(57)【要約】  薬物送達のための装置および方法が提供される。装置は、ヒト対象または動物対象内への腔内配置のために構成された筐体７１２と筐体７１２内の第１および第２の貯留部とを含むことができ、各貯留部は作動端部、反対側の放出端部、および作動端部から放出端部に向かって移動可能な栓を有する。第１および第２の薬物調合物は、第１および第２の貯留部内にそれぞれ収容され得る。装置は、第１および第２の栓を押し進めて第１および第２の薬物調合物を第１および第２の貯留部から押し出すように構成された１つ以上の作動システムも含み得る。筐体７１２は、第１および第２の貯留部の放出端部と流体連通する多孔性膜の側壁７４２を含むことができ、この多孔性膜の側壁７４２は、第１および第２の貯留部から押し出された第１および第２の薬物調合物を分配するように構成される。
2015536694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達のための装置であって、
ヒト対象または動物対象内への腔内配置のために構成された筐体と、
前記筐体内に配設されかつ第１の薬物調合物を備える第１の貯留部であって、作動端部および反対側の放出端部を有する前記第１の貯留部と、
前記第１の貯留部内にありかつ前記作動端部から前記放出端部に向かって移動可能である第１の栓と、
前記筐体内に配設されかつ第２の薬物調合物を備える第２の貯留部であって、作動端部および反対側の放出端部を有する前記第２の貯留部と、
前記第２の貯留部内にありかつ前記作動端部から前記放出端部に向かって移動可能である第２の栓と、
前記第１および第２の栓を押し進めて前記第１および第２の薬物調合物を前記第１および第２の貯留部から押し出すように構成された１つ以上の作動システムと、を備え、
前記筐体が、前記第１および第２の貯留部の前記放出端部と流体連通する多孔性膜の側壁を備え、前記多孔性膜の側壁は、前記装置が前記ヒト対象または動物対象内の腔内に配置されたときに、前記第１および第２の貯留部から押し出された前記第１および第２の薬物調合物を、それぞれ、前記多孔性膜の側壁に隣接した組織領域に分配するように構成されることを特徴とする、装置。
【請求項２】
請求項１に記載の装置であって、前記１つ以上の作動システムがそれぞれ、前記第１および／または第２の栓を押し進めるように前記第１および／または第２の栓と動作可能に連携する移送流体を生成するように構成されることを特徴とする、装置。
【請求項３】
請求項１に記載の装置であって、前記多孔性膜の側壁が、前記第１および第２の薬物調合物を前記組織領域に分配するために約０．１ｐｓｉから約１００ｐｓｉの臨界閾値圧力が要求されるように構成された流体弁を備えることを特徴とする、装置。
【請求項４】
請求項１に記載の装置であって、前記多孔性膜の側壁が、前記多孔性膜の側壁の平均孔サイズを上回るサイズを有する細菌の前記装置内への侵入を実質的に妨げるように構成された無菌障壁を備えることを特徴とする、装置
【請求項５】
請求項１に記載の装置であって、前記多孔性膜の側壁がポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択された膜材料を備えることを特徴とする、装置。
【請求項６】
請求項１に記載の装置であって、前記多孔性膜の側壁が約０．２μｍから約２５μｍの平均孔サイズを有することを特徴とする、装置。
【請求項７】
請求項１に記載の装置であって、前記１つ以上の作動システムがそれぞれ電解セルを備えることを特徴とする、装置。
【請求項８】
請求項１に記載の装置であって、前記１つ以上の作動システムのうちの１つのみを有し、前記１つの作動システムが前記第１の薬物調合物を前記第１の貯留部から押し出し次いで前記第２の薬物調合物を前記第２の貯留部から押し出すように構成されることを特徴とする、装置。
【請求項９】
請求項８に記載の装置であって、前記第１の貯留部が前記第１の貯留部の前記放出端部に第１の固定入口障壁をさらに備え、前記第２の貯留部が前記第２の貯留部の前記放出端部に第２の固定入口障壁をさらに備えることを特徴とする、装置。
【請求項１０】
請求項９に記載の装置であって、前記第１の固定入口障壁が第１の多孔性材料を備え、前記第２の固定入口障壁が第２の多孔性材料を備えることを特徴とする、装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の装置であって、前記第１の多孔性材料が前記第２の多孔性材料の多孔率よりも低い多孔率を有することを特徴とする、装置。
【請求項１２】
請求項１１に記載の装置であって、前記第１の多孔性材料の前記多孔率が前記第２の多孔性材料の前記多孔率よりも少なくとも５０％低いことを特徴とする、装置。
【請求項１３】
請求項８に記載の装置であって、前記第１の貯留部が前記第１の貯留部の前記放出端部に第１の端部蓋をさらに備え、前記第２の貯留部が前記第２の貯留部の前記放出端部に第２の端部蓋をさらに備え、前記第１の端部蓋は自体に第１の開口部を有しまた前記第２の端部蓋は自体に第２の開口部を有することを特徴とする、装置。
【請求項１４】
請求項１３に記載の装置であって、前記第２の開口部が前記第２の端部蓋を通過する長さを有し、前記第１の開口部が前記第１の端部蓋を通過する長さを有し、前記第２の開口部の長さが前記第１の開口部の長さよりも少なくとも１００％大きいことを特徴とする、装置。
【請求項１５】
請求項８に記載の装置であって、前記第１の薬物調合物が第１の粘度を有する流体であり、前記第２の薬物調合物が第２の粘度を有する流体であり、前記第２の粘度が前記第１の粘度よりも５０％を超えて大きいことを特徴とする、装置。
【請求項１６】
請求項１に記載の装置であって、前記第１の栓、前記第２の栓、または両方が不活性ゲルを備えることを特徴とする、装置。
【請求項１７】
請求項１に記載の装置であって、前記第１および第２の栓がそれぞれ膨張可能な膜を備えることを特徴とする、装置。
【請求項１８】
請求項１に記載の装置であって、前記第１の薬物調合物がゴナドトロピン放出ホルモンおよびプロスタグランジンのうちの一方を備え、前記第２の薬物調合物が前記ゴナドトロピン放出ホルモンおよび前記プロスタグランジンのうちの他方を備えることを特徴とする、装置。
【請求項１９】
請求項１に記載の装置であって、
前記筐体内に配設されかつ第３の薬物調合物を備える第３の貯留部であって、作動端部および反対側の放出端部を有する前記第３の貯留部と、
前記第３の貯留部内にありかつ前記作動端部から前記放出端部に向かって移動可能である第３の栓と、をさらに備え、
前記１つ以上の作動システムが前記第３の栓を押し進めて前記第３の薬物調合物を前記第３の貯留部から押し出すように構成されることを特徴とする、装置。
【請求項２０】
請求項１９に記載の装置であって、前記第１の薬物調合物がゴナドトロピン放出ホルモンを備え、前記第２の薬物調合物がプロスタグランジンを備え、前記第３の薬物調合物がゴナドトロピン放出ホルモンを備えることを特徴とする、装置。
【請求項２１】
請求項１に記載の装置であって、前記１つ以上の作動システムを制御し、このことにより前記第１および第２の薬物調合物の放出のタイミングを制御するように構成されたマイクロ制御器をさらに備えることを特徴とする、装置。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の装置であって、前記第１および第２の貯留部が互いに平行でありかつそれぞれが細長い環状の管の内側表面によって画定されることを特徴とする、装置。
【請求項２３】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の装置であって、前記多孔性膜の側壁が円筒形であることを特徴とする、装置。
【請求項２４】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の装置であって、前記多孔性膜の側壁が前記第１および第２の貯留部を実質的に取り囲むことを特徴とする、装置。
【請求項２５】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の装置であって、前記多孔性膜の側壁が、
前記第１および第２の貯留部の前記放出端部に隣接する第１の部分と、
前記第１および第２の貯留部の前記作動端部に隣接しかつ前記第１の部分と流体連通する第２の部分であって、前記第１および第２の薬物調合物が前記多孔性膜の側壁の前記第１および第２の部分の両方から分配されるようにする、第２の部分と、を備えることを特徴とする、装置。
【請求項２６】
薬物送達のための方法であって、
薬物送達装置をヒト対象または動物対象の粘膜内腔内に配置するステップであって、前記薬物送達装置が第１の薬物調合物を収容する第１の貯留部と、第２の薬物調合物を収容する第２の貯留部と、前記粘膜内腔に隣接する多孔性膜の側壁とを備える、配置するステップと、
１つ以上の作動システムを作動して前記第１および第２の薬物調合物を前記第１および第２の貯留部から前記多孔性膜の側壁内に押し出すステップと、
前記第１および第２の薬物調合物を前記多孔性膜の側壁から前記粘膜内腔に放出するステップと、を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、１つ以上の作動システムを作動する前記ステップが、
単一の作動システムを作動して前記第１の薬物調合物を前記第１の貯留部から押し出すステップと、その後、
前記単一の作動システムを作動して前記第２の薬物調合物を前記第２の貯留部から押し出すステップとを含むことを特徴とする、方法。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載の方法であって、１つ以上の作動システムを作動する前記ステップが、少なくとも１つの電解セルを使用して、前記第１および第２の薬物調合物を前記第１および第２の貯留部から押し出すための移送気体を生成するステップを含むことを特徴とする、方法。
【請求項２９】
請求項２６または２７に記載の方法であって、前記第１の貯留部からの前記第１の薬物調合物の放出が前記第２の薬物調合物が前記第２の貯留部から少しでも放出される前に完了されることを特徴とする、方法。
【請求項３０】
請求項２６または２７に記載の方法であって、前記第１の貯留部からの前記第１の薬物調合物の放出が前記第２の貯留部からの前記第２の薬物調合物の放出と部分的に重なることを特徴とする、方法。
【請求項３１】
定時人工授精の方法であって、
薬物送達装置をヒト以外の哺乳類である対象の膣腔内に配置するステップであって、前記装置が（ｉ）ゴナドトロピン放出ホルモンを備える第１の薬物調合物を収容する第１の貯留部と、（ｉｉ）プロスタグランジンを備える第２の薬物調合物を収容する第２の貯留部と、（ｉｉｉ）ゴナドトロピン放出ホルモンを備える第３の薬物調合物を収容する第３の貯留部と、（ｉｖ）前記膣腔に隣接する多孔性膜の側壁と、（ｖ）前記第１、第２、および第３の薬物調合物を前記第１、第２、および第３の貯留部から押し出すように構成された１つ以上の作動システムとを含む筐体を備える、配置するステップと、
前記第１の薬物調合物を前記第１の貯留部から第１の時間に押し出すステップと、
前記第２の薬物調合物を前記第２の貯留部から前記第１の時間より後の第２の時間に押し出すステップと、
前記第３の薬物調合物を前記第３の貯留部から前記第２の時間より後の第３の時間に押し出すステップと、
前記動物対象に前記第３の時間より後の第４の時間に人工授精するステップと、を含むことを特徴とする、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記第１の時間が前記薬物送達装置の前記配置より後の時間であり、前記第２の時間が前記第１の時間後約５日から約７日の間であり、前記第３の時間が前記第２の時間後約２日から約３日の間であり、前記第４の時間が前記第３の時間と一致するかまたは前記第３の時間後約８時間から約１６時間の間であることを特徴とする、方法。
【請求項３３】
請求項３１または３２に記載の方法であって、前記装置がプロゲスチンを備える第４の薬物調合物を収容する第４の貯留部をさらに備え、前記方法が前記第４の薬物調合物を前記第４の貯留部から前記第１の時間の前かまたは前記第１および第２の時間の間のいずれかである第５の時間に送り出すステップをさらに含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般に薬物送達装置および方法の分野におけるものであり、さらに詳細にはヒト対象または動物対象への複数の薬物の経粘膜送達のための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
単一の装置からの複数の薬物の制御された送達は、治療レジメンにおいて特定の放出プロファイルで一連の薬物を送達できる可能性の故に、関心の高い領域である。たとえば、現在の牛のための定時人工授精（ＦＴＡＩ）処置では、特定の時間に複数の薬物を投与することが必要である。これらの処置は、牛を追い、集め、シュートに入れるのにかなりの時間が費やされる結果をもたらし、対象のストレスおよびコルチゾールのレベルの上昇を引き起こし、また複数の薬物送達装置および精確な薬物投与のタイミングを必要とする。
【０００３】
経粘膜の薬物送達は、初回通過代謝効果を回避することによって相対的に高い生物学的利用能で全身作用性の薬物を送達できる可能性、治療薬剤を局所的に目的の部位に送達できる可能性、および投与経路の利便性の故に、関心の高い領域である。経粘膜の薬物送達が可能な部位のいくつかには、口腔、鼻腔、膣、および直腸の投与経路が含まれる。
【０００４】
したがって、ヒト患者または動物対象に単一の装置から複数の薬物調合物を経粘膜投与するための、改善された装置および方法を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、ヒト対象または動物対象内への腔内配置のために構成された筐体を含む、薬物送達のための装置が提供される。作動端部および反対側の放出端部を有する第１の貯留部は、筐体内に配設され、第１の薬物調合物を含む。作動端部および反対側の放出端部を有する第２の貯留部は、筐体内に配設され、第２の薬物調合物を含む。第１の栓は、第１の貯留部内に設けられ、作動端部から放出端部に向かって移動可能であり、また、第２の栓は、第２の貯留部内に設けられ、作動端部から放出端部に向かって移動可能である。装置は、第１および第２の栓を押し進めて第１および第２の薬物調合物を第１および第２の貯留部から押し出すように構成された１つ以上の作動システムを含む。筐体は、第１および第２の貯留部の放出端部と流体連通する多孔性膜の側壁を含み、また、多孔性膜の側壁は、装置がヒト対象または動物対象内の腔内に配置されたときに、第１および第２の貯留部から押し出された第１および第２の薬物調合物を、それぞれ、多孔性膜の側壁に隣接した組織領域に分配するように構成される。
【０００６】
別の態様では、薬物送達の方法が提供され、この方法は、薬物送達装置をヒト対象または動物対象の粘膜内腔内に配置するステップと、１つ以上の作動システムを作動して第１および第２の薬物調合物を第１および第２の貯留部から多孔性膜の側壁内に押し出すステップと、第１および第２の薬物調合物を多孔性膜の側壁から粘膜内腔に放出するステップと、を含み、薬物送達装置は、第１の薬物調合物を収容する第１の貯留部と、第２の薬物調合物を収容する第２の貯留部と、粘膜内腔に隣接する多孔性膜の側壁と、を含む。
【０００７】
さらに別の態様では、定時人工授精のための方法が提供され、この方法は、薬物送達装置を動物対象の膣腔内に配置するステップと、第１の薬物調合物を第１の貯留部から第１の時間に押し出すステップと、第２の薬物調合物を第２の貯留部から第１の時間より後の第２の時間に押し出すステップと、第３の薬物調合物を第３の貯留部から第２の時間より後の第３の時間に押し出すステップと、動物対象に第３の時間より後の第４の時間に人工授精するステップと、を含む。一実施形態では、薬物送達装置は、（ｉ）ゴナドトロピン放出ホルモンを備える第１の薬物調合物を収容する第１の貯留部と、（ｉｉ）プロスタグランジンを備える第２の薬物調合物を収容する第２の貯留部と、（ｉｉｉ）ゴナドトロピン放出ホルモンを備える第３の薬物調合物を収容する第３の貯留部と、（ｉｖ）膣腔に隣接する多孔性膜の側壁と、（ｖ）第１、第２、および第３の薬物調合物を第１、第２、および第３の貯留部から押し出すように構成された１つ以上の作動システムと、を収容する筐体を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】組織内腔内における、それぞれが薬物調合物を収容しかつ固定入口障壁を有する２つの貯留部を有する、薬物送達装置の一実施形態を示す断面図である。
【図２】組織内腔内における、それぞれが薬物調合物を収容しかつ端部蓋を有する２つの貯留部を有する、薬物送達装置の一実施形態を示す断面図である。
【図３】組織内腔内における、それぞれが薬物調合物を収容する２つの貯留部を有する、薬物送達装置の一実施形態を示す断面図である。
【図４Ａ】作動前の薬物送達装置の一実施形態を示す断面図である。
【図４Ｂ】作動時の図４Ａの薬物送達装置を示す断面図である。
【図４Ｃ】作動に続く第１の後の時間における図４Ａの薬物送達装置を示す断面図である。
【図４Ｄ】作動に続く第２の後の時間における図４Ａの薬物送達装置を示す断面図である。
【図４Ｅ】作動に続く第３の後の時間における図４Ａの薬物送達装置を示す断面図である。
【図５】組織内腔内における、それぞれが薬物調合物を収容しかつ固定入口障壁を有する２つの貯留部を有する、薬物送達装置の一実施形態を示す断面図である。
【図６】組織内腔内における、それぞれが薬物調合物を収容しかつ固定入口障壁を有する３つの貯留部を有する、薬物送達装置の一実施形態を示す断面図である。
【図７Ａ】薬物送達装置の一実施形態を示す斜視図である。
【図７Ｂ】図７Ａの薬物送達装置を示す一部分解図である。
【図７Ｃ】図７Ａおよび７Ｂの薬物送達装置の多孔性膜の側壁を示す断面図である。
【図８Ａ】薬物送達装置の一実施形態の作動システムにおいて使用するための電解セルの一実施形態を示す、一部を分解した断面図である。
【図８Ｂ】図８Ａの電解セルを示す斜視図である。
【図９】多孔性膜の側壁を有する薬物送達装置の一実施形態を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書に記載の埋め込み可能な薬物投与の装置および薬物投与の方法は、複数の薬物調合物の貯蔵および制御された送達を提供する。装置は、有利には、複数の薬物調合物を個別に貯蔵し、そのことにより汚染の危険性を最小化するように、かつ特定の放出タイミングプロファイルに従って薬物調合物を精確に投与するように、構成される。これらの装置および方法は、患者または動物に一連の薬物用量を規定の時間に送達するための、複数の貯留部を有する単一の装置を望ましくは提供する。装置および方法は、対象に複数の薬剤を送達する精度および有効性を著しく向上でき、このことは、たとえば、共通の発情同期化プロトコルを使用する定時人工授精など大規模畜産作業において、特に有利であり得る。
【００１０】
一態様では、薬物送達のための装置が提供される。図１に示すように、装置１００は、ヒト対象または動物対象内への腔内配置のために構成された筐体１１２を含む。「腔内の」の用語は、本明細書で使用される場合、粘膜性の壁部を有する体腔、流路、管などの中での設置を指す。この用語には、限定するものではないが、膣内、子宮頚管、子宮内などの生殖管、および直腸内などの消化管の中の部位が含まれる。
【００１１】
装置１００は、筐体１１２内に配設された第１の貯留部１１４および第２の貯留部１１６を含む。第１および第２の貯留部１１４、１１６はそれぞれ、作動端部および反対側の放出端部を有する。第１の薬物調合物１１８は第１の貯留部１１４内に配置され、第２の薬物調合物１２０は第２の貯留部１１６内に配置される。装置１００はまた、第１の貯留部１１４内に第第１の栓１２２を、また第２の貯留部１１６内に第２の栓１２４を含む。第１および第２の栓１２２、１２４は、第１および第２の薬物調合物１１８、１２０を第１および第２の貯留部１１４、１１６から押し出すように、第１および第２の貯留部１１４、１１６の作動端部から放出端部に向かって移動可能である。１つ以上の作動システム１２８は、第１および第２の栓１２２、１２４を押し進め、このことにより第１の薬物調合物１１８を第１の貯留部１１４から押し出しまた第２の薬物調合物１２０を第２の貯留部１１６から押し出すように構成される。図９に示すように、装置９００は、第１および第２の貯留部９１４、９１６の放出端部と流体連通する多孔性膜の側壁９４２を含んでよく、多孔性膜の側壁９４２は、装置９００がヒト対象または動物対象内の腔内に配置されたときに、第１および第２の貯留部９１４、９１６から押し出された第１および第２の薬物調合物９１８、９２０を、それぞれ、多孔性膜の側壁９４２に隣接した組織領域９２６に分配するように構成される。
【００１２】
別の態様では、薬物送達の方法が提供される。方法は、（ｉ）多孔性膜の側壁ならびに第１および第２の薬物調合物をそれぞれ収容する第１および第２の貯留部を有する薬物送達装置を、ヒト対象または動物対象の粘膜内腔内に配置するステップと、（ｉｉ）１つ以上の作動システムを作動させて第１および第２の薬物調合物を第１および第２の貯留部から押し出すステップと、（ｉｉｉ）第１および第２の薬物調合物を多孔性膜の側壁からこれに隣接する粘膜内腔に放出するステップと、を含み得る。
【００１３】
薬物送達装置および方法の様々な実施形態ならびに特徴は、以下でさらに詳細に記載される。
【００１４】
筐体
装置は、ヒト対象または動物対象の内腔内での薬物送達装置の配置を容易にするように全体的に構成された筐体を含む。筐体の構成は、患者の不快感を最小限に抑えて設置されるように、特定の内腔部位およびヒトまたは動物の解剖学的考察に基づく。一部の実施形態では、装置は、身体外部の開口部を介した内腔内への挿入によって内腔内に設置され得る。したがって、一部の実施形態では、筐体は、意図する内腔内への身体外部の開口部を介した装置の挿入および設置（すなわち、配置）を可能にするような形状および寸法とされる。たとえば、筐体は、膣、子宮頸、子宮、または直腸への挿入および設置のための形状および寸法とすることができる。図７Ａ〜７Ｃに示すように、筐体７１２は、自体から延長する羽根状の部分、または腕部、７５０を有する、細長い実質的に円筒形の部分を含み得る。たとえば、この構成は、牛、羊等の家畜における膣内の装置配置のために適切であり得る。
【００１５】
筐体の構造の材料、サイズ、形状、表面の特徴、および他の特性は、装置が内腔内に設置され、装置の動作中装置が内腔内にしっかりと保持され、装置の動作後またはそれ以外の取り出しが望まれるときに装置が内腔から回収され得るように構成される。たとえば、装置は、個々の薬物調合物の送達の間に、いくつかの薬物調合物の送達に続いて、または複数の薬物調合物の処置の過程の完了に続いて、取り出され得る。装置は、薬物調合物の充填量が使い果たされるまで配置され得る。
【００１６】
筐体は任意の生体適合性の材料で形成され得る。さらに、筐体の材料は、内腔の粘膜環境内での分解に対して抵抗性を有してよい。好適な筐体の材料の例には、ステンレス鋼、チタン、および生体適合性のポリマー、たとえばポリプロピレン、ポリエチレン、またはシリコーンを一例とする生体適合性の外側層を有するナイロンのような他の一般的なポリマーなど、が含まれる。筐体の材料は、装置の生体適合性および／または作用を高めるための被覆を含んでよい。
【００１７】
貯留部および内容物
少なくとも２つの貯留部が筐体内に配設される。貯留部はそれぞれ、作動端部および反対側の放出端部を有する。作動端部は作動システムに動作可能に接続され得る。放出端部は、放出端部に隣接する内腔組織への薬物調合物の放出を制御するための一方向流量弁などの構造物を含み得る。
【００１８】
貯留部は、互いに平行となるように筐体内に配置され得る。貯留部はそれぞれ、細長い環状の管の内側表面によって画定され得る。貯留部は、筐体の形状と同様の組み合わされた形状を有してもよく、また貯留部が筐体の容積の大部分を占有するように構成されてもよい。一部の実施形態では、貯留部は細長い形状で、また円形の断面形状を有する。他の断面形状も想定される。
【００１９】
一実施形態では、第１および第２の貯留部は、それぞれ第１および第２の薬物調合物を収容する。装置は、筐体内に配設された３つ以上の貯留部を含み得る。たとえば、図６に示すように、装置は、筐体６１２内に配設されかつ第３の薬物調合物６３６を収容する、第３の貯留部６３４を含み得る。各貯留部は複数の薬物調合物を収容してもよい。特定の実施形態では、複数の薬物調合物は、協調して作用するように選択されるものであるが、有益には、連続的に、たとえば隔てられたまたは部分的に重なるスケジュールで投与される。
【００２０】
一部の実施形態では、図３に示すように、第１の貯留部３１４は、第１の薬物調合物３１８を収容し、一方、第２の貯留部３１６は、第２の薬物調合物３２０を収容する。
【００２１】
貯留部はまたそれぞれ、貯留部の作動端部から貯留部の放出端部に向かって移動可能である栓を含む。栓は、薬物調合物を貯留部から押し出すように構成される。栓は一般には、各貯留部内で作動システムと薬物調合物との間に位置付けられる。栓は流体の層または固体の障壁を含んでよい。たとえば、第１および第２の栓は不活性ゲルを含んでよい。不活性ゲルは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、セルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリフェニレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリアクリルアミド、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ジビニルエーテルマレイン酸無水物（ＤＩＶＥＭＡ）、ポリ（２−アルキル−２−オキサゾリン）、ポリリン酸塩、ポリホスファゼン、キサンタンガム、多糖類、キトサン誘導体、カラゲナン、セルロースエーテル、デンプン、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）などのシリコーンエラストマーの調合物、またはこれらの組み合わせを含み得る。
【００２２】
代替として、栓は生体適合性のプランジャを含んでよい。プランジャは、分子量がより大きいポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、セルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリフェニレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリアクリルアミド、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ジビニルエーテルマレイン酸無水物（ＤＩＶＥＭＡ）、ポリ（２−アルキル−２−オキサゾリン）、ポリリン酸塩、ポリホスファゼン、キサンタンガム、多糖類、キトサン誘導体、カラゲナン、セルロースエーテル、デンプン、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）などのシリコーンエラストマーの調合物、またはこれらの組み合わせを含み得る。
【００２３】
一実施形態では、第１および第２の栓はそれぞれ膨張可能な膜を含む。たとえば、拡大可能な膜は、膨張しまたは膨らんで薬物調合物を貯留部から押し出す、バルーン状の構造を含み得る。バルーン状の構造は、ラテックス系、ニトリル系、もしくはウレタン系などエラストマーであってよく、または、バルーン状の構造は、ポリマーシート、たとえばポリエステルもしくはポリエチレンの、金属化された薄いポリマーシートなど潰れたバルーンであってよい。代替として、薬物調合物をバルーン状の構造内に収容してもよく、この結果、作動時に作動圧によってバルーン状の構造が潰れ薬物調合物が貯留部から強制的に出される。たとえば、作動によって、可撓性の貯留部（たとえば、バルーン）を、それ自体の上に巻き上げ、圧縮し、またはそれ以外の方法で潰して、このことにより貯留部から内容物を強制的に移送することができる。
【００２４】
特定の実施形態では、栓はまた、封止するように貯留部の内壁と係合し、かつこれに対して摺動する。栓はピストンとして機能してもよい。
【００２５】
放出構造
実施形態では、装置は、薬物調合物を装置が中に配置される内腔の粘膜組織に送達するように構成される。薬物調合物は、貯留部の放出端部から放出され、栓はこの放出端部に向かって薬物調合物を押し出す。貯留部の放出端部の部分は、装置から軸方向に、放射方向に、またはこれらの組み合わせで薬物調合物を放出するように、たとえば、流路などのさらなる流体通路／案内用構造物を含み得るなどで、構成され得る。貯留部の放出端部は、傘型弁、ダックビル弁、羽打弁などの、装置内の（組織に向かう）流れの方向を制御しかつ逆流に抗するための一方向性の流体構造物も含み得る。そのような弁はシリコーンまたは他の材料から構築され得る。
【００２６】
一部の実施形態では、各貯留部は、放出端部のところに薬物調合物の放出動態を制御するための構造物を含む。各貯留部の放出端部のところの構造物の構成および特性は、所望の経時的な薬物放出プロファイルに基づいて決定され得る。たとえば、図４Ｂ〜４Ｃに示すように、放出端部の構造物は、作動時に、第１の貯留部４１４からの第１の薬物調合物４１８の放出が、第２の貯留部４１６から第２の薬物調合物４２０が少しでも放出される前に完了するように構成され得る。代替として、図５に示すように、放出端部の構造物は、作動時に、第１の貯留部５１４からの第１の薬物調合物５１８の放出が、第２の貯留部５１６からの第２の薬物調合物５２０の放出と部分的に重なるように構成され得る。
【００２７】
そのような構造物はまた、組織内腔のより広い領域にわたって薬物調合物を向け直すまたは拡散するように機能し得る。たとえば、装置は、貯留部から内腔組織に放出された薬物調合物を分散させて分配するように構成された、多孔性膜の側壁を含み得る。たとえば、多孔性膜の側壁は、ポリカーボネートの膜、ポリプロピレンの膜、ＰＦＴＥの膜、もしくはポリエチレンの膜、またはこれらの積層物の任意の組み合わせを含み得る。
【００２８】
図１は、第１の貯留部１１４が放出端部のところに第１の固定入口障壁１５４を含み、また、第２の貯留部１１６が放出端部のところに第２の固定入口障壁１５６を含む、薬物送達装置１００の構成を示す。たとえば、第１の入口障壁は第１の多孔性材料を含んでよく、一方、第２の固定入口障壁は第２の多孔性材料を含む。一部の実施形態では、第１の多孔性材料は、第２の薬物調合物が第２の貯留部から押し出される前に第１の薬物調合物が第１の貯留部から押し出され得るように、第２の多孔性材料よりも低い多孔率を有する。たとえば、第１の多孔性材料は、第２の多孔性材料の多孔率よりも少なくとも約５０％低い多孔率を有してよい。このことは、（ｉ）孔のサイズ、たとえば約０．２ミクロンから約２００ミクロン、（ｉｉ）孔の体積割合、たとえば約３０％から約７０％、または（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の組み合わせ、を制御することによって実現され得る。
【００２９】
図２は、第１の貯留部２１４が放出端部のところに第１の端部蓋２５８を含み、また、第２の貯留部２１６が放出端部のところに第２の端部蓋２６０を含む、薬物送達装置２００の構成を示す。第１の端部蓋は自体に第１の開口部を有してよく、また、第２の端部蓋は自体に第２の開口部を有してよい。一部の実施形態では、第２の端部蓋を貫通する第２の開口部の長さは、第１の端部蓋を貫通する第１の開口部の長さよりも少なくとも１００％大きい。たとえば、好適な開口部の長さは約１０μｍから約２ｃｍであり得る。たとえば、開口部は、第２の薬物調合物が第２の貯留部から押し出される前に第１の薬物調合物が第１の貯留部から押し出され得るようなサイズとされてよい。たとえば、流れに対する抵抗は、ダルシーの法則
【数１】
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に従って、流路の減少と長さの増大に伴い増大することになる。ここでＱは体積流量を表し、ｋは透過定数（幾何学形状による）を表し、Ａは断面積を表し、Ｌは長さを表し、μは粘度を表し、Ｐb−Ｐaは駆動圧を表す。したがって、Ａの減少、Ｌの増大、およびμの増大は、貯留部内の流れを低減し得る。さらに、可変の透過定数を提供することによって、たとえば、融解によってなど、障壁を取り除くこと、または臨界圧で変形する一方向弁を提供することによって、Ａおよびｋが増大され得、流れが増大される。
【００３０】
図３は、第１および第２の貯留部３１４、３１６が貯留部の放出端部のところに第１および第２の出口３３０、３３２を含む、薬物送達装置３００の構成を示す。一実施形態では、出口の環体は、貯留部の放出端部のところに設けられ得る。たとえば、出口の環体は、貯留部の放出端部のところに放射方向に位置付けられる。一部の実施形態では、第１の薬物調合物は第１の粘度を有する流体であり、また、第２の薬物調合物は第２の粘度を有する流体である。たとえば、第２の粘度は、第２の薬物調合物が第２の貯留部から押し出される前に第１の薬物調合物が第１の貯留部から押し出され得るように、第１の粘度よりも５０％を超えて大きくてよい。たとえば、流体の薬物調合物の好適な粘度は、約０．１ｃｐｓから約１０ｃｐｓであり得る。一部の実施形態では、図９に示すように、筐体９１２は、第１および第２の貯留部９１４、９１６の放出端部と流体連通する多孔性膜の側壁９４２を含む。多孔性膜の側壁は、装置がヒト対象または動物対象内の腔内に配置されたときに、貯留部から押し出された薬物調合物を多孔性膜の側壁に隣接した組織領域に分配するように構成され得る。たとえば、多孔性膜の側壁９４２は、第１および第２の貯留部９１４、９１６から押し出された第１および第２の薬物調合物９１８、９２０を組織領域９２６に分配するように構成され得る。矢印は、薬物調合物が貯留部から出て放射方向の出口を通過して多孔性膜の側壁内へと流れる様子を示す。
【００３１】
図１〜６に示す装置は、たとえば図９に示すような、本明細書に記載するような放射方向の出口および／または多孔性膜の側壁（図示せず）をさらに含み得る。
【００３２】
多孔性膜の側壁は、薬物調合物を分散させこれを装置の外側の筐体上の広い多孔性領域にわたって分配することによって、薬物調合物に曝される組織の面積を最大化し得る。多孔性膜の側壁の表面領域、およびしたがって処置されるべき組織表面は、標的とされる種および送達されるべき薬物調合物に応じて調整され得る。一実施形態では、多孔性膜の側壁の表面積は、利用可能な粘膜組織の面積の５％から７５％の範囲である。多孔性膜の側壁は、投与を受けた組織のばらつきおよび送達された薬物調合物の用量分におけるばらつきを低減する、再現可能な濡れ性の表面状態を提供してもよい。そのような特徴は、分注されるべき各薬物のための個々のポートを有する従来技術よりも有益であり得る。そのような従来の装置は、送達のパターンが無作為であることならびに薬物および組織の曝露に対する制御を欠くという困難を有し、結果として投与が大きく変動する場合がある。
【００３３】
一実施形態では、多孔性膜の側壁は流体弁として動作する。たとえば、多孔性膜の側壁は、多孔性膜の側壁を通る薬物溶液の流れを開始させるために陽圧が必要とされるような孔構造および化学的性質を有してよい。この閾値化圧力は、膜の孔構造の平均孔サイズならびに膜材料の表面上での薬物溶液の接触角度を制御することによって調整されてよい。たとえば、多孔性膜の側壁は、第１および第２の薬物調合物を組織領域に分配するために約０．１ｐｓｉから約１００ｐｓｉの臨界閾値圧力が要求されるように構成された流体弁であってよい。
【００３４】
孔構造は、開気孔構造を示す任意の微細構造であってよい。孔構造は、膜の一方の面から膜の反対側の面まで延在する孔から成る単一の層であってよい。代替として、孔構造は、相互接続された孔の無作為に充填された構造、または密に充填された孔構造であってよい。たとえば、多孔性膜の側壁は、約０．２μｍから約２５μｍの平均孔サイズを有してよい。
【００３５】
一部の実施形態では、多孔性膜の側壁は無菌障壁として作用する。たとえば、多孔性膜の側壁は、多孔性膜の側壁の有効平均孔サイズを上回るサイズを有する細菌の装置内への侵入を実質的に妨げるように構成されてよい。
【００３６】
膜は、上に概説した異なる機能を果たす２つ以上の異種の材料からも構築され得る。たとえば、ＰＴＦＥおよびポリエチレンの積層物構造は、薬物溶液の効果的な拡散、抗菌性の送達、および弁効果を実現するために使用され得る。代替として、複合材料は、異なる濡れ特性を有する薬物溶液のためにこれらの所望の機能を実現するように構築され得る。このことは、たとえば、所定の比率の疎水性の材料と親水性の材料から構築された相互に編まれた多孔性のシートを使用することによって達成され得る。
【００３７】
一部の実施形態では、作動機構を介して陽圧が生成されると、薬物調合物は貯留部から多孔性膜の側壁を通って押し出される。圧力が低減されると、濡れ状態は熱力学的に不利なものとなり、流れが止まることになる。
【００３８】
一部の実施形態では、多孔性膜の側壁は、組織と主要な接触をする表面を提供し、したがって生体適合性の材料から構成される。たとえば、多孔性膜の側壁はポリプロピレンの膜を含んでよい。他の好適な多孔性膜の側壁の材料には、限定するものではないが、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリフッ化ビニリデン、混合セルロースエステル、ナイロン６，６、ポリテトラフルオロエチレン、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【００３９】
一部の実施形態では、多孔性膜の側壁は、第１および第２の貯留部の周りで筐体を実質的に取り囲む。たとえば、多孔性膜の側壁は円筒形であってよい。一部の実施形態では、多孔性膜の側壁は、薬物調合物が多孔性膜の側壁の第１および第２の部分の両方から分配されるように、貯留部の放出端部に隣接する第１の部分および貯留部の作動端部に隣接する第２の部分を含む。
【００４０】
作動システム
装置は、栓を押し進めて薬物調合物を貯留部から押し出すように構成される、１つ以上の作動システムを含む。一実施形態では、１つ以上の作動システムのうちの１つだけが、第１および第２の栓を押し進め、このことにより第１の薬物調合物を第１の貯留部から押し出し次いで第２の薬物調合物を第２の貯留部から押し出すように構成され得る。別の実施形態では、複数の作動システムが複数の栓を押し進め、このことにより複数の薬物調合物複数の貯留部から押し出すように構成され得る。
【００４１】
１つ以上の作動システムは、各貯留部の作動端部に動作可能に接続されてよい。一般に、各作動システムは、容積移送過程を介して栓を押し進めるように構成される。「容積移送」の用語は、本明細書で使用される場合、各貯留部内で栓によって提供される力の下で薬物送達装置から薬物調合物を分注する任意の過程を指す。したがって、この用語は、貯留部から外への薬物調合物の受動的な化学的分散を指すものではないが、受動的な分散は、多孔性膜の薬物調合物の放出に寄与し得る。図７Ａ〜７Ｂに示すように、作動システム７３８は、動力源７４０、マイクロ制御器７４４、および作動機構７４６を含み得る。一部の実施形態では、図９に示すように、第１および第２の作動システム９２８、９２９は、第１および第２の貯留部９１４、９１６の作動端部のところに配設される。２つ以上の作動システムを有する実施形態は、複数の作動機構ならびに共有の動力源およびマイクロ制御器を含み得る。代替として、２つ以上の作動システムを有する実施形態は、それぞれが動力源、マイクロ制御器、および作動機構を有する、複数の個々の作動システムを含んでよい。
【００４２】
動力源は、任意の機械的供給源、電気的供給源、または電気機械的供給源であってよい。動力源は、１つ以上の電池または燃料セルを含み得る。
【００４３】
マイクロ制御器は、装置の作動システムを制御しこのことにより薬物調合物の放出のタイミングを制御するように構成され得る。たとえば、マイクロ制御器は、電気的および／または機械的動力を作動機構に選択的に送信し、このことにより貯留部を通して栓を前進させ薬物調合物を投与することができる。マイクロ制御器は、必要な電位を作動機構に印加することによって薬物調合物の送達のタイミングを制御するように構成されてよい。制御器は、規定の（所定の）放出スケジュールに従って薬物調合物を送達するようにプログラム可能であってよいか、または、制御器はそのように事前にプログラムされてよい。
【００４４】
作動機構は、容積移送を介して栓を押し進めるために、液体体積移送、機械的移送、浸透圧膨潤による移送、静電気によって誘起される圧縮、圧電作動、熱／磁気によって誘起される相変態、またはこれらの組み合わせを含み得る。
【００４５】
一部の実施形態では、１つ以上の作動システムはそれぞれ、第１および／または第２の栓を押し進めるように第１および／または第２の栓と動作可能に連通する移送流体を生成するように構成される。図４Ｂ〜４Ｅに示すように、作動システム４３８は、第１および第２の栓を押し進めるように第１の栓４２２および第２の栓４２４と動作可能に連通する移送流体４４８を生成するように構成され得る。たとえば、栓は、容積移送過程によって薬物調合物を放出端部に向かって押し出すことができる。作動システム４３８は、第１および第２の薬物調合物をそれぞれ第１および第２の貯留部から押し出すための酸素などの移送気体４４８を生成するように水または水溶液に接触するカソードおよびアノードを有する、電解セル４５２を含み得る。
【００４６】
一部の実施形態では、１つ以上の作動システムはそれぞれ電解セルを備える。図８Ａ〜８Ｂは電解セル８５０の一実施形態を示す。セル８５０は、密に接触するように組み立てられる、カソード組立体８５２およびアノード組立体８５４を含む。密な接触は、化学的または熱的表面改質（限定するものではないが、エポキシおよび接着剤を含む）、機械的圧縮（限定するものではないが、ねじに基づくトルクの適用を含む）、溶接、はんだ付けによって実現され得る。一実施形態では、構成単位は、限定するものではないがエポキシ系のシールを含む化学的表面改質によって密に接触するように組み立てられる。電極組立体の構成単位は、限定するものではないが金属およびポリマーを含む様々な材料から製作され得る。一実施形態では、構成単位は、ポリプロピレンなどの大量製造に対応したポリマーから製作される。電極は、金属化基板、導電性ポリマーおよび／または金属化ポリマーを含む様々な材料から製作されてよい。一実施形態では、電極は、金属化ポリエステルまたは金属化ＰＥＮなどの多孔性の平坦な金属化ポリマー基板から製作される。
【００４７】
カソード組立体８５２およびアノード組立体８５４は、それぞれの側で作用構成要素８５６と接触するように構成される。電極は、作用構成要素へのアクセスを提供するように透過性であってよく、たとえば電極は、製造されるおよび／もしくは自然に生じる肉眼レベルの孔または顕微鏡レベルの孔を含み得る。Ｈ2およびＯ2などの気体状生成物は、限定するものではないが電気エネルギーおよび熱エネルギーを含むエネルギーが作用構成要素に適用されたときに生成され得る。たとえば、作用構成要素８５６は、ナフィオンなどの、高い選択性を有しかつ水に対して透過性であるスルホン化テトラフルオロエチレン系フルオロポリマーコポリマーであってよい。電気エネルギーが水和されたナフィオンの層に適用されるとき、Ｈ2およびＯ2である気体は、限定するものではないが水の電気分解を含む方法によって生成される。イオン溶液、ハイドロゲル、Ｈ2Ｏ2、および電気分解されて気体状生成物を生成し得る他の流体などの他の作用構成要素も使用され得る。
【００４８】
カソードおよびアノード組立体８５２、８５４への電気的接触は、ねじ８５８、８６０、穿孔された電極８６２、８６４、およびナット８６６、８６８を介して実現される。構成要素は、ねじ８５８、８６０がアノードおよびカソード組立体８５４、８５２を固定することならびにアノードおよびカソード組立体８５４、８５２に隔離された電極接点を提供することの両方のために使用されるように、構成される。作用構成要素８５６の表面に沿った低抵抗かつ均一な電気的接触は、ねじが通過するのを可能にする穴を自体に有する平坦な穿孔された電極８６２、８６４を使用することによって実現され得る。ナット８６６、８６８は、穿孔された電極とねじとの間の電気的接点としての役割を果たす。可撓ケーブル、たとえば可撓性ポリマー基板上の金属、プリント回路板、ねじに基づく接触、およびはんだ付け線材など、電極への電気的接触の他の形態も使用され得る。
【００４９】
アノードおよびカソード組立体８５４、８５２の間の気体的な隔離は、２つの組立体８５２、８５４をねじ８５８、８６０を使用して１つに固定することによって圧縮されるＯリング８７０、８７２用いた、圧縮に基づくガスケット封止を使用して実現される。エポキシおよび金属溶接／はんだ付けなどの他の封止の方法も使用され得る。気体回収は、作用構成要素で生成された気体を電極組立体の構成単位内の導管を通してノズルまたはチャンバなどの構造物内に向けることで実現される。たとえば、少なくとも１つの出口ポート８７４、８７６は、Ｈ2およびＯ2の気体回収のために、および電極間の作用構成要素へのアクセスを提供するために、アノードおよびカソード組立体８５４、８５２のそれぞれのところに設けられる。出口ポート８７４、８７６は、ナフィオンの層８５６を水和するための水による潅流も提供する。
【００５０】
均一な水和および作用層８５６からの気体回収を保証するために、アノードおよびカソード組立体８５４、８５２は、作用層から生成され回収される気体の量を最大化するのを助ける流れ領域８７８、８８０を含む。流れ領域のパターンは、作用層８５６のアクセス可能な面積を最大化し、このことによって生み出され回収される気体の量を最大化するように構成された任意の形状またはパターンとすることができる。たとえば、流れ領域は蛇行した導管を含んでよい。気体生成および回収を最大化するために、気体透過性基板も使用され得る。
【００５１】
図８Ｂは、組み立てられた電解セル８５０を示す。セルは直径約２５．５ｍｍ、高さ約１９ｍｍである。他の寸法が想定される。アノードおよびカソードへの電気的接続は、カソード組立体８５２での完全な気体的な隔離を保証するため、一方の側、すなわちアノード組立体８５４上で行われる。
【００５２】
一部の実施形態では、指定された位置での局所化されかつ隔離された気体の生成を可能にするために、単一の構造内に空間的に配置された複数の電解セルを使用する、複数の作動装置を有する組立体が製作され得る。セルは、化学的または熱的表面改質（限定するものではないが、エポキシおよび接着剤を含む）、機械的圧縮（限定するものではないが、ねじに基づくトルクの適用を含む）、溶接、およびはんだ付けなどの方法による密な接触を有するように、事前に１つに組み立てられるかまたは１つに組み立てられる。一実施形態では、個々のセルは同じ作用構成要素を共有する。作用は、各セルに対して別個の電極対を使用して、または共有された１つ以上の電極を使用することによって、実現され得る。生成された気体は、構造内の特定の位置でより大量の気体を生み出すように、セル間で回収され混合されてよい。
【００５３】
一実施形態では、内腔の粘膜組織からの水性分泌物がカソードおよびアノードに接触できるようにするための流路が筐体内に設けられる。一実施形態では、水または水溶液は装置に内蔵される形で収容される。たとえば、作動システムは、電解液、たとえば亜硝酸ナトリウムなどのイオン溶液を収容する貯留部を含み得る。一実施形態では、作動システムは、脱イオン水を収容する貯留部ならびにカソードおよびアノードの表面に接触する固体電解質を含む。
【００５４】
アノードで酸素を生成するために、約１．０Ｖ以上の電位が、電解セルの電極に印加され得る。アノードでの反応は、等式１によって記載される。水中において、負に帯電したカソードで、還元反応が起こり、等式２に示すようにカソードからの電子が水素カチオンに与えられて水素気体を形成する。生成された酸素および水素によって及ぼされる圧力は、貯留部を通る栓の前進を引き起こし、このことにより、貯留部の放出端部における薬物調合物の内腔内への放出を引き起こす。各栓上に及ぼされる圧力は実質的に等しいので、栓は、貯留部および放出端部の特性に基づいて異なる速度で貯留部を通って駆動され得る。たとえば、栓上に同じ圧力が及ぼされると薬物調合物が貯留部から異なる時間または速度で放出されることになるように、貯留部はそれぞれ、貯留部内で差動的な背圧を提供する個別の端部蓋または入口障壁を含み得る。
【００５５】
酸素および水素の産生は、動力源ならびに選択された時間にカソードおよびアノードに電位を供給するようにプログラムされるマイクロ制御器によって制御され得る。
２Ｈ2Ｏ（ｌ）→Ｏ2（ｇ）＋４Ｈ+（ａｑ）＋４ｅ-      等式１
２Ｈ+（ａｑ）＋２ｅ-→Ｈ2（ｇ）                      等式２
【００５６】
他の実施形態では、作動システムは、作動システム内の構成要素、たとえば、膨潤性の材料（膨潤性ゲルなど）または拡張可能な貯留槽の拡張によって遂行される容積移送を介して栓を押し進めるように構成される。たとえば、作動システムは、その全体を本願に引用して援用する２０１２年９月２７日に出願された米国特許出願第１３／６２９，１８４号に記載されているような作動機構のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、薬物調合物は浸透圧膨潤による移送によって分注される。任意選択で、貯留槽または膨潤性の材料内への水の浸入を選択的に制御するための、１つ以上の弁が設けられてもよい。内腔からの水は、貯留槽または膨潤性の材料内に引き入れられてよく、このことにより貯留槽または膨潤性の材料の体積の膨張を引き起こしてよい。貯留槽または膨潤性の材料の膨張により、貯留部内に収容されている薬物調合物を移送することができ、このことにより装置から内腔内への薬物調合物の分注を引き起こすことができる。弁の作動はマイクロ制御器によって制御され得る。
【００５７】
他の実施形態では、薬物調合物は、誘起された相変態によって供給される膨張性の力によって分注される。たとえば、作動システムは、相変態可能な材料を収容する膨張可能な貯留槽を含んでよい。相変態可能な材料は、加熱されるまたは電磁場を受けると固体または液体から気体への相転移を起こす、任意の液体または固体であってよい。たとえば、４４または４９原子％ＣｄのＡｇ−Ｃｄ、４６．５または５０原子％ＣｄのＡｕ−Ｃｄ、１４または１４．５重量％Ａｌおよび３または４．５重量％ＮｉのＣｕ−Ａｌ−Ｎｉ、約１５原子％ＳｎのＣｕ−Ｓｎ、３８．５または４１．５重量％ＺｎのＣｕ−Ｚｎ、Ｃｕ−Ｚｎ−Ｘ（Ｘ＝Ｓｉ，Ａｌ，Ｓｎ）、約２５原子％ＰｔのＦｅ−Ｐｔ、５または３５原子％ＣｕのＭｎ−Ｃｕ、Ｆｅ−Ｍｎ−Ｓｉ、Ｐｔ合金、Ｃｏ−Ｎｉ−Ａｌ、Ｃｏ−Ｎｉ−Ｇａ、Ｎｉ−Ｆｅ−Ｇａ、様々な濃度のＴｉ−Ｐｄ、Ｎｉ−Ｔｉ（約５５％のＮｉ）、Ｎｉ−Ｔｉ−Ｎｂ、およびＮｉ−Ｍｎ−Ｇａなどの金属は、熱応力に応じて変態を起こす。たとえば、強磁性材料および磁性形状記憶合金、たとえばＮｉ2ＭｎＧａは、磁気応力に応じて変態する。たとえば、ポリウレタンなどのポリマー、ブロックコポリマー、たとえばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）およびポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のブロックコポリマー、ポリスチレンおよびポリ（１，４ーブタジエン）を含むブロックコポリマー、ポリ（２−メチルー２−オキサゾリン）から製作されるＡＢＡトリブロックコポリマー、ならびにポリテトラヒドロフランは、外部応力下で変態する。
【００５８】
材料が気体に変態するとき、材料は膨張し貯留部を通って前進して薬物調合物を装置から分注する。相変態の作動はマイクロ制御器によって制御され得る。
【００５９】
他の実施形態では、薬物調合物は、静電気によって誘起された圧縮によってまたは圧電式作動装置を使用して容積移送され筐体から分注される。たとえば、誘電性エラストマーの作動装置または圧電式の作動装置は、作動装置への電圧または電流の変化によって、作動装置が貯留部内の薬物調合物上に圧縮力を及ぼすことが引き起こされるように構成され得る。この圧縮力は、装置からの薬物調合物の分注を引き起こし得る。作動装置の作動はマイクロ制御器によって制御され得る。
【００６０】
他の実施形態では、薬物調合物の容積移送は、静圧ヘッドおよび作動可能な弁を使用して達成される。弁は、たとえば、振幅変調された投与に関してアナログモードで操作され得るか、または、弁は周波数／デューティサイクル変調された投与に関してデジタルモードで操作され得る。装置内に圧力下で薬物調合物を充填することによって静的な送り出し圧力を提供してよく、または、装置は装置内に薬物調合物が充填された後で加圧されてよい。
【００６１】
他の実施形態では、薬物調合物の容積移送は、機械的移送によって実現される。たとえば、機械的移送は、ピストン、ばね、またはこれらの組み合わせを含み得る。
【００６２】
一部の実施形態では、作動システムは、別個の分離された送信装置から無線制御信号を受信するための無線受信機をさらに含む。装置は患者、医師、または獣医などにより内腔内に配置され得、その後、患者、医師、または獣医などは、配置された装置に制御信号を送信するための送信装置を使用して、薬物調合物の放出を作動し得る。さらに、いくつかの実施形態では、受信機および送信装置は共に、制御信号および他の通信を互いから送信することおよび受信することができる、送受信機であってよい。したがって、一部の実施形態では、送受信機は、既に投与された薬物調合物に関するデータ、放出スケジュール、貯留部内に残っている薬物調合物の量、および残っている電池充電量などの装置の動作に関連するデータ、ならびに一体型のセンサによって検出または測定されたデータなどの内腔の環境に関連するデータを送信し得る。いくつかの実施形態では、作動システムは無線で動力供給されてもよい。
【００６３】
一部の実施形態では、装置は、たとえば、ヒト対象または動物対象内に配置された後で無線で動作するように構成されてよい。そのような場合、装置は、当技術分野で知られているような適切な遠隔測定用の構成要素を含む。たとえば、薬物調合物の投与の作動は、遠隔の、たとえばヒト対象または動物対象の外部の制御器から行われ得る。一般に、遠隔測定（すなわち送受信）は、適合する／対応する第２のコイルに電磁エネルギーを誘導によって結合するための第１のコイルを使用して達成される。このことを行う手段は、搬送波周波数上でデータを送信するために使用される、振幅または周波数変調などの様々な変調スキームによって、十分に確立されている。搬送波周波数および変調スキームの選択は、要因の中でもとりわけ、装置の位置および要求される帯域幅に依拠することになる。当技術分野で知られている他のデータ遠隔測定のシステムも使用され得る。別の場合では、装置は、遠隔で動力供給または充電されるように構成される。たとえば、装置は、装置に無線で送信されたエネルギーを受信するための変換器、受信した動力を使用または貯蔵可能な形態に向けるまたは変換するための回路、および、貯蔵する場合、充電式の電池またはコンデンサなどの貯蔵装置を備えてよい。さらに別の場合では、装置は無線で動力供給されかつ無線で制御される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、作動システムは、装置の周りのまたは内腔内の環境を分析するための１つ以上のセンサをさらに含んでよい。たとえば、内腔内の温度または薬物分解酵素の存在を検出するためのセンサが採用されてよい。そのような実施形態では、マイクロ制御器は、薬物分解酵素の減少が検出された後または薬物送達に好適な他の環境条件が検出された後に薬物調合物を分注するようにさらに構成され得る。
【００６５】
薬物調合物
１つ以上の薬物調合物が、粘膜組織へ送達するために装置の貯留部内に収容される。一実施形態では、２つの薬物調合物が、対象へ放出するために２つの貯留部内に配置される。別の実施形態では、図６に示すように、３つの薬物調合物６１８、６２０、６３６が、対象への放出のために貯留部６１４、６１６、６３４内に配置される。
【００６６】
様々な薬物調合物が、薬物送達装置から投与され得る。各貯留部内の薬物調合物は、同じ薬物をそれぞれ含み得るか、異なる薬物をそれぞれ含み得るか、または２つ以上の同種の薬物と２つ以上の異なる薬物の何らかの組み合わせであり得る。たとえば、第１の薬物調合物は、第２の薬物調合物とは異なる薬物を含んでよい。たとえば、第１および第３の薬物調合物は両方が同じ薬物を含んでよく、また、第２の薬物調合物は第１および第３の薬物調合物とは異なる薬物を含んでよい。
【００６７】
一部の実施形態では、装置は、併用療法、予防法、または畜産において有用であり得るものなど別の特定の処置のための、１組の薬物調合物を送達するために使用され得る。
【００６８】
一実施形態では、装置は、定時人工授精処置をヒト対象または動物対象に送達するために使用される。一部の実施形態では、第１の薬物調合物はゴナドトロピン放出ホルモンを含み、第２の薬物調合物はプロスタグランジンを含み、第３の薬物調合物はゴナドトロピン放出ホルモンを含む。一実施形態では、装置は、プロゲスチンを含む第４の薬物調合物も含む。薬物および配列の変更形態が想定される。
【００６９】
実施形態では、薬物調合物は１つ以上のタンパク質またはペプチドを含む。たとえば、いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、限定するものではないが、卵胞刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、エストラジオール、プロゲステロン、メラトニン、セロトニン、チロキシン、トリヨードチロニン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシン、抗利尿ホルモン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エリスロポイエチン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、インスリン様成長因子、レプチン、メラニン細胞刺激ホルモン、オレキシン、オキシトシン、プロラクチン、リラキシン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポイエチン、甲状腺刺激ホルモン、サイロトロピン放出ホルモン、コルチゾール、アルドステロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、エストロン、エストリオール、カルシトリオール、カルシジオール、プロスタグランジン類、ロイコトリエン類、プロスタサイクリン、トロンボキサン、プロラクチン放出ホルモン、リポトロピン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、ニューロペプチドＹ、ヒスタミン、エンドセリン、エンケファリン、レニン、および膵ポリペプチドを含む、ホルモンまたはステロイドを投与するために使用され得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、細胞間コミュニケーションにおいて使用されるサイトカイン信号伝達分子または免疫抑制薬を投与するために使用され得る。これらの分子には、タンパク質、ペプチド、または糖タンパク質が一般に含まれる。サイトカイン信号伝達分子には、たとえば、ＩＬ−２亜群（たとえば、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）およびトロンボポイエチン（ＴＨＰＯ））、インターフェロン（ＩＦＮ）亜群、ならびにＩＬ−１０亜群を含む、４αらせん束の群が含まれる。サイトカイン信号伝達分子には、ＩＬ−１、ＩＬ−１８、およびＩＬ−１７の群も含まれる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、限定するものではないが、コルチコステロイド類、オピオイド類、抗うつ薬、抗痙攣薬（抗痙攣用医薬品）、非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ２阻害薬（たとえば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ）、三環系抗うつ薬（たとえば、アミトリプチリン）、カルバマゼピン、ギャバペンチンおよびプレガバリン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ならびにペチジンを含む、疼痛管理のための薬物調合物を投与するために使用され得る。
【００７２】
いくつかの実施形態では、薬物送達装置は心血管薬物調合物を投与するために使用され得る。例には、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、心房性ナトリウム利尿ホルモン（ＡＮＨ）、および心房性ペプチンが含まれる。装置によって投与され得る心血管薬物調合物には、たとえば、キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノンを含むＩ群（ナトリウムチャネル遮断薬）、メトプロロールを含むＩＩ群（ベータ遮断薬）、アミオダロン、ドフェチリド、ソタロールを含むＩＩＩ群（カリウムチャネル遮断薬）、ジルチアゼム、ベラパミルを含むＩＶ群（緩徐作用型のカルシウムチャネル遮断薬）、アデノシンおよびジゴキシンを含むＶ群（強心配糖体）などの、抗不整脈薬も含まれる。装置によって投与できる他の心血管薬物調合物には、たとえばカプトプリル、エナラプリル、ペリンドプリル、ラミプリルなどのＡＣＥ阻害薬、たとえばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ベータ遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬が含まれる。
【００７３】
薬物調合物は、薬物の装置内での貯蔵および装置からの放出を容易にするために、必要に応じて１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に処方され得る。一実施形態では、薬物は液体の溶液または懸濁液中に存在し得る。薬物はミクロ粒子またはナノ粒子の形態であってよい。溶媒または担体は、水性のものまたは有機のものであってよい。たとえば、本明細書に記載する装置および方法は、その全体を本願に引用して援用する、２０１２年９月２７日に出願された米国特許出願第１３／６２９，１８４号に記載されているような再調製機構のうちの１つ以上をさらに含み得る。
【００７４】
いくつかの実施形態では、薬物調合物は、粘膜組織によって分泌される流体内に存在する酵素によって分解可能な成分を含み得る。たとえば、薬物調合物内に存在する一部のアミノ酸は、粘膜組織によって分泌される流体内に存在する酵素によって分解され得る。したがって、本明細書に記載の装置および方法は、関連する部分においてその開示を本願に引用して援用する、米国特許出願第２０１１／００８７１９５号、米国特許出願第２０１１／００８７１９２号、および米国特許出願第２０１１／００８７１５５号に記載されている浸透向上機構のうちの１つ以上をさらに含み得る。
【００７５】
方法
腔内装置を使用する経粘膜の薬物送達のための方法が提供される。腔内装置は、本明細書に記載の装置の特徴のいずれかを含み得る。方法は、ヒト対象または動物対象の粘膜内腔内に薬物送達装置を配置することを含む。たとえば、対象は哺乳動物（たとえば、牛、羊、馬、豚、または犬）であってよい。方法は様々な医学的および獣医学的な治療、ならびに畜産における用途を含む。内腔は、たとえば、膣、子宮頸、子宮、膀胱、または直腸であってよい。装置は、本質的に任意の粘膜組織の表面に接触するように適合されてよい。装置は、患者の外部の開口部を通して内腔内に装置を挿入することによって、内腔内に設置され得る。いくつかの実施形態では、装置は、消化管の粘膜組織を介した薬物の送達のために、経口投与され得る形態であってよい。
【００７６】
薬物送達装置は、第１および第２の薬物調合物をそれぞれ収容する第１および第２の貯留部を含む。薬物送達装置は多孔性膜の側壁も含む。薬物送達装置が粘膜内腔内に配置された後で、１つ以上の作動システムが作動されて第１および第２の薬物調合物を第１および第２の貯留部から多孔性膜の側壁内に押し出す。第１および第２の薬物調合物は、多孔性膜の側壁からこれに隣接する粘膜内腔に放出される。
【００７７】
一部の実施形態では、単一の作動システムは、第１の薬物調合物を第１の貯留部から押し出すように作動され、その後、単一の作動システムは、第２の薬物調合物を第２の貯留部から押し出すように作動される。
【００７８】
第１の薬物調合物は、第２の貯留部からの第２の薬物調合物の放出の前に、第１の貯留部から完全にまたは部分的に放出されてよい。
【００７９】
図１に例示するように、薬物送達装置１００は内腔１２６内に設置され得る。薬物送達装置は、粘膜組織と筐体との間の摩擦係合によって所定の位置に保持されてよい。図７Ａ〜７Ｂに示すように、粘膜内腔内での装置の保持を容易にするための腕部７５０が設けられてよい。図７Ｃに示すように、薬物調合物は次いで、貯留部から多孔性膜の側壁７４２内に押し出され、次いでそこから薬物調合物は粘膜内腔に放出されてよい。作動システムの作動はマイクロ制御器７４４によって制御され得る。装置はその後内腔から取り出され得る。
【００８０】
マイクロ制御器は、少なくとも１つの電解セルのカソードおよびアノードに電位を印加して薬物調合物を貯留部から押し出すための気体を生成することによって薬物調合物の送達を作動し得る。図４Ｂ〜４Ｅに例示するように、気体４４８が作動システム４３８の電解セル４５２によって生成されると、第１および第２の栓４２２、４２４は第１および第２の貯留部４１４、４１６を通って前進し、このことにより第１および第２の薬物調合物４１８、４２０は貯留部から押し出される。装置はその後内腔から取り出され得る。
【００８１】
別の態様では、定時人工授精の方法が提供される。方法は、（ａ）薬物送達装置を動物対象の膣腔内に配置するステップであって、装置が（ｉ）第１の薬物調合物を収容する第１の貯留部と、（ｉｉ）第２の薬物調合物を収容する第２の貯留部と、（ｉｉｉ）第３の薬物調合物を収容する第３の貯留部と、（ｉｖ）膣腔に隣接する多孔性膜の側壁と、（ｖ）第１、第２、および第３の薬物調合物を第１、第２、および第３の貯留部から押し出すように構成された１つ以上の作動システムと、を含む筐体を有する、配置するステップと、（ｂ）第１の薬物調合物を第１の貯留部から第１の時間に押し出すステップと、（ｃ）第２の薬物調合物を第２の貯留部から第１の時間より後の第２の時間に押し出すステップと、（ｄ）第３の薬物調合物を第３の貯留部から第２の時間より後の第３の時間に押し出すステップと、（ｅ）動物対象に第３の時間より後の第４の時間に人工授精するステップと、を含み得る。一実施形態では、第１の薬物調合物はゴナドトロピン放出ホルモンを含み、第２の薬物調合物はプロスタグランジンを含み、第３の薬物調合物はゴナドトロピン放出ホルモンを含む。
【００８２】
薬物送達装置は、本明細書に記載の装置の特徴のいずれかを含み得る。たとえば、装置は、作動システムを制御しこのことにより薬物調合物の放出のタイミングを制御するように構成された、マイクロ制御器を含み得る。
【００８３】
一部の実施形態では、定時人工授精の方法は、第４の貯留部からプロゲスチンを含む第４の薬物調合物を、第１の時間の前かまたは第１および第２の時間の間のいずれかである第５の時間に放出するステップをさらに含む。一実施形態では、第１の時間は薬物送達装置の配置より後の時間であり、第２の時間は第１の時間後約５日から約７日の間であり、第３の時間は第２の時間後約２日から約３日の間であり、第４の時間は第３の時間と一致するかまたは第３の時間後約８時間から約１６時間の間である。
【００８４】
適用例／使用例
薬物送達装置および方法は、ヒト対象および動物対象における様々な医学上のおよび治療上の用途のために、ならびに畜産において、使用され得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、女性／雌の対象において、不妊症を治療するまたは定時人工授精（ＦＴＡＩ）処置を提供するために使用され得る。たとえば、薬物送達装置は、女性／雌対象の膣（もしくは子宮、または産道の他の部分）内に設置され得る。薬物送達装置は次いで、女性／雌対象内で排卵を誘発するための卵胞刺激ホルモンを送達することができる。いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモンを含む複数のホルモンを別々にまたは組み合わせて、適切な順序で、適切な時間に、薬理学的に適切な量で送達するように構成され得る。装置は、女性／雌対象における通常のホルモン産生を調節するためにエストラジオールを分注してもよい。適切な投与スケジュールおよび量は、生殖薬理学の分野の当業者によって決定され得る。
【００８６】
従来のＦＴＡＩ処置と比較すると、本明細書で記載する方法は、人工授精時に装置の埋め込みおよび取り出ししか必要とせず、結果として牛を追い、集め、シュートに入れるのに費やされる時間を５０％削減する。方法は、対象の取り回し、ストレス、および全身のコルチゾールのレベルの低減による、排卵の質および量の改善という結果ももたらす。方法はまた、単一の装置が一連のＦＴＡＩの薬物を送達するので、必要とされる医療用品の個数を低減する。
【００８７】
別の実施形態では、薬物送達装置は、対象においてインスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）を治療するために使用され得る。薬物送達装置は対象の内腔内に設置され得る。薬物送達装置は次いで、インスリン（ヒューマリンＲ、ノボリンＲ）、インスリンイソフェン（ヒューマリンＮ、ノボリンＮ）、インスリンリスプロ（ヒューマログ）、インスリンアスパルト（ノボログ）、インスリングラルギン（ランタス）またはインスリンデテミル（レベミル）を、１つ以上の選択された時間に患者に送達できる。
【００８８】
別の実施形態では、薬物送達装置は、対象において真性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）を治療するために使用され得る。薬物送達装置は対象の内腔内に設置され得る。薬物送達装置は次いで、１つ以上の選択された時間に患者にエクセナチドを送達できる。
【００８９】
別の実施形態では、薬物送達装置は、対象において乳癌または卵巣癌を治療するために使用され得る。薬物送達装置は、女性／雌対象の膣など、対象の内腔内に設置され得る。薬物送達装置は次いで、１つ以上の選択された時間に、患者にアブラキサン（または癌の治療もしくは管理に有効な他の薬物）を送達できる。
【００９０】
別の実施形態では、薬物送達装置は、対象においてＨＩＶ／ＡＩＤＳを治療するために使用され得る。薬物送達装置は対象の内腔内に設置され得る。薬物送達装置は次いで、１つ以上の選択された時間に、アバカビル（ＡＢＣ）またはシドホビル（あるいはＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療または管理に有効な他の薬物）を患者に送達できる。装置は他の性行為感染症の治療にも用いられ得る。
【００９１】
別の実施形態では、薬物送達装置は、対象において陰部ヘルペスを治療するために使用され得る。薬物送達装置は、女性／雌対象の膣内など、対象の内腔内に設置され得る。薬物送達装置は次いで、１つ以上の選択された時間に、アシクロビル、ファムシクロビル、またはバラシクロビル（あるいは陰部ヘルペスの治療または管理に有効な他の薬物）を患者に送達できる。
【００９２】
別の実施形態では、薬物送達装置は、対象において尿崩症を治療するために使用され得る。薬物送達装置は対象の内腔内に設置され得る。薬物送達装置は次いで、１つ以上の選択された時間に、患者にデスモプレシン（または尿崩症の治療もしくは管理に有効な他の薬物）を送達できる。
【００９３】
別の実施形態では、薬物送達装置は、対象において骨粗しょう症を治療するために使用され得る。薬物送達装置は、女性／雌対象の膣内など、対象の内腔内に設置され得る。薬物送達装置は次いで、１つ以上の選択された時間に、イバンドロネート、カルシトニン、または副甲状腺ホルモン（あるいは骨粗しょう症の治療または管理に有効な他の薬物）を患者に送達できる。
【００９４】
上に開示されたおよび他の様々な特徴ならびに機能、またはそれらの代替を望ましくは組み合わせて、他の多くの異なる装置、方法、または適用形態とすることができることが認識されるであろう。これらにおける現時点では予見されないもしくは予期されない様々な代替、変形、変更、または改良が、今後当業者によってなされる可能性があり、これらも以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
2015536694.tif 000004
【図２】
2015536694.tif 000005
【図３】
2015536694.tif 000006
【図４Ａ】
2015536694.tif 000007
【図４Ｂ】
2015536694.tif 000008
【図４Ｃ】
2015536694.tif 000009
【図４Ｄ】
2015536694.tif 000010
【図４Ｅ】
2015536694.tif 000011
【図５】
2015536694.tif 000012
【図６】
2015536694.tif 000013
【図７Ａ】
2015536694.tif 000014
【図７Ｂ】
2015536694.tif 000015
【図７Ｃ】
2015536694.tif 000016
【図８Ａ】
2015536694.tif 000017
【図８Ｂ】
2015536694.tif 000018
【図９】
2015536694.tif 000019
【国際調査報告】
2015536694.tif 000020
2015536694.tif 000021
2015536694.tif 000022
2015536694.tif 000023