(57)【要約】本発明は、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールの結晶多形形態、そのような結晶多形形態を含む薬学的組成物、およびそれらを調製するためのプロセスに関する。本発明は更に、そのような固体状態の形態またはその組成物を対象に投与することを含む糖尿病関連障害の治療方法、および薬剤の製造におけるそのような結晶多形形態の使用に関する。【選択図】図１０
2015536993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃの結晶多形。
【請求項２】
前記多形が、約６．９、８．２、１８．２、１９．２、および３０．２のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
前記多形が、示差走査熱量測定により約１１３℃で吸熱ピーク開始を有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項４】
約３．２％〜約４．６％の水を含む、請求項１に記載の多形。
【請求項５】
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ａの結晶多形であって、前記多形が、約９．６、１２．４、１９．９、２０．１、および２３．４のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、結晶多形。
【請求項６】
前記多形が、実質的に形態Ａの形態である、請求項５に記載の結晶多形。
【請求項７】
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ｆの結晶多形であって、前記多形が、約１０．８、１５．２、１５．８、２０．４、および２６．７のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、結晶多形。
【請求項８】
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ａの結晶多形と、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ｆの結晶多形との混合物。
【請求項９】
形態Ａが、約９．６、１２．４、１９．９、２０．１、および２３．４のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とし、形態Ｆが、約１０．８、１５．２、１５．８、２０．４、および２６．７のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、請求項８に記載の混合物。
【請求項１０】
前記混合物が、
（ａ）約０．１重量％の形態Ａ、かつ９９．９重量％が形態Ｆであるか、または
（ｂ）約１０重量％の形態Ａおよび９０重量％の形態Ｆ、または
（ｃ）約２０重量％の形態Ａおよび８０重量％の形態Ｆ、または
（ｄ）約２５重量％の形態Ａおよび７５重量％の形態Ｆ、または
（ｅ）約３０重量％の形態Ａおよび７０重量％の形態Ｆ、または
（ｆ）約４０重量％の形態Ａおよび６０重量％の形態Ｆ、または
（ｇ）約５０重量％の形態Ａおよび５０重量％の形態Ｆ、または
（ｈ）約６０重量％の形態Ａおよび４０重量％の形態Ｆ、または
（ｉ）約７５重量％の形態Ａおよび２５重量％の形態Ｆ、または
（ｊ）約８０重量％の形態Ａおよび２０重量％の形態Ｆ、または
（ｋ）約９０重量％の形態Ａおよび１０重量％の形態Ｆ、または
（ｌ）約９９．９重量％の形態Ａおよび０．１重量％の形態Ｆを含む、請求項８または９に記載の混合物。
【請求項１１】
総投与量の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールの請求項１〜１０のいずれか一項に記載の結晶多形と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
患者における糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶多形を、それを必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
糖尿病の管理または治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
【請求項１４】
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを、塩基および（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−５−トシル−１，２，４−チアジアゾールで処理して、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを形成することと、
前記（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを酸で処理して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことと、を含む、プロセス。
【請求項１５】
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン  １−オキシドおよび式：
【化１５】
2015536993.tif 000038
（式中、Ｐは、保護基であり、各Ｒは、アリールもしくはアルキル基であるか、または２つのＲ基は、一緒になって、シクロアルキル環を形成する）を有する化合物を、塩基およびトシルハロゲン化物で処理し、続いて酸を添加して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことを含む、プロセス。
【請求項１６】
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
２−クロロ−３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジンを、塩基の存在下で（Ｓ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンと反応させて、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを形成すること形成することと、
（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを酸で処理して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことと、を含む、プロセス。
【請求項１７】
実質的に形態Ａの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール遊離塩基の結晶多形を調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩を、水、エチルアルコール、および３７％塩酸水溶液と合わせて、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール水和物、形態Ｃをもたらすことと、
Ｋ２ＨＰＯ４、水、およびエチルアルコールを前記酸性溶液に添加してｐＨを調整し、水：エタノールの比率が６０：４０になるまで、エタノールを、ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃを含有する前記溶液に更に添加することと、
前記溶液を約５０℃で撹拌して、実質的に形態Ａの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール遊離塩基をもたらすことと、を含む、プロセス。
【請求項１８】
実質的に形態Ｃの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩の結晶多形を調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩を、水、エチルアルコール、および３７％塩酸水溶液と合わせることと、
Ｋ２ＨＰＯ４、水、およびエチルアルコールを前記酸性溶液に添加して、実質的に形態Ｃの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール水和物の結晶多形をもたらすことと、を含む、プロセス。
【請求項１９】
一貫した粒径分布を有する（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃを調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを、１Ｎ硫酸水溶液と周囲温度で合わせることと、
水を前記酸性溶液に添加し、１．０Ｎ酢酸カリウム水溶液を前記酸溶液に周囲温度で添加して、前記酸性溶液のｐＨを１．７〜２．１に調整することと、
前記酸性溶液のｐＨが１．７〜２．１になったときに、前記酸性溶液に、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃをシーディングすることと、
前記形態Ｃを前記溶液から結晶化させることと、を含む、プロセス。
【請求項２０】
約２〜３重量パーセントの前記シードが添加される、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記シードが、ピン粉砕された（ｐｉｎ−ｍｉｌｌｅｄ）（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃである、請求項１９または２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記プロセスが、２０μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記プロセスが、５０μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記プロセスが、１００μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記プロセスが、２００μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記プロセスが、約３〜６μｍのｄ１０、約１５〜２１μｍのｄ５０、および約４２〜６１μｍのｄ９０の粒径分布プロファイルを有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＧ１５１およびＡＲＲＹ−４０３としても知られている、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールの結晶多形形態、そのような結晶多形形態を含む薬学的組成物、およびそれらを調製するプロセスに関する。本発明は、そのような固体状態の形態またはその組成物を対象に投与することを含む糖尿病関連障害の治療方法、および医薬の製造におけるそのような結晶多形形態の使用に更に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＲＲＹ−４０３としても知られており、かつ化学名（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを有するＡＭＧ１５１、およびその薬学的に許容される塩は、糖尿病の治療に治療効果を有する。ＡＭＧ１５１は、膵臓ベータ細胞によるインスリン産生をグルコース依存的に増加し、かつ肝臓のグルコース取り込みを増加するグルコースキナーゼ活性化剤である。
【０００３】
ＡＭＧ１５１による治療は、非常に広範囲の糖尿病関連状態および他の障害において指示され得る。したがって、熱力学的に安定した遊離塩基形態、塩形態、および共結晶の使用によって、有意な進展が糖尿病関連状態および障害の治療において実現される。第１相臨床材料が一塩酸塩、形態Ｃとして調製された。本発明者らは、一塩酸塩、形態Ｃが吸湿性であること、およびあまり好ましくない熱安定性の特徴を有することを見出した。
【０００４】
この問題を克服するため、本発明者らは、開発に適した物理化学特性を有する物理的形態を識別することを探求した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ＡＭＧ１５１の結晶遊離塩基形態、ＡＭＧ１５１遊離塩基の結晶性水和物、ＡＭＧ１５１遊離塩基の結晶性溶媒和物、ＡＭＧ１５１の結晶塩形態、および非晶質ＡＭＧ１５１遊離塩基が、本明細書において提供される。
【０００６】
ＡＭＧ１５１、形態Ｃの結晶多形も、本明細書において提供される。
【０００７】
ＡＭＧ１５１、形態Ａの結晶多形も、本明細書において提供される。
【０００８】
ＡＭＧ１５１、形態Ｆの結晶多形も、本明細書において提供される。
【０００９】
ＡＭＧ１５１、形態Ａの結晶多形とＡＭＧ１５１、形態Ｆの結晶多形の混合物も、本明細書において提供される。
【００１０】
本明細書に記載される結晶多形と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物も、本明細書において提供される。
【００１１】
患者において糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される結晶多形を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も、本明細書において提供される。
【００１２】
糖尿病の管理または治療のための医薬の製造における本明細書に記載される結晶多形の使用も、本明細書において提供される。
【００１３】
ＡＭＧ１５１の結晶遊離塩基形態、ＡＭＧ１５１遊離塩基の結晶性水和物、ＡＭＧ１５１結晶塩形態、非晶質ＡＭＧ１５１遊離塩基、およびＡＭＧ１５１の結晶性溶媒和物を調製するプロセスも、本明細書において提供される。
【００１４】
ＡＭＧ１５１を調製するプロセスも、本明細書において提供される。
【００１５】
ＡＭＧ１５１遊離塩基の実質的に形態Ａの形態の結晶多形を調製するプロセスも、本明細書において提供される。
【００１６】
ＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃの結晶多形を調製するプロセスも、本明細書において提供される。
【００１７】
一定の粒径分布を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃの結晶多形を調製するプロセスも、本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】非晶質ＡＭＧ１５１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】非晶質ＡＭＧ１５１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】ＡＭＧ１５１二塩酸塩、形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４】ＡＭＧ１５１二塩酸塩、形態ＢのＤＳＣサーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧまたはＴＧＡ）を示す。
【図５】ＡＭＧ１５１二塩酸塩、形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡを示す。
【図６】ＡＭＧ１５１二塩酸塩、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】ＡＭＧ１５１フマル酸塩溶媒和物、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】ＡＭＧ１５１フマル酸塩溶媒和物、形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図９】ＡＭＧ１５１水和物、形態ＣのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡの結果を示す。
【図１０】ＡＭＧ１５１水和物、形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃの可変温度ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２】ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃの水分吸着曲線を示す。
【図１３】ＡＭＧ１５１遊離塩基、形態ＡおよびＡＭＧ１５１遊離塩基、形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１４】ＡＭＧ１５１、形態Ａおよび形態Ｆの蒸気吸着曲線を示す。
【図１５】ＡＭＧ１５１、形態Ａおよび形態ＦのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１６】ＡＭＧ１５１  ＨＣｌ塩、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】ＡＭＧ１５１  ＨＣｌ塩、形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図１８】ＡＭＧ１５１  ＨＣｌ塩、形態Ａの蒸気吸着曲線を示す。
【図１９】ＡＭＧ１５１  ＨＣｌ塩、形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】ＡＭＧ１５１  ＨＣｌ塩、形態ＢのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図２１】ＡＭＧ１５１  ＨＣｌ塩、形態Ｂの蒸気吸着曲線を示す。
【図２２】ＡＭＧ１５１  ＨＣｌ塩、形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２３】ＡＭＧ１５１  ＨＣｌ塩、形態ＣのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図２４】ＡＭＧ１５１  ＨＣｌ塩、形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２５】ＡＭＧ１５１  ＨＣｌ塩、形態ＤのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図２６】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２７】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図２８】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態Ａの蒸気吸着曲線を示す。
【図２９】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３０】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態ＢのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図３１】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態Ｂの蒸気吸着曲線を示す。
【図３２】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３３】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態ＣのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図３４】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３５】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態ＤのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図３６】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態Ｄの蒸気吸着曲線を示す。
【図３７】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態ＥのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３８】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態ＥのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図３９】ＡＭＧ１５１リン酸塩、形態Ｅの蒸気吸着曲線を示す。
【図４０】ＡＭＧ１５１硫酸塩、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４１】ＡＭＧ１５１硫酸塩、形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図４２】ＡＭＧ１５１硫酸塩、形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４３】ＡＭＧ１５１硫酸塩、形態ＢのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図４４】ＡＭＧ１５１メタンスルホン酸塩、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４５】ＡＭＧ１５１メタンスルホン酸塩、形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図４６】ＡＭＧ１５１メタンスルホン酸塩、形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４７】ＡＭＧ１５１メタンスルホン酸塩、形態ＢのＤＳＣ曲線を示す。
【図４８】ＡＭＧ１５１メタンスルホン酸塩、形態Ｂの蒸気吸着曲線を示す。
【図４９】ＡＭＧ１５１メタンスルホン酸塩、形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５０】ＡＭＧ１５１メタンスルホン酸塩、形態ＣのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図５１】ＡＭＧ１５１メタンスルホン酸塩、形態Ｃの蒸気吸着曲線を示す。
【図５２】ＡＭＧ１５１コハク酸塩、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５３】ＡＭＧ１５１コハク酸塩、形態ＡのＤＳＣ曲線を示す。
【図５４】ＡＭＧ１５１フマル酸塩、形態Ａの蒸気吸着曲線を示す。
【図５５】ＡＭＧ１５１遊離塩基、形態ＧのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５６】ＡＭＧ１５１遊離塩基、形態ＧのＤＳＣ曲線を示す。
【図５７】ＡＭＧ１５１フマル酸塩のプロセス最適化ロットのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図５８】ＡＭＧ１５１遊離塩基、形態Ｆの固体状態の安定性データを示す。
【図５９】ＡＭＧ１５１フマル酸塩の固体状態の安定性データを示す。
【図６０】ＡＭＧ１５１遊離塩基水和物、形態Ｃの固体状態の安定性データを示す。
【図６１】ＡＭＧ１５１リン酸塩の固体状態の安定性データを示す。
【図６２】ＡＭＧ１５１酢酸溶媒和物、形態ＪのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６３】ＡＭＧ１５１酢酸溶媒和物、形態ＪのＤＳＣ曲線を示す。
【図６４】ＡＭＧ１５１酢酸溶媒和物、形態ＫのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６５】ＡＭＧ１５１酢酸溶媒和、形態ＫのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。
【図６６】ＡＭＧ１５１、形態ＩのＤＳＣ曲線を示す。
【図６７】ＡＭＧ１５１、形態Ａ、Ｆ、およびＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６８】ＡＭＧ１５１遊離塩基、形態ＬのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６９】ＡＭＧ１５１、形態ＬのＤＳＣ曲線を示す。
【図７０】ＡＭＧ１５１遊離塩基、形態ＭのＤＳＣ曲線を示す。
【図７１】ＡＭＧ１５１遊離塩基、形態ＭのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７２】硫酸を使用して結晶化された、ＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃの結晶多形の粒径分布を示す。
【図７３】ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃの結晶化により調製された、ＡＭＧ１５１、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
米国特許第８，０２２，２２３号および同第８，２１２，０４５号は、ＡＭＧ１５１を含む置換ピリジンのファミリーおよびその薬学的に許容される塩を、糖尿病の治療用薬剤として記載する。新たな形態のＡＭＧ１５１、特に、水性懸濁剤を含む薬学的組成物を調製するのに適した熱力学的に安定した形態の必要性が、存在する。
【００２０】
ＡＭＧ１５１遊離塩基は、多形性の傾向があり、非溶媒和遊離塩基、形態Ａおよび遊離塩基、形態Ｆが識別された。遊離塩基、形態Ｆは、遊離塩基、形態Ａと、幾つかの溶媒において類似の融解温度および類似の溶解度を有することが見出された。遊離塩基、形態Ａおよび遊離塩基、形態Ｆは、個別には実現性のある選択肢であるが、多形ＡおよびＦの類似性は、形態を制御するためにシード添加を使用しても、規模拡大の努力の際に位相制御の欠如をもたらした。遊離塩基、形態Ａと遊離塩基、形態Ｆの混合物も有用であり得るが、最適ではない。
【００２１】
代替的には、遊離塩基の水和物、形態Ｃが識別され、これも実現性のある熱挙動および物理的特性を示した。
【００２２】
遊離塩基の様々な結晶塩が調製され、分析された。他の形態のＨＣｌ塩、ビス−ＨＣｌ塩、リン酸塩形態、硫酸塩形態、メタンスルホン酸塩形態を含む幾つかの塩が、可能性を有する。
【００２３】
加えて、様々な共結晶が発見され、好ましい結晶材料として識別された。酢酸溶媒和物、ならびに一部の高温安定性形態を含む結晶性溶媒和物も識別された。
【００２４】
さらなる代替案として、非晶質ＡＭＧ１５１遊離塩基が調製された。
【００２５】
ＡＭＧ１５１の結晶遊離塩基形態、ＡＭＧ１５１遊離塩基の結晶性水和物、ＡＭＧ１５１結晶塩形態、非晶質ＡＭＧ１５１遊離塩基、およびＡＭＧ１５１の結晶性溶媒和物を調製するプロセスも提供される。
【００２６】
本発明のＡＭＧ１５１結晶性原薬を調製するプロセスも、提供される。そのようなプロセスにより調製されるＡＭＧ１５１結晶性原薬またはその粉末を更に配合して、薬学的剤形をもたらすことができる。
【００２７】
加えて、ＡＭＧ１５１を調製するプロセスが提供される。
【００２８】
用語「Ｈ」は、単一の水素原子を示す。このラジカルは、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシルラジカルを形成することができる。
【００２９】
用語「アルキル」が単独で、または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」のように他の用語内で使用される場合、１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ラジカルを包含する。より好ましいアルキルラジカルは、１〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。１または２個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルが、さらにより好ましい。用語「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルのような架橋二価アルキルラジカルを包含する。
【００３０】
用語「アリール」は、単独または組み合わせで、１または２つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、一緒に縮合的に結合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルのような芳香族ラジカルを包含する。より好ましいアリールはフェニルである。当該「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、および低級アルキルアミノのような１〜３つの置換基を有し得る。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されているフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【００３１】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和、および不飽和のヘテロ原子含有環ラジカルを包含し、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、および酸素から選択され得る。−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環は、含まれない。当該「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノのような１〜３つの置換基を有し得る。
【００３２】
飽和複素環ラジカルの例には、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３員〜６員ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜６員ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜６員ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、およびジヒドロチアゾリルが含まれる。
【００３３】
「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれる不飽和複素環ラジカルの例には、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和５員〜６員ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する不飽和５員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和５員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
【００３４】
用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルに縮合（ｆｕｓｅｄ／ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）しているラジカルも包含し、１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに１〜２個の酸素または硫黄原子を含有する飽和、部分飽和、および不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびジヒドロベンゾフリル］である。好ましい複素環ラジカルには、５員〜１０員縮合または非縮合ラジカルが含まれる。ヘテロアリールラジカルのより好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが含まれる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、硫黄、窒素、および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、およびピラジニルから選択される、５員または６員ヘテロアリールである。
【００３５】
非窒素含有ヘテロアリールの特定の例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが含まれる。
【００３６】
部分不飽和および飽和ヘテロシクリルの特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、およびジヒドロチアゾリルなどが含まれる。
【００３７】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子、ならびに少なくとも１個の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲において見出され得る複素環の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
【化１】
2015536993.tif 000003
【００３９】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール置換アルキルラジカルを包含する。好ましいアラルキルラジカルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合しているアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合している「フェニルアルキレニル」が、さらにより好ましい。そのようなラジカルの例には、ベンジル、ジフェニルメチル、およびフェニルエチルが含まれる。当該アラルキルにおけるアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル、およびハロアルコキシで追加的に置換され得る。用語「任意に置換されたフェニルアルキレニル」は、リンカーに使用されるとき、アルキル部分、またはフェニル環およびアルキル部分のいずれかに対して二価であり得る。
【００４０】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。
【００４１】
用語「ハロアルキル」は、１個以上のアルキル炭素原子のいずれかが、上記に定義されたハロで置換されているラジカルを包含する。ペルハロアルキルを含む、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルが、とりわけ包含される。モノハロアルキルラジカルは、一例として、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子のいずれかをラジカル内に有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２個以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するラジカルを包含する。１〜３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカルが、さらにより好ましい。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子に代えられているアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００４２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、いずれか１個が１つ以上のヒドロキシルラジカルで置換され得る１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを包含する。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、１〜６個の炭素原子および１つ以上のヒドロキシルラジカルを有する「低級ヒドロキシアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、およびヒドロキシヘキシルが含まれる。１〜３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキルラジカルが、さらにより好ましい。
【００４３】
用語「アルコキシ」は、それぞれ１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐鎖オキシ含有ラジカルを包含する。より好ましいアルコキシラジカルは、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシラジカルが、さらにより好ましい。アルコキシラジカルは、フルオロ、クロロ、またはブロモのような１個以上のハロ原子により更に置換されて、「ハロアルコキシ」ラジカルをもたらし得る。１〜３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシラジカルが、さらにより好ましい。そのようなラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが含まれる。
【００４４】
用語「多形」および「多形形態」は、単一化合物の異なる結晶形態を意味する。すなわち、多形は、同じ分子式を共有する特有の固体であるが、それぞれの多形は、固有の固体状態の物理的特性を有し得る。したがって、単一化合物は、様々な多形形態で生じ得、それぞれの形態は、異なる溶解度プロファイル、溶解速度、融点温度、流動性、および／または異なるＸ線回折ピークのような、異なる特有の固体状態の物理的特性を有する。物理的特性の差は、貯蔵安定性、圧縮性、および密度（配合および生成物製造において重要であり得る）、ならびに溶解速度（生物学的利用能の重要な要素であり得る）のような、薬学的パラメーターに影響を与え得る。多形形態を特徴決定する技術には、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、単結晶Ｘ線回折（ＸＲＤ）、振動分光法、例えば、赤外（ＩＲ）およびラマン分光法、固体状態および溶液の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学および定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、溶解測定、元素分析、ならびにカールフィッシャー分析が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
Ｘ線粉末回折パターンの１つ以上のピーク位置に先行する用語「約」は、それが先行する群のピークの全てが、±０．３°の許容可能な変動を伴う角度位置（２シータ）で報告されていることを意味する。±０．３°の変動は、２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較するときに使用されることが意図される。実際には、１つのパターンの回折パターンピークが、測定ピーク位置±０．３°である角度位置（２シータ）の範囲に指定され、かつこれらのピーク位置の範囲が重複する場合、２つのピークは、同じ角度位置を有すると考慮される。例えば、１つパターンのピークが１１．０°の位置を有すると決定されると、比較のため、許容可能な変動は、ピークが１０．７°〜１１．３°の範囲の位置に指定されることを可能にする。
【００４６】
用語「非晶質」は、非結晶状態である固体状態の固体を意味する。非晶質固体は、分子が不規則配置されており、したがって識別可能な結晶格子または単位セルを有さず、したがって限定可能な長距離規則度を有さない。固体の固体状態の形態は、偏光顕微鏡検査法、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）、または当業者に既知の他の標準的な技術によって決定され得る。
【００４７】
ＡＭＧ１５１は、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールである。
【００４８】
明細書の略語は、測定、技術、特性、または化合物の単位に対応し、以下のとおりである。
【００４９】
【数１−１】
2015536993.tif 000004
【００５０】
【数１−２】
2015536993.tif 000005
【００５１】
【数１−３】
2015536993.tif 000006
【００５２】
【数１−４】
2015536993.tif 000007
【００５３】
本明細書において使用される化学式および名称は、基礎となる化学的化合物を正確かつ的確に反映すると考えられる。しかし、本発明の性質および価値は、これらの式の理論的な正確さに全体的または部分的に依存することはない。したがって、本明細書において使用される式、ならびに対応する指示化合物に起因する化学名は、本発明を任意の特定の互変異性形態または任意の特定の光学的もしくは幾何学的異性体に限定することを含むどのような方法によっても、本発明を制限することを意図しないことが理解される。
【００５４】
前記の定義は、本明細書において使用される用語および略語の完全な理解のために提供される。
一般手順
スキームＡ
【００５５】
【化２】
2015536993.tif 000008
【００５６】
本発明は、スキームＡに示されているように、保護グリセルアルデヒド３の形成、ならびにチアジアゾールスルフィド７の形成を伴う。本発明は、また、Ｒが、Ｃ１〜３アルキルであるか、または２つのＲ基が、一緒になってシクロヘキシルを形成し、Ｒｂが、アリール、アルキル、アラルキル、または５員〜６員ヘテロシクリルである、化合物に関する。本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ６〜１０員アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜３アルキル、５員〜６員ヘテロアリール、または５員〜６員飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルである。本発明の別の実施形態において、アリール、アルキル、アリールアルキル、または５員〜６員ヘテロシクリル置換基は、低級アルキル、ハロ、ハロアルキルなどから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
【００５７】
プロセスの実施形態は、置換ジオール１を酸化的に開裂して、アルデヒド２を得ることを含む。プロセスの実施形態は、ＮａＩＯ４、クロム酸、またはＰｂ（ＯＡｃ）４のような酸化開裂剤を含む。本発明のある特定の実施形態では、ＮａＩＯ４が酸化的開裂に使用される。プロセスの実施形態は、用いられるジオールの１モルあたり少なくとも約１当量の量のＮａＩＯ４を含む。本発明は、また、約１．４〜１．５当量のＮａＩＯ４の使用に関する。
【００５８】
プロセスの実施形態は、ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃのような有機溶媒における酸化開裂を含む。
【００５９】
プロセスの実施形態は、Ｈ２Ｏの存在下での約０．３当量のＮａＨＣＯ３のような水性緩衝液を含む。好ましくは、酸化的開裂のｐＨは、０．８より高く、好ましくは３を越えて維持される。
【００６０】
ＲＴを越える温度、好ましくは３５℃を越えて、より好ましくは約５０℃の温度でＮａ２Ｓ２Ｏ５、ＮａＨＳＯ３、またはＮａ２ＳＯ３のようなＳＯ３−２の塩によるアルコール性アルデヒド溶液の処理は、重亜硫酸塩付加物３のジアステレオマー混合物をもたらす。プロセスの実施形態は、用いられるアルデヒドの１モルあたり約０．５〜２当量の量でのＮａ２Ｓ２Ｏ５による処理を含む。本発明は、また、約０．５当量のＮａ２Ｓ２Ｏ５の使用に関する。
【００６１】
ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌの水溶液およびＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３のような塩基によるＭｅＴＨＦのような有機溶媒中での付加物３の処理は、オキシム４を与える。ＤＭＡＣ／ＭｅＴＨＦの混合物のような溶媒中の無水オキシム４に、ジオキサンのような溶媒中の触媒量のＨＣｌを加え、続くＣｌ２またはＮＳＣによるようなハロゲン化により、対応するクロロ−オキシム５中間体を得る。クロロ−オキシム５を、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下でＭｓＣｌと、ＲＴ未満の温度、好ましくは約０℃の温度で反応させて、クロロ−メシレート６を得る。クロロ−メシレート６と、ＮａＳＣＮとの、ＭｅＴＨＦのような溶媒中、約ＲＴの温度による、ピリジンのような有機塩基の存在下での反応は、アシルチオイソシアネート中間体を与える。ＲＴ未満の温度、好ましくは約０℃によるＭｅＴＨＦのような非極性溶媒中の１〜２当量のピリジンのような有機塩基の存在下でのトルエンスルフィドのような置換チオールを用いるアシルチオイソシアネートの処理は、１，２，４−チアジアゾール７を与える。
【００６２】
本発明は、また、Ｎ２雰囲気のような最小酸素が存在する雰囲気におけるプロセスに関する。
【００６３】
本発明は、また、重亜硫酸塩付加物３が環化ステップの前に単離されるプロセスに関する。あるいは、重亜硫酸塩付加物３は、チアジアゾールの形成の前に単離されない。
【００６４】
プロセスの実施形態は、非水性溶媒環境における反応を含む。そのような溶媒には、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＩＰＡＣ、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＩＰＡ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、およびＴＨＦが含まれる。本発明は、また、溶媒の混合物が利用されるプロセスに関する。本発明のある特定の実施形態では、ＭｅＴＨＦが溶媒として使用される。用語「非水性」が使用される場合、それは、水が反応ステップにおいて生じないことを意図しない。
【００６５】
スキームＢ
【００６６】
【化３】
2015536993.tif 000009
【００６７】
本発明は、スキームＢに示されているように、３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，４−チアジアゾール９の酸化を記載する。例えば、３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，４−チアジアゾールを酸化剤で処理して、対応するスルホン１０［ここで、Ｒはメチルである］をもたらす。
【００６８】
プロセスの実施形態は、尿素−Ｈ２Ｏ２、Ｈ２Ｏ２水溶液のような過酸化物関連薬剤、およびｍＣＰＢＡ、過酢酸、またはＭＭＰＰのような過酸に基づいた試薬から選択される酸化剤を含む。本発明は、また、尿素−Ｈ２Ｏ２の使用に関する。
【００６９】
プロセスの実施形態は、触媒、例えば（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４の存在下での過酸化物関連酸化剤を含む。プロセスの実施形態は、約１０ｗｔ％未満の触媒が使用される、触媒の存在下での過酸化物関連酸化剤を含む。プロセスの実施形態は、約５ｗｔ％未満の触媒が使用される、触媒の存在下での過酸化物関連酸化剤を含む。
【００７０】
プロセスの実施形態は、アセトニトリルまたはスルホランのような溶媒の存在下での酸化を含む。
【００７１】
プロセスの実施形態は、約−１５℃を越える温度、かつ溶液の還流温度で実施される酸化を含む。プロセスの実施形態は、約−１５℃を越え、約５０℃の温度で実施される酸化を含む。本発明は、また、約ＲＴを越える温度で実施される酸化を含む。
【００７２】
プロセスの実施形態は、用いられる硫化物の１モルあたり少なくとも約１当量を越える量の酸化剤を含む。本発明は、また、約２．５当量の酸化剤の使用に関する。
【００７３】
スキームＣ
【００７４】
【化４】
2015536993.tif 000010
【００７５】
本明細書は、スキームＣに示されているように、３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを、塩基および（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−５−トシル−１，２，４−チアジアゾールで処理して、保護ジオール、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを形成することを含む、ＡＭＧ１５１の水和物形態の形成プロセスを伴う。プロセスは、ＴＨＦのような溶媒中、約−２０℃から約ＲＴの温度で実施することができる。脱プロトン化に使用される塩基の例には、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。好ましくは、過剰量の塩基が使用される。好ましくは、塩基は、スルホンの添加の前にピリジン−２−アミンに添加される。
【００７６】
保護ジオール、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンの、酸による脱保護は、ジオールを形成する。酸の例には、ＨＣｌ、硫酸、メタンスルホン酸、例えば、１Ｎ  ＨＣｌのようなＨＣｌ水溶液が含まれる。塩基、例えば、ＫＯＡｃ、リン酸塩、炭酸塩、またはアルキルアミンによるようなｐＨの調整は、所望の化合物（ＡＭＧ１５１の水和物）を結晶性材料として単離することを可能にする。好ましくは、脱保護は、過剰量の酸、例えば、３当量のＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ）によって達成される。好ましくは、脱保護は、約周囲温度で達成される。
【００７７】
スキームＤ
【００７８】
【化５】
2015536993.tif 000011
【００７９】
スキームＤは、ピリジンＮ−オキシドを介したＡＭＧ１５１への直接的なアミノ化経路を記載する。３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン１−オキシドを保護２−アミノチアジアゾール：
【００８０】
【化６】
2015536993.tif 000012
【００８１】
［ここで、Ｒは、アリール、アルキルであるか、または２つのＲ基は、一緒になってシクロアルキルを形成し、Ｐは、保護基であり、好ましくは、ＰはＢｏｃである］と、ＤＭＣのような溶媒中で合わせる。ピリジンオキシドと保護アミノ−チアジアゾールとの、例えば塩基およびＴｓＣｌの存在下の適切な溶媒中でのカップリングは、保護ピリジン−２−アミノチアジアゾールを生じる。塩基の例はＤＩＰＥＡである。プロセスは、ＴＨＦまたはＤＣＭのような溶媒中、約０℃から約ＲＴの温度で実施することができる。酸による処理のような脱保護は、所望の化合物をもたらす。酸の例には、ＨＣｌ、例えば２Ｎ  ＨＣｌのようなＨＣｌ水溶液が含まれる。脱保護は、ＲＴを越える、好ましくは約５０℃を越える温度、より好ましくは約６５℃で実施することができる。
【００８２】
記載されたカップリング反応は、上記に示されたシクロヘキシルアセタールの他に、ジオール官能基に代替的な保護基を利用することができる。
【００８３】
一般に、ＮＨプロトンの酸性を増加し、かつカップリング反応の後に都合良く開裂され得る、チアジアゾールの任意のアミノ保護基が、本明細書に記載されている手法に受け入れられる。他の例には、ベンジル、ＣＢＺ、およびｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。加えて、下記に示されている構造のような他のアミノ−チアジアゾール求核剤が、このカップリングにおいて十分に性能を発揮する可能性があり得る。
【００８４】
【化７】
2015536993.tif 000013
【００８５】
本明細書に記載されているカップリング反応における代替的な活性化剤には、Ｎ、Ｃ、およびＯに基づいた求核剤によりピリジンＮ−オキシドの求核攻撃を活性化することが化学文献により知られている、任意の試薬が含まれ得る。例には、ＰＯＣｌ３、塩化スルホニル、スルホニル無水物、塩化オキサリル、無水酢酸、およびトリフリン酸無水物が含まれる。
【００８６】
スキームＥ
【００８７】
【化８】
2015536993.tif 000014
【００８８】
本発明は、スキームＥに示されているように、２−クロロ−３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジンおよび（Ｓ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを、炭酸塩またはＫ３ＰＯ４のような塩基、およびＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどのような溶媒の存在下でカップリングすることを含む、ＡＭＧ１５１の形成プロセスを伴う。スキームＣに示されているように、ＨＣｌのような酸による続く処理が、ＡＭＧ１５１を生じる。
【００８９】
２−クロロ−３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジンは、３，５−ジブロモピリジンＮ−オキシドと２−メチルピリジン−３−オールとの、炭酸塩またはＫ３ＰＯ４のような塩基、およびＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどのような溶媒の存在下でのカップリング、続く２−メルカプトピリジンとの、ＤＭＡＣのような溶媒でのカップリングによって調製される。カップリングは、ＲＴを越える、好ましくは約７５℃を越える温度、より好ましくは約９５℃で実施することができる。ＰＯＣｌ３を用いるような続くハロゲン化が、所望の２−クロロピリジンをもたらす。ハロゲン化は、ＲＴ未満の温度、好ましくは約１０℃で実施することができる。
【００９０】
（Ｓ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンは、重亜硫酸塩付加物をヒドロキシアミンと反応させてオキシム中間体を得て、それを触媒量のＨＣｌの存在下でＮＣＳにより塩素化して、クロロ−オキシムを形成することによって調製される。クロロ−オキシムのメシル化は、シクロヘキシルクロロメシレートを与え、それをＮａＳＣＮ、ピリジン、およびＭｅＴＨＦの付加によりアシルチオシアネートに変換する。環化は、バッチにおいて触媒水により活性化されて２−アミノ−チアジアゾールを形成する、アンモニア代替物（ＨＭＤＳ）により達成される。
【００９１】
スキームＦ
【００９２】
【化９】
2015536993.tif 000015
【００９３】
本発明は、スキームＦに示されているように、２−アミノ−３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジンおよび（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを、イソチオシアン酸ナトリウムおよびピリジンの存在下でカップリングすることを含む、ＡＭＧ１５１の形成プロセスを伴う。ＨＣｌのような酸による続く処理が、ＡＭＧ１５１を生じる。
【００９４】
２−アミノ−３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジンは、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリルおよび２−メチルピリジン−３−オール、次にピリジン−２−チオールを、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で連続的にカップリングして、３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生じることによって調製される。カップリングは、約ＲＴの温度、好ましくは約３０℃で実施することができる。アミドへのニトリルの加水分解、続くブロモ化および塩基による処理が、アミンを生じる。
【００９５】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−カルビミドイルクロリドは、ヒドロキシルアミン、ＴＭＳＣｌ、およびＮＣＳ、ならびにＭｓＣｌによる連続的な処理を介して、（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−カルバルデヒドから調製される。
【００９６】
グルコキナーゼ活性化剤による治療が指示される、対象において医学的状態または障害を治療する方法であって、治療有効量の本発明の組成物を例えば経口投与することを含む方法も、提供される。そのような方法は、医学的状態または障害が糖尿病である場合に特に有用である。
【００９７】
本発明は、ＡＭＧ１５１の新規の水和物形態、好ましくは一水和物形態を提供する。ＡＭＧ１５１の一水和物形態それ自体に加えて、本発明は、ＡＭＧ１５１の一水和物形態を含むＡＭＧ１５１原薬を提供する。少なくとも検出可能な量の一水和物形態のＡＭＧ１５１が存在する。本発明のＡＭＧ１５１原薬における、好ましくは約１０重量％〜約１００重量％、より好ましくは約２５重量％〜約１００重量％、なおより好ましくは約６０重量％〜約１００重量％、さらにより好ましくは約８０重量％〜約１００重量％のＡＭＧ１５１が、ＡＭＧ１５１の水和物形態、好ましくは一水和物形態である。特定の実施形態において、実質的に全てのＡＭＧ１５１が水和物形態であり、すなわち、ＡＭＧ１５１原薬は、実質的に純粋な一水和物形態のＡＭＧ１５１である。
【００９８】
本発明は、遊離塩基ＡＭＧ１５１の新規形態、とりわけ形態Ａまたは形態Ｆを提供する。形態ＡおよびＦのＡＭＧ１５１遊離塩基それ自体に加えて、本発明は、ＡＭＧ１５１遊離塩基の形態ＡおよびＦを含むＡＭＧ１５１原薬を提供する。少なくとも検出可能な量の形態ＡまたはＦのいずれかのＡＭＧ１５１遊離塩基のＡＭＧ１５１が存在する。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における１００重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における０．１重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、９９．９％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約１０重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、９０％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約２０重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、８０％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約２５重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、７５％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約３０重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、７０％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約４０重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、６０％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約５０重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、５０％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約６０重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、４０％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約７５重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、２５％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約８０重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、２０％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約９０重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、１０％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における約９９．９重量％のＡＭＧ１５１が形態Ａであり、０．１％が形態Ｆである。１つの実施形態では、本発明のＡＭＧ１５１原薬における１００重量％のＡＭＧ１５１が形態Ｆである。
【００９９】
本発明のＡＭＧ１５１原薬における、通常は約１０重量％〜約１００重量％、より多くの場合は約２５重量％〜約１００重量％、なおより多くの場合は約６０重量％〜約１００重量％、さらにより多くの場合は約８０重量％〜約１００重量％のＡＭＧ１５１が、ＡＭＧ１５１遊離塩基の形態ＡまたはＦのいずれかである。特定の実施形態では、実質的全てのＡＭＧ１５１が、ＡＭＧ１５１遊離塩基の形態Ａまたは形態Ｆのいずれかであり、すなわち、ＡＭＧ１５１原薬は、実質的にＡＭＧ１５１の形態Ａまたは実質的にＡＭＧ１５１の形態Ｆである。
【０１００】
１つの実施形態では、ＡＭＧ１５１遊離塩基の実質的に形態Ａの形態の結晶多形が本明細書において提供される。本明細書で使用されるとき、用語「実質的に形態Ａの形態」は、多形形態が約１５重量％未満の、他の多形形態および非晶質形態を含む他の形態を含むことを意味する。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態は、約１０重量％未満の、他の多形形態および非晶質形態を含む他の形態を含む。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態は、約５重量％未満の、他の多形形態および非晶質形態を含む他の形態を含む。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態は、約１重量％未満の、他の多形形態および非晶質形態を含む他の形態を含む。
【０１０１】
ＡＭＧ１５１遊離塩基の実質的に形態Ａの形態の結晶多形を調製するプロセスであって、ＡＭＧ１５１塩酸塩を水、エチルアルコール、および３７％塩酸水溶液と合わせて、ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃをもたらすことと、Ｋ２ＨＰＯ４、水、およびエチルアルコールを酸性溶液に加えて、ｐＨを調整することと、エタノールを、ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃを含有する溶液に、水：エタノールの比が６０：４０になるまで加えることと、溶液を約５０℃で撹拌して、ＡＭＧ１５１遊離塩基の実質的に形態Ａの形態をもたらすことと、を含むプロセスも、本明細書において提供される。形態Ａは、標準的な方法により単離され得る。
【０１０２】
ＡＭＧ１５１塩酸塩の実質的に形態Ｃの形態の結晶多形を調製するプロセスであって、ＡＭＧ１５１塩酸塩を水、エチルアルコール、および３７％塩酸水溶液と合わせることと、Ｋ２ＨＰＯ４、水、およびエチルアルコールを酸性溶液に加えて、ＡＭＧ１５１水和物の実質的に形態Ｃの形態の結晶多形をもたらすことと、を含むプロセスも、本明細書において提供される。形態Ｃは、標準的な方法により単離され得る。ＡＭＧ１５１水和物の実質的に形態Ｃの形態の結晶多形は、本明細書に記載されている、ＡＭＧ１５１遊離塩基の実質的に形態Ａの形態を調製するのに有用である。
【０１０３】
本発明は、ＡＭＧ１５１の新規の溶媒和物形態、好ましくはフマル酸塩溶媒和物形態を提供する。ＡＭＧ１５１のフマル酸塩溶媒和物形態それ自体に加えて、本発明は、ＡＭＧ１５１のフマル酸塩溶媒和物形態を含むＡＭＧ１５１原薬を提供する。少なくとも検出可能な量のフマル酸塩溶媒和物形態のＡＭＧ１５１が存在する。本発明のＡＭＧ１５１原薬における、好ましくは約１０重量％〜約１００重量％、より好ましくは約２５重量％〜約１００重量％、なおより好ましくは約６０重量％〜約１００重量％、さらにより好ましくは約８０重量％〜約１００重量％のＡＭＧ１５１が、フマル酸塩溶媒和物形態である。特定の実施形態において、実質的に全てのＡＭＧ１５１がフマル酸塩溶媒和物形態であり、すなわち、ＡＭＧ１５１原薬は、実質的に純粋なフマル酸塩溶媒和物形態のＡＭＧ１５１である。
【０１０４】
１つの実施形態において、ＡＭＧ１５１原薬におけるフマル酸塩溶媒和物形態のＡＭＧ１５１の量は、糖尿病を治療するのに十分であり、ここで、ＡＭＧ１５１の全てまたは実質的に全ての部分は、実質的にフマル酸塩溶媒和物形態である。
【０１０５】
１つの実施形態において、ＡＭＧ１５１原薬における形態Ａまたは形態ＦのいずれかのＡＭＧ１５１遊離塩基の量は、糖尿病を治療するのに十分であり、ここで、ＡＭＧ１５１の全てまたは実質的に全ての部分は、実質的に形態Ａまたは形態ＦのいずれかのＡＭＧ１５１遊離塩基である。
【０１０６】
１つの実施形態において、ＡＭＧ１５１原薬における一水和物形態のＡＭＧ１５１の量は、糖尿病を治療するのに十分であり、ここで、ＡＭＧ１５１の全てまたは実質的に全ての部分は、実質的に一水和物形態のＡＭＧ１５１である。
【０１０７】
本発明の水和物形態のＡＭＧ１５１またはＡＭＧ１５１原薬は、本明細書に記載されているプロセスに限定されない任意の適切なプロセスにより調製され得る。ＡＭＧ１５１を、アルコール溶液、例えばエタノールを有する溶液を含む水溶液に加えることができる。例えば、約２５％未満のエタノールを有する溶液を使用することができる。好ましくは、ＡＭＧ１５１は、水溶液に溶解される。水溶液は、約５０℃を越える、好ましくは沸騰のような、好ましくは室温を超える温度に加熱される。固体形態の水和物材料は、冷却してから回収することができる。好ましくは、冷却は、３時間かけて生じさせる。
【０１０８】
あるいは、本発明のＡＭＧ１５１一水和物、形態ＣまたはＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃ原薬の結晶多形形態は、実施例２および３、ならびに実施例２２および２３のような、下記に記載される一般的なプロセスにより調製され得る。ＡＭＧ１５１を酸性水溶液に加えることができる。１つの実施形態において、酸性水溶液は２未満のｐＨである。水溶液は、約２５±５℃の温度で維持される。塩基による、例えばＫＯＡｃ水溶液のような塩基水溶液による処理のようなｐＨの変更は、ＡＭＧ１５１水和物の結晶化をもたらす。１つの実施形態において、ｐＨは、３を越えるｐＨを維持するように塩基により調整される。ＡＭＧ１５１一水和物、形態ＣまたはＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃ原薬の固体形態の結晶多形形態は、標準的な方法により単離され得る。
【０１０９】
一定の粒径分布を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃの結晶多形の調製プロセスも、本明細書において提供される。ＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃの粒径分布の制御は、ｐＨによりシードポイントを識別すること、および制御結晶化により大型粒子を成長させることによって得られ得ることが発見された。標的粒径分布は、ピン粉砕する（ｐｉｎ  ｍｉｌｌｉｎｇ）ことによって得ることができる。しかし、粉砕ステップの際に一水和形態Ｃの脱水の危険性がある。
【０１１０】
したがって、一定の粒径分布が粉砕することなく達成される、ＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃの結晶多形の調製プロセスも、本明細書において提供される。シードポイントで１．７３〜２．１５のｐＨを維持することが、ＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃの強力で再現性のある結晶化を、粒径分布に対するより大きな制御を伴ってもたらしたことが、予想外に発見された。適切な緩衝液系の使用は、ｐＨに関するシード添加範囲を広げることが発見され、複数の反応規模にわたる粒径分布の再現性を改善した。他の酸（例えば、塩酸）ではなく硫酸の使用が、より一定した粒径分布をもたらしたことは、更に予想外の発見であった。シードの粒径およびシード装填量が、粒径分布に対して強く影響を与えることは、更に予想外の発見であった。ピン粉砕ＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃによるシード添加、およびピン粉砕シードの約２〜３重量パーセントの装填量が、より一定した粒径分布をもたらしたことが観察された。
【０１１１】
１つの実施形態において、一定の粒径分布を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃを調製するプロセスであって、ＡＭＧ１５１を１Ｎ硫酸水溶液と周囲温度で合わせることと、水を当該酸性溶液に加えることと、１．０Ｎ酢酸カリウム水溶液を当該酸溶液に周囲温度で加えて、酸性溶液のｐＨを１．７〜２．１に調整することと、当該酸性溶液に、ＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃを、酸性溶液のｐＨが１．７〜２．１のときにシード添加することと、当該形態Ｃを当該溶液から結晶化させることと、を含むプロセスが、本明細書において提供される。１つの実施形態において、約２〜３重量パーセントのシードが添加される。１つの実施形態において、シードは、ピン粉砕されたＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃである。１つの実施形態において、ピン粉砕された材料の粒径は、ｄ９０≦５〜５０μｍである。１つの実施形態において、ピン粉砕されたシード材料の粒径は、ｄ９０≦１００μｍである。１つの実施形態において、当該プロセスは、２０μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす。１つの実施形態において、当該プロセスは、５０μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす。１つの実施形態において、当該プロセスは、１００μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす。１つの実施形態において、当該プロセスは、２００μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす。１つの実施形態において、当該プロセスは、約３〜６μｍのｄ１０、約１５〜２１μｍのｄ５０、および約４２〜６１μｍのｄ９０の粒径分布プロファイルを有する、ＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす。
【０１１２】
投与および薬学的組成物
一般的に、本発明の形態は、類似した有用性で機能する薬剤に許容される投与様式のいずれかによって、治療有効量が投与され得る。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与経路および形態、ならびに他の要因のような数多くの要因によって決まる。
【０１１３】
ＡＭＧ１５１の治療有効量は、１日あたりおよそ０．１〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１１４】
一般に、本発明の形態は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、経鼻、もしくは坐剤）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下）投与のいずれか１つによって、薬学的組成物として投与され得る。好ましい投与方法は、苦痛の程度に従って調整され得る、都合の良い１日投与量レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続放出配合剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０１１５】
上記のプロセスまたは任意の他のプロセスに従って調製されたＡＭＧ１５１原薬または薬剤粉末を、更なる配合なしに、または水もしくは別の薬学的に許容される液体中の簡単な懸濁により、経口、直腸内、または非経口投与することができる。あるいは、ＡＭＧ１５１原薬または薬剤粉末を、経口投与用のカプセルに直接充填することができる。しかし、好ましくはＡＭＧ１５１原薬または薬剤粉末を、典型的には１つ以上の賦形剤による更なる加工に付して、薬学的組成物、例えば本明細書下記に記載される経口剤形を調製する。
【０１１６】
本明細書において提供されるＡＭＧ１５１の形態またはＡＭＧ１５１原薬を、更に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に配合して、薬学的組成物を製造することができる。用語「賦形剤は、本明細書において、対象に治療剤を送達する担体もしくはビヒクルとして使用される、あるいは取り扱いもしくは貯蔵特性を改善するため、または経口投与に適したカプセル剤もしくは錠剤のような別個の物品への組成物の用量単位の配合を許容もしくは促進するために薬学的組成物に添加される、それ自体は治療剤ではない任意の物質を意味する。賦形剤には、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、潤滑剤、滑剤、結晶化抑制剤、表面改質剤、悪味または不快臭を遮蔽または相殺するために添加される物質、風味料、色素、芳香剤、および組成物の外観を改善するために添加される物質が例示として、限定的ではなく含まれる。
【０１１７】
本発明の組成物に用いられる賦形剤は、固体、半固体、液体、またはこれらの組み合わせであり得る。賦形剤を含有する本発明の組成物は、賦形剤を薬剤または治療剤と混合することを含む、薬学の任意の既知の技術により調製され得る。本発明の組成物は、１用量単位あたり所望量のＡＭＧ１５１結晶形態を含有し、経口投与が意図される場合、例えば、錠剤、カプレット剤、丸剤、硬もしくは軟カプセル剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、小分け可能な粉末剤、顆粒剤、懸濁剤、エリキシル剤、液剤の形態、またはそのような投与に合理的に適合される任意の他の形態であり得る。非経口投与が意図される場合、例えば懸濁剤の形態であり得る。直腸内投与が意図される場合、例えば坐剤の形態であり得る。錠剤またはカプセル剤のような、それぞれ所定量の薬剤を含有する別個の用量単位である経口剤形が、本発明において好ましい。
【０１１８】
本発明の薬学的組成物の調製に使用され得る賦形剤の非限定例が、以下に続く。本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤を賦形剤として任意に含む。適切な希釈剤には、例示的に、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；直接圧縮可能なデンプンおよび加水分解デンプン（例えば、Ｃｅｌｕｔａｂ（商標）およびＥｍｄｅｘ（商標））を含むデンプン；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例えば、Ｃｅｒｅｌｏｓｅ（商標）２０００）およびデキストロース一水和物；第二リン酸カルシウム二水和物；スクロースに基づいた希釈剤；粉糖；第一硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解穀物固体；アミロース；微晶質セルロース、α−および非晶質セルロースの食品等級源（例えば、Ｒｅｘｃｅｌ（商標））、ならびに粉末セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドンなどが、個別にまたは組み合わせで含まれる。そのような希釈剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約５％〜約９９％、好ましくは約１０％〜約８５％、より好ましくは２０％〜約８０％を構成する。選択される希釈剤（単数）または希釈剤（複数）は、好ましくは、適切な流動特性を示し、錠剤が望ましい場合には圧縮性を示す。ラクトースおよび微晶質セルロースは、個別にまたは組み合わされて、好ましい希釈剤である。両方の希釈剤は、ＡＭＧ１５１と化学的に適合する。顆粒外微晶質セルロース（すなわち、乾燥ステップの後に湿式造粒組成物に添加される微晶質セルロース）の使用を、硬度（錠剤）および／または崩壊時間を改善するために使用することができる。ラクトース、とりわけラクトース一水和物が、特に好ましい。ラクトースは、典型的には、ＡＭＧ１５１の適切な放出速度、安定性、圧縮前流動性、および／または乾燥特性を有する組成物を比較的低い希釈費用で提供する。造粒の際に緻密化を助け（湿式造粒が用いられる場合）、したがってブレンド物の流動特性を改善する、高密度物質を提供する。
【０１１９】
懸濁剤は、Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ，ｓｏｌｉｄ  ｆｏｒｍｓ；Ｈａｎｓ  Ｍｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｇｒｕｂｅｎｍａｎｎ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ；Ｆｒａｎｓｉｏｓｅ  Ｎｉｅｌｌｏｕｄ，ＣＲＣ；１ｓｔ  ｅｄ．（２０００）、またはＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ  １  ａｎｄ  Ｖｏｌ  ２，Ｅｄ．：Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｒｉｅｇｅｒ，Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｂａｎｋｅｒ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹに記載されているものと同様に調製され得る。
【０１２０】
本発明の組成物は、特に錠剤配合のため、１つ以上の薬学的に許容される崩壊剤を賦形剤として任意に含む。適切な崩壊剤には、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＰｅｎＷｅｓｔのＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））およびアルファ化トウモロコシデンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５１、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５０、およびＣｏｌｏｒｃｏｎ（商標）１５００）を含むデンプン、粘土（例えばＶｅｅｇｕｍ（商標）ＨＶ）、精製セルロース、微晶質セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））、アルギン酸塩、クロスポビドン、ならびに寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントガムのようなガムが、個別にまたは組み合わせで含まれる。崩壊剤は、組成物の調製の際の任意の適切なステップにおいて、特に造粒の前に、または圧縮の前の潤滑ステップの際に添加され得る。そのような崩壊剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．２％〜約３０％、好ましくは約０．２％〜約１０％、より好ましくは０．２％〜約５％を構成する。クロスカルメロースナトリウムは、錠剤またはカプセル剤崩壊に好ましい崩壊剤であり、存在する場合、好ましくは、組成物の総重量の約０．２％〜約１０％、より好ましくは約０．２％〜約７％、なおより好ましくは約０．２％〜約５％を構成する。クロスカルメロースナトリウムは、本発明の造粒組成物に優れた粒内崩壊能を付与する。
【０１２１】
配合の選択は、薬剤の投与様式（例えば、経口投与では、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態の配合が好ましい）、および原薬の生物学的利用能のような様々な要素によって決まる。最近、薬学的配合物が、とりわけ不十分な生物学的利用能を示す薬剤のため、生物学的利用能を表面積の増加、すなわち粒径の減少により増加できるという原則に基づいて開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性材料が巨大分子の架橋されたマトリックスに支持されている、１０〜１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する薬学的配合物を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、原薬を、表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に微粉砕し、次に液体媒体に分散して、著しく高い生物学的利用能を示す薬学的配合物を得る、薬学的配合物の製造を記載している。
【０１２２】
他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの配合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９５）に記載されている。
【０１２３】
配合物における化合物のレベルは、当業者により用いられる全ての範囲の枠内で変わり得る。典型的には、配合物は、重量パーセント（ｗｔ％）に基づいて、配合物全体に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の本発明の化合物を含有し、残りは１つ以上の適切な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。
【０１２４】
本発明の組成物は、特に錠剤配合のため、１つ以上の薬学的に許容される結合剤または接着剤を賦形剤として任意に含む。そのような結合剤および接着剤は、好ましくは、分粒、潤滑、圧縮、および包装のような通常の加工操作を可能にし、依然として、錠剤が崩壊し、組成物が摂取の際に吸収されることを可能にするのに十分な凝集性を、錠剤化される粉末に与える。適切な結合剤および接着剤には、アカシア、トラガカント、スクロース、ゼラチン、グルコース、アルファ化デンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１およびＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５００）などであるがこれらに限定されないデンプン、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ（商標））などであるが、これらに限定されないセルロース、アルギン酸およびアルギン酸の塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ＰＥＧ、グアーガム、多糖酸、ベントナイト、ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０、およびＫ−２９／３２、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標））、ならびにエチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標））が、個別にまたは組み合わせで含まれる。そのような結合剤および／または接着剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．５％〜約２５％、好ましくは約０．７５％〜約１５％、より好ましくは１％〜約１０％を構成する。
【０１２５】
本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される湿潤剤を賦形剤として任意に含む。そのような湿潤剤は、好ましくは、ＡＭＧ１５１結晶形態を、組成物の生物学的利用能を改善すると考えられる状態である、水との密接な関連性を維持するように選択される。本発明の組成物に湿潤剤として使用され得る界面活性剤の非限定例には、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、およびオクトキシノール９、ポロクサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油、例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ（商標）８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸プロピレングリコール（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓeのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩、例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、およびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンエステル、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、およびモノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール、ならびにこれらの混合物が含まれる。そのような湿潤剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．２５％〜約１５％、好ましくは約０．４％〜約１０％、より好ましくは約０．５％〜約５％を構成する。アニオン性界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムは、存在する場合、組成物の総重量の約０．２５％〜約７％、より好ましくは約０．４％〜約４％、なおより好ましくは約０．５％〜約２％を構成する。
【０１２６】
本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される潤滑剤（抗接着剤および／または滑剤を含む）を賦形剤として任意に含む。適切な潤滑剤には、グリセリルベハペート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈａｐａｔｅ）（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）；ステアリン酸マグネシウム、カルシウム、およびナトリウムを含むステアリン酸およびその塩；硬化植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））；コロイドシリカ；タルク；ロウ；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにラウリル硫酸マグネシウムが、個別にまたは組み合わせで含まれる。そのような潤滑剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．２％〜約８％、より好ましくは約０．２５％〜約５％を構成する。ステアリン酸マグネシウムは、例えば、錠剤配合物の圧縮の際に器具と造粒混合物との間の摩擦を低減するために使用される、好ましい潤滑剤である。
【０１２７】
適切な抗接着剤には、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸金属塩が含まれる。タルクは、例えば、配合物が器具表面に粘着するのを低減するため、また、ブレンド物の静電気を低減するために使用される、好ましい抗接着剤または滑剤である。タルクは、存在する場合、組成物の総重量の約０．１％〜約１０％、より好ましくは約０．２５％〜約５％、なおより好ましくは約０．５％〜約２％を構成する。
【０１２８】
滑剤は、固体配合物の粉体流を促進するために使用され得る。適切な滑剤には、コロイド二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロース、および三ケイ酸マグネシウムが含まれる。コロイド二酸化ケイ素が特に好ましい。着色剤、風味料、および甘味料のような他の賦形剤は、薬学技術において知られており、本発明の組成物に使用することができる。錠剤は、例えば、腸溶性被覆により被覆され得る、または非被覆であり得る。本発明の組成物は、例えば緩衝剤を更に含むことができる。任意に１つ以上の発泡剤を、崩壊剤として、および／または本発明の官能特性を増強するために、使用することができる。剤形崩壊を促進するために本発明の組成物に存在するとき、１つ以上の発泡剤は、好ましくは、組成物の約３０重量％〜約７５重量％、好ましくは約４５重量％〜約７０重量％、例えば約６０重量％の合計量で存在する。
【０１２９】
剤形の崩壊を促進するのに有効な量より少ない量で固体剤形に存在する発泡剤は、水性媒体におけるＡＭＧ１５１の改善された分散をもたらす。胃腸内分散を促進するが、崩壊を増強しないように本発明の薬学的組成物に存在するとき、発泡剤は、好ましくは、組成物の約１重量％〜約２０重量％、より好ましくは約２．５重量％〜約１５重量％、なおより好ましくは約５重量％〜約１０重量％の量で存在する。本明細書において「発泡剤」は、水との接触により、一緒に、または個別に作用して、ガスを発生する１つ以上の化合物を含む薬剤である。発生するガスは、一般に酸素、または最も一般的には二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、水の存在下で反応して二酸化炭素ガスを生成する酸および塩基を含む。好ましくは、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩を含み、酸は、脂肪族カルボン酸を含む。本発明に有用な発泡剤の成分として適する塩基の非限定例には、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、セスキ炭酸塩、およびこれらの混合物が含まれる。炭酸カルシウムが好ましい塩基である。本発明に有用な発泡剤の成分として適する酸の非限定例には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、そのような酸の酸無水物、そのような酸の酸塩、およびこれらの混合物が含まれる。クエン酸が好ましい酸である。本発明の好ましい実施形態において、発泡剤が酸および塩基を含む場合、酸と塩基の重量比は、約１：１００〜約１００：１、より好ましくは約１：５０〜約５０：１、なおより好ましくは約１：１０〜約１０：１である。本発明の更に好ましい実施形態において、発泡剤が酸および塩基を含む場合、酸と塩基の比はおよそ化学量論的である。
【０１３０】
投与では、本発明の化合物は、通常、指示される投与経路に適切な１つ以上の補助剤と組み合わされる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混合され、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化され得る。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解され得る。他の補助剤および投与様式は、薬学技術において良く知られている。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を単独で、またはロウもしくは当該技術において周知の他の材料と共に含み得る。
【０１３１】
薬学的組成物は、固体形態（顆粒剤、粉末剤、もしくは坐剤を含む）、または液体形態（例えば、液剤、懸濁剤、もしくは乳剤）に作製され得る。薬学的組成物は、滅菌のような従来の薬学的操作に付され得る、および／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などのような従来の補助剤を含有し得る。
【０１３２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が含まれ得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形は、通常の実践におけるように、不活性希釈剤以外に追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤は、加えて、腸溶性被覆を用いて調製され得る。
【０１３３】
経口投与用の液体剤形には、水のような当該技術において一般的に使用される不活性希釈剤を含有する薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれ得る。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤のような補助剤を含むこともできる。
【０１３４】
本発明の固体剤形は、本明細書に記載されているプロセスに限定されない任意の適切なプロセスにより調製され得る。例示的なプロセスは、（ａ）本発明の結晶形態のＡＭＧ１５１またはＡＭＧ１５１原薬を、１つ以上の賦形剤とブレンドして、ブレンド物を形成するステップと、（ｂ）ブレンド物を錠剤化またはカプセル化して、錠剤またはカプセル剤をそれぞれ形成するステップと、を含む。好ましいプロセスにおいて、固体剤形は、（ａ）本発明の形態のＡＭＧ１５１またはＡＭＧ１５１原薬を、１つ以上の賦形剤とブレンドして、ブレンド物を形成するステップと、（ｂ）ブレンド物を造粒して、顆粒を形成するステップと、（ｃ）ブレンド物を錠剤化またはカプセル化して、錠剤またはカプセル剤をそれぞれ形成するステップと、を含むプロセスにより調製される。ステップ（ｂ）は、当該技術において既知の任意の乾式または湿式造粒技術により達成され得るが、好ましくは、錠剤化またはカプセル化の前に、湿式造粒ステップに続く乾燥ステップにより顆粒をもたらす。１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、および１つ以上の結合剤は、例えばブレンドステップにおいて好ましく添加され、湿潤剤は、例えば造粒ステップにおいて任意に添加され得、１つ以上の崩壊剤は、造粒の後であるが錠剤化またはカプセル化の前に好ましく添加される。潤滑剤は、好ましくは錠剤化の前に添加される。ブレンドおよび造粒は、低または高剪断下で独立して実施することができる。プロセスは、薬剤含量が均一であり、容易に崩壊し、重量の変動がカプセル充填または錠剤化の際に容易に制御され得るように十分な容易性を持って流動し、バッチが選択された器具により加工され得、かつ個別の用量が特定のカプセルまたは錠剤のダイス型に適合し得るように、大量でも十分な密度がある、粒状体を形成するように好ましく選択される。
【０１３５】
当該技術において既知の従来の錠剤化およびカプセル化技術を用いることができる。被覆錠剤が望ましい場合、従来の被覆技術が適している。取り扱い、製造、貯蔵、および摂取に関して都合の良い任意の錠剤硬度を用いることができる。しかし、錠剤化される材料は、胃液に曝露されたときに水和を達成することが後に困難になるような程度に圧縮されるべきではない。
【０１３６】
本発明のＡＭＧ１５１の剤形は、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇの１日投与量でＡＭＧ１５１を含む。本発明の組成物は、１つ以上の経口送達可能な用量単位を含む。それぞれの用量単位は、好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの治療有効量でＡＭＧ１５１を含む。用語「用量単位」は、本明細書において、治療効果をもたらす単回経口投与に適した量の治療または予防剤、本件の場合はＡＭＧ１５１を含有する薬学的組成物の一部分を意味する。典型的には、単回投与における１つの用量単位または少ない複数（約４つまで）の用量単位は、所望の効果をもたらすのに十分な量の薬剤を含む用量を提供する。そのような用量の投与は、必要に応じて繰り返すことができ、典型的には１日あたり１回から約４回の投与頻度である。対象へのＡＭＧ１５１の治療有効量は、とりわけ、対象の体重によって決まることが理解される。本明細書において、治療剤またはその組成物が投与され得る「対象」には、いずれかの性別および任意の年齢のヒト患者が含まれ、また、任意の非ヒト動物、特に温血動物、より特定的には家畜または愛玩動物、例示的にはネコ、イヌ、またはウマが含まれる。対象が小児または小型動物（例えば、イヌ）であるとき、例えば、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの好ましい範囲内で比較的低い量のＡＭＧ１５１が、治療有効性と一致する血清濃度を提供する可能性がある。対象が成人または大型動物（例えば、ウマ）である場合、ＡＭＧ１５１のそのような血清濃度の達成は、比較的多くの量のＡＭＧ１５１を含有する用量単位を必要とする可能性がある。本発明の組成物の典型的な用量単位は、約１０、２０、２５、３７．５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇのＡＭＧ１５１を含有する。成人では、本発明に組成物における１用量単位あたりのＡＭＧ１５１の治療有効量は、典型的には約５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。１用量単位あたりのＡＭＧ１５１のとりわけ好ましい量は、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約３５０、約４００、または約４５０ｍｇである。ＡＭＧ１５１の特定の量を含有する用量単位が、所望の１日投与量を達成するのに使用される任意の所望の投与頻度に適応させるために選択され得る。１日投与量および投与頻度、したがって適切な用量単位の選択は、対象の年齢、体重、性別、および医学的状態、ならびに状態または障害の性質および重篤度を含む様々な要素によって決まり、したがって非常に広範囲に変わり得る。用語「経口投与」には、本明細書において、治療剤またはその組成物の対象への任意の送達形態が含まれ、薬剤または組成物は、薬剤または組成物が直ぐに嚥下されるかにかかわらず、対象の口の中に配置される。したがって、「経口投与」には、頬側および舌下、ならびに食道投与が含まれる。薬剤の吸収は、口腔、食道、胃、十二指腸、回腸、および結腸を含む胃腸管の任意の部分（単数）または部分（複数）において生じ得る。用語「経口送達可能」は、本明細書において、経口投与に適していることを意味する。
【０１３７】
そのような組成物は、対象における糖尿病の治療に有用である。
【０１３８】
本発明は、更に、抗糖尿病薬による治療が指示される状態または障害を治療する治療方法であって、本発明の化合物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む方法に向けられる。状態または障害を予防する、それらからの軽減を与える、またはそれらを改善する投与レジメンは、好ましくは、１日１回または１日２回の治療に対応するが、様々な要素に従って変更され得る。これらには、対象の種類、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、ならびに障害の性質および重篤度が含まれる。したがって、実際に用いられる投与レジメンは、非常に広範囲に変わり得、したがって、上記に記載された好ましい投与レジメンから逸脱し得る。
【０１３９】
初回治療は、上記に示された用量レジメンにより開始することができる。治療は、状態または障害が制御または排除されるまで、一般に、必要に応じて数週間から数か月間または数年間にわたって続けられる。本発明の組成物による治療を受ける対象は、療法の有効性を決定するため、当該技術において周知の方法のいずれかにより日常的にモニターされ得る。そのようなモニタリングからのデータの連続的な分析は、最適な有効用量が任意の時点で投与されるように、および治療の持続期間が決定され得るように、療法中の治療レジメンの変更を可能にする。この方法によって、治療レジメンおよび投与スケジュールは、十分な有効性を示す最低量の組成物が投与されるように、および投与が状態または障害の治療に成功するために必要である間に限って継続されるように、療法の期間にわたって合理的に変更され得る。
【０１４０】
本発明の形態は、真性糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、およびＩＦＧ（空腹時高血糖）、ならびに下記に考察されるような他の疾患および障害が含まれるが、これらに限定されない、不足したレベルのグルコキナーゼ活性により仲介される、またはグルコキナーゼを活性化することにより治療され得る疾患または障害を治療する予防または治療剤として使用され得る。更に、本発明の化合物は、境界型、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、またはＩＦＧ（空腹時高血糖）の真性糖尿病への進行の予防にも使用され得る。
【０１４１】
１つの実施形態において、本発明の形態は、真性糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、およびＩＦＧ（空腹時高血糖）、ならびに下記に考察されるような他の疾患および障害が含まれるが、これらに限定されない、不足したレベルのグルコキナーゼ活性により仲介される、またはグルコキナーゼを活性化することにより治療され得る疾患または障害の治療措置のために有用である。
【０１４２】
したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の結晶形態のＡＭＧ１５１をヒトのような哺乳動物に投与することにより、本明細書に記載されている疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。
【０１４３】
語句「治療有効量」は、本明細書に記載されている（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
【０１４４】
そのような量に対応するＡＭＧ１５１の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重篤度、治療の必要な哺乳動物の個性（例えば、体重）のような要素に応じて変わるが、いずれにしても当業者によって日常的に決定することができる。
【０１４５】
用語「治療する」および「治療」は、治療措置および予防手段の両方を意味し、目的は、望ましくない生理学的変化または障害を緩徐する（減らす）ことである。本発明の目的において有益な、または所望の臨床結果には、検出可能または検出不能に関わらず、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延または緩徐、疾患状態の改善または一時的緩和、および寛解（一時的または完全な）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合の予測生存率と比較して延長された生存率も意味し得る。治療の必要なものには、既に状態もしくは障害を有しているもの、ならびに状態もしくは障害を有する傾向のあるもの、または状態もしくは障害が緩徐または緩和されなければならないものが含まれる。
【０１４６】
１つの実施形態において、用語「治療する」および「治療」は、治療措置を意味し、目的は、望ましくない生理学的変化または障害を緩徐する（減らす）ことである。本発明の目的において有益な、または所望の臨床結果には、検出可能または検出不能に関わらず、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延または緩徐、疾患状態の改善または一時的緩和、および寛解（一時的または完全な）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合の予測生存率と比較して延長された生存率も意味し得る。治療の必要なものには、既に状態もしくは障害を有しているもの、または状態もしくは障害が緩徐または緩和されなければならないものが含まれる。
【０１４７】
用語「予防する」または「予防すること」は、予防措置を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「予防する」または「予防すること」は、本明細書に記載されている疾患もしくは状態、またはこれらの症状の全体または一部の発症、再発、または蔓延の防止を意味する。
【０１４８】
本明細書で使用されるとき、用語「哺乳動物」は、本明細書に記載されている疾患を有する、または疾患を発生する危険性のある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は真性糖尿病の治療に有用である。真性糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル（静脈血漿中のグルコース濃度）が、１２６ｍｇ／ｄＬ以上（２回に分けて試験した）であり、かつ７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の２時間血漿グルコースレベルが、２００ｍｇ／ｄＬ以上である状態である。追加の伝統的な症状には、多飲症、過食症、および多尿症が含まれる。１つの実施形態において、治療は、治療措置である。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は耐糖能障害（ＩＧＴ）の症候群の治療に有用である。ＩＧＴは、１２６ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血漿グルコースレベルおよび１４０ｍｇ／ｄＬを越える２時間後経口ブドウ糖負荷レベルを表すことにより診断される。１つの実施形態において、治療は、治療措置である。
【０１５１】
本発明の形態は、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧性昏睡、感染性疾患（例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸管感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口内乾燥症、聴覚減少、脳血管疾患、末梢循環障害などであるが、これらに限定されないような糖尿病合併症の予防または治療剤としても使用され得る。
【０１５２】
本発明の形態は、肥満症、代謝症候群（Ｘ症候群）、高インスリン血症、高インスリン血症誘発性感覚障害、糖尿病性異脂肪血症を含む異リポタンパク質血症（血中の異常なリポタンパク質）、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）、およびＶ型（高トリグリセリド血症）を含む高リポタンパク質血症（血中の過剰リポタンパク質）、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、神経変性疾患、抑うつ病、ＣＮＳ障害、脂肪肝、骨粗鬆症、高血圧症、腎臓病（例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎障害など）、心筋梗塞、狭心症、ならびに脳血管疾患（例えば、脳梗塞、脳卒中）であるが、これらに限定されないような疾患および障害の治療における予防または治療剤としても使用され得る。
【０１５３】
本明細書における疾患および障害の治療は、本発明の形態、その薬学的塩、またはいずれかの薬学的組成物の、予防的治療が必要であると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への予防的投与を含むことも意図される。
【０１５４】
本発明の形態および／または本発明の組成物により糖尿病および／または高血糖症を治療する投与レジメンは、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重篤度、投与経路、および用いられる特定の化合物を含む様々な要素に基づいている。したがって、投与レジメンは、広範囲に変わり得るが、標準的な方法を使用して日常的に決定され得る。１日に体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇのオーダーの投与レベルが、本明細書に開示されている全ての使用方法にとって有用である。
【０１５５】
本発明の薬学的に活性な形態は、薬学の従来の方法に従って加工されて、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与される薬剤を製造することができる。
【０１５６】
経口投与では、薬学的組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、懸濁剤、または液剤の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与単位の形態に作製される。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１０〜１０００ｍｇ、より好ましくは約５０〜５００ｍｇの活性成分の量を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳動物に適した１日用量は、患者の状態および他の要素に応じて広範囲に変わり得るが、ここでも、日常的な方法を使用して決定され得る。
【０１５７】
組み合わせ
本発明の形態は単一の活性医薬品として投与され得るが、これらを、１つ以上の本発明の形態または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与されるとき、治療剤は、同じ時に、もしくは異なる時点で連続的に投与される別個の組成物として配合され得る、または治療剤を単一の組成物として与えることができる。
【０１５８】
本発明の形態および別の医薬品の使用を定義する語句「同時療法」（または「併用療法」）は、薬剤の組み合わせの有益な効果をもたらす、レジメンにおける連続的な方法によるそれぞれの薬剤の投与を包含することが意図され、これらの活性剤の固定比を有する単一カプセル剤、またはそれぞれの薬剤で複数の別々のカプセル剤のような、実質的に同時的な方法によるこれらの薬剤の同時投与を包含することも意図される。
【０１５９】
特に、本発明の形態の投与は、糖尿病の治療における当業者に既知の追加の治療薬と一緒であり得る。本発明の形態は、１つ以上の追加の薬剤、例えば、インスリン製剤、インスリン抵抗性を改善する薬剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進物質、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）阻害剤、ベータ３作動薬、アミリン作動薬、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、糖新生阻害剤、ナトリウム−グルコース共輸送体阻害剤、糖尿病合併症の既知の治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、および抗肥満剤のような同じまたは異なる作用機構により働く化合物と組み合わせて使用され得る。インスリン抵抗性を改善する薬剤の一例は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲガンマ）の作動薬である。
【０１６０】
固定用量として配合される場合、そのような組み合わせ生成物は、許容される投与量範囲内で本発明の形態を用いる。本発明の形態を、組み合わせ配合物が不適切であるときには、既知の抗糖尿病剤に連続して投与することもできる。本発明は、投与の順番に制限はなく、本発明の形態は、既知の抗糖尿病剤の投与の前、それと同時に、またはその後のいずれかで投与され得る。
【０１６１】
患者が複数の薬学的に活性な化合物を受けるべき、または受けている場合、化合物は、同時に、または連続して投与され得る。例えば、錠剤の場合では、活性化合物は、１つの錠剤または別々の錠剤に見出され得、一度に、または任意の順番で連続して投与され得る。加えて、組成物は異なる形態であり得ることが認識されるべきである。例えば、１つ以上の化合物は、錠剤を介して送達され得、一方、別のものは、注射により、またはシロップ剤として経口的に投与される。全ての組み合わせ、送達方法、および投与の順番が企図される。本発明の形態は、２型糖尿病のような、ＧＫＡにより仲介される疾患および／または状態の治療のための医薬の製造に使用され得る。
【０１６２】
本発明の形態は、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用され得る。用語「薬学的に活性な化合物」には、タンパク質、抗体、およびペプチボディのような生物製剤が含まれ得ることが留意される。他の薬学的に活性な化合物の例には、（ａ）Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ（ＢＭＳ）、Ａｌｌｏｇｌｉｐｔｉｎ（Ｔａｋｅｄａ）のようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エダグリタゾン（ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγ作動薬、ならびにムラグリタザル（ＢＭＳ）およびテサグリタザル（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）のようなＰＰＡＲα／γ二重作動薬、およびフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、およびベザフィブレート）のようなＰＰＡＲα作動薬を含む他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアナイド薬、ならびに（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインスリン増感薬；（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣物；（ｄ）（ｉ）Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なＥｘｅｎａｔｉｄｅ、（ｉ）Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）として入手可能な酢酸プラムリンチドのようなアミリンおよびアミリン模倣物、（ｉｉｉ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物、およびＧＬＰ−１受容体作動薬、（ｉｖ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物、およびＧＩＰ受容体作動薬のような、インクレチンおよびインクレチン模倣物；（ｅ）トルブタミド、グリブリド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、メグリチニド、およびレパグリニドのような、スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；（ｆ）α−グリコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトール）；（ｇ）グルカゴン受容体拮抗薬；（ｈ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、およびＰＡＣＡＰ受容体作動薬；（ｉ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、およびロスバスタチン、ならびに他のスタチン）、（ｉｉ）コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、およびベザフィブレート）のようなＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）ムラグリタザル（ＢＭＳ）およびテサグリタザル（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）のようなＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（ｖｉ）ベータ−シトステロールおよびエゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）のようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化薬、のようなコレステロール低下剤；（ｊ）ＧＳＫからのＧＷ−５０１５１６のようなＰＰＡＲδ作動薬；（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテミン（ｐｈｅｎｔｅｍｉｎｅ）、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬、ＭＴＰ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ−１受容体拮抗薬、ＣＢ−１受容体逆作動薬および拮抗薬、脂肪酸酸化阻害剤、食欲抑制剤のような抗肥満化合物；（ｌ）アドレナリン作動性受容体作動薬、メラノコルチン受容体作動薬、特にメラノコルチン−４受容体作動薬、グレリン拮抗薬、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン（ａｚａｌｆｉｄｉｎｅ）、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のような炎症性の状態に使用されることが意図される薬剤；（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、ホシノプロル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｏｌ）、ラミプリル、スピラプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、アンギオテンシン−ＩＩ（ＡＴ−１）受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、ベータ遮断薬、およびカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）；（ｑ）神経変性障害、認知障害の予防、進行の遅延、もしくは治療に使用され得る薬剤、または抗炎症薬、酸化防止剤、神経保護剤、グルタミン酸受容体拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、ドーパミン作動薬または拮抗薬、ガンマおよびベータセクレターゼの阻害剤、アミロイド凝集の阻害剤、アミロイドベータペプチド、アミロイドベータペプチドに対する抗体、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＡＢＡ、ＮＭＤＡ、カンナビノイド、ＡＭＰＡ、カイニン酸、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＲＥＢ、もしくは向知性薬系を調節するように向けられる薬物のような、記憶を改善する薬剤；（ｒ）骨髄産生の減少、感染性疾患、ホルモン依存性障害、炎症性疾患、ＨＩＶ、アレルギー、白血球減少症、およびリウマチの治療および予防が意図される白血球増殖促進物質；（ｓ）ＳＧＬＴ２阻害剤；（ｔ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；（ｕ）ａＰ２阻害剤；（ｖ）アミノペプチダーゼＮ阻害剤；（ｗ）バソペプチダーゼ阻害剤様ネプリライシン阻害剤および／もしくはＡＣＥ阻害剤、または二重ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤；（ｘ）成長ホルモンレベルを増強するため、および成長遅滞／小人症もしくは代謝障害を治療するため、または障害が傷害、もしくは治癒の必要な、もしくは手術から回復している哺乳類患者の創傷である場合の、成長ホルモン分泌促進物質；（ｙ）５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体調節薬（テガセロッド、シサプリド、ノル−シサプリド、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）、モサプリド、プルカロプリド、ブスピロン、ノルシサプリド（ｎｏｒｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロンなど）；（Ｚａ）アルドースレダクターゼ阻害剤；（Ｚｂ）ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤；（Ｚｃ）ＡＧＥ阻害剤；（Ｚｄ）ＥＰＯ、ＥＰＯ模倣物、およびＥＰＯ受容体作動薬のようなエリスロポエチン作動薬が含まれるが、これらに限定されない。本発明の形態は、ＧＰＲ４０作動薬と組み合わせて使用することもできる。
【０１６３】
ＡＭＧ１５１と組み合わせて投与される化合物は、ＡＭＧ１５１と別個に配合され得る、または本発明の組成物においてＡＭＧ１５１と同時配合され得る。ＡＭＧ１５１が第二薬と同時配合される場合、第二薬は、即時放出、急速放出、持続放出、または二重放出形態で配合され得る。
【０１６４】
ＡＭＧ１５１を調製するプロセスは、本明細書において、ならびに参照として本明細書に組み込まれる米国特許第８，０２２，２２３号および同第８，２１２，０４５号に記載されている。
【０１６５】
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折データは、固定スリットを備えたＰｈｉｌｌｉｐｓＸ線自動粉末回折計（Ｘ′Ｐｅｒｔ）を使用して得た。放射線は、ＣｕＫａ（１．５４１８３７Ａ）であり、電圧および電流は、それぞれ４５ｋＶおよび４０ｍＡであった。データは、３．０００〜４０．０００度２シータにより室温で収集し、刻み幅は、０．００８度であり、カウント時間は、１５．２４０秒であった。５〜４０ｍｇの範囲の試料を試料ホルダーにおいて調製し、台を２．０００秒の回転時間で回転させた。平均誤差／標準偏差は、０．２〜０．５  ２シータである。
【０１６６】
熱分析
ＡＭＧ１５１試料の熱特性は、ＤＳＣ  Ｑ１０００またはＤＳＣ  Ｑ１００，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量測定、およびＴＧＡ  Ｑ５００，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの熱重量分析器を使用して特徴決定した。データ分析は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓを利用して実施した。１０℃／ｍｉｎの加熱速度を、示差走査熱量測定および熱重量分析の様々な温度範囲にわたって使用した。＜１〜５ｍｇの範囲の試料を、ＤＳＣ分析のために、圧着した、または開放アルミニウムパンにおいて調製した。
【０１６７】
水分バランス
水分バランスデータは、ＶＴＩ  ＳＧＡ１００またはＳＧＡ  ＣＸ対称蒸気吸着分析器を使用して収集した。相対湿度は、５％の相対湿度で出発して増加または５％で変わり、それによって９５％の相対湿度に増加し、次に乾燥サイクルを受けて５％の相対湿度に戻った。平衡基準は、１分間で０．０１％の重量変化に設定され、最大平衡時間は１８０分であった。およそ１〜１５ｍｇの試料を使用した。
【０１６８】
以下の実施例は、本発明の態様を例示するが、制限的であると考慮されるべきではない。
【実施例１】
【０１６９】
（Ｓ）−１−（５−（（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールの調製
反応体
【０１７０】
【数２】
2015536993.tif 000016
【０１７１】
１ｍＬのＤＣＭ中の３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン１−オキシドおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバメート。ＤＩＰＥＡを加え、次に氷浴で０℃に冷却した。塩化トシルを固体で一度に加えた。反応物を氷浴から取り出した。Ｎ２流を使用してＤＣＭを蒸発させ、次に２Ｎ  ＨＣｌ（１０体積、１ｍＬ）を加え、６０℃に加熱した。２ｍＬの１Ｎ  ＫＯＡｃを加えた。白色の非晶質懸濁液が形成した。１ｍＬのｎ−プロパノールを加え、固体を溶解した。６０℃に加熱して、固体を溶解し、次に（ＡＭＧ１５１、形態Ｆ）をシード添加した。白色のスラリーが形成する。０．１ｍＬの１０Ｎ  ＮａＯＨの添加によりｐＨを５．０に調整した。濾過し、１ｍｌの水で洗浄した。真空の使用によりフリットで固体を乾燥した。６７ｍｇの生成物を得た。
【実施例２】
【０１７２】
ＡＭＧ１５１遊離塩基の合成
【０１７３】
【数３−１】
2015536993.tif 000017
【０１７４】
【数３−２】
2015536993.tif 000018
【０１７５】
４００Ｌのジャケット反応器のジャケットを２５±５℃に設定する。
【０１７６】
３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを４００Ｌジャケット反応器に固体で投入する。
【０１７７】
真空窒素再充填（３サイクル）により４００Ｌのジャケット反応器の内容物を不活性にする。
【０１７８】
４００Ｌのジャケット反応器中でゆっくりと撹拌を開始する。
【０１７９】
８．０体積の無水ＴＨＦを、バッチ温度の３５℃未満を維持しながら４００Ｌジャケット反応器に投入する。
【０１８０】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、バッチ温度の３０℃未満を維持しながら４００Ｌジャケット反応器に固体で投入する。溶解は穏やかな発熱性である。
【０１８１】
２５±５℃で少なくとも１５分間撹拌する。均質混合物の形成を確かめる。
【０１８２】
４００Ｌのジャケット反応器の内容物を０±５℃に調整する。
【０１８３】
３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，４−チアジアゾールを２５０Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０１８４】
１．５体積の無水ＴＨＦを２５０Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０１８５】
２５０Ｌのジャケット反応器中で撹拌を開始する。溶解は素早く、吸熱性である。
【０１８６】
真空窒素再充填（３サイクル）により、２５０Ｌのジャケット反応器の内容物を不活性にする。
【０１８７】
スルホン溶液を、４００Ｌのジャケット反応器の内部温度を０±５℃に維持しながら、２５０Ｌのジャケット反応器から４００Ｌのジャケット反応器に移す。添加は、発熱性である。
【０１８８】
０．５体積の無水ＴＨＦを２５０Ｌのジャケット反応器の容器に投入する。
【０１８９】
２５０Ｌのジャケット反応器中ですすぎ液を２５±５℃で少なくとも１分間撹拌する。
【０１９０】
２５０Ｌのジャケット反応器の内容物を、４００Ｌのジャケット反応器の内部温度を０±５℃に維持しながら、４００Ｌのジャケット反応器に移す。
【０１９１】
５．０体積の飽和塩化アンモニウム水溶液を４００Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０１９２】
１．０体積の脱イオン水を４００Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０１９３】
４００Ｌのジャケット反応器の内容物を２５±５℃に調整する。
【０１９４】
２５±５℃で約５分間撹拌する。４００Ｌのジャケット反応器の内容物を沈降させる。
【０１９５】
４００Ｌのジャケット反応器から下側（水）層を排出させる。
【０１９６】
５．０体積の飽和塩化アンモニウム水溶液を２５±５℃で４００Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０１９７】
２５±５℃でおよそ５分間撹拌する。
【０１９８】
４００Ｌのジャケット反応器の内容物を沈降させる。
【０１９９】
４００Ｌのジャケット反応器から下側（水）層を排出させる。
【０２００】
５．０体積の飽和塩化アンモニウム水溶液を２５±５℃で４００Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０２０１】
２５±５℃で約５分間撹拌する。４００Ｌのジャケット反応器の内容物を沈降させる。
【０２０２】
４００Ｌのジャケット反応器から下側（水）層を排出させる。
【０２０３】
５．０体積のトルエンを４００Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０２０４】
２５±５℃で約５分間撹拌する。４００Ｌのジャケット反応器の内容物を沈降させる。
【０２０５】
４００Ｌのジャケット反応器から下側（水）層を排出させ、廃棄する。
【０２０６】
４００Ｌのジャケット反応器のジャケットを５０〜８０℃に設定する。
【０２０７】
４００Ｌのジャケット反応器の内容物を、減圧（≦１００トール）下で蒸留する。標的：５〜６体積が４００Ｌのジャケット反応器の中に残る。ＢＨＴを留出物に加える。
【０２０８】
５体積のトルエンを４００Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０２０９】
４００Ｌのジャケット反応器の内容物を、減圧（≦１００トール）下で蒸留する。標的：５〜６体積が４００Ｌのジャケット反応器の中に残る。ＢＨＴを留出物に加える。
【０２１０】
５体積のトルエンを４００Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０２１１】
４００Ｌのジャケット反応器の内容物を５０±５℃に調整する。
【０２１２】
２５０Ｌのジャケット反応器のジャケットを５０±５℃に設定する。
【０２１３】
４００Ｌのジャケット反応器の内容物を、インライン５μＭフィルターを介して、清浄で乾燥した２５０Ｌのジャケット反応器に移す。
【０２１４】
トルエンすすぎ液を４００Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０２１５】
すすぎ液を４００Ｌのジャケット反応器の中で５０±５℃になるまで撹拌する。
【０２１６】
４００Ｌのジャケット反応器の中のすすぎ液を、インライン５μＭフィルターを介して２５０Ｌのジャケット反応器に移す。
【０２１７】
２５０Ｌのジャケット反応器の内容物を、減圧（≦１００トール）下で蒸留する。標的：５〜６体積が２５０Ｌのジャケット反応器の中に残る。
【０２１８】
結晶化
２５０Ｌのジャケット反応器の内容物を５０±３℃に調整する。
【０２１９】
（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（シードスラリー）をヘプタンに溶解する。
【０２２０】
「シードスラリー」を２５０Ｌのジャケット反応器に加える。
【０２２１】
２５０Ｌのジャケット反応器の内部温度を、５０±３℃から２０±３℃に≧５時間かけて調整する。
【０２２２】
２５０Ｌのジャケット反応器の内容物を２０±３℃で≧１時間かけて調整する。
【０２２３】
ヘプタンを、５０：５０ｖ／ｖのトルエン：ヘプタンが得られるまで、２５０Ｌのジャケット反応器に２０±３℃で≧３時間かけて投入する。５０：５０ｖ／ｖのトルエン：ヘプタンが望ましい。
【０２２４】
２５０Ｌのジャケット反応器の内容物を２０±３℃で≧１時間かけてねかせる。
【０２２５】
２５０Ｌのジャケット反応器の内容物をＡｕｒｏｒａフィルター（１０〜１５μｍのＰＴＦＥクロス）で濾過し、濾液を適切な容器に収集する。
【０２２６】
２．５体積のトルエンを清浄な容器に投入する。
【０２２７】
２．５体積のヘプタンを同じ容器に投入する。
【０２２８】
トルエン：ヘプタンの１：１ｖ／ｖすすぎ液を２５０Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０２２９】
２５０Ｌのジャケット反応器の内容物を２０±５℃で≧５分間撹拌する。
【０２３０】
２５０Ｌのジャケット反応器の内容物をフィルターケーキに移す。
【０２３１】
フィルターケーキをＮ２および真空下で少なくとも４時間乾燥する。
【０２３２】
【数４】
2015536993.tif 000019
【０２３３】
２５０Ｌのジャケット反応器のジャケット温度を２５℃に設定する。
【０２３４】
１Ｎ  ＨＣｌ（６６．１ｋｇ）を２５０Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０２３５】
２５０Ｌのジャケット反応器中で撹拌を開始する。
【０２３６】
（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１０．７１８ｋｇ）を、２５０Ｌのジャケット反応器に固体で投入する。溶解は穏やかな発熱性である。
【０２３７】
２５０Ｌのジャケット反応器の中でＮ２スイープを開始する。
【０２３８】
バッチを、２５０Ｌのジャケット反応器中に２５±５℃で≧５時間撹拌して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを形成する。
【０２３９】
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを、更に加工することなく、次のステップ（実施例３）に使用する。
【実施例３】
【０２４０】
ＡＭＧ１５１水和物の調製
４００Ｌのジャケット反応器のジャケット温度を２５℃に設定する。
【０２４１】
実施例２の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールの溶液を、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはＰＴＦＥインライン５μＭフィルターを介して、清浄で乾燥した４００Ｌのジャケット反応器に移す。
【０２４２】
水（３２Ｌ）を２５０Ｌのジャケット反応器にすすぎ液として投入する。
【０２４３】
２５０Ｌのジャケット反応器の中ですすぎ液を少なくとも１分間撹拌する。
【０２４４】
２５０Ｌのジャケット反応器の内容物を、インライン５μＭフィルターを介して４００Ｌのジャケット反応器に移す。
【０２４５】
４００Ｌのジャケット反応器の中でＮ２スイープおよび撹拌を開始する。
【０２４６】
４００Ｌのジャケット反応器のバッチ温度を２５±５℃に調整する。
【０２４７】
ＰＥ、ＰＴＦＥ、またはナイロンラインフィルター（５μｍ）を介して１．０Ｎ  ＫＯＡｃ水溶液（６７Ｌ）を研磨濾過する。
【０２４８】
１．５±０．０５当量の濾過した１．０Ｎ  ＫＯＡｃ水溶液（３２．５Ｌ）を、バッチ温度の２５±５℃を維持しながら、４００Ｌのジャケット反応器に≧４０分間かけて加える。
【０２４９】
ＡＭＧ１５１水和物（０．３２ｋｇ）を、「シードスラリー」とラベル付けした適切な容器に投入する。
【０２５０】
脱イオン水（１Ｌ）を「シードスラリー」に投入する。
【０２５１】
「シードスラリー」を４００Ｌのジャケット反応器にスラリーで投入する。
【０２５２】
バッチを２５±５℃で≧１２０分間撹拌する。
【０２５３】
１．６±０．１当量の濾過した１．０Ｎ  ＫＯＡｃ水溶液（３５Ｌ）を、バッチ温度の２５±５℃を維持しながら、４００Ｌのジャケット反応器に≧８ｈかけて加えた。ｐＨは、典型的にはおよそ３．１である。
【０２５４】
バッチを２５±５℃で＞２時間撹拌する。
【０２５５】
４００Ｌのジャケット反応器の内容物を、１０〜１５μｍのＰＴＦＥクロスを取り付けた２０″Ａｕｒｏｒａフィルターで濾過し、濾液を適切な容器に収集する。
【０２５６】
脱イオン水（２１Ｌ）を４００Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０２５７】
バッチを４００Ｌのジャケット反応器の中で、２０±５℃で≧５分間撹拌する。
【０２５８】
４００Ｌのジャケット反応器の内容物をフィルターケーキに移し、洗浄液を適切な容器に収集する。
【０２５９】
脱イオン水（２１Ｌ）を４００Ｌのジャケット反応器に投入する。
【０２６０】
バッチを４００Ｌのジャケット反応器の中で、２０±５℃で≧５分間撹拌する。
【０２６１】
４００Ｌのジャケット反応器の内容物をフィルターケーキに移し、洗浄液を適切な容器に収集する。
【０２６２】
Ｎ２および真空を使用して、フィルターケーキを脱水する。
【０２６３】
湿潤ケーキをＤｏｕｂｌｅ  Ｃｏｎｅ  Ｄｒｙｅｒに移す。
【０２６４】
Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏｎｅ  Ｄｒｙｅｒ  ｋを４０℃に設定し、ケーキを減圧下で乾燥する。
【実施例４】
【０２６５】
３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−１−オキシドの調製
【０２６６】
【化１０】
2015536993.tif 000020
【０２６７】
試薬：
３，５−ジブロモピリジン（ＭＷ２５２．８９）：３．４９６ｋｇ（１３．８２ｍｏｌ、１．０当量）、Ａｓｔａｔｅｃｈから購入（ＣＡＳ番号６２５−９２−３）；
２−メチルピリジン−３−オール（ＭＷ１０９．１３）：１．５０９ｋｇ（１３．８３ｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｒｉｘから購入（ＣＡＳ番号１１２１−２５−１）；
ピリジン−２−チオール（ＭＷ１１１．１６）：１．６９０ｋｇ（１５．２０ｍｏｌ、１．４０当量）、Ｉｒｉｘから購入（ＣＡＳ番号２６３７−３４−５）；
ＤＭＡｃ：４．９２９ｋｇ（５．２４ｍＬ、１．５当量）、Ａｌｄｒｉｃｈから購入（ＣＡＳ番号１２７−１９−５）；
ＤＭＥ：１３．６９０ｋｇ（１５．７４ｍＬ、４．５０当量）、Ａｌｄｒｉｃｈから購入（ＣＡＳ番号１１０−７１−４）；
Ｋ３ＰＯ４（ＭＷ２１２．２７）：３．５２１ｋｇ（１６．５９ｍｏｌ、１．３０当量）、Ｓｔｅｒｎから購入（ＣＡＳ番号７７７８−５３−２）；
Ｋ３ＰＯ４（ＭＷ２１２．２７）：３．５２１ｋｇ（１６．５９ｍｏｌ、１．４０当量）、Ｓｔｅｒｎから購入（ＣＡＳ番号７７７８−５３−２）。
【０２６８】
プロセス
６０Ｌのジャケット反応器を清浄および検査する。窒素下で乾燥する。
【０２６９】
冷却器を５℃に冷却する。
【０２７０】
３４９３ｇ（１３．８２ｍｏｌ、１．０当量）の３，５−ジブロモピリジンＮ−オキシドを６０Ｌの反応器に投入する。
【０２７１】
１５０５ｇ（１３．８２ｍｏｌ、１．０当量）の２−メチルピリジン−３−オールを６０Ｌの反応器に投入する。
【０２７２】
１３，６３０ｇ（４．５Ｖ）のＤＭＥを６０Ｌの反応器に投入する。
【０２７３】
撹拌を開始する。
【０２７４】
バッチを０±５℃に冷却する。
【０２７５】
３５０９ｇ（１６．５９ｍｏｌ、１．２当量）のリン酸カリウムを６０Ｌの反応器に投入する。
【０２７６】
４．９８ｋｇ（１．５Ｖ）のＤＭＡｃを６０Ｌの反応器に投入する。
【０２７７】
６０Ｌの反応器を脱気／不活性化する（３サイクルの真空、続く窒素パージ）。
【０２７８】
混合物を９５±５℃（還流）の内部温度に加熱する。
【０２７９】
反応をこの温度で１８ｈ±６ｈ保持する。
【０２８０】
バッチを２０±５℃に調整する。
【０２８１】
０±５℃に冷却する。
【０２８２】
１６８８ｇ（１５．２１ｍｏｌ、１．１当量）の２−メルカプトピリジンを６０Ｌの反応器に投入する。
【０２８３】
３５１３ｇ（１６．５９ｍｏｌ、１．２当量）のリン酸カリウムを６０Ｌの反応器に投入する。
【０２８４】
６０Ｌの反応器を脱気／不活性化する（３サイクルの真空、続く窒素パージ）。
【０２８５】
混合物をまた９５±５℃（還流）の内部温度まで加熱する。
【０２８６】
反応をこの温度で≧６時間保持する。
【０２８７】
１４．３ｇのＢＨＴの溶液を調製して、留出物受液器に入れる。
【０２８８】
温度を（必要であれば、より低い圧力を使用して）＜１００℃の温度に維持しながら、バッチ濃縮して、１２．３Ｌ（約３．５Ｖ）反応体積を低減する。
【０２８９】
バッチを５０±５℃に下げて調整する。
【０２９０】
１９．３ｋｇの水（５．５Ｖ）を６０Ｌの反応器に投入する。
【０２９１】
バッチを５０±５℃に調整する。
【０２９２】
≧１５分間撹拌する。
【０２９３】
撹拌を停止し、層を≧５分間かけて分離させる。
【０２９４】
下側の水層を取り出し、廃棄物カルボイに廃棄する。
【０２９５】
１０．４ｋｇの水（３．０Ｖ）を６０Ｌの反応器に投入する。
【０２９６】
１１．７ｋｇのトルエン（３．８５Ｖ）を６０Ｌの反応器に投入する。
【０２９７】
４．７２ｋｇの２−メチルプロパノール１．６５Ｖ）を６０Ｌの反応器に投入する。
【０２９８】
撹拌を開始する。
【０２９９】
バッチを５０±５℃の内部温度に調整する。
【０３００】
≧１５分間撹拌する。
【０３０１】
撹拌を停止し、層を≧５分間かけて分離させる。
【０３０２】
下側の水層を６０Ｌの反応器から取り出し、清浄なカルボイに移す。
【０３０３】
上側の有機層を６０Ｌの反応器から５０Ｌの反応器に移す。
【０３０４】
水層をカルボイから６０Ｌの反応器に移す。
【０３０５】
１１．７ｋｇのトルエン（３．８５Ｖ）を６０Ｌの反応器に投入する。
【０３０６】
４．６０ｋｇの２−メチルプロパノール（１．６５Ｖ）を６０Ｌの反応器に投入する。
【０３０７】
撹拌を開始する。
【０３０８】
バッチを５０±５℃の内部温度に調整する。
【０３０９】
≧１５分間撹拌する。
【０３１０】
撹拌を停止し、層を≧５分間かけて分離させる。
【０３１１】
下側の水相を取り出し、廃棄物カルボイに移す。
【０３１２】
有機層を６０Ｌの反応器から５０Ｌの反応器に移す。
【０３１３】
６０Ｌの反応器を、水ですすぐことによって清浄する。
【０３１４】
有機混合物を、インライン５μｍカートリッジフィルターを介して、５０Ｌの受液器から６０Ｌに移す。
【０３１５】
１７４８ｍＬのトルエンを５０Ｌの受液器に投入する。
【０３１６】
すすぎ液を、インライン５μｍカートリッジフィルターを介して、５０Ｌの受液器から６０Ｌに移す。
【０３１７】
温度を（より低い圧力を使用して）＜１００℃の温度に維持しながら、６０Ｌの反応器の内容物をバッチ濃縮して、３３Ｌ（８．５〜９Ｖ）反応体積を低減する。この時点の通常の生成物濃度は２２０ｍｇ／ｍＬである。
【０３１８】
バッチを４０±５℃に調整する。
【０３１９】
シードのスラリーを適切な容器の中で調製する。７０ｍＬのトルエン＋７０ｍＬのヘプタン中の３４．９ｇの３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン１−オキシド（２６４８７１６）。
【０３２０】
シードスラリーを６０Ｌの反応器に投入する。
【０３２１】
シード容器を７０ｍＬのトルエン＋７０ｍＬのヘプタンですすぎ、６０Ｌの反応器に投入する。  
【０３２２】
４０±５℃で１ｈねかせる。
【０３２３】
１０．７４ｋｇのヘプタン（４．５Ｖ）を２±１ｈかけて加える。
【０３２４】
２０±５℃に冷却する。
【０３２５】
≧６ｈ撹拌する。
【０３２６】
１２μｍのＰＴＦＥクロスを備えたＡｕｒｏｒａフィルターを使用して、６０Ｌの反応器の内容物を濾過する。
【０３２７】
３．５Ｌのヘプタンを適切な容器に投入する。
【０３２８】
３．５Ｌのトルエンを同じ容器に投入する。
【０３２９】
容器の内容物を６０Ｌの反応器にすすぎ液として移す。
【０３３０】
湿潤ケーキを６０Ｌの反応器の内容物で洗浄する。
【０３３１】
４．８Ｌのヘプタンを適切な容器に投入する。
【０３３２】
湿潤ケーキを６０Ｌの反応器の内容物で洗浄する。
【０３３３】
生成物ケーキを、ＬＯＤがＴＧＡにより≦１．０％になるまで、フィルター上で窒素流下、周囲温度で乾燥する。
【０３３４】
合計で２．５８３ｋｇの３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン１−オキシドを単離した。生成物が９７．８ｗｔ％であることがわかった。調整単離収率＝５７．９％。反応の総収率は６８．８％であった。
【０３３５】
分析データ：
ｍｐ：１３０°Ｃ（ＤＳＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １５５．４９，１５５．００，１５１．６５，１５０．４２，１４８．５９，１４６．５９，１３７．４１，１３６．４５，１３３．５３，１２９．１１，１２７．７４，１２４．４０，１２２．５３，１２２．２０，１１８．０９，１９．３３。
【実施例５】
【０３３６】
２−クロロ−３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジンｐ−トルエンスルホネートの調製
【０３３７】
【化１１】
2015536993.tif 000021
【０３３８】
【数５−１】
2015536993.tif 000022
【０３３９】
【数５−２】
2015536993.tif 000023
【０３４０】
１．５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−１−オキシド（実施例４、１．０ｋｇ、３．２ｍｏｌ）を反応器Ｉに投入する。
【０３４１】
２．ジクロロメタン（８．０Ｌ、８ｖ）を反応器Ｉに投入する。
【０３４２】
３．反応器Ｉの内容物を、溶解が達成されるまで撹拌する。
【０３４３】
４．イミダゾール（３２７．８ｇ、１．５当量）を反応器ＩＩに投入する。
【０３４４】
５．容器の内容物を、インラインフィルター（０．４５μｍ）を介して、反応器ＩＩに移す。
【０３４５】
６．ジクロロメタン（２．０Ｌ、２ｖ）を容器にすすぎ液として投入する。
【０３４６】
７．すすぎ液を、同じフィルターを介して容器から反応器ＩＩに移す。
【０３４７】
８．反応器ＩＩにおいて撹拌およびＮ２スイープを開始する（ＮａＯＨ  ＳＣＲＵＢＢＥＲが設定される）。
【０３４８】
９．反応器ＩＩのバッチ温度を１０±５℃に調整する。
【０３４９】
１０．オキシ塩化リン（４４９ｍＬ、１．５当量）を、バッチ温度の１０±５℃を維持しながら反応器ＩＩに投入する。投入は発熱性である。
【０３５０】
１１．反応器ＩＩのバッチを１０±５℃で≧１６時間撹拌する。
【０３５１】
１２．反応器ＩＩのバッチを試料採取し、試料ログに詳細を記録する。
【０３５２】
１３．バッチを２５±５℃に調整する。
【０３５３】
１４．メタノール（１．０Ｌ、１ｖ）を、バッチ温度の２５±５℃を維持しながら反応器に投入する。投入は発熱性である。
【０３５４】
１５．反応器ＩＩのバッチを２５±５℃で≧４時間撹拌する。
【０３５５】
１６．反応器ＩＩのバッチを試料採取し、試料ログに詳細を記録する。
【０３５６】
１７．二塩基性リン酸カリウム（５４１．７ｇ、３．１１当量）をカルボイに投入する。
【０３５７】
１８．水（１０Ｌ）を同じカルボイに投入する（１．０Ｍの二塩基性リン酸カリウム溶液）。
【０３５８】
１９．カルボイの内容物を、溶解が達成されるまで撹拌する。
【０３５９】
２０．二塩基性リン酸カリウム溶液を、バッチ温度の２５±５℃を維持しながら、反応器ＩＩに投入して、ｐＨを調整する。
【０３６０】
２１．反応器中の撹拌を停止し、層を≧５分間かけて分離させる。
【０３６１】
２２．下側の有機層を排出させる。
【０３６２】
２３．上側の水層を排出させる。
【０３６３】
２４．有機層を反応器ＩＩに戻す。
【０３６４】
２５．水（３ｖ）を反応器ＩＩに投入する。
【０３６５】
２６．反応器ＩＩのバッチを≧５分間撹拌する。
【０３６６】
２７．反応器ＩＩ中の撹拌を停止し、層を≧５分間かけて分離させる。
【０３６７】
２８．下側の有機層を排出させる。
【０３６８】
２９．上側の水層を排出させる。
【０３６９】
３０．反応器ＩＩを水／ＩＰＡ（１：１）で清浄する。
【０３７０】
３１．反応器ＩＩを２−プロパノールで清浄する。
【０３７１】
３２．有機層を、インラインフィルター（５ミクロン）を介して、反応器に戻す。
【０３７２】
３３．バッチを３０±５℃に調整する。
【０３７３】
３４．バッチ温度の３０±５℃を維持しながら、７．０±０．５Ｖを除去することにより、バッチを濃縮する。
【０３７４】
３５．２−プロパノール（３ｖ）を反応器ＩＩに投入する。
【０３７５】
３６．バッチ温度の３０±５℃を維持しながら、３．０±１．０Ｖを除去することにより、バッチを濃縮する。
【０３７６】
３７．バッチを結晶化反応器に移す。
【０３７７】
３８．水を反応器に投入して、バッチ濃度の１．０±５ｗｔ％のＨ２Ｏを達成する。
【０３７８】
３９．バッチを５０±５℃に調整する。
【０３７９】
４０．ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（遊離塩基に対して１．１当量）を適切な容器に投入する。
【０３８０】
４１．ＩＰＡを同じ容器に投入する。
【０３８１】
４２．容器の内容物を、溶解が達成されるまで撹拌する。
【０３８２】
４３．ｐ−ＴＳＡ／ＩＰＡ（１０±５％ｖ／ｖ）溶液の一部を、バッチ温度の５０±５℃を維持しながら、反応器に投入する。
【０３８３】
４４．シード（１％ｗｔ）を適切な容器に投入する。
【０３８４】
４５．ＩＰＡを同じシード容器に投入する。
【０３８５】
４６．シード／ＩＰＡスラリーを反応器に投入する。
【０３８６】
４７．バッチを５０±５℃で≧３０分間撹拌する。
【０３８７】
４８．ｐ−ＴＳＡ／ＩＰＡ溶液の残部を、バッチ温度の５０±５℃を維持しながら、反応器に投入する。
【０３８８】
４９．バッチを≧１ｈ撹拌する。
【０３８９】
５０．バッチ温度を２０±５℃に、６±１ｈかけて調整する。
【０３９０】
５１．バッチを２０±５℃で≧１０ｈ撹拌する。
【０３９１】
５２．１２μｍのＰＴＦＥフィルタークロスを備えたＡｕｒｏｒａフィルターを使用して、バッチを濾過する。
【０３９２】
５３．母液を反応器ＩＩにすすぎ液として戻す。
【０３９３】
５４．ケーキを再生母液で洗浄する。
【０３９４】
５５．ケーキをＩＰＡで洗浄する。
【０３９５】
５６．ケーキをＩＰＡで洗浄する。
【０３９６】
５７．湿潤ケーキを、ＬＯＤがＴＧＡにより≦２．０％になるまで、フィルター上でＮ２／真空下、周囲温度で乾燥する。
【０３９７】
分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｂｔ，１Ｈ），８．４２（ｂｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：１５６．８１，１５１．６２，１４９．７１，１４９．２１，１４７．４８，１４７．４１，１４５．３８，１４１．９７，１３８．９１，１３７．８６，１３７．８１，１３４．１，１３１．２６，１２８．８６，１２８．１１，１２５．４９，１２５．２５，１２２．２７，１２１．５１，２０．７９，１５．９２。
【実施例６】
【０３９８】
（Ｓ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンの合成
【０３９９】
【化１２】
2015536993.tif 000024
【０４００】
【数６】
2015536993.tif 000025
【０４０１】
ステップ１：１００Ｌの蛇管反応器に、固体のナトリウムヒドロキシ（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）メタンスルホネート（１０，０００ｇ、３６．４６ｍｏｌ、１．０当量）、続いて２−ＭｅＴＨＦ（４００００ｍＬ、４Ｖ）を反応器に投入し、懸濁液を撹拌した。６０Ｌのジャケット反応器に、水（１６３００ｇ、１．６３Ｖ）、続いて炭酸カリウム（６０４７ｇ、４３．７５ｍｏｌ、１．２当量）を投入し、撹拌して、炭酸カリウムの溶解を完了した。６０Ｌ中の炭酸カリウム溶液に、＜２５℃で、ヒドロキシアミン塩酸塩（２９１４ｇ、４１．９３ｍｏｌ、１．１５当量）を５つに分けて、バッチ温度を２５±５℃に維持しながら投入して、均質なヒドロキシアミン水溶液を得た。１００Ｌに、６０Ｌ中のヒドロキシアミン溶液を３０分間以上かけて投入した。水（１８００ｍＬ、０．１８Ｖ）を投入して、６０Ｌをすすぎ、１００Ｌの受液器に投入した。投入が完了した後、１００Ｌの反応器中の濃密な均質混合物を、混合物が、典型的には３〜５ｈかかる、透明な水性および有機の二相になるまで、激しく撹拌した。反応が完了した後、下側の水層を廃棄し、上部の有機流を６０Ｌの反応器において減圧下（およそ１５０トール）、４０℃で蒸留し、次に２−ＭｅＴＨＦ（１００００ｍＬ）により蒸留することにより共沸乾燥した。オキシム生成物溶液を収集し、６０Ｌの反応器を２−ＭｅＴＨＦ（１０００ｍＬ）ですすぎ、オキシム生成物溶液と合わせて、無色の溶液（１２．２７ｋｇ）を得た。得られたオキシムを、更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（安息香酸ベンジル内部標準添加、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．１５（０．３７Ｈ，ｂｒ），８．９９（０．６３Ｈ，ｂｒ），６．９３（０．３７Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．１２（０．３７Ｈ，ｔｄ，Ｊｔ＝６．９Ｈｚ，Ｊｄ＝４．２Ｈｚ），４．６５（０．６３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．５，６．４Ｈｚ），４．３５（０．３７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ），４．１４（０．６４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．６Ｈｚ）。
【０４０２】
ステップ２ａおよび２ｂ：（Ｒ，Ｚ）−２−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの調製
【０４０３】
【数７】
2015536993.tif 000026
【０４０４】
６０Ｌのジャケット反応器に、２−ＭｅＴＨＦ中の（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１１２８０ｇ、５３．２ｗｔ％、３２．３９ｍｏｌ、１．００当量）溶液を、≦１０μｍインラインフィルターを介して投入した。６０Ｌに、２−ＭｅＴＨＦ（２０８００ｍＬ）を投入して、総２−ＭｅＴＨＦを４．５Ｖに調整し、続いてＤＭＡｃ（２９００ｇ、０．５Ｖ）を添加した。反応混合物を撹拌し、＜１５℃（１２℃）に冷却した。６０Ｌ中の反応混合物に、ジオキサン中の４Ｍ  塩酸溶液（１６０ｍＬ、０．６５ｍｏｌ、０．０２当量当量）を１１℃で投入した。６０Ｌに、Ｎ−クロロスクシンイミド（４５４１ｇ、３４．０１ｍｏｌ、１．０５当量）を１０に分けて、反応混合物を１０〜２０℃に維持しながら投入した。注意：発熱性。ＮＳＣ投入の完了後、反応混合物を２０±５℃に温め、≧１５分間ねかせた。６０Ｌ中の内容物を０±５℃（１．４℃）に冷却し、塩化メタンスルホニル（３８９６ｇ、２６３２ｍＬ、３４．０１ｍｏｌ、１．０５当量）を投入した。６０Ｌ中の反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６０２ｇ、６２００ｍＬ、３５．６３ｍｏｌ、１．１０当量）を１時間以上かけて投入し、その間、投入速度を、バッチ温度が≦１０℃になるように制御した（ジャケット温度設定−２０℃、Ｔｍａｘ＝４．４℃）。均質反応混合物を０±１０℃で３０分間以上かけてねかせた。６０Ｌ中の内容物を１５℃に温め、水（１２０００ｇ、２Ｖ）を投入し、２分間以上かけて撹拌した。下側の水層を廃棄し、上部の有機層を１５％塩化ナトリウム溶液（１２０００ｍＬ）で２回、１５％塩化ナトリウム（６０００ｍＬ、１Ｖ）で２回、２５％塩化ナトリウム溶液（６０００ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。得られた粗有機流を、６０Ｌにおいて減圧下、＜３０℃で約１５Ｌになるまで蒸留し、次に２−ＭｅＴＨＦにより減圧下、＜３０℃で蒸留して、共沸乾燥した。粗生成物流を収集し、６０Ｌを２−ＭｅＴＨＦ（１２３０ｍＬ）ですすぎ、合わせて、粗生成物を得た。粗生成物溶液を、≦１０μｍインラインフィルターで濾過して、清浄な１００Ｌの蛇管反応器に入れ、２−ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）によりすすいで、総２−ＭｅＴＨＦを１４．４４Ｌにし、これに基づいて、結晶化に使用する総ヘプタンは、最終の１５／８５（ｖ／ｖ）の２−ＭｅＴＨＦ／ヘプタンに対して８１．２Ｌになる。２−ＭｅＴＨＦ中の１００Ｌ中の粗溶液に、ヘプタン（１０Ｌ）を２０℃で１０分間かけて投入し、ヘプタン（７５０ｍＬ）中の（９０．５ｇ）スラリーでシード添加し、５分間以上かけてねかせた。追加のヘプタン（７０５００ｍＬ）を１ｈかけて投入して、ヘプタンの最終総体積を８１．３Ｌにした。ヘプタン投入が完了した後、スラリーを２０℃で１５分間ねかせた。１００Ｌ中のスラリーを０℃に冷却し、更に３０分間ねかせた。スラリーを、２５μｍのポリプロピレンフィルタークロスを取り付けたＡｕｒｏｒａフィルターで濾過した。１００Ｌに、９５／５（ｖ／ｖ）のヘプタン／２−ＭｅＴＨＦ（１２０００Ｌ、２Ｖ）の混合溶媒を投入して、反応器をすすぎ、Ａｕｒｏｒａフィルターに投入して、ケーキを洗浄した。フィルターケーキを、有機溶���がＴＧＡ分析により≦１％になるまで、フリット上で窒素硫下、室温で乾燥して、８２４６ｇのクロロオキシムメシレートを得た。白色の結晶質固体の収率８４．５％、１からの収率８１％。ｍｐ：６７−６９°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．１Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５１Ｈｚ），１．８１−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．４８−１．４２（２Ｈ，ｍ）。
【０４０５】
ステップ３ａおよび３ｂ：（Ｓ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンの調製
【０４０６】
【数８】
2015536993.tif 000027
【０４０７】
清浄で乾燥した６０Ｌの反応器（反応器１）のジャケット温度を２０±５℃に設定する。チオシアン酸ナトリウム（１，１９５ｇ、１．１当量）を６０Ｌの反応器（反応器１）に投入する。２−ＭｅＴＨＦ（２８，０００ｍＬ、２４，０８０ｇ、７．０Ｖ）を６０Ｌの反応器（反応器１）に投入する。６０Ｌの反応器（反応器１）中で撹拌を開始する。ピリジン（１，１１６ｍＬ、１，１５０ｇ）を反応器１に投入する。バッチを０．２５ｈ以上撹拌する。バッチ温度を４０±５℃に調整する。清浄で乾燥した１５Ｌの反応器（反応器２）のジャケット温度を２０±５℃に設定する。クロロメシレート（４，０００ｇ、１３．４モル）を１５Ｌの反応器（反応器２）に投入する。２−ＭｅＴＨＦ（８，０００ｍＬ、６，８８０ｇ、２．０Ｖ）を１５Ｌの反応器（反応器２）に投入する。１５Ｌの反応器（反応器２）中で撹拌を開始する。バッチを、完全に溶解するまで、０．２５ｈ以上撹拌する。クロロメシレート溶液を、バッチ温度の４０℃±５℃を維持しながら、１５Ｌ（反応器２）から６０Ｌ（反応器１）におよそ１ｈかけて移す。この添加は発熱性である。バッチを４０℃±５℃で１ｈ以上ねかせる。ヘキサメチルジシラザン（２，３８５ｇ、３，０８１ｍＬ、１．１当量）を、６０Ｌ（反応器１）に取り付けた４Ｌの添加漏斗に投入する。内部バッチ温度を４０℃±５℃に維持しながら、ヘキサメチルジシラザンを４Ｌの添加漏斗からおよそ１ｈかけて添加する。この添加は発熱性である。６０Ｌ（反応器１）中のバッチを、アシルチオシアネートが消費されるまで、４０℃±５℃でねかせる。６０Ｌの反応器（反応器１）中のバッチを５±１０℃に冷却する。清浄で乾燥した１００Ｌの反応器（反応器３）の蛇管温度を２０±５℃に設定する。水（８，０００ｍＬ、８，０００ｇ、２Ｖ）を１００Ｌの反応器（反応器３）に投入する。１００Ｌ反応器（反応器３）中で撹拌を開始し、蛇管温度を５±１０℃に設定する。反応器３の内部温度を１０℃未満に維持しながら、バッチを６０Ｌ（反応器１）から１００Ｌ（反応器３）におよそ１ｈかけて移す。この添加は発熱性である。１００Ｌの反応器（反応器３）の内部温度を２０±５℃に調整する。ＮａＨＳＯ４水溶液を、ＮａＨＳＯ４（１，４４０ｇ、０．９０当量）を適切な容器中の水（４，０００ｍＬ、４，０００ｇ、１Ｖ）に添加することにより調製する。ＮａＨＳＯ４溶液を１００Ｌの反応器（反応器３）に投入する。１００Ｌの反応器（反応器３）を、およそ０．５±０．５ｈ撹拌する。反応器３中のバッチを２分間以上かけて沈降させる。（下側）水層を単離する。水溶液を、重炭酸ナトリウム（１，５００ｇ、１．３３当量）および塩化ナトリウム（２，２５０ｇ、２．８７当量）を適切な容器中の水（１２，０００ｍＬ、３Ｖ）に添加することにより調製する。重炭酸ナトリウム／塩化ナトリウム溶液（１２０００ｍＬ、３Ｖ）を１００Ｌの反応器（反応器３）に投入する。１００Ｌの反応器（反応器３）を０．５±０．５ｈ撹拌する。１００Ｌの反応器（反応器３）中のバッチを２分間以上かけて沈降させる。（下側）水層を適切な容器に単離する。６０Ｌの反応器（反応器１）を水およびアセトンまたはメタノールですすぐ。６０Ｌの反応器（反応器１）を���ＭｅＴＨＦですすぐ。清浄で乾燥した６０Ｌの反応器（反応器１）のジャケット温度を２０±５℃に設定する。バッチを１００Ｌ（反応器３）から６０Ｌ（反応器１）に移す。６０Ｌの反応器（反応器３）中のバッチを、容器の内部温度を５５℃未満に維持しながら、９Ｖからおよそ６Ｖに濃縮する。２ＭｅＨＴＦを加えて一定体積（２４，０００ｍＬ、６Ｖ）を維持し、≦０．５％の水が得られるまで真空圧を調整することにより、容器の内部温度を５５℃未満に維持しながら、蒸留する。６０Ｌの反応器（反応器１）中のバッチを２０±５℃に冷却する。６０Ｌの反応器（反応器１）を水およびアセトンまたはメタノールですすぐ。６０Ｌの反応器（反応器１）を２ＭｅＴＨＦですすぐ。Ｒ５５Ｓカーボンカートリッジを、ＣＵＮＯ出口に取り付けられた５μｍインラインフィルターを有するＣＵＮＯフィルターに挿入し、フィルターを２−メチルテトラヒドロフランで５分間以上すすぐ。バッチを、ＣＵＮＯハウジングを介して濾過し、清浄で乾燥した６０Ｌの反応器（反応器１）におよそ７５０ｍＬ／ｍｉｎで入れる。ＣＵＮＯフィルターを２Ｌ以上のＭｅＴＨＦですすぎ、バッチと合わせて、６０Ｌの反応器に入れる。６０Ｌ（反応器１）中のバッチを、真空圧を調整することにより容器の内部温度を５５℃未満に維持しながら、およそ２．０Ｖに濃縮する。６０Ｌの反応器（反応器１）中のバッチを２０±５℃に冷却する。２−ＭｅＴＨＦを６０Ｌの反応器（反応器１）に加えて、２−ＭｅＴＨＦを２Ｖに調整する。ヘプタンを６０Ｌの反応器（反応器１）に加えて、６０：４０のＭｅＴＨＦ：ヘプタン比を達成する。微粉砕シード（１００ｇ、２．５ｗｔ％）を、最小量のヘプタン中のスラリーとして、６０Ｌの反応器（反応器１）中のバッチに加える。ヘプタンを６０Ｌの反応器（反応器１）に加えて、２０：８０のＭｅＴＨＦ：ヘプタン比を、３ｈ以上かけて達成する。≦２５μｍのフィルタークロスを備えたＡｕｒｏｒａフィルターを介して、結晶化生成物を濾過する。１０％の２−ＭｅＴＨＦ：ヘプタンを、２ＭｅＴＨＦ（８００ｍＬ、６８８ｇ）を適切な容器中のヘプタン（７２００ｍＬ、４，９２４ｇ）に添加することにより調製する。反応器を、２に分けた１０％の２−ＭｅＴＨＦ：ヘプタン（１Ｖ、４Ｌ）で洗浄する。生成物ケーキを、Ａｕｒｏｒａフィルター上で窒素流雰囲気下、ＲＴで少なくとも１ｈ乾燥する。
【０４０８】
【数９】
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【０４０９】
（Ｓ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを淡黄色の凝集結晶質固体として単離した。ＭＰ（ＤＳＣ）＝１１７．１°Ｃ，１２１．３°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ６．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．５，６．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．３１（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １８４．２，１７０．９，１１１．２，７３．９，６７．８，３５．７，３４．８，２５．０，２３．９，２３．８。
【実施例７】
【０４１０】
Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０４１１】
【化１３】
2015536993.tif 000029
【０４１２】
冷却器、機械式攪拌機、および温度プローブを備えた１Ｌの三つ首ＲＢＦに、Ｎ２雰囲気下で６−クロロピリジン（実施例５の生成物、５０．０ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）、続いてｃ−Ｈｅｘ−５−ＡＴＤＺ（実施例６の生成物、１．１５当量、１１２．０ｍｍｏｌ、２７．０３ｇ）、リン酸カリウム（２当量、１９４．８ｍｍｏｌ、４１．３５ｇ）、およびジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ、３体積）を加えた。次にフラスコを、撹拌しながら脱気した（３サイクル、真空＜６０トール、Ａｒで再充填した）。次にスラリーを、撹拌しながら８５℃に加熱した。リン酸カリウムの第２の投入（２当量、１９４．８ｍｍｏｌ、４１．３５ｇ）を２ｈ後に加え、スラリーを前記のように脱気した。リン酸カリウムの第３の投入（２当量、１９４．８ｍｍｏｌ、４１．３５ｇ）を４ｈ後に加え、スラリーを前記のように脱気した。リン酸カリウムの第４の投入（２当量、１９４．８ｍｍｏｌ、４１．３５ｇ）を６ｈ後に加え、スラリーを前記のように脱気した。スラリーを８５℃で一晩撹拌した。８５℃で２１ｈ後、出発材料の完全な変換が観察された。反応混合物をＲＴに冷却した。水（２５０ｍＬ、５体積）を、Ｔ＜４０℃に維持しながら、ゆっくりと加えた。次にトルエン（２００ｍＬ、４体積）および２−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ、１体積）を加えた。ｐＨを、５Ｎ  ＨＣｌ（１５５ｍＬ）の添加により１２から７．７に調整した。混合物を、分液漏斗に移し、相を３相に分離させた。水（２５０ｍＬ、５体積）を、分液漏斗中のトルエン相に加えた。混合物を激しく振とうし、相を分離させた。ブライン（２５０ｍＬ、５体積）を、分液漏斗中のトルエン相に加えた。混合物を激しく振とうし、相を分離させた。トルエン相は、４４．４ｇのＮ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（溶液アッセイ収率８５％）を与えた。次に溶媒をトルエンからＥｔＯＨに交換した。ＥｔＯＨを４５℃に加熱し、シード（１ｗｔ％、４４４．５ｍｇ）を加えた。シードを３０分後に保持し、スラリーを一晩かけて周囲温度に冷ました。次に水をスラリーにゆっくりと加えた（３００ｍＬ、６体積）。上澄みの濃度は、１０．０ｍｇ／ｇのＮ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンであった。生成物を、真空濾過により単離し、ＥｔＯＨ／水（１／１ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）の混合物ですすいだ。生成物を、フィルター上で窒素流下で乾燥した。Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを、黄褐色の固体（４３．５ｇ、９９．６ＰＡ％、１００ｗｔ％、効力調整収率８３．５％、母液への損失６．５％、洗浄液への損失１．７％）。
【実施例８】
【０４１３】
非晶質ＡＭＧ１５１
非晶質ＡＭＧ１５１を、液体急冷法および特徴決定を介して生成した。データを図１〜２に示す。試料は、ほぼ７８℃のガラス転移を有すること、および蒸気吸着を介した吸湿性であることが見出された（相は実験後に変化がなかった）。
【実施例９】
【０４１４】
ＡＭＧ１５１  ＤｉＨＣｌ塩の調整
１ｇの３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（３．１３ｍｍｏｌ、１当量）を、１０ｍｌのＴＨＦ中の０．８０７ｇ（７．２ｍｍｏｌ、２．３当量）のカリウムｔ−ブトキシドと合わせ、得られたスラリーを０℃に冷却した。別のフラスコにおいて、スルホン３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，４−チアジアゾール（１．２７８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２ｍｌのＴＨＦに溶解し、得られた溶液を反応混合物に滴加した。１ｍＬの水を使用して停止させ、０．２４ｍＬのＡｃＯＨで中和した。水層を除去し、有機物を、２ｍｌの５０％飽和ブラインを使用して洗浄して、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをもたらした。
【０４１５】
ＤｉＨＣｌ塩の脱保護／単離：３Ｎ  ＨＣｌ（２．５当量、７．８２５ｍｍｏｌ、２．６ｍｌ）を、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンに加えた。２５ｍｇをシードとして加えた。一晩撹拌した。スラリーを濾過し、４ｍｌのＴＨＦで洗浄した。４０℃の真空オーブンに入れる前にフリット上で１０分間乾燥して、（Ｓ）−１−（５−（（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールをもたらした［ＡＭＧ１５１のＤｉＨＣｌ塩として計算した１．５６３ｇ（収率９４．７％）］。
【実施例１０】
【０４１６】
ＡＭＧ１５１  ＤｉＨＣｌ塩の分析
形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを図３に示す。試料は、不規則な形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、形態Ｂのデータを図４に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１５７および１７４℃（脱溶媒和、おそらくは融解に寄因する）に幅広い吸熱を示す。ＴＧ曲線は、１７５℃までに１５％の重量損失を示す。データは形態Ａについて図５〜６に示されている。
【実施例１１】
【０４１７】
フマル酸塩溶媒和物
ＡＭＧ１５１遊離塩基［７．５ｇ］およびフマル酸［２．３ｇ］（１．２当量）を、７５ｍＬのメタノールに懸濁し、加熱還流した。追加の３０ｍＬのメタノールおよび５ｍＬの水をスラリーに投入し、還流を２時間保持した。反応混合物を周囲と還流の加熱サイクルに１回付し、続いて室温に冷却した。スラリーを濾過し、メタノールで洗浄し、風乾し、７．５ｇのＡＭＧ１５１のフマル酸塩共結晶を得た。フマル酸塩溶媒和物は、図７に示されているように、ほぼ５．２、６．２、１０．４、１６．７、１９．９度２θにおいて独自の反射を有する特有のＸＲＰＤパターンを有する。ＴＧデータを図８に示す。吸熱は、１８７℃および１９７℃において観察された。
【実施例１２】
【０４１８】
水和物、形態Ｃの熱分析
熱データを図９に示す。ＤＳＣ曲線は、脱水に寄因する１１３℃での吸熱転移、新たな形態の結晶化に寄因する１２４℃での発熱、および融解に寄因する１８３〜１８４℃での吸熱転移［融解］を示す。ＡＭＧ１５１・Ｈ２Ｏ［実施例２］は、５０℃を越えて脱溶媒和し始め１００℃を越えて完全に脱溶媒和する結晶マトリックスに水の単位を有する。ＴＧＡ曲線は重量損失（１２５℃までに３．６％）を示し、溶媒和物を示している。脱溶媒和の後に発熱事象が続く（形態Ａへの結晶化）。水和物形態は、ＫＦ測定の３．２〜３．６％（理論３．９％）を有する化学量論的水和物であり、重量損失がＴＧＡにより確認される。加えて、水和物は非吸湿性でもあり、５％から９５％の相対湿度の変化で＜０．５％の重量変化を示す。水和物を１００℃に加熱すると、試料は新たな形態に変換する（形態Ｈと呼ぶ）。試料を１００℃から１４０℃に更に加熱すると、形態Ｈが形態Ａに変換することを示す。
【実施例１３】
【０４１９】
水和物、形態ＣのＸＲＰＤ分析
形態Ｃ（一水和物）のＸＲＰＤパターンを図１０に示す。形態Ｃは、ほぼ６．９、８．２、１８．２、１９．２、３０．２度２θにおいて独自の反射を有する特有のＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤパターンは、鋭角な反射により特徴決定され、結晶化度を示す。ＤＳＣにおいて見られる熱事象をより良好に理解するため、可変温度ＸＲＰＤを水和物に実施した。データを図１１に示す。
【実施例１４】
【０４２０】
水和物、形態Ｃの分析
水和物の水分吸着曲線を図１２に示し、形態が非吸湿性であることを示し、９５％の高さの相対湿度で０．２５％の重量変化のみを示す。相は、ＸＲＰＤの結果によると、実験後に変化がなかった。
【実施例１５】
【０４２１】
遊離塩基、形態Ａ
形態Ａは、純粋な形態Ａのシードを使用する３：１の水：ＥｔＯＨにおける徐冷プロセスによって生成した。形態Ａの代表的なＸＲＰＤ回折パターンを図１３に示す。ＸＲＰＤパターンは、結晶化度を示す鋭角な反射により特徴決定され、形態Ｆと異なるＸＲＰＤパターンを有し、形態Ａは、ほぼ９．６、１２．４、１９．９、２０．１、２３．４度２θに独自の反射を有する。形態Ａは、三角刃状形態を有することが見られた。蒸気吸着は、両方の形態が非吸湿性であったこと、およびそれぞれの形態がＸＲＰＤの結果によると実験後に変化がなかったことを示した。形態Ａの代表的なＤＳＣ曲線を図１５に示す。形態Ａを、ＤＳＣ機器に１０℃／ｍｉｎで５回別々にかけて（図１５）、結果を平均化した。図Ａは、１８０．１±０．２℃の融解開始温度および１１２．２±２．３Ｊ／ｇの融解熱を有することが見出された。
【実施例１６】
【０４２２】
遊離塩基、形態Ｆ
形態Ｆは、純粋な形態Ａのシードを使用するＭｅＯＨにおける徐冷プロセスによって生成した。形態Ｆの代表的なＸＲＰＤ回折パターンを図１３に示す。ＸＲＰＤパターンは，結晶化度を示す鋭角な反射により特徴決定され、形態Ａと異なるＸＲＰＤパターンを有し、形態Ｆは、ほぼ１０．８、１５．２、１５．８、２０．４、２６．７度２θに独自の反射を有する。形態Ｆは、板状形態を有することが見出された。蒸気吸着は、両方の形態が非吸湿性であること、およびそれぞれの形態がＸＲＰＤの結果によると実験後に変化がなかったことを示した。［図１４］。形態Ｆのロットの一部を、ＤＳＣ機器に１０℃／ｍｉｎで５回別々にかけて（図１５）、結果を平均化した。形態Ｆは、１７９．７±０．２℃の融解開始温度および１１３．５±２．３Ｊ／ｇの融解熱を有することが見出された。
【０４２３】
形態ＡとＦの熱力学的関係を確立する試みによると、２つの形態は、非常に類似していることが見出され、本発明者らは、室温で熱力学的に安定な相を決定することができなかった。更に、シード添加を介したプロセス化学によりいずれかの相の規模を拡大する試みは、混合物または誤った相をもたらした。したがって、形態を制御できないと結論付けた。
【実施例１７】
【０４２４】
塩の選択
ハイスループット、ベンチトップ塩、および共結晶スクリーンを、ＡＭＧ１５１に実施し、実験のまとめを表１〜３に、下記の結果に提示する。Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｌ−酒石酸、フマル酸、クエン酸、およびマレイン酸を、メタノール中に調製した。ＨＣｌの溶液をＩＰＡ中に調製した。ＭｅＳＯ３Ｈ、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸の溶液を、ＭｅＣＮ中に調製した。コハク酸の溶液を水中に調製した。固体化合物を、９６ウエルプレートの各ウエルに分配し、実際の分配重量を記録した（各ウエルのミリグラムの個別の試料重量について、下記の表を参照すること）。ＨＣｌを除く酸基準溶液の計算体積を、対応するウエルの化合物とのモル比の１．１０（Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＳＯ４、およびメタンスルホン酸）、ならびに１．０５（ＴＳＡ、ＢＡＳ、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、クエン酸、およびコハク酸）で９６ウエルソースプレートに分配し、続いて、９６チャンネルブロワーを使用するＮ２流下で溶媒（ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、および水）を蒸発させた。続いて、ＨＣｌ基準溶液の計算体積を、対応するウエルの化合物とのモル比の１．５０でソースプレートに手作業により分配した。撹拌ディスクを各ウエルに加え、ソースプレートを封止した。ベンチトップスクリーンの各実験では、ＡＭＧ１５１の一部を計量してバイアルに入れおよそ５〜２０ｍＬの溶媒を加えた。次に対イオンを水溶液または純粋な固体の化学量論部分として添加し、次に試料を約９０分間超音波処理し、次に溶媒を蒸発させた。ライブラリー設計毎に、結晶化溶媒をソースプレートに分配した（９６０μｌ／ウエル）。溶媒を加えた後、ソースプレートを３０分間超音波処理し、次に撹拌し、５０℃で３０分間加熱した。連続加熱により、ソースプレートの溶媒を吸引させ、５０℃で濾過して、濾過プレートに入れた。続いて濾液を吸引させ、３つの結晶化プレート（蒸発、沈殿、冷却）に分配した。９６ウエル濾過が完了した後、ソースプレートを開放し、５０℃で８時間撹拌を保持した。蒸発プレート（２００μＬ／ウエルの濾液）を周囲温度で２４時間開放放置した。封止沈殿プレート（抗溶媒として予め充填された１５０μＬのｎーブチルエーテルに注入された１５０μＬ／ウエルの濾液）を、８時間で２５℃から５℃に直線的に冷却し、５℃で８時間保持した。封止冷却プレート（３００μＬ／ウエルの濾液）を５０℃で開始し、５℃で８時間等軸晶的に冷却し、５℃で更に８時間保持した。結晶化の最後に、沈殿および冷却プレートを１５００ｒｐｍにより５℃で１０分間遠心分離し、両方のプレートの各ウエルの上澄みを吸引し、廃棄した。４つのプレートのそれぞれを隠して、結晶試料を９６ウエルガラス基板に収集する前、吸上紙を、各ウエルに浸漬して乾燥を確認するために使用した。ベンチトップ超音波浴共結晶スクリーンでは、ＡＭＡ１５１と共結晶形成剤の化学量論的混合物を計量して、遠心分離管に入れ、少量の溶媒を加え、湿潤粉末を超音波浴によりおよそ９０分間超音波処理した。
【０４２５】
【表１−１】
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【０４２６】
【表１−２】
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【０４２７】
【表１−３】
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【０４２８】
【表２】
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【０４２９】
【表３】
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【０４３０】
Ａ．ＨＣｌ塩
ＨＣｌ塩、形態Ａ材料をアセトンから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンを図１６に示す。試料は、不規則な形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図１７に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ３９および１２３℃（脱溶媒和に寄因する）に幅広い吸熱、ならびにほぼ１７８℃（融解に寄因する）に１つの鋭角な発熱を示す。ＴＧ曲線は、２００℃までに１２．２％の重量損失を示す。蒸気吸着曲線を図１８に示し、材料が５５％を越える相対湿度で吸湿性であり、９５％の高さの相対湿度で９％の重量変化を示す。材料は、５％の相対湿度まで乾燥するとこの重量を失い、試料は、ＸＲＰＤ結果によると実験後に非晶質相に変換することを示した。この相は、複雑な熱挙動を有した。
【０４３１】
ＨＣｌ塩、形態Ｂ材料をＴＨＦから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンを図１９に示す。試料は、不規則な形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図２０に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１４２（脱溶媒和に寄因する）および１７４℃（融解に寄因する）に幅広い吸熱を示す。ＴＧ曲線は、２１５℃までに１５％の重量損失を示す。蒸気吸着曲線を図２１に示し、材料が７５％を越える相対湿度で吸湿性であり、９５％の高さの相対湿度で２０％の重量変化を示す。材料は、５％の相対湿度まで乾燥するとこの重量を失い、試料は、ＸＲＰＤ結果によると実験後に非晶質相に変換することを示した。この相は、複雑な熱挙動を有した。
【０４３２】
ＨＣｌ塩、形態Ｃ材料をＥｔＯＨから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンは、材料が結晶質であることを示し、図２２に示されている。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図２３に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１２６および１７０℃（脱溶媒和に寄因する）に幅広い吸熱、ならびにほぼ１７７℃（融解に寄因する）に１つの鋭角な吸熱を示す。ＴＧ曲線は、１７５℃までに１３．８％の重量損失を示す。この相は、複雑な熱挙動を有した。
【０４３３】
ＨＣｌ塩、形態Ｄ材料をＭｅＣＮから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンは、材料が結晶質であることを示し、図２４に示されている。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図２５に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１３２（脱溶媒和に寄因する）および１７２℃（融解を伴う脱溶媒和に寄因する）に幅広い吸熱を示す。ＴＧ曲線は、１７５℃までに９．１％の重量損失を示す。この相の複雑な熱挙動に起因して、続行しなかった。
【０４３４】
Ｂ．リン酸塩
リン酸塩、形態Ａ材料をアセトンから、およびリン酸塩の溶媒和形態を高い相対湿度に曝露することにより生成した。代表的なＸＲＰＤパターンを図２６に示す。試料は、不規則な形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図２７に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１６９（形態Ｄへの変換に寄因する）および１９６℃（融解に寄因する）に鋭角な吸熱を示す。ＴＧ曲線は、１３５℃までに１．２％の重量損失を示す。カールフィッシャー分析は、１．８％の水を生じ、これがリン酸塩の半水和物であることを示す（理論的半水和物では１．６％）。蒸気吸着曲線を図２８に示し、試料は、５％の相対湿度に乾燥されると部分的に脱溶媒和するが、材料は、５５％の相対湿度で完全に再水和する。５５％を越える相対湿度では、試料は、非吸湿性であり、９５％の高さの相対湿度では０．８％の重量変化のみを示す。相は、ＸＲＰＤの結果によると、実験後に変化がなかった。この相は、結晶質であり、非吸湿性であり、脱溶媒和すると水を容易に再吸収する水和物である。
【０４３５】
リン酸塩、形態Ｂ材料をＴＨＦから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンを図２９に示す。試料は、不規則な形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図３０に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１４０℃（脱溶媒和に寄因する）に幅広い吸熱、およびほぼ１９５℃（融解に寄因する）に１つの鋭角な吸熱を示す。ＴＧ曲線は、１７５℃までに５．６％の重量損失を示す。蒸気吸着曲線を図３１に示し、材料が僅かに吸湿性であり、９５％の高さの相対湿度で３．５％の重量変化を示すが、５％の相対湿度に乾燥すると、試料が８．５％を失うことを示す。相は、ＸＲＰＤの結果によると、実験後に形態Ａに変換したことが見出された。この相は、周囲相対湿度の関数として不安定であった。
【０４３６】
リン酸塩、形態Ｃ材料をアセトンから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンは、材料が結晶質であることを示し、図３２に示されている。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図３３に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１５０℃（脱溶媒和に寄因する）に幅広い吸熱、およびほぼ１９３℃（融解に寄因する）に１つの鋭角な吸熱を示す。ＴＧ曲線は、１７５℃までに５．０％の重量損失を示す。この相の一部が９５％の相対湿度チャンバーに曝露されたとき、ＸＲＰＤ結果によると、形態Ａに変換していることが見出された。この相の一部が１７５℃に加熱され、次にＸ線放射を受けたとき、形態Ｄに変換していることが見出された。この相は、周囲相対湿度の関数として不安定であった。
【０４３７】
リン酸塩、形態Ｄ材料を、形態Ｃを溶解することによって生成し、代表的なＸＲＰＤパターンを図３４に示す。試料は、不規則な形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図３５に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１９３℃（融解に寄因する）に鋭角な発熱を示す。ＴＧ曲線は、１５０℃までに０．２％の重量損失を示し、この形態が非溶媒和であることを示す。蒸気吸着曲線を図３６に示し、材料が５５％を越える相対湿度で吸湿性であることを示し、ほぼ７５％の相対湿度で一水和物に変換すると思われ、それはこの条件で３．０％の重量変化を示すからである。材料は、１５％の相対湿度まで乾燥してもこの吸着水を保持すると思われるが、５％の相対湿度に達すると、材料は全ての吸着水を失い、乾燥重量に戻る。相は、ＸＲＰＤの結果によると、実験後に変化がなかった。この相の一部が９５％の相対湿度ジャーに設置され、次いで外され、直ぐにＸ線照射を受けたとき、形態Ｅに変換することが見出された。この相は、周囲相対湿度の関数として不安定であった。
【０４３８】
リン酸塩、形態Ｅ料を、形態Ｄを高い相対湿度に曝露することによって生成し、代表的なＸＲＰＤパターンを図３７に示す。試料は、不規則な形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図３８に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ６０℃（脱溶媒和に寄因する）に幅広い吸熱、およびほぼ１９３℃（融解に寄因する）に１つの鋭角な吸熱を示す。ＴＧ曲線は、１００℃までに２．９％の重量損失を示す。カールフィッシャー分析は、３．０％の水を生じ、これがリン酸塩の一水和物であること示す（理論的半水和物では３．２％）。蒸気吸着曲線を図３９に示し、試料は、５％の相対湿度に乾燥されると脱溶媒和するが、材料は、６５％の相対湿度で完全に再水和する。６５％を越える相対湿度では、試料は僅かに吸湿性である。この相は、周囲相対湿度の関数として不安定であった。
【０４３９】
Ｃ．硫酸塩
硫酸塩、形態Ａ材料をＭｅＯＨから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンを図４０に示す。試料は、不規則な形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図４１に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ８１、１３２、および１６８℃（脱溶媒和およびおそらくは融解に寄因する）に幅広い吸熱を示す。ＴＧ曲線は、２００℃までに７．３％の重量損失を示す。この相は、複雑な熱挙動を有する。
【０４４０】
硫酸塩、形態Ｂ材料をＴＨＦから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンを図４２にそれぞれ示す。試料は、不規則な形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図４３に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ５９℃（脱溶媒和に寄因する）および１７５℃（融解に寄因する）に幅広い吸熱を示す。ＴＧ曲線は、２１５℃までに９．４％の重量損失を示す。この相は、複雑な熱挙動を有する。
【０４４１】
Ｄ．メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸（ＭＳＡ）塩、形態Ａ材料をＴＨＦから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンを図４４に示す。試料は、不規則な形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図４５に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１２３および１６５℃（脱溶媒和およびおそらくは融解に寄因する）に幅広い吸熱を示す。ＴＧ曲線は、１５０℃までに２．７％の重量損失を示す。この相は、複雑な熱挙動を有する。
【０４４２】
ＭＳＡ塩、形態Ｂ材料を生成し、代表的なＸＲＰＤパターンは、材料が結晶質であることを示し、図４６に示されている。この相をＤＳＣにより更に特徴決定し（図４７）、曲線は、ほぼ１７８℃（融解に寄因する）に鋭角な吸熱を示す。蒸気吸着曲線を図４８に示し、材料が６５％を越える相対湿度で吸湿性であり、９５％の高さの相対湿度で１６．５％の重量変化を示す。周囲相対湿度まで乾燥すると、材料は、およそ２〜３％の吸着水を保持することが見出された。相は、ＸＲＰＤの結果によると、実験後に形態Ｃに変換したことが見出された。この相は、周囲相対湿度の関数として不安定に思われた。
【０４４３】
ＭＳＡ塩、形態Ｃ材料は、形態Ｂを上昇した相対湿度に曝露することにより生成し、代表的なＸＲＰＤパターンは、材料が結晶質であることを示し、図４９に示されている。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図５０に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１３１℃（融解を伴う脱溶媒和に寄因する）に幅広い吸熱を示す。蒸気吸着曲線を図５１に示し、材料が７５％を越える相対湿度で吸湿性であり、９５％の高さの相対湿度で１８％の重量変化を示す。周囲相対湿度まで乾燥すると、材料は、およそ２〜３％の吸着水を保持することが見出された。相は、ＸＲＰＤの結果によると、実験後に変化がなかった。この相は、吸湿性であると思われた。
【０４４４】
Ｅ．コハク酸塩共結晶
コハク酸塩共結晶、形態Ａ材料をアセトンから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンは、材料が結晶質であることを示し、図５２に示されている。この相をＤＳＣにより更に特徴決定し（図５３）、曲線は、ほぼ１１５℃に幅広い吸熱およびほぼ１４０℃に鋭角な吸熱を示す。ＤＳＣ曲線における熱事象を理解するために、更なる調査が必要である。
【０４４５】
Ｆ．フマル酸塩共結晶
フマル酸共結晶、形態Ａ材料をアセトンＭｅＯＨおよびＴＨＦから生成し、代表的なＸＲＰＤパターンを図７に示す。試料は、針形態を有する結晶質であると思われる。この相を、ＤＳＣおよびＴＧＡを介して更に特徴決定し、データを図８に示す。ＤＳＣ曲線は、ほぼ１８６および１９７℃に鋭角な吸熱を示す。ＴＧＡ曲線は、１７５℃までに有意な重量損失を示さず、非溶媒和相を示している。蒸気吸着曲線を図５４に示し、材料が非吸湿性であることを示し、９５％の高さの相対湿度で０．０７５％の重量変化のみを示す。相は、ＸＲＰＤの結果によると、実験後に変化がなかった。
【０４４６】
ＤＳＣ曲線における２つの熱事象を理解するために、調査が必要であった。フマル酸塩共結晶の一部がＭｅＯＨにおいて室温でスラリー化したとき、得られた固体は、溶液ＮＭＲにより確認すると、遊離形態の新たな低融解（１７４℃）形態（形態Ｇ）に変換したことが見出された。新たな遊離形態（形態Ｇ）のＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣ曲線を図５５および５６にそれぞれ示す。形態Ｇの遊離形態が周囲条件で貯蔵されると、形態Ｆの遊離形態に容易に変換することも決定された。フマル酸塩の結晶化法の最適化によって、新たなロットの熱特徴決定データは、異なって見えた（図５７）。最適化されたロットをＤＳＣ曲線により特徴決定し、僅か２つの熱事象を有した（典型的には、ほぼ１９０および１９６℃）。更に、第１の吸熱（最初は、おそらく遊離形態Ｆ／Ａの汚染に起因すると思われた）が、今はほぼ１９０℃までに示されており、これは、ＴＧＡ曲線と相関したとき、任意の既知の遊離形態の融解をかなり越えて、十分に分解温度である（１９０℃の吸熱と関連する温度範囲を介して３．２％の重量損失）。これは、フマル酸塩ＤＳＣ曲線において見られる熱事象が、試料の分解に起因し、融解に起因し得ないことを示すと思われる。
【実施例１８】
【０４４７】
化学的および物理的安定性がこれらの形態から開始され、試料を、６０℃、４０℃／７５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨ、および５℃で貯蔵した。遊離塩基形態のＦおよびフマル酸塩共結晶は、４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃で４か月まで化学的に安定しており、形態の変化がないことが見出された（図５８および５９）。遊離塩基一水和物は、４０℃／７５％ＲＨで４か月まで化学的に安定しており、形態の変化がないことが見出されたが、６０℃での２週間後に形態Ａに変換したことが見出された（図６０）。リン酸塩は、４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃で６か月まで安定しており、形態の変化がないことが見出された（図６１）。
【０４４８】
遊離形態の形態Ｆ、遊離形態水和物、およびフマル酸塩共結晶をそれぞれ３つのプロトタイプ配合物に（それぞれ、配合物１つあたり異なる賦形剤を使用し、湿式または乾式ブレンドのいずれかを利用して）作製し、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで３か月までストレスを掛け、次にアッセイした。
【実施例１９】
【０４４９】
酢酸溶媒和物形態
結晶質ＡＭＧ１５１酢酸溶媒和物、形態Ｊは、ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃを純粋な酢酸中においてＲＴで一晩スラリー化することによって調製した。結晶質ＡＭＧ１５１酢酸溶媒和物、形態Ｋは、ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃを４０％水：６０％酢酸中においてＲＴで一晩スラリー化することによって調製した。代表的なＸＲＰＤパターンを図６２および６４に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡを図６３および６５に示す。形態Ｊを１５０℃で加熱して酢酸を失わせると、新たな形態Ｉが形成された。ＤＳＣ分析を図６６に示す。融点は、約１８６℃で観察された。酢酸溶媒和物（形態Ｉ）は、図６７に示されているように、ほぼ１１．９、１２．７、１３．３、１７．９、および２６．０度２θにおいて独自の反射を有する特有のＸＲＰＤパターンを有する。
【実施例２０】
【０４５０】
遊離塩基、形態Ｌ
遊離塩基の形態を、ＭＥＫ／ニトロメタン、ＭＥＫ／ＭｅＣＮ、またはＥｔＯＨ／シクロヘキサンの二相溶媒のいずれかの溶液から、蒸発条件下で単離した。ＤＳＣにより、図６９に示されているように、形態は１７６．９℃で吸熱性融解を有した。代表的なＸＲＰＤパターンを図６８に示す。
【実施例２１】
【０４５１】
遊離塩基、形態
遊離塩基の形態を、ベンゾニトリル単一溶媒からスラリー条件下で単離した。ＤＳＣにより、図７０に示されているように、形態は１０８．２℃で吸熱ピークおよび１８０．５℃で吸熱性融解を有した。代表的なＸＲＰＤパターンを図７１に示す。
【０４５２】
前記は、本発明の単なる例示であり、本発明を開示されている形態に限定することを意図しない。当業者に明白な変動および変更は、本発明の範囲および性質の範囲内であることが意図され、添付の特許請求の範囲に定義されている。前記の記載から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の多様な変更および修正を行って様々な用途および条件に適合させることができる。本発明は、特定の実施形態に関して記載されてきたが、これらの実施形態の詳細は、制限的であると考慮されるべきではない。
【実施例２２】
【０４５３】
一定の粒径分布を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃの結晶多形の調製
ＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃを調製する成長優性ｐＨ駆動反応結晶化法を開発し、生成物粒径に最大の影響を与える要素を決定した。生成物粒径に関する結晶化の強靱性は、代替緩衝液系およびｐＨモニタリングによって改善した。「成長優性」は、結晶のサイズおよび核生成現象を意味し、ここでは、粒子が、核化して「新たな」結晶を形成するのではなく、互いに成長／核化する。
【０４５４】
生成物の粒径分布（「ＰＳＤ」）に関する硫酸系の強靱性を評価した。この研究において、硫酸の強度は、±５％で変動し、シードポイントで添加されるＫＯＡｃ塩基の当量は、０．７５〜１．２５で変動し、シードポイントの１．７でｐＨ２．１へのｐＨの変動をもたらす。これらの変動結晶化パラメーターを使用する生成物の粒径分布は、湿式分散法を使用したＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００機器により測定した。凝集粒子が観察された１つの外れ値を除いて、すべて一定のＰＳＤをもたらした（表４を参照すること）。全ての強靱性実験は、３〜５ｗｔ％のピン粉砕シードを使用した。硫酸系の成長速度は、塩酸系よりも遅いと思われた（ＨＣｌ系のデータは示されず）。成長速度が硫酸ではより遅いので、粒径をより小さい粒径分布に制御できることが発見された。核生成事象が、塩基の長時間（１６ｈ）添加によっても、硫酸系による全ての実験において集束ビーム反射測定（ＦＢＲＭ）により観察された。粒径の強靱性が、硫酸を使用して観察された。
【０４５５】
表４において、ｄ１０は、粒子の１０％が提示された数値より小さいことを意味し、ｄ５０は、粒子の５０％が提示された数値より小さいことを意味し、ｄ９０は、粒子の９０％が提示された数値より小さいことを意味する。
【０４５６】
【表４】
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【実施例２３】
【０４５７】
５００ｇ規模の実証−一定の粒径分布を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃの結晶多形の調製
硫酸を使用するＡＭＧ１５１一水和物の結晶化は、以下の一般手順を使用して、１０Ｌの容器において５００ｇ規模で実証した。
【０４５８】
【数１０】
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【０４５９】
結晶化をｐＨ１．９２で実施し、スラリーを一晩ねかせて、結晶化を完了した。結晶質生成物を濾過により単離し、窒素流下で乾燥した（４６７ｇ、収率９６％）。粒径分布は、湿式分散法を使用するＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００機器により測定した。得られた粒径データについては図７２および表４を参照すること。
【実施例２４】
【０４６０】
ＡＭＧ１５１遊離塩基、形態Ｃの結晶化、続く、シード添加なしでの多形形態Ａへの多形転換
ＡＭＧ１５１遊離塩基の大規模生産は、増加したレベルの多形形態Ｆを有する、両方の遊離塩基バッチをもたらすことが観察された。１つのバッチにおいて、水の添加、次に、エタノール、続く濃ＨＣｌの添加の際に、混合物が均質にならず、結晶質固体が観察された。固体を研磨濾過の後に観察して、いくらか少量の形態Ａを有する多形ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃであった（スキームＧ）。別のバッチでは、水の添加の直後に、エタノールおよび濃ＨＣｌが続いて均質溶液をもたらしたが、研磨濾過の完了間近に、固体の小さな結晶化が観察され、ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃであると推定された。
スキームＧ
【０４６１】
【化１４】
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【０４６２】
水和物、形態Ｃは７０：３０ｖ／ｖおよび７５：２５ｖ／ｖの水：ＥｔＯＨ溶媒組み合わせの両方において、２０ｍＬ／ｇにより、周囲温度で形態Ａに変換され得ることが見出された。したがって、水和物、形態Ｃの結晶化、続く純粋な形態Ａへの溶媒仲介多形変換の可能性を探求した。このことは、シード結晶に存在する２つの形態の比に応じて、形態ＡおよびＦの様々な量を製造することが示されている、結晶化へのシード添加の必要性を排除する。
【０４６３】
第１の反応容器に、（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩（ＡＭＧ１５１、８．０ｇ、７．０ｗｔ％のＣｌ）、続いて水（５６ｍＬ、７．０ｍＬ／ｇのＡＭＧ１５１）、エチルアルコール（無水、２４ｍＬ、３．０ｍＬ／ｇのＡＭＧ１５１）、および３７％塩酸水溶液（０．１６ｇ、ＡＭＧ１５１の９−ｗｔ％塩化物アッセイ）を投入した。反応混合物を、ＧＦＦ紙を介した研磨濾過により第２の反応容器に移した。反応を２０〜３０℃で撹拌した。（注：生成物は、４０分後に溶液からゆっくりと結晶化し、３時間かけてねかし続け、濃密な結晶性スラリーをもたらし、これはＸＲＰＤにより水和物、形態Ｃと確認された。）第２の反応容器に、二塩基性リン酸カリウム（４．１ｇ、１．４４当量）、続いて水（５６ｍＬ、ＡＭＧ１５１の７．５ｍＬ／ｇ）を投入し、均質になるまで撹拌した。次にエチルアルコール（無水、２４ｍＬ、ＡＭＧ１５１の２．５ｍＬ／ｇ）を加えた。この混合物をＧＦＦ紙により研磨濾過し、ＡＭＧ１５１塩酸塩を含有する第１の反応器におよそ５０分間かけてゆっくりと移した。ＸＲＰＤ分析は、形態Ｃを確認した。（注：ｐＨ＝６．５６、Ｔ＝２６．０℃。ｐＨ＞４．５を選択して、形態Ｃから形態Ａへの多形転換の際にアミノピリジンへの潜在的な分解を回避した）。結晶質混合物を２５℃で１７時間撹拌した。ＸＲＰＤ分析は、形態Ｃを確認した。結晶質混合物を５０℃に２３時間加熱した。ＸＲＰＤ分析は、形態Ｃを確認した。エチルアルコール（無水、１４ｍＬ）を加えて、水：ＥｔＯＨの６５：３５ｖ／ｖの溶媒比をもたらした。結晶質混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＸＲＰＤ分析は、形態Ｃを確認した。エチルアルコール（無水、１４ｍＬ）を加えて、水：ＥｔＯＨの６０：４０ｖ／ｖの溶媒比をもたらした。結晶質混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＸＲＰＤ分析は、形態Ａの存在を伴う形態Ｃを確認した。結晶質混合物を５０℃で６８時間撹拌した。ＸＲＰＤ分析は、形態Ｃから所望の結晶多形形態Ａへの完全な変換を確認した。結晶質混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。湿潤ケーキを、水：ＥｔＯＨの６０：４０ｖ／ｖ混合物（１０ｍＬ、ＡＭＧ１５１の水０．７５ｍＬ／ｇおよびＡＭＧ１５１のエチルアルコール０．５ｍＬ／ｇ）により２回洗浄した。次に湿潤ケーキを真空オーブンにより５５℃および-２２ｍｍＨｇの窒素ブリードで乾燥して、所望の生成物（Ｓ）−１−（５−（（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール多形形態Ａ（５．７８ｇ）をもたらした。ＸＲＰＤパターンを図７３に示す。
【０４６４】
結論
これは、シード添加の必要がない、ＡＭＧ１５１遊離塩基の実質的に形態Ａの形態の結晶多形を調製するプロセスを提供する。本プロセスは、形態Ａに加えて形態Ｆの結晶成長をもたらして、高いレベルの形態Ｆ多形を有する生成物をもたらし得るシードの品質に関する懸念（形態Ａシード結晶における形態Ｆの存在）を取り去る。
【０４６５】
水：ＥｔＯＨの７０：３０ｖ／ｖ混合物の初期比から水：ＥｔＯＨの６０：４０ｖ／ｖ混合物に調整することは、改善された溶解度を可能にし、したがって、水和物、形態Ｃから無水物、形態Ａへの溶媒仲介多形転換をもたらした。
【０４６６】
単離収率は、水：ＥｔＯＨの溶媒比が、追加の水を単離の前に結晶質スラリーに投入することにより、およそ７０：３０ｖ／ｖから７５：２５ｖ／ｖに調整されると改善され得る。
【０４６７】
全ての記述された参考文献、特許、出願、および公報は、あたかもこれらが記載されているかのように、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３３】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図６０】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７３】
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【図１１】
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【図３２】
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【図３４】
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【図５４】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６１】
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【図６７】
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【図６８】
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【図７１】
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【図７２】
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【国際調査報告】
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