(57)【要約】  Ａβ産生抑制作用又はＢＡＣＥ１阻害作用を有する化合物における共通の部分構造である５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドを構築するための原料である５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸を、５−クロロピラジン−２−カルボン酸エステルから得られる５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸を脱炭酸することにより、工業的に有利に製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
2015514676.tif 000024
で表される化合物又はその塩を脱炭酸させる工程を含む、式（Ｖ）： 
【化２】
2015514676.tif 000025
で表される５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸若しくはその水和物、又は５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の塩若しくはその水和物の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）：
【化３】
2015514676.tif 000026
で表される化合物およびその塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2015514676.tif 000027
［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基である。］
で表される化合物又はその塩を加水分解する工程を含む、下記式（ＩＶ）：
【化５】
2015514676.tif 000028
で表される５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法。
【請求項４】
加水分解をアルカリ金属水酸化物を用いて行う、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2015514676.tif 000029
［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基である。］
で表される化合物又はその塩。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化７】
2015514676.tif 000030
［式中、Ｒ１は直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基である。］で表される化合物又はその塩を、銅塩の存在下にＢｒＺｎＣＦ２ＣＯＯＲ２とカップリングさせる工程を含む、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2015514676.tif 000031
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記［３］に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化９】
2015514676.tif 000032
［式中、Ｒ１は上記［６］に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩を塩素−臭素交換反応させることを含む、下記式（ＩＩ）：
【化１０】
2015514676.tif 000033
［式中、Ｒ１は上記［６］に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項８】
ｉ）式（Ｉ）：
【化１１】
2015514676.tif 000034
［式中、Ｒ１は上記［４］に記載の定義と同じである。］
で表される化合物又はその塩を塩素−臭素交換反応させて、式（ＩＩ）：
【化１２】
2015514676.tif 000035
［式中、Ｒ１は上記［４］に記載の定義と同義である。］、
で表される化合物又はその塩を合成する工程、
ｉｉ）該式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩と式、ＢｒＺｎＣＦ２ＣＯＯＲ２で表される化合物又はその塩とを銅塩の存在下にカップリングさせて、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2015514676.tif 000036
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記［３］に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩を合成する工程、
ｉｉｉ）該式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を加水分解して、式（ＩＶ）：
【化１４】
2015514676.tif 000037
で表される化合物又はその塩を合成する工程、及び
ｉｖ）該式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩を脱炭酸させる工程を含む、
式（Ｖ）：
【化１５】
2015514676.tif 000038
で表される５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸若しくはその水和物、又は５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の塩若しくはその水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ産生抑制作用又はベータサイトアミロイド前駆体タンパク質（以下、ＡＰＰという。）開裂酵素の阻害剤として有用な化合物を合成するための重要中間体である５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の製造方法およびその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
ＡＰＰの代謝産物であるアミロイドβ（以下、Ａβという。）タンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（以下、ＢＡＣＥ１又はベータセレクターゼという）により切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生抑制を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。ベータセクレターゼ阻害作用を有する縮合環化合物が、以下に示す特許文献１〜９等で報告されており、中でも特許文献１〜６には縮合アミノジヒドロチアジン誘導体およびＢＡＣＥ１阻害活性を有する化合物が記載されている。
【０００３】
上記の特許文献１−５及び７−８には下記式で表されるアミド化合物が多数記載されており、医薬品製造において重要な化合物である。
【化１】
2015514676.tif 000002
［式中、Ｒは水素、フッ素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル等を示す。］
【０００４】
上記化合物は、共通の部分構造として５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドを有しており、これらの化合物は、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の中間体から製造される。５−（ジフルオロメチルピラジン）−２−カルボン酸（ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ：１１７４３２１−０６−２）の製造方法は特許文献１の製造例１７に５−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として以下のスキームに示すような工程で製造することができることが記載されている。
【化２】
2015514676.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／０９１０１６号パンフレット
【特許文献２】米国特許第２００９−０２０９７５５号明細書
【特許文献３】日本国特許第４５２０５３３号公報
【特許文献４】米国特許第２０１０−００９３９９９号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１０／０３８６８６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１１／００５７３８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１１／００９８９７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１１／００９８９８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１１／１３８２９３号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２００３，Ｓｅｐ  ２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献３】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献４】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献５】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外５名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献６】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０．
【非特許文献７】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献８】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１の製造例１７に記載の５−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質とする上記スキームに示す方法によると工程４のアルデヒドからジフルオロメチルへと変換する際に脱酸素的フッ素化（Ｓｉｎｇｈ，Ｒ．Ｐ．；Ｓｈｅｅｖｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２）２５６１：Ｋｉｒｋ，Ｋ．Ｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（２００８），１２，３０５等）が必須となる。脱酸素的フッ素化剤としてはＤＡＳＴ：Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノサルファートリフルオリド、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ：［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド、ＴＦＥＤＭＡ：１，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ等が用いられる。これらの試薬は容易に購入でき、カルボニル基又は水酸基をフッ素化する小スケールの合成に汎用されている。しかしながら、これらの試薬は水と反応して猛毒かつガラス腐食性のフッ化水素が発生するため、反応の仕込み・後処理には注意が必要である。更には、これらの試薬は高価であり、取り扱いの安全性にも問題がある。このように工業的な生産に用いるには試薬の安定性や腐食性等の面から特殊な設備を必要とし、更に価格や取り扱いの安全性などの点でも問題があり、従来の製造方法には多くの課題が残されている。
したがって、本発明の課題は、特許文献１等に記載のＡβ産生抑制作用又はＢＡＣＥ１阻害作用を有する化合物における共通の部分構造である５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドを構築するための原料である５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は下記スキームで示すようにジフルオロブロモ酢酸エステルを５−ブロモピラジン−２−カルボン酸エステルと反応させて得られる５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸を脱炭酸させてジフルオロメチル基を導入する方法である。この方法によれば、製造工程において有毒なフッ化水素の発生もなく、特別な設備も必要ない。更には、これらの反応に用いる試薬は高価なものではなく、取り扱いの安全性にも問題がないものである。
【化３】
2015514676.tif 000004
【０００９】
したがって、本発明は
［１］式（ＩＶ）：
【化４】
2015514676.tif 000005
で表される化合物又はその塩を脱炭酸させる工程を含む、式（Ｖ）： 
【化５】
2015514676.tif 000006
で表される５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸若しくはその水和物、又は５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の塩若しくはその水和物の製造方法；
［２］式（ＩＶ）：
【化６】
2015514676.tif 000007
で表される化合物およびその塩；
［３］式（ＩＩＩ）：
【化７】
2015514676.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基である。］
で表される化合物又はその塩を加水分解する工程を含む、下記式（ＩＶ）：
【化８】
2015514676.tif 000009
で表される５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法；
［４］加水分解をアルカリ金属水酸化物を用いて行う、上記［３］に記載の製造方法；
［５］式（ＩＩＩ）：
【化９】
2015514676.tif 000010
［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基である。］
で表される化合物又はその塩；
［６］式（ＩＩ）：
【化１０】
2015514676.tif 000011
［式中、Ｒ１は直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基である。］で表される化合物又はその塩を、銅塩の存在下にＢｒＺｎＣＦ２ＣＯＯＲ２とカップリングさせる工程を含む、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2015514676.tif 000012
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記［３］に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法；
［７］式（Ｉ）：
【化１２】
2015514676.tif 000013
［式中、Ｒ１は上記［６］に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩を塩素−臭素交換反応させる工程を含む、下記式（ＩＩ）：
【化１３】
2015514676.tif 000014
［式中、Ｒ１は上記［６］に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法；
［８］ｉ）  式（Ｉ）：
【化１４】
2015514676.tif 000015
［式中、Ｒ１は上記［４］に記載の定義と同じである。］
で表される化合物又はその塩を塩素−臭素交換反応させて、式（ＩＩ）：
【化１５】
2015514676.tif 000016
［式中、Ｒ１は上記［４］に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩を合成する工程；
ｉｉ）該式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩と式、ＢｒＺｎＣＦ２ＣＯＯＲ２で表される化合物又はその塩とを銅塩の存在下にカップリングさせて、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2015514676.tif 000017
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記［３］に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩を合成する工程；
ｉｉｉ)該式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を加水分解して、式（ＩＶ）： 
【化１７】
2015514676.tif 000018
で表される化合物又はその塩を合成する工程；及び
ｉｖ)該式（ＩＶ）の化合物又はその塩を脱炭酸させる工程を含む、式（Ｖ）：
【化１８】
2015514676.tif 000019
で表される５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸、その水和物又はその塩の製造方法
に関する。
【００１０】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００１１】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上の式の記載に限定されるものではなく、塩を形成していてもよい。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。
【００１２】
本願明細書中において、塩とは、特にことわりが無い限り、具体的には、例えば、ハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、四級アンモニウム塩（アンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩など）、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられる。
【００１３】
本発明には、明細書に記載の化合物の同位体標識された化合物も含まれる。同位体標識された化合物は１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、式（Ｉ）の化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、化合物を構成する、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ等が含まれる。
【００１４】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００１５】
「直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が挙げられる。
【００１６】
「直鎖又は分岐のＣ１−６アルコキシ基」とは、上記のＣ１−６アルキル基に結合したオキシ基を意味し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基等の直鎖又は分枝状アルコキシ基が挙げられ、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基が挙げられる。
【００１７】
本発明の製造方法は、以下の反応スキームに示される。
【化１９】
2015514676.tif 000020
［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基、直鎖又は分岐のＣ１−６アルコキシ基などの置換基を有していてもよいベンジル基である。］
【００１８】
本発明の製造方法は、化合物（Ｉ）を原料として工程１から工程４の多段階の工程を経由する、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｖ）を製造する方法である。
化合物（Ｉ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品の化合物から当業者に公知の方法で製造することもできる。以下に、工程１から工程４について詳細に説明する。
【００１９】
工程１：
本工程は、化合物（Ｉ）の塩素−臭素交換反応により、化合物（ＩＩ）を得る工程である。
本工程における反応は、芳香族複素環ハロゲン化合物のハロゲン／ハロゲン交換反応に通常用いられている条件（例えば、Ｔ．Ｙａｊｉｍａ  ａｎｄ  Ｋ．Ｍｕｎａｋａｔａ，  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９７７，８９１）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
一方、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．ａｎｄ  Ｃｏｔｔｅｔ，Ｆ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，４１８１に記載のトリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）を用いる方法でハロゲン／ハロゲン交換反応で生成するトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）を留去しながら、平衡を偏らせることで効率よく反応が進行し、化合物（ＩＩ）を収率よく得ることができる。
【００２０】
具体的には、化合物（Ｉ）をアセトニトリル等の有機溶媒に溶解し、２当量のＴＭＳＢｒを加え、８０℃で反応させ副生するＴＭＳＣｌを減圧留去して反応の平衡を偏らせる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、室温〜１００℃であり、より好ましくは室温〜８０℃である。
【００２１】
工程２：
本工程は、ＢｒＣＦ２ＣＯＯＲ２と亜鉛を反応させて生成する有機亜鉛化合物ＢｒＺｎＣＦ２ＣＯＯＲ２と化合物（ＩＩ）とをカップリングさせて、化合物（ＩＩＩ）を得る工程である。
反応に用いる化合物（ＩＩ）は工程１で単離したものでも単離せずに反応液または後処理後に溶媒を置換した溶液をそのまま用いてもよい。
本工程における有機亜鉛化合物を得る反応は、α−ブロモ酢酸エステルと亜鉛を反応させて有機亜鉛化合物（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬）を生成させる通常用いられている条件（例えば、Ｓ．Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ，Ｂｅｒ．，２０，１２１０（１８８７）、Ｓ．Ｍ．Ｈａｎｎｉｃｋ，Ｙ．Ｋｉｓｈｉ．，Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．，４８，３８３３（１９８３），Ｋ．Ｔａｎａｋａ，Ｓ．Ｋｉｓｈｉｇａｍｉ，Ｆ．Ｔｏｄａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，４３３３（１９９１））等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。ＢｒＣＦ２ＣＯＯＲ２と亜鉛の反応は文献（Ｐ．Ｗ．Ｋｏｎａｓ，Ｊ．Ｊ．Ｐａｎｋｕｃｈ、Ｊ．Ｋ．Ｃｏｗａｒｄ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，２６１６）に記載と同様の条件で反応を行うことができる。さらに、文献（Ｄ．Ｊ．ＢＵＲＴＯＮ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ.ＥＡＳＤＯＮ，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，１９８８，２５）に記載のトリグライム中でブロモジフルオロ酢酸エチルを安定化させることができる。この反応を行う際の亜鉛の活性化にはＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、トリフルオロ酢酸等が用いられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジグライム、トリグライム、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば１０〜４０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜６時間である。
【００２２】
ＢｒＺｎＣＦ２ＣＯＯＲ２と化合物（ＩＩ）のカップリング反応は、銅試薬を用いる文献（Ｙ．Ｐａｎ，Ｃ．Ｐ．Ｈｏｌｍｅｓ，Ｄ．Ｔｕｍｅｌｔｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８９７）に記載の条件と同様の条件で反応させることができる。本反応に用いられる銅試薬としては一価の銅試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、臭化第一銅（ＣｕＢｒ）をあげることができる。有機亜鉛化合物の使用量は、原料に対して１〜３当量である。銅試薬の使用量は原料に対して１〜３当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害せず銅試薬を溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を挙げることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば１０〜４０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜４時間である。
化合物（ＩＩＩ）は反応の際にエステル交換が起こり、Ｒ１とＲ２が交換した化合物が混在することもある。
【００２３】
具体的には、例えば、トリグライム中に懸濁させた亜鉛粉末にＴＭＳＢｒを加え、７０℃で１時間以上撹拌して亜鉛粉末を活性化する。ＢｒＣＦ２ＣＯＯＲ２を１０〜３０℃で亜鉛粉末懸濁液に滴下し、工程１で得た化合物（ＩＩ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を０℃で加え、２０℃に昇温してＣｕＢｒを少量ずつ加える。反応終了後、反応液をトルエンで希釈し、塩酸および塩化ナトリウム水で洗浄する。得られたトルエン溶液をそのまま工程３に用いる。
【００２４】
なお、本工程２についてＢｒＺｎＣＦ２ＣＯＯＲ２を用いることなく、直接、銅の存在下、ハロピリジン又はハロベンゼンとＢｒＣＦ２ＣＯＯＲ２とを反応させる条件（Ｍ．Ｓ．Ａｓｈｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４３（２００２）９２７１、Ｙ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２７（１９８６）６１０３、Ｉ．Ｋｕｍａｄａｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，１２５（２００４）５０９）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。しかしながら、後述する参考例に示すように、化合物（ＩＩ）とＢｒＣＦ２ＣＯＯＲ２との銅を用いるカップリングでは分解が激しく化合物（ＩＩＩ）は１７％程度しか得られず、実用的ではなかった。
【００２５】
工程２ａ
本工程は、化合物（ＩＩＩ）をアミンと反応させて化合物（ＶＩ）を得る工程である。
反応に用いる化合物（ＩＩＩ）はエステル交換した化合物の混合物であってもよく、単離したものであっても単離せず後処理後の溶液のままでもよい。
反応条件としては、例えばアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、１−プロピルアミンやベンジルアミンを用いることができ、必要に応じてメタノール、エタノールやイソプロパノールなどの有機溶媒を用いる。反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間である。
【００２６】
工程３：
本工程は、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＶＩ）を加水分解して化合物（ＩＶ）を得る工程である。
反応に用いる化合物（ＩＩＩ）はエステル交換した化合物の混合物であってもよく、単離したものであっても単離せず後処理後の溶液のままでもよい。
反応条件としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液や水酸化カリウム水溶液を用いることができ、必要に応じてメタノールやエタノールなどの有機溶媒を用いる。反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間である。
【００２７】
化合物（ＩＶ）はフリー体であっても塩であってもよく、水和物であってもよい。例えば、塩としてはアルカリ金属塩又は有機アミン塩であれば、限定されないが、好ましくはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ベンジルアミン塩、ピリジン塩、イソプロピルアミン塩等を挙げることができる。
【００２８】
工程４：
本工程は、化合物（ＩＶ）を脱炭酸反応によって化合物（Ｖ）に変換する工程である。
本工程に用いる化合物（ＩＶ）はフリー体であっても塩であってもよい。
本反応はカルボン酸の脱炭酸に通常用いる条件と同様の方法で反応を行うことができる。特に２−アリル−２，２−ジフルオロ酢酸の脱炭酸を行う条件（Ｈ．Ａｍｉｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１３（２０１１）５５６０）に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
【００２９】
本工程は、酸性物質である化合物（ＩＶ）のフリー体をそのままあるいは別途酸を添加して酸性条件下で反応を行うことが好ましく、用いる酸としては、例えば、リン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。
化合物（Ｖ）はフリー体であっても塩であってもよく、フリー体においては無水物であっても水和物であってもよい。
【００３０】
以上が化合物（Ｖ）の製造方法の代表例であるが、化合物（Ｖ）の製造方法における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。化合物（Ｖ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｖ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。同様に、化合物（Ｖ）が化合物（Ｖ）の塩として得られる場合、化合物（Ｖ）のフリー体に、常法に従って変換することができる。
【００３１】
以下、本発明を実施例及び参考例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語であり、いくつかの略語は以下に示す。
ＤＭＡ；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸
ＮＭＰ；１−メチル−２−ピロリドン
ＴＭＳＣｌ；トリメチルシリルクロリド
ＴＭＳＢｒ；トリメチルシリルブロミド
臭化第一銅；ＣｕＢｒ
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｔ；トリプレット、ｑ；カルテット、ｂｒ；ブロード。
ＨＰＬＣ：島津製作所  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）
ＮＭＲ：日本電子株式会社  ＪＮＭ−ＡＬ４００型  核磁気共鳴装置（４００ＭＨｚ）
【００３２】
以下の実施例及び参考例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
【００３３】
実施例１
５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｖ）の合成
【化２０】
2015514676.tif 000021
［式中、Ｒ１はメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３はメチル基である。］
【００３４】
（１−１）５−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（ＩＩ）の合成
（１−１）−Ａ：
５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１３８．０ｇ，０．８００ｍｏｌ）とアセトニトリル（６９０ｍＬ）の混合溶液に窒素雰囲気下、ＴＭＳＢｒ（２０７．６ｍＬ，１．６ｍｏｌ）を加え、８０℃にて２０分間撹拌した。８０℃にて減圧下（常圧〜９４０ｈＰａ）撹拌しながら約１３８ｍＬを留出させた後、アセトニトリル（１３８ｍＬ）を加え、引き続き８０℃にて減圧下（常圧〜８７５ｈＰａ）約１３８ｍＬを留出させた。反応液を室温付近まで冷却後、６．３％炭酸水素ナトリウム水溶液（１１０４ｇ）および酢酸エチル（３４０ｍＬ）を加えた。混合液を分液し、水層に更に酢酸エチル（６９０ｍＬ）で再抽出した。得られた２つの有機層を混合して５％食塩水（３６３ｇ）で洗浄した。得られた有機層を６０℃にて減圧濃縮し、ＤＭＡを加えて、さらに６０℃にて減圧濃縮することで、標記化合物（ＩＩ）をＤＭＡ溶液として１８２７．０ｇ（標記化合物として１４５．３ｇ，収率：８４％）を得た。ＤＭＡ溶液中の標記化合物（ＩＩ）の定量はＨＰＬＣにて実施した。このＤＭＡ溶液中の原料（Ｉ）と標記化合物（ＩＩ）の比率はＨＰＬＣにて３．９：９６．１であった。
標記化合物のＮＭＲデータは以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），９．０１（３Ｈ，ｓ），９．０１（２Ｈ，ｍ)
【００３５】
ＨＰＬＣは下記の条件で行った。
【表１】
2015514676.tif 000022
【００３６】
（１−１）−Ｂ：
５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（３０．０ｇ，０．１７４ｍｏｌ）とアセトニトリル（１２０ｍＬ）の溶液に窒素雰囲気下、ＴＭＳＢｒ（４５．１ｍＬ，０．３４８ｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃にて加熱減圧下（常圧〜８００ｈＰａ）にて５時間かけて撹拌しながら約１０５ｍＬを留出させた。反応液を０℃に冷却後、水（１５０ｍＬ）を内温１〜８℃に制御しながら加え、０℃にて１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水（１２０ｍＬ）で洗浄して５０℃にて減圧乾燥し標記化合物（ＩＩ）を褐色固体として３５．０ｇ（収率：９３％）を得た。（Ｉ）と（ＩＩ）の比率はＨＰＬＣにて１．１：９８．９であった。
【００３７】
（１−２）：５−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（ＩＩＩ）
亜鉛末（４６．０ｇ，０．７０３ｍｏｌ）とトリグライム（３５２mL）の混合液に窒素雰囲気下、ＴＭＳＢｒ（９．１２ｍＬ，０．０７０ｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。混合液を室温に冷却後、ブロモジフルオロ酢酸エチル（１０８．６ｍＬ，０．８４７ｍｏｌ）を内温１８〜３１℃で制御しながら加え、２０℃にて３０分間撹拌した後１０℃に冷却した。この反応液にブロモピラジン−２−カルボン酸メチルのＤＭＡ溶液（９１４ｇ，原料（ＩＩ）として７２．７ｇ，０．３３５ｍｏｌ）をＤＭＡ（１６６ｍＬ）で洗い込みながら加えた後、２０℃に加温した。臭化銅（ＣｕＢｒ，１００．９ｇ，０．７０３ｍｏｌ）を１／５ずつ１時間かけて加え、３０分間撹拌した。トルエン（１４０９ｍＬ）、１０％食塩水（７０５ｇ）、５Ｍ塩酸（７０５ｍＬ）の混合液を１０℃以下に冷却し、これに反応液を加え、激しく撹拌した。混合物を分液し、得られた有機層を５．７％食塩水（７０５ｇ）で洗浄後、２．９％食塩水（７０５ｇ）で洗浄し、標記化合物（ＩＩＩ）をトルエン溶液として１３７８ｇを得た。化合物（ＩＩＩ）はメチル及びエチルエステルの４種の誘導体の混合物として得られ、本工程の収率は１００％として次工程に直接用いた。
【００３８】
エステル交換により得られた各エステル化合物のＮＭＲデータは以下のとおりである。
５−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），９．２９（２Ｈ，ｍ）
【００３９】
５−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．２９（２Ｈ，ｍ）
【００４０】
５−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）,３．８８（３Ｈ，ｓ）,４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．２９（２Ｈ，ｍ）
【００４１】
５−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．２９（２Ｈ，ｍ）
【００４２】
（１−３）−Ａ：５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（ＩＶ）のベンジルアミン塩の合成
前工程（１−２）で得られた５−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（ＩＩＩ）のトルエン溶液（１３７８ｇ，前工程の収率を１００％として０．３３５ｍｏｌ）に水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，２６８ｍＬ，１．３４ｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に濃塩酸（３２ｍＬ）を加えて分液後、有機層に更に水（４４ｍＬ）を加えて分液した。得られた２つの水層を混合し、水層に酢酸イソプロピル（７３２ｍＬ）および濃塩酸（１０２ｍＬ）を加えた。混合物を分液し、水層に更に酢酸イソプロピル（３６６ｍＬ）を加えて分液した。得られた２つの有機層を混合後、２−プロパノール（１０９８ｍＬ）を加え、ベンジルアミン（１０９．７ｍＬ，１．００ｍｏｌ）を内温１６〜２０℃に制御しながら加え、懸濁液を室温にて２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、２−プロパノール（１７４ｍＬ）で洗浄して６０℃にて減圧乾燥し標記化合物を淡褐色固体として１１５．６ｇ (ＩＶのベンジルアミン塩、メチルエステル（ＩＩ）からの収率：８０％) を得た。
得られた標記化合物のＮＭＲデータは以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０２（４Ｈ，ｓ），７．３８（１０Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
【００４３】
（１−３）−Ｂ：５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（ＩＶ）のカリウム塩
亜鉛末（４．５８ｇ，０．０７０ｍｏｌ）とトリグライム（３５mL）の混合液に窒素雰囲気下、ＴＭＳＢｒ（０．９１ｍＬ，０．００７ｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。混合液を室温に冷却後、ブロモジフルオロ酢酸エチル（１０．８ｍＬ，０．０８４ｍｏｌ）を内温２２〜２７℃で制御しながら加え、２０℃にて３０分間撹拌した後０℃に冷却した。この混合液に５−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（ＩＩ、７．２３ｇ，０．０３３ｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１０６ｍL）を加えた後、２０℃に加温して臭化銅（ＣｕＢｒ，１０．０ｇ，０．０７０ｍｏｌ）を１／５ずつ１時間かけて加え、３０分間撹拌した。トルエン（１４０ｍＬ）、６．３％食塩水（１１１ｇ）、濃塩酸（２９．４ｍＬ）の混合液に氷冷下、反応液を加えて激しく撹拌した。混合物を分液し、得られた有機層を５．７％食塩水（７０ｇ）で洗浄後、２．９％食塩水（７０ｇ）で洗浄し、５−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（ＩＩＩ）のトルエン溶液として１３６ｇを得た。
５−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（ＩＩＩ）のトルエン溶液（３４．０ｇ、前工程の収率を１００％として８．３３ｍｍｏｌ）に水（３ｍL）と水酸化カリウム水溶液（４８％，４．８７ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液を分液後、有機層に更に水（１ｍＬ）を加えて分液し、得られた２つの水層を混合した。水層にメタノール（２０ｍＬ）を加え、氷冷にて１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄して５０℃にて減圧乾燥し標記化合物（ＩＶのカリウム塩）を黄土色固体として１．８３ｇ 得た。得られた標記化合物の水分含量は５．９３％であり、フリー体としての含量はＨＰＬＣによる絶対検量線により７２．５％であった(メチルエステル（ＩＩ）からの収率：７３％)。
ＮＭＲデータは以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
水分含量はカールフィッシャー法で測定し、ＨＰＬＣは（１−１）−Ｂと同様の条件を適用した。保持時間：７．０分（ＩＶ）
【００４４】
（１−３）−Ｃ：５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（ＩＶ）のカリウム塩
亜鉛末（２．２９ｇ，０．０３５ｍｏｌ）とトリグライム（１７．５mL）の混合液に窒素雰囲気下、ＴＭＳＢｒ（０．４５ｍＬ，０．００４ｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。混合液を室温に冷却後、ブロモジフルオロ酢酸エチル（５．４１ｍＬ，０．０４２ｍｏｌ）を内温２２〜２７℃で制御しながら加え、２０℃にて３０分間撹拌した後０℃に冷却した。この反応液に５−ブロモピラジン−２−カルボン酸イソプロピル（ＩＩ、４．４８ｇ，０．０１７ｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５１ｍL）を加えた後、２０℃に加温して臭化銅（ＣｕＢｒ，５．０２ｇ，０．０３５ｍｏｌ）を１／５ずつ１時間かけて加え、３０分間撹拌した。トルエン（７０ｍＬ）、６．３％食塩水（５５．５ｇ）、濃塩酸（１４．７ｍＬ）の混合液に氷冷下、反応液を加えて激しく撹拌した。混合物を分液し、得られた有機層を５．７％食塩水（３５ｇ）で洗浄後、２．９％食塩水（３５ｇ）で洗浄し、５−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸イソプロピル（ＩＩＩ）のトルエン溶液として７４．２ｇを得た。
５−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸イソプロピル（ＩＩＩ）のトルエン溶液（３７．１ｇ、前工程の収率１００％として８．３３ｍｍｏｌ）に水（３ｍL）と水酸化カリウム水溶液（４８％，４．８７ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。水（１ｍL）を加えて反応液を分液後、有機層に更に水（１ｍＬ）を加えて分液した。得られた２つの水層を混合し、水層にメタノール（２５ｍＬ）を加え、氷冷にて１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄して５０℃にて減圧乾燥し標記化合物（ＩＶのカリウム塩）を黄土色固体として１．９９ｇ 得た。得られた標記化合物（ＩＶのカリウム塩）の水分含量は５．９６％であり、フリー体としての含量はＨＰＬＣによる絶対検量線により７０．８％であった(イソプロピルエステル（ＩＩ）からの収率：７８％)。
【００４５】
（１−３）−Ｄ：５−［１，１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボン酸アミド（ＶＩ）の合成
（１−３）−Ｂにて得た５−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（ＩＩＩ）のトルエン溶液（６．８０ｇ、前工程の収率１００％として１．６７ｍｍｏｌ）にメチルアミンのメタノール溶液（９．８Ｍ，０．５２ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え室温にて４５時間撹拌した。さらに９．８Ｍメタノール溶液（０．５２ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（１ｍＬ）を加えて２４時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加えて氷冷にて３．５時間撹拌後、析出した固体をろ取し、トルエンおよび水（各０．５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を室温にて減圧乾燥し標記化合物(ＶＩ，２２４ｍｇ、収率：５５％) を白色固体として得た。
得られた標記化合物のＮＭＲデータは以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．０２−９．０９（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｍ）
【００４６】
（１−４）−Ａ：５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｖ）の合成
５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（ＩＶ）のベンジルアミン塩（１１０ｇ，０．２４５ｍｏｌ）と水（４６０ｍＬ）の混合液にトルエン（５５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，１２７ｍＬ）を加えて分液した。得られた水層に８５％リン酸（１２１ｍＬ，１．７８ｍｏｌ）を加え１１０℃にて２４時間撹拌した後、室温に冷却した。４８％水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍｌ）を加え１１０℃にて２２時間撹拌して室温に冷却した。酢酸イソプロピル（４１２ｍＬ）および濃塩酸（２１０ｍＬ）を加え、混合物中の不溶物をろ過にて除去し残渣を酢酸イソプロピル（１３７ｍＬ）で洗浄した。得られた混合溶液を分液し、水層に更に酢酸イソプロピル（５５０ｍＬ）を加えて分液した。得られた２つの有機層を混合し、水（１６５ｍＬ）にて６回洗浄後、６つの水洗液を混合して酢酸イソプロピル（５５０ｍＬ）を加えて分液した。得られた２つの有機層を混合し、５０℃にて減圧濃縮した。得られた濃縮液（約９３ｍＬ）を２０℃に冷却してｎ−ヘプタン（１５５ｍＬ）を１時間かけて加えた後、−１０℃に冷却した。析出した固体をろ取し、ｎ−ヘプタン（５３ｍＬ）で洗浄して５０℃にて減圧乾燥し標記化合物（Ｖ、２９．１ｇ、収率：６６％）を黄色固体として得た。
得られた標記化合物（Ｖ）のＮＭＲデータは以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），１４．０（１Ｈ，ｂｒ）
【００４７】
（１−４）−Ｂ：５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｖ）の合成
５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（ＩＶ）のベンジルアミン塩（２１４ｇ，０．４９５ｍｏｌ）の湿体２３５ｇ（２−プロパノールを含む）とトルエン（１０７０ｍＬ）の混合液に水（３０３ｍＬ）および４８％水酸化ナトリウム水溶液（６８.３ｍＬ）を加えて分液した。有機層に更に水（１０７ｍＬ）を加えて分液し、得られた２つの水層を混合した。水層にシクロペンチルメチルエーテル（２１４１ｍＬ）および濃塩酸（１６５ｍＬ）を加えて有機層を分離した。
水層に更にシクロペンチルメチルエーテル（９６３ｍＬ）を加えて分液した。シクロペンチルメチルエーテル（１０７ｍＬ）で容器を洗い込み、得られた３つの有機層を混合した。その混合物を９０℃にて３０時間撹拌して室温に冷却後、水（８２８ｍＬ）および４８％水酸化ナトリウム水溶液（５４．６ｍＬ）を加えた。混合物を分液後、有機層に更に水（１０７ｍＬ）を加えて分液し、得られた２つの水層を混合した。酢酸イソプロピル（２１４１ｍＬ）および濃塩酸（８６．６ｍＬ）を加えて分液し、水層に更に酢酸イソプロピル（１０７０ｍＬ）を加えて抽出した。得られた２つの有機層を混合後、水（３２１ｍＬ）にて洗浄した。清澄ろ過にて有機層中の不溶物を除去し、残渣を酢酸イソプロピル（１０７ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を５０℃にて減圧濃縮し、得られた濃縮液（約１８８ｍＬ）に酢酸イソプロピル（４６ｍＬ）を加え、３０℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（６４０ｍＬ）を１時間かけて加えた後、−１０℃に冷却した。析出した固体をろ取し、ｎ−ヘプタン（１１７ｍＬ）で洗浄して５０℃にて減圧乾燥し標記化合物（Ｖ、６８．２ｇ、収率：７９％）を肌色固体として得た。
【００４８】
（１−４）−Ｃ：５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（Ｖ）の合成
（１−３）−Ｂにて得た５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（ＩＶ）のカリウム塩（１．００ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）に水（２ｍＬ）と酢酸イソプロピル（４ｍＬ）を加えた混合液に濃硫酸（０．６０ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えて分液した。水層に更に酢酸イソプロピル（４ｍＬ）を加えて分液し、得られた２つの有機層を混合した。得られた酢酸イソプロピル溶液を７５℃にて１６．５時間撹拌後、さらに８０℃にて６時間撹拌して室温に冷却した。反応液をろ過して酢酸イソプロピル（４ｍＬ）にて洗浄し、ろ液に水（４ｍＬ）および４８％水酸化カリウム水溶液（９７３ｍｇ，８．３３ｍｍｏｌ）を加えて分液した。水層に濃塩酸（０．８３ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷にて１７時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水（０．５ｍＬ）で洗浄して５０℃にて減圧乾燥し標記化合物（Ｖ、３７１ｍｇ、収率：６４％）を淡褐色固体として得た。
【００４９】
（１−４）−Ｄ：５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸カリウム塩（Ｖのカリウム塩）の合成
（１−３）−Ｃにて得た５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（ＩＶ）のカリウム塩（１．００ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）に水（２ｍＬ）と酢酸イソプロピル（４ｍＬ）を加えた混合液に濃硫酸（０．６０ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えて分液した。水層に更に酢酸イソプロピル（４ｍＬ）を加えて分液し、得られた２つの有機層を混合した。得られた酢酸イソプロピル溶液を７５℃にて１６．５時間撹拌後、さらに８０℃にて６時間撹拌して室温に冷却した。反応液をろ過して酢酸イソプロピル（１ｍＬ）にて洗浄し、ろ液に４８％水酸化カリウム水溶液（９７３ｍｇ，８．３３ｍｍｏｌ）とメタノール（４ｍＬ）の混合液を加えた。氷冷にて１７時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸イソプロピル（１ｍＬ）で洗浄して５０℃にて減圧乾燥し標記化合物（Ｖのカリウム塩、４３３ｍｇ、収率：６３％）を淡褐色固体として得た。
得られた標記化合物のＮＭＲデータは以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
【００５０】
参考例
【化２１】
2015514676.tif 000023
【００５１】
５−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩ）と［５−（エトキシカルボニル）ピラジン−２−イル］（ジフルオロ）酢酸（ＩＸ）の混合物の合成
銅粉（２８６ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．５ｍＬ）の混合液に窒素雰囲気下、ＴＦＡ（１１ｕＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。５−ブロモピラジン−２−カルボン酸エチル（ＶＩＩ，３４７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（２８９ｕＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて分液し、得られた有機層を５％食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、４０℃にて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、ｎ−へキサン）にて精製して標記化合物（ＶＩＩＩ）を３０．９ｍｇ（収率：８％）、（ＩＸ）を３４．９ｍｇ（収率：９％）得た。
【００５２】
得られた標記化合物（ＩＸ）のＮＭＲデータは以下のとおりである。
［５−（エトキシカルボニル）ピラジン−２−イル］（ジフルオロ）酢酸（ＩＸ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｓ）
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明の製造方法により、Ａβ産生抑制作用又はＢＡＣＥ１阻害作用を有する化合物における共通の部分構造である５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドを構築するための原料である５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸を工業的に有利に製造することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月9日(2013.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
2015514676.tif 000039
で表される化合物又はその塩を脱炭酸させる工程を含む、式（Ｖ）： 
【化２】
2015514676.tif 000040
で表される５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸若しくはその水和物、又は５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の塩若しくはその水和物の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）： 
【化３】
2015514676.tif 000041
で表される化合物およびその塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2015514676.tif 000042
［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基である。］
で表される化合物又はその塩を加水分解する工程を含む、下記式（ＩＶ）：
【化５】
2015514676.tif 000043
で表される５−［カルボキシ（ジフルオロ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法。
【請求項４】
加水分解をアルカリ金属水酸化物を用いて行う、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2015514676.tif 000044
［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基である。］
で表される化合物又はその塩。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化７】
2015514676.tif 000045
［式中、Ｒ１は直鎖又は分岐のＣ１−６アルキル基である。］で表される化合物又はその塩を、銅塩の存在下にＢｒＺｎＣＦ２ＣＯＯＲ２とカップリングさせる工程を含む、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2015514676.tif 000046
［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項３に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項７】
ｉ）式（Ｉ）：
【化９】
2015514676.tif 000047
［式中、Ｒ１は請求項６に記載の定義と同じである。］
で表される化合物又はその塩を塩素−臭素交換反応させて、式（ＩＩ）：
【化１０】
2015514676.tif 000048
［式中、Ｒ１は請求項６に記載の定義と同義である。］、
で表される化合物又はその塩を合成する工程；
ｉｉ）該式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩と式、ＢｒＺｎＣＦ２ＣＯＯＲ２で表される化合物又はその塩とを銅塩の存在下にカップリングさせて、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2015514676.tif 000049
［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項３に記載の定義と同義である。］
で表される化合物又はその塩を合成する工程；
ｉｉｉ）該式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を加水分解して、式（ＩＶ）：
【化１２】
2015514676.tif 000050
で表される化合物又はその塩を合成する工程；及び
ｉｖ）該式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩を脱炭酸させる工程を含む、
式（Ｖ）：
【化１３】
2015514676.tif 000051
で表される５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸若しくはその水和物、又は５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の塩若しくはその水和物の製造方法。
【国際調査報告】
2015514676.tif 000052
2015514676.tif 000053
2015514676.tif 000054