(57)【要約】  Ｑ、Ｒ１及びＲ２が本明細書に定義されている式（Ｉ）の化合物を提供する。化合物は、抗がん剤としての活性を有する。
2015522557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）
2015522557.tif 000101
の化合物
［式中、
Ｑ及びＸは、出現するごとに独立にＮ又はＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2015522557.tif 000102
であり、
あるいはＲ２は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり、
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４又は−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖｉ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から選択され、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される］又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）
2015522557.tif 000103
の請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｑ及びＸは、出現するごとに独立にＮ又はＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2015522557.tif 000104
であり、
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４又は−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、ハロゲン又は水素であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から選択され、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される］又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑ及びＸが出現するごとに独立にＮ又はＣＨであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が
2015522557.tif 000105
であり、
あるいはＲ２が２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり、
ＹがＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４又は−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールがハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａがＣ１−３アルコキシであり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣＮからなる群から選択される、
請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素又はアルキルから選択され、
Ｒ２が
2015522557.tif 000106
であり、
Ｒ４がフェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールがハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａが（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される、
請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＮである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
2015522557.tif 000107
である、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＮＲ４である、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がシアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキル−Ｏ２Ｓ−により置換されていてもよい、フェニルである、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がハロゲン又はハロゲン−Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい、ピリジニルである、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
７−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル、
２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル及び
７−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
７−メチル−２−モルホリン−４−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル及び
４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
７−メチル−２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ブタ−３−エニル−２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル、
７−メチル−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−メチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン及び
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ブタ−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−エチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−プロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−アリル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
Ｎ−エチル−４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド、
７−メチル−２−ピラゾール−１−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（３−メチル−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−ヒドロキシメチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び
７−メチル−２−フェニル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
２−［４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−７−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンである、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
治療上有効な物質として使用するための請求項１から１７の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
タンキラーゼ１又はタンキラーゼ２のいずれか又は両方を請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物と接触させることによりタンキラーゼ１及び／又はタンキラーゼ２を阻害する方法。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することによりがんを治療する方法。
【請求項２１】
がんが結腸直腸がんである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
がん、特に結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
がん、特に結腸直腸がんの治療的及び／又は予防的処置のための治療上有効な物質として使用するための請求項１から１７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物。
【請求項２５】
上文に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行出願とのクロスリファレンス
本出願は、その内容がその全体として出典明示により援用される、２０１２年６月７日に出願した米国特許出願公開第６１／６５６６５０号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、タンキラーゼの阻害剤としての役割を果たし、がんの改善又は治療に有用であるピロロピリミドン及びピロロピリドンに関する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、細胞増殖の適切な制御の喪失を特徴とする。米国がん協会は、２０１０年に米国内で１５０万例を超えるがんの新たな症例及びがんに起因すると推定された当年における約５７０，０００例の死亡例が存在したことを推定した。世界保健機関は、がんが２０１０年における全世界の主な死亡原因であり、がんによりもたらされる死亡例数が２０３０年までに年１２００万例に増加すると推定した。
【０００４】
がん性病変の形成をもたらすために細胞により発現される必要がある６種の能力が存在することが提唱された。これらの特性は、増殖シグナルの自己充足、抗増殖シグナルに対する反応性欠如、組織浸潤と転移、無限の複製可能性、継続的な血管新生及びアポトーシスの回避である。増殖シグナル伝達は、細胞が静止状態から活動的な増殖性状態に移行するのに必要である。これらのシグナルは、一般的に膜貫通受容体から多くの細胞内キナーゼに関連するシグナル伝達カスケードを経て伝達され、最終的に細胞内の核レベルでの遺伝子発現の変化をもたらす。近年、シグナル伝達阻害剤、特にキナーゼ阻害剤及びがんの治療のためのそれらの使用の分野に多くの関心が集められている。このクラスの化合物のいくつかの例は、臨床現場で評価されて好結果を収め、現在市販され、特定の種類のがんの治療用に販売されているものであり、例えば、トシル酸イマチニブ（フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病の治療用にＮｏｖａｒｔｉｓによりＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）として販売されている）、ジトシル酸ラパチニブ（他の化学療法薬との併用でのＨＥＲ２陽性乳がんの治療用にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによりＴｙｋｅｒｂ（登録商標）として販売されている）、リンゴ酸スニチブ（ＰｆｉｚｅｒによりＳｕｔｅｎｔ（登録商標）として販売され、腎臓がんの治療用に承認された）及びソラフェニブ（腎臓がんの治療用にＢａｙｅｒによりＮｅｘａｖａｒとして販売されている）である。
【０００５】
シグナル伝達経路の重要な構成要素としてのリン酸基のキナーゼ触媒転移を主として利用する、増殖因子関連シグナル伝達経路に加えて、多くの他のシグナル伝達経路も細胞内に存在しており、それらの適切な調節は、細胞増殖及び複製の正しいレベルを維持するために重要である。がん幹細胞の抑制の新たな分野において、Ｗｎｔ、ノッチ及びヘッジホッグ経路は、腫瘍再発及び転移を避けるための潜在的方法として多くの関心を集めた。Ｗｎｔ経路は、厳格な調節下での該経路内の個々の構成要素の活性により胚発生及び成人における組織維持の助けになっている。がん及び他の疾患において、細胞シグナル伝達経路は、適切なレベルの制御をもはや示さない。Ｗｎｔ経路の場合、シグナル伝達は、アキシン及びβ−カテニンの２種のタンパク質の相対的な安定性によって制御される。β−カテニンの過剰は、Ｗｎｔシグナル伝達の増加及び関連核転写因子の活性化をもたらすが、過剰なアキシンは、細胞内β−カテニンの分解及びシグナル伝達の減少をもたらす。古典的Ｗｎｔシグナル伝達経路の異常調節は、結腸がん、肝細胞癌腫、子宮内膜性卵巣がん、毛基質細胞腫型皮膚がん、前立腺がん、黒色腫及びウィルムス腫瘍などの一連のヒト癌腫に関連付けられた。
【０００６】
古典的Ｗｎｔシグナル伝達経路において、シグナル伝達は、ＷｎｔリガンドとＦｒｉｚｚｌｅｄファミリーメンバー及び低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質を含む受容体複合体との相互作用によって開始される。これは、ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ−ｆｒｉｚｚｌｅｄ複合体の形成及び分解複合体から細胞膜へのアキシンの再配置をもたらす。アキシンは、分解複合体の濃度制限成分であり、それは、大腸腺腫症タンパク質、カゼインキナーゼ１α及びβ−カテニンの細胞内レベルの制御に関与するグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βにより形成されるこの複合体である。機能的分解複合体の存在下では、β−カテニンは、アミノ末端における１組の保存されたセリン及びトレオニン残基上でカゼインキナーゼ１α及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βにより連続的にリン酸化される。リン酸化は、次にβ−カテニンのユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解を媒介するβ−トランスデューシンリピート含有タンパク質へのβ−カテニンの結合を促進する。十分に高い濃度の分解複合体の非存在下では、非リン酸化β−カテニンは、細胞核に移動し、Ｔ細胞因子タンパク質と相互作用し、それらを、共活性化因子タンパク質の動員により強力な転写活性化因子に転換することができる。
【０００７】
細胞内アキシンレベルがポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ酵素ファミリーメンバーであるタンキラーゼ１及びタンキラーゼ２（ＰＡＲＰ５ａ及びＰＡＲＰ５ｂとしても公知）による影響を受けることが最近報告された（Nature Chemical Biology、2009、5巻、100頁及びNature、2009、461巻、614頁）。タンキラーゼ酵素は、アキシンをポリＡＤＰリボシル化（ＰＡＲシル化）することができ、これは、このタンパク質を後のユビキチン化及びプロテアソーム分解について特徴付けるものである。したがって、タンキラーゼ触媒活性の阻害剤が存在する場合、アキシンタンパク質濃度が増加し、それにより、分解複合体のより高い濃度及び非リン酸化細胞内β−カテニンの濃度の低下並びにＷｎｔシグナル伝達の減少がもたらされると予想されよう。タンキラーゼ１及び２の阻害剤もタンキラーゼタンパク質の他の生物学的機能、例えば、染色体末端保護（テロメア）、インスリン応答性及び有糸分裂時の紡錘体形成に対する影響を有すると予想されよう（Biochimie、2009、5巻、100頁）。
【０００８】
Ｗｎｔシグナル伝達経路の異常調節を対象とし、それを矯正し得る療法論は、骨密度異常、冠疾患、後期発症アルツハイマー病、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、無四肢症、ミュラー管退縮及び男性化、ＳＥＲＫＡＬ症候群、２型糖尿病、フールマン症候群、骨格形成異常、巣状皮膚形成不全症並びに神経管欠損などの状態に関連付けられた。上記の概説はがんにおけるＷｎｔシグナル伝達の関連性に焦点を合わせたものであったが、Ｗｎｔシグナル伝達経路は、基本的に重要であり、例示の目的のために上に示した例に必ずしも限定されない、広範囲のヒト疾患に潜在的意味を有する。
【発明の概要】
【０００９】
がん及び過剰増殖状態に用いることができる新規の治療薬の継続的な必要がある。Ｗｎｔ活性を調節するタンキラーゼ酵素は、ＰＡＲＰファミリーのメンバーである。それらの活性を阻害又は調節する新たな医薬化合物の設計及び開発は、必須である。本発明の１つの態様において、以下の式Ｉ
2015522557.tif 000003
の化合物
［式中、
Ｑ及びＸは、出現するごとに独立にＮ又はＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2015522557.tif 000004
であり、
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４又は−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、ハロゲン又は水素であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から選択され、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される］又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
以下の式
2015522557.tif 000005
I
の化合物又はその薬学的に許容される塩［式中、Ａ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は以下で定義する通りである］を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、本発明の１つ若しくは複数の化合物又は薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００１２】
本発明はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを治療する、改善する又は予防する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
「ａ」又は「ａｎ」が付く要素の語句は、本明細書で用いているように当該要素の１つ又は複数を意味し、例えば、ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄは、１つ若しくは複数の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。したがって、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ又は複数」及び「少なくとも１つ」は、本明細書で同義で用いることができる。
【００１４】
「本明細書における上文で定義したように」という語句は、発明の概要に記載した各基の最も広い定義又は最も広い特許請求の範囲を意味する。下文に記載する他のすべての実施態様において、各実施態様に存在することがあり、明確に定義されていない置換基は、発明の概要に記載した最も広い定義を保持する。
【００１５】
本明細書で用いているように、移行句にあるか又は特許請求の範囲の本文にあるかにかかわらず、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、制限のない意味を有すると解釈すべきである。すなわち、該用語は、「少なくとも有する（ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」又は「少なくとも含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」という語句と同義語として解釈すべきである。方法の文脈において用いる場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、方法が少なくとも列挙したステップを含むが、付加的なステップを含み得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈において用いる場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、化合物又は組成物が少なくとも列挙した特徴又は成分を含むが、付加的な特徴又は成分も含み得ることを意味する。
【００１６】
「独立に」という用語は、同じ化合物内の同じ又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在を問わず、可変基がいずれか１つの例に適用されることを示すために本明細書で用いる。したがって、Ｒ’’が２回出現し、「独立に炭素又は窒素」と定義されている化合物において、両Ｒ’’が炭素であり得る、両Ｒ’’が窒素であり得る又は１つのＲ’’は炭素であり、他が窒素であり得る。
【００１７】
いずれかの可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が本発明において用いる又は請求する化合物を表現し、記述する部分又は式において複数回出現する場合、出現するごとのその定義は、他のすべての出現におけるその定義と無関係である。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００１８】
結合を貫いて引かれた
2015522557.tif 000006
は、官能基又は他の化学的部分の、それが一部である分子の残りの部分への結合点を示す。したがって、例えば、
2015522557.tif 000007
【００１９】
環系内へ引かれた結合（異なる頂点において接続されたものと対比しての）は、結合が適切な環原子のいずれかに連結され得ることを示す。
【００２０】
「任意選択の」又は「任意選択的に」若しくは「〜されていてもよい」という用語は、本明細書で用いているように、後に記述される事象又は状況が起こり得るが、起こる必要がないこと、並びに該記述が、該事象又は状況が起こる事例及びそれがそうでない事例を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素又は置換基を組み込み得ることを意味する。
【００２１】
「約」という用語は、おおよそ又は約の範囲内に近似的にあることを意味するように本明細書で用いる。「約」という用語を数値範囲とともに用いる場合、それは、示された数値の上下の境界を延長することによって当該範囲を変更する。一般的に、「約」という用語は、表示値の上下の数値を２０％の変動により変更するために本明細書で用いる。
【００２２】
本明細書で用いているように、変数の数値範囲の列挙は、本発明は、当該範囲内の値のいずれかに等しい変数を用いて実施することができることを伝えることを目的とする。したがって、本質的に不連続である変数については、該変数は、範囲の終点を含む、数値範囲の整数値に等しいことがあり得る。同様に、本質的に連続である変数については、該変数は、範囲の終点を含む、数値範囲の実数に等しいことがあり得る。例として、０から２までの値を有すると記述されている変数は、本質的に不連続である変数については０、１又は２であり、本質的に連続である変数については０．０、０．１、０．０１、０．００１又は他の実数であり得る。
【００２３】
本発明の１つの実施態様において、以下の式Ｉａ
2015522557.tif 000008
の化合物
［式中、Ｑは、Ｎ又はＣＨであり、Ａは、ＣＨであり、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル及びアルケニルからなる群から選択され、Ｒ２は、
2015522557.tif 000009
であり、
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルケトン又は
2015522557.tif 000010
であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、Ｙは、窒素、酸素又は炭素からなる群から選択され、Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、アルキルスルホニル又はハロアルキルであり、Ｒ６は、ハロゲン又は水素であり、Ｒ３及びＲ７は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキル、ＣＮ、トリフルオロメチル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル及びカルボキサミドからなる群から選択され、ｎは、０−３である］又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
本発明の他の実施態様において、式Ｉによる化合物［式中、Ｒ１は、水素又はアルキルから選択され、Ｒ２は、
2015522557.tif 000011
であり、
Ｒ４は、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される］を提供する。
【００２５】
本発明の他の実施態様において、
以下の式（Ｉ）
2015522557.tif 000012
の化合物
［式中、
Ｑ及びＸは、出現するごとに独立にＮ又はＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2015522557.tif 000013
であり
あるいはＲ２は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり、
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４又は−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖｉ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から選択され、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される］又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明の他の実施態様において、
以下の式（Ｉ）
2015522557.tif 000014
の化合物
［式中、
Ｑ及びＸは、出現するごとに独立にＮ又はＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2015522557.tif 000015
であり、
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４又は−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、ハロゲン又は水素であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から選択され、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される］又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
本発明の他の実施態様において、式Ｉの化合物［式中、
Ｑ及びＸは、出現するごとに独立にＮ又はＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2015522557.tif 000016
であり
あるいはＲ２は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり、
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４又は−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは、Ｃ１−３アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣＮからなる群から選択される］又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
本発明の他の実施態様において、式Ｉの化合物［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、
2015522557.tif 000017
であり、
Ｒ４は、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは、（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される］を提供する。
【００２９】
本発明の他の実施態様において、ＱがＮである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３０】
本発明の他の実施態様において、ＱがＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１がＣ１−６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１がメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１が水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３４】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１がＣ１−６アルケニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１がＣ１−６ヒドロキシアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３６】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１がＣ１−６ジヒドロキシアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３７】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１がＣ３−７シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３８】
本発明の他の実施態様において、Ｒ２が２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
本発明の他の実施態様において、Ｒ２が
2015522557.tif 000018
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４０】
本発明の他の実施態様において、Ｒ２が
2015522557.tif 000019
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
本発明の他の実施態様において、Ｒ２が
2015522557.tif 000020
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
本発明の他の実施態様において、Ｒ２が
2015522557.tif 000021
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
本発明の他の実施態様において、１つのＸがＮであり、もう１つがＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
本発明の他の実施態様において、両方のＸがＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本発明の他の実施態様において、Ｒ３がハロゲン−Ｃ１−６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本発明の他の実施態様において、Ｒ３がＦ３Ｃ−である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
本発明の他の実施態様において、Ｒ３がＣ１−６アルコキシである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本発明の他の実施態様において、Ｒ３がエトキシである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本発明の他の実施態様において、Ｒ３がメトキシである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本発明の他の実施態様において、Ｒ３が水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本発明の他の実施態様において、Ｒ３がシアノである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
本発明の他の実施態様において、Ｒ３がＣ１−６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本発明の他の実施態様において、Ｒ３がメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本発明の他の実施態様において、Ｒ２が
2015522557.tif 000022
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本発明の他の実施態様において、Ｒ２が
2015522557.tif 000023
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本発明の他の実施態様において、ＹがＮＲ４である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がシアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキル−Ｏ２Ｓ−により置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がハロゲンにより置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がクロロにより置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がフルオロにより置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がブロモにより置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がシアノにより置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がハロゲン及びＣ１−６アルキル−Ｏ２Ｓ−により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４が４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がＣＨ３−ＣＨ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６８】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がジフルオロ及びメトキシ−エトキシにより置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がハロゲン又はハロゲン−Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいピリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がピリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７１】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がハロゲンにより置換されているピリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がフルオロにより置換されているピリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がクロロにより置換されているピリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７４】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がシアノにより置換されているピリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７５】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がハロゲン−Ｃ１−６アルキルにより置換されているピリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７６】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がＦ３Ｃ−により置換されているピリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７７】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がピペラジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がアセチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７９】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がメチルスルホニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８０】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がＣ１−６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８１】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８２】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４がピリミジルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８３】
本発明の他の実施態様において、
７−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル、
２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−３，５−ジクロロフェニル］−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル及び
７−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００８４】
本発明の他の実施態様において、
７−メチル−２−モルホリン−４−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル及び
４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
本発明の他の実施態様において、
７−メチル−２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ブタ−３−エニル−２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００８６】
本発明の他の実施態様において、
６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル、
７−メチル−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−メチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−４−オン、
１−エチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−４−オン及び
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００８７】
本発明の他の実施態様において、
２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ブタ−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−エチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−プロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−アリル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
Ｎ−エチル−４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド、
７−メチル−２−ピラゾール−１−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（３−メチル−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−ヒドロキシメチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び
７−メチル−２−フェニル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００８８】
本発明の他の実施態様において、２−［４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−７−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８９】
本発明の他の実施態様において、治療上有効な物質として使用するための本明細書で述べた式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
本発明の他の実施態様において、タンキラーゼ１又はタンキラーゼ２のいずれか又は両方を本明細書で述べた化合物と接触させることによりタンキラーゼ１及び／又はタンキラーゼ２を阻害する方法を提供する。
【００９１】
本発明の他の実施態様において、治療上有効量の本明細書で述べた化合物をそれを必要とする患者に投与することによりがんを治療する方法を提供する。
【００９２】
本発明の他の実施態様において、治療上有効量の本明細書で述べた化合物をそれを必要とする患者に投与することにより結腸直腸がんを治療する方法を提供する。
【００９３】
本発明の他の実施態様において、がん、特に結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための本明細書で述べた化合物の使用を提供する。
【００９４】
本発明の他の実施態様において、結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための本明細書で述べた化合物の使用を提供する。
【００９５】
本発明の他の実施態様において、がん、特に結腸直腸がんの治療的及び／又は予防的処置のための治療上有効な物質として使用するための本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９６】
本発明の他の実施態様において、結腸直腸がんの治療的及び／又は予防的処置のための治療上有効な物質として使用するための本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９７】
本発明の他の実施態様において、本明細書で述べた化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【００９８】
本発明の他の実施態様において、
７−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル、
２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−ピリジン−２−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−３，５−ジクロロフェニル］−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル、
７−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−モルホリン−４−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
７−メチル−２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ブタ−３−エニル−２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−７−メトキシ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル、
７−メチル−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−メチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ブタ−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−エチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−プロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−アリル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
Ｎ−エチル−４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド、
７−メチル−２−ピラゾール−１−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（３−メチル−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−ヒドロキシメチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び
７−メチル−２−フェニル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００９９】
本発明の他の実施態様において、２−［４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル］−７−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンである、式Ｉによる化合物を提供する。
【０１００】
本発明の他の実施態様において、タンキラーゼ１又はタンキラーゼ２のいずれか又は両方を、Ｒ１、Ｒ２及びＱが本明細書における上文で定義した通りである式Ｉの化合物と接触させることによりタンキラーゼ１及び／又はタンキラーゼ２を阻害する方法を提供する。
【０１０１】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＱが本明細書における上文で定義した通りである、治療上有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することによりがんを治療する方法を提供する。
【０１０２】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＱが本明細書における上文で定義した通りである、治療上有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することにより結腸直腸がんを治療する方法を提供する。
【０１０３】
本発明の他の実施態様において、がんの治療のための医薬の調製に使用するための、Ｒ１、Ｒ２及びＱが本明細書における上文で定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１０４】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＱが本明細書における上文で定義した通りである式Ｉの化合物並びに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０１０５】
定義
本明細書で用いているように、以下の用語は、以下の定義を有するものとする。
【０１０６】
「アルキル」という用語は、１個から約７個の炭素原子を有する基を含む、１個から約１２個の炭素原子を有する直又は分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、アルキル置換基は、低級アルキル置換基であり得る。「低級アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子（「Ｃ１−６アルキル」）、好ましくは１個から４個の炭素原子（「Ｃ１−４アルキル」）を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル及びｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
「アルケニル」という用語は、本明細書で用いているように、少なくとも１つの二重結合を含み、２個から６個（「Ｃ２−６アルケニル」）、好ましくは２個から４個の炭素原子（「Ｃ２−４アルケニル」）を有する不飽和直鎖又は分枝脂肪族炭化水素基を意味する。そのような「「アルケニル基」の例は、ビニル、エテニル、アリル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【０１０８】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で用いているように、酸素原子により分子の残り部分に結合している−Ｏ−アルキル基を意味し、アルキルは、上で定義されている通りであり、例えば、それらの異性体を含む、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。「低級アルコキシ」は、本明細書で用いているように、先に定義した「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、本明細書で用いているように、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」は、本明細書で用いているように、アルキルがＣ１−６である−Ｏ−アルキルを意味する。
【０１０９】
「アルキニル」という用語は、本明細書で用いているように、１つの三重結合を含み、２個から６個（「Ｃ２−６アルキニル」）、好ましくは２個から４個の炭素原子（「Ｃ２−４アルキニル」）を有する不飽和直鎖又は分枝脂肪族炭化水素基を意味する。そのような「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【０１１０】
アミノは、−ＮＨ２基を意味する。
【０１１１】
「アリール」という用語は、本明細書で用いているように、１つの単一環又は１つ若しくは複数の融合環からなる６個から１０個の炭素原子を含む一価芳香族炭素環式基を意味し、融合環は、部分的に不飽和又は飽和芳香族であってもよく、アリールは、芳香環における分子の残りの部分に結合している。アリール基は、特に示さない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから独立に選択される１つ又は複数、好ましくは１つから３つの置換基により任意選択的に置換することができる。あるいは、アリール環の２つの隣接原子をメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基により置換することができる。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルなどを含む。特定の例は、フェニルである。
【０１１２】
カルボキシル又はカルボキシは、一価−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【０１１３】
「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」という用語は、本明細書で用いているように、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールが本明細書で定義されている通りである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を意味する。
【０１１４】
「カルボニル」は、Ｒ’及びＲ’’が独立にアルキルを含む多くの化学基のいずれかであり得るＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’基を意味する。「アシル」、「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で用いているように、Ｒが水素又は本明細書で定義した低級アルキルである式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。Ｃ１−６アシル［又は「アルカノイル」］という用語は、１個から６個の炭素原子を含む−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。Ｃ１アシル又は「アルカノイル」基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基である。「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、本明細書で用いているように、Ｒがアリール基である式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、「ベンゾイル」という用語は、本明細書で用いているように、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」又は「アロイル」基である。
【０１１５】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように、炭素原子のみからなり、その環が飽和されている安定な単環式又は多環式系を意味し、「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子のみからなり、その少なくとも１つの環が部分的に不飽和である安定な単環式又は多環式系を意味することを意図する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、例えば［２．２．２］ビシクロオクタン若しくは［３．３．０］ビシクロオクタンなどのビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナンなどのビシクロノナン及び［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）などのビシクロデカン又はスピロ化合物を含むが、これらに限定されない。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。特定の例は、シクロプロピルである。
【０１１６】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で用いているように、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【０１１７】
「ヘテロアリール」は、最大２つの環を含む芳香族複素環系を意味する。本発明の１つの実施態様において、ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール置換又は非置換トリアゾリル及び置換又は非置換テトラゾリルを含むが、これらに限定されない。特定の例は、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルである。
【０１１８】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子である。
【０１１９】
「複素環」（Heterocycle又はheterocyclic ring）は、１個から３個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子により置換されている、５員から８員の置換又は非置換単又は二環式非芳香族炭化水素を意味する。複素環が二環式である場合、１つの環は、ヘテロ原子を欠き、部分的に不飽和又は飽和芳香族であり得るが、複素環は、複素環の分子の残りの部分に結合している。例は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジニル、モルホリン−４−イルなどを含み、これらは、ひいては置換することができる。
【０１２０】
ヒドロキシ又はヒドロキシルは、一価−ＯＨ基の存在を示す接頭辞である。
【０１２１】
「低級アルケニル」におけるような「低級」は、１個から６個の炭素原子を有する基を意味する。
【０１２２】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【０１２３】
「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【０１２４】
「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で用いているように、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義した通りである式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味する。Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルという用語は、ＲがそれぞれＣ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである化合物Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを意味する。
【０１２５】
「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で用いているように、１個の水素原子がヒドロキシルにより置換されている、本明細書で定義したアルキル基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分は、１個から３個の水素原子がＣ１−３アルコキシにより置換されており、アルコキシの結合点が酸素原子であるＣ１−６アルキル置換基を意味する。「ジヒドロキシアルキル」は、本明細書で用いているように、異なる炭素原子上の２個の水素原子がヒドロキシルにより置換されている、本明細書で定義したアルキル基を意味する。
【０１２６】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１２７】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１２８】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で用いているように、Ｒ’が本明細書で定義したアルコキシ基であり、Ｒ’’が、アルコキシアルキル部分の結合点がアルキレン基上にあるといいう理解で定義されるアルキレン基である、Ｒ’Ｒ’’−基を意味する。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、該基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて１−６個の炭素原子を含む基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、アルキル部分が１−６個の炭素原子を含み、アルコキシ基が１−３個の炭素である基を意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル（それらの異性体を含む）を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
「アルキレン」という用語は、本明細書で用いているように、特に示さない限り、１個から１０個の炭素原子の二価飽和線状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２個から１０個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）（ＣＨ２−））を意味する。Ｃ０−４アルキレン又は（アルキレン）０−４は、１−４個の炭素原子を含む線状又は分枝状飽和二価炭化水素基を意味し、あるいはＣ０の場合、アルキレン基が除外されている。メチレンの場合を除き、アルキレン基の開いた原子価（open valences）は、同じ原子に結合しない。
【０１３０】
薬学的に許容される担体、賦形剤等などの「薬学的に許容される」は、薬学的に許容され、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【０１３１】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持しており、適切な非毒性有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される通常の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から得られるもの並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等などの有機酸から得られるものを含む。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第四級アンモニウム水酸化物から得られるものを含む。薬学的化合物（すなわち、薬物）の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を得るための薬剤師に周知の技術である。例えば、Anselら、Pharmaceitical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995)、p456-457を参照のこと。
【０１３２】
本発明の化合物は、経口、局所（口内及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、並びに局所治療のために所望の場合、病変内投与を含む適切な手段により投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【０１３３】
本発明の化合物は、好都合な投与剤形、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散体、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤等で投与することができる。そのような組成物は、薬学的製剤中の通常の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤及びさらなる活性薬を含み得る。
【０１３４】
一般的製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製する。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C.ら、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Philadelphia: Lippincott、Williams & Wilkins、2004; Gennaro, Alfonso R.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、Philadelphia: Lippincott、Williams & Wilkins、2000;及びRow, Raymond C.、Handbook of Pharmaceutical Excipients、Chicago、Pharmaceutical Press、2005に詳細に記載されている。該製剤は、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、着香剤、希釈剤及び薬物（すなわち、本発明の化合物若しくはその薬学的組成物）の洗練された外観をもたらすための他の公知の添加剤又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造における助剤も含み得る。
【０１３５】
したがって、一実施態様は、式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。さらなる実施態様において、式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩並びに薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む薬学的組成物を含む。
【０１３６】
他の実施態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含む。他の実施態様は、がんの治療に使用するための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含む。
【０１３７】
置換アルキルにおけるような「置換」は、置換が１つ又は複数の位置で起こり得ること、及び特に示さない限り、各置換部位における置換基が指定の選択肢から独立に選択されることを意味する。「置換されていてよい」という用語は、化学基（１個又は複数個の水素原子を有する）の１個又は複数個の水素原子が他の置換基により置換され得るが、必ずしもそうでなくてはならないことはないことを意味する。本明細書において、示されている場合、様々な基は、好ましくは、Ｈ、カルボキシ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、スルフィド、スルホン、スルホンアミド、スルホキシド、ハロゲン、ニトロ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環からなる群から独立に選択される１−３つの置換基により置換することができる。
【０１３８】
一般的に、本出願で用いた命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の創出のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。示された構造と当構造を示す名称との間に不一致がある場合、示された構造をさらに（more weight）一致させるべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が例えば、肉太字又は点線により示されていない場合、構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を含むと解釈すべきである。
【０１３９】
以下のスキームにおける化合物は、一般化置換基を用いて示されているが、当業者は、Ｒ基の性質が本発明において予期される様々な化合物をもたらすように変化し得ることを直ちに理解する。さらに、反応条件は、例となるものであり、代替条件は、周知である。以下の例における一連の反応は、特許請求の範囲に示す本発明の範囲を限定することを意味するものでない。
2015522557.tif 000024
【０１４０】
Ｒ１が水素であり、Ｙが窒素又は炭素である式Ａ−２の化合物は、商業的供給源から購入することができる。
【０１４１】
Ｒ１が低級アルキル又はアルケニルであり、Ｙが窒素又は炭素である式Ａ−２の化合物は、適切な複素環出発物質を対応する低級アルキル又はアルケニル誘導体の市販又は合成により調製されたハロゲン化物と塩基性条件下で反応させることにより調製することができる（例えば、Chuaqui, C. E.、Huang, S.、Ioannidis, S.、Shi, J.、Su, M.、Su, Q.、国際公開第２０１０／０３８０６０号；Bursavich, M. G.、Nowak, P. W.、Malwitz, D.、Lombardi, S.、Gilbert, A. M.、Zhang, N.、Ayral-Kaloustian, S.、Anderson, J. T.、Brooijmans, N.、ＵＳ２０１０／００１５１４１Ａ１参照）。低級アルキル又はアルケニル誘導体は、合成におけるある箇所において脱保護することができる保護された形態であってもよい。低級アルキル又はアルケニル誘導体は、標準的な化学的操作により変換することもできよう。
【０１４２】
Ｒ１がシクロアルキルであり、Ｙが窒素又は炭素である式Ａ−２の化合物は、適切なアミン化合物を対応するシクロアルキル誘導体の市販又は合成により調製されたボロン酸又はボロン酸エステルと金属触媒カップリング条件下で反応させることにより調製することができる（例えば、Dillon, M. P.、Du Bois, D. J.、Lai, Y.、Hawley, R. C.、Wang, B.、ＵＳ２０１０／０１４４７５８参照）。シクロアルキル基は、合成におけるある箇所において脱保護することができる保護された形態であってもよい。
【０１４３】
Ｒ１が水素であり、Ｙが窒素である式Ａ−３の化合物は、Ｒ１が水素である式Ａ−２の化合物から塩基性水性条件下で加熱することにより調製することができる（Zhang, Z.、Wallace, M. B.、Feng, J.、Stafford, J. A.、Skene, R. J.、Shi, L.、Lee, B.、Aertgeerts, K.、Jennings, A.、Xu, R.、Kassel, D. B.、Kaldor, S. W.、Navre, M.、Webb, D. R.、Gwaltney, S. L、II、J. Med. Chem.、2011、54(2)、510-524）。
【０１４４】
Ｒ１が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Ｙが窒素又は炭素である式Ａ−３の化合物は、Ｒ１が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Ｙが窒素又は炭素である式Ａ−２の化合物から塩基性水性条件下で加熱することにより調製することができる（例えば、Zhang, Z.、Wallace, M. B.、Feng, J.、Stafford, J. A.、Skene, R. J.、Shi, L.、Lee, B.、Aertgeerts, K.、Jennings, A.、Xu, R.、Kassel, D. B.、Kaldor, S. W.、Navre, M.、Webb, D. R.、Gwaltney S. L、II、J. Med. Chem.、2011、54(2)、510-524参照）。低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、合成におけるある箇所において脱保護することができる保護された形態であってもよい。低級アルキル又はアルケニル誘導体は、標準的な化学的操作により変換することもできよう。
【０１４５】
Ｒ１が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Ｙが窒素又は炭素であり、Ｒ２が適切に置換された第二級又は第三級アミノ基である式Ａ−４の化合物は、Ｒ１が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Ｙが窒素又は炭素である式Ａ−３の化合物から適切に置換された第一級又は第二級アミノ基による式Ａ−３の化合物のクロロの求核性置換により調製することができる（例えば、Ram, V. J.、Farhanullah, Tripathi, B. K.、Srivastava, A. K.、Bioorg. Med. Chem.、2003、11、2439-2444参照）。アミン試薬は、クロロの置換時に保護基を除去することができ、且つ／又は様々な官能基をさらに構成することができるように適切に保護又は官能基化することができる。アミン試薬は、市販のものであってよく、又は標準的合成操作により調製することができる。Ｒ１の低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキル誘導体は、合成におけるある箇所において脱保護することができる保護された形態であってもよい。Ｒ１誘導体の低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキル誘導体は、標準的な化学的操作により変換することもできよう。
【０１４６】
Ｒ１が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Ｙが窒素又は炭素であり、Ｒ２がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式Ａ−４の化合物は、Ｒ１が低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであり、Ｙが窒素又は炭素である式Ａ−３の化合物からボロン酸又はアリール、置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールのボロン酸エステルを含む試薬を用いる金属触媒カップリング反応により調製することができる（例えば、Denny, W. A.、Baguley, B. C.、Marshall, E. S.、Sutherland, H. S.、国際公開第２００７／１１７１６１号参照）。Ｒ１の低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキル誘導体は、合成におけるある箇所において脱保護することができる保護された形態であってもよい。Ｒ１誘導体の低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキル誘導体は、標準的な化学的操作により変換することもできよう。
【０１４７】
Ｒ１が水素であり、Ｙが窒素であり、Ｒ２がアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである式Ａ−４の化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｙが窒素又は炭素である式Ａ−３の化合物からボロン酸又はアリール、置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールのボロン酸エステルを含む試薬を用いる金属触媒カップリング反応により調製することができる（例えば、Denny, W. A.、Baguley, B. C.、Marshall, E. S.、Sutherland, H. S.、国際公開第２００７／１１７１６１号参照）。
【０１４８】
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために示す。それらは、本発明の範囲を限定するとみなすのではなく、単に例示的なものであり、その代表的なものであるとみなすべきである。
【０１４９】
略語
Ａｃ２Ｏ          無水酢酸
ＡｃＯＨ          酢酸
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＩＷＲ２          ４−（（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．＊２，６＊］デカ−８−エン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルキノリン−８−イル）−ベンズアミド
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ      ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ          メタノール／メチルアルコール
ＭＷ              分子量
ＮＭＰ            １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＭＢ            ４−メトキシベンジル
ＲＴ              室温
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ          トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＮＫＳ          タンキラーゼ
Ｔｒｉｓ          ２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオール
ＸＡＶ９３９      ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５，７，８−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１５０】
一般的条件
本発明の化合物は、以下の実施例の項で述べる例となる合成反応で示す様々な方法により調製することができる。
【０１５１】
これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質は、一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの商業的供給業者から入手できるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York、1991、1-15巻; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、Elsevier Science Publishers、1989、1-5巻及びSupplementals;並びにOrganic Reactions、Wiley & Sons: New York、1991、1-40巻などの参考文献に示されている手順に従って当業者に公知の方法により調製される。実施例の項に示す合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる実例となるものであり、これらの合成反応スキームの様々な修正は、行うことができるものであり、本出願に含まれる開示を参照した当業者に提案されることを理解すべきである。
【０１５２】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない通常の技術を用いて単離し、所望の場合に精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトロデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けることができる。
【０１５３】
それに反するように指定されない限り、本明細書で述べる反応は、一般的に不活性雰囲気中で大気圧で、約７８℃から約１５０℃まで、しばしば０℃から約１２５℃まで、よりしばしば且つ好都合にはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、２０℃で行われる。
【０１５４】
分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、次のシステムの１つを用いて実施した：（Ａ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  ｐｒｅｐ  ４０００ポンプ／制御装置、２１５ｎｍでの４８６検出器一式及びＬＫＢ  Ｕｌｔｒｏｒａｃフラクションコレクター、又は（Ｂ）１５０ＥＸシングル四重極型質量分析計を備えたＳｃｉｅｘ  ＬＣ／ＭＳシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣシステム、ＬＥＡＰオートインジェクター及びＧｉｌｓｏｎフラクションコレクター。試料をアセトニトリル／２０ｍＭ水性酢酸アンモニウム又はアセトニトリル／水／ＴＦＡの混合物に溶解し、Ｐｕｒｓｕｉｔ  Ｃ−１８  ２０×１００ｍｍカラムに加え、１０％−９０％Ｂの直線勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出した。ここで、（Ａ）：２０ｍＭ水性酢酸アンモニウム（ｐＨ７．０）及び（Ｂ）：アセトニトリル又は（Ａ）：０．０５％ＴＦＡを含む水及び（Ｂ）：０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリルである。
【０１５５】
フラッシュクロマトグラフィーは、標準シリカゲルクロマトグラフィー、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＢＳＲポンプシステム又はＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄシステムを備えたあらかじめ充填されたシリカカラムを用いて実施した。マイクロ波で加熱する反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０マイクロ波又はＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅマイクロ波を用いて実施した。
【実施例】
【０１５６】
調製例
中間体Ａ
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000025
ステップ１：  無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散体（０．８３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で２０−３０分間撹拌した。次いで反応物をヨードメタン（３．６５ｇ、１．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン溶液中１０％メタノール（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、塩化メチレンですすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム、０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを淡黄色固体（２．３９ｇ、７４．１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.81 (s, 3 H) 6.70 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=3.51 Hz, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ７Ｈ６Ｃｌ２Ｎ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２０２、実測値２０２．０。
【０１５７】
ステップ２：  ２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．３９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化カリウム水溶液（７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１００℃に加温し、一夜撹拌した。反応物を徐々に室温まで冷却し、さらに二夜撹拌した。反応物を３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ〜７−８にした。得られた淡黄色混合物を氷／水浴中で冷却し、ろ過し、少量の水で２回すすいだ。ろ液を、追加の３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ〜２−３にした。得られた不透明な淡黄色混合物を最初のろ過ケーキによりろ過した。固体を真空で乾燥して、２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（２．１８ｇ、１００％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.67 (s, 3 H) 6.46 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 12.83 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］１８４、実測値１８３．９。
【０１５８】
中間体Ａの合成について概説した段階的な一連の方法と同様の方法で、以下の化合物を以下のように調製した。
【０１５９】
中間体Ｂ
７−ブタ−３−エニル−２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000026
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモブタ−１−エンから、粗７−（ブタ−３−エニル）−２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを淡褐色固体（０．６６ｇ、８５．４％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.47 - 2.68 (m, 2 H) 4.31 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.80 - 5.16 (m, 2 H) 5.59 - 5.93 (m, 1 H) 6.70 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=3.58 Hz, 1 H).
【０１６０】
７−（ブタ−３−エニル）−２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから、７−ブタ−３−エニル−２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（１８４．３ｍｇ、３０．２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 4.14 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 4.81 - 5.16 (m, 2 H) 5.75 (ddt, J=17.10, 10.31, 6.64, 6.64 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 12.84 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４、実測値２２４．０。
【０１６１】
中間体Ｃ
２−クロロ−７−エチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000027
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及びヨードエタンから、２，４−ジクロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色固体（１２９．１ｍｇ、７４．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.38 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 4.26 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=3.58 Hz, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２Ｎ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２１６、実測値２１５．８。
【０１６２】
２，４−ジクロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから、２−クロロ−７−エチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（９６．４ｍｇ、８４．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.32 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 4.10 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.19 (br. s., 1 H) 12.83 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］１９８、実測値１９７．９。
【０１６３】
中間体Ｄ
２−クロロ−７−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000028
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び１−ヨードプロパンから、２，４−ジクロロ−７−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを淡黄色半固体（１２２．４ｍｇ、５０％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.83 (br. s., 3 H) 1.80 (br. s., 2 H) 4.19 (br. s., 2 H) 6.71 (br. s., 1 H) 7.83 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２３０、実測値２２９．８７。
【０１６４】
２，４−ジクロロ−７−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから、２−クロロ−７−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（１０４．３ｍｇ、９４．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 0.81 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.73 (sxt, J=7.27 Hz, 2 H) 4.01 (t, J=7.23 Hz, 2 H) 6.46 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 12.82 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２１２、実測値２１２．０。
【０１６５】
中間体Ｅ
７−アリル−２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000029
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び３−ヨードプロパ−１−エンから、７−アリル−２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを淡黄色固体（１３０．１ｍｇ、５３．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 4.88 (dt, J=5.37, 1.61 Hz, 2 H) 4.99 (dq, J=17.09, 1.46 Hz, 1 H) 5.20 (dq, J=10.30, 1.38 Hz, 1 H) 6.04 (ddt, J=17.09, 10.45, 5.37, 5.37 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=3.91 Hz, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｎ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２８、実測値２２７．９。
【０１６６】
７−アリル−２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから、７−アリル−２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（１０４．４ｍｇ、８８．７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 4.72 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 4.97 (dd, J=17.19, 1.56 Hz, 1 H) 5.17 (dd, J=10.16, 1.56 Hz, 1 H) 5.92 - 6.11 (m, 1 H) 6.52 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 12.89 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２１０、実測値２０９．９。
【０１６７】
中間体Ｆ
２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000030
２Ｍ水酸化カリウム水溶液（１２ｍＬ）中２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に４時間加熱した。この時点で、得られた混合物を氷冷水上に注加し、次いで６Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６．５に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル及びエーテルとともに粉砕して、２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.40 - 6.48 (m, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 1 H) 12.0 (s, 1 H) 12.8 (s, 1 H).
【０１６８】
中間体Ｇ
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
2015522557.tif 000031
ステップ１：  ０℃のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を鉱油中水素化ナトリウム（６９．３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の６０％分散体で、その後ヨードメタン（２２５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、室温で５時間撹拌した。この時点で、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２７８ｍｇ、９５．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ８Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２０１、実測値２００．８。
【０１６９】
ステップ２：  マイクロ波反応バイアルに４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波で１６０℃で３０分間加熱した。この時点で、得られた混合物を４Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６．５に酸性化し、次いで真空で濃縮した。残留物をエタノールで希釈した。固体をろ過により除去し、ろ液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１塩化メチレン／メタノール）により、６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５１ｍｇ、９３．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］１８３、実測値１８２．９。
【０１７０】
中間体Ｈ
６−クロロ−１−エチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
2015522557.tif 000032
ステップ１：  ０℃のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を鉱油中水素化ナトリウム（６４．２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の６０％分散体で、その後ヨードメタン（２２９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、室温で一夜撹拌した。この時点で、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、６９．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２の計算値［（Ｍ）＋］２１４、実測値２１４．９。
【０１７１】
ステップ２：  マイクロ波反応バイアルに４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波で１６０℃で３０分間加熱した。この時点で、得られた混合物を４Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６．５に酸性化し、次いで真空で濃縮した。残留物をエタノールで希釈した。固体をろ過により除去し、ろ液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１塩化メチレン／メタノール）により、６−クロロ−１−エチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６０ｍｇ、３２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２Ｏの計算値［（Ｍ）＋］１９６、実測値１９６．９
【０１７２】
中間体Ｉ
３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン
2015522557.tif 000033
ステップ１：  乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（２０ｇ、１０２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気中で０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１８．７１ｇ、１０２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１４．４８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３−４％酢酸エチル／ヘキサン）により、２−（４−ブロモフェニル）プロピオニトリルを淡黄色液体（１１．５ｇ、５３．６％）として得た。
【０１７３】
ステップ２：  ピリジン（２２５ｍＬ）中２−（４−ブロモフェニル）プロピオニトリル（２７ｇ、１２８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にパラホルムアルデヒド（１５．７ｇ、５１４．３ｍｍｏｌ）及び４０％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｂ溶液（メタノール中）（１４．４ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を２Ｎ塩酸水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニトリルを無色油（２５．９ｇ、８４％）として得た。
【０１７４】
ステップ３：  ピリジン（２２５ｍＬ）中２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニトリル（２５ｇ、１０４．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化パラトルエンスルホニル（２９．７９ｇ、１５６．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、トルエン−４−スルホン酸２−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチルエチルエステルを無色液体（３５ｇ、７３％）として得た。
【０１７５】
ステップ４：  乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中トルエン−４−スルホン酸２−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチルエチルエステル（１０ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（２５．３ｍＬ、２５．３ｍＬの乾燥テトラヒドロフランで希釈）をシリンジポンプにより１０℃で１時間にわたり加え、撹拌を１０℃で３０分間継続した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で、その後１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。ろ液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８％メタノール／塩化メチレン）により、３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジンを灰色がかった白色固体（４．０ｇ、７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.52 (s, 3 H) 2.42 - 2.57 (m, 1 H) 3.40 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 3.72 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.39 - 7.61 (m, 2 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮの計算値［（Ｍ）＋］２２６、実測値２２６．０／２２８．２。
【０１７６】
実施例１
７−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000034
エタノール（７３０μＬ）中２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）（５０．１ｍｇ、２７３μｍｏｌ）の溶液を１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン（５１．８ｍｇ、３１７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．７ｍｇ、６３．１０μＬ、３６１μｍｏｌ）で処理した。反応物を１００℃で一夜撹拌した。この時点で、反応物をメタノール及び塩化メチレンで希釈し、真空でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム、１０％メタノール／塩化メチレン）により、７−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（４３ｍｇ、５０．８％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.48 (d, J=4.33 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (d, J=6.03 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=6.97 Hz, 2 H) 8.19 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 10.90 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ６Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１１、実測値３１１．１。
【０１７７】
同様な方法で、以下の化合物を上記の手順に従って合成した。
【０１７８】
実施例２
４−（４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
2015522557.tif 000035
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチルから、４−（４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルを白色固体（１７３ｍｇ、５５．２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.21 - 1.37 (m, 3 H) 3.42 (d, J=5.27 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.71 (br. s., 4 H) 4.24 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=9.23 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 10.89 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３８２、実測値３８１．９６。
【０１７９】
実施例３
２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000036
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（４−クロロフェニル）ピペラジンから、２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（３４ｍｇ、３５．７％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.22 (d, J=6.03 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (s, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 10.87 (s, 1 H). ).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３４４、実測値３４３．９１。
【０１８０】
実施例４
７−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000037
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンから、７−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（４７ｍｇ、５３．８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 7 H) 3.66 (d, J=5.65 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.59 - 6.73 (m, 1 H) 6.77 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=6.59 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ６Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１１、実測値３１１．１。
【０１８１】
実施例５
２−［４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000038
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジンから、２−［４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（６８．８ｍｇ、６０．４％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.03 (br. s., 4 H) 3.46 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 3.61 - 3.89 (m, 4 H) 6.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.52 - 7.82 (m, 3 H) 10.86 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］４０６、実測値４０６．０。
【０１８２】
実施例６
７−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000039
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンから、７−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（４２．３ｍｇ、４０．７％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.25 (d, J=6.03 Hz, 4 H) 3.55 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 4 H) 6.24 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 10.83 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３７９、実測値３７９．０。
【０１８３】
実施例７
２−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000040
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジンから、２−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（６５．２ｍｇ、６２．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.32 (s, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.67 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.00 (d, J=1.70 Hz, 2 H) 10.89 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３７８、実測値３７８．０。
【０１８４】
実施例８
７−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000041
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン二塩酸塩から、７−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（５３．３ｍｇ、６３．４％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.65 (d, J=6.40 Hz, 4 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.67 (t, J=4.71 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=4.71 Hz, 2 H) 10.83 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ７Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１２、実測値３１２．０。
【０１８５】
実施例９
２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
2015522557.tif 000042
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び２−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリルから、２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリルを白色固体（５５．３ｍｇ、６０．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.71 (s, 8 H) 6.25 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=7.72, 4.71 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=7.72, 1.88 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J=4.71, 2.07 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ７Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３６、実測値３３６．０。
【０１８６】
実施例１０
４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル
2015522557.tif 000043
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリルから、４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリルを灰色がかった白色固体（６０．７ｍｇ、６６．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.74 (br. s., 4 H) 3.84 (br. s., 4 H) 6.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ８Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３７、実測値３３７．０。
【０１８７】
実施例１１
７−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000044
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−メチルピペラジンから、７−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（２９．９ｍｇ、６７．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.18 (s, 3 H) 2.29 - 2.40 (m, 4 H) 3.46 - 3.58 (m, 7 H) 6.22 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.71 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１８Ｎ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２４８、実測値２４８．２。
【０１８８】
実施例１２
７−メチル−２−モルホリン−４−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000045
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及びモルホリンから、７−メチル−２−モルホリン−４−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（２６．２ｍｇ、７３．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.53 (d, J=6.78 Hz, 7 H) 3.65 (br. s., 4 H) 6.25 (br. s., 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 10.77 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ４Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２３５、実測値２３５．０。
【０１８９】
実施例１３
２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000046
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（メチルスルホニル）ピペラジンから、２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（１０３．７ｍｇ、６０．２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.91 (s, 3 H) 3.13 - 3.24 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.62 - 3.74 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１２、実測値３１２．０。
【０１９０】
実施例１４
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000047
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（ピペラジン−１−イル）エタノンから、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（５３．７ｍｇ、７１．６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.03 (s, 3 H) 3.44 - 3.70 (m, 11 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.84 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ５Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２７６、実測値２７６．１。
【０１９１】
実施例１５
２−［３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000048
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン（中間体Ｉ）から、２−［３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（１９０．５ｍｇ、７０．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.59 (s, 3 H) 3.53 (s, 3 H) 4.02 - 4.14 (m, 2 H) 4.15 - 4.28 (m, 2 H) 6.23 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 10.91 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３７３、実測値３７３．０／３７５．０。
【０１９２】
実施例１６
７−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000049
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−フェニルピロリジンから、７−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（５２．８ｍｇ、３２．１％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.92 - 2.41 (m, 2 H) 3.36 - 3.80 (m, 7 H) 3.91 - 4.05 (m, 1 H) 6.22 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.17 - 7.39 (m, 5 H) 10.42 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２９５、実測値２９５．１。
【０１９３】
実施例１７
２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000050
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンから、２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（５５．６ｍｇ、６０．５％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.08 - 3.22 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (d, J=5.46 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.93 - 7.19 (m, 4 H) 10.87 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３２８、実測値３２８．１。
【０１９４】
実施例１８
２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000051
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（３−フルオロフェニル）ピペラジンから、２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（３４．１ｍｇ、６４．６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.20 - 3.30 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.70 (d, J=4.90 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.48 - 6.66 (m, 1 H) 6.70 - 6.93 (m, 3 H) 7.12 - 7.35 (m, 1 H) 10.88 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３２８、実測値３２７．８５。
【０１９５】
実施例１９
２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
2015522557.tif 000052
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルから、２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルを白色固体（５５．６ｍｇ、６１．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.23 (br. s., 4 H) 3.58 (s, 3 H) 3.75 (br. s., 4 H) 6.26 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.62 (t, J=7.25 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ６Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３５、実測値３３５．０。
【０１９６】
実施例２０
２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000053
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンから、２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（４３．４ｍｇ、４６．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.94 - 3.10 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.70 (d, J=4.52 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.93 - 7.31 (m, 3 H) 10.85 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３４６、実測値３４６．０。
【０１９７】
実施例２１
３−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
2015522557.tif 000054
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルから、３−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルを白色固体（４７．４ｍｇ、５１．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.50 (br. s, 4 H) 2.75 (s, 3 H) 2.89 (br. s., 4 H) 5.44 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 5.96 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.16 Hz, 1 H) 6.47 - 6.64 (m, 3 H) 10.07 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ６Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３５、実測値３３５．０。
【０１９８】
実施例２２
４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
2015522557.tif 000055
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルから、４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルを白色固体（４７．４ｍｇ、５２．１％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.40 - 3.51 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.70 (d, J=5.46 Hz, 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 10.88 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ６Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３５、実測値３３５．０。
【０１９９】
実施例２３
７−メチル−２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000056
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンから、７−メチル−２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（３３．５ｍｇ、５４．５％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.85 - 2.99 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.16 Hz, 1 H) 7.54 - 7.77 (m, 3 H) 10.83 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３７８、実測値３７８．１。
【０２００】
実施例２４
２−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000057
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２−フルオロ−４−メチルスルホニル）フェニル）ピペラジンから、２−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（３３．４ｍｇ、４９．６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.20 (s, 3 H) 3.27 (br. s., 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.73 (br. s., 4 H) 6.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=8.67 Hz, 1 H) 7.58 - 7.78 (m, 2 H) 10.89 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］４０６、実測値４０６．０。
【０２０１】
実施例２５
７−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000058
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンから、７−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（２６．３ｍｇ、４２．１％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.71 (d, J=7.91 Hz, 8 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=11.68 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３７９、実測値３７９．１。
【０２０２】
実施例２６
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000059
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンから、２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（２８．５ｍｇ、４４．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.28 (br. s., 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.89 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３７８、実測値３７８．０。
【０２０３】
実施例２７
７−ブタ−３−エニル−２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000060
７−ブタ−３−エニル−２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ｂ）及び１−（２−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩から、７−ブタ−３−エニル−２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（２７５．２ｍｇ、８７．０％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.42 - 2.58 (m, 2 H) 3.05 (br. s., 4 H) 3.71 (br. s., 4 H) 4.05 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.91 - 5.13 (m, 2 H) 5.65 - 5.89 (m, 1 H) 6.24 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=6.88 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=7.82, 1.41 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３８４、実測値３８３．９。
【０２０４】
実施例２８
２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000061
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンから、２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（３８．４ｍｇ、６７．３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.01 - 3.14 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.62 - 3.84 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.90 - 7.28 (m, 4 H) 10.85 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３２８、実測値３２７．９。
【０２０５】
実施例２９
７−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000062
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−フェニルピペラジンから、７−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（３０ｍｇ、５９．３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.13 - 3.27 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.62 - 3.78 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.68 - 6.88 (m, 2 H) 6.99 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 2 H) 10.87 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１０、実測値３１０．１。
【０２０６】
実施例３０
２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000063
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩から、２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（１３．３ｍｇ、２３．７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 2.96 - 3.13 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.65 - 3.78 (m, 4 H) 6.25 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.07 (td, J=7.62, 1.56 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.01, 1.37 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３４４、実測値３４４．１。
【０２０７】
実施例３１
７−メチル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000064
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（２−ピラジニル）−ピペラジンから、７−メチル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（３７ｍｇ、７２．７％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 8 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.38 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ７Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１２、実測値３１２．１。
【０２０８】
実施例３２
６−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
2015522557.tif 000065
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び６−ピペラジノニコチノニトリルから、６−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリルを白色固体（３６．２ｍｇ、６６．１％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 3 H) 3.67 (br. s., 4 H) 3.75 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.77 - 7.98 (m, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ７Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３６、実測値３３６．１。
【０２０９】
実施例３３
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000066
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから、２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（２９．３ｍｇ、５２．８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.93 - 2.09 (m, 2 H) 3.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 3.52 - 3.62 (m, 2 H) 4.65 (s, 1 H) 5.02 (s, 1 H) 6.19 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.26 - 6.55 (m, 3 H) 6.68 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.13 (q, J=7.94 Hz, 1 H) 10.62 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３４０、実測値３４０．１。
【０２１０】
実施例３４
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000067
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び１−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）ピペラジンから、２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（４０．８ｍｇ、６２．１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.34 - 3.41 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.71 (br. s., 4 H) 6.27 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 8.49 (s, 2 H) 10.90 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ６Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３７９、実測値３７９．０
【０２１１】
実施例３５
６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
2015522557.tif 000068
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｇ）（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で１４０℃で一夜加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１塩化メチレン／メタノール）により、６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２０ｍｇ、６５．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.1 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.2 - 3.3 (m, 4 H) 3.6 (s, 3 H) 5.8 (s, 1 H) 6.3 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.0 - 7.0 (m, 1 H) 7.1 - 7.2 (m, 3 H) 10.6 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３２７、実測値３２７．１。
【０２１２】
実施例３６
１−エチル−６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
2015522557.tif 000069
６−クロロ−１−エチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｇ）（１６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１６０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で１４０℃で５時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１塩化メチレン／メタノール）により、１−エチル−６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１８ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.3 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 3.1 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.2 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 4.0 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 5.8 (s, 1 H) 6.3 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.1 - 7.2 (m, 3 H) 10.6 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３４１、実測値３４１．１。
【０２１３】
実施例３７
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000070
マイクロ波反応バイアルにエタノール（３ｍＬ）中２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ｆ）（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波で１５０℃で１０分間加熱した。この時点で、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／１塩化メチレン／メタノール）により、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５．０ｍｇ、３．８％）を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.50 - 6.59 (m, 1 H) 7.9 (d, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 8.3 (d, 2 H) 12.1 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２８０、実測値２７９．９。
【０２１４】
実施例３８
７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000071
マイクロ波反応バイアルにエタノール（２ｍＬ）中２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４９ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をし、マイクロ波で１５０℃で８分間加熱した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／１塩化メチレン／メタノール）により、７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２９ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２９４、実測値２９４．０。
【０２１５】
同様な方法で、以下の化合物を上記の手順に従って合成した。
【０２１６】
実施例３９
２−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000072
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−メトキシフェニルボロン酸から、２−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２５６、実測値２５６．０。
【０２１７】
実施例４０
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000073
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから、２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（１０ｍｇ、１３．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.3 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4.4 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 6.5 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 8.4 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1 H) 8.9 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 12.1 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２７１、実測値２７１．０。
【０２１８】
実施例４１
７−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000074
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから、７−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（５７ｍｇ、８０．２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.79 (s, 3 H) 6.52 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.03, 4.77 Hz, 1 H) 8.47 (dt, J=8.16, 1.82 Hz, 1 H) 8.71 (dd, J=4.77, 1.51 Hz, 1 H) 9.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２７、実測値２２７．０。
【０２１９】
実施例４２
７−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000075
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから、７−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（４５ｍｇ、５９．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 2.5 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 6.5 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.2 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.4 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.4 (dd, J=8.16, 2.38 Hz, 1 H) 9.2 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 12.2 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１３Ｎ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２４１、実測値２４１．０。
【０２２０】
実施例４３
４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル
2015522557.tif 000076
２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）及び４−シアノフェニルボロン酸から、４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１１Ｎ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２５１、実測値２５０．９。
【０２２１】
実施例４４
７−メチル−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000077
高圧マイクロ波反応バイアルに２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（６８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンを含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２１．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及びエタノール（２ｍＬ）を入れた。容器を密閉し、脱気し、窒素で３回フラッシュした。次いで反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で１５０℃で１０分間加熱した。この時点で、得られた黒色混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理し、撹拌し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０−１００％アセトニトリル／水）及び凍結乾燥により、７−メチル−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（６ｍｇ、６．８１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２９５、実測値２９４．８。
【０２２２】
実施例４５
１−メチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
2015522557.tif 000078
マイクロ波反応バイアルにエタノール（２ｍＬ）中６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｇ）（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１３ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波で１４０℃で１０分間加熱した。この時点で、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１塩化メチレン／メタノール）により、１−メチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２５．６ｍｇ、３９．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.8 (s, 3 H) 6.5 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.1 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 11.1 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２９３、実測値２９３．０。
【０２２３】
同様な方法で、以下の化合物を上記の手順に従って合成した。
【０２２４】
実施例４６
１−エチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
2015522557.tif 000079
６−クロロ−１−エチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）（中間体Ｈ）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４６．４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）から、１−エチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを白色固体（４９ｍｇ、７８．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.35 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 4.20 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 6.55 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.22 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 11.14 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値［（Ｍ）＋］３０６、実測値３０６．８。
【０２２５】
実施例４７
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
2015522557.tif 000080
６−クロロ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体Ｇ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、２−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（２１ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.72 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.46 (dd, J=3.01, 0.75 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.03 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１３Ｎ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２９、実測値２２９．０。
【０２２６】
実施例４８
２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000081
マイクロ波反応バイアルにエタノール（１．５ｍＬ）中２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（３５．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波で１４０℃で１５分間加熱した。この時点で、得られた混合物を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１塩化メチレン／メタノール）により、２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（４４．４ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.5 - 1.7 (m, 2 H) 1.8 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.8 (br. s., 1 H) 2.9 (t, J=12.05 Hz, 2 H) 3.5 (s, 3 H) 4.5 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 6.2 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.7 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.1 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 10.7 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３２７、実測値３２７．０。
【０２２７】
実施例４９
７−ブタ−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000082
マイクロ波反応バイアルに７−ブタ−３−エニル−２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ｂ）（９６．１ｍｇ、４３０μｍｏｌ）、エタノール（１．６ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６４５μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（９８．２ｍｇ、５１７μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．２ｍｇ、２３．５μｍｏｌ）を入れた。反応物をマイクロ波で１５０℃で６８分間加熱した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、エタノールですすいだ。ろ液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、７−ブタ−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（９８．９ｍｇ、６９．１％）を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.59 (q, J=6.66 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 4.84 - 5.21 (m, 2 H) 5.58 - 5.95 (m, 1 H) 6.52 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 12.32 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３４、実測値３３４．１。
【０２２８】
同様な方法で、以下の化合物を上記の手順に従って合成した。
【０２２９】
実施例５０
７−エチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000083
２−クロロ−７−エチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ｃ）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から、７−エチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（５１．３ｍｇ、７３．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.40 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 4.24 (q, J=6.84 Hz, 2 H) 6.53 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 12.31 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３０８、実測値３０７．９。
【０２３０】
実施例５１
７−プロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000084
２−クロロ−７−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ｄ）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から、７−プロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（４６．５ｍｇ、６１．３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 0.85 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.82 (sxt, J=7.27 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 6.54 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 12.32 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３２２、実測値３２２．０。
【０２３１】
実施例５２
７−アリル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000085
７−アリル−２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ｅ）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から、７−アリル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（８２．２ｍｇ、６０．３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 4.85 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 5.05 (dd, J=16.80, 1.56 Hz, 1 H) 5.19 (dd, J=10.35, 1.37 Hz, 1 H) 5.95 - 6.20 (m, 1 H) 6.57 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 12.37 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３２０、実測値３２０．０。
【０２３２】
実施例５３
７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000086
アセトン（１．２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中７−ブタ−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５０．３ｍｇ、１５１μｍｏｌ）の溶液を過マンガン酸カリウム（４６．１ｍｇ、２９２μｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を粗焼結ガラスフリットによりろ過し、酢酸エチルですすいだ。ろ液を真空で濃縮し、次いで水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、１−１０％メタノール／塩化メチレン）により、７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（６．９ｍｇ、１２．４％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.72 (s, 1 H) 1.85 - 2.15 (m, 1 H) 3.10 - 3.53 (m, 3 H) 4.09 - 4.45 (m, 2 H) 4.48 - 4.62 (m, 1 H) 4.72 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.12 - 7.34 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 12.31 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３６８、実測値３６８．０。
【０２３３】
同様な方法で、以下の化合物を上記の手順に従って合成した。
【０２３４】
実施例５４
７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000087
７−アリル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから、７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（２．６ｍｇ、８．３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.87 (br. s., 1 H) 4.08 (dd, J=13.87, 7.62 Hz, 1 H) 4.35 (dd, J=13.87, 4.10 Hz, 1 H) 4.75 (t, J=5.66 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 12.31 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５４、実測値３５４．０。
【０２３５】
実施例５５
Ｎ−エチル−４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
2015522557.tif 000088
ステップ１：  テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）及びメタノール（０．８ｍＬ）中４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル（１６３ｍｇ、４２７μｍｏｌ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７４８μＬ、７４８μｍｏｌ）で処理した。得られた黄色溶液を室温で３時間撹拌した。この時点で、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７４８μＬ、７４８μｍｏｌ）の他のアリコートを加えた。この時点で、反応物を７５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。次いで反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。次いで水層を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物が有機層に溶解性でなかったので、すべての層を合わせ、真空で濃縮し、乾燥して、４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］安息香酸（１９３ｍｇ、１２８％）を薄灰色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.41 (br. s., 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.71 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=9.23 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 10.89 (s, 1 H) 12.29 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５４、実測値３５４．１。
【０２３６】
ステップ２：  塩化メチレン（１．２２ｍＬ）中４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］安息香酸（５０．４ｍｇ、１４３μｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．１ｍｇ、１００μＬ、５７０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中エチルアミンの２Ｍ溶液（８６μＬ、１７２μｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９．８ｍｇ、２６０μｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８．９ｍｇ、２１４μｍｏｌ）で処理した。得られた白色懸濁液を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン（２５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。生成物が水層中に残存していたので、それを１０％メタノール／塩化メチレンの溶液（６×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム、１−１０％メタノール／塩化メチレン）により、Ｎ−エチル−４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド（５．１ｍｇ、９．４％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.10 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 3.32 (s, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.70 (br. s., 4 H) 6.25 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=9.23 Hz, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３８１、実測値３８１．１。
【０２３７】
実施例５６
７−メチル−２−ピラゾール−１−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000089
高圧マイクロ波反応バイアルに２−クロロ−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ａ）（３２．７ｍｇ、１７８μｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を入れた。次いで反応物を１Ｈ−ピラゾール（２２．３ｍｇ、３２８μｍｏｌ）で処理した。バイアルをしっかりと密閉し、ブラストシールドの後ろに取り付けた。反応物を１００℃に加温し、一夜撹拌した。この時点で、反応物をマイクロ波で１００℃で３０分間加熱した。反応物をシリカゲル上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、１−１０％メタノール／塩化メチレン）により、７−メチル−２−ピラゾール−１−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（９．６ｍｇ、２５％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.74 (s, 3 H) 6.50 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=2.54, 1.79 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 11.82 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１０Ｎ５Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２１６、実測値２１５．９。
【０２３８】
実施例５７
７−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000090
ステップ１：  ０℃に冷却した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）中２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素中で鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散体（８２．５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で２０−２５分間撹拌した。この時点で、反応物を（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３４０μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でパージした。氷／水浴を除去し、反応物を室温で３夜にわたり撹拌した。この時点で、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、１−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、２，４−ジクロロ−７−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを粘稠黄色油（３３６．５ｍｇ、６６．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.18 - -0.01 (m, 9 H) 0.74 - 0.94 (m, 2 H) 3.43 - 3.62 (m, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 6.78 (d, J=3.77 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.77 Hz, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ３ＯＳｉの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１８、実測値３１７．９。
【０２３９】
ステップ２：  テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３３６．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ水酸化カリウム水溶液（６ｍＬ）で処理し、８０℃に加温し、一夜撹拌した。この時点で、反応物を真空で濃縮し、次いで２Ｎ塩酸水溶液で注意深くｐＨ〜７にした。次いで物質を水（２５ｍＬ）で希釈し、１０％メタノール／塩化メチレン溶液（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、塩化メチレンですすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、１−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを灰色がかった白色固体（５３．７ｍｇ、１６．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.08 (s, 9 H) 0.82 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 5.42 (s, 2 H) 6.53 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 12.98 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２Ｓｉの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３００、実測値３００．０。
【０２４０】
ステップ３：  ２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（５３．７ｍｇ、１７９μｍｏｌ）及びエタノール（８５０μＬ）（６５０μＬ＋２００μＬすすぎ）を入れた。得られた混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２７０μＬ、５４０μｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４２．１ｍｇ、２２２μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．２ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）で処理した。バイアルをしっかりと密閉し、マイクロ波で１５０℃で８分間加熱した。この時点で、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりろ過し、メタノールで十分にすすぎ、ろ液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを淡黄色固体（４７．７ｍｇ、６５．０％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.13 (s, 9 H) 0.85 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 3.56 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 6.59 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 12.45 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓｉの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］４１０、実測値４１０．１。
【０２４１】
ステップ４：  無水塩化メチレン（６．０ｍＬ）中２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（４７．７ｍｇ、１１６μｍｏｌ）の溶液を窒素中で０℃に冷却した。次いで溶液をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で少しずつ処理した。反応物を窒素中で０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を室温に加温し、撹拌をさらに３時間継続した。この時点で、反応物を塩化メチレンで希釈し、水浴の温度を３０℃以下に維持しながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、４０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）により、７−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（２０．９ｍｇ、５８．０％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 5.55 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 6.56 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 12.38 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１０、実測値３１０．０。
【０２４２】
実施例５８
７−メチル−２−（３−メチル−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000091
酢酸エチル（２．７ｍＬ）及びメタノール（２．８ｍＬ）中２−（３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−イル）−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（１００．３ｍｇ、２６９μｍｏｌ）の混合物を炭素上１０％パラジウム（９．２ｍｇ、用いた出発物質の〜１０％の重量）で処理した。フラスコにゴムセプタムで蓋をし、水素バルーンを取り付けた。反応物を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、２０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、７−メチル−２−（３−メチル−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（４３．２ｍｇ、５４．６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 1.61 (s, 3 H) 3.53 (s, 3 H) 4.10 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 6.23 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.13 - 7.50 (m, 5 H) 10.90 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２９５、実測値２９５．１。
【０２４３】
実施例５９
７−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000092
ステップ１：  塩化メチレン（４．８６ｍＬ）中２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物をトリエチルアミン（３１４μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（２３２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（９５．９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物を７０℃に３時間加温した。この時点で、反応物を追加のトリエチルアミン（３１４μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（２３２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（９５．９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。この時点で、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグによりろ過し、１０％メタノール／塩化メチレン溶液で洗浄した。ろ液をシリカゲル上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、２−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、２，４−ジクロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを灰色がかった白色固体（７０ｍｇ、２７．５％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.82 - 1.28 (m, 4 H) 3.62 (s, 1 H) 6.66 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=3.39 Hz, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｎ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２８、実測値２２７．９。
【０２４４】
ステップ２：  ２Ｎ水酸化カリウム水溶液（１．６７ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）中２，４−ジクロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６８ｍｇ、２９８μｍｏｌ）の混合物を１００℃に一夜加熱した。この時点で、反応物を室温に冷却した。反応物を水（〜５０ｍＬ）で希釈し、次いで２Ｎ塩酸水溶液の添加により中和した。生成物を１０％メタノール／塩化メチレン溶液（３×２５ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、２−クロロ−７−シクロプロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色固体（５９．９ｍｇ、９５．８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.78 - 1.17 (m, 4 H) 3.50 (s, 1 H) 6.42 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 12.87 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２１０、実測値２０９．９。
【０２４５】
ステップ３：  マイクロ波反応バイアルにエタノール（１．０９ｍＬ）中２−クロロ−７−シクロプロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５７ｍｇ、２７２μｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６２．０ｍｇ、３２６μｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４０８μＬ、８１６μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．７ｍｇ、１３．６μｍｏｌ）を入れた。反応混合物をマイクロ波で１５０℃で８分間加熱した。この時点で、反応物を塩化メチレンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりろ過し、１０％メタノール／塩化メチレン溶液で洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上へ真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、２５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、７−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体（４８．５ｍｇ、５５．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.71 - 1.29 (m, 4 H) 3.65 (d, J=4.90 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 8.35 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 12.35 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３２０、実測値３２０．０。
【０２４６】
実施例６０
２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−ヒドロキシメチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000093
ステップ１：  ０℃に冷却した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）中２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素中で鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散体（８２．５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で２０−２５分間撹拌した。この時点で、反応物を（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３４０μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でパージした。氷／水浴を除去し、反応物を室温に加温し、３夜にわたり撹拌した。この時点で、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、１−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、２，４−ジクロロ−７−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを粘稠黄色油（３３６．５ｍｇ、６６．３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.26 - 0.05 (m, 9 H) 0.74 - 0.98 (m, 2 H) 3.44 - 3.65 (m, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 6.78 (d, J=3.77 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.77 Hz, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ３ＯＳｉの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１８、実測値３１７．９。
【０２４７】
ステップ２：  テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３３６．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ水酸化カリウム水溶液（６ｍＬ）で処理した。反応物を８０℃に加温し、一夜撹拌した。この時点で、反応物を真空で濃縮した。次いで得られた混合物を２Ｎ塩酸水溶液で注意深くｐＨ〜７にし、水（２５ｍＬ）で希釈し、１０％メタノール／塩化メチレン溶液（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、塩化メチレンですすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、１−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを灰色がかった白色固体（５３．７ｍｇ、１６．９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm -0.08 (s, 9 H) 0.82 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 5.42 (s, 2 H) 6.53 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 12.98 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２Ｓｉの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３００、実測値３００．０。
【０２４８】
ステップ３：  高圧反応バイアルに２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）及びエタノール（４６０μＬ）を入れた。反応物を１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（６３．１ｍｇ、５５．３μＬ、３５０μｍｏｌ）で処理し、密閉する。次いで反応物を１００℃に加熱し、一夜撹拌した。この時点で、反応物を室温に冷却した。次いでそれを塩化メチレン及びメタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、１−１０％塩化メチレン／メタノール）により、２−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを紫色油（３１．５ｍｇ、４０．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm -0.32 - 0.07 (m, 9 H) 0.84 (t, J=8.01 Hz, 2 H) 3.07 (br. s., 4 H) 3.51 (t, J=8.01 Hz, 2 H) 3.73 (br. s., 4 H) 5.34 (s, 2 H) 6.31 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.95 - 7.25 (m, 4 H) 10.83 - 11.10 (m, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３１ＦＮ５Ｏ２Ｓｉの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］４４４、実測値４４４．１。
【０２４９】
ステップ４：  塩化メチレン（３．３８ｍＬ）中２−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（３０ｍｇ、６７．６μｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１．１３ｍＬ）で１滴ずつ処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、４０−８０％酢酸エチル／ヘキサン）により、２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−ヒドロキシメチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを薄灰色固体（１１．２ｍｇ、４８．２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 2.97 - 3.15 (m, 4 H) 3.71 (d, J=5.08 Hz, 4 H) 5.32 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 6.28 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.31 - 6.39 (m, 1 H) 6.85 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.93 - 7.21 (m, 4 H) 10.89 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］３４４、実測値３４４．１。
【０２５０】
実施例６１
２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
2015522557.tif 000094
ステップ１：  ０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブタノール（７３０μＬ）及び水（２４３μＬ）中７−アリル−２−クロロ−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体Ｅ、４０．８ｍｇ、１９５μｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１１．４ｍｇ、９７．３μｍｏｌ）及びオスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物（７１７μｇ、１．９５μｍｏｌ）の混合物を５０％過酸化水素水溶液（２０μＬ、２９２μｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に加温し、一夜撹拌した。この時点で、反応物をメタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム、２−８％メタノール／塩化メチレン）により、２−クロロ−７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを灰色がかった白色固体（１６．４ｍｇ、３４．６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 3.57 (s, 1 H) 3.80 (d, J=9.42 Hz, 1 H) 3.85 - 3.99 (m, 1 H) 4.14 - 4.29 (m, 1 H) 4.75 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 12.80 (s, 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２４４、実測値２４３．９。
【０２５１】
ステップ２：  エタノール（４６０μＬ）中２−クロロ−７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１６ｍｇ、６５．７μｍｏｌ）の混合物を１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩（４０．９ｍｇ、１３１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．６μＬ、２１０μｍｏｌ）で処理した。反応物を１００℃に加熱し、一夜撹拌した。この時点で、反応物を室温に冷却した。次いで反応物を塩化メチレン及びメタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム、１−４％メタノール／塩化メチレン）により、２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを紫色固体（１５．３ｍｇ、５７．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.17 (br. s., 4 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.54 - 3.70 (m, 4 H) 3.71 - 3.93 (m, 2 H) 4.09 (dd, J=13.68, 4.39 Hz, 1 H) 4.67 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.95 - 7.24 (m, 3 H) 10.85 (br. s., 1 H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］４０６、実測値４０６．０。
【０２５２】
実施例６２
７−メチル−２−フェニル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000095
ステップ１：  テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中２−フェニル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温でクロロトリエチルシラン（７１．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮した。得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮して、２−フェニル−４−トリエチルシラニルオキシ−７−Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。該物質をさらに精製せずに用いた。
【０２５３】
ステップ２：  ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中２−フェニル−４−トリエチルシラニルオキシ−７−Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散体（２５．８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６１．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液上に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０／１塩化メチレン／メタノール）により、７−メチル−２−フェニル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２ｍｇ、２４．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.78 (s, 3 H) 6.50 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.41 - 7.68 (m, 3 H) 8.09 - 8.25 (m, 2 H) 12.10 (s, 1 H);ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２６、実測値２２５．９。
【０２５４】
実施例６３
２−［４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル］−７−（２−ヒドロキエチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
2015522557.tif 000096
エタノール（２ｍＬ）中２−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン（１９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８ｍＬ封管に入れた。反応混合物にマイクロ波放射線を１４０℃で３０分間照射し、次いで冷却して室温に戻した。粗生成物をろ過により収集し、次いで以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮを含む水（ＭｅＣＮ３５．０％、ＭｅＣＮ１０分で５０．０％まで、１分で９５．０％まで、９５．０％を１分保持、２分で３５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００５）により精製して、９８．３ｍｇ（３１％）の２−［４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル］−７−（２−ヒドロキエチル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.09-3.06 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 8H), 4.02-3.99 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 3.2Hz, 1H), 10.81 (s, 1H).ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］４５０、実測値４５０．３。
【０２５５】
実施例６４
μＨＴＳ−ＴＮＫＳ−ＩＷＲ２  ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイ
（ＢＤ１５３６ウエルプレートにおける１０μ／ウエル、一点）
試薬及び保存溶液
タンキラーゼ１（ＴＮＫＳ１）：２０ｍＭトリスｐＨ８、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール及び０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ中１８４．３μＭ＝５．２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｉｓ６−ＴＮＫＳ１、ＭＷ＝２８．２ＫＤａ（構築物：１０８８−１３２７、Ｉ２６６Ｍ）
あるいは、Ｈｉｓ６−ＴＮＫＳ１の代わりにＨｉｓ６−タンキラーゼ２（構築物：９３４−１１６６）（Ｈｉｓ６−ＴＮＫＳ２）又はＨｉｓ６−ＰＡＲＰ１（全長）を用いることができる。
ビオチン−ＩＷＲ２：ＤＭＳＯ中１０ｍＭビオチン−ＩＷＲ２保存溶液、−２０℃で保存。
陽性対照：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ  ＸＡＶ９３９、−２０℃で保存
Ｅｕ−ストレプトアビジン：３８．１μＭ（２．１ｍｇ／ｍＬ）Ｅｕ−ＳＡ（Ｂｉｏ＃Ｅｕ−２２１２、ロット＃Ｎ１８００１−ＢＤＨＯ２）
ＡＰＣ−抗Ｈｉｓ  Ａｂ：８．５０μＭ  ＳＬ−ＡＰＣ、８．２６μＭ抗６Ｈｉｓ抗体−ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ（Ｃｏｌｕｍｉａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ＃Ｄ３−１７１１、ロット＃Ｎ０１０１０−ＡＡＨ０４）
アッセイプレート：ＢＤ１５３６ウエル、透明／黒色プレート（カタログ＃３５３２５５）
ＮＰ−４０：１０％ＮＰ−４０溶液（ＰＩＥＲＣＥ、カタログ＃２８３２４、ロット＃９７１０１６７１）
【０２５６】
アッセイ緩衝液の調製
ＴＮＫＳ希釈用アッセイ緩衝液１ａ（ＡＢ１ａ）：５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液、１ｍＭ塩化マグネシウム溶液、１ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍＬウシ胎児血清アルブミン溶液、０．０２５％ＮＰ−４０
ビオチン−ＩＷＲ２希釈用アッセイ緩衝液１ｂ（ＡＢ１ｂ）：５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液、１ｍＭ塩化マグネシウム溶液、１ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍＬウシ胎児血清アルブミン溶液、０．０５％ＮＰ−４０
化合物希釈用アッセイ緩衝液１ｃ（ＡＢ１ｃ）：５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液、１ｍＭ塩化マグネシウム溶液、１ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍＬウシ胎児血清アルブミン溶液
Ｅｕ／ＡＰＣ用アッセイ緩衝液２（ＡＢ２）：５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液、１ｍＭ塩化マグネシウム溶液、０．２ｍｇ／ｍＬウシ胎児血清アルブミン溶液
【０２５７】
試薬保存溶液の調製
ＴＯＴＬ及びｃｐｄウエル用のビオチニル化ＩＷＲ２保存溶液（３．３３×保存溶液）：５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂ緩衝液中２００ｎＭビオチン−ＩＷＲ２を調製する
ブランクウエル保存溶液：５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂ緩衝液を調製する
陽性対照ウエル保存溶液（３．３３×保存溶液）：２００ｎＭビオチン−ＩＷＲ２／５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂ緩衝液中２００ｎＭ  ＸＡＶ９３９を調製する
ＴＮＫＳ１保存溶液（５×保存溶液）：ＡＢ１ａ緩衝液中３００ｎＭ  ＴＮＫＳを調製する
（あるいは、ＴＮＫＳ２又はＰＡＲＰ１保存溶液を用いる。）
Ｅｕ／ＡＰＣ保存溶液（５×保存溶液）：ＡＢ２緩衝液中３．５ｎＭ  Ｅｕ−ＳＡ／５０ｎＭ  ＡＰＣ−Ｈｉｓ６Ａｂを調製する
【０２５８】
アッセイ手順
化合物の調製：
化合物プレートにおける各化合物ウエルに８．８％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｃ緩衝液中７４μＭの化合物濃度に又は２μＬ  ＤＭＳＯ対照（CONTROL）ウエル（ブランク（BLANK）、トータル（TOTAL）及び陽性（POSITIVE）ウエル）に２５μＬ／ウエルの１．５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｃ緩衝液を加える。
３μＬ／ウエルの上記の溶液（溶液１、２、３）を空のアッセイプレート（ＢＤ１５３６ウエルプレート）に以下のように移す：
トータル（TOTL）及びｃｐｄウエル：  溶液１（ビオチン−ＩＷＲ２）
ブランク（BLNK）ウエル：  溶液２（ビオチン−ＩＷＲ２不含有）
陽性対照（POSITIVE CONTROL）ウエル：  溶液３（ビオチン−ＩＷＲ２＋ＸＡＶ９３９）
３μＬ／ウエルの上記の希釈化合物溶液又は化合物希釈緩衝液を上記のアッセイプレートに移す。
２μＬ／ウエルの３００ｎＭ  ＴＮＫＳ保存溶液（４）を上記のアッセイプレートにおけるすべてのウエルに加える。
アッセイプレートを２１００ｒｐｍで２分間遠心分離する。
アッセイプレートを２６℃で３０分間インキュベートする。
アッセイプレートを２１００ｒｐｍで２分間遠心分離する。
アッセイプレートを２６℃で６０分間インキュベートする。
時間分解蛍光モードで３３０ｎＭの励起波長並びに６１５及び６６５ｎＭの発光波長でアッセイプレートを直ちに読み取る。
【０２５９】
最終アッセイ条件
ビオチン−ＩＷＲ２：６０ｎＭ
ＴＮＫＳ：６０ｎＭ
Ｅｕ−ＳＡ：０．７ｎＭ
ＡＰＣ−Ｈｉｓ  Ａｂ：１０ｎＭ
ＸＡＶ９３９（陽性対照）：〜７０％阻害で６０ｎＭ
一般的ライブラリー化合物：４％ＤＭＳＯ中２２．２３μＭ
【０２６０】
実施例６５
ＴＮＫＳ１  ＮＡＭアッセイ
タンキラーゼ１のＮＡＤアーゼ活性は、液体クロマトグラフィー質量分析を用いて放出されたニコチンアミドを定量することにより測定した。様々な濃度の実験用化合物を、２５ｎＭ組み換えタンキラーゼ１、１ｍＭ  ＮＡＤ＋、５μＭ  ｄ４−ニコチンアミド内部標準、２％ＤＭＳＯ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ  ＣａＣｌ２及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含む１０μＬ反応器中で室温で１時間インキュベートした。２μＬの反応混合物を９８μＬの０．０５％ギ酸と混合することにより、反応を停止させた。１μＬの失活反応物を、１ｍＭギ酸アンモニウムとあらかじめ平衡化させた逆相ＢＥＨ−Ｐｈｅｎｙｌカラム（Ｗａｔｅｒｓ）上に加え、８０％アセトニトリルまでの直線勾配で溶出した。化合物のＩＣ５０を４パラメーター曲線適合によって決定した。
【０２６１】
アッセイに関する代表的な化合物データを下の表Ｉに示す。値は、μＭ単位である。
2015522557.tif 000097
2015522557.tif 000098
2015522557.tif 000099
2015522557.tif 000100
【０２６２】
それらの特定の形態で若しくは開示した機能を果たすための手段により表した、前記の説明又は以下の特許請求の範囲で開示した特徴、又は開示した結果を得るための方法（method又はprocess）は、それらの多様な形態で本発明を実現するために、適宜、別個に、又はそのような特徴の任意の組合せで利用することができる。
【０２６３】
上記の発明は、明瞭及び理解の目的のために、例示及び実施例によりある程度詳細に記述した。変更及び修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内で行うことができることは、当業者に明らかである。したがって、上記の説明は、例示的なものであって、限定的なものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定すべきではなく、以下の添付の特許請求の範囲並びにそのような特許請求の範囲が付与される等価物の全範囲を参照して決定すべきである。
【０２６４】
本明細書で言及した特許、公開願書及び科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、あたかもそれぞれが出典明示により援用されることが具体的且つ個別に示されたのと同じ程度にそれらの全体として出典明示により援用される。本明細書で引用した参考文献と本明細書の特定の教示との間の不一致は、後者を優先して解消するものとする。同様に、語又は句の当技術分野で理解されている定義と本明細書で具体的に特に教示する語又は句の定義との間の不一致は、後者を優先して解消するものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月3日(2014.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）
2015522557.tif 000108
の化合物
［式中、
Ｑ及びＸは、出現するごとに独立にＮ又はＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2015522557.tif 000109
であり、
あるいはＲ２は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり、
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４又は−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖｉ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から選択され、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される］
但し、以下の化合物は除外するものとする：
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、
４−（４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール、
２−（３−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、
（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール）、
２−（３−ピリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、及び
２−（２−ピリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）
2015522557.tif 000110
の請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｑ及びＸは、出現するごとに独立にＮ又はＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
2015522557.tif 000111
であり、
Ｙは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４又は−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、ハロゲン又は水素であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から選択され、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される］又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑ及びＸが出現するごとに独立にＮ又はＣＨであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が
2015522557.tif 000112
であり、
あるいはＲ２が２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり、
ＹがＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４又は−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールがハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａがＣ１−３アルコキシであり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣＮからなる群から選択される、
請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素又はアルキルから選択され、
Ｒ２が
2015522557.tif 000113
であり、
Ｒ４がフェニル又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルから選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリールがハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＣＯＮＲ４ｂＲ４ｃからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが出現するごとに独立に水素又はＣ１−３アルキル及びＯＲ４ａであり、Ｒ４ａが（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及び（ｉｖ）Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルからなる群から選択される、
請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＮである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
2015522557.tif 000114
である、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＮＲ４である、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がシアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキル−Ｏ２Ｓ−により置換されていてもよい、フェニルである、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がハロゲン又はハロゲン−Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい、ピリジニルである、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
７−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル、
２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル及び
７−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
７−メチル−２−モルホリン−４−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル及び
４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
７−メチル−２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ブタ−３−エニル−２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル、
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−６−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル、
７−メチル−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−メチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン及び
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ブタ−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−エチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−プロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−アリル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
Ｎ−エチル−４−［４−（７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド、
７−メチル−２−ピラゾール−１−イル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（３−メチル−３−フェニルアゼチジン−１−イル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−ヒドロキシメチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び
７−メチル−２−フェニル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
２−［４−［２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−７−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンである、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
治療上有効な物質として使用するための請求項１から１７の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
タンキラーゼ１又はタンキラーゼ２のいずれか又は両方を請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物と接触させることによりタンキラーゼ１及び／又はタンキラーゼ２を阻害する方法。
【請求項２０】
請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物の治療上有効量をそれを必要とする患者に投与することによりがんを治療する方法。
【請求項２１】
がんが結腸直腸がんである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
がん、特に結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
がん、特に結腸直腸がんの治療的及び／又は予防的処置のための治療上有効な物質として使用するための請求項１から１７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物。
【請求項２５】
上文に記載した発明。
【国際調査報告】
2015522557.tif 000115
2015522557.tif 000116
2015522557.tif 000117