酸素濃度依存的（「ＢＯＬＤ」）反応を併せて示す、０．５〜１．５Ｈｚ周波数帯における徐波振動の群平均正規化パワーのプロットである。
【図１３】徐波振動飽和への遷移全体にわたるレーザ（上部ＢＯＬＤ反応）および聴覚刺激（下部ＢＯＬＤ反応）に応じた活性化の変化を示すｆＭＲＩ  ＢＯＬＤ反応を示す図である。
【図１４】図５の実験の間の図５の被検者に関する各行動段階全体にわたるα周波数帯（８〜１４Ｈｚ）における紡錘波の出現を示す図である。
【図１５】図５の実験の間の図５の被検者に関する各行動段階全体にわたるα周波数帯（８〜１４Ｈｚ）における紡錘波振動の地理的分布の図である。
【図１６】反応行動段階および非反応行動段階の間の図１の方法に従って実施されたＦＭＲＩ実験中の徐波振動および紡錘波活動の比較を示す図である。
【図１７】モデル適合による徐波パワー経時変化の一例を示す図である。
【図１８】最良適合曲線による徐波データおよび徐波データにおける勾配の立ち上がりを推定するための関連するエラー値とを示す図である。
【図１９】最良適合正規化曲線による正規化徐波データおよび徐波データが飽和を示す点を推定するための関連するエラー値を示す図である。
【図２０】１６人の被検者におけるタイミングパラメータ推定値を示す図である。
【図２１】徐波データにおける勾配の立ち上がりを推定するためのオンラインデータ分析およびオフラインデータ分析に関する曲線適合および推定の比較を示す図である。
【図２２】徐波データが飽和を示す点を推定するためのオンラインデータ分析およびオフラインデータ分析に関する曲線適合および推定の比較を示す図である。
【図２３】オンラインデータ分析およびオフラインデータ分析に関する徐波データにおける勾配の立ち上がりおよび飽和点の比較を示す図である。
【図２４】準瞬時効果を有する麻酔薬に関する用量および相対徐波活動と時間との関係を示す図である。
【図２５】遅発効果を有する麻酔薬に関する用量および相対徐波活動と時間との関係を示す図である。
【図２６】用量制御ユニットを有するＳＷＡＳシステムを示す図である。
【図２７】ＳＷＡＳシステムが従う例示的な手順を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
図面の図１〜図３を参照すると、人間の真性知覚消失状態に関する神経生理学的マーカを検出する方法が全体として参照番号１０によって示されている。図示の例における方法は、麻酔薬をプロポフォールの形で人間１２へ投与することと同時に実施される。
【００７１】
この方法は、複数の電極１６の形をした検知手段と、プロセッサ１８の形をした処理手段と、データベース１９とを含む徐波活動最大プラトー（ＳＷＡＭＰ）システム（以下「ＳＡＭＰ」と呼ぶ。徐波活動飽和「ＳＷＡＳ」と呼ばれることもある）を使用して実施される。
【００７２】
複数の電極１６は人間１２の頭皮に固定されている。各電極によって検出される電圧変動の形をした電気信号が処理のためにプロセッサ１８に中継される。
【００７３】
ＥＥＧ取得に関する図示の例では、磁気共鳴（以下「ＭＲ」）適合３２チャネル脳波（以下「ＥＦＧ」）キャップ（ドイツのヘルシングに在る有限会社ＥａｓｙｃａｐのＢｒａｉｎｃａｐ ＭＲ）を含む複数の電極が使用されている。図２に示されている電極座標と一緒に使用されるモンタージュの概略図は電極配置の標準的な国際１０−２０法に基づいている。状況によっては、図２に示されている電極のすべてを使用しなければならないとは限らず、たとえば、前部電極のみなど一部の電極がＥＥＧ取得に使用されてもよい。
【００７４】
搭載される各電極１６は、図示の例では、１５ｋΩ抵抗器を有する心電図（以下「ＥＣＧ」）電極を除いてセンサのすぐ後ろに５ｋΩ抵抗器を有する焼結Ａｇ／ＡｇＣｌセンサの形をしている。電極を配置する前にインピーダンスを低下させるために、電極の下の皮膚をイソプロピルアルコールによって洗浄し、導電電極ゲルを塗布して各電極と皮膚との間の隙間を埋める。インピーダンスは、理想的にはすべての実験全体にわたって５ｋΩよりも低く維持される。
【００７５】
ＭＲデータを取得するために、ＥＥＧ電極１６からのケーブルを単一の５０ｃｍツイストケーブルツリーとしてまとめられ合体された８本のケーブルの枝部にねじ込む。このケーブルツリーを２つの１６チャネルＭＲ適合増幅器（ドイツのミュンヘンに在る有限会社Ｂｒａｉｎ ＰｒｏｄｕｃｔｓのＢｒａｉｎＡｍｐ ＭＲ ｐｌｕｓ）に接続する。さらなるチャネルが補助デバイスを介して接続され、心電図（ＥＣＧ）、垂直眼球運動、および水平眼球運動を記録する。ケーブルを機能的磁気共鳴画像法（以下「ｆＭＲＩ」）スキャナにおいて使用するときにはケーブルが輪にならないようにする。
【００７６】
図示の例では、複数の増幅器を、ＭＲ安全光ファイバケーブルを使用してユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）アダプタに接続し、次いでプロセッサ１８とデータベース１９とを含むラップトップコンピュータ（または他の記録・ＥＧＧ処理媒体）に接続する。ラップトップは、ｆＭＲＩ体積（勾配開始マーカ）、刺激、およびボタン押圧の各タイミングを同時に記録する。図５の実例の場合、電気信号のサンプルは５００Ｈｚで取得され、最初にチャネルＣＰｚが参照される。増幅ハードウェアは、取得時に０．１Ｈｚのハイパスフィルタおよび２５０Ｈｚのローパスフィルタを作用させる。取得ソフトウェアは０．５Ｈｚのハイパスフィルタおよび７０Ｈｚのローパスフィルタと、５０Ｈｚのノッチフィルタを適用する。上述の機器から取得されるデータの低周波数限界は０．５Ｈｚであるが、異なる機器を用いることによって、さらに低い限界までデータを取得することができる。
【００７７】
データベース１９は、ＳＷＡＭＰシステムによって検出される神経生理学的マーカのパラメータを含んでいる。各マーカは、これらのパラメータに関してパラメータ化される特定の特性を有している。したがって、たとえば、特性は徐波振動の相対パワーの勾配であってもよく、対応するパラメータは相対パワー値の勾配の範囲であってもよい。各パラメータは、年齢、性別、外科的不安、特性不安、人間の前頭葉の灰白質の体積、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害、たとえば脳幹、皮質領域、および／または大脳葉の間の脳の解剖連関、皮質折畳み、ならびに神経伝達物質レベル、特にＧＡＢＡおよびグルタミン酸塩および脳の他の測定値のうちの少なくとも１つにマーカごとに依存する。そのような測定値はたとえば、被検者に関して、知覚消失を誘導する前に磁気共鳴によって求めることが可能である。これらのパラメータは、徐波振動とα波振動の少なくとも一方の個人内変動性に対処するために使用されてもよい。そのようなパラメータを考慮することによって、所与の個人についてマーカ行動のより適切な予測およびマーカのより適切な検出が可能になる。パラメータには重み付けが関連付けられてもよい。
【００７８】
たとえば、被検者の年齢の影響が支配的である場合、年齢の重み付けは他のパラメータの重み付けと比較して高くなる。重み付けは実際のパラメータ値に依存してもよく、たとえば、被検者の年齢が７０歳を超えている場合、人間の前頭葉の灰白質の体積に関するパラメータの重み付けは他の重み付けよりも低くなる。
【００７９】
プロセッサ１８は、電極１６によって検出された電気信号のサンプルを処理する。
【００８０】
一般に、プロセッサ１８は徐波振動の活動を監視する（ブロック１８）。電気信号のサンプルは周波数ドメイン情報に変換される。徐波振動の活動は、広スペクトル帯域における電気信号のパワーの割合としての、徐波スペクトル帯域における電気信号のパワーとして求められる。徐波スペクトル帯域は、図示の例では０Ｈｚから１．５Ｈｚまで延びていると仮定されている。広スペクトル帯域は、徐波スペクトル帯域を含み、０Ｈｚから３０Ｈｚまで延びている。飽和時の徐波振動活動は４０％から８０％の間である。
【００８１】
プロセッサは徐波振動の飽和を検出する（ブロック２２）。そのような検出時には、飽和（時）点が、人間が真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカとして特定される（ブロック２４）。飽和の前に、徐波振動は麻酔薬用量が増すにつれて増大する。飽和は、徐波振動の用量依存性が消失することを特徴とする。
【００８２】
プロセッサは引き続き徐波振動の活動を監視し（ブロック２６）、徐波振動が飽和していないことを検出する（ブロック２８）。そのような検出時には、徐波振動が飽和状態でなくなる点が、人間が真性知覚消失状態を脱したことを示すマーカとして特定される（ブロック３０）。
【００８３】
マーカの検出を助けるために、年齢、性別、外科的不安、特性不安、人間の前頭葉の灰白質の体積、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害（および他の因子）に依存するパラメータがデータベース１９に問い合わせられる。パラメータの値は一般に、人間の頭皮の徐波振動の最大パワーに依存する。各パラメータは、年齢、性別、外科的不安、特性不安、人間の前頭葉の灰白質の体積、最近の睡眠不足、睡眠行動、および睡眠障害の組合せごとに飽和レベルの一連の値を含んでいる。
【００８４】
より詳細には、徐波振動の飽和点は、脳が外界からの情報を処理できなくなり、人間が意識を失い、知覚が消失する時点の神経生理学的マーカである。
【００８５】
プロポフォール麻酔薬（一般に使用される麻酔薬）の間、頭皮脳波における徐波振動の活動は、人間の言語反応が消失し、かつプロポフォールの用量を増やした後に、最高点または飽和点に達する。
【００８６】
意識を抑圧するために薬物を投与すると、脳が寝ているような状態になり、脳の神経細胞が膜揺らぎを示す。細胞膜の両端間の電圧がＯＮ状態からＯＦＦ状態に発振し、発振は脳内の睡眠ドライバ−覚醒ドライバの均衡によって維持される。この発振に関わる神経細胞が多くなればなるほど、頭皮での徐波周波数帯（約０〜１．５Ｈｚ）における測定される活動が顕著になる。活動は激しくなっていき、最終的に最大数の神経細胞がこのように振る舞い、徐波活動は事実上飽和する。薬物レベルをさらに高めても徐波周波数帯内の活動レベルは上昇しない。
【００８７】
図面の図５〜図１１を参照すると分かるように、ＥＥＧを使用して行われた実験の間に、プロポフォールを徐々に投与することによって１６人の被検者を真性知覚消失状態に誘導した。その後被検者を回復させた。実験全体にわたって、被検者に感覚刺激を与えて神経反応を誘発させた。実験の持続時間は１１６分であった。
【００８８】
図５を参照すると、実験およびプロポフォール誘導様式の実例の概略図が示されている。各刺激ブロックは、長さが１６分であり、レーザによる刺激、コンピュータによる音声生成、および認識単語作業を順次、交互に行った。誘導段階と回復段階の両方の間に３回の連続する刺激ブロックを実施した。また、実験の開始時とピークプロポフォール用量（ＲＳ−ピーク）時の２回にわたって１０分間の休止状態（ＲＳ）期間を設け、総データ収集時間を約２時間とした。ＲＳ期間には刺激を加えなかった。ＲＳ覚醒期間の間、被検者には、ＲＳピーク期間の間の予想される行動に一致するように眼を閉じてじっとしているように要求した。
【００８９】
図６を参照すると、プロットの左側において、徐波振動の左側の絶対パワーは、各被検者について同じパターンを示しているが、各被検者のピークパワー（範囲１０．８４〜８３．７８μＶ２の範囲）は著しく異なっている。右側のプロットでは、０．５〜３０Ｈｚ帯域における総パワーに対する割合としてのパワーが示されている。
【００９０】
図７を参照すると、実験の被検者の各々について安定した相対徐波振動パワーのパターンが明確に示されている。各被検者に関して、徐波振動パワーは、急激に上昇し、その後プラトーに達し、そのままの状態を続け、回復時に急激に低下する。
【００９１】
図８を参照すると、被検者に関するいくつかの行動段階の間および実験の間の相対徐波振動パワーの平均（より黒い線として示されている）および標準偏差（より明るい線として示されている）が示されている。図８の上部では、実験の各段階に応じてプロットが分割されている。各段階は、休止状態覚醒段階、早期反応部分段階および（β活動が増大し精神運動遅延が生じる）後期反応部分段階を含む誘導段階の間の反応、徐波振動パワー上昇部分段階および徐波振動飽和部分段階を含む誘導段階の間の無反応、ピークプロポフォールレベルが４．０ｍｃｇ／ｍｌである休止状態段階、徐波振動飽和部分段階および徐波振動低下部分段階を含む回復段階の間の無反応、ならびに早期回復部分段階および後期回復部分段階を含む回復段階の間の反応である。後期反応段階の間の各被検者間の最後の反応点は「ＬＯＢＲ」によって示され、早期反応段階の間の各被検者間の最初の反応点は「ＲＯＢＲ」によって示されている。
【００９２】
行動反応が消失した後、徐波振動パワーは引き続き上昇して飽和に達し、その後、プロポフォールの投与が停止されるまでプラトーのままである（バーストサプレッションが生じた被検者ではバーストサプレッションによって徐波振動パワーがわずかに低下する）。相対徐波振動パワーは、行動反応が戻る前に急激に低下する。
【００９３】
徐波振動パワーがプラトーにあり、（バーストサプレッションが生じた被検者では）バーストサプレッションによるわずかな低下が生じる可能性があると仮定すると、バーストサプレッションによる低下と知覚の回復による低下とを区別するアルゴリズムを実施することができる。たとえば、徐波振動に費やされる時間の割合を基準としてもよく、または知覚の回復の開始時として特定するための適切な公差レベルを定義してもよい。
【００９４】
図８の下部において、各被検者について、実験の間の脳内の平均相対徐波振動パワーのトポグラフィ画像表現（青０％〜赤１００％）が示されている。最高の徐波振動パワーは正面であり、徐波振動ピークパワーが他の皮質領域ではなく前頭葉における灰白質体積と相関することと一致する。
【００９５】
図面の図１０を参照すると分かるように、徐波振動活動のピークパワーは被検者の年齢と負の相関を示した。
【００９６】
図面の図１１を参照すると分かるように、ピーク相対徐波振動パワーは、年齢とともに低下する被検者の前頭葉灰白質体積のみと正の相関を示した（ｐ＝０．０２相関）。ボクセル単位の形態解析を使用して前頭葉、側頭葉、頭頂葉、島葉、および後頭部における灰白質体積を推定し、徐波振動に関与する神経の数が生成され得る活動の振幅に影響を及ぼすとの仮説を立てた。
【００９７】
したがって、ピーク徐波振動パワーに対する年齢の影響は、前頭葉灰白質体積の年齢に関する変化の関数であってもよい。代替として、徐波振動ピークパワーは同様に、同じく年齢とともに変化し得る、徐波振動同期を容易にするシナプス結合の強度の関数であってもよい。
【００９８】
図面の図１２および図１３を参照すると分かるように、第２の実施形態では、元の１６人の被検者のうちの１２人がｆＭＲＩスキャナにおける第１の実験の手順と同一の４８分超低速鎮静手順を完了し、同時にＥＥＧデータおよびｆＭＲＩデータを収集した。第１の実験のベンチＥＥＧセッションの間に観測されたように、行動反応消失（以下「ＬＯＢＲ」）後、プロポフォール濃度が依然として上昇している間に徐波振動の飽和が生じることは、図１２の上部から明らかである。群平均ｆＭＲＩ血中酸素レベル依存的（以下「ＢＯＬＤ」）反応は、分析のために、図１２の下部において、対象となる３つの時間領域、すなわち、ＬＯＢＲ前、ＬＯＢＲから徐波振動飽和までの間、および徐波振動飽和の間に分割される。
【００９９】
行動遷移（ＬＯＢＲ）を、聴覚入力および侵害受容入力に関連するいくつかの皮質領域（たとえば、体性感覚皮質、島状皮質、帯状皮質）において活性化が著しく低下することに関連付けたが、現在無反応の被検者の視床領域および一次皮質領域では顕著な活動が持続した（図１２、中央の図）。むしろ、ｆＭＲＩを使用して判定されたように、特に視床および一次皮質の活性化の消失に関連付けられたのはＥＥＧにおける徐波振動飽和への遷移であった（図１２、右側の図）。
【０１００】
徐波振動のＯＮ状態は紡錘波活動と一致する。α帯域周波数における視床皮質ニューロンの反射（振動）は紡錘波と呼ばれている。α帯域周波数は８Ｈｚから１４Ｈｚの間である。図９を参照すると分かるように、徐波振動飽和と同じ時間においてα帯域周波数における活動が持続することは、ｆＭＲＩデータによって示されるような知覚障害が、「視床皮質スイッチ」によって説明される可能性が低いことを示す。なぜなら、明らかに視床皮質の対話が存在するからである。
【０１０１】
図１４を参照すると分かるように、ＬＯＢＲ後に紡錘波活動が持続することは、α帯域内の特定の周波数に特有のことである。低周波数紡錘波（ＬＦＳ、８〜１０Ｈｚ、最も明るい色で示されている）は、後期無反応段階の間出現率が増大する。特に、１０Ｈｚ紡錘波は、ＳＷＭＰに伴って生じるか、または場合によっては、飽和よりもわずかに先に生じる。より高い周波数の紡錘波（ＨＦＳ、最も黒い色で示されている）は、ＬＯＢＲよりも先に生じ、無反応段階における早い時間にピーク出現率に達する。
【０１０２】
図１５を参照すると、ＬＦＳのトポグラフィ画像による判別（青０％〜赤１００％）では、後期無反応期間の間のトポグラフィ画像において紡錘波が主として前頭葉に生じており、図８の徐波振動についての以前のトポグラフィ画像と合致することが示されている。
【０１０３】
図１６を参照すると、徐波振動とＬＦＳの時間動力学的特性を比較すると著しく類似していることが示されている。ＬＦＳのピーク出現率は徐波振動飽和点よりも前に生じ、無反応段階において徐波振動の上昇およびプラトーの形をとることができ、したがって、ＬＦＳを飽和を定義するさらなるマーカとして使用してもよい。ＨＦＳ（１２Ｈｚ、最も明るい色で示されている）は徐波振動飽和点よりも前にピーク出現率を有するが、徐波振動の形をとらず、飽和を定義するマーカとして、ＬＦＳに加えてまたはＬＦＳとは独立に使用されてもよい。
【０１０４】
図１３を参照すると分かるように、レーザ刺激（上の図）および聴覚刺激（下の図）のためのＬＯＢＲ期間の間の前徐波振動飽和および徐波振動飽和に関する混合効果平均群の減算結果によって、この視床皮質求心路遮断の裏付けがもたらされる。したがって、徐波振動は、機能求心路遮断および真性知覚消失が起こったときに生じる。
【０１０５】
脳が視床皮質分離が生じた後で非活性状態でも無反応状態でもなくなったことを裏付けることによって、聴覚刺激と侵害刺激の両方を特定のＢＯＬＤ信号変化と関連付けた。この活性化は感覚視床皮質系内では生じず、楔前部、後頭頂葉、および前頭前皮質のネットワークに関与していた。変性意識状態を有する患者における重要な最近の機能画像研究では、このネットワーク内の活動が最初に、回復と並行した代謝および血流の増大を示すことが報告されている。楔前部は、後頭頂葉、脳梁膨大後部皮質、および前頭前皮質領域との豊富な相互連絡部を有するが、直接一次体性感覚皮質、脳幹核、または中継視床核もしくは連合視床核まで突き出ているわけではない。しかし、楔前部は、意識の調整において重要な役割を果たす視床中核および視床髄板内核との連絡部を有する。実験結果は、このネットワーク内の活動が、視床皮質ネットワークに対して外部入力が薬理学的に無効になったときの興奮能力を反映することを示唆している。
【０１０６】
簡単に言うと、実験結果は、徐波振動が飽和すると、外部感覚入力からの視床皮質分離が生じることを示している。この神経生理学的に定義された遷移は、感覚事象に対する知覚意識の消失が生じる麻酔状態の有力で期待の大きいバイオマーカである。
【０１０７】
図４を参照すると、人間の真性知覚消失状態の神経生理学的マーカを検出する方法の別の例が、全体として参照符号１００によって示されている。例１０の方法ステップに対応する方法ステップが、対応する参照番号によって指定されている。この方法は脳波計１４を使用して実行される。方法１００における徐波振動の活動は方法１００の場合と同様に判定される。
【０１０８】
一般に、プロセッサ１８は徐波振動の活動を監視する（ブロック１１８）。
【０１０９】
徐波振動の活動の正の勾配が検出され（ブロック１２０）、その後徐波振動の飽和が検出される（ブロック１２２）。正の勾配は１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間であり（図示の例では、１分当たり約２パーセント点から６パーセント点の間）、飽和時の活動は４０％から８０％の間である。正の勾配は、薬物投与計画に依存するか（または薬物投与計画の影響を受けるか）あるいは生理学的因子、たとえば、呼吸数および心拍と生理学的変数の少なくとも一方などの、真性知覚消失を誘発させる手段に関係するパラメータを含む他のパラメータの影響を受けることがある。そのような検出時には、人間が真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカとして飽和点が特定される（ブロック１２４）。マーカの検出を助けるために、年齢、性別、外科的不安、特性不安、人間の前頭葉の灰白質の体積、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害（および他の因子）に依存するパラメータがデータベース１９に問い合わせられる。
【０１１０】
徐波振動（ＳＷＯ）活動は、真性知覚消失段階の間、すでに行われた（ブロック１１８）ように引き続き監視される（ブロック１２６）。
【０１１１】
プロセッサ１８は、徐波振動の飽和に続く徐波振動の活動の負の勾配の形をした、人間が真性知覚消失状態から脱したことを示すマーカも検出する（ブロック１３２）。そのような検出時には、人間が真性知覚消失状態から脱したことを示すマーカとして負の勾配の立ち上がりが特定される（ブロック１３０）。負の勾配は１秒当たりプラトーレベルの０％から５％の間であり（図示の例では、１分当たり約２パーセント点から６パーセント点の間）、飽和時の活動は４０％から８０％の間である。負の勾配は、薬物投与計画に依存するか（または薬物投与計画の影響を受けるか）あるいは生理学的因子、たとえば、呼吸数および心拍と生理学的変数の少なくとも一方などの、真性知覚消失を誘発させる手段に関係するパラメータを含む他のパラメータの影響を受けることがある。マーカの検出を助けるために、年齢、性別、外科的不安、特性不安、人間の前頭葉の灰白質の体積、最近の睡眠不足、睡眠行動、睡眠障害（および他の因子）に依存するパラメータがデータベース１９に問い合わせられる。
【０１１２】
各パラメータの値は一般に、人間の頭皮上の徐波振動の最大パワーに依存する。これらのパラメータは、正の勾配、飽和レベル、および負の勾配のそれぞれについての年齢、性別、外科的不安、特性不安、人間の前頭葉の灰白質の体積、最近の睡眠不足、睡眠行動、および睡眠障害の組合せごとに一連の値を含む。前頭葉内の灰白質のｃｍ３単位の体積は、たとえばＭＲＩスキャンによって求められてもよい。
【０１１３】
図５〜図１３に示されているような実験証拠は、徐波振動が人間の意識レベルと強い関係を有することを示している。徐波振動の活動および徐波振動活動飽和の検出が、意識の消失および意識の消失が薬物または病変によって損なわれたときの意識の回復のバイオマーカとして使用され得ると考えられる。徐波振動活動を監視すると、麻酔管理を向上させるための患者特有の目標薬物レベルが得られる。
【０１１４】
実験証拠は麻酔薬プロポフォールを使用して麻酔された被検者から得られたが、他の麻酔薬を使用して人間の真性知覚消失状態を検出する方法を実行することもできると考えられる。特に、ＧＡＢＡ（Ａ）受容体を介して作用する他の麻酔薬でも、頭皮脳波に徐波振動の同様な活動が生じ、麻酔薬への曝露を増大させたときにその活動が（言語反応が消失した後で）最大点または飽和点に達する。そのような麻酔薬には、セボフルラン、イソフルラン、デスフルランなどのフルランならびにチオペンタールなどのバルビツレートが含まれる。順次組み合わされるかまたは投与時に組み合わされるかまたはその両方の状態で組み合わされた薬剤の組合せが麻酔薬として使用されてもよい。
【０１１５】
徐波振動活動の測定および徐波振動活動の検出の考えられる用途には、手術室および集中治療室における鎮静および麻酔の滴定、新しい鎮静剤または麻酔薬の開発、ならびに睡眠の自動監視、および神経科学的視点からの意識の理解を促進するために現在特定されているこの重大な時点において導かれる科学的研究が含まれる。意識は非常に普遍的でかつ重要であるので、考えられる用途としては、限定はしないが、変性意識の疾患の診断および治療、新しい薬物の開発、意識を向上させるための新しい様式の開発、および意識および覚醒のレベルの変性を検出するデバイスの開発を含む、幅広い用途がある。
【０１１６】
飽和レベルの個人内変動が、解剖学的脳因子、脳機能的結合因子と生化学的因子の少なくとも１つと相関されてもよい。たとえば、麻酔薬としてのプロポフォールの場合、ベースラインＧＡＢＡおよびグルタミン酸脳神経伝達物質レベルが関連する生化学的因子であってもよい。他の例では、脳幹、皮質領域、および／または脳葉の間の連関ならびに皮質折畳みが解剖学的脳因子であってもよい。これらの因子は特定の個人の飽和レベルの予測を助けることができる
次に、飽和時点および徐波振動レベルを判定する手順についてより詳しく説明する。
【０１１７】
時間−周波数分析では、窓サイズ＝３ｓかつ刻みサイズ＝４ｓである（Ｃｈｒｏｎｕｘ（登録商標）を使用した）マルチテーパスペクトル分析を使用して、０．５〜３０Ｈｚの範囲内の経時的な周波数パワースペクトルが算出される。対象となる特定の周波数帯、すなわち、β帯域（１５〜３０Ｈｚ）、α帯域（９〜１４Ｈｚ）、θ帯域（４〜８Ｈｚ）、および徐波帯域（０．５〜１．５Ｈｚ）におけるＥＥＧ絶対パワーおよび相対パワーの位相性変化が算出される。徐波（ＳＷ）時系列が、以下では徐波活動（ＳＷＡ）とも呼ばれる徐波範囲（０．５〜１．５Ｈｚ）における相対パワーとして定義される。活動は複数のチャネルにわたって平均される。オーダ２０のメジアンフィルタを使用して時間平滑化が実施される。
【０１１８】
通常、活動（ＳＷＡを含む）はすべての利用可能なチャネルにわたって平均される（各チャネルは特定のモンタージュ座標を有する電極に関連付けられる）。変形実施形態において、活動は電極位置に関連付けられる。これによって、脳の特定の領域にける活動に関する情報が得られる。一例では、前頭葉電極チャネルが平均され、頭頂葉電極チャネルが平均され、前頭葉活動と頭頂葉活動が比較される。別の例では、個々の電極チャネルでの活動がすべての利用可能なチャネルにわたって平均された活動と比較される。別の例では、互いに隣接する電極のチャネル、双極測定値、または任意の数の電極が比較される。双極誘導または平均基準電極法を使用してそれぞれ、電気活動の広域的な変化と局部的な変化の両方を、特に徐波スペクトル変化およびα帯域スペクトル変化に関して示すことができる。個々の電極間、特に前頭葉電極と頭頂葉電極の間の電圧差を使用して真性知覚消失が判定される。
【０１１９】
周波数特有の変化の関連するトポグラフィ画像分布を特定するために、スプライン補間を使用して対象となる実験時間領域全体にわたる各周波数帯について各電極座標における平均ＥＥＧパワーが算出される。
【０１２０】
瞬きアーチファクトを除去するために、ＶＥＯＧチャネルを解析する自動化アルゴリズム（Ｂｒａｉｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｅｒ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０）を使用して瞬きが特定される。独立成分分析（ＩＣＡ）を使用して、データドメインを瞬きの周りの時間間隔に制限することによって、残りのＥＥＧチャネルから瞬きアーチファクトが除去される。
【０１２１】
時間の関数として、ＳＷパワー経時変化は、３つの間隔を特徴とするＳ字形曲線を辿る。まず低ＳＷパワーのベースライン期間から始まり、次にＳＷパワーが着実に上昇し、最後にプラトーの期間（徐波活動飽和、すなわちＳＷＡＳ）に至る。
【０１２２】
この経時変化は以下の数式を使用してモデル化される。
【０１２３】
【数３】
2015521076.tif 000005
【０１２４】
上式において、｛ａ，ｂ，ｃ，ｄ｝はデータに適合される自由パラメータである。上式において、ｔは時間（分単位）を示す。
【０１２５】
最初の２つのパラメータ（ａおよびｂ）はベースラインおよびＳＷＡＳにおける活動レベルに関係している。パラメータｃおよびｄはＳＷＡ経時変化の動力学的特性（たとえば、上昇期間のタイミング）に関係している。
【０１２６】
ベースラインレベルおよびＳＷＡＳレベルは以下の数式を介して自由パラメータに関係付けられる。
【０１２７】
Ｒｂａｓｅｌｉｎｅ＝Ｒ（−∞）＝ａ
Ｒｓｗａｓ＝Ｒ（∞）＝ａ＋ｂ
自由パラメータは、モデルとデータＹの間の二乗和誤差を最小限に抑える条件付き最適化ルーチン（Ｍａｔｌａｂ（登録商標）におけるｆｍｉｎｃｏｎ）を使用して最適化される。
【０１２８】
【数４】
2015521076.tif 000006
【０１２９】
各パラメータは以下のように初期設定される。ａ＝ｐｅｒｃ（Ｙ，０．０５）、ｂ＝ｐｅｒｃ（Ｙ，０．９５）−ｐｅｒｃ（Ｙ，０．０５）、ｃ＝２５、ｄ＝３．５、ここで、「ｐｅｒｃ」はパーセンタイルを意味する。
【０１３０】
各パラメータは以下の範囲に制限される。１＜ａ＜１００、１＜ｂ＜１００、１＜ｃ＜１００、１＜ｄ＜１０。
【０１３１】
上記の数量（Ｅ）を最小限に抑えると、自由パラメータの最尤（ＭＬ）解が得られ、したがって、ＳＷＡ飽和レベルＲＳＷＡＳの推定値が得られる。
【０１３２】
図１７は、６０分の期間にわたる１人の被検者におけるＳＷパワー経時変化の一例を示す。３つの段階（ベースライン、上昇、ＳＷＡＳ）を明確に見ることができる。モデル適合は赤色で示されている。
【０１３３】
ベイズ理論およびラプラス近似が、ＳＷＡプラトー上の信頼区間を推定するのに使用され、これらの信頼区間を使用してタイミングを推定する。図１７に示されているように、推定すべき重要な時間はＴｒｉｓｅおよびＴＳＷＡＳである。
【０１３４】
推定されたパラメータの不確かさを推定するために、ベイズ推定が使用される。Ωを１組の自由パラメータを示すものとし、すなわち、Ω＝｛ａ，ｂ，ｃ，ｄ｝とする。ベイズ理論によってΩの事後分布を算出することができ、データＹを与える。
【０１３５】
Ｐｒ（Ω｜Ｙ）∝Ｐｒ（Ｙ｜Ω）Ｐｒ（Ω）
尤度関数Ｐ（Ｙ｜Ω）は（ガウス雑音を仮定する）ことによって与えられる。
【０１３６】
【数５】
2015521076.tif 000007
【０１３７】
上式において、経験的に残差分散として算出される分散雑音である。事前分布Ｐｒ（Ω）は一様な分布である。ラプラス近似を使用して、パラメータセット（Ω）についての事後共分散行列が算出される。この分散は以下の形をとる。
【０１３８】
Ｐｒ（Ω｜Ｙ）〜Ｎ（ΩＭＬ，Ｓ）
これは、最大尤度解を中心とし（すなわち、平均ΩＭＬを有し）、共分散行列Ｓ＝Ｈ−１＊２＊σ２（Ｈは４ｘ４行列である）を有するガウス分布としての事後分布への局部近似である。
【０１３９】
【数６】
2015521076.tif 000008
【０１４０】
上記の行列の各要素は次式によって与えられる。
【０１４１】
【数７】
2015521076.tif 000009
【０１４２】
上記の行列はパラメータΩ＝｛ａ，ｂ，ｃ，ｄ｝に関してＲ（ｔ）の一次導関数および二次導関数に依存する。これらの導関数は次式によって明示的に与えられる（行列Ｒｘｙは対称であり、下方の対角要素のみが与えられている）。
【０１４３】
Ｒａ＝１
Ｒｂ＝１／（Ｘ＋１）
Ｒｃ＝−（ｂＸ／（ｄ（Ｘ＋１）２））
Ｒｄ＝（ｂＸ（ｃ−ｔ））／ｄ２（Ｘ＋１）２）
Ｒａａ＝０
Ｒａｂ＝０
Ｒａｃ＝０
Ｒａｄ＝０
Ｒｂｂ＝０
Ｒｂｃ＝−Ｘ／（ｄ（Ｘ＋１）２）
Ｒｂｄ＝（Ｘ（ｃ−ｔ）／（ｄ２（Ｘ＋１）２）
Ｒｃｃ＝（２ｂＸ２）／（ｄ２（Ｘ＋１）３）−（Ｘｂ）／（ｄ２（Ｘ＋１）２）
Ｒｃｄ＝（Ｘｂ）／（ｄ２（Ｘ＋１）２）−（２ｂＸ２（ｃ−ｔ））／（ｄ３（Ｘ＋１）３）＋（Ｘｂ（ｃ−ｔ））／ｄ３（Ｘ＋１）２）
Ｒｄｄ＝（２ｂＸ２（ｃ−ｔ）２）／（ｄ４（Ｘ＋１）３）−（ｂＸ（ｃ−ｔ）２）／（ｄ４（Ｘ＋１）２）−（２ｂＸ（ｃ−ｔ））／（ｄ３（Ｘ＋１）２）
上記の数式において、Ｘは時間の関数であり、次式によって与えられる。
【０１４４】
【数８】
2015521076.tif 000010
【０１４５】
上記の数式は、モデルパラメータについて局部共分散行列Ｓの計算を可能にする。この行列を使用してベースラインとＳＷＡＳの両方について事後分散を算出してもよい。Ｓの要素を算出する際、Ｈの対角要素のみが使用される。このため、後述のオンライン推定のロバストネスが向上する。
【０１４６】
この２つのプラトーはモデルパラメータの線形結合であるので（Ｒｂａｓｅｌｉｎｅ＝ａ、ＲＳＷＡＳ＝ａ＋ｂ）、ラプラス近似の下でのプラトーの周辺事後分布もガウス分布になる。２つのプラトーの標準偏差は次式の通りである。
【０１４７】
【数９】
2015521076.tif 000011
【０１４８】
標準偏差の上記の測定値は、ＳＷパワーが増大を開始する瞬間を定義する時点Ｔｒｉｓｅを求めるために使用される。
【０１４９】
Ｔｒｉｓｅは、現在のモデル化された経時変化が、ラプラス近似に従ってベースライン推定値＋２標準偏差を超える瞬間として定義される。図１８はこのことを示している。ＳＷＡデータ１８０は最良適合局面１８２を得るために使用されている。ベースライン推定値１８４には２つの標準偏差の上限１８６が関連付けられている。Ｔｒｉｓｅ１８８は最良適合曲線１８２と上限１８６との交差点として定義される。
【０１５０】
ＳＷＡＳが生じる重要な瞬間（ＴＳＷＡＳ）を判定するために、以下の数量に対して実時間追跡が使用される。
【０１５１】
【数１０】
2015521076.tif 000012
【０１５２】
上式において、Ｘ（ｔ）＝ｅｘｐ（ｃ（ｔ）−ｔ）／ｄ（ｔ））は上記でオフラインモデルにおいて定義された通りである。数量ｆ（ｔ）は０と１の間で変動し、プラトー（ＳＷＡＳ）に達すると１に最も近くなる。
【０１５３】
ＴＳＷＡＳは、約９５％を超える信頼度で（２つの標準偏差）、ｆ（ｔ）が０．９を超える瞬間として求められる。図１９はこのことを示している。ｆ（ｔ）１９０には２つの標準偏差の下限１９２が関連付けられている。ＴＳＷＡＳ１９６は、ｆ（ｔ）１９０の０．９レベル１９４と下限１９２との交差点として定義される。
【０１５４】
ｆ（ｔ）上の信頼区間が誤差伝播理論を使用して算出される。ｆ（ｔ）の時間依存分散推定値は以下の公式によって与えられる。
【０１５５】
【数１１】
2015521076.tif 000013
【０１５６】
上式において、Ｓは、上記に定義されたように、すべての４つのモデルパラメータに関する共分散行列である。部分導関数ＲｃおよびＲｄは次式のように明示的に与えられる。
【０１５７】
【数１２】
2015521076.tif 000014
【０１５８】
このオフライン分析のロバストネスが図２０に示されており、ここでは、１６人の被検者においてタイミングパラメータが推定される。アルゴリズムによって得られたＴｒｉｓｅ時間およびＴＳＷＡＳ時間が垂直線によって示されている。比較的雑音の多いＳＷＡデータと比較すると、分析結果は合理的に選択されたＴｒｉｓｅおよびＴＳＷＡＳを表していることが分かる。
【０１５９】
上述のアルゴリズムは事前に記録されたデータを使用する。同じモデルをＳＷＡデータの実時間分析に使用して、被検者が麻酔薬を受けるときの被検者の反応の実時間監視を可能にしてもよい。この場合、データが逐次分析されてもよく（逐次学習）、その場合、次式のように、あらゆる新しいデータポイントを使用して事後分布が更新される。
【０１６０】
Ｐｒ（Ω｜Ｙ１，Ｙ２，．．．，Ｙｎ−１，Ｙｎ）∝Ｐｒ（Ω｜Ｙ１，Ｙ２，．．．，Ｙｎ−１）Ｐｒ（Ｙｎ｜Ω）
基本的に、事後分布によって与えられるデータポイント｛Ｙ１，．．．Ｙｎ−１｝は、新しいデータポイントが到着したときに事前分布になる。
【０１６１】
最初の数データポイントにはデータの全体的な形状（たとえば、ＳＷＡＳプラトー）に関する情報がほとんど含まれていないので、モデルパラメータに関する事前情報が必要である。
【０１６２】
すべての４つのパラメータに関するガウス事前情報（事前独立情報）は次式のように使用される。
【０１６３】
Ｐｒ（ａ，ｂ，ｃ，ｄ）＝Ｐｒ（ａ）Ｐｒ（ｂ）Ｐｒ（ｃ）Ｐｒ（ｄ）＝Ｎ（ｍａ，ｓａ）Ｎ（ｍｂ，ｓｂ）Ｎ（ｍｃ，ｓｃ）Ｎ（ｍｄ，ｓｄ）
上式において、｛ｍａ，ｍｂ，ｍｃ，ｍｄ｝＝｛１６，３８，２４，３．５｝および｛ｓａ，ｓｂ，ｓｃ，ｓｄ｝＝｛４，１０，４，１｝である。これらの値は、オフラインモデルを（一様事前情報と一緒に）１６人の被検者に適合し、適合されたパラメータの平均および標準偏差を新しい被検者に関する順次データの事前情報として求めることによって得られる。
【０１６４】
この逐次学習では、パラメータ推定値は時間の関数である（すなわち、ａ＝ａ（ｔ）、ｂ＝ｂ（ｔ）、ｃ＝ｃ（ｔ）、ｄ＝ｄ（ｔ））。したがって、モデル予測および２つのプラトーに関する予測も経時的に変動する。
【０１６５】
ＴｒｉｓｅおよびＴＳＷＡＳはオフライン推定の場合と同様に定義されるが、今回は４つのパラメータの実時間推定を使用して定義される。図２１および図２２は、オンラインデータ分析（上部パネル）およびオフラインデータ分析（下部パネル、図１８および図１９と同様）に関する曲線適合および推定ならびにこれらのタイミングの比較を示している。図２３はオンラインタイミング推定値とオフラインタイミング推定値の比較を示している。図示のサンプルデータセットにおいて、オンライン推定はどちらも対応するオンライン推定よりも早い。
【０１６６】
Ｓの対角要素に関する公式は、ガウス事前情報が導入されるのでオンライン推定とは異なる。
【０１６７】
【数１３】
2015521076.tif 000015
【０１６８】
オンラインパラメータおよびタイミングを推定するアルゴリズムについて以下に概略的に説明する。
【０１６９】
−Ωを初期設定する：Ω＝事前平均、現在の間隔＝「ベースライン」
−あらゆる新しい時点について、
＊新しいデータポイントを追加し、事後分布を更新する。
【０１７０】
＊モデル予測を更新する。
【０１７１】
＊ラプラス近似を使用して共分散行列Ｓを算出する。
【０１７２】
＊誤差伝播を使用してベースライン分散およびｖａｒ（ｆ（ｔ））を算出する。
【０１７３】
−モデル予測＞ベースライン＋２＊ｓｔｄ（ベースライン）
＞＞現在の間隔＝上昇
＞＞Ｔｒｉｓｅ＝現在の時間
−ｆ（ｔ）＋２＊ｓｔｄ（ｆ（ｔ））＞０．９５
＞＞現在の間隔＝飽和
＞＞ＴＳＷＡＳ＝現在の時間
上述のオンラインデータ分析では、麻酔薬に対する被検者の実時間反応を監視し、徐波活動が上述の徐波飽和プラトーまたはその近傍に位置するように用量を維持するように麻酔薬の用量を適合させることが可能である。このことは、必要以上の用量が投与される（罹患率および死亡率に対する短期的影響と長期的影響の両方によって術後回復に影響を与えることがある）ことも過度に少ない用量が投与される（長期的な精神的負担を生じさせる術中意識を伴うことがある）こともなく、患者に最適な麻酔が施される利点を有する。
【０１７４】
徐波活動が上述の徐波飽和プラトーまたはその近傍に位置するように最適な麻酔薬用量を維持するシステムについてより詳しく説明する。
【０１７５】
このシステムは、２つのモード、すなわち、閉ループおよび非閉ループにおいて動作してもよい。閉ループシステムは、測定されたＳＷＡＳ（および同じくα波振動）を使用して、ＳＷＡＳ目標が実現されるように薬物用量を変更する。非閉ループシステムは、薬物用量の変更およびターゲティングを、たとえば、バイスペクトルインデックモニタと同様に手動で実施できるようにＥＥＧ  ＳＷＡの監視を可能にする。この２つのモードは、臨床要件を融通性に富んだものにし、かつ侵害受容入力または薬理学的ドリフトが増大することに起因して必要になる薬物用量の固有振動を可能にすることができる。閉ループシステムは必要に応じて永久的なマニュアルオーバライドを有してもよい。
【０１７６】
図２４および図２５は、用量（たとえば、薬物投与率、または麻酔レベル、または効果部位濃度）と時間との関係を示すグラフを上部パネルに示している。下部パネルには、同時に検出される相対徐波活動が時間に対応して示されている。図２４には、ＳＷＡに対する用量の準瞬時（または少なくとも非常に急速な）効果をもたらす薬力学的特性および薬物動態学的特性を有する麻酔薬の例が示されている。図２５には、ＳＷＡに対する用量の遅延効果をもたらす薬力学的特性および薬物動態学的特性を有する麻酔薬の例が示されている。そのような遅延は、ＳＷＡＳが正しく求められるようにシステムにおいて考慮されてもよい。検出された相対徐波活動を分析することによって用量が求められ（２７０）、この用量がＳＷＡに影響を与える（２７２）。
【０１７７】
最適な用量を求めるための閉ループ麻酔監視ステップには、
１．ＥＥＧの完全性を検査し、たとえば、電極の緩み、範囲外、または低電圧が生じていないか検査する。したがって、ＥＥＤ電極レファレンシング構成を、たとえば、双極誘導構成と平均基準電極構成と基準電極導出構成とラプラスレファレンシング構成の少なくとも１つに設定する。低電圧ＥＥＧ信号を有する患者について予想される電圧範囲を変更し、電気パラメータ（定義およびバーストサプレッション比を含む）の適切なスケーリングを施す。
【０１７８】
２．患者プロフィール（たとえば、年齢、性別、体重、外科的不安プロフィール、特性不安プロフィール、以前の麻酔歴（手術の直前の麻酔歴を含む）など）をシステムに入力する。
【０１７９】
３．使用すべき麻酔薬を入力する。これによって、集団ベースの適切な薬物動態学的／動力学的モデルがロードされ、平均用量反応に基づくＳＷＡＳの予想される範囲が得られ、年齢および体重を含む指定された患者プロフィールの個人におけるこの薬物に関するＳＷＡＳレベルが推定される。薬物動態学的／動力学的モデルを使用して薬物投与計画に基づく有効部位濃度を求めてもよい。
【０１８０】
４．データベースおよび（特に併存疾患に対処する）臨床経験を使用して開始麻酔薬用量２５２を求め、このレベル２５２への急速注入を開始する。開始用量２５２は所与の個人に関して予想される飽和レベルよりもかなり低い。図２４および図２５に示されている例において、急速注入段階２５０の間、最初、ＳＷＡが増大を開始しないうちはＳＷＡに対する効果はほとんどない。たとえば、徐波活動の安定化を可能にすることと、薬物を投与してからＳＷＡに対する薬物の効果が生じるまでの遅延２５５を評価することの少なくとも一方を行うために、用量が開始用量レベルに維持される遅延段階２５３を含めてもよい。
遅延段階２５３によって、ＳＷＡはプラトーを示すことができるが、これはＳＷＡＳではない（その理由は、このプラトーが最大プラトーではなく、飽和が実現されず、さらに用量を増やすことによってＳＷＡがさらに増大するからである）。
【０１８１】
５．次いで、初期開始薬物用量２５２および薬物動態学的／薬力学的モデルに応じて決定されるより低速の用量ランプ２５６を使用してＳＷＡＳに接近する。図２４および図２５に示された例では、より低速の用量ランプの段階２５６の間、ＳＷＡは増大する（２５４）。
【０１８２】
６．より低速の用量ランプの段階２５６の間、上述のベイズＳＷＡＳ検出アルゴリズムを使用してＥＥＧ記録が分析され監視され、徐波活動レベルの上昇が検出され、それと同時に、バーストサプレッション比が監視される（以下のステップ７を参照されたい）。実時間アルゴリズムは、ＳＷ帯域における相対パワーがいつ増大するかを示し、特にＳＷＡがいつ上昇勾配を示すかを示すことができる指標を生成する。ＳＷＡＳレベル２６０が実現されると、薬物用量を変更して（たとえば、薬物供給速度を変更して）用量を最適な用量２５８に微調整することが可能になる（最適な用量２５８はＳＷＡＳが生じるレベルまたはそれよりもわずかに高いレベルまたはそれに近いレベルである）。この微調整（または「階段状」）段階２６２では所与の麻酔薬の薬物動態学的特性および薬力学的特性を考慮してもよく、それに応じて、血液脳関門を横切る移動に関する適切な速度定数および体内組織を通じた薬物の再分配を考慮して刻みサイズを変更してもよい。微調整段階２６２では、準最適用量が見られ、用量が最適用量の周りで増減する。最適用量２５８よりも低くなると、ＳＷＡはＳＷＡＳ２６０よりも低くなり、最適用量２５８以上になると、ＳＷＡはＳＷＡＳ２６０に留まる。したがって、用量が最適用量２５８の周りで変動すると、ＳＷＡは一時的にＳＷＡＳよりも低くなる。微調整（または「階段状」）段階２６２では、用量は最初、最適用量５８をオーバーシュートし、次いで飽和が観測された後、再び最適用量２５８よりも低くなることができる。ＳＷＡが再び飽和状態よりも低くなると、用量が再び増大されて最適用量２５８をオーバーシュートするが、このオーバーシュートは前述の反復時よりも弱い。このプロセスが繰り返され、反復的に最適用量２５８に近づき、精度が高まっていく。
【０１８３】
７．バーストサプレッション比の同時観測が行われる。バーストサプレッションは、バーストの期間および抑圧されたＥＥＧまたは平坦ＥＥＧの期間を交互に実施することを特徴とする。サプレッション期間は、持続時間が０．５秒よりも長く振幅が±５マイクロボルトである低電圧ＥＥＧ期間として定義されてもよい。バーストサプレッション分析では、広域的なパワーが評価されても、または特定の帯域におけるパワーのみが評価されてもよい。バーストサプレッション比ＢＳＲは、調査中の総エポック長に対する比較された抑圧状態の時間の割合として定義され、バーストサプレッション比が１００％であることは、ＥＥＧが変化しないことを示す。サプレッションが仮定される相対ＳＷＡ振幅は、初期信号の質に応じて調整されてもよい。ＢＳＲ評価に使用される測定窓またはエポック設定も、薬物のコンテキスト依存／半減期に依存し、したがって、これに基づいて変更されてもよい。
【０１８４】
８．バーストサプレッションは用量＞ＳＷＡＳのときに行われるので、ＢＳＲがしきい値を超えている場合、このことは、供給された薬物が必要量を超えていることを示す。ＢＳＲの値およびベイズアルゴリズム用量から得た個人のＳＷＡＳ反応プロフィールの知識は、特定の薬物動態学的・薬力学的モデルに関して調整された刻みサイズを示す。
【０１８５】
９．この個人のＳＷＡＳレベルが求められた後、この値が関連するデータベースに記憶され、したがって、将来の麻酔のためにこの個人においてＳＷＡＳをより迅速に求めることができ、かつこのＳＷＡＳを使用してＳＷＡＳ範囲の集団推定を改善して罹患率および死亡率を低下させることができる
１０．特定の薬物動態学的・薬力学的モデルに基づいて被検者の覚醒を推定してもよい。被検者の覚醒を予測するうえで観測されたＳＷＡを含む他の因子が考慮されてもよい。
【０１８６】
変形実施形態では、用量は上述のＳＷＡＳに関連する最適用量２５８よりも高いレベル、および特定のＢＳＲしきい値に関連するレベルに維持される。
【０１８７】
変形実施形態では、薬物投与率はＳＷＡ反応に対する作用に関して最適化される。たとえば、薬物投与率が高いと、ＳＷＡＳと最適用量との間にヒステリシスが生じ、最適用量を求めるうえでは薬物投与率が低い方がより好ましい。被検者因子を使用して薬物投与を通知してもよい。たとえば、心を悩ます被検者には意識を消失させるのにより多くの用量が必要になることがあり、開始用量２５２およびより低速の用量ランプの段階２５６が、ＳＷＡＳでの予想されるより多い用量に調整されてもよい。
【０１８８】
変形実施形態では、被検者の様々な考えられる特徴（年齢、性別、人間の前頭葉の灰白質の体積、外科的不安、特性不安、以前の麻酔歴、最近の睡眠不足、睡眠障害、睡眠行動）に関連するいくつかの異なる事前情報がデータベースに記憶され、特定の被検者プロフィールについて、最も適切な事前情報が判定され選択される。選択された事前情報はベイズＳＷＡＳ検出アルゴリズムにおいて使用される。
【０１８９】
変形実施形態では、意識消失からの覚醒時の行動の予測は意識消失の誘導時のＳＷＡの観測に基づく。たとえば、誘導時のＳＷＡの上昇勾配が、覚醒を特徴付けるために使用されるＳＷＡの低下を推定するうえで考慮される。別の例では、誘導の終了時の用量ＳＷＡＳヒステリシスが、覚醒の開始時のヒステリシスを推定するうえで考慮される。被検者情報を使用して、場合によっては、被検者情報に適合された薬物動態学的・薬力学的モデルを介して、個人のＳＷＡＳ反応プロフィールの予測を通知してもよい。このようにして、被検者情報を使用して、たとえば、意識消失の誘導および意識消失からの覚醒の後に同様なＳＷＡ行動をとるかそれとも異なるＳＷＡ行動をとるか、および予想されるＳＷＡ行動がどのように異なるかを予測してもよい。たとえば、心を悩ます被検者は、誘導に比較的長い時間がかかり、比較的短時間で覚醒することがある。被検者情報は、誘導時のＳＷＡの観測に基づいて覚醒のより正確で確実な予測を可能にすることができる
変形実施形態では、ベイズＳＷＡＳ検出アルゴリズムの信頼性を高めるためにα周波数帯からの情報が評価される。特に、α帯域活動の飽和、α帯域におけるパワーの割合、および紡錘波活動などの因子が評価されてもよい。α周波数帯からの情報を評価すると、ＳＷＡ情報の評価に加えて、意識消失および最適な薬物用量をさらに示すことが可能になる。これらの指標は、単一の指標として組み合わされても、または別個に検討されてもよい。これらの指標は、両者が一致する場合にのみ信頼できるものとみなされても、または一方の指標よりも別の指標の方が優先されてもよい。信頼性が最も高い最適な指標は被検者パラメータによって決定されてもよい。
【０１９０】
変形実施形態では、ＳＷＡは電極位置に関連付けられる。これによって、たとえば、広域的なＳＷＡが観測されるが、脳の特定の領域ではＳＷＡＳがまだ実現されていないことを示すことが可能になる。この場合、たとえば、用量を、他の場合には最適用量とみなされ得る量よりも多い用量に増大させてもよい。別の例では、頭頂葉ＳＷＡＳが観測されたときに最適用量が実現されたと判定してもよい。別の例では、前頭葉α帯域活動が観測されたときに最適用量が実現されたと判定してもよい。
【０１９１】
変形実施形態では、組み合わされた麻酔薬が被検者に投与される。たとえば、手順全体にわたってこの組合せが維持される場合（たとえば、常にある割合のプロポフォールがある割合のフルランと組み合わされる）、この組合せの最適用量は、単一の麻酔薬を使用する場合と同様に求められる。別の例では、第１の麻酔薬（プロポフォールなど）が麻酔の誘導に使用され、第２の麻酔薬（フルランなど）が知覚消失後の麻酔の維持に使用される。この場合、第１の麻酔薬は、単一の麻酔薬を使用する場合と同様に、ＳＷＡＳが観測されるまで投与される。その後、第１の麻酔薬の用量を低減させ、一方、第２の麻酔薬の用量を増大させる。最適な薬物用量が維持されるように、データベースから得られる既知のデータの助けを得て、特定の用量の第１の麻酔薬を適切な用量の第２の麻酔薬と等価にすることを指定する転換が使用されてもよい。代替としてまたは追加として、麻酔の維持には、用量が最適用量をわずかにオーバーシュートし、次いでＳＷＡＳが観測される期間と、用量が最適用量よりもわずかに少なくなり、次いでＳＷＡが再び飽和していない状態に低下する期間とが含まれる。麻酔薬の組成が変化するので、用量はＳＷＡＳの周りでのＳＷＡの変動を維持するように適合される。
【０１９２】
変形実施形態では、特に飽和レベルが判定された後でＳＷＡＳに維持されるように、ベイズＳＷＡＳ検出アルゴリズムの代わりに、カルマンフィルタがＳＷＡＳ検出アルゴリズムに使用される。
【０１９３】
個々の被検者に関して記録されたデータは、オフライン分析を受けてＳＷＡＳレベルが判定され、かつ（初期段階のために）ＳＷＡＳを生じさせるための予測される用量をより適切に推定するのを可能にするように、他の個人間特性（たとえば、磁気共鳴から得られる特性と付随する手術データおよび麻酔薬データ）と一緒に、中央データベースにアップロードされる。
【０１９４】
図２６は、上述のように徐波活動が前述のＳＷＡＳプラトーまたはその近傍に位置するように最適な麻酔薬用量を維持する用量制御ユニットを含むＳＷＡＳシステム１４を示している。
【０１９５】
図２７は、ＳＷＡＳシステム１４が従う手順を例示するフローチャートを示している。個人間特性および患者パラメータ４０４に関するオフラインデータが取り込まれ入力されて、データベース内の関連するパラメータ４０４に関するオフラインの既知のデータを使用して所与の患者に関するＳＷＡＳレベル４０２が予測される。そのようなパラメータ４０４には、年齢、性別、外科的不安、特性不安、履歴ＳＷＡＳレベル、既知のＭＲデータ（脳の解剖連関、皮質折畳み、前頭前ＶＢＭ、神経伝達物質レベルなど）、麻酔薬への曝露の履歴、麻酔の表現型ハンドリングの遺伝局面、睡眠履歴（障害、最近の行動、および一般的な行動を含む）などを含めてもよい。
【０１９６】
ＳＷＡＳレベルの予測はさらに、ＳＷＡＳ予測４０２にロードされる臨床因子４０６に関するパラメータによって通知される。臨床因子には、意識消失を誘導し維持するための所望の薬物様式（たとえば、薬剤）、予想される手術所要時間、予想される侵害受容負荷と侵害受容ドライブの少なくとも一方などを含めてもよい。ＳＷＡＳ予測４０２は、ロードされたパラメータ（患者パラメータ４０４および臨床パラメータ４０６）の相対的な重み付けと、パラメータの重み付けをサポートするためのサポートベクトル回帰などの機械学習を使用する。
【０１９７】
所与の患者４０２に関するＳＷＡＳレベルの予測値が得られた後、関連する薬物動態学的・薬力学的モデルがロードされ（４０８）、初期開始薬物用量が求められる（４１０）。
【０１９８】
適切な機器、たとえば、ＥＥＧ、ＥＭＧなどが患者に接続された後で心理学的・生理学的監視が開始する（４１４）。ＥＥＧ信号の完全性が各電極において検査され、たとえば、電極の緩み、範囲外、または低電圧が生じていないか検査される。したがって、ＥＥＤ電極構成およびレフェレンシングが、たとえば、双極誘導構成と平均基準電極構成と基準電極導出構成とラプラスレファレンシング構成の少なくとも１つに設定される。広域信号品質の心理学的監視と生理学的監視の少なくとも一方が実行され、低電圧ＥＥＧ信号を有する患者について電気パラメータ（定義およびバーストサプレッション比を含む）の適切なスケーリングが施されてもよい。このような患者の場合、低い広域的な平均が指標として使用され、したがって、バーストサプレッション比の定義を含む電気パラメータのいくつかにスケーリングが施される。心理学的・生理学的監視情報４１４を使用して、患者パラメータ、モデルパラメータ、およびバーストサプレッションパラメータに応じて患者に関する予想されるＥＥＧ電圧範囲が調整される。
【０１９９】
したがって、麻酔薬用量の供給が開始し（４１６）、患者の心理学的・生理学的監視が継続する（４１８）。患者のＥＥＧ反応が分析され、たとえば、スペクトル分析、相対スペクトル周波数、フィルタリング（たとえば、バンドパスを使用する）などを使用することによって処理される（４２０）。筋肉活性化、心臓活動、舌運動、眼球運動、瞬きなどの生理学的活動に起因するアーチファクトの除去が、たとえば、ＥＥＧとＥＭＧとＥＣＧの少なくとも１つなどの情報４２０による独立成分分析（ＩＣＡ）を使用して実行されてもよい。
【０２００】
患者から得られる患者心理理学的情報と患者生理学的情報の少なくとも一方は、実時間ベイズ誘導用のモデル、維持期間用の実時間カルマンフィルタリングモデル、バーストサプレッション比を使用し、被検者内患者パラメータ４２４の変動性を考慮して用量出力および電極構成の重み付けを決定することによってプロセス全体にわたって分析される。患者心理理学的情報と患者生理学的情報の少なくとも一方のそのような分析４２４を使用して、ＳＷＡＳレベル４２２を確立するように患者への麻酔薬の出力が調整される。患者は引き続き監視され、薬物用量出力が、ＳＷＡＳ４２８の個人内変動性に対処する（４２８）ように患者心理理学的情報と患者生理学的情報の少なくとも一方の分析４２４に応じて調節される。
【０２０１】
ＳＷＡＳレベルが確立すると、患者は維持期間に入り（４３０）、患者の監視が継続する（４１８）。患者を監視することによってＳＷＡＳが不安定であることが判明した場合、維持期間状態４３４に応じて用量出力を調整することによってＳＷＡＳの安定した維持を再確立することが試みられる。維持期間状態４３４では患者監視情報が分析され、患者が維持段階に留まるように用量の任意の再調整が通知され、このことは、実時間カルマンフィルタリング、バーストサプレッション比を含むいくつかの因子を考慮し、必要に応じて、薬物の差替えが行われる（４３４）場合にオンライン薬物動態学的・薬力学的モデルを使用することによって等価用量値を算出することによって行われる。
【０２０２】
患者の監視は覚醒段階まで継続する（４３６）。
【０２０３】
患者の監視によるデータは、上述のステップ全体にわたって記録され、オフラインＳＷＡＳモデルに適合される（４３８）。その後、データおよびモデル適合の広域データベースは、あらゆる記録されたデータを組み込むように更新され、それによって新しいオンラインデータが生成されＳＷＡＳモデル化が改善される。
【０２０４】
本発明について上記に純粋に一例として説明したが、本発明の範囲内で詳細を修正できることが理解されよう。
【０２０５】
特許請求の範囲に現れる参照番号は一例に過ぎず、特許請求の範囲に制限的な効果を有さないものとする。
【図１】
2015521076.tif 000018
【図２】
2015521076.tif 000019
【図３】
2015521076.tif 000020
【図４】
2015521076.tif 000021
【図５】
2015521076.tif 000022
【図６】
2015521076.tif 000023
【図７】
2015521076.tif 000024
【図１０】
2015521076.tif 000025
【図１１】
2015521076.tif 000026
【図１８】
2015521076.tif 000027
【図１９】
2015521076.tif 000028
【図２０】
2015521076.tif 000029
【図２１】
2015521076.tif 000030
【図２２】
2015521076.tif 000031
【図２３】
2015521076.tif 000032
【図２４】
2015521076.tif 000033
【図２５】
2015521076.tif 000034
【図２６】
2015521076.tif 000035
【図２７】
2015521076.tif 000036
【図８】
2015521076.tif 000037
【図９】
2015521076.tif 000038
【図１２】
2015521076.tif 000039
【図１３】
2015521076.tif 000040
【図１４】
2015521076.tif 000041
【図１５】
2015521076.tif 000042
【図１６】
2015521076.tif 000043
【図１７】
2015521076.tif 000044
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月3日(2015.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間の真性知覚消失状態を検出するデバイスであって、人間の頭皮に隣接する位置で検知される電気信号に基づく情報から、前記電気信号に含まれる振動の活動を検出するように動作可能な処理手段を含み、前記振動は徐波振動であり、前記処理手段は前記徐波振動の飽和を前記人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出するようにさらに動作可能である、デバイス。
【請求項２】
前記処理手段は、前記人間が前記真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカとして、前記徐波振動の活動の正の勾配に続く前記徐波振動の飽和点を検出することと、前記人間が前記真性知覚消失状態から脱したことを示すマーカとして、前記徐波振動の前記飽和に続く前記徐波振動の活動の負の勾配の立ち上がりを検出することとの少なくとも一方が可能である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記徐波振動の活動は、前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動は、広スペクトル帯域における電気信号のパワーの割合としての、徐波スペクトル帯域における電気信号のパワーである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記徐波スペクトル帯域は、０Ｈｚから５Ｈｚの間、より好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置し、前記広スペクトル帯域は前記徐波スペクトル帯域を含み、０Ｈｚから５０Ｈｚの間、より好ましくは０Ｈｚから３０Ｈｚの間に位置し、かつ
前記徐波振動の前記飽和に対応する活動は、２０％から１００％の間、より好ましくは３０％から９０％の間、さらにより好ましくは４０％から８０％の間である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記振動はα波振動をさらに含み、前記α波振動の活動は、前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動はαスペクトル帯域におけるパワーであり、前記処理手段は、前記α波振動を前記人間の前記真性知覚消失状態のマーカとして使用するようにさらに動作可能であり、前記αスペクトル帯域は、７Ｈｚから１５Ｈｚの間、より好ましくは８Ｈｚから１４Ｈｚの間、さらにより好ましくは８Ｈｚから１０Ｈｚの間と１２Ｈｚから１４Ｈｚの間の少なくとも一方に位置する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記処理手段は、前記検出された活動をリアルタイムで評価し、好ましくは、前記検出された活動を毎秒１０回、毎秒１回、または５秒に１回評価する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
好ましくは、前記真性知覚消失状態のマーカに基づいて用量投与出力を変化させるようになされた用量制御ユニットをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記用量制御ユニットは、マーカが前記真性知覚消失状態が存在しないことを示す場合に用量を増大させるように前記用量投与出力を変化させることと、マーカが前記真性知覚消失が存在することを示す場合に用量を低減させるように前記用量投与出力を変化させ、さらに好ましくは前記用量投与出力を維持することとの少なくとも一方を行う、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記用量制御ユニットは、薬物動態学的薬物モデルと薬力学的薬物モデルの少なくとも一方に基づいて前記用量投与出力を変化させることと、前記真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカに関連付けられた用量にまたは前記用量よりも多い量に前記用量投与出力を最適化することとの少なくとも一方を行う、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記処理手段は、前記真性知覚消失状態のマーカとしてバーストサプレッションマーカを検出するようにさらに動作可能であり、
好ましくは、前記バーストサプレッションマーカは、検出された信号が抑圧状態にある時間の割合であるバーストサプレッション比である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記抑圧状態では、徐波振動と低α波振動の少なくとも一方が低振幅を有し、
好ましくは、前記抑圧状態は、振動振幅が±１０マイクロボルト、±５マイクロボルト、または±２マイクロボルトの範囲内であることと、０．２秒、０．５秒、または１秒の持続時間であることとの少なくとも一方である、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記人間の前記頭皮上（または前記頭皮に隣接する位置）で前記電気信号を検知するように動作可能な検知手段を含み、
好ましくは、前記検知手段は前記人間の前記頭皮に固定されるようになされている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記検知手段は、前記デバイス全体にわたって非一様に分布して配置され、前記人間の前頭葉を検知する高密度の電極を含む、複数の電極を有し、
好ましくは、前記検知手段はバンドまたはヘッドバンドである、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
人間の真性知覚消失状態を検出する方法であって、前記人間の頭皮に隣接する位置で検知される電気信号に基づく情報を生成することと、前記電気信号に含まれる振動の活動を前記情報から検出することとを含み、前記振動は徐波振動であり、前記方法は前記徐波振動の飽和を前記人間の真性知覚消失状態のマーカとして検出することをさらに含む、方法。
【請求項１５】
前記人間が前記真性知覚消失状態に入ったことを示すマーカとして、前記徐波振動の活動の正の勾配に続く前記徐波振動の飽和点を検出することと、前記人間が前記知覚消失状態を脱したことを示すマーカとして、前記徐波振動の前記飽和に続く前記徐波振動の活動の負の勾配の立ち上がりを検出することとの少なくとも一方を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記徐波振動の活動は、前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動は、広スペクトル帯域における前記電気信号のパワーの割合としての、徐波スペクトル帯域における前記電気信号のパワーである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記徐波スペクトル帯域は、０Ｈｚから５Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから１．５Ｈｚの間に位置し、前記広スペクトル帯域は徐波スペクトル帯域を含み、０Ｈｚから５０Ｈｚの間、好ましくは０Ｈｚから３０Ｈｚの間に位置し、
好ましくは、前記徐波振動の前記飽和に対応する活動は、２０％から１００％の間、好ましくは３０％から９０％の間、より好ましくは４０％から８０％の間である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記振動はα波振動をさらに含み、前記α波振動の活動は前記情報を周波数ドメイン情報に変換することによって検出され、前記活動はαスペクトル帯域におけるパワーであり、前記処理手段は、前記α波振動を前記人間の前記真性知覚消失状態のマーカとして使用するようにさらに動作可能であり、前記αスペクトル帯域は、７Ｈｚから１５Ｈｚの間、好ましくは８Ｈｚから１４Ｈｚの間、より好ましくは、８Ｈｚから１０Ｈｚの間と１２Ｈｚから１４Ｈｚの間の少なくとも一方に位置する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記真性知覚消失状態のマーカとしてバーストサプレッションマーカを検出することをさらに含み、前記バーストサプレッションマーカは、検出された信号が抑圧状態にある時間の割合であるバーストサプレッション比である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
人間の真性知覚消失状態を検出するコンピュータプログラム製品であって、データ処理装置によって実行されたときに、請求項１４から１９のいずれか１項に記載の方法を実行するようになされたソフトウェアコードを有するコンピュータプログラム製品。
【国際調査報告】
2015521076.tif 000045
2015521076.tif 000046
2015521076.tif 000047