(57)【要約】  エチレンオキシドガス滅菌を用いる無菌ブリンゾラミドの製造方法、前記方法によって得られた無菌ブリンゾラミド及び前記無菌ブリンゾラミドを含む医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性医薬成分（ＡＰＩ）の滅菌方法であって、
（ｉ）ＡＰＩ生成物を提供する工程、及び
（ｉｉ）前記ＡＰＩ生成物とエチレンオキシドとを、０．５質量％以下の分解生成物が工程（ｉｉ）の間に形成される条件下で、接触させる工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
ＡＰＩがブリンゾラミド、ネパフェナク、又はレボカバスチン塩酸塩、最も好ましくはブリンゾラミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉｉ）が３０〜８０℃、好ましくは４０〜７０℃、更に好ましくは５０〜６０℃の範囲の温度で実施される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉｉ）におけるエチレンオキシドの濃度が、１００〜８００ｍｇ／ｌ、好ましくは２００〜６００ｍｇ／ｌ、及び最も好ましくは３００〜４５０ｍｇ／ｌの範囲であり、工程（ｉｉ）における接触時間が好ましくは１５〜２００分、更に好ましくは２０〜１００分、最も好ましくは４０〜８０分の範囲である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法によって得られる滅菌ＡＰＩ。
【請求項６】
１０ｐｐｍ以下、好ましくは３ｐｐｍ以下、更に好ましくは１ｐｐｍ以下のエチレンオキシドを含有する、請求項５に記載の滅菌ＡＰＩ。
【請求項７】
０．５質量％以下、好ましくは０．３質量％以下、更に好ましくは０．１５質量％以下の分解生成物を含有する、請求項５又は６に記載の滅菌ＡＰＩ。
【請求項８】
請求項５から７までのいずれか１項に記載の滅菌ＡＰＩ、任意に少なくとも１種の防腐剤、少なくとも１種の等張剤、少なくとも１種の増粘剤、少なくとも１種の金属イオン封鎖剤及び水を含む、特に眼科用の医薬組成物。
【請求項９】
防腐剤が塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、クロロブタノール、及びフェノキシエタノールからなる群、好ましくは塩化ベンザルコニウムから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
等張剤がデキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム、好ましくはマンニトール及び塩化ナトリウムからなる群から選択される、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
増粘剤が、カルボマー、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースからなる群、好ましくはカルボマーから選択される、請求項８から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
金属イオン封鎖剤が、カチオンとのキレート錯体を形成するキレート剤、好ましくは、ＥＤＴＡ又はその塩である、請求項８から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
界面活性剤を含有しない、請求項８から１２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
０．２μｍ≦ｄ９０％≦５．０μｍ、好ましくは０．２μｍ≦ｄ９０％≦４．０μｍ、更に好ましくは１．０μｍ≦ｄ９０％≦３．５μｍの粒径分布を特に有する、懸濁液である、請求項８から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項５から７までのいずれか１項に記載の滅菌ＡＰＩ又は高眼圧症及び開放隅角緑内障の治療用の請求項８から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無菌活性医薬成分（ＡＰＩ）の製造方法、前記方法によって得られる無菌ＡＰＩ及び前記無菌ＡＰＩを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
ブリンゾラミド［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド］は、高眼圧症及び緑内障の治療に有用な炭酸脱水酵素阻害剤である。製品及びその製造は、例えば、ＵＳ５２４０９２３号、ＵＳ５３７８７０３号及びＵＳ５４６１０８１号に記載されており且つ市販されている。ブリンゾラミドの製造に関しては、特に本願明細書に援用されている、ＷＯ２０１０／１０３１１５号、更に特にＷＯ２０１０／１０３１１５号の請求項１、請求項７〜１０及び請求項１２〜１４の開示を参照されたい。
【０００３】
ブリンゾラミドは、通常、従来の滅菌処理を施す場合に分解することが知られている。ＵＳ６，０７１，９０４号及びＥＰ０９４１０９４号は、ガンマ線がブリンゾラミド生成物の許容できないレベルの分解をもたらすことを記載している。また、エチレンオキシド滅菌処理によるブリンゾラミド製品の滅菌は、許容できない分解生成物及び残留物を導入することも教示している。上記から、加熱殺菌と組み合わせた無菌性ボールミル粉砕を、無菌眼科用ブリンゾラミド懸濁液を製造するための唯一の実行可能な方法であると結論付けた。
【０００４】
ＥＰ２３９４６３７号は、減圧下で純粋なエチレンオキシドを用いるブリンゾラミドの滅菌を開示している。この滅菌処理は３３時間を超える。この処理により少量の（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドが得られると言われている。ＥＰ２３９４６３７号は、他の構造的に関連した不純物の生成については全く教示していない。これはブリンゾラミドエナンチオマーが形成されないことに焦点を合わせている。
【０００５】
ここで、滅菌処理の条件の変化によって、反応時間を有意に削減できることが見出された。更には、このように改変されたプロセスによって、ブリンゾラミドエナンチオマー（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドの量が減少するだけでなく、滅菌処理の間に形成された分解生成物の量も減少した。
【０００６】
従って、一態様では、本発明は、（ｉ）ＡＰＩ生成物を提供する工程及び（ｉｉ）前記ＡＰＩ生成物とエチレンオキシドとを、滅菌生成物の全量を基準として、０．５質量％以下、好ましくは０．３質量％以下、更に好ましくは０．１５質量％以下の分解生成物が工程（ｉｉ）の間に形成される条件下で、接触させる工程を含むＡＰＩの滅菌法に関する。
【０００７】
活性医薬成分（ＡＰＩ）は、ブリンゾラミド、ネパフェナク、又はレボカバスチン塩酸塩、最も好ましくはブリンゾラミドであってよい。好ましい実施態様ではＡＰＩは、粉末として存在する。粉末は通常、０．２μｍ≦ｄ９０％≦５．０μｍ、好ましくは０．２μｍ≦ｄ９０％≦４．０μｍ、更に好ましくは１．０μｍ≦ｄ９０％≦３．５μｍの範囲内の粒径分布を有する。
【０００８】
特定の条件下でガス蒸気エチレンオキシド滅菌を介して滅菌を行う場合、驚くべきことに、ブリンゾラミドなどのＡＰＩが、生成物の有意な分解又は転位傾向なしでエチレンオキシド滅菌条件に耐え、高純度の滅菌ＡＰＩ、例えば、ブリンゾラミドをもたらすことが見出されている。
【０００９】
本願明細書で使用される「滅菌」、「滅菌する」又は「滅菌の」とは、１つの（１）単位試料中で増加可能な微生物を発見する可能性が１０−６以下である（まで低下する）ことを意味する。
【００１０】
本願明細書で使用される「分解物」とは、ＡＰＩではない化合物、例えば、滅菌工程（ｉｉ）の間に形成されるブリンゾラミドを意味する。ブリンゾラミドの鏡像異性体（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドが、エピマー化又はラセミ化反応により滅菌工程の間に少量で生成され得ることが知られている。しかしながら、本発明によれば、ブリンゾラミドエナンチオマー（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドは「分解生成物」として見なされていない。
【００１１】
好ましい実施態様では、エチレンオキシドの滅菌は、３０〜８０℃の間、好ましくは４０〜７０℃、好ましくは４５〜６０℃、更に好ましくは５０〜６０℃の温度で実施されている。
【００１２】
エチレンオキシドの濃度は、１００〜８００ｍｇ／ｌ、好ましくは２００〜６００ｍｇ／ｌ、好ましくは３５０〜６００ｍｇ／ｌ及び最も好ましくは３００〜４５０ｍｇ／ｌに調整され得る。
【００１３】
工程（ｉｉ）での接触時間は、好ましくは約１５〜２００分、好ましくは２０〜１８０分、好ましくは２０〜１００分、更に好ましくは４０〜８０分である。
【００１４】
工程（ｉｉ）を実施する時の相対湿度（ｉｉ）は、好ましくは約３０〜７０％、更に好ましくは４０〜７０％、最も好ましくは約４０〜６０％の範囲である。
【００１５】
一実施態様では、滅菌法は、他の滅菌法、例えば、熱又はガス（エチレンオキシドガスとは異なる）滅菌及び／又は電離放射線による滅菌と組み合わせてよい。加熱殺菌は、好ましくは、湿熱滅菌及び乾熱滅菌を含む。電離放射線は、好ましくはガンマ放射線及び電子ビーム処理を含む。ガス滅菌は、好ましくは、エチレンオキシド以外のガス、例えば、過酸化水素による滅菌を含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、上記の方法によって得られる、滅菌ＡＰＩ、例えば、ブリンゾラミドである。
【００１７】
好ましい実施態様では、滅菌された製品は、エチレンオキシド滅菌直後に０．５質量％以下、好ましくは０．３質量％以下、更に好ましくは０．１５質量％以下の分解生成物を含有する。
【００１８】
更に滅菌された生成物は実質的にエチレンオキシドを含まない。例えば、滅菌された生成物は、滅菌直後に１０ｐｐｍ以下、好ましくは３ｐｐｍ以下、更に好ましくは１ｐｐｍ以下の量でエチレンオキシドを含む。しかしながら、ガス−蒸気エチレンオキシド滅菌によって得られた生成物を滅菌する際に、わずかなエチレンオキシドを常に避けることができないので、滅菌された生成物は、得られた生成物中に０．０１ｐｐｂ、又は０．１ｐｐｂ、又は更に１ｐｐｂのエチレンオキシドを含み得る。
【００１９】
別の態様では、本発明は、上記の滅菌法により得られたブリンゾラミドなどの無菌ＡＰＩを含む、特に眼科用の医薬組成物に言及している。
【００２０】
好ましい実施態様では、上記の滅菌法によって得られたブリンゾラミドなどの滅菌ＡＰＩ、少なくとも１種の防腐剤、少なくとも１種の等張剤、少なくとも１種の増粘剤、少なくとも１種の金属イオン封鎖剤及び水を含む、医薬組成物、特に眼科用の医薬組成物が提供される。
【００２１】
医薬組成物は、ブリンゾラミドなどのＡＰＩを、好ましくは５〜２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５〜１５ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは８〜１２ｍｇ／ｍｌの量で含む。
【００２２】
好ましい一実施態様では、存在する場合、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノキシエタノールからなる群から選択されるが、これらに限定されない。好ましくは、保存剤は塩化ベンザルコニウムである。通常、医薬組成物中の防腐剤の総量は、０．０１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５ｍｇ／ｍｌ、更に一層好ましくは０．０５〜０．２ｍｇ／ｍｌの範囲で変化し得る。
【００２３】
本発明による等張剤は、好ましくは、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム及び塩化ナトリウムからなる群から選択されるが、これらに限定されない。好ましくは、等張剤はマンニトール及び／又は塩化ナトリウム、更に好ましくはマンニトール及び塩化ナトリウムである。通常、等張剤は、１５〜８０ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは２０〜５０ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは２５〜５０ｍｇ／ｍｌの合計量で存在し得る。
【００２４】
本発明によれば、増粘剤は、好ましくは、カルボマー、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースからなる群から選択されるが、これらに限定されない。特に好ましい一実施態様では、増粘剤はカルボマーである。通常、増粘剤は、０．５〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜８ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは２〜６ｍｇ／ｍｌの全量で存在し得る。
【００２５】
本発明による金属イオン封鎖剤は、好ましくは、カチオンとのキレート錯体を形成するキレート剤、例えば、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）及びその塩である。金属イオン封鎖剤は、０．０１〜２ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．０５〜１．５ｍｇ、更に好ましくは０．０７〜０．５ｍｇ／ｍｌの量で存在し得る。
【００２６】
本発明の医薬組成物中で使用される水は、眼への投与のための要件を満たす。
【００２７】
任意に、更なる担体及び／又は希釈剤が、医薬組成物中に存在してもよい。
【００２８】
好ましい担体は、例えば、緩衝剤又はｐＨ調節剤である。緩衝剤としては、好ましくは、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝剤及びクエン酸緩衝液が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、好ましくは、水性水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び塩酸（ＨＣｌ）が挙げられる。好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、ｐＨ調整剤によって、５．０〜８．０の間のｐＨ、好ましくは７〜８のｐＨに調整される。最も好ましい実施態様では、組成物のｐＨは実質的に７．３〜７．７（生理学）である。
【００２９】
ブリンゾラミドなどのＡＰＩの水への低い溶解性のために、本発明の医薬組成物は、好ましくは懸濁液であり、即ち、ＡＰＩ粒子、例えば、ブリンゾラミド粒子は、液体媒体中に均一に分散されている。粒径分布ｄ９０％は、高い値が通常、炎症を引き起こすので、好ましくは１０μｍ未満である。従って、好ましい実施態様では、粒径分布は、０．２μｍ≦ｄ９０％≦５．０μｍ、更に好ましくは０．２μｍ≦ｄ９０％≦４．０μｍ、更に一層好ましくは１．０μｍ≦ｄ９０％≦３．５μｍである。
【００３０】
好ましい一実施態様では、本発明による医薬組成物は界面活性剤を含まず、特に非イオン性、カチオン性又はアニオン性界面活性剤を含まず、更に好ましくは非イオン性の界面活性剤を含まない。好ましくは本発明の組成物中に存在しない界面活性剤は、例えば、チロキサポール、トリトンＸ−１００、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、ポリオキシアルキルエーテル、ポリオキシアルキルフェニルエーテル、ポリオキシ水素化ヒマシ油、ポリオキシソルビタンエステル及び／又はソルビタンエステルである。最も好ましい実施態様では、本発明による医薬組成物は、チロキサポールを含まない。
【００３１】
驚くべきことに、界面活性剤が存在しないにもかかわらず、本発明の医薬組成物中の、ブリンゾラミドなどのＡＰＩの粒径が増加しないことが見出されており、これは界面活性剤が固体のＡＰＩ粒子、例えば、ブリンゾラミド粒子を、医薬組成物の液体マトリックス内で、均一に懸濁するために必要とされないことを示唆している。更に、界面活性剤を有さない医薬組成物の懸濁安定性及び再懸濁性は、追加の界面活性剤、例えば、チロキサボールを有する配合物のものに匹敵する。従って、界面活性剤の使用は、医薬組成物の安定性に影響を与えることなく回避され得る。従って、本発明の医薬組成物は、製造が単純であり且つ潜在的に有害な界面活性剤成分の存在を最小限にするということになる。
【００３２】
滅菌法は、無菌ＡＰＩ生成物、例えば、ブリンゾラミド生成物と、医薬組成物の更なる成分との無菌混合を用いて単純な配合手順を可能にする。
【００３３】
従って、別の態様では、本発明は、無菌ＡＰＩ組成物の製造方法であって、
（ｉ）カルボマーの水分散液を調製する工程、
（ｉｉ）少なくとも１種の等張剤、少なくとも１種のキレート化剤、任意に少なくとも１種の防腐剤を含む水溶液を調製する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の溶液を工程（ｉ）の分散液中に添加する工程、
（ｉｖ）ｐＨを調整する工程、
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られた混合物を滅菌する工程、
（ｖｉ）滅菌ＡＰＩ、例えば、ブリンゾラミドを、超微粉砕粉末として又は水性懸濁液として工程（ｖ）で得られた滅菌混合物中に添加する工程、及び
（ｖｉｉ）必要量の水を添加する工程
を含む、前記製造方法を提供する。
【００３４】
通常、工程（ｉ）は、精製水を３０〜９０℃、好ましくは４０〜８０℃、更に好ましくは５０〜７０℃の温度に加熱し、撹拌しながら増粘剤を添加することによって実施され得る。分散液は、均一な分散液が得られる時の更なる処理に適している。
【００３５】
工程（ｉｉ）によれば、少なくとも１種の等張剤、少なくとも１種のキレート剤及び少なくとも１種の防腐剤及び任意に他の担体及び／又は希釈剤を、３０〜９０℃、好ましくは４０〜８０℃、更に好ましくは５０〜７５℃の温度を有する精製水に溶解する。
【００３６】
工程（ｉｉｉ）によれば、工程（ｉｉ）で得られる溶液は、好ましくは３０〜８０℃、更に好ましくは４０〜７０℃、更に一層好ましくは４５〜７０℃の間の生成物温度で、工程（ｉ）で得られた分散液に、撹拌しながら添加される。
【００３７】
工程（ｉｖ）では、得られた混合物は、好ましくは７．０〜８．０、更に好ましくは７．３〜７．７、更に一層好ましくは７．３〜７．５の範囲の、所望のｐＨに調整される。ｐＨの調整は、好ましくは水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を２Ｎ水溶液として用いて実施される。
【００３８】
工程（ｖ）によれば、工程（ｉｖ）で得られた混合物は、好ましくは１０〜６０分間、更に好ましくは２０〜４０分間滅菌される、特に１２０〜１２８℃、好ましくは１２１〜１２８℃、好ましくは１２１℃のオートクレーブ条件下で滅菌される。上記の方法によって得られた、微粉砕無菌ＡＰＩ、例えば、ブリンゾラミドは、その後、撹拌しながら工程（ｖ）で得られた混合物中にゆっくりと添加される。ブリンゾラミドなどのＡＰＩは、好ましくは、０．２μｍ≦ｄ９０％≦５．０μｍ、好ましくは０．２μｍ≦ｄ９０％≦４．０μｍ、更に好ましくは１．０μｍ≦ｄ９０％≦３．５μｍの粒径を有する微粉砕粉末の形で使用される。
【００３９】
工程（ｖｉｉ）によれば、工程（ｖｉ）で得られた混合物は、所望の濃度まで水で希釈される。その後、得られた混合物は、それぞれの配合物に適した無菌一次容器に充填され得る。
【００４０】
本発明は以下の実施例によって例示される。
【００４１】
実施例
方法：
粒径分布（ｄ９０％）は、マルバーンゼータサイザーを用いて動的光散乱実験によって決定された。
【００４２】
ブリンゾラミド微粉化粉末の粒径は、超音波を用いて水性飽和ブリンゾラミド溶液中の粉末配合物を懸濁した後、動的レーザー光散乱技術によって調査された。
【００４３】
平均粒径をＳＥＭによって測定した：各材料の試料について、粒子の特性は、材料の試料から、５つの独立した画像フィールドでランダムに選択された１５０個の粒子の分析に基づいた。得られた粒径は平均粒径を得るために平均化される。
【００４４】
分解生成物の定量分析は、ＨＰＬＣを介して実施された。残留エチレンオキシド濃度をガスクロマトグラフィーによって決定した。
【００４５】
エチレンオキシド処理によるブリンゾラミドの滅菌
実施例１：
ＷＯ２０１０／１０３１１５号に従って製造された、ブリンゾラミド１５ｇを、製造者の指示マニュアルに従って、タイベックのポーチに詰めて、適切なエチレンオキシド滅菌チャンバ（１型ユーロパレットチャンバ）内に配置する。滅菌は、４５℃の温度、６０％の相対湿度及び５６５ｍｇ／ｌのエチレンオキシド濃度で行った。接触時間は約１８０分であった。よく通気された通気チャンバ内で曝気した後、０．１５％未満の分解生成物を有する無菌材料が得られる。
【００４６】
実施例２：
ＷＯ２０１０／１０３１１５号に従って製造されたブリンゾラミド１ｋｇを、製造者の指示マニュアルに従って、２層のタイベック袋に詰めて、適切なエチレンオキシド滅菌チャンバ（１型ユーロパレットチャンバ）内に配置する。滅菌を、５５℃の温度で、４０％の相対湿度で、及び３８０ｍｇ／ｌのエチレンオキシド濃度で実施する。接触時間は約７５分であった。よく通気された通気チャンバ内で曝気した後、０．１５％未満の分解生成物、１ｐｐｍ未満の残留エチレンオキシド及び５０ｐｐｍ未満のエチレンクロロヒドリンを有する無菌材料が得られる。
【００４７】
実施例３：
ＷＯ２０１０／１０３１１５号に従って製造されたブリンゾラミド１ｋｇを、製造者の指示マニュアルに従って、２層のタイベック袋に詰めて、適切なエチレンオキシド滅菌チャンバ（１型ユーロパレットチャンバ）内に配置する。滅菌を、５５℃の温度、４０％の相対湿度、及び３８０ｍｇ／ｌのエチレンオキシド濃度で実施する。接触時間は約３０分であった。よく通気された通気チャンバ内で曝気した後、０．１５％未満の分解生成物、１ｐｐｍ未満の残留エチレンオキシド及び５０ｐｐｍ未満のエチレンクロロヒドリンを有する無菌材料が得られる。
【００４８】
医薬組成物
配合物Ａ〜Ｃ（表１を参照のこと）を以下の手順によって製造する：
精製水を、６５℃までステンレス容器内で加熱し、配合容器内に添加した。適量のカルボマーを熱い精製水に撹拌しながらゆっくりと添加した。均質化の時間及び速度を、凝塊形成のない均一な分散液を得るために調整した。
【００４９】
精製水を約７０℃の温度まで加熱し、これを第２の配合容器に添加した。以下の必要な量の賦形剤を、撹拌しながら添加した：マンニトール、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム５０％ｗ／ｖ水溶液及びポリソルベート８０またはチロキサポール。撹拌を止めて、成分の完全な溶解を調べた。
【００５０】
得られた溶液を４７〜６７℃の間の生成物温度でカルボマー混合物に添加した。反応混合物を更に１０分間均質化した。その後、混合物のｐＨを２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いて７．３〜７．７に調整した。
【００５１】
中和された混合物を、次いで、オートクレーブを用いて１２１℃で３０分間滅菌した。無菌ブリンゾラミドの冷却後、微粉化粉末を撹拌しながらゆっくりと加えた。最後に、必要な量の精製水を添加し、懸濁液を、許容可能な懸濁液が得られるまで均質化し、これを顕微鏡検査によって確認した。
【表１】
2015514695.tif 000002
【００５２】
ブリンゾラミド粒子の平均粒径は、配合物Ｂの場合、約１．０±０．６０μｍであり、配合物Ｃの場合、１．４６±０．７０μｍであった。上記から、界面活性剤の存在（配合物Ｂを参照）が粒径にほとんど影響を及ぼさないことが結論付けられる。
【００５３】
更に、化学的及び物理的安定性試験が、医薬組成物に対して実行された。ブリンゾラミドの質の大幅な変化は６ヶ月間にわたる長期の加速試験条件において測定されなかった。また、物理的安定性（貯蔵寿命試験によって測定）及び再懸濁性試験の有意差は、進行中の実験で観察できなかった。
【００５４】
上記の結果から、本発明による医薬製剤が、十分な化学的及び物理的安定性を示し且つ眼用製剤用に適した粒径を示すことが明らかである。驚くべきことに、界面活性剤を用いずに医薬組成物を配合する場合であっても、界面活性剤を含有する医薬組成物と比較して同様の結果が観察されている。
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月26日(2014.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性医薬成分（ＡＰＩ）の滅菌方法であって、
（ｉ）ＡＰＩ生成物を提供する工程、及び
（ｉｉ）前記ＡＰＩ生成物とエチレンオキシドとを、０．５質量％以下の分解生成物が工程（ｉｉ）の間に形成される条件下で、接触させる工程
を含み、
その際、工程（ｉｉ）におけるエチレンオキシドの濃度が３００〜４５０ｍｇ／ｌの範囲であり、工程（ｉｉ）における接触時間が２０〜１００分の範囲である、前記方法。
【請求項２】
ＡＰＩがブリンゾラミド、ネパフェナク、又はレボカバスチン塩酸塩、最も好ましくはブリンゾラミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉｉ）が３０〜８０℃、好ましくは４０〜７０℃、更に好ましくは５０〜６０℃の範囲の温度で実施される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉｉ）における接触時間が４０〜８０分の範囲である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法によって得られる滅菌ＡＰＩ。
【請求項６】
１０ｐｐｍ以下、好ましくは３ｐｐｍ以下、更に好ましくは１ｐｐｍ以下のエチレンオキシドを含有する、請求項５に記載の滅菌ＡＰＩ。
【請求項７】
０．５質量％以下、好ましくは０．３質量％以下、更に好ましくは０．１５質量％以下の分解生成物を含有する、請求項５又は６に記載の滅菌ＡＰＩ。
【請求項８】
請求項５から７までのいずれか１項に記載の滅菌ＡＰＩ、任意に少なくとも１種の防腐剤、少なくとも１種の等張剤、少なくとも１種の増粘剤、少なくとも１種の金属イオン封鎖剤及び水を含む、特に眼科用の医薬組成物。
【請求項９】
防腐剤が塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、クロロブタノール、及びフェノキシエタノールからなる群、好ましくは塩化ベンザルコニウムから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
等張剤がデキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム、好ましくはマンニトール及び塩化ナトリウムからなる群から選択される、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
増粘剤が、カルボマー、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースからなる群、好ましくはカルボマーから選択される、請求項８から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
金属イオン封鎖剤が、カチオンとのキレート錯体を形成するキレート剤、好ましくは、ＥＤＴＡ又はその塩である、請求項８から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
界面活性剤を含有しない、請求項８から１２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
０．２μｍ≦ｄ９０％≦５．０μｍ、好ましくは０．２μｍ≦ｄ９０％≦４．０μｍ、更に好ましくは１．０μｍ≦ｄ９０％≦３．５μｍの粒径分布を特に有する、懸濁液である、請求項８から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項５から７までのいずれか１項に記載の滅菌ＡＰＩ又は高眼圧症及び開放隅角緑内障の治療用の請求項８から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2015514695.tif 000003
2015514695.tif 000004