(57)【要約】  本発明は、接触している２層の実質的に層状の層を含む実質的に層状の製品であって、層が親水性の織物材料を含む製品に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
接触している２層の実質的に層状の層を含み、前記層が親水性の織物材料を含む、実質的に層状の製品の、乾燥マトリックススポット用途の担体、好ましくは乾燥血液スポット用途の担体としての使用。
【請求項２】
接触している２層の実質的に層状の層を含む実質的に層状の製品であって、前記層が親水性の織物材料を含む製品。
【請求項３】
前記層が、１１μｍ〜８００μｍのメッシュ・オープニング、３８μｍ〜５２０μｍの層厚、１％〜６５％の開口率、２７０〜９ｎ／ｃｍの縦線メッシュ・カウント、２０６ｎ／ｃｍ〜９ｎ／ｃｍの横線メッシュ・カウント、２４ｎ／ｃｍ〜４８０μｍの縦線径および横線径を有する材料を含む請求項２に記載の製品。
【請求項４】
前記層が、２０μｍ〜２００μｍのメッシュ・オープニング、３８μｍ〜２００μｍの層厚、３０〜５０％の開口率、１００ｎ／ｃｍ〜２００ｎ／ｃｍの縦線メッシュ・カウント、１００ｎ／ｃｍ〜２００ｎ／ｃｍの横線メッシュ・カウント、２４μｍ〜５０μｍの縦線径および横線径を有する材料を含む請求項３に記載の製品。
【請求項５】
前記層が、約４０μｍのメッシュ・オープニング、約３８μｍの層厚、約４０％の開口率、約１５８ｎ／ｃｍの縦線メッシュ・カウント、約１５８ｎ／ｃｍの横線メッシュ・カウント、共に約２４μｍの縦線径および横線径を有する材料を含む請求項４に記載の製品。
【請求項６】
両層が同じ材料からなる、好ましくは全ての層が同じ材料からなる請求項２〜５のいずれか一項に記載の製品。
【請求項７】
前記製品が、前記材料からなる２〜１８層、好ましくは前記材料からなる３〜１５層、より好ましくは前記材料からなる４〜１２層、より好ましくは前記材料からなる約８層または約４層を含む請求項２〜６のいずれか一項に記載の製品。
【請求項８】
レーザー溶接、超音波溶接、速乾性接着剤、層状接着剤により、または硬質の枠体の使用により、前記層の接触が維持されている請求項２〜７のいずれか一項に記載の製品。
【請求項９】
前記層の１つに接触している硬質の層状シートまたは枠体をさらに含む請求項２〜８のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１０】
前記シートが１つまたは複数の孔を含む請求項９に記載の製品。
【請求項１１】
前記シートが請求項２〜８のいずれか一項に記載の２つ以上の異なる製品と接触しており、その全てが前記孔の後ろに配置される請求項９または１０に記載の製品。
【請求項１２】
使用時に流体を受け取るように構成された表面を有し、かつ第１の乾燥血液スポットと第２の乾燥血液スポットとの間の面積差ΔＡが２０％未満であり、ここで、前記第１の乾燥血液スポットの面積は、ヘマトクリット８０％の血液試料３０μｌを、２０℃の大気中で２時間乾燥させた後の、表面上の面積であり、前記第２の乾燥血液スポットの面積は、ヘマトクリット２０％の血液試料３０μｌを、２０℃の大気中で２時間乾燥させた後の、表面上の面積であり、好ましくは第１の乾燥血液スポットと第２の乾燥血液スポットの面積差ΔＡが１５％未満、より好ましくは第１の乾燥血液スポットと第２の乾燥血液スポットとの間の面積差ΔＡが１０％未満、最も好ましくは第１の乾燥血液スポットと第２の乾燥血液スポットとの間の面積差ΔＡが８％未満である請求項２〜１１のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１３】
前記２層の実質的に層状の層の第１の層が、前記２層の実質的に層状の層の第２の層に対し、角度ｖ１２だけ回転しており、かつ前記角度ｖ１２が７°〜８３°、好ましくは角度ｖ１２が１０°〜８０°、より好ましくは角度ｖ１２が１３°〜７７°である請求項２〜１２のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１４】
前記２層の実質的に層状の層の第２の層に結合した第３の実質的に層状の層を含み、前記第３の実質的に層状の層は、前記２層の実質的に層状の層の第２の層に対して角度ｖ２３だけ回転しており、かつ前記２層の実質的に層状の層の第１の層と、前記第３の実質的に層状の層とがなす角度ｖ１３が、ほぼゼロになるように、前記角度ｖ２３が前記角度ｖ１２と実質的に同じ大きさで、かつ反対方向である請求項１３に記載の製品。
【請求項１５】
前記２層の実質的に層状の層の第２の層に結合した第３の実質的に層状の層を含み、前記第３の実質的に層状の層は、前記２層の実質的に層状の層の第２の層に対して角度ｖ２３だけ回転しており、それにより、前記２層の実質的に層状の層の第１の層と、前記第３の実質的に層状の層とがなす角度ｖ１３、および前記角度ｖ２３が、７°〜８３°、好ましくは前記角度ｖ１３およびｖ２３が１０°〜８０°、より好ましくは前記角度ｖ１３およびｖ２３が１３°〜７７°である請求項１３に記載の製品。
【請求項１６】
使用時に流体を受け取るように構成された表面と、前記表面とは反対側を向く裏面とを有し、前記裏面が水に対し不浸透性である請求項２〜１５のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１７】
使用時に流体を受け取るように構成された表面と、前記表面とは反対側を向く裏面とを有し、かつ少なくとも３層の実質的に層状の層を含み、前記表面および／または前記裏面を形成する実質的に層状の層は、前記表面と前記裏面を形成する前記実質的に層状の層の間に配置された少なくとも１層の実質的に層状の層より小さいメッシュ・オープニングを有する請求項２〜１６のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製品の、乾燥マトリックススポット用途の担体として、好ましくは乾燥血液スポット用途の担体としての使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、接触している２層の実質的に層状の層を含む実質的に層状の製品であって、層が親水性の織物材料を含む製品に関する。
【０００２】
乾燥血液スポット（ＤＢＳ：ｄｒｉｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｐｏｔ）技術とは、例えば、指またはかかとの穿刺で採取した血液を担体上にスポットし、乾燥させる試料採取法をいう。これらの乾燥した血液スポットは、例えば、抽出後、例えばＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析することができる。この試料採取法の主な利点は、（１）ほんの少量（一滴）の血液しか必要としないこと、（２）静脈穿刺に比べて侵襲性の低い指の穿刺により採血できること、（３）乾燥スポットの保存が容易であり、冷却を必要としないこと、（４）乾燥血液スポットは郵送することができ、やはり冷却を必要としないこと、（５）分析物が、一般に、液体血液中よりも乾燥血液中でより安定であることである。指穿刺による採血、血液のスポッティング、および乾燥スポットの郵送がすべて、迅速かつ容易に実行できる手順であるという事実を考えれば、この方法は、医学的に熟練していない者、例えば患者自身が医学的でない環境、例えば家庭で行うことができる。
【０００３】
主な欠点は、（１）この手法が揮発性化合物には使用できないこと、（２）送付および保管前に乾燥が必要なこと、（３）ほとんどの担体で、担体面積当たりの血液のスポット量（μＬで）が、血液のヘマトクリット値に依存することである。この依存性は、分析の目的のために、規定の面積を血液スポットからパンチにより切り取る際の、定量的な結果に影響を及ぼす。ヘマトクリット値が高いほど、より低いヘマトクリット値を有する血液と比べて、測定濃度は高くなる。
【０００４】
ヘマトクリット依存性は、いくつかの用途分野、例えば製薬の分野では、ＤＢＳ技術を受け入れる上での重大な問題と認識されている。この問題の解決法は、例えば（マイクロ）キャピラリーを使用することにより、例えば既知の一定の体積をスポットし、その後スポット全体を分析することである。この方法では、血液のヘマトクリット値に依存せずに、一定の体積の血液が分析される。この解決法の主な欠点は、工程の追加が必要になることであり、この場合はキャピラリーの取り扱いと正確にスポッティングする工程である。特に、例えば治療薬のモニタリングのために、自分で指穿刺と血液スポッティングを行わなければならない、医学的に熟練していない者には、この追加の工程は大きな欠点である。
【０００５】
本発明は、接触している少なくとも２枚の実質的に層状の層を含む、実質的に層状の製品であって、層が親水性の織物材料を含む製品を提供することにより、ヘマトクリット依存性を解決するものである。
【０００６】
好ましくは、本発明は、層状の層が、１１〜８００μｍのメッシュ・オープニング、３８〜５２０μｍの層厚、１〜６５％の開口率、２７０〜９ｎ／ｃｍの縦線メッシュ・カウント、２０６〜９ｎ／ｃｍの横線メッシュ・カウント、２０〜８００μｍ（好ましくは、２４〜４８０μｍ）の縦線径および横線径を有する材料を含む、前記製品を提供する。特に好ましくは、層が、２０〜２００μｍのメッシュ・オープニング、３８〜２００μｍの層厚、３０〜５０％の開口率、１００〜２００ｎ／ｃｍの縦線メッシュ・カウント、１００〜２００ｎ／ｃｍの横線メッシュ・カウント、２４〜５０μｍの縦線および横線の両線径を有する材料を含む製品、最も好ましくは、層が、約４０μｍのメッシュ・オープニング、約３８μｍの層厚さ、約４０％の開口率、約１５８ｎ／ｃｍの縦線メッシュ・カウント、約１５８ｎ／ｃｍの横線メッシュ・カウント、共に約２４μｍの縦線径および横線径を有する材料を含む本製品。通常、接触している２つの実質的に層状の層は同一材料からなり、製品がそれより多くの実質的に層状の層を含む場合、全ての層が同一材料からなることが好ましい。
【０００７】
線径とは、本明細書では、織りの素線を形成する材料の最大径を意味する。素線はモノフィラメント材料であってもマルチフィラメント材料であってよい。２０μｍ〜２００μｍの線径が好ましいが、後で、乾燥マトリックススポットを有する製品をパンチングすることによって乾燥マトリックススポットを試料とする場合、より細い素線は切断がより容易であることから、線径が２０μｍ〜１５０μｍの層状の層がより好ましい。
【０００８】
メッシュ・オープニングが非常に大きいと、乾燥マトリックススポットを有する製品をパンチングするときに、マトリックスの損失があり得ることがわかった。したがって、好ましい実施形態では、メッシュ・オープニングは最大で２００μｍであり、より好ましくはメッシュ・オープニングは最大で１２５μｍである。メッシュ・オープニングが非常に小さいと、吸収能が低下し得る。したがって、十分な開口率と血液細胞の接近のためには、メッシュ・オープニングは小さくとも２０μｍであることが好ましく、小さくとも２５μｍであることがより好ましい。
【０００９】
本明細書では、開口率とは、主表面に直角の方向から観察したとき、素線で占められていない層の層の割合を意味する。開口率は、縦横方向に違いがある場合、それを考慮して、素線径およびメッシュ・オープニングから計算し得る。したがって、開口率は層状の層の間隔に関係せず、個々の層に関係するものである。
【００１０】
本明細書では、メッシュ・オープニングとは、隣り合う縦線の端縁間、および隣り合う横線の端縁間の最大の開きを意味する。メッシュ・オープニングは縦横方向で同一であることが好ましいが、メッシュ・オープニングが縦横方向で同一でない場合、メッシュ・オープニングは、関係する方向を示さなければならない。
【００１１】
以下、添付の図面を参照しながら、本発明をさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実験８に記載のシミュレーションの結果の例を示す。
【００１３】
素線は、通常、ポリエステルまたはポリアミドである。素線は、好適には非多孔質であるべきであり、それというのも、非多孔質の場合、本製品へ浸透する間に生じる血液細胞と血漿の分離が起こり難いことがわかったからである。本発明の一実施形態では、素線は多孔質であり、素線の多孔質の表面は、好ましくは素線に親水性を付与するコーティングにより少なくとも部分的に被覆されている。素線の表面は、素線が非多孔質になるよう、実質的に、または完全に、そのコーティングで被覆されていることが好ましい。
【００１４】
例えばＤＢＳの目的のために、本発明の製品の取り扱い性を改善するには、製品は、前記層の１つと、例えば層の前面または裏面と接触する、硬い層状の台紙または枠体をさらに含むことが好ましい。この台紙は、通常、１つまたは複数の孔を有し、その孔を通して血液などのマトリックス物質を製品の層に塗付し得る。製品は、乾燥マトリックススポット用途の担体として、このように使用することができる。一実施形態では、前記台紙は、親水性材料を含む、異なる２つ以上の実質的に層状の製品と接触しており、それらは全て個別の孔の後ろに配置される。これにより、同一の製品上でより多くの試験を行うことが可能になる。より多くの試験は、同一試験の繰り返し、または異なる試験であり得る。孔のサイズは、通常、１．５ｃｍ〜４ｃｍである。ＤＢＳの用途では、孔のサイズは約２ｃｍ〜３ｃｍであることが好ましい。
【００１５】
本発明との関連では、層状とは、物体、この場合は製品または層が、その厚さよりはるかに大きい幅と広がりを有すること、具体的には２５、５０、１００倍以上であることを意味する。幅と広がりは同じである必要はない。実質的に層状であるとは、厚さは、表面領域全体にわたって実質的に同じであるが、微視的な（０．５ｍｍ未満）厚さの変化、または本発明により示される挙動を阻害しないような厚さの変化は許容されることを意味する。本発明との関連において、「実質的に層状のもの」の寸法とそれらの比についての好ましい例としては、クレジットカードが挙げられる。
【００１６】
本発明との関連では、層とは、より大きなシステムの一部で実質的に層状であり、物理的または化学的特性により、システムの他の部分から微視的または巨視的に区別できる部分を意味する。好ましくは、製品は、互いの上面に積層配置された２〜１８の層を含む。血液を適切に捕捉するには２層が最小限であることがわかり、約１５層より多い層は可能であるが、何ら利点が追加されることはなく、製造が複雑になる傾向があり、パンチングが困難になり、かつ血液スポットが小さくなる傾向を有することがわかった。製品は、少なくとも３層を含むことが、層間の相互作用がより良好になるので、より好ましく、８〜１２層など、４〜１２層を含むことがより一層好ましい。前記材料からなる製品には、約８層または４層を使用することが最も好ましいとわかった。製品が崩れることのないよう維持するには、レーザー溶接、超音波溶接、速乾性接着剤により、コーティングし硬化させることにより、部分溶融により、層の接触を維持することが好ましいが、しかしながら、例えば、層を接触状態に保持する硬質の枠体の使用による機械的な固定。そのような硬質の枠体は、本明細書の他の所で記載するように、台紙の一部を形成することもできる。
【００１７】
本製品は、通常、使用時に流体を受け取るように構成された表面と、表面とは反対側を向く裏面とを有する。製品は少なくとも３層の実質的に層状の層を含むことが好ましく、また、表面および／または裏面を形成する実質的に層状の層のメッシュ・オープニングが、表面と裏面を形成する実質的に層状の層の間に配置された少なくとも１層の実質的に層状の層のメッシュ・オープニングより小さいことが好ましい。これにより、製品に吸収されたマトリックスが、表面または裏面から失われるリスクが減少し、なおかつ、裏面と表面の間に配置された１層以上の層状の層のメッシュ・オープニングが大きいため、非常に大きい吸収能が、製品に付与される。特に、この実施形態では、製品のパンチング時の乾燥マトリックス物質の損失を低減し、または防止すらし得る。
【００１８】
本発明の一実施形態においては、層の織物材料は、一定の平均開口率を有する。他の一実施形態では、製品は使用時に流体を受け取るように構成された表面と、表面とは反対側を向く裏面とを有し、裏面は水に対して不浸透性である。裏面は裏面に配置された他の層であってもよく、その場合、この他の層は製品の他の層とは異なるものであり、不浸透性裏面は、裏面をさらに他のコーティングでコーティングすることにより実現してもよく、あるいは製品の周りに少なくとも部分的に配置した（硬質の）枠体により実現してもよい。不浸透性の裏面は、血液を浸透させず、製品において、使用時に血液が塗付される面とは反対側の製品の面に血液が流出するのを防止する阻止層として機能する。
【００１９】
織りは、平織（例えば、１／１、２／２など）、綾織（２／２綾織、２／１綾織、１／２綾織、３／３綾織など）、または他の種類の織りであってよい。本発明の製品では、平織が好ましい。本発明との関連では、親水性材料とは、その材料を含む製品が２０μｍの水滴を５秒以内に吸収することを意味する。これは、本発明の製品の実質的に層状の層の、狭い間隔で配置されている２つの同軸表面が、血液のような生物学的水性マトリックスの層流を促進することを保証するのに適した定義であるとわかった。親水性は、それ自体が親水性であるか、または親水性材料でコーティングすることにより親水性とされた材料によって得ることができる。通常、ポリエステル（ＰＥＴ）またはポリアミド（ＰＡ）が、層状の層の素線として使用され、素線はＰＥＧをベースとしたコーティングでコーティングされることがより好ましい。コーティング材は、抽出物や浸出性物を減少させるために硬化させることが好ましい。これらの基準を満たすコーティング組成物は、ＶｉｔｒｏＳｔｅａｌｔｈ（登録商標）の商品名で、オランダ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）のＤＳＭから商業的に入手可能であり、このコーティング組成物は、米国特許出願公開第２０１１０２６３０１１号明細書に記載されている。
【００２０】
親水化コーティングは、単段または多段工程の湿式コーティング塗装の技術分野で知られている任意の方法で、層状の層へ塗付し得る。適切な方法の例としては、スピンコーティング、ディップコーティング、スプレーコーティング、フローコーティング、メニスカスコーティング、キャピラリーコーティングおよびロールコーティング、吸引コーティング、キスコーティング、またはこれらの適切な組み合わせが挙げられる。一実施形態では、コーティングは層状の層の親水性を増大させるためにのみ使用される。他の一実施形態では、コーティングは、層状の層の親水性の増大と、層の相互の接合との組み合わせのために使用される。
【００２１】
本発明との関連では、接触している、とは、２つの物体の平坦な面が、巨視的レベルで接合され、一体化されていることを意味する。これは、例えば、本明細書の他の箇所で記載の台紙により達成することができる。生物学的試料がスポットされる領域を、微視的レベル、すなわち分子または原子のレベルで、例えばグルーなどの接着剤により接合し一体化させる必要はない。逆に、本発明との関連では、そのような相当量の接着剤は、製品で想定されている毛管力の妨げになり得るであろう。素線または層状の層の任意選択によるコーティングは、層状の層と層の間の接触を作り出し得る。この場合、コーティングが少量であり、層状の層の開口部の限られた部分がコーティングで満たされることが非常に好ましい。
【００２２】
理論に縛られずに言えば、使用時に、織物材料のメッシュ（開口部）は、血液で完全に満たされ、したがって担体面積当たりの血液の体積は固定されると考えられる。多層構造は、スポットされた血液が、層の間で横方向に流れるのを保証し、全ての層の全メッシュが血液で完全に満たされた円形の血液スポットが得られる。
【００２３】
乾燥血液スポットの用途に特に適した製品の実施形態では、使用時に流体を受け取るように構成された表面を有する。ヘマトクリット８０％の試料３０μｌを、２０℃の大気中で２時間乾燥させた後の、表面上の面積を第１の乾燥血液スポット面積Ａ１と呼び、ヘマトクリット２０％の試料３０μｌを、２０℃の大気中で２時間乾燥させた後の、表面上の面積を第２の乾燥血液面積Ａ２と呼ぶ。面積の差ΔＡは、Ａ１−Ａ２をＡ１で除した数値、すなわち、ΔＡ＝｜Ａ１−Ａ２｜／Ａ１である。本発明の製品は、面積の差がΔＡ＜２０％、好ましくはΔＡ＜１５％、より好ましくはΔＡ＜１０％、最も好ましくはΔＡ＜８％であるときに、特に有用であることがわかった。ΔＡは、両ヘマトクリット値に対する、３つの異なるスポットの平均径に基づいて計算される。
【００２４】
非常に好ましい実施形態では、少なくとも２枚の実質的に層状の層は、互いにある角度だけ回転している。本明細書において、ある角度だけ回転しているとは、積層体中で複数の層が実質的に平行に留まりながら、回転した層の縦線の方向が無回転の層のものと異なることを意味し、この角度をＶｎｍ（ここで、ｎおよびｍは層の相対的な位置を示す）と称する。したがってＶ１２は隣接層がなす角度であり、またしたがってｖ１３は１枚の層で隔てられた層同士がなす角度である。２層の実質的に層状の層の第１の層が、２層の実質的に層状の層の第２の層に対して角度ｖ１２だけ回転しており、その角度ｖ１２が７°〜８３°、好ましくは角度ｖ１２が１０°〜８０°、より好ましくは角度ｖ１２が１３°〜７７°であると、非常に有利であることがわかった。回転角が非常に小さい場合、乾燥マトリックススポットはラスター領域、すなわちマトリックス物質が濃縮された領域を形成する傾向があり、したがって血液などのマトリックス物質の分布は非常に不均一になる。ラスターの間隔は、メッシュの間隔、および隣接する層間の回転角に依存し、モアレ様のパターンに従うように思われる。具体的には、大きい回転角では、ラスターの間隔は非常に小さくなり（例えば０．５ｍｍ未満または０．３ｍｍ未満）、ラスターが近接し過ぎるので、その効果は実際には観察されないことがわかった。ラスターの幾何学的形状は、これに限るものではないが、二次元モアレ様パターンに対応すると理論化できるであろう。ｖ１２＝０°の製品でしばしば観察される、より大きく、ときに不均一な乾燥血液スポットは、遮断されているために満たされていない、製品のある特定のメッシュまたは領域により引き起こされ得、結果として、より大きく不均一なスポットが観察されるのである。総じて、このことは、製品の層間の回転が意図的で大きいときは、常により再現性の高い乾燥マトリックススポットが生成するが、１〜３°などの小さい変量（回転角をゼロで配置しようとする製品の調製時には、十分な注意を払わないと、これは容易に起こり得る）のときは非常に不均一なスポットを生成し得るということを意味するものであった。
【００２５】
特に有利な実施形態では、製品は、２層の実質的に層状の層の第２の層に（すなわち、第１の実質的に層状の層ではなく、他方の側に）結合した、第３の実質的に層状の層を含み、この第３の実質的に層状の層は、２層の実質的に層状の層の第２の層に対して角度ｖ２３だけ回転している。角度ｖ２３が角度ｖ１２と実質的に同じ大きさで、角度ｖ１２とは反対方向のときに、回転した層を使用するという利点を維持しながら、容易に製造可能な製品が実現することがわかった。この場合、２層の実質的に層状の層の第１の層と、第３の実質的に層状の層とがなす角度ｖ１３は、ほぼゼロである。言い換えれば、製品の実質的に層状の層は、層１、３．．．が同じ（Ａ）の方向の縦線を有し、層２、４．．．が（Ａ）の方向とは異なる（Ｂ）という同じ方向の縦線を有するように、Ａ−Ｂ−Ａ−Ｂ．．．と配置される。
【００２６】
他の実施形態では、製品は、２層の実質的に層状の層の第２の層に（すなわち、第１の実質的に層状の層ではなく、他方の側に）結合した、第３の実質的に層状の層を含み、この第３の実質的に層状の層は、２枚の実質的に層状の層の第２の層に対して角度ｖ２３だけ回転している。この実施形態では、２枚の実質的に層状の層の第１の層と、第３の実質的に層状の層とがなす角度ｖ１３、および角度ｖ２３は、７°〜８３°であり、好ましくは角度ｖ１３およびｖ２３は１０°〜８０°であり、より好ましくは角度ｖ１３およびｖ２３は１３°〜７７°である。この実施形態では、パターンのモアレ様効果が減少し、さらに、より再現性の高い乾燥マトリックススポットが得られることがわかった。言い換えれば、本製品の実質的に層状の層は、Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ．．．のように配置され、少なくとも層１、２および３は、その縦線が異なる方向を向くように配置される。
【００２７】
本製品はまた、乾燥血液スポットの用途以外の、他の種類の乾燥スポットの用途にも適している。そのような用途もまた、乾燥マトリックス用途と呼ばれるが、この場合のマトリックスは、吸収される物質が、血液や、例えば水の試料（飲料水、廃水またはプロセス水など）などの有機物質および／または無機物質の他の水溶液または懸濁液、ならびに食品試料（フルーツジュース、ワイン、ジャム、アップルソース、ミルク（製品））であり得ることを意味している。それゆえ、乾燥血液スポットの用途は、本発明の製品の極めて好ましく、かつ特に有利な用途ではあるが、乾燥マトリックススポット用途もまた本発明に包含されると理解されるべきである。乾燥マトリックススポットおよび乾燥血液スポットという表現は、特定の実施形態が乾燥血液スポットの用途にのみ向けられていること（ヘマトクリット値に無関係であることに関する利点など）が特定の状況から示されない限り、本明細書では同じ意味に用いられる。
【００２８】
本明細書に記載の、本発明の一実施形態の個々の特徴または特徴の組み合わせ、およびそれらの明らかな変形形態は、得られた実施形態が物理的に妥当でないと当業者に即座に判断されない限り、本明細書に記載の他の実施形態の特徴と組み合わせる、または交換することが可能である。
【００２９】
［実施例］
［実施例１］
Ａ）新鮮な全血を遠心分離し、分離された血漿と赤血球細胞を、ヘマトクリット値が０、２０、３０、４０、５０、６０、７０および８０％の血液混合物を調製するのに使用した。
Ｂ）メッシュ・オープニング約４０μｍ、層厚約３８μｍ、開口率約４０％、縦線メッシュ・カウント約１５８ｎ／ｃｍ、横線メッシュ・カウント約１５８ｎ／ｃｍ、縦線径および横線径が共に約２４μｍの、Ｓｅｆａｒ（スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））からＭｅｄｉｆａｂ（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ）０７−４０／４０（製品番号３０５３−１０００−８４３−Ｖ１、チャージ番号３０８８１４９−００）の商品名で商業的に入手可能なポリエステル織物材料を用意した。メッシュのポリエステル素線は非多孔質の素線であるが、親水性である。メッシュ材料からなる所望の層を、層同士が所定の角度をなすようクリップで組立て、反応基および親水性ポリマー鎖がグラフトされたナノ粒子を含む２％コーティング組成物（オランダ、ＤＳＭからＶｉｔｒｏＳｔｅａｌｔｈ（登録商標）の商品名で商業的に入手可能）でディップコーティングした。乾燥後、製品は親水性であった。
【００３０】
［実施例２］
異なる体積比で赤血球と血漿をピペットにより採取することにより、ヘマトクリットレベルが３０、５０および７０％の血液混合物を調製した。
【００３１】
この実施例では、ヘマトクリット値が３０、５０および７０％の血液２０μｌを、実施例１−Ｂに記載のように作製した３層の製品上にスポットした。平均スポット直径は、ＨＴ３０％および５０％で１８ｍｍ、７０％では１９ｍｍである。したがって、驚くべきことに、これらの結果から、２０μｌの一定体積の血液をスポットする場合、３０、５０および７０という異なるヘマトクリット値は、スポット径に重大な影響を与えないと結論される。
【００３２】
［実施例３］
実施例１Ａのようにして、ヘマトクリット値が０、２０、３０、４０、５０、６０、７０および８０％の血液混合物を調製した。この実施例では、実施例１−Ｂに記載のように作製した、隣接する層が互いに無回転の４層の製品、または、無コーティングの、セルロース系材料の４層の組立体であって、裏材と前面の台紙の間で機械的に一体に保持されている製品上に、それぞれ２０μｌまたは５０μｌの血液をスポットした。乾燥後、血液スポット径を測定した。
【００３３】
４層の、実施例１−Ｂの製品、およびセルロース系材料で得られたスポット径の結果を表１に示す。表１の結果は、０（血漿）〜８０％の異なるヘマトクリット値を有する血液を、実施例１−Ｂで調製した本発明の４層製品上にスポットしたときには、スポット径に測定できる差が認められないが、一方、セルロース系材料では、スポット径に大きいかなりの差（＞５０％）が観察されることを明確に示している。この結果は、実施例１−Ｂの４層製品では、面積当たりの体積は一定であるが、セルロース系材料では一定でないことを明確に示している。
【００３４】
【表１】
2015508493.tif 000002
【００３５】
［実施例４］
この実施例は、血液スポット径に対する層数の影響を示す。
【００３６】
ヘマトクリットレベルが約４５％の一定体積の血液を、実施例１−Ｂに記載のように作製した、隣接する層が互いに無回転の、４、６、８、１０および１２層の製品にスポットした。乾燥後、血液スポット径を測定した。結果を表２に示す。
【００３７】
【表２】
2015508493.tif 000003
【００３８】
結果は、層数とスポット径またはスポット面積との関係を明確に示している。一般に、スポットサイズが層の開口部の体積と層間の体積との和に直接関係していることを観察することができる。その結果、面積当たりの血液の体積（ある特定の用途では一要件となり得る）は、単に層の数を変えることにより調節することができる。
【００３９】
［実施例５］
この実施例では、血液スポット径に対する血液スポッティング量の影響を示す。
【００４０】
１０、２０、３０および４０μＬの体積の血液を、実施例１−Ｂに記載のように作製した、隣接層が互いに無回転の４層の製品にスポットした。乾燥後、血液スポット径を測定した。結果を表３に示す。
【００４１】
【表３】
2015508493.tif 000004
【００４２】
結果は、予期したように、血液スポット量とスポット径の間の二次関係を明確に示している。
【００４３】
［実施例６］
ヘマトクリット依存性について、５種類の異なる材料（メッシュ・オープニング、開口率および線径（縦線と横線のメッシュ・オープニングおよび線径は同じ））の製品を試験した。ポリエステルからなる８層の全カードを、実施例１Ｂに記載のように作製し、隣接層を互いに４５°配向させ、ＡＢＡＢ．．．型の積層体とした。カードに、２％ＶｉｔｒｏＳｔｅａｌｔｈ（登録商標）コーティング組成物をディップコーティングし、紙の台紙中で硬化させた。ヘマトクリット値が２０％、４５％および８０％の血液混合物３０μｌを、１ヘマトクリット当たり２〜８つの製品にそれぞれ塗付し、その後スポットを乾燥させた。乾燥スポットサイズ面積を測定し、乾燥スポットサイズ面積の標準偏差を計算した。結果を表４に示す。試験した全ての材料で標準偏差は≦８％であった。
【００４４】
【表４】
2015508493.tif 000005
【００４５】
個々の特定の材料で観察された乾燥血液スポットサイズは、スポットした血液試料のヘマトクリット値が異なっても、大きな差が無いことが観察された。
【００４６】
［実施例７］
実施例１Ｂに記載の方法により、メッシュ・オープニング４０μｍ、開口率４０％、線径２４μｍのポリエステル織物材料からなる、配向した層を有する３つの異なる製品を製造した。製品には８層を使用し、これらの層を組み立て、ディップコーティングして製品を作製した。第３、第５および第７層の層は第１層と同一の配向とした（つまり、第１層に対する角度が０°、すなわちｖ１３＝０°）。第２、第４、第６および第８の層は全て、第１層に対して同じ角度ｖ１２で配向した。ｖ１２＝０°、ｖ１２＝１５°およびｖ１２＝４５°の３つの製品をそれぞれ製造した。全ての製品に、ヘマトクリット値が同一の血液３０μｌをスパイクした。結果を表５に示す。ｖ１２＝０°の製品（すなわち、全ての層が平行に配列）は、乾燥血液のスポットサイズが大きく、不均一な分布を示した。ｖ１２＝１５°およびｖ１２＝４５°の製品は、非常に均一な乾燥血液の分布を示し、かつ円形の乾燥血液スポットを形成した。さらに、ｖ１２＝０°の製品は、配向させた層（ｖ１２＝１５°およびｖ１２＝４５°）と比べてより大きいスポットサイズを示した。
【００４７】
【表５】
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【００４８】
［実施例８］
実施例７で使用したメッシュに近いパラメータを有するメッシュ（ここでは、４０μｍのメッシュ・オープニング、縦線および横線方向ともに２５μｍの線径を使用）を、ｖ１２の角度が０°、３°、１５°および４５°についてシミュレートした。モデル製品のプロットを図１に示す。各プロットは約１．５×３ｍｍの領域に対応する。図１Ａ）では、メッシュの完全な整列（ｖ１２＝０°に対応）により完全な格子が得られていることが観察される。しかしながら、ｖ１２＝３°（図１Ｂを参照）のような僅かな偏位でも、マトリックスの透明度が非常に異なる領域（本明細書ではラスターともいう）が、ここでは約１〜２ｍｍの大きな間隔をあけて、非常に明確に形成されよう。ｖ１２＜約１０°の回転角度では類似の現象が観察され、そこでは、重なり合うメッシュ開口部であって、重なり合った、または平行な素線により、閉じた領域に囲まれている開口部を有する、非常に明瞭なスポットパターンが観察された。これらのスポットが、血液スポットを乾燥後、製品に時々現れるラスター（これに限られないが）に対応し得ることを理論化できよう。より大きい値のｖ１２では、メッシュ開口部が重なり合ったスポットの間隔は、例えばｖ１２が１５°の場合に示されているように、非常に小さくなり、驚いたことに、スポットの生成に影響しないであろう。一方、より小さい値のｖ１２では、スポットの間隔は非常に大きくなり、層の配置時に極めて大きい注意を払わなければ、非常に大きく、かつ非常に不均一なスポットが生成し得る。非常に大きな回転角度（ここでは、ｖ１２＝４５°のものが示されている）では、ラスターの生成は観察されなかった。ラスターの幾何学形状は２次元モアレ様パターンに対応するように思われる（下の図を参照）。ｖ１２＝０°の製品で時々観察される、大きく、ときに不均一な乾燥血液スポットは、遮断されるために満たされていない、製品のある特定のメッシュまたは領域により引き起こされ得、その結果、大きく不均一なスポットが観察される。配向は、材料のヘマトクリットに無関係な挙動には影響を及ぼさないように思われる。
【００４９】
［実施例９］
液体クロマトグラフィタンデム質量分析法、ＬＣＭＳＭＳを使用して、乾燥マトリックススポットの均一性に対する、層同士の相対的配向（回転角度ｖ１２）の影響を調べた。コデインを加えた同一量の血液（Ｈｔ＝４５）を、本発明の製品にスポットした。各製品は、層を配向させず、隣接層が異なる角度をなして配置された８層の実質的に層状の層を有した。それぞれ、ｖ１２＝０°、ｖ１２＝１５°およびｖ１２＝４５°の３つ製品。全ての製品で、ｖ１３＝０°を使用した（言い換えれば、層をＡＢＡＢ．．．のように配向させた）。各製品に６つのスポットを作り、各スポットからパンチングした３つの異なる試料をＬＣＭＳＭＳで分析し、コデイン含有率を求めた。４５°配向の層が最良の（最小の）標準偏差、すなわちＲＳＤ５％をもたらすことが観察された（表６を参照）。
【００５０】
【表６】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【国際調査報告】
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