(57)【要約】  （ａ）式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、ＲＴＫ阻害剤と、（ｂ）タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェンもしくは塩酸ラロキシフェンなどの、１種または複数の抗エストロゲン化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ医薬；増殖性疾患の治療または予防における、そのような組合せの使用；および増殖性疾患を患っている対象を治療する方法；および、そのような組合せを治療有効量投与することを含む、増殖性疾患を患っている対象を治療する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時、個別または逐次投与のための、
（ａ）式Ｉの化合物、その互変異性体、その化合物の塩、その互変異性体の塩、またはそれらの混合物を含むＲＴＫ阻害化合物であって、式Ｉの化合物が、以下の式、
【化９】
2015505562.tif 000010
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１１基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１０およびＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される）
を有する、ＲＴＫ阻害化合物と、
（ｂ）少なくとも１種の抗エストロゲン剤または薬学的に許容されるその塩と
を含む組合せ医薬。
【請求項２】
ＲＴＫ阻害剤が、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物であり、式ＩＩの化合物が、以下の式、
【化１０】
2015505562.tif 000011
を有し、Ｒ７が、置換または非置換のヘテロシクリル基である、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
Ｒ７が、置換または非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される置換または非置換のヘテロシクリル基である、請求項２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
Ｒ７が、置換または非置換のＮ−アルキルピペラジニル基である、請求項３に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
Ｒ７が、置換または非置換のＮ−アルキルピペラジニル基であり、Ｎ−アルキルピペラジニルのアルキル基が、１〜４個の炭素原子を含む、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
ＲＴＫ阻害剤が、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物であり、式ＩＩＩの化合物が、以下の式、
【化１１】
2015505562.tif 000012
を有する、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
ＲＴＫ阻害剤が、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
化合物の乳酸塩が、対象に投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項９】
抗エストロゲン剤が、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
抗エストロゲン剤が、フルベストラントである、請求項１から８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
増殖性疾患の治療を必要とする対象において、増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
増殖性疾患を治療するための医薬の調製に使用するための、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
増殖性疾患が、がんである、請求項１１に記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
増殖性疾患が、乳がん、好ましくは、ＨＲ＋またはＨＥＲ２−乳がん、より好ましくは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである、請求項１２に記載の組合せ医薬。
【請求項１５】
（ａ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、もしくは（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるＲＴＫ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１種の抗エストロゲン剤または薬学的に許容されるその塩が、増殖性疾患を治療するために、相乗的に有効な量で提供される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
増殖性疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項１に記載の組合せの使用。
【請求項１７】
抗エストロゲン剤が、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
抗エストロゲン剤が、フルベストラントである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、もしくは（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）または薬学的に許容されるそれらの塩から選択されるＲＴＫ阻害剤を、少なくとも１種の抗エストロゲン剤または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、増殖性疾患を有する患者に同時、個別、または逐次に治療有効量投与することを含む、増殖性疾患を治療するための方法。
【請求項２０】
増殖性疾患が、乳がん、好ましくは、ＨＲ＋またはＨＥＲ２−乳がん、より好ましくは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、もしくは（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、１つまたは複数の単位剤形のＲＴＫ阻害剤と、（ｂ）１つまたは複数の単位剤形の、少なくとも１種の抗エストロゲン剤または薬学的に許容されるその塩とを含む、組合せ調製物。
【請求項２２】
同時、個別、または逐次投与のための
（ａ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、もしくは（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、ＲＴＫ阻害剤と、
（ｂ）少なくとも１種の抗エストロゲン剤または薬学的に許容されるその塩
とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
ＲＴＫ阻害剤および抗エストロゲン剤が、増殖性疾患を治療するために、相乗的に有効な量で提供される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
増殖性疾患が、乳がん、好ましくは、ＨＲ＋またはＨＥＲ２−乳がん、より好ましくは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（ａ）式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、タンパク質もしくは脂質キナーゼの活性を標的にする／低下させる少なくとも１種の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害化合物（inhibitor compound）と、（ｂ）タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェンもしくは塩酸ラロキシフェンなどの、１種または複数の抗エストロゲン化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ医薬（pharmaceutical combination）、増殖性疾患の治療または予防における、そのような組合せの使用、および、増殖性疾患を患っている対象を治療する方法であって、そのような組合せを治療有効量投与することを含む方法。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）などの様々なタンパク質キナーゼを阻害する。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発生時の細胞増殖および分化、成体組織のリモデリングおよび再生を調節する膜貫通型ポリペプチドである。増殖因子またはサイトカインとして知られるポリペプチドリガンドは、ＲＴＫを活性化することが知られている。ＲＴＫのシグナル伝達は、受容体細胞外ドメインでのリガンド結合および構造変化を含み、ＲＴＫの二量体化をもたらす。リガンドがＲＴＫに結合することにより、受容体の特定のチロシン残基がトランスリン酸化され、それに続き、触媒ドメインが活性化され、細胞質内基質がリン酸化される。
【０００３】
ＲＴＫの２つのサブファミリーは、血管内皮に特異的である。これらとしては、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）サブファミリー、およびＴｉｅ受容体サブファミリーが挙げられる。クラスＩＩＩのＲＴＫとしては、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）、および血管内皮増殖因子受容体３（ＶＥＧＦＲ−３）が挙げられる。
【０００４】
阻害されるチロシンキナーゼとしては、Ｃｄｃ２キナーゼ（細胞分裂周期２キナーゼ）、Ｆｙｎ（ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳに関連するＦＹＮ癌遺伝子キナーゼ）、Ｌｃｋ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）、ｃ−Ｋｉｔ（幹細胞因子受容体またはマスト細胞増殖因子受容体）、ｐ６０ｓｒｃ（元々、ラウス肉腫ウイルスのｖ−ｓｒｃ癌遺伝子として同定されたチロシンキナーゼ）、ｃ−ＡＢＬ（Ａｄｅｌｓｏｎ白血病ウイルスから最初に単離された癌遺伝子産物を表すチロシンキナーゼ）、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα（血小板由来増殖因子受容体α）、ＰＤＧＦＲβ（血小板由来増殖因子受容体β）、ＦＧＦＲ３（線維芽細胞増殖因子受容体３）、ＦＬＴ−３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３）、またはＴｉｅ−２（ｌｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ）が挙げられる。
【０００５】
増殖性疾患の患者およびがん患者を治療する選択肢が多くあるにもかかわらず、有効かつ安全な抗増殖薬の必要性、およびがんなどの増殖性疾患の有効な長期治療のために投与できる新規の併用療法剤の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、特に、増殖性疾患を治療または予防するための、同時（simultaneous）、個別（separate）または逐次（sequential）投与のための、（ａ）式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１種のＲＴＫ阻害化合物と、（ｂ）タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェンもしくは塩酸ラロキシフェンなどの、１種または複数の抗エストロゲン化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ医薬に関する。
【０００７】
本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩（sale）、またはそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１種のＲＴＫ阻害化合物と、（ｂ）タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェンもしくは塩酸ラロキシフェンなどの、１種または複数の抗エストロゲン化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ医薬の組合せ調製物のような組合せに関する。
【０００８】
本発明は特に、増殖性疾患の治療または予防を必要とする対象においてその疾患を治療または予防するのに有用な、本発明の組合せに関する。
【０００９】
本発明はまた、増殖性疾患の治療または予防を必要とする対象においてその疾患を治療または予防するための医薬組成物または医薬の調製に使用するための、本発明の組合せに関する。
【００１０】
本発明はさらに、増殖性疾患を治療または予防するための医薬組成物または医薬を調製するための、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、ＲＴＫ阻害化合物の、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェンもしくは塩酸ラロキシフェンなどの、少なくとも１種の抗エストロゲン化合物または薬学的に許容されるその塩との併用に関する。
【００１１】
本発明は、増殖性疾患を有する対象を治療する方法であって、増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量の本発明の組合せを、前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、増殖性疾患の進行の遅延または増殖性疾患の治療に使用するための、同時、個別または逐次投与についての説明書と共に本発明の組合せを治療剤として含む商業用パッケージを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】標準培地（Ａ）、またはステロイドホルモン除去培地（Ｂ）において、汎ＦＧＦＲ阻害剤である化合物Ｂと、ＥＲ拮抗薬であるフルベストラントとを組み合わせることの効果の図である。ＡおよびＢの上２つのグリッド（増殖阻害（％）と表す）には、対照細胞と比べた増殖阻害のパーセンテージを表す数値による、ＤＭＳＯと比べたそれぞれの単独の薬剤、および組合せの治療についての増殖阻害値を示す。各グリッドにおいて、化合物Ｂの濃度増加の細胞増殖への効果を、最も下の行に沿って左から右に示し、フルベストラントの濃度増加の効果を、最も左の列に沿って下から上に示す。グリッドにおける残りのすべてのポイントは、２つの軸上に示す単独の薬剤の濃度に対応する２つの阻害剤の組合せによりもたらされる増殖阻害（％）を示す。ＡおよびＢの下のグリッド（過剰阻害と表示する）には、上のグリッドにおけるそれぞれの対応するポイントについて観察された過剰阻害の測定値を示す。過剰阻害は、２つの薬が用量相加的に作用する場合に予期されるものと比べた増殖への効果を測定する、Ｌｏｗｅ相乗モデルを使用して算出した。
【図２】Ａ．化合物Ｂは、１．３μＭ以上の濃度の単独の薬剤の場合、増殖への適度な効果を有する。フルベストラントは、０．０４９μＭ以上の濃度の単独の薬剤の場合、増殖への適度な効果を有する。化合物Ｂとフルベストラントを組み合わせると、化合物Ｂの濃度が１．３μＭ以上で、相乗作用がもたらされる（相乗スコア＝０．７）。Ｂ．ステロイド除去培地における化合物間では、組合せ効果が全く見られなかった（相乗スコア＝０）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、特に、増殖性疾患を治療または予防するための、同時、個別または逐次投与のための、（ａ）式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１種のＲＴＫ阻害化合物と、（ｂ）タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェンもしくは塩酸ラロキシフェンなどの、１種または複数の抗エストロゲン化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ医薬に関する。
【００１５】
転移性乳がん患者において化合物Ａを使用する臨床試験による予備結果は、化合物Ａが、ＦＧＦ増幅型疾患を有する患者においてより有効である可能性があることを示唆している。この試験では、化合物Ａは、ほとんどの場合において肝転移を含む、広範囲の内臓障害を有する、多くの治療を受けた集団において、単独の薬剤として使用された。本出願人らは、そのデータが、この予後不良患者の集団、特に、ＦＧＦ増幅型疾患（ＦＧＦＲ１および／またはＦＧＦＲ２およびまたはＦＧＦ３増幅）を有する患者の小集団における有力な兆し（ここでは、３人の不確定部分奏功、および２４週間より長く疾患が安定している５人の患者および／または４週間で確定されなかった部分奏功が観察された）を示唆していることを発見した。加えて、ＦＧＦ経路非増幅型疾患（non-amplified disease）を有する患者も、疾患の長い安定化を示しており、そこでは、３人の患者の疾患が、２４週間より長く安定した。この試験において、プルーフ−オブ−コンセプト（ＰｏＣ）は達成されなかったが、これらのデータは、この予後不良の転移性乳がん患者集団の励みになるものと考えられた。したがって、本出願人らは、この患者小集団が、フルベストラント単独よりもむしろ、化合物Ａとフルベストラントとの組合せによって、はるかに良好に応答しそうであることを発見した。これまでそれほど治療を受けていない患者における、フルベストラントと組み合わさった化合物Ａは、治療を受けた患者についての結果をさらにいっそう改善するであろう。
【００１６】
バイオマーカー探索データも、ＦＧＦＲ１阻害の代用マーカーとしてのＦＧＦ２３が、化合物Ａによる治療の間、基準を超えて増加したことを明らかにし、それにより、化合物ＡがＦＧＦＲ１を阻害することを確証した。この情報に基づき、増幅型疾患の患者群ならびに非増幅型疾患の患者群が、検査キット検証のための、および任意のオフＦＧＦ経路標的活性（off FGF-pathway target activity）の評価のための化合物Ａ試験に含まれる。
【００１７】
本発明によれば、化合物Ａがフルベストラントと組み合わさった場合に、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−局所進行性または転移性乳がんを有する患者における結果が改善される。
【００１８】
併用療法の結果としての潜在的な薬物間相互作用（ＤＤＩ）および潜在的な毒性に関して、本出願人らは、化合物Ａと組み合わさったフルベストラントは、ＣＹＰ３Ａ４を介した顕著な薬物相互作用を引き起こさないことを発見した。本出願人らはまた、フルベストラントと化合物Ａとの組合せが、（例えば、吐き気、倦怠感、および肝機能検査異常など）両薬物の毒性の重複を限定するので、フルベストラントと化合物Ａとの併用療法が、ＨＲ＋およびＨＥＲ２−乳がん患者に好ましいことも発見した。
【００１９】
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの有効量のチロシンキナーゼ阻害化合物、例えば、化合物Ａと、有効量の抗エストロゲン化合物、例えば、フルベストラントとの組合せは、乳がん、特に、好ましくは、患者が先行する内分泌療法での疾患進行の証拠を有する、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんなどの増殖性疾患の治療において、大幅な改善をもたらす。
【００２０】
式Ｉのチロシンキナーゼ阻害化合物、例えば、化合物Ａ、および抗エストロゲン化合物、例えば、フルベストラントは、同時、逐次、または個別に投与された場合、相乗的に相互作用し、細胞増殖を阻害する。
【００２１】
エストロゲン枯渇は、乳房および生殖器官の多くの良性および悪性疾患の治療に必須である。エストロゲン枯渇は、閉経前の女性においては、外科的、放射線治療的または内科的手段による卵巣機能の除去によって、閉経後の女性においては、アロマターゼ阻害剤の使用によって実現される。エストロゲン枯渇の代替法は、エストロゲンに抗エストロゲン剤を拮抗させることである。抗エストロゲン剤は、エストロゲン応答組織の核に存在するエストロゲン受容体（ＥＲ）に結合する、およびＥＲをめぐって競合する薬物である。
【００２２】
初めからのまたは後天的な内分泌抵抗性を克服することは、乳がん、特に、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんを有する患者において利用可能な化合物の利益を高めるのに依然として重要である。最近は、ＥＲとペプチド増殖因子受容体経路、例えば、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）との間の適応的「クロストーク」を含む、後天的な内分泌抵抗性に関連する分子生物学の理解が進んでいる。ＨＲ＋／ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がん患者の８％以下は、ＦＧＦＲ１遺伝子が増幅している。ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅は、内分泌療法への抵抗性に関連するが、前臨床モデルにおいて、ＦＧＦＲ１阻害によって克服できる。
【００２３】
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、ＦＧＦ経路増幅（ＦＧＦＲ１および／またはＦＧＦＲ２および／またはリガンドＦＧＦ３）を有する、多くの治療を受けた乳がん患者において抗腫瘍活性を示す、潜在的なＶＥＧＦ、ＰＤＧＦおよびＦＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、ＦＧＦ経路増幅に関連する、内分泌療法への抵抗性を弱め、フルベストラントと組み合わさった場合に、結果を改善する。
【００２４】
フルベストラントは、現在、抗エストロゲン療法での再発または進行後のＨＲ＋閉経後乳がん患者に承認されている。しかし、フルベストラントが、一次治療から三次治療まで、タモキシフェンでの失敗後だけでなく、アロマターゼ阻害剤での失敗後にも有効であることを示すかなりの証拠がある。実際、いくつかの治療ガイドライン（例えば、ＮＣＣＮ治療ガイドライン）は、骨もしくは軟組織疾患のみ、または無症候性内臓疾患を有するＨＲ＋／ＨＥＲ２−患者の治療選択肢として、フルベストラントを含む。
【００２５】
エストロゲン受容体への競合的な結合により、フルベストラントは、エストロゲン受容体を効果的に下方調節し、エストロゲン受容体が急速に分解される。前臨床モデルにおいて、フルベストラントは、アロマターゼ阻害剤およびタモキシフェンへの抵抗性の少なくとも一部の原因である、リガンド非依存性ＥＲ活性化に関連する内分泌抵抗性を劇的に弱める。その一方で、ＦＧＦＲ１を阻害する化合物Ａは、ＦＧＦ経路増幅にも一部関連する、内分泌療法への抵抗性を弱めることができ、したがって、フルベストラントと組み合わさった場合、結果を改善することができる。さらに、化合物Ａは、ＶＥＧＦ／ＰＤＧＦＲを標的とするので、抗血管新生効果も有し、血管新生は、乳がんの進展に重要な役割を果たすので、フルベストラントと化合物Ａの併用療法により、乳がん治療における有効性が向上する。
【００２６】
加えて、両薬物における毒性の重複は限定的であり（例えば、吐き気、倦怠感、および肝機能検査異常など）、フルベストラントと化合物Ａとの併用療法が、先行する内分泌療法で疾患進行の証拠を有するＨＥＲ２−およびＨＲ＋乳がん患者に好ましい可能性があることが示唆される。
【００２７】
本明細書で使用する一般用語を、特に明記しない限り、以下の意味で定義する。
【００２８】
用語「含む」および「含めた」は、本明細書で特に言及しない限り、非制約的かつ非限定的な意味で使用される。
【００２９】
用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」、ならびに同様の指示語は、本発明を説明する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）、本明細書中で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。複数形が、化合物、塩、および同種のものについて使用される場合、１つの化合物、塩または同種のものも意味すると解される。
【００３０】
用語「担体」は、化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、水、ならびに石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含めた油などの、滅菌した液体であり得る。好ましくは、水または水溶液、生理食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液が、特に、注射溶液のための担体として用いられる。適切な医薬担体は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【００３１】
用語「組合せ」（combination）または「組合せ医薬」（pharmaceutical combination）は、本明細書で使用する場合、１回単位剤形での固定組合せ（fixed combination）、または、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物および組合せ相手（例えば、以下で説明するような抗エストロゲン薬、「治療剤」または「共薬剤（co-agent）」とも呼ぶ）が、独立して、同時に、もしくは、特に、組合せ相手に協働効果、例えば相乗効果を示させる時間間隔内で個別に投与できる、併用投与のための非固定組合せ（もしくは複数パーツのキット）を意味する。本明細書で使用する用語「併用投与」または同様の用語は、選択した組合せ相手を、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）に投与することを包含するものであることを意図し、必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に薬剤が投与される必要のない治療レジメンを含むものであることを意図する。用語「固定組合せ」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物および組合せ相手が共に、単一の物体の形態または剤形で、患者に同時に投与されることを意味する。用語「非固定組合せ」または「複数パーツのキット」（kit of parts）
は、活性成分、例えば、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物および組合せ相手が共に、別個の物体として、同時に、並行的に、または逐次的に、特定の時間制限なく患者に投与され、そのような投与が、患者の体内において、２つの化合物の治療上有効なレベルを与えることを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与に適用される。
【００３２】
用語「抗エストロゲン剤」（anti-estrogen）は、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。抗エストロゲン剤の例としては、それらに限定されないが、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、および塩酸ラロキシフェンが挙げられる。タモキシフェンは、例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸとして市販されている形態で、また、塩酸ラロキシフェンは、ＥＶＩＳＴＡとして市販されている形態で投与することができる。トレミフェンは、例えば、ＦＡＲＥＳＴＯＮとして市販されている形態で投与することができる。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号に開示されている通りに製剤化することができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸとして市販されている。抗エストロゲン剤である薬学的に活性な薬剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳がんの治療に特に有用である。
【００３３】
本明細書で使用される用語「ＲＴＫ阻害剤」（inhibitor）は、それらに限定されないが、以下のものを含む。タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、および／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤、または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ｉ）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ）の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ＶＥＧＦの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、特に、ＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、それらに限定されないが、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（ＡＥＥ７８８）；ＢＡＹ４３−９００６；ＷＯ００／０９４９５に開示されているイソコリン化合物、例えば、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミン（ＡＡＬ８８１）；および
ｉｉ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｉｉｉ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物；
ｉｖ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物；
ｖ）ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物；および
ｖｉ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；および
ｖｉｉ）タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）；チルホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびそれらの誘導体（ＡＭＮ１０７）。チルホスチンは、好ましくは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、特に、ベンジリデンマロニトリル（benzylidenemalonitrile）クラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニリル（arylbenzenemalonirile）もしくは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、より特定的には、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２１３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チルホスチンＡＧ５５６；ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である。
【００３４】
用語「医薬組成物」は、哺乳類が罹患する特定の疾患または状態を予防または治療するために、対象、例えば、哺乳類またはヒトに投与される少なくとも１種の治療剤を含有する混合物または溶液を指すと本明細書において定義する。
【００３５】
用語「薬学的に許容される」は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、および他の問題となる合併症を伴うことなく対象、例えば、哺乳類またはヒトの組織と接触して使用されるのに適し、妥当なベネフィット／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および剤形を指すと本明細書において定義する。
【００３６】
本明細書で使用する用語「同時投与」または「併用投与」は、選択した治療剤を単独の患者に投与することを包含すると定義し、また、必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に薬剤が投与される必要のない治療レジメンを含むものであることを意図する。
【００３７】
本明細書で使用する用語「治療する」または「治療」は、対象における少なくとも１つの症状を和らげる、弱める、もしくは軽くする、または疾患の進行を遅延させる治療を含む。例えば、治療は、がんなどの障害の１つもしくはいくつかの症状の減少、または障害の完全な根絶であり得る。本発明の意味において、用語「治療する」は、発症（すなわち、疾患の臨床病態より前の期間）を阻止する、遅延させる、および／または、疾患を発生もしくは悪化させるリスクを低減することも指す。用語「保護する」は、本明細書においては、対象における疾患の発生もしくは継続もしくは悪化を予防する、遅延させる、もしくは治療する、または適切な場合はそれらすべての意味で使用される。
【００３８】
本明細書で使用する用語「予防する」、「予防すること」または「予防」は、予防対象の状態、疾患または障害に関連する、またはそれらが原因である少なくとも１つの症状の予防を含む。
【００３９】
用語「共同で治療上活性な」または「共同治療効果」は、治療を受ける温血動物、特に、ヒトに好ましく、依然として（好ましくは、相乗的な）相互作用（共同治療効果）を示すような時間間隔で、治療剤が、（経時的に差を設けるように、特に、順序特定的に）個別に与えられてもよいことを意味する。これが当てはまるかどうかは、とりわけ、両化合物が、少なくともある時間間隔の間に、治療を受けるヒトの血液中に存在することを示す血中濃度を追跡することによって決定できる。
【００４０】
治療剤の組合せの、「薬学的有効量」または「臨床的有効量」という用語は、その組合せで治療される疾患の臨床的に観察可能な徴候および症状を、基準を超えて観察可能に改善するのに十分な量である。
【００４１】
本明細書で使用する用語「対象」または「患者」は、がん、または直接的または間接的にがんに関わる任意の障害に罹患するまたは苦しむ可能性がある動物を含む。対象の例としては、哺乳類、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および遺伝子導入非ヒト動物が挙げられる。好ましい実施形態において、対象は、ヒト、例えば、がんに罹患する、罹患するリスクのある、または、潜在的に罹患する可能性があるヒトである。
【００４２】
用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内の意味を有するものとする。
【００４３】
一般に、水素またはＨなどのある種の元素への言及は、その元素のすべての同位体を含むものであると意図する。例えば、Ｒ基が、水素またはＨを含むと定義された場合、それは、重水素および三重水素も含む。
【００４４】
語句「非置換アルキル」は、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を指す。したがって、この語句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基を含む。この語句はまた、それらに限定されないが、例として示す以下のもの、すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などを含めた、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含む。この語句はまた、環状アルキル基、例えば、シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、ならびに、先に定義した直鎖および分岐鎖アルキル基で置換されたそのような環も含む。この語句はまた、多環状アルキル基、例えば、それらに限定されないが、アダマンチル  ノルボルニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチル、ならびに、先に定義した直鎖および分岐鎖アルキル基で置換されたそのような環も含む。したがって、語句「非置換アルキル基」は、第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物中の１つまたは複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合することができる。好ましい非置換アルキル基としては、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基、および環状アルキル基が挙げられる。より好ましいそのような非置換アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有し、さらに好ましいそのような非置換アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換アルキル基としては、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が挙げられ、メチル、エチル、プロピル、および−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００４５】
語句「置換アルキル」とは、炭素（複数可）または水素（複数可）への１つまたは複数の結合が、非水素および非炭素原子への結合に置きかえられた、先に定義した非置換アルキル基を指す。この非水素および非炭素原子は、それらに限定されないが、ハロゲン化物におけるハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホキシド基のなどの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；および種々の他の基における他のヘテロ原子である。置換アルキル基としてはまた、炭素原子（複数可）または水素原子（複数可）との１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子、例えば、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素との結合に置きかえられた基が挙げられる。好ましい置換アルキル基としては、とりわけ、炭素原子または水素原子への１つまたは複数の結合が、フッ素原子への１つまたは複数の結合に置きかえられたアルキル基が挙げられる。置換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他のアルキル基としては、炭素原子または水素原子への１つまたは複数の結合が、酸素原子への結合によって置きかえられ、その結果、置換アルキル基が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはヘテロシクリルオキシ基を含むような基が挙げられる。さらに他のアルキル基としては、アミン基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、（アルキル）（アリール）アミン基、ジアリールアミン基、ヘテロシクリルアミン基、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン基、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基が挙げられる。
【００４６】
語句「非置換アリール」は、ヘテロ原子を含まないアリール基を指す。したがって、その語句は、これらに限定されないが、例えば、一例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、およびナフチルなどの基を含む。語句「非置換アリール」は、ナフタレンなどの縮合環を含む基を含むが、他の基（例えば、環員の１つに結合したアルキル基またはハロ基）を有するアリール基を含まない。なぜなら、本明細書においては、トリルなどのアリール基を、下記の置換アリール基であると考えるからである。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。いくつかの実施形態において、非置換アリール基は、６〜１４個の炭素原子を有する。非置換アリール基は、親化合物中の１つまたは複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子に結合することができる。
【００４７】
語句「置換アリール基」は、非置換アリール基に対して、置換アルキル基が、非置換アルキル基に対して有した意味と同じ意味を有する。しかし、置換アリール基はまた、１つの芳香族炭素が上記の非炭素原子または非水素原子の１つに結合しているアリール基も含み、アリール基の１つまたは複数の芳香族炭素が、本明細書で定義する置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基に結合しているアリール基も含む。これは、アリール基の２つの炭素原子が、縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を定めるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の２つの原子に結合している結合配置を含む。したがって、語句「置換アリール」は、それらに限定されないが、とりわけ、トリルおよびヒドロキシフェニルなどの基を含む。
【００４８】
語句「非置換アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子間に存在すること以外、先に定義した非置換アルキル基に関して記述したものなどの、直鎖基、分岐鎖基および環状基を指す。例としては、それらに限定されないが、とりわけ、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、非置換アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する。
【００４９】
語句「置換アルケニル」は、非置換アルケニル基に対して、置換アルキル基が、非置換アルキル基に対して有した意味と同じ意味を有する。置換アルケニル基は、非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に二重結合する炭素に結合しているアルケニル基、および、非炭素原子または非水素原子の１つが、別の炭素への二重結合に関わらない炭素に結合しているアルケニル基を含む。
【００５０】
語句「非置換アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子間に存在すること以外、先に定義した非置換アルキル基に関して記述したものなどの、直鎖基および分岐鎖基を指す。例としては、それらに限定されないが、とりわけ、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。いくつかの実施形態において、非置換アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する。
【００５１】
語句「置換アルキニル」は、非置換アルキニル基に対して、置換アルキル基が、非置換アルキル基に対して有した意味と同じ意味を有する。置換アルキニル基は、非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に三重結合する炭素に結合しているアルキニル基、および、非炭素原子または非水素原子の１つが、別の炭素への三重結合に関わらない炭素に結合しているアルキニル基を含む。
【００５２】
語句「非置換ヘテロシクリル」は、環員の１つまたは複数が、それらに限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である、３つ以上の環員を含む、それに限定されないがキヌクリジルなどの、単環式、二環式、および多環式化合物を含めた芳香環化合物および非芳香環化合物の両方を指す。語句「非置換ヘテロシクリル」は、ベンズイミダゾリルのような縮合ヘテロシクリル環を含むが、他の基（例えば、環員の１つに結合したアルキル基またはハロ基）を有するヘテロシクリル基を含まない。なぜなら、２−メチルベンズイミダゾリルなどの化合物は、置換ヘテロシクリル基であるからである。ヘテロシクリル基の例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：１〜４個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環、例えば、これらに限定されないが、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈテトラゾリルなど）；１〜４個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環、例えば、これらに限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル；１〜４個の窒素原子を含む縮合不飽和複素環式基、例えば、これらに限定されないが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環、例えば、これらに限定されないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環、例えば、これに限定されないが、モルホリニル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなど）；１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環、例えば、これらに限定されないが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環、例えば、これに限定されないが、チアゾロジニル；１〜２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和の３〜８員環、例えば、これらに限定されないが、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式環、例えば、これらに限定されないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）、酸素原子を含む不飽和の３〜８員環、例えば、これに限定されないが、フリル；１〜２個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環式環、例えば、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソイルなど）；１個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の３〜８員環、例えば、これに限定されないが、ジヒドロオキサチイニル；１〜２個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む飽和の３〜８員環、例えば、１，４−オキサチアン；１〜２個の硫黄原子を含む不飽和縮合環、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル；ならびに、１個の酸素原子および１〜２個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環式環、例えば、ベンゾキサチイニル。ヘテロシクリル基はまた、環における１つまたは複数のＳ原子が、１または２個の酸素原子に二重結合した、上記の基（スルホキシドおよびスルホン）も含む。例えば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、５または６つの環員を含む。より好ましいヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１つまたは複数のＯ原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００５３】
語句「置換ヘテロシクリル」は、環員の１つまたは複数が、置換アルキル基および置換アリール基に関して上記したような非水素原子に結合している、先に定義した非置換ヘテロシクリル基を指す。例としては、それらに限定されないが、とりわけ、２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、Ｎ−アルキルピペラジニル基、例えば、１−メチルピペラジニル、ピペラジン−Ｎ−オキシド、Ｎ−アルキルピペラジンＮ−オキシド、２−フェノキシチオフェン、および２−クロロピリジニルが挙げられる。加えて、置換ヘテロシクリル基はまた、非水素原子への結合が、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、または非置換ヘテロシクリル基の一部である炭素原子への結合である、ヘテロシクリル基も含む。例としては、それらに限定されないが、１−ベンジルピペリジニル、３−フェニチオモルホリニル（phenythiomorpholinyl）、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジニル、および４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルが挙げられる。Ｎ−アルキル置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、置換モルホリン基、およびピペラジンＮ−オキシド基、例えば、ピペラジンＮ−オキシド、およびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド）などの基は、いくつかの置換ヘテロシクリル基の例である。置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−アルキル置換ピペラジン基、例えば、Ｎ−メチルピペラジンなど）、置換モルホリン基、ピペラジンＮ−オキシド基、およびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド基などの基は、Ｒ６またはＲ７基として特に適している、いくつかの置換ヘテロシクリル基の例である。
【００５４】
語句「非置換ヘテロシクリルアルキル」は、非置換アルキル基の水素または炭素の結合が、先に定義したヘテロシクリル基との結合に置きかえられた、先に定義した非置換アルキル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、ヘテロシクリル基への結合に置きかえられた場合、例えば、メチルの炭素が、ピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合している炭素の１つ）、またはピリジンの炭素３または４に結合した場合、その化合物は、非置換ヘテロシクリルアルキル基である。
【００５５】
語句「置換ヘテロシクリルアルキル」は、非置換ヘテロシクリルアルキル基に対して、置換アラルキル基が、非置換アラルキル基に対して有する意味と同じ意味を有する。しかし、置換ヘテロシクリルアルキル基はまた、非水素原子が、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基中のヘテロ原子に結合している基、例えば、それに限定されないが、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環中の１個の窒素原子に結合している基も含む。加えて、置換ヘテロシクリルアルキル基はまた、その基のアルキル部分の炭素の結合または水素の結合が、置換および非置換アリールまたは置換および非置換アラルキル基への結合に置きかえられた基も含む。例としては、それらに限定されないが、フェニル−（ピペリジン−１−イル）−メチル、およびフェニル−（モルホリン−４−イル）−メチルが挙げられる。
【００５６】
語句「置換ヘテロシクリルオキシ」は、水素原子への結合が、先に定義した別の置換ヘテロシクリル基の環原子への結合に置きかえられたヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。
【００５７】
語句「非置換アリールオキシアルキル」は、炭素の結合または水素の結合が、先に定義した非置換アリール基に結合している酸素原子への結合に置きかえられた、先に定義した非置換アルキル基を指す。
【００５８】
語句「置換アリールオキシアルキル」は、アリールオキシアルキル基のアルキル基の炭素または水素基への結合が、置換アルキル基に関して上記した非炭素原子および非水素原子に結合している、または、アリールオキシアルキル基のアリール基が、先に定義した置換アリール基である、先に定義した非置換アリールオキシアルキル基を指す。
【００５９】
語句「非置換ヘテロシクリルオキシアルキル」は、炭素の結合または水素の結合が、先に定義した非置換ヘテロシクリル基に結合している酸素原子への結合に置きかえられた、先に定義した非置換アルキル基を指す。
【００６０】
語句「置換ヘテロシクリルオキシアルキル」は、ヘテロシクリルオキシアルキル基のアルキル基の炭素または水素基への結合が、置換アルキル基に関して上記した非炭素原子および非水素原子に結合している、または、ヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が、先に定義した置換ヘテロシクリル基である、先に定義した非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基を指す。
【００６１】
語句「非置換ヘテロシクリルアルコキシ」は、炭素の結合または水素の結合が、親化合物に結合している酸素原子への結合に置きかえられている、および、非置換アルキル基の別の炭素または水素の結合が、先に定義した非置換ヘテロシクリル基に結合している、先に定義した非置換アルキル基を指す。
【００６２】
語句「置換ヘテロシクリルアルコキシ」は、ヘテロシクリルアルコキシ基のアルキル基の炭素または水素基への結合が、置換アルキル基に関して上記した非炭素原子および非水素原子に結合している、または、ヘテロシクリルアルコキシ基のヘテロシクリル基が、先に定義した置換ヘテロシクリル基である、先に定義した非置換ヘテロシクリルアルコキシ基を指す。さらに、置換ヘテロシクリルアルコキシ基はまた、その基のアルキル部分への炭素の結合または水素の結合が、１種または複数の追加の置換および非置換複素環で置換されていてもよい基も含む。例としては、それらに限定されないが、ピリド−２−イルモルホリン−４−イルメチル、および２−ピリド−３−イル−２−モルホリン−４−イルエチルが挙げられる。
【００６３】
語句「非置換アルコキシアルキル」は、炭素の結合または水素の結合が、先に定義した非置換アルキル基に結合している酸素原子への結合に置きかえられた、先に定義した非置換アルキル基を指す。
【００６４】
語句「置換アルコキシアルキル」は、アルコキシアルキル基のアルキル基および／またはアルコキシ基の炭素または水素基への結合が、置換アルキル基に関して先に定義した非炭素原子および非水素原子に結合している、先に定義した非置換アルコキシアルキル基を指す。
【００６５】
ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関して、用語「保護された」は、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY,（3rd Edition, 1999）に記載されているものなどの、当業者に既知の保護基によって、所望でない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、保護基は、本明細書に記述する手順を使用して加えたり、取り除いたりすることができる。保護ヒドロキシル基の例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：ヒドロキシル基と、試薬、例えば、これらに限定されないが、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランとの反応によって得られるものなどのシリルエーテル；置換メチルエーテルおよび置換エチルエーテル、例えば、これらに限定されないが、メトキシメチルエーテル、メチチオメチル（methythiomethyl）エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル；エステル、例えば、これらに限定されないが、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、およびトリフルオロ酢酸エステル。保護アミン基の例としては、それらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミドなどのアミド；フタルイミドおよびジチオスクシンイミドなどのイミド；ならびにその他のものが挙げられる。保護スルフヒドリル基の例としては、これらに限定されないが、Ｓ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテルなどのチオエーテル；へミチオアセタール、ジチオアセタール、およびアミノチオアセタールなどの置換Ｓ−メチル誘導体；ならびにその他のものが挙げられる。
【００６６】
本発明の組合せ医薬は、（ａ）式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１種のＲＴＫ阻害化合物を含む。
【００６７】
該ＲＴＫ阻害化合物は、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、その化合物の塩、その互変異性体の塩、またはそれらの混合物から選択されてもよく、式Ｉの化合物は、以下の式を有する：
【００６８】
【化１】
2015505562.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１１基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１０およびＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される）。
【００６９】
該ＲＴＫ阻害化合物はまた、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物から選択されてもよく、式ＩＩの化合物は、以下の式を有する：
【００７０】
【化２】
2015505562.tif 000003
（式中、
Ｒ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である。他の実施形態において、Ｒ７は、置換もしくは非置換のＮ−アルキルピペラジニル基である。さらなる実施形態において、Ｒ７は、置換もしくは非置換のＮ−アルキルピペラジニル基であり、そのＮ−アルキルピペラジニルのアルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む）。
【００７１】
該ＲＴＫ阻害化合物はまた、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物から選択されてもよく、式ＩＩＩの化合物は、以下の式
【００７２】
【化３】
2015505562.tif 000004
を有する。
【００７３】
式ＩＩＩの化合物は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）、および（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）（化合物Ｂ）を含む。
【００７４】
好ましい実施形態において、本発明の組合せ医薬は、少なくとも１種の、化合物Ａである式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物を含む。
【００７５】
別の好ましい実施形態において、本発明の組合せ医薬は、少なくとも１種の、化合物Ｂである式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物を含む。
【００７６】
式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物のＲＴＫ阻害化合物、それの製剤、それを調製するための方法は、例えば、参照により本明細書にその全体が組み込まれるＷＯ２００２／２２２５９８、ＷＯ２００３／０８７０９５、ＷＯ２００５／０４６５８９、ＷＯ２００６／１２７９２６、ＷＯ２００６／１２４４１３、ＷＯ２００７／０６４７１９、ＷＯ２００９／１１５５６２、およびＷＯ２０１２／００１０７４に記載されている。
【００７７】
本発明の化合物は、遊離形態で、または薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよい。
【００７８】
「薬学的に許容される塩」は、本明細で使用する場合、別段の指示がなければ、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、またはアルミニウム；ならびに、アンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リシン、およびオルニチンを含む。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
【００７９】
式Ｉの化合物のモノラクテート（monolactate）塩は、例えば、一水和物形態および無水物形態を含めた、様々な多形体で存在する。多形体は、同じ組成の物質（その水和物および溶媒和物を含む）が、異なる格子配列に結晶化する場合に生じ、その結果、特定の結晶形態に特有の、異なる熱力学特性および物理特性がもたらされる。
【００８０】
本発明に適した、薬学的に許容される、さらなる化合物Ａおよび化合物Ｂの塩としては、参照により本出願に組み込まれる、ＷＯ２００５／０４６５８に開示されている塩が挙げられる。
【００８１】
本発明の組合せ医薬は、（ｂ）少なくとも１種の抗エストロゲン化合物、または薬学的に許容されるその塩をさらに含む。抗エストロゲン化合物は、例えば、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物である。この用語は、それらに限定されないが、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含む。
【００８２】
タモキシフェン、またはクエン酸タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸとしても知られる）は、非ステロイド性エストロゲン拮抗薬である。クエン酸タモキシフェンは、（Ｚ）２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン２ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）としても知られ、以下の構造、
【００８３】
【化４】
2015505562.tif 000005
を有するトリフェニルエチレン誘導体のトランス異性体である。
【００８４】
タモキシフェンは、（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、または１−ｐ−β−ジメチルアミノエトキシフェニル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジフェニルブタ−１−エンとしても知られ、以下の構造、
【００８５】
【化５】
2015505562.tif 000006
を有する。
【００８６】
タモキシフェンおよびその調製法は、例えば、米国特許第４，５３６，５１６号に記載されている。
【００８７】
トレミフェンまたはクエン酸トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮとしても知られる）は、非ステロイド性エストロゲン作用薬／拮抗薬である。トレミフェンは、２−［４−［（１Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテン−１−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、または（Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−［４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−ブテンとしても知られ、以下の構造、
【００８８】
【化６】
2015505562.tif 000007
を有する。
【００８９】
トレミフェンおよびその調製法は、例えば、米国特許第４，６９６，９４９号に記載されている。
【００９０】
ＦＡＳＬＯＤＥＸとしても知られるフルベストラントは、いかなる部分的アゴニスト活性もないと報告されている、ステロイド性エストロゲン受容体拮抗薬である。フルベストラントは、（７α，１７β）−７−［９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールとしても知られ、以下の構造、
【００９１】
【化７】
2015505562.tif 000008
を有する。
【００９２】
フルベストラントおよびその調製法は、例えば、米国特許第４，６５９，５１６号に記載されている。
【００９３】
ラロキシフェン、または塩酸ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡとしても知られる）は、一般に選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と呼ばれる、非ステロイド性エストロゲン作用薬／拮抗薬である。ラロキシフェンは、ケオキシフェン、または［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンとしても知られ、以下の構造、
【００９４】
【化８】
2015505562.tif 000009
を有するベンゾチオフェンである。
【００９５】
ラロキシフェンおよびその調製法は、例えば、米国特許第米国特許第４，４１８，０６８号に記載されている。
【００９６】
好ましい実施形態において、本発明の組合せ医薬は、タモキシフェンである、少なくとも１種の抗エストロゲン化合物を含む。
【００９７】
別の好ましい実施形態において、本発明の組合せ医薬は、トレミフェンである、少なくとも１種の抗エストロゲン化合物を含む。
【００９８】
別の好ましい実施形態において、本発明の組合せ医薬は、フルベストラントである、少なくとも１種の抗エストロゲン化合物を含む。
【００９９】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の組合せ医薬は、ラロキシフェンである、少なくとも１種の抗エストロゲン化合物を含む。
【０１００】
本文による別段の特定または明らかな指示がなければ、本発明の組合せ医薬において有用な治療剤への言及は、化合物の遊離塩基、および薬学的に許容されるその化合物のすべての塩を含む。
【０１０１】
コード番号、一般名または商品名により特定される化合物の構造は、標準的概説書「The Merck Index」の現行版から、または、例えば、Patents International（IMS World Publications）のデータベースから得ることができる。これらの対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
特許出願の引用を本明細書に示す各場合において、化合物に関連する主題を、参照により本出願に組み込む。本発明の組合せ医薬における治療剤として使用される化合物は、それぞれ引用文献に記載されている通りに調製および投与することができる。同様に、そこで開示されている、薬学的に許容されるその塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、ならびに、存在する場合、上で開示された化合物の対応する結晶変態（crystal modifications）、例えば、溶媒和物、水和物および多形体も含まれる。上記した２つの別々の治療剤の組合せも、本発明の範囲内である。すなわち、本発明の範囲内の組合せ医薬は、３つまたはそれ以上の治療剤を含み得る。
【０１０３】
（ａ）式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩの化合物もしくはその互変異性体、式ＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体、薬学的に許容されるその化合物の塩、薬学的に許容されるその互変異性体の塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１種のＲＴＫ阻害化合物と、（ｂ）タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェンもしくは塩酸ラロキシフェンなどの、１種または複数の抗エストロゲン化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ医薬は、以下、本発明の組合せと呼ばれる。
【０１０４】
本発明によれば、好ましい組合せ相手は、（ａ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）、および（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）（化合物Ｂ）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、ＲＴＫ阻害化合物、ならびに（ｂ）タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、または薬学的に許容されるそれらの塩である、少なくとも１種の抗エストロゲン剤である。
【０１０５】
別の実施形態では、好ましい組合せ相手は、（ａ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩である、少なくとも１種のＲＴＫ阻害化合物、および（ｂ）フルベストラントまたは薬学的に許容されるその塩である、少なくとも１種の抗エストロゲン剤である。
【０１０６】
本発明はまた、（ａ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）、および（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）（化合物Ｂ）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、ＲＴＫ阻害化合物と、（ｂ）タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、または薬学的に許容されるそれらの塩である、少なくとも１種の抗エストロゲン剤とを含む組合せ調製物または医薬組成物のような組合せに関する。
【０１０７】
本発明は特に、増殖性疾患の治療または予防を必要とする対象においてその疾患を治療または予防するのに有用な、本発明の組合せに関する。この本発明の実施形態において、本発明の組合せは、化合物Ａまたは化合物Ｂから選択される、タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的にする／低下させる治療有効量のＲＴＫ阻害化合物と、治療有効量の抗エストロゲン化合物とを含む併用療法剤を対象に投与することを含む、増殖性疾患の治療または予防のために使用される。好ましくは、これらの化合物は、組み合わせた場合に有益な効果を与える治療有効量で投与される。投与は、同時または逐次であってもよい。
【０１０８】
一実施形態において、増殖性疾患は、がんである。本明細書においては、用語「がん」を、すべての固形腫瘍および血液悪性腫瘍を含めた、広い範囲の腫瘍を意味するために使用する。そのような腫瘍の例としては、それらに限定されないが、脳および中枢神経系、肺（特に、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓、腎臓部、尿管、卵巣、前立腺、大腸、食道、睾丸、婦人科系（例えば、卵巣、子宮肉腫、卵管、子宮内膜、子宮頸管、膣または外陰部の癌）、甲状腺、膵臓、骨、皮膚、黒色腫、直腸、肛門、結腸、睾丸、ホジキン病、小腸、内分泌系（例えば、甲状腺、副甲状腺、または副腎）、軟組織および骨肉腫、尿道、陰茎、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆道、肝臓、神経線維腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、およびカポジ肉腫の良性または悪性腫瘍が挙げられる。
【０１０９】
本発明のさらなる実施形態において、増殖性疾患は、黒色腫、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、大腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎臓がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝臓がん、子宮内膜がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、甲状腺がん、膵臓がん、神経線維腫、または肝細胞癌である。
【０１１０】
本発明のさらなる実施形態において、増殖性疾患は、固形腫瘍である。用語「固形腫瘍」は、特に、乳がん、卵巣がん、大腸がんおよび広く消化管がん、頸がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、頭頸部がん、膀胱がん、前立腺がん、またはカポジ肉腫を意味する。本発明の組合せは、固形腫瘍および血液悪性腫瘍の成長を阻害する。さらに、腫瘍のタイプ、および使用される特定の組合せに応じて、腫瘍体積を縮小することができる。本明細書に開示する本発明の組合せはまた、腫瘍の転移拡散、および微小転移の増殖または進展を予防するのにも適している。本明細書に開示する本発明の組合せは、予後不良患者、特に、乳がんを有する予後不良患者の治療に適している。
【０１１１】
さらなる実施形態において、増殖性疾患は、ヒトの乳がん（例えば、原発性乳房腫瘍、浸潤性の乳管腺癌または乳房小葉腺癌）、および子宮内膜がんである。
【０１１２】
さらなる実施形態において、増殖性疾患は、乳がん、特に、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん、またはＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである。
【０１１３】
さらなる実施形態において、治療される乳がんは、患者が、先行する内分泌療法で疾患進行の証拠を有する、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである。
【０１１４】
本発明の組合せは、本発明による増殖性疾患の治療のためだけに使用できることが理解されるであろう。
【０１１５】
本発明の組合せは、線維芽増殖因子（ＦＧＦ）経路の増幅を有するがん、特に、内分泌療法への抵抗性に関連しているＦＧＦＲ１遺伝子の増幅を有するがんの治療に特に有用である。一実施形態において、治療されるがんは、患者がＦＧＦＲ１遺伝子の増幅を有する、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである。さらなる実施形態において、治療されるがんは、患者がＦＧＦＲ１遺伝子の増幅を有し、患者が先行する内分泌療法で疾患進行の証拠を有する、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである。
【０１１６】
ＲＴＫ阻害化合物である４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）または（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）（化合物Ｂ）と、抗エストロゲン剤、特に、フルベストラントとを含む併用療法は、単剤療法と比較して、増殖性疾患の治療または予防において、大幅な改善をもたらすことが判明した。ＲＴＫ阻害化合物である４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）または（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）（化合物Ｂ）、および抗エストロゲン剤は、同時、逐次、または個別に投与されると、著しく相互作用し、細胞増殖を阻害する。本発明の組合せは、標準の全身療法に失敗した、進行がんを有する患者の治療に特に適している。これは、単剤療法に抵抗性を示す、または本明細書に開示するものとは異なる組合せに抵抗性を示す腫瘍タイプを有する患者を含む。
【０１１７】
増殖性疾患の性質は、多因子的である。ある種の状況下で、異なる作用機序を有する薬物を、組み合わせることができる。しかし、異なる作用機序を有する治療剤の任意の組合せを単に考えることだけが、必ずしも、有利な効果を有する組合せにつながるわけではない。
【０１１８】
本発明の組合せ医薬の投与は、有益な効果、例えば、症状の軽減、進行の遅延、または抑制に関する、顕著な治療効果だけでなく、さらに顕著な有益な効果、例えば、より少ない副作用、生活の質の向上、または死亡率の減少をもたらす。
【０１１９】
本発明の組合せが、本明細書に前記した有益な効果をもたらすことを、確立した試験モデルによって示すことができる。当業者は、そのような有益な効果を証明するのに適した試験モデルを十分に選択することができる。本発明の組合せの薬理学的活性は、例えば、以下に基本的に記述する臨床研究または試験手順において実証することができる。
【０１２０】
適切な臨床研究は特に、例えば、増殖性疾患を有する患者における非盲検、用量漸増研究である。そのような研究は、特に、本発明の組合せ治療剤の相乗作用を証明する。増殖性疾患への有益な効果は、それ自体当業者に既知のこれらの研究結果を通して、直接的に決定することができる。そのような研究は、どちらか一方の治療剤を使用する単剤療法の効果と、本発明の組合せの効果とを比較するのに特に適している。一実施形態において、化合物Ａまたは化合物Ｂからなる群から選択されるＲＴＫ阻害化合物の用量は、最大耐量に達するまで漸増され、少なくとも１種の抗エストロゲン剤は、固定用量で投与される。あるいは、化合物Ａまたは化合物Ｂからなる群から選択されるＲＴＫ阻害化合物は、固定用量で投与されてもよく、少なくとも１種の抗エストロゲン性の阻害剤が漸増されてもよい。各患者は、毎日または断続的に、化合物Ａまたは化合物Ｂからなる群から選択されるＲＴＫ阻害化合物の投与を受けることができる。治療の有効性は、例えば、１２、１８または２４週間後に、６週間ごとの症状スコアの評価によって、または進行の遅延および腫瘍の減少を評価することによって、そのような研究において決定される。
【０１２１】
１つまたは複数の構成成分間の相乗的相互作用を決定するときに、効果についての最適範囲および効果についての各構成成分の絶対用量の範囲は、異なるｗ／ｗ比の範囲および用量での構成成分を、治療を必要とする患者に投与することによって確実に測定することができる。ヒトについては、患者に対する臨床研究を実施することの複雑さおよびコストから、相乗作用について、一次モデルとしてこの形態の試験を使用することが非現実的になり得る。しかし、１つの種における相乗作用を観察することにより、他の種における効果を予測することができ、本明細書に記述した通り、動物モデルが、相乗効果を測定するために存在し、そのような研究の結果を使って、薬物動態学的、薬力学的方法の適用によって、他の種において必要とされる有効用量、および血漿濃度の割合の範囲、ならびに絶対用量および血漿濃度を予測することもできる。腫瘍モデルとヒトで認められる効果との間の相関性の確立は、動物における相乗作用が、例えば、乳がんＨＣＴ−１１６細胞において実証できることを示唆する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の組合せは、ＦＧＦ経路増幅を含む増殖性疾患、好ましくはがんを治療または予防するのに使用するために、ＲＴＫ阻害化合物である化合物Ａと、フルベストラントである少なくとも１種の抗エストロゲン剤とを含む。好ましくは、ＦＧＦ経路の増幅は、ＦＧＦＲ１の増幅である。好ましくは、ＦＧＦ経路またはＦＧＦＲ１の増幅を含むがんは、乳がんである。好ましくは、乳がんは、ＨＲ＋乳がん、またはＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである。より好ましくは、治療されるがんは、患者が、先行する内分泌療法で疾患進行の証拠を有する、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである。
【０１２３】
一態様において、本発明は、（ａ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）、および（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）（化合物Ｂ）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、ＲＴＫ阻害化合物と、（ｂ）少なくとも１種の抗エストロゲン剤、特に、フルベストラント、または薬学的に許容されるその塩とを、相乗的相互作用を特定するために使用された、例えば、下の実施例に記述したような、腫瘍モデルにおいて観察される範囲に対応する組合せ範囲（ｗ／ｗ）で含む、ヒトへの投与のための相乗作用的組合せを提供する。適切には、ヒトにおけるその割合の範囲は、５０：１〜１：５０、５０：１〜１：２０、５０：１〜１：１０、５０：１〜１：１、２０：１〜１：５０、２０：１〜１：２０、２０：１〜１：１０、２０：１〜１：１、１０：１〜１５０、１０：１〜１：２０、１０：１〜１：１０、１０：１〜１：１、１：１〜１：５０、１：１〜１：２０、および１：１〜１：１０（重量部）から選択される非ヒト範囲に対応する。より適切には、ヒト範囲は、１０：１〜１：１、５：１〜１：１、または２：１〜１：１（重量部）のオーダーの非ヒト範囲に対応する。
【０１２４】
さらなる態様によれば、本発明は、（ａ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）、および（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）（化合物Ｂ）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、ＲＴＫ阻害化合物と、（ｂ）少なくとも１種の抗エストロゲン剤、特に、フルベストラント、または薬学的に許容されるその塩とを含む、ヒトへの投与のための相乗作用的組合せであって、各構成成分の用量範囲が、相乗的相互作用を特定するために主に使用された適切な腫瘍モデル、例えば、下の実施例に記述したような腫瘍モデルにおいて観察される相乗作用範囲に対応する相乗作用的組合せを提供する。
【０１２５】
本発明の一目的は、本発明の組合せを含む、増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物において、組合せ相手（ａ）および（ｂ）は、単一製剤または単位剤形で投与することもできるし、同時に、しかし個別に投与することもできるし、任意の適切な経路によって、逐次的に投与することもできる。単位剤形はまた、固定組合せであってもよい。
【０１２６】
本発明の組合せを含む、両方の組合せ相手を個別投与するための、または固定組合せ、すなわち、単一のガレヌス（galenical）組成物で投与するための医薬組成物は、それ自体既知の方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への腸内投与、例えば、経口または直腸投与、および非経口投与に適しているものであり、例えば、先に示した通りの、治療有効量の少なくとも１つの薬理学上活性な組合せ相手を単独で、または、特に、腸内もしくは非経口適用に適した、薬学的に許容される１種または複数の担体と組み合わせて含むものである。
【０１２７】
その新規の医薬組成物は、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは、約１％〜約６０％の治療剤（複数可）を含有する、含有することができる。
【０１２８】
腸内または非経口投与のための、併用療法のための適切な医薬組成物は、例えば、単位剤形のもの、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、もしくは坐剤、またはアンプル剤である。別段の指示がなければ、これらは、それ自体既知の方法で、例えば、種々の従来的な混合、粉砕、直接圧縮、造粒、糖衣、溶解、凍結乾燥法、または当業者に容易に分かる製造技術によって調製される。必要な有効量は、複数の投与単位の投与によって到達できるので、各剤形の個々の用量に含まれる組合せ相手の単位内容量は、それ自体で、有効量を構成する必要はないことが理解されるであろう。
【０１２９】
薬剤の組合せを含む単位剤形、または薬剤の組合せの個々の薬剤を含む単位剤形は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセル内に入ったミクロ錠剤の形態であってもよい。このために、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能な、ＣＡＰＳＵＧＥＬとして知られる硬ゼラチンカプセルなどの、医薬製剤に用いられるゼラチンカプセルを使用することができる。本発明の単位剤形は、医薬のために使用される、追加の従来的担体または賦形剤を任意選択でさらに含むことができる。そのような担体の例としては、それらに限定されないが、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、および増量剤、希釈剤、着色料、着香料、ならびに保存剤が挙げられる。当業者は、ルーチン実験によって、およびいかなる過度の負担もなく、剤形の特定の望ましい特性に関して、前述の担体の１つまたは複数を選択することができる。使用される各担体の量は、当分野において従来的な範囲内で変わり得る。参照により本明細書にすべて組み込まれる以下の参考文献は、経口剤形を製剤化するために使用される技術および賦形剤を開示している。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association（2003）；およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins（2003）を参照されたい。
【０１３０】
これらの任意選択の追加の従来的担体は、１種または複数の従来的担体を、造粒の前または間に初期混合物に組み入れることによって、または１種または複数の従来的担体を、経口剤形の、薬剤の組合せもしくは薬剤の組合せの個々の薬剤を含む顆粒と組み合わせることによって、経口剤形に組み入れることができる。後者の実施形態において、組合せ混合物は、例えば、Ｖ−ブレンダーによってさらに混ぜて、その後、錠剤、例えば、モノリシック錠（monolithic tablet）に圧縮または成型したり、カプセルに封入したり、小袋に入れることができる。
【０１３１】
薬学的に許容される崩壊剤の例としては、それらに限定されないが、デンプン；クレー；セルロース；アルギン酸；ゴム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドン；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣ製のＡＣＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆多糖類；ならびにグアーガムなどが挙げられる。崩壊剤は、組成物の約０〜約１０重量％の量で存在し得る。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１〜約５重量％の量で存在する。
【０１３２】
薬学的に許容される結合剤の例としては、それらに限定されないが、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、ＦＭＣ（フィラデルフィア、ＰＡ）製のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、およびヒドロキシルプロピルメチルセルロース、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（ミッドランド、ＭＩ）製のＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；およびゼラチンが挙げられる。結合剤は、組成物の約０〜約５０重量％、例えば、２〜２０重量％の量で存在し得る。
【０１３３】
薬学的に許容される滑沢剤、および薬学的に許容される流動促進剤の例としては、それらに限定されないが、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、および微結晶セルロースが挙げられる。滑沢剤は、組成物の約０〜約１０重量％の量で存在し得る。一実施形態においては、滑沢剤は、組成物の約０．１〜約１．５重量％の量で存在し得る。流動促進剤は、約０．１〜約１０重量％の量で存在し得る。
【０１３４】
薬学的に許容される増量剤、および薬学的に許容される希釈剤の例としては、それらに限定されないが、粉砂糖、圧縮糖（compressible sugar）、デキストレイト、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース、およびタルクが挙げられる。増量剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約０〜約８０重量％の量で存在し得る。
【０１３５】
一実施形態において、本発明はまた、増殖性疾患の治療または予防を必要とする対象においてその疾患を治療または予防するための医薬組成物または医薬の調製に使用するための、本発明の組合せに関する。
【０１３６】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防を必要とする対象においてその疾患を治療または予防するための医薬組成物または医薬を調製するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）、および（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）（化合物Ｂ）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、ＲＴＫ阻害化合物と、少なくとも１種の抗エストロゲン剤、特に、フルベストラント、または薬学的に許容されるその塩との併用に関する。
【０１３７】
本発明によれば、本発明の組合せの組合せ相手がそれぞれ、同時に、または逐次におよび任意の順序で、治療有効量投与されてもよく、構成成分は、個別に、または固定組合せとして投与されてもよい。例えば、本発明による、増殖性疾患を治療する方法は、同時、または逐次のおよび任意の順序の、共同で治療上有効な量での、好ましくは、相乗的に有効な量での、例えば、本明細書に記述した量に対応する１日用量または断続的用量での、（ｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態の第１の薬剤（ａ）の投与と、（ｉｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態の薬剤（ｂ）の投与とを含むことができる。本発明の組合せの個々の組合せ相手は、治療過程の間の異なる時間に個別に、または分割されたもしくは単一の組合せ形態で同時に投与されてもよい。さらに、用語「投与すること」はまた、それ自体、ｉｎ  ｖｉｖｏで組合せ相手に転換する、組合せ相手のプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、同時治療または交互治療（alternating treatment）のすべてのそのような治療レジメンを包含するものとして理解されるべきであり、用語「投与すること」は、それに従って解釈されるべきである。
【０１３８】
本発明の組合せに用いられる、組合せ相手それぞれの有効用量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与方法、治療される状態、および治療される状態の重篤度に応じて変わり得る。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、投与経路、ならびに患者の腎臓および肝臓の機能を含めた様々な因子に従って選択される。通常の臨床医または医師は、状態の進行を軽減する、状態の進行に対抗する、または状態の進行を停止させるのに必要な単一治療剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０１３９】
毒性なく効果をもたらす、本発明の組合せの組合せ相手（ａ）および（ｂ）の最適な割合、個々のおよび組合せ用量、および濃度は、標的部位に対する治療剤の利用能の動力学に基づいており、当業者に既知の方法を使用して決定される。
【０１４０】
有効用量のそれぞれの組合せ相手は、その組合せにおける、一方の化合物（複数可）の、他方の化合物（複数可）よりも頻繁な投与が必要され得る。したがって、適切な投薬を可能にするために、包装された医薬品は、化合物の組合せを含有する１つまたは複数の剤形、および化合物の組合せの一方を含有するが、組合せの他方の化合物（複数可）を含有しない１つまたは複数の剤形を含むことができる。
【０１４１】
本発明の組合せに用いられる組合せ相手が、単独の薬物として市販されるような形態で適用される場合、それらの用量および投与方法は、本明細書で特に言及されない限り、各市販薬の添付文書に示された情報に従うことができる。
【０１４２】
ＲＴＫ阻害剤である化合物Ａは、単回または分割投与で、体重１ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の有効用量で、単回また分割投与で毎日適切な対象に投与されてもよい。７０ｋｇのヒトについて、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは、約０．０５〜約２．５ｇ／日の量になるであろう。例えば、ＲＴＫ阻害剤である化合物Ａはまた、５日間服用／２日間休みの投与スケジュール（すなわち、患者は、１日目から５日目まで化合物Ａを服用でき、６日目および７日目の「休息日」には、薬を服用できない）の場合、１日あたり５００ｍｇの単回投与で、適切な対象に投与されてもよい。
【０１４３】
ＲＴＫ阻害剤である化合物Ｂは、単回または分割投与で、体重１ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の有効用量で、単回また分割投与で毎日適切な対象に投与されてもよい。７０ｋｇのヒトについて、これは、約０．０７〜２．４５ｇ／日、好ましくは、約０．０５〜約１．０ｇ／日の量になるであろう。
【０１４４】
抗エストロゲン剤は、約０．００１〜１０００ｍｇ、より好ましくは、１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の有効用量で、単回または分割投与で、適切な対象に投与されてもよい。投与単位の組成物は、そのような量の約数の量を含有して１日量を構成することができる。単回または分割投与で、宿主に投与される１日の総投与量は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、および１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量であり得る。投与単位の組成物は、そのような量の約数の量を含有して１日量を構成することができる。
【０１４５】
フルベストラントは、約２５０または５００ｍｇの範囲の有効用量で、１日目、１５日目、２９日目、その後は月に１回に投与される単回投与で、適切な対象に投与されてもよい。
【０１４６】
トレミフェンは、６０ｍｇの単回１日量で、適切な対象に投与されてもよい。
【０１４７】
タモキシフェンは、２０ｍｇの単回１日量で、適切な対象に投与されてもよい。
【０１４８】
ラロキシフェンは、６０ｍｇの単回１日量で、適切な対象に投与されてもよい。
【０１４９】
増殖性疾患の治療のための各組合せ相手の最適用量は、既知の方法を使用して、各個体について、経験的に決定することができ、それらに限定されないが、疾患の進行度；個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事；投与の時間および経路；ならびに、個体が服用している他の医薬品を含めた、様々な因子に依存することになる。最適用量は、ルーチン試験、および当分野で公知の手順を使用して確定することができる。
【０１５０】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせられる各組合せ相手の量は、治療される個体、および特定の投与方法に応じて変わるであろう。いくつかの実施形態において、本明細書に記述する薬剤の組合せを含有する単位剤形は、その薬剤が単独で投与された場合に一般に投与される、組合せの各薬剤の量を含む。
【０１５１】
投与頻度は、使用される化合物、および治療または予防される特定の状態に応じて変わり得る。一般的に、有効な治療法を与えるのに十分な最小用量の使用が好ましい。患者は、一般に、当業者の分析と同様であろう、治療または予防される状態に適した分析を使用して、治療有効性についてモニタリングされてもよい。
【０１５２】
本発明は、増殖性疾患を有する対象を治療する方法であって、増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量で、本発明の組合せを前記対象に投与することを含む方法に関する。特に、本発明の組合せで治療される増殖性疾患は、乳がん、特に、ＨＲ＋乳がん、もしくはＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がん、または、患者が、先行する内分泌療法で疾患進行の証拠を有するＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである。さらに、治療は、手術または放射線治療を含むことができる。
【０１５３】
本発明はさらに、増殖性疾患、特に、がんの治療に使用するための、本発明の組合せに関する。
【０１５４】
本発明はさらに、増殖性疾患の進行の遅延または治療を必要とする対象において、増殖性疾患の進行の遅延または治療に使用するための、同時、個別または逐次投与についての説明書と共に本発明の組合せを治療剤として含む商業用パッケージを提供する。
【０１５５】
以下の実施例は、上記の発明を例示するものであるが、決して、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の組合せ医薬の有益な効果は、それ自体当業者に既知の他の試験モデルによって決定することもできる。
【実施例】
【０１５６】
実施例１  −  ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳がん
補助内分泌療法の完了の１２か月以内に、またはアドバンス設定（advanced setting）において先行する内分泌療法１以下後に進行している、すなわち、先行する内分泌療法で、または内分泌療法後の疾患進行の証拠を有し、がんが手術または放射線治療による治癒的治療に適していない、閉経後ＨＥＲ２−／ＨＲ＋局所進行性または転移性乳がんの患者（総計約１５０人）を、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、第ＩＩ相試験に登録する。患者は、ＦＧＦ増幅（ｑＰＣＲによるＦＧＦＲ１および／またはＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦ３増幅； 患者４５人／群）を向上させるために、分子スクリーニングを受ける。具体的な選択基準／除外基準は、以下のものを含む：
選択基準
１．ＨＥＲ２−／ＨＲ＋局所進行性または転移性乳がんを有する閉経後の女性
２．内分泌治療でのまたはその後の進行
３．RECISTに従って測定可能な疾患、または評価可能な骨疾患
４．ＥＣＯＧ０、１または２
除外基準
１．ＣＮＳまたは軟膜転移の証拠
２．以前にフルベストラントによる治療
３．以前に局所進行性または転移性乳がんに対する化学療法
４．肝硬変、または慢性活動性／持続性肝炎
【０１５７】
患者を、疾患進行、許容できない毒性、または死亡まで、フルベストラントを、経口用の化合物Ａまたはプラセボと組み合わせて与えるために、１：１にランダムに分けた。適格患者に、非盲検で、フルベストラントを、試験薬物である化合物Ａと組み合わせて与える。非盲検で、フルベストラント（溶液状）を、１週目の１日目、３週目の１日目、および５週目の１日目に１回、その後、４週ごとの週の１日目に１回、５００ｍｇの用量で筋肉内に注射する。加えて、活性な化合物Ａ（錠剤状）を、５日間服用／２日間休みの投与スケジュール（すなわち、患者は、１日目から５日目まで化合物Ａを服用でき、６日目および７日目の「休息日」には、薬を服用できないことになる）で、５００ｍｇの用量（すなわち、５×１００ｍｇ錠剤）で経口的に服用する。
【０１５８】
主要エンドポイントは、８週ごとに行う腫瘍評価で、無増悪生存（ＰＦＳ）である。ＰＦＳを、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST v.1.1）に従って、現地の調査員の評価による、ランダム化の日から、最初に疾患進行（ＰＤ）が放射線学的に確認された日、またはあらゆる原因による死亡の日と定義する。追加のエンドポイントとしては、RECIST v1.1に従った全奏効率、奏功期間、全生存期間、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、患者報告アウトカムの経時的なスコア、および安全性が挙げられる：
（ａ）全奏効率（ＯＲＲ）を、８週ごとに測定する。ＯＲＲを、RECIST v.1.1に従って、最良総合効果の完全奏功（ＣＲ）、または部分奏功（ＰＲ）を有する患者のパーセンテージと定義する；
（ｂ）最初に有効な応答（ＣＲまたはＰＲ）が確認された日から進行（ＰＤ）が確認された時までの奏功期間（ＤＯＲ）を測定する。ＤＯＲを、最初に奏功（ＣＲまたはＰＲ）が確認された日から、最初にＰＤが確認された日または疾患による死亡の日までの期間と定義する。患者が進行事象を有さない場合、ＤＯＲは、適切な腫瘍評価の最後の日で打ち切られる；
（ｃ）ランダム化の日から、あらゆる原因による死亡の日までの全生存期間（ＯＳ）を測定する。ＯＳを、ランダム化の日から、あらゆる原因による死亡の日までの期間と定義する。患者が分析の期限の日に死亡したことが知られていない場合、ＯＳは、コンタクトをとった最後の日で打ち切られる；
（ｄ）安全性（有害事象のタイプ、頻度および重症度、ならびに検査室での値）を、治療期間の間、２週目、４週目、および約４週ごとのスクリーニングで測定する。患者により経験された有害事象のタイプ、頻度および重症度、検査室の値、ならびに心電図（ＥＣＧ）を、Common Terminology Criteria for Adverse Eventsに従って評価する；および
（ｅ）Eastern Cooperative Oncology Group（ＥＣＯＧ）Performance Status（患者の疾患がどのくらい進行しているか、および疾患がどのくらい患者の日々の生活能力に影響を与えているかを評価するために、医師および研究者により使用される尺度および基準）を、治療期間の間は、４週ごとに、フォローアップの間は、８週ごとのスクリーニングで測定する。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの悪化までの期間を測定する。
【０１５９】
フルベストラントと組み合わさった化合物Ａは、ＦＧＦ増幅した小集団、または集団全体において、フルベストラント＋プラセボより優れている。
【０１６０】
腫瘍試料におけるＦＧＦＲ関連血管新生経路への化合物Ａの薬力学的効果を調べる。特に、いくつかの腫瘍マーカーのベースラインレベルを、保存（archival）腫瘍生検材料（ＦＧＦＲ受容体およびｂＦＧＦレベル）、および研究の間に得られた対の生検材料におけるＦＧＦ経路マーカーのベースラインからの変化（ｂＦＧＦ、ｐＦＧＦＲおよびｐＦＲＳ２を含む）において測定する。
【０１６１】
化合物Ａのシグナル調節への応答の複数の予測バイオマーカーを、保存および／または新鮮腫瘍生検材料の収集および分析を通じて評価し、化合物Ａの分子レベルでのおよび臨床結果への効果を評価するのに最も適したマーカー、特に、
（ａ）ｐＦＧＦＲ、ｐＦＲＳ２、およびｐＥＲＫ（ＩＨＣ）は、化合物Ａの薬力学的効果を測定するマーカーであり、
（ｂ）切断型カスパーゼ３、Ｋｉ−６７は、化合物Ａの分子または細胞レベルでの抗腫瘍効果を反映するマーカーであり、および
（ｃ）ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦ３増幅は、ＦＧＦＲ阻害剤への患者の応答を予測するマーカーである。
【０１６２】
マーカー（ａ）および（ｂ）を、薬力学的効果を測定するために選択し、また、標的阻害が、この患者集団において、下流の分子効果および細胞応答とどのように相関するのかを理解するために使用する。マーカー（ｃ）を、治療レジメンへの患者の応答を予測する有力なマーカーとして選択する。ＴＫ受容体（ＲＴＫ）によるシグナル伝達は、細胞増殖および生存にとって重要である。化合物Ａは、細胞の増殖を阻害する、および／またはアポトーシスを誘導し、アポトーシスは、治療の抗腫瘍効果の増大を反映する。
【０１６３】
実施例２  −  ＥＲ＋／ＦＧＦＲ１増幅型乳がんの細胞株
ＣＡＭＡ−１細胞株を、ＡＴＣＣ（カタログ＃ＨＴＢ−２１）から入手した。細胞を、ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ＃１００９９−１４１）を１０％添加したＥＭＥＭ（ＡＴＣＣ＃３０−２００３）、または、チャコールデキストランで処理しステロイドを除去したＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃１２６７６−０２９）を１０％添加したフェノールレッド不含有ＥＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃５１２００）で培養した。細胞株を、３７℃および５％ＣＯ２で増殖させた。分裂させ拡大させるために、細胞を、０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ＃２５−０５３−ＣＩ）を使用して、フラスコからはがした。フェノールレッドはいくつかのエストロゲンに似た構造を有するので、細胞を、フェノールレッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃１２６０４−０１３）不含有０．２５％ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓを使用して、フラスコからはがした。
【０１６４】
細胞を、１ウェルあたり４０００細胞という密度で、培地の最終体積８０μｌで、組織培養処理済み９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ＃３９０４）に分配した。平板培養して２４時間後、各化合物希釈列２０μｌを、細胞を含むプレートに移し、結果として、３倍希釈で、化合物の濃度範囲が、５０ｎＭ〜４０００ｎＭとなり、最終ＤＭＳＯ濃度が、０．１６％となった。各ウェルの総体積は、１００μｌであり、各用量マトリックスを、別個のアッセイプレート上で、三連で試験した。プレートを、７２時間インキュベートし、化合物の細胞増殖への効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ＃７５７３）、およびＶｉｃｔｏｒ（商標）Ｘ４プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して決定した。
【０１６５】
化合物Ｂを、Ｎｏｖａｒｔｉｓのアーカイブから、粉末として注文し、１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ（Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ＃２５−２９０−ＣＱＣ）に溶解し、使用するまで、−２０℃で保管した。フルベストラントを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、粉末（カタログ＃Ｉ４４０９）として入手し、１０ｍＭの濃度で、１００％エタノールに溶解し、使用まで２０℃で保管した。化合物を、３ｍｌの深い１２ウェルリザーバーに配置し、連続的に３倍で６回希釈し、３００ｎＭ〜２４０００ｎＭの濃度範囲を与えた。
【０１６６】
細胞増殖のデータ分析を、Lehar et al. 2009、に記載されているＣｈａｌｉｃｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して行った。各濃度の化合物で処理した３連のウェルについて、ＤＭＳＯ処理した対照と比べた阻害率の平均および標準偏差を決定し、Ｃｈａｌｉｃｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｄａｔａｂａｓｅにアップロードした。
【０１６７】
ステロイド除去培地における化合物間では、組合せ効果が見られなかった（相乗スコア＝０）が、化合物Ｂとフルベストラントは、ステロイドを含有する標準培地において、図１Ａおよび２Ａに示す通り相乗作用をもたらし、Ａにおいて見られた組合せ効果は、ステロイド依存性であることが示唆される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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