(57)【要約】本発明は、少なくとも４つの環（Ａ〜Ｃおよびフェニレン環）を有することを特徴とする化合物に関する。このような化合物は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体をモジュレートし、糖尿病、肥満および過剰食欲などの疾患を含めて、治療で使用される。これらの化合物は、ＧＬＰ−１受容体のモジュレーターもしくは増強剤として作用するか、あるいはＧＬＰ−１ペプチド、ＧＬＰ−１（７−３６）およびＧＬＰ−１（９−３６）を含む受容体リガンドと共に、またはエキセナチドおよびリラグルチドなどのペプチドベースの治療と共に作用する。以下の一般構造を有する化合物を特許請求する。2015505842.tif 000283式中、変数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ１、ｎ、ｐおよびｑは、特許請求の範囲に記載の通りである。
2015505842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物
【化１４１】
2015505842.tif 000259
［式中、
Ａは、１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員のヘテロシクリルであり、このようなヘテロ原子は各々、独立にＯ、ＮおよびＳから選択され、このようなヘテロシクリルの任意の環原子は、Ｒ４の１つまたは複数で必要に応じて置換されていてよく、
Ｂは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｃは、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｙ１およびＹ２は、共に存在しないか、またはＹ１もしくはＹ２の一方は、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−であり、他方のＹ１もしくはＹ２は存在せず、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
各Ｒ１は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）または−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルであり、
Ｒ３およびＲ４は各々、独立にＨ、ハロ、アルキル、Ｒ３１で置換されているアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８もしくは−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであるか、
または同じ炭素原子上の任意の２つのＲ３もしくはＲ４基は、一緒になってオキソを形成し、
各Ｒ３１は、独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２もしくはアルコキシであり、
各Ｒ４０は、独立にＨもしくはアルキルであり、
Ｒ４１およびＲ４２は各々、独立にＲ４０もしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、アリール、ヘテロアリールであるか、または２つが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクリルを形成することができ、
Ｗ１は、存在しないか、または−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ１−Ｒ６であり、
各Ｌ１は、独立に、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端まで、存在しないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１−であり、
ＲａおよびＲｂは各々、独立にＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであり、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのいずれかは、Ｒ７もしくは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＳＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２で必要に応じて（一または多）置換されていてよいか、または任意の２つのＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１と、ＲａもしくはＲｂのいずれか１つとが、一緒になってヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７であり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれかは、Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７で必要に応じて一置換または多置換されていてよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；または、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であり、このような環部分は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはペルハロアルキルで必要に応じて一置換または多置換されており、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｌ２は、独立に、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端まで、存在しないか、または−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各Ｌ３は、独立に、存在しないか、または−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
各ｎは、独立に、０または１または２であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
各ｒは、独立に、２、３または４であり、
各ｓは、独立に、１、２、３または４である］。
【請求項２】
Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが５員または６員のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造
【化１４２−１】
2015505842.tif 000260
【化１４２−２】
2015505842.tif 000261
【化１４２−３】
2015505842.tif 000262
【化１４２−４】
2015505842.tif 000263
【化１４２−５】
2015505842.tif 000264
【化１４２−６】
2015505842.tif 000265
【化１４２−７】
2015505842.tif 000266
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが５員または６員の非芳香族ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙ）基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造
【化１４３−１】
2015505842.tif 000267
【化１４３−２】
2015505842.tif 000268
【化１４３−３】
2015505842.tif 000269
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃがアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造
【化１４４−１】
2015505842.tif 000270
【化１４４−２】
2015505842.tif 000271
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃがヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造
【化１４５−１】
2015505842.tif 000272
【化１４５−２】
2015505842.tif 000273
【化１４５−３】
2015505842.tif 000274
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂがアリールまたはアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造
【化１４６】
2015505842.tif 000275
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂがヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造
【化１４７−１】
2015505842.tif 000276
【化１４７−２】
2015505842.tif 000277
【化１４７−３】
2015505842.tif 000278
【化１４７−４】
2015505842.tif 000279
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造
【化１４８】
2015505842.tif 000280
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ１が存在せず、Ｙ２が−Ｏ−であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造
【化１４９】
2015505842.tif 000281
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ１がＮＨであり、Ｙ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の構造
【化１５０】
2015505842.tif 000282
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物と第２の医薬を含む、薬学的組合せ。
【請求項２２】
前記第２の医薬が、グルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−２受容体もしくはＰＴＨ受容体、またはグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体のアゴニストまたはモジュレーターである、請求項２１に記載の薬学的組合せ。
【請求項２３】
前記第２の医薬が、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチドまたはリキシセナチドである、請求項２１に記載の薬学的組合せ。
【請求項２４】
前記第２の医薬がＤＰＰＩＶ阻害剤である、請求項２１に記載の薬学的組合せ。
【請求項２５】
グルカゴン様ペプチド１受容体を活性化するか、増強するか、モジュレートするか、またはそれに対してアゴニスト作用を及ぼす方法であって、前記受容体を、有効量の請求項１に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物または請求項２２に記載の薬学的組合せと接触させるステップを含む方法。
【請求項２６】
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体の活性化、増強、モジュレートまたはそれに対するアゴニスト作用を必要とする被験体のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体を活性化するか、増強するか、モジュレートするか、またはそれに対してアゴニスト作用を及ぼす方法であって、請求項１に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物または請求項２２に記載の薬学的組合せを、前記被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項２７】
グルカゴン様ペプチド１受容体の活性化、増強、モジュレートまたはそれに対するアゴニスト作用が医学的に必要とされる患者の異常状態を処置する方法であって、前記患者に有益な効果をもたらすのに十分な頻度および期間で、有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
前記異常状態が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過剰食欲、満腹感不足または代謝障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記異常状態が、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
医薬として使用するための、請求項１〜１９に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
グルカゴン様ペプチド１受容体の活性化、増強、モジュレートまたはそれに対するアゴニスト作用が医学的に必要とされる患者の異常状態を処置するための、請求項１〜１９に記載の化合物または請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記異常状態が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過剰食欲、満腹感不足または代謝障害である、請求項３１に記載の化合物または組成物。
【請求項３３】
前記異常状態が、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である、請求項３１に記載の化合物または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表に関する陳述
本願に関連する配列表は、紙面によるコピーの代わりにテキスト形式で提供され、これにより上記配列表は、本明細書に参考として援用される。テキストファイルの名称は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｌｉｓｔｉｎｇ  ８０００５９＿４０７ＷＯ＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔを含む。テキストファイルは約１ＫＢであり、２０１２年１２月１２日に作成されたものであり、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子書式で提出されている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体に結合する化合物、それらの合成方法、ならびにそれらを治療および／または予防のために使用する方法に関する。本発明は、ペプチドＧＬＰ−１（７−３６）およびＧＬＰ−１（９−３６）を含むＧＬＰ−１受容体のモジュレーターまたは増強剤として作用するのに適応した化合物、ならびにエキセナチドおよびリラグルチドなどのペプチドベースの治療を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
背景
グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）は、７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体のファミリーＢ１に属し、その天然のアゴニストリガンドは、ペプチドホルモングルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）である。ＧＬＰ−１は、その代替の酵素的切断によってＧＬＰ−１のプロホルモン前駆体であるプログルカゴンから生じるペプチドホルモンであり、それは、腸の腸内分泌細胞、膵内分泌部のアルファ細胞（ランゲルハンス島）、および脳に高度に発現する（Ｋｉｅｆｆｅｒ  Ｔ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｈａｂｅｎｅｒ、Ｊ．  Ｆ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  Ｒｅｖ．  ２０巻：８７６〜９１３頁（１９９９年）；Ｄｒｕｃｋｅｒ、Ｄ．  Ｊ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２巻：５２１〜７頁（２００１年）；Ｈｏｌｓｔ、Ｊ．  Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  １８巻：４３０〜４１頁（２００２年））。観測されたＧＬＰ−１の初期作用は、島のインスリン産生細胞で生じており、そこでグルコース依存性インスリン分泌を刺激する。その後、ＧＬＰ−１の複数の追加の抗糖尿病誘発性作用には、膵ベータ細胞の増殖刺激およびアポトーシス阻害が含まれることが発見された（Ｄｒｕｃｋｅｒ、Ｄ．  Ｊ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４巻：５１４５〜８頁（２００３年）；Ｈｏｌｚ、Ｇ．  Ｇ．  ａｎｄ  Ｃｈｅｐｕｒｎｙ  Ｏ．  Ｇ．、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １０巻：２４７１〜８３頁（２００３年）；Ｌｉｓｔ、Ｊ．  Ｆ．  ａｎｄ  Ｈａｂｅｎｅｒ、Ｊ．  Ｆ．、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２８６巻：Ｅ８７５〜８１頁（２００４年））。
ＧＬＰ−１受容体は、活性化されるとＧタンパク質のα−サブユニットに共役し、その後アデニル酸シクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰレベルを増大させ、それによってグルコース刺激性のインスリン分泌を増強する。したがって、ＧＬＰ−１は、血糖を下げる魅力的な治療標的であり、糖尿病性患者の膵β細胞を保存する。グルカゴンは、糖尿病の医療では数十年使用されており、いくつかのグルカゴン様ペプチドが、様々な治療適用のために開発されている。ＧＬＰ−１類似体および誘導体は、糖尿病に罹患している患者を処置するために開発されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｋｉｅｆｆｅｒ  Ｔ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｈａｂｅｎｅｒ、Ｊ．  Ｆ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  Ｒｅｖ．  ２０巻：８７６〜９１３頁（１９９９年）
【非特許文献２】Ｄｒｕｃｋｅｒ、Ｄ．  Ｊ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２巻：５２１〜７頁（２００１年）
【非特許文献３】Ｈｏｌｓｔ、Ｊ．  Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  １８巻：４３０〜４１頁（２００２年）
【非特許文献４】Ｄｒｕｃｋｅｒ、Ｄ．  Ｊ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４巻：５１４５〜８頁（２００３年）
【非特許文献５】Ｈｏｌｚ、Ｇ．  Ｇ．  ａｎｄ  Ｃｈｅｐｕｒｎｙ  Ｏ．  Ｇ．、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １０巻：２４７１〜８３頁（２００３年）
【非特許文献６】Ｌｉｓｔ、Ｊ．  Ｆ．  ａｎｄ  Ｈａｂｅｎｅｒ、Ｊ．  Ｆ．、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２８６巻：Ｅ８７５〜８１頁（２００４年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、ＧＬＰ−１受容体の増強剤またはモジュレーターとして作用するのに適応した化合物；ＧＬＰ−１受容体活性化によって媒介される異常状態（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の処置、またはＧＬＰ−１受容体のモジュレートもしくは増強が医学的に必要とされる場合などにおいて、これらの化合物を調製する方法および使用する方法を対象とする。
【０００６】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、同位体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【化１】
2015505842.tif 000003
［式中、
Ａは、１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員のヘテロシクリルであり、このようなヘテロ原子は各々、独立にＯ、ＮおよびＳから選択され、このようなヘテロシクリルの任意の環原子は、Ｒ４の１つまたは複数で必要に応じて置換されていてよく、
Ｂは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｃは、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｙ１およびＹ２は、共に存在しない（ｎｕｌｌ）か、またはＹ１もしくはＹ２の一方は、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−であり、他方のＹ１もしくはＹ２は存在せず、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
各Ｒ１は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）または−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルであり、
Ｒ３およびＲ４は各々、独立にＨ、ハロ、アルキル、Ｒ３１で置換されているアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８もしくは−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであるか、または同じ炭素原子上の任意の２つのＲ３もしくはＲ４基は、一緒になってオキソを形成し、
各Ｒ３１は、独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２もしくはアルコキシであり、
各Ｒ４０は、独立にＨもしくはアルキルであり、
Ｒ４１およびＲ４２は各々、独立にＲ４０もしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、アリール、ヘテロアリールであるか、または２つが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクリルを形成することができ、
Ｗ１は、存在しないか、または−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ１−Ｒ６であり、
各Ｌ１は、独立に、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端まで、存在しないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１−であり、
ＲａおよびＲｂは各々、独立にＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであり、上記アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのいずれかは、Ｒ７もしくは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＳＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２で必要に応じて（一または多）置換されていてよいか、または任意の２つのＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１と、ＲａもしくはＲｂのいずれか１つとが、一緒になってヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７であり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれかは、Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７で必要に応じて一置換または多置換されていてよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；または、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であり、このような環部分は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはペルハロアルキルで必要に応じて一置換または多置換されており、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｌ２は、独立に、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端まで、存在しないか、または−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各Ｌ３は、独立に、存在しないか、または−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
各ｎは、独立に、０または１または２であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
各ｒは、独立に、２、３または４であり、
各ｓは、独立に、１、２、３または４である］。
【０００７】
特定の実施形態では、本発明の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む薬学的組成物が提供される。
【０００８】
特定の実施形態では、医薬の調製を含む、本発明の化合物を使用する方法が提供される。
【０００９】
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と第２の医薬を含む薬学的組合せを提供する。様々なこのような実施形態では、第２の医薬は、グルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−２受容体もしくはＰＴＨ受容体、またはグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体のアゴニストまたはモジュレーターである。様々なこのような実施形態では、第２の医薬は、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチドもしくはリキシセナチド、または他のインスリン調節ペプチドである。様々なこのような実施形態では、第２の医薬は、ＤＰＰＩＶ阻害剤である。様々なこのような実施形態では、第２の医薬は、ＩＩ型糖尿病の処置に医学的に必要とされるものである。
【００１０】
特定の実施形態では、ＧＬＰ−１受容体を活性化するか、増強するか、またはそれに対してアゴニスト作用を及ぼす方法であって、この受容体を、本発明の化合物、薬学的組成物または薬学的組合せと接触させるステップを含む方法が提供される。
【００１１】
特定の実施形態では、ＧＬＰ−１受容体の活性化、増強またはそれに対するアゴニスト作用が医学的に必要とされる被験体の異常状態を処置する方法であって、このような被験体に、本発明の化合物、薬学的組成物または薬学的組合せを投与するステップを含む方法が提供される。様々なこのような実施形態では、ＧＬＰ−１受容体の選択的な活性化、増強またはそれに対するアゴニスト作用が、医学的に必要とされる。様々なこのような実施形態では、異常状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過剰食欲、満腹感不足または代謝障害を含む。
【００１２】
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む、特定の化合物を合成する方法を提供する。特定の他の実施形態では、本発明は、このような合成方法に関連する特定の中間化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
特定の実施形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓのキラル構造（示される通りキラリティーを伴う）を有する化合物、または薬学的に許容されるその異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、同位体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【００１４】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、同位体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を含む：
【化２】
2015505842.tif 000004
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ１、ｎ、ｐおよびｑは、先に定義した通りである］。
【００１５】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｒの構造を有するものであるか、または薬学的に許容されるその異性体、エナンチオマー、塩、同位体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物の構造を有するものである。他の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｓの構造を有するものであるか、または薬学的に許容されるその異性体、エナンチオマー、塩、同位体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物の構造を有するものである。
【００１６】
特定の実施形態では、化合物は、エナンチオマーとして実質的に純粋であってよい。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが５員または６員のヘテロアリール基である式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化３】
2015505842.tif 000005
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化４−１】
2015505842.tif 000006
【化４−２】
2015505842.tif 000007
【化４−３】
2015505842.tif 000008
【化４−４】
2015505842.tif 000009
【化４−５】
2015505842.tif 000010
【化４−６】
2015505842.tif 000011
【化４−７】
2015505842.tif 000012
【化４−８】
2015505842.tif 000013
【００１８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが５員、６員または７員の非芳香族ヘテロシクリル基である化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化５−１】
2015505842.tif 000014
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化５−２】
2015505842.tif 000015
【化５−３】
2015505842.tif 000016
【化５−４】
2015505842.tif 000017
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は、フェニル基のＲ４がＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）のそれぞれの化合物を提供する。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）のそれぞれの化合物を提供し、ここで、Ａ基（すなわち、５員、６員または７員のヘテロシクリル）は、Ｒ４で置換されていないか、またはＲ４で置換されており、Ｒ４がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−ＮＲ４１Ｒ４２（ここで、Ｒ４１およびＲ４２が、独立に水素もしくはアルキルである）であるか、または２つのＲ４基（これらは一緒になってオキソを形成する）によって置換されている。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａがアリールである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化６−１】
2015505842.tif 000018
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化６−２】
2015505842.tif 000019
【化６−３】
2015505842.tif 000020
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、ｑが０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３０）〜（３２）のそれぞれの化合物を提供する。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、ｑが１、２または３である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３０）〜（３２）のそれぞれの化合物を提供する。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、ｑが１であり、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３０）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化７−１】
2015505842.tif 000021
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化７−２】
2015505842.tif 000022
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７がＨまたはアルキル（ａｌｋｌｙｌ）であり、Ｌ２がＯである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３３）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化８−１】
2015505842.tif 000023
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化８−２】
2015505842.tif 000024
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５がＲ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３０）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化９−１】
2015505842.tif 000025
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化９−２】
2015505842.tif 000026
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８または−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３５）の化合物を提供する。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３５）の化合物を提供し、ここで、Ｒ７は、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であり、このような環部分が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはペルハロアルキルで必要に応じて（一または多）置換されている。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ＡがＣでありヘテロシクリルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化１０−１】
2015505842.tif 000027
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化１０−２】
2015505842.tif 000028
【化１０−３】
2015505842.tif 000029
【化１０−４】
2015505842.tif 000030
【化１０−５】
2015505842.tif 000031
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８または−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３６）〜（４４）のそれぞれの化合物を提供する。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明は、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３６）〜（４４）のそれぞれの化合物を提供し、ここで、Ｒ７は、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であり、このような環部分が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはペルハロアルキルで必要に応じて（一または多）置換されている。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂがアリールまたはアリールアルキルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化１１−１】
2015505842.tif 000032
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化１１−２】
2015505842.tif 000033
【化１１−３】
2015505842.tif 000034
【００３３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｗ１が存在しない、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（４５）〜（４８）のそれぞれの化合物を提供する。
【００３４】
この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化１２−１】
2015505842.tif 000035
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化１２−２】
2015505842.tif 000036
【００３５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８または−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（４９）の化合物を提供する。
【００３６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（４５）〜（４９）のそれぞれの化合物を提供する。
【００３７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂがヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化１３−１】
2015505842.tif 000037
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化１３−２】
2015505842.tif 000038
【化１３−３】
2015505842.tif 000039
【化１３−４】
2015505842.tif 000040
【化１３−５】
2015505842.tif 000041
【００３８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｗ１が存在しない、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（５０）〜（６２）のそれぞれの化合物を提供する。
【００３９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｗ１が存在せず、Ｒ３が、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８または−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（５０）〜（６２）のそれぞれの化合物を提供する。
【００４０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｗ１が存在せず、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（５０）〜（６２）のそれぞれの化合物を提供する。
【００４１】
特定の実施形態では、本発明は、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（６２）のそれぞれの化合物を提供し、ここで、Ｒ２が−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨまたは−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ８であり、Ｒ１がＨであり、ＲａおよびＲｂが、独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨ２）ｍＳＲ４０、−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、Ｒ７で必要に応じて置換されているアリールであるか、または、ここで、Ｒ１と、ＲａもしくはＲｂのいずれか１つとが、一緒になってヘテロシクリルを形成し、Ｒ８がアルキルであり、ｍが１または２である。
【００４２】
特定の実施形態では、本発明は、以下の構造の化合物を提供する（式中、
【化１４−１】
2015505842.tif 000042
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化１４−２】
2015505842.tif 000043
【００４３】
特定の実施形態では、本発明は、Ａが５員のヘテロアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明は、Ａが６員のヘテロアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００４５】
特定の実施形態では、本発明は、Ａが１個または２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００４６】
特定の実施形態では、本発明は、Ａがピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００４７】
特定の実施形態では、本発明は、Ａがピリジニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００４８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｂがアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００４９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｂがフェニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｂがヘテロアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｂがチオフェニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−ＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００５３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００５４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−ＮＨＳＯ２Ｒ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００５５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、−ＮＨ（ＣＨＲｂ）ＣＯＯＨであり、Ｒｂが、アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＳＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ４１Ｒ４２または−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであり、ＲａおよびＲｂが、独立に、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＳＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨ２）ｍＮＲ４１Ｒ４２または−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００５８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、−ＮＲ１（ＣＨＲｂ）ＣＯＯＨであり、Ｒ１およびＲｂが、一緒になってヘテロシクリルを形成する、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであり、Ｒ１と、Ｒｂの１つとが、一緒になってヘテロシクリルを形成する、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００６０】
特定の実施形態では、本発明は、任意の２つのＲａおよびＲｂが、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成する、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであり、ＲａおよびＲｂの一方が、Ｈであり、ＲａおよびＲｂの他方が、Ｒ７で置換されているアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００６２】
特定の実施形態では、本発明は、ｐが、１または２であり、各Ｒ３が、独立に、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ペルハロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明は、ｐが１であり、各Ｒ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明は、ｑが１であり、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００６５】
特定の実施形態では、本発明は、ｑが１であり、Ｒ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６３）の化合物を提供する。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−である、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化１５−１】
2015505842.tif 000044
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化１５−２】
2015505842.tif 000045
【００６７】
特定の実施形態では、本発明は、Ａがピリミジニルであり、Ｂがフェニルであり、Ｃがフェニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６４）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化１６−１】
2015505842.tif 000046
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化１６−２】
2015505842.tif 000047
【００６８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙ１が存在せず、Ｙ２が−Ｏ−であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化１７−１】
2015505842.tif 000048
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化１７−２】
2015505842.tif 000049
【００６９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｙ１がＮＨであり、Ｙ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物には、以下の構造の化合物が含まれる（式中、
【化１８−１】
2015505842.tif 000050
は、化合物のＲおよびＳ形態のいずれかまたは両方を表す）。
【化１８−２】
2015505842.tif 000051
【００７０】
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む薬学的組成物を提供する。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と第２の医薬を含む薬学的組成物を提供する。このような実施形態のいくつかでは、第２の医薬は、ＧＬＰ−１アゴニストまたはＤＰＰＩＶ阻害剤である。
【００７２】
特定の実施形態では、本発明は、医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【００７３】
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と第２の医薬を含む薬学的組合せを提供する。様々なこのような実施形態では、第２の医薬は、グルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−２受容体もしくはＰＴＨ受容体、またはグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体のアゴニストまたはモジュレーターである。様々なこのような実施形態では、第２の医薬は、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチドもしくはリキシセナチド、または他のインスリン調節ペプチドである。様々なこのような実施形態では、第２の医薬は、ＤＰＰＩＶ阻害剤である。様々なこのような実施形態では、第２の医薬は、ＩＩ型糖尿病の処置に医学的に必要とされるものである。
【００７４】
特定の実施形態では、グルカゴン様ペプチド１を活性化するか、増強するか、またはそれに対してアゴニスト作用を及ぼす方法であって、この受容体を、有効量の本発明の化合物、薬学的組成物または薬学的組合せと接触させるステップを含む方法が提供される。
【００７５】
さらなる実施形態では、ＧＬＰ−１受容体を、有効量の本発明の化合物ならびにＧＬＰ−１ペプチドＧＬＰ−１（９−３６）およびＧＬＰ−１（７−３６）、薬学的組成物または薬学的組合せと接触させることによって、ＧＬＰ−１受容体を活性化するか、またはそれに対してアゴニスト作用を及ぼす方法が提供され、ここでＧＬＰ−１受容体は、生存哺乳動物体内に配置され、特定の実施形態ではこのような哺乳動物は、ヒトである。
【００７６】
特定の実施形態では、有効量の本発明の化合物を、患者に有益な効果をもたらすのに十分な頻度および期間で被験体に投与することによって、ＧＬＰ−１受容体の活性化、増強またはそれに対するアゴニスト作用が医学的に必要とされる被験体の異常状態を処置するための方法が提供される。またさらなる実施形態では、有効量の本発明の化合物を、患者に有益な効果をもたらすのに十分な頻度および期間で患者に投与することによって、ＧＬＰ−１受容体の活性化、増強またはそれに対するアゴニスト作用が医学的に必要とされる患者の異常状態を処置するための方法が提供され、ここで、上記異常状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過剰食欲、満腹感不足または代謝障害を含む。特定の実施形態では、被験体は、患者またはヒトである。特定の実施形態では、ヒトは、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過剰食欲、満腹感不足および代謝障害からなる群から選択される疾患もしくは状態を患っているか、またはその疾患もしくは状態を発症する危険性がある。このような実施形態のいくつかでは、上記疾患は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。
【００７７】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書でより完全に例示される通り、本発明の化合物を含む特定の化合物を合成する方法を提供する。特定の他の実施形態では、本発明は、本明細書に例示されるこのような合成方法に関連する特定の中間化合物を提供する。
【００７８】
特定の実施形態では、ＧＬＰ−１受容体の活性化または阻害が医学的に必要とされる障害または異常状態の処置に適応した医薬を調製するために、本発明の化合物を使用する方法が提供される。特定の実施形態では、上記異常状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過剰食欲、満腹感不足および代謝障害を含む。好ましくは、上記疾患は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。
【００７９】
特定の実施形態では、該方法はさらに、被験体に、ペプチド性ＧＬＰ−１アゴニストおよびＤＰＰＩＶ阻害剤の群から選択される第２の医薬を投与するステップを含み、ここで、このような第２の医薬は、上記薬学的組成物の構成成分または第２の薬学的組成物のいずれかである。このような実施形態のいくつかでは、第２の医薬は、エキセナチドであってもシタグリプチンであってもよい。
【００８０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「個体」（処置被験体などの場合）は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物には、例えばヒト、非ヒト霊長類、例えば猿人類およびサル、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヤギが含まれる。非哺乳動物には、例えば魚および鳥が含まれる。
【００８２】
「受容体」は、当技術分野で周知の通り、生存生物におけるある構造的クラスのリガンドまたは単一の天然リガンドに特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、リガンドの結合が原因で、受容体は、結合シグナルを別の種類の生物学的作用に変換する（例えば、結合事象が起きたというシグナルを細胞に送ることであり、それが原因で、その細胞はある程度その機能が変わる）。伝達の一例は、生存細胞の細胞質中の「Ｇタンパク質」の活性の変化を引き起こす、リガンドの受容体への結合である。受容体に結合し、シグナル伝達のためにその受容体を活性化するいかなる分子も、それが天然に存在してもしなくても「アゴニスト」または「活性化因子」と呼ばれる。受容体に結合するがシグナル伝達を生じさせず、アゴニストの結合およびその結果としてのシグナル伝達を遮断し得るいかなる分子も、それが天然に存在してもしなくても「アンタゴニスト」と呼ばれる。特定の分子が、受容体の天然リガンドの結合部位以外の位置で受容体に結合し、このようなアロステリック結合分子は、受容体を増強するか、活性化するか、またはそれに対してアゴニスト作用を及ぼすことができ、天然リガンドまたは共投与されるリガンドの効果を亢進することができる。
【００８３】
「ＧＬＰ−１化合物」または「ＧＬＰ−１アゴニスト」または「ＧＬＰ−１活性化因子」または「ＧＬＰ−１阻害剤」または「ＧＬＰ−１アンタゴニスト」または「ＧＬＰ−１増強剤」または「ＧＬＰ−１モジュレーター」は、本明細書で使用される場合、何らかの方法でＧＬＰ−１受容体と相互作用する化合物を指す。それらは、アゴニストであっても、増強剤であっても、活性化因子であってもよいか、またはアンタゴニストであっても、阻害剤であってもよい。本発明の「ＧＬＰ−１化合物」は、ＧＬＰ−１受容体ファミリーの作用に対して選択的であってよい。
【００８４】
「実質的に」は、本明細書で使用される場合、完全にまたはほぼ完全にを意味し、例えば、ある構成成分を「実質的に含まない」組成物は、その構成成分を全く含まないか、もしくは組成物の任意の関連する機能的特性が微量の存在により影響を受けないような微量で含有することを意味するか、または化合物が「実質的に純粋」であるとは、不純物が、無視できる微量でしか存在してしないことを意味する。
【００８５】
エナンチオマーとしてまたはジアステレオマーとして実質的に純粋なとは、一方のエナンチオマーのエナンチオマー富化レベルまたはジアステレオマー富化レベルが、他方のエナンチオマーまたはジアステレオマーに対して少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％であることを意味する。
【００８６】
「処置する」または「処置」は、本明細書の意味では、障害もしくは疾患に関連する症状を軽減すること、またはそれら症状のさらなる進行もしくは悪化を阻害すること、または疾患もしくは障害を防止もしくは予防することを指す。
【００８７】
表現「有効量」は、ＧＬＰ−１によって媒介される障害または異常状態に罹患している患者に治療を提供するのに本発明の化合物を使用することを説明するために使用される場合、個体の組織のＧＬＰ−１受容体にアゴニストまたはアンタゴニストとして結合するのに有効な本発明の化合物の量を指し、ここでＧＬＰ−１は、その障害に関与しており、このような結合は、患者に対して有益な治療効果をもたらすのに十分な程度まで生じる。同様に、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、障害もしくは状態に関連する症状を全体的もしくは部分的に軽減するか、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは緩徐するか、または障害もしくは状態を防止もしくは予防する化合物の量を指す。特に、「治療有効量」は、ＧＬＰ−１活性のアゴニストとして作用することによって所望の治療結果を達成するのに必要な投薬量および期間で有効な量を指す。また治療有効量は、本発明の化合物の任意の有毒性作用または有害作用を、治療上有益な効果が上回る量である。例えば、ＧＬＰ−１受容体の活性化によって媒介される異常状態を処置する状況では、本発明のＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療有効量は、異常状態を制御し、異常状態の進行を緩和するか、または異常状態の症状を取り除くのに十分な量である。処置できる異常状態の例には、ＩＩ型糖尿病が含まれるが、それに限定されない。
【００８８】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、ある構造のあらゆるキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ体が企図される。本発明で使用される化合物には、説明から明らかな通り、任意のまたはあらゆる不斉原子において富化されたかまたは分割された光学異性体が任意の富化度で含まれ得る。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらはすべて、本発明の特定の実施形態の範囲に含まれる。
【００８９】
キラル中心の存在から生じた異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる、重ね合わせられない異性体の一対を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学的に活性であり、すなわち平面偏光の平面を回転させることができる。単一のエナンチオマーは、カーン−インゴールド−プレローグ系に従って指定される。分子は、４つの基の優先順位が決定したら、最も順位の低い基が観察者から遠くに示されるように配向される。次に、他の基の降順順位が時計回りに進む場合、その分子は（Ｒ）と示され、他の基の降順順位が反時計回りに進む場合、その分子は（Ｓ）と示される。スキーム１４の例では、カーン−インゴールド−プレローグ順は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最も順位の低い原子であるＤは、観察者から離れて配向されている。
【化１９】
2015505842.tif 000052
【００９０】
「単離された光学異性体」とは、同じ式の対応する光学異性体（複数可）から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％純粋、さらにより好ましくは少なくとも９８重量％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９重量％純粋である。
【００９１】
純粋なエナンチオマーは、平面偏光をある特定の方向に回転させるので、エナンチオマーは、光学異性体と呼ばれることがある。光が時計回りに回転する場合、そのエナンチオマーは、右旋性として「（＋）」または「ｄ」と表記され、その相対物は、光を反時計回りに回転させ、左旋性として「（−）」または「ｌ」と表記される。
【００９２】
用語「ラセミ体」および「ラセミ混合物」は、しばしば交換可能に使用される。ラセミ体は、２つのエナンチオマーの等量混合物である。ラセミ体は、光学的に活性ではない（すなわち、その構成物であるエナンチオマーが互いに打ち消し合うので、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ので、「（±）」と表記される。
【００９３】
アミド結合連結周りの回転が制限された（以下に示す通り）化学特性（すなわち、Ｃ−Ｎ結合にいくらかの二重結合の特徴を与える共鳴）に起因して、別個の回転異性体種を観測することが可能であり、さらにはある環境下では、このような種を単離可能であることを理解されたい。その例を以下に示す。さらに、立体的な嵩またはアミド窒素上の置換基を含む特定の構造的要素により、化合物が単一の安定な回転異性体として単離され、無制限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を亢進し得ることを理解されたい。したがって本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過剰食欲、満腹感不足または代謝障害の処置において生物学的に活性な、本発明の化合物の任意の可能な安定な回転異性体を含む。
【化２０】
2015505842.tif 000053
【００９４】
本発明の好ましい化合物は、芳香環上に置換基の特定の空間的配置を有し、この配置は、化合物クラスによって実証される構造活性相関に関する。このような置換配置は、しばしば番号付与体系によって示されるが、番号付与体系は、異なる環系の間で一貫していないことが多い。６員の芳香族系では、空間的配置は、以下に示す通り、１，４−置換を「パラ」、１，３−置換を「メタ」、１，２−置換を「オルト」と呼ぶ一般命名法によって特定される。
【化２１】
2015505842.tif 000054
【００９５】
特許請求の範囲に包含されるあらゆる構造は、「化学的に可能」であり、この表現は、特許請求の範囲に列挙することを企図した任意選択の置換基の任意の組合せまたは下位の組合せによって示される構造が、構造化学の法則および実験方法によって決定され得るように、少なくともいくらかの安定性を伴って物理的に存在できることを意味する。化学的に可能ではない構造は、特許請求する化合物の組の範囲内ではない。さらに、示した原子の同位体（水素の場合には重水素およびトリチウムなど）は、本発明の範囲内に包含される。
【００９６】
一般に、「置換されている」は、有機基に含有されている水素原子との１つまたは複数の結合が、非水素原子との１つまたは複数の結合によって置き換えられている、本明細書に定義の有機基を指し、非水素原子は、例えばハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボキシレートおよびカルボン酸（ｃａｒｂｏｙｘｌａｔｅ）エステルを含むカルボキシル基などの基の酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホンアミド基などの基の硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジドおよびエナミンなどの基の窒素原子；ならびに他の様々な基の他のヘテロ原子であるが、これらに限定されない。置換されている炭素（または他の）原子に結合することができる置換基の非限定的な例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’が含まれ、ここでＲ’は、水素であっても炭素ベースの部分であってもよく、上記炭素ベースの部分は、それ自体がさらに置換されていてもよい。
【００９７】
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基、ならびに置換されている他の基には、水素原子との１つまたは複数の結合が、炭素原子またはヘテロ原子との二重結合または三重結合を含む１つまたは複数の結合によって置き換えられている基も含まれ、上記ヘテロ原子は、例えばカルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタンおよび尿素基の酸素；ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジンおよびニトリルの窒素が含まれるが、それらに限定されない。
【００９８】
置換されている環基には、置換されているアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基が含まれる。置換されている環基は、任意の利用可能な環位置において１つまたは複数の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、置換されている環基上の２つの置換基は、それらが結合している環と一緒になって環を形成することができ、その結果、２つの環は一緒になって縮合する。例えば、ベンゾジオキソリルは、フェニル基上で２つの置換基が一緒になって形成された縮合環系である。
【００９９】
また、このような置換されている環基には、水素原子との結合が、炭素原子との結合で置き換えられている環および縮合環系が含まれる。したがって、置換されているアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、本明細書で定義のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル基で置換されていてもよく、これらの基は、それら自体がさらに置換されていてよい。
【０１００】
式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの連結基（例えば、Ｌ１およびＬ２）は、左から右に読む式、例えば−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−によって表すことができる部分構造である。したがって、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−リンカーの窒素原子は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端に結合し、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−リンカーのカルボニル炭素原子は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の遠位端に結合する。
【０１０１】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用される場合、炭素と共に共有結合を形成できる、炭素でも水素でもない原子を指し、その原子については別段に限定されない。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳである。硫黄（Ｓ）に言及する場合、酸化状態が特定されない限り、硫黄は、それが見出される酸化状態のいずれであってもよく、したがってスルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）を含む酸化状態であってよいことが理解される。したがって、用語「スルホン」は、硫黄のスルホン形態だけを包含する。用語「スルフィド」は、硫黄のスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）形態だけを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子」または「［変数］は、Ｏ、Ｓ…」などの句が使用される場合、硫黄のスルフィド、スルホキシドおよびスルホンの酸化状態のすべてを包含すると理解される。
【０１０２】
アルキル基には、１〜約２０個の炭素原子、典型的には１〜１２個の炭素（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、またはいくつかの実施形態では１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、またはいくつかの実施形態では１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を有する直鎖および分枝鎖アルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチル基が含まれるが、これらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例には、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチルおよび２，２−ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、本明細書で使用される場合、必要に応じて１つまたは複数のさらなる置換基を含むことができる。代表的な置換アルキル基は、先に列挙した基のいずれか、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシおよびハロゲン基で一回または複数回置換されていてよい。
【０１０３】
シクロアルキル基は、置換または非置換であってよい、環構造を形成するアルキル基であり、ここでその環は、完全に飽和の、部分的に不飽和の、または完全に不飽和のいずれかであり、不飽和である場合、環のπ電子の共役は、芳香族性を生じない。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環員を有するのに対し、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６または３〜７の範囲である。シクロアルキル基には、さらに多環式シクロアルキル基、例えばノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニルおよびカレニル基、ならびに縮合環、例えばデカリニル等が含まれるが、これらに限定されない。またシクロアルキル基には、先に定義した直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されている環が含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、先に列挙した基のいずれか、例えば、限定されるものではないが、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシおよびハロゲン基で一置換されてもよく、一回もしくは複数回置換されていてもよい。
【０１０４】
用語「炭素環式」および「炭素環」は、環を構成する原子が炭素である環構造を指す。いくつかの実施形態では、炭素環は、３〜８個の環員を有するのに対し、他の実施形態では、環炭素原子の数は、４、５、６または７である。特に矛盾が示されない限り、炭素環はＮ個もの数の置換基で置換されていてよく、この場合、Ｎは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシおよびハロゲン基を有する炭素環式環の大きさである。
【０１０５】
また（シクロアルキル）アルキル基は、シクロアルキルアルキルを示し、アルキル基の水素との結合または炭素との結合が、先に定義したシクロアルキル基との結合で置き換えられている、先に定義したアルキル基である。
【０１０６】
アルケニル基には、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、先に定義した直鎖および分枝鎖および環式のアルキル基が含まれる。したがって、アルケニル基は、２〜約２０個の炭素原子、典型的に２〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態では２〜８個の炭素原子を有する。その例には、中でも−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
用語「シクロアルケニル」は、単独または組合せで、環構造内に少なくとも１つの二重結合が存在する環式アルケニル基を示す。シクロアルケニル基には、２つの隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。したがって、例えばシクロアルケニル基には、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキサジエニル基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素との結合または炭素との結合が、先に定義したシクロアルキル基との結合で置き換えられている、先に定義したアルキル基である。
【０１０９】
アルキニル基には、２つの炭素原子間に少なくとも１つの三重結合が存在することを除いて、直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。したがって、アルキニル基は、２〜約２０個の炭素原子、典型的に２〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態では２〜８個の炭素原子を有する。その例には、中でも−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
アリール基は、ヘテロ原子を含有していない環式芳香族炭化水素である。したがってアリール基には、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニルおよびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６〜１４個の炭素を含有している。用語「アリール基」には、縮合環を含有している基、例えば縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニルおよびテトラヒドロナフチル等）が含まれ、また他の基（アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオまたはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない）が環原子の１つに結合している置換アリール基が含まれる。代表的な置換アリール基は、一置換されてもよく、一回よりも多く置換されていてもよく、例えば限定されるものではないが、２−、３−、４−、５−または６−置換フェニルまたはナフチル基であってよく、これらは、限定されるものではないが先に列挙した基を含む基で置換されていてよい。
【０１１１】
アラルキル基は、アルキル基の水素原子が、先に定義したアリール基で置き換えられている、先に定義したアルキル基である。代表的なアラルキル基には、ベンジルおよびフェニルエチル基、ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば４−エチル−インダニルが含まれる。アリール部分もしくはアルキル部分またはその両方は、限定されるものではないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオまたはアルコキシ基を含む他の基で、必要に応じて置換されている。アラルケニル基は、アルキル基の水素との結合または炭素との結合が、先に定義したアリール基との結合で置き換えられている、先に定義したアルケニル基である。
【０１１２】
ヘテロシクリルまたは複素環式基には、環員の１つまたは複数が、限定されるものではないが、例えばＮ、Ｏ、ＳまたはＰなどのヘテロ原子である、３つもしくは３つより多くの環員を含有する芳香環部分および非芳香環部分が含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、例えば５、６または７個の環員を含有する単環系を含み、３〜２０個の環員を含むが、他のこのような基は、３〜１５個の環員を有する。少なくとも１つの環はヘテロ原子を含有しているが、多環式系のすべての環がヘテロ原子を含有している必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンゾジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、共に本明細書中の意味の範囲内であるヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロシクリルと指定されるヘテロシクリル基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を含む５員環、ならびに２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を含む６員環等であってよい。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を含む５員環、ならびに２個のヘテロ原子を含む６員環等であってよい。炭素原子の数とヘテロ原子の数の合計は、環原子の総数に等しい。
【０１１３】
用語「ヘテロシクリル」には、縮合芳香族および非芳香族基を有する種を含む、縮合環種が含まれる。またこの句には、限定されるものではないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含有する多環式環系が含まれ、置換基（例えば、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオまたはアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない）が環員の１つに結合しているヘテロシクリル基も含まれる。本明細書で定義されるヘテロシクリル基は、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含むヘテロアリール基であっても、部分的もしくは完全に飽和した環式基であってもよい。ヘテロシクリル基には、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換されていてよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されていてもよく、一回より多く置換されていてもよく、それには、先に列挙したもの（アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオおよびアルコキシ基を含むがこれらに限定されない）などの置換基で、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはそれより多く置換されている、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１４】
ヘテロアリール基は、環員の１つまたは複数が、限定されるものではないがＮ、ＯおよびＳなどのヘテロ原子である、５つもしくは５つより多くの環員を含有する芳香環部分である。Ｃ２−ヘテロアリールと指定されるヘテロアリール基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を含む５員環、ならびに２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を含む６員環等であってよい。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を含む５員環、ならびに２個のヘテロ原子を含む６員環等であってよい。炭素原子の数とヘテロ原子の数の合計は、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、それらに限定されない。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」には、例えば、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルおよび２，３−ジヒドロインドリルを含む、少なくとも１つの環が芳香族であるが、必ずしもすべての環が芳香族ではない縮合環化合物などの縮合環化合物が含まれる。またこの用語には、他の基（アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオまたはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない）が環員の１つに結合しているヘテロアリール基が含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、先に列挙したものなどの基で一回または複数回置換されていてよい。
【０１１５】
アリールおよびヘテロアリール基のさらなる例には、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル  １，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、��−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、および１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素との結合または炭素との結合が、先に定義したヘテロシクリル基との結合で置き換えられている、先に定義したアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチルおよびインドール−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分もしくはアルキル部分、またはその両方において置換されていてよい。
【０１１７】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素との結合または炭素との結合が、先に定義したヘテロアリール基との結合で置き換えられている、先に定義したアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分もしくはアルキル部分、またはその両方において置換されていてよい。
【０１１８】
「環系」とは、この用語が本明細書で使用される場合、完全に飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和または芳香族であってよい１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの環を含む部分を意味し、上記環は、環ではない基もしくは他の環系またはその両方で置換され得、この環系が１つより多くの環を含む場合、これらの環は、縮合環であっても、架橋環であっても、スピロ環であってもよい。「スピロ環」とは、当技術分野で周知の通り、２つの環が単一の四面体炭素原子において縮合しているクラスの構造を意味する。
【０１１９】
「単環式、二環式または多環式の芳香族または部分的に芳香族の環」は、この用語が本明細書で使用される場合、４ｎ＋２個のπ電子を有する不飽和環、またはそれが部分的に還元された（水素化された）形態を含む環系を指す。芳香族または部分的に芳香族の環には、それら自体が芳香族でも部分的に芳香族でもない追加の縮合環、架橋環またはスピロ環が含まれ得る。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは、共に、本明細書の意味の範囲内の「単環式、二環式または多環式の芳香族または部分的に芳香族の環」である。また例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンは、本明細書の意味の範囲内の「単環式、二環式または多環式の芳香族または部分的に芳香族の環」であり、それは、架橋二環式系に縮合したフェニル環を含有する。完全に飽和した環は、その環に二重結合を有さず、本明細書の意味の範囲内のヘテロ原子の存在に応じて、炭素環式または複素環式である。
【０１２０】
２つの「Ｒ」基が、合わさってまたは一緒になって環を形成すると述べられている場合、それは、２つのＲ基が結合する炭素原子または非炭素原子（例えば、窒素原子）と一緒になってそれらが環系を形成できることを意味する。一般に、２つのＲ基は、互いに結合して３〜７員環または５〜７員環を形成する。非限定的な具体例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニルである。
【０１２１】
用語「アルコキシ」は、先に定義したシクロアルキル基を含むアルキル基に連結されている酸素原子を指す。直鎖アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシおよびｎ−ノニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。分枝鎖アルコキシの例には、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、およびイソヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。環式アルコキシの例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合しているアリール基、およびアルキル部分で酸素原子に結合しているアラルキル基を指す。その例には、フェノキシ、ナフチルオキシおよびベンジルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
「アシル」基は、この用語が本明細書で使用される場合、カルボニル炭素原子を介して結合している、カルボニル部分を含有する基を指す。またカルボニル炭素原子は、アルキル、アリール、アラルキル  シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基等の一部であり得る別の炭素原子に結合している。カルボニル炭素原子が水素に結合している特別な場合、その基は、本明細書に定義のアシル基である「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合している０個から約１２〜２０個の追加の炭素原子を含むことができる。アシル基は、本明細書の意味の範囲内の二重結合または三重結合を含むことができる。アクリロイル基は、アシル基の一例である。またアシル基は、本明細書の意味の範囲内のヘテロ原子を含むことができる。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル）基は、本明細書の意味の範囲内のアシル基の一例である。他の例には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイルおよびアクリロイル基等が含まれる。カルボニル炭素原子に結合している炭素原子を含有する基が、ハロゲンを含有している場合、その基は、「ハロアシル」基と呼ばれる。一例は、トリフルオロアセチル基である。
【０１２４】
用語「アミン」には、例えば第一級アミン、第二級アミンおよび式Ｎ（基）３を有する第三級アミンが含まれ、ここで各基は、独立に、Ｈ、またはアルキルおよびアリールなどの、Ｈではない基であり得る。アミンには、Ｒ−ＮＨ２、例えばアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ２ＮＨ（各Ｒは、独立に、例えばジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、およびヘテロシクリルアミン等から選択される）；およびＲ３Ｎ（各Ｒは、独立に、例えばトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、およびトリアリールアミン等から選択される）が含まれるが、これらに限定されない。また用語「アミン」には、本明細書で使用される場合、アンモニウムイオンが含まれる。
【０１２５】
「アミノ」基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の形態の置換基であり、ここで各Ｒは、独立に選択され、かつ、それぞれのプロトン化形態である。したがって、アミノ基で置換されている任意の化合物は、アミンとみなすことができる。
【０１２６】
「アンモニウム」イオンには、非置換アンモニウムイオンＮＨ４＋が含まれるが、別段特定されない限り、アミンの任意のプロトン化または四級化形態も含まれる。したがって、トリメチルアンモニウム塩酸塩およびテトラメチルアンモニウム塩化物は両方とも、本明細書の意味の範囲内のアンモニウムイオンおよびアミンである。
【０１２７】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）には、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわちそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基が含まれる。したがってアミド基には、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるが、これらに限定されない。「カルボキサミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の基であり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール等であってよい。
【０１２８】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１２９】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【０１３０】
用語「ペルハロアルキル」は、水素原子のすべてがハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指す。ペルハロアルキル基には、−ＣＦ３および−Ｃ（ＣＦ３）３が含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、必ずしもすべてではないがいくつかの水素原子が、ハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキル基には、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
用語「ペルハロアルコキシ」は、水素原子のすべてがハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基には、−ＯＣＦ３および−ＯＣ（ＣＦ３）３が含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルコキシ」は、必ずしもすべてではないがいくつかの水素原子が、ハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基には、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」、「から構成される」は、本明細書で使用される場合、制約のない用語であり、追加の要素または構成成分の存在を除外しない。特許請求の範囲の要素では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」、「から構成される」の形態の使用は、どんな要素が含まれようと、備えられようと、含まれようと、または構成しようとも、その用語を含む節の主語によって、必ずその要素だけが包含されているわけではないことを意味する。
【０１３３】
当技術分野で周知の通り、「塩」には、対イオンと組み合わさった、イオン形態のカルボン酸、スルホン酸またはアミンなどの有機化合物が含まれる。例えばアニオン形態の酸は、金属カチオン、例えばナトリウムおよびカリウム等のカチオン；ＮＨ４＋などのアンモニウム塩またはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む様々なアミンのカチオン、またはトリメチルスルホニウムなどの他のカチオン等と塩を形成することができる。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」塩は、ヒトの消費について承認されており、一般に非毒性の、イオンから形成された塩化物塩またはナトリウム塩などの塩である。「双性イオン」は、イオン化可能な基の一方がアニオンを形成し、他方がカチオンを形成して、互いに平衡状態を保つ働きをする少なくとも２つのイオン化可能な基を有する分子に形成され得る塩などの、分子内塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在することができる。「双性イオン」は、本明細書の意味の範囲内の塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとることができる。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に許容される塩」であり得る。用語「薬学的に許容される塩」は、毒性プロファイルが薬学的用途において実用性を提供する範囲の内にある塩を指す。それにもかかわらず、薬学的に許容されない塩は、高い結晶化度などの特性を有している場合があり、それによって、例えば本発明の化合物の合成、精製または製剤化過程において実用性があるなどの、本発明を実施するのに実用性がある。
【０１３４】
適切な薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸または有機酸から調製することができる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が含まれる。適切な有機酸を、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が含まれる。薬学的に許容されない酸付加塩の例には、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属塩を含む金属塩、例えばカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩などが含まれる。また薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの塩基性アミンから生成された有機塩が含まれる。薬学的に許容されない塩基付加塩の例には、リチウム塩およびシアン酸塩が含まれる。薬学的に許容されない塩は、一般に医薬として有用でないが、このような塩は、例えば、式Ｉの化合物の合成における中間体として（例えば、再結晶化によるそれの精製において）有用な場合がある。これらの塩のすべては、式Ｉの対応する化合物から従来の手段によって、例えば適切な酸または塩基を式Ｉの化合物と反応させることによって調製することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、非毒性の無機または有機酸および／または塩基付加塩を指す。例えば、参考として本明細書に援用されている、Ｌｉｔら、Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（１９８６年）、Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、３３巻、２０１〜２１７頁を参照されたい。
【０１３６】
「水和物」は、水分子との組成物として存在する化合物である。組成物は、一水和物もしくは二水和物などの化学量論的量で水を含むことができるか、または無作為な量で水を含むことができる。「水和物」は、本明細書で使用される場合、固体形態を指し、すなわち水溶液中の化合物は、水和されている場合もあるが、この用語が本明細書で使用される場合の水和物ではない。
【０１３７】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水と置き換わっていることを除き、水和物に類似の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、「アルコール和物」を形成することができ、これはやはり化学量論または非化学量論であってよい。「溶媒和物」は、この用語が本明細書で使用される場合、固体形態を指し、すなわち溶媒溶液中の化合物は、溶媒和されている場合もあるが、この用語が本明細書で使用される場合の溶媒和物ではない。
【０１３８】
「プロドラッグ」は、当技術分野で周知の通り、患者に投与することができ、患者体内で酵素などの生化学物質の作用によって、活性薬学的成分にインビボで転換される物質である。プロドラッグの例には、カルボン酸基のエステルが含まれ、これは、ヒトおよび他の哺乳動物の血流に見出される通り、内因性エステラーゼによって加水分解され得る。
【０１３９】
「同位体」は、当技術分野で周知であり、陽子数が同じであるが中性子数が異なる原子を指す。例えば、炭素の最も一般的な形態である炭素１２は、６個の陽子と６個の中性子を有しており、炭素１４は、６個の陽子と８個の中性子を有している。
【０１４０】
さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発明は、それによってマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載されていることを、当業者は認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素およびヨウ素からなる群から選択されるものと記載されている場合、Ｘが臭素であるという特許請求、ならびにＸが臭素および塩素であるという特許請求が、完全に記載されている。さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発明は、それによってマーカッシュ群の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの任意の組合せに関しても記載されていることを、当業者は認識する。したがって例えば、Ｘが、臭素、塩素およびヨウ素からなる群から選択されるものと記載され、Ｙがメチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択されるものと記載されている場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルであるという特許請求が、完全に記載されている。
【０１４１】
組成物および併用処置
本発明のＧＬＰ−１化合物、それらの薬学的に許容される塩または加水分解性エステルは、哺乳動物種、より好ましくはヒトにおける本明細書に記載の生物学的状態または障害を処置するのに有用な薬学的組成物を提供するために、薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。これらの薬学的組成物に用いられる特定の担体は、所望の投与タイプ（例えば、静脈内、経口、局所、坐剤または非経口）に応じて変わり得る。
【０１４２】
組成物を経口液体剤形（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤）に調製するのに、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤などの典型的な薬学的媒体等を用いることができる。同様に、経口固体剤形（例えば、散剤、錠剤およびカプセル剤）を調製する場合、デンプン、砂糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体等を用いることができる。
【０１４３】
本発明の一実施形態の別の態様は、本発明の化合物単独の組成物、または本発明の化合物と別のＧＬＰ−１アゴニストもしくは別のタイプの治療剤もしくはその両方との組合せの組成物を提供する。ＧＬＰ−１受容体アゴニストの非限定的な例には、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびその混合物が含まれる。
【０１４４】
一実施形態では、ＧＬＰ−１アゴニストは、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））またはＢｙｅｔｔａ  ＬＡＲ（登録商標）である。エキセナチドは、例えば米国特許第５，４２４，２８６号、第６，９０２，７４４号、第７，２９７，７６１号に記載されており、これらの文書はその内容全体が参考として本明細書に援用される。
【０１４５】
一実施形態では、ＧＬＰ−１アゴニストは、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））（ＮＮ−２２１１および［Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６］−（Ｎ−イプシロン−（ガンマ−Ｇｌｕ（Ｎ−アルファ−ヘキサデカノイル））−ＧＬＰ−１（７−３７）とも呼ばれる）であり、これは配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＫＶＲＧＲＧ（配列番号１）を含み、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ（デンマーク）またはＳｃｉｏｓ（米国カリフォルニア州フリーモント）から利用可能である。例えば、Ｅｌｂｒｏｎｄら、２００２年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．  ８月；２５巻（８号）：１３９８４０４；Ａｇｅｒｓｏら、２００２年、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．  ２月；４５巻（２号）：１９５〜２０２頁）を参照されたい。
【０１４６】
一実施形態では、ＧＬＰ−１アゴニストは、タスポグルチド（ＣＡＳ登録番号２７５３７１−９４−３）であり、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅから利用可能である。例えば、その内容全体が参考として本明細書に援用されている米国特許第７，３６８，４２７号を参照されたい。
【０１４７】
一実施形態では、ＧＬＰ−１アゴニストは、アルビグルチドである（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＹＮＣＲＩＡ（登録商標））。
【０１４８】
別の実施形態では、ＧＬＰ−１アゴニストは、リキシセナチドである（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａ製のＬｙｘｕｍｉａ（登録商標））。
【０１４９】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩を含む塩、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、参考として本明細書に援用されているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、１９９５年に記載の通り、従来技術によって調製することができる。組成物は、従来の形態で、例えばカプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、溶液剤、懸濁剤または局所適用で発売され得る。
【０１５０】
典型的な組成物は、本発明の化合物と、担体であっても希釈剤であってもよい薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば活性化合物は、通常は担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、またはアンプル、カプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物を担体と混合する場合、または担体が希釈剤として働く場合、その担体は、活性化合物のビヒクル、賦形剤または媒体として作用する、固体、半固体または液体の材料であってよい。活性化合物は、例えば小袋に入った粒状の固体担体上に吸着することができる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当技術分野で公知の任意の持続放出性材料を、単独でまたはワックスと組み合わせて含むことができる。
【０１５１】
製剤は、活性化合物と有害に反応しない助剤と混合することができる。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および／または着色物質  保存剤、甘味剤または香味剤が含まれ得る。組成物は、所望に応じて滅菌することもできる。
【０１５２】
投与経路は、本発明の活性化合物を、適切なまたは所望の作用部位に有効に輸送する任意の経路、例えば経口、経鼻、経肺、口腔内頬側、真皮下、皮内、経皮、または非経口、例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼用溶液剤もしくは軟膏であり得るが、経口経路が好ましい。
【０１５３】
非経口投与では、担体は、典型的に滅菌水を含むが、可溶性の一助になるか、または保存剤として働く他の成分が含まれていてもよい。さらに、注射可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤等を用いることができる。
【０１５４】
局所投与では、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなどの無刺激性の保湿基剤を使用して製剤化され得る。
【０１５５】
経口投与で固体担体を使用する場合、調製物は、錠剤にすることができ、散剤もしくはペレット剤の形態で硬質ゼラチンカプセルに入れることができるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態にすることができる。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、または注入可能な滅菌液剤、例えば水性もしくは非水性液体の懸濁剤もしくは溶液剤の形態であり得る。
【０１５６】
注射可能な剤形には、一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して調製することができる水性懸濁剤または油性懸濁剤が含まれる。注射可能な形態は、溶液相または懸濁液の形態であり得、これは溶媒または希釈剤を用いて調製する。許容される溶媒またはビヒクルには、滅菌水、リンゲル溶液または等張生理食塩水溶液が含まれる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁化剤として用いることができる。好ましくは、油または脂肪酸は不揮発性であり、それには天然もしくは合成の油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリ−グリセリドが含まれる。
【０１５７】
注射については、製剤は、前述の適切な溶液を用いて再構成するのに適した粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥、回転乾燥またはスプレー乾燥した粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が含まれるが、これらに限定されない。注射では、製剤は、必要に応じて安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生体利用能改質剤およびこれらの組合せを含有することができる。化合物は、注射によって、例えばボーラス注射または持続注入によって、非経口投与用に製剤化され得る。注射のための単位剤形は、アンプルまたは多用量容器に入れることができる。
【０１５８】
本発明の製剤は、当技術分野で周知の手順を用いることによって、患者に投与した後に活性成分を急速放出、持続放出または遅延放出するように設計され得る。したがって、製剤は、制御放出または緩慢放出用に製剤化することもできる。
【０１５９】
本発明によって企図される組成物には、例えばミセルもしくはリポソーム、または他のいくつかの被包形態が含まれるか、または上記組成物は、長期保存および／もしくは送達効果を提供するための延長放出形態で投与されてよい。したがって製剤は、ペレットまたは円柱状に圧縮し、デポー注射として筋肉内または皮下に移植することができる。このような移植片には、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を用いることができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。
【０１６０】
経鼻投与では、調製物は、エアロゾル適用のために、液体担体、好ましくは水性担体に溶解または懸濁した本発明の化合物を含有することができる。担体は、添加剤、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収促進剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリン、またはパラベンなどの保存剤を含有することができる。
【０１６１】
非経口適用に対しては、活性化合物をポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた注射可能な溶液または懸濁液が特に適しており、好ましくは水溶液が適している。
【０１６２】
剤形は、毎日、または１日１回超、例えば１日２回または３回投与することができる。あるいは剤形は、それが適切であると担当医が分かる場合には、毎日よりも低い頻度で、例えば隔日でまたは毎週投与されてよい。
【０１６３】
また本発明の一実施形態は、本発明の化合物のプロドラッグを包含し、このプロドラッグは、投与されると、代謝的または他の生理学的過程による化学転換を受けた後に活性薬理学的物質になる。代謝的または他の生理学的過程による転換には、プロドラッグの、活性薬理学的物質への酵素的（例えば、特異的に酵素によって触媒される）および非酵素的（例えば、一般的なまたは特定の酸または塩基によって誘導される）な化学的変換が含まれるが、それらに限定されない。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、これはインビボで本発明の化合物に容易に転換することができる。適切なプロドラッグ誘導体を選択し調製するための従来の手順は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物を生成する方法が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適している。いくつかのこのような実施形態では、該方法はさらに、組成物を錠剤またはカプセル剤に製剤化するステップを含むことができる。他の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経口投与に適している。いくつかのこのような実施形態では、該方法はさらに、組成物を凍結乾燥させて、凍結乾燥調製物を形成するステップを含む。
【０１６５】
本発明の化合物は、ｉ）１つもしくは複数の他のＧＬＰ−１モジュレーター、および／またはｉｉ）１つもしくは複数の他のタイプの治療剤と組み合わせて治療に使用することができ、これらは、同じ剤形で経口にて、別個の経口剤形で（例えば、逐次的または非逐次的に）経口にて、または一緒にもしくは別個に（例えば、逐次的または非逐次的に）注射することによって投与することができる。併用治療剤の例には、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１、Ｊａｎｕｖｉａ）、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤クラスの経口血糖降下薬（抗糖尿病薬）、およびインクレチン模倣薬であるエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）が含まれる。
【０１６６】
本発明の組合せとしては、単一製剤中の（ａ）からの化合物と（ｂ）からの化合物の混合物、および、別個の製剤としての（ａ）からの化合物と（ｂ）からの化合物が挙げられる。本発明のいくつかの組合せは、別個の製剤として１つのキットにパッケージされてよい。いくつかの実施形態では、（ｂ）からの２種もしくは２種より多くの化合物が一緒に製剤化され、本発明の化合物は別個に製剤化される。
【０１６７】
用いられる他の剤の投薬量および製剤は、適用できる場合には、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版（これは参考として本明細書に援用される）に記載されている通りである。
【０１６８】
処置方法
特定の実施形態では、本発明は、アゴニストの挙動で、または活性化因子もしくは増強剤として、高い親和性および特異性によりＧＬＰ−１受容体に結合する化合物を包含する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＧＬＰ−１受容体の陽性アロステリックモジュレーターとして作用する。
【０１６９】
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を用いてＧＬＰ−１受容体を活性化するか、増強するか、またはそれに対してアゴニスト作用を及ぼす（すなわち、アゴニスト効果を有する、アゴニストとして作用する）方法を提供する。該方法は、受容体を、適切な濃度の本発明の化合物と接触させて、受容体の活性化を引き起こすことを含む。この接触は、例えば規制認可のための提出物に関連する実験を受ける本発明の化合物のＧＬＰ−１受容体の活性化活性を決定するためのアッセイを実施したときに、インビトロで起こり得る。
【０１７０】
特定の実施形態では、ＧＬＰ−１受容体を活性化する方法は、インビボで、すなわちヒト患者または試験動物などの哺乳動物の生体内で実施することもできる。本発明の化合物は、前述の経路の１つによって、例えば経口により生存生物に供給され得るか、または身体組織内に局所的に提供され得る。本発明の化合物の存在下で、受容体の活性化が起こり、その効果を研究することができる。
【０１７１】
本発明の一実施形態は、ＧＬＰ−１受容体の活性化が医学的に必要とされる患者に、本発明の化合物を、患者に有益な効果をもたらす投薬量、頻度および期間で投与する、上記患者の異常状態を処置する方法を提供する。本発明の化合物を、任意の適切な手段で投与することができ、その例は先に記載した。
【０１７２】
特定の実施形態では、本発明は、クラスＢのＧＰＣＲのモジュレーターまたは増強剤として作用するのに適合した化合物を対象とする。これらの化合物は、それら自体で、または受容体リガンドの存在下で活性を有することができる。受容体は、ＧＬＰ−１（７−３６）およびＧＬＰ−１（９−３６）を含むインクレチンペプチドを含む。
【０１７３】
本発明で提供される処置方法は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過剰食欲、満腹感不足または代謝障害などの、グルカゴン様ペプチド１受容体の活性化、増強またはそれに対するアゴニスト作用が医学的に必要とされる異常状態を有する被験体または患者に、本発明の化合物を単独で、または別の薬理学的活性剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１７４】
特定の実施形態の調製
化合物を調製するための一般的合成法
本発明の分子の実施形態は、当業者に公知の標準合成技術を使用して合成することができる。本発明の化合物は、スキーム１〜２１に記載の一般的な合成手順を使用して合成することができる。
【化２２】
2015505842.tif 000055
【０１７５】
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である。（ｉ）Ｚ＝ＣＯの場合、酸−Ｃｌを用いるアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸を用いるアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；Ｚ＝ＳＯ２の場合、塩化スルホニルを用いるカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えばメチルエステル脱保護：ＬｉＯＨ、ジオキサン、水。
【０１７６】
スキーム１を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化２３】
2015505842.tif 000056
【０１７７】
試薬：（ｉ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮＭＰ；（ｉｉ）ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ。
【化２４】
2015505842.tif 000057
【０１７８】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ、次に加熱；（ｉｉ）脱保護、例えばメチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０１７９】
スキーム３を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化２５】
2015505842.tif 000058
【０１８０】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）ＮＨ２ＯＨ、ＴＥＡ、水またはＥｔＯＨ；（ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ、次に加熱；（ｉｉｉ）脱保護、例えばメチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０１８１】
スキーム４を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化２６】
2015505842.tif 000059
【０１８２】
試薬：Ｘ１＝ＯまたはＳ；（ｉ）Ｎ−メチルモルホリン、クロロギ酸イソブチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｘ１＝酸素では、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ＴＥＡ、ＤＣＭ；Ｘ１＝硫黄では、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド、ＴＨＦ；（ｉｉｉ）脱保護、例えばメチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０１８３】
スキーム５を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化２７】
2015505842.tif 000060
【０１８４】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）Ｚ＝ＣＯでは、酸−Ｃｌを用いるアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸を用いるアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；Ｚ＝ＳＯ２では、塩化スルホニルを用いるカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｉ）ＤＩＥＡ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、ＤＣＭ；（ｉｉｉ）ＫＯＡｃ、ビス−ピナコラトボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水；（ｉｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水；（ｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水；（ｖｉ）脱保護、例えばメチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。ＸＡおよびＸＢの各々は、独立にＣＲ４またはＮである。
【０１８５】
スキーム６を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化２８】
2015505842.tif 000061
【０１８６】
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水；（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水；（ｉｉｉ）脱保護、例えばメチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。ＸＡおよびＸＢの各々は、独立にＣＲ４またはＮである。
【０１８７】
スキーム７を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化２９】
2015505842.tif 000062
【０１８８】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、アセトニトリル；（ｉｉ）アセトアミド、三フッ化ホウ素エーテラート、ＤＣＭ；（ｉｉｉ）脱保護、例えばメチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０１８９】
スキーム８を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化３０】
2015505842.tif 000063
【０１９０】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）三フッ化ホウ素エーテラート、アセトアミド、ＤＣＭ；（ｉｉ）Ｚｎ、Ｉ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＤＭＦ；（ｉｉｉ）脱保護、例えばメチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０１９１】
スキーム９を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化３１】
2015505842.tif 000064
【０１９２】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水；（ｉｉ）脱保護、例えばメチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
スキーム１０を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化３２】
2015505842.tif 000065
【０１９３】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水；（ｉｉ）脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０１９４】
スキーム１１を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化３３】
2015505842.tif 000066
【０１９５】
試薬：ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は、保護基である。（ｉ）Ｚｎ、Ｉ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルカーボネートおよびＰＧ３の脱保護、例えばＳＥＭ脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｉｉ）Ｚ＝ＣＯの場合、酸（ａｃｄ）を用いるカップリング：塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭ）、カップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＯＢｔもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、またはＤＣＣ、ＤＭＡＰもしくはＨＡＴＵ）、溶媒（ＤＭＦまたはＤＣＭ）；Ｚ＝ＳＯ２の場合、スルホニル−Ｃｌを用いるカップリング：ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｖ）ＰＧの脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０１９６】
スキーム１２を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化３４】
2015505842.tif 000067
【０１９７】
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である。（ｉ）２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド、ＤＭＦ、ＴＨＦ；（ｉｉ）イソプロパノール；（ｉｉｉ）Ｚｎ、Ｉ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＤＭＦ；（ｉｖ）ＰＧ２の脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｖ）Ｚ＝ＣＯの場合、酸を用いるカップリング：塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭ）、カップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＯＢｔもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、またはＤＣＣ、ＤＭＡＰもしくはＨＡＴＵ）、溶媒（ＤＭＦまたはＤＣＭ）；Ｚ＝ＳＯ２の場合、スルホニル−Ｃｌを用いるカップリング：ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖｉ）ＰＧ１の脱保護、例えばメチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０１９８】
スキーム１３を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化３５】
2015505842.tif 000068
【０１９９】
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である：（ｉ）Ｚｎ、Ｉ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルカーボネート脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｉｉ）Ｚ＝ＣＯの場合、酸を用いるカップリング：塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭ）、カップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＯＢｔもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、またはＤＣＣ、ＤＭＡＰもしくはＨＡＴＵ）、溶媒（ＤＭＦまたはＤＣＭ）；Ｚ＝ＳＯ２の場合、スルホニル−Ｃｌを用いるカップリング：ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｖ）ＰＧ１の脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２００】
スキーム１４を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化３６】
2015505842.tif 000069
【０２０１】
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である。（ｉ）１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＴＨＦ；（ｉｉ）Ｈ２、ジオキサン；（ｉｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えばｂｏｃ−アミン脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｖ）Ｚ＝ＣＯの場合、酸を用いるカップリング：塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭ）、カップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＯＢｔもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、またはＤＣＣ、ＤＭＡＰもしくはＨＡＴＵ）、溶媒（ＤＭＦまたはＤＣＭ）；Ｚ＝ＳＯ２の場合、スルホニル−Ｃｌを用いるカップリング：ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖ）ＰＧ２の脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【化３７】
2015505842.tif 000070
【０２０２】
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である。（ｉ）１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＴＨＦ；（ｉｉ）Ｈ２、ジオキサン；（ｉｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えばｂｏｃアミン脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｖ）Ｚ＝ＣＯの場合、酸を用いるカップリング：塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭ）、カップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＯＢｔもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、またはＤＣＣ、ＤＭＡＰもしくはＨＡＴＵ）、溶媒（ＤＭＦまたはＤＣＭ）；Ｚ＝ＳＯ２の場合、スルホニル−Ｃｌを用いるカップリング：ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖ）ＰＧ２の脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【化３８】
2015505842.tif 000071
【０２０３】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール、ＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉ）ＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉｉ）ＰＧの脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２０４】
スキーム１７を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化３９】
2015505842.tif 000072
【０２０５】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉ）ＰＧの脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２０６】
スキーム１８を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化４０】
2015505842.tif 000073
【０２０７】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉ）ＰＧの脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２０８】
スキーム１９を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化４１】
2015505842.tif 000074
【０２０９】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉ）ＰＧの脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２１０】
スキーム２０を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化４２】
2015505842.tif 000075
【０２１１】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次に脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｒ２がＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；（ｃ）Ｒ２がＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次に脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｄ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次に脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｅ）Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）である場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次に脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ、次にＨＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、ＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；（ｆ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次に脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２１２】
スキーム２１を使用して、他のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を同様の方法で調製することができる。
【化４３】
2015505842.tif 000076
【０２１３】
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である。（ｉ）ＤＩＥＡ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＫＯＡｃ、ビス−ピナコラトボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；（ｉｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水；（ｉｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水；（ｖ）ＰＧ２、例えばＣＢＺの脱保護：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥＡ；（ｖｉ）Ｚ＝ＣＯの場合、酸−Ｃｌを用いるアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸を用いるアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；Ｚ＝ＳＯ２の場合、塩化スルホニルを用いるカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２１４】
スキーム２２を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化４４】
2015505842.tif 000077
【０２１５】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水；（ｉｉ）ＰＧの脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２１６】
スキーム２３を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化４５】
2015505842.tif 000078
【０２１７】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、ＮＭＰ；（ｉｉ）ヒドロキシルアミン、ＮＥｔ３、ＥｔＯＨ；（ｉｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ、次に加熱；（ｉｖ）ＰＧの脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２１８】
スキーム２４を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化４６】
2015505842.tif 000079
【０２１９】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＮ３、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３、ＤＭＦ、アセトンまたはアセトニトリル；（ｉｉｉ）ＰＧの脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２２０】
スキーム２５を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化４７】
2015505842.tif 000080
【０２２１】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジオキサン；（ｉｉ）ＰＧの脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２２２】
スキーム２６を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【化４８】
2015505842.tif 000081
【０２２３】
試薬：ＰＧは保護基である。（ｉ）ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ、（ｉｉｉ）ＰＧの脱保護、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０２２４】
スキーム２７を使用して、他のエナンチオマーを同様の方法で調製することができる。
【実施例】
【０２２５】
以下の実施例によって本発明をさらに例示する。以下の実施例は、非限定的であり、単に本発明の様々な態様を代表するものである。
一般法
ＮＭＲスペクトル
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）を、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）溶液で得た。ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ  ６．０．３−５６０４を使用してＮＭＲスペクトルを処理した。
【０２２７】
ＬＣＭＳデータ
質量スペクトル（ＬＣＭＳ）を、５つの系の１つを使用して得た。系１：０．１％ギ酸を含む水を移動相Ａとして使用し、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用する、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ、１００Ａ、５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０ＨＰＬＣ系。方法１：流速１ｍＬ／分で、２．５分間かけて２０〜１００％移動相Ｂ、次に１００％で２．５分間維持。方法２：流速１ｍＬ／分で、５％移動相Ｂを１分間、５〜９５％を９分間で、次に９５％で１０分間維持。方法３：流速１ｍＬ／分で２．５分間かけて２０〜１００％移動相Ｂ、次に１００％で４．５分間維持。系２：０．１％ギ酸を含む水を移動相Ａとして使用し、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＬＣＭＳ。方法４：流速２．５ｍＬ／分で３．０分間かけて５〜９５％移動相Ｂ、次に流速４．５ｍＬ／分で、９５％で０．５分間維持。方法５：流速２．５ｍＬ／分で１４分間かけて５〜９５％移動相Ｂ、次に流速４．５ｍＬ／分で、９５％で０．５分間維持。系３：０．１％ギ酸を含む水を移動相Ａとして使用し、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）カラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣＭＳ系。方法６：流速２．５ｍＬ／分で３．０分間かけて５〜９５％移動相Ｂ、次に流速４．５ｍＬ／分で、９５％で０．５分間維持。方法７：流速２．５ｍＬ／分で１４分間かけて５〜９５％移動相Ｂ、次に流速４．５ｍＬ／分で、９５％で０．５分間維持。系４：０．１％ギ酸を含む水を移動相Ａとして使用し、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０ＬＣＭＳ。方法８：流速２．５ｍＬ／分で３．０分間かけて５〜９５％移動相Ｂ、次に流速４．５ｍＬ／分で、９５％で０．５分間維持。方法９：流速２．５ｍＬ／分で１４分間かけて５〜９５％移動相Ｂ、次に流速４．５ｍＬ／分で、９５％で０．５分間維持。系５：０．１％ギ酸を含む水を移動相Ａとして使用し、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ３．５μｍ（４．６×５０ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０ＬＣＭＳ。方法１０：勾配は、流速２．５ｍＬ／分で１３．０分間かけて５〜９５％移動相Ｂ、次に流速４．５ｍＬ／分で、９５％で１．０分間維持。方法１１：勾配は、流速２．５ｍＬ／分で３．０分間かけて５〜９５％移動相Ｂ、次に流速４．５ｍＬ／分で、９５％で０．６分間維持。
【０２２８】
反応条件および略語
上記手順で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびトルエンは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−ＳｅａｌボトルまたはＡｃｒｏｓ  ＡｃｒｏＳｅａｌ乾燥溶媒に由来するものであり、窒素（Ｎ２）下で保管した。すべての反応物を磁気により撹拌し、温度は外部反応温度である。塩を形成できる（ｓａｌｔ−ａｂｌｅ）中心を有する化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩であると推定した。以下の略語を使用した。酢酸エチル（ＥＡ）、１−メチル（ｍｅｔｈｙ）−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）。
【０２２９】
精製
Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）、Ｔｅｌｏｓ（Ｋｉｎｅｓｉｓ）またはＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆフラッシュ精製系（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）を使用して、クロマトグラフィーを実施した。分取ＨＰＬＣ精製を、以下の２つの系の一方を使用して実施した。系１：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水を移動相Ａとして使用し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用する、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ（１９×１５０ｍｍ）カラムを備えたＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒ系。勾配は、流速１８ｍＬ／分で１０分間かけて４０〜９５％移動相Ｂ、９５％で５〜１０分間維持、次に４０％に戻して２分間。Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒフラクションコレクターを使用して２５４ｎｍのＵＶ検出によって画分を収集し、Ｓａｖａｎｔ  ＳｐｅｅｄＶａｃ  Ｐｌｕｓ真空ポンプまたはＧｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を使用して蒸発させた。系２：０．１％ギ酸を含有する水を移動相Ａとして使用し、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）カラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ系。勾配は、流速２８ｍＬ／分で７．５分間かけて４５〜９５％移動相Ｂ、９５％で１分間維持し、次に４５％に戻して１．５分間。２５４ｎｍのＵＶ検出または質量検出によって画分を収集し、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を使用して蒸発させた。
【０２３０】
キラル法
Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍカラム、粒径５μｍで分離されたピークの積分によって、エナンチオマー過剰を求めた。使用した溶媒は「溶媒Ａ」：  ４：１の（０．２％ＴＦＡを含むヘキサン）：ＤＣＭ、および「溶媒Ｂ」：  ＥｔＯＨであった。以下の勾配を用いながら、流速を１．０ｍＬ／分に維持した。溶媒Ｂを３０分間かけて２％から１０％に増加させ、溶媒Ｂを１０％で１５分間維持した。
【０２３１】
実験手順
一般手順
一般手順１：ニトリルの調製
乾燥ＮＭＰ中の臭化物またはトリフレート（１当量）、シアン化亜鉛（２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１〜５ｍｏｌ％）の撹拌した溶液（０．５〜１Ｍ）を、Ｎ２で脱気した。反応物を、Ｎ２下で撹拌しながら、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水およびＤＣＭに注いだ。固体材料を濾過によって除去し、濾液を水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２３２】
一般手順２：アミドオキシムの調製
ＥｔＯＨ中のニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％溶液、５当量）およびＴＥＡ（１．１当量）を添加した。混合物を８０〜８５℃で２〜１２時間加熱し、次に濃縮した。得られた固体をＥＡに溶解させ、水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらなる精製なしに使用した。あるいは、ＤＭＦまたはＥｔＯＨ中のニトリル（１当量）およびＴＥＡ（２〜３当量）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２〜３当量）を添加した。混合物を室温から最大８０℃で最長２４時間撹拌し、次に濃縮した。得られた固体をＥＡまたはＤＣＭに溶解させ、水またはブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらなる精製なしに使用した。
【０２３３】
一般手順３：酸塩化物によるアミドの調製
アミン（１当量）および塩基（ＤＩＥＡまたはＴＥＡ）（２〜３当量）のＤＣＭ溶液（０．０６〜０．３０Ｍ）を、適切な酸塩化物（１．０〜１．５当量）で処理した。反応が完了するまで、反応混合物を撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、粗製反応混合物は、さらなる精製なしに次のステップに持ち越され得る。
【０２３４】
一般手順４：エステルから酸への加水分解
ＴＨＦまたはジオキサンおよび水中のエステル（１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ（１〜３当量）を添加した。反応混合物を最大６０℃で最長１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨまたはＨＣｌで中和し、水で希釈するか、または濃縮した。反応混合物を水で希釈した場合には、次にＨＣｌを添加して、反応混合物を約ｐＨ２の酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって単離して生成物を得、それをクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣによって精製することができるか、または精製なしに使用することができる。反応混合物を濃縮した場合には、粗製材料をＤＣＭまたはＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。あるいは、粗製材料を精製なしにその後に持ち越すことができる。
【０２３５】
一般手順５：酸または酸塩化物によるオキサジアゾールの調製
酸によるオキサジアゾール
酸（１当量）のＤＭＦ溶液に、ＨＯＢｔ（２当量）およびＥＤＣ（２当量）を添加した。２時間撹拌した後、アミドオキシム（２当量）を添加し、混合物を室温で最長１２時間撹拌した。次に、反応混合物を１００℃に最長１２時間加熱した。あるいは、室温で撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨに溶解させ、マイクロ波中１１０℃で３５分間加熱した。溶媒を除去し、最終生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３６】
酸塩化物によるオキサジアゾール：酸塩化物によってオキサジアゾールを合成するために、ジオキサンおよびＤＩＥＡ（１．５当量）を、アミドオキシム（１当量）の撹拌溶液に添加した後、酸塩化物（１．１当量）に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に１２０℃で最長６時間撹拌した。反応混合物を静置して室温に冷却し、ＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２３７】
一般手順６：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの除去
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＣＭ溶液（０．０６Ｍ）をＴＦＡ（０．１６〜０．３３Ｍ）で処理した。反応が完了するまで、反応混合物を室温または３０℃で撹拌した。溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２３８】
一般手順７：ペプチドカップリングによるアミドの調製
ＤＣＭまたはＤＭＦ中のアミン（１．０当量）および塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭ）（０〜３．０当量）の溶液（０．０８〜０．１０Ｍ）を、適切なカルボン酸（１．０〜１．５当量）で処理した。この混合物に、カップリング試薬を添加した。カップリング試薬は、ＨＡＴＵ（１．０５〜２．５当量）、ＥＤＣ（１．５当量）とＨＯＢｔ（１．５当量）、ＤＣＣ（１．１当量）とＨＯＢｔ（１．１当量）、またはＤＣＣ（１．５当量）とＤＭＡＰ（２．０当量）であってよい。反応が完了するまで、反応混合物を撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィーによって精製したか、あるいはさらなる精製なしに次のステップに持ち越すことができる。
【０２３９】
一般手順８：ｔ−ブチルエステルから酸への脱保護またはＢｏｃ−アミンの脱保護
ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＢｏｃ−アミン（１．００当量）のＤＣＭ溶液（０．０６Ｍ）を、ＴＦＡ（０．１６〜０．３３Ｍ）で処理した。反応が完了するまで、反応混合物を室温または３０℃で撹拌した。溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２４０】
一般手順９：トリフレートの形成
フェノール（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．２５Ｍ）を、１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．１当量）で処理した。反応が完了するまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と共に撹拌した。有機層を乾燥させ、濃縮した。材料をクロマトグラフィーによって精製するか、あるいは精製なしに使用した。
【０２４１】
手順１０：パラジウム触媒カップリング反応
ボロン酸またはボロン酸エステル（１．０〜１．３当量）、ハライド（１．０〜１．３当量）、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム十水和物（２．０〜２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の溶液を、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはジオキサン（０．１〜０．２Ｍ）および水（０．２５〜０．５０Ｍ）中で合わせた。反応が完了するまで、反応物を８０〜１００℃で加熱した。反応物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣによって精製することができるか、またはさらなる精製なしに次のステップに持ち越すことができる。
【０２４２】
一般手順１１：パラジウム触媒アリールアミド化
ジオキサンまたはＴＨＦ中の臭化アリールまたはトリフレート（１．００当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム（１〜２当量）およびアミン（１．０〜１．５当量）の溶液（０．０５Ｍ）を、Ｎ２気泡を使用して１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１５当量）を添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器中１００〜１２０℃で４５〜６０分間、または従来の加熱により最大８０℃で最長１８時間加熱した。反応物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣによって精製することができるか、またはさらなる精製なしに次のステップに持ち越すことができる。
【０２４３】
一般手順１２：フェノール、イミダゾールおよびラクタムのアルキル化（Ａｌｋｌａｔｉｏｎ）
ＤＭＦ、アセトンまたはＡＣＮ中のフェノール性中間体の溶液（０．１Ｍ）に、適切なブロモアルカン（１．５当量）およびＣｓＣＯ３（１．５〜２．０当量）またはＫ２ＣＯ３（１．５〜２．０当量）を添加した。反応混合物を４０〜７０℃で１８時間加熱し、次にＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣによって精製することができるか、またはさらなる精製なしに次のステップに持ち越すことができる。
【０２４４】
一般手順１３：スルホネートまたはスルホンアミドの形成
アルコールまたはアミンのＤＣＭ溶液（０．０２Ｍ）に、塩化スルホニル（２当量）およびトリエチルアミン（３当量）を添加した。反応が完了するまで、反応物を室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣによって精製することができるか、またはさらなる精製なしに次のステップに持ち越すことができる。
【０２４５】
一般手順１４：アリールニトロからアリールアミンへの還元
Ｎ２でパージしたＴＨＦ中のアリールニトロ（１当量）の溶液に、撹拌しながら、パラジウム炭素を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気に最長４時間暴露した。反応混合物をセライトパッドで濾過することができ、溶媒を濃縮することができる。粗製材料をさらなる精製なしにその後に持ち越した。
【０２４６】
一般手順１５：還元的アミノ化による第二級または第三級アミンの調製
ＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタンまたはＴＨＦ中のアルデヒドまたはケトン（０．９〜１．０当量）の撹拌溶液に、アミン（０．９〜１．１当量）を添加した。室温で最長２時間撹拌した後、一滴の酢酸（任意選択）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５〜２．０当量）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。ある場合には、反応混合物を濾過し、再度溶解させ、追加の還元剤を添加して反応を完了させる必要がある。粗製反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、５分間撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。最終生成物をクロマトグラフィーによって単離した。
【０２４７】
一般手順１６：２−ヨードピリミジンの調製
５７％ヨウ化水素水溶液（１ｍＬ）中の２−クロロピリミジン（１当量）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（２当量）を添加した。出発材料が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、次にＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、精製なしにその後のステップで使用した。
【０２４８】
一般手順１７．２−ヨードピリジンの調製
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−クロロピリジン（１当量）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（６当量）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、塩化アセチル（０．６当量）を添加した。出発材料が消費されるまで、反応混合物を撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、精製なしにその後のステップで使用した。
代表的な化合物の合成
４−（ヘプチルオキシ）ベンゾニトリル
【化４９】
2015505842.tif 000082
【０２４９】
一般手順１を使用して調製した：乾燥ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ヘプチルオキシ）ベンゼン（２．０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．７３ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６．１２ｍｇ、０．０７ｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２で脱気した。反応物を、窒素下で撹拌しながら１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に注いだ。固体材料を濾過によって除去し、濾液を水（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１．１５ｇ（７３％）の４−（ヘプチルオキシ）ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１４Ｈ１９ＮＯの計算値：２１７．１；実測値２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．１４分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  −  ６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．１２  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）  δ  １６２．４７，  １３３．９１，  １３２．７８，  １３２．１２，  １２９．１３，  １１９．３１，  １１５．１８，  １０３．５８，  ６８．４１，  ３１．７３，  ２８．９８，  ２５．８９，  ２２．５８，  １４．０７．
（Ｚ）−４−（ヘプチルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
【化５０】
2015505842.tif 000083
【０２５０】
一般手順２を使用して調製した：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（ヘプチルオキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、８５℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製材料をイソプロパノール（２０ｍＬ）から結晶化させて、１．０５ｇ（９１％）の（Ｚ）−４−（ヘプチルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値：２５０．２；実測値２５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．７０分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８２  −  ５．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．０５  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）  δ  １５９．１９，  １５０．５３，  １２６．６４，  １２５．５５，  １１３．８７，  ６７．４０，  ３１．２１，  ２８．６２，  ２８．４０，  ２５．４４，  ２２．０２，  １３．９２．
（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル
【化５１】
2015505842.tif 000084
【０２５１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）プロパン酸（５００．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（４４７．６４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、４２５ｍｇ（９５％）の（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチルをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１２Ｈ１５ＮＯ４の計算値：２３７．１；実測値２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０１分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル
【化５２】
2015505842.tif 000085
【０２５２】
一般手順３を使用して調製した：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル（４２５．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（４６３．０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルクロリド（５５６．６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、反応物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３１７ｍｇ（４５％）の（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２３Ｈ２７ＮＯ５の計算値：３９７．２；実測値３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３１分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ９Ｈ）．
（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸（ＩＮＴ−１）
【化５３】
2015505842.tif 000086
【０２５３】
一般手順４を使用して調製した：ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル（３１６．６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（９３．５２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶液を１ＭのＨＣｌで中和してｐＨ７．０にした。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２０８ｍｇ（６９％）の（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸ＩＮＴ−１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２５ＮＯ５の計算値：３８３．２；実測値３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．１３分。（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  −  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  −  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ８．０，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  −  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １７３．００，  １６７．２１，  １６６．２９，  １５４．３９，  １４３．１０，  １３０．８５，  １２９．３４，  １２９．２７，  １２９．２１，  １２９．０３，  １２７．２１，  １２５．３９，  １２５．１０，  ５３．７５，  ５２．０４，  ３４．６４，  ３０．９２，  ３０．８８．
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化５４】
2015505842.tif 000087
【０２５４】
一般手順５を使用して調製した：（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸ＩＮＴ−１（１０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５．２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７．４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、（Ｚ）−４−（ヘプチルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（９．７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）とＥＡ（５ｍＬ）に分配し、減圧下で濃縮して、中間体（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（４−（ヘプチルオキシ）ベンズイミドアミド）オキシ）カルボニル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。中間体をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に分配した。有機層を水（２×５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。褐色油を分取ＨＰＬＣによって精製して、４．５ｍｇ（２９％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ５の計算値：５９７．３；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝１２．７５分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８７  −  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  −  ３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．２  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １７５．００，  １７１．９１，  １６７．８９，  １６６．２７，  １６１．２１，  １５４．３７，  １４３．６８，  １３０．７８，  １３０．３０，  １２８．７６，  １２７．８０，  １２７．１８，  １２５．０７，  １２１．６９，  １１８．２１，  １１５．０７，  ６７．７２，  ５３．６１，  ５２．０５，  ３６．１５，  ３４．６０，  ３１．２０，  ３０．８７，  ２８．５４，  ２８．３９，  ２５．４０，  ２２．０２，  １３．９３．
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１）
【化５５】
2015505842.tif 000088
【０２５５】
一般手順４を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸メチル（４．５２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、０．３６ｍｇ（８％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ５の計算値：５８３．７；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝１２．５９分（方法２）。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチル
【化５６】
2015505842.tif 000089
【０２５６】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（８１８．１ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を０℃で１時間かけてゆっくり添加した。反応物を室温に温め、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、７８９ｍｇ（９７％）の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチルをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：２０４．１；実測値２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．２５分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチル
【化５７】
2015505842.tif 000090
【０２５７】
一般手順３を使用して調製した：ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．２９ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチル（７８９．２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルクロリド（９８１．３ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、反応物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１．０６ｇ（８８％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の計算値：３６４．２；実測値３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．５５分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  −  ７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．８５  −  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  −  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）．
（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−２）
【化５８】
2015505842.tif 000091
【０２５８】
一般手順２を使用して調製した：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５７２．２ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製材料をイソプロパノール（２０ｍＬ）から結晶化させて、１．０４ｇ（９５％）の（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチルＩＮＴ−２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：によるＣ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の計算値：３９７．２；実測値３９８．１［Ｍ＋ｌ］＋、ｔＲ＝２．２６分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７９  −  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）．
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化５９】
2015505842.tif 000092
【０２５９】
一般手順５を使用して調製した：４−（ヘプチルオキシ）安息香酸（４００．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（３１２．３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４４２．７５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）−プロパン酸メチルＩＮＴ−２（６７３．３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）に分配し、減圧下で濃縮して、中間体（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）カルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。中間体をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。褐色油をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、７１０ｍｇ（７７％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−プロパン酸メチルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ５の計算値：５９７．３；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝１２．８０分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．２，  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．６，  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８５  −  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２３．８，  １５．７，  ７．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １７４．０５，  １７０．８７，  １３３．８１，  １６５．１４，  １６１．４３，  １５３．２１，  １４０．５１，  １２９．７０，  １２８．８５，  １２８．７８，  １２６．０６，  １２５．８４，  １２３．９３，  １２３．３９，  １１４．３６，  １１４．２５，  ６６．８６，  ５２．６６，  ５０．８８，  ３４．３２，  ３３．４７，  ３０．０６，  ２９．７４，  ２７．３３，  ２７．２４，  ２４．２３，  ２０．８９，  １２．８０．
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２）
【化６０】
2015505842.tif 000093
【０２６０】
一般手順４を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸メチル（７１０．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２１８ｍｇ（３１％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ５の計算値：５８３．３；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝１２．１６分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  −  ８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ８．４，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  −  １．１４  （ｍ，  １４Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １７５．１６，  １７３．００，  １６７．９６，  １６６．１９，  １６２．５５，  １５４．１８，  １４２．１１，  １３１．０８，  １２９．９５，  １２９．８９，  １２７．１４，  １２６．９２，  １２５．０１，  １２４．３９，  １１５．４９，  １１５．３７，  ６７．９８，  ５３．７２，  ３６．１９，  ３４．５８，  ３１．１９，  ３０．８９，  ２８．４６，  ２８．３７，  ２５．３６，  ２２．０１，  １３．９２．
【０２６１】
化合物３〜１１および１３〜６１を、一般手順５および４を逐次的に使用して、（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチルＩＮＴ−２から調製した。
【０２６２】
化合物６２〜６６を、一般手順５、６および４を逐次的に使用して、（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチルＩＮＴ−２から調製した。
（Ｓ）−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド）酢酸（化合物６７）
【化６１】
2015505842.tif 000094
【０２６３】
一般手順７および８を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物２（１０．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（３．５２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．８８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって、中間体への完全な転換が示された。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）とＤＣＭ（１ｍＬ）に分配し、有機層を収集し、真空によって濃縮し、次にＤＣＭ１ｍＬおよびＴＦＡ０．１ｍＬに再度溶解させた。混合物を３０℃に３時間加熱した。最終化合物をＨＰＬＣによって精製して、９．６ｍｇ（８８％）の（Ｓ）−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド）酢酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ６の計算値：６４０．３；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝１１．５１分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  −  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．１５  （ｍ，  １６Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  １７５．１２，  １７１．５８，  １７１．１３，  １６７．９９，  １６６．０２，  １６２．５４，  １５４．１０，  １４２．４４，  １３１．１６，  １３０．０２，  １２９．８９，  １２７．２３，  １２６．８１，  １２４．９１，  １２４．２５，  １１５．５０，  １１５．３６，  ６７．９７，  ５４．２３，  ４０．１０，  ３７．１２，  ３４．５７，  ３１．１９，  ３０．８８，  ２８．４６，  ２８．３７，  ２５．３６，  ２２．０２，  １３．９３．
【０２６４】
化合物６８を、一般手順７および８を逐次的に使用して、化合物５から調製した。
【０２６５】
化合物６９および７０を、一般手順７および８を逐次的に使用して、（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチル、すなわち化合物２から調製した。
【０２６６】
化合物７１および７２を、一般手順７、１、２、５および４を逐次的に使用して、２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル塩酸塩から調製した。
【０２６７】
化合物７３および７４を、一般手順７、９、１、２、５および４を逐次的に使用して、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチル臭化水素酸塩から調製した。
【０２６８】
化合物７５を、一般手順７、９、１、２、５および４を逐次的に使用して、（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチル塩酸塩から調製した。
４−（ヘプチルオキシ）ベンゾヒドラジド
【化６２】
2015505842.tif 000095
【０２６９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（ヘプチルオキシ）安息香酸（６７９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５５９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、その溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヒドラジン水和物（０．７２９ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次にアセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄して、０．５４ｇ（７１％）の４−（ヘプチルオキシ）ベンゾヒドラジドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値：２５０．３；実測値２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．０５分。（方法４）。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジン−カルボニル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−３）
【化６３】
2015505842.tif 000096
【０２７０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸ＩＮＴ−１（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．０９ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、４−（ヘプチルオキシ）ベンゾヒドラジド（１８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２時間継続した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１００％ＥＡ）によって精製して、２９７ｍｇ（７１％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）プロパン酸メチルＩＮＴ−３をオフオワイトの泡状物質として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３６Ｈ４５Ｎ３Ｏ６の計算値：６１５．８；実測値６１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８９分。（方法４）。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化６４】
2015505842.tif 000097
【０２７１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）プロパン酸メチルＩＮＴ−３（１２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム塩化物（４１．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に４０℃に１時間温めた。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、振とうし、疎水性フリットを介して分配し、蒸発させて、１２０ｍｇ（９５％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ５の計算値：５９７．８；実測値５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．２５分。（方法４）。
【０２７２】
化合物７６を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルおよび一般手順４を使用して調製した。
２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＮＴ−４）
【化６５】
2015505842.tif 000098
【０２７３】
ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下でフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（８４２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濾過し、捕捉した固体をＴＨＦで洗浄した。合わせた液体を濃縮して、９１９ｍｇ（１００％）の２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノンＩＮＴ−４を黄色油として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１５Ｈ２１ＢｒＯ２の計算値：３１３．２；実測値３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．１２分。（方法４）。
（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル
【化６６】
2015505842.tif 000099
【０２７４】
２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノンＩＮＴ−４（１６６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸ＩＮＴ−１（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７５．０μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に０．５Ｍクエン酸（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）と摩砕し、濾液を濃縮して、１５９ｍｇ（４９％）の（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３７Ｈ４５ＮＯ７の計算値：６１５．８；実測値６１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７６分。（方法４）。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化６７】
2015505842.tif 000100
【０２７５】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（３３．３μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）に、アセトアミド（７６３ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル（１５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を静置して室温に冷却し、ＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）から再結晶し、濾過し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。濾液を濃縮して、５５ｍｇ（１６％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルをオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３７Ｈ４４Ｎ２Ｏ５の計算値：５９６．８；実測値５９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１１分。（方法４）。
【０２７６】
化合物７７を、一般手順４を使用して、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルから調製した。
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル
【化６８】
2015505842.tif 000101
【０２７７】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−（ヘプチルオキシ）安息香酸（２．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でＴＥＡ（１．２４ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０．０５Ｍクエン酸（１００ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）に注ぎ、次に１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、水（３０ｍＬ）およびイソヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次に空気中で乾燥させて、３．８ｇ（９８％）の４−（ヘプチルオキシ）安息香酸２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２５ＢｒＯ４の計算値：４３３．３；実測値４５５．０／４５７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝３．２１分。（方法４）。
４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール
【化６９】
2015505842.tif 000102
【０２７８】
三フッ化ホウ素エーテラート（０．３２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（ヘプチルオキシ）安息香酸２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびアセトアミド（４．９１ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、次に１４０℃で１６時間加熱し、ＤＣＭを留去した。反応混合物を冷却し、アセトニトリルで希釈し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離して、２７３ｍｇ（２３％）の４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾールを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２４ＢｒＮＯ２の計算値：４１４．３；実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．００分。（方法４）。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化７０】
2015505842.tif 000103
【０２７９】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の亜鉛（１０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、撹拌しながら、ヨウ素（２０．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。色が消失した後、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル（１７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびさらなるヨウ素（２０．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物をＮ２気泡によって脱気し、次に４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１０．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を、５０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１５〜９５％ＥＡの勾配）によって精製して、１８８ｍｇ（６５％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ６の計算値：５３６．６；実測値５３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．７２分。（方法１１）。
【０２８０】
化合物７８を、一般手順８、７、次に４を使用して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチルおよび４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸から調製した。
２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール
【化７１】
2015505842.tif 000104
【０２８１】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノンＩＮＴ−４（１．３７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ブロモベンゾチオアミド（０．９５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、水（２×１０ｍＬ）およびアセトニトリル（２×４ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させて、１．０２ｇ（５２％）の２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾールを白色微結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２４ＢｒＮＯｓの計算値：４２９．１；実測値４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．２０分。（方法４）。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化７２】
2015505842.tif 000105
【０２８２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の亜鉛（２２８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、二ヨウ素（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。色が消えたら、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル（３８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびさらなる二ヨウ素（４４．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＮ２気泡によって脱気し、次に２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２３．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に３時間加熱し、冷却し、カラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０〜８０％ＥＡ）によって精製して、６２０ｍｇ（９６％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニルプロパン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５５２．３；イオンは観測されず、ｔＲ＝３．３７分。（方法４）。
【０２８３】
化合物７９を、一般手順８、７、次に４を使用して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニルプロパン酸メチルおよび４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸から調製した。
４−（ヘプチルオキシ）ベンゾチオアミド
【化７３】
2015505842.tif 000106
【０２８４】
ＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（ヘプチルオキシ）ベンズアミド（１．２４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（２．８０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜６０％ＥＡ）によって精製して、１．４ｇ（６２％）の４−（ヘプチルオキシ）ベンゾチオアミドを黄色のワックス状固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１４Ｈ２１ＮＯＳの計算値：２５１．４；実測値２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１３分。（方法６）。
４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール
【化７４】
2015505842.tif 000107
【０２８５】
イソプロパノール（２０ｍＬ）中の４−（ヘプチルオキシ）ベンゾチオアミド（１．３０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．４４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを、ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、次にＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）でスラリーにし、乾燥させて、９２６ｍｇ（４１％）の４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾールを薄黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２４ＢｒＮＯＳの計算値：４２９．１；実測値４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．４１分。（方法４）。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化７５】
2015505842.tif 000108
【０２８６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の亜鉛（１８２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、二ヨウ素（３５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。色が消えたら、さらなる二ヨウ素（３５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル（３０６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２気泡によって脱気した。反応混合物に、４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに脱気し、次に５０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０〜８０％ＥＡ）によって精製した。得られた生成物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを介して乾燥させた。有機物をＡＣＮ（４ｍＬ）に懸濁させ、濃縮して、４３２ｍｇ（８３％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチルを黄色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５５２．７；イオンは観測されず、ｔＲ＝３．３６分。（方法４）。
【０２８７】
化合物８０を、一般手順８、７、次に４を使用して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチルおよび４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸から調製した。
４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
【化７６】
2015505842.tif 000109
【０２８８】
ＤＭＡ（５．１５ｍＬ）中の４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（３４９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ピバル酸（６４．２μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素下で１−ブロモ−４−（ヘプチルオキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物に対して、真空にして窒素でパージするのを３回行い、次に１００℃で６時間加熱した。冷却したら、反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、緑褐色の固体を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥＡ）によって精製して、２７０ｍｇ（３７％）の４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドを、玉虫色がかった黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２３Ｈ２５ＮＯ２Ｓの計算値：３７９．５；実測値３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．９９分。（方法８）。
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル
【化７７】
2015505842.tif 000110
【０２８９】
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（８６μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（２６０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７０℃において窒素下で添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通過させ、有機相を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。固体をＥＡ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）と摩砕し、収集した固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏで洗浄して、２８４ｍｇ（７９％）の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）アクリル酸メチルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５５０．７；実測値５５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１１分。（方法８）。
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化７８】
2015505842.tif 000111
【０２９０】
ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化反応装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍ、完全水素、４０℃、１ｍＬ／分）を使用して水素化した。反応混合物を真空中で濃縮して、２１ｍｇ（２９％）の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：５５２．７；実測値５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８５分。（方法８）。
【０２９１】
化合物８１を、一般手順８、３、次に４を使用して、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルおよび４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルクロリドから調製した。
【０２９２】
化合物８２を、４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドの代わりに４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）ベンズアルデヒドを使用して、化合物８１と同様にして調製した。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化７９】
2015505842.tif 000112
【０２９３】
ＩＮＴ−３を使用して調製した：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（６５．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）プロパン酸メチルＩＮＴ−３（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６５℃に加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０〜１００％ＥＡ）によって精製して、３７．０ｍｇ（２９％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：６１３．８；イオンは観測されず、ｔＲ＝３．３１分。（方法４）。
【０２９４】
化合物８３を、一般手順４を使用して、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルから調製した。
【０２９５】
化合物８４を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸およびＩＮＴ−１３を使用して調製した。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−５）
【化８０】
2015505842.tif 000113
【０２９６】
一般手順９を使用して調製した：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル水和物（２５ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、硫酸マグネシウム（４．０１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、混合物を濾過し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１７．４１ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌した。この溶液を１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２６．４４ｇ、７４．０１ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、１０分間激しく撹拌した。各層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、濃縮した。化合物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２６．８５ｇ（７９％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ７Ｓの計算値：５０３．１；実測値５２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝４．１２分（方法３）。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−６）
【化８１】
2015505842.tif 000114
【０２９７】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−５（２６．８５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５．７１ｇ、１６０．１ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトボラン（２７．１ｇ、１０６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の溶液を、窒素ガスの定常流で５分間脱気した。この溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．９５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに脱気し、窒素雰囲気下で維持した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１．１０ｇ（４１％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−６を油として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２７Ｈ３６ＢＮＯ６の計算値：４８１．３；実測値５０４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝４．２１分（方法３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．１１  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２２  −  １．１３  （ｍ，  ６Ｈ）．
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−７）
【化８２】
2015505842.tif 000115
【０２９８】
一般手順１０を使用して調製した：ジオキサン（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−６（２１．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１５．４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）と、水（１００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム十水化物（２５．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を、脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をさらに脱気し、次に５時間加熱還流させた。混合物を、一晩撹拌しながら冷却した。混合物を水（１Ｌ）およびＥＡ（３００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、各層を分離した。水層をさらにＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって、１４．８４ｇ（６３％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−７を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２５Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：５１１．１；実測値５３４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．９７分（方法１１）。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−８）
【化８３】
2015505842.tif 000116
【０２９９】
一般手順１０を使用して調製した：アセトニトリル（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−７（７５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸（４５５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３１１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中で１１０℃に５０分間加熱した。反応物をＥＡおよび水で希釈し、次に濾過した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、５９１ｍｇ（６２％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−８を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３８Ｈ４５Ｎ３Ｏ５の計算値：６２３．８；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝３．４２分（方法８）。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−９）
【化８４】
2015505842.tif 000117
【０３００】
ＥＡ（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−８（５９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その懸濁液をＨ２で脱気した。混合物をＨ２雰囲気下で一晩激しく撹拌し、次にセライトで濾過し、濾液を濃縮して、４０５ｍｇ（８３％）の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−９を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ３の計算値：４８９．３；実測値：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３５分（方法８）。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）
【化８５】
2015505842.tif 000118
【０３０１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．０１ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−９（１．３４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（０．５４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、混合物を水（６０ｍＬ）およびイソヘキサン（２０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。生成物を濾過によって収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次にイソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。エステルをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物をトルエン（５ｍＬ）で処理し、蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かし、次に水（２０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。生成物を濾過によって収集し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次にアセトニトリル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、１．４０ｇ（８５％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物８５を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３７Ｈ４３Ｎ３Ｏ４の計算値：５９３．３；実測値：５９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．１８分（方法９）および９７％ｅ．ｅ．（キラル法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７９  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  −  ８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  −  ７．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５７  −  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１８  −  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７７  −  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．２０  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．９６  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３０２】
化合物８６〜１０２、１０４〜１５８および２９６を、一般手順３または７の後に４または８を使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−８から調製した。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１０）
【化８６】
2015505842.tif 000119
【０３０３】
一般手順１０を使用して調製した：アセトニトリル（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−７（０．９６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ボロン酸（０．４３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．３９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３６ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中で１１０℃に４５分間加熱した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）によって精製して、７５７ｍｇ（７０％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１０を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ４の計算値：５６５．３；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝３．３９分（方法８）。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１１）
【化８７】
2015505842.tif 000120
【０３０４】
ＥＡ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１０（７５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その懸濁液をＨ２で脱気した。混合物をＨ２雰囲気下で一晩激しく撹拌し、次にセライトで濾過し、濾液を濃縮して、５３２ｍｇ（８８％）の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２の計算値：４３１．３；実測値：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．０１分（方法４）。
【０３０５】
化合物１５９〜１８１を、一般手順３または７の後に４または８を使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１１から調製した。
【０３０６】
化合物１８２を、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、１６５と同様にして調製することができる。
【０３０７】
化合物１８３を、一般手順１３を使用して、（Ｓ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−ヒドロキシベンズアミド）プロパン酸、すなわち化合物１１４から調製した。
【０３０８】
化合物１８４〜１９０を、一般手順１３および８を逐次的に使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−９から調製した。
【０３０９】
化合物１９１を、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、８５と同様にして調製することができる。
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）
【化８８】
2015505842.tif 000121
【０３１０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（６．２２ｍｌ、３３．７０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−９（５．５０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）および５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（２．１３ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＨＡＴＵ（４．４８ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。１時間撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）およびイソヘキサン（２０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。生成物を濾過によって収集し、イソヘキサン（２×３０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびイソヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。エステルをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。１時間後、追加のＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。さらに５時間後、混合物をトルエン（２０ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）で洗浄し、次にＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かし、次に水（１００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。生成物を濾過によって収集し、水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、次にアセトニトリル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、５．３０ｇ（７５％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物１９２をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５９９．３；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝１１．１０分（方法１０）。キラル純度は９８％ｅ．ｅ．であった（キラル法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  −  ８．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  −  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  −  ４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．０１  （ｍ，  １７Ｈ），  １．０１  −  ０．６９  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３１１】
化合物１９３を、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、１９２と同様にして調製した。
（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチル
【化８９】
2015505842.tif 000122
【０３１２】
一般手順７を使用して調製した。４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（８．３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１９．２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７．６ｍＬ、１２６．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１２．９ｇ（６９％）の（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２４Ｈ３１ＮＯ４の計算値：３９７．５；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝３．５９分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．７１  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７８  −  ６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１２）
【化９０】
2015505842.tif 000123
【０３１３】
一般手順９を使用して調製した。（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチル（８．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。３６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、次に１０％クエン酸水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、９．５ｇ（１００％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１２を得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２５Ｈ３０Ｆ３ＮＯ６Ｓの計算値：５２９．６；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝４．４２分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．７１  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）
【化９１】
2015505842.tif 000124
【０３１４】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−１２（９．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびビス−ピナコラトボラン（９．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８７ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下１００℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、７．２ｇ（６０％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３０Ｈ４２ＢＮＯ５の計算値：５０７．５；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝４．５３分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  −  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  （ｍ，  ２１Ｈ）．
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）
【化９２】
2015505842.tif 000125
【０３１５】
一般手順１０を使用して調製した。ＭｅＣＮ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２／１）中の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−１３（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＨＣＯ３（４２０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（６１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、６３０ｍｇ（５８％）の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２８Ｈ３２ＢｒＮ４Ｏ３の計算値：５３８．５；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝４．６６分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．８４  −  ８．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  −  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  −  ４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１６】
化合物１９４〜２３６を、一般手順１０および８を逐次的に使用して、（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１４から調製した。
（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチル
【化９３】
2015505842.tif 000126
【０３１７】
一般手順７を使用して調製した。５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（１．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４．５６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．１８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷水４００ｍＬに注ぎ、固体を濾過した。固体をＤＣＭおよびＥＡに溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３．６ｇ（８９％）の（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２９ＮＯ４Ｓの計算値：４０３．２；実測値：４２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝９．０７分（方法２）。
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１５）
【化９４】
2015505842.tif 000127
【０３１８】
一般手順９を使用して調製した。（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチル（３．５２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．５６ｍＬ、２６．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．２７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、４．１０ｇ（８７．６％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２３Ｈ２８Ｆ３ＮＯ６Ｓ２の計算値：５３５．１；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝４．２２分（方法３）。
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１６）
【化９５】
2015505842.tif 000128
【０３１９】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１５（３．８９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１４ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）およびビス−ピナコラトボラン（２．４０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を氷水６００ｍＬに注ぎ、固体を濾過した。沈殿物をＥＡで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３．６８ｇ（９９％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１６を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２８Ｈ４０ＢＮＯ５Ｓの計算値：５１３．３；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝４．５１分（方法３）。
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１７）
【化９６】
2015505842.tif 000129
【０３２０】
一般手順１０を使用して調製した。ＭｅＣＮ／ＴＨＦ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２／２／１、１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１６（５１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３４２ｍｇ（６３％）の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１７を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２６Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５４３．１；実測値：４８８．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１０．９５分（方法２）。
【０３２１】
化合物２３７〜２４７を、一般手順１０および８を逐次的に使用して、（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１７から調製した。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１８）
【化９７】
2015505842.tif 000130
【０３２２】
一般手順１を使用して調製した。ＮＭＰ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパノエートＩＮＴ−１４（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（４４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中８０℃で４５分間加熱し、次にＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、７５ｍｇ（８４％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１８を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の計算値：４８４．６０；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝４．１７分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３４．５  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．０  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９８】
2015505842.tif 000131
【０３２３】
一般手順２を使用して調製した。（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノエートＩＮＴ−１８（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（２５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中５０％溶液）およびＮＥｔ３（１１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄して、２２ｍｇの（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５１７．６；実測値４６２．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．７２分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ９．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２２．０  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４８）
【化９９】
2015505842.tif 000132
【０３２４】
一般手順５を使用して調製した。ヘプタン酸（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波反応器中８０℃で４５分間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１．５ｍｇの（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ４の計算値：６１１．８；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝５．５分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ９．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．９，  １３．８，  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  −  １．２８  （ｍ，  １５Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３２５】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノエートを、一般手順８を使用して脱保護して、１．４ｍｇ（全体で６％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物２４８を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ４の計算値：５５５．６８；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝１１．０３分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ９．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  −  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．０，  １４．０，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５  −  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −１．２２  （ｍ，  １５Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１００】
2015505842.tif 000133
【０３２６】
一般手順１０を使用して調製した。ＭｅＣＮ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２／１、５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１７（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で４５分間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、次にＤＣＭに溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１３１ｍｇ（７８％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５５７．７；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝４．０８分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）．
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（デシルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２４９）
【化１０１】
2015505842.tif 000134
【０３２７】
一般手順１２を使用して調製した。（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１−ブロモデカン（８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１８時間加熱し、次にＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、一般手順８を使用して脱保護し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、３．９ｍｇ（１７％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（デシルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物２４９を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３８Ｈ４７Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：６４１．９；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝１３．４９分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ９．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２８  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３２８】
化合物２５０〜２５２を、一般手順１２の後に一般手順８を使用して、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２５３）
【化１０２】
2015505842.tif 000135
【０３２９】
一般手順１１を使用して調製した。ジオキサン（２．５ｍＬ）中のＩＮＴ−１４（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジンＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で４５分間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。単離された中間体を、一般手順８を使用して脱保護して、２．９ｍｇ（６％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物２５３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ３の計算値：５４２．７；実測値５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１０．７９分（純粋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．７，  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３３０】
化合物２５４を、一般手順１１、次に一般手順８を使用して、ＩＮＴ−１４から調製した。
（Ｓ）−３−（４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０３】
2015505842.tif 000136
【０３３１】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１８（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（７．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次にＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４．６ｍｇ（１２％）の（Ｓ）−３−（４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ３の計算値：５２７．６；ｍ／ｚは観測されず、ｔＲ＝３．８３分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ９．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．０，  １３．６，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３３２】
化合物２５５を、一般手順１２、次に一般手順８を使用して、（Ｓ）−３−（４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。
【０３３３】
化合物２５６を、一般手順１０、１２および８を使用して、ＩＮＴ−１４および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンから調製した。
【０３３４】
化合物２５７を、一般手順１０、１２および８を使用して、ＩＮＴ−１４および６−ヒドロキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルから調製した。
【０３３５】
化合物２５８を、一般手順１０の後に一般手順８を使用して、ＩＮＴ−１３および５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリミジンから調製した。
【０３３６】
化合物２５９および２６０を、一般手順１０、次に８を使用して、ＩＮＴ−１４および適切なボロン酸から調製した。
４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０４】
2015505842.tif 000137
【０３３７】
ジオキサン（５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ヘプチルオキシ）ベンゼン（４４７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅Ｉ（３１．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物は、セライトプラグを通過させ、それをＥＡ（５０ｍＬ）で溶出した。有機物を、塩化アンモニウム（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６０２ｍｇ（８９％）の４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４の計算値：３９０．５；実測値３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．９０分。（方法４）。
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペラジン−２−オン
【化１０５】
2015505842.tif 000138
【０３３８】
４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０７ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（７９／２０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４）によって精製して、３２５ｍｇ（８０％）の１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペラジン−２−オンを無色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値：２９０．４；実測値２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４９分。（方法４）。
【０３３９】
化合物２６１を、一般手順１１および８を使用して、ＩＮＴ−１２および１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペラジン−２−オンから調製した。
【０３４０】
化合物２６２を、一般手順１１および８を使用して、ＩＮＴ−１２および１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オンから同様にして調製した。
【０３４１】
化合物２６３を、一般手順７、１４、１５、次に４を使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸および１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペリジン−４−オンを使用して調製した。
４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０６】
2015505842.tif 000139
【０３４２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ヘプチルオキシ）ベンゼン（６６８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でブチルリチウム（９８５μｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。１０分後、冷却浴を除去し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中５〜７０％ＡｃＭｅ）によって精製して、０．４ｇ（３３％）の４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２３Ｈ３７ＮＯ４の計算値：３９１．５；実測値４１４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．２４分。（方法４）。
４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペリジン（ＩＮＴ−１９）
【化１０７】
2015505842.tif 000140
【０３４３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（７９１μｌ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−３０℃に冷却して、この撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３７９μｌ、４．９５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。反応混合物をゆっくり温め、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷水／ＮａＯＨ（５０ｍＬ／５ｍＬ、２Ｍ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１６６ｍｇ（５８％）の４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペリジンＩＮＴ−１９を白色のワックス状固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１８Ｈ２９ＮＯの計算値：２７５．４；実測値２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８８分。（方法１１）。
【０３４４】
化合物２６４を、一般手順１１、次に８を使用して、ＩＮＴ−１２およびＩＮＴ−１９を使用して調製した。
【０３４５】
化合物２６５を、一般手順１１、次に８を使用して、ＩＮＴ−１２および３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピロリジンを使用して２６４と同様にして調製した。
【０３４６】
化合物２６６を、一般手順１１、次に８を使用して、ＩＮＴ−１２および１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペラジンを使用して調製することができる。
【０３４７】
化合物２６７を、一般手順１２、８、１１、次に８を使用して、ＩＮＴ−１２、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−ブロモヘプタンを使用して調製した。
【０３４８】
化合物２６８を、一般手順１１、８、１１、次に８を使用して、ＩＮＴ−１２、１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−ブロモ−４−（ヘプチルオキシ）ベンゼンを使用して調製した。
【０３４９】
化合物２６９を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、５−ブロモ−２−ヨードピリジン、ＩＮＴ−１３および（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸を使用して調製した。
【０３５０】
化合物２７０を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、５−ブロモ−２−ヨードピリジン、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸およびＩＮＴ−１３を使用して調製した。
【０３５１】
化合物２７１を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸およびＩＮＴ−１３を使用して調製した。
【０３５２】
化合物２７２を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、２−ブロモ−５−ヨードピラジン、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸およびＩＮＴ−１３を使用して調製した。
【０３５３】
化合物２７３を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、３−クロロ−６−ヨードピリダジン、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸およびＩＮＴ−１３を使用して調製した。
３−（４−ブロモフェニル）−６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジン（ＩＮＴ−２０）
【化１０８】
2015505842.tif 000141
【０３５４】
エタノール（１０ｍＬ）中の４−ブロモベンゾヒドラジド（１．８５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次に２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノン（１．３５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）ＩＮＴ−４および酢酸ナトリウム（０．３８９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させた。固体をＮＭＰに溶解させ、１２０℃に１６時間加熱した。粗製材料を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、エタノール（３×２ｍＬ）と摩砕し、濾過し、乾燥させて、２４１ｍｇ（１３％）の３−（４−ブロモフェニル）−６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジンＩＮＴ−２０をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏの計算値：４２５．１；実測値４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．４０分（方法８）。
【０３５５】
化合物２７４を、２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾールの代わりに３−（４−ブロモフェニル）−６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジンＩＮＴ−２０を使用して、７９と同様にして調製した。
６−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジン（ＩＮＴ−２１）
【化１０９】
2015505842.tif 000142
【０３５６】
エタノール（１５ｍＬ）中の４−（ヘプチルオキシ）ベンゾヒドラジド（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次に２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７２．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、得られた結晶を濾過し、イソヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させて、１０８ｍｇ（３１％）の６−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジンＩＮＴ−２１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏの計算値：４２５．１；実測値４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．３８分（方法８）。
【０３５７】
化合物２７５を、３−（４−ブロモフェニル）−６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジンの代わりに６−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジンＩＮＴ−２１を使用して、２７４と同様にして調製した。
【０３５８】
化合物２７６を、一般手順７および８を使用して、２７４を使用して調製した。
【０３５９】
化合物２７７および２７８を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、ＩＮＴ−１６および５−ブロモ−２−ヨードピリジンを使用して調製した。
【０３６０】
化合物２７９および２８０を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、ＩＮＴ−１６および３−クロロ−６−ヨードピリダジンを使用して調製した。
【０３６１】
化合物２８１および２８２を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、ＩＮＴ−１６および２−ブロモ−５−ヨードピラジンを使用して調製した。
【０３６２】
化合物２８３を、一般手順７および８を逐次的に使用して、化合物２７９およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルから調製した。
【０３６３】
化合物２８４を、一般手順７および８を逐次的に使用して、化合物２８１およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルから調製した。
【０３６４】
化合物２８５を、一般手順７および８を逐次的に使用して、化合物２７７およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルから調製した。
４−ブロモ安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル
【化１１０】
2015505842.tif 000143
【０３６５】
２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノンＩＮＴ−４（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ安息香酸（０．７０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．７２ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物をクエン酸水溶液およびＥＡに注ぎ、次に１０分間撹拌した後、固体を濾過によって収集した。ケーキを水およびイソヘキサンで洗浄し、次に乾燥させて、９０５ｍｇ（５７％）の４−ブロモ安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２５ＢｒＯ４の計算値：４３２．１；実測値４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．２４分（方法８）。
２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１１１】
2015505842.tif 000144
【０３６６】
４−ブロモ安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル（９０５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（１６００ｍｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。１１５℃で一晩加熱した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製反応混合物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３７０ｍｇ（３３％）の２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏの計算値：４１２．１；実測値４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３３分（方法８）。
２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１１２】
2015505842.tif 000145
【０３６７】
２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３７０ｇ、９００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、９８０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１６０ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍｌ）を滴下添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３２ｍｇ（６５％）の２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールを黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２８Ｈ３９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉの計算値：５４２．２；実測値５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．３５分（方法８）。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化１１３】
2015505842.tif 000146
【０３６８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の亜鉛（６８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、Ｉ２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。色が消失した後、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびさらなるＩ２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を脱気し、次に２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、７．８μｍｏｌ）を添加した。さらに脱気した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、５５ｍｇ（２５％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを無色油として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３７Ｈ５５Ｎ３Ｏ６Ｓｉの計算値：６６５．９；実測値６６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１０分（方法８）。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−プロパン酸メチル
【化１１４】
2015505842.tif 000147
【０３６９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを、一般手順８を使用して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルから調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３の計算値：４３５．６；実測値４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４３分（方法８）。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩（化合物２８６）
【化１１５】
2015505842.tif 000148
【０３７０】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５３μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１４ｍｇ（１７％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ４の計算値：５９５．８；実測値５９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３３分。（方法８）。
【０３７１】
単離されたエステル中間体を、一般手順４を使用して脱保護して、１４ｍｇ（１７．５％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩、すなわち化合物２８６を淡黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ４の計算値：５８１．８；実測値５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝６．５６分（方法９）。
４−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１１６】
2015505842.tif 000149
【０３７２】
バイアルに、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸（１．００ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ−（ＴＭＥＤＡ）２（ＯＨ）２Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２ｍｌ）を入れた。室温で４２時間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、８０ｍｇの不純生成物を得た。さらにクロマトグラフィー（ＣＡＮ／ＤＣＭ）によって精製して、４２ｍｇ（６％）の４−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを無色油として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１６Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏの計算値：３３６．１；実測値３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７１分（方法８）。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２８７）
【化１１７】
2015505842.tif 000150
【０３７３】
一般手順１０を使用して調製した。ＴＨＦ／ＣＡＮ／Ｈ２Ｏ（２／２／１、３ｍＬ）中のＩＮＴ−１３（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）が入っているバイアルに、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した後、混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１４ｍｇ（１２％）の中間体（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０３７４】
中間体を、一般手順８に従って脱保護して、９ｍｇ（８％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物２８７を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ４の計算値：５８１．３；実測値５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝８．３３分（方法９）。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２８８）
【化１１８】
2015505842.tif 000151
【０３７５】
一般手順１０を使用して調製した。ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／１、３ｍＬ）中のＩＮＴ−１３（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）が入っているバイアルに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６７０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器中１２０℃で６０分間加熱した後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジを通過させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、５８ｍｇ（４７％）の中間体（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ４０Ｈ４３Ｎ３Ｏ３の計算値：６１３．８；実測値６１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．０２分（方法８）。中間体を、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン中で１３２時間撹拌し、濾過した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、固体生成物１３ｍｇを得た。濾液を強アニオン交換（ＳＡＸ）カラム上に載せ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中５％ＡｃＯＨで溶出した。溶出液を摩砕固体（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ  ｓｏｌｉｄ）と合わせ、真空中で濃縮して、１８ｍｇ（３２％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸２８８を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３の計算値：５５７．３；実測値５５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝９．３７分（方法９）。
２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸メチル
【化１１９】
2015505842.tif 000152
【０３７６】
一般手順７を使用して調製した。２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル、ＨＣｌ（７３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（４８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０９０μｌ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、９００ｍｇ（７６％）の２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸メチルを白色粉末として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ３Ｓの計算値：４１０．３；実測値４１２．０［Ｍ＋２］＋、ｔＲ＝２．７１分（方法８）。
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル
【化１２０】
2015505842.tif 000153
【０３７７】
一般手順１０を使用して調製した。２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）アセテート（９００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を、４０℃で脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（１％ＴＥＡを含む、ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、４９１ｍｇ（４１％）の２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２４Ｈ３２ＢＮＯ５Ｓの計算値：４５７．４；実測値４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８９分（方法８）。
２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸
【化１２１】
2015505842.tif 000154
【０３７８】
一般手順１０を使用して調製した。ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（３２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１６００μｌ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理し、脱気した（Ｎ２気泡）。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＡｃＯＨで酸性にし、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＥＡ／１％ＡｃＯＨを含むヘキサン）によって精製して、１６０ｍｇ（４６％）の２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２１Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４７３．０；実測値４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．６８分（方法８）。
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２８９）
【化１２２】
2015505842.tif 000155
【０３７９】
一般手順１０を使用して調製した。ＡＣＮ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸（９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９３０μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気した（Ｎ２気泡）。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で５０分間加熱した。反応物をＥＡとＨ２Ｏに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／１％ＡｃＯＨを含むヘキサン）によって精製して、１１３ｍｇ（５５％）の２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−２−（４−（５−（４−ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）酢酸、すなわち化合物２８９を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５８５．３；実測値５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．３７分（方法９）。
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド
【化１２３】
2015505842.tif 000156
【０３８０】
化合物８５（２４５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７６０μｌ、４．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＡＣＮ（４ｍＬ）から再びスラリーにして、２０４ｍｇ（７７％）の（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミドを微小白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ３の計算値：５９２．３；実測値５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．４３分（方法６）。
（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチル
【化１２４】
2015505842.tif 000157
【０３８１】
一般手順７を使用して調製した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチル塩酸塩（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．５ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２．３ｇ（７２％）の（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチルを白色針状結晶として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２２Ｈ２７ＮＯの計算値：３６９．４、実測値３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．５２分（方法６）。
（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−フェニル）ブタン酸メチル
【化１２５】
2015505842.tif 000158
【０３８２】
一般手順９を使用して調製した。撹拌した（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチル（２．３０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を、ＤＩＥＡ（１．４ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）で処理し、次に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．５ｇ、６．９ｍｍｏ）で処理した。１８時間後、反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。有機層を単離し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２．５ｇ（７５％）の（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ブタン酸メチルを高粘性の油として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２３Ｈ２６Ｆ３ＮＯ６Ｓの計算値：５０１．５、実測値５０２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．２０分（方法６）。
（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン酸メチル
【化１２６】
2015505842.tif 000159
【０３８３】
バイアルに、Ｎ２雰囲気下で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ブタン酸メチル（８１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１４ｍＬ）を添加した。溶液を脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、４４６ｍｇ（５７％）の（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン酸メチルを無色結晶固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２８Ｈ３８ＢＮＯ５の計算値：４７９．４、実測値４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．８６分（方法６）。
（Ｓ）−４−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）ブタン酸メチル
【化１２７】
2015505842.tif 000160
【０３８４】
一般手順１０を使用して調製した。バイアルに、（Ｓ）−メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（３９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＡＣＮ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）を加えた。溶液を脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で６０分間加熱した。試料を冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡヘキサン）によって精製して、２０５ｍｇ（４９％）の（Ｓ）−４−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）ブタン酸メチルを無色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２６Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ３の計算値：５１０．４、実測値５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７７分（方法６）。
（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ブタン酸（化合物２９１）
【化１２８】
2015505842.tif 000161
【０３８５】
一般手順１０および４を使用して調製した。バイアルに、（Ｓ）−４−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）ブタン酸メチル（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸（９８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．２ｍＬ）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）を加えた。溶液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で８０分間加熱した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、４４ｍｇのメチルエステル中間体を得た。固体をＴＨＦ（１ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、１ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。固体を濾過によって収集し、水（２×５ｍＬ）およびヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄して、１９ｍｇ（９％）の（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ブタン酸、すなわち化合物２９１を無色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３８Ｈ４５Ｎ３Ｏ４の計算値：６０７．８、実測値６０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１０．９９分（方法１０）。
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン
【化１２９】
2015505842.tif 000162
【０３８６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシドの３０％溶液（０．４０ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４３２ｍｇ（８８％）の５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ５Ｈ４ＢｒＣｌＮ２Ｏの計算値：２２３．４；実測値２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝７．６６分。（方法２）。
５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシピリミジン
【化１３０】
2015505842.tif 000163
【０３８７】
一般手順１６を使用して調製した：５７％ＨＩ水溶液（１．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２５ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、冷却し、次にＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２２．０ｍｇ（１６％）の５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシピリミジンをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ５Ｈ４ＢｒＩＮ２Ｏの計算値：３１４．９；実測値３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝８．２２分。（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３１】
2015505842.tif 000164
【０３８８】
一般手順１０を使用して調製した：アセトニトリル（０．８０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１３（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシピリミジン（２２．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１１０℃で３０分間加熱した。冷却したら、反応物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２０．０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ２９Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：５６８．５；実測値５１４．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．０分。（方法２）。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３２】
2015505842.tif 000165
【０３８９】
一般手順１０を使用して調製した：アセトニトリル（０．８０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸（１０．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８．９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（３．０９ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１１０℃で３０分間加熱した。冷却してから、反応物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、２０．０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ４２Ｈ５３Ｎ３Ｏ５の計算値：６７９．８；イオンは観測されず、ｔＲ＝１３．８３分。（方法２）。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２９２）
【化１３３】
2015505842.tif 000166
【０３９０】
一般手順８を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（０．３５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１５．０ｍｇ（８２％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物２９２を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３８Ｈ４５Ｎ３Ｏ５の計算値：６２３．８；イオンは観測されず、ｔＲ＝１２．１７分。（方法２）。
【０３９１】
化合物２９３を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１３および５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンを使用して調製した。
【０３９２】
化合物２９４を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１３および５−ブロモ−２−ヨード−４−メチルピリジンを使用して調製した。
５−ブロモ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化１３４】
2015505842.tif 000167
【０３９３】
一般手順１７を使用して調製した：アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（５１８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、塩化アセチル（２６．０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で９０分間撹拌した。冷却してから、反応物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８０．０ｍｇ（４０％）の５−ブロモ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを白色結晶固体として得、それを精製なしにその後のステップで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ６Ｈ２ＢｒＦ３ＩＮの計算値：３５１．９；実測値３５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．９１分。（方法１）。
【０３９４】
化合物２９５を、一般手順１０、１０および８を逐次的に使用して、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１３および５−ブロモ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いることによって調製した。
（Ｓ）−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）グリシン（化合物２９７）
【化１３５】
2015505842.tif 000168
【０３９５】
一般手順７および８を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物８５（１８５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５２．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６３μｌ、０．９３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。粗製材料をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）を得た。
【０３９６】
上記ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）を添加することによって沈殿させた。沈殿物を濾過し、水（３ｍＬ）およびヘキサン（２×２ｍＬ）で洗浄して、５８ｍｇ（２８％）の（Ｓ）−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）グリシン、すなわち化合物２９７を無色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３９Ｈ４６Ｎ４Ｏ５の計算値：６５０．４；実測値６５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１０．４３分（方法１０）。キラル純度を算出すると９２％ｅ．ｅ．であった（キラル法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  −  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  −  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  −  ７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５８  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０  −  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  −  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．２１  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．９４  −  ０．８０  （ｍ，  ３Ｈ）．
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸（化合物２９８）
【化１３６】
2015505842.tif 000169
【０３９７】
一般手順７および８を使用して調製した：ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物８５（１７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５３μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。粗製材料をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２２ｍｇ）を得た。
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）を添加することによって沈殿させた。沈殿物を濾過し、水（３ｍＬ）およびヘキサン（２×２ｍＬ）で洗浄して、４８ｍｇ（２５％）の（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸、すなわち化合物２９８を無色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ４０Ｈ４８Ｎ４Ｏ５の計算値：６６４．４；実測値６６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１０．３６分（方法１０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  −  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２５  −  ８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６５  −  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８  −  ６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８４  −  ４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．２０  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物２９９）
【化１３７】
2015505842.tif 000170
【０３９９】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物８５（７８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（４０．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ）によって精製して、３６ｍｇ（４０％）の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド、すなわち化合物２９９を無色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３８Ｈ４６Ｎ４Ｏ５の計算値：６７０．３；実測値６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１１．０１分（方法１０）。
【０４００】
化合物３００〜３０４を、一般手順３または７の後に４または８を使用して、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物８５から調製した。
【０４０１】
化合物３０５〜３１７を、一般手順３または７の後に４または８を使用して、（Ｓ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−イソプロピルベンズアミド）プロパン酸、すなわち化合物９４から調製した。
【０４０２】
化合物３１８を、一般手順７の後に８を使用して、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物２２５から調製した。
（Ｓ）−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）グリシン（化合物３１９）
【化１３８】
2015505842.tif 000171
【０４０３】
一般手順７および４を使用して調製した：ＴＥＡ（９３μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物１９２（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、２−アミノ酢酸メチル塩酸塩（２３．０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、メチルエステル中間体を無色固体として得た。
【０４０４】
固体をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＬｉＯＨ（３３３μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ１の酸性にし、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣を水に懸濁させ、混合物を真空下で濾過した。固体をＭｅＯＨと共沸し、真空オーブン中で乾燥させて、４８ｍｇ（４４％）の（Ｓ）−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）グリシン、すなわち化合物３１９を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６５６．３；実測値６５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１０．３４分（方法１０）。キラル純度を算出すると９５％ｅ．ｅ．であった（キラル法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  −  ８．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３６  −  ８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  −  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  −  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｓ，  １７Ｈ），  ０．９４  −  ０．８１  （ｍ，  ３Ｈ）．
（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−グルタミン（化合物３２０）
【化１３９】
2015505842.tif 000172
【０４０５】
一般手順７および８を使用して調製した：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸、すなわち化合物１９２（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，５−ジアミノ−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１０９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４５μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
【０４０６】
粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。３時間後、トルエン（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を除去した。化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、７８ｍｇ（２５％）の（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−グルタミン、すなわち化合物３２０を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：７２７．３；実測値７２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１０．７１分（方法１０）。キラル純度は９０％ｄ．ｅ．であった（キラル法）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  −  ８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４  −  ８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  −  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８１  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  −  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  −  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  −  １．２０  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．９３  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４０７】
化合物３２１〜３５０を、一般手順３または７の後に４または８を使用して、化合物１９２から調製した。
【０４０８】
化合物３５１〜３６８を、一般手順７の後に４または８を使用して、化合物１６５から調製した。
【０４０９】
化合物３６９を、一般手順７の後に８を使用して、化合物１３９から調製した。
【０４１０】
化合物３７０を、一般手順７の後に８を使用して、化合物１６７から調製した。
【０４１１】
化合物３７１を、一般手順７の後に８を使用して、化合物１４２から調製した。
【０４１２】
化合物３７２を、一般手順７の後に８を使用して、化合物１４３から調製した。
【０４１３】
化合物３７３を、一般手順７の後に８を使用して、化合物１８２から調製した。
【０４１４】
化合物３７４〜３７９を、一般手順３または７の後に４または８を使用して、化合物１９３から調製した。
【０４１５】
化合物３８０を、一般手順７の後に８を使用して、化合物１９１から調製した。
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル−１−（（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物３８１）
【化１４０】
2015505842.tif 000173
【０４１６】
ＴＥＡ（３２．１μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、（Ｓ）−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）グリシンである化合物２９７（７５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１２．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．４１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた黄色懸濁液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、混合物は、相分離カートリッジを通過させた。有機相を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン中１％ＡｃＯＨ）によって精製して、９ｍｇ（１１％）の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド、すなわち化合物３８１を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）によるＣ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：７２７．３；実測値７２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１０．５１分（方法１０）。
【０４１７】
選択化合物およびそれらの対応する分析データを表１に示し、示した方法を使用してＬＣＭＳデータを収集した。
【表１−１】
2015505842.tif 000174
【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【表１−７１】
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【表１−７２】
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【表１−７３】
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【表１−７４】
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【表１−７５】
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【表１−７６】
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【０４１８】
生物学的アッセイ
アッセイ手順
ＧＬＰ−１  ＰＡＭシフトｃＡＭＰアッセイ：固定濃度の化合物の存在下でのペプチドリガンドの用量反応
ＧＬＰ−１Ｒを発現するＣＲＥ−ｂｌａＣＨＯ−Ｋ１細胞系を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。細胞を、３８４ウェル白色平底プレートに、細胞５０００個／ウェル／２０μＬ増殖培地（ＤＭＥＭ−高グルコース、１０％透析処理済みＦＢＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬのブラスチサイジン、６００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン）で播種し、５％ＣＯ２中３７℃で１８時間インキュベートした。増殖培地をアッセイバッファー１２μＬ（ハンクス平衡塩溶液、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で置き換えた。５×ペプチド用量反応曲線（１２点）を、１．５ｍＭのＩＢＭＸ、１２．５％ＤＭＳＯおよび５０μＭ化合物を含有するアッセイバッファーで得た。ペプチドリガンドはＧＬＰ−１（９−３６）であった。５×ペプチド用量反応物と化合物ミックスを添加し（３μＬ）、細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰの直接検出を、製造者の指示に従ってＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキットを使用して実施し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５プレートリーダーを使用してルミネッセンスを読み取った。ルミネッセンスを非線形回帰によって分析して、ＥＣ５０およびＥｍａｘを決定した。ＧＬＰ−１（７−３６）用量反応物を含めて、最大効率値を決定した。
【０４１９】
ＥＣ２０のＧＬＰ−１（９−３６）ＰＡＭｃＡＭＰアッセイ：固定反応のＧＬＰ−１（９−３６）の存在下での化合物の用量反応
増殖培地（ＤＭＥＭ−高グルコース、１０％透析処理済みＦＢＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬのブラスチサイジン、６００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン）で培養したＧＬＰ−１Ｒ  ＣＲＥ−ｂｌａＣＨＯ−Ｋ１細胞を、トリプシン処理し、３８４ウェル白色平底プレートに、１２μＬアッセイバッファー中細胞５０００個／ウェル（ハンクス平衡塩溶液、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で、懸濁状態で蒔いた。５×化合物用量反応曲線（１２点）を、１．５ｍＭのＩＢＭＸ、１２．５％ＤＭＳＯを含有するアッセイバッファーで得た。ＧＬＰ−１（９−３６）を、１．５ｍＭのＩＢＭＸおよび１２．５％ＤＭＳＯを含有するアッセイバッファー中４．２μＭに希釈した。５×化合物用量反応物を添加し（３μＬ）、その後ＧＬＰ−１（９−３６）０．５μＬを添加し、細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰの直接検出を、製造者の指示に従ってＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキットを使用して実施し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５プレートリーダーを使用してルミネッセンスを読み取った。ルミネッセンスを、ｃＡＭＰ標準曲線を使用して全ｃＡＭＰに転換し、データを非線形回帰によって分析して、ＥＣ５０およびＥｍａｘを決定した。
【０４２０】
ペプチド配列
ＧＬＰ−１（７−３６）（配列番号２）：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ２。ＧＬＰ−１（９−３６）（配列番号３）：ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ２。ＧＬＰ−１（７−３６）はＧｅｎＳｃｒｉｐｔから購入した。ＧＬＰ−１（９−３６）はＢｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から購入した。
【０４２１】
ＧＬＰ−１活性の記録
選択されたＧＬＰ−１モジュレーターの活性データを、表２に示す。ＥＣ２０のＧＬＰ−１（９−３６）ＰＡＭ活性範囲を、以下の通り示す。＋は、活性＜０．８μＭを示し、＋＋は、０．８〜２．５μＭの活性を示し、＋＋＋は、２．５〜５μＭの活性を示し、＋＋＋＋は、５〜１０μＭの活性を示す。
【表２−１】
2015505842.tif 000250
【表２−２】
2015505842.tif 000251
【表２−３】
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【表２−４】
2015505842.tif 000253
【表２−５】
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【表２−６】
2015505842.tif 000255
【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
2015505842.tif 000258
【０４２２】
インビボアッセイ
インビボ手順
Ｃ５７Ｂｌ／６マウスによる経口耐糖能試験
グルコースを下げるためのこれらの化合物の使用を、経口耐糖能試験（ｏＧＴＴ）を使用してマウスで評価することができる。プロトコルは、Ｄｕｅｚら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００９年１月、１５０巻（１号）：５６〜６２頁）に記載されている。Ｃ５７ＢＬ／６雄性マウスを、絶えずカニューレ処置する。５日間の回復期間が経過した後、マウスを４時間絶食させる。ベースライン血液試料を収集した後、生理食塩水もしくはエキセンディン−４をｉｖでボーラス投与するか、または化合物を投与する。その直後、マウスに、強制経口投与によってグルコース（１．５ｇ／ｋｇ）をボーラス投与する（０時間目）。グルコース測定（ＢＤ血糖値計（ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）；Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＮＪ州リンカーンパーク）のために、血液試料を、尾端から頻繁な時間間隔で収集する。血漿インスリンを決定するために、グルコース投与の５分後に尾静脈から血液試料を取り出す。
【０４２３】
ｆａ／ｆａラットによる経口耐糖能試験
グルコースを下げるためのこれらの化合物の使用を、経口耐糖能試験（ｏＧＴＴ）を使用してラットで評価することができる。プロトコルは、Ｐｅｄｅｒｓｏｎら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４７巻、１９９８年８月、１２５３〜１２５８頁）に記載されている。細身または肥満の動物を一晩絶食させた後、経口グルコースをシリンジおよび栄養管（１ｇ／ｋｇ）によって４０％溶液（ｗｔ／ｖｏｌ）として投与する。化合物をグルコースと一緒に溶解させ、投与する。対照実験では、ビヒクルを経口グルコースと一緒に投与する。グルコースを投与して０および５、１０、２０、３０および６０分後に、意識無拘束のラットの尾静脈から血液試料を収集して、ヘパリン処置した毛細管チューブに入れる。血液試料を４℃で遠心分離処理し、グルコースおよびインスリン測定のために分析するまで、血漿を−２０℃で保存する。グルコースオキシダーゼ手順（Ｂｅｃｋｍａｎグルコース分析器；ＣＡ州フラートン）を使用して、グルコースレベルを測定する。
【０４２４】
前述の様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で参照され、かつ／または本発明の出願データシートに列挙した米国特許文書、米国特許出願公開文書、米国特許出願文書、他国の特許文書、他国の特許出願文書および非特許刊行物のすべては、それら全体が参考として本明細書に援用される。実施形態の態様を改変し、必要に応じて、様々な特許文書、特許出願文書および刊行物の概念を用いて、さらなる実施形態を提供することができる。先の詳細な説明に照らして、上記実施形態にこれらおよび他の変更を加えることができる。一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示した具体的な実施形態に限定するものと解釈されるべきではないが、このような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲と共に、全ての可能な実施形態を含むものと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって制限されない。
【配列表】
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【国際調査報告】
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