(57)【要約】    式（ＩＩＩ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法であって、式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを第３級窒素塩基の存在下で式（ＩＩ）で表されるハロゲン化物と反応させる〔ここで、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）におけるＨａｌ及びＡは、本明細書中で特定されているように定義される〕、前記調製方法。    【化１】2015522574.tif 000021
2015522574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
2015522574.tif 000017
で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法であって、式（Ｉ）
【化２】
2015522574.tif 000018
で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（ＩＩ）
【化３】
2015522574.tif 000019
〔式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素である〕
で表されるハロゲン化物と反応させる〔ここで、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）において、
Ａは、ピリダ−２−イルラジカル、ピリダ−４−イルラジカル若しくはピリダ−３−イルラジカル（ここで、これらは、それぞれ、６位において、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換され得る）であるか、又は、ピリダジン−３−イル（ここで、これは、６位において、塩素又はメチルで置換され得る）であるか、又は、ピラジン−３−イルラジカル、２−クロロピラジン−５−イルラジカル若しくは１，３−チアゾール−５−イルラジカル（ここで、これらは、それぞれ、２位において、塩素又はメチルで置換され得る）であるか、又は、ピリミジニルラジカル、ピラゾリルラジカル、チオフェニルラジカル、オキサゾリルラジカル、イソオキサゾリルラジカル、１，２，４−オキサジアゾリルラジカル、イソチアゾリルラジカル、１，２，４−トリアゾリルラジカル若しくは１，２，５−チアジアゾリルラジカル（ここで、これらは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（ここで、該アルキルは、フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ（ここで、該アルキルチオは、フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニル（ここで、該アルキルスルホニルは、フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい）で置換され得る）であるか、又は、下記式
【化４】
2015522574.tif 000020
［式中、
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキルであり；及び、
Ｙは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アジド又はシアノである］
で表されるピリダ−３−イルである〕、前記調製方法。
【請求項２】
使用されるジイソプロピルエチルアミンと使用される式（ＩＩ）で表されるハロゲン化物のモル比が１０〜０．５の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用される式（ＩＩ）で表されるハロゲン化物と使用される２，２−ジフルオロエチルアミンのモル比が約１：１．５〜約１：２０の範囲内にある、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記調製方法が完了した後、過剰に存在しているジイソプロピルエチルアミン及び２，２−ジフルオロエチルアミンを除去し、当該調製方法に再度供給する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）で表されるハロゲン化物として２−クロロ−（５−クロロメチル）ピリジンを使用して、式（ＩＩＩ）で表されるＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを調製する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，２−ジフルオロエチルアミンから出発して、特定の２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を調製する方法（プロセス）に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体は、農薬活性成分を調製するための有用な中間体である（ＷＯ  ２００７／１１５６４４を参照されたい）。２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を調製するための種々の方法が知られている。
【０００３】
ＷＯ  ２００９／０３６９００には、例えば、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドのアミドを水素化することによる２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体の調製方法が記載されている（スキーム１）。
【０００４】
スキーム１：
【化１】
2015522574.tif 000003
【０００５】
この方法は、ホウ水素化ナトリウムのような錯体水素化物を使用するので、好ましくない。それは、水素化物の使用は費用がかかり、また、水素化物は安全上の懸念があるからである。
【０００６】
ＷＯ  ２００９／０３６９０１には、水素によるＮ−（６−クロロピリジン−３−イル）メチレン−２，２−ジフルオロエタンアミンの還元について記載されている（スキーム２）。
【０００７】
スキーム２：
【化２】
2015522574.tif 000004
【０００８】
この方法は、水素を使用するので好ましくない。それは、この場合も、水素の使用には少なからぬ安全性の懸念があるからである。
【０００９】
ＷＯ  ２０１１／１５７６５０には、有機塩基の存在下で第１級アミンを使用し、２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンから出発して２，２−ジフルオロエタンアミン誘導体を調製することについて記載されている（スキーム３）。
【００１０】
スキーム３：
【化３】
2015522574.tif 000005
【００１１】
この方法の不利な点は、その反応を高圧装置（オートクレーブ）の中で実施する必要があるということである。
【００１２】
特許公開ＷＯ  ２００７／１１５６４４（これは、殺虫活性を有する４−アミノブタ−２−エノリド化合物の調製に関する）には、窒素をアルキル化することによる一般式Ａ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１〔式中、Ａは特定のヘテロ環を表し、及び、Ｒ１はハロアルキルである〕で表される化合物の調製について記載されている（スキーム４）。
【００１３】
スキーム４：
【化４】
2015522574.tif 000006
【００１４】
ＷＯ  ２００７／１１５６４４には、特に、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミン（化合物（３））の調製について記載されてお入り、これは、トリエチルアミンの存在下で２−クロロ−５−クロロメチルピリジン（化合物（２））と２，２−ジフルオロエタン−１−アミン（化合物（１））から出発して合成される（スキーム５を参照されたい）。この場合、化合物（１）、化合物（２）及びトリエチルアミンは、等モル量で使用される。所望の生成物は、５３％の収率で得られる。
【００１５】
スキーム５：
【化５】
2015522574.tif 000007
【００１６】
式Ａ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１〔式中、Ａは特定のヘテロ環を表し、及び、Ｒ１はハロアルキルである〕で表される化合物を調製するためのＷＯ  ２００７／１１６５４４に記載されている方法は、その反応中に窒素のポリアルキル化が起こり得るので不利である。これは、収率低下の原因となり、具体的に引用されている実施例の収率においても見られ得る。その収率は、僅かに５３％であった。このようなポリアルキル化は、大過剰量のアミンを使用することによってのみ低減させることが可能である。しかしながら、高価なアミンを蒸留によって回収することは、一般に、困難であって損失を伴う。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ  ２００７／１１５６４４
【特許文献２】ＷＯ  ２００９／０３６９００
【特許文献３】ＷＯ  ２００９／０３６９０１
【特許文献４】ＷＯ  ２０１１／１５７６５０
【特許文献５】ＷＯ  ２００７／１１６５４４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
しかしながら、２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体は農薬活性成分を合成するための構成単位として重要であるので、工業的規模で経済的に使用することが可能な方法を見いだすことが必要である。特定の２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を高収率及び高純度で得て、それによって、目標化合物を好ましくは潜在的に複雑なさらなる精製に付す必要がないようにすることも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
特定の２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体の調製に関して、上記既知方法の不利な点を回避し、加えて、実施することが容易且つ経済的であり、従って、工業的に使用することが可能な方法が見いだされた。
【００２０】
従って、本発明は、一般式（ＩＩＩ）
【化６】
2015522574.tif 000008
【００２１】
〔式中、
Ａは、ピリダ−２−イルラジカル、ピリダ−４−イルラジカル若しくはピリダ−３−イルラジカル（ここで、これらは、それぞれ、６位において、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換され得る）であるか、又は、ピリダジン−３−イル（ここで、これは、６位において、塩素又はメチルで置換され得る）であるか、又は、ピラジン−３−イルラジカル、２−クロロピラジン−５−イルラジカル若しくは１，３−チアゾール−５−イルラジカル（ここで、これらは、それぞれ、２位において、塩素又はメチルで置換され得る）であるか、又は、ピリミジニルラジカル、ピラゾリルラジカル、チオフェニルラジカル、オキサゾリルラジカル、イソオキサゾリルラジカル、１，２，４−オキサジアゾリルラジカル、イソチアゾリルラジカル、１，２，４−トリアゾリルラジカル若しくは１，２，５−チアジアゾリルラジカル（ここで、これらは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（ここで、該アルキルは、フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ（ここで、該アルキルチオは、フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニル（ここで、該アルキルスルホニルは、フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい）で置換され得る）であるか、又は、下記式
【化７】
2015522574.tif 000009
【００２２】
［式中、
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）又はＣ１−Ｃ１２−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）であり；及び、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ１２−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル）、Ｃ１−Ｃ１２−ハロアルコキシ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ）、アジド又はシアノである］
で表されるピリダ−３−イルである〕
で表される特定の２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を調製する方法に関し、ここで、該調製方法においては、
式（Ｉ）
【化８】
2015522574.tif 000010
【００２３】
で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、一般式（ＩＩ）
【化９】
2015522574.tif 000011
【００２４】
〔式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである〕
で表されるハロゲン化物と反応させる。
【００２５】
本発明による上記反応は、スキーム６において示されている。
【００２６】
スキーム６：
【化１０】
2015522574.tif 000012
【００２７】
一般式（ＩＩＩ）で表される所望の２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体は、本発明の調製方法によって、良好な収率及び高い純度で得られる。該所望の化合物は、該反応生成物を費用がかかる後処理に付すことを概して必要としないような純度で得られる。
【００２８】
本発明による調製方法を用いた場合、第３級窒素塩基としてトリエチルアミンを使用するＷＯ  ２００７／１１５６４４に記載されている調製方法と比較して、著しく良好な収率が達成され得る。
【００２９】
本発明の範囲内において、誘導体は、示されている有機基本骨格（構成単位）から誘導される物質に類似した構造を意味する。即ち、２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体は、特に、２，２−ジフルオロエチルアミン構成単位を含んでいる化合物を意味するものと理解される。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
好ましくは、一般式（ＩＩ）〔式中、Ｈａｌは、塩素及び臭素である〕で表される化合物を使用する。特に好ましいのは、式（ＩＩ）〔式中、Ｈａｌは、塩素である〕で表される化合物である。
【００３１】
さらに、本発明による調製方法において好ましくは使用される式（ＩＩ）で表される化合物は、ラジカルＡが、以下のものからなる群から選択される化合物である：６−フルオロピリダ−３−イル、６−クロロピリダ−３−イル、６−ブロモピリダ−３−イル、６−メチルピリダ−３−イル、６−トリフルオロメチルピリダ−３−イル、６−トリフルオロメトキシピリダ−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、６−メチル−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル又は２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５，６−ジフルオロピリダ−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−フルオロピリダ−３−イル、５−ヨード−６−フルオロピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−クロロピリダ−３−イル、５，６−ジクロロピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリダ−３−イル、５−ヨード−６−クロロピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリダ−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリダ−３−イル、５，６−ジブロモピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−ヨードピリダ−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−ヨードピリダ−３−イル、５−メチル−６−フルオロピリダ−３−イル、５−メチル−６−クロロピリダ−３−イル、５−メチル−６−ブロモピリダ−３−イル、５−メチル−６−ヨードピリダ−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−フルオロピリダ−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−クロロピリダ−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−ブロモピリダ−３−イル、及び、５−ジフルオロメチル−６−ヨードピリダ−３−イル。
【００３２】
好ましいラジカルＡは、６−フルオロピリダ−３−イル、６−クロロピリダ−３−イル、６−ブロモピリダ−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリダ−３−イル、５，６−ジクロロピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリダ−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリダ−３−イル、５，６−ジブロモピリダ−３−イル、５−メチル−６−クロロピリダ−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリダ−３−イル及び５−ジフルオロメチル−６−クロロピリダ−３−イルである。
【００３３】
特に好ましいラジカルＡは、６−クロロピリダ−３−イル、６−ブロモピリダ−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリダ−３−イル及び５−フルオロ−６−ブロモピリダ−３−イルである。
【００３４】
式（ＩＩ）で表される化合物として、好ましくは、２−クロロ−（５−クロロメチル）ピリジンを使用し、それによって、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンが得られる。
【００３５】
本発明による調製方法は、第３級窒素塩基「ジイソプロピルエチルアミン」の存在下で実施する。
【００３６】
該調製方法は、第３級窒素塩基（即ち、１種類以上の第３級窒素塩基）の存在下で実施する。ここで、適切な第３級アミンは、ジイソプロピルエチルアミン、トリシクロヘキシルアミン又はＣ１−Ｃ１２−アルキルイミダゾール（例えば、メチルイミダゾール及びブチルイミダゾール）であり、本発明では、ジイソプロピルエチルアミンを使用する。本発明による反応において該塩基を使用することは、当該変換の実施後においてもその反応溶液が均質のままであり、従って、使用されなかった２，２−ジフルオロエチルアミン（Ｉ）を容易に且つ実質的に完全に留去して当該調製方法に再度供給し得るという利点を有している。従って、該調製方法は、特に資源節約的に且つ経済的に、実施することが可能である。
【００３７】
第３級窒素塩基としてジイソプロピルエチルアミンを使用することによって、別の第３級アミンを用いた場合と比較して、極めて高い収率を達成することが可能となる。このことは、実施例からも明らかである。
【００３８】
第３級窒素塩基としてＣ１−Ｃ１２−アルキルイミダゾールを使用することによっても、同様に、トリエチルアミン（ＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４）を用いた場合と比較して、高い収率を達成することが可能となる。従って、この代替的な調製方法変形態様も、本発明の対象である。
【００３９】
該第３級窒素塩基（ジイソプロピルエチルアミン）と使用される式（ＩＩ）で表されるハロゲン化物のモル比は、例えば、約１０〜約０．５の範囲内であり得る。該比は、好ましくは、約８〜約１の範囲内であり、特に好ましくは、約６〜約１．１の範囲内である。さらに多い量の第３級窒素塩基を使用することも原理上は可能であるが、非経済的である。
【００４０】
本発明による調製方法において、２，２−ジフルオロアミンは、過剰に使用する。一般式（ＩＩ）で表されるハロゲン化物と使用される２，２−ジフルオロエチルアミンのモル比は、一般に、約１：１．５〜約１：２０の範囲内である。該比は、好ましくは、約１：２〜約１：１０の範囲内であり、特に好ましくは、約１：２．５〜約１：５の範囲内である。
【００４１】
本発明による調製方法は、その反応体が液体であるので、その反応に対して付加的な溶媒を使用せずに実施することが可能である。該反応は、もちろん、溶媒の存在下で実施することも可能である。
【００４２】
本発明による反応は、広い温度範囲内で（例えば、２０℃〜１００℃の範囲内で）、実施することができる。該反応は、好ましくは、３５℃〜６０℃の温度範囲内で実施する。
【００４３】
該反応は、一般に、大気圧下で実施する。
【００４４】
該反応の反応時間は、短く、そして、約０．５時間〜５時間の範囲内である。さらに長い反応時間も可能であるが、経済的に価値がない。
【００４５】
該反応混合物の後処理に関しては、使用された過剰な２，２−ジフルオロエチルアミン及び過剰な第３級窒素塩基（ジイソプロピルエチルアミン）を、蒸留によって除去し、そして、さらなる反応に利用することができる。即ち、それらは、次のバッチに使用することが可能である。蒸留後、その反応混合物を、通常、不活性溶媒（例えば、トルエン又はブチロニトリル）に溶解させ、水と混合させる。その溶液のｐＨを５．５−６に調節した後、相を分離する。その後、式（ＩＩＩ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体は、大気圧下又は減圧下で、好ましくは蒸留によって、単離することが可能である。あるいは、その有機相（この中に、式（ＩＩＩ）で表される所望のアミンが存在している）をさらなる反応に直接使用することも可能である。
【００４６】
該第３級アミン、即ち、該第３級窒素塩基（ジイソプロピルエチルアミン）は、無機塩基と反応させることによって、その塩酸塩を介して塩から遊離させて、再度使用することが可能である。無機塩基は、例えば、ＮａＯＨである。
【実施例】
【００４７】
下記実施例によって、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明は、それら実施例に限定されるものではない。
【００４８】
実施例１（本発明）
【化１１】
2015522574.tif 000013
【００４９】
７４．４ｇ（０．９０ｍｏｌ）の２，２−ジフルオロエチルアミン（含有量：９８％）及び６２．６ｇ（０．４８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（含有量：９９％）を５５℃まで加熱する。この混合物に、４９．５ｇ（０．３０ｍｏｌ）の２−クロロ−（５−クロロメチル）ピリジン（含有量：９８％）を、５５℃で、２．５時間かけて滴下して加える。得られた黄色の溶液を５５℃でさらに２時間撹拌し、次いで、２，２−ジフルオロエチルアミンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物７２．６ｇを留去する。
【００５０】
外部標準を使用するＧＣ法によれば、過剰な２，２−ジフルオロエチルアミンの回収率は０．５５９ｍｏｌ（９５％）に相当し、及び、過剰なＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの回収率は０．１７ｍｏｌ（９３％）に相当する。
【００５１】
その残渣を２３７ｇのトルエン及び５５ｇの水と混合させ、２０℃まで冷却し、３２％強度水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ６に調節する。下部水相を除去し、有機相から溶媒を蒸留によって除去する。
【００５２】
外部標準を使用するＨＰＬＣ法によれば、使用した２−クロロ−（５−クロロメチル）ピリジンに基づいて、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの９０％の化学収率が得られる。
【００５３】
ＮＭＲ  １Н（ＣＤＣｌ３）：５．５−５．９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｍ，ＮＨ２）。
【００５４】
実施例２（本発明）
【化１２】
2015522574.tif 000014
【００５５】
７４．４ｇ（０．９０ｍｏｌ）の２，２−ジフルオロエチルアミン（含有量：９８％）及び６２．６ｇ（０．４８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（含有量：９９％）を５５℃まで加熱する。この混合物に、４９．５ｇ（０．３０ｍｏｌ）の２−クロロ−（５−クロロメチル）ピリジン（含有量：９８％）を、５５℃で、２．５時間かけて滴下して加える。得られた黄色の溶液を５５℃でさらに２時間撹拌し、次いで、２，２−ジフルオロエチルアミンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物７２．６ｇを留去する。
【００５６】
外部標準を使用するＧＣ法によれば、過剰な２，２−ジフルオロエチルアミンの回収率は０．５５９ｍｏｌ（９３％）に相当し、及び、過剰なＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの回収率は０．１７ｍｏｌ（９４％）に相当する。
【００５７】
その残渣を２１８ｇのトルエン及び５５ｇの水と混合させ、２０℃まで冷却し、３２％強度水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ６に調節する。下部水相を除去し、有機相から溶媒を蒸留によって除去する。
【００５８】
外部標準を使用するＨＰＬＣ法によれば、使用した２−クロロ−（５−クロロメチル）ピリジンに基づいて、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの８９％の化学収率が得られる。
【００５９】
ＮＭＲ  １Н（ＣＤＣｌ３）：５．５−５．９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｍ，ＮＨ２）。
【００６０】
実施例３（代替法）
【化１３】
2015522574.tif 000015
【００６１】
７４．４ｇ（０．９０ｍｏｌ）の２，２−ジフルオロエチルアミン（含有量：９８％）及び３９．８ｇ（０．４８ｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（含有量：９９％）を５５℃まで加熱する。この混合物に、４９．５ｇ（０．３０ｍｏｌ）の２−クロロ（５−クロロメチル）ピリジン（含有量：９８％）を、５５℃で、２．５時間かけて滴下して加える。得られた黄色の溶液を５５℃でさらに２時間撹拌し、次いで、４８．４ｇの２，２−ジフルオロエチルアミンを留去する。
【００６２】
外部標準を使用するＧＣ法によれば、過剰な２，２−ジフルオロエチルアミンの回収率は、使用した過剰物の９５．６％に相当する。
【００６３】
その残渣を２１７ｇのブチロニトリル及び５５ｇの水と混合させ、２０℃まで冷却し、２０％強度塩酸を用いてｐＨ６に調節する。下部水相を除去し、有機相から溶媒を蒸留によって除去する。
【００６４】
外部標準を使用するＨＰＬＣ法によれば、使用した２−クロロ−（５−クロロメチル）ピリジンに基づいて、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの７１％の化学収率が得られる。
【００６５】
ＮＭＲ  １Н（ＣＤＣｌ３）：５．５−５．９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｍ，ＮＨ２）。
【００６６】
実施例４（ＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４に準ずる）
【化１４】
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【００６７】
７４．４ｇ（０．９０ｍｏｌ）の２，２−ジフルオロエチルアミン（含有量：９８％）及び４８．５ｇ（０．４８ｍｏｌ）のトリエチルアミン（含有量：９９％）を５５℃まで加熱する。この混合物に、４９．５ｇ（０．３０ｍｏｌ）の２−クロロ（５−クロロメチル）ピリジン（含有量：９８％）を、５５℃で、２．５時間かけて滴下して加える。得られた黄色の溶液を５５℃でさらに２時間撹拌し、次いで、２，２−ジフルオロエチルアミンとトリエチルアミンの混合物７４．０ｇを留去する。
【００６８】
外部標準を使用するＧＣ法によれば、過剰な２，２−ジフルオロエチルアミンの回収率は０．５０ｍｏｌ（８３％）に相当し、及び、過剰なトリエチルアミンの回収率は０．１１ｍｏｌ（６０％）に相当する。
【００６９】
その残渣を２１７ｇのトルエン及び５５ｇの水と混合させ、２０℃まで冷却し、２０％強度塩酸を用いてｐＨ６に調節する。下部水相を除去し、有機相から溶媒を蒸留によって除去する。
【００７０】
外部標準を使用するＨＰＬＣ法によれば、使用した２−クロロ−（５−クロロメチル）ピリジンに基づいて、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの６２％の化学収率が得られる。
【００７１】
ＮＭＲ  １Н（ＣＤＣｌ３）：５．５−５．９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｍ，ＮＨ２）。
【００７２】
結果：
本発明による調製方法において第３級窒素塩基としてジイソプロピルエチルアミンを使用することによって、９０％又は８９％という極めて高い収率が達成される（実施例１及び実施例２）。
【００７３】
それとは対照的に、従来技術（ＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４）による調製方法において第３級窒素塩基としてトリエチルアミンを使用した場合、僅かに６２％という極めて低い収率しか達成されない（実施例４）。
【００７４】
別の第３級窒素塩基としてＣ１−Ｃ１２−アルキルイミダゾールを使用した場合、７１％の収率が達成される（実施例３：１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用）。
【国際調査報告】
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