(57)【要約】本発明は、３０日（すなわち１ヶ月）に１回の投与に適したスピノサドの予測可能な用量にてネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生の延長された抑制のためのスピノサドの単回用量の経口製剤を提供する。本発明はまた、スピノサドの製剤を使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
外部寄生生物撲滅量のスピノサド、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに任意に人工香味料を含む、ネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制するための単回用量経口製剤であって、前記製剤は、少なくとも約５０ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）の用量にて３０日に１回の経口投与に適している、製剤。
【請求項２】
前記用量が、少なくとも約７５ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記用量が、少なくとも約１００ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記製剤が、以下の重量／重量パーセント：
【表１】
2015523388.tif 000012
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記製剤が、以下の重量／重量パーセント：
【表２】
2015523388.tif 000013
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記製剤が、投与後３０日において７５％超の残効性を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記製剤が、投与後３０日において９０％超の残効性を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記製剤が、投与後３０日において９５％超の残効性を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が、錠剤またはカプセル剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
ネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制する方法であって、外部寄生生物撲滅量のスピノサド、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに任意に人工香味料を含む、単回用量の経口製剤を経口投与することを含み、前記製剤は、少なくとも約５０ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）の用量にて３０日に１回の経口投与に適している、方法。
【請求項１１】
前記用量が、少なくとも約７５ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記用量が、少なくとも約１００ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記製剤が、以下の重量／重量パーセント：
【表３】
2015523388.tif 000014
を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記製剤が、以下の重量／重量パーセント：
【表４】
2015523388.tif 000015
を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤が、投与後３０日において７５％超の残効性を有する、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤が、投与後３０日において９０％超の残効性を有する、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記製剤が、投与後３０日において９５％超の残効性を有する、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記製剤が、錠剤またはカプセル剤である、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
スピノサド、微結晶性セルロース、人工ビーフ香味料、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、ネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制するための単回用量経口錠剤であって、前記スピノサドが少なくとも約９０ｍｇの量で存在し、前記錠剤が３０日に１回の経口投与に適している、錠剤。
【請求項２０】
前記錠剤が、以下の量：
【表５】
2015523388.tif 000016
を含む、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２１】
前記スピノサドが１４０ｍｇの量で存在する、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２２】
前記錠剤が、以下の量：
【表６】
2015523388.tif 000017
を含む、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２３】
前記スピノサドが２７０ｍｇの量で存在する、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２４】
前記錠剤が、以下の量：
【表７】
2015523388.tif 000018
を含む、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２５】
前記スピノサドが５６０ｍｇの量で存在する、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２６】
前記錠剤が、以下の量：
【表８】
2015523388.tif 000019
を含む、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項２７】
前記錠剤が、投与後３０日において７５％超の残効性を有する、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２８】
前記錠剤が、投与後３０日において９０％超の残効性を有する、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２９】
前記錠剤が、投与後３０日において９５％超の残効性を有する、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は外部寄生虫撲滅薬スピノサドを用いてネコを治療するための単回用量経口製剤および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界中でネコの外部寄生虫として最もよく知られているのは、ネコノミ、Ｃ．ｆｅｌｉｓとも称される、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓである。ノミは、それに寄生している動物およびペットの飼い主の両方を悩ませる場合がある。頻繁に、ノミは、ノミアレルギー皮膚炎を誘発することによって多くの深刻な問題を引き起こす。ノミに関連する疾患は、獣医に報告されている皮膚病の症例の５０％以上を占めると推定されている［非特許文献１］。さらに、ネコノミは、ネコおよびイヌにおいて条虫を感染させ、ネコ引っ掻き病および発疹熱の感染に関与していることが知られている。さらに、ノミの抑制に関与する経済的費用は高い。米国において、例えば、ペットの飼い主は毎年ノミの抑制製剤に１０億ドル以上を費やしていた［非特許文献２］。
【０００３】
現在利用可能な治療は様々な程度の成功を達成している。ほとんどの治療は室内および屋外表面ならびにペットに適用する化学物質を含む。使用される化学物質は、種々のカルバミン酸塩、有機リン酸塩、ピレトリンおよびピレトロイドを含む。これらの化合物は多くの場合、ペットおよびその飼い主の両方に問題となり得る毒性作用を有する。例えば、利用可能なピレトロイドの濃縮形態はネコに致死作用があるので、ネコに使用できず、また使用すべきでない。さらに、これらの化学物質の使用は殺虫剤抵抗性の複数の事例を導いているという証拠が存在する［非特許文献３］。
【０００４】
スピノシン（Ａ８３４５３因子としても知られている）は、鱗翅目における南方のヨトウムシおよび他の昆虫およびワタアブラムシおよび同翅目の他のメンバーに対する活性が示されている農業用殺虫剤である。スピノシンはサッカロポリスポラ・スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ  ｓｐｉｎｏｓａ）の培養によって製造される天然由来の発酵製剤である。発酵は、スピノシンＡおよびスピノシンＤ（Ａ８３５４３ＡおよびＡ８３５４Ｄとも呼ばれる）を含む、多くの因子を産生する。スピノシンＡおよびスピノシンＤは殺虫剤として最も活性がある２つのスピノシンである。これらの２つのスピノシンから主になる製剤は、慣用名「スピノサド」（例えば特許文献１を参照のこと）として市販されており、また、満１ヶ月のイヌに対してノミを殺傷し、ノミ寄生を防止する、最初にＦＤＡにより承認され、噛むことができ、ビーフの風味付けをされた錠剤であるＣｏｍｆｏｒｔｉｓ（登録商標）という名前で米国において販売されている。
【０００５】
さらに、長期間有効な治療がペットの飼い主にとって大きな関心事である。これに関して、長期間有効であるが、最小の投薬頻度でネコに簡便に与えられ得る、ネコにおいてネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制するための治療が非常に望まれている。理想的には、このような治療は、単回用量の治療の投与後にネコにおいてネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生の長期間の残効性の抑制を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，６６４，２３７号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄ．Ｅ．Ｂｅｖｉｅｒ−Ｔｏｕｒｎａｙ、「Ｆｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｌｅａ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」、Ｃｕｒｒ．Ｖｅｔ．Ｔｈｅｒａｐｙ  １０：５８６−５９２（１９８９）
【非特許文献２】Ｒ．Ｃｏｎｎｉｆｆ、「Ｗｈｅｎ  Ｉｔ  Ｃｏｍｅｓ  ｔｏ  Ｐｅｓｋｙ  Ｆｌｅａ，Ｉｇｎｏｒａｎｃｅ  ｉｓ  Ｂｌｉｓｓ」、Ｓｍｉｔｈｓｏｎｉａｎ：２６：７６−８５  （１９９５）
【非特許文献３】Ｎ．Ｋ．ＲｕｓｔおよびＭ．Ｗ．Ｄｒｙｄｅｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．４２：４５１−４７３（１９９７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、外部寄生生物撲滅化合物の予測可能な投与スケジュールを利用してネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生の長期間の抑制についての必要性が存在する。したがって、本発明は、望ましい特性を示し、また関連した利点を提供するスピノサドの単回用量の経口製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、３０日に１回（すなわち月に１回）の投与に適したスピノサドの予測可能な用量でネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を長期間抑制するスピノサドの単回用量経口製剤を提供する。本発明はまた、スピノサドの製剤を使用する方法を提供する。
【００１０】
本発明は、他の動物種による比較研究を考慮して予測できないネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制するための単回用量のスピノサドを提供する。本発明は、スピノサドの単回用量を投与した後、投与後のより長い期間（例えば３５日または３７日）、ネコにおいて多くの残効性を提供する。本発明は、１ヶ月に１回ネコに経口投与でき、治療期間の全体の間、全身効果を維持できる。本発明は、噛むことができる錠剤として含む、単回用量にて錠剤として経口投与でき、有益には食物と共にまたは食物なしで投与されてもよい。
【００１１】
本発明の一態様は、ネコにおいてネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制するための単回用量の経口製剤を提供する。製剤は、外部寄生生物撲滅量のスピノサド、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含み、製剤は、少なくとも約５０ミリグラム（ｍｇ）／ネコの体重（ｋｇ）のスピノサドの用量で３０日に１回の投与に適した錠剤またはカプセル剤である。いくつかの実施形態において、製剤は人工ビーフ香味料をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
スピノサドは、本発明の方法および製剤にも有用である生理的に許容可能な誘導体または塩を形成するように反応できる。塩を調製するための標準的な手順を使用して塩は調製できる。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、スピノサドの酸性または塩基性部分と共に存在する付加塩を指す。このような塩は、当業者に公知であるＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００２に記載されている薬学的に許容可能な塩を含む。スピノサドおよびその塩基性官能性を有する中間体のいずれかが薬学的に許容可能な酸と反応する場合、酸付加性質の薬学的に許容可能な塩は形成される。このような酸付加塩を形成するために一般に利用される薬学的に許容可能な酸としては、無機および有機酸が挙げられる。スピノサドおよびその酸性官能性を有する中間体のいずれかが薬学的に許容可能な塩基と反応する場合、塩基付加性質の薬学的に許容可能な塩が形成される。塩基性付加塩を形成するために一般に利用される薬学的に許容可能な塩基としては、有機および無機塩基が挙げられる。
【００１３】
例えば、スピノシンＡは酸付加塩を形成するために適切な酸と中和できる。酸付加塩としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パモン酸、粘液酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの有機または無機酸のいずれかとの反応によって形成される塩が挙げられる。
【００１４】
薬学的に許容可能な塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製もしくは他の薬学的に許容可能な塩の調製における中間体として役立ち得るか、または同定、特性付けもしくは精製に有用である。
【００１５】
スピノサドは、通常１７：３の比である、スピノシン因子ＡおよびＤからなる天然産物であり、その構造は：
【化１】
2015523388.tif 000002
である。
【００１６】
全身効果（ノミなどの吸血性寄生生物によるスピノサドを含有する血液の摂取）は、皮膚表面における寄生生物との接触が曝露の方式である、局所的に塗布される外部寄生生物撲滅薬と比較して異なる曝露の方式を提供する。局所塗布および接触殺傷と比較して経口全身治療および血液の摂取による寄生生物の殺傷の利点は以下を含む：ａ）ヒトの塗布器および小児および動物の環境における対象物（例えば床、カーペット、家具）に対する曝露を低下させる；ｂ）動物の水（湖、小川、水浴びなど）への曝露による損失または摩擦に起因する損失についての心配がない；ｃ）ＵＶ曝露および分解についての懸念がない；ｄ）皮膚などの油からの酸化による問題がない；ならびにｅ）（用量の一部が垂れる、擦れるおよび／または治療直後に分配チューブ内に残る場合がある局所塗布と比較して）全用量が投与されることが保証される。
【００１７】
本発明の製剤は、スピノシン成分と共に、例えば、合成ピレスロイド、天然ピレトリン（ｐｙｒｅｔｈｉｎ）、有機リン酸塩、有機塩素化合物、カルバメート、ホルムアミジン（ｆｏｒａｍｉｄｉｎｅ）、アベルメクチン、ミルベマイシン、昆虫成長調整剤（キチン合成阻害剤、幼若ホルモン類似体および幼若ホルモンを含む）、ニトロメチレン、ピリジンおよびピラゾールなどの抑制されるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）に対して活性を有するものを含む、１つ以上の他の活性化合物をさらに含んでもよい。
【００１８】
本明細書に説明されている全ての割合、パーセンテージおよび部は、他に特定されない限り「重量」である。
【００１９】
「経口製剤」という用語は、スピノサドが、単独または上記の他の種類の化合物の１つ以上と組み合わせて、口による動物への投与に適した製品または製剤に製剤化されることを意味する。これらの製品または製剤としては、限定されないが、活性成分（複数も含む）を含有する錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル、ペースト、経口スプレー、口腔製剤、粉剤および噛むことができるおやつまたは動物飼料が含まれる。一般に、このような製剤は薬学的に許容可能な担体を含む。このような担体は獣医学の分野において周知である。動物飼料が特に有用な担体である。
【００２０】
「ネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制する」という用語は、ネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生の予防、ネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生の治療またはネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生の予防および治療を指す。さらに、「ネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制する」は、ネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）による寄生を予防する、最小化するまたは除去することを含む。いくつかの実施形態において、ネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）は、卵、幼虫および成虫からなる群から選択される段階で存在する。
【００２１】
「単回用量製剤」という用語は、１回の用量の製剤が長期間、ネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を効果的に抑制することを意味する。「長期間」という用語は、少なくとも３０日の期間を含む。「長期間作用する」という用語は、活性が、長期間、例えば３５日または３７日の期間続くことを意味する。「３０日に１回の経口投与に適した」とは、以下に定義されるように必要な効果を維持しながら、必要な期間の保護（少なくともほぼ３０日ごと）を提供する経口投与を意味する。
【００２２】
本発明の製剤は有益には、長期間作用するネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生の抑制（例えば残効性）を提供できる。いくつかの実施形態において、製剤は投与後３０日で７５％超の残効性を有する。他の実施形態において、製剤は投与後３０日で９０％超の残効性を有する。さらに他の実施形態において、製剤は投与後３０日で９５％超の残効性を有する。いくつかの実施形態において、製剤は投与後３５日で７５％超の残効性を有する。他の実施形態において、製剤は投与後３５日で９０％超の残効性を有する。いくつかの実施形態において、製剤は投与後３７日で７５％の残効性を有する。他の実施形態において、製剤は投与後３７日で９０％超の残効性を有する。
【００２３】
本発明の製剤はネコに経口投与される有効量のスピノサドを含む。「有効量」および「外部寄生生物撲滅量」という用語は、ネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制するのに必要とされる量を指す。当該分野において理解されるように、この量は多くの要因に応じて変化する。これらの要因としては、例えば、治療されるネコの品種、その体重および全身的な身体状態が挙げられる。
【００２４】
概して、有効量とは、少なくとも約５０ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）の用量を指す。「約５０ｍｇのスピノサド」という用語は、当業者に周知のスピノサドの用量を指す。このように、当業者は「約５０ｍｇのスピノサド」という用語に含まれる用量の範囲を理解する。例えば、４９．８〜５０．２ｍｇのスピノサドの用量は、「約５０ｍｇのスピノサド」である。
【００２５】
一実施形態において、用量は少なくとも約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）である。別の実施形態において、用量は少なくとも約７５ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）である。「約７５ｍｇのスピノサド」という用語は、当業者に周知のスピノサドの用量を指す。このように、当業者は、「約７５ｍｇのスピノサド」という用語に含まれる用量の範囲を理解する。さらに別の実施形態において、用量は少なくとも約１００ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）である。「約１００ｍｇのスピノサド」という用語は、当業者に周知のスピノサドの用量を指す。このように、当業者は、「約１００ｍｇのスピノサド」という用語に含まれる用量の範囲を理解する。例えば、９４．４ｍｇ〜１０２．９ｍｇの用量または９８．９ｍｇ〜１０２．９ｍｇのスピノサドは「約１００ｍｇのスピノサド」である。
【００２６】
本発明に係る例示的な用量スケジュールは表１に見られる。
【００２７】
【表１】
2015523388.tif 000003
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態において、製剤は特定の重量／重量パーセントで成分を含む。例えば、一実施形態において、製剤は以下の重量／重量パーセントを含む：
【００２９】
【表２】
2015523388.tif 000004
【００３０】
医薬品グレードのスピノサドの医薬品有効成分（ＡＰＩ）の量は、スピノシン因子Ａ＋Ｄの種々の有効性を考慮して調整され得る。したがって、微結晶性セルロースの量はスピノサドの重量の起こり得る変化を補償するように調整され得る。上記の医薬品グレードのスピノサドＡＰＩの量は１００％有効性のスピノシン要因Ａ＋Ｄと仮定する。さらに、精製水（ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．）が製剤の製造プロセスに使用されるが、それは製剤の処理の間に蒸発する。したがって、精製水の量は製剤の粒内成分に基づき、製剤の適切な粒状化を達成するように変化させてもよい。
【００３１】
別の実施形態において、製剤は以下の重量／重量パーセントを含む：
【表３】
2015523388.tif 000005
【００３２】
本発明によれば、「ネコ」という用語は、ネコ（Ｆｅｌｉｓ  ｃａｔｕｓ）種の全てのメンバーを指す。いくつかの実施形態において、ネコは子ネコである。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態において、製剤は錠剤である。従来の経口錠剤は一般に、スピノサド、簡便なサイズまで粉末質量を増加させるのに役立ち、圧縮率を改善するための希釈剤、圧縮された粉末を一緒に保持するための結合剤ならびに高密度化および錠剤ダイからの放出に役立つ潤滑剤からなる。それらはまた、崩壊および分解を改善するための崩壊剤ならびに安定剤、着色剤および矯味矯臭剤を含んでもよい。錠剤は多くの場合、外観もしくは味を改善するため、または溶解特性を改変するためにコーティングされる。錠剤は、薬物の実際の体積および圧縮率、大きさまたは小ささに応じて、溶解を促進または遅延するように設計されてもよい。錠剤は、噛むことができるように、または舌下もしくは頬袋で溶解するように作製されてもよい。いくつかの実施形態において、錠剤は噛むことができる錠剤である。本発明の他の実施形態において、製剤はカプセル剤である。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態において、製剤は１つ以上の賦形剤をさらに含む。一実施形態において、１つ以上の賦形剤は、微結晶性セルロース、人工ビーフ香味料、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。別の実施形態において、製剤は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムをさらに含む。さらに別の実施形態において、製剤は、微結晶性セルロース、人工ビーフ香味料、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００３５】
本発明の別の態様は、ネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を治療する方法を提供する。この方法は、外部寄生生物撲滅量のスピノサド、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、単回用量の経口製剤を経口投与することを含み、その製剤は、少なくとも約５０ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）の用量での３０日に１回の投与に適した錠剤またはカプセル剤である。単回用量の経口製剤に関して上記した実施形態はまた、本発明の方法にも適用可能である。
【００３６】
本発明の別の態様は、ネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制するための単回用量の経口錠剤を提供する。一実施形態において、錠剤は、スピノサド、微結晶性セルロース、人工ビーフ香味料、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含み、スピノサドは９０ｍｇの用量で存在し、錠剤は３０日に１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、錠剤は以下の量で成分を含む：
【００３７】
【表４】
2015523388.tif 000006
【００３８】
別の実施形態において、錠剤は、スピノサド、微結晶性セルロース、人工ビーフ香味料、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状シリカ（無水）、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含み、スピノサドは１４０ｍｇの用量で存在し、錠剤は３０日に１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、錠剤は以下の量で成分を含む：
【００３９】
【表５】
2015523388.tif 000007
【００４０】
別の実施形態において、錠剤は、スピノサド、微結晶性セルロース、人工ビーフ香味料、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状シリカ（無水）、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含み、スピノサドは２７０ｍｇの用量で存在し、錠剤は３０日に１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、錠剤は以下の量で成分を含む：
【００４１】
【表６】
2015523388.tif 000008
【００４２】
別の実施形態において、錠剤は、スピノサド、微結晶性セルロース、人工ビーフ香味料、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含み、スピノサドは５６０ｍｇの用量で存在し、錠剤は３０日に１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、錠剤は以下の量で成分を含む：
【００４３】
【表７】
2015523388.tif 000009
【００４４】
錠剤に適用するとして、単回用量の経口製剤に関して上記した実施形態はまた、本発明の単回用量の経口錠剤にも適用可能である。
【実施例】
【００４５】
実施例１
ネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を有するネコに経口投与したスピノサドの用量決定有効性
スピノサドの「ノックダウン」および「残存」有効性は、実験的に寄生させたネコにおいて成体のネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）に対して、未処置の対照群と比較して、４回の異なる単回用量での経口投与後に評価できる。ネコにおける最小の有効な経口用量は、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）に対するノックダウン有効性（すなわち投与後１日目）および残効性（すなわち投与後３０日）に基づいて評価できる。
【００４６】
４０匹のネコを、ネコの性別および遮断要因として使用される処置前の生きたノミの数で無作為化した完全遮断設計において評価できる。１つの群あたり４匹のメスおよび４匹のオスのネコの５つの処置群を試験の０日に経口投与できる：群（１）は０ｍｇ／ｋｇのビヒクル対照（空のゼラチンカプセル）を投与できる；群（２）は３５ｍｇ／ｋｇ体重の用量にてゼラチンカプセル中のスピノサドを投与できる；群（３）は４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量にてゼラチンカプセル中のスピノサドを投与できる；群（４）は４５ｍｇ／ｋｇ体重の用量にてゼラチンカプセル中のスピノサドを投与できる；および群（５）は５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量にてゼラチンカプセル中のスピノサドを投与できる。全てのネコは、給餌状態であることを確実にするために投与の直前に缶詰のキャットフードを消費できる。試験の−６、−１、５、１２、１９、２８および３５日に、各ネコを約１００匹の新たに出現した餌を与えられていない成体のノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）に寄生させることができる。個々の動物のノミの計数は、試験の−４、１、７、１４、２１、３０および３７日に実験室の櫛による計数法を使用して寄生の約４８時間後に実施できる。処置前の−４日の生きたノミの計数を、５つの処置群に動物を割り当てるために使用できる。１、７、１４、２１、３０および３７日のノミの計数を、ビヒクル（陰性）対照群と比較して処置群の各々においてノックダウン（１日）および残存のノミの有効性を評価するために使用できる。
【００４７】
全ての４つのスピノサドで処置した群は、優れたノックダウン（１日に１００％）および幾何平均（ＧＭ）を使用して以下の表に見られるように治療後２１日まで処置後の残存のノミの有効性＞９０％であることが実証された。５０ｍｇ／ｋｇの群は２１日を通して各々の櫛による計数でノミはゼロであった。治療後３０日において、５０ｍｇ／ｋｇの群のみがＧＭに基づいてかなり高い残存のノミの有効性（９７．３３％）を実証したが、３つの低いスピノサド用量群の２つ（３５および４５ｍｇ／ｋｇ）は、３０日でビヒクル対照群と比較して９０％未満の有効性に低下した。治療群の相違を表２に示す。
【００４８】
【表８】
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【００４９】
対照群と比較したノミの数の相違は、１、７、１４および２１日に全ての４つのスピノサドで処置した群について、ならびにパラメトリックおよびノンパラメトリック統計試験の両方を使用して３０日で４０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの群について統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。
【００５０】
この実施例は、実験的に寄生させたネコにおいて成体のネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）に対して幾何平均計数を使用して、５０ｍｇ／ｋｇにてスピノサドの単回経口用量が優れたノックダウン（１００％）および３０日の残効性（９７．３３％）を与えることを実証し、対照群と比較して全ての時点において統計的に有意な相違を実証した。さらに、処置後３７日において、５０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量のスピノサドは、成体のネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）に対して幾何平均計数を使用して残効性（８７．５０％）を提供する。スピノサドは実施例全体にわたって良好な耐容性を示した。
【００５１】
実施例２
ネコへの経口投与後のスピノサドＡＰＩ（８０ｍｇ／ｋｇ）およびスピノサド錠剤（８０ｍｇ／ｋｇ）の薬物動態および生物学的類似性
給餌または絶食状態の成体のネコに経口投与した場合のスピノサド錠剤の血漿濃度および得られる薬物動態を評価できる。２４匹のネコ（１２匹のオスおよび１２匹のメス）に、ゼラチンカプセル中のＡＰＩとして、またはスピノサドにより製剤化した噛むことができる錠剤として約８０ｍｇ／ｋｇのスピノサドを投与できる。連続した血液試料は、用量投与後、６７２時間（２８日）を通して採取できる。血液試料は１０％の名目上の時間内に採取できる（０．５時間において４つの試料を２３％以内に採取した）。試料は数回反転させることによってすぐに混合でき、遠心分離するまで氷上に保存できる。血漿を採取でき、２つのほぼ等しいアリコートに分けることができ、分析のために輸送するまで約−７０℃にて凍結保存でき、および／または有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイによって分析できる。
【００５２】
スピノサドの主要な因子（スピノシンＡおよびＤ）の処置後血漿濃度および薬物動態パラメータを決定した。スピノシンＡおよびＤの両方についてＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣ０−∞ならびにＣｍａｘ、Ｔｍａｘおよび排出半減期（ｔ１／２）によって測定した場合の全身曝露を決定するためのこの研究についてのデータを分析するためにノンコンパートメント分析を使用した。処置群の間の平均用量は変化したので［処置群１（給餌動物へのゲルカプセル中のスピノサドＡＰＩ）＝７４．３±３．９９ｍｇ／ｋｇ、処置群２（給餌動物へのスピノサド錠剤）＝９６．１±１３．６ｍｇ／ｋｇおよび処置群３（絶食動物へのスピノサド錠剤）＝７６．５±１１．４ｍｇ／ｋｇ］、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘは用量に正規化した。
【００５３】
Ｃｍａｘ、ｔ１／２およびＴｍａｘならびにＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣ０−∞についてのスピノシンＡおよびＤの薬物動態の結果は、処置群１（給餌動物へのゲルカプセル中の８０ｍｇ／ｋｇのスピノサドＡＰＩ）と２［給餌動物への８０ｍｇ／ｋｇのスピノサド錠剤］との間で同等であった。例えば、スピノシンＡ（スピノサドの主要因子）についての平均正規化ＡＵＣ０−∞値は、群１について４，４６０±１４１０ｈｒ＊ｎｇ＊ｋｇ／ｍｇ＊ｍＬおよび群２について４，４８０±１１８０ｈｒ＊ｎｇ＊ｋｇ／ｍｇ＊ｍＬにて同等であった。スピノシンＡについての平均正規化Ｃｍａｘ値は、処置群１および２についてそれぞれ６０±１８および４６±１４ｎｇ＊ｋｇ／ｍｇ＊ｍＬにて同等であった。スピノシンＡについての平均排出半減期（ｔ１／２）は、処置群１および２についてそれぞれ３２７±８４．３および２７７±７５．５時間にて同等であった。スピノシンＡについての平均Ｔｍａｘ値は、処置群１および２についてそれぞれ１２±５．２および１０±３．０時間にて同等であった。スピノシンＤ値を、スピノシンＡと同じ傾向を追跡するために観察した。臨床的に有意な性差はスピノシンＡおよびＤについての薬物動態パラメータにおいて観察されなかった。薬物動態結果は同等であったので、給餌動物へのゲルカプセル中のスピノサドＡＰＩまたはスピノサド錠剤のいずれの投与も、同様の安全性および有効性の結果を生じると考えられる。
【００５４】
処置群３［絶食動物への８０ｍｇ／ｋｇのスピノサド錠剤］におけるｔ２／１およびＴｍａｘについてのスピノシンＡおよびＤの薬物動態結果は、処置群１および２からの値より数値的に低かったが、それらに匹敵していた。例えば、スピノシンＡについての平均ｔ２／１は、処置群１および２のそれぞれにおいて３２７±８４．３および２７７±７５．５時間と比較して、処置群３において１９３±６０．５時間であった。平均Ｔｍａｘは、処置群１および２のそれぞれにおいて１２±５．２および１０±３．０時間と比較して、処置群３において６．０±３．７時間であった。
【００５５】
ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘによって測定した場合の全身曝露は、絶食動物（群３）においてより給餌動物（群１および２）において実質的に高かった。平均すると、給餌動物においてＡＵＣ０−∞値は５〜１０倍高い範囲であり、Ｃｍａｘ値は４〜７倍高かった。例えば、処置群３についての平均正規化スピノシンＡのＡＵＣ０−∞値は、処置群１および２のそれぞれについて４，４６０±１４１０および４，４８０±１１８０ｈｒ＊ｎｇ＊ｋｇ／ｍｇ＊ｍＬと比較して、７８１±４０６ｈｒ＊ｎｇ＊ｋｇ／ｍｇ＊ｍＬであった。平均正規化Ｃｍａｘ値は、処置群１および２についてそれぞれ６０±１８および４６±１４ｎｇ＊ｋｇ／ｍｇ＊ｍＬと比較して、処置群３について１１±６．６ｎｇ＊ｋｇ／ｍｇ＊ｍＬであった。したがって、食事効果がネコにおいて観察され、ネコは試験物品の最大吸収について給餌状態であるべきである。まとめると、スピノサドＡＰＩ（８０ｍｇ／ｋｇ）およびスピノサド錠剤（８０ｍｇ／ｋｇ）の薬物動態および生物学的類似性はネコへの経口投与後、同等であった。
【００５６】
実施例３
成体のネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）に対する、ネコに経口投与された風味付けされたスピノサド錠剤（５０ｍｇ／ｋｇの最小用量）の有効性を評価するための用量確認研究
【００５７】
５０〜７５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した場合、実験的に寄生させたネコにおけるノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）に対する、ビーフの風味付けをされたスピノサド錠剤の治療効果（殺虫効力）は、投与の１日後および投与後の予防効果（残効性）の間、７、１４、２１および２８日に評価できる。
【００５８】
合計で２２匹のネコを研究のために慣れさせ、それらから１７匹を、処置または対照群のいずれかに無作為化するために処置後の体重およびノミの保持数に基づいて選択できる。−５日からのノミの保持数に基づいて、９匹のネコを対照群に割り当てることができ、８匹のネコを処置群に割り当てることができる。処置群におけるネコに、意図した最終製剤である、５０〜７５ｍｇ／ｋｇスピノサド／体重の用量率にてスピノサドを含有するビーフ風味付けをされた錠剤を０日に投与できるのに対して、対照群におけるネコはビヒクル対照錠剤を投与できる。
【００５９】
各ネコを、−１、７、１４、２１および２８日に約１００匹のノミに寄生させることができ、次いで櫛で梳いて、１、９、１６、２３および３０日のそれぞれにノミを計数できる。
【００６０】
スピノサド処置群は、１、９、１６、２３および３０日にて対照群と比較して、成体のネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）に対して顕著に良好な有効性（ｐ値＝＜０．０００１）を示した。寄生の日に残効性を算出し、その日にノミは数えられなかった。各研究時点における有効性のパーセントを表３に示す。
【００６１】
【表９】
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【００６２】
１７匹のネコを、処置前のノミ寄生数に基づいて処置または対照群のいずれかに無作為化した。８匹のネコに、５１．４７〜７６．０６ｍｇ／ｋｇ体重のスピノサドの全体の用量範囲でスピノサドを含有するビーフ風味付けをされた錠剤を０日に投与した。他の９匹のネコにビヒクル対照錠剤を投与した。
【００６３】
処置群におけるノミの数は、全ての研究時点において対照と比較して処置後、顕著に減少した（ｐ値＝＜０．０００１）。表３に示したように、幾何平均に基づいて全ての研究時点（１日〜２８日）においてスピノサド処置群における有効性パーセントは、５０ｍｇ／ｋｇの最小用量にてスピノサドの殺虫効果および残効性の両方を実証している。全ての１７匹のネコは研究を完了し、スピノサドを十分に許容した。
【００６４】
まとめると、この実施例は、５０〜７５ｍｇ／ｋｇの用量にて経口で与えられる風味付けをされたスピノサド錠剤は、処置後１日および処置後少なくとも２８日の期間、ノミの数を顕著に減少させたことを実証している。
【００６５】
実施例４
成体のネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）に対する、ネコに経口投与された風味付けをされたスピノサド錠剤（５０ｍｇ／ｋｇの最小用量）の有効性を評価するための用量確認研究
スピノサドの有効用量の確認は、成体のノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）で実験的に寄生させたネコにおいて評価できる。
【００６６】
包含／除外基準を満たし、最も高い処置前の生きたノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）の数を有した２４匹のネコは、遮断因子として使用した処置前の生きたノミの数を用いて無作為化した完全な遮断計画に含めることができる。各ネコに、試験−９日に約１００匹の食物を与えられていない成体のノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）を寄生させた。処置前の生きたノミの計数は、実験室の櫛による計数法を使用して試験の−７日に実施できる。試験の−７日の生きたノミの数を、ネコを２つの処置群のうちの１つに割り当てるために使用できる。１２匹のネコ／群の２つの処置群を試験０日に経口投与できる。第１の群（５匹のオス：７匹のメス）にビヒクル対照（０ｍｇ／ｋｇのプラセボ錠剤）を与え、第２の群（７匹のオス：５匹のメス）に風味付けされたスピノサド錠剤を５０〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の用量率で与えることができる。ネコは投与の直前に缶詰のキャットフードを消費でき、投与後にそれらの毎日の維持を与えることができる。各々のネコは、約１００匹の食物を与えられていない成体のノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）で試験の−１、５、１２、１９、２８および３５日に寄生させることができる。個々の動物の生きたノミの計数を試験の１、７、１４、２１、３０および３７日に実施できる。実験的に寄生した成体のネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）集団に対する有効性は、処置した群およびビヒクル対照群からの処置後のノミの数を比較することによって決定できる。
【００６７】
処置前のノミの数の幾何平均（ＧＭ）は、ビヒクル対照群において７０．１（５９〜８６の範囲）およびスピノサド処置群において７０．５（６０〜９９の範囲）であった。対照群のＧＭは処置後の計数日で６３．７から７４．３の間の範囲であった。寄生のレベルは処置前の両方の群において十分であり、ＷＡＡＶＰガイドライン（２００７）に基づいて処置前の群の間で同等であった。保持率は処置後のビヒクル対照群において高いままであった。
【００６８】
スピノサドは研究の１日目に１００％ノックダウンを与えた。幾何平均に基づいた残効性は、７、１４、２１、３０および３７日についてそれぞれ、９９．７８％、９９．５７％、９５．８３％、９０．７７％および９０．３６％であった。対照群とスピノサド群との間の相違は全ての研究日において有意であった（１、７、１４、２１、３０および３７日；各日においてｐ＜０．０００１）。
【００６９】
この実施例は、成体のネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）に対するスピノサドの有効性が、風味付けをされた錠剤としてネコへの経口投与についての単位投薬範囲の半分以下で確認できたことを示す。まとめると、ネコに経口投与された風味付けをされたスピノサド錠剤（５０〜７５ｍｇ／ｋｇスピノサド）は、（幾何平均に基づいて）安全かつ有効の両方であり、実験室条件下で評価して、実験的に寄生させたネコにおいて優れたノックダウン（処置後１日で１００％）および残効性（処置後３０日で９０．７７％）の成体のノミの抑制を与えた。さらに、ネコに経口投与した５０〜７５ｍｇ／ｋｇの風味付けをされたスピノサド錠剤は、処置後３７日で９０．３６％の残効性を実証した。
【国際調査報告】
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