(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表される新規な置換アザ複素環式化合物、それらの製造および過剰増殖疾患、例えば癌、炎症性または変性疾患の処置のための使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015505542.tif 000080
式中：
Ｒ１は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２であり、
Ｒ２’、Ｒ２’’は、独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（ＬＡ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、（ＬＡ）ＯＣＯ（ＬＡ）、（ＬＡ）ＣＯＯ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、（ＬＡ）ＮＨ２、（ＬＡ）ＮＨ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、
またはＬ−Ｃｙｃ２であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＬＡ、（ＬＡ）ＯＨ、（ＬＡ）ＮＨ（Ｒ２）、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＬＡであり、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着した原子と一緒に、１個または２個のヘテロ原子を有し、任意にＲ６によって置換されている４、５、６または７員の複素環を形成することができ、
Ｒ６は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２であり、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４または−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ（ＬＡ）、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（ＬＡ）、Ｃ（ＬＡ）２であり、
Ｃｙｃ１は、０、１、２、３または４個のＮ、ＯまたはＳ原子を有し、１つまたは２つのオキソ基によって置換されていてもよく、かつここで１個のＮ原子はＮ＋−Ｏ−基によって置き換えられていてもよい、単核または二核の脂肪族または芳香族の、４、５、６、７、８、９または１０員環の単素環または複素環であり、
Ｃｙｃ２は、０、１、２、３または４個のＮ、ＯまたはＳ原子を有し、オキソ基、Ｓ（ＬＡ）、ＳＯ２（ＬＡ）、Ｎ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、（ＬＡ）ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、Ｌ−Ｃｙｃ３もしくはＡによって置換されていてもよいか、または独立してＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＣＯ（ＬＡ）によって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されていてもよく、かつここで１個のＮ原子はＮ＋−Ｏ−基によって置き換えられていてもよい、単核または二核の脂肪族または芳香族の、４、５、６、７、８、９または１０員環の単素環または複素環であり、
Ｃｙｃ３は、０、１、２または３個のＮ、Ｎ＋−Ｏ−、Ｏおよび／またはＳ原子ならびに５個または６個の骨格原子を有し、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２によって単置換または二置換されていてもよく、かつここで１個のＮ原子はＮ＋−Ｏ−基によって置き換えられていてもよい、単環式の脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、Ｌは、結合、または、１、２もしくは３個の炭素原子を有し、ここで１つのＣＨ２基がカルボニル基によって置き換えられていてもよい、非分枝状アルキルもしくはアルケニルリンカーであり、
ＬＡは、１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、ここで１、２または３個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ａは、２５個までの水素でない原子を有し、ここで１、２、３、４、５または６つのＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、Ｎ（ＬＡ）、ＳＯ２によって置き換えられていてもよく、１〜７個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよく、１つのＣＨ３基がＯＨ、ＮＨ２またはＣｙｃ１によって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状のアルキルまたはアルケニル鎖であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物、
またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
より詳細に指定していない残基が、式（Ｉ）に対して示した意味を有するが、ここで
従属式１において、
Ｚは、Ｈ、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
従属式２において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
従属式３において、
Ｗは、−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
従属式４において、
Ｙは、Ｏであり、
従属式５において、
Ｚは、Ｈ、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ４、Ｒ５は、メチルであり、
従属式６において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着している原子と一緒にピペリジン−２−オンまたはピロリジン−２−オンを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
従属式７において、
Ｗは、−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｒ４は、メチルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
従属式８において、
Ｘは、Ｎであり、
従属式９において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｒ４は、メチル、ヒドロキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ネオペンチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチルであり、
従属式１０において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｒ４、Ｒ５は、メチルであり、
従属式１１において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
従属式１２において、
Ｃｙｃ１は、インダニル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾイソキサゾリルであり、
従属式１３において、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、独立してＦ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｏ（ＬＡ）、ＬＡによって単置換、二置換または三置換されており、
従属式１４において、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって置換されており、
従属式１５において、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに１および／または２位においてＦによって置換されており、
従属式１６において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、 
Ｚは、Ｈ、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
従属式１７において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、 
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
従属式１８において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、独立してＦ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｏ（ＬＡ）、ＬＡによって単置換、二置換または三置換されており、
従属式１９において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに任意に１および／または２位においてＦによって置換されており、
従属式２０において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに任意に１および／または２位においてＦによって置換されており、
従属式２１において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓであり、
Ｒ４は、メチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピルであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに任意に１および／または２位においてＦによって置換されており、
Ｃｙｃ２は、ピリジン−２、３もしくは４−イルまたはピラジン−２−イルであり、その各々は、非置換であるか、またはＨＯ（ＬＡ）、ＬＡ、ＮＨ２、ＣＮによって置換されており、
従属式２２において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓであり、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着している原子と一緒にピペリジン−２−オンを形成し、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに任意に１および／または２位においてＦによって置換されており、
Ｃｙｃ２は、ピリジン−２、３もしくは４−イルまたはピラジン−２−イルであり、その各々は、非置換であるか、またはＨＯ（ＬＡ）、ＬＡ、ＮＨ２、ＣＮによって置換されている、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
化合物が以下のものからなる群：
１−（２−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペリジン−２−オン、
１−［２−（メチル−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−ピペリジン−２−オン、
５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［６−（４−｛５−［４−（６−｛［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−６−オキソ−ヘキシル］−アミド、
６−［５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタノイルアミノ］−ヘキサン酸｛５−［４−（６−｛［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルメチル｝−メチル−アミド、
Ｎ−［２−（｛６−［２−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［２−フルオロ−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［２−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（５−アジド−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［４−（６−｛［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イルスルファニル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イルスルファニル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−メチル−３−（メチル−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−プロピオンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イルスルファニル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛メチル−［６−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アミノ｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛メチル−［６−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アミノ｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛メチル−［６−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アミノ｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（６−メチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル−（６−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−イル）−アミノ］−エチル｝−アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項５】
過剰増殖、炎症性または変性疾患の処置において使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
過剰増殖疾患が癌である、請求項５に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
癌が脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項６に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
炎症性疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループスまたは炎症性腸疾患から選択される、請求項５に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
変成疾患が骨関節炎またはアルツハイマー病から選択される、請求項５に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
過剰増殖、炎症性または変性疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の使用。
【請求項１１】
疾患が癌である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
癌が脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
過剰増殖、炎症性または変性疾患を処置する方法であって、対象に請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
癌が脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）  有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいは前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ）  有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１６】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化２】
2015505542.tif 000081
で表される化合物を、式（ＩＶ）
【化３】
2015505542.tif 000082
で表される化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ）
【化４】
2015505542.tif 000083
で表される化合物を得、
それを次に、式（ＩＩ）
【化５】
2015505542.tif 000084
で表される化合物とさらに反応させて、
式（Ｉ）で表され、式中ＬＧ１、ＬＧ２は独立してＨａｌである化合物を得る、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における過剰増殖疾患、例えば癌、ならびに炎症性疾患または変性疾患の処置において有用である、一連の新規な置換アザ複素環式（azaheterocyclic）化合物に関する。また、かかる化合物の、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖疾患、炎症性疾患または変性疾患の処置における使用、およびかかる化合物を含む医薬組成物も、本発明に包含される。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の概要
Ｗｎｔタンパク質は、種のあいだで高度に保存されるシステインリッチな分泌リガンドの大ファミリーを含む。現在、３つの異なる経路が、Ｗｎｔシグナル伝達によって活性化されると考えられる：標準Ｗｎｔ／β−カテニンカスケード、非標準平面状細胞極性経路、およびＷｎｔ／Ｃａ２＋経路。これらの３つの中で、標準経路が最良に理解され、癌関連に関し最も高い発生率を有する。したがって、本プロジェクトは、標準Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達に注目している。
【０００３】
標準経路において、β−カテニンは、Ｗｎｔシグナル伝達の重要なメディエーターである。Ｗｎｔリガンドの非存在下で、Ａｘｉｎ、大腸腺腫症（ＡＰＣ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）およびカゼインキナーゼ１（ＣＫ１）を含むタンパク質複合体は、β−カテニンをリン酸化するにあたって機能し、それによってそれをユビキチン化による破壊およびプロテアソームによる分解のためにマークする。７種の膜貫通Frizzled（Ｆｚ）ファミリーのメンバーから構成される受容体複合体に結合するＷｎｔに続いて、セルペンチン受容体および低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質５／６（ＬＲＰ５／６）、Disheveled（Ｄｓｈ）およびＡｘｉｎは、細胞膜にリクルートされる。
【０００４】
その後、Ａｘｉｎ−ＡＰＣ−ＧＳＫ３β複合体は阻害され、リン酸化されていないβ−カテニンは細胞質中に蓄積し、次に核中に移行し、ここでそれはＤＮＡ結合Ｔ細胞因子／リンパ系エンハンサー因子（ＴＣＦ／ＬＥＦ）ファミリーのメンバーと組み合わせて、標的遺伝子の発現を調節する。細胞成長、遊走および生存に関与する標準Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の多くの様々な標的遺伝子が、記載されている（例えばｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、ＶＥＧＦ、サバイビン）（Logan & Nusse, Annu Rev Cell Dev Biol. 2004;20:781-810）。
【０００５】
Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達カスケードは、しばしば種々の腫瘍タイプにおいて過剰活性化され、経路の数種のタンパク質は、癌遺伝子または腫瘍抑制因子として作用する（Giles et al., Biochim Biophys Acta. 2003 Jun 5;1653(1):1-24, van Es et al., Curr Opin Genet Dev. 2003 Feb;13(1):28-33）。
【０００６】
最も顕著にも、腫瘍抑制因子ＡＰＣは、すべての結腸癌の６０％近くにおいて変異する。さらに、多くの結腸癌が、リン酸化されることができず、したがって安定化される変異β−カテニンを発現する。さらに、腫瘍抑制因子ａｘｉｎの機能変異の喪失は、肝細胞癌、肺癌および結腸癌において検出された。
【０００７】
したがって、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達での干渉は、癌の処置のための考えられる方略である（Dihlmann & von Knebel Doeberitz, Int. J. Cancer: 113, 515-524 (2005)、Luu et al., Curr Cancer Drug Targets. 2004 Dec;4(8):653-71中で調査された）。
【０００８】
WO 2010/041054には、Ｗｎｔ経路に対して作用する一連の化合物が開示されている。
しかしながら、この経路を対象とする療法は、未だ商業化されておらず、重大な満たされていない医学的必要性が未だに存在し、したがってさらなる有望なＷｎｔ経路阻害剤を同定し、開発しなければならない。
【発明の概要】
【０００９】
発明の説明
本発明の目的は、活性ならびに可溶性、代謝クリアランスおよび生物学的利用能特性の両方に関する優れた薬理学的特性を有する、炎症性疾患または過剰増殖疾患、例えば哺乳動物における癌の処置に有用な、新規なＷｎｔ経路阻害剤を提供することにある。
【００１０】
その結果、本発明は、Ｗｎｔ経路阻害剤であり、特に本明細書中で述べた疾患の処置において、医薬として有用である、新規の置換アザ複素環式化合物またはそれらの立体異性体もしくは互変異性体、または薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１１】
化合物は、式（Ｉ）によって定義される：
【化１】
2015505542.tif 000002
式中：
Ｒ１は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２であり、
Ｒ２’、Ｒ２’’は、独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（ＬＡ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、（ＬＡ）ＯＣＯ（ＬＡ）、（ＬＡ）ＣＯＯ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、（ＬＡ）ＮＨ２、（ＬＡ）ＮＨ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、
またはＬ−Ｃｙｃ２であり、
【００１２】
Ｒ４は、Ｈ、ＬＡ、（ＬＡ）ＯＨ、（ＬＡ）ＮＨ（Ｒ２）、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＬＡであり、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着した原子と一緒に、１個または２個のヘテロ原子を有し、任意にＲ６によって置換されている４、５、６または７員の複素環を形成することができ、
Ｒ６は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２であり、
【００１３】
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４または−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ（ＬＡ）、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（ＬＡ）、Ｃ（ＬＡ）２であり、
【００１４】
Ｃｙｃ１は、０、１、２、３または４個のＮ、ＯまたはＳ原子を有し、１つまたは２つのオキソ基によって置換されていてもよく、かつここで１個のＮ原子はＮ＋−Ｏ−基によって置き換えられていてもよい、単核または二核の脂肪族または芳香族の、４、５、６、７、８、９または１０員環の単素環（homocycle）または複素環であり、
【００１５】
Ｃｙｃ２は、０、１、２、３または４個のＮ、ＯまたはＳ原子を有し、オキソ基、Ｓ（ＬＡ）、ＳＯ２（ＬＡ）、Ｎ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、（ＬＡ）ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、Ｌ−Ｃｙｃ３もしくはＡによって置換されていてもよいか、または独立してＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＣＯ（ＬＡ）によって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されていてもよく、かつここで１個のＮ原子はＮ＋−Ｏ−基によって置き換えられていてもよい、単核または二核の脂肪族または芳香族の、４、５、６、７、８、９または１０員環の単素環または複素環であり、
【００１６】
Ｃｙｃ３は、０、１、２または３個のＮ、Ｎ＋−Ｏ−、Ｏおよび／またはＳ原子ならびに５個または６個の骨格原子を有し、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２によって単置換または二置換されていてもよく、かつここで１個のＮ原子はＮ＋−Ｏ−基によって置き換えられていてもよい、単環式の脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、      
【００１７】
Ｌは、結合、または、１、２もしくは３個の炭素原子を有し、ここで１つのＣＨ２基がカルボニル基によって置き換えられていてもよい、非分枝状アルキルもしくはアルケニルリンカーであり、
ＬＡは、１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、ここで１、２または３個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
【００１８】
Ａは、２５個までの水素でない原子を有し、ここで１、２、３、４、５または６つのＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、Ｎ（ＬＡ）、ＳＯ２によって置き換えられていてもよく、１〜７個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよく、１つのＣＨ３基がＯＨ、ＮＨ２またはＣｙｃ１によって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状のアルキルまたはアルケニル鎖であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００１９】
一般的に、１回よりも多く出現するすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、つまり互いに独立している。本明細書中で、残基およびパラメーターは、他に明確に示さない限り式（Ｉ）に対して示した意味を有する。
したがって、本発明は特に、前記残基の少なくとも１つが以下に示す好ましい意味の１つを有する式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００２０】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を示す。
「Ａ」は、アルキルまたはアルケニル鎖、例えばメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、または１−エチルプロピルを示す。
【００２１】
「Ａ」はさらに、上に定義したアルキルまたはアルケニル鎖を示し、ここで１、２、３、４、５または６つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、Ｎ（ＬＡ）、ＳＯ２によって置き換えられていてもよく、１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、かつここで１つのＣＨ３基は、Ｃｙｃ１、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノアルキル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチルまたは６−［５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタノイルアミノ］−ヘキサノイルによって置き換えられていてもよい。
【００２２】
「ＬＡ」は、１、２、３、４または５個のＣ原子を有し、ここで１、２または３個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状の、直鎖状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチルまたはネオペンチルを示す。
【００２３】
「Ｃｙｃ１」および「Ｃｙｃ２」は、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン−１−、２−または３−イル、オキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、イソキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−、１−、５−または６−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、フェニル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジン−２−または３−イル、ピリダジン−３−または４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−または５−イソインドリル、２−、６，−または８−プリニル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、キノキサリン−２−、３−、４−または５−イル、４−、５−、または６−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、１，３−ベンゾジオキソール−２−、４−または５−イル、インダン−１−、２−、４−または５−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５、６，または７−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２、３、４または６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２、３、４、５または７−イルを示す。
【００２４】
「Ｃｙｃ３」は、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、オキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、イソキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−、１−、５−または６−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、フェニル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジン−２−または３−イル、ピリダジン−３−または４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリルを示す。
【００２５】
好ましい態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の従属式１〜２２に適合し、ここで
従属式１において、
Ｚは、Ｈ、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
従属式２において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
従属式３において、
Ｗは、−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
従属式４において、
Ｙは、Ｏであり、
【００２６】
従属式５において、
Ｚは、Ｈ、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ４、Ｒ５は、メチルであり、
従属式６において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着している原子と一緒にピペリジン−２−オンまたはピロリジン−２−オンを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
【００２７】
従属式７において、
Ｗは、−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｒ４は、メチルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
従属式８において、
Ｘは、Ｎであり、
従属式９において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｒ４は、メチル、ヒドロキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ネオペンチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチルであり、
【００２８】
従属式１０において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｒ４、Ｒ５は、メチルであり、
従属式１１において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
【００２９】
従属式１２において、
Ｃｙｃ１は、インダニル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾイソキサゾリルであり、
従属式１３において、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、独立してＦ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｏ（ＬＡ）、ＬＡによって単置換、二置換または三置換されており、
従属式１４において、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって置換されており、
従属式１５において、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに１および／または２位においてＦによって置換されており、
【００３０】
従属式１６において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、 
Ｚは、Ｈ、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
従属式１７において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
【００３１】
従属式１８において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、独立してＦ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｏ（ＬＡ）、ＬＡによって単置換、二置換または三置換されており、
【００３２】
従属式１９において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに任意に１および／または２位においてＦによって置換されており、
【００３３】
従属式２０において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに任意に１および／または２位においてＦによって置換されており、
【００３４】
従属式２１において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓであり、
Ｒ４は、メチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピルであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに任意に１および／または２位においてＦによって置換されており、
Ｃｙｃ２は、ピリジン−２、３もしくは４−イルまたはピラジン−２−イルであり、その各々は、非置換であるか、またはＨＯ（ＬＡ）、ＬＡ、ＮＨ２、ＣＮによって置換されており、
【００３５】
従属式２２において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓであり、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着している原子と一緒にピペリジン−２−オンを形成し、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに任意に１および／または２位においてＦによって置換されており、
Ｃｙｃ２は、ピリジン−２、３もしくは４−イルまたはピラジン−２−イルであり、その各々は、非置換であるか、またはＨＯ（ＬＡ）、ＬＡ、ＮＨ２、ＣＮによって置換されており、
ならびに、残りの残基は、式（Ｉ）に対して示した意味を有する。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有し得る。それらは、したがって様々な鏡像異性体形態において存在し、ラセミ体または光学的に活性な形態にあり得る。本発明は、したがってまたこれらの化合物の光学的に活性な形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、まとめて：立体異性体に関する。
【００３７】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像異性体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で使用することができる。
【００３８】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物から生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上で固定化された炭水化物もしくはキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）を用いたクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために好適な溶離剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの、例えば比率８２：１５：３における水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００３９】
エステル基（例えばアセチルエステル）を含むラセミ体の分割のための的確な方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。
【００４０】
通常天然に発生する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を原子が有し得ることは、周知である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって本発明の化合物中に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。より重い同位体、特に重水素（２Ｈ）の本発明の化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能である。したがって、これらの同位体は、本発明の化合物において使用するように原子Ｈ、Ｃ、Ｎなどの定義に含まれる。
【００４１】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態にあり得る。「プロドラッグ化合物」は、本発明の生物学的に活性な化合物に生体中の生理学的条件の下で、例えば酸化、還元、加水分解などによって変換され、その各々は酵素的に、または酵素関与を伴わずに行われる誘導体を意味する。
【００４２】
プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されている化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、または水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化されているかもしくはホウ酸塩に変換されている化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化されている化合物、またはスルフヒドリル基が担体分子とジスルフィド架橋を形成する化合物、例えばペプチドであり、それは薬物を標的および／または細胞の細胞質ゾルに選択的に送達する。
【００４３】
これらの化合物を、本発明の化合物から周知の方法によって生産することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが例えばアルキル、アリール、コリン、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【００４４】
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合には、個々の形態、例えばケトまたはエノール形態を、あらゆる比率における混合物として別個に、および一緒にクレームする。同一のことは、立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体などに該当する。
【００４５】
所望により、異性体を、当該分野において周知の方法によって、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同じことは、例えばキラルの固定相の使用によって鏡像異性体に該当する。さらに、鏡像異性体を、それらをジアステレオマーに変換すること、つまり鏡像異性体的に純粋な補助的化合物とのカップリング、得られたジアステレオマーのその後の分離および補助的残基の切断により単離してもよい。あるいはまた、本発明の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質を使用して、立体選択的合成から得てもよい。
【００４６】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態にあり得る。
【００４７】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸などの、薬学的に許容し得る塩基または酸から製造された塩を指す。本発明の化合物が１つまたは２つ以上の酸性基または塩基性基を含む場合において、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容し得る塩を含む。したがって、酸性基を含む本発明の化合物は、塩の形態において存在し得、本発明において、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。
【００４８】
かかる塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸との塩を含む。１つまたは２つ以上の塩基性基、つまりプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態において使用することができる。
【００４９】
好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られている他の酸を含む。
【００５０】
本発明の化合物が酸性基および塩基性基を分子中に同時に含む場合には、本発明はまた、述べた塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）を含む。それぞれの塩を、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えばこれらを有機または無機の酸または塩基とともに溶媒または分散体中で接触させることにより、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために医薬において使用するには直接適していないが、例えば化学反応のための、または薬学的に許容し得る塩の調製のための中間体として使用することができる、本発明の化合物のすべての塩を含む。
【００５１】
用語「薬学的に許容し得る溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する、薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶性固体状態で捕捉する傾向を有し、そのようにして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合には、生成する溶媒和物は水和物、例えば一または二水和物である。溶媒がアルコールである場合には、生成する溶媒和物はアルコラート、例えばメタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合には、生成する溶媒和物はエーテラート、例えばジエチルエーテラートである。
【００５２】
したがって、以下の項目がまた、本発明に従う：
ａ）  化合物のすべての立体異性体または互変異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物、
ｂ）  化合物のプロドラッグ、またはこれらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体、
ｃ）  化合物の、ならびに（ａ）および（ｂ）のもとで述べた項目の薬学的に許容し得る塩、
ｄ）  化合物の、ならびに（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のもとで述べた項目の薬学的に許容し得る溶媒和物。
【００５３】
本明細書中の化合物へのすべての言及は、これらの項目、特に化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を含むことを意味することを理解するべきである。
【００５４】
さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩、およびすべての比率でのそれらの混合物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物に関する。
【００５５】
「医薬組成物」は、１種または２種以上の活性成分、および担体を構成する１種または２種以上の不活性成分、ならびに、成分の任意の２種または３種以上の組み合わせ、錯体形成または凝集から、あるいは成分の１種または２種以上の解離から、あるいは成分の１種または２種以上の他のタイプの反応または相互作用から直接、または間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作製されたいかなる組成物をも包含する。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての１種または２種以上の他の化合物、例えば本発明の１種または２種以上の追加の化合物、または他のＷｎｔ経路阻害剤をさらに含んでもよい。
【００５７】
医薬組成物は、経口、直腸内、局所的、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼の(ocular)（眼科的(ophthalmic)）、肺内（経鼻もしくは口腔吸入）、または鼻腔内投与に適している組成物を含むが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、処置する状態の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、単位投薬形態において便宜的に提示され、薬学の分野において周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００５８】
一態様において、前記化合物および医薬組成物は、癌、例えば脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、ならびに血液系腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫、または任意の他のタイプの固形もしくは液体腫瘍の処置のためである。好ましくは、処置するべき癌は、結腸、肺、乳房および血液腫瘍タイプから選択される。
【００５９】
さらに、前記化合物および医薬組成物は、炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループス、炎症性腸疾患または変性疾患、例えば骨関節炎およびアルツハイマー病の処置のためである。
【００６０】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物をある量の別の抗癌治療と組み合わせて含み、ここで当該化合物および別の抗癌治療の量が一緒に異常な細胞成長を抑制するにあたり有効である、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するための化合物または医薬組成物に関する。多くの抗癌治療は現在、当該分野において知られている。一態様において、抗癌治療は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、細胞周期阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、または生物学的応答変更因子、例えば抗ホルモン薬、血管新生抑制剤、インテグリンアンタゴニスト、例えばシレンジチド(cilengitide)、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択された化学療法である。
【００６１】
別の態様において、抗癌治療は、ベバシズマブ、ＣＤ４０特異性抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ特異性抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ  Ｇ２５０、リツキシマブ、チクリムマブ(ticilimumab)、トラスツズマブおよびセツキシマブからなる群から選択された抗体である。尚別の態様において、抗癌治療は、プロテインキナーゼ、例えばＡｋｔ、Ａｘｌ、オーロラＡ、オーロラＢ、ｃ−Ｍｅｔ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３（Ｆｌｔ−４としても知られている）、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１およびＥｒｋの阻害剤である。
【００６２】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するか、または過剰増殖障害を処置するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を、放射線療法と組み合わせて投与することを含み、ここで当該量の化合物または医薬組成物を、哺乳動物において異常な細胞成長を抑制するかまたは過剰増殖障害を処置するにあたって有効な放射線療法と組み合わせる、前記方法に関する。
【００６３】
放射線療法を施すための手法は、当該分野において知られており、これらの手法を、本明細書中に記載した併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物または医薬組成物の投与を、本明細書中に記載したように決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を、かかる細胞を死滅させ、かつ／または成長を抑制する目的のための放射線での処置に対してより感受性にすることができると考えられる。
【００６４】
したがって、本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞を放射線での処置に対して感作するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含み、当該量が異常な細胞を放射線での処置に対して感作するにあたって有効である、前記方法に関する。この方法における化合物の量を、本明細書中に記載したかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。
【００６５】
実用において、本発明の化合物を、活性成分として、医薬担体との密な混合において、慣用の医薬配合手法に従って組み合わせることができる。担体は、投与のために所望される製剤の形態に依存して幅広い種類の形態、例えば経口または非経口（静脈内を含む）を採ってもよい。経口投薬形態のための組成物を調製するにあたって、通常の医薬媒体のいずれも、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などを使用してもよい。
【００６６】
経口液体製剤の場合において、通常の医薬媒体のいずれも、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液；または担体、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用してもよい。経口固体製剤の場合において、組成物は、例えば散剤、硬質および軟質カプセルおよび錠剤のような形態をとってもよく、固体の経口製剤が、液体製剤よりも好ましい。
【００６７】
それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合において固体の医薬担体を、明らかに使用する。所望により、錠剤を、標準的な水性または非水性手法によって被覆してもよい。かかる組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物の百分率はもちろん、変化させてもよく、便宜的にはユニットの重量の約２パーセント〜約６０パーセントであってもよい。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られる程度である。活性化合物をまた、鼻腔内に、例えば液滴またはスプレーとして投与することができる。
【００６８】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含んでもよい。投薬単位形態がカプセルである場合には、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含んでもよい。
【００６９】
様々な他の材料が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤を、セラック、糖または両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および風味剤、例えばサクランボ風味剤またはオレンジ風味剤を含んでもよい。
【００７０】
本発明の化合物をまた、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、界面活性剤、例えばヒドロキシ−プロピルセルロースと好適に混合した水中に調製することができる。分散体をまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中に調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の生育を防止するための防腐剤を含む。
【００７１】
注射可能な使用に適している医薬形態は、無菌の水性溶液または分散体および無菌の注射可能な溶液または分散体の即座の調製のための無菌の散剤を含む。すべての場合において、当該形態は無菌でなければならず、容易なシリンジ可能性(syringability)が存在する程度に流動性でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００７２】
任意の好適な投与の経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効な用量を提供するために使用してもよい。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、点眼、肺内、経鼻などを、使用してもよい。投薬形態は、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどを含む。好ましくは、本発明の化合物を、経口的に投与する。
【００７３】
使用する活性成分の有効な投与量は、使用する特定の化合物、投与の様式、処置する状態および処置する状態の重篤度に依存して変化し得る。かかる投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
【００７４】
本発明の化合物が必要を示される炎症性疾患、変性疾患または過剰増殖疾患を処置する場合には、一般的に満足のいく結果は、本発明の化合物を、好ましくは単一の１日用量として施与して、体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与する場合に得られる。ほとんどの大型哺乳動物について、合計の１日投与量は、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人のヒトの場合において、合計１日用量は、一般的に約０．２ミリグラム〜約２００ミリグラムである。この投薬計画を調整して、最適な治療応答を提供してもよい。
【００７５】
本発明はまた、
ａ）  有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいは前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩、およびすべての比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ）  有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
【００７６】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルを含む。
例として、当該セットは、有効量の本発明の化合物、および溶解形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分をそれぞれ含有する、別々のアンプルを含んでもよい。
【００７７】
実験セクション
本出願中に出現し得るいくつかの略語は、以下のとおりである：
【表１】
2015505542.tif 000003
【００７８】
本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、好適な材料を使用して製造することができ、以下の特定の例によってさらに例示する。
【００７９】
さらに、本明細書中に記載した手順を当該分野における通常の技術と併せて利用することによって、本出願においてクレームした本発明の追加の化合物を、容易に製造することができる。しかしながら、実施例において例示した化合物を、本発明として考慮される唯一の属を形成するものと解釈するべきではない。当該例はさらに、本発明の化合物の製造のための詳細を例示する。当業者は、以下の製造手順の条件およびプロセスの既知の変法を使用してこれらの化合物を製造することができることを容易に理解する。
【００８０】
本化合物を、一般的にそれらの薬学的に許容し得る塩、例えば上に記載したものの形態において単離する。単離した塩に対応するアミン非含有塩基を、好適な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムでの中和、ならびに遊離したアミン非含有塩基の有機溶媒中への抽出、続いて蒸発によって発生させることができる。このようにして単離したアミン非含有塩基を、別の薬学的に許容し得る塩に、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加およびその後の蒸発、沈殿または結晶化によってさらに変換することができる。
【００８１】
本発明を、以下の例に記載する特定の態様への参照によって説明するが、それらには限定されない。スキームにおいて他に示さない限り、変数は、上に記載したのと同一の意味を有する。
他に特定しない限り、すべての出発物質を、商業的な供給者から得、さらに精製せずに使用する。他に特定しない限り、すべての温度を℃で表現し、すべての反応を室温で行う。化合物を、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【００８２】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化２】
2015505542.tif 000004
で表される化合物を、式（ＩＶ）
【化３】
2015505542.tif 000005
で表される化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ）
【化４】
2015505542.tif 000006
で表される化合物を得、
それを次に、式（ＩＩ）
【化５】
2015505542.tif 000007
で表される化合物とさらに反応させて、
式（Ｉ）で表される化合物を得る、
前記方法に関する。
【００８３】
ＬＧ１およびＬＧ２は、求核置換において典型的に使用する脱離基、好ましくはＨａｌ、例えばＣｌまたはＢｒである。
【００８４】
例
ＨＰＬＣ方法（極性）
溶媒Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
流量：２．４ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  ４％のＢ
２．８ｍｉｎ  １００％のＢ
３．３ｍｉｎ  １００％のＢ
３．４ｍｉｎ  ４％のＢ
カラム：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm (Merck KGaA)
【００８５】
以下に提示する作業例は、本発明の特定の態様を例示することを意図し、いかなる様式においても明細書または特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【００８６】
化学合成
このセクションにおいて、式（Ｉ）による多数の例の化合物およびそれらの合成中間体についての実験的詳細を、提供する。
【００８７】
Ｎ−（２−｛［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（４）
【化６】
2015505542.tif 000008
ａ．  ２，６−ジクロロピラジン（９８％、１．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（９８％、０．８３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．２９、７．２５ｍｍｏｌ）を、ＲＴで少分割で加え、撹拌を、不活性雰囲気（Ｎ２）の下で１８ｈ、ＲＴで継続した。反応が完了しなかったので、混合物を、１００℃で３０ｍｉｎ撹拌した。冷却後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、無色固体で得、それを、化合物２（１．３８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、９３％）として特徴づけした。
【００８８】
ｂ．  化合物２（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．２０ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（１．３０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加え、撹拌を、１２０℃で１２ｈ継続した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって直接精製して、無色固体で得、化合物３（６６８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、９１％）と同定した。      
【００８９】
ｃ．  化合物３（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）にＲＴで溶解し、次いで無水酢酸（０．０４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下した。混合物をＲＴで１５ｈ撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、無色固体において得、それを、化合物４（１１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、９８％）として特徴づけした。
【００９０】
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（８）
【化７】
2015505542.tif 000009
ｄ．  ２，６−ジクロロピラジン（９８％、５．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（９８％、５．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１．５８、３９．５ｍｍｏｌ）を、ＲＴで少分割で加え、撹拌を、不活性雰囲気（Ｎ２）の下で３ｈ、１００℃で継続した。冷却後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を、希ＨＣｌでわずかに酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。暗色の残留物をアセトニトリルから結晶させ、無色固体を得、それを、化合物５（６．０５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、７３％）として特徴づけした。
【００９１】
ｅ．  化合物５（４．３０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４．７０ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（６．６０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、撹拌を、１２０℃で１５ｈ継続した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を結晶（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、無色固体において得、化合物６（４．１８ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、８０％）と同定した。
【００９２】
ｆ．  化合物６（１．４０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）にＲＴで溶解し、次いで無水酢酸（０．５３ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下した。混合物を、ＲＴで１５ｈ撹拌し、溶媒を、減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残留物を、酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。水層を、希ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、無色固体において得、それを、化合物７（９８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、６１％）を得たとして特徴づけし、さらに精製せずに使用した。
【００９３】
ｇ．  化合物７（２５２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２ヒドロキシメチルピリジン（１３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４ｍＬ、３：１）に懸濁させ、アルゴンを流した。この懸濁液に、炭酸カリウム（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１’，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＲＴで加えた。混合物を、１２０℃で１５ｈ撹拌した。再び冷却した混合物を濾過し、酢酸エチルを濾液に加えた。有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。それを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、無色固体において得、それを、化合物８（１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、６１％）として特徴づけした。
【００９４】
同様の状況で反応させたボロン酸／エステル官能性を有する他のフェノールは、以下のものである：
【化８】
2015505542.tif 000010
【００９５】
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド（１２）
【化９】
2015505542.tif 000011
ｈ．  化合物５（３．８９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−エチル）メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（３．２５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（２．８３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加え、撹拌を、１２０℃で４日間継続した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再び溶解し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製の固体を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、無色固体において得、化合物９（３．７２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、５６％）と同定した。
【００９６】
ｉ．  化合物９（３．７２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２−プロパノール（２５ｍＬ）中の６Ｎ  ＨＣｌ溶液をＲＴで滴加し、撹拌をＲＴで４８ｈ継続した。溶媒を蒸発させ、乾燥させ、残留物を２−プロパノール／ジエチルエーテルから結晶化させて、塩酸塩１０を無色固体として得た（２．９９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、９６％）。
【００９７】
ｊ．  化合物１０（２．９９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ、２：１）、トリエチルアミン（３．９７ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）にＲＴで溶解し、次いで無水酢酸（０．９５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下した。混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって直接精製して、淡黄色固体において得、それを、化合物１１（１．９０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、６３％）として特徴づけした。
【００９８】
ｋ．  化合物１１（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペラジン（６８．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（１０ｍＬ、７：３）に懸濁させ、アルゴンを流した。この懸濁液に、炭酸カリウム（６７．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９．９０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＲＴで加えた。混合物を、マイクロ波中で１２０℃で１２０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに再び溶解し、濾過し、濾過残留物を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent Technologies、１２００シリーズ、アセトニトリル／水、勾配）によって直接精製して、無色固体において得、それを、ギ酸塩１２（６５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５０％）として特徴づけした。
【００９９】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イルスルファニル｝−エチル）−アセトアミド  （１７）
【化１０】
2015505542.tif 000012
ｌ．  ２，６−ジクロロピラジン（３．８６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）および４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノール（４．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１．０４、２５．９ｍｍｏｌ）を、ＲＴで少分割で加え、撹拌を、不活性雰囲気（Ｎ２）下で１２０℃で１５ｈ継続した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、水層を、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）でｐＨ８にわずかに塩基性化し、水層を、有機溶媒混合物で、続いて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）によって精製して、無色固体において得、それを、化合物１３（４．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、７０％）として特徴づけした。
【０１００】
ｍ．  化合物１３（１．５０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）および２−メルカプトエタノール（０．４３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、６０℃で１４ｈおよび８０℃でさらに４ｈ撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再び溶解し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製の固体をクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）によって精製して、無色固体において得、化合物１４（１．３２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、７７％）と同定した。
【０１０１】
ｎ．  化合物１４（１．１３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）にＲＴで溶解し、次いでＲＴでメタンスルホニル（metyhanesulfonyl）クロリド（０．３９ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、ＲＴで１５ｈ撹拌した。さらに０．３９ｍＬ（４．９９ｍｍｏｌ）のメタンスルホニル（metyhanesulfonyl）クロリドを、ＲＴで加え、撹拌をＲＴで２ｈ継続した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残留物を酢酸エチルに再び溶解し、水を加え、有機層を分離した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物（１５、９０％純度、１．５０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、９７％）を、さらに精製せずに使用した。
【０１０２】
ｏ．  化合物１５（９０％純度、４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、エチルアミン（ＴＨＦに溶解した２Ｍ溶液、１．７３ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）をＲＴで滴加し、混合物を９０℃で１５ｈ撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残留物を酢酸エチルに再び溶解し、水を加え、有機層を分離した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の固体を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、無色固体において得、化合物１６（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５１％）と同定した。
【０１０３】
ｐ．  化合物１６（４０．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をＲＴで、続いて無水酢酸（１１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。混合物をＲＴで１５ｈ撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって直接精製して、無色固体で得、それを、化合物１７（３３．０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、７３％）と同定した。
【０１０４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド（１９）
【化１１】
2015505542.tif 000013
ｑ．  化合物１３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）−２−ピペリジノン１８（１４３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（１５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加え、撹拌を、１２０℃で１５ｈ継続した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再び溶解し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製の固体を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、無色固体において得、化合物１９（５２．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３８％）であると確認した。
【０１０５】
１８に加えて、以下のアミンを、同様に反応させた：
【化１２】
2015505542.tif 000014
【０１０６】
これらの化合物をまた、前に概説したように、ジクロロピラジンを先ずフェノールと、および第２のステップにおいて上に示したアミンと反応させて、改善された全収率で合成することができる。
【０１０７】
１−（３−｛６−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−プロピル）−ピペリジン−２−オン（２５）
【化１３】
2015505542.tif 000015
ｒ．  ２−ピペリジノン２０（０．５０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％、２４２ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を、少分割でＲＴで不活性雰囲気下で加えた。この懸濁液に、さらに４０ｍＬのテトラヒドロフランおよび１０ｍＬのジメチルホルムアミドを加え、続いてプロパルギルブロミド２１（８０％、１．３８ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、１０ｍｉｎの期間にわたりＲＴで滴加した。混合物を、ＲＴで１２ｈ撹拌した。残留物を酢酸エチルに再び溶解し、水を加え、有機層を分離した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の黄色油（２２、８０％純度、０．６２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、７２％）を、さらに精製せずに使用した。
【０１０８】
ｓ．  化合物２２（８０％純度、６１６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、連続的にトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および化合物５（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、容器にアルゴンを流した。この懸濁液に、ビス−（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）−クロリドを、アルゴン雰囲気下でＲＴで加えた。混合物を、５０℃で３ｈおよびさらに７０℃で４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに再び溶解し、濾過し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を、減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、帯黄色固体において得、それを、２３（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５７％）として特徴づけした。
【０１０９】
ｔ．  ボロン酸２３（３２３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５％、０．４０ｇ、５４％水）に溶解し、水素雰囲気上でＲＴおよび１ａｔｍで１５ｈ撹拌した。さらに０．４０ｇのＰｄ／Ｃ（５％、５４％水）を加え、水素雰囲気下でのさらに１８ｈにわたる撹拌を、継続した。混合物を濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、無色固体において得、それを、化合物２４（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５６％）として特徴づけした。
【０１１０】
ｕ．  ボロン酸２４（６７．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリン（５０．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／水（１０ｍＬ、７：３）に懸濁させ、アルゴンを流した。この懸濁液に、炭酸カリウム（５２．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７．８０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＲＴでアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を、１２０℃で２０ｍｉｎ、マイクロ波中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに再び懸濁させ、濾過し、濾過残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent Technologies、１２００シリーズ、アセトニトリル／水、勾配）によって直接精製して、無色固体において得、それを、２５（６２．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６９％）として特徴づけした。
【０１１１】
ｒ．において記載した条件に従って、以下のラクタムを、そのＮ−アルキル化アルキンに反応させ、（ｓ．）、（ｔ．）および（ｕ．）において記載した対応する最終生成物に移行させた。
【化１４】
2015505542.tif 000016
【０１１２】
３−｛［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（２９）
【化１５】
2015505542.tif 000017
ｖ．  化合物２（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミド）２８（２４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（３１４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加え、撹拌を、１２０℃で１５ｈ継続した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再び溶解し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製の固体を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、無色固体において得、化合物２９（９６．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４７％）であると確認した。
【０１１３】
化合物２の代わりに、化合物５をまたこの反応において使用し、ボロン酸を得ることができ、それを次に、２８をまた変更した際に、（ｇ．）、（ｋ．）または（ｕ．）において記載したように、鈴木条件の下で、最終化合物２９８〜３０１に反応させることができる。
【０１１４】
Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（３１）
【化１６】
2015505542.tif 000018
ｗ．  ４−フルオロフェノール（９８％、２．３７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（パラフィン油中６０％、０．８９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、ＲＴで少分割で加え、ＲＴで１ｈ撹拌した。この懸濁液に、３−ブロモ−５−ヨードピリジン（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、撹拌を９０℃で２ｈ継続した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチルに再び溶解し、希水酸化ナトリウム溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ブロモおよびヨード中間体の１：１混合物を含む残留物を、さらに精製せずに使用した。
【０１１５】
手順（ｓ．）および（ｔ．）に従って、化合物３１を、５２％収率において、２ステップにわたって得た。代替として、ピリジンの代わりに、３−５−ジブロモピリジン−Ｎ−オキシドを、（ａ．）、（ｓ．）および（ｔ．）において記載したように反応させて、化合物３１を得た。Ｎ−オキシドのピリジンへの（ｔ．）において記載した条件下での還元には、３７ｈの延長された反応時間が必要であった。
【０１１６】
生物学的活性
１．  Ｗｎｔ経路活性についての細胞アッセイ
化合物を、ルシフェラーゼレポーター細胞に基づいたアッセイを使用して、それらのＷｎｔ経路阻害活性について試験した。ＨＥＫ２９３ルシフェラーゼレポーター細胞系を使用し、それは、エストロゲン受容体ディシブルド（ＥＲ−ＤＳＨ）構築物およびＴ細胞因子（ＴＣＦ）依存性遺伝子プロモータールシフェラーゼ構築物を含んでいた。
【０１１７】
３０μＭから１ｎＭまでもの濃度の化合物を、細胞上で２４時間インキュベートし、それを、エストロゲン（１μＭ）の添加によってＴＣＦ依存性転写のために誘発した。ルシフェラーゼ活性を、ONE GLO Luciferase Assay System (Promega)およびENVISIONマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して決定した。
アッセイのために、得られたデータを、未処置のビヒクル対照に対して標準化し、Assay Explorerソフトウェア(Accelrys)を使用してＩＣ５０値の決定のために適合させた。
【０１１８】
追加の試験を行って、Ｗｎｔ経路上の化合物の特異性を確認した：化合物を、ＡＴＰ定量読み出しを使用して、細胞生存能力の阻害について、ＴＣＦ依存性遺伝子プロモーターを含むＨＥＫ２９３細胞において試験した。本発明の化合物は、Ｗｎｔ経路特異性活性を指すこの試験において不活性であった。
【０１１９】
Ｗｎｔ経路上の化合物の阻害可能性を評価するために、ＩＣ５０値を、以下の表１に示すように決定し、それによって以下の分類を使用する：
ＩＣ５０＜０．２μＭ  「Ａ」
０．２μＭ  ≦  ＩＣ５０＜１μＭ      「Ｂ」
１μＭ      ≦  ＩＣ５０＜１０μＭ    「Ｃ」
１０μＭ    ≦  ＩＣ５０              「Ｄ」
【０１２０】
【表２】
2015505542.tif 000019
【０１２１】
【表３】
2015505542.tif 000020
【０１２２】
【表４】
2015505542.tif 000021
【０１２３】
【表５】
2015505542.tif 000022
【０１２４】
【表６】
2015505542.tif 000023
【０１２５】
【表７】
2015505542.tif 000024
【０１２６】
【表８】
2015505542.tif 000025
【０１２７】
【表９】
2015505542.tif 000026
【０１２８】
【表１０】
2015505542.tif 000027
【０１２９】
【表１１】
2015505542.tif 000028
【０１３０】
【表１２】
2015505542.tif 000029
【０１３１】
【表１３】
2015505542.tif 000030
【０１３２】
【表１４】
2015505542.tif 000031
【０１３３】
【表１５】
2015505542.tif 000032
【０１３４】
【表１６】
2015505542.tif 000033
【０１３５】
【表１７】
2015505542.tif 000034
【０１３６】
【表１８】
2015505542.tif 000035
【０１３７】
【表１９】
2015505542.tif 000036
【０１３８】
【表２０】
2015505542.tif 000037
【０１３９】
【表２１】
2015505542.tif 000038
【０１４０】
【表２２】
2015505542.tif 000039
【０１４１】
【表２３】
2015505542.tif 000040
【０１４２】
【表２４】
2015505542.tif 000041
【０１４３】
【表２５】
2015505542.tif 000042
【０１４４】
【表２６】
2015505542.tif 000043
【０１４５】
【表２７】
2015505542.tif 000044
【０１４６】
【表２８】
2015505542.tif 000045
【０１４７】
【表２９】
2015505542.tif 000046
【０１４８】
【表３０】
2015505542.tif 000047
【０１４９】
【表３１】
2015505542.tif 000048
【０１５０】
【表３２】
2015505542.tif 000049
【０１５１】
【表３３】
2015505542.tif 000050
【０１５２】
【表３４】
2015505542.tif 000051
【０１５３】
【表３５】
2015505542.tif 000052
【０１５４】
【表３６】
2015505542.tif 000053
【０１５５】
【表３７】
2015505542.tif 000054
【０１５６】
【表３８】
2015505542.tif 000055
【０１５７】
【表３９】
2015505542.tif 000056
【０１５８】
【表４０】
2015505542.tif 000057
【０１５９】
【表４１】
2015505542.tif 000058
【０１６０】
【表４２】
2015505542.tif 000059
【０１６１】
【表４３】
2015505542.tif 000060
【０１６２】
【表４４】
2015505542.tif 000061
【０１６３】
【表４５】
2015505542.tif 000062
【０１６４】
【表４６】
2015505542.tif 000063
【０１６５】
【表４７】
2015505542.tif 000064
【０１６６】
【表４８】
2015505542.tif 000065
【０１６７】
【表４９】
2015505542.tif 000066
【０１６８】
【表５０】
2015505542.tif 000067
【０１６９】
【表５１】
2015505542.tif 000068
【０１７０】
【表５２】
2015505542.tif 000069
【０１７１】
【表５３】
2015505542.tif 000070
【０１７２】
【表５４】
2015505542.tif 000071
【０１７３】
【表５５】
2015505542.tif 000072
【０１７４】
【表５６】
2015505542.tif 000073
【０１７５】
【表５７】
2015505542.tif 000074
【０１７６】
【表５８】
2015505542.tif 000075
【０１７７】
【表５９】
2015505542.tif 000076
【０１７８】
【表６０】
2015505542.tif 000077
【０１７９】
【表６１】
2015505542.tif 000078
【０１８０】
【表６２】
2015505542.tif 000079
【０１８１】
化合物番号１〜３、５、６、９〜１１、１３〜１６、１８、２０〜２４および２６〜２８を、合成中間体に割り当て、したがって表１から省略した。化合物番号４２、６８、２９７もまた省略した。
【国際調査報告】
2015505542.tif 000085
2015505542.tif 000086
2015505542.tif 000087