(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ1は、置換されていてもよいヘテロアリールを表す）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルに関する。本発明は、また、該化合物の製造のための中間体、治療において用いるための該化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物による疾患（例えば過形成、新形成または異形成に付随する疾患）の治療方法、該化合物による美容的指標の治療方法、および医薬の製造における該化合物の使用に関する。2015521639.tif 000085
2015521639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2015521639.tif 000083
［式中、Ｒ1は、ヘテロアリールを表し、ここで、Ｒ1は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；
または、Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ2は、−ＮＲaＣＯＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＯＲa、−ＯＣＯＲa、−ＯＲa、−ＯＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＯＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−Ｓ(Ｏ)Ｒaまたは−ＮＲaＲbを表し；
ここで、ＲaおよびＲbは、各々、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、シアノ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；
または、隣接する２つのＲ2は一緒に結合して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒になって、５〜７員非芳香族炭素環または複素環を形成する］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステル。
【請求項２】
Ｒ1がヘテロアリールを表し；該ヘテロアリールが、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロアリールが、
【化２】
2015521639.tif 000084
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9およびＹ10は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択される］
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＧ１を表し、Ｘ1またはＸ4のうち少なくとも１つがＮ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択されるか；
または
Ｒ1がＧ２を表し、Ｙ1またはＹ5のうち少なくとも１つがＮを表すか；
または
Ｒ1がＧ３を表し、３−Ｏ−インゲノールとの結合点がＸ1またはＸ3を介して生じ、Ｘ2がＮ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択されるか；
または
Ｒ1がＧ３を表し、３−Ｏ−インゲノールとの結合点がＸ2を介して生じ、Ｘ1およびＸ3のうち少なくとも１つがＮ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択されるか；
または
Ｒ1がＧ４を表し、３−Ｏ−インゲノールとの結合点がＹ1を介して生じ、Ｙ2がＮを表すか；
または
Ｒ1がＧ４を表し、３−Ｏ−インゲノールとの結合点がＹ2を介して生じ、Ｙ1およびＹ3のうち少なくとも１つがＮを表すか；
または
Ｒ1がＧ５を表し、３−Ｏ−インゲノールとの結合点がＹ1を介して生じ、Ｙ2がＮを表すか；
または
Ｒ1がＧ５を表し、３−Ｏ−インゲノールとの結合点がＹ2を介して生じ、Ｙ1およびＹ3のうち少なくとも１つがＮを表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＧ１を表し、Ｘ1またはＸ4のうち１つがＮ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され、残りのＸ1またはＸ4がＲ2で置換されているか；
または
Ｒ1がＧ２を表し、Ｙ1またはＹ5のうち１つがＮを表し、残りのＹ1またはＹ5 がＲ2で置換されているか；
または
Ｒ1がＧ３を表し、３−Ｏ−インゲノールとの結合点がＸ1またはＸ3を介して生じ、Ｘ2がＮ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択されるか；
または
Ｒ1がＧ４を表し、３−Ｏ−インゲノールとの結合点がＹ1を介して生じ、Ｙ2がＮを表すか；
または
Ｒ1がＧ５を表し、３−Ｏ−インゲノールとの結合点がＹ1を介して生じ、Ｙ2がＮを表す、
請求項２〜３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、チエノピリジル、フロピリジルまたはオキサジアゾリルを表す、請求項１〜３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシまたは(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルを表す、請求項１〜５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、プロペニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、イソプロピル、シクロペンチル、ジフルオロエチルまたはフルオロエチルを表す、請求項１〜６記載の化合物。
【請求項８】
３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−ホルミル−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−メチルインダゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−メチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−アリルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−ブロモ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−フルオロ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−クロロ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−シアノ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−(２−フルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−メチル−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−( ５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−インゲノール
からなる群から選択される、請求項１〜７記載の化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステル。
【請求項９】
治療において医薬として用いるための請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患の治療、防止、寛解または予防に用いるための請求項１〜８いずれか１項記載化合物。
【請求項１１】
該障害または疾患が皮膚疣贅、性器疣贅、光線角化症、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、悪性黒子、子宮頸部上皮内新生物、肛門上皮内新生物または外陰上皮内新生物からなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
医薬の製造における請求項１〜８いずれか１項記載化合物の使用。
【請求項１３】
過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患の治療用、寛解用または予防用医薬の製造における請求項１２記載の化合物の使用。
【請求項１４】
該障害または疾患が皮膚疣贅、性器疣贅、光線角化症、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、悪性黒子、子宮頸部上皮内新生物、肛門上皮内新生物または外陰上皮内新生物から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
該障害または疾患が光線角化症である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、これを必要とする対象体に、請求項１〜８いずれか１項記載化合物を、所望により医薬上許容される担体または１種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、投与することによる方法。
【請求項１７】
該障害または疾患が皮膚疣贅、性器疣贅、光線角化症、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、悪性黒子、子宮頸部上皮内新生物、肛門上皮内新生物または外陰上皮内新生物から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該障害または疾患が光線角化症である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
美容的指標の治療または寛解に用いるための請求項１〜８いずれか１項記載化合物。
【請求項２０】
該美容的指標が光線性皮膚障害または脂漏性角化症から選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
美容的指標の治療用または寛解用医薬の製造における請求項１２記載の化合物の使用。
【請求項２２】
該美容的指標が光線性皮膚障害または脂漏性角化症から選択される、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
美容的指標の治療方法または寛解方法であって、これを必要とする対象体に、請求項１〜８いずれか１項記載化合物を、所望により医薬上許容される担体または１種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、投与することによる方法。
【請求項２４】
該美容的指標が光線性皮膚障害または脂漏性角化症から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜８いずれか１項記載化合物またはその医薬上許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項２６】
組成物が局所投与に適している、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜８いずれか１項記載化合物またはその医薬上許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを１種以上の別の治療活性化合物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２８】
３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−ホルミル−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−メチルインダゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−メチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−アリルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−ブロモ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−フルオロ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−クロロ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−シアノ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−(２−フルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−メチル−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−Ｏ−ヘテロアリール−インゲノールの新規誘導体、その製造のための中間体、治療における使用のための該化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物により疾患を治療する方法、および医薬の製造における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インゲノール−３−アンゲラート（ＰＥＰ００５、インゲノールメブテート（ingenol mebutate）、Ｐｉｃａｔｏ（登録商標））は、トウダイグサ属（Euphorbia）の種々の種、特にチャボタイゲキ（Euphorbia peplus）から単離されるインゲノールファミリーのジテルペンエステルである。この化合物は、光線性角化症の処置のために取り組まれてきており、現在、非黒色腫皮膚癌のための臨床開発の対象である。
【０００３】
特許文献１には、トウダイグサ属植物からの化合物の単離、ならびに癌および他の腫瘍性疾患、下記するところの、光線性角化症または日光角化症におけるその使用が記載されている。
【０００４】
特許文献２、特許文献３および特許文献４には、好中球酸化バーストを刺激し、ケラチノサイトＩＬ−８放出を刺激するか、または急速壊死を誘発する、インゲノール−３−アシラートおよびインゲノール−３−カルバメートが記載されている。
【０００５】
非特許文献１には、インゲノール誘導体の製造における中間体として３−Ｏ−(２−メトキシエトキシ)メチル−インゲノールが記載されている。
【０００６】
インゲノール−３−アンゲラートは、二重の作用機序を有すると考えられている：１）直接的な細胞毒性またはアポトーシスの誘導による細胞死の誘導、および２）好中球の動員および活性化により支配される免疫活性化作用（非特許文献２；非特許文献３）。ナノモル濃度の該試薬が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の典型的なアイソフォームおよび新規アイソフォーム（ＰＫＣデルタを特定に重要視）の活性化および調節を引き起こす。ＰＫＣデルタの活性化を通じて、該試薬は、感受性細胞にアポトーシスを引き起こす（非特許文献４；非特許文献５）。癌細胞に対する迅速な細胞毒性が、高いマイクロモル濃度で観察される（非特許文献６）。種々のＰＫＣアイソフォームの活性化を通じて、該試薬は、炎症誘発性メディエーターの放出（非特許文献７）、脈管内皮の活性化（非特許文献８）；ケラチノサイトにおけるインターロイキン８の誘導を通じた好中球の化学誘引および動物モデルにおけるアジュバント特性を通じたＣＤ８＋細胞による特異的抗癌免疫応答の進行（非特許文献９）を含む、炎症促進性作用も誘導する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９９／０８９９４号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０８５１８９号
【特許文献３】国際公開第２０１２／０８３９５４号
【特許文献４】国際公開第２０１２／０８３９５３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Sorg et.al. Z Naturforsch. 37b, 1640-7 (1982)
【非特許文献２】Rosen, R.H., et al., J Am Acad Derm (2012), 66, 486-493
【非特許文献３】Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194
【非特許文献４】Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368
【非特許文献５】Cozzi, S.J.,et al., Cancer Res, (2006), 66, 10083-10091
【非特許文献６】Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839
【非特許文献７】Challacombe, J.M., et al., J Immunol (2006), 177, 8123-8132
【非特許文献８】Hampson, P., et al., Cancer Immunol Immunother, (2008), 57, 1241-1251
【非特許文献９】Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
直接的な細胞毒性またはアポトーシスの誘導による細胞死の誘導と好中球の動員および活性化を含む免疫賦活効果とによる二重の作用機序を発揮する化合物は、過形成、新形成または異形成に付随する状態の処置に有用であり得る。一次的および／または二次的壊死により細胞死を誘導する化合物およびアポトーシス促進効果を示す化合物は、望ましくない細胞増殖を低下させ得、望ましくない細胞を除去し得、さらに、自然免疫応答の刺激およびアジュバント効果は、異常細胞または形質転換細胞に対する生物学的応答を増強させ得る。
【００１０】
一次的および／または二次的壊死により細胞死を誘導する化合物は、望ましくない組織または細胞を死滅させ得るかまたは除去し得るので、美容状態の処置に有用であり得る。
【００１１】
細胞毒性もしくはアポトーシスにより細胞死を誘導する、および／または、免疫賦活効果を誘導する、新規インゲノール誘導体を見出すことが必要とされ続けている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、例えば、インゲノール−３−アンゲラートの使用と関連した状態の処置に有用であり得るか、または細胞毒性もしくはアポトーシスの誘導による細胞死誘導および／または免疫賦活効果により影響のある状態に有用で有り得る、３−Ｏ−ヘテロアリール−インゲノール誘導体を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、自然免疫応答の一部である好中球酸化バーストを刺激する。
【００１４】
本発明の化合物は、ケラチノサイトＩＬ−８放出を刺激し、かくして、免疫賦活効果を引き起こす。
【００１５】
本発明の化合物のいくつかは、急速な壊死を誘導する。
【００１６】
本発明化合物のいくつかは、好ましい安定性を示す。
【００１７】
したがって、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2015521639.tif 000003
［式中、Ｒ1は、ヘテロアリールを表し、ここで、Ｒ1は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；
または、Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ2は、−ＮＲaＣＯＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＯＲa、−ＯＣＯＲa、−ＯＲa、−ＯＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＯＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−Ｓ(Ｏ)Ｒaまたは−ＮＲaＲbを表し；
ここで、ＲaおよびＲbは、各々、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、シアノ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；
または、隣接する２つのＲ2は一緒に結合して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒になって、５〜７員非芳香族炭素環または複素環を形成する］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルに関する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、治療において医薬として用いるための式Ｉで示される化合物に関する。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患の治療、防止、寛解または予防に用いるための式Ｉで示される化合物に関する。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、医薬の製造のための式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、式Ｉで示される化合物を、所望により医薬上許容される担体または１種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、当該方法を必要とする対象体に投与することによる方法に関する。
【００２２】
さらに別の態様では、本発明は、美容的指標の治療または寛解に用いるための式Ｉで示される化合物に関する。
【００２３】
さらに別の態様では、本発明は、美容的指標の治療方法または寛解方法であって、式Ｉで示される化合物を、所望により医薬上許容される担体または１種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、当該方法を必要とする対象体に投与することによる方法に関する。
【００２４】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００２５】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを１種以上の別の治療活性化合物と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００２６】
さらにまた別の態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物の合成に有用な中間化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
定義
用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子を含み、１〜３個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖状または分枝状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル（アリル）、メチルブテニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを意味することが意図される。
【００２８】
用語「アルキル」は、分枝状または直鎖状炭化水素から１個の水素原子が除かれた場合に得られる基を意味することを意図される。該アルキルは、１〜６個、好ましくは１〜４個、例えば１〜３個、例えば２〜３個、または、例えば１〜２個の炭素原子を含む。当該用語は、下位のノルマルアルキル（ｎ−アルキル）、２級および３級アルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルが挙げられる。
【００２９】
用語「アルキルオキシ」および「アルコキシ」は、式：−ＯＲ'（ここで、Ｒ'は、本明細書に示されているようなアルキルであり、ここで、該アルキル基は、酸素原子を介して親分子に結合している）で示される基を意味することを意図され、例として、メトキシ（−ＯＣＨ3）、エトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
【００３０】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を有する縮合炭素環を包含する、６〜１３個の炭素原子、例えば６〜９個の炭素原子、例えば６個の炭素原子を含む芳香族炭素環の基、特に５員環または６員環を意味することを意図される。アリール基が縮合炭素環である場合、該アリール基の親分子への結合位置は、アリール基内の芳香族炭素原子または脂肪族炭素原子を介することができる。アリールの代表的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
用語「シアノ」は、炭素原子を介して親分子に結合する−ＣＮ基を意味することを意図される。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、例えば３〜６個の炭素原子、例えば３〜５個の炭素原子、または、例えば３〜４個の炭素原子を含み、多環基（例えば、二環基または三環基）を包含する、飽和シクロアルカン炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、アダマンチルおよびクバニル（cubanyl）を意味することを意図される。
【００３３】
用語「ジヒドロキシル保護基」は、予想される反応に対して安定なジオールの誘導体を形成する基を意味することを意図され、該ジヒドロキシル保護基は、所望により、後に選択的に除去され得る。該ジヒドロキシル誘導体は、ジヒドロキシル保護剤のジオールとの選択反応によって得ることができる。
【００３４】
ケタール誘導体、例えばイソプロピリデンケタール（アセトニド）、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンゾフェノンケタール、１−tert−ブチルエチリデンケタールまたは１−フェニルエチリデンケタール、３−ペンチリデンケタール、２,４−ジメチル−３−ペンチリデンケタール、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデンケタール、３,３−ジメチル−２−ブチリデンケタール；およびアセタール誘導体、例えばベンジリデンアセタール、２,４−ジメトキシベンジリデンアセタール、４−ニトロベンジリデンアセタール、２,４,６−トリメチルベンジリデンアセタール、２,２−ジメチル−１−プロピリデンアセタール、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、tert−ブチルメチリデンアセタール、３−(ベンジルオキシ)プロピリデンアセタール、アクロレインアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メシチレンアセタールまたは２−ナフトアルデヒドアセタールは、ジヒドロキシル保護基の例である。
【００３５】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されているようなハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）１個以上で置換されている、本明細書で定義されているようなアルキル基、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチルまたはフルオロメチルを意味することを意図される。
【００３６】
用語「ハロアルキルオキシ」および「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子と結合している、本明細書で定義されているようなハロアルキル基、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはフルオロメトキシを意味することを意図される。
【００３７】
用語「ハロゲン」は、周期表の第７典型元素群からの置換基、例えばフルオロ、クロロおよびブロモを意味することを意図される。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子１〜５個と、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子１〜４個とを含有する５員環または６員環を含む単環式ヘテロ芳香環の基；および炭素原子１〜１０個と、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子１〜６個と、例えばヘテロ原子１〜５個と炭素原子１〜６個と、例えばヘテロ原子１〜５個と炭素原子１〜４個と、例えばヘテロ原子１〜４個と炭素原子１〜５個とを含有する縮合多環式ヘテロ芳香族基を意味することを意図される。該縮合多環式ヘテロ芳香族基は、本明細書で定義されるような、シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロ芳香環、アリールと縮合した単環式ヘテロ芳香環、特に、６員芳香環と縮合した５員単環式ヘテロ芳香環、および６員芳香環と縮合した６員単環式ヘテロ芳香環、シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロ芳香環、ヘテロシクロアルキルと縮合した単環式ヘテロ芳香環、ヘテロシクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロ芳香環、および別のヘテロ芳香環と縮合した単環式ヘテロ芳香環、特に、６員ヘテロ芳香環と縮合した５員単環式ヘテロ芳香環、５員ヘテロ芳香環と縮合した５員単環式ヘテロ芳香環、および６員ヘテロ芳香環と縮合した６員単環式ヘテロ芳香環を含む。該ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内に含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子と結合し得る。ヘテロアリール基の代表的な例としては、アザインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾオキサゾリル、１,３−ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シンノリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、フロピリジニルまたはイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子１個以上がヘテロ原子によって置き換えられており、炭素原子１〜１０個、例えば炭素原子２〜５個または２〜４個を含んでおり、さらにＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜６個、好ましくはヘテロ原子１、２または３個を含んでいる、本明細書に記載されているようなシクロアルカン基を意味することを意図される。用語「ヘテロシクロアルキル」は、さらにまた、アリールを包含する炭素環と縮合していてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜５個を含んでいるシクロアルカン基をいう。該ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基内に含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子と結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエタニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
用語「ヘテロサイクリル」および「複素環」は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜６個を含んでいる、本明細書で定義されたような定義ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルを包含することを意図され、また、該環系同士を縮合したもの、または本明細書で定義されているようなシクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリール基と縮合した該環系も包含する。
【００４１】
用語「炭化水素基」は、水素原子と炭素原子だけを含有する基を示すことを意図され、１個以上の二重および／または三重炭素−炭素結合を含有することができ、分枝鎖または直鎖部分と組み合わせて環状部分を含むことができる。該炭化水素は、炭素原子１〜１０個を含み、好ましくは、炭素原子１〜８個、例えば１〜６個、例えば１〜４個、例えば１〜３個、例えば１〜２を含む。当該用語としては、本明細書で示されるような、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリールが挙げられる。
【００４２】
いくつかの場合には、炭化水素基（例えば、以下に示されるようなアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール）中の炭素原子の数は、接頭語「(Ｃa〜Ｃb)」（ここで、ａは、炭化水素中の炭素の最小数であり、ｂは、同最大数である）によって示される。かくして、例えば、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、炭素原子１〜４個を含むアルキル基を示すことを意図され、(Ｃ3〜Ｃ5)シクロアルキルは、環炭素原子３〜５個を含むシクロアルキル基を示すことを意図される。
【００４３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシで置換された上記定義のアルキル基を意味することを意図され、例としてヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００４４】
用語「オキソ」は、二重結合を介して親分子部分に結合している酸素原子（＝Ｏ）を意味することを意図される。
【００４５】
用語「ヒドロキシル保護剤」は、好適な反条件下でヒドロキシル基と反応してヒドロキシル保護基を形成する試薬を意味することを意図される。
【００４６】
用語「保護基」は、後の化学反応において化学選択性を得るために官能基の化学的修飾によって分子に導入される基を意味することを意図される。
【００４７】
アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルなどのように上記にて定義した２つ以上の用語が合わせて用いられる場合、当然のことながら、最初に記載された基は、後ろに記載された基の置換基であり、親分子部分との結合点は後者の基にある。
【００４８】
基Ｃ(Ｏ)は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表すことを意図される。
【００４９】
用語「医薬上許容される塩」は、塩基性部分を含む式Ｉで示される化合物を、好適な無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタクル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって製造された塩を意味することを意図される。酸性部分を含む式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀またはアンモニアなど、または低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、シクロアルキルアミン、またはベンジルアミンのような好適な非毒性アミン、またはＬ−アルギニンまたはＬ−リジンとの反応によって製造され得る。医薬上許容される塩のさらなる例は、Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19に挙げられている（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００５０】
用語「溶媒和物」は、化合物、例えば式Ｉで示される化合物と、溶媒、例えば、アルコール、グリセロールまたは水との間の相互作用によって形成された種を示す（ここで、該種は、結晶形のものである）ことを意図される。水が溶媒である場合、該種は、水和物と称される。
【００５１】
本明細書に用いられる用語「置換」とは、適合する置換基との置換を意味することを意図される。
【００５２】
本発明に関連する用語「過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患」は、皮膚疣贅、例えば尋常性疣贅、足底疣贅および扁平疣贅；性器疣贅（尖圭コンジローマ）、化膿性肉芽腫、血管腫、強皮症；癌および前癌病変、例えば光線角化症、扁平上皮癌、表皮内扁平上皮癌（ボーエン病）、浸潤性扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、粘膜扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌；基底細胞癌、例えば表在型基底細胞癌および結節性基底細胞癌；膀胱癌、悪性黒子、子宮頸部異形成、外陰異形成および肛門異形成、原発性表皮内黒色腫、頭頚部癌、いずれかの癌の皮膚転移、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、メルケル細胞腫、前立腺癌、菌状息肉腫、ならびに肛門上皮内新生物、頚部上皮内新生物、腺管上皮内新生物、口腔上皮内新生物、肛門周囲上皮内新生物、前立腺上皮内新生物、陰茎上皮内新生物、膣上皮内新生物および外陰上皮内新生物を含む上皮内新生物などの障害または疾患を包含することを意図される。
【００５３】
本発明に関連する用語「美容的指標」は、光線性皮膚障害、脂漏性角化症、瘢痕、ケロイド、黒皮症、シバット多形皮膚萎縮症、入れ墨の除去、母斑および軟性線維腫のような指標を包含することを意図される。
【００５４】
本発明に関連する用語「光線性皮膚障害」は、小皺、皺およびＵＶ老化を包含することを意図される。ＵＶ老化は、しばしば、表皮厚または表皮萎縮の増加によって顕在化し、最も顕著には、皮膚−表皮接合部直下へのエラスチン含有物質の蓄積である日光弾力線維症によって表される。コラーゲンおよび弾性線維は、フラグメント化され、組織崩壊する。美容レベルでは、これは、皮革様外観、皮膚脆弱性および不規則な色素沈着をもたらす皮膚の発赤および／または肥厚、張りおよび弾力の低下、ならびに皺の形成、乾燥、そばかすおよび深い皺の形成として観察され得る。
【００５５】
本明細書で使用される用語「処置」は、疾患、障害または状態と闘うことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。該用語は、疾患、障害または状態の進行の遅延、症状および合併症の軽減、寛解または解放、および／または疾患、障害または状態の治癒または消失を包含することを意図される。該用語はまた、状態の防止をも包含し得、ここで、防止とは、当然のことながら、疾患、状態または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアであり、症状または合併症の発症を防止するための活性化合物の投与を包含する。それにもかかわらず、予防的（防止的）処置および治療的（根治的）処置は、２つの別の態様である。
【００５６】
本明細書で引用した刊行物、特許出願および特許を包含する全ての参考文献は、本明細書の別の場所で行われた特定の文献の別々にもたらされる組み込みに関係なく、個々の参考文献が出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成することを個別的かつ具体的に示されているかのように出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【００５７】
発明の実施態様
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、ヘテロアリールを表し；該ヘテロアリールは、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロアリールは、
【化２】
2015521639.tif 000004
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9およびＹ10は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択される］
からなる群から選択される。
【００５８】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、ヘテロアリールを表し；該ヘテロアリールは、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロアリールは、
【化３】
2015521639.tif 000005
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9およびＹ10は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択される；
ただし、Ｇ１については、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3またはＸ4のうち少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯから選択され；
ただし、Ｇ２については、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4またはＹ5のうち少なくとも１つは、Ｎを表し；
ただし、Ｇ３については、Ｘ1、Ｘ2またはＸ3のうち少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯから選択され；
ただし、Ｇ４については、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3またはＹ4のうち少なくとも１つは、Ｎを表し；
ただし、Ｇ５については、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3またはＹ4のうち少なくとも１つは、Ｎを表し；
ただし、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５については、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、炭素原子を介するものである］
からなる群から選択される。
【００５９】
本発明の１つ以上の実施態様では、
Ｒ1は、Ｇ１を表し、ここで、Ｘ1またはＸ4のうち少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択されるか；
または
Ｒ1は、Ｇ２を表し、ここで、Ｙ1またはＹ5のうち少なくとも１つは、Ｎを表すか；
または
Ｒ1は、Ｇ３を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｘ1またはＸ3を介して生じ、Ｘ2は、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択されるか；
または
Ｒ1は、Ｇ３を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｘ2を介して生じ、Ｘ1およびＸ3のうち少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択されるか；
または
Ｒ1は、Ｇ４を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｙ1を介して生じ、Ｙ2は、Ｎを表すか；
または
Ｒ1は、Ｇ４を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｙ2を介して生じ、Ｙ1およびＹ3のうち少なくとも１つは、Ｎを表すか；
または
Ｒ1は、Ｇ５を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｙ1を介して生じ、Ｙ2は、Ｎを表すか；
または
Ｒ1は、Ｇ５を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｙ2を介して生じ、Ｙ1およびＹ3のうち少なくとも１つは、Ｎを表す。
【００６０】
本発明の１つ以上の実施態様では、
Ｒ1は、Ｇ１を表し、ここで、Ｘ1またはＸ4のうち１つは、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され、残りのＸ1またはＸ4は、Ｒ2で置換されているか；
または
Ｒ1は、Ｇ２を表し、ここで、Ｙ1またはＹ5のうち１つは、Ｎを表し、残りのＹ1またはＹ5は、Ｒ2で置換されているか；
または
Ｒ1は、Ｇ３を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｘ1またはＸ3を介して生じ、Ｘ2は、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択されるか；
または
Ｒ1は、Ｇ４を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｙ1を介して生じ、Ｙ2は、Ｎを表すか；
または
Ｒ1は、Ｇ５を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｙ1を介して生じ、Ｙ2は、Ｎを表す。
【００６１】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソキノリニル、１,２−ベンゾオキサゾリル、１,３−ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジンまたはフロ[３,２−ｃ]ピリジンを表す。
【００６２】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、チエノピリジル、フロピリジルまたはオキサジアゾリルを表す。
【００６３】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシまたは(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルを表す。
【００６４】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、プロペニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、イソプロピル、シクロペンチル、ジフルオロエチルまたはフルオロエチルを表す。
【００６５】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、チエノピリジニル、フロピリジニルまたはオキサジアゾリルを表す。
【００６６】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシを表す。
【００６７】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、プロペニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノまたはメトキシを表す。
【００６８】
一の実施態様では、本発明は、
３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−ホルミル−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−メチルインダゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−メチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−アリルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−ブロモ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−フルオロ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−クロロ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−シアノ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−(２−フルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−メチル−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−インゲノール
からなる群から選択される式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００６９】
一の実施態様では、本発明は、
３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−ホルミル−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−メチルインダゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−メチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−アリルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−ブロモ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−フルオロ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−クロロ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−シアノ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−(２−フルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−メチル−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール
からなる群から選択される式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００７０】
一の実施態様では、本発明は、
３−Ｏ−(４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
からなる群から選択される式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００７１】
一の実施態様では、本発明は、
３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−ホルミル−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−メチルインダゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−メチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−アリルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−ブロモ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−フルオロ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−クロロ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−シアノ−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１−(２−フルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−メチル−２−ピリジル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(５−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
からなる群から選択される式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００７２】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７３】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７４】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７５】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７６】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７７】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７８】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物を提供する。
【００７９】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物を提供する。
【００８０】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００８１】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステル、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００８２】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(５−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００８３】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００８４】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００８５】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００８６】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００８７】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００８８】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステル、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００８９】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００９０】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００９１】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００９２】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００９３】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００９４】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(５−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００９５】
一の実施態様では、本発明は、３−Ｏ−(６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノールである式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。
【００９６】
一の実施態様では、本発明は、
３−Ｏ−(２−フリル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−メチル−２−フリル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−エチル−２−フリル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−メチル−２−フリル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−エチル−２−フリル)−インゲノール、
３−Ｏ−(イソベンゾフラン−１−イル)−)−インゲノール
３−Ｏ−(２−チエニル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−メチル−２−チエニル)−インゲノール、
３−Ｏ−(３−エチル−２−チエニル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−メチル−２−チエニル)−インゲノール、
３−Ｏ−(４−エチル−２−チエニル)−インゲノール、
３−Ｏ−(２−ベンゾチオフェン−１−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(イソオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(オキサゾール−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(オキサゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(イソチアゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１,２−ベンゾチアゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チアゾール−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チアゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１Ｈ−イミダゾl−４−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(イソオキサゾール−５−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(２,１−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(オキサゾール−５−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(イソチアゾール−５−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(チアゾール−５−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１,２,５−オキサジアゾール−３−イル)−インゲノール、
３−Ｏ−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−インゲノール
からなる群から選択される式Ｉで示される化合物を提供する。
【００９７】
式Ｉで示される化合物の合成のための中間体として有用な化合物は、特に、
３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−ホルミル−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−メチルインダゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−メチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−アリルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−ブロモ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−フルオロ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−クロロ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−シアノ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−(２−フルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−メチル−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド
からなるリストの中で選択され得る。
【００９８】
式Ｉで示される化合物の合成のための中間体として有用な化合物は、特に、
３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−ホルミル−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−メチルインダゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−メチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−アリルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−ブロモ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−フルオロ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−クロロ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−シアノ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(１−(２−フルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−メチル−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド、
３−Ｏ−(５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド
からなるリストの中で選択され得る。
【００９９】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ１ａ、Ｇ２ａ、Ｇ３ａ、Ｇ３ｂ、Ｇ４ａ、Ｇ４ｂ、Ｇ５ａおよびＧ５ｂ：
【化４】
2015521639.tif 000006
からなる群から選択され；Ｇ１ａ、Ｇ２ａ、Ｇ３ａ、Ｇ３ｂ、Ｇ４ａ、Ｇ４ｂ、Ｇ５ａおよびＧ５ｂは、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9およびＹ10は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；
または、Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ2は、−ＮＲaＣＯＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＯＲa、−ＯＣＯＲa、−ＯＲa、−ＯＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＯＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−Ｓ(Ｏ)Ｒaまたは−ＮＲaＲbを表し；
ここで、ＲaおよびＲbは、各々、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、シアノ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【０１００】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ１を表し、ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；Ｇ１は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいで置換されていてもよい。
【０１０１】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ２を表し、ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；Ｇ２は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ３を表し、ここで、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；Ｇ３は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ４を表し、ここで、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；Ｇ４は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ５を表し、ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9およびＹ10は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；Ｇ５は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ１またはＧ３を表し、ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；Ｇ１およびＧ３は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ２、Ｇ４またはＧ５を表し、ここで、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9およびＹ10は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；Ｇ２、Ｇ４およびＧ５は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０７】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ１ａ、Ｇ２ａ、Ｇ３ａ、Ｇ３ｂ、Ｇ４ａ、Ｇ４ｂ、Ｇ５ａおよびＧ５ｂ：
【化５】
2015521639.tif 000007
からなる群から選択され；Ｇ１ａ、Ｇ２ａ、Ｇ３ａ、Ｇ３ｂ、Ｇ４ａ、Ｇ４ｂ、Ｇ５ａおよびＧ５ｂは、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9およびＹ10は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ１を表し、
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；Ｇ１は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ２を表し、
ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；Ｇ２は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ３を表し、ここで、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；Ｇ３は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ４を表し、ここで、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；Ｇ４は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１２】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ５を表し、ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9およびＹ10は、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され；Ｇ５は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１３】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ１を表し、ここで、Ｘ1またはＸ4のうち少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、Ｇ１は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか、またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシを表し、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ２を表し、ここで、Ｙ1またはＹ5のうち少なくとも１つは、Ｎを表し、ここで、Ｇ２は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか、またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシを表し、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、は、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
本発明の１つ以上の実施態様では、
Ｒ1は、Ｇ３を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｘ1またはＸ3を介して生じ、ここで、Ｘ2は、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択されるか；
または
Ｒ1は、Ｇ３を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｘ2を介して生じ、ここで、Ｘ1およびＸ3のうち少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され；
ここで、Ｇ３は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか、またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシを表し、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１６】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ４を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｙ1を介して生じ、ここで、Ｙ2は、Ｎを表すか；
または
Ｒ1は、Ｇ４を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｙ2を介して生じ、ここで、Ｙ1およびＹ3のうち少なくとも１つは、Ｎを表し；
ここで、Ｇ４は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか、またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシを表し、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１７】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ1は、Ｇ５を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｙ1を介して生じ、ここで、Ｙ2は、Ｎを表すか；
または
Ｒ1は、Ｇ５を表し、ここで、３−Ｏ−インゲノールとの結合点は、Ｙ2を介して生じ、ここで、Ｙ1およびＹ3のうち少なくとも１つは、Ｎを表し；
ここで、Ｇ５は、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか、またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシを表し、該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１８】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；
またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；
またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；
またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２１】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表すか；
またはＲ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、シアノまたはハロゲンを表す。
【０１２３】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシを表す。
【０１２４】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルオキシを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２５】
本発明の１つ以上の実施態様では、Ｒ2は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシまたは(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルを表し；該(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２６】
本明細書に記載の２つ以上の実施態様の組み合わせは、本発明の範囲内であると考えられ、特にＲ1とＲ2は、本明細書に記載されるいかなる組み合わせでも組み合わせることができる。
【０１２７】
本発明の１つ以上の実施態様では、一般式Ｉで示される化合物は、分子量が７００ダルトン以下、例えば６５０ダルトン以下、例えば６００ダルトン以下、または５５０、５００または４５０ダルトン以下のものである。
【０１２８】
本発明の１つ以上の実施態様では、一般式Ｉで示される化合物は、算出ｌｏｇＰ値が１.５以上または２以上または２.５以上のものである。
【０１２９】
本発明の１つ以上の実施態様では、一般式Ｉで示される化合物は、好中球酸化バーストアッセイのＲｅｌＥＣ50値が１マイクロモル未満、または５００、１００、５０、２０もしくは１０ナノモル未満のものである。
【０１３０】
本発明の１つ以上の実施態様では、一般式Ｉで示される化合物は、ＨｅＫａサイトカイン放出（ＩＬ−８）アッセイのＲｅｌＥＣ50値が１マイクロモル未満、または５００、１００、５０、２０または１０ナノモル未満のものである。
【０１３１】
本発明の１つ以上の実施態様では、一般式Ｉで示される化合物は、ＨｅＬａ壊死アッセイのＥＣ50値が１マイクロモル未満、または５００、３５０、２５０もしくは１５０ナノモル未満のものである。
【０１３２】
本発明の実施態様は、５員単環式ヘテロ芳香環、６員単環式ヘテロ芳香環、６員ヘテロ芳香環と縮合した５員単環式ヘテロ芳香環、５員ヘテロ芳香環と縮合した５員単環式ヘテロ芳香環、６員ヘテロ芳香環と縮合した６員単環式ヘテロ芳香環、６員芳香環と縮合した５員単環式ヘテロ芳香環、および６員芳香環と縮合した６員単環式ヘテロ芳香環からなるヘテロアリール群から選択される、一般式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１３３】
本発明の実施態様は、Ｒ1がヘテロアリールを表し；該ヘテロアリールが、Ｒ2から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロアリールが、
【化６】
2015521639.tif 000008
からなる群から選択され、
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4が、各々、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9およびＹ10が、各々、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択される、
一般式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１３４】
式Ｉで示される化合物は、有機溶媒からの濃縮によって直接、または、有機溶媒または該溶媒と有機もしくは無機であってよい共溶媒（例えば水）との混合物からの結晶化または再結晶によって、結晶形で得ることができる。結晶は、本質的に溶媒を含まない形態で単離され得るか、または溶媒和物、例えば水和物として単離され得る。本発明は、多形および疑似多形のようなすべての結晶形を包含し、またその混合物も包含する。
【０１３５】
式Ｉで示される化合物は、異性体（例えば、エナンチオマーおよび場合によってはジアステレオマー）の存在をもたらす非対称的に置換された（キラル）炭素原子を含んでいてもいなくてもよい。本発明は、光学的に純粋な形態の、またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物または部分的に精製された光学混合物）としての、このような異性体のすべてに関するものである。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で公知の手順を用いることによって得ることができる。この種々の異性体は、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えばキラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィーのような物理的分離方法によって分離することができる。エナンチオマーは、光学活性アミン（例えば、ｌ−エフェドリン）または光学活性酸を用いて形成され得るそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって分離することができる。光学的に精製された化合物は、その後、該精製ジアステレオマー塩から遊離させることができる。エナンチオマーはまた、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割することもできる。別法として、エナンチオマーは、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術によって分離することができる。純粋な立体異性体はまた、反応が立体選択的または立体特異的に生じることを条件として、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導させることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は、立体選択的または立体特異的な製造方法によって合成される。これらの方法は、有利には、キラル純粋出発物質を用いる。
【０１３６】
さらにまた、分子中に二重結合または完全飽和もしくは部分飽和の環系が存在する場合には、幾何異性体が形成され得る。分離された場合のいずれかの幾何異性体、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１３７】
遊離ヒドロキシル基または遊離カルボン酸基を含む本発明の化合物は、また、医薬上許容される生理的に切断可能なエステルの形態で存在することができ、本発明の範囲内に含まれる。このような医薬上許容されるエステルは、好ましくは、プロドラッグエステル誘導体であり、生理的条件下でソルボリシスまたは切断によってそれぞれ遊離ヒドロキシル基または遊離カルボン酸基を含む本発明の対応する化合物、例えばインビボ加水分解可能な化合物に転換される。
【０１３８】
本発明の１つ以上の実施態様では、上記で定義したような式Ｉで示される化合物は、治療に有用であり、特に、皮膚疣贅、性器疣贅、光線角化症、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、悪性黒子、子宮頸部上皮内新生物、肛門上皮内新生物または外陰上皮内新生物の治療に有用である。
【０１３９】
実施態様では、本発明は、過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患の治療用、寛解用または予防用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１４０】
実施態様では、本発明は、皮膚疣贅、性器疣贅、光線角化症、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、悪性黒子、子宮頸部上皮内新生物、肛門上皮内新生物または外陰上皮内新生物の治療用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１４１】
実施態様では、本発明は、光線角化症の治療用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１４２】
実施態様では、本発明は、皮膚疣贅、性器疣贅、光線角化症、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、悪性黒子、子宮頸部上皮内新生物、肛門上皮内新生物または外陰上皮内新生物の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、これを必要とする対象体に、式Ｉで示される化合物を、所望により医薬上許容される担体または１種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、投与することによる方法を提供する。
【０１４３】
実施態様では、本発明は、光線角化症の治療方法であって、これを必要とする対象体に、式Ｉで示される化合物を、所望により医薬上許容される担体または１種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、投与することによる方法を提供する。
【０１４４】
本発明の１つ以上の実施態様では、上記で定義したような式Ｉで示される化合物は、治療に有用であり、特に、光線性皮膚障害または脂漏性角化症の治療または寛解に有用である。
【０１４５】
実施態様では、本発明は、美容的指標の治療用または寛解用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１４６】
実施態様では、本発明は、光線性皮膚障害または脂漏性角化症の治療用または寛解用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１４７】
実施態様では、本発明は、光線性皮膚障害または脂漏性角化症の治療方法または寛解方法であって、これを必要とする対象体に、式Ｉで示される化合物を、所望により医薬上許容される担体または１種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、投与することによる方法を提供する。
【０１４８】
実施態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物を含む、局所投与に適した医薬組成物を提供する。
【０１４９】
実施態様では、本発明は、好中球酸化バーストの刺激に反応する疾患、障害または状態の治療用または寛解用医薬組成物の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５０】
実施態様では、本発明は、ケラチノサイトＩＬ−８放出の刺激に反応する疾患、障害または状態の治療用または寛解用医薬組成物の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５１】
実施態様では、本発明は、壊死の誘導に反応する疾患、障害または状態の治療用または寛解用医薬組成物の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５２】
実施態様では、本発明は、好中球酸化バーストの刺激に反応する生理的障害または疾患の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、これを必要とする対象体に式Ｉで示される化合物を投与することによる方法を提供する。
【０１５３】
実施態様では、本発明は、ケラチノサイトＩＬ−８放出の刺激に反応する生理的障害または疾患の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、これを必要とする対象体に式Ｉで示される化合物を投与することによる方法を提供する。
【０１５４】
実施態様では、本発明は、壊死の誘導に反応する生理的障害または疾患の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、これを必要とする対象体に式Ｉで示される化合物を投与することによる方法を提供する。
【０１５５】
実施態様では、本発明は、好中球酸化バーストの刺激に反応する疾患、障害または状態の治療または寛解において用いるための式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１５６】
実施態様では、本発明は、ケラチノサイトＩＬ−８放出の刺激に反応する疾患、障害または状態の治療または寛解において用いるための式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１５７】
実施態様では、本発明は、壊死の誘導に反応する疾患、障害または状態の治療または寛解において用いるための式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１５８】
本発明の化合物は、ヒトの治療に有用であることに加えて、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどの哺乳動物を包含する動物の獣医学的治療にも有用であり得る。
【０１５９】
本発明の医薬組成物
治療での使用に関して、本発明の化合物は、典型的に医薬組成物の形態をとる。式Ｉで示される化合物を医薬上許容される賦形剤またはビヒクルと一緒に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、かつ、その受容者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、アンプル剤、坐剤、または非経口液剤もしくは懸濁剤などの単位剤形のもの；経口投与、非経口投与、眼投与、経皮投与、関節内投与、局所投与、肺投与、鼻投与、頬側投与、舌下投与または直腸投与用のもの、または本発明の化合物の製剤化に適した他の様式のもの、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkinsに記載されているもののような慣例に従ったものであってもよい。
【０１６１】
錠剤またはカプセル剤の剤形の経口投与に関して、式Ｉで示される化合物を、好適には、経口用で非毒性の医薬上許容される担体、例えば、エタノール、グリセロール、水またはその類似物と合わせることができる。また、必要に応じて、該混合物に、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、香味剤および着色剤を加えてもよい。好適な結合剤としては、例えば、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスまたは同様のものが挙げられる。潤滑剤としては、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息鉱酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは同様のものが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムまたは同様のものが挙げられる。カプセル剤のためのさらなる賦形剤としては、マクロゴールまたは脂質が挙げられる。
【０１６２】
錠剤のような固体組成物の調製例については、式Ｉで示される活性化合物を、上記したような賦形剤の１種以上および水のような別の医薬希釈剤と混合して、式Ｉで示される化合物の均質混合物を含む固体の予備処方組成物を調製する。用語「均質な」とは、該組成物を錠剤またはカプセル剤のような同等に有効な単位投与剤形に容易に分割できるように、式Ｉで示される化合物が該組成物全体に均一に分散されていることを意味するものと理解される。
【０１６３】
投与単位の形態で、当該化合物は、適当な間隔で１日１回以上投与され得るが、常に患者の状態に合わせて、また、医師が作成する処方に従って投与される。好都合には、製剤の投与単位は、式Ｉで示される化合物０.０１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは０.０１ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば０.０１〜５ｍｇを含有する。
【０１６４】
本発明化合物の好適な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置される疾患の重篤度、ならびに医師に周知の別の要素によって決まるであろう。該化合物は、種々の投薬スケジュールに従って、例えば毎日または週１回の間隔で、経口、非経口または局所のいずれかで投与されてよい。一般に、単回用量は、体重１ｋｇあたり０.０１〜２００ｍｇの範囲である。該化合物は、ボーラスとして投与されても（すなわち、全日用量が一度に投与される）、または１日に２回以上に分けて投与されてもよい。
【０１６５】
処置が治療上の別の活性化合物の投与を含む場合、該化合物の有用な投薬のために、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995を調べることが推奨される。本発明の化合物と１種以上の別の活性化合物との投与は、同時でも逐次でもよい。
【０１６６】
本発明の化合物の経口または非経口投与のための液体製剤としては、水性液剤、シロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油のような食用油との乳剤が挙げられる。水性懸濁剤に適した分散剤または懸濁化剤としては、トラガカント、アルギナート、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンのような合成ゴムまたは天然ゴムが挙げられる。
【０１６７】
非経口投与、例えば筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内への注射または注入に関して、当該医薬組成物は、好ましくは、適切な医薬上許容される溶媒に溶解または可溶化された式Ｉで示される化合物を含む。非経口投与に関して、本発明の組成物は、滅菌水性もしくは非水性溶媒、特に水、等張食塩水、等張グルコース溶液、緩衝液、または治療的活性物質の非経口投与に慣用的に使用される他の溶媒を含むことができる。当該組成物は、例えば、細菌保持フィルター（bacteria-retaining filter）による濾過、該組成物への滅菌剤の添加、該組成物への照射、または該組成物の加熱により滅菌することができる。別法としては、本発明の化合物は、使用直前に滅菌溶媒に溶解される滅菌固体製剤、例えば凍結乾燥散剤として提供され得る。非経口投与を目的とする当該組成物は、さらに慣用の添加剤、例えば安定剤、緩衝剤または防腐剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルまたは同様のものなどの抗酸化物質を含んでもよい。
【０１６８】
直腸投与用組成物は、活性成分とカカオ脂のような担体とを含む坐剤の剤形、または浣腸剤の剤形であってよい。関節内投与に適した組成物は、微結晶性形態であってよい活性成分の滅菌水性製剤の剤形、例えば水性微結晶性懸濁剤の剤形であってよい。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系もまた、関節内投与および眼投与の両方のために活性成分を提供するために使用され得る。
【０１６９】
眼科処置を含む局所投与に適した組成物としては、液体製剤または半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤（applicant）、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤もしくはペースト剤；または、液剤もしくは懸濁剤、例えば滴剤が挙げられる。眼科処置用組成物は、好ましくは、シクロデキストリンをさらに含むことができる。鼻腔もしくは口腔への投与に適した組成物または吸入に適した組成物としては、粉末、セルフプロペリング（self-propelling）およびスプレー製剤、例えばエアゾール剤およびアトマイザー剤が挙げられる。
【０１７０】
ヒトの皮膚、特に外層である角質層は、微生物病原体および有毒な化学物質の侵入に対する有効な障壁を提供する。この皮膚の性質は一般的には有益であるが、皮膚疾患に罹患している患者の皮膚に適用された活性成分が、ほとんどでないにしても、その大部分が活性を発揮する皮膚の成長層（viable layer）へ浸透できないという点で、医薬の皮膚投与を困難にしている。
【０１７１】
皮膚への浸透は、イソプロピルアルコール、スルホキシド、アゾン、ピロリジン、アルカノールおよびグリコールを包含する浸透促進剤の添加により促進される。本発明の実施態様では、浸透促進剤としては、ＤＭＳＯ、ラウロカプラム、２−ピロリドン、デカノールおよびプロピレングリコールが挙げられる。本発明の実施態様では、浸透促進剤は、イソプロピルアルコールである。
【０１７２】
本発明の実施態様では、治療活性化合物は、好適な溶媒に溶解させられる。好適な溶媒は、グリコール、ケトン、アセテートおよびエーテルである。インゲノール化合物は、ベンジルアルコールおよびイソプロピルアルコールのようなアルコール類中で良好な安定性を有することが示された。一般に、インゲノール化合物は、低ｐＨで良好な安定性を有することがこれまでに示されている。本発明の実施態様では、医薬製剤のｐＨは７未満である。本発明の実施態様では、医薬製剤のｐＨは６未満である。本発明の実施態様では、医薬製剤のｐＨは４.５未満である。本発明の実施態様では、医薬製剤のｐＨは４.０未満である。本発明の実施態様では、医薬製剤のｐＨは４.５未満で２.５以上である。本発明の実施態様では、医薬製剤のｐＨは４.０未満で２.５以上である。適切な緩衝液を含むことにより、好ましいｐＨ範囲を得ることができる。本発明の実施態様では、緩衝液は、酢酸緩衝液である。本発明の実施態様では、クエン酸緩衝液が用いられる。本発明の実施態様では、クエン酸−リン酸混合緩衝液が用いられる。
【０１７３】
一の実施態様では、当該組成物は軟膏剤である。現行のＦＤＡ分類によれば、軟膏剤は、２０重量％までの量の水および揮発物質を含んでよく、かつ、ビヒクルで５０重量％超の炭化水素、ワックスまたはポリオールを含有する、半固体の投与剤形である。かくして、本発明によれば、軟膏剤は、油中水型組成物であってよく、この場合、組成物が水相を１０重量％まで、好ましくは５重量％まで含むように、組成物の親油性成分にナノサスペンションを加えることができる。別法として、当該組成物は、遊離水の含有量が組成物の約２重量％未満、好ましくは１重量％未満である非水性軟膏剤であってよい。
【０１７４】
軟膏担体は、好適には、鎖長Ｃ5-60の炭化水素からなるパラフィン類およびその混合物から選択されるパラフィンを含有することができる。頻繁に用いられる軟膏担体は、最高で約Ｃ40-44に達する種々の鎖長の炭化水素からなるペトロラタムまたは白色ワセリン、またはペトロラタムと流動パラフィン（最高でＣ28-40に達する種々の鎖長の炭化水素からなる）の混合物である。ペトロラタムは、処置した皮膚表面に遮蔽を提供し、組成物中の水分の経皮消失を減少させ、かつ活性成分の治療効果を高める一方で、塗布後にかなり長い時間持続する油っぽいベタベタ感および／または粘着性のベトベト感を与える傾向があり、また、容易に塗り広げることができない。したがって、多少低級の鎖長の炭化水素からなるパラフィン、例えば最高でＣ14-16、Ｃ18-22、Ｃ20-22、Ｃ20-26に達する鎖長の炭化水素からなるパラフィン、またはその混合物を用いることが好ましいであろう。このようなパラフィンは、塗布後に粘着性のベトベト感および／または油っぽいベタベタ感がほとんどなく、かつ、より容易に塗り広げることができる点で、美容上さらに許容されることが見出された。したがって、これらは、患者コンプライアンスの向上をもたらすことが期待される。この種の適切なパラフィンは、Sonnebornにより製造され、商標名Ｓｏｎｎｅｃｏｎｅ、例えばＳｏｎｎｅｃｏｎｅ  ＣＭ、Ｓｏｎｎｅｃｏｎｅ  ＤＭ１、Ｓｏｎｎｅｃｏｎｅ  ＤＭ２およびＳｏｎｎｅｃｏｎｅ  ＨＶのもとで市販されている。さらに、これらのパラフィンは、国際公開第０８／１４１０７８号（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に開示され、特徴付けされている（パラフィンの炭化水素組成は、ガスクロマトグラフィーにより決定された）。
【０１７５】
組成物に所望の粘性を与えるために、好適には、ワックスのような親油性増粘成分を含むことができる。ワックスは、飽和Ｃ35-70アルカン類のような高分子量炭化水素の混合物からなるミネラルワックス、例えば微結晶ワックスであってよい。別法として、ワックスは、植物ろうまたは動物ろう、例えばＣ14-32脂肪酸およびＣ14-32脂肪アルコールのエステル、例えば蜜ろうであってよい。増粘成分の量は、該成分の粘性化力（viscosifying power）に応じて変わり得るが、典型的には、組成物の約１〜２０重量％の範囲であってよい。増粘成分が微結晶ワックスである場合、該成分は典型的には、組成物の約５〜１５重量％の範囲の量、例えば約１０重量％の量で存在する。
【０１７６】
組成物の優れた物理的安定性を維持するために、特に、組成物中の水相と脂質相の分離を避けるために、３〜８のＨＬＢ値を有する油中水型乳化剤を含むことが有益であろう。そのような乳化剤の例としては、ポリオキシエチレンＣ8-22アルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルまたはポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。乳化剤の量は、典型的には、組成物の２〜１０％ｗ／ｗの範囲である。
【０１７７】
別の実施態様では、当該組成物は、軟膏剤と類似の成分を含むことができるクリーム剤であるが、典型的には相当量の水を含有する水中油型乳剤である。
【０１７８】
当該組成物は、皮膚用製剤で一般に用いられる他の成分、例えば抗酸化剤（例えば、α−トコフェロール）、保存剤、例えばベンジルアルコール、エデト酸ナトリウム、色素、皮膚鎮痛剤（skin soothing agent）、皮膚治療剤（skin healing agent）および皮膚調整剤（skin conditioning agent）、例えば尿素、アラントインまたはビサボロールを含んでいてもよい。CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992を参照のこと。本発明の実施態様では、保存剤はベンジルアルコールである。
【０１７９】
実施態様では、当該組成物はゲルである。好適なゲル化剤としては、水溶性セルロース誘導体ポリマー、例えばヒドロキシアルキルセルロースポリマーが挙げられる。本発明の実施態様では、該ポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他のゲル化剤は、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースのようなセルロース、カルボポールのようなカルボマー、およびカラギナンである。本発明の実施態様では、ゲル化剤は、セルロース誘導体である。本発明の実施態様では、セルロースは、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロースである。
【０１８０】
本発明の実施態様では、当該組成物は、活性化合物、浸透促進剤、保存剤、ゲル化剤、およびｐＨ２.５以上４未満の緩衝液を含む。局所投与に関して、式Ｉで示される化合物は、典型的には、組成物の０.００１〜２０重量％の量、例えば０.０１重量％〜約１０重量％の量で存在する。本発明の実施態様では、活性化合物は、０.０５〜１％存在する。本発明の実施態様では、活性化合物は、０.０１〜０.５％存在する。本発明の実施態様では、活性化合物は、約０.１％の濃度で存在する。本発明の実施態様では、当該組成物は、０.００５〜０.１％の活性化合物、２０〜４０％のイソプロピルアルコール、０.５〜１０％のベンジルアルコール、０.５〜５％のヒドロキシルエチルセルロース、および１００％となるまでのクエン酸緩衝液を含む。
【０１８１】
インゲノール誘導体の局所投与用ゲル中での製剤化は、国際公開第０７／０６８９６３号（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１８２】
製造方法
式Ｉで示される化合物は、例えば、合成有機化学の分野で公知の方法または当業者が認識しているようなそれらの変法と共に以下に概略記載する反応および技術を用いて製造することができる。好ましい方法としては、以下に記載する方法が挙げられるが、これらに限定するものではない。該反応は、使用される試薬および物質に適切であって、変換が行われるのに好適である溶媒中で行われる。また、以下に記載する合成方法では、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理を包含する、提案される反応条件の全てが、その反応にとって標準的な条件となるように選択され、それは当業者には容易に認識されるであろう。所定のクラスとなる全ての化合物が、記載される方法のいくつかにおいて必要とされる反応条件のいくつかに適合し得るというわけではない。このような、反応条件に適合する代替物への限定は、当業者には容易に理解されるであろうし、代替方法を用いることができる。本発明の化合物またはいずれかの中間体は、必要に応じて、合成有機化学者に周知の標準的な方法、例えば、W. Armarego “Purification of Laboratory Chemicals”, Butterworth-Heinemann, 6th ed. 2009に記載の方法を用いて精製され得る。出発物質は、商業的に入手可能な公知の化合物であるか、またはそれらは、当業者に周知の慣用の合成方法により製造され得る。
【０１８３】
本発明の化合物は、以下の非限定的な一般的方法および実施例に従って製造され得る。
【０１８４】
【化７】
2015521639.tif 000009
【０１８５】
【化８】
2015521639.tif 000010
【０１８６】
一般式Ｉで示される化合物は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007またはP.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3rd ed. G. Thieme, 2003、およびそれらで引用されている文献に記載の方法（これらに限定されるものではない）に従って、インゲノールをヒドロキシル保護剤またはジヒドロキシル保護剤と反応させて保護インゲノール誘導体ａまたはｃを得ることによって、スキーム１または２に従って合成され得る。
【０１８７】
例えば、保護基（Ｐｇ）がトリフェニルメチルである化合物ａは、塩基の存在下または不在下、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような好適な溶媒中にてインゲノールをフルオロホウ酸トリフェニルメチルピリジニウムまたは塩化トリフェニルメチルのようなトリフェニルメチル試薬と反応させることによって合成され得る（例えば、Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878）。
【０１８８】
保護基（Ｐｇ）がシリルである化合物ａは、例えば、イミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンのような好適な塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような好適な溶媒中にてインゲノールを塩化tert−ブチルジメチルシリル、塩化tert−ブチルジフェニルシリルまたは塩化トリイソプロピルシリルのような塩化シリルと反応させることによって（例えば、Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 1640-47）、または、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下、ジクロロメタンのような好適な溶媒中にてインゲノールをトリフルオロメタン酸tert−ブチルジメチルシリルのようなシリルトリフラートと反応させることによって合成され得る。
【０１８９】
Ｐｇが２−テトラヒドロピラニルである化合物ａは、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸のような好適な酸の存在下、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような好適な溶媒中にてインゲノールをジヒドロピランと反応させることによって合成され得る。
【０１９０】
保護基（Ｐｇ）がベンジリデンアセタールのようなアセタールを表す化合物ｃは、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸のような好適な酸の存在下、ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中にてインゲノールをベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドジメチルアセタールと反応させることによって合成され得る。
【０１９１】
保護基（Ｐｇ）がイソプロピリデンケタールのようなケタールを表す化合物ｃは、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸のような好適な酸の存在下、ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中にてインゲノールをアセトンのようなケトンまたは２,２−ジメトキシプロパンのようなジメトキシケタールと反応させることによって合成され得る（例えば、B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756）。アセトンおよび２,２−ジメトキシプロパンは溶媒として作用することもできる。
【０１９２】
スキーム１および２に記載のとおり、保護インゲノール誘導体ａまたはｃを、しばしば文献に記載されている方法に従って反応させて一般式ｂまたはｄで示される化合物を得ることができる（例えば、Saari, R. et al. Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, 935-950；Lloung, M. et al. Heterocycles (2004), 63, 297-308；Lin, N.-H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 2747-2752；Fukuwa, I. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (1992), 377-382；Uray, G. Synthesis 1984, 679-681；Gerrity K. et al. J. Med. Chem. (1978), 21, 123-126）。２−ハロ−ヘテロ芳香族化合物は、例えば、炭酸アルカリ（Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ）、フッ化セシウム、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムのような塩基の存在下、アセトニトリル、t−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、１,４−ジオキサン、ＤＭＳＯおよびＤＭＦのような溶媒中にてアルコールと反応して、２−ヘテロアリールエーテルが得られる。２−フルオロ−ヘテロ芳香族化合物は、対応するクロロ化合物またはブロモ化合物よりも容易に対応するアルコールと反応する。それらが十分に反応しない場合には、２−クロロ化合物またはブロモ化合物は、対応する２−フルオロ−ヘテロアリール化合物に変換することができ（例えば、Ahmadi, A. Asian J. Chem. (2009), 9, 6651-6655）、該反応混合物は、２−フルオロ−ヘテロアリール化合物を単離せずにそのまま次工程で使用することができる。
【０１９３】
一般式ｂおよびｄで示される化合物は、例えば、ハロヘテロアリール化合物と一般式ａおよびｃで示される化合物とを銅(Ｉ)触媒反応によって製造され得る（この種の反応については、以下の文献を参照：Stocking, E. M. et al. Bioorg. Med. Chem. (2010), 20, 2755-2760；Benaskar, F. et al. Tetrahedron Lett. (2010), 248-251；Altman, R. A. J. Org. Chem. (2008), 73, 284-286；Keegstra, M. A. Tetrahedron (1992), 3633-3652。レビューについては、以下の文献を参照：Evano, G. Chem. Rev. (2008), 108, 3054-3131）。一般式ｂおよびｄで示される化合物は、例えば、ハロヘテロアリール化合物と一般式ａおよびｃで示される化合物とをＰｄ触媒反応によって製造され得る（この種の反応については、以下の文献を参照：Vorogushin, A. V. et al. J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 8146-8149）。
【０１９４】
式Ｉで示される化合物は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007またはP.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3rd ed. G. Thieme, 2003、およびそれらで引用されている文献（これらに限定されるものではない）に記載のヒドロキシルまたはジヒドロキシル保護基の脱保護方法に従って、一般式ｂまたはｄで示される化合物から保護基Ｐｇを選択的に除去することによって製造され得る。
【０１９５】
一般式Ｉで示される化合物は、例えば、Ｐｇがベンジリデンアセタールのようなアセタールまたはイソプロピリデンケタールのようなケタールを表す一般式ｄで示される化合物から、塩化水素水溶液、酢酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような好適な酸の存在下、メタノールまたはテトラヒドロフラン水溶液のような好適な溶媒中での該保護基の切断によって、製造され得る。
【０１９６】
一般式Ｉで示される化合物は、例えば、Ｐｇが２−テトラヒドロピラニルのようなアルコキシアルキルを表す一般式ｂで示される化合物から、アセタール部分の切断、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような好適な酸の存在下にてメタノールのような好適な溶媒中での酸触媒切断によって、製造され得る。
【０１９７】
一般式Ｉで示される化合物は、例えば、Ｐｇがtert−ブチルジメチルシリルのようなシリルを表す一般式ｂで示される化合物から、メタノールのような好適な溶媒中にて化合物ｂを塩化水素のような好適な酸と反応させることによって、またはテトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような好適な溶媒中にてフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムまたはテトラフルオロシランのようなフッ化物源と反応させることによって、製造され得る。
【０１９８】
一般式Ｉで示される化合物は、例えば、Ｐｇがトリフェニルメチルを表す一般式ｂで示される化合物から、エーテル、メタノールまたはジクロロメタンのような好適な溶媒中にて化合物ｂをギ酸またはトリフルオロ酢酸のような好適な酸と反応させることによって製造され得る。
【実施例】
【０１９９】
基本手順、製造例および実施例
使用される出発物質は全て、特記しない限り、市販のものである。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルについては、化学シフト値（δ)（ｐｐｍ）が引用される；テトラメチルシラン（δ＝０.００）は標準としてである。明確な一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）または範囲（ｍ）の値が示される。使用される有機溶媒は全て、特記しない限り、無水物である。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルを用いて行った。溶離液としては、特記しない限り、酢酸エチルとヘプタンの適切な混合物を使用した。化合物の検出は、ＴＬＣプレートを用いて過マンガン酸カリウム水溶液によって展開させることによって行った。
【０２００】
全体にわたって、下記の略語を使用した：
Ａｂｓ            無水
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ｈ                時
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
Ｌ                リットル
ｍ                ミリ
ｍｉｎ            分
ＭＳ              マススペクトロメトリー
ＮＭＲ            核磁気共鳴
Ｒｅｌ            相対的
ｒｔ              室温
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ｖ                体積
【０２０１】
製造例および実施例
【０２０２】
【化９】
2015521639.tif 000011
インゲノール−５,２０−アセトニド
インゲノール（１.００ｇ、２.３０ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸・一水和物のアセトン中溶液（０.４７ｍｇ／ｍＬ、２２.５ｍＬ）に溶解した。該溶液を室温で２５分間撹拌した。この溶液にＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（０.２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物をブラインに溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル（１９：１）→ヘプタン／酢酸エチル（０：１））によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（６１６ｍｇ、６９％）。（以下の文献も参照：Opferkuch, H. J. et al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887）
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 5.91 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 15.7, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.77 (dt, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 - 0.87 (m, 4H), 0.70 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H)。
【０２０３】
一般式ＩＩで示される化合物の製造の基本手順
【化１０】
2015521639.tif 000012
【０２０４】
手順ａ
ＤＭＦ（０,３ｍｌ）に溶解したインゲノール−５,２０−アセトニド（０.１３ｍｍｏｌ）にハロゲン化ヘテロアリール（０.６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物をジエチルエーテル（２ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（０.５ｍｌ）の間で分配させた。エーテル相を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル  ７：３）で精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２０５】
手順ｂ
ＣｕＩ（０.１当量）、３,４,７,８−テトラメチル−１,１０−フェナントロリン（０.２当量）、ハロゲン化ヘテロアリール（１.５当量）、炭酸セシウム（１.５当量）、インゲノール−５,２０−アセトニド（１当量）およびトルエンの混合物を、密閉容器中、アルゴン雰囲気下にて８０℃で、粗反応混合物のＬＣ−ＭＳがインゲノール−５,２０−アセトニドが消費されたことを示すまで撹拌した。該反応混合物を、
ａ）室温に冷却し、濾過し、トルエンを真空除去し、粗生成物をＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／５０ｍＭ炭酸水素アンモニウム  ７：３→アセトニトリル）で精製するか、
または
ｂ）室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、１００％ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル  ４：６で溶離した。
【０２０６】
手順ｃ
乾燥ＣｓＦ（２５〜３５当量）、塩化ヘテロアリール（３〜５当量）および乾燥ＤＭＳＯの混合物を、密閉容器中、アルゴン雰囲気下にて１３０〜１４０℃で撹拌し、粗反応混合物のＬＣ−ＭＳがＣｌの約５０％がＦに置き換わったことを示すまで撹拌した。該反応を室温に冷却し、インゲノール−５,２０−アセトニドを添加した。該反応を、室温で、粗反応混合物のＬＣ−ＭＳがインゲノール−５,２０−アセトニドが消費されたことを示すまで撹拌した。
該反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層をさらに水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、手順ｂに記載のようにフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２０７】
一般式Ｉで示される化合物の製造の基本手順
【化１１】
2015521639.tif 000013
【０２０８】
手順ｄ
アルゴン下にて、３−Ｏ−ヘテロアリール−インゲノール−５,２０−アセトニド（式ＩＩで示される化合物）（０.１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０.４７ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌの水溶液（４Ｍ、４.７μＬ）を添加した。該溶液を室温で２０〜２７時間撹拌した。テトラヒドロフランの代わりにメタノールを用いて、室温での反応時間を０.５時間に短縮してもよい。該反応を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ５：１→ヘプタン／酢酸エチル  ３：７）で精製して、標記化合物を得た。より極性の化合物には、ジクロロメタン／メタノール  ９８：２→ジクロロメタン／メタノール  ９５：５勾配液を使用した。
【０２０９】
手順ｅ
１−アルキル−２−ヨード−イミダゾールの製造。
２−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（１.０当量）を乾燥ＤＭＦに溶解した。炭酸セシウム（１.５当量）およびハロゲン化アルキル（１.２当量）を添加し、該反応を、室温で、２−ヨード−１Ｈ−イミダゾールが消費されるまで撹拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で３回洗浄した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。該生成物を、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２１０】
【化１２】
2015521639.tif 000014
製造例２０１：
３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２０１）
ＤＭＦの代わりに１００℃で１８時間のアセトニトリル（密閉管）を使用した以外は手順ａに従って、化合物２０１を製造した。
出発物質：４,６−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 4.27-4.11 (m, 3H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 4H), 1.82 (d, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２１１】
【化１３】
2015521639.tif 000015
製造例２０２：
３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２０２）
手順ｃに従って、化合物２０２を製造した。
出発物質：３−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.17-6.16 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.27-4.13 (m, 3H), 4.05-4.04 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.08-1.06 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。
【０２１２】
【化１４】
2015521639.tif 000016
製造例２０３：
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２０３）
ＤＭＦの代わりに１００℃で１８時間のアセトニトリル（密閉管）を使用した以外は手順ａに従って、化合物２０３を製造した。
出発物質：２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−ピリジン。
【０２１３】
【化１５】
2015521639.tif 000017
製造例２０４：
３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２０４）
手順ａに従って、化合物２０４を製造した。
出発物質：５−アリル−４,６−ジクロロ−ピリミジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 6.14-6.13 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.92-5.77 (m, 2H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.27-4.10 (m, 3H), 4.06 (t, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.46 (dt, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.80 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.94-0.86 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２１４】
【化１６】
2015521639.tif 000018
製造例２０５：
３−Ｏ−(３−ホルミル−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２０５）
手順ａに従って、化合物２０５を製造した。
出発物質：２−クロロピリジン−３−カルボアルデヒド。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.14-6.13 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 3H), 4.05 (t, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。
【０２１５】
【化１７】
2015521639.tif 000019
製造例２０６：
３−Ｏ−(２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２０６）
手順ｂに従って、化合物２０６を製造した。
出発物質：２−ヨードピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.08 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.84 (dt, 1H), 6.09-6.07 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.22-4.14 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。
【０２１６】
【化１８】
2015521639.tif 000020
製造例２０７：
３−Ｏ−(１−メチルインダゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２０７）
手順ｂに従って、化合物２０７を製造した。
出発物質：３−ヨード−１−メチル−インダゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.68 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.11-6.09 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 3H), 4.01-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.79-2.79 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.88 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H)。
【０２１７】
【化１９】
2015521639.tif 000021
製造例２０８：
３−Ｏ−(１−メチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２０８）
手順ｂに従って、化合物２０８を製造した。
出発物質：２−ブロモ−１−メチル−イミダゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.55 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.12-6.11 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.25-4.13 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.72-0-67 (m, 1H)。
【０２１８】
【化２０】
2015521639.tif 000022
製造例２０９：
３−Ｏ−(１−アリルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２０９）
手順ｂに従って、化合物２０９を製造した。
出発物質：出発物質として臭化アリルを用いて手順ｅによって製造された１−アリル−２−ヨード−イミダゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.58 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.11-6.09 (m, 1H), 6.02 (bs, 1H), 5.97-5.85 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 3H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H)。
【０２１９】
【化２１】
2015521639.tif 000023
製造例２１０：
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２１０）
手順ａに従って、化合物２１０を製造した。
出発物質：２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 2H), 6.17-6.16 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.82-5.79 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 3H), 4.09-4.08 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.8 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２２０】
【化２２】
2015521639.tif 000024
製造例２１１：
３−Ｏ−(４−ブロモ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２１１）
手順ａに従って、化合物２１１を製造した。
出発物質：４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.09-6.08 (m, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 3H), 4.02-4.01 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。
【０２２１】
【化２３】
2015521639.tif 000025
製造例２１２：
３−Ｏ−(３−フルオロ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２１２）
手順ａに従って、化合物２１２を製造した。
出発物質：２,３−ジフルオロ−ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.11-6.10 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.21-4.14 (m, 3H), 4.03-4.02 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２２２】
【化２４】
2015521639.tif 000026
製造例２１３：
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２１３）
手順ａに従って、化合物２１３を製造した。
出発物質：２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)−ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 4H), 4.06-4.05 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２２３】
【化２５】
2015521639.tif 000027
製造例２１４：
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２１４）
４０℃で４時間、１.２当量の炭酸セシウムを使用した以外は手順ａに従って、化合物２１４を製造した。
出発物質：２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ピリミジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.17-6.15 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 3H), 4.09-4.08 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.94-0.85 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２２４】
【化２６】
2015521639.tif 000028
製造例２１５：
３−Ｏ−(３−クロロ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２１５）
４０℃で５時間、１.２当量の炭酸セシウムを使用した以外は手順ａに従って、化合物２１５を製造した。
出発物質：３−クロロ−２−フルオロ−ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 3H), 4.03-4.02 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。
【０２２５】
【化２７】
2015521639.tif 000029
製造例２１６：
３−Ｏ−(３−シアノ−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２１６）
４０℃で１６時間、１.２当量の炭酸セシウムを使用した以外は手順ａに従って、化合物２１６を製造した。
出発物質：３−シアノ−２−フルオロ−ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.15-6.13 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 3H), 4.06-4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。
【０２２６】
【化２８】
2015521639.tif 000030
製造例２１７：
３−Ｏ−(６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２１７）
４０℃で１６時間、１.２当量の炭酸セシウムを使用した以外は手順ａに従って、化合物２１７を製造した。
出発物質：２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.76-7.73 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 3H), 4.06 (t, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.81 (d, 3H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。
【０２２７】
【化２９】
2015521639.tif 000031
製造例２１８：
３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２１８）
４０℃で５時間、１.２当量の炭酸セシウムを使用した以外は手順ａに従って、化合物２１８を製造した。
出発物質：２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)−ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.11-6.10 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.21-4.12 (m, 3H), 4.05 (t, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２２８】
【化３０】
2015521639.tif 000032
製造例２１９：
３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２１９）
手順ｂに従って、化合物２１９を製造した。
出発物質：１−ヨードイソキノリン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.17-6.16 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24-4.16 (m, 3H), 4.10-4.09 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.90 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.96-0.90 (m, 1H), 0.73-0.66 (m, 1H)。
【０２２９】
【化３１】
2015521639.tif 000033
製造例２２０：
３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２２０）
手順ｂに従って、化合物２２０を製造した。
出発物質：出発物質としてヨウ化シクロペンチルを用いて手順ｅによって製造された１−シクロペンチル−２−ヨード−イミダゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.55 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.3 (bs, 1H), 6.13-6.11 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 3H), 3.93-3.92 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.85 (d, 3H), 1.83-1.65 (m, 7H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H)。
【０２３０】
【化３２】
2015521639.tif 000034
製造例２２１：
３−Ｏ−(１−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２２１）
手順ｂに従って、化合物２２１を製造した。
出発物質：出発物質としてヨウ化２,２−ジフルオロエチルを用いて手順ｅによって製造された１−(２,２−ジフルオロエチル)−２−ヨード−イミダゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.60 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.13-6.11 (m, 1H), 5.95 (tt, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.18-4.04 (m, 5H), 3.95-3.94 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。
【０２３１】
【化３３】
2015521639.tif 000035
製造例２２２：
３−Ｏ−(１−(２−フルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２２２）
手順ｂに従って、化合物２２２を製造した。
出発物質：出発物質としてヨウ化２−フルオロエチルを用いて手順ｅによって製造された１−(２−フルオロエチル)−２−ヨード−イミダゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.59 (m, 2H), 6.12-6.10 (m, 1H), 5.76-5.74 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.62 (dt, 2H), 4.24-3.98 (m, 5H), 3.94-3.92 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H)。
【０２３２】
【化３４】
2015521639.tif 000036
製造例２２３：
３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２２３）
手順ｃに従って、化合物２２３を製造した。
出発物質：７−クロロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.37-7.35 (d, 2H), 6.14-6.12 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.23-4.18 (m, 3H), 4.06-4.05 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２３３】
【化３５】
2015521639.tif 000037
製造例２２４：
３−Ｏ−(３−メチル−２−ピリジル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２２４）
手順ｂに従って、化合物２２４を製造した。
出発物質：２−ブロモ−３−メチル−ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.72 (bs, 1H), 5.70 (5.70 s, 1H), 4.22-4.14 (m, 3H), 4.01-4.00 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04-1.01 (m, 6H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。
【０２３４】
【化３６】
2015521639.tif 000038
製造例２２５：
３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２２５）
手順ｃに従って、化合物２２５を製造した。
出発物質：３,６−ジクロロ−１,２−ベンゾオキサゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.18-6.16 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.88 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.07-1.04 (m, 9H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H)。
【０２３５】
【化３７】
2015521639.tif 000039
製造例２２６：
３−Ｏ−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２２６）
手順ｃに従って、化合物２２６を製造した。
出発物質：４−クロロフロ[３,２−ｃ]ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.13-6.11 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 3H), 4.05-4.04 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06-1.04 (m, 6H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。
【０２３６】
【化３８】
2015521639.tif 000040
製造例２２７：
３−Ｏ−(チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２２７）
手順ｃに従って、化合物２２７を製造した。
出発物質：４−クロロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 6.13-6.12 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 3H), 4.07-4.05 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.73-0.66 (m, 1H)。
【０２３７】
【化３９】
2015521639.tif 000041
製造例２２８
３−Ｏ−(４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２２８）
手順ｃに従って、化合物２２８を製造した。
出発物質：３−クロロ−４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (td, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 8.1 Hz, 1H), 6.18-6.15 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 1H), 2.27 (ddd, J = 15.8, 8.5, 3.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 9H), 1.00 - 0.84 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H)。
【０２３８】
【化４０】
2015521639.tif 000042
製造例２２９
３−Ｏ−(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２２９）
手順ｂに従って、化合物２２９を製造した。
出発物質：２−ヨード−３−メトキシ−ピリジン。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 3H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 15.7, 8.8, 3.3 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.78 (dt, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.70 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H)。
【０２３９】
【化４１】
2015521639.tif 000043
製造例２３０
３−Ｏ−(５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２３０）
手順ｃに従って、化合物２３０を製造した。
出発物質：３−クロロ−５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.81-5.76 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.8, 8.9, 3.1 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.79 (dt, J = 15.8, 5.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.08 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H)。
【０２４０】
【化４２】
2015521639.tif 000044
製造例２３１
３−Ｏ−(５−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２３１）
手順ｃに従って、化合物２３１を製造した。
出発物質：３,５−ジクロロ−１,２−ベンゾオキサゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.27 (ddd, J = 15.7, 8.9, 3.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.80 (dt, J = 15.8, 5.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.10-1.02 (m, 9H), 0.98 - 0.82 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H)。
【０２４１】
【化４３】
2015521639.tif 000045
製造例２３２
３−Ｏ−(６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２３２）
手順ｃに従って、化合物２３２を製造した。
出発物質：３−クロロ−６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 2H), 6.15 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 3H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.27 (ddd, J = 15.8, 8.7, 3.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.78 (dt, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, 9H), 1.00 - 0.84 (m, 1H), 0.70 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H)。
【０２４２】
【化４４】
2015521639.tif 000046
製造例２３３
３−Ｏ−(５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−インゲノール−５,２０−アセトニド（化合物２３３）
手順ｂに従って、化合物２３３を製造した。
出発物質：３−クロロ−５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.13 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 3H), 4.00 (bs, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 15.8, 9.2, 3.1 Hz, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 1H)。
【０２４３】
【化４５】
2015521639.tif 000047
実施例１０１：
３−Ｏ−(６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−インゲノール（化合物１０１）
手順ｄに従って、化合物１０１を製造した。
出発物質：化合物２０１。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.9 (bs, 1H), 4.16-4.06 (m, 4H), 3.67 (bs, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.0 (bs, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H)。
【０２４４】
【化４６】
2015521639.tif 000048
実施例１０２：
３−Ｏ−(１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール（化合物１０２）
手順ｄに従って、化合物１０２を製造した。
出発物質：化合物２０２。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.68 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.77 (s, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.90 (d, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.07-1.05 (m, 9H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。
【０２４５】
【化４７】
2015521639.tif 000049
実施例１０３：
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール（化合物１０３）
手順ｄに従って、化合物１０３を製造した。
出発物質：化合物２０３。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.40 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.10-6.06 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.16-4.06 (m, 4H), 3.75 (s, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.98-0.93 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２４６】
【化４８】
2015521639.tif 000050
実施例１０４：
３−Ｏ−(５−アリル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−インゲノール（化合物１０４）
手順ｄに従って、化合物１０４を製造した。
出発物質：化合物２０４。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 6.07-6.04 (m, 1H), 5.91-5.81 (m, 2H), 5.13-5.02 (m, 2H), 4.6 (bs, 1H), 4.20-4.06 (m, 4H), 3.69 (bs, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.5 (bs, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２４７】
【化４９】
2015521639.tif 000051
実施例１０５：
３−Ｏ−(３−ホルミル−２−ピリジル)−インゲノール（化合物１０５）
手順ｄに従って、化合物１０５を製造した。
出発物質：化合物２０５。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.13-6.11 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.17-4.09 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.76-0.69 (m, 1H)。
【０２４８】
【化５０】
2015521639.tif 000052
実施例１０６：
３−Ｏ−(２−ピリジル)−インゲノール（化合物１０６）
手順ｄに従って、化合物１０６を製造した。
出発物質：化合物２０６。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.06-6.05 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.0 (bs, 2H), 4.15-4.07 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.6 (bs, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02-0.94 (m, 4H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２４９】
【化５１】
2015521639.tif 000053
実施例１０７：
３−Ｏ−(１−メチルインダゾール−３−イル)−インゲノール（化合物１０７）
手順ｄに従って、化合物１０７を製造した。
出発物質：化合物２０７。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.10-6.07 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.17-4.08 (m, 4H), 4.2-2.8 (bs, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.33.2.24 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.01-0.94 (m, 1H), 0.75-0.68 (m, 1H)。
【０２５０】
【化５２】
2015521639.tif 000054
実施例１０８：
３−Ｏ−(１−メチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール（化合物１０８）
手順ｄに従って、化合物１０８を製造した。
出発物質：化合物２０８。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.53 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.4 (bs, 1H), 6.07-6.06 (m, 1H), 6.04-6.02 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.17-4.05 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.0 (bs, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00-0.92 (m, 4H), 0.73-0.65 (m, 1H)。
【０２５１】
【化５３】
2015521639.tif 000055
実施例１０９：
３−Ｏ−(１−アリルイミダゾール−２−イル)−インゲノール（化合物１０９）
手順ｄに従って、化合物１０９を製造した。
出発物質：化合物２０９。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.56 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.06-6.02 (m, 2H), 5.96-5.84 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.7 (bs, 1H), 4.43-4.29 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 4H), 2.9 (bs, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), (2.00 (s, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00-0.94 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 1H)。
【０２５２】
【化５４】
2015521639.tif 000056
実施例１１０：
３−Ｏ−(５−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール（化合物１１０）
手順ｄに従って、化合物１１０を製造した。
出発物質：化合物２１０。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 2H), 6.15-6.13 (m, 1H), 6.09-6.07 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.19-4.07 (m, 5H), 3.82 (s, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。
【０２５３】
【化５５】
2015521639.tif 000057
実施例１１１：
３−Ｏ−(４−ブロモ−２−ピリジル)−インゲノール（化合物１１１）
手順ｄに従って、化合物１１１を製造した。
出発物質：化合物２１１。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.90 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.07-6.05 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.86 (s, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 4H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２５４】
【化５６】
2015521639.tif 000058
実施例１１２：
３−Ｏ−(３−フルオロ−２−ピリジル)−インゲノール（化合物１１２）
手順ｄに従って、化合物１１２を製造した。
出発物質：化合物２１２。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.09-6.06 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.16-4.07 (m, 4H), 4.03 (s, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.46 (t, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.01-0.94 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。
【０２５５】
【化５７】
2015521639.tif 000059
実施例１１３：
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール（化合物１１３）
手順ｄに従って、化合物１１３を製造した。
出発物質：化合物２１３。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.09-6.06 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.17-4.06 (m, 4H), 3.79 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.48 (t, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.00-0.93 (m, 1H), 0.75 (m, 1H)。
【０２５６】
【化５８】
2015521639.tif 000060
実施例１１４：
３−Ｏ−(４−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−２−イル)−インゲノール（化合物１１４）
手順ｄに従って、化合物１１４を製造した。
出発物質：化合物２１４。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.15-6.13 (m, 1H), 6.09-6.06 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 4H), 3.97-3.95 (d, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.86 (d, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 1H)。
【０２５７】
【化５９】
2015521639.tif 000061
実施例１１５：
３−Ｏ−(３−クロロ−２−ピリジル)−インゲノール（化合物１１５）
手順ｄに従って、化合物１１５を製造した。
出発物質：化合物２１５。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.08-6.06 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.16-4.07 (m, 4H), 3.97 (s, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40 (t, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.01-0.95 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 1H)。
【０２５８】
【化６０】
2015521639.tif 000062
実施例１１６：
３−Ｏ−(３−シアノ−２−ピリジル)−インゲノール（化合物１１６）
手順ｄに従って、化合物１１６を製造した。
出発物質：化合物２１６。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.13-6.12 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.4 (bs, 1H), 4.17-4.09 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.0 (bs, 1H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 1H)。
【０２５９】
【化６１】
2015521639.tif 000063
実施例１１７：
３−Ｏ−(６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール（化合物１１７）
手順ｄに従って、化合物１１７を製造した。
出発物質：化合物２１７。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.11-6.09 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.21-4.08 (m, 5H), 3.80 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.99-0.93 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２６０】
【化６２】
2015521639.tif 000064
実施例１１８：
３−Ｏ−(３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル)−インゲノール（化合物１１８）
手順ｄに従って、化合物１１８を製造した。
出発物質：化合物２１８。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.09-6.06 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.43 (bs, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.75-0.68 (m, 1H)。
【０２６１】
【化６３】
2015521639.tif 000065
実施例１１９：
３−Ｏ−(１−イソキノリル)−インゲノール（化合物１１９）
手順ｄに従って、化合物１１９を製造した。
出発物質：化合物２１９。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.27 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.28 (bs, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.26-4.05 (m, 4H), 3.93 (bs, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２６２】
【化６４】
2015521639.tif 000066
実施例１２０：
３−Ｏ−(１−シクロペンチルイミダゾール−２−イル)−インゲノール（化合物１２０）
手順ｄに従って、化合物１２０を製造した。
出発物質：化合物２２０。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.55 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.07-6.05 (m, 1H), 6.04-6.02 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.46-6.42 (m, 1H), 6.07-6.05 (m, 1H), 6.04-6.02 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.85 (d, 3H), 1.83-1.66 (m, 7H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01-0.94 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 1H)。
【０２６３】
【化６５】
2015521639.tif 000067
実施例１２１：
３−Ｏ−(１−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール（化合物１２１）
手順ｄに従って、化合物１２１を製造した。
出発物質：化合物２２１。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.60-6.59 (m, 2H), 6.10-6.08 (m, 1H), 6.05-6.03 (m, 1H), 5.94 (tt, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.3 (bs, 1H), 4.19-4.04 (m, 6H), 2.7 (bs, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02-0.93 (m, 4H), 0.73-0.65 (m, 1H)。
【０２６４】
【化６６】
2015521639.tif 000068
実施例１２２：
３−Ｏ−(１−(２−フルオロエチル)イミダゾール−２−イル)−インゲノール（化合物１２２）
手順ｄに従って、化合物１２２を製造した。
出発物質：化合物２２２。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.61 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 6.04-6.03 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.63 (dt, 2H), 4.4 (bs, 1H), 4.18-4.00 (m, 7H), 2.75 (bs, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02-0.94 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 1H)。
【０２６５】
【化６７】
2015521639.tif 000069
実施例１２３：
３−Ｏ−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル)−インゲノール（化合物１２３）
手順ｄに従って、化合物１２３を製造した。
出発物質：化合物２２３。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.10-6.06 (m, 2H), 5.78 (bs, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.20-4.07 (m, 5H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05-1.03 (m, 6H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H)。
【０２６６】
【化６８】
2015521639.tif 000070
実施例１２４：
３−Ｏ−(３−メチル−２−ピリジル)−インゲノール（化合物１２４）
手順ｄに従って、化合物１２４を製造した。
出発物質：化合物２２４。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.88 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.06-6.04 (m, 1H), 6.03-6.02 (m, 1H), 5.94 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 5H), 2.73 (bs, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 4H), 1.84 (d, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02-0.96 (m, 4H), 0.73-0.66 (m, 1H)。
【０２６７】
【化６９】
2015521639.tif 000071
実施例１２５：
３−Ｏ−(６−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール（化合物１２５）
手順ｄに従って、化合物１２５を製造した。
出発物質：化合物２２５。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.85 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.04-6.02 (m, 1H), 5.90-5.88 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.21 (bd, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.84-0.77 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 1H)。
【０２６８】
【化７０】
2015521639.tif 000072
実施例１２６：
３−Ｏ−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール（化合物１２６）
手順ｄに従って、化合物１２６を製造した。
出発物質：化合物２２６。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.09-6.00 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 4.21-4.06 (m, 5H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.04-1.01 (m, 6H), 1.01-0.95 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２６９】
【化７１】
2015521639.tif 000073
実施例１２７：
３−Ｏ−(チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−インゲノール（化合物１２７）
手順ｄに従って、化合物１２７を製造した。
出発物質：化合物２２７。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 6.10-6.00 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 4.23-4.00 (m, 5H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H), 1.02-0.96 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。
【０２７０】
【化７２】
2015521639.tif 000074
実施例１２８
３−Ｏ−(４−フルオロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール（化合物１２８）
手順ｄに従って、化合物１２８を製造した。
出発物質：化合物２２８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.1, 8.1 Hz, 1H), 6.17-6.13 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 15.8, 8.9, 3.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.80 (dt, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 9H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.70 (td, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H)。
【０２７１】
【化７３】
2015521639.tif 000075
実施例１２９
３−Ｏ−(３−メトキシ−ピリジン−２−イル)−インゲノール（化合物１２９）
手順ｄに従って、化合物１２９を製造した。
出発物質：化合物２２９
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 6.09-6.02 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.31 (bs, 1H), 4.17-4.05 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.90-2.50 (m, 2H), 2.27 (ddd, J = 15.7, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.79 (dt, J = 15.7, 6.0 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H)。
【０２７２】
【化７４】
2015521639.tif 000076
実施例１３０
３−Ｏ−(５−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール（化合物１３０）
手順ｄに従って、化合物１３０を製造した。
出発物質：化合物２３０
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.90 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.79 (ddd, J = 15.7, 6.2, 4.9 Hz, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 9H), 0.96 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H)。
【０２７３】
【化７５】
2015521639.tif 000077
実施例１３１
３−Ｏ−(５−クロロ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール（化合物１３１）
手順ｄに従って、化合物１３１を製造した。
出発物質：化合物２３１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.9, 9.2, 3.1 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.81 (ddd, J = 15.9, 6.3, 4.9 Hz, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 9H), 1.02-0.90 (m, 1H), 0.72 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H)。
【０２７４】
【化７６】
2015521639.tif 000078
実施例１３２
３−Ｏ−(６−メトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−３−イル)−インゲノール（化合物１３２）
手順ｄに従って、化合物１３２を製造した。
出発物質：化合物２３２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.25-5.97 (m, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 2H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.81 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 1H), 0.64 (td, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H)。
【０２７５】
実施例１３３
３−Ｏ−(５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−インゲノール（化合物１３３）
【化７７】
2015521639.tif 000079
手順ｄに従って、化合物１３３を製造した。
出発物質：化合物２３３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.13 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 4H), 3.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.12 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.84 - 1.63 (m, 1H), 1.38 (m, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (d, J =7.1 Hz, 3H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.72 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H)。
【０２７６】
実施例１
好中球の酸化バースト:
ＰＭＮ（多形核白血球）を、新鮮なバフィコートから、連続沈降（sequential sedimentation）、密度遠心分離および混入する赤血球の溶解により単離および精製する。手短に述べると、バフィコートを２％メトセルと共に３０〜４５分間インキュベートして、赤血球を特異的に沈降させる。白血球に富む上清を、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ管に移して、密度遠心分離（４００×ｇ、３０分）により単核球を除去する。ペレットを再懸濁し、残留する赤血球を０.２％ＮａＣｌを用いて３０秒間溶解した後、１.２％ＮａＣｌの添加により等張を回復させる。この工程を、細胞ペレットが赤血球を比較的含まなくなるまで繰り返す。細胞をＤＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水）（Ｃａ2+、Ｍｇ2+不含）に再懸濁し、アッセイ開始直前に、濃度を、０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および５ｍＭグルコースを含有するＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）（Ｃａ2+、Ｍｇ2+含有）で１.４×１０6細胞／ｍｌに調整する。滴定された参照化合物および試験化合物をＨＥ（ヒドロエチジン）（最終アッセイ濃度１０μＭ）と予め混合した後、細胞２.５×１０5個を含む９６ウェルプレートに加える。室温で４０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて５７９ｎｍの蛍光（励起：４８５ｎｍ）を測定することにより、呼吸性バーストの変化を評価する。
【０２７７】
試験化合物の効果を陽性対照（５×１０-7Ｍ  ＰＥＰ０００５）の効果に対して正規化した後、試験化合物滴定曲線を４パラメータのシグモイド曲線にフィッティングさせる。ＲｅｌＥＣ50は、フィッティングした上限と下限の中間の効果を与える試験化合物濃度を意味する。ＡｂｓＥＣ50は、陽性対照（５×１０-7Ｍ  ＰＥＰ０００５）に関連する最大の効果の５０％に相当する反応を引き起こす試験化合物濃度である。
【０２７８】
実施例２
ＨｅＫａサイトカイン放出（ＩＬ−８）：
初代ヒト表皮角化細胞、ＨｅＫａを、アッセイの前日に９６ウェルプレート中に播種する（１０,０００細胞／ウェル）。試験化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で希釈し、さらにアッセイ培地で希釈し、Ｈｅｋａ細胞を含む９６ウェルプレートのウェルにピペットで移す。該プレートを、５％ＣＯ2を含む加湿空気中にて３７℃で６時間インキュベートする。プレートを４℃で短時間遠心分離して細胞を遠沈させ、上清を取り出し、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）４スポットサイトカインアッセイ（Ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＩ  Ｕｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅキット、MSD, MD, USA）により分析する。ＭＳＤアッセイは、４−Ｓｐｏｔ−Ｍｕｌｔｉ−ＭＳＤプレートのウェルの底面がパターン化された配列で捕捉抗体によって覆われているサンドイッチイムノアッセイ形式を用いる。標準試料を同様にＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴプレートにてインキュベートし、サイトカイン（ＩＬ−８）がその対応する捕捉抗体スポットと結合する。このサイトカインレベルを、ＭＳＤ  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧＴＭ試薬で標識したサイトカイン特異的検出抗体を用いてＳＥＣＴＯＲTM  Ｉｍａｇｅｒにて定量する。
【０２７９】
試験化合物の効果を陽性対照（１.５×１０-7Ｍ  ＰＥＰ０００５）の効果に対して正規化した後に、試験化合物滴定曲線を４パラメータのシグモイド曲線にフィッティングさせる。ＲｅｌＥＣ50は、フィッティングした上限と下限の中間の効果を与える試験化合物濃度を意味する。ＡｂｓＥＣ50は、陽性対照（１.５×１０-7Ｍ  ＰＥＰ０００５）に関連する最大の効果の５０％に相当する応答を引き起こす試験化合物の濃度である。
【０２８０】
実施例３
壊死アッセイ
ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−００２）を、１０％ウシ胎仔血清、１００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有する最小必須培地（Invitrogenカタログ番号４２３６０）中で増殖させた。４,０００〜６,０００個の細胞を９６ウェル黒色ＶｉｅｗＰｌａｔｅｓ（透明底面プレート）（Perkin Elmer）中の培地１００μｌに播種し、一夜インキュベートした。化合物を１５μＭ〜６００μＭの濃度範囲で９６ウェルポリプロピレンプレート（Greiner）中のＤＭＳＯに溶解して前希釈した。実験時に、細胞プレートを３７℃の加熱ブロック上に置き、培地を取り除き、各ウェルに新鮮な予熱培地４０μｌを加えた。細胞を１５分間インキュベートした後、化合物を添加した。並行して、高濃度化合物溶液と水相との効果的な混合を確実にするために、２５０μｌ／秒のピペッティング速度でＴｅｃａｎ  ｆｒｅｅｄｏｍ−ＥＶＯピペッティング・ステーション上にて化合物３μｌを増殖培地１９７μｌで希釈した。次いで、これらの前希釈プレートを加熱ブロック上にて３７℃で１０分間平衡化した。前希釈化合物８０μｌを、ＨｅＬａ細胞を含有する対応ウェルに手動で移して、１０μＭ〜４００μＭの化合物濃度を得た。対照条件は、増殖培地中１％ＤＭＳＯ（生存率１００％）および増殖培地中４００μＭインゲノールメブテート（生存率０％）であった。プレートを加熱ブロック上にて３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベートの最後に、各ウェルにＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ試薬（Invitrogen）１０μｌを加え、プレートを黒色シールで密封し、次いで、３７℃で１０分間、穏やかに振盪（１５０ｒｐｍ）しながらインキュベートした。次いで、プレートを室温で２０〜３０分間放置した。直後にプレートを励起５３５ｎｍおよび蛍光６３０ｎｍのＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅリーダー（Perkin Elmer）にて読み込んだ。試験化合物の効果を陽性対照（４  １０-4Ｍ  ＰＥＰ０００５／インゲノールメブテート）の効果に対して正規化した後、試験化合物滴定曲線を４パラメータのシグモイド曲線にフィッティングさせた。ＡｂｓＥＣ50は、５０％の効果を与える試験化合物の濃度を意味する。
【０２８１】
本発明の化合物を、実施例１の記載に従って好中球酸化バーストアッセイで試験し、実施例２の記載に従ってＨｅＫａサイトカイン放出アッセイで試験し、また、実施例３の記載に従って壊死アッセイで試験した。
【０２８２】
本発明の化合物は、好中球酸化バーストアッセイで１００００ｎＭ未満のＲｅｌＥＣ50値を示し、ＨｅＫａサイトカイン放出アッセイで１００００ｎＭ未満のＲｅｌＥＣ50値を示す。
【０２８３】
好中球酸化バーストＲｅｌＥＣ50範囲
＊は、ＲｅｌＥＣ50値が≧１００ｎＭであることを示す。
＊＊は、ＲｅｌＥＣ50値が≧２０ｎＭであり、かつ、＜１００ｎＭであることを示す。
＊＊＊は、ＲｅｌＥＣ50値が＜２０ｎＭであることを示す。
【０２８４】
ＨｅＫａサイトカイン放出（ＩＬ−８）ＲｅｌＥＣ50範囲
＊は、ＲｅｌＥＣ50値が≧１００ｎＭであることを示す。
＊＊は、ＲｅｌＥＣ50値が≧２０ｎＭであり、かつ、＜１００ｎＭであることを示す。
＊＊＊は、ＲｅｌＥＣ50値が＜２０ｎＭであることを示す。
【０２８５】
ＨｅＬａ壊死ＥＣ50範囲
＊は、ＥＣ50値が≧３５０μＭであることを示す。
＊＊は、ＥＣ50値が≧１５０μＭであり、かつ、＜３５０μＭであることを示す。
＊＊＊は、ＥＣ50値が＜１５０μＭであることを示す。
【０２８６】
結果を、以下の表に示す。
【０２８７】
【表１−１】
2015521639.tif 000080
【表１−２】
2015521639.tif 000081
【表１−３】
2015521639.tif 000082
【国際調査報告】
2015521639.tif 000086
2015521639.tif 000087
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