(57)【要約】  本明細書には、薬剤投与装置（例えば、重合体の腟内リング）および関連の製法および処置法が開示される。幾つかの実施態様において、複合押し出し法および射出成型法を含む薬剤投与装置の製法が開示される。好適な放出プロファイルおよびその他の特徴をもつ薬剤投与装置を製造するために、これらの方法と関連した様々な製造パラメーターを最適化することができる。とりわけ、製造中にシステム中に導入されるエネルギーを低下させると、予期されなかったことには、特に大型分子の薬剤の場合に、または比較的低い薬剤負荷または薬剤の粒度を使用する装置において、改善された放出プロファイルを伴う薬剤投与装置をもたらすことができる。【選択図】図３
2015505707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤投与装置を製造する方法であって、
混合物を形成するために、１種以上の薬剤と、１種以上の賦形剤と、および１種以上の重合体とを混合する工程と、
押し出し物を形成するために、押し出しシステムを使用して該混合物を押し出す工程と、および
射出成型システムを使用して、前以て決定された形状をもつ薬剤投与装置に該押し出し物の少なくとも一部を射出成型する工程と
を有し、
前記混合物が、
約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍ間の押し出しスクリューの回転速度を使用して、押し出しシステム中を押し出された混合物であるか、
約７０度Ｃ〜約９０度Ｃ間のバレル温度を使用して前記押し出しシステム中を押し出された混合物であるか、
約１４００バール〜約１７００バール間の圧力下で成型された混合物であるか、そして
約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ間の直径をもつ円のものと等しい断面積をもつノズルを通して金型中に射出された混合物である、
うちの少なくとも一つの混合物である、
該装置を製造する方法。
【請求項２】
前記１種以上の薬剤が酢酸ロイプロリドを含み、前記１種以上の賦形剤がポリソルベート８０を含み、そして１種以上の重合体がエチレン−ビニル−アセテート（ＥＶＡ）コポリマーおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１種以上の重合体がＥＶＡ  ２８−４０、ＥＶＡ  １８−１５０およびＰＥＧ  ４０００を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記混合物が４４．３重量百分率のＥＶＡ  ２８−４０、８．０重量百分率のＰＥＧ４０００、１．０重量百分率のポリソルベート８０、４４．３重量百分率のＥＶＡ  １８−１５０および２．４重量百分率の酢酸ロイプロリドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記混合物が、約０．５ｋｇ／時間〜約２．０ｋｇ／時間の速度で押し出しシステム中に供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記混合物が、約２．０ｋｇ／時間未満の速度で押し出しシステム中に供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記混合物が、約１．０ｋｇ／時間の速度で押し出しシステム中に供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記混合物が、供給される第１の開放区域と、第２の閉鎖区域と、第３の閉鎖区域と、換気が起こる第４の開放区域と、および第５の閉鎖区域と、を含むバレル構造を使用する押し出しシステム中を通って、前記混合物が、押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記混合物が、供給路におけるＧＦＦ  ２−３０−９０、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＧＦＡ  ２−２０−３０、次にＫＢ４  ２−１５−６０  ＲＥ、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＫＢ４  ２−１５−３０  ＲＥ、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＧＦＡ  ２−３０−３０、次にＧＦＡ  ２−１５−６０、次にＧＦＡ  ２−１５−３０：の要素構造（ｅｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を使用して、押し出しシステ
ム中を押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記混合物が、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍ間の押し出しスクリューの回転速度を使用して、押し出しシステム中を押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記混合物が、約２００ｒｐｍ未満の押し出しスクリューの回転速度を使用して、押し出しシステム中を押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物が、約１５０ｒｐｍの押し出しスクリューの回転速度を使用して、押し出しシステム中を押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記混合物が、約７０度Ｃ〜約９０度Ｃ間のバレル温度を使用して押し出しシステム中を押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記混合物が、約９０度Ｃ未満のバレル温度を使用して押し出しシステム中を押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記混合物が、約８０度Ｃのバレル温度を使用して押し出しシステム中を押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記混合物が、約２．０ｍｍ〜約４．０ｍｍ間の直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記混合物が、少なくとも約２．５ｍｍの直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記混合物が、約３．０ｍｍの直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記混合物が、約１．０ｋｇ／時間の速度で押し出しシステム中に供給され、約１５０ｒｐｍの押し出しスクリューの回転速度を使用して押し出しシステム中を押し出され、約８０度Ｃのバレル温度を使用して押し出しシステム中を押し出され、そして約３．０ｍｍの直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して押し出される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記射出成型の前に押し出し物をペレット状にする工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ペレット成型の後で、および前記射出成型の前に、押し出し物をブレンドする工程を更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記押し出し物が、毎秒約５０ｍｍ〜毎秒約１５０ｍｍ間の速度で射出成型システムの金型中に前進させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記押し出し物が、毎秒約１２５ｍｍ未満の速度で射出成型システムの金型中に前進させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記押し出し物が、毎秒約１００ｍｍの速度で射出成型システムの金型中に前進させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記押し出し物が、約１４００バール〜約１７００バール間の圧力下で成型される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記押し出し物が、約１６００バール未満の圧力下で成型される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記押し出し物が、約１５５０バールの圧力下で成型される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記押し出し物が、約７５度Ｃ〜約９５度Ｃ間のバレル温度を使用して成型される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記押し出し物が、約９０度Ｃ未満のバレル温度を使用して成型される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記押し出し物が、約８０度Ｃのバレル温度を使用して成型される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記押し出し物が、約４５度Ｃ〜約６５度Ｃ間の金型温度を使用して成型される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記押し出し物が、約６０度Ｃ未満の金型温度を使用して成型される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記押し出し物が、約５５度Ｃの金型温度を使用して成型される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記押し出し物が、約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ間の直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して金型中に注入される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記押し出し物が、少なくとも約１．７５ｍｍの直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して金型中に注入される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記押し出し物が、約２．０ｍｍの直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して金型中に注入される、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記押し出し物が、毎秒約１００ｍｍの速度で射出成型システムの金型中に前進させられ、該押し出し物が約１５５０バールの圧力下で成型され、該押し出し物が約８０度Ｃのバレル温度を使用して成型され、該押し出し物が約５５度Ｃの金型温度を使用して成型され、そして該押し出し物が約２．０ｍｍの直径をもつ円のものと等しい断面積をもつノズルを通して金型中に注入される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記前以て決定された形状がリングを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記リングが約４ｍｍの内径および約５４ｍｍの外径をもつ、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
薬剤投与装置であって、
酢酸ロイプロリド、ポリソルベート８０、エチレン−ビニル−アセテート（ＥＶＡ）コポリマーおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むリング型物体を有し、
患者の腟道内に入れられる時に、該リング型物体が、少なくとも約１０日の期間にわたり、少なくとも約０．１ｍｇ／日の速度で酢酸ロイプロリドを放出するように構成されて
いる、
該薬剤投与装置。
【請求項４１】
患者の腟道内に入れられる時に、前記リング型物体が少なくとも約０．１５ｍｇ／日の速度で酢酸ロイプロリドを放出するように構成されている、請求項４０に記載の薬剤投与装置。
【請求項４２】
患者の腟道内に入れられる時に、前記リング型物体が少なくとも約２８日の期間にわたり酢酸ロイプロリドを放出するように構成されている、請求項４０に記載の薬剤投与装置。
【請求項４３】
薬剤投与装置であって、
１種以上の薬剤と、１種以上の賦形剤と、および１種以上の重合体との混合物を含むリング型物体を有し、
当該物体が、押し出し法とそれに続く射出成型法を使用して形成され、該押し出し法または射出成型法が、
約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍ間の押し出しスクリューの回転速度を使用して前記混合物を押し出す工程、
約７０度Ｃ〜約９０度Ｃ間のバレル温度を使用して前記混合物を押し出す工程、
約１４００バール〜約１７００バール間の圧力下で前記混合物を成型する工程、および
約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ間の直径をもつ円のものと等しい断面積をもつノズルを通して金型中に前記混合物を注入する工程：
の少なくとも一つの工程を含む、
該薬剤投与装置。
【請求項４４】
前記１種以上の薬剤が酢酸ロイプロリドを含み、前記１種以上の賦形剤がポリソルベート８０を含み、そして１種以上の重合体がエチレン−ビニル−アセテート（ＥＶＡ）コポリマーおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項４５】
前記１種以上の重合体がＥＶＡ  ２８−４０、ＥＶＡ  １８−１５０およびＰＥＧ４０００を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項４６】
前記物体が、４４．３重量百分率のＥＶＡ  ２８−４０、８．０重量百分率のＰＥＧ  ４０００、１．０重量百分率のポリソルベート８０、４４．３重量百分率のＥＶＡ  １８−１５０および２．４重量百分率の酢酸ロイプロリドを含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項４７】
前記押し出し法が、前記混合物を約０．５ｋｇ／時間〜約２．０ｋｇ／時間の速度で押し出しシステム中に供給する工程を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項４８】
前記押し出し法が、前記混合物が供給される第１の開放区域と、第２の閉鎖区域と、第３の閉鎖区域と、換気が起こる第４の開放区域と、および第５の閉鎖区域と、を含むバレル構造を使用して該混合物を押し出す工程を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項４９】
前記押し出し法が、供給路におけるＧＦＦ  ２−３０−９０、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＧＦＡ  ２−２０−３０、次にＫＢ４  ２−１５−６０  ＲＥ、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＫＢ４  ２−１５−３０  ＲＥ、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＧＦＡ  ２−３０−３０、次にＧＦＡ  ２−１５−６０、次にＧＦＡ  ２−１５−３０、の要素構造（ｅｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を使用して、前記混合物を押し出す工程を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項５０】
前記押し出し法が、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍ間の押し出しスクリューの回転速度を使用して前記混合物を押し出す工程を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項５１】
前記押し出し法が、約７０度Ｃ〜約９０度Ｃ間のバレル温度を使用して前記混合物を押し出す工程を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項５２】
前記押し出し法が、約２．０ｍｍ〜約４．０ｍｍ間の直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して前記混合物を押し出す工程を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項５３】
前記射出成型法が、毎秒約５０ｍｍ〜毎秒約１５０ｍｍ間の速度で前記混合物を金型中に前進させる工程を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項５４】
前記射出成型法が、約１４００バール〜約１７００バール間の圧力下で前記混合物を成型する工程を含む請求項４３に記載の装置。
【請求項５５】
前記射出成型法が、約７５度Ｃ〜約９５度Ｃ間のバレル温度を使用して前記混合物を成型する工程を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項５６】
前記射出成型法が、約４５度Ｃ〜約６５度Ｃ間の金型温度を使用して前記混合物を成型する工程を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項５７】
前記射出成型法が、約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ間の直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して金型中に前記混合物を注入する工程を含む、請求項４３に記載の装置。
【請求項５８】
前記物体が、約４ｍｍの内径および約５４ｍｍの外径をもつ、請求項４３に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、参照により、その全体を本明細書に引用されたこととされる、２０１１年１２月１６日出願で、「腟内インプラントおよび方法」と題する米国仮出願第６１／５７６，９６１号に対する優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は薬剤投与装置、処置法および薬剤投与装置の製法に関する。幾つかの実施態様において、本発明は、重合体の腟内リングおよび関連の製法に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬剤またはその他の治療物質の腟内投与は、代わりの投与法に比較して幾つかの利点をもつことができる。例えば、腟は十分発達した血液供給をもつ高度に潅流された組織を含み、腟の送達は非侵襲的で、肝臓の初回通過代謝を回避することができる。更に、腟内薬剤送達による治療剤の投与は、疼痛を伴う注射、または従うことが困難な、もしくは不便な投与計画を伴う治療の必要を回避することができる。
【０００４】
腟内に配置するようになっており、また１種以上の薬剤を放出するようになっている多数の腟内リング製品が開発されてきた。代表的な腟内リングは、その全体を参照することにより本明細書に引用されていることとされる、「疾患を処置しそして／または予防する装置および方法」と題する米国特許出願第２０１１／０２８０９２２号明細書に開示されている。このようなリングは概括的に、１種以上の重合体、１種以上の薬剤および１種以上の賦形剤の混合物から形成される。
【０００５】
腟内リングおよびその他の薬剤投与装置を製造するために使用される方法は、最終装置の放出プロファイルおよびその他のパラメータに影響を与えることができる。改善された薬剤投与装置、処置方法および薬剤投与装置の製法の需要が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書には、薬剤投与装置（例えば、重合体の腟内リング）並びに関連の製造および処置方法が開示される。幾つかの実施態様において、複合押し出し法および射出成型法を含む薬剤投与装置の製法が開示される。好適な放出プロファイルおよびその他の特徴をもつ薬剤投与装置を製造するために、これらの方法と関連した様々な製造パラメーターを最適化することができる。とりわけ、特に大型分子の薬剤の場合に、または比較的低い薬剤負荷もしくは薬剤粒度を伴う装置において、製造中にシステム中に導入されるエネルギーを低減することは、予期せぬことには、改善された放出プロファイルをもつ薬剤投与装置をもたらすことができる。エネルギーを低減する（例えば、押し出し機温度、押し出し機のスクリューの回転速度、成型温度、成型圧力、ノズルのサイズ、等を低下させることにより）ことは、均等性の少ない薬剤投与装置をもたらすことができる。従って薬剤粒子は重合体により相互から孤立する傾向が少なく、その結果、薬剤が放出される時に、曲がりくねった経路の、より有効な形成が起こる。次に、装置の内部領域に位置する薬剤粒子が、これらの経路を通って徐々に放出されて、長期間にわたる持続的放出を獲得することができる。
【０００７】
幾つかの実施態様において、混合物を形成するために１種以上の薬剤、１種以上の賦形剤および１種以上の重合体を混合する工程、押し出し物を形成するために押し出しシステムを使用して混合物を押し出す工程、並びに射出成型システムを使用して前以て決定された形状をもつ薬剤投与装置に、押し出し物の少なくとも一部を射出成型する工程、を含む
、薬剤投与装置を製造する方法が提供される。混合物は、約１００ｒｐｍ〜２００ｒｐｍ間の押し出しスクリューの回転速度を使用して押し出しシステム中を押し出され、約７０度Ｃ〜約９０度Ｃ間のバレル温度を使用して押し出しシステム中を押し出され、約１４００バール〜約１７００バール間の圧力下で成型され、そして約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ間の直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して金型中に射出される混合物のうちの少なくとも一つであることができる。
【０００８】
１種以上の薬剤は酢酸ロイプロリドであるか、もしくはそれを含むことができ、１種以上の賦形剤はポリソルベート８０であるか、もしくはそれを含むことができ、そして１種以上の重合体はエチレン−ビニル−アセテート（ＥＶＡ）コポリマーおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であるか、もしくはそれらを含むことができる。１種以上の重合体はＥＶＡ  ２８−４０、ＥＶＡ  １８−１５０およびＰＥＧ  ４０００であるか、もしくはそれらを含むことができる。混合物は、４４．３重量百分率のＥＶＡ  ２８−４０、８．０重量百分率のＰＥＧ  ４０００、１．０重量百分率のポリソルベート８０、４４．３重量百分率のＥＶＡ  １８−１５０および２．４重量百分率の酢酸ロイプロリドであるか、もしくはそれらを含むことができる。混合物は約０．５ｋｇ／時間〜約２．０ｋｇ／時間の速度、約２．０ｋｇ／時間未満の速度、または約１．０ｋｇ／時間の速度で押し出しシステム中に供給されることができる。
【０００９】
混合物は、混合物が供給される第１の開放区域、第２の閉鎖区域、第３の閉鎖区域、換気が起こる第４の開放区域および第５の閉鎖区域を含むバレル構造を使用して押し出しシステム中を押し出されることができる。混合物は、供給路におけるＧＦＦ  ２−３０−９０、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＧＦＡ  ２−２０−３０、次にＫＢ４  ２−１５−６０  ＲＥ、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＫＢ４  ２−１５−３０  ＲＥ、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＧＦＡ  ２−３０−３０、次にＧＦＡ  ２−１５−６０、次にＧＦＡ  ２−１５−３０の要素構造（ｅｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を使用して、押し出しシステム中を押し出されることができる。
【００１０】
混合物は、約１００ｒｐｍ〜２００ｒｐｍ間の押し出しスクリューの回転速度を使用して、約２００ｒｐｍ未満の押し出しスクリューの回転速度を使用して、または約１５０ｒｐｍの押し出しスクリューの回転速度を使用して、押し出しシステム中を押し出されることができる。混合物は約７０度Ｃ〜約９０度Ｃ間のバレル温度を使用して、約９０度Ｃ未満のバレル温度を使用して、または約８０度Ｃのバレル温度を使用して、押し出しシステム中を押し出されることができる。混合物は約２．０ｍｍ〜約４．０ｍｍ間の直径をもつ、少なくとも約２．５ｍｍの直径をもつ、または約３．０ｍｍの直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して押し出されることができる。混合物は、約１．０ｋｇ／時間の速度で押し出しシステム中に供給され、約１５０ｒｐｍの押し出しスクリューの回転速度を使用して押し出しシステム中を押し出され、約８０度Ｃのバレル温度を使用して押し出しシステム中を押し出され、そして約３．０ｍｍの直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して押し出されることができる。
【００１１】
その方法はまた、前記射出成型の前に、押し出し物をペレット状にする工程を含むことができる。その方法はまた、前記ペレット化の後に、そして前記射出成型の前に、押し出し物をブレンドする工程を含むことができる。押し出し物は毎秒約５０ｍｍ〜毎秒約１５０ｍｍ間の速度で、毎秒約１２５ｍｍ未満の速度で、または毎秒約１００ｍｍの速度で射出成型システムの金型中に前進させることができる。押し出し物は約１４００バール〜約１７００バール間の圧力で、約１６００バール未満の圧力で、または約１５５０バールの圧力下で成型されることができる。押し出し物は、約７５度Ｃ〜約９５度Ｃ間のバレル温度を使用して、約９０度Ｃ未満のバレル温度を使用して、または約８０度Ｃのバレル温度を使用して成型されることができる。押し出し物は、約４５度Ｃ〜約６５度Ｃ間の金型温
度を使用して、約６０度Ｃ未満の金型温度を使用して、または約５５度Ｃの金型温度を使用して、成型されることができる。
【００１２】
押し出し物は、約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ間の直径をもつ、少なくとも約１．７５ｍｍの直径をもつ、または約２．０ｍｍの直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して金型中に注入されることができる。押し出し物は、毎秒約１００ｍｍの速度で射出成型システムの金型中に前進させられ、約１５５０バールの圧力下で成型され、約８０度Ｃのバレル温度を使用して成型され、約５５度Ｃの金型温度を使用して成型され、そして約２．０ｍｍの直径をもつ円のものと等しい断面積をもつノズルを通して金型中に注入されることができる。前以て決定された形状はリングであるか、またはリングを含むことができる。リングは約４ｍｍの内径および約５４ｍｍの外径をもつことができる。
【００１３】
幾つかの実施態様において、酢酸ロイプロリド、ポリソルベート８０、エチレン−ビニル−アセテート（ＥＶＡ）コポリマーおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むリング型の物体を含む薬剤投与装置が提供される。リング型物体は患者の腟道内に入れられると、少なくとも約１０日間の期間、少なくとも約０．１ｍｇ／日の速度で、酢酸ロイプロリドを放出するようにさせることができる。リング型の物体は、患者の腟道内に入れられると、少なくとも約０．１５ｍｇ／日の速度で酢酸ロイプロリドを放出するようにさせることができる。リング型の物体は、患者の腟道内に入れられると、少なくとも約２８日の期間、酢酸ロイプロリドを放出するようにさせることができる。
【００１４】
幾つかの実施態様において、１種以上の薬剤、１種以上の賦形剤および１種以上の重合体の混合物を含むリング型の物体を含む薬剤投与装置が提供される。該物体は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍ間の押し出しスクリューの回転速度を使用して混合物を押し出す工程、約７０度Ｃ〜約９０度Ｃ間のバレル温度を使用して混合物を押し出す工程、約１４００バール〜約１７００バール間の圧力下で混合物を成型する工程、および約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ間の直径をもつ円のものと等しい断面積をもつノズルを通して金型中に混合物を注入する工程、の少なくとも一つを含む、その後に射出成型法が続く押し出し法、押し出し法、または射出成型法、を使用して形成される。
【００１５】
１種以上の薬剤は酢酸ロイプロリドであるか、またはそれを含むことができ、１種以上の賦形剤はポリソルベート８０であるか、またはそれを含むことができ、そして１種以上の重合体はエチレン−ビニル−アセテート（ＥＶＡ）コポリマーおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であるか、またはそれらを含むことができる。１種以上の重合体は、ＥＶＡ  ２８−４０、ＥＶＡ  １８−１５０およびＰＥＧ  ４０００であるか、またはそれらを含むことができる。物体は４４．３重量百分率のＥＶＡ  ２８−４０、８．０重量百分率のＰＥＧ  ４０００、１．０重量百分率のポリソルベート８０、４４．３重量百分率のＥＶＡ  １８−１５０および２．４重量百分率の酢酸ロイプロリドであるか、またはそれらを含むことができる。
【００１６】
押し出し法は、混合物を約０．５ｋｇ／時間〜約２．０ｋｇ／時間の速度で押し出しシステム中に供給する工程を含むことができる。押し出し法は、そこに混合物が供給される第１の開放区域、第２の閉鎖区域、第３の閉鎖区域、そこで換気が起こる第４の開放区域および第５の閉鎖区域、を含むバレル構造を使用して、混合物を押し出す工程を含むことができる。押し出し法は、供給路におけるＧＦＦ  ２−３０−９０、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＧＦＡ  ２−２０−３０、次にＫＢ４  ２−１５−６０  ＲＥ、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＫＢ４  ２−１５−３０  ＲＥ、次にＧＦＡ  ２−３０−６０、次にＧＦＡ  ２−３０−３０、次にＧＦＡ  ２−１５−６０、次にＧＦＡ  ２−１５−３０の要素構造（ｅｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を使用して、混合物を押し出す工程を含むことができる。押し出し法は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍ間の
押し出しスクリューの回転速度を使用して混合物を押し出す工程を含むことができる。該押し出し法は、約７０度Ｃ〜約９０度Ｃ間のバレル温度を使用して混合物を押し出す工程を含むことができる。該押し出し法は、約２．０ｍｍ〜約４．０ｍｍ間の直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して混合物を押し出す工程を含むことができる。
【００１７】
射出成型法は、毎秒約５０ｍｍ〜毎秒約１５０ｍｍ間の速度で金型中に混合物を前進させる工程を含むことができる。射出成型法は、約１４００バール〜約１７００バール間の圧力下で混合物を成型する工程を含むことができる。射出成型法は、約７５度Ｃ〜約９５度Ｃ間のバレル温度を使用して混合物を成型する工程を含むことができる。該射出成型法は、約４５度Ｃ〜約６５度Ｃ間の金型温度を使用して混合物を成型する工程を含むことができる。射出成型法は、約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ間の直径をもつ円のものに等しい断面積をもつノズルを通して金型中に混合物を注入する工程を含むことができる。物体は約４ｍｍの内径および約５４ｍｍの外径をもつことができる。
【００１８】
本発明は更に、請求される通りの装置、システムおよび方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本発明は付記の図面と関連して採用される以下の詳細な説明から、より完全に理解されると考えられる。
【図１】図１はリング型の薬剤投与装置の平面図である。
【図２】図２は複数のセグメントをもつリング型の薬剤投与装置の平面図である。
【図３】図３は薬剤投与装置を製造するためのシステムの概略図である。
【図４Ａ】図４Ａは図３に示した押し出しシステムのバレルおよび要素構造の概略図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは図３に示した押し出しシステムの他のバレルおよび要素構造の概略図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは図３に示した押し出しシステムの他のバレルおよび要素構造の概略図である。
【図５】図５は図３に示した射出成型システムの第１および第２の金型プレートの平面図である。
【図６】図６は異なる薬剤の粒度をもつ薬剤投与装置の放出動力学のグラフである。
【図７】図７は異なる薬剤負荷をもつ薬剤投与装置の放出動力学のグラフである。
【図８】図８は異なる薬剤分子量をもつ薬剤投与装置の放出動力学のグラフである。
【図９】図９は異なる配合物をもつ薬剤投与装置の放出動力学のグラフである。
【図１０】図１０は異なる配合物をもつ薬剤投与装置の放出動力学のグラフである。
【図１１】図１１は薬剤投与装置製造のためのシステムの様々な部分における押し出し時間の関数としての薬剤強度のグラフである。
【図１２】図１２は異なる押し出しスクリューの速度を使用して製造される、薬剤投与装置のための放出動力学のグラフである。
【図１３】図１３は異なる押し出しスクリューの速度を使用して製造される、薬剤投与装置のための放出動力学のグラフである。
【図１４】図１４は異なる技術および／または異なる金型の温度を使用して製造される、薬剤投与装置のための放出動力学のグラフである。
【図１５】図１５は異なる技術を使用して製造される、薬剤投与装置のための装置の硬度のグラフである。
【図１６Ａ】図１６Ａは未加工の（ｒａｗ）押し出し物の一般的な透過画像である。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは高圧射出成型を使用して製造される薬剤投与装置の一般的な透過画像である。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは低圧射出成型を使用して製造される薬剤投与装置の一般的な透過画像である。
【図１６Ｄ】図１６Ｄは未加工の押し出し物の偏光画像である。
【図１６Ｅ】図１６Ｅは高圧射出成型を使用して製造される薬剤投与装置の偏光画像である。
【図１６Ｆ】図１６Ｆは低圧射出成型を使用して製造される薬剤投与装置の偏光画像である。
【図１７】図１７は薬剤投与装置製造のため、ペレット化され、混合された押し出し物ペレットを製造する代表的な方法の概略図である。
【詳細な説明】
【００２０】
今度は、本明細書に開示される方法、システムおよび装置の構造、機能、製法および使用の原理の全体的理解を提供するために、特定の代表的な実施態様が説明される。これらの実施態様の１種以上の例は付記の図面に示される。当業者は、本明細書に特記され、付記の図面に説明される方法、システムおよび装置は非限定的な代表的実施態様であり、そして本発明の範囲は請求の範囲によってのみ規定されることを理解すると考えられる。一つの代表的な実施態様と関連して示されまたは説明される特徴物は、他の実施態様の特徴物と組み合わせることができる。このような修正物および変更物は本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００２１】
本明細書には、薬剤投与装置（例えば、重合体の腟内リング）および関連製法および処置法が開示される。幾つかの実施態様において、複合押し出し法および射出成型法を含む薬剤投与装置の製法が開示される。好適な放出プロファイルおよびその他の特徴をもつ薬剤投与装置を製造するために、これらの方法と関連する様々な製造パラメータを最適化することができる。とりわけ、製造中に、システム中に導入されるエネルギーを低下することは、予期に反して、特に大型分子の薬剤の場合に、または比較的低い薬剤負荷もしくは薬剤粒度をもつ装置において、改善された放出プロファイルをもつ薬剤投与装置をもたらすことができる。エネルギーを低下すること（例えば、押し出し機の温度、押し出し機のスクリュー回転速度、成型温度、成型圧力、ノズルのサイズ、等を低下することにより）は均一性の少ない薬剤投与装置をもたらすことができる。従って、薬剤の粒子は重合体により相互から孤立化されることが少ない傾向にあり、その結果、薬剤が放出される時に、曲がりくねった経路の、より効果的な形成が起こる。次に、装置の、より内部領域に位置する薬剤粒子は、これらの経路を通って徐々に放出されて、長期間にわたり、持続的放出
を得ることができる。
【００２２】
押し出しおよび射出成型法中に、エネルギーインプットを低下する概念は、より恒常的な、より均一な最終製品に対する努力において、より高温、高圧および激しい混合を使用することであった従来の知恵と真っ向から反対であることを認識しなければならない。これは恐らく、初期の重合体の薬剤投与装置が、長期間にわたり放出を得るためには、一般に曲がりくねった経路の形成を必要とする大型分子の薬剤と反対に、重合体中の拡散により放出されることができた小型分子の薬剤を送達することに焦点を当てた事実のためであった。本明細書で開示されたように、エネルギーインプットを低下することは予期に反して、改善された放出動力学および、長期間にわたり大型および小型分子の薬剤を放出する能力をもつ薬剤投与装置をもたらした。
【００２３】
本明細書では、用語「治療剤」、「有効剤」、「薬剤」等は一般に、ホルモン、幹細胞、遺伝子治療剤、化学薬品、化合物、小型および大型分子、染料、抗体、ウイルス、局所的および／または全身的効果をもたらす生理学的または薬理学的有効剤、等を含む、ヒトまたは動物患者に投与することができるあらゆる機能的物質を表すために互換性に使用される。
【００２４】
薬剤投与装置
代表的な薬剤投与装置は、熱可塑性重合体および薬剤を含む少なくとも１種のセグメントを伴う、少なくとも１、２、３またはそれ以上のセグメントを含む、少なくとも一つの重合体の形態、例えば、リング、ロッド、ひも、または糸を含むことができる。装置は患者内、例えば、患者の腟内、に入れられると、薬剤を徐々に放出することができる。セグメントは全体に実質的に均一な組成（例えば、薬剤および重合体双方の）をもつことができる。言い換えると、幾つかの実施態様において、セグメントは、どんな速度制御膜または濃厚薬剤リザーバをもたなくてもよい。該薬剤投与装置は患者の腟腔内に入れられると、薬剤を徐々に放出することができる。例えば、該装置は、一旦腟内に配置された装置を、取り替えて、または取り替えないで、約１日以上、約１週間、約１カ月、約３カ月または約６カ月以上、製薬学的に有効量の１種以上の避妊剤を腟内に投与することができる。
【００２５】
該薬剤投与装置は、それぞれ同一の有効剤を含むことができるか、またはそれぞれが異なる有効剤を含むことができる１種以上のセグメントを含むことができる。各セグメントは場合により、更なる有効剤を含むか、または２種以上のセグメントを含む装置の場合には、異なるセグメントがそれぞれ異なる薬剤を含むか、または１種以上のセグメントが一つの薬剤および／または他の治療剤、または有効剤の投与を助ける薬剤を含むか、または１種以上のセグメントが、他の物質を含む他のセグメントと一緒に有効剤を含むか、または２種以上のセグメントが同一の有効剤（例えば、同一重量百分率のまたは異なる重量百分率の）を含むことができるか、または１、２もしくはそれ以上のセグメントが全く有効剤を含むことができない。同様に、２種以上のセグメントを含む装置は、第２のセグメントと異なる熱可塑性重合体を含む第１のセグメントを含むことができる。例えば、第１のセグメントは第２のセグメントと異なる放出速度をもつ熱可塑性重合体を含むことができる（例えば、異なる重合体または異なる百分率の単量体、例えば、エチレンビニルアセテートのコポリマー中の異なる百分率のビニル−アセテート、から生成され得る）。
【００２６】
幾つかの実施態様において、単位セグメントはリング形に形成することができる。他の実施態様において、２、３またはそれ以上セグメントは末端と末端を接合されて、リング形を形成することができる。例えば、セグメントの少なくとも一方の端は、接着性材料のような接合手段により、または同一のもしくは異なる熱可塑性重合体にセグメントの末端をアニールすることにより、他方の単位セグメントの末端に接合することができる。
【００２７】
図１はヒトの腟道内への配置のためのサイズ、形状、形態および適合をもつ物体１２を含む薬剤投与装置１０の代表的な実施態様を示す。物体１２は患者の腟道内へ、拡散または他の輸送機構により、１種以上の薬剤を放出する重合体で形成されることができる。図２は連続リングを形成するために接合手段（図示されてはいない）により相互に連結された２つの単位の円筒形セグメント２２および２４を含む薬剤投与装置２０の代表的な実施態様を示す。２つのセグメント２２、２４はまた、接合手段の必要なしに直接融合させることができ、あるいはまた、該リングは、接合手段の必要を排除することができるか、または排除しないかも知れない、例えば図１に示したような一つのセグメントから形成することができる。図示された装置は１個または２個のセグメントを含むが、薬剤投与装置は３、４、５、６またはそれ以上のセグメントを含むことができる。特定の適用に使用されるセグメントの数およびサイズは例えば、投与される薬剤の数、薬剤の用量および、装置内の薬剤の拡散および相互作用を防止するための１種以上のプラセボーセグメントの必要、に左右されると考えられる。例えば、代表的なリングは本質的に、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーおよび／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）並びに有効量の治療ペプチドおよび、場合により製薬学的に許容され得る賦形剤を含むか、または幾つかの実施態様においては、本質的にそれらよりなる単位セグメントよりなることができる。
【００２８】
幾つかの実施態様において、ＰＥＧおよび治療的ペプチドおよび、場合により界面活性剤のような賦形剤および／または非イオン界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０またはポリソルベート８０）のような乳化剤を伴い、または伴わずに、ＥＶＡを含む投与装置は、インプラント可能な物体の長さに沿ったすべての地点で均一な断面を有する独立型のインプラント可能な物体であることができる。幾つかの実施態様において、該薬剤投与装置は例えば、装置の長さに沿ったすべての地点で（例えば、全リング）、インプラント可能な物体の断面の直径と実質的に同一な断面の直径をもつことができる。従って、該装置はあらゆる種類の速度制御膜または濃縮薬剤のリザーバをもたなくてもよい。
【００２９】
本明細書に開示される薬剤投与装置はまた、吸収タンポンの一部として、またはウェファーもしくは座薬の形状に形成することができる。本明細書に開示される薬剤投与装置は、処置される特定の哺乳動物、並びに処置される状態の性状および重篤度に応じて、様々な形状、サイズおよびディメンションに製造することができる。
【００３０】
幾つかの実施態様において、該薬剤投与装置は２種以上の単位セグメントを含むことができ、そこで、第１のセグメントは薬剤透過性重合体物質（例えば、ＥＶＡ、またはＥＶＡとＰＥＧの組み合わせ物、および場合によりＴｗｅｅｎ  ８０のような賦形剤）および第１の有効剤の均一な混合物を含み、そして第２のセグメントは、第２のセグメント中のものと同一でも、または異なってもよい他の有効剤を含むことができる、場合により使用される第３のセグメントと一緒に、第２の薬剤透過性重合体物質および第２の有効剤を含む。少なくとも２つのセグメントは異なる有効剤を含むことができる。幾つかの実施態様において、第１および第２の透過性重合体物質は、同一の、例えば、ＥＶＡコポリマーのような熱可塑性重合体であることができる。薬剤投与装置が２種の有効剤（例えば、抗アンドロゲン剤および避妊剤、またはイソトレチノインおよび避妊剤の両方）の放出のための１種以上の重合体形状を含む時は、そのシステムは長期間にわたり、実質的に一定の比率で各薬剤を放出することができる。
【００３１】
幾つかの実施態様において、該薬剤投与装置は、ＥＶＡコポリマーおよび、腟内に入れた時に患者に長期間の全身投与に適切な量の有効剤、を含む腟内リングであることができる。腟内リングは１つの単位セグメントから形成することができ、そして例えば、本質的に、ＥＶＡコポリマーおよび有効剤および、場合により１種以上の製薬学的に許容され得
る賦形剤よりなることができる。このようなリングは、例えばデポー注射（例えば、ポリ乳酸デポー中に３．７５ｍｇ、７．５ｍｇ、１１．２５ｍｇ、２２．５ｍｇおよび／または３０ｍｇの酢酸ロイプロリドを含むＬｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、または約１１．２５ｍｇまたは２２．５ｍｇの酢酸ロイプロリドおよびポリ乳酸を含んでなるデポー組成物））として有効剤を投与される患者に比較すると、減少しそして／または遅延されたピークの血清濃度を伴って、患者に有効剤を投与することができる。
【００３２】
該薬剤投与装置は、例えば蓄積注射として有効剤を投与される患者に比較して、ピークの血清濃度の減少を伴って、患者に有効剤を投与することができるが、３日、１週間、１カ月またはそれ以上にわたり、処置を実施するのに有効な有効剤の適量を送達することができる。有効剤およびＥＶＡコポリマー（および場合により、製薬学的に許容され得る賦形剤）を有効に含むこのような代表的な腟内リングは、幾つかの実施態様において、その他の有効剤および／または重合体および／またはペプチドが装置内に存在する場合には達成可能ではないかも知れない、リング内に存在する有効剤の量に関して、有効剤の量の非直線的増加を患者に全身的に送達することができる。
【００３３】
例えば、薬剤投与装置はＥＶＡコポリマーおよび有効剤を含む単位セグメントを含むことができ、そこで、リング内に存在する有効剤の用量の増加は、装置内の増加された用量からもたらされる期待される血清レベルより、患者における有効剤のピーク血清レベルのより大きい増加をもたらす。例えば、装置内の有効剤の用量を２倍にすると、患者内の有効剤のピーク血清レベルに約３倍までの増加を導くことができる（患者の腟内に一旦入れられると）。
【００３４】
腟内装置、例えばリングを使用する全身的投与は、装置の挿入の約１２〜約２２時間後、例えば約１４〜１７時間、約１５または１６時間後に、患者に、有効剤（例えば、ロイプロリド）のピーク血清濃度をもたらすことができる。装置は約１８ｍｇ〜約１００ｍｇの治療的ロイプロリド、例えば、約１８ｍｇ、約３６ｍｇ、または約５４ｍｇ以上を含むことができる。例えば、患者に投与時に、また一旦挿入されると、装置は、約１２時間後に、約１８時間後に、約２０時間後に、または約１日後でも、約０．０１ｎｇ／ｍＬ〜約２．０ｎｇ／ｍＬ、または約０．１ｎｇ／ｍＬ〜１．０ｎｇ／ｍＬ、例えば約０．６ｎｇ／ｍＬ、または約１．０ｎｇ／ｍＬの患者中のロイプロリドの血清レベルをもたらすことができる。該装置は、例えば、患者に挿入の約１６時間後に、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬの患者内の代表的なピークロイプロリドレベルをもたらすことができる。
【００３５】
１種以上の有効剤それぞれの一定レベルを達成し、濃度のピークおよび谷の非効率を回避するために、有効剤を、時間とともに実質的に変化しない（いわゆるゼロ次放出）速度で投与装置から活性剤を放出することができる。有効剤の初期用量は好適には、投与装置により維持される治療的用量である。
【００３６】
幾つかの実施態様において、該薬剤投与装置は、有効剤が定常状態で放出され、従って身体組織内の有効剤の、対応する予測可能な吸収および代謝を提供する、実質的に「ゼロ次の動力学」の有効剤投与を提供することができる。例えば、患者（例えば、ヒト）の腟内への挿入時に、ロイプロリドを含む、検討された治療的装置は、挿入の約１２〜約２２時間、例えば、約１５、１６もしくは１７時間後に、ロイプロリドのピーク血清濃度をもたらすことができる。患者内のこのようなピーク血清濃度は、注射（２２．５ｍｇまたは１１．５ｍｇのロイプロリドをもつデポー組成物、例えば、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）デポー）によりロイプロリドのデポー濃度を投与された患者のピーク血清濃度より低いことができる。例えば、ロイプロリドを含む装置の挿入後に、患者は挿入の約１２〜約１８時間後に、例えば、約１５または１６時間後にＦＳＨおよび／またはＬＨのピーク血清レベルをもつことができる。ＦＳＨおよびＬＨのこのようなピークレベルは、ロイプロリドの
デポー組成物（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）デポーのような）を投与された患者に起こる、ＦＳＨおよびＬＨの時間ピークレベルに比較して、患者において後に起こることができる。幾つかの実施態様において、検討された治療的装置は、患者の腟内への挿入時に、約５μｇ〜約１５０μｇ／日、例えば、約１０μｇ／日の治療的炭白質、例えばロイプロリドを放出することができる。
【００３７】
本明細書に開示される投与装置を使用して、有効剤の投与を、意図されない効果が起こる可能性がある肝臓のような他の器官を迂回することにより、意図される治療効果が所望される特定の身体器官に「標的を合わせる」ことができる。従って、１種以上の有効剤の効率的な代謝および治療的使用が促進され、そして不都合な代謝の副作用の発症を低下させることができる。
【００３８】
薬剤
本明細書に開示の装置は、あらゆる様々な有効剤および有効剤の組み合わせ物、例えば、その全体を参照することにより本明細書に引用されたこととされる、「疾患を処置し、そして／または予防する装置および方法」と題する米国特許出願第２０１１／０２８０９２２号に開示されたあらゆるもの、を投与することができる。代表的な有効剤はイソトレチノイン、抗アンドロゲン剤、治療的ペプチド、ロイプロリド、避妊剤、抗バクテリア剤、コレステロール降下剤、ベータブロック剤、ニトログリセリン、カルシウムチャンネルブロッカー、アスピリン、ＣＯＰＤおよび／または喘息処置剤、慢性腎臓疾患処置剤、抗偏頭痛薬、制吐剤、鎮痛剤、女性ホルモンステロイド、黄体ホルモンステロイド、インターフェロン、抗脈管形成因子、抗体、抗原、多糖類、増殖因子およびホルモンを含む。
【００３９】
投与される薬剤は約５０〜約２００００間の、好適には約５０〜約２０００の間、そしてより好適には約２００〜約１３００間の分子量をもつことができる。本明細書に記載の従来の有益な薬剤の用量単位量は、例えば、その全体を参照することにより本明細書に引用されたこととされるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  ｅｄ．，Ｐａｒｔ  ＩＶ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７０）中に開示されたように当該技術分野で周知である。薬剤投与装置内に取り入れられる薬剤量は、特定の薬剤、所望される治療効果および該装置が治療を提供するタイム・スパンに応じて変動することができる。本明細書に開示される薬剤投与装置は様々な適用および適応に対する治療の投与計画を提供することができるので、装置に取り入れられる薬剤量に対する上限値は存在しない。同様に、下限は、薬剤の活性および装置からのその放出のタイム・スパンに左右されると考えられる。
【００４０】
放出される１種または複数の薬剤の相対的量は、投与される有効剤または所望効果に応じて広範囲に修正することができる。概して、薬剤は、その速度が少なくとも一部は、重合体中の有効物質の初期濃度に左右される、前以て決定される所望速度に従って、制御された期間にわたり放出されると考えられる量で存在することができる。一つの実施態様において、速度はまた、それが暴露される超音波エネルギーのレベルに左右されることができる。これは必然的に、標準の単一用量より多い有効物質の量を意味する。適切な割合は、約０．０１〜５０重量部の有効物質から、約９９．９９〜約５０重量部の間の重合体、好適には、最終システムの１００重量部を与えるようにインプラントされる有効剤の場合には、約１０〜約３０重量部の間の範囲内にあることができる。放出される組成物内の重合体は、例えば、粉末として成分を混合し、次に組成物が劣化されると考えられ、そして重合体が所望の形態的特徴をもつ温度より低い温度における熱形成によるような所望の形状に混合物を形成することにより、あらゆる好都合な方法で混合することができる。
【００４１】
賦形剤
前記のように、１種または複数の薬剤は、腟の上皮組織に対する薬剤の適用に許容され得る生体適合性の賦形剤またはキャリアと組み合わせて装置内に存在することができる。代表的な賦形剤は、湿潤剤、界面活性剤、ポラキサマー、カーボマー、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、乳化剤、非イオン界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ポリソルベート８０および／またはそれらの組み合わせ物を含む。その他の適切な賦形剤は、その全体を参照により本明細書に引用されたこととされる、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｖａｇｉｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｓａｎｊａｙ  Ｇａｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２００１に記載されている。
【００４２】
他の製薬学的に許容され得る賦形剤は、α−リポ酸、α−トコフェロール、アスコルビルパルミテート、ベンジルアルコール、ビオチン、亜硫酸水素塩、ホウ素、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、カロテノイド、クエン酸カルシウム、アセチル−Ｌ−カルニチン、キレート剤、コンドロイチン、クロム、クエン酸、コエンザイムＱ−１０、システイン、塩酸システイン、３−デヒドロシキミ酸、ＥＤＴＡ、硫酸鉄、葉酸、フマル酸、没食子酸アルキル、ガーリック、グルコサミン、ブドウの種抽出物、ググル（ｇｕｇｕｌ）、マグネシウム、リンゴ酸、メタ重亜硫酸塩、Ｎ−アセチルシステイン、ナイアシン、ニコチンアミド、ネトル根（ｎｅｔｔｌｅ  ｒｏｏｔ）、オルニチン、没食子酸プロピル、ピクノジェノール、ノコギリパルメット、セレン、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、酒石酸、チオ硫酸塩、チオグリセロール、チオソルビトール、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、トコトリエナール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、炭水化物、およびそれらの組み合わせ物を含む。
【００４３】
賦形剤は例えば、１種以上の酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、ビシン（ｂｉｃｉｎｅ）、トリシン（ｔｒｉｃｉｎｅ）、マジック酸、こはく酸塩、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびそれらの組み合わせ物を含むことができる。幾つかの実施態様において、該装置は１種以上の炭水化物および／またはクエン酸および／または１種以上のセルロースエーテル（ヒドロキシプロピル・メチルセルロースのような）を含むことができる。該装置内に含まれる薬剤は腟粘膜を通して吸収可能であり、それにより子宮または全身の血液循環に、静脈およびリンパ路を介して運搬されることができる。
【００４４】
重合体
本明細書に開示の薬剤投与装置に使用のための代表的な重合体は、オレフィンおよびビニル−タイプの重合体、炭水化物−タイプの重合体、縮合−タイプの重合体、ゴム−タイプの重合体、および／または有機ケイ素重合体を含むことができる。使用することができる他の代表的な重合体は、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、可塑化ポリ（ビニルクロリド）、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリ（エチレン・テレフタレート）、ポリ（エチレン）、ポリ（アクリロニトリル）、ポリ（トリフルオロクロロエチレン）、ポリ（４、４’−イソプロピレン−ジフェニレン・カーボネート）、ポリ（エチレンビニルエステル）、ポリ（ビニルクロリドジエチルフマレート）、ポリ（アクリルおよびメタクリルのエステル）、セルロースアセテート、セルロースアシレート、部分加水分解ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ビニルブチラール）、ポリ（アミド）、ポリ（ビニルカーボネート）、ポリ（ウレタン）、ポリ（オレフィン）等およびそれらの組み合わせ物を含む。これらの重合体およびそれらの物理的特性は、当該技術分野で知られており、例えば、それぞれが参照によりその全体を本明細書に引用されたこととされる、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７１）Ｖｏｌ．１５，ｐｐ．５０８−５３０、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（１９７６），Ｖｏｌ．１７，９３８−９５６、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＳＣＲ−１５９，１９６５，Ｓｈｅｌｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびそれらに引用された参考文献中、並びにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ，１９７１）中に開示された方法に従って合成することができる。
【００４５】
幾つかの実施態様において、重合体は、あらゆる取り込まれた物質が、所望される放出の範囲内の速度で放出されるか、または、非分解性重合体の場合には放出が促進されるように、超音波エネルギーにより分解されることができる。このような実施態様に適切な代表的な重合体は、参照によりその全体を本明細書に引用されたこととされる、米国特許第４，６５７，５４３号明細書（Ｌａｎｇｅｒ等）に記載された配合（ｆｏｒｍｕｌａｅ）をもつポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）および／またはポリ無水物のようなポリエステルを含むことができる。あらゆるコポリマー中の単量体は規則的にまたはアトランダムに分配されることができる。例えば、無水物結合は加水分解に対して著明に反応性であることができ、従って、幾つかの実施態様において、封入組成物（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の不均質侵食を達成するために、重合体の主鎖は疎水性であることが好適であることができる。
【００４６】
重合体の疎水性は、例えば、結合主鎖中の芳香族部分の濃度を調整するか、またはコポリマー中の単量体の比率をモニターすることにより、容易に調整することができる。幾つかの実施態様において、重合体の主鎖は１−フェニルアミン、トリプトファン、チロシン、またはグリシンのような酸を含むことができるか、またはそれらから形成することができる。その他の重合体は、エチレン−ビニルアセテート、ポリ（乳酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリカプロラクトン、乳酸／グリコール酸コポリマー、ポリオルトエステル、ポリアミド等を含む。非分解性重合体は、エチレン−ビニルアセテート、シリコーン、ポリヒドロキシエチルメタクリレートのようなヒドロゲル、ポリビニルアルコール、等を含む。
【００４７】
適切な放出特性を提供することに加えて、薬剤透過性重合体物質は、雌の哺乳動物の腟道内の配置部位に著明な組織反応を有意には誘発しない、相容性の、非吸収性の、無毒の重合体物質から形成されることができる。
【００４８】
幾つかの実施態様において、一つ以上のセグメントはエチレン−ビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーおよび／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでなる。適切なＥＶＡ重合体は例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．により製造されるＥＶＡ材料（Ｃａｔ．Ｎｏ．３４，０５０−２）、ＩＣＩにより供給される記号２８−１５０、２８−３９９および２８−４００をもつＥｖａｔａｎｅ（登録商標）並びにＡｔｏｃｈｅｍにより供給される２８．４２０およびとりわけ２８．２５および３３．２５、並びにＤｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓにより供給される、記号３１０、２５０、２３０、２２０および２１０をもつＥｌｖａｘ（登録商標）を含む。代表的なＥＶＡ重合体は２７−２９重量パーセントのビニルアセテートを含むＥＶＡおよび１７−１９重量パーセントのビニルアセテートを含むＥＶＡの混合物、例えば、Ｅｖａｔａｎｅ（登録商標）  １８−１５０および２８−２５の混合物を含むことができる。
【００４９】
幾つかの実施態様において、１種以上のセグメントはまた、約２０００Ｄａ〜約８００
０Ｄａ、例えば、約３６００Ｄａ〜約４４００Ｄａ（例えば、４０００Ｄａ）の重量平均分子量をもつＰＥＧのようなＰＥＧを含むことができる。
【００５０】
ＥＶＡを含む薬剤投与装置において、薬剤の放出は、少なくとも一部は、重合体物質のビニルアセテート含量により決定されることができる。幾つかの実施態様において、装置に使用されるＥＶＡコポリマーは全体の約４〜８０重量％のビニルアセテート含量および１０分毎に約０．１〜１０００グラムのメルトインデックスをもつことができる。メルトインデックスは標準温度下、標準圧力下で、標準円筒の出口を押し出されることができる重合体のグラム数であり、従って重合体の分子量に反比例している。幾つかの実施態様において、ＥＶＡは約４〜５０重量％のビニルアセテート含量および１０分毎に約０．５〜２５０グラムのメルトインデックスを有する。例えば、単位セグメントは、約４０重量パーセントのビニルアセテートおよび１０分毎に約４８〜約６２グラム、例えば１９０度Ｃ／２．１６ｋｇで例えば、１０分毎に５７グラムのメルトインデックスを含むことができる。幾つかの実施態様において、該装置は、参照によりその全体を本明細書に引用されたこととされる、ｗｗｗ．ａｒｋｅｍａ−ｉｎｃ．ｃｏｍ／ｔｄｓ／１１２６．ｐｄｆに記載のＥｖａｔａｎｅ（登録商標）  ４０−５５を含むことができる。幾つかの実施態様において、最終的に加工されたリング中に存在するビニルアセテートの量は最少であるかまたは実質的に検出できない。
【００５１】
概括的に、重合体を通る有効剤の通過速度は、その中の薬剤の分子量および溶解度並びに重合体のビニルアセテート含量に左右される可能性があり、そして幾つかの実施態様においては、特定のＥＶＡ組成物の選択は、投与される特定の有効剤に左右され得る。例えば、ＥＶＡの組成および特性を変えることにより、装置面積当たりの投与速度を制御することができ、例えば、重合体形態の異なるセグメントはそれぞれ、ＥＶＡの異なる組成物を含むことができる。従って、同一表面積の装置が、ＥＶＡコポリマーの特徴を変えることにより、異なる用量の有効剤を提供することができる。ＥＶＡを含んでなる薬剤投与装置による有効剤の放出はまた、セグメントの表面積により制御されることができる。例えば、幾つかの実施態様において、セグメントの長さおよび／または周囲を延長して、有効剤の放出速度を増加することができる。
【００５２】
製法
本明細書に開示される薬剤投与装置は、様々な方法および技術を使用して製造することができる。好適な放出プロファイルおよびその他の特徴をもつ薬剤投与装置を製造するために、これらの方法と関連する様々な製造パラメーターを最適化することができる。とりわけ、製造中にシステム中に導入されるエネルギーを低下すると、予期しなかったことには、特に大型分子の薬剤の場合、または比較的低い薬剤負荷もしくは薬剤粒度をもつ装置において、改善された放出プロファイルをもつ薬剤投与装置をもたらすことができる。エネルギーを低下すると（例えば、押し出し機の温度、押し出し機のスクリューの回転速度、成型温度、成型圧力、ノズルのサイズ、等を低下することにより）比較的均質でない薬剤投与装置をもたらすことができる。従って、薬剤粒子は重合体により薬剤粒子は相互から単離する傾向が少なく、その結果、薬剤が放出される時に、曲がりくねった経路の、より効率的な形成が起こる。次に、装置の内部領域に配置される薬剤粒子はこれらの経路を通って徐々に放出されて、長期間にわたり持続的放出を得ることができる。
【００５３】
図３は薬剤投与装置１０を製造するための代表的システム３０の概略図である。システム３０は概括的に、ミキサー３２、押し出しシステム３４、ペレット形成装置３６、ブレンダー３８および射出成型システム４０を含む。
【００５４】
薬剤投与装置の成分（例えば、重合体、有効剤、賦形剤、等）はミキサー３２を使用して所望の割合で混合されることができる。日本の東京のＦｒｅｕｎｄ−Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから販売されるＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを含むあらゆる様々な市販のミキサーを使用することができる。代表的な実施態様において、有効成分としてロイプロリドを含むリング型の腟内薬剤投与装置を形成するための押し出し物の７５０グラムのバッチを、実施例部門の、下記の表２に示される成分および割合を使用して製造することができる。
【００５５】
次に、生成される混合物を、押し出しシステム３４のホッパー４２中に供給することができる。Ａｌｌｅｎｄａｌｅ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙのＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販の１８ｍｍのスクリュー直径および２５：１の押し出し機バレルＬ／Ｄ比率をもつＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ  １８  ＨＰ  Ｅｘｔｒｕｄｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍを含む、あらゆる様々な市販の押し出しシステムを使用することができる。ホッパー４２中に配置された材料は押し出しシステム３４のバレル４４中に供給されることができる。バレル４４はモーターシステム４８により駆動されることができる、その中に回転可能に固定された１基以上のスクリューまたは他の要素４６を含むことができる。バレル４４およびその中に配置された要素４６は、取り込み、溶融、大気の換気、脱気、混合、真空換気、計量、混練、運搬、等のような様々な操作を実施するための、ほとんど無数の装置および組み合わせで選択し、構成されることができる。バレル４４を通って運搬される材料は、最終押し出し物として射出出口５２をもつノズル５０を通って押し出されることにより押し出しシステム３４を排出する。
【００５６】
前記のように、好適な特性をもつ薬剤投与装置を製造するためには、押し出しシステム３４の多数のパラメーターを変更することができる。例えば、ホッパー４２の供給速度は、それに更なる圧力を不必要にかけ、またそれに更なるエネルギーをインプットする可能性がある、材料を過剰供給しないように設定することができる。幾つかの実施態様において、ホッパーの供給速度は、約０．５ｋｇ／時間〜約２．０ｋｇ／時間の間、例えば、約０．７５ｋｇ／時間、約１．０ｋｇ／時間または約１．５ｋｇ／時間であることができる。幾つかの実施態様において、ホッパーの供給速度は約２．０ｋｇ／時間未満であることができる。
【００５７】
更なる例により、バレル４４および要素４６の構造は、薬剤投与装置の様々な特性を改善するように選択することができる。一般的に、バレルと要素の構造は、臨床的に有用な押し出し物を形成するために必要な最少のエネルギーをまだ提供しながら、移動の長さ、混合量、および材料に適用される熱および圧力量を最少にするように選択することができる。図４Ａ〜図４Ｃは代表的な押し出し機バレルおよび要素の構造を示す。
【００５８】
図４Ａ〜図４Ｃの様々な要素はコードシステムを使用して標識されている。「ＧＦＦ」は（Ｇ）共回転、（Ｆ）運搬、（Ｆ）フリーカッティング（ｆｒｅｅ−ｃｕｔｔｉｎｇ）要素を表す。「ＧＦＡ」は（Ｇ）共回転、（Ｆ）運搬、（Ａ）フリーメッシング（ｆｒｅｅ−ｍｅｓｈｉｎｇ）要素、を表す。「ＫＢ」は混練ブロックタイプの混合要素を表し、「ＫＢ４」は４個の混練セグメントをもつ混練ブロックを表す。「ＺＤ」はスペーサー要素を表す。運搬要素としての、コードの数値部分はねじの数、ピッチおよびねじ要素の長さを表す。従って、「ＧＦＦ  ２−３０−９０」は２個のねじ、３０のピッチ、および９０ｍｍの長さをもつ共回転、運搬性、そしてフリーカッティングの要素を表す。混練要素としては、コードの数値部分はねじの数、混練ブロックの長さおよび個々の混練セグメントのねじり角度（ｔｗｉｓｔｉｎｇ  ａｎｇｌｅ）を表す。「ＲＥ」は反転搬送要素を表す。従って、「ＫＢ４  ２−１５−６０  ＲＥ」は４個の混練セグメント、２個のねじ、１５ｍｍの長さ、および６０度のねじり角度をもつ反転搬送混練ブロック要素を表す。スペーサー要素としては、コードの数値部分はミリメーターにおけるスペーサーの長さを表す。
【００５９】
図４Ａに示すように、バレルは材料の供給が実施される第１の区域１０１を伴って配列されることができる。第１の区域１０１は開放であることができ、約９０ｍｍの長さをもつことができ、そして第１の要素ＧＦＦ  ２−３０−９０を含むことができる。第２の区域１０２は第１の区域１０１に隣接して配置することができる。第２の区域１０２は閉鎖することができ、約９０ｍｍの長さもつことができ、そして第２の要素ＧＦＡ  ２−３０−６０および第３の要素ＧＦＡ  ２−２０−３０を含むことができる。第３の区域１０３は第２の区域１０２に隣接して配置することができる。第３の区域１０３は閉鎖することができ、約９０ｍｍの長さをもつことができ、そして第４の要素ＫＢ４  ２−１５−６０
ＲＥ、第５の要素ＧＦＡ  ２−３０−６０および第６の要素ＫＢ４  ２−１５−３０  ＲＥを含むことができる。第４の区域１０４は第３の区域１０３に隣接して配置することができ、換気を実施させることができる。第４の区域１０４は開放であることができ、約９０ｍｍの長さをもつことができ、そして第７の要素ＧＦＡ  ２−３０−６０および第８の要素ＧＦＡ  ２−３０−３０を含むことができる。第５の区域１０５は第４の区域１０４に隣接して配置することができる。第５の区域１０５は閉鎖されることができ、約９０ｍｍの長さをもつことができ、そして第９の要素ＧＦＡ  ２−１５−６０および第１０の要素ＧＦＡ  ２−１５−３０を含むことができる。最後の溶融プレート（図示されていない）は第５の区域１０５に隣接して配置することができ、その中またはその上に押し出しノズル５０を配置されることができる。
【００６０】
図４Ｂに示すように、バレルは、材料の供給が実施される第１の開放区域１０１’、第２の閉鎖区域１０２’、換気が実施される第３の開放区域１０３’、第４の閉鎖区域１０４’および第５の閉鎖区域１０５’を伴って配列することができる。スクリューは、第１の要素ＧＦＦ  ２−３０−９０、第２の要素ＧＦＡ  ２−３０−３０、第３の要素ＫＢ４
２−１５−３０  ＲＥ、第４の要素ＫＢ５  ２−３０−９０、第５の要素ＧＦＡ  ２−３０−６０、第６の要素ＧＦＡ  ２−２０−６０、第７の要素ＧＦＡ  ２−１５−３０、第８の要素ＫＢ４  ２−１５−３０  ＲＥ、第９の要素ＫＢ４  ２−１５−９０、第１０の要素ＧＦＡ  ２−３０−６０、第１１の要素ＧＦＡ  ２−２０−３０および第１２の要素ＧＦＡ  ２−１５−１５を伴って配列することができる。最後の溶融プレート（図示されていない）は第５の区域１０５に隣接して配置することができ、その中またはその上に押し出しノズル５０を配置されることができる。
【００６１】
図４Ｃに示すように、バレルは材料の供給が実施される第１の開放区域１０１”、第２の閉鎖区域１０２”、第３の閉鎖区域１０３”、および、換気が実施される第４の閉鎖区域１０４”を伴って配列することができる。スクリューは、第１の要素ＺＤ  ５（３個の５ｍｍのスペーサー要素）、第２の要素ＧＦＡ  ３−２０−３０、第３の要素ＧＦＡ  ３−２０−３０、第４の要素ＧＦＡ  ３−２０−３０、第５の要素ＧＦＡ  ３−２０−３０、第６の要素ＧＦＡ  ３−１５−３０、第７の要素ＧＦＡ  ３−１５−３０、第８の要素ＧＦＡ  ３−１０−３０、第９の要素ＫＢ７  ３−１５−３０  ＲＥ、第１０の要素ＧＦＡ  ３−１５−３０、第１１の要素ＧＦＡ  ３−１０−３０、第１２の要素ＫＢ７  ３−１５−６０、第１３の要素ＧＦＡ  ３−２０−３０、第１４の要素ＧＦＡ  ３−２０−３０、第１５の要素ＧＦＡ  ３−１５−３０および第１６の要素ＧＦＡ  ３−１０−３０を伴って配列することができる。最後の溶融プレート（図示されていない）は第５区域１０５に隣接して配置され、その中、またはその上に押し出しノズル５０を配置されることができる。
【００６２】
薬剤投与装置の性能に影響を与えることができる他の製造変数は、押し出しスクリューの速度および押し出し温度を含む。材料がバレル４４を通過する時に材料に適用される力およびエネルギーの量は、より高いスクリューの回転速度が、材料に適用されている、より大きいエネルギーおよび力の量をもたらすように、スクリュー４６が回転する速度に比例することができる。従って、押し出し物に適用されるエネルギーを低下させ、そしてそ
れにより押し出し物の均一性を低下させるためにスクリューの速度を、比較的低い値に設定することができる。幾つかの実施態様において、スクリューの速度は約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの間、例えば、約１２５ｒｐｍ、約１５０ｒｐｍまたは約１７５ｒｐｍであることができる。幾つかの実施態様において、スクリュー速度は約２００ｒｐｍ未満であることができる。材料がバレル４４を通過する時に材料に適用される力およびエネルギーの量はまた、バレル内の温度に比例することができる。従って、押し出し物に適用されるエネルギーを低下させ、それにより押し出し物の均一性を低下させるために、温度を比較的低い値に設定することができる。幾つかの実施態様において、バレル温度は、約７０度Ｃ〜約９０度Ｃの間、例えば、約７５度Ｃ、約８０度Ｃ、または約８５度Ｃであることができる。幾つかの実施態様において、バレル温度は約９０度Ｃ未満であることができる。
【００６３】
ノズル５０の射出口５２に対して選択されるサイズ（例えば、出口の口径または断面積）もまた、押し出し物の特徴に影響を与えることができる。より大きい出口は少ない抵抗をもたらし、少ない乱流を形成するように、とりわけ、押し出し物が比較的小さい出口を通過する時に押し出し物に適用される力およびエネルギーの量は、それが比較的大きい出口を通過するときより有意に高い可能性がある。従って、出口のサイズは、押し出し物に適用されるエネルギーを低下させ、それにより押し出し物の均一性を低下させるように、比較的大きくさせることができる。幾つかの実施態様において、ノズル出口５２は円形の断面および、約２．０ｍｍ〜約４．０ｍｍ間、例えば約２．５ｍｍ、約３．０ｍｍ、または約３．５ｍｍの口径をもつ。幾つかの実施態様において、ノズル出口５２は円形の断面および少なくとも約３．０ｍｍの口径をもつ。前記の代表的実施態様は円形の断面をもつ出口に言及しているが、出口は様々な他の断面の形状、例えば、楕円、正方形、長方形、等をもつことができる。非円形の断面が使用される実施態様においては、出口は前記の直径をもつ円のものにほぼ等しい断面積をもつことができる。
【００６４】
代表的な実施態様において、約１ｋｇ／時間の供給速度、約１５０ｒｐｍのスクリュー速度、約８０度Ｃのバレル温度および約３．０ｍｍの直径をもつ円形のノズルをもつ、図４Ａに示したバレルおよび要素の構造を使用することができる。本明細書で使用される相対的用語および程度の用語（例えば、「約」）は、それに対して最終薬剤投与装置内に目に見える相異が認められない値の範囲（例えば、臨床的に有意差がない、または統計学的に有意差がない）を表すものと当業者により理解されると考えられる。
【００６５】
再度、図３において、押し出し物は実質的に連続的なストランドとして、コンベア上で押し出しシステム３４を排出することができる。次に、押し出し物のストランドはペレット化装置３６に供給されて、別々の単位体に切断される。Ｂａｙ  Ｃｉｔｙ，ＭｉｃｈｉｇａｎのＢａｙ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  Ｃｏｍｐａｎｙから販売のＳｃｈｅｅｒ  Ｂａｙ  ＢＴ−２５  Ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒのような、あらゆる様々な市販の機械的切断または切り刻みユニット装置をペレット化装置として使用することができる。幾つかの実施態様において、ペレット化装置は約１０ｍｍを超えないディメンション（例えば、約７ｍｍ、約５ｍｍまたは約３ｍｍを超えないディメンション）をもつ別々の単位体に、押し出しされたストランドを分離するように設定することができる。
【００６６】
次にペレット化された押し出し物はブレンダー３８に供給されて、射出成型の準備をされることができる。Ｓｐｒｉｎｇ，ＴｅｘａｓのＶａｎｇｕａｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ，Ｉｎｃ．から市販の８クオート（７．６リッター）のＶ−Ｓｈｅｌｌブレンダーのようなあらゆる様々な市販のブレンダーをブレンダーとして使用することができる。ペレット化された押し出し物はブレンダー３８中で０〜１０分間、例えば、少なくとも約４分間、少なくとも約５分間または少なくとも約６分間混合されることができる。
【００６７】
ペレット化およびブレンド後、押し出し物を射出成型システム４０に供給し、最終薬剤投与装置１０に成型することができる。射出成型システム４０は別の位置における別のシステムであることができ、または図３に示した他の部品により接合され、直接供給されることができることは認められると考えられる。射出成型システム４０は、材料をバレル５６中に供給するホッパー５４を含むことができる。バレル５６中の運搬要素は水圧ポンプ、モーターおよびギアシステム５８により駆動されて、一連のヒーター６０を通って材料を前進させることができる。次に、加熱された材料を、成型ノズル６２を通して、第１および第２の金型プレート６６、６８により区画される金型中に押し出す。第１の金型プレート６６は固定盤７０に接合され、第２の金型プレート６８は、１本以上のタイバー７４に沿って固定盤７０の方向へまたはそれから離れて選択的に移動することができる可動盤７２に連結することができる。後方の圧盤７８上の固定された締め付けユニット７６は、材料が上昇した圧力と温度下で金型中に押し込まれる時に金型プレート６６、６８を一緒に保持することができる。Ｄｅ  Ｐｅｒｅ，ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＬＭＧ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから販売のＳｅｓａｍｅ  Ｎａｎｏ−Ｍｏｌｄｅｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｌｄｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅのようなあらゆる様々な市販の射出成型システムを使用することができる。
【００６８】
図５は、リング型の薬剤投与装置（例えば、ヒトの腟内への配置に適切な４ｍｍの内径および５４ｍｍの外径をもつリング）を形成するための、射出成型システム４０内に使用することができる第１および第２の金型プレート６６、６８の代表的実施態様を示す。図のように、第１および第２の金型プレート６６、６８は、投与装置がその中で形成される型穴８０および、材料がそれを通って金型８０に供給されるノズル６２とを区画する。複数の薬剤投与装置が同時に成型され得るように、２つ以上の型穴を、プレートに形成することができることが認められるであろう。更なる型穴が同一流入ノズルを共有するかまたは、それぞれ、自身の独立した流入ノズルをもつことができる。
【００６９】
押し出し法において前記に説明されたように、射出成型システム４０の様々な操作パラメーターは好適な特性をもつ薬剤投与装置を製造するために最適化することができる。一般的に、システムへのエネルギーインプット（例えば、混合、剪断、キャビテーション、温度および圧力）を低下する工程は、均質性の少ない、そしてより良い放出の特徴をもつ投与装置をもたらすことができる。
【００７０】
材料にかかるエネルギーおよび力を低下させるために、例えば、１個または複数の射出成型駆動スクリューの回転速度を低く維持することができる。幾つかの実施態様において、射出成型システムは毎秒約５０ｍｍ〜毎秒約１５０ｍｍの間の、例えば、毎秒約７５ｍｍ、毎秒約１００ｍｍ、または毎秒約１２５ｍｍの速度で金型中に材料を前進させるようにすることができる。幾つかの実施態様において、材料の速度は毎秒約１２５ｍｍ未満であることができる。
【００７１】
更なる例により、材料にかかるエネルギーと力を低下させるために、射出成型システム４０の圧力設定を低く維持することができる。幾つかの実施態様において、射出成型システムを約１４００バール〜約１７００バールの間、例えば、約１５００バール、約１５５０バールまたは約１６００バールに、材料を加圧するようにさせることができる。幾つかの実施態様において、射出成型圧力は約１６００バール未満であることができる。
【００７２】
更なる例により、材料にかかるエネルギーと力を低下させるために、材料に適用される温度を低く維持することができる。幾つかの実施態様において、バレル５６の温度は約７５度Ｃ〜約９５度Ｃの間、例えば、約８０度Ｃ、約８５度Ｃまたは約９０度Ｃであることができる。幾つかの実施態様において、バレル温度は約９０度Ｃ未満であることができる
。幾つかの実施態様において、金型８０の温度は約４５度Ｃ〜約６５度Ｃの間、例えば、約５０度Ｃ、約５５度Ｃまたは約６０度Ｃであることができる。幾つかの実施態様において、金型の温度は約６０度Ｃ未満であることができる。
【００７３】
材料にかかるエネルギーと力を低下させるために、ノズル６２のサイズを拡大することもできる。幾つかの実施態様において、ノズルは円形の断面および、約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍの間、例えば、約１．７５ｍｍ、約２．０ｍｍまたは約２．２５ｍｍの口径をもつことができる。幾つかの実施態様において、ノズルは円形の断面および少なくとも約１．７５ｍｍの口径をもつことができる。前記の代表的実施態様は円形の断面をもつ出口に言及しているが、出口はどんな様々な他の断面の形状、例えば、楕円、正方形、長方形、等をももつことができる。非円形の断面が使用される実施態様において、出口は前記のリストの直径をもつ円形のものとほぼ等しい断面積をもつことができることは認められるであろう。ノズルの口径もまた、製造されている薬剤投与装置の口径に対して特定されることができる。例えば、ノズルの口径は、製品の口径サイズのほぼ１／３、１／２、または２／３であるように選択することができる。
【００７４】
代表的な実施態様において、射出成型システム４０は、約２．０ｍｍの口径、約１５５０バールの成型圧力、毎秒約１００ｍｍの速度設定、約５５度Ｃの金型温度、および約８５度Ｃのバレル温度をもつ円形ノズルを使用して構成することができる。本明細書で使用される相対的用語および度合いの用語（例えば、「約」）は、それに対して最終薬剤投与装置内に目に見える相異が認められない（例えば、臨床的に有意差がない、または統計学的に有意差がない）値の範囲を表すものと当業者により理解されると考えられる。
【００７５】
一旦、射出成型工程が完了すると、完成薬剤投与装置１０を冷却し、金型から外し、使用のために梱包することができる。
【００７６】
以上から明白なように、薬剤投与装置を製造するために使用される処理条件は、放出の特徴に対して、それ以上ではないかも知れないが、該薬剤投与装置に対して使用される特定の配合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）と同程度の影響をもつことができる。表面積もまた、放出の特徴に影響を与えることができるが、処理条件の影響に比較しては、ほぼ無視することができる。エネルギーインプット（混合、せん断、キャビテーション、温度、圧力、等）は装置の性能および最終的成功に重要な役割を果たす。
【００７７】
図６〜１０は、薬剤投与装置の放出動力学が、装置の組成および配合物により、いかに影響を受けることができるかを示す。
【００７８】
図６は投与装置の放出動力学／累積放出量と、その中に負荷された薬剤の粒度間の相関を示す。より大型の薬剤粒度は装置内の粒子間の接触を増加し、従って他の粒子が通過することができる曲がりくねった経路の形成を促進する。従って、図に示すように、より大型の薬剤粒度は、より早い放出動力学をもたらす。とりわけ、２５０〜４２５μｍ間の薬剤粒度は、７５〜２５０μｍ間の薬剤粒度より早く放出され、それは７５μｍ未満の薬剤粒度よりも早く放出される。更に図のように、より大型の薬剤粒子が使用される時は、より高い累積放出量が達成される。
【００７９】
図７は投与装置の放出動力学／累積放出量と、その中に含まれる薬剤の負荷との間の相関を示す。より高い負荷は、装置内の粒子間の接触を増加し、従って、他の粒子が通過する曲がりくねった経路の形成を促進する。従って、図のように、より高い薬剤負荷が、より早い放出動力学をもたらす。とりわけ、６７％の薬剤負荷を含む装置は、５０％の薬剤負荷を含む装置より早く薬剤を放出し、それは３７．５％の薬剤負荷を含む装置より早く薬剤を放出し、それは２５％の薬剤負荷を含む装置より早く薬剤を放出し、それは１０％
の薬剤負荷を含む装置より早く薬剤を放出する。更に図のように、増加した負荷により、より高い累積放出が達成される。
【００８０】
図８は投与装置の放出動力学とその中に負荷された薬剤の分子量との間の相関を表す。より高い分子量の薬剤は、重合体を横切るのにより困難であり、放出速度を遅らせる取り込みをより受け易い。従って、図のように、より高い分子量はより遅い放出動力学をもたらす。とりわけ、低い分子量の薬剤は中程度の分子量の薬剤より早く放出され、それは高い分子量の薬剤より早く放出される。
【００８１】
図９は投与装置の放出動力学と装置の配合物中に含まれる賦形剤との間の相関を表す。第１の賦形剤を使用する第１の配合物（「配合物＃１」）は、第２の異なる賦形剤を使用した第２の配合物（「配合物＃２」）よりも早い放出動力学をもつ装置を製造した。図のように、エストラジオールはＥＶＡに可溶性であり、疑似ゼロ次元の放出動力学により放出されることができる。
【００８２】
図１０は投与装置の放出動力学と、薬剤が酢酸ロイプロリドのようなペプチドである時に使用される配合物との間の相関を表す。バッチ１１の配合物はＰｈａｒｍａＦｏｒｍによる押し出し物およびＢｉｏｎｅｘにより射出成型されたリングを含んだ対照であった。配合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩは、以下の表１の重量百分率により示される。図のように、配合物Ｉはクエン酸を含み、それは全体に良好な機械的特性およびより高い放出速度を提供した。配合物Ａは、より多量のＰＥＧ４０００およびＥＶＡ重合体のブレンドを含み、それは改善された貯蔵期限（ｓｈｅｌｆ  ｌｉｆｅ）を伴う同様な特性（放出および機械的特性）を与えた。
【００８３】
【表１】
2015505707.tif 000003
【００８４】
図１１〜１５は、装置の様々な特性が使用される製造パラメーターにより、どのように影響を受けることができるかを表す。
【００８５】
図１１は、重合体としてＥＶＡ、そして薬剤としてロイプロリドを使用する投与装置の押し出し時間の関数としての薬剤の有効性を表す。ロイプロリドは最初、ホッパーの内部および押し出しシステムの様々な他の部品を被覆する傾向があり、重合体内に減少された
効力をもたらす。しかし、約１時間後、押し出しシステムの被覆可能な部品は飽和され、重合体内の効力が増加する。押し出しが継続するに従い、押し出し機およびホッパー内のロイプロリド効力は標的範囲内に安定化する。
【００８６】
図１２および１３は、投与装置の放出動力学と、装置が製造された時の押し出しスクリューの回転速度間の相関を表す。より高いＲＰＭのスクリュー速度は、材料にかかるエネルギーおよび力を増加し、従って装置の均一性を増加して、曲がりくねった放出経路の形成を妨げることができる。従って、図１２に示したように、より低いＲＰＭのスクリュー速度は、より高いＲＰＭのスクリュー速度を使用して製造される同一配合物よりも長い、全体的放出期間のみならずまた、より早い放出動力学をもたらすことができる。とりわけ、１５０ｒｐｍのスクリュー速度は、２５０、５００、７５０ｒｐｍのスクリュー速度が使用された時の同一配合物よりも早い放出動力学およびより長い放出期間をもたらした。図１３に示したように、より低いＲＰＭの設定（例えば、０ｒｐｍ、５０ｒｐｍ、１００ｒｐｍ）は好適な放出プロファイルをもつ投与装置をもたらした。０ｒｐｍにおける放出動力学の標準偏差は５０％であり、他方５０ｒｐｍと１００ｒｐｍにおける標準偏差は１０％未満であった。
【００８７】
図１４は投与装置の放出動力学と、装置が製造された時に使用された成型温度との間の相関を表す。より低い成型温度は、材料にかかるエネルギーと力を低下させ、従って曲がりくねった放出経路の創造を促進することができる装置の均一性を低下させることができる。従って、より低い成型温度は、より高い成型温度を使用して製造される同一配合物より長い全体的放出期間のみならずまた、より早い放出動力学をもたらすことができる。とりわけ、８５度Ｃの温度で成型される非押し出し装置は、８５度Ｃで押し出され、成型された同一配合物および、９５度Ｃで押し出され、成型された同一配合物より早い放出動力学および長い放出期間をもたらした。
【００８８】
図１５は最終装置の硬度（リングが楕円形に変形される時の圧縮距離の関数としての圧縮力）と、装置を製造するために使用される製造工程との間の相関を表す。図のように、押し出し装置は一般に、非押し出し装置よりも高い硬度をもつ。本明細書に開示の製法を使用すると、患者に対して快適なほど十分に適応性であるが長期間腟腔内に保持されるのに十分硬い薬剤投与装置を製造することができる。本明細書に開示された方法を使用して製造される１１Ｃ１７の押し出し装置は好適な強度特性をもつが、腟腔内の組織を擦傷しない程度には柔軟である。改善された硬度に加えて、本明細書に開示の方法はまた、より強いニットライン（単一の入り口でリング型の金型中に注入された材料が合流する部位、例えば、流入部位から１８０度反対側）をもつリングを製造することができる。本明細書に開示の方法はまた、外側の縁の外部上に見える重合体の「毛髪状の物質」（「吹き抜けのパーティングライン（ｐａｒｔｉｎｇ  ｌｉｎｅ  ｂｌｏｗ  ｔｈｒｏｕｇｈ）」）の量のみならずまた、最終薬剤投与装置中に見える気泡の量を低下させることができる。
【００８９】
図１６Ａ〜１６Ｆは様々な製法を使用して製造された薬剤投与装置の光学顕微鏡画像である。図１６Ａは本明細書に記載の通りに製造された未加工押し出し物（すなわち、成型前）の一般的な透過画像である。図１６Ｄは同じ原料押し出し物の偏光画像である。図１６Ｂは高圧射出成型を使用して製造された薬剤投与装置の一般的な透過画像である。図１６Ｅは同一装置の偏光画像である。図１６Ｃは低圧射出成型を使用して製造された薬剤投与装置の一般的な透過画像である。図１６Ｆは同一装置の偏光画像である。図のように、材料に適用されている更なるエネルギーを伴う射出成型は、非成型材料（例えば、未加工押し出し物）に比較し、組成の均一性および薬剤粒子の孤立性を高める。更に、再度、材料に適用されている更なるエネルギーを伴う、より高い成型圧力は、より低い成型圧力を使用して製造された装置と比較して、組成の均一性および薬剤粒子の孤立性を高める。従って、図１６Ａ〜１６Ｆは、より低いエネルギーインプットを使用する製造は、減少した
均一性および増加した粒子の接触を伴う薬剤投与装置をもたらすことができ、それがより好適な放出特性をもたらすことができることを示す。
【００９０】
２種以上の薬剤が投与される時に、前記の製造工程は各個別の薬剤につき反復することができ、従って、例えば各薬剤に対して別々な成型された重合体混合物を形成することができる。個々の成型重合体混合物は、従来の切断法を使用して、必要な長さの切片に切断することができ、従って複数の均一なセグメントを製造することができる。次に、複数の薬剤の同時の投与、または例えば、抗アンドロゲン剤および１種以上の避妊剤の投与のための薬剤投与装置は、投与される各薬剤につき成型重合体混合物の少なくとも一つのセグメントを直接または間接的に、一緒に合わせることにより集成することができる。均一なセグメントを集成して、約１ｍｍ〜約５ｍｍ間の太さをもつことができるリング型を形成することができる。薬剤投与装置は、使用の異なる環境に１種または複数の有効剤を送達するための、広範な形状、サイズおよび形態に製造することができる。
【００９１】
あるいはまた、１、２またはそれ以上の有効剤が投与される時に、１種または２種の薬剤混合物が一つの固形ユニットを形成し、そして接合手段を必要としないように、各有効剤／重合体のミックスを、注入、圧縮、および／または押し出しにより、所望の形状に一緒に成型されることができる。幾つかの実施態様において、薬剤混合物は単一の流入口を含んでなる金型中に、好適には連続的に注入されることができる。他の実施態様において、有効剤混合物は複数の流入口をもつ金型中に同時にまたは連続的に注入することができる。複数の流入口の成型は当該技術分野で周知であり、市販されている。このような成型は当業者により認められるように、特定の適用に対して修飾され、注文製造されることができる。
【００９２】
幾つかの実施態様において、セグメントの末端は、接合手段を使用して一緒に接合して、薬剤投与装置を形成することができる。接合手段は材料または構造物を一緒に接着するための当該技術分野で知られたあらゆる方法、機構、装置または材料であることができる。代表的な接合手段は溶媒接着、接着剤接合、熱定着、熱接着、圧力、等を含む。溶媒が使用される時は、セグメントの末端を、表面を粘性に感じさせる有機溶媒で湿らせ、そして次に、表面を接触して配置される時に流体機密性結合に接合させることができる。セグメントの末端は、セグメントの少なくとも一方の端に接着剤を適用し、次に接着剤で被覆された一方の端または両端を接触させることにより接着剤で結合させて、リング型投与装置を形成することができる。前記の方法に対する溶媒は、塩化メチレン、二塩化エチレン、トリクロロベンゼン、ジオキサン、イソフォロン、テトラヒドロフラン、芳香族および塩素化炭化水素のような有機溶媒、５０／５０エチレンジクロリド／ジアセトン・アルコール、４０／６０アルコール／トルエン、３０／７０アルコール／四塩化炭素のような混合溶媒、等を含む。適切な接着剤は天然接着剤および合成接着剤、例えば動物、ニトロセルロース、ポリアミド、フェノール、アミノ、エポキシ、イソシアネート、アクリル、シリケート、重合体の有機接着剤、等を含む。接着剤は当該技術分野で周知である（例えば、Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄ．，；Ｇ．Ｌ．Ｃｌａｒｋ  ａｎｄ  Ｇ．Ｇ．Ｈａｗｌｅｙ，ｅｄｉｔｏｒｓ；ＶａｎＮｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ；１９６６を参照）並びに溶媒（例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｓｅｃ．Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１６，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照）を参照されたい）。
【００９３】
薬剤投与装置のセグメントの長さは、必要な性能を与えるように選択することができる。セグメントの長さの比率は、所望の比率および投与される各有効剤の用量を含む、特定の治療適用に左右されるであろう。セグメントの長さの比率は３０：１〜１：３０の間、
例えば、約１５：１〜１：１の間であることができる。例えば、２つ以上の有効剤が使用され、そしてプラセボーセグメントの長さが有効剤の過剰混合を妨げるのに十分に長いことができる時は、有効剤の拡散および相互作用を防止するために、プラセボーセグメントを使用することができる。プラセボーセグメントの長さは、重合体物質の性状および有効剤の浸透を防止するその能力に左右され得る。幾つかの実施態様において、混合は放出パターンを乱す可能性があるので、プラセボーセグメントが完全にまたは実質的に、有効剤の混合を妨げることができる。しかし、どの有効剤が使用されるかに応じて、有効剤の血奬レベルが必要な値を実質的には超えないような方法で、それが有効剤の放出に影響を与えると仮定すると、ある僅かな混合は一般に許容され得る。
【００９４】
本明細書に開示される腟内薬剤投与装置は、必要に応じてあらゆるサイズで製造することができる。重合体ロッドの断面の直径は典型的には約０．５ｍｍ〜１２ｍｍの間、０．５ｍｍ〜１０ｍｍの間、１ｍｍ〜８ｍｍの間、または更に約１ｍｍ〜６ｍｍの間、例えば１ｍｍ〜５ｍｍの間であることができる。ヒトにおける使用の場合に、リング型装置は約４０ｍｍ〜約８０ｍｍの外径をもつことができ、断面の直径は好適には約０．５ｍｍ〜１２ｍｍの間であることができる。
【００９５】
代表的な実施態様において、薬剤投与装置は約１５〜約１８ｇのＥＶＡ（例えば、約１７ｇ）（例えば、約２８重量パーセントのビニルアセテートおよび１９０度Ｃ／２８ｇ／１０ｎｍの２．１６ｋｇのメルトインデックスをもつ約８．５グラムのＥＶＡ、並びに約１８重量パーセントのビニルアセテートおよび１９０度Ｃ／約１５０ｇ／１０ｎｍの２．１６ｋｇのメルトインデックスをもつ約８．５グラムのＥＶＡ）並びに約４０００の重量平均分子量をもつ約１．６７％グラムのＰＥＧ、約０．２グラムのＴｗｅｅｎ  ８０および約０．７グラムの酢酸ロイプロリド、を有する腟内リングであることができる。
【００９６】
幾つかの実施態様において、該装置は実質的にビニルアセテート単量体を全く含むことができない、例えば、約１、０．５重量パーセント未満、または更に約０．０５重量パーセント未満のビニルアセテート単量体を含むことができる。
【００９７】
処置法
本明細書に開示された薬剤投与装置を使用して様々な処置法が可能である。例えば、前記のような薬剤投与装置が、処置される雌の哺乳動物の腟道内に配置され、そこでそれが雌の哺乳動物に製薬学的に有効量の１種以上の有効剤を投与するのに十分な期間維持される、雌の哺乳動物に対して治療剤を腟内投与する方法が提供される。製薬学的に有効量の１種以上の有効剤は、前記１種以上の有効剤が患者に経口的に投与される時の製薬学的に有効量より少ない可能性がある。このような方法は、経口投与に比較して、患者に、好ましくない副作用の発生を低下させることができる。例えば、このような方法は、経口投与に比較して、患者における胃腸の副作用の発生を低下させることができる。
【００９８】
本明細書に開示の装置はまた、肝臓による初期代謝を伴わずに、標的の器官に１種以上の有効剤の直接の投与を許すことができる。本明細書に開示の方法および装置は、肥満、糖尿病、多発性硬化症、子宮内膜症、多嚢胞卵巣、子宮筋腫、乳癌、多毛、にきび、微生物感染症（例えば、細菌性腟炎（ｖａｇｉｎｏｓｉｓ）、冠状動脈心疾患、慢性閉塞性肺動脈疾患、喘息、慢性腎疾患および／または偏頭痛を処置しそして／または緩和するために使用することができる。幾つかの実施態様において、該薬剤の投与法は、注射および／または腟内ゲルまたはクリームの必要なしに、治療剤の生理学的組み合わせ物の連続的、同時の投与を提供する。
【００９９】
治療剤の用量範囲は、使用される特定の組成物に左右され得る。当業者により理解されるように、有効用量の範囲は薬剤に固有であり、そして、種、年齢および体重のような患
者の特徴に左右され得る。有効量の範囲は、不要な実験を伴わずに、当業者による定常試験により決定することができる。例えば、１種以上の避妊剤の有効量は、妊娠からの実質的な予防を一緒に提供することができる。他の例において、１種以上のコレステロール降下剤の有効量は一緒に、血中コレステロールレベルの実質的な降下を提供することができる。
【０１００】
腟内薬剤投与装置を使用して患者を処置する方法の更なる詳細は、参照によりその全体を本明細書に引用されたこととされる、「疾患を処置し、そして／または予防するための装置および方法」と題する米国特許出願第２０１１／０２８０９２２号明細書に開示されている。
【０１０１】
処方、市場への出荷または販売法
代わりの投与法および装置と対照的に、腟内薬剤投与装置を使用する多数の利点にも拘わらず、それらは世界的に採用されて来たわけではない。これは一部は、どの患者が腟内薬剤投与装置を喜んで試用するか、または腟内薬剤投与装置を好むかを決定する点の困難による可能性がある。本出願者は、自身の陰部をトリムするまたは剃毛する婦人は、それを実施しない婦人よりもずっと、腟内薬剤投与装置を試用する傾向が強いことを発見した。１８才を超える婦人のほぼ２５％が陰毛をトリムし、また１８才を超える婦人のほぼ３２％が自身の陰毛を剃毛すると考えられる。更に、１８〜４４才の婦人はそれより年長の婦人より剃毛する傾向にあると考えられる。
【０１０２】
幾つかの実施態様において、腟内薬剤投与装置を処方し、市場に出荷し、または販売する方法が提供される。その方法は、患者が１種以上の薬剤の腟内投与から利益を得ることができるかどうかを決定し、患者の陰部が剃毛されまたはトリムされてきたかどうか決定し、そして患者の陰部が剃毛されまたはトリムされてきたことがある場合に、患者に腟内薬剤投与装置を処方し、出荷し、または販売する方法を含むことができる。幾つかの実施態様において、患者の陰部が剃毛されまたはトリムされてきた場合に患者に腟内薬剤投与装置を処方し、出荷しまたは販売する方法を含む、腟内薬剤投与装置を処方し、出荷しまたは販売する方法が提供される。幾つかの実施態様において、患者の陰部が剃毛されまたはトリムされてきた場合に、１種以上の薬剤の腟内投与から利益を得る可能性がある患者に対して腟内薬剤投与装置（例えば、本明細書に記載の）を投与する方法を含む、処置法が提供される。
【実施例】
【０１０３】
実施例１
以下の表２に示される成分を使用して、Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｏ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｅｘｔｒｕｄｅｄ  Ｐｅｌｌｅｔｓ（酢酸ロイプロリド押し出しペレット）２．４％ｗ／ｗの７５０グラムのバッチを製造した。
【０１０４】
【表２】
2015505707.tif 000004
【０１０５】
リストの成分は一番右側の欄に記載の質量に従って小分けされた。７．５７５グラムのポリソルベート８０、ＮＦを６０ｍＬのシリンジに小分けした。７．５グラムの理論的量より１％過剰のポリソルベート８０、ＮＦを小分けして、シリンジ中の残留ロスを考慮した。
【０１０６】
初回混合：
３０グラムのポリエチレングリコール、ＮＦを１リッターのボウルおよび１リッター用ブレードを備えたＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍのボウル中に入れた。ＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏを、チョッパーをＯＦＦに設定して閉鎖した。次に、ポリエチレングリコール、ＮＦを約３０秒間１５５ＲＰＭのプラウ（ｐｌｏｗ）速度を使用して混合した。次に、１８グラムの酢酸ロイプロリドをＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏの１リッター用ボウル中に添加した。残り３０グラムのポリエチレングリコール、ＮＦを使用して、ＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏの１リッターボウル中に酢酸ロイプロリドからライナーをすすいだ。次に、ＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏを、チョッパー設定をＯＦＦにして閉鎖し、１５５ＲＰＭのプラウ速度を使用して混合しながら、ポリソルベート８０、ＮＦをシリンジからＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏのボウル中に緩徐に充填した。組み合わせ物を約３分間混合した。
【０１０７】
第二次混合：
次に、３３２．２５グラムのエチレンビニルアセテートコポリマー、粉砕（Ｅｖａｔａｎｅ  ＥＶＡ  １８−１５０，粉砕）を４リッター用ボウルおよび４リッター用ブレードを備えたＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍのボウル中に添加した（第１層）。次に、ポリエチレングリコール、ＮＦ、酢酸ロイプロリドおよびポリソルベート８０、ＮＦの混合物をＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏの１リッター用ボウルから回収し、ＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏの４リッター用ボウルに移した（第２層）。次に、３３２．２５グラムのエチレンビニルアセテートコポリマー、粉砕（Ｅｖａｔａｎｅ  ＥＶＡ  ２８−４０、粉砕）をＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏの４リッター用ボウル中に添加した（第３層）。ＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏを閉鎖し、チョッパー設定をＯＮにして、低速度範囲で、４２５ｒｐｍで約５分間組み合わせ物を混合した。次に、ブレンドを、内側と外側のライナー間に２種の乾燥剤、４単位のシリカゲルを含むポリ袋で二重に裏打ちした容器中に移した。
【０１０８】
ホットメルト押し出し法：
２５：１の押し出し機バレルを備えたＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ  １８ＨＰ押し出しシステムを、以下のバレル構造：開放バレル（供給）、閉鎖バレル、閉鎖バレル、開放バレル（換気）、閉鎖バレル、最終溶融プレート、を伴って配列した。２５：１の長さ／直径の比率の２軸スクリューを図４Ａに示したように集成し、押し出し機中に設置した。最終溶融プレート上に３．０ｍｍの単孔丸ダイスおよびスペーサーを設置した。軟水生成器（ｔｅｍｐｅｒｅｄ  Ｗａｔｅｒ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ（ＴＷＧ））と押し出し機との間に供給および戻り連結を製造した。とりわけ、軟水ラインが押し出しバレルのマニホルドに接続され、１セットの冷却水ラインが供給バレルに連結され、１セットの冷却ラインがギアボックスに連結され、そして、すべての供給および戻り弁が開放位に配置された。
【０１０９】
ＴＷＧおよびポンプのスイッチを入れ、冷却水の設定温度を１３．０℃に調整し、軟水の設定温度は３０．０℃に調整した。Ｋ−Ｔｒｏｎ  ＫＣＬ２４Ｔ２０  Ｆｅｅｄｅｒ  ｗ／１２ｍｍ直径の２０ピッチのスクリューを押し出し機に連結し、押し出し機の後方に配置した。Ｋ−Ｔｒｏｎを押し出し機に接着／接地し、供給装置のホッパーの内部の羽根車を、ホッパーの壁に触れないように設置した。押し出し機のスイッチを入れ、各加熱区域の温度設定点を以下の表３に従って設定した。
【０１１０】
【表３】
2015505707.tif 000005
【０１１１】
押し出し機を熱平衡に到達させるために３０分間の待機時間を認めた。Ｋ−Ｔｒｏｎ供給法を平常に設定し、Ｋ−Ｔｒｏｎ供給ホッパーに前記のＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏからのブレンドを充填した。供給速度は０．７５ｋｇ／時間に設定し、材料が供給スクリューを準備するために流動開始するまで、Ｋ−Ｔｒｏｎを稼動させた。次に、Ｋ−Ｔｒｏｎの自動校正ルーチンを実施し、Ｋ−Ｔｒｏｎを、押し出し機の供給開口部と一列に整列させた。Ｋ−Ｔｒｏｎ供給装置はＧｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ｄｏｓｉｎｇ（重力小分け）モードに設定し、押し出し機の供給速度設定点を供給装置１に対して１００％、そして供給装置２に対して０．０％に設定した。冷却ファン１をオフにし、ファン２、３および４をオンにして、Ｄｏｒｎｅｒ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｃｏｎｖｅｙｅｒ（冷却コンベア）を押し出し機のダイスと整列させた。
【０１１２】
Ｓｃｈｅｅｒ  Ｂａｙ  ＢＴ−２５ペレット形成装置の供給開口部を冷却コンベアの末端に一列に並べた。内側と外側のライナーの間に２種の乾燥剤、４単位のシリカゲルを伴うポリ袋で二重に裏打ちした容器をペレット形成装置の放出シュートの下方に配置して、ペレット化した材料を回収した。
【０１１３】
スクリュー駆動装置を１０．０ｒｐｍで開始し、適切な設置を確認するために、スクリューを数回転させた。次に、スクリュー速度を５０ｒｐｍ（±１０ｒｐｍ）に増加し、供給装置１を０．７５ｋｇ／時間（±０．２ｋｇ／時間）の有効供給速度に向かって、総供給速度１００％においてスタートした。冷却コンベアを迂回させて、押し出し機を５分間
、または押し出し物がダークスポットをもたず半透明になるまで、廃棄物容器中に走行させた。コンベアとペレット形成装置の速度を、ほぼ５ｍｍ以下のペレットを製造するような方法で押し出し物を引き出すように調整した。押し出し機上の製品の漏斗を、材料の渋滞が起こらないことを確認するためにモニターした。過剰な渋滞が認められた場合は、過剰な材料を製品の漏斗領域から取り除いた。バッチ処理中、加熱区域の設定点を上記の表３に記載の範囲内に調整して、標的温度を維持した。
【０１１４】
押し出し物を視覚検査して、押し出し物がダークスポットをもたず半透明であることを確認した。押し出し物の外観が不透明になるか、または生産量が低下した場合は、トーチを使用して溶融プレートを８０℃〜９０℃に加熱した。Ｋ−Ｔｒｏｎ供給ホッパーを必要に応じて再充填し、各再充填後にＧｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ｄｏｓｉｎｇモードに設定した。ペレット化した押し出し物は８クオルト（７．６リッター）のＶ−Ｓｈｅｌｌブレンダー中に添加し、５分間（±１分間）ブレンドした。次に、ブレンドした押し出し物を、内側と外側のライナー間に２種の乾燥剤、４単位のシリカゲルを伴うポリ袋で二重に裏打ちした容器中に移した。この点までの手順は図１７に概略図で示されている。
【０１１５】
射出成型法
次に、ペレット化し、ブレンドされた押出物を、４ｍｍのリング内径および５４ｍｍのリング外径をもつ型穴を区画する図５の金型プレートで構成されたＳｅｓａｍｅ  Ｎａｎｏ−Ｍｏｌｄｅｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｌｄｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅのホッパーに移した。リング型の薬剤投与装置を、２．０ｍｍの円形ノズル、１５５０バールの成型圧力、毎秒１００ｍｍの速度設定、５５度Ｃの金型温度、および８５度Ｃのバレル温度を使用して射出成型した。次に、完成薬剤投与装置を放置冷却して、金型から取り出した。
【０１１６】
実施例２
酢酸ロイプロリドを前記の表２中に明記された量で適当な閉じ込め下（ｕｎｄｅｒ  ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）で小分けし、ＧＭＸ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ中でＰＥＧ４０００およびポリソルベート８０とともにブレンドした。次に、混合物をＧＭＸ実験室規模の顆粒形成装置に移した。粉砕ＥＶＡ  ２８−４０および粉砕ＥＶＡ１８−１５０を前記の表２に明記された量に小分けし、ＧＭＸ実験室規模の顆粒形成装置に移し、そして羽根車とチョッパーに対して９５０ｒｐｍおよび３６００ｒｐｍの設定で５分間、酢酸ロイプロリドブレンドと混合した。
【０１１７】
次に、混合物を、実施例１において前記の通りに構成された押し出しシステムに添加した。押し出し機が８０度Ｃに加熱され、押し出し機のスクリューが１５０ｒｐｍで回転された間に、材料を１ｋｇ／時間の供給速度で押し出し機中に重力により供給した。押し出し機のダイスから排出されるすべての材料を冷却コンベア上に回収し、直接ペレット化した。ペレット化材料を二重ポリエチレンの袋内に回収した。次に、ペレット化材料（酢酸ロイプロリド押し出しペレット２．４％ｗ／ｗバルク薬剤（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｅｘｔｒｕｄｅｄ  Ｐｅｌｌｅｔｓ，２．４％ｗ／ｗ  Ｂｕｌｋ  Ｄｒｕｇ））をＳｅｓａｍｅ  Ｎａｎｏ−Ｍｏｌｄｅｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｌｄｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅのバレル中に供給し、前記実施例１に使用された手順に従って射出成型した。形成されたロイプロリドＥＶＡリングをトレイ中または清浄なワイプ（ｃｌｅａｎ  ｗｉｐｅ）上に置いた。
【０１１８】
結論
本発明は特定の実施態様に関連して説明されてきたが、説明された本発明の概念の精神および範囲内で多数の変更を実施することができることを理解しなければならない。例えば、多数の腟内リングの実施態様が上記に説明されているが、本明細書に開示された薬剤投与装置は、ヒトまたは動物の身体内またはその上の、あらゆる様々な場所への配置のた
めに、あらゆる様々な形態に形成されることができる。従って、本発明は記載された実施態様に限定されず、以下の請求の範囲の用語により規定される全範囲をもつことが意図される。
【図１】
2015505707.tif 000006
【図２】
2015505707.tif 000007
【図３】
2015505707.tif 000008
【図４Ａ】
2015505707.tif 000009
【図４Ｂ】
2015505707.tif 000010
【図４Ｃ】
2015505707.tif 000011
【図５】
2015505707.tif 000012
【図６】
2015505707.tif 000013
【図７】
2015505707.tif 000014
【図８】
2015505707.tif 000015
【図９】
2015505707.tif 000016
【図１０】
2015505707.tif 000017
【図１１】
2015505707.tif 000018
【図１２】
2015505707.tif 000019
【図１３】
2015505707.tif 000020
【図１４】
2015505707.tif 000021
【図１５】
2015505707.tif 000022
【図１６Ａ−１６Ｆ】
2015505707.tif 000023
【図１７】
2015505707.tif 000024
【国際調査報告】
2015505707.tif 000025
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