(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、およびＺ２は、本明細書に定義されている通りである）、および薬学的に許容できるその塩は、ヒトを含めた哺乳動物における統合失調症、ならびに他の精神障害、神経変性障害および／または神経障害と関連する認知欠損の処置のために有用であると記載されている。【化１】2015523352.tif 000039
2015523352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015523352.tif 000035
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
【化２】
2015523352.tif 000036
は、単結合または二重結合を表し、
Ｘ１は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙ１は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚ１は、ＣＲ５またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚ２は、Ｎ、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ１は、Ｑ１もしくは−Ｏ−Ｑ１、または−ＣＨ２−Ｑ１であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、または置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、または置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、または１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシであり、
Ｑ１は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリールである]。
【請求項２】
式Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物：
【化３】
2015523352.tif 000037
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Ｘ１は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙ１は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、Ｑ１もしくは−Ｏ−Ｑ１、または−ＣＨ２−Ｑ１であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、または置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、または置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、または１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシであり、
Ｑ１は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリールである]。
【請求項３】
Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいメチル、または１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいメトキシである、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、または１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいメチルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ５が、ＨまたはＯＨである、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｘ１が、ＣＲ３であり、Ｙ１が、ＣＲ４である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｘ１が、ＣＲ３であり、Ｙ１が、Ｎである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｎであり、Ｙ１が、ＣＲ４である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物：
【化４】
2015523352.tif 000038
または薬学的に許容できるその塩
（式中、
Ｒ１が、Ｑ１もしくは−Ｏ−Ｑ１、または−ＣＨ２−Ｑ１であり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、または置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシであり、
Ｑ１が、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリールである）。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、−Ｏ−Ｑ１であり、
Ｑ１が、置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、−Ｏ−Ｑ１であり、
Ｑ１が、−ＣＮ、ハロゲン、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から各々独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、−Ｏ−Ｑ１であり、
Ｑ１が、−ＣＮ、ハロゲン、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から各々独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、前記フェニル上の各置換基が、１つのメタ位またはオルト位にある、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、−Ｏ−Ｑ１であり、
Ｑ１が、１つのメタ位において、−ＣＮ、ハロゲン、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｑ１または−ＣＨ２−Ｑ１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、フェニルまたはベンジルでよく、前記ベンジルのフェニル部分が、置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、フェニルまたはベンジルであり、前記フェニル、または前記ベンジルのフェニル部分が、−ＣＮ、ハロゲン、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から各々独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、−ＣＮ、ハロゲン、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から各々独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、１つのメタ位において、ハロゲン、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、それぞれが、ハロゲン、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から各々独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジニル、ピラゾリル、インドリル、またはインダゾリルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
４−アミノ−７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−アミノ−３−フェノキシ−６，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，８］ナフチリジン−９（５Ｈ）−オン；
４−アミノ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン；
７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−アミン；
７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−アミン；
４−アミノ−７−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン；
７−（３−アセチルフェニル）−４−アミノ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−アミノ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−アミノ−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン；および
４−アミノ−７−フェノキシ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
急性神経障害および精神障害；脳卒中；脳虚血；脊髄外傷；認知機能低下；頭部外傷；周産期低酸素症；心停止；低血糖性ニューロン損傷；認知症；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；眼の損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬物誘発性のパーキンソン病；筋肉の痙攣および筋痙直と関連する障害；てんかん；痙攣；片頭痛；尿失禁；物質耐性；物質離脱；精神病；統合失調症；統合失調症と関連する陰性症状；自閉症；双極性障害；うつ病；うつ病と関連する認知機能低下；がん療法と関連する認知機能低下；不安；気分障害；炎症性障害；敗血症；肝硬変；免疫応答回避と関連するがんおよび／または腫瘍；三叉神経痛；聴力損失；耳鳴；眼の黄斑変性症；嘔吐；脳浮腫；疼痛；晩発性ジスキネジア；睡眠障害；注意欠陥／多動性障害；注意欠陥障害；症状として注意および／または認知における不全を含む障害；ならびに行為障害からなる群から選択される、哺乳動物における状態または障害の処置または予防のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項２５】
前記状態または障害が、認知症；アルツハイマー病の認知欠損症状；アルツハイマー病の注意欠陥症状；多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物が関連する認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷と関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病と関連する認知症、またはＡＩＤＳが関連する認知症；譫妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害；注意欠陥／多動性障害；年齢が関連する認知低下；精神病と関連する認知欠損；または統合失調症と関連する認知欠損である、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、ヒトを含めた哺乳動物において統合失調症、ならびに他の精神障害、神経変性障害および／または神経障害と関連する認知欠損の処置に有用である、ＫＡＴ  ＩＩ酵素の阻害剤としての特定の三環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＫＡＴ（キヌレニンアミノトランスフェラーゼ）ＩＩは、ＫＹＮＡ（キヌレン酸）へのキヌレニンのアミノ基転移を触媒するための脳における主要な酵素である（Ｅ．  Ｏｋｕｎｏら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第５７巻、５３３〜５４０頁、１９９１）。ＫＹＮＡは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体複合体のグリシン調節部位に対して親和性を有する有効な興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体アンタゴニストである（Ｍ．  Ｋｅｓｓｌｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第５２巻、１３１９〜１３２８頁、１９８９）。天然の脳代謝物として、ＫＹＮＡは恐らく、脳のグルタミン酸作動性機能の負の内因性モジュレーター（Ｒ．  Ｓｃｈｗａｒｃｚら、Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、第６４８巻、１４０〜１５３頁、１９９２）、およびアリール炭化水素受容体のアクチベーター（Ｂ．  ＤｉＮａｔａｌｅら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、第１１５巻、８９〜９７頁、２０１０）の役割を果たす。
【０００３】
ＥＡＡ受容体、特に、ＮＭＤＡ受容体は、哺乳動物の脳の機能における中心的役割を果たすことが公知である（Ｊ．  Ｃ．  ＷａｔｋｉｎｓおよびＧ．  Ｌ．  Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ、編、Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８９、２４２頁）。例えば、ＮＭＤＡ受容体の活性化は、認知過程、例えば、学習および記憶に不可欠である（ＷａｔｋｉｎｓおよびＣｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ、上記を参照されたい、１３７〜１５１頁）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、その合成酵素の阻害によるＫＹＮＡ合成の低減は、特に、ＮＭＤＡ機能低下が予測される病態において、ＥＡＡシグナル伝達を増強し、認知過程を改善し得る。このように、脳内のＫＹＮＡ合成を低減させ、ヒトの病態における認知機能障害を改善するＫＡＴ  ＩＩ阻害剤として作用する化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、部分的に、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１】
2015523352.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩を提供し、
式中、
【０００７】
【化２】
2015523352.tif 000004
は、単結合または二重結合を表し、
Ｘ１は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｙ１は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚ１は、ＣＲ５またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚ２は、Ｎ、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ１は、Ｑ１もしくは−Ｏ−Ｑ１、または−ＣＨ２−Ｑ１であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、または置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、または置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、または１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシであり、
Ｑ１は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリールである。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、プロドラッグ、ならびに代謝物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。本発明はまた、これらの化合物または塩の全ての互変異性体および立体異性体（例えば、ラセミ化合物およびエナンチオマー）を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、哺乳動物においてＫＡＴ  ＩＩが媒介する障害を処置する方法を提供する。このような障害は、統合失調症、ならびに他の精神障害、神経変性障害および／または神経障害と関連する認知欠損を含む。方法は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を、障害を処置するのに治療的に有効な量で哺乳動物に投与することを含む。
【００１０】
本発明の要素またはその例示的な実施形態（複数可）を導入するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、１つまたは複数の要素が存在することを意味することを意図する。「含むこと」、「含めること」および「有すること」という用語は包括的であることを意図し、一覧表示した要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味する。本発明を特定の実施形態に関して記載してきたが、これらの実施形態の詳細は、本発明への限定であると解釈されず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一実施形態は、上記のような式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいメチル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、または１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいメトキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）である。さらなる実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、または１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいメチル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）である。またさらなる実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＯＨである。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩であり、化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物である。
【００１４】
【化３】
2015523352.tif 000005
【００１５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物を含めた）、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｘ１は、ＣＲ３であり、Ｙ１は、ＣＲ４である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物を含めた）、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｘ１は、ＣＲ３であり、Ｙ１は、Ｎである。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物を含めた）、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｙ１は、ＣＲ４である。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩であり、化合物は、式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、またはＩｃ−１の化合物である。
【００１９】
【化４】
2015523352.tif 000006
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｒ３は、Ｈ、または１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいメチル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）である。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｒ１は、−Ｏ−Ｑ１であり、Ｑ１は、置換されていてもよいフェニルである。さらなる実施形態において、Ｑ１は、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）］からなる群から各々独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。またさらなる実施形態において、Ｑ１は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）からなる群から各々独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルのパラ位は非置換であるか、またはＦで置換されている。またさらなる実施形態において、フェニルのパラ位は、非置換である。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｒ１は、−Ｏ−Ｑ１であり、Ｑ１は、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）］からなる群から各々独立に選択される２個まで（すなわち、０個、１個、または２個）の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、フェニル上の各置換基は、１つのメタ位またはオルト位にある。本明細書において使用する場合、Ｑ１のフェニルのメタ位、オルト位、またはパラ位は、「−Ｏ−Ｑ１」の酸素原子が付着している位置に対するものである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｑ１であり、Ｑ１は、１つのメタ位において、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）］で置換されていてもよいフェニルである。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｒ１は、Ｑ１または−ＣＨ２−Ｑ１である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはベンジルでよく、ベンジルのフェニル部分は、置換されていてもよいフェニルである。またさらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはベンジルであり、フェニル、またはベンジルのフェニル部分は、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）］からなる群から各々独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｒ１は、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）］からなる群から各々独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルのパラ位は、非置換であるか、またはＦで置換されている。またさらなる実施形態において、フェニルのパラ位は、非置換である。またさらなる実施形態において、Ｒ１のフェニル上の各置換基は、１つのメタ位またはオルト位にある。本明細書において使用する場合、Ｒ１のフェニルのパラ位、メタ位またはオルト位は、式Ｉの三環式環が付着しているフェニルの位置に対するものである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、１つのメタ位において、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）］で置換されていてもよいフェニルである。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｒ１は、置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）］からなる群から各々独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、それぞれが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）］からなる群から各々独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジニル、ピラゾリル、インドリル、またはインダゾリルである。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）、または薬学的に許容できるその塩であり、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）］からなる群から各々独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジン−３−イルである。さらなる実施形態において、ピリジン−３−イル上の各置換基は、２位、５位、または６位にある。別のさらなる実施形態において、ピリジン−３−イルの４位は、非置換であるか、またはＦで置換されている。またさらなる実施形態において、Ｒ１は、２位において、ハロゲン（例えば、メチルもしくはＣＦ３）、１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシもしくはＯＣＦ３）、または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）［例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ３）］で置換されているピリジン−３−イルである。
【００２７】
式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）または薬学的に許容できるその塩のいくつかの実施形態において、ＮＨ２が付着している炭素原子は、Ｒ配置を有する。
【００２８】
【化５】
2015523352.tif 000007
【００２９】
いくつかの他の実施形態において、ＮＨ２が付着している炭素原子は、Ｓ配置を有する。
【００３０】
【化６】
2015523352.tif 000008
【００３１】
一実施形態において、本発明はまた、本明細書において考察されている実施例１〜４８に記載されている各化合物を個々に提供する（全てのラセミ化合物、エナンチオマー／立体異性体、遊離塩基、および薬学的に許容できるその塩を含めて）。
【００３２】
本発明は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）の互変異性形態を含む。構造異性体が低エネルギー障壁によって相互変換可能である場合、互変体異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する式Ｉの化合物においてプロトン互変異性の形態をとり、または、芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。単一の化合物は、複数のタイプの異性を示し得るという結果になる。固体および液体形態における互変異性体の様々な比は、分子上の様々な置換基、および化合物を単離するのに使用される特定の結晶化技術によって決まる。本発明の化合物は、互変異性形態の１つのみが示されている場合でも、全ての互変異性形態を含むと理解される。例えば、本発明は、式Ｉａのみが示されている場合でも、式ＩａおよびＩａ’の化合物の両方を含む。
【００３３】
【化７】
2015523352.tif 000009
【００３４】
本発明の別の実施形態は、急性神経障害および精神障害；脳卒中；脳虚血；脊髄外傷；軽度認知機能低下を含めた認知機能低下；頭部外傷；周産期低酸素症；心停止；低血糖性ニューロン損傷；認知症；アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；眼の損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬物誘発性のパーキンソン病；振戦を含めた筋痙直と関連する筋肉の痙攣および障害；てんかん；痙攣；片頭痛；尿失禁；物質耐性；物質離脱；精神病；統合失調症；統合失調症と関連する陰性症状；自閉症スペクトラム障害を含めた自閉症；双極性障害；これらに限定されないが、大うつ病性障害および処置の効かないうつ病を含めたうつ病；うつ病と関連する認知機能低下；がん療法と関連する認知機能低下；不安；気分障害；炎症性障害；敗血症；肝硬変；免疫応答回避と関連するがんおよび／または腫瘍；三叉神経痛；聴力損失；耳鳴；眼の黄斑変性症；嘔吐；脳浮腫；疼痛；晩発性ジスキネジア；睡眠障害；注意欠陥／多動性障害；注意欠陥障害；症状として注意および／または認知における不全を含む障害；ならびに行為障害からなる群から選択される、哺乳動物におけるＫＡＴ  ＩＩが媒介する状態または障害の処置のための方法であり、方法は、哺乳動物に式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。別の実施形態において、本発明は、本明細書において列挙した状態／障害の処置のための、１種または複数種の本発明の化合物またはその塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、本明細書において列挙した状態／障害の処置のための医薬品の調製のための、１種または複数種の本発明の化合物またはその塩の使用を提供する。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、認知症；アルツハイマー病の認知欠損症状；アルツハイマー病の注意欠陥症状；多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物が関連する認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷と関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病と関連する認知症、またはＡＩＤＳが関連する認知症；譫妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害（例えば、読字障害、算数障害、または文書表現の障害）；注意欠陥／多動性障害；年齢が関連する認知低下；精神病と関連する認知欠損；または統合失調症と関連する認知欠損からなる群から選択される状態／障害の処置のための方法であり、方法は、哺乳動物に式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、もしくはＩｃ−１の化合物を含めた）または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。別の実施形態において、本発明は、本明細書において列挙した状態／障害の処置のための、１種または複数種の本発明の化合物またはその塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、本明細書において列挙した状態／障害の処置のための医薬品の調製のための、１種または複数種の本発明の化合物またはその塩の使用を提供する。
【００３６】
本明細書において使用する場合、「処置する」または「処置」という用語は、（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害にかかりやすいが、疾患の病理または総体的症状をまだ経験していないか、または示していない個体において疾患、状態または障害を予防すること；（２）疾患を阻害／遅延させること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を経験しているか、または示している個体において疾患、状態または障害の進行を阻害／遅延させること；ならびに（３）疾患を軽快させること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を経験しているか、または示している個体において疾患、状態または障害を軽快させること（すなわち、病理および／または総体的症状を逆転させること）、例えば、疾患の重症度を減少させ、または疾患を完全に排除／治癒させることの１つまたは複数を指す。本明細書において使用する場合、疾患を処置することは、疾患と関連する１つもしくは複数の症状を処置することをさらに含む。
【００３７】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、体内または体上に投与されたとき、所望の活性を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に変換することができる。
【００３８】
略語および定義
この明細書および添付の特許請求の範囲を通して使用されるように、下記の用語は、下記の意味を有する。
【００３９】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。Ｃ１〜４アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００４０】
「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。Ｃ１〜３アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソ−プロピルが含まれる。
【００４１】
「Ｃ１〜４アルコキシ」という用語は、本明細書において使用する場合、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基を意味し、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書に定義されている通りである。Ｃ１〜４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００４２】
「Ｃ１〜３アルコキシ」という用語は、本明細書において使用する場合、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル基を意味し、Ｃ１〜３アルキルは、本明細書に定義されている通りである。Ｃ１〜３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、および２−プロポキシが含まれる。
【００４３】
「ベンジル」という用語は、本明細書において使用する場合、−ＣＨ２−フェニル基を意味する。
【００４４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【００４５】
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環においてそれぞれがＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数個のヘテロ原子環員（環形成原子）を有する単環式または縮合多環式の芳香族複素環基を指す。「５員〜１０員ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、５員または６員単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員二環式ヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール基はまた、１〜３個のオキソ基を含有することができる。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、２つの二重結合、ならびに１個、２個、３個または４個の窒素原子および／または任意選択で１個の酸素または硫黄原子を含む。いくつかの実施形態において、６員ヘテロアリールは、３つの二重結合および１個、２個、３個、または４個の窒素原子を含む。５員または６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に連結している。単環式ヘテロアリールの例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールを含む。二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に連結している。二環式ヘテロアリールの例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フロピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、およびチエノピリジニルが含まれる。
【００４６】
本明細書において使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、置換が任意選択であり、したがって非置換および置換された原子および部分の両方を含むことを意味する。「置換された」原子または部分は、指定した原子または部分上の任意の水素が、示した置換基から選択されたもので置き換えられることができ（指定した原子または部分上の全ての水素原子が、示した置換基から選択されたもので置き換えられるまで）、ただし、指定した原子または部分の通常の原子価を越えず、かつ置換によって安定的な化合物がもたらされることを示す。例えば、メチル基（すなわち、ＣＨ３）が置換されていてもよい場合、炭素原子上の３個までの水素原子は、置換基で置き換えることができる。原子または部分が１つもしくは複数の非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、最大数までの原子または部分上の置換可能な位置で置換されることができる。
【００４７】
原子または部分が特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その原子または部分は、（１）置換されていないか；または（２）その特定の数までの非水素置換基、または最大数までの原子もしくは部分上の置換可能な位置の、いずれか少ない方で置換されていてもよい。このように、例えば、部分が２個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されている場合、２つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数のみまでの非水素置換基で置換されていてもよい。例示するために、テトラゾリル（１つのみの置換可能な位置を有する）は、１個までの非水素置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
置換基が、群から「独立に選択される」と記載されている場合、各置換基は、他とは独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であるか、または異なってもよい。
【００４９】
「置換されていてもよいＣ１〜４アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、および１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群から各々独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を意味する。
【００５０】
「置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ」という用語は、本明細書において使用する場合、ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、および１つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群から各々独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基を意味する。
【００５１】
本明細書において使用する場合、「置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリール」という用語は、ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から各々独立に選択される１個または複数個（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個）の基で置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリール基を指す。置換されていてもよい本発明のヘテロアリール基は、互変異性体としてでよい。本発明は、非芳香族互変異性体を含めた全ての互変異性体を包含する。
【００５２】
本明細書において使用する場合、「置換されていてもよいフェニル」という用語は、ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から各々独立に選択される１個または複数個（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個）の基で置換されていてもよいフェニル基を指す。
【００５３】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語は、「本発明の化合物（複数可）」と称し得る。このような用語はまた、その水和物、溶媒和物、立体異性体（例えば、ジアステレオマー形態、鏡像異性形態、およびエピマー形態、ならびにラセミ化合物およびこれらの混合物）、互変異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、プロドラッグならびに代謝物を含めた全ての形態の式Ｉの化合物を含むと定義される。
【００５４】
異性体
不斉中心が、以下で本発明の化合物と称する式Ｉの化合物において存在するとき、化合物は、光学異性体（例えば、エナンチオマー）の形態で存在し得る。一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物を含めた、エナンチオマーおよび混合物を含む。別の実施形態において、複数の不斉中心を含有する式Ｉの化合物について、本発明は、化合物のジアステレオマー形態（個々のジアステレオマーおよび／またはこれらの混合物）を含む。式Ｉの化合物がアルケニル基を含有するとき、幾何異性体（例えば、シス、トランス、Ｅ、またはＺ形態）が生じ得る。
【００５５】
塩
「薬学的に許容できる塩（複数可）」という語句は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を含む。天然で塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に多種多様の塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用し得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成するものである。塩基性部分、例えば、アミノ基を含む本発明の化合物は、上記の酸に加えて様々なアミノ酸と共に薬学的に許容できる塩を形成し得る。本発明の塩のいくつかの例には、トリフルオロ酢酸塩（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）、トシル酸塩（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＯＨ）、硫酸塩（Ｈ２ＳＯ４）、および塩酸塩（ＨＣｌ）が含まれる。
【００５６】
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。これらの薬学的に許容できる塩基性塩を調製するために試薬として使用し得る化学塩基は、このような化合物と共に無毒性の塩基性塩を形成するものである。このような無毒性の塩基性塩には、これらに限定されないが、このような薬理学的に許容できるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、ならびにアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）に由来するもの、アンモニウム塩または水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩および他の塩基性塩が含まれる。
【００５７】
適切な塩基性塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基性塩の非限定的例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミスルフェートおよびヘミカルシウム塩をまた、形成し得る。適切な塩についての概説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を作製する方法は、当業者に公知である。
【００５８】
同位体
本発明はまた、式Ｉにおいて列挙したものと同一の同位体標識化合物を含むが、１個または複数個の原子が、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実がある。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。特定の同位体的に標識されている本発明の化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４同位体、すなわち、１４Ｃは、これらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加または投与必要量の低減に起因する特定の治療上の利点を与えることができ、したがって、ある状況においては好ましくてもよい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、下記のスキームおよび／または実施例および調製において開示されている手順を行うことによって、同位体的に標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体的に標識されている試薬で置換することによって調製することができる。
【００５９】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。このように、それら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい式Ｉの化合物の特定の誘導体は、体内または体上に投与されたとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７  （Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出し得る。
【００６０】
プロドラッグおよび代謝物
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。このように、それら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体上に投与されたとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７  （Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出し得る。
【００６１】
本発明によるプロドラッグのいくつかの非限定的例には、
（ｉ）式Ｉの化合物が、式Ｉの化合物上で適切に代謝的に不安定な基（エステル、カルバメートなど）に官能化されるカルボン酸官能基を含有する場合；
（ｉｉ）式Ｉの化合物が、式Ｉの化合物上で適切に代謝的に不安定な基（エステル、カーボネート、カルバメート、アセタール、ケタールなど）に官能化されるアルコール官能基を含有する場合；ならびに
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が、式Ｉの化合物上で適切に代謝的に不安定な基、例えば、加水分解性の基（アミド、カルバメート、ウレアなど）に官能化される第一級もしくは第二級アミノ官能基、またはアミドを含有する場合
が含まれる。
【００６２】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置き換え基のさらなる例は、上記の参考文献において見出し得る。
【００６３】
さらに、式Ｉの特定の化合物は、それら自体が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００６４】
本発明の範囲内にまた含まれるのは、式Ｉの化合物の代謝物、すなわち、薬物の投与によってインビボで形成される化合物である。
【００６５】
投与および投薬
典型的には、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、本明細書に記載のような状態を処置するのに有効な量で投与される。本発明の化合物またはその塩は、このような経路に適合された医薬組成物の形態で、および意図する処置のために有効な用量で、任意の適切な経路によって投与される。医学的状態の進展を処置するのに必要とされる化合物の治療有効用量は、医薬技術には知られた前臨床および臨床アプローチを使用して当業者によって容易に確認される。
【００６６】
本発明の化合物またはその塩は、経口的に投与し得る。経口投与は、嚥下が関与してもよく、これによって化合物が胃腸管に入り、または口腔内頬側もしくは舌下投与を用いてもよく、これによって化合物が口から直接血流に入る。
【００６７】
別の実施形態において、本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与し得る。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切な装置には、針（顕微針を含めた）のある注射器、針のない注射器および注入技術が含まれる。
【００６８】
別の実施形態において、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的、すなわち、皮膚からまたは経皮的に投与し得る。別の実施形態において、本発明の化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができる。別の実施形態において、本発明の化合物は、直腸または経膣的に投与し得る。別の実施形態において、本発明の化合物はまた、眼または耳に直接投与し得る。
【００６９】
化合物および／または化合物もしくはその塩を含有する組成物についての投与量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた種々の要因に基づく。このように、投与量レジメンは、広範に変化し得る。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇに匹敵する投与量レベルは、上記で示した状態の処置において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の総１日用量（単回用量または分割用量で投与される）は典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の総１日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇである（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物ｍｇ）。一実施形態において、投薬は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投薬は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、このような量または１日用量を作り上げるその約数を含有し得る。多くの場合、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返される。１日当たりの複数回用量を典型的には使用して、必要に応じて総１日用量を増加し得る。
【００７０】
経口投与のために、組成物は、患者への投与量の対症調節のために、例えば、０．０１ミリグラム、０．０５ミリグラム、０．１ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、２．５ミリグラム、５．０ミリグラム、１０．０ミリグラム、１５．０ミリグラム、２５．０ミリグラム、５０．０ミリグラム、７５．０ミリグラム、１００ミリグラム、１２５ミリグラム、１５０ミリグラム、１７５ミリグラム、２００ミリグラム、２５０ミリグラムおよび５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供し得る。医薬品は典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態において、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入間、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。
【００７１】
本発明による適切な対象は、哺乳動物対象を含む。本発明による哺乳動物には、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトは、適切な対象である。ヒト対象は、いずれかの性別であり、任意の発育段階にあってよい。
【００７２】
本明細書において言及する状態の処置のために、本発明の化合物は、化合物それ自体で投与することができる。代わりに、薬学的に許容できる塩は、親化合物に対するこれらのより大きな水溶解性によって医療用途に適している。
【００７３】
医薬組成物
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む。担体は、固体、液体、または両方でよく、化合物と共に、単位用量組成物、例えば、錠剤として製剤し得、これは０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有することができる。本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体として適切なポリマーとカップリングし得る。他の薬理学的活性物質がまた存在することができる。
【００７４】
薬学的に許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。適切な医薬担体には、不活性な賦形剤または充填剤、水および様々な有機溶媒（例えば、水和物および溶媒和物）が含まれる。医薬組成物は、必要に応じて、さらなる成分、例えば、香味剤、結合剤、添加剤などを含有し得る。このように、経口投与のために、様々な添加剤、例えば、クエン酸を含有する錠剤は、様々な崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩と一緒に、ならびに結合剤、例えば、スクロース、ゼラチンおよびアカシアと一緒に用い得る。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、打錠の目的のために有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において用い得る。したがって、材料の非限定的例には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与のために望ましいとき、その中の活性化合物は、賦形剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せと一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素、および必要に応じて、乳化剤または懸濁化剤と合わせ得る。
【００７５】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤もしくは懸濁剤として経口投与に、無菌溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸投与に適した形態であり得る。
【００７６】
例示的な非経口投与形態は、無菌水溶液、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の、活性化合物の溶液剤または懸濁剤を含む。このような剤形は、必要に応じて適切に緩衝し得る。
【００７７】
医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であり得る。複数回用量が想定されるように、組成物は治療量以下の投与量で製剤し得ることを当業者は認識する。
【００７８】
本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、例えば、このような経路に適合される医薬組成物の形態で、および意図する処置に対して有効な用量で投与し得る。活性化合物および組成物は、例えば、経口的、直腸、非経口的、または局所的に投与し得る。
【００７９】
固体投与形態の経口投与は、それぞれが所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する、例えば、個別単位、例えば、硬質もしくは軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤で提示し得る。別の実施形態において、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であり得る。別の実施形態において、経口投与形態は、舌下、例えば、ロゼンジ剤である。このような固体剤形において、式Ｉの化合物は通常、１種または複数種のアジュバントと組み合わされる。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶性コーティングと共に調製し得る。
【００８０】
別の実施形態において、経口投与は、液体投与形態であり得る。経口投与のための液体剤形には、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤（すなわち、水）を含有する、例えば、薬学的に許容できる乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または香料を含み得る。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を含む。注射用調製物（すなわち、無菌の注射用の水性または油性の懸濁剤）は、適切な分散化剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤し得る。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮的投与、例えば、経皮パッチもしくはイオン泳動装置によるもの、眼球内投与によるもの、局所の眼への投与によるもの、または鼻腔内もしくは吸入投与によるものを含む。局所投与のための組成物はまた、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤を含む。局所製剤は、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を増強させる化合物を含み得る。本発明の化合物が経皮的な装置によって投与されるとき、投与は、レザバーおよび多孔質膜タイプの、または固体マトリックス型のパッチを使用して達成される。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエファー、移植片、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームをまた使用し得る。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増強剤が組み込まれてもよい。例えば、Ｂ．  Ｃ．  ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．  Ｍ．  Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、第８８巻、９５５〜９５８頁、１９９９を参照されたい。
【００８３】
眼への局所投与に適した製剤は、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している点眼薬を含む。眼または耳への投与に適した典型的な製剤は、等張性のｐＨ調節した無菌の食塩水中の微粒子化した懸濁液または溶液の液滴の形態であり得る。眼および耳への投与に適した他の製剤は、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）の移植片、ウエファー、レンズおよび微粒子または小胞系、例えば、ニオソームまたはリポソームを含む。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、またはヘテロ多糖類ポリマー、例えば、ジェランガムを、保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウムと一緒に組み込み得る。このような製剤はまた、イオン泳動によって送達し得る。
【００８４】
鼻腔内投与または吸入による投与のために、本発明の活性化合物は、適切な噴射剤の使用を伴う、患者が押し出しもしくはポンピングするポンプスプレー容器から、または加圧式容器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー形として、溶液剤または懸濁剤の形態で好都合に送達される。鼻腔内投与に適した製剤は典型的には、適切な噴射剤、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンの使用を伴い、もしくは伴わずに、乾燥粉末吸入器から、または加圧式容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（例えば、微細な霧を生成するために電気流体力学を使用したアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンド中、または混合した構成要素粒子として、例えば、リン脂質、例えば、ホスファチジルコリンと混合して）で投与される。鼻腔内使用のために、散剤は、生体付着性薬剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、直腸投与形態を含む。このような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であり得る。カカオバターは伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を必要に応じて使用し得る。
【００８６】
製薬技術において公知の他の担体材料および投与方法をまた使用し得る。本発明の医薬組成物は、薬学の周知の技術のいずれか、例えば、有効な製剤および投与手順によって調製し得る。有効な製剤および投与手順についての上記の考察は当技術分野で周知であり、標準的なテキストに記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において議論されている。
【００８７】
同時の投与
本発明の化合物は、様々な状態または病態の処置において、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形でもしくは別々の剤形で）または逐次的に投与し得る。例示的な治療剤は、例えば、代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストであり得る。
【００８８】
「組み合わせた」２種以上の化合物の投与は、２種の化合物が、１つの存在が他のものの生物学的効果を変化させるように時間的に十分に密接に投与されることを意味する。２種以上の化合物は、同時、併行的または逐次的に投与し得る。さらに、同時投与は、投与の前に化合物を混合することによって、または化合物を時間的に同じポイントにおいてではあるが、異なる解剖学的部位において、もしくは異なる投与経路を使用して投与することによって行い得る。
【００８９】
「併行投与」、「同時の投与」、「同時投与」、および「同時に投与」という語句は、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【００９０】
一実施形態において、本発明の化合物は、公知の抗精神病剤、例えば、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ）、クロザピン、モリンドン、ロキサピン、ピモジド、リスペリドン、オランザピン、レモキシプリド、セルチンドール、アミスルプリド、クエチアピン、プロクロルペラジン、フルフェナジン、トリフルオロペラジン、チオリダジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソールおよびピポチアジンと共に補助療法として投与される。
【００９１】
別の実施形態において、本発明の化合物はまた、ＣＮＳ薬剤、例えば、抗うつ剤（例えば、セルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギリンおよびラサギリン、ＣＯＭＴ阻害剤、例えば、Ｔａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト、ならびに神経型一酸化窒素シンターゼの阻害剤）、抗アルツハイマーの薬物、例えば、ドネペジル、タクリン、アルファ２デルタ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ギャバペンテノイド、プロペントフィリンまたはメトリフォネート、ならびに抗精神病剤、例えば、ＰＤＥ１０阻害剤、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、アルファ７ニコチン性受容体アゴニスト、ＣＢ１アンタゴニスト、およびドパミンＤ２受容体をアンタゴナイズする活性を有する化合物と組み合わせて使用し得る。
【００９２】
キット
本発明はさらに、上記の処置の方法を行うことにおいて使用するのに適したキットを含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物の１つまたは複数、および投与量のための容器を含む第１の剤形を含有する。
【００９３】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数種の本発明の化合物を含む。
【００９４】
調製物
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の調製に有用な新規な中間体に関する。
【００９５】
式Ｉの化合物またはその塩は、有機化学の当技術分野において公知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および転換と一緒に、下記の方法によって調製し得る。本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、または当技術分野において公知の通例の方法［例えば、標準的な参考図書、例えば、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、第Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって出版）において開示されているそれらの方法］によって調製し得る。例示的な方法には、これらに限定されないが、下記に記載するものが含まれる。
【００９６】
下記の合成シークエンスのいずれかの間に、関与する分子のいずれか上の感受性または反応性基を保護することが必要および／または望ましくあり得る。これは、従来の保護基、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１；およびＴ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９、に記載されているものによって達成することができる。
【００９７】
式Ｉの化合物、および／または薬学的に許容できるその塩は、本明細書の下記において考察されている反応スキームによって調製することができる。他に示さない限り、スキームにおける置換基は、上のように定義される。生成物の単離および精製は、通常の技量の化学者に公知である標準的手順によって達成される。
【００９８】
スキーム、方法および実施例において使用される様々な記号、上付き文字および下付き数字は、表現の便宜のために使用され、かつ／またはスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字もしくは下付き数字に必ずしも対応することを意図しないことを当業者は理解する。スキームは、本発明の化合物を合成することにおいて有用な方法の代表的なものである。これらは本発明の範囲を決して限定しない。
【００９９】
スキーム１は、式Ｉの化合物またはその塩の調製を指す。スキーム１に関して、式１−１または１−２の化合物（Ｐｇは、適切な保護基、例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚである）は市販されているか、または本明細書に記載されている方法もしくは当業者には周知の他の方法によって作製することができる。式１−２の化合物は、個々のエナンチオマーとして市販されている。適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、（例えば、ヨウ素によって）活性化されている亜鉛金属との反応、およびそれに続く式１−１の化合物および適切な金属触媒［例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２］およびリガンド［例えば、Ｘ−Ｐｈｏｓ］による処理による、例えば、ジンケート中間体への１−２の最初の変換によって、式１−３の化合物は、式１−１の化合物と式１−２の化合物とをカップリングすることによって調製することができる［Ｊ．  Ｂ．  Ｔｕｔｔｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２０１１、５２、５２１１〜５２１３］。式１−３の化合物は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、適当な試薬、例えば、Ｐ２Ｓ５と炭酸ナトリウムとの反応によって、式１−４の化合物にそれに続いて変換することができる。代わりに、同じ転換は、適当な溶媒、例えば、トルエン中のローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン］を使用して達成することができる。式１−４の化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、適当な試薬、例えば、ヨウ化メチルを使用して、式１−５の化合物に変換することができる。式１−５の化合物は、本明細書に記載されている方法を使用して、または当業者には公知の他の方法によって、式１−７の化合物に変換することができる。例えば、式１−５の化合物は、適当な溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中でヒドラジンカルボキシレート試薬［ＮＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０１］（Ｒ１０１は、アルコキシ、例えば、エチルヒドラジンカルボキシレートである）で処理し、式１−６の中間体生成物（Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｚ２は、ＮＨである）を形成することができ、これは別の溶媒、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリルに移され、従来の加熱条件またはマイクロ波加熱条件下で加熱され、式１−７の化合物（Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｚ２は、ＮＨである）が得られる。代わりに、式１−４の化合物は、本明細書に記載のような適当な反応条件の使用によって、または当業者には公知の他の方法によって、式１−７の化合物に直接変換することができる。例えば、式１−７の化合物への式１−４の化合物の変換は、反応を促進するためのさらなる試薬、例えば、硫酸マグネシウムおよび／または酢酸の存在下で、適当な溶媒、例えば、シクロヘキサノール中で、ヒドラジン試薬、例えば、エチルヒドラジンカルボキシレート［式１−７の化合物（Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｚ２は、ＮＨである）を形成させる］またはギ酸ヒドラジド（例えば、式１−７の化合物（Ｚ１は、ＣＲ５であり、Ｚ２は、Ｎであり、Ｒ５は、Ｈである）を形成させる）と共に加熱することによって達成することができる。式���−７の化合物（Ｚ１は、ＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ以外である）について、Ｒ５基を、公知の方法論に基づいた修飾を使用して組込み得る［Ｋ．  ＳｈａｒｍａおよびＰ．  Ｓ．  Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  ２００５、１５、１６１〜１６８］。当業者には周知の条件下での式１−７の化合物からの保護基の除去によって、式Ｉの化合物が得られる。
【０１００】
【化８】
2015523352.tif 000010
【０１０１】
スキーム２は、スキーム１において示されたものなどの方法を使用して、式Ｉの化合物（または中間体、例えば、式１−４の化合物）を調製するために使用することができる、式１−３の化合物を調製するための代替方法を指す。式２−１および２−２の化合物は市販であるか、または本明細書に記載されている方法もしくは当業者には周知の他の方法によって作製することができる。スキーム２に関して、式２−１の芳香族ニトロまたは複素芳香族ニトロ出発試薬は、式１−３の化合物への式１−１の化合物の変換のためにスキーム１において記載されたものと類似の方法を使用して、式２−３の化合物に変換することができる。式２−３の化合物は、適当な還元方法、例えば、本明細書に記載の方法（例えば、ＺｎおよびＮＨ４Ｃｌを使用した）または当業者には周知の他の方法を使用して、式１−３の化合物に変換することができる。
【０１０２】
【化９】
2015523352.tif 000011
【０１０３】
スキーム３は、式Ｉの化合物の調製を指し、Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｚ２は、Ｏである。式１−４の化合物は、スキーム１または２において記載されているように調製することができる。式３−１の化合物は、適当な溶媒、例えば、メタノール中で、式１−４のチオアミドをヒドロキシルアミン塩酸塩および適当な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムで処理することによって調製することができる。式１−７の化合物（Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｚ２は、Ｏである）は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、式３−１の化合物を適当な試薬、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理することによって、または当業者には周知の他の試薬を使用することによって調製することができる。当業者には周知の条件下での式１−７の化合物からの保護基の除去によって、式Ｉの化合物（Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｚ２は、Ｏである）が得られる。
【０１０４】
【化１０】
2015523352.tif 000012
【０１０５】
スキーム４は、式１−７の化合物の調製を指す。式４−１の化合物は、出発材料を利用することによって、スキーム１および２において記載されているように調製し得、Ｒ１は、Ｂｒで置き換えられている。式１−７の化合物は、パラジウム触媒［例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］および適当な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下で、適切な溶媒（例えば、エタノール）中、式４−２のボロン酸（Ｒ１は、例えば、置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリールでよい）と共に式４−１の化合物を加熱することによって、または当業者には周知の代わりの鈴木カップリング条件を使用することによって調製することができる［Ｎ．  ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．  Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５、９５、２４５７〜２４８３を参照されたい］。式１−７の化合物は、スキームＩに記載されている化学反応を使用して式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１０６】
【化１１】
2015523352.tif 000013
【実施例】
【０１０７】
実験は一般に、特に、酸素感受性または水分感受性の試薬または中間体が用いられた場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適当な場合には、無水溶媒（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めて市販の溶媒および試薬を一般に、それ生物学的試験に供する前に、真空下で乾燥させた。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣＭＳ）の計器類から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残余ピークを基準として百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１０８】
他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法を行い、適当な場合、後処理に供した。精製は、実験の間で異なり得る。一般に、溶媒、および溶離液／勾配のために使用した溶媒比を選択して、適当なＲｆまたは保持時間を実現した。
【０１０９】
（実施例１）
４−アミノ−７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オンＥＮＴ−１塩酸塩（１）
【０１１０】
【化１２】
2015523352.tif 000014
ステップ１、２−ブロモ−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（Ｃ１）の合成。
０℃の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、それに続いて３−メトキシフェノール（１２．０ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の１％酢酸エチル）による精製によって、生成物を淡黄色の液体として得た。収量：２４．８ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、８４％。GCMS m/z 323.1 [M+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.10 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 8.1
Hz, 1H), 7.11 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (br dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.80
(br dd, J=2.6, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (br dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
【０１１１】
ステップ２、２−ブロモ−４−（３−メトキシフェノキシ）アニリン（Ｃ２）の合成。
鉄粉（２６．２ｇ、４６９ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（Ｃ１）（３６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン、メタノールおよび水の２：１：１混合物（５８０ｍＬ）溶液に加えた。塩化アンモニウム（２３．８ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に３時間加熱した。セライトのパッドを通す濾過の後、反応混合物を真空中で濃縮し、水性残渣を得て、これを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルによる粉砕によって、生成物を茶色の固体として得た。収量：２９ｇ、９９ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 294.2 [M+H+]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ7.21 (dd, J=8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1H), 6.86
(dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.63 (ddd, J=8.2, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.46 (dd,
J=2.4, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J=8.0, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 5.20 (br s, 2H), 3.71
(s, 3H).
【０１１２】
ステップ３、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−６−（３−メトキシフェノキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ３）の合成
亜鉛（１．３８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、ヒートガンを使用して真空下で３０分間乾燥させ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させた。ヨウ素の結晶（０．２６７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた深紅の溶液を、色が消えるまで撹拌した。この溶液に、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｄ−アラニネート（６．２６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌を続けた。別々のフラスコ中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、０．２５２ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間撹拌し、それに続いて２−ブロモ−４−（３−メトキシフェノキシ）アニリン（Ｃ２）（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。ジンケート溶液をこのフラスコに加え、反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。酢酸エチルで希釈した後、反応混合物を氷冷水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の２０％酢酸エチル）による精製によって、生成物を茶色の固体として得た。収量：２．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 329.0 {[M - (2-メチルプロパ-1-エン)]+H+}. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.23 (br s, 1H), 7.23 (dd, J=8.3, 8.1 Hz, 1H), 6.93-7.00 (br m,
2H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.66 (ddd, J=8.2, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.4,
2.2 Hz, 1H), 6.48 (ddd, J=8.1, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.10-4.21 (m, 1H), 3.72 (s,
3H), 2.86-3.01 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０１１３】
ステップ４、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−６−（３−メトキシフェノキシ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ４）の合成。
炭酸ナトリウム（１．４６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および五硫化リン（３．０６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−６−（３−メトキシフェノキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ３）（２．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間加熱還流させ、次いで、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の５％酢酸エチル）を使用した精製によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 401.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.33 (br s, 1H), 7.26 (dd, J=8.3, 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.6 Hz,
1H), 7.04 (v br d, J=7.8 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.3,
2.7 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J=8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=2.4, 2.2 Hz, 1H),
6.52 (ddd, J=8.1, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (dd,
J=15.9, 5.9 Hz, 1H), 2.80 (br dd, J=15, 14 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
【０１１４】
ステップ５、ｔｅｒｔ−ブチル［６−（３−メトキシフェノキシ）−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ５）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−６−（３−メトキシフェノキシ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ４）（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、１５℃に冷却した。炭酸カリウム（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（３．３４ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃にて２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の６％酢酸エチル）を使用して精製し、生成物を固体として得た。ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５μｍ；溶離液：（ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン）中の２０％２−プロパノール］によるキラル分析は、ラセミ化がこの転換の間に起こったことを明らかにした。収量：０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 415.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.48 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.21
(m, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.70 (ddd, J=8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.57 (dd,
J=2.4, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J=8.1, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 3.73
(s, 3H), 2.81 (d, J=10.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
【０１１５】
ステップ６、エチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（３−メトキシフェノキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン｝ヒドラジンカルボキシレート（Ｃ６）の合成。
エチルヒドラジンカルボキシレート（０．１５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［６−（３−メトキシフェノキシ）−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ５）（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を４時間加熱還流させた。真空中での溶媒の除去の後、粗残渣を酢酸エチルに溶解し、氷冷水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の２５％酢酸エチル）による精製によって、生成物を固体として得た。収量：０．２９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 471.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.96 (s, 1H), 7.23 (dd, J=8.3, 8.1 Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H), 6.65
(ddd, J=8.3, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.4, 2.2 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J=8.1,
2.2, 0.7 Hz, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.97
(dd, J=15.6, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=15.6, 9.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (t,
J=7.0 Hz, 3H).
【０１１６】
ステップ７、ｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメートＥＮＴ−１（Ｃ７）およびｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメートＥＮＴ−２（Ｃ８）の合成。
エチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（３−メトキシフェノキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン｝ヒドラジンカルボキシレート（Ｃ６）（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、１５０℃に２時間加熱した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の２５％酢酸エチル）による精製によって、ラセミ生成物であるｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメートを得た。収量：０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５３％。この手順のさらなる実行に由来する材料（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＡ、５μｍ；溶離液：０．１％ジエチルアミンを含有するヘキサン中の１５％エタノール）によってそのエナンチオマーに分離し、第１に溶出する異性体であるｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメートＥＮＴ−１（Ｃ７）を固体として得た。収量：５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２６％。LCMS m/z 425.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.28 (dd,
J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.72
(dd, J=7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=2.4, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8, 2 Hz,
1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (dd, ABXパターンの半分, J=15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, ABXパターンの半分,
J=15.6, 9.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０１１７】
また得たのは、固体として第２に溶出するエナンチオマーであるｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメートＥＮＴ−２（Ｃ８）であった。収量：１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 425.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.28 (dd,
J=8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.03 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 6.72 (br dd,
J=8, 2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=2.4, 2.2 Hz, 1H), 6.55 (br dd, J=8, 2 Hz, 1H),
4.74-4.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (dd, ABXパターンの半分,
J=16, 6 Hz, 1H), 2.98 (dd, ABXパターンの半分, J=16, 9 Hz, 1H),
1.40 (s, 9H).
【０１１８】
ステップ８、４−アミノ−７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オンＥＮＴ−１塩酸塩（１）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメートＥＮＴ−１（Ｃ７）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化水素のジエチルエーテル（４Ｍ、５ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、真空中で濃縮し、残渣をペンタンで粉砕し、生成物（１）を固体として得た。収量：３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 325.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.32 (s, 1H), 8.84 (br s, 3H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd,
J=8.3, 8.1 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H),
6.74 (ddd, J=8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=2.4, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (ddd,
J=8.1, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=9.3, 5.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.3-3.40
(m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確),
3.15 (dd, J=16.0, 9.4 Hz, 1H).
【０１１９】
同じ様式で、ｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメートＥＮＴ−２（Ｃ８）を、４−アミノ−７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オンＥＮＴ−２塩酸塩（Ｃ９）に変換し、これは固体として得た。収量：６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 325.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.32 (s, 1H), 8.84 (br s, 3H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd,
J=8.3, 8.1 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H),
6.74 (ddd, J=8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (ddd,
J=8.0, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.3-3.40
(m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確),
3.15 (dd, J=15.9, 9.3 Hz, 1H).
【０１２０】
（実施例２）
６−アミノ−３−フェノキシ−６，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，８］ナフチリジン−９（５Ｈ）−オン、ＥＮＴ−１（２）
【０１２１】
【化１３】
2015523352.tif 000015
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（Ｃ１１）の合成。
亜鉛（１．８８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．０８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を、メチル｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ニトロ−５−フェノキシピリジン−３−イル）｝プロパノエート（Ｃ１０）（Ｍ．  Ｍ．  Ｃｌａｆｆｅｙら、ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．  ２０１０、ＷＯ２０１０１４６４８８Ａ１、１２／２３／２０１０によって調製）（１．２０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）溶液に加え、このように得られたスラリーを６０℃で４８時間加熱した。次いで、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、有機層を水（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜７０％酢酸エチル）による精製によって、生成物を白色の泡として得た。収量：７５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、７３％。この材料は、ＮＭＲおよびＭＳによってｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバメートと同定される汚染物質を含有した。LCMS m/z 356.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ:δ9.66 (br s, 1H),
8.08 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 7.37 (br dd, J=8, 8 Hz, 2H), 7.22 (br d, J=2 Hz,
1H), 7.15 (br dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=8 Hz, 2H), 5.70 (br s, 1H)
4.32-4.42 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０１２２】
ステップ２、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−フェノキシ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（Ｃ１２）の合成。
炭酸ナトリウム（９９．５％、６７３ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および五硫化リン（９９％、１．４２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で１５分間激しく撹拌した。このように得られた黄色の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（Ｃ１１）（前のステップから、７４８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜７０％酢酸エチル）による精製によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：５９０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、７６％。この材料は、ＮＭＲおよびＭＳによってｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバメートと同定された汚染物質を含有した。LCMS m/z 372.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ:δ11.57 (br s, 1H),
8.33 (dd, J=2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (br dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.17-7.23 (m,
2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H),
2.68-2.79 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
【０１２３】
ステップ３、ｔｅｒｔ−ブチル（９−オキソ−３−フェノキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−イル）カルバメート（Ｃ１３）の合成。
エチルヒドラジンカルボキシレート（１６８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１００ｍｇ）および酢酸（３１ｕＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−フェノキシ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（Ｃ１２）（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のシクロヘキサノール（２．７ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１６０℃に９０分間加熱した。エチルヒドラジンカルボキシレート（０．５当量）および酢酸（０．１０ｍＬ）を加えた後、加熱を１時間続けた。さらなる酢酸（０．１０ｍＬ）を導入し、反応混合物をさらに２．２５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。セライトを加え、溶媒を真空中で除去した。セライト混合物をプレカラムとして使用したシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）による精製によって、生成物を黄色の泡として得た。収量：１７５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、８２％。同様の反応からの関連する化合物のキラルＨＰＬＣ評価は、この転換の後の立体化学的完全性の広範な喪失を明らかにした。この理由のために、この反応タイプの生成物は、ラセミであると見なした。LCMS m/z 396.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ8.33 (br d, J=2.7 Hz,
1H), 7.40 (br dd, J=8.6, 7.6 Hz, 2H), 7.25 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 7.20 (tt,
J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (br dd, J=8.7, 1.1 Hz, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H),
2.87-2.97 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
【０１２４】
ステップ４、６−アミノ−３−フェノキシ−６，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，８］ナフチリジン−９（５Ｈ）−オン塩酸塩（Ｃ１４）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（９−オキソ−３−フェノキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−イル）カルバメート（Ｃ１３）（１７５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を、塩化水素の２−プロパノール（５〜６Ｍ、６ｍＬ）溶液と混合し、反応混合物を１．２５時間撹拌した。セライト（１ｇ）を加えた後、溶媒を真空中で除去し、セライト混合物をプレカラムとして使用したシリカゲルクロマトグラフィー［勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）］によって精製を行った。このように得られた材料を、その塩酸塩に下記のように変換した。固体を塩化水素のジエチルエーテル（１Ｍ）溶液に懸濁させ、次いで、溶媒を真空中で除去した。この手順を繰り返し、残渣をジエチルエーテル（１ｍＬ）に２回懸濁させ、それに続いて減圧下で濃縮し、生成物を白色の泡として得た。収量：６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 296.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.13 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 7.43 (br dd,
J=8.6, 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 4.83 (dd, J=9.7, 5.9
Hz, 1H), 3.48 (dd, J=16.0, 5.9 Hz, 1H), 3.24 (br dd, J=16.0, 9.8 Hz, 1H).
【０１２５】
ステップ５、６−アミノ−３−フェノキシ−６，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，８］ナフチリジン−９（５Ｈ）−オンＥＮＴ−１（２）の合成。
６−アミノ−３−フェノキシ−６，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，８］ナフチリジン−９（５Ｈ）−オン塩酸塩（Ｃ１４）のキラル分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：４：１の二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するエタノール）によって行った。第１に溶出するエナンチオマーは、ガムとして得た生成物であった。保持時間：４．９２分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、４．６×５ｍｍ；溶離液：４：１の二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するエタノール；流量２．５ｍｌ／分）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２６】
（実施例３）
４−アミノ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（３）
【０１２７】
【化１４】
2015523352.tif 000016
ステップ１、（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛２−ニトロ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸（Ｃ１６）の合成
生成物は、実施例１における２−ブロモ−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（Ｃ１）の合成のための一般手順によって、（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパン酸（Ｃ１５）（Ｍ．  Ｍ．  Ｃｌａｆｆｅｙら、ＰＣＴ国際出願２０１０、ＷＯ２０１０１４６４８８Ａ１、１２／２３／２０１０によって調製）および３−（トリフルオロメチル）フェノールから調製した。この場合、クロマトグラフィーのために使用した溶離液は、ジクロロメタン中の２％メタノールであった。収量：５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 371.0 [(M-BOC)+H+]. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6)δ8.06 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.59-7.74
(m, 2H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.18 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 7.05 (br dd, J=9.1, 2.4
Hz, 1H), 6.75-6.94 (br m, 1H), 4.12-4.28 (br m, 1H), 3.54 (dd, J=13.6, 4.2 Hz,
1H), 2.95 (dd, J=13.2, 11.0 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H).
【０１２８】
ステップ２、（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛２−ニトロ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１７）の合成
撹拌した（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛２−ニトロ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸（Ｃ１６）（５．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、生成物を得たが、これは１Ｈ  ＮＭＲ分析によって酢酸エチルとの１：１混合物であった。補正した収量：３．８８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、８８％。この材料を、それ以上精製することなく下記のステップに供した。LCMS m/z 371.0 [M+H+]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.37 (br s, 3H), 8.20 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.60-7.77 (m, 2H), 7.54 (br
s, 1H), 7.49 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.17 (br d, J=9.1 Hz, 1H),
4.16-4.30 (m, 1H), 3.64 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=13.9, 8.4 Hz,
1H).
【０１２９】
ステップ３、（３Ｓ）−３−アミノ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ１８）の合成
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛２−ニトロ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１７）（前のステップからの３．８８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）中の塩化水素の飽和溶液の混合物に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１８．２ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却し、水でクエンチした。炭酸水素ナトリウム水溶液による塩基性化の後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物（５．０ｇ）を得て、これをさらなる精製をせずに下記のステップに直接供した。
【０１３０】
ステップ４、ベンジル｛（３Ｓ）−２−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバメート（Ｃ１９）の合成。
（３Ｓ）−３−アミノ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ１８）（前のステップから５．０ｇ、≦１０．５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（４．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で合わせ、１０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に温め、水を加えることによってクエンチした。酢酸エチルによって抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、生成物（４．６ｇ、≦１０ｍｍｏｌ）を得て、これを精製せずに下記のステップに供した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３１】
ステップ５、ベンジル｛（３Ｓ）−２−チオキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバメート（Ｃ２０）の合成。
ベンジル｛（３Ｓ）−２−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバメート（Ｃ１９）（前のステップから４．６ｇ、≦１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１３８ｍＬ）溶液に、ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン］（６．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流させ、次いで冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の１５％酢酸エチル）による精製によって、生成物を得た。収量：０．９１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、４つのステップに亘り１６％。LCMS m/z 473.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク:δ12.40 (s, 1H), 7.60
(dd, J=8.1, 7.9 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.26 (br
dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.00 (dd,
J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.35-4.44 (m, 1H), 3.05 (dd, J=16.0, 6.0 Hz,
1H), 2.87 (br dd, J=15, 13 Hz, 1H).
【０１３２】
ステップ６、ベンジル｛２−（メチルスルファニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルバメート（Ｃ２１）の合成。
生成物は、実施例１におけるｔｅｒｔ−ブチル［６−（３−メトキシフェノキシ）−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ５）の合成のための一般手順によって、ベンジル｛（３Ｓ）−２−チオキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルバメート（Ｃ２０）から調製した。この場合、反応混合物を単純に濾過し、真空中で濃縮し、生成物を得た。収量：０．８０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 487.2 [M+H+]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ7.97 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.0, 7.7 Hz, 1H), 7.47 (br d,
J=7.7 Hz, 1H), 7.22-7.42 (m, 8H), 6.92-7.00 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.32-4.45
(m, 1H), 2.83-2.93 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
【０１３３】
ステップ７、メチル２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｃ２２）の合成。
ベンジル｛２−（メチルスルファニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルバメート（Ｃ２１）（０．８０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジンカルボキシレート（０．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間加熱還流させた。このように得られた固体を、濾過によって単離し、ｎ−ペンタンで粉砕し、生成物を得た。収量：０．３１０ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、３７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.31-9.46 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.57 (br dd, J=8, 8 Hz, 1H),
7.45-7.52 (br m, 1H), 7.42 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 7.19-7.24 (m,
2H), 6.95-6.99 (br s, 1H), 6.93 (dd, ABXパターンの半分, J=8.6,
2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, AB四重線の半分, J=8.6 Hz, 1H),
4.99-5.09 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.99 (dd, J=15.8, 4.6 Hz,
1H), 2.86 (dd, J=15.8, 8.8 Hz, 1H).
【０１３４】
ステップ８、ベンジル｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル｝カルバメート（Ｃ２３）の合成。
炭酸カリウム（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、メチル２−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｃ２２）（０．２６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物をマイクロ波反応器において１００℃に１時間加熱した。真空中での溶媒の除去の後、残渣を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをヘキサンで粉砕し、生成物を得た。収量：２２７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、９３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３５】
ステップ９、４−アミノ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｃ２４）の合成。
ベンジル｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル｝カルバメート（Ｃ２３）（０．２７０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を、１０分間窒素で脱気した。水酸化パラジウムを加え、反応混合物を水素下にて１０ｐｓｉで１時間水素付加した。セライトを通して反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（溶離液：ジクロロメタン中の５％メタノール）によって、生成物を得た。収量：１１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 363.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.81-11.86 (br s, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.9, 7.9
Hz, 1H), 7.49 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J=2.8 Hz, 1H),
7.10 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=8.4, 5.1 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=15.9,
5.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=15.8, 8.4 Hz, 1H).
【０１３６】
ステップ１０、４−アミノ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（３）の合成。
４−アミノ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｃ２４）（１１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、０℃の塩化水素のメタノール（２Ｎ、１１ｍｌ）溶液に溶解し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。真空中での溶媒の除去によって残渣を得て、これをジエチルエーテルで粉砕し、生成物を得た。収量：７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 362.9 [M+H+]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.33-12.35 (br s, 1H), 8.76-8.90 (br s, 3H), 8.29 (d, J=9.1 Hz,
1H), 7.64 (dd, J=8.7, 7.7 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H),
7.19 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=9.2, 6.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=15.7,
5.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=15.7, 9.4 Hz, 1H).
【０１３７】
（実施例４および５）
７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−アミン、ＥＮＴ−１（４）および７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−アミン、ＥＮＴ−２（５）
【０１３８】
【化１５】
2015523352.tif 000017
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメート（Ｃ２６）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−（３−メトキシフェノキシ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ２５、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニネートを、その対掌体の代わりに使用したこと以外は、実施例１におけるそのエナンチオマーＣ４と類似の様式で調製した）（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（２００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および酢酸（７２μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサノール（２ｍＬ）中で合わせ、１５０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却させ、高真空下で加熱することによってシクロヘキサノールを除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の５０％酢酸エチル、それに続いて酢酸エチル中の５％メタノール）によって精製し、生成物を無色の泡として得た。収量：２２５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、４４％。それに続く反応の生成物はラセミであったため、生成物はこのステップにおいてラセミ化したと見なした。LCMS m/z 409.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.14 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.09 (br d,
J=2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.58-6.62 (m,
2H), 5.22 (dd, J=9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (dd, ABXパターンの半分, J=15.7, 6.0 Hz, 1H), 3.14 (br dd, ABXパターンの半分, J=15.8, 9.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０１３９】
ステップ２、７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−アミン塩酸塩（Ｃ２７）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメート（Ｃ２６）（２２５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を、塩化水素の２−プロパノール（５Ｍ、１０ｍＬ）溶液に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空中での溶媒の除去によってペーストを得て、これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）中でスラリー化した。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：１７９ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 309.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.58 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.17 (br d,
J=2.5 Hz, 1H), 7.13 (br dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J=8.4, 2.2, 0.9 Hz,
1H), 6.61-6.64 (m, 2H), 5.10 (dd, J=9.7, 6.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (dd,
J=16.1, 6.1 Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確).
【０１４０】
ステップ３、７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−アミン、ＥＮＴ−１（４）および７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−アミン、ＥＮＴ−２（５）の単離。
７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−アミン塩酸塩（Ｃ２７）の試料を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ；溶離液：６５：３５の二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するメタノール）に供した。第１に溶出するエナンチオマーは、固体として得た７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−アミンＥＮＴ−１（４）であった。保持時間：４．３９分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、４．６×２５ｍｍ；溶離液：６５：３５の二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するメタノール；流量２．５ｍｌ／分）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。第２に溶出する化合物であるエナンチオマーの７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−アミンＥＮＴ−２（５）をまた、固体として集めた。保持時間：同じ条件下で５．１９分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４１】
（実施例６）
（４Ｓ）−４−アミノ−７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１−オン塩酸塩（６）
【０１４２】
【化１６】
2015523352.tif 000018
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−（３−メトキシフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ２８）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−（３−メトキシフェノキシ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ２５）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、それに続いて炭酸水素ナトリウム（０．５２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流させ、次いで、真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで粉砕し、生成物を茶色の固体として得た。収量：８００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、８０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４００．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４３】
ステップ２、ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ）−７−（３−メトキシフェノキシ）−１−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメート（Ｃ２９）の合成。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−（３−メトキシフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ２８）（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。精製をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の５％酢酸エチル）によって行い、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：３６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.4,
8.1 Hz, 1H), 7.14 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 7.08 (br dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.74
(ddd, J=8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.3, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J=8.0,
2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd, ABXパターンの半分, J=15.7, 5.9 Hz, 1H), 3.09 (dd, ABXパターンの半分,
J=15.7, 10.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
【０１４４】
ステップ３、（４Ｓ）−４−アミノ−７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１−オン塩酸塩（６）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ）−７−（３−メトキシフェノキシ）−１−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメート（Ｃ２９）（０．３６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、塩化水素のジエチルエーテル（４Ｍ、１０ｍＬ）溶液と共に室温で２時間撹拌した。真空中での溶媒の除去の後、残渣をアルゴン下でジエチルエーテルおよびペンタンで粉砕し、生成物を白色の固体として得た。収量：２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 326.3 [M+H+]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ9.08 (br s, 3H), 8.01 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 7.7 Hz,
1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.15 (br dd, J=9, 2 Hz, 1H), 6.76 (br d, J=8.4 Hz, 1H),
6.54-6.63 (m, 2H), 4.96 (dd, J=9.8, 6.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.19-3.47 (m,
2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０１４５】
（実施例７）
７−フェノキシ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン塩酸塩（７）
【０１４６】
【化１７】
2015523352.tif 000019
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（Ｃ３０）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（Ａ．  Ｗｉｓｓｎｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４、１４、１４１１〜１４１６を参照されたい）（５０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、滴下で添加したｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．５Ｍの溶液、６２８ｍＬ、９４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−４０℃にて１時間撹拌し、−７８℃に再冷却した。１，２−ジブロモエタン（６１ｍＬ、７１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下で添加し、反応混合物を−７８℃で２時間および室温で１２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液による希釈の後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の２％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：２０ｇ、６９ｍｍｏｌ、２９％。LCMS m/z 235.0, 237.0 {[M - (2-メチルプロパ-1-エン)]+H+}. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.96 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (d, J=3.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０１４７】
ステップ２、４−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−アミン（Ｃ３１）の合成。
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（Ｃ３０）（２０ｇ、６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらなるジクロロメタンを加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。１：１のｎ−ヘキサン／ジクロロメタンからの再結晶化によって、生成物を茶色の固体として得た。収量：１０ｇ、５２ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 191.0, 193.0 [M+H+]. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6)δ7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 5.45 (br s, 2H).
【０１４８】
ステップ３、４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロピリジン（Ｃ３２）の合成。
０℃の４−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−アミン（Ｃ３１）（６．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、４オングストロームの分子篩（６ｇ）、続いてジルコニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシド（６．０３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｎ−デカン中の５．５Ｍの溶液、２８．６ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次いで、５％塩酸水溶液でクエンチした。混合物をセライトのパッドに通過させ、濾液からの有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の３％酢酸エチル）によって、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：２．３５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、３４％。GCMS m/z 220.0 [M+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.85 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.8 Hz, 1H).
【０１４９】
ステップ４、４−ブロモ−５−ニトロ−２−フェノキシピリジン（Ｃ３３）の合成。
０℃の４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロピリジン（Ｃ３２）（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、それに続いてフェノール（０．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の３％酢酸エチル）によって精製を行い、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 295.1, 297.1 [M+H+]. 1H NMR (300 MHz,
CDCl3)δ8.80 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.30
(s, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H).
【０１５０】
ステップ５、メチル（２Ｓ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）］−３−（５−ニトロ−２−フェノキシピリジン−４−イル）プロパノエート（Ｃ３４）の合成。
４−ブロモ−５−ニトロ−２−フェノキシピリジン（Ｃ３３）を、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｄ−アラニネートの代わりにメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニネートを使用したこと以外は、実施例１においてｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−６−（３−メトキシフェノキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ３）の合成について記載した方法を使用して生成物に変換した。生成物を、黄色の油として得た。収量：２１１ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 418.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.88 (br s, 1H), 7.45 (br dd, J=8.4, 7.6 Hz, 2H), 7.29 (br t, J=7.4
Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.89 (br s, 1H), 5.24 (br d, J=8.0 Hz, 1H),
4.69-4.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H), 3.23 (br dd,
J=13, 9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０１５１】
ステップ６、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（Ｃ３５）の合成。
メチル（２Ｓ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）］−３−（５−ニトロ−２−フェノキシピリジン−４−イル）プロパノエート（Ｃ３４）を、実施例２においてｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（Ｃ１１）の合成について記載した方法を使用して生成物に変換した。生成物を、白色の泡として得た。収量：１０４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.74 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.41 (br dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H),
7.19-7.24 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 5.63 (v br s, 1H),
4.29-4.38 (m, 1H), 3.55 (br dd, J=15, 5 Hz, 1H), 2.84 (br dd, J=15, 14 Hz, 1H),
1.48 (s, 9H).
【０１５２】
ステップ７、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−フェノキシ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（Ｃ３６）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−オキソ−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（Ｃ３５）を、実施例２においてｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−フェノキシ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（Ｃ１２）の合成について記載した方法によって生成物に変換した。生成物を、黄色の泡として得た。収量：７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 372.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.89 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 (br dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H),
7.20-7.25 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 6.09-6.16 (br m, 1H),
4.32-4.40 (m, 1H), 3.45-3.57 (br m, 1H), 2.72 (br dd, J=15, 15 Hz, 1H), 1.50
(s, 9H).
【０１５３】
ステップ８、ｔｅｒｔ−ブチル［７−フェノキシ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，７］ナフチリジン−４−イル］カルバメート（Ｃ３７）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−フェノキシ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（Ｃ３６）を、実施例４／実施例５におけるｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメート（Ｃ２６）の合成について記載した方法を使用して生成物に変換した。生成物を、オレンジ色の泡として得た。収量：４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 380.4 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.44 (br dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H),
7.23-7.29 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.94 (br s, 1H), 5.66-5.76 (br m, 1H),
5.18 (ddd, J=11.1, 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.48-3.61 (br m, 1H), 2.98 (dd, J=15.6,
11.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).
【０１５４】
ステップ９、７−フェノキシ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン塩酸塩（７）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［７−フェノキシ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，７］ナフチリジン−４−イル］カルバメート（Ｃ３７）を、実施例２における６−アミノ−３−フェノキシ−６，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，８］ナフチリジン−９（５Ｈ）−オン塩酸塩（Ｃ１４）の合成のために使用される方法によって生成物に変換した。この場合、クロマトグラフィーの後、塩酸塩の形成を、塩化水素の２−プロパノール（５〜６Ｍ）溶液を使用して行った。生成物を、オフホワイトの固体として得た。収量：３１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 280.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.53 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.44 (br dd, J=7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.26
(br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 3H), 5.14 (br dd, J=9.7, 6.2 Hz, 1H),
3.62 (br dd, J=16.5, 6.3 Hz, 1H), 3.3-3.37 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確).
{７の中性型：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.23 (s,
1H), 8.52 (s, 1H), 7.43 (br dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H),
7.11-7.16 (m, 2H), 7.07 (br s, 1H), 4.56 (dd, J=8.0, 5.5 Hz, 1H), 3.32 (ddd,
J=16.4, 5.7, 0.8 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J=16.4, 8.0, 0.8 Hz, 1H).}
【０１５５】
調製Ｐ１
ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル）カルバメート（Ｐ１）
調製Ｐ１は、本発明の特定の化合物の調製のために使用することができる特定の中間体の調製を記載する。
【０１５６】
【化１８】
2015523352.tif 000020
【０１５７】
ステップ１、（３Ｓ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（Ｃ３８）の合成
水（５ｍＬ）および濃塩酸（１５ｍＬ）を、２−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）のメタノール（４７０ｍＬ）懸濁液に加えた。活性炭素上の白金（５重量％、３ｇ）を、このように得られた溶液に加え、反応混合物をＰａｒｒ振盪機中で６０ｐｓｉにて３時間水素付加した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／ジエチルエーテルによる粉砕によって、生成物を茶色の固体として得た。収量：９．０ｇ、４５ｍｍｏｌ、９４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ１６３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５８】
ステップ２、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ３９）の合成。
０℃の（３Ｓ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（Ｃ３８）（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（１：１、６００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２８ｍＬ、９１８ｍｍｏｌ）、それに続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５２．２ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。浴温度を４０℃未満に維持する一方で、１，４−ジオキサンの大部分を減圧下で除去した。水性残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の２０％酢酸エチル）による精製によって、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：１１ｇ、４２ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 207.2 {[M - (2-メチルプロパ-1-エン)]+H+}. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.21 (s, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 6.82-7.00 (m, 3H), 4.07-4.23 (m,
1H), 2.89-3.01 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０１５９】
ステップ３、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ４０）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ３９）（１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の２０％酢酸エチル）による精製によって、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：１０．６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 285.1 {[M - (2-メチルプロパ-1-エン)]+H+}. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.31 (s, 1H), 7.41 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.34 (br dd, J=8.4, 2.1 Hz,
1H), 7.00 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.08-4.23 (m, 1H),
2.86-3.06 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０１６０】
ステップ４、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−ブロモ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ４１）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ４０）を、実施例１におけるｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−６−（３−メトキシフェノキシ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ４）の合成のための一般手順によって生成物に変換した。生成物を、黄色の固体として得た。収量：８．８ｇ、２５ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 356.7, 358.7 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6)δ12.36 (s, 1H), 7.48 (br d, J=2 Hz,
1H), 7.42 (br dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.4
Hz, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 3.03 (dd, J=16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=15.8,
13.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
【０１６１】
ステップ５、ｔｅｒｔ−ブチル［６−ブロモ−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ４２）の合成。
生成物は、実施例１におけるｔｅｒｔ−ブチル［６−（３−メトキシフェノキシ）−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ５）の合成についての一般手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−ブロモ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ４１）から調製した。この場合、反応混合物を濾過し、固体を除去した。固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、生成物（５．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によって、これは残留したテトラヒドロフランおよび酢酸エチルを含有した。補正した収量：５．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 371.0, 373.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD)δ7.37 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H),
7.29-7.32 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=10.8, 9.5 Hz, 1H),
2.81-2.91 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
【０１６２】
ステップ６、ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル）カルバメート（Ｐ１）の合成。
生成物は、実施例１におけるラセミのｔｅｒｔ−ブチル［７−（３−メトキシフェノキシ）−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル］カルバメート（Ｃ７／Ｃ８）へのｔｅｒｔ−ブチル［６−（３−メトキシフェノキシ）−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ５）の変換のための一般手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル［６−ブロモ−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルバメート（Ｃ４２）から調製した。この場合、粗ヒドラジンカルボキシレート中間体を、熱的環化に直接供した。最終有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。このように得られた泡をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、減圧下で濃縮し、固体を得て、これをヘプタンおよびジクロロメタンの混合物（１０：１、１５０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、固体を濾過によって集め、ヘプタンで洗浄し、生成物を淡褐色の固体として得た。収量：４．０６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 379.0, 381.1 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD)δ8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m,
2H), 4.90 (dd, J=10.1, 5.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, ABXパターンの半分, J=15.6, 5.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, ABXパターンの半分,
J=15.5, 10.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０１６３】
方法Ａ
鈴木反応による７−置換４−アミノ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
方法Ａは、本発明の特定の化合物の調製のための特定の方法を記載する。
【０１６４】
【化１９】
2015523352.tif 000021
【０１６５】
エタノールおよびトルエン溶媒を、窒素流で１時間脱気した。ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−イル）カルバメート（Ｐ１）（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）微細懸濁液を、適当なボロン酸（０．０７８ｍｍｏｌ）に加えた。炭酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の水（０．１ｍＬ）溶液を加え、それに続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．２ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。２ラウンドの真空排気、それに続く窒素充填によって反応混合物を脱気し、次いで、振盪し、９５℃で２０時間加熱した。冷却後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．５ｍＬ）および酢酸エチル（２．５ｍＬ）に分配し、ボルテックスした。有機層を、硫酸ナトリウム（６ｍＬのカートリッジ、概ね１ｇの床重量）を含有する固相抽出カートリッジに通過させた。この抽出を２回繰り返し、合わせた抽出物を真空中で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸および１，２−ジクロロエタンの混合物（１：１、０．５ｍＬ）で処理し、室温で３時間振盪した。減圧下での溶媒の除去の後、必要に応じて熱およびボルテックスを使用して、残渣をメタノールおよび１，２−ジクロロエタンの混合物（１：１、２．５ｍＬ）に溶解した。溶液をＳＣＸ（強力カチオン交換体）固相抽出カートリッジ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、６ｍＬ、１ｇの床重量）上に添加し、カートリッジをメタノールおよび１，２−ジクロロエタンの混合物（１：１、２．５ｍＬ）で２回、それに続いてメタノール（５ｍＬ）ですすいだ。次いで、粗生成物をトリエチルアミンのメタノール（１Ｍ、７．２ｍＬ）溶液で溶出した。真空濃縮、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）への溶解、および微粒子を除去するためのＷａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓフィルターカートリッジを通す濾過の後、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５．０％〜１００％Ｂ）によって精製を行った。
【０１６６】
重大でない変更を行って、表１における下記の化合物を、本明細書において考察されているものと同じまたは同様の方法および調製物を使用して調製した。
【０１６７】
【表１−１】
2015523352.tif 000022
【０１６８】
【表１−２】
2015523352.tif 000023
【０１６９】
【表１−３】
2015523352.tif 000024
【０１７０】
【表１−４】
2015523352.tif 000025
【０１７１】
【表１−５】
2015523352.tif 000026
【０１７２】
【表１−６】
2015523352.tif 000027
【０１７３】
【表１−７】
2015523352.tif 000028
【０１７４】
【表１−８】
2015523352.tif 000029
【０１７５】
（実施例ＡＡ）
ＫＡＴ  ＩＩ阻害スペクトルアッセイ
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）基質は、ヒトＫＡＴ  ＩＩ（ｈＫＡＴ  ＩＩ）酵素によってＫＹＮＡに変換されるため、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）の形成を３７０ｎｍ（ＯＤ３７０）での吸光度の減少によって間接的に評価する。したがって、阻害剤は、ＯＤ３７０の減少を阻害する。
【０１７６】
プロトコルは、下記の試薬をＣｏｓｔａｒ３８４ウェルブラックプレート（３０μＬの総アッセイ容量／ウェル）中に入れることによって行った。
・１０μＬの３×濃縮された化合物；
・１０μＬの３×濃縮された基質ミックス（ＢＧＧ（Ｓｉｇｍａ  Ｇ−５００９）；１５０ｍＭのトリスアセテート中の３ｍＭのＬ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ  Ｋ３７５０）；１５０ｍＭのトリスアセテート中の３ｍＭのα−ケトグルタル酸（Ｓｉｇｍａ  Ｋ２０１０）；および１５０ｍＭのトリスアセテート中の２１０μＭの５−リン酸ピリドキサール（ＰＬＰ）（Ｓｉｇｍａ９２５５））；ならびに
・１０μＬの３×濃縮された酵素（０．３％ウシ血清を有する１５０ｍＭのトリスアセテート中の１５ｎＭの酵素）。
【０１７７】
プレートを密封し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ＰｌｕｓプレートリーダーでＯＤ３７０を読み取る前に、３７℃にて１５〜２０時間インキュベートした。濃縮した化合物の代わりにＤＭＳＯを加えたアッセイウェルに対して、ＯＤ３７０値の低減を阻害する濃度範囲に亘る化合物の有効性を比較することによってＩＣ５０を得た。実施例についての生物学的データは、表２に見出し得る。
【０１７８】
【表２−１】
2015523352.tif 000030
【０１７９】
【表２−２】
2015523352.tif 000031
【０１８０】
【表２−３】
2015523352.tif 000032
【０１８１】
【表２−４】
2015523352.tif 000033
【０１８２】
【表２−５】
2015523352.tif 000034
【国際調査報告】
2015523352.tif 000040
2015523352.tif 000041
2015523352.tif 000042