(57)【要約】  有効量の細胞障害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）分子を投与する段階を備える、Ｉ型糖尿病自己免疫進行の処置、予防、または遅延をおこなうための方法を、本明細書により提供。ＣＴＬＡ４分子は、ＣＴＬＡ４細胞外領域と免疫グロブリン（例えばアバタセプト）との融合タンパク質であってもよい。
2015522026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ細胞共刺激アンタゴニストと免疫グロブリン分子の一部分とを含む有効量の融合タンパク質組成物を投与する段階を備える、対象の糖尿病を処置する方法。
【請求項２】
前記Ｔ細胞共刺激アンタゴニストがＣＴＬＡ４の細胞外ドメイン、前記細胞外ドメインの有効フラグメント、または前記細胞外ドメインの免疫活性変異体を含む、請求項１の方法。
【請求項３】
前記Ｔ細胞共刺激アンタゴニストは、Ｂ細胞および抗原提示細胞（ＡＰＣ）のうちの少なくとも１つ上で発現されるＢ７抗原と結合する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物はアバタセプトを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物は薬学的に許容される塩として投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物は油性担体をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記油性担体は油中水型乳剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記油性担体は水中油型乳剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記油性担体はＩＦＡである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記油性担体はモンタナイドＩＳＡである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物は静脈注入によって投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物は約５０〜２００ｍｌの生理食塩水に含有されて静脈注入により投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物は約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまでの範囲の用量で投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物の前静脈注入は経時的に繰り返される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物の前記静脈注入は約１週から約２ヶ月の範囲の時間間隔を置いて少なくとも１回繰り返される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物は約２５０から２０００ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物は５００ｍｇの用量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
組成物は７５０ｍｇの用量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
組成物は１０００ｍｇの用量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
自己攻撃性Ｔ細胞の活性化の抑制における前記処置の有効性の指標として経時的に前記対象から採取された血液サンプル中のＣペプチド濃度を測定する段階を、さらに備える、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記自己攻撃性Ｔ細胞の活性化の抑制における前記組成物の前記有効性は、標準と比較した場合のＣペプチド産生の持続またはＣペプチド産生の減少の遅延として示される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記自己攻撃性Ｔ細胞の活性化の抑制における前記組成物の有効性は、標準と比較した場合の前記対象により改善されたHbA1cまたはインスリンの使用の減少によって示される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象のＣペプチド産生の減少は少なくとも6ヶ月遅延される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象のＣペプチド産生の減少は少なくとも９ヶ月遅延される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が白人である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象の糖尿病を処置する段階は、糖尿病のリスクがある対象で糖尿病の発症を予防することを含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象の糖尿病を処置する段階は、糖尿病のリスクがある対象で、少なくとも６ヶ月間、糖尿病の発症を遅延させる段階を有する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、自己免疫疾患の分野に、より具体的にはＩ型糖尿病の処置、予防、または進行の遅延に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）のもっとも一般的な病型は、インスリン分泌β細胞が自己免疫反応によって破壊される免疫介在性疾患である。インスリン分泌β細胞を特異的に標的とする免疫細胞を含んでいる膵島の進行性炎症性浸潤を伴う疾患の発症に関連したいくつかの遺伝的および環境的因子が存在する。この病状は、漠然とした期間（数ヶ月から数年）にわたって発症する。インスリンの発見がＴ１ＤＭの処置を可能にしたものの、現在のところ治癒されたことはない。Ｉ型糖尿病のもっとも一般的な病型は、インスリン産生β細胞が破壊される免疫介在性である。それでも、診断時に、大部分のペイシェントは、まだかなりの量のインスリンを産生する。残余β細胞機能の温存は、非常に望ましい。なぜなら、それが疾患の短期的および長期的合併症を減らし得るからである。
【０００３】
免疫調節薬または抗原に基づく処置によってＩ型糖尿病における自己免疫を抑制しようとして、いくつかの臨床試験が試みられている。中でも注目すべきは、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２０、およびＧＡＤ−６５抗原ワクチンの試験は刺激Ｃペプチドの分泌が見られたことから明らかなように、β細胞機能の温存においてかなりの有効性を示した。Ｔ細胞は、Ｉ型糖尿病に関連する自己免疫において中心的な役割を担う。
【０００４】
しかし、Ｉ型糖尿病のさらなる新しい治療法が求められている。そのような治療法は、自己免疫β細胞破壊を停止または遅延させることができるので、特にＩ型糖尿病と診断されてまもないペイシェントにおいて、β細胞機能およびＣペプチド分泌の温存をもたらす。
【発明の概要】
【０００５】
本発明のいくつか実施形態は、Ｔ細胞共刺激アンタゴニストと免疫グロブリン分子の一部分とを含む融合タンパク質組成物の有効量を投与することを備える、対象の糖尿病を処置する方法に関する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、Ｔ細胞共刺激アンタゴニストは、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメイン、細胞外ドメインの有効フラグメント、または細胞外ドメインの免疫活性変異体を含む。Ｔ細胞共刺激アンタゴニストは、Ｂ細胞または他の抗原提示細胞（ＡＰＣ）上で発現されるＢ７抗原と結合してもよい。さらに他の実施形態では、Ｂ７抗原は、Ｂ細胞上およびＡＰＣ上で発現される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、融合タンパク質はアバタセプトである。いくつかの実施形態において、組成物は油中水型乳剤（例えば、ＩＦＡまたはモンタミドＩＳＡ）などの油性担体をさらに含む。組成物は、経静脈注入によって、例えば、約５０〜２００ｍｌの生理的食塩水の中に、または、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、または、約２５０〜２０００ｍｇの範囲の用量で、または、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、もしくは１０００ｍｇの用量で投与されてもよい。
【０００８】
本明細書中に説明される方法は、自己攻撃性Ｔ細胞の活性化の抑制における処置の有効性の指標として、経時的に対象から採取された血液サンプル中のＣペプチド濃度を測定することを、さらに備えてもよい。いくつかの実施形態において、自己攻撃性Ｔ細胞の活性化の抑制における組成物の有効性は、標準と比較した場合のＣペプチド産生の持続もしくはＣペプチド産生の減少の遅延によって、または、標準と比較した場合のＨｂＡ１ｃの改善または上記対象によるインスリンの使用の減少によって示される。そのような測定は、例えば血液サンプルを分析することによって、生体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）でおこなうことができる。上記対象のＣペプチド産生の減少は、少なくとも３、６、９、１２、もしくは１８ヶ月、または２、３、４、もしくはそれ以上の年数にわたって、遅延してもよい。
【０００９】
いくつかの実施形態において、好ましいペイシェント集団を処置する。例えば、統計学的により大きな奏功率を有する集団から選択されるペイシェント、例えば白人ペイシェントを処置する。
【００１０】
本明細書により提供されるいくつかの実施形態は、Ｔ細胞共刺激アンタゴニストと免疫グロブリン分子の一部分とを含む融合タンパク質組成物の有効量を投与することを備える、糖尿病のリスクがある対象で糖尿病の発症を予防する方法を提供する。本明細書により提供されるいくつかの実施形態は、Ｔ細胞共刺激アンタゴニストと免疫グロブリン分子の一部分を含む融合タンパク質組成物の有効量を投与することによって糖尿病のリスクがある対象で、少なくとも３、６、９、１２、または１８ヶ月にわたって、あるいは、２、３、４、またはそれ以上の年数にわたって、糖尿病の発症を遅延させている方法を提供する。
【００１１】
これから明らかになるように、本実施形態のこれらの特徴および本実施形態の他の特徴が、本明細書中に述べられ、かつ説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
例示を目的として、以下の図面を参照しながら、様々な実施形態の詳細な説明を本明細書中、以下に提供する。当業者は、後述する図面が説明目的だけのためであると理解する。図面は、いかなる形であれ、出願人の教示の範囲を限定することを意図していない。
【００１３】
【図１】各処置群について経時的な刺激Ｃペプチド２−ｈ  ＡＵＣ平均の母平均である。推定値は、年齢、性別、Ｃペプチドのベースライン値、および処置割り当てを調整するＡＮＣＯＶＡモデルから得られる。  Ｙ軸は、ｌｏｇ（ｙ＋１）スケールで表す。  誤差棒は、９５％信頼区間（ＣＩ）を示す。  ＡＵＣ＝曲線下面積。
【００１４】
【図２】各処置群について経時的な刺激Ｃペプチド２−ｈ  ＡＵＣ平均の予測母平均である。推定値は、年齢、性別、Ｃペプチドのベースライン値、および処置割り当てを調整し、かつｌｏｇ（ｙ＋１）スケール上の直線として、時間に対する一定の効果を含む混合効果モデルの分析から得られる。  ＡＵＣ＝曲線下面積。
【００１５】
【図３】各処置群について、経時的に０．２ｎｍｏｌ／Ｌまたはそれ以上に保たれている２−ｈピークＣペプチドを有する参加者の比率である。
【００１６】
【図４Ａ】各処置群について、ＨｂＡ１ｃの経時的使用の母平均である。
【図４Ｂ】各処置群について、インスリンの経時的使用の母平均である。推定値は、年齢、性別、ＨｂＡ１ｃのベースライン値、および処置割り当てを調整するＡＮＣＯＶＡモデルから得られる。インスリン使用は、３ヶ月の間隔で、体重ｋｇあたりである。  誤差棒は、９５％ＣＩを示す。  ＨｂＡ１ｃは、糖化ヘモグロビンＡ１ｃである。
【００１７】
【図５】所定のベースライン因子のカテゴリーの範囲内での２年刺激ＣペプチドＡＵＣ平均に対する処置効果の比率（アプラセボ対アバタセプト）である。推定値は、年齢、性別、Ｃペプチドのベースライン値、指示分類係数、処置割り当て、および処置相互作用項を調整するＣペプチドのＡＮＣＯＶＡモデル化対数から得られる。処置効果の均一性検定は、ＤＲ３対立遺伝子の状態（ｐ＝０．０２５）および人種（ｐ＝０．０００３）で有意であった。ＡＵＣ＝曲線下面積  ＨｂＡ１ｃは、糖化ヘモグロビンＡ１ｃである。
【００１８】
当然のことながら、図面は単なる例示に過ぎず、図面に対する全ての参照は例示のみを目的したものであり、任意の方法により本明細書中で後述する実施形態の範囲を限定することを意図したものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ＣＴＬＡ４分子が対象でＩ型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）の処置、予防、または進行の遅延に用いられ得るという知見が得られている。
【００２０】
残余β細胞機能の温存（ピークＣペプチド≧０．２ｎｍｏｌ／Ｌにより判断）は、非常に望ましい。なぜなら、それによってその疾患の短期的および長期的合併症が減少し得るからである。免疫調節薬または抗原に基づく処置によってＩ型糖尿病における自己免疫を抑制しようとして、いくつかの臨床試験が行われている。中でも注目すべきは、刺激Ｃペプチドの分泌が見られたことから明らかなように、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２０、およびＧＡＤ−６５抗原ワクチンの試験が、β細胞機能の温存においてかなりの有効性を示したことである。Ｃペプチドは、インスリンとともに体内で生じるタンパク質である。健康な膵臓で、プレプロインスリンは、Ａ鎖、Ｃペプチド、Ｂ鎖、およびシグナル配列を伴って分泌される。シグナル配列が切り離されて、プロインスリンが残る。続いて、Ｃペプチドが切断されてＡ鎖およびＢ鎖が残り、インスリンを形成する。Ｃペプチドおよびインスリンは、等モル量で存在するので、インスリンの産生および膵臓β細胞の健康状態に関する非常に信頼性の高いマーカーである。
【００２１】
Ｔ細胞は、Ｉ型糖尿病に関連する自己免疫において中心的な役割を担う。完全に活性化されて自己攻撃的になるには、Ｔ細胞は少なくとも２つの重要なシグナルを必要とすると考えられている（Marelli-Berg FM, Okkenhaug K, Mirenda V. A Trends Immunol 2007; 28: 267-73）。第１のシグナルは、抗原提示細胞のＭＨＣ分子の溝にある抗原とＴ細胞受容体（ＴＣＲ）との間の相互作用である。最も重要な第２のシグナルは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のＣＤ８０およびＣＤ８６とＴ細胞上のＣＤ２８との間の相互作用である。この共刺激の第２のシグナルは細胞の完全な活性化に必要とされ、そのような活性化がない場合、Ｔ細胞は機能的にならない。  したがって、共刺激遮断は自己免疫と移植のための治療法として提唱された（Bluestone JA, St Clair EW, Turka LA. Immunity 2006; 24: 233-38）。
【００２２】
ＣＤ１５２としても知られている細胞障害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）は、免疫系の調節に関係するタンパク質である。自然に生じるＣＴＬＡ４は、米国特許第５，４３４，１３１号、第５，８４４，０９５号、および第５，８５１，７９５号で説明されている。天然ＣＴＬＡ４タンパク質は、ＣＴＬＡ４遺伝子によってコードされている。ＣＴＬＡ４は細胞表面タンパク質であり、Ｎ末端細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、およびＣ末端細胞質ドメインを有する。細胞外ドメインは、ＣＤ８０およびＣＤ８６などと標的抗原と結合、および／または、Ｔ細胞刺激に対する天然のナチュラルブレイクとして機能する。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４分子の細胞外ドメインは、＋１位のメチオニンで始まり、＋１２４位のアスパラギン酸で終わる。他の実施形態では、細胞外ドメインは−１位のアラニンで始まり、＋１２４位のアスパラギン酸で終わる。
【００２３】
ＣＴＬＡ４分子は、細胞障害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）細胞外ドメインから構成される分子である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインは、Ｂ細胞およびＡＰＣ上で発現するＢ７抗原などの少なくとも１つのＢ７（ＣＤ８０／８６）抗原を認識して結合するＣＴＬＡ４タンパク質の一部分から構成される。細胞外ドメインは、Ｂ７抗原を結合するＣＴＬＡ４のフラグメントまたは誘導体を含んでもよい。ＣＴＬＡ４細胞外ドメインは、ＣＤ８０（Ｂ７−１）および／またはＣＤ８６（Ｂ７−２）を認識して結合することもできる。細胞外ドメインは、ＣＤ８０および／またはＣＤ８６を結合するＣＴＬＡ４のフラグメントまたは誘導体を含んでもよい。
【００２４】
ＣＴＬＡ４分子は融合タンパク質であってもよい。ここで、融合タンパク質は、当該技術分野で周知の方法を用いて連結し合った１または複数のアミノ酸配列と、定義される。そのようにして連結したアミノ酸配列は、１つの融合タンパク質を形成する。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４分子は、免疫グロブリンの少なくとも一部分、例えば免疫グロブリンのＦｃ部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４分子は、単離および精製されたＣＴＬＡ４分子である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４分子は、免疫グロブリンの少なくとも一部分、例えば免疫グロブリンのＦｃ部分を含むタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４分子は、単離および精製されたＣＴＬＡ４分子である。
【００２６】
１つの好ましい実施形態において、ＣＴＬＡ４分子は、アバタセプトである。アバタセプトは、ヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）の修飾Ｆｃ（ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメイン）部分に結合されるヒトＣＴＬＡ−４の細胞外ドメインからなる可溶性融合タンパク質である。アバタセプトは、哺乳動物細胞発現系で組換えＤＮＡ技術によって生成される。アバタセプトのみかけの分子量は、９２キロダルトンである。
【００２７】
アバタセプトは、成人性関節リウマチおよび若年性特発性関節炎で用いるために開発され、中等度から重度の活動性関節リウマチの成人ペイシェントにおいて、徴候および症状の軽減、著明な臨床的反応の誘導、構造損傷進行の阻害、および身体機能の改善に適応される。
【００２８】
アバタセプトはブリストル・マイヤーズスクイブ社によって開発されて、例えば、米国特許第５，８５１，７９５号、米国特許第７，４５５，８３５号、米国特許出願公開第２００１１／３１１５２９号に開示されている。アバタセプト（商品名ＯＲＥＮＣＩＡ）は、単剤療法として用いてもよく、または、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト以外の病態修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と併用してもよい。アバタセプトは、中等度から重度の活動性多関節型若年性特発性関節炎を患う６歳およびそれ以上の歳の小児科ペイシェントで徴候および症状の軽減にも適応されている。アバタセプトは、単剤療法として使用してもよく、または、メトトレキサート（ＭＴＸ）と併用してもよい。アバタセプトは、選択的な共刺激調節因子であり、Ｔ細胞の共刺激を阻害するので、ＴＮＦアンタゴニストと同時投与されるべきではない。
【００２９】
アバタセプトは、ＣＤ８０およびＣＤ８６と選択的に結合することによって、ＣＤ２８との間の相互作用を阻害し、Ｔ細胞活性化を妨げる。それはナイーブＴ細胞活性化を抑制するので、幅広い免疫抑制の代わりに、特異的抗原に対するＴ細胞応答を選択的に阻害してもよい。エフェクターメモリーＴ細胞応答はＣＤ２８共刺激に対する依存性が低く、おそらく、共刺激遮断による抑制がより少ない(Lo DJ, Weaver TA, Stempora L, et al. Am J Transplant 2011; 11: 22-33)。
【００３０】
動物およびヒトの両方における研究は、共刺激の第２のシグナルが妨害されると自己免疫に対して有益な影響を及ぼすことを示した。アバタセプトによる共刺激遮断は、乾癬 (Abrams JR, Lebwohl MG, Guzzo CA, et al. J Clin Invest 1999; 103: 1243-52)およびに乾癬性関節炎(Mease P, Genovese MC, Gladstein G, et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 939-48)おいて臨床的有効性を有することが示されており、さらに、若年性リウマチ性関節炎(Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al  Lancet 2008; 372: 383-91）を含む関節リウマチの処置（Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1084-89)に承認される。さらに、共刺激遮断は同種移植拒絶の制御で有効だった（Vincenti F, Larsen C, Durrbach A. N Engl J Med 2005; 353: 770-81）。さらに、Ｌｅｎｓｃｈｏｗと共同研究者（Lenschow DJ, Ho SC, Sattar H, et al. J Exp Med 1995; 181: 1145-55）は、生後１０週齢前に投与された場合に、抗Ｂ７−２モノクローナル抗体とＣＴＬＡ４免疫グロブリン融合タンパク質との両方による共刺激阻害がＮＯＤマウスモデルで糖尿病を予防すること、を示した。
【００３１】
現在明らかにされていることは、ＣＴＬＡ−４組成物および具体的にはアバタセプトなどのＴ細胞共刺激アンタゴニストによる共刺激調節が自己攻撃性Ｔ細胞の生成を妨げ、Ｉ型糖尿病であると診断されて間もないペイシェントのＣペプチド分泌の温存をもたらす自己免疫β細胞破壊を停止または遅延させることである（Orban et al., Lancet 2011; 378 (9789): 412-9）。
【００３２】
このように、本明細書中に提供されるのは、ＣＴＬＡ４分子を投与することによって糖尿病の進行を処置、予防、または遅延させる方法である。本発明の方法は、糖尿病の発症を予防または遅延、すなわち残余β細胞塊の減失を予防または遅延することができ、より長い寛解期を提供するとともに、人生の後半で糖尿病関連合併症の発症を遅延させる。
【００３３】
Ｔ１ＤＭは、本明細書中に説明される方法によって処置されてもよい。この処置は、もはや少しのβ細胞機能もない対象とともに、残余β細胞機能を有する対象のためでもあり得る。上記処置は、移植または注射あるいは他のβ細胞置換治療法（胚または他の幹細胞療法または他の置換治療法と同様）を介して外因性β細胞が与えられた対象向けにも提案可能である。
【００３４】
Ｔ１ＤＭは、最初に、発現する糖尿病にかかりやすい対象を選択して、本明細書中に説明されるＣＴＬＡ４分子を投与することで、対象での予防が可能である。糖尿病にかかりやすい対象は、ＧＡＤ−６５自己抗体（ＧＡＡ）、ＩＣＡ−５１２自己抗体（ＩＣＡ−５１２ＡＡ）、または抗インスリン自己抗体（ＩＡＡ）うちの１または複数の発現によって、選択可能である。これらの自己抗体の各々は、自己免疫Ｉ型糖尿病への進行のリスクに関連している。ＧＡＤ−６５自己抗体（ＧＡＡ）、ＩＣＡ−５１２自己抗体（ＩＣＡ−５１２ＡＡ）、または抗インスリン自己抗体（ＩＡＡ）のうちの２つまたはそれ以上の発現は、自己免疫Ｉ型糖尿病への進行のリスクが高いことに関連している（Liping Yu et al., Diabetes August 2001 vol. 50 no. 8 1735-1740; Verge CF et al., Diabetes  45:926-933, 199;  Verge CF. et al, Diabetes 47:1857-1866, 1998; and Bingley PJ, et al., Diabetes 43:1304-1310, 1994）。
【００３５】
Ｔ１ＤＭの発症は、より長い期間にわたって対象がインスリンを必要としないように、本明細書中に説明される方法によって遅延させることが可能である。それに代わるものとして、またはそれに加えて、本方法は、既に糖尿病になった対象で「ハネムーン期」を延長することが可能である。ハネムーン期は、インスリンが膵臓によって分泌される期間であり、高血糖値を沈静化させ、インスリン注射および処置に対する応答によって、正常または正常に近い血糖値をもたらす。
【００３６】
本明細書中に説明されるＣＴＬＡ４分子は、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与してもよく、また、医薬組成物として投与してもよい。「薬学的に許容される担体」という用語は、所望される特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液媒体、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増稠剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤、およびその他を含む。Remington's Pharmaceutical-Sciences、第１６版、E.W.Martin （Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980）は、医薬組成物の処方およびその調製のための既知の技術に使用される様々な担体を開示している。例えば、何らかの望ましくない生体影響を生ずることによって、または、さもなければ、有害の方法で医薬組成物の任意の他の成分と相互作用することによって、任意の従来の搬送媒体が本明細書中に提供される化合物に適合しない場合を除き、その使用は、この発明の範囲内であると考えられる。  薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例として、限定されるものではないが、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）、澱粉類（例えば、トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉）、セルロースおよびその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤ワックス）、油類（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、グリコール類（例えば、プロピレングリコール）、エステル類（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、さらに、他の非毒性相溶性潤滑油（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられ、さらに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤もまた、配合者の判断によって、組成物に存在し得る。
【００３７】
薬学的に許容される担体を含む本明細書中に説明される化合物は、多種多様な投与の経路または様式を用いて、ペイシェントに送達され得る。適当な投与経路は、これに限定されるものではないが、吸入投与、経皮投与、経口投与、直腸投与、粘膜投与、腸内投与、および非経口投与が挙げられ、筋肉内注射、皮下注射、および静脈内注射が含まれる。
【００３８】
本明細書中に説明される組成物は、アジュバントとともに投与されてもよい。「アジュバント」という用語は、単独で投与される有意の活性がない化合物、別の治療薬の活性を増強し得る化合物であり得る。いくつかの実施形態では、アジュバントは緩緩衝液、抗菌保存剤、界面活性剤、抗酸化剤、持続性調整剤、防腐剤、増粘剤、および粘性改善剤からなる群から選択される。好ましい実施形態では、アジュバントはＩＦＡまたは他の油性アジュバントであり、重量比（ｗ／ｗ）で３０〜７０％の間、好ましくは４０〜６０％の間、より好ましくは４５〜５５％の間で存在する。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４とＩＦＡまたは他の油性アジュバントとは、約５０／５０の重量比で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は不純物（例えば、パイロジェン）を含まない。
【００３９】
経口投与用に、化合物は、ＣＴＬＡ４分子と当該技術分野で周知の１または複数の薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって、容易に処方することができる。そのような担体は、治療されるペイシェントによる経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして、本発明の化合物が処方されることを可能にする。経口用の医薬製剤を固体賦形剤として得ることができ、錠剤または糖衣錠核を得ることが望まれる場合、結果として生じた混合物を任意に粉砕し、適当な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工処理する。適当な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤、セルロース製剤、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を加えてもよい。
【００４０】
化合物は、例えばボーラス注射または持続注入などの注射による非経口投与用に処方してもよい。注射は、本発明の組成物を投与するための好ましい方法である。注射用の調製物は、単位剤形、例えば、添加防腐剤とともに、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてよい。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態であってもよく、さらに、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの配合剤を含有してもよく、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）を加えてもよい。このように、いくつかの実施形態において、組成物は油中水型乳剤であってもよい。他の実施形態において、組成物は水中油型乳剤であってもよい。そのような水中油型乳剤は放出プロフィールを制御して、そのようなエマルジョンから変化することなく潜在的に吸収され得る活性薬の徐放を提供する上で、特に有用であると考えられる。
【００４１】
非経口投与に適当な医薬製剤として、水溶性である活性化合物の水溶液が挙げられる。  さらに、活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として調製されてもよい。適当な親油性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加する物質を含んでよい。必要に応じて、懸濁液は、化合物の溶解度を高めて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする適当な安定剤または薬剤を含んでもよい。注射用に、本発明の薬剤は、水溶液として、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理学的適合性のある緩衝液として、処方されてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適当な媒体、例えば滅菌パイロジェンフリー水とともに構成するために粉末状であってもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４分子を含む組成物は、油性担体を含む。
【００４３】
油性担体は、治療薬と併用してヒトに投与に適した、少なくとも１０重量％の天然または合成の油を含む組成物である。好ましい実施形態では、担体は、少なくとも２０、３０、５０、７０、８０、９０、９５、９８、または９９重量％の油を含む。いくつかの実施形態では、油性担体は、７０、６０、５０、４０、３０、または２０重量％未満の油を含み得る。好ましい実施形態では、油は１０〜９５重量％、好ましくは２０〜９０％または３０〜７０重量％の油の範囲にある。油は、対象に対して投与された場合に該油に分散された物質が徐放されるように、選択されるものとする。適当な油として、鉱油（例えば、Ｄｒａｋｅｏｌ（登録商標）６ＶＲ軽油）、植物油、スクアレン、または流動パラフィンが挙げられる。いくつかの実施形態では、油性担体は複数のタイプの油を含むことができる。いくつかの実施形態では、油性担体は、免疫賦活剤（例えば、免疫賦活性グルカン）を含むことができる。しかし、油性担体が免疫賦活剤（例えば、免疫賦活性グルカン）、細菌成分（例えば、ミコバクテリア成分）を含まないことが、大いに好ましい。好ましい実施形態では、油性担体はミョウバン成分を含まない。
【００４４】
理論に縛られることを望むわけではないが、油性担体は、炎症性および防御免疫応答能力に関連している免疫適格細胞を刺激することによって、作用すると考えられている。  油性担体は、抗原媒体と徐放または長期抗原提示手段としても作用し得る。対象に注射されると、油性担体と抗原とから構成される組成物は、注射部位で抗原のデポを形成することで、抗原の分解を防ぐことができる。このデポから、抗原は系へゆっくりと放出され得るので、長期間にわたる抗原提示が提供されるとともに、全接触面積が拡大し、炎症細胞を引き寄せる。マクロファージは、取り込んだ物質の大部分を消化することができ、処理抗原を該マクロファージの表面に示すことができる。このデポから、抗原は系へゆっくりと放出され得るので、共刺激調節因子として作用するべく長期間にわたる抗原供給を提供する。
【００４５】
油性担体は、乳化剤または界面活性剤成分を任意に含む。油と物質（例えば、抗原製剤）との混合または分散を促進するように、乳化剤または界面活性剤（および乳化剤または界面活性剤の量）が選択される。油性担体は、界面活性剤または乳化剤を０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは５〜２０重量％含むことができる。乳化剤または界面活性剤の例として、アルラセルＡ、オレイン酸マンニド（例えば、モンタミド８０−モノオレイン酸マンニド）、無水マンニトール／オレイン酸エステル、ポリオキシエチレンまたはポリオキシプロピレンが挙げられる。
【００４６】
油性担体またはアジュバントは、一般的に、2つの成分、すなわち（１）油と（２）乳化剤または界面活性剤とからなり、水と混ぜ合わされている。適当な油および乳化剤は、当該技術分野で公知である。例えば、油は鉱油、植物油、スクアレン、または流動パラフィンであり得る。乳化剤または界面活性剤は、例えば、アルラセルＡオレイン酸マンニド、無水マンニトール／オレイン酸エステル、ポリオキシエチレン、またはポリオキシプロピレンであり得る。  典型的な油性アジュバントは、従来のＩＦＡ、モンタナイドＩＳＡアジュバントまたはハンターのタイターマックスアジュバントを含む。好ましい実施形態では、アジュバントは２０〜９５重量％、好ましくは３０〜９０重量％、より好ましくは４０〜７０重量％の油相と、０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは５〜２０重量％の界面活性剤または乳化剤とを含む。様々なタイプの油性アジュバントは、例えば、米国特許第５，８１４，３２１号、米国特許第６，２９９，８８４号、米国特許第６，２３５，２８２号、および米国特許第５，９７６，５３８号に記載されている。
【００４７】
ＩＦＡは、概して非代謝性油（例えば、鉱油）、水、および界面活性剤（例えば、アルラセルＡ）の混合物である。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）とは異なり、ＩＦＡは細菌成分（例えば、ミコバクテリウム）を含まない。ＩＦＡを用いて最初に集団ワクチン接種が大規模に行われたのは米軍関係者に対してであった（Davenport (1968) Ann Allergy 26:288-292; Beebe 他、(1972) Am J Epidemiol 95:337-346; Salk & Salk (1977) Science 195:834-847）。所見は、悪性腫瘍、アレルギー疾患、および膠原病に関しては基本的に陰性であったが、数人の男性の接種部位に嚢胞様の反応があったというエビデンスが存在した。追跡調査は、これらの有害事象が化合物の不適当な投与によること、すなわち、それが筋注の代わりに皮下注射によって投与されたことによることを示した。これらの実験から、ＩＦＡは一部の人々によってヒト目的に不適当であると考えられていたが、それは動物研究で広く使われているままだった。近年、より新しい形態のＩＦＡは、ＨＩＶ免疫療法または治療的ワクチン接種におけるヒト使用で安全であることが示された（Turner et al. (1994) AIDS 8:1429-1435; Trauger et al. (1995) J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 10 Supp2:S74-82; Trauger et al. (1994) J Infect Dis 169:1256-1264）。
【００４８】
モンタナイドＩＳＡアジュバント（Ｓｅｐｐｉｃ、フランスパリ市）は、異なる界面活性剤が非代謝性鉱油、代謝性油、またはこれら２種類の混合物と組み合わせられる一群の油／界面活性剤系アジュバントである。それらは、抗原水溶液エマルジョンとして使用するために調製される。モンタナイドＩＳＡ５０（ＩＳＡ＝不完全セピックアジュバント）用の界面活性剤は、オレイン酸マンニド（フロイントアジュバントに含まれる界面活性剤の主成分）である。モンタナイド群の界面活性剤は、フロイントアジュバントで用いられるアルラセルＡのいくつかのロットで見出されている過剰な炎症を引き起こし得る何らかの物質によるコンタミネーションを防ぐために、厳しい品質管理を受ける。アジュバントの種々のモンタナイドＩＳＡ群は、油中水型乳剤、水中油型乳剤、または水中油中水型乳剤として使われる。異なるアジュバントは、界面活性剤と油との組み合わせが豊富であることから、異なる水相／油相比率に適応する。
【００４９】
ハンターのタイターマックス（CytRx Corp., Norcross, Ga.）は、従来のフロイントアジュバントに用いられるものと類似の方法で油中水型乳剤として調製される油／界面活性剤系アジュバントである。しかし、それは代謝性油（スクアレン）と、良好なタンパク質抗原結合能およびアジュバント活性を持つ非イオン性界面活性剤とを使用する。アジュバント活性は、脾臓およびリンパ節の濾胞性樹状細胞を抗原が標的とするのを促すので、補体を活性化して補体成分を結合する界面活性剤の能力に、ある程度関連していると思われる。市販のアジュバントで用いられる界面活性剤は、ハンターによって開発されたポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとから構成されるいくつかの合成非イオン性ブロックコポリマーのうちの１つである（Hunter et al., 1991 Vaccine 9:250-256）。エマルジョンを安定させる共重合体被覆微粒子の利用は、２０％未満の油（注射されるアジュバントの総量を最小にする重要な因子）を有する安定なエマルジョンの形成を可能にする。
【００５０】
アジュバントは、抗原とともに用いられて、細胞媒介性免疫と防御アイソタイプ（マウスのＩｇＧ２ａと霊長類のＩｇＧ１）の抗体産生とを引き出し得る。異なるタイプのアジュバントは、類似の副作用（例えば注射部位での反応と発熱原性）を共有する。また、ヒトワクチンに一般に用いられるアジュバントであるミョウバンは、注射部位で顕著な肉芽腫性応答を生ずる（Allison & Byars (1991) Mol Immunol 28:279-284）。不完全フロイントアジュバントの作用様式は、特異的免疫応答と同様に非特異的免疫応答に関係する。ＩＦＡは、防御能のみならず炎症性に関連がある免疫適格細胞を刺激することによって、作用するように思われる。ＩＦＡも、抗原媒体と徐放または長期抗原提示手段として作用する。ペイシェントにＩＦＡと抗原化合物とを注射すると、それが注射部位に抗原のデポを形成して、抗原の分解を防ぐ。このデポから、抗原は系へゆっくりと放出され得るので、長期間にわたる抗原提示を提供するとともに、炎症細胞との全接触面積が拡大し、炎症細胞を引き寄せる。マクロファージは、取り込んだ物質の大部分を消化することができ、処理抗原を該マクロファージの表面に示すことができる。このデポから、抗原は系へゆっくりと放出され得るので、共刺激調節因子として作用するべく長期間にわたる抗原供給を提供する。
【００５１】
抗原免疫原性に対するＩＦＡの特異的増強効果は、体液性免疫（優先的な防御抗体産生；ヒトにおけるＩｇＧ１とマウスにおけるＩｇＧ２ａ）を高めること、特異的細胞性免疫（優先してＴｈ２タイプ）を誘発することである。具体的には、一例としてのＩＦＡのヒト組換え型インスリンＢ鎖は、ＮＯＤマウス膵島で、結果としてＴｈ２サイトカインパターンになる（Ramiya et al. (1996) J Autoimmun 9:349-356)。ＩＦＡは、動物モデルで糖尿病予防に試用されるアジュバントのなかでも独特な存在である。  Ｒａｍｉｙａおよび共同研究者（上掲）は、アジュバントとしてのミョウバンおよびＤＰＴの両方が使用抗原とは無関係な「非特異的」防御効果を有する一方で、ＩＦＡが動物の糖尿病予防に抗原特異的防御効果を示す唯一のものであると結論した。
【００５２】
ＩＦＡ、好ましくはヒト使用に承認されているＩＦＡ、例えばモンタナイド（例えば、モンタナイドＩＳＡ５１、Ｓｅｐｐｉｃ社、フランス）または同等の組成物）は、本明細書中に説明される方法およびワクチンに用いられる好ましいアジュバントである。モンタナイドＩＳＡ５１は、我々の動物において、および、我々のヒト研究で、全身性または有意な局所副作用を示さなかった。
【００５３】
経口投与用に、化合物は、活性化合物と当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって、容易に処方することができる。そのような担体は、治療されるペイシェントによる経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして、本発明の化合物が処方されることを可能にする。経口用の医薬製剤を固体賦形剤として得ることができ、錠剤または糖衣錠核を得ることが望まれる場合、結果として生じた混合物を任意に粉砕し、適当な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工処理する。適当な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤、セルロース製剤、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を加えてもよい。
【００５４】
化合物は、例えばボーラス注射または持続注入などの注射による非経口投与用に処方してもよい。注射（静脈または皮下）は、本発明の組成物を投与するための好ましい方法である。注射用の調製物は、単位剤形、例えば、添加防腐剤とともに、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてよい。組成物は、油性または水性媒体に含まれる懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態であってもよく、組成物は、配合剤（例えば懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤）を含有してもよく、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）を加えてもよい。
【００５５】
非経口投与に適当な医薬製剤として、水溶性である活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として調製されてもよい。適当な親油性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加する物質を含んでよい。必要に応じて、懸濁液は、化合物の溶解度を高めて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする適当な安定剤または薬剤を含んでもよい。注射用に、本発明の薬剤は、水溶液として、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理学的適合性のある緩衝液として、処方されてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適当な媒体、例えば滅菌パイロジェンフリー水とともに構成するために粉末状であってもよい。
【００５６】
対象に投与されるＣＴＬＡ４分子とインスリンβ−鎖との組み合わせの量は、対象の大きさおよび重さの両方と病勢悪化とに依存する。  本明細書中に説明される化合物に関して、治療有効量は、最初に、生体外アッセイから決定され得る。本発明の化合物には低い吸収と低い生物学的利用能がある可能性があるので、例えば、治療有効量は化合物またはその代謝産物の血中濃度または化合物またはその代謝産物の糞便濃縮法から決定されてもよい。当該技術分野で周知であることから、ヒト用の治療有効量は動物モデルからも決定され得る。治療有効量は、類似の薬理活性を示すことが知られている化合物に関するヒトデータからも、決定され得る。投与量は、既知の化合物と比較して、投与された化合物の相対的な効力に基づいて、調整され得る。
【００５７】
明細書中に説明される化合物を非経口投与する場合のペイシェント服用量は、典型的には約１ｍｇ／日から約１０，０００ｍｇ／日まで、より典型的には約１０ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日まで、最も典型的には約５０ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日までの範囲である。ペイシェント体重に関して述べる場合、典型的な投与量の範囲は、約０．０１から約１５０ｍｇ／ｋｇ／日まで、より典型的には約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／日まで、さらに、最も典型的には約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば５ｍｇ／ｋｇ／日または３ｍｇ／ｋｇ／日）までである。
【００５８】
ＣＴＬＡ４分子を１日１回用量で投与してもよく、または１日複数回投与してもよい。あるいは、その投与が１日１回未満であってもよい。投薬は、ある期間にわたって、例えば１ヶ月に１回または２８日ごとでもよい。いくつかの実施形態において、追加用量（例えば、ボーラス投薬）を処置の開始時に投与してもよい。いくつかの実施形態では、１回の用量には、ＣＴＬＡ４分子が近似的に５、１０、２０、３０、５０、１００ｍｇ／ｋｇ含まれている。
【００５９】
本明細書中に用いられる用語の定義は、化学および薬学分野において各用語について認められる現在最高水準の定義が包含されるものとする。必要に応じて、実例を示す。本明細書中に用いられる用語には、特定の例で別段の定めがない限り、個々に、または、より大きな群の一部として、この明細書全体を通して用いられるように、定義が適用される。
【００６０】
本明細書中に用いられるように、用語「投与すること」または「投与」は、意図した作用部位に化合物を直接または間接的に送達することについての全ての意味を包含することを意図している。
【００６１】
糖尿病の進行を遅延させるという文脈において本明細書中に用いられる文言である「進行を遅延」は、Ｉ型糖尿病の臨床発症後に、機能的な残余β細胞塊の減失が遅れることを意味する。Ｔ１ＤＭの進行の遅延は、例えばＣペプチド産生を測定することで、判断され得る。
【００６２】
「薬学的に許容される」という文言は、哺乳類（例えば、ヒト）などの動物に投与された場合に生理学的に許容されて、概してアレルギーまたは類似の有害反応、例えば異常行進、めまい感、その他を生ずることがない添加剤または組成物のことを指す。  「薬学的に許容される担体」という用語は、所望される特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液媒体、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増稠剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤、およびその他を含む。RemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A. R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.)は、医薬組成物の処方に用いられる様々な担体とその調製のための既知の技術とを開示している。任意の従来の搬送媒体の使用は、例えば、何らかの望ましくない生体影響を生ずることにより、または、さもなければ有害の方法で医薬組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、それが本明細書中に提供される化合物に適合しない場合を除き、この発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例として、限定されるものではないが、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類;トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉などの澱粉類;セルロースとその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース;トラガント末;モルト;ゼラチン;タルクが挙げられる。カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤;油（例えば落花生油、綿実油）;サフラワー油、ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油およびダイズ油;プロピレングリコールなどのグリコール類;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、ならびにリン酸緩衝液、さらに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性相溶性潤滑油、さらに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤もまた、配合者の判断によって、組成物に存在し得る。
【００６３】
用語「医薬組成物」は、他の薬剤（例えば担体および／または賦形剤）を伴う本明細書中に説明される組成物またはその薬学的に許容される塩類を指す。好ましくは、医薬組成物は、少なくとも９５％の純度または９８％純度または９９％純度、またはそれ以上で存在する有効成分（active agent）を有する。
【００６４】
本明細書中に用いられる用語「対象」は、糖尿病、糖尿病前症、または糖尿病の素因を有するヒトまたは他の動物である。したがって、いくつかの実施形態では、対象は、本明細書中に提供される治療処置を必要とする。好ましいペイシェントは、哺乳類である。ペイシェントの例としては、限定されるものではないが、ヒト、ウマ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ブタ、ヤギ、およびヒツジが挙げられる。いくつかの実施形態では、「対象」は、概して、糖尿病を有しているヒト患者である。いくつかの実施形態では、「対象」は、２００、１００または５０日以内にＴ１ＤＭと診断されたヒト患者である。いくつかの実施形態では、「対象」は、糖尿病と診断されてまもないが、まだ残余β細胞機能があるヒト患者である。そのようないくつかの実施形態では、残余β細胞機能は検出可能であるか、または、完全に機能している膵臓の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、もしくはそれ以上である。
【００６５】
用語「治療有効量」は、胞培養、組織系、動物、またはヒトにおいて所望の生物学的または医学的応答（例えば、所望の治療結果）を達成するべく、投与量で、かつ必要な期間にわたって、有効な量を指す。組成物の治療有効量は、個人の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに、個人における所望の応答を誘発するＣＴＬＡ４分子の能力などの因子によって、変化する場合がある。治療有効量は、薬物のあらゆる中毒性または有害な作用よりも治療的に有益な効果が上回るものでもある。いくつかの実施形態では、応答としては、処置されている疾患、状態、または障害の１または複数の症状の発症の軽減および／または遅延が挙げられる。
【００６６】
本明細書中に用いられる用語「処置」または「処置している」は、対象に対する治療薬の適用もしくは投与として、または、糖尿病、疾患の症状もしくは疾患に関する素因を有する対象からの単離組織もしくは細胞株に対する治療薬の適用もしくは投与として定義される。処置は、疾患の発症を予防し、進行を遅らせたり、後退させたり、あるいはさもなければ、疾患、疾患の症状、または疾患に関する素因の改善、向上、または影響を及ぼすことを包含するように、意図されている。例えば、本明細書中に説明される組成物による対象、例えばヒト対象の処置は、自己免疫疾患の進行、例えば、Ｉ型糖尿病の臨床発症の前、その間、またはその後の対象の膵臓β細胞に対する反応を遅らせたり、改善したり、または止めたりすることができる。
【００６７】
用語「約」または「近似的に」は、当業者によって決定される特定の値に関する許容誤差範囲内にあることを意味しており、それは、どのようにして値が測定または決定されたか、例えば、測定系の限界または特定の目的に必要とされる精度に、部分的には依存する。例えば、当該技術分野における慣例にしたがって、標準偏差１または２の範囲内であることを意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の最大で２０％まで、好ましくは最大で１０％まで、より好ましくは最大で５％までの範囲を意味し得る。特定の値が本出願および特許請求の範囲に記載されている場合、特に明記しない限り、特定の値の許容誤差範囲内であることを意味する用語「約」が想定されるものとする。
【００６８】
本明細書中および添付の特許請求の範囲中に用いられるように、英語の"a" 、"an" 、および"the"に相当する単数表現は、その内容について別段のはっきりした指示がない限り、複数の指示対象を含む。このように、例えば、「分子」への言及は、そのような分子を１または複数含み、また「樹脂」は、そのような樹脂を１または複数種類含む。さらに、「方法」への言及は、本明細書中に説明される方法に変更または置き換え可能な当業者に公知の、同等のステップおよび方法に対する言及を含む。上記の説明は、例および種々の実施形態の具体的な詳細を提供する一方で、それは説明した実施形態のいくつかの特徴および／または機能が、説明した実施形態の範囲から逸脱することなく変更を認めることはいうまでもない。上記説明は、本発明を例示することを意図され、その範囲は、添付の特許請求の範囲の文言によってのみ限定される。
実施例
【００６９】
出願人の教示の態様は、以下の実施例に照らして理解可能であり、該実施例は、いかなる形であれ、本出願人の教示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１−研究設計と患者
【００７０】
本研究のために、過去１００日以内にＩ型糖尿病と診断された患者（年齢６〜４５歳）を並行して検査した。患者の本研究参加資格は、該患者が少なくとも１つの糖尿病関連自己抗体（微量検定インスリン抗体［インスリン療法の継続が７日未満である場合］グルタミン酸脱炭酸酵素６５［ＧＡＤ−６５］抗体、膵島細胞抗原５１２［ＩＣＡ−５１２］抗体、または膵島細胞自己抗体）を有するとともに、糖尿病と診断されてから少なくとも２１日後かつランダム化の３７日以内に、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）実施中に測定された刺激Ｃペプチド濃度が０．２ｎｍｏｌ／Ｌまたはそれ以上であった場合とした。
【００７１】
血液サンプルがＢ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶに対する血清抗体が陽性であると判断された人々は参加させなかった。サンプルを、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）についても検査した。スクリーニング時に活性ＥＢＶ感染のエビデンスがあった人を不適格とした。ランダム化の後、活性ＥＢＶ感染の徴候を示した参加者に対して、消散されるまで、さらなる試験薬の投与を行わなかった。
【００７２】
二重盲検プロトコルを用いて、アバタセプトまたはプラセボで実験的処置を受けるべく、２：１の比率（参加拠点によって層化）で、患者をランダムに割り当てられた。表１は、参加者の基準人口統計学的および研究室的特性を提供する。
【表１】
2015522026.tif 000003
【００７３】
データは、ｎ（％）、平均（ＳＤ）または中央値（範囲）である。ＡＵＣ＝曲線下面積  ＨｂＡ１ｃは、糖化ヘモグロビンＡ１ｃである。
【００７４】
＊示された変数のデータが欠けている参加者を除外（不明数：人種、１；ＨｂＡ１ｃ、２；インスリン使用、１；ＨＬＡ対立遺伝子の状態、４）。†蛍光抗体法による検査が実施されていない患者１６人の膵島細胞自己抗体（カウントが陰性であるとみなす）。‡アバタセプト群の範囲５１〜１０８およびプラセボ群の範囲３８〜１０７。
実施例２−手順
【００７５】
アバタセプト（オレンシア、ブリストル・マイヤーズスクイブ社、米国ニュージャージー州プリンストン市）を、０．９％塩化ナトリウム注入液１００ｍＬ中１０ｍｇ／ｋｇ（１回の投薬あたり最大１０００ｍｇ）の用量で３０分間静脈注入することにより、１日目、１４日目、および２８日目、さらにその後２８日ごとに投与し、７００日目に最終の投薬とした（総投薬回数２７）。通常の生理食塩溶液の注入液を、プラセボとして用いた。患者は、いかなる前投薬も受けなかった。
【００７６】
すべての患者は、集中糖尿病管理を受けた。  目的は、米国糖尿病協会によって推奨されるように、集中的血糖管理を成し遂げることであった（American Diabetes Association. Diabetes Care 2011; 33 (suppl 1): S11-61）。患者は、インスリン頻回注射またはインスリンポンプを使用した。頻繁な日常的血糖モニタリングによって、血糖モニタリングをおこなった。血糖管理に影響を及ぼす非インスリン医薬の使用を認めなかった。
【００７７】
血液サンプルを中心的に分析した。Ｃペプチド濃度を、二部位酵素免疫測定装置（トーソー・バイオサイエンス社、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ市）により、凍結血漿から測定した。  糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）を、イオン交換高速液体クロマトグラフィ（Ｖａｒｉａｎｔ  ＩＩ、バイオラッド・ダイアクソスティック社、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ）で測定した。各アッセイの信頼度係数は、分割二重反復サンプル（split duplicate samples）から０．９９を上回った。生化学的自己抗体（微量検定インスリン抗体、ＧＡＤ−６５抗体、ＩＣＡ−５１２抗体）を放射免疫結合アッセイで測定し、膵島細胞自己抗体（ＩＣＡ）を間接蛍光抗体法で測定した。ルーチンの化学検査を実施した（ロッシュ・ダイアグノスティックス社［米国インディアナ州インディアナポリス］のＨｉｔａｃｈｉ  ９１７  Ａｎａｌｙｚｅｒおよび試薬）。ＨＬＡクラスＩＩ対立遺伝子を、ＰＣＲ増幅および配列特異的雑種形成で測定した。β細胞機能を、刺激Ｃペプチドの分泌によって評価した。本研究の事前に明示された主要転帰を、２４ヶ月の来診時に実施された４−ｈ  ＭＭＴＴ２の最初の２時間にわたる刺激Ｃペプチド応答の曲線下面積（ＡＵＣ）の対照とした。４−ｈ  ＭＭＴＴを、ベースラインの時点および２４ヶ月の時点に実施した。２−ｈ  ＭＭＴＴを、３、６、１２、および１８ヶ月の時点に得た。２年間の来診ＭＭＴＴを完了した患者を主要項目評価に含んだ。２年間の処置期間完了後、参加者は２年間の追跡調査期間(検討は二重盲検のまま）に入り、６ヶ月ごとにＭＭＴＴを含む安全性および有効性の評価を続けた。事前特定された二次転帰には、経時的なＣペプチドの傾き、０．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満へピークＣペプチドが減失する発生率における群間の差、経時的なＨｂＡ１ｃおよびインスリン投与量の差ならびに安全性が含まれた。事前特定されたサブグループ因子は、年齢、性別、人種、ベースラインＣペプチド、ベースラインインスリン使用、ベースラインＨｂＡ１ｃ、およびＨＬＡ型を含んだ。
実施例３−統計分析
【００７８】
Ｓｐｏｔｆｉｒｅ  Ｓ＋  ８．１（統計解析ソフトウェア）を、すべての分析に用いた。８５％検定力を提供してプラセボ群に対して幾何平均Ｃペプチドの５０％増加を検出するべく、標本の大きさを参加者１０８人と計画した。この際、追跡調査に対する１０％の減失と処置群ｖｓ対照群に対する２：１の割り当てとによる０．０５水準（片側）での検定（変換スケールで推定平均値０．２４８とＳＤ０．１７９に基づく）を用いた。すべての分析は、既知の測定で事前特定されたＩｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔコホートに基づいた。欠測値は、ランダムに失われていると想定した。試験の設計が片側仮説検定に基づいたにもかかわらず、主要および副次的エンドポイントのｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ処置比較と関連したｐ値は両側性である。オブライエン-フレミング境界線によるＬａｎとＤｅＭｅｔｓの方法に基づいて、一度、エンドポイント処置効果の中間解析を実施し、データおよび安全モニタリング委員会に報告した（Lan KKG、DeMets DL。Biometrika 1983; 70：659-63) 。Ｃペプチド平均ＡＵＣ、ＨｂＡ１ｃ、および総１日インスリン投与量に関する事前特定された分析法は、年齢、性別、従属変数のベースライン値、および処置割り当てを調整する共分散分析モデルであった。各処置群の推定平均および関連９５％信頼区間（ＣＩ）を、他の共変量の平均で確立した。処置効果に関連した有意水準を、ウォールド検定（適したモデルから）から得た。ｌｏｇ（ＸＣ−Ｐｅｐ＋１）の正規化変換を、ＣペプチドＡＵＣ平均について事前特定し、残余の正常なプロットはそれが十分なことを示唆した。Ｃペプチド平均ＡＵＣは、２−ｈ間隔で割ったＡＵＣ（すなわち、ＡＵＣ／１２０）に等しい。ＡＵＣの計算は、ＭＭＴＴの過程でＣペプチドの指定時刻測定から台形法を用いておこなった。第１の刺激ピークＣペプチドが０．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満（それを上回る値は合併症リスクの減少に関連）になる時間を、標準生存方法（standard survival method）（Ｃｏｘモデルおよびカプランマイヤー法）で分析した。有害事象等級を、ウィルコクソン順位和検定で分析した(Agresti A. Categorical data analysis. New York, NY, USA: John Wiley and Sons, 1990)。6から24ヶ月のＣペプチド平均ＡＵＣの平均変化率を、年齢、性別、ベースラインＣペプチド平均ＡＵＣ、および処置割り当てに合わせて調整されるランダム切片および傾きの両方を有する混合効果モデルで推定した。最初の適合度は、処置と時間との一定の相互作用効果が含まれるが、ゼロ以外であることの何らかの統計的証拠が欠如していることから、それを取り除いた。全ての時間にわたる処置効果を評価するために、我々は、構成なしで時間を定義して、かつ６ヶ月間隔までにグループ化された差で、類似の混合モデルをデータに合わせた。
実施例４−結果
【００７９】
本研究で登録される患者１１２人のうち、７７人がアバタセプトによる実験的処置を受けられるように、ランダムに割り当て、３５人をプラセボが受けられるように割り当てた。表１は、２つの群のベースライン特性をまとめたものである。唯一注目すべきアンバランスは、アバタセプト群よりもプラセボ群において男性の比率が高く、また平均ＨｂＡ１ｃがプラセボ群でより高かった。  処置群により投与された実際の注入数を、ウィルコクソン順位和検定を使用して比較した。有意差は、検出されなかった（ｐ＝０．６１）。全体として、３０２４の可能な注入のうちの２５１４（８３％）を投与し、投与されていない多くは、パープロトコルであった（例えば、患者はＥＢＶ感染を発症または妊娠した）。７３８の予想ＭＭＴＴのうちの６８９（９３％）が実施された。２年間の一義的分析において、アバタセプトに割り当てられる参加者の幾何平均刺激Ｃペプチド２−ｈ  ＡＵＣは、０．３７５ｎｍｏｌ／Ｌ（９５％ＣＩ  ０．２９０〜０．４６５）であり、それに対して、プラセボに割り当てられたものでは、０．２６６ｎｍｏｌ／Ｌの（０．１７１〜０．３６８）であった。２年間での調整母集団Ｃペプチド平均２−ｈ  ＡＵＣは、アバタセプト群では０．３７８ｎｍｏｌ／Ｌであり、プラセボ群では０．２３８ｎｍｏｌ／Ｌであった。このように、２年間でのＣペプチドＡＵＣは、アバタセプト（ｐ＝０．００２９）よりも５９％（９５％ＣＩ  ６．１〜１１２）高かった。ベースラインＨｂＡ１ｃが共変量として加えられた場合、結果は不変かつ有意（ｐ＝０．００２８）のままであった。ベースラインから２年の評価（主要エンドポイント）までＣペプチド濃度の差に対処するために、３、６、１２、および１８ヶ月間のＣペプチド結果を、別々にモデル化した。
【００８０】
図１は、２年を上回る調整母集団Ｃペプチド平均２−ｈ  ＡＵＣを示す。アバタセプトを投与された患者は、プラセボに割り当てられた患者よりも、６、１２、および１８ヶ月での平均ＡＵＣが有意に高く、集計のすべての時点にわたっていた（ｐ＝０．００２２）。Ｃペプチド減少の遅延に対する処置効果を算出するために、我々は経時的に処置群によって平均ＣペプチドＡＵＣの予測母平均を算出した（図２）。直線は、６、１２、１８、および２４ヶ月時にＭＭＴＴからの利用可能なデータすべてを用いて、混合線形モデルのあてはめに基づいている。傾きと処置との間の相互作用項の適合における改善を試験したところ（すなわち、２種類の処置群が異なるＣペプチド崩壊速度を有したという証拠を試験）、この結果は有意でなかった（ｐ＝０．８５）。したがって、同一の傾きを仮定しているより単純なモデルを用いた。さらに、図２はこれらの結果を示す。したがって、プラセボ群の平均における推定遅延時間と同じレベルまで落ちるアバタセプト群の平均における推定遅延時間は、９．６ヶ月（９５％ＣＩ  ３．４７〜１５．６）であった。２４ヶ月の評価によって、アバタセプト群の患者（３２％）は、プラセボ群の患者１５人（４３％）と比較して、０．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満のＡＵＣピーク刺激Ｃペプチドを有した（図３）。  ０．２ｎｍｏｌ／Ｌを下回るピークのＣペプチドの調整された相対的な（プラセボ群に対するアバタセプト）リスクは、０．４３３（９５％ＣＩ  ０．２１８〜０．８６１）であった。追跡調査の２４ヶ月の間に、アバタセプト群はプラセボ群よりも、低い補正平均ＨｂＡ１ｃ（図４Ａ）を有した（集計内のすべての時点で、ｐ＝０．００２）。しかし、ＨｂＡ１ｃはベースラインよりも低かった。それにもかかわらず、ベースラインの差の補正後さえ、２４ヶ月に関する処置群差は、残存する（ｐ＝０．００７１）。試験終了時、アバタセプトの患者３４人（４７％）は、プラセボの８人（２６％）と比較して、ＨｂＡ１ｃが７％未満であった。すべての患者の８６％が１８歳未満であったので、これは特に注目に値する。この群では、このＨｂＡ１ｃは、年齢別ＡＤＡがＨｂＡ１ｃを目標とするということである。アバタセプト群の参加者は本研究の間、いくつかの時点（６ヶ月および１２ヶ月）でインスリン投与量が少なかった。しかし、２４ヶ月では、２つの群のインスリン投与量は類似していた（図４Ｂ、２４ヶ月目でｐ＝ＮＳ、しかし、より早い時点での差を理由として、集計内の全ての時点に関してｐ＝０．０４０）
【００８１】
図５は、年齢、性別、人種、ベースラインＣペプチド、ベースラインインスリン使用、ベースラインＨｂＡ１ｃ、およびＨＬＡ型に対する処置効果の均一性検定の結果を示す。白人でない参加者におけるアバタセプトの明らかな有害作用は、仮説を立てることになるかもしれない。しかし、群の大きさは小さかった。
【００８２】
表２および表３は、安全性と有害事象をまとめたものである。アバタセプトは忍容性が高かった。注入関連の有害事象は低頻度（患者２７人が関与する２５１４回の注入のうち４７回［２％］）で生じ、臨床的に有意ではなかった。これらのうち、アバタセプトの患者７７人のうちの１７人（２２％）に３６の反応が生じ、１１の反応がプラセボの患者３５人のうちの６人（１７％）に生じた（フィッシャーの正確検定による参加者の比率についてｐ＝０．６２）。全体の有害事象率（検査室異常を含む）は、２群間の差が無く低かった。具体的には、感染（ＥＢＶを含む）の増加は無く、または好中球減少症の増加は無かった（生じたのはアバタセプトの患者７人［９％］、プラセボの５人［１４％］）。有害事象として報告される７例の低血糖があった。そして、そのうちの２つは重篤な低血糖（各群に１例）であった。表２は、有害作用の最悪等級による患者数を示す。
【表２】
2015522026.tif 000004
【００８３】
データは、ｎ（％）である。処置群による最悪等級は、ウィルコクソン順位和検定と統計学的に異ならなかった。＊事故死（研究に無関係）。表３は、事象の型と有害事象別の患者とを示す。
【表３】
2015522026.tif 000005
【００８４】
データは、ｎまたはｎ（％）である。処置群による有害作用カテゴリーは、片側（アバタセプト群ではより高い頻度の代替例）フィッシャーの正確検定で試験した。全身症状だけは、有意だった（ｐ＝０．０４９）。＊事故死（研究に無関係）。†低血糖以外。
実施例５−考察
【００８５】
結果は、アバタセプトによる２年を上回る共刺激調節は、９．６ヶ月までの発症間もないＩ型糖尿病のβ細胞機能の減少を遅らせることを、示している。初期の有益な効果は、疾患経過がおそらく数年間進行中だった場合であっても、Ｔ細胞活性化が依然としてＩ型糖尿病の臨床診断の前後に生ずることが示唆される。しかし、２４ヶ月にわたるアバタセプトの連続投与にもかかわらず、６ヶ月から２４ヶ月までの時間間隔を含んだ混合モデルの結果に基づいて、アバタセプト群のβ細胞機能の低下はプラセボ群のそれに匹敵する。β細胞機能におけるこの後続減少は、我々に疾患の臨床経過が進行するにつれて、継続的なＴ細胞活性化がおさまると推測させる。にもかかわらず、プラセボ群との差は、投薬の間、維持される。さらに観察することで、月々のアバタセプト注入を停止した後でも有益な効果が続くかどうかが立証されよう。これらの患者の追跡は、薬の有益な効果が少なくとも1年間にわたる投薬を越えて続くことを示している。
【００８６】
有害事象において２群間に差が無く、アバタセプトは忍容性が高かった。しかし、臨床適用性に対する潜在的限界は、アバタセプト処置の３ヶ月以内に生ワクチンを使うことができないということである。この因子は、目標集団の幼齢を鑑みて重要かもしれない。主作用は、β細胞機能の低下がその後再開することよる処置の開始の後、早く起こるようである。このパターンは、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２０、およびＧＡＤ−６５ワクチンの効果を思わせ、それらの全てが対照群の場合に匹敵するβ細胞機能の減少が後に追従するかなりの有効性を示した。しかし、採用した他のインターベンションとは異なり、ほとんどこれといった副作用がないことから、このアプローチは目立つ。この知見は、Ｔ細胞活性化が顕著であるという診断後に早い好機があるという我々の認識と一致する。我々の研究において２４ヶ月目のアバタセプトによる平均ＡＵＣ  Ｃペプチドがプラセボによるものよりも５９％高いということは、他のそれらのインターベンションで見られるものと類似しているが、研究を直接比較するのは難しい。その理由として、年齢、ランダム化時の疾患期間、およびベースラインＨｂＡ１ｃを含む重要なベースライン特性に差があるからである。さらに、我々の研究は、それらの研究と以下の点で異なる。すなわち、本研究の全体を通じてアバタセプトを連続投与し、一方、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２０、ＧＡＤ−６５ワクチンの場合、薬の投与は、ランダム化後２〜４週以内に完了した。重要なことは、我々の研究は、短期間処置プロトコルは２年を上回るＣペプチド分泌を維持するのに十分かどうか、または、処置の継続が２年を越えて必要であるかどうかを立証するべく、設計されなかったとことである。アバタセプトによる経過が完了した全患者で、本研究の進行中の追跡調査期間は、改善されたＣペプチド分泌が本剤の中断後も持続し、かつどれぐらい長く持続するかを調査する。１回の抗ＣＤ３試験における患者の長期追跡調査は、処置群とプラセボ群との間のＣペプチド分泌の差が３年後に減弱していることを示した。このことは、アバタセプトの場合は異なる。１年おきの処置に関するデータは、有益な効果が維持されており、アバタセプト処置群とプラセボ群との間のＣペプチド温存の差は減少しなかった（３年目においてアバタセプト群はプラセボ群よりも６２％多くＣペプチドを有する）。加えて、アバタセプト投与群ＨｂＡ１ｃは、１年おきの処置の後でさえも著しく良好なままであった。
【００８７】
アバタセプト群において、平均ＨｂＡ１ｃは、試験期間中、プラセボ群よりも低く、たとえベースラインでも、より低かった。研究参加者９６人（８６％）が１８歳またはそれ以下であったことから、アバタセプト処置群において１８ヶ月間にわたってＨｂＡ１ｃが７％未満に維持されていることは、注目に値する。このレベルでのＨｂＡ１ｃの臨床的重要性は、文書で十分に裏付けられている（The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl. J Med 1993; 329: 977-86）。インスリン使用は２群で類似しており、ＨｂＡ１ｃの差に関与しなかった。我々の試験では、Ｉ型糖尿病の発症間もないアバタセプト処置患者は、試験薬投与２年間の間、Ｃペプチドで測定される内因性インスリン産生がより多かった。これらの患者の進行中の追跡調査において、アバタセプト中断後のこれらの効果の持続時間を試験した。１年おきの治療データは、アバタセプトの有益な効果が投薬後少なくとも１年間にわたって持続することを示している。患者は、さらに経過観察されている。アバタセプトを２年以上投与することで、Ｉ型糖尿病患者で優れた安全性プロフィールが示された。その主作用は、処置の開始の後早く起こると思われる。しかし、この薬が自己免疫を遅くする際にどの程度自己免疫プロセスに有効でありえるかについて試験するためにさらなる研究が必要である。これらのアプローチは、アバタセプトの皮下バージョンで、より容易に試験可能である。
【００８８】
本明細書中に用いられる節の見出しは、構成目的のみのためであり、いかなる形であれ、記載の主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００８９】
出願人の教示は、様々な実施形態に関連して説明される一方で、それは、出願人の教示がそのような実施形態に限定されることを意図していない。当業者によって理解されるように、逆に、出願人の教示は、様々な代替物、改変物、および均等物を包含する。
【図１】
2015522026.tif 000006
【図２】
2015522026.tif 000007
【図３】
2015522026.tif 000008
【図４Ａ】
2015522026.tif 000009
【図４Ｂ】
2015522026.tif 000010
【図５】
2015522026.tif 000011
【国際調査報告】
2015522026.tif 000012