(57)【要約】過剰増殖性、疼痛および炎症性疾患の処置に有用である、式Ｉの化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩を提供する。哺乳動物細胞におけるかかる障害または関連した病的状態のｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕおよびｉｎ  ｖｉｖｏ診断、予防または処置のための、式Ｉの化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩の使用方法を開示する。本発明は、セリン／トレオニンキナーゼを阻害する化合物であって、癌性組織において一般に過活性であるかまたは過発現するシグナル伝達経路を阻害することにより過剰増殖性疾患および新生物疾患の処置に有用である化合物に関する。2015508828.tif 000268
2015508828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１５１】
2015508828.tif 000195
（式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である）
から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化１５２】
2015508828.tif 000196
の構造を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化１５３】
2015508828.tif 000197
の構造を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＶ：
【化１５４】
2015508828.tif 000198
の構造を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｖ：
【化１５５】
2015508828.tif 000199
の構造を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式ＶＩ：
【化１５６】
2015508828.tif 000200
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＶＩＩ：
【化１５７】
2015508828.tif 000201
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩ：
【化１５８】
2015508828.tif 000202
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＸ：
【化１５９】
2015508828.tif 000203
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｘ：
【化１６０】
2015508828.tif 000204
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１から６個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、前記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲンおよびＯＲａから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているフェニル、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されている７から１０員二環式複素環から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合によりされているＣ１−Ｃ６アルキルであって、前記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１から６個の基で場合によりされているＣ１−Ｃ６アルキルであって、前記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲンおよびＯＲａから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているフェニル、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されている７から１０員二環式複素環から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒａが、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒａが、水素およびメチルから独立して選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲｂおよびＲｃが各々、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲｂおよびＲｃが各々、水素およびメチルから独立して選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒｄが、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒｄが、水素およびメチルから選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール（ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリネート、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルおよび２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イルおよび１−メチルピラゾール−５−イルから選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｆが、水素、メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｇが、メチルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、メチレン、フェニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）フェニル、（ｇ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、メチレン、フェニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される、請求項１から２３または２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒｊが、ハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮおよびシクロプロピルから独立して選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲｈおよびＲｉが、水素、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、５−クロロピリジン−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、インドリン−６−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、４−フルオロインドール−６−イル、５−フルオロインドール−６−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（３−クロロフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（３−メチルフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（４−シアノフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（３，４−ジクロロフェニル）メチル、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチルおよび１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロキシエチルから選択される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｘが０である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、５−クロロピリジン−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、インドリン−６−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、４−フルオロインドール−６−イル、５−フルオロインドール−６−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサゾール−２−イルおよびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルから選択される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イルおよび４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、４−フルオロインドール−６−イルおよび５−フルオロインドール−６−イルから選択される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｘが１である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（３−クロロフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（３−メチルフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（４−シアノフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（３，４−ジクロロフェニル）メチル、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチルおよび１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロキシエチルから選択される、請求項１から３３または３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、水素である、請求項１から２７および３１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、水素であるか、ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｘが、０であり；
Ｒ３が、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員複素環であるか、または１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員ヘテロアリールである、
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；
Ｒ２が、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、
Ｒ３が、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、（ｄ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；
Ｒ２が、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、
Ｒ３が、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである、
請求項１から１２または４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イルおよび１−メチルピラゾール−５−イルから選択され；
Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択され；そして、
Ｒ３が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される、
請求項１から１２、４２または４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２が、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、
Ｒ３が、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員ヘテロアリールであって、１個のＮヘテロ原子を含有するヘテロアリールである、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、（ｄ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；
Ｒ２が、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、
Ｒ３が、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員ヘテロアリールであって、１個のＮヘテロ原子を含有するヘテロアリールである、
請求項１から１２または４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イルおよび１−メチルピラゾール−５−イルから選択され；
Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択され；そして、
Ｒ３が、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イルおよび４−フルオロインドール−２−イルから選択される、
請求項１から１２、４５または４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が、水素、Ｆおよびメチルから選択される、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５が、水素、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択される、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６が、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６が、水素およびメチルから選択される、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ７が、水素およびハロゲンから選択される、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ７が、水素およびＦから選択される、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５が水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であるか；
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ７が水素であるか；または
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素およびハロゲンから選択される、
請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
実施例１から３２３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
実施例１から３１０から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
請求項１から５６のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が実施例３１１から３２３ではないという条件を有する、化合物。
【請求項５８】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５９】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも一つの医薬的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項６０】
過剰増殖性疾患の処置において使用するための、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６１】
過剰増殖性疾患の処置のための医薬品の製造における、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
医薬品として使用するための、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
治療において使用するための、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
過剰増殖性疾患の処置において使用するための、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
細胞におけるＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１から５７に記載の化合物で処置する工程を包含する方法。
【請求項６６】
ＥＲＫプロテインキナーゼ活性の阻害を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に請求項１から５７に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
【請求項６７】
過剰増殖性障害の処置または過剰増殖性障害の重症度の改善を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に請求項１から５７に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
【請求項６８】
前記過剰増殖性障害が、腺腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞状癌、尿生殖路の癌、神経膠芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、ヘパトーマ、角化性棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ障害、黒色腫および非黒色腫皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭状癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌および未分化癌から成る群より選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記過剰増殖性疾患が、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記過剰増殖性疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫および骨髄性白血病から成る群より選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物が、過剰増殖性障害を処置または改善するために使用される少なくとも一つの他の化学療法剤と併用投与される、請求項６７から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７３】
炎症性疾患の処置に使用するための医薬品の製造における、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
炎症性疾患の処置用の、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
炎症性障害の処置または炎症性障害の重症度の改善を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に請求項１から５７に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
【請求項７６】
前記炎症性障害が、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患およびリウマチから選択される、請求項７２から７５のいずれか一項に記載の組成物、使用、化合物または方法。
【請求項７７】
式１０．１の化合物であって、
【化１６１】
2015508828.tif 000205
式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；ならびに
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、
化合物。
【請求項７８】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項７７または７８に記載の化合物。
【請求項８０】
式１．４：
【化１６２】
2015508828.tif 000206
を有する、請求項７７から７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項７７から８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
式１０．２の化合物であって、
【化１６３】
2015508828.tif 000207
式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
各Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である、
化合物。
【請求項８３】
式１０．３：
【化１６４】
2015508828.tif 000208
を有する、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項８２または８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項８２から８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
構造３．２：
【化１６５】
2015508828.tif 000209
を有する、請求項８２から８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
０から３個のＲｊ基で置換されている、請求項８２から８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
１または２個のＲｊ基で置換されている、請求項８２から８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル；
メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル；
メタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル；および
メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル
から選択される化合物。
【請求項９０】
メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピルである化合物。
【請求項９１】
式１０．６の化合物であって、
【化１６６】
2015508828.tif 000210
式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
各Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である、
化合物。
【請求項９２】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項９１または９２に記載の化合物。
【請求項９４】
構造１０．７：
【化１６７】
2015508828.tif 000211
を有する、請求項９１から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
構造８．１
【化１６８】
2015508828.tif 000212
を有する、請求項９１から９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
０から３個のＲｊ基で置換されている、請求項９４または９５に記載の化合物。
【請求項９７】
１または２個のＲｊ基で置換されている、請求項９４から９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンである化合物。
【請求項９９】
式１０．８の化合物であって、
【化１６９】
2015508828.tif 000213
式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、化合物。
【請求項１００】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項９９または１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
構造９．４：
【化１７０】
2015508828.tif 000214
を有する、請求項９９から１０１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
式１０．１の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）構造
【化１７１】
2015508828.tif 000215
を有する化合物を、構造
【化１７２】
2015508828.tif 000216
を有する化合物とカップリングさせて、構造
【化１７３】
2015508828.tif 000217
を有する化合物を調製する工程；および
（ｂ）構造
【化１７４】
2015508828.tif 000218
を有する化合物を加水分解して、式１０．１の化合物
【化１７５】
2015508828.tif 000219
を調製する工程
（これらの式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ１１は、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
を包含するプロセス。
【請求項１０４】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項１０３に記載のプロセス。
【請求項１０５】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項１０３または１０４に記載のプロセス。
【請求項１０６】
式１．４の化合物が調製される、請求項１０３から１０５のいずれか一項に記載のプロセスであって、
（ａ）式１．１の化合物
【化１７６】
2015508828.tif 000220
を式１．２の化合物
【化１７７】
2015508828.tif 000221
とカップリングさせて、式１．３の化合物
【化１７８】
2015508828.tif 000222
を調製する工程；および
（ｂ）前記式１．３の化合物を加水分解して、式１．４の化合物
【化１７９】
2015508828.tif 000223
を調製する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１０７】
前記工程（ａ）におけるカップリングが、鈴木反応によって行われる、請求項１０３から１０６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０８】
前記工程（ｂ）における加水分解が、酸性条件下で行われる、請求項１０３または１０７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０９】
前記工程（ｂ）における加水分解が、ＨＣｌ水溶液の添加により行われる、請求項１０３から１０８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１０】
式１０．２の化合物を調製するプロセスであって、
式１０．１の化合物
【化１８０】
2015508828.tif 000224
を、構造
【化１８１】
2015508828.tif 000225
を有する化合物と反応させて、式１０．２の化合物
【化１８２】
2015508828.tif 000226
を調製する工程
（これらの式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
各Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ｘは、０または１であり；ならびに
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓまたはＯＴｆである）
を包含するプロセス。
【請求項１１１】
式１０．３の化合物が調製される、請求項１１０に記載のプロセスであって、
式１０．１の化合物
【化１８３】
2015508828.tif 000227
を式３．１の化合物
【化１８４】
2015508828.tif 000228
と反応させて、式１０．３の化合物
【化１８５】
2015508828.tif 000229
を調製する工程を包含する、プロセス。
【請求項１１２】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項１１０または１１１に記載のプロセス。
【請求項１１３】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項１１０から１１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１４】
式３．２の化合物が調製される、請求項１１０から１１３のいずれか一項に記載のプロセスであって、
式１．４の化合物
【化１８６】
2015508828.tif 000230
を式３．１の化合物
【化１８７】
2015508828.tif 000231
と反応させて、式３．２の化合物
【化１８８】
2015508828.tif 000232
を調製する工程を包含する、プロセス。
【請求項１１５】
前記化合物が、０から３個のＲｊ基で置換されている、請求項１１０から１１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１６】
前記化合物が、１または２個のＲｊ基で置換されている、請求項１１０から１１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１７】
前記反応が、アルキル化である、請求項１１０から１１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１８】
前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１１０から１１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１９】
前記塩基が、ＫＨＭＤＳまたはＫＯｔ−Ｂｕである、請求項１１０から１１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２０】
前記反応が、溶媒中で行われる、請求項１１０から１１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２１】
前記溶媒が、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンである、請求項１１０から１２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２２】
前記反応が、触媒を含む、請求項１１０から１２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２３】
前記触媒が、テトラブチルアンモニウムヨージドである、請求項１１０から１２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２４】
式１０．２の化合物を調製するプロセスであって、
式１０．１の化合物
【化１８９】
2015508828.tif 000233
を、構造
【化１９０】
2015508828.tif 000234
を有する化合物と反応させて、式１０．２の化合物
【化１９１】
2015508828.tif 000235
を調製する工程
（式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
各Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である）
を包含するプロセス。
【請求項１２５】
式１０．３の化合物が調製される、請求項１２４に記載のプロセスであって、
式１０．１の化合物
【化１９２】
2015508828.tif 000236
を式４．１の化合物
【化１９３】
2015508828.tif 000237
と反応させて、式１０．３の化合物
【化１９４】
2015508828.tif 000238
を調製する工程を包含する、プロセス。
【請求項１２６】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項１２４または１２５に記載のプロセス。
【請求項１２７】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項１２４から１２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２８】
式３．２の化合物が調製される、請求項１２４から１２７のいずれか一項に記載のプロセスであって、
式１．４の化合物
【化１９５】
2015508828.tif 000239
を式４．１の化合物
【化１９６】
2015508828.tif 000240
と反応させて、式３．２の化合物
【化１９７】
2015508828.tif 000241
を調製する工程を包含する、プロセス。
【請求項１２９】
前記化合物が、０から３個のＲｊ基で置換されている、請求項１２４から１２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３０】
前記化合物が、１または２個のＲｊ基で置換されている、請求項１２４から１２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３１】
前記反応が、光延反応である、請求項１２４から１３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３２】
前記反応がＤＩＡＤおよびＰＰｈ３を含む、請求項１２４から１３１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３３】
前記反応が、溶媒中でのものである、請求項１２４から１３２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３４】
前記溶媒が、ＴＨＦである、請求項１２４から１３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３５】
式１０．６の化合物を調製するプロセスであって、
式１０．２の化合物
【化１９８】
2015508828.tif 000242
を酸化して、式１０．６の化合物
【化１９９】
2015508828.tif 000243
を調製する工程
（これらの式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
各Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である）
を包含するプロセス。
【請求項１３６】
式１０．７の化合物が調製される、請求項１３５に記載のプロセスであって、
式１０．３の化合物
【化２００】
2015508828.tif 000244
を酸化して、式１０．７の化合物
【化２０１】
2015508828.tif 000245
を調製する工程を包含する、プロセス。
【請求項１３７】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項１３５または１３６に記載のプロセス。
【請求項１３８】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項１３５から１３７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３９】
式８．１の化合物が調製される、請求項１３５から１３８のいずれか一項に記載のプロセスであって、
式３．２の化合物
【化２０２】
2015508828.tif 000246
を酸化して、式８．１の化合物
【化２０３】
2015508828.tif 000247
を調製する工程を包含する、プロセス。
【請求項１４０】
前記化合物が、０から３個のＲｊ基で置換されている、請求項１３５から１３９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４１】
前記化合物が、１または２個のＲｊ基で置換されている、請求項１３５から１４０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４２】
前記酸化が、ｍＣＰＢＡでのものである、請求項１３５から１４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４３】
前記酸化が、溶媒中でのものである、請求項１３５から１４２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４４】
前記溶媒が、ＤＣＭである、請求項１３５から１４３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４５】
式１０．８の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）構造
【化２０４】
2015508828.tif 000248
を有する化合物を、構造
【化２０５】
2015508828.tif 000249
を有する化合物とカップリングさせて、構造
【化２０６】
2015508828.tif 000250
を有する化合物を調製する工程；
（ｂ）構造
【化２０７】
2015508828.tif 000251
を有する化合物をＮＨ２Ｒ１と反応させて、構造
【化２０８】
2015508828.tif 000252
を有する化合物を調製する工程；および
（ｃ）構造
【化２０９】
2015508828.tif 000253
を有する化合物を加水分解して、式１０．８の化合物
【化２１０】
2015508828.tif 000254
を調製する工程
（これらの式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）
を包含するプロセス。
【請求項１４６】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項１４５に記載のプロセス。
【請求項１４７】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項１４５または１４６に記載のプロセス。
【請求項１４８】
式９．４の化合物が調製される、請求項１４５から１４７のいずれか一項に記載のプロセスであって、
（ａ）式９．１の化合物
【化２１１】
2015508828.tif 000255
を式１．２の化合物
【化２１２】
2015508828.tif 000256
とカップリングさせて、式９．２の化合物
【化２１３】
2015508828.tif 000257
を調製する工程；
（ｂ）前記式９．２の化合物をＮＨ２Ｒ１と反応させて、式９．３の化合物
【化２１４】
2015508828.tif 000258
を調製する工程；および
（ｃ）前記式９．３の化合物を加水分解して、式９．４の化合物
【化２１５】
2015508828.tif 000259
を調製する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１４９】
前記工程（ａ）におけるカップリングが、鈴木カップリングである、請求項１４５から１４８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５０】
工程（ａ）における前記カップリングが、Ｐｄ触媒を含む、請求項１４５から１４９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５１】
前記工程（ａ）におけるＰｄ触媒が、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）である、請求項１４５から１５０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５２】
前記工程（ａ）におけるカップリングが、塩基の存在下で行われる、請求項１４５から１５１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５３】
前記工程（ａ）における塩基が、Ｎａ２ＣＯ３である、請求項１４５から１５２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５４】
前記工程（ｂ）における反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１４５から１５３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５５】
前記工程（ｂ）における塩基が、ヒューニッヒ塩基である、請求項１４５から１５４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５６】
前記工程（ｂ）における反応が、溶媒中で行われる、請求項１４５から１５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５７】
前記工程（ｂ）における溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは２−ブタノールである、請求項１４５から１５６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５８】
前記工程（ｂ）における反応が、熱を用いて行われる、請求項１４５から１５７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５９】
前記工程（ｃ）における加水分解が、酸水溶液を用いて行われる、請求項１４５から１５８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６０】
前記工程（ｃ）における酸が、ＨＣｌである、請求項１４５から１５９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６１】
前記工程（ｃ）における加水分解が、塩基を用いて行われる、請求項１４５から１５８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６２】
前記工程（ｃ）における塩基が、ＮａＯＨである、請求項１４５から１５８または１６１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６３】
式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、
式１０．６の化合物
【化２１６】
2015508828.tif 000260
をＮＨ２Ｒ１と反応させて、式Ｉの化合物
【化２１７】
2015508828.tif 000261
を調製する工程
（これらの式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である）
を包含するプロセス。
【請求項１６４】
前記反応が、溶媒中で行われる、請求項１６３に記載のプロセス。
【請求項１６５】
前記溶媒が、ｓｅｃ−ＢｕＯＨである、請求項１６３または１６４に記載のプロセス。
【請求項１６６】
式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、
式１０．６の化合物
【化２１８】
2015508828.tif 000262
をＮＨ２Ｒ１と反応させて、式Ｉの化合物
【化２１９】
2015508828.tif 000263
を調製する工程
（これらの式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である）
を包含するプロセス。
【請求項１６７】
前記反応が、溶媒中で行われる、請求項１６６に記載のプロセス。
【請求項１６８】
前記溶媒が、ｓｅｃ−ＢｕＯＨである、請求項１６６または１６７に記載のプロセス。
【請求項１６９】
式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、
式１０．８の化合物
【化２２０】
2015508828.tif 000264
を、構造
【化２２１】
2015508828.tif 000265
を有する化合物と反応させて、式Ｉの化合物
【化２２２】
2015508828.tif 000266
を調製する工程
（これらの式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ｘは、０または１であり；ならびに
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓまたはＯＴｆである）
を包含するプロセス。
【請求項１７０】
前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１６９に記載のプロセス。
【請求項１７１】
前記塩基が、ＫＨＭＤＳまたはＫＯｔ−Ｂｕである、請求項１６９または１７０に記載のプロセス。
【請求項１７２】
前記反応が、溶媒中で行われる、請求項１６９から１７１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７３】
前記溶媒が、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンである、請求項１６９から１７２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７４】
前記反応が、触媒を用いて行われる、請求項１６９から１７３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７５】
前記触媒が、テトラブチルアンモニウムヨージドである、請求項１６９から１７４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７６】
式ＸＩ：
【化２２３】
2015508828.tif 000267
（式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒｐｄは、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である）
から選択される化合物。
【請求項１７７】
リン酸二水素（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル；および
リン酸二水素（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）メチル
から選択される、請求項１７６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
【０００２】
本発明は、セリン／トレオニンキナーゼを阻害する化合物であって、癌性組織において一般に過活性であるかまたは過発現するシグナル伝達経路を阻害することにより過剰増殖性疾患および新生物疾患の処置に有用である化合物に関する。本化合物は、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）の選択的阻害剤である。本発明は、さらに、本発明の化合物での癌または過剰増殖性疾患の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
最新技術の説明
【０００４】
腫瘍の成長、進行および転移に関与するプロセスは、癌細胞において活性化されるシグナル伝達経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、リガンド結合細胞表面受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ：「ＲＴＫ’ｓ」）、例えば、ＥｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦおよびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼからの細胞外シグナルを中継することにより、哺乳動物細胞成長の調節に中心的な役割を果たす。ＲＴＫの活性化は、Ｒａｓの活性化で始まる一連のリン酸化事象を誘導する。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ（セリン−トレオニンキナーゼ）の動員および活性化につながる。活性化されたＲａｆは、次に、ＭＥＫ１／２をリン酸化および活性化し、そのＭＥＫ１／２が、次に、ＥＲＫ１／２をリン酸化および活性化する。活性化されると、ＥＲＫ１／２は、細胞骨格変化および転写活性化をはじめとする多数の細胞事象に関与する幾つかの下流の標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖に最も重要なものの１つであり、またＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は多くの腫瘍において活性化されることが多いと考えられている。ＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子は、結腸直腸腫瘍、黒色腫、乳房腫瘍および膵臓腫瘍をはじめとする幾つかの癌では、変異を起こされる。多くのヒト腫瘍において、高いＲａｓ活性は、ＥＲＫ活性の上昇を伴う。加えて、ＢＲＡＦ（Ｒａｆファミリーのセリン−トレオニンキナーゼ）の変異は、キナーゼ活性の増加を随伴する。ＢＲＡＦの変異は、黒色腫（６０％）、甲状腺癌（４０％より高率）および結腸直腸癌において同定されている。これらの観察は、ＥＲＫ１／２シグナル伝達経路が、広範囲のヒト腫瘍における抗癌治療に対する魅力的な経路であることを示す（Ｋｏｈｎｏ，Ｍ．およびＪ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＲＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ：  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ」、Ｐｒｏｇ．Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．第５巻（２００３）：２１９−２２４頁）。
【０００５】
ＥＲＫ経路は、疼痛および炎症の処置の有望な治療標的としても特記されている（Ｍａ，ＷｅｉｙａおよびＲｅｍｉ  Ｑｕｉｒｉｏｎ、「Ｔｈｅ  ＥＲＫ／ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ，ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．９（４）（２００５）：６９９−７１３頁；ならびにＳｏｍｍｅｒ，ＣｌａｕｄｉａおよびＦｒａｎｋ  Ｂｉｒｋｌｅｉｎ、「Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ」、Ｆ１０００  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ．３：１９（２０１１））。
したがって、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２活性）の小分子阻害剤は、例えば、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌などの広範囲の癌の処置はもちろん、疼痛および炎症、例えば、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患およびリウマチの処置にも有用であるだろう。このような寄与を本明細書において提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｏｈｎｏ，Ｍ．およびＪ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＲＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ：  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ」、Ｐｒｏｇ．Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．第５巻（２００３）：２１９−２２４頁
【非特許文献２】Ｍａ，ＷｅｉｙａおよびＲｅｍｉ  Ｑｕｉｒｉｏｎ、「Ｔｈｅ  ＥＲＫ／ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ，ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．９（４）（２００５）：６９９−７１３頁
【非特許文献３】Ｓｏｍｍｅｒ，ＣｌａｕｄｉａおよびＦｒａｎｋ  Ｂｉｒｋｌｅｉｎ、「Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ」、Ｆ１０００  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ．３：１９（２０１１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
癌および過剰増殖性状態に対して使用することができる新たな新規治療剤が必要とされ続けている。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、多くの癌性組織において過発現し、そして／または過活性であることが多い重要なシグナル伝達経路である。新たな医薬化合物の設計および開発が必要不可欠である。
【０００８】
より具体的には、１つの態様は、式Ｉの化合物
【化１】
2015508828.tif 000003
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）
またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩を提供する。
【０００９】
もう１つの態様は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの化合物、またはこれらの立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００１０】
もう１つの態様は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸによる化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に投与することによる、過剰増殖性障害の処置方法を提供する。上記化合物を単独で投与することができ、または少なくとも一つの他の抗過剰増殖もしくは化学療法化合物と併用投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）することができる。
【００１１】
もう１つの態様は、細胞におけるＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、ＥＲＫキナーゼ活性の減弱または除去に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸによる化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩で上記細胞を処置する工程を包含する方法を提供する。
【００１２】
もう１つの態様は、ＥＲＫによりモジュレートされる疾患または障害を処置または予防する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を投与する工程を包含する方法を提供する。かかる疾患および障害の例としては、癌などの過剰増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
もう１つの態様は、癌を処置または予防する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を単独で、または抗癌特性を有する一つもしくは複数のさらなる化合物と併用で投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１４】
もう１つの態様は、哺乳動物において過剰増殖性疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を上記哺乳動物に投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１５】
もう１つの態様は、過剰増殖性疾患の処置のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００１６】
もう１つの態様は、例えば、過剰増殖性疾患の処置において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００１７】
もう１つの態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
もう１つの態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物を調製するための中間体を提供する。上記式の特定の化合物を、上記式の他の化合物のための中間体として使用してもよい。
【００１９】
もう１つの態様は、本明細書に記載する化合物の調製プロセス、分離方法および精製方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
ここで、特定の実施形態について詳細に言及することにし、それらの例を付随する構造および式で例示する。列挙する実施形態を説明するが、それらが、実施形態に本発明を限定することを意図したものではないことは、理解される。それどころか、本発明は、すべての代替形態、変更形態および等価物を包含することを意図したものであり、すべての代替形態、変更形態および等価物が、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。本発明の実施の際に使用され得る、本明細書に記載する方法および材料と同様のまたは等価の多くの方法および材料を、当業者は認識する。本発明は、いかなる点においても、記載する方法および材料に限定されない。以下のものに限定されないが、定義する用語、用語の語法、記載する技法またはこれらに類するものを含めて、援用する文献および同様の資料の一つもしくは複数が本願と万一異なるかまたは矛盾する場合には、本願が優先される。
【００２１】
定義
【００２２】
本明細書において用いる場合の「ａ」または「ａｎ」実体という句は、その実体の一つもしくは複数を指す。例えば、化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、一つもしくは複数の化合物または少なくとも一つの化合物を指す。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「一つもしくは複数」および「少なくとも一つ」を本明細書では交換可能に用いることができる。
【００２３】
「本明細書中で定義するとおりの」という句は、発明の詳細な説明または最も広い請求項において提供されるような、各群についての最も広い定義を指す。下で提供されるすべての他の実施形態において、各実施形態中に存在することが可能であり、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の詳細な説明において提供される最も広い定義を保有する。
【００２４】
移行句においてであろうと、特許請求の範囲の本文においてであろうと、本明細書において用いる場合、用語「含む（包含する）（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「含む（包含する）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非限定的意味を有すると解釈すべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」または「少なくとも含む」という句と同義に解釈すべきである。プロセスについての文脈で用いるとき、用語「包含する（含む）（分詞形）」は、そのプロセスが、列挙されている工程を少なくとも含むが、追加の工程も含むことがあることを意味する。化合物または組成物の文脈で用いるとき、用語「含む（包含する）（分詞形）」は、その化合物または組成物が列挙されている特徴または成分を少なくとも含むが、追加の特徴または成分も含むことがあることを意味する。加えて、本明細書においておよび後続の特許請求の範囲において用いるときの「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、述べられている特徴、整数、成分または工程の存在を明記することを意図したものであるが、一つもしくは複数の他の特徴、整数、成分、工程、またはそれらの群の存在または追加を除外しない。
【００２５】
用語「独立して」は、ある変数が、同じ化合物中のその同じまたは異なる定義を有する変数の存在または不在に関係なく、１事例ごとに適用されることを示すために本明細書では用いる。したがって、Ｒ”が、２回現れ、「独立して炭素または窒素」と定義されている化合物では、両方のＲ”が炭素である場合があるか、両方のＲ”が窒素である場合があるか、または一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素である場合がある。
【００２６】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明において用いるかまたは請求項に記載する化合物を図示および説明する任意の部分または式中に１より多くの回数出現するとき、各存在に対するその定義は、あらゆる他の存在におけるその定義から独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる化合物が結果として安定した化合物になる場合にのみ許される。
【００２７】
本明細書において用いる場合の用語「任意選択の」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が、発生することもあるが、発生する必要はないこと、およびその記載が、その事象または状況が発生する事例と、発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、その場合により置換されている部分に水素が組み入れられていても、置換基が組み入れられていてもよいことを意味する。
【００２８】
用語「約」は、おおよそ、ほぼ、概算で、およそを意味するために本明細書では用いられる。用語「約」を数値範囲と共に用いるとき、それは、示されている数値より上および下に境界を広げることによりその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、述べられている値より上および下に２０％の変化で数値を修飾するために本明細書では用いられる。
【００２９】
本明細書において用いる場合、変数の数値範囲の詳述は、本発明をその範囲内の値のいずれかに等しい変数で実施できることを伝えることが意図されている。したがって、本質的に不連続である変数について、該変数は、数値範囲の任意の整数値（その範囲の終点を含む）に等しくてもよい。同様に、本質的に連続である変数については、その変数が、数値範囲の任意の実数値（その範囲の終点を含む）に等しくてもよい。一例として、０と２の間の値を有すると記載される変数は、本質的に不連続である変数については０、１または２であり得、そして、本質的に連続である変数については０．０、０．１、０．０１、０．００１または他の任意の実数であり得る。
【００３０】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２種もしくは２種超の相互変換可能な化学種として存在することができる。プロトン移動（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体は、二原子間の、共有結合している水素原子の移動の結果として生ずる。互変異性体は、一般に、平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとする試みは、通常、化学的および物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生じさせる。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒドおよびケトン、例えばアセトアルデヒドでは、ケト型が優位を占める。その一方で、フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトン移動互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−  ←→  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  ←→  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  ←→  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。最後の２つは、ヘテロアリール環および複素環式環において特に一般的であり、本発明は、上記化合物のすべての互変異性体を含む
【００３１】
式Ｉの化合物の一部は、一つもしくは複数のキラル中心を含有することがあり、したがって、２種もしくは２種超の立体異性体型で存在することがあることは、当業者には理解される。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体、および一方のエナンチオマーで富化された混合物はもちろん、２つのキラル中心があるときにはジアステレオマー、および特定のジアステレオマーで部分的に富化された混合物も、本発明の範囲内である。本発明は、式Ｉの化合物の個々の立体異性体（例えば、エナンチオマー）、ラセミ混合物または部分的に分割された混合物のすべておよび、適宜、それらの個々の互変異性体型を含む。
【００３２】
式Ｉの化合物は、塩基性中心を含有することがあり、非毒性塩を形成する酸から適する酸付加塩が形成される。無機酸の塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩およびリン酸水素塩が挙げられる。有機酸の塩の例としては、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カンシル酸塩、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。適する塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６巻、第１号（１９７７）：１−１９、およびＰａｕｌｅｋｕｈｎ，Ｇ．Ｓｔｅｆｆｅｎら、「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  Ｄａｔａｂａｓｅ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第５０巻、第２６号（２００７）：６６６５−６６７２を参照されたい。
【００３３】
本明細書において用いる専門および科学用語は、別段の定義がない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味を有する。本明細書の中で当業者に公知の様々な方法論および材料に言及する。薬理学の一般原理を示す標準参考図書としては、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊｏｅｌ  Ｇｒｉｆｆｉｔｈら、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、２００１が挙げられる。これらの化合物の調製において使用される出発原料および試薬は、一般に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）などの商品供給業者から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により参考文献に示されている手順に従って調製される。後続の説明および実施例において言及する材料、試薬およびこれらに類するものは、別段の断り書きがない限り、市販元から得ることができる。一般合成手順は、専門書、例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１−２３巻、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  １９６７−２００６版（ｔｈｅ  Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイト経由でも入手可能）；ＬａＲｏｃｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９；Ｂ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１−９巻、Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ  １９９１；Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ  １９８４；Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ  １９９６；ならびにＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．編、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１−４０巻、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９１に記載されており、これらは当業者によく知られている。
【００３４】
用語「アルキル」は、炭素原子の直鎖または分枝鎖基を含む。一部のアルキル部分を例えばメチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）と略記し、さらに、化合物の特定の異性体を示すために略語、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）およびこれらに類するものを用いる。これらの略語をときには元素の省略形および化学構造と併用し、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）である。特定の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−１０アルキルである。特定の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−６アルキルである。
【００３５】
本願の全体を通して用いるさらなる略語としては、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）、アセテート（「Ａｃ」）およびメシレート（「Ｍｓ」）を挙げることができる。
【００３６】
用語「アルケニル」および「アルキニル」もまた、炭素原子の直鎖または分枝鎖基を含む。
【００３７】
用語「複素環」および「複素環式」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４から７員飽和または部分不飽和環を含む。特定の事例では、これらの用語は、５から６員環のみを含む「５から６員複素環式」など、具体的にさらに限定されることがある。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５から６員芳香環を含む。特定の事例において、これらの用語は、１また２個の窒素ヘテロ原子を含有する５から６員ヘテロアリールなど、具体的にさらに限定されることがある。当業者には周知であるように、ヘテロアリール環は、それらの全炭素対応物より低い芳香族特性を有する。したがって、本発明のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有することだけを必要とする。
【００３９】
（明確な頂点で接続されているものとは対照的に）環構造の中へと描かれている結合は、その結合が適する環原子のいずれに連結されていてもよいことを示す。
【００４０】
用語「処置する」または「処置」は、治療法的手段、予防法的手段、一時的緩和または予防手段を指す。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であるにせよ、検出不能であるにせよ、症状の緩和、疾患の程度の減少、安定した（すなわち、悪化しない）病状、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または一時的緩和、および（部分的であるにせよ、完全であるにせよ）寛解が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けない場合に期待される生存と比較して、生存を延長することを意味する場合もある。処置を必要とする者は、既にその状態または障害を有する者はもちろん、その状態もしくは障害に罹患しやすい者またはその状態もしくは障害を予防すべき者も含む。
【００４１】
「治療有効量」または「有効量」という句は、かかる処置を必要とする哺乳動物に投与したとき、本明細書に記載する（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の処置もしくは予防、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の一つもしくは複数の症状の減弱、改善もしくは除去、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の一つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延に十分な、本明細書に記載する化合物の量を意味する。かかる量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする哺乳動物の固有性（例えば、体重）などの因子によって様々であるが、それにもかかわらず当業者はそれをごく普通に決めることができる。
【００４２】
用語「癌」および「癌（性）の」は、異常なまたは無秩序な細胞成長を典型的に特徴とする、哺乳動物における生理的状態を指すかまたは記述する。「腫瘍」は、一つもしくは複数の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽種、肉腫および白血病またはリンパ性悪性病変が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより詳細な例としては、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺腫および肺扁平上皮癌腫をはじめとする、肺癌；腹膜癌；肝細胞癌；胃腸癌をはじめとする、胃の癌または胃癌；膵臓癌；神経膠芽腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌；膀胱癌；ヘパトーマ；乳癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜または子宮癌腫；唾液腺癌腫；腎臓癌または腎癌；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌、肝癌腫；肛門癌腫；陰茎癌腫；黒色腫をはじめとする皮膚癌；ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００４３】
「化学療法剤」は、癌の処置に有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）をはじめとする、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅｓ）およびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビゼルシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉおよびカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）；ダイネマイシンＡをはじめとするダイネマイシン；ビス���スホネート、例えば、クロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｎｅｒ）、例えば、フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デホファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラクリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミ���ラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホール不含）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、イリノイ州ショームバーグ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；ならびに上記のもののいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００４４】
次のものも「化学療法剤」の定義に含まれる。（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ＳＥＲＭ）（これは、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩（ｔｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ））を含む）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルバミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−アルファ、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓなどの異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに（ｘ）上記のもののいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸および誘導体。
【００４５】
「医薬的に許容され得る」という句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される哺乳動物と、化学的におよび／または毒物学的に適合性であることを示す。
【００４６】
本明細書において用いる場合の「医薬的に許容され得る塩」という句は、本明細書に記載する化合物の医薬的に許容され得る有機または無機塩を指す。
【００４７】
本明細書に記載する化合物は、必ずしも医薬的に許容され得る塩ではないかかる化合物の他の塩であって、本明細書に記載する化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または本明細書に記載する化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る塩も含む。
【００４８】
用語「哺乳動物」は、本明細書に記載する疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、および霊長類（ヒトを含む）を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本願において用いる場合の用語「プロドラッグ」は、式Ｉの化合物の前駆体または誘導体形態であって、その親化合物または薬物と比較して活性が低いかもしくは不活性であり、かつ、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されてより活性の高い親形態になることが可能である、式Ｉの化合物の前駆体または誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，ＤＥ．、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．第１４巻、第２号（１９８６）：３７５−３８２頁；ならびにＳｔｅｌｌａ，Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  Ｊ．およびＫｅｎｎｅｔｈ  Ｊ．Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｉｎ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｒｏｎａｌｄ  Ｔ．、Ａｒｎｏｌｄ  Ｊ．ＲｅｐｔａおよびＶａｌｅｎｔｉｎｏ  Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ編、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５、２４７−２６７頁を参照されたい。本発明のプロドラッグには、より活性の高い細胞傷害性遊離薬物に変換され得る、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
ＥＲＫ阻害剤
【００５１】
ＥＲＫによってモジュレート（ｍｏｄｕｌａｔｅ）される疾患、状態および／または障害の処置に潜在的に有用である化合物およびそれらの医薬製剤を、本明細書において提供する。
【００５２】
一つの実施形態は、式Ｉの化合物
【化２】
2015508828.tif 000004
（式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；ならびに
ｘは、０または１である）
またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００５３】
もう一つの実施形態では、式Ｉの化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい。
【００５６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩによって表される立体化学的配向を有するものであるか、
【化３】
2015508828.tif 000005
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）
またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を有する。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＩによって表される立体化学的配向を有するものであるか、
【化４】
2015508828.tif 000006
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）
またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を有する。
【００５８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶによって表される立体化学的配向を有するものであるか、
【化５】
2015508828.tif 000007
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）
またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を有する。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｖによって表される立体化学的配向を有するものであるか、
【化６】
2015508828.tif 000008
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）
またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を有する。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＶＩを有するものであるか、
【化７】
2015508828.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書において定義するとおりである）
またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を有する。
【００６１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＶＩＩを有するものであるか、
【化８】
2015508828.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、本明細書において定義するとおりである）
またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を有する。
【００６２】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩを有するものであるか、
【化９】
2015508828.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、本明細書において定義するとおりである）
またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を有する。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＸを有するものであるか、
【化１０】
2015508828.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書において定義するとおりである）
またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を有する。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｘを有するものであるか、
【化１１】
2015508828.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書において定義するとおりである）
またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を有する。
【００６５】
特定の実施形態において、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリール、（ｃ）１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環、および（ｄ）１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である。
【００６６】
特定の実施形態において、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリール、（ｃ）１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員複素環、および（ｄ）１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、上記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環から選択される。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１から６個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、上記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲンおよびＯＲａから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているフェニル、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、および（ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されている７から１０員二環式複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環から選択される。
【００６９】
特定の実施形態において、各Ｒａは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、各Ｒａは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、各Ｒａは、水素およびメチルから独立して選択される。
【００７０】
特定の実施形態において、ＲｂおよびＲｃは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、ＲｂおよびＲｃは各々、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、ＲｂおよびＲｃは各々、水素およびメチルから独立して選択される。
【００７１】
特定の実施形態において、各Ｒｄは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、各Ｒｄは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒｄは、水素およびメチルから選択される。
【００７２】
特定の実施形態において、各Ｒｅは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、各Ｒｅは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、各Ｒｅは、メチルおよびエチルから独立して選択される。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール（ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリネート、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルおよび２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール（ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリネート、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルおよび２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、上記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環から選択される。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１から６個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、上記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲンおよびＯＲａから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているフェニル、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、および（ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されている７から１０員二環式複素環から選択される。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール（ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イルおよび１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリネート、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルおよび２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール（ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イルおよび１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリネート、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルおよび２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イルおよび１−メチルピラゾール−５−イルから選択される。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１から６個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、上記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、上記複素環が１個のＯヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、シクロプロピルおよびオキセタニルから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イルおよび１−アミノプロパン−２−イルから選択される。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲａから独立して選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンおよびＯＲａから独立して選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチルおよび３−ヒドロキシシクロブチルから選択される。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＲａから独立して選択される１または２個の基で場合により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１または２個の基で場合により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、２−クロロ−４−フルオロフェニルおよび４−フルオロ−２−メチルフェニルから選択される。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イルおよび６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルから選択される。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イルおよび２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イルから選択される。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、１個のオキソ基で場合により置換されている３から７員部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員部分不飽和複素環であって、１個のＮヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、１個のオキソ基で場合により置換されている３から７員部分不飽和複素環であって、１個のＮヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルである。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチルおよびＣＦ３から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、１または２個のＮヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール（ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリネート、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イルおよび１−メチルテトラゾール−５−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール（ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリネート、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イルおよび１−メチルテトラゾール−５−イルから選択される。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール（ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリネート、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イルおよびピリダジン−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール（ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリネート、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イルおよびピリダジン−４−イルから選択される。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されている７から１０員二環式複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されている７から１０員二環式複素環であって、ＯおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されている７から１０員二環式複素環であって、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルおよび２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から選択される。特定の実施形態において、Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソおよびＮＨ２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から選択される。特定の実施形態において、Ｒｆは、水素、メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒｆは、水素またはメチルである。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒｇは、メチルである。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、メチレン、フェニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、および１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、メチレン、フェニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、および１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）フェニル、（ｇ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）フェニル、（ｇ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）フェニル、（ｇ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、メチレン、フェニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）フェニル、（ｇ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、メチレン、フェニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）フェニル、（ｇ）１個のＮヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）フェニル、（ｇ）１個のＮヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｆ）フェニル、（ｇ）１個のＮヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、フェニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｆ）フェニル、（ｇ）１個のＮヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｇ）１個のＮヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３およびＣＨ２ＮＨ２から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３およびＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＲｆおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよびＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、１個もしくは複数のＯＲｆ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチレンである。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニルである。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＲｆおよびＲｇから選択される１または２個の基で場合により置換されている５から６員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５から６員複素環である。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５から６員複素環である。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個のＮヘテロ原子を含有する５から６員複素環である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イルから選択される。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＲｆおよびＲｇから選択される１または２個の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＲｆおよびＲｇから選択される１または２個の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１から３個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）１から３個のＲｊ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリール、（ｃ）１から３個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環、および（ｄ）１から３個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールから選択される。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１または２個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）１または２個のＲｊ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリール、（ｃ）１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環、および（ｄ）１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールから選択される。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１または２個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）１または２個のＲｊ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、（ｃ）１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｄ）１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される。
【０１１６】
特定の実施形態において、各Ｒｊは、ハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮおよびシクロプロピルから独立して選択される。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、５−クロロピリジン−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、インドリン−６−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、４−フルオロインドール−６−イル、５−フルオロインドール−６−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（３−クロロフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（３−メチルフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（４−シアノフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（３，４−ジクロロフェニル）メチル、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチルおよび１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロキシエチルから選択される。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、５−クロロピリジン−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、インドリン−６−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（３−クロロフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（３−メチルフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（４−シアノフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（３，４−ジクロロフェニル）メチル、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチルおよび１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロキシエチルから選択される。
【０１１９】
特定の実施形態において、ｘは、０である。特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、５−クロロピリジン−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、インドリン−６−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、４−フルオロインドール−６−イル、５−フルオロインドール−６−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサゾール−２−イルおよびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルから選択される。
【０１２０】
特定の実施形態において、ｘは、０である。特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、５−クロロピリジン−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、インドリン−６−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサゾール−２−イルおよびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルから選択される。
【０１２１】
特定の実施形態において、ｘは、１である。特定の実施形態において、ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒｈは、水素およびＯＨから選択され、およびＲｉは、水素およびＣＨ２ＯＨから選択される。特定の実施形態において、ＲｈはＯＨであり、かつＲｉはＣＨ２ＯＨであるか、またはＲｈおよびＲｉは水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（３−クロロフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（３−メチルフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（４−シアノフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（３，４−ジクロロフェニル）メチル、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチルおよび１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロキシエチルから選択される。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１から３個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）である。特定の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１または２個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）である。特定の実施形態において、ｘは、０である。特定の実施形態において、Ｒ３は、１から３個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、および４−フルオロ−３−メトキシフェニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３は、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３は、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１から３個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）である。特定の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１または２個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）である。特定の実施形態において、ｘは、０である。特定の実施形態において、Ｒ３は、１から３個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−シアノフェニルおよび４−クロロ−３−メトキシフェニルから選択される。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１から３個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）である。特定の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１または２個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）である。特定の実施形態において、ｘは、１である。特定の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲｈＲｉ）−フェニル（この式中のフェニルは、１から３個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）である。特定の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＲｈＲｉ）−フェニル（この式中のフェニルは、１または２個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）である。特定の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＨ２）−フェニル（この式中のフェニルは、１から３個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）である。特定の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＨ２）−フェニル（この式中のフェニルは、１または２個のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）である。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、１から３個のＲｊ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、１または２個のＮヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、５−クロロピリジン−３−イルおよび１，３−ジメチルピラゾール−５−イルから選択される。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、１から４個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環であって、１個のＮヘテロ原子を含有する複素環である。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する９から１０員二環式複素環である。特定の実施形態において、Ｒ３は、１個のＮヘテロ原子を含有する９から１０員二環式複素環である。特定の実施形態において、ｘは、０である。特定の実施形態において、Ｒ３は、インドリン−６−イルである。
【０１２７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、１から４個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、ｘは、０である。特定の実施形態において、Ｒ３は、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、４−フルオロインドール−６−イル、５−フルオロインドール−６−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサゾール−２−イルおよびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３は、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、４−フルオロインドール−６−イルおよび５−フルオロインドール−６−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３は、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、４−フルオロインドール−６−イルおよび５−フルオロインドール−６−イルから選択される。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ｒ３は、１から４個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。特定の実施形態において、ｘは、０である。特定の実施形態において、Ｒ３は、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサゾール−２−イルおよびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３は、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イルおよび４−フルオロインドール−２−イルから選択される。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、ｘは、１である。
【０１３０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素であるか、ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｘは、０であり；Ｒ３は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環であるか、あるいは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素であるか、ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｘは、０であり；Ｒ３は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環であるか、あるいは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素であるか、ＯＲｆおよびオキソから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｘは、０であり；Ｒ３は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環であるか、あるいは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｘは、０であり；Ｒ３は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環であるか、あるいは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｘは、０であり；Ｒ３は、１から４個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環であるか、あるいは、１から４個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素またはメチルであり；ｘは、０であり；Ｒ３は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環であるか、あるいは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素またはメチルであり；ｘは、０であり；Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式複素環であるか、あるいは、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールである。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである。
【０１３３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである。
【０１３６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イルおよび１−メチルピラゾール−５−イルから選択され；Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択され；そして、Ｒ３は、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１から４個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。
【０１３９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１から４個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１から４個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。
【０１４１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、１個のＮヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、１個のＮヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ｄ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、（ｂ）ＯＲｆおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、Ｒ３は、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員二環式ヘテロアリールであって、１個のＮヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。
【０１４４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イルおよび１−メチルピラゾール−５−イルから選択され；Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択され；そして、Ｒ３は、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イルおよび４−フルオロインドール−２−イルから選択される。
【０１４５】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｆおよびメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素およびＦから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｆおよびメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｆおよびメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５は、水素およびＦから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５は、水素およびメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｆである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチルである。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６は、水素およびメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【０１４８】
特定の実施形態において、Ｒ７は、水素およびハロゲンから選択される。特定の実施形態において、Ｒ７は、水素およびＦから選択される。特定の実施形態において、Ｒ７は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｆである。
【０１４９】
特定の実施形態において、
Ｒ５は水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であるか；または
Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ７は水素であるか；または
Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素およびハロゲンから選択される。
【０１５０】
特定の実施形態では、実施例１から３２３の化合物を提供する。特定の実施形態では、実施例１から３１０の化合物を提供する。
【０１５１】
特定の実施形態では、実施例１から２８８および３１１から３２３の化合物を提供する。特定の実施形態では、実施例１から２８８の化合物を提供する。
【０１５２】
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物を提供する。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物を提供するが、但し、上記化合物は、実施例３１１から３２３ではない。
【０１５３】
本明細書に記載する特定の化合物が不斉中心またはキラル中心を含有することがあり、したがって、異なる立体異性体形態で存在することがあることは、理解される。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体ならびにこれらの混合物、例えばラセミ混合物を含む（しかしこれらに限定されない）、本明細書に記載する化合物のすべての立体異性体形態が本化合物の一部を構成することが意図されている。
【０１５４】
本明細書に示す構造に関して、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合には、すべての立体異性体が企図され、本明細書に記載する化合物として含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す塗りつぶしの楔形または断続線によって指定されている場合には、その立体異性体は、そのように指定され、定義される。
【０１５５】
式Ｉの特定の化合物が式Ｉのさらなる化合物の中間体として使用されることがあることも理解される。
【０１５６】
さらに、本明細書に記載する化合物が、非溶媒和形態はもちろん、医薬的に許容され得る溶媒、例えば水、エタノールおよびこれらに類するものとの溶媒和された形態でも存在することがあること、ならびに上記化合物が溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図されていることは、理解される。
【０１５７】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、実施例Ａに記載のアッセイにおいて（このアッセイにおいて、より活性の高い形態に変換され得るプロドラッグもあるが）式Ｉの化合物ほど活性ではない。しかし、上記プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、より活性の高い代謝産物、すなわち式Ｉの化合物に変換されることが可能である。実施例２９０、２９３、αおよびβは、式Ｉのプロドラッグの例である。式Ｉの化合物のプロドラッグとしては、式ＸＩ
【化１２】
2015508828.tif 000014
を有する化合物が挙げられる（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりであり、Ｒｐｄは、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２またはＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である）。
【０１５８】
化合物の合成
【０１５９】
本明細書に記載する化合物は、化学技術分野において周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路により、特に本明細書に掲載する説明にかんがみて、合成することができる。出発原料は、一般に、市販元、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（マサチューセッツ州ワードヒル）もしくはＴＣＩ（オレゴン州ポートランド）から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えばＬｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１−２３巻、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  １９６７−２００６版（ｔｈｅ  Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイト経由でも入手可能）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編、Ｂｅｒｌｉｎ（増補編を含む）（ｔｈｅ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベース経由でも入手可能）に全般的に記載されている方法によって調製される）。
【０１６０】
例示を目的として、スキーム１〜１０は、本明細書に記載する化合物および重要な中間体の一般調製方法を示す。個々の反応段階のより詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照されたい。他の合成経路を用いてこれらの化合物を合成できることを、当業者は理解する。特定の出発原料および試薬をスキームの中に描き、以下で論ずるが、様々な誘導体および／または反応条件を生じさせるために他の出発原料および試薬を容易に代用することができる。加えて、以下で説明する方法によって調製される化合物の多くを、当業者に周知の従来の化学を用いて、本開示にかんがみて、さらに修飾することができる。
【化１３】
2015508828.tif 000015
【０１６１】
スキーム１は、化合物１．４（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義するとおりである）の一般合成スキームを示す。４−ハロピリミジン１．１（式中、Ｒ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのＰｄ触媒を用いて４−ピリジンボロン酸１．２とカップリングさせて、中間体１．３を得ることができる。化合物１．３の加水分解をＨＣｌ水溶液などの酸性条件下で遂行して、ピリドン１．４を得ることができる。
【化１４】
2015508828.tif 000016
【０１６２】
スキーム２は、化合物１．４（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義するとおりである）の代替調製スキームを示す。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＣｕ（Ｉ）Ｉなどの触媒の存在下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（「ＮＭＰ」）などの適する溶媒中でのスタナン２．１とヨードピリジン２．２のＳｔｉｌｌｅカップリングを用いて、中間体１．３を得ることができる。化合物１．３の加水分解をＨＣｌ水溶液などの酸性条件下で遂行して、ピリドン１．４を得ることができる。
【化１５】
2015508828.tif 000017
【０１６３】
スキーム３は、化合物３．２（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲｊは、本明細書中で定義するとおりである）の一般調製スキームを示す。ピリドン１．４を、塩基、例えばカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（「ＫＨＭＤＳ」）またはＫＯｔ−Ｂｕと、適する溶媒、例えばテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２−メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンと、任意選択の触媒、例えばテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下、ベンジル求電子試薬３．１（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシル酸エステル（「ＯＭｓ」）またはトリフレート（「ＯＴｆ」）である）でアルキル化して、Ｎ−ベンジルピリドン３．２を得ることができる。
【化１６】
2015508828.tif 000018
【０１６４】
スキーム４は、化合物３．２（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲｊは、本明細書中で定義するとおりである）の代替調製スキームを示す。ＴＨＦなどの適する溶媒中のベンジルアルコール４．１を、アゾジカルボン酸ジイロプロピル（「ＤＩＡＤ」）およびトリフェニルホスフィン（「ＰＰｈ３」）で活性化することができる。ピリドン１．４でのその後の処理により、Ｎ−ベンジルピリドン３．２が得られる。
【化１７】
2015508828.tif 000019
【０１６５】
スキーム５は、化合物５．５（Ｒｊが本明細書中で定義するとおりである３．１のサブセット）の一般調製スキームを示す。ＴＨＦなどの適する溶媒中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどのウィッティヒ試薬およびＮａＨなどの塩基でのアルデヒド５．１の処理により、アルケン５．２が得られる。アルケン５．２のジヒドロキシル化を、シャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）触媒（ＡＤ−ｍｉｘ−β）で遂行して、ジオール５．３を得ることができる。第一級ヒドロキシル基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（「ＴＢＳＣｌ」）で選択的に保護して、アルコール５．４を得ることができ、その後、それを、ＭｓＣｌおよび塩基、例えばトリエチルアミンで、対応するメシレート５．５に変換することができる。
【化１８】
2015508828.tif 000020
【０１６６】
スキーム６は、メシレート中間体５．５（式中、Ｒｊは、本明細書中で定義するとおりである）への代替経路を示す。ＴＨＦ中のＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびイソプロピルマグネシウムクロリドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護エステル６．１をワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド６．２に変換することができる。ＴＨＦなどの適する溶媒中の（置換）フェニルマグネシウムブロミド６．３でのワインレブアミド６．２のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応により、ケトン６．４が得られる。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）などの適する溶媒中のボラン−Ｎ，Ｎ，−ジメチルアニリン錯体と触媒作用の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンなどのキラル還元系でのケトン６．４の還元により、キラルアルコール５．４が得られる。その後、これをスキーム５におけるがごとく対応するメシレート５．５に変換することができる。
【化１９】
2015508828.tif 000021
【０１６７】
スキーム７は、ラセミメシレート中間体７．３（式中、Ｒｊは、本明細書中で定義するとおりである）の一般調製スキームを示す。ＴＨＦなどの溶媒中での７．１と６．３のグリニャール反応によりアルコール７．２が得られ、その後、これをＭｓＣｌと反応させて７．３（５．５のラセミバージョン）を得ることができる。
【化２０】
2015508828.tif 000022
【０１６８】
スキーム８は、化合物８．２（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲｊは、本明細書中で定義するとおりである）の一般調製スキームを示す。化合物３．２を、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）などの適する溶媒中、メタ−クロロ過安息香酸（「ｍＣＰＢＡ」）などの酸化剤で、メチルスルホン中間体８．１に酸化することができる。ｓｅｃ−ＢｕＯＨなどの適する溶媒中のアミンＮＨ２Ｒ１でのメチルスルホン部分のその後の置換により生成物８．２が得られる。
【化２１】
2015508828.tif 000023
【０１６９】
スキーム９は、中間体ピリドン９．４（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義するとおりである）の一般調製方法を示す。２，４−ジクロロピリミジン９．１をＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのＰｄ触媒で４−ピリジンボロン酸１．２とカップリングさせて、中間体９．２を得ることができる。この中間体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは２−ブタノールなどの適する溶媒中、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｎｇ’ｓ  ｂａｓｅ）などの任意選択の塩基の存在下でアミン、ＮＨ２Ｒ１と熱的にまたはマイクロ波反応装置において反応させて、中間体９．３を得ることができる。１Ｍ  ＨＣｌなどの酸水溶液中または１Ｍ  ＮａＯＨなどの塩基水溶液中いずれかでの９．３の加水分解により、中間体ピリドン９．４が得られる。
【化２２】
2015508828.tif 000024
【０１７０】
スキーム１０は、化合物８．２（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲｊは、本明細書中で定義するとおりである）の代替調製方法を示す。ピリドン９．４を、適する溶媒、例えばＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンと共に塩基、例えばＫＨＭＤＳまたはＫＯｔ−Ｂｕの存在下で、任意選択の触媒、例えばテトラブチルアンモニウムヨージドを用いて、ベンジル求電子剤３．１（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓまたはＯＴｆである）でアルキル化して、８．２を得ることができる。
【０１７１】
式Ｉの化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミンなど）の保護が必要であることがある。かかる保護の必要性は、遠隔官能基の性質、および調製方法の条件に依存して変わる。適するアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。かかる保護の必要性は、当業者によって容易に決められる。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６を参照されたい。
【０１７２】
特定の実施形態では、中間体１．４
【化２３】
2015508828.tif 000025
を提供する（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義するとおりである）。
【０１７３】
特定の実施形態では、中間体３．２
【化２４】
2015508828.tif 000026
を提供する（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および各Ｒｊは、本明細書中で定義するとおりである）。特定の実施形態において、中間体３．２は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体３．２は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１７４】
特定の実施形態では、中間体５．５
【化２５】
2015508828.tif 000027
を提供する（式中、各Ｒｊは、本明細書中で定義するとおりである）。特定の実施形態において、中間体５．５は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体５．５は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１７５】
特定の実施形態では、中間体７．３
【化２６】
2015508828.tif 000028
を提供する（式中、各Ｒｊは、本明細書中で定義するとおりである）。特定の実施形態において、中間体７．３は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体７．３は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１７６】
特定の実施形態では、中間体８．１
【化２７】
2015508828.tif 000029
を提供する（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および各Ｒｊは、本明細書中で定義するとおりである）。特定の実施形態において、中間体８．１は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体８．１は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１７７】
特定の実施形態では、中間体９．４
【化２８】
2015508828.tif 000030
を提供する（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義するとおりである）。
【０１７８】
特定の実施形態では、中間体１０．１を
【化２９】
2015508828.tif 000031
提供する（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）。
【０１７９】
特定の実施形態では、中間体１０．２を
【化３０】
2015508828.tif 000032
提供する（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）。
【０１８０】
特定の実施形態では、中間体１０．３を
【化３１】
2015508828.tif 000033
提供する（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ４およびＲｊは、本明細書中で定義するとおりである）。特定の実施形態において、中間体１０．３は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体１０．３は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１８１】
特定の実施形態では、中間体１０．４を
【化３２】
2015508828.tif 000034
提供する（式中、Ｒ３は、本明細書中で定義するとおりである）。
【０１８２】
特定の実施形態では、中間体１０．５
【化３３】
2015508828.tif 000035
を提供する（式中、Ｒ３は、本明細書中で定義するとおりである）。
【０１８３】
特定の実施形態では、中間体１０．６
【化３４】
2015508828.tif 000036
を提供する（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）。
【０１８４】
特定の実施形態では、中間体１０．７を
【化３５】
2015508828.tif 000037
提供する（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ４および各Ｒｊは、本明細書中で定義するとおりである）。特定の実施形態において、中間体１０．７は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体１０．７は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１８５】
特定の実施形態では、中間体１０．８
【化３６】
2015508828.tif 000038
を提供する（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）。
【０１８６】
特定の実施形態では、式１０．１の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）構造
【化３７】
2015508828.tif 000039
を有する化合物を、構造
【化３８】
2015508828.tif 000040
を有する化合物とカップリングさせて、構造
【化３９】
2015508828.tif 000041
を有する化合物を調製する工程；および
（ｂ）構造
【化４０】
2015508828.tif 000042
を有する化合物を加水分解して、式１０．１の化合物
【化４１】
2015508828.tif 000043
を調製する工程
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４およびＲ１１は、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態では、工程（ａ）におけるカップリングを鈴木反応によって行う。特定の実施形態では、工程（ｂ）における加水分解を酸性条件下で行う。特定の実施形態では、工程（ｂ）における加水分解をＨＣｌ水溶液の添加によって行う。
【０１８７】
特定の実施形態では、１．４の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）式１．１の化合物
【化４２】
2015508828.tif 000044
を式１．２の化合物
【化４３】
2015508828.tif 000045
とカップリングさせて、式１．３の化合物
【化４４】
2015508828.tif 000046
を調製する工程；および
（ｂ）上記式１．３の化合物を加水分解して、式１．４の化合物
【化４５】
2015508828.tif 000047
を調製する工程
（これらの式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１は、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態では、工程（ａ）におけるカップリングを鈴木反応によって行う。特定の実施形態では、工程（ｂ）における加水分解を酸性条件下で行う。特定の実施形態では、工程（ｂ）における加水分解をＨＣｌ水溶液の添加によって行う。
【０１８８】
特定の実施形態では、１０．２の化合物を調製するプロセスであって、
式１０．１の化合物
【化４６】
2015508828.tif 000048
を、構造
【化４７】
2015508828.tif 000049
を有する化合物と反応させて、式１０．２の化合物
【化４８】
2015508828.tif 000050
を調製する工程
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態では、上記反応は、アルキル化である。特定の実施形態では、上記反応を塩基の存在下で行う。特定の実施形態において、上記塩基は、ＫＨＭＤＳまたはＫＯｔ−Ｂｕである。特定の実施形態では、上記反応を溶媒中で行う。特定の実施形態において、上記溶媒は、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンである。特定の実施形態において、上記反応は、触媒を含む。特定の実施形態において、上記触媒は、テトラブチルアンモニウムヨージドである。
【０１８９】
特定の実施形態では、１０．３の化合物を調製するプロセスであって、
式１０．１の化合物
【化４９】
2015508828.tif 000051
を式３．１の化合物
【化５０】
2015508828.tif 000052
と反応させて、式１０．３の化合物
【化５１】
2015508828.tif 000053
を調製する工程
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ４、ＲｊおよびＸは、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態において、上記反応は、アルキル化である。特定の実施形態では、上記反応を塩基の存在下で行う。特定の実施形態において、上記塩基は、ＫＨＭＤＳまたはＫＯｔ−Ｂｕである。特定の実施形態では、上記反応を溶媒中で行う。特定の実施形態において、上記溶媒は、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンである。特定の実施形態において、上記反応は、触媒を含む。特定の実施形態において、上記触媒は、テトラブチルアンモニウムヨージドである。特定の実施形態において、中間体３．１および１０．３は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体３．１および１０．３は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１９０】
特定の実施形態では、３．２の化合物を調製するプロセスであって、
式１．４の化合物
【化５２】
2015508828.tif 000054
を式３．１の化合物
【化５３】
2015508828.tif 000055
と反応させて、式３．２の化合物
【化５４】
2015508828.tif 000056
を調製する工程
（これらの式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲｊおよびＸは、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態において、上記反応は、アルキル化である。特定の実施形態では、上記反応を塩基の存在下で行う。特定の実施形態において、上記塩基は、ＫＨＭＤＳまたはＫＯｔ−Ｂｕである。特定の実施形態では、上記反応を溶媒中で行う。特定の実施形態において、上記溶媒は、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンである。特定の実施形態において、上記反応は、触媒を含む。特定の実施形態において、上記触媒は、テトラブチルアンモニウムヨージドである。特定の実施形態において、中間体３．１および１０．３は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体３．１および１０．３は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１９１】
特定の実施形態では、１０．２の化合物を調製するプロセスであって、
式１０．１の化合物
【化５５】
2015508828.tif 000057
を、構造
【化５６】
2015508828.tif 000058
を有する化合物と反応させて、式１０．２の化合物
【化５７】
2015508828.tif 000059
を調製する工程
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態において、上記反応は、光延反応である。特定の実施形態において、上記反応は、ＤＩＡＤおよびＰＰｈ３を含む。特定の実施形態において、上記反応は、溶媒中でのものである。特定の実施形態において、上記溶媒は、ＴＨＦである。
【０１９２】
特定の実施形態では、１０．３の化合物を調製するプロセスであって、
式１０．１の化合物
【化５８】
2015508828.tif 000060
を式４．１の化合物
【化５９】
2015508828.tif 000061
と反応させて、式１０．３の化合物
【化６０】
2015508828.tif 000062
を調製する工程
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ４およびＲｊは、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態において、上記反応は、光延反応である。特定の実施形態において、上記反応は、ＤＩＡＤおよびＰＰｈ３を含む。特定の実施形態において、上記反応は、溶媒中でのものである。特定の実施形態において、上記溶媒は、ＴＨＦである。特定の実施形態において、中間体４．１および１０．３は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体４．１および１０．３は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１９３】
特定の実施形態では、３．２の化合物を調製するプロセスであって、
式１．４の化合物
【化６１】
2015508828.tif 000063
を式４．１の化合物
【化６２】
2015508828.tif 000064
と反応させて、式３．２の化合物
【化６３】
2015508828.tif 000065
を調製する工程
（これらの式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲｊは、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態において、上記反応は、光延反応である。特定の実施形態において、上記反応は、ＤＩＡＤおよびＰＰｈ３を含む。特定の実施形態において、上記反応は、溶媒中でのものである。特定の実施形態において、上記溶媒は、ＴＨＦである。特定の実施形態において、中間体４．１および３．２は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体４．１および３．２は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１９４】
特定の実施形態では、式１０．６の化合物を調製するプロセスであって、
式１０．２の化合物
【化６４】
2015508828.tif 000066
を酸化して、式１０．６の化合物
【化６５】
2015508828.tif 000067
を調製する工程
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態において、上記酸化は、ｍＣＰＢＡでのものである。特定の実施形態において、上記酸化は、溶媒中でのものである。特定の実施形態において、上記溶媒は、ＤＣＭである。
【０１９５】
特定の実施形態では、式１０．７の化合物を調製するプロセスであって、
式１０．３の化合物
【化６６】
2015508828.tif 000068
を酸化して、式１０．７の化合物
【化６７】
2015508828.tif 000069
を調製する工程
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ４およびＲｊは、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態において、上記酸化は、ｍＣＰＢＡでのものである。特定の実施形態において、上記酸化は、溶媒中でのものである。特定の実施形態において、上記溶媒は、ＤＣＭである。特定の実施形態において、中間体１０．３および１０．７は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体１０．３および１０．７は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１９６】
特定の実施形態では、式８．１の化合物を調製するプロセスであって、
式３．２の化合物
【化６８】
2015508828.tif 000070
を酸化して、式８．１の化合物
【化６９】
2015508828.tif 000071
を調製する工程
（これらの式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲｊは、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態において、上記酸化は、ｍＣＰＢＡでのものである。特定の実施形態において、上記酸化は、溶媒中でのものである。特定の実施形態において、上記溶媒は、ＤＣＭである。特定の実施形態において、中間体３．２および８．１は、０から３個のＲｊ基で置換されている。特定の実施形態において、中間体３．２および８．１は、１または２個のＲｊ基で置換されている。
【０１９７】
特定の実施形態では、式１０．８の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）構造
【化７０】
2015508828.tif 000072
を有する化合物を、構造
【化７１】
2015508828.tif 000073
を有する化合物とカップリングさせて、構造
【化７２】
2015508828.tif 000074
を有する化合物を調製する工程；
（ｂ）構造
【化７３】
2015508828.tif 000075
を有する化合物をＮＨ２Ｒ１と反応させて、構造
【化７４】
2015508828.tif 000076
を有する化合物を調製する工程；および
（ｃ）構造
【化７５】
2015508828.tif 000077
を有する化合物を加水分解して、式１０．８の化合物
【化７６】
2015508828.tif 000078
を調製する工程
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるカップリングは、鈴木カップリングである。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるカップリングは、Ｐｄ触媒を含む。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるＰｄ触媒は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）である。特定の実施形態では、工程（ａ）におけるカップリングを塩基の存在下で行う。特定の実施形態において、工程（ａ）における塩基は、Ｎａ２ＣＯ３である。特定の実施形態では、工程（ｂ）における反応を塩基の存在下で行う。特定の実施形態において、工程（ｂ）における塩基は、ヒューニッヒ塩基である。特定の実施形態では、工程（ｂ）における反応を溶媒中で行う。特定の実施形態において、工程（ｂ）における溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは２−ブタノールである。特定の実施形態では、工程（ｂ）における反応を加熱しながら行う。特定の実施形態では、工程（ｃ）における加水分解を酸水溶液を用いて行う。特定の実施形態において、工程（ｃ）における酸は、ＨＣｌである。特定の実施形態では、工程（ｃ）における加水分解を塩基で行う。特定の実施形態において、工程（ｃ）における塩基は、ＮａＯＨである。
【０１９８】
特定の実施形態では、式９．４の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）式９．１の化合物
【化７７】
2015508828.tif 000079
を式１．２の化合物
【化７８】
2015508828.tif 000080
とカップリングさせて、式９．２の化合物
【化７９】
2015508828.tif 000081
を調製する工程；
（ｂ）式９．２の化合物をＮＨ２Ｒ１と反応させて、式９．３の化合物
【化８０】
2015508828.tif 000082
を調製する工程；および
（ｃ）式９．３の化合物を加水分解して、式９．４の化合物
【化８１】
2015508828.tif 000083
を調製する工程
（これらの式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるカップリングは、鈴木カップリングである。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるカップリングは、Ｐｄ触媒を含む。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるＰｄ触媒は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）である。特定の実施形態では、工程（ａ）におけるカップリングを塩基の存在下で行う。特定の実施形態において、工程（ａ）における塩基は、Ｎａ２ＣＯ３である。特定の実施形態では、工程（ｂ）における反応を塩基の存在下で行う。特定の実施形態において、工程（ｂ）における塩基は、ヒューニッヒ塩基である。特定の実施形態では、工程（ｂ）における反応を溶媒中で行う。特定の実施形態において、工程（ｂ）における溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは２−ブタノールである。特定の実施形態では、工程（ｂ）における反応を加熱しながら行う。特定の実施形態では、工程（ｃ）における加水分解を酸水溶液を用いて行う。特定の実施形態において、工程（ｃ）における酸は、ＨＣｌである。特定の実施形態では、工程（ｃ）における加水分解を塩基で行う。特定の実施形態において、工程（ｃ）における塩基は、ＮａＯＨである。
【０１９９】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、
式１０．６の化合物
【化８２】
2015508828.tif 000084
をＮＨ２Ｒ１と反応させて、式Ｉの化合物
【化８３】
2015508828.tif 000085
を調製する工程
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態では、上記反応を溶媒中で行う。特定の実施形態において、上記溶媒は、ｓｅｃ−ＢｕＯＨである。
【０２００】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、
式１０．８の化合物
【化８４】
2015508828.tif 000086
を、構造
【化８５】
2015508828.tif 000087
を有する化合物と反応させて、式Ｉの化合物
【化８６】
2015508828.tif 000088
を調製する工程
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、本明細書中で定義するとおりである）
を包含するプロセスを提供する。特定の実施形態では、上記反応を塩基の存在下で行う。特定の実施形態において、上記塩基は、ＫＨＭＤＳまたはＫＯｔ−Ｂｕである。特定の実施形態では、上記反応を溶媒中で行う。特定の実施形態において、上記溶媒は、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンである。特定の実施形態では、上記反応を、触媒を用いて行う。特定の実施形態において、上記触媒は、テトラブチルアンモニウムヨージドである。
【０２０１】
分離方法
【０２０２】
反応生成物を互いに分離することおよび／または出発原料から分離することが有利であることがある。各工程または一連の工程の所望の生成物を、当該技術分野において一般的な技術により、所望の均質度まで分離および／または精製（以降、分離）する。典型的に、かかる分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、任意の数の方法を伴うことができ、それらの方法としては、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析；擬似移動床（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｂｅｄ：「ＳＭＢ」）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技法が挙げられる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技法を利用する。
【０２０３】
当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、ジアステレオマー混合物を、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、上記ジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。キラルＨＰＬＣカラムの使用によりエナンチオマーを分離することもできる。
【０２０４】
単一の立体異性体であって、その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体（例えばエナンチオマー）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．ら、「Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ」、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．第１１３巻、第３号（１９７５）：２８３−３０２頁）。本明細書に記載するキラル化合物のラセミ混合物を任意の適する方法によって分離および単離することができ、それらの方法としては、（１）キラル化合物でのイオン性、ジアステレオマー塩の形成、そして分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、そして純粋な立体異性体への変換；および（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の直接的分離が挙げられる。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．編、Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、１９９３を参照されたい。
【０２０５】
方法（１）のもとで、エナンチオマーとして純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）およびこれらに類するものと、酸性官能基を有する不斉化合物、例えばカルボン酸およびスルホン酸との反応により、ジアステレオマー塩を形成することができる。上記ジアステレオマー塩を分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えば樟脳スルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸の付加により、結果としてジアステレオマー塩の形成が起き得る。
【０２０６】
あるいは、方法（２）により、分割すべき基質をキラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４、３２２頁）。不斉化合物を、エナンチオマーとして純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させることにより、ジアステレオマー化合物を形成し、その後、それらのジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋なまたは富化されたエナンチオマーを生じさせることができる。光学純度の判定方法は、塩基の存在下でのキラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば（−）クロロギ酸メンチルの作製、またはラセミ混合物のモッシャーエステル、酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ、Ｐｅｙｔｏｎ、「Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  （±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （Ｒ）−  ａｎｄ  （Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｐｕｒｉｔｙ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第４７巻、第２１号（１９８２）：４１６５−４１６７頁）の作製、および２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーが存在する場合の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析を伴う。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーを、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（国際公開第９６／１５１１１号）に従って順相および逆相クロマトグラフィーにより分離および単離することができる。
【０２０７】
方法（３）により、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー（Ｌｏｕｇｈ，Ｗ．Ｊ．編、Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、１９８９；Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｙｏｓｈｉｏら、「Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ」、Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、第５１３巻（１９９０）：３７５−３７８頁）によって２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離することができる。富化されたまたは精製されたエナンチオマーを、光学回転および円偏光二色性などの、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。
【０２０８】
生物学的評価
【０２０９】
式Ｉの化合物のＥＲＫ活性の活性の判定は、多数の直接および間接検出方法によって可能である。本明細書に記載する特定の例示的化合物をそれらのＥＲＫ阻害アッセイに対して評価した（生物学的実施例１）。ＥＲＫ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル濃度）未満から約１０μＭ（マイクロモル濃度）までであった。細胞ベースの機能アッセイ（生物学的実施例２）を用いて、Ｐ９０ＲＳＫのリン酸化を評価することにより下流シグナル伝達に対するＥＲＫ阻害剤の効果を判定した。
【０２１０】
投与および医薬製剤
【０２１１】
本明細書に記載する化合物を、処置すべき状態に適している任意の都合の良い経路によって投与することができる。適する経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、クモ膜下および硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内および鼻腔内経路が挙げられる。
【０２１２】
上記化合物を任意の都合の良い投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなどで投与することができる。かかる組成物は、医薬調製物における通常の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填材およびさらなる活性剤を含有することがある。非経口投与が所望される場合、上記組成物は、無菌であり、そして注射または注入に適する溶液または懸濁液形態である。
【０２１３】
典型的な製剤は、本明細書に記載する化合物と担体、希釈剤または賦形剤とを混合することによって調製される。適する担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。上記製剤は、薬物（すなわち、本明細書に記載する化合物またはその医薬組成物）の上品な体裁を生じさせるようにまたは医薬製品（すなわち、医薬品）の製造を援助するために、一種もしくは複数種の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、潤滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、矯味矯臭剤、希釈剤および他の公知添加剤も含むことがある。
【０２１４】
一実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を、医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【０２１５】
本発明の化合物での処置方法
【０２１６】
本明細書に記載する一つもしくは複数の化合物またはその（それらの）立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を投与することによる疾患または状態の処置または予防方法も提供する。一実施形態では、哺乳動物における過剰増殖性疾患の処置方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を上記哺乳動物に投与する工程を包含する方法を提供する。
【０２１７】
もう一つの実施形態は、癌を処置または予防する方法であって、上記方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物において癌を処置または予防する方法であり、上記哺乳動物に治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【０２１８】
もう一つの実施形態は、疼痛を処置または予防する方法であって、上記方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物において疼痛を処置または予防する方法であり、上記哺乳動物に治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【０２１９】
もう一つの実施形態は、炎症性障害を処置または予防する方法であって、上記方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物において炎症性障害を処置または予防する方法であり、上記哺乳動物に治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【０２２０】
もう一つの実施形態は、細胞におけるＥＲＫプロテインキナーゼ活性の阻害方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸによる化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩で上記細胞を処置する工程を包含する方法を提供する。
【０２２１】
もう一つの実施形態は、細胞におけるＥＲＫプロテインキナーゼ活性の阻害方法であって、ＥＲＫキナーゼ活性を減弱させるかまたは除去するのに有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸによる化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩で上記細胞を処置する工程を包含する方法を提供する。
【０２２２】
もう一つの実施形態は、ＥＲＫプロテインキナーゼ活性の阻害を、それを必要とする患者において行う方法であって、上記患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸによる化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【０２２３】
もう一つの実施形態は、過剰増殖性障害の処置または過剰増殖性障害の重症度の改善を、それを必要とする患者において行う方法であって、上記患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸによる化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を投与する工程を包含する方法を提供する。
【０２２４】
もう一つの実施形態は、過剰増殖性障害の処置または過剰増殖性障害の重症度の改善を、それを必要とする患者において行う方法であって、上記患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸによる化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩と、上記過剰増殖性障害の処置または改善に使用される少なくとも一つの他の化学療法剤とを併用投与する工程を包含する方法を提供する。
【０２２５】
もう一つの実施形態は、疼痛の処置または疼痛の重症度の改善を、それを必要とする患者において行う方法であって、上記患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸによる化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を投与する工程を包含する方法を提供する。
【０２２６】
もう一つの実施形態は、炎症性障害の処置または炎症性障害の重症度の改善を、それを必要とする患者において行う方法であって、上記患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸによる化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を投与する工程を包含する方法を提供する。
【０２２７】
もう一つの実施形態では、ＥＲＫによってモジュレートされる疾患または障害の処置または予防方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩を投与する工程を包含する方法。かかる疾患および障害の例としては、過剰増殖性疾患、例えば癌、および疼痛または炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
もう一つの実施形態は、過剰増殖性疾患の処置のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。もう一つの実施形態は、癌の処置のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【０２２９】
もう一つの実施形態は、疼痛の処置のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【０２３０】
もう一つの実施形態は、炎症性疾患の処置のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【０２３１】
もう一つの実施形態は、過剰増殖性疾患の処置において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。もう一つの実施形態は、癌の処置において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【０２３２】
もう一つの実施形態は、疼痛の処置において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【０２３３】
もう一つの実施形態は、炎症性疾患の処置において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【０２３４】
特定の実施形態において、上記過剰増殖性疾患は、癌である。特定の実施形態では、上記癌を、乳、卵巣、子宮頚、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化性棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道（ｂｉｌｉａｒｙ  ｐａｓｓａｇｅｓ）、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ障害（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ヘアリー細胞、口腔および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキンよび白血病から選択することができる。特定の実施形態において、上記癌障害は、黒色腫である。特定の実施形態において、上記癌は、膵臓癌である。特定の実施形態において、上記癌は、甲状腺癌である。特定の実施形態において、上記癌は、結腸直腸癌である。特定の実施形態において、上記癌は、肺癌である。特定の実施形態において、上記癌は、乳癌である。特定の実施形態において、上記癌は、卵巣癌である。特定の実施形態において、上記癌は、急性骨髄性白血病である。特定の実施形態において、上記癌は、慢性骨髄単球性白血病である。特定の実施形態において、上記癌は、慢性骨髄性白血病である。特定の実施形態において、上記癌は、多発性骨髄腫である。特定の実施形態において、上記癌は、骨髄性白血病である。
【０２３５】
特定の実施形態において、上記炎症性障害は、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患およびリウマチから選択され得る。
【０２３６】
併用療法
【０２３７】
本明細書に記載する化合物ならびにそれらの立体異性体、互変異性体および医薬的に許容され得る塩を処置に対して単独で使用してもよく、他の治療剤と併用してもよい。本明細書に記載する化合物を、一つもしくは複数のさらなる薬物、例えば、異なる標的タンパク質に対する作用により働く抗過剰増殖（または抗癌）剤と併用してもよい。上記医薬複合製剤または投薬レジメンの第二の化合物は、好ましくは、本明細書に記載する化合物に対する相補活性を有するので、それらは互いに有害な影響を及ぼさない。かかる分子は、意図した目的に有効である量での組み合わせで適切に存在する。上記化合物を単一の医薬組成物で一緒に投与してもよく、別々に投与してもよく、そして、別々に投与するときにはこれを同時に行ってもよく、任意の順序で逐次的に行ってもよい。かかる逐次投与は、時間的に近くてもよく、または時間的に遠くてもよい。
【実施例】
【０２３８】
例示を目的として、以下の実施例が挙げられる。しかし、これらの実施例が、本発明を限定しないこと、および本発明の実施方法を提案することを意図したものにすぎないことは、理解されるべきである。記載する化学反応を、本明細書に記載する多数の他の化合物の調製に容易に適応させることができること、およびそれらの化合物の代替調製方法が本発明の範囲内であると考えられることを、当業者は理解する。例えば、当業者には明白な改変により、例えば、干渉基を適切に保護することにより、記載する試薬以外の当該技術分野において公知の他の適する試薬を利用することにより、および／または反応条件の通例の改変を行うことにより、非例示化合物の合成を首尾よく行うことができる。あるいは、本明細書に開示するかまたは当該技術分野において公知の他の反応が、本明細書に記載する他の化合物の調製に対する適用可能性を有すると認識される。
【０２３９】
下に記載する実施例において、別段の指示がない限り、すべての温度を摂氏度で示す。試薬は、商品供給業者、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  ＡｅｓａｒまたはＴＣＩから購入し、別段の指示がない限りさらに精製せずに使用した。
【０２４０】
下に示す反応は、一般に、無水溶媒中で（別段の記述がない限り）窒素もしくはアルゴンの正圧下でまたは乾燥管を用いて行い、反応フラスコには、典型的に、シリンジによる基質および試薬の導入用のゴムセプタムを取り付けた。ガラス器具は、オーブン乾燥および／または熱乾燥した。
【０２４１】
カラムクロマトグラフィーは、（別段の記述がない限り）シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）でまたはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎの機器で記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；（ＣＤ３）２ＳＯ：２．５０ｐｐｍ；（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６：７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を参照基準として使用して、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、（ＣＤ３）２ＳＯ、（ＣＤ３）２ＣＯ、Ｃ６Ｄ６、ＣＤ３ＣＮ溶液として得た（ｐｐｍで報告する）。ピーク多重度を報告するときには次の略語を用いる。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（二重線の三重線）。結合定数を、与えるときには、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２４２】
生物学的実施例１
ＥＲＫ−２  酵素的アッセイ
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）においてｎ−末端６−Ｈｉｓ融合タンパク質として組み換え技術によって発現し、ａａ８−３６０に対応するヒトＥＲＫ−２（マイトジェン活性化キナーゼ１）を使用する酵素的アッセイで化合物を試験した。使用した基質は、蛍光ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１７（カリフォルニア州カールズバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃａｔ．ＫＮＺ１１７１Ｃ）であった。試験化合物をジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）で、１００×最終濃度での３倍系列希釈で希釈した。化合物に加えて、このアッセイは、２５μＬの全反応体積に対して５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．３］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、５ｎＭ  ＥＲＫ−２酵素、６．２５μＭ  Ｓ／Ｔ１７ペプチド基質および２５μＭ  ＡＴＰを（観察されるＫｍに応じて）含有した。白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（イリノイ州ネーパーヴィルのＮｕｎｃ，Ｉｎｃ；Ｃａｔ．２６７４６２）において周囲温度でアッセイを実行して、Ｅｎｖｉｓｏｎプレートリーダー（マサチューセッツ州ウォルサムのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｉｎｃ．）；励起３４０ｍｍ／放射４９５ｎｍでおおよそ３０分間、５０秒ごとにデータを収集した。各ウェルから収集したデータを直線にフィッティングし、得られた速度を用いて対照のパーセントを計算した。対照のパーセントを化合物濃度に対してプロットし、４パラメータフィットを用いてＩＣ５０値を決定した。表１は、本明細書において開示する実施例についての代表データを含む。表１において報告するＩＣ５０は、単一のアッセイからのもの、または複数のアッセイの平均であり得る。実施例１〜３１０を上記アッセイで試験し、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが判明した。
【０２４３】
生物学的実施例２
細胞Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化アッセイ
ＰＭＡ刺激Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化の阻害を、細胞と化合物の１．５時間のインキュベーションと、固定された細胞の蛍光ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルの定量と、ＧＡＰＤＨシグナルへの正規化を含む、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞メカニズムアッセイによって判定した。
【０２４４】
ＨｅｐＧ２細胞をＡＴＣＣから入手し、１０％ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を９６ウェルプレートに３５，０００細胞／ウェルで蒔き（ｐｌａｔｅ）、一晩、３７℃／５％ＣＯ２で放置して付着させた。その後、希釈した化合物を０．５％ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。１．５時間の化合物インキュベーションの後、細胞をホルボール１２−ミリステート１３アセテート（「ＰＭＡ」）の最終濃度１００ｎｇ／ｍＬでの添加で刺激した。このＰＭＡ刺激は、３７℃／５％ＣＯ２での３０分のインキュベーションであった。３０分のＰＭＡ刺激の後、細胞をリン酸緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）で洗浄し、ＰＢＳ中３．７％ホルムアルデヒドで、室温で、１５〜２０分間固定した。この後、ＰＢＳでのもう一度洗浄を行い、そしてその後、１００％ＭｅＯＨ中、室温で１０〜１５分の透過処理を行った。透過処理インキュベーション後、細胞をＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄し、その後、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で少なくとも１時間ブロッキングした。リン酸化されたＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）に対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９３３５、ウサギモノクローナル）およびＧＡＰＤＨに対する抗体（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  １０Ｒ−Ｇ１０９ａ、マウスモノクローナル）を上記細胞に添加し、一晩、４℃でインキュベートした。ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）抗体を１：２５０希釈で使用し、ＧＡＰＤＨを１：１０，０００希釈で使用した。ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０での洗浄後、細胞を蛍光標識二次抗体（抗ウサギ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｏｕｒ６８０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃Ａ２１１０９；抗マウス−ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｎｃ．Ｃａｔ＃６１０−１３１−１２１）とともに１時間インキュベートした。両方の二次抗体を１：１０００希釈で使用した。その後、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外イメージングシステム（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して両方の波長の蛍光について分析した。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルをＧＡＰＤＨシグナルに正規化した。表１は、本明細書において開示する実施例の代表データを含む。表１において報告するＩＣ５０は、単一のアッセイからのもの、または複数のアッセイからの平均であり得る。
【０２４５】
表１は、上記アッセイで試験した実施例を含む。
【表１−１】
2015508828.tif 000089
【表１−２】
2015508828.tif 000090
中間体実施例Ａ
【化８７】
2015508828.tif 000091
４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２４６】
工程Ａ：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ；１：１）中の４−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン（７．００ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（５．０５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．４０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＡｒバルーン下で２時間、８５℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した（１×）。有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（６．８３ｇ、９０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．８５  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝２２２．１。
【０２４７】
工程Ｂ：２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（６．８３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間、加熱して還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、氷浴に入れた。そのｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨ（約１００ｍＬ）で約７に調整した。結果として生じた固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．０７ｇ）を固体として得た。この材料をソックスレー（Ｓｏｘｈｌｅｔ）装置の円筒ろ紙の中に配置し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を入れた１Ｌフラスコに取り付けた。その材料を３日間、連続抽出した。酢酸エチル層から結果として生じた白色沈殿物を濾過によって収集した（３．３グラム、収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．８５  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝２２０．０。
中間体実施例Ｂ
【化８８】
2015508828.tif 000092
メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル
【０２４８】
工程Ａ：水素化ナトリウム（８．５４９ｇ、２１３．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２６．０７ｇ、１６４．４ｍｍｏｌ）およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７０．４８ｇ、１９７．３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に少しずつ添加した。その反応混合物を一晩放置して室温に温めた。固形物を濾過によって除去し、フィルターケークをエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し（水浴約２０℃）、残留物をヘキサンに懸濁させ、３０分間撹拌した。固形物（主としてＰＰｈ３Ｏ）を濾過によって除去し、フィルターケークをヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２５：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−クロロ−２−フルオロ−４−ビニルベンゼン（１２．１ｇ、４７％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  Ｊ＝１７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２４９】
工程Ｂ：１−クロロ−２−フルオロ−４−ビニルベンゼン（１２．１ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ；１：１）中のＡＤ−ｍｉｘ−β（１０８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加し、その混合物を一晩放置して室温に温めた。翌日、その反応物を氷浴に入れ、固体Ｎａ２ＳＯ３（１１４ｇ）で失活させた。その混合物を１時間撹拌し、その後、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオールを油状物として得た。この粗生成物を精製せずに工程Ｃにおいて使用した。
【０２５０】
工程Ｃ：イミダゾール（１３．１ｇ、１９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（１４．７ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加し、続いてＴＢＳＣｌ（１２．８ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）で失活させた。層を分離し、有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１００：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（１１．０ｇ、２工程を通して４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５１】
工程Ｄ：トリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（３．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．９２９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）で失活させた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２５：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル（３．８０ｇ、９９％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ３Ｈ）。
中間体実施例Ｃ
【化８９】
2015508828.tif 000093
（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２５２】
工程Ａ：ＴＨＦ溶液としての１．０Ｍ  ＫＨＭＤＳ（５．０９ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液に添加した。その反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル（２．４４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（５ｍＬ）として添加した。その反応物を３０時間、加熱して還流させ、その後、室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水で洗浄した。有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３５ｇ、６３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  −０．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５０６．１、５０８．１。
【０２５３】
工程Ｂ：ｍＣＰＢＡ（７．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加し、その混合物を２時間撹拌した。その反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１×）、ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．５ｇ、８９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０６  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  −０．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５３８．１、５４０．０。
中間体実施例Ｄ
【化９０】
2015508828.tif 000094
（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
【０２５４】
工程Ａ：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビステトラフルオロボレート（１４７ｇ、４１４ｍｍｏｌ；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｏｕｒ（登録商標））を３Ｌ丸底フラスコの中のアセトニトリル／水（８００ｍＬ；１：１）に入れ、０℃に冷却した。その後、４−メトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４５．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ）の十分に撹拌したアセトニトリル（「ＡＣＮ」）（１２０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を氷浴のもとで３０分間撹拌し、その後、その浴を取り外した。反応物をさらに１時間撹拌した。その後、固体ＮａＣｌ（２００ｇ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）とともに反応物に添加した。その後、ｐＨが１０になるまでゆっくりと飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加した。その後、その反応物を４Ｌ分液漏斗に注入し、ＤＣＭに抽出した（３×）。その後、水性層をＤＣＭとともに連続液-液抽出装置に入れ、１８時間、５８℃に加熱した。その後、併せた有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）を用いて２０℃で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（５００：３〜５００：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）による精製によって、生成物３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３０ｇ、収率６４．４％）を得た。
【０２５５】
工程Ｂ：３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（「ＤＣＥ」）（８００ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した。フェニルメタンアミン（２９．８ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５．４ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（１４．５ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ；ｄ１．０４９）を滴下した。その反応物を２時間撹拌し、その後、１Ｍ  ＮａＯＨに注入し、ＤＣＭで抽出した。併せた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを逆相カラムクロマトグラフィー（水中０〜４０％ＡＣＮ）によって精製して、ラセミｃｉｓ生成物（３Ｓ，４Ｓ）−および（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３９ｇ、収率７３．４％）を得た。
【０２５６】
工程Ｃ：上記エナンチオマーを、１０％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）／９０％ＣＯ２を用いて３００ｍＬ／分の流量および４０℃の温度で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５×２５ｃｍカラムでのクロマトグラフィーによって分離した。背圧は、１００バールであった。
【０２５７】
工程Ｄ：（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に入れた。Ｐｄ／Ｃ（３．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２下で１８時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、生成物（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．１ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．５８−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）。
中間体実施例Ｅ
【化９１】
2015508828.tif 000095
（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
【０２５８】
工程Ａ：３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３４．５８ｇ、２９２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に入れ、−７８℃に冷却した。その後、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（３０７．４ｍＬ、３０７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を３０分間撹拌した。その後、ＭｅＯＨ（３５．５８ｍＬ、８７８．４ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（８７８．４ｍＬ、８７８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を放置して０℃に温めた。その後、Ｈ２Ｏ２（９９．５９ｍＬ、１４６４ｍｍｏｌ）を注意深く滴下し、その反応物をさらに３０分間撹拌した。その後、飽和ブライン（５０ｍＬ）溶液を添加し、その反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、その後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。その後、その反応物を液-液連続抽出装置に移し、それを５８℃で２４時間加熱した。その後、有機画分を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（５：１〜３：１  ＤＣＭ／酢酸エチル）によって精製して、ラセミｃｉｓ生成物（３Ｒ，４Ｓ）−および（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２１ｇ、収率６０．２％）を得た。
【０２５９】
工程Ｂ：ラセミ（３Ｒ，４Ｓ）−および（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（２０．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および２−（ジフェニルホスフィノ）ピリジン（４２．７ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（５５０ｍＬ）に入れた。（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３７．４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、その反応物を２４時間で室温に温めた。ＨＣｌ（１５６ｍＬ、６２４ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を添加し、その反応物を２時間撹拌し、その後、濃縮乾固させた。結果として生じた残留物をエーテルに溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌで洗浄した（６×）。エーテルに溶解しなかった固形物は、後の精製のために取り置いた（バッチ１）。その後、有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製材料をＴＨＦに懸濁させ、濾過して、固体生成物を得た（バッチ２）。次に、濾液を濃縮し、その後、ＤＣＭに懸濁させ、濾過した。固体を廃棄した。その濾液を最初の２つの固体バッチ（バッチ１および２）と併せ、濃縮し、クロマトグラフィー（５００：２〜５００：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ生成物２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４ｇ、収率４５．０％）を得た。
【０２６０】
工程Ｃ：それらのエナンチオマーを、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）／９０％ＣＯ２を用いて３００ｍＬ／分の流量および４０℃の温度で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５×２５ｃｍカラムでのクロマトグラフィーによって分離した。背圧は、１００バールであった。
【０２６１】
工程Ｄ：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ、１：１）に入れた。その後、ヒドラジン一水和物（１７ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５０℃で６時間撹拌し、２４時間、室温に冷却し、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（５００：２０〜５００：２５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４．０ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２８−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
中間体実施例Ｆ
【化９２】
2015508828.tif 000096
４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２６２】
工程Ａ：炭酸ナトリウム（４．９１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（７７ｍＬ、４：１）中の２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（２．６１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（７７．２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）に添加し、その懸濁液をアルゴンでパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（０．６３０ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、その混合物をアルゴン下、８０℃で加熱した。３時間後、その反応混合物を水で希釈し、結果として生じた固体を真空濾過によって収集して、少量の不純物を伴う２−クロロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン（３．１２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、収率９６．４％）を得た。
【０２６３】
工程Ｂ：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４９６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を封管（マイクロ波バイアル）の中の２−ブタノール（２ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．２６５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン（０．５０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）に添加した。そのバイアルを密封し、油浴において１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を蒸発させ、暗色残留物を酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）および水で処理し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、層を分離した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ガラス（０．５６ｇ）を得た。これを、２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分２８〜８２は、４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．３２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率４８．９％）を含有した。
【０２６４】
工程Ｃ：１Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）を４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を一晩、還流させながら加熱した。冷却した反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。結果として生じた固体を真空濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨが入っているフラスコに入れて洗浄し、蒸発させ、乾燥させて、４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．７４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８５−６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝２７３．１。
中間体実施例Ｇ
【化９３】
2015508828.tif 000097
４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２６５】
工程Ａ：ジオキサン／水（１７ｍＬ；４：１）中の２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．７１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（０．７０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）への炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、その混合物を窒素でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、密封したバイアルを８０℃で加熱した。１．５時間後、冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（１．７ｇ）を油状物として得た。その粗生成物をシリカゲルに吸着させ、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分１４〜１７は、２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン（０．８２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、収率８６％）を含有した。
【０２６６】
工程Ｂ：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５９ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．１９６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルの中のジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）（２ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン（０．４０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波反応装置において加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。そのＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．５２ｇ）を油状物として得た。その粗生成物を、２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分１４〜２６は、５−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．２６ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を含有した。
【０２６７】
工程Ｃ：１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を５−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．２６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に添加した。その懸濁液を還流させながら加熱した。２．５時間後、懸濁液をＮａＨＣＯ３で中和し、固体を真空濾過によって収集した。これをＭｅＯＨに懸濁させ、蒸発させて、４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６５−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４３−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝２９１．１。
中間体実施例Ｈ
【化９４】
2015508828.tif 000098
メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル
【０２６８】
工程Ａ：ＴＨＦ中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド（９１．６ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を、氷で冷却したＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酢酸エチル（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３８ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）に滴下した。その混合物を４．５時間撹拌して放置してゆっくりと周囲温度に温めた。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、１／３の体積に濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（８．５１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、収率７９．６％）を油状物として得た。
【０２６９】
工程Ｂ：ＴＨＦ中０．５Ｍの（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（２７．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、氷で冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．００ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物は、そのグリニャール試薬の約半量を添加した後、濁ってきた。これを氷浴の中で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で失活させ、濃縮してＴＨＦを除去した。水性残留物を２度、ＤＣＭで抽出した。併せたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（３．６２ｇ）を油状物として得た。これをヘキサンに溶かし、生成物が溶離し始めるまではヘキサン、その後、１５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルプラグで精製した。生成物含有画分により、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（２．２８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、収率８７．９％）を油状物として得た。
【０２７０】
工程Ｃ：ジエチルアニリン−ボラン錯体（１．３４ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（４５ｍＬ）中のトルエン中１．０Ｍの（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．７５３ｍＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を４０℃で１５分間加熱し（溶液が濁ってきた）、その後、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（２．２８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃のその混合物に滴下した。得られた混合物を４０℃で３０分間加熱し、冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下して処理した。得られた溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、水で希釈し、２回分のＤＣＭで抽出した。そのＤＣＭをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を油状物として得た。その粗生成物を、４８画分に５０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、その後３６画分に１５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分４０〜６８は、少量の不純物とともに油状物として（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール（２．６０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、収率１１３％）を含有した。
【０２７１】
工程Ｄ：トリエチルアミン（０．４８０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を、氷で冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール（０．７０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）に添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（０．２１３ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル（０．８７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率９８．９％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  １Ｈ），  ５．５１−５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４  （ｄ，  ６Ｈ）。
中間体実施例Ｉ
【化９５】
2015508828.tif 000099
メタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル
【０２７２】
工程Ａ：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴に入れ、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（２４．８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水の滴下によって注意深く失活させた。その反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とで分配した。有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（２．９２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、収率９２．８％）を油状物として得た。
【０２７３】
工程Ｂ：トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）（０．７４１ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ；ｄ．０．７２６）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（１．０８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．３２９ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチルを得た（１．３０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率９５．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  １Ｈ）。
中間体実施例Ｊ
【化９６】
2015508828.tif 000100
メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル
【０２７４】
工程Ａ：４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１５．０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）をマロン酸（１０．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．５ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）と併せた。その混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。その後、それを１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。氷（１００ｇ）および６Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリル酸（１７．６ｇ、８７．７ｍｍｏｌ、収率９２．７％）を固体として得た。
【０２７５】
工程Ｂ：（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリル酸（１７．３ｇ、８６．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、クロロトリメチルシラン（２４．００ｍＬ、１８９．７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を２０時間撹拌し、蒸発させて、（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１９．６５ｇ、８５．９４ｍｍｏｌ、収率９９．６５％）を油状物として得、この油状物は、後に凝固した。
【０２７６】
工程Ｃ：（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１８．３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）と併せ、−７８℃に冷却した。その後、水素化ジイソブチルアルミニウム（「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」）（１００ｇ、１７６ｍｍｏｌ）（トルエン中２５％）を１時間かけて添加した。その後、その反応物を撹拌させておき、２時間かけて周囲温度に温めた。さらに１時間撹拌した後、反応を氷（２００ｇ）で失活させ、６Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）をゆっくりと添加した。水性層を分離し、酢酸エチルで１回抽出した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて蝋様固体を得、それをヘキサンで摩砕して、（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１４．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、収率９３．７％）を固体として得た。
【０２７７】
工程Ｄ：Ｄ−酒石酸ジイソプロピル（１．６９０ｍＬ、８．０３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、−２０℃に冷却した。活性化粉末状４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５７０ｍＬ、５．３５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１９．４９ｍＬ、１０７．２ｍｍｏｌ；デカン中）を順次添加し、その混合物を１時間、−２０℃で撹拌した。（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１０．０ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、４Åモレキュラーシーブ（１．０ｇ）で１時間処理した。この混合物を最初の混合物に２０分かけて添加し、さらに３時間、−２０℃で撹拌し続けた。その後、反応をＮａＣｌ飽和溶液（３ｍＬ）と５０％  ｗ／ｖ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）の混合物の添加によって失活させた。エーテルを添加し（１００ｍＬ）、その混合物を放置して１０℃に温めた。１０分間、この温度で撹拌した後、ＭｓＳＯ４（５ｇ）およびＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（２ｇ）を添加し、その混合物をさらに１５分間撹拌した。その後、混合物を放置して沈降させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、エーテルで洗浄した。その後、溶媒を蒸発させ、結果として生じた固体をヘキサンで摩砕して、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）メタノール（１０．５５ｇ、５２．０７ｍｍｏｌ、収率９７．１７％）を固体として得た。
【０２７８】
工程Ｅ：（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）メタノール（１０．５５ｇ、５２．０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（「Ｒｅｄ−Ａｌ」）（１７．４６ｍＬ、５７．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を３時間、室温で撹拌し、エーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、６Ｍ  ＨＣｌ＋６０ｍＬ水）で失活させた。３０分間、撹拌した後、水性相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール（１０．５ｇ、５１．３１ｍｍｏｌ、収率９８．５５％）を濃稠油状物として得た。
【０２７９】
工程Ｆ：（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール（１０．５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（８．７３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９．６７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタンで２５０ｍＬに希釈し、水、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（８．４０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を油状物として得た。
【０２８０】
工程Ｇ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（０．６００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．３９３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ；ｄ．０．７２６）を添加し、続いてメタンスルホン酸クロロ無水物（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｈｌｏｒｏａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．１７５ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで１００ｍＬに希釈し、水、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル（０．７４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率９９．１％）を油状物として得た。
中間体実施例Ｋ
【化９７】
2015508828.tif 000101
４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８１】
工程Ａ：４，６−ジクロロピリミジン（３．０６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ］）（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（５ｍＬ）と併せたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．８７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。わずかな発熱が認められた。周囲温度で２時間撹拌した後、生成物ピークをＬＣ／ＭＳで見た。一晩撹拌し続けた。その後、その混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、４回、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を固体として得た。
【０２８２】
工程Ｂ：炭酸ナトリウム（４．２４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を４：１  ジオキサン／水（１００ｍＬ）中の２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（２．２６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．８５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に添加し、その懸濁液をアルゴンでパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（０．５４５ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素下、８０℃で加熱した。６時間撹拌した後、その反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．５０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を固体として得た。
【０２８３】
工程Ｃ：６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．５０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解させ、９０℃に加熱した。その混合物を一晩撹拌し、冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で中和した。結果として生じたスラリーを５℃に冷却し、固形物を濾過して除去し、氷冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．４６ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、収率９９．１％）を固体として得た。
中間体実施例Ｌ
【化９８】
2015508828.tif 000102
４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８４】
工程Ａ：４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．３８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解させ、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アミン（０．９１２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸セシウム（５．１１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却後、その混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１．１２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、収率５５．５％）を油状物として得た。
【０２８５】
工程Ｂ：炭酸ナトリウム（０．９８９ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を、４：１  ジオキサン／水（２５ｍＬ）中の２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．５７０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（０．８０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）に添加し、その懸濁液を窒素でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（０．１２７ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を窒素下、８０℃で加熱した。６時間撹拌した後、その反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、２’−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４’−ビピリジン−２−アミン（０．６４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率７５．３％）を固体として得た。
【０２８６】
工程Ｃ：２’−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４’−ビピリジン−２−アミン（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）と併せ、３時間、９５℃に加熱した。冷却の際、その混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で中和した。結果として生じたスラリーを０℃に冷却し、濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させて、４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率９８％）を固体として得た。
中間体実施例Ｍ
【化９９】
2015508828.tif 000103
ｃｉｓ−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール
【０２８７】
工程Ａ：無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＺｎＣｌ（０．６３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でトルエン（３０ｍＬ）中の１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエン（７．９４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）およびグリオキサル酸エチル（７．０５ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分間撹拌した後、水（３０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、その混合物を２０分間、激しく撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチルエステル（８．０ｇ、収率１００％）を油状物として得、それをさらに精製せずに次の工程に持って行った。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程Ｂ：酢酸エチル（７０ｍＬ）中の４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチルエステル（８．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、０．２０ｇ）の混合物を水素（１気圧）下で４時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムにより精製して、４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．６２ｇ、収率３３％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１-２．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２８９】
工程Ｃ：Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（４．２６ｇ、１５．０ｍｏｌ）をＴＨＦおよびＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１００ｍＬ）中の４−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチル（１．８ｇ、１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（４．２２ｇ、２０．０ｍｏｌ）を−２０℃で添加した。その後、その反応混合物を−２０℃の冷凍機の中で一晩保持した。酢酸エチル（１００ｍＬ）をその反応混合物に添加し、続いてブライン（２ｍＬ）をゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それを、酢酸エチル中１％のメタノールを使用してシリカゲルカラムにより精製して、ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチル（１．４ｇ、収率５１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
工程Ｄ：ＬｉＡｌＨ４（１．０ｇ、２６ｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチル（１．３ｇ、５．０ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１時間撹拌した後、水（１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１ｍＬ）、そして水（３ｍＬ）のゆっくりとした逐次添加によって反応を失活させた。無機塩を濾過して除去し、濾液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ、濃縮して、ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（１．１ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程Ｅ：メタノール（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（１．１ｇ、５．０ｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、０．１０ｇ）の混合物を水素（１気圧）下で２時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、ｃｉｓ−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１
【化１００】
2015508828.tif 000104
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９２】
工程Ａ：ｓｅｃ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．７７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．１７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を封管の中で４時間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。その粗製（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを精製せずに工程Ｂにおいて使用した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５５９．２、５６０．２。
【０２９３】
工程Ｂ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶かした。有機層を水（１×）で洗浄した。併せた有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ））ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを固体として得た（４．１４ｇ、８７％；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＪ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、３０％エタノール／７０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により９６％エナンチオマー過剰率（「ｅ．ｅ．」））。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４４５．１、４４７．０。
実施例２
【化１０１】
2015508828.tif 000105
１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９４】
工程Ａ：ｓｅｃ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、６８時間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。その粗生成物１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを精製せずに工程Ｂにおいて使用した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５７７．２、５７９．２。
【０２９５】
工程Ｂ：ジオキサン中の塩化水素（１８．６ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ溶液をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液にゆっくりと添加し、その混合物を１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３に溶かし、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを固体として得た（４．５８ｇ、６６％；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、３０％エタノール／７０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により９７％ｅ．ｅ．）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ＝５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８−４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ２．０８−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６３．１、４６５．０。
実施例３
【化１０２】
2015508828.tif 000106
１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９６】
工程Ａ：１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２、工程Ａの一般手順に従って、しかし（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５７７．２、５７９．２。
【０２９７】
工程Ｂ：１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５６％、２工程；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＪ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、２０％エタノール／８０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により９６％ｅ．ｅ．）を、実施例２、工程Ｂの一般手順に従って、しかし１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  （ｍ，  １Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６３．１、４６５．１。
実施例４
【化１０３】
2015508828.tif 000107
１−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９８】
工程Ａ：１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２、工程Ａの一般手順に従って、しかし（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５９３．１、５９５．２。
【０２９９】
工程Ｂ：１−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４％、２工程；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、３０％エタノール／７０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により９８％ｅ．ｅ．）を、実施例２、工程Ｂの一般手順に従って、しかし１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ＝４９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ２．０８−０１．８８  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４７９．０、４８１．０。
実施例５
【化１０４】
2015508828.tif 000108
１−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３００】
工程Ａ：１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２、工程Ａの一般手順に従って、しかしテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用い、かつ、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５９３．１、５９５．２。
【０３０１】
工程Ｂ：１−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５４％、２工程；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、３０％エタノール／７０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により９８％ｅ．ｅ．）を、実施例２、工程Ｂの一般手順に従って、しかし１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８ｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６（ｍ，  １Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４７９．０、４８１．０。
実施例６
【化１０５】
2015508828.tif 000109
１−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３０２】
工程Ａ：１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２、工程Ａの一般手順に従って、しかし（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５７７．２、５７９．２。
【０３０３】
工程Ｂ：１−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６６％、２工程；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、２０％エタノール／８０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により９９％ｅ．ｅ．）を、実施例２、工程Ｂの一般手順に従って、しかし１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ＝５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８−４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ２．０８−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６３．１、４６５．１。
実施例７
【化１０６】
2015508828.tif 000110
１−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３０４】
工程Ａ：１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２、工程Ａの一般手順に従って、しかしテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用い、かつ、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５７７．２、５７９．２。
【０３０５】
工程Ｂ：１−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５９％、２工程；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＪ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、２０％エタノール／８０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により９９％ｅ．ｅ．）を、実施例２、工程Ｂの一般手順に従って、しかし１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  （ｍ，  １Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６３．１、４６５．１。
実施例８
【化１０７】
2015508828.tif 000111
１−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３０６】
工程Ａ：１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２、工程Ａの一般手順に従って、しかしテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの代わりに（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノールを用い、かつ、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５７５．２、５７７．１。
【０３０７】
工程Ｂ：１−（（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７８％、２工程；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、３０％エタノール／７０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により９７％ｅ．ｅ．）を、実施例１、工程Ｂの一般手順に従って、しかし（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ，  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｍ，  １Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６１．０、４６３．１。
実施例９
【化１０８】
2015508828.tif 000112
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３０８】
ｓｅｃ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０５４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応装置において２時間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（２×）。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０１３ｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４４１．１、４４３．１。
実施例１０
【化１０９】
2015508828.tif 000113
１−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３０９】
工程Ａ：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、塩酸Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（２．４９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．０９ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム（「ＨＡＴＵ」）（９．７２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水で失活させ、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出し（１×）、併せた有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを油状物として得た（５．５ｇ、９２％）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ＝１５９．０。
【０３１０】
工程Ｂ：ＴＨＦ溶液としての０．５Ｍ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（２２．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に滴下し、その反応物を一晩、放置して室温に温めた。翌朝、その混合物を氷浴に入れ、氷で注意深く失活させた。その反応混合物を濃縮した。残留物を１時間、３０％ナトリウムカリウムの溶液で処理し、その後、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、６１％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ＝２２８．１、２３０．１。
【０３１１】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れ、ＴＨＦ溶液としての１．０Ｍ  Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（５．１３ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、０℃で２時間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌで失活させ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約７に調整した。その混合物を濃縮して、大部分のＴＨＦを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（２×）。併せた有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１２：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６７ｇ、６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ＝２３０．１、２３２．１。
【０３１２】
工程Ｄ：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６６２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６５８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴に入れ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５１８ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に氷浴を取り外し、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（大量のＰＰｈ３Ｏで汚染されている）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ＝４３１．２、４３３．２。
【０３１３】
工程Ｅ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３％、２工程）を、中間体実施例Ｃ、工程Ｂの一般手順に従って、しかし、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ＝４６３．０、４６５．０。
【０３１４】
工程Ｆ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（２−オキソ−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、実施例１、工程Ａの一般手順に従って、しかし、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ＝４８４．１、４８６．１。
【０３１５】
工程Ｇ：１−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４％、２工程）を、実施例２、工程Ｂの一般手順に従って、しかし、１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４８４．１、４８６．１。
実施例１１
【化１１０】
2015508828.tif 000114
（Ｓ）−２−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０３１６】
工程Ａ：ＴＨＦ中１．０ＭのＫＯｔ−Ｂｕ（２．６４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０７４９ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．４５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を室温で１０分間撹拌した後、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル（１．１６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として添加した。その反応物を９０時間、加熱して還流させ、その後、室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した（２×）。有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２５：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．６５ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  −０．０１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１７】
工程Ｂ：ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．４０２ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）−４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．３６１ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１５０ｇ、０．０７９０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５５５ｇ、０．０７９０ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ下で１６時間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機部分をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．２５ｇ、７９％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝３９３．０、３９５．０。
【０３１８】
工程Ｃ：（Ｓ）−２−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５８％）を、中間体実施例Ｃ、工程Ｂの一般手順に従って、しかし、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−２−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４２５．０、４２７．０。
【０３１９】
工程Ｄ：（Ｓ）−２−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７８％）を、実施例１、工程Ａの一般手順に従って、しかし、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−２−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４４６．１、４４８．１。
実施例１２
【化１１１】
2015508828.tif 000115
１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２０】
工程Ａ：炭酸ナトリウム（０．５７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１０ｍＬ；４：１）中の２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．３０６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（０．２１２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）に添加し、その懸濁液を窒素でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（０．０７３９ｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを密封し、８０℃で加熱した。３時間後、冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．５０ｇ）を固体として得た。その粗生成物をシリカゲルに吸着させ、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分１６〜３４は、２−クロロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン（０．２２ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、収率５４．４％）と少量の不純物を含有した。
【０３２１】
工程Ｂ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．１０９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２５８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン（０．２２ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物をマイクロ波反応装置において１８０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．２８ｇ）をフィルムとして得た。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分１７〜３２は、４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１５８ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を固体として含有した。
【０３２２】
工程Ｃ：１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１５８ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を還流させながら加熱した。２時間後、冷却した反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。結果として生じた固体を真空濾過によって収集し、乾燥させて、４−（５−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２６ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率８０．３％）を固体として得た。
【０３２３】
工程Ｄ：０．５５ｇ  ＰＳ−トリフェニルホスフィン  １．９９ｍｍｏｌ／ｇ（０．２８９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を氷で冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（０．２６８ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）に添加した。（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（０．２１６ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）をその混合物に滴下した。その反応混合物を１０分放置して周囲温度に温めた後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（５−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２６ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。その混合物を周囲温度で撹拌した。４時間後、さらに１当量のＤＩＡＤを添加し、その混合物を一晩撹拌した。その反応混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．６４ｇ）を油状物として得た。その粗生成物を、２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分６０〜８４は、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３３ｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ、収率１３．１％）をガラスとして含有した。
【０３２４】
工程Ｅ：ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１７３ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３３ｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、その反応混合物を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．０３９４ｇ）を固体として得た。その粗生成物を、１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分７〜１２は、１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２０６ｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ、収率７８．０％）をガラスとして含有した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４５９．１。
実施例１３
【化１１２】
2015508828.tif 000116
１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２５】
工程Ａ：トリフェニルホスフィン（０．５６５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、氷で冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エタノール（０．４９４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ；中間体実施例Ｉ、工程ＡおよびＢのとおりに、しかし、工程Ａにおいて（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに（３−クロロフェニル）マグネシウムブロミドを用いて調製したもの）に添加した。（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（０．４２３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）をその混合物に滴下した。その反応混合物を１０分放置して室温に温めた後、その溶液を４−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）に添加して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。その懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。その粗生成物を、２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分２０〜３６は、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３０７ｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ、収率６．３８％）をフィルムとして含有した。
【０３２６】
工程Ｂ：ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１６５ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３０７ｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物をフィルムとして得た。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分１７〜３２は、ガラス（１６．２ｍｇ）を含有した。そのガラスを水で摩砕し、乾燥させて、１−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０１２９ｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ、収率５２．８％）をフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０３−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６−６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５７−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４４５．１。
実施例１４
【化１１３】
2015508828.tif 000117
１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２７】
工程Ａ：１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（９．８７ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を１−（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタノン（０．５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を一晩、還流させながら加熱した。その反応混合物を半分の体積に濃縮し、Ｅｔ２Ｏで処理した。結果として生じた固体を真空濾過によって収集して、所望の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．４６ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率６９．３％）を得た。
【０３２８】
工程Ｂ：（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．２０６ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）とウレア（１．１１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム（０．０９２２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した固体混合物を、１４０℃に予熱した砂浴において、完全に溶融するまでの３分間加熱し、その後、さらに２分間、溶融物として加熱した。冷却した反応混合物を水で処理した。その溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、結果として生じた固体を真空濾過によって収集して、粗生成物（０．０８２ｇ）を得た。その粗製物を、１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分１６〜４８は、所望の４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率１９．７％）を固体として含有した。
【０３２９】
工程Ｃ：２−メチルプロパン−２−オレイン酸カリウム（０．０２６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．００６７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、氷で冷却したＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させた４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。１０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後、９０℃で３日間加熱した。不完全な反応に起因して、その材料をマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波反応装置において１３０℃で１時間加熱した。その反応混合物を蒸発させ、残留物を、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分８〜１３は、所望の１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率３３％）をフィルムとして含有した。
【０３３０】
工程Ｄ：３−クロロベンゾペルオキシ酸（０．０３０６ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で撹拌した。２時間後、その反応混合物を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、２回、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液とＮａＨＣＯ３飽和水溶液の混合物、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３４９ｇ、０．０６４７ｍｍｏｌ、収率１０９％）を得た。
【０３３１】
工程Ｅ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．０３２７ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３４９ｇ、０．０６４７ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物をマイクロ波反応装置において１２０℃で１時間、そしてその後、１３０℃で１．５時間加熱した。その反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（３０．２ｍｇ）をフィルムとして得た。その粗生成物を、２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分２３〜３４は、所望の１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．００４８ｇ、０．００８５７ｍｍｏｌ、収率１３．２％）をフィルムとして含有した。
【０３３２】
工程Ｆ：ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０２６ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．００４８ｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（２．８ｍｇ）をフィルムとして得た。その粗生成物を、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離する分取薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）プレートでのクロマトグラフィーによって精製した。主バンドは、所望の１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０００６ｇ、０．００１３ｍｍｏｌ、収率１６％）を含有した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４４６．１。
実施例１５
【化１１４】
2015508828.tif 000118
１−ベンズヒドリル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３３】
工程Ａ：６０％水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（ブロモメチレン）ジベンゼン（０．１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その後、混合物を５０℃で一晩加熱した。その反応混合物を希薄ＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．２８ｇ）をフィルムとして得た。これを、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分１３〜２２は、所望の１−ベンズヒドリル−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率４２％）を固体フォームとして含有した。
【０３３４】
工程Ｂ：３−クロロベンゾペルオキシ酸（０．１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を周囲温度で撹拌した。５時間後、その反応混合物を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、２回、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液とＮａＨＣＯ３飽和水溶液の混合物、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の１−ベンズヒドリル−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率１０１％）をフィルムとして得た。
【０３３５】
工程Ｃ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中のＤＭＡ（３ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物をマイクロ波反応装置において１２０℃で１時間加熱した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃを水で、２回ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．０９ｇ）をフィルムとして得た。これを、ＥｔＯＡｃを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分９〜２０は、フィルム（０．０７６４ｇ）を含有した。これを水で摩砕し、乾燥させ、その後、ヘキサンで摩砕し、乾燥させて、所望の１−ベンズヒドリル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５７％）をフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１５  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４３９．２。
実施例１６
【化１１５】
2015508828.tif 000119
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３６】
工程Ａ：ＴＨＦ中１．０Ｍの２−メチルプロパン−２−オレイン酸カリウム（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０１７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、氷で冷却したＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を１０分撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル（０．３１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を密封バイアルの中で一晩、６０℃で加熱した。その反応混合物を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．３１ｇ）を油状物として得た。これを、４：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、その後、１：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分７６〜９６は、所望の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３１％）をフィルムとして含有した。
【０３３７】
工程Ｂ：ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で撹拌した。１時間後、その反応混合物を蒸発させ、残留物を希薄ＮａＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．１０ｇ）をフィルムとして得た。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分１３〜２３は、所望の（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７８％）をガラスとして含有した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２７−５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５７−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例１７
【化１１６】
2015508828.tif 000120
（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３８】
工程Ａ：ＴＨＦ中１．０Ｍの２−メチルプロパン−２−オレイン酸カリウム（２．０２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０５７３ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、氷で冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３４０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。氷中で１０分撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル（１．０７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を一晩、６０℃で加熱した。その反応混合物を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（１．１４ｇ）を油状物として得た。これを、４：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分１９〜４６は、所望の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、収率５７．３％）をフィルムとして含有した。
【０３３９】
工程Ｂ：３−クロロベンゾペルオキシ酸（０．４６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、２回、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液とＮａＨＣＯ３飽和水溶液の混合物、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率１００％）をフィルムとして得た。
【０３４０】
工程Ｃ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．４５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中のＤＭＡ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物をマイクロ波反応装置において１２０℃で１時間加熱した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃを希薄ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄し、水で洗浄し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率９２％）をフィルムとして得た。
【０３４１】
工程Ｄ：ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で撹拌した。４５分後、その反応混合物を蒸発させ、残留物を希薄ＮａＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．４３ｇ）をフィルムとして得た。その粗生成物を、１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分１９〜２９は、所望の（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率６８％）を固体フォームとして含有した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１−６．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４４５．１；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、１５％エタノール／８５％ヘキサン、１ｍＬ／分）により８１．６％ｅ．ｅ．。
実施例１８
【化１１７】
2015508828.tif 000121
（Ｓ）−１−（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４２】
工程Ａ：ＴＨＦ中１Ｍの２−メチルプロパン−２−オレイン酸カリウム（０．８１５ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ；溶液）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０２５１ｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）を、密封バイアルの中のジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させた４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８５ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）に添加した。１０分撹拌した後、ジオキサン（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル（０．３５５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ；中間体実施例Ｂに関して記載したとおりに、しかし、工程Ａにおいて４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを用いて調製したもの）の溶液を添加した。その混合物を９５℃で一晩加熱した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．４５ｇ）を油状物として得た。その粗生成物を、４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分４２〜８４は、所望の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、収率３９．３％）をガラスとして含有した。
【０３４３】
工程Ｂ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）へのＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．８００ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）。その混合物を室温で２０分間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、残留物を希薄ＮａＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．１７ｇ）をフィルムとして得た。その粗生成物を１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分７〜１１は、所望の（Ｓ）−１−（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率９１．３％）をフィルムとして含有した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８−６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３８−６．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３４−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４１１．１；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、２０％エタノール／８０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により８６％ｅ．ｅ．。
実施例１９
【化１１８】
2015508828.tif 000122
（Ｓ）−１−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４４】
工程Ａ：ＴＨＦ中１Ｍの２−メチルプロパン−２−オレイン酸カリウム（０．８１５ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ；溶液）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０２５１ｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）を、密封バイアルの中のジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させた４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８５ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）に添加した。１０分撹拌した後、ジオキサン（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル（０．３５５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ；中間体実施例Ｂに関して記載したとおりに、しかし、工程Ａにおいて４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて調製したもの）の溶液を添加した。その混合物を９５℃で一晩加熱した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．４５ｇ）を油状物として得た。その粗生成物を、４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分４２〜８４は、所望の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、収率３９．３％）をガラスとして含有した。
【０３４５】
工程Ｂ：ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で２０分間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、残留物を希薄ＮａＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．１５ｇ）をフィルムとして得た。その粗生成物を、１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分７〜１１は、所望の（Ｓ）−１−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０９１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６４％）をフィルムとして含有した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７−６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０−６．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４６−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４２９．１；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、２０％エタノール／８０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により８３％ｅ．ｅ．。
実施例２０
【化１１９】
2015508828.tif 000123
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４６】
工程Ａ：炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、４：１  ジオキサン／水（２５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に添加し、その懸濁液をアルゴンでパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をアルゴン下で一晩、８０℃で加熱した。その反応混合物を水で希釈し、結果として生じた固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の２−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率９９％）を固体として得た。
【０３４７】
工程Ｂ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．１０１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１８８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、バイアルの中の２−ブタノール（５ｍＬ）に溶解させた２−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン（０．２０ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）に添加した。そのバイアルを密封し、１００℃で一晩加熱した。その混合物を蒸発させ、暗色残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．２５ｇ）を油状物として得た。これを、２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分２２〜４８は、所望の４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０９９２ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を固体として含有した。
【０３４８】
工程Ｃ：ヨードトリメチルシラン（０．１８６ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を、室温でバイアルの中のアセトニトリル（６ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０９９２ｇ、０．３２６０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。密封したバイアルを８０℃で一晩加熱した。その反応混合物をＭｅＯＨ（約２ｍＬ）および多少のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。その混合物を濃縮し、その水性残留物を、黄褐色沈殿が形成される（ｐＨ２）まで１Ｍ  ＨＣｌを滴下して処理した。これを、２度、ＤＣＭ中１０％イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）で抽出した。併せた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２９３ｇ、０．１００９ｍｍｏｌ、収率３０．９６％）を固体として得た。
【０３４９】
工程Ｄ：テトラブチルアンモニウムヨージド（０．００１８６ｇ、０．００５０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｍの２−メチルプロパン−２−オレイン酸カリウム（０．１２１ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２９３ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１０分撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル（０．０５４１ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を２時間、還流させながら加熱した。その反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．１２ｇ）をフィルムとして得た。これを、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる１ｇ  Ｓｅｐ−ｐａｃｋカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分８〜１６は、所望の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−５−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．００３６ｇ、０．００６２４ｍｍｏｌ、収率６．１８％）を含有した。
【０３５０】
工程Ｅ：ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０１９ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−５−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．００３６ｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）に添加した。１０分後、その反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと希薄ＮａＣｌとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．００９２ｇ）をフィルムとして得た。これを、１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いる１ｇシリカＳｅｐ−ｐａｃｋでのクロマトグラフィー法で分離した。画分２〜４は、所望の（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．００１８ｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、収率６２％）をフィルムとして含有した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０−６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２−５．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６３．１。
実施例２１
【化１２０】
2015508828.tif 000124
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３５１】
工程Ａ：炭酸ナトリウム（２．１３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、４：１  ジオキサン／水（５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１．４１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物にアルゴンを注入した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（０．２７４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をアルゴン下、８０℃で加熱した。４．５時間後、さらなるボロン酸（おおよそ０．２ｇ）を添加し、合計８．５時間、加熱し続けた。その反応混合物を水で希釈し、結果として生じた固体を真空濾過によって収集して、少量の不純物を伴う所望の２−クロロ−４−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン（１．１８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を得た。
【０３５２】
工程Ｂ：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１８５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．０９１２ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を、バイアルの中の２−ブタノール（７ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン（０．２００ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）に加えた。そのバイアルを密封し、８０℃で一晩加熱した。その反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．２５ｇ）をフィルムとして得た。これを、ＥｔＯＡｃを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分８〜１３は、所望の４−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０８ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を固体として含有した。
【０３５３】
工程Ｃ：４−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０８ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（３．８９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加した。そのバイアルをマイクロ波反応装置において１４０℃で２時間ずつ合計１０時間加熱した。その反応混合物を水で希釈し、所望の３−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５６５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率７５．１％）を真空濾過によって収集した。
【０３５４】
工程Ｄ：ＴＨＦ中１ＭのＫＨＭＤＳ（０．２３４ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、氷で冷却した２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させた３−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５６５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を１０分間、室温で撹拌した。その後、２−メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル（０．１１２ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を８０〜９０℃で２日間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させた。残留物を希薄ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃで処理し、濾過して固形物を除去し、層を分離した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．０９ｇ）をフィルムとして得た。これを、２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分１２〜１６は、所望の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−３−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２ｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ、収率１７．８％）をガラスとして含有した。
【０３５５】
工程Ｅ：ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−３−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、その反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと希薄ＮａＣｌとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．０２ｇ）をフィルムとして得た。これを、ＥｔＯＡｃを用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分２３〜３３は、所望の（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−フルオロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．００１８ｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、収率１１％）をフィルムとして含有した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６３．１。
実施例２２
【化１２１】
2015508828.tif 000125
１−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３５６】
工程Ａ：ＴＨＦ中１ＭのＫＨＭＤＳ（５．４７ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を、氷で冷却した２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で１５分撹拌した後、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル（２．３３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ；中間体実施例Ｂに関して記載したとおりに、しかし、工程Ｂにおいて１−クロロ−２−フルオロ−４−ビニルベンゼンの代わりに１−クロロ−３−ビニルベンゼンを用いて調製したもの）の溶液をその混合物に添加し、８０℃で４８時間加熱した。その反応混合物を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（２．２２ｇ）を固体として得た。これを、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分１２〜３０は、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を固体フォームとして含有した。
【０３５７】
工程Ｂ：３−クロロベンゾペルオキシ酸（０．９１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、氷で冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液の混合物で２回洗浄し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
【０３５８】
工程Ｃ：（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２００ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）および２−ブタノール（２ｍＬ）をバイアルに添加した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９９９ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．０５９６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。そのバイアルを密封し、１２０℃で４０時間加熱した。その反応混合物を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．２０ｇ）をフィルムとして得た。これを、ＥｔＯＡｃを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分９〜１８は、１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０５ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率４８．８％）をガラスとして含有した。
【０３５９】
工程Ｄ：ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．９３９ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０５ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、その反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とで分配した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（０．０８ｇ）をフィルムとして得た。これを、１０：１  ＥｔＯＡｃ／ｉ−ＰｒＯＨを用いる１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィー法で分離した。画分９〜１６は、１−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを固体フォームとして含有した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．００−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５−６．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），    ３．７０−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７７  （ｍ，  １Ｈ）  １．１３  （ｄ，  １Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４４５．１；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、２０％エタノール／８０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により９７．５％ｅ．ｅ．。
実施例２３
【化１２２】
2015508828.tif 000126
１−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６０】
１−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２２に関して説明したとおりに、しかし、工程Ｃにおいて（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６２−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６３  （ｍ，  １Ｈ）  １．１５  （ｄ，  １Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４４５．１；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ、カラムＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕ、２０％エタノール／８０％ヘキサン、１ｍＬ／分）により９９％ｅ．ｅ．。
実施例２４
【化１２３】
2015508828.tif 000127
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６１】
工程Ａ：２−メチルピリミジン−４−アミン（０．４１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）に入れ、封管の中で１８時間、１１０℃に加熱し、その後、水に注入し、ＤＣＭで抽出した。併せた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（不純物を除去するために５００：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、その後、生成物のために５００：１５）によって精製して、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３４ｇ、収率３２％）を得た。
【０３６２】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（「ＴＢＡＦ」）（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をその混合物に添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、水に注入し、ＤＣＭで抽出した。併せた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．００５ｇ、収率１８％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４５３。
実施例２５
【化１２４】
2015508828.tif 000128
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６３】
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２４に従って、しかし工程Ａにおいて２−メチルピリミジン−４−アミンの代わりに６−メチルピリミジン−４−アミンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４５３。
実施例２６
【化１２５】
2015508828.tif 000129
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６４】
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２４に従って、しかし工程Ａにおいて２−メチルピリミジン−４−アミンの代わりに６−メトキシピリミジン−４−アミンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６９。
実施例２７
【化１２６】
2015508828.tif 000130
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６５】
工程Ａ：２−メチルピリジン−４−アミン（０．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を３０分かけて０℃に温めた。その後、この溶液を、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に滴下した。その反応物をさらに３０分間、−７８℃で撹拌し、その後、水に注入し、ＤＣＭで抽出した。併せた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（５００：１０〜５００：２０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２８ｇ、収率３８％）を得た。
【０３６６】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２８ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた。その後、ＴＢＡＦ（０．０５４ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１時間撹拌し、その後、水に注入し、ＤＣＭで抽出した。併せた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（５００：４０〜５００：５０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．００５ｇ、収率２２％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４５２。
実施例２８
【化１２７】
2015508828.tif 000131
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６７】
工程Ａ：（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．４１３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をｓ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）に入れ、一晩、１１０℃に加熱し、その後、水に注入し、ＤＣＭで抽出した。併せた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（５００：１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、収率６６．２％）を得た。
【０３６８】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れた。ＴＢＡＦ（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌し、その後、水に注入し、ＤＣＭで抽出した。併せた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（５００：２０〜５００：３０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４５５。
実施例２９
【化１２８】
2015508828.tif 000132
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６９】
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２７に従って、しかし工程Ａにおいて２−メチルピリジン−４−アミンの代わりに２−メトキシピリジン−４−アミンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６８。
実施例３０
【化１２９】
2015508828.tif 000133
（Ｓ）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７０】
工程Ａ：（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例１、工程Ａの一般手順に従って、しかし１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５７５．２、５７７．２。
【０３７１】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３％、２工程）を、実施例１、工程Ｂの一般手順に従って、しかし、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．４２−８．４１  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２８  （ｄ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１４  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８７  （ｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７−５．９３  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３４−５．３１  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．３７  （ｔ，  ２Ｈ），  １．８７−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６１．１、４６３．１。
実施例３１
【化１３０】
2015508828.tif 000134
（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７２】
工程Ａ：（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例１、工程Ａの一般手順に従って、しかし１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５７５．２、５７７．２。
【０３７３】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０％、２工程）を、実施例１、工程Ｂの一般手順に従って、しかし、（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．４３−８．４１  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３８  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１５  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１０  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４−５．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３６−５．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．３７  （ｔ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４６１．１、４６３．１。
実施例３２
【化１３１】
2015508828.tif 000135
１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７４】
工程Ａ：１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例３、工程Ａの一般手順に従って、しかし（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５９３．２、５９５．２。
【０３７５】
工程Ｂ：１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２％、２工程）を、実施例３、工程Ｂの一般手順に従って、しかし、１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．４５−８．４４  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−７．９５  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６１  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３８  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２１  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１２  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９５−５．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３６−５．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６６−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ）  ４．０９−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５７  （ｍ，  １Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４７９．０、４８１．１。
実施例３３
【化１３２】
2015508828.tif 000136
１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７６】
工程Ａ：１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例２、工程Ａの一般手順に従って、しかし（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝５９３．１、５９５．１。
【０３７７】
工程Ｂ：１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５９％、２工程）を、実施例２、工程Ｂの一般手順に従って、しかし、１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−（２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．４６−８．４５  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．２３  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９５−５．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３６−５．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８６−４．７３  （ｄ，  Ｊ＝５１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９−３．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４７９．０、４８１．０。
実施例３４
【化１３３】
2015508828.tif 000137
１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７８】
工程Ａ：（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（４０．６ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中０．５Ｍ）を、窒素下、０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中のオキサゾール−５−カルボアルデヒド（１．９７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジにより滴下した。反応を放置して室温に温め、その後、３０分間、室温で撹拌した。１／１  酢酸エチル／ヘキサン中でのＴＬＣは、出発原料のほぼ完全な消費と、新たなわずかにｒｆの低いスポットを主成分として示した。撹拌しながら塩化アンモニウム飽和溶液をピペットにより注意深く添加することによって反応を失活させた。塩化アンモニウム（５０ｍＬ）溶液を添加した。その後、ＴＨＦの大部分をロトバップによって除去した。残留水性懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、振盪した。層を分離し、有機部分を単離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、油状物へと濃縮した。その粗生成物を、２／３  酢酸エチル／ヘキサンを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラムにロードし、溶離した。生成物含有画分をプールし、固体、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メタノール（４ｇ、８６％）へと濃縮した。
【０３７９】
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＥＡ」）（１７４μＬ、０．９９７ｍｍｏｌ；ｄ０．７４２）を窒素下、０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）中の（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メタノール（２２７ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にニートでシリンジによって添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（７７．５μＬ、０．９９７ｍｍｏｌ）をニートでシリンジによって添加した。１時間後、２／３  酢酸エチル／ヘキサン中でのＴＬＣは、反応が完了したことを示した。その反応物をジクロロメタンで３０ｍＬに希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、フォーム、５−（クロロ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）オキサゾール（２４０ｍｇ、９０％）へと濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲは、メシレートのメチルシグナルを示さなかった。この塩化物は、想定した生成物である。
【０３８０】
工程Ｃ：ニートのＮａＨ（１３．２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ；６０重量％油分散物）を固体として、窒素下、室温でＤＭＦ（６００μＬ）中の４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６５．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。３０分後、その懸濁液は溶液になっていた。その後、５−（クロロ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）オキサゾール（１１１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ溶液（３００μＬ）としてシリンジにより滴下した。室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル中でのＴＬＣは、新たな高ｒｆのスポットばかりでなく、新たなｒｆが中程度のスポットも示した（ＵＶ下で両方とも鮮やかな青色）。反応を水（１ｍＬ）で失活させ、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と少しブラインを伴う水（３０ｍＬ）とで分配した。有機部分を単離し、水／ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、油状物へと濃縮した。その混合物を、７／３  酢酸エチル／ヘキサンを用いてＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラムにロードし、溶離した。２つの主スポットが溶離し、対応する画分をプールし、濃縮した。最も極性が低い画分は、ピリドン酸素がアルキル化されるようである。第二の溶離スポットは、所望のＮ−アルキル化ピリドンであるようであり、それをフォーム、１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、３９％）として単離した。
【０３８１】
工程Ｄ：ニートのｍＣＰＢＡ（８０．５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を固体として、窒素下、室温でジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル中でのＴＬＣは、出発原料の完全消費および新たなｒｆがより低いスポット（ＵＶ可視化により鮮やかな青色）を示した。反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）で失活させ、５分間撹拌した。その反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×２０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、油状物、１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５３ｍｇ、９９％）へと濃縮した。
【０３８２】
工程Ｅ：マイクロ波管に、ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中の１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をニートでシリンジによって添加した。その反応物をマイクロ波反応装置に入れ、１２０℃に加熱した。１時間後、その溶液を酢酸エチルで３０ｍＬに希釈し、水／ブライン混合物（４×３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。酢酸エチル中でのＴＬＣは、出発原料の完全喪失およびほぼ同じｒｆの新たなスポットを示した。その粗生成物を、酢酸エチルを用いてＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラムにロードし、溶離した。生成物含有画分をプールし、油状物、１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、３６％）へと濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ  ２Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４８３．０。
実施例３５
【化１３４】
2015508828.tif 000138
１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３８３】
工程Ａ：Ｂｏｃ２Ｏ（２１８３ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（９６１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）（６１．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、その反応物を濃縮乾固させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分配した。有機部分を単離し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、油状物へと濃縮し、それを、４／１  ヘキサン／酢酸エチルを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラムにロードし、同溶媒で溶離した。生成物含有画分をプールし、油状物へと濃縮し、この油状物、４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、７１％）は最終的に固体へと凝固した。
【０３８４】
工程Ｂ：（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（７４００μＬ、３．７０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ）を、窒素下、−７８℃でＴＨＦ（２４ｍＬ）中の４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジにより滴下した。１０分後、２／３  酢酸エチル／ヘキサン中でのＴＬＣは、出発原料より低いｒｆの新たなスポットをおおよそ１：１の比で示した。１時間後、−７８℃で、塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）で反応を失活させ、放置して０℃に温めた。その後、その反応物をある程度濃縮してＴＨＦを除去し、残留混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配した。有機部分を単離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を再び単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製材料を、３５／６５  酢酸エチル／ヘキサンを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムにロードし、溶離した。生成物含有画分をプールし、油状物、４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、４０％）へと濃縮した。
【０３８５】
工程Ｃ：ニートのＤＩＥＡ（６４６μＬ、３．７１ｍｍｏｌ；ｄ０．７４２）を、窒素下、０℃でジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジにより添加し、続いてニートのメタンスルホニルクロリド（１９１μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。１時間後、１／１  酢酸エチル／ヘキサン中でのＴＬＣは、新たな高ｒｆのスポットが優勢で反応が完了したことを示した。その反応物をジクロロメタンで５０ｍＬに希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、フォーム、４−（クロロ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、１００％）へと濃縮した。この塩化物は、想定した生成物である。
【０３８６】
工程Ｄ：ニートのＮａＨ（９２．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ；６０％油分散物）を固体として、窒素下室温でＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。１５分後、溶液が形成されていた。その後、４−（クロロ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（７ｍＬ）としてシリンジにより滴下した。一晩撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）の添加により反応を失活させた。その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配した。有機部分を単離し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、３／２  酢酸エチル／ヘキサンを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラムにロードし、同溶媒で溶離した。生成物含有画分をプールし、フォーム、４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６５ｍｇ、４６％）へと濃縮した。
【０３８７】
工程Ｅ：トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）（５ｍＬ）を、窒素下、室温でジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピペットによって添加した。３時間後、その反応物をロトバップによって濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再度溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で注意深く処理し、１０分間、急速撹拌した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、フォーム、１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５５ｍｇ、１００％）へと濃縮した。
【０３８８】
工程Ｆ：ニートのＮａＨ（５１．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、６０％油分散物）を固体として、窒素下、室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。３０分後、ヨウ化メチル（８６．１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）をニートでシリンジによって添加した。一晩撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）の添加により反応を失活させた。その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）とで分配した。有機部分を単離し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。９８／２  酢酸エチル／メタノール中でのＴＬＣは、ほとんど無い残留出発原料と、わずかにｒｆが高い新たな主スポットを示した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、９８／２  酢酸エチル／メタノールを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムにロードし、同溶媒で溶離した。生成物含有画分をプールし、フォーム、１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、７２％）へと濃縮した。
【０３８９】
工程Ｇ：ニートのｍＣＰＢＡ（５２３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を固体として、窒素下、室温でジクロロメタン（７．６ｍＬ）中の１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル中でのＴＬＣは、出発原料の完全消費、および新たなｒｆがより低いスポット（ＵＶ可視化により鮮やかな青色）を示した。反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で失活させ、５分間撹拌した。その反応物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、油状物、１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４３ｍｇ、９５％）へと濃縮した。
【０３９０】
工程Ｈ：ＤＭＡ溶液（５ｍＬ）としての１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４３ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を装着したマイクロ波管に添加した。その後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３６６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をニートでシリンジによって添加した。その溶液を撹拌しながらマイクロ波反応装置において１時間、１２０℃に加熱した。１時間後、その溶液を酢酸エチルで３０ｍＬに希釈し、水／ブライン混合物（４×３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。５／９５  メタノール／酢酸エチル中でのＴＬＣは、出発原料の完全喪失、およびほぼ同じｒｆの新たなスポットを示した。その粗生成物を、２．５／９７．５  メタノール／酢酸エチルを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムにロードし、溶離した。生成物含有画分をプールし、フォーム、１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２５ｍｇ、６３％）へと濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ），    ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４９６．１。
実施例３６
【化１３５】
2015508828.tif 000139
１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９１】
工程Ａ；ニートのＮａＨ（８．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；６０％油分散物）を固体として、窒素下、室温でＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。１５分後、溶液が形成されていた。その後、４−（クロロ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（５００μＬ）としてシリンジにより滴下した。一晩撹拌した後、反応を塩化アンモニウム飽和溶液（１ｍＬ）の添加により失活させた。その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分配した。有機部分を単離し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗生成物を最少量のジクロロメタンに溶解させ、濾過して不溶未反応ピリドンを除去した。濾液を再濃縮し、１／１  酢酸エチル／ヘキサンを用いてＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラムにロードし、溶離した。生成物含有画分をプールし、フォーム、４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（５−フルオロ−２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ、３８％）へと濃縮した。
【０３９２】
工程Ｂ：ＴＦＡ（１ｍＬ）を窒素バルーン下、室温でジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。３時間後、その反応物をロトバップによって濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再度溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で注意深く処理し、１０分間、急速撹拌した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、フォーム、１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８ｍｇ、１００％）へと濃縮した。
【０３９３】
工程Ｃ：ニートのＮａＨ（３．０５ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ；６０％油分散物）を固体として、窒素下、室温でＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１５分後、赤色溶液が形成されていた。その後、ヨウ化メチル（４．７５μＬ、０．０７６２ｍｍｏｌ）をニートでシリンジによって添加した。一晩撹拌した後、反応を塩化アンモニウム飽和溶液（１ｍＬ）の添加により失活させた。その混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）とで分配した。有機部分を単離し、水（３×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。９５／５  酢酸エチル／メタノール中でのＴＬＣは、出発原料の完全消費と、より高いｒｆの２つの新たな主スポットを示した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗生成物を２０ｃｍ×２０ｃｍ×０．５ｍｍ分取プレートにロードし、９５／５  酢酸エチル／メタノールで溶離した。３つのバンドをプレートからこすり落とした。１５分間の酢酸エチル（５０ｍＬ）との撹拌および濾過により、化合物をシリカゲルから遊離させた。高ｒｆ材料は、１Ｈ  ＮＭＲにより２つのメチルシグナルを示し、ジメチル化副生成物であると推定された。ｒｆが低いほうの材料を、透明油状物である１−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９ｍｇ、２３％）として単離した。非フルオロ類似体（実施例３５参照）との比較により、これが所望の生成物であるようである。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ），    ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例３７
【化１３６】
2015508828.tif 000140
１−（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９４】
工程Ａ：ニートのＤＩＥＡ（１７２μＬ、０．９８５ｍｍｏｌ；ｄ０．７４２）を、窒素下、０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（１７２ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジにより添加し、続いてニートのメタンスルホニルクロリド（７６．２μＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。１５分後、１／１  酢酸エチル／ヘキサン中でのＴＬＣは、新たな高ｒｆのスポットを示した。出発原料は、完全に消費された。その反応物をジクロロメタンで３０ｍＬに希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、油状物、メタンスルホン酸４−クロロ−３−フルオロフェネチル（２４０ｍｇ、９６％）へと濃縮した。
【０３９５】
工程Ｂ：ニートのＮａＨ（１１．１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ；６０％油分散物）を固体として、窒素下、室温でＤＭＦ（７００μＬ）中の４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５．４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。１５分後、透明溶液が形成されていた。その後、ＤＭＦ（７００μＬ）中のメタンスルホン酸４−クロロ−３−フルオロフェネチル（１０５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。一晩撹拌した後、反応を塩化アンモニウム飽和溶液（１ｍＬ）の添加により失活させた。その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分配した。有機部分を単離し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、２．５／９７．５  メタノール／酢酸エチルを用いてＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラムにロードし、溶離した。望ましくないＯ−アルキル化生成物が先ず溶離し、それを回収しなかった。その後、生成物含有画分が溶離し、それらをプールし、油状物へと濃縮し、この油状物である１−（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、１７％）は最終的に凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４３０．１。
実施例３８
【化１３７】
2015508828.tif 000141
（Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９６】
工程Ａ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中０．９１Ｍ、０．２０２ｍＬ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した懸濁液に添加した。その混合物を１５分撹拌し、２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル（８１．６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を７５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液で失活させ、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し（２×）、蒸発させた。５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５６ｇ、０．０９７７ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を濃稠油状物として得た。
【０３９７】
工程Ｂ：（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。３０分間撹拌した後、その混合物を蒸発させ、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、定量収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２２  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２０−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．４２  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ポジティブ）Ｍ＋１＝４５９．０。
実施例３９
【化１３８】
2015508828.tif 000142
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９８】
工程Ａ：（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（ｓｉｌｏｘｙ））−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−メチルピラゾール−３−アミン（０．１７５ｍｍｏｌ、２．０当量）および無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を、撹拌棒を装着した２５ｍＬ丸底フラスコに加えた。そのフラスコをゴムセプタムでキャップし、フラスコに窒素を流した。窒素ブランケット下で水素化ナトリウム（８．５ｍｇ、鉱油中６０％分散物）を一度に添加した。そのフラスコに窒素を流し、キャップし、室温で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターし、３０分後、出発原料は消費された。その反応混合物を水（０．５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）の添加により失活させた。その丸底フラスコの内容物を１２５ｍＬ分液漏斗に移し、反応フラスコを追加の酢酸エチルで数回すすいだ。粗製（Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを酢酸エチルと水（８０ｍＬ／３０ｍＬ）で分配した。酢酸エチル層をブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製（Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。この粗製物を脱保護工程に直接持って行った。
【０３９９】
工程Ｂ：粗製（Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ、ＨＣｌガスで飽和させたもの）のゆっくりとした（２分にわたっての）滴下によって処理した。その反応物を室温で１５分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは、出発原料の完全消費を示した。その反応混合物を油性残留物へと濃縮し、分取ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０．８ｍｇ、収率５４．６％）を凍結乾燥粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，５．１  Ｈｚ  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  １Ｈ），    ４．１０−３．９５  （ｍ，１Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０
【化１３９】
2015508828.tif 000143
１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４００】
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４６０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（６０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボン酸メチル（３．３０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル（４．９ｇ、収率９５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２０．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋、２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
工程Ｂ：水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、−５０℃でトルエン（１５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル（１．３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて添加した。−５０℃で３０分間撹拌した後、反応をメタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）で失活させた。結果として生じた沈殿物を濾過して除去し、濾液を蒸発させた。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１から１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１５ｍｇ、収率５５％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７４．３［Ｍ＋Ｈ−１８−５６］＋、２３０．３［Ｍ＋Ｈ−１８］＋。
【０４０２】
工程Ｃ：トリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１３８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した後、その混合物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去後、残留物（６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）を次の工程で直接使用した。
【０４０３】
工程Ｄ：ＫＯｔ−Ｂｕ（１８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｍｍｏｌ）と４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を、マイクロ波を照射しながら７０℃で２時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが消失したことを示した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで希釈した。濾過による不溶物の除去後、濾液をジクロロメタンで抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ａ：０．５％ＮＨ３ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）で精製して、６−（（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、収率２３％）を得た。
【０４０４】
工程Ｅ：ＴＦＡ（２ｍＬ）を２０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−（（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、６−（（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが消失したことを示した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で約８〜９のｐＨに調整し、その後、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａ：０．５％ＮＨ３ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）で精製して、１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１ｍｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４１
【化１４０】
2015508828.tif 000144
１−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４０５】
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４６０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（６０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボン酸メチル（３．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（５．１ｇ、収率９２％）を固体として得た。
【０４０６】
工程Ｂ：水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を、−５０℃でトルエン（２５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３．２８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に１０分にわたって添加した。−５０℃で３０分間撹拌した後、反応をメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で失活させた。結果として生じた沈殿物を濾過して除去し、濾液を蒸発させた。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１から１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、収率５１％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７４．３［Ｍ＋Ｈ−１８−５６］＋。
【０４０７】
工程Ｃ：トリエチルアミン（１９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した後、その混合物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去後、残留物（２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）を次の工程で直接使用した。
【０４０８】
工程Ｄ：ＫＯｔ−Ｂｕ（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を、マイクロ波を照射しながら７０℃で２時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが消失したことを示した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで希釈した。濾過による不溶物の除去後、濾液をジクロロメタンで抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ａ：０．５％ＮＨ３ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）で精製して、２−（（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、収率２６％）を得た。
【０４０９】
工程Ｅ：ＴＦＡ（２ｍＬ）を２０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２−（（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが消失したことを示した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で約８〜９のｐＨに調整し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａ：０．５％ＮＨ３ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）で精製して、１−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｍ  １Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４２
【化１４１】
2015508828.tif 000145
４−（２−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４１０】
工程Ａ：ジフェニルホスホリルアジド（「ＤＰＰＡ」）（０．９７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中の３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ；国際公開第２００８／０９２９５５号に従って調製したもの）の溶液に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で撹拌した。フェニルメタノール（３５４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した後、その混合物を１３０℃でさらに２時間撹拌した。水（１ｍＬ）で失活させた後、その混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバミン酸ベンジル（６００ｍｇ、収率７２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０-７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９-７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０８-５．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２４-２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４１１】
工程Ｂ：ＮａＢＨ４（０．５８０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、０℃でエタノール（５０ｍＬ）中の３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバミン酸ベンジル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（０．８５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１２時間撹拌した後、その反応混合物を濃ＨＣｌで処理した。揮発分を除去し、残留物をＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテルから再結晶させて、４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルカルバミン酸ベンジル（７５０ｍｇ、収率７５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ７．３８-７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６-３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１-３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０-１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４１２】
工程Ｃ：乾燥トルエン（３．０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で乾燥トルエン（６．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルカルバミン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（３．０ｍＬ）の溶液に滴下した。その後、その混合物を室温に温め、２日間撹拌した。その反応混合物を１２０℃に加熱し、さらに１６時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（０．３％ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバミン酸ベンジルを固体として得た（５８ｍｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３７-７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３-３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０７-２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４１３】
工程Ｄ：メタノール（２０ｍＬ）中の２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバミン酸ベンジル（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、その反応混合物をメタノール中１ＭのＨＣｌによりｐＨ約４に調整した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、収率１００％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２-３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２０-２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４１４】
工程Ｅ：マイクロ波バイアルに（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−アミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５０ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）およびｓ−ブタノール（３．０ｍＬ）を入れた。その混合物を、マイクロ波を照射しながら１３０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を濃縮して、４−（２−（２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを油状物として得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
工程Ｆ：粗製４−（２−（２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンをメタノール中のＨＣｌの溶液（５ｍＬ、１Ｍ）に溶解させた。室温で２時間撹拌した後に、その反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ約８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（２−（２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５−６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
【化１４２】
2015508828.tif 000146
１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４１６】
工程Ａ：プロリン（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアセトン（２．５ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１５９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウムで処理した。分配後、水性層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−オン（１６０ｍｇ、収率７３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４１７】
工程Ｂ：ナトリウムボロヒドリド（１１２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−オン（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に３度に分けて添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウムで処理した。メタノールの除去後、水性層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濃縮して、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブタン−１，３−ジオール（１３０ｍｇ、収率８１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４１８】
工程Ｃ：イミダゾール（９６．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１０７ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブタン−１，３−ジオール（１３０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、その反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ブラインおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（１３０ｍｇ、収率６６％）を油状物として得た。
【０４１９】
工程Ｄ：トリエチルアミン（８４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（９４．６ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その生成物であるメタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブチルを次の工程で直接使用した。
【０４２０】
工程Ｅ：２−メチルプロパン−２−オレイン酸カリウム（１３５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムヨージド（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブチル（０．７５ｍｍｏｌ）の溶液とを、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を、マイクロ波を照射しながら９５℃で２時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）で失活させた。その混合物をＤＣＭでさらに希釈した。濾過による不溶物の除去後、濾液をＤＣＭで抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．５％ＮＨ３ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
工程Ｆ：ＨＣｌ／メタノール（３Ｎ、１．０ｍＬ）を、５℃で、メタノール（３．０ｍＬ）中の１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８〜９に調整し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ、収率５０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １０．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２−１．０９  （ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
【化１４３】
2015508828.tif 000147
１−（２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４２２】
工程Ａ：水素化ジイソブチルアルミニウム（１５９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を、−６０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。１時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させた。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（８．０ｇ、収率１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
工程Ｂ：酢酸エチル（２００ｍＬ）中の（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（８．００ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）と２−ヨードキシ安息香酸（「ＩＢＸ」）（４０．０ｇ、０．１６３ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（４．０ｇ、収率５０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
工程Ｃ：０℃のＮａＨ（２．６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（４．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（１９．７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応を水で失活させた。分配後、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ビニル−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、収率８３％）を固体として得た。
【０４２５】
工程Ｄ：室温のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（７．０ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−ビニル−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（７．２６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１時間撹拌した後、その混合物を濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２００：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ビニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ、収率７６％）を油状物として得た。
【０４２６】
工程Ｅ：４−メトキシ−４−メチルモルホリン−４−イウム（１．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と、水（１０ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）中のＯｓＯ４（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、アセトン（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ビニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で１６時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。不溶材料を濾過して除去した。濾液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、収率６９％）を油状物として得た。
【０４２７】
工程Ｆ：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（１．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分にわたって、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。室温で１時間撹拌した後、その混合物を水（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して油状物を得、それを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、収率１８％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．３［Ｍ−５６−１７］＋。
【０４２８】
工程Ｇ：トリエチルアミン（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）でさらに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチルスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを次の工程で直接使用した。
【０４２９】
工程Ｈ：２−メチルプロパン−２−オレイン酸カリウム（１１４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムヨージド（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチルスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１ｍｍｏｌ）の溶液とを、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３９ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を、マイクロ波を照射しながら９５℃で２時間撹拌した。その後、その反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで希釈した。濾過による不溶物の除去後、濾液をＤＣＭで抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンギ酸塩（４．６ｍｇ、収率１．１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６−８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
【化１４４】
2015508828.tif 000148
１−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４３０】
工程Ａ：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（９２２．３ｍｇ、４．２８５ｍｍｏｌ）を窒素下、室温でジクロロメタン（４２．８ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解させ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０１．６ｍｇ、５．１４２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウレア（１９５５ｍｇ、５．１４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４９３μＬ、８．５７０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、その反応物をジクロロメタンで１００ｍＬに希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を４／１  ジクロロメタン／イソプロパノール（２×５０ｍＬ）で抽出し戻した。併せた有機部分を水（１００ｍＬ）で洗浄し、単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油状物へと濃縮した。その粗生成物をＳＰ１サンプレットにロードし、ヘキサン中の１０％から７０％アセトン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分（ニンヒドリン可視化）をプールし、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを油状物として得た（１．１グラム、収率１００％）。
【０４３１】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１０７ｇ、４．２８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１．４ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解させ、０℃に冷却し、Ｎ２で脱気した。４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ；１７．１４ｍＬ、８．５７１ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下し、その後、その反応物を０℃で１．５時間撹拌した。その後、水（１０ｍＬ）を添加して、反応を失活させた。その混合物をロトバップによって濃縮して、大半のＴＨＦを除去した。残存混合物を水で５０ｍＬに希釈し、４／１  ジクロロメタン／イソプロピルアルコール（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分を水（１００ｍＬ）で洗浄し、単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物をＳＰ１サンプレットにロードし、ヘキサン中の２％から５０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９２０ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０４３２】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９２０ｍｇ、２．８０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４．０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解させ、Ｎ２で脱気し、−７８℃に冷却した。リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（ＴＨＦ中１Ｍ；４２１０μＬ、４．２１０ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくりと滴下した。その後、その反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、水（５ｍＬ）を添加して反応を失活させた。その混合物をロトバップで濃縮して、大半のＴＨＦを除去した。残存混合物を水で５０ｍＬに希釈し、４／１  ジクロロメタン／イソプロピルアルコール（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分を水（１００ｍＬ）で洗浄し、単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物をＳＰ１サンプレットにロードし、ヘキサン中の１％から５５％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮して、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを油状物として、かつジアステレオマーの１：１混合物として得た（６４０ｍｇ、収率６９％）。
【０４３３】
工程Ｄ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．９４３ｍｍｏｌ）を窒素下、ＤＣＭ（４．９ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（６３７．０ｍｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４７８．２μＬ、２．４２９ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。５分後、その混合物を室温に温め、１０分間撹拌した後、４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１３ｍｇ、０．９７１４ｍｍｏｌ）で処理した。その後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。ロトバップおよび高真空による濃縮後、その混合物をＣ１８逆相カラムにロードし、水中の５％アセトニトリルから１００％アセトニトリルの勾配で溶離した。その後、単離されたジアステレオマーの混合物をＳＰ１サンプレットにロードし、ジクロロメタン中のＭＴＢＥの２０％から８０％勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。各ジアステレオマーを含有する画分を単離し、濃縮して、ｒｆが高いほうのスポットから（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、そしてｒｆが低いほうのスポットとして（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、両方とも油状物として得た（それぞれ、５４ｍｇ、収率１０％、および４８ｍｇ、収率９％）。
【０４３４】
工程Ｅ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５４．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温でＤＣＭ（１．０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解させ、３−クロロペルオキシ安息香酸（７５．９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。その後、単離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物をＳＰ１サンプレットにロードし、ジクロロメタン中のアセトンの２％から５０％勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを固体として得た（４５ｍｇ、収率７８％）。
【０４３５】
工程Ｆ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４５．１ｍｇ、０．０８０１ｍｍｏｌ）を窒素下、室温でＤＭＡ（１．０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解させ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４０．５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を１時間、マイクロ波反応装置において１２０℃に加熱した。その後、その反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物をＳＰ１サンプレットにロードし、ヘキサン中のアセトンの１０％から８０％勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮し、その後、ジクロロメタン（２ｍＬ）に再度溶解させ、１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。その反応物を追加のＤＣＭで１５ｍＬに希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを油状物状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４６
【化１４５】
2015508828.tif 000149
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
【０４３６】
工程Ａ：撹拌棒を装着した５００ｍＬ  ２４／４０丸底フラスコに、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル（４．１７ｇ）を入れ、無水四塩化炭素（２００ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）（４．８９ｇ）を添加し、続いて過酸化ベンゾイル（「ＢＰＯ」）（５５０ｍｇ）を添加した。そのフラスコに水冷凝縮器を装着し、予熱した１００℃の油浴に入れた。１７．５時間還流させた後、フラスコを油浴から取り出し、室温に冷却し、濾過した。濾液をＬＣＭＳおよびＴＬＣによって分析した。出発原料および両方の生成物が十分にイオン化していなかったので、ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ヘプタン）を用いて、出発原料の生成物への変換率を判定した。ＴＬＣは、出発原料が完全に消費されたことを示した。その濾液を残留物へと濃縮し、最少量のＤＣＭに溶解させ、シリカプレカラムに吸着させた。ＩＳＣＯ精製（８０ｇカラム、２５カラム容量にわたって０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）の後、主ｕｖ生成物（３０〜４０％酢酸エチル）についての画分を併せ、濃縮して、２−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（４．７３ｇ）を得た。ＣＤＣｌ３中でのＮＭＲは、２−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチルと一致し、国際公開第２００７／０２４９４５号に報告されているものと一致した。ｕｖ活性二次副生成物（５０〜６０％酢酸エチル）についての画分を併せ、濃縮した。ＮＭＲは、二臭素化化合物である２，２−ジブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（０．５３９ｇ、６．７％）を示した。
【０４３７】
工程Ｂ：窒素下で冷却した、撹拌棒を装着した２５ｍＬオーブン乾燥丸底フラスコに、４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５５３ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）を入れた。その固体を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、０．２０３Ｍ）に溶解させ、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（３．６ｍＬ、１．８当量、３．６６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外し、その反応混合物を室温に温めた。室温で激しく撹拌しながら、２−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（５６３ｍｇ、１．０当量、２．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を２分にわたって滴下した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、残留物へと濃縮した。ＬＣＭＳは、新たな主生成物が、上記メチルエステルの加水分解の結果として生じた酸であることを示した。残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（５回注入×３ｍＬ／（注入１回あたり）、１４分かけて０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／（０．１％ＦＡを伴うＨ２Ｏ））によって精製した。すべての実行からの所望のＭ＋Ｈ＋を含みかつ純度＞９０％である画分を併せ、凍結乾燥させて、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（８９ｍｇ、収率１０％、純度９４．２％  ｕｖ、２５４ｎｍ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｍ  ａｎｄ  Ｈ２Ｏ  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５５．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７
【化１４６】
2015508828.tif 000150
１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ビニル）−４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４３８】
撹拌棒を装着した２−５ｍＬマイクロ波バイアルに、１−［（１Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）エチル］−４−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１８５８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，５−ジメチルピラゾール−３−アミン（４１．３１ｍｇ、０．３７１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。固形物をジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１４．０８ｍｇ、０．５５７５ｍｍｏｌ、３．０当量、鉱油中６０％分散物）を室温で添加した。そのマイクロ波バイアルをキャップし、マイクロ波反応器に入れ、１６０℃１０分間加熱した。そのバイアルを室温に冷却し、キャップを外し、ＬＣＭＳによって分析した。ｕｖ活性主生成物は、１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ビニル）−４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンと一致するＭ＋Ｈ＋を示した。その反応混合物を水／ＥｔＯＡｃ間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、粗製半固体残留物へと濃縮した。その残留物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ビニル）−４−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１．７ｍｇ、収率１４％、純度９９．５％、ｕｖ  ２５４ｎｍ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ  １Ｈ），  ７．５３−  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．８  Ｈｚ  １Ｈ），  ６．２２（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８
【化１４７】
2015508828.tif 000151
１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４３９】
工程Ａ：メタノール（２０ｍＬ）中の２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバミン酸ベンジル（０．０５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５−アミノ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（３６０ｍｇ、１００％超）を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
工程Ｂ：マイクロ波バイアルに、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（８９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と、１滴の濃ＨＣｌと、ｓ−ブタノール（２．０ｍＬ）を入れた。その混合物を、マイクロ波を照射しながら１３０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を濃縮して、１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、収率１００％）を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
工程Ｃ：ＴＢＡＦ（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−４−（２−（３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１６時間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６ｍｇ、収率５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １Ｈ），  ５．０３（ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
【化１４８】
2015508828.tif 000152
１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４４２】
工程Ａ：ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、８．０ｍＬ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物に添加した。０．５時間撹拌した後、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（３．９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をその反応混合物に添加した。その後、その混合物を２時間、２５℃で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で失活させた後、その反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アリルオキシ）ジメチルシラン（１．６ｇ、収率４０％）を得た。
【０４４３】
工程Ｂ：ｍＣＰＢＡ（３７２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アリルオキシ）ジメチルシラン（４５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％、２×１０ｍＬ）で反応を失活させた。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イルオキシ）ジメチルシラン（４９０ｍｇ、収率１００％超）を得た。
【０４４４】
工程Ｃ：４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキシラン−２−イルオキシ）ジメチルシラン（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。８０℃で一晩加熱した後、その混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、続いてＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
適切な出発原料および中間体を使用して、上記手順に従って、表２中の以下の化合物を調製した。
【表２−１】
2015508828.tif 000153
【表２−２】
2015508828.tif 000154
【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
2015508828.tif 000159
【表２−８】
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【表２−９】
2015508828.tif 000161
【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
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【表２−４０】
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実施例α
【化１４９】
2015508828.tif 000193
リン酸二水素（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル
【０４４６】
工程Ａ：１−［（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−オン（０．６２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ乾燥丸底フラスコのＴＨＦ（５０ｍＬ）の中に移した。炭酸セシウム（２．２６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２０分間撹拌した後、トルエン中のジベンジルホスホリルクロリド（０．９１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して油状物を残した。その油状物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム；１５分かけて０〜５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。ＬＣＭＳにより、生成物が（Ｓ）−ジベンジル（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ホスフェート（９７８ｍｇ）であることを確認した。（Ｍ＋１＝７０５）。
【０４４７】
工程Ｂ：５％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を窒素下で（Ｓ）−ジベンジル（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ホスフェート（９７８ｍｇ）に添加した。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）を添加し、その混合物を水素バルーンでパージした。混合物を水素下で一晩放置した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を除去して固体を残した。その固体をＨＰＬＣによって精製して、リン酸二水素（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル（３．８ｍｇ）を得た。ＭＳ＝５２５．０。
実施例β
【化１５０】
2015508828.tif 000194
リン酸二水素（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）メチル
【０４４８】
工程Ａ：水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−［（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−オン（０．４９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に添加し、これを０℃で撹拌した。別のバイアルにヨウ化ナトリウム（０．１７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および硫化クロロジメチル（０．１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を移し、その後、これを上記反応混合物に添加した。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を水で注意深く失活させた後、酢酸エチルで希釈した。相を分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、そしてその後ブラインで洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去して油状物を残した。その油状物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム；２０分かけて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（メチルチオ）メトキシ）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５５５ｍｇ）を固体として得た（Ｍ＋１＝５０６）。
【０４４９】
工程Ｂ：リン酸（０．４０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（５ｇ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（０．４６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（メチルチオ）メトキシ）エチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウムで失活させた。炭酸ナトリウムを添加してｐＨを１０にし、溶媒を除去した。結果として生じたものをＨＰＬＣによって精製して、リン酸二水素（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）メチル（１３ｍｇ）を得た。Ｍ＋１＝５５５．１。
【０４５０】
列挙した実施形態が、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図したものではないことは、理解される。それどころか、本発明は、すべての代替形態、改変形態および等価物を包含することが意図されており、すべての代替形態、変更形態および等価物が、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。したがって、上述の説明は、単に本発明の原理の例示となるものに過ぎないと考えられる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月5日(2014.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１５１】
2015508828.tif 000269
（式中、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ５およびＮから選択され；
Ｙ１は、ＣＲ６およびＮから選択され；
Ｙ２は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環から選択され；
Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｄ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキニル、（ｅ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、（ａ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−フェニル（この式中のフェニルは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｂ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（５から６員ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、（ｃ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式複素環）（この式中の複素環は、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）、および（ｄ）（ＣＲｈＲｉ）ｘ−（９から１０員二環式ヘテロアリール）（この式中のヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは各々、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から選択され；
各Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲｈおよびＲｉは、水素、ＯＲｋおよびＣ１−Ｃ６アルキル（ＯＲｍで場合により置換されている）から独立して選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、ハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＲｋおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
ｘは、０または１である）
から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘ１が、ＣＨおよびＮから選択され；そして、Ｘ２が、ＣＲ５およびＮから選択され；Ｘ１およびＸ２の一方のみがＮであってよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１が、ＣＲ６およびＮから選択され；そして、Ｙ２が、ＣＲ７およびＮから選択され；Ｙ１およびＹ２の一方のみがＮであってよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化１５２】
2015508828.tif 000270
の構造を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化１５３】
2015508828.tif 000271
の構造を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＶ：
【化１５４】
2015508828.tif 000272
の構造を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｖ：
【化１５５】
2015508828.tif 000273
の構造を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式ＶＩ：
【化１５６】
2015508828.tif 000274
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＶＩＩ：
【化１５７】
2015508828.tif 000275
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩ：
【化１５８】
2015508828.tif 000276
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＸ：
【化１５９】
2015508828.tif 000277
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｘ：
【化１６０】
2015508828.tif 000278
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１から６個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、前記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲンおよびＯＲａから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているフェニル、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されている７から１０員二環式複素環から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合によりされているＣ１−Ｃ６アルキルであって、前記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、フェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン、オキソおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、および（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲンおよびＯＲｄから独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている）から独立して選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている、７から１０員二環式複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３から７員複素環から独立して選択される１から６個の基で場合によりされているＣ１−Ｃ６アルキルであって、前記複素環がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものであるＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲンおよびＯＲａから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から４個の基で場合により置換されているフェニル、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環、（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシル、メトキシ、オキソおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリール、および（ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびオキソから選択される１または２個の基で場合により置換されている７から１０員二環式複素環から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒａが、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒａが、水素およびメチルから独立して選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲｂおよびＲｃが各々、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲｂおよびＲｃが各々、水素およびメチルから独立して選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒｄが、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒｄが、水素およびメチルから選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール（ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリネート、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚｏｌ）−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルおよび２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イルおよび１−メチルピラゾール−５−イルから選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているフェニル、（ｇ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている３から７員複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｆが、水素、メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｇが、メチルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、メチレン、フェニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、（ｂ）ＯＲｆ、オキソおよびＮＨ２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（ｆ）フェニル、（ｇ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員複素環、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、メチレン、フェニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾール−５−イルおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される、請求項１から２３または２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒｊが、ハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮおよびシクロプロピルから独立して選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲｈおよびＲｉが、水素、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、５−クロロピリジン−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、インドリン−６−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、４−フルオロインドール−６−イル、５−フルオロインドール−６−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（３−クロロフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（３−メチルフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（４−シアノフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（３，４−ジクロロフェニル）メチル、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチルおよび１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロキシエチルから選択される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｘが０である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−シアノフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、５−クロロピリジン−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、インドリン−６−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イル、４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、４−フルオロインドール−６−イル、５−フルオロインドール−６−イル、インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサゾール−２−イルおよびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルから選択される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、３−クロロインドール−６−イル、５−クロロインドール−２−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチルインドール−６−イル、５−フルオロインドール−２−イル、２−メチルインドール−６−イル、７−フルオロインドール−２−イル、３−メチルインドール−２−イル、３−クロロインドール−２−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−２−イル、３−シクロプロピルインドール−６−イル、６−フルオロインドール−２−イル、２，３−ジメチルインドール−６−イルおよび４−フルオロインドール−２−イル、７−フルオロインドール−６−イル、４−フルオロインドール−６−イルおよび５−フルオロインドール−６−イルから選択される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｘが１である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（３−クロロフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（３−メチルフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（４−シアノフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル、（３，４−ジクロロフェニル）メチル、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチルおよび１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロキシエチルから選択される、請求項１から３３または３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、水素である、請求項１から２７および３１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、水素であるか、ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｘが、０であり；
Ｒ３が、１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員複素環であるか、または１個もしくは複数のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員ヘテロアリールである、
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；
Ｒ２が、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、
Ｒ３が、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、（ｄ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、シクロプロピルおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールであって、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；
Ｒ２が、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）１個のＲｇ基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、
Ｒ３が、１または２個のＲｊ基で場合により置換されているフェニルである、
請求項１から１２または４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イルおよび１−メチルピラゾール−５−イルから選択され；
Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび１−メチル−ピラゾール−４−イルから選択され；そして、
Ｒ３が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される、
請求項１から１２、４２または４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＲｄで場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、３から７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する複素環、および（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキシドおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ヒドロキシルおよびハロゲンから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている）から独立して選択される１から４個の基で場合により置換されている、５から６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２が、（ｂ）ＯＲｆ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈ）ＯＲｆおよびＲｇから選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されている５から６員ヘテロアリールであって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され；そして、
Ｒ３が、１または２個のＲｊ基で場合により置換されている９から１０員ヘテロアリールであって、１個のＮヘテロ原子を含有するヘテロアリールである、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、（ｄ）ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキル（ＯＨで場合により置換されている）から独立して選択される１または２個の基で場合により置換されている、３から７員飽和複素環であって、Ｏ、ＮおよびＳ（＝Ｏ）