(57)【要約】  ヒト免疫不全ウイルス(HIV)などのレトロウイルスファミリーのウイルスのメンバーにより仲介されたウイルス感染を治療するための式IIの化合物及びその薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物、それらの調製方法、並びにそれらの使用が提供される。(式II)【化１】2015522061.tif 000239【選択図】なし
2015522061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II):
【化１】
2015522061.tif 000236
の化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中:
Lは、5-若しくは6員の炭素環、ヘテロ環、芳香族環若しくはヘテロ芳香族環であるか、又はR6-L-は、R6-C(R9)NHC(O)-であり;
R6は、-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトリル、-OR10(C5〜C14)アリール、-OR10(C5〜C14)アリール(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(C5〜C14)アリール、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(C5〜C14)アリール、-R10R15、-(C5〜C14)アリールR15-(X)、-(Y)、-(Z)、-(X)-(X)、-(X)-(Y)、-(X)-(Z)、-(Y)-(X)、-(Y)-(Y)、-(Y)-(Z)、-(Z)-(X)、-(Z)-(Y)、及び-(Z)-(Z)から選択され、ここで、それぞれのR6基は、R13から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよく;
R9は、-H及び(C1〜C6)アルキルから独立して選択され;
R10は、(C1〜C6)アルキルであり;
R11、R12及びR13は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ブトキシカルボニル、オキソ、-R10OR10、ハロ、-R15、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10;-C(O)R10、-C(O)R15及び-R10R17からなる群から独立して選択され;
R14は、ハロであり;
R15は、-N(R16)2であり;
R16は、-H、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシル、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及び-(C5〜C14)アリール(R11)からなる群から独立して選択され;
R17は、-OR9であり;
R18は、-CO2R9であり;
Xは、単環式又は二環式(C5〜C14)アリール又は-C(O)(C5〜C14)アリールであり、ここで、Xのそれぞれのアリールは、R11から独立して選択される1から4個の置換基で置換されていてもよく;
Yは、単環式若しくは二環式(C2〜C9)ヘテロ環若しくは-C(O)(C2〜C9)ヘテロ環;又は単環式若しくは二環式(C2〜C9)ヘテロアリール若しくは-C(O)(C2〜C9)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれのヘテロ環又はヘテロアリールは、S、N又はOから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、且つそれぞれのYのヘテロ環又はヘテロアリールは、R12から独立して選択される1から4個の置換基で置換されていてもよく;
Zは、単環式若又は二環式(C3〜C14)シクロアルキル又は-C(O)(C3〜C14)シクロアルキルであり、Zのそれぞれのシクロアルキルは、R13から独立して選択される1から4個の置換基で置換されていてもよく;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。
【請求項２】
Lが、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ジヒドロベンゾピラニル、ナフタレニル、アセチジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリジノン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルプリイジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フタルイミジル、及びテトラヒドロピリドキノリニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
R6が、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フルオロフェニルメトキシ、ジフルオロフェニルメトキシ、ピリジニルメトキシ、トリフルオロフェニルメトキシ、フルオロピリジニルメトキシ、メチルピリジニルメトキシ、フェニル、ジメチルオキサゾリルメトキシ、チオフェニルメトキシ、フルオロエトキシ、クロロチオフェニルメトキシ、メチルチオフェニルメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジフルオロメトキシ、ピロリジニルエトキシ、モルホリニルエトキシ、カルボキシルメトキシ、ジメチルスルファモイルオキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルフェニルメトキシ、クロロフェニルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、トリフルオロメトキシフェニルメトキシ、クロロブロモフェニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルメチル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、モルホリニルカルボニル、エチルアミド、フルオロフェニル、メトキシフェニルメチル、メチルピリジニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ニトリル、アミノカルボニル、アミノメチル、モルホリニルメチル、ビス(ピリジニルメチル)アミノメチル、ペンチルピラゾリル、ピリジニルメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、エチルウレイドメチル、ピリジニル、カルボキシホルムアミドメチル、メチルスルホンアミドメチル、ジメチルアミノフェニル、ジメチルアミノスルホニルアミノメチル、メチルピロリル、メチルピラゾリル、メチルフラニル、フラニル、ジメチルピラゾリル、ピラゾリル、メトキシピリジニル、ピラゾロピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリジノン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルプリイジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、及びフタルイミジル、及びジメチルイソオキサゾリルからなる群から独立して選択される、請求項2に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R6が、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、トリアゾリル及びブトキシカルボニルからなる群から選択されるゼロから4個の置換基で置換されている、請求項3に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R6が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるゼロから4個の置換基で置換されている、請求項4に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R9が、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、請求項5に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R10が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、請求項5に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
R11、R12及びR13が、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、-C(O)メチル、-C(O)R15、及びメチルメトキシからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
R16が、-H、メチル、エチル、ヒドロキシル、メチルスルホニル、-SO2N(メチル)2、-C(O)NHメチル及び-C(O)R18からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Xがフェニルであり、ここで、フェニルが、R11から独立して選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Yが、ベンゾオキサジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサニル、インドリル、インダゾリル、ピペラジニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピリジニル、チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ナフタレニル、アセチジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、及びテトラヒドロピリドキノリニル、ピラゾロピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリジノン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルプリイジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フタルイミジルからなる群から選択され、ここでYが、R12から独立して選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Zが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルからなる群から選択され、ここで、Zが、R13から独立して選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
R6-L-が、
【化２】
2015522061.tif 000237
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
R6-が、
【化３】
2015522061.tif 000238
からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項1に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
レトロウイルスファミリーのウイルスにより少なくとも部分的に仲介された哺乳動物におけるウイルス感染を予防又は治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断された又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、請求項1に記載の化合物又は塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記ウイルスが、HIVウイルスである、請求項16に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換アザインドール化合物、医薬組成物、及びこのような化合物を投与することによって、(i)HIVに感染した対象におけるHIV複製を阻害する又は(ii)HIVに感染した対象を治療するための、それらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)は、後天性免疫不全症(AIDS)の罹病につながる。HIVの症例数は、上昇し続け、今や世界中で2,500万人を超える個人がウイルスに罹っている。現在、抗レトロウイルス剤によるウイルス複製の長期抑制が、HIV-1感染を治療するための唯一の選択肢である。実際、米国食品医薬品局は、異なる阻害剤の6クラスにわたって25種の薬剤を認可しており、これらは、患者の生存及び生活の質を非常に高めることが示されている。しかしながら、望ましくない薬剤-薬剤相互作用;薬剤-食物相互作用;治療に対するノンアドヒアランス;及び酵素標的の突然変異による薬剤耐性のために、さらなる治療法が依然として必要とされている。
【０００３】
現在、HIV陽性患者のほとんどすべては、高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)と呼ばれる抗レトロウイルス配合製剤併用の治療レジメンによって治療されている。しかしながら、薬剤耐性HIV-1変異体の急速な出現を回避するために異なる薬剤の併用が患者に毎日投与されなければならないことが多いので、HAART療法はしばしば複雑である。患者の生存率に対するHAARTのプラスの影響にもかかわらず、薬剤耐性は依然として起こり得る。多剤耐性HIV-1分離株の出現は、重大な臨床結果を有し、救済療法として知られる、新たな薬剤レジメンで抑制されなければならない。
【０００４】
現在のガイドラインは、救済療法が、少なくとも二つ、好ましくは三つの十分に活性な薬剤を含むことを推奨している。典型的には、一次療法は、ウイルス酵素逆転写酵素及び
タンパク質分解酵素を標的とする三から四つの薬剤を組み合わせる。救済療法のための選択肢の一つは、耐性分離株に対して活性なままである同じ機構クラスからの異なる組合せの薬剤を投与することである。しかしながら、耐性突然変異が、同じクラスの異なる薬剤に広範な交差耐性を与えることが多いので、この手法に対する選択肢は、しばしば制限される。代替療法戦略が、融合、侵入(entry)及びインテグラーゼ阻害剤の開発によって最近利用できるようになってきた。しかしながら、3種の新たな薬剤クラスのすべてに対する耐性が、実験室と患者の両方で既に報告されている。したがって、抗レトロウイルス剤によるHIV-1感染患者の持続した満足すべき治療は、新たな標的及び作用の機構による新たで改善された薬剤の継続した開発を必要としている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
例えば、この十年間にわたって、HIV阻害剤は、HIV-1インテグラーゼと水晶体上皮細胞由来成長因子/p75(「LEDGF」)との間のタンパク質-タンパク質相互作用を標的にすることが報告されている。LEDGFは、クロマチンへの組み込み前複合体を繋ぎ止めることによって、宿主細胞のゲノム中に逆転写されたウイルスcDNAのウイルス組み込みを促進するHIV-1インテグラーゼの細胞転写共同因子である。HIV複製の早期段階におけるその重大な役割のために、LEDGFとインテグラーゼとの間の相互作用は、HIV薬剤療法の別の魅力的な標的を示すものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一実施形態によれば、式I:
【化１】
2015522061.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中:
Lは、結合、分岐又は直鎖(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)アルケン、(C1〜C6)アルキン、-N3-、-NO2-、-NR9S(O)2-、-S(O)-、-SO2-、-S(O)2R8-、-NR9-、-C(O)NR9-、-NR9C(O)NR9-、-OR8-、-C(O)-、-C(O)R15-、-NR9C(O)OR8-、-C(O)R8-、-C(O)OR8-、-OC(O)OR8-、-OC(O)R8-、-OC(O)NR9-、-C(S)-、-C(S)OR8-、-C(S)OR8-、-C(S)NR9-、-NR9C(S)R8-、-NR8C(S)NR9-、-OC(S)R8-、-OC(S)OR8-、-OC(S)NR8-、-C(NR8)OR9-、-C(NR8)R9-、-OC(O)Y-、-OC(S)Y-、-NR9C(S)Y-、-NR9C(O)Y-、-C(S)Y-、-C(O)Y-、単環式又は二環式(C5〜C14)アリール、単環式又は二環式(C2〜C9)ヘテロ環、単環式又は二環式(C2〜C9)ヘテロアリール、単環式又は二環式(C3〜C14)シクロアルキル、及び
【化２】
2015522061.tif 000004
(ここで、R9及びR10基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C3〜C7)シクロアルキルを形成してもよい)
からなる群から選択され;
R1は、(C1〜C6)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキルから選択され;
R2は、-CO2R9、-C(O)R15、
【化３】
2015522061.tif 000005
、-(X)、-(Y)、及び
【化４】
2015522061.tif 000006
からなる群から選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキル、-OR10、-R10(R14)q、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル、ジオキシニル、-O-(C3〜C7)シクロアルキル及び-(C3〜C7)シクロアルキル(R10)からなる群から選択され;
R4は、(C5〜C14)アリール、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロ環及び(C2〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ環及びヘテロアリールはそれぞれ、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を含み、且つそれぞれのR4基は、R11から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;
R5は、-H、(C1〜C6)アルキル及びハロゲンから選択され;
R6は、-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトリル、-OR10(C5〜C14)アリール、-OR10(C5〜C14)アリール(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(C5〜C14)アリール、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(C5〜C14)アリール、-R10R15、-(C5〜C14)アリールR15-(X)、-(Y)、-(Z)、-(X)-(X)、-(X)-(Y)、-(X)-(Z)、-(Y)-(X)、-(Y)-(Y)、-(Y)-(Z)、-(Z)-(X)、-(Z)-(Y)、及び-(Z)-(Z)から選択され、ここで、それぞれのR6基は、R13から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;且つLが結合である場合、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C5〜C14)アリールを形成してもよいか、又は代替として、Lが結合である場合、R6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C3〜C7)ヘテロ環を形成してもよく;
R7は、-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C3〜C7)シクロアルキル、-R10(R14)q及びオキセタニルからなる群から選択され;
R8は、-H、-(C1〜C6)アルキル、-NH-、及び-C(O)NH-からなる群から選択され;
R9は、-H及び(C1〜C6)アルキルから独立して選択され;
R10は、(C1〜C6)アルキルであり;
R11、R12及びR13は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ブトキシカルボニル、オキソ、-R10OR10、ハロ、-R15、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10;-C(O)R10、-C(O)R15及び-R10R17からなる群から独立して選択され;
R14は、ハロであり;
R15は、-N(R16)2であり;
R16は、-H、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシル、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及び-(C5〜C14)アリール(R11)からなる群から独立して選択され;
R17は、-OR9であり;
R18は、-CO2R9であり;
Xは、単環式又は二環式(C5〜C14)アリール又は-C(O)(C5〜C14)アリールであり、ここで、Xのそれぞれのアリールは、R11から独立して選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;
Yは、単環式若しくは二環式(C2〜C9)ヘテロ環若しくは-C(O)(C2〜C9)ヘテロ環;又は単環式若しくは二環式(C2〜C9)ヘテロアリール若しくは-C(O)(C2〜C9)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれのヘテロ環又はヘテロアリールは、S、N又はOから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、且つYのそれぞれのヘテロ環又はヘテロアリールは、R12から独立して選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;
Zは、単環式又は二環式(C3〜C14)シクロアルキル又は-C(O)(C3〜C14)シクロアルキルであり、ここで、Zのそれぞれのシクロアルキルは、R13から独立して選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
pは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。
【０００７】
また、薬学的に許容される担体又は賦形剤及び治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供される。
【０００８】
また、合成中間体、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を調製するための方法、並びに治療用途のためのそれらの組成物も提供される。
【０００９】
一部の実施形態において、レトロウイルスファミリーのウイルスにより少なくとも部分的に仲介された、患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を前記患者に投与する段階を含む方法が提供される。一部の実施形態において、ウイルス感染は、HIVウイルスによって仲介される。
【００１０】
別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染した対象を治療する方法であって、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を該対象に投与する段階を含む方法を提供する。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVによる感染のリスクがある対象におけるHIV感染の進行を阻害する方法であって、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与する段階を含む方法が供される。それらの及び他の実施形態は、以下に続く本文中でさらに記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本出願を通して、化合物、組成物、及び方法に関連する様々な実施形態について言及される。記載される様々な実施形態は、様々な例証となる実施例を提供することが意味され、代替種の説明として解釈されるべきはでない。むしろ、本明細書で提供される様々な実施形態の説明は、重複する範囲のものであってもよいことが留意されるべきである。本明細書で検討される実施形態は、単に例証的なものであり、本発明の範囲を限定することは意味されない。
【００１３】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定することは意図されないことが理解されるべきある。以下に続く本明細書及び特許請求の範囲において、以下の意味を有するように定義されるものとするいくつかの用語について言及される。
【００１４】
特に断りのない限り、本明細書で使用される場合、「アルキル」は、1から14個の炭素原子、一部の実施形態では、1から6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cx〜Cy)アルキル」は、xからy個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」という用語には、一例として、直鎖及び分岐ヒドロカルビル基、例えば、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)、及びネオペンチル((CH3)3CCH2-)が含まれる。
【００１５】
「アルキリデン」又は「アルキレン」は、1から10個の炭素原子、一部の実施形態では、1から6個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cu〜v)アルキレン」は、uからv個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキリデン及びアルキレン基は、分岐及び直鎖ヒドロカルビル基を含む。例えば、「分岐又は直鎖(C1〜6)アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、メチルメチレン、ペンチレンなどを含むことが意味される。
【００１６】
「アルケニル」は、2から10個の炭素原子、一部の場合では、2から6個の炭素原子又は2から4個の炭素原子を有し、且つ少なくとも1部位のビニル不飽和(>C=C<)を有する直鎖又は分岐ヒドロカルビル基を指す。例えば、(Cx〜Cy)アルケニルは、xからy個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロピレン、1,3-ブタジエニルなどを含むことが意味される。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含む、直鎖の一価炭化水素基又は分岐の一価炭化水素基を指す。「アルキニル」という用語は、一つの三重結合及び一つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことも意味される。例えば、(C2〜C6)アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことが意味される。
【００１８】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義される基-O-アルキルを指す。アルコキシには、一例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ及びn-ペントキシが含まれる。
【００１９】
「アシル」は、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-及びヘテロ環式-C(O)-を指す。アシルは、「アセチル」基CH3C(O)-を含む。
【００２０】
「アシルアミノ」は、基-NR20C(O)アルキル、-NR20C(O)シクロアルキル、-NR20C(O)アルケニル、-NR20C(O)アルキニル、-NR20C(O)アリール、-NR20C(O)ヘテロアリール及び-NR20C(O)ヘテロ環式(ここで、R20は、水素又はアルキルである)を指す。
【００２１】
「アシルオキシ」は、基アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-及びヘテロ環式-C(O)O-を指す。
【００２２】
「アミノ」は、R21及びR22が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環式、-SO2-アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール及び-SO2-ヘテロ環式から独立して選択され、且つR21及びR22が、それらに結合した窒素と場合によって一緒に連結されて、ヘテロ環式基を形成する、基-NR21R22を指す。R21が水素であり、R22がアルキルである場合、アミノ基は、本明細書でアルキルアミノと呼ばれることもある。R21及びR22がアルキルである場合、アミノ基は、本明細書でジアルキルアミノと呼ばれることもある。一置換アミノに言及する場合、それは、R21又はR22のいずれかが水素であるが、両方ともが水素ではないことが意味される。二置換アミノに言及する場合、それは、R21もR22もともに水素でないことが意味される。
【００２３】
「ヒドロキシアミノ」は、基-NHOHを指す。
【００２４】
「アルコキシアミノ」は、基-NHO-アルキル(ここで、アルキルは、本明細書で定義される)を指す。
【００２５】
「アミノカルボニル」は、R26及びR27が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから独立して選択され、且つR26及びR27が、それらに結合した窒素と場合によって一緒に連結されて、ヘテロ環式基を形成する、基-C(O)NR26R27を指す。
【００２６】
「アリール」は、6から14個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず且つ単環(例えば、フェニル)又は縮合した(condensed)(縮合(fused))多環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を有しない芳香環及び非芳香環を有する、縮合、架橋及びスピロ環系を含めて、多環系の場合、「アリール」又は「Ar」という用語は、結合点が芳香族炭素原子にある場合に適用される(例えば、5,6,7,8テトラヒドロナフタレン-2-イルは、その結合点が芳香族フェニル環の2位にある場合、アリール基である)。
【００２７】
「シアノ」又は「ニトリル」は、基-CNを指す。
【００２８】
「シクロアルキル」は、3から14個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず且つ単環、又は縮合、架橋及びスピロ環系を含む多環を有する、飽和又は部分飽和環式基を指す。環ヘテロ原子を有しない芳香及び非芳香環を有する多環系の場合、「シクロアルキル」という用語は、結合点が非芳香族炭素原子にある場合に適用される(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル)。「シクロアルキル」という用語は、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。ビシクロアルキル多環系を含むシクロアルキル基の例は、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどである。このようなビシクロアルキル多環構造の二つが以下に例示される:
【化５】
2015522061.tif 000007
ビシクロヘキシル、及び
【化６】
2015522061.tif 000008
ビシクロヘキシル。
【００２９】
「(Cu〜Cv)シクロアルキル」は、uからv個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００３０】
「スピロシクロアルキル」は、波線で印された結合に結合したここに示される基がスピロシクロアルキル基で置換されている以下の構造:
【化７】
2015522061.tif 000009
で例示されるとおりに、環状環構造又は2から9個の炭素原子を有するアルキレン基における共通炭素原子での2個の水素原子の置き換えによって形成される3から10員の環状置換基を指す。
【００３１】
「縮合シクロアルキル」は、ここに示されるシクロアルキル基が、縮合シクロアルキル基で置換されている炭素原子に結合している波線で印された結合を有する以下の構造:
【化８】
2015522061.tif 000010
で例示されるとおりに、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子で2個の水素原子の置き換えによって形成された3から10員の環式置換基を指す。
【００３２】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００３３】
「ハロアルコキシ」は、1から5個のハロ基によるアルコキシ基の置換(例えば、アルコキシ基が少なくとも2個の炭素原子を有する場合)又は一部の実施形態では1から3個のハロ基によるアルコキシ基の置換(例えば、トリフルオロメトキシ)を指す。
【００３４】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
【００３５】
「ヘテロアリール」は、1から14個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄から選択される1から6個のヘテロ原子との芳香族基を指し、単環(例えば、イミダゾリル)及び多環系(例えば、ベンズイミダゾール-2-イル及びベンズイミダゾール-6-イル)を含む。芳香及び非芳香環を有する縮合、架橋、及びスピロ環系を含めて多環系の場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子が存在し、且つ結合点が芳香族環の原子にある場合に適用される(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)。一部の実施形態において、ヘテロアリール基の窒素及び/又は硫黄環原子(単数又は複数)は、場合によって酸化されて、N-オキシド(N→O)、スルフィニル又はスルホニル部分を与える。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、限定されるものではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルプリイジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、及びフタルイミジルが含まれる。
【００３６】
「ヘテロ環式」又は「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、1から14個の炭素原子と、窒素、硫黄、リン又は酸素から選択される1から6個のヘテロ原子とを有する飽和又は部分飽和環式基を指し、単環と、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む多環系とを含む。芳香及び/又は非芳香環を有する多環系の場合、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子が存在し、且つ結合点が、非芳香環の原子にある場合に適用される(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル及びデカヒドロキノリン-6-イル)。一実施形態において、ヘテロ環式基の窒素、リン及び/又は硫黄原子(単数又は複数)は、場合によって酸化されて、N-オキシド、ホスフィナンオキシド、スルフィニル、スルホニル部分を与える。より具体的には、ヘテロシクリルには、限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリドン-1-イル、モルホリニル及びピロリジニルが含まれる。炭素原子の数を示す接頭辞(例えば、C3〜C10)は、ヘテロ原子の数を除いてヘテロシクリル基の部分における炭素原子の合計数を指す。
【００３７】
ヘテロ環及びヘテロアリール基の例には、限定されるものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン(別名チアモルホリン)、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００３８】
「縮合ヘテロ環式」は、ここに示されるシクロアルキル基が、縮合ヘテロ環式基で置換されている炭素原子に結合している波線で印された結合を含む以下の構造:
【化９】
2015522061.tif 000011
で例示されるとおりに、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子での2個の水素原子の置き換えによって形成される3から10員の環式置換基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合の「化合物(単数)(compound)」、「化合物(複数)(compounds)」、「化学物質(chemical entity)(単数)」及び「化学物質(chemical entities)(複数)」は、本明細書で開示される一般式、それらの一般式の任意の下位群、並びに化合物(単数)又は化合物(複数)のラセミ化合物、立体異性体及び互変異性体を含めて、一般式及び下位一般式内の化合物の任意の形態によって包含される化合物を指す。
【００４０】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素又は硫黄を意味し、N(O){N+-O-}などの窒素の任意の酸化形態、並びにS(O)及びS(O)2などの硫黄の任意の酸化形態、並びに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。
【００４１】
「オキサゾリジノン」は、ヘテロ原子として1個の窒素及び1個の酸素を有する5員のヘテロ環式環を指し、2個の炭素も含み、且つここに示されるオキサゾリジノン基が親分子に結合している(これは、親分子への結合が波線で示される)以下の構造:
【化１０】
2015522061.tif 000012
のいずれかで例示されるとおりに、カルボニル基により2個の炭素の一方において置換されている。
【００４２】
「ラセミ化合物」は、エナンチオマーの混合物を指す。本発明のある実施形態において、式I、式II若しくは式IIIの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の一部は、一方のエナンチオマーによってエナンチオマー豊富であり、言及されるキラル炭素のすべては、一方の立体配置にある。一般に、エナンチオマー豊富化合物又は塩への言及は、指定されたエナンチオマーが、化合物又は塩のすべてのエナンチオマーの全重量の50重量%超を含むことを示すことが意味される。式I、式II若しくは式III又は表1〜2の化合物が、その立体異性体の結合又は特定のエナンチオマーを示すために図示されている場合、このような図は、このような化合物の構造の図中に示された立体異性体結合が存在しない化合物のラセミ形態及び構造を暗示的に教示することが当業者によって理解される。
【００４３】
「立体異性体(単数)」又は「立体異性体(複数)」は、1以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００４４】
化合物の「溶媒和物(単数)」又は「溶媒和物(複数)」は、化学量論的又は非化学量論的量の溶媒に結合している、上に定義されたとおりの化合物を指す。化合物の溶媒和物は、化合物の形態のすべての、溶媒和物を含む。ある種の実施形態において、溶媒は、揮発性、非毒性であり、及び/又は微量でヒトへの投与に許容される。適切な溶媒和物は水を含む。
【００４５】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の交互形態、例えば、エノール-ケト及びイミン-エナミン互変異性体、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールなどの環の-NH-部分と環の=N-部分の両方ともに結合した環原子を有するヘテロアリール基の互変形態を指す。
【００４６】
「アトロプ異性体」という用語は、非対称の軸から生じる立体異性体を指す。これは、安定な非相互転換ジアステレオマー又はエナンチオマー種の完全な分離までの、及びそれを含む異性体種の区別を可能にするのに、回転障害が十分高い単結合の周りの束縛回転に起因し得る。当業者は、核に非対称Rxを導入後に、アトロプ異性体の形成が可能であることを理解する。さらに、アトロプ異性体を有する所与の分子に一旦第2のキラル中心が導入されると、二つのキラル要素は一緒になって、ジアステレオマー及びエナンチオマーの立体化学種を生成し得る。Cx軸の周りの置換に依存して、アトロプ異性体間の相互転換は、可能であってもなくてもよく、且つ温度に依存し得る。一部の場合では、アトロプ異性体は、室温で迅速に相互転換し得、且つ周囲条件下で分割し得ない。他の状況は、分割及び分離を許容してもよいが、相互転換は、秒から時間又はさらには日若しくは月の期間にわたって起こり得、その結果、光学純度は、時間とともに測定可能に低下する。さらに他の種は、周囲温度及び/又は高温下で相互転換から完全に束縛され得、その結果、分割及び分離が可能であり、安定種を生成する。知られている場合、分割されたアトロプ異性体は、らせん命名を用いて命名した。この命名の場合、軸の前方及び後方の最優先順位の二つのリガンドのみが考慮される。前方リガンド1から後方リガンド1への回転優先順位が、時計周りである場合、立体配置はPであり、反時計周りである場合、それはMである。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で周知の様々な有機及び無機の対イオン由来の薬学的に許容される塩を指し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が塩基性官能基を有する場合、有機又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩を含む。好適な塩には、P. Heinrich Stahl、  Camille G. Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use;2002年に記載されたものが含まれる。
【００４８】
「患者(patient)」又は「対象(subject)」は、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。
【００４９】
患者における疾患の「治療(treating)」又は「治療(treatment)」は、1)疾患にかかりやすい若しくは疾患の症状をまだ示さない患者に疾患が起こることを予防すること;2)疾患を抑制すること若しくはその発症を阻止すること;又は3)疾患を改善すること若しくは回帰をもたらすことを指す。
【００５０】
破線が実線で示された単結合に隣接して生じる場合はどこであっても、その破線は、その位置における任意選択の二重結合を表す。同様に、破線円が実線又は実線円で示される環構造内に現れる場合はどこであっても、その破線円は、環が、当業者に知られるように環の周りに任意の任意選択の置換を有するかどうかを考慮に入れてそれらの適当な原子価に従って配置された一から三つの任意選択の二重結合を表す。例えば、以下の構造中の破線は、その位置における二重結合又はその位置における単結合を示すかのいずれかであり得るであろう:
【化１１】
2015522061.tif 000013
【００５１】
同様に、以下の環Aは、二重結合のないシクロヘキシル環であり得るか、又はそれは、フェニル環について適当な原子価をなお示す任意の位置に配置された三つの二重結合を有するフェニル環でもあり得る。同様に、以下の環Bにおいて、X1〜X5のいずれかは、C、CH又はCH2、N又はNHから選択され、破線円は、環Bが、シクロヘキシル若しくはフェニル環、又は二重結合を有しないN-含有ヘテロ環若しくは適当な原子価をなお示す任意の位置に配置された一から三つの二重結合を有するN-含有ヘテロアリール環であり得ることを意味する:
【化１２】
2015522061.tif 000014
【００５２】
芳香環を有する特定の化合物又は一般式、例えば、アリール又はヘテロアリール環が描かれる場合、それは、任意の二重結合の特定の芳香族位置が、それらが、化合物によって又は式によって異なる位置で描かれているとしても、等位置のブレンドであることが、当業者によって理解される。例えば、以下の二つのピリジン環(A及びB)において、二重結合は、異なった位置で描かれているが、それらは、同じ構造及び化合物であることが知れている:
【化１３】
2015522061.tif 000015
【００５３】
特に断りのない限り、本明細書で明示的に定義されない置換基の命名は、官能基の末端部分、続いて、結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって達せられる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を指す。「-C(Rx)2」などの用語において、2個のRx基が同じであり得るか、又はRxが、可能なものが一つより多く存在すると定義される場合、それらは異なり得ると理解すべきである。さらに、ある種の置換基は、-RxRy(ここで、「-」は、親分子に隣接する結合を示し、Ryは、官能基の末端部分である)として描かれる。同様に、上記定義は、許されない置換パターン(例えば、5フルオロ基で置換されたメチル)を含むことは意図されないことが理解される。このような許されない置換パターンは、当業者に周知である。
【００５４】
本発明の一実施形態によれば、式I:
【化１４】
2015522061.tif 000016
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中:
Lは、結合、分岐又は直鎖(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)アルケン、(C1〜C6)アルキン、-N3-、-NO2-、-NR9S(O)2-、-S(O)-、-SO2-、-S(O)2R8-、-NR9-、-C(O)NR9-、-NR9C(O)NR9-、-OR8-、-C(O)-、-C(O)R15-、-NR9C(O)OR8-、-C(O)R8-、-C(O)OR8-、-OC(O)OR8-、-OC(O)R8-、-OC(O)NR9-、-C(S)-、-C(S)OR8-、-C(S)OR8-、-C(S)NR9-、-NR9C(S)R8-、-NR8C(S)NR9-、-OC(S)R8-、-OC(S)OR8-、-OC(S)NR8-、-C(NR8)OR9-、-C(NR8)R9-、-OC(O)Y-、-OC(S)Y-、-NR9C(S)Y-、-NR9C(O)Y-、-C(S)Y-、-C(O)Y-、単環式又は二環式(C5〜C14)アリール、単環式又は二環式(C2〜C9)ヘテロ環、単環式又は二環式(C2〜C9)ヘテロアリール、単環式又は二環式(C3〜C14)シクロアルキル、及び
【化１５】
2015522061.tif 000017
(ここで、R9及びR10基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C3〜C7)シクロアルキルを形成してもよい)
からなる群から選択され;
R1は、(C1〜C6)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキルから選択され;
R2は、-CO2R9、-C(O)R15、
【化１６】
2015522061.tif 000018
、-(X)、-(Y)、及び
【化１７】
2015522061.tif 000019
からなる群から選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキル、-OR10、-R10(R14)q、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル、ジオキシニル、-O-(C3〜C7)シクロアルキル及び-(C3〜C7)シクロアルキル(R10)からなる群から選択され;
R4は、(C5〜C14)アリール、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロ環及び(C2〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ環及びヘテロアリールはそれぞれ、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を含み、且つそれぞれのR4基は、R11から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;
R5は、-H、(C1〜C6)アルキル及びハロゲンから選択され;
R6は、-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトリル、-OR10(C5〜C14)アリール、-OR10(C5〜C14)アリール(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(C5〜C14)アリール、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(C5〜C14)アリール、-R10R15、-(C5〜C14)アリールR15-(X)、-(Y)、-(Z)、-(X)-(X)、-(X)-(Y)、-(X)-(Z)、-(Y)-(X)、-(Y)-(Y)、-(Y)-(Z)、-(Z)-(X)、-(Z)-(Y)、及び-(Z)-(Z)から選択され、ここで、それぞれのR6基は、R13から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;且つLが結合である場合、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C5〜C14)アリールを形成してもよいか、又は代替として、Lが結合である場合、R6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C3〜C7)ヘテロ環を形成してもよく;
R7は、-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C3〜C7)シクロアルキル、-R10(R14)q及びオキセタニルからなる群から選択され;
R8は、-H、-(C1〜C6)アルキル、-NH-、及び-C(O)NH-からなる群から選択され;
R9は、-H及び(C1〜C6)アルキルから独立して選択され;
R10は、(C1〜C6)アルキルであり;
R11、R12及びR13は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ブトキシカルボニル、オキソ、-R10OR10、ハロ、-R15、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10;-C(O)R10、-C(O)R15及び-R10R17からなる群から独立して選択され;
R14は、ハロであり;
R15は、-N(R16)2であり;
R16は、-H、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシル、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及び-(C5〜C14)アリール(R11)からなる群から独立して選択され;
R17は、-OR9であり;
R18は、-CO2R9であり;
Xは、単環式又は二環式(C5〜C14)アリール又は-C(O)(C5〜C14)アリールであり、ここで、Xのそれぞれのアリールは、R11から独立して選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;
Yは、単環式若しくは二環式(C2〜C9)ヘテロ環若しくは-C(O)(C2〜C9)ヘテロ環;又は単環式若しくは二環式(C2〜C9)ヘテロアリール若しくは-C(O)(C2〜C9)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれのヘテロ環又はヘテロアリールは、S、N又はOから選択される1から4個のヘテロ原子を有し;且つYのそれぞれのヘテロ環又はヘテロアリールは、R12から独立して選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;
Zは、単環式又は二環式(C3〜C14)シクロアルキル又は-C(O)(C3〜C14)シクロアルキルであり、ここで、Zのそれぞれのシクロアルキルは、R13から独立して選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
pは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。
【００５５】
本発明の別の実施形態によれば、Lが、結合、メチレン、エチレン、エタン、エチン、-NHS(O)2-、-S(O)-、-SO2-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)NH-、単環式又は二環式(C5〜C14)アリール、単環式又は二環式(C2〜C9)ヘテロ環、単環式又は二環式(C2〜C9)ヘテロアリール及び
【化１８】
2015522061.tif 000020
(ここで、R9及びR10基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、シクロプロピル環を形成してもよい)からなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。
【００５６】
本発明の別の実施形態によれば、Lが、結合、-NHS(O)2-、-S(O)-、-SO2-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)NH-、メチレン、エチレン、エチン、エタン、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ジヒドロベンゾピラニル、ナフタレニル、アセチジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピリドキノリニル、ピラゾロピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリジノン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルプリイジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、及びフタルイミジルからなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。
【００５７】
本発明の別の実施形態によれば、Lが、結合である、式Iの化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施形態によれば、式Iの化合物が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施形態によれば、Lが、メチレンである、式Iの化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の実施形態によれば、R1が、メチル、エチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。
【００６１】
本発明の別の実施形態によれば、R1がメチルである、式Iの化合物が提供される。
【００６２】
本発明の別の実施形態によれば、R2が、カルボキシル、ヒドロキシアミド、ヒドロキシメチルアミド、メチルスルホニルアミド、
【化１９】
2015522061.tif 000021
からなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。
【００６３】
本発明の別の実施形態によれば、R2が、カルボキシルである、式Iの化合物が提供される。
【００６４】
本発明の別の実施形態によれば、R3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル、ジオキシニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ及びメチルシクロブトキシからなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。
【００６５】
本発明の別の実施形態によれば、R3が、ブトキシである、式Iの化合物が提供される。
【００６６】
本発明の別の実施形態によれば、R3が、tert-ブトキシである、式Iの化合物が提供される。
【００６７】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、(C5〜C14)アリール、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロ環及び(C2〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ環及びヘテロアリールはそれぞれ、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を含み、且つそれぞれのR4基は、R11から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００６８】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、フェニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロオキサジン、ナフタレニル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、シクロヘキセニル、フラニル、ピラゾリル、及びテトラヒドロピリドキノリニルからなる群から選択され、且つそれぞれのR4基は、R11から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００６９】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、フェニル又はジヒドロオキサジンから選択され、且つそれぞれのR4基は、R11から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００７０】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、ジヒドロオキサジンであり、且つそれぞれのR4基は、R11から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００７１】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、フェニルであり、且つそれぞれのR4基は、R11から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００７２】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、フロウロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、ジメチルアミド、シクロヘキシルオキシ、アセチル、及びフルオロメチルから選択される1から3個の基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される
【００７３】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びアセチルから選択される1から3個の基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００７４】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、メチル、フルオロ、クロロから選択される1から2個の基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００７５】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、メチル及びフルオロから選択される1から2個の基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００７６】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、1から2個のメチル基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００７７】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、1個のメチル基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００７８】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、1又は2個のフルオロ基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００７９】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、1から2個のクロロ基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００８０】
本発明の別の実施形態によれば、R4が、1から2個のメトキシ基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００８１】
本発明の別の実施形態によれば、R5が、水素である、式Iの化合物が提供される。
【００８２】
本発明の別の実施形態によれば、R6が、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フルオロフェニルメトキシ、ジフルオロフェニルメトキシ、ピリジニルメトキシ、トリフルオロフェニルメトキシ、フルオロピリジニルメトキシ、メチルピリジニルメトキシ、フェニル、ジメチルオキサゾリルメトキシ、チオフェニルメトキシ、フルオロエトキシ、クロロチオフェニルメトキシ、メチルチオフェニルメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジフルオロメトキシ、ピロリジニルエトキシ、モルホリニルエトキシ、カルボキシルメトキシ、ジメチルスルファモイルオキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルフェニルメトキシ、クロロフェニルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、トリフルオロメトキシフェニルメトキシ、クロロブロモフェニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルメチル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、モルホリニルカルボニル、エチルアミド、フルオロフェニル、メトキシフェニルメチル、メチルピリジニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ニトリル、アミノカルボニル、アミノメチル、モルホリニルメチル、ビス(ピリジニルメチル)アミノメチル、ペンチルピラゾリル、ピリジニルメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、エチルウレイドメチル、ピリジニル、カルボキシホルムアミドメチル、メチルスルホンアミドメチル、ジメチルアミノフェニル、ジメチルアミノスルホニルアミノメチル、メチルピロリル、メチルピラゾリル、メチルフラニル、フラニル、ジメチルピラゾリル、ピラゾリル、メトキシピリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ジヒドロベンゾピラニル、ナフタレニル、アセチジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピリドキノリニル、ピラゾロピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリジノン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルプリイジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、及びフタルイミジルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。
【００８３】
本発明の別の実施形態によれば、R6が、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、トリアゾリル及びブトキシカルボニルからなる群から選択されるゼロから4個の置換基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００８４】
本発明の別の実施形態によれば、R6が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるゼロから4個の置換基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００８５】
本発明の別の実施形態によれば、R6が、ピリジンである、式Iの化合物が提供される。
【００８６】
本発明の別の実施形態によれば、R6が、1から3個のフルオロ基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００８７】
本発明の別の実施形態によれば、R6が、2個のフルオロ基で置換されている、式Iの化合物が提供される。
【００８８】
本発明の別の実施形態によれば、R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C4〜C7)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロ環又は(C5〜C14)アリール環を形成する、式Iの化合物が提供される。
【００８９】
本発明の別の実施形態によれば、R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C5〜C14)アリール環を形成する、式Iの化合物が提供される。
【００９０】
本発明の別の実施形態によれば、式Iの化合物が提供される、本発明の別の実施形態によれば、式Iの化合物が提供される、
【００９１】
R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、フェニル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【００９２】
本発明の別の実施形態によれば、R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C4〜C7)シクロアルキル環を形成する、式Iの化合物が提供される。
【００９３】
本発明の別の実施形態によれば、R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、シクロヘキシル環を形成する、式Iの化合物が提供される。
【００９４】
本発明の別の実施形態によれば、R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C2〜C9)ヘテロ環の環を形成する、式Iの化合物が提供される。
【００９５】
本発明の別の実施形態によれば、R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C2〜C9)ヘテロ環の環を形成し、ここで、ヘテロ環の環は、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を含む、式Iの化合物が提供される。
【００９６】
本発明の別の実施形態によれば、R7が、水素又はメチルである、式Iの化合物が提供される。
【００９７】
本発明の別の実施形態によれば、R7が、メチルである、式Iの化合物が提供される。
【００９８】
本発明の別の実施形態によれば、Lが結合である場合、R6及びR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C3〜C7)ヘテロ環の環を形成してもよい、式Iの化合物が提供される。
【００９９】
本発明の別の実施形態によれば、Lが結合である場合、R6及びR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C3〜C7)ヘテロ環の環を形成してもよく、ここで、ヘテロ環の環は、1個の窒素ヘテロ原子を含む、式Iの化合物が提供される。
【０１００】
本発明の別の実施形態によれば、Lが結合である場合、R6及びR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、ピロリジニル環を形成してもよい、式Iの化合物が提供される。
【０１０１】
本発明の別の実施形態によれば、R9が、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。
【０１０２】
本発明の別の実施形態によれば、R9が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。
【０１０３】
本発明の別の実施形態によれば、R9が、メチルである、式Iの化合物が提供される。
【０１０４】
本発明の別の実施形態によれば、R9が、-Hである、式Iの化合物が提供される。
【０１０５】
本発明の別の実施形態によれば、R10が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。
【０１０６】
本発明の別の実施形態によれば、R10が、メチルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。
【０１０７】
本発明の別の実施形態によれば、R11、R12及びR13が、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、-C(O)メチル、-C(O)R15、及びメチルメトキシからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。
【０１０８】
本発明の別の実施形態によれば、R11、R12及びR13が、-H、メチル、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。
【０１０９】
本発明の別の実施形態によれば、R11、R12及びR13が、独立して-H又はメチルである、式Iの化合物が提供される。
【０１１０】
本発明の別の実施形態によれば、R16が、-H、メチル、エチル、ヒドロキシル、メチルスルホニル、-SO2N(メチル)2、-C(O)NHメチル及び-C(O)R18からなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。
【０１１１】
本発明の別の実施形態によれば、Xが、フェニルであり、ここで、フェニルは、R11から独立して選択される1から4個の置換基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【０１１２】
本発明の別の実施形態によれば、Yが、ベンゾオキサジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサニル、インドリル、インダゾリル、ピペラジニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピリジニル、チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ナフタレニル、アセチジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ナフタレニル、アセチジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピリドキノリニル、ピラゾロピリジン、ベンゾイミダゾール、ピリジノン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルプリイジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、及びフタルイミジル、テトラヒドロピリドキノリニルであり、ここで、Yは、R12から独立して選択される1から4個の置換基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【０１１３】
本発明の別の実施形態によれば、Zが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルからなる群から選択され、ここで、Zは、R13から独立して選択される1から4個の置換基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される。
【０１１４】
本発明の別の実施形態によれば、
2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-{2-[3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル]ピリジン-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-[2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[1,6-ジメチル-2-(2-{1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル}ピリジン-4-イル)-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-{2-[2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル}-4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-[2-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチル-2-[2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-[2-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-{2-[1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-{[4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-{[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(ピリジン-3-スルホンアミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(ピリジン-3-アミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-[2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-[2-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-[6-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-{1-[(ピリジン-3-イル)カルボニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-{4-[(ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
(2S)-2-[2-(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
(2S)-2-{2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{1,6-ジメチル-2-[2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}酢酸、及び
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-{2-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１１５】
本発明の別の実施形態によれば、化合物が、そのラセミ形態であり、個々の異性体としてではない、表1又は表2に定義されたとおりの化合物が提供される。
【０１１６】
本発明の別の実施形態によれば、化合物が、塩の形態である、式I、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物が提供される。
【０１１７】
本発明の別の実施形態によれば、化合物が、トリフルオロ酢酸塩の形態である、式I、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物が提供される。
【０１１８】
本発明の別の実施形態によれば、ヒトにおけるウイルス感染の治療に使用される薬剤の製造における化合物又はその塩の使用である、式I、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物が提供される。
【０１１９】
本発明の別の実施形態によれば、化合物が、薬学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物の形態である、式I、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの治療有効量の化合物が提供される。
【０１２０】
本発明の別の実施形態によれば、レトロウイルスファミリーのウイルスによって少なくとも部分的に仲介された哺乳動物におけるウイルス感染を予防又は治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断されたか又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物を投与する段階を含む方法が提供される。
【０１２１】
本発明の別の実施形態によれば、レトロウイルスファミリーのウイルスによって少なくとも部分的に仲介された哺乳動物におけるウイルス感染を予防又は治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断されたか又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物を投与する段階を含み、前記ウイルスがHIVウイルスである、方法が提供される。
【０１２２】
本発明の別の実施形態によれば、レトロウイルスファミリーのウイルスによって少なくとも部分的に仲介された哺乳動物におけるウイルス感染を予防又は治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断されたか又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物を投与する段階を含み、前記ウイルスがHIVウイルスであり、且つHIVウイルスに対して活性な治療有効量の1種以上の薬剤を投与する段階をさらに含む、方法が提供される。
【０１２３】
本発明の別の実施形態によれば、レトロウイルスファミリーのウイルスによって少なくとも部分的に仲介された哺乳動物におけるウイルス感染を予防又は治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断されたか又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物を投与する段階を含み、前記ウイルスがHIVウイルスであり、且つHIVウイルスに対して活性な治療有効量の1種以上の薬剤を投与する段階をさらに含み、前記HIVウイルスに対して活性な薬剤が、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;プロテアーゼ阻害剤;侵入、結合及び融合阻害剤;インテグラーゼ阻害剤;突然変異阻害剤;CXCR4阻害剤;及びCCR5阻害剤からなる群から選択される、方法が提供される。
【０１２４】
本発明のこのような化合物は、特定の幾何学的又は立体異性形態で存在し得る。本発明は、シス-及びトランス-異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、(P)-及び(M)-アトロプ異性体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー豊富化混合物を含めて、このような化合物すべてを本発明の範囲内に入ると企図する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在し得る。このような異性体のすべて、並びにそれらの混合物、及びそれらのラセミ形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０１２５】
光学活性(R)-及び(S)-異性体並びにd及びl異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは、不斉合成によってか、又はキラル補助基による誘導体化によって調製され得、得られたジアステレオマー混合物は、分離され、補助基は切断されて、純粋な所望のエナンチオマーを与える。代替として、分子が、アミノ基などの塩基性官能基、又はカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、ジアステレオマー塩が適当な光学活性酸又は塩基を有して形成され、その後にこのように形成されたジアステレオマーの当技術分野で知られた分別結晶又はクロマトグラフィー手段による分割、及びその後の純粋エナンチオマーの回収が続き得る。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーとの分離は、化学的誘導体化(例えば、アミンからのカルバメートの形成)と場合によって組み合わせて、キラルな固定相を用いるクロマトグラフィーを用いてしばしば行われる。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、化合物又は化合物の塩が、ヒトにおけるウイルス感染の治療に使用される薬剤の製造で使用される、式I、式II又は式IIIの化合物が提供される。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤及び治療有効量の式I、式II又は式IIIで定義されたとおりの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１２８】
一実施形態において、式I、式II若しくは式IIIの化合物又はその塩を含む医薬製剤は、非経口投与に適合した製剤である。別の実施形態において、該製剤は、長時間作用性非経口製剤である。さらなる実施形態において、該製剤は、ナノ粒子製剤である。
【０１２９】
本発明の化合物及びそれらの塩、溶媒和物又はそれらの他の薬学的に許容される誘導体は、単独で又は他の治療剤と併用して用いられてもよい。本発明の化合物及び任意の他の薬学的に活性な薬剤(単数又は複数)は、一緒に又は別個に投与されてよく、別個に投与される場合、投与は、同時に、又は任意の順で逐次的に行われてもよい。本発明の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤(単数又は複数)の量、並びに投与の相対時期は、所望の併用治療効果を得るために選択される。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は他の薬学的に許容される誘導体と他の治療剤との併用での投与は、(1)両方の化合物を含む単一医薬組成物;又は(2)それぞれ化合物の一方を含む別個の医薬組成物で同時に、投与することによる併用であってもよい。代替として、該併用は、一方の治療剤が最初に、他方が二番目に投与され、又は逆も同様である、逐次的仕方で別個に投与されてもよい。このような逐次投与は、時間が近くてもよく、又は時間が遠くてもよい。式I、式II若しくは式IIIの化合物(単数又は複数)又はその塩及び他の薬学的に活性な薬剤(単数又は複数)の量、並びに投与の相対時期は、所望の併用治療効果を得るために選択される。
【０１３０】
したがって、本発明の化合物は、HIVの予防又は治療で有用な1種以上の薬剤と併用して使用されてもよい。
【０１３１】
このような薬剤の例には以下が含まれる:
【０１３２】
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、及び類似の薬剤;
【０１３３】
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む)例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、及び類似の薬剤;
【０１３４】
プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、及び類似の薬剤;
【０１３５】
侵入、結合及び融合阻害剤、例えば、エンフュービルタイド(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068、及びBMS-626529、5-Helix、並びに類似の薬剤;
【０１３６】
インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、及び類似の薬剤;
【０１３７】
突然変異阻害剤、例えば、PA-344及びPA-457、並びに類似の薬剤;並びに
【０１３８】
CXCR4及び/又はCCR5阻害剤、例えば、ビクリビロク(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK427、857)、TAK449に加えて、WO02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740、及びPCT/US03/39732に開示されたもの、並びに類似の薬剤。
【０１３９】
本発明の化合物とHIV薬剤との併用の範囲は、上述のものに限定されないが、原則としてHIVの治療に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの併用も含む。述べたように、このような併用において、本発明の化合物と他のHIV薬剤とは、別個に又は併用して投与されてもよい。さらに、一つの薬剤は、他の薬剤(単数又は複数)の投与前、それと同時、又はその後であってもよい。
【０１４０】
本発明は、HIVの予防又は治療のためのさらなる化合物の有無にかかわらず、加えて薬理学的エンハンサーとして有用な1種以上の薬剤と併用して使用されてもよい。このような薬理学的エンハンサー(又は薬物動態的ブースター(pharmakinetic booster))の例には、限定されるものではないが、リトナビル、GS-9350及びSPI-452が含まれる。
【０１４１】
リトナビルは、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル(methyethyl))-1-1[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-酸, 5-チアゾリルメチルエステル, [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]であり、ノルビルとしてAbbott park, IllinoisのAbbott Laboratoriesから入手できる。リトナビルは、HIV感染の治療のための他の抗レトロウイルス剤と適応されるHIVプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルは、P-グリコプロテイン(Pgp)細胞輸送系に加えてP450仲介薬剤代謝も阻害し、それにより、生体内の活性化合物の濃度増加をもたらす。
【０１４２】
GS-9350は、薬理学的エンハンサーとして、Foster City CaliforniaのGilead Sciencesにより開発されている化合物である。
【０１４３】
SPI-452は、薬理学的エンハンサーとして、Gaithersburg, MarylandのSequoia Pharmaceuticalsにより開発されている化合物である。
【０１４４】
本発明の一実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、リトナビルと併用して使用される。一実施形態において、この併用剤は、経口固定用量併用剤である。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、リトナビルは、経口組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び経口組成物として製剤化されたリトナビルを含むキットである。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、リトナビルは、注射用組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び注射用組成物として製剤化されたリトナビルを含むキットである。
【０１４５】
本発明の別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、GS-9350と組み合わせて使用される。一実施形態において、この併用剤は、経口固定用量併用剤である。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、GS-9350は、経口組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び経口組成物として製剤化されたGS-9350を含むキットである。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、GS-9350は、注射用組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び注射用組成物として製剤化されたGS-9350を含むキットである。
【０１４６】
本発明の一実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、SPI-452と組み合わせて使用される。一実施形態において、この併用剤は、経口固定用量併用剤である。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、SPI-452は、経口組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び経口組成物として製剤化されたSPI-452を含むキットである。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、SPI-452は、注射用組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び注射用組成物として製剤化されたSPI-452を含むキットである。
【０１４７】
上記の他の治療剤は、本明細書で記載される化学物質と併用して用いられる場合、例えば、Physician's Desk Reference (PDR)に示されるか、又はそうでなければ、当業者により決定される量で使用されてもよい。
【０１４８】
本発明の別の実施形態において、レトロウイルスファミリーのウイルスにより少なくとも部分的に仲介された、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断された又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II又は式IIIの化合物を投与する段階を含む方法が提供される。
【０１４９】
本発明の別の実施形態において、レトロウイルスファミリーのウイルスにより少なくとも部分的に仲介された、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断された又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II又は式IIIの化合物を投与する段階を含み、前記ウイルスがHIVウイルスである方法が提供される。
【０１５０】
本発明の別の実施形態においてレトロウイルスファミリーのウイルスにより少なくとも部分的に仲介された、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断された又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II又は式IIIの化合物を投与する段階を含み、HIVウイルスに対して活性な治療有効量の1種以上の薬剤を投与する段階をさらに含む方法が提供される。
【０１５１】
本発明の別の実施形態においてレトロウイルスファミリーのウイルスにより少なくとも部分的に仲介された、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断された又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II又は式IIIの化合物を投与する段階を含み、HIVウイルスに対して活性な治療有効量の1種以上の薬剤を投与する段階をさらに含み、前記HIVウイルスに対して活性な薬剤が、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;プロテアーゼ阻害剤;侵入、結合及び融合阻害剤;インテグラーゼ阻害剤;突然変異阻害剤;CXCR4阻害剤;及びCCR5阻害剤から選択される方法が提供される。
【０１５２】
さらなる実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下の表1及び/又は表2に示される化合物から選択される。
【表１】
2015522061.tif 000022
【表２】
2015522061.tif 000023
2015522061.tif 000024
2015522061.tif 000025
2015522061.tif 000026
2015522061.tif 000027
【０１５３】
表1の化合物は、以下に記載される合成方法、一般スキーム、及び実施例に従って合成された。表2の化合物は、下記の合成方法、一般スキーム、及び実施例に従って合成されてもよい。
【０１５４】
ある種の実施形態において、本発明の化合物(単数又は複数)又はその薬学的に許容される塩は、表1及び/又は表2に示される化合物から選択される。
【０１５５】
合成方法
提供される化学物質のための合成方法は、以下の一般方法及び手順を用いて容易に入手できる出発物質を用いる。典型的な又は好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合;特に断りのない限り、他の工程条件も使用され得ることが理解される。最適反応条件は、用いられる特定の反応物質又は溶媒によって変わり得るが、このような条件は、日常的な最適化手順により当業者によって決定され得る。
【０１５６】
さらに、本発明の方法は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けることを防止する保護基を用い得る。様々な官能基に適切な保護基、並びに特定の官能基を保護及び脱保護するのに適切な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Greene及びG. M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley、New York、1999年、及びその中に引用された参考文献に記載されている。
【０１５７】
さらに、提供される化学物質は、一つ以上のキラル中心を含んでもよく、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー又は立体異性体豊富化混合物として調製又は分離され得る。このような立体異性体(及び豊富化混合物)のすべては、特に断りのない限り、本明細書の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(又は豊富化混合物)は、例えば、当技術分野で周知の光学活性出発物質又は立体選択的試薬を用いて調製され得る。代替として、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離され得る。
【０１５８】
以下の反応のための出発物質は、一般に公知の化合物であるか、又は公知の手順若しくはその明らかな修正によって調製され得る。例えば、出発物質の多くは、商業的な供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin、米国)、Bachem(Torrance、California、米国)、Ernka-Chemce or Sigma(St.Louis、Missouri、米国)から入手可能である。他は、標準参照テキスト、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第1巻〜15巻(John Wiley and Sons、1991年)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第1巻〜5巻及び追補(Elsevier Science Publishers、1989年)、Organic Reactions、第1巻〜40巻(John Wiley and Sons、1991年)、March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons、第4版)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989年)に記載された手順、又はその明らかな修正によって調製され得る。
【０１５９】
反対の規定がない限り、本明細書で記載される反応は、一般に-78℃から200℃の温度範囲内で、大気圧で行われる。さらに、実施例で用いられ場合か又は別に規定される場合を除いて、反応時間及び条件は、近似的である、例えば、約-78℃から約110℃の温度範囲内でおよそ大気圧において約1から約24時間にわたって行われ;反応は、平均約16時間の期間一晩中実行されるままとすることが意図される。
【０１６０】
「溶媒」、「有機溶媒」及び「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、それらと関連して記載される反応の条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラニル(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどが含まれる。
【０１６１】
本明細書で記載される化学物質及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、任意の適切な分離又は精製操作、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー若しくは厚層クロマトグラフィー、又はこれらの操作の組合せによって行われ得る。適切な分離及び単離操作の具体的な説明は、以下に本明細書での実施例への言及によって示され得る。しかしながら、他の同等の分離又は単離操作も使用され得る。
【０１６２】
必要な場合、(R)-及び(S)-異性体は、当業者に知られた方法によって、ジアステレオ異性体塩若しくは錯体(例えば、結晶化などによって分離され得る)の形成によって;ジアステレオ異性体誘導体(例えば、結晶化、気-液若しくは液体クロマトグラフィー;エナンチオマーの一つとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素酸化若しくは還元、それに続く修飾若しくは非修飾エナンチオマーの分離;又はキラル環境での、例えば、キラル担体(例えば、結合キラルリガンドを有するシリカ)上若しくはキラル溶媒の存在下での気-液若しくは液体クロマトグラフィーによって分離され得る)の形成を介して、分割され得る。代替として、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いて不斉合成によって、又は不斉変換により一つのエナンチオマーを他に変換することによって合成され得る。
【０１６３】
[実施例]
以下の実施例は、上記した本発明の製造方法及び使用方法をより完全に記載するのに役立つ。これらの実施例は、いかなる場合も本発明の範囲を制限するように作用せず、むしろ、例示目的のために提示されることが理解される。下記の実施例及び上記合成スキームにおいて、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、一般的に認められている意味を有する。
【表３】
2015522061.tif 000028
2015522061.tif 000029
【０１６４】
[実施例]
【化２０】
2015522061.tif 000030
【化２１】
2015522061.tif 000031
【化２２】
2015522061.tif 000032
【０１６５】
[実施例1]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化２３】
2015522061.tif 000033
【０１６６】
ステップA
エチル4-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２４】
2015522061.tif 000034
【０１６７】
1-メチルピロリジン-2-オン(14.81ml、154mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(DCE)(250ml)中溶液に、窒素雰囲気下でPOCl3(28.5ml、307mmol)を10分間かけて滴下添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。1時間後、ジエチル2-(1-アミノエチリデン)マロネート(30.9g、154mmol)のDCE(10mL)中溶液を加え、混合物を40℃に加熱した。18時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配した。有機層をブライン、乾燥(Na2SO4)で洗浄し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(150ml)に溶解し、ナトリウムエトキシド(172ml、461mmol)で滴下処理し、100℃に加熱した。3時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、1M塩酸でpH7に調整した。混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(EtOAc-ヘキサン、0-25%)上で精製して、エチル4-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(11.0g、収率30.3%)を白色固体として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.89 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.54 (t, J=8.7Hz, 2H), 2.87-3.05 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (t, J =7.1Hz, 3H); LC/MS (m/z) ES+=237.1 (M+1)+
【０１６８】
ステップB
エチル4-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２５】
2015522061.tif 000035
【０１６９】
エチルエチル4-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(11.0g、46.6mmol)のベンゼン(150mL)中溶液に、酸化マンガン(IV)(20.24g、233mmol)を一度に加え、混合物を加熱還流した。18時間後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物(10.0g、42.7mmol、収率92%)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 6.94 (d, J=3.5Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.5Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.1Hz, 3H). LC/MS (m/z) ES+=235.1 (M+1)+
【０１７０】
ステップC、D及びE
4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド
【化２６】
2015522061.tif 000036
【０１７１】
エチル4-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(10.0g、42.7mmol)のアセトニトリル(200mL)及びピリジン(4.13mL、51.2mol)中0℃溶液を、Tf2O(8.65mL、51.2mmol)で滴下処理した。1時間後、反応混合物をNaI(19.20g、128mmol)で処理し、続いて3M HCl(17.08mL、51.2mmol)を滴下添加し、70℃に加温した。3時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、Na2S2O3の飽和水溶液に加えた。15分間撹拌後、酢酸エチルを加え、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、エチル4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(14.7g)を得た。
【０１７２】
エチル4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレートのジクロロメタン(DCM)(150mL)中-78℃溶液をDIBAL-H(128mL、128mmol)で滴下処理し、周囲温度に加温した。30分後、反応混合物を0℃に冷却し、水(5.1mL)、15%NaOH(5.1mL)及び最後に水(12.8mL)で、それぞれの添加間で10分間の遅れで連続的に処理した。次いで、微細懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチル3×で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(12.4g、41.0mmol、収率96%)を黄色固体として得た。
【０１７３】
(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノールのジクロロメタン(DCM)(300mL)中溶液をPCC(11.96g、55.5mmol)及びCelite(商標)(17g)で一度に処理した。3時間後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、DCM/酢酸エチル(10:1)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物(10.8g、36.0mmol、収率84%)を黄色固体として得た: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.88 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 6.48 (d, J=3.52Hz, 1H) 7.22 (d, J=3.52Hz, 1H) 10.36 (s, 1H). LC/MS (m/z) ES+=301 (M+1)+
【０１７４】
ステップF、G及びH
メチル2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソアセテート
【化２７】
2015522061.tif 000037
【０１７５】
4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(10.8g、36.0mmol)のジクロロメタン(DCM)(200mL)中氷冷溶液をTMSCN(14.47ml、108mmol)及びZnI2(22.97g、72.0mmol)で処理した。30分後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ-2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル(14.2g、35.6mmol、収率99%)を淡黄色固体として得た。
【０１７６】
2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリルのメタノール(200mL)中0℃溶液を濃硫酸(54.2ml、1094mmol)で処理し、80℃に加温した。18時間後、反応混合物を真空で濃縮し、水(1L)中に注ぎ入れた。pHを固体Na2CO3で7に調整し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、2-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(12.0g、33.3mmol、収率93%)を黄色泡状物として得た。
【０１７７】
メチル2-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(12.0g、33.3mmol)のジクロロメタン(DCM)(120mL)中0℃溶液をデス-マーチンペリオジナン(19.84g、46.8mmol)で一度に処理し、周囲温度に加温した。18時間後、飽和Na2S2O3水溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。酢酸エチルを加え、層を分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をISCO(0-30%EtOAc-ヘキサン)により精製して、メチル2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(9.6g、26.8mmol、収率74.5%)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 2.58 (s, 3H) 3.86 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 6.35 (d, J=3.52Hz, 1H) 7.22 (d, 1H). LC/MS (m/z) ES+=359.9 (M+1)+
【０１７８】
ステップI及びJ
(2S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化２８】
2015522061.tif 000038
【０１７９】
メチル2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(9.6g、26.8mmol、収率74.5%)のトルエン(120mL)中溶液を、-50℃に冷却し、次いで、(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1.857g、6.7mmol)で処理した。-50℃冷却浴温を維持しながら、カテコールボラン(8.57ml、80.4mmol)を30分かけてゆっくり加えた。1時間後、浴を終了させ、撹拌を4時間続けた。反応混合物を2M Na2CO3で処理し、10分後にEtOAcで抽出した。有機層を1M NaOH、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、(S)-メチル2-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(9.6g、26.7mmol、収率74.1%)を得た。
【０１８０】
(S)-メチル2-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(9.6g、26.7mmolのtert-ブチルアセテート(349ml、2583mmol)の溶液をHClO4(12.37ml、144mmol)で滴下処理した。1時間後、反応混合物を2M Na2CO3中に注ぎ入れ、層を分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をISCO(0-60%EtOAc-ヘキサン)により精製して、表題化合物を白色泡状物として得た(8.0g、71%)。1H NMR (クロロホルム-d) δ  7.13 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.30 (d, J=3.3Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+ =416.9 (M+1)+
【０１８１】
ステップK
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-1,6-ジメチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化２９】
2015522061.tif 000039
【０１８２】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(905mg、2.174mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(715mg、2.61mmol)及び炭酸カリウム(901mg、6.52mmol)のDMF(10mL)(21.6mL)及び水(2.16mL)中溶液を窒素流で5分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(176mg、0.152mmol)を加え、混合物を窒素下70℃に加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。相を分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をISCO(0-30%EtOAc-ヘキサン)により精製して、表題化合物(865mg、1.981mmol、収率91%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=6.97 (d, J=3.5Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.85 (d, J=3.5Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.21 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+ =437.46 (M+1).
【０１８３】
ステップL
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,6-ジメチル-4-(-5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化３０】
2015522061.tif 000040
【０１８４】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-4-(-5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(863mg、1.977mmol)、2-クロロ-4-(ヨードピリジン(947mg、3.95mmol)、(2,2,2-トリフルオロアセトキシ)銀(327mg、1.483mmol)、2-ニトロ安息香酸(496mg、2.97mmol)のDMF(10mL/ mmol)(20mL)中溶液をN2で10分間脱気し、ジアセトキシパラジウム(444mg、1.977mmol)を加え、混合物を60℃に加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。濾液を水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をISCO(0-100%EtOAc-ヘキサン)により精製して、表題化合物(243mg、0.399mmol、収率20%)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=8.39 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (dd, J=1.4, 5.3Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.22 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.09 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+ =548.28 (M+1)+.
【０１８５】
ステップM
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化３１】
2015522061.tif 000041
【０１８６】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,6-ジメチル-4-((R)-5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(243mg、0.399mmol)、(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ボロン酸(105mg、0.599mmol)及び2M炭酸ナトリウム(0.599mL、1.197mmol)のDMF(18.5mL/ mmol)(8.2mL)中溶液を、N2で5分間脱気した。Pd(PPh3)4(46.1mg、0.040mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波中120℃で20分間照射した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(0-100%EtOAc-ヘキサン)上で精製して、表題化合物(199.9mg、0.311mmol、収率78%)を泡状物として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=8.71 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (dd, J=1.4, 8.8Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.4, 5.1Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.22 (t, J=5.2Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.11 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=644.62 (M+1).
【０１８７】
ステップN
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化３２】
2015522061.tif 000042
【０１８８】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(289.4mg、0.450mmol)のTHF/MeOH/H2O=2/2/1(9mL)中溶液をLiOH(200mg、8.35mmol)で処理し、70℃に加熱した。18時間後、反応混合物を濃縮し、水を加え、次いで、pHを1N HClで2に調整した。酢酸エチルを加え、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(245.5mg、0.330mmol、収率73.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=8.94 (d, J=6.1Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.21 (t, J=5.1Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=630.55 (M+1).
【０１８９】
[実施例2]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-{2-[3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル]ピリジン-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸
【化３３】
2015522061.tif 000043
【０１９０】
アミンとして4-(アゼチジン-3-イル)モルホリン、2塩酸塩を用いた以外は、一般スキーム7に記載した手順を用いて実施例2を合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 8.06 (br. s., 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.03 (br. s., 2H), 4.82 (br. s., 3H), 4.32 (br. s., 2H), 4.09 (br. s., 6H), 3.88 (s, 1H), 2.92 (br. s., 3H), 2.69-2.83 (m, 2H), 2.16 (br. s., 2H), 1.90 (s, 3H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 9H), 0.77-0.92 (m, 2H). LC/MS (m/z) ES+=658 (M+1).
【０１９１】
[実施例3]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化３４】
2015522061.tif 000044
【０１９２】
ボロン酸エステルカップリングパートナーとして8-フルオロ-5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを用いた以外は、一般スキーム1に記載した手順を用いて実施例2を合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm=8.96 (δ, J=5.7Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.71 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.40 (d, J=10.7Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.35-4.44 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.53-3.67 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.15 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=649.2 (M+1).
【０１９３】
[実施例4]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-イル)-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化３５】
2015522061.tif 000045
【０１９４】
カップリングパートナーとして(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ボロン酸を用いた以外は、一般スキーム1に記載した手順を用いて実施例4を合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 1.09-1.23 (m, 9H) 1.90-2.02 (m, 3H) 2.11 (m, 2H) 2.59-2.82 (m, 2H) 2.94-3.07 (m, 3H) 4.12-4.39 (m, 8H) 5.27-5.35 (m, 1H) 6.43-6.50 (m, 1H) 6.73-6.98 (m, 2H) 7.55-7.67 (m, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.74-8.98 (m, 2H) 9.12 (d, 1H); LCMS (m/z) ES+= 631 (M+1).
【０１９５】
[実施例5]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(2-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-4-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化３６】
2015522061.tif 000046
【０１９６】
カップリングパートナーとして(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)ボロン酸を用いた以外は、一般スキーム2に記載した手順を用いて実施例5を合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm  8.98 (s, 2H), 8.85 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (dd, J=1.4, 5.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=11.0Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.1Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.22-1.03 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 639 (M+1).
【０１９７】
[実施例6]
(2S)(M)-2-(-2-([2,3':6',3"-テルピリジン]-4-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【化３７】
2015522061.tif 000047
カップリングパートナーとしてピリジン-3-イルボロン酸を用いた以外は、一般スキーム2に記載した手順を用いて実施例6を合成した。
1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=9.52 (br. s., 1H), 8.97 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.90-8.83 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (dd, J=5.9, 7.6Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.3Hz, 1H), 6.77 (d, J=10.9Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.28 (t, J=5.1Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 595 (M+1).
【０１９８】
[実施例8]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチルインドリン-5-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化３８】
2015522061.tif 000048
【０１９９】
カップリングパートナーとして1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリンを用いた以外は、一般スキーム2に記載した手順を用いて実施例8を合成した。
1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=8.70 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J=5.9Hz, 1H), 6.80 (d, J=10.9Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.30 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.10 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 649 (M+1).
【０２００】
[実施例9]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化３９】
2015522061.tif 000049
【０２０１】
カップリングパートナーとして1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いた以外は、一般スキーム2に記載した手順を用いて、実施例9を合成した。
1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ=8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J=6.3Hz, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 7.84 (dd, J=1.8, 6.3Hz, 1H), 6.75 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.25 (t, J=5.1Hz, 2H), 4.13-4.00 (m, 5H), 3.66-3.51 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.11 (s, 9H);  LC/MS (m/z) ES+=668 (M+1).
【０２０２】
[実施例10]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化４０】
2015522061.tif 000050
【０２０３】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化４１】
2015522061.tif 000051
【０２０４】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(45mg、0.079mmol)及び1-メチルピペラジン(0.035mL、0.318mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)中溶液をN2でパージし、Ruphosプレ触媒(12.99mg、0.016mmol)で処理し、N2で再度パージし、LiHMDS(THF中1M)(0.238mL、0.238mmol)で滴下処理した。反応物を周囲温度で40分間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-20%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(35.7mg、0.057mmol、収率71.3%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=8.22 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.78 (d, J=11.2Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.16 (s, 1H),4.31 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.63-3.49 (m, 7H), 2.84 (s, 3H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.54 (t, J=4.3Hz, 4H), 2.36 (s, 3H),2.24-2.06 (m, J=5.2Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 630 (M+1).
【０２０５】
ステップB
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化４２】
2015522061.tif 000052
【０２０６】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(35.7mg、0.057mmol)のメタノール(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)中懸濁液を4M LiOH(0.1mL、0.400mmol)で処理し、マイクロ波中120℃で20分間照射した。混合物を追加の4M LiOH(0.2mL、0.800mmol)で処理し、マイクロ波中120℃で20分間照射した。混合物を1N HClで希釈し、真空で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(25mg、0.028mmol、収率49.7%)を黄色固体として得た: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm  8.26 (d, J=5.7Hz, 1H), 6.95 (dd, J=0.8, 5.6Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J=10.9Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.54-3.90 (m, 9H), 3.88-3.44 (m, 2H), 3.26-2.83 (m, 8H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.14 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 616 (M+1).
【０２０７】
[実施例11]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化４３】
2015522061.tif 000053
【０２０８】
カップリングパートナーとして1-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インダゾールを用いた以外は、一般スキーム11に記載した手順を用いて実施例11を合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm  7.86 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.20 (2H, m),  6.75 (1H, d), 6.05 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.20 (2H, m), 2.76 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.20 (4H, m), 1.10 (s, 9H)LCMS (m/z) ES+= 683 (M+1).
【０２０９】
[実施例15]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化４４】
2015522061.tif 000054
カップリングパートナーとして4-クロロフェニルボロン酸を用いた以外は、一般スキーム1に記載した手順を用いて実施例15を合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm=8.98 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.8, 1.4Hz, 1H), 7.52-7.71 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=594.3 (M+1).
【０２１０】
[実施例18]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(6-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化４５】
2015522061.tif 000055
【０２１１】
2-クロロ-5-ヨードピリジン及び(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ボロン酸を用いた以外は、一般スキーム1に記載した手順を用いて実施例18を合成した。
1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.81 (d, J=10.9Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (br. s., 2H), 2.17 (d, J=5.1Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.16 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=648 (M+1).
【０２１２】
[実施例25]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化４６】
2015522061.tif 000056
【０２１３】
カップリングパートナーとして1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンを用いた以外は、一般スキーム7に記載した手順を用いて実施例25を合成した。
1H NMR (400MHz,  メタノール-d4) δ  ppm 8.16 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (dd, J=5.7, 1.2Hz, 1H), 6.71 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.83-4.87 (m, 2H), 4.73-4.80 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (br. s., 3H), 3.09-3.20 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.09 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=658 (M+1).
【化４７】
2015522061.tif 000057
【０２１４】
[実施例26]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化４８】
2015522061.tif 000058
【０２１５】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化４９】
2015522061.tif 000059
【０２１６】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-ヨード-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(51.4g、123mmol)、2-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(37.9g、130mmol)、K2CO3(51.2g、370mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(500mL)及び水(100mL)中混合物をN2で10分間脱気した。Pd(PPh3)4(7.13g、6.17mmol)を加え、混合物を70℃に加熱した。7時間後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン0-40%)により精製して、表題化合物(55g)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm=6.98 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.74 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.84 (d, J=3.5Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.29 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.14 (d, J=3.3Hz, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.10 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=455.3 (M+1).
【０２１７】
ステップB
(2S)(M)-メチル-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化５０】
2015522061.tif 000060
4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.35g、13.20mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(0.189g、0.704mmol)及び[(COD)(OMe)Ir]2(0.233g、0.352mmol)の脱気混合物に、窒素下n-ヘキサン(100mL)を加えた。反応物を50℃で10分間加熱した。次いで、(2S)(M)-メチル-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(4g、8.80mmol)の脱気テトラヒドロフラン(20.00mL)中溶液を加えた。次いで、反応物を90℃に30分間加熱した。溶媒を濃縮し、シリカゲル(0-40%酢酸エチル/n-ヘキサン)上で精製して、表題化合物(4.6g、7.92mmol、収率90%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=6.71 (d, J=11.33Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.80 (s, 3H),  2.70 (d, J=3.62Hz, 2H), 2.14 (d, J=2.64Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.09 (s, 9H); LC/MS (m/z)  ES+=581 (M+1); 499 (M+1)
ボロン酸エステルとボロン酸の混合物のように見えた。
【０２１８】
ステップC
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化５１】
2015522061.tif 000061
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(3.38g、5.82mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(51ml)中溶液を3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(0.992g、6.402mmol)及び2M Na2CO3(8.73ml、17.46mmol)で処理した。混合物をN2で5分間脱気し、Pd(Ph3P)4(1.345g、1.164mmol)で処理し、75℃で1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.39g、43%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 6.75 (d, J=11.0Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.33 (t, J=5.0Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.76 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 573 (M+1).
【０２１９】
ステップD
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化５２】
2015522061.tif 000062
【０２２０】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(1.6g、2.79mmol)及び1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン、2塩酸塩(1.215mL、4.19mmol)のDMSO(24mL)中混合物を炭酸ナトリウム(1.775g、16.75mmol)で処理し、混合物を90℃で撹拌した。18時間後、混合物を周囲温度に冷却し、水中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を収集し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM 0-10%)により精製して、表題化合物(1.79g、91%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.11 (s, 9H) 1.62 (br. s., 4H) 1.80 (s, 4H) 2.13-2.22 (m, 2H) 2.65-2.72 (m, 2H) 2.75 (t, J=6.90Hz, 3H) 2.83 (s, 3H) 3.40 (t, J=11.04Hz, 2H) 3.60 (s, 3H) 3.79 (d, J=3.76Hz, 3H) 4.05 (dd, J=11.54, 3.51Hz, 2H) 4.21 (s, 3H) 4.32 (t, J=5.02Hz, 2H) 5.13 (s, 1H) 6.48 (s, 1H) 6.74 (d, J=11.29Hz, 1H). LCMS (m/z) ES+= 707 (M+1).
【０２２１】
ステップE
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化５３】
2015522061.tif 000063
【０２２２】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(1.8g、2.55mmol)のTHF(45mL)及び水(6.43mL)中溶液をLiOH(0.610g、25.5mmol)で処理し、混合物を60℃で撹拌した。18時間後、反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、次いで1N HClでpH4に酸性化した。水層をDCMで徹底的に抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、表題化合物(1.53g、収率87%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (s, 9H) 1.45 (br. s., 2H) 1.65-1.77 (m, 2H) 1.78 (s, 3H) 2.06 (d, J=4.52Hz, 2H) 2.58 (br. s., 3H) 2.66-2.73 (m, 3H) 2.74 (s, 3H) 3.28 (t, J=11.29Hz, 3H) 3.63 (br. s., 3H) 3.89 (br. s., 2H) 4.12 (s, 3H) 4.23 (t, J=4.89Hz, 2H) 4.98 (s, 1H) 6.55 (s, 1H) 6.77 (d, J=11.29Hz, 1H) 12.62 (br. s., 1H). LCMS (m/z) ES+= 693 (M+1).
【０２２３】
[実施例27]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化５４】
2015522061.tif 000064
【０２２４】
ステップA
4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニトリル
【化５５】
2015522061.tif 000065
【０２２５】
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン二塩酸塩(600mg、2.467mmol)の無水エタノール(10mL)中懸濁液に固体NaHCO3(1555mg、18.51mmol)、続いてシアン酸ブロミド(cyanic bromide)(523mg、4.93mmol)を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。混合物をCH2Cl250mLで希釈し、固体を濾別した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物(632mg、3.24mmol、収率>100%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm=4.02 (dd, J=3.8, 11.2Hz, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 4H), 2.74-2.61 (m, 4H), 2.59-2.47 (m, 1H), 1.73 (d, J=11.5Hz, 2H), 1.67-1.49 (m, 2H) ; LC/MS (m/z) ES+(ELSD)=196.1  (M+1).
【０２２６】
ステップB
(Z)-N'-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシイミダミド2塩酸塩
【化５６】
2015522061.tif 000066
【０２２７】
4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボニトリル(632mg、3.24mmol)、エタノール(10mL)、ヒドロキシルアミン塩酸(257mg、3.70mmol)及びNa2CO3(785mg、7.40mmol)の混合物を80℃に加熱した。1.5時間後、固体を濾別し、濾液を真空で濃縮した。残渣を最小量のメタノール中に溶解し、1MのHCl/エーテル5mLで処理し、アセトンで希釈した。得られた固体を収集し、真空で乾燥して、表題化合物(566mg、1.879mmol、収率76%を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  ppm=11.88 (br. s., 4H), 11.20 (br. s., 1H), 10.17 (br. s., 1H), 8.26 (br. s., 2H), 4.09-3.87 (m, 5H), 3.69-3.49 (m, 4H), 3.42 (br. s., 1H), 3.26 (t, J=11.5Hz, 2H), 3.17-2.98 (m, 2H), 2.00 (d, J=11.1Hz, 2H), 1.83-1.64 (m, 2H) ; LC/MS (m/z) ES+ (ELSD)=229.2 (M+1).
【０２２８】
ステップC
(M)(2S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-ビニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化５７】
2015522061.tif 000067
【０２２９】
(M)(2S)-メチル-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(4.6g、7.92mmol)、ブロモエテン(9.51mL、9.51mmol)(THF中1M溶液)、及びxphosプレ触媒(0.480g、0.610mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中脱気混合物に、窒素下K3PO4(31.7mL、15.85mmol)を加えた。室温で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル(0-50%酢酸エチル/n-ヘキサン)上で精製して、表題化合物(3.1g、6.45mmol、収率81%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=6.67-6.77 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.23Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.10 (s, 9H);  LC/MS (m/z)  ES+=481 (M+1).
【０２３０】
ステップD
(M)(2S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-ホルミル-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化５８】
2015522061.tif 000068
【０２３１】
(M)(2S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-ビニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(1.5g、3.12mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)及び水(50.0mL)中溶液にオスミウム酸カリウム二水和物(0.161g、0.437mmol)を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(4.01g、18.73mmol)を20分間かけて少しずつ加えた。室温で1.5時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(10%溶液、370mL)を加え、5分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(1.47g、収率98%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=9.76 (s, 1H), 6.75 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.2Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=483 (M+1).
【０２３２】
ステップE
(2S)(M)5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
【化５９】
2015522061.tif 000069
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-ホルミル-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(1.0g、2.072mmol)のアセトン(170mL)及び水(56.7mL)中0℃に冷却した溶液にスルファミン酸(11.87g、122mmol)を加え、続いて、亜塩素酸ナトリウムの溶液(0.131g、1.451mmol)(131mgに15mLを加えた、8.73mg/mLの溶液から0.7当量)を加えた。0℃で15分間撹拌し、亜塩素酸ナトリウム(0.3当量、56mg、6.4mL)を加え、0℃で15分間撹拌した。EtOAcで希釈し、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(0.988g、収率96%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=6.81 (s, 1H), 6.73 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.26-4.37 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); LC/MS (m/z)  ES+=499 (M+1).
【０２３３】
ステップF
(2S)(M)-メチル-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化６０】
2015522061.tif 000070
【０２３４】
(2S)(M)5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(150mg、0.301mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中溶液にHOBT(52.9mg、0.391mmol)を加え、続いてEDC(75.0mg、0.391mmol)を加え、混合物を周囲温度で35分間撹拌し、次いでTEA(0.168mL、1.204mmol)及び(Z)-N'-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシイミダミド、2塩酸塩(118mg、0.391mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。少量のMeOHを添加し、逆相HPLCにより精製して、表題化合物(84mg、30.4%)を得た。LC/MS(m/z) ES+=691(M+1)。
【０２３５】
ステップG
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化６１】
2015522061.tif 000071
【０２３６】
(2S)(M)-メチル-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(84mg、0.091mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.667mL)中溶液にLiOH一水和物(46.0mg、1.097mmol)を加え、85℃に加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(56mg、68%)を浅黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 12.33 (br. s., 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, J=10.9Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.02-4.25 (m, 5H), 3.57-3.81 (m, 4H), 3.44 (t, J=11.2Hz, 3H), 3.03 (br. s., 2H), 2.85 (s, 3H), 2.73 (br. s., 2H), 2.11-2.23 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 4H), 1.14 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=677 (M+1).
【化６２】
2015522061.tif 000072
【０２３７】
[実施例28]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化６３】
2015522061.tif 000073
【０２３８】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-ビニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化６４】
2015522061.tif 000074
【０２３９】
(2S)(M)-メチル-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(4.6g、7.92mmol)、ブロモエテン(9.51mL、9.51mmol)(THF中1M溶液)、及びxphosプレ触媒(0.480g、0.610mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中脱気混合物に窒素下K3PO4(31.7mL、15.85mmol)を加えた。室温で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル(0-50%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して、表題化合物(3.1g、6.45mmol、収率81%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=6.67-6.77 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.23Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.10 (s, 9H);  LC/MS (m/z) ES+=481 (M+1).
【０２４０】
ステップC
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-ホルミル-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化６５】
2015522061.tif 000075
【０２４１】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-ビニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(1.5g、3.12mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)及び水(50.0mL)中溶液にオスミウム酸カリウム二水和物(0.161g、0.437mmol)を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(4.01g、18.73mmol)を20分かけて少しずつ加えた。室温で1.5時間、撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(10%溶液、370mL)を加え、5分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮して、表題化合物(1.47g、収率98%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=9.76 (s, 1H), 6.75 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.2Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=483 (M+1).
【０２４２】
ステップD
(2S)(M)5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
【化６６】
2015522061.tif 000076
【０２４３】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-ホルミル-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(1.0g、2.072mmol)のアセトン(170mL)及び水(56.7mL)の0℃に冷却した溶液に、スルファミン酸(11.87g、122mmol)を加え、続いて亜塩素酸ナトリウムの溶液(0.131g、1.451mmol)(131mgに15mLを添加した、8.73mg/mLの溶液から0.7当量)を加えた。0℃で15分間撹拌し、亜塩素酸ナトリウム(0.3当量、56mg、6.4mL)を加え、0℃で15分間撹拌した。EtOAcで希釈し、水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(0.988g、収率96%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=6.81 (s, 1H), 6.73 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.26-4.37 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), COOHプロトンは見つからない; LC/MS (m/z)  ES+=499 (M+1).
【０２４４】
ステップE
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボニル)ヒドラジンカルボニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化６７】
2015522061.tif 000077
【０２４５】
(2S)(M)-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(99mg、0.199mmol)、1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボヒドラジド(40.2mg、0.211mmol)及びトリエチルアミン(0.083mL、0.596mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1.5mL)中溶液をT3P(0.282mL、0.397mmol)で処理した。15分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た。LC/MS(m/z) ES+=671(M+1)。
【０２４６】
ステップF
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化６８】
2015522061.tif 000078
【０２４７】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボニル)ヒドラジンカルボニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(135mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)中溶液をBurgess試薬(237mg、0.993mmol)で処理し、次いで60℃に加熱した。10分後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を不透明固体として得た。LC/MS(m/z) ES+=653(M+1)。
【０２４８】
ステップG
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化６９】
2015522061.tif 000079
【０２４９】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(119mg、0.182mmol)のTHF(0.6mL)/MeOH(0.6mL)及び水(0.3mL)中溶液を水酸化リチウム一水和物(50.0mg、1.192mmol)で処理し、次いでマイクロ波中120℃で10分間照射した。混合物を逆相HPLCにより直接精製して、表題化合物(40mg、0.063mmol、35%)を浅黄色固体として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=8.53 (s, 1H), 8.21 (dd, J=1.5, 8.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.86 (d, J=11.0Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 4.35 (t, J=4.5Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.16 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=639 (M+1).
【化７０】
2015522061.tif 000080
【０２５０】
[実施例29]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b]インドリジン-3-イル)酢酸
【化７１】
2015522061.tif 000081
【０２５１】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化７２】
2015522061.tif 000082
【０２５２】
(2S)(M)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ボロン酸(26.7mg、0.055mmol)、4-ブロモブタ-3-エン-1-オール(10.9mg、0.072mmol)及び0.5Mリン酸三カリウム/水(0.19mL、0.095mmol)の溶液をN2で5分間脱気し、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(6.2mg、7.88μmol)で処理し、N2の雰囲気下周囲温度で撹拌した。3時間後、反応混合物をEtOAcと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、表題化合物(37.2mg、0.073mmol、収率>100%)を得て、これをさらに精製することなく用いた。LC/MS(m/z) ES+=511(M+1)。
【０２５３】
ステップB
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(4-ヒドロキシブチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化７３】
2015522061.tif 000083
【０２５４】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(37.2mg、0.073mmol)のMeOH中溶液をN2で5分間脱気し、Pd/C(30mg)で処理し、H2(1気圧)の雰囲気下に置いた。15分後、反応混合物をN2でパージし、セライトのパッドを通してろ過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-20%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物(27mg、0.053mmol、73%)を得た。LC/MS(m/z) ES+=513(M+1)。
【０２５５】
ステップC
(2S))(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b]インドリジン-3-イル)アセテート
【化７４】
2015522061.tif 000084
【０２５６】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(4-ヒドロキシブタ)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(27.4mg、0.053mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0.3M塩化メシル/ジクロロメタン(0.16mL、0.048mmol)及び0.3Mトリエチルアミン(0.16mL、0.47mmol)で処理した。反応物を窒素下周囲温度で10分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(11.0mg、0.098mmol)によって窒素下室温で処理した。30分間撹拌後、反応物を水(0.5mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-20%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物(15.9mg、0.032mmol、収率60.4%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=6.74 (d, J=11.4Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.11 (s, 9H).  LC/MS (m/z) ES+=495 (M+1).
【０２５７】
ステップD
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b]インドリジン-3-イル)酢酸
【化７５】
2015522061.tif 000085
【０２５８】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b]インドリジン-3-イル)アセテート(15.9mg、0.032mmol)のMeOH(2mL)中溶液を1M水酸化リチウム(2mL、2.000mmol)で処理し、55℃に加熱した。18時間後、反応混合物を1M HCl中に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(15.5mg、0.026mmol、収率79%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=6.70 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.48 (br. s., 2H), 4.31 (t, J=5.1Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.93 (br. s., 2H), 2.78 (s, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 4H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=481 (M+1).
【０２５９】
表3の化合物(実施例30〜実施例78)は、適当なボロン酸によって上に記載した手順を用いて合成した。
【表４】
2015522061.tif 000086
2015522061.tif 000087
2015522061.tif 000088
2015522061.tif 000089
2015522061.tif 000090
2015522061.tif 000091
2015522061.tif 000092
【０２６０】
【化７６】
2015522061.tif 000093
【０２６１】
表4の化合物(実施例79〜実施例128)は、適当なアミンによって実施例10に記載した手順を用いて合成した。
【表５】
2015522061.tif 000094
2015522061.tif 000095
2015522061.tif 000096
2015522061.tif 000097
2015522061.tif 000098
2015522061.tif 000099
2015522061.tif 000100
【０２６２】
【化７７】
2015522061.tif 000101
【０２６３】
[実施例129]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化７８】
2015522061.tif 000102
【０２６４】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化７９】
2015522061.tif 000103
【０２６５】
脱気ヘキサンの溶液(280mL)を4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(12.57g、49.5mmol)、4,4'-ジ-tertブチル-2,2'-ビピリジン(0.71g、2.64mmol)、[(COD)(OMe)Ir]2(0.875g、1.320mmol)で処理し、50℃に10分間加熱した。次いで、(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(15g、33.0mmol)の脱気テトラヒドロフラン(56mL)中溶液を加え、反応混合物を90℃に加温した。30分後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物(18g、31.0mmol、収率94%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 1.09 (s, 9H) 1.32 (s, 12H) 1.76 (s, 3H) 2.09-2.18 (m, 2H) 2.67-2.73 (m, 2H) 2.80 (s, 3H) 3.57 (s, 3H) 4.02 (s, 3H) 4.28 (dd, J=5.76, 4.59Hz, 2H) 5.13 (s, 1H) 6.47-6.50 (m, 1H) 6.71 (d, J=11.24Hz, 1H). LC-MS: ES+MS; 581 (M+1).
【０２６６】
ステップB/C
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化８０】
2015522061.tif 000104
【０２６７】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(40mg、0.069mmol)、3-ヨード-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール(25.6mg、0.083mmol)、Pd(PPh3)4(7.96mg、6.89μmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.069mL、0.138mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1mL)中混合物を5分間脱気し(N2)、次いで密封し、70℃で40分間加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。残留物をTHF(0.5mL)/MeOH(0.5mL)に溶解し、LiOH一水和物(20mg)、続いて水(0.25mL)を加え、70℃に加熱した。3時間後、反応混合物をろ過し、逆相HPLCにより精製して、表題化合物(27mg、0.033mmol、収率47.3%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 1.12 (s, 9H) 1.85 (s, 3H) 2.15 (d, J=4.89Hz, 2H) 2.63-2.78 (m, 2H) 3.02 (s, 3H) 3.13 (s, 3H) 4.12 (s, 3H) 4.30 (t, J=5.08Hz, 2H) 4.33-4.43 (m, 2H) 4.97 (br. s., 2H) 5.21 (s, 1H) 5.50-5.57 (m, 1H) 6.11 (s, 1H) 6.72 (d, J=10.75Hz, 1H) 7.83 (s, 2H) 12.55-12.81 (m, 1H). LC-MS: ES+MS; 576 (M+1).
【０２６８】
表5の化合物(実施例130〜実施例144)は、適当なヨウ化アリールによって上に記載した手順を用いて合成した。
【表６】
2015522061.tif 000105
2015522061.tif 000106
【０２６９】
【化８１】
2015522061.tif 000107
【０２７０】
[実施例145]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化８２】
2015522061.tif 000108
【０２７１】
ステップA
(2S)(M)-ベンジル4-(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ピコリネート
【化８３】
2015522061.tif 000109
【０２７２】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(120mg、0.212mmol)のDMF(5mL)及びベンジルアルコール(1mL)中溶液をEt3N(0.15mL、1.06mmol)で処理し、N2で5分間脱気した。Pd(PPh3)4(98mg、0.085mmol)を加え、反応混合物をCO(70psi)の雰囲気下に置いて加熱し、90℃に加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-100%EtOAc-ヘキサン)により精製して、表題化合物(112mg、0.16mmol、95%)を得た:LC-MS:ES+MS;666(M+1)。
【０２７３】
ステップB
(2S)(M)-4-(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ピコリン酸
【化８４】
2015522061.tif 000110
ベンジル(2S)(M)-4-(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ピコリネート(112mg、0.16mmol)のTHF(3mL)中溶液をN2で5分間脱気した。Pd/C(63mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)の雰囲気下に置いた。4時間後、反応混合物をろ過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物(68mg、0.12mmol、収率49%)を得た。LC-MS:ES+MS;576(M+1)。
【０２７４】
ステップC
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化８５】
2015522061.tif 000111
(2S)(M)-4-(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ピコリン酸(31mg、0.054mmol)及び1-フェニルピペラジン(17.47mg、0.108mmol)のDCM(3mL)中溶液にDIEM(0.056mL、0.323mmol)及び2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.024mL、0.081mmol)を加えた。20分後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、表題化合物(41mg、0.054mmol、94%)を得た。LC-MS:ES+MS;720(M+1)。
【０２７５】
ステップD
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化８６】
2015522061.tif 000112
【０２７６】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(30mg、0.042mmol)のTHF(1.5mL)、メタノール(0.5mL)及び水(0.5mL)中溶液を1N LiOH(9.98mg、0.417mmol)で処理し、60℃に加熱した。2時間後、反応混合物を1M HCl中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機物を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(13.3mg、収率24%)を得た: 1H NMR (CD3OD): 8.71 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.50-7.55 (5H, m), 6.74 (1H, d, J=10.8), 6.38 (1H, s), 5.25 (1H, s), 4.31 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.10 (2H, m), 4.07 (3H, s), 3.60 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.73 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.84 (3H, s), 1.14 (9H, s). LC-MS: ES+MS; 706 (M+1).
【０２７７】
表6の化合物(実施例146〜実施例153)は、適当なアミンによって上に記載した手順を用いて合成した。
【表７】
2015522061.tif 000113
2015522061.tif 000114
【０２７８】
【化８７】
2015522061.tif 000115
【０２７９】
[実施例154]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化８８】
2015522061.tif 000116
【０２８０】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化８９】
2015522061.tif 000117
【０２８１】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(30mg、0.053mmol)、5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール(56.2mg、0.530mmol)、ヨウ化銅(I)(2.019mg、10.60μmol)及びPd(Ph3P)4(12.25mg、10.60μmol)のTFA(2mL)中溶液を窒素下で10分間脱気した。次いで、混合物を80℃に7時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH5%)により精製して、表題化合物(17mg、50%)を得た。LC-MS:ES+MS;636(M+1)。
【０２８２】
ステップB
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化９０】
2015522061.tif 000118
【０２８３】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(17mg、0.027mmol)のTHF(3mL)、水(0.5mL)中溶液をLiOH(20mg)で処理し、70℃に加熱した。18時間後、反応混合物を1M HCl中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機物を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(13mg、収率62%)を得た:1H NMR (400MHz,  メタノール-d4) δ  ppm 1.10 (s, 9H) 1.84 (s, 3H) 2.11 (br. s., 2H) 2.66-2.78 (m, 2H) 2.82 (s, 3H) 3.97 (s, 3H) 4.00 (s, 3H) 4.23 (t, J=5.08Hz, 3H) 5.16 (s, 1H) 6.28 (s, 1H) 6.72 (d, J=11.33Hz, 1H) 7.70 (dd, J=5.27, 1.76Hz, 1H) 7.95 (d, J=0.98Hz, 2H) 8.66 (d, J=5.27Hz, 1H) 8.94 (br. s., 1H).LC-MS: ES+MS; 622 (M+1).
【０２８４】
表7の化合物(実施例155〜実施例160)は、適当なアミンによって上に記載した手順を用いて合成した。
【表８】
2015522061.tif 000119
【０２８５】
【化９１】
2015522061.tif 000120
【０２８６】
[実施例161]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸二トリフルオロ酢酸塩
【化９２】
2015522061.tif 000121
【０２８７】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化９３】
2015522061.tif 000122
【０２８８】
(2S)(M)-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(30mg、0.060mmol)及び1-シクロペンチルピペラジン(8.67μL、0.060mmol)の酢酸エチル(1mL)中混合物にDIEA(0.026mL、0.150mmol)を加え、続いて酢酸エチル中50%溶液として1-プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(0.072mL、0.120mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(37mg、収率97%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=6.74 (br. s., 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.14 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.93 (br. s., 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.78-2.86 (m, 3H), 2.74 (br. s., 2H), 2.53 (br. s., 2H), 2.17 (br. s., 2H), 1.89 (br. s., 2H), 1.78 (s, 3H), 1.57 (br. s., 12H), 1.06-1.17 (m, 9H); LC/MS (m/z)  ES+=635 (M+1).
【０２８９】
ステップB
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸二トリフルオロ酢酸塩
【化９４】
2015522061.tif 000123
【０２９０】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-カルボニル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(36mg、0.057mmol)の1,4-ジオキサン(1.76mL)及び水(0.235mL)中溶液に水酸化リチウム一水和物(23.79mg、0.567mmol)を加えた。75℃で終夜加熱し、濃縮し、メタノールで希釈し、逆相(10-100%アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製して、表題化合物(25mg、収率52%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4) δ=6.70 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 4.22 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.32-3.69 (m, 5H), 3.10 (d, J=1.6Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 1.99-2.22 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 5H), 1.67 (br. s., 4H), 1.08 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=621 (M+1).
【０２９１】
表8の化合物(実施例162〜実施例280)は、適当なアミンによって上に記載した手順を用いて合成した。
【表９】
2015522061.tif 000124
2015522061.tif 000125
2015522061.tif 000126
2015522061.tif 000127
2015522061.tif 000128
2015522061.tif 000129
2015522061.tif 000130
2015522061.tif 000131
2015522061.tif 000132
2015522061.tif 000133
2015522061.tif 000134
2015522061.tif 000135
2015522061.tif 000136
2015522061.tif 000137
2015522061.tif 000138
【０２９２】
[実施例281]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4-フェニルピペリジン-1-カルボノチオイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化９５】
2015522061.tif 000139
【０２９３】
ステップA
(2S)(M)-メチル-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4-フェニルピペリジン-1-カルボノチオイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化９６】
2015522061.tif 000140
【０２９４】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(67mg、0.099mmol)のトルエン(2mL)中溶液をローソン試薬(20.68mg、0.050mmol)で処理し、密封容器中110℃に加熱した。3時間後、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(41.2mg、0.062mmol、収率62.5%)を黄色泡状物として得た。
【０２９５】
ステップB
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4-フェニルピペリジン-1-カルボノチオイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化９７】
2015522061.tif 000141
【０２９６】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4-フェニルピペリジン-1-カルボノチオイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(39mg、0.059mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(0.5mL)/メタノール(0.500mL)/水(0.25mL)中溶液を水酸化リチウム、一水和物(24.9mg、0.593mmol)で処理し、65℃に加熱した。3時間後、反応混合物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(26.9mg、0.035mmol、収率59.3%)を黄色固体として得た。
【化９８】
2015522061.tif 000142
【０２９７】
[実施例282]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-フェネチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化９９】
2015522061.tif 000143
【０２９８】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-2-((E)-スチリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１００】
2015522061.tif 000144
【０２９９】
(2S)(M)-(-5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ボロン酸(60.3mg、0.106mmol)及び1M (E)-(2-ブロモビニル)ベンゼン/テトラヒドロフラン(0.11mL、0.117mmol)、及び0.5Mリン酸三カリウム(0.43mL、0.215mmol)のTHF(1.0mL)中溶液をN2で5分間脱気した。クロロ(2-ジクロロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(3.5mg、4.45μmol)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-100%EtOAc-ヘキサン)により精製して、表題化合物(50.5mg、0.093mmol、収率87.7%)をE/Z異性体の混合物として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=10.66 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.7Hz, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (d, J=11.2Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=543.33 (M+1).
【０３００】
ステップB
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-((E)-スチリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１０１】
2015522061.tif 000145
【０３０１】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-2-((E)-スチリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(50.5mg、0.093mmol)のアセトニトリル(0.652mL)中溶液を炭酸セシウム(91mg、0.279mmol)及びヨードメタン(0.279mL、0.084mmol、CH3CN中0.3M)で処理し、70℃に加熱した。30分後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。49.5mg(収率86%)。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) d=7.49 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.11 (d, J=12.1Hz, 1H), 6.76 (d, J=11.3Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.33 (t, J=5.2Hz, 2H), 4.11 (br. s., 2H), 3.61 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.76 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=557.59 (M+1).
【０３０２】
ステップC
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメル-2-フェネチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１０２】
2015522061.tif 000146
【０３０３】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-((E)-スチリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(49.5mg、0.089mmol)のMeOH(1mL)中溶液を3回真空下で排気及び窒素でバックフィルし、炭素担持パラジウム(34.1mg、0.320mmol)で処理し、H2(1気圧)の雰囲気下に置いた。1時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-20%メタノール/ジクロロメタン勾配溶液)により精製して、表題化合物(37.4mg、0.067mmol、収率75.3%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=7.32-7.27 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.75 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.07 (d, J=4.0Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=559.31 (M+1).
【０３０４】
ステップD
(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-フェネチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１０３】
2015522061.tif 000147
【０３０５】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-フェネチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(37.4mg、0.067mmol)のメタノール(5.0mL)中溶液を水酸化リチウム(0.669mL、0.669mmol)で処理し、80℃に加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、1M HCl中に注ぎ入れた。この溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(32.2mg、0.059mmol、収率88.1%)を得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=7.30-7.24 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 3H), 6.78 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.28 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.77-2.66 (m, 5H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).  LC/MS (m/z) ES+=545.33 (M+1).
【０３０６】
表9の化合物(実施例283〜実施例287)は、適当な臭化ビニルによって上に記載した手順を用いて合成した。
【表１０】
2015522061.tif 000148
【０３０７】
【化１０４】
2015522061.tif 000149
【０３０８】
[実施例288]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１０５】
2015522061.tif 000150
【０３０９】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１０６】
2015522061.tif 000151
【０３１０】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-ホルミル-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(12mg、0.024mmol)のDCM(0.2mL)中溶液をピペリジン(0.01mL、0.10mmol)及びAcOH (0.01mL、0.175mmol)で処理した。2時間後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。LC/MS(m/z)ES+=552(M+1)。
【０３１１】
ステップB
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１０７】
2015522061.tif 000152
【０３１２】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(12mg、0.024mmol)のMeOH(1mL)中溶液をLiOH(1mL)で処理し、80℃に加熱した。2時間後、反応混合物を1M HCl中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  6.73 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.16-4.63 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.29-3.73 (m, 2H)(水/TFAピークに隠れている), 2.87 (s, 3H), 2.79-2.52 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.01-1.77 (m, 8H), 1.30 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=538 (M+1).
【０３１３】
表10の化合物(実施例289〜実施例296)は、適当なアミンによって上に記載した手順を用いて合成した。
【表１１】
2015522061.tif 000153
2015522061.tif 000154
【０３１４】
【化１０８】
2015522061.tif 000155
【０３１５】
[実施例297]
(2S)(M)2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-((4-フルオロベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１０９】
2015522061.tif 000156
【０３１６】
ステップA
(2S)(M)ベンジル3-(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アクリレート
【化１１０】
2015522061.tif 000157
【０３１７】
(2S)(M)(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ボロン酸(108.2mg、0.224mmol)、(Z)-ベンジル3-ブロモアクリレート(50.5mg、0.209mmol)、及びリン酸三カリウム  リン酸三カリウム(0.764mL、0.382mmol、0.5M)のTHF(2mL)中溶液をN2で5分間脱気し、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(15.0mg、0.019mmol)で処理し、周囲温度で撹拌した。18時間後、反応混合物をDCMで希釈し、層を分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=12.02 (br. s., 1H), 7.45-7.28 (m, 5H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.13 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.79 (d, J=12.5Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.29 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.11 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=601.20 (M+1).
【０３１８】
ステップB
(2S)(M)-ベンジル-3-(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アクリレート
【化１１１】
2015522061.tif 000158
【０３１９】
3-((R)-5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アクリレート(144.3mg、0.240mmol)、及び炭酸セシウム(188.8mg、0.579mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液をヨードメタン/アセトニトリル(1.27mL、0.382mmol、CH3CN中0.3M)で処理し、70℃に加熱した。4時間後、反応混合物をDCMで希釈し、有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をE及びZ異性体の混合物として得た(75.8mg、0.123mmol、2工程かけて収率50.4%)。LC/MS(m/z)ES+=615.29(M+1)。
【０３２０】
ステップC
(2S)(M)-3-(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン酸
【化１１２】
2015522061.tif 000159
【０３２１】
ベンジル(2S)(M)-3-(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アクリレート(75.8mg、0.123mmol)及び炭素担持パラジウム(78.6mg、0.074mmol)のメタノール中溶液をN23×で脱気し、次いでH2(1気圧)の雰囲気下に置いた。3時間後、反応混合物をろ過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 6.65 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.08 (br. s., 2H), 1.71 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=527.16 (M+1).
【０３２２】
ステップD
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-((4-フルオロベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１１３】
2015522061.tif 000160
【０３２３】
(2S)(M)-3-(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)プロパン酸(18.3mg、0.035mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)に溶解し、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.110mL、0.033mmol)、(4-フルオロフェニル)メタナミン(0.070mL、0.035mmol)及びプロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中≧50重量%)(0.127mL、0.038mmol)で処理した。反応物を室温で1時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲル(0-20%メタノール/ジクロロメタン)上で精製して、表題化合物(22.3mg、0.021mmol、収率60.0%)を得た。LC/MS(m/z)ES+=634.24(M+1)。
【０３２４】
ステップE
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-((4-フルオロベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１１４】
2015522061.tif 000161
【０３２５】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-((4-フルオロベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(22.3mg、0.035mmol)及び1M水酸化リチウム(2.0mL、2.0mmol)のメタノール(3.0mL)中溶液を60℃に加熱した。10分後、反応混合物を周囲温度に冷却し、1M HCl中に注ぎ入れた。混合物をEtOAcで希釈し、層を分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(7.2mg、0.012mmol、収率33.0%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ=7.19-7.16 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.68 (d, J=10.7Hz, 2H), 6.01 (br. s., 2H), 5.87 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.39-4.28 (m, 5H), 3.97 (s, 3H), 3.11 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.58 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LC/MS (m/z) ES+=620.36.
【０３２６】
表11の化合物(実施例298〜実施例299)は、適当なアミンによって上に記載した手順を用いて合成した。
【表１２】
2015522061.tif 000162
【０３２７】
【化１１５】
2015522061.tif 000163
【０３２８】
[実施例300]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１１６】
2015522061.tif 000164
【０３２９】
ステップA
(2S)(M)ベンジル3-(-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アクリレート
【化１１７】
2015522061.tif 000165
【０３３０】
(2S)(M)-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(200mg、0.401mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4.0mL)中溶液をCDI(260mg、1.605mmol)で処理し、次いで60℃に加熱した。25分後、混合物をヒドラジン(0.126mL、4.01mmol)で処理し、1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-10%DCM/MeOH勾配)により精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=7.19 (br. s., 1H), 6.74 (d, J=11.0Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.1Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (d, J=3.8Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=513 (M+1).
【０３３１】
ステップB
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１１８】
2015522061.tif 000166
【０３３２】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(ヒドラジンカルボニル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(159mg、0.310mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.108mL、0.620mmol)のジクロロメタン(DCM)(5.0mL)中溶液をトリホスゲン(36.8mg、0.124mmol)で処理し、周囲温度で20分間処理した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム、0-10%MeOH/DCM勾配)により精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) d=8.90 (br. s., 1H), 6.74 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.14 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=539 (M+1).
【０３３３】
ステップC
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１１９】
2015522061.tif 000167
【０３３４】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(33.4mg、0.062mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(0.8mL)中溶液をヒューニッヒ塩基(0.043mL、0.248mmol)、続いて1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン、2塩酸塩(30.2mg、0.124mmol)で処理し、次いでBOP(30.2mg、0.068mmol)を加える前に数分間撹拌した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を逆相HPLCにより精製して、黄色残留物を得た。
【０３３５】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテートのメタノール(0.4mL)、テトラヒドロフラン(0.4mL)及び水(0.2mL)中溶液を水酸化リチウム一水和物(20mg、0.477mmol)で処理し、次いでマイクロ波中120℃で10分間照射した。混合物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(21mg、0.023mmol)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ=9.83 (br. s., 1H), 6.78 (d, J=11.3Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.24 (t, J=5.1Hz, 2H), 4.11 (s, 5H), 3.99 (dd, J=3.8, 11.3Hz, 2H), 3.46 (br. s., 4H), 3.31 (t, J=11.5Hz, 3H), 2.79-2.64 (m, 5H), 2.13-1.92 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.72-1.56 (m, 2H), 1.02 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=677 (M+1).
【０３３６】
表12の化合物(実施例301〜実施例353)は、適当なアミンによって上に記載した手順を用いて合成した。
【表１３】
2015522061.tif 000168
2015522061.tif 000169
2015522061.tif 000170
2015522061.tif 000171
2015522061.tif 000172
2015522061.tif 000173
2015522061.tif 000174
【０３３７】
[実施例354]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１２０】
2015522061.tif 000175
【０３３８】
ステップA
N'-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシイミダミド
【化１２１】
2015522061.tif 000176
【０３３９】
1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(205mg、1.304mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(363mg、5.22mmol)及び重炭酸ナトリウム(548mg、6.52mmol)のメタノール(6mL)中溶液を60度に90分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOACと水との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、粗製のN'-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシイミダミド(174mg、0.915mmol、収率70%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 1.15-1.38 (m, 6H) 2.13 (s, 3H) 4.18 (dq, J=19.59,7.15Hz, 4H) 4.98 (br. s., 1H) 8.90 (br. s., 1H). LC/MS (m/z) ES+ = 191 (M+1).
【０３４０】
ステップB
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１２２】
2015522061.tif 000177
【０３４１】
(2S)(M)-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(30.0mg、0.060mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(0.6mL)中溶液をHOBT(11.98mg、0.078mmol)及びEDCl(12.14mg、0.078mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。N'-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシイミダミド(14.88mg、0.078mmol)を加え、混合物を90℃に18時間加熱し、次いで周囲温度で66時間撹拌した。混合物を逆相HPLCにより直接精製して、表題化合物(17mg、0.027mmol)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=8.61 (s, 1H), 8.19 (dd, J=1.4, 8.8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.77 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.15 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=653 (M+1).
【０３４２】
ステップC
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル) -1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１２３】
2015522061.tif 000178
【０３４３】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(17mg、0.027mmol)のメタノール(0.4mL)、テトラヒドロフラン(THF)(0.4mL)及び水(0.2mL)中溶液を水酸化リチウム一水和物(15.6mg、0.372mmol)で処理し、次いでマイクロ波中120℃で10分間照射した。混合物を逆相HPLCにより直接精製して、表題生成物を白色固体として得た(12mg、0.019mmol、70%)。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=8.62 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.37-4.27 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.16 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+=639 (M+1).
【０３４４】
[実施例355]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル1-2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１２４】
2015522061.tif 000179
【０３４５】
ステップA及びB
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１２５】
2015522061.tif 000180
【０３４６】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(20mg、0.035mmol)、(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ボロン酸(6.14mg、0.035mmol)及びNa2CO3(0.052mL、0.105mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中混合物をN2で5分間脱気した。Pd(Ph3P)4(8.07mg、6.98μmol)を加え、反応混合物を90℃に加温した。30分後、反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。有機物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテートを固体として得た。LC/MS(m/z)ES+=669(M+1)。残留物をMeOH(2mL)及び水(0.5mL)に溶解し、LiOH(20mg)で処理し、70℃に加熱した。16時間後、反応混合物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(10mg、0.011mmol、33%)を固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4) δ  ppm 1.01 (s, 1H) 1.14 (s, 8H) 1.89 (s, 3H) 2.16 (br. s., 2H) 2.74-2.83 (m, 2H) 2.86 (s, 3H) 4.12 (s, 3H) 4.24-4.33 (m, 2H) 4.39 (s, 3H) 5.14-5.24 (m, 1H) 6.71 (s, 1H) 6.77 (d, 1H) 7.67 (d, J=8.78Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.44 (d, J=8.53Hz, 1H) 8.81 (s, 1H). LC/MS (m/z) ES+=655 (M+1).
【０３４７】
[実施例356]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１２６】
2015522061.tif 000181
【０３４８】
ステップA
(2S)(M)-2-(-2-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【化１２７】
2015522061.tif 000182
【０３４９】
2,5-ジブロモ-1,3,4-チアジアゾール(46.2mg、0.189mmol)、(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(100mg、0.172mmol)及びNa2CO3(0.258mL、0.517mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中溶液をN2で5分間脱気した。Pd(Ph3P)4(39.8mg、0.034mmol)を加え、混合物を75℃で30分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。有機物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を分取TLC(MeOH/DCM5%)により精製して、表題化合物(45mg)を固体として得た。LC/MS(m/z)ES+=669(M+1)。
【０３５０】
ステップB及びC
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１２８】
2015522061.tif 000183
【０３５１】
(2S)(M)-メチル2-(2-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(36mg、0.058mmol)、(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ボロン酸(15.39mg、0.087mmol)及びNa2CO3(0.087mL、0.175mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中混合物をN2で5分間脱気した。Pd(Ph3P)4(8.07mg、6.98μmol)を加え、反応混合物を90℃に30分間加温した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。有機物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテートを得た。LC/MS(m/z)ES+=669(M+1)。残留物をMeOH(2mL)及び水(0.5mL)に溶解し、LiOH(20mg)で処理し、70℃に加熱した。16時間後、反応混合物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(11mg、0.012mmol、21%)を固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4) δ  ppm 1.13 (s, 9H) 1.88 (s, 3H) 2.06-2.25 (m, 2H) 2.73-2.83 (m, 2H) 2.88 (s, 3H) 4.07 (s, 3H) 4.25 (s, 3H) 4.29 (t, J=5.14Hz, 2H) 5.20 (s, 1H) 6.57 (s, 1H) 6.79 (d, J=11.04Hz, 1H) 7.62 (d, J=9.03Hz, 1H) 8.02 (dd, J=8.91, 1.63Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.33 (s, 1H). LC/MS (m/z) ES+=655 (M+1).
【０３５２】
[実施例357]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１２９】
2015522061.tif 000184
【０３５３】
ステップA
3-クロロ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール
【化１３０】
2015522061.tif 000185
【０３５４】
3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(100mg、0.645mmol)、Na2CO3(0.968mL、1.935mmol)及び(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ボロン酸(114mg、0.645mmol)のDMF(4mL)中溶液をN2で10分間脱気した。Pd(Ph3P)4(149mg、0.129mmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を分取TLC(5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物を固体とし得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 4.12 (s, 3H) 7.50 (d, J=8.79Hz, 1H) 7.94 (d, J=8.79Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.39 (s, 1H). LC/MS (m/z) ES+=251(M+1).
【０３５５】
ステップB及びC
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１３１】
2015522061.tif 000186
【０３５６】
3-クロロ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール(43.2mg、0.172mmol)、(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(100mg、0.172mmol)及びNa2CO3(0.258mL、0.517mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中溶液を脱気し、Pd(Ph3P)4(39.8mg、0.034mmol)を加え、混合物を75℃で30分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。有機物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテートを得た。LC/MS(m/z)ES+=669(M+1)。残留物をMeOH(2mL)及び水(0.5mL)に溶解し、LiOH(20mg)で処理し、70℃に加熱した。16時間後、反応混合物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(5mg、0.0076mmol、4%)を固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4) d ppm 1.11 (s, 9H) 1.29 (s, 3H) 1.94 (s, 3H) 2.17 (br. s., 3H) 2.81 (d, J=4.77Hz, 3H) 2.88 (s, 3H) 4.11 (s, 3H) 4.27-4.33 (m, 2H) 4.35 (s, 3H) 5.11 (s, 1H) 5.49 (s, 1H) 6.73-6.87 (m, 2H) 7.69 (d, J=8.78Hz, 1H) 8.08 (dd, J=8.91, 1.13Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.56 (s, 1H). LC/MS (m/z) ES+=655 (M+1).
【０３５７】
[実施例358]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１３２】
2015522061.tif 000187
【０３５８】
ステップA
2-ブロモ-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン
【化１３３】
2015522061.tif 000188
【０３５９】
2,4-ジブロモピリミジン(50mg、0.210mmol)及び1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン、2塩酸塩(51.1mg、0.210mmol)のエタノール(1mL)中溶液をDIPEA(0.147mL、0.841mmol)及びDMAP(触媒)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水と一緒に粉砕し、ろ過し、固体を水で洗浄し、次いで真空で乾燥して、2-ブロモ-4-(4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン(43mg、0.130mmol、収率61.9%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 1.54 (s, 2H) 1.73 (br. s., 2H) 2.48 (br. s., 1H) 2.61 (br. s., 4H) 3.38 (t, J=11.24Hz, 2H) 3.65 (br. s., 4H) 4.02 (br. s., 2H) 6.40 (d, J=6.25Hz, 1H) 7.95 (d, J=5.86Hz, 1H). LC/MS (m/z) ES+=327 (M+1).
【０３６０】
ステップB
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１３４】
2015522061.tif 000189
【０３６１】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(50mg、0.082mmol)、2-ブロモ-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン(32.1mg、0.098mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.082mL、0.164mmol)(2M/水)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1mL)中溶液をN2で5分間脱気した。Pd(PPh3)4(9.46mg、8.18μmol)を加え、反応混合物を90℃油浴中に置いた。1時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(36mg、0.044mmol、収率53.4%)を黄色泡状物とし得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 1.11 (s, 9H) 1.55 (br. s., 4H) 1.69-1.90 (m, 5H) 2.14 (d, J=4.10Hz, 2H) 2.48 (br. s., 1H) 2.56-2.76 (m, 7H) 2.82 (s, 3H) 3.30-3.47 (m, 2H) 3.59 (s, 3H) 3.61-3.79 (m, 4H) 3.94-4.11 (m, 2H) 4.18-4.38 (m, 3H) 5.15 (s, 1H) 6.66-6.85 (m, 2H) 8.24 (d, J=5.86Hz, 1H). LC/MS (m/z) ES+=701 (M+1).
【０３６２】
ステップC
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4-(4-(テトラヒドロ)-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１３５】
2015522061.tif 000190
【０３６３】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(36mg、0.049mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(0.4mL)/メタノール(0.4mL)/水(0.2mL)中溶液を、水酸化リチウム、水和物(10mg、0.238mmol)で処理し、65℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(28.8mg、0.031mmol、収率63.9%)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.03 (s, 9H) 1.65 (d, J=7.62Hz, 2H) 1.79 (s, 3H) 1.92-2.14 (m, 4H) 2.64-2.79 (m, 5H) 3.16 (br. s., 2H) 3.24-3.41 (m, 4H) 3.42-3.57 (m, 1H) 3.65 (br. s., 2H) 3.99 (d, J=7.23Hz, 2H) 4.20 (s, 3H) 4.24 (t, J=5.08Hz, 2H) 4.61 (br. s., 2H) 4.99 (s, 1H) 6.67 (s, 1H) 6.78 (d, J=11.33Hz, 1H) 6.94 (d, J=6.44Hz, 1H) 8.37 (d, J=6.25Hz, 1H) 12.5 (br s, 1H). LC/MS (m/z) ES+=687 (M+1).
【０３６４】
表13の化合物(実施例359〜実施例366)は、適当なアミンによって上に記載した手順を用いて合成した。
【表１４】
2015522061.tif 000191
2015522061.tif 000192
【０３６５】
表14の化合物(実施例367〜実施例409)は、適当なアミンによって上に記載した手順を用いて合成した。
【表１５】
2015522061.tif 000193
2015522061.tif 000194
2015522061.tif 000195
2015522061.tif 000196
2015522061.tif 000197
2015522061.tif 000198
【０３６６】
[実施例410]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-(3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-1,2,4-オキサイジアゾール-5-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１３６】
2015522061.tif 000199
【０３６７】
アミンとしてシス-2,6-ジメチルモルホリンを用いた以外は、実施例27と同様の方法で実施例410を行った。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm =6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J=10.9Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.84 (d, J=12.5Hz, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.13 (s, 9H) ; LC/MS (m/z) ES+=622.2 (M+1).
【０３６８】
[実施例411]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１３７】
2015522061.tif 000200
【０３６９】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-カルバモイル-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１３８】
2015522061.tif 000201
【０３７０】
(2S)(M)-5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(300mg、0.602mmol)及びCDI(240mg、1.480mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(6.0mL)中溶液を65℃に10分間加熱した。次いで混合物を0℃に冷却し、密封容器中THF(6.0mL)中飽和NH3で処理し、周囲温度に加温した。18時間後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、1N HCl、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(297mg、0.59mmol、99%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) d=6.74 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.2Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.15-1.06 (m, 9H); LC/MS (m/z) ES+=498 (M+1).
【０３７１】
ステップB
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-シアノ-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１３９】
2015522061.tif 000202
【０３７２】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-カルバモイル-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(297mg、0.597mmol)及びトリエチルアミン(0.125mL、0.895mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(8.0mL)中氷冷溶液をTFAA(0.093mL、0.657mmol)でゆっくり処理し、次いで周囲温度で25分間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(0-30%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、表題化合物(215mg、0.45mmol、75%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) d=6.71 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 3H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.17 (dd, J=3.3, 6.1Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.15-1.06 (m, 9H); LC/MS (m/z) ES+=480 (M+1).
【０３７３】
ステップC
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１４０】
2015522061.tif 000203
【０３７４】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(215mg、0.448mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(125mg、1.793mmol)及び重炭酸ナトリウム(188mg、2.242mmol)のメタノール(6.0mL)中混合物を60℃に2時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、次いでEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(230mg、0.449mmol、100%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) d=6.75 (d, J=11.3Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.77 (br. s., 2H), 4.31 (t, J=5.2Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 3H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.26-2.03 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.19-1.04 (m, 9H);  LC/MS (m/z) ES+=513 (M+1).
【０３７５】
ステップD
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１４１】
2015522061.tif 000204
【０３７６】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(21.0mg、0.041mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)及びN-メチル-2-ピロリドン(0.1mL)中溶液をピリジン(6.60μL、0.082mmol)及び塩化トリクロロアセチル(5.52μL、0.049mmol)で処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空で濃縮して、黄色残留物(26mg)を得た。残留物を4-メチルピペリジン(0.7mL)に溶解し、反応がLCMSによって完全と判断されるまで(10〜15分)、マイクロ波中100℃で照射した。混合物を濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体(4.7mg、19%)を得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) d=6.75 (d, J=11.3Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.2Hz, 2H), 4.24-4.11 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.09 (td, J=2.5, 12.8Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.17 (d, J=4.1Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 5H), 1.37-1.19 (m, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.99 (d, 3H); LC/MS (m/z) ES+=620 (M+1).
【０３７７】
ステップE
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１４２】
2015522061.tif 000205
【０３７８】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-(5-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(6.50mg、10.49μmol)及び水酸化リチウム一水和物(15.00mg、0.358mmol)のメタノール(0.4mL)、テトラヒドロフラン(THF)(0.4mL)及び水(0.2mL)中混合物をマイクロ波中120℃10分間照射した。反応混合物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(5.4mg、8.92μmol、85%)を得た。1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ=6.79 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.1Hz, 2H), 4.23-4.11 (m, 5H), 3.09 (td, J=2.3, 12.8Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.70 (q, J=6.5Hz, 2H), 2.14 (dd, J=3.7, 6.1Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.75 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.99 (d, J=6.4Hz, 3H); LC/MS (m/z) ES+=606 (M+1).
【０３７９】
[実施例412]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-((1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１４３】
2015522061.tif 000206
【０３８０】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(-2-(アミノメチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【化１４４】
2015522061.tif 000207
【０３８１】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-シアノ-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(35.8mg、0.075mmol)のメタノール(600μl)及びテトラヒドロフラン(THF)(200μl)の溶液をHCl(ジオキサン中4N)(22.40μl、0.090mmol)及びPd/C、デグサタイプ(7.94mg、7.47μmol)で処理し、N2 3×、H2 3×でパージ及びバックフィルし、H2(50psi)下周囲温度で終夜撹拌した。混合物をアクロディスクpsf ptfe0.45μmを通してろ過し、MeOHで洗浄し、濃縮した。逆相HPCLにより精製して、表題化合物(25mg、0.052mmol、収率69.3%)を淡黄色油状物として得た。LC/MS(m/z)ES+=484(M+1)。
【０３８２】
ステップB
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-((1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１４５】
2015522061.tif 000208
【０３８３】
(2S)(M)-メチル2-(-2-アミノエチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.052mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1mL)中溶液をDIEA(36.3μl、0.208mmol)、1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(10.99mg、0.0624mmol)、及びHATU(23.73mg、0.0624mmol)で処理した。周囲温度で1時間撹拌後、混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(25mg、0.052mmol、69%)を黄色油状物として得た。LC/MS(m/z)ES+=642(M+1)。
【０３８４】
ステップC
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-((1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１４６】
2015522061.tif 000209
【０３８５】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-2-((1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(28mg、0.044mmol)のメタノール(500μl)及びテトラヒドロフラン(THF)(500μl)中溶液を4M LiOH(110μl、0.44mmol)で処理し、マイクロ波中120℃で20分間照射した。混合物を濃縮し、MeOHに溶解し、アスロディスクpsf ptfe0.45μmを通してろ過し、逆相HPLCにより精製して、表題化合物(15.4mg、0.020mmol、収率27.3%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm  8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17 (t, J=5.1Hz, 1H), 6.68 (d, J=10.8Hz, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.79 (d, J=5.0Hz, 2H), 4.28 (t, J=5.0Hz, 2H), 4.12-4.03 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.67 (q, J=5.7Hz, 2H), 2.12 (d, J=4.5Hz, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.16-0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 628.5 (M+1).
【０３８６】
[実施例413]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-((E)-3-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１４７】
2015522061.tif 000210
【０３８７】
ステップA
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-((E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１４８】
2015522061.tif 000211
【０３８８】
メチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(1.742g、8.29mmol)、塩化リチウム(0.351g、8.29mmol)、塩化リチウム(0.351g、8.29mmol)、DBU(1.249mL、8.29mmol)のアセトニトリル(20mL)中氷冷溶液を20分間撹拌した。次いでCH3CN(2mL)中(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-ホルミル-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(1g、2.072mmol)を加え、混合物を0℃で10分間維持し、周囲温度に加温した。2時間後、飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(1.0g、1.86mmol、収率90%)を淡黄色泡状物として得た。LCMS(m/z)ES+=539(M+1)。
【０３８９】
ステップB
(2S)(E)(M)-3-(5-(-tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)アクリル酸
【化１４９】
2015522061.tif 000212
【０３９０】
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-((E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(950mg、1.764mmol)のメタノール(0.9mL)及びテトラヒドロフラン(THF)(0.9mL)中溶液を水(0.3mL)中水酸化リチウム一水和物(333mg、7.94mmol)によって周囲温度で処理した。50分後、反応混合物を1M HCl中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮して、表題化合物(940mg、1.613mmol、収率91%)を黄色泡状物として得た。LCMS(m/z)ES+=525(M+1)。
【０３９１】
ステップC
(2S)(M)-メチル-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-((E)-3-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１５０】
2015522061.tif 000213
【０３９２】
(2S)(E)(M)-3-(5-(-tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)酢酸(120mg、0.229mmol)、2-メトキシエタナミン(17.18mg、0.229mmol)及びDIPEA(0.040mL、0.229mmol)の溶液をHATU(261mg、0.686mmol)で処理した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(80mg、0.131mmol、収率57.1%)を灰白色固体として得た。LCMS(m/z)ES+=582(M+1)。
【０３９３】
ステップD
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-((E)-3-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
【化１５１】
2015522061.tif 000214
【０３９４】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-((E)-3-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(80mg、0.138mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(0.7mL)、水(0.350mL)及びメタノール(0.7mL)中溶液を水酸化リチウム一水和物(28.9mg、0.688mmol)で処理し、60℃に加温した。18時間後、反応混合物をTFA(2滴)で酸性化し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-15%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(75mg、0.091mmol、収率66.5%)を灰白色固体として得た。LCMS(m/z)ES+=582(M+1)。
【０３９５】
表15の化合物(実施例414〜実施例419)は、適当なアミンによって上記手順を用いて合成した。
【表１６】
2015522061.tif 000215
【０３９６】
[実施例420]
(2S)(M)-2-(-2-(2-(ベンジルアミノ)-2-オキソアセチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【化１５２】
2015522061.tif 000216
【０３９７】
ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-エチニル-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート
【化１５３】
2015522061.tif 000217
【０３９８】
K3PO4(1058mg、4.98mmol)及び4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(599mg、2.492mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(9mL)中混合物をジメチル(2-オキソプロピル)ホスホネート(0.344mL、2.492mmol)で処理し、周囲温度で20分間撹拌した。反応物を(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-ホルミル-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(902mg、1.869mmol)のジクロロメタン(DCM)(5.4mL)及びメタノール(3.6mL)中溶液で処理し、周囲温度で18時間撹拌した。反応物をK3PO4(1027mg)、4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(595.7mg)及びジメチル(2-オキソプロピル)ホスホネート(350μl)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMA)(5mL)中追加の前撹拌混合物で処理した。4日間撹拌後、反応物を部分的に濃縮し、水で希釈し、2時間撹拌した。混合物をろ過し;固体をEtOAcに溶解し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(315.6mg、0.659mmol、収率26.5%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 6.73 (d, J=11.3Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 479 (M+1).
【０３９９】
ステップB、C、D
(2S)(M)-2-(-2-(2-(ベンジルアミノ)-2-オキソアセチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【化１５４】
2015522061.tif 000218
【０４００】
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-エチニル-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(225mg、0.470mmol)、TBAI(60.8mg、0.1646mmol)及びKMnO4(260mg、1.645mmol)(セライト-250mgと予混合した)のジクロロメタン(DCM)(3mL)及び水(2mL)中混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。暗紫色懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄し、濃縮して、264.8mgの黄色固体(K塩、所望のシュウ酸の混合物を得た。LCMS(m/z)ES+=527(M+1)。
【０４０１】
残留物(88mg、0.17mmol)をEtOAc(1.5mL)に溶解し、フェニルメタナミン(0.026mL、0.24mmol)、DIEA(0.070mL、0.4mmol)及びT3P(0.190mL、0.32mmol)で処理し、周囲温度で72時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2S)(M)-メチル2-(-2-(2-ベンジルアミノ)-2-オキソアセチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(22.4mg、0.036mmol、収率21.40%)を黄色油状物として得た。LCMS(m/z)ES+=616(M+1)。
【０４０２】
(2S)(M)-メチル2-(-2-(2-(ベンジルアミノ)-2-オキソアセチル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(22.4mg、0.036mmol)のメタノール(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(THF)(0.5mL)中溶液を4M LiOH(0.090mL、0.36mmol)で処理し、60℃で18時間撹拌した。反応物を1N HClで希釈し、濃縮し、逆相HPLCにより精製して、表題化合物(2.6mg、3.89μmol、収率10.80%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  ppm 7.82 (s, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 6.78 (d, J=11.0Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.53 (d, J=5.8Hz, 2H), 4.32 (t, J=5.1Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 602 (M+1).
【０４０３】
表16の化合物(実施例421〜実施例442)は、適当なボロン酸カップリングパートナー又はアルキル化試薬によって上記手順を用いて合成した。
【表１７】
2015522061.tif 000219
2015522061.tif 000220
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【０４０４】
投与及び製剤
別の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤及び治療有効量の式I、式II若しくは式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０４０５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で供給され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基から調製される塩を指す。したがって、「化合物又はその薬学的に許容される塩」の文脈における「又は」という語は、化合物若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか(択一的な)か、又は化合物及びその薬学的に許容される塩(組み合わせて)を指すと理解される。
【０４０６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症なしに人及び動物の組織と接触して使用されるのに適している化合物、材料、組成物、及び剤形を指す。当業者は、式I、式II又は式IIIによる化合物の薬学的に許容される塩が、調製され得ることを理解する。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場(in situ)で、又はその遊離の酸若しくは遊離の塩基形態の精製化合物を、それぞれ適切な塩基又は酸と別個に反応させることによって調製され得る。
【０４０７】
本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される酸塩は、以下の酸、例えば、限定することなく、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸(nitic acid)、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、トリフルオロ酢酸、パモン酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドリキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモン酸)、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニン酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸(algenic acid)、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製され得る。好ましい薬学的に許容される塩には、塩酸及びトリフルオロ酢酸の塩が含まれる。
【０４０８】
本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される無機塩基の塩には、金属イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、限定されるものではないが、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及び他の生理学的に許容される金属イオンが含まれる。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などであって、且つそれらの通常の原子価であるものが含まれる。例示的な塩基塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛が含まれる。他の例示的な塩基塩には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が含まれる。さらに他の例示的な塩基塩には、例えば、水酸化物、炭酸塩、ヒドリド及びアルコキシド、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH及びカリウム-t-ブトキシドが含まれる。
【０４０９】
薬学的に許容される有機の非毒性塩基由来の塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、例えば、一部に、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)及びプロカイン;置換アミン、例えば、自然に存在する置換アミン;環状アミン;四級アンモニウムカチオン;及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【０４１０】
上記塩のすべては、本発明の対応する化合物から従来の手段により当業者によって調製され得る。例えば、本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を、化学量論的量の適当な塩基又は酸と水中若しくは有機溶媒中又はこれら2種の混合物中で反応させることによって調製することができ;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。塩は、溶液から沈殿し、ろ過により収集され得るか又は溶媒の蒸発によって回収され得る。塩におけるイオン化度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで変わり得る。好適な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、ペンシルベニア州、1985年、1418頁に見られ、その開示は、好適な塩の一覧に関してのみ参照により本明細書によって組み込まれる。
【０４１１】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和形態の両方ともで存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物及び1種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書で使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。薬学的に許容される溶媒和物には、水和物、及び結晶化の溶媒が、同位体的に置換されていてもよい他の溶媒和物、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOが含まれる。
【０４１２】
1個以上の不斉炭素原子を有する、式I、式II又は式IIIの化合物は、2種以上の立体異性体として存在し得る。式I、式II又は式IIIの化合物が、アルケニル若しくはアルケニレン基又はシクロアルキル基を有する場合、幾何学的シス/トランス(又はZ/E)異性体が可能である。化合物が、例えば、ケト若しくはオキシム基又は芳香族部分を有する場合、互変異性の異性  (tautomeric isomerism)(「互変異性(tautomerism)」)が起こり得る。それは、単一の化合物が1を超えるの型の異性を示し得るということになる。
【０４１３】
特許請求される本発明の化合物の範囲内には、1を超えるの型の異性を示す化合物を含めて、式I、式II又は式IIIの化合物の立体異性体、幾何異性体及び互変異性型、並びにそれらの1以上の混合物のすべてが含まれる。酸付加塩又は塩基塩も含まれ、対イオンは、光学活性であるか(例えば、D-乳酸塩若しくはL-リジン塩)、又はラセミ体である(例えば、DL-酒石酸塩又はDL-アルギニン塩)。
【０４１４】
シス/トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶によって分離され得る。
【０４１５】
個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技術には、適切な光学純度の前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ化合物(又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物)の分割が含まれる。
【０４１６】
代替として、ラセミ化合物(又はラセミ化合物の前駆体)は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、又は式I、式II若しくは式IIIの化合物が酸性若しくは塩基性部分を有する場合は、酸若しくは塩基、例えば、酒石酸若しくは1-フェニルエチルアミンと反応させ得る。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶によって分離されてもよく、ジアステレオ異性体の一方又は両方が当業者に周知の手段によって対応する純粋エナンチオマー(単数又は複数)に変換されてもよい。
【０４１７】
本発明のキラル化合物(及びそのキラル前駆体)は、不斉固定相を有する樹脂上で、0から50%のイソプロパノール(典型的には2から20%)、及び0から5%のアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミンを有する炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動層によって、クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いてエナンチオマー豊富化形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、豊富化混合物が得られる。
【０４１８】
立体異性体の混合物は、当業者に知られた従来の技術によって分離され得る。[例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、New York、1994年)参照]。
【０４１９】
本発明は、1個以上の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、薬学的に許容される同位体標識された式I、式II又は式IIIの化合物のすべてを含む。
【０４２０】
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば、2H及び3H、炭素の同位体、例えば、11C、13C及び14C、塩素の同位体、例えば、36Cl、フッ素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位体、例えば、123I及び125I、窒素の同位体、例えば、13N及び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O及び18O、リンの同位体、例えば、32P、並びに硫黄の同位体、例えば、35Sが含まれる。
【０４２１】
ある種の同位体標識された式I、式II又は式IIIの化合物、例えば、放射性同位体を取り入れているものは、薬剤及び/又は基質組織の分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの取り込みの容易さ及び検出のすぐ使える手段の点から見てこの目的に特に有用である。
【０４２２】
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2Hによる置換は、より大きな代謝安定性からもたらされるある種の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加又は必要投与量の低減をもたらし得、したがって、一部の状況では好ましくあり得る。
【０４２３】
同位体標識された式I、式II又は式IIIの化合物は、前に用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、一般に当業者に知られた従来の技術によって又は付随する実施例及び調製法に記載されるものに類似した方法によって調製され得る。
【０４２４】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。したがって、それ自体は薬理学的活性をあまり又はまったく有し得ない、式I、式II又は式IIIの化合物のある種の誘導体は、身体中に又は身体上に投与される場合、例えば、加水分解開裂によって、所望の活性を有する、式I、式II又は式IIIの化合物に変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。
【０４２５】
本明細書で記載される化学物質の投与は、同様の有用性を供する薬剤の投与の許容された様式、例えば、限定されるものではないが、経口で、舌下に、皮下に、静脈内に、鼻腔内に、局所的に、経皮的に、腹腔内に、筋内に、肺内に、経膣的に、直腸的に、又は眼内に、のいずれによることができる。一部の実施形態において、経口又は非経口投与が用いられる。
【０４２６】
医薬組成物又は製剤には、固体、半固体、液体及びエアロゾルの剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル剤などが含まれる。化学物質も、所定速度で長期及び/又は時間調節パルス化投与のために、デポー注射、浸透ポンプ、丸剤、経皮(電気輸送を含む)パッチなどを含めて、持続又は制御放出剤形で投与され得る。ある種の実施形態において、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で与えられる。
【０４２７】
本明細書で記載される化学物質は、単独で又はより典型的には従来の医薬担体、賦形剤など(例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど)と併用してのいずれかで投与され得る。必要に応じて、医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど)も含有し得る。一般に、意図された投与様式に依存して、医薬組成物は、約0.005重量%から95重量%;ある種の実施形態では、約0.5重量%から50重量%の化学物質を含有する。このような剤形の実際の調製方法は、当業者に公知であるか、又は明らかであり;例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、ペンシルベニア州を参照されたい。
【０４２８】
ある種の実施形態において、組成物は、丸剤又は錠剤の形態を取り、したがって、組成物は、活性成分とともに、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど;及び結合剤、例えば、デンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含有する。別の固体剤形において、粉末、マルメ(marume)、溶液又は懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中)が、ゼラチンカプセル内にカプセル化される。
【０４２９】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、少なくとも1種の化学物質と場合による薬学的アジュバントとを担体(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど)に溶解、分散させるなどして、溶液又は懸濁液を形成することによって調製され得る。注射剤は、従来の形態で、液体の溶液若しくは懸濁液として、乳濁液として又は注射前における液体中への溶解若しくは懸濁に適した固体形態で調製され得る。このような非経口組成物中に含有される化学物質の割合は、その固有の性質、並びに化学物質の活性及び対象の必要性に非常に依存する。しかしながら、溶液中0.01%から10%の活性成分の割合が利用可能であり、組成物が上記割合にその後に希釈させる固体である場合はより高い。ある種の実施形態において、組成物は、溶液中に約0.2から2%の活性剤を含む。
【０４３０】
本明細書で記載される化学物質の医薬組成物は、単独で又はラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、噴霧器用のエアロゾル若しくは溶液として、又は吸入用の微細粉末として呼吸器に投与されてもよい。このような場合、医薬組成物の粒子は、50ミクロン未満、ある種の実施形態では、10ミクロン未満の直径を有する。
【０４３１】
一般に、提供される化学物質は、同様の有用性を供する薬剤のための許容された投与様式のいずれかによって治療有効量で投与される。化学物質、すなわち、活性成分の実際の量は、多くの要因、例えば、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化学物質の効力、投与の経路及び形態、並びに他の要因に依存する。薬剤は、1日1回より多く、例えば、1日1回又は2回投与され得る。
【０４３２】
本明細書で記載される化学物質の治療有効量は、1日当たりレシピエントの体重1キログラム当たり約0.01〜200mg/;例えば、約0.01〜100mg/kg/日、例えば、約0.1から50mg/kg/日の範囲であり得る。したがって、70kgの人に投与する場合、投与量範囲は、1日当たり約7〜3500mgであり得る。
【０４３３】
一般に、化学物質は、以下の経路;経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内又は坐剤による)、又は非経口(例えば、筋内、静脈内又は皮下)投与のいずれか一つによって医薬組成物として投与される。ある種の実施形態において、苦痛の程度に応じて調整され得る便利な1日投与量レジメンによる経口投与が用いられ得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、又は任意の他の適当な組成物の形態を取り得る。提供される化学物質を投与するための別の仕方は、吸入である。
【０４３４】
製剤の選択は、薬剤投与の様式及び薬剤物質の生物学的利用能などの様々な要因に依存する。吸入による送達の場合、化学物質は、液体溶液剤、懸濁剤、エアロゾル推進剤又は乾燥散剤として製剤化され、投与のための適切な分注器中に充填され得る。いくつかの種類の医薬吸入装置-噴霧吸入器、定量吸入器(MDI)及び乾燥粉末吸入器(DPI)がある。噴霧装置は、治療剤(これは、液体形態で製剤化される)を患者の呼吸器中に運ばせるミストとして噴霧させる高速空気の流れを作る。MDIは、典型的には圧縮ガスで包装された製剤である。作動後、この装置は、圧縮ガスにより一定量の治療剤を排出し、したがって、設定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。DPIは、この装置によって呼吸の間に患者の吸気性気流中に分散され得る自由流動性粉末の形態の治療剤を分注する。自由流動性粉末を得るために、治療剤は、ラクトースなどの賦形剤と一緒に製剤化される。一定量の治療剤が、カプセル形態で保存され、それぞれの作動によって分注される。
【０４３５】
最近、生物学的利用能が、表面積を増加させる、すなわち、粒径を減少させることによって増加させ得るという原理に基づいて、不十分な生物学的利用能を示す薬剤に対して医薬組成物が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号には、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている、10〜1,000nmの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第5,145,684号には、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕され、次いで、液体媒体中に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造が記載されている。
【０４３６】
組成物は、一般に、少なくとも1種の本明細書で記載される化学物質を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む。許容される賦形剤は、非毒性の補助投与であり、少なくとも1種の本明細書で記載される化学物質の治療利益に悪影響を与えない。このような賦形剤は、当業者に一般に利用できる任意の固体、液体、半固体又はエアロゾル組成物の場合には、気体の、賦形剤であってもよい。
【０４３７】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などが含まれる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び種々の油、例えば、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。注射剤のための液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが含まれる。
【０４３８】
圧縮ガスは、本明細書で記載される化学物質をエアロゾル形態で分散させるために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な医薬賦形剤及びそれらの製剤は、E. W. Martinにより編集されたRemington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company、第18版、1990年)に記載されている。
【０４３９】
組成物中の化学物質の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変わり得る。典型的には、組成物は、重量パーセント(重量%)基準で、全組成物に基づいて約0.01〜99.99重量%の少なくとも1種の本明細書で記載される化学物質を含有し、差引き残は、1種以上の適切な医薬賦形剤である。ある種の実施形態において、少なくとも1種の本明細書で記載される化学物質は、約1〜80重量%のレベルで存在する。少なくとも1種の本明細書で記載される化学物質を含有する代表的な医薬組成物は、以下に記載される。
【０４４０】
以下の実施例は、上記の発明を製造及び使用する仕方をより十分に説明するために役立つものである。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するために決して役立つものでなく、むしろ例証目的のために提示されることが理解される。
【０４４１】
生物学的実施例
[実施例443]
抗HIV活性
MT4アッセイ
表1からの本発明の化合物の抗ウイルスHIV活性及び細胞毒性値は、以前に記載された方法(Hazenら、「In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV」、Antimicrob. Agents Chemother、2007年、51:3147〜3154頁;及びPauwelsら、「Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus」、J. of Virological Methods 1987年、16:171〜185頁)に基づいて、HTLV-1形質転換細胞系MT-4において平行して測定した。
【０４４２】
ルシフェラーゼ活性は、96時間後にセルタイターグロ(Promega、Madison、ウィスコンシン州)の添加によって測定した。細胞保護の阻害パーセントのデータを、化合物なしの対照に対してプロットした。同じ条件下で、化合物の細胞毒性を、セルタイターGlo(商標)(Promega、Madison、ウィスコンシン州)を用いて決定した。IC50は、それぞれの化合物について、>1000倍の濃度範囲にわたる、3〜4倍の一連の希釈を用いて10点用量応答曲線から決定した。
【０４４３】
これらの値を、標準4パラメータロジスティック式:
y=((Vmax*x^n) /(k^n + x^n))+Y2
(式中:
Y2=最小値y n=勾配因子
Vmax=最高値y x=化合物濃度[M]
K=EC50)
を用いて、化合物のモル濃度に対してプロットした。
【０４４４】
MT4アッセイにおいて試験する場合、表1〜表16のある種の化合物は、表17に列挙されたIC50値を有することがわかった。
【表１８】
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【０４４５】
製剤実施例
以下は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する代表的医薬製剤である。
【０４４６】
[実施例444]
錠剤製剤
以下の成分を密接に混合し、単一の分割錠に押圧する。
成分                          錠剤当たり量(mg)
化合物                                400
トウモロコシデンプン                  50
クロスカルメロースナトリウム          25
ラクトース                            120
ステアリン酸マグネシウム              5
【０４４７】
[実施例445]
カプセル剤製剤
以下の成分を密接に混合し、ハードシェルゼラチンカプセル中に充填する。
成分                          カプセル剤当たり量(mg)
化合物                                200
ラクトース、噴霧乾燥                  148
ステアリン酸マグネシウム              2
【０４４８】
[実施例446]
懸濁剤製剤
以下の成分を混合して、経口投与のための懸濁剤を形成する。
成分                                  量
化合物                                1.0g
フマル酸                              0.5g
塩化ナトリウム                        2.0g
メチルパラベン                        0.15g
プロピルパラベン                      0.05g
グラニュー糖                          25.0g
ソルビトール(70%溶液)                 13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.)              1.0g
香味料                                0.035mL
着色剤                                0.5mg
蒸留水                                100mLまで適量(十分な量)
【０４４９】
[実施例447]
注射剤製剤
以下の成分を混合して、注射剤製剤を形成する。
成分                                  量
化合物                                0.2mg〜20mg
酢酸ナトリウム緩衝溶液                0.4M 2.0mL
HCl(1N)又はNaOH(1N)                   適切なpHまで適量
水(滅菌蒸留水)                        20mLまで適量
【０４５０】
[実施例448]
坐剤製剤
合計重量2.5gの坐剤は、化合物をWitepsol(登録商標)H-15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson, Inc.、New York)と混合することにより調製し、以下の組成を有する:
成分                                  量
化合物                                500mg
Witepsol(登録商標)H-15                差引き残
【０４５１】
本発明を、一部の実施形態を参照して上記に示し、説明してきたが、当業者は、詳述された具体的実験が、本発明の単なる例証的なものであることを容易に理解する。本発明の精神から逸脱することなく様々な修正がなされ得ることが理解されるべきである。
【０４５２】
例えば、特許請求の範囲の構成上、添付した特許請求の範囲は、その文字どおりの言葉より狭く解釈することは決して意図せず、したがって、本明細書の例示的実施形態を特許請求の範囲に読み取ることは意図するものではない。したがって、本発明を、例証として記載したのであって、「特許請求の範囲」の範囲に対する限定として記載したのではないことを理解すべきである。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。本出願に引用された刊行物、発行特許、特許出願、本及び雑誌論文のすべては、それぞれそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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