(57)【要約】  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が複数の意味を有する式の化合物の、原生動物によって媒介される疾患の治療のための使用、上記式の新規化合物および当該化合物を調製するための中間体、当該新規化合物を含有した薬学的組成物、治療を必要とする被験体に、任意に第二の製剤原料とともに当該化合物を投与することを含む、原生動物によって媒介される疾患を治療する方法、ならびに、当該化合物の使用であって、当該化合物が光親和性標識を含む場合に、アリールアミノアルコール抗マラリア薬の分子標的を同定するための使用。【化１】2015525224.tif 000080
2015525224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015525224.tif 000066
の化合物であって、
Ｒ１は式ＩＩ
【化２】
2015525224.tif 000067
の基であり、
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、当該アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、
−（Ｃ１−４）アルキル、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、もしくは、
−１つ以上の（Ｃ１−６）アルコキシで任意に置換されたフェニル、
で置換されており、
Ｒ３は存在しない、またはＲ３は（Ｃ１−８）アルキレンであり、当該アルキレンは非置換、または（Ｃ１−８）アルキルで置換されており；または、
Ｒ２およびＲ３はそれらに結合した窒素原子とともに、任意にさらなるヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
Ｒ４は、
−Ｈ（Ｒ３が存在する場合）、
−任意に（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシで置換された（Ｃ５-１２）シクロアルキル；
−任意にフェニルで置換された（Ｃ１−４）アルキル、
−Ｒ３が存在する場合、Ｒ４は任意に（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、ハロゲン、ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、フェニルカルボニルで置換された（Ｃ６−１２）アリール、または、
−式ＩＩＩ
【化３】
2015525224.tif 000068
のジアジリニルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシであり、または、
Ｒ５およびＲ６はそれらに結合したフェニルとともにナフタリニル等の芳香環系を形成しており、かつ、
Ｒ７は、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、
−ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、または、
−ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、例えばＣＦ３であるハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、フェニルカルボニル、または式ＩＩＩのジアジリニルで置換された（Ｃ６−１２）アリール、
により置換された（Ｃ１−８）アルキルもしくは（Ｃ６−１２）アリール、または非置換の（Ｃ１−８）アルキルであり、
原生動物によって媒介される疾患の治療において使用するための化合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物において、
Ｒ１は請求項１で定義されたものであり、
Ｒ２はＨ、任意に（Ｃ１−４）アルコキシフェニルで置換された（Ｃ１−８）アルキル、または（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、
Ｒ３は存在しない、またはＲ３は（Ｃ１−８）アルキレンであり、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらに結合した窒素原子とともにピペリジニルまたはピペラジニルを形成しており；
Ｒ４は、
−Ｈ、
−任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された（Ｃ８−１２）シクロアルキル、
−フェニルで置換された（Ｃ１−４）アルキル、
−非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、フェニルカルボニル、式ＩＩＩのジアジリニル、ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、もしくはＨＣ≡Ｃ（Ｃ１−６）アルキレンオキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシであり、かつ、
Ｒ７は、
（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ハロゲン化フェニル、ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル、式ＩＩＩのジアジリニル、もしくは（Ｃ１−６）アルキルフェニルにより置換された（Ｃ１−８）アルキル、または、
ナフタリニルおよびフェニルを含み、フェニルがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、もしくはハロゲン化（Ｃ１−４）アルキルで置換された（Ｃ６−１２）アリールである、請求項１の使用。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、
Ｒ４は（Ｃ８−１２）シクロアルキルであり、かつ他の残基が請求項１に定義された通りであり、
および請求項１に記載の式Ｉの化合物において、Ｒ４がフェニルである場合には、加えて、
式Ｉ−４４の２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−４５のＮ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−４９の２−［３−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−５０のＮ−ベンジル−２−［２−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−５９の２−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６０の２−［２−ヒドロキシ−３−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、および、
式Ｉ−６３のＮ−ベンジル−２−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−プロポキシ｝−ベンズアミド、
である化合物であり、
および請求項１に記載の式Ｉの化合物において、Ｒ２およびＲ３がそれらと結合している窒素原子とともに複素環を形成する場合には、加えて、式ＩＩＰ
【化４】
2015525224.tif 000069
の化合物であって、
Ｒ１Ｐは水素またはハロゲンであり、
Ｒ４ＰおよびＲ５Ｐはそれらと結合している窒素原子とともに、ピペリジニルまたはピペラジニルを形成しており、当該ピペリジニルまたはピペラジニルは（Ｃ１−４）ｎ−アルキレン−Ｒ７ＰＲ８ｐ（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７ＰおよびＲ８Ｐはフェニルまたは水素であり、ただしＲ７ＰおよびＲ８Ｐの少なくとも１つはフェニルである）で置換されており、
Ｒ６ＰはＲ３Ｐの意味を有しており、
式Ｉ−４６のＮ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−４７の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４８の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５１の２−｛３−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６７の２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６８の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６９の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７７のＮ−（２−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−７８の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７９の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミドベンズアミド、
式Ｉ−８０の２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８１の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８２の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８３の５−クロロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８４の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８５の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８８の５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−８９の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、および、
式Ｉ−９０の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
である化合物を含み、
および請求項１に記載の式Ｉの化合物においてＲ３が存在し、Ｒ４が水素である場合には、加えて、
式Ｉ−５４の２−（２−ヒドロキシ−３−プロピルアミノ−プロポキシ）−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−５６の２−（３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５７の２−（３，３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５８の２−［２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６１の２−（３，３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、および、
式Ｉ−６５の２−（３−アリルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−アリル−フェニル）−ベンズアミド、
である化合物。
【請求項４】
式Ｉｐ
【化５】
2015525224.tif 000070
の請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物であって、
ＡＤＡはアダマンチルであり、当該アダマンチルは任意に（Ｃ１−４）アルキル、またはヒドロキシで置換されており、
Ｒ１Ｐは水素またはハロゲンであり、
Ｒ２Ｐは、
−水素、
−非置換のアルキル、もしくはフェニルで置換されたアルキルを含む（Ｃ１−８）アルキル、または、
−（Ｃ３−６）シクロアルキル、
であり、かつ、
Ｒ３Ｐは、
−（Ｃ６−１２）アリールであって、当該アリールは非置換、または置換されており、１つもしくはそれ以上の、例えば１つもしくは２つの、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−４）アルキル、
−（Ｃ２−４）アルケニル、
−ハロ（Ｃ１−４）アルキル、もしくは、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、
で置換されたアリールを含み、または、
−（Ｃ１−１２）アルキルであって、当該アルキルは非置換、または（Ｃ６−１２）アリールで置換されており、式
【化６】
2015525224.tif 000071
の基で置換されたアリール、もしくはＲ３Ｐの意味において置換されたアリールを含み、
とりわけ、
式Ｉ−１の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４の２−［３−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５の２−［３−（４−アダマンタン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−７の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−９の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−１０の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−１１の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド、
式Ｉ−１２の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
式Ｉ−１３の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−１６の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−１７の２−［３−（アダマンタン−２−イル−プロピル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−１８の２−［３−（アダマンタン−２−イル−プロピル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−１９の２−［３−（アダマンタン−２−イル−ペンチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２０の２−［３−（アダマンタン−２−イル−シクロプロピル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２１の２−｛３−［アダマンタン−２−イル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２２の２−［３−（アダマンタン−２−イル−フェネチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２３の２−｛３−［アダマンタン−２−イル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２４の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−２５の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−２６の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−２７の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２８の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２９の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３０の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３１の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３２の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３３の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３４の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３５の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３６の２−［３−（アダマンタン−１−イルメチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−３７の２−［３−（アダマンタン−１−イルメチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３８の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３９の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４０の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−４１の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−４２の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４３の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、
式Ｉ−５５の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６２の２−［３−（２−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−６４の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６６の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロ−ポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７０の２−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７１の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ナフタレン−２−イル−ベンズアミド、
式Ｉ−７２の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７３の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２−アリル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７４の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７５の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７６のＮ−（４−ブロモ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−８６の３−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ナフタレン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
式Ｉ−８７の３−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ナフタレン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
式Ｉ−９１の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、および、
式Ｉ−９２の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
の群から選択される化合物。
【請求項５】
式Ｉ−１の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４の２−［３−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５の２−［３−（４−アダマンタン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−７の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−９の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−１０の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−１１の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド、
式Ｉ−１２の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
式Ｉ−１３の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−１６の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−１７の２−［３−（アダマンタン−２−イル−プロピル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−１８の２−［３−（アダマンタン−２−イル−プロピル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−１９の２−［３−（アダマンタン−２−イル−ペンチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２０の２−［３−（アダマンタン−２−イル−シクロプロピル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２１の２−｛３−［アダマンタン−２−イル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２２の２−［３−（アダマンタン−２−イル−フェネチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２３の２−｛３−［アダマンタン−２−イル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２４の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−２５の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−２６の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−２７の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２８の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２９の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３０の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３１の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３２の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３３の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３４の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３５の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３６の２−［３−（アダマンタン−１−イルメチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−３７の２−［３−（アダマンタン−１−イルメチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３８の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３９の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４０の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−４１の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−４２の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４３の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、
式Ｉ−４４の２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−４５のＮ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−４６のＮ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−４７の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４８の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４９の２−［３−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−５０のＮ−ベンジル−２−［２−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−５１の２−｛３−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５２のＮ−ベンジル−２−（３−シクロドデシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
式Ｉ−５３のＮ−ベンジル−２−（３−シクロオクチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
式Ｉ−５４の２−（２−ヒドロキシ−３−プロピルアミノ−プロポキシ）−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−５５の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５６の２−（３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５７の２−（３，３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５８の２−［２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５９の２−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６０の２−［２−ヒドロキシ−３−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６１の２−（３，３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６２の２−［３−（２−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−６３のＮ−ベンジル−２−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−プロポキシ｝−ベンズアミド、
式Ｉ−６４の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６５の２−（３−アリルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−アリル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６６の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６７の２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６８の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６９の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロパ−オキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７０の２−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７１の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ナフタレン−２−イル−ベンズアミド、
式Ｉ−７２の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７３の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２−アリル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７４の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７５の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７６のＮ−（４−ブロモ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−７７のＮ−（２−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−７８の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７９の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８０の２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８１の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８２の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８３の５−クロロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８４の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８５の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８６の３−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ナフタレン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
式Ｉ−８７の３−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ナフタレン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
式Ｉ−８８の５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−８９の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−９０の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−９１の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、および、
式Ｉ−９２の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
式ＸＩＩＩ
【化７】
2015525224.tif 000072
の化合物であって、
Ｒ３−４は４−ベンゾイルフェニルまたは式ＩＶ
【化８】
2015525224.tif 000073
のジアジリニルフェニルであり、かつ、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
式ＸＩＶ
【化９】
2015525224.tif 000074
の化合物であって、
Ｒ３−４は式ＩＶ
【化１０】
2015525224.tif 000075
のジアリジニルフェニルで置換された、４−ベンゾイルフェニルまたはメチルであり、
かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
塩の形態である、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物の塩の形態の使用。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項３〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１種類の薬学的賦形剤を伴う、請求項３〜８のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を必要に応じて被験体に投与することを含む、原生動物によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、
上記化合物は、アリールアミノアルコールを含有した薬物の分子標的の同定のための、光親和性標識を含んでいる、使用。
【請求項１３】
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
５−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
２−（オキシラン−２−イルメトキシ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−アリル−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
５−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ナフタレン−２−イル−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−アリル−フェニル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸メチルエステル（ＩＮＴ−１４）、および、
２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸（ＩＮＴ−１５）；特に、
２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸メチルエステル（ＩＮＴ−１４）、および、
２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸（ＩＮＴ−１５）から選択される化合物。
【請求項１４】
式ＸＩＩＩ
【化１１】
2015525224.tif 000076
の化合物であって、
Ｒ３−４は請求項６で定義される式ＩＶのジアジリニルフェニル、またはベンゾイルフェニルであり、かつＲ８’がメトキシまたはエトキシである化合物。
【請求項１５】
式ＩＰＲＩＯ
【化１２】
2015525224.tif 000077
の化合物であり、
Ｒｐ１は式ＩＩＰＲＩＯ
【化１３】
2015525224.tif 000078
の基であり、
Ｒｐ２はＨ、（Ｃ１−８）アルキル、または（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該アルキルまたはシクロアルキルは任意に、
−（Ｃ１−４）アルキル、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、または、
−任意に１つもしくはそれ以上の（Ｃ１−６）アルコキシで置換されたフェニル、
で置換されており、
Ｒｐ３は存在しない、または非置換、もしくは（Ｃ１−８）アルキルで置換された（Ｃ１−８）アルキレンであり；または、
Ｒｐ２およびＲｐ３はそれらに結合している窒素原子とともに、任意にさらなるヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
Ｒｐ４は、
−Ｈ、
−任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された（Ｃ５−１２）シクロアルキル、
−任意にフェニルで置換された（Ｃ１−４）アルキル、
−Ｒｐ３が存在する場合には、任意に（Ｃ１−６）アルキル，（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、ハロゲン、ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、フェニルカルボニル、で置換された（Ｃ６−１２）アリール、または、
−式ＩＩＩ
【化１４】
2015525224.tif 000079
のジアジリニルであり、
Ｒｐ５およびＲｐ６はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシであり、かつ、
Ｒｐ７は、非置換、または、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、
−ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、または、
−任意にハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、ＣＦ３等のハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、フェニルカルボニル、または式ＩＩＩのジアジリニルで置換された（Ｃ６−１２）アリール、
で置換された（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ６−１２）アリールであり、
原生動物によって媒介される疾患の治療において使用するための化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔アミドフェノキシプロパノールアミン〕
本発明は、例えば原生動物によって媒介され（例えば、引き起こされ）、例えばマラリア、シャーガス病、睡眠病、トリコモナス症、リーシュマニア症、ジアルジア症、アメーバ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症（動物睡眠病）、バベシア症、タイレリア症、コクシジウム症等の疾病を結果としてもたらす感染症の治療において有効であることが解明された、アミドフェノキシプロパノールアミンに係る。
【０００２】
数多くの疾病が原生動物、例えばアピコンプレクサ、キネトプラスト、微胞子虫、マラリア原虫の感染により媒介され、例えば引き起こされる。マラリア原虫は、南アジアおよびサハラ以南のアフリカにおいて最も流行している疾病である、マラリアの原因である。
【０００３】
マラリアは、原生動物である４種類のマラリア原虫により引き起こされ、マラリアに冒された個体において、赤血球に侵入し破壊する。P. falciparumが、特にサハラ以南のアフリカにおいて、属内で最も流行しており致命的である。マラリアが治療および予防が可能な病気であるにもかかわらず、未だに毎年１００万人近い人々（その多くが途上国の子供や妊婦）がマラリアにより命を落としている（１）。
【０００４】
ＷＨＯはマラリアの世界的な根絶を最終的な目標とする新薬の開発のためのアジェンダを提出した。加えてアーテミシニンを基剤とした併用療法（ＡＣＴ）の重要性を強調した治療ガイドラインが公布された。アーテミシニン誘導体を含む、全ての分類の薬物において、薬物耐性の発生が観察されている（２）。ＡＣＴにおいてアーテミシニンの活性が失われることは、併用薬に対する耐性の急速な形成を促すため、このことは深刻に捉えるべきである。近年の調査は、P. falciparumがマラリアの第一線の治療に対して耐性を持つようになったという初期の報告を証明している。抵抗性株は近年東南アジアにおいて拡散し始めている（３〜４）。アーテミシニン耐性P. falciparumのサハラ以南のアフリカへの波及は、健康上の惨事を引き起こすだろう。
【０００５】
マラリアの治療において最もよく処方されるＡＣＴは、薬物の構成要素としてルメファントリン（登録商標）およびアーテメター（登録商標）と併用されるコアルテム（登録商標）である。コアルテム（登録商標）は２００２年からＷＨＯ必須医薬品モデルリストに含まれている。ルメファントリンはキニーネおよびメフロキンを含む、アリールアミノアルコール群の抗マラリア薬の基準を満たす。
【０００６】
【化１】
2015525224.tif 000003
【０００７】
後者の２つの薬物は単剤療法として広範に使用され、その結果、東南アジアにおいて有効性が急速に減少した（５）。ルメファントリンは単剤療法で使用されたことは無く、ルメファントリンに対する耐性の形成は即効性のアーテミシニン併用薬であるアーテメター（登録商標）との併用により抑制される。しかし、アーテミシニン耐性の拡散という観点から、P. falciparum感染のＡＣＴにおける最も重要な支柱は、アリールアミノアルコール群の他の化合物に見られるように、耐性の形成に直面し危機に瀕している。
【０００８】
アリールアミノアルコール群の抗マラリア薬全てが失われる深刻なリスクが存在している。現在、製造過程において開発後期の段階にある新規の抗マラリア薬の数は非常に少なく、またその多くが古い薬物の組み合わせである。加えて、抗マラリア薬研究を制限する要素の１つは、ほとんどの薬物の作用機序が理解されていないことである。分子標的に関する知識が無ければ、新薬の発見における合理的な手法は阻害される。
【０００９】
アーテミシニン併用処方におけるアリールアミノアルコール抗マラリア薬の臨床上の明白な有用性のため、代わりになる新規骨格によりこの化合物のクラスを拡大することが望まれる。前記骨格は上市されたクラス１ｃ不整脈治療剤であるプロパフェノンに代表される。プロパフェノン（下記式Ａの化合物）は良好な抗マラリア活性を有することが示されている（６〜８）。当該化合物は化学的にはアリールアミノアルコール群に属し、この群のそれぞれキニーネ、メフロキンまたはルメファントリンと比較して異なる、潜在的により良い薬学的特性を持つ抗マラリア薬の拡大のための有望な出発点としての役目を果たしている。プロパフェノンの抗不整脈活性は適切な化学的修飾による調整が試みられた。修飾されたアミノ置換基のプロパフェノン骨格への導入はこの目標に到達した（８）。プロパフェノン骨格は、ケトン官能基のα位のメチレン基の窒素原子への置換を含む、広範な誘導体化がされている。１原子の修飾により式Ａのプロパフェノン骨格が、以下に示す式Ｂのサリチルアミド類に変換され、抗不整脈活性がもはや心疾患の治療に使用できないレベルに減らされた（９）。
【００１０】
【化２】
2015525224.tif 000004
【００１１】
この知見により、アミン残基の修飾以外の、プロパフェノン骨格の抗不整脈活性を強くする調整のための新たな戦略が加わった。しかし、プロパフェノン（Ａ）のアザプロパフェノン（Ｂ）への変換は抗マラリア活性に対しては有害である。１原子修飾によりP. falciparumのクロロキン（ＣＱ）感受性株（３Ｄ７）に対するＩＣ５０値がプロパフェノン（Ａ）と比較して７０倍に減少した（データなし）。
【００１２】
ここで、驚くべきことに、P. falciparumのクロロキン（ＣＱ）感受性３Ｄ７（ＮＦ５４）株およびＣＱ耐性Ｋ１株に対して非常に強い活性を有する新規のアミドフェノキシプロパノアミンが発見された。選択された本発明の新規化合物はP. bergheiのげっ歯類マラリアモデルにおいてインビボの抗マラリア活性を示した。
【００１３】
一態様においては、本発明は式Ｉ
【００１４】
【化３】
2015525224.tif 000005
【００１５】
の化合物であって、
Ｒ１は式ＩＩ
【００１６】
【化４】
2015525224.tif 000006
【００１７】
の基であり、
Ｒ２は水素、（Ｃ１−８）アルキル、または（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該アルキルまたはシクロアルキルが任意に、
−（Ｃ１−４）アルキル、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、または、
−フェニルであって、任意に１重もしくは多重に、例えば１重に（Ｃ１−６）アルコキシ、例えば（Ｃ１−４）アルコキシで置換されたフェニル、
で置換されており、
Ｒ３は存在せず、またはＲ３は（Ｃ１−８）アルキレン（例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソペンチレン等の（Ｃ１−６）アルキレン）であって、当該アルキレンは非置換、または（Ｃ１−８）アルキルで置換されており、好ましくはアルキレンが非置換であり、あるいは、
Ｒ２およびＲ３はそれらと結合している窒素原子とともに複素環、例えば脂肪族の、好ましくは６または７員環、例えば６員環であって、ピペラジニルまたはピペリジニル等の、任意にさらなるヘテロ原子（例えば、さらなる窒素原子）を含む環を形成しており、例えば当該複素環は任意に置換されており、例えばこの場合Ｒ４は好ましくはベンズヒドリル、アダマンタニル、ベンジルまたはフェニルであって、当該フェニル基が任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換されており、
Ｒ４は、
−水素（Ｒ３が存在する場合）、
−（Ｃ５−１２）シクロアルキル（例えば（Ｃ８−１２）シクロアルキル（例えばシクロオクチル、シクロドデシル、アダマンチル（例えば、アダマンタン−１−イルまたはアダマンタン−２−イル）））であって、
例えば当該シクロアルキルが任意に、例えば１重または多重に、例えば１重または２重に（Ｃ１−４）アルキル（例えばメチル）、またはヒドロキシで置換されており、
（Ｃ１−４）アルキルは、例えば任意に、例えば１つまたはそれ以上の、例えば１つのフェニルで置換されたメチルであって、当該フェニルが任意に例えばトリフルオロメチル等のハロ（Ｃ１−４）アルキルで置換されており、
−Ｒ３が存在する場合、Ｒ４は、
（Ｃ６−１２）アリ−ル、例えばフェニル、例えば非置換アリ−ルまたは１重もしくは多重、例えば１重もしくは２重に、
−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル（例えばエテニル）、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）アルキルオキシ（例えばメトキシ）、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレン−オキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレン−オキシ（例えばプロピニルオキシ）、ハロゲン、ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル（例えばトリフルオロメチル）、（Ｃ６−１２）アリ−ルカルボニル（例えばフェニルカルボニル）、または、式ＩＩＩ
【００１８】
【化５】
2015525224.tif 000007
【００１９】
のジアジリニル（例えば式
【００２０】
【化６】
2015525224.tif 000008
【００２１】
の基）、
で置換されたアリ−ルであり、
−例えばＲ４は式ＩＶ
【００２２】
【化７】
2015525224.tif 000009
【００２３】
のジアジリニルフェニルであり、
例えばもしＲ２およびＲ３がそれらと結合している窒素原子とともに複素環を形成している場合、Ｒ４は好ましくは（Ｃ１−４）ｎ−アルキレン−Ｒ７ＰＲ８Ｐであって、ｎは０または１であり、Ｒ７ＰおよびＲ８Ｐはフェニルまたは水素であり、当該フェニルは非置換または（Ｃ１−４）アルキルで置換され、Ｒ７ＰおよびＲ８Ｐの少なくとも１つがフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ）、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレン−オキシ、プロピニルオキシ等のＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレン−オキシであり、
例えばＲ５は水素かつＲ６は水素である、または水素以外であって上記の意味のものである、または、
Ｒ５およびＲ６がそれらに結合しているフェニルとともにナフタリニル等の芳香族環系を形成しており、
Ｒ７は（Ｃ１−８）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソペンチル）、または（Ｃ６−１２）アリ−ル（例えばフェニル、ナフタリニル）であって、
−ハロゲン（例えば臭素、フッ素）、
−（Ｃ１−６）アルキル（例えばtert−ブチル）、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、
−ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル（例えばＣＦ３）、
−（Ｃ１−４）アルコキシ（例えばメトキシ）、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレン−オキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレン−オキシ、
−（Ｃ６−１２）アリ−ル（例えばフェニル、ナフタリニル）であって、非置換、またはハロゲン、メチル等の（Ｃ１−４）アルキル、アリル等の（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、例えばＣＦ３等のハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、フェニルカルボニル、もしくは式ＩＩＩのジアジリニル（例えば式
【００２４】
【化８】
2015525224.tif 000010
【００２５】
の基）で、例えば１重または多重に、例えば１重または２重に置換されているアリ−ル（例えばフェニル）、
により１重または多重に、例えば１重または２重に置換されたアルキルもしくはアリール、または非置換のアルキルであり、
原生動物により媒介される疾患の治療に使用されるための（例えば疾患の治療に使用される薬剤の製造のための）化合物の使用を提供する。
【００２６】
式Ｉの化合物において、好ましくは、
−Ｒ２は水素、メチル、プロピル（例えばｎ−プロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル）、ペンチル（例えばｎ−ペンチル）、イソペンチル、メトキシフェニル−メチル、２−フェニルエチル、３−フェニル−ｎ−プロピルまたはシクロプロピルであり、
−Ｒ３は存在しない、またはＲ３はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンもしくはイソペンチレン、または、
Ｒ２およびＲ３はそれらと結合している窒素原子とともにピペリジニルまたはピペラジニル；例えば任意に例えば４位においてＲ４で置換されたピペラジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであって、当該Ｒ４は好ましくは（Ｃ１−４）ｎ−アルキレン−Ｒ７ＰＲ８Ｐであり、当該ｎは０または１であり、かつ当該Ｒ７ＰおよびＲ８Ｐはフェニルまたは水素（例えば非置換フェニルまたは１重もしくは多重に（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニルであって、Ｒ７ＰおよびＲ８Ｐの少なくとも１つはフェニル（例えばベンジルまたはフェニル（例えば置換フェニル（例えば２，３−ジメチル−フェニル））により置換されたピペリジニル、
例えばベンズヒドリルまたはアダマンタニル（例えばアダマンタン−１−イル）により置換されたピペラジニル）であり、
−Ｒ４は、
−水素（Ｒ３が存在する場合）、
−（Ｃ８−１２）シクロアルキル（例えばシクロオクチル、シクロドデシル、アダマンチル（例えばアダマンタン−１−イルまたはアダマンタン−２−イル））であって、任意にメチル等の（Ｃ１−４）アルキルで置換された（Ｃ８−１２）シクロアルキル、
−フェニル（例えば置換されたフェニル（例えば４，４，４−トリフルオロメチル−フェニル、ジメチルフェニル等のトリフルオロメチル−フェニル））で置換されたメチル、
−エテニル、
−アドマンタニル（例えばアダマンタン−１−イル、アダマンタン−２−イル）であって、例えばヒドロキシで置換されたアダマンタニル、
−シクロオクチル、シクロドデシル、
−非置換フェニル、または、
−（Ｃ１−６）アルキル、フェニルカルボニル（例えば４−フェニルカルボニル）、式ＩＩＩのジアジリニル（例えば式
【００２７】
【化９】
2015525224.tif 000011
【００２８】
の基）、ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル（例えばＣＦ３）、メトキシ等の（Ｃ１−４）アルコキシ、プロパ−２−イニルオキシ等のＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、で置換されたフェニル、
−例えばメトキシ（例えば４−メトキシ）、フェニルカルボニル（例えば４−フェニルカルボニル）、式
【００２９】
【化１０】
2015525224.tif 000012
【００３０】
の基、プロパ−２−イニルオキシで任意に置換されたフェニル、
であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃｌ、Ｂｒ等のハロゲン、またはＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ（例えばプロパ−２−イニルオキシ）であり、
−より好ましくは、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨ、ハロゲン、プロパ−２−イニルオキシ等のＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシであり、または、
−Ｒ５およびＲ６がそれらに結合しているフェニルとともにナフタリニルを形成しており、
−Ｒ７は、
−（Ｃ１−８）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソペンチル等のペンチル）であって、当該アルキルは非置換、または、
−フェニル、ナフタリニル（例えばナフタリン−１−イル）、（Ｃ１−４）アルキルフェニル（例えばtert−ブチルフェニル）、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル（例えばメトキシフェニル）、ハロゲン化フェニル（例えばフルオロフェニル、ブロモフェニル）、ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル（例えばトリフルオロメチルフェニル）、ジアジリニルフェニル（例えば式
【００３１】
【化１１】
2015525224.tif 000013
【００３２】
の基で置換されたフェニル）、もしくは（Ｃ１−６）アルキルフェニル、で置換されたアルキル、または、
−（Ｃ６−１２）アリ−ル（例えばナフタリニルもしくはフェニル）であって、当該フェニルはハロゲン（例えば臭素、フッ素）、または（Ｃ１−６）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソペンチル、ブチル（例えばtert−ブチル））、アリル、もしくはＣＦ３等のハロゲン化（Ｃ１−４）アルキルで置換されたものである。
【００３３】
特定の一態様において、本発明は式ＸＩＩＩ
【００３４】
【化１２】
2015525224.tif 000014
【００３５】
の化合物であって、
Ｒ３−４は式ＩＶのジアジリニルフェニルまたは４−ベンゾイルフェニルであり、かつＲ５、Ｒ６およびＲ７は上で定義された通りである、例えば本発明に係る化合物の調製における中間体として有用な化合物を提供する。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は式Ｉの化合物であって、当該化合物は式ＸＩＶ
【００３７】
【化１３】
2015525224.tif 000015
【００３８】
の化合物であり、Ｒ３−４は式ＩＶ
【００３９】
【化１４】
2015525224.tif 000016
【００４０】
のジアジリニルフェニルで置換された４−ベンゾイルフェニルまたはメチルであり、
かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上で定義された通りである、例えば本発明に係る化合物の調製における中間体として有用な化合物を提供する。
【００４１】
本発明のある好ましい実施形態において、式Ｉの化合物のＲ４は（Ｃ８−１２）シクロアルキル（例えばシクロオクチル、シクロドデシル、アダマンチル）であり、より好ましくは、Ｒ４はアダマンチル（例えばアダマンタン−１−イルまたはアダマンタン−２−イル）であり、当該（Ｃ８−１２）シクロアルキルは任意に（Ｃ１−４）アルキル（例えばメチル）、ヒドロキシで置換されている。前記化合物は新規であり、また本発明の一部分を構成する。表１の化合物であって、Ｒ４は（Ｃ８−１２）シクロアルキル以外のものである化合物も、新規であり、同様に本発明の一部分を構成する。
【００４２】
他の態様においては、本発明は式Ｉの化合物であって、Ｒ４は（Ｃ８−１２）シクロアルキル（例えばシクロオクチル、シクロドデシル、アダマンチル）、より好ましくはＲ４はアダマンチル（例えばアダマンタン−１−イルまたはアダマンタン−２−イル）であって、当該（Ｃ８−１２）シクロアルキルは任意に（Ｃ１−４）アルキル（例えばメチル）、ヒドロキシで置換されており（例えば（Ｃ１−４）アルキルで置換されており）、かつ他の残基は式Ｉの化合物において定義された通りである化合物；
例えば式Ｉの化合物であって、Ｒ４は式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、２Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４３、Ｉ−５５、Ｉ−６２、Ｉ−６４、Ｉ−６６、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−７５、Ｉ−７６、Ｉ−８６、Ｉ−８７、Ｉ−９１、Ｉ−９２のアドマンタニルである化合物；および上記のアダマンタニル化合物および式Ｉ−５２およびＩ−５３の化合物を含む、式Ｉの化合物であって、Ｒ４はアダマンタニル、シクロオクチルおよびシクロドデシルを含む（Ｃ５−１２）シクロアルキルである化合物、
および請求項１で定義された通りの式Ｉの化合物において、Ｒ４はフェニルである場合、加えて、
式Ｉ−４４の２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−４５のＮ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−４９の２−［３−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−５０のＮ−ベンジル−２−［２−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−５９の２−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６０の２−［２−ヒドロキシ−３−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、および、
式Ｉ−６３のＮ−ベンジル−２−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−プロポキシ｝−ベンズアミド、
である化合物、
および請求項１に定義された通りの式Ｉの化合物において、Ｒ２およびＲ３がそれらと結合している窒素原子とともに複素環を形成している場合には加えて、式ＩＩＰ
【００４３】
【化１５】
2015525224.tif 000017
【００４４】
の化合物であって、
Ｒ１Ｐは水素またはハロゲンであり、好ましくは水素であり、
Ｒ４ＰおよびＲ５Ｐはそれらに結合している窒素原子とともにピペリジニルまたはピペラジニルを形成しており、当該ピペリジニルまたはピペラジニルは任意に、例えば４位において、例えば（Ｃ１−４）ｎ−アルキレン−Ｒ７ＰＲ８Ｐ（ｎは０または１であり、Ｒ７ＰおよびＲ８Ｐはフェニルまたは水素であり、ただしＲ７ＰおよびＲ８Ｐのうち少なくとも１つはフェニルである）で置換されており、例えばピペリジニルまたはピペラジニルは任意にフェニル、ベンジルまたはベンズヒドリルで置換されており、例えばフェニルは任意に（Ｃ１−４）アルキル（例えばメチル）で置換されており、かつ、
Ｒ６Ｐは下記式ＩｐのＲ３Ｐの意味を有しており、好ましくはＲ６Ｐは、
−ハロ（Ｃ１−４）アルキル（例えばＲ６Ｐは３，３，３−トリフルオロメチルフェニル等のトリフルオロメチルフェニルとなる）、
−ハロゲン（例えば１つまたは２つのフッ素）（Ｒ６Ｐは２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジ−フルオロフェニルとなる）、
−メチル等の（Ｃ１−４）アルキル（例えばＲ６Ｐは４−メチルフェニルとなる）、
であり、
式Ｉ−４６〜Ｉ−４８、Ｉ−５１、Ｉ−６７〜Ｉ−６９、Ｉ−７７〜Ｉ−８５、およびＩ−８８〜Ｉ−９０の化合物を含む、すなわち、
式Ｉ−４６のＮ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−４７の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４８の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５１の２−｛３−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６７の２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６８の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６９の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７７のＮ−（２−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−７８の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７９の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミドベンズアミド、
式Ｉ−８０の２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８１の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８２の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８３の５−クロロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８４の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８５の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８８の５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−８９の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、および、
式Ｉ−９０の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
である化合物を含み、
および請求項１に定義された通りの式Ｉの化合物において、Ｒ３が存在し、かつＲ４は水素である場合には加えて、
式Ｉ−５４の２−（２−ヒドロキシ−３−プロピルアミノ−プロポキシ）−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−５６の２−（３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５７の２−（３，３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５８の２−［２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６１の２−（３，３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、および、
式Ｉ−６５の２−（３−アリルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−アリル−フェニル）−ベンズアミド、
である化合物を提供する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、以下の群から選択される、上で定義される式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
式Ｉ−１の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４の２−［３−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５の２−［３−（４−アダマンタン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−７の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−９の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−１０の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−１１の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド、
式Ｉ−１２の２−［３−（アダマンタン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
式Ｉ−１３の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−１６の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−１７の２−［３−（アダマンタン−２−イル−プロピル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−１８の２−［３−（アダマンタン−２−イル−プロピル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−１９の２−［３−（アダマンタン−２−イル−ペンチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２０の２−［３−（アダマンタン−２−イル−シクロプロピル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２１の２−｛３−［アダマンタン−２−イル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２２の２−［３−（アダマンタン−２−イル−フェネチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２３の２−｛３−［アダマンタン−２−イル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２４の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−２５の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチルーブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−２６の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−２７の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２８の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−２９の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３０の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３１の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３２の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３３の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３４の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３５の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−ベンズアミド、
式Ｉ−３６の２−［３−（アダマンタン−１−イルメチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−３７の２−［３−（アダマンタン−１−イルメチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３８の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−３９の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４０の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−４１の２−［３−（１−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−４２の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４３の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミド、
式Ｉ−４４の２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−４５のＮ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
式Ｉ−４６のＮ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−４７の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４８の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−４９の２−［３−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−５０のＮ−ベンジル−２−［２−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−５１の２−｛３−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５２のＮ−ベンジル−２−（３−シクロドデシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
式Ｉ−５３のＮ−ベンジル−２−（３−シクロオクチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
式Ｉ−５４の２−（２−ヒドロキシ−３−プロピルアミノ−プロポキシ）−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−５５の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５６の２−（３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５７の２−（３，３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５８の２−［２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−５９の２−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６０の２−［２−ヒドロキシ−３−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６１の２−（３，３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６２の２−［３−（２−アダマンタン−１−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、
式Ｉ−６３のＮ−ベンジル−２−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−プロポキシ｝−ベンズアミド、
式Ｉ−６４の２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６５の２−（３−アリルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−アリル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６６の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６７の２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６８の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−６９の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７０の２−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７１の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ナフタレン−２−イル−ベンズアミド、
式Ｉ−７２の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７３の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（２−アリル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７４の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７５の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７６のＮ−（４−ブロモ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−７７のＮ−（２−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−７８の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−７９の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８０の２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８１の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８２の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド、
式Ｉ−８３の５−クロロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８４の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８５の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−８６の３−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ナフタレン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
式Ｉ−８７の３−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ナフタレン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
式Ｉ−８８の５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
式Ｉ−８９の２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−９０の２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
式Ｉ−９１の２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、および、
式Ｉ−９２の２−［３−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド。
【００４７】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＰ
【００４８】
【化１６】
2015525224.tif 000018
【００４９】
の化合物であって、
ＡＤＡはアダマンチル（例えばアダマント−１−イルまたはアダマント−２−イル）であって、当該アダマンチルは任意に（Ｃ１−４）アルキルまたはヒドロキシで置換されており、
Ｒ１Ｐは水素または塩素等のハロゲン（例えば塩素、臭素）であり、
Ｒ２Ｐは、
−水素、または、
−（Ｃ１−６）アルキル等の（Ｃ１−８）アルキルであって、例えばメチル、プロピル、ペンチル等の非置換アルキル、または、
−フェニル、例えば非置換フェニル、または置換されたフェニル（例えば（Ｃ１−４）アルコキシ（例えばメトキシ）で置換されたフェニル）、で置換されたアルキル、
−シクロプロピル等の（Ｃ３−６）シクロアルキル、
であり、かつ、
Ｒ３Ｐは、
−（Ｃ６−１２）アリ−ル（例えばフェニルまたはナフタリニル）であって、非置換または置換されたアリ−ル、例えば、
−ハロゲン（例えばフッ素、臭素）、
−（Ｃ１−４）アルキル（例えばメチル）、
−（Ｃ２−４）アルケニル（例えばアリル）、
−ハロ（Ｃ１−４）アルキル（例えばＣＦ３）、または、
−メトキシ等の（Ｃ１−４）アルコキシ、
により１つまたはそれ以上、例えば１つまたは２つ置換されたアリ−ルを含むアリール、
例えば、特にフェニルは任意に置換されており、ナフタニルは非置換であり、
または、
−（Ｃ１−１２）アルキルであって、例えば当該アルキルは非置換であり、例えばこの場合にはアルキルは好ましくは（Ｃ３−８）アルキル（例えばプロピル、イソペンチル）であり、または当該アルキルは（Ｃ６−１２）アリ−ル（例えばフェニルまたはナフタリニル）で置換され、この場合にはアルキルは好ましくは（Ｃ１−６）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル）であって、当該アリ−ルは非置換または置換されたアリ−ルであり、例えば式
【００５０】
【化１７】
2015525224.tif 000019
【００５１】
の基で置換されたアリール、もしくはＲ３Ｐの意味で置換されたアリ−ルで置換されたアリ−ルである、アルキル、
である化合物であって、
例えば式Ｉ−１〜Ｉ−４３、Ｉ−５５、Ｉ−６２、Ｉ−６４、Ｉ−６６、Ｉ−７０〜Ｉ−７６、Ｉ−８６、Ｉ−８７、Ｉ−９１およびＩ−９２の化合物を提供する。
【００５２】
他の好ましい実施形態においては、本発明は式Ｉの化合物であって、式ＩＩＰ
【００５３】
【化１８】
2015525224.tif 000020
【００５４】
の化合物であり、
Ｒ１Ｐは水素またはハロゲンであり、好ましくは水素であり、
Ｒ４ＰおよびＲ５Ｐは、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジニルまたはピペラジニルを形成しており、当該ピペリジニルまたはピペラジニルは、例えば４位で、例えば（Ｃ１−４）ｎ−アルキレン−Ｒ７ＰＲ８（ｎは０または１であり、かつＲ７ＰおよびＲ８Ｐはフェニルまたは水素であり、ただしＲ７ＰおよびＲ８ｐの少なくとも１つはフェニルである）で置換されており、例えばピペリジニルまたはピペラジニルは任意に、フェニル、ベンジルまたはベンズヒドリルで置換されており、例えば当該フェニルは任意に（Ｃ１−４）アルキル（例えばメチル）で置換されており、かつ、
Ｒ６ＰはＲ３Ｐの意味を有し、好ましくは、Ｒ６Ｐは、
−ハロ（Ｃ１−４）アルキルフェニル（例えばトリフルオロメチルフェニル（例えば２，２，２−トリフルオロメチルフェニル））、
−ハロゲン（例えばフッ素）（例えば２−フルオロフェニル）、
−メチル等の（Ｃ１−４）アルキル（４−メチルフェニルを含む）、
で置換されたフェニルであり、
式Ｉ−４６からＩ−４８、Ｉ−６７からＩ−６９、Ｉ−７７からＩ−８５、およびＩ−８８からＩ−９０の化合物を含む化合物を提供する。
【００５５】
他の態様において、本発明の化合物は、式Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−５５、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７４、Ｉ−８４およびＩ−８５の化合物から選択される。
【００５６】
本発明により提供される新規化合物は、本明細書において「本発明に係る化合物」として示される。本発明の活性化合物は本発明の化合物に含まれる。
【００５７】
本発明のある特定の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ６はＨ以外であることが好ましい。
【００５８】
さらなる態様において、本発明は、実施例の表１に示される式Ｉ−１〜Ｉ−１３およびＩ−１６〜Ｉ−９２の化合物であって式Ｉの化合物であるものを提供する。表１における式ＩＮＴ−１４およびＩＮＴ−１５の化合物は、式Ｉの化合物の調製のための中間体である。式Ｉ−１〜Ｉ−１３およびＩ−１６〜Ｉ−９２およびＩＮＴ−１４およびＩＮＴ−１５の化合物を特徴づけるデータも同様に表１に示される。
【００５９】
式Ｉの化合物において、定義されたそれぞれの単独の置換基は好ましい置換基、例えば互いに独立した置換基、または単独に定義された置換基であり得る。
【００６０】
本明細書において他に特に定義されない場合、
本明細書で定義される任意の基（置換基）は１〜１８個の炭素原子を含み得る。例えば、
−アルコキシのような、他の基の「alk」の部分を含むアルキルは、例えば（Ｃ１−４）アルキル等の（Ｃ１−８）アルキルを含む；
−アルケニルアルキレンオキシのような他の基の「アルケニル」の部分を含むアルケニルは（Ｃ２−１２）アルケニルを含み、例えば（Ｃ２−４）アルケニル等の（Ｃ２−６）アルケニルを含む；
−アルキニルは（Ｃ２−１２）アルキニルを含み、例えば（Ｃ２−４）アルキニル等の（Ｃ２−６）アルキニルを含む；
−シクロアルキルは、（Ｃ３−１２）シクロアルキルを含み、例えば（Ｃ３−６）シクロアルキルを含み、例えば（Ｃ８−１２）シクロアルキルを含み、
−アリ−ルは、（Ｃ６−１８）アリ−ルを含み、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニルを含み、例えばフェニル、ナフチルを含み、
−アシルは、例えばアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリ−ルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルを含む、（Ｃ１−１２）アシルを含み、
ヘテロシクリルは例えば、
−脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、
−４〜８員環ヘテロシクリル、
−任意に他の環（系）によりアニレートされた（anellated）ヘテロシクリルであり、例えばアリ−ルによりアニレートされたヘテロシクリルであり、例えばヘテロシクリル環（系）によりアニレートされたヘテロシクリル；
−Ｓ，Ｏ，Ｎから選択される１〜４つのヘテロ原子を有するヘテロシクリル、を含み；
−アミンは、非置換アミンおよびアルキル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロシクリルにより置換されたアミンを含む；
−ハロゲンはフッ素、塩素、臭素を含む。
【００６１】
本明細書で定義される任意の基（化合物）は非置換、または１重もしくは多重、例えば１重もしくは２重に置換されたものであり得る。
【００６２】
本発明により提供される化合物、および本発明によると有用である化合物は「本発明の（に係る）活性化合物」として以下に示される。本発明の活性化合物は、任意の形態、例えば塩の形態、溶媒和物の形態、および溶媒和物の塩の形態等の、遊離の形態および共結晶の形態を含む。
【００６３】
他の態様において、本発明は、本発明の活性化合物を塩の形態で提供する。
【００６４】
前記塩は好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、例えば調製、単離、精製のための、薬学的に許容できない塩も含まれる。
【００６５】
本発明の活性化合物の塩は、金属塩または酸付加塩を含む。
【００６６】
他の態様において、本発明は、本発明の活性化合物を塩の形態で提供する。
【００６７】
前記塩は好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、例えば調製、単離、精製のための、薬学的に許容できない塩も含まれる。
【００６８】
本発明の活性化合物の塩は、金属塩または酸付加塩を含む。
【００６９】
遊離の形態における本発明の活性化合物は、対応する塩の形態の化合物に変換され得る。その逆もまた同様である。遊離の形態または塩の形態かつ溶媒和された形態の本発明の活性化合物は、対応する遊離の形態または塩の形態の、溶媒和されていない形態の化合物に変換され得る。その逆もまた同様である。
【００７０】
本発明の活性化合物、および任意に、その調製における中間体は、異性体（例えば光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス異性体）およびその混合物の形態で存在し得る。本発明の活性化合物は、例えば不斉炭素原子を含み得る。それゆえ本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその混合物（例えばラセミ体）として存在し得る。本発明の化合物は（Ｒ）、（Ｓ）、または（Ｒ，Ｓ）の立体配座で存在し得、好ましくは、本発明の活性化合物の、前記各不斉炭素原子の置換基について、（Ｒ）または（Ｓ）の立体配座である。例えば、本発明の活性化合物は（Ｒ）、（Ｓ）、または（Ｒ，Ｓ）の立体配座で存在し得、好ましくは、式Ｉの化合物の不斉炭素に結合したヒドロキシ基について（Ｒ）または（Ｓ）の立体配座である。
【００７１】
異性体混合物は、例えば適切な従来の方法により、例えば類似の方法により分離され、純粋な異性体が得られる。本発明は、本発明の活性化合物の任意の異性体の形態および任意の異性体の混合物を含む。
【００７２】
本発明は、互変異性体が存在し得る場合には、本発明の活性化合物の互変異性体をも含む。
【００７３】
本発明の式Ｉの活性化合物の合成は、以下の反応スキーム１または反応スキーム２に従って行われ得る：
【００７４】
【化１９】
2015525224.tif 000021
【００７５】
反応スキーム１において、式ＩＩＳのサリチル酸塩（例えば、既知の化合物であるメチルエステルまたはフェニルエステル）が、出発物質としての役目を果たし得る。化学の文献に記載された多数の方法により、式ＩＩＳのサリチル酸塩から、式ＩＩＩＳのサリチル酸アミドを入手可能である。式ＶＳの化合物のアミノアルコールモチーフは、式ＩＩＩＳの２−ヒドロキシベンズアミドを、エピクロロヒドリンを用いてＯ−アルキル化し、式ＩＶＳの化合物を生成することにより構成され得る。続く式ＩＶＳの化合物における、アミン求核剤によるオキシランの求核的開環により式ＶＳの化合物が得られる。反応工程ａ１）からｃ１）の原理は化学において公知である。
【００７６】
【化２０】
2015525224.tif 000022
【００７７】
反応スキーム２において、式ＩＩＳＳのサリチル酸塩（例えば、既知の化合物であるメチルエステルまたはフェニルエステル）が、出発物質としての役目を果たし得る。式ＩＩＳＳのサリチル酸塩から、エピクロロヒドリンとの反応により工程ａ２）を経て式ＶＩＳのオキシランが調製され得る。式ＶＩＳのオキシランは工程ｂ２）において、アミンとの反応により、求核的開環の対象となり、式ＶＩＩＳのアミノアルコールが得られる。工程ｃ２）における式ＶＩＩＳのエステルの鹸化により式ＶＩＩＩＳのカルボン酸が得られる。当該カルボン酸は、工程ｄ２）においてアミンと反応し、式ＩＸＳの化合物が得られる。反応段階ａ２）からｄ２）までの原理は化学において公知である。
【００７８】
他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（例えば、本発明の活性化合物および本発明の化合物を含む）の製造方法を提供する。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上述の定義の通りである。当該製造方法は、
ａ１）式Ｖ
【００７９】
【化２１】
2015525224.tif 000023
【００８０】
の化合物であって、Ｒ５およびＲ６は上で定義された通りであり、かつＲ８はメトキシまたはフェノキシである化合物を、式ＶＩ
【００８１】
【化２２】
2015525224.tif 000024
【００８２】
のアミンであって、Ｒ７は上で定義された通りであるアミンを反応させることにより、式ＶＩＩ
【００８３】
【化２３】
2015525224.tif 000025
【００８４】
の化合物であって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上で定義された通りである化合物を得る工程、
ｂ１）式ＶＩＩの化合物をエピクロロヒドリンと反応させることにより、式ＶＩＩＩ
【００８５】
【化２４】
2015525224.tif 000026
【００８６】
の化合物であって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上で定義された通りである化合物を得る工程、
ｃ１）式ＶＩＩＩの化合物において、式ＩＸ
【００８７】
【化２５】
2015525224.tif 000027
【００８８】
のアミンであって、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義された通りであるアミンによりオキシラン環の開環を行う工程、
または、
ａ２）式Ｖ’
【００８９】
【化２６】
2015525224.tif 000028
【００９０】
の化合物であってＲ５およびＲ６は上で定義された通りであり、かつＲ８’はメトキシまたはエトキシである化合物と、エピクロロヒドリンとを反応させることにより、式Ｘ
【００９１】
【化２７】
2015525224.tif 000029
【００９２】
の化合物であって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８’は上で定義された通りである化合物を得る工程、
ｂ２）式Ｘの化合物において、式ＩＸ
【００９３】
【化２８】
2015525224.tif 000030
【００９４】
のアミンであって、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義された通りであるアミンによりオキシラン環の開環を行うことにより、式ＸＩ
【００９５】
【化２９】
2015525224.tif 000031
【００９６】
の化合物であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８’は上で定義された通りである化合物を得る工程、
ｃ２）式ＸＩの化合物であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８’は上で定義された通りである化合物の鹸化により、式ＸＩＩ
【００９７】
【化３０】
2015525224.tif 000032
【００９８】
の化合物であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上で定義された通りである化合物を得る工程；および、
ｄ２）式ＸＩＩの化合物であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上で定義された通りである化合物を、式ＶＩＩ
【００９９】
【化３１】
2015525224.tif 000033
【０１００】
のアミンであって、Ｒ７は上で定義された通りであるアミンと反応させる工程、
のいずれかの工程、および、
式Ｉの化合物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上で定義された通りである化合物を、反応混合物から単離する工程を含んでいる。
【０１０１】
それゆえに得られた式Ｉの化合物は、他の式Ｉの化合物に変換され得る。遊離の形態で得られた式Ｉの化合物は、塩の形態の式Ｉの化合物に変換され得る。またはその逆に、塩の形態で得られた式Ｉの化合物は、遊離の形態の式Ｉの化合物に変換され得る。
【０１０２】
式Ｖ、Ｖ’、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩの中間体（出発物質）、官能基は、存在する場合には、任意に保護された形態であってもよく、または塩を形成する基が存在する場合には塩の形態であってもよい。任意に存在する保護基は、適切な段階、例えば従来の方法により、例えばそれに類似する方法で取り除かれ得る。
【０１０３】
工程ｂ１）またはａ２）におけるエピクロロヒドリンは（Ｒ，Ｓ）のラセミ混合物の形態または、（Ｓ）−２−クロロメチル−オキシランもしくは（Ｒ）−２−クロロメチル−オキシランのいずれかとして純粋なエナンチオマーの形態にて使用され得る。前記試薬は市販されている。（Ｒ，Ｓ）−エピクロロヒドリンは本発明の化合物の合成に使用されている。ヒドロキシで置換された、アミノアルコール部分構造の炭素（反応スキーム１のＣ＊）の立体化学的な配置は、Ｏ−アルキル化工程において、（Ｒ）−エピクロロヒドリンまたは（Ｓ）−エピクロロヒドリンのいずれかを適用することにより操作することができる。それゆえ、全ての最終的な式Ｉのラセミ化合物は、同じ反応工程に従い、ヒドロキシ基について（Ｒ）または（Ｓ）の単一のエナンチオマーとして合成することができる。
【０１０４】
式ＶＩＩの第２級サリチル酸アミドは、式ＶＩＩＩの化合物の合成のための好ましい出発物質である。式ＶまたはＶ’のサリチル酸塩であって、５位において、好ましくはハロゲンまたはアルコキシで置換されたものは、式ＶＩＩＩのアミドの合成のために好ましい。
【０１０５】
式ＶＩＩの第２級サリチル酸アミドのＯ−アルキル化により得られる、式ＶＩＩＩのオキシラン中間体、または式Ｖの化合物のＯ−アルキル化により得られる、式Ｘのオキシラン中間体は、第１級または第２級アミンによる求核的開環の対象に成り得る。エポキシド開環のための好ましいアミンは、アダマンチル残基で置換されたアミンの構成要素である。
【０１０６】
式ＶＩＩＩまたはＸそれぞれのオキシラン環の開環は、例えば式Ｉの化合物（４４〜５４、５６〜６１、６３）を得るため、アダマンチルで置換されていないアミンで行われ得る。
【０１０７】
式ＶＩＩＩまたはＸそれぞれのオキシラン環の開環は、例えば式Ｉの、式Ｉ−４４〜Ｉ−５４（Ｉ−５２およびＩ−５３を含む）、Ｉ−５６〜Ｉ−６１、Ｉ−６３、Ｉ−６５、Ｉ−６７〜Ｉ−６８、Ｉ−７７〜Ｉ−８５の化合物を得るため、アダマンチルで置換されていないアミンで行われ得る。
【０１０８】
反応スキーム１の段階ａ１）による合成、および反応スキーム２の段階ｄ２）による合成において、アミンは試薬として使用される。アミド合成のための好ましいアミンは第１級芳香族アミン、好ましくはさらに芳香環がフッ素またはトリフルオロメチル基等の電子吸引性基により置換されたアミンである。
【０１０９】
工程ａ１）および工程ｄ２）における上記反応は、それぞれ、カルボン酸誘導体のアミド化反応であり、例えば、従来の方法と同様に、適切に実施され得る。
【０１１０】
工程ｂ１）および工程ａ２）における上記反応は、それぞれ、アルコール誘導体のアルキル化反応であり、例えば、従来の方法と同様に、適切に実施され得る。
【０１１１】
工程ｃ２）における上記反応は、カルボン酸エステルの鹸化であり、例えば、従来の方法と同様に、適切に実施され得る。
【０１１２】
式Ｖ、Ｖ’、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩの中間体（出発物質）は、公知であり、従来と同様の方法または本明細書にて特定された方法に従って、例えば同様に、調製され得る。
【０１１３】
例えば、化合物２−オキシラニルメトキシ−安息香酸メチルエステルは、例えば、反応スキーム２に従ったＩ−４３の化合物の調製において有用であり、公知の化合物である（ＣＡＳ  ２２５８９−４６−４）。
【０１１４】
例えば、式Ｖ’の化合物は、Ｒ５および／またはＲ６がアルコキシ、アルケニル−アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−アルキレンオキシであり、それぞれ、式ＩＩＳＳＳ
【０１１５】
【化３２】
2015525224.tif 000034
【０１１６】
の化合物（ここで、ＲＳ９はメトキシまたはエトキシであり、ＲＳ７および／またはＲＳ８はそれぞれ独立して、対応するアルキルハロゲン化物、アルケニルハロゲン化物またはアルキニルハロゲン化物によってアルキル化されたヒドロキシである）から調製され得る。
【０１１７】
ＲＳ９、ＲＳ７およびＲＳ８が上述の定義の通りである式ＩＩＳＳＳの化合物は公知である。
【０１１８】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上述の定義の通りである式ＶＩＩＩの特定の化合物は、新規である。例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８’が上述の定義の通りである式ＸＩの化合物は新規であり、当該新規化合物もまた本発明の一部を構成する。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
５−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、
２−（オキシラン−２−イルメトキシ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、および、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−アリル−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
５−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ナフタレン−２−イル−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−アリル−フェニル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸メチルエステル（ＩＮＴ−１４）、
２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸（ＩＮＴ−１５）から選択される化合物、
例えば、２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸メチルエステル（ＩＮＴ−１４）、および、
２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸（ＩＮＴ−１５）から選択される化合物を提供する。
【０１２０】
式Ｉの化合物の調製における、別の有用な中間体は、式ＩＮＴ３−４
【０１２１】
【化３３】
2015525224.tif 000035
【０１２２】
の化合物であり、Ｒ３−４は式ＩＶのジアジリニルフェニル、または、４−ベンゾイルフェニル等のベンゾイルフェニルであり、Ｒ８’は上述の定義の通りである；式ＩＮＴ３−４の上記中間体もまた本発明の一部を構成する。
【０１２３】
残基が上述の定義の通りである式ＶＩＩＩおよびＸＩの化合物は、式Ｉの化合物の調製において有用な中間体である。
【０１２４】
本明細書に記載の任意の化合物、例えば、本発明の化合物、および、式Ｖ、Ｖ’、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩの中間体は、例えば、従来の方法に従って、または例えば、本明細書に特定された方法に従って、例えば、同様に、適切に調製され得る。
【０１２５】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物を含む）は、薬理学的活性を示し、それゆえ、医薬品として有用である。例えば、本発明の化合物は、アピコンプレクサ、キネトプラスト、微胞子虫、マラリア原虫等の原生動物の増殖を阻害することが見出されている。マラリア、シャーガス病、睡眠病、トリコモナス症、リーシュマニア症、ジアルジア症、アメーバ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症（動物睡眠病）、バベシア症、タイレリア症、コクシジウム症等の多数の疾病が、原生動物の感染によって媒介される（例えば、引き起こされる）。マラリア原虫は、南アジアおよびサハラ以南のアフリカにおいて最も流行している疾病であるマラリアの原因である。
【０１２６】
〔活性試験〕
＜抗マラリア有効性の評価（ＩＣ５０）＞
高感度のＨＲＰ２ベースのＥＬＩＳＡおよび［３Ｈ］−ヒポキサンチン組み込みアッセイを、既述（１２，１４）の寄生虫の増殖の阻害のマーカーとして用いた。溶媒コントロールおよびクロロキン（ＣＱ）コントロールが、ＨＲＰ２ベースのＥＬＩＳＡには含まれていた。ＣＱ、ルメファントリンおよびアーテスネートは、［３Ｈ］−ヒポキサンチンアッセイシリーズにコントロールとして含まれていた。
【０１２７】
ＨＲＰ２ベースのＥＬＩＳＡのアッセイプロトコルは、以下の段落により詳細に記載されている。
【０１２８】
P. falciparumのクローンを、既述（１０）の継続的培養によって維持した。要するに、３Ｄ７（ＣＱ感受性）、ＮＦ５４、およびＫ１（ＣＱ耐性）のP. falciparumのクローンを、MR4/American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, USAから、アクセッション番号ＭＲ４−１０２（３Ｄ７）、ＭＲＡ−１０００（ＮＦ５４）およびＭＲ４−１５９（Ｋ１）にて取得した。P. falciparumの培養物を２５ｃｍ２フラスコ中で維持した。１０％ヒト血清を含有したＲＰＭ１ １６４０（Sigma Aldrich, Austria）培地中に、ヘマトクリット値５％（血液型０陰性）、３７℃にて、５％ＣＯ２、５％Ｏ２および９０％Ｎ２の雰囲気下で、寄生虫を培養した。当該培地は、２４〜４８時間ごとに交換した。寄生虫の密度が１％を超えた場合は、当該培養物を希釈し、新鮮な赤血球を加えた。
【０１２９】
＜寄生虫血症の決定＞
１滴の血液（約１０μＬ；滅菌したパスツールピペット）を清潔なスライド上に滴下し、薄いスミアを調製した。当該スミアを完全に乾燥させ、１００％ＭｅＯＨ溶液中で固定した。ギムザ染色（１：１０）を水（１０ｍＬ）中で調製し、固定したスミア上に施した。当該スライドを１５分間染色し、その後、蒸留水を用いて完全に洗浄した。当該スライドを油浸１００×対物レンズ下にマウントし、続いて寄生虫血症をチェックした［（寄生虫の数／ＲＢＣの数）×１００＝％寄生虫血症］。
【０１３０】
＜インビトロアッセイ＞
式Ｉの化合物の原液を、ＤＭＳＯ中に調製した（１０ｍｇ／ｍＬ）。クロロキンおよびルメファントリンの原液濃度は常に１ｍｇ／ｍＬのままとし、７０％エタノール中に調製した。式Ｉの化合物およびコントロールを用いた培養プレートのコーティング：９６ウェル培養プレートを記述（１１）のようにコーティングした。原液をＲＰＭＩ １６４０中に希釈し、所望の最終濃度とすることにより、標準試薬を調製した。薬物を連続的に３倍希釈（７段階の濃度、および、薬物を含まない１つのコントロールウェル）した液（２５μＬ／ウェル）を２反復で標準的な９６ウェルマイクロ培養プレートに加えた。クロロキンは、全ての実験において参照薬物として含めた。
【０１３１】
＜同期化＞
寄生虫血症が５％以上に達した後、５ｍＬの細胞培地混合物を、室温（ＲＴ）で５分間、７００ｇにて遠心分離した。濃縮赤血球をＲＴにて水中で３ｍＬの５％Ｄ−ソルビトール（Sigma Aldrich, Austria）中に再懸濁し、すぐにＲＴで５分間、７００ｇにて再び遠心分離し、その後、３ｍＬのＲＰＭＩ １６４０培地を用いて３回洗浄した。
【０１３２】
＜薬物／化合物でコーティングされた９６ウェルプレートへの寄生虫の添加＞
感染していない赤血球を１．５％ヘマトクリットおよび０．０５％寄生虫血に添加することにより、０．５％のＡｌｂｕｍａｘ II（GIBCO, Invitrogen, Vienna, Austria）を含有したＲＰＭＩ １６４０培地を用いて試料を希釈した。その後、１５０μＬの当該細胞培地混合物を、試験化合物を用いて事前コーティングした９６ウェルプレートの各ウェルに加え、５％ＣＯ２、５％Ｏ２および９０％Ｎ２を含有した混合ガス中で、３７℃にて７２時間インキュベートした。７２時間後、ヒスチジンリッチプロテインＩＩアッセイ（２３）まで、プレートを−２０℃にて凍結した。
【０１３３】
＜ＨＲＰ ＩＩ酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）＞
P. falciparumに特異的なＨＲＰ ＩＩに対する２つの市販のモノクローナル抗体（Immunology Consultants Laboratory, Inc., Newberg, OR）：一次捕捉抗体として作用する免疫グロブリンＭ抗体であるＭＰＦＭ−５５Ａ、および、二次抗体であるＨＲＰ結合ＭＰＦＧ−５５Ｐ（Immunology Consultants Laboratory, Inc., Newberg, OR）に基づいて、高感度ＨＲＰ ＩＩ ＥＬＩＳＡを使用した。当該ＥＬＩＳＡは、既述の薬物感受性の測定基準として増殖の阻害を評価するために用いられた。光学密度は、標準的なＥＬＩＳＡプレートリーダーを用いて４５０ｎｍにて測定された（１２〜１３）。
【０１３４】
＜ＩＣ５０値の決定＞
Ｅｘｃｅｌソフトウェアのソルバーアドインを用いた非線形最小二乗法によって、濃度反応双曲線をデータポイントに当てはめた。
【０１３５】
＜式Ｉの化合物を用いて評価したインビトロにおける抗マラリア有効性（ＩＣ５０［ｎＭ］）の概要＞
表２に式の番号が示された式Ｉの化合物に対するP. falciparumの３Ｄ７（ＮＦ５４）株およびＫ１株の増殖阻害を示す、ＩＣ５０［ｎＭ］値が表２に示されている。P. falciparumのＫ１株および３Ｄ７株において記号が付されていないＩＣ５０値は、上述のようにＨＲＰ ＩＩ酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定された。一方、アスタリスク「＊」が付されたＩＣ５０値は、寄生虫の増殖の阻害のマーカーとして［３Ｈ］−ヒポキサンチンを用いて、P. falciparumのＫ１株およびＮＦ５４株において評価された（１４）。式の番号と化学構造との相互関係は、実施例パートの表１に記載されている。
【０１３６】
【表１】
2015525224.tif 000036
2015525224.tif 000037
【０１３７】
＜インビボアッセイ＞
本発明の化合物のインビボにおける抗マラリア有効性の第一の生物学的評価を、既述（１４）のP. bergheiげっ歯類マラリア４日間抑圧試験を用いて行った（寄生虫：P. berghei、ＡＮＫＡ株、ＧＦＰ ＭＲＡ−８６５；マウス：ＮＭＲＩマウス、ＳＰＦ、メス、２５±２ｇ。Eperythrozoon coccoidesおよびHaemobartonella murisには感染していない）。実験群を、ｉ．ｐ．経路によって、本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）を単回投与して処理した。当該化合物は、７％Ｔｗｅｅｎ８０／３％エタノールを含有した溶液または懸濁液として、適切な濃度にて調製された。１〜３日目（感染後２４ｈ、４８ｈおよび７２ｈ）、実験群のマウスを、０日目と同じ投与量および同じ経路にて再び処理した。４日目（最後の処理から２４ｈ後、すなわち感染後９６ｈ）、全ての動物に由来する血液のスミアを調製し、ギムザによって染色した。他で記載されているように（１４）、寄生虫血症を決定した。対照群（１００％として取り入れた）および実験群の平均値の差を算出し、減少のパーセントとして表現した（＝活性）。
【０１３８】
式Ｉの化合物を用いて評価されたインビボにおける抗マラリア有効性の概要。
【０１３９】
表２の式の番号によって示された式Ｉの化合物に対する、Plasmodium berghei寄生虫の増殖阻害を表すパーセント減少値が、下記の表３に示されている。式の番号と化学構造との相互関係は、実施例パートの表１に記載されている。
【０１４０】
【表２】
2015525224.tif 000038
【０１４１】
本発明の化合物は、上述の活性試験において活性を示し、それゆえ、アピコンプレクサ、キネトプラスト、微胞子虫またはプラスモジウム等の原生動物（の感染）によって媒介される（例えば、引き起こされる）疾患（疾病）の治療に適応される。原生動物によって媒介される（例えば、引き起こされる）感染症は、結果として、マラリア、シャーガス病、睡眠病、トリコモナス症、リーシュマニア症、ジアルジア症、アメーバ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症（動物睡眠病）、バベシア症、タイレリア症、コクシジウム症等の疾患または疾病をもたらし得る。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、例えば、アピコンプレクサ、キネトプラスト、微胞子虫またはマラリア原虫等の原生動物によって媒介される疾患の治療のために、
−医薬品として使用するための本発明の化合物、
−医薬品としての本発明の化合物の使用、
を提供する。
【０１４３】
薬学的使用のために、本発明の１つ以上の化合物が使用され得る。例えば、本発明の化合物の１つ、または、２つ以上の組み合わせ、好ましくは、本発明の化合物の１つが使用される。
【０１４４】
本発明の化合物は、薬学的組成物の形態に医薬品として使用され得る。
【０１４５】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、適切な担体および／または希釈剤（例えば、充填剤、結合剤、錠剤分解物質、滑沢剤、潤滑剤、糖もしくは甘味料、香料、保存料、安定剤、湿潤剤、および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御する塩、および／またはバッファーを含む））とを組み合わせて含有する薬学的組成物を提供する。
【０１４６】
別の態様において、本発明は、
−原生動物によって媒介される疾患の治療に使用するための本発明の薬学的組成物；
−原生動物によって媒介される疾患の治療のための本発明の薬学的組成物の使用、
を提供する。
【０１４７】
さらなる態様において、本発明は、原生動物によって媒介される疾患（例えば、上述の特定の疾患を含む）の治療方法を提供する。当該治療は、本発明の活性化合物の治療的に有効な量を、例えば、薬学的組成物の形態にて、当該治療を必要としている被験体に投与する工程を含む。
【０１４８】
本明細書において使用される疾患（疾病）の治療は、予防（防止）を含む。当該治療のために、適切な投与量は、例えば、使用される本発明の活性化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、例えば、当該治療を必要とする被験体の体重、年齢および個々の状態、投与の形態、ならびに、治療されるべき状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかしながら、一般的に、大型哺乳類（例えばヒト）において満足な結果を得るためには、適用される毎日の投与量は、
−約０．０００１ｇ〜約１．５ｇ、例えば、０．００１ｇ〜１．５ｇ、
−約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、
の範囲を含み、例えば、１日に４回まで分割して投与される。通常、子供は、成人の投与量の半分を受ける。
【０１４９】
式Ｉ−４２の化合物は、本発明の好ましい化合物である。例えば、式Ｉ−４２の化合物の、ＣＱ感受性ＮＦ５４に対するＩＣ５０［ｎＭ］は２であり、ＣＱ耐性Ｋ１に対するＩＣ５０［ｎＭ］は０．５であることが決定された。
【０１５０】
原生動物（例えば、マラリア）によって媒介される疾病（疾患）の治療のために、本発明の化合物は、大型哺乳類（例えば、ヒト）に対して、従来認可されていた抗マラリア薬で用いられているのと同様の投与量にて同様の投与形態によって、例えば、アーテミシニン誘導体（例えば、アーテメター（登録商標））と組み合わせて、または例えば、アーテミシニン誘導体と同様の作用機序および薬物動態を有する薬剤と組み合わせて、投与されてもよい。
【０１５１】
本発明の活性成分は、任意の従来の経路、例えば、経腸（例えば、経鼻、口腔、直腸、経口投与を含む）によって；非経口（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、経皮（無傷の皮膚からの拡散）、経粘膜（粘膜からの拡散）、吸入投与を含む）によって；例えば、コーティングされた、またはコーティングされていない錠剤、カプセル、（注射可能な）溶液、固溶体、懸濁物、分散物、固体分散物の形態で；例えば、アンプル、バイアルの形態で、吸入用の粉末、ドロップ、スプレーの形態で、または、坐剤の形態で投与されてもよい。
【０１５２】
本発明の活性化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態または遊離の形態にて（任意で溶媒和物の形態にて）投与されてもよい。塩の形態および／または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離の形態の本発明の化合物と同じオーダーの活性を示す。
【０１５３】
本発明の活性化合物は、任意の方法のために、または、１つ以上、少なくとも１つの他の製剤原料と組み合わせて、もしくは単独で本明細書に記載のように使用され得る。
【０１５４】
別の態様において、本発明は、
−本発明の化合物と、少なくとも１つの第二の製剤原料との組み合わせ、
−本発明の化合物を、少なくとも１つの第二の製剤原料との組み合わせにて含有した薬学的組成物、
−本発明の化合物を、少なくとも１つの第二の製剤原料と１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせにて含有した薬学的組成物、
−例えば、薬学的な組み合わせまたは組成物の形態で、本明細書に記載の任意の方法に使用されるための、少なくとも１つの第二の製剤原料と組み合わせた本発明の化合物、例えば、
−本発明の化合物と、医薬品として使用するための少なくとも１つの第二の製剤原料とを含有した組み合わせ、薬学的な組み合わせ、または薬学的組成物；
−例えば、薬学的な組み合わせまたは組成物の形態での、少なくとも１つの第二の製剤原料と組み合わせた、本発明の化合物の医薬品として使用；
−少なくとも１つの第二の製剤原料と組み合わせて使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用；
−治療を必要としている被験体における、原生動物によって媒介される疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物および少なくとも１つの第二の製剤原料を、例えば、薬学的な組み合わせまたは組成物の形態にて、同時または連続して共投与する工程を含む方法；
−少なくとも１つの第二の製剤原料と組み合わせた本発明の化合物であって、例えば、薬学的な組み合わせまたは組成物の形態にて、原生動物によって媒介される疾患において使用するための薬剤の調製において使用するための、化合物、
を提供する。
【０１５５】
組み合わせは、本発明の化合物と、少なくとも１つの第二の製剤原料とが同一の剤形である、固定された組み合わせ；本発明の化合物と、少なくとも１つの第二の製剤原料とが別々の剤形であり、例えば、共投与のための説明書とともに同一のパッケージ内に提供されている、キット；本発明の化合物と、少なくとも１つの第二の製剤原料とが別々に包装されているが、同時または連続した投与のための説明書が提供されている、自由な組み合わせ、を含む。
【０１５６】
別の態様において、本発明は、
−組み合わせた投与のための説明書に加えて、本発明の化合物である第一の製剤原料と、少なくとも１つの第二の製剤原料とを含んでいる薬学的パッケージ；
−少なくとも１つの第二の製剤原料と組み合わせた投与のための説明書に加えて、本発明の化合物である第一の製剤原料を含んでいる薬学的パッケージ；
−本発明の化合物と組み合わせた投与のための説明書に加えて、少なくとも１つの第二の製剤原料を含んでいる薬学的パッケージ、
を提供する。
【０１５７】
本発明に係る組み合わせによる治療は、単独の治療に比べて改善をもたらし得る。
【０１５８】
別の態様において、本発明は、
−ある量の本発明の化合物と、ある量の第二の製剤原料を含んでおり、当該量は、相乗的な治療効果を奏するために適切な量である、薬学的な組み合わせ；
−本発明の化合物の治療的有用性を改善するための方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物と、第二の製剤原料とを、例えば、同時または連続して、共投与する工程を含んでいる方法、
−第二の製剤原料の治療的有用性を改善するための方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物と、第二の製剤原料とを、例えば、同時または連続して、共投与する工程を含んでいる方法、
を提供する。
【０１５９】
本発明の組み合わせ、および、組み合わせるパートナーとしての第二の製剤原料は、任意の従来の経路、例えば、本発明の化合物について上述した経路によって、投与され得る。
【０１６０】
本発明に係る薬学的組成物は、例えば、混合する、粒状にする、コーティングする、溶解する、または、凍結乾燥する処理によって、従来の方法に従って、例えば、同様に、製造され得る。単位投与形態は、例えば、約０．１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、例えば、１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有し得る。
【０１６１】
「第二の製剤原料」という用語は、任意の化学療法薬を意味し、特に、本発明の活性化合物（例えば、式Ｉの化合物）以外の任意の化学療法薬を意味する。
【０１６２】
例えば、本明細書において使用される第二の製剤原料は、原生動物によって媒介される疾病の治療に有用な薬物または薬物の組み合わせ（例えば、抗マラリア薬）を含む。
【０１６３】
アリールアミノアルコール抗マラリア薬の分子標的の同定は、当該化合物のクラスに対する抵抗性のメカニズムをより深く理解することに大いに貢献する。さらに、全体の化合物のクラスの標的についての知識は、新規の抗マラリア薬の発見を大いに助ける。
【０１６４】
本発明の特定の化合物は、骨格の耐久性のある位置にて標的同定ツールの導入のための出発点となる全ての要件を満たしており、高度の抗マラリア有効性を維持している。当該ツールは、化学的なベイトとの組み合わせにおける、光活性官能基である。光活性官能基は、光を照射された薬物分子および分子標的の間に共有結合を確立し、化学的なベイトは、最終的な分析に先行した架橋結合産物の、リガンドを標的とした捕捉、濃縮および続く精製を可能にする。
【０１６５】
光活性基は、当該光活性機能性を有する部分を構成するアミンの使用によって、本発明の式Ｉの分子へ組み込まれ得る。当該ツールとなる式Ｉの化合物の合成プロトコルは、本明細書にて提供される一般的な方法に対して、変化は無いままである。
【０１６６】
本明細書の式Ｉのサリチルアミドをベースとするアミノアルコールは、分子のアミド部分またはアミン部分のいずれかにおいて光活性基を組み込み得る。驚くべきことに、本発明の式Ｉの化合物の両方の位置は、当該修正を許容することが見出され、これにより、抗マラリア活性が保持されており、例えば、本発明の化合物Ｉ−４３およびＩ−４４によってそれぞれ例示されている（表１）。光親和性の標識を有するアリールアミノアルコールの抗マラリア有効性（Ｋ１株および３Ｄ７／ＮＦ５４株に対するＩＣ５０；アスタリスクが付された値：Ｋ１／ＮＦ５４、［３Ｈ］−ヒポキサンチン組み込みアッセイ；標識のない値：Ｋ１／３Ｄ７、ＨＲＰ２をベースとしたＥＬＩＳＡ）は、以下の表４において記載されている。
【０１６７】
【表３】
2015525224.tif 000039
【０１６８】
光親和性標識は、当該発光器を導入するための試薬が適切なアミン機能性を有している場合、例えば、ベンゾフェノンまたはジアジリンの基（例えば、本発明の化合物Ｉ−４９およびＩ−４３）に由来し得る。ジアジリンは、カルベンの高度な架橋結合効率のため、好ましい光活性基として選択されている。
【０１６９】
さらに、光活性化が可能な基が既に備えられている生物学的に活性なサリチルアミド（例えば、本発明の化合物Ｉ−４３）は、ベイトとしてのアルキン部分のさらなる組み込みを許容し、抗マラリア活性を保持する（例えば、本発明の化合物Ｉ−４４）。
【０１７０】
未知の標的（下記反応スキーム３の標的）に対する、上記薬物の架橋結合産物は、プレイツール（prey-tool）によって捕捉され得る。反応スキーム３に記載されているように、プレイツールは、架橋結合産物中に依然として存在しているアルキンへ、銅によって触媒される付加環化のためのアジド機能性を提供する（反応スキーム３）。アルキンおよびアジドの、銅によって触媒される付加環化（ＣｕＡＡＣ）はよく知られている（１５）。ＣｕＡＡＣは生理学的条件の下で水中にて実施され得る。
【０１７１】
【化３４】
2015525224.tif 000040
【０１７２】
上記反応スキーム３において、「Ｉ−４４」という表現は、本発明の式Ｉ−４４の化合物を指している。Ｔは標的を指している。
【０１７３】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の使用を提供し、当該化合物は、アリールアミノアルコールを含有した薬物（例えば、抗マラリア化合物）の分子標的の同定のために、光親和性標識（例えば、ジアジリニル基またはベンゾフェノン基）を含んでいる。
【０１７４】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＰＲＩＯ
【０１７５】
【化３５】
2015525224.tif 000041
【０１７６】
の化合物の使用であって、
ここで、
Ｒｐ１は式ＩＩＰＲＩＯ
【０１７７】
【化３６】
2015525224.tif 000042
【０１７８】
の基であり、
Ｒｐ２はＨ、（Ｃ１−８）アルキル、または（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該アルキルまたはシクロアルキルは任意に、
−（Ｃ１−４）アルキル、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、または、
−任意に１つもしくはそれ以上の（Ｃ１−６）アルコキシで置換されたフェニル、
で置換されており、
Ｒｐ３は存在しない、または無置換もしくは（Ｃ１−８）アルキルで置換された（Ｃ１−８）アルキレンであり；または、
Ｒｐ２およびＲｐ３はそれらに結合している窒素原子とともに、任意にさらなるヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
Ｒｐ４は、
−Ｈ（例えば、Ｒ３が存在する場合）、
−任意に（Ｃ１−４）アルキルで置換された（Ｃ５−１２）シクロアルキル、
−任意にフェニルで置換された（Ｃ１−４）アルキル、
−Ｒｐ３が存在する場合には、任意に（Ｃ１−６）アルキル，（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、ハロゲン、ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、フェニルカルボニル、で置換された（Ｃ６−１２）アリール、または、
−式ＩＩＩ
【０１７９】
【化３７】
2015525224.tif 000043
【０１８０】
のジアジリニルであり、
Ｒｐ５およびＲｐ６はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシであり、かつ、
Ｒｐ７は、
無置換または、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、
−ハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、または、
−任意にハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、ＣＦ３等のハロゲン化（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル−（Ｃ１−４）アルキレンオキシ、ＨＣ≡Ｃ−（Ｃ１−６）アルキレンオキシ、フェニルカルボニル、または式ＩＩＩのジアジリニルで置換された（Ｃ６−１２）アリール、
で置換された（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ６−１２）アリールであり、
原生動物によって媒介される疾患の治療において使用するための化合物の使用；
および、さらなる態様において、
上述の定義の通りの式ＩＰＲＩＯの化合物であって、Ｒ４は（Ｃ８−１２）シクロアルキルであり、かつ他の残基が上述の定義の通りであり、
２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド（Ｉ−４４）、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド（Ｉ−４５）、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド（Ｉ−４６）、
２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド（Ｉ−４７）、
２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド（Ｉ−４８）、
２−［３−（４−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド（Ｉ−４９）、
Ｎ−ベンジル−２−［２−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド（Ｉ−５０）、
２−｛３−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド（Ｉ−５１）、
２−（２−ヒドロキシ−３−プロピルアミノ−プロポキシ）−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド（Ｉ−５４）、
２−（３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド（Ｉ−５６）、
２−（３，３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド（Ｉ−５７）、
２−［２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド（Ｉ−５８）、
２−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド（Ｉ−５９）、
２−［２−ヒドロキシ−３−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロポキシ］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド（Ｉ−６０）、
２−（３，３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド（Ｉ−６１）、および、
Ｎ−ベンジル−２−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−プロピル−アミノ］−プロポキシ｝−ベンズアミド（Ｉ−６３）、
から選択される化合物（例えば、式Ｉ−１〜Ｉ−１３およびＩ−１６〜Ｉ−６４の化合物であって、任意で塩の形態である化合物）を提供する。
【０１８１】
以下の実施例において、全ての温度は、摂氏温度にて記載されており、訂正されていない。
【０１８２】
ＮＭＲ：他に示されていない場合、１Ｈ／１３Ｃ−スペクトルは、Brucker Avance 400 NMR-spectrometerを用いて２３℃、ＣＤＣｌ３中にて測定された。化学シフト（δ）は、使用された溶媒の残留シグナルに対して調整された。分析は、フリーソフトウェアであるSpinWorks version 3.1.7.（Copyright (C) 2010, Kirk Marat University of Manitoba）を用いて実施された。
【０１８３】
ＭＳ：ＭＳスペクトルは、AB Sciex QStar Eliteを用いて記録され、Analyst QSソフトウェアを用いて処理された。
【０１８４】
以下の略語が用いられている。
【０１８５】
ｂｒ            広幅
ｃａｌｃ．      算出
ｄ              日数
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ｄｙｎ          動的
ＥＤＣ−ＨＣｌ  ＨＣｌの塩の形態の１−エチル−３−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ      エチルアセテート
ＥｔＯＨ        エタノール
ｈ              時間
ＨＭＢＣ        異核多結合相関分光法
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分間
ＭＴＢＥ        tert−ブチル−メチルエーテル
ｏｂｓ．        観測
ＰＥ            石油エーテル
ＲＴ            室温。
【０１８６】
〔実施例１〕
＜２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド（式Ｉ−４０の化合物）＞
上記化合物は、上述の反応スキーム１に従って調製された。
【０１８７】
工程ａ１）２−ヒドロキシ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド
１滴の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを、２−ヒドロキシ安息香酸フェニルエステル（１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）および４−トルイジン（０．５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）へ加えた。得られた反応混合物を、ＲＴで一晩維持した。結晶性沈殿が形成され、結晶は濾過によって収集され、冷却したＭＴＢＥを用いて３回洗浄され、真空にて乾燥され、２−ヒドロキシ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミドが、無色の結晶の形態にて得られた（０．８１ｇ、理論値の７６％）。化学的特性評価のデータは既知の化合物から得られたデータと一致した（ＣＡＳ  ７１６４−８０−９）。
【０１８８】
工程ｂ１）２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド
新たに粉末化したＫＯＨ（０．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に加え、混合物をロータリーエバポレータ上で６０℃にて維持した。形成された均一な溶液から、減圧下で溶媒を除去した。ラセミ型エピクロロヒドリン（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を加熱し、５分間還流した。余剰のエピクロロヒドリンを減圧下で除去し、得られた粗製の油状物質を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、食塩水を用いて３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、灰色の固体を得た。当該固体をＥｔＯＡｃから再結晶させ、２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミドを、無色の結晶の形態にて得た（１．６ｇ、理論値の４３％）。化学的特性評価のデータは既知の化合物から得られたデータと一致した（ＣＡＳ  ８１５００−０４−０１）。
【０１８９】
工程ｃ１）２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド
２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド（０．１ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）およびＣ−アダマンタン−１−イル−メチルアミン（０．０５８ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に混合した液を、ねじ蓋付チューブ中に調製した。当該チューブを密閉し、油浴にて１３５℃で７時間維持し、反応混合物をＲＴまで冷却した。ロータリーエバポレータ上で、減圧下にて、得られた混合物から溶媒を除去し、得られた油状の残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド（８１ｍｇ、理論値の５２％）を得た。化学特性データは、下記の表１に示されている（式Ｉ−４０の化合物）。
【０１９０】
〔実施例２〕
＜２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド（式Ｉ−４４の化合物）＞
本化合物は下記の反応スキーム４に従い調製された：
【０１９１】
【化３８】
2015525224.tif 000044
【０１９２】
前工程ａ１）２−ヒドロキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−安息香酸メチルエステル
臭化プロパギル（３０．７ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）を２，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（４０ｇ、２３７．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）のアセトン懸濁液（２５０ｍＬ）に加え、反応混合物を２０時間還流し続けた。得られた不均一混合物をろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残油を２ＮのＨＣｌで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥した溶液から減圧下で溶媒を除去し、得られた油状の残存物を３０分間氷浴で冷却した。ＭＴＢＥ中でのガラス棒による粉砕の際に結晶化が生じ、結晶を収集し乾燥することで２−ヒドロキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−安息香酸メチルエステルを得た（３９ｇ、理論値の８０％）。化学的特性評価のデータは既知の化合物から得られたデータと一致した（ＣＡＳ  ７３９２２−９４−８）。
【０１９３】
工程ａ１）２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド
２−ヒドロキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−安息香酸メチルエステル（１．３６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン（１．１５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）をＲＴで２日間維持した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として得られた油状物質は、ＭＴＢＥ中での粉砕の際に結晶化した。結晶を収集し、冷却したＭＴＢＥで１回洗浄することで２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミドを得た（１．３ｇ、理論値の７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝０．９６（６Ｈ）、１．４８−１．５５（２Ｈ）、１．６３−１．７３（１Ｈ）、２．５２（１Ｈ）、３．４２−３．５０（２Ｈ）、４．６４（２Ｈ）、６．１７（１Ｈ）、６．９３（１Ｈ）、６．９３（１Ｈ）、７．０８（１Ｈ）、１１．８８（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝２２．５８、２６．１０、３８．２４、３８．４２、５７．２９、７５．９７、７８．６６、１１２．２４、１１４．５１、１１９．４４、１２２．０３、１４９．６８、１５６．５３、１６９．５８。
【０１９４】
工程ｂ１）Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−オキシラニルメトキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド（０．２ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、新たに粉末化したＫＯＨ（０．４７ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物をロータリーエバポレータ上で６０℃にて維持した。形成された均一な溶液から、減圧下で溶媒を除去した。ラセミ型エピクロロヒドリン（５ｍＬ）を加え、混合物を還流で５分間熱した。得られた混合物から、減圧下で過剰のエピクロロヒドリンを除去し、得られた粗製の油状物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、得られた希釈物を食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮することで灰色の固体を得た。得られた固体をＥｔＯＡｃ中で再結晶することでＮ−（３−メチル−ブチル）−２−オキシラニルメトキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミドを無色の結晶として得た（０．１９ｇ、理論値の７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝０．９３（６Ｈ）、１．４６−１．５４（２Ｈ）、１．６３−１．７３（１Ｈ）、２．４９（１Ｈ）、２．７５−２．７７（１Ｈ）、２．９０−２．９２（１Ｈ）、３．１８−３．２３（１Ｈ）、３．４２−３．４８（２Ｈ）、３．９９（１Ｈ）、４．３６（１Ｈ）、４．６６（２Ｈ）、６．８７（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、７．７９（１Ｈ）、７．９２（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝２２．５４、２６．０２、３８．２９、３８．３４、４４．４５、４９．８１、５６．５５、７０．０３、７５．７２、７８．４９、１１４．８３、１１７．３０、１２０．０９、１２３．４０、１５１．１２、１５２．４３、１６４．５２。
【０１９５】
工程ｃ１）２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド
Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−オキシラニルメトキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド（０．１２３ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミン（０．０８４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を、密閉したチューブ内で１３５℃にて４時間維持した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた油状の残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミノ］−プロポキシ｝−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミドを黄色がかった油状物質の形態として得た（８８ｍｇ、理論値の４３％）。化学的特性評価のデータは以下の表１に示す（式Ｉ−４４の化合物）。
【０１９６】
〔実施例３〕
＜２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（式Ｉ−４３の化合物）＞
本化合物は上記の反応スキーム２に従って調製された。
【０１９７】
工程ａ２）２−オキシラニルメトキシ−安息香酸メチルエステル
新たに粉末化されたＫＯＨ（０．７４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加え、混合物をロータリーエバポレータ上で６０℃にて維持した。形成された均一な溶液から、減圧下で溶媒を除去した。ラセミ型エピクロロヒドリン（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を還流で５分間熱した。減圧下で過剰のエピクロロヒドリンを除去し、結果として得られた油状物質をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた希釈液を食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＭＴＢＥ／ＰＥ  ３：２）で精製し、２−オキシラニルメトキシ−安息香酸メチルエステル（１．４８ｇ、理論値の５４％）を得た。化学的特性評価のデータは既知の化合物から得られたものと一致した（ＣＡＳ  ２２５８９−４６−４）。
【０１９８】
工程ｂ２）２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−安息香酸メチルエステル
２−オキシラニルメトキシ−安息香酸メチルエステル（２．５７ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）およびアダマンタン−２−イル−メチルアミン（２．０４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解したものを、ねじ蓋付チューブ中に調製した。チューブを密閉し、油浴にて９０℃で１６時間維持した。得られた混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレータ上で、減圧下で溶媒を除去し、得られた油状の残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−安息香酸メチルエステルを黄色がかった油状物質の形態として得た（４．０６ｇ、理論値の８８％）。化学的特性評価のデータは以下の表１に示す（式ＩＮＴ−１４の化合物）。
【０１９９】
工程ｃ２）２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸
２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−安息香酸メチルエステル（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（４．４７ｇ、７９．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を用いて室温で２４時間以上鹸化した。得られた混合物から減圧下で溶媒を除去し、残存物を２ＮのＨＣｌで中和し、得られた混合物を水（５０ｍＬ）中で熱し、室温まで冷却した。結晶化が起こり、結晶をろ過により収集し、温水で３回洗浄し、真空下で乾燥し、２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸を白い結晶の形態として得た（２．９ｇ、理論値の９０％）。化学的特性評価のデータは以下の表１に示す（式ＩＮＴ−１５の化合物）。
【０２００】
工程ｄ２）２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミド
２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−安息香酸（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．５９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した混合物を、室温で３０分間攪拌した。４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジルアミン（０．６０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに２時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、得られた希釈液を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた溶液から減圧下で溶媒を除去し、油状の残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−［３−（アダマンタン−２−イル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−Ｎ−［４−（３，３，３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミドを黄色がかった油状物質の形態として得て（１．０４ｇ、理論値の６７％）、＋４℃の暗所で保存した。化学的特性評価のデータは以下の表１に示す（式Ｉ−４３の化合物）。
【０２０１】
実施例１〜３に記載の方法と同様にして、ただし適切な出発物質（中間体）を使用することで、以下の表１に示す、表１で定義される化学的特性評価のデータを有する式１の化合物が得られる。
【０２０２】
【表４】
2015525224.tif 000045
【０２０３】
【表５】
2015525224.tif 000046
【０２０４】
【表６】
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【０２０５】
【表７】
2015525224.tif 000048
【０２０６】
【表８】
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【０２０７】
【表９】
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【０２０８】
【表１０】
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【０２０９】
【表１１】
2015525224.tif 000052
【０２１０】
【表１２】
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【０２１１】
【表１３】
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【０２１２】
【表１４】
2015525224.tif 000055
【０２１３】
【表１５】
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【０２１４】
【表１６】
2015525224.tif 000057
【０２１５】
【表１７】
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【０２１６】
【表１８】
2015525224.tif 000059
【０２１７】
【表１９】
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【０２１８】
【表２０】
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【０２１９】
【表２１】
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【０２２０】
【表２２】
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【０２２１】
【表２３】
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【０２２２】
【表２４】
2015525224.tif 000065
【０２２３】
表１中の式Ｉ−４６の化合物は、高濃縮（Ｒ）−エナンチオマーおよび高濃縮（Ｓ）−エナンチオマーの形態にてそれぞれ合成された。
【０２２４】
表１中の式ＩＮＴ−１４および式ＩＮＴ−１５の化合物は、両方とも式Ｉの化合物ではないが、式Ｉの化合物の調製における新規な中間体であり、同様に本発明の一部を構成する。
【０２２５】
〔新規な中間体のさらなる化学特性データ〕
＜５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−ベンズアミド＞
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝５．０８（２Ｈ）、６．３８（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．４５−７．６０（４Ｈ）、７．８８（１Ｈ）、７．９２（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、１２．２５（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４２．２６、１１５．１１、１２０．３６、１２３．２７、１２３．４９、１２５．１０、１２５．６１、１２６．４３、１２７．２３、１２７．４４、１２９．１７、１２９．４３、１３１．５４、１３２．３２、１３４．１６、１３４．３８、１６０．４０、１６８．６７。
【０２２６】
＜Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド＞
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．５９（１Ｈ）、４．８３（２Ｈ）、６．８８（１Ｈ）、７．０６−７．１０（２Ｈ）、７．１４−７．２１（２Ｈ）、７．６９−７．７７（２Ｈ）、９．３６（１Ｈ）、１０．１４（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝５７．４１、７８．５２、７９．２１、１１５．２４、１１５．８０、１１５．９６、１１８．１８、１２１．３９、１２６．０８、１３５．３１、１４７．３７、１５１．７９、１５８．１５、１６３．７８。
【０２２７】
＜Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−２、Ｉ−７、Ｉ−１８およびＩ−２９の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．６４（１Ｈ）、２．７７（１Ｈ）、３．２２−３．２６（１Ｈ）、３．８７（３Ｈ）、４．０７（１Ｈ）、４．３１（１Ｈ）、４．６８（２Ｈ）、６．８８（１Ｈ）、６．９１（１Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、７．０９（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、８．１５（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝３９．４６、４４．４３、４９．６９、５５．５１、６９．６１、１１０．４５、１１２．８６、１２０．７５、１２２．１０、１２２．６９、１２６．８６、１２８．７７、１２９．８３、１３２．６４（２ｘ）、１５６．４２、１５７．７６、１６５．００。
【０２２８】
＜Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−８およびＩ−５１の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．６２（１Ｈ）、２．７５（１Ｈ）、３．２２−３．２６（１Ｈ）、３．７９（３Ｈ）、４．１０（１Ｈ）、４．３１（１Ｈ）、４．５４−４．６５（２Ｈ）、６．８６、６．８８（２Ｈ）、６．９１（１Ｈ）、７．１１（１Ｈ）、７．３２、７．３４（２Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、８．１１（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４３．５９、４４．５０、４９．６９、５５．４６、６９．０４、１１２．８７、１１４．１５、１２２．２２、１２２．４７、１２９．４５、１３１．０２、１３２．６５、１３２．７８、１５６．３７、（４−メトキシベンジル中のＣｑ−４は記録なし）、１６４．９８。
【０２２９】
＜２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−９およびＩ−１０およびＩ−３１の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．６６−２．６８（１Ｈ）、２．８３−２．８６（１Ｈ）、２．９９−３．０３（２Ｈ）、３．１２−３．１５（１Ｈ）、３．７５−３．８７（２Ｈ）、４．０３（１Ｈ）、４．３１（１Ｈ）、６．９６（１Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．２３−７．３８（５Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．９８（１Ｈ）、８．２５（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝３５．６４、４１．０９、４４．４３、４９．６６、６９．２１、１１３．０６、１２２．１３、１２２．３９、１２６．４０、１２８．６１、１２８．９７、１３２．４６、１３２．６９、１３９．５２、１５６．４０、１６５．１６。
【０２３０】
＜５−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−３３の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．６０−２．６２（１Ｈ）、２．８０−２．８３（１Ｈ）、２．９５−２．９８（２Ｈ）、３．０７−３．１０（１Ｈ）、３．７０−３．８２（２Ｈ）、３．９５（１Ｈ）、４．２７（１Ｈ）、６．８７（１Ｈ）、７．２０−７．３３（５Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．８７（１Ｈ）、８．１７（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝３５．５４、４１．１８、４４．３９、４９．５７、６９．７３、１１４．７１、１２３．９０、１２６．５０、１２７．６４、１２８．６７、１２８．９８、１３２．２１、１３２．３０、１３９．３６、１５４．９３、１６３．８７。
【０２３１】
＜２−（オキシラン−２−イルメトキシ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−１１およびＩ−３２の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝１．９４−２．０１（２Ｈ）、２．７１−２．７５（２Ｈ）、２．８０−２．８２（１Ｈ）、２．９２−２．９４（１Ｈ）、３．３７−３．４１（１Ｈ）、３．４６−３．５８（２Ｈ）、４．０８（１Ｈ）、４．４５（１Ｈ）、６．９４（１Ｈ）、７．１０（１Ｈ）、７．１５−７．３０（５Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．９１（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝３１．２８、３３．５４、３９．６７、４４．５６、４９．８５、６９．１９、１１２．８９、１２２．２１、１２２．６１、１２６．００、１２８．５２、１２８．５６、１３２．５８、１３２．６６、１４１．８３、１５６．３２、１６５．２３。
【０２３２】
＜Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−５６、Ｉ−５７、−Ｉ５８、Ｉ−５９およびＩ−６０の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝０．９４（６Ｈ）、１．４９−１．５５（２Ｈ）、１．６５−１．７５（１Ｈ）、２．７９−２．８１（１Ｈ）、２．９２−２．９５（１Ｈ）、３．３５−３．３９（１Ｈ）、３．４１−３．５４（２Ｈ）、４．０６（１Ｈ）、４．４１（１Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、７．０８（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、７．８１（１Ｈ）、８．１８（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝２２．５９、２６．０７、３８．２６、３８．４２、４４．５２、４９．７９、６９．１９、１１２．７９、１２２．１２、１２２．６１、１３２．４９、１３２．５５、１５６．２９、１６５．０７。
【０２３３】
＜２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−１６およびＩ−３０の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．６６−２．６８（１Ｈ）、２．７９−２．８１（１Ｈ）、３．２６−３．２９（１Ｈ）、４．０９（１Ｈ）、４．４２（１Ｈ）、４．６５−４．８０（２Ｈ）、６．９４（１Ｈ）、７．１２（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．５０、７．５２（２Ｈ）、７．５８−７．６０（２Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、８．３２（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４３．５５、４４．３９、４９．７４、６８．９２、１１３．０５、１２２．１１、１２２．３６、１２３．５（ＨＭＢＣ）、１２５．６８、１２８．２０、１３２．７０、１３３．０７、１４３．０８、１５６．４１、１６５．３４。
【０２３４】
＜５−クロロ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−３４およびＩ−３５の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．２５−２．２７（１Ｈ）、２．３５−２．３７（１Ｈ）、２．８１−２．８４（１Ｈ）、３．９６（１Ｈ）、４．０７（１Ｈ）、５．０４−５．１７（２Ｈ）、６．７９（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．４３−７．５８（４Ｈ）、７．８２（１Ｈ）、７．８８（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．１２（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４２．３４、４４．１９、４９．１４、６９．３３、１１４．３５、１２３．６７、１２３．８６、１２５．６５、１２６．０７、１２６．７０、１２７．１２、１２７．６４、１２８．６７、１２８．８９、１３１．６９、１３２．３６、１３２．４４、１３３．８４、１３４．０７、１５４．８５、１６３．５４。
【０２３５】
＜Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−３７、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５５およびＩ−６１の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．８８−２．９０（１Ｈ）、２．９８−３．０１（１Ｈ）、３．４７−３．５１（１Ｈ）、４．１３（１Ｈ）、４．５９（１Ｈ）、６．９８（１Ｈ）、７．０１−７．０８（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．４７（１Ｈ）、７．７５−７．８０（２Ｈ）、８．２７（１Ｈ）、９．８１（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４４．６６、４９．９６、６８．９１、１１２．７８、１１５．６８、１２１．９４、１２２．４７、１２２．５０、１３２．８６、１３３．３３、１３４．８７、１５６．０２、１５９．３６、１６３．１２。
【０２３６】
＜Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−３８の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．７６−２．７８（１Ｈ）、２．９９−３．０１（１Ｈ）、３．５１−３．５５（１Ｈ）、４．１８（１Ｈ）、４．４０（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．０４−７．２０（４Ｈ）、７．４９（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、８．６０（１Ｈ）、１０．２１（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４５．０７、４９．５３、７１．１１、１１２．６９、１１４．７９、１２１．９７、１２２．１４、１２２．３４、１２４．０８、１２４．８０、１２７．２９、１３２．９２、１３３．６５、１５２．８９、１５６．４３、１６３．１７。
【０２３７】
＜Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−３９の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．７６−２．２８（１Ｈ）、２．９９−３．０１（１Ｈ）、３．４９−３．５３（１Ｈ）、４．１５（１Ｈ）、４．４３（１Ｈ）、６．８６−６．９４（２Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．５２−８．５８（１Ｈ）、１０．１１（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４４．９６、４９．５２、７１．０４、１０３．５７、１１１．３１、１１２．７０、１２１．７２、１２２．３８、１２３．０４、１２３．６２、１３２．８９、１３３．７４、１５２．８４、１５６．４１、１５８．４７、１６３．１５。
【０２３８】
＜２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−４２の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．９０−２．９２（１Ｈ）、３．００−３．０３（１Ｈ）、３．４９−３．５３（１Ｈ）、４．１６（１Ｈ）、４．６１（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、７．１７（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、７．４９（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．２７（１Ｈ）、１０．００（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４４．６９、４９．９４、６８．７６、１１２．８５、１１７．１７、１２０．６４、１２２．１８、１２２．５９、１２３．３１、１２３．８６、１２９．５７、１３１．５０、１３２．９３、１３３．６４、１３９．３４、１５６．０６、１６３．４６。
【０２３９】
＜Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−５−プロパ−２−イニルオキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−４５の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．６６（１Ｈ）、２．７４−２．７７（１Ｈ）、２．８９−２．９２（１Ｈ）、３．３３−３．３８（１Ｈ）、３．９６（１Ｈ）、４．３１（１Ｈ）、４．８４（２Ｈ）、６．９９−７．０７（３Ｈ）、７．０９（１Ｈ）、７．６３−７．６９（２Ｈ）、７．８２（１Ｈ）、９．８５（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４４．６９、５０．２２、５８．４１、６９．５５、７７．２２、７７．３５、１１５．３９、１１５．７４、１１６．６８、１２０．８０、１２２．０４、１２３．４２、１３４．５６、１５０．０３、１５３．９８、１５９．４８、１６２．５５。
【０２４０】
＜Ｎ−（２−アリル−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−６５の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．７５（１Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、３．３７−３．４２（１Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、４．１３（１Ｈ）、４．５４（１Ｈ）、５．０２（１Ｈ）、５．１０（１Ｈ）、５．９５−６．０９（１Ｈ）、７．０６（１Ｈ）、７．１２−７．１９（２Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．２７−７．３２（１Ｈ）、７．４４−７．５２（１Ｈ）、８．００（１Ｈ）、８．２８（１Ｈ）、９．４１（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝３６．００、４４．８１、４９．８１、７０．４６、１１３．０４、１１６．６０、１２２．３６、１２２．７６、１２４．６７、１２５．５０、１２７．２４、１２９．８９、１３１．５７、１３２．９７、１３３．２３、１３６．０１、１３６．１４、１５６．３３、１６３．６６。
【０２４１】
＜５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−６６の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．８８（１Ｈ）、３．００（１Ｈ）、３．４６−３．５１（１Ｈ）、４．０８（１Ｈ）、４．５８（１Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、７．００−７．０８（２Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．７０−７．７８（２Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、９．７４（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４４．６７、４９．８０、６９．３９、１１４．３４、１１５．７５、１２２．００、１２３．８６、１２７．９６、１３２．４８、１３２．９０、１３４．５２、１５４．４９、１５９．５０、１６１．７５。
【０２４２】
＜５−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−８３、Ｉ−８４、Ｉ−８５の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．９０（１Ｈ）、３．０２（１Ｈ）、３．４７−３．５３（１Ｈ）、４．１２（１Ｈ）、４．６０（１Ｈ）、６．９４（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、７．９２（１Ｈ）、８．１９（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、９．９１（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４４．６９、４９．７８、６９．２５、１１４．４２、１１７．１８、１２０．９２、１２３．３６、１２４．１２、１２３．５５、１２８．０５、１２９．６３、１３１．５０、１３２．５４、１３３．２０、１３９．００、１５４．５３、１６２．０８。
【０２４３】
＜Ｎ−ナフタレン−２−イル−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド＞
反応スキーム１に従った式Ｉ−７１の化合物の調製において有用である。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝２．９２（１Ｈ）、３．０２（１Ｈ）、３．５１−３．５６（１Ｈ）、４．１７（１Ｈ）、４．６１（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、７．１５−７．２１（１Ｈ）、７．３７−７．４２（１Ｈ）、７．４３−７．４８（１Ｈ）、７．４８−７．５２（１Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、７．７８（１Ｈ）、７．８３（１Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、８．５９（１Ｈ）、９．９９（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝４４．７１、４９．９９、６９．０９、１１２．７５、１１７．０７、１２０．５７、１２２．５１、１２２．６７、１２４．９３、１２６．４６、１２７．６４、１２８．０４、１２８．８０、１３０．７９、１３２．９１、１３３．３３、１３４．２４、１３６．２１、１５６．０８、１６３．３８。
【０２４４】
＜Ｎ−（２−アリル−フェニル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド＞
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．４７（２Ｈ）、５．１５（１Ｈ）、５．２９（１Ｈ）、６．０１−６．１３（１Ｈ）、６．８８−６．９３（１Ｈ）、７．０４（１Ｈ）、７．１８−７．２８（２Ｈ）、７．３２−７．３７（１Ｈ）、７．４１−７．４８（２Ｈ）、７．８６（１Ｈ）、８．１０（１Ｈ）、１２．１１（１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝３７．２３、１１４．６８、１１７．１６、１１９．０７、１１９．１２、１２４．７４、１２５．４１、１２６．４１、１２７．７６、１３０．７５、１３１．３０、１３４．７９、１３５．１２、１３６．４７、１６２．１７。
【０２４５】
〔参照文献〕
1） WHO Malaria Report 2011: www.who.int/malaria/world_malaria_report_2011
2） Noedl H, Se Y, Schaechner K, Smith BL, Socheat D, Fukuda M. Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia. N. Engl. J. Med. 2008; 359, 2619-20.
3） Cheeseman IA, et.al. A Major Genome Region Underlying Artemisinin Resistance in Malaria. Science 2012; 336, 79-82.
4） Phyo AP, et.al. Emergence of artemisinin-resistant malaria on the western border of Thailand: a longitudinal study. The Lancet 05 April 2012 (in press DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60484-X).
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7） Tasanor O, Ernst M, Thriemer K, Ecker GF, Noedl H, Chiba P. Characterization of a novel class of antimalarials and its applicability to plasmodial target identification. Wien. Klin. Wochenschr. 2007; 119(S3), 83-87.
8） Lowes DJ, et.al. Optimization of Propafenone Analogues as Antimalarial Leads. J. Med. Chem. 2011； 54 (21), 7477-7485.
9） Brana MF, Lopez Rodriguez ML, Moran M. Synthesis of aza analogs of propafenone.An. Quim. 1990; 86(5), 565-8.
10） Trager W, Jensen JB. Human malaria parasites in continuous culture. Science 1976; 193, 673-675.
11） Noedl H, Attlmayr B, Wernsdorfer WH, Kollaritsch H, Miller RS. A histidine-rich protein 2-based malaria drug sensitivity assay for field use. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2004; 71, 711-714.
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13） Noedl H, Wongsrichanalai C, Miller RS, Myint KS, Looareesuwan S, Sukthana Y, Wongchotigul V, Kollaritsch H, Wiedermann G, Wernsdorfer WH. Plasmodium falciparum: effect of anti-malarial drugs on the production and secretion characteristics of histidine-rich protein II. Exp. Parasitol. 2002; 102, 157-163.
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15） Tornoe CW, Christensen C, Meldal M. Peptidotriazoles on solid phase: [1,2,3]-triazoles by regiospecific copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides. J. Org. Chem. 2002； 67(9), 3057-64。
【国際調査報告】
2015525224.tif 000081
2015525224.tif 000082
2015525224.tif 000083
2015525224.tif 000084