(57)【要約】  本開示は、被験体の眼への眼科的剤の送達のための弾性材料およびこうした材料の使用方法を提供する。【選択図】図１
2015516837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）その中に内径をもつ中央開口部；および
（ｂ）最低１ｍｍの外径
を含んでなる、被験体の眼の上強膜静脈内の静脈血流の閉塞のための弾性材料であって、該弾性材料が眼の上に配置される時に、内径部分は眼の赤道の周囲に適合するよう伸長され、そして、収縮に際して、眼の上強膜静脈内の静脈血流が閉塞される、上記材料。
【請求項２】
材料が円形、矩形、正方形よりなる群から選択される形状を含んでなる、請求項１に記載の弾性材料。
【請求項３】
材料が約２ｍｍないし約４０ｍｍの間の外径を含んでなる、請求項１に記載の弾性材料。
【請求項４】
可撓性素材の内径が約２ｍｍないし約２０ｍである、請求項１に記載の弾性材料。
【請求項５】
弾性材料がシラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）素材を含んでなる、請求項１に記載の弾性材料。
【請求項６】
（ａ）請求項１に記載の弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強脈静脈内の静脈血流を閉塞すること；
（ｂ）治療上有効な量の眼科的剤を上強膜静脈を介して投与すること；および
（ｃ）眼から該弾性材料を除去すること
を含んでなる、緑内障に苦しんでいる被験体の眼の水性体液流出の増加方法。
【請求項７】
（ａ）請求項１に記載の弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強脈静脈内の静脈血流を閉塞すること；
（ｂ）治療上有効な量の眼科的剤を上強膜静脈を介して投与すること；および
（ｃ）眼から該弾性材料を除去すること
を含んでなる、水性流出系への眼科的剤の送達方法。
【請求項８】
（ａ）請求項１に記載の弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強脈静脈内の静脈血流を閉塞すること；
（ｂ）治療上有効な量の眼科的剤を上強膜静脈を介して投与すること；および
（ｃ）眼から該弾性材料を除去すること
を含んでなる、前眼房への眼科的剤の送達方法。
【請求項９】
（ａ）請求項１に記載の弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強脈静脈内の静脈血流を閉塞すること；
（ｂ）有効な量の眼科的剤および粘弾性剤を上強膜静脈を介して投与すること；
（ｃ）眼から該弾性材料を除去すること
を含んでなる、被験体における緑内障様の状態の誘発方法。
【請求項１０】
眼科的剤が、流出増加剤、ステロイド、α受容体刺激薬、β受容体拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン作用薬、生理学的に活性のペプチドおよび／若しくはタンパク質、抗悪性腫瘍薬、抗生物質、鎮痛薬、抗炎症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗凝固薬、溶血薬、抗結核薬、ホルモン、麻薬拮抗薬、骨破壊抑制薬、骨形成促進薬、血管形成抑制薬、抗菌薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド若しくは他の抗炎症性コルチコステロイド、オピオイド鎮痛薬のようなアルカロイド鎮痛薬
、ヌクレオシド抗ウイルス薬若しくは非ヌクレオシド抗ウイルス薬のような抗ウイルス薬、抗良性前立腺過形成（ＢＰＨ）薬、抗真菌化合物、抗増殖性化合物、抗緑内障化合物、免疫調節化合物、細胞輸送／移動妨害薬、サイトカインペグ化剤、α遮断薬、抗アンドロゲン、抗コリン薬、プリン作用薬、ドーパミン作用薬、局所麻酔薬、バニロイド、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス薬、マクロファージ活性化阻害剤、代謝拮抗薬、神経保護物質、カルシウムチャネル拮抗薬、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）拮抗薬、αアゴニスト、抗精神病薬、チロシンキナーゼ阻害剤、ヌクレオシド化合物ならびにヌクレオチド化合物、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態、ならびにそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項６〜９の１つに記載の方法。
【請求項１１】
流出増加剤がエタクリン酸またはそのいずれかのアナログ若しくは誘導体を含んでなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
眼科的剤が粘弾性剤とともに投与される、請求項６〜９の１つに記載の方法。
【請求項１３】
粘弾性剤が、Ｈｅａｌｏｎ(R)ＯＶＤ、Ｈｅａｌｏｎ５(R)ＯＶＤ、ＨｅａｌｏｎＧＶ(R)、Ｐｒｏｖｉｃ(R)およびそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
粘弾性剤に対する眼科的剤の比が３：１である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の交差引用
本出願は、２０１２年３月２７日に出願された米国仮出願第６１／６１６，０３９号明細書（そっくりそのまま本明細書に引用することにより組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
連邦に支援される研究に関する声明
本発明は、部分的に、「線維柱帯網の代謝（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｓｈｗｏｒｋ）」と題されたＮＩＨ／ＮＥＩ助成金番号５ＲＯＩＥＹ００１８９４−３３および「ＮＥＩに指導される臨床科学者開発賞（ＮＥＩ  Ｍｅｎｔｏｒｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ａｗａｒｄ）」と題されたＮＩＨ／ＮＥＩ助成金番号５Ｋ０８ＥＹ０１９７２６−０２のもとで連邦政府からの助成金を使用して生じられた。従って、連邦政府は本発明に対するある種の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
開示の分野
本開示は、被験体の眼への眼科的剤の送達のための方法および材料に関する。
【０００４】
関連技術の記述
緑内障は、線維柱帯網を通る水性体液の減少された流出から少なくとも部分的に生じる眼内圧を特徴とする。緑内障の処置のための多くの現在の治療法は、点眼薬を介する眼への医薬品の局所投与を必要とする。しかしながら局所投与は多くの欠点を有する。該医薬品の多くは、角膜を浸透することにおいて不十分であり、かつ／若しくは外的刺激および発赤のような望ましくない副作用もまた有しうるからである。さらに、患者が局所医薬品（例えば点眼薬）を投与することの大きな困難を有し、そして結果として局所緑内障医薬品で患者による不十分なコンプライアンスおよびアドヒアランスが存在することを示す、いくつかの文書化された研究が存在する。
【０００５】
患者および医療スタッフの双方が好むとみられ、かつ、現在の局所投与を上回る年に３〜４回投与され得る緑内障のためのその眼の注入を示唆する証拠が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
［発明の要約］
本開示は、被験体の眼中への眼科的剤の直接投与のための眼科薬物送達装置を提供することにより、眼科的剤での処置についての満たされていないニーズに対処する。
【０００７】
本開示の一局面は、
（ａ）その中に内径をもつ中央開口部；および
（ｂ）最低１ｍｍの外径
を含んでなる、よりなる、若しくはより本質的になる、被験体の眼の上強膜静脈内の静脈血流の閉塞のための弾性材料を提供し、
ここで、該弾性材料が眼の上に配置される時に、内径部分は眼の赤道の周囲に適合するよう伸長され、そして、収縮に際して、眼の上強膜静脈内の静脈血流が閉塞される。
【０００８】
一態様において、該弾性材料は、円形、卵形、楕円形、矩形および正方形よりなる群から選択される形状を含んでなる。
【０００９】
別の態様において、該弾性材料は約２ｍｍないし約４０ｍｍの間の外径を含んでなる。
【００１０】
他の態様において、可撓性素材の内径は約２ｍｍないし約２０ｍｍである。
【００１１】
別の態様において、該弾性材料はシラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）素材を含んでなる。
【００１２】
本開示の別の局面は、
（ａ）本開示の弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強膜静脈内の静脈血流を閉塞すること；
（ｂ）治療上有効な量の眼科的剤を上強膜静脈を介して投与すること；および
（ｃ）該弾性材料を眼から除去すること
を含んでなる、よりなる、若しくはより本質的になる、緑内障に苦しんでいる被験体の眼中の水性体液流出の増加方法を提供する。
【００１３】
なお別の局面において、本開示は、
（ａ）本開示の弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強膜静脈内の静脈血流を閉塞すること；
（ｂ）治療上有効な量の眼科的剤を上強膜静脈を介して投与すること；および
（ｃ）該弾性材料を眼から除去すること
を含んでなる、よりなる、若しくはより本質的になる、水性流出系への眼科的剤の送達方法を提供する。
【００１４】
本開示の別の局面は、
（ａ）本開示の弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強膜静脈内の静脈血流を閉塞すること；
（ｂ）治療上有効な量の眼科的剤を上強膜静脈を介して投与すること；および
（ｃ）該弾性材料を眼から除去すること
を含んでなる、よりなる、若しくはより本質的になる、前眼房への眼科的剤の送達方法を提供する。
【００１５】
本開示の別の局面は、
（ａ）本開示の弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強膜静脈内の静脈血流を閉塞すること；
（ｂ）有効な量の眼科的剤および粘弾性剤を上強膜静脈を介して投与すること；
（ｃ）該弾性材料を眼から除去すること
を含んでなる、よりなる、若しくはより本質的になる、被験体における緑内障様の状態の誘発方法を提供する。
【００１６】
一態様において、眼科的剤は、流出増加剤、ステロイド、α受容体刺激薬、β受容体拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン作用薬、生理学的に活性のペプチドおよび／若しくはタンパク質、抗悪性腫瘍薬、抗生物質、鎮痛薬、抗炎症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗凝固薬、溶血薬、抗結核薬、ホルモン、麻薬拮抗薬、骨破壊抑制薬、骨形成促進薬、血管形成抑制薬、抗菌薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド若しくは他の抗炎症性コルチコステロイド、オピオイド鎮痛薬のようなアルカロイド鎮痛薬、ヌクレオシド抗ウイルス薬若しくは非ヌクレオシド抗ウイルス薬のような抗ウイルス薬、抗良性前立腺過形成（ＢＰＨ）薬、抗真菌化合物、抗増殖性化合物、抗緑内障化合物、免疫調節化合物、細胞輸送／移動妨害薬、サイトカインペグ化剤、α遮
断薬、抗アンドロゲン、抗コリン薬、プリン作用薬、ドーパミン作用薬、局所麻酔薬、バニロイド、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス薬、マクロファージ活性化阻害剤、代謝拮抗薬、神経保護物質、カルシウムチャネル拮抗薬、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）拮抗薬、αアゴニスト、抗精神病薬、チロシンキナーゼ阻害剤、ヌクレオシド化合物ならびにヌクレオチド化合物、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグ（ｃｏｄｒｕｇ）および保護された形態、ならびにそれらの組合せを含んでなる。
【００１７】
ある態様において、流出増加剤はエタクリン酸またはそのいずれかのアナログ若しくは誘導体を含んでなる。
【００１８】
他の態様において、眼科的剤は粘弾性剤とともに投与される。ある態様において、粘弾性剤は、Ｈｅａｌｏｎ(R)（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、米国イリノイ州アボットパーク）、Ｈｅａｌｏｎ(R)ＯＶＤ、Ｈｅａｌｏｎ５(R)ＯＶＤ、ＨｅａｌｏｎＧＶ(R)、ＰｒｏＶｉｓｃ(R)（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、米国テキサス州フォートワース）、およびそれらの組合せよりなる群から選択される。他の態様において、粘弾性剤に対する眼科的剤の比は３：１である。
【００１９】
別の局面は、本明細書に記述されかつ具体的に説明される全部を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
本発明の前述の局面および他の特徴は、付随する図面とともに考慮される以下の記述で説明され、ここで、
【図１】本開示の弾性材料の一態様の平面図および断面図である。
【図２ａ】本開示の一態様による眼の上の弾性材料の最初の配置を示す。
【図２ｂ】本開示の一態様による眼の上の弾性材料の伸長を示す。
【図２ｃ】本開示の一態様による被験体の眼への弾性材料の適用状況を示す側面図を提供する。
【図３】本開示の一態様を使用する上強膜静脈中へのＥＣＡ注入の効果を示すグラフおよび関連データである。
【図４】本開示の一態様を使用する上強膜静脈中へのＥＣＡ注入の効果を示すグラフおよび関連データである。
【図５】エタクリン酸の添加が対照より大きく眼内圧（ＩＯＰ）を低下させることを示すグラフである。
【図６】ＥＣＡおよびＨｅａｌｏｎの混合物を注入されたマウスが、ＢＳＳ（対照［ｃｏｎ］）を注入された若しくは注入なしのマウスより低い平均ＩＯＰレベルを有したことを示すグラフである。
【図７】エタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子の上強膜注入後のマウスにおけるＩＯＰの結果を示すグラフである。（ａ）エタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子（Ｈｅａｌｏｎなし）でのマウスの上強膜注入；（ｂ）エタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子およびＨｅａｌｏｎ（３：１の比）；ならびに（ｃ）ＢＳＳ（対照）。
【図８】（ａ）高濃度のナノ粒子（１０μｇ／μｌ）若しくは（ｂ）低濃度（１μｇ／μｌ）のナノ粒子を含んでなるエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子の前房内注入後のマウスにおけるＩＯＰの結果を示すグラフである。
【図９】（ａ）高濃度（１μｇ／μｌ）若しくは（ｂ）低濃度（０．１μｇ／μｌ）のナノ粒子を含んでなるエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子の結膜下注入後のマウスにおけるＩＯＰの結果を示すグラフである。
【図１０】マウスにおける、３：１でヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）と組合せられたエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子の上強膜静脈注入の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
［発明の詳細な記述］
本開示の原則の理解を促進するという目的上、言及が今や好ましい態様になされることができ、そして、特殊な言語がそれを記述するための使用されることができる。にもかかわらず、本開示の範囲のいかなる制限もそれにより意図されないことが理解されることができ、本明細書に具体的に説明されるところの開示のこうした変更およびさらなる改変は、本開示が関する技術分野の当業者に通常思いつくとみられるように企図している。
【００２２】
定義
別の方法で定義されない限り、本明細書で使用される全部の技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により普遍的に理解されると同一の意味するところを有する。ある種の用語が、本開示の態様の装置、方法など、ならびにそれらをどのように作成若しくは使用するかの記述において、当業者に付加的な手引きを提供するため本明細書で論考される。同一のことが１つ以上の方法で言われることができることが認識されるであろう。結果、代替の言語および同義語を、本明細書で論考される用語のいずれか１種若しくはそれ以上について使用し得る。ある用語が本明細書で詳しく述べられる若しくは論考されるかどうかに意義が置かれるべきでない。いくつかの同義語若しくは置換可能な方法、材料などが提供される。１種若しくはいくつかの同義語若しくは同等物の列挙は、それが明確に述べられない限り、他の同義語若しくは同等物の使用を排除しない。
【００２３】
冠詞「ａ」および「ａｎ」（ある）は、該冠詞の文法上の目的語の１つ若しくは１つ以上（すなわち最低１つ）を指すのに本明細書で使用する。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ（ある要素）」は最低１つの要素を意味しておりかつ１つ以上の要素を包含し得る。
【００２４】
本明細書で使用されるところの「患者」若しくは「被験体」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物を包含することを意図している。例示的ヒト被験体は、眼の障害例えば緑内障を有するヒト患者を包含する。「ヒト以外の動物」という用語は全部の脊椎動物、例えば哺乳動物以外（ニワトリ、両生類、は虫類のような）、ならびにヒト以外の霊長類、家畜化されかつ／若しくは農業で有用な動物（ヒツジ、イヌ、ネコ、乳牛、ブタなどのような）およびげっ歯類（マウス、ラット、ハムスター、モルモットなどのような）のよう
な哺乳動物を包含する。
【００２５】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な」若しくは「有効な量」という用語は、所望の効果を導き出すのに有効な化合物（例えば眼科的剤、流出増加剤など）の投薬量を指す。本明細書で使用されるところのこの用語は、眼内圧、炎症などを低下させることのような、動物、哺乳動物若しくはヒトで所望のｉｎ  ｖｉｖｏ効果をもたらすことにおいて有効な量もまた指すことができる。活性化合物は、広範な投薬量範囲にわたり有効であることができ、そして一般に製薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置されるべき状態、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の齢、重量および反応、患者の症状の重症度などを包含する関連する状況に従って医師により決定されることができることが理解されるであろう。
【００２６】
本明細書で使用されるところの「投与」若しくは「投与すること」という用語は、所望の効果を達成するためのいずれかの適切な経路による眼科的剤若しくは流出増加剤などのような化合物を提供すること、接触させることおよび／若しくはその送達を指す。これらの化合物は、限定されるものでないが、経口、舌下、非経口（例えば静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、病変内若しくは頭蓋内注入）、経皮、局所、頬側、直腸、膣、鼻、眼、吸入を介して、および埋込物を挙げることができる多数の方法で被験体に投与しうる。いくつかの態様において、化合物は非経口投与される。ある態様において、化合物は静脈内投与される。
【００２７】
「製薬学的に許容できる」は、連邦若しくは州政府の規制当局により承認された若しくは承認可能な、または、動物およびより具体的にはヒトでの使用について米国薬局方若しくは他の一般に認識されている薬局方で列挙されるを意味している。それは、生物学的に若しくは別の方法で望ましくないわけでない物質であり得る。すなわち、該物質は、いかなる望ましくない生物学的効果も引き起こす、若しくはそれが含有される組成物の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、個体に投与し得る。
【００２８】
化合物の「製薬学的に許容できる塩」という用語は、製薬学的に許容できかつ親化合物の所望の薬理学的活性を所有する塩を意味している。こうした塩は、例えば酸付加塩および塩基付加塩を包含する。
【００２９】
「アゴニスト」という用語は、受容体と結合して分子および細胞活性を生じる若しくは増大させることができる化合物を指す。アゴニストは受容体に直接結合するリガンドでありうる。あるいは、アゴニストは、例えば（ａ）受容体に直接結合する別の分子若しくはタンパク質と複合体を形成することにより受容体と間接的に結合しうるか、または（ｂ）そうでなければ、他の化合物が受容体に直接結合するように別の化合物の修飾をもたらす。
【００３０】
「アンタゴニスト」という用語は、受容体と結合して分子および細胞活性を低下させる若しくは阻害することができる化合物を指す。アンタゴニストは受容体に直接結合するリガンドでありうる。あるいは、アンタゴニストは、例えば（ａ）受容体に直接結合する別の分子若しくはタンパク質と複合体を形成することにより受容体と間接的に結合しうるか、または（ｂ）そうでなければ、他の化合物が受容体に直接結合するように別の化合物の修飾をもたらす。
【００３１】
本明細書で使用されるところの、限定されるものでないが「ペプチド」若しくは「タンパク質」を挙げることができる用語、「または２個若しくはそれ以上のアミノ酸の鎖（１個若しくは複数）を指すのに使用されるいずれかの他の用語。該用語は、翻訳後修飾、例えばグリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ
ｇ）／保護（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）基による誘導体化、タンパク質分解性切断、若しくは天然に存在しないアミノ酸による修飾を受けたペプチドをさらに包含する。
【００３２】
本開示は好ましい態様を指すことにより以下に説明される。
【００３３】
本開示の弾性材料は、被験体の眼の上強膜静脈内の静脈血流の閉塞を提供し、そして主としてそれがその中に内径をもつ中央開口部および最低１ｍｍの外径を有することを特徴とし、ここで、弾性材料が眼の上に配置される場合、内径部分が眼の赤道の周囲に適合するよう伸長され、そして、収縮に際して、眼の上強膜静脈内の静脈血流が閉塞される。
【００３４】
弾性材料の形状および大きさ
図１は、本開示の弾性材料の一態様の平面図および断面図である。図中で１０として示される本開示の弾性材料は、内径２をもつ中央開口部１および外径３を有する弾性材料のシートを含んでなるか、よりなるか、若しくはより本質的になる。
【００３５】
該材料の平面形状（すなわち弾性材料の外周の輪郭）は特に制限されず、そして、限定されるものでないが円形、卵形、楕円形、矩形、正方形などを挙げることができる多くの異なる形状の形態をとることができる。ある態様において、該材料の形状は正方形である。他の態様において、該形状は実質的に円形である。本明細書で使用されるところの「実質的に円形」という用語は、ほぼ真円に制限されないがしかし楕円形および伸長された楕円形を包含する。ある態様において、該材料の形状は真円である。
【００３６】
本開示の弾性材料の大きさもまた、それが眼の上に配置され得かつ介護者により容易に操作され（すなわち眼の上に容易に配置される、伸長されるなど）得る限りはとくに制限されない。ある態様において、該材料は全般的に図１に示されるところの形状を含んでなる。こうした態様において、外径３は、中央開口部１を伸長するために該材料を握ることにおいて介護者を容易にするように、約１ｍｍないし約２０ｍｍ、２ｍｍないし約２０ｍｍ、３ｍｍないし約２０ｍｍ、４ｍｍないし約２０ｍｍ、５ｍｍないし約２０ｍｍ、６ｍｍないし約２０ｍｍ、７ｍｍないし約２０ｍｍ、８ｍｍないし約２０ｍｍ、９ｍｍないし約２０ｍｍ、１０ｍｍないし約２０ｍｍ、１１ｍｍないし約２０ｍｍ、１２ｍｍないし約２０ｍｍ、１３ｍｍないし約２０ｍｍ、１４ｍｍないし約２０ｍｍ、１５ｍｍないし約２０ｍｍ、１６ｍｍないし約２０ｍｍ、１７ｍｍないし約２０ｍｍ、１８ｍｍないし約２０ｍｍ、１９ｍｍないし約２０ｍｍ、約１ｍｍないし約３０ｍｍ、１ｍｍないし約４０ｍｍ、５ｍｍないし約３０ｍｍ、５ｍｍないし約４０ｍｍ、８ｍｍないし約３０ｍｍ、８ｍｍないし約４０ｍｍ、１０ｍｍないし約３０ｍｍ、１０ｍｍないし約４０ｍｍ、１５ｍｍないし約３０ｍｍ、１５ｍｍないし約４０ｍｍ、２０ｍｍないし約３０ｍｍ、２０ｍｍないし約４０ｍｍ、２２ｍｍないし約３０ｍｍ、２２ｍｍないし約４０ｍｍ、２５ｍｍないし約３０ｍｍ、２５ｍｍないし約４０ｍｍ、３０ｍｍないし約４０ｍｍ、および３５ｍｍないし約４０ｍｍである。他の態様において、内径２は伸長される場合にそれが眼の赤道の周囲に適合することが可能であり、そしてその弛緩された状態に解放される場合に上強膜静脈内の静脈血流が閉塞されるような収縮する十分な大きさのものである。ある態様において、内径２は、約１ｍｍないし約１０ｍｍ、２ｍｍないし約１０ｍｍ、３ｍｍないし約１０ｍｍ、４ｍｍないし約１０ｍｍ、５ｍｍないし約１０ｍｍ、６ｍｍないし約１０ｍｍ、７ｍｍないし約１０ｍｍ、８ｍｍないし約１０ｍｍ、９ｍｍないし約１０ｍｍ、１ｍｍないし約２０ｍｍ、２ｍｍないし約２０ｍｍ、３ｍｍないし約２０ｍｍ、４ｍｍないし約２０ｍｍ、５ｍｍないし約２０ｍｍ、６ｍｍないし約２０ｍｍ、７ｍｍないし約２０ｍｍ、８ｍｍないし約２０ｍｍ、９ｍｍないし約２０ｍｍ、１０ｍｍないし約２０ｍｍ、１１ｍｍないし約２０ｍｍ、１２ｍｍないし約２０ｍｍ、１３ｍｍないし約２０ｍｍ、１４ｍｍないし約２０ｍｍ、１５ｍｍないし約２０ｍｍ、１６ｍｍないし約２０ｍｍ、１７ｍｍないし約２０ｍｍ、１８ｍｍないし約２０ｍｍ、１９ｍｍないし約２０ｍｍである。
【００３７】
本明細書で、内縁部分１ａは、中央開口部の内周に沿って走る弾性材料の部分を指す。内縁部分１ａは一般に約０．３ｍｍより大きくない厚さを含んでなる。ある態様において、内縁部分は０．０５〜０．３ｍｍ、０．１〜０．３ｍｍ若しくは０．１３〜０．２３ｍｍの範囲内の厚さを含んでなる。同様に、外縁部分４は一般に約０．３ｍｍより大きくないように設定される。いくつかの態様において、外縁部分４は０．０５〜０．３ｍｍ、０．１５〜０．３ｍｍおよび０．１７〜０．３ｍｍの範囲内にある。内縁部分および外縁部分の双方が実質的に均一な厚さを有するよう成形しうる。いくつかの態様において、内縁部分は内縁から外縁部分まで減少する厚さを有するよう成形することができ、その結果内縁部分は外縁部分より厚い。外径部分３ａの厚さは一般に約０．４ｍｍより大きくないように設定される。ある態様において、外径部分３ａは約０．０８〜０．４ｍｍ、０．２〜０．４ｍｍおよび０．３３〜０．３８ｍｍの範囲内の厚さを含んでなる。いくつかの態様において、外径部分は、０．０３ｍｍ以上、若しくは外縁部分および内縁部分の双方の最大の厚さ以上の厚さを含んでなる。
【００３８】
弾性材料の組成
本開示の弾性材料は、中央開口部の伸長を約１％と５０％、５％と４０％および１０％と４０％の間だけ可能にする弾性様材料を含んでなり、ここで該弾性様材料はその元の形状に戻るためのバイアスを有する。実務において、および図２ａに示されるとおり、材料１０は、中央開口部が眼の赤道４０の上に配置されるような眼３０上に配置される。材料２０はその後、中央開口部１が眼の赤道より大きくなるような伸長される（図２ｂ）。材料２０がその後弛緩され、ここでその弛緩された状態で、中央開口部は、上強膜静脈５０内の静脈血流が閉塞される眼の赤道４０の周囲で収縮される（図２ｃ）。この閉塞は静脈が膨張されたようになることを引き起こし、介護者による上強膜静脈の容易な接近および可視化を可能にする。適する弾性様材料は、好ましくは生物学的に不活性であるものであり、そして、限定されるものでないが、ポリウレタン、ポリエチレン、シリコーン伸縮材料（例えばＳｉｌａｓｔｉｃTMシリコーン素材）のようなエラストマー（弾性ポリマー）材料、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレン（ＳＥＢＳ）、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレン（ＳＥＰＳ）エチレン−プロピレンコポリマー／ポリプロピレン（ＥＰＤＭ−ＰＰ）、ポリエーテルブロックアミド（ＰＥＢＡＸ）、ポリウレタンのような熱可塑性エラストマー、若しくはさらにシリコーンゴム、ラテックス、ポリブタジエン、フッ化エラストマー、ポリクロロプレン、ポリイソプレン、材料などのような加硫可能なエラストマーを挙げることができる。ある態様において、弾性材料はＳｉｌａｓｔｉｃTMシリコーンを含んでなる。
【００３９】
使用方法
本明細書に記述される弾性材料は、被験体の眼のシュレム管および線維柱帯網の流出への眼科的剤の眼送達を可能にし、これらの剤の眼に対する効果を大きく高める。例えば、直接シュレム管および線維柱帯網中へのある種の緑内障薬の送達は、多くの週ないし多くの月の間の該剤の持続的効果を見込むことができ、また、現在使用されている緑内障薬の局所投与（例えば点眼薬）に対する代替となり得る。本明細書に記述される方法を使用して薬物デポーを開発することができ、そして、重要なことに、医師の診察室でのこれらの剤の容易な送達を見込みかつ反復して行い得る。
【００４０】
本開示の一局面は、本明細書に記述されるところの弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強膜静脈内の静脈血流を閉塞すること、治療上有効な量の眼科的剤を上強膜静脈を介して投与すること、および該弾性材料を眼から除去することを含んでなる、被験体の眼の水性流出系への眼科的剤の送達方法を提供する。
【００４１】
本開示の別の局面は、本明細書に記述されるところの弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強膜静脈内の静脈血流を閉塞すること、眼科的剤が前眼房に送達される
ような治療上有効な量の眼科的剤を上強脈静脈を介して投与すること、および該弾性材料を眼から除去することを含んでなる、前眼房への眼科的剤の送達方法を提供する。
【００４２】
本開示のなお別の局面は、本明細書に記述されるところの弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強膜静脈内の静脈血流を閉塞すること、治療上有効な量の眼科的剤を上強膜静脈を介して投与すること、および該弾性材料を眼から除去することを含んでなる、緑内障に苦しんでいる被験体の眼の水性体液流出の増加方法を提供する。
【００４３】
それが本明細書で使用されるところの「眼科的剤」という用語は、以下の記述で示されるいずれかの特殊な薬物、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を制限なしに包含する、哺乳動物に投与される場合に局所若しくは全身の生理学的若しくは薬理学的効果を提供する全部の剤を包含することを意図している。ある態様において、薬物は１０００ａｍｕ未満の分子量を有する小分子である。例えば、薬物は、約７５０ａｍｕ、５００ａｍｕ、４５０ａｍｕ、４００ａｍｕ、３５０ａｍｕ未満若しくはそれに等しい、または約３００ａｍｕ未満若しくはそれに等しい分子量を有する小分子でありうる。
【００４４】
多くの多様な眼科的剤を本明細書に記述される装置に組み込むことができる。例えば、適する剤は、流出増加剤、ステロイド、α受容体刺激薬、β受容体拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン作用薬、生理学的に活性のペプチドおよび／若しくはタンパク質、抗悪性腫瘍薬、抗生物質、鎮痛薬、抗炎症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗凝固薬、溶血薬、抗結核薬、ホルモン、麻薬拮抗薬、骨破壊抑制薬、骨形成促進薬、血管形成抑制薬、抗菌薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド若しくは他の抗炎症性コルチコステロイド、オピオイド鎮痛薬のようなアルカロイド鎮痛薬、ヌクレオシド抗ウイルス薬若しくは非ヌクレオシド抗ウイルス薬のような抗ウイルス薬、抗良性前立腺過形成（ＢＰＨ）薬、抗真菌化合物、抗増殖性化合物、抗緑内障化合物、免疫調節化合物、細胞輸送／移動妨害薬、サイトカインペグ化剤、α遮断薬、抗アンドロゲン、抗コリン薬、プリン作用薬、ドーパミン作用薬、局所麻酔薬、バニロイド、亜酸化窒素阻害剤、抗アポトーシス薬、マクロファージ活性化阻害剤、代謝拮抗薬、神経保護物質、カルシウムチャネル拮抗薬、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）拮抗薬、αアゴニスト、抗精神病薬、チロシンキナーゼ阻害剤、ヌクレオシド化合物ならびにヌクレオチド化合物、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態、ならびに、レンチウイルスなどを挙げることができるがそれらに制限されない遺伝子送達剤を包含する。
【００４５】
適するＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、モラゾン、ナプロキセン、ペリソキサール、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、スキシブゾン、トロペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジロートンおよびゾメピラック、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００４６】
適する炭酸脱水酵素阻害剤は、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロフェナミド、エトキシゾラミドおよびドルゾラミド、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００４７】
適するアドレナリン作用薬は、ブリモニジン、アプラクロニジン、ブナゾシン、レボベ
タキソロール、レボブナロール（ｌｅｖｏｂｕｎａｌｏｌ）、カルテオロール、イソプレナリン、フェノテロール、メチプラノロールおよびクレンブテロール、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００４８】
適するα受容体刺激薬は、ブリモニジン、ならびにそのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００４９】
適するβ受容体拮抗薬は、ベタキソロールおよびチモロール、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００５０】
適する抗ウイルス薬は、ネビリピン（ｎｅｖｉｒｉｐｉｎｅ）、ならびにそのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００５１】
適するアルカロイド鎮痛薬は、デスモルヒネ（ｄｅｓｍｏｒｐｈｉｎｅ）、デゾシン、ジヒドロモルヒネ、エプタゾシン、エチルモルヒネ、グラフェニン、ヒドロモルホン、イソラドール（ｉｓｏｌａｄｏｌ）、ケトベニドン（ｋｅｔｏｂｅｎｉｄｏｎｅ）、ｐ−ラクトフェチド（ｌａｃｔｏｐｈｅｔｉｄｅ）、レボルファノール、モプタジノール（ｍｏｐｔａｚｉｎｏｌ）、メタゾシン（ｍｅｔａｚｏｃｉｎ）、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ノルレボルファノール、ノルモルヒネ、オクスモルホン（ｏｘｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ペンタゾシン、フェンペリジン（ｐｈｅｎｐｅｒｉｄｉｎｅ）、フェニルラミドール（ｐｈｅｎｙｌｒａｍｉｄｏｌ）、トラマドールおよびビミノール、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００５２】
適するグルココルチコイドは、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アナコルタブ（ａｎａｃｏｒｔａｖｅ）酢酸エステル、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート（ｄｉｆｕｐｒｅｄｏｎａｔｅ）、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン酢酸エステル、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオン酸塩、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ジエチルアミノアセタート、フルプレドニデンアセタート、ホルモコータル、ロテプレドノールエタボン酸エステル、メドリゾン、モメタゾンフロ酸エステル、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセタート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ２５−ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサセトニド、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００５３】
他の適するステロイドは、ハルシノニド、ハルベタゾール（ｈａｌｂｅｔａｓｏｌ）プロピオン酸エステル、ハロメタゾン、ハロプレドン酢酸エステル、イソフルプレドン、ロテプレドノールエタボン酸エステル、マジプレドン、リメキソロンおよびチキソコルトー
ル、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００５４】
適するＢＰＨ薬は、フィナステリドおよびオサテロン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００５５】
適する抗菌化合物は、カプレオマイシンＩＡ、カプレオマイシンＩＢ、カプレオマイシンＩＩＡおよびカプレオマイシンＩＩＢを包含するカプレオマイシン類；カルボマイシンＡを包含するカルボマイシン類；カルモナム；セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフィム（ｃｅｆｉｍｅ）、セフタメット、セフメノキシム、セフメトゾール（ｃｅｆｍｅｔｚｏｌｅ）、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフトリブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファレキシン、セファロジシン（ｃｅｐｈｌａｏｇｙｃｉｎ）、セファロリジン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファピリン、セファマイシンＣのようなセファマイシン類、セフラジン、クロルテトラサイクリン；クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロメトシリン、クロモサイクリン、クロキサシリン、シクラシリン、ダノフロキサシン、デメクロサイクリン、デストマイシンＡ、ジクロキサシリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エピシリン、エリスロマイシンＡ、エタンブトール、フェンベニシリン、フロモキセフ、フロルフェニコール、フロキサシリン、フルメキン、フォーチミシンＡ、フォーチミシンＢ、ホルホマイシン（ｆｏｒｆｏｍｙｃｉｎ）、フォラルタドン（ｆｏｒａｌｔａｄｏｎｅ）、フシジン酸、ゲンタマイシン、グリコニアジド、グアメシクリン、ヘタシリン、イダルビシン、イミペネム、イセパマイシン、ジョサマイシン、カナマイシン、リューマイシン（ｌｅｕｍｙｃｉｎ）Ａ．ｓｕｂ．１のようなリューマイシン類、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、メロペナム（ｍｅｒｏｐｅｎａｍ）、メタンピシリン、メタサイクリン、メシチリン、メズロシリン、ミクロナオマイシン（ｍｉｃｒｏｎａｏｍｉｃｉｎ）、ミデカマイシンＡ．ｓｕｂ．１のようなミデカマイシン類、ミカマイシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン類、モキサラクタム、ムピロシン、ナフシリン、ネチリシン（ｎｅｔｉｌｉｃｉｎ）、ノルカルジアンＡのようなノルカルジアン類、オレアンドマイシン、オキシテトラサイクリン、パニペナム（ｐａｎｉｐｅｎａｍ）、パズフロキサシン、ペナメシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＮおよびペニシリンＯのようなペニシリン類、ペニル酸（ｐｅｎｉｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ペンチルペニシリン、ペプロマイシン、フェネチシリン、ピパシクリン、ピペラシリン、ピルリマイシン、ピバンピシリン、ピブセファレキシン、ポルフルロマイシン（ｐｏｒｆｌｒｏｍｙｃｉｎ）、プロピアリン（ｐｒｏｐｉａｌｌｉｎ）、キナシリン、リボスタマイシン、リファブチン、リファミド、リファンピン、リファマイシンＳＶ、リファペンチン、リファキシミン、リチペネム、レ���タマイシン（ｒｅｋｉｔａｍｙｃｉｎ）、ロリテトラサイクリン、ロサラミシン、ロキシスロマイシン、サンサイクリン、シソマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テイコプラニン、テモシリン、テトラサイクリン、トストレプトン（ｔｈｏｓｔｒｅｐｔｏｎ）、チアムリン、チカルシリン、チゲモナム、チルミコシン、トブラマイシン、トロポスペクトロマイシン（ｔｒｏｐｏｓｐｅｃｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トロバフロキサシン、タイロシンおよびバンコマイシン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００５６】
抗増殖／有糸分裂阻害薬およびプロドラッグは、ビンカアルカロイド類（例えばビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）のような天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）類（例えばエトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えばアクチノマイシン類、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板プロドラッグ；ナイトロジェンマスタード類（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル）のような抗増殖／有糸分裂阻害アルキル化プロドラッグ、エチレンイミン類およびメチルメラミン類（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾシン）、トリアゼン類、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；葉酸アナログ（メトトレキサート）、ピリミジンアナログ（フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシタラビン）、プリンアナログおよび関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン）のような抗増殖／有糸分裂阻害代謝拮抗薬；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（例えばエストロゲン、プロゲスチン）；抗凝固薬（例えばヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブのような線維素溶解性プロドラッグ；抗遊走薬（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）；分泌抑制薬（ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；コルチコステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、フルシノロン（ｆｌｕｃｉｎｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメサゾン）、ＮＳＡＩＤ（サリチル酸および誘導体、アスピリン、アセトアミノフェン、インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダクおよびエトダラク（ｅｔｏｄａｌａｃ））、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク）、アリールプロピオン酸（例えばイブプロフェンおよび誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸およびメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾンおよびオキシフェンタトラゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｔｒａｚｏｎｅ））、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）のような抗炎症薬；免疫抑制薬（例えばシクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリンおよびミコフェノール酸モフェチル）；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）のような血管形成薬；アンジオテンシン受容体阻害薬；一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびそれらの組合せ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、血管形成阻害剤、ならびにアポトーシス阻害剤、ならびにそれらのアナログ、誘導体、製薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、コドラッグおよび保護された形態を包含する。
【００５７】
ある態様において、眼科的剤は流出剤を含んでなる。本明細書に記述されるところの「流出増加剤」という用語は、眼中の水性体液流出を増加させることが可能でありそれにより眼中の眼内圧を解放する剤を指す。
【００５８】
ある態様において、流出増加剤は、エタクリン酸（［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−１−オキソブチル）フェノキシ］酢酸である）またはそのいかなるアナログ、塩若しくは誘導体も含んでなる。エタクリン酸ならびにその塩、誘導体およびアナログは、これら化合物の好ましい投与方法と一緒になって、米国特許第３，２５５，２４１号、同第４，７５７，０８９号、同第５，３０６，７３１号、同第５，４５８，８８３号、同第５，８６３，９４８号、同第６，１２６，９５７号および同第６，５３４，０８２号明細書（その内容はそっくりそのまま引用することによりここに組み込まれる）に詳細に記述
されている。
【００５９】
ある態様において、増加剤は、スルフヒドリル反応性部分を含んでも若しくは含まなくてもよいエタクリン酸誘導体およびアナログを含んでなる。例示的剤は、限定されるものでないが２−［２，３−ジクロロ−４−［（Ｚ）−２−メチルブト−２−エノイル］フェノキシ］酢酸、２−［２，３−ジクロロ−４−（３−メチルブト−２−エノイル）フェノキシ］酢酸、２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチリデンブタノイル）フェノキシ］−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）酢酸、［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン−２−イル］−２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチリデンブタノイル）フェノキシ］アセテート、２−［２，３−ジクロロ−４−（２，３−ジメチルブタノイル）フェノキシ］酢酸などを挙げることができる。
【００６０】
ある態様において、増加剤は、スルフヒドリル反応性部分を含んでなるエタクリン酸誘導体およびアナログを含んでなる。ある態様において、増加剤はエタクリン酸チオール付加物を含んでなる。例は、限定されるものでないが、エタクリン酸−Ｌ−システイン（すなわちＳ−［２−［４−（カルボキシメトキシ）−２，３−ジクロロベンゾイル］ブチル］−Ｌ−システイン）、エタクリン酸−システアミン（すなわち２−（４−（２−（（２−アミノエチルチオ）メチル）ブタノイル）−２，３−ジクロロフェノキシ）酢酸）、エタクリン酸−グルタチオン（すなわち２−アミノ−５−（３−（２−（４−（カルボキシメトキシ）−２，３−ジクロロベンゾイル）ブチルチオ）−１−（カルボキシメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸）、エタクリン酸−チオサリチル酸（２−（２−（４−（カルボキシメトキシ）−２，３−ジクロロベンゾイル）ブチルチオ）安息香酸）、エタクリン酸−Ｎ−アセチルシステイン（２−アセトアミド−３−（２−（４−（カルボキシメトキシ）−２，３−ジクロロベンゾイル）ブチルチオ）プロパン酸）、エタクリン酸−Ｎ−アセチルシステアミン（すなわち２−（４−（２−（（２−アセトアミドエチルチオ）メチル）ブタノイル）−２，３−ジクロロフェノキシ）酢酸）、若しくはそれらのいかなる塩も挙げることができる。
【００６１】
他の態様において、増加剤はエタクリン酸−Ｌ−システイン（すなわちＳ−［２−［４−（カルボキシメトキシ）−２，３−ジクロロベンゾイル］ブチル］−Ｌ−システイン）若しくはそのいずれかの塩である。
【００６２】
別の態様において、増加剤は２−［２，３−ジクロロ−４−［２−（メチル−スルファニルメチル）ブタノイル］フェノキシ］酢酸である。
【００６３】
別の態様において、増加剤は、フェノキシ酢酸、２，３−ジクロロフェノキシ酢酸、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、またはそれらのいずれかのアナログ若しくは誘導体である。一態様において、増加剤は、フェノキシ酢酸、２，３−ジクロロフェノキシ酢酸、若しくはＳＨ反応性でない２，４−ジクロロフェノキシ酢酸誘導体である。ある態様において、ＳＨ反応性でないフェノキシ酢酸誘導体は、インダクリノン（すなわち６，７−ジクロロ−２−メチル−１−オキソ−２−フェニル−５−インダニルオキシ酢酸）、チクリナフェン（すなわち２−（２，３−ジクロロ−４−（チオフェン−２−カルボニル）フェノキシ）酢酸、若しくはそれらのいずれかの塩を含んでなる。
【００６４】
本開示のなお別の局面は、本明細書に記述されるところの弾性材料を眼の赤道の周囲に配置してそれにより上強膜静脈内の静脈血流を閉塞すること、有効量の眼科的剤および粘弾性剤を上強膜静脈を介して投与すること、ならびに該弾性材料を眼から除去することを含んでなる、被験体における緑内障様の状態の誘発方法を提供する。
【００６５】
本明細書で使用されるところの「緑内障様の状態」という用語は、増大された眼内圧お
よび／若しくは視神経損傷のような緑内障に伴う症状および／若しくは状態を提示するいかなる状態も指す。緑内障外科手術後のような低眼圧の状況若しくはぶどう膜炎に関する状況における上昇された眼内圧のような状態もまたこの定義に包含される。
【００６６】
他の態様において、眼科的剤は粘弾性剤とともに投与される。本明細書で使用されるところの「粘弾性剤」という用語は、付加的な化合物および／若しくは外科的機器の送達を可能にするように前眼房を伸長することが可能ないかなる剤も指す。適する粘弾性剤は、限定されるものでないがＨｅａｌｏｎ(R)ＯＶＤ、Ｈｅａｌｏｎ５(R)ＯＶＤ、ＨｅａｌｏｎＧＶ(R)、Ｐｒｏｖｉｃ(R)などを挙げることができる。ある態様において、粘弾性剤に対する眼科的剤の比は３：１である。
【００６７】
いくつかの態様において、粘弾性剤は眼科的剤の前に投与される。他の態様において、粘弾性剤は眼科的剤と同時に投与される。なお他の態様において、粘弾性剤は眼科的剤の後に投与される。
【００６８】
本開示はさらに、本明細書に記述される眼科的剤、場合によっては粘弾性剤、および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。本明細書で使用されるところの「製薬学的組成物」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｅｘ  ｖｉｖｏでの診断的若しくは治療的使用にとりわけ適する組成物を作成する不活性若しくは活性の担体との本明細書に記述されるところの最低１種の眼科的剤の組合せを指す。ある態様において、製薬学的組成物は１種の眼科的剤および１種の粘弾性剤を含んでなる。「製薬学的に許容できる担体」は、リン酸緩衝生理食塩水、水、乳剤（例えば油／水若しくは水／油乳剤のような）、多様な種類の湿潤化剤、希釈剤および賦形剤のような標準的製薬学的担体のいずれも指す。該組成物は安定化剤および保存剤もまた包含し得る。担体、安定化剤および補助物質の例について。（例えばＭａｒｔｉｎ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン（１９７５）を参照されたい）。
【００６９】
該製薬学的組成物は、典型的には、水性製薬学的組成物を形成するために、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水若しくは他の生理学的に耐えられる希釈剤などのような耐えられる（許容できる）希釈剤中の溶液として製造される。
【００７０】
投与経路は、所望の応答を導き出すことをもたらす、静脈内（Ｉ．Ｖ．）、筋肉内（Ｉ．Ｍ．）、皮下（Ｓ．Ｃ．）、皮内（Ｉ．Ｄ．）、腹腔内（Ｉ．Ｐ．）、腫瘍内などでありうる。付加的な投与方法は、局所投与（点眼薬）、結膜下、前房内、眼周囲若しくは硝子体内注入、または結膜嚢中に外科的に配置されるバルーンカテーテル若しくは眼科的挿入物による導入を包含し得る。好ましい態様において、投与経路は上強膜静脈中への注入を介する。
【００７１】
組成物の治療的投薬量は、例えば、化合物の投与様式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って変動し得る。製薬学的組成物中の本明細書に記述される眼科的剤の比率すなわち濃度は、投薬量、化学的特徴（例えば疎水性）および投与経路を包含する多数の因子に依存して変動し得る。例えば、本明細書に記述される眼科的剤は、約０．１ないし約１０％ｗ／ｖの該剤を含有する水性生理学的緩衝溶液中で提供し得る。いくつかの典型的な用量範囲は１日あたり約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重までである。該投薬量は、疾患若しくは障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の処方、ならびにその投与経路のような変数に依存することがありそうである。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくは動物モデル試験系由来の用量反応曲線から外挿し得る。一態様において、用量は最低１回投与される。その後の用量は指定されるとおり投与しうる。
【実施例】
【００７２】
本開示の方法および材料は以下の実施例によりさらに具体的に説明され、それらは本開示を範囲において制限すると解釈されるべきでなく、また、具体的説明の目的で提供される。
【実施例１】
【００７３】
上強膜静脈を介するヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）を伴うおよび伴わないエタクリン酸（ＥＣＡ）の直接注入の効果。
ベースライン眼内圧を、ＴｏｎｏＬａｂ装置を使用してマウスの両眼で測定した。ラテックス製手袋の一片をマウス眼の赤道の上に配置した。最初に、ガラス製微小カニューレを使用して、（ａ）エタクリン酸単独の溶液若しくは（ｂ）生理食塩水いずれかを各マウスの右目の縁で上強膜静脈に注入した。該溶液若しくは生理食塩水は、白化が縁の周囲で３６０度観察されるまで注入した。ラテックスの片をその後眼から除去した。眼内圧をその後、全マウスの両眼で毎日およびその後週１回測定した。エタクリン酸注入単独は第２日にその最も顕著な効果を生じたが；しかしながら、若干の効果が第７日まで維持された。上のプロトコルの結果を表１に提供し、そしてまた図４にも示す。ここでエタクリン酸はＥＣＡ（四角）として示され、生理食塩水対照はＢＳＳ（三角）であり、そして未処置対照は対照（菱形）である。
【００７４】
【表１】
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【００７５】
次に、エタクリン酸をヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）と３：１の比で組合せた。再度、ガラス製微小カニューレを使用して、エタクリン酸／ヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）溶液若しくは対照としてのＢＳＳいずれかを注入した。エタクリン酸／ヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）溶液は２週でその最も顕著な効果を生じたが、しかし３週持続した。結果を表２に提供しかつまた図３にも示す。ここで、エタクリン酸／ヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）は四角で、ＢＳＳは菱形として、および注入されない対照は三角として明示する。
【００７６】
【表２−１】
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【００７７】
【表２−２】
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【実施例２】
【００７８】
眼内圧（ＩＯＰ）に対するエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）（エタクリン酸＋Ｌ−システイン）徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）ナノ粒子の徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）の影響
【００７９】
実施例２．１：上強膜静脈中に注入されたエタクリン酸（ＥＣＡ）ナノ粒子（ヒアロン
（ｈｅａｌｏｎ）を伴わない）の徐放が、緑内障に苦しんでいる患者について眼内圧を長期間低下させ得るかどうかを試験するため、８匹のＣ５７Ｂ１６マウスの右眼に、エタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子（ヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）を伴わない）（４マウス）若しくは平衡塩類溶液（ＢＳＳ）（４マウス）いずれかを角膜縁の上強膜静脈中に注入した。ベースラインＩＯＰを注入前およびその後毎週げっ歯類ＴｏｎｏＬａｂTM装置を用いて測定した。スリットランプ検査を実施して、結膜の発赤、前眼房の炎症および角膜の濁りを評価した。
【００８０】
図７ａに示されるとおり、全４マウス（「シリーズ１、２、３および４」と表示される）は、４週でベースラインへの最終的戻りを伴い、３週でＩＯＰの顕著な下落を示した。
【００８１】
実施例２．２：粘弾性のヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）若しくは類似化合物がエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子のＩＯＰ低下効果を延長するかどうかを試験するため、６匹のＣ５７Ｂ１６マウスの右眼に、３：１の比のエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子およびヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）（３マウス）若しくはＢＳＳ（３マウス）いずれかを注入した。ベースラインＩＯＰは、注入前およびそれからその後毎週げっ歯類ＴｏｎｏＬａｂTM装置を用いて測定した。スリットランプ検査を実施して、結膜の赤発、前眼房の炎症および角膜の濁りを評価した。
【００８２】
図１０中のグラフは、３：１の比でヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）と組合せられたエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子の上強膜静脈注入を伴うマウスが、３週でＩＯＰの顕著な下落を有し、それが８週まで延長したことを示す。
【００８３】
実施例２．３：他のエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子送達方法を試験した。結膜下送達を図９ａおよび９ｂ（高および低濃度のエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子）に示し、また、前房内送達を図８ａおよび８ｂ（高および低濃度のエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子）に示す。ベースラインＩＯＰは、注入前およびそれからその後毎週げっ歯類ＴｏｎｏＬａｂTM装置を用いて測定した。スリットランプ検査を実施して、結膜の発赤、前眼房の炎症および角膜の濁りを評価した。
【００８４】
図７〜９のグラフは以下の結果を示す。すなわち、図７ａはエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子（Ｈｅａｌｏｎなし）でのマウスの上強膜注入を示し、図７ｂはエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子およびＨｅａｌｏｎ（３：１の比）の上強膜注入を示し、ならびに図７ｃはＢＳＳ（対照）の上強膜注入を示し；図８ａは高濃度のナノ粒子（１０μｇ／μｌ）いずれかを含んでなるエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子の前房内注入を示し、および図８ｂは低濃度（１μｇ／μｌ）のナノ粒子の前房内注入を示し；ならびに図９ａ〜ｂは９ａ高濃度（１μｇ／μｌ）（図９ａ）若しくは低濃度（０．１μｇ／μｌ）のナノ粒子（図９ｂ）いずれかを含んでなるエタクリスト（ｅｔｈａｃｒｉｓｔ）ナノ粒子の結膜下注入を示す。これらの図の全部で、各個々の「シリーズ」は個々のマウスを表す。
【００８５】
上の結果は、Ｅｔｈａｃｒｉｓｔナノ粒子の上強膜注入が、ＩＯＰを低下させることについて前房内注入および結膜下注入より優れているようであることを示唆する。加えて、（３：１の比で）ヒアロン（ｈｅａｌｏｎ）と混合されたＥｔｈａｃｒｉｓｔナノ粒子の上強膜注入は、ＩＯＰの低下においてナノ粒子単独より良好であるようである。
【００８６】
本明細で挙げられるいかなる特許若しくは刊行物も本発明が関する技術分野の当業者の水準を暗示している。これら特許および刊行物は、各個々の刊行物が引用することにより組み込まれることをとりわけかつ個々に示された場合と同一の程度まで、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００８７】
当業者は、本発明が、目的を実行しかつ挙げられた目標および利点ならびにその中の固有のものを得るように十分に適合されることを容易に認識するであろう。本実施例は、本明細書に記述される方法と一緒になって、好ましい態様を必然的に代表し、例示的であり、そして本発明の範囲に対する制限として意図していない。請求の範囲の範囲により定義されるところの本発明の技術思想内に包含されるその中の変更および他の用途は、当業者に思いつくことができるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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