(57)【要約】  環化反応、重合反応、基質阻害を示す酵素反応、生成物阻害を示す酵素反応、基質又は反応物の沈殿を示す反応を行う方法であって、・ａ）新鮮な基質（Ｘ）を溶剤（Ｓ）で希釈して、希釈基質・溶剤混合物を形成させ、この混合物を反応器（２）に供給する工程と、・ｂ）前記反応器内の反応媒体を反応させる工程と、・ｃ）前記溶剤を透過可能であるとともに、前記基質と、触媒又は少なくとも１つの反応物とを透過不能である第１のろ過膜（６）に、反応生成物と、溶剤と、反応しなかった基質とを含む反応混合物を排出する工程と、・ｄ）前記第１の膜の透過物側（１１）から溶剤を戻し、前記新鮮な基質を希釈する工程と、・ｅ）反応しなかった基質を含む未透過物（１０）を、前記第１のろ過膜から前記反応器に戻す工程とを含む方法を開示する。
2015514576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶剤（Ｓ）を含む希釈反応混合物において基質（Ｘ）の化学反応を行う方法であって、前記反応が、環化反応、重合反応、基質阻害を示す酵素反応、生成物阻害を示す酵素反応、基質又は反応物の沈殿を示す反応、及びこれらの組み合わせから選択されており、前記方法が、
ａ）希釈基質供給系（５、１５）において、基質供給体を溶剤で希釈して、希釈基質・溶剤混合物を形成させ、前記希釈基質・溶剤混合物を反応器（２）の注入口（３）に供給する工程と、
ｂ）前記反応器（２）において反応媒体を反応させる工程と、
ｃ）反応生成物と、溶剤と、反応しなかった基質とを含む反応混合物を前記反応器（２）の排出口（４）から排出する工程と、
ｄ）未透過物側（１０）と透過物側（１１）とを有する第１のろ過膜（６）に前記反応混合物を導く工程であって、前記第１のろ過膜（６）が、溶剤（Ｓ）を透過可能であり、基質（Ｘ）を透過不能なように設けられている工程と、
ｅ）前記第１のろ過膜（６）を透過した前記溶剤（Ｓ）を、前記第１の膜（６）の前記透過物側（１１）から前記希釈基質供給系（５、１５）に戻して、前記希釈基質供給系において前記基質を希釈する工程と、
ｆ）反応しなかった前記基質（Ｘ）を含む未透過物（Ｒ）を、前記第１のろ過膜（６）の前記未透過物側（１０）から前記反応器（２）に戻す工程と、
を含む方法。
【請求項２】
前記第１のろ過膜（６）が、前記反応生成物と、前記触媒と、前記基質と反応させる反応物とから選択した少なくとも１つの化合物を透過不能であり、前記少なくとも１つの化合物を前記第１のろ過膜（６）の前記未透過物側（１０）から前記反応器（２）に戻す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の膜（６）の基質阻止率が８０％〜１００％、好ましくは少なくとも９５％である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の膜（６）の、前記反応生成物、前記触媒、及び前記少なくとも１つの反応物の１種以上に対する阻止率が６０〜９５％である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
基質を前記反応器（２）に供給するための前記希釈基質供給系（５）が、前記溶剤（Ｓ）を透過可能な第２のろ過膜（７）を備え、前記第２の膜の透過物（Ｐ２）が、前記溶剤（Ｓ）において所望の濃度の前記基質（Ｘ）を有するように、前記第２のろ過膜（７）の前記基質（Ｘ）に対する透過性が選択されており、前記溶剤（Ｓ）において前記所望の濃度の前記基質（Ｘ）を有する前記透過物（Ｐ２）を、前記第２のろ過膜（７）の透過物側（２１）から前記反応器（２）に供給する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第２のろ過膜（７）が未透過物側（２０）を含み、前記第２のろ過膜（７）によって阻止された基質（Ｘ）を基質供給タンク（８）に供給して、溶剤とさらに混合し、溶剤と基質とを含む混合物を前記基質供給タンク（８）から前記第２のろ過膜（７）に供給する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の膜（７）に供給した溶剤を戻す目的で、前記溶剤（Ｓ）を前記第１のろ過膜（６）の前記透過物側（１１）から前記基質供給タンク（８）に戻すことを含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記第２のろ過膜（７）の基質阻止率が５０％〜９９．５％、好ましくは６０％〜９５
％である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第１及び第２のろ過膜（６、７）が異なる、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１及び第２のろ過膜（６、７）が、同じ性能特性を有し、好ましくは、前記第１及び第２のろ過膜（６、７）が、同じ膜材を含む、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１及び第２のろ過膜（６、７）が、ナノろ過膜、精密ろ過膜、限外ろ過膜、逆浸透ろ過膜、及びこれらの組み合わせからなる群から独立して選択されている、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１及び第２のろ過膜（６、７）の少なくとも１つが、ナノろ過膜、好ましくは溶剤耐性ナノろ過膜であり、好ましくは両方の膜がナノろ過膜である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記希釈基質供給系（５）において濃縮基質溶液を基質供給タンク（１８）から混合タンク（１９）に供給し、前記基質（Ｘ）を前記混合タンクにおいて適切な量の溶剤（Ｓ）と混合して、前記基質（Ｘ）を前記溶剤（Ｓ）で希釈した想定どおりの希釈液を得る、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記混合タンク（１９）が、基質１モル当たり溶剤５０〜１０００リットルという基質希釈度を有する溶剤／基質混合物を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
透過物を含む溶剤（Ｓ）を、前記第１のろ過膜（６）の前記透過物側（１１）から前記混合タンクに導き、前記透過物を、前記基質供給タンク（１８）から前記混合タンク（１９）に供給された基質と混合し、その基質・溶剤混合物を前記混合タンク（１９）から前記反応器（２）に供給することをさらに含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記希釈基質供給系（５）の前記基質供給タンク（８、１８）内の前記基質の基質希釈度が、基質１モル当たり溶剤０．５〜２５リットルである、請求項５〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応器注入口（３）における前記基質希釈度が、５０〜１０００ｌ／モルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の膜（６）、前記第２の膜（７）、及び前記第１の膜と前記第２の膜の両方（６、７）からなる群の少なくとも１つをクロスフロー式で運転する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記基質が、分子内反応、及びホモ又はヘテロ分子間反応から選択した少なくとも１つの化学反応、好ましくは分子内反応とホモ又はヘテロ分子間反応の両方を起こすことのできる化合物である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記基質が有機化合物である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記基質供給体を連続的又は間欠的に少しずつ供給する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記反応器（２）が、基質１モル当たり少なくとも１００リットルの反応媒体を含む、請求項１〜２１に記載のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの理由で、希釈形態の基質の反応を必要とする化学反応を行うための改良型方法であって、その反応が、環化反応、重合反応、基質阻害を示す酵素反応、又は基質若しくは反応物の沈殿を示す反応である方法に関する。
【０００２】
本発明による方法は、希釈基質供給系の使用、及び基質を反応媒体に供給する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
上記のタイプの反応系及び基質希釈系は、特に、低い生成物収率と、大量の溶剤の使用とを同時に回避しながら、高希釈基質で行うべき化学反応での使用が意図されている。
【０００４】
業界は、低濃度及び／又は高希釈の１種以上の基質で、特定の反応を行わなければならないという問題に直面することが多い。反応の種類の一例では、基質の高希釈液は、不要な不純物の形成リスクを最小限にしなければならない。これは例えば、医薬有効成分の作製で用いられる環化反応、特に分子内大環状化反応のケースである。実際、このタイプの反応において、基質の濃度が非常に高いことは、分子間反応に好都合であるとともに、反応媒体における基質の重合化、又はその他の不要な副反応の発生を導き、それにより、所望の生成物の収率と生成物純度を著しく低下させる。所望の最終生成物に対する選択率を高く保つとともに、最終生成物の純度も高く保つためには、反応は一般に、高希釈の基質で行う。しかしながら、基質の高希釈には、大量の溶剤の使用を伴う。バッチ反応を用いる場合、このタイプの反応で頻繁に用いられる溶剤希釈度は、基質１モル当たり１００〜１０００ｌまで高くして、基質濃度を十分に低く保てるようにする。換言すると、少量の最終生成物の生成に、大量の溶剤の使用と、大きい反応器容積の使用とが必要になることが多い。このことは、業界に、深刻な制約を課す。特定のタイプの重合反応において、例えば環状ポリマーの合成において、同様の不要な分子間副反応が観察されている。これらの反応も明らかに、高希釈の恩恵を受ける。基質阻害を有する酵素反応は、高希釈の基質で行うのが好ましい別のタイプの反応を例示する。非常に高い基質濃度は、酵素の触媒活性の低下を招く場合が多いからである。別のタイプの反応では、低濃度の基質又はその他の反応物は、典型的に高濃度で発生する不要な沈殿を回避する必要がある。
【０００５】
明らかに、当該技術分野において既知のような上記のような反応を行う方法は、反応媒体中に、高希釈の基質及び／又は１種以上の反応物を必要とするので、本質的に、反応器の単位容積当たりの反応生成物収率が低いことを考えると、ほんの少量の最終生成物を生成させるのに、大量の溶剤の使用とともに、大容積反応器の使用を必要とする。
【０００６】
米国特許出願公開第２００４／０２２０４１６Ａ１号は、有機基質の一重項酸素酸化のためのいわゆる「フェッドバッチ」方法であって、その際に、水を膜によって反応混合物から選択的に除去する方法を開示している。この有機基質（水又は水と混和可能な有機溶剤のいずれにも可溶でなければならない）はまず、溶剤及び触媒とともに反応器に導入する。続いて、その反応器に、２〜９０％の強度のＨ2Ｏ2をゆっくり又は少しずつ導入する。Ｈ2Ｏ2とともに水を導入し、水は、触媒によるＨ2Ｏ2の不均化反応の最中にも形成される。ポンプによって、この反応混合物を膜ユニットに通し、このユニット内では、触媒、未反応基質、及びすでに形成済みの生成物は、未透過物内に留まり、すぐに反応器に再導入される。水は、膜を通って、透過物として分離除去される。任意に応じて存在する水混和性有機溶剤も同時に、反応混合物から分離してよく、その際、水を有機溶剤から蒸留分離し、水を排出し、有機溶剤を反応器に再導入する。米国特許出願公開第２００４／０２
２０４１６Ａ１号の方法は、いわゆる「フェッドバッチ」方法であり、反応において形成される水と、Ｈ2Ｏ2反応物とともに導入される水によって反応混合物が次第に希釈されていくのを回避する目的で、それらの水を除去する必要がある。その結果、収率の低下、一重項酸素1Ｏ2の効率の低下、及び溶解性に対する負の影響（偏析など）が防止される。米国特許出願公開第２００４／０２２０４１６Ａ１号の方法の目的は、基質の希釈を回避することであり、本発明によって対処する問題とは反対である。
【０００７】
高希釈下で化学反応を行う効率の向上に関する、上で概説した問題の解決策として、疑似高希釈反応条件の適用が提案されてきた（K.Ziegler「Methoden der Organischen Chemie」 (Houben-Weil) vol4/2, E. Muller, Ed. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955）。「疑似高希釈条件」には、他の反応物を比較的高濃度で含む反応器に、当該基質の高希釈溶液を遅い供給速度で加えることを含む。場合によっては、この方法により、用いる溶剤希釈度を典型的には基質１モル当たり１０〜１００ｌまで低下可能になる。しかしながら、従来の反応で用いる希釈液（典型的には０．５〜５ｌ／モルの幅である）と比べると、この方法は依然として、比較的大量の溶剤の使用を伴い、それに伴い制限される反応器容積により、依然として、低い生産性及び低い生成物収率の割には、大きい反応器容積を用いることが必要となる。さらに、疑似高希釈法は、速度論的生成物が形成されるこれらの反応のみで効率的である傾向があり、可逆的である反応ではいずれの程度にも機能しない。
【０００８】
したがって、低濃度の１種以上の基質で行わなければならない反応での使用に特に適する装置及び方法に対するニーズが存在する。特に、十分に高い反応収率と、所望の反応生成物に対する良好な選択率をもたらしながら、少ない量の溶剤を用いて、容積の小さい反応器において高希釈で行うべき反応を行えるようにする装置及び方法に対するニーズが存在する。本発明は、これらのニーズに対する答えを提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２０４１６Ａ１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weil) vol4/2
【発明の概要】
【００１１】
本発明に従って、第１の請求項によって定義されているような方法を用いて、この問題を解決する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、溶剤（Ｓ）を含む希釈反応混合物において基質（Ｘ）の化学反応を行う方法であって、その反応が、環化反応、重合反応、基質阻害を示す酵素反応、生成物阻害を示す酵素反応、基質又は反応物の沈殿を示す反応、及びこれらの組み合わせから選択されており、その方法が、
ａ）希釈基質供給系において基質を溶剤で希釈して、希釈基質・溶剤混合物を形成させ、その希釈基質・溶剤混合物を反応器の注入口に供給する工程と、
ｂ）反応器内の反応媒体を反応させる工程と、
ｃ）反応生成物、溶剤、及び反応しなかった基質を含む反応混合物を反応器の排出口から排出する工程と、
ｄ）未透過物側と透過物側とを有する第１の膜に、反応混合物を導く工程であって、その第１の膜が、溶剤（Ｓ）を透過可能であるとともに、基質（Ｘ）、並びに、触媒、基質と反応させる反応物、及びこれらの組み合わせからなる群の少なくとも１つを透過不能なように設けられている工程と、
ｅ）第１の膜を透過した溶剤（Ｓ）を、第１の膜の透過物側から希釈基質供給系に戻して、希釈基質供給系において基質を希釈する工程と、
ｆ）反応しなかった基質（Ｘ）を含む未透過物（Ｒ）を、第１の膜の未透過物側から反応器に戻す工程と、
を含む方法を提供する。
【００１３】
これに加えて、反応器排出口が、未透過物側と透過物側とを有する第１の膜又はろ過膜につながっていること、前記第１の膜が、溶剤を透過可能であるとともに、基質を透過不能なように設けられていること、前記第１の膜を透過した溶剤を希釈基質供給系に戻して、希釈基質供給系において基質を希釈するように、前記第１の膜の透過物側が希釈基質供給系につながっていること、及び、反応しなかった基質を含む未透過物を反応器に戻すように、前記第１の膜の未透過物側が反応器につながっていることを、本発明の方法で用いる装置は特徴とする。
【００１４】
これとともに、本発明は、
−基質濃度の低い基質・溶剤混合物を反応器に供給できる希釈基質供給系であって、溶剤中の基質濃度が高い供給溶液から開始する希釈基質供給系と、
−連続的にインサイチューで溶剤を回収して、装置内で溶剤を再循環させることができるように、反応器排出口につながっている膜又はろ過膜と、
を備える装置を用いる。
【００１５】
本発明の希釈基質供給系によって、基質濃度の低い基質・溶剤混合物を、供給溶液における基質濃度（基質・溶剤混合物よりも極めて高いことがある）と全く無関係に、制御しながら供給できるようになる。基質の高希釈液のみが、反応器に実際に供給される基質体積に当たるので、比較的容積の小さい反応器でも、実質的に量が減少した溶剤を用いて、１種以上の基質又は反応物の高希釈を必要とする反応を行うことができる一方で、比較的高い反応収率を達成できる。したがって、本発明は、方法で用いる溶剤の体積を基質１モル当たり０．５〜２５ｌまで低減できると同時に、得られる生成物収率は、典型的には、基質１モル当たり１００〜１０００ｌという大きい反応体積で高希釈度にて行った反応で得られる生成物収率と同様の高さである。典型的には、生成物収率は、反応器注入口での基質濃度によって割り出し、同じ低濃度で行う標準的なバッチ反応で得られる収率に少なくとも等しい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明の第１の好ましい実施形態の概略図を示しており、その装置は、溶剤・基質比の高い混合タンクに基づく希釈基質供給系を備える。
【図２】図２は、本発明の第２の好ましい実施形態の概略図を示しており、その装置は、基質阻止率の高い第２の膜を含む希釈基質供給系を備える。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下では、特定の実施形態に関して、特定の図面を参照しながら、本発明を説明していくが、本発明はこれらには限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。説明されているいずれの図面も、概略的なものに過ぎず、限定するものではない。図面では、一部の要素の大きさは、例示目的で誇張されていて、縮尺どおりに描かれていない場合がある。寸法及び相対的寸法は、必ずしも本発明の実態の実際の縮図に対応しているわけではない。
【００１８】
さらに、本明細書及び特許請求の範囲における第１、第２、第３などという用語は、類似の要素を区別するために用いられており、必ずしも、順次的又は時間的順番を説明するために用いられているわけではない。これらの用語は、適切な状況下において置き換え可
能であり、本発明の実施形態は、本明細書に記載又は例示されているものとは別の順番で機能することができる。
【００１９】
さらに、本明細書及び特許請求の範囲における上、底、上方、下などの用語は、説明目的で用いられており、必ずしも、相対的位置を説明するために用いられているのではない。このように用いられている用語は、適切な状況下で置き換え可能であり、本明細書に記載されている本発明の実施形態は、本明細書に記載又は例示されているものとは別の配向で機能することができる。
【００２０】
請求項で用いられている「備える」という用語は、その後に列挙されている手段に限定されるものとして解釈すべきではなく、その他の要素又は工程を排除しない。言及されているように、記載の特徴、整数、工程、又は構成成分の存在を明示するものとして解釈する必要があるが、１つ以上のその他の特徴、整数、工程、若しくは構成成分、又はそれらの群の存在又は追加を排除しない。したがって、「手段Ａ及びＢを備える装置」という表現の範囲は、構成成分Ａ及びＢのみからなる装置に限定すべきではない。本発明に関しては、装置の関連構成成分がＡ及びＢに過ぎないことを意味する。したがって、「備える」及び「含む」という用語は、「本質的に〜からなる」及び「〜からなる」という、さらに限定的な用語を包含する。
【００２１】
本発明の文脈においては、「膜」及び「ろ過膜」という用語は、同義的に用いる。
【００２２】
本発明の文脈においては、基質は、分子内及び／又は分子間経路で反応できる化合物であるのが好ましい。分子内化学反応は、環化反応におけるように、特定の分子とその分子自体との反応である。分子間反応は、ある１つの分子と別の分子との反応である。分子間反応はホモ分子間反応であってよく、この反応においては、２つの分子は同じ化学化合物のものである。分子間反応はヘテロ分子間反応であってもよく、この反応においては、２つの分子は、異なる種類の化学化合物のものである。本発明は、主にこのような反応と関連するものであり、競争する所望の反応（高希釈の基質の条件で反応を行うことによって有利になる場合がある）に有利になるように、これらの反応の発生を低減するか、又はさらにはこれらの発生の一つを回避するための対象を有する場合がある。
【００２３】
一実施形態では、基質は有機化合物であり、この有機化合物は、その分子に、互いに共有結合している原子が多く含まれることを意味する。一実施形態では、有機基質の分子は、多くの炭素及び水素原子を含むが、便宜的に「ヘテロ原子」と呼ばれるさらに他の原子（酸素、窒素、硫黄など）も存在してもよい。有機化合物は、イオン部分も有してもよく、例えば塩として存在してもよい。
【００２４】
本発明による方法は、好ましくは、基質が消費されるのに応じて、反応器に存在する基質の量が補充されるように、新鮮な基質を反応器に継続的に供給しながら行うのが好ましい。したがって、本発明の方法は、反応を行うのに必要とされる基質以外の成分を含む反応器に、基質をゆっくり又は間欠的に時間をかけて１回以上に分けて供給する「フェッドバッチ」操作を含んでよい。新鮮な基質も、反応器に連続的に供給してよい。本発明は、基質が反応できる条件に基質をさらし得る前に、溶剤で基質を希釈することとも関連する。
【００２５】
本発明による方法では、任意に応じて、反応生成物を反応器から、好ましくは選択的に除去してよい。反応生成物の除去は、連続的に、又は間隔を置いて少しずつ行ってよい。
【００２６】
本発明の文脈においては、環化反応が化学反応であり、この反応により、少なくとも１つの環が形成される。環は、分子の一部が同じ分子の別の部分と化学縮合することによっ
て形成させてよく、この場合には、反応は分子内環化反応である。環は、第１の分子の第１の部分が第２の分子の第１の部分と化学結合又は縮合してから、第２の分子の第２の部分が第１の分子の第２の部分と結合又は縮合することによっても形成させてよく、この場合には、反応は分子間環化反応である。このような分子間環化反応では、単一の環を形成する分子が３個以上存在してもよい。
【００２７】
本発明の方法の装置に存在する第１のろ過膜を用いて、溶剤を反応生成物から、及び所望に応じて、反応混合物に含まれる他の構成成分から分離又は単離する。このようにして単離した溶剤は、系内で、希釈基質供給系と反応器との間を連続的に再循環させてよく、これにより、溶剤の消費と浪費を最小限にする。透過物に含まれる溶剤であって、反応器から希釈基質供給系に戻された溶剤は、希釈基質供給系から反応器に供給される溶剤を補い、反応器への基質の供給において、想定される基質希釈度を実現させるのを助ける。反応が完了したら、生成物を含む溶液を除去し、古典的な単離手順を行うか、又は、その後の合成工程の制約に応じて、その後の反応において直接用いてよい。膜の補助による溶剤回収の使用により、装置及び方法において溶剤を再循環可能にするとともに、用いる溶剤の量を最小限にできるようになる一方で、所望の基質濃度での基質の供給が可能になる。さらに、液体間処理条件下で化学反応を行う可能性をもたらし、ひいては、包含型生成を伴い、その結果、生物活性を有し得る化学物質及び化合物に作業者が暴露されるのが減るとともに、方法操作が減少する。膜によって方法内で溶剤を再循環させることによって、本発明は、後述のように、従来の溶剤回収技法に伴う問題を克服可能にするとともに、方法の顕著な経済化を実現可能にする。
【００２８】
系内での溶剤回収のためにろ過膜を用いることによって、溶剤を回収するのに必要なエネルギー消費を低く保つことができる。実際、反応生成物又は基質又は反応物から溶剤を回収し及び／又は溶剤を分離するのに用いる既知及び従来の技法は、例えば蒸留、蒸発、及び結晶化のケースのように、エネルギーを消費することが多い。さらに、溶剤回収効率は典型的には、従来の技法（わずか５０〜８０％）ではかなり低く、エントレーナーとして余分な化学物質を追加することが必要になることがあり、多くのケースでは、これらの操作は、関与する反応、又は用いる反応条件で用いるには不適当である。この結果、これらの従来型の溶剤回収操作は、反応器に直結するケースには適さず、本発明におけるように、連続的に方法中に溶剤を回収することはできない。さらに、膜を用いることによって、反応混合物からの溶剤回収を温和な温度で行うことができる。これは、熱に弱い化合物、例えば医薬有効成分、及び機能性食品成分の場合、それらの活性、質感、及び／若しくは色を損なったり、又は熱劣化を起こしたりするリスクを最小限にするために、特に重要であり得る。
【００２９】
したがって、本発明は、持続可能性の向上を目指す取り組みにおいて、化学業界を助ける。上記を例示するために、環境への影響を最小限にしながら、重大な医薬を患者に届けることに注力している製薬業界について言及する。近年、医薬の研究開発及び製造において、効率を上げ、無駄を削減し、品質と制御を高めるために、顕著な取り組みが発明されている。この取り組みでは、コストを削減するのみならず、製造方法の持続可能性も向上させたいという要望が誘因である。資源利用の最適化は、持続可能性及びグリーンケミストリーの目的の１つである。この課題から、医薬の合成における効率の向上を促すこと目指し、好ましい基準として、方法質量強度（ＰＭＩ）が採用されるに至った。この基準が選択されたことに関する説明は、Jimenez-Gonzalezらによって、Org. Process. Res. Dev., 15(2011) 912-917に示されている。ＰＭＩは、所定の質量の生成物を作製するのに用
いる材料の全質量として定義されている。材料には、反応及び精製で用いる反応物、試薬、溶剤、及び触媒が含まれる。理想的には、廃棄物が生成されず、すべての材料が生成物に組み込まれれば、この総量は個体に等しい。実際には、製薬業界におけるＰＭＩ値は典型的には２５〜１００である。許容可能な生成物収率と併せて、かなり少ない量の溶剤を
利用できるようにする高希釈反応用の溶液をもたらす本発明によって、このタイプの反応のＰＭＩ値を典型的な想定値まで低下可能になる。
【００３０】
SereewatthanawutらによってOrg. Process. Res. Dev 14(2010) 600-611に公開された
最近の論文は、溶剤の精製で膜技術を用いることを開示しており、ここでは、溶剤耐性ナノろ過膜を用いて、有機溶剤を精製して再循環させる。溶剤の精製は、反応とは全く独立して行う反応後方法と考えられる。この論文は、インサイチューでの溶剤回収に膜を用いることは開示しておらず、この特徴を用いて、制御しながら基質を反応器に供給することも開示していない。
【００３１】
現状の技術では、ろ過膜は主に、反応後の精製方法で用いられている。周知の例は、精製水をろ取及び生成するために、限外ろ過膜が汚泥バイオリアクターにつながっている膜バイオリアクター（ＭＢＲ）である。溶剤耐性ナノろ過膜を用いる別の例は、文献（VankelecomらによるChem. Soc. Rev., 37(2008) 365-405内の総論に示されている包括的概観
）内に見ることができる。
【００３２】
溶剤安定性膜が反応系につながっており、反応系内で機能を果たす例は、かなり少ないが、中でも、いわゆる「膜バイオリアクター」、すなわちＭＢＲで生体触媒を用いるバイオトランスフォーメーションで用いられるもの（Valadez-BlancoらによるJ. Membr. Sci.
317(2008) 50-64の論文に特徴が示されている）が卓越している。バイオトランスフォーメーション用の膜バイオリアクター、すなわちＭＢＲは、直接接触型二相バイオリアクターの代替策として用いられている。これらの膜バイオリアクターでは、溶剤耐性膜は、反応器において水相（生体触媒）及び／又は有機相（基質及び生成物）を分離する。しかしながら、これらの膜バイオリアクターは、多くの理由で、直接接触型バイオリアクターよりも有益であるが、容積的な生産性が直接接触型バイオリアクターよりも２〜３倍低いという難点がある。膜を２つの溶剤間の境界として用いるその他の例としては、Di Profio
らによってJ. Pharma Sci., 98(2009) 4902-4913に公開された論文に例示されている貧溶剤膜結晶化が挙げられる。この場合も、結晶化は、反応とは別に行い、生成物を単離させる結晶形態を制御する目的で用いる。
【００３３】
Biochem. Eng. J. 12(2002) 223-229で、Ganは、限外ろ過膜で隔てられた１つの装置内で、反応及び分離ゾーンが一体化されている反応器において、真菌セルラーゼによって結晶及び半結晶セルロースを酵素加水分解する方法を開示している。この限外ろ過膜によって、インサイチューで生成物を反応混合物から分離できる。この反応器は、分離及び反応器効率を保つために、連続的なオンライン供給とインサイチューの界面動電膜洗浄によって補完されている。オンライン供給に有用な溶剤回収については記載されていない。
【００３４】
つい最近には、バイオトランスフォーメーションではない反応器設定においてナノろ過膜が役割を果たすいくつかの例が公開されている。これらとしては、JanssenらによってAngew. Chem. Int. Ed. 49(2010) 7738-7741に公開された論文、及びSoらのOrg. Process.
Res. Dev. 14(2010) 1313-1325の論文が挙げられるが、後者は、反応の完了後に、過剰
な試薬を除去するとともに、溶剤の交換を行うのに用いられているので、反応器又は反応方法に不可欠であるわけではないことに留意しなければならない。前者の研究は、触媒の回転率を向上させるために、反応生成物から触媒をインサイチューで分離することを伴う。
【００３５】
その他の例も、触媒を再循環させ、その結果、効果的に触媒の回転率を向上させるために、膜を用いて、触媒を反応混合物から分離しているが、必ずしもインサイチューではない。例としては、LaueらによるAdv. Synth. Catal. 343(2001) 711 -720の論文、及びNairらのOrg. Process. Res. Dev. 13(2009) 863-869の論文が挙げられ、いずれも、水素化
触媒に焦点を当てている。Plenioらは、Adv. Synth. Catal. 345(2003) 333-336及びOrganometallics 28(2009) 3922-3927において、膜によるパラジウム触媒の再循環を示している。また、ChemSusChem 2(2009) 558-574におけるRondeら、及びChemSusChem 5(2012) 188-193におけるTsoukalaは、パラジウム触媒及び生成物の膜ベースの分離を公開している
。メタセシス触媒の再循環、特にＧｒｕｂｂｓ及びＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒の誘導体は、KeraaniらによってChemSusChem 1(2008) 927-933及びCatal. Today 156(2010)
268-275に公開された論文、SchoepsらのChem. Eur. J. 15(2009) 2960-2965における論
文、並びにvan der GrypらのJ. Membr. Sci. 353(2010) 70-77の論文を含め多くの論文で示されている。再循環させているその他の金属触媒としては、BrancoらによってAdv. Synth. Catal. 350(2008) 2086-2098で公開されたジヒドロキシル化触媒オスミウム、及びCano-OdenaらによってChem. Eur. J. 16(2010) 1061-1067で公開された銅触媒が挙げられる。
【００３６】
上で論じた文献例のいずれにおいても、膜の役割は、分離部材としての使用、すなわち分離機能のみに限られている。引用した文献例のいずれも、反応、特に基質の供給、反応結果、特に収率及び選択率を制御する際の使用に膜が適すること開示していない。
【００３７】
本発明の枠組み内では、第１のろ過膜は、基質を透過不能なように選択する。「透過不能」とは、第１の膜の基質に対する典型的阻止率が好ましくは８０〜１００％、好ましくは９５％超であることを意味する。第１のろ過膜はさらに、希釈基質供給系において溶剤による十分な基質希釈度を確保するために、溶剤の透過性が高いように選択する。
【００３８】
第１のろ過膜は、反応生成物、触媒、及び基質と反応させる１種以上の反応物の１種以上も透過不能であるのが好ましい。これらの反応種の１種以上を反応器に戻すように、第１のろ過膜の未透過物側は、反応器につながっているのが好ましい。反応混合物に含まれるすべての構成成分の最適な使用を可能にし、喪失を最小限にするために、反応構成成分、特に基質と反応させるために供給されるあらゆる反応物、反応生成物（単一又は複数）、及び触媒であって、反応混合物に含まれる反応物、反応生成物（単一又は複数）、及び触媒に対する第１の膜の典型的阻止率は８０〜１００％、好ましくは少なくとも９５％であるのが好ましい。これらのすべての構成成分に対する第１の膜の阻止率は同じであっても異なってもよい。しかしながら、所望される場合、これらの構成成分の１種以上を透過可能にしてもよく、この場合には、その関連する成分の阻止率を低くしてよい。
【００３９】
本発明の範囲内で、第１のろ過膜は、多種多様な材料から作られていてよく、様々な遮断値の多種多様なろ過膜を用いてよい。遮断性又は遮断値とは、膜によって９０％が阻止される分子の分子量を意味する。第１の膜は、膜が阻止するように意図されている溶剤、基質、又はその他の反応構成成分の性質を当業者が考慮して選択することになる。関与する反応、基質、反応物、及び溶剤の性質に応じて、第１の膜は、典型的な遮断値が２〜５００ｋＤａの範囲である限外ろ過膜、又は５００ｋＤａ超の分子量に対する典型的な遮断性を有する精密ろ過膜（おそらく、酵素反応又は重合反応の場合、限外ろ過膜よりも好適である）であってよい。小さめの分子と関連する反応、例えば大環状化反応では、膜は、典型的な遮断値が２００Ｄａ〜２ｋＤａであるナノろ過膜、又はさらには、典型的な遮断値が２００Ｄａ未満である逆浸透膜となる可能性がさらに高い。
【００４０】
本発明の一実施形態では、希釈基質供給系は、基質と溶剤を混合するための従来の混合系を備えてよい。その実施形態によれば、希釈基質供給系は、濃縮基質溶液を含む基質供給タンクを備え、この基質供給タンクは、混合タンクにおいて基質を適切な量の溶剤と混合して、反応器での反応のために反応器に供給される適切な基質希釈液を得る目的で、基質を混合タンクに供給するように、混合タンクにつながっている。
【００４１】
別の実施形態によれば、基質を反応器に供給するための希釈基質供給系は、溶剤を透過可能な第２のろ過膜を備えてよく、この第２のろ過膜の基質阻止率は、第２の膜の透過物が所望の基質濃度を有するようにすべきであり、第２のろ過膜の透過物側は、所望の濃度の透過物を反応器に供給するために、反応器につながっている。したがって、第２のろ過膜は、反応器に供給される基質の透過を制御するように機能する。第２の膜によって基質阻止率を調節することによって、反応器への基質の濃度を制御できる。
【００４２】
基質を低濃度で反応器に追加することを専ら目的とする第２の膜は、一般に、基質を事実上、透過不能なように、又は換言すると、高い基質阻止率〜非常に高い基質阻止率を示すように選択することになる。第２の膜の典型的な基質阻止率は一般に、５０〜９９．５％、好ましくは６０〜９５％の幅になる。第２の膜は一般に、あらゆる他の反応物又は触媒などのように、反応器に供給される混合物に含まれるあらゆる他の構成成分に対しても高い阻止率を有することになるが、これは必須ではない。関連する反応及び基質又は反応物に応じて、適切な第２の膜は、精密ろ過膜、限外ろ過膜、ナノろ過膜、又は逆浸透膜であってよい。
【００４３】
多くのケース、特に製薬に関連するケースでは、第１及び第２のろ過膜は好ましくはナノろ過膜、より好ましくは溶剤耐性ナノろ過膜である。ナノろ過は、単に選択性膜に圧力勾配を付けることによって、分子規模で同様の物理的特性を有する分子を単離及び／又は分離する可能性をもたらす。分離は、分離する種のそれぞれ異なる分子寸法、及び／又はそれぞれ異なる膜親和性に基づく。ナノろ過は、反応物を加えずに、いずれかの温度で、反応媒体上で直接行う場合が多いことがあり、これにより、分子の分解又は自己反応リスクと、活性、色、又は質感の変化リスクが最小限になる。
【００４４】
本発明の枠組み内では、第１の膜と第２の膜は、同じであっても異なってもよい。しかしながら、一般には異なることになる。第１の膜の機能は、反応混合物に含まれる溶剤以外の基質、反応物、反応生成物、触媒、及びいずれかの他の化合物の１種以上を阻止することであるのに対し、第２の膜の機能は、制御しながら小量の基質を透過できるようにすることであるが、第２の膜は、１種以上の反応物を所望の程度まで阻止する働きもし得るからである。
【００４５】
精密ろ過膜、限外ろ過膜、ナノろ過膜、及び逆浸透膜、並びに、水性媒体におけるろ過技術でそれらの膜を使用することは、当該技術分野において周知である。水性媒体でのろ過に適する多種多様な膜は、市販されている。本発明を用いてよい多くの反応でよく見られるように、ろ過媒体が有機溶剤を含むときには、その膜が反応媒体との化学的及び熱的整合性を持つような形で、膜を選択するのが得策である。９０年代の終わり以降、異なる有機溶剤媒体でのろ過に適する特有の溶剤耐性膜が、特にナノろ過領域において、市販されるようになった。
【００４６】
第１及び第２のろ過膜は、膜阻止率、遮断性、及び透過流束が、方法によって、並びに、方法に関与する基質、溶剤、及び反応生成物によって課される要件を満たすように選択するのが好ましい。第１及び第２のろ過膜は、膜がさらされる混合物に含まれる構成成分と反応するリスクと、膜がさらされる混合物内の構成成分の分解リスクを最小限にするとともに、膨張リスクを最小限にするように選択するのが好ましい（膨張により、膜を通る流束と膜の阻止特性が変化する場合があるため）。これにより、膜は、選択した反応溶剤と接触した状態で、数カ月間〜数年の安定性を示すように選択するのが好ましい。
【００４７】
本発明の装置において第１及び第２のろ過膜として用いるのに適する材料としては、ポリマー材又はセラミック材が挙げられる。好ましい材料としては、精密ろ過膜、限外ろ過膜、ナノろ過膜、又は逆浸透膜を作製するのに適するポリマー材が挙げられ、ポリエチレ
ン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリイミド（ＰＩ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、ポリアミドイミド（ＰＡＩ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、ポリアニリン（ＰＡｎ）、ポリベンズイミダゾール（ＰＢＩ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、並びに、これらの組み合わせ及び混合物が挙げられるが、これらに限らない。
【００４８】
本発明での使用に適する膜材の具体例としては、支持体と薄い選択性透過上層とを含む複合材が挙げられ、この上層は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）系エラストマーを含む（変性）ポリシロキサン系エラストマー、エチレン−プロピレン−ジエン（ＥＰＤＭ）系エラストマー、ポリノルボルネン系エラストマー、ポリオクテナマー系エラストマー、ポリウレタン（ＰＵ）系エラストマー、ブタジエン及びニトリルブタジエンゴム系エラストマー、天然ゴム及びブチルゴム系エラストマー、ポリクロロプレン（ネオプレン）系エラストマー、エピクロルヒドリンエラストマー、ポリアクリレートエラストマー、ポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）系エラストマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリアミド、ポリエーテルブロックアミド（ＰＥＢＡＸ）、ポリ（１−トリメチルシリル−１−プロピン）（ＰＴＭＳＰ）及びその他のポリアセチレン、ポリアミド、ポリアニリン、ポリピロール、並びに、これらの組み合わせ及び混合物（これらに限らない）から選択した１種以上のポリマーから形成されているか、又はそのポリマーを含んでよい。
【００４９】
ポリマー膜は、相転換、焼成、延伸、トラックエッチング、テンプレートリーチング、界面重合、溶剤キャスト、ディップコーティング、スピンコーティング、及びスプレーコーティングを含め、当該技術分野から知られているいずれかの技法によって作製してよい。膜は、架橋するか、反応溶剤における安定性を向上させるために、別段の処理を行ってよい。
【００５０】
好適な膜材のその他の具体例としては、無機材、例えば炭化ケイ素、酸化ケイ素、酸化ジルコニウム、酸化チタン、ゼオライト、及びこれらの混合物又は混合物から作製したものであって、例えば焼成法、浸出法、熱水法、又はゾルゲル法など、当業者に知られているいずれかの技法を用いて調製したものが挙げられる。イノポール（Inopor）社（ドイツ）から供給されている無機膜であって、精密ろ過からナノろ過まで、すべての範囲を網羅している無機膜が、１つの例である。
【００５１】
本発明で用いる膜は、粉末化固体の形状で有機又は無機粒子が分散されているポリマー膜も含んでよい（混合マトリックス膜）。この粉末化固体は一般に、最大でポリマー膜の２０重量％の量で存在することになり、この固体としては、分子ふるい炭素粒子、ゼオライト、金属酸化物（二酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化亜鉛など）、及び二酸化ケイ素が挙げられる。例は、エボニックデグザ社（ドイツ）からAerosol及びAdNanoという商
標で入手可能な材料である。酸化セリウム、酸化ジルコニウム、及び酸化マグネシウムの混合物のような混合金属酸化物も用いてよい。マトリックス粒子の個数平均径は好ましくは１．０マイクロメートル未満、より好ましくは０．１マイクロメートル未満、最も好ましくは０．０１マイクロメートル未満である。
【００５２】
これらの混合マトリックス膜は、焼成、延伸、トラックエッチング、テンプレートリーチング、界面重合、又は相転換を含め、当該技術分野から知られているいずれかの技法によって作製してよい。膜中のポリマーは、架橋されていてもよく、又は、反応溶剤における安定性を向上させるために、膜に別段の処理を行ってもよい。
【００５３】
本発明とともに用いるのに適する溶剤の例としては、水、芳香族化合物、アルカン、ケトン、グリコール、塩素化溶剤、エステル、エーテル、アミン、ニトリル、アルデヒド、フェノール、アミド、カルボン酸、アルコール、フラン、及び双極性非プロトン溶剤、並びに、上記溶剤のうちの２種以上の混合物、及び、上記溶剤のうちの１種以上と水との混合物が挙げられる。好適な溶剤の具体例としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、スチレン、アニソール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルアセテート、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルエーテルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、アセトン、エチレングリコール、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサン、シクロヘキサン、ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、アジポニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ピリジン、二硫化炭素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ）、アセトニトリル、並びに、上記溶剤のうちの２種以上の混合物、及び上記溶剤のうちの１種以上と水との混合物が挙げられる。
【００５４】
本発明の方法を用いて有益に行うことのできる反応の例としては、反応媒体において１種以上の基質を高希釈することを必要とする反応が挙げられる。このような方法の例としては、無秩序な開いた鎖分子が環状の遷移状態に変換されるときの負のエントロピー変化を理由に、鎖長の増大に伴い鎖末端が互いに近づいて、環化を生じさせる可能性が低下する大環状化反応が挙げられる。このような反応では、環化は、低い基質濃度においてのみ有利に働き、重合は、基質濃度が高いほど有利に働く。大環状化反応の例としては、マクロラクタム環形成反応、マクロラクトン化反応、金属触媒による大環状化、可逆大環状化、ヘテロ分子置換・環化シーケンスによる大環状化などが挙げられる。医薬有効成分（ＡＰＩ）は、大環状生成物であることが多い。これらの反応における典型的な基質希釈度は、基質１モル当たり溶剤１００〜１０００ｌという幅になる。
【００５５】
同様に、いくつかの重合反応では、例えば環状ポリマーの合成では、不要な分子間副反応が生じることがある。これらの反応も、明らかに本発明の恩恵を受けることができる。基質の高希釈を必要とする他の反応は、基質阻害を示す酵素反応である。このケースでは、基質の濃度が高すぎると、酵素の触媒活性が低下することがある。別の反応では、高濃度での沈殿を回避するために、低濃度の基質又は反応物が必要となる。これら及び類似のケースではいずれも、反応を高希釈度で行うことが有利に働き、本発明の利用により、少ない溶剤使用量と併せて、高い収率を得ることができる。
【００５６】
本発明での使用に適する反応器の例は、性質の点で様々であることができ、従来のバッチ反応器、連続攪拌反応器、流通式反応器、又はマイクロ反応器が挙げられる。好適な反応器としては、クロスフロー膜ろ過ユニットの供給タンク、又は全量ろ過ユニットの攪拌供給タンクも挙げられる。
【００５７】
また、本発明は、濃縮基質・溶剤混合物から、所望の基質濃度を有する希釈基質・溶剤混合物を生成するための希釈基質供給系を用いるものであり、この希釈基質供給系は、
−基質と溶剤とを第１の濃度比で含む基質供給体と、
−濃縮基質／溶剤混合物を供給するための手段と、
−基質と溶剤とを透過可能なろ過膜であって、膜の溶剤に対する透過性が、膜の基質（Ｘ）に対する透過性よりも高く、膜の透過物が、基質を溶剤において所望の濃度で含むように選択されているろ過膜と、
を備えることを特徴とする。
【００５８】
上で論じたように、膜の基質阻止率は５０％〜９９．５％、好ましくは６０％〜９５％であるのが好ましい。
【００５９】
本発明は、溶剤を含む希釈反応混合物において基質を反応させることによって、化学反応を行う方法にも関する。
【００６０】
以下では、添付の図面の図において、下に説明されている図によって、本発明を詳細に例示する。
【００６１】
図１は、本発明の第１の好ましい実施形態の概略図を示しており、装置は、溶剤・基質比の高い混合タンクに基づく希釈基質供給系を備える。
【００６２】
図２は、本発明の第２の好ましい実施形態の概略図を示しており、装置は、基質阻止率の高い第２の膜を備える希釈基質供給系を備える。
【００６３】
図１及び２に示されている好ましい実施形態では、本発明の方法で用いる装置（１）は、液体反応媒体を含むように設けられた反応器（２）を備え、その反応器で、溶剤（Ｓ）に含まれる基質（Ｘ）を反応させる。反応器（２）は、基質（Ｘ）と溶剤（Ｓ）との溶液を反応器に供給するための注入口（３）を備える。この溶液は、均一な溶液であるのが好ましい。注入口３は、反応物、触媒、及びその他の反応種を反応器（２）に供給する役割も果たしてよい。反応器（２）は、反応しなかった基質（Ｘ）のすべてを含む液体流を反応器（２）から排出するための排出口（４）を備える。反応器排出口（４）は、反応混合物に含まれる反応生成物（Ｐ）、溶剤（Ｓ）、及びいずれかの他の生成物を排出する役割も果たしてよい。反応器排出口（４）は、溶剤（Ｓ）、生成物（Ｐ）、未反応基質（Ｘ）、及び場合によっては、反応に関与するその他の種を含む溶液を反応器（２）から第１の膜（６）に導く目的で、第１の膜（６）につながっている。第１の膜（６）は、溶剤（Ｓ）の透過性が高く、基質（Ｘ）の阻止率が高くなるように選択するのが好ましい。この膜の基質（Ｘ）阻止率は典型的には８０〜１００％、好ましくは少なくとも９５％になる。
【００６４】
第１の膜（６）は、未透過物側（１０）と透過物側（１１）を有する。第１の膜（６）の透過物側（１１）は、第１の膜（６）の透過物を希釈基質供給系（５）に導くように、希釈基質供給系（５、１５）につながっている。希釈基質供給系（５、１５）は、反応器注入口（３）を通じて反応器（２）につながっている。このようにして、系内での透過物の再循環を可能にするとともに、反応器（２）から第１の膜（６）に供給されて、第１の膜（６）を透過した溶剤（Ｓ）を、第１の膜（６）の透過物側（１１）から、希釈基質供給系（５、１５）を通じて、反応器（２）に戻す。したがって、所望の希釈度の基質／溶剤混合物を生成させて、反応器（２）に供給することができる。希釈基質供給系（５、１５）は、不要な不純物の形成に対するリスクを最小限にする目的で、基質供給体（８、１８）に比べて、基質（Ｓ）の希釈度が高い基質・溶剤混合物を反応器（２）に供給可能にするように設けられている。換言すると、希釈基質供給系（５、１５）は、基質（Ｘ）を反応器（２）に供給する前に、基質（Ｘ）をいずれかの所望の希釈度まで希釈するように機能する。基質／溶剤比又は希釈度は、幅広い範囲内において様々であってよいが、反応器注入口（３）において５０〜１０００Ｌ／モルの幅であるのが好ましい。
【００６５】
液体流をもたらすために、精密ろ過、限外ろ過、ナノろ過、及び逆浸透において従来適用されているように、圧力を駆動力として用いてよい。
【００６６】
第１の膜（６）によって阻止された構成成分、特に基質（Ｘ）を反応器（２）に再循環させるか、又は戻すように、第１の膜（６）の未透過物側（１０）は、反応器（２）につながっている。このようにして、反応しなかったすべての基質（Ｘ）は、系内で循環及び
再循環させることができ、反応した基質（Ｘ）は、希釈基質供給系（５、１５）を通じて補充することができる。所望される場合、第１の膜（６）は、反応混合物に含まれる反応生成物（Ｐ）、並びに、あらゆる触媒及び／又は他の反応物を阻止するように選択してよい。阻止されたこれらの反応構成成分も、反応器（２）に戻すのが好ましい。しかしながら、所望される場合、未透過物を更に処理して、未透過物に含まれる１種以上の化合物の回収を可能にしてよい。例えば、反応生成物（Ｐ）以外の阻止された流体から、反応生成物（Ｐ）を単離してよい。第１の膜（６）は、例えば反応生成物（Ｐ）の回収を可能にするために、反応混合物に含まれる反応生成物（Ｐ）、触媒、及び／又は他の反応物のうち一種以上を透過可能なように選択してもよい。これによって、透過物に含まれる構成成分が互いに反応しないように、注意が必要である。
【００６７】
上記の説明から分かるように、本発明の装置内の膜は、透析ろ過モードで運転してもよい。透析ろ過には、少なくとも２種類の化合物、すなわち溶剤と基質とを含む供給液体を膜と接触させ、加圧して、その液体の一部を膜に通す液体ろ過技法を伴う。この膜では、基質に対する阻止率の方が高く、溶剤に対する阻止率の方が低い。一定の供給量で動作できるように、ろ過中に、新鮮な溶剤を膜の供給側に補充して、膜を透過する液体を補う。第１の膜６は、膜を透過する液体を、膜に垂直な方向で供給する全量ろ過モードで運転してもよい。しかしながら、第１の膜６は、膜を透過する液体を、膜に平行な方向で供給するクロスフローろ過モードで運転するのが好ましい。このモードにより、膜表面において十分な乱流度が確保されるからである。
【００６８】
上記及び下記の説明から分かるように、反応器（２）につながっている第１の膜（６）の存在により、連続的にインサイチューで溶剤を回収できるとともに、装置内で溶剤（Ｓ）を再循環させることができるようになり、これにより、溶剤ロスを最小限にする。反応混合物からの溶剤（Ｓ）の分離により、溶剤の消費と浪費を最小限にしながら、系内で溶剤（Ｓ）を再循環可能になるとともに、再循環させた溶剤（Ｓ）を基質（Ｘ）供給体と混合して、想定される希釈度の基質（Ｘ）を実現できる。
【００６９】
図２に示されている好ましい実施形態の希釈基質供給系（５）によれば、希釈基質供給系（５）は、基質（Ｘ）をそのまま又は溶剤溶液で貯留できる基質供給タンク（８）を備える。希釈基質供給系（５）は、第２のろ過膜（７）も含む。この第２のろ過膜（７）は、溶剤（Ｓ）の透過性が、基質（Ｘ）の透過性よりも高くなるように選択する。第２のろ過膜（７）の基質（Ｘ）の透過性は、第２の膜（７）の透過物Ｐ２が、反応器（２）に供給するのに適するように、溶剤（Ｓ）中に所望の濃度で基質（Ｘ）を含むように選択する。第２の膜（７）の透過物側（２１）は、溶剤（Ｓ）中に所望の濃度の基質（Ｘ）を含む透過物（Ｐ２）を反応器（２）に供給するように、反応器（２）につながっている。
【００７０】
第２の膜（７）は、膜を透過する液体を、膜に垂直な方向で供給する全量ろ過モードで運転してよい。しかしながら、第２の膜（７）は、膜を透過する液体を膜に平行な方向で供給するクロスフローろ過モードで運転するのが好ましい。このモードにより、膜表面において十分な乱流度が確保されるからである。
【００７１】
基質供給タンク（８）内の基質（Ｘ）の濃度は、本発明にとっては重要ではなく、低くても高くてもよい。反応器（２）に実際に供給する基質濃度は、第２の膜（７）によって決まることになるからである。供給タンクにおける基質希釈度は、基質１モル当たり溶剤０．１〜１００リットル、好ましくは基質１モル当たり溶剤０．１〜５０リットル、より好ましくは基質１モル当たり溶剤０．５〜２５リットルの幅になってよいことが多い。供給タンク（８）における基質濃度が比較的かなり高いことがあっても、第２の膜（７）による基質Ｘの阻止率が、完全ではないが、比較的高いことにより、反応器（２）への基質の追加は、低い基質濃度で行うことができる。第２の膜（７）の基質阻止率は好ましくは
５０〜９９．５％、より好ましくは６０〜９５％である。反応器への基質の追加はさらに、希釈した基質・溶剤混合物の反応器への投入速度、すなわち流量を適合させることによって制御してよい。この流量は、膜間差圧及び温度のような入手しやすい動作パラメーターを通じて、調節及び制御してよい。
【００７２】
第２の膜（７）の未透過物（２０）は、基質供給タンク（８）に戻してよいとともに、反応器（２）に供給するために、第２の膜（７）に再び供給してよい。代替的な実施形態によれば、未透過物（２０）は、必要に応じて、基質又は溶剤とともに補充してよい。
【００７３】
第１の膜（６）及び第２の膜（７）は、同じ又は異なるろ過特性を有してよい。しかしながら、一般に、これらの膜は、異なるろ過特性を有することになる。第１の膜（６）の機能は、反応混合物に含まれる溶剤（Ｓ）以外の基質（Ｘ）、反応物、反応生成物（Ｐ）、触媒、及びあらゆる他の化合物の１種以上を阻止することであり、第２の膜（７）の機能は、制御しながら少量の基質（Ｘ）を透過可能にすることであるからである。
【００７４】
しかしその一方で、第２の膜（７）は、特に基質供給タンク（８）が、基質に加えて、１種以上の反応物も含むケースにおいて、１種以上の反応物を所望の程度まで阻止する働きもしてよい。
【００７５】
第１の膜（６）と第２の膜（７）は、同じ材料で作られていてもよいが、一般に、異なる材料で作られることになる。
【００７６】
多種多様な材料が市販されており、上記のように、反応混合物に含まれる溶剤、基質、反応物、及び他の構成成分の性質を考慮して当業者が選択できる。
【００７７】
基質供給タンク（８）の容積は、広範な範囲内で様々であってよいが、一般に、その寸法は、用いる溶剤体積を最小限にするように、反応器容積を考慮して可能な限り小さく保つことになる。この実施形態の希釈基質供給系（５）によって、高濃度基質の液滴の供給に伴う問題を同時に回避しながら、濃度の高い基質供給溶液から、基質を低濃度で、すなわち高希釈度で溶剤に希釈した液で、反応混合物に供給できるようになる。例えば医薬有効成分の作製で用いる環化反応、特に、比較的大きい反応槽の中で比較的少量の反応生成物を作製する分子内大環状化反応のように、その反応の固有の特性により、低濃度で行わなければならない反応においては、低濃度で基質を反応器に追加することは、不要な不純物のリスクを最小限にするために特に重要である。
【００７８】
図１に示されている希釈基質供給系（１５）のさらなる実施形態では、本発明の方法で用いる装置は単一の膜を含み、希釈基質供給系（１５）は、所望の基質濃度を有する基質・溶剤混合物を作製するための混合タンク（１９）を備える。この実施形態により、高濃度供給溶液から、低濃度の基質を反応槽に供給するとともに、高濃度溶液の滴下に伴う問題を回避するという多数の目標を達成できるようになる。
【００７９】
この実施形態によれば、希釈基質供給系（１５）は、基質（Ｘ）の所望の溶剤（Ｓ）希釈液を作製する基質供給タンク（１８）を備える。基質供給タンク（１８）は、基質（Ｘ）をそのまま含んでも、基質（Ｘ）と溶剤（Ｓ）との混合物を含んでもよい。基質供給タンク（１８）は、反応に関係するいずれかの他の化合物、例えば１種以上の反応物、触媒、開始剤などをさらに含んでもよい。しかしながら、これらの他の反応種の供給は、基質とは別に行ってもよい。タンク（１８）は一般に、基質（Ｘ）を比較的高濃度で含むことになる。
【００８０】
希釈基質供給系はさらに、混合タンク（１９）を備える。この混合タンク（１９）は、
基質供給タンク（１８）につながっており、濃縮基質溶液を基質供給タンク（１８）から混合タンク（１９）に送れるようになっている。混合タンク（１９）は、反応器（２）から排出された溶剤を再利用できるように、第１の膜（６）の透過物側（１１）にもつながっている。適切な量の基質（Ｘ）と溶剤（Ｓ）を混合することにより、目標の濃度比を有する基質／溶剤混合物を作製できる。基質／溶剤混合タンク（１９）における基質希釈度は、幅広い範囲内において様々であってよく、一般に、基質１モル当たり溶剤２５〜２５００リットル、好ましくは基質１モル当たり溶剤５０〜１０００リットルの幅になる。混合タンク（１９）の容積は、幅広い範囲内において様々であってよいが、一般に、その寸法は、過度に大きい溶剤体積を回避するために、反応器容積を考慮して、可能な限り小さく保つことになる。
【００８１】
混合タンク（１９）は、反応器注入口（３）を介して反応器（２）につながっている。これにより、混合タンク（１９）に含まれる所望の基質濃度の基質／溶剤混合物を反応器（２）に供給できる。希釈溶剤／基質混合物の反応器への供給速度を制御する手段を設けてもよく、例えば、膜間差圧及び温度のような膜ろ過運転パラメーターを通じて、液体流量を制御してよい。混合タンク（１９）における溶剤／基質比は、幅広い範囲内において様々であってよく、関与する方法の性質、反応槽における不要な副反応の発生リスクなどを考慮して当業者が選択することになる。
【００８２】
本発明の装置は、基質のみではなく、他の構成成分を制御しながら混合タンク（１９）に加えられるように設計してよい。
【００８３】
本発明の方法で用いる装置は、図１に示されている希釈基質供給系（１５）と併せて、図２に示されているように、希釈基質供給系（５）を備えると考えてもよい。別の実施形態によれば、本発明の装置は、図２に示されているような、第１の基質を反応器に供給するための希釈基質供給系（５）と、第２の基質を反応器に供給するための、図１に示されている希釈基質供給系（１５）を備えてよい。さらに別の実施形態によれば、本発明の装置は、図１又は２に記載されているような、第１の基質を反応器に供給するための希釈基質供給系を複数及び／又は組み合わせて備えてもよい。
【００８４】
本発明の装置を用いて、化学反応を下記のように行ってよい。
【００８５】
図１に示されている実施形態では、濃縮基質溶液を基質供給タンク（１８）から混合タンク（１９）に供給し、基質（Ｘ）を適切な量の溶剤（Ｓ）と混合することによって、基質（Ｘ）を溶剤（Ｓ）で所望の程度まで希釈した液を得る。このようにして溶剤（Ｓ）で希釈した基質（Ｘ）は、反応器注入口（３）を通じて反応器（２）に適切な流量で供給し、反応器（２）に含まれるいずれかの他の反応物及び／又は触媒と反応させる。同時に、反応器（２）の排出口（４）を通じて、反応媒体を適切な流量で排出し、第１のろ過膜（６）の方に導き、膜ろ過にかける。この第１の膜は、溶剤（Ｓ）を透過可能であるとともに、基質（Ｘ）を透過不能である。第１の膜（６）を透過する溶剤（Ｓ）は、希釈基質供給系（１５）に戻して、希釈基質供給系（１５）において基質（Ｘ）を希釈させる。反応しなかった基質（Ｘ）と、反応生成物（Ｐ）と、触媒と、他の反応物とを含む、第１のろ過膜（６）の未透過物（１０）は、反応器（２）に戻す。すべての基質（Ｘ）が反応するまで、上記の手順を繰り返してよい。別の実施形態によれば、基質（Ｘ）を補充するための手段を設けてよいとともに、反応生成物（Ｐ）が生成されるのに応じて、反応生成物（Ｐ）を反応混合物から単離してよい。
【００８６】
図２の実施形態によれば、基質（Ｘ）を溶剤（Ｓ）で希釈した適切な希釈液は、基質供給タンク（８）に含まれる濃縮基質／溶剤混合物を、基質（Ｘ）に対する透過性よりも溶剤（Ｓ）に対する透過性の方が高い第２のろ過膜（７）に供給することによって得る。こ
れにより、第２の膜（７）は、第２の膜（７）の透過物Ｐ２が所望の濃度の基質（Ｘ）を有するように選択するのが好ましくなる。このようにして得た、第２のろ過膜（７）の透過物Ｐ２は、反応器注入口（３）に沿って、適切な流量で反応器（２）に供給し、反応器（２）に含まれるいずれかの他の反応物及び／又は触媒と反応させる。同時に、反応器（２）の排出口（４）に沿って、反応媒体を適切な流量で排出し、第１のろ過膜（６）の方に導き、膜ろ過にかける。第１の膜（６）を透過する溶剤を希釈基質供給系（５）、より具体的には基質供給タンク（８）に戻して、希釈基質供給系（５）において基質（Ｘ）を希釈することができる。反応しなかった基質（Ｘ）と、反応生成物と、触媒と、他の反応物とを含む、第１のろ過膜（６）の未透過物（１０）を反応器（２）に戻し、反応に利用可能な残存基質を有するようにする。方法の開始時には、反応器（２）は一般に、基質（Ｘ）と反応させる高濃度の反応物を含むことになり、この基質は、制御された濃度で、膜（７）又はミキサー（１９）を通じて反応器（２）に供給する。
【００８７】
本発明の方法によって用いられる装置は、いくつかの利点を示す。モジュール構造がスケールアップを促す。従来技術の装置と比べて、物質移動の上昇を確保できるので、モノマー：開始剤比を制御することによって、ポリマーの分子量を制御できるとともに、モノマーの分子間反応を回避しなければならない反応において、基質ができる限り完全に反応するようにするために、高い基質濃度による不要な副反応の発生を回避しなければならない方法であって、基質の沈殿又は被毒のリスクが存在する方法とともに用いるのに、この装置は特に興味深いものとなり得る。
【００８８】
膜によって制御しながら、基質を反応器に供給し、溶剤を混合物から分離して反応槽内で再循環させる結果、業界で現在用いられている標準的な高希釈反応条件に比べて、生成物収率を実質的に向上させることができる。
【００８９】
下記の実施例で、本発明についてさらに例示する。
【実施例】
【００９０】
実施例１
【００９１】
【化１】
2015514576.tif 000003
【００９２】
スキーム１
スキーム１に示されている反応は、１３員環を形成する光延ラクトン化モデルである。
【００９３】
環化の開環前駆体の分子量は５９５．７５ｇ／モルであり、ラクトン化物の分子量は５７７．７３ｇ／モルであった。化学架橋ポリイミド膜（DuraMem（商標）-200、英国のエ
ボニック−ＭＥＴ）を用いて、インサイチューで溶剤回収を行った（第１の膜６）。基質及び生成物の阻止率はいずれも≧９９％で、光延ラクトン化を行うのに用いた試薬の阻止
率は≧９９％であった。
【００９４】
反応は、図１に示されている設備を用いて、以下のように行った。窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン（１０．７ｇ）をジクロロメタン（２７２ｍｌ）に溶解させて０℃まで冷却した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、８．２５ｇ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分攪拌した。続いて、この溶液をろ過ループ供給タンク（この実験では、反応器（２）として特徴付けられている）に加えた。このループは、予め調整済みの膜を含むろ過セルを備えていた。
【００９５】
混合タンク（１９）において、ラクトン化出発物質（５９５ｍｇ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させた溶液を用いて、ろ過ループ内の溶液を定容量透析ろ過にかけた。したがって、混合タンク（１９）における出発物質の濃度は、２ミリモル（５００ｌ／モル）であった。透過物を混合タンク（１９）に再循環させ、透析ろ過溶液の濃度を保つために、これに、混合タンク１９における溶液の濃度を一定に保つ速度で、濃縮ラクトン化出発物質を供給タンク（１８）から加えた。この実施例では、供給タンク（１８）は、ジクロロメタン（１１２ｍｌ）に溶解させたラクトン化出発物質（２．７ｇ）（すなわち濃度４０．５ミリモル（２５ｌ／モル））で満たされていた。供給タンク（１８）内の濃縮出発物質溶液を混合タンク１９内の溶液に加え終えたら、最低限、透析ろ過体積（ろ過ループにおける開始体積）の３倍分を加えるまで、透析ろ過を続けた。
【００９６】
転換（１００％）は、ＵＰＬＣによって割り出した。生成物収率は７４％で、２ミリモル（５００ｌ／モル）の濃度で行ったバッチ反応の収率に匹敵していた。
【００９７】
実施例２
図１に示されている設備を用いて、同じ反応を下記のように行った。窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン（１０．７ｇ）をジクロロメタン（２７２ｍｌ）に溶解させて０℃まで冷却した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、８．２５ｇ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分攪拌した。続いて、この溶液をろ過ループ供給タンク（この実験では、反応器（２）として特徴付けられている）に加えた。このループは、予め調整済みの膜DuraMem（商標）200を含むろ過セルを備えていた。
【００９８】
混合タンク（１９）において、ラクトン化出発物質（１．４９ｇ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させた溶液を用いて、ろ過ループ内の溶液を定容量透析ろ過にかけた。したがって、混合タンク（１９）における出発物質の濃度は、５ミリモル（２００ｌ／モル）であった。透過物を混合タンク（１９）に再循環させ、透析ろ過溶液の濃度を保つために、これに、混合タンク（１９）における溶液の濃度を一定に保つ速度で、濃縮ラクトン化出発物質を供給タンク（１８）から加えた。この実施例では、供給タンク（１８）は、ジクロロメタン（１１２ｍｌ）に溶解させたラクトン化出発物質（２．７ｇ）（すなわち濃度４０．５ミリモル（２５ｌ／モル））で満たされていた。供給タンク（１８）内の濃縮出発物質溶液を混合タンク１９内の溶液に加え終えたら、最低限、透析ろ過体積（ろ過ループにおける開始体積）の３倍分を加えるまで、透析ろ過を続けた。転換（１００％）は、ＵＰＬＣによって割り出した。生成物収率は６６％で、５ミリモル（２００ｌ／モル）の濃度で行ったバッチ反応の収率に匹敵していた。
【００９９】
実施例３
同じ反応モデルを用いて、図１に示されている設備において、０．９ｎｍのＴｉＯ2セ
ラミック膜（ドイツのイノポール（Inopor））を使用して、本発明の原理を示した。反応出発物質と生成物の阻止率はいずれも≧９５％で、光延ラクトン化を行うのに用いた試薬の阻止率は≧８１％であった。
【０１００】
窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン（１０．７ｇ）をジクロロメタン（２７２ｍｌ）に溶解させ０℃まで冷却した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、８．２５ｇ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分攪拌した。続いて、この溶液をろ過ループ供給タンク（この実験でも、反応器（２）として特徴付けられている）に加えた。このループは、乾燥膜を備えていた。
【０１０１】
混合タンク（１９）において、ラクトン化出発物質（５９５ｍｇ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させた溶液を用いて、ろ過ループ内の溶液を定容量透析ろ過にかけた。したがって、混合タンク（１９）における出発物質の濃度は、２ミリモル（５００ｌ／モル）であった。透過物を混合タンク（１９）に再循環させ、透析ろ過溶液の濃度を保つために、これに、混合タンク（１９）における溶液の濃度を一定に保つ速度で、濃縮ラクトン化出発物質を供給タンク（１８）から加えた。この実施例では、供給タンク（１８）は、ジクロロメタン（１１２ｍｌ）に溶解させたラクトン化出発物質（２．７ｇ）（すなわち濃度４０．５ミリモル（２５ｌ／モル））で満たされていた。供給タンク（１８）内の濃縮出発物質溶液を混合タンク（１９）内の溶液に加え終えたら、最低限、透析ろ過体積（ろ過ループにおける開始体積）の３倍分を加えるまで、透析ろ過を続けた。転換（１００％）は、ＵＰＬＣによって割り出した。生成物収率は８４％で、＜２ミリモル（＞５００ｌ／モル）の濃度で行ったバッチ反応の収率に匹敵していた。
【０１０２】
実施例４
同じ反応モデルを用いて、図２に従って、制御しながら基質を反応槽に加えられるようにポリマー膜を使用して、本発明の原理を示した。化学架橋ポリイミド膜（DuraMem（商
標）-300、英国のエボニック−ＭＥＴ）を第２の膜７として用いて、図２に示されているように、供給タンク（８）内の高濃度溶液から、反応出発物質の低濃度溶液を反応槽に送った。ラクトン化出発物質の未透過率は≧７９％であった。第１の膜６には、化学架橋ポリイミド膜（DuraMem（商標）-200、英国のエボニック−ＭＥＴ）を用いた。
【０１０３】
ラクトン化出発物質（２．４ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７０ｍｌ）に溶解させた溶液（すなわち濃度２３．７ミリモル（４２ｌ／モル））を供給タンク（８）に加え、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で予め調整した第２の膜７で、透析ろ過溶剤としてのＴＨＦとともに、定容量透析ろ過にかけた。トリフェニルホスフィン（２．９ｇ）を（０℃にて窒素雰囲気下で）テトラヒドロフラン（１８．５ｍｌ）に溶解させた溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、２．２ｇ）を滴下し、続いて０℃で３０分攪拌してから、２２℃まで加温することによって予め調製しておいた光延ラクトン化試薬の懸濁液に、上記の透析ろ過による透過物を直接加えた。十分な体積の溶剤を透過させて反応槽（２）に送ったら、反応槽の中身を第１の膜（６）に通し、このろ過による透過物を供給タンク８に加える。結果は、５５％の転換率と、６８％の生成物収率を示し、これは、５ミリモル（２００ｌ／モル）の濃度で行ったバッチ反応の収率に匹敵していた。
【０１０４】
実施例５
スキーム１の反応モデルを用いて、図２に従って、制御しながら反応出発物質を反応槽に加えられるようにポリマー膜を使用して、本発明の原理を示した。化学架橋ポリイミド膜（DuraMem（商標）-200、英国のエボニック−ＭＥＴ）を第２の膜７として用いて、供
給タンク（８）内の高濃度溶液から、反応出発物質の低濃度溶液を反応槽に送った。ラクトン化出発物質の未透過率は≧９８％であった。この実施例では、溶剤の再循環を行わなかった。
【０１０５】
ラクトン化出発物質（２．５ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７０ｍｌ）に溶解させた溶液（すなわち濃度２４．７ミリモル（４０ｌ／モル））を供給タンク（８）に
加え、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で予め調整した第２の膜７で、透析ろ過溶剤としてのＴＨＦとともに、定容量透析ろ過にかけた。トリフェニルホスフィン（２９ｇ）を（０℃にて窒素雰囲気下で）テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）に溶解させた溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、２２ｇ）を滴下し、続いて０℃で３０分攪拌してから、２２℃まで加温することによって予め調製しておいた光延ラクトン化試薬の懸濁液に、上記の透析ろ過による透過物を直接加えた。結果は、転換率１００％、収率９５％で、これは、非常に低い濃度で行ったバッチ反応に匹敵していた。
【０１０６】
実施例６
【０１０７】
スキーム２
【０１０８】
【化２】
2015514576.tif 000004
【０１０９】
スキーム２に示されている反応は、M. BrossatらによってOrg. Process Res. Dev. 13(2009) 706-709によって公開された手順に基づく、生体触媒による速度論的分解モデルで
あり、図２に示されているような構成と、第１の膜６として５ｎｍのＴｉＯ2セラミック
膜（ドイツのイノポール（Inopor））とを用いて、本発明の原理を示す目的でこれを選択した。カンジダ・アンタルクチカリパーゼＢ（ＣＡＬ−Ｂ）というリパーゼの未透過率が≧９９％となるように設計し、試薬、出発物質、及び反応生成物の未透過率は＜２０％であった。第２の膜７は、０．９ｎｍのＴｉＯ2セラミック膜（ドイツのイノポール（Inopor））から構成させた。反応出発物質とアシルドナーの未透過率は、＜５０％になるよう
に設計し、生成物の未透過率は≧７５％であった。アルコール出発物質の溶液におけるアシル化アルコール生成物の濃度が反応器内で低濃度に保たれるので、酵素の生成物阻害が回避される。
【０１１０】
実施例７
【０１１１】
【化３】
2015514576.tif 000005
【０１１２】
スキーム３
第１の膜６としてDow Filmtech BW膜を用いて、図１の原理を示すために、Li et. al. Tetrahedron 54(1998) 2347によって公開されたものと同様のバルビエ型反応による炭素
環拡大モデルを選択した。水性溶剤に加えて、すべての反応構成成分の未透過率は、≧９９％になるように設計した。
【０１１３】
反応は、図１に示されている設備を用いて、下記のように行った。出発物質シクロヘキ
サノン（３．１０ｇ）を、水（２２５ｍｌ）とメタノール（７５ｍｌ）との混合物３００ｍｌに溶解させた（したがって、この溶液の濃度は４０ミリモル（２５ｌ／モル）であった）。この溶液は、この実験においては、供給タンク（１８）に入れた。この溶液３７．５ｍｌを混合タンク（１９）に加え、上記の溶液を調製するのに用いたものと同じ組成比を有する水−メタノール混合物で体積３００ｍｌまで希釈した。したがって、混合タンク（１９）における濃度は、５ミリモル（２００ｌ／モル）であった。ろ過ループ（この実験では、反応器（２）越しに循環するものとして特徴付けられている）に、２．７５ｇのインジウム粉末を水（９０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）との混合物１２０ｍｌに加えたものを加えた。
【０１１４】
混合タンク（１９）内の溶液を用いて、ろ過ループ内の混合物を定容量透析ろ過にかけた。透過物（１１）を混合タンク（１９）に再循環させ、透析ろ過溶液の濃度を保つために、これに、混合タンク（１９）における透析ろ過溶液の濃度を一定に保つ速度で、濃縮シクロヘキサノン溶液を供給タンク（１８）から加えた。供給タンク（１８）内の濃縮出発物質溶液を混合タンク（１９）内の溶液に加え終えたら、最低限、透析ろ過体積の３倍分を加えるまで、透析ろ過を続けた。転換（１００％）は、ＧＣによって割り出した。生成物収率は７０％であった。
【図１】
2015514576.tif 000006
【図２】
2015514576.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月22日(2015.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶剤（Ｓ）を含む希釈反応混合物において基質（Ｘ）の化学反応を行う方法であって、前記反応が、環化反応、重合反応、基質阻害を示す酵素反応、生成物阻害を示す酵素反応、基質又は反応物の沈殿を示す反応、及びこれらの組み合わせから選択されており、前記方法が、
ａ）希釈基質・溶剤混合物を反応器（２）の注入口（３）に供給する工程と、
ｂ）前記反応器（２）において反応媒体を反応させる工程と、
ｃ）反応生成物と、溶剤と、反応しなかった基質とを含む反応混合物を前記反応器（２）の排出口（４）から排出する工程と、
ｄ）未透過物側（１０）と透過物側（１１）とを有する第１のろ過膜（６）に前記反応混合物を導く工程であって、前記第１のろ過膜（６）が、溶剤（Ｓ）を透過可能であり、基質（Ｘ）を透過不能なように設けられており、基質阻止率が８０〜１００％である工程と、
ｅ）反応しなかった前記基質（Ｘ）を含む未透過物（Ｒ）を、前記第１のろ過膜（６）の前記未透過物側（１０）から前記反応器（２）に戻す工程と、
を含む方法であり、
工程（a）において、基質供給タンク（１８）からの基質を希釈する、希釈基質供給系
（５、１５）から、前記反応器の注入口に前記希釈基質・溶剤混合物を供給し、
前記第１のろ過膜（６）を透過した前記溶剤（Ｓ）を、前記第１の膜（６）の前記透過物側（１１）から前記希釈基質供給系（５、１５）に戻して、前記希釈基質供給系（５、１５）において前記基質を希釈することにより前記希釈基質・溶剤混合物を生成する工程をさらに含む、方法。
【請求項２】
前記第１のろ過膜（６）が、前記反応生成物と、前記触媒と、前記基質と反応させる１以上の反応物とから選択した少なくとも１つの化合物を透過不能であり、前記少なくとも１つの化合物を前記第１のろ過膜（６）の前記未透過物側（１０）から前記反応器（２）に戻す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の膜（６）の基質阻止率が少なくとも９５％である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の膜（６）の、前記反応生成物、前記触媒、及び前記少なくとも１つの反応物の１種以上に対する阻止率が６０〜９５％である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
基質を前記反応器（２）に供給するための前記希釈基質供給系（５）が、前記溶剤（Ｓ）を透過可能な第２のろ過膜（７）を備え、前記第２の膜の透過物（Ｐ２）が、前記溶剤（Ｓ）において所望の濃度の前記基質（Ｘ）を有するように、前記第２のろ過膜（７）の前記基質（Ｘ）に対する透過性が選択されており、前記溶剤（Ｓ）において前記所望の濃度の前記基質（Ｘ）を有する前記透過物（Ｐ２）を、前記第２のろ過膜（７）の透過物側（２１）から前記反応器（２）に供給する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第２のろ過膜（７）が未透過物側（２０）を含み、前記第２のろ過膜（７）によって阻止された基質（Ｘ）を基質供給タンク（８）に供給して、溶剤とさらに混合し、溶剤と基質とを含む混合物を前記基質供給タンク（８）から前記第２のろ過膜（７）に供給する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の膜（７）に供給した溶剤を戻す目的で、前記溶剤（Ｓ）を前記第１のろ過膜（６）の前記透過物側（１１）から前記基質供給タンク（８）に戻すことを含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記第２のろ過膜（７）の基質阻止率が５０％〜９９．５％、好ましくは６０％〜９５％である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第１及び第２のろ過膜（６、７）が異なる、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１及び第２のろ過膜（６、７）が、同じ性能特性を有し、好ましくは、前記第１及び第２のろ過膜（６、７）が、同じ膜材を含む、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１及び第２のろ過膜（６、７）が、ナノろ過膜、精密ろ過膜、限外ろ過膜、逆浸透ろ過膜、及びこれらの組み合わせからなる群から独立して選択されている、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１及び第２のろ過膜（６、７）の少なくとも１つが、ナノろ過膜、好ましくは溶剤耐性ナノろ過膜であり、好ましくは両方の膜がナノろ過膜である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記希釈基質供給系（５）において濃縮基質溶液を基質供給タンク（１８）から混合タンク（１９）に供給し、前記基質（Ｘ）を前記混合タンクにおいて適切な量の溶剤（Ｓ）と混合して、前記基質（Ｘ）を前記溶剤（Ｓ）で希釈した想定どおりの希釈液を得る、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記混合タンク（１９）が、基質１モル当たり溶剤５０〜１０００リットルという基質希釈度を有する溶剤／基質混合物を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
透過物を含む溶剤（Ｓ）を、前記第１のろ過膜（６）の前記透過物側（１１）から前記混合タンクに導き、前記透過物を、前記基質供給タンク（１８）から前記混合タンク（１９）に供給された基質と混合し、その基質・溶剤混合物を前記混合タンク（１９）から前記反応器（２）に供給することをさらに含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記希釈基質供給系（５）の前記基質供給タンク（８、１８）内の前記基質の基質希釈度が、基質１モル当たり溶剤０．５〜２５リットルである、請求項５〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応器注入口（３）における前記基質希釈度が、５０〜１０００ｌ／モルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の膜（６）、前記第２の膜（７）、及び前記第１の膜と前記第２の膜の両方（６、７）からなる群の少なくとも１つをクロスフロー式で運転する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記基質が、分子内反応、及びホモ又はヘテロ分子間反応から選択した少なくとも１つの化学反応、好ましくは分子内反応とホモ又はヘテロ分子間反応の両方を起こすことのできる化合物である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記基質が有機化合物である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記基質供給体を連続的又は間欠的に少しずつ供給する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記反応器（２）が、基質１モル当たり少なくとも１００リットルの反応媒体を含む、請求項１〜２１に記載のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
本発明の装置において第１及び第２のろ過膜として用いるのに適する材料としては、ポリマー材又はセラミック材が挙げられる。好ましい材料としては、精密ろ過膜、限外ろ過膜、ナノろ過膜、又は逆浸透膜を作製するのに適するポリマー材が挙げられ、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリイミド（ＰＩ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、ポリアミドイミド（ＰＡＩ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、ポリアニリン（ＰＡｎ）、ポリベンズイミダゾール（ＰＢＩ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、並びに、これらの組み合わせ及び混合物が挙げられるが、これらに限らない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
第１の膜（６）は、未透過物側（１０）と透過物側（１１）を有する。第１の膜（６）の透過物側（１１）は、第１の膜（６）の透過物を希釈基質供給系（５、１５）に導くよ
うに、希釈基質供給系（５、１５）につながっている。希釈基質供給系（５、１５）は、反応器注入口（３）を通じて反応器（２）につながっている。このようにして、系内での透過物の再循環を可能にするとともに、反応器（２）から第１の膜（６）に供給されて、第１の膜（６）を透過した溶剤（Ｓ）を、第１の膜（６）の透過物側（１１）から、希釈基質供給系（５、１５）を通じて、反応器（２）に戻す。したがって、所望の希釈度の基質／溶剤混合物を生成させて、反応器（２）に供給することができる。希釈基質供給系（５、１５）は、不要な不純物の形成に対するリスクを最小限にする目的で、基質供給タンク（８、１８）に比べて、基質（Ｓ）の希釈度が高い基質・溶剤混合物を反応器（２）に供給可能にするように設けられている。換言すると、希釈基質供給系（５、１５）は、基質（Ｘ）を反応器（２）に供給する前に、基質（Ｘ）をいずれかの所望の希釈度まで希釈するように機能する。基質／溶剤比又は希釈度は、幅広い範囲内において様々であってよいが、反応器注入口（３）において５０〜１０００Ｌ／モルの幅であるのが好ましい。
【国際調査報告】
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