(57)【要約】  フシジン酸、およびその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物、医薬組成物の投与単位、ならびにフシジン酸およびその薬学的に許容される塩の医薬組成物のためのパッケージが記載され、それらはフシジン酸、およびその薬学的に許容される塩の分解に対する安定性を増加させる。疾患の治療における医薬組成物および投与単位の使用もまた、記載される。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、およびマンニトールを含む固体医薬組成物。
【請求項２】
前記フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比は約１：１〜約１０：１の範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比は約２：１〜約５：１の範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比は約３：１〜約４：１の範囲にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、およびマンニトールを含む固体医薬組成物を含み、前記フシジン酸またはその塩は約２７５ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲で存在する、投与単位。
【請求項６】
前記フシジン酸またはその塩は約３００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲で存在する、請求項７に記載の投与単位。
【請求項７】
前記フシジン酸またはその塩は約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲で存在する、請求項７に記載の投与単位。
【請求項８】
前記フシジン酸またはその塩は約３００ｍｇで存在する、請求項７に記載の投与単位。
【請求項９】
前記フシジン酸またはその塩は約６００ｍｇで存在する、請求項７に記載の投与単位。
【請求項１０】
前記フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比は約１：１〜約１０：１の範囲にある、請求項７に記載の投与単位。
【請求項１１】
前記フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比は約２：１〜約５：１の範囲にある、請求項７に記載の投与単位。
【請求項１２】
前記フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比は約３：１〜約４：１の範囲にある、請求項７に記載の投与単位。
【請求項１３】
前記フシジン酸またはその塩は約１０重量％〜約９０重量％で存在する、請求項７に記載の投与単位。
【請求項１４】
前記フシジン酸またはその塩は約４０重量％〜約６０重量％で存在する、請求項７に記載の投与単位。
【請求項１５】
容器および請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬組成物または投与単位を含み、前記医薬組成物または前記投与単位は前記容器内にあり、前記容器は酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器である、パッケージ物品。
【請求項１６】
容器および請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬組成物または投与単位を含み、前記医薬組成物または前記投与単位は前記容器内にあり、前記容器またはパッケージは抗酸化化合物または組成物を含む、パッケージ物品。
【請求項１７】
容器および請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬組成物または投与単位を含み、前記医薬組成物または前記投与単位は前記容器内にあり、前記容器またはパッケージは酸素が低減された雰囲気または実質的に酸素を含まない雰囲気を含む、パッケージ物品。
【請求項１８】
前記容器またはパッケージは、酸素が低減された、または実質的に酸素を含まない窒素雰囲気を含む、請求項１７に記載の物品。
【請求項１９】
容器および医薬組成物または投与単位を含み、前記医薬組成物または前記投与単位は前記容器内にあり、前記医薬組成物または前記投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含み、前記フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約１０％以下だけ分解する、パッケージ物品。
【請求項２０】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９０％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項２１】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９１％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項２２】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９２％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項２３】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９３％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項２４】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９４％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項２５】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９５％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項２６】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９０％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項２７】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９１％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項２８】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９２％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項２９】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９３％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項３０】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９４％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項３１】
前記フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９５％以上である、請求項１９に記載の物品。
【請求項３２】
２７−オキソフシジン酸の量は、周囲条件下での長期貯蔵後、約２倍未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項３３】
２７−オキソフシジン酸の量は、２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２倍未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項３４】
２７−オキソフシジン酸の量は、２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２５％未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項３５】
３−ケトフシジン酸の量は周囲条件下での長期貯蔵後約２倍未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項３６】
３−ケトフシジン酸の量は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２倍未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項３７】
３−ケトフシジン酸の量は、２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２５％未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項３８】
１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトンの量は周囲条件下での長期貯蔵後、約２倍未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項３９】
１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトンの量は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２倍未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項４０】
１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトンの量は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約５０％未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項４１】
エピ−１６−デスアセチルフシジン酸の量は周囲条件下での長期貯蔵後約２倍未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項４２】
エピ−１６−デスアセチルフシジン酸の量は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後、約２倍未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項４３】
エピ−１６−デスアセチルフシジン酸の量は周囲条件下での長期貯蔵後、約２倍未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項４４】
エピ−１６−デスアセチルフシジン酸の量は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後、約２倍未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項４５】
１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトンの量は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約５０％未満だけ増加する、請求項１９に記載の物品。
【請求項４６】
前記組成物はさらにマンニトールを含む、請求項１９〜４５のいずれか１つに記載の物品。
【請求項４７】
前記容器は酸素抵抗性容器である、請求項１９〜４５のいずれか１つに記載の物品。
【請求項４８】
前記酸素抵抗性容器は酸素抵抗性ＨＤＰＥを含む、請求項４７に記載の物品。
【請求項４９】
前記酸素抵抗性容器は金属ホイルに付着されたポリマフィルムを含む、請求項４７に記載の物品。
【請求項５０】
前記容器は抗酸化剤を含むインサートをさらに含み、前記インサートは前記容器内にある、請求項１９〜４５のいずれか１つに記載の物品。
【請求項５１】
前記インサートは鉄含有吸収剤を含む、請求項５０に記載の物品。
【請求項５２】
前記容器はさらに酸素が低減された雰囲気を含み、前記酸素が低減された雰囲気は前記容器内にある、請求項１９〜４５のいずれか１つに記載の物品。
【請求項５３】
前記酸素が低減された雰囲気は前記容器中で減圧を含む、請求項５２に記載の物品。
【請求項５４】
容器および投与単位を含むパッケージ物品であって、前記投与単位は前記容器内にあり、前記投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含み、前記フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは２５℃および６０％ＲＨで１８ヶ月後約１０％以下だけ分解する、パッケージ物品。
【請求項５５】
容器および投与単位を含むパッケージ物品であって、前記投与単位は前記容器内にあり、前記投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含み、前記フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約１０％以下だけ分解する、パッケージ物品。
【請求項５６】
容器および投与単位を含むパッケージ物品であって、前記投与単位は前記容器内にあり、前記投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含み、前記フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは４０℃および７５％ＲＨで９ヶ月後約１０％以下だけ分解する、パッケージ物品。
【請求項５７】
容器および投与単位を含むパッケージ物品であって、前記投与単位は前記容器内にあり、前記投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含み、前記フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約１０％以下だけ分解する、パッケージ物品。
【請求項５８】
宿主動物において細菌感染を治療するための方法であって、前記宿主動物に、治療的有効量の、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物または請求項５〜１４のいずれか１つに記載の投与単位を投与する工程を含む方法。
【請求項５９】
宿主動物はヒトである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
さらに、第２の抗菌化合物または組成物を投与する工程を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
宿主動物において細菌感染を治療するための方法であって、前記宿主動物に、治療的有効量の、請求項１９に記載のパッケージ物品由来の医薬組成物または投与単位を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１１年５月２３に出願された米国仮特許出願第６１／４８９，０１７号（その全開示は参照により本明細書に組み込まれる）に対し、優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本明細書で記載される本発明は、フシジン酸、およびその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物、医薬組成物の投与単位、ならびにフシジン酸およびその薬学的に許容される塩の医薬組成物のためのパッケージに関する。本明細書で記載される本発明はまたフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の分解に対する安定性を増強させ得る固体医薬組成物およびパッケージに関する。本明細書で記載される本発明はまた、疾患の治療における医薬組成物および投与単位の使用に関する。
【背景技術および発明の概要】
【０００３】
フシジン酸は、細菌タンパク質合成を阻害する、真菌フシジウム・コキネウム（Ｆｕｓｉｄｉｕｍ  ｃｏｃｃｉｎｅｕｍ）由来の四環系トリテルペノイドまたはフシダン抗生物質である。フシジン酸は下記構造を有する。
【化１】
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【０００４】
フシジン酸という用語はまたしばしば、フシジン酸だけでなく、その薬学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、フシジン酸ナトリウム、ならびに水和物、溶媒和物またはそれらの混合物（これらのいずれも、フシジン酸構成成分と考えられ得る）もまた示すために使用される。したがって、本明細書では、フシジン酸という用語は一般に個々にまたは集合的にフシジン酸自体、フシジン酸の塩、その一定の加水分解性エステル、およびそのようなエステルの塩（プロドラッグとして機能し得る）、ならびに修飾されたフシジン酸誘導体、例えば２４，２５−ジヒドロおよび１７，２０−メタノ誘導体および薬学的に許容される塩および容易に加水分解なそのエステルを示す。一般に、前記はまた、フシデートと呼ばれる。フシジン酸、フシデート、などは、様々な細菌感染の治療のために投与されている。しかしながら、疾患の治療におけるフシジン酸、または他のフシデートの最大の可能性は、化合物の長期貯蔵特性の欠如により妨げられている。
【０００５】
本明細書では酸化的分解が、フシジン酸およびフシデート、フシジン酸およびフシデートの薬学的に許容される塩、ならびにフシジン酸およびフシデート、および／またはフシジン酸およびフシデートの薬学的に許容される塩を含む組成物の主分解経路であるということが予想外に発見されている。理論に縛られないが、そのような酸化的分解は、化合物の長期貯蔵特性の欠如の一因であると、本明細書では考えられている。加えて、理論に縛られないが、そのような酸化的分解は、周囲および／または大気酸素により引き起こされると、本明細書では考えられている。
【０００６】
本明細書では加水分解性分解、または加水分解は、フシジン酸およびフシデート、フシジン酸およびフシデートの薬学的に許容される塩、ならびにフシジン酸およびフシデート、および／またはフシジン酸およびフシデートの薬学的に許容される塩を含む組成物の主分解経路である、ということもまた、予想外に発見されている。理論に縛られないが、そのような加水分解性分解、または加水分解は、化合物の長期貯蔵特性の欠如の一因であると、本明細書では考えられている。加えて、理論に縛られないが、そのような加水分解性分解、または加水分解は、周囲および／または大気水、および／または組成物中に本質的に存在する水により引き起こされると、本明細書では考えられている。
【０００７】
フシジン酸、薬学的に許容されるフシジン酸の塩、ならびにフシジン酸および／またはフシジン酸の薬学的に許容される塩を含む組成物は安定化させることができ、より長い貯蔵寿命を提供し、活性薬剤成分（ＡＰＩ）の分解がより低くなることも発見されている。
【０００８】
１つの実施形態では、フシジン酸構成成分、またはその塩の分解量を減少させることができる賦形剤の構成成分を含む、フシジン酸、フシジン酸の薬学的に許容される塩、および／またはフシジン酸および／またはフシジン酸の薬学的に許容される塩を含む組成物が記載される。別の実施形態では、マンニトールを含む、フシジン酸、フシジン酸の薬学的に許容される塩、および／またはフシジン酸および／またはフシジン酸の薬学的に許容される塩を含む組成物が記載される。マンニトールはフシジン酸ＡＰＩの分解量を減少させることができることが予想外に発見されている。
【０００９】
別の実施形態では、フシジン酸構成成分、またはその塩の分解量を減少させることができる、フシジン酸、フシジン酸の薬学的に許容される塩、および／またはフシジン酸および／またはフシジン酸の薬学的に許容される塩を含む組成物のためのパッケージが記載される。別の実施形態では、フシジン酸、フシジン酸の薬学的に許容される塩、および／またはフシジン酸および／またはフシジン酸の薬学的に許容される塩を含む組成物を含むパッケージが記載され、ここで、フシジン酸はＡＰＩ形態であり、または固体単位剤形に含まれる。パッケージされたフシジン酸構成成分、またはその塩は、分解に対し安定化される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】製剤４４Ｆと比較した製剤４４Ｉに対する、２５℃／６０％ＲＨでのＨＤＰＥにおける６００ｍｇ錠剤の初期アッセイのパーセントを示す。
【図２】製剤４４Ｆと比較した製剤４４Ｉに対する、４０℃／７５％ＲＨでのＨＤＰＥにおける６００ｍｇ錠剤の初期アッセイのパーセントを示す。
【図３】２５℃／６０％ＲＨでのＨＤＰＥまたはＯ２抵抗性ＨＤＰＥにおける６００ｍｇ錠剤中の２７−オキソフシジン酸のパーセント変化を示す。
【図４】２５℃／６０％ＲＨでのＨＤＰＥまたはＯ２抵抗性ＨＤＰＥにおける６００ｍｇ錠剤中の３−ケトフシジン酸および１１−ケトフシジン酸の合計のパーセント変化を示す。
【図５】２５℃／６０％ＲＨでのＨＤＰＥまたはＨＤＰＥ／Ｓｔａｂｉｌｏｘにおける３００ｍｇ錠剤中の２７−オキソフシジン酸のパーセント変化を示す。
【図６】２５℃／６０％ＲＨでのＨＤＰＥまたはＨＤＰＥ／Ｓｔａｂｉｌｏｘにおける３００ｍｇ錠剤中の３−ケトフシジン酸および１１−ケトフシジン酸の合計のパーセント変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
フシジン酸の貯蔵安定性を増加させる組成物、製剤、プロセス、およびパッケージが本明細書で記載され、例えば、フシジン酸を含む固体剤形、例えば錠剤が挙げられる。フシジン酸、例えばフシジン酸を含む固体剤形、例えば錠剤の貯蔵中の、不純物の数、量および／または形成速度を減少させる組成物、製剤、プロセス、およびパッケージもまた、本明細書で記載される。フシジン酸、例えばフシジン酸を含む固体剤形、例えば錠剤の貯蔵中の、酸化による不純物の数、量および／または形成速度を減少させる、組成物、製剤、プロセス、およびパッケージもまた本明細書で記載される。フシジン酸、例えばフシジン酸を含む固体剤形、例えば錠剤の貯蔵中の、加水分解による不純物の数、量および／または形成速度を減少させる組成物、製剤、プロセス、およびパッケージもまた本明細書で記載される。
【００１２】
１つの実施形態では、フシジン酸、およびその薬学的に許容される塩の固体製剤が本明細書で記載され、ここで、固体製剤は、初期アッセイに比べ、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．７％または少なくとも約９９．８％の長期貯蔵のアッセイを維持する。長期貯蔵は、約３ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１２ヶ月、約１８ヶ月、および／または約２４ヶ月の貯蔵時間を含む。
【００１３】
別の実施形態では、フシジン酸、およびその薬学的に許容される塩の固体製剤が本明細書で記載され、ここで、固体製剤は、初期アッセイに比べ、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または少なくとも約９９．８％の長期貯蔵のアッセイを維持する。長期貯蔵は、約周囲、約２５℃、約３０℃、約３５℃、または約４０℃の貯蔵温度を含む。
【００１４】
別の実施形態では、フシジン酸、およびその薬学的に許容される塩の固体製剤が本明細書で記載され、ここで、固体製剤は、初期アッセイに比べ、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または少なくとも約９９．８％の長期貯蔵のアッセイを維持する。長期貯蔵は約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％の貯蔵湿度を含む。
【００１５】
別の実施形態では、フシジン酸、およびその薬学的に許容される塩の固体製剤が本明細書で記載され、ここで、固体製剤は、初期アッセイに比べ、長期貯蔵後、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、または９５％のアッセイレベルを維持する。長期貯蔵は本明細書で記載される貯蔵時間、貯蔵温度、および貯蔵湿度を含む。実例として、長期貯蔵としては、２５℃／６０％ＲＨで１年、２５℃／６０％ＲＨで１．５年、または２５℃／６０％ＲＨで２年；あるいは４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月、または４０℃／７５％ＲＨで１２ヶ月が挙げられる。
【００１６】
別の実施形態では、フシジン酸、およびその薬学的に許容される塩の固体製剤が本明細書で記載され、ここで、固体製剤は、長期貯蔵で、約３倍未満、約２．５倍未満、約２倍未満、約５０％未満、約２５％未満、約１０％未満、約５％未満、または約２％未満の不純物増加を維持する。長期貯蔵は本明細書で記載される貯蔵時間、貯蔵温度、および貯蔵湿度を含む。実例として、長期貯蔵としては、２５℃／６０％ＲＨで２年が挙げられる。
【００１７】
例示的な不純物は下記の１つ以上を含む：
【化２】
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２７−オキソフシジン酸（化合物Ｆ）とも呼ばれる、
【化３】
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１１−ケトフシジン酸（化合物Ｈ）とも呼ばれる、
【化４】
2015505295.tif 000006
３−ケトフシジン酸（化合物Ｇ）とも呼ばれる、
【化５】
2015505295.tif 000007
１６−デスアセチルフシジン酸（化合物Ｏ）とも呼ばれる、
【化６】
2015505295.tif 000008
エピ−１６−デスアセチルフシジン酸（化合物Ｉ）とも呼ばれる、および
【化７】
2015505295.tif 000009
１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトン（化合物Ｋ）とも呼ばれる。アッセイ方法、測定方法、または他の分析的評価によって、１６−デスアセチルフシジン酸（化合物Ｏ）は、分析中に１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトン（化合物Ｋ）に変換し得ることが理解されるべきである。よって、本明細書で記載されるように、分析により化合物Ｏが化合物Ｋに変換する場合、化合物Ｋの量、またはパーセンテージ変化は、化合物Ｋおよび化合物Ｏの合計を含むと理解されることが理解されるべきである。
【００１８】
別の実施形態では、フシジン酸、およびその薬学的に許容される塩の固体製剤が本明細書で記載され、ここで、固体製剤は、フシジン酸の貯蔵中、２７−オキソフシジン酸、１１−ケトフシジン酸、および３−ケトフシジン酸の１つ以上のより低い量および／またはより遅い形成速度を示す。
【００１９】
別の実施形態では、フシジン酸、およびその薬学的に許容される塩の固体製剤が本明細書で記載され、ここで、固体製剤はフシジン酸の貯蔵中、１６−デスアセチルフシジン酸、エピ−１６−デスアセチルフシジン酸、または１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトンの１つ以上のより低い量および／またはより遅い形成速度を示す。
【００２０】
別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで、固体製剤は長期貯蔵後、約０．２％未満、または約０．１５％未満である２７−オキソフシジン酸の総量を示す。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで、固体製剤は長期貯蔵後、約０．２％未満、または約０．１５％未満である１１−ケトフシジン酸の総量を示す。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで、固体製剤は長期貯蔵後、約０．２％未満、または約０．１５％未満である３−ケトフシジン酸の総量を示す。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで固体製剤は長期貯蔵後、約０．２％未満、または約０．１５％未満である１６−デスアセチルフシジン酸の総量を示す。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで固体製剤は長期貯蔵後、約０．２％未満、または約０．１５％未満であるエピ−１６−デスアセチルフシジン酸の総量を示す。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで固体製剤は長期貯蔵後、約０．２％未満、または約０．１５％未満である１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトンの総量を示す。長期貯蔵は本明細書で記載される貯蔵時間、貯蔵温度、および貯蔵湿度を含む。実例として、長期貯蔵としては２５℃／６０％ＲＨで１年、２５℃／６０％ＲＨで１．５年、または２５℃／６０％ＲＨで２年；あるいは４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月、または４０℃／７５％ＲＨで１２ヶ月が挙げられる。
【００２１】
別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで固体製剤は長期貯蔵後、初期時に比べ、約２倍未満高い、約５０％未満高い、または約２５％未満高い２７−オキソフシジン酸の総量を示す。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで固体製剤は長期貯蔵後、初期時に比べ約２倍未満高い、約５０％未満高い、または約２５％未満高い１１−ケトフシジン酸の総量を示す。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで固体製剤は長期貯蔵後、初期時に比べ約２倍未満高い、約５０％未満高い、または約２５％未満高い３−ケトフシジン酸の総量を示す。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで固体製剤は長期貯蔵後、初期時に比べ約２倍未満高い、約５０％未満高い、または約２５％未満高い１６−デスアセチルフシジン酸の総量を示す。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで固体製剤は長期貯蔵後、初期時に比べ約２倍未満高い、約５０％未満高い、または約２５％未満高いエピ−１６−デスアセチルフシジン酸の総量を示す。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の固体製剤、およびそのような固体製剤を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで固体製剤は長期貯蔵後、初期時に比べ約２倍未満高い、約５０％未満高い、または約２５％未満高い１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトンの総量を示す。長期貯蔵は本明細書で記載される貯蔵時間、貯蔵温度、および貯蔵湿度を含む。実例として、長期貯蔵としては２５℃／６０％ＲＨで１年、２５℃／６０％ＲＨで１．５年、または２５℃／６０％ＲＨで２年；あるいは４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月、または４０℃／７５％ＲＨで１２ヶ月が挙げられる。加えて、長期貯蔵としては、２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月、２５℃／６０％ＲＨで６ヶ月、または２５℃／６０％ＲＨで９ヶ月；あるいは４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月が挙げられる。
【００２２】
別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、およびマンニトールを含む固体医薬組成物が記載される。
【００２３】
別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、およびマンニトールを含む固体医薬組成物を含み、フシジン酸またはその塩が約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲で存在する、投与単位が記載される。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、およびマンニトールを含む固体医薬組成物を含み、フシジン酸またはその塩が約２７５ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲で存在する投与単位が記載される。投与単位の別の実施形態は、フシジン酸またはその塩が約３００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲で存在するものである。投与単位の別の実施形態はフシジン酸またはその塩が約３００ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲で存在するものである。投与単位の別の実施形態は、フシジン酸またはその塩が約３００ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲で存在するものである。投与単位の別の実施形態は、フシジン酸またはその塩が約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲で存在するものである。投与単位の別の実施形態は、フシジン酸またはその塩が約３００ｍｇで存在するものである。投与単位の別の実施形態は、フシジン酸またはその塩が約６００ｍｇで存在するものである。
【００２４】
上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかの別の実施形態は、フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比が約１：１〜約１０：１の範囲にあるものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかの別の実施形態は、フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比が約２：１〜約５：１の範囲にあるものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかの別の実施形態は、フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比が約３：１〜約４：１の範囲にあるものである。
【００２５】
別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩を含む固体医薬組成物を含む投与単位を含み、フシジン酸またはその塩が約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲で存在するパッケージ物品が記載される。別の実施形態では、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩を含む固体医薬組成物を含み、フシジン酸またはその塩が約２７５ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲で存在するパッケージ物品が記載される。パッケージ物品の別の実施形態はフシジン酸またはその塩が約３００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲で存在するものである。パッケージ物品の別の実施形態はフシジン酸またはその塩が約３００ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲で存在するものである。パッケージ物品の別の実施形態はフシジン酸またはその塩が約３００ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲で存在するものである。パッケージ物品の別の実施形態はフシジン酸またはその塩が約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲で存在するものである。パッケージ物品の別の実施形態はフシジン酸またはその塩が約３００ｍｇで存在するものである。パッケージ物品の別の実施形態はフシジン酸またはその塩が約６００ｍｇで存在するものである。前記パッケージ物品の各々において、パッケージ物品はさらに、（ａ）酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器、および／または（ｂ）オキシダント吸収剤、および／または抗酸化化合物または組成物、および／または（ｃ）酸素が減少したおよび／または実質的に酸素を含まない雰囲気の１つ以上を含む。
【００２６】
上記医薬組成物のいずれかまたは上記投与単位のいずれかの別の実施形態は、フシジン酸またはその塩が約１０重量％〜約９０重量％で存在するものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかの別の実施形態は、フシジン酸またはその塩が約２０重量％〜約８０重量％で存在するものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかの別の実施形態は、フシジン酸またはその塩が約３０重量％〜約７０重量％で存在するものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかの別の実施形態は、フシジン酸またはその塩が約４０重量％〜約６０重量％で存在するものである。
【００２７】
別の実施形態では、パッケージはバルク投与量容器として構成される。別の実施形態では、パッケージは個別投与量容器として構成される。１つの変形例では、上記医薬組成物または投与単位（複数可）のためのパッケージは酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器である。例示的な酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器としては、酸素抵抗性高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器、積層または層状プラスチック容器、例えばＨＤＰＥの２つの層に挟まれたエチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）層を有する層状構造、例えばＡｌｃａｎから入手可能なＳｔａｂｉｌｉｔｙＳｏｌｕｔｉｏｎｓ（商標）Ｂａｒｒｉｅｒ容器、Ｓｕｄ−Ｃｈｅｍｉｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ（Ｂｅｌｅｎ、ＮＭ）から入手可能なＯｘｙ−Ｇｕａｒｄ容器、ＴＯＰＡＳ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｉｎｃ．（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ、ＫＹ）から入手可能なＴＯＰＡＳ（登録商標）ＣＯＣおよびＭｕｌｔｉｌａｙｅｒ  ＰＥＴ容器、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）容器、ガラス瓶、などが挙げられるが、それらに限定されない。例示的な高いガスバリアプラスチック瓶は、最大６までの層を用いて押出ブロー成形され、従来のポリエチレンよりも最大１００倍まで有効なバリアを提供し得る。別の例示的な高バリア容器は、Ａｌｃａｎから入手可能な、ＨＤＰＥの２つの層の間に挟まれたＥＶＯＨ層から作製される。各々の場合において、容器はチャイルドレジスタント（ＣＲ）キャップを含み得る。
【００２８】
したがって、容器および上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかを含み、医薬組成物または投与単位は、容器内にあり、容器は酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器であるパッケージ物品が記載される。
【００２９】
１つの変形例では、上記医薬組成物または投与単位（複数可）のいずれかおよび容器のためのパッケージは、オキシダント吸収剤、抗酸化化合物または組成物を含む。例示的なオキシダント吸収剤、抗酸化化合物および組成物としては、鉄含有吸収剤、ＳｔａｂｉｌＯｘ（商標）パケット（Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）パケット（Ｓｕｄ−Ｃｈｅｍｉｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ）、ＯＵＫＰＡＣ（Ｎａｎｔｏｎｇ  Ｏｕｋ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、Ｏ−Ｂｕｓｔｅｒｓ（登録商標）酸素吸収パケット（Ｄｅｌｔａ  Ａｂｓｏｒｂｅｎｔｓ）、などおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。したがって、密閉された、または密閉可能な容器および上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかを含み、医薬組成物または投与単位は容器内にあり、容器またはパッケージは吸収剤、抗酸化化合物または組成物を含むパッケージ物品が本明細書で記載される。１つの実施形態では、容器はＳｔａｂｉｌＯｘインサートを含む。
【００３０】
別の実施形態では、容器は金属ホイルに付着されたポリマフィルム、例えばホイルパウチオーバーラップを有し、酸素吸収剤および／または抗酸化化合物または組成物を有するＰＶｄＣ／２５０  ＰＶＣブリスターフィルム；ホイルパウチオーバーラップを有し、吸収剤を有さないＰＶｄＣ／２５０  ＰＶＣブリスターフィルムを含む。別の実施形態では、パッケージは、ホイルパウチオーバーラップを有し、吸収剤を有さず、窒素がフラッシングされたＰＶｄＣ／２５０  ＰＶＣブリスターフィルム；またはホイルパウチオーバーラップを有さず、窒素がフラッシングされたＰＶｄＣ／２５０  ＰＶＣブリスターフィルムである。別の実施形態では、パッケージは、ホイルパウチオーバーラップを有し、酸素吸収剤および／または抗酸化化合物または組成物を有するＭｏｎｏ  ２５０  ＰＶＣブリスターフィルムである。別の実施形態では、パッケージはホイルパウチオーバーラップを有するホイルフィルムを含むホイル−ホイルブリスターパックである。例示的なホイル−ホイルブリスターパックはＮｏｒｓｋ  Ｈｙｄｒｏ  ＡＳＡ（Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）から市販される。比較容器としては、ホイルパウチオーバーラップを有さないＰＶｄＣ／２５０  ＰＶＣブリスターフィルムが挙げられる。
【００３１】
別の変形例では、上記医薬組成物または投与単位（複数可）のいずれかおよび容器のためのパッケージは、酸素が低減された雰囲気または実質的に酸素を含まない雰囲気を含む。例示的な雰囲気としては、窒素、アルゴン、など、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。したがって、容器および上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかを含み、医薬組成物または投与単位は容器内にあり、容器またはパッケージは酸素が低減された雰囲気または実質的に酸素を含まない雰囲気を含むパッケージ物品が記載される。１つの実施形態では、容器またはパッケージは酸素が低減されたまたは酸素を含まない窒素雰囲気を含む。
【００３２】
別の変形例では、前記パッケージ実施形態のいずれかは、真空排気、例えば真空包装用に構成される。真空包装は、任意の従来の方法またはプロセスにより、任意の従来の装置を使用して実施され得る。真空包装は、酸素が低減された雰囲気または実質的に酸素を含まない雰囲気中でのパッケージングのための別の方法であり、この場合、真空排気は完全またはほぼ完全であることが理解されるべきである。真空包装は、周囲雰囲気を酸素が低減された雰囲気または実質的に酸素を含まない雰囲気で置換するための初期工程として含められ得ることもまた理解されるべきである。真空排気後、酸素が低減された雰囲気または実質的に酸素を含まない雰囲気が導入され得る。
【００３３】
別の変形例では、前記パッケージ実施形態のいずれかは、脱湿構成成分、例えばＴｒｉ−Ｓｏｒｂ（登録商標）パケットなどを含むように構成される。脱湿構成成分は、オキシダント吸収剤と共に含められ得ることが理解されるべきである。
【００３４】
さらに、容器および上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかを含み、医薬組成物または投与単位が容器内にあり、下記であるパッケージ物品が記載される：
ａ）容器は酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器であり、容器またはパッケージは抗酸化化合物または組成物を含む；あるいは
ｂ）容器は酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器であり、容器またはパッケージは酸素が低減されたまたは実質的に酸素を含まない雰囲気を含む；あるいは
ｃ）容器またはパッケージは抗酸化化合物または組成物を含み、容器またはパッケージは酸素が低減されたまたは実質的に酸素を含まない雰囲気を含む。
【００３５】
さらに、容器および上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかを含み、医薬組成物または投与単位は容器内にあり、容器は酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器であり；容器またはパッケージは抗酸化化合物または組成物を含み；ならびに容器またはパッケージは酸素が低減されたまたは実質的に酸素を含まない雰囲気を含む、パッケージ物品が本明細書で記載される。
【００３６】
別の変形例では、パッケージは酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器であり、および抗酸化化合物または組成物を含む。別の変形例では、パッケージは酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器であり、酸素が低減された雰囲気または実質的に酸素を含まない雰囲気を含む。別の変形例では、パッケージは抗酸化化合物または組成物を含み、酸素が低減された雰囲気または実質的に酸素を含まない雰囲気を含む。別の変形例では、パッケージは酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器であり、抗酸化化合物または組成物を含み、酸素が低減された雰囲気または実質的に酸素を含まない雰囲気を含む。
【００３７】
フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、およびマンニトールを含む固体医薬組成物は従来のように調製され得る。フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、およびマンニトールを含む固体医薬組成物を含む投与単位は、従来のように調製することができ、ＷＯ９６／０３１２８号に開示されるものが挙げられる。
【００３８】
フシジン酸構成成分、またはその塩の酸化の量を減少させることができる賦形剤を添加することにより安定化されるフシジン酸、フシジン酸の薬学的に許容される塩、および／またはフシジン酸および／またはフシジン酸の薬学的に許容される塩を含む組成物は、本明細書で記載されるパッケージの１つ以上を含むことによりさらに安定化され得ることが理解されるべきである。したがって、ＡＰＩの安定性は医薬組成物単独に対し、医薬組成物を含む投与単位に対し、または特定のパッケージ内の医薬組成物または医薬組成物を含む投与単位に対しアッセイされ得る。
【００３９】
上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかあるいは医薬組成物または投与単位を含むパッケージの１つの実施形態は、フシジン酸またはその塩が２５℃および６０％ＲＨで２年後約１０％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が２５℃および６０％ＲＨで２年後約９％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が２５℃および６０％ＲＨで２年後約８％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が２５℃および６０％ＲＨで２年後約７％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が２５℃および６０％ＲＨで２年後約６％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が２５℃および６０％ＲＨで２年後約５％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで１年後約１０％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで１年後約９％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで１年後約８％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで１年後約７％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで１年後約６％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで１年後約５％以下だけ減少するものである。
【００４０】
別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約５％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約４％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約４％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約３％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約３％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約２％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約１％以下だけ減少するものである。別のそのような実施形態は、フシジン酸またはその塩が４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約１％以下だけ減少するものである。
【００４１】
フシジン酸またはその塩（ＡＰＩ）が、例えば、約５％以下だけ減少した場合、残りのＡＰＩ％は、開始時間に対し正規化された対応する差、例えば、約９５％以上であることが理解されるべきである。本明細書では、アッセイ値という用語は一般に、試験されたＡＰＩ、製剤、投与単位、など中に存在する、または残っているフシジン酸またはその塩に対応することもまた理解されるべきである。
【００４２】
上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかあるいは医薬組成物または投与単位を含むパッケージの別の実施形態は、不純物レベルが２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約３倍以下だけ、または約２．５倍以下だけ増加するものである。別のそのような実施形態は、不純物レベルが４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約３倍以下だけ、または約２．５倍以下だけ増加するものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかあるいは医薬組成物または投与単位を含むパッケージの別の実施形態は、不純物レベルが２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約１００％以下だけ増加するものである。別のそのような実施形態は、不純物レベルが４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約１００％以下だけ増加するものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかあるいは医薬組成物または投与単位を含むパッケージの別の実施形態は、不純物レベルが２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約５０％以下だけ増加するものである。別のそのような実施形態は、不純物レベルが４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約５０％以下だけ増加するものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかあるいは医薬組成物または投与単位を含むパッケージの別の実施形態は、不純物レベルが２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２５％以下だけ増加するものである。別のそのような実施形態は、不純物レベルが４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約２５％以下だけ増加するものである。
【００４３】
上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかあるいは医薬組成物または投与単位を含むパッケージの別の実施形態は、不純物レベルが２５℃および６０％ＲＨで１２ヶ月後約２．５倍以下だけ増加するものである。別のそのような実施形態は、不純物レベルが４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約２．５倍以下だけ増加するものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかあるいは医薬組成物または投与単位を含むパッケージの別の実施形態は、不純物レベルが２５℃および６０％ＲＨで１２ヶ月後約１００％以下だけ増加するものである。別のそのような実施形態は、不純物レベルが４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約１００％以下だけ増加するものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかあるいは医薬組成物または投与単位を含むパッケージの別の実施形態は、不純物レベルが２５℃および６０％ＲＨで１２ヶ月後約５０％以下だけ増加するものである。別のそのような実施形態は、不純物レベルが４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約５０％以下だけ増加するものである。上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかあるいは医薬組成物または投与単位を含むパッケージの別の実施形態は、不純物レベルが２５℃および６０％ＲＨで１２ヶ月後約２５％以下だけ増加するものである。別のそのような実施形態は、不純物レベルが４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約２５％以下だけ増加するものである。
【００４４】
上記医薬組成物または上記投与単位のいずれかあるいは医薬組成物または投与単位を含むパッケージの別の実施形態は、固体製剤が下記特性の１つ以上を有するものである:
【表１】
2015505295.tif 000010
【表２】
2015505295.tif 000011
【表３】
2015505295.tif 000012
【表４】
2015505295.tif 000013
【００４５】
本明細書では、投与単位または単位剤形は一般に、一定量の薬物（その全体が予め決められた投与イベントで投与されるよう意図されている）を含む錠剤、カプセル、坐薬、アンプル、バイアルまたは他の装置を示す。複数の投与単位がそのような予め決められた投与イベントで投与され得ることが理解されるべきである。フシジン酸構成成分の固体医薬組成物の投与単位は、特定の形態の最終製品のために従来の方法により調製され得る。投与単位は、多くの用量を含む容器内に、単位用量パッケージング内に再使用不可能な容器中の単一用量を形成する１つ以上の投与単位として、または単一投与単位容器内にパッケージされ得る。
【００４６】
別の実施形態では、容器および投与単位を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで、投与単位は容器内にあり、投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含み、フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約１０％以下だけ分解する。別の実施形態では、容器および投与単位を含むパッケージ物品が本明細書で記載され、ここで、投与単位は容器内にあり、投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含み、フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９％以下だけ分解する。上記物品のさらなる実施形態は、組成物がさらにマンニトールを含むものである。上記物品のいずれかのさらなる実施形態は、容器が酸素抵抗性容器であるものである。上記物品のいずれかのさらなる実施形態は、酸素抵抗性容器が酸素抵抗性ＨＤＰＥを含むものである。上記物品のいずれかのさらなる実施形態は、酸素抵抗性容器が金属ホイルを含むものである。上記物品のいずれかのさらなる実施形態は、パッケージされた投与単位がさらに、抗酸化剤を含むインサートを含み、インサートは容器内にあるものである。さらなる実施形態は、インサートがＳｔａｂｉｌＯｘ（商標）パケットであるものである。上記物品のいずれかのさらなる実施形態は、パッケージされた投与単位がさらに酸素が低減された雰囲気を含み、酸素が低減された雰囲気は容器内にあるものである。さらなる実施形態は、酸素が低減された雰囲気が少なくとも約８５％の窒素を含むものである。さらなる実施形態は、酸素が低減された雰囲気が少なくとも約９０％の窒素を含むものである。さらなる実施形態は、酸素が低減された雰囲気が少なくとも約９５％の窒素を含むものである。さらなる実施形態は、酸素が低減された雰囲気が少なくとも約９８％の窒素を含むものである。さらなる実施形態は、酸素が低減された雰囲気が少なくとも約９９％の窒素を含むものである。
【００４７】
本発明の別の態様として、患者において疾患を治療する方法が記載され、方法は、患者に治療的有効量のフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩を、フシジン酸構成成分が酸化から保護され、前記実施形態を含む、本明細書で記載される実施形態のいずれか１つの組成物または１つ以上の投与単位において投与する工程を含み、疾患は細菌感染である。方法の１つの実施形態は、患者において疾患を治療する方法であり、方法は、患者に、治療的有効量のフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩を、フシジン酸構成成分が酸化から保護され、前記実施形態を含む、本明細書で記載される実施形態のいずれか１つの１つ以上の投与単位において投与する工程を含み、疾患は細菌感染である。上記方法のいずれかの１つの実施形態では、患者はヒトである。
【００４８】
細菌感染に関する１つの実施形態では、細菌感染は、下記からなる群より選択される細菌により引き起こされる感染である：ブドウ球菌、例えばコアグラーゼ陰性ブドウ球菌およびコアグラーゼ陽性ブドウ球菌、連鎖球菌、例えばＡ群β溶血性連鎖球菌、非Ａ群β溶血性連鎖球菌および緑色連鎖球菌、腸球菌、ネセリア（Ｎｅｓｓｅｒｉａ）種、クロストリジウム種、ボルデテラ種、バチルス種およびコリネバクテリウム種。１つの実施形態では、細菌感染は、下記からなる群より選択される細菌により引き起こされる感染である：スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性および感受性）、スタフィロコッカス・エピデルミデス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ）、スタフィロコッカス・キャピティス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｃａｐｉｔｉｓ）、スタフィロコッカス・カプラエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ）、スタフィロコッカス・サッカロリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・シミュランス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｓｉｍｕｌａｎｓ）、スタフィロコッカス・ワーネリ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｗａｒｎｅｒｉ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｏｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・ライリカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｌｙｒｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）亜種ディスガラクティエ、ストレプトコッカス・アンギノサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、ストレプトコッカス・ミティス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ）、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、ボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆ��ｃｉｌｅ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）およびコリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）。別の実施形態では、細菌感染はエンテロコッカス・フェカリスまたはエンテロコッカス・フェシウムにより引き起こされる感染である。
【００４９】
細菌感染に関する追加の実施形態では、細菌感染は、皮膚および軟組織感染、骨感染、関節感染、肺炎、創傷感染、熱傷感染、血液の感染、および嚢胞性線維症と関連する感染からなる群より選択される感染である。
【００５０】
治療は、疾患の治療的処置であってもよく、または手順、例えば歯科または外科手順における、または別に示されるように、抗生物質予防投与の形態であってもよい。
【００５１】
例示的な投与プロトコルは、同時係属中の米国特許出願公開第２０１１／０００９３７５（その開示は本明細書で全体として組み込まれる）において記載される。
【００５２】
上記方法のいずれかの別の実施形態はさらに、別の抗菌薬、例えばリファンピシンを投与する工程を含む。
【００５３】
別の実施形態では、前記実施形態のいずれかの医薬組成物または投与単位が本明細書で記載され、ここで、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩のアッセイにおけるパーセント変化が、酸素抵抗性ＨＤＰＥ容器において、２５℃±２℃、６０％±５％相対湿度で、６ヶ月貯蔵した後では、初期正規化値から５パーセント未満である。
【００５４】
別の実施形態では、前記実施形態のいずれかの医薬組成物または投与単位が本明細書で記載され、ここで、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の任意の分解生成物のアッセイにおけるパーセントは、酸素抵抗性ＨＤＰＥ容器において、２５℃±２℃、６０％±５％相対湿度で６ヶ月貯蔵した後、２倍、または１．５倍未満増加する。
【００５５】
別の実施形態では、前記実施形態のいずれか１つのパッケージが本明細書で記載され、ここでフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩のアッセイにおけるパーセント変化は、２５℃±２℃、６０％±５％相対湿度で６ヶ月貯蔵した後では、初期正規化値から５パーセント未満である。
【００５６】
別の実施形態では、前記実施形態のいずれか１つのパッケージが本明細書で記載され、ここでフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩の任意の分解生成物のアッセイにおけるパーセントは、２５℃±２℃、６０％±５％相対湿度で６ヶ月貯蔵した後、２倍、または１．５倍未満増加する。
【００５７】
本発明のいくつかの例示的な実施形態は下記の列挙される節により記載される：
１．フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、およびマンニトールを含む固体医薬組成物。
２．フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、およびマンニトールを含む固体医薬組成物を含む投与単位であって、フシジン酸またはその塩は約２７５ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲で存在する、投与単位。
３．フシジン酸またはその塩は約３００ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲で存在する、節２の投与単位。
４．フシジン酸またはその塩は約３００ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲で存在する、節２〜３のいずれか１つの投与単位。
５．フシジン酸またはその塩は約３００ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲で存在する、節２〜４のいずれか１つの投与単位。
６．フシジン酸またはその塩は約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲で存在する、節２〜５のいずれか１つの投与単位。
７．フシジン酸またはその塩は約３００ｍｇで存在する、節２〜６のいずれか１つの投与単位。
８．フシジン酸またはその塩は約６００ｍｇで存在する、節２〜６のいずれか１つの投与単位。
９．フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比は約１：１〜約１０：１の範囲にある、前記節のいずれかの医薬組成物または投与単位。
１０．フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比は約２：１〜約５：１の範囲にある、前記節のいずれかの医薬組成物または投与単位。
１１．フシジン酸またはその塩のマンニトールに対するｗ／ｗ比は約３：１〜約４：１の範囲にある、前記節のいずれかの医薬組成物または投与単位。
１２．フシジン酸またはその塩は約１０重量％〜約９０重量％で存在する、前記節のいずれかの医薬組成物または投与単位。
１３．フシジン酸またはその塩は約２０重量％〜約８０重量％で存在する、前記節のいずれかの医薬組成物または投与単位。
１４．フシジン酸またはその塩は約３０重量％〜約７０重量％で存在する、前記節のいずれかの医薬組成物または投与単位。
１５．フシジン酸またはその塩は約４０重量％〜約６０重量％で存在する、前記節のいずれかの医薬組成物または投与単位。
１６．容器および節１〜１５のいずれか１つの医薬組成物または投与単位を含み、医薬組成物または投与単位は容器内にあり、容器は酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器である、パッケージ物品。
１７．容器および節１〜１５のいずれか１つの医薬組成物または投与単位を含み、医薬組成物または投与単位は容器内にあり、容器またはパッケージは抗酸化化合物または組成物を含む、パッケージ物品。
１８．容器および節１〜１５のいずれか１つの医薬組成物または投与単位を含み、医薬組成物または投与単位は容器内にあり、容器またはパッケージは、酸素が低減された雰囲気または実質的に酸素を含まない雰囲気を含む、パッケージ物品。
１９．容器またはパッケージは酸素が低減された、または実質的に酸素を含まない窒素雰囲気を含む、請求項１８に記載の物品。
２０．容器および節１〜１５のいずれか１つの医薬組成物または投与単位を含み、医薬組成物または投与単位は容器内にあり、下記である、パッケージ物品：
ａ）容器は酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器であり、および容器またはパッケージは抗酸化化合物または組成物を含み；または
ｂ）容器は酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器であり、および容器またはパッケージは酸素が低減されたまたは実質的に酸素を含まない雰囲気を含み；または
ｃ）容器またはパッケージは抗酸化化合物または組成物を含み、容器またはパッケージは酸素が低減されたまたは実質的に酸素を含まない雰囲気を含む。
２１．容器および節１〜１５のいずれか１つの医薬組成物または投与単位を含み、医薬組成物または投与単位は容器内にあり、容器は酸素抵抗性および／または酸素不透過性容器であり；容器またはパッケージは抗酸化化合物または組成物を含み；ならびに容器またはパッケージは酸素が低減されたまたは実質的に酸素を含まない雰囲気を含む、パッケージ物品。
２２．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９０％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
２３．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９１％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
２４．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９２％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
２５．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９３％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
２６．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９４％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
２７．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９５％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
２８．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９６％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
２９．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９７％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
３０．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９８％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
３１．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９９％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
３２．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約９９．５％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
３３．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９０％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
３４．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９１％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
３５．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９２％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
３６．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９３％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
３７．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９４％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
３８．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９５％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
３９．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９６％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
４０．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９７％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
４１．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９８％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
４２．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９９％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
４３．フシジン酸またはその塩のアッセイ値は４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約９９．５％以上である、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
４４．フシジン酸またはその塩は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約５％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
４５．フシジン酸またはその塩は４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約５％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
４６．フシジン酸またはその塩は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約４％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
４７．フシジン酸またはその塩は４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約４％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
４８．フシジン酸またはその塩は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約３％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
４９．フシジン酸またはその塩は４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約３％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
５０．フシジン酸またはその塩は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
５１．フシジン酸またはその塩は４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約２％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
５２．フシジン酸またはその塩は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約１％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
５３．フシジン酸またはその塩は４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約１％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
５４．フシジン酸またはその塩は２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約５％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
５５．フシジン酸またはその塩は４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約５％以下だけ分解する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
５６．２７−オキソフシジン酸の量周囲条件下での長期貯蔵後、および／または２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２倍未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
５７．２７−オキソフシジン酸の量は、周囲条件下での長期貯蔵後、および／または２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約５０％未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
５８．２７−オキソフシジン酸の量は、周囲条件下での長期貯蔵後、および／または２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２５％未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。３２．３−ケトフシジン酸の総量、または３−ケトフシジン酸および１１−ケトフシジン酸の和の総量は周囲条件下での長期貯蔵後、および／または２５℃および６０％ＲＨで６ヶ月後約２倍未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
５９．３−ケトフシジン酸の総量、または３−ケトフシジン酸および１１−ケトフシジン酸の和の総量は、周囲条件下での長期貯蔵後、および／または２５℃および６０％ＲＨで１２ヶ月後約５０％未満、約２５％未満、約１０％未満、または約５％未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
６０．３−ケトフシジン酸の総量、または３−ケトフシジン酸および１１−ケトフシジン酸の和の総量は、周囲条件下での長期貯蔵後、および／または４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約５０％未満、約２５％未満、約１０％未満、または約５％未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
６１．１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトンの総量は、周囲条件下での長期貯蔵後、および／または２５℃および６０％ＲＨで９ヶ月後約２倍未満、約５０％未満、または約２５％未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
６２．１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトンの総量は、周囲条件下での長期貯蔵後、および／または２５℃および６０％ＲＨで１２ヶ月後約２倍未満、または約５０％未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
６３．エピ−１６−デスアセチルフシジン酸の総量は、周囲条件下での長期貯蔵後、および／または２５℃および６０％ＲＨで１２ヶ月後、約２００％未満、または約１５０％未満、または約１００％未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
６４．２７−オキソフシジン酸の総量は、周囲条件下での長期貯蔵後、および／または２５℃および６０％ＲＨで１２ヶ月後約５０％未満、または約２５％未満、または約１０％未満、または約５％未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
６５．２７−オキソフシジン酸の総量は、周囲条件下での長期貯蔵後、および／または４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後、約５０％未満、または約２５％未満、または約１０％未満、または約５％未満だけ増加する、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
６６．容器および投与単位を含むパッケージ物品であって、投与単位は容器内にあり、投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物、または前記節のいずれか１つに記載される投与単位もしくは医薬組成物を含み、フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月後約１０％以下だけ分解する、パッケージ物品。
６７．容器および投与単位を含むパッケージ物品であって、投与単位は容器内にあり、投与単位は、フシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物、または前記節のいずれか１つに記載される投与単位もしくは医薬組成物を含み、フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは、２５℃および６０％ＲＨで１８ヶ月後約１０％以下だけ分解する、パッケージ物品。
６８．容器および投与単位を含むパッケージ物品であって、投与単位は容器内にあり、投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物、または前記節のいずれか１つに記載される投与単位もしくは医薬組成物を含み、フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは、４０℃および７５％ＲＨで１２ヶ月後約１０％以下だけ分解する、パッケージ物品。
６９．容器および投与単位を含むパッケージ物品であって、投与単位は容器内にあり、投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物、または前記節のいずれか１つに記載される投与単位もしくは医薬組成物を含み、フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは、４０℃および７５％ＲＨで９ヶ月後約１０％以下だけ分解する、パッケージ物品。
７０．容器および投与単位を含むパッケージ物品であって、投与単位は容器内にあり、投与単位はフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物、または前記節のいずれか１つに記載される投与単位もしくは医薬組成物を含み、フシジン酸、その塩、またはそれらの組み合わせは４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月後約１０％以下だけ分解する、パッケージ物品。
７１．組成物はさらにマンニトールを含む、節６６〜７０のいずれか１つの物品。
７２．容器は酸素抵抗性容器である、節６６〜７０のいずれか１つの物品。
７３．酸素抵抗性容器は酸素抵抗性ＨＤＰＥを含む、節７２の物品。
７４．酸素抵抗性容器は金属ホイルに付着されたポリマフィルムを含む節７２の物品。
７５．パッケージされた投与単位はさらに抗酸化剤を含むインサートを含み、インサートは容器内にある、節６６〜７４のいずれか１つのいずれか１つの物品。
７６．抗酸化剤はＳｔａｂｉｌＯｘ（商標）パケットである、前記節のいずれか１つの医薬組成物、投与単位、または物品。
７７．インサートは鉄含有吸収剤である、節７５の物品。
７８．パッケージされた投与単位はさらに、酸素が低減された雰囲気を含み、酸素が低減された雰囲気は容器内にある、６６〜７７のいずれか１つの物品。
７９．酸素が低減された雰囲気は少なくとも約８５％の窒素を含む、節７８の物品。
８０．酸素が低減された雰囲気は少なくとも約９０％の窒素を含む、節７８の物品。
８１．酸素が低減された雰囲気は少なくとも約９５％の窒素を含む、請求項４０に記載の物品。
８２．酸素が低減された雰囲気は少なくとも約９８％の窒素を含む、節７８の物品。
８３．酸素が低減された雰囲気は少なくとも約９９％の窒素を含む、節７８の物品。
８４．酸素が低減された雰囲気は容器中で減圧を含む、節７８の物品。
８５．宿主動物において疾患を治療する方法であって、宿主動物に治療的有効量のフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩を、前記節のいずれか１つの組成物または１つ以上の投与単位において投与する工程を含み、疾患は細菌感染である、方法。
８６．宿主動物において疾患を治療する方法であって、宿主動物に治療的有効量のフシジン酸、またはその薬学的に許容される塩を、節２−１５のいずれか１つの１つ以上の投与単位において投与する工程を含み、疾患は細菌感染である、方法。
８７．宿主動物はヒトである、節８５または８６の方法。
８８．さらに別の抗菌化合物または組成物を投与する工程を含む、節８５〜８７のいずれか１つの方法。
【００５８】
本発明の追加の例示的な態様および実施形態はさらに下記非制限的な実施例において説明され、ここで、フシジン酸は、活性薬剤成分（ＡＰＩ）としてのナトリウム塩、フシジン酸ナトリウムを示し；パーセンテージは重量：重量（ｗ／ｗ）ベースである。
【００５９】
実施例
実施例.フシジン酸製剤.フシジン酸を含む組成物を表1に記載されるように、調製し、特徴づける。
【表５】
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前記製剤では、生産能力および／または性能を改善するために様々な構成成分が変更され得ることが理解されるべきであり、例えば約１％〜約８％の範囲のステアリン酸マグネシウムの総量、および／または約１％〜約２％の範囲のコロイド状二酸化ケイ素の総量が挙げられる。
【００６０】
実施例．錠剤調製物およびパッケージ構成．３００ｍｇおよび６００ｍｇ錠剤を、上記製剤から従来のローラー圧縮を用いて調製し、その後、Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ（４％、およそ２０％固体の懸濁液として）を用いてスプレーコートする。簡単に言うと、顆粒内成分をふるいにかけ、その後、Ｖシェルブレンダー中で１０分間ブレンドする。ブレンドをローラーコンパクターを使用し、脆性リボン形成ストリームを提供するためのローラー速度、ローラー油圧、および造粒機速度で顆粒化する。リボンを粉砕し、ふるいにかけ、最終顆粒内造粒を提供する。顆粒外成分をふるいにかけ、その後、顆粒内造粒と、Ｖシェルブレンダー内で１０分間ブレンドする。最終ブレンドをホッパープレス、例えばＭｉｎｉｐｒｅｓｓ  ＩＩに入れ、所望の錠剤重量、例えば１０００ｍｇに設定する。錠剤は、従来の方法を使用すると、３０分で９０−１００％、および４５分でおよそ１００％の％溶解を有する。
【００６１】
実施例．バルク貯蔵パッケージ．錠剤（６００ｍｇまたは３００ｍｇ、それぞれ４０）を各実施例パッケージ構成に入れ、１−６の番号をつけ、下記表に示す。全てのＨＤＰＥ瓶は７５ｃｃでＣＲキャップを有した。各瓶はＴｒｉ−Ｓｏｒｂパケット（０．５ｇまたは１ｇ）あるいはＳｔａｂｉｌｏｘ（商標）パケットのいずれかを含んだ。ＳｔａｂｉｌＯｘ（商標）は、市販の酸素および湿度管理パッケージである。
【表６】
2015505295.tif 000015
【００６２】
実施例．同定、アッセイおよび不純物のためのプロトコル．ＨＰＬＣ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ＨＰＬＣシステム、２３５ｎｍでの可変波長（ＵＶ／ＶＩＳ）検出器、およびフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ、ＬＣ−１８、４．６´１５０ｍｍ、５μｍＨＰＬＣカラム、ＭｅＯＨ：１０ｇ／ＬのＨ３ＰＯ４：Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ、６：２３：２３：４８ｖ／ｖ／ｖ／ｖ移動相、１．０ｍＬ／分、６０℃±２℃を用いて実施する。
【００６３】
下記不純物標準を独立して調製し：フシジン酸ナトリウム、３−ケトフシジン酸、１１−ケトフシジン酸、および１６−デスアセチルフシジン酸、任意で、冷蔵温度で貯蔵する。
【表７】
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２０ＣＥＭ−１０２錠剤を量り、すり鉢とすりこぎを用いて粉砕し、１錠剤重量に等しい量を量り、２５０ｍＬ容量フラスコに移し、約１５０ｍＬの移動相を添加し、約４５〜６０分の間超音波処理し、機械式振盪機を用いて約１５分間振盪させ、追加の移動相で希釈して２５０ｍＬ体積とし、よく混合し、０．４５μｍナイロンシリンジフィルタを通して濾過することにより、アッセイ試料を調製する。例示的な検出限界（ＬＯＤ）＝０．０２％。例示的な定量限界（ＬＯＱ）＝０．０５％。１６−デスアセチルフシジン酸の検出および／または測定は、直接、または酸性条件、例えば酸性クロマトグラフィー条件下で形成される対応する１６−デスアセチルフシジン酸２１，１６−ラクトンとして、実施され得ることが理解されるべきである。
【００６４】
実施例．同定、アッセイおよび不純物のためのプロトコル．ＨＰＬＣ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ＨＰＬＣシステム、２３５ｎｍでの可変波長（ＵＶ／ＶＩＳ）検出器、およびフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−８、４．６´１５０ｍｍ、３．５μｍＨＰＬＣカラム、ＭｅＯＨ：１０ｇ／ＬのＨ３ＰＯ４：Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ、２０：２０：２０：４０ｖ／ｖ／ｖ／ｖ移動相、１．０ｍＬ／分を用いて実施する。下記例示的な勾配プロファイルを使用する：
【表８】
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下記標準を不純物同定のために使用する:
【表９】
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【００６５】
実施例．安定性研究、製剤およびパッケージの効果．１００個の３００ｍｇまたは６００ｍｇ錠剤および０．５ｇ  Ｔｒｉ−Ｓｏｒｂ（登録商標）脱湿パケットをＣＲキャップおよび誘導シールを有する白色ＨＤＰＥ瓶、またはＣＲキャップを有するＳｔａｂｉｌｉｔｙＳｏｌｕｔｉｏｎｓ（商標）瓶に入れたバルクパッケージングを調製する。パッケージを（ａ）２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）または（ｂ）４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月貯蔵する。ＡＰＩを貯蔵期間中定期的にアッセイし、下記表および図面で示されるように重量パーセントＡＰＩで報告する。
【表１０】
2015505295.tif 000019
データは両方のパッケージング構成は、対照に比べ、フシジン酸、およびその塩の分解の量および／または速度を減少させることを示す。データはまた、マンニトールを含む製剤は、マンニトールを含まない製剤に比べ、ＡＰＩ安定化において予期せぬ改善を示すことを示す。
【表１１】
2015505295.tif 000020
【表１２】
2015505295.tif 000021
データは両方のパッケージング構成は、対照に比べ、フシジン酸、およびその塩の分解の量および/または速度を減少させることを示す。
【表１３】
2015505295.tif 000022
データは酸素吸収インサートを含むパッケージング構成は、対照に比べ、フシジン酸、およびその塩の分解の量および／または速度を減少させることを示す。
【表１４】
2015505295.tif 000023
ＮＤ＝決定せず
データは酸素抵抗性材料を含むパッケージング構成は、対照に比べ、フシジン酸、およびその塩の分解の量および／または速度を減少させることを示す。
【表１５】
2015505295.tif 000024
データは、酸素抵抗性材料を含むパッケージング構成は、対照に比べ、フシジン酸、およびその塩の分解の量および／または速度を減少させることを示す。
【表１６】
2015505295.tif 000025
データは酸素抵抗性材料を含むパッケージング構成は、対照に比べ、フシジン酸、およびその塩の分解の量および／または速度を減少させることを示す。
【表１７】
2015505295.tif 000026
ＮＤ＝決定せず
データは酸素吸収インサートを含むパッケージング構成は、対照に比べ、フシジン酸、およびその塩の分解の量および／または速度を減少させることを示す。
【００６６】
実施例．製剤およびパッケージの比較．本明細書で記載される２つの製剤のＡＰＩ安定性データを、ＡＰＩアッセイ値の変化（時間点アッセイ−０時アッセイ＝アッセイにおける変化）を研究を通して見ることにより比較する。データを、０時アッセイ値の残りのパーセントＡＰＩを時間経過に伴い比較することにより、各錠剤におけるフシジン酸の開始パーセントの差に対し正規化し、下記表ならびに図１および図２に示す。
【表１８】
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【表１９】
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データはマンニトールは、対照容器内のフシジン酸、およびその塩の全体の分解を減少させることにより、製剤に対し、安定化効果を有することを示す。
【表２０】
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【表２１】
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データはフシジン酸、およびその塩の全体の分解を減少させることによる製剤のさらなる安定化が、本明細書で記載されるマンニトール製剤およびパッケージング構成により観察されることを示す。
【表２２】
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データは、酸素吸収インサートを含むパッケージング構成は、対照に比べ、フシジン酸、およびその塩の分解の量および／または速度を減少させることを示す。
【００６７】
実施例．バルクでの貯蔵中の不純物レベルおよび変化の評価．試験物品を安定性に関し、２５℃／６０％ＲＨで１２ヶ月および４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月配置した。アッセイおよび関連物質を各プルポイントで測定した。実施例１〜６を様々な貯蔵条件下で評価し、本明細書で記載されるＨＰＬＣプロトコルを用いて、様々な不純物、例えば２７−オキソフシジン酸（化合物Ｆ）、１１−ケトフシジン酸（化合物Ｈ）、３−ケトフシジン酸（化合物Ｇ）、１６−デスアセチルフシジン酸（化合物Ｏ）、エピ−１６−デスアセチルフシジン酸（化合物Ｉ）、および１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトン（化合物Ｋ）の貯蔵中の増加に対し分析した。下記表ならびに図３および図４における結果は、本明細書で記載されるマンニトール製剤およびパッケージング構成は実質的に不純物形成量を減少させることを証明する。図３は２７−オキソフシジン酸生成が実質的に減少することを示す。図４は１１−ケトフシジン酸生成および３−ケトフシジン酸生成はどちらも実質的に減少することを示す。２７−オキソフシジン酸生成、１１−ケトフシジン酸生成、および３−ケトフシジン酸生成もまた、２５℃／６０％ＲＨで貯蔵された場合、図５および図６に示されるように、実施例６に比べ、実施例５において実質的に減少する。
【表２３】
2015505295.tif 000032
【表２４】
2015505295.tif 000033
【表２５】
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【表２６】
2015505295.tif 000035
【００６８】
実施例．個々の貯蔵パッケージ．錠剤（６００ｍｇまたは３００ｍｇ）を各実施例パッケージ構成に入れ、７−１５の番号をつけ、下記表に示す。ＳｔａｂｉｌＯｘ（商標）は市販の酸素および湿度管理パッケージである。他の全てのパッケージングは市販されている。
【表２７】
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【００６９】
実施例．ブリスターパックでの貯蔵中の不純物レベルおよび変化の評価．試験物品を安定性に関し、２５℃／６０％ＲＨで１２ヶ月および４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月配置した。アッセイおよび関連物質を各プルポイントで測定した。実施例７〜１５を様々な貯蔵条件下で評価し、本明細書で記載されるＨＰＬＣプロトコルを用いて、様々な不純物、例えば２７−オキソフシジン酸（化合物Ｆ）、１１−ケトフシジン酸（化合物Ｈ）、３−ケトフシジン酸（化合物Ｇ）、１６−デスアセチルフシジン酸（化合物Ｏ）、エピ−１６−デスアセチルフシジン酸（化合物Ｉ）、および１６−デスアセチルフシジン酸−２１，１６−ラクトン（化合物Ｋ）の貯蔵中の増加に対し分析した。下記表における結果は、本明細書で記載されるマンニトール製剤およびパッケージング構成は実質的に不純物形成量を減少させることを証明する。
【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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