(57)【要約】式（Ｉ）で表される化合物（式中の各基は明細書中で定義される）を提供する。本化合物は、ＨＣＶ感染の治療用ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤として使用される。    【化１】2015508761.tif 000084【選択図】なし
2015508761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2015508761.tif 000081
式中
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲbＳＯ2Ｒc、−ＣＯＮＲdＳＯ2ＮＲeＲf、またはテトラゾリルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、またはＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり、これらの基はそれぞれが１〜３個のハロで随意に置換され；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル置換Ｃ1−Ｃ8アルキル、またはアリール置換Ｃ1−Ｃ8アルキルもしくはヘテロアルキルであり、これらの基はそれぞれが１〜３個のハロで随意に置換され；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲdＲe、−ＣＯＮＲfＲｇ、−ＣＯＯＲｈ、または−ＣＯＲｉであり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、またはＣ2−Ｃ6アルキニルであり；
Ｗは、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯＲc、−ＳＲc、−ＳＯ2ＮＲdＲe、−ＣＯＮＲfＲｇ、−ＣＯＯＲｈ、−ＮＲｉＣＯＲj、−ＮＲkＳＯ2Ｒl、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1−Ｃ5アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb−、またはＣ1−Ｃ5アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb−であり；
Ａ環は、二環式または三環式の縮合八〜十四員環炭素構造体であり、１〜４個のＮ、Ｏ、またはＳであるヘテロ原子で随意に置換され；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒj、Ｒk、Ｒlは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ10アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ1−Ｃ6アルキレンＣ5−Ｃ10アリールもしくはヘテロアリールである。
【請求項２】
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲbＳＯ2Ｒc、−ＣＯＮＲdＳＯ2ＮＲeＲf、またはテトラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、−ＣＯＮＲbＳＯ2Ｒcである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4は、−ＣＯＯＲｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式（ＩＩａ）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2015508761.tif 000082
【請求項６】
式（ＩＩａ）中、Ｒ1は、−ＣＯＮＲbＳＯ2Ｒcであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩａ）中、Ｒ4は、−ＣＯＯＲｈであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式（ＩＩｂ）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2015508761.tif 000083
【請求項９】
式（ＩＩｂ）中、Ｒ1は、−ＣＯＮＲbＳＯ2Ｒcであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩｂ）中、Ｒ4は、−ＣＯＯＲｈであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、以下から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート；
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−１７−アミノ−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート；
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ）−１７−アミノ−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２３−カルボキサミド；
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−３，１８，２１−トリオキソ−１７−Ｃ−ピラジン−２−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７，２３−ジアミド；
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−３，１８，２１−トリオキソ−１７−Ｃ−ピラジン−２−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７，２３−ジアミド；
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−１７−アセトアミド−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２３−カルボキサミド；
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−１７−メタンスルホンアミド−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２３−カルボキサミド；
エチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート；
ベンジル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート；
シクロペンチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート；
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−１７−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０−トリエン−１７−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０−トリエン−１７−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−シクロヘキシル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−シクロヘキシル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０−トリエン−１７−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−シクロヘキシル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０−トリエン−１７−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−シクロヘキシル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）−２１−シクロヘキシル−２４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１９，２２−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，２０，２３−トリアザテトラシクロ［２１．２．１．１4,7．０6,11］ヘプタコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１８−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２−オキサ−１５−チア−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−シクロペンチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｅ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１５，１７（２５），１８，２０（２４），２１−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１７（２５），１８，２０（２４），２１−ペンタエン−１１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｅ）−８−シクロヘキシル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１５，１７（２５），１８，２０（２４），２１−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−シクロヘキシル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１７（２５），１８，２０（２４），２１−ペンタエン−１１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｅ）−８−シクロヘキシル−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１５，１７（２５），１８，２０（２４），２１−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−シクロヘキシル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１７（２５），１８，２０（２４），２１−ペンタエン−１１−イル］カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｅ）−８−シクロヘキシル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシカルボニル−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１５，１７（２５），１８，２０（２４），２１−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート。
【請求項１２】
薬学的に許容可能なキャリアとともに、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有効量で含むことを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項１３】
前記薬学的組成物は、第二の治療薬をさらに含み、該第二の治療薬は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、または抗感染剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記ＨＣＶ抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記薬学的組成物の種類は、水性分散液剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液、スプレー剤、徐放性配合物、インスタント化剤、発泡剤、凍結乾燥した作用剤、錠剤、散剤、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出剤、パルス放出錠剤、微粒剤、または即時放出剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
ＨＣＶ感染の予防または治療用医薬を製造するための、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
前記医薬は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤からなる群より選択される少なくとも１種の第二の治療薬をさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＨＣＶ抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大環状化合物、その調製法、それを含む薬学的組成物または薬物、およびそれを用いたＨＣＶ感染の治療、予防、または診断に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界の肝疾患の主要な原因となっている。ＷＨＯの推定では、世界的に見て約１億７千万〜２億の人々が慢性ＨＣＶに感染しており（これは世界人口の約３％である）、しかも毎年約３〜４００万人の新たな患者が発生している。急性ＨＣＶは臨床症状が比較的軽度であるものの、慢性感染を発症しやすい。急性ＨＣＶの患者のうち約５０〜８０％が慢性ＨＣＶ感染を発症し、さらには硬変症および肝細胞癌さえも発症する。慢性ＨＣＶ感染の患者では、肝硬変の危険性は、２０年で１０〜１５％であることが報告されている。現在、Ｃ型肝炎死亡率は、世界では全疾患の中で第１０位につけているが、中国では第５位である。
【０００３】
ＨＣＶの現在の標準療法は、ペグインターフェロンα（ＰＥＧ−ＩＦＮ）とリバビリン（ＲＢＶ）の併用である。しかしながら、ウイルス学的著効（ＳＶＲ）を基準とすると、この治療は満足のいく臨床効果を有さず、遺伝子型１ａ／１ｂ型の患者についての治癒率は約５０％である。さらに、現在の治療は、治療課程が長期にわたることを避けられない。例えば、遺伝子型１型の治療は、４８週の治療課程が必要である。一方で、現在の併用療法には著しい副作用（例えば、インフルエンザ様症状、精神神経作用、および貧血）が伴う可能性があり、そのため、治癒に成功した割合は１０％未満になってしまう。したがって、機構が新規であり毒性が低下したより有効なＨＣＶ阻害剤が緊急に必要とされている。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科に属するＲＮＡ（＋）ウイルスである。ＨＣＶのゲノムは、約９．６キロベース（ｋｂ）あり、３００９〜３０３０個のアミノ酸からなるポリペプチドをコードする。この巨大ポリペプチドは、引き続き処理されることで、それぞれ機能が異なる１０種のタンパク質になる。その１０種とは、コアタンパク質であるＣｏｒｅ、外被タンパク質であるＥ１およびＥ２、非構造タンパク質であるＮＳ２、ＮＳ３（セリンプロテアーゼ活性、ヘリカーゼ活性を有する）、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ（ポリメラーゼ活性を有する）、および機能不明のタンパク質であるｐ７（最近、イオンチャンネルであるらしいとわかった）である。タンパク質成熟プロセスにおいて、Ｃｏｒｅ、Ｅ１、Ｅ２、およびｐ７の切断は宿主のシグナルペプチダーゼにより行なわれるものの、ＮＳ２およびＮＳ３の切断は、ウイルス自身のｃｙｓ−タンパク質が触媒として働き、成熟ＮＳ３は、残存タンパク質の切断プロセスに関与している。（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｐ．  Ｍａｎｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ６，  ９９１−１００１（２００７））（非特許文献１）。
【０００５】
ほとんどのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤は、この酵素の活性部位に対する基質と競合するものである。当初から、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の中には大環状ペプチド系模倣剤があったが、それらは認可されておらず、未だに臨床試験中である。別の種類のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、α−ケトアミド基セリントラップ弾頭を有する直線状ペプチド模倣阻害剤があり、それらは、この弾頭で酵素と共有結合した複合体を形成するが、ただし形成は可逆的である。
【０００６】
現在、テラプレビルおよびボセプレビルが、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として認可されている。しかしながら、これらは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性が低くＰＫ特性も不良なので、投薬量を多くする必要がある。したがって、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤開発の主な目的は、効力が強くかつＰＫ特性が優れたプロテアーゼ阻害剤を開発することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００８／０５１４７５号
【特許文献２】国際公開第２００７／０１５７８７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｐ．  Ｍａｎｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ６，  ９９１−１００１（２００７）
【非特許文献２】Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）
【非特許文献３】Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）
【非特許文献４】Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）
【非特許文献５】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ７０，  ５８６９−５８７９
【非特許文献６】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ２４４３−２４６３
【非特許文献７】Ｖ．  Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８５，  （１９９９）１１０−１１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の１つの目的は、ＨＣＶ感染を治療するための、ＨＣＶ複製を阻害する新規化合物を提供することである。本発明はまた、ＨＣＶ感染治療の新規選択肢としての新規治療法も提供する。
【００１０】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療上有効量で含むことを特徴とする薬学的組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、ＨＣＶ複製の阻害用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供することである。
【００１２】
本発明の第四の目的は、ＨＣＶ感染の予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する：
【００１４】
【化１】
2015508761.tif 000003
式（Ｉ）
【００１５】
式中
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲbＳＯ2Ｒc、−ＣＯＮＲdＳＯ2ＮＲeＲf、またはテトラゾリルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、またはＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり、これらの基はそれぞれが１〜３個のハロで随意に置換され；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル置換Ｃ1−Ｃ8アルキル、またはアリール置換Ｃ1−Ｃ8アルキルもしくはヘテロアルキルであり、これらの基はそれぞれが１〜３個のハロで随意に置換され；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲdＲe、−ＣＯＮＲfＲｇ、−ＣＯＯＲｈ、または−ＣＯＲｉであり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、またはＣ2−Ｃ6アルキニルであり；
Ｗは、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯＲc、−ＳＲc、−ＳＯ2ＮＲdＲe、−ＣＯＮＲfＲｇ、−ＣＯＯＲｈ、−ＮＲｉＣＯＲj、−ＮＲkＳＯ2Ｒl、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1−Ｃ5アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb−、またはＣ1−Ｃ5アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb−であり；
Ａ環は、二環式または三環式の縮合八〜十四員環炭素構造体であり、１〜４個のＮ、Ｏ、またはＳであるヘテロ原子で随意に置換され；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒj、Ｒk、Ｒlは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ10アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ1−Ｃ6アルキレンＣ5−Ｃ10アリールもしくはヘテロアリールである。
【００１６】
別の実施形態において、本発明が提供する化合物は、以下の式（ＩＩａ）を有する：
【００１７】
【化２】
2015508761.tif 000004
【００１８】
別の実施形態において、本発明が提供する化合物は、以下の式（ＩＩｂ）を有する：
【００１９】
【化３】
2015508761.tif 000005
【００２０】
第二の態様において、本発明は、薬学的に許容可能なキャリアとともに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を提供する。
【００２１】
好ましくは、この薬学的組成物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤から選択される第二の治療薬をさらに含み；ＨＣＶ抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から選択される。
【００２２】
１つの実施形態において、薬学的組成物は、例えば、水性分散液、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液、スプレー剤、徐放性配合物、インスタント化剤、発泡剤、凍結乾燥した作用剤、錠剤、散剤、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、遅延放出剤、持続放出剤、パルス放出錠剤、微粒剤、または即時放出剤として配合することができる。
【００２３】
第三の態様において、本発明は、ＨＣＶ感染の予防または治療用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２４】
このように、本発明は、効力が強くかつＰＫ特性が優れた抗ＨＣＶウイルス化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
鋭意検討を行った結果、本発明者らは、ＨＣＶを有効に阻害し得る種類の大環状化合物を発見した。
【００２６】
化合物
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する：
【００２７】
【化４】
2015508761.tif 000006
【００２８】
式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲbＳＯ2Ｒc、−ＣＯＮＲdＳＯ2ＮＲeＲf、またはテトラゾリルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、またはＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり、これらの基はそれぞれが１〜３個のハロで随意に置換され；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル置換Ｃ1−Ｃ8アルキル、またはアリール置換Ｃ1−Ｃ8アルキルもしくはヘテロアルキルであり、これらの基はそれぞれが１〜３個のハロで随意に置換され；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲdＲe、−ＣＯＮＲfＲｇ、−ＣＯＯＲｈ、または−ＣＯＲｉであり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｌは、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、またはＣ2−Ｃ6アルキニルであり；
Ｗは、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯＲc、−ＳＲc、−ＳＯ2ＮＲdＲe、−ＣＯＮＲfＲｇ、−ＣＯＯＲｈ、−ＮＲｉＣＯＲj、−ＮＲkＳＯ2Ｒl、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1−Ｃ5アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb−、またはＣ1−Ｃ5アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb−であり；
Ａ環は、二環式または三環式の縮合八〜十四員環炭素構造体であり、１〜４個のＮ、Ｏ、またはＳであるヘテロ原子で随意に置換され；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒj、Ｒk、Ｒlは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ10アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【００２９】
本発明の態様において、Ｒ1は、−ＣＯＮＲbＳＯ2Ｒcであり、かつ／またはＲ4は、−ＣＯＯＲｈである。
【００３０】
本発明の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩａ）を有し：
【００３１】
【化５】
2015508761.tif 000007
【００３２】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｐ、Ｍ、Ｌ、およびＷは上記で定義される。
【００３３】
本発明の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩｂ）を有し：
【００３４】
【化６】
2015508761.tif 000008
【００３５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｐ、Ｍ、Ｌ、およびＷは上記で定義される。
【００３６】
上記のとおりの可変基について、どのような組み合わせも予想することができる。
【００３７】
好適な実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物として、表１に示す化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
【表１】
2015508761.tif 000009
2015508761.tif 000010
2015508761.tif 000011
2015508761.tif 000012
2015508761.tif 000013
2015508761.tif 000014
【００３９】
式（ＩＩｂ）の化合物として、表２に示す以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
【表２】
2015508761.tif 000015
2015508761.tif 000016
2015508761.tif 000017
【００４１】
化合物の合成
上記のとおりの式（Ｉ）の化合物は、当該分野で既知の標準技術を用いて、または教科書どおりの合成法を組み合わせて、合成することができる。さらに、溶媒、温度、および他の反応条件を、本明細書の記載から変更することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の合成に関して、出発物質は合成することもできるし、製造販売元（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）またはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）など、ただしこれらに限定されない）から入手することもできる。その他本明細書中記載される様々な置換基を有する化合物および関連化合物も、当該分野で既知の標準技術および材料を用いて合成することができ、そのような技術として、以下に記載される方法論が上げら得る：Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．；  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）；  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（非特許文献２〜４）。化合物の一般調製法には、適切な試薬を用いることができ、または式中に様々な基を導入することができる。
【００４３】
スキームＩによる式ＩＩａの化合物の合成
スキームＩ：左側大環状フラグメントＡ９の合成
【００４４】
【化７】
2015508761.tif 000018
２）ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ：２）カップリング試薬
ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｕｒｅ：閉環
【００４５】
アルケニル置換イソインドリンＡ１と保護した４−ヒドロキシプロリンメチルエステルＡ２とで縮合反応を行い、カルバマートＡ３とした。Ｂｏｃ保護基を外してから、得られる化合物をアミン酸Ａ４とカップリングさせて、ジペプチドＡ５とした。中間体Ａ５は、脱保護してから、Ａ６と反応（縮合により）させることができ、そうしてビスオレフィンＡ７が得られる。Ａ７を閉環メタセシスにより環化させて大環状の化合物Ａ８とする。次いで、Ａ８を加水分解して大環状フラグメントＡ９とする。
【００４６】
スキームＩＩによる式ＩＩｂの化合物の合成
スキームＩＩ：左側大環状フラグメントＢ７の合成
【００４７】
【化８】
2015508761.tif 000019
２）ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ：２）カップリング試薬
ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｕｒｅ：閉環
【００４８】
左側大環状フラグメントＢ７の合成は、Ａ９の合成と同様である。臭素置換イソキノリンＢ１を、保護した４−ヒドロキシプロリンメチルエステルＡ２と反応させて中間体Ｂ２とした。次いで、Ｂ２をＳｔｉｌｌｅカップリングによりビニル化して、化合物Ｂ３とした。Ｂ３を、Ａ９の合成と同様な手順に従って反応させ、加水分解して（閉環により）フラグメントＢ７とした。
【００４９】
スキームＩＩＩ：右側フラグメントＣ７の合成
【００５０】
【化９】
2015508761.tif 000020
【００５１】
参考文献（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ７０，  ５８６９−５８７９）（非特許文献５）に従って、ベンズアルデヒドとグリシンエチルエステルを混合し、脱水して、イミンＣ２とした。次いで、塩基を加え、Ｃ２をｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２−ブテンおよび塩基と反応させて、主生成物としてトランスシクロプロピル誘導体Ｃ３を得た。酸を加えてベンジルを外すことにより、ラセミ体Ｃ４とした。ビニル−ＡＣＣＡエステルＣ４を、酵素を用いて分割することで、光学的に純粋な（１Ｒ，２Ｓ）メチルエステルＣ５とした。Ｃ５をＬｉＯＨで加水分解し、スルホンアミドと縮合させて、中間体Ｃ６とした。次いで、ＣＦ３を用いてＢｏｃ基を外し、右側フラグメントＣ７とした。
【００５２】
スキームＩＶ：式ＩＩａの化合物の合成
【００５３】
【化１０】
2015508761.tif 000021
【００５４】
左側大環状フラグメントＡ９をアミンＣ７とカップリングさせて、式ＩＩａの化合物とした。随意に、化合物ＩＩａでさらなる水素化または付加反応を行い、化合物ＩＩａの類似体とすることができる。
【００５５】
スキームＶ：式ＩＩｂの化合物の合成
【００５６】
【化１１】
2015508761.tif 000022
【００５７】
左側大環状フラグメントＢ６をアミンＣ７とカップリングさせて、式ＩＩｂの化合物を得ることができる。随意に、化合物ＩＩｂでさらなる水素化または付加反応を行い、化合物ＩＩｂの類似体とすることができる。
【００５８】
化合物の別の形状
自明のことながら、式（Ｉ）の化合物の中には互変異性を示す可能性があるものがある。式（Ｉ）の化合物は、溶媒和していないかしているかのいずれかの状態で存在することができる。本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、多型で存在する可能性がある。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、酸または塩基に由来する薬学的に許容可能な塩の形状で投与することができる。塩の例として、無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など）由来の塩；および、有機酸（酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、マレイン酸など）で調製した塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）との塩が挙げられる。塩の例として、他の薬学的に許容可能な塩（遊離型で投与された場合に活性成分がｉｎ  ｖｉｖｏで変換される塩）も挙げられる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの例として、エステル体、カルバマート体、および他の通常の形（その形で投与された場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性成分に変換される形）が挙げられる。
【００６０】
用語
特に記載がない限り、明細書および請求項を含む本出願中の用語を、以下のとおり定義する。なお、明細書および添付の請求項において、文脈で特に明示されない限り、単数形の「ａ」は複数形の意味も含む。特に記載がない限り、本明細書中では、通常方法の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学合成、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学を用いる。本出願において、特に記載がない限り、「または」または「および」を用いる場合「および／または」を意味する。
【００６１】
本明細書中使用される場合、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）の化合物を示す。
【００６２】
本明細書中使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子を１〜８個、好ましくは１〜６個有する、分岐鎖および直鎖の、飽和脂肪族炭化水素基両方を含む。Ｃ1−nアルキルは、炭素原子を１〜ｎ個有する、分岐鎖および直鎖の、飽和脂肪族炭化水素基両方を示す。（「Ｃ1−20」だったら、炭素原子を１〜２０個有する、分岐鎖または直鎖の、飽和脂肪族炭化水素基を表し、この基は、炭素原子１個のものから、炭素原子２個、炭素原子３個、と同様にして、最大炭素原子２０個のものまで可能である。１〜２０個という限定には、置換アルキル基の炭素原子は含まれず、例えば、置換アルキルアミノ「アルキル」などで、炭素原子数が具体的に限定されていない場合、炭素原子数は、指定される１〜２０個の炭素原子をアルキル部分だけで有するということを示し、そのアルキルの炭素原子に付いた置換基も、ある炭素原子数を有するアミノ基に付いた置換基も数に含まない。「Ｃ1−8アルキル」の使用は、その化学式に炭素原子を１〜８個有するアルキル基が含まれることを示す。）本明細書中使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合および２〜８個（好ましくは２〜６個）の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を含む。本明細書中使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合および２〜８個（好ましくは２〜６個）の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を含む。「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ基を含有するアルキルを含み、アルキルは上記のとおりである。Ｃ1−8ハロアルキルは、炭素原子を１〜８個有するアルキル基を表す。ハロアルキルは、Ｈ原子がハロゲン原子と置き換わっているアルキル基を示す。例えば、パーフルオロアルキル基は、Ｈ原子が全てＦと置き換わっているアルキルである。
【００６３】
「アラルキル基」という用語は、アリール基置換されたアルキルを示し、アルキルおよびアリールは、本発明で定義されるとおりである。
【００６４】
本明細書中使用される場合、「アリール」という用語は、芳香族系を示し、これは単環式アリール基であっても、互いに縮合するか互いに結合することで少なくとも１カ所の環縮合または環結合部分を作って共役芳香族系となっている多環式アリール基であってもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、１〜４個の基で随意に置換され、この基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、またはアリールチオールから選択される。好適な置換基は、ハロおよびＣ1−4アルキルである。
【００６５】
「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の単環式または多環式芳香族基で、環を形成する各原子（すなわち、骨格原子）が炭素原子である基を意味する。シクロアルキル基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。シクロアルキルは、芳香環と縮合することもできるが、連結部分はアリール基の炭素原子ではない。シクロアルキル基は、環原子を３〜１０個有する。炭素環アルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、随意に置換されるか、または無置換である。
【００６６】
本明細書中使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）を示す。
【００６７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓのヘテロ原子を含有し、かつ、環原子を３〜８個有する環状基を意味する。この基は、ヘテロ原子として、Ｎだけ、または同じくＯまたはＳだけを含んでいてもよい。ヘテロ原子の個数は、１でもよいし、複数でもよい。複素環は、飽和でも不飽和でもよい。より詳細には、窒素含有複素環基という用語は、ピロリル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
「結合」または「単結合」という用語は、２個の原子、または２個のフラグメント（結合する原子がより大きな構造の一部と見なされる場合）の間の化学結合を示す。１つの態様において、本明細書中記載される基の結合に、結合対象となる基が表示されていない場合、結合を形成する基を選ぶことができる。
【００６９】
本明細書中使用される場合、「環（員環）」という用語は、任意の環構造を含むことができる。「員」という用語は、環骨格が何個の原子で構成されているかを示すのに用いられる。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、およびチオピラン環は、六員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、およびチオフェン環は、五員環である。
【００７０】
本明細書中使用される場合、「フラグメント」という用語は、分子または官能基の特定部分を示し、一般に、分子の化学的実体に含まれるか結合している化学フラグメントと見なされる。
【００７１】
「随意に置換される」または「置換される」という用語は、ある基が別の基で置換されてもよいことを示し、これらの基はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ基、ハロゲン、カルボニル基、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、アミノ（一置換および二置換アミノ基、ならびにそれらの保護誘導体を含む）から選択される。例えば、ある基は、以下の基で随意に置換されてもよい：ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、またはＬｓＲｓ（式中、各Ｌｓは、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択され；各Ｒｓは、水素、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択される）。上記置換基の保護型誘導体を形成できる保護基は、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（非特許文献４）に記載されている。１つの態様において、随意の置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ3）2、およびアルキルから選択される。
【００７２】
ある実施形態において、本化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各中心は独立してＲ型またはＳ型で存在する。本明細書中記載される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体、エピマー、およびそれらに固有の混合物を含む。各立体異性体は、例えば、キラルＨＰＬＣカラムにより得ることができる。
【００７３】
本明細書中記載される方法は、式（Ｉ）の化合物の、式上許容可能なＮ−オキシド（適切であれば）、複数の結晶形（多型としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩、およびこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。場合によっては、本化合物は、互変異性体として存在する可能性がある。全ての互変異性体が、本明細書中記載される化合物に範囲に含まれる。特定の実施形態において、本化合物は、薬学的に許容可能な溶媒（水、エタノールなど）との溶媒和物の形をしている。他の実施形態において、本化合物は、溶媒和していない形である。
【００７４】
略称一覧：
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＰＥ＝石油エーテル
ＥＡ＝酢酸エチル
ＭＳ＝質量分析
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｍＣＰＢＡ＝３−クロロ過安息香酸
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
【００７５】
薬学および医薬の固有用語
「許容可能」という用語は、本明細書中使用される場合、組成物のある成分、または活性成分が、治療対象の総体的な健康に過剰に有害な作用を及ぼさないことを意味する。
【００７６】
「ＨＣＶ感染」という用語は、本明細書中使用される場合、ＨＣＶウイルスが、血液または他の伝播手段を通じて新たな生物に到達し、生物の宿主細胞に入りこんで、複製および増殖を開始することを意味する。
【００７７】
「ＨＣＶ阻害」という用語は、本明細書中使用される場合、化合物が、ＨＣＶウイルスの複製および再感染の減少を示し得ることを意味する。具体的には、この用語は、遺伝性物質ＲＮＡの複製が宿主細胞または血液中において減少することを意味する。
【００７８】
「同時投与」という用語または同様な用語は、本明細書中使用される場合、選択した複数の治療薬を、同一または異なる投与経路で、同時にまたは異なる時点で、患者に投与することを示す。
【００７９】
「被験体」または「患者」という用語は、哺乳類および非哺乳類を含む。哺乳類の例として、哺乳類に属するあらゆる生物が挙げられるが、これらに限定されない：ヒト、非ヒト霊長類（チンパンジーおよび他の類人猿など）およびサル目の種、産業動物（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど）、家畜（ウサギ、イヌ、およびネコなど）、齧歯類をはじめとする実験動物（ラット、マウス、およびモルモットなど）。非哺乳類の例として、鳥類および魚類が挙げられるが、これらに限定されない。１つの好適な実施形態において、哺乳類は、ヒトである。
【００８０】
本明細書中使用される場合、「治療」、「治療プロセス」、または「療法」という用語は、疾患の症候もしくは症状の緩和、抑制、または寛解；さらなる症候の発生の抑制；根底にあるメタボリックシンドロームの寛解または予防；疾患もしくは症状の発生の阻害（疾患もしくは症状の発症の制御など）；疾患もしくは症状の軽減；疾患もしくは症状の減退；疾患もしくは症状が原因の合併症状の軽減；あるいは、疾患もしくは症状の徴候もしくは症候の予防または治療を含む。
【００８１】
本明細書中使用される場合、化合物またはそれを含む薬学的組成物は、投与後、疾患、症状、または症候の改善をもたらすことができ、特に、重篤度を改善すること、発病を遅らせること、疾患を退縮させること、または病気期間を縮小することができる。定期投与か一時投与か、継続投与か断続投与かに関わらず、改善は、投与の事実によるものと考えることができる。
【００８２】
治療への利用および投与経路
本発明は、薬学的組成物、および式（Ｉ）の化合物を有効量で哺乳類に投与することを含む治療法も提供する。本発明の化合物は、ＨＣＶ感染を治療するのに用いることができる。好ましくは、哺乳類は、ヒトである。
【００８３】
上記疾患を治療するのに用いられる場合、本発明の化合物は、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤（溶媒および希釈剤など）と混合してもよい。本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、粉末水和剤、顆粒剤、懸濁液剤（例えば、約０．０５〜５％の懸濁剤含有）、シロップ剤（例えば、約１０〜５０％の糖含有）、エリキシル剤（例えば、約２０〜５０％のアルコール含有）の形で経口投与；または滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、０．０５〜５％懸濁剤含有等張性媒体）の形で非経口投与することができる。例えば、これらの薬剤は、約２５〜９０％、一般には約５〜６０％（重量％）の活性成分を含有することができ、活性成分はキャリアと混合されている。
【００８４】
活性成分の有効量レベルは、具体的に投与される化合物、投与経路、および治療しようとする疾患の重篤度で変わる可能性がある。しかしながら、本発明の化合物が、一日量として、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される場合、その効果は一般に満足のいくものである。好ましくは、２〜４回に分割した投薬で毎日投与することができ、投薬は、徐放剤形で投与することができる。最大の哺乳類の場合、１日あたりの合計投薬量は、約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。経口投与に適した剤形は、０．５〜５００ｍｇの活性化合物を薬学的に許容可能な固体または液体キャリアと混合した状態で含む。投薬スキームは、最適な治療反応をもたらすように調整することができる。例えば、疾患症状の抑制が緊急に必要であるならば、投薬を数回に分割することも可能であるし、投薬を比例的に減少させることも可能である。
【００８５】
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、非経口（経口で、または静脈内、筋肉内、皮下注射により）で、投与することができる。固体キャリアとして、以下が挙げられる：デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロース、およびカオリン。一方、液体キャリアとしては、以下が挙げられる：滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、および食用油（コーン油、ピーナッツ油、およびゴマ油など）、ただしこれらは、活性成分及び特定の投与経路に適切である場合に限る。薬学的組成物の調製において、有利なことに、アジュバント、例えば香味剤、顔料、保存料、および抗酸化剤（ビタミンＥ、ビタミンＣ、ＢＨＴ、およびＢＨＡなど）を含めることができる。
【００８６】
製造および投与のしやすさという観点から、好適な薬学的組成物は、固形組成物、具体的には、錠剤、または固体もしくは液体が詰まったカプセル剤である。化合物の経口投与が好ましい。
【００８７】
本活性化合物は、非経口投与および腹腔内投与の両方でも投与することができ、活性成分（遊離塩基として、または薬学的に許容可能な塩として）の溶液または懸濁液を、界面活性剤（ヒドロキシプロピルセルロースなど）を加えた水で製造することができる。このほか、分散液を、グリセリン、液体、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールを加えた油混合物で作ることができる。通常の貯蔵および使用の条件下では、製剤に保存料を含有させて微生物の繁殖を阻害しなければならない。
【００８８】
注射に適した剤形として、以下が挙げられる：滅菌水溶液、分散液、および滅菌粉末（滅菌注射用溶液または分散液を簡単に調製するためのもの）。これらの製剤は、シリンジから放出させるために、あらゆる条件下で滅菌かつ液状でなければならない。剤形は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ微生物（細菌および真菌など）の混入を免れていなければならない。薬学的キャリアは、溶媒または分散媒が可能であり、そのような媒体として、水、アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油が挙げられる。
【００８９】
本発明者らは、本発明の大環状化合物がＨＣＶウイルスを効率的に阻害し得ることを見いだした。これらの化合物は、有効量で傑出してＨＣＶウイルスを全滅させることができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療用医薬の製造に用いることができ、そのような医薬は、通常どおり薬学的に許容可能なキャリアを含むことができる。
【００９０】
本明細書中（添付の請求項、要約、および図面をどれでも含めて）開示される本発明の特徴全て、および／または本方法またはプロセスのいずれかに含まれる工程全ては、それらの特性および／または工程が組み合わせる上で相互排他的でない限り、どのような組み合わせでも可能である。
【００９１】
先行技術に勝る本発明は、以下の利点を有する：
【００９２】
本発明は、ＨＣＶ感染の予防および治療用の化合物種を見いだした。予期せぬことに、それらの化合物はＨＣＶウイルスを効率的に全滅させることができる。本化合物をＨＣＶ感染した細胞とともにインキュベートしたところ、化合物は、ＨＣＶ複製、または少なくともいくつかのウイルス構成要素の複製に干渉した。本発明は、新規分子骨格を持つ化合物を見いだした。これらの化合物は、抗ＨＣＶウイルス効力が強くかつＰＫ特性が優れていた。
【００９３】
以下の実施例により、本発明をさらに例示する。これらの実施例は、本発明を例示するためにすぎず、本発明の範囲を制限しない。
【００９４】
概して説明すると、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ−４００核磁気共鳴分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録される。カップリング定数は、Ｈｚ単位である。カップリング定数の略号は、以下のとおりに示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕ、五重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード。質量スペクトルデータは、Ｗａｔｅｒｓ２７９５型シングル四重極質量分析器を用いて、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）モードで操作して、測定した。カラムクロマトグラフィーでは、シリカゲルを使用した。
（実施例）
【実施例１】
【００９５】
化合物ＩＩａ−１
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【００９６】
【化１２】
2015508761.tif 000023
【００９７】
化合物ＩＩａ−１は、スキームＩ、ＩＩＩ、およびＩＶに従って調製した。
【００９８】
中間体Ａ３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル＝４−（４−ビニルイソインドリン−２−カルボニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【００９９】
【化１３】
2015508761.tif 000024
【０１００】
スキームＩの手順に従って、アルコールＡ２（２．２１ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。撹拌しながら、固形ＣＤＩ（１．４７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温でさらに１８時間撹拌してから、アミンＡ１（１．４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ２４４３−２４６３（非特許文献６））のＤＭＦ溶液を滴下した。混合物を６０℃でさらに２時間撹拌して、室温に冷却した。氷水を加え、続いて５％硫酸水素カリウム溶液（３５ｍＬ）を加えて、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ａ３（２．３ｇ、６１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９−４．６７（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，９Ｈ）。
【０１０１】
中間体Ａ５：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル＝４−ビニルイソインドリン−２−カルボキシラート
【０１０２】
【化１４】
2015508761.tif 000025
ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ：ＨＣｌ／ジオキサン
【０１０３】
スキームＩの手順に従って、Ａ３（２．２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応が完了してから、混合物を濃縮して、脱保護した粗化合物（１．８ｇ、１００％）を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１０４】
Ｎ−ＢｏｃＬｅｕ（２．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、脱保護した化合物（３．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、およびＤｉＰＥＡ（１．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌してから、水を加えて、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ａ５（２．９ｇ、５０％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０５】
中間体Ａ６：（Ｓ）−３−（アリルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸
【０１０６】
【化１５】
2015508761.tif 000026
【０１０７】
（Ｓ）−メチル＝３−（アリルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−エン（５５２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ａｇ2Ｏ（６５４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間撹拌してから、混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ａ６−１（１４９ｍｇ、６３．１％）を明黄色油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１０８】
ＬｉＯＨ（５３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ／２．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に中間体Ａ６−１（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌してから、１．０ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整し、水層を分離し、混合物を酢酸エチル（ＥＡ）で２回抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物Ａ６（１１０ｍｇ、９７．３％）を明黄色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく次の縮合反応に直接用いた。
【０１０９】
中間体Ａ７：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（アリルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル＝４−ビニルイソインドリン−２−カルボキシラート
【０１１０】
【化１６】
2015508761.tif 000027
【０１１１】
スキームＩの手順に従って、Ａ５（２．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ、２０％）を滴下した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。水およびＤＣＭを加え、２ＮのＮａＯＨでｐＨを約１２に調整した。混合物を３回抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃが外れた粗生成物（２．０ｇ、８５．１％）を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１１２】
アミノ酸Ａ６（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃが外れた粗生成物（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、およびＤｉＰＥＡ（０．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌してから、水を加え、混合物を３回抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ａ７（１．２５ｇ、４０．３％）を明黄色油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６２（ｍ，０．５Ｈ），５．９１−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．６５（ｍ，０．５Ｈ），５．４２−５．３６（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．１５（ｍ，３Ｈ），４．８６−４．６１（ｍ，５Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）。
【０１１３】
中間体Ａ８：ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−メトキシカルボニル−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０１１４】
【化１７】
2015508761.tif 000028
Ｚｈａｎ  １ｂ  ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｚｈａｎ  １ｂ触媒
【０１１５】
スキームＩの手順に従って、Ａ７（３１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｚｈａｎ触媒（３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物にＤＭＳＯを０．１ｍＬ加えた。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ａ８（１０ｍｇ、３４．４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９０−４．６５（ｍ，５Ｈ），４．４８−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
【０１１６】
中間体Ａ９：ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−ヒドロキシカルボニル−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０１１７】
【化１８】
2015508761.tif 000029
【０１１８】
ＬｉＯＨ（５３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ／２．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に中間体Ａ８（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌してから、１ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整し、水層を分離し、混合物をＥＡで２回抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物Ａ９（５６ｍｇ、８６．８％）を明黄色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１１９】
中間体Ｃ２：（Ｅ）−エチル＝２−（ベンジリデンアミノ）アセタート
【０１２０】
【化１９】
2015508761.tif 000030
ｔｏｌｕｅｎｅ：トルエン
【０１２１】
スキームＩＩＩの手順に従って、エチルグリシン（６５．０ｇ、０．６４ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１００ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解させた。混合物にベンズアルデヒド（５０．０ｇ、０．４７ｍｏｌ）を加えた。４時間還流させてから、混合物を濃縮した。次いで、ＥＡを２００ｍＬ加え、３回抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物Ｃ２（８０．０ｇ、８８．９％）を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１２２】
中間体Ｃ３：（Ｅ）−エチル＝１−（ベンジリデンアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシラート
【０１２３】
【化２０】
2015508761.tif 000031
ｔｏｌｕｅｎｅ：トルエン
【０１２４】
スキームＩＩＩの手順に従って、Ｎ2雰囲気下、Ｃ２（４０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）および（Ｅ）−１，４−ジブロモブタ−２−エン（４４．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた。撹拌しながら、tＢｕＯＫ（３２．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。さらに１時間撹拌してから、水およびＥＡ（２０ｍＬ×３）を加え、混合物を３回抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｃ３を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１２５】
中間体Ｃ４：エチル＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシラート
【０１２６】
【化２１】
2015508761.tif 000032
【０１２７】
スキームＩＩＩの手順に従って、上記の中間体Ｃ３をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を滴下した。次いで、混合物を２時間撹拌し、そして放置して層を分離させた。有機層を水で２回抽出した。水層を１つにまとめてＥＡで洗い、２ＮのＮａＯＨでｐＨを約１２に調整した。次いで、混合物をＭＴＢＥで２回抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗アミン中間体を得た。この粗中間体をＭＴＢＥに再溶解させた。（Ｂｏｃ）2Ｏ（６８．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌してから、水およびＥＡ（２０ｍＬ×３）を加え、混合物を３回抽出した。有機層を１つにまとめて、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ｃ４（２６．０ｇ、４９．１％）を明黄色油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８０−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
中間体Ｃ５：（１Ｒ，２Ｓ）−エチル＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシラート
【０１２９】
【化２２】
2015508761.tif 000033
【０１３０】
スキームＩＩＩの手順に従って、４０℃で、Ａｌｃａｌａｓｅ  ２．４Ｌ（１００ｍＬ）を緩衝液（５００ｍｌ）に溶解させ、５０％ＮａＯＨでｐＨを約８に調整した。混合物に、Ｃ４（２６．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。さらに７２時間撹拌してから、ｐＨを約８．５に調整した。次いで、混合物を水およびＥＡで２回抽出した。有機層を１つにまとめて、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ｃ５（１３．０ｇ、４９．１％、１００％ｅｅ）を明黄色油状物として得た。
【０１３１】
中間体Ｃ６：ｔｅｒｔ−ブチル＝（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバマート
【０１３２】
【化２３】
2015508761.tif 000034
【０１３３】
スキームＩＩＩの手順に従って、ＬｉＯＨ（３．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に中間体Ｃ５（６．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、１ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整し、水層を分離し、ＥＡを加えて、混合物をＥＡで２回抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１３４】
次いで、中間体（５．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（５．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。１時間還流してから、混合物を室温に冷却し、次いで、シクロプロパンスルホンアミド（３．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を加え、続いてＤＢＵ（５．２ｍｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥＡで２回抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ｃ６（２．８ｇ、３６．４％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】
中間体Ｃ７：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド
【０１３６】
【化２４】
2015508761.tif 000035
【０１３７】
スキームＩＩＩの手順に従って、中間体Ｃ６（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ、２０％）を滴下した。次いで、混合物を２時間撹拌し、濃縮して、表題生成物Ｃ７（１．２ｇ、１００％）を褐色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１３８】
化合物ＩＩａ−１
【０１３９】
【化２５】
2015508761.tif 000036
【０１４０】
スキームＩＶの手順に従って、左側酸フラグメントＡ９（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アミンフラグメントＣ７（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤｉＰＥＡ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解混合した。室温で一晩撹拌してから、水およびＤＣＭを加え、混合物を、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ＩＩａ−１（１７ｍｇ、２２．７％）を白色粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１−５．５５（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．０５（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．２６（ｍ，５Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８４９．００（Ｍａｎｎａ）+。
【実施例２】
【０１４１】
化合物ＩＩａ−２
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−１７−アミノ−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２３−カルボキサミド
【０１４２】
【化２６】
2015508761.tif 000037
【０１４３】
ＩＩａ−１（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ、２０％）を滴下した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了してから、混合物を濃縮した。残渣に水およびＤＣＭを加え、２ＮのＮａＯＨでｐＨを約１２に調整した。次いで、混合物を、ＤＣＭ（３×）で抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ＩＩａ−２（２．３ｍｇ、２６．１％）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ７２７．００（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例３】
【０１４４】
化合物ＩＩａ−３
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０１４５】
【化２７】
2015508761.tif 000038
【０１４６】
出発物質にＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−セリンメチルエステルを用いて、実施例１に記載したとおりの手順に従って、化合物ＩＩａ−３を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−５．６５（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．６０（ｍ，６Ｈ），４．４７−４．２６（ｍ，６Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８４９．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例４】
【０１４７】
化合物ＩＩａ−４
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ）−１７−アミノ−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２３−カルボキサミド
【０１４８】
【化２８】
2015508761.tif 000039
【０１４９】
実施例２に記載したとおりの手順に従って、化合物ＩＩａ−３からＢｏｃ基を外し、次いで精製して、化合物ＩＩａ−４を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ７２７．００（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例５】
【０１５０】
化合物ＩＩａ−５
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−３，１８，２１−トリオキソ−１７−Ｃ−ピラジン−２−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７，２３−ジアミド
【０１５１】
【化２９】
2015508761.tif 000040
【０１５２】
化合物ＩＩａ−２をピラジン−２−カルボン酸とカップリングさせ、次いで精製して、化合物ＩＩａ−５を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  １Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  １Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−６．００（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，３Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８５５．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例６】
【０１５３】
化合物ＩＩａ−６
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−３，１８，２１−トリオキソ−１７−Ｃ−ピラジン−２−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７，２３−ジアミド
【０１５４】
【化３０】
2015508761.tif 000041
【０１５５】
化合物ＩＩａ−４をピラジン−２−カルボン酸とカップリングさせ、次いで精製して、化合物ＩＩａ−６を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．７４（ｍ，６Ｈ），４．５１−４．１３（ｍ，７Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８５５．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例７】
【０１５６】
化合物ＩＩａ−７
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−１７−アセトアミド−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２３−カルボキサミド
【０１５７】
【化３１】
2015508761.tif 000042
【０１５８】
実施例５に記載したとおりの手順に従って、化合物ＩＩａ−２を塩化アセチルとカップリングさせ、次いで精製して、化合物ＩＩａ−７を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．７４（ｍ，５Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ７９１．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例８】
【０１５９】
化合物ＩＩａ−８
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−１７−メタンスルホンアミド−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２３−カルボキサミド
【０１６０】
【化３２】
2015508761.tif 000043
【０１６１】
実施例５に記載したとおりの手順に従って、化合物ＩＩａ−２をメタンスルホニルクロリドとカップリングさせ、次いで精製して、化合物ＩＩａ−８を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．２３−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．１９（ｍ，５Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８２７．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例９】
【０１６２】
化合物ＩＩａ−９
エチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０１６３】
【化３３】
2015508761.tif 000044
【０１６４】
実施例５に記載したとおりの手順に従って、化合物ＩＩａ−２をカチルクロリドとカップリングさせ、次いで精製して、化合物ＩＩａ−９を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．６０（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．２３−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．７２（ｍ，４Ｈ），４．５２−３．９８（ｍ，９Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８２１．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例１０】
【０１６５】
化合物ＩＩａ−１０
ベンジル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０１６６】
【化３４】
2015508761.tif 000045
【０１６７】
実施例５に記載したとおりの手順に従って、化合物ＩＩａ−２をクロロギ酸ベンジルとカップリングさせ、次いで精製して、化合物ＩＩａ−１０を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−５．６０（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．０９（ｍ，５Ｈ），４．８５−４．７３（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８８２．６５（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例１１】
【０１６８】
化合物ＩＩａ−１１
シクロペンチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０１６９】
【化３５】
2015508761.tif 000046
【０１７０】
実施例５に記載したとおりの手順に従って、化合物ＩＩａ−２をクロロギ酸シクロペンチルとカップリングさせ、次いで精製して、化合物ＩＩａ−１１を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．６７（ｍ，２Ｈ），５．３３−５．１２（ｍ，４Ｈ），４．８３−４．７２（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８６１．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例１２】
【０１７１】
化合物ＩＩａ−１２
（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−１７−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−２３−カルボキサミド
【０１７２】
【化３６】
2015508761.tif 000047
【０１７３】
実施例５に記載したとおりの手順に従って、化合物ＩＩａ−２をイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルとカップリングさせ、次いで精製して、化合物ＩＩａ−１１を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１−５．５５（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．２０（ｍ，１０Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８４８．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例１３】
【０１７４】
化合物ＩＩａ−１３
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０−トリエン−１７−イル］カルバマート
【０１７５】
【化３７】
2015508761.tif 000048
【０１７６】
実施例１の中間体Ａ８を水素化して加水分解し、右側フラグメントＣ７とカップリングさせ、次いで精製して、化合物ＩＩａ−１３を得た。
【０１７７】
工程１：中間体Ａ９−１の調製
【０１７８】
【化３８】
2015508761.tif 000049
【０１７９】
中間体Ａ８（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、２０％）を加えた。混合物を、常圧Ｈ2下で、一晩撹拌し、濾過し、濃縮して、粗生成物（５７ｍｇ、７６．０％）を明黄色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１８０】
ＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ／２．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に水素化生成物（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌してから、１ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整し、混合物をＥＡ（２×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、明黄色油状物Ａ９−１（５２ｍｇ、９３．４％）を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１８１】
工程２：化合物ＩＩａ−１３の調製
【０１８２】
【化３９】
2015508761.tif 000050
【０１８３】
スキームＩＶの手順に従って、左側酸フラグメントＡ９−１（５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、粗アミンＣ７（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＤｉＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌してから、水およびＤＣＭを加え、混合物を、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ＩＩａ−１３（１６ｍｇ、２２．９％）を白色粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．３８（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．５３−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８５１．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例１４】
【０１８４】
化合物ＩＩａ−１４
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０−トリエン−１７−イル］カルバマート
【０１８５】
【化４０】
2015508761.tif 000051
【０１８６】
実施例１の中間体Ｃ６を水素化し、Ｂｏｃ基を外して脱保護し、左側フラグメントＡ９−１とカップリングさせ、次いで精製して、化合物ＩＩａ−１４を得た。
【０１８７】
工程１：中間体Ｃ７−１の調製
【０１８８】
【化４１】
2015508761.tif 000052
【０１８９】
中間体Ｃ６（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、２０％）を加えた。次いで、混合物を、常圧Ｈ2下で、一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｂｏｃ−Ｃ７−１（１２０ｍｇ、５８．０％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９０】
スキームＩＩＩの手順に従って、Ｂｏｃ−Ｃ７−１（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ、２０％）を滴下した。次いで、混合物を２時間撹拌し、濃縮して、化合物Ｃ７−１（４２ｍｇ、９７．３％）を褐色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１９１】
工程２：化合物ＩＩａ−１４の調製
【０１９２】
【化４２】
2015508761.tif 000053
【０１９３】
スキームＩＶの手順に従って、左側酸フラグメントＡ９−１（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アミンフラグメントＣ７−１（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＤｉＰＥＡ（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌してから、水およびＤＣＭを加え、混合物を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ＩＩａ−１４（４．３ｍｇ、１５．７％）を白色粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．６７（ｍ，４Ｈ），４．５４−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８５３．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例１５】
【０１９４】
化合物ＩＩａ−１５
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０１９５】
【化４３】
2015508761.tif 000054
【０１９６】
スキームＩＶの手順に従って、左側酸フラグメントＡ９（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アミンフラグメントＣ７−１（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤｉＰＥＡ（３４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌してから、水およびＤＣＭを加え、混合物を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ＩＩａ−１５（５６ｍｇ、４２．４％）を白色粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．２９（ｍ，６Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１８（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８５１．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例１６】
【０１９７】
化合物ＩＩａ−１６
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−シクロヘキシル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０１９８】
【化４４】
2015508761.tif 000055
【０１９９】
化合物ＩＩａ−１の合成手順に従って、ただしＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンをＮ−Ｂｏｃ−シクロヘキシル−Ｌ−Ｇｌｙ−ＯＨに置き換えて、化合物ＩＩａ−１６を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，５Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３６−０．９８（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８７５．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例１７】
【０２００】
化合物ＩＩａ−１７
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−シクロヘキシル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０−トリエン−１７−イル］カルバマート
【０２０１】
【化４５】
2015508761.tif 000056
【０２０２】
化合物ＩＩａ−１３の合成手順に従って、化合物ＩＩａ−１７を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．９８（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８７７．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例１８】
【０２０３】
化合物ＩＩａ−１８
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−シクロヘキシル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０−トリエン−１７−イル］カルバマート
【０２０４】
【化４６】
2015508761.tif 000057
【０２０５】
化合物ＩＩａ−１４の合成手順に従って、化合物ＩＩａ−１８を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，５Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８７９．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例１９】
【０２０６】
化合物ＩＩａ−１９
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−シクロヘキシル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０２０７】
【化４７】
2015508761.tif 000058
【０２０８】
化合物ＩＩａ−１５の合成手順に従って、化合物ＩＩａ−１９を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８７９．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例２０】
【０２０９】
化合物ＩＩａ−２０
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）−２１−シクロヘキシル−２４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１９，２２−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，２０，２３−トリアザテトラシクロ［２１．２．１．１4,7．０6,11］ヘプタコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１８−イル］カルバマート
【０２１０】
【化４８】
2015508761.tif 000059
【０２１１】
化合物ＩＩａ−１の合成手順に従って、ただしＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンメチルエステルをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリンメチルエステルに置き換えて、化合物ＩＩａ−２０を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．６１（ｍ，６Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８６３．０５（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例２１】
【０２１２】
化合物ＩＩａ−２１
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２−オキサ−１５−チア−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０２１３】
【化４９】
2015508761.tif 000060
【０２１４】
化合物ＩＩａ−１の合成手順に従って、ただしＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンメチルエステルをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−システインメチルエステルに置き換えて、化合物ＩＩａ−２１を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，２．７Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１．３Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３２−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６８（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ  ８６５．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例２２】
【０２１５】
化合物ＩＩａ−２２
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（１Ｒ，１２Ｅ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−シクロペンチル−２３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−３，１８，２１−トリオキソ−２，１５−ジオキサ−４，１９，２２−トリアザテトラシクロ［２０．２．１．１4,7．０6,11］ヘキサコサ−６，８，１０，１２−テトラエン−１７−イル］カルバマート
【０２１６】
【化５０】
2015508761.tif 000061
【０２１７】
化合物ＩＩａ−１の合成手順に従って、ただしＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンをＮ−Ｂｏｃ−シクロペンチル−Ｌ−Ｇｌｙ−ＯＨに置き換えて、化合物ＩＩａ−２２を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．０１−５．７８（ｍ，３Ｈ），５．５２−５．１０（ｍ，４Ｈ），４．８５−４．６７（ｍ，４Ｈ），４．５１−４．１８（ｍ，６Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．０１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８６１．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例２３】
【０２１８】
化合物ＩＩｂ−１
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｅ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１５，１７（２５），１８，２０（２４），２１−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート
【０２１９】
【化５１】
2015508761.tif 000062
【０２２０】
化合物ＩＩｂ−１を、スキームＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶにより調製した。
【０２２１】
中間体Ｂ２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル＝４−（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【０２２２】
【化５２】
2015508761.tif 000063
【０２２３】
スキームＩＩの手順に従って、原料Ａ２（４６６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させた。撹拌しながら、tＢｕＯＫ（６１６ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温でさらに２０分撹拌してから、Ｂ１（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、国際公開第２００８／０５１４７５号（特許文献１）に従って調製）のＤＭＳＯ溶液を滴下した。混合物を室温でさらに２時間撹拌し、２ＮのＨＣｌを加えてｐＨを１〜２に調整した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗酸Ａ３（６００ｍｇ、７０．６％）を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０２２４】
粗酸（４．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。撹拌しながら、Ｋ2ＣＯ3（２．３８ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、ＣＨ3Ｉ（１．５９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、反応溶液を水に注いだ。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｂ２（３．７ｇ、８９．４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０２２５】
中間体Ｂ３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル＝４−（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【０２２６】
【化５３】
2015508761.tif 000064
【０２２７】
上記ブロミドＢ２（１．１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解させた。Ｂｕ3ＳｎＣＨ＝ＣＨ2（１．０９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２６４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ2下、５時間還流させた。室温に冷却してから、混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｂ３（０．８４ｇ、８６．０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２２８】
中間体Ｂ４：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル＝１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシラート
【０２２９】
【化５４】
2015508761.tif 000065
【０２３０】
スキームＩＩの手順に従って、原料Ｂ３（８４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴に入れて、ＣＦ3ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を滴下した。３時間撹拌してから、混合物を濃縮し、Ｎａ2ＣＯ3溶液を加えた。次いで、混合物をＥＡ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、脱保護した粗化合物（５５０ｍｇ、８６％）を褐色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０２３１】
Ｎ−ＢｏｃＬｅｕ（６３６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、脱保護した化合物（９００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、およびＤｉＰＥＡ（４６０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌してから、水を加え、混合物を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ｂ４（８１０ｍｇ、５４．５％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５６４．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３２】
中間体Ｂ５：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル＝１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（アリルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシラート
【０２３３】
【化５５】
2015508761.tif 000066
【０２３４】
スキームＩＩの手順に従って、Ｂ４（８１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴下した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。水およびＤＣＭを加え、２ＮのＮａＯＨでｐＨを約１２に調整した。混合物を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃが外れた粗生成物を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０２３５】
アミノ酸Ａ６（３６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃが外れた粗生成物（６５２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、およびＤｉＰＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌してから、水およびＤＣＭを加え、混合物を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ｂ５（８３０ｍｇ、８４．０７％）を明黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ６９１．５０（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０２３６】
中間体Ｂ６：ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｅ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシカルボニル−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１５，１７（２５），１８，２０（２４），２１−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート
【０２３７】
【化５６】
2015508761.tif 000067
Ｚｈａｎ  １ｂ  ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｚｈａｎ  １ｂ触媒
【０２３８】
スキームＩＩの手順に従って、Ｂ５（８３０ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３４０ｍＬ）に溶解させ、Ｚｈａｎ触媒（９０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物にＤＭＳＯを０．１ｍＬ加えた。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ｂ６（５４０ｍｇ、６８．０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ６６３．５０（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０２３９】
中間体Ｂ７：ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｅ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシカルボニル−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１５，１７（２５），１８，２０（２４），２１−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート
【０２４０】
【化５７】
2015508761.tif 000068
【０２４１】
スキームＩＩの手順に従って、ＬｉＯＨ（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ／１ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液に、中間体Ｂ７（１７０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌してから、１ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整し、水層を分離して、混合物をＥＡ（２×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物Ｂ７（１６０ｍｇ、１００％）を明黄色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０２４２】
化合物ＩＩｂ−１
【０２４３】
【化５８】
2015508761.tif 000069
【０２４４】
スキームＩＶの手順に従って、左側酸フラグメントＢ７（１６０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、アミンフラグメントＣ７（６４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、およびＤｉＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌してから、水およびＤＣＭを加え、混合物を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ＩＩｂ−１（２６ｍｇ、１２．０％）を白色粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．６１（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，６Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８６１．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例２４】
【０２４５】
化合物ＩＩｂ−２
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１７（２５），１８，２０（２４），２１−ペンタエン−１１−イル］カルバマート
【０２４６】
【化５９】
2015508761.tif 000070
【０２４７】
実施例２３の化合物Ｂ６を水素化して加水分解し、次いで右側フラグメントＣ７とカップリングさせ、精製して、化合物ＩＩｂ−２を得た。
【０２４８】
工程１：中間体Ｂ７−１の調製
【０２４９】
【化６０】
2015508761.tif 000071
【０２５０】
中間体Ｂ６（１７０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＥＡ（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％）を加えた。次いで、混合物を、Ｈ2下で３時間撹拌し、濾過し、濃縮して、粗水素化生成物を明黄色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０２５１】
ＬｉＯＨ（６４ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に水素化生成物を加えた。室温で２時間撹拌してから、１ＮのＨＣｌでｐＨを約４に調整し、混合物をＥＡ（２×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、明黄色油状物Ｂ７−１（１５０ｍｇ、９６．０％）を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応に直接用いた。
【０２５２】
工程２：化合物ＩＩｂ−２の調製
【０２５３】
【化６１】
2015508761.tif 000072
【０２５４】
スキームＩＶの手順に従って、左側酸フラグメントＢ７−１（１５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、アミンフラグメントＣ７（１１８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、およびＤｉＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌してから、水およびＤＣＭを加えた。次いで、混合物を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ＩＩｂ−２（８０ｍｇ、５２．５％）を白色粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６９−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８６３．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例２５】
【０２５５】
化合物ＩＩｂ−３
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｅ）−８−シクロヘキシル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１５，１７（２５），１８，２０（２４），２１−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート
【０２５６】
【化６２】
2015508761.tif 000073
【０２５７】
化合物ＩＩｂ−１の合成手順に従って、ただしＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンをＮ−Ｂｏｃ−シクロヘキシル−Ｌ−Ｇｌｙ−ＯＨに置き換えて、化合物ＩＩｂ−３を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．６７（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１５−０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８８７．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例２６】
【０２５８】
化合物ＩＩｂ−４
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−シクロヘキシル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１７（２５），１８，２０（２４），２１−ペンタエン−１１−イル］カルバマート
【０２５９】
【化６３】
2015508761.tif 000074
【０２６０】
化合物ＩＩｂ−２の合成手順に従って、ただしＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンをＮ−Ｂｏｃ−シクロヘキシル−Ｌ−Ｇｌｙ−ＯＨに置き換えて、化合物ＩＩｂ−４を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７２−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０７−０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８８９．００（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例２７】
【０２６１】
化合物ＩＩｂ−５
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｅ）−８−シクロヘキシル−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１５，１７（２５），１８，２０（２４），２１−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート
【０２６２】
【化６４】
2015508761.tif 000075
【０２６３】
化合物ＩＩｂ−１の合成手順に従って、ただしフラグメントＣ７をフラグメントＣ７−１に置き換えて、化合物ＩＩｂ−５を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８８８．７５（Ｍ＋Ｎａ）+。
【実施例２８】
【０２６４】
化合物ＩＩｂ−６
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−８−シクロヘキシル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］−２−エチルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１７（２５），１８，２０（２４），２１−ペンタエン−１１−イル］カルバマート
【０２６５】
【化６５】
2015508761.tif 000076
【０２６６】
化合物ＩＩｂ−４の合成手順に従って、ただしフラグメントＣ７をフラグメントＣ７−１に置き換えて、化合物ＩＩｂ−６を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．０７−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ８６６．６９（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２９】
【０２６７】
化合物ＩＩｂ−７
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｅ）−８−シクロヘキシル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシカルボニル−２−エテニルシクロプロピル］カルバモイル｝−１８−メトキシ−７，１０−ジオキソ−２，１３−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１3,6．０20,24］ヘキサコサ−１（２３），１５，１７（２５），１８，２０（２４），２１−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート
【０２６８】
【化６６】
2015508761.tif 000077
【０２６９】
化合物ＩＩｂ−１の合成手順に従って、ただしフラグメントＣ７をフラグメントＣ５に置き換え、続いて縮合および加水分解を行なって、化合物ＩＩｂ−７を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．０１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ７６０．００（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３０】
【０２７０】
生物活性試験
式（Ｉ）の化合物を、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により、Ｃ型肝炎ウイルスのウイルス複製阻害能力について試験する。
【０２７１】
ＨＣＶ複製試験
ＤＭＥＭ培地：
ＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃４１９６５−０３９）に、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃２５０３０−０２４）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃１５１４０−１１４）、１×非必須アミノ酸（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃１１１４０−０３５）を補充した。
【０２７２】
ＦＢＳ、ＤＭＥＭ培地、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）を混合して、完全培地を調製した。この完全培地を、ＣＯ2インキュベーターに入れて、３７℃でプレインキュベートした。次いで、ＨＣＶレプリコン含有ｈｕｈ−７細胞（Ｖ．  Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８５，  （１９９９）１１０−１１３）（非特許文献７）を、３７℃のインキュベーターから取り出した。残っている培地を吸収し、細胞をＰＢＳで洗浄した。洗浄液を除去してから、０．２５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡ溶液１ｍｌを添加した。細胞を、このトリプシン／ＥＤＴＡ溶液で洗浄して、各細胞を確実に清浄にした。トリプシン／ＥＤＴＡ溶液を吸収してから、混合物をＣＯ2インキュベーターに入れて、３〜５分間３７℃でインキュベートした。細胞が容器壁から完全に脱離するまで、形態変化を倒立顕微鏡で観測した。
【０２７３】
完全培地３ｍｌを添加して、細胞を懸濁させた。血球計数器で細胞を計数した。適切な量の完全培地を添加して、細胞密度を１００，０００／ｍｌに調整した。懸濁液を１００μｌずつ用いて、細胞を、９６ウェルプレートに１ウェルあたり１０，０００個蒔いた。プレートを、３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターに２４時間入れておいた。
【０２７４】
薬物溶液の調製：
無菌条件下で、薬物を希釈した。
【０２７５】
試験前に原液を調製しておくことができる、すなわち、試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて、最終濃度を２ｍＭとする。９６ウェルプレートでの培養が完了する前に、原液を培養液で希釈して、最終濃度の１００倍とした（１００×溶液）。
【０２７６】
９６ウェルプレートを、３７℃、ＣＯ2のインキュベーターから取り出し、形態変化を倒立顕微鏡で観測した。ベンチレーター中で、１００倍薬物溶液１μｌを、混合物中の最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるまで、９６ウェルプレートの複数ウェルに添加した。９６ウェルプレートを、ＣＯ2雰囲気中、３７℃で４８時間インキュベートした。Ｓｔｅａｄ−Ｇｌ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａから購入）３０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、プレートごとにプレートシェーカーで５分間震盪撹拌して、確実に細胞を完全に切断した。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）で、積算時間を２秒に設定して、蛍光シグナルを定量した。測定結果を記録および分析することで、以下のデータを得た。
【０２７７】
実施例化合物の活性についての結果（レプリコン１ｂに対するＥＣ50）を表１にまとめた。表１中、Ａは、ＥＣ50が１０ｎＭ未満であることを示す；Ｂは、ＥＣ50が１０ｎＭ〜５０ｎＭであることを示す；Ｃは、ＥＣ50が５０ｎＭ〜５００ｎＭであることを示す；Ｄは、ＥＣ50が５００ｎＭ〜２０ｕＭであることを示す；およびＥは、ＥＣ50が２０ｕＭ超であることを示す。
【０２７８】
【表３】
2015508761.tif 000078
【０２７９】
上記の結果から、本発明は、高い抗ＨＣＶ効力を持つ新種の化合物を提供することがわかった。
【０２８０】
ＭＫ７００９は、比較化合物で、国際公開第２００７／０１５７８７号（特許文献２）に記載のものであり、以下の構造を有する：
【０２８１】
【化６７】
2015508761.tif 000079
【実施例３１】
【０２８２】
ＰＫ試験
以下の肝臓ミクロソーム代謝産物試験で、式（Ｉ）の化合物のＰＫ特性を検証した。
【０２８３】
１．緩衝液Ａ：０．１Ｍの第一リン酸カリウム緩衝液（１．０ｍＭのＥＤＴＡ含有）１．０Ｌ；緩衝液Ｂ：０．１Ｍのリン酸二カリウム緩衝液（１．０ｍＭのＥＤＴＡ含有）１．０Ｌ；緩衝液Ｃ：０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（１．０ｍＭのＥＤＴＡ含有）、ｐＨ７．４、これは、７００ｍｌの緩衝液ＢにｐＨが７．４になるまで緩衝液Ａを加えたものである。
【０２８４】
２．薬物溶液：
５００μＭ溶液：１９０μＬのＡＣＮに１０μＬ（１０ｍＭ）のＤＭＳＯを加えたもの；１．５μＭ溶液（ヒトミクロソームに溶解させ、ミクロソームの最終濃度を０．７５ｍｇ／ｍＬとする）：１．５μＬ（５００μＭ）の薬物溶液および１８．７５μＬのヒトミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）を４７９．７５ｕＬの緩衝液Ｃに加えたもの。
【０２８５】
３．ＮＡＤＰＨ溶液（６ｍＭ、緩衝液Ｃに溶解させたもの）。
【０２８６】
４．３０Ｌの薬物溶液（１．５μＭ）を９６ウェルプレートに添加し、様々な時点用の位置を設定した；３７℃で１０分間プレインキュベートした。
【０２８７】
５．１５ＬのＮＡＤＰＨ（６ｍＭ）を、４５分の時点用の位置に添加し；時間の計測を開始した。
【０２８８】
６．３０分、１５分、および５分の時点で、それぞれ１５ＬのＮＡＤＰＨ（６ｍＭ）を対応する各位置に添加した。
【０２８９】
７．反応が完了してから（０分）、１３５μＬのアセトニトリルを、様々に設定した時点用の位置全てに添加した；１５ＬのＮＡＤＰＨ（６ｍＭ）を０分の時点用の位置に添加した。
【０２９０】
８．３２２０×ｇで１０分間遠心した。
【０２９１】
９．５０μＬの上清を収集し、５０μＬの超純水と混合した。試料をＬＣ／ＭＳに送って分析した。
【０２９２】
実施例化合物の結果を以下の表にまとめる：
【０２９３】
【表４】
2015508761.tif 000080
【０２９４】
上記の結果から、本発明は、抗ＨＣＶ阻害剤として優れたＰＫ特性を持つ新種の化合物を提供することがわかった。
【０２９５】
本発明の実施例は、技術概念および特徴を例示するにすぎない。実施例の目的は、当業者が本発明の内容を理解および実行できるようにすることであって、本発明の範囲を制限することではない。本発明の精神の範囲内において、等価な変換または修飾も、権利保護範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2015508761.tif 000085
2015508761.tif 000086
2015508761.tif 000087
2015508761.tif 000088
2015508761.tif 000089
2015508761.tif 000090
2015508761.tif 000091
2015508761.tif 000092
2015508761.tif 000093