(57)【要約】本発明は、ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）誘導体、並びに、神経死を抑制し、神経活性を増加させ、軸索成長及び細胞生存能力を増加させる方法において、ＧＧＡ、その異性体及びＧＧＡ誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物であって、：
【化１】
2015514686.tif 000201
又はその薬理学的に許容される塩であって、ここで、ｎ１は、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｑ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−又は−Ｓ（Ｏ２）であり；
Ｑ２は水素、Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８又は、キラル部分であり；
Ｑ３は−ＯＨ、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｘ−ＣＯ−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｘ−ＣＳ−ＮＲ２４Ｒ２５、又は−Ｘ−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５であり；
Ｑ４は、以下から成る群より選択され：
【化２】
2015514686.tif 000202
Ｑ５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ又はエステル又はそのハロゲン化アシルであり、ここで、エステルは−ＣＯ−フェニルで随意置換され；
６−１０員のアリール又は５−１４員のヘテロアリール若しくはヘテロ環は、多くとも６つの環ヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ並びにＮ及びＳの酸化型から成る群より選択され、また、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、
ヒドロキシ、オキソ、−Ｎ（Ｒ４０）２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群より選択される置換基１−３個で随意置換され：
ここで、アルキル基は、ヒドロキシ、ＮＨ２−ＣＯ２Ｈ、又はエステル又はそのアミドから選択される１−３個の置換基で随意置換され、５−９員のヘテロアリールは多くとも３つの環ヘテロ原子を有しており、ここで、ヘテロアリールは、１−３個のヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ４０）２、及びＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換され、ベンジル及びフェニルは、随意、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びハログループにから成る群より選択される１−３個の置換基で置換され；Ｑ５が存在する場合は：
Ｒ５及びＱ５は介在炭素原子と共に６員のアリール環、又は５−８員のシクロアルケニル環、又は５−１４員のヘテロアリール又はヘテロ環を生成し、
ここで、それぞれのアリール、シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロ環では、環は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ−Ｎ（Ｒ４０）２及びＣ１−Ｃ６アルキルから成る群より選択される１−２個の置換基で随意置換され；
Ｑ６は、以下から成る群より選択され：
【化３】
2015514686.tif 000203
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２６−又は−ＣＲ２７Ｒ２８であり；
Ｘ１が単結合を介して結合されるとき、Ｘ１は−Ｏ−−ＮＲ３１−又は−ＣＲ３２Ｒ３３−であり、Ｘ１が二重結合を介して結合されるとき、Ｘ１は−ＣＲ３２−であり；
Ｘ２が単結合を介して結合されるとき、Ｘ２は−Ｏ−、−ＮＲ５２−又は−ＣＲ５３Ｒ５４−であり、及びＸ２が二重結合を介して結合されるとき、Ｘ２は−ＣＲ５３−であり；
Ｙ１は、水素、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｙ２は−ＯＨ、−ＯＲ１１又は−ＮＨＲ１２であり、又はＹ１及びＹ２は結合して、オキソ基（＝Ｏ）、イミン基（＝ＮＲ１３）、オキシム基（＝Ｎ−ＯＲ１４）、又は置換又は非置換のビニリデン（＝ＣＲ１６Ｒ１７）を生成し；
Ｙ１１は、水素−ＯＨ又は−ＯＲ５５であり；
Ｙ２２は−ＯＨ、−ＯＲ５６、−ＮＨＲ５７又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５８Ｒ５９であり、又はＹ１１及びＹ２２は結合して、オキソ基（＝Ｏ）、イミン基（＝ＮＲ６０）、オキシム基（＝Ｎ−ＯＲ６１）、又は置換又は非置換のビニリデン（＝ＣＲ６３Ｒ６４）を生成し；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に一緒になって、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を生成し、これは随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は以下の通りである：
随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＲ＝ＣＲ２、−Ｃ≡ＣＲ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、ここで、各々のＲは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；
Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル；
Ｃ６−Ｃ１０アリール；又は
Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のアルキル基で随意置換され；−ＣＦ３、１−３ハロ、好ましくは、クロル又はフルオロ基；１−３個のニトロ基；１−３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；−ＣＯ−フェニル；又は−ＮＲ１８Ｒ１９；
Ｒ７及びＲ８の各々は、独立して、水素であり、又はＲ６と定義され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒ１５又は−ＣＯＮ（Ｒ１５）２であり、又はＲ１０及びＲ１１は、介在炭素原子及び酸素原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるヘテロ環を生成し；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、又は、随意−ＣＯ２Ｈで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル又はそのエステル、又はＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールのそれぞれは、１−３個のアルキル基で随意置換され；
Ｒ１５の各々は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルであって−ＣＯ２Ｈ又はそのエステル、アリール、又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから成る群より選択される置換基１−３個で随意置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、又は２つのＲ１５基はこれら結合される窒素原子と共に、５−７員のヘテロ環を生成し；
Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、１−３個のヒドロキシ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、又はＣＯ２Ｈ又はそのエステルであり；
Ｒ１８及びＲ１９の各々は、独立して水素；随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＣＲ＝ＣＲ２、−ＣＣＲ、Ｃ３−Ｃ１０の、好ましくはＣ３−Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、
ここで、各々のＲは、独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のアルキル基で随意置換され、随意１−３個のハロ、好ましくは、フルオロ、基、で置換され、ここでＲ１８及びＲ１９は窒素原子と共に結合して、５−７員のヘテロ環を生成し；
Ｒ２２及びＲ２３の各々は、独立して水素であり；Ｃ１−Ｃ６アルキルは、随意、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換され；
及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
各Ｒ２４及びＲ２５は、独立して水素であり；Ｃ１−Ｃ６アルキルは随意、−ＣＯ２Ｈ又はそのエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ−ＣＲ＝ＣＲ２−ＣＣＲ、Ｃ３−Ｃ１０、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールで置換され、ここで、各々のＲは、独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり；ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のアルキル基で随意置換され、随意１−３個のハロ、好ましくは、フルオロ、基、で置換され、
ここでＲ２４及びＲ３５は窒素原子と共に結合して、５−７員のヘテロ環を生成し；
Ｒ２６は、Ｒ２４又はＲ２５及び介在原子と共に５−７員の複素環を生成し、随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され；
Ｒ２７及びＲ２８の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１又は−ＣＯ２Ｒ８１であり、又は、Ｒ２７は、Ｒ２４又はＲ２５及び介在原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員のヘテロシクリル環を生成し；
Ｒ３０は、随意１−３個のアルコキシ又は１−５個のハロ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、各々のシクロアルキル又はヘテロシクリルは、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換され、又は各々のアリール又はヘテロアリールは１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル又はニトロ基で独立して置換され、又は、Ｒ３０は−ＮＲ３４Ｒ３５であり；
Ｒ３１は、水素であり、又は、Ｒ３０及び介在原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員の環を生成し；
Ｒ３２及びＲ３３の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１又は−ＣＯ２Ｒ８１であり、又は、Ｒ３２は、Ｒ３０及び介在原子と共に、随意オキソ又は１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環を生成し；
各々のＲ３４及びＲ３５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換され、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、又は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のアルキル基で随意置換され、又は、Ｒ３４及びＲ３５は、これらが結合する窒素原子と共に、５−７員のヘテロ環を生成し；
各Ｒ４０は、独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３個のアルコキシ又は１−５個のハロ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール又は−ＮＲ６５Ｒ６６であり、ここで、各シクロアルキル又はヘテロシクリルは、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換され、そして、各アリール又はヘテロアリールは、独立して１−３個のニトロ及びＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換され；
Ｒ５２は、水素であるか、又は、Ｒ５１及び介在原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員の環を生成し；
各Ｒ５３及びＲ５４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１、−ＣＯ２Ｒ８１又は−ＣＯＮＨＲ８２であるか、又はＲ５３は、Ｒ５１及び介在原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環を生成し；
Ｒ５５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５６及びＲ５７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６２又は−ＣＯＮ（Ｒ６２）２であり；又はＲ５５及びＲ５６は、介在炭素原子及び酸素原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるヘテロ環を生成し；
Ｒ５８は以下の通りであり：Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意−ＯＨで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ又はそのエステル、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
【化４】
2015514686.tif 000204
Ｒ５９は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６０は、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、
又は、以下の通りであり：
【化５】
2015514686.tif 000205
Ｒ６１は、水素、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、又は−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで随意置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールは、１−３個のアルキル基で随意置換され；
各Ｒ６２は、独立して水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルにからなる群より選択される置換基１−３個で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、又は２つのＲ６２基が、これらが結合する窒素原子と共に、５−７員のヘテロ環を生成し；
Ｒ６３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６４は水素、１−３個のヒドロキシ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、又は、ＣＯ２Ｈ又はそのエステルであり；
Ｒ６５及びＲ６６の一方又は双方は、独立して水素、随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、又は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のアルキル基で随意置換され；
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３のアルキル基で随意置換され、又はＲ６５及びＲ６６は、これらが結合される窒素原子と共に、５−７員のヘテロ環を生成し、及びＲ６５及びＲ６６の一方のみが上記のように定義されるならば、他方は以下の通りであり；
【化６】
2015514686.tif 000206
Ｒ８１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；及び、
Ｒ８２は以下の通りであり：
【化７】
2015514686.tif 000207
ただしＸ２が単結合を介して結合される場合は、Ｒ５３又はＲ５４は、−ＣＯＮＨＲ８２ではなく、Ｙ１１及びＹ２２は結合してイミン基（＝ＮＲ６０）を生成し、及びＲ６０は以下の通りであり：
【化８】
2015514686.tif 000208
又はＹ２２は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５８Ｒ５９であり；
又は、Ｑ６が以下の通りである場合は：
【化９】
2015514686.tif 000209
Ｒ５３は−ＣＯＮＨＲ８２ではなく、Ｙ２２は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５８Ｒ５９であり；
又はＱ６が−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６５Ｒ６６である場合は、Ｒ６５及びＲ６６の少なくとも一方は、以下の通りである、
【化１０】
2015514686.tif 000210
化合物。
【請求項２】
前記化合物が、下記から成る群より選択される式を有しており：
【化１１】
2015514686.tif 000211
2015514686.tif 000212
2015514686.tif 000213
及び、変数は請求項１で定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
表１又はその薬理学的に許容される塩である、新規化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかの化合物及び薬理学的に許容される賦形剤を有している薬剤組成物。
【請求項５】
十分な量の請求項１〜３のいずれかの５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅゲラニルゲラニルアセトン又はＧＧＡ誘導体、及び随意少なくとも１つの医薬賦形剤、を有している薬剤組成物であって、ここで、十分な量とは、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日の患者への投与量である、薬剤組成物。
【請求項６】
前記５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅゲラニルゲラニルアセトンが、合成５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅゲラニルゲラニルアセトンである、請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
ＡＤ又はＡＬＳに関連する病原性タンパク質凝集体が発現する危険のあるニューロンから、１つ以上の神経伝達物質の発現及び／又は放出を増加させるための組成物であって、前記組成物は、タンパク質凝集抑制量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を備える、組成物。
【請求項８】
細胞外病原性タンパク質凝集体が発現する危険のあるニューロンから、１つ以上の神経伝達物質の発現及び／又は放出を増加させるための組成物であって、前記組成物は、細胞外タンパク質凝集抑制量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を備える、組成物。
【請求項９】
以下のための方法：
（ｉ）神経損傷又は神経死の危険性のあるニューロンの神経保護、
（ｉｉ）ニューロンの軸索成長を増加させること、
（ｉｉｉ）ニューロン細胞死の作用を受けやすいニューロンの細胞死を抑制すること、
（ｉｖ）ニューロンの軸索突起成長を増加させること、又は
（ｖ）ニューロンからの一つ以上の神経伝達物質の発現及び／又は放出を増加させることを有する神経刺激、
のための方法であって、前記方法は、前記ニューロンを有効量のＧＧＡ若しくはＧＧＡ誘導体又はＧＧＡ誘導体と接触させることを備える、方法。
【請求項１０】
前記接触されたニューロンは、
（ｉ）軸索成長能力の減少、
（ｉｉ）一つ以上の神経伝達物質の発現レベルの低下、
（ｉｉｉ）シナプスの形成の減少、及び
（ｉｖ）電気的励起性の減少、
の一つ以上を示す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経刺激は、
（ｉ）ニューロンのシナプス形成を強化する又は誘発すること、
（ｉｉ）ニューロンの電気的励起性を増加させる又は強化すること、
（ｉｉｉ）ニューロン中のＧタンパク質の活性を変成すること、
（ｉｖ）ニューロン中のＧタンパク質の活性化を強化すること、
の一つ以上を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
認識能力を保持しつつも、痴呆の危険にさらされている、又は初期又は部分的な痴呆を患う哺乳類の、認識能力の喪失を妨げる方法であって、前記方法は、前記ニューロンを有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体と接触させる、方法。
【請求項１３】
ニューロン間、ニューロン外又はニューロン内のいずれかで、病原性タンパク質凝集体の形成又は更なる形成に起因したニューロンの死を妨げるための方法であって、前記方法は、前記病原性タンパク質の凝集がＳＢＭＡに関連がない場合に限って、前記病原性タンパク質の凝集が発現する危険にさらされている前記ニューロンに、タンパク質凝集抑制量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を接触させることを備える、方法。
【請求項１４】
前記病原性タンパク質は、前記ニューロン間で、前記ニューロンの外部で、及び／又は、前記ニューロンの内部で、凝集する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
β−アミロイドペプチドに、有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を接触することよって行われる、β−アミロイドペプチドの神経毒性を抑制する方法。
【請求項１６】
前記β−アミロイドペプチドは、ニューロン間又はニューロン外に存在し、又は、β−アミロイドプラークの一部である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
神経病を患う哺乳類の神経死を妨げ、及び／又は、神経活性を増加させる方法であって、前記神経疾患の病因は、ニューロンの病原となるタンパク質凝集体の形成を含み、前記方法は、前記病原性タンパク質凝集が核内にない場合に病原性タンパク質のさらなる凝集を抑制する量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を、前記哺乳類に投与することを有する、方法。
【請求項１８】
ＡＬＳ又はＡＤを患う哺乳類の神経活性を増加させ、及び／又は神経死を抑制する方法であって、前記ＡＬＳ又はＡＤの病因は、ニューロンの病原となるタンパク質凝集体の形成を有し、前記方法は、前記病原性タンパク質凝集がＳＢＭＡに関連がない場合に病原性タンパク質のさらなる凝集を抑制する量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を、前記哺乳類に投与することを有する、方法。
【請求項１９】
前記量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体は、存在する病原性タンパク質凝集体を非病原性形態に改変し、又は、病原性タンパク質凝集体の形成を防止する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
それを必要とする哺乳類の発作の間、神経死を防止する方法であって、前記方法は、治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を投与することを有する、方法。
【請求項２１】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する被験体の生残を延長する方法であって、治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を投与することを有する、方法。
【請求項２２】
前記ＧＧＡは、ＧＧＡの５−トランス異性体である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する被験体の死亡率を低減する方法であって、治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を投与することを有する、方法。
【請求項２４】
前記ＧＧＡは、ＧＧＡの５−トランス異性体である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ニューロンは、哺乳類の一つ以上の肢の遊走性能力、運動行為又は麻痺を改善して／影響を及ぼす、請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ニューロンは、哺乳類の一つ以上の肢の遊走性能力、運動行為又は麻痺に影響を及ぼす、請求項９〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
歩行能力不足を示している哺乳類の歩行の能力を向上させる方法であって、前記方法は、それを必要とする哺乳類に治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を投与することを有する、方法。
【請求項２８】
運動能力不足を示す哺乳類の運動能力を増加させる方法であって、前記方法は、それを必要とする哺乳類に治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を投与することを有する、方法。
【請求項２９】
それを必要とする哺乳類の運動機能の進行性退化を低減する、又は運動機能を向上させる方法であって、治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を哺乳類に投与することを有し、運動機能の進行性退化又は改善が必要な運動機能の悪化は、酸化によるニューロン損害に少なくとも部分的に起因する、方法。
【請求項３０】
細胞中の熱ショックタンパク質又はｍＲＮＡの発現を増加させるための方法であって、細胞に、治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を接触させることを有する、方法。
【請求項３１】
前記ＧＧＡは、５−トランス（又は全てトランス）ＧＧＡである、請求項５、７、８又は２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
前記ＧＧＡは、５−トランスＧＧＡ（又は全てトランス）である、請求項９〜２３及び２７〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、又は約３ｍｇ／ｋｇ／日、又は約６ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１２ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、ＧＧＡ誘導体、合成ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）又はＧＧＡ誘導体により、神経死を妨げかつ神経活動を上昇させるための方法、並びに、これらの適応症に使用する組成物に関する。また、本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンのシス及びトランス異性体、各種ＧＧＡ異性体の混合物、並びに、これらの治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲラニルゲラニルアセトンは、レチノイド骨格を有する非環式イソプレノイド化合物であり、各種の組織において熱ショックタンパク質の発現を誘発することが示されている。ＧＧＡは、商業的に及び臨床状況に使用される、既知の抗潰瘍薬である。
【０００３】
また、ＧＧＡは、細胞保護的な効果を、目、脳及び心臓等、様々な器官に及ぼすことが、示されてきている（例えば：Ｉｓｈｉｉ  Ｙ．，  ｅｔａｌ．，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００３；  ４４：１９８２−９２；Ｔａｎｉｔｏ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００５；  ２５：２３９６−４０４；Ｆｕｊｉｋｉ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ２００６；  ２３：１１６４−７８；Ｙａｓｕｄａ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００５；  １０３２：１７６−８２；Ｏｏｉｅ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１；  １０４：１８３７−４３；及びＳｕｚｕｋｉ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ２００５；  ６７：２２１０−２０を参照）。これらの環境におけるＧＧＡの効果及び細胞保護的な利益は、これらの細胞保護的な利益に対するＧＧＡの異性体の関係と同じく、殆ど理解されていない。細胞内ベース又は細胞外ベースの両方における核外神経変性に対するＧＧＡの効果に、特に関心が寄せられている。
【０００４】
神経変性はしばしば、加齢、散発性突然変異、疾患、及び／又は神経細胞内のタンパク質凝集の結果として生じる。神経変性疾患は、神経系の組織の進行性神経変性及びニューロン自体の機能性の損失によって、しばしば特徴付けられる。多くの神経変性疾患に認められる共通性の一つに、細胞内又はニューロン間の細胞外間隙内におけるタンパク質凝集体の蓄積が挙げられる。
【０００５】
タンパク質の凝集は、細胞タンパク質の部分的な変性又は変質よって促進される。これは、ＤＮＡの配列の突然変異、転写誤取り込み、ＲＮＡの一時変異、及びタンパク質の一時変異又は酸化ストレスにより引き起こされ得る。タンパク質凝集体が疾患進行の一因となっていることを示唆する証拠が増えつつある。１つの研究では、２つの非疾患タンパク質の凝集体は、インヴィトロに形成され、培養細胞の媒体に加えられた。粒状の構造のタンパク質凝集体を添加すると、線維芽細胞系（ＮＩＨ−３Ｔ３）及び神経細胞系（ＰＣ１２）の双方に対して、細胞生存能力が著しく低減した。しかしながら、組織化のより高い原繊維タンパク質凝集体を添加すると、細胞生存能力を損なわなかった（Ｂｕｃｃｉａｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）Ｎａｔｕｒｅ１４：５０７−５１０．）。
【０００６】
タンパク質凝集体は、細胞外（すなわち神経細胞間の隙間の中）、細胞核内（すなわち細胞の核の中）等の細胞内又は細胞質中に存在する。細胞外及び／又は細胞質タンパク質凝集体は、アルツハイマー疾患（ＡＤ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の病理学的特徴である。ＡＤは、記憶及び認知機能を無効にする進行性脳疾患である。ＡＤは、β−アミロイドペプチドの凝集体に関連づけられていた。呼び出された２つのアスパルチルプロテアーゼ及びセクレターゼによって処理されたβ−アミロイドペプチドは、呼び出された２つのアスパルチルプロテアーゼ及びセクレターゼによって処理されたアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から誘導される。また、ＡＤと同様に、ＡＬＳも進行性神経変性疾患であり、運動ニューロンの機能性の損失によって特徴づけられる。運動ニューロンの進行性退化は、筋肉運動を開始し支配する脳の能力の喪失を引き起こす。ＡＬＳは破壊的な疾患であり、最終の段階は完全な麻痺状態である。ＡＬＳの疾患進行の完全な分子機序は、まだ明らかにされていないが、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（Ｓｏｄ）遺伝子の突然変異形、Ｓｏｄ１は、運動ニューロンの退化に関連づけられている。ＡＬＳ及びＡＤの疾患症状は、異なっていると思われるが、両方の疾患で、細胞毒性凝集タンパク質が存在することから、病原性の一般的なメカニズムを暗示する(Ｒｏｓｓ  ＆  Ｐｏｉｒｉｅｒ．  （２００４）  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ｐｐ５１０−５１７；Ｉｒｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  １４（７−８）：４５１−４６４；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  Ｖｏｌ．  ６，  Ｉｓｓｕｅ  ７，  ｐｐ１５０８−１５２６；Ｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ．  Ｂｉｏ  Ｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ．  ２８４  ｎｏ．  ３３  ｐｐ．  ２２０５９−２２０６６；Ｂｒｕｉｊｎ  （１９９８）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ．  ２８１：  １８５１−  １８５４．）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
近年、神経２ａ細胞中のＴＤＰ−４３タンパク質（ＴＡＲ ＤＮＡ結合蛋白質又はＴＡＲＤＢＰ）の喪失は、ＡＬＳで観察されると同様のタンパク質凝集体を引き起こすことも見出されている。実際、ＴＡＲＤＢＰ中の点突然変異は、家族性及び散発性ＡＬＳに関連づけられていた。また、神経２ａ細胞中のＴＡＲＤＢＰ ｓｉＲＮＡによるＴＤＰ−４３喪失は、低分子量Ｇタンパク質のＲｈｏファミリーの生物活性の抑制を引き起こす。従って、ＴＤＰ−４３及びＲｈｏファミリータンパク質は、神経細胞中のタンパク質凝集体形成に悪影響を及ぼす。Ｒｈｏファミリータンパク質は、細胞運動、細胞生残、細胞成長、転写及び細胞の自動性の管理にに関与している（Ｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ．  Ｂｉｏ  Ｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ．  ２８４  ｎｏ．  ３３  ｐｐ．  ２２０５９−２２０６６）。ＴＤＰ−４３又はＲｈｏファミリータンパク質の量及び／又は活性の減少を防止する治療法は、細胞に対する神経保護作用を及ぼし得る。
【０００８】
ＡＤ及びＡＬＳ等の神経変性疾患のさらなる有効治療法の必要性が、存在する。タンパク質凝集体を支配する細胞メカニズムをターゲットとする治療法が、これらの疾患における機能性及びニューロンの生存能力の損失を低減すると思われ、従って症状を軽減することを、研究は示唆している。低分子量Ｇタンパク質活性を強化する治療法は、ＡＬＳにおいて神経死を妨げかつ神経活性を上昇することに役立ち得る。本出願は、タンパク質凝集体の形成を妨げ又は変えて、神経細胞中の低分子量Ｇタンパク質の活性を変成するための、ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
各種特徴において、ここに提供されるのは、式（Ｉ）〜（Ｖ）及びそれらの下位式等のＧＧＡ誘導体、組成物、好ましくは薬剤配合物、それらの合成のプロセス、及び、神経異常症を改善するための又は神経異常症の否定的な効果を低減するためのそれらの使用である。
【００１０】
また、本発明は、一部、低用量の５−トランスＧＧＡは、生体内で有効であったという、驚くべき結果から創り出された。また、本発明は、一部、５−トランスＧＧＡが、脳に実質的かつ適切に配給されたという発見から創り出された。
【００１１】
一つの態様では、本発明は、５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅゲラニルゲラニルアセトン又はＧＧＡ誘導体の有効量、及び随意少なくとも１つの薬剤賦形剤を備える薬剤組成物を提供し、この有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。他の実施形態では、有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日又は約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。好ましくは、有効量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日又は約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１２】
別の特徴では、本発明は、ここに提供され及び/又は利用される化合物又は組成物と細胞とを接触させることを備えた、細胞中の熱ショックタンパク質又はｍＲＮＡの発現を調節するための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ここに提供され及び/又は利用される化合物又は組成物と細胞とを接触させることを備える、細胞中の熱ショックタンパク質又はｍＲＮＡの発現を増加させるための方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ここに提供され及び/又は利用される化合物又は組成物と細胞とを接触させることを備える細胞中の熱ショックタンパク質又はｍＲＮＡの発現を低減するための方法を提供する。別の特徴では、本発明は、ここに提供及び／又は利用される化合物又は組成物の有効量を被験体に投与することを備えた、それを必要とする被験体中の熱ショックタンパク質又はｍＲＮＡの発現を増加させるための方法を提供する。一実施形態では、熱ショックタンパク質は、ＨＳＰ６０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０又はＨＳＰ２７からなる群より選択される。別の実施形態では、熱ショックタンパク質は、ＨＳＰ７０である。別の実施形態では、ＨＳＰ７０のｍＲＮＡは、少なくとも４％増加する。別の実施形態では、ＨＳＰ７０のｍＲＮＡは、少なくとも１５％増加する。別の実施形態では、ＨＳＰ又は好ましくはＨＳＰ７０は、脳、脊髄又は眼球中に上方制御される。
【００１３】
別の特徴では、本発明は、ここに提供され及び/又は利用される化合物又は組成物と細胞とを接触させることを備える、細胞中のＧタンパク質のプレニル化を調節するための方法を提供する。この特徴は、ここに提供され及び/又は利用される化合物又は組成物と細胞とを接触させること、及び、細胞中のＧタンパク質のプレニル化の増加又は抑制の発生を決定することを備える。一実施形態では、本発明は、ここに提供され及び/又は利用される化合物又は組成物と細胞とを接触させることを備えた、細胞中のＧタンパク質のプレニル化を増加させるための方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ここに提供され及び/又は利用される化合物又は組成物と細胞とを接触させることを備える、細胞中のＧタンパク質のプレニル化を低減するための方法を提供する。
【００１４】
別の特徴では、本発明は、ここに開示される方法のいずれかに適切な化合物を分析するための方法を提供する。
【００１５】
特定の態様では、本発明は、ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）及びＧＧＡ誘導体、ゲラニルゲラニルアセトンの異性体の薬剤組成物、好ましくは合成ゲラニルゲラニルアセトン、及びＧＧＡ誘導体の医薬的使用、並びに、この化合物及び薬剤組成物を使用する方法に関する。特定の態様では、本発明は、式ＶＩの５−トランス異性体化合物に関し：
【化１】
2015514686.tif 000002
ここで、ＶＩは、５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ構成中、少なくとも８０％である。一実施形態では、本発明は、化合物を提供し、そしてそれは合成５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅゲラニルゲラニルアセトンである。別の実施形態では、合成５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅゲラニルゲラニルアセトンは、５Ｚ、９Ｅ、１３Ｅゲラニルゲラニルアセトンを含まない。別の特徴では、本発明は、合成ＧＧＡ又は合成物５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ＧＧＡ及び少なくとも１つの医薬賦形剤を有する薬剤組成物を提供する。
【００１６】
本発明の別の特徴は、式ＶＩＩの合成５−シス異性体化合物に関するものである：
【化２】
2015514686.tif 000003
ここで、ＶＩＩは、５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ構成中、少なくとも８０％であり、又は式ＸＩＩのそのケタール：
【化３】
2015514686.tif 000004
式中、各々のＲ７０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は、２つのＲ７０基は、これらが付属する酸素原子と５員環又は６員環を生成し、この環は、１−３個、好ましくは１−２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換される。好ましくは、２つのＲ７０基は、同一である。一実施形態では、Ｒ７０は 、メチル、エチル又はプロピルである。別の実施形態では、環は以下の通りである：
【化４】
2015514686.tif 000005
【００１７】
別の特徴では、本発明は、ＡＤ又はＡＬＳに関連する病原性タンパク質凝集体が発現する危険のあるニューロンから、１つ以上の神経伝達物質の発現及び／又は放出を増加させるための組成物を提供し、前記組成物は、タンパク質凝集抑制量のＧＧＡ、ＧＧＡ誘導体、又は、異性体又はその異性体の混合物を備える。
【００１８】
別の特徴では、本発明は、細胞外病原性タンパク質凝集体が発現する危険のあるニューロンから、１つ以上の神経伝達物質の発現及び／又は放出を増加させるための組成物を提供し、前記組成物は、細胞外タンパク質凝集抑制量のＧＧＡ、ＧＧＡ誘導体、又は、異性体、又は、その異性体の混合物を備える。
【００１９】
別の方法の態様では、前記ニューロンを、有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体と接触させることにより、ニューロンの軸索成長を増加させるための方法が提供される。
【００２０】
別の特徴では、本発明は、ニューロン細胞死の影響を受けやすいニューロンの細胞死を妨げ又は低減するための方法に関し、この方法は、前記ニューロンを有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体と接触させることを備える。
【００２１】
さらに別の方法の特徴では、前記ニューロンを、有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体と接触させることにより、ニューロンの軸索突起成長を増加させるための方法が提供される。
【００２２】
他の本発明の特徴は、ニューロンを、有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体と接触させることによる神経刺激のための方法に関する。一実施形態では、神経刺激はニューロンからの１つ以上の神経伝達物質の発現及び／又は放出を増加させることから成る。他の実施形態では、神経刺激は、ニューロンのシナプス形成を強化する、又は、代替的には電気的励起性を強化することから成る。さらに別の実施形態では、神経刺激は、ニューロン中のＧタンパク質の活性を調節することを含む。関連した実施形態では、Ｇタンパク質の活性化は、ＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体によって強化される。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、前記ニューロンに有効量のＧＧＡを接触させることにより、神経損害又は神経死の危険のあるニューロンの神経保護を提供する。１つの特定の実施形態では、神経毒性又は死の危険にさらされたニューロンは、アルツハイマー病又はＡＬＳの影響を受け、又はそれらを病因とするニューロンを含んでいる。各場合において、神経保護は、神経損害又は死の危険にさらされていてニューロンに有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を接触させることにより影響を受ける。
【００２４】
本発明のさらに別の特徴は、神経毒性の危険にさらされていてニューロンを保護するための方法等の、神経保護方法に関し、この方法は、神経毒性の危険にさらされていてニューロンを有する細胞に有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を接触させることを備える。特定の理論に限定されることなく、ＧＧＡは、β−アミロイドペプチド又はオリゴマの神経毒性又はそのポリマーに拮抗的となり得ると考えられる。
【００２５】
さらに別の神経保護の態様は、ＡＬＳから生じる神経変性からニューロンを保護するための方法である。
【００２６】
別の特徴では、本発明は、ニューロン間、ニューロン外又はニューロン内のいずれかで、病原性タンパク質凝集体の形成又は更なる形成に起因したニューロンの死を妨げるための方法に関し、前記方法は、前記病原性タンパク質の凝集がＳＢＭＡに関連がない場合に限って、前記病原性タンパク質の凝集が発現する危険にさらされている前記ニューロンに、タンパク質凝集抑制量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を接触させることを備える。
【００２７】
さらに別の態様では、本発明は、神経死を妨げ、かつ、神経病を患う哺乳類の神経活性を増加させる方法に関するものであって、前記神経病の病因は、ニューロンの病原となるタンパク質凝集体の形成を有し、この方法は、前記病原性タンパク質の凝集が核内にない場合に限り、更なる病原性タンパク質の凝集を妨げる量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を、前記哺乳類に投与することを備える。
【００２８】
本発明の他の態様は、神経死を妨げ、かつ、神経病を患う哺乳類の神経活性を増加させる方法に関し、前記神経病の病因は、ニューロンの病原となるタンパク質凝集体の形成を有し、この方法は、前記病原性タンパク質凝集体がＳＢＭＡに関連がない場合に限り、更なる病原性タンパク質の凝集を妨げる量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を、前記哺乳類に投与することを有する。
【００２９】
本発明のさらに別の態様は、治療的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の被験体の生残を延ばすための方法に関する。本発明の別の態様は，治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を投与することを備える、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の被験体の死亡率を低減するための方法に関する前述の態様の実施形態では、ＧＧＡは、ＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体の５−トランス異性体である。
【００３０】
一実施形態では、ニューロン又は神経病の治療は、哺乳類における遊走性能力、運動行為、又は１つ以上の手足の部分的な麻痺を改善する。ここで用いられる例では、部分的な麻痺とは、最小の又は部分的な肢運動のことをいう。
【００３１】
別の特徴では、歩行能力不足を示している哺乳類の歩行の能力を向上させる方法を提供し、この方法は、それを必要とする哺乳類に治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を投与することを備える。ここで用いられる例では、歩行能力不足は、少なくとも部分的に神経病又は損傷から生じる神経欠損症の原因となる欠損症のことをいう。すなわち、歩行能力不足は、折れた足などの原因による完全歩行能力又は無能力と異なっている。
【００３２】
別の特徴では、運動能力不足を示す哺乳類の運動能力を増加させる方法を提供し、この方法は、それを必要とする哺乳類に治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を投与することを備える。ここで用いられる例では、運動能力を増加させることは、腕、足及び手の運動を増加させることをいい、改善を必要とする運動能力の低減は、疾病又は損傷から少なくとも部分的に生じる神経欠損症の原因である。
【００３３】
別の特徴では、それを必要とする哺乳類の運動機能の進行性退化を低減する、又は運動機能を向上させる方法を提供し、この方法は、治験的有効量のＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体を哺乳類に投与することを備え、運動機能の進行性退化又は改善が必要な運動機能の悪化は、酸化によるニューロン損害に少なくとも部分的に起因する。
【００３４】
一実施形態では、本発明に従って使用されるＧＧＡは、シスＧＧＡが随意含まれない又はシスＧＧＡが実質的に含まれない、５−トランスＧＧＡ又は実質的に純粋な５−トランスＧＧＡである。
【００３５】
別の実施形態では、ＧＧＡの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日又は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、又は好ましくは、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、試験動物の体重の時間経過を表す図である。
【図２】図２は、補完された臨床多くの生体内での試験を表す図である。
【図３】図３は、生体内での試験の補完された神経得点を表す図である。
【図４Ａ】図４Ａは、ＣＮＳ−１０２及びＣＮＳ−１０１によってＧＧＴＩの存在下で細胞の保護を例示する図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ＣＮＳ−１０２及びＣＮＳ−１０３によってＧＧＴＩの存在下で細胞の保護を例示する図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、ＣＮＳ−１０２／ＣＮＳ−１０１神経突起成長比対Ｌｏｇ１０濃度を例示する図である。
【図５】図５は、ＣＮＳ−１０２によって神経保護の濃度依存を例示する図である。
【図６】図６は、ドラッグ投与群に対するＳＯＤ１マウスの中に生残計画を例示する図である。
【図７】図７は、ＳＯＤ１マウスの比較の神経学的な運動機能結果を例示する図である。
【図８】図８は、ＣＮＳ−１０２（矢印）によって誘発されるカイニン酸によって誘発された神経変性の部位で、ＨＳＰ７０のローカル発現を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明がここに記載される特定の実施形態に限定されないことは、理解されるべきである。ここに使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のみに用いられていること、及び、本発明の範囲が添付の請求項のみにより限定されるため、限定的な意図ではないことが、理解されるべきである。
【００３８】
本願明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、前後関係が明らかに影響しない限り、複数の指示物を含むものであることに注意されるべきである。従って、例えば、「賦形剤」は、複数の賦形剤を含む。
【００３９】
１.定義
特に定義されない限り、ここに使用されるすべての技術的な及び科学的な用語は、一般に、本発明が属する当業者によって理解されると同じ意味を有する。ここで用いられる例では、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００４０】
ここで用いられる例では、「備える」又は「有する」の語は、組成物及び方法は、記載された要因を含むが他を除外しないことを意味する意図である。「実質的に成ること」とは、組成物及び方法を定義するために使用されるときは、ここで述べた目的のために、組合せに対するあらゆる必須の重要性における他の要因を排除することを意味するものである。従って、ここに画定される要因から実質的に成る組成物は、請求項に記載の発明の新規性には実質的に影響を及ぼさない他の材料又はステップを除外しない。「からなる」とは、他の微量元素成分及び実質的な方法ステップを含まないことをいう。これらの変遷用語の各々によって画定される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００４１】
「神経保護」という用語は、アッセイでインヴィトロに計測されるニューロンが低い毒性であるのことをいい、劣化の影響を受けやすいニューロンは、コントロールと比較して劣化から保護されている。神経保護効果は、組織断面のニューロン数を数えることにより、インビボで評価され得る。
【００４２】
用語「ニューロン」又は「複数のニューロン」は、中央及び末梢神経系を構成する全ての電気的興奮性の細胞のことをいう。ニューロンは、動物の本体の細胞又は動物の本体外で培養される細胞でもよい。また、「ニューロン」又は「複数のニューロン」という用語は、哺乳類からの神経細胞に由来する確立した又は始原の培養細胞株、又はニューロンに分化させられる培養細胞株のことをいう。また、「ニューロン」又は「複数のニューロン」は、特定のタンパク質を染色体外で又は染色体内で発現するように修飾された上記の種類の細胞のいずれかのことをいう。また、「ニューロン」又は「複数のニューロン」は、神経膠等の脳中の神経芽しゅ細胞及び支持細胞等の形質転換したニューロンのことをいう。
【００４３】
期間、「タンパク質凝集体」は、部分的に又は完全に誤って折り畳まれ得るタンパク質の集合のことをいう。タンパク質凝集体は可溶でもよく又は不溶でもよく、細胞内部にあってもよく又は細胞の外側の細胞間の空間にあってもよい。細胞の内側のタンパク質凝集体は、核の外側の空間内であるが細胞膜内にある核又は細胞質の内部にある核の中にあってもよい。本発明で記載されるタンパク質凝集体は、粒状タンパク質凝集体である。
【００４４】
ここで用いられる例では、用語「タンパク質凝集抑制量」は、少なくとも部分的に又は完全にタンパク質凝集体の形成を妨げる量のＧＧＡのことをいう。特定されない限り、この抑制は、細胞内又は細胞外のタンパク質凝集体に関してのものであり得る。
【００４５】
ここで用いられる例では、「核内の」又は「核内に」の用語は、動物細胞の核小室内のことをいう。
【００４６】
「細胞質」の用語は、動物細胞の核の外側でかつ細胞外壁内の空間のことをいう。
【００４７】
ここで用いられる例では、用語「病原性タンパク質凝集体」は、疾患状況に関連するタンパク質凝集体のことをいう。これらの疾患状況の非限定的な例としては、細胞の死又は、二つ以上の細胞の間のニューロンの情報伝達の部分的又は全体的な喪失が挙げられる。病原性タンパク質凝集体は、細胞の内側、例えば、病原性細胞内タンパク質凝集体、又は細胞の外側、例えば、病原性細胞外タンパク質凝集体、に位置することができる。
【００４８】
ここで用いられる例では、用語「ＳＢＭＡ」は、脊髄及び延髄筋萎縮という疾患のことをいう。脊髄及び延髄筋萎縮は、核内での病原性アンドロゲン受容体タンパク質蓄積に起因する疾患である。
【００４９】
ここで用いられる例では、用語「ＡＬＳ」は、筋萎縮性側索硬化症という疾患のことをいう。
【００５０】
ここで用いられる例では、用語「ＡＤ」は、アルツハイマー病のことをいう。
【００５１】
用語「神経伝達物質」は、ニューロンから標的細胞まで信号を送る化学物質のことをいう。神経伝達物質の非限定的な例としては：グルタミン酸塩、アスパルテート、セリン−アミノ酪酸及びグリシン等のアミノ酸；ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ヒスタミン、セロトニン及びメラトニン等のモノアミン；及びアセチルコリン、アデノシン、アナンドアミド及び一酸化窒素等の他の分子が挙げられる。
【００５２】
用語「シナプス」は、ニューロンの間での接合部のことをいう。これらの接合部は、1つの細胞から別の細胞へ化学信号を移動させる。
【００５３】
用語「Ｇタンパク質」は、細胞の外に化学信号を送り、細胞の内側に変化を引き起こすことに関与するタンパク質のファミリーのことをいう。Ｇタンパク質のＲｈｏファミリーは、アクチン細胞骨格力、細胞運動、自動性、転写、細胞生残及び細胞発育の調整に関与する低分子量Ｇタンパク質である。ＲＨＯＡ、ＲＡＣ１及びＣＤＣ４２は、Ｒｈｏファミリーで最も研究されたタンパク質である。活性物質Ｇタンパク質は、これらがその最大の生物学的効果を作用させる細胞膜に局在している。
【００５４】
ここで用いられる例では、用語「治療」又は「治療して」は、患者の疾患又は状態に対するあらゆる治療を意味し、以下の１つ以上を含む：疾患又は状態から防止又は保護すること、すなわち、例えばこのような疾患又は状態を患う危険にさらされた被験体に臨床症状を発現させないようにして、それによって実質的に、疾患又は状態の始まりを避けること；疾患又は状態を妨げること、すなわち、臨床症状の発現を抑える又は抑えること；及び／又は疾患又は状態を緩和すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと。
【００５５】
用語「軸索」は、シナプスを通して他の細胞に信号を導通するニューロンの突起のことをいう。用語「軸索成長」は、軸索の先端にて、成長円錐を介して軸索突起が拡張することをいう。
【００５６】
用語「神経疾患」は、ニューロンの細胞生存能力を損なう疾患のことをいう。タンパク質凝集体は疾患ＳＢＭＡに関連がなくかつ核内にない場合に、その病因にはニューロンの病原となるタンパク質凝集体の形成が含まれる神経疾患の非限定的な例としては、ＡＬＳ、ＡＤ、パーキンソン病、多発硬化及び、例えばクールー、クロイツフェルトヤコブ病、致死性家族性不眠症及びゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群を含むプリオン病を挙げることができる。これらの神経疾患は、彼らがポリグルタミン繰り返し単位を有していないという点で、ＳＢＭＡとも異なる。神経疾患は、インヴィトロに培養細胞に反復され得る。例えば、細胞に予め凝集β−アミロイドペプチドを加えることによって、ＡＤはインヴィトロにモデル化することができる。ＡＬＳは、ＡＬＳ疾患関連のタンパク質（ＴＤＰ−４３）を減少させることによってモデル化することができる。また、神経疾患は、細胞に中毒ストレスを提供することを通してタンパク質凝集体を創ることによって、インヴィトロにモデル化することもできる。これが実現することができる1つの方法は、神経芽しゅ細胞等のドーパミンをニューロンと混合することである。また、これらの神経疾患は、インビボでマウスモデルに反復され得る。変異体Ｓｏｄ１タンパク質を発現する遺伝子導入マウスは、ヒトのＡＬＳに類似した病理を有する。同様に、ＡＰＰを過剰発現させる遺伝子導入マウスは、ヒトのＡＤに類似した病理を有する。
【００５７】
有効量のＧＧＡとは、防護効果をインヴィトロに又はインビボで発生するために必要なＧＧＡの量のことである。ある実施形態では、インヴィトロにおける有効量は、約０．１ｎＭ〜約１ｍｍである。ある実施形態では、インヴィトロにおける有効量は、約０．１ｎＭ〜約０．５ｎＭ、又は、約０．５ｎＭ〜約１．０ｎＭ、又は、約１．０ｎＭ〜約５．０ｎＭ、又は、約５．０ｎＭ〜約１０ｎＭ、又は、約１０ｎＭ〜約５０ｎＭ、又は、約５０ｎＭ〜約１００ｎＭ、又は、約１００ｎＭ〜約５００ｎＭ、又は、約５００ｎＭ〜約１ｍｍである。ある実施形態では、インビボで有効になる有効量は、ｋｇ／ｄａｙ当たり、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、又は好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、又はより好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇである。ある他の実施形態では、インビボでの有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日〜約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日又は約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある実施形態では、インビボでの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある実施形態では、インビボでの有効量は、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態では、インビボでの有効量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、インビボでの有効量は、約６ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、インビボでの有効量は約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、インビボでの有効量は、約１００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００５８】
投与のルートとは、哺乳類にＧＧＡを投与するための方法のことをいう。投与は、様々な方法によって実現することができる。これらの非限定的な例としては、皮下、静脈、経皮、舌下若しくは腹腔内の導入、又は経口投与を含む。
【００５９】
例えば、温度、時間、量及び濃度等の、範囲を含む数値の指定の前に使用されるときの「約」という用語は、（＋）又は（−）１０％、５％又は１％だけ変化し得る近似を示す。
【００６０】
「ハロゲン化する」との用語は、ヒドロキシ基をハロ基に変換することをカバーするように定義される。用語「ハロ」又は「ハロ基」とは、フルオロ、クロル、ブロモ及びヨウ化のことをいう。
【００６１】
用語「立体選択的に」とは、新しく形成された二重結合に対するＥ異性体の９０％以上を提供するように画定される。
【００６２】
「幾何異性体」」又は「複数の幾何異性体」は、１つ以上のオレフィンの中心の幾何が異なる化合物のことをいう。「Ｅ」又は「（Ｅ）」はトランス配向のことをいい、「Ｚ」又は「（Ｚ）」はシス配向のことをいう。
【００６３】
ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）は、以下の式の化合物のことをいう：
【化５】
2015514686.tif 000006
ここで、この化合物を有している組成物は、この化合物の幾何異性体の混合物である。
【００６４】
ゲラニルゲラニルアセトンの５−トランス異性体は、式ＶＩの化合物のことをいう：
【化６】
2015514686.tif 000007
ここで、第５炭素原子は、５−トランス（５Ｅ）配置にある。
【００６５】
ゲラニルゲラニルアセトンの５−シス異性体は、式ＶＩＩの化合物のことをいう：
【化７】
2015514686.tif 000008
ここで、第５炭素原子は、５シス（５Ｚ）配置にある。
【００６６】
特に明記しない限り、成分、反応、条件の量を表現し、並びに明細書と請求項に使用されるすべての数は、全て例で「約」という用語によって修飾されるものと理解されよう。従って、特に明記しない限り、以下の明細書及び付属の請求項の中に記載された数のパラメータは、近似である。各々の数のパラメータは少なくとも、報告された有効桁の数を考慮し、かつ、通常の丸め技術を適用することによって、解釈されなければならない。
【００６７】
ここで用いられる例では、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ６又はＣ１−Ｃ４といったＣｍ−Ｃｎは、基の前に使用される場合は、その基がｍ個〜ｎ個の炭素原子を有していることをいう。
【００６８】
例えば、温度、時間、量及び濃度等の、範囲を含む数値の指定の前に使用されるときの「約」という用語は、（＋）又は（−）１０％、５％又は１％だけ変化し得る近似を示す。
【００６９】
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルのことをいう。
【００７０】
用語「アルキルと」は、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、又は１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は、１〜４個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基のことをいう。この語は一例として、直鎖及び分枝ヒドロカルビル基、たとえばメチル（ＣＨ３）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２）、第二級ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２）を含む。ある実施形態では、用語「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ６及び好ましくはＣ１−Ｃ４炭素原子の、置換又は非置換の、直鎖又は分枝アルキル基のことをいう。
【００７１】
用語「アリール」とは、６〜１０個の環炭素原子を有する一価の、芳香族単環又は二環のことをいう。アリールの例は、フェニル及びナフチルを含む。縮合環は芳香族でもよく、又は、付加の点が芳香族炭素原子であるなら芳香族でなくてもよい。例えば非限定的に、以下はアリール基である：
【化８】
2015514686.tif 000009
【００７２】
ある実施形態では、用語「アリール」は、６−１０員、好ましくは６員のアリール基のことをいう。アリール基は、１−５個、好ましくは１−３個の、ハロ、アルキル及び/又は−Ｏ−アルキル基で置換されてもよい。
【００７３】
用語「−ＣＯ２Ｈエステル」は、−ＣＯ２Ｈ基とアルコール、好ましくは脂肪族アルコールとの間で形成されるエステルのことをいう。好適な実施例は、−ＣＯ２ＲＥを含み、ここでＲＥは、随意アミノ基で置換されるアルキル又はアリール基である。
【００７４】
「共結晶」は、又は時々「共析出」とも称し、固体、好ましくは結晶質固体のことをいい、ＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体、及び尿素又はチオ尿素を備え、より好ましくは、ＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体は、尿素又はチオ尿素によって形成されるチャネル内等尿素又はチオ尿素格子内に存在する。
【００７５】
「複合型」ものは、特定の定量化可能な分子間力及びエントロピ効果により結合されるＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体のことをいい、分子間力の非限定的な例には、水素結合及びファンデルワールスの相互作用が挙げられる。
【００７６】
用語「キラル部分」は、キラルの部分のことをいう。このような部分は、１つ以上の不斉中心を有することができる。好ましくは、キラル部分は、鏡像異性が高められ、より好ましくは単一エナンチオマーである。キラル部分の非限定的な例は、キラルカルボン酸、キラルアミン、自然発生アミノ酸、キラルステロイドを含むキラルアルコール等のキラルアミノ酸を含む。
【００７７】
用語「シクロアルキル」とは、一価、好ましくは、３−１２個の環炭素原子を有する飽和、ヒドロカルビル単環、二環又は三環をいう。シクロアルキルは、ここで用いられる例では、好ましくは飽和ヒドロカルビル環のことをいうが、炭素−炭素二重結合を１つ−２つ有する環も含んでいる。シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル等を含む。縮合環は、付加の点がシクロアルキル炭素原子であるならば、非芳香族ヒドロカルビル環でもよいし、又はそうでなくてもよい。例えば及び非限定的に、以下はシクロアルキル基である：
【化９】
2015514686.tif 000010
【００７８】
用語「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び/又はＩのことをいう。
【００７９】
用語「ヘテロアリール」とは、２−１４個の環炭素原子を有する一価、芳香族単環、二環又は三環及びＮ、Ｏ、Ｓ並びにＰ及びＮ、Ｓ並びにＰの酸化型から好ましくは選択される１−６個の環ヘテロ原子のことをいうが、ただし、環が少なくとも５つの環原子を有する場合に限られる。ヘテロアリールの非限定的な例は、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリジン、キノリン等を含む。
【００８０】
縮合環は、付加の点がヘテロアリール原子であるならば芳香環を有するヘテロ原子でもよいし、又そうでなくてもよい。例えば及び非限定的に、以下はヘテロアリール基である：
【化１０】
2015514686.tif 000011
【００８１】
「ヘテロシクリル」という用語又はヘテロ環は、２〜１０個の環炭素原子を有する非芳香族単環、二環又は三環及びＮ、Ｏ、Ｓ並びにＰ及びＮ、Ｓ並びにＰの酸化型から好ましくは選択される１〜６個の環ヘテロ原子のことをいうが、ただし、環が少なくとも３つの環原子を有する場合に限られる。ヘテロシクリルは、好ましくは飽和環構造のことをいうが、これらの環が非芳香族である場合には、１〜３個の二重結合を有している環構造も含む。ヘテロシクリルの非限定的な例は、アザラクトン、オキサゾリン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを含む。縮合環は、付加の点がヘテロシクリル基であるならば非芳香族ヘテロ原子を有する環を含んでもよいし又は含まなくてもよい。例えば及び非限定的に、以下はヘテロシクリル基である：
【化１１】
2015514686.tif 000012
【００８２】
用語「加水分解する」とは、ＲＨ−Ｏ−ＣＯ−、ＲＨ−Ｏ−ＣＳ−又はＲＨ−Ｏ−ＳＯ２−部分を切断し、好ましくは切断した結合に水を付加して、ＲＨ−ＯＨにすることをいう。加水分解は、当業者に周知の各種方法を使用して実行され、この非限定的な例は酸性及び塩基性の加水分解を含む。
【００８３】
用語「オキソ」とは、Ｃ＝Ｏ基のことをいい、そして、ジェミナルな２個の水素原子がＣ＝Ｏ基で置換されることをいう。
【００８４】
用語「薬理学的に許容される」とは、インビボで、好ましくは、ヒト投与のために、安全かつ無毒性であることをいう。
【００８５】
用語「薬理学的に許容される塩」とは、薬理学的に許容される塩のことをいう。
【００８６】
用語「塩」とは、酸と塩基との間で形成されるイオン化合物のことをいう。ここに提供される化合物が酸性官能基性を有する場合は、この塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩を含むが、これに限定されるものではない。ここで用いられる例では、アンモニウム塩は、プロトン化窒素塩基及びアルキル化された窒素塩基を有する塩を含む。薬理学的に許容される塩の有用な典型的かつ非限定的なカチオンは、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム及び天然アミノ酸に基づくアンモニウムカチオンを含む。ここに提供及び／又は利用される化合物が塩基性官能基性を含むとき、この塩は、カルボン酸及びスルホン酸等の有機酸及びハロゲン化水素、硫酸、リン酸等の鉱酸の塩を含むが、これに限定されるものではない。薬理学的に許容される塩に有用な典型的かつ非限定的なアニオンは、シュウ酸エステル、マレイン酸エステル、アセテート、プロピオナート、スクシナート、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、単塩基性、二塩基性及び三塩基性のリン酸塩、メシラート、トシラート等を含む。
用語「実質的に純粋なトランス異性体」とは、モル量９５％、好ましくは９６％、さらに好ましく９９％、さらにより好ましくは９９．５％以上がトランス異性体、残余がシス異性体であるトランス異性体のことをいう。
【００８７】
ＧＧＡ及びＧＧＡ誘導体の文脈における「トランス」とは、下記に示すようにＧＧＡ骨格のことをいう：
【化１２】
2015514686.tif 000013
ここで、Ｒ１−Ｒ５はここに定義され、ｑは０〜２である。示されるように、各々の二重結合はトランス又はＥ配置にある。対照的に、ＧＧＡ又はＧＧＡ誘導体のシス形は、シス又はＺ配置に、これらの結合の１つ以上を含む。
【００８８】
２.化合物
ＧＧＡ
本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンの異性体の化合物及び薬剤組成物に関するものである。特定の態様では、本発明は式ＶＩの合成５−トランス異性体化合物に関するものである：
【化１３】
2015514686.tif 000014
ここで、ＶＩは、５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ構造中に少なくとも８０％である。ある実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物を与え、ここで、ＶＩは、５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ構造中に、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９７％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％、又は少なくとも９９．５％、又は、少なくとも９９．９％である。ある実施形態では、式ＶＩの化合物のための本発明は、ＧＧＡのシス異性体のいずれも含まない。
【００８９】
本発明の別の特徴は、式ＶＩＩの合成５−シス異性体化合物に関するものである：
【化１４】
2015514686.tif 000015
ここで、ＶＩＩは、５Ｚ、９Ｅ、１３Ｅ構造中に少なくとも７５％である。特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの化合物を与え、ここで、ＶＩＩは、５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ構成中、少なくとも８０％であり、又は代替的には、５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ構造中に、少なくとも８５％、又は、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９６％、又は少なくとも９７％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％、又は少なくとも９９．５％、又は少なくとも９９．９％である。本発明のある実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、ＧＧＡのトランス異性体のいずれも含まない。
【００９０】
化合物の構造は、キロプティカル分光法及び核磁気共鳴分光法等の当業者に知られている方法にて決定することができる。
【００９１】
実施例においてこれと共に含まれるデータでは、ＧＧＡのトランス異性体は、薬理活性及び用量依存的関係を示すことが低濃度で実証されている。対照的に、ＧＧＡのシス異性体は、投与量依存的な関係を実証せず、せいぜい最小の活性であると考えられる。
【００９２】
ＧＧＡ誘導体
本発明に有用なＧＧＡ誘導体は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／０３１０２８号及びＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２７１４７号に記載されているものを含み、これらの各々は、参照事項としてその全体が本願に包含される。ここに提供され及び／又は利用されるこれら及び他のＧＧＡ誘導体は、下記に構造的に示される。
【００９３】
一つの態様では、ここに提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式Ｉであり：
【化１５】
2015514686.tif 000016
又は互変異性体又はその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、ｎ１は、１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
又はＲ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を生成し、これは随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｑ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−又は−Ｓ（Ｏ２）であり；
Ｑ２は水素、Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８又は、キラル部分であり；
Ｒ６は以下の通りである：
随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＲ＝ＣＲ２、−Ｃ≡ＣＲ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、ここで、各々のＲは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；
Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル；
Ｃ６−Ｃ１０アリール；又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール；
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のアルキル基で随意置換され；−ＣＦ３、１−３ハロ、好ましくは、クロル又はフルオロ基；１−３個のニトロ基；１−３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；−ＣＯ−フェニル；又は−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ１８及びＲ１９の各々は、独立して、水素であり；随意−ＣＯ２Ｈで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、又はそのエステル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＣＲ＝ＣＲ２−ＣＣＲ、Ｃ３−Ｃ１０の、好ましくはＣ３−Ｃ８のシクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、
Ｃ６−Ｃ１０アリール、
又は、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、
ここで、各々のＲは、独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；又は、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール；ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のアルキル基で随意置換され、随意１−３個のハロ、好ましくは、フルオロ、基、で置換され、ここでＲ１８及びＲ１９は窒素原子と共に結合して、５−７員のヘテロ環を生成し；
Ｒ７及びＲ８の各々は、独立して、水素であり又はＲ６として画定され；及び
【化１６】
2015514686.tif 000017
は対応する位置でのシス及びトランス異性体の混合物のことをいい、ここで、式（Ｉ）の化合物の少なとも８０％及び好ましくは９５％以下がトランス異性体として存在する。
【００９４】
一実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式（Ｉ−Ａ）であり：
【化１７】
2015514686.tif 000018
２,３二重結合の周りの実質的に純粋なトランス異性体としてであり、ここで、ｎ１，Ｒ１−Ｒ５、Ｑ１及びＱ２は、上記の式（Ｉ）で定義される。
【００９５】
別の実施形態では、ｎ１は１である。別の実施形態では、ｎ１は２である。
【００９６】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式（Ｉ−Ｂ）である：
【化１８】
2015514686.tif 000019
２,３二重結合の周りの実質的に純粋なトランス異性体としてであり、ここで、Ｒ１−Ｒ５、Ｑ１及びＱ２は上記の式（Ｉ）で定義される。
【００９７】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式Ｉ−Ｃであり：
【化１９】
2015514686.tif 000020
ここで、Ｑ１及びＱ２は上記の式（Ｉ）で定義される。
【００９８】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｆ）であり：
【化２０】
2015514686.tif 000021
【化２１】
2015514686.tif 000022
ここで、Ｒ６−Ｒ８は上記の式（Ｉ）で定義される。
【００９９】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）又は（Ｉ−Ｉ）であり：
【化２２】
2015514686.tif 000023
【化２３】
2015514686.tif 000024
２,３二重結合の周りの実質的に純粋なトランス異性体としてであり、ここで、Ｒ６−Ｒ８は上記の式（Ｉ）で定義される。
【０１００】
好適な具体例では、Ｒ６は、ナフチル等のＣ６−Ｃ１０アリールである。別の好適な具体例では、Ｒ６は、キノリニル等のヘテロアリールである。
【０１０１】
別の特徴では、
本発明に提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式（ＩＩ）である：
【化２４】
2015514686.tif 000025
又はその薬理学的に許容される塩であり、ｍは０又は１であり；ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
又はＲ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を生成し、これは随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｑ３は−ＯＨ、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｘ−ＣＯ−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｘ−ＣＳ−ＮＲ２４Ｒ２５、又は−Ｘ−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５であり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２６−又は−ＣＲ２７Ｒ２８であり；
Ｒ２２及びＲ２３の各々は、独立して水素であり；随意Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２４及びＲ２５の各々は独立して、水素、随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＲ＝ＣＲ２、−Ｃ≡ＣＲ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール、ここで、各々のＲは、独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；
Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル；
Ｃ６−Ｃ１０アリール；又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のアルキル基で随意置換され；−ＣＦ３、１−３ハロ、好ましくは、クロル又はフルオロ基；１−３個のニトロ基；１−３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；−ＣＯ−フェニル；又は−ＮＲ１８Ｒ１９；
各々のＲ１８及びＲ１９は、独立して水素であり；随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＣＲ＝ＣＲ２−ＣＣＲ、Ｃ３−Ｃ１０の、好ましくはＣ３−Ｃ８のシクロアルキルであり、
Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、
ここで、各々のＲは、独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり；ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のアルキル基で随意置換され、随意１−３個のハロ、好ましくは、フルオロ、基、で置換され、ここでＲ１８及びＲ１９は窒素原子と共に結合して、５−７員のヘテロ環を生成し；
Ｒ２６は水素であり、又はＲ２４又はＲ２５及び介在原子と共に、５−７員の複素環を生成し、随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され、及びＲ２７及びＲ２８の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１又は−ＣＯ２Ｒ８１又はＲ２７は、Ｒ２４又はＲ２５及び介在原子と共に、５−７員のヘテロシクリル環を生成し、随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される。
【０１０２】
ここで用いられる例では、式（ＩＩ）の化合物は、エナンチオマー及びジアステレオマー等の光学異性体を含む。また、ここで用いられる例では、エステルは好ましくはフェニル又はＣ１−Ｃ６アルキルエステルのことをいい、フェニル又はアルキル基はアミノ基で随意置換される。
【０１０３】
一実施形態では、Ｑ３は、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｘ−ＣＯ−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｘ−ＣＳ−ＮＲ２４Ｒ２５又は−Ｘ−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５である。別の実施形態では、Ｑ３は−Ｘ−ＣＯ−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｘ−ＣＳ−ＮＲ２４Ｒ２５又は−Ｘ−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５である。別の実施形態では、Ｑ３は−ＮＲ２２Ｒ２３である。別の実施形態では、Ｑ３は−ＯＨである。
【０１０４】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式であり：
【化２５】
2015514686.tif 000026
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ３は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１０５】
別の実施形態では、
提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化２６】
2015514686.tif 000027
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ３は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１０６】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式であり：
【化２７】
2015514686.tif 000028
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ３は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１０７】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化２８】
2015514686.tif 000029
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ２４及びＲ２５は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１０８】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化２９】
2015514686.tif 000030
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びＲ２４は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１０９】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化３０】
2015514686.tif 000031
ここでＲ２４は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１１０】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化３１】
2015514686.tif 000032
ここでＲ２４は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１１１】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化３２】
2015514686.tif 000033
ここでＲ２４は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１１２】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化３３】
2015514686.tif 000034
ここでＲ２４は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１１３】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化３４】
2015514686.tif 000035
ここでＲ２４及びＲ２５は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１１４】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化３５】
2015514686.tif 000036
ここでＲ２４は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１１５】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化３６】
2015514686.tif 000037
ここでＲ２４及びＲ２５は、あらゆる態様又はこの中の実施形態で定義される。
【０１１６】
一実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。
【０１１７】
別の実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。別の実施形態では、ｎは、２である。
【０１１８】
別の実施形態では、ｍ＋ｎは１である。別の実施形態では、ｍ＋ｎは２である。別の実施形態では、ｍ＋ｎは３である。
【０１１９】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立してメチル、エチル又はイソプロピルである。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を生成し、これは随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される。別の実施形態では、
Ｒ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、
【化３７】
2015514686.tif 000038
を生成する。
【０１２１】
別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち１つはアルキルであり、その他は水素である。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち２つはアルキルであり、残りは水素である。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、メチルである。
【０１２２】
別の実施形態では、Ｑ３は−Ｘ−ＣＯ−ＮＲ２４Ｒ２５である。別の実施形態では、Ｑ３は−Ｘ−ＣＳ−ＮＲ２４Ｒ２５である。別の実施形態では、Ｑ３は−Ｘ−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５である。別の実施形態では、Ｑ３は−ＯＣＯＮＨＲ２４、−ＯＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨＣＯＮＨＲ２４、−ＮＨＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−ＯＣＳＮＨＲ２４、−ＯＣＳＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨＣＳＮＨＲ２４、又は−ＮＨＣＳＮＲ２４Ｒ２５である。
【０１２３】
別の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｘは−ＮＲ２６−である。別の実施形態では、Ｘは、又は−ＣＲ２７Ｒ２８である。
【０１２４】
別の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５の一方は、水素である。別の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５の一方又は両方は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５の一方又は両方は、随意Ｒ２０基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、
Ｒ２０は、−ＣＯ２Ｈ又はそのエステル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５の一方又は両方は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５の一方又は両方は、１−３のアルキル基で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５の一方又は両方はＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５の一方又は両方はＣ６−Ｃ１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５の一方又は両方はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は、これらが結合する窒素原子と共に、５−７員のヘテロ環を生成する。
【０１２５】
別の実施形態では、Ｒ２０は−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルである。別の実施形態では、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２０はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２０はＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２０はＣ６−Ｃ１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ２０は、又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールである。
【０１２６】
別の実施形態では、
提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式（ＩＩ）：
【化３８】
2015514686.tif 000039
又はその薬理学的に許容される塩であり、
ここで、ｍは、０又は１であり；ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を生成し、これは随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｑ３は、−Ｘ−ＣＯ−ＮＲ２４Ｒ２５又は−Ｘ−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５であり；
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ２６−又は−ＣＲ２７Ｒ２８であり；
Ｒ２６は、水素であり、又は、
Ｒ２４又はＲ２５及び介在原子と共に、
随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員の環を生成し；
Ｒ２７及びＲ２８の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１又は−ＣＯ２Ｒ８１であり、又は、Ｒ２７は、Ｒ２４又はＲ２５及び介在原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環を生成し；
各々のＲ２４及びＲ２５は、独立して水素である、Ｃ１−Ｃ６アルキル、随意−ＣＯ２Ｈで置換、又はそのエステル、Ｃ３−Ｃ１０好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換され、又は、Ｒ２４及びＲ２５はこれらが結合する窒素原子と共に５−７員のヘテロ環を生成する。
【０１２７】
他の実施形態では、式の化合物は、ここに提供される：
【化３９】
2015514686.tif 000040
【０１２８】
別の特徴では、ここに提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式ＩＩＩである：
【化４０】
2015514686.tif 000041
又はこれら各々の薬理学的に許容される塩であり、
ｍは０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を生成し、これは随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｑ４は、以下から成る群より選択され：
【化４１】
2015514686.tif 000042
Ｘ１が単結合を介して結合されるときは、
Ｘ１は−Ｏ−−ＮＲ３１−又は−ＣＲ３２Ｒ３３−であり、
及び
Ｘ１が二重結合を介して結合されるとき、
Ｘ１は−ＣＲ３２−であり；
Ｙ１は、水素、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｒ１０であり、Ｙ２は−ＯＨ、−ＯＲ１１又は−ＮＨＲ１２であり、又はＹ１及びＹ２は結合して、オキソ基（＝Ｏ）、イミン基（＝ＮＲ１３）、オキシム基（＝Ｎ−ＯＲ１４）、又は置換又は非置換のビニリデン（＝ＣＲ１６Ｒ１７）を生成し；
Ｒ３０は、随意１−３個のアルコキシ又は１−５個のハロ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、各々のシクロアルキル又はヘテロシクリルは、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換され、又は各々のアリール又はヘテロアリールは１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル又はニトロ基で独立して置換され、又は、Ｒ３０は−ＮＲ３４Ｒ３５であり；
Ｒ３１は、水素であり、又は、Ｒ３０及び介在原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員の環を生成し；
Ｒ３２及びＲ３３の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１又は−ＣＯ２Ｒ８１であり、又は、Ｒ３２は、Ｒ３０及び介在原子と共に、随意オキソ又は１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環を生成し；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒ１５又は−ＣＯＮ（Ｒ１５）２であり、又はＲ１０及びＲ１１は、介在炭素原子及び酸素原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるヘテロ環を生成し；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、又は、随意−ＣＯ２Ｈで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル又はそのエステル、又はＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールのそれぞれは、１−３個のアルキル基で随意置換され；
Ｒ１５の各々は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルであって−ＣＯ２Ｈ又はそのエステル、アリール、又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから成る群より選択される置換基１−３個で随意置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、又は２つのＲ１５基はこれら結合される窒素原子と共に、５−７員のヘテロ環を生成し；
Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、１−３個のヒドロキシ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、又はＣＯ２Ｈ又はそのエステルであり；
各々のＲ３４及びＲ３５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換され、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、又は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３個のアルキル基で随意置換され、又は、Ｒ３４及びＲ３５は、これらが結合する窒素原子と共に、５−７員のヘテロ環を生成し；及び、各Ｒ８１は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２９】
一実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。別の実施形態では、ｎは、２である。
【０１３０】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記式である：
【化４２】
2015514686.tif 000043
ここで、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３０、Ｘ１、Ｙ１及びＹ２は、ここにおけるあらゆる態様又は実施形態で定義される。
【０１３１】
一実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化４３】
2015514686.tif 000044
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３０、Ｘ１、Ｙ１及びＹ２は、ここにおけるあらゆる態様又は実施形態で定義される。
【０１３２】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化４４】
2015514686.tif 000045
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３０、Ｘ１及びＹ２は、ここにおけるあらゆる態様又は実施形態で定義される。
【０１３３】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化４５】
2015514686.tif 000046
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３０及びＸ１は、ここにおけるあらゆる態様又は実施形態で定義される。
【０１３４】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化４６】
2015514686.tif 000047
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ４は、ここにおけるあらゆる態様又は実施形態で定義される。
【０１３５】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化４７】
2015514686.tif 000048
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、Ｘ１及びＲ３０は、ここにおけるあらゆる態様又は実施形態で定義される。
【０１３６】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化４８】
2015514686.tif 000049
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びＲ３４は、ここにおけるあらゆる態様又は実施形態で定義される。
【０１３７】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化４９】
2015514686.tif 000050
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３０、ｍ、ｎ及びＲ１５は、ここにおけるあらゆる態様又は実施形態で定義される。
【０１３８】
他の実施形態では、各Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、各Ｒ１及びＲ２は、メチル、エチル又はイソプロピルである。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合する炭素原子とと共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−６員の環を生成する。別の実施形態では、
Ｒ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、以下の環を生成し、
【化５０】
2015514686.tif 000051
【０１３９】
別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち１つはアルキルであり、その他は水素である。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち２つはアルキルであり、残りは水素である。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、メチルである。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｘ１はＯである。別の実施形態では、Ｘ１は−ＮＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３１は水素である。別の実施形態では、Ｒ３１は、Ｒ３０及び介在原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員の環を生成する。別の実施形態では、Ｘ１は−ＣＲ３２Ｒ３３−である。別の実施形態では、Ｘ１は−ＣＲ３２−である。他の実施形態では、各Ｒ３２及びＲ３３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１又は−ＣＯ２Ｒ８１である。別の実施形態では、Ｒ３２は水素であり、Ｒ３３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１又は−ＣＯ２Ｒ８１である。
【０１４１】
別の実施形態では、Ｒ３３は水素である。他の実施形態では、Ｒ３３はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３３はメチルである。別の実施形態では、Ｒ３３は−ＣＯ２Ｒ８１である。別の実施形態では、Ｒ３３は−ＣＯＲ８１である。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｒ３２は、Ｒ３０及び介在原子とと共に、５−７員の環を生成する。他の実施形態では、部分は：
【化５１】
2015514686.tif 000052
これは「Ｑ４」であり、以下の構造を有する：
【化５２】
2015514686.tif 000053
ここで、Ｒ３３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−ＣＯ２Ｒ８１であり、ｎは１、２又は３である。これらの実施形態のうち特定の実施形態では、Ｒ３３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ３３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３３はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３０はメチル、エチル、ブチル、イソプロピル又は第三級ブチルである。別の実施形態では、Ｒ３０は、１−３個のアルコキシ又は１−５個のハロ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３０は、アルコキシ基で置換されるアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３０は、１−３個、好ましくは１−５個のハロ、好ましくは、フルオロ基で置換されるアルキルである。
【０１４４】
別の実施形態では、Ｒ３０はＮＲ３４Ｒ３５である。好適な具体例では、Ｒ３５はＨである。好適な具体例では、Ｒ３４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、随意、−ＣＯ２Ｈ又はそのエステル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールから成る群より選択される基で置換される。別の好適な具体例では、Ｒ３４は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールである。さらに好適な具体例では、Ｒ３４はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｒ３０はＣ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３０はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３０は、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３０はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルである。別の実施形態では、Ｒ３０はＣ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３０は、少なくとも１つの酸素原子を有している５−７員のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、各アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換される。
【０１４６】
別の実施形態では、Ｙ２は−Ｏ−Ｒ１１である。他の実施形態では、Ｙ１及びＹ２は結合して＝ＮＲ１３を生成する。他の実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、結合して＝ＮＯＲ１４を生成する。他の実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、結合して＝Ｏを生成する。他の実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、結合して＝ＣＲ１６Ｒ１７を生成する。
【０１４７】
別の実施形態では、Ｑ４は−ＣＲ３３ＣＯＲ３０である。別の実施形態では、Ｒ３０は、随意アルコキシ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３０はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３３はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３３はＣＯ２Ｒ８１である。別の実施形態では、Ｒ３３はＣＯＲ８１である。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｑ４は−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ−ＣＯＮＨＲ１５）−Ｒ３０である。別の実施形態では、Ｒ１５はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１５は、−ＣＯ２Ｈ又はそのエステル、アリール又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルから成る群より選択される置換基１−３個で随意置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。これらの実施形態中の好適な実施形態では、Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｑ４は−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ３４である。これらの実施形態の中の別の実施形態では、Ｒ３４は、随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ３４はＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールである。
【０１５０】
別の実施形態では、Ｒ１４は水素である。別の実施形態では、Ｒ１４は、随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意１−３個のアルキル基で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ１４はＣ２−Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ１４はＣ２−Ｃ６アルキニルである。
別の実施形態では、Ｒ１４は、随意１−３個のアルキル基で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１４は、随意１−３個のアルキル基で置換されるＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルである。
【０１５１】
別の実施形態では、好ましくは、Ｒ１６は水素である。別の実施形態では、Ｒ１７はＣＯ２Ｈ又はそのエステルである。別の実施形態では、Ｒ１７は、１−３個のヒドロキシ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１７は、１個のヒドロキシ基で置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１７は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ１０及び介在炭素原子及び酸素原子と共に、式のヘテロ環を生成する：
【化５３】
2015514686.tif 000054
ここで、ｑは、０又は１であり、ｐは、０、１、２又は３であり、Ｒ３６はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５３】
別の実施形態では、ｑは、１である。別の実施形態では、ｑは、２である。別の実施形態では、ｐは、０である。別の実施形態では、ｐは、１である。別の実施形態では、ｐは、２である。別の実施形態では、ｐは、３である。
【０１５４】
一つの態様では、
ここに提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式（ＩＶ）である：
【化５４】
2015514686.tif 000055
又はその互変異性体、又は各々これらの薬理学的に許容される塩であり、
ここで、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を生成し、これは随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は、Ｑ５は、Ｒ５及び介在炭素原子と共に、６員のアリール環、又は５−８員のシクロアルケニル環、又は５−１４員のヘテロアリール又はヘテロ環を生成し、ここで、アリール環、クロアルケニル環、ヘテロアリール環又は複素環環は、随意、ハロ、ヒドロキシ、オキソ−Ｎ（Ｒ４０）２及びＣ１−Ｃ６アルキル基にから成る群より選択される１−２の置換基で置換され；Ｑ５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈである、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル又はこれらのハロゲン化アシルであり、ここで、エステルは−ＣＯ−フェニルで随意置換され；
６−１０員のアリール又は５−１４員のヘテロアリール若しくはヘテロ環は、多くとも６つの環ヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ並びにＮ及びＳの酸化型から成る群より選択され、また、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、オキソ、−Ｎ（Ｒ４０）２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群より選択される置換基１−３個で随意置換され：
ここで、アルキル基は、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ６−Ｃ１０アリール、−ＣＯ２Ｈから選択される１−３個の置換基又はエステル又はそのアミドで随意置換され、５−９員のヘテロアリールは多くとも３つの環ヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロアリールは、１−３個のヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ４０）２及びＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換され、ベンジル及びフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びハロ基にからなる群より選択される置換基１−３個で、随意置換され；各Ｒ４０は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５５】
ここで用いられる例では、式（ＩＶ）の化合物は、エナンチオマー及びジアステレオマー等の互変異性体及び光学異性体を含む。また、ここで用いられる例では、エステルは好ましくはフェニル又はＣ１−Ｃ６アルキルエステルのことをいい、フェニル又はアルキル基はアミノ基で随意置換される。ここで用いられる例では、アミドは、好ましくは式−ＣＯＮ（Ｒ４０）２の部分のことをいい、Ｒ４０は、上記のように決定される。
ある実施形態では、Ｑ６は、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾリン、アザラクトン、イミダゾール、ジアゾール、トリアゾール及びチアゾールからなる群より選択され、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、上で開示されるように随意置換される。
【０１５６】
一実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式ＩＶＡであり：
【化５５】
2015514686.tif 000056
【０１５７】
別の実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式ＩＶＢであり：
【化５６】
2015514686.tif 000057
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ５は、ここにおけるあらゆる態様又は実施形態で定義される。
【０１５８】
別の実施形態では、Ｑ５は、以下から成る群より選択され：,
【化５７】
2015514686.tif 000058
ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、アルキル基は、１−３個のＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基で随意置換され、及びアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、好ましくはクロル又はフルオロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基１−３個で随意置換される。
【０１５９】
別の実施形態では、Ｑ５は、フェニルであり、ここに記載されるように、随意、置換される。別の実施形態では、Ｑ５は、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、及びこの他の５−６縮合９員二環式ヘテロアリール又はヘテロ環である。別の実施形態では、Ｑ５は、キノリン、イソキノリン、及びこの他の６−６縮合１０員ヘテロアリール又はヘテロ環である。別の実施形態では、Ｑ５は、ベンゾジアゼピン又はその誘導体、例えばベンゾジアゼピノン等である。各種ベンゾジアゼピン及びその誘導体は、当業者に周知である。
【０１６０】
別の実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。
【０１６１】
別の実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。別の実施形態では、ｎは、２である。
【０１６２】
別の実施形態では、ｍ＋ｎは１である。別の実施形態では、ｍ＋ｎは２である。別の実施形態では、ｍ＋ｎは３である。
【０１６３】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立してメチル、エチル又はイソプロピルである。
【０１６４】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を生成し、これは随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、以下の環を生成し、
【化５８】
2015514686.tif 000059
【０１６５】
別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち１つはアルキルであり、その他は水素である。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち２つはアルキルであり、残りは水素である。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、メチルである。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明は、以下から成る群より選択される化合物を提供し：
【化５９】
2015514686.tif 000060
ここで、Ｒ１１は上記のように決定される。
【０１６７】
別の特徴では、ここに提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、式（Ｖ）である：
【化６０】
2015514686.tif 000061
又はその薬理学的に許容される塩であり、
ｍは０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合される炭素原子と共に、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を生成し、これは随意、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｑ６は、以下から成る群より選択され：
【化６１】
2015514686.tif 000062
Ｘ２が単結合を介して結合されるとき、Ｘ２は−Ｏ−、−ＮＲ５２−又は−ＣＲ５３Ｒ５４−であり、及びＸ２が二重結合を介して結合されるとき、Ｘ２は−ＣＲ５３−であり；
Ｙ１１は、水素−ＯＨ又は−ＯＲ５５であり；
Ｙ２２は−ＯＨ、−ＯＲ５６、−ＮＨＲ５７又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５８Ｒ５９であり、又はＹ１１及びＹ２２は結合して、オキソ基（＝Ｏ）、イミン基（＝ＮＲ６０）、オキシム基（＝Ｎ−ＯＲ６１）、又は置換又は非置換のビニリデン（＝ＣＲ６３Ｒ６４）を生成し；
Ｒ５１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３個のアルコキシ又は１−５個のハロ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアリール又は−ＮＲ６５Ｒ６６であり、ここで、各シクロアルキル又はヘテロシクリルは、１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換され、そして、各アリール又はヘテロアリールは、独立して１−３個のニトロ及びＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換され；
Ｒ５２は、水素であるか、又は、Ｒ５１及び介在原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員の環を生成し；
各Ｒ５３及びＲ５４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１、−ＣＯ２Ｒ８１又は−ＣＯＮＨＲ８２であるか、又はＲ５３は、Ｒ５１及び介在原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される５−７員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環を生成し；
Ｒ５５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５６及びＲ５７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６２又は−ＣＯＮ（Ｒ６２）２であり；又はＲ５５及びＲ５６は、介在炭素原子及び酸素原子と共に、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるヘテロ環を生成し；
Ｒ５８は以下の通りであり：Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意−ＯＨで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ又はそのエステル、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、
【化６２】
2015514686.tif 000063
Ｒ５９は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６０は、随意１−３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、
又は、以下の通りであり：
【化６３】
2015514686.tif 000064
Ｒ６１は、水素、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、又は−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで随意置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールは、１−３個のアルキル基で随意置換され；
各Ｒ６２は、独立して水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルにからなる群より選択される置換基１−３個で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、又は２つのＲ６２基が、これらが結合する窒素原子と共に、５−７員のヘテロ環を生成し；
Ｒ６３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６４は水素、１−３個のヒドロキシ基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、又は、ＣＯ２Ｈ又はそのエステルであり；
Ｒ６５及びＲ６６の一方又は双方は、独立して水素、随意−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルで置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、又は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールであり、
ここで、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの各々は、１−３のアルキル基で随意置換され、又はＲ６５及びＲ６６は、これらが結合される窒素原子と共に、５−７員のヘテロ環を生成し、及びＲ６５及びＲ６６の一方のみが上記のように定義されるならば、他方は以下の通りであり；
【化６４】
2015514686.tif 000065
及びＲ８１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；及び、
Ｒ８２は以下の通りであり：
【化６５】
2015514686.tif 000066
ただしＸ２が単結合を介して結合される場合は、Ｒ５３又はＲ５４は、−ＣＯＮＨＲ８２ではなく、Ｙ１１及びＹ２２は結合してイミン基（＝ＮＲ６０）を生成し、及びＲ６０は以下の通りであり：
【化６６】
2015514686.tif 000067
又はＹ２２は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５８Ｒ５９であり；
又は、Ｑ６が以下の通りである場合は：
【化６７】
2015514686.tif 000068
Ｒ５３は−ＣＯＮＨＲ８２ではなく、Ｙ２２は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５８Ｒ５９であり；
又はＱ６が−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６５Ｒ６６である場合は、Ｒ６５及びＲ６６の少なくとも一方は、以下の通りである：
【化６８】
2015514686.tif 000069
【０１６８】
一実施形態では、提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、以下の式であり：
【化６９】
2015514686.tif 000070
【０１６９】
別の特徴では、本発明に従った有用なＧＧＡ誘導体は以下から選択される：
【化７０】
2015514686.tif 000071
【０１７０】
一実施形態では、ここに提供される化合物は、以下の式の化合物を除外し：
【化７１】
2015514686.tif 000072
ここで、Ｌは、０、１、２又は３、Ｒ１７はＣＯ２Ｈ又はそのエステルであり、又は−ＣＨ２ＯＨであり、又は−ＣＨ２ＯＨのＣ１−Ｃ６アルキルエステルである。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明によって提供され及び／又は利用される化合物の例は、下の表に示される特定の化合物を含む。表１中の化合物ＩＤ番号は、実施例７の合成スキームのことをいう。
【表１】
2015514686.tif 000073
2015514686.tif 000074
2015514686.tif 000075
2015514686.tif 000076
2015514686.tif 000077
2015514686.tif 000078
2015514686.tif 000079
2015514686.tif 000080
2015514686.tif 000081
2015514686.tif 000082
2015514686.tif 000083
2015514686.tif 000084
2015514686.tif 000085
2015514686.tif 000086
2015514686.tif 000087
【０１７２】
別の実施形態では、本発明によって提供され及び／又は利用される化合物の例は、下の表に示される特定の化合物を含む。
【表２】
2015514686.tif 000088
2015514686.tif 000089
2015514686.tif 000090
2015514686.tif 000091
2015514686.tif 000092
2015514686.tif 000093
2015514686.tif 000094
2015514686.tif 000095
2015514686.tif 000096
2015514686.tif 000097
【０１７３】
３．薬剤組成物
別の特徴では、本発明はまた、本発明に従って、少なくとも１つの薬理学的に許容される賦形剤及び有効量のＧＧＡのトランス異性体化合物を備える薬剤組成物に関する。
【０１７４】
薬剤組成物は、異なる投与ルートに対して処方することが可能である。おそらく経口によるデリバリーに適した組成物が最も多く使用されるだろうが、使用できる他のルートとしては、静脈、動脈内、肺、直腸、鼻、膣、舌、筋肉内、腹腔内、皮内、経皮、頭蓋内及び皮下ルートを含む。他の投薬の形態は、錠剤、カプセル、錠剤、粉、エアゾール、坐薬、非経口投与薬、及び、懸濁液、溶液及びエマルジョン類を含む経口用液体を含む。徐放性投薬の形態としては、例えば、経皮パッチの形態で使用されてもよい。当該技術分野にて標準的な方法を使用して、全ての投薬の形態を調製してもよい（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ｅｄ．，Ａ．Ｏｓｌｏ  ｅｄｉｔｏｒ， Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ． １９８０を参照）。
【０１７５】
組成物は、一般に、ＧＧＡ若しくはＧＧＡのトランス異性体化合物又はその混合物を、少なくとも１つの薬理学的に許容される賦形剤と組み合わせて備える。容認可能な賦形剤は無毒性、助剤投与性を有し、本発明の化合物の治療用利点に悪影響を与えないものである。この賦形剤は、あらゆる固体、液体、半固体、又はエアゾール組成物の場合は当業者に入手可能なガス状の賦形剤であってもよい。本発明に従った薬剤組成物は、当該技術分野で知られている方法を使用して従来の手段で調製される。
【０１７６】
ここに開示される組成物は、タルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性又は非水溶溶媒、油、パラフィン誘導体、グリコール等、製剤で一般に使用されるあらゆるビヒクル及び賦形剤を併用して使用されてもよい。特に経口投与に対するものに対して、色素及び香料を調製に加えてもよい。溶液は、水、又は、エタノール、1,2−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセライド、グリセリン等の部分エステル等、生理的適合性を有する有機溶剤を使用して、調製可能である。
【０１７７】
固体医薬賦形剤としては、澱粉、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ブドウ糖、ラクトース、蔗糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、及び、石油、動物性、植物性又は合成のそれらを含む各種油、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、胡麻油等から選択されてもよい。
【０１７８】
賦形剤の濃度は、当業者によって有効であるように容易に決定可能であり、使用される特定の賦形剤に従って変えてもよい。溶液中の賦形剤の合計の濃度は、約０．００１％から約９０％まで、又は約０．００１％から約１０％までとすることができる。
【０１７９】
本発明の特定の実施形態では、式Ｉ及びα−トコフェロールの化合物を有する薬剤組成物が提供される。関連する実施形態は、式Ｉの化合物、α−トコフェロール及びヒドロキシプロピルセルロースを備える薬剤組成物を提供する。別の実施形態では、式Ｉの化合物、α−トコフェロール及びアラビアゴムを有する薬剤組成物が、提供される。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物及びアラビアゴムを有する薬剤組成物が存在する。関連する実施形態では、式Ｉの化合物、アラビアゴム及びヒドロキシプロピルセルロース提供される。
【０１８０】
α−トコフェロールが単独で又は他の賦形剤と組み合わせて使用される場合、重量による濃度は、約０．００１重量％から約１重量％まで、又は約０．００１重量％から約０．００５重量％まで、又は約０．００５重量％から約０．０１重量％まで、又は約０．０１重量％から約０．０１５重量％まで、又は約０．０１５重量％から約０．０３重量％まで、又は約０．０３重量％から約０．０５重量％まで、又は約０．０５重量％から約０．０７重量％まで、又は約０．０７重量％から約０．１重量％まで、又は約０．１重量％から約０．１５重量％まで、又は約０．１５重量％から約０．３重量％まで、又は約０．３重量％から約０．５重量％まで、又は約０．５重量％から約１重量％まで、とすることができる。ある実施形態では、α−トコフェロールの濃度は、約０．００１重量％、又は代替的には約０．００５重量％、又は約０．００８重量％、又は約０．０１重量％、又は約０．０２重量％、又は約０．０３重量％、又は約０．０４重量％、又は約０．０５重量％である。
【０１８１】
ヒドロキシプロピルセルロースが単独で使用される又は他の賦形剤と組み合わせて使用される場合は、重量による濃度は、約０．１重量％から約３０重量％まで、又は約１重量％から約２０重量％まで、又は約１重量％から約５重量％まで、又は約１重量％から約１０重量％まで、又は約２重量％から約４重量％まで、又は約５重量％から約１０重量％まで、又は約１０重量％から約１５重量％まで、又は約１５重量％から約２０重量％まで、又は約２０重量％から約２５重量％まで、又は約２５重量％から約３０重量％までとしてもよい。ある実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、約１重量％、又は代替的には約２重量％、又は約３重量％、又は約４重量％、又は約５重量％、又は約６重量％、又は約７重量％、又は約８重量％、又は約１０重量％、又は約１５重量％である。
【０１８２】
アラビアゴムが単独で又は他の賦形剤と組み合わせて使用される場合、
重量による濃度は、約０．５重量％から約５０重量％まで、又は約１重量％から約２０重量％まで、又は約１重量％から約１０重量％まで、又は約３重量％から約６重量％まで、又は約５重量％から約１０重量％まで、又は約４重量％から約６重量％までであってもよい。ある実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、約１重量％、又は代替的には約２重量％、又は約３重量％、又は約４重量％、又は約５重量％、又は約６重量％、又は約７重量％、又は約８重量％、又は約１０重量％、又は約１５重量％である。
【０１８３】
ＧＧＡ又はトランスゲラニルゲラニルアセトン異性体の濃度は、ここに提供される薬剤組成物中、約１から約９９重量％までとすることができる。別の実施形態では、トランスゲラニルゲラニルアセトン異性体の濃度は、薬剤組成物中、約１から約７５重量％まで、又は代替的には、約１から約４０重量％まで、又は代替的には、約１から約３０重量％まで、又は代替的には、約１から約２５重量％まで、又は代替的には、約１から約２０重量％まで、又は代替的には、約２から約２０重量％まで、又は代替的には、約１から約１０重量％まで、又は代替的には、約１０から約２０重量％まで、又は代替的には、約１０から約１５重量％までとすることができる。特定の実施形態では、薬剤組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの濃度は、約５重量％、又は代替的には、約１０重量％、又は約２０重量％、又は約１重量％、又は約２重量％、又は約３重量％、又は約４重量％、又は約６重量％、又は約７重量％、又は約８重量％、又は約９重量％、又は約１１重量％、又は約１２重量％、又は約１４重量％、又は約１６重量％、又は約１８重量％、又は約２２重量％、又は約２５重量％、又は約２６重量％、又は約２８重量％、又は約３０重量％、又は約３２重量％、又は約３４重量％、又は約３６重量％、又は約３８重量％、又は約４０重量％、又は約４２重量％、又は約４４重量％、又は約４６重量％、又は約４８重量％、又は約５０重量％、又は約５２重量％、又は約５４重量％、又は約５６重量％、又は約５８重量％、又は約６０重量％、又は約６４重量％、又は約６８重量％、又は約７２重量％、又は約７６重量％、又は約８０重量％である。
【０１８４】
一実施形態では、本発明は、有効量のＧＧＡを有するドラッグ貯留物又はパッチ等の徐放性配合物を提供する。別の実施形態では、パッチは更に、α−トコフェロールの存在下で、別途に又は組合せで、アラビアゴム又はヒドロキシプロピルセルロースを有する。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースは、１０，０００から１００，０００までの平均分子量を有する。さらなる好適な具体例では、ヒドロキシプロピルセルロースは、５，０００から５０，０００までの平均分子量を有する。パッチは、個別の実施形態では、好ましくはその５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ異性体で、血漿中約１２時間治療的に有効量ＧＧＡを維持するに十分な量のＧＧＡを含有している。一実施形態では、ＧＧＡは、５Ｅ、９Ｅ、ＧＧＡの１３Ｅ異性体の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％をを有している。
【０１８５】
本発明の化合物及び薬剤組成物は、単独で又は他の化合物と組み合わせて使用されてもよい。別の剤と共に投与される場合は、同時投与は、両方の薬理効果が患者の中に同時に認められるような、あらゆる方法で行うことができる。従って、同時投与は、単一薬剤組成物、同一投薬の形態が、又はさらに同一ルートの投与が、本発明の化合物及び他の剤の両方の投与のために使用されることを要求せず、又は、２つの剤が正確に同一時間に投与されることを要求しない。しかしながら、同時投与は、実質的に同一時間に同一投薬の形態及び投与の同一ルートで行うことにより、最も都合よく達成される。もちろん、この投与は、本発明に従った新規薬剤組成物において、同時に両方の活性成分を供給することによって、最も有利に進行する。
【０１８６】
ある実施形態では、本発明の化合物は、従来の薬物療法の補助的手段として使用可能である。
【０１８７】
4.治療法
本発明は、神経死を妨げかつ神経活性を増加させるため、ＧＧＡ、好ましくはトランスＧＧＡ、さらに好ましくは合成トランスＧＧＡ、又はこれら各々の異性体を使用する方法を提供する。例えば、限定ではなく、本発明は、合成ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）を使用して、神経変性疾患又は損傷の進行を妨げる方法を提供する。上記の薬剤組成物及び／又は化合物は、ここに記載される方法で有用である。
【０１８８】
一つの態様では、有効量のＧＧＡを前記ニューロンに接触させることにより、ニューロンの軸索成長を増加させるための方法がある。神経疾患は、ニューロンの間で情報伝達の障害を発生し得る。この原因の一部としては、軸索突起の成長が低下することが挙げられる。ＧＧＡをニューロンに接触することは、軸索の発育を強化する。ＧＧＡは、神経疾患に冒されたニューロンの軸索成長を元に戻すと考えられる。関連した実施形態では、予め接触されたニューロンは、軸索成長能力の減少を示す。さらに別の実施形態では、ＧＧＡは、ＧＧＡの５−トランス異性体である。
【０１８９】
本方法は、ＧＧＡ及びＧＧＡの５−トランス異性体の使用を含む。特定の態様では、ＧＧＡの５−トランス異性体は、ＧＧＡの５−トランス及び５シス異性体形態を含むＧＧＡの混合物より、より有効であることが示された。特定の理論に限定されることなく、ＧＧＡの５−シス異性体が抑制性特性を有すると考えられている。ＧＧＡの５−シス異性体のこれらの抑制性特性は、５−トランスＧＧＡの異性体混合物及び組成物の作用による効果の減弱を引き起こす。
【０１９０】
本発明の一具体例では、ニューロン細胞死の作用を受けやすいニューロンの細胞死を妨げるための方法に関し、この方法は、有効量のＧＧＡを前記ニューロンに接触させることを備える。ニューロン細胞死の作用を受けやすいニューロンは、神経変性疾患の特徴を有するもの及び／又は損傷又は中毒ストレスを経たものを有している。細胞に中毒ストレスを創る1つの方法としては、ドーパミンを、神経芽しゅ細胞等のニューロンと混合することが挙げられる。中毒ストレスの別の原因は、酸化ストレスである。酸化ストレスは、ニューロンの疾患又は損傷から生じることがあり得る。ＧＧＡと接触したニューロンは、ＭＴＴアッセイ又は当業者に一般に知られている他の技術により計測されるように、それらの死を妨げると考えられる。
【０１９１】
別の特徴では、有効量のＧＧＡを前記ニューロンに接触させることによりニューロンの軸索突起成長を増加させるための方法がある。用語「軸索突起」とは、軸索及び樹状突起の両方のことをいう。神経疾患は、ニューロンの間で情報伝達の障害を発生し得る。この原因の一部には、軸索及び／又は樹枝状突起の成長の減少が挙げられる。ニューロンをＧＧＡと接触させることは、軸索突起の成長を強化すると考えられる。さらに、ＧＧＡは、神経疾患に冒されられたニューロンの軸索突起の成長を元に戻すと考えられる。関連した実施形態では、予め接触されたニューロンは、軸索突起の成長能力の減少を示す。さらに別の実施形態では、ＧＧＡは、ＧＧＡの５−トランス異性体である。
【０１９２】
本発明の一具体例は、有効量のＧＧＡを前記ニューロンに接触させることにより、ニューロンからの１つ以上の神経伝達物質の発現及び／又は放出を増加させるための方法に関する。有効量のＧＧＡをニューロンに接触させることにより、１つ以上の神経伝達物質の発現レベルを増加させると考えられる。また、ニューロンをＧＧＡと接触させることにより、ニューロンから１つ以上の神経伝達物質の放出を増加させると考えられる。
１つ以上の神経伝達物質の放出とは、１つ以上の神経伝達物質を有している分泌小胞が細胞膜と融合してニューロンから神経伝達物質の放出を指示する細胞外放出プロセスのことをいう。神経伝達物質の発現及び／又は放出の増加は、ニューロンの中に強化された情報伝達につながり、さもなければ、発現のレベル又は神経伝達物質の放出は疾患により低減されると考えられる。これらの発現及び放出の増加は、当業者に一般に知られている分子技術によって計測することができる。
【０１９３】
本発明の一具体例は、有効量のＧＧＡを前記ニューロンに接触させることによりニューロンのシナプス形成を誘発するための方法に関する。シナプスとは、２つのニューロンの間の接合部である。シナプスは神経機能にとって必須であり、１つのニューロンから次のニューロンまで信号を伝送させる。従って、神経シナプスの増加は、２つ以上のニューロンの間の情報伝達の増加につながる。有効量のＧＧＡをニューロンに接触させることは、ニューロン中のシナプス形成を増加させ、さもなければ、神経疾患の結果として低いシナプス形成が経験されると考えられる。
【０１９４】
本発明の別の実施形態は、有効量のＧＧＡを前記ニューロンに接触させることにより、ニューロンの電気的興奮性を増加させるための方法に関する。電気的興奮は、二つ以上のニューロンの間の連絡の1つの態様である。有効量のＧＧＡをニューロンに接触させることがニューロンの電気的興奮性を増加させ、さもなければ、神経通信の電気的興奮性及び他の態様は、神経疾患により弱められると考えられる。電気的興奮性は、当業者に一般に知られている電気生理学の方法によって計測することができる。
【０１９５】
直前３パラグラフにおいて、ＧＧＡの投与は、ニューロンの間で連絡を強化し、従って、認識能力を保持しつつも、痴呆の危険にさらされている、又は初期又は部分的な痴呆を患う哺乳類の中に認識能力の喪失を妨げる方法を提供する。哺乳類の初期の又は部分的な痴呆とは、その哺乳類が、未だある程度の認識能力を示すものの、その能力は失われていて、及び/又は経時的に減少していることをいう。この方法は、有効量のＧＧＡを前記患者に投与することを備える。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明は、ニューロン間、ニューロン外又はニューロン内で、病原性タンパク質凝集体の形成又はそれの更なる形成によるニューロンの死を妨げるための方法に関し、ここで、前記方法は、前記病原性タンパク質凝集体がＳＢＭＡに関連がない場合に、前記病原性タンパク質凝集体を発現させる危険にさらされている前記ニューロンに、タンパク質凝集体形成を抑制する量のＧＧＡを接触させることを備える。本発明の一実施形態では、病原性タンパク質凝集体は、ニューロン間又はニューロンの外で生成する。本発明の他の実施形態では、病原性タンパク質凝集体は、前記ニューロン内部に生成する。本発明の一実施形態では、病原性タンパク質凝集体は、細胞への中毒ストレスの結果である。細胞に中毒ストレスを創る1つの方法としては、ドーパミンを、神経芽しゅ細胞等のニューロンと混合することが挙げられる。ＧＧＡと接触したニューロンは、ＭＴＴアッセイ又は当業者に一般に知られている他の技術により計測されるように、それらの死を妨げると考えられる。
【０１９７】
本発明の別の実施形態は、ニューロンを病原性細胞外タンパク質凝集体から保護するための方法に関し、この方法は、病原性タンパク質の更なる凝集を妨げる量のＧＧＡを、前記ニューロン及び/又は前記病原性タンパク質凝集体に接触させることを有している。本発明の一実施形態では、有効量のＧＧＡを、前記ニューロン及び/又は前記病原性タンパク質凝集体に接触させることにより、病原性タンパク質凝集体を非病原性形態に改変する。あらゆる理論に限定されることなく、ＧＧＡをニューロン及び／又は病原性タンパク質凝集体に接触させることにより、細胞間、細胞外又は細胞内に存在している病原性タンパク質凝集体の少なくとも一部を可溶化すると考えられる。ＧＧＡをニューロン及び／又は病原性タンパク質凝集体に接触させることにより、非病原性のような方法で、病原性タンパク質凝集体を改変すると、さらに考えられる。タンパク質凝集体の非病原性形は、ニューロンの機能性の死又は損失に寄与しないものである。細胞培養株中又は哺乳類中のいずれかでニューロンの保護を計測するための、当業者に知られているアッセイが、数多く存在する。一例としては、ＭＴＴアッセイにより、細胞生存能力の増加を計測することが挙げられる。別の例は、例えばカスパーゼ又はプロピジウムヨウ化物等の細胞死を示す分子に対して、インヴィトロに又はインビボでニューロンを免疫染色することによる方法が挙げられる。
【０１９８】
本発明のさらに別の実施形態は、ニューロンを病原性細胞内タンパク質凝集体から保護するための方法に関し、この方法は、前記タンパク質凝集がＳＢＭＡに関連がない場合に、病原性タンパク質のさらなる凝集を妨げる量のＧＧＡを前記ニューロンに接触させることを有する。この方法は、病原性タンパク質凝集体が核内にある神経疾患又はタンパク質凝集がＳＢＭＡに関連がある疾患の、負の効果を妨げ又は低減することを意図していない。ＳＢＭＡは、病原性アンドロゲン受容体タンパク質蓄積に起因する疾患である。ＳＢＭＡの病原性タンパク質凝集体は、ポリグルタミンを含んでおり、かつ、核内で生成されるため、これは、本出願に記載の神経疾患とは別である。また、タンパク質凝集体がアンドロゲン受容体タンパク質蓄積から形成されるので、これは、本出願に記載される神経疾患とは別である。有効量のＧＧＡをニューロンに接触させることで、病原性タンパク質凝集体を非病原性形態に改変すると考えられる。
【０１９９】
本発明の一具体例は、ニューロンの中にＧタンパク質の活性を調節する方法に関し、この方法は、有効量のＧＧＡを前記ニューロンに接触させることを有する。ニューロンをＧＧＡと接触させることにより、細胞小器官局在化を改変し、従って細胞中のＧタンパク質の活性を変えると考えられる。本発明の一実施形態では、ニューロンをＧＧＡと接触させることにより、ニューロン中のＧタンパク質の活性を強化する。ニューロンでＧＧＡを接触させることにより、Ｇタンパク質の発現レベルを増加させると考えられる。また、ＧＧＡをニューロンに接触させることにより、これらの細胞小器官局在化を、これらの生物活性を作用させる必要がある細胞膜に変えることによって、Ｇタンパク質の活性を強化すると考えられる。
【０２００】
本発明の一実施形態は、死の危険にさらされているニューロン中のＧタンパク質の活性を調節又は強化する方法に関し、この方法は、有効量のＧＧＡを前記ニューロンに接触させることを有する。ニューロンは、ＡＬＳに関連した遺伝子の変化の結果として、死の危険にさらされ得る。この遺伝子突然変異は、ＴＤＰ−４３タンパク質の喪失である。ＴＤＰ−４３が欠失したニューロン又はＡＬＳに関連した他の遺伝子突然変異によるニューロンは、ＧＧＡと接触した後、Ｇタンパク質の活性が増加又は変化するだろうと考えられる。さらに、これらの細胞小器官局在化を、これらの生物活性を作用させる必要がある細胞膜に変えることによって、ＧＧＡは、これらの細胞中のＧタンパク質の活性が増加させるだろうと考えられる。
【０２０１】
本発明の別の実施形態は、有効量のＧＧＡをβ−アミロイドペプチドに接触させることにより、β−アミロイドペプチドの神経毒性を妨げるための方法に関する。本発明の一実施形態では、β−アミロイドペプチドは、ニューロン間又はニューロン外に存在する。本発明のさらに別の実施形態では、β−アミロイドペプチドは、β−アミロイドプラークの一部である。ニューロンをＧＧＡと接触させることにより、β−アミロイドペプチドの少なくとも一部を可溶化し、よってその神経毒性を低減すると考えられる。さらに、ＧＧＡは、細胞がもはや有毒を有しないような方法で、それを改変することによって、β−アミロイドペプチドの毒性を低減すると考えられる。また、ＧＧＡは、ニューロン中の熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の発現を誘発するとも考えられている。また、ＨＳＰは、支持細胞中のグリア細胞等から誘導されるとも考えられる。ニューロン又はグリア細胞に誘導される熱ショックタンパク質は、細胞外へ送られて、細胞外タンパク質凝集体を溶解するために作用し得る。細胞生存能力は、当業者に知らる標準的なアッセイによって計測することができる。アッセイのこの例の一つは、細胞生存能力を計測するＭＴＴアッセイである。別の例としては、ＭＴＳアッセイである。タンパク質凝集の調整は、当業者に一般に知られる免疫染色法又は組織学的染色法によって、視覚化が可能である。
【０２０２】
本発明の実施形態は、神経疾患を患う哺乳類の神経死を妨げ及び神経活性を増加させるための方法に関し、ここで、前記神経疾患の病因は、ニューロンの病原となるタンパク質凝集体の形成を有し、及びこの方法は、さらなる病原性タンパク質の凝集を妨げる量のＧＧＡを前記哺乳類に投与することを有している。この方法は、病原性タンパク質凝集体が核内にある神経疾患又はタンパク質凝集がＳＢＭＡに関連がある疾患の、神経死を妨げ及び神経活性を増加させることを，意図していない。
【０２０３】
ＡＤ及びＡＬＳ疾患等の神経疾患は、細胞質中の神経細胞内又は二つ以上の神経細胞間の細胞外空間内のいずれにおいても、タンパク質凝集体の共通の特徴を有する。本発明は、タンパク質凝集体の形成を妨げるため又は病原性タンパク質凝集体を非病原性形態に改変するため、合成ＧＧＡを使用する方法に関するこれは、これらの神経疾患に関連する症状の幾つかを軽減すると考えられる。
【０２０４】
一実施形態では、哺乳類とは、神経疾患に冒されているヒトである。本発明の一実施形態では、妨げられ又は低減される神経疾患の負の効果は、ＡＬＳである。ＡＬＳは、運動ニューロンの機能性の損失によって特徴付けられる。これにより、筋肉運動を制御することができなくなる。ＡＬＳは、通常核内のタンパク質凝集体を示さない神経変性疾患である。ＧＧＡは、細胞質であるが核内には無くＳＢＭＡに関係の無い細胞外又は細胞内タンパク質凝集体の形成を、防止又は妨げると考えられる。ＧＧＡは、病原性タンパク質凝集体を、非病原性である形態に改変すると考えられる。ＡＬＳを診断するための方法は、当業者に一般に知られている。その上、ＡＬＳを診断するための方法を記載する多数の特許が存在する。これらには、米国特許第５８５１７８３号及び米国特許第７３５６５２１号が含まれ、これら両方の全体は、参照事項として本願に包含される。
【０２０５】
本発明の一実施形態では、妨げられ又は低減される神経疾患の負の効果は、ＡＤである。ＡＤは、通常核内のタンパク質凝集体を示さない神経変性疾患である。ＧＧＡは細胞外又は細胞内タンパク質凝集体の形成を防止又は妨げると考えられる。ＧＧＡは、病原性タンパク質凝集体を、非病原性である形態に改変すると考えられる。ＡＤを診断するための方法は、当業者に一般に知られている。その上、ＡＤを診断するための方法を記載する多数の特許が存在する。これらには、米国特許第６１３００４８号及び米国特許第６３９１５５３号が含まれ、これら両方の全体は、参照事項として本願に包含される。
【０２０６】
別の実施形態では、哺乳類は、マウス等の実験室研究用哺乳類である。本発明の一実施形態では、神経疾患は、ＡＬＳである。このようなＡＬＳのマウスモデルの一つは、Ｓｏｄ１突然変異遺伝子による遺伝子導入マウスである。ＧＧＡは、変異体Ｓｏｄ１遺伝子を有するマウスに投与すれば、運動能力及び体重を強化すると考えられる。ＧＧＡをこのマウスに投与することは、Ｓｏｄ１変異体マウスの生存率を増加させると、さらに考えられる。運動能力は、当業者に知られている標準的な技術によって計測することができる。Ｓｏｄ１変異体マウスは、ヒト中のＡＬＳをモデル化するための容認されたマウスモデルを提供する。従って、この開示の 方法の態様は、ＡＬＳを有する被験体の生残を延ばし又は死亡率をで低減するための方法に関し、この方法は、治験的有効量のＧＧＡを投与することを有する。一実施形態では、ＧＧＡは、ＧＧＡの５−トランス異性体である。
【０２０７】
本発明のさらに別の実施形態では、神経疾患は、ＡＤである。ＡＤの遺伝子導入マウスモデルの一例は、ＡＰＰ（アミロイドベータ前駆体タンパク質）を過剰発現させるマウスである。ＧＧＡを移植遺伝子のＡＤマウスに投与すれば、前記マウスの学習及び記憶能力が改善されると考えられる。ＧＧＡは、ニューロン中、ニューロン間、又はニューロン外に見られるβ−アミロイドペプチド及び／又はプラークの量及び／又はサイズを低減するとさらに考えられる。β−アミロイドペプチド又はプラークは、免疫染色又は他の染色法によって、組織断面に視覚化することができる。
【０２０８】
本発明の一実施形態では、ＧＧＡを哺乳類に投与することで、存在する病原性タンパク質凝集体が非病原性形態に改変される。本発明の他の実施形態では、ＧＧＡを哺乳類に投与することにより、病原性タンパク質凝集体の生成を防止する。
【０２０９】
本発明の別の態様は、それを必要とする哺乳類の発作を低減するための方法に関し、この方法は、治験的有効量のＧＧＡを投与することを備え、それによって発作を低減する。発作の減少とは、発作の発生及び／又は重症度を低減することをいう。一実施形態では、発作は、てんかん発作である。別の実施形態では、本発明の方法は、てんかん発作の間、神経死を防止する。発作の重症度は、当業者によって計測することができる。
【０２１０】
ここに記載される方法では、ＧＧＡは、シス異性体、トランス異性体又はＧＧＡの混合物の、前述の化合物及び／又は薬剤組成物のことをいう。この方法では、トランス異性体は、混合物又はシス異性体と比較してさらに有効な結果を示し得ると考えられる。また、シス異性体の禁止効果は、これを使用して、上記の方法での混合物又はトランス異性体の効果を減らし得ると考えられる。従って、各方法の一実施形態では、使用されるＧＧＡは、ＧＧＡのトランス異性体である。別の実施形態では、使用されるＧＧＡは、ＧＧＡのシス異性体である。さらに別の実施形態では、この方法は、混合物又は５−トランス異性体の効果を減らすために、有効量の５−シス異性体をニューロンに接触させることを有する。
【０２１１】
特定の態様では、ここに記載される方法は、ＧＧＡ又は異性化合物又はＧＧＡの組成物を、インヴィトロに投与することに関する。他の態様では、投与はインビボである。さらに他の態様では、インビボ投与は、哺乳類になされる。哺乳類は、非限定的な例としては、ヒト及び例えばマウス、ネズミ、犬、ブタ、猫及びウサギ等の一般的な実験室研究動物を含む。
【０２１２】
５．合成方法
本発明は、以下のステップの１つ以上を有する合成方法を提供する：
【化７２】
2015514686.tif 000098
(i)ハロゲン化条件の下で、式ＩＩＩの化合物を反応させて、式ＩＸの化合物を提供すること；
【化７３】
2015514686.tif 000099
(ii)式ＩＸの化合物を、アルキル化条件下で、アルキルアセトアセテートと反応させて、式Ｘの化合物を提供し、その立体中心の立体化学は、ラセミ、Ｒ又はＳ構造をとり得る：
【化７４】
2015514686.tif 000100
(iii)加水分解及び脱炭酸条件下で、式Ｖの化合物を反応させて、式ＸＩの化合物を提供すること：
【化７５】
2015514686.tif 000101
(iv)式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させること：
【化７６】
2015514686.tif 000102
ここで、
Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ８５及び各Ｒ８６は、オレフィン化条件下で、独立してアルキル又は置換又は非置換のアリールであり、選択的に式ＸＩＩＩの化合物を提供する：
【化７７】
2015514686.tif 000103
(v)還元条件下で、式ＸＩＩＩの化合物を反応させて、式ＸＩＶの化合物を提供する。
【化７８】
2015514686.tif 000104
【０２１３】
合成ＶＩＩＩは、通常、不活性溶媒中で、少なくとも等モル量のハロゲン化剤と結合される。本出願にて用いられる例では、「不活性溶媒」とは、それが溶媒として使用される反応条件下では反応を生じない溶媒のことである。反応は、通常、反応が実質的に完成するに十分な時間、約０℃から２０℃までの温度で行われる。適切な溶媒は、例示としてのみ挙げれば、ジエチルエーテル、アセトニトリル等である。適切なハロゲン化剤は、ＰＢｒ３又はＰＰｈ３／ＣＢｒ４を含む。反応完成の後、得られた製品、すなわち化合物ＩＸは、抽出、降水、濾過、クロマトグラフィ等、従来の条件で回収することができ、又は代替的には、精製及び／又は単離なしに、反応における次のステップで使用できる。
【０２１４】
化合物ＩＸは、塩基及び不活性溶媒の存在下で、少なくとも等モル量のアルキルアセトアセテートと結合する。反応は典型的には、最初に０℃で行われ、その後、反応が実質的に完成するに十分な時間、室温まで加熱される。適切な溶媒は、例示としてのみ挙げれば、エタノール等の各種アルコール、ジオキサン及びそれらの混合物が挙げられる。適切な塩基は、例示としてのみ挙げれば、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
【０２１５】
化合物Ｘは、少なくとも等モル量、好ましくは水性アルカリ過剰と反応する。反応は典型的には、約４０〜８０℃で行われ、そして、好ましくは約８０℃で、反応が実質的に完成するに十分な時間行われる。適切な溶媒は、例示としてのみ挙げれば、メタノール、エタノール等のアルコールが挙げられる。
【０２１６】
化合物ＸＩは、不活性溶媒中、少なくとも等モル量、好ましくは過剰の式ＸＩＩの化合物及び、少なくとも等モル量、好ましくは過剰の塩基と結合される。反応は典型的には、最初に約−３０℃で約１−２時間、及び、室温で反応が実質的に完成するに十分な時間行われる。適切な溶媒は、例示としてのみ挙げれば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。適切な塩基は、例示としてのみ挙げれば、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、又はカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、又はカリウム第三級ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）が挙げられる。
【０２１７】
化合物ＸＩＩＩは、不活性溶媒中で還元剤と結合される。反応は、典型的には、約０℃で約１５分間、及び、室温で反応が実質的に完成するに十分な時間行われる。適切な還元剤は、ＬｉＡｌＨ４が挙げられるが、これに限定されるものではない。適切な溶媒は、例示としてのみ挙げれば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
【０２１８】
当業者にとって明らかであるように、反応完成の後、得られた製品は、沈降、濾過、クロマトグラフィ等の従来の条件で回収することができ、又は代替的には、精製及び／又は単離なしで、反応における次のステップに使用できる。
【０２１９】
ある実施形態では、この方法は、式ＸＩＩＩの化合物と、順番にステップ（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を繰り返すことを更に含むことで、式ＶＩ−Ｂの化合物を提供し、ここで、ｍは２である。
【化７９】
2015514686.tif 000105
別の実施形態では、この方法又は手順は、さらに、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）を順番に1〜３回繰り返すことを含む。
【０２２０】
別の合成方法の態様では、以下のステップの１つ以上を有している方法が提供される：
(i)式ＶＩＩＩ−Ｂの化合物を反応させること：
【化８０】
2015514686.tif 000106
ここで、ｍは１−３個であり、ハロゲン化条件で、式ＩＸＢの化合物を提供し：
【化８１】
2015514686.tif 000107
(ii)式ＩＸ−Ｂの化合物をアルキルアセトアセテートとアルキル化条件で反応させて、式Ｘ−Ｂの化合物を提供し、ここで立体中心の立体化学がラセミ、Ｒ又はＳ構造をとり得る：
【化８２】
2015514686.tif 000108
ここで、Ｒ３１アルキルは、置換又は非置換のアルキルであり、(iii)加水分解及び脱炭酸条件下で、式Ｘ−Ｂの化合物を反応させて、式ＸＩ−Ｂの化合物を提供する：
【化８３】
2015514686.tif 000109
【０２２１】
別の合成方法態様では、本発明は、ステップ（ｉ）又はステップ（ｉｉ）又はステップ（ｉ）＋（ｉｉ）を有している方法を提供する：
（ｉ）式ＸＶ−Ｃの化合物：
【化８４】
2015514686.tif 000110
を、アルキル化条件でアルキルアセトアセテートと反応させて、式ＸＶＩ−Ｃの化合物を提供し、立体中心の立体化学は、ラセミ、Ｒ又はＳ構造をとり得る：
【化８５】
2015514686.tif 000111
ここで、Ｒ３１は、ここに定義されものであり、及び（ｉｉ）得られた化合物ＸＶＩ−Ｃを、加水分解及び脱炭酸条件下で反応させて、式ＩＩの化合物を提供する：
【化８６】
2015514686.tif 000112
当業者にとって明らかなように、化合物ＸＩ−Ｂ又は５Ｚ異性体に至る各反応段階は、先に記載された方法で実行される。
【０２２２】
別の合成方法態様では、
本発明は、式ＸＶＩＩのケタール化合物を反応させることを有する方法を提供し：
【化８７】
2015514686.tif 000113
ここで、
各Ｒ７０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は、２つのＲ７０基が、これらが結合される酸素原子と共に、５員環又は６員環を生成し、
この環は加水分解条件下で、１−３個、好ましくは１−２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で随意置換され、式ＩＩの化合物を提供する。
【０２２３】
ケタールは、少なくとも触媒量、例えば１−２０ｍｏｌｅ％の酸水溶液、好ましくは不活性溶媒中の鉱酸水溶液と結合される。反応は、典型的には、約２５℃〜約８０℃で、反応が実質的に完成するに十分な時間行われる。適切な酸としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４等が挙げられるが、これに限定されるものではない。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等のアルコールが挙げられる。
【０２２４】
別の実施形態では、
本発明は、式ＸＶＩの化合物：
【化８８】
2015514686.tif 000114
を、加水分解及びその後脱炭酸条件下で反応させて、式Ｉの化合物を生成することを有している方法を提供する：
【化８９】
2015514686.tif 000115
代替的には、式ＸＩＩの化合物をＸＶと反応させた後、インシチュウの加水分解を行い、式ＸＶＩの化合物の脱炭酸により、式ＶＩの化合物が提供できる。
【０２２５】
別の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩ−Ｃの化合物：
【化９０】
2015514686.tif 000116
を、加水分解及びその後脱炭酸条件下で反応させて、式ＶＩＩの化合物を生成することを有する方法を提供する：
【化９１】
2015514686.tif 000117
これらの方法で有用な加水分解及び脱炭酸条件は、この開示を読んだ当業者にとっては明らかである。
本方法では、化合物を単離するために、例えばクロマトグラフィ、蒸留又は結晶化等の以下の方法で、分離又は精製におけるルーチンのステップをさらに使用することが、当業者に明らかである。
ＧＧＡ誘導体の合成
【０２２６】
ここに提供され及び／又は利用されるＧＧＡ又は特定のＧＧＡ誘導体を作るための方法が、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／０３１０２８号及びＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２７１４７号に記載され、これらの各々は、参照事項としてその全体が本願に包含される。この開示を読んだ当業者には明らかなように、他のＧＧＡ誘導体は、試薬及び出発材料を適切に置換することにより調製することができる。
【０２２７】
この開示を読んだ当業者には明らかなように、これらの反応は、薄層クロマトグラフィ、１Ｈ−ＮＭＲ等によって観察される反応の実質的な完成を確実にするために十分な時間、適切な不活性溶媒中で行われることが好ましい。反応の速度を上げるために必要であるならば、当業者に周知なように、反応混合物を加熱することができる。この開示を読んだ当業者には明らかなように、最終及び中間化合物は、必要に応じて、各種従来技術既知の方法、例えば結晶化、沈降、カラムクロマトグラフィ等、によって精製される。
【０２２８】
本発明に提供され及び／又は利用される化合物は、例えば、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物から合成され：
【化９２】
2015514686.tif 000118
ここで、ｎ、Ｒ１−Ｒ５、及び
【化９３】
2015514686.tif 000119
は、上記の式（Ｉ）で定義され、この開示を読んだ当業者には明らかなように、反応物を置換及び／又は反応条件を変更した各種周知の方法に従って行われる。式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物は、当業者に周知の方法、例えば非限定的に、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／０３１０２８号及びＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２７１４７号（各々上記）に記載される方法等により、それ自体調製される。式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を合成するための例示的かつ非限定的な方法については、式中ｎは１であるが、下に図的に示される。
【化９４】
2015514686.tif 000120
【０２２９】
出発化合物（ｉｉｉ）は、これは化合物（ｉ）からここに記載されるようにイソプレン誘導体を加えることにより合成され、これは、アルコキシド等の塩基の存在下で、ベータケトエステル（ｉｖ）とアルキル化され、対応するベータ−ケトエステル（ｖ）を提供する。アルカリ加水分解した化合物（ｖ）は、次に、脱炭酸を行い、ケトン（ｖｉ）を提供する。ケト化合物（ｖｉ）は、化合物（ｖｉｉ）とのウィッティヒ・ホーナー反応の後、共役エステル（ｖｉｉｉ）に変わる。化合物（ｖｉｉｉ）は、たとえばＬｉＡｌＨ４で還元されて、アルコール（ｉｘ）を提供する。
【０２３０】
当業者にとって明らかであるように、
式（ＩＩＩ）の化合物は、式中ｎは２であり、ベータ−ケトエステルによるアルキル化、加水分解、脱炭酸、ウィッティヒ・ホーナーオレフィン化、及びＬｉＡｌＨ４還元の反応シーケンスを繰り返すことによって合成される。
【０２３１】
本発明に提供され及び／又は利用される化合物の例示的かつ非限定的な合成は、下記の図式により示される。化合物は、式中Ｑ１は−（Ｃ＝Ｓ）−又は−ＳＯ２−であり、当業者にとって明らかであるように、使用される反応物のカルボニル基を置換することによって合成される。
【０２３２】
ここに定義されるように、下のスキーム中、Ｒ６は、Ｒ３０及びＲ５１に対応してもよい。ここに定義されるように、下のスキーム中、Ｒ７は、Ｒ２６、Ｒ３１及びＲ５２に対応してもよい。ここに定義されるように、下のスキーム中、Ｒ８は、Ｒ２７、Ｒ３２及びＲ５３に対応してもよい。ここに定義されるように、下のスキーム中、Ｒ９は、Ｒ２８、Ｒ３３及びＲ５４に対応してもよい。ここに定義されるように、下のスキーム中、Ｒ１３はＲ５８に対応してもよい。ここに定義されるように、下のスキーム中、Ｒ１４はＲ５９に対応してもよい。ここに定義されるように、下のスキーム中、Ｒ１５はＲ６０に対応してもよい。ここに定義されるように、下のスキーム中、Ｒ１８は、Ｒ２４、Ｒ３４及びＲ６３に対応してもよい。ここに定義されるように、下のスキーム中、Ｒ１９は、Ｒ２５、Ｒ３５及びＲ６４に対応してもよい。Ｌは、当業者に知られているように、脱離基である。
【化９５】
2015514686.tif 000121
上に示されるように、ＲＥはアルキルである。
【０２３３】
アルコール官能性を有する化合物（ｉｘ）は、本発明に提供され及び／又は利用される化合物を調製するために有用な中間体である。化合物（ｘ）は、式中ＬはＲＳＳＯ２−基であり、塩基の存在下で化合物（ｉｘ）をＲｓＳＯ２Ｃｌと反応させることによって作製される。化合物（ｉｉｉ）の化合物（ｘ）への変換は、化合物にイソプレン誘導体を加える方法を例示し、この方法は、化合物（ｉ）から化合物（ｉｉｉ）を作製するために適切である。各種Ｒ１−Ｒ５置換基を有する中間体（ｉｘ）は、下記に例示されるように、このスキームに従って調製される。化合物（ｉｉｉ）の化合物（ｘ）への変換は、化合物にイソプレン誘導体を加える方法を例示し、この方法は、化合物（ｉ）から化合物（ｉｉｉ）を作製するために適切である。
【０２３４】
上で調製される中間体は、図式的に下記に例示されるように、本発明に提供され及び／又は利用される化合物に転換される：
【化９６】
2015514686.tif 000122
ここで用いられる例では、例えば及び非限定的に、ｍは、０又は１であり、Ｒ１−Ｒ５はここに定義されたものであり、好ましくはアルキル、又はより好ましくはメチルである。この上記のスキームに従って調製される中間体（ｉｘａ）は、対応する臭化物を介して、アミノ中間体（ｉｘｂ）に転換される。中間体（ｉｘａ）及び（ｉｘｂ）は、当該分野に既知の方法によって作製される適切なイソシアン酸塩又は塩化カルバモイルと反応することにより、本発明に提供され及び／又は利用される化合物に転換される。本発明のチオカルバミド酸エステル及びチオ尿素は、上記の方法に従って調製され、そして、イソシアン酸塩又は塩化カルバモイルを、イソチオシアネート（Ｒ１８−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）又はチオカルバモイル塩化物（Ｒ１８−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｃｌ又はＲ１８Ｒ１９Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）Ｃｌ）と交換する。本発明の中に提供され及び／又は利用されるこれら及び他の化合物は、当該分野に既知の方法によっても調製され、この方法は、この開示を読んだ当業者には明らかなように、随意の変更を必要とすることがある。各種Ｒ１−Ｒ５置換基を有する本発明に提供され及び／又は利用される化合物を合成するための中間体は、実施例セクションに例示されて及び／又は当業者に周知である。
【０２３５】
ここに提供され及び／又は利用される特定のＧＧＡ誘導体は、図式的に下で示されるように合成される。
【化９７】
2015514686.tif 000123
【０２３６】
ここに提供され及び／又は利用される特定の化合物は、化合物ＱＨを塩基と反応させることにより生成可能なアニオンＱ（−）に、化合物（ｘ）を反応させることにより得られる。塩基の適切かつ非限定的な例は、水酸化物、水素化物、アミド、アルコキシド等を含む。本発明に提供され及び／又は利用される各種化合物は、ここではカルボニル基が、イミン、ヒドラゾン、アルコキシイミン、エノールカルバメート、ケタール等に転換されるが、周知の方法に従って調製される。
【０２３７】
本発明の中に提供され及び／又は利用される化合物を作る他の方法は、下記に図式的に例示される：
【化９８】
2015514686.tif 000124
対応するメタルカチオンＭとともに、ディムシルアニオン、ジイソプロピルアミド等のヒンダードアミド塩基又はヘキサメチルジシラジド等の塩基とケトンを反応させることにより、メタレーションは実行される。
アミノ塩化カルボニル又はイソシアン酸塩は、例えば、アミン（Ｒ１４）２ＮＨをホスゲン又は当業者が周知の同等の試薬と反応させることによって調製される。
【化９９】
2015514686.tif 000125
【０２３８】
反応条件が脱炭酸に至らないことが確実である一方で、ベータケトエステルは加水分解される。酸は、カルボニルジイミダゾール又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）等の当業者に周知の各種酸性の活性化剤で活性化され、そしてアミンと反応する。
【化１００】
2015514686.tif 000126
【０２３９】
本発明の中に提供され及び／又は利用される各種他の化合物は、当該分野に既知の方法に基づき上記のスキームで作製される化合物から調製される。
【化１０１】
2015514686.tif 000127
上に示されるように、ＲＥはアルキルである。
【０２４０】
図式的に下で例示されるように、上記で調製される中間体は、本発明に提供され及び／又は利用される化合物に転換される：
【化１０２】
2015514686.tif 000128
【０２４１】
化合物（ｖｉｉｉ）はカルボン酸（ｘ）に加水分解され、それは酸クロリド（ｘｉ）にその後転換される。化合物（ｘｉ）は、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、アミノアルコール又はアミノ酸等の適切な求核試薬と反応し、中間体が脱水して、式（ＩＶ）の化合物を提供する。代替的には、アリル型アルコール（ｉｘ）は酸化して、アルデヒド（ｘｉ）となり、これはその後、シアノヒドリン又はシアノトシルメタンと反応して、本発明に提供され及び／又は利用される更なる化合物を提供する。
【０２４２】
本発明に提供され及び／又は利用されるＧＧＡ誘導体は、当該分野に既知の方法及び例えばヘック、スティル又は鈴木カップリング等の、アルケン−アリール、アルケン−ヘテロアリール又はアルケン−アルケンカップリングによりここに開示された方法を使用して合成することもできる。この方法では（ｖｉ）を使用して、中間体（ｘｉｉ）を調製することができ、これは、当業者に周知の条件で、ヘック、スティル又は鈴木カップリングを経て、本発明に提供され及び／又は利用される化合物を提供することができる。
【化１０３】
2015514686.tif 000129
【０２４３】
中間体（ｘｉ）及び（ｘｉｉ）（ｘ）の高位及び低位のイソプレニル同族体は、ここに開示される方法に従って調製され、同様に使用されて、本発明に提供され及び／又は利用される他の化合物を調製することができる。
【０２４４】
また、本発明に提供され及び／又は利用される化合物は、以下に示すように調製される。
【化１０４】
2015514686.tif 000130
【０２４５】
Ｌは脱離基であり、Ｑ５はここに定義されたものであり、Ａｒは、好ましくはフェニル等のアリール基であり、使用される塩基は、三級ブトキシド等のアルコキシド、水素化物、又はｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムである。上記のステップを行う方法は当業者に周知であり、それらは、所望の立体化学で反応を実行して式（ＩＶ）の化合物を得るために有用な条件、試薬、溶媒、及び／又は添加剤である。
【０２４６】
本発明に提供され及び／又は利用される化合物を作る他の方法は、下記に図式的に例示される。
【化１０５】
2015514686.tif 000131
【０２４７】
対応するメタルカチオンＭとともに、ディムシルアニオン、ジイソプロピルアミド等のヒンダードアミド塩基又はヘキサメチルジシラジド等の塩基とケトンを反応させることにより、メタレーションは実行される。
アミノ塩化カルボニル又はイソシアン酸塩は、例えば、アミンＲ１３Ｒ１４ＮＨをホスゲン又は当業者が周知の同等の試薬と反応させることによって調製される。
【化１０６】
2015514686.tif 000132
【０２４８】
反応条件が脱炭酸に至らないことが確実である一方で、ベータケトエステルは加水分解される。酸は、カルボニルジイミダゾール又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）等の当業者に周知の各種酸性の活性化剤で活性化され、そしてアミンと反応する。共役化合物を調製する他の方法は、下記に示される。
【化１０７】
2015514686.tif 000133
上記に示されるように、Ｒはメマンチン又はリルゾール残基である。
【０２４９】
６.有用性
ＧＧＡは、商業的に及び臨床状況に使用される、既知の抗潰瘍薬である。また、ＧＧＡは、細胞保護的な効果を、目、脳及び心臓等、様々な器官に及ぼすことが、示されてきている（例えば：Ｉｓｈｉｉ  Ｙ．，  ｅｔａｌ．，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００３；  ４４：１９８２−９２；Ｔａｎｉｔｏ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００５；  ２５：２３９６−４０４；Ｆｕｊｉｋｉ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ２００６；  ２３：１１６４−７８；Ｙａｓｕｄａ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００５；  １０３２：１７６−８２；Ｏｏｉｅ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１；  １０４：１８３７−４３；及びＳｕｚｕｋｉ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ２００５；  ６７：２２１０−２０を参照）。
【０２５０】
ある状況では、細胞保護的な効果の作用に要求されるＧＧＡの濃度は、１日につき1ｋｇ当たり６００ｍｇよりも多い量である（Ｋａｔｓｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ２００３，  １００，２４０９−２４１４）。ＧＧＡのトランス異性体は、ＧＧＡの１：２〜１：３のシス：トランス混合物を含む組成物及びＧＧＡシス異性体のみの組成物よりも低い濃度で、より有効であることが示された。従って、シス異性体又はシス及びトランス異性体が１：２〜１：３の混合物より低い濃度で、細胞保護的な効果を細胞上に作用させるためには、ＧＧＡのトランス異性体は有用である。驚くべきことに、下記に例証されるように、シス異性体の量を増加させると、トランス異性体の活性に拮抗することが見出された。
【０２５１】
ＧＧＡの異性体混合物及び／又はＧＧＡの５−トランス異性体を有する組成物を使用して、神経病を患う哺乳類の神経死を妨げ、かつ、神経活性を増加させると考えられ、ここで、前記神経疾患の病因には、ニューロンの病原となるタンパク質凝集体の形成が含まれ、この方法は、神経死を妨げかつ神経活性を増加させる量又は神経疾患の進行を妨げる量のＧＧＡを、前記哺乳類に投与することを有する。これは、ＧＧＡの異性体混合物に関するものであるので、この方法は、病原性タンパク質凝集体が核内にある神経疾患又はタンパク質凝集がＳＢＭＡに関連がある疾患の、負の効果を妨げ又は低減することを意図していない。
【０２５２】
本発明に従って、ＧＧＡ及びＧＧＡの５−トランス異性体によって本発明に従って妨げられ又は低減される神経疾患の負の効果は、非限定的な例として、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発硬化、例えばクールー、クロイツフェルトヤコブ病、致死性家族性不眠症及びゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー症候群等のプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、又は脊髄への損害を含む。また、ＧＧＡ及びＧＧＡの５−トランス異性体は、てんかん発作の間の神経死を防止すると考えられる。
【０２５３】
この開示を読むことにより明らかなように、ここに提供される特定のＧＧＡ誘導体は、他のＧＧＡ誘導体の合成及び／又は製造のための合成中間体として有用である。
【０２５４】
７.アッセイ
ここに記載される単離したシス及びトランス化合物は、細胞保護的な効果が推定される化合物にアクセスするアッセイにも有用である。特に、このアッセイでは、ＧＧＡのシス異性体は、基本的かつ負のコントロールとして振る舞い、トランス異性体は正のコントロールとして振る舞う。推定される化合物は、ここに記載されるアッセイでさまざまに試験され、その活性は、シス異性体及びトランス異性体に対して相関していた。その活性が、トランス異性体の活性と同様又はこれを上回ることを示す化合物は、活性化合物であると考えられる。シス異性体に類似した活性を提供する化合物は、不活性化合物であると考えられる。従って、シス異性体はアッセイ中の負のコントロールとして有用であることが見出された。
【０２５５】
８.本発明の実施例
以下の実施例は、本発明の各種実施形態を例示する目的で挙げられ、あらゆる形式において本発明を限定する事を意味するものではない。本実施例は、ここに記載される方法と共に、現在好適な具体例を代表し、かつ、典型的であり、かつ、本発明の範囲を制限するものとは意味しない。その変化、及び、請求項の範囲によって定義される本発明の本質に包囲される他の用途は、当業者に生じる。
【０２５６】
下記の実施例及び本出願全体においては、以下の省略形は、以下の意味を有する。定義されていないならば、用語は、それが一般に認められた意味を持っている。
【表３】
2015514686.tif 000134
分析用ＬＣ−ＭＳパラメータ
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ−ＭＳＤ
パラメータ：
サンプル濃度：１．４４ｍｌのＤＭＳＯ（５ｍｇ／ｍｌ）中に７．２ｍｇ。
１０ｕＬを０．５ｍｌのアセトニトリル（１００ｕｇ／ｍＬ）に希釈
ＨＰＬＣカラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ，Ｃ１８，５０×２．１，３．５ミクロン
カラム温度：４０の℃
移動Ａ相：水中０．１％の蟻酸
移動Ｂ相：アセトニトリル中０．１％の蟻酸
流量：０．３ｍｌ／分
注入容量：５ｕＬ
勾配ＬＣ−ＭＳ：
時間（最小）    Ｂ（％）
０              ５
１５            １００
２５            １００
２５．１        ５
３０            ５
ＭＳパラメータ：
イオン源：エレクトロスプレー
極性：陽性
質量範囲：１００−１０００ａｍｕ
フラグメンター：８０
ドライガス：１０ｌ／分
ドライガス温度：３５０℃
Ｖｃａｐ：４０００
ネブライザ圧：３５
ゲイン：５。
【０２５７】
下記に記載される反応のための出発材料は、一般に既知の化合物であり、又は既知の手順又はその明らかな変更によって調製することができる。例えば、
例えば、出発材料の多くは、例えば以下の商業的供給元から入手可能である：Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）、Ｂａｃｈｅｍ（トランス、カリフォルニア州、米国）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ又はＳｉｇｍａ（セントルイス、ミズーリ州、米国）。その他は、以下の標準テキストに記載される手順又はその明らかな変更によって調製されてもよい：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  １５  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），Ｒｏｄｄ'ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９),Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），及びＬａｒｏｃｋ'ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）。
【０２５８】
実施例１：      ５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン合成
５−トランス−異性体の合成：５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１：５−トランス異性体の合成：５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１は、スキーム−１の中に概説される通り実現することができる。
スキーム１：
【化１０８】
2015514686.tif 000135
【０２５９】
２Ｅ，６Ｅ−ファルネシルアルコール３（Ｃ２及びＣ６の位置の幾何はトランス又はＥとしてすでに固定）が、５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１の合成のための商業的に入手可能な開始物質として設計され及び使用された。２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルアルコール３のアルコール官能基は、エチルエーテル（ＥＥ）中に三臭化リン（ＰＢｒ３）、又は０℃のアセトニトリル（ＡＣＮ）中Ｐｈ３Ｐ及びＣＢｒ４の処理により、対応する臭化物４に転換された。
得られた臭化物を、その後カルバニオン（アセト酢酸エチル５及びナトリウムエトキシドの反応に由来）と反応させて、所望の５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルケトエステル６を生成した。５ＮのＫＯＨ水溶液を用いた加水分解及び脱炭酸反応の後のホモロゲーション反応によるケトエステル６が、予想される５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン７を生成した。中間のケトエステル６を分離することなく、ワンポット変換により、臭化物４を、対応するファルネシルアセトン７へ変換することが可能である。
【０２６０】
キーとなるステップで、共役オレフィン８のＣ２でオレフィンのトランス配向を発生させるため、−３０℃での５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン７［（ＥｔＯ）２ＰＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）の反応に由来］のカルバニオンとの反応が行われ、所望の２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ共役エステル８を得た。反応が−３０℃又は−３０℃未満の温度で行われたとき、排他的なトランス（Ｅ）幾何による製品８の生成が観察され、すべての３つのオレフィンは、トランス（Ｅ）配向に設定された（Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８０，  ４５，  １１２６−１１３０  ａｎｄ  Ｗｉｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００５，  ７（２２），  ４８０３−４８０６参照）。入念なシリカゲルカラムクロマトグラフィの精製によって、少量のシス（Ｚ）−異性体が、トランス（Ｅ）−異性体８から除去／分離された。しかしながら、反応が０℃で又はより高温で行われたときには、対応するシス異性体（Ｚ）の生成が増加したことに留意すべきである。また、８のシス（２Ｚ）異性体及びトランス（２Ｅ）異性体の混合物のは、非常に入念なカラムクロマトグラフ分離によって分離されることができることにも留意すべきである。
【０２６１】
得られた２Ｅ共役エステル８は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）処理によって、対応する２Ｅ−アルコール９に還元され、これはその後、０℃で、エチルエーテル（ＥＥ）中の三臭化リン（ＰＢｒ３）処理により又はアセトニトリル（ＡＣＮ）中のＰｈ３Ｐ及びＣＢｒ４で、対応する２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニル臭化物１０に転換された。
更に、０℃でのカルバニオン（アセト酢酸エチル５及びナトリウムエトキシドに由来）と臭化物１０との相互作用により、所望の２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルケトエステル１１が与えられ、５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１には前駆体が必要とされる。８０℃の５ＮのＫＯＨ水溶液を用いたケトエステル１１のその後のエステル加水分解及び脱炭酸は、必要な５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１を生成した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２８（ヘキサン中５％の酢酸エチル）；ＬＣ滞留時間：１６．６８分；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３［Ｍ−１８＋Ｈ］＋、３３１［ＭＨ］＋、３５３［Ｍ＋Ｋ］。
【０２６２】
実施例２：５−Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン合成
スキーム２：
【化１０９】
2015514686.tif 000136
【０２６３】
２Ｅ，６Ｅ−ファルネシルアルコール３（Ｃ２及びＣ６位置での幾何がトランス又はＥとしてすでに固定）が、５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２の合成のための商業的に入手可能な開始物質として使用された。ファルネシルアルコール３の、エチルエーテル（ＥＥ）中三臭化リン（ＰＢｒ３）との反応又は０℃のアセトニトリル（ＡＣＮ）中Ｐｈ３Ｐ及びＣＢｒ４との反応により、必要な臭化物４を与え、これは次いで、カルバニオン（アセト酢酸エチル５及びナトリウムエトキシドの反応に由来）と反応して、所望の５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルケトエステル６を生成した。５ＮのＫＯＨ水溶液を用いた加水分解及び脱炭酸反応の後のホモロゲーション反応によるケトエステル６が、予想される５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン７を生成し、これは、５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１及び５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２の合成のための重要な中間体の1つである。
【０２６４】
共役オレフィン１２を用いてＣ２にシス幾何がある製品を得るため、５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン７のカルバニオン［（ＥｔＯ）２ＰＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）の反応に由来］との反応が０℃で行われた。この反応により、２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ共役エステル８及び２Ｚ，６Ｅ，１０Ｅ共役エステル１２の混合物が与えられ、そこから、Ｃ２シス（Ｚ）異性体１２は、反復及び入念なシリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離された（Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８０，  ４５，  １１２６−１１３０を参照）。
【０２６５】
得られた２Ｚ共役エステル１２は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）処理によって、対応する２Ｚ−アルコール１３に転換された。エチルエーテル（ＥＥ）の中に三臭化リン（ＰＢｒ３）処理を用い、又は０℃でＰｈ３Ｐ及びＣＢｒ４アセトニトリル（ＡＣＮ）により、２Ｚ−アルコール１３は、対応する２Ｚ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニル臭化物１４に変換され、その後、０℃でカルバニオン（アセト酢酸エチル５及びナトリウムエトキシドに由来）と反応して所望の２Ｚ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルケトエステル１５を与え、これは５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２のために必要とされる前駆体である。その後、８０℃の５ＮのＫＯＨ水溶液を用いたケトエステル１５のエステル加水分解及び脱炭酸により、必要な５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２を生成した。
【０２６６】
実施例３：５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン合成
５−シス異性体の代替的な合成：５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２：５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２の代替的な合成は、スキーム−３に示すように実現できる。
スキーム３：
【化１１０】
2015514686.tif 000137
【０２６７】
重要な中間体としての５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン７を用いて、シス（Ｚ）配向を有する更なる二重結合を生成することができる。1つのアプローチにおいては、５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン７のウィッティヒ試薬１６との反応により、Ｃ２位置でシス（Ｚ）幾何の共役エステル１２を産出できる。続いて、エステル１２の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）との還元により、対応するアルコール１３を発生させることができ、これはその後対応する臭化物１４に転換することができる。ケトエステル１５への臭化物１４の変換に続いて、加水分解及び脱炭酸を行い、所望の５シス（Ｚ）異性体；５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン（２）を産出することができる。
代替的なアプローチとしては、塩基性条件下で５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン７のトリフェニルメチルホスホニウムブロミド１７との反応に続いて、ホルムアルデヒド（モノマー）処理を行うことで、Ｃ２でシス（Ｚ）配向の２Ｚ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアルコール１３を産出できる（Ｗｉｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００５，  ７（２２），  ４８０３−４８０６を参照）。ケトエステル１５への臭化物１４の変換に続いて加水分解及び脱炭酸を行い、所望の５シス（Ｚ）−異性体；５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン（２）を産出することができる。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３２（ヘキサン中５％の酢酸エチル）；ＬＣ：滞留時間：１７．１８分；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３［Ｍ−１８＋Ｈ］＋，３３１［ＭＨ、非常に弱いイオン化］＋，３３９［Ｍ−ＣＨ２＋Ｎａ］，３５３［Ｍ＋Ｋ］。
【０２６８】
臭化物４、１０及び１４以外、全ての中間生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製され、その後、次のステップで用いられた。臭化物４、１０及び１４がシリカゲルカラムクロマトグラフィに対して不安定であるため、これらの臭化物は精製せずに、次のステップに用いられた。代替的には、スキーム１、２及び３の中に示されるすべての中間生成物は液体であり、従って、適切な真空レベルでの蒸留プロセスで、分離及び精製可能である。すべての中間体及び最終生産物は、Ｒｆ値のための薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）とともに、質量に対するＬＣ−ＭＳによって特徴付けられた。
【０２６９】
実施例４：５−Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン合成
５−シス異性体の代替的な合成：５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２：５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２の代替的な合成は、スキーム−４に示すように実現できる。
スキーム４
【化１１１】
2015514686.tif 000138
【０２７０】
５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ＧＧＡ２の相似の合成は、上記のスキームの中に示され、以下の通りに概説される。
【０２７１】
２Ｅ，６Ｅ−ファルネシルアルコール３（Ｃ２及びＣ６位置での幾何がトランス又はＥとしてすでに固定）が、５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２の合成のための商業的に入手可能な開始物質として使用された。ファルネシルアルコール３の、エチルエーテル（ＥＥ）中三臭化リン（ＰＢｒ３）との反応又は０℃のアセトニトリル（ＡＣＮ）中Ｐｈ３Ｐ及びＣＢｒ４との反応により、必要な臭化物４を与え、これは次いで、カルバニオン（アセト酢酸エチル５及びナトリウムエトキシドの反応に由来）と反応して、所望の５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルケトエステル６を生成した。５ＮのＫＯＨ水溶液を用いた加水分解及び脱炭酸反応の後のホモロゲーション反応によるケトエステル６が、予想される５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン７を生成し、これは、５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１及び５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２の合成のための重要な中間体の1つである。
【０２７２】
他のシントン（すなわち、イリド２１）は、商業的に入手可能な開始物質、エチルレブリネート１６、砂糖産業副生成物、から合成することができる。従来の条件（エチレングリコール、ｐ−ＴｓＯＨ、共沸性の還流）を使用してエチルレブリネート１６のケタール化により、所望の２−オキソ−ケタール１７を生成することができ、これはその後、ＬＡＨを用いてＴＨＦ中０℃で還元して、対応するアルコール１８にすることができる。更に、アルコール１８をその後、ジエチルエーテル中０℃でＰｈ３Ｂｒにより処理して臭化物１９を得ることができ、その後Ｐｈ３Ｐによる処理の後、ホスホニウムブロミド塩２０を生成することができる。マイルドなアルカリ（１Ｎ ＮａＯＨ）による処理の臭化物塩２０は、５Ｚ−ＧＧＡ２の合成を完了に必要な所望のイリド２１を提供することができる。
【０２７３】
シス幾何による製品を得る目的で、ＲＴでＤＣＭ中に５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン７をイリド２１と反応させて、所望の５Ｚ−オキソケタール２２が産出できる（Ｅｒｎｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８２，  ２３（２），  １６７−１７０を参照）２２からの保護オキソ官能基を、緩酸処理によって除去して、予想される５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ＧＧＡ  ２を生成することができる。
【０２７４】
実施例５：      ５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン合成
５−トランス異性体の代替的な合成：５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１：５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１の代替的な合成は、スキーム−５に示すように実現することができる。
スキーム５：
【化１１２】
2015514686.tif 000139
【０２７５】
エチルエーテル中、ＤＭＡＰによる触媒作用で、６Ｅ−１０Ｅ−ゲラニルリナロール（２３）をジケテン（２４）と反応させて、エステル２５を与えることにより、５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン（１）を調製することができる。アール（ＯｉＰｒ）３を用いたキャロル転位中、エステル２５は、高温で、所望の５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン（１）を産出できる。別のアプローチでは、１６０℃でＡｌ（ＯｉＰｒ）３を用いたキャロル転位中、ゲラニルリナロール（２３）をメルドラム酸２６で処理することにより、ＧＧＡ（１）を調製することができる。同様に、キャロル転位中ゲラニルリナロール（２３）と共に第三級ブチルアセトアセテート（２７）を用いて、所望の５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン（１）を与えることもできる。
【０２７６】
実施例６：５−Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン合成
５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２の代替的な合成は、スキーム−６に示すように実現できる。
スキーム６：
【化１１３】
2015514686.tif 000140
【０２７７】
５シス異性体の代替的な合成：５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２：２Ｅ，６Ｅ−ファルネシルアルコール３（Ｃ２及びＣ６位置での幾何がトランス又はＥとしてすでに固定）が、５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２の合成のための商業的に入手可能な開始物質として使用された。ファルネシルアルコール３の、エチルエーテル（ＥＥ）中三臭化リン（ＰＢｒ３）との反応又は０℃のアセトニトリル（ＡＣＮ）中Ｐｈ３Ｐ及びＣＢｒ４との反応により、必要な臭化物４を与え、これは次いで、カルバニオン（アセト酢酸エチル５及びナトリウムエトキシドの反応に由来）と反応して、所望の５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルケトエステル６を生成した。５ＮのＫＯＨ水溶液を用いた加水分解及び脱炭酸反応の後のホモロゲーション反応によるケトエステル６が、予想される５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン７を生成し、これは、５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１及び５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２の合成のための重要な中間体の1つである。
【０２７８】
イリド３１は、商業的に入手可能なモノＴＢＤＭＳ保護エチレングリコール２８から合成した。アセトニトリル中、Ｐｈ３Ｐ及びＣＢｒ４を用いて２８のアルコール官能基を変換することにより、対応する臭化物２９を産出でき、これをその後用いて、高温でＰｈ３Ｐとの処理により、ホスホニウムブロミド塩３０を作製することができる。臭化物塩３０を、ＴＨＦ中、ＫＨＭＤＳと処理してイリド３１を産出でき、これはその後、キーとなるステップにおいて、インシチュウでケトン７と反応させて、Ｃ２位置で二重結合を新しく生成するでシス幾何を実現し、２Ｚ−ＴＢＤＭＳエーテル３２を得ることができる（Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８０，  ４５，  ４２６０−４２６２  及びＤｏｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８２，  ２３（２１），  ２２１９−２２２２参照）。対応するアルコール１３を産出するためのＨＣｌ水溶液によるＴＢＤＭＳの脱保護に続いて、Ｐｈ３Ｐ及びＣＢｒ４を用いてアルコールを臭化物へ変換することにより、所望の臭化物１４を産出できる。臭化物１４は、アセト酢酸エチルと反応して、ケトエステル１５を与えることができ、その後加水分解に続いて脱炭酸を行い、所望の５−Ｚ−ＧＧＡ（５シス）２を生成することができる。
【０２７９】
実施例７：更なる化合物の合成：
スキーム７：
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２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアセテート（２ａ）（Ｒ＝メチル−）：撹拌バー及びＮ２流入口を備えた乾式反応フラスコに、ゲラニルゲラニルアルコール１（０．０８７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン、ＤＣＭ（１ｍｌ）を注入し、０℃まで冷却した。これに塩化アセチル（ＤＣＭ、０．４２ｍｌ、０．０４２ｍｍｏｌ中１Ｍ溶液）を一滴ずつ加え、得られた反応物を、室温で一昼夜（〜２４ｈ）撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出を行い、ＤＣＭ抽出物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた油性残留物を、ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ｎ−ヘキサン中１−２％のＥｔＯＡｃで精製し、無色の液体のエステル２ａを産出した。収量：０．０５９ｍｇ（６０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５８（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．４（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：１４．１３分。
【０２８０】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルプロピオン酸（２ｂ）（Ｒ＝エチル−）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール１のｎ−プロピオン酸クロリドとの反応により、６３％の収量（０．０６５ｇ）で、無色の油として所望の化合物２ｂを産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５７（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）、滞留時間：１４．６０分。
【０２８１】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルイソ酪酸塩（２ｃ）（Ｒ＝イソプロピル）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール１のイソブチリルクロリドとの反応により、５７％の収量（０．０６１ｇ）で、無色の油として所望の化合物２ｃを産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）：滞留時間：１４．１４分。
【０２８２】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルサイクロプロピオン酸（２ｄ）（Ｒ＝シクロプロピル−）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール１のシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応により、５４％の収量（０．０５７ｇ）で、無色の油として所望の化合物２ｄを産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）、滞留時間：１４．８３分。
【０２８３】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルシクロペンタノ酸塩（２ｅ）（Ｒ＝シクロペンチル−）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール１のシクロペンタンカルボニルクロリドとの反応により、６１％の収量（０．０６５ｇ）で、無色の油として所望の化合物２ｅを産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ−Ｃｙｃｌｏｐｅｎｃａｒｂｏｎｙｌ）、滞留時間：１４．６０分。
【０２８４】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルシクロヘキサノ酸塩（２ｆ）（Ｒ＝シクロヘキシル−）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール１のシクロヘキサンカルボニルクロリドとの反応により、６５％の収量（０．０７８ｇ）で、無色の油として所望の化合物２ｆを産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）、滞留時間：１５．９８分。
【０２８５】
以下のエステル（２ｇ−ｋ）は、トランス異性体とシス異性体との混合物として調製された。
【０２８６】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニル−３',５'−ジニトロベンゾアート（２ｇ）（Ｒ＝３',５'−ジニトロフェニル−）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール９の３,５−ジニトロベンゾイルクロリドとの反応により、６０％の収量（０．１４５ｇ）で、無色の油として所望の化合物２ｇを産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４６（７％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．３０（Ｍ＋）。
【０２８７】
６Ｅ、２Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニル−３',４',５'−トリメトキシベンゾアート（２ h）（Ｒ＝３',４',５'−トリメトキシフェニル−）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール１（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の3,4,5-トリメトキシベンゾイルクロリド（０．８７１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）との反応により、７７％の収量（１．２８ｇ）で、無色の油として所望の化合物２ｈを産出した。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．０（ＭＨ−ＣＨ３）。
【０２８８】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニル−３',５'−ジエトキシベンゾアート（２ｉ）（Ｒ＝３',５'−ジエトキシフェニル−）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール１（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の3,5−ジエトキシベンゾイルクロリド（０．８６１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）との反応により、７３％の収量（１．２８ｇ）で、無色の油として所望の化合物２ｉを産出した。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニル-２’−エトキシベンゾアート（２ｊ）（Ｒ＝２’−エトキシフェニル−）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール１（０．５８０ｇ、２ｍｍｏｌ）の２−エトキシベンゾイルクロリド（０．３４０ｍｌ、３ｍｍｏｌ）との反応により、７８％の収量（０．６８４ｇ）で、無色の油として所望の化合物２jを産出した。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニル−２',４'−ジメトキシベンゾアート（２ｋ）（Ｒ＝２',４'−ジメトキシフェニル−）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール１（０．５８０ｇ、２ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（０．５７６ｇ、３ｍｍｏｌ）との反応により、８１％の収量（０．８３７ｇ）で、無色の油として所望の化合物２ｋを産出した。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７．２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９１】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニル−２',４’,６’−トリメチルベンゾアート（２ｌ）（Ｒ＝２',４',６' ― トリメチルフェニル−）：エステル２ａの調製と同様に、アルコール１（０．５８０ｇ、２ｍｍｏｌ）の２',４’,６’−トリメチルベンゾクロリド（０．３６５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）との反応により、７６％の収量（０．６６４ｇ）で、無色の油として所望の化合物２ｌを産出した。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７．９０（Ｍ＋アセトニトリル）。
スキーム８：
エラー！フィールドコードの編集からオブジェクト発生ができません。
【０２９２】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルメタンスルフォネート（４ａ）（Ｒ＝メチル−）：撹拌バー及びＮ２流入口を備えた乾式反応フラスコに、ゲラニルゲラニルアルコール１（０．０８７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中ピリジン（０．０４８ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を注入した。これに、メタンスルホニルクロリド３ａ（０．０３５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。この反応の後、ＴＬＣを続けて行った。反応の完了の後、水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、混合したＤＣＭ溶液を、２ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）に続いて水（２０ｍｌ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥したＤＣＭ層を、蒸発させ、残留物を、ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、ｎ−ヘキサン中１−２％のＥｔＯＡｃで精製して、所望のスルホン酸塩４ａを産出した。収量：０．０６６ｇ（６６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１０（Ｍ−Ｈ）。
【０２９３】
以下のスルホン酸４ｂ及び４ｃは、スルホン酸塩４ａを調製するために用いられる手順に従い、調製された。
【０２９４】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルベンゼンスルホナート（４ｂ）（Ｒ＝フェニル−）：アルコール１を塩化ベンゼンスルホニルと反応させて、必要なスルホン酸４ｂを産出した。収量：０．０８７ｇ（６８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．３０（Ｍ＋アセトニトリル）。
【０２９５】
２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルｐ−トルエンスルホナート（４ｃ）（Ｒ＝ｐ−トルエン−）：アルコール１をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、必要なスルホン酸４ｃを産出した。収量：０．０７２ｇ（５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４２（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．５０（Ｍ−Ｈ）。
スキーム９：
エラー！フィールドコードの編集からオブジェクト発生ができません。
【０２９６】
２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルベンゼンスルホナート（６ａ）（Ｒ＝フェニル−）：
撹拌バー及びＮ２流入口を備えている乾式反応フラスコに、２Ｅ，６Ｅ−ファルネシルアルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン（０．１２０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ））を注入した。これに、塩化ベンゼンスルホニル３ａ（０．０８７ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間室温で撹拌した。この反応の後、ＴＬＣを続けて行った。反応の完了の後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、混合したＤＣＭ溶液を、２ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）に続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥したＤＣＭ層を、蒸発させ、残留物を、ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、ｎ−ヘキサン中１−２％のＥｔＯＡｃで精製して、所望のスルホン酸塩４ａを産出した。収量：０．１１９ｇ（４４％）。
【０２９７】
２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルｐ−トルエンスルホナート（６ｂ）（Ｒ＝ｐ−トルエン−）：スルホン酸塩６ａを調製するために用いられる手順に従い、スルホン酸６ｂを調製した。アルコール５のｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応により、必要なスルホン酸６ｂを産出した。収量：０．１０７ｇ（３８％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１０：
エラー！フィールドコードの編集からオブジェクト発生ができません。
【０２９８】
エチル２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ａ）（Ｒ＝エチル−）：撹拌バー及びＮ２流入口を備えている乾式反応フラスコに、アルコール１（０．０６０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０３２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を注入した。これを０℃に冷却した後、エチルイソシアネートを滴下して加え、得られた反応混合物を２４時間撹拌した。反応は、ＴＬＣによってモニターした。反応の完了の後、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチし、酸性化し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍｌ）で抽出し、ｎ−ヘキサン混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機溶液を乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、ｎ−ヘキサン中１−２％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望のカルバメート７ａを産出した。収量：０．０３９ｇ（５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋Ｎａ）；滞留時間：１４．３９分。
【０２９９】
カルバメート７ａを調製するために用いた手順に従い、以下のカルバメート７ｂ〜７ｚを調製した。
【０３００】
第二級ブチリル２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｂ）（Ｒ＝第二級ブチリル−）：アルコール１を第二級ブチリルイソシアネートと反応させて、カルバメート７ｂを産出した。収量：０．０３９ｇ（５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｎａ）；滞留時間：１５．７９分。
【０３０１】
イソプロピル２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｃ）（Ｒ＝イソプロピル−）：アルコール１をイソプロピルイソシアネートと反応させて、所望のカルバメート７ｃを与えた。収量：０．０３９ｇ（５２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３２（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４０（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：１４．３４分。
【０３０２】
ｎ−ペンチル２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｄ）（Ｒ＝ｎ−ペンチル−）：アルコール１とｎ−ペンチルイソシアネートを反応させて、予想されるカルバメート７ｄを与えた。収量：０．０５４ｇ（６７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：１６．４０分。
【０３０３】
ｎ−ヘキシル２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｅ）（Ｒ＝ｎ−ヘキシル−）：アルコール１をｎ−ヘキシルイソシアネートと反応させて、カルバメート７ｅを与えた。収量：０．０２６ｇ（３１％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２９（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：１５．２８分。
【０３０４】
シクロペンチル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｆ）（Ｒ＝シクロペンチル−）アルコール１をシクロペンチルイソシアネートと反応させて、所望のカルバメート７ｆを与えた。収量：０．０３４ｇ（４２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３２（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
シクロヘキシル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｇ）（Ｒ＝シクロヘキシル−）：アルコール１をシクロヘキシルイソシアネートと反応させて、所望のカルバメート７ｇを与えた。収量：０．０４３ｇ（５１％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２９（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
シクロヘキシルメチル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ h）（Ｒ＝シクロヘキシルメチル−）：アルコール１のシクロヘキシルメチルイソシアネートとの反応により、予想されるカルバメート７ hを産出した。収量：０．０３９ｇ（４５％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．４０。
【０３０７】
シクロヘプチル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｉ）（Ｒ＝シクロヘプチル−）：アルコール１のシクロヘプチルイソシアネートとの相互作用により、カルバメート７ｉを産出した。収量：０．０３４ｇ（３９％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
メチル２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチラート２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｊ）（Ｒ＝２メチル−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチラート）：アルコール１のメチル−（Ｓ）−（−）−３−メチルイソブチリルイソシアネートとの反応により、カルバメートに７ｊを与えた。収量：０．０３２ｇ（４２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．１９（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．３０（Ｍ＋２Ｈ）。
【０３０９】
アリル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｋ）（Ｒ＝アリル−）：アルコール１（０．１４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアリルイソシアネート（０．１３１ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｌｋを産出した。収量：０．０９１ｇ（４１％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
ベンジル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｌ）（Ｒ＝Ｂｅｎｚｙｌ）：アルコール１（０．１４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のベンジルイソシアネート（０．１８５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｌを産出した。収量：０．０８２ｇ（３９％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
エトキシカルボニルエチル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｍ）（Ｒ＝エトキシカルボニルエチル−）：エトキシカルボニルエチルイソシアネート（０．１９７ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）とのアルコール１（０．１４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の相互作用により、カルバメート７ｍを産出した。収量：０．０９３ｇ（４３％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
フェニル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｎ）（Ｒ＝フェニル−）：アルコール１のフェニルイソシアネートとの相互作用は、カルバメート７ｎを産出した。収量：０．０８７ｇ（５６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６９（１０％のＥｔＯＡｃヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、３Ｈ）、４．６８（ｄ、２Ｈ）、２．１４−１．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１３】
Ｐ−トリル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｏ）（Ｒ＝ｐ−トリル−）：アルコール１（０．１４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｐ−トリルイソシアネート（０．１８８ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｏを産出した。収量：０．０９５ｇ（４５％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
エトキシカルボニルメチル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｐ）（Ｒ＝エトキシカルボニルメチル−）：アルコール１（０．１４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエトキシカルボニルメチルイソシアナート（０．１９３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｐを産出した。収量：０．０７７ｇ（３７％）；ＬＣＭ；４３６．３（Ｍ＋Ｈ）
【０３１５】
ｐ−トリフルオロメチルフェニル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｑ）（Ｒ＝ｐ−トリフルオロメチルフェニル−）：アルコール１のｐ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートとの相互作用により、カルバメート７ｑを産出した。収量：０．０７６ｇ（４２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６９（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄ、２Ｈ）、２．１４−１．９８（ｍ、１２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、９ Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３１６】
以下のカルバメート（７ｓ−ｙ）は、（トランス：シス）異性体が９０：１０の混合物として調製された。
【０３１７】
１’−ナフチル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｒ）（Ｒ＝１’−ナフチル−）：アルコール１（０．７２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１−ナフチルイソシアネート（０．４３０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｒを産出した。収量：０．９０６ｇ（７９％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１８】
２’−ナフチル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｓ）（Ｒ＝２’−ナフチル−）：アルコール１（０．７２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の２−ナフチルイソシアネート（０．４３０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｓを産出した。収量：０．９４６ｇ（９３％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．３０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１９】
３',４'−ジメトキシフェニル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｔ）（Ｒ＝３',４'−ジメトキシフェニル−）：アルコール１（０．７２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の３,４−ジメトキシフェニルイソシアネート（０．４４６ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｔを産出した。収量：０．９１４ｇ（７８％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．３０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２０】
ｐ−ベンゾイルフェニル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｕ）（Ｒ＝ｐ−ベンゾイルフェニル−）：アルコール１（０．７２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のｐ−ベンゾイルフェニルイソシアネート（０．６６９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｕを産出した。収量：０．８７２ｇ（６８％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
３',４',５'−トリメトキシフェニル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｖ）（Ｒ＝３',４',５'−トリメトキシフェニル−）：アルコール１（０．７２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の３,４,５−トリメトキシフェニルイソシアネート（０．５３７ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｖを産出した。収量：１．０８ｇ（８７％）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．４０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２２】
２',４'−ジメトキシフェニル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｗ）（Ｒ＝２',４'−ジメトキシフェニル−）：アルコール１（０．７２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の２,４−ジメトキシフェニルイソシアネート（０．５３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｗを産出した。収量：０．９９６ｇ（８５％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．３０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２３】
９´Ｈ−フルオレン−２’−イルイソシアネート２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｘ）（Ｒ＝９´Ｈ−フルオレン−２’−イルイソシアネート−）：アルコール１（０．７２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の９Ｈ−フルオレン−２−イルイソシアネート（０．６２１ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｘを産出した。収量：０．９６８ｇ（７８％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．３０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２４】
３',４',５'−トリクロロフェニル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｙ）（Ｒ＝３',４',５'−トリクロロフェニル−）：アルコール１（０．７２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の３，４，５−トリクロロフェニルイソシアネート（０．６６６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）との相互作用により、カルバメート７ｙを産出した。収量：０．９３２ｇ（７３％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．１０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２５】
３'−ピリジル２Ｅ、６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ｚ）：アルコール１の３−ピリジルイソシアネートとの反応により、カルバメート７ｚを産出した。収量：０．１１２ｇ（４８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
２’−フラニルメチル２Ｅ、６Ｅ、１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルバメート（７ａａ）：アルコール１の２−フラニルメチルイソシアナートとの反応により、カルバメート７ａａを産出した。収量：０．１１１ｇ（４５％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２７】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルメマンチニルカルバメート４１（Ｒ＝メマンチニル−）：アルコール９のメマンチンＮ−カルバモイルクロリドとの反応により、カルバメート４１を与えた。収量：０．０３８ｇ（３８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４７（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
スキーム１１：
エラー！フィールドコードの編集からオブジェクト発生ができません。
【０３２８】
イソプロピル２Ｅ，６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ａ）（Ｒ＝イソプロピル−）：撹拌バー及びＮ２流入口を備えた乾式反応フラスコに、アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を注入した。これを０℃に冷却した後、イソプロピルイソシアネート（０．１３７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた反応混合物を２４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。反応の完了の後、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチし、酸性化し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍｌ）で抽出し、ｎ−ヘキサン混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機溶液を乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、ｎ−ヘキサン中１−２％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望のカルバメート７ａを産出した。収量：０．１０３ｇ（４５％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２９】
カルバメート８ａを調製するために用いた手順に従い、以下のカルバメート８ｂ〜８ｏを調製した。
【０３３０】
ｎ−ペンチル２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｂ）（Ｒ＝ｎ−ペンチル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のｎ−ペンチルイソシアネート（０．１８０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｂを産出した。収量：０．０８０ｇ（３２％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３１】
シクロペンチル２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｃ）（Ｒ＝シクロペンチル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のシクロペンチルイソシアネート（０．１５８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｃを産出した。収量：０．０９４ｇ（３８％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６．２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３２】
シクロヘプチル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｄ）（Ｒ＝シクロヘプチル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のシクロヘプチルイソシアネート（０．１８５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｄを産出した。収量：０．１０５ｇ（３９％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３３】
アダマンチル  ２Ｅ，６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｅ）（Ｒ＝アダマンチル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアダマンチルイソシアネート（０．２４８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｅを産出した。収量：０．０９４ｇ（３８％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
シクロヘキシル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｆ）（Ｒ＝シクロヘキシル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルイソシアネート（０．１７９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｆを産出した。収量：０．１０９ｇ（４２％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３５】
第二級ブチル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｇ）（Ｒ＝第二級ブチル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の第二級ブチルイソシアネート（０．１６０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｇを産出した。収量：０．０５２ｇ（２９％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．３０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３６】
エチル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ h）（Ｒ＝エチル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエチルイソシアネート（０．１１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ hを産出した。収量：０．０９４ｇ（４４％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３７】
ヘキシル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｉ）（Ｒ＝ヘキシル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のヘキシルイソシアネート（０．２０３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｉを産出した。収量：０．０６３ｇ（３４％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３８】
アリル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｊ）（Ｒ＝アリル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアリルイソシアネート（０．１２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｊを産出した。収量：０．０７１ｇ（３１％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３９】
カルボエトキシメチル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｋ）（Ｒ＝カルボエトキシメチル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のカルボエトキシメチルイソシアネート（０．１５７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｋを産出した。収量：０．１０５ｇ（４０％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４０】
ｐ−トリル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｌ）（Ｒ＝ｐ−トリル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のｐ−トリルイソシアネート（０．１５８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｌを産出した。収量：０．１１９ｇ（３３％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４１】
カルボエトキシ−２’−エチル２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｍ）（Ｒ＝カルボエトキシ−２’−エチル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のカルボエトキシ−２−エチルイソシアネート（０．１８０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｍを産出した。収量：０．１１２ｇ（３５％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４２】
ｐ−トリフルオロメチルフェニル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｎ）（Ｒ＝ｐ−ｔトリフルオロメチルフェニル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のｐ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．１５８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｎを産出した。収量：０．１２８ｇ（３１％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４３】
フェニル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルカルバメート（８ｏ）（Ｒ＝フェニル−）：アルコール５（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネート（０．１５０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート８ｏを産出した。収量：０．０６６ｇ（２６％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．２０（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム１２：
エラー！フィールドコードの編集からオブジェクト発生ができません。
【０３４４】
エチル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルチオカルバミド酸エステル（９ａ）（Ｒ＝エチル−）：撹拌バー及びＮ２流入口を備える乾式反応フラスコに、アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を注入した。これを０℃に冷却した後、エチルチオイソシアネート（０．０６５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた反応混合物を２４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。反応の完了の後、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチし、酸性化し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍｌ）で抽出し、ｎ−ヘキサン混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機溶液を乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、ｎ−ヘキサン中１−２％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望のチオカルバメート９ａを産出した。収量：０．０４４ｇ（２９％）；ＬＣＭ；３１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
カルバメート９ａを調製するために用いた手順に従い、以下のカルバメート９ｂ〜９ｋを調製した。
【０３４６】
第二級ブチル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルチオカルバメート（９ｂ）（Ｒ＝第二級ブチル−）：アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の第二級ブチルチオイソシアネート（０．０８６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート９ｂを産出した。収量：０．０４５ｇ（２７％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
ｎ−ブチル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルチオカルバメート（９ｃ）（Ｒ＝ｎ−ブチル）：アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルチオイソシアネート（０．０９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート９ｃを産出した。収量：０．０５３ｇ（３２％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
シクロプロピル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルチオカルバメート（９ｄ）（Ｒ＝シクロプロピル）：アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のシクロプロピルチオイソシアネート（０．０７０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート９ｄを産出した。収量：０．０６２ｇ（３９％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
ｎ−ヘキシル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルチオカルバメート（９ｅ）（Ｒ＝ｎ−ヘキシル−）：アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキシルチオイソシアネート（０．１１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート９ｅを産出した。収量：０．０６９ｇ（３８％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
メトキシ−２−エチル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルチオカルバメート（９ｆ）（Ｒ＝メトキシ−２’−エチル−）：アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメトキシ−２−エチルチオイソシアネート（０．０８７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート９ｆを産出した。収量：０．０３０ｇ（１８％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
エクソ−ノルボルニル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルチオカルバメート（９ｇ）（Ｒ＝エクソ−ノルボルニル−）：アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエクソ−ノルボルニルチオイソシアネート（０．１１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート９ｇを産出した。収量：０．０６５ｇ（３５％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
フェニル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルチオカルバメート（９ h）（Ｒ＝フェニル−）：アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のフェニルチオイソシアネート（０．０６５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート９ hを産出した。収量：０．０７３ｇ（４１％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
ピペリジニル−２'エチル  ２Ｅ，６Ｅ−ファルネシルチオカルバメート（ｉ）（Ｒ＝ピペリジニル−２´エチル−）：アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のピペリジニル−２−エチルチオイソシアネート（０．１２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート９ｉを産出した。収量：０．０５４ｇ（２８％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
モルホリニル−Ｎ−２’−エチル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルチオカルバメート（９ｊ）（Ｒ＝モルホリニル−Ｎ−２−エチル−）：アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のモルホリニル−２−エチルチオイソシアネート（０．０６５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート９ｊを産出した。収量：０．０６１ｇ（３１％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
モルホリニル−Ｎ−３'−プロピル  ２Ｅ、６Ｅ−ファルネシルチオカルバメート（９ｋ）（Ｒ＝モルホリニル−Ｎ−３'−プロピル−）：アルコール５（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のモルホリニル−Ｎ−３−プロピルチオイソシアネート（０．０６５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート９ｋを産出した。収量：０．０５５ｇ（２７％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１３：
エラー！フィールドコードの編集からオブジェクト発生ができません。
【０３５６】
メチル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ａ）（Ｒ＝メチル−）：撹拌バー及びＮ２流入口を備える乾式反応フラスコに、アルコール１（０．０８７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を注入した。これを０℃に冷却した後、メチルチオイソシアネート（０．０５１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下で加え、得られた反応混合物を２４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。反応の完了の後、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチし、酸性化し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍｌ）で抽出し、ｎ−ヘキサン混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機溶液を乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、ｎ−ヘキサン中１−２％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望のチオカルバメート１０ａを産出した。収量：０．０３０ｇ（２８％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５７】
カルバメート１０ａを調製するために用いた手順に従い、以下のカルバメート１０ｂ〜１０ｍを調製した。
【０３５８】
エチル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｂ）（Ｒ＝エチル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエチルチオイソシアネート（０．０４０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｂを産出した。収量：０．０３４ｇ（３０％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
第二級ブチリル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｃ）（Ｒ＝第二級ブチリル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の第二級ブチリルチオイソシアネート（０．０５２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｃを産出した。収量：０．０３８ｇ（３２％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
エトキシカルボニルメチル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｄ）（Ｒ＝エトキシカルボニルメチル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエトキシカルボニルメチルチオイソシアネート（０．０３９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｄを産出した。収量：０．０２７ｇ（２１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．４４−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．０８（ｍ、３Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２１（ｍ、３．６Ｈ）、４．０４（ｄ、０．４Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、１２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ、９Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
ｎ−ブチル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｅ）（Ｒ＝ｎ−ブチル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のブチルチオイソシアネート（０．０５４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｅを産出した。収量：０．０４３ｇ（２７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７（１０％のＥｔＯＡｃ  ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．４６（ｂｒ  ｓ、０．４Ｈ）、６．２０（ｂｒ  ｓ、０．６Ｈ）、５．４０（ｔ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、３Ｈ）、５．００（ｄ、０．８Ｈ）、４．９３（ｓ、１．２Ｈ）、３．２５（ｄ、１．２Ｈ）、３．２４（ｍ、０．８Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ、１２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
シクロプロピル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｆ）（Ｒ＝シクロプロピル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のシクロプロピルチオイソシアネート（０．０４２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｆを産出した。収量：０．０３６ｇ（３１％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
アセチル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｇ）（Ｒ＝アセチル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセチルチオイソシアネート（０．０３９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｇを産出した。収量：０．０１９ｇ（１６％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．３０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６４】
ｎ−ヘキシル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ h）（Ｒ＝ｎ−ヘキシル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキシルチオイソシアネート（０．０６９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ hを産出した。収量：０．０５３ｇ（４１％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
メトキシ−２’−エチル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｉ）（Ｒ＝メトキシ−２´−エチル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメトキシ−２−エチルチオイソシアネート（０．０４８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｉを産出した。収量：０．０２３ｇ（１９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．８４及び６．５９（ｍ、１Ｈ合計）、５．４３−５．３８（ｍ、  １Ｈ）、５．１３−５．１０（ｍ、３Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ、１２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．５８（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
エクソ−ノルボルニル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｊ）（Ｒ＝エクソ−ノルボルニル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエクソ−ノルボルニルチオイソシアネート（０．０６１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｊを産出した。収量：０．０３８ｇ（２９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．４６及び５．４５−５．３６（ｍ、１Ｈ）６．１１（ｍ、１Ｈ合計）、５．１１−５．０８（ｍ、３Ｈ）、５．０３−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ、０．６Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、０．４Ｈ）、２．３５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ、１２Ｈ）、１．３４−１．１２（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
フェニル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｋ）（Ｒ＝ｎ−フェニル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のフェニルチオイソシアネート（０．０５３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｋを産出した。収量：０．０４７ｇ（３７％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
ピペリジニル−２’−エチル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｌ）（Ｒ＝ピペリジニル−２’−エチル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のピペリジニル−２’−エチルチオイソシアネート（０．０６９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｌを産出した。収量：０．０２６ｇ（３５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．４５−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．０８（ｍ、３Ｈ）、５．０２−４．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、１．４Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、０．６Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ、１２Ｈ）、１．７４−１．４３（ｍ、２１Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭ；４６１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
モルホリニル−２’−エチル  ２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルチオカルバメート（１０ｍ）（Ｒ＝モルホリニル−２’−エチル−）：アルコール１（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のモルホリニル−２−エチルチオイソシアネート（０．０６３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により、チオカルバメート１０ｍを産出した。収量：０．０４０ｇ（２９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２６及び６．８３（ｍ、１Ｈ合計）、５．４６−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１１−５．０８（ｍ、３Ｈ）、５．０３−４．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、０．６Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ、４．４Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ、１３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．６（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１４：エラー！フィールドコードの編集からオブジェクト発生ができません。
【０３７０】
２Ｅ，６Ｅ−ファルネシル−１',４'−オキサゾール：５−（（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−１−イル）オキサゾール（１２）：撹拌子及びＮ２流入口を備える乾式反応フラスコに、１ｍＬのＥｔＯＨアルデヒド１１（０．１１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を注入し、その後、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ、０．４０４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ２１％の溶液）を注入した。０℃でｍＴｏｓＭＩＣ（０．１０２ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）をこれに加え、得られた反応物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物は１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチされ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出された。無水硫酸ナトリウム上で乾燥の後、溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物には、ｎ−ヘキサン、次いでｎ−ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルのクロマトグラフィによる処理が行われ、所望のオキサゾール１２を生成した。収量：０．０４０ｇ（３０％）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム−５：
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【０３７１】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニル−１',４'−オキサゾール：５−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカ−１，５，９，１３−テトラエン−１−イル）オキサゾール（１４）：撹拌子及びＮ２流入口を備える乾式反応フラスコに、０．５ｍＬ  ＥｔＯＨアルデヒド１３（０．０５７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を注入し、次いで、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ、０．１６１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌの２１％の溶液）を注入した。０℃でｍＴｏｓＭＩＣ（０．０４１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をこれに加え、得られた反応物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物は１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチされ、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出された。無水硫酸ナトリウム上で乾燥の後、溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物には、ｎ−ヘキサン、次いでｎ−ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルのクロマトグラフィによる処理が行われ、所望のオキサゾール１４を生成した。収量：１９ｍｇ（２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．１３−５．０７（ｍ、３Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、９Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、１１Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム−１６：
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【０３７２】
２Ｅ，６Ｅ−ファルネシル−５'−メチル−１',３'−オキサゾール：５−メチル−２−（（１Ｅ，５Ｅ）−２，６，１０−トリメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−１−イル）オキサゾール（１５）：撹拌子及びＮ２流入口を備える乾式反応フラスコに、０℃で、アルデヒド１１（０．１１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（ＥＥ、１ｍＬ）、ラクトニトリル（０．０７２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を注入し、次いで、濃塩酸（０．１ｍＬ）を注入した。得られた反応物は、室温で一晩（〜１６時間）撹拌された。反応混合物はＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチされ、ＥＥ（２×５ｍＬ）で抽出された。無水硫酸ナトリウム上で乾燥の後、溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物には、ｎ−ヘキサン、次いでｎ−ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルのクロマトグラフィによる処理が行われ、所望のオキサゾール１５を生成した。収量：０．０６４ｇ（４７％）。
スキーム１７：
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【０３７３】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニル−５'−メチル−１',３'−オキサゾール：５−メチル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカ−１，５，９、１３−テトラエン−１−イル）オキサゾール（１６）：撹拌子及びＮ２流入口を備える乾式反応フラスコに、０℃で、アルデヒド１３（０．１４４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（ＥＥ、１ｍＬ）、ラクトニトリル（０．０７２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を注入し、次いで、濃塩酸（０．１ｍＬ）を注入した。得られた反応物は、室温で一晩（〜１６時間）撹拌された。反応混合物はＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチされ、ＥＥ（２×５ｍＬ）で抽出された。無水硫酸ナトリウム上で乾燥の後、溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物には、ｎ−ヘキサン、次いでｎ−ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルのクロマトグラフィによる処理が行われ、所望のオキサゾール１６を生成した。収量：０．０７５ｇ（４４％）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．３０（Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム１８：
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【０３７４】
Ｎ−シクロヘキシルＮメチル−２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアミン（１７ａ）：撹拌バー及びＮ２流入口を備える乾式反応フラスコに、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中、アルコール１（０．１４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１９６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルシクロヘキシルアミン（０．０６５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）が注入された。反応は０の℃に冷却され、ＤＩＡＤ（０．１５１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、得られた反応物は、室温で一晩（〜１６時間）撹拌された。これをＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出を行い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。得られた残留物には、ｎ−ヘキサン、次いで、ｎ−ヘキサン中２−５％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィによる処理が行われ、所望のアミン１７ａを産出した。
収量：０．０７２ｇ（３８％）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３７５】
アミン１７ａを調製するために用いられた手順を使用することにより、以下のアミン１７ｂ−ｅが調製された。
【０３７６】
Ｎメチル−Ｎ−ｎ−ペンチル−２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアミン（１７ｂ）：アルコール１のＮメチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ；Ｒ２＝ｎ−ペンチル）との反応により、アミン１７ｂを産出した。収量：０．０７６ｇ（４１％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
Ｎ−ヘプチル−Ｎメチル−２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアミン（１７ｃ）：アルコール１のＮ−ｎ−ヘプチル−Ｎ−メチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ；Ｒ２＝ｎ−ヘプチル）との反応により、アミン１７ｃを産出した。収量：０．０７２ｇ（３６％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
Ｎ−（３'−イソ−プロポキシプロピル−２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアミン（１７ｄ）：アルコール１の３−イソプロポキシプロピルアミン（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝３−イソプロポキシプロピル−）との反応により、アミン１７ｄを産出した。収量：０．０５６ｇ（２９％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
Ｎ−アダマンチル−２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアミン（１７ｅ）：アルコール１のアダマンチルアミン（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝アダマンチル）との反応により、アミン１７ｅを産出した。収量：０．０７１ｇ（３１％）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．４（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１９：
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１７ｄの代替的な合成：
【０３８０】
ベンゼン（５ｍＬ）中のアルデヒド１３（１５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−イソプロポキシプロピルアミン（６１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物は室温で１２時間撹拌された。溶媒は除去され、残留物はＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取られ０℃に冷却された。その後、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物が室温で１５時間撹拌された。飽和ＮａＨＣＯ３が加えられ、反応混合物がＥｔＯＡｃで抽出された。乾燥し、溶媒を蒸発させて、残留物が与えられ、これはカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）精製が行われて、６５％（１３２ｍｇ）の収量でアミン１７ｄを産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４６（１０％のＭｅＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２０：
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【０３８１】
５Ｅ、９Ｅ−ファルネシル２−アセトール（１９）：撹拌バー及びＮ２流入口を有する反応フラスコに、ケトン１８（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）が注入された。０℃に反応フラスコを冷却した後、ＮａＢＨ４（０．１９０ｇ、５ｍｍｏｌ）の添加を数分間実行し、反応物は、さらなる時間撹拌された。反応を、ＴＬＣによってモニターした。反応物は、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチされ、製品はＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、そして、溶媒を減圧下で除去して、所望のアルコール１９を得た。収量：１．２５ｇ（９５％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
エチル  ５Ｅ、９Ｅ−ファルネシルプロプ−２−イルカルバメート（２０ａ）（Ｒ＝エチル）：撹拌バー及びＮ２流入口を備える乾式反応フラスコに、アルコール１９（０．０５２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０３２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）が注入された。これを０℃に冷却した後、エチルイソシアネートを滴下して加え、得られた反応混合物を２４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。反応の完了の後、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチし、酸性化し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍｌ）で抽出し、ｎ−ヘキサン混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機溶液を乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、ｎ−ヘキサン中１−２％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望のカルバメート２０ａを産出した。収量：０．０３７ｇ（５２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２３（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
カルバメート２０ａを調製するために用いた手順に従い、以下のカルバメート２０ｂ〜２０ｂを調製した。
【０３８４】
第二級ブチリル  ５Ｅ、９Ｅ−ファルネシルプロプ−２−イルカルバメート（２０ｂ）（Ｒ＝イソブチリル）：アルコール１９の第二級ブチリルイソシアネートとの反応により、予想されるカルバメート２０ｂを産出した。収量：０．０３８ｇ（５０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
イソプロピル  ５Ｅ、９Ｅ−ファルネシルプロプ−２−イルカルバメート（２０ｃ）（Ｒ＝イソイソプロピル）：アルコール１９のイソプロピルイソシアネートとの反応により、予想されるカルバメート２０ｃを産出した。
収量：０．０３６ｇ（４８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
ｎ−ペンチル  ５Ｅ、９Ｅ−ファルネシルプロプ−２−イルカルバメート（２０ｄ）（Ｒ＝ｎ−ペンチル）：アルコール１９のｎ−ペンチルイソシアネートとの反応により、予想されるカルバメート２０ｄを産出した。収量：０．０４３ｇ（５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
ｎ−ヘキシル  ５Ｅ、９Ｅ−ファルネシルプロプ−２−イルカルバメート（２０ｅ）（Ｒ＝ｎ−ヘキシル）：アルコール１９のｎ−ヘキシルイソシアネートとの反応により、予想されるカルバメート２０ｅを産出した。収量：０．０４０ｇ（４９％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
シクロペンチル  ５Ｅ、９Ｅ−ファルネシルプロプ−２−イルカルバメート（２０ｆ）（Ｒ＝シクロペンチル）：アルコール１９のシクロペンチルイソシアネートとの反応により、予想されるカルバメート２０ｆを産出した。収量：０．０３５ｇ（４５％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３６（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
シクロヘキシル  ５Ｅ、９Ｅ−ファルネシルプロプ−２−イルカルバメート（２０ｇ）（Ｒ＝シクロヘキシル）：アルコール１９のシクロヘキシルイソシアネートとの反応により、予想されるカルバメート２０ｇを産出した。収量：０．０４０ｇ（５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
シクロヘキシルメチル  ５Ｅ、９Ｅ−ファルネシルプロプ−２−イルカルバメート（２０ｈ）（Ｒ＝シクロヘキシルメチル）：アルコール１９のシクロヘキシルメチルイソシアネートとの反応により、予想されるカルバメート２０時間を産出した。収量：０．０３７ｇ（４７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
シクロヘプチル  ５Ｅ、９Ｅ−ファルネシルプロプ−２−イルカルバメート（２０ｉ）（Ｒ＝シクロヘプチル）：アルコール１９のシクロヘプチルイソシアネートとの反応により、予想されるカルバメート２０ｉを産出した。収量：０．０４３ｇ（５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルプロプ−２−イルメチル２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチラートカルバメート（２０ｊ）、（Ｒ＝メチル−２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチラート）：アルコール１９のメチル２−（Ｓ）（−）−３−メチルブチリルイソシアネートとの反応により、予想されるカルバメート２０ｊを産出した。
収量：０．４１ｇ（４９％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２８（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．６０（Ｍ＋Ｈ）。
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【０３９３】
５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅゲラニルゲラニルアセトン−２−オール（２２）：撹拌バー及びＮ２流入口を有する反応フラスコに、ケトン２１（１．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を注入した。０℃に反応フラスコを冷却した後、ＮａＢＨ４（０．１９０ｇ、５ｍｍｏｌ）の添加を数分間行い、反応物はさらなる時間撹拌された。反応を、ＴＬＣによってモニターした。反応はＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチされ、生成物はＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、溶媒を減圧下で除去し、所望のアルコール２２を得た。収量：１．５３ｇ（９２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロプ−２−イルイソプロピルカルバメート（２３ａ）（Ｒ＝イソプロピル）：撹拌バー及びＮ２流入口を備える乾式反応フラスコに、アルコール２２（０．０５２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０３２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を注入した。これを０℃に冷却した後、イソプロピルイソシアネート（０．４９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた反応混合物を２４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。反応の完了の後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、酸性化し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍＬ）で抽出し、ｎ−ヘキサン混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機溶液を乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、ノルマルヘキサン中１−２％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望のカルバメート２３ａを産出した。収量：０．０３７ｇ（５２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２３（５％のＥｔＯＡｃ／ノルマルヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．４０（Ｍ＋Ｈ）、滞留時間：１６．２８分。
【０３９５】
カルバメート２３ａを調製するために用いた手順に従い、以下のカルバメート２３ｂ〜２３ｇを調製した。
【０３９６】
５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロプ−２−イルｎ−ペンチルカルバメート（２３ｂ）（Ｒ＝ｎ−ペンチル）：アルコール２２のｎ−ペンチルイソシアネートとの反応により、所望のカルバメート２３ｂを産出した。収量：０．０４０ｇ（４６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３３（１０％のＥｔＯＡｃ／ノルマルヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
シクロペンチル  ５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロプ−２−イルカルバメート（２３ｃ）（Ｒ＝シクロペンチル）：アルコール２２のシクロペンチルイソシアネートとの反応により、所望のカルバメート２３ｃを産出した。収量：０．０４１ｇ（４７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３９（１０％のＥｔＯＡｃ／n-ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
シクロヘキシルメチル  ５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロプ−２−イルカルバメート（２３ｄ）（Ｒ＝シクロヘキシルメチル）：アルコール２２のｎ−シクロヘキシルメチルイソシアネートとの反応により、所望のカルバメート２３ｄを産出した。収量：０．０４５ｇ（４８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２５（１０％のＥｔＯＡｃ／n-ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
シクロヘプチル  ５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロプ−２−イルカルバメート（２３ｅ）（Ｒ＝シクロヘプチル）：アルコール２２のシクロヘプチルイソシアネートとの反応により、所望のカルバメート２３ｅを産出した。収量：０．０４８ｇ（５１％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５７（１０％のＥｔＯＡｃ／n-ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロプ−２−イル−ｎ−ヘキシルカルバメート（２３ｆ）（Ｒ＝ｎ−ヘキシル）：アルコール２２のｎ−ヘキシルイソシアネートとの反応により、所望のカルバメート２３ｆを産出した。収量：０．０３９ｇ（４４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３６（１０％のＥｔＯＡｃ／n-ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
５Ｅ、９Ｅ、１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロプ−２−イルメチル２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチリルカルバメート（２３ｇ）（Ｒ＝メチル２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチラート）：アルコール２２のメチル２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチリルイソシアネートとの反応により、所望のカルバメート２３ｇを産出した。収量：０．０４９ｇ（５１％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３７（１０％のＥｔＯＡｃ／n-ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．６０（Ｍ＋Ｈ）。
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【０４０２】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアルデヒド（１３）：アルコール１（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をヘキサン（８５ｍＬ）中で撹拌し、ＭｎＯ２（１２．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：６０）で精製して、生成物１３（３．５ｇ、６７％）を産出した；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５８（３．３％酢酸エチル／石油エーテル）。
【０４０３】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルカルボン酸（２４）：ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ｔ−ブタノール（５０ｍＬ−２５ｍＬ−２５ｍＬ）中の化合物１３（４．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（１８．９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及び２‐メチル‐２‐ブテン（９．７３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＣｌＯ２（４．８７ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物は、０℃で３０分、及び、室温で４時間撹拌された。飽和ＮａＨＳＯ３溶液を、０℃で加えた。混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）精製して、生成物２４（２．０ｇ、４７％）を得た。
【０４０４】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−ゲラニルゲラニル塩化カルボニル（２５）：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２４（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４３．３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。ＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して２５を与え、そして、これは直接次のステップに用いられた。
【０４０５】
（Ｓ）−４−イソプロピル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカ−１，５，９，１３−テトラエン−１−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（２７ａ）：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物２６ａ（２７．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１．８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、アシルクロリド２５（１ｍＬのＤＣＭ中に０．３０９ｍｍｏｌ）を滴状で加えた。混合物を、３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＨＣｌ（水１Ｎ）洗浄し、残留物及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＥＡ（９４ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）にＭｓＣｌ（３５ｍｇ、０３０９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後に、得られた混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣで精製して、生成物２７ａ（２０．０ｍｇ、１７％）を産出した；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３２（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．０２−４．９９（ｍ、３Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、５Ｈ）、１．９８−１．６６（ｍ、８Ｈ）、１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、０．９５−０．８８（ｄｄ、６Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．４５（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：６．７７分。
【０４０６】
（Ｓ）−４−メチル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−４、５−ジヒドロオキサゾール（２７ｂ）：２７ａの調製と同様に、２５の２６ｂとの反応により、油として所望の化合物２７ｂ（１２ｍｇ、１１％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３５（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．１１−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１４−１．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．７２−１．４１（ｍ、１６Ｈ）、１．２８−１．１９（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．３０（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：５．２３分。
【０４０７】
（Ｓ）−４−イソブチル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−４、５−ジヒドロオキサゾール（２７ｃ）：１７ａの調製と同様に、２５の２６ｃとの反応により、油として所望の化合物２７ｃ（７．１ｍｇ、６％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３０（２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．１０（ｍ、３Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．９８（ｍ、１１Ｈ）、１．８６（ｓ、２Ｈ）、１．８０−１．５６（ｍ、１３Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ、３Ｈ）、０．９６−０．９２（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：９．０７分。
【０４０８】
（Ｒ）−４−メチル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−４、５−ジヒドロオキサゾール（２７ｄ）：７ａの調製と同様に、２５の２６ｄとの反応により、油として所望の化合物２７ｄ（５．０ｍｇ、４．７％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３１（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１４−１．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．７２−１．４１（ｍ、１６Ｈ）、１．２８−１．１９（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．３５（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：５．４２分。
【０４０９】
（Ｒ）−４−イソプロピル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−４、５−ジヒドロオキサゾール（２７ｅ）：２７ａの調製と同様に、２５の２６ｅとの反応により、油として所望の化合物２７ｅ（８．０ｍｇ、７％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３５（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．１４−５．０９（ｍ、３Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．９０（ｍ、３Ｈ）、２．２０−１．６０（ｍ、２８Ｈ）、０．９９−０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．８９−０．８７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．３０（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：６．３１分。
【０４１０】
（Ｒ）−４−イソブチル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−４、５−ジヒドロオキサゾール（２７ｆ）：２７ａの調製と同様に、２５の２６ｆとの反応により、油として所望の化合物２７ｆ（７ｍｇ、５．９％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３０（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．１４−５．０９（ｍ、３Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．６０（ｍ、２８Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．９２（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：７．３２分。
【０４１１】
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−４、５−ジヒドロオキサゾール（２７ｇ）：２７ｂの調製と同様に、２５の２６ａとの反応により、油として所望の化合物２７ｇ（１５ｍｇ、１１％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３４（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．３０−５．０２（ｍ、３Ｈ）、５．０９−５．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．５０（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：６．３０分。
スキーム２３：
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【０４１２】
２−フェニル−５−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−１、３、４−オキサジアゾール（２９ａ）：ＤＣＭ（２ｍＬ）中化合物２８ａ（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１．８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、アシルクロリド２５（１ｍＬのＤＣＭ中０．３０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＨＣｌ（水１Ｎ）で洗浄し、残留物及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＥＡ（１１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に、ＴｓＣｌ（７１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後に、得られた混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層を乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、生成物２９ａ（１０．８ｍｇ、９％）を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４２（２０％ＥｔＯＡｃ／n-ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、３Ｈ）、５．１１−５．０９（ｍ、３Ｈ）、４．９８（ｄ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．１９−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９９−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．４０（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：９．０６分。
【０４１３】
２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−５−（ｐ−トリル）−１、３、４−オキサジアゾール（２９ｂ）：２９ａの調製と同様に、２５の２８ｂとの反応により、油として所望の化合物２９ｂ（２０．８ｍｇ、１６％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４２（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｄ、２Ｈ）、５．１１−５．０９（ｍ、３Ｈ）７．２９（ｄ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９９−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．４０（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：８．３２分。
【０４１４】
２−（４−メトキシフェニル）−５−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−１、３、４−オキサジアゾール（２９ｃ）：２９ａの調製と同様に、２５の２８ｃとの反応により、油として所望の化合物２９ｃ（１２．１ｍｇ、９％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４２（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、５．１１−５．０６（ｍ、３Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ  ３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．５（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：９．２１分。
【０４１５】
。
２−（３、４−ジメトキシフェニル）−５−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−１、３、４−オキサジアゾール（２９ｄ）：２９ａの調製と同様に、２５の２８ｄとの反応により、油として所望の化合物２９ｄ（１２．８ｍｇ、８．９％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４５（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５９−７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、５．１１−５．０９（ｍ、３Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．１８−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．５９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．５５（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：６．４４分。
【０４１６】
２−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−イル）−５−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−１、３、４−オキサジアゾール（２９ｅ）：２９ａの調製と同様に、２５の２８ｅとの反応により、油として所望の化合物２９ｅ（１４ｍｇ、１１％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３６（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、５．１１−５．０９（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．４５（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：８．５９分。
【０４１７】
２−（ピリジン−４−イル）−５−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）−１、３、４−オキサジアゾール（２９ｆ）：２９ａの調製と同様に、２５の２８ｆとの反応により、油として所望の化合物２９ｆ（１７ｍｇ、１４％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３６（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８５（ｍ、２Ｈ）、８．０４−８．０３（ｍ、２Ｈ）、５．１０−５．０９（ｍ、３Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．２３−２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．４５（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：９．０９分。
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【０４１８】
（Ｅ）−２−オキソ−２−フェニルエチル３、７−ジメチルオクタ−２、６−ジエノアート（３１）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３０（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−ブロモ−１−フェニルエタノン（５９３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。７時間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、残留物（３５０ｍｇ、４１％）を与えた。この残留物を、直接、次のステップに、用いた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６０（石油エーテル２０％ＥｔＯＡｃ）。
【０４１９】
（Ｅ）−２−（２、６−ジメチルヘプタ−１、５−ジエン−１−イル）−４−フェニルオキサゾール（３２）：キシレン（５ｍＬ）中の化合物３１（２００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（５３８ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、封管内で、１４０℃で２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出を行った。有機層を乾燥し、濃縮して残留物を与え、これを分取ＴＬＣで精製して、異性体の混合物として所望の生成物３２（８ｍｇ、４％）を産出した；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６０（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．１８−６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、０．２３Ｈ）、５．１４（ｍ、０．７８Ｈ）、2.76−２．７２（ｍ）、２．２８−２．１９（ｍ、７Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．４（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：９．４８分。
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【０４２０】
（Ｅ）−５−（２、６−ジメチルヘプタ−１、５−ジエン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１、２、４−オキサジアゾール（３５ａ）：撹拌バーを備える乾式反応フラスコに、化合物３０（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（ＤＣＭ（５ｍＬ））を注入した。この溶液に、塩化オキサリル（１１２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃して、未加工化合物３３を得て、これをジオキサン（１０ｍＬ）に再溶解した。
【０４２１】
上記の混合物に、化合物３４ａ（１２３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び酸化マグネシウム（０．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で、一晩撹拌した。反応物をろ過し、減圧下で濃縮し、得られた油性残留物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、異性体の混合物として化合物３５ａ（５０ｍｇ、２１％）の無色の液体を産出した；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３８（２０％ＥｔＯＡｃ／n-ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．３１（ｍ、１Ｈ）、８．７１−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．０４（ｍ，７Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．３（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：３．９８分。
【０４２２】
（Ｅ）−５−（２、６−ジメチルヘプタ−１、５−ｄｉｅｎ−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１、２、４−オキサジアゾール（３５ｂ）：３５ａの調製と同様に、３３の３４ｂとの反応により、無色の油として所望の化合物３５ｂ（８０ｍｇ、３１％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３０（２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１２−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２４（ｍ、７Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７．４０（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：８．１９分。
【０４２３】
（Ｅ）−５−（２、６−ジメチルヘプタ−１、５−ジエン−１−イル）−３−フェニル−１、２、４−オキサジアゾール（３５ｃ）：３５ａの調製と同様の、３３の３４ｃとの反応により、無色の油として所望の化合物３５ｃ（５０ｍｇ、２１％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３２（２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１３−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、７Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．２０（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：８．０４分。
【０４２４】
（Ｅ）−５−（２、６−ジメチルヘプタ−１、５−ジエン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１、２、４−オキサジアゾール（３５ｄ）：３５ａの調製と同様に、３３の３４ｄとの反応により、無色の油として所望の化合物３５ｃ（４０ｍｇ、１７％）を産出した。０．２４（２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７７−８．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．９５（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．０６（ｍ、７Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．０５（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：３．４２分。
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【０４２５】
（Ｒ）−４−イソプロピル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（３７ａ）：撹拌バーを備える乾式反応フラスコに、化合物２４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）を注入した。塩化オキサリル（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた反応物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物２５が得られ、これは直接次のステップ用いられた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２５に−３０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３６ａ（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−３０℃で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出を行った。ＤＣＭ抽出物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた油性残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製され、化合物３７ａ（２０ｍｇ、１６％）の無色の液体を産出した；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６８（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．１２−５．０８（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．８７（ｍ、１２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．３４−１．１６（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．６（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：８．１１分。
【０４２６】
（Ｓ）−４−イソプロピル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（３７ｂ）：３７ａの調製と同様に、２５の３６ｂとの反応により、無色の油として所望の化合物３７ｂ（１５ｍｇ、１２％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３４（２０％ＥｔＯＡｃ／n-ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．１２−５．０８（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．８７（ｍ、１２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．３４−１．１６（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．３５（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：７．７０分。
【０４２７】
（Ｒ）−４−イソブチル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（３７ｃ）：３７ａの調製と同様に、２５の３６ｃとの反応により、１１％の収量（０．０１５ｇ）で、無色の油として所望の化合物３７ｃを産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３２（２０％ＥｔＯＡｃ／n-ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．１０−５．０８（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．６０（ｍ、２８Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９０（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．４０（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：４．２２分。
【０４２８】
（Ｓ）−４−イソブチル−２−（（１Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−２、６、１０、１４−テトラメチルペンタデカ−１、５、９、１３−テトラエン−１−イル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（３７ｄ）：３７ａの調製と同様に、２５の３６ｄとの反応により、無色の油として所望の化合物３７ｄ（１２ｍｇ、１０％）を産出した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３２（２０％ＥｔＯＡｃ／n-ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．７５−５．６５（ｍ、３Ｈ）、５．０９−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．８０（ｍ、１４Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．３０−１．１０（ｍ、６Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．４０（Ｍ＋Ｈ）；滞留時間：４．９８分。
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【０４２９】
Ｏ−（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３,７,１１,１５−テトラメチルヘキサデカ−２、６、１０、１４−テトラエン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモチオエート（３８ａ）：０℃でＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨの溶液（６０％が油に分散、３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルコール１（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分この温度で撹拌した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−ピリジルイソチオシアネート（１６９ｍｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、室温で加えて撹拌した。１２時間撹拌した後に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、粘性液（１７９ｍｇ、７０％）としてチオカルバメート３８ａを生成した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｔ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄ、２Ｈ）、２．１６−１．１９（ｍ、１２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
Ｏ−（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３、７、１１、１５−テトラメチルヘキサデカ−２、６、１０、１４−テトラエン−１−イル）（フラン−２−イルメチル）カルバモチオエート（３８ｂ）：３８ａの調製と同様に、アルコール１の２−フラニルメチルイソチオシアネートとの反応により、２３％の収量（５５ｍｇ）で、粘性の高い油として所望の化合物３８ｂを産出した。カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｓ  １Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、３Ｈ）、５．０４（ｄ、０．４Ｈ）、４．９５（ｄ、０．６Ｈ）、４．７５（ｄ、０．６Ｈ）、４．４２（ｄ  ０．４Ｈ）、２．１４−１．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
１０ｅの代替的な合成
Ｏ−（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３、７、１１、１５−テトラメチルヘキサデカ−２、６、１０、１４−テトラエン−１−イル）ブチルカルバモチオエート（１０ｅ）：３８ａの調製と同様に、アルコール１のペンチルイソチオシアネートとの反応により、６０％の収量（１３５ｍｇ）で、粘性の高い油として所望の化合物１０ｅを産出した。カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７０（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２８：
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【０４３２】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３、７、１１、１５−テトラメチルヘキサデカ−２、６、１０、１４−テトラエン−１−イルピリジン−４−イルカルバメート（３９）：３８ａの調製と同様に、アルコール１の４−ピリジルイソシアネートとの反応により、３％の収量（１０ｍｇ）で、粘性の高い油として所望の化合物３９を産出した。カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３４（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）。
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【０４３３】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３、７、１１、１５−テトラメチルヘキサデカ−２、６、１０、１４−テトラエン−１−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４０ａ）：ＤＣＭ（３ｍＬ）中アルコール１（１６０ｍｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。次いで、Ｎ−メチルピペラジン（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、８８％の収量（１９１ｍｇ）で、粘性の高い油としてカルバメートに４０ａを与えた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５４（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．３４（ｔ、３Ｈ）、５．０８（ｍ、３Ｈ）、４．５９（ｄ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ、１２Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３、７、１１、１５−テトラメチルヘキサデカ−２、６、１０、１４−テトラエン−１−イルピリジン−２−イルカルバメート（４０ｂ）：４０ａの調製と同様に、アルコール１の２−アミノピリジン及びＣＤＩとの反応により、４０％の収量（３０ｍｇ）で、粘性の高い固体として所望の化合物４０ｂを産出した。カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３４（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３０ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄ、２Ｈ）、２．１６−１．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３、７、１１、１５−テトラメチルヘキサデカ−２、６、１０、１４−テトラエン−１−イル（３,５−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバメート（４１）：４０ａの調製と同様に、アルコール１のメマンチン及びＣＤＩとの反応により、粘性の高い油として所望の化合物４１を産出した。カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７０（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４３６】
Ｏ−（（２Ｅ，６Ｅ）−３,７,１１−トリメチルドデカ−２,６,１０−トリエン−１−イル）メチルカルバモチオエート（４３）：３８ａの調製と同様の、アルコール５のメチルチオイソシアネートとの反応により、４７％の収量（３１６ｍｇ）で、異性体の混合物として粘性の高い油として、所望の化合物４３を産出した：ＴＬＣ  Ｒｆ：３８（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．５（ｂｒ  ｓ、０．３Ｈ）、６．２（ｂｒ  ｓ、０．７Ｈ）、５．４０−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．０３−５．０１（ｄ、０．７Ｈ）、４．９７−４．９４（ｄ、１．３Ｈ）、３．０９−３．０８（ｄ、２Ｈ）、２．８８−２．８６（ｄ、１Ｈ）、２．１２−１．９６（ｍ、８Ｈ）、１．７３−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１４３．１，１３５．７，１３１．６，１２４．５，１２３．８，１１８．９，１１８．２，６９．２，６７．６，３９．９，３９．８，２１．１，３０．０，２６．９，２６．４，２６．０，１８．０，１７．０，１６．９，１６．３。
【０４３７】
配合及び薬動学（ＰＫ）の研究
ゲラニルゲラニルにアセトン（ＧＧＡ）を投与して、そのＰＫ及び有効性を効果的に測定する見地から、実施例８−１２、２０、２１、２４−２８、３１−３９、４２及び４５に例証される前臨床医学研究製剤が開発された。前臨床医学研究配合の開発の間、５Ｅ及び５Ｚ−ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡとして照会した）の異性体混合物の使用が採用された。５Ｅ−及び／又は５Ｚ−ＧＧＡの合成された組成物を、この前臨床医学研究配合に用いることができると考えられる。
【０４３８】
以下の実施例では、血漿濃度及びＰＫパラメータは、ＣＮＳ−１０１  ＩＶドーズ及び経口配合ＰＫ研究から得られた。ＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア及びリニア／ログ台形法を用いて、ノンコンパートメント解析（ＮＣＡ）モデルから算出された。
【０４３９】
ＰＫパラメータ定義：
１ｚを必要としないパラメータ：Ｔｍａｘ（最小）：Ｃｍａｘに到達する時間（分析的データから直接入手）。
１ｚを必要とするパラメータ：終末半減期（ｔ１／２）＝ｌｎ（２）／ｌｚ。ラムダ＿ｚ法を用いて計算を行い、ベストフィットを見つける。必要に応じて、濃度−時間点をマニュアルで選択して、計算に用いた。太い斜文字の濃度は、計算に用いた点を示す。
生物学的利用能
【数１】
2015514686.tif 000141
【０４４０】
実施例８：      ０．００８％のα−トコフェロールと共に５％のアラビアゴムを用いたＧＧＡ配合
【表４】
2015514686.tif 000142
【０４４１】
５％のアラビアゴム溶液の調製：１．２５ｇのアラビアゴムを、脱イオン水（２３．７５ｍＬ；総容積が２５ｍＬ）で懸濁し、全てのアラビアゴムが脱イオン水で混和されるまで、撹拌器を用いて撹拌を行った。この溶液にα−トコフェロール（２μＬ、終濃度＝０．００８）を加え、撹拌して、５％のアラビアゴムの溶液が得られ、これはＧＧＡを処方するためにの原液として次に用いられた。
【０４４２】
５％アラビアゴム水溶液中ＧＧＡ懸濁液の調製：原液からのアラビアゴム溶液の５％のそれぞれの量に、対応する量のＧＧＡを加え、得られた混合物を撹拌し、超音波で処理して水性懸濁製剤を得た。
【０４４３】
水性懸濁製剤としての５％アラビアゴム中のＧＧＡと共にラット種を用いたインビボのＰＫの調査を行った結果、経口の生体有用性（％Ｆ）が３７．３％、ｔ１／2＝３．４３時間及びＴｍａｘ＝７．３３時間が得られた。ＡＵＣｂｒａｉｎとＡＵＣｐｌａｓｍａの比であるＫｐを得るためのインビボの調査を、ラット種で４時間、６時間、８時間、及び１０時間の時点で行い、ＧＧＡが０．０８から０．１１までのＫｐを有することがわかった。
【０４４４】
実施例９：      α−トコフェロールを０．００８％有するヒドロキシプロピルセルロースを用いたＧＧＡ配合（ＨＰＣ；平均Ｍｎ＝１００，０００；高平均分子量）
表４：α−トコフェロールを０．００８％有するヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；Ａｖ．Ｍｎ＝１００，０００；高平均分子量）
【表５】
2015514686.tif 000143
【０４４５】
３％のヒドロキシプロピルセルロース溶液の調製：３ｇのヒドロキシプロピルセルロース（平均Ｍｎ＝１００，０００）及びα−トコフェロール（８つのμＬ、終末濃度＝０．００８％）の混合物に対して、総容積が１００ｍｌに到達するまで脱イオン水（〜97 ｍＬ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、ＧＧＡを処方するための原液を得た。
【０４４６】
３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液ＧＧＡ懸濁液の調製：原液からのヒドロキシプロピルセルロース溶液の３％のそれぞれの量に、対応する量のＧＧＡを加え、得られた混合物を撹拌して水性懸濁製剤を得た。
【０４４７】
水性懸濁製剤として３％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、Ａｖ、Ｍｎ＝１００，０００）中のＧＧＡと共にラット種を用いたインビボのＰＫの調査を行った結果、経口の生体有用性（％Ｆ）が４１．８％、ｔ１／2＝３．１３時間及びＴｍａｘ＝８．６６時間が得られた。
【０４４８】
実施例１０：α−トコフェロールを０．００８％有するヒドロキシプロピルセルロースを用いたＧＧＡ配合（ＨＰＣ；平均Ｍｎ＝１０，２６２；低平均分子量）
表５：α−トコフェロールを０．００８％有するヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；Ａｖ．Ｍｎ＝１０，２６２；低平均分子量）
【表６】
2015514686.tif 000144
【０４４９】
３％のヒドロキシプロピルセルロース溶液の調製：３ｇのヒドロキシプロピルセルロース（平均Ｍｎ＝１０，２６２）及びα−トコフェロール（８μＬ、終末濃度＝０．００８％）の混合物に対して、総容積が１００ｍＬに到達するまで脱イオン水（〜97 ｍＬ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、ＧＧＡを処方するための原液を得た。
【０４５０】
３％ヒドロキシプロピルセルロース溶液ＧＧＡ懸濁液／溶液の調製：原液からのヒドロキシプロピルセルロース溶液の３％のそれぞれの量に、対応する量のＧＧＡを加え、得られた混合物を撹拌して水性懸濁製剤を得た。
【０４５１】
水性懸濁製剤として３％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、Ａｖ、Ｍｎ＝１００，０００）中のＧＧＡと共にラット種を用いたインビボのＰＫの調査を行った結果、経口の生体有用性（％Ｆ）が３５％、ｔ１／2＝１８．７３時間及びＴｍａｘ＝９．３３時間が得られた。
【０４５２】
実施例１１：    α−トコフェロールを０．００８％有する５％のアラビアゴム＋３％のヒドロキシプロピルセルロースを用いたＧＧＡ配合（ＨＰＣ；平均Ｍｎ＝１００，０００；高平均分子量）
表６：α−トコフェロールを０．００８％有する５％のアラビアゴム＋３％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；Ａｖ．Ｍｎ＝１００，０００；高平均分子量）
【表７】
2015514686.tif 000145
【０４５３】
Ａ．５％のアラビアゴム溶液の調製：１．２５ｇのアラビアゴムを脱イオン水（２３．７５ｍＬ；総容積２５ｍＬとなるまで）で懸濁し、全てのアラビアゴムが脱イオン水混和されるまで撹拌器を用いて撹拌した。
この溶液に対して、α−トコフェロール（２μＬ、０．００８％）を加え、１分間撹拌して、５％のアラビアゴムを得た。
【０４５４】
５％アラビアゴム＋３％ヒドロキシプロピルセルロースＧＧＡ懸濁液／溶液の調製（平均Ｍｎ＝１００，０００）：原液からのアラビアゴム溶液の５％のそれぞれの量に対して、対応する量のＧＧＡ及びヒドロキシプロピルセルロース（平均Ｍｎ＝１００，０００）を加え、得られた混合物を撹拌して、水性懸濁製剤を得た。
【０４５５】
水性懸濁製剤として５％のアラビアゴム＋３％のヒドロキシプロピルセルロース（平均Ｍｎ＝１００，０００）中のＧＧＡと共にラット種を用いたインビボＰＫ調査を行った結果、経口の生体有用性（％Ｆ）が５８％、ｔ１／2＝１０．２時間及びＴｍａｘ＝５．３３時間が得られた。
【０４５６】
実施例１２：    α−トコフェロールを０．００８％有する５％アラビアゴム＋３％ヒドロキシプロピルセルロースを用いたＧＧＡ配合（ＨＰＣ；平均Ｍｎ＝１０，２６２；低平均分子量）
表７：α−トコフェロールを０．００８％有する５％アラビアゴム＋３％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；Ａｖ．Ｍｎ＝１０，２６２；低平均分子量）
【表８】
2015514686.tif 000146
【０４５７】
Ａ.５％アラビアゴム溶液の調製：１．２５ｇのアラビアゴムを、脱イオン水で（２３．７５ｍＬ；総容積が２５ｍＬ）懸濁し、全てのアラビアゴムが脱イオン水混和されるまで撹拌した。α−トコフェロール（２μＬ、終末濃度＝０．００８％）をこの溶液に加え、１分撹拌して５％のアラビアゴムの溶液が得られ、これは次いで、ＧＧＡを処方するため原液として用いられた。
【０４５８】
５％アラビアゴム＋３％ヒドロキシプロピルセルロースＧＧＡ懸濁液／溶液の調製
（平均Ｍｎ＝１００，０００）：原液からのアラビアゴム溶液の５％のそれぞれの量に、対応する量のＧＧＡ及びヒドロキシプロピルセルロース（平均Ｍｎ＝１０，２６２）を加え、得られた混合物を撹拌して、水性懸濁液を産出した。
【０４５９】
水性懸濁製剤として５％アラビアゴム＋３％ヒドロキシプロピルセルロース（平均Ｍｎ＝１０、２６２）中のＧＧＡと共にラット種を用いたインビボＰＫ調査を行った結果、経口生体有用性（％Ｆ）が３６．５％、ｔ１／2＝６．７３時間及びＴｍａｘ＝１３．３時間が得られた。
【０４６０】
実施例１３：ラットからの一次運動ニューロンの培養。
ラット一次運動ニューロンは、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎらに従った方法；  Ｊ  Ｃｏｈｅｎ  ａｎｄ  Ｇ  Ｐ  Ｗｉｌｋｉｎ（ｅｄ．），Ｎｅｕｒａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，（１９９５）ｐ６９−８１により、胎生期脊髄から分離され、この文献は、その全体が、参照事項としてここに包含される。簡潔に説明すれば、１５日胚（Ｅ１５）から脊髄を解剖し、これをトリプシン溶液で培養した後、ＤＮＡ分解酵素処理を行い、組織断片から脊髄細胞をリリースした。細胞懸濁液を遠心分離して、組織断片を取り出した。次いで、運動ニューロンを、密度勾配遠心沈殿法により濃縮した。
【０４６１】
ポリオルニチン及びラミニンで被覆される組織培養プレート内で、インシュリン、フォルスコリン、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、神経栄養因子ウシ血清アルブミン、セレン、トランスフェリン、プトレッシン、黄体ホルモン及びＢ２７補助成分を有する無血清ニューロバーサル培地で、運動ニューロンは培養された。
【０４６２】
実施例１４：ＧＧＡ（ＣＮＳ−１０２）の５−トランス異性体は、ＧＧＡ（ＣＮＳ−１０１）の異性体混合物よりも、インヴィトロで有効である。
ラット一次運動ニューロンは、実施例１３に記載の通り調製され培養された。５−トランスの混合物及び５−シス異性体（シス：トランス比率＝１：２−１：３）であるＣＮＳ−１０１の各種濃度。細胞の平板培養時に、ＣＮＳ−１０２（ここではまた、ＧＧＡの５−トランス異性体と呼ばれる）及びＣＮＳ−１０３（ここではまた、ＧＧＡの５−シス異性体と呼ばれる）が、培養に加えられた。軸索が延長する細胞が、５つの異なる視野で、各処理の７２時間後に計数された。同一倍率視野での細胞数合計に対するポジティブな細胞のパーセンテージを算出し、その結果が、平均＋／−標準偏差（ｎ＝５）で表現された。ＥＣ５０とは、化合物の効率の指標であり、ドラッグがその最大効果の半分を示す濃度に相当する。これらの結果は、下の表に示される：
【表９】
2015514686.tif 000147
【０４６３】
実施例１５：大量のＧＧＡ異性体混合物（ＣＮＳ−１０１）が、神経芽しゅ細胞の生存能力を妨げた。
ヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽しゅ細胞が、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充されたＤＭＥＭ／ＨＡＭ Ｆ１２中で、２４時間培養された。細胞は、５％のＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ／ＨＡＭ Ｆ１２培地中で、レチノイン酸で４８時間処理された。次いで細胞は、ＣＮＳ−１０１（１００マイクロモル（μＭ））又はビヒクル、ジメチルスルホキシドで、４８時間処理された。細胞生存能力は、ＡＴＰ発見アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて決定された。これらの結果は、下の表に示される：
【表１０】
2015514686.tif 000148
【０４６４】
実施例１６：大量のＧＧＡ異性体混合物（ＣＮＳ−１０１）及びシス異性体（ＣＮＳ−１０３）が、神経芽しゅ細胞の生存能力を妨げた。
マウスニューロ２Ａ神経芽しゅ細胞が、１０％のＦＢＳで補充されるＤＭＥＭで２４時間培養された。前述の通り細胞はＣＮＳ−１０１、ＣＮＳ−１０２及びＣＮＳ−１０３の各種濃度で、４８時間処理された。次いで、２％のＦＢＳで補充されるＤＭＥＭレチノイン酸により、分化が引き起こされた。細胞培養株は、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤、ＧＧＴＩ−２９８により培養された。２４時間の培養の後、軸索突起を有する細胞が計数された。大量のＧＧＡ異性体混合物（ＣＮＳ−１０１）及びシス異性体（ＣＮＳ−１０３）が、神経芽しゅ細胞の生存能力を妨げることができる。これらの結果は、下の表に示される：
【表１１】
2015514686.tif 000149
実施例１５４及び１６におけるデータは、シス異性体、ＣＮＳ−１０３、が、細胞生存能力に対する有害作用を有し得るとともに、トランス異性体がポジティブな効果を有するという結論を支持する。２つの実施例を合わせれば、より高濃度の場合に、シス異性体は、トランス異性体に対する禁止効果を有し得ることを示唆する。
【０４６５】
実施例１７：酸化ストレスを経た細胞に対するＧＧＡ異性体混合物（ＣＮＳ−１０１）の効果。
ヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽しゅ細胞が、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）で補充されるＤＭＥＭ／ＨＡＭ Ｆ１２中で２日間培養された。細胞は、５％のＦＢＳで補充されるＤＭＥＭ／ＨＡＭ  Ｆ１２培地のレチノイン酸で４８時間処理された。次いで細胞は、ＣＮＳ１０１の各種濃度で４８時間処理された。細胞は、過酸化水素（７５マイクロＭ）又はＤＭＥＭ／ＨＡＭ Ｆ１２（コントロール）に２時間曝露され、次いで携帯生存能力が、ＡＴＰアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて決定された。これらの結果は、下の表に示される：
【表１２】
2015514686.tif 000150
【０４６６】
実施例１８：ＧＧＡ異性体混合物（ＣＮＳ−１０１）、トランス異性体（ＣＮＳ−１０２）及びシス異性体（ＣＮＳ−１０３）、並びにＧタンパク質（ＧＧＴＩ−２９８）の抑制薬の、細胞の生存能力に対する影響。
ニューロ２Ａ細胞が、ＣＮＳ−１０１、ＣＮＳ−１０２又はＣＮＳ−１０３と共に、Ｇタンパク質（ＧＧＴＩ−２９８）に対する抑制薬の存在下及び不存在下で培養された。分化が引き起こされた後、軸索突起が伸張した細胞が、計数された。これらの結果は、下の表に示される：
【表１３】
2015514686.tif 000151
【０４６７】
実施例１９：ＧＧＡ異性体混合物（ＣＮＳ−１０１）は、神経芽しゅ細胞の軸索突起生成を活性化した。
ヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽しゅ細胞は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）で補充されるＤＭＥＭ／ＨＡＭ Ｆ１２中で２４時間培養された。細胞は、５％のＦＢＳで補充されるＤＭＥＭ／ＨＡＭ Ｆ１２培地、レチノイン酸で処理された。次いで、細胞はＣＮＳ−１０１の各種濃度で処理された。各処理軸索突起の全長が、計測された。これらの結果は、下の表に示される：
【表１４】
2015514686.tif 000152
【０４６８】
実施例２０：ＧＧＡ異性体混合物（ＣＮＳ−１０１）及びトランス異性体（ＣＮＳ−１０２）は、カイニン酸により引き起こされる神経変性を軽減した。
ＣＮＳ−１０１又はＣＮＳ−１０２はスピローグ−ドーリーラットに経口投与され、カイニン酸は注入された。発作の挙動は観察された記録された
（Ｒ．Ｊ．  Ｒａｃｉｎｅ，  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ:
ＩＩ．  Ｍｏｔｏｒ  ｓｅｉｚｕｒｅ，  Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．３２（１９７２）２８１−２９４参照。本方法用に変更がなされた）。ラットの脳組織は組織スライドに切断され、海馬組織ニューロンがニッスル染色された。カイニン酸損傷を受けた歯状回組織ニューロンが定量された。比較用に用いたメマンチン組成物は、商業的に入手可能なＮＭＤＡ受容体作動筋である。これらの結果は、下の表に示される：
【表１５】
2015514686.tif 000153
【０４６９】
実施例２１：カイニン酸により引き起こされる神経変性の軽減におけるＣＮＳ−１０１及びＣＮＳ−１０２の有効性の比較。
ＣＮＳ−１０１、ＣＮＳ−１０２又はビヒクルのみのコントロールをスピローグ−ドーリーラットに経口投与し、カイニン酸を注入した。発作の挙動が観察され、記録された（Ｒ．Ｊ．  Ｒａｃｉｎｅ，  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ:  ＩＩ．  Ｍｏｔｏｒ  ｓｅｉｚｕｒｅ，  Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．３２（１９７２）２８１−２９４参照 。本方法用に変更がなされた）。ラットの脳組織は組織スライドに切断され、海馬組織ニューロンがニッスル染色された。カイニン酸により損傷したニューロン及び挙動スコアが定量された。
【０４７０】
これらの結果は、ＧＧＡのトランス異性体がより低い濃度の場合は、ニューロンをニューロンの損害から保護することにつき、ＧＧＡのシス異性体がより高濃度の異性体混合物に比べてより有効であることを示している。更に、トランスＧＧＡのこの効果により、これが、発作、虚血発作及び緑内障等の神経障害の間に組織の損傷を保護するために有用となるものと考えられる。
【表１６】
2015514686.tif 000154
【表１７】
2015514686.tif 000155
【表１８】
2015514686.tif 000156
【表１９】
2015514686.tif 000157
【０４７１】
実施例２２：ニューロンＧタンパク質の活性に対するＧＧＡの効果。
神経芽しゅ細胞は、米国菌培養収集所（ＡＴＣＣ）から得られることができ、ＡＴＣＣの提案された培養技術に従って培養できる。培養細胞は、有効量のＧＧＡと接触することになる。Ｇタンパク質活性の変化は、細胞下分画から得られる溶解液のウェスタンブロットによりモニターできる。細胞下分画は、商業的に入手可能なキット（例えばＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから）を用いて、メーカーのプロトコルに従って実行することができる。ウェスタン分析は、細胞膜及び細胞質小室からの細胞下画分を用いて実行することができる。ウェスタンブロットは、ＲＨＯＡ、ＲＡＣ１、ＣＤＣ４２、ＲＡＳＤ２といった異なるＧタンパク質に誘導された抗体を用いて標準的な分子生物学技術に従って実行できる。神経芽しゅ細胞を有効量のＧＧＡと反応させることにより、ＲＨＯＡ、ＲＡＣ１、ＣＤＣ４２及び／又はＲＡＳＤ２の活発な膜結合部分を変成することができると考えられる。また、これらの低分子量Ｇタンパク質のタンパク質凝集が関与する遺伝子産物との相互作用も、テストすることになる。これらの遺伝子産物は、ハンチントン遺伝子産物（Ｈｔｔ）、ＳＵＭＯ化機構その他を含む。
【０４７２】
同じアッセイは、ＴＤＰ−４３タンパク質が欠失した神経芽しゅ細胞又は他のニューロンを使用して実行される。ＴＤＰ−４３欠失した細胞は、ＡＬＳに関連した神経変性の効果を模倣する。ＴＤＰ−４３欠失は、ｓｉＲＮＡ及び／又はｓｈＲＮＡ技術を用いて達成することができる。ＴＤＰ−４３欠失による神経変性の作用を受けやすいニューロンは、前記ニューロンが有効量のＧＧＡと接触した後でＧタンパク質活性変化を有することになると考えられる。さらに、前記ニューロンを有効量のＧＧＡと反応させることにより、Ｇタンパク質の活性物質膜結合一部を増加させることになると考えられる。
【０４７３】
Ｇタンパク質のゲラニルゲラニル化の阻害により神経変性に影響されやすい神経芽しゅ細胞又は他のニューロンを使用して、同じアッセイを実行することができる。ＧＧＴＩ−２９８は、ゲラニルゲラニル化に特異的な抑制薬であり、ゲラニルゲラニル化よるＧタンパク質の活性化を抑制することを通して、ニューロン細胞死を増加させる。従って、ＧＧＴＩ−２９８及びＧＧＡの両方共に、神経芽しゅ細胞の組織培養と接触する。ＧＧＴＩ−２９８により神経変性の作用を受けやすいニューロンは、前記ニューロンが有効量のＧＧＡに接触した後に、Ｇタンパク質活性に変化を生じると考えられる。さらに、前記ニューロンを有効量のＧＧＡと反応させることにより、Ｇタンパク質の活発な膜結合部分を増加させると考えられる。
【０４７４】
実施例２３：神経変性の作用を受けやすいニューロン中のタンパク質凝集体の病原性に対するＧＧＡの影響
細胞をドーパミンと混合することより、培養された神経芽しゅ細胞は、神経変性に影響されやすくなり得る。細胞へのドーパミンの添加は、細胞質内に病原性タンパク質凝集体を引き起こす。神経変性の作用を受けやすいニューロンにおけるＧＧＡの影響をテストするため、先ず、有効量のドーパミンをニューロンで接触させて、細胞内に病原性タンパク質凝集体構造を誘導する。次に、有効量のＧＧＡを前記ニューロンに接触させる。一般に当業者に知られている組織学的染色法及び／又は免疫染色技術を用いて、タンパク質凝集体のサイズ及び／又は数の変化をその後計測する。ドーパミン誘導タンパク質凝集のために神経変性の作用を受けやすいニューロンを、ＧＧＡに接触させることにより、タンパク質凝集体の少なくとも一部を可溶化し、従って細胞に対する病原性を低減すると考えられる。さらに、ドーパミン誘導タンパク質凝集のために神経変性の作用を受けやすいニューロンを、ＧＧＡに接触させることにより、病原性タンパク質凝集体の形態を非病原性形に改変し、従って細胞に対する病原性を低減すると考えられる。
【０４７５】
ニューロンを−アミロイドペプチド凝集体とインヴィトロに接触させることにより、−アミロイドペプチド凝集体によるＡＤの毒作用をインビボに反復する。培養された神経芽しゅ細胞内のアミロイドペプチド凝集体の病原性をＧＧＡが低減するか否かを調べるため、−アミロイドペプチド凝集体が直接、培養細胞の細胞培養培地に加えられる。−アミロイドペプチドは商業的に購入することができ、インヴィトロに凝集することができる。次いで、細胞への病原性の変調をテストするため、有効量のＧＧＡを細胞培養に加えることができる。−アミロイドペプチド凝集のために神経変性の作用を受けやすいニューロンを、ＧＧＡに接触させることにより、タンパク質凝集体の少なくとも一部を可溶化し、従って細胞に対する病原性を低減すると考えられる。さらに、−アミロイドペプチド凝集のために神経変性の作用を受けやすいニューロンを、ＧＧＡに接触させることにより、病原性タンパク質凝集体の形態を非病原性形態に改変し、従って病原性を低減すると考えられる。一般に当業者に知られている組織学的染色法及び／又は免疫染色技術を用いて、タンパク質凝集体のサイズ及び／又は数の変化をその後計測する。
【０４７６】
実施例２４：神経変性の作用を受けやすい哺乳類に対するＧＧＡの生体内影響。
マウスの中にＡＤの影響を反復するために、神経毒を用いることができる。ＡＤの作用を受けやすい哺乳類にＧＧＡを投与する影響をテストするため、神経毒をマウスに全身的に投与し、又はマウスの脳組織への直接噴射よって投与することで、ＧＧＡの投与の前、同時、又は後に、ＡＤに関連した病理を誘発する。ＧＧＡを薬理学的に許容される賦形剤と混合して、前記マウスに投与してもよい。その後、これらのマウスを、生存率、脳組織中のニューロン及びシナプスの密度のみならず、学習、記憶、不安関連の挙動及び運動能力をモニターする。学習、記憶、不安関連の挙動及び運動能力は、一般に当業者に知られている技術よって計測される。動物を有効量のＧＧＡで処理することにより、神経毒の導入に関連した症状を軽減すると考えられる。
【０４７７】
異なるヒト疾患と関連した病理と同じ病理を持つように加工された様々なマウスモデルが利用できる。このようなマウスモデルは、家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）関連突然変異を有するヒトアミロイドβ前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ）を過剰発現し、ヒトＡＤのそれに類似した病理を示す。有効量のＧＧＡを、変異体ｈＡＰＰを過剰発現しているマウスに投与する。ＧＧＡを薬理学的に許容される賦形剤と混合して、前記マウスに投与してもよい。これらのマウスはその後、体重、プラーク形成、−アミロイドの可溶性形態、学習、記憶、不安関連の挙動及び運動能力についてモニターされる。また、ＧＧＡ投与の後の脳内変化を見つけるため、これらのマウスの組織学部分を、染色及び免疫組織化学的技術よって解析する。動物を有効量のＧＧＡで処理することにより、ＡＤに関連した症状の一部を軽減すると考えられる。
【０４７８】
Ｓｏｄ１変異タンパク質を発現しているマウスは、ＡＬＳに類似した病理をヒトに示す。有効量のＧＧＡを、Ｓｏｄ１変異体マウスに投与する。ＧＧＡを薬理学的に許容される賦形剤と混合して、前記マウスに投与してもよい。これらのマウスはその後、生存率、体重及び運動能力についてモニターされる。ＧＧＡ投与後の脳、脊髄又は筋肉中の変化を見つけるため、これらのマウスの組織学部分は、組織学染色及び免疫組織化学的技術よっても解析される。Ｓｏｄ１変異体マウスを有効量のＧＧＡで処理することにより、生存率、体重を増加させ、これらのマウスの運動能力を強化すると考えられる。
【０４７９】
実施例２５：    Ｓｏｄ１変異体マウスの神経機能及び臨床スコアに対するＧＧＡの５−トランス異性体の影響
野生型及びＳｏｄ１変異体マウス（ＳＯＤ１突然変異遺伝子の多数のコピーを所持するマウス）は、１２ｍｇ／ｋｇのＣＮＳ−１０２（５−トランスＧＧＡ；Ｎ＝１６  Ｓｏｄ１変異体マウス及びＮ＝１０  ＷＴ（野生型）マウス）で処理され、８ｍｇ／ｋｇのリルゾール（Ｎ＝１６  Ｓｏｄ１変異体マウス）で処理され、又はビヒクル（Ｎ＝１６  Ｓｏｄ１変異体マウス及びＮ＝１０  ｗｔマウス）のみでで処理された。ドラッグ又はビヒクルを単独で、齢３８日〜齢１５０日に対して一日に一度６２日間連続的に投与した。処理済のグループの各々パーセンテージ生存率は、生後１５０日まで算出し、Ｐ１００で各々のグループの動物からの血について、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）；アスパラギン酸トランスアミナーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）、アルブミン、総蛋白、アルブミン、血尿素硝酸塩（ロールパン）、及びブドウ糖、ならびにアルブミン／グロブリン比率のレベルを分析した。
【０４８０】
ＣＮＳ−１０２の神経機能に対する効果及び臨床スコアを、以下に記す。臨床及び神経スコア検査においては、図２及び３、グループＡ（ＣＮＳ−１０２）及びＢ（リルゾール）は、グループＤ（ビヒクル）を上回る傾向があった。Ｐ１００の前後及びその後における数個の時間点において、グループＡは、神経スコア検査についてグループＤを大きく上回り、ＣＮＳ−１０２による処理は、症状の発症又は進行を遅らせるためにはより効果的であると考えられることを示唆する。類似した傾向が、臨床スコア検査にも参照された。
【０４８１】
終端の日付（Ｐ１５０）まで生き残らなかった動物は、死の前におけるこれらの最終のスコアを、以降の検査日に割り当てた。双方向反復指標変量分析における有意な相互作用（ｐ＝０．９９８７）は、臨床スコアテストには見いだせなかった。時間と処理との間の相互作用は、神経病学のスコアの成績において有意である（ｐ＝０．００１２）。グループＡとＤとでは、時間点Ｐ１１１（ｐ  ＜  ０．０５）では大きく異なる。値は、手段＋／−ＳＥＭｓを代表する。
【０４８２】
ＣＮＳ−１０２の安全性及び有効性を評価するため、動物から各々のグループのＰ１００血液サンプルに対して、血液検査を行った。これらの結果は、下の表に示される：
【表２０】
2015514686.tif 000158
【表２１】
2015514686.tif 000159
【０４８３】
１２ｍｇ／ｋｇのＣＮＳ−１０２を１日１回２ヵ月以上連続で経口ドーズした後、血液及び神経試験において、異常は認められなかった。驚くべきことに、ＣＮＳ−１０２の投与の後、コレステロールレベルが低減し、これは、５−トランスＧＧＡは、コレステロールレベルの減少等、神経保護以外の利益を与えることがあり得ることを示唆している。
【０４８４】
従って、Ｓｏｄ１マウスに投与されるＧＧＡの５−トランス異性体は、リルゾール及びビヒクル単独で処理されたマウスに対する生残を増加させ、日常の連続投与安全であることが示された。加えて、これらの結果は、ＣＮＳ−１０２の日常の投与が、マウスのコレステロールレベルを低減することがあり得ることを示唆する。
【０４８５】
実施例２６：Ｓｏｄ１変異体マウスの生残、挙動及び病理に対するＧＧＡの５−トランス異性体の影響。
Ｓｏｄ１トランスジェニックマウスの生残、挙動及び病理に対するＣＮＳ−１０２（ＧＧＡの５−トランス異性体）及び／又はリルゾールで処理の影響を検討する研究が行われた。
【０４８６】
物質及び方法
研究用に、合計８４匹の雄のマウス（６４匹の移植遺伝子のＳｏｄ１変異体マウス；２０匹の野生型マウス）が含まれた。食餌は、単一食物塊による経口胃管強制栄養導入により、生後３８日目（Ｐ３８）から毎日投与された。Ｓｏｄ１変異体マウスをランダム化して実験群とし、ビヒクル、ＣＮＳ−１０２（１２ｍｇ／ｋｇ）、リルゾール（８ｍｇ／ｋｇ）をを投与した。野生型マウスをランダム化して、２つの実験群とし、それぞれに、ビヒクル又はＣＮＳ−１０２（１２ｍｇ／ｋｇ）を単独で投与した。
【０４８７】
被験体を秤量し、握力テストを行い、Ｐ９０から始まる場合は週３回、Ｐ１００から始まる場合は週５回、臨床及び神経病スコアを割り当てた。下の表は、研究の実験計画をまとめたものである。
【表２２】
2015514686.tif 000160
握力テストは、運動機能並びに前足及び後足の制御を評価する。Ｃｈａｔｉｌｌｏｎ  ＤＦＩＳ−１０ディジィタルフォースゲージ（米国フロリダ州ラルゴ）上でマウスにバーを掴ませた状態で、バーから離れるように、平行に、尾を穏やかに引っぱった。被験体の足が離れる前にバーから計測された最大の力を記録した。
【０４８８】
動物に運動輪上を走らせて、臨床スコアを与え、その後Ｂｒｕｅｓｔｌｅら（Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｄ．２００９；１１（２）：５８−６２）で適応された評価法を用いて彼らの足取りにスコアを与えた。下記の表で示した評価法を用いて、動物にスコアを与えた。
【表２３】
2015514686.tif 000161
【０４８９】
Ｌｅｉｔｎｅｒら（Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｗｉｔｈ  ＡＬＳ  ｍｉｃｅ；  Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／Ｐｒｉｚｅ４Ｌｉｆｅ，  Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｂ，  ２００９）に適応されるスコアリングシステムを用いて、動物に対して、神経病学的スコアを与えた。０のスコアは、尾で止めたとき、後肢が横向き中央線から離れて一杯に伸びたマウスに与えられる。０．２５のスコアは、尾で止めたとき、身ぶるい又はわずかな／部分的な陥落を見せたマウスに与えられる。０．５のスコアは、中央線の方への足の伸びが（弱さ）陥落又は部分的な陥落を見せたマウスに与えられる。
【０４９０】
結果
野性型のグループは、処理グループＥ（ビヒクル）とＦ（ＣＮＳ−１０２）の間で目立つ違い無しで、研究を通して安定した増加を示した。図１参照。すべての移植遺伝子グループの体重データは、Ｐ８５まで同じような安定した増加を示した。安定期の後、体重は、Ｐ１０１辺りで急激に減少し始める。この急激な低下が、疾患の始まりの目印として使うことができる。
【０４９１】
移植遺伝子グループ間で、違いほとんど何も観察されなかった。体調スコアでは、類似したパターンが観測された。握力検査の強さにおいて、移植遺伝子グループの全てに、Ｐ９３とＰ１０７の間で急激な低下が見られ、これは疾患の始まりとも一致した。
【０４９２】
各グループの動物からの血液検体に対して、血液検査を行い、ＣＮＳ−１０２の安全性及び有効性を評価した。これらの結果を、下記の表に示す（Ｘは検体が不完全な試験を示す）：
【表２４】
2015514686.tif 000162
【表２５】
2015514686.tif 000163
【表２６】
2015514686.tif 000164
【表２７】
2015514686.tif 000165
【表２８】
2015514686.tif 000166
【表２９】
2015514686.tif 000167
【０４９３】
実施例２７：ラット中のＧＧＡの５−トランス異性体の薬物速度論。 
ラットに、静注（１２ｍｇ／ｋｇ）で又は経口（２４ｍｇ／ｋｇ）で、ＣＮＳ−１０２の単回投与を行い、血液サンプルを取り、経時的にＣＮＳ−１０２の平均血漿濃度を計測した。
【０４９４】
この研究に対する配合は、以下を含む：
配合物：（用量：２４ｍｇ／ｋｇ；調査日付：４−１６−２０１２）
アラビアゴム            ５％
塩化ナトリウム          １％
α−トコフェロール      ０．００８％
ＣＮＳ−１０２          ０．２７％
脱イオン水              ９３．７２％
【０４９５】
ＣＮＳ−１０２の１２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与結果を、下記の表に示す：
【表３０】
2015514686.tif 000168
【０４９６】
ＣＮＳ−１０２の２４ｍｇ／ｋｇの経口投与結果を、下記の表に示す：
【表３１】
2015514686.tif 000169
【０４９７】
実施例２８：    ラット中のＧＧＡの５−トランス異性体の全脳中対全血漿中の濃度比（Ｋｐ）の計算。
ＣＮＳ−１０２の全脳中濃度対全血漿中濃度の比（Ｋｐ）を計算した。先ず、ＣＮＳ−１０２（２つの異なる配合物中）の全血漿濃度を、実施例２７に記載のように計算した。また、同じ動物のＣＮＳ−１０２の全脳濃度ｎｇ／ｇも、測定した。
【０４９８】
ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）（ｍｉｎ＊ｎｇ／ｍｌ）：ゼロから測定可能な最後の時間点までの濃度-時間曲線の下側の面積。
【０４９９】
ｌｚ（１／分）：曲線の終末（対数−線形）部分と関連した一次反応定数であり、時間 対 対数濃度の線形回帰よって評価される。
【０５００】
終末半減期（ｔ１／２）＝ｌｎ（２）／ｌｚ：ラムダ＿ｚ法を用いて計算を行い、ベストフィットを見つけた。必要に応じて、濃度−時間点をマニュアルで選択して、計算に用いた。太い斜文字の濃度は、計算に用いた点を示す。
【０５０１】
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）（ｍｉｎ＊ｎｇ／ｍｌ）：最後の観察された濃度に基づくゼロから無限までの濃度−時間曲線の下側の面積であるｌｚを必要とする。
【０５０２】
血漿（Ｋｐ）に対する脳中のドラッグの全濃度の比：
【数２】
2015514686.tif 000170
【０５０３】
式中、ＡＵＣｔｏｔは、脳又は血漿中の全（結合した及び結合していない）濃度に対する濃度−時間曲線の下側の面積である。
【０５０４】
比のデータを、下の表に纏めた（太字の濃度は計算に使われる点を示す）。
【表３２】
2015514686.tif 000171
【表３３】
2015514686.tif 000172
配合１及び配合２は、以下をいう：
配合＃１（投与量：０．２００ｇ／ｋｇ）
アラビアゴム            ５％
塩化ナトリウム          １％
α−トコフェロール      ０．００８％
ＣＮＳ−１０２  ２．２５％
脱イオン水              ９１．７５％
配合＃2（投与量：０．２００ｇ／ｋｇ）
アラビアゴム：          ５％
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｍｎ＝１００，０００）：３％
塩化ナトリウム：        １％
α−トコフェロール：    ０．００８％
ＣＮＳ−１０２          ２．２５％
脱イオン水              ８８．７５％
【０５０５】
使われるトランスＧＧＡの量は、脳に配給されるこのＧＧＡを確実に見出すためである。約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日にような、より少ない量のＧＧＡは、本発明に従って脳にも配給されると考えられる。
【０５０６】
実施例２９：ＣＮＳ−１０２は、インヴィトロに熱ショックタンパク質発現を誘発する
ネズミ神経２Ａ神経芽しゅ細胞は、ＣＮＳ−１０２（すべてのトランスＧＧＡ）、ＣＮＳ−１０１（ＧＧＡ異性体の混成）及びＣＮＳ−１０３（すべてのシスＧＧＡ）の各種濃度で４８時間処理された。分化が誘導され、細胞はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩ抑制薬（ＧＧＴＩ−２９８）で培養された。細胞を採取し、溶解物を調製し、ウェスタンブロットよってＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０に対する分析を行った。化合物がない場合ウェスタン信号を１．００として、正規化を行った。結果は、下表に示される。
ニューロ２Ａ細胞中のＣＮＳ−１０２誘導によるＨＳＰ発現
【表３４】
2015514686.tif 000173
【０５０７】
ＣＮＳ−１０２及びＣＮＳ−１０１の両方は、さまざまな濃度でＨＳＰ７０の発現を誘発し、ＧＧＡシス異性体（ＣＮＳ−１０３）は、ＨＳＰ７０の発現を誘発することができなかった。
【０５０８】
実施例３０：ＣＮＳ−１０２の軸索突起生成に対する効果
ネズミ神経２Ａ神経芽しゅ細胞は、ＣＮＳ−１０１、ＣＮＳ−１０２又はＣＮＳ−１０３のまざまな濃度で４８時間処理された。分化が誘導され、細胞はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩ抑制薬（ＧＧＴＩ−２９８）で培養された。２４時間後、デジタル画像を撮影し、軸索突起生成を定量した。これらの３つの化合物の神経保護影響の比較は、下記に示される。
ＣＮＳ−１０２の性能及びＣＮＳ−１０１との比較
【０５０９】
評価された平均のｌｏｇ１０の計数値は、変数のプールされた評価を仮定して、各処理グループ５つの反復されたウェルから、ＳＡＳにおいてＰＲＯＣ  ＧＬＭによって計算した。逆対数値は中央値の評価として与えられ、下表に示される。
ＣＮＳ−１０１又はＣＮＳ−１０２で処理された場合の軸索突起生成を示す細胞数
【表３５】
2015514686.tif 000174
【０５１０】
計数中央値は、抑制薬がない場合は９５．５、細胞が抑制薬及びＰＢＳで処理される場合は２１．５と、推定される。この自己抑制的な結果は、阻害されない計数（相対的な性能）の０．２２５であり、抑制薬の有害作用からの保護（％保護）が０％であることを意味する。収集した結果は、図４Ａでグラフにプロットされる。ＣＮＳ−１０２（ライトグレー）及びＣＮＳ−１０１（ダークグレイ）の濃度が増加すれば、ＣＮＳ−１０２は〜４０％、ＣＮＳ−１０１は２７％と、最大の保護による計数中央値は増加する。
【０５１１】
ＣＮＳ−１０２及び異性体混合物ＣＮＳ−１０１の両方ともに、１０ｎＭから１００００ｎＭまでの範囲で保護を与えたことが、このグラフに示されている。ＣＮＳ−１０２処理は、ＣＮＳ−１０１によるよりも常に高い保護を与え、これは最も高い投与量の場合であっても同じであり、その場合、１０００ｎＭで示される最大値で見られるより低い計数値である。
ＣＮＳ−１０３及びＣＮＳ−１０２の性能の比較
【０５１２】
評価された平均のｌｏｇ１０の計数値は、変数のプールされた評価を仮定して、各処理グループ５つの反復されたウェルから、ＳＡＳにおいてＰＲＯＣ  ＧＬＭによって計算した。逆対数値は中央値の評価として与えられ、下表に示される。
ＣＮＳ−１０２又はＣＮＳ−１０３で処理された場合の軸索突起生成を示す細胞数
【表３６】
2015514686.tif 000175
【０５１３】
計数中央値は、抑制薬がない場合は６０．３、細胞が抑制薬で処理される場合は１８．５と、推定される。この自己抑制的な結果は、阻害されない計数（相対的な性能）の０．３０７であり、抑制薬の有害作用からの保護（％保護）が０％であることを意味する。収集した結果は、図４Ｂでグラフにプロットされる。
最大の保護は、ＣＮＳ−１０２（ライトグレー）で〜３６％であり、ＣＮＳ−１０３（ダークグレイ）で〜２６％である。
【０５１４】
ＣＮＳ−１０２及び全て−シス異性体、ＣＮＳ−１０３は、１０ｎＭから１００００ｎＭまでの範囲での保護を与え、ピークが約１００ｎＭにあり、ＣＮＳ−１０２は、１００ｎＭの最適濃度でより大きな保護を与えていることが、グラフに示されている。
ＧＧＡ異性体の軸索突起生成に対する効果の比較
【０５１５】
ＳＡＳにおいてＰＲＯＣ ＧＬＭを用いて、各濃度処理間の平均の対数（計数）の差が計算された。与えられたｐ値は、予想された差とゼロとのの比較であり、処理効果が無い場合に予想される差の値である。この差の逆対数は、計数の予想された比（阻害に対する相対的な影響）を代表し、下側及び上側９５％の信頼区間とともに、下表に示される。
軸索突起生成の比の比較
【表３７】
2015514686.tif 000176
【０５１６】
０．０５レベルの統計的有意差について、一つの濃度を除いた全てで、処理間の差が不十分である。ＣＮＳ−１０２及びＣＮＳ−１０１に対して、図４Ｃ：ＣＮＳ−１０２／ＣＮＳ−１０１対Ｌｏｇ１０濃度の救済比：のグラフで示されるように、限界濃度（１００ｎＭ，ｐ＝０．０６）よりも高い比の推定において、濃度依存的な傾向が認められる。この比は、細胞の全数の有意な低下に直面してさえ、４．０対数濃度の傾向を続け、図４Ａ及び４Ｂの前記のグラフに示される最高濃度での軸索突起生成を示すことを注目すべきである。
【０５１７】
これから、ＣＮＳ−１０２は、ＧＧＡ混合物又はシスＧＧＡよりも、より効果的に軸索突起生成を保護すると結論することができる。
【０５１８】
実施例３１：ＣＮＳ−１０２の時間経過は、インビボにＨＳＰ７０発現を誘発した
タンパク質発現の時間経過は、ＨＳＰ７０に対するウェスタンブロットよって計測されるが、海馬に対して三回測定され、ＰＢＳ又は１２ｍｇ／ｋｇのＣＮＳ−１０２のいずれかを経口投与する処理の後４つの時点（２４、４８、７２及び９６時間）の各々で、グループ当たり５匹の動物の各々から皮質組織サンプルを取った。各処理グループの平均の発現は、ＳＡＳのＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤを用いて、各時点で各組織に対して計算され、処理平均の間の差（デルタ）及び差をゼロと比較するｐ値とともに下記に表にした。
ＣＮＳ−１０２対ＰＢＳの投与の後のＨＳＰ７０発現
【表３８】
2015514686.tif 000177
【０５１９】
ＨＳＰ７０の発現は、ＣＮＳ−１０２投与の後観察され、ＣＮＳ−１０２とＰＢＳ間の差（表中デルタ）は、２４時間で皮質及び７２時間で海馬に発現を誘発し、統計的に有意（表中太字の）であった。
【０５２０】
これらの結果は、ＣＮＳ−１０２は、皮質に投与２４時間後に計測されたように、ＨＳＰ７０の発現を誘発し、一方、海馬では、ＨＳＰ７０のレベルは、投与後７２時間まで有意でなかったことを実証する。ＨＳＰ７０の有意なレベルは、２４時間後皮質では見つからなかったが、しかし２４時間前には時点はとられなかったので、ＨＳＰ７０がより早期の発現であったのかもしれない。海馬では、７２時間有意なレベルを計測して、発現は、４８時間後でピークに達するように見える。
【０５２１】
１２ｍｇ／ｋｇのＣＮＳ−１０２の単回投与の後、ウェスタンブロットよってラットの眼に計測されるＨＳＰ７０発現は、以下の表中に示される。
【表３９】
2015514686.tif 000178
【０５２２】
１２ｍｇ／ｋｇ又はＰＢＳＣＮＳ−１０２がスピローグ−ドーリーラットに経口投与され、組織中にＨＳＰ７０タンパク質発現の時間経過が、ＥＬＩＳＡよって計測された。ＨＳＰ７０タンパク質発現は、肺、睾丸、鬱憤、肝臓、腎臓、血液血漿、皮膚、末しょう血単球、心臓、目、筋肉、腸及び胃に対しては、３つの時点（８時間、１７時間、２４時間）の各々で測定され、大脳皮質に対しては２４時間４８時間及び７２時間で測定された。
【０５２３】
実施例３２：ＣＮＳ−１０２は、インビボに選択された熱ショックタンパク質の発現を誘発する
ＣＮＳ−１０２は、スピローグ−ドーリーラットに１２ｍｇ／ｋｇ経口投与され、脳組織は投与後１２、２４、４８及び９６時間で、抽出された。選択されたＨＳＰの発現は、ｑＲＴ−ＰＣＲを用いて検出され、ＧＡＰＤＨ遺伝子の発現をコントロールとして用いた。結果は、下記の表に示される。ＣＮＳ−１０２のＨＳＰ発現に対する効果を表すため、
ＣＮＳ−１０２処理／ＰＢＳ処理として、各時点で各ＨＳＰに対して、平均のひだ変化を計算する。
【表４０】
2015514686.tif 000179
【０５２４】
ＨＳＰ６０（シャペロニン）、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０の遺伝子形質発現は、ＣＮＳ−１０２処理した動物では、ＰＢＳ処理した動物と比較して、投与量９６時間後までに、増加し、一般にピークの効果は投与４８時間後にある。
【０５２５】
実施例３３：カイニン酸モデルにおけるＣＮＳ−１０２による神経保護の時間経過の決定
ＣＮＳ−１０２が、スピローグドーリーラットに１２ｍｇ／ｋｇ経口投与された。投与の後、ＫＡ（カイニン酸）を海馬に、２４、４８、７２、９６及び１６８時間、定位的に注入し、ニューロンの損傷を誘発した。２４時間後、海馬組織を採取し、染色し、及び、撮像した。走査は、イメージＪよって分析され、ＫＡに誘導された損傷がある細胞の割合を計算した。各処理（ＰＢＳ対１２ｍｇ／ｋｇのＣＮＳ−１０２）に対して１０匹の動物からの、海馬に損傷を受けた、時間（２４、４８、７２、９６及び１６８時間）との組み合わせよる平均割合を、ＳＡＳのＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤを用いて予測した。異なる時刻におけるＣＮＳ−１０２処理グループとプールされたＰＢＳ処理との比較を行うことができ、下記表に結果が与えられる。
ＣＮＳ−１０２による神経保護の時間経過
【表４１】
2015514686.tif 000180
【０５２６】
この調査の結果により、１２ｍｇ／ｋｇのＣＮＳ−１０２の単回投与よるニューロン保護の有効性が、統計的に有意（０．００４のｐ値）であることが実証された。ＣＮＳ−１０２による最大保護効果は、このモデルでは７２時間の経過点で実現された。この時間の枠組みは、以降の濃度依存調査に取り込まれた。
【０５２７】
実施例３４：カイニン酸モデルにおけるＣＮＳ−１０２による神経保護の濃度依存
カイニン酸モデルで損傷を受けた細胞の割合が、１３０匹のラットで測定され、それぞれが受けるＣＮＳ−１０２の一回投与量は、０，１，３，６，１２又は２４ｍｇ／ｋｇであった。投与０ｍｇ／ｋｇの時は、ＰＢＳが使われた。ｌｏｇ１０パーセント損害対濃度の線形モデルが、図５のグラフに示される。
【０５２８】
このモデルに対する変量分析結果が、下表に示される。濃度依存は統計的に有意であり、ｐ値は０．００７であって。
カイニン酸ラットモデル中の傷害の濃度依存変量分析表
【表４２】
2015514686.tif 000181
【０５２９】
これらの結果は、ＣＮＳ−１０２による神経保護は、濃度依存であり、少なくとも２４ｍｇ／ｋｇで保護が増大したことを実証する。この調査は、１２ｍｇ／ｋｇが最小有効量であることを支持する。
【０５３０】
実施例３５：ＡＬＳのＳＯＤ１マウスモデルの生残に対するＣＮＳ−１０２の効果
ＣＮＳ−１０２は、毎日経口胃管による強制栄養より雄のＳＯＤ１及び野性型マウスに１２ｍｇ／ｋｇ投与され、これは生後３８日（Ｐ）から始められた。ＳＯＤ１マウスのグループは、８ｍｇ／ｋｇのリルゾールも投与された。
【０５３１】
生残データでは、遺伝子移入動物は、齢Ｐ１５３を過ぎて生き残らなかったことを示した。グループＡ（ＣＮＳ−１０２）及びＢ（リルゾール）の被験体に、これよりも長い生残が観察された。すべての検査で、両方の野性型グループは、どんな移植遺伝子グループよりも良い結果を示した。ビヒクル対ＣＮＳ−１０２で投与される野性型動物の間の差は、無視できる程度であり、このことは、ＣＮＳ−１０２による処理は、明らかな毒性につながらず、又は、調査中にテストされ観察されるような行動異常にはつながらなかったことを示唆している。
【０５３２】
生残データは、ＳＡＳdでＰＲＯＣ ＬＩＦＥＴＥＳＴを用いて分析された。野生型処理グループは、調査から取り除かれ、なぜなら、これらの動物の全ては、一つを除いて、調査の終点まで生き残ったからである。残った４つのグループには、カプラン−マイヤーの方法よって標準的な生存率分析を行い、中央予想は下表に示し、生残は図６のグラフでに示される。
ＳＯＤ１マウスのドラッグ処理グループの生存期間の中央値
【表４３】
2015514686.tif 000182
【０５３３】
２つのドラッグ及びビヒクルの生存率分析比較は、ＰＲＯＣ  ＬＩＦＥＴＥＳＴを用いて実行され、０．０４のｐ値を生成した。これらデータが、３つの単一化合物処理グループＡ、Ｂ及びＤのうち少なくとも２つの間で、有意な差の証拠を有していることを、この結果が示している。
【０５３４】
この差の性質をさらに説明するため、モデル（ｐ＝０．００２４）としてガンマ散布を用いて、ＳＡＳにおけるＰＲＯＣ  ＬＩＦＥＲＥＧによるパラメータの回帰を実行した。２つのドラッグ処理グループＡ及びＢの各々を別々にビヒクルＤと比較することにより、両グループに、差の有意な証拠が存在することが見出された。死までの時間の中央値の変化の大きさは、下で表にされるビヒクルグループのそれと比較してそれぞれ、ＣＮＳ−１０２処理グループでは＋９％、リルゾール処理グループでは＋６％である。
処理グループのビヒクルグループとの比較におけるｐ値
【表４４】
2015514686.tif 000183
【０５３５】
実施例３６：ＣＮＳ−１０２のキャットウォークにおける足取り分析に対する効果
キャットウォークの結果は、発症中及び疾患の進行中に、足取りに重篤な変化を示した。発症の前は、遺伝子移植グループと野性型グループの間には、ほとんど差はなかった。遺伝子移入動物は、弱いため運動を前足に頼る傾向があり、後足の麻痺は進行した。これは、時間点Ｐ１００周辺で見られ始め、これは予想される疾患の発症と同時である。この障害は、前足及び後足のステップサイクル、プリント域、平均強さ、及び支持のベースの変化を通して見られた。
【０５３６】
一般に、グループＡ（遺伝子導入マウスにはＣＮＳ−１０２）は、キャットウォークで、遺伝子移植リルゾール処理グループを上回った。これは、多数の時間点及び数個の測定基準を通して見られた。グループＡは、走力が低い期間、低い％ボディー、及びより高い調節性指数があり、より障害のない足取りを示唆していた。野性型のグループＥ（ビヒクル）とグループＦ（ＣＮＳ−１０２）の間は、ごくわずかな差しかなかった。図７を参照。
【０５３７】
３つの運動機能の結果（歩長、走行期間及び揺れ速度）について、ブートストラップ法により、ＣＮＳ−１０２及びビヒクルを比較した。Ｐ１２０前には、処理グループ平均の間には、小さな差のみであった。Ｐ１２０から、疾患の進行は、ＣＮＳ−１０２とビヒクルとのの測定差を増加させ、それぞれの処理グループの有意であるが不等な割合を取り除いた。ＣＮＳ−１０２マイナスビヒクル平均のそれぞれの差に対するｐ値を、下表に示す。
Ｐ１２０における平均のブートストラップ比較
【表４５】
2015514686.tif 000184
【０５３８】
マイナスワンジャックナイフ法は、参照分布の構築に過度に影響する動物は一匹もおらず、従って、これらのｐ値を確認することを実証した。明らかに、すべての３つの測定基準は、ＰＢＳと比較して大きくより良い結果を示したという事実は、ＣＮＳ−１０２が、生残を長くするだけでなく、疾患の徴候的な進行を減速することを示している。
【表４６】
2015514686.tif 000185
ＣＮＳ−１０２−ビヒクル／Ｐ１２４（＋／）３：Ｐ（ブートストラップ比較法）＝０．００７７
【表４７】
2015514686.tif 000186
ＣＮＳ−１０２−ビヒクル／Ｐ１２４（＋／）３：Ｐ（ブートストラップ比較法）＝０．００６２。
【表４８】
2015514686.tif 000187
ＣＮＳ−１０２−ビヒクル／Ｐ１２４（＋／）３：Ｐ（ブートストラップ比較法）＝０．０２０６
【０５３９】
実施例３７：ＣＮＳ−１０２の血液化学物質及び血液学に対する効果
齢Ｐ７０及び齢Ｐ１００からの血液及び血清サンプルは、６つの処理グループの各々から３匹の動物で採取された。血液学指標は、白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン量、平均赤血球ヘモグロビン濃度及び血小板であった。化学物質値は、アラニンアミノ基転移酵素、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルブミン、総蛋白、ガンマグロブリン、血液尿素窒素、コレステロール及びブドウ糖であった。Ｐ１００の後に採取されるサンプルに対しては、分析は行われなかった。
【０５４０】
それぞれの結果を、共変量として含まれる動物の年齢に対して、線形不連続モデルでフィットさせた。ブドウ糖を除いて血液学又は化学物質についてのこれらの結果には、６つの処理グループのいずれの間で、統計的有意差を示したものは無かった。この場合、観測された差は、マウス株（ＳＯＤ１対野生型）に存在し、処理グループＡ−Ｄ又はＥ−Ｆ間には無かった。
【０５４１】
結論として、統計的に有意な処理の差がなかった。ブドウ糖の結果には、遺伝子型による差がある。ＳＯＤ１動物では、時間は、すべての処理の中で、観察された結果のいくつか（赤血球数、血小板及びヘマトクリット）で有意要因であり、これは疾患状態の進行に起因している。
【０５４２】
実施例３８：カイニン酸モデルにおけるＧＧＡシス異性体（ＣＮＳ−１０３）の存在下でのＣＮＳ−１０２による神経保護の測定
ＧＧＡトランス異性体（ＣＮＳ−１０２）が、スピローグドーリーラットに２４ｍｇ／ｋｇ経口投与された。平行実験として、ＧＧＡシス及びトランス異性体（１０：９０）の混合物が、スピローグドーリーラットに２６．６６ｍｇ／ｋｇ経口投与された。混合物中に含まれる量のＧＧＡトランス異性体は、２４ｍｇ／ｋｇに等しかった。投与の後、ニューロンの損傷を誘発するために、ＫＡが海馬に７２時間で定位的に注入された。２４時間後で、海馬組織を採取し、染色し、撮像した。走査は、イメージＪよって分析され、ＫＡに誘導された損傷がある細胞の割合を計算した。
【表４９】
2015514686.tif 000188
【０５４３】
ＧＧＡシス異性体の存在下で、ＧＧＡトランス異性体の神経保護影響は減弱し、シス異性体はトランス異性体の神経保護活性を抑制することが実証された。
【０５４４】
実施例３９：カイニン酸よって誘発される神経変性を緩和することに対する化合物の有効性
示された化合物又はビヒクルコントロールが、スピローグ−ドーリーラットに経口投与され、カイニン酸が注入された。投与の後、ニューロンの損傷を誘発するために、ＫＡが海馬に７２時間で定位的に注入された。２４時間後で、海馬組織を採取し、染色し、撮像した。走査は、イメージＪよって分析され、ＫＡに誘導された損傷がある細胞の割合を計算した。カイニン酸よって損傷を受けるニューロン（損傷を受ける海馬ＣＡ３ニューロンの平均）が、定量された。これらの結果は、以下の表に示される。
カイニン酸誘発神経発生に対するＧＧＡ誘導体の効果。
表中の化合物ＩＤ番号は、表１及び表２中の構造のことである。
【表５０】
2015514686.tif 000189
【０５４５】
実施例４０：ＣＮＳ１０２のニューロ２Ａ細胞中のＲａｐ１のプレニル化に対する効果
マウス神経芽細胞腫ニューロ２Ａ細胞が、１０％のＦＢＳで補われるＤＭＥＭの中で２４時間培養された。ＧＧＴａｓｅ抑制薬ＧＧＴＩ−２９８が、培地にさらに２４時間インキュベーションのために加えられる前に、細胞は先ず、１０２ＧＧＡ誘導体化合物で２４時間処理された。４８時間処理の終わりに、非−プレニル化Ｒａｐ１又はＲａｐ１の全レベルに特異的な抗体を用いるウェスタンブロット分析用に、ＧＧＴＩ処理した菌体群と共に、全体の細胞可溶化物は、コントロール（ＧＧＴＩのみ）及びＧＧＡ化合物から調製された。非プレニル化Ｒａｐ１及び全Ｒａｐ１のタンパク質バンドが、イメージＪを使用して定量され、これらそれぞれのローディングコントロールＧＡＰＤＨに正規化された。コントロール及びそれぞれの化合物における処理結果は、正規化非プレニル化Ｒａｐ１対正規化全Ｒａｐ１の比として計算され、一つの実験の２つの生物学的繰り返しから平均した。最終結果は、同じバッチ実験からのコントロール処理（ＧＧＴＩのみ）のパーセンテージとして示された。チャートに示されるデータは、一つの実験の２つの繰り返しから平均され、正規化非プレニル化Ｒａｐ１対正規化全Ｒａｐ１の比として示された。表中の化合物ＩＤ番号は、表１及び表２中の構造のことである。
【表５１】
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【表５２】
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表５０コントロールと比較して、１００ｎＭでのＣＮＳ１０２処理は、ニューロ２Ａ細胞中のＲａｐ１のプレニル化をわずかに増加させるように見える（スチューデントのt検定、Ｐ  ＝０．０８）。
【０５４６】
実施例４１：ＣＮＳ−１０２のニューロ２Ａ細胞中のＲｈｏＧＴＰアーゼの活性に対する効果 
マウス神経芽細胞腫ニューロ２Ａ細胞が、１０％のＦＢＳで補われるＤＭＥＭ中で２４時間培養された。
その後細胞は、採取の前にＧＧＡ誘導体又はビヒクルＤＭＳＯで４８時間処理された。細胞可溶化物は定量され、Ｇ−ＬＩＳＡ  ＲｈｏＡ活性化アッセイＢｉｏｃｈｅｍキット（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｉｎｃ）を用いたアクティブＲｈｏＡアッセイか、又はトータルＲｈｏＡ  ＥＬＩＳＡキット（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｉｎｃ）を用いたトータルＲｈｏＡアッセイのいずれかを行った。結果は、アクティブＲｈｏＡのトータルＲｈｏＡに対する比として計算され、そして、バックグラウンドを減じた上で、一つの実験の３つの生物学的繰り返しから平均された。データは、ＤＭＳＯ処理のパーセンテージとして提示された。
【０５４７】
表中の化合物ＩＤ番号は、表１及び表２中の構造のことである。
【表５３】
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【表５４】
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【０５４８】
実施例４２：ニューロン中の損傷の増加に至るカイニン酸のラット海馬組織への定位的注射
カイニン酸のラット海馬組織への定位的注射は、ニューロンの中に増加する損傷に至った。しかしながら、ＫＡ導入の前にＧＧＡトランス異性体（ＣＮＳ−１０２）が投与された場合は、ニューロンは保護された。この条件下で、ニューロン及びＨＳＰ７０発現は、免疫組織化学技術よって染色された。ＨＳＰ７０発現は、ＫＡが注入された非常に特定の区域にのみ誘導された。ＫＡが注入されずＣＮＳ−１０２が投与された場合、誘導された区域はＨＳＰ７０抗体よって染色されなかった。従って、これらのデータは、実際にニューロンを保護するＣＮＳ−１０２の投与によるＨＳＰ７０誘導は、ニューロン損傷又はストレス要因に依存することを示唆する。さらにまた、興味深いことに、誘導された区域は、ニューロンとは合致しなかった。従って、データは、グリア細胞が、ニューロンでなく、ＨＳＰ７０誘導に重要な役割を演ずることを示唆する。
【０５４９】
ＫＡ導入がない場合にＣＮＳ−１０２を投与することによるＨＳＰ７０誘導は、海馬溶解物を用いるウェスタンブロット実験において限定されていた。コントロール試験を投与したビヒクルのそれらと比較することより、ＨＳＰ７０発現の１２０％又は１３０％が観測された。しかし、ＫＡを定位的に海馬組織の中に注入することよって、ＨＳＰ７０の強力な誘導が非常に明らかに見られ、誘導は導入部位のみで、非常に局所的だった。結果を図８に示す。
【０５５０】
特定の理論に限定されることなく、以下の一つ以上が起こっていることがありえると考えられている：
最小の量のＨＳＰ７０により、安定化が誘導されるだろう。しかし、ＡＬＳアルツハイマー病のタウ凝集、Ａ−ｂ凝集等のＳＯＤ１変異体を含むストレス要因又は毒素が、ニューロン又はグリア細胞を攻撃するとき、ＨＳＰ７０は、特定の区域の中にのみ強く誘導される。
ＣＮＳ−１０２は、ストレス要因よってのみ損傷を受ける細胞又はニューロン中にＨＳＰ７０を最適に誘発する促進剤である。
【０５５１】
実施例４３：酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）よって計測されるニューロ２ａ細胞中のＨＳＰ７０レベルに対するＧＧＡ誘導体の影響
マウス神経芽細胞腫２ａ細胞が、ＤＭＥＭ中１０％のＦＢＳで２４時間培養された。細胞は、ＧＧＡ誘導体のさまざまな濃度で４８時間処理された後、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩ抑制薬、ＧＧＴＩ−２９８を用いたインキュベーションが行われた。２４時間語、細胞が採取され、溶解物はＥＬＩＳＡよってＨＳＰ７０調製され及び分析された。化合物がない場合ＥＬＩＳＡシグナルは、１．００として正規化され、下記表中に示される。表中の化合物ＩＤ番号は、表１及び表２中の構造のことである。
【表５５】
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【０５５２】
実施例４４：アミロイドベータオリゴマによってニューロ２Ａセル中に誘発された細胞障害性を救援することができるＧＧＡ誘導体化合物のスクリーニング
アミロイド−ベータオリゴマ（Ａ−ベータ（Ｏ））の準備：合成野生型のＡ型−ベータ（１−４２）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅより購入し、まず、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）で分解し、ブロー型組織培養フード中で一晩乾燥して、エッペンドルフチューブ中に膜を生成した。Ａ−ベータペプチド膜はまず、ＤＭＳＯで５ｍＭの濃度に再懸濁され、Ｎ２補助成分（インヴィトロジェン）を有しているＤＭＥＭでさらに希釈されて、１００μＭの濃度を実現し、その後、室温水浴の中に１０分間、超音波処理された。１００μＭペプチド溶液はその後、４℃で２４時間培養され、細胞に適用する前に完全にボルテックスを行った。
【０５５３】
マウス神経芽細胞腫ニューロ２Ａ細胞は、９６−ウエルプレートに投入され、１０％のＦＢＳで補われるＤＭＥＭ中で２４時間培養される処理の前に、細胞は、ＤＭＥＭ（Ｎ２補助成分を含有）で一回洗浄されその後２４時間エージングしたＡ−ベータ（Ｏ）のみで、又はＧＧＡ誘導体と共にＡ−ベータ（Ｏ）で、又はビヒクルＤＭＳＯで、４８時間処理された。インキュベーションの終わりに細胞は採取され、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて生存率測定を行った。それぞれの処理データは、４つの複製を平均化して計算され、そしてＡ−ベータ（Ｏ）のみで処理されたそれに正規化された。表中の化合物ＩＤ番号は、表１及び表２中の構造のことである。
【表５６】
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【表５７】
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【０５５４】
例示のために、本発明の特定の実施形態がここに記述されたが、本発明の精神及び範囲からそれること無く、さまざまな修正がなされ得ることが、前述から理解されよう。
【０５５５】
本発明の説明を通して、さまざまな特許出願及び出版物が参照され、これらのそれぞれは、その全体が、参照事項として本願に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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