(57)【要約】本発明は、一般的にかつ本明細書においてクラス及びサブクラスで記載される、一般構造式（Ｉ）【化１】2015505543.tif 000015を有する化合物、及びその医薬的に許容される誘導体を提供し、加えて、その医薬組成物、及び異常又は過剰の線維症に関与する多数の状態又は疾患のいずれかの処置のためのその使用方法を提供する。【選択図】なし
2015505543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）
【化１】
2015505543.tif 000011
に記載の構造を有し、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル基であり、
Ａは、Ｎ、又はＣＨであり、Ａの１つは窒素であり、
Ｂは、Ｏ又はＳである
化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、カルバメートプロドラッグ部分、又はアミドプロドラッグ部分である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がメチルピペラジニルメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
以下の式（ＩＩ）
【化２】
2015505543.tif 000012
に記載の構造を有し、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アリール、又はヘテロアリール（これらは、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で場合により置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル基であり、
Ｂは、Ｏ、又はＳである）
請求項１記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項１０】
（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；及び（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートから選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式（ＩＩＩ）
【化３】
2015505543.tif 000013
に記載の構造を有し、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル基であり、
Ｂは、Ｏ、又はＳである
請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項１２】
（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；及び（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートから選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式（ＩＶ）
【化４】
2015505543.tif 000014
に記載の構造を有し、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル基であり、
Ｂは、Ｏ、又はＳである
請求項１記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項１４】
（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；及び（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートから選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物と、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における線維症の低減方法。
【請求項１７】
増大、過剰、又は不適当な線維症に関連するか、又はこれにより特徴付けられる状態又は疾患の重症度の予防方法、処置方法、又は軽減方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
疾患又は状態が、線維性肝疾患、肝臓の虚血再灌流障害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、又は肺（肺性）線維症である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
疾患又は状態が、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管中の石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変、及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝異常（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−１アンチトリプシン欠乏症）に関連する肝線維症；損傷を受けた及び／又は虚血に陥った器官、移植又は移植片；虚血／再灌流障害；膵炎；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；腎線維症、又は特発性肺線維症である、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
疾患又は状態が、治癒の促進のための傷の処置；損傷を受けた及び／又は虚血に陥った器官、移植又は移植片の血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、及び他の組織及び器官における虚血／再灌流障害の改善；慢性心虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後、又は虚血組織又は器官への側副血管新生の発生又は増大；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；造影剤ネフロパシー；腎閉塞に続発する線維症；腎臓外傷及び移植；慢性糖尿病及び／又は高血圧に続発する腎不全；筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、糖尿病、多発性硬化症、中枢神経系に対する外傷、及び白質ジストロフィー、例えば、異染性白質ジストロフィー、レフサム病、副腎白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、及びアレキサンダー病を含む遺伝性神経変性異常である、請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の支援
本発明は、米国国立衛生研究所により付与された助成金番号ＤＫ０９９１１２３の下、米国政府の支援で実施された。米国政府は、本発明に特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
極めて高い罹患率並びに死亡率に関与する多数の疾患及び状態は、線維症として一般的に知られたプロセスである、線維性結合組織の不適当な産生又は過剰産生を根底にある疾患機構として有する。かかる疾患及び状態としては、線維性肝疾患、肝硬変、心線維症、及び特発性肺線維症を含む肺線維症が挙げられる。これらに加えて、多数の他の状態及び疾患は、肝臓の虚血再灌流障害、脳梗塞、虚血性心疾患、心不全、及び腎線維症を含む腎疾患を含むがこれらに限定されない、線維性要素を示す。このような状態及び疾患は、罹患している個人の健康、及び健康ケアシステムに大きな負担を強いる。かかる状態及び疾患の発病又は進行に影響する手段が非常に切望される。
【発明の概要】
【０００３】
一実施態様において、特定の新規発明の化合物は、以下の式（Ｉ）
【化１】
2015505543.tif 000003
に示される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグであり、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル基であり、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、Ａの１つは窒素であり、
Ｂは、Ｏ又はＳである。
【０００４】
別の実施態様において、特定の新規発明の化合物は、以下の式（ＩＩ）
【化２】
2015505543.tif 000004
に示される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグであり、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ又は低級アルキル基であり、
Ｂは、Ｏ又はＳである。
【０００５】
なお別の実施態様において、特定の新規発明の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）
【化３】
2015505543.tif 000005
に示される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグであり、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル基であり、
Ｂは、Ｏ又はＳである。
【０００６】
なお別の実施態様において、特定の新規発明の化合物は、以下の式（ＩＶ）
【化４】
2015505543.tif 000006
に示される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグであり、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ又は低級アルキル基であり、
Ｂは、Ｏ又はＳである。
【０００７】
別の実施態様において、それを必要とする対象へのここに実施される化合物の投与を容易にするための、式Ｉ〜ＩＶのいずれか１種の化合物と、希釈剤、賦形剤、担体、又は１種以上の他の成分とを含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
別の態様において、本発明は、増大した線維症、過剰な線維症、又は不適当な線維症に関連するか、又はこれらにより特徴付けられる状態又は疾患の重症度を予防、処置、又は軽減する方法であって、必要な対象に、有効量の式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物、又はその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０００９】
特定の実施態様において、有効量の上述の化合物、又はその医薬組成物での処置により恩恵を受ける疾患及び状態は、線維性肝疾患、肝臓の虚血再灌流障害、脳梗塞、虚血性心疾患、心線維症、腎疾患、又は肺（肺性）線維症を含むが、これらに限定されない。他の実施態様において、疾患又は状態は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管中の石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変、及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝異常（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−１アンチトリプシン欠乏症）に関連する肝線維症；損傷を受けた及び／又は虚血に陥った器官、移植又は移植片；虚血／再灌流障害；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；膵炎；腎不全；腎線維症；強皮症；全身性硬化症；皮膚線維症、及び特発性肺線維症である。なお更なる実施態様において、処置は、治癒の促進のための傷；術後瘢痕化の低減；癒着形成の低減；損傷を受けた及び／又は虚血に陥った器官、移植又は移植片の血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、及び他の組織及び器官における虚血／再灌流障害の改善；慢性心虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後、又は虚血組織又は器官への側副血管新生の発生又は増大；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；造影剤ネフロパシー；腎閉塞に続発する線維症；腎臓外傷及び移植；慢性糖尿病及び／又は高血圧に続発する腎不全；筋ジストロフィー；筋萎縮性側索硬化症、及び／又は糖尿病のためである。
【００１０】
本願は、２０１２年１月２６日出願の米国仮特許出願第６１／６３２，５８２号に対する優先権を主張し、同出願の内容は、本明細書において参照により参照により全体として援用される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基又は官能部分で置換されていてもよいことは理解される。一般的に、用語「場合により」が前に置かれるかどうかに関わらず、用語「置換された」、及び本発明の式に含まれる置換基は、所定の構造中の水素ラジカルの特定の置換基のラジカルでの置換を指す。任意の所定の構造中の１つより多い位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合に、置換基は、全ての位置で同一であるか、又は異なり得る。本明細書において用いられる用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非列状、炭素環式及び複素環式、芳香族性及び非芳香族性、炭素及びヘテロ原子置換基を含む。本発明の目的のため、ヘテロ原子（例えば、窒素）は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基、及び／又は任意の許容される置換基を有してもよい。更に、本発明は、任意の方法で、有機化合物の許容される置換基により制限されることは意図されない。本発明により想定される置換基と変数の組み合わせは、好ましくは、例えば、上で一般的に記載される異常の処置及び予防において有用な安定な化合物の形成を生じるものである。置換基の例は、脂肪族；ヘテロ脂肪族；脂環式；複素環式；芳香族性、ヘテロ芳香族性；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アラルキル；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；又は−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、又は−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ＲＧ１、ＲＧ２、及びＲＧ３のそれぞれの存在は、独立して、水素、ハロゲン、又は場合により置換されている脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族性、ヘテロ芳香族性、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール部分を含むが、これらに限定されない）を含むが、これらに限定されない。一般的に適用可能な置換基の更なる例は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施態様により説明される。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「安定な」は、好ましくは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出されるのに十分な時間、好ましくは、本明細書に詳述される目的に有用である十分な時間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００１３】
本明細書で用いられる用語「脂肪族」は、ＩＵＰＡＣにより定義される飽和と不飽和の両方、直鎖（すなわち、非分岐）又は分岐の脂肪族炭化水素（これは、１以上の官能基で場合により置換されている）を含む。本明細書で用いられる「脂肪族」は、場合により置換されているアルキル、アルケニル、及びアルキニル部分を含むことが意図される。従って、本明細書で用いられる用語「アルキル」は、直鎖及び分岐のアルキル基を含む。同様の慣習は、他の一般的な用語、例えば、「アルケニル」、「アルキニル」などに適用される。更に、本明細書で用いられる用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換基と非置換基の両方を包含する。特定の実施態様において、本明細書で用いられる「低級アルキル」を用いて、約１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換、非置換、分岐、又は非分岐）を示す。いくつかの例では、脂肪族は、不飽和を含む脂環式又はシクロアルキルを含み得る。
【００１４】
特定の実施態様において、本発明において用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜２０；２〜２０；３〜２０；４〜２０；５〜２０；６〜２０；７〜２０、又は８〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある種の他の実施態様において、本発明において用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜１０；２〜１０；３〜１０；４〜１０；５〜１０；６〜１０；７〜１０、又は８〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、本発明において用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜８；２〜８；３〜８；４〜８；５〜８；６〜２０、又は７〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、本発明において用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜６；２〜６；３〜６；４〜６、又は５〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、本発明において用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜４；２〜４、又は３〜４個の炭素原子を含有する。従って、具体的な脂肪族基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、部分など（これらも、１以上の置換基を有してもよい）を含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−ｌ−イルなどを含むが、これらに限定されない。典型的なアルキニル基は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギ１）、１−プロピニルなどを含むが、限定されない。
【００１５】
本明細書で用いられる用語「脂環式」は、脂肪族と環式化合物の特性を合わせた化合物を指し、環式、又は多環式脂肪族炭化水素、及び架橋シクロアルキル化合物（これらは、場合により、１以上の官能基で置換されている）を含むが、これらに限定されない。当業者に明らかなように、「脂環式」は、限定するものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分（これらは、場合により、１以上の官能基で置換されている）を含むことが、本明細書において意図される。従って、具体的な脂環式基は、例えば、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルニル部分など（これらも、１以上の置換基を有してもよい）を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、環式アルキル基、具体的には、３〜７個、好ましくは、３〜１０個の炭素原子を有する基を指す。適当なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（これらは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、又はヘテロ環状部分の場合、場合により置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。同様の慣習は、他の一般的な用語、例えば、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」などに適用する。一般的に適用可能な置換基の更なる例は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施態様により説明される。
【００１７】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ脂肪族」は、脂肪族部分（ここで、主鎖中の１以上の炭素原子は、ヘテロ原子で置換されている）を指す。従って、ヘテロ脂肪族基は、１以上の酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素原子を、脂肪族主鎖中の炭素原子の場所に含有する、脂肪族を指す。ヘテロ脂肪族部分は、分岐、又は直鎖の非分岐であってもよい。特定の実施態様において、ヘテロ脂肪族部分は、１つ以上の水素原子を、限定するものではないが脂肪族；ヘテロ脂肪族；脂環式；複素環式；芳香族性、ヘテロ芳香族性；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；又は−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、又は−ＳＯ２ＮＲＧ２−（ここで、ＲＧ１、ＲＧ２、及びＲＧ３のそれぞれの存在は、独立して、水素、ハロゲン、又は場合により置換されている脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族性、ヘテロ芳香族性、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール部分を含むが、これらに限定されない）を含む１以上の部分で独立して置換することにより置換されている。一般的に適用可能な置換基の更なる例は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施態様により説明される。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「複素環式」は、ヘテロ脂肪族と環式化合物の特性を合わせた化合物を指し、限定するものではないが、５〜１６個の原子を有する飽和及び不飽和の単環式、又は多環式環系を含み、少なくとも１個の環原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、窒素、及び硫黄ヘテロ原子は、場合により、酸化されていてもよく、環系は、場合により、本明細書で定義される１以上の官能基で置換されている。特定の実施態様において、用語「複素環式」は、独立して、酸素、硫黄、及び窒素から選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、融合した６員環を含む２環、又は３環基を限定するものではないが含む、非芳香族性５、６、又は７員環、又は多環式基を指し、（ｉ）それぞれの５員環は、０〜２個の２重結合を有し、それぞれの６員環は、０〜２個の２重結合を有し、（ｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により、酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、場合により、４級化されていてもよく、（ｉｖ）上記複素環式環のいずれかは、アリール、又はヘテロアリール環に融合されていてもよい。典型的な複素環は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様において、「置換されているヘテロシクロアルキル、又は複素環」基が用いられ、本明細書で用いられる通り、１つ以上の水素原子を、脂肪族；ヘテロ脂肪族；脂環式；複素環式；芳香族性、ヘテロ芳香族性；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；又は−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３、又は−ＳＯ２ＮＲＧ２−（ここで、ＲＧ１、ＲＧ２、及びＲＧ３のそれぞれの存在は、独立して、水素、ハロゲン、又は場合により置換されている脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族性、ヘテロ芳香族性、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール部分を含むが、これらに限定されない）である）で独立して置換することにより置換されている、上で定義したヘテロシクロアルキル、又は複素環基を指す。更なる例又は一般的に適用可能な置換基は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施態様により説明される。
【００１９】
加えて、上述及び本明細書に記載される脂環式又はヘテロ環式部分のいずれかは、それに融合したアリール又はヘテロアリール部分を含み得ることが考慮される。一般的に適用可能な置換基の更なる例は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施態様により説明される。
【００２０】
一般的に、本明細書で用いられる用語「芳香族部分」は、好ましくは、３〜１４個の炭素原子を有する、安定な単環式、又は多環式、不飽和部分（それぞれは、置換されていても、置換されていなくてもよい）を指す。特定の実施態様において、用語「芳香族部分」は、それぞれの環原子で環の面に対して垂直のＰ軌道を有し、ヒュッケル則（環中のπ電子数は（４ｎ＋２）であり、ｎは整数）を満たす平面環を指す。芳香族性についてのこれらの基準の１つ又は全てを満たさない単環、又は多環式、不飽和部分は、本明細書において「非芳香族性」と定義され、用語「脂環式」により包含される。芳香族部分の例は、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、及びアントラシルを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
一般的に、本明細書で用いられる用語「ヘテロ芳香族部分」は、好ましくは、３〜１４個の炭素原子を有し、それぞれの環原子で環の面に垂直なｐ軌道を有し、ヒュッケル則（環中のπ電子数は（４ｎ＋２）であり、ｎは整数）を満たす、少なくとも１個の環を含む、安定な置換又は非置換の不飽和モノ−ヘテロ環状又はポリへテロ環状部分を指す。ヘテロ芳香族部分の例としては、ピリジル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリル、及びテトラヒドロキナゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で定義される芳香族及びヘテロ芳香族部分は、脂肪族（例えば、アルキル）又はヘテロ脂肪族（例えば、ヘテロアルキル）部分を介して結合されてもよく、従って、部分、例えば、−（脂肪族）芳香族、−（ヘテロ脂肪族）芳香族、−（脂肪族）ヘテロ芳香族、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロ芳香族、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（アルキル）ヘテロ芳香族、及び−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分も含むことも理解されるであろう。従って、本明細書で用いられる「芳香族又はヘテロ芳香族部分」、及び「芳香族、ヘテロ芳香族、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、及び（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族」との文言は、互いに交換可能である。ある場合では、対応する部分は、アラルキル、ヘテロアラルキルなどと同意語として言及され得る。置換基は、安定な化合物の形成を生じる、上述の置換基、すなわち、脂肪族部分、又は本明細書で開示される他の部分について列挙された置換基のいずれかを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
一般的に、用語「アリール」は、脂肪族（例えば、アルキル）又はヘテロ脂肪族（例えば、ヘテロアルキル）部分を介して結合するものを除き、上述の芳香族部分を指す。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む、芳香族性についてヒュッケル則を満たす１個又は２個の環を有する単又は二環式炭素環式環系を指す。
【００２４】
同様に、用語「ヘテロアリール」は、脂肪族（例えば、アルキル）又はヘテロ脂肪族（例えば、ヘテロアルキル）部分を介して結合するものを除き、上述のヘテロ芳香族部分を指す。本発明の特定の実施態様において、本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、約５〜約１０個の環原子を有する環状の不飽和ラジカル（環原子のうち、１個の環原子は、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択され、０、１、又は２個の環原子は、Ｓ、Ｏ、及びＮから独立して選択される更なるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素であり、ラジカルは環原子のいずれかを介して分子の残りに結合している（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなど））を指す。
【００２５】
本明細書で用いられる「アリール」、及び「ヘテロアリール」基（二環式アリール基を含む）は、非置換であるか、又は置換されており、置換は、安定な化合物の形成を生じる、水素原子の１つ以上を、上述の置換基、すなわち、脂肪族部分、又は本明細書に開示される他の部分について列挙される置換基のいずれかで独立して置換することを含む。例えば、アリール及びヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、非置換であるか、又は置換されており、置換は、水素原子の１つ以上を、限定するものではないが、独立して、脂肪族；ヘテロ脂肪族；脂環式；複素環式；芳香族性、ヘテロ芳香族性；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；又は−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３、又は−ＳＯ２ＮＲＧ２−（ここで、ＲＧ１、ＲＧ２、及びＲＧ３のそれぞれの存在は、独立して、水素、ハロゲン、又は場合により置換されている脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族性、ヘテロ芳香族性、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール部分を含むが、これらに限定されない）である）を含む部分のいずれか１以上で置換することを含む。加えて、一緒に取り込まれる任意の２つの隣接する基が、４、５、６、又は７員の置換又は非置換脂環式又はヘテロ環式部分を表すことは理解されるであろう。一般的に適用可能な置換基の更なる例は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施態様により説明される。
【００２６】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」、又は「アルキルオキシ」は、親分子部分に酸素原子を介して結合した飽和（すなわち、Ｏ−アルキル）、又は不飽和（すなわち、Ｏ−アルケニル、及びＯ−アルキニル）基を指す。特定の実施態様において、アルキル基は、１〜２０；２〜２０；３〜２０；４〜２０；５〜２０；６〜２０；７〜２０、又は８〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある種の他の実施態様において、アルキル基は、１〜１０；２〜１０；３〜１０；４〜１０；５〜１０；６〜１０；７〜１０、又は８〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、本発明において用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜８；２〜８；３〜８；４〜８；５〜８；６〜２０、又は７〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、アルキル基は、１〜６；２〜６；３〜６；４〜６、又は５〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、アルキル基は、１〜４；２〜４、又は３〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「チオアルキル」は、親分子部分に硫黄原子を介して結合した飽和（すなわち、Ｓ−アルキル）又は不飽和（すなわち、Ｓ−アルケニル、及びＳ−アルキニル）基を指す。特定の実施態様において、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施態様において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、本発明において用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。チオアルキルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義される脂肪族又は脂環式である）を有する基を指す。用語「アミノアルキル」は、構造ＮＨ２Ｒ’−（式中、Ｒ’は、本明細書で定義される脂肪族又は脂環式である）を有する基を指す。特定の実施態様において、脂肪族又は脂環式基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施態様において、脂肪族又は脂環式基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、脂肪族又は脂環式基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、脂肪族又は脂環式基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施態様において、Ｒ’は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル基である。アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ−プロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明の化合物の上述の脂肪族（及び他の）部分の置換基のいくつかの例としては、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族性；ヘテロ芳香族性；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃ１；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２（ここで、Ｒｘのそれぞれの存在は、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、又はヘテロアルキルヘテロアリールを含むが、これらに限定されず、上述及び本明細書に記載の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換又は非置換、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和であってもよく、上述及び本明細書に記載のアリール又はヘテロアリール置換基のいずれかは、置換されていても、又は非置換であってもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に適用可能な置換基の更なる例は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施態様により説明される。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「ハロ」、及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される原子を指す。
【００３１】
用語「ハロアルキル」は、１、２、又は３個のハロゲン原子が結合している、上で定義したアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどの基により例示される。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「アミノ」は、１級（−ＮＨ２）、２級（−ＮＨＲｘ）、３級（−ＮＲｘＲｙ）、又は４級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミン（ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、独立して、本明細書で定義される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、又はヘテロ芳香族部分である）を指す。アミノ基の例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、及びプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、又はヘテロ芳香族部分である）を有する基を指す。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「Ｃ２−６アルケニレン」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、２〜６個の炭素原子を有し、自由原子価「−」をラジカルの両末端に有する置換又は非置換、直鎖又は分岐の不飽和の２価のラジカル（ここで、不飽和は、２重結合としてのみ存在し、２重結合は、鎖の第１の炭素と分子の残りの間に存在し得る）を指す。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などは、置換及び非置換、飽和及び不飽和、並びに直鎖及び分岐の基を包含する。同様に、用語「脂環式」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」などは、置換及び非置換、並びに飽和及び不飽和の基を包含する。加えて、用語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族性」、「ヘテロ芳香族性」、「アリール」、「ヘテロアリール」などは、置換基と非置換基の両方を包含する。
【００３６】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される誘導体」との文言は、かかる化合物の任意の医薬的に許容される塩、エステル、又はかかるエステルの塩、又は任意の他の付加物又は誘導体（患者に投与した際、別に本明細書に記載される化合物を（直接的又は間接的に）提供することを可能にする）、又はその代謝産物又は残渣を示す。従って、医薬的に許容される誘導体は、他のプロドラッグを含む。プロドラッグは、通常有意に低減した薬理活性を有する、化合物の誘導体であり、取り除かれてインビボで親分子を薬理学的に有効な種として提供することを可能にする更なる部分を含有する。プロドラッグの例は、インビボで切断されて、対象の化合物を生じるエステルである。別の例は、Ｎ−脱メチル化を生じる酸化的代謝を可能にする化合物のＮ−メチル誘導体である。種々の化合物のプロドラッグ、及びプロドラッグを生成するための親化合物の誘導体化のための材料及び方法は、知られており、本発明に適用され得る。特定の典型的な医薬組成物及び医薬的に許容される誘導体は、本明細書において以下により詳細に考察される。
【００３７】
用語「互変異性」は、分子の１個の原子の陽子が、別の原子にシフトする現象を指す。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｐａｇｅｓ  ６９−７４  （１９９２）を参照。本明細書で用いられる用語「互変異性体」は、陽子シフトにより生成された化合物を指す。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「保護基」は、特定の官能部分、例えば、Ｏ、Ｓ、又はＮが、反応が多官能化合物中の別の反応部位で選択的に実行され得るように、一次的にブロッグされることを意味する。好ましい実施態様において、保護基は、良好な収量で選択的に反応して、計画された反応に安定である保護された基質を生じ、保護基は、他の官能基に作用しない容易に利用可能な、好ましくは無毒性試薬により、良好な収量で選択的に取り除かれなければならず、保護基は、容易に分離可能な誘導体を形成し（より好ましくは、新規立体中心を生成することなく）、保護基は、最小の更なる機能性を有して、反応の更なる部位を回避する。詳述される通り、酸素、硫黄、窒素、及び炭素保護基が用いられ得る。例えば、特定の実施態様において、詳述される通り、特定の典型的な酸素保護基が用いられる。これらの酸素保護基は、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、２、３例を挙げると、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ又はＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、２、３例を挙げると、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、２、３例を挙げると、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル）、炭酸塩、環状のアセタール、及びケタールを含むが、これらに限定されたに、特定の他の典型的な実施態様において、窒素保護基が用いられる。これらの窒素保護基は、２、３例を挙げると、カルバメート（２、３例を挙げると、メチル、エチル、及び置換エチルカルバメート（例えば、Ｔｒｏｃ）を含む）アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン、イミン誘導体、及びエナミン誘導体を含むが、これらに限定されない。特定の他の典型的な保護基が詳述されるが、本発明は、これらの保護基に制限されることを意図しないことは理解されるであろうし、むしろ、様々な更なる均等な保護基が、上記基準を用いて容易に同定され、本発明において用いられ得る。加えて、様々な保護基が、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．，  Ｅｄｓ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  １９９９（この内容は、参照により本明細書に援用される）に記載される。
【００３９】
本発明の化合物に適用される場合、本明細書で用いられる用語「単離された」は、（ｉ）少なくともいくつかの成分（これらは天然で関連するか、又はこれらが生成された場合）から分離される化合物、及び／又は（ｉｉ）ヒトの手により生成され、調製され、又は製造される化合物を指す。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「生物学的試料」は、限定するものではないが、細胞培養物又はその抽出物；動物（例えば、哺乳動物）から得られる生検材料、又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、又は他の体液、又はその抽出物；又はその精製されたバージョンを含む。例えば、用語「生物学的試料」は、単細胞微生物（例えば、細菌、及び酵母）、及び多細胞生物（例えば、植物、動物、例えば、脊椎動物又は哺乳動物、特に、健康、又は一見健康なヒト対象、又は診断されるか、又は検査されるべき状態又は疾患に罹患しているヒト患者）を含む任意の生きている生物から得られ、抽出され、又は分泌される任意の固形又は液体試料を指す。生物学的試料は、固形材料、例えば、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネート、又は細胞分画；又は生検、又は生物学的液体を含む、任意の形態であり得る。生物学的液体は、任意の部位から得られてもよく（例えば、血液、唾液（又は口腔細胞を含有するマウスウォッシュ）、涙、血漿、血清、尿、胆汁、精液、脳脊髄液、羊水、腹水、及び胸膜液、又はそれ由来の細胞、房水又は硝子体液、又は任意の分泌液）、浸出液、滲出液（例えば、膿瘍、又は感染又は炎症の任意の他の部位から得られる液体）、又は関節（例えば、正常関節、又は疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、痛風、又は敗血症性関節炎に罹患した関節）から得られる液体であってもよい。生物学的試料は、任意の器官又は組織（生検、又は剖検標本を含む）から得られ得るか、又は細胞（初代細胞又は培養細胞のいずれか）、又は任意の細胞、組織、又は器官による条件培地を含んでもよい。生物学的試料はまた、組織、例えば、組織学的目的のため採取された凍結切片を含んでもよい。生物学的試料はまた、細胞又は組織ホモジネートの一部又は全分画により生成されるタンパク質、脂質、炭水化物、及び核酸を含む生物学的分子の混合物を含む。試料は、好ましくは、ヒト対象から採取されるが、生物学的試料は、任意の動物、植物、細菌、ウイルス、酵母など由来であってもよい。本明細書で用いられる用語動物は、ヒト、並びに例えば、哺乳動物、トリ、は虫類、両生類、魚類、蠕虫、及び単細胞を含む、発生の任意のステージの非ヒト動物を指す。細胞培養物、及び肝臓組織試料は、複数の動物であることも考慮される。特定の典型的な実施態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、又はブタ）である。動物は、トランスジェンック又はヒトクローンであってもよい。所望なら、生物学的試料は、予備分離技術を含む、予備処理の対象にされてもよい。
【００４１】
有意な罹患率並びに死亡率に関与する多数の疾患及び状態は、線維症として一般的に知られたプロセスである、線維性結合組織の不適当な産生又は過剰産生を根底にある疾患機構として有する。かかる疾患及び状態は、線維性肝疾患、肝硬変、心線維症、及び特発性肺線維症を含む肺線維症を含む。これらに加えて、多数の他の状態及び疾患は、肝臓の虚血再灌流障害、脳梗塞、虚血性心疾患、心不全、及び腎線維症を含む腎疾患を含むがこれらに限定されない、線維性要素を示す。これらの状態及び疾患により、苦しんでいる個人の健康、及び健康ケアシステムに対する主要な費用が引き出される。かかる状態及び疾患の発病又は進行に影響する手段が非常に切望される。
【００４２】
より具体的には、肝臓の疾患及び状態は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管中の石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変、及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝異常（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−１アンチトリプシン欠乏症）に関連する肝線維症を含む。線維性要素を有する他の状態及び疾患は、損傷を受けた及び／又は虚血に陥った器官、移植又は移植片、虚血／再灌流障害；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；及び腎不全を含む。
【００４３】
更に、抗線維化化合物は、治癒の促進のための傷の処置；術後瘢痕化の低減；癒着形成の低減；損傷を受けた及び／又は虚血に陥った器官、移植又は移植片の血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、及び他の組織及び器官における虚血／再灌流障害の改善；慢性心虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後、又は虚血組織又は器官への側副血管新生の発生又は増大；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；造影剤ネフロパシー；腎閉塞に続発する線維症；腎臓外傷及び移植；慢性糖尿病及び／又は高血圧に続発する腎不全；膵炎；筋ジストロフィー；筋萎縮性側索硬化症；強皮症、全身性硬化症、及び皮膚線維症；及び／又は糖尿病に有用である。
【００４４】
従って、一実施態様において、特定の新規発明の化合物は、以下の式（Ｉ）
【化５】
2015505543.tif 000007
に示される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグであり、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル基であり、
Ａは、Ｎ、又はＣＨであり、Ａの１つは窒素であり、
Ｂは、Ｏ又はＳである。
【００４５】
特定の実施態様において、Ｒ２は水素である。
【００４６】
特定の実施態様において、Ｒ２はカルバメートプロドラッグ部分である。
【００４７】
特定の実施態様において、Ｒ２はアミドプロドラッグ部分である。
【００４８】
特定の実施態様において、Ｒ３は水素である。
【００４９】
特定の実施態様において、Ｒ４は、フェニル基などのアリールである。
【００５０】
特定の実施態様において、Ｒ５は、メチル基などの低級アルキルである。
【００５１】
特定の実施態様において、Ｒ６は、メチルなどのアルキルである。
【００５２】
特定の実施態様において、Ｒ７はメチルピペラジニルなどのアルキルヘテロシクロアルキルである。
【００５３】
特定の実施態様において、Ｒ８は、メチルなどの低級アルキルである。
【００５４】
特定の実施態様において、Ｒ９は水素である。
【００５５】
特定の実施態様において、位置４のＡはＮであり、Ａの他の存在はＣである。特定の他の実施態様において、位置５のＡはＮであり、Ａの他の存在はＣである。別の実施態様において、位置７のＡはＮであり、Ａの他の存在はＣである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；及び（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートが挙げられる。
【００５７】
別の実施態様において、特定の新規発明の化合物は、以下の式（ＩＩ）
【化６】
2015505543.tif 000008
に示される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグであり、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキル（これは、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい）であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル基であり、
Ｂは、Ｏ、又はＳである。
【００５８】
特定の実施態様において、Ｒ２は水素である。
【００５９】
特定の実施態様において、Ｒ２はカルバメートプロドラッグ部分である。
【００６０】
特定の実施態様において、Ｒ２はアミドプロドラッグ部分である。
【００６１】
特定の実施態様において、Ｒ３は水素である。
【００６２】
特定の実施態様において、Ｒ４は、フェニル基などのアリールである。
【００６３】
特定の実施態様において、Ｒ５は、メチル基などの低級アルキルである。
【００６４】
特定の実施態様において、Ｒ６は、メチルなどのアルキルである。
【００６５】
特定の実施態様において、Ｒ７はメチルピペラジニルなどのアルキルヘテロシクロアルキルである。
【００６６】
特定の実施態様において、Ｒ８は、メチルなどの低級アルキルである。
【００６７】
特定の実施態様において、Ｒ９は水素である。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物の非限定的な例としては、（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；及び（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートが挙げられる。
【００６９】
なお別の実施態様において、特定の新規発明の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）
【化７】
2015505543.tif 000009
に示される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグであり、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル基であり、
Ｂは、Ｏ、又はＳである。
【００７０】
特定の実施態様において、Ｒ２は水素である。
【００７１】
特定の実施態様において、Ｒ２はカルバメートプロドラッグ部分である。
【００７２】
特定の実施態様において、Ｒ２はアミドプロドラッグ部分である。
【００７３】
特定の実施態様において、Ｒ３は水素である。
【００７４】
特定の実施態様において、Ｒ４は、フェニル基などのアリールである。
【００７５】
特定の実施態様において、Ｒ５は、メチル基などの低級アルキルである。
【００７６】
特定の実施態様において、Ｒ６は、メチルなどのアルキルである。
【００７７】
特定の実施態様において、Ｒ７はメチルピペラジニルなどのアルキルヘテロシクロアルキルである。
【００７８】
特定の実施態様において、Ｒ８は、メチルなどの低級アルキルである。
【００７９】
特定の実施態様において、Ｒ９は水素である。
【００８０】
式（ＩＩＩ）の化合物の非限定的な例としては、（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；及び（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートが挙げられる。
【００８１】
なお別の実施態様において、特定の新規発明の化合物は、以下の式（ＩＶ）
【化８】
2015505543.tif 000010
に示される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグであり、
式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５であり、
Ｒ２は、Ｈ又はプロドラッグ部分、場合により、カルバメート、又はアミドであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、場合により、１以上の低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、又はＮＲ６ＳＯ２Ｒ７部分で独立して置換されていてもよいＨ、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は、低級アルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、場合により、アルキル、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、又はＮＣＯＲ８部分で置換されていてもよい水素又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル基であり、
Ｂは、Ｏ、又はＳである。
【００８２】
特定の実施態様において、Ｒ２は水素である。
【００８３】
特定の実施態様において、Ｒ２はカルバメートプロドラッグ部分である。
【００８４】
特定の実施態様において、Ｒ２はアミドプロドラッグ部分である。
【００８５】
特定の実施態様において、Ｒ３は水素である。
【００８６】
特定の実施態様において、Ｒ４は、フェニル基などのアリールである。
【００８７】
特定の実施態様において、Ｒ５は、メチル基などの低級アルキルである。
【００８８】
特定の実施態様において、Ｒ６は、メチルなどのアルキルである。
【００８９】
特定の実施態様において、Ｒ７はメチルピペラジニルなどのアルキルヘテロシクロアルキルである。
【００９０】
特定の実施態様において、Ｒ８は、メチルなどの低級アルキルである。
【００９１】
特定の実施態様において、Ｒ９は水素である。
【００９２】
式（ＩＶ）の化合物の非限定的な例としては、（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；及び（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートが挙げられる。
【００９３】
上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）は、特定の位置で決定的立体化学を含むことなく示される。本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の全ての立体異性体、及びその医薬的に許容される塩を含む。更に、立体異性体、並びに単離された特定の立体異性体の混合物も含まれる。かかる化合物を調製するために用いられる合成法の進行中、又は当業者に既知のラセミ化又はエピマー化法を用いる際、かかる手法の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００９４】
上述及び本明細書に記載されるクラス及びサブクラスについて、脂肪族及び／又はヘテロ脂肪族の任意の１以上の存在は、独立して、置換又は非置換、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和であってもよく、脂環式及び／又は脂環式の任意の１以上の存在は、独立して、置換又は非置換、飽和又は不飽和であってもよく、アリール及び／又はヘテロアリールの任意の１以上の存在は、独立して、置換又は非置換されていてもよいことは理解されるであろう。
【００９５】
前述の化合物のいくつかは、１種以上の対称な中心を含むことができ、従って、様々な異性体型、例えば、立体異性体及び／又はジアステレオマーで存在し得る。従って、本発明の化合物、及びその医薬組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体の形態であってもよいか、又は立体異性体の混合物の形態であってもよい。特定の実施態様において、本発明の化合物は、エナンチオピュアな化合物である。特定の他の実施態様において、立体異性体又はジアステレオマーの混合物が提供される。
【００９６】
更に、本明細書に記載される特定の化合物は、特に示されていない限り、Ｚ又はＥ異性体のいずれかとして存在し得る、１つ以上の２重結合を有してもよい。加えて、本発明は、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体としての化合物、或いは、種々の異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物としての化合物を包含する。上述の化合物自体に加えて、本発明はまた、これらの化合物の医薬的に許容される誘導体、及び１種以上の本発明の化合物、及び１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は添加剤を含む組成物を包含する。
【００９７】
本発明の化合物は、異なる条件下での式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物の結晶化により調製されてもよく、本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物の多形体の１つ又は組み合わせとして存在してもよい。例えば、異なる多形体は、再結晶化のための、異なる溶媒、又は溶媒の異なる混合物を用いて、異なる温度で結晶化を行うことによるか、又は結晶化中、非常に急激な冷却から非常にゆっくりとした冷却に渡る、様々な冷却方法を用いることにより、同定されるか、及び／又は調製されてもよい。多形体はまた、化合物を温めるか、又は溶解し、続いて、段階的又は急激に冷却することにより、得られてもよい。多形体の存在は、固形プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、パウダーＸ線ディフラクトグラム、及び／又は他の技術により決定され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、その誘導体、その互変異性及び幾何異性体型、その立体異性体、その位置異性体、その多形体、その医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和物、及びそれを含有する医薬的に許容される組成物を包含する。本発明の化合物の互変異性型は、ピラゾール、ピリドン、及びエノールなどを含み、幾何異性体は、単環式又は融合環系などの２重結合及びシス−トランス異性体を有する化合物のＥ／Ｚ異性体を含む。
【００９８】
２）医薬組成物
上で考察される通り、本発明は、多数の状態又は疾患のいずれかの処置に有用な生物学的特性を有する新規化合物（ここで、抗線維剤は、治療上有用な役割を有する）を提供する。
【００９９】
従って、本発明の別の態様において、本明細書に記載される化合物（又はそのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、又は他の医薬的に許容される誘導体）のいずれか１種以上、及び場合により医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、これらの組成物は、場合により更に、１種以上の追加の治療剤を含む。或いは、本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤の投与と併用して、それを必要とする患者に投与されてもよい。例えば、共投与、又は本発明の化合物を有する医薬組成物中への包含用の更なる治療剤は、同一又は関連する兆候を処置するために承認された剤であってもよく、又は、線維症に関連する任意の異常の処置に対する承認を最終的に得る、食品医薬品局における承認中の多数の剤のいずれか１つであってもよい。特定の本発明の化合物は、処置のため自由な形態で、又は適当な場合には、その医薬的に許容される誘導体として存在し得ることも理解されるであろう。本発明によれば、医薬的に許容される誘導体は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、又はプロドラッグ、又は他の付加物又は誘導体（これらは、必要とする患者に投与された際、別の本明細書において記載される化合物、又はその代謝産物又は残渣を直接的又は間接的に提供することができる）を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、音による医学的判断内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適当であり、合理的な利点／リスク比と同等である塩を指す。化合物のアミン、カルボン酸、及び他の種類の医薬的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ等は、医薬的に許容される塩を、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ６６：  １−１９  （１９７７）（参照により本明細書に援用される）において詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中にインサイツで、又は以下に一般的に記載される、遊離塩基又は遊離酸官能基を適当な試薬と反応させることにより、別々に調製され得る。例えば、遊離塩基官能基は、適当な酸と反応することができる。更に、本発明の化合物が、酸性部分を有する場合、適当なその医薬的に許容される塩は、金属塩、例えば、塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩を含み得る。医薬的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸、又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸で、又は当該技術分野で用いられる他の方法、例えば、イオン交換を用いることにより、形成されたアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。典型的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。更なる医薬的に許容される塩は、適当な場合、無毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、及び対イオンを用いて形成されたアミンカチオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホネート、及びアリールスルホネート）を含む。
【０１０１】
加えて、本明細書で用いられる用語「医薬的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解されるエステルを指し、ヒトの体内で容易に崩壊して、親化合物又はその塩を放出するものを含む。適当なエステル基は、例えば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸、具体的には、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、及びアルカン二酸から誘導されるもの（ここで、それぞれのアルキル又はアルケニル部分は、有利には、最大６個の炭素原子を有する）を含む。具体的なエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０１０２】
更に、本明細書で用いられる用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」は、音による医学的判断内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴って、ヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適当であり、合理的な利点／リスク比と同等であり、その意図された使用に効果的である、本発明の化合物のプロドラッグ、並びに可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態を指す。用語「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解、又は本発明の化合物（ここで、Ｒ１はメチルである）のＮ−脱メチル化により、インビボで容易に変換されて、上記式の親化合物を生じる化合物を指す。Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７（共に、参照により本明細書に援用される）において、一連の考察が提供される。他の例として、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のカルバメート及びアミドプロドラッグは、本明細書に包含される（例えば、非限定的な例として、Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ７：２５５−７０、  Ｊｏｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：２６２５−３３、及びＨａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４６：５５３３−４５において考察されるもの）。
【０１０３】
上述の通り、本発明の医薬組成物は、加えて、所望の特定の投与形態にされた、医薬的に許容される担体（これらは、本明細書で用いられる通り、任意及び全ての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビークル、分散剤又は懸濁目的、表面活性化剤、等調剤、肥厚剤又は乳化剤、保存剤、固形結合剤、滑沢剤などを含む）などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、医薬組成物を形成する際に用いられる種々の担体、及びその調製について既知の技術を開示する。任意の通常の担体の範囲を除き、媒体は、例えば、任意の生物学的作用を生じることによるか、又はそうでなければ、有害な方法で医薬組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物に適合せず、その使用は、本発明の範囲内であることが考慮される。医薬的に許容される担体として作用し得る物質のいくつかの例としては、糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；スターチ、例えば、コーンスターチ、及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバター、及び座剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、ココナッツ油；サフラワー油、ゴマ油；オリーブ油；コーン油、及び大豆油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチル；アガー；バッファー剤、例えば、水酸化マグネシウム、及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等調食塩水；リンゲル溶液、エチルアルコール、及びリン酸バッファーが挙げられるが、これらに限定されず、並びに他の無毒性の適合可能な滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び賦香剤、保存剤及び酸化防止剤はまた、製造者の判断により、組成物に存在することができる。
【０１０４】
経口投与用の液体投与形態は、医薬的に許容される乳化剤、マイクロ乳化剤、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。有効な化合物に加えて、液体投与形態は、当該技術分野において通常用いられる不活性な希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、溶解剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ（ピーナッツ）油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びその混合物を含有してもよい。不活性な希釈剤を除き、経口用組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤を含み得る。
【０１０５】
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液は、既知の技術分野に従い、適当な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて、形成されてもよい。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経腸的に受容可能な希釈剤又は溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る受容可能なビークル及び溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等調の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意の無反応の不揮発性油が用いられ得る。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸が、注射可能な調製物に用いられる。
【０１０６】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過、又は無菌の固形組成物（使用前に、無菌水、又は他の無菌の注射可能な媒体に溶解、又は分散され得る）の形態中に無菌化剤を取り込むことにより、滅菌され得る。
【０１０７】
薬物の効果を持続するために、薬物の皮下又は筋内注射からの吸収を遅らせることがしばしば所望される。これは、液体懸濁液、又は結晶性又は非結晶性物質の使用により行われ得る。次に、薬物の吸収速度は、溶解の速度に依存し、順に、結晶サイズ、及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経腸投与される薬物形態の遅延した吸収は、薬物を油性ビークル中に溶解するか、又は懸濁することにより行われる。注射可能なデポー形態は、薬物のマイクロカプセル化物質を、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で形成することにより、生成される。薬物のポリマーに対する割合、及び用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤はまた、身体組織に適合可能である薬物をリポソーム又はマイクロエマルジョン中に捕獲することにより、調製される。
【０１０８】
直腸又は膣内投与用組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体だが、体温で液体であり、それ故、直腸又は膣内空中で溶解し、有効な化合物を放出する、適当な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、又は座剤ワックスと混合することにより調製され得る座薬である。
【０１０９】
経口投与用の固形投与形態は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉剤、及び顆粒剤を含む。かかる固形投与形態において、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウム、又は二リン酸カルシウム、及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、アガー−アガー、カルボン酸カルシウム、ジャガイモデンプン、又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン、ベントナイト粘土、及びｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及びピルの場合、投与形態はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０１１０】
同様の種類の固形組成物はまた、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコールなどを用いた軟及び硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、及び顆粒剤の固形投与形態は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング、及び医薬製剤化技術において周知の他のコーティングで調製され得る。それらは、場合により、乳白剤を含有してもよく、又は好ましくは、腸管の特定の部分で、場合により、遅延した手法で有効成分のみを放出する組成物のものであり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固形組成物はまた、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟及び硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられてもよい。
【０１１１】
有効な化合物はまた、上で示される１種以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態中に存在し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、及び顆粒剤の固形投与形態は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤化技術で周知の他のコーティングで調製され得る。かかる固形投与形態において、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、及びスターチと混合され得る。かかる投与形態はまた、通常の実施において、不活性な希釈剤以外の更なる物質、例えば、錠剤化滑沢剤、及び他の錠剤化目的物、例えば、ステアリン酸マグネシウム、及び微結晶セルロースも含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及びピルの場合、投与形態はまた、緩衝剤も含んでもよい。それらは、場合により、乳白剤を含有してもよく、また乳白剤を含有してもよく、又は好ましくは、腸管の特定の部分で、場合により、遅延した手法で有効成分のみを放出する組成物のものであり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１１２】
他の実施態様において、固形投与形態が提供される。特定の実施態様において、かかる固形投与形態は、約２０％より高い、経口バイオアベイラビリティを与える。以下の例に示される通り、本発明の化合物は、１種以上の薬剤、例えば、マンニトール、マンニトールとラクトビオン酸の組み合わせ、マンニトールとグルコン酸の組み合わせ、マンニトールとメタンスルホン酸の組み合わせ、微結晶セルロースとオレイン酸の組み合わせ、又は予めゼラチン化されたスターチとオレイン酸のの組み合わせと共沈殿され得る。本発明の化合物の製剤の調製の際に補助する１種以上の薬剤の前述の例は、説明に過ぎず、非限定的である。かかる固形投与形態中の本発明の化合物の非限定的な例は、含む。
【０１１３】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容される局所製剤を包含する。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される局所製剤」は、製剤の表皮への適用により、本発明の化合物の皮内投与に医薬的に許容される任意の製剤を意味する。本発明の特定の実施態様において、局所製剤は、担体システムを含む。医薬的に有効な担体は、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、オイル、硬膏剤、リポソーム、パウダー、エマルジョン、マイクロエマルジョン、及び緩衝溶液（例えば、低調又は緩衝食塩水）、又は医薬の局所投与のための当該技術分野で知られた任意の他の担体を含むが、これらに限定されない。当該技術分野で既知の担体のより完全なリストは、当該技術分野で標準的である参考テキスト（例えば、共にＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，により出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８０及び１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８５（この開示は、参照により全体として本明細書に援用される））により提供される。特定の他の実施態様において、本発明の局所製剤は、賦形剤を含んでもよい。当該技術分野で既知の任意の医薬的に許容される賦形剤を用いて、本発明の医薬的に許容される局所製剤が調製されてもよい。本発明の局所製剤に含まれ得る賦形剤の例は、保存剤、酸化防止剤、加湿剤、緩和剤、緩衝剤、溶解剤、他の調製剤、皮膚保護剤、界面活性剤、及び噴霧剤、及び／又は本発明の化合物と併用して用いられる更なる治療剤を含むが、これらに限定されない。適当な保存剤は、アルコール、４級アミン、有機酸、パラベン、及びフェノールを含むが、これらに限定されない。適当な酸化防止剤は、アスコルビン酸及びそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、及びＥＤＴＡの様なキレート剤、及びクエン酸を含むが、これらに限定されない。適当な加湿剤は、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。本発明と一緒に用いるための適当な緩衝剤は、クエン酸、塩酸、及び乳酸緩衝液を含むが、これらに限定されない。適当な溶解剤は、４級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートを含むが、これらに限定されない。本発明の局所製剤に用いられ得る適当な皮膚保護剤は、ビタミンＥ油、アラントイン、ジメチコン、グリセリン、ペトロラタム、及び酸化亜鉛を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
特定の実施態様において、本発明の医薬的に許容される局所製剤は、少なくとも本発明の化合物、及び浸透促進剤を含む。局所製剤の選択は、処置されるべき状態、本発明の化合物及び存在する他の賦形剤の物理化学的特徴、製剤におけるその安定性、利用可能な製造装置、及びコストの制約を含むいくつかの要因に依存するであろう。本明細書で用いられる用語「浸透促進剤」は、ほとんど吸収されないか、又は全身性吸収を伴わず、医薬的に有効な化合物を角質層を介して表皮又は真皮に輸送可能な剤を意味する。広範な化合物は、皮膚を介した薬物の浸透の速度を増す際の有効性として評価されている。例えば、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ，  Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．  Ｉ．  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．  Ｅ．  （ｅｄｓ．），  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌａ．  （１９９５）（これは、種々の皮膚浸透エンハンサーの使用及び試験を調査する）、及びＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｏｓｈ  Ｔ．  Ｋ．，  Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．  Ｒ．，  Ｙｕｍ  Ｓ．  Ｉ．  （Ｅｄｓ．），  Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，  Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，  Ｉｌｌ．  （１９９７）を参照。特定の典型的な実施態様において、本発明と一緒に用いるための浸透剤は、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラジェル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、及びプロピレングリコールモノオレート）、及びＮ−メチルピロリドンを含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
特定の実施態様において、組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パウダー、溶液、スプレー、吸入薬、又はパッチの形態中に存在してもよい。特定の典型的な実施態様において、本発明による組成物の製剤は、飽和又は不飽和の脂肪酸、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミト−オレイン酸、セチル又はオレイルアルコール、特に好ましくはステアリン酸を更に含有する、クリームである。本発明のクリームはまた、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ−４０−ステアレートを含有してもよい。特定の実施態様において、有効な成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体と混合され、任意の必要な保存剤又は緩衝液が必要とされ得る。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬も本発明の範囲内であると考えられる。眼球内投与用製剤も含まれる。従って、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供する更なる利点を有する、経皮パッチの使用を考慮する。かかる投与形態は、化合物を適切な媒体中に溶解し、又は分散することにより、生成される。上で考察される通り、浸透促進剤を用いて、化合物の皮膚への流動も増大し得る。速度は、速度制御メンブレンを提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散することにより、制御され得る。
【０１１６】
本発明の化合物及び医薬組成物は、製剤化され、併用療法で用いられ得ること、すなわち、化合物及び医薬組成物は、１種以上の他の所望の治療剤又は医療的手法と共に製剤化され、又はこれらと同時に、先立ち、又は連続して投与され得ることも理解されるであろう。併用投薬計画に用いるための治療（治療剤又は手法）の特定の組み合わせは、所望の治療剤及び／又は手法、及び達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮するであろう。用いられる治療は、同一の異常に対する所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、別の抗炎症剤と同時に投与され得る）か、又はこれらは、異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成し得ることも理解されるであろう。非限定的な例において、本発明の１種以上の化合物は、少なくとも１つのサイトカイン、成長因子、又は他の生物学的、例えば、インターフェロン、例えば、αインターフェロン、又は少なくとも別の小分子化合物と製剤化され得る。本発明の化合物と治療上併用され得る医薬剤の非限定的な例としては、抗ウイルス剤、及び抗線維化、例えば、インターフェロンα、インターフェロンαとリバビリンの組み合わせ、ラミブジン、アデホビルピボキシル、及びインターフェロンγ、抗凝固剤、例えば、ヘパリン及びワーファリン、抗血小板物質、例えば、アスピリン、チクロピジン、及びクロピドグレル、再生に関与する他の成長因子、例えば、ＶＥＧＦ及びＦＧＦ、及びこれらの成長因子の模倣物、抗アポトーシス剤、及び運動性及び形態形成剤が挙げられる。
【０１１７】
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、更に、１種以上の更なる治療上有効な成分（例えば、抗炎症性及び／又は苦痛緩和剤）を含む。本発明の目的のため、用語「苦痛緩和剤」は、疾患の症状、及び／又は治療計画の副作用の軽減に焦点をあて、治療薬ではない処置を指す。例えば、苦痛緩和剤処置は、鎮痛剤、抗嘔吐抑制剤、及び抗疾病薬を包含する。
【０１１８】
３）研究上の使用、臨床上の使用、医薬的使用、及び処置方法
抗線維活性を有する化合物の臨床上の使用
１．線維性肝疾患：肝硬変への線維症の進行、病的合併症が発症し得る場合に、肝線維症は、慢性肝損傷に対する肝臓の瘢痕化応答である。事実、末期の肝線維症又は肝硬変は、米国における第７位の死の主な原因であり、世界中の何億人を悩まし、米国において末期の肝疾患に由来する死は、主にＣ型肝炎の流行に起因して、次の１０〜１５年に渡り３倍になると予測される。Ｃ型肝炎ウイルスに加えて、慢性肝損傷の多くの他の形態はまた、他のウイルス、例えば、Ｂ型肝炎、及びデルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管中の石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝異常（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−１アンチトリプシン欠乏症）を含む、末期の肝疾患及び肝硬変を導く。
【０１１９】
肝線維症の処置は、一次的損傷の喪失についてのデータに焦点をあててきた。肝外性閉塞について、胆汁の減圧は、ウィルソン病を有する患者が酢酸亜鉛で処置される、推奨される処置方法である。慢性Ｃ型肝炎感染において、インターフェロンは、抗ウイルス治療として用いられ、これは、単独で用いられた場合は〜２０％、又はリバビリンと併用して用いられた場合〜５０％の低い応答を有する。低レベルの応答に加えて、リバビリンと併用又は併用なしでのインターフェロンでの処置は、治療の中止を必要とするのに十分に有意である、好中球減少、血小板減少、貧血、うつ病、一般的な疲労及び流感様症状を含む多数の重篤な副作用に関連する。他の慢性肝疾患、例えば、Ｂ型肝炎、自己免疫性肝炎、及びウィルソン病の処置はまた、多くの副作用に関連する一方、原発性胆汁性肝硬変、初期硬化性胆管炎、及び非アルコール性脂肪肝疾患は、肝移植以外の有効な処置を有さない。
【０１２０】
根底にある病因のみよりむしろ線維症を処置する利点は、抗線維治療が、慢性肝疾患の全範囲に渡り広範に適用可能であることである。移植は、現在、肝線維症に最も効果的な治療である一方、山のような証拠により、線維症のみならず、肝硬変でさえも逆行させることが可能であることが示される。不運なことに、多くの治療、例えば、抗ウイルス剤が、彼らの副作用プロファイルに起因してもはや安全に用いることができない場合に、進行した段階の線維症及び肝硬変を有する患者が、しばしば存在する。かかる患者は、線維症を減衰するか、又は逆転することが、多くの後期合併症、例えば、感染症、腹水、及び肝機能の喪失を防ぎ、肝移植の必要をなくし得るので、有効な抗線維化治療から多大な恩恵を受ける。本発明の化合物は、前述の状態の処置に有用であり、一般的に、この及び他の器官又は組織の抗線維化剤である。
【０１２１】
２．肝臓の虚血−再灌流障害：現在、移植は、肝線維症の最も有効な治療戦略である。しかしながら、過去１０年間、臨床的結果の有意な改善にも関わらず、肝臓の機能障害又は不全が、依然、移植手術後の有意な臨床上の問題である。肝臓に対する虚血−再灌流（ＩＲ）損傷は、移植結果に影響し、初期の器官不全の最大１０％を生じ、急性及び慢性的拒絶の両方をより高い発生率で導く、主要なアロ抗原に独立した要素である。更に、移植のための器官の劇的な不足のため、執刀医は、再灌流障害に対してより高い感受性を有する、死体又は脂肪性移植片又は他の辺縁肝臓を考慮せざる得ない。移植手術に加えて、肝ＩＲ損傷は、臨床的状況、例えば、組織切除（プリングル病手技）、及び出血性ショックにおいて示される。
【０１２２】
虚血後の肝臓に対する損傷は、肝細胞損傷に終わる一連の過程を表す。虚血は、初期の再灌流期間中の血管の反応性酸素種（ＲＯＳ）の形成の主要な供給源であるクッパー細胞を活性化する。増大した虚血発作時間を伴った、クッパー細胞により誘導されるオキシダントストレスに加えて、キサンチン酸化酵素、特にミトコンドリアによるＲＯＳの細胞内産生は、再灌流中の肝機能障害及び細胞損傷にも関与し得る。内在性の酸化防止化合物、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、αトコフェロール、及びβ−カロチンは、オキシダント損傷の作用を制限し得るが、これらの系は、大量のＲＯＳにより直ぐに圧倒され得る。Ｌｅｍａｓｔｅｒｓらによる研究により、ＲＯＳの形成に加え、細胞内カルシウム恒常性不全が、肝ＩＲ損傷の鍵となる一因であることが示された。この状況における肝細胞及び内皮細胞の細胞死は、膨張性壊死の特徴である、細胞及びその細胞小器官の膨張、細胞内容物の放出、好酸球増加、核溶解、及び炎症の誘導により特徴付けられる。より最近の報告では、肝細胞はまたアポトーシスにより死に、これは、細胞縮小、未変性の細胞の細胞小器官でのアポトーシス体の形成、及び炎症応答の不存により形態学的に特徴付けられることが示されている。
【０１２３】
実際、ＩＲ損傷の副作用を最小にすることにより、肝移植を順調に受け得る患者の数を有意に増大することができた。細胞死を低減し、及び／又は器官の再生を増強する薬理学的治療介入は、肝移植、血管除去及び外傷を伴う肝手術での臨床結果を改善するための治療的アプローチを表し、それ故、レシピエント／患者罹患率及び死亡率を低減することができる。本発明の化合物は、前述の状態の処置に有益である。
【０１２４】
３．脳梗塞：脳卒中及び脳血管疾患は、米国での罹患率及び死亡率の主な原因であり、年間少なくとも６００，０００人の米国人が脳卒中を発症し、このうち約１６０，０００人が死亡している。脳卒中の病態生理学的基盤につていの研究により、予防及び処置の新規パラダイムが導かれたが、これらのアプローチの改善された臨床結果への橋渡しは、ひどく遅いことが判明した。予防的戦略は、第一に、リスク因子、例えば、糖尿病、高血圧、心血管疾患、及び生活習慣）を低減するか、又は制御することに焦点をあて、重篤な狭窄を有する患者において、頸動脈血管内膜切除術が示され得る。脳の血管形成は治験で用いられるが、冠動脈血管形成後に観察される高い再狭窄率は、このアプローチが、多くの患者に受け入れがたいリスクを見せかけにし得ることを示唆している。治療戦略は、第一に、梗塞を囲む可逆的に損傷された組織領域である、虚血境界域における損傷を低減するための急性処置に焦点をあてる。血栓溶解剤療法は、虚血境界域に対する灌流を改善することを示されたが、梗塞の発症の３時間以内に投与されなければならない。虚血に対する特異的な組織応答を阻害するいくつかの神経保護剤は、有望であるが、依然臨床上の使用を承認されていない。これらの治療アプローチは、虚血境界域における損傷を制限する一方、梗塞動脈への不十分な血液供給という根底にある問題に対処していない。代替戦略は、虚血領域における側副血管の形成を誘導することであり、これは、慢性虚血状態を自然に生じるが、治療的血管新生を介した血管新生の刺激は、潜在的な治療効果を有する。
【０１２５】
画像化の最近の進歩は、進行脳卒中の臨床的観察の病態生理学的基盤を確かにした。動脈閉塞の領域における障害された脳血流量（ＣＢＦ）の解析は、虚血中心である、非常に低いＣＢＦの脳領域は、不可逆的に障害されているが、虚血境界域である、ＣＢＦがあまり大幅に低減されていない周囲又は混合ゾーンの障害は、適時の再灌流により制限され得ることを支持している。本発明の化合物は、前述の状態の処置に有益である。
【０１２６】
４．虚血性心疾患は、米国における罹患率及び死亡率の主な原因であり、毎年何百万人もの米国人を苦しめ、そのコストは３兆ドル／年を超えることが予測される。多数の薬理学的及び治療介入アプローチを開発して、修正可能なリスク因子の低減、改善された再血管新生方法、及び進行を止めるための治療を含む、虚血性心疾患の処置が改善され、及び／又はアテローム性動脈硬化症の退行が誘導される。アテローム性動脈硬化症は、線維性要素を含み、本明細書に記載される化合物は、心不全の発生における、予防及び処置、並びに治療介入に有用である。
【０１２７】
５．腎疾患．慢性腎機能障害は、最終的に急性腎不全を生じる進行性の変性異常であり、治療的介入として透析を、唯一の可能性のある治療法として腎移植をそれぞれ必要とする。腎機能障害の状態の発症は、虚血、糖尿病、根底にある心血管疾患、又は特定の化学療法剤、抗生物質、及び放射性造影剤に関連する腎毒性を含む。最末期の病態変化は、広範な線維形成、上皮萎縮、及び腎臓への炎症細胞の浸潤を含む。
【０１２８】
急性腎不全は、しばしば、糖尿病又は腎虚血を含む疾患の合併症、手技、例えば、半腎切除、又は疾患を処置するために投与された治療剤の副作用としての合併症である。広く処方される抗腫瘍薬であるｃｉｓ−ジアミンジクロロプラチナ（シスプラチン）は、例えば、腎臓毒性及び腎機能障害の高い出現率を、主に、障害された糸球体濾過を生じる尿細管障害の形で含む、副作用を有する。強力な免疫抑制化合物であるゲンタマイシン、アミノグリコシド抗生物質、又はサイクロスポリンＡの投与は、同様の腎臓毒性を引き起こす。これらの有効な薬物の重篤な副作用は、使用を制限する。腎機能を保護し、腎毒性薬の投与後の腎再生を増強する剤の開発は、多数の患者、特に、悪性腫瘍を有する者に実質的に有益なものであるであろうし、これにより、認可されるべきこれらの薬物の治療効果を最大にし得る。本発明の化合物は、前述の腎疾患の処置に有益である。
【０１２９】
６．肺（肺性）線維症．特発性肺性線維症（ＩＰＦ）は、慢性肺疾患の大部分を占め、１年当たり１００，０００のうち、１０．７症例の推定出現率を有し、予測死亡率５０〜７０％を伴う。ＩＰＦは、肺におけるコラーゲンの異常沈着により特徴付けられ、病因は未知である。病原性の後遺症の正確な結果は未知であるが、疾患の進行は、上皮損傷及び活性化、特徴的上皮下線維芽細胞／筋線維芽細胞病巣の形成、及び過剰な細胞外基質の蓄積に関与する。この病理学的過程の発症は、炎症応答に先行し、しばしば、マクロファージ及びリンパ球によって支配され、これは、走化性因子の局所放出、及び細胞表面接着分子のアップレギュレーションにより仲介される。肺損傷は、血漿タンパク質の間質及び肺胞腔への血管拡張及び漏出、並びに、凝固カスケードの活性化、及びフィブリンの蓄積を生じる。線維芽細胞は、この暫定的フィブリン基質に移動し、細胞外基質分子を合成する。非病原性状態において、過剰のフィブリンは、通常、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化において役割も果たすタンパク質である、プラスミンにより分解される。活性化ＭＭＰは、細胞外基質を分解し、フィブリン除去に関与し、これにより、肺胞腔のクリアランス、及び損傷組織の最終的な回復を生じる。しかしながら、病原性状態において、これらの過程は、肺の構造において進行性及び不可逆的変化を生じ、これにより、進行性の呼吸器の機能不全、及びほぼ例外なく最終的な結果を比較的短時間で生じる。線維症は、様々な肺異常の最終的な通常の経路であり、この前後関係において、肺線維症の診断は、異常な修復の複雑な過程の発生における進行した段階の認知を暗示する。多くの研究は、線維化応答、合成、及び分解を開始する炎症機序に焦点をあてる一方、細胞外基質は、疾患の中心的な現象を表す。それは、治療的介入の非常に攻撃的部分を表すこの過程である。
【０１３０】
ＩＰＦの経過は、進行性呼吸器機能不全により特徴付けられ、症状の発症から３〜８年以内の死を導く。間質性肺疾患、特に、特発性肺線維症の管理は、一般的に困難であり、予測不可能であり、満足のいくものではない。炎症を逆行させ、疾患の進行を低減し、停止し、生存を延ばすための抗炎症療法を用いる試みが行われてきた。コルチコステロイドは、最も頻繁に用いられる抗炎症薬であり、４０年より長い間、ＩＰＦの治療の主力であったが、このアプローチの有効性は立証されておらず、毒性は相当である。適合患者でのコルチコステロイド処置の異なる投薬量又は持続を比較した研究は存在しない。治療の有効性の解釈は、不均一な患者集団（通常の間質性肺炎、目的の有効な評価項目の欠如、及び「応答」の異なる基準以外の組織学的実体を有する患者を含む）を含むいくつかの要因により明確ではない。細胞毒性薬物、例えば、アザチオプリン、及びシクロホスホアミドはまた、低用量の経口コルチコステロイドと併用して用いられてきた。かかる処置の結果は、改善なしから、生存の有意な延長まで変動する。全体として、現在利用可能な肺線維症の処置は、準最適である。可能性のある新規治療は、肺性線維症の動物モデルの使用、及び炎症応答の細胞又は分子生物学の最近の進歩から明らかになる。かかる治療は、線維化応答中に変化したサイトカイン、オキシダント、及び成長因子の使用を含む。処置の新規戦略の使用にも関わらず、間質性肺疾患を有する患者の全体的予後は、定量可能な変化を有せず、集団の生存は、過去３０年間変化していない。インターフェロンγ（ＩＦＮ）は、いくつかの患者におけるＩＰＦの処置において有効であり得るが、その役割は、議論を生じる。文献によると、ＩＦＮ−γは、珪肺症の肺における末梢気道病変に関与し得ることが示された。他の文献により、ＩＦＮγが、ブレオマイシンにより誘導される肺性炎症、及び線維症を仲介することが示された。本発明の化合物は、他の線維性疾患のうち、前述の状態の処置に有益である。
【０１３１】
７．皮膚の線維症．全身性硬化症（ＳＳｃ）としても知られている強皮症は、皮膚、肺、及び他の器官における異常肥厚化及び瘢痕組織の形成（皮膚の線維症）により特徴付けられる、結合組織異常である。強皮症／ＳＳｃは、多くの身体システムに影響するが、第一に、皮膚の肥厚化及び拘縮により特徴付けられる。皮膚、肺、及び他の器官における過剰の細胞外基質（ＥＣＭ）タンパク質（主に、コラーゲン）蓄積は、全身性硬化症（ＳＳｃ）の特徴である。ＳＳｃに罹患する多くの患者はまた、肺機能の喪失を有する。強皮症／ＳＳｃは、米国において毎年、約４００，０００〜９００，０００人に影響を及ぼす。ＳＳｃの死亡率及び罹患率は、非常に高く、関連する器官の線維症の程度に直接関連する。研究によると、米国において強皮症／ＳＳｃに関与する総コストは、毎年１５億ドルに達する。この研究では、罹患率は、主要なコスト負担を表し、総コストの８２億ドル（５５％）に関連する。強皮症／ＳＳｃの既知の治療は存在せず、根底にある原因は未知のままであるが、自己免疫性成分を有することが原因である。
【０１３２】
典型的なアッセイ
前述の異常及び疾患に対する本発明の化合物の有効性、又は予防又は処置に有益である可能性は、故に、インビトロで評価された生化学的効果、及び培養細胞に対する効果から、疾患のインビボモデルまでの、種々の研究において示され得る（ここで、疾患の直接的な兆候が、観察され、計測され得るか、又は疾患の発症又は進行に関与すると確かめられた初期の構造的及び／又は機能的現象が生じている）。本発明の化合物の有利な効果は、多数の疾患及び異常について、種々のかかるアッセイ及びモデルで示されてきた。当業者は、本発明の化合物が抗線維活性を有するかどうかを、本明細書に記載されるガイダンスに従い、容易に決定することがえきる。
【０１３３】
肝疾患．肝星細胞における抗線維活性。本発明の化合物で処理した、血清により活性化された（活性化）ＬＸ２細胞（不死化ヒト肝星細胞株）は、コラーゲンＩｍＲＮＡ発現、並びに他の線維化マーカー遺伝子の発現の低減を示し、これは、有意な抗線維活性に関連する。肝疾患の評価項目。チオアセトアミド（ＴＡＡ）により誘導された肝線維症のラットモデル、及び線維症のラットの胆管結紮モデルは、機能及び組織学的検査：肉眼形態、質量、門脈圧、腹水の存在、酵素（ＡＳＴ、ＡＬＴ）、コラーゲン含有量、間質性線維症、及びα−平滑筋アクチン、及びＭＭＰ−２のパネルにおいて、本発明の化合物による改善を示す。
【０１３４】
腎機能不全に対する保護．臨床モデル：動脈閉塞。一過性片側腎動脈閉塞症のモデルにおいて、オスのＩＣＲマウスを麻酔し、左の腎動脈を、微小血管クランプで閉塞した。３０分後、クランプを取り除き、腎臓の再灌流を可能にする。再灌流の１０分後、非虚血性である反対側の腎臓を切り出す。動物を、屠殺の日まで、毎日、ビークル、又は本発明の化合物（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で処置した。虚血の１、４、及び７日後に測定された血清クレアチニン、ＢＵＮ、及び尿タンパク質レベルを用いて、損傷された腎臓の機能を保持する本発明の化合物の能力を決定した。より重篤な腎損傷を生成するために、動物を、４５分間の虚血の対象にする。ＨｇＣｌ２により誘導される腎損傷に対する保護。研究において、マウスに、高用量のＨｇＣｌ２（７ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を注射し、処置群に分ける。第１群の動物は、ビークル、又は本発明の化合物（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を毒物注射の日、その後、３日間毎日、投与され、４日目に安楽死させる。ＨｇＣｌ２注射に先立ち、２日目、及び４日目に採取した血液試料を、血清クレアチニンについて分析する。第２群において、ビークル、又は化合物での処置は、毒物注射の翌日（すなわち、２４時間遅延した処置）、及びその後６日まで毎日である。マウスを７日目に安楽死させる。ＨｇＣｌ２注射に先立ち、４日目、及び７日目に採取した血液試料を、血清クレアチニン及びＢＵＮについて分析する。有利な臨床活性を示す、血清クレアチニン、ＢＵＮ、及び尿細管壊死の発症を決定する。尿道閉塞に対する保護。尿管閉塞に続発する腎損傷に対する本発明の化合物の効果を、一過性の片側腎動脈閉塞症のマウスモデルで調べる。２週間の片側尿管閉塞の対象にしたマウスの腎臓を、化合物処置による損傷及び保護の組織学的証拠について調べる。フィブロネクチン、増殖性細胞核抗原、及びＴＵＮＥＬ（アポトーシスの評価）について、免疫組織学染色を行う。トリクロム染色も行い、間質性線維症の同定として、コラーゲン形成の低後を評価する。
【０１３５】
脳梗塞／脳卒中．脳組織における神経保護作用。ラットにおいて、２４時間の中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）により脳の梗塞を誘導する。試験化合物又はビークルを、ｉ．ｐ．により、２ｍｇ／ｋｇで、−２４、０、８時間に投与する。次に、脳の切片を、テトラゾリウム化合物（２，３，５−トリフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムクロライド、又はＴＴＣ）での染色により、細胞死について調べる。正常なラットの脳は、ＴＴＣの低減に起因して赤色の染色を示すが、死細胞を含有する領域は白色である。
【０１３６】
肺線維症．肺線維症に対する本発明の化合物の効果を評価するために、ブレオマイシンにより誘導される肺損傷の十分に確立されたマウスモデルを用いる。オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２０〜３０ｇ、ｎ＝１０／群）を、気管内投与を介して、ブレオマイシン（０．０６Ｕ／体重２０ｇ）又は食塩水で処置する。ブレオマイシンにより処置されたマウスを、２群に分ける。本発明の化合物又はビークルを、１２日又は２０日目に屠殺するまで、毎日投与する。次に、マウスの肺試料を分析のため回収する。組織を切片化し、改変マッソントリクロム染色で染色し、間質性線維症について分析する。アシュクロフトスケールを用いて、２人の組織病理学者により、独立してスコア化されたそれぞれの標本の数線維化スコア、及び線維化スコアとして考えられる個々のスコアの平均を得る。肺重量及びヒドロキシプロリン含有量も、線維症の程度を評価するための手段として計測する。
【０１３７】
強皮症．モデル（マウスにおいて、皮膚へのブレオマイシンの皮下注射を行う）を用いる。皮膚のヒドロキシプロリン、皮膚のコラーゲン、及び皮膚の厚さは、病理の程度の基準である。
【０１３８】
医薬上の使用及び処置方法
上で考察される通り、本明細書で記載される特定の化合物は、一般的に抗線維化剤としての活性を示す。より具体的には、本発明の化合物は、線維症を阻害する能力を示す。従って、特定の実施態様において、本発明の化合物は、多数の状態又は疾患（ここで、線維症の阻害剤が、治療上有用な役割、特に、抗線維化活性を有する）に有用である。
【０１３９】
特定の実施態様において、方法は、治療上有効量の化合物、又はその医薬的に許容される誘導体を、必要とする対象（ヒト、又は動物を含むが、これらに限定されない）に投与することを含む。本発明の化合物の恩恵を受けるため、投与される対象は、ヒトに加えて、家畜、ペット、動物園、及び愛玩動物を含む。
【０１４０】
上で考察される通り、本発明は、線維化過程の調節に有用な生物学的特性を有する化合物の使用方法を提供する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、治癒の促進のための傷の処置（創傷治癒は、細胞増殖、具体的には、血管細胞により促進され得る）、術後瘢痕化の低減、癒着形成（例えば、手術又は感染の結果に由来する）の低減、慢性心虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化、血管閉塞後、又は虚血組織又は器官への側副血管新生の発生又は増大、線維性疾患、線維症及び肝硬変を含む肝疾患、肺線維症、腎不全、腎線維症、脳梗塞（脳卒中）、膵炎、糖尿病、及び移植片又は移植された組織又は器官の血管新生に有用である。本発明の化合物が、有用であると判明し得る腎状態は、造影剤ネフロパシー、腎閉塞に続発する線維症、腎臓外傷及び移植の指標、慢性糖尿病及び／又は高血圧に続発する腎不全を含む。筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、及び筋ジストロフィーの処置における恩恵も、本発明に包含される。
【０１４１】
従って、上述の通り、本発明の別の態様において、抗線維活性に関連する異常の処置方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を、必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。特に目的の特定の実施態様において、本発明は、肝疾患、脳卒中、心筋梗塞、及び他の虚血性疾患又は線維性疾患の処置のために用いられる。目的の他の疾患は、強皮症、全身性硬化症、及び皮膚線維症を含む。別の態様において、アゴニストを用いて、移植用に同定された器官及び組織が保存され、ドナーに与えられ、回収された器官及び組織に灌流され、バスとして提供され、レシピエントに投与され得る。化合物及び組成物は、本発明の方法により、状態又は疾患の処置に有効な任意の投与量及び投与経路を用いて投与される（ここで、抗線維化剤は、治療上有用な役割を有する）ことは理解されるであろう。従って、本明細書で用いられる表現「有効量」は、線維症を調整し、治療効果を発揮するのに十分な量を指す。必要とされる正確な量は、種、年齢、対象の一般的な状態、感染の重症度、特定の治療剤、その投与方法及び／又は経路などに依存して、対象から対象で変動するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、容易な投与及び一定の投与量のため投薬形態で製剤化される。本明細書で用いられる表現「投薬形態」は、処置されるべき患者に適当な治療剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計１日用量は、担当医により、音による医療診断の範囲内で決定されることは理理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に特異的な治療上有効な用量は、処置される異常、及び異常の重症度、用いられる化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性、及び食事、用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排出率、処置の持続、用いられる特定の化合物と併用して、又は同時に用いられる薬物、及び医薬分野で周知の因子に依存するであろう。
【０１４２】
更に、所望の用量で適当な医薬的に許容される担体と一緒に製剤化された後、本発明の医薬組成物は、処置される疾患又は異常の重症度に依存して、ヒト及び他の動物に、経口、直腸、非経腸、嚢内、膣内、腹腔内、皮下、皮内、眼内、局所（粉剤、軟膏、又は点眼として）、口腔、経口又は点鼻スプレーとしてなどで投与され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物を、１日当たり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（非経腸投与用）、又は好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（経口投与用）の用量レベルで、１日１回又は複数回投与して、所望の治療効果が得られ得る。０．００１ｍｇ／ｋｇ未満の用量、又は５０ｍｇ／ｋｇより多い用量（例えば、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）が、対象に投与され得ることも理解されるであろう。特定の実施態様において、化合物は、経口又は非経腸投与される。
【０１４３】
更に、また、本発明の１種以上の化合物を含む医薬組成物は、本発明の化合物と同時投与が治療上有利である、他の化合物又は剤を含有してもよい。多くの医薬剤が、本発明の化合物も有用である疾患及び異常の処置において用いられるので、任意の剤が投与用に一緒に製剤化されてもよい。相乗作用の製剤はまた、本発明に包含され、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの他の化合物の併用は、単独で投与された場合よりも、より有益に作用する。本発明の化合物と治療上併用され得る医薬剤の非限定的な例としては、（かかる併用で処置される疾患又は状態の非限定的な例は括弧内に示される）：抗ウイルス剤及び抗線維化剤、例えば、インターフェロンα（Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎）、インターフェロンαとリバビリンの併用（Ｃ型肝炎）、ラミブジン（Ｂ型肝炎）、アデホビルピボキシル（Ｂ型肝炎）、インターフェロンγ（特発性肺線維症、肝線維症、及び他の器官における線維症）、抗凝固剤、例えば、ヘパリン、及びワーファリン（虚血性脳卒中）、抗血小板物質、例えば、アスピリン、チクロピジン、及びクロピドグレル（虚血性脳卒中）、再生に関与する他の成長因子、例えば、ＶＥＧＦ、及びＦＧＦ、これらの成長因子の模倣物、抗アポトーシス剤、及び運動性及び形態発生剤が挙げられる。
【０１４４】
処置キット
他の実施態様において、本発明は、本発明による方法を便宜的かつ有効に実施するためのキットに関する。一般的に、医薬パック又はキットは、本発明の医薬組成物の１種以上の有効成分と共に充填された１種以上の容器を含む。かかるキットは、固形経口形態、例えば、錠剤又はカプセル剤の送達に特に適している。かかるキットは、好ましくは、多数の単位用量を含み、意図する使用順に正しい位置に置かれた用量を有するカードも含み得る。所望なら、記憶補助は、例えば、数字、文字、又は他の印の形で、又は投薬量が投与され得る処置スケジュールの日を指定した折り込みカレンダーと共に、提供され得る。或いは、プラシーボ投与、又はカルシウム栄養補助剤を、医薬組成物の投与量と類似した形態、又は異なる形態のいずれかで含み、キット（ここで、投与量は、毎日摂取される）が提供され得る。かかる容器は、場合により関連し、薬品の製造、使用、又は販売を制御する政府機関により処方された形での通知であり得、この通知は、ヒト投与の製造、使用、又は販売機関による許可を反映している。
【０１４５】
均等物
以下の代表的な例は、本発明の説明を助けることが意図されており、本発明の範囲を制限することは意図されていないし、そのように解釈されるべきではない。事実、本明細書に示され、記載されるものに加え、本発明の種々の改変、及びその多くの更なる実施態様は、当業者にとって、以下の実施例、及び本明細書で引用される科学文献及び特許文献に対する参照を含むこれらの書類の全内容から明らかであろう。引用された参照の内容は、参照により本明細書に援用され、当該技術分野の状況の説明を助けることが、更に理解されるべきである。
【０１４６】
以下の実施例は、種々の実施態様の本発明及びその均等物の実施に適合し得る、重要な更なる情報、例、及びガイダンスを含む。
【実施例】
【０１４７】
本発明の化合物及びその調製は、更に、これらの化合物が調製され、又は用いられるいくつかのプロセスを説明する実施例により、理解され得る。しかしながら、これらの実施例は、本発明を制限しないことは理解されるであろう。既知でなく、更に開発されていない本発明のバリエーションは、本明細書に記載され、後述の請求の範囲に記載される本発明の範囲内にあることが考慮される。
【０１４８】
１）合成方法の一般的な説明：
実施者は、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、及び他の材料及び方法のガイダンスについて、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、記載される小分子化学の十分に確立された文献を有する。
【０１４９】
本明細書において引用される種々の参考文献は、本明細書に記載される本発明化合物、又は関連する中間体と類似する化合物の調製についての助けとなる背景の情報、並びに目的であるかかる化合物の製剤化、使用、及び投与の情報を提供する。
【０１５０】
更に、実施者は、種々の典型的な化合物及びその中間体に関する文献において提供される具体的なガイダンス及び例に向いている。
【０１５１】
本発明の化合物及びその調製は、これらの化合物が調製されるか、又は用いられるプロセスのいくつかを説明する実施例により、更に理解され得る。しかしながら、これらの実施例は、本発明を制限しないと理解されるであろう。現時点で既知、又は更に開発される、本発明のバリエーションは、本明細書及び後述の請求の範囲に記載される本発明の範囲内にあることは理理解されるであろう。
【０１５２】
本発明により、任意の利用可能な技術を用いて、本発明の化合物、又はそれを含む組成物が生成されるか、又は調製され得る。例えば、様々な溶液相合成方法、例えば、以下で詳細に考察されるものが、用いられてもよい。或いは、又は加えて、本発明の化合物は、様々な組み合わせ技術、平行合成、及び／又は当該技術分野で既知の固相合成方法のいずれかを用いて調製されてもよい。
【０１５３】
後述の通り、様々な本発明の化合物が、本明細書に記載される方法により合成され得ることは、理解されるであろう。これらの化合物の調製に用いられる出発材料及び試薬は、市販の供給源、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法により、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１，  “Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ｖｏｌｓ  １−１７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９１；  Ｒｏｄｄ  １９８９  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  ｖｏｌｓ．  １−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ｖｏｌｓ  １−４０，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９１；  Ｍａｒｃｈ  ２００１，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  ｅｄ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ；及びＬａｒｏｃｋ  １９９０，  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”，  ２ｎｄ  ｅｄ．  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓのような文献に記載される手法に従い調製される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる説明であり、これらのスキームに対する種々の改変が行われ得うること、及びその開示に関連する当業者に示唆されるであろう。
【０１５４】
本発明の出発材料、中間体、及び化合物は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、通常の技術を用いて単離され、精製されてもよい。これらは、物理定数及びスペクトルデータを含む、通常の方法を用いて特徴付けられてもよい。
【０１５５】
一般的な反応方法：
具体的に記載されない限り、反応混合物は、磁石で動かされる撹拌棒を用いて撹拌される。不活性な雰囲気は、乾燥アルゴン又は乾燥窒素のいずれかを指す。反応は、反応混合物の適当に処理された試料の薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）、又は高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）のいずれかにより、モニタリングされる。
【０１５６】
一般的な後処理方法：
具体的に記載されない限り、反応混合物は、室温以下まで冷却され、次に、必要であれば、水又は、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチされる。所望の生成物は、水と適当な水と混ざらない溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間で分配されることにより、抽出される。抽出物を含有する所望の生成物は、水、続いて、飽和塩水溶液により、適当に洗浄される。抽出物を含有する生成物が、残りのオキシダントを含有すると考えられる場合、抽出物は、上述の洗浄方法に先立ち、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中の１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄される。抽出物を含有する生成物が、残りのオキシダントを含有すると考えられる場合、抽出物は、上述の洗浄方法に先立ち、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄される（所望の生成物自体が酸性特徴を有する場合を除く）。抽出物を含有する生成物が、残りのオキシダントを含有すると考えられる場合、抽出物は、上述の洗浄方法に先立ち、１０％クエン酸水溶液で洗浄される（所望の生成物自体が塩基性特徴を有する場合を除く）。洗浄後、抽出物を含有する所望の生成物は、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、次に、濾過される。次に、粗生成物は、減圧下、適当な温度（一般的に４５℃未満）での回転蒸発による溶媒の除去により、単離される。
【０１５７】
一般的な精製方法：
具体的に記載されない限り、クロマトグラフィー精製は、単一の溶媒又は混合した溶媒を溶出液として用いた、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。溶出液を含有する、適当に精製された所望の生成物は、合せられ、減圧下で、適当な温度（一般的には、４５℃未満）で一定質量まで濃縮される。
【０１５８】
１）典型的な化合物の合成：
実施例１：（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
工程−１：ＡＣ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルオルトベンゾエート（３．４０ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、混合物を還流温度まで３時間温めた。反応混合物を蒸発させ、残りの残渣を、ジクロロメタン中の５％ＣＨ３ＯＨを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−メチル１−アセチル−３−（エトキシ（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを橙色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５９】
工程−２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル１−アセチル−３−（エトキシ（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２．６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（１．９４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、反応混合物を１１０℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をそのままＲＴまで冷却し、ピペリジン（３ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残りの残渣を、ジクロロメタン中の５％ＣＨ３ＯＨを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４１．１（ＭＨ＋）．
【０１６０】
実施例２：（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
工程−１：トルエン（５ｍＬ）中のメチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトベンゾエート（３５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を温め、８５℃で３時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残りの残渣を、ジクロロメタン中の５％アセトンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−メチル１−アセチル−３−（エトキシ（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６１】
工程−２：ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル１−アセチル−３−（エトキシ（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（２８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ピペリジン（０．２ｍＬ）を加え、１０分間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの残渣を、ジクロロメタン中の５％ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４１．３（ＭＨ＋）．
【０１６２】
実施例３：（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
工程−１：無水酢酸（４ｍｌ）中のメチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．９３６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルオルトベンゾエート（０．６３０ｇ、２．８０９８ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、混合物を３時間１１０℃で還流した。反応混合物を蒸発させ、残りの残渣自体を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１６３】
工程−２：ＤＭＦ（４ｍｌ）中の工程−１（０．１８ｇ）由来の生成物の撹拌溶液に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（０．１８０ｇ、０．６８６１ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、反応混合物を１１０℃で１時間温めた。反応混合物をＲＴまで冷却し、トリエチルアミン（１ｍｌ）と３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｚ）−メチル１−アセチル−３−（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５８３．４（ＭＨ＋）．
【０１６４】
工程−３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｚ）−メチル１−アセチル−３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（６ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４２ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間、室温で撹拌した。粗生成物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、（Ｚ）−メチル３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４１．３（ＭＨ）＋
【０１６５】
上述の方法に従うことにより、次の化合物も調製することができる：
（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（２−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；（Ｚ）−メチル３−（（（４−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；及び（Ｚ）−メチル３−（（（４−（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート。
【０１６６】
前述に挙げた例は、本発明の化合物への合成経路の例示に過ぎない。本発明の前述の化合物、組成物、及び方法は、本発明の態様の例示に過ぎず、限定するものではないが、以下の実施例により説明される。
【０１６７】
実施例４．本発明の化合物はＫＤＲ及びＰＤＧＦＲに対して効力がある
ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲ、及びＰＤＧＦ受容体ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβに対する本発明の化合物の効力を、インビトロスクリーニングにより評価した。本発明の化合物は、ＫＤＲをＩＣ５０＜１０μＭで、ＰＤＧＦＲβをＩＣ５０＜１０μＭで効果的に阻害する。ＫＤＲ及びＰＤＧＦＲβに対する典型的な化合物のＫｄ測定値は、それぞれＫｄ値＜５ｎＭ、及び＜１０ｎＭを示した。選択性を決定するために、典型的な化合物を、同一のアッセイ形式で＞４００の他のキナーゼに対する阻害活性について試験し、１００ｎＭでの典型的な化合物が、試験したキナーゼのうち＞９５％の＜５０％を示すことを見出した。
【０１６８】
実施例５．本発明の化合物はＫＤＲ及びＰＤＧＦＲシグナル伝達を阻害する
ＫＤＲ及びＰＤＧＦ受容体の阻害における本発明の化合物の細胞活性を評価するために、ヒト内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＶＥＧＦにより誘導されるＫＤＲリン酸化、及びヒト肝星細胞（ＨＳＣ）におけるＰＤＧＦにより誘導されるＰＤＧＦＲβリン酸化に対する活性を、ウエスタンブロット分析により評価した。試験化合物は、ＫＤＲ及びＰＤＧＦＲβのリン酸化を用量に依存して阻害した。これらの知見により、本発明の化合物をＫＤＲ及びＰＤＧＦＲβの細胞活性の阻害剤として確認した。
【０１６９】
実施例６．インビトロでの抗線維活性
本発明の化合物の抗線維効果を、ＰＤＧＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）で活性化したヒト肝星細胞において評価した。化合物をＰＤＧＦと同時に加え、コラーゲンを、（ＳｉｒＣＯＬアッセイを用いて）４日後に測定した。本発明の化合物は、ＰＤＧＦにより刺激されたコラーゲン産生を用量と逆に応答することを見出した。
【０１７０】
実施例７．ブレオマイシン−により誘導される強皮症／ＳＳｃモデルにおける化合物の治療効果
本発明の化合物のインビボ活性を、強皮症のモデルを用いてインビボで評価した。硫酸ブレオマイシン（Ｓｉｇｍａ）を、ＰＢＳ中に濃度１ｍｇ／ｍｌで溶解した。１００マイクロタイターのブレオマイシン溶液を、メスＣ５７ＢＬ／６マウス（〜１．５ｃｍ面積）の毛を刈った背中に、毎日８週間（１週間に５回）、２７ゲージ針で皮下注射した。１００マイクロタイターのＰＢＳを、同様に偽対照（ｎ＝６）に与えた。ブレオマイシン処置の３週間後、マウス（ｎ＝６）を皮膚線維症について組織学的に評価し、それは、偽食塩水群と比較して、有意に上昇していることが見出された。次に、マウスを無作為化し、ビークル（ｎ＝１２）又は１５０ｍｇ／Ｋｇ本発明の化合物（ｎ＝１２）で５週間経口で処置した。
【０１７１】
評価項目。マウスを屠殺し、組織重量の低減、ヒドロキシプロリン含有量に基づき、及び皮膚、肺、及び肝臓切片の組織学的及び免疫組織学的評価により、有効性を評価した。線維化スコアの定量及び組織学的評価全てを、処置群を知らない組織学者を盲検的に含む２人の観察者により行った。結果を平均±ＳＥＭとして表す。定量的免疫組織学的結果を、１又は２元ＡＮＯＶＡ、続いてフィッシャーＬＳＤ試験を用いた事後解析により比較した。ｐ＜０．０５である場合に、結果は有意であると考えられた。ブレオマイシンにより誘導される全身性硬化症マウスモデルにおいて、ＴＧＦβ１についての組織学的皮膚ＨＥ染色の顕微鏡写真、トリクロム染色、及び免疫組織学的染色を、皮膚線維化スコア、及び皮膚切片の皮膚肥厚測定値について定量的に評価した。結果は、本発明の化合物を用いた処置が、皮膚線維症をビークル群と比較して有意に低減することを示している。更に、肺重量及び肺ヒドロキシプロリンは、ビークル群と比較して試験化合物処置で有意に低減した。肺線維化タンパク質、αＳＭＡ、及びＴＧＦβ１染色も、ビークル群と比較して試験化合物処置で有意に低減した。又、肝ヒドロキシプロリン（コラーゲン）、及び線維化スコア（ＨＥ染色した肝臓切片由来）も、ビークル群と比較して化合物処置で有意に低減した。
【０１７２】
実施例８．化合物処置は強皮症／ＳＳｃのＴｓｋ１／＋マウスモデルにおいて皮膚線維症を低減する
Ｔｓｋ１／＋マウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。パイロット研究を、６週齢のメスＴｓｋ１／＋マウスで行った。これらのマウスを、ビークル又は本発明化合物（７５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）で３週間処置（ｎ＝６／各群）し、屠殺し、ＨＥ及びトリクロム染色を行い、線維化スコア、皮膚肥厚、及び皮膚中のコラーゲン蓄積を評価した。結果は、化合物処置が、ビークル群と比較して皮膚線維化スコア、皮膚肥厚、及び皮膚コラーゲンを有意に低減することを示す。
【０１７３】
実施例９．化合物処置は、ＴＧＦβマウスモデルにおいて肺線維症を低減する
ＴＧＦβ１導入遺伝子を肺特異的なデオキシサイクリンにより誘導可能なプロモーター下に含有するマウスに、デオキシサイクリン（飲料水中０．５ｍｇ／ｍｌ）を４週間投与した。肺線維症が確立された後、試験化合物を、１５０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）で４週間投与した。次に、マウスを屠殺し、上述の通り、肺線維症を決定した。試験化合物処置は、ビークル群と比較して、肺ヒドロキシプロリン及び及び線維症を有意に低減した。
【０１７４】
実施例１０．ラット慢性腎疾患における化合物の治療効果
成体オススプラーグドーリーラットを、左腎動脈の２又は３分岐の結紮、及び右腎の切除を介した５／６腎摘除術の対象にした。切除の３日後、血液試料を採取し、血清クレアチニン（ＳＣｒ）を測定した。ラットのＳＣｒは、十分かつ持続性の腎切除を示す０．８〜１．２ｍｇ／ｄＬであった（ラットのベースラインのＳＣｒは０．２ｍｇ／ｄＬである）。術後〜４週間の微量アルブミン尿を確認後、動物を、ビークル（ｎ＝１０）、又は８０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤの試験化合物（ｎ＝１０）に無作為化した。３週間の薬物処置後、ラットを屠殺した。屠殺に先立ち、尿（２４時間）の回収のため、ラットを代謝ケージに入れ、腎疾患の非侵襲性マーカーである微量アルブミン尿、及び尿のＴＧＦβ１に対する化合物の効果を決定した。試験化合物療法は、微量アルブミン尿（ｐ＜０．０１）、及び尿のＴＧＦβ１（ｐ＜０．０５）、並びに腎ヒドロキシプロリン（ＨＹＰ）含有量を有意に低減した。
【国際調査報告】
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