(57)【要約】  ３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースを製造する方法を提供する。上記方法は、（１）ベンゾイルおよびメチルスルホニルにより３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（ＩＩＩ）のヒドロキシルを保護して６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メチルスルホニル−α−Ｄ−グルコフラノース（Ｖ）を得る工程と、（２）アルカリ条件下で化合物（Ｖ）を環化反応させて５，６−エポキシ−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノース（ＶＩ）を得る工程と、（３）化合物（ＶＩ）を開環反応させて３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースを得る工程と、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩＩの製造方法であって、塩基性条件下で化合物ＶＩの選択的開環を行い、化合物ＶＩＩを得ることを特徴とする方法。
【化１】
2015508084.tif 000006
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、反応温度は−３０℃〜＋１００℃であり、上記反応で用いられる塩基は無機塩基から選択され、上記無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムであることが好ましいことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物から選択されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、化合物Ｖが塩基性条件下で環化反応を経て、５位において立体配置の反転を伴う５，６−エポキシ化合物ＶＩを得ることを特徴とする方法。
【化２】
2015508084.tif 000007
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、上記環化反応で用いられる塩基は、無機塩基、有機塩基から選択され、上記無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムであることが好ましく、上記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドまたはカリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドであることが好ましく、上記ナトリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドまたはカリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることが好ましいことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、上記環化反応で用いられる反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、またはこれらのあらゆる混合物から選択されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、立体障害を利用することで、まず、塩基性条件下でベンゾイル基によって化合物ＩＩＩの６−ヒドロキシルを保護して化合物ＩＶを得てから、塩基性条件下でメタンスルホニル基によって化合物ＩＶの５−ヒドロキシルを保護して化合物Ｖを得ることを特徴とする方法。
【化３】
2015508084.tif 000008
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、上記ベンゾイル基による保護が行われている間、反応は−３０℃〜６０℃の温度下で行われ、上記反応に用いられる塩基は有機塩基から選択され、上記塩基は、ピリジン、置換ピリジン、ピペリジン、またはＣ１−Ｃ４脂肪族アミンであることが好ましく、反応溶媒は、Ｃ１−Ｃ６モノハロゲン化アルカン類またはポリハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物から選択されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法であって、上記メタンスルホニル基による保護が行われている間、反応温度は−３０℃〜６０℃の温度下で管理され、上記反応に用いられる塩基は有機塩基から選択され、上記有機塩基は、ピリジン、置換ピリジン、ピペリジン、またはＣ１−Ｃ４脂肪族アミンであることが好ましく、反応溶媒は、Ｃ１−Ｃ６モノハロゲン化アルカン類またはポリハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の方法であって、上記メタンスルホニル基による保護が行われている間、水に上記反応液を注ぎ入れ、冷却して結晶を分離し、その後再結晶化させることを特徴とする方法。
【請求項１１】
化合物ＶＩＩの製造時における化合物ＶＩの使用。
【化４】
2015508084.tif 000009
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、製薬の分野に関する。具体的には、本発明は、３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースを製造する新しい方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
哺乳動物におけるムコ多糖体としては、ヘパリン、ヘパリン硫酸(heparin sulfate)、デルマタン硫酸塩などが挙げられ、さまざまな生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。また、Ｌ−イズロン酸ユニットは、上記ムコ多糖体の重要な成分である。糖化学においてイドースのフラグメントを合成することは常に困難なことであり、このことがヘパリン様分子の人工的な合成に関する研究の発展を制限し、薬剤「フォンダパリヌクスナトリウム」の合成においてボトルネックの一つとなってきた。
【０００３】
Ｌ−イドースの誘導体を製造するための利用可能な方法には、（ｉ）グルコースの５，６環外二重結合に対するヒドロホウ素化−酸化反応によって５−ヒドロキシル基の立体配置を反転させる方法(Hinou, Hiroshi; Kurosawa, Hidehiro; Matsuoka, Koji; Terunuma, Daiyo; Kuzuhara, Hiroyoshi; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1501; Hung, S. C.; Thopate, S. R.; Chi, F. C.; Chang, S. W.; Lee, J. C.; Wang, C. C.; Wen, Y. S. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3153)、（ｉｉ）５−ブロモ−グルクロン酸のフリーラジカル反応を介した異性化によって立体配置を反転させる方法(Chiba, T.; Sinay, P. Carbohydr. Res. 1986, 151, 379)、（ｉｉｉ）シアノ、（ＰｈＳ）３ＣＬｉなどのアニオンの使用によって５位においてキラリティーを構築し、アルデヒドに不斉付加を行う方法(Lubineau, A.; Gavard, O.; Alais, J.; Bonnaffe, D. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 307; Jarosz, S. Carbohydr. Res. 1987, 166, 211; Kapeller, D. C; Hammerschmidt, F. Tetrahedron 2010, 66, 591)、（ｉｖ）グルコースまたはグルクロン酸のトリフルオロメタンスルホン酸エステルまたはメタンスルホン酸エステルに求核置換を行い、５−ヒドロキシル基の立体配置を反転させる方法(Orgueira, H. A.; Bartolozzi, A.; Schell, P.; Litjens, R. E. J. N.; Palmacci, E. R.; Seeberger, P. H. Chem. Eur. J. 2003, 9, 140; Ke, W.; Whitfield, D. M.; Gill, M.; Larocque, S.; Yu, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7767; Tadano, K., Idogaki, Y., Yamada, H., Suami, T. J. Org. Chem. 1987, 52, 1201; Barroca, N.; Jacquinet, J. C. Carbohydr. Res. 2000, 329, 667)が含まれる。これらの方法では、収率が低く、経路が長く、運用が難しく、費用が高く、その後に続く保護基を区別する作業が相対的に困難である。上記利用可能な方法には、さらに、酸によるエポキシ基の開環を活用することで５−ヒドロキシル基の立体配置を反転させる方法(Van Boeckel, C. A. A.; Beetz, T.; Vos, J. N.; De Jong, A. J. M.; Van Aelst, S. F; Van den Bosch, R. H.; Mertens, J. M. R.; Van der Vlugt, F. A. J. Carbohydr. Chem. 1985, 4, 293)が含まれるが、立体配置の反転が行われた後に得られる開環エポキシについては、大規模な産業用の生産に効果的な、便利な、適切な方法はいまだ見つかっていない。
【０００４】
〔発明の概要〕
本発明は、３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩＩの製造方法を提供する。本発明は、塩基性条件下で化合物ＶＩの選択的開環を行い、化合物ＶＩＩを得る工程を含む。
【０００５】
【化１】
2015508084.tif 000002
【０００６】
幾つかの実施形態においては、化合物ＶＩＩを得るための、塩基性条件下での化合物ＶＩの開環反応について、反応温度は、−３０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋１００℃、より好ましくは＋６０℃〜＋８０℃である。塩基は無機塩基であることが好ましく、上記無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムであることが好ましい。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物であることが好ましい。粗生成物は再結晶化によって精製することができる。
【０００７】
さらなる実施形態においては、化合物ＶＩの製造は、塩基性条件下で化合物Ｖの環化を行った後、５位において立体配置の反転を伴う５，６−エポキシ化合物ＶＩを得るという方法で行うことができる。
【０００８】
【化２】
2015508084.tif 000003
【０００９】
幾つかの実施形態においては、塩基性条件下で５位において立体配置の反転を伴う５，６−エポキシ化合物ＶＩを形成している間の化合物Ｖの反応温度は、−３０℃〜＋６０℃であってよく、好ましくは０℃〜＋４０℃、より好ましくは＋２０℃〜＋３０℃である。塩基の量は、化合物Ｖの塩基の量の１〜１０倍（モル比）であってよい。上記塩基は無機塩基、および有機塩基であることが好ましく、上記無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムであることが好ましく、上記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドまたはカリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドであることが好ましく、上記好ましいナトリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドまたはカリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、またはこれらのあらゆる混合物であることが好ましい。反応生成物は後処理を行わずに次の工程に直接用いてもよいし、後処理後の粗生成物を次の工程で直接用いてもよい。幾つかの実施形態においては、上記反応は、１つの反応系の中で、上述の開環反応とともに行うことができる。
【００１０】
さらなる実施形態においては、化合物Ｖの製造は、立体障害を利用することで、まず、塩基性条件下でベンゾイル基によって化合物ＩＩＩの６−ヒドロキシルを保護して化合物ＩＶを得てから、塩基性条件下でメタンスルホニル基によって化合物ＩＶの５−ヒドロキシルを保護して化合物Ｖを得るという方法で行うことができる。
【００１１】
【化３】
2015508084.tif 000004
【００１２】
幾つかの実施形態において、化合物ＩＶを得るために塩基性条件下でベンゾイル基を用いて化合物ＩＩＩの６−ヒドロキシルを選択的に保護している間の反応温度は、−３０℃〜＋６０℃であってよく、数回に分けて添加される塩化ベンゾイルの量は、化合物Ｖの塩化ベンゾイルの量の０．６〜２．０倍（モル比）であってよい。上記反応で用いる塩基は、有機塩基であることが好ましく、ピリジン、置換ピリジン、ピペリジン、またはＣ１−Ｃ４脂肪族アミンであることがより好ましい。反応溶媒は、Ｃ１−Ｃ６モノハロゲン化アルカン類またはポリハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物であることが好ましい。
【００１３】
幾つかの実施形態において、化合物Ｖを得るために塩基性条件下でメタンスルホニル基を用いて化合物ＩＶの５−ヒドロキシルを保護している間の反応温度は、−３０℃〜６０℃であってよく、塩化メタンスルホニルの量は、化合物ＩＩＩの塩化メタンスルホニルの量の０．６〜３倍（モル比）であってよい。上記反応で用いる塩基は、有機塩基であることが好ましく、ピリジン、置換ピリジン、ピペリジン、またはＣ１−Ｃ４脂肪族アミンであることがより好ましい。反応溶媒は、Ｃ１−Ｃ６モノハロゲン化アルカン類またはポリハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物であることが好ましい。粗生成物は再結晶化によって精製することができる。
【００１４】
上記方法における化合物ＩＩＩの合成については、J. Org. Chem. 2003, 68, 7559を参照することができる。
【００１５】
本発明において、Ｂｎはベンジル基を、Ｍｓはメタンスルホニル基を、Ｂｚはベンゾイル基をそれぞれ表す。
【００１６】
本発明の１つの課題は、３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースの製造方法を提供することである。上記製造方法は以下の工程を含む。
【００１７】
【化４】
2015508084.tif 000005
【００１８】
（１）立体障害を利用することで、まず、塩基性条件下でベンゾイル基によって化合物ＩＩＩの６−ヒドロキシルを保護して化合物ＩＶを得てから、塩基性条件下でメタンスルホニル基によって化合物ＩＶの５−ヒドロキシルを保護して化合物Ｖを得る工程。
（２）塩基性条件下で化合物Ｖの環化を行い、５位において立体配置の反転を伴う５，６−エポキシ化合物ＶＩを得る工程。
（３）塩基性条件下で化合物ＶＩの選択的開環を行い、化合物ＶＩＩを得る工程。
【００１９】
幾つかの実施形態において、工程（１）では、化合物ＩＶを得るために塩基性条件下でベンゾイル基を用いて化合物ＩＩＩの６−ヒドロキシルを選択的に保護している間の反応温度は、−３０℃〜＋６０℃であってよく、数回に分けて添加される塩化ベンゾイルの量は、化合物ＩＩＩの塩化ベンゾイルの量の０．６〜２．０倍（モル比）であってよい。上記反応で用いる塩基は、有機塩基であることが好ましく、ピリジン、置換ピリジン、ピペリジン、またはＣ１−Ｃ４脂肪族アミンであることがより好ましい。反応溶媒は、Ｃ１−Ｃ６モノハロゲン化アルカン類またはポリハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物であることが好ましい。化合物Ｖを得るために塩基性条件下でメタンスルホニル基を用いて化合物ＩＶの５−ヒドロキシルを保護している間の反応温度は、−３０℃〜６０℃であってよく、塩化メタンスルホニルの量は、化合物ＩＩＩの塩化メタンスルホニルの量の０．６〜３倍（モル比）であってよい。上記反応で用いる塩基は、有機塩基であることが好ましく、ピリジン、置換ピリジン、ピペリジン、またはＣ１−Ｃ４脂肪族アミンであることがより好ましい。反応溶媒は、Ｃ１−Ｃ６モノハロゲン化アルカン類またはポリハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物であることが好ましい。粗生成物は再結晶化によって精製することができる。
【００２０】
幾つかの実施形態において、工程（２）では、塩基性条件下で５位において立体配置の反転を伴う５，６−エポキシ化合物ＶＩを形成している間の化合物Ｖの反応温度は、−３０℃〜＋６０℃であってよい。塩基の量は、化合物Ｖの塩基の量の１〜１０倍（モル比）であってよい。上記塩基は無機塩基、および有機塩基であることが好ましく、上記無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムであることが好ましく、上記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドまたはカリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドであることが好ましく、上記好ましいナトリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドまたはカリウムＣ１−Ｃ４低級アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、またはこれらのあらゆる混合物であることが好ましい。反応液は後処理を行わずに次の工程に直接用いてもよいし、後処理後の粗生成物を次の工程で直接用いてもよい。
【００２１】
幾つかの実施形態において、工程（３）では、化合物ＶＩＩを得るために塩基性条件下で化合物ＶＩの開環反応が行われている間、反応温度は、−３０℃〜＋１００℃であってよい。塩基の量は、化合物Ｖの塩基の量の１〜１０倍（モル比）であってよい。上記塩基は無機塩基であることが好ましく、上記無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムであることが好ましい。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらのあらゆる混合物であることが好ましい。粗生成物は再結晶化によって精製することができる。
【００２２】
上記方法において、工程（１）での化合物ＩＩＩの合成については、J. Org. Chem. 2003, 68, 7559を参照することができる。
【００２３】
上記先行技術と比較して、本発明の利点は次の点にある。
【００２４】
イドースの誘導体の合成に関する上記先行技術では、グルコースの５，６−環外二重結合に対するヒドロホウ素化−酸化反応によって５−ヒドロキシル基の立体配置を反転させる経路に関しては、上記経路は長く、操作が煩雑であり、収率が低く、精製が困難である。５−ブロモ−グルクロン酸のフリーラジカル反応を介した異性化による立体配置の反転方法に関しては、低効率であり、高価かつ高毒性の試薬が使用される。シアノ、（ＰｈＳ）３ＣＬｉなどの使用によって５位においてキラリティーを構築し、アルデヒドに不斉付加(asymmetric addiction)を行う方法に関しては、経路が長く過酷な反応条件が要求されるが、上記経路の立体選択性は十分ではなく、得られる生成物の精製は困難である。グルコースまたはグルクロン酸のトリフルオロメタンスルホン酸エステルまたはメタンスルホン酸エステルに求核置換を行い、５−ヒドロキシル基の立体配置を反転させる方法に関しては、副反応が深刻であり、精製が困難であると同時に収率が低い。酸によるエポキシ基の開環を活用することで５−ヒドロキシル基の立体配置を反転させる方法については、立体配置の反転が行われた後に得られる開環エポキシの大規模な工業生産のための、効果的で、簡易的で、適切な方法が存在せず、生成物の精製も困難である。本発明の利点は、工程経路が短い、収率が高い、反応条件が緩やかである、作業工程が簡素である、高価かつ高毒性の薬品を使用しない、低価格である、中間物および生成物の精製を再結晶化により行うことができるという点であり、上記方法は大規模な産業用生産に適しているという点である。
【００２５】
〔発明を実施するための形態〕
〔実施例１〕
３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースＩＩＩの製造
工程ａ：３−Ｏ−ベンジル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースの製造
アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン１Ｌと、水素化ナトリウム（６０％）６４ｇとを５Ｌの四口反応フラスコに連続的に添加し、当該反応剤を氷水浴で０〜５℃まで冷却した。１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース３１５ｇとテトラヒドロフラン１Ｌとの混合溶液を滴下した。温度は０〜１０℃で維持した。反応は約０℃のもと５時間行った。臭化ベンジル２２０ｍＬを滴下し、温度を０〜１０℃で維持し、それから臭化テトラブチルアンモニウム２０ｇを添加した。上記氷水浴を除去し、温度を自然に室温まで上昇させて、反応が完了するまで攪拌を継続した。その後、メタノールを少量滴下して上記反応を抑制した。溶媒は濃縮し、減圧下で除去した。得られた反応物は酢酸エチルを添加して溶解させ、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた後、濃縮し、次の工程で直接使用する粗生成物を５４０ｇ得た。
【００２６】
工程ｂ：３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースＩＩＩの製造
工程ａで得られた３−Ｏ−ベンジル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースの粗組成物５４０ｇを計量し、３Ｌの単口フラスコに入れた。酢酸水溶液６０％を１．８Ｌ注入し、当該反応液を室温で一晩攪拌した。反応については、上記反応が完了するまでＴＬＣで監視した。水を１．８Ｌ添加し、反応物を石油エーテルで３回洗浄して、極性の低い不純物を除去し、水溶液相を固形の重曹で中和し、酢酸エチルによる抽出を３回行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた後、濃縮し、粗生成物を３４２ｇ（ＨＰＬＣ、純度：９１％）得た。上記２工程の反応による収率は９１％であった。これ以上の精製は必要ではなく、直接次の工程を行った。ＭＳ，１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲによって、カラムクロマトグラフィーによる精製を経たサンプルを少量分析した。
【００２７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｌＨ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣl３）:δ  １３７．４６，１２８．５４，１２７．９８，１２７．７２，１１１．７１，１０６．０９，８２．１９，８１．８８，７９．９６，７７．５２，７６．８８，７２．２３，６８．９６，６４．２６，２６．８８，２６．１７。
【００２８】
〔実施例２〕
６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースＩＶおよび６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メタンスルホニル−α−Ｄ−グルコフラノースＶの製造
化合物ＩＩＩ９６．５ｇをピリジン５００ｍＬで溶解させ、氷塩浴で−１０℃まで冷却し、ジクロロメタン４０ｍＬに塩化ベンゾイル３６．８９ｍＬを溶解した溶液を数回に分けて滴下した。反応温度は−１０〜０℃で維持した。反応が完了すると、反応混合物は分離および精製を行うことなく、直接次の工程で用いた。
【００２９】
上記反応物を氷水浴で０℃にまで冷却した。上記反応混合物にメタンスルホニルクロリド２６ｍＬをゆっくりと滴下し、当該反応液を一晩攪拌した。反応が完了すると、上記反応液を５５〜６０℃の温水２Ｌに入れた。上記反応液の冷却後に、沈殿した白色の結晶体をろ過し、乾燥させて、エタノールで再結晶化させた。得られた固体を乾燥させて、化合物Ｖを１１４．８ｇ得た。上記２工程による収率は７５％であった。
【００３０】
ＭＳ，１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲによる化合物Ｖの計測データは以下の通りである。
【００３１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．１［Μ＋Η］＋；１Η ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，７Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．５７，１３７．１６，１３３．３１，１２９．７５，１２９．６９，１２８．５３，１２８．４１，１２８．３６，１２８．１２，１２８．０８，１１２．３０，１０６．４１，８１．５８，８１．１５，７８．２９，７７．４６，７６．１４，７６．８２，７５．３７，７２．３７，６４．１０，３９．１２，２６．８８，２６．３２。
【００３２】
〔実施例３〕
５，６−エポキシ−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩの製造
化合物Ｖ５０ｇをジオキサン３００ｍＬで溶解させ、室温で、水１００ｍＬに水酸化カリウム２９ｇを溶解した溶液をゆっくりと添加した。滴下が完了すると、当該反応液を、反応が完了するまで室温で攪拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、塩酸をゆっくり添加して中性化するまで中和させた。沸点の低い溶媒は減圧下で除去した。得られた混合物は酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせ、続けて飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。濃縮後、粗製化合物ＶＩを３０．５ｇ得た。上記粗製化合物はさらなる生成を行うことなく、直接次の工程で用いた。
【００３３】
〔実施例４〕
５，６−エポキシ−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩの製造
ジクロロメタン２００ｍＬとｔｅｒｔ−ブタノール１００ｍＬとの混合溶媒で化合物Ｖ２０ｇを溶解させ、氷水浴で冷却した。当該反応液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１０．５ｇをゆっくりと添加した。添加が完了すると、得られた反応液を、反応が完了するまで室温で攪拌した。当該反応混合液を氷水浴で冷却し、塩酸をゆっくり添加して中性化するまで中和させた。得られた混合物は酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせ、連続的に飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮後、化合物ＶＩを１１．４ｇ得た。
【００３４】
ＭＳ，１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲによる化合物ＶＩの計測データは以下の通りである。
【００３５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．０［Ｍ＋Ｋ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）:δ  ７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３７．１６，１２８．３９，１２７．９２，１２７．５６，１１１．７７，１０５．３３，８２．５８，８２．２９，８１．９９，７１．８０，５０．０５，４３．０２，２６．７３，２６．２０。
【００３６】
〔実施例５〕
３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩＩの製造
実施例３で得られた粗製化合物ＶＩ３０．５ｇをジメチルスルホキシド２００ｍＬで溶解させ、水１００ｍＬに水酸化カリウム３０．３ｇを溶解した溶液をゆっくりと添加した。滴下が完了すると、当該混合液を６０〜７０℃で加熱して反応が完了するまで反応させた。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、続けて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。溶媒は減圧下で除去した。得られた粗生成物を再結晶化して乾燥させ、化合物ＶＩＩを２５．２ｇ得た。
【００３７】
ＭＳ，１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲによる化合物ＶＩＩの計測データは以下の通りである。
【００３８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ７．３４−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３８．８８，１２８．６６，１２８．１０，１２７．８３，１１１．７６，１０４．７２，８２．４０，８２．１７，８０．１７，７７．６９，７６．９８，７１．７２，７０．６０，６３．２２，２６．７０，２６．２６。
【００３９】
〔実施例６〕
５，６−エポキシ−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩおよび３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩＩの製造
化合物Ｖ１１４．８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍＬで溶解させ、室温で、水２６２ｍＬに水酸化カリウム６５．３７ｇを溶解した溶液をゆっくりと添加した。透明な反応液は、反応が完了するまでには褐色を帯びた黒色へ変色していた。反応生成物は、分離および精製を行うことなく、直接次の工程で用いた。
【００４０】
上記反応液を６０〜７０℃で直接加熱して反応を継続させ、反応を完了させた。上記反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。溶媒は減圧下で除去した。得られた粗生成物を再結晶化して乾燥させ、化合物ＶＩＩを５５．６１ｇ得た。
【００４１】
ＭＳ，１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲによる化合物ＶＩＩの計測データは以下の通りである。
【００４２】
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３８．８８，１２８．６６，１２８．１０，１２７．８３，１１１．７６，１０４．７２，８２．４０，８２．１７，８０．１７，７７．６９，７６．９８，７１．７２，７０．６０，６３．２２，２６．７０，２６．２６。
【００４３】
〔実施例７〕
５，６−エポキシ−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩおよび３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩＩの製造
化合物Ｖ８０ｇをジメチルスルホキシド３５０ｍＬで溶解させ、室温で、水１８０ｍＬに水酸化カリウム４６ｇを溶解した溶液をゆっくりと添加した。当該反応液を、反応が完了するまで室温で攪拌した。反応生成物は、分離および精製を行うことなく、直接次の工程で用いた。
【００４４】
上記反応液を６０〜７０℃で直接加熱して反応を継続させ、反応を完了させた。上記反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。溶媒は減圧下で除去した。得られた粗生成物を再結晶化して乾燥させ、化合物ＶＩＩを４１ｇ得た。
【００４５】
ＭＳ，１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲによる化合物ＶＩＩの計測データは以下の通りである。
【００４６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３８．８８，１２８．６６，１２８．１０，１２７．８３，１１１．７６，１０４．７２，８２．４０，８２．１７，８０．１７，７７．６９，７６．９８，７１．７２，７０．６０，６３．２２，２６．７０，２６．２６。
【００４７】
〔実施例８〕
５，６−エポキシ−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩおよび３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノースＶＩＩの製造
化合物Ｖ８２ｇをジオキサン３５０ｍＬで溶解させ、室温で、水１８０ｍＬに水酸化カリウム４６ｇを溶解した溶液をゆっくりと添加した。当該反応液を、反応が完了するまで室温で攪拌した。反応生成物は、分離および精製を行うことなく、直接次の工程で用いた。
【００４８】
上記反応液を６０〜７０℃で直接加熱して反応を継続させ、反応を完了させた。水を添加して上記反応液を希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。溶媒は減圧下で除去した。得られた粗生成物を再結晶化して乾燥させ、化合物ＶＩＩを３８ｇ得た。
【００４９】
ＭＳ，１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲによる化合物ＶＩＩの計測データは以下の通りである。
【００５０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３８．８８，１２８．６６，１２８．１０，１２７．８３，１１１．７６，１０４．７２，８２．４０，８２．１７，８０．１７，７７．６９，７６．９８，７１．７２，７０．６０，６３．２２，２６．７０，２６．２６。
【国際調査報告】
2015508084.tif 000010
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