(57)【要約】  本発明は、Wntシグナル伝達経路の阻害剤として式Iの構造を有する化合物、並びに化合物を含む組成物に関する。さらに、本発明は、Wntシグナル伝達経路を阻害する化合物の使用および方法に関する。2015523348.tif 000068【選択図】なし
2015523348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Iの構造を有するWntシグナリング阻害剤としての化合物またはその生理的に許容される塩。
【化１】
2015523348.tif 000061
（式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8は、独立してCR4またはNであり；
Y1は、水素または-C（R4）3であり、それぞれのR4は、同じか、または異なり；
Y2およびY3は、独立して水素、ハロゲンまたは-C（R3）3であり、それぞれのR3は、同じか、または異なり；
R1およびR2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、キノリニル、
【化２】
2015523348.tif 000062
、C6-30アリール、N、OおよびSから選択される1-2個のヘテロ原子を含む3〜6員のヘテロシクロアルキルおよびN、OおよびSから選択される1-4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリールから独立して選択され、式中キノリニル、
【化３】
2015523348.tif 000063
、C6-30アリール、3〜6員のヘテロシクロアルキルおよび5または6員のヘテロアリールのそれぞれは、1つまたは2つおよび同じ、または異なるR4で任意に置換することができ；
それぞれのR3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択され、式中C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシのそれぞれは、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシまたはシアノで任意に置換することができ；
それぞれのR4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ、-S（O）2R5、-C（O）OR5、-C（O）R5、-C（O）NR6R7、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択され、式中それぞれのC1-6アルコキシ、-S（O）2R5、-C（O）OR5、-C（O）R5、-C（O）NR6R7、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシまたはシアノで任意に置換することができ；
R5、R6およびR7は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択され、式中、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルのそれぞれは、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシまたはシアノで任意に置換することができる。）
【請求項２】
X5、X6、X7およびX8によって定義される式Iのコア構造は、
【化４】
2015523348.tif 000064
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
X1、X2、X3およびX4によって定義される式Iにおける環は、
【化５】
2015523348.tif 000065
から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2は、水素、フッ素、塩素、メチル、
【化６】
2015523348.tif 000066
、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、および、
【化７】
2015523348.tif 000067
から選択される5または6員のヘテロアリール、から独立して選択される、請求項2または3に記載の化合物。：
【請求項５】
R4の各々は、水素、塩素、フッ素、シアノ、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-COOCH3から独立して選択される、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
式Iにおける少なくとも1つの原子は、2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Clおよび123Iから選択される対応する同位元素の少なくとも1つである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（5-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（4-モルホリノベンジル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-モルホリノピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルモルホリノ）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
4-（5-（（（7-フェニルキナゾリン-4-イル）アミノ）メチル）ピリジン-2-イル）チオモルホリン1,1-ジオキシド；
N-（（6-（6-メチルピリジン-3-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（5-メチルピリジン-3-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピリジン-3-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピリダジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピラジン-2-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピリミジン-5-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-フルオロピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（5-（6-メチルピリジン-3-イル）ピリジン-2-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（4-（2-フルオロピリジン-4-イル）ベンジル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-ベンジル-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-メチルベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-メトキシベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-フルオロベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-クロロベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-ブロモベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
4-（（7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
N-（4-モルホリノベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-フェニルベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（3-フルオロ-4-フェニルベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-（3-フルオロフェニル）ベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
7-（3-フルオロフェニル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（3-クロロフェニル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-m-トリルキナゾリン-4-アミン；
3-（4-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチルアミノ）キナゾリン-7-イル）ベンゾニトリル；
4-（4-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチルアミノ）キナゾリン-7-イル）ベンゾニトリル；
7-（2-メチルピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（6-メチルピリジン-3-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（5-メチルピリジン-3-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピリジン-2-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピリジン-3-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピリダジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピラジン-2-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピリミジン-5-イル）キナゾリン-4-アミン；
7-（2-フルオロピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（2-メトキシピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（3-メチルピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-モルホリノキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピペリジン-1-イル）キナゾリン-4-アミン；
7-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
1-（4-（4-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチルアミノ）キナゾリン-7-イル）ピペラジン-1-イル）エタノン；
4-（4-（（（2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）アミノ）キナゾリン-7-イル）チオモルホリン1,1-ジオキシド；
7-（1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
1-（4-（4-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチルアミノ）キナゾリン-7-イル）ピペリジン-1-イル）エタノン；
N-（（2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-7-（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）キナゾリン-4-アミン；
7-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（イソキサゾール-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（チアゾール-2-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（3-フルオロ-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-（ピラジン-2-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-（2-フルオロピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-モルホリノキナゾリン-4-アミン；
2-（3-フルオロフェニル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
2-（3-フルオロフェニル）-N-（（2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
2-（3-フルオロフェニル）-N-（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
N-（3-フルオロ-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-（3-フルオロフェニル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
2-（2-メチルピリジン-4-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
N-（（2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-2-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
N-（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
N-（3-フルオロ-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
N-（（2',3-ジメチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（ピラジン-2-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
6-（2-メチルモルホリノ）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
（S）-6-（2-メチルモルホリノ）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
（R）-6-（2-メチルモルホリノ）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
1-（4-（8-（（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）アミノ）-2,7-ナフチリジン-3-イル）ピペラジン-1-イル）エタノン；
6-（1H-イミダゾール-1-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
6-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（1H-テトラゾール-5-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
6-（5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
6-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（チアゾール-5-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（オキサゾール-5-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（（2',3-ジメチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（5-メチルピリジン-3-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（（2',3-ジメチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（（3-フルオロ-2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（（2',3-ジメチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（5-フルオロピリジン-3-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（ピラジン-2-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（3-フルオロ-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（ピラジン-2-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
メチル4-（8-（（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）アミノ）-2,7-ナフチリジン-3-イル）ピペラジン-1-カルボキシレート；
4-（8-（（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）アミノ）-2,7-ナフチリジン-3-イル）ピペラジン-2-オン；
2-（4-（8-（（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）アミノ）-2,7-ナフチリジン-3-イル）ピペラジン-1-イル）アセトニトリル；
2-メチル-4-（4-（（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-イル）アミノ）メチル）フェニル）ピリジン1-オキシド；
6-（2-クロロピリジン-4-イル）-N-（（2',3-ジメチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
6-（2-クロロピリジン-4-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
2-（2-メチルピリジン-4-イル）-5-（（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
N-（3-メトキシ-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（（3-クロロ-2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
2'-メチル-5-（（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-イル）アミノ）メチル）-［2,4'-ビピリジン］-3-カルボニトリル；
N-（4-（2-（ジフルオロメチル）ピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物は、経口組成物、注射可能組成物または坐薬である、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記経口組成物は、錠剤またはゼラチンカプセルであり；前記注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり；および前記坐薬は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製される、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよびグリシンから選択される少なくとも1つの希釈剤；シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムおよびカルシウム塩およびポリエチレングリコールから選択される滑沢剤；ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガマイト（tragamayth）、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドンから選択される結合剤；デンプン、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩および起沸性混合物から選択される崩壊剤；吸収剤、着色剤、香味および甘味料から選択される添加剤をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩および緩衝液から選択される少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液および保存剤をさらに含む、請求項8または12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物は、局所適用のためのものであり、水溶液、軟膏、クリームまたはゲルの形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
細胞を請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩または請求項8〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量と接触することを含む、細胞からのWnt分泌を阻害する方法。
【請求項１６】
細胞を請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩または請求項8-14のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量と接触することを含む、細胞におけるWntシグナリングを阻害する方法。
【請求項１７】
Wnt経路を媒介した障害を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩または請求項8〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
Wnt経路を媒介した障害を、それによる被害を被っている被験体において治療するための方法であって、治療上有効な量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩または請求項8〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記障害は、癌、線維形成、骨関節炎、パーキンソン病、網膜症、黄斑変性症である、請求項17に記載の使用または請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌は、小細胞および非小細胞を含む肺、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓または肝細胞、肝芽細胞腫、結腸直腸、腎臓および頭の癌、並びに頚部扁平細胞癌腫、食道、卵巣、頚部、子宮内膜、中皮腫、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、類腱腫、慢性骨髄性白血病（AML）および慢性骨髄性白血病（CML）から選択される、請求項19に記載の使用または方法。
【請求項２１】
前記線維形成は、全身性硬化症、皮膚線維形成、特発性肺線維症、腎臓線維形成、肝臓線維形成、薬物で誘導される線維形成および放射線で誘導される線維形成から選択される、請求項19に記載の使用または方法。
【請求項２２】
前記治療上有効な量は、1日投与量にて体重につき約0.03〜約2.5mg/kgである、請求項18〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療上有効な量は、ヒトに対して約0.5mg〜約1000mgである、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、経腸的、経口的、非経口的、局所的または経鼻もしくは坐薬形態で投与される、請求項18〜23のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Wntシグナル伝達経路の阻害剤としての化合物、およびそれを含む組成物に関する。さらに、本発明は、化合物の使用およびWntシグナル伝達経路を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Wntシグナリングは、成体動物における胚形成およびホメオスタシスにとって重要である。Wnt経路は、一般に下記プロセスを調節するタンパク質のネットワークに含まれる：1,Wntタンパク質の産生および分泌；2,細胞受容体とWntの結合；および3,相互作用によってトリガーされる生化学的応答の細胞内形質導入、（MikelsおよびNusse、2006；Macdonald、2009；Moon、2005）。
【０００３】
細胞表面補助受容体Frizzled LRP5/6に対するWntタンパク質の結合することによってトリガーされるいわゆる正規のWnt経路は、核に到達するβ-カテニンの量の変化を生じ、これがTCF/LEFファミリー転写因子と相互作用して特異的遺伝子の転写を促進する。
【０００４】
細胞内タンパク質の異なるセットによって伝達される非正規Wnt経路は、昆虫における平面細胞極性および脊椎動物における原腸形成のようないくつかのプロセスを制御する。
【０００５】
また、Wntシグナリングは、胚性および成体幹細胞の多能性および分化を制御する際のその役割について公知である（Nusse、2008）。たとえば、原腸形成の間の原条の形成は、胚様体における局在化したWnt活性化と関連していた（ten Berge、2008）。胚性幹細胞またはiPS細胞からの心臓細胞、膵臓β細胞、ドーパミン作動性（dopminergic）ニューロンおよび肝臓肝細胞などの多数の細胞型の誘導は、Wnt調整による影響を受ける（Yang、2008；D'Amour、2006；InestrosaおよびArenas、2010；Sullivan、2010）。Wnt経路は、骨形成および軟骨形成などの骨格組織発症において特に重要な役割を果たす（Hoeppner、2009；Chun、2008）。また、Wntシグナリングは、成体中枢神経系の神経再生とも関連する（Lie、2005）。
【０００６】
疾患は、変化したWnt経路活性から生じ得る。たとえば、正規のWnt経路の過剰活性化は、異常な細胞成長を引き起こし得る（ReyaおよびClevers、2005）。特に、結腸直腸癌の90%は、大腸腺腫症（adenomatosis polyposis coli、APC）遺伝子、Wnt/β-カテニン経路の抑制因子の喪失によって開始される（KinzlerおよびVogelstein、1996）。Wntタンパク質の発現の増加および通常Wntタンパク質機能を抑制する細胞外阻害剤の喪失は、Wnt依存的腫瘍を生じ得る（Polakis、2007）。一方、非正規Wnt経路も、一定の癌の進行において役割を担うことが示されている（CamilliおよびWeeraratna、2010）。より最近では、Wntシグナリングは、また癌幹細胞にも関係する（Takahashi-YanagaおよびKahn、2010）。
【０００７】
証拠は、Wntによって媒介されるシグナル伝達経路をターゲットすることが広範な疾患において治療的に有用だろうことを示唆する（BarkerおよびClevers、2006）。正規のWnt経路の構成的活性化を引き起こすAPC、ベータカテニンまたはアキシン-1の突然変異は、結腸直腸癌、メラノーマ、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌およびその他を含む多様なヒト癌における重要な事象である（Polakis、2007）。遺伝的または化学的のいずれかのアプローチを使用多様な癌におけるWnt経路の遮断は、異常な細胞成長を抑止することを示された（HerbstおよびKolligs、2007）。さらに、この経路の阻害は、癌細胞増殖を持続させる細胞に直接影響を及ぼしおよび転移を可能にし得、また、その細胞は従来の化学療法剤に対して耐性を示すと考えられている。
【０００８】
受容体の下流の遺伝子産物の突然変異によって生じる活性化に加えて、その他のメカニズムによって引き起こされる異常なWnt経路活性は、広範な癌と関連していた。これらの癌は、肺（小細胞および非小細胞）、乳、前立腺、カルチノイド、膀胱、癌腫（scarcinoma）、食道、卵巣、頚部、子宮内膜、中皮腫、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、類腱腫、慢性骨髄性白血病（AML）および慢性骨髄性白血病（CML）を含むが、限定されない。現在、アップレギュレートされたオートクリンまたはパラクリンWntシグナリングに依存的な癌細胞の複数の例があり、骨肉腫、乳癌、頭頸部癌および卵巣癌由来の株化細胞は、オートクリンまたはパラクリンWntシグナリングによるアポトーシスからの保護を誘導することが示されている（Kansara、2009；Bafico、2004；Akiri、2009；DeAlmeida、2007；Chan、2007；Chen、2009；Rhee、2002）。
【０００９】
さらにまた、線維形成の発症に関係していた異常なWnt経路は、特発性肺線維症および放射線で誘導される線維形成などの肺線維症、腎臓線維形成および肝臓線維形成を含むが、限定されない（Morrisey、2003；Hwang、2009；Cheng、2008）。
【００１０】
異常なWntシグナリングと関連するその他の障害は、骨粗鬆症および骨関節炎などの骨および軟骨障害、肥満関連II型糖尿病、並びにアルツハイマー病などの神経組織疾患を含むが、限定されない（Hoeppner、2009；Ouchi、2010；Blom、2010；Boonen、2009）。また、Wntシグナリングは、自己複製およびHSCの維持に寄与し、および機能障害性Wntシグナリングは、白血病および種々のその他の血液関連癌などのHSCのものから生じる種々の障害の原因となる（Reya、2005）。
【００１１】
したがって、WNT依存の細胞応答を調節する方法および化合物の同定は、異常な経路の活性と関連する生理機能および疾患の治療的処置を調節するための手段を提供し得る。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、化合物がWntシグナリング阻害剤として使用される、化合物およびその医薬組成物、並びにWntシグナリング経路を阻害するためのこのような化合物の使用を一般に提供する。
【００１３】
（定義）
本明細書に使用される、「Wntシグナリング経路」または「Wnt経路」は、細胞受容体とのWntタンパク質の結合により細胞挙動の変化を生じさせる経路をいう。Wnt経路は、Frizzled、Disheveled、アキシン、APC、GSK3β、β-カテニン、LEF/TCF転写因子、並びにWntタンパク質の合成および分泌に関与する分子を含む多様なタンパク質を含む。機能的WNTの分泌に関係するタンパク質の例は、wntless/evenness断続性(Wls/Evi)、porcupine（Porcn）およびVps35pを含むが、限定されない。Wls/Eviは、ゴルジ装置に属し、かつWg（ショウジョウバエ）、MOM-2（大腸菌）およびWnt3Aの分泌のために必要とされる7回膜貫通タンパク質である。これは、構造および機能が両方とも未知である保存された構造的なモチーフを含む。Porcupine（Porcn）は、パルミトイルトランスフェラーゼの膜結合O-アシルトランスフェラーゼ（MBOAT）群の一員である。Wntの脂肪酸修飾は、これらの機能のために重要である。Wntは、1つまたは2つの高度に保存された部位でパルミトイル化される。したがって、Porcnの阻害剤は、全ての機能的Wntシグナリングを遮断し得る。Vps35pは、細胞内タンパク質輸送に関与するレトロマー複合体と呼ばれる多タンパク質複合体のサブユニットである。結合におけるVps35p機能は、小嚢への補充のためのWNTのようなタンパク質をターゲットする。
【００１４】
「Wnt経路阻害剤」または「Wntシグナリング阻害剤」は、Wntシグナリング活性を阻害し、かつ典型的には約800g/molまたはより少ない分子量を有する小さな有機分子である。
【００１５】
「Wnt経路を阻害する方法」という用語は、機能的Wntタンパク質の生産またはWntタンパク質に対する細胞応答と関連する公知の生化学的事象を阻害する方法をいう。本明細書において考察したように、小さな有機分子は、この定義に従ったWnt応答を阻害し得る。
【００１６】
「Wntタンパク質」は、正規または非正規のWntシグナリングを活性化するように、FrizzledおよびLRP5/6補助受容体に結合するタンパク質である。Wntタンパク質の具体例は：Wnt-1（NM005430）、Wnt-2（NM003391）、Wnt-2B/Wnt-13（NM004185）、Wnt-3（NM030753）、WNT3a（NM033131）、Wnt-4（NM030761）、Wnt-5A（NM003392）、Wnt-5B（NM032642）、Wnt-6（NM006522）、Wnt-7A（NM004625）、Wnt-7B（NM058238）、Wnt-8A（NM058244）、Wnt-8B（NM003393）、Wnt-9A/Wnt-14）（NM003395）、Wnt-9B/Wnt-15（NM003396）、Wnt-10A（NM025216）、Wnt-10B（NM003394）、Wnt-11（NM004626）、Wnt-16（NM016087）を含む。
【００１７】
「Wnt経路障害」は、異常なWntシグナリングを伴う状態または疾患状態である。1つの態様において、異常なWntシグナリングは、正常な細胞または組織におけるWntシグナリングのレベルを超える、疾患にかかったことが疑われる細胞または組織におけるWntシグナリングのレベルである。１つの具体的態様において、Wntを媒介した障害は、癌または線維形成を含む。
【００１８】
「癌」という用語は、無秩序な細胞増殖によって特徴づけられるヒトにおける病態をいう。例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫および白血病を含むが、限定されない。癌のより特定の例は、肺（小細胞および非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓（肝細胞）、肝芽細胞腫、結腸直腸、頭頚部扁平細胞癌腫、食道、卵巣、頚部、子宮内膜、中皮腫、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、類腱腫、慢性骨髄性白血病（AML）および慢性骨髄性白血病（CML）を含むが、限定されない。
【００１９】
「線維形成」という用語は、典型的には線維芽細胞の抑制されていない増殖および組織硬化によって特徴づけられるヒトにおける病態をいう。具体例は、肺線維形成（特発性肺線維症および放射線で誘導される線維形成）、腎臓線維形成および肝硬変を含む肝臓線維形成を含むが、限定されない。
【００２０】
「抑制」、「治療すること」または「治療」は、減少、治療的処置および予防的または防止的処置をいい、目的は、目標とする病理学障害または状態を減少さること、または予防することである。１つの例において、Wntシグナリング阻害剤を投与することに続き、癌患者は、腫瘍サイズの減少を経験し得る。「治療」または「治療すること」は、（1）疾患の病態または症候を経験している、または示している被験体において疾患を阻害すること、（2）疾患の病態または症候を経験している、または示している被験体において疾患を寛解させること、および／または（3）疾患の病態または症候を経験している、または示している被験体または患者における疾患の任意の測定可能な減少に影響を及ぼすことを含むが、限定されない。Wnt経路阻害剤が増殖を妨げ、および／または癌細胞を死滅し得る範囲で、これは細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。
【００２１】
「治療上有効な量」という用語は、被験体または哺乳動物においてWnt経路障害を「治療する」のに有効なWnt経路阻害剤の量をいう。癌の場合において、薬物の治療上有効な量は、癌細胞の数を減少させる、腫瘍サイズを減少させる、末梢器官への癌細胞浸潤を阻害する、腫瘍転移を阻害する、腫瘍成長を一定の程度に阻害する、および／または癌と関連する症候の1または複数をある程度軽減するかのいずれかをし得る。
【００２２】
1または複数さらなる治療薬「と組み合わせた」投与は、同時（同時的）および任意の順序での連続した投与を含む。本明細書に使用される、「薬学的組み合わせ」という用語は、活性成分を混合すること、または組み合わせることによって得られた生成物をいい、活性成分の固定された、および固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、活性成分、たとえば式（1）の化合物および補助薬剤が両方とも単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、活性成分、たとえば式（1）の化合物および補助薬剤が両方とも特定の時間制限なく同時に、並行して、または順次のいずれかで別々の実体として患者に投与されることであって、このような投与は、患者の体における活性成分の治療的に有効なレベルを提供することを意味する。また、後者は、カクテル療法、例えば3以上の活性成分の投与にも適用される。
【００２３】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学化合物である。例は、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ara-C」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、サイトキシン（Cytoxin）、タキソール、メトトレキセート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチンおよびカルボプラチンであるが限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
１つの態様において、本発明は、式Iの構造を有するWntシグナリング阻害剤としての化合物またはその生理的に許容される塩を提供する：
【化１】
2015523348.tif 000003
式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8は、独立してCR4またはNであり；
Y1は、水素または-C（R4）3であり、それぞれのR4は、同じか、または異なり；
Y2およびY3は、独立して水素、ハロゲンまたは-C（R3）3であり、それぞれのR3は、同じか、または異なり；
R1およびR2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、キノリニル、
【００２５】
【化２】
2015523348.tif 000004
、C6-30アリール、N、OおよびSから選択される1-2個のヘテロ原子を含む3〜6員のヘテロシクロアルキルおよびN、OおよびSから選択される1-4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリールから独立して選択され、式中キノリニル、
【００２６】
【化３】
2015523348.tif 000005
、C6-30アリール、3〜6員のヘテロシクロアルキルおよび5または6員のヘテロアリールのそれぞれは、1つまたは2つ、および同一または異なるR4で任意に置換することができ；
それぞれのR3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択され、式中C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシのそれぞれは、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシまたはシアノで任意に置換することができ；
それぞれのR4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ、-S（O）2R5、-C（O）OR5、-C（O）R5、-C（O）NR6R7、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択され、式中それぞれのC1-6アルコキシ、-S（O）2R5、-C（O）OR5、-C（O）R5、-C（O）NR6R7、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシまたはシアノで任意に置換することができ；および、
R5、R6およびR7は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択され、式中、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルのそれぞれは、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシまたはシアノで任意に置換することができる。
【００２７】
特に、式（I）は、以下のコア構造を表すが、限定されない。：
【００２８】
【化４】
2015523348.tif 000006
【００２９】
式Iにおいて、X1、X2、X3およびX4によって定義される環は、以下の基のいずれかでもよいが、限定されない。：
【化５】
2015523348.tif 000007
【００３０】
好ましくは、式IにおけるR1およびR2は、水素、フッ素、塩素、メチル、
【００３１】
【化６】
2015523348.tif 000008
、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよび以下から選択される5または6員のヘテロアリールから独立して選択されてもよい。：
【００３２】
【化７】
2015523348.tif 000009
【００３３】
好ましくは、R4は同じまたは異なっていてもよく、水素、塩素、フッ素、シアノ、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-COOCH3から各々独立して選択され得る。
【００３４】
１つの実施形態において、式Iにおける少なくとも1つの原子は、2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Clおよび123Iから選択される対応する同位元素の少なくとも1つである。
【００３５】
本明細書に使用される、たとえば任意の置換基（たとえば、CH2）におけるH原子は、全ての適切な同位体的変異（たとえば、H、2Hおよび3H）を包含する。
【００３６】
本明細書に使用される、たとえば任意の置換基におけるその他の原子は、11C, 13C, 14C , 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Clおよび／または123Iを含むが限定されない全ての適切な同位体的変異を包含する。
【００３７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物の例は、以下を含むが、限定されない：
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（5-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（4-モルホリノベンジル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-モルホリノピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルモルホリノ）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
4-（5-（（（7-フェニルキナゾリン-4-イル）アミノ）メチル）ピリジン-2-イル）チオモルホリン1,1-ジオキシド；
N-（（6-（6-メチルピリジン-3-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（5-メチルピリジン-3-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピリジン-3-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピリジン-2-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピリダジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピラジン-2-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-フェニル-N-（（6-（ピリミジン-5-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-フルオロピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（（5-（6-メチルピリジン-3-イル）ピリジン-2-イル）メチル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-（4-（2-フルオロピリジン-4-イル）ベンジル）-7-フェニルキナゾリン-4-アミン；
N-ベンジル-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-メチルベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-メトキシベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-フルオロベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-クロロベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-ブロモベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
4-（（7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
N-（4-モルホリノベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-フェニルベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（3-フルオロ-4-フェニルベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-（3-フルオロフェニル）ベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
7-（3-フルオロフェニル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（3-クロロフェニル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-m-トリルキナゾリン-4-アミン；
3-（4-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチルアミノ）キナゾリン-7-イル）ベンゾニトリル；
4-（4-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチルアミノ）キナゾリン-7-イル）ベンゾニトリル；
7-（2-メチルピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（6-メチルピリジン-3-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（5-メチルピリジン-3-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピリジン-2-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピリジン-3-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピリダジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピラジン-2-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピリミジン-5-イル）キナゾリン-4-アミン；
7-（2-フルオロピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（2-メトキシピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（3-メチルピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-モルホリノキナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（ピペリジン-1-イル）キナゾリン-4-アミン；
7-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
1-（4-（4-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチルアミノ）キナゾリン-7-イル）ピペラジン-1-イル）エタノン；
4-（4-（（（2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）アミノ）キナゾリン-7-イル）チオモルホリン1,1-ジオキシド；
7-（1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
1-（4-（4-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチルアミノ）キナゾリン-7-イル）ピペリジン-1-イル）エタノン；
N-（（2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-7-（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）キナゾリン-4-アミン；
7-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
7-（イソキサゾール-4-イル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）キナゾリン-4-アミン；
N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）-7-（チアゾール-2-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（3-フルオロ-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-（2-メチルピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-（ピラジン-2-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-（2-フルオロピリジン-4-イル）キナゾリン-4-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-7-モルホリノキナゾリン-4-アミン；
2-（3-フルオロフェニル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
2-（3-フルオロフェニル）-N-（（2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
2-（3-フルオロフェニル）-N-（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
N-（3-フルオロ-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-（3-フルオロフェニル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
2-（2-メチルピリジン-4-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
N-（（2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-2-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
N-（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
N-（3-フルオロ-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン；
N-（（2',3-ジメチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（ピラジン-2-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
6-（2-メチルモルホリノ）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
（S）-6-（2-メチルモルホリノ）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
（R）-6-（2-メチルモルホリノ）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
1-（4-（8-（（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）アミノ）-2,7-ナフチリジン-3-イル）ピペラジン-1-イル）エタノン；
6-（1H-イミダゾール-1-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
6-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（1H-テトラゾール-5-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
6-（5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
6-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（チアゾール-5-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（オキサゾール-5-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（（2',3-ジメチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（5-メチルピリジン-3-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（（2',3-ジメチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（（3-フルオロ-2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（（2',3-ジメチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（5-フルオロピリジン-3-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（ピラジン-2-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（3-フルオロ-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（ピラジン-2-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
メチル-4-（8-（（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）アミノ）-2,7-ナフチリジン-3-イル）ピペラジン-1-カルボキシレート；
4-（8-（（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）アミノ）-2,7-ナフチリジン-3-イル）ピペラジン-2-オン；
2-（4-（8-（（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）アミノ）-2,7-ナフチリジン-3-イル）ピペラジン-1-イル）アセトニトリル；
2-メチル-4-（4-（（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-イル）アミノ）メチル）フェニル）ピリジン1-オキシド；
6-（2-クロロピリジン-4-イル）-N-（（2',3-ジメチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
6-（2-クロロピリジン-4-イル）-N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
2'-メチル-4-（（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-イル）アミノ）メチル）-2H-［1,4'-ビピリジン］-2-オン；
2-（2-メチルピリジン-4-イル）-5-（（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
N-（3-メトキシ-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（（3-クロロ-2'-メチル-［2,4'-ビピリジン］-5-イル）メチル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
N-（4-（2-（ジフルオロメチル）ピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン；
またはこれらの生理的に許容される塩を含む。
【００３８】
他の１つの態様において、本発明は、本発明の化合物を含み、かつ通常少なくとも1つの許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供し、前記化合物は、遊離型または薬学的に許容される塩形態である。このような組成物は、経口組成物、注射可能な組成物または坐薬でもよい。また組成物は、混合する、造粒する、またはコーティングする方法によって従来の様式で製造されてもよい。
【００３９】
本発明の実施形態において、組成物は、経口組成物であり、これは、錠剤またはゼラチンカプセルでもよい。好ましくは、経口組成物は、本化合物を、錠剤のためにはa）希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；b）滑沢剤、たとえばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；と共に、（c）結合剤、たとえばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガマイト（tragamayth）、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびまたはポリビニルピロリドン；および必要に応じて、d）崩壊剤、たとえばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／またはe）添加剤、たとえば吸収剤、着色剤、香味および甘味料と共に含む。
【００４０】
本発明の他の１つの実施形態において、組成物は、注射可能な組成物であり、水性等張性溶液または懸濁液でもよい。
【００４１】
本発明のさらに他の１つの実施形態において、組成物は、坐薬であり、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製されてもよい。
【００４２】
好ましくは、組成物は、滅菌され、および／またはアジュバントを含む。このようなアジュバントは、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、緩衝液および／またはその任意の組み合わせであり得る。
【００４３】
あるいは、または加えて、組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液および/または保存剤のように異なる適用のためのその他の治療的に有益な物質をさらに含んでいてもよい。
【００４４】
本発明の実施形態において、組成物は、経皮適用のために適切な製剤でもよい。このような製剤は、本発明の化合物の有効量および担体を含む。好ましくは、担体は、宿主の皮膚を通った通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含んでいてもよい。また、製剤を含む経皮装置を使用してもよい。経皮装置は、裏当て部材、任意に担体と共に化合物を含む貯蔵所、任意に長期の期間にわたって制御され、かつ予め定めた速度にて化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアを含む包帯、および装置を皮膚に固定する手段の形態であってもよい。そうでなければ、またマトリックス経皮製剤を使用してもよい。
【００４５】
本発明の他の実施形態において、組成物は、皮膚および目などの局所的適用のために適切な製剤でもよく、および当該技術分野において周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルでもよい。
【００４６】
他の態様において、本発明は、上記の前記化合物もしくはその生理的に許容される塩または上記の前記医薬組成物の有効量と細胞を接触することによって細胞からのWnt分泌を阻害する方法を提供する。
【００４７】
他の態様において、本発明は、上記の前記化合物もしくはその生理的に許容される塩または上記の前記医薬組成物の有効量で細胞におけるWntシグナリングを阻害する方法を提供する。１つの実施形態において、細胞は、哺乳動物内に含まれ、投与される量は、治療上有効な量である。他の実施形態において、Wntシグナリングの阻害は、細胞の増殖の阻害をさらに生じる。さらなる実施形態において、細胞は、癌細胞である。さらに他の実施形態において、細胞は、線維形成性細胞である。
【００４８】
細胞増殖は、当業者に公知の方法を使用することによって測定される。たとえば、細胞増殖を測定するための便利なアッセイは、Promega（Madison、WI）から市販のCellTiter-Glo（商標）アッセイである。アッセイ手順は、複数ウェルディッシュで培養した細胞にCellTiter-Glo（登録商標）試薬を添加することを含む。照度計または画像形成装置によって測定される発光シグナルは、存在するATPの量に比例し、これは培養に存在する生存可能な細胞の数に正比例する。加えて、細胞増殖は、また当該技術分野において公知のコロニー形成アッセイ法を使用して測定してもよい。
【００４９】
また、本発明は、本化合物の有効量でWntシグナリング経路に関連した癌または線維形成を治療するための方法を提供する。当業者であれば、当該技術分野において公知のいくつかの技術の1つを使用して癌細胞を解析することによって癌がWnt経路に関連があるかどうかを決定することを容易にできるだろう。たとえば、免疫および核酸検出法を使用してWntシグナリングに関与するタンパク質またはmRNAのレベルにおける異常について癌細胞を調べることができる。
【００５０】
Wnt経路に関連した癌または線維形成は、Wntシグナリング経路の1つまたは複数の成分の活性が基礎レベルからアップレギュレートされたものを含む。１つの実施形態において、Wnt経路を阻害することは、Wnt分泌を阻害することを含み得る。他の１つの例として、Wnt経路を阻害することは、細胞表面受容体の下流の成分を阻害することを含み得る。他の実施形態において、Wnt分泌の阻害は、機能的WNTの分泌に関係するタンパク質のいずれかの活性を阻害することを含み得る。
【００５１】
さらに、本発明は、被験体にWnt阻害剤の治療上有効な量を投与することによって障害に罹患している被験体におけるWnt経路障害を治療するための方法を提供する。１つの実施形態において、障害は、異常、たとえば増加したWntシグナリングの活性と関連する細胞増殖障害である。他の実施形態において、障害は、Wntタンパク質の量の増大によって生じる。さらに他の実施形態おいて、細胞増殖障害は、癌であり、肺（小細胞および非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓（肝細胞）、肝芽細胞腫、結腸直腸、頭および頚部扁平細胞癌腫、食道、卵巣、頚部、子宮内膜、中皮腫、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、類腱腫、慢性骨髄性白血病（AML）および慢性骨髄性白血病（CML）を含むが限定されない。さらに他の実施形態において、細胞増殖障害は、線維形成であり、特発性肺線維症および放射線で誘導される線維形成などの肺線維症、腎臓の線維形成および肝硬変を含む肝臓線維形成を含むが限定されない。さらに他の実施形態において、障害は、骨関節炎、パーキンソン病、網膜症、黄斑変性症である。
【００５２】
治療的使用については、本発明の化合物は、単独で当該技術分野において公知の任意の許容される方法を介して治療上有効な量で投与されることができる。本明細書に使用される、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および関連する健康、使用される化合物の作用強度およびその他の因子に応じて広く変更してもよい。一般に、被験体の体重につき約0.03〜2.5mg/kgの1日投与量にて、満足な結果が全身的に得られるように示される。１つの実施形態において、ヒトとしてのより大きな哺乳動物について示される1日投与量は、約0.5mgから約100mgの範囲においてある。好ましくは、化合物は、1日につき4回までの分割された用量で、または遅延形態で投与される。他の実施形態において、経口投与のための適切な単位剤形は、およそ1〜100mgの活性成分を含む。
【００５３】
あるいは、本発明の化合物は、医薬品の組み合わせなどの1つまたは複数の治療的薬剤と組み合わせた活性成分として治療上有効な量で投与されてもよい。本発明の化合物が当該技術分野において公知の化学療法剤と共に使用されるときに、相乗効果があるであろう。同時投与される化合物の投薬量は、使用される補助薬物のタイプ、使用される具体的薬剤および治療される状態などに応じて変更することができる。
【００５４】
本発明の化合物またはその組成物は、任意の従来の経路によって投与してもよい。１つの実施形態において、これは、経口など経腸的に、および錠剤またはカプセルの形態で投与される。他の実施形態において、これは、非経口的に、および注射剤または懸濁液の形態で投与される。さらに他の実施形態において、これは、局所的に、およびローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または経鼻もしくは坐薬の形態で投与される。
【００５５】
他の態様において、本発明は、またa）遊離型で、または薬学的に許容される塩形態で、本明細書において開示したとおりの本発明の化合物である第1の薬剤、およびb）少なくとも1つの補助薬剤を含む医薬品の組み合わせ、好ましくはキットを提供する。加えて、キットは、その投与のための説明書を含んでいてもよい。
【００５６】
本発明の組み合わせは、インビトロまたはインビボにおいて使用されてもよい。好ましくは、投与の所望の治療上の利益は、本発明の化合物および1つまたは複数の薬剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤と細胞、組織または生物を接触することによって、または一方の組成物が1つの薬剤を含み、他方がもう一方を含む2つ以上の異なる組成物または製剤と細胞を接触することによって達成されてもよい。組み合わせの薬剤は、同時または期間内で別々に投与されてもよい。好ましくは、別々の投与により、所望の治療上の利益を生じることができる。本化合物は、その他の薬剤に先行しても、その他の薬剤と同時でも、および/または分から週にわたる間隔の後でもよい。当業者であれば、それぞれの送達の時間の間隔を普通に保証することができるであろうし、別々に投与される薬剤は、なおも細胞、組織または生物に対して都合よく併用効果を及ぼすことができることができるだろう。１つの実施形態において、候補物質と実質的に同時に、すなわち約1分より短く、2、3、4またはより多くの方法で細胞、組織または生物と接触してもよいと考えられる。他の実施形態において、1つまたは複数の薬剤が約1分〜14日の間に投与されてもよい。
【００５７】
他の態様において、本明細書は、上記とおりのWnt経路を媒介した障害を治療するための医薬の製造のための本化合物若しくはその生理的に許容される塩または本医薬組成物の使用を提供する。
【００５８】
他の態様において、本明細書は、本発明の化合物またはその塩または誘導体を調製するための方法を提供する。
【００５９】
１つの実施形態において、式（I）を有する化合物は、以下の実施例に記述された合成の方法論のいずれか１つにしたがって調製されてもよい。記述された反応において、反応性の官能基、たとえばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、これらが最終生成物において望まれる場合、反応においてこれらの望まれない関与を回避するために保護されていてもよい。従来の保護基は、標準的慣行に従って使用されてもよい（たとえば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい）。記述した合成方法論における使用のための適切な脱離基は、当該技術分野において公知のハロゲン脱離基およびその他の従来の脱離基を含む。好ましくは、脱離基は、クロロまたはブロモである。
【００６０】
他の実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、また水和物の形態で得てもよく、またはこれらの結晶は、たとえば結晶化のために使用する溶媒（溶媒和物として存在する）を含んでいてもよい。塩は、通常、適切な塩基性薬剤で、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物で、より好ましくは炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離型の化合物に変換されることができる。塩基付加塩形成における本発明の化合物は、塩酸などの適切な酸での処理によって対応する遊離酸に変換されてもよい。遊離型の新規の化合物と、中間体として使用し得るこれらの塩を含むこれらの塩の形態のものとの間の緊密な関係を考慮して、たとえば新規の化合物の精製または同定の際に、遊離化合物に対する任意の言及は、適切に、対応する塩にも言及していると理解される。
【００６１】
塩形成基との本化合物の塩は、当該技術分野において公知の様式で調製されてもよい。したがって、式（I）の化合物の酸付加塩は、酸でまたは適切な陰イオン交換試薬での処理によって得られ得る。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、有機または無機酸との塩基性窒素原子をもつ式（I）の化合物からの酸付加塩として形成され得る。
【００６２】
好ましくは、適切な無機酸は、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸を含むが、限定されない。
【００６３】
好ましくは、適切な有機酸はカルボン酸、リン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、-リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタンまたはエタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、2-、3-または4メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシルスルホン酸、Nシクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-またはN-プロピル-スルファミン酸またはアスコルビン酸などのその他の有機プロトニック酸を含むが、限定されない。
【００６４】
あるいは、単離または精製のための薬学的に容認できない塩、たとえばピクラートまたはパークロラートを使用することもできる。治療上の用途がなければ、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され、医薬品調剤の形態で適用できる。
【００６５】
さらに他の実施形態において、未酸化の形態の本発明の化合物は、0〜80℃にて適切な不活性な有機溶媒中において還元剤で処理することによって本発明の化合物のN-オキシドから調製されてもよい。好ましくは、還元剤は、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物または同様のものである。好ましくは、転化有機溶媒は、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンまたは同様のものである。
【００６６】
さらに他の実施形態において、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当該技術分野において公知の方法によって調製されてもよい（さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照されたい）。好ましい実施形態において、適切なプロドラッグは、1,1-アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、パラ-ニトロフェニルカルボナートまたは同様のものなどの適切なカルバミル化薬と本発明の非誘導体化された化合物を反応することによって調製されてもよい。
【００６７】
さらに他の実施形態において、本発明の化合物の保護された誘導体は、当該技術分野において公知の手段によって作製されてもよい。保護基の作製およびこれらの除去に適用できる技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見いだされ得る。
【００６８】
さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、これらの個々の立体異性体として調製されてもよい。本方法は、化合物のラセミ混合物を光学活性分解薬と反応して対のジアステレオ異性体の化合物を形成すること、ジアステレオマーを分離すること、および光学的に純粋なエナンチオマーを回収することを含む。エナンチオマーの分離は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用することによって、または結晶性ジアステレオマー塩などの分離可能な複合体を使用することによって実施されてもよい。ジアステレオマーは、融点、沸点、溶解性、反応性、その他によって示される異なる物理的特性を有し、これらの相違点の利点を摂取することによって容易に分離し得る。ジアステレオマーは、分取結晶化、クロマトグラフィーによって、または溶解性の相違に基づいた分離/分解能技術によって分離されてもよい。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じ得ない任意の実用的な手段によって、分離薬とともに回収する。これらのラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見いだされ得る。
【００６９】
結論として、本発明の化合物は、実施例に記述した方法によって作製することができ；
任意に、薬学的に許容される塩は、本発明の化合物から変換されてもよく；
任意に、薬学的に許容されるN-オキシドは、本発明の化合物の未酸化の形態から変換されてもよく；
任意に、本発明の化合物の個々の異性体は、異性体の混合物から分離され；かつ、
任意に、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体は、本発明の非誘導体化された化合物から変換されてもよい。
【００７０】
出発材料の生成が特に記述されない限り、化合物は公知であるか、または以下当該技術分野において公知の方法と同様に、もしくは実施例にて開示したように調製されることができる。当業者は、上記の変換が本発明の化合物の調製のための方法を代表するだけであること、およびその他の周知の方法が同様に使用されることを認識し得る。
【００７１】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、本発明の化合物の調製を記載した以下および実施例によってさらに例証されるが、限定されない。
【００７２】
【表１】
2015523348.tif 000010
【００７３】
実施例1：N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン（化合物番号1）
【００７４】
【化８】
2015523348.tif 000011
【００７５】
工程1：
【００７６】
【化９】
2015523348.tif 000012
【００７７】
2-シアノアセトアミド（50g、601.8mmol）およびアセト酢酸エチル（75mL、601.8mmol）をMeOHに溶解した。KOH（37.0g、1.1eq）をMeOHに溶解して、混合物に滴下して、いくらかの白色固体が生じた。混合物を8時間油浴にて反射まで加熱し、次いでRTまで冷却した。固体を濾過して、次いで温水中で再分解させ、次いで再び濾過した。6N HClを濾過に添加しpH＜7まで中和した。白色固体を再び析出して、濾過した。固体をMeOH、水およびMeOHでさらに洗浄し、次いで、真空によって乾燥して最終生成物3-エチニル-4-メチルピリジン-2,6-ジオール（収率〜41%）を得た。
【００７８】
工程2：
【００７９】
【化１０】
2015523348.tif 000013
【００８０】
3-エチニル-4-メチルピリジン-2,6-ジオール（28.0g、195.2mmol）をPOCl3（60.0mL）に溶解した。反応混合物を圧力チューブにおいて封止して、180℃まで6時間加熱した。反応を室温まで冷却した後、過剰なPOCl3を真空下で取り除いた。圧砕氷を混合物にゆっくり添加して固体が生じた。固体を濾過し、および真空下で乾燥してさらに精製することなく最終生成物2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-カルボニトリルを得た（収率〜92%）。
【００８１】
工程3：
【００８２】
【化１１】
2015523348.tif 000014
【００８３】
200mLのイソプロピルアルコール中の2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-カルボニトリル（20.0g、107.5mmol）をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（dimethlacetal）（12.82g、107.5mmol）を添加し、反応を18時間65℃にて撹拌した。反応をRTに冷却の後、沈殿物を濾過によって収集して、50mLのイソプロピルアルコールで洗浄して、空気乾燥してさらに精製することなく生成物2,6-ジクロロ-4-（（E）-2-（ジメチルアミノ）ビニル）ピリジン-3-カルボニトリルを,（収率〜26%）。
【００８４】
工程4：
【００８５】
【化１２】
2015523348.tif 000015
【００８６】
2,6-ジクロロ-4-（（E）-2-（ジメチルアミノ）ビニル）ピリジン-3-カルボニトリル（4.0g、16.6mmol）を、封をしたチューブにおいて20mlの濃HClと共に添加した。反応を18時間45℃にて撹拌する。反応をRT室温に冷却の後、氷水を溶液に添加して重い黄色のスラリーを生じた。沈殿物を濾過によって収集し、冷水、エーテルおよびエチルアセテートで洗浄して、真空下で乾燥して淡黄色の固体6,8-ジクロロ-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オンを得た（収率〜80%）。MS m/z 215.0 (M + 1)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.75 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.52 (d, J=6.6Hz, 1H)。
【００８７】
工程5：
【００８８】
【化１３】
2015523348.tif 000016
【００８９】
6,8-ジクロロ-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（3.0g、13.96mmol）をiPrOH（120mL）に溶解して懸濁液のようなものを形成した。溶液を氷浴において0℃まで冷却し、次いで、ヒドラジン溶液（5.6g、80%、10eq）を滴状に添加した。混合物を15分間RTにて撹拌して、次いで、一晩の間55℃にて油浴において加熱した。反応混合物をRTまで冷却した後、濾過して直接固体を得て、および次いで、固体を70mL MeOHで洗浄して、真空によって乾燥した。生成物6-クロロ-8-ヒドラジニル-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（収率〜98%）を直接さらに精製することなく次の工程反応に使用した。
【００９０】
工程6：
【００９１】
【化１４】
2015523348.tif 000017
【００９２】
6-クロロ-8-ヒドラジニル-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（1.50g、7.12mmol）をMeCN（90mL）に溶解し、懸濁液のようなものを形成した。1N NaOH（17.80mL、2.5eq）を添加して、次いで同量の水（107.80mL）を混合物に添加した。反応混合物を50℃にて加熱して、透明な溶液になるまで撹拌した。溶液を再び0℃まで冷却して、NaOCl（11.05g、12%の溶液、2.5eq）を滴状に添加して、次いで、反応を一晩の間RTにて撹拌した。反応を行った後、溶液を0℃まで冷却して、次いで1N HClに添加して中和した（pH〜6）。沈殿物を収集して、濾液を100ml×2 EAで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥して、蒸発してさらなる粗製産物を得た。合わせた固体物質6-クロロ-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（収率〜93%）をさらに精製することなく次の反応に使用した。MS m/z 181.1（M + 1）。
【００９３】
工程7：
【００９４】
【化１５】
2015523348.tif 000018
【００９５】
6-クロロ-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（400mg、2.2mmol）を圧力チューブにおいてPOCl3（20.0mL）に添加した。反応混合物を4時間160℃まで加熱して透明な溶液を得た。溶液を室温まで冷却して、DCMに注ぎ、およびゆっくりと圧砕氷を添加した。飽和NaHCO3を混合物に添加して、反応において生成したHClを中和した。真空にしてDCMを除去し、および残った水溶液を100ml×2 EAによって抽出した。合わせた有機層を鹹水で一回洗浄して、Na2SO4によって乾燥して、次いで真空下で蒸発して固体の1,6-ジクロロ-2,7-ナフチリジン（収率〜73%）を得てさらに精製することなく次の工程反応に使用した。MS m/z 199.0（M + 1）。
【００９６】
工程8：
【００９７】
【化１６】
2015523348.tif 000019
【００９８】
（4-ブロモフェニル）メタンアミン（1.00g、5.37mmol）および2-メチルピリジン-4-イル-4-ボロン酸（883.30mg、6.45mmol）をBuOH（10.0mL）および水（2.0mL）に溶解した。K3PO4（2.28g、10.75mmol）、Pd2（dba）3（120.20mg、0.27mmol）およびS-phos（220.70mg、0.54mmol）をN2下で添加した。反応混合物を圧力チューブにおいて封止して、1時間の間125℃まで加熱した。反応をRTに冷却の後、混合物を水に注いで、100ml×3 EAによって抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、真空下で濃縮して粗製産物を得た。固体をDCM中の10% MeOH（〜2N NH3を含む）でシリコーンジェルカラムによって精製し、純粋な（4-（2-メチルピリジン-4-イル）フェニル）メタンアミン（収率〜89%）を得た。MS m/z 199.1（M + 1）。
【００９９】
工程9：
【０１００】
【化１７】
2015523348.tif 000020
【０１０１】
1,6-ジクロロ-2,7-ナフチリジン（160mg、0.80mmol）および（4-（2-メチルピリジン-4-イル）フェニル）メタンアミン（239.10mg、1.21mmol）をBuOH（5.0mL）に溶解して、一晩の間115℃まで加熱した。反応をRTまで冷却した後で、有機溶媒を真空下で除去した。粗産物をEA/ヘキサン（1：1）でシリコーンジェルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体のN-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-クロロ-2,7-ナフチリジン-1-アミン（収率〜90%）を得た。MS m/z 361.1（M + 1）。
【０１０２】
工程10：
【０１０３】
【化１８】
2015523348.tif 000021
【０１０４】
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-クロロ-2,7-ナフチリジン-1-アミン（50.00mg、0.14mmol）および2-メチルピリジン-4-イル-4-ボロン酸（56.90mg、0.42mmol）をBuOH（3.0mL）および水（0.6mL）に溶解した。K3PO4（88.20mg、0.028mmol）、Pd2（dba）3（6.20mg、0.014mmol）およびS-phos（11.40mg、0.011mmol）をN2下で混合物に添加した。反応は、圧力チューブにおいて封止して、一晩の間105℃まで加熱した。反応をRTに冷却の後、混合物を水に注いで、EAによって3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4によって乾燥して、真空下で濃縮した。粗産物をDCM中の5%のMeOHでprep-TLCによってさらに精製し、最終生成物N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン（収率〜70%）を得た。MS m/z 418.2 (M + 1).   1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ2.46 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.94 (d, J = 5.10 Hz, 2H), 5.94 (br, 1H), 6.97 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.10 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.30 (s, 1H)。
【０１０５】
実施例2：N-（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン（化合物番号2）
【０１０６】
【化１９】
2015523348.tif 000022
【０１０７】
工程1：
【０１０８】
【化２０】
2015523348.tif 000023
【０１０９】
6-クロロ-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（200mg、1.10mmol）および2-メチルピリジン-4-イル-4-ボロン酸（227.60mg、1.66mmol）をBuOH（5.0mL）および水（1.0mL）に溶解した。K3PO4（705.20g、3.32mmol）、Pd2（dba）3（49.60mg、0.22mmol）およびS-phos（91.00mg、0.11mmol）をN2下で添加した。圧力チューブにおいて反応混合物を1時間130℃まで加熱した。反応をRTに冷却の後、混合物を水に注ぎ、EAによって3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、真空下で濃縮して粗製を得た。粗産物をDCM中の5%のMeOHでカラムによって精製し、最終化合物6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（収率〜61%）を得た。MS m/z 238.1（M + 1）。
【０１１０】
工程2：
【０１１１】
【化２１】
2015523348.tif 000024
【０１１２】
6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（150mg、0.63mmol）をPOCl3（15.0mL）に溶解し、圧力チューブに封をして4時間160℃まで加熱した。反応をRTに冷却の後、過剰なPOCl3を真空下で取り除いた。圧砕氷を混合物にゆっくり添加して、次いでNaHCO3に添加してpH〜7.5まで中和した。EAによって3回溶液を抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、真空下で濃縮した。粗製をEA/ヘキサン（1：1）でカラムによって精製し、化合物1-クロロ-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン（収率〜55%）を得た。MS m/z 256.1（M + 1）。
【０１１３】
工程3：
【０１１４】
【化２２】
2015523348.tif 000025
【０１１５】
1-クロロ-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン（10.00mg、0.039mmol）および（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）フェニル）メタンアミン（10.00mg、0.047mmol）をトルエン（1.0mL）に溶解した。KOtBu（8.80mg、0.078mmol）、Pd（OAc）2（0.90mg、0.0039mmol）およびBINAP（4.90mg、0.0078mmol）をN2下で混合物に添加した。反応を一晩の間100℃まで加熱した。反応をRTに冷却の後、水に混合物を注ぎ、EAによって3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、次いで真空下で濃縮した。粗産物をEA/ヘキサン（4：1）によってprep-TLCによって精製し、N-（3-メチル-4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-6-（2-メチルピリジン-4-イル）-2,7-ナフチリジン-1-アミン（8.8mg、収率〜52%）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ2.31 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.91 (d, J = 5.10 Hz, 2H), 5.88 (br, 1H), 7.00 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.77 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H). MS m/z 432.2 (M + 1)。
【０１１６】
実施例3：6-（3-フルオロフェニル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）イソキノリン-1-アミン（化合物番号3）
【０１１７】
【化２３】
2015523348.tif 000026
【０１１８】
工程1：
【０１１９】
【化２４】
2015523348.tif 000027
【０１２０】
6-ブロモイソキノリン（1.80g、8.66mmol）をDCM（40mL）に溶解し、反応を0℃に冷却後、m-CPBA（2.30g、1.3eq、77%最大）を少量でゆっくり添加した。反応をRTまで暖めて、白い懸濁液ようなものになった。4時間において、100mlのDCMを溶液に添加して、飽和Na2CO3溶液、水および鹹水で洗浄した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥して、真空下で取り除き、さらに精製することなく（1.82g、収率〜93%）黄色の固体のN-オキシド6-ブロモイソキノリンを得た。
【０１２１】
工程2：
【０１２２】
【化２５】
2015523348.tif 000028
【０１２３】
N-オキシド6-ブロモイソキノリン（1.82g、8.12mmol）を乾燥 DCM（80mL）に溶解し、POCl3（1.12ml、1.5eq）をRTにて滴状に添加した。反応を2時間45℃まで加熱した。反応をRTに冷却の後、DCMおよび過剰なPOCl3を真空下で取り除いた。粗製を100mlのDCMに再溶解して、飽和Na2CO3、水および鹹水によって洗浄した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥して、濃縮して茶色の固体を得た。粗製をDCM中の2%のMeOHを使用するフラッシュカラムによって精製し、淡黄色の固体の6-ブロモ-1-クロロイソキノリン（1.27g、収率〜65%）を得た。MS m/z 242.0（M + 1）。
【０１２４】
工程3：
【０１２５】
【化２６】
2015523348.tif 000029
【０１２６】
（6-クロロピリジン-3-イル）メタンアミン（300mg、2.1mmol）および2-メチルピリジン-4-イルボロン酸（345mg、2.52mmol）をn-ブタノール（10mL）および水（2mL）で圧力チューブにおいて溶解した。K3PO4（893mg、4.2mmol）、Pd2（dba）3（96.3mg、0.105mmol）およびS-phos（86.4mg、0.21mmol）を窒素保護下で添加した。反応を30分間125℃まで加熱して、次いで室温まで冷却した。溶液を水に注ぎ、およびEAによって3回抽出した。合わせた有機層を鹹水によって洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、真空下で濃縮した。粗製をDCM中の10%のMeOH（〜2N NH3を含む）でのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メタンアミン（0.19g、収率〜45%）を得た。MS m/z 200.1（M + 1）。
【０１２７】
工程4：
【０１２８】
【化２７】
2015523348.tif 000030
【０１２９】
6-ブロモ-1-クロロイソキノリン（100mg、0.41mmol）および（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メタンアミン（165mg、0.82mmol）を、封をしたチューブにおいて0.5mlのn-BuOHに溶解した。反応を6時間160℃まで加熱して、RTに冷却した。粗製をDCM中の8%のMeOH（〜2N NH3を含む）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な6-ブロモ-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）イソキノリン-1-アミン（116mg、〜70%）を得た。MS m/z 405.2（M + 1）。
【０１３０】
工程5：
【０１３１】
【化２８】
2015523348.tif 000031
【０１３２】
6-ブロモ-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）イソキノリン-1-アミン（20mg、0.05mmol）、3-フルオロフェニルボロン酸（10.5mg、0.075mmol）、Na2CO3（21mg、0.2mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（5.8mg、0.005mmol）を圧力チューブにおいて添加した。ジオキサン/水（3：1、2ml）をチューブに添加して、10分間125℃まで加熱した。反応をRTに冷却の後、溶液を50mlの水によって希釈して、EAによって3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥して、真空下で濃縮した。粗製をDCM中の10%のMeOH（〜2N NH3を含む）のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な6-（3-フルオロフェニル）-N-（（6-（2-メチルピリジン-4-イル）ピリジン-3-イル）メチル）イソキノリン-1-アミン（15.8mg、〜75%）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.71 (s, 3H), 5.00 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 3H), 8.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.39 (s, 2H), 8.72 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.6Hz, 1H), 10.02 (s, 1H). MS m/z 421.2 (M + 1)。
【０１３３】
実施例4：N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-（2-メチルピリジン-4-イル）-1,6-ナフチリジン-5-アミン（化合物番号4）
【０１３４】
【化２９】
2015523348.tif 000032
【０１３５】
工程1：
【０１３６】
【化３０】
2015523348.tif 000033
【０１３７】
1,6-ナフチリジン-5（6H）-オン（2.9g、19.84mmol）をPOCl3（40mL）に溶解して、24時間100℃まで加熱した。反応を室温に冷却の後、過剰なPOCl3を真空下で取り除いた。飽和Na2CO3溶液中の小量の圧砕氷をゆっくり添加して、多くの泡および固体が生じた。固体を濾過して、溶液をEAによって3回抽出した。合わせた有機層は、Na2SO4上で乾燥して、真空下で濃縮した。合わせた固体を真空下でさらに乾燥し、さらに精製することなく（2.6g、収率〜80%）5-クロロ-1,6-ナフチリジンを得た。MS m/z 165.1（M + 1）。
【０１３８】
工程2：
【０１３９】
【化３１】
2015523348.tif 000034
【０１４０】
5-クロロ-1,6-ナフチリジン（1.5g、9.11mmol）をDCM（45mL）に溶解して、氷浴によって冷却し、m-CPBA（3.7g、2eq、77%最大）を小量でゆっくり添加した。反応をRTまで暖めて、3時間続けた。さらに100mlのDCMを溶液に添加して、飽和Na2CO3溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥して、真空下で濃縮し、さらに精製することなく（1.25g、収率〜76%）黄色の固体のN-オキシド5-クロロ-1,6-ナフチリジンを得た。
【０１４１】
工程3：
【０１４２】
【化３２】
2015523348.tif 000035
【０１４３】
N-オキシド5-クロロ-1,6-ナフチリジン（1.2g、6.64mmol）を乾燥DCM（30mL）に溶解し、Et3N（1.85mL、13.29mmol）を添加し、続いて5mlの乾燥DCM中のPOCl3（0.93ml、9.97mmol）を滴状に添加した。反応を2時間48℃まで加熱した。さらに100mlのDCMを溶液に添加して、飽和Na2CO3溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥して、真空下で濃縮し、黄色の固体を得た。粗製をEA/ヘキサン（1：4）を使用するケイ素カラムによってさらに精製し、白色固体2,5-ジクロロ-1,6-ナフチリジン（0.6g、収率〜45%）を得た。MS m/z 199.0（M + 1）。
【０１４４】
工程4：
【０１４５】
【化３３】
2015523348.tif 000036
【０１４６】
2,5-ジクロロ-1,6-ナフチリジン（200mg、1.0mmol）、2-メチルピリジン-4-イル-4-ボロン酸（137mg、1.0mmol）、Na2CO3（424mg、4.0mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（116mg、0.1mmol）をフラスコに添加して、ジオキサン16mlおよび水4mlをさらに添加した。反応を非常によく撹拌して、4時間90℃まで加熱した。反応をRTに冷却の後、溶液を100mlの水によって希釈して、EAによって3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥して、真空下で濃縮した。粗製をEA/ヘキサン（1：1）でフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、固体の5-クロロ-2-（2-メチルピリジン-4-イル）-1,6-ナフチリジン（143mg、収率〜56%）を得た。MS m/z 256.1（M + 1）。
【０１４７】
工程5：
【０１４８】
【化３４】
2015523348.tif 000037
【０１４９】
5-クロロ-2-（2-メチルピリジン-4-イル）-1,6-ナフチリジン（20.00mg、0.078mmol）および（4-（2-メチルピリジン-4-イル）フェニル）メタンアミン（25mg、0.118mmol）をトルエン（2.0mL）に溶解した。KOtBu（13.2mg、0.118mmol）、Pd（OAc）2（2.7mg、0.012mmol）およびBINAP（15.0mg、0.024mmol）をN2下で混合物に添加した。反応を一晩の間100℃まで加熱した。反応をRTに冷却の後、水に混合物を注ぎ、EAによって3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、次いで真空下で濃縮した。粗産物をDCM中の8%のMeOHによってprep-TLCによってN-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-（2-メチルピリジン-4-イル）-1,6-ナフチリジン-5-アミン（31mg、収率〜61%）に精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.77-8.83 (m, 2H), 8.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.93 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.72 (s, 6H). MS m/z 432.2 (M + 1)。
【０１５０】
実施例5：N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-フェニルピリド［4,3-b］ピラジン-5-アミン（化合物番号5）
【０１５１】
【化３５】
2015523348.tif 000038
【０１５２】
工程1：
【０１５３】
【化３６】
2015523348.tif 000039
【０１５４】
20mlのエタノールに、フェニルグロイオキサル一水和物（940mg、6.99mmol）および2-クロロ-3,4-ジアミノピリジン（1000mg、6.99mmol）を添加した。混合物を一晩の間還流した。反応の冷却の後、粗沈殿生成物を濾過して、15mlのエタノールで洗浄して、真空下で乾燥し、さらに精製することなく5-クロロ-2-フェニルピリド［3,4-b］ピラジンを得た（1.28g、収率〜76%）。MS m/z 241.0 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.64 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.38-8.43 (m, 2H), 8.07 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 3H)。
【０１５５】
工程2：
【０１５６】
【化３７】
2015523348.tif 000040
【０１５７】
N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-フェニルピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン（50mg、0.21mmol）および（4-（2-メチルピリジン-4-イル）フェニル）メタンアミン（42mg、0.21mmol）をトルエン（4.0mL）に溶解した。KOtBu（24mg、0.21mmol）、Pd（OAc）2（4.5mg、0.021mmol）およびBINAP（26.4mg、0.042mmol）をN2下で混合物に添加した。反応を一晩の間100℃まで加熱した。反応をRTに冷却の後、水に混合物を注いで、EAによって3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、次いで真空下で濃縮した。粗産物をDCM中の7%のMeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、N-（4-（2-メチルピリジン-4-イル）ベンジル）-2-フェニルピリド［4,3-b］ピラジン-5-アミン（61mg、収率〜72%）を得た。MS m/z=404.2 (M+1);  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.77 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.35-8.39 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60-7.65 (m, 5H),7.14 (d, J=6.0Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.90 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)。
【０１５８】
当業者は、その他の化合物を実施例1-5と同じストラテジーによって調製できること明らかに理解することができ、および知っている。
【０１５９】
化合物表：
【０１６０】
【表２−１】
2015523348.tif 000041
【０１６１】
【表２−２】
2015523348.tif 000042
【０１６２】
【表２−３】
2015523348.tif 000043
【０１６３】
【表２−４】
2015523348.tif 000044
【０１６４】
【表２−５】
2015523348.tif 000045
【０１６５】
【表２−６】
2015523348.tif 000046
【０１６６】
【表２−７】
2015523348.tif 000047
【０１６７】
【表２−８】
2015523348.tif 000048
【０１６８】
【表２−９】
2015523348.tif 000049
【０１６９】
【表２−１０】
2015523348.tif 000050
【０１７０】
【表２−１１】
2015523348.tif 000051
【０１７１】
【表２−１２】
2015523348.tif 000052
【０１７２】
【表２−１３】
2015523348.tif 000053
【０１７３】
【表２−１４】
2015523348.tif 000054
【０１７４】
【表２−１５】
2015523348.tif 000055
【０１７５】
【表２−１６】
2015523348.tif 000056
【０１７６】
【表２−１７】
2015523348.tif 000057
【０１７７】
【表２−１８】
2015523348.tif 000058
【０１７８】
【表２−１９】
2015523348.tif 000059
【０１７９】
実施例6：Wnt経路リポーター遺伝子アッセイ
【０１８０】
材料および方法：NIH3T3マウス線維芽細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、Manassas、VA）には、5コピーのTCFエレメントによって駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を含むプラスミドをトランスフェクトした。1μg/mLのゼオシン（Gibco/Invitrogen、Carlsbad、CA）で選択した新鮮でない細胞を、10%のFBS（Invitrogen）、50ユニット/mLペニシリンおよび50μg/mLのストレプトマイシン（Invitrogen）を補ったダルベッコ修正イーグル培地（Invitrogen、Carlsbad（CA））中で37℃にて空気雰囲気において5% CO2で培養した。懸濁液HEK293細胞（ATCC）には、CMVプロモーターによって駆動される全長ヒトWnt-3a cDNA配列を含むプラスミドをトランスフェクトして、安定な細胞を100μg/mL G418を補ったFreeStyle293培地（Invitrogen）において選択した。
【０１８１】
NIH3T3 TCF-Luc細胞および293WNT3a細胞を、0.5%のFBSを補ったDMEM培地で96ウェルプレートにおいて共培養した。16時間後に、ホタルルシフェラーゼ活性をSteady-Glo（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Promega）で測定する。細胞を共培養の間、本発明の化合物の異なる濃度で処理した。IC50は、化合物が50%まで発光強度を減少するときの濃度として定義した。細胞の量および生存度を規準化するために、次にCellTiter Gloアッセイを二重のプレートにおいて行う。
【０１８２】
特許において示した全ての化合物は、Wnt経路リポーター遺伝子アッセイにおいてIC50＜5μMを有する。選択的な実施例を下の表に収載してある。
【０１８３】
【表３】
2015523348.tif 000060
【０１８４】
実施例7：Wnt経路阻害剤の機構研究
【０１８５】
一次アッセイにおいて共培養したWnt-3a細胞によって誘導されるTCFリポーター遺伝子活性を阻害した化合物を機構研究において経過観察して化合物の作用点を同定した。2つの異なる活性化因子を評価し、一方は、精製した組換えWnt-3aタンパク質（StemRD Inc、Burlingame、CA）で、他方は、GSK-3b阻害剤6-ブロモインジゴレッド-3'-オキシム（StemRD Inc、Burlingame、CA）である。
【０１８６】
このような機構研究の結果は、本発明における活性化合物のいくつかが、これらが組換えWnt-3aタンパク質によってTCFリポーター遺伝子活性化を阻害しなかったので、受容体とのWnt-3a相互作用の前の位置にてWnt経路活性化を阻害することを示した。このような作用の候補は、wntless/evenness断続性(Wls/Evi)、porcupine（Porcn）およびVps35pを含むが、限定されない。
【０１８７】
実施例5：癌細胞に対するWnt経路阻害剤の効果
Wnt分泌および細胞内シグナル伝達を阻害する化合物は、オートクリンWntシグナリングに依存して癌細胞の増殖を阻害すると予想された。Wntオートクリンシグナリングを必要とすることが知られる株化細胞における二次元培養における細胞増殖、足場非依存性成長およびアポトーシス耐性に対するWnt経路阻害剤の効果。公開された文献において公知のWnt依存的株化細胞：PA-1（卵巣テラトカルシノーマ癌）、MDA-MB-157（乳癌）、Saos-2（骨肉腫）およびSNU1076（頭頸部扁平上皮癌）で標準的なアッセイを使用することによって化合物を評価する。阻害剤の効果は、これらの株化細胞において見られ、化合物について予想される活性をさらに確証させる。
【０１８８】
参照文献：
Akiri G, Cherian MM, Vijayakumar S, Liu G, Bafico A, Aaronson SA. Wnt pathway aberrations including autocrine Wnt activation occur at high frequency in human non-small-cell lung carcinoma. Oncogene. 2009 May 28;28(21):2163-72.
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【手続補正書】
【提出日】平成27年5月28日(2015.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物またはその生理的に許容される塩。
【化１】
2015523348.tif 000069
（式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8は、独立してCR4またはNであり；
Y1は、水素または-C（R4）3であり、それぞれのR4は、同じか、または異なり；
Y2およびY3は、独立して水素、ハロゲンまたは-C（R3）3であり、それぞれのR3は、同じか、または異なり；
R1は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、キノリニル、
【化２】
2015523348.tif 000070
、C6-30アリール、N、OおよびSから選択される1-2個のヘテロ原子を含む3〜6員のヘテロシクロアルキルおよびN、OおよびSから選択される1-4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリールから選択され、式中キノリニル、
【化３】
2015523348.tif 000071
、C6-30アリール、3〜6員のヘテロシクロアルキルおよび5または6員のヘテロアリールのそれぞれは、1つまたは2つおよび同じ、または異なるR4で任意に置換することができ；
R2は、C1-6アルキル、キノリニル、
【化４】
2015523348.tif 000072
、C6-30アリール、N、OおよびSから選択される1-2個のヘテロ原子を含む3〜6員のヘテロシクロアルキルおよびN、OおよびSから選択される1-4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリールから選択され、式中キノリニル、
【化５】
2015523348.tif 000073
、C6-30アリール、3〜6員のヘテロシクロアルキルおよび5または6員のヘテロアリールのそれぞれは、1つまたは2つおよび同じ、または異なるR4で任意に置換することができ；
それぞれのR3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立して選択され、式中C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシのそれぞれは、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシまたはシアノで任意に置換することができ；
それぞれのR4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ、-S（O）2R5、-C（O）OR5、-C（O）R5、-C（O）NR6R7、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択され、式中それぞれのC1-6アルコキシ、-S（O）2R5、-C（O）OR5、-C（O）R5、-C（O）NR6R7、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシまたはシアノで任意に置換することができ；
R5、R6およびR7は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択され、式中、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルのそれぞれは、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシまたはシアノで任意に置換することができる。）
【請求項２】
X5、X6、X7およびX8によって定義される式Iのコア構造は、
【化６】
2015523348.tif 000074
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
X1、X2、X3およびX4によって定義される式Iにおける環は、
【化７】
2015523348.tif 000075
から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2は、水素、フッ素、塩素、メチル、
【化８】
2015523348.tif 000076
、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、および、
【化９】
2015523348.tif 000077
から選択される5または6員のヘテロアリール、から独立して選択される、請求項2または3に記載の化合物。
【請求項５】
R4の各々は、水素、塩素、フッ素、シアノ、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-COOCH3から独立して選択される、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
式Iにおける少なくとも1つの原子は、2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Clおよび123Iから選択される対応する同位元素の少なくとも1つである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
【化１０】
2015523348.tif 000078
【化１１】
2015523348.tif 000079
【化１２】
2015523348.tif 000080
【化１３】
2015523348.tif 000081
【化１４】
2015523348.tif 000082
【化１５】
2015523348.tif 000083
【化１６】
2015523348.tif 000084
【化１７】
2015523348.tif 000085
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物は、経口組成物、注射可能組成物または坐薬である、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記経口組成物は、錠剤またはゼラチンカプセルであり；前記注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり；および前記坐薬は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製される、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよびグリシンから選択される少なくとも1つの希釈剤；シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムおよびカルシウム塩およびポリエチレングリコールから選択される滑沢剤；ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガマイト（tragamayth）、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドンから選択される結合剤；デンプン、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩および起沸性混合物から選択される崩壊剤；吸収剤、着色剤、香味および甘味料から選択される添加剤をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩および緩衝液から選択される少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液および保存剤をさらに含む、請求項8または12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物は、局所適用のためのものであり、水溶液、軟膏、クリームまたはゲルの形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
細胞を請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩または請求項8〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量と接触することを含む、細胞からのWnt分泌を阻害する方法。
【請求項１６】
細胞を請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩または請求項8-14のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量と接触することを含む、細胞におけるWntシグナリングを阻害する方法。
【請求項１７】
Wnt経路を媒介した障害を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩または請求項8〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
Wnt経路を媒介した障害を、それによる被害を被っている被験体において治療するための方法であって、治療上有効な量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩または請求項8〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記障害は、癌、線維形成、骨関節炎、パーキンソン病、網膜症、黄斑変性症である、請求項17に記載の使用または請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌は、小細胞および非小細胞を含む肺、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓または肝細胞、肝芽細胞腫、結腸直腸、腎臓および頭の癌、並びに頚部扁平細胞癌腫、食道、卵巣、頚部、子宮内膜、中皮腫、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、類腱腫、慢性骨髄性白血病（AML）および慢性骨髄性白血病（CML）から選択される、請求項19に記載の使用または方法。
【請求項２１】
前記線維形成は、全身性硬化症、皮膚線維形成、特発性肺線維症、腎臓線維形成、肝臓線維形成、薬物で誘導される線維形成および放射線で誘導される線維形成から選択される、請求項19に記載の使用または方法。
【請求項２２】
前記治療上有効な量は、1日投与量にて体重につき約0.03〜約2.5mg/kgである、請求項18〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療上有効な量は、ヒトに対して約0.5mg〜約1000mgである、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、経腸的、経口的、非経口的、局所的または経鼻もしくは坐薬形態で投与される、請求項18〜23のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
下記のコア構造の１つを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【化１８】
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【請求項２６】
下記のコア構造を有する、請求項２５に記載の化合物。
【化１９】
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【国際調査報告】
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