(57)【要約】  構造式（Ｉ）の新規化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであり、Ｇタンパク質共役受容体４０により媒介される疾患の処置、予防および抑制に有用であり得る。本発明の化合物は、２型糖尿病、およびこの疾患に随伴することが多い状態の処置に有用であり得、前記状態としては、肥満、ならびに脂質障害、例えば、混合型または糖尿病性脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症が挙げられる。【化１】2015525782.tif 000273
2015525782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物：
【化１】
2015525782.tif 000268
（式中、
Ｘは、
（１）酸素、および
（２）ＮＨ
から成る群より選択され；
Ｔは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドから成る群より選択され；
Ｕは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドから成る群より選択され；
Ｖは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドから成る群より選択され；
但し、Ｔ、ＵおよびＶのうちの１つまたは２つは、ＮまたはＮ−オキシドであることを条件とし；
Ａは、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）アリール、
（２）アリール−Ｏ−、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル−、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、
（６）Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−、
（７）ヘテロアリール、        
（８）ヘテロアリール−Ｏ−、
（９）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１０）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
から成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群より選択され、この場合の各−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群より選択され、この場合の各−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、および
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、および
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群より選択され、この場合の各−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
から成る群より選択され、
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
から成る群より選択されるか、または
Ｒ５およびＲ６は、一緒にオキソを形成することができ；
Ｒａは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
から成る群より選択され；
Ｒｂは、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ２−１０アルケニル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＯＣ１−１０アルキル、
（６）−ＯＣ２−１０アルケニル、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（１０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１１）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（１２）−Ｏ−アリール、
（１３）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１４）−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、
（１５）−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
（１６）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１９）−ＮＲｃＲｄ、
（２０）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（２１）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（２２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（２３）−ＣＮ、
（２４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（２６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（２７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（３０）−ＣＦ３、
（３１）−ＯＣＦ３、
（３２）−ＯＣＨＦ２、
（３３）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３４）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（３５）アリール、
（３６）ヘテロアリール、
（３７）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（３８）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されており；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
から成る群より選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄはそれらが結合している原子（単数または複数）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ならびに各ＲｃおよびＲｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各Ｒｅは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、
（７）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｅは、非置換であるか、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各Ｒｆは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各Ｒｇは、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択され、この場合の−Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または１から５個のフッ素で置換されており；
各Ｒｈは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒｉは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
から成る群より独立して選択され；
Ｒｊは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
から成る群より独立して選択され；
各Ｒｋは、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）オキソ、
（５）ハロゲン、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＯＣＨＦ２、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＮＨ２、
（１４）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１５）−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、
（１６）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、
（１７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（１８）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＲＬは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
から成る群より選択され；
各ｎは、０、１、２、３または４から独立して選択され；
各ｍは、０、１または２から独立して選択され；および
各ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から独立して選択される）
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｘが酸素である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
ＴがＣＨであり、ＵがＮまたはＮ−オキシドであり、およびＶがＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、およびＶがＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ａが、フェニルおよびピリジンから成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ａがフェニルであり、この場合のフェニルは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｂが、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｂが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズイソオキサゾールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｂが、フェニルおよびピリジンから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３から成る群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒｂが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−１０アルキル、
（５）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、
（６）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＯＣＨＦ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−１０アルキル
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒｂが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−１０アルキル、
（５）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−ＣＦ３、および
（７）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｒｋが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（９）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、および
（１０）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
各Ｒｋが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（６）−ＣＮ
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１９】
２つの不斉炭素中心での絶対立体化学が、下記：
【化２】
2015525782.tif 000269
に示すものである請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
ｎが、１であり；
Ｘが、酸素であり；
Ｔが、ＣＨであり；
Ｕが、Ｎであり；
Ｖが、ＣＨであり；
Ａが、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂが、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が、水素であり；ならびに
Ｒ３およびＲ４が、水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２１】
ｎが、１であり；
Ｘが、酸素であり；
Ｔが、ＣＨであり；
Ｕが、Ｎであり；
Ｖが、ＣＨであり；
Ａが、フェニルおよびピリジンから成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズイソオキサゾールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素であり；
Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒｂが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−１０アルキル、
（５）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、
（６）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＯＣＨＦ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−１０アルキル
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されており；ならびに
各Ｒｋが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（９）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、および
（１０）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２２】
ｎが、１であり；
Ｘが、酸素であり；
Ｔが、ＣＨであり；
Ｕが、Ｎであり；
Ｖが、ＣＨであり；
Ａが、フェニルであり、この場合のフェニルは、非置換であるか、またはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂが、フェニルおよびピリジンから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素であり；
Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒｂが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−１０アルキル、
（５）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−ＣＦ３、および
（７）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されており；ならびに
各Ｒｋが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（６）−ＣＮ
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２３】
【化３】
2015525782.tif 000270
2015525782.tif 000271
2015525782.tif 000272
から選択される、請求項２２に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
Ｇタンパク質共役受容体４０のアゴニズムに応答する障害、状態または疾患の処置に、それを必要とする哺乳動物において有用な医薬品の調製のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項２６】
２型糖尿病の処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項２７】
治療に使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項２８】
Ｇタンパク質共役受容体４０のアゴニズムに応答する障害、状態または疾患の処置または予防を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の投与を含む方法。
【請求項２９】
２型糖尿病の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の投与を含む方法。
【請求項３０】
（１）請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、
（２）（ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニストおよび部分アゴニスト、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｅ）インスリンまたはインスリンミメティック、
（ｆ）スルホニル尿素、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤
（ｈ）患者の脂質プロファイルを改善する薬剤であって、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤および（ｖｉｉｉ）フェノール系抗酸化剤から成る群より選択される薬剤、
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ    デュアルアゴニスト、
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト、
（ｋ）抗肥満化合物、
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｍ）抗炎症薬、
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、
（ｑ）ＧＬＰ−１類似体、
（ｒ）ＨＳＤ−１阻害剤、
（ｓ）ＳＧＬＴ１阻害剤、および
（ｔ）ＳＧＬＴ２阻害剤
から成る群より選択される１つ以上の化合物と、
（３）医薬的に許容され得る担体と
を含む医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、シンバスタチン、エゼチミブおよびシタグリプチンから選択される化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患であり、空腹状態での、または経口グルコース負荷試験中のグルコースの投与後の、血漿血糖値上昇（高血糖）を特徴とする。一般に認知されている形態の糖尿病は２種類ある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）の場合、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆どまたは全く生産しない。２型糖尿病、すなわち、非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の場合、インスリンは、体内でまだ生産される。２型糖尿病を有する患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主インスリン感受性組織においてグルコースおよび脂質の代謝を刺激するインスリンの効果に対して抵抗性を有する。これらの患者は、多くの場合、正常なインスリンレベルを有するが、彼らは増加したインスリン量を分泌することによりインスリンの有効性低下を補償するので、高インスリン血症（血漿インスリンレベル上昇）を有することもある。インスリン抵抗性は、主として、インスリン受容体数減少によってではなく、むしろインスリン受容体結合後の欠陥によって引き起こされるが、これはまだ完全には理解されていない。インスリンに対するこの応答性欠如により、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインスリン媒介活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解、肝臓におけるグルコース生産および分泌に対するインスリン媒介抑制が不十分になる。
【０００２】
糖尿病とともに発生する持続性または無制御の高血糖は、罹患率および死亡率増加ならびに若年罹患および若年死と関連づけられる。多くの場合、異常なグルコース恒常性は、直接的にも、間接的にも、肥満、高血圧、ならびに脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化、ならびに他の代謝性疾患および血行動態疾患と関連づけられる。２型糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症をはじめとする、大血管性および微小血管性合併症のリスクが有意に高い。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の治療による制御は、糖尿病の臨床管理および処置において極めて重要である。
【０００３】
インスリン抵抗性を有する患者は、多くの場合、いくつかの症状を有し、それらの症状をあわせてＸ症候群、またはメタボリック症候群と呼ぶ。１つの広く用いられている定義によると、メタボリック症候群を有する患者は、次の５症状の群から選択される症状を３つ以上有することを特徴とする：（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；および（５）患者が糖尿病でもある場合、２型糖尿病に特有の範囲内であり得る、空腹時血糖値上昇。これらの症状の各々は、非特許文献１において臨床的に定義されている。メタボリック症候群の患者は、顕性糖尿病を有していようと、いなかろうと、または発現していようと、していなかろうと、２型糖尿病とともに発生する大血管性および微小血管性合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患を発現するリスクが高い。
【０００４】
２型糖尿病のために利用可能な処置がいくつかあり、それらの各々に独自の制限および潜在的リスクがある。身体的運動、およびカロリーの食事摂取量の低減は、糖尿病状態を劇的に改善することが多く、２型糖尿病の、およびインスリン抵抗性に関連した前糖尿病状態の、通常の推奨第一選択処置である。この処置の遵守は、十分に定着した座りがちなライフスタイル、および過剰な摂食量、特に、多量の脂肪および炭水化物を含有する食物の過剰な摂食量のため、一般に非常に不良である。糖尿病の薬理学的処置は、主として、３つの病態生理学分野に集中している：（１）肝臓のグルコース生産（ビグアニド、例えば、フェンホルミンおよびメトホルミン）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エングリアゾン、バラグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８およびピオグリタゾン）、（３）インスリン分泌（スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリピジドおよびグリミピリド）；（４）インクレチンホルモンミメティクス（ＧＬＰ−１誘導体および類似体、例えば、エクセナチドおよびリラグリチド（ｌｉｒａｇｌｉｔｉｄｅ））；および（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤、例えば、シタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デナグリプチンおよびサクサグリプチン）。
【０００５】
ビグアニドは、２型糖尿病の処置に広く用いられている薬物クラスである。２つの最もよく知られているビグアニド、フェンホルミンおよびメトホルミンは、高血糖の補正を多少生じさせる。ビグアニドは、主として、肝臓のグルコース生産を阻害することにより作用し、ビグアニドはまた、インスリン感受性を若干向上させると考えられている。ビグアニドは、高血糖のリスクを増加させることなく、単剤療法として使用することができ、または他の抗糖尿病薬、例えば、インスリンもしくはインスリン分泌促進剤と併用することができる。しかし、フェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシスおよび悪心／下痢を誘導することがある。メトホルミンは、フェノホルミンより副作用のリスクが低く、２型糖尿病の処置のために広く処方されている。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の高血糖および他の症状を改善することができる、より新しい化合物クラスである。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストは、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増加させ、その結果、高血糖が発生することなく、血漿血糖値上昇が部分的または完全に補正されることになる。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは、グリタゾンで処置されるヒト患者において観察される向上したインスリン感受性増感の原因であると考えられている。新たなＰＰＡＲアゴニストが現在開発中である。より新しいＰＰＡＲ化合物の多くは、ＰＰＡＲアルファ、ガンマおよびデルタサブタイプの１つ以上についてのアゴニストである。ＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマサブタイプの両方についてのアゴニスト（ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト）である化合物が製造され、試験されたが、これまでに監督官庁によって認可されたものはない。現在市販されているＰＰＡＲガンマアゴニストは、血漿グルコースおよびヘモグロビンＡ１Ｃの低下に若干有効である。現在市販されている化合物は、脂質代謝をさほど向上させず、実際には脂質プロファイルに対して負の影響を及ぼすことがある。選択的ＰＰＡＲガンマ部分アゴニスト（ＳＰＰＡＲＭ）が現在開発中であり、同程度に有効であり得るが、体重増加および浮腫などの副作用はより少ない。したがって、前記ＰＰＡＲ化合物は、糖尿病治療の重要な前進を示す。
【０００７】
もう１つの広く用いられている薬物処置は、インスリン分泌促進剤、例えばスルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリピジドおよびグリメピリド）の投与を含む。これらの薬物は、より多くのインスリンを分泌するように膵臓β細胞を刺激することによりインスリンの血漿レベルを増加させる。膵臓β細胞におけるインスリン分泌は、グルコースならびに多様な代謝、神経およびホルモンシグナルによって厳密に調節されている。グルコースは、インスリン生産および分泌をその代謝によって刺激してＡＴＰおよび他のシグナル伝達分子を生じさせるが、他の細胞外シグナルは、形質膜上に存在するＧＰＣＲによるインスリン分泌の増強剤または阻害剤として作用する。スルホニル尿素および関連インスリン分泌促進剤は、β細胞内のＡＴＰ依存性Ｋ＋チャネルを遮断することによって作用し、その遮断に起因して、インスリン放出の刺激に伴って前記細胞が脱分極し、電位依存性Ｃａ２＋チャネルが開口する。このメカニズムは、非グルコース依存性であり、したがって、インスリン分泌は、周囲のグルコースレベルにかかわらず発生することができる。これは、グルコースレベルが低い場合であってもインスリン分泌を生じさせることができ、その結果、高血糖となり、これは重症例では致死的であり得る。したがって、インスリン分泌促進剤の投与を注意深く制御しなければならない。インスリン分泌促進剤は、２型糖尿病の第一選択薬物処置として用いられることが多い。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デナグリプチンおよびサクサグリプチン）は、摂食量に応じてインスリン分泌を増加させるための新たな経路を提供する。ＤＰＰ−４は、広範な生体機能に関係づけられている、広い組織分布を有する細胞表面タンパク質である。ＤＰＰ−４は、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、インビトロで多数の免疫調節、内分泌および神経性ペプチドを切断することができる。インクレチンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド；胃抑制ペプチドとしても公知）がインスリン分泌を刺激し、インビボでＤＰＰ−４により急速に不活性化されることは、十分に確立されている。これらのペプチジルホルモンは、小腸の上皮内に位置する内分泌細胞によって分泌される。これらの内分泌細胞は、消化管の管腔内のグルコースの濃度の増加を知覚すると、インクレチン放出の引き金として動作する。インクレチンは、循環によって膵臓内のベータ細胞に運ばれ、食事消化の結果として生ずる血糖の増加を予期してより多くのインスリンをベータ細胞に分泌させる。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスでの研究、およびＤＰＰ−４阻害剤での臨床試験は、ＤＰＰ−４阻害がＧＬＰ−１およびＧＩＰの定常状態濃度を増加させ、その結果、耐糖能が向上されることになることを示す。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化はまた、グルコース恒常性に一定の役割を果たし得る。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、２型糖尿病の処置、ならびに２型糖尿病に付随することが多い非常に多くの状態（メタボリック症候群、反応性低血糖、および糖尿病性脂質異常症を含む）の処置および予防に有用性を有する。ＧＬＰ−１には他の効果があり、該効果は、血糖を低下させるのに役立ち、グルコース恒常性の一因となる。ＧＬＰ−１は、肝臓からのグルカゴン分泌を阻害する。グルカゴンは、肝臓内のグリコーゲン貯蔵からのグルコース生産を刺激することにより血中血糖値を増加させるホルモンである。ＧＬＰ−１はまた、胃内容排出を遅らせ、これは、ゆっくりと時間をかけてグルコースを吸収させるのに役立ち、したがって、高血糖を制限するのに役立つ。また、動物での研究により、ＧＬＰ−１は、成長を促進することによってまたはアポトーシスを阻害することによってベータ細胞の数を増加させることができることが証明されている。このように、ＧＬＰ−１の分解を防止することによるその作用の強化は、２型糖尿病に随伴する高血糖を減弱させるためのいくつかのメカニズムを提供する。
【０００９】
グルコース依存性インスリン分泌により制御される、膵島に基づくインスリン分泌が再び注目を集めている。このアプローチは、β細胞機能の安定化および回復の可能性を秘めている。これに関して、β細胞において優先的に発現され、かつグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）に関与する、いくつかのオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が、最近同定された。ＧＰＲ４０は、ヒト（および齧歯動物）膵島ではもちろんインスリン分泌細胞系でも高度に発現される細胞表面ＧＰＣＲである。いくつかの天然起源中鎖から長鎖脂肪酸（ＦＡ）および合成化合物（ＰＰＡＲγアゴニストのチアゾリジンジオンクラスのいくつかのメンバーを含む）が、ＧＰＲ４０のリガンドとして最近同定された［非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４］。高血糖条件下で、ＧＰＲ４０アゴニストは、膵島細胞からのインスリンの放出を増加させることができる。この応答の特異性は、ｓｉＲＮＡによるＧＰＲ４０活性の阻害が、ＧＳＩＳのＦＡ誘導増幅を減弱させることを示す結果によって示唆される。これらの発見は、インスリン放出を促進すると考えられるＦＡの脂質誘導体の細胞内産生に加えて、ＦＡ（および他の合成ＧＰＲ４０アゴニスト）が、ＦＡ誘導インスリン分泌を媒介する際にＧＰＲ４０に結合する細胞外リガンドとしても作用し得ることを示す。
【００１０】
２型糖尿病の処置の潜在的標的としてＧＰＲ４０にはいくつかの潜在的利点がある。第１に、ＧＰＲ４０媒介インスリン分泌はグルコース依存性であるので、高血糖のリスクが殆どまたは全くない。第２に、ＧＰＲ４０の（主として膵島内の）限られた組織分布は、他の組織においてＧＰＲ４０活性に関連した副作用の機会が殆どないであろうことを示唆する。第３に、膵島において活性であるＧＰＲ４０アゴニストには、膵島機能を回復または保護する可能性があり得る。これは非常に有利である。なぜなら、長期糖尿病治療は、膵島活性を徐々に減退させることになることが多く、その結果、長期間の処置後、毎日のインスリン注射で２型糖尿病患者を処置しなくてはならないことが多いからである。膵島機能を回復または保護することにより、ＧＰＲ４０アゴニストは、２型糖尿病患者の膵島機能の減退および損失を遅延または予防し得る。
【００１１】
Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストである化合物は、グルコースおよび脂質代謝を向上させることにより、ならびに体重を減少させることにより、２型糖尿病、肥満、高血圧、脂質異常症、癌およびメタボリック症候群、ならびに心血管疾患、例えば心筋梗塞、および脳卒中の処置に有用であり得る。ヒト用医薬としての使用に適している薬物動態特性および薬力学特性を有する強力なＧＰＲ４０アゴニストが必要とされている。
【００１２】
ベンズイミダゾール化合物は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６および特許文献２７に開示されている。
【００１３】
Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）アゴニストは、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３、特許文献４４、特許文献４５、特許文献４６、特許文献４７、特許文献４８、特許文献４９、特許文献５０、特許文献５１、特許文献５２、特許文献５３、特許文献５４、特許文献５５、特許文献５６、特許文献５７、特許文献５８、特許文献５９、特許文献６０、特許文献６１、特許文献６２、特許文献６３、特許文献６４、特許文献６５、特許文献６６および特許文献６７に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９３／０７１２４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９５／２９８９７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／３９３４２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９８／３９３４３号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／０３９９７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第００／１４０９５号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０１／５３２７２号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／５３２９１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０２／０９２５７５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０２／４００１９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０３／０１８０６１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０５／００２５２０号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０５／０１８６７２号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０６／０９４２０９号パンフレット
【特許文献１９】米国特許第６，３１２，６６２号明細書
【特許文献２０】米国特許第６，４８９，４７６号明細書
【特許文献２１】米国特許出願公開第２００５／０１４８６４３号明細書
【特許文献２２】独国特許第３３１６０９５号明細書
【特許文献２３】特開平６−２９８７３１号公報
【特許文献２４】欧州特許第０１２６０３０号明細書
【特許文献２５】欧州特許第０１２８８６２号明細書
【特許文献２６】欧州特許第０１２９５０６号明細書
【特許文献２７】欧州特許第０１２０４０３号明細書
【特許文献２８】国際公開第２００７／１３６５７２号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００７／１３６５７３号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第２００９／０５８２３７号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第２００６／０８３６１２号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２００６／０８３７８１号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２０１０／０８５５２２号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２０１０／０８５５２５号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２０１０／０８５５２８号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第２０１０／０９１１７６号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第２００４／０４１２６６号パンフレット
【特許文献３８】欧州特許第２００４／１６３０１５２号明細書
【特許文献３９】国際公開第２００４／０２２５５１号パンフレット
【特許文献４０】国際公開第２００５／０５１８９０号パンフレット
【特許文献４１】国際公開第２００５／０５１３７３号パンフレット
【特許文献４２】欧州特許第２００４／１６９８６２４号明細書
【特許文献４３】国際公開第２００５／０８６６６１号パンフレット
【特許文献４４】国際公開第２００７／２１３３６４号パンフレット
【特許文献４５】国際公開第２００５／０６３７２９号パンフレット
【特許文献４６】国際公開第２００５／０８７７１０号パンフレット
【特許文献４７】国際公開第２００６／１２７５０３号パンフレット
【特許文献４８】国際公開第２００７／１０１３６８９号パンフレット
【特許文献４９】国際公開第２００６／０３８７３８号パンフレット
【特許文献５０】国際公開第２００７／０３３００２号パンフレット
【特許文献５１】国際公開第２００７／１０６４６９号パンフレット
【特許文献５２】国際公開第２００７／１２３２２５号パンフレット
【特許文献５３】国際公開第２００８／００１９３１号パンフレット
【特許文献５４】国際公開第２００８／０３０６１８号パンフレット
【特許文献５５】国際公開第２００８／０５４６７４号パンフレット
【特許文献５６】国際公開第２００８／０５４６７５号パンフレット
【特許文献５７】国際公開第２００８／０６６０９７号パンフレット
【特許文献５８】国際公開第２００８／１３０５１４号パンフレット
【特許文献５９】国際公開第２００９／０４８５２７号パンフレット
【特許文献６０】国際公開第２００９／１１１０５６号パンフレット
【特許文献６１】国際公開第２０１０／０４５２５８号パンフレット
【特許文献６２】国際公開第２０１０／０８５５２２号パンフレット
【特許文献６３】国際公開第２０１０／０８５５２５号パンフレット
【特許文献６４】国際公開第２０１０／０８５５２８号パンフレット
【特許文献６５】国際公開第２０１０／０９１１７６号パンフレット
【特許文献６６】国際公開第２０１０／１４３７３３号パンフレット
【特許文献６７】国際公開第２０１２／０００４１８７号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０
【非特許文献２】Ｉｔｏｈ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４２２：１７３（２００３）
【非特許文献３】Ｂｒｉｓｃｏｅ，Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１１３０３（２００３）
【非特許文献４】Ｋｏｔａｒｓｋｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，３０１：４０６（２００３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、構造式Ｉの新規置換化合物：
【化１】
2015525782.tif 000003
【００１７】
およびそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。構造式Ｉの化合物およびそれらの実施形態は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであり、Ｇタンパク質共役受容体４０のアゴニズムによって媒介される疾患、障害および状態、例えば、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常症、脂質障害、肥満、高血圧、メタボリック症候群およびアテローム性動脈硬化症の処置、予防および抑制に有用であり得る。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物にも関する。本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０のアゴニズムに応答し得る障害、疾患および状態の処置、制御または予防を、それを必要とする被験体において、本発明の化合物および医薬組成物を投与することにより行う方法にも関する。本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０のアゴニズムに応答し得る疾患、障害および状態の処置に有用な医薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、これらの疾患、障害および状態の処置であって、該疾患、障害および状態を処置するために有用であり得る、治療有効量の別の薬剤と併用で、本発明の化合物を投与することによる処置にも関する。本発明は、さらに、本発明の化合物の調製プロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、構造式Ｉの新規化合物：
【化２】
2015525782.tif 000004
【００２０】
（式中、
Ｘは、
（１）酸素、および
（２）ＮＨ
から成る群より選択され；
Ｔは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドから成る群より選択され；
Ｕは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドから成る群より選択され；
Ｖは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドから成る群より選択され；
但し、Ｔ、ＵおよびＶのうちの１つまたは２つは、ＮまたはＮ−オキシドであることを条件とし；
Ａは、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）アリール、
（２）アリール−Ｏ−、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル−、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、
（６）Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−、
（７）ヘテロアリール、
（８）ヘテロアリール−Ｏ−、
（９）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１０）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
から成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群より選択され、この場合の各−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群より選択され、この場合の各−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、および
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、および
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群より選択され、この場合の各−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
から成る群より選択され、
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
から成る群より選択されるか、または
Ｒ５およびＲ６は、一緒にオキソを形成することができ；
Ｒａは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
から成る群より選択され；
Ｒｂは、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ２−１０アルケニル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＯＣ１−１０アルキル、
（６）−ＯＣ２−１０アルケニル、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（１０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１１）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（１２）−Ｏ−アリール、
（１３）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１４）−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、
（１５）−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
（１６）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１９）−ＮＲｃＲｄ、
（２０）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（２１）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（２２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（２３）−ＣＮ、
（２４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（２６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（２７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（３０）−ＣＦ３、
（３１）−ＯＣＦ３、
（３２）−ＯＣＨＦ２、
（３３）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３４）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（３５）アリール、
（３６）ヘテロアリール、
（３７）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（３８）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されており；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
から成る群より選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄはそれらが結合している原子（単数または複数）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ならびに各ＲｃおよびＲｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各Ｒｅは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、
（７）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｅは、非置換であるか、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各Ｒｆは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各Ｒｇは、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択され、この場合の−Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または１から５個のフッ素で置換されており；
各Ｒｈは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒｉは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
から成る群より独立して選択され；
Ｒｊは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
から成る群より独立して選択され；
各Ｒｋは、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）オキソ、
（５）ハロゲン、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＯＣＨＦ２、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＮＨ２、
（１４）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１５）−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、
（１６）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、
（１７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（１８）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＲＬは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
から成る群より選択され；
各ｎは、０、１、２、３または４から独立して選択され；
各ｍは、０、１または２から独立して選択され；および
各ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から独立して選択される）
またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【００２１】
本発明は、非常に多くの実施形態を有し、それらを下に要約する。本発明は、示すとおりの化合物を含み、かつ該化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびエピマー、ならびにそれらのジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの混合物（ラセミ混合物を含む）も含む。
【００２２】
本発明の１つの実施形態において、Ｘは、酸素および−ＮＨから成る群より選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｘは酸素である。この実施形態の別クラスにおいて、Ｘは、ＮＨである。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｔは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドから成る群より選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｔは、ＣＨおよびＮから成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｔは、ＣＨである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｔは、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｔは、Ｎである。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、Ｕは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドから成る群より選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｕは、ＣＨおよびＮから成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｕは、ＣＨである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｕは、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｕは、Ｎである。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、Ｖは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドから成る群より選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｖは、ＣＨおよびＮから成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｖは、ＣＨである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｖは、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｖは、Ｎである。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、Ｔは、ＣＨであり、Ｕは、ＣＨであり、およびＶは、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｔは、ＣＨであり、Ｕは、ＣＨであり、およびＶは、Ｎである。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、Ｔは、ＣＨであり、Ｕは、ＮまたはＮ−オキシドであり、およびＶは、ＣＨである。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｔは、ＣＨであり、Ｕは、Ｎであり、およびＶは、ＣＨである。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、Ｔは、ＮまたはＮ−オキシドであり、Ｕは、ＣＨであり、およびＶは、ＣＨである。この実施形態のあるクラスにおいて、ＴはＮであり、ＵはＣＨであり、およびＶはＣＨである。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、Ｔは、ＣＨであり、Ｕは、ＮまたはＮ−オキシドであり、およびＶは、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｔは、ＣＨであり、Ｕは、Ｎであり、およびＶは、Ｎである。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、Ｔは、ＮまたはＮ−オキシドであり、Ｕは、ＣＨであり、およびＶは、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｔは、Ｎであり、Ｕは、ＣＨであり、およびＶは、Ｎである。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、Ｔは、ＮまたはＮ−オキシドであり、Ｕは、ＮまたはＮ−オキシドであり、およびＶは、ＣＨである。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｔは、Ｎであり、Ｕは、Ｎであり、およびＶは、ＣＨである。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、Ａは、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、Ａは、フェニルおよびピリジンから成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、Ａは、アリールであり、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、Ａは、フェニルであり、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、Ａは、ヘテロアリールであり、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、Ａは、ピリジンであり、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、アリール、アリール−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｂは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズイソオキサゾールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｂは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾールおよびベンズイミダゾールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、アリールであり、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、フェニルであり、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、ヘテロアリールであり、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズイソオキサゾールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｂは、ピリジン、ピリミジン、チアゾールおよびベンズイミダゾールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、Ｂは、ピリジンまたはベンズイミダゾールであり、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されている。実施形態のあるクラスにおいて、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＣＮおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキルであり、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒ２は、水素および−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキルであり、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ２は、水素である。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから成る群より選択され、この場合の各−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルから成る群より選択され、この場合の各−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ３は、水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ３は、水素、Ｆおよび−ＣＨ３から成る群より選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから成る群より選択され、この場合の各−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルから成る群より選択され、この場合の各−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ４は、水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒ４は、水素、Ｆおよび−ＣＨ３から成る群より選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−３アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒ５は、水素、−Ｃ１−３アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ５は、水素および−Ｃ１−３アルキルから成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ５は、−Ｃ１−３アルキルである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ５は、水素である。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、水素、−Ｃ１−３アルキルおよびハロゲンから成る群より選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、一緒にオキソを形成することができる。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒ６は、水素、−Ｃ１−３アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ６は、水素および−Ｃ１−３アルキルから成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ６は、−Ｃ１−３アルキルである。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ６は、水素である。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるが、但し、Ａがフェニルであるときには、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択されないことを条件とする。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるが、但し、Ａがフェニルであるときには、Ｒａは、−ＣＨ３およびＦから選択されないことを条件とする。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるが、但し、Ａがフェニルであり、およびＢがフェニルまたはイミダゾピリジンであるときには、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択されないことを条件とする。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるが、但し、Ａがフェニルであり、およびＢがフェニルまたはイミダゾピリジンであるときには、Ｒａは、−ＣＨ３およびＦから選択されないことを条件とする。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルから成る群より選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３から成る群より選択される。このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒａは、−ＣＨ３、Ｆおよび−ＣＦ３から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される。このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒａは、−ＣＨ３およびＦから成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、−Ｃ１−６アルキルである。このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒａは、−ＣＨ３である。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、ハロゲンである。このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒａは、Ｆである。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、Ｒａは、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルから成る群より選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒａは、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、ハロゲンおよび−ＣＦ３から成る群より選択される。このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒａは、Ｆおよび−ＣＦ３から成る群より選択される。このクラスのあるサブクラスにおいて、Ｒａは、−ＣＦ３である。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、Ｆである。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、Ｒａは、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルから成る群より選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒａは、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒａは、−ＣＦ３である。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているが、但し、Ｂがフェニルまたはイミダゾピリミジンであるときには、Ｒｂは、ハロゲン、−ＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルおよび−ＣＦ３から選択されないことを条件とする。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているが、但し、Ｂがフェニルまたはイミダゾピリミジンであるときには、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−オキセタン、および−ＣＦ３から選択されないことを条件とする。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているが、但し、Ｂがフェニルまたはイミダゾピリミジンであるときには、Ｒｂは、ハロゲンおよび−ＯＣ１−１０アルキルから選択されないことを条件とする。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているが、但し、Ｂがフェニルまたはイミダゾピリミジンであるときには、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌおよび−ＯＣＨ３から選択されないことを条件とする。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているが、但し、Ｂがフェニルまたはイミダゾピリミジンであるときには、Ｒｂは、−ＯＣ１−１０アルキルから選択されないことを条件とする。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているが、但し、Ｂがフェニルまたはイミダゾピリミジンであるときには、Ｒｂは、−ＯＣＨ３から選択されないことを条件とする。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−  −Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−  −Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０��クロヘテロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているか、またはその医薬的に許容され得る塩である。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているか、またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ−ＣＨ２シクロブタン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−Ｏ−シクロブタン、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３アゼチジン、−Ｏ−テトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２−オキセタン、−ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、およびスピロ（インデン−１，４−ピペリジン）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３アゼチジン、−Ｏ−テトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ピロリジン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、Ｆ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−ＣＦ３およびピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−；−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ−ＣＨ２シクロブタン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−Ｏ−シクロブタン、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３アゼチジン、−Ｏ−テトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２−オキセタン、−ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、およびスピロ（インデン−１，４−ピペリジン）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３アゼチジン、−Ｏ−テトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２およびピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、Ｆ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−ＣＦ３およびピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヒドロキシシクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シアノシクロプロパン、−Ｏ−ＣＨ２ジフルオロシクロブタン、−Ｏ（ＣＨ２）２ジフルオロシクロブタン、−Ｏ−ヒドロキシシクロヘキサン、−Ｏ−シアノ、メチル−シクロブタン、−ＯＣＨ２−メチルオキセタン、−ＯＣＨ２−フルオロテトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ジフルオロアゼチジン、−Ｏ−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３−オキソピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、スピロ（インデン−１，４−ピペリジン）、（メチルスルホニル）−ピペラジン、（メチルスルホニル）メチルアゼチジン、（メチルスルホニル）メチルピロリジン、および（メチルスルホンアミド）ピロリジン）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヒドロキシシクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シアノシクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ）２ジフルオロシクロブタン、−Ｏ−ヒドロキシシクロヘキサン、−Ｏ−シアノ、メチル−シクロブタン、−ＯＣＨ２−メチルオキセタン、−ＯＣＨ２−フルオロテトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ジフルオロアゼチジン、−Ｏ−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３−オキソピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および（メチルスルホニル）メチルピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、Ｆ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ２−メチルオキセタン、−ＯＣＨ２−フルオロテトラヒドロピラン、−ＣＦ３および（メチルスルホニル）メチルピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−  −Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−  −Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルおよび−Ｓ��Ｏ）２Ｃ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているか、またはその医薬的に許容され得る塩である。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているか、またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ−ＣＨ２シクロブタン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−Ｏ−シクロブタン、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３アゼチジン、−Ｏ−テトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２−オキセタン、−ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、およびスピロ（インデン−１，４−ピペリジン）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３アゼチジン、−Ｏ−テトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ピロリジン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−ＣＦ３およびピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−；−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ−ＣＨ２シクロブタン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−Ｏ−シクロブタン、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３アゼチジン、−Ｏ−テトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２−オキセタン、−ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、およびスピロ（インデン−１，４−ピペリジン）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３アゼチジン、−Ｏ−テトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２およびピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ２−オキセタン、−ＯＣＨ２−テトラヒドロピラン、−ＣＦ３およびピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヒドロキシシクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シアノシクロプロパン、−Ｏ−ＣＨ２ジフルオロシクロブタン、−Ｏ（ＣＨ２）２ジフルオロシクロブタン、−Ｏ−ヒドロキシシクロヘキサン、−Ｏ−シアノ、メチル−シクロブタン、−ＯＣＨ２−メチルオキセタン、−ＯＣＨ２−フルオロテトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ジフルオロアゼチジン、−Ｏ−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３−オキソピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、スピロ（インデン−１，４−ピペリジン）、（メチルスルホニル）−ピペラジン、（メチルスルホニル）メチルアゼチジン、（メチルスルホニル）メチル−ピロリジン、および（メチルスルホンアミド）−ピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにいおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヒドロキシシクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シアノシクロ−プロパン、−Ｏ（ＣＨ２）２ジフルオロシクロブタン、−Ｏ−ヒドロキシシクロヘキサン、−Ｏ−シアノ、メチル−シクロブタン、−ＯＣＨ２−メチルオキセタン、−ＯＣＨ２−フルオロテトラヒドロピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３ジフルオロ−アゼチジン、−Ｏ−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、−Ｏ（ＣＨ２）３−オキソピロリジン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および（メチルスルホニル）メチルピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ２−メチルオキセタン、−ＯＣＨ２−フルオロテトラヒドロピラン、−ＣＦ３、および（メチルスルホニル）メチル−ピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているか、またはその医薬的に許容され得る塩である。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されているか、またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ−ＣＨ２シクロブタン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−Ｏ−シクロブタン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２−オキセタン、−ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、およびスピロ（インデン−１，４−ピペリジン）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ピロリジン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソソルビドおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−イソマンニドから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮおよびピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−ＯＣ２−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−；−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ２−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣ２−１０アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ−ＣＨ２シクロブタン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−Ｏ−シクロブタン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２−オキセタン、−ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、およびスピロ（インデン−１，４−ピペリジン）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣ２−１０アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）２シクロブタン、−Ｏ−シクロヘキサン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣ２−１０アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヒドロキシシクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シアノシクロプロパン、−Ｏ−ＣＨ２ジフルオロシクロブタン、−Ｏ（ＣＨ２）２ジフルオロシクロブタン、−Ｏ−ヒドロキシシクロヘキサン、−Ｏ−シアノ、メチル−シクロブタン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、スピロ（インデン−１，４−ピペリジン）、（メチルスルホニル）−ピペラジン、（メチルスルホニル）メチルアゼチジン、（メチルスルホニル）メチルピロリジン、および（メチルスルホンアミド）ピロリジン）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヒドロキシシクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）３シアノ−シクロプロパン、−Ｏ（ＣＨ２）２ジフルオロシクロブタン、−Ｏ−ヒドロキシシクロヘキサン、−Ｏ−シアノ、メチル−シクロブタン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および（メチルスルホニル）−メチルピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｂは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮおよび（メチルスルホニル）メチルピロリジンから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣ１−１０アルキルであり、この場合のＲｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣ２−１０アルキルであり、この場合のＲｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣ３−１０アルキルであり、この場合のＲｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３である。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（単数もしくは複数）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ならびにこの場合の各ＲｃおよびＲｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（単数もしくは複数）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ならびにこの場合の各ＲｃおよびＲｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ２−１０アルケニルから成る群より選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（単数もしくは複数）と一緒に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ならびにこの場合の各ＲｃおよびＲｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より選択され、この場合の各ＲｃおよびＲｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、この場合の各ＲｃおよびＲｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ２−１０アルケニルから成る群より選択され、この場合の各ＲｃおよびＲｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、Ｒｃは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｃは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｃは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｃは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｃは、水素、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ２−１０アルケニルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｃは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、Ｒｄは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｄは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｄは、水素、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ２−１０アルケニルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｄは、非置換であるか、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｅは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｅは、非置換であるか、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、各Ｒｅは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｅは、非置換であるか、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｅは、水素、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ２−１０アルケニルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｅは、非置換であるか、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｅは、水素および−Ｃ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｅは、非置換であるか、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｅは、−Ｃ１−１０アルキルであり、この場合の各Ｒｅは、非置換であるか、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｅは、−Ｃ１−１０アルキルである。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｅは、水素である。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｆは、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、各Ｒｆは、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｆは、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｆは、ハロゲンおよび−Ｃ１−１０アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｇは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅおよび−Ｃ１−１０アルキルから成る群より選択され、この場合の−Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または１から５個のフッ素で置換されている。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｈは、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、各Ｒｈは、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｈは、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３から成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｈは、ハロゲンおよび−Ｃ１−１０アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００９６】
本発明の別の実施形態において、Ｒｉは、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｉは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｉは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｉは、−ＣＦ３である。
【００９７】
本発明の別の実施形態において、Ｒｊは、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｊは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｊは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒｊは、−ＣＦ３である。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｋは、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、＝Ｎ（ＯＣＨ３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、各Ｒｋは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および＝Ｎ（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか、またはその医薬的に許容され得る塩である。このクラスのあるサブクラスにおいて、各Ｒｋは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２から成る群より独立して選択され、この場合の各−ＣＨ３は、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｋは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２から成る群より独立して選択され、この場合の各−ＣＨ３は、非置換であるか、または１から３個の−ＯＨで置換されている。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｋは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３および−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２から成る群より独立して選択される。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｋは、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキルおよび＝Ｎ（ＯＣＨ３）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、各Ｒｋは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキルおよび＝Ｎ（ＯＣＨ３）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｋは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび＝Ｎ（ＯＣＨ３）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｋは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＮから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。このクラスのあるサブクラスにおいて、各Ｒｋは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３およびＣＮから成る群より独立して選択され、この場合の各−ＣＨ３は、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｋは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３およびＣＮから成る群より独立して選択され、この場合の各−ＣＨ３は、非置換であるか、または１から３個の−ＯＨで置換されている。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｋは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３から成る群より独立して選択される。
【０１００】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｋは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび＝Ｎ（ＯＣＨ３）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか、その医薬的に許容され得る塩である。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒｋは、−ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３およびＣＮから成る群より独立して選択され、この場合の各−ＣＨ３は、非置換であるか、または１から３個の−ＯＨで置換されている。
【０１０１】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｋは、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、＝Ｎ（ＯＣＨ３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、各Ｒｋは、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および＝Ｎ（ＯＣＨ３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０１０２】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｋは、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキルおよび＝Ｎ（ＯＣＨ３）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、各Ｒｋは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキルおよび＝Ｎ（ＯＣＨ３）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｋは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび＝Ｎ（ＯＣＨ３）から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｋは、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＮから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｋは、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のあるクラスにおいて、各Ｒｋは、−ＳＯ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３から成る群より独立して選択され、この場合の各−ＣＨ３は、非置換であるか、または１から３個の−ＯＨで置換されている。この実施形態の別のクラスにおいて、各Ｒｋは、−ＳＯ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３から成る群より独立して選択される。
【０１０４】
本発明の別の実施形態において、ＲＬは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ２−５シクロヘテロアルキルから成る群より選択される。この実施形態のあるクラスにおいて、ＲＬは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、ＲＬは、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から成る群より選択される。この実施形態の別のクラスにおいて、ＲＬは、−ＣＦ３である。
【０１０５】
本発明の別の実施形態において、ｎは、０、１、２、３または４である。この実施形態のあるクラスにおいて、ｎは、０、１、２または３である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｎは、０、１または２である。この実施形態のあるクラスにおいて、ｎは、０または１である。この実施形態のあるクラスにおいて、ｎは、１、２、３または４である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｎは、１、２または３である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｎは、１または２である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｎは、０である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｎは、１である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｎは、２である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｎは、３である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｎは、４である。
【０１０６】
本発明の別の実施形態において、ｍは、０、１または２である。この実施形態のあるクラスにおいて、ｍは、０または１である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｍは、１または２である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｍは、０である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｍは、１である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｍは、２である。
【０１０７】
本発明の別の実施形態において、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。本発明の別の実施形態において、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７または８である。本発明の別の実施形態において、ｐは、０、１、２、３、４、５または６である。本発明の別の実施形態において、ｐは、０、１、２、３または４である。この実施形態のあるクラスにおいて、ｐは、０、１、２または３である。この実施形態のあるクラスにおいて、ｐは、０、１または２である。本発明の別の実施形態において、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。本発明の別の実施形態において、ｐは、１、２、３、４、５、６、７または８である。本発明の別の実施形態において、ｐは、１、２、３、４、５または６である。本発明の別の実施形態において、ｐは、１、２、３または４である。この実施形態のあるクラスにおいて、ｐは、１、２または３である。この実施形態のあるクラスにおいて、ｐは、１または２である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、０または１である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、０または２である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、０である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、１である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、２である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、３である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、４である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、５である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、６である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、７である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、８である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、９である。この実施形態の別のクラスにおいて、ｐは、１０である。
【０１０８】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉａの化合物：
【化３】
2015525782.tif 000005
【０１０９】
またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｂの化合物：
【化４】
2015525782.tif 000006
【０１１１】
またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０１１２】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｃの化合物：
【化５】
2015525782.tif 000007
【０１１３】
またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｄの化合物：
【化６】
2015525782.tif 000008
【０１１５】
またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｅの化合物：
【化７】
2015525782.tif 000009
【０１１７】
またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｆの化合物：
【化８】
2015525782.tif 000010
【０１１９】
またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０１２０】
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇの化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物を含む。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、
ｎが、１であり；
Ｘが、酸素であり；
Ｔが、ＣＨであり；
Ｕが、Ｎであり；
Ｖが、ＣＨであり；
Ａが、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂが、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が、水素であり；ならびに
Ｒ３およびＲ４が、水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され、この場合の各Ｃ１−６アルキルは、非置換であるか、またはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されている、
構造式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、
ｎが、１であり；
Ｘが、酸素であり；
Ｔが、ＣＨであり；
Ｕが、Ｎであり；
Ｖが、ＣＨであり；
Ａが、フェニルおよびピリジンから成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であるか、またはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズイソオキサゾールから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素であり；
Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒｂが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−１０アルキル、
（５）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、
（６）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＯＣＨＦ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、および
（１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−１０アルキル
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されており；ならびに
各Ｒｋが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（９）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、および
（１０）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、
構造式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０１２３】
本発明の別の実施形態は、
ｎが、１であり；
Ｘが、酸素であり；
Ｔが、ＣＨであり；
Ｕが、Ｎであり；
Ｖが、ＣＨであり；
Ａが、フェニルであり、この場合のフェニルは、非置換であるか、またはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂが、フェニルおよびピリジンから成る群より選択され、この場合のＢは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素であり；
Ｒａが、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒｂが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−１０アルキル、
（５）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（６）−ＣＦ３、および
（７）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｒｂは、非置換であるか、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されており；ならびに
各Ｒｋが、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、および
（６）−ＣＮ
から成る群より独立して選択され、この場合の各Ｃ１−１０アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、
構造式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０１２４】
Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストとして有用である本発明の化合物の実例（しかし、非限定的な例）は、以下の化合物：
【化９】
2015525782.tif 000011
2015525782.tif 000012
2015525782.tif 000013
【０１２５】
ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩である。
【０１２６】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造式Ｉｇの化合物：
【化１０】
2015525782.tif 000014
【０１２７】
およびその医薬的に許容され得る塩において示されるような２個の不斉炭素中心での絶対立体化学を有する。
【０１２８】
上に記載した具体的な立体化学は好ましいが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、エピマーおよびこれらの混合物をはじめとする他の立体異性体も、ＧＰＲ４０媒介疾患の処置に有用性を有し得る。
【０１２９】
下に示す実施例において前記化合物を製造するための合成方法を開示する。合成の詳細を実施例において提供しない場合、それらの化合物は、本明細書に提供する合成情報を適用することにより医薬品化学または合成有機化学分野の通常の当業者によって容易に製造される。立体化学中心が定義されていない場合、その構造は、その中心での立体異性体の混合物を表す。そのような化合物については、個々の立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体を含む）およびこれらの混合物も本発明の化合物である。
【０１３０】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である、アセチルである。
【０１３１】
「アルキル」は、飽和炭素鎖を意味し、その炭素鎖について別段の定義がない限り、線状であってもよく、分岐していてもよく、またはそれらの組み合わせであってもよい。接頭後「アルカ、アルキ、アルク、カルケ、アルコ（ａｌｋ）」を有する他の基、例えば、アルコキシおよびアルカノイルも、その炭素鎖について別段の定義がない限り、線状であってもよく、分岐していてもよく、またはそれらの組み合わせであってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【０１３２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する炭素鎖であって、別段の定義がない限り線状であってもよく、分岐していてもよく、またはそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【０１３３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素鎖であって、別段の定義がない限り、線状であってもよく、分岐していてもよく、またはそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。
【０１３４】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する、飽和単環式、二環式または架橋炭素環を意味する。この用語は、アリール基に縮合している炭素環を記述するため用いられることもある。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。本発明の１つの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタンおよびシクロヘキサンから選択される。
【０１３５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する非芳香族単環式または二環式炭素環を意味する。シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクステニル（ｃｙｃｌｏｏｘｔｅｎｙｌ）などが挙げられる。
【０１３６】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）およびＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和非芳香族単環式、二環式または架橋炭素環を意味する。シクロヘテロアルキル環は、その環炭素（複数）および／または環窒素（単数もしくは複数）が置換されていてもよい。シクロヘテロアルキルの例としては、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、オキサエタンおよびテトラヒドロピラン、ヘキソース、ペントース、イソソルビドおよびイソマンニド、ジアンヒドロマンニトール、１，４：３，６−ジアンヒドロマンニトール、１，４：３，６−ジアンヒドロ［Ｄ］マンニトール、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン、および２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランが挙げられる。本発明の１つの実施形態において、シクロヘテロアルキルは、ヘキソース、ペントース、イソソルビドおよびイソマンニドから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルは、イソソルビドおよびイソマンニドから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、テトラヒドロチオピランおよびピロリジンから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルは、オキセタン、−ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンおよびスピロ（インデン−１，４−ピペリジン）から選択される。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルは、オキセタンである。
【０１３７】
「シクロヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有し、かつＮ、ＮＨ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、非芳香族単環式、二環式または架橋炭素環または環系を意味する。
【０１３８】
「アリール」は、環の少なくとも１つが芳香族である、５から１４個の炭素原子を含有する、単環式、二環式または三環式の炭素環式芳香族環または環系を意味する。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。本発明の１つの実施形態において、アリールは、フェニルである。
【０１３９】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子含有環の少なくとも１つが芳香族である、５〜１４個の炭素原子を含有し、かつＮ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）およびＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の環または環系を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシドおよびジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。本発明の１つの実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズイソオキサゾールから選択される。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジンである。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールは、イミダゾピリジンである。
【０１４０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１４１】
「Ｍｅ」は、メチルを表す。
【０１４２】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が、任意の構成要素中または式Ｉ中に１回より多く出現する場合、各出現時のその定義は、あらゆる他の出現時のその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生じさせる結果となる場合にのみ許される。置換基変数中の結合を横切るねじれた線は、結合点を表す。
【０１４３】
本開示を通して用いる標準命名法に従って、指名されている側鎖の終点部分を最初に記載し、その後、隣接する官能基を結合点に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【化１１】
2015525782.tif 000015
【０１４４】
に相当する。
【０１４５】
本発明の化合物を選択する際、様々な置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などを化学構造連結性および安定性の公知原則に従って選択すべきであることは、通常の当業者には分かるであろう。
【０１４６】
用語「置換されている」は、挙げられている置換基による複数の置換度を含むと考えるものとする。複数の置換基部分が開示されている、または請求項に記載されている場合、その置換されている化合物は、開示されているまたは請求項に記載されている置換基部分の１つ以上によって単回または複数回、独立して置換されていることがある。独立して置換されているとは、（２つ以上の）置換基が同じであることがあり、または異なることがあることを意図する。
【０１４７】
句「医薬的に許容され得る」は、堅実な医学的判断を用いて、かつすべての適用可能な政府規制に従って、人間または動物への投与に安全かつ適切である、化合物、材料、組成物、塩および／または剤形を指すために本明細書では用いる。
【０１４８】
用語「％エナンチオマー過剰率」（「ｅｅ」と略記する）は、％副エナンチオマーを減じた％主エナンチオマーを意味するものとする。したがって、７０％エナンチオマー過剰率は、８５％の一方のエナンチオマーと１５％の他方のものという構成に対応する。用語「エナンチオマー過剰率」は、用語「光学純度」と同義である。
【０１４９】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することがあり、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのそのような異性体形態を包含することを意図している。
【０１５０】
光学異性体およびジアステレオ異性体の独立した合成またはそれらのクロマトグラフ分離を、本明細書に開示する方法論の適切な変更により当該技術分野において公知のとおりに果たしてもよい。それらの絶対立体化学を、結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学によって決定してもよく、必要に応じて、前記生成物または中間体を、絶対配置が判っている不斉中心を有する試薬で誘導化する。
【０１５１】
所望される場合には、個々のエナンチオマーを単離するために前記化合物のラセミ混合物を分離してもよい。この分離は、当該技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物をカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を形成し、その後、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離することによって行うことができる。前記カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。その後、付加されたキラル残基の切断によりジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに転化させてもよい。キラル固定相を利用するクロマトグラフ法によって前記化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、それらの方法は、当該技術分野において公知である。
【０１５２】
あるいは、立体配置が判っている光学的に純粋な出発原料または試薬を使用して、当該技術分野において周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得てもよい。
【０１５３】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有し、および別段の指定がない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【０１５４】
互変異性体は、化合物であって、該化合物のある原子から該化合物の別の原子への急速なプロトンシフトを被るものである化合物と定義する。本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を有する互変異性体として存在することがある。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトおよびそのエノール型であり得る。個々の互変異性体はもちろん、それらの混合物も、式Ｉの化合物とともに包含される。
【０１５５】
一般式Ｉの化合物中の原子は、それらの天然の同位体存在度を呈示することがあり、または原子のうちの１個以上は、同じ原子番号を有するが自然界で優勢に見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮されることもある。本発明は、構造式Ｉの化合物のすべての適する同位体変種を含むことを意図している。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見いだされる主水素同位体である。ジュウテリウムの濃縮は、ある一定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加もしくは投薬必要量の減少をもたらすことができ、または生体試料の特性づけのための標準物質として有用な化合物を提供することができる。トリチウムは、放射性であり、したがって、代謝または動態研究におけるトレーサーとして有用な放射性標識化合物に備えることができる。構造式Ｉの範囲内の同位体濃縮化合物は、過度な実験なしに、当業者に周知の従来の技法により、または本明細書中のスキームおよび実施例において説明するものに類似したプロセスにより、適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用して調製することができる。
【０１５６】
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は、多型として存在することがあり、およびそのようなものとして本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することがある。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１５７】
エナンチオマー的に純粋な製剤として本発明の化合物を投与することが、一般に好ましい。ラセミ混合物を、多数の従来の方法のいずれかによって、それらの個々のエナンチオマーに分離することができる。これらの方法としては、キラルクロマトグラフィー、キラル助剤での誘導体化、続いてのクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶が挙げられる。
【０１５８】
塩：
本明細書において用いるような、本発明の化合物への言及は、医薬的に許容され得る塩、およびまた、それらが遊離化合物の前駆体もしくはそれらの医薬的に許容され得る塩としてまたは他の合成操作において使用されるときには医薬的に許容され得ない塩も含むことを意図していることは、理解されるであろう。
【０１５９】
本発明の化合物を医薬的に許容され得る塩の形態で投与してもよい。用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。用語「医薬的に許容され得る塩」に包含される塩基性化合物の塩は、遊離塩基と適する有機または無機酸を反応させることによって一般に調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシラート、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステラリン酸塩、硫酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それらの適する医薬的に許容され得る塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、ｍａｎｇａｍｏｕｓ、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩から誘導される塩が挙げられるが、それらに限定されない。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【０１６０】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物中に存在する場合、カルボン酸誘導体の、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルなどの、医薬的に許容され得るエステル、またはアルコールのアシル誘導体の、Ｏ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアシルなどの、医薬的に許容され得るエステルを利用することができる。徐放性またはプロドラッグ製剤としての使用のために溶解度または加水分解特性を修飾するための当該技術分野において公知のエステルおよびアシル基を含む。
【０１６１】
本発明の化合物の溶媒和物および特に水和物も本発明に含まれる。
【０１６２】
有用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０受容体の強力なアゴニストである。前記化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩は、一般にアゴニストであるＧＰＲ４０リガンドによって変調される疾患の処置において効果的であり得る。これらの疾患の多くを下に要約する。
【０１６３】
これらの疾患の１つ以上は、処置を必要とする患者への治療有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩の投与によって処置され得る。また、本発明の化合物は、これらの疾患の１つ以上の処置に有用であり得る医薬品の製造に使用され得る：
（１）非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖；
（３）インスリン抵抗性；
（４）メタボリック症候群；
（５）肥満；
（６）高コレステロール血症；
（７）高トリグリセリド血症（高トリグリセリドリポタンパク質のレベル上昇）；
（８）混合型または糖尿病性脂質異常症；
（９）低いＨＤＬコレステロール；
（１０）高いＬＤＬコレステロール；
（１１）高アポＢ−リプロテイネミア（ｈｙｐｅｒａｐｏ−Ｂ−ｌｉｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）；および
（１２）アテローム性動脈硬化症。
【０１６４】
前記化合物の好ましい使用は、処置を必要とする患者に治療有効量を投与することにより以下の疾患の１つ以上を処置するためのものであり得る。前記化合物は、これらの疾患の１つ以上の処置のための医薬品の製造に使用され得る：
（１）２型糖尿病、および具体的には、２型糖尿病に随伴する高血糖；
（２）メタボリック症候群；
（３）肥満；および
（４）高コレステロール血症。
【０１６５】
前記化合物は、糖尿病患者においてならびに耐糖能異常を有するおよび／または前糖尿病状態にある非糖尿病患者においてグルコースおよび脂質を低下させるのに有効であり得る。前記化合物は、糖尿病または前糖尿病患者において発生することが多い高インスリン血症を、これらの患者において発生することが多い血清血糖値の動揺を変調させることにより改善し得る。前記化合物は、インスリン抵抗性の処置または低下にも有効であり得る。前記化合物は、妊娠性糖尿病の処置または予防に有効であり得る。
【０１６６】
前記化合物は、脂質障害の処置または予防にも有効であり得る。前記化合物は、糖尿病関連障害の処置または予防に有効であり得る。前記化合物は、肥満関連障害の処置または予防にも有効であり得る。
【０１６７】
本発明の化合物は、β細胞機能の向上または回復にも有用性を有し得るので、１型糖尿病の処置に、または２型糖尿病患者のインスリン治療の必要を遅らせるもしくは防ぐのに有用であり得る。
【０１６８】
本発明は、前記化合物の医薬的に許容され得る塩、および前記化合物と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物も含む。前記化合物は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、ｈｙｐｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ、ならびに２型糖尿病およびインスリン抵抗性に随伴する脂質異常症の処置に有用であり得る。前記化合物は、肥満の処置にも有用であり得る。
【０１６９】
本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、ヒトまたは他の哺乳動物患者における２型糖尿病の処置のための医薬品の製造に有用であり得る。
【０１７０】
２型糖尿病の処置方法は、処置を必要とする患者への、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、または前記化合物を含む医薬組成物の投与を含む。本発明の化合物の他の医学的使用は、本明細書中で説明する。
【０１７１】
Ｔ、ＵおよびＶの少なくとも１つがＮまたはＮ−オキシドである本発明の化合物、例えば、表Ａ中の化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４には、ＧＰＲ４０イノシトールリン酸代謝回転（ＩＰ１）アッセイ（＋／−１００％ヒト血清）において、ＴがＣＨであり、ＵがＣＨであり、およびＶがＣＨである化合物、例えば、表Ａ中の化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３およびＢ−４と比較して固有効力が増加される（２〜２０倍）という予想外の利点がある。このアッセイにおけるそれらの効力増加のため、本発明の化合物は、低減された血漿曝露でグルコース低下効能を呈示することが予想され、より低い用量ですませることができる。
【０１７２】
本発明の化合物、例えば、表Ａ中の化合物Ａ−１およびＡ−３には、ＴがＣＨであり、ＵがＣＨであり、およびＶがＣＨである化合物、例えば、表Ａ中の化合物Ｂ−１およびＢ−３と比較してイオンチャネル、Ｋｖ１１．１への結合が減少される（５〜１０倍）という予想外の利点もある。ｈＥＲＧチャネルとも呼ばれるこのイオンチャネルは、致死性の心ａｒｒｙｔｈｙｍｉａｓ（ＱＴｃ間隔延長）に関係づけられることもある。本来の標的のＧＰＲ４０活性の増加とともに、イオンチャネルＫｖ１１．１へのこの本来の標的でないイオンチャネル結合の減少により、本発明の化合物は、分子への単一の窒素原子の組み込みに起因して選択性が２０〜１００倍向上するという予想外の利点を有することになる。
【０１７３】
加えて、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つがＮまたはＮ−オキシドである本発明の化合物、例えば、表Ａ中の化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４には、ＴがＣＨであり、ＵがＣＨであり、およびＶがＣＨである化合物、例えば、表Ａ中の化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３およびＢ−４と比較して、ｐＨ７のリン酸緩衝食塩（ＰＢＳ）溶液などの水性媒体、および／またはｐＨ７のＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液)などの生体関連媒体（ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ  ｍｅｄｉａ）への溶解度が高い（２〜５倍）という予想外の利点がある。水性媒体および／またはＦａＳＳＩＦへのより高い溶解度の結果として、従来の製剤および製剤化方法を使用することができる。より高い溶解度は、曝露を向上させることもでき、これは、より低い用量につながり得る。
【表１】
2015525782.tif 000016
【０１７４】
本明細書において用いる場合の用語「糖尿病」は、インスリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ；１型糖尿病としても公知）および非インスリン依存型糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ；２型糖尿病としても公知）の両方を含む。１型糖尿病、すなわちインスリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的不足の結果である。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存型糖尿病（すなわち、非インスリン依存型糖尿病）は、正常なまたはさらには上昇したインスリンレベルにもかかわらず発生することが多く、組織がインスリンに対して適切に応答できない結果であるようである。２型糖尿病患者の大部分は、肥満でもある。本発明の組成物は、１型糖尿病と２型糖尿病の両方の治療に有用であり得る。用語「肥満に随伴する糖尿病」は、肥満に起因するまたは肥満の結果として生ずる糖尿病を指す。
【０１７５】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血漿血糖値を特徴とする。糖尿病被験体は、１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血漿血糖値を有する。前糖尿病被験体は、前糖尿病に罹患している人である。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄＬ以上および１２６ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血漿血糖（ＦＰＧ）値異常；または耐糖能異常；またはインスリン抵抗性を特徴とする。前糖尿病被験体は、結果として糖尿病を発現するリスクを増す、空腹時血糖異常（１１０ｍｇ／ｄＬ以上および１２６ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血漿血糖（ＦＰＧ）値）；または耐糖能異常（≧１４０ｍｇ／ｄＬおよび＜２００ｍｇ／ｄＬの２時間血漿血糖値）；またはインスリン抵抗性を有する被験体である。
【０１７６】
糖尿病の処置は、糖尿病被験体を処置するための本発明の化合物または併用物の投与を指す。処置の１つの成果は、血糖値が上昇した被験体における血糖値の減少であり得る。処置のもう１つの成果は、インスリンレベルが上昇した被験体におけるインスリンレベルの減少であり得る。処置のもう１つの成果は、血漿トリグリセリドが上昇した被験体における血漿トリグリセリドの減少であり得る。処置のもう１つの成果は、ＬＤＬコレステロールレベルが高い被験体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少である。処置のもう１つの成果は、ＨＤＬコレステロールレベルが低い被験体におけるＨＤＬコレステロールの増加であり得る。処置のもう１つの成果は、インスリン感受性の増加である。処置のもう１つの成果は、耐糖能障害を有する被験体における耐糖能の向上であり得る。処置のさらにもう１つの成果は、インスリン抵抗性が増加したまたはインスリンレベルが上昇した被験体におけるインスリン抵抗性の減少であり得る。糖尿病、特に、肥満に随伴する糖尿病の予防は、それを必要とする被験体における糖尿病の発症を予防するための本発明の化合物または併用物の投与を指す。糖尿病の予防を必要とする被験体は、過体重または肥満である前糖尿病被験体である。
【０１７７】
用語「糖尿病関連障害」は、糖尿病に随伴する、起因する、または糖尿病の結果として生ずる障害を意味すると解するべきである。糖尿病関連障害の例としては、網膜損傷、腎臓疾患および神経損傷が挙げられる。
【０１７８】
本明細書において用いる場合の用語「アテローム性動脈硬化症」は、関連医学分野において活動している医師により認知および理解されている血管の疾患および状態を包含する。アテローム動脈硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知）、脳血管疾患および末梢血管疾患は、すべて、アテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、したがって、用語「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム動脈硬化性疾患」により包含される。治療有効量の降圧剤と併用での治療有効量の抗肥満薬から成る併用物を投与して、冠動脈心疾患事象、脳血管事象もしくは間欠性跛行の発生のリスク、または可能性がある場合には再発のリスクを防止してもよい。冠動脈心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）、および冠動脈血行再建術を含むことを意図している。脳血管事象は、虚血性または出血性脳卒中（脳血管発作としても公知）および一過性虚血発作を含むことを意図している。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書において用いる場合の用語「アテローム動脈硬化性疾患事象」は、冠動脈心疾患事象、脳血管事象、および間欠性跛行を包含することを意図している。１つ以上の非致死性アテローム動脈硬化性疾患事象を以前に経験したことがある者は、そのような事象が再発する可能性がある者であることが意図される。用語「アテローム性動脈硬化症関連障害」は、アテローム性動脈硬化症に随伴する、起因する、またはアテローム性動脈硬化症の結果として生ずる障害を意味すると解するべきである。
【０１７９】
本明細書において用いる場合の用語「高血圧」は、原因が不明であるか、または高血圧が１つより多くの原因、例えば心臓と血管の両方の変化によるものである、本態性、または原発性、高血圧；および原因が既知である続発性高血圧を含む。続発性高血圧の原因としては、肥満；腎臓疾患；ホルモン障害；一定の薬物、例えば、経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンなどの使用が挙げられるが、それらに限定されない。用語「高血圧」は、収縮期圧レベルと拡張期圧レベルの両方が上昇している（≧１４０ｍｍＨｇ／≧９０ｍｍＨｇ）高血圧、および収縮期圧のみが１４０ｍｍＨｇ以上に上昇され、その一方で拡張期圧が９０ｍｍＨｇ未満である孤立性収縮期高血圧を包含する。正常血圧は、１２０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧かつ８０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧と定義され得る。高血圧被験体は、高血圧を有する被験体である。高血圧前症被験体は、１２０ｍｍＨｇ／８０ｍｍＨｇと、１３９ｍｍＨｇ／８９ｍｍＨｇの間である血圧を有する被験体である。処置の１つの成果は、血圧が高い被験体における血圧の低下である。高血圧の処置は、高血圧被験体において高血圧を処置するための本発明の化合物および併用物の投与を指す。高血圧関連障害の処置は、高血圧関連障害を処置するための本発明の化合物または併用物の投与を指す。高血圧または高血圧関連障害の予防は、高血圧または高血圧関連障害の発症を予防するための高血圧前症被験体への本発明の併用物の投与を指す。本明細書における高血圧関連障害は、高血圧に随伴するか、起因するか、または高血圧の結果として生ずる。高血圧関連障害の例としては、心疾患、心不全、心臓発作、腎不全および脳卒中が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８０】
脂質異常症および脂質障害は、１つ以上の脂質（すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド）および／またはアポリポタンパク質（すなわち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ）および／またはリポタンパク質（すなわち、脂質、ならびに脂質を血液で循環させるアポリポタンパク質、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＩＤＬ、によって形成される高分子複合体）の異常濃度を特徴とする様々な状態を含む、脂質代謝異常である。高脂血症は、異常に高い脂質、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロール、ならびに／またはトリグリセリドレベルに関連づけられる。脂質異常症の処置は、脂質異常症被験体への本発明の併用物の投与を指す。脂質異常症の予防は、前脂質異常症被験体への本発明の併用物の投与を指す。前脂質異常症被験体は、まだ脂質異常症でない、脂質レベルが正常レベルより高い被験体である。
【０１８１】
用語「脂質異常症関連障害」および「脂質障害関連障害」は、脂質異常症もしくは脂質障害に随伴する、起因する、または脂質異常症もしくは脂質障害の結果として生ずる障害を意味すると解するべきである。脂質異常症関連障害および脂質障害関連障害の例としては、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、高い血漿低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベル、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、冠動脈または頸動脈疾患、心臓発作および脳卒中が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８２】
本明細書において用いる場合の用語「肥満」は、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の操作的定義は、二乗したメートルでの身長あたりの体重（ｋｇ／ｍ２）として算出されるボディーマス指数（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」は、他の点では健常な被験体が、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディーマス指数（ＢＭＩ）を有する状態、または少なくとも１つの共存症を有する被験体が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験体」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディーマス指数（ＢＭＩ）を有する他の点では健常な被験体、または少なくとも１つの共存症と２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する被験体である。過体重被験体は、肥満のリスクがある被験体である。「肥満のリスクがある被験体」は、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満までのＢＭＩを有する他の点では健常は被験体、または少なくとも１つの共存症と２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満までのＢＭＩを有する被験体である。
【０１８３】
肥満に随伴するリスク増加は、アジア人ではより低いボディーマス指数（ＢＭＩ）で発生する。日本を含むアジア諸国において、「肥満」は、体重減少を必要とするまたは体重減少によって改善されることになる少なくとも１つの肥満誘導または肥満関連共存症を有する被験体が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本を含むアジア諸国において、「肥満被験体」は、体重減少を必要とするまたは体重減少によって改善されることになる少なくとも１つの肥満誘導または肥満関連共存症と、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する被験体を指す。アジア−太平洋において、「肥満のリスクがある被験体」は、２３ｋｇ／ｍ２超から２５ｋｇ／ｍ２未満までのＢＭＩを有する被験体である。
【０１８４】
本明細書において用いる場合、用語「肥満」は、肥満の上記定義のすべてを包含することを意図している。
【０１８５】
肥満誘導または肥満関連共存症としては、糖尿病、非インスリン依存型糖尿病−２型、肥満に随伴する糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、肥満に随伴する高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓、一過性虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常および不妊症が挙げられるが、それらに限定されない。特に、共存症としては、高血圧、高脂血症、脂質異常症、耐糖能障害、心血管疾患、睡眠時無呼吸症および他の肥満関連状態が挙げられる。
【０１８６】
肥満および肥満関連障害の処置は、肥満被験体の体重を低減または維持するための本発明の化合物の投与を指す。処置の１つの成果は、肥満被験体の体重を、本発明の化合物の投与直前のその被験体の体重に比べて低減させることであり得る。処置のもう１つの成果は、食事、運動または薬物療法の結果として以前に減少した体重の体重回復を防止することであり得る。処置のもう１つの成果は、肥満関連疾患の発生および／または重症度を減少させることであり得る。前記処置は、全食物摂取量の低減、または食事の特定の成分、例えば炭水化物もしくは脂肪、の摂取量の低減を含む、被験体による食物またはカロリー摂取量の低減；および／または栄養吸収の阻害；および／または代謝率低下の抑制；および／または体重減少を、それを必要とする患者において適切にもたらし得る。前記処置はまた、代謝率の改変、例えば、代謝率低下の抑制ではなく、もしくは代謝率の低下に加えて、代謝率の増加；および／または通常は体重減少の結果として生ずる代謝耐性の最小化をもたらし得る。
【０１８７】
肥満および肥満関連障害の予防は、肥満のリスクがある被験体の体重を低減または維持するための本発明の化合物の投与を指す。予防の１つの成果は、肥満のリスクがある被験体の体重を、本発明の化合物の投与の直前のその被験体の体重に比べて低減させることであり得る。予防の別の成果は、食事、運動または薬物療法の結果として以前に減少した体重の体重回復を防止することであり得る。予防のもう１つの成果は、肥満のリスクがある被験体において肥満の発症前に処置を施す場合、肥満の発生の予防であり得る。予防のもう１つ成果は、肥満のリスクがある被験体において肥満の発症前に処置を施す場合、肥満関連障害の発生および／または重症度の減少であり得る。さらに、既に肥満の被験体において処置を開始する場合、そのような処置は、肥満関連障害、例えば、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症（しかしこれらに限定されない）の発生、進行または重症度を予防し得る。
【０１８８】
本明細書における肥満関連障害は、肥満に随伴する、起因する、または肥満の結果として生ずる。肥満関連障害の例としては、過食および大食、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇およびインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症、胆石症、胆石、心疾患、心調律異常および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損被験体、正常変異型低身長、ターナー症候群；ならびに代謝活性低下または全除脂肪体重の百分率としての安静時エネルギー消費量の減少を示す他の病的状態、例えば、急性リンパ芽球性白血病の児童が挙げられる。肥満関連障害のさらなる例は、Ｘ症候群としても公知のメタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性および生殖機能障害、例えば不妊症、男性の性腺機能低下症および女性の多毛症、胃腸運動障害、例えば肥満関連胃食道反射、呼吸器障害、例えば肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、心血管障害、炎症、例えば血管の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛症、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌である。本発明の化合物は、肥満の二次転帰のリスクを低下させること、例えば、左心室肥大のリスクを低下させことにも有用である。
【０１８９】
Ｘ症候群としても公知の用語「メタボリック症候群」は、ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，  ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ  ３５６−３５９において定義されている。簡単に言うと、人は、その人が次の障害のうちの３つ以上を有する場合、メタボリック症候群を有すると定義される：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低いＨＤＬコレステロール、高血圧、および高い空腹時血漿血糖。これらについての基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩにおいて定義されている。メタボリック症候群の処置は、メタボリック症候群を有する被験体への本発明の併用物の投与を指す。メタボリック症候群の予防は、メタボリック症候群を定義する前記障害の２つを有する被験体への本発明の併用物の投与を指す。メタボリック症候群を定義する前記障害のうちの２つを有する被験体は、メタボリック症候群を定義する前記障害の２つを発現しているが、メタボリック症候群を定義する前記障害の３つ以上をまだ発現していない被験体である。
【０１９０】
化合物「の投与」およびまたは「を投与すること」という用語は、処置を必要とする個体または哺乳動物に、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると解するべきである。
【０１９１】
本治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、そのような処置または予防を必要とする哺乳動物に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知のリスク因子の使用によって決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析において、その症例を担当している医師または獣医によって決定されるが、処置すべきまさにその疾患、その疾患の重症度およびその患者が罹患している他の疾患または状態の重症度、選択される投与経路  その患者が同時に必要とし得る他の薬物および処置などの因子、ならびに医師の判断で他の因子に依存する。
【０１９２】
これらの疾患または障害における本発明の化合物の有用性は、文献において報告されている動物疾患モデルで実証され得る。
【０１９３】
投与および用量範囲
有効用量の本発明の化合物を哺乳動物、特にヒトに提供するために、任意の適する投与経路を利用してよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻投与経路などを利用してよい。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【０１９４】
ＧＰＲ４０受容体活性のアゴニズムを必要とする状態の処置または予防において、適切な投薬レベルは、一般に、１日に患者の体重１ｋｇにつき約０．０１から５００ｍｇとなり、これを単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、投薬レベルは、１日に約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ；さらに好ましくは１日に約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇとなる。適する投薬レベルは、１日に約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日に約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日に約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日に０．０５から０．５、０．５から５、または５から５０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与のための組成物は、処置すべき患者への投薬量の対症調整のために１．０から１０００ｍｇの活性成分、詳細には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で好ましくは提供する。前記化合物を１日に１から４回、好ましくは１日に１回または２回のレジメンで投与してよい。
【０１９５】
本発明の化合物が指示される糖尿病および／または高血糖または高トリグリセリド血症または他の疾患を処置または予防する際、一般に、本発明の化合物を、動物の体重１キログラムにつき約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日の投薬量で投与すると、好ましくは、それを単回日用量として与える、または分割用量で１日２から６回与える、または徐放形態で与えると、満足のいく結果が得られる。大部分の大型哺乳動物についての１日の全投薬量は、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇ成人の場合、全日用量は、一般に、約７ｍｇから約３５０ｍｇとなる。この投薬レジメンを最適な治療応答をもたらすように調整してよい。
【０１９６】
加えて、ＧＰＲ４０受容体活性のアゴニズムを必要とする状態の処置または予防において、適切な投薬レベルは、一般に、週に患者の体重１ｋｇにつき約０．０１から５００ｍｇとなり、これを単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、投薬レベルは、週に約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ；さらに好ましくは週に約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇとなる。適する投薬レベルは、週に約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、週に約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または週に約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、週に０．０５から０．５、０．５から５、または５から５０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与のための組成物は、処置すべき患者への投薬量の対症調整のために１．０から１０００ｍｇの活性成分、詳細には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で好ましくは提供する。前記化合物を週に１から４回、好ましくは週に１回または２回のレジメンで投与してもよい。
【０１９７】
本発明の化合物が指示される糖尿病および／または高血糖または高トリグリセリド血症または他の疾患を処置または予防する際、一般に、本発明の化合物を、動物の体重１キログラムにつき約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１週間の投薬量で投与すると、好ましくは、それを単回週間用量として与える、または分割用量で週に２から６回与える、または徐放形態で与えると、満足のいく結果が得られる。大部分の大型哺乳動物についての１週間の全投薬量は、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇ成人の場合、全週間用量は、一般に、約７ｍｇから約３５０ｍｇとなる。この投薬レジメンを最適な治療応答をもたらすように調整してよい。
【０１９８】
しかし、任意の特定の患者のための具体的な投与レベルおよび頻度を変えてよく、その投薬レベルおよび頻度が、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与方式および回数、排泄率、薬の組み合わせ、特定の状態の重症度ならびに治療を受けるホストをはじめとする様々な因子に依存することになることは、理解されるであろう。
【０１９９】
本発明の化合物を、（ａ）該化合物（単数もしくは複数）またはその医薬的に許容され得る塩と（ｂ）医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物で使用してよい。本発明の化合物を、１つ以上の他の活性医薬成分を含む医薬組成物で使用してよい。本発明の化合物の化合物またはその医薬的に許容され得る塩が唯一の活性成分である医薬組成物で、本発明の化合物を使用してもよい。
【０２００】
医薬組成物におけるような用語「組成物」は、活性成分（単数または複数）と担体を構成する不活性成分（単数または複数）とを含む生成物はもちろん、前記成分のいずれか２つ以上の併用、錯化もしくは凝集の結果として、または前記成分の１つ以上の解離の結果として、または前記成分の１つ以上の反応もしくは相互作用の結果として、直接もしくは間接的に得られる任意の生成物も包含することを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容され得る担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【０２０１】
本発明の化合物が有用である疾患または状態の処置または改善に同じく有用であり得る他の薬剤と本発明の化合物を併用してもよい。そのような他の薬剤は、それらが一般に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与してよい。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリック症候群、およびこれらの疾患に付随する共存症を有する患者の処置では、１つより多くの薬物が一般に投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの状態のための１つ以上の他の薬物を既に摂取している患者に投与してよい。多くの場合、前記化合物は、１つ以上の抗糖尿病性化合物、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素および／またはＰＰＡＲγアゴニストで既に処置されている患者に、その患者の血糖値が処置に十分に応答していないときに投与することになる。
【０２０２】
本発明の化合物を、１つ以上の他の薬物と同時に使用するとき、そのような他の薬物と本発明の化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、本発明の化合物と１つ以上の他の薬物を、部分的に重なる異なるスケジュールで投与する治療法も含む。１つ以上の他の活性成分と併用されるとき、本発明の化合物および他の活性成分は、各々が単独で使用されるときより低い用量で使用され得ることも企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【０２０３】
本明細書に記載する式の化合物と併用して別々にまたは同じ医薬組成物で投与してよい他の活性成分の例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：
（１）他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、オマリグリプチン）；
（２）インスリン増感剤、これは次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含む：（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ＡＭＧ  １３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ−１０５、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾン）、および他のＰＰＡＲリガンド、これは次の（１）〜（４）を含む：（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えば、ＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザール）；（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、（例えば、国際公開第０２／０６０３８８号パンフレット、国際公開第０２／０８１８８号パンフレット、国際公開第２００４／０１９８６９号パンフレット、国際公開第２００４／０２０４０９号パンフレット、国際公開第２００４／０２０４０８号パンフレット、および国際公開第２００４／０６６９６３号パンフレットに開示されているものなど）および（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト；（ｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびその医薬的に許容され得る塩、特に、メトホルミン塩酸塩、およびそれらの徐放性製剤、例えばＧｌｕｍｅｔｚａ（商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（商標）およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（商標）；および（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、ＩＳＩＳ−１１３７１５およびＴＴＰ８１４）；
（３）インスリンまたはインスリン類似体（例えば、インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、ＳＢＳ１０００、ならびにインスリンおよびインスリン類似体の経口および吸入可能製剤）；
（４）レプチンならびにレプチン誘導体およびアゴニスト；
（５）アミリンおよびアミリン類似体（例えば、プラムリンチド）；
（６）スルホニル尿素および非スルホニル尿素インスリン分泌促進剤（例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド、ナテグリニドおよびレパグリニド）；
（７）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール）；
（８）グルカゴン受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＯＸＧ１５、ＬＹ２４０９０２１）；
（９）インクレチンミメティクス、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、誘導体およびミメティクス；ならびにＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、デュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＧＳＫ２３７４６９７、ＡＤＸ７２２３１、ＲＧ７６８５、ＮＮ９９２４、ＺＹＯＧ１、ＣＪＣ−１１３１、およびＢＩＭ−５１０７７（これらの経鼻、経皮および週１回製剤を含む））、ならびにオキシントモジュリンならびにオキシントモジュリン類似体および誘導体；
（１０）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、プロバスタチン、クリバスタチン（ｃｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラン、コレスチミド、コレセバラム（ｃｏｌｅｓｅｖａｌａｍ）塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミン、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、および（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アバシミブ）；
（１１）ＨＤＬ上昇薬（例えば、ナイアシンおよびニコチン酸受容体アゴニスト、ならびにそれらの徐放性バージョン；ナイアシン徐放およびＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４の配合薬である、ＭＫ−５２４Ａ）；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）炎症状態での使用を目的とした薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬またはＮＳＡＩＤ、糖質コルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２またはＣＯＸ−２阻害剤；
（１４）降圧薬、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリルおよびタンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン・メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン）、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）、ベータ遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬；
（１５）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例えば、ＡＺＤ６３７０）；
（１６）１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、米国特許第６，７３０，６９０号明細書に開示されているもの、およびＬＹ−２５２３１９９など）；
（１７）ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、アナセトラピブ、エバセトラピブおよびトラセトラピブ）；
（１８）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤（例えば、米国特許第６，０５４，５８７号、同第６，１１０，９０３号、同第６，２８４，７４８号、同第６，３９９，７８２号および同第６，４８９，４７６号明細書に開示されているものなど）；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）の阻害剤；
（２０）ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤、例えば、ＭＢ１０５５、ＥＴＣ１００２；
（２１）Ｇタンパク質共役受容体の他のアゴニスト：（ｉ）ＧＰＲ−１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ−１１９（例えば、ＭＢＸ２９８２、ＡＰＤ５９７、ＧＳＫ１２９２２６３、ＨＭ４７０００およびＰＳＮ８２１）、および（ｉｉｉ）ＧＰＲ−４０（例えば、ＴＡＫ８７５、ＭＲ１７０４、ＴＵＧ４６９、ＴＵＧ４９９、ＡＳＰ４１７８）；
（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト（例えば、国際公開第２００９／００１８３６号パンフレットに開示されているものなど）；
（２３）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト（例えば、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を含むがこれに限定されない、国際公開第２００９／０４２０５３号パンフレットに開示されているものなど）；
（２４）ＳＣＤ阻害剤；
（２５）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト（例えば、国際公開第２００９／００００８７号パンフレットに開示されているものなど）；
（２６）ＳＧＬＴ阻害剤（例えば、ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ−３、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、ＰＦ−０４９７１７２９、レモグロフロジン、ＴＳ−０７１、トホグリフロジン、イプラグリフロジンおよびＬＸ−４２１１）；
（２７）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２８）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２９）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）の阻害剤；
（３０）ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ−ＢＡＲとしても公知）のアゴニスト；
（３１）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（３２）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（３３）ＰＰＡＲアゴニスト；
（３４）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３５）ＩＬ−１ｂ抗体（例えば、ＸＯＭＡ０５２およびカナキヌマブ）；
（３６）ブロモクリプチンメシラートおよびその即時放出製剤；
（３７）ＧＰＲ１２０アゴニスト（例えば、ＫＤＴ５０１。
【０２０４】
本発明の化合物と併用で投与してよく、別々に投与してもよいし、または同じ医薬組成物で投与してもよい、他の適する活性成分／医薬製剤としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない；
（ａ）抗糖尿病薬、例えば、（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３およびＬＹ−３００５１２など、ならびに国際公開第９７／１０８１３号、同第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号、同第９７／２７８４７号、同第０３／０００６８５号および同第０３／０２７１１２号パンフレットに開示されている化合物、ならびＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター）、例えば、Ｔ１３１（Ａｍｇｅｎ）、ＦＫ６１４（藤沢（Ｆｕｊｉｓａｗａ））、ネトグリタゾンおよびメタグリタセン；（２）ビグアニド、例えば、ブホルミン；メトホルミン；およびフェンホルミンなど；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えば、ＩＳＩＳ  １１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ  ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、ならびに国際公開第０４／０４１７９９号、同第０４／０５０６４６号、同第０２／２６７０７号、同第０２／２６７４３号、同第０４／０９２１４６号、同第０３／０４８１４０号、同第０４／０８９９１８号、同第０３／００２５６９号、同第０４／０６５３８７号、同第０４／１２７５７０号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００４／１６７１８３号明細書に開示されている薬剤；（４）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロロプロパミド；ジアビネス；ブリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミドなど；（５）メグリチニド、例えば、レパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）およびナテグリニドなど；（６）アルファグルコシドヒドロラーゼ阻害剤、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ  １４など；（７）アルファ−アミラーゼ阻害剤、例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡｌ−３６８８など；（８）インスリン分泌促進剤、例えば、リノグリリド  ナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１  Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えば、クロモキシルおよびエトオモキシルなど；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン；およびフルパロキサンなど；（１１）インスリンまたはインスリンミメティクス、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エセナチド／エセンジン−４、エセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ  １１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ  ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンに融合したＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１、および国際公開第０４／０２２００４号パンフレット、国際公開第０４／３７８５９号パンフレットなどに開示されている化合物；（１２）非チアゾリジンジオン、例えば、ＪＴ−５０１、およびファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；（１３）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えば、ＡＶＥ  ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ  ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ  ５１２９、ＳＢ  ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｅ−３０３０（エーザイ（Ｅｉｓａｉ））、ＬＹ５１０９２９（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＫ１０９（旭（Ａｓａｈｉ））、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（トーアエイヨー（ＴｏａＥｉｙｏ））、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザール（ＪＴ−５０１）、チグリタザール、および国際公開第９９／１６７５８号パンフレット、国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第９９／２０６１４号パンフレット、国際公開第９９／３８８５０号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第０１／００５７９号パンフレット、国際公開第０１／７９１５０号パンフレット、国際公開第０２／０６２７９９号パンフレット、国際公開第０３／０３３４８１号パンフレット、国際公開第０３／０３３４５０号パンフレット、国際公開第０３／０３３４５３号パンフレットに開示されているもの；および（１４）インスリン、インスリンミメティクスおよび他のインスリン増感薬；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えば、ＰＳＮ１０５、ＲＯ  ２８１６７５、ＲＯ  ２７４３７５および国際公開第０３／０１５７７４号パンフレット、国際公開第０３／０００２６２号パンフレット、国際公開第０３／０５５４８２号パンフレット、国際公開第０４／０４６１３９号パンフレット、国際公開第０４／０４５６１４号パンフレット、国際公開第０４／０６３１７９号パンフレット、国際公開第０４／０６３１９４号パンフレット、国際公開第０４／０５０６４５号パンフレットなどに開示されているもの；（１７）レチノイドモジュレーター、例えば、国際公開０３／０００２４９号パンフレットに開示されているもの；（１８）ＧＳ���３ベータ／ＧＳＫ３阻害剤、例えば、４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１および国際公開第０３／０３７８６９号、同第０３／０３８７７号、同第０３／０３７８９１号、同第０３／０２４４４７号、同第０５／０００１９２号、同第０５／０１９２１８号パンフレットなどに開示されている化合物；（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えば、ＡＶＥ  ５６８８、ＰＳＮ  ３５７、ＧＰｉ−８７９、国際公開第０３／０３７８６４号パンフレット、国際公開第０３／０９１２１３号パンフレット、国際公開第０４／０９２１５８号パンフレット、国際公開第０５／０１３９７５号パンフレット、国際公開第０５／０１３９８１号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／０２２０２２９号明細書および特開２００４−１９６７０２号公報などに開示されているもの；（２０）ＡＴＰ消費促進剤、例えば、国際公開第０３／００７９９０号パンフレットに開示されているもの；（２１）ＰＰＡＲγアゴニストとメトホルミンの固定配合薬、例えば、ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ；（２２）ＰＰＡＲパンアゴニスト、例えば、ＧＳＫ  ６７７９５４；（２３）ＳＮＯＲＦ  ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇタンパク質共役受容体４０）、例えば、ＢＧ  ７００、および国際公開第０４／０４１２６６号、同第０４／０２２５５１号、同第０３／０９９７９３号パンフレットに開示されているもの；（２４）ＧＰＲ１１９（ＲＵＰ３とも呼ばれる、Ｇ−タンパク質共役受容体１１９；ＳＮＯＲＦ  ２５）例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ  ００７、ＳＮＯＲＦ  ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えば、ＡＴＬ−６１８、ＡＴｌ−８０２、Ｅ３０８０など；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＴ  １３２７およびＳＴ  １３２６など；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば、ＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３など；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＡＴ７７０７７、ＢＡＹ  ６９４３２６、ＧＷ  ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１、および国際公開第０３／０６４４０４号パンフレット、国際公開第０５／００７８１号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／０２０９９２８明細書、米国特許出願公開第２００４／０２９９４３号明細書などに開示されているもの；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害剤；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化剤；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ  １０１６６８０６、および国際公開第０４／０８９９１６号パンフレット、米国特許第６７５９５４６号明細書などに開示されているもの；（３４）ＳＧＬＴ阻害剤、例えば、ＡＶＥ  ２２６８、ＫＧＴ  １２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ  ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（３７）グルカゴン受容体アゴニスト；（３８）グルコキナーゼ活性化剤；３９）ＧＩＰ−１；４０）インスリン分泌促進剤；４１）ＧＰＲ−４０アゴニスト、例えば、ＴＡＫ−８７５、５−［４−［［（１Ｒ）−４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール１−オキシド、５−（４−（（３−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）フェニル）メトキシ）フェニル）イソ、５−（４−（（３−（２−メチル−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オール１−オキシド、および５−［４−［［３−［４−（３−アミノプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］フェニル］メトキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール１−オキシド）、ならびに国際公開第１１／０７８３７１号パンフレットに開示されているもの。
【０２０５】
（ｂ）抗脂質異常症薬、例えば、（１）胆汁酸封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレセべレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）および他のスタチン、特に、シンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えば、ＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（寿製薬（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ））、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えば、チクエシド；ならびにアゼチジノン、例えば、エゼチミブ、および国際公開０４／００５２４７号パンフレットなどに開示されているもの；（５）アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、エフルシミブ、パクチミブ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ  ７９７（住友（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ））、ＳＭ３２５０４（住友）、および国際公開第０３／０９１２１６号パンフレットなどに開示されているもの；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、アナセトラピブ、ＪＴＴ  ７０５（日本たばこ（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ））、トルセトラピブ、ＣＰ  ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣ  ５９１、ＳＣ  ７９５など；（７）スクアレンシンセターゼ阻害剤；（８）抗酸化剤、例えば、プロブコールなど；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、べクロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベンおよびゲムフィブロジル、ＧＷ  ７６４７、ＢＭ  １７０７４４（コーワ（Ｋｏｗａ））、ＬＹ５１８６７４（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＷ５９０７３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＫＲＰ−１０１（キョーリン（Ｋｙｏｒｉｎ））、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（日本新薬（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ）／Ｒｏｃｈｅ、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ  Ｔａｕ）ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、ならびに米国特許第６，５４８，５３８号明細書などに開示されているもの；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えば、ＧＷ  ４０６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＲ  １０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、および国際公開第０２／０６４１２５号パンフレット、国際公開第０４／０４５５１１号パンフレットなどに開示されているもの；（１１）ＬＸＲ受容体モジュ���ーター、例えば、ＧＷ  ３９６５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ９０１３１３７、およびＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／三洋（Ｓａｎｙｏ））、および国際公開第０３／０３１４０８号パンフレット、国際公開第０３／０６３７９６号パンフレット、国際公開第０４／０７２０４１号パンフレットなどに開示されているもの；（１２）リポタンパク質合成阻害剤、例えば、ナイアシン；（１３）レニンアンジオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えば、国際公開第０３／０２４３９５号パンフレットに開示されているもの；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、ＢＡＲＩ  １４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など；および胆汁酸封鎖剤、例えば、コレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、コレスチポール、コレスチラミン、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、（１６）ＰＰＡＲδ  アゴニスト、例えば、ＧＷ  ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ、ＧＳＫ）、ＧＷ  ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（Ｌｉｌｌｙ）、ＮＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ならびに国際公開第９７／２８１４９号パンフレット、国際公開第０１／７９１９７号パンフレット、国際公開第０２／１４２９１号パンフレット、国際公開第０２／４６１５４号パンフレット、国際公開第０２／４６１７６号パンフレット、国際公開第０２／０７６９５７号パンフレット、国際公開第０３／０１６２９１号パンフレット、国際公開第０３／０３３４９３号パンフレット、国際公開第０３／０３５６０３号パンフレット、国際公開第０３／０７２１００号パンフレット、国際公開第０３／０９７６０７号パンフレット、国際公開第０４／００５２５３号パンフレット、国際公開第０４／００７４３９号パンフレットおよび特開平１０−２３７０４９号公報などに開示されているもの；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えば、インプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（日本たばこ）、ＣＰ３４６０８６、および国際公開第０３／０７２５３２号パンフレットなどに開示されているもの；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導剤；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤；および（２４）ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストを含む、ナイアシン受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えば、国際公開第０１／２５１８１号パンフレット、国際公開第０１／７９１５０号パンフレット、国際公開第０２／７９１６２号パンフレット、国際公開第０２／０８１４２８号パンフレット、国際公開第０３／０１６２６５号パンフレット、国際公開第０３／０３３４５３号パンフレットに開示されているもの；（２６）国際公開第０３／０３９５３５号パンフレットに開示されているような、ナイアシン結合クロム；（２７）国際公開第０３／０４０１１４号パンフレットに開示されている、置換されてい���酸誘導体；（２８）注入ＨＤＬ、例えば、ＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＯ−Ａ１  Ｍｉｌａｎｏ／ＥＴＣ２１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＴＣ−６４２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、合成三量体ＡｐｏＡ１、泡沫細胞に標的化されたＢｉｏｒａｌ  Ａｐｏ  Ａ１など；（２９）ＩＢＡＴ阻害剤、例えば、ＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓ８９２１（塩野義（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ））ＡＺＤ７８０６（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）、ＡＫ１０５（旭化成（Ａｓａｈ  Ｋａｓｅｉ））など；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、例えば、ＳＢ４８０８４８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６５９０３２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６７７１１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（３１）ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＳＰ−５５０１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）をはじめとする、リピック（ｌｉｐｉｃ）組成に影響を及ぼす他の薬剤；および
（ｃ）降圧剤、例えば、（１）利尿薬、例えばチアジド、これはクロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含む；ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン；ならびにアルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、エピレノンなど；（２）ベータ−アドレナリン遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテノロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど；（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；ホシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラート；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；クアニプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリル、およびゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、オマパトリラート、カドキサトリルおよびエカドトリル、ホシドトリル、サンパトリラート、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張剤、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、およびニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩など；（８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ならびにＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど；（１０）アルファ１遮断薬、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ  １６４およびＸＥＮ０１０など；（１１）アルファ２アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）など；（１２）アルドステロン阻害剤など；（１３）アンジオポエチン−２結合剤、例えば、国際公開第０３／０３０８３３号パンフレットに開示されているもの；および
（ｄ）抗肥満薬、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミン、および国際公開第０３／００６６３号パンフレットに開示されているもの、ならびにセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）およびドーパミン取り込み阻害剤／Ｎｏｒｅｐｅｎｅｐｈｒｉｎｅ取り込み阻害剤、例えば、ラダファキシン塩酸塩、３５３１６２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、例えば、ＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、タラナバント、リモナバント（ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ  Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ＳＬＶ  ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｓａｓｓａｒｉ／Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｃａｇｌｉａｒｉ）、ならびに米国特許第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，５３２，２３７号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号および同第６，５０９３６７号明細書；ならびに国際公開第９６／３３１５９号パンフレット、国際公開第９７／２９０７９号パンフレット、国際公開第９８／３１２２７号パンフレット、国際公開第９８／３３７６５号パンフレット、国際公開第９８／３７０６１号パンフレット、国際公開第９８／４１５１９号パンフレット、国際公開第９８／４３６３５号パンフレット、国際公開第９８／４３６３６号パンフレット、国際公開第９９／０２４９９号パンフレット、国際公開第００／１０９６７号パンフレット、国際公開第００／１０９６８号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第０１／５８８６９号パンフレット、国際公開第０１／６４６３２号パンフレット、国際公開第０１／６４６３３号パンフレット、国際公開第０１／６４６３４号パンフレット、国際公開第０１／７０７００号パンフレット、国際公開第０１／９６３３０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９４９号パンフレット、国際公開第０３／００６００７号パンフレット、国際公開第０３／００７８８７号パンフレット、国際公開第０３／０２０２１７号パンフレット、国際公開第０３／０２６６４７号パンフレット、国際公開第０３／０２６６４８号パンフレット、国際公開第０３／０２７０６９号パンフレット、国際公開第０３／０２７０７６号パンフレット、国際公開第０３／０２７１１４号パンフレット、国際公開第０３／０３７３３２号パンフレット、国際公開第���３／０４０１０７号パンフレット、国際公開第０４／０９６７６３号パンフレット、国際公開第０４／１１１０３９号パンフレット、国際公開第０４／１１１０３３号パンフレット、国際公開第０４／１１１０３４号パンフレット、国際公開第０４／１１１０３８号パンフレット、国際公開第０４／０１３１２０号パンフレット、国際公開第０５／０００３０１号パンフレット、国際公開第０５／０１６２８６号パンフレット、国際公開第０５／０６６１２６号パンフレットおよび欧州特許第６５８５４６号明細書などに開示されているもの；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（住友）、非アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および国際公開第０１／８７３３５号パンフレット、国際公開第０２／０８２５０号パンフレット、国際公開第０５／０１２３３１号パンフレットなどに開示されているもの；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバマート）、クロベンプロピット、インドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＡ３３１４４０、および国際公開第０２／１５９０５号パンフレットに開示されているもの；ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバマート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペラジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ、Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバマート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、ならびにプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））およびヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えば、国際公開第０３／０２４９２８号パンフレットおよび国際公開第０３／０２４９２９号パンフレットに開示されているもの；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（武田（Ｔａｋｅｄａ））、Ｔ７１（武田／Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ａ２２４９４０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ７９８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｉｎｅ）、ＮＢＩ−１Ａ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−２２６２９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（埼玉医科大学（Ｓａｉｔａｍａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ）／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｉｒｖｉｎｅ）、ならびに国際公開第０１／２１１６９号パンフレット、国際公開第０１／８２９２５号パンフレット、国際公開第０１／８７８３４号パンフレット、国際公開第０２／０５１８０９号パンフレット、国際公開第０２／０６２４５号パンフレット、国際公開第０２／０７６９２９号パンフレット、国際公開第０２／０７６９４７号パンフレット、国際公開第０２／０４４３３号パンフレット、国際公開第０２／５１８０９号パンフレット、国際公開第０２／０８３１３４号パンフレット、国際公開第０２／０９４７９９号パンフレット、国際公開第０３／００４０２７号パンフレット、国際公開第０３／１３５７４号パンフレット、国際公開第０３／１５７６９号パンフレット、国際公開第０３／０２８６４１号パンフレット、国際公開第０３／０３５６２４号パンフレット、国際公開第０３／０３３４７６号パンフレット、国際公開第０３／０３３４８０号パンフレット、国際公開第０４／００４６１１号パンフレット、国際公開第０４／００４７２６号パンフレット、国際公開第０４／０１１４３８号パンフレット、国際公開第０４／０２８４５９号パンフレット、国際公開第０４／０３４７０２号パンフレット、国際公開第０４／０３９７６４号パンフレット、国際公開第０４／０５２８４８号パンフレット、国際公開第０４／０８７６８０；および特開平１３−２２６２６９号公報、特開平１４−３７０５９号公報、特開２００４−３１５５１１号公報などに開示されているもの；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（神経ペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；ならびに米国特許第６，００１，８３６号明細書；ならびに国際公開第９６／１４３０７号パンフレット、国際公開第０１／２３３８７号パンフレット、国際公開第９９／５１６００号パンフレット、国際公開第０１／８５６９０号パンフレット、国際公開第０１／８５０９８号パンフレット、国際公開第０１／８５１７３号パンフレットおよび国際公開第０１／８９５２８号パンフレットに開示されているもの；（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば、１５２，８０４、Ｓ２３６７（塩野義）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ  ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ  ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、Ｓ２３６７（塩野義）、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２；ならびに米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，２５８，８３７号、同第６，３１３，２９���号、同第６，３２６，３７５号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３３５，３４５号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号および同第６，３４０，６８３明細書；ならびに欧州特許第０１０１０６９１号明細書、欧州特許第０１０４４９７０号明細書およびフランス特許第２５２３８４号明細書；ならびにＰＣＴ公開番号国際公開第９７／１９６８２号パンフレット、国際公開第９７／２０８２０号パンフレット、国際公開第９７／２０８２１号パンフレット、国際公開第９７／２０８２２号パンフレット、国際公開第９７／２０８２３号パンフレット、国際公開第９８／２７０６３号パンフレット、国際公開第００／１０７４０９号パンフレット、国際公開第００／１８５７１４号パンフレット、国際公開第００／１８５７３０号パンフレット、国際公開第００／６４８８０号パンフレット、国際公開第００／６８１９７号パンフレット、国際公開第００／６９８４９号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第０１／１４３７６号パンフレット、国際公開第０１／８５７１４号パンフレット、国際公開第０１／８５７３０号パンフレット、国際公開第０１／０７４０９号パンフレット、国際公開第０１／０２３７９号パンフレット、国際公開第０１／０２３７９号パンフレット、国際公開第０１／２３３８８号パンフレット、国際公開第０１／２３３８９号パンフレット、国際公開第０１／４４２０１号パンフレット、国際公開第０１／６２７３７号パンフレット、国際公開第０１／６２７３８号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第０２／２０４８８号パンフレット、国際公開第０２／２２５９２号パンフレット、国際公開第０２／４８１５２号パンフレット、国際公開第０２／４９６４８号パンフレット、国際公開第０２／０５１８０６号パンフレット、国際公開第０２／０９４７８９号パンフレット、国際公開第０３／００９８４５号パンフレット、国際公開第０３／０１４０８３号パンフレット、国際公開第０３／０２２８４９号パンフレット、国際公開第０３／０２８７２６号パンフレット、国際公開第０５／０１４５９２号パンフレット、国際公開第０５／０１４９３号パンフレット；ならびにＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示されているもの；（１０）レプチン、例えば、組換
えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（１１）レプチン誘導体、例えば、特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号明細書；ならびに国際公開第９６／２３５１３号パンフレット、国際公開第９６／２３５１４号パンフレット、国際公開第９６／２３５１５号パンフレット、国際公開第９６／２３５１６号パンフレット、国際公開第９６／２３５１７号パンフレット、国際公開第９６／２３５１８号パンフレット、国際公開第９６／２３５１９号パンフレットおよび国際公開第９６／２３５２０号パンフレットに開示されているもの；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン；ならびに国際公開第００／２１５０９号パンフレットに開示されているもの；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；ならびに国際公開第０１／９６３０２号、同第０１／６８６０９号、同第０２／４４１７２号、同第０２／５１２３２号、同第０２／５１８３８号、同第０２／０８９８００号、同第０２／０９０３５５号、同第０３／０２３５６１号、同第０３／０３２９９１号、同第０３／０３７８４７号、同第０４／００４７３３号、同第０４／０２６８６６号、同第０４／０４１７９１号、同第０４／０８５４０３号パンフレットなどに開示されているもの；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ  １４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド、および米国特許第５，７３９，１０６号明細書に開示されているもの；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド；およびＰＤ１７０，２９２、ＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；ならびに国際公開第９４／０９１３４号パンフレット、国際公開第９８／２２１２８号パンフレットおよび国際公開第９９／４３８１３号パンフレットに開示されているもの；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤受容体）アゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５、ならびに米国特許第６３５８９５１号明細書、米国特許出願公開第２００２／０４９１９６号および同第２００２／０２２６３７号明細書；ならびに国際公開第０１／５６５９２号パンフレットおよび国際公開第０２／３２８８８号パンフレットに開示されているもの；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えば、ＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ��、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（Ｌｉｌｌｙ）、ＰＮＵ  ２２３９４；ＷＡＹ  ４７０（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ６２９（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ）ＹＭ  ３４８；ならびに米国特許第３，９１４，２５０明細書、およびＰＣＴ公報第０１／６６５４８号、同第０２／３６５９６号、同第０２／４８１２４号、同第０２／１０１６９号、同第０２／４４１５２号；同第０２／５１８４４号、同第０２／４０４５６号、同第０２／４０４５７号、同第０３／０５７６９８号、同第０５／０００８４９号パンフレットなどに開示されているもの；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ  ７０−６１９（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）ならびにＰＣＴ公報国際公開第９９／６４００２号、同第００／７４６７９号、同第０１／９９１７５２号、同第０１／０１２５１９２号、同第０１／５２８８０号、同第０１／７４８４４号、同第０１／７０７０８号、同第０１／７０３３７号、同第０１／９１７５２号、同第０１／０１０８４２号、同第０２／０５９０９５号、同第０２／０５９１０７号、同第０２／０５９１０８号、同第０２／０５９１１７号、同第０２／０６２７６６号、同第０２／０６９０９５号、同第０２／１２１６６号、同第０２／１１７１５号、同第０２／１２１７８号、同第０２／１５９０９号、同第０２／３８５４４号、同第０２／０６８３８７号、同第０２／０６８３８８号、同第０２／０６７８６９号、同第０２／０８１４３０号、同第０３／０６６０４号、同第０３／００７９４９号、同第０３／００９８４７号、同第０３／００９８５０号、同第０３／０１３５０９号、同第０３／０３１４１０号、同第０３／０９４９１８号、同第０４／０２８４５３号、同第０４／０４８３４５号、同第０４／０５０６１０号、同第０４／０７５８２３号、同第０４／０８３２０８号、同第０４／０８９９５１号、同第０５／０００３３９号パンフレット、および欧州特許第１４６００６９号明細書、および米国特許出願公開第２００５０４９２６９号明細書、および特開２００５−０４２８３９号公報などに開示されているもの；（２２）モノアミン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））およびその塩、ならびに米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号および同第５，４３６，２７２明細書、ならびに米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号明細書、ならびに国際公開第０１／２７０６８号パンプレットおよび国際公開第０１／６２３４１号パ��フレットに開示されているもの；（２３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、ならびに米国特許第６，３６５，６３３号明細書、および国際公開第０１／２７０６０号パンフレット、および国際公開第０１／１６２３４１号パンフレット中のもの；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラマート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）ファイトファーム化合物５７（ＣＰ  ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）β３（ベータアドレナリン受容体３）アゴニスト、例えば、ラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ＧＷ  ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（日清キョーリン（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｋｙｏｒｉｎ））、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、  ＫＴ０７９２４（キッセイ（Ｋｉｓｓｅｉ））、ＳＲ  ５９１１９Ａ、ならびに米国特許第５，７０５，５１５号、同第５，４５１，６７７号明細書；および国際公開第９４／１８１６１号パンフレット、国際公開第９５／２９１５９号パンフレット、国際公開第９７／４６５５６号パンフレット、国際公開第９８／０４５２６号パンフレット  ＷＯ９８／３２７５３号パンフレット、国際公開第０１／７４７８２号パンフレット、国際公開第０２／３２８９７号パンフレット、国際公開第０３／０１４１１３号パンフレット、国際公開第０３／０１６２７６号パンフレット、国際公開第０３／０１６３０７号パンフレット、国際公開第０３／０２４９４８号パンフレット、国際公開第０３／０２４９５３号パンフレット、国際公開第０３／０３７８８１号パンフレット、国際公開第０４／１０８６７４号パンフレットなどに開示されているもの；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えば、セルレニンおよびＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト、ならびに国際公開第０３／０３７４３２号パンフレット、国際公開第０３／０３７８９９号パンフレットに記載されているもの；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、ならびに国際公開第０２／１５８４５号パンフレット、および特開２０００−２５６１９０号公報に開示されているもの；（３４）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２、または３活性化剤、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナプタレニル（ｎａｐｔｈ���ｌｅｎｙｌ））−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、およびレチノイン酸；ならびに国際公開第９９／００１２３号パンフレットに開示されているもの；（３５）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているアシル−エストロゲン、例えばオレオイル−エストロン；（３６）糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰ４７２５５５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＢ  ３３０５、ならびに国際公開第０４／０００８６９号パンフレット、国際公開第０４／０７５８６４パンフレットなどに開示されているもの；（３７）１１β  ＨＳＤ−１（１型１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害剤、例えば、ＢＶＴ  ３４９８（ＡＭＧ  ３３１）、ＢＶＴ  ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレン、ならびに国際公開第０１／９００９１号、同第０１／９００９０号、同第０１／９００９２号、同第０２／０７２０８４号、同第０４／０１１４１０号、同第０４／０３３４２７号、同第０４／０４１２６４号、同第０４／０２７０４７号、同第０４／０５６７４４号、同第０４／０６５３５１号、同第０４／０８９４１５号、同第０４／０３７２５１号パンフレットなどに開示されている化合物；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ）、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４、ＧＳＫ  ８２３０９３、Ｅ  ３０２４、ＳＹＲ  ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ  １６２３６９、ＧＲＣ  ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ  １４０２３、ＰＨＸ  １００４、ＰＨＸ  １１４９、ＰＴ−６３０、
ＳＫ−０４０３；ならびに国際公開第０２／０８３１２８号パンフレット、国際公開第０２／０６２７６４号パンフレット、国際公開第０２／１４２７１号パンフレット、国際公開第０３／０００１８０号パンフレット、国際公開第０３／０００１８１号パンフレット、国際公開第０３／０００２５０号パンフレット、国際公開第０３／００２５３０号パンフレット、国際公開第０３／００２５３１号パンフレット、国際公開第０３／００２５５３号パンフレット、国際公開第０３／００２５９３号パンフレット、国際公開第０３／００４４９８号パンフレット、国際公開第０３／００４４９６号パンフレット、国際公開第０３／００５７６６号パンフレット、国際公開第０３／０１７９３６号パンフレット、国際公開第０３／０２４９４２号パンフレット、国際公開第０３／０２４９６５号パンフレット、国際公開第０３／０３３５２４号パンフレット、国際公開第０３／０５５８８１号パンフレット、国際公開第０３／０５７１４４号パンフレット、国際公開第０３／０３７３２７号パンフレット、国際公開第０４／０４１７９５号パンフレット、国際公開第０４／０７１４５４号パンフレット、国際公開第０４／０２１４８７０号パンフレット、国際公開第０４／０４１２７３号パンフレット、国際公開第０４／０４１８２０号パンフレット、国際公開第０４／０５０６５８号パンフレット、国際公開第０４／０４６１０６号パンフレット、国際公開第０４／０６７５０９号パンフレット、国際公開第０４／０４８５３２号パンフレット、国際公開第０４／０９９１８５号パンフレット、国際公開第０４／１０８７３０号パンフレット、国際公開第０５／００９９５６号パンフレット、国際公開第０４／０９８０６号パンフレット、国際公開第０５／０２３７６２号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／０４３２９２号明細書、および欧州特許第１  ２５８  ４７６号明細書に開示されている化合物；（４０）リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／武田）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、茶サポニン、およびジエチルウンベリフェリルホスファート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、およびＲＨＣ  ８０２６７、ならびに国際公開第０１／７７０９４号パンフレット、国際公開第０４／１１１００４号パンフレット、ならびに米国特許第４，５９８，０８９号、同第４，４５２，８１３号、同第５，５１２，５６５号、同第５，３９１，５７１号、同第５，６０２，１５１号、同第４，４０５，６４４号、同第４，１８９，４３８号および同第４，２４２，４５３号明細書などに開示されているもの；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボキシラートトランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤；および（４４）ホスファートトランスポーター阻害剤；（４５）食欲抑制性二環式化合物、例えば、１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）および１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ならびに国際公開第００���１８７４９号パンフレット、国際公開第０１／３２６３８号パンフレット、国際公開第０１／６２７４６号パンフレット、国際公開第０１／６２７４７号パンフレットおよび国際公開第０３／０１５７６９号パンフレットに開示されている化合物；（４６）ペプチドＹＹおよびＰＹＹアゴニスト、例えば、ＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＰＥＧ化ペプチドＹＹ３−３６、国際公開第０３／０２６５９１号、同第０４／０８９２７９号パンフレットなどに開示されているもの；（４７）脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、および国際公開第０３／０１１２６７号パンフレットに開示されている化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えば、国際公開第０３／０２６５７６号パンフレットに開示されているもの；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えば、国際公開第９７／１９９５２号パンフレット、国際公開第００／１５８２６号パンフレット、国際公開第００／１５７９０号パンフレット、米国特許出願公開第２００３００９２０４１号明細書などに開示されているもの；（５０）脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレーター、例えば、ＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）など；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＢ２７１０４６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＲＯ−０４６７９０（Ｒｏｃｈｅ）など；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（Ｐｆｉｚｅｒ）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えば、ＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；（５６）オキシントモジュリン；（５７）神経ペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えば、国際公開第０４／０８３２１８号パンフレットに開示されているものなど；（５８）アミリンアゴニスト、例えば、シムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）フーディアおよびトリコカウロン抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３および他の腸脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えば、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；（６２）ゾニサミド（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／大日本／Ｅｌａｎ）など；および
（ｅ）本発明の化合物との併用に適している食欲低下剤としては、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクルエキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェンイソレックス、フェノプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられるが、それらに限定されない。食欲低下剤の特に適しているクラスは、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンを含む、ハロゲン化アンフェタミン誘導体；ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩である。本発明の化合物との併用に有用な特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体としては、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミン、ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０２０６】
本発明の化合物との併用に有用な具体的な化合物としては、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラマート、ナルトレキソン、ブプリオピオン（ｂｕｐｒｉｏｐｉｏｎ）、フェンテルミン、およびロサルタン、ロサルタンとヒドロクロロチアジドが挙げられる。本発明の化合物との併用に有用な具体的なＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストとしては、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、およびこれらの医薬的に許容され得る塩を含む、国際公開第０３／０７７８４７パンフレットに記載されているもの；ならびに３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール。３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、および５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩を含む、国際公開第０５／０００８０９号パンフレットにおけるもの；ならびに３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、およびこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０２０７】
本発明の化合物との併用に有用な具体的なＮＰＹ５アンタゴニストとしては、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、およびこれらの医薬的に許容され得る塩およびエステルが挙げられる。
【０２０８】
本発明の化合物との併用に有用な具体的なＡＣＣ−１／２阻害剤としては、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；ピバル酸（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；および１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩およびエステルが挙げられる。本発明の化合物との併用に有用な具体的なＭＣＨ１Ｒアンタゴニストとしては、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、および４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、またはこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０２０９】
本発明の化合物との併用に有用な具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ジャヌビア、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物を、好適には、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、およびその医薬的に許容され得る塩と併用する。
【０２１０】
本発明の化合物との併用に有用な具体的なＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニストとしては、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン  ２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニ���）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリジノン、およびこれらの医薬的に許容され得る塩を含む、国際公開第０５／０７７９０５号パンフレットに記載されているものが挙げられる。
【０２１１】
本発明の化合物との併用に有用な具体的なＣＣＫ１Ｒアゴニストとしては、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；および３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０２１２】
本発明の化合物との併用に有用な具体的なＭＣ４Ｒアゴニストとしては、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；およびこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０２１３】
適するニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、本発明のＡＭＰ−キナーゼ活性化剤とともに好適に利用され得る。本発明において有用なＮＫ−１受容体アンタゴニストは、当該技術分野において十分に記載されている。本発明において有用な具体的なニューロキニン−１受容体アンタゴニストとしては、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント（ａｐｅｒｐｉｔａｎｔ）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；およびＴ２７６３；またはこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０２１４】
上記併用は、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との併用のみならず、２つ以上の他の活性化合物との併用も含む。非限定的な例としては、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤、抗肥満化合物および降圧剤から選択される２つ以上の活性化合物との化合物の併用を含む。
【０２１５】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）媒介疾患の処置または予防方法も提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者またはＧＰＲ４０媒介疾患を発現するリスクがある患者に、ある一定の量のＧＰＲ４０アゴニストとある一定の量の１つ以上の活性成分とを、それらが一緒に有効な軽減をもたらすように投与することを含む。
【０２１６】
本発明のさらなる態様において、ＧＰＲ４０アゴニストおよび１つ以上の活性成分を少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
【０２１７】
それゆえ、本発明のさらなる態様に従って、ＧＰＲ４０媒介疾患の処置または予防用の医薬品の製造のための、ＧＰＲ４０アゴニストおよび１つ以上の活性成分の使用を提供する。したがって、本発明のさらなるまたは代替態様において、ＧＰＲ４０アゴニストおよび１つ以上の活性成分を含む製品を、ＧＰＲ４０媒介疾患の処置または予防において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための併用調製物として提供する。そのような併用調製物は、例えば、ツインパックの形態であり得る。
【０２１８】
糖尿病、肥満、高血圧、メタボリック症候群、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症、およびこれらの関連障害の処置または予防のために、本発明の化合物を、その障害の処置に有効な別の医薬製剤と併用してもよいことは、理解されるであろう。
【０２１９】
本発明は、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリック症候群、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症、およびこれらの関連障害の処置または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に、ある一定の量の本発明の化合物とある一定の量の、その障害の処置に有効な別の医薬製剤とを、それらが一緒に有効な軽減をもたらすように投与することを含む方法も提供する。
【０２２０】
本発明は、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリック症候群、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症、およびこれらの関連障害の処置または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に、ある一定の量の本発明の化合物とある一定の量の、その特定の状態の処置に有用な別の医薬製剤とを、それらが一緒に有効な軽減をもたらすように投与することを含む方法も提供する。
【０２２１】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が捜し続ける、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起することになる構造式Ｉの化合物の量を意味し、前記応答は、処置される障害の症状の緩和を含む。本発明の新規処置方法は、当業者に公知の障害のためのものである。用語「哺乳動物」は、ヒト、ならびに伴侶動物、例えばイヌおよびネコを含む。
【０２２２】
式Ｉの化合物の第二の活性成分に対する重量比を変えてよく、前記重量比は、各成分の有効用量に依存することになる。一般に、各々の有効用量を使用することになる。したがって、例えば、式Ｉの化合物を、ＤＰＩＶ阻害剤と併用するとき、式Ｉの化合物のＤＰＩＶ阻害剤に対する重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲となる。式Ｉの化合物と他の活性成分の併用もまた一般には前述の範囲内になるが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０２２３】
本発明の化合物の合成方法：
以下の反応スキームおよび実施例は、本発明に記載する構造式Ｉの化合物の合成に利用してよい方法の例証となる。これらの反応スキームおよび実施例は、本発明を例証するために提供するものであり、いかなる場合も本発明を限定すると解釈すべきでない。すべての置換基は、別段の指示がない限り、上で定義したとおりである。有機合成の文献において公知の合成変換に基づくいくつかの戦略を、構造式Ｉの化合物の調製に利用してよい。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義する。
【０２２４】
適切な材料を使用して、下記の実施例の手順に従って本発明の化合物を調製することができる。しかし、実施例において例証する化合物は、本発明と考えられる唯一の類を構成すると解釈すべきでない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例証するものせある。保護基の公知の変型はもちろん、下記の調製手順の条件およびプロセスの公知の変型も、これらの化合物を調製するために使用できることは、当業者には容易に理解されるであろう。ボロン酸またはボロナートなどの化学的試薬が市販されていないときにはいつでも、文献に記載されている非常に多数の方法の１つに従ってそのような化学的試薬を容易に調製できることも理解される。すべての温度は、別段の注記がない限り、摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）または大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ）のいずれかによって測定した。
【０２２５】
略語のリスト：
Ａｃは、アセチルである；ＡｃＯは、アセトキシである；Ａｌｋは、アルキルである；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化である；ａｑまたはａｑ．は、水性である；Ａｒは、アリールである；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；Ｂｒは、広幅である；ｔ−ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、；℃は、摂氏度である；Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニルである；ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンである；ＣＯは、一酸化炭素である；ｃｏｎｃまたはｃｏｎｃ．は、濃縮されたものである；ｄは、二重線である；ＤＡＳＴは、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドである；ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルである；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンである；ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化である；ＥＡまたはＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；Ｅｔは、エチルである；ＥｔＭｇＢｒは、エチルマグネシウムブロミドである；ＥｔＯＨは、エタノールである；ｇは、グラム（単数または複数）である；ｈまたはｈｒまたはｈｒｓは、時間（単数または複数）である；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーである；ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨは、酢酸である；ｋｇは、キログラム（単数または複数）である；ＫＯＨは、水酸化カリウムである；ＫＯＡｃは、酢酸カリウムである；Ｌは、リットルである；ＬＣ−ＭＳは、液体クロマトグラフィー−質量分析である；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである；ＬｉＯＨは、水酸化リチウムである；ｍは、多重線である；ｍ−ＣＰＢＡ、ＭＣＰＢＡまたはｍＣＰＢＡは、メタクロロ過安息香酸である；ｍＬは、ミリリットルである；ｍｉｎまたはｍｉｎｓは、分（単数または複数）である；ｍｏｌは、モル（単数または複数）である；ｍｍｏｌは、ミリモル（単数または複数）である；ｍｇは、ミリグラム（単数または複数）である；ＭｅＭｇＢｒは、メチルマグネシウムブロミドである；ＭｅＯＨは、メチルアルコールである；ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムである；ＭＳは、質量分析である；ＭｓＣｌまたはＭｓ−Ｃｌは、メタンスルホニルクロリドである；Ｎは、規定のである；Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである；ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシラジドである；ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムである；Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムである；ＮＨ４ＯＡｃは、酢酸アンモニウムである；ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンアミドである；ＮＩＳは、Ｎ−ヨードスクシンアミドである；ＮＭＯは、４−メチルモルホリンＮ−オキシドである；ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノン；ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法である；ＰＥは、石油エーテルである；ＰＧは、保護基である；Ｐ（Ｃｙ）３は、トリシクロヘキシルホスフィンである；Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である；Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２は、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）である；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）である；ＰＭＢは、パラ−メトキシベンジルである；ＰＭＢＣｌは、パラ−メトキシベンジルクロリドである；ｐｒｅｐは、分取のである；ｐｒｅｐ．ＴＬＣまたはｐｒｅｐ−ＴＬＣまたはｐｒｅｐ  ＴＬＣは、分取薄層クロマトグラフィーである；ＲＢＦは、丸底フラスコである；ＲＣＭは、閉環メタセシス反応である；ｒｔまたはｒ．ｔ．またはＲＴは、室温である；ｓは、一重線である；ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーである；ｓ−ｐｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルである；ｔは、三重線である；ＴＢＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラートである；ＴＥＡは、トリエチルアミンである；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４は、チタンイソプロポキシドである；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；ＴＭＳＣｌは、トリメチルシリルクロリドである；ＴｓＣｌまたはＴｏｓＣｌは、ｐ−トルエンスルホニルクロリドである；ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸である、およびｘｐｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
【０２２６】
本発明の化合物のいくつかの調製方法を下記のスキームおよび実施例において例証する。出発原料は、市販されているか、または文献中の公知手順によって、もしくは例証されているように製造する。本発明は、上で定義したとおりの構造式Ｉの化合物の調製プロセスをさらに提供する。場合によっては、反応を助長するために、または望ましくない反応生成物を回避するために、前述の反応スキームを行う順序を変えてもよい。下記実施例は、単に例証を目的として提供するものであり、開示する本発明に対する制限と解釈すべきではない。すべての温度は、別段の注記がない限り摂氏度である。
スキーム１
【化１２】
2015525782.tif 000017
【０２２７】
スキーム１に概略を示したように、２−アミノ−４−ブロモピリジン（１−１）中のアミノ基を強塩基の存在下での（１−１）とＰＭＢ−Ｃｌの反応によりビス−ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基によって保護して、（１−２）を得る。保護されたピリジル誘導体（１−２）をＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）と反応させて、５−ヨードピリジン（１−３）を得る。ビニル−スズ試薬を用いる穏やかな鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応条件下で、ヨード誘導体（１−３）を５−ビニルピリジン（１−４）に転化させる。より激しい鈴木反応条件下で、（１−４）をトリブチル−３−プロペニルスズと反応させて、４−アリル，５−ビニルピリジル化合物（１−５）を得る。グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒を利用する閉環メタセシス（ＲＣＭ）条件下で、（１−５）をアザ−インデン誘導体（１−６）に転化させる。ロジウム触媒の存在下での（１−６）中の二重結合とジアゾ酢酸エチルとの反応により、アザ−三環式誘導体（１−７）を得る。（１−７）中のＰＢＭ保護基の除去およびその後のジアゾ化／加水分解により、標的のヒドロキシル−アザ−三環式化合物（１−９）を得る。
スキーム２．
【化１３】
2015525782.tif 000018
【０２２８】
化合物１−９の代替調製方法の概要をスキーム２に示す。２−メトキシ−５−ブロモピリジンをＬＤＡでリチウム化し、ＤＭＦで失活させて、アルデヒド３９−１を得る。ＭｅＯＨ中の化合物３９−１をＣＯ雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２と反応させて、エステル３９−２を得る。３９−２中のアルデヒドの同族体化により、ビニルエステル３９−３を得る。３９−３中の二重結合の水素化により、ピリジル−プロピオン酸ジエステル３９−４を得る。ナトリウムヘキサメチルジシラジドでの３９−４の処理により、アザ−インダノン３９−６を得る。３９−６中のケトンの還元、その後の除去により、アザ−インデン３９−８を得る。ジアゾ酢酸エチルでの３９−８の処理により、縮合シクロプロピル誘導体３９−９を得る。３９−９とトリメチルシリルヨージドとのその後の反応により、化合物１−９を得る。
【０２２９】
参考例１−９
４−ヒドロキシ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（１−９）
【化１４】
2015525782.tif 000019
【０２３０】
工程Ａ：（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１−２）
【化１５】
2015525782.tif 000020
【０２３１】
ＤＭＦ（１．８Ｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、９３ｇ、２．３２ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物１−１（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。その後、得られた混合物を室温で０．５時間、Ｎ２保護下で撹拌させた。ＰＭＢＣｌ（２２７ｇ、１．４５ｍｏｌ）を上記混合物に添加し、その温度を０〜１０℃の間に保った。添加後、その混合物を室温で２時間撹拌させた。混合物を注意深く氷水にｃｐｏｕｒｅｄし、得られた固体沈殿物を回収し、濾過し、ＰＥ（１５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮して化合物１−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１４．１／４１６．１。
【０２３２】
工程Ｂ：（４−ブロモ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１−３）
【化１６】
2015525782.tif 000021
【０２３３】
ＤＭＦ（２．８Ｌ）中の化合物１−２（１４０ｇ、０．３４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（１１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その後、得られた混合物を４０℃に加熱し、２４時間撹拌した。その混合物を冷却し、氷水に注入し、絶えず撹拌した。得られた固体沈殿物を回収し、濾過し、ＰＥ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物１−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４０、５４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
工程Ｃ：（４−ブロモ−５−ビニル−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１−４）
【化１７】
2015525782.tif 000022
【０２３５】
トルエン（２Ｌ）中の化合物１−３（１４４ｇ、２６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（８５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（３１ｇ、５３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して、１８時間、Ｎ２下で還流させた。混合物を冷却し、ＫＦ（３００ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、その混合物を２０分間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を分離した。有機層を回収し、真空下で蒸発させて粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して化合物１−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３９．８／４４１  ８。
【０２３６】
工程Ｄ：（４−アリル−５−ビニル−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１−５）
【化１８】
2015525782.tif 000023
【０２３７】
ＴＨＦ（２Ｌ）中の化合物１−４（９０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｇ、４１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスズ（１３６ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた混合物を加熱して１８時間、Ｎ２下で還流させた。混合物を冷却し、ＫＦ（３００ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、その混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分離した。有機層を回収し、真空下で蒸発させて粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製して化合物１−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．１。
【０２３８】
工程Ｅ：ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−（５Ｈ−［２］ピリジン−３−イル）−アミン（１−６）
【化１９】
2015525782.tif 000024
【０２３９】
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の化合物１−５（５５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、グラブス試薬（ＩＩ）（３．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を３時間、Ｎ２下で還流させながら加熱した。その後、その混合物を冷却し、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．２。
【０２４０】
工程Ｆ：４−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（１−７）
【化２０】
2015525782.tif 000025
【０２４１】
ＤＣＭ（０．７Ｌ）中の粗製１−６（５２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲｈ（ＯＡｃ）２（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を１５分間撹拌し、その後、ジアゾ酢酸エチル（１２６ｇ、１．１ｍｏｌ）を、その混合物に、穏やかな還流条件下で３時間にわたってゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌させた。その混合物を真空下で蒸発させて粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して１−７のｔｒａｎｓ−異性体混合物を得た。その１−７のｔｒａｎｓ−異性体混合物をキラルカラムクロマトグラフィー（ＳＦＣ分割条件：計器：Ｔｈａｒ  ２００；カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：Ａ  超臨界ＣＯ２、Ｂ  ＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、２００ｍＬ／分でＡ／Ｂ＝６０／４０；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；気化温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離して所望のエナンチオマー１−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５９．１。
【０２４２】
工程Ｇ：４−アミノ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（１−８）
【化２１】
2015525782.tif 000026
【０２４３】
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の化合物１−７（１９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１３０ｍＬ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を真空下で蒸発させて化合物１−８を得、それを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１９．１。
【０２４４】
工程Ｈ：４−ヒドロキシ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（１−９）
【化２２】
2015525782.tif 000027
【０２４５】
Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ、１５％）中の化合物１−８（２３ｇ、粗製）の撹拌溶液に０℃でＮａＮＯ２（１４．４ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌させた。その混合物を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝５〜６に塩基性化し、その後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して濾液をｐＨ＝７に調整した。その後、その懸濁液をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１から２０／１）によって精製して１−９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．３８．（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２ａｎｄ１４．４Ｈｚ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０ａｎｄ１２．０Ｈｚ），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ａｎｄ６．４Ｈｚ），２．４３−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４６】
参照化合物１−９の代替調製方法
工程Ａ：（５−ブロモ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（３９−１）
【化２３】
2015525782.tif 000028
【０２４７】
無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６３ｇ、６４２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２５６ｍＬ、６４２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、−７８℃で滴下し、その混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に１００ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１００ｇ、５３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、ＤＭＦ（５０ｍＬ、６４２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、その反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離）によって精製して固体３９−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１６．０／２１８．０。
【０２４８】
工程Ｂ：４−ホルミル−６−メトキシニコチン酸メチル（３９−２）
【化２４】
2015525782.tif 000029
【０２４９】
１００ｍＬのメタノール中の化合物３９−１（３０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＣＯ（５０Ｐｓｉ）下、７０℃で１２時間撹拌した。冷却、濾過そして濃縮後、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶離）によって精製して３９−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９６．０。
【０２５０】
工程Ｃ：４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−６−メトキシニコチン酸（Ｅ）−メチル（３９−３）
【化２５】
2015525782.tif 000030
【０２５１】
２００ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（５．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、３９−２（２２．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離）によって精製して３９−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６６．１。
【０２５２】
工程Ｄ：４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−６−メトキシニコチン酸メチル（３９−４）
【化２６】
2015525782.tif 000031
【０２５３】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３９−３（２４ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。その混合物を室温で２．５時間、Ｈ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して粗製化合物３９−４を得、それを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６８．１。
【０２５４】
工程Ｅ：３−メトキシ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（３９−５）
【化２７】
2015525782.tif 000032
【０２５５】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３９−４（１８．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＭＤＳ（１４１ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。その反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離）によって精製して３９−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３６．１
工程Ｆ：３−メトキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（３９−６）
【化２８】
2015525782.tif 000033
【０２５６】
ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物３９−５（１２ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−ＴｓＯＨ（１ｇ）を添加した。得られた混合物を２時間、１５０℃に加熱した。冷却後、反応を水で失活させ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して３９−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６４．１。
【０２５７】
工程Ｇ：３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（３９−７）
【化２９】
2015525782.tif 000034
【０２５８】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３９−６（８ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水で失活させ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶離）によって精製して３９−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６６．１。
【０２５９】
工程Ｈ：３−メトキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン（３９−８）
【化３０】
2015525782.tif 000035
【０２６０】
１００ｍＬのトルエン中の３９−７（７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１１．６ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）の溶液に１−メタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン（０．７３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応を水で失活させ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離）によって精製して３９−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１４８．１。
【０２６１】
工程Ｉ：３−メトキシ−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（３９−９）
【化３１】
2015525782.tif 000036
【０２６２】
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３９−８（１．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物の溶液にＲｈ２（ＯＡｃ）４（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（２．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジポンプにより８時間にわたって添加した。添加後、反応を水で失活させ、水性層をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶離）によって精製して３９−９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３４．１。
【０２６３】
工程Ｊ：３−ヒドロキシ−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１−９）
【化３２】
2015525782.tif 000037
【０２６４】
１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の３９−９（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣｌ（０．４７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間還流させた。室温に冷却した後、反応を水で失活させ、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶離）によって精製して化合物１−９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２０．１。
【０２６５】
参考例２−４
４−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（２−４）
【化３３】
2015525782.tif 000038
【０２６６】
工程Ａ：［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（２−２）
【化３４】
2015525782.tif 000039
【０２６７】
ジオキサン（４００ｍＬ）中の化合物２−１（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２３．５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下で一晩、１１０℃に加熱した。その後、その混合物を濃縮して粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して化合物２−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
工程Ｂ：２−（３−ブロモメチル−４−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２−３）
【化３５】
2015525782.tif 000040
【０２６９】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物２−２（７ｇ、２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＢｒ３（７．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）をその混合物に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して化合物２−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５、３１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
工程Ｃ：４−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（２−４）
【化３６】
2015525782.tif 000041
【０２７１】
トルエン（３５ｍＬ）中の化合物２−３（８６３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および１−９（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｇ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物をＮ２保護下で一晩、１１０℃に加熱した。ＴＬＣは、化合物２−３が消費されたことを示した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して２−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ７．２Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．４３−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０２７２】
適切な市販出発原料を使用して参考例２−４と同様に参考例２−５を調製した。
【表２】
2015525782.tif 000042
【０２７３】
参考例２−５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ７．２Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．４３−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０２７４】
参考例３−３
３−ブロモ−２，４−ジメチル−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン（３−３）
【化３７】
2015525782.tif 000043
【０２７５】
工程Ａ：３−ブロモ−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジン（３−１）
【化３８】
2015525782.tif 000044
【０２７６】
−５℃に冷却した濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン（５．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２０ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（５．１８ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下し、その間、反応温度を−５℃と５℃の間で維持した。添加が完了した後、反応物を１時間撹拌した。その後、冷却浴を取り外し、反応物を室温に温め、２４時間撹拌した。その後、反応物を氷に注入し、５Ｎ  ＮａＯＨを添加して、得られた混合物をｐＨ７に調整した。その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＰＥ：ＥＡ＝２０：１を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２２．０／２２０．０。
【０２７７】
工程Ｂ：３−ブロモ−２，４−ジメチル−６−（３−（メチルチオ）プロポキシ）ピリジン（３−２）
【化３９】
2015525782.tif 000045
【０２７８】
無水ＴＨＦ中の３−メチルスルファニル−プロパン−１−オール（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジン（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して２時間還流させた。その混合物を水とＥｔＯＡｃで分配し、その後、水性層と有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機層を濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−２，４−ジメチル−６−（３−（メチルチオ）プロポキシ）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９２．０／２９０．０。
【０２７９】
工程Ｃ：３−ブロモ−２，４−ジメチル−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン（３−３）
【化４０】
2015525782.tif 000046
【０２８０】
氷浴で冷却した、乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−２，４−ジメチル−６−（３−（メチルチオ）プロポキシ）ピリジン（３７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（５８０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、反応をＮａＨＳＯ３の水溶液で失活させた。ＤＣＭ層（Ｔｔｈｅ  ＤＣＭ  ｌａｙｅｒ）を分離し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）、水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−２，４−ジメチル−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２４．０／２２２．０。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
適切な市販出発原料を使用して参考例３と同様に参考例４〜１０を調製した。
【表３】
2015525782.tif 000047
【０２８２】
参考例１１（化合物３４−５）
３’−（ブロモメチル）−２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１，１’−ビフェニル（３４−５）
【化４１】
2015525782.tif 000048
【０２８３】
工程Ａ：４−メチルベンゼンスルホン酸３−（メチルチオ）プロピル（３４−１）
【化４２】
2015525782.tif 000049
【０２８４】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３−（メチルチオ）プロパン−１−オール（５０ｇ、０．４７ｍｏｌ）およびＴＥＡ（９５ｇ、０．９４ｍｏｌ）の溶液にＴｓＣｌ（９０ｇ，０．４７ｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。添加の完了後、その反応混合物を放置してゆっくりと室温に温め、この温度で１６時間撹拌した。その後、反応を１Ｎ  ＨＣｌで失活させて、そのｐＨをｐＨ７〜８に調整し、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得た。その残留物をシリカでのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  ５／１）によって精製して化合物３４−１を得た。
【０２８５】
工程Ｂ：４−メチルベンゼンスルホン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（３４−２）
【化４３】
2015525782.tif 000050
【０２８６】
氷浴で冷却しながらＤＣＭ（４００ｍＬ）中の３４−１（３５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液にＭＣＰＢＡ（４６．５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温に温め、２０時間撹拌した。反応をＮａＨＳＯ３の水溶液の添加によって失活させ、ＤＣＭ層をＮａ２ＣＯ３（水溶液）、水およびブラインでそれぞれ洗浄し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）によって精製して化合物３４−２を得た。
【０２８７】
工程Ｃ：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンゼン（３４−３）
【化４４】
2015525782.tif 000051
【０２８８】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の化合物３４−２（３２．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。その後、水を添加し、その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得た。その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）によって精製して化合物３４−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２１．０／３２３．０。
【０２８９】
工程Ｄ：（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（３４−４）
【化４５】
2015525782.tif 000052
【０２９０】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１２０／３０ｍＬ）の共溶媒中の化合物３４−３（１０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（７．６４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５．７ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．２７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して１６時間還流させた。室温に冷却後、その混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドによって濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）によって精製して化合物３４−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９．１。
【０２９１】
工程Ｅ：３’−（ブロモメチル）−２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１，１’−ビフェニル（３４−５）
【化４６】
2015525782.tif 000053
【０２９２】
氷冷しながら乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の粗製化合物３４−４（２０ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３（６．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。そして、その反応溶液を０℃で１時間撹拌し、その後、その混合物を２０℃に温め、１６時間撹拌した。その後、その混合物を水で失活させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に添加してその混合物をｐＨ７に中和した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して３４−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４１．１／３４３．１。
【０２９３】
［実施例１］（化合物３−４）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（２’，６’−ジメチル−４’−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−４）
【化４７】
2015525782.tif 000054
【０２９４】
工程Ａ：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン（３−２）
【化４８】
2015525782.tif 000055
【０２９５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３−１（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（１．２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間、１００℃に加熱した。反応が完了した後、その反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を併せ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗製化合物３−２を得、それをさらに精製せずに次の工程に使用することになった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５、２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
工程Ｂ：３−（（２’，６’−ジメチル−４’−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（３−３）
【化４９】
2015525782.tif 000056
【０２９７】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．６ｍＬ）中の化合物３−２（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、参考例２−４からのボロナート（２０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．４８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（１６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６．９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で、Ｎ２下で、１０分間、マイクロ波条件下で撹拌した。反応が完了した後、その混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでの分取シリカＴＬＣによって精製してエステル３−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
工程Ｃ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（２’，６’−ジメチル−４’−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−４）
【化５０】
2015525782.tif 000057
【０２９９】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／１ｍＬ）中の化合物３−３（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を溶液に添加してそのｐＨをｐＨ５に調整した。その後、その溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。得られた粗製化合物を、分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  １８Ｃ（１００×３０ｍｍ×４ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：３６〜６６％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物３−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４９−４．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝６．５Ｈｚ，Ｊ２＝１９．２Ｈｚ），３．０５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０３００】
適切な市販材料を使用して化合物３−４と同様に次の実施例２（化合物３−５）を調製した。
【表４】
2015525782.tif 000058
【０３０１】
化合物３−５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７０（ｄ，３Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４３−４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１９．６Ｈｚ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９１８−１．９２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【０３０２】
［実施例３］（化合物４−５）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（４−５）
【化５１】
2015525782.tif 000059
【０３０３】
工程Ａ：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン酸メチル（４−２）
【化５２】
2015525782.tif 000060
【０３０４】
アクリル酸メチル（８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）中の化合物４−１（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＯＮａ（１．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２０時間撹拌した。その溶液を濃縮して溶媒を除去し、Ｈ２Ｏを添加した。その後、その溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して化合物４−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７、２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
工程Ｂ：１−（２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル）シクロプロパノール（４−３）
【化５３】
2015525782.tif 000061
【０３０６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４−２（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、エチルマグネシウムブロミド（３．３ｍＬ、３Ｍ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、その溶液を前記反応物に０℃で滴下した。反応をＨＣｌ（１Ｍ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその粗製生成物を精製して化合物４−３を得た。
【０３０７】
工程Ｃ：３−（（４’−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（４−４）
【化５４】
2015525782.tif 000062
【０３０８】
化合物３−３を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物４−４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７、２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
工程Ｄ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（４−５）
【化５５】
2015525782.tif 000063
【０３１０】
化合物３−４を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物４−６を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，１Ｈ），０．８２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０３１１】
適切な市販出発原料を使用して化合物４−５と同様に次の実施例４（化合物４−６）を調製した。
【表５】
2015525782.tif 000064
【０３１２】
化合物４−６：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．０６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３１３】
［実施例５］（化合物５−３）
【化５６】
2015525782.tif 000065
【０３１４】
工程Ａ：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール（５−１）
【化５７】
2015525782.tif 000066
【０３１５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４−２（３．４ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ、１３ｍＬ）を０℃でゆっくりと滴下した。その反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応をＨＣｌ（１Ｍ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して化合物４−３を得た。
【０３１６】
工程ＢおよびＣ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−３）
【化５８】
2015525782.tif 000067
【０３１７】
化合物３−３および３−４を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物５−３を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０３１８】
適切な市販出発原料を使用して化合物５−３と同様に次の実施例６〜８（化合物５−４、５−５および５−６）を調製した。
【表６】
2015525782.tif 000068
【０３１９】
実施例６（化合物５−４）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０３２０】
実施例７（化合物５−５）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．９３−２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ），２．４３−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．１８−１．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
実施例８（化合物５−６）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），２．９７−２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ），２．４７−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
［実施例９］（化合物６−４）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（６−４）
【化５９】
2015525782.tif 000069
【０３２１】
工程Ａ：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−オール（６−２）
【化６０】
2015525782.tif 000070
【０３２２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物６−１（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（１２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で一晩加熱し、その後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して化合物６−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ−１８）＋。
【０３２３】
工程Ｂ：３−（（４−フルオロ−４’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（６−３）
【化６１】
2015525782.tif 000071
【０３２４】
ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）中の化合物６−２（１５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および参考例２−４（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（８．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応装置において１０分間、１３０℃に加熱し、その後、ジオキサン層を分離し、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して化合物６−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
工程Ｃ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（６−４）
【化６２】
2015525782.tif 000072
【０３２６】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物６−３（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。その混合物を３０分間、５０℃に加熱し、その後、１０ｍＬの水に注入し、希ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。その混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチル層を分離し、真空下で濃縮して化合物６−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ  Ｊ０００１９７２３６  Ｈ１４６９２−１２２７−１（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４４−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０３２７】
［実施例１０］（化合物７−４）
【化６３】
2015525782.tif 000073
【０３２８】
工程Ａ：４−（（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルブタン−２−オール（７−２）
【化６４】
2015525782.tif 000074
【０３２９】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１ａ（４ｇ、３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（３．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で１０分にわたって添加した。その混合物を半時間、室温で撹拌し、その後、０℃に冷却した。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物７−１（６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、その反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注入し、得られた混合物を１０分間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を併せ、水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．１。
【０３３０】
工程Ｂ：３−（（３−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（７−３）
【化６５】
2015525782.tif 000075
【０３３１】
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物７−２（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）参考例２−５（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）の撹拌溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ２下で２時間、１００℃に加熱した。その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得、これは、化合物７−３を得るための、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルでの精製分取ＴＬＣであった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
工程Ｃ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
【化６６】
2015525782.tif 000076
【０３３３】
実施例１（化合物３−４）を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物７−４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．４９−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．１７−１．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０３３４】
適切な市販出発原料および参考例２−４を使用して化合物７−４と同様に次の実施例１１〜１４（化合物７−５、７−６、７−７および７−８）を調製した。
【表７】
2015525782.tif 000077
【０３３５】
実施例１１（化合物７−５）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．９１−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
実施例１２（化合物７−６）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０ａｎｄ１２．０Ｈｚ），２．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，７Ｈ）．
実施例１３（化合物７−７）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５８−６．６３（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２７（ｍ，８Ｈ）．
実施例１４（化合物７−８）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０（Ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（Ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０２（Ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３５−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１０（Ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），２．９５（Ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０３３６】
［実施例１５］（化合物８−５）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（８−５）
【化６７】
2015525782.tif 000078
【０３３７】
工程Ａ：３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸メチル（８−２）
【化６８】
2015525782.tif 000079
【０３３８】
アクリル酸メチル（２５ｍＬ）中の化合物８−１（３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＯＮａ（２．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物は、熱くなって、Ｎ２下で一晩還流した。ＨＣｌ（２Ｎ、３０ｍＬ）を混合物に添加した。その後、その混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：５０〜８０％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物８−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ＭＳは、観察されなかった。
【０３３９】
工程Ｂ：１−（２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）シクロプロパノール（８−３）
【化６９】
2015525782.tif 000080
【０３４０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物８−２（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴｉ（ＯｉＰｒ）４（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を１０分間撹拌し、その後、ＥｔＭｇＢｒ（０．３１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃でその混合物に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、その混合物を２Ｎ  ＨＣｌで失活させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、化合物８−３を得た。
【０３４１】
工程Ｃ：３−（（４−フルオロ−４’−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（８−４）
【化７０】
2015525782.tif 000081
【０３４２】
化合物８−３（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、参考例２−４（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を投入したマイクロ波容器をマイクロ波実験装置において３０分間、１００℃に加熱した。その反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を分取シリカＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して化合物８−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４３】
工程Ｄ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（８−５）
【化７１】
2015525782.tif 000082
【０３４４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物８−４（１２ｍｇ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（１００ｍＬ）を一度に添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水に注入し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。その混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、併せた酢酸エチル層を分離し、真空下で濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：４５〜６５％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物８−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２８−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０ａｎｄ１２．０Ｈｚ），３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３４５】
適切な市販出発原料を使用して化合物８−５と同様に次の実施例１６（化合物８−６）を調製した。
【表８】
2015525782.tif 000083
【０３４６】
実施例１６（化合物８−６）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０ａｎｄ１２．０Ｈｚ），３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３４７】
［実施例１７］（化合物９−７）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（９−７）
【化７２】
2015525782.tif 000084
【０３４８】
工程Ａ：４−（（エチルペルオキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９−２）
【化７３】
2015525782.tif 000085
【０３４９】
−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物９−１（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（２Ｍ、１４ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＦＮ（ＳＯ２Ｐｈ）２（４４６ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物９−２を得、それを次の工程に直接使用した。
【０３５０】
工程Ｂ：（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９−３）
【化７４】
2015525782.tif 000086
【０３５１】
０℃でＣＨ３ＯＨ中の化合物９−２（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３５２ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をブライン（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物９−３を固体として得た。
【０３５２】
工程Ｃ：４−メチルベンゼンスルホン酸（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（９−４）
【化７５】
2015525782.tif 000087
【０３５３】
０℃でピリジン（２ｍＬ）中の化合物９−３（３２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｏｓＣｌ（１．３６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、その反応物を室温で１時間撹拌した。その後、その反応混合物を真空下で濃縮し、ブライン（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物９−４を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
工程Ｄ：４−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９−５）
【化７６】
2015525782.tif 000088
【０３５５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物９−４（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール（２１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して化合物９−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８および３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
工程Ｅ：３−（（４−フルオロ−４’−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（９−６）
【化７７】
2015525782.tif 000089
【０３５７】
ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の化合物９−５（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、参考例２−４からのボロナート（６２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（５ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して１時間還流させた。その後、溶媒を除去し、得られた残留物は、化合物９−６を得るための、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣであった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
工程Ｆ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（９−７）
【化７８】
2015525782.tif 000090
【０３５９】
ＣＨ３ＯＨおよびＨ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物９−６（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２時間、４０℃に加熱した。その後、その反応混合物を真空下で濃縮して残留物を得、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して化合物９−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１０−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），３．９０−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０  ａｎｄ  １８Ｈｚ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１．８５−２．０５（ｍ，９Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０３６０】
適切な市販出発原料、および参考例２−５からのボロナートを使用して、化合物９−７と同様に次の実施例１８（化合物９−８）を調製した。
【表９】
2015525782.tif 000091
【０３６１】
実施例１８（化合物９−８）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５−７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），３．７７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２０Ｈｚ），３．１５−３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），２．９７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１０Ｈ），１．２３−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０３６２】
［実施例１９］（化合物１０−５）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（２’，４−ジフルオロ−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−６’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１０−５）
【化７９】
2015525782.tif 000092
【０３６３】
工程Ａ：１−フルオロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０−２）
【化８０】
2015525782.tif 000093
【０３６４】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１０−１（４００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に化合物１ａ（９７３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６１３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して化合物１０−２を得た。
【０３６５】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−フルオロ−５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０−３）
【化８１】
2015525782.tif 000094
【０３６６】
ＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の化合物１０−２（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。その後、その溶液をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、飽和Ｎａ２ＳＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して化合物１０−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８、３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
工程Ｃ：３−（（２’，４−ジフルオロ−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−６’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（１０−４）
【化８２】
2015525782.tif 000095
【０３６８】
ＴＨＦ（９．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の化合物１０−３（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２中で、参考例２−４からのボロナート（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封し、マイクロ波で１０分間、１００℃に加熱した。その後、その溶液を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して化合物１０−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
工程Ｄ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（２’，４−ジフルオロ−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−６’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１０−５）
【化８３】
2015525782.tif 000096
【０３７０】
ＴＨＦ（９．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の化合物１０−４（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、その後、その溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、それを分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：３５〜６５％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物１０−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０７−３１６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０３７１】
［実施例２０］（化合物１０−６）および［実施例２１］（化合物１０−７）
【化８４】
2015525782.tif 000097
【０３７２】
工程Ａ：３−（（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（３４−６）およびそのエナンチオマー（３４−６ａ）
【化８５】
2015525782.tif 000098
【０３７３】
３ｍＬのトルエン中の参考例１−９（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（０．４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、参考例１１からの化合物３４−５（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応を水で失活させ、水性層を２回、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶離）によって精製してエナンチオマーの混合物を得た。そのエナンチオマー混合物を、次のＳＦＣ分離条件下でのＳＦＣによって分割して化合物３４−６およびそのエナンチオマー化合物３４−６ａを得た：計器：Ｔｈａｒ  ８０、カラム：ＡＤ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、２０ｕｍ、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、８０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０；カラム温度：３８℃、ノズル圧：１００ｂａｒ、ノズル温度：６０℃、気化温度：２０℃、トリマー温度：２５℃、波長：２２０ｎｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５０．２。
【０３７４】
工程Ｂ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１０−６）
【化８６】
2015525782.tif 000099
【０３７５】
メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物３４−６（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。そのｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３に調整した後、その反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。水性層を分離し、酢酸エチルによって２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０〜６０％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物１０−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２２．２。１Ｈ−ＮＭＲ：ＭｅＯＤ４００ＭＨｚδ：８．０２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），３．３３〜３．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），３．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．４１〜２．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．２９〜２．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）。
【０３７６】
同様に、化合物３４−６ａと水酸化リチウムを工程Ｂで説明したように反応させて、（５ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−３−（（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）−プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（実施例２１、化合物１０−７）を得、これは、化合物１０−６のものと同一のスペクトル特性を呈示した。
【化８７】
2015525782.tif 000100
【０３７７】
適切な出発原料、および参考例２−４または参考例２−５のいずれかからのボロナートを使用して、実施例１９（化合物１０−５）と同様に次の実施例２２〜２６（化合物１０−８から１０−１２）を調製した。
【表１０】
2015525782.tif 000101
【０３７８】
［実施例２７］（化合物１１−６）
【化８８】
2015525782.tif 000102
【０３７９】
工程Ａ：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン酸（１１−１）
【化８９】
2015525782.tif 000103
【０３８０】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）中の化合物４−２（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１４４．８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）をその溶液に添加して、ｐＨを５に調整した。その後、その溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を分離し、濃縮して化合物１１−１を得た。
【０３８１】
工程Ｂ：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１１−２）
【化９０】
2015525782.tif 000104
【０３８２】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１１−１（３４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＴＵ（４９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（１５４．５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、その後、Ｎ−メトキシメタンアミド（１４９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、その反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、併せ、濃縮して粗製生成物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその粗製生成物を精製して化合物１１−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６、３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
工程Ｃ：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン−２−オン（１１−３）
【化９１】
2015525782.tif 000105
【０３８４】
氷浴で冷却した、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１１−２（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、０℃で、２ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌで失活させた。その反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を併せ、濃縮して粗製生成物を得、それは、化合物１１−３を得るための、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（５：１）によるものであった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
工程Ｄ：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン−２−オール（１１−４）
【化９２】
2015525782.tif 000106
【０３８６】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物１１−３（８０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（６１．４４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で２０分間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を濃縮して化合物１１−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３、２７５（Ｍ＋Ｈ）＋；２５５、２５７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋；３１４、３１６（Ｍ＋Ｈ＋ＨＣＮ）＋。
【０３８７】
工程Ｅ：３−（（４−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシブトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（１１−５）
【化９３】
2015525782.tif 000107
【０３８８】
化合物１０−４を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物１１−５を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
工程Ｆ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシブトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１１−６）
【化９４】
2015525782.tif 000108
【０３９０】
化合物１０−５を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物１１−６を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝２０．０Ｈｚ），３．１７−３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），２．９９−３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ），２．５０−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１．２１−１．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０３９１】
［実施例２８］（化合物１２−７）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−メチルベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１２−７）
【化９５】
2015525782.tif 000109
【０３９２】
工程Ａ：（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタノール（１２−２）
【化９６】
2015525782.tif 000110
【０３９３】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物１２−１（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液にＢＨ３−（ＣＨ３）２Ｓ（１４ｍＬ、１０Ｍ）を０℃でゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その溶液をＨＣｌ（１Ｍ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（８：１）によって精製して化合物１２−２を得た。
【０３９４】
工程Ｂ：（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１２−３）
【化９７】
2015525782.tif 000111
【０３９５】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の化合物１２−２（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で化合物１ａ（３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。その後、その溶液を濾過し、濾液を濃縮して残留物（ａｔｈｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ）を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して、化合物１２−３を得た。
【０３９６】
工程Ｃ：（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）メタノール（１２−４）
【化９８】
2015525782.tif 000112
【０３９７】
ジオキサン（９．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の化合物１２−３（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２中で、化合物２ａ（１３９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封し、マイクロ波で１０分間、１００℃に加熱した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して、化合物１２−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
工程Ｄ：４−（５−（ブロモメチル）−２−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン（１２−５）
【化９９】
2015525782.tif 000113
【０３９９】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１２−４（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＰＢｒ３（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏを添加し、その溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して、化合物１２−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２、２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
工程Ｅ：３−（（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−メチルベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（１２−６）
【化１００】
2015525782.tif 000114
【０４０１】
トルエン（５ｍＬ）中の化合物１２−５（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に参考例１−９（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。その後、その混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、化合物１２−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
工程Ｆ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−メチルベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１２−７）
【化１０１】
2015525782.tif 000115
【０４０３】
ＴＨＦ（９．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の化合物１２−６（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏを添加し、その後、その溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、それを分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：３５〜６５％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物１２−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝Ｊ２＝０．８Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝Ｊ２＝１．６Ｈｚ），２．５０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０４０４】
適切な市販出発原料およびボロナートを使用して化合物１０−５と同様に次の実施例２９〜３１（化合物１２−８、１２−９および１２−１０）を調製した。
【表１１】
2015525782.tif 000116
【０４０５】
［実施例３２］（化合物１３−７）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１３−７）
【化１０２】
2015525782.tif 000117
【０４０６】
工程Ａ：４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（１３−２）
【化１０３】
2015525782.tif 000118
【０４０７】
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の化合物１３−１（８．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。その後、その溶液をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して化合物１３−２を得た。
【０４０８】
工程Ｂ：２−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸エチル（１３−３）
【化１０４】
2015525782.tif 000119
【０４０９】
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物１３−２（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液にブロモ酢酸エチル（３．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（５．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。その後、その溶液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、化合物１３−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
工程Ｃ：２−メチル−１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−２−オール（１３−４）
【化１０５】
2015525782.tif 000120
【０４１１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１３−３（１．０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ、８ｍＬ）を０℃でゆっくりと滴下した。その反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。その後、反応をＨＣｌ（１Ｍ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して化合物１３−４を得た。
【０４１２】
工程Ｄ：１−（（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（１３−５）
【化１０６】
2015525782.tif 000121
【０４１３】
ＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の化合物１３−４（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、その混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、飽和Ｎａ２ＳＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってそれを精製して、化合物１３−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３、３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
工程Ｅ：３−（（３−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（１３−６）
【化１０７】
2015525782.tif 000122
【０４１５】
ＴＨＦ（９．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の化合物１３−５（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２中で、参考例２−５（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封し、マイクロ波で１０分間、１００℃に加熱した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってそれを精製して、化合物１３−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
工程Ｆ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１３−７）
【化１０８】
2015525782.tif 000123
【０４１７】
ＴＨＦ（９．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の化合物１３−６（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏを添加し、その溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、それを分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：４７〜６７％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物１３−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１７−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０４１８】
適切な市販出発原料を使用して化合物１３−７と同様に次の実施例３３（化合物１３−８）を調製した。
【表１２】
2015525782.tif 000124
【０４１９】
実施例３３（化合物１３−８）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）：δ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１７−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０４２０】
［実施例３４］（化合物１４−４）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１４−４）
【化１０９】
2015525782.tif 000125
【０４２１】
工程Ａ：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（１４−２）
【化１１０】
2015525782.tif 000126
【０４２２】
アセトン（２ｍＬ）中の化合物１４−１（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（２１．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮＭＯ（１１６．５ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。その後、その反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、その反応混合物をＥｔＯＨ（４ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して化合物１４−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５、２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
工程Ｂ：３−（（４’−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（１４−３）
【化１１１】
2015525782.tif 000127
【０４２４】
化合物１３−６を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物１４−３を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
工程Ｃ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
【化１１２】
2015525782.tif 000128
【０４２６】
化合物１３−７を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物１４−４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１９．６Ｈｚ），３．１４−３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），２．９８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．２３−１．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０４２７】
［実施例３５］（化合物１５−５）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１５−５）
【化１１３】
2015525782.tif 000129
【０４２８】
工程Ａ：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン（１５−２）
【化１１４】
2015525782.tif 000130
【０４２９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１５−１（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（１．２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間、１００℃に加熱した。反応が完了した後、その反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して化合物１５−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５、２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
工程Ｂ：２−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（１５−３）
【化１１５】
2015525782.tif 000131
【０４３１】
ＨＣｌ（５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）の溶液に化合物１５−２（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を３時間、還流させながら撹拌した。反応が完了した後、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して化合物１５−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３、３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
工程Ｃ：３−（（４’−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（１５−４）
【化１１６】
2015525782.tif 000132
【０４３３】
化合物１３−６を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物１５−４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
工程Ｄ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１５−５）
【化１１７】
2015525782.tif 000133
【０４３５】
化合物１３−７を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物１５−５を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１９．６Ｈｚ），３．１６−３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），２．９８−２．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４８−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０４３６】
適切な出発原料、および参考例２−４からのボロナートを使用して、化合物１５−５と同様に次の実施例３６（化合物１５−６）を調製した。
【表１３】
2015525782.tif 000134
【０４３７】
化合物１５−６：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝１９．６Ｈｚ），３．１７−３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），３．００−３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．５１−２．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０４３８】
［実施例３７］（化合物１６−８）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１６−８）
【化１１８】
2015525782.tif 000135
【０４３９】
工程Ａ：３−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール（１６−２）
【化１１８】
2015525782.tif 000136
【０４４０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１６−１（５００ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３−（ＣＨ３）２Ｓ（０．６ｍＬ、１０Ｍ）を−７８℃でゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。その溶液をＨＣｌ（１Ｍ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して化合物１６−２を得た。
【０４４１】
工程Ｂ：４−メチルベンゼンスルホン酸（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル（１６−３）
【化１２０】
2015525782.tif 000137
【０４４２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１６−２（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（６０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＣｌ（５７３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温に温め、４時間撹拌した。その溶液をＨＣｌ（１Ｍ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。Ｈ２Ｏを添加し、その溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して、化合物１６−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
工程Ｃ：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）シクロブタノール（１６−４）
【化１２１】
2015525782.tif 000138
【０４４４】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物１６−３（３３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏを添加し、その溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して、化合物１６−４を得た。
【０４４５】
工程Ｄ：３−（（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル）シクロブタノン（１６−５）
【化１２２】
2015525782.tif 000139
【０４４６】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のオキサリルジクロリド（１７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＤＭＳＯ（２０９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１６−４（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加し、その反応物を１５分間撹拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（３３８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温でさらに２時間反応させた。その後、Ｈ２Ｏを添加し、反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して、化合物１６−５を得た。
【０４４７】
工程Ｅ：２−ブロモ−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−１，３−ジメチルベンゼン（１６−６）
【化１２３】
2015525782.tif 000140
【０４４８】
ＤＡＳＴ（２ｍＬ）に溶解した化合物１６−５（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。反応を氷水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して、化合物１６−６を得た。
【０４４９】
工程Ｆ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１６−８）
【化１２４】
2015525782.tif 000141
【０４５０】
参考例２−５との鈴木反応、およびその後のエステル加水分解によって、化合物１６−８を得た；この手順は、化合物１３−７を調製するために用いた手順に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０４５１】
適切な出発原料、および参考例２−４または参考例２−５からのボロナートを使用して、化合物１６−８と同様に次の実施例３８〜４０（化合物１６−９から１６−１１）を調製した。
【表１４】
2015525782.tif 000142
【０４５２】
＾
［実施例４０］（化合物１７−５）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（（（Ｅ）−４−（メトキシイミノ）ペンチル）オキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１７−５）
【化１２５】
2015525782.tif 000143
【０４５３】
工程Ａ：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン−２−オン（１７−２）
【化１２６】
2015525782.tif 000144
【０４５４】
Ｎ２下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１７−１（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンタン−２−オン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリフェニル−ホスファン（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＡＤ（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、化合物１７−２を得た。
【０４５５】
工程Ｂ：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン−２−オンＯ−メチルオキシム（１７−３）
【化１２７】
2015525782.tif 000145
【０４５６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１７−２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−メチル−ヒドロキシルアミン（２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を加熱して１時間還流させた。その後、混合物を水（１０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、真空下で濃縮して化合物１７−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
工程Ｃ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（（（Ｅ）−４−（メトキシイミノ）ペンチル）オキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１７−５）
【化１２８】
2015525782.tif 000146
【０４５８】
参考例２−５からのボロナートとの鈴木反応、およびその後のエステル加水分解によって、化合物１７−５を得た；この手順は、化合物１３−７を調製するために用いた手順に類似していた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３４−２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０４５９】
適切な出発原料を使用して化合物１７−５と同様に次の実施例４１（化合物１７−６）を調製した。
【表１５】
2015525782.tif 000147
【０４６０】
［実施例４２］（化合物１８−４）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１８−４）
【化１２９】
2015525782.tif 000148
【０４６１】
工程Ａ：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン（１８−１）
【化１３０】
2015525782.tif 000149
【０４６２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１１−１（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および化合物１１−１ａ（７１５ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１５分間撹拌し、その後、ＴＢＴＵ（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を反応物に少しずつ添加した。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌させた。その後、Ｈ２Ｏを添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、化合物１８−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８、３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
工程Ｂ：１−（３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル）−３，３−ジフルオロアゼチジン（１８−２）
【化１３１】
2015525782.tif 000150
【０４６４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１８−１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢＨ３・ＴＨＦ（０．４２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。その反応混合物を加熱して１０時間還流させ、その後、冷却し、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）で失活させた。有機層を分離し、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、化合物１８−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４、３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
工程Ｃ：３−（（４’−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（１８−３）
【化１３２】
2015525782.tif 000151
【０４６６】
化合物１８−２（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、参考例２−５（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を投入したマイクロ波容器を、３０分間、マイクロ波で１００℃に加熱した。その反応物を冷却し、有機層を分離し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、化合物１８−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６７】
工程Ｄ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４’−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１８−４）
【化１３３】
2015525782.tif 000152
【０４６８】
化合物１３−７を調製するために用いた手順に類似した手順を用いて化合物１８−４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０ａｎｄ１２．０Ｈｚ），３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．４５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．１５−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０４６９】
［実施例４３］（化合物１９−６）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１９−６）
【化１３４】
2015525782.tif 000153
【０４７０】
工程Ａ：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１９−２）
【化１３５】
2015525782.tif 000154
【０４７１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（２．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（０．３８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、化合物１９−１（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を０℃でさらに３０分間撹拌した。その反応混合物を１００ｍＬの水に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を真空下で濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
工程Ｂ：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１９−３）
【化１３６】
2015525782.tif 000155
【０４７３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１９−２（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、そして数回、その混合物を、真空下で脱気してＨ２をパージした。その混合物をＨ２バルーン下で１時間、室温で撹拌した。その後、その混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物１９−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
工程Ｃ：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルブタン−２−オール（１９−４）
【化１３７】
2015525782.tif 000156
【０４７５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１９−３（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＢｒＭｇ（０．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌し、その後、２０ｍＬの氷水に注入し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、真空下で濃縮して化合物１９−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ−１８＋Ｈ）＋。
【０４７６】
工程Ｄ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１９−６）
【化１３８】
2015525782.tif 000157
【０４７７】
鈴木反応および加水分解によって化合物１９−６を得た；この手順は、化合物６−４を調製するために用いた手順に類似していた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０４７８】
［実施例４４］（化合物１９−１６）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−２’，６’−ジメチル−４’−（４−（メチルスルホニル）ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１９−１６）
【化１３９】
2015525782.tif 000158
【０４７９】
工程Ａ：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（１９−７）
【化１４０】
2015525782.tif 000159
【０４８０】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物１９−３（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、５０ｍＬの水を混合物に添加し、ＭｅＯＨを真空下で除去した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル層を併せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物１９−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
工程Ｂ：メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）プロピル（１９−８）
【化１４１】
2015525782.tif 000160
【０４８２】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１９−７（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、３ｍＬの水を添加し、ＤＣＭ層を分離し、真空下で濃縮して化合物１９−８を得た。
【０４８３】
工程Ｃ：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタンニトリル（１９−９）
【化１４２】
2015525782.tif 000161
【０４８４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１９−８（３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮ（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２時間、８０℃に加熱した。その後、１０ｍＬの水を添加し、その混合物を酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル層を併せ、真空下で濃縮して化合物１９−９を得た。
【０４８５】
工程Ｄ：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン酸メチル（１９−１０）
【化１４３】
2015525782.tif 000162
【０４８６】
化合物１９−９（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に溶解し、加熱して１時間還流させた。その後、溶媒を真空下で除去して化合物１９−１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
工程Ｅ：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オール（１９−１１）
【化１４４】
2015525782.tif 000163
【０４８８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１９−１０（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．１９ｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、２０ｍＬの水を添加し、ＭｅＯＨを真空下で除去した。水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物１９−１１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
工程Ｆ：メタンスルホン酸４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブチル（１９−１２）
【化１４５】
2015525782.tif 000164
【０４９０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１９−１１（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後、１０ｍＬの水を添加した。水性層をＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出し、ＤＣＭ層を真空下で濃縮して化合物１９−１２を得た。
【０４９１】
工程Ｇ：（４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブチル）（メチル）スルファン（１９−１３）
【化１４６】
2015525782.tif 000165
【０４９２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１９−１２（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＳＭｅ（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、３０ｍＬの水を添加した。水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を真空下で濃縮して化合物１９−１３を得た。
【０４９３】
工程Ｈ：２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４−（メタンスルホニル）ブチル）ベンゼン（１９−４）
【化１４７】
2015525782.tif 000166
【０４９４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１９−１３（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、２ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。ＤＣＭ層を分離し、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、化合物１９−１４を得た。
【０４９５】
工程Ｉ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−２’，６’−ジメチル−４’−（４−（メチルスルホニル）ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１９−１６）
【化１４８】
2015525782.tif 000167
【０４９６】
化合物１９−１４と参考例２−４の鈴木反応、およびその後の加水分解によって、化合物１９−１６を得た；この手順は、化合物６−４を調製するために用いた手順に類似していた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．８９−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０４９７】
［実施例４５］（化合物１９−１９）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１９−１９）
【化１４９】
2015525782.tif 000168
【０４９８】
工程Ａ：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルペンタン−２−オール（１９−１７）
【化１５０】
2015525782.tif 000169
【０４９９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１９−１０（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃でＭｅＢｒＭｇ（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、１０ｍＬの氷水に注入し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル層を併せ、真空下で濃縮して化合物１９−１７を得た。
【０５００】
工程Ｂ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フルオロ−４’−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１９−１９）
【化１５１】
2015525782.tif 000170
【０５０１】
化合物１９−１７と参考例２−４の鈴木反応、およびその後の加水分解によって、化合物１９−１９を得た；この手順は、化合物６−４を調製するために用いた手順に類似していた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０５０２】
［実施例４６］（化合物２０−５）
３−（（２−フルオロ−５−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２０−５）
【化１５２】
2015525782.tif 000171
【０５０３】
工程Ａ：２−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ブタン−２−オール（２０−２）
【化１５３】
2015525782.tif 000172
【０５０４】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−メチル−ブタン−１，３−ジオール（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、混合物を３００ｍＬの水に注入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を併せ、濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０−２を得た。
【０５０５】
工程Ｂ：４−（（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルブタン−２−オール（２０−３）
【化１５４】
2015525782.tif 000173
【０５０６】
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物２０−２（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（０．５ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を２０ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、溶液が無色になるまでＮａ２Ｓ２Ｏ３を添加した。その混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。併せた酢酸エチル層を濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、化合物２０−３を得た。
【０５０７】
工程Ｃ：３−（（２−フルオロ−５−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸）エチル（２０−４）
【化１５５】
2015525782.tif 000174
【０５０８】
ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）中の化合物２０−３（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および参考例２−４（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１００℃で一晩加熱した。ジオキサン層を分離し、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、化合物２０−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
工程Ｄ：３−（（２−フルオロ−５−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２０−５）
【化１５６】
2015525782.tif 000175
【０５１０】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２０−４（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を１０ｍＬの水に注入し、希ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。その混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、併せた酢酸エチル層を真空下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。ｍ移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：４０〜７０％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物２０−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２８−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．４３−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０５１１】
適切な出発原料および参考例２−４または参考例２−５を使用して、化合物２０−５と同様に次の実施例４７〜４９（化合物２０−６から２０−８）を調製した。
【表１６】
2015525782.tif 000176
【０５１２】
［実施例５０］（化合物２１−７）
３−（（２−フルオロ−５−（６−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２１−７）
【化１５７】
2015525782.tif 000177
【０５１３】
工程Ａ：４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２１−２）
【化１５８】
2015525782.tif 000178
【０５１４】
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の化合物２１−１（８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。その溶液をＮａＨＣＯ３で沈殿・白色固体に塩基性化した。その白色固体を濾過して化合物２１−２を得た。
【０５１５】
工程Ｂ：４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ブタン酸メチル（２１−３）
【化１５９】
2015525782.tif 000179
【０５１６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２１−２（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモ酪酸エチル（２．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（３．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏを添加し、その溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、化合物２１−３を得た。
【０５１７】
工程Ｃ：２−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−オール（２１−４）
【化１６０】
2015525782.tif 000180
【０５１８】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物２１−３（１．１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（８ｍＬ、３Ｍ）を０℃でゆっくりと滴下した。その反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。その後、反応をＨＣｌ（１Ｍ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、化合物２１−４を得た。
【０５１９】
工程Ｄ：５−（（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルペンタン−２−オール（２１−５）
【化１６１】
2015525782.tif 000181
【０５２０】
ＨＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中の化合物２１−４（２００ｍｇ）の溶液にＢｒ２（１０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その溶液をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、Ｎａ２ＳＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその残留物を精製して、化合物２１−５を得た。
【０５２１】
工程Ｅ：３−（（２−フルオロ−５−（６−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（２１−６）
【化１６２】
2015525782.tif 000182
【０５２２】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物２１−５（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、参考例２−４からのボロナート（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して化合物２１−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
工程Ｆ：３−（（２−フルオロ−５−（６−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−７）
【化１６３】
2015525782.tif 000183
【０５２４】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の化合物２１−６（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏを添加し、その溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残留物を得、それを分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：４５〜６５％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して実施例２１−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．１１（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１２１（ｓ，７Ｈ）。
【０５２５】
適切な出発原料、および参考例２−５からのボロナートを使用して、化合物２１−７と同様に次の実施例５１（化合物２１−８）を調製した。
【表１７】
2015525782.tif 000184
【０５２６】
［実施例５２］（化合物２２−２）
３−（（４フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（２２−２）
【化１６４】
2015525782.tif 000185
【０５２７】
工程Ａ：３−（（４フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（２２−２）
【化１６５】
2015525782.tif 000186
【０５２８】
化合物参考例２−４（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−ジメチル−ベンゼン（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ３（１２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のおよびＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、２．５ｍＬ）中の懸濁液を１００℃で３０分間、マイクロ波実験装置においてＮ２下で加熱した。冷却した後、その混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水によって分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２５：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して化合物２２−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２９】
工程Ｂ：３−（（４フルオロ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（２２−２）
【化１６６】
2015525782.tif 000187
【０５３０】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１：１、３ｍＬ）中の化合物２２−１（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。その混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化した。得られた水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：６５〜８５％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１分）によって精製して２２−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）．
適切な出発原料、および参考例２−４または参考例２−５からのボロナートを使用して、化合物２２−２と同様に次の実施例５３〜５９（化合物２２−３から２２−９）を調製した。
【表１８】
2015525782.tif 000188
2015525782.tif 000189
【０５３１】
［実施例６０］（化合物２３−８）
４−｛２−フルオロ−５−［６−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−ベンジルオキシ｝−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（２３−８）
【化１６７】
2015525782.tif 000190
【０５３２】
工程Ａ：５−ブロモ−４−メチル−２−（３−（メチルチオ）プロポキシ）ピリジン（３−２）
【化１６８】
2015525782.tif 000191
【０５３３】
無水ＴＨＦ中の化合物２３−１（６．３０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、３−メチルスルファニル−プロパン−１−オール（５．２６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（５．５４ｇ、４９．５ｍｍｏ）の混合物を４時間、還流させながら加熱した。その後、その混合物を水とＥｔＯＡｃで分配し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を併せ、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２３−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７６．０／２７８．０。
【０５３４】
工程Ｂ：５−ブロモ−４−メチル−２−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン（２３−３）
【化１６９】
2015525782.tif 000192
【０５３５】
氷浴で冷却しながら乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２３−２（９．２３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液にＭＣＰＢＡ（８０％、１５．１５ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、ＮａＨＳＯ３の水溶液を添加した。ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）、水、そしてその後ブラインで洗浄し、濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（２０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、化合物２３−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０８．０／３１０．０。
【０５３６】
工程Ｃ：２−フルオロ−５−（４−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸（２３−４）
【化１７０】
2015525782.tif 000193
【０５３７】
ジオキサン（１２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の共溶媒中の２３−３（９２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、５−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（８２７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（１５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波実験装置により３０分間、窒素雰囲気下で照射して１００℃にした。その混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥＡで抽出し、併せた酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗製２−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．１。
【０５３８】
工程Ｄ：（２−フルオロ−５−（４−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタノール（２３−５）
【化１７１】
2015525782.tif 000194
【０５３９】
氷浴で冷却した、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗製化合物２３−４（２．４５ｇ）の溶液にＭｅ２Ｓ−ＢＨ３（１０Ｍ、６ｍＬ）を滴下した。その反応溶液を０℃で１時間撹拌し、その後、２０℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、ガス発生がなくなるまでＭｅＯＨを添加して失活させた。その混合物を濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（１２：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、化合物２３−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４．１。
【０５４０】
工程Ｅ：５−（３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン（２３−６）
【化１７２】
2015525782.tif 000195
【０５４１】
氷浴で冷却した、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗製化合物２３−５（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３（２１６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、２０℃に温め、１６時間撹拌した。反応を水で失活させ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加してその混合物のｐＨをｐＨ７に調整した。その反応溶液を濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（１２：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して２３−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１６．０／４１８．０。
【０５４２】
工程Ｆ：４−｛２−フルオロ−５−［６−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−ベンジルオキシ｝−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（２３−７）
【化１７３】
2015525782.tif 000196
【０５４３】
トルエン（５ｍＬ）中の化合物２３−６（２２７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、化合物１−９（１２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（４５１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間、１００℃に加熱した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（５．７：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２３−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．２
工程Ｇ：４−｛２−フルオロ−５−［６−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−ベンジルオキシ｝−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（２３−８）
【化１７４】
2015525782.tif 000197
【０５４４】
共溶媒ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２３−７（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。併せた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：２０〜７０％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して２３−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２７．２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，５．２Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０２（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４１−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０５４５】
適切な出発原料、および参考例２−４または参考例２−５からのボロナートを使用して、化合物２３−８と同様に次の実施例６１〜７０（化合物２３−９から２３−１８）を調製した。
【表１９】
2015525782.tif 000198
2015525782.tif 000199
【０５４６】
［実施例７１］（化合物２４−４）
３−（（２−フルオロ−５−（２−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）アミノ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２４−４）
【化１７５】
2015525782.tif 000200
【０５４７】
工程Ａ：２−フルオロ−５−（２−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（２４−２）
【化１７６】
2015525782.tif 000201
【０５４８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２４−１（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、化合物１３−５の調製手順に類似した手順を用いて調製した）の撹拌溶液にＭｎＯ２（１．２３ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、その後、濾過し、ＥＡで洗浄した。併せた酢酸エチル層を濃縮して純粋な生成物を得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）３５２．１。
【０５４９】
工程Ｂ：３−（（２−フルオロ−５−（２−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）アミノ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（２４−３）
【化１７７】
2015525782.tif 000202
【０５５０】
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン１−８（２８ｍｇ、１２８μｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３４ｍｇ、３４１μｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（２７ｍｇ、１４２μｍｏｌ）を添加した。その後、化合物２４−２（３０ｍｇ、８５μｍｏｌ）を−４０℃で注意深く添加した。得られた懸濁液を１６時間、周囲温度で撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残存粉末を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で粉砕した。得られた固体を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させて粗製生成物を得た。その粗製生成物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３６ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、得られた反応混合物を次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５５４．２。
【０５５１】
工程Ｃ：３−（（２−フルオロ−５−（２−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）アミノ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２４−４）
【化１７８】
2015525782.tif 000203
【０５５２】
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物２４−３（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）の混合物にＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（２８ｍｇ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、そのｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４に調整した。その反応混合物をブライン（３０ｍＬ）および５０ｍＬのＥＡで洗浄した。有機層を分離し、＝Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：１６〜３６％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して純粋な生成物２４−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５２６．２。
【０５５３】
［実施例７２］（化合物２５−２）
４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸
【化１７９】
2015525782.tif 000204
【０５５４】
工程Ａ：４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（２５−１）
【化１８０】
2015525782.tif 000205
【０５５５】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の化合物２−４（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチル−フェノール（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。３回、その混合物を、脱気してＮ２を再充填した。その後、その混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を重炭酸ナトリウムの溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、粗製化合物２５−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８８．０。
【０５５６】
工程Ｂ：４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（２５−２）
【化１８１】
2015525782.tif 000206
【０５５７】
共溶媒ＴＨＦ（２ｍＬ）ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物２５−１（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５〜６に酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：４５〜７５％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物２５−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６０．０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１１（ｄ，１Ｈ，１９．２Ｈｚ），２．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．４５−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０５５８】
適切な出発原料を使用して化合物２５−２と同様に次の実施例７３および７４（化合物２５−３および２５−４）を調製した。
【表２０】
2015525782.tif 000207
【０５５９】
［実施例７５］（化合物２６−７）
３−（（６−（２，６−ジメチルフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２６−７）
【化１８２】
2015525782.tif 000208
【０５６０】
工程Ａ：６−（２，６−ジメチルフェニル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン（２６−２）
【化１８３】
2015525782.tif 000209
【０５６１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）の共溶媒中の６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン２６−１（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（６７５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ））、Ｋ３ＰＯ４（２．３４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびｓ−ｐｈｏｓ（２４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波実験装置により３０分間、窒素雰囲気下で照射して１００℃にした。その混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥＡで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗製生成物を得、石油エーテル：酢酸エチル（９７：３）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその粗製生成物を精製して、化合物２６−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１６．１。
【０５６２】
工程Ｂ：６−（２，６−ジメチルフェニル）−３−フルオロピコリンアルデヒド（２６−３）
【化１８４】
2015525782.tif 000210
【０５６３】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２６−２（２４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物にＳｅＯ２（２７６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌し、その後、濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（９５：５）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２６−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３０．１。
【０５６４】
工程Ｃ：（６−（２，６−ジメチルフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２６−４）
【化１８５】
2015525782.tif 000211
【０５６５】
氷浴で冷却した、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗製化合物２６−３（１６６ｍｇ）の溶液にＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応溶液を０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（９２：８）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、化合物２６−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３２．１。
【０５６６】
工程Ｄ：２−（ブロモメチル）−６−（２，６−ジメチルフェニル）−３−フルオロピリジン（２６−５）
【化１８６】
2015525782.tif 000212
【０５６７】
氷浴で冷却した、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗製化合物２６−４（１１３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応溶液を０℃で１時間撹拌し、その後、２０℃に温め、２時間撹拌した。その後、その混合物を水で失活させ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加して混合物をｐＨ７に中和した。その混合物を濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（９５：５）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、化合物２６−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９４．０／２９６．０。
【０５６８】
工程Ｅ：３−（（６−（２，６−ジメチルフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（２６−６）
【化１８７】
2015525782.tif 000213
【０５６９】
トルエン（３ｍＬ）中の化合物２６−５（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、化合物１−９（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間、１００℃に加熱した。その後、その混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製２６−６を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３３．２。
【０５７０】
工程Ｆ：３−（（６−（２，６−ジメチルフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２６−７）
【化１８８】
2015525782.tif 000214
【０５７１】
共溶媒ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の粗製２６−６（１２０ｍｇ）の混合物にＮａＯＨ（１００ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：４０〜７０％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物２６−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０５．２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
適切な出発原料を使用して化合物２６−７と同様に次の実施例７６〜７８（化合物２６−８から２６−１０）を調製した。
【表２１】
2015525782.tif 000215
【０５７２】
［実施例７９］（化合物２７−７）
４−（２，２’，６’−トリメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（２７−５）
【化１８９】
2015525782.tif 000216
【０５７３】
工程Ａ：（２，２’，６’−トリメチル−ビフェニル−３−イル）−メタノール（２７−２）
【化１９０】
2015525782.tif 000217
【０５７４】
ジオキサン（１２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の共溶媒中の２−ブロモ−１，３−ジメチル−ベンゼン（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、化合物２７−１（９３８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（２０７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波実験装置によって３０分間、窒素雰囲気下で照射して１００℃にした。その混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥＡで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗製化合物２７−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２６．３／２２７．１。
【０５７５】
工程Ｂ：３−ブロモメチル−２，２’，６’−トリメチル−ビフェニル（２７−３）
【化１９１】
2015525782.tif 000218
【０５７６】
氷浴で冷却した、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗製化合物２７−２（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３（１９１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応溶液を０℃１時間撹拌し、その後、２０℃に温め、１６時間撹拌した。その後、その混合物を水で失活させ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加して、混合物をｐＨ７に中和した。その後、その混合物を濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（９６：４）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、化合物２７−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８９．２／２８９．１。
【０５７７】
工程Ｃ：（２，２’，６’−トリメチル−ビフェニル−３メトキシ）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸，エチルエステル（２７−４）
【化１９２】
2015525782.tif 000219
【０５７８】
トルエン（５ｍＬ）中の化合物化合物２７−３（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−９（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間、１００℃に加熱した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル：酢酸エチル（９２：８）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、化合物２７−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２７．５／４２８．２。
【０５７９】
工程Ｄ：４−（２，２’，６’−トリメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（２７−５）
【化１９３】
2015525782.tif 000220
【０５８０】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（３：３：３ｍＬ）中の化合物２７−４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し；その後、その混合物をｐＨ５〜６に酸性化し、ＥＡで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：６〜７９％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して２７−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９９．５／４００．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０５８１】
適切な出発原料を使用して化合物２７−５と同様に次の実施例８０（化合物２７−６）を調製した。
【表２２】
2015525782.tif 000221
【０５８２】
［実施例８１］（化合物２８−６）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−３−（（４’−（（４−シアノ−４−メチルペンチル）オキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
【化１９４】
2015525782.tif 000222
【０５８３】
工程Ａ：１−（３−ブロモプロポキシ）−３，５−ジメチルベンゼン（２８−２）
【化１９５】
2015525782.tif 000223
【０５８４】
８０ｍＬのアセトン中の化合物２８−１（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流させた。その後、その混合物を室温に冷却し、濾過し、石油エーテル：酢酸エチル（１５：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４３．０。
【０５８５】
工程Ｂ：５−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタンニトリル（２８−３）
【化１９６】
2015525782.tif 000224
【０５８６】
−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２８−２（６．５５ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下でＬＤＡ（２Ｍ、１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分超にわたって撹拌した後、１−（３−ブロモプロポキシ）−３，５−ジメチルベンゼン（２４ｇ、９５ｍｍｏｌ）をその反応混合物に滴下した。その反応物を室温に温め、一晩撹拌し、１５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によって失活させた。その混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製生成物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３２．１。
【０５８７】
工程Ｃ：５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタンニトリル（２８−４）
【化１９７】
2015525782.tif 000225
【０５８８】
８ｍＬのＤＣＭ中の化合物２８−３（６９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（５６４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１８時間撹拌した。その後、その混合物を直接濃縮して粗製生成物を得、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその粗製生成物を精製して、２８−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１０．１。
【０５８９】
工程Ｄ：３−（（４’−（（４−シアノ−４−メチルペンチル）オキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（５ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−エチル（２８−５）
【化１９８】
2015525782.tif 000226
【０５９０】
化合物２８−４（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、参考例２−５（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１８時間加熱した。その後、水（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物２８−５を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３９．３。
【０５９１】
工程Ｅ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−３−（（４’−（（４−シアノ−４−メチルペンチル）オキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２８−６）
【化１９９】
2015525782.tif 000227
【０５９２】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／０．５／０．５ｍＬ）中の化合物２８−５（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加してそのｐＨをｐＨ５に調整した。その混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：５０〜７０％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物２８−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１１．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．４８−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，８Ｈ），１．７２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０５９３】
適切な出発原料を使用して化合物２８−６と同様に次の実施例８２（化合物２８−７）を調製した。
【表２３】
2015525782.tif 000228
【０５９４】
［実施例８３］（化合物２９−７）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−３−（（４’−（（１ｓ，３ｓ）−３−シアノ−３−メチルシクロブトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２９−７）
【化２００】
2015525782.tif 000229
【０５９５】
工程Ａ：メタンスルホン酸３−シアノシクロブチル（２９−２）
【化２０１】
2015525782.tif 000230
【０５９６】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２９−１（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＥＡ（６０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その後、ＭｓＣｌ（２７３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をこの温度で２時間撹拌し、その後、１０ｍＬのＨ２Ｏの添加によって失活させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮して粗製生成物２９−２を得、それを次の工程で直接使用した。
【０５９７】
工程Ｂ：３−（３，５−ジメチルフェノキシ）シクロブタンカルボニトリル（２９−３）
【化２０２】
2015525782.tif 000231
【０５９８】
５ｍＬのＤＭＳＯ中の化合物２９−２（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルフェノール（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、その後、１０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその粗製生成物を精製して、２９−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０２．１。
【０５９９】
工程Ｃ：（１ｓ，３ｓ）−３−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロブタンカルボニトリル（２９−４）
【化２０３】
2015525782.tif 000232
【０６００】
−７８℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２９−３（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下でＬＤＡ（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（２８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、その反応物を室温に温め、一晩撹拌した。その後、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によって反応を失活させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２９−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１６．０。
【０６０１】
工程Ｄ：（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチルシクロブタンカルボニトリル（２９−５）
【化２０４】
2015525782.tif 000233
【０６０２】
３ｍＬのＤＣＭ中の化合物２９−４（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１８時間撹拌し、その後、その混合物を直接濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（８：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその粗製生成物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９４．１。
【０６０３】
工程Ｅ：３−（（４’−（（１ｓ，３ｓ）−３−シアノ−３−メチルシクロブトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−エチル（２９−６）
【化２０５】
2015525782.tif 000234
【０６０４】
化合物２９−５（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、参考例２−５（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１８時間加熱した。その後、水（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをさらに処理せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２３．０。
【０６０５】
工程Ｆ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−３−（（４’−（（１ｓ，３ｓ）−３−シアノ−３−メチルシクロブトキシ）−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２９−７）
【化２０６】
2015525782.tif 000235
【０６０６】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／０．５／０．５ｍＬ）中の化合物２９−６（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加してｐＨ５にした。得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：４６〜６７％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して化合物２９−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９５．０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５６（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０６０７】
［実施例８４］（化合物３０−５）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（１−（４−フルオロ−２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３０−５）
【化２０７】
2015525782.tif 000236
【０６０８】
工程Ａ：４−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−１−フルオロベンゼン（３０−２）
【化２０８】
2015525782.tif 000237
【０６０９】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノール３０−１（１．２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリブロモホスフィン（０．２６ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をその混合物に滴下し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物３０−２を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６１０】
工程Ｂ：３−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（３０−３）
【化２０９】
2015525782.tif 000238
【０６１１】
トルエン（３ｍＬ）中の化合物３０−２（１５０ｍｇ、５３３μｍｏｌ）の溶液に化合物１−９（２０９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（２９４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、純粋な生成物３０−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２１。
【０６１２】
工程Ｃ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（１−（４−フルオロ−２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３０−４）
【化２１０】
2015525782.tif 000239
【０６１３】
４０ｍＬボトルに化合物３０−３（５７ｍｇ、１３５．７μｍｏｌ）、ボラートＢ１（５０ｍｇ、１３５．７μｍｏｌ、旧来の宮浦ボラン化（Ｍｉｙａｕｒａ  ｂｏｒａｎａｔｉｏｎ）法を用いてブロミドから調製した）、Ｎａ２ＣＯ３（２８ｍｇ、２７１．５μｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｇ）を投入した。ボトルを一晩、１００℃シェーカー上に置き、その後、周囲温度に冷却した。その反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、その後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮して粗製生成物３０−４を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８２。
【０６１４】
工程Ｄ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（１−（４−フルオロ−２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３０−５）
【化２１１】
2015525782.tif 000240
【０６１５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物３０−４（５０ｍｇ、８６μｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１０ｍｇ、４２９μｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、そのｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４に調整した。その反応混合物をブライン（３０ｍＬ）および５０ｍＬのＥＡで洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２８１計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：４１〜６１％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して純粋な生成物３０−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），６．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），２．９５−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０６１６】
［実施例８５］（化合物３１−８）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（２−フルオロ−５−（２−メチル−６−（３−（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３１−８）
【化２１２】
2015525782.tif 000241
【０６１７】
工程Ａ：３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１−２）
【化２１３】
2015525782.tif 000242
【０６１８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３１−１（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（８１０ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（７３４ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。その混合物を水（２０ｍＬ）、希ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ×３）およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物３１−２を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６１９】
工程Ｂ：３−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１−３）
【化２１４】
2015525782.tif 000243
【０６２０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３１−２（８００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムメタンチオラート（３１７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。そのボトルを１時間、１００℃シェーカー上に置き、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によってモニターした。その後、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。その混合物を水（２０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０６２１】
工程Ｃ：３−（メチルチオメチル）アゼチジン（３１−４）
【化２１５】
2015525782.tif 000244
【０６２２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３１−３（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、濃縮して粗製アゼチジン３１−４をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６２３】
工程Ｄ：３−ブロモ−２−メチル−６−（３−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）ピリジン（３１−５）
【化２１６】
2015525782.tif 000245
【０６２４】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の化合物３１−４（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（６５６ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジン（４１０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２０℃で、窒素雰囲気下で、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物３１−５を得、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその粗製生成物３１−５を精製して、純粋な生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２８８
工程Ｅ：３−ブロモ−２−メチル−６−（３−（メチルスルホニルメチル）アゼチジン−１−イル）ピリジン（３１−６）
【化２１７】
2015525782.tif 000246
【０６２５】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３１−５（２００ｍｇ、６９６．３μｍｏｌ）の氷冷溶液にｍ−ＣＰＢＡ（８５％、８９ｍｇ、４３９μｍｏｌ）を少しずつ添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。その混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）溶液、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでの分取ＴＬＣによってその粗製生成物を精製して、純粋な生成物３１−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５２２
工程Ｆ：３−（（２−フルオロ−５−（２−メチル−６−（３−（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル（３１−７）
【化２１８】
2015525782.tif 000247
【０６２６】
４０ｍＬボトルに化合物３１−６（２０ｍｇ、６２μｍｏｌ）、参考例２−４からのボロナート（２８ｍｇ、６２μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｇ）を投入した。そのボトルを一晩、１００℃シェーカー上に置き、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。その混合物をブラインで洗浄し、濃縮して粗製生成物を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５６６。
【０６２７】
工程Ｆ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（２−フルオロ−５−（２−メチル−６−（３−（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３１−８）
【化２１９】
2015525782.tif 000248
【０６２８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の化合物３１−７（３５ｍｇ、６２μｍｏｌ）の混合物にＨ２Ｏ（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１５ｍｇ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、そのｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４に調整した。その反応混合物をブライン（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルを溶離剤として使用する、Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  Ｃ１８（１５０×２０ｍｍ×５ｕｍ）を取り付けたＧＩＬＳＯＮ  ２１５計器での分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ、を含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：２５〜５５％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製して純粋な生成物３１−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５３８。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４１（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８１（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０６２９】
適切な市販出発原料を使用して化合物３１−８と同様に次の実施例８６−９０（化合物３１−９から３１−１３）を調製した。
【表２４】
2015525782.tif 000249
2015525782.tif 000250
【０６３０】
［実施例９１］（化合物３２−８）
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−（６，７−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３２−８）
【化２２０】
2015525782.tif 000251
【０６３１】
工程Ａ：３−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニルアミノ）−２−メチル安息香酸メチル（３２−２）
【化２２１】
2015525782.tif 000252
【０６３２】
１００ｍＬの乾燥トルエン中の化合物３２−１（７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１１ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（９５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１８時間加熱した。その後、水（２００ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその粗製生成物を精製して、３２−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２３．１。
【０６３３】
工程Ｂ：３−（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル安息香酸メチル（３２−３）
【化２２２】
2015525782.tif 000253
【０６３４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０／４０ｍＬ）中の化合物３２−２（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下、２５℃で撹拌した。その後、その混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）によって濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９３．０。
【０６볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈볯隼볯鞼裢뢂菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅菣膃菣袼볯銼裢钼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㜵㈸琮晩㸢〲㔱㈵㜵㈸琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼볯ꢼ볯銼볯颼뷯겼볯궸臣隌郥ꦉ볯銼裢鎼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣醼볯芙雩蒂뗦閁臣膀臣꺁뻥膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣銼볯趽볯꺁볯ꆼ臣趆뫦ꎧ臣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼냦뚺뛦膀볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾臣芀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯醼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ触鮜臣龔裦ꦉ苣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼볯鞼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧꒼볯袼볯銈볯隼볯鞼裢뢂菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼볯銈볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔲㠷⸲楴≦㈾㄰㔵㔲㠷⸲楴쉦゠〰㔲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뺹蟧뒼볯ꚼ볯鎼볯趽볯覼룤꺁賥袐觧鎼볯銈볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ볯莄臣겼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鎼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣貾胣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯銂볯莄臣뮷諥鞁胣鶁臣貾胣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣鶁臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽볯覼臣趆뫦ꎧ臣膀냦袼볯邼뷯겼볯膀臣鞁臣鶁臣貾菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣隌郥ꦉ볯銼裢閼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼볯钼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꖼ볯醼裢袼볯銈볯隃菣ꊃ菣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣袼볯銼裢隼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㜵㈸琮晩㸢〲㔱㈵㜵㈸琮晩ꃂ〰㈰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†매ꖇ볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣隌郥ꦉ볯銼裢閼볯隼볯钼뷯螽胣銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣袃菣隃菣ꊃ菣릂菣ꎂ菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯颼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼냦뚺뛦膀볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾臣芀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯骼볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣钴닧ꪁ铧邈觧銂닧붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯钼볯钼볯颼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈볯袼볯銈볯隼볯鞼裢뢂菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯膽볯隼볯隼뷯銈菣袃菣銃菣궃苣꾂菣鞃菣醃볯钼볯閼볯랂苣궃菣뎃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯閼뷯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢ꢂ菣ꮃ볯鎼볯銈볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔲㠷⸲楴≦㈾㄰㔵㔲㠷⸲楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼裢隼볯钼볯馼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣芏胨设볯銈볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯螽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꮃ苣뎃볯隼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤膀볯邼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥膀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯袼闥馨볯ꮁ苣ꎁ臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾臣芀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯醼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣蚈迥뒼볯ꎼ臣袂臣ꚁ듧讲臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼볯钼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧Ꞽ볯袼볯膽볯貼볯뎼볯隼뷯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯隼볯鞼裢뢂菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯膽볯隼볯隼뷯銈菣袃菣銃菣궃苣꾂菣鞃菣醃볯钼볯閼볯랂苣궃菣뎃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鎼볯銈볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔲㠷⸲楴≦㈾㄰㔵㔲㠷⸲楴쉦゠〰㔲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯궼뷯꾼볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼볯邼볯閼볯邼볯閼뷯겼볯궸臣隌郥ꦉ볯銼裢鞼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣겼뷯꾼볯袼볯鎼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯뒰뫦늶볯銂럦ꂊ臣ꚁ뷯ꢼ볯ꮁ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣떽臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾臣芀裥随볯낼볯ꎼ裥ꊛ볯뒰臣袂臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ苣뚺鯩ꒉ臣鞁臣뾽铧馁苣膀볯궼볯銈볯莽뷯閽뷯ₓ뒼뷯覽뷯銽뷯ₔꎼ볯颼볯醼볯邼韃볯邼뷯趽韃볯閽뷯覼苣随苣颻臣龁볯ꦼ볯뎼볯꺼†볯颼볯袨駥ꞁ臣蚈迥ꢼ볯겼볯芀꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ胣隽볯隽胣銂郥覜볯膀꟧開鯧ꊼ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ胣뺋藩骼볯銼胣颼볯薼볯膀볯鲀볯邼裥鮼볯邼볯薼볯膀볯邼볯閼胣醼볯躼볯蚈볯閼볯ꊼ胣醼볯鲀볯閼裥覼臣袂臣ꚁ胣钴닧ꪁ铧邈觧鎼볯銈볯銂뻥龁†볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼볯醼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯궼뷯钽뷯膽뷯辽뷯銈뷯钼볯캉骼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯貼볯躼볯馼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꦁ裥ꪁ蟥몙軥首苣뾽铧鞁臣隌郥ꦉ볯銼裢颼臣貐꟦ꮁ곦꺁껥붖뻤馼볯袼賥袐觧鎼볯銈볯覼苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㜵㈸琮晩㸢〲㔱㈵㜵㈸琮晩ꃂ〰㈰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯袼賥袐觧鎼볯銈볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔲㠷⸲楴≦㈾㄰㔵㔲㠷⸲楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꆼ볯袼볯銈菣궃菣銈菣궃菣ꮃ볯銈菣릂菣뎃藩뢂苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯鎼裢銼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㜵㈸琮晩㸢〲㔱㈵㜵㈸琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯銈볯袼볯邼뷯膀볯躼볯隼뷯辽뷯覼臣醼볯鎼裢뢂菣궃菣銈菣궃菣뎃볯醼볯躼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯貽볯꺁鋦貋럦袐觧銂볯钼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥膀臣꺁迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾胣鶁苣銂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯邼볯醼臣뚺鯩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鎼裢銼苣ꆄ觨릲臣鞁臣鞾臣芀볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯薽볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼볯閼볯躼볯込볯隼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ꊼ볯뮼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢鞃菣钃菣붼裢鮃苣鮃菣뢅苣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯銈볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔲㠷⸲楴≦㈾㄰㔵㔲㠷⸲楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꆄ냦뒼볯ꚼ볯鎼뷯겼볯궸臣钼裢隃菣ꊃ裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈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