(57)【要約】  βーラクタマーゼ阻害剤となる化合物（ＢＬＩｓ）が開示され、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼに対する活性を有する化合物が挙げられる。ＢＬＩｓの製造方法、および該化合物の医薬組成物の製剤使用および抗菌性応用も開示される。
2015514095.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化１】
2015514095.tif 000460
式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒは、
【化２】
2015514095.tif 000461
から選択され；そして
Ｒ１は、
ａ．水素；
ｂ．
【化３】
2015514095.tif 000462
（式中、Ｒ２は、
【化４】
2015514095.tif 000463
および
【化５】
2015514095.tif 000464
（式中、各々Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、およびヒドロキシアルキル、ならびにｎは１、２、および３から選択される）
から選択される）；
ｃ．
【化６】
2015514095.tif 000465
（式中、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルアミノ、および
【化７】
2015514095.tif 000466
である）；
ｄ．アミノ；
ｅ．
【化８】
2015514095.tif 000467
（式中、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）非置換アルキル、アミノ−（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル、アミノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、および
【化９】
2015514095.tif 000468
から選択され、そして
各々ｐおよびｑは、独立して、１および２から選択される）；および
ｆ．−ＣＨ（Ｒ８）ＣＨ２ＮＨ２
（式中、Ｒ８は、アミノおよびヒドロキシルから選択される）
から選択される。
【請求項２】
式（Ａ−Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化１０】
2015514095.tif 000469
式中、Ｘ＊は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ＊は、
【化１１】
2015514095.tif 000470
から選択され；そして
Ｒ１＊は、
ａ．水素；
ｂ．
【化１２】
2015514095.tif 000471
（式中、Ｒ２＊は、
【化１３】
2015514095.tif 000472
、および
【化１４】
2015514095.tif 000473
から選択され、
Ｒ３＊は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
【化１５】
2015514095.tif 000474
および
【化１６】
2015514095.tif 000475
から選択され、
各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、およびヒドロキシアルキル、但し、Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊の少なくとも１つは水素であり、
ｎは、１、２、３および４から選択され、
ｍは、１、２および３から選択される）；
ｃ．
【化１７】
2015514095.tif 000476
（式中、Ｒ８＊は、ＮＨ２、
【化１８】
2015514095.tif 000477
または
【化１９】
2015514095.tif 000478
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りであり、
各々Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、但し、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは水素である）
から選択される）；
ｄ．アミノ；
ｅ．
【化２０】
2015514095.tif 000479
（式中、Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１４から選択され、
各々Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２および
【化２１】
2015514095.tif 000480
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）から選択され、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合した炭素と一緒になって、４〜６員環のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４は、Ｈおよび
【化２２】
2015514095.tif 000481
（式中、各々Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、およびヒドロキシアルキル、但し、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の少なくとも１つは水素である）
から選択され、
Ｒ１８は、ＮＨ２および
【化２３】
2015514095.tif 000482
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）から選択され、
各々ｐ＊およびｑ＊は、独立して、０，１、２および３から選択され、
Ｔは、ＮＨおよびＯから選択され。
ｔは、０，１、２、３および４から選択され、そして
各々ｒおよびｙは、独立して、０および１から選択される）；
ｆ．
【化２４】
2015514095.tif 000483
（式中、Ｒ１９は、ＮＨ２および
【化２５】
2015514095.tif 000484
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）
Ｒ２０は、アミノおよびヒドロキシルから選択され、そして
ｗは、０および１から選択される）；
ｇ．
【化２６】
2015514095.tif 000485
ｈ．
【化２７】
2015514095.tif 000486
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）；
ｉ．
【化２８】
2015514095.tif 000487
（式中、Ｒ２１は、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび
【化２９】
2015514095.tif 000488
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）
ｓは、０および１から選択され、そして
ｖは、０、１、２、および３から選択される）；
ｊ．
【化３０】
2015514095.tif 000489
ｋ．
【化３１】
2015514095.tif 000490
（式中、Ｍは、ＮＲ２２、ＣＲ２３Ｒ２４およびＯであり、
Ｒ２２は、Ｈ、
【化３２】
2015514095.tif 000491
（式中、各々Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前述の通りである）
各々Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＮＨ２および
【化３３】
2015514095.tif 000492
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）
から選択され、そして
ｕは、０、１および２から選択される）；
ｌ．
【化３４】
2015514095.tif 000493
ｍ．
【化３５】
2015514095.tif 000494
；および
ｎ．
【化３６】
2015514095.tif 000495
から選択される。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物および少なくとも１つのβーラクタム系抗生物質を含む医薬組成物。
【請求項４】
前記βーラクタム系抗生物質がセファロスポリン系薬である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記セファロスポリン系薬がセフトロザンである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記βーラクタム系抗生物質がカルバペネム系薬である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記βーラクタム系抗生物質がモノバクタム系薬である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項３に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、細菌感染症の治療または予防の方法。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物とともに、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、細菌感染症の治療方法。
【請求項１０】
前記βーラクタム系抗生物質がセファロスポリン系薬である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記セファロスポリン系薬がセフトロザンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記βーラクタム系抗生物質がカルバペネム系薬である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記βーラクタム系抗生物質がモノバクタム系薬である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記細菌感染症が、クラスＡ型またはクラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる、請求項８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記細菌感染症が、クラスＡ型またはクラスＣ型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記細菌感染症が、アシネトバクター属菌、アシネトバクター・バウマンニ、サイトロバクター属菌、エシェリキア属菌、大腸菌、インフルエンザ菌、モルガン菌、緑膿菌、クレブシエラ属菌、肺炎桿菌、エンテロバクター属菌、エンテロバクター・クロアカおよびエンテロバクター・エロゲネス、パスツレラ属菌、プロテウス属菌、プロテウス・ミラビリス、セラチア属菌、セラチア・マルセセンス、およびプロビデンシア属菌から選択される細菌が原因で起こる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記細菌感染症が、ＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記細菌感染症が、ＯＸＡ−１５型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記細菌感染症が、βーラクタム耐性菌が原因で起こる、請求項８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
それを必要としている対象の細菌感染症または治療方法であって、
ａ．請求項２に記載の化合物を前記対象に投与する工程；および
ｂ．βーラクタム系抗生物質の治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。
【請求項２１】
それを必要としている対象の細菌感染症の治療方法であって、
ａ．βーラクタム系抗生物質の治療有効量を前記対象に投与する工程；および
ｂ．請求項２に記載の化合物を対象に投与する工程
を含む方法。
【請求項２２】
対象の細菌感染症の治療用薬剤の製造のための請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
対象の細菌感染症の治療用薬剤の製造のための請求項３に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
前記細菌感染症が、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる、請求項２２または２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
前記細菌感染症が、クラスＡ型またはクラスＣ型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる、請求項２２または２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
前記細菌感染症が、アシネトバクター属菌、アシネトバクター・バウマンニ、サイトロバクター属菌、エシェリキア属菌、大腸菌、インフルエンザ菌、モルガン菌、緑膿菌、クレブシエラ属菌、肺炎桿菌、エンテロバクター属菌、エンテロバクター・クロアカおよびエンテロバクター・エロゲネス、パスツレラ属菌、プロテウス属菌、プロテウス・ミラビリス、セラチア属菌、セラチア・マルセセンス、およびプロビデンシア属菌から選択される細菌が原因で起こる、請求項２２または２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
前記細菌感染症が、ＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる、請求項２２または２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
前記細菌感染症が、ＯＸＡ−１５型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる、請求項２２または２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
前記細菌感染症が、βーラクタム耐性菌が原因で起こる、請求項２２または２３のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
βーラクタマーゼを阻害するための請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
請求項２に記載の化合物を対象に投与することを含むβーラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項３２】
前記化合物の結合親和力が少なくとも２５０ｍＭ−１ｓ−１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３３】
前記式Ａ−Ｉの化合物が、式Ａ−ＩＩ：
【化３７】
2015514095.tif 000496
に特定される立体化学を有する請求項２に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３４】
【化３８】
2015514095.tif 000497
【化３９】
2015514095.tif 000498
【化４０】
2015514095.tif 000499
【化４１】
2015514095.tif 000500
【化４２】
2015514095.tif 000501
【化４３】
2015514095.tif 000502
【化４４】
2015514095.tif 000503
【化４５】
2015514095.tif 000504
【化４６】
2015514095.tif 000505
【化４７】
2015514095.tif 000506
【化４８】
2015514095.tif 000507
【化４９】
2015514095.tif 000508
【化５０】
2015514095.tif 000509
【化５１】
2015514095.tif 000510
【化５２】
2015514095.tif 000511
【化５３】
2015514095.tif 000512
【化５４】
2015514095.tif 000513
【化５５】
2015514095.tif 000514
【化５６】
2015514095.tif 000515
【化５７】
2015514095.tif 000516
【化５８】
2015514095.tif 000517
【化５９】
2015514095.tif 000518
【化６０】
2015514095.tif 000519
【化６１】
2015514095.tif 000520
【化６２】
2015514095.tif 000521
【化６３】
2015514095.tif 000522
【化６４】
2015514095.tif 000523
【化６５】
2015514095.tif 000524
【化６６】
2015514095.tif 000525
【化６７】
2015514095.tif 000526
【化６８】
2015514095.tif 000527
【化６９】
2015514095.tif 000528
【化７０】
2015514095.tif 000529
【化７１】
2015514095.tif 000530
【化７２】
2015514095.tif 000531
【化７３】
2015514095.tif 000532
【化７４】
2015514095.tif 000533
【化７５】
2015514095.tif 000534
【化７６】
2015514095.tif 000535
【化７７】
2015514095.tif 000536
【化７８】
2015514095.tif 000537
【化７９】
2015514095.tif 000538
【化８０】
2015514095.tif 000539
【化８１】
2015514095.tif 000540
【化８２】
2015514095.tif 000541
【化８３】
2015514095.tif 000542
【化８４】
2015514095.tif 000543
【化８５】
2015514095.tif 000544
【化８６】
2015514095.tif 000545
【化８７】
2015514095.tif 000546
【化８８】
2015514095.tif 000547
【化８９】
2015514095.tif 000548
【化９０】
2015514095.tif 000549
【化９１】
2015514095.tif 000550
【化９２】
2015514095.tif 000551
【化９３】
2015514095.tif 000552
【化９４】
2015514095.tif 000553
【化９５】
2015514095.tif 000554
【化９６】
2015514095.tif 000555
【化９７】
2015514095.tif 000556
【化９８】
2015514095.tif 000557
【化９９】
2015514095.tif 000558
【化１００】
2015514095.tif 000559
【化１０１】
2015514095.tif 000560
【化１０２】
2015514095.tif 000561
【化１０３】
2015514095.tif 000562
【化１０４】
2015514095.tif 000563
【化１０５】
2015514095.tif 000564
【化１０６】
2015514095.tif 000565
【化１０７】
2015514095.tif 000566
【化１０８】
2015514095.tif 000567
【化１０９】
2015514095.tif 000568
【化１１０】
2015514095.tif 000569
【化１１１】
2015514095.tif 000570
【化１１１】
2015514095.tif 000571
【化１１２】
2015514095.tif 000572
【化１１３】
2015514095.tif 000573
【化１１４】
2015514095.tif 000574
【化１１５】
2015514095.tif 000575
【化１１６】
2015514095.tif 000576
【化１１７】
2015514095.tif 000577
【化１１８】
2015514095.tif 000578
【化１１９】
2015514095.tif 000579
【化１２０】
2015514095.tif 000580
【化１２１】
2015514095.tif 000581
【化１２２】
2015514095.tif 000582
【化１２３】
2015514095.tif 000583
【化１２４】
2015514095.tif 000584
【化１２５】
2015514095.tif 000585
【化１２６】
2015514095.tif 000586
【化１２７】
2015514095.tif 000587
【化１２８】
2015514095.tif 000588
【化１２９】
2015514095.tif 000589
【化１３０】
2015514095.tif 000590
【化１３１】
2015514095.tif 000591
【化１３２】
2015514095.tif 000592
【化１３３】
2015514095.tif 000593
、および
【化１３４】
2015514095.tif 000594
から選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３５】
Ｒ１＊が、Ｈ、
【化１３５】
2015514095.tif 000595
【化１３６】
2015514095.tif 000596
【化１３７】
2015514095.tif 000597
【化１３８】
2015514095.tif 000598
【化１３９】
2015514095.tif 000599
【化１４０】
2015514095.tif 000600
【化１４１】
2015514095.tif 000601
【化１４２】
2015514095.tif 000602
、および
【化１４３】
2015514095.tif 000603
から選択される、請求項２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
ＸがＯである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１４４】
2015514095.tif 000604
【化１４５】
2015514095.tif 000605
【化１４６】
2015514095.tif 000606
【化１４７】
2015514095.tif 000607
【化１４８】
2015514095.tif 000608
【化１４９】
2015514095.tif 000609
【化１５０】
2015514095.tif 000610
【化１５１】
2015514095.tif 000611
【化１５２】
2015514095.tif 000612
、および
【化１５３】
2015514095.tif 000613
から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
式：
【化１５４】
2015514095.tif 000614
である、請求項２に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３９】
式：
【化１５５】
2015514095.tif 000615
である、請求項２に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４０】
式：
【化１５６】
2015514095.tif 000616
である、請求項２に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４１】
式：
【化１５７】
2015514095.tif 000617
である、請求項２に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４２】
式：
【化１５８】
2015514095.tif 000618
である、請求項２に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４３】
請求項３７に記載の化合物およびセフトロザンを含む医薬組成物。
【請求項４４】
前記化合物が、
【化１５９】
2015514095.tif 000619
である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、
【化１６０】
2015514095.tif 000620
である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記化合物が、
【化１６１】
2015514095.tif 000621
である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記化合物が、
【化１６２】
2015514095.tif 000622
である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記化合物が、
【化１６３】
2015514095.tif 000623
である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
請求項４４に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、細菌感染症の治療または予防の方法。
【請求項５０】
請求項４５に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、細菌感染症の治療または予防の方法。
【請求項５１】
請求項４６に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、細菌感染症の治療または予防の方法。
【請求項５２】
請求項４７に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、細菌感染症の治療または予防の方法。
【請求項５３】
請求項４８に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、細菌感染症の治療または予防の方法。
【請求項５４】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１６４】
2015514095.tif 000624
である、請求項９に記載の方法。
【請求項５５】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１６５】
2015514095.tif 000625
である、請求項９に記載の方法。
【請求項５６】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１６６】
2015514095.tif 000626
である、請求項９に記載の方法。
【請求項５７】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１６７】
2015514095.tif 000627
である、請求項９に記載の方法。
【請求項５８】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１６８】
2015514095.tif 000628
である、請求項９に記載の方法。
【請求項５９】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１６９】
2015514095.tif 000629
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項６０】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１７０】
2015514095.tif 000630
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項６１】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１７１】
2015514095.tif 000631
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項６２】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１７２】
2015514095.tif 000632
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項６３】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１７３】
2015514095.tif 000633
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項６４】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１７４】
2015514095.tif 000634
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項６５】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１７５】
2015514095.tif 000635
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項６６】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１７６】
2015514095.tif 000636
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項６７】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１７７】
2015514095.tif 000637
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項６８】
βーラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、請求項２に記載の化合物が、
【化１７８】
2015514095.tif 000638
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物が、
【化１７９】
2015514095.tif 000639
である、請求項２２に記載の使用。
【請求項７０】
前記化合物が、
【化１８０】
2015514095.tif 000640
である、請求項２２に記載の使用。
【請求項７１】
前記化合物が、
【化１８１】
2015514095.tif 000641
である、請求項２２に記載の使用。
【請求項７２】
前記化合物が、
【化１８２】
2015514095.tif 000642
である、請求項２２に記載の使用。
【請求項７３】
前記化合物が、
【化１８３】
2015514095.tif 000643
である、請求項２２に記載の使用。
【請求項７４】
対象の細菌感染症の治療用薬剤の製造のための請求項４４に記載の組成物の使用。
【請求項７５】
対象の細菌感染症の治療用薬剤の製造のための請求項４５に記載の組成物の使用。
【請求項７６】
対象の細菌感染症の治療用薬剤の製造のための請求項４６に記載の組成物の使用。
【請求項７７】
対象の細菌感染症の治療用薬剤の製造のための請求項４７に記載の組成物の使用。
【請求項７８】
対象の細菌感染症の治療用薬剤の製造のための請求項４８に記載の組成物の使用。
【請求項７９】
前記化合物が、
【化１８４】
2015514095.tif 000644
である、請求項３０に記載の使用。
【請求項８０】
前記化合物が、
【化１８５】
2015514095.tif 000645
である、請求項３０に記載の使用。
【請求項８１】
前記化合物が、
【化１８６】
2015514095.tif 000646
である、請求項３０に記載の使用。
【請求項８２】
前記化合物が、
【化１８７】
2015514095.tif 000647
である、請求項３０に記載の使用。
【請求項８３】
前記化合物が、
【化１８８】
2015514095.tif 000648
である、請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年３月３０日に出願された米国特許仮出願第６１／６１８，１３１号および２０１３年３月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／７９０，５７９号の優先権の利益を主張する。これらの出願の全内容は、それらの全文を参照することにより本明細書に組み入れられるものとする。
【０００２】
本開示は、β−ラクタマーゼの阻害剤として有効なβラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩｓ）に関し、βーラクタム系抗生物質と併用されるとき、細菌感染症治療に有用である。βーラクタム系抗生物質と併用されるとき、該化合物は、β−ラクタマーゼの存在のためにβーラクタム系抗生物質に耐性である細菌が原因の感染症治療に有効である。上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物を使用する方法、および上記化合物の調製方法も開示する。
【背景技術】
【０００３】
βーラクタム系抗生物質に対する細菌耐性、特に、グラム陰性菌中のものは、通常、βラクタマーゼによって仲介される。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であり、βーラクタム系抗生物質の抗菌活性を不活性化して、細菌が耐性を持つようにする。β−ラクタマーゼ阻害剤を用いるβ−ラクタマーゼの阻害は、βーラクタム系抗生物質の分解を遅延または妨ぎ、βーラクタム系抗生物質の感受性をβ−ラクタマーゼ産生菌に回復させる。これらβ−ラクタマーゼの多くは、これらβ−ラクタマーゼを産生する細菌治療に有効でないβーラクタム系抗生物質を提供している市場に現在出回っているβラクタマーゼ阻害剤によって有効に阻害されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現臨床のβ−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、ＫＰＣ型、クラスＣ型およびクラスＤ型β−ラクタマーゼ）により有効に阻害されないβ−ラクタマーゼを阻害し、β−ラクタム耐性菌が原因で起こる感染症治療のためにβーラクタム系抗生物質との併用で使用できる新規βラクタマーゼ阻害剤が緊急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様では、本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤であって、細菌感染症治療のために、βーラクタム系抗生物質との併用で有用である化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
【０００６】
【化１】
2015514095.tif 000003
式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒは、
【０００７】
【化２】
2015514095.tif 000004
から選択され；そして
Ｒ１は、
ａ．水素；
ｂ．
【０００８】
【化３】
2015514095.tif 000005
（式中、Ｒ２は、
【０００９】
【化４】
2015514095.tif 000006
および
【００１０】
【化５】
2015514095.tif 000007
（式中、各々Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、およびヒドロキシアルキル、ならびにｎは１、２、および３から選択される）
から選択される）；
ｃ．
【００１１】
【化６】
2015514095.tif 000008
（式中、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルアミノ、および
【００１２】
【化７】
2015514095.tif 000009
である）；
ｄ．アミノ；
ｅ．
【００１３】
【化８】
2015514095.tif 000010
（式中、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）非置換アルキル、アミノ−（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル、アミノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、および
【００１４】
【化９】
2015514095.tif 000011
であり、そして
各々ｐおよびｑは、独立して、１および２から選択される）；および
ｆ．−ＣＨ（Ｒ８）ＣＨ２ＮＨ２
（式中、Ｒ８は、アミノおよびヒドロキシルから選択される）
から選択される。
【００１５】
別の態様では、本発明は、βーラクタマーゼ阻害剤であって、細菌感染症治療のために、βーラクタム系抗生物質との併用で有用である化学式（Ａ−Ｉ）またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
【００１６】
【化１０】
2015514095.tif 000012
式中、Ｘ＊は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ＊は、
【００１７】
【化１１】
2015514095.tif 000013
から選択され；そして
Ｒ１＊は、
ａ．水素；
ｂ．
【００１８】
【化１２】
2015514095.tif 000014
（式中、Ｒ２＊は、
【００１９】
【化１３】
2015514095.tif 000015
、および
【００２０】
【化１４】
2015514095.tif 000016
から選択され、
Ｒ３＊は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
【００２１】
【化１５】
2015514095.tif 000017
および
【００２２】
【化１６】
2015514095.tif 000018
から選択され、
各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、およびヒドロキシアルキル、但し、Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊の少なくとも１つは水素であり、
ｎは、１、２、３および４から選択され、
ｍは、１、２および３から選択される）；
ｃ．
【００２３】
【化１７】
2015514095.tif 000019
（式中、Ｒ８＊は、ＮＨ２、
【００２４】
【化１８】
2015514095.tif 000020
または
【００２５】
【化１９】
2015514095.tif 000021
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りであり、
各々Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、但し、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは水素である）
から選択される）；
ｄ．アミノ；
ｅ．
【００２６】
【化２０】
2015514095.tif 000022
（式中、Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１４から選択され、
各々Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２および
【００２７】
【化２１】
2015514095.tif 000023
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）から選択され、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合した炭素と一緒になって、４〜６員環のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４は、Ｈおよび
【００２８】
【化２２】
2015514095.tif 000024
（式中、各々Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、およびヒドロキシアルキル、但し、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の少なくとも１つは水素である）
から選択され、
Ｒ１８は、ＮＨ２および
【００２９】
【化２３】
2015514095.tif 000025
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）から選択され、
各々ｐ＊およびｑ＊は、独立して、０，１、２および３から選択され、
Ｔは、ＮＨおよびＯから選択され、
ｔは、０，１、２、３および４から選択され、そして
各々ｒおよびｙは、独立して、０および１から選択される）；
ｆ．
【００３０】
【化２４】
2015514095.tif 000026
（式中、Ｒ１９は、ＮＨ２および
【００３１】
【化２５】
2015514095.tif 000027
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）
Ｒ２０は、アミノおよびヒドロキシルから選択され、そして
ｗは、０および１から選択される）；
ｇ．
【００３２】
【化２６】
2015514095.tif 000028
ｈ．
【００３３】
【化２７】
2015514095.tif 000029
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）；
ｉ．
【００３４】
【化２８】
2015514095.tif 000030
（式中、Ｒ２１は、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび
【００３５】
【化２９】
2015514095.tif 000031
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）
ｓは、０および１から選択され、そして
ｖは、０、１、２、および３から選択される）；
ｊ．
【００３６】
【化３０】
2015514095.tif 000032
ｋ．
【００３７】
【化３１】
2015514095.tif 000033
（式中、Ｍは、ＮＲ２２、ＣＲ２３Ｒ２４およびＯであり、
Ｒ２２は、Ｈ、
【００３８】
【化３２】
2015514095.tif 000034
（式中、各々Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前述の通りである）
各々Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＮＨ２および
【００３９】
【化３３】
2015514095.tif 000035
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）
から選択され、そして
ｕは、０、１および２から選択される）；
ｌ．
【００４０】
【化３４】
2015514095.tif 000036
ｍ．
【００４１】
【化３５】
2015514095.tif 000037
；および
ｎ．
【００４２】
【化３６】
2015514095.tif 000038
から選択される。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明は、βーラクタマーゼを阻害するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４４】
１つの実施形態では、本発明は、βーラクタマーゼを阻害するための式Ａ−Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４５】
１つの実施形態では、本発明は、βーラクタマーゼ酵素に対する高結合親和性を有する式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
１つの実施形態では、本発明は、βーラクタマーゼ酵素に対する高結合親和性を有する式Ａ−Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
１つの実施形態では、本発明は、また、式Ｉの化合物および少なくとも１つのβーラクタム系抗生物質を含む抗菌性組成物も提供する。
【００４８】
１つの実施形態では、本発明は、また、式Ａ−Ｉの化合物および少なくとも１つのβーラクタム系抗生物質を含む抗菌性組成物も提供する。
【００４９】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および少なくとも１つのβーラクタム系抗生物質を含む医薬組成物およびその使用方法を提供する。
【００５０】
１つの実施形態では、本発明は、式Ａ−Ｉの化合物および少なくとも１つのβーラクタム系抗生物質を含む医薬組成物およびその使用方法を提供する。
【００５１】
１つの実施形態では、本発明は、対象に細菌感染症治療のための式Ｉの化合物の使用方法を提供する。
【００５２】
１つの実施形態では、本発明は、対象の細菌感染症治療のための式Ａ−Ｉの化合物の使用方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１Ａ】表Ｉ、式Ａ−ＩＩの代表的な化合物を示す。
【図１Ｂ】表Ｉ、式Ａ−ＩＩの代表的な化合物を示す。
【図１Ｃ】表Ｉ、式Ａ−ＩＩの代表的な化合物を示す。
【図１Ｄ】表Ｉ、式Ａ−ＩＩの代表的な化合物を示す。
【図１Ｅ】表Ｉ、式Ａ−ＩＩの代表的な化合物を示す。
【図１Ｆ】表Ｉ、式Ａ−ＩＩの代表的な化合物を示す。
【図１Ｇ】表Ｉ、式Ａ−ＩＩの代表的な化合物を示す。
【図１Ｈ】表Ｉ、式Ａ−ＩＩの代表的な化合物を示す。
【図１Ｉ】表Ｉ、式Ａ−ＩＩの代表的な化合物を示す。
【図２Ａ】表ＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【図２Ｂ】表ＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【図２Ｃ】表ＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【図２Ｄ】表ＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【図２Ｅ】表ＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【図２Ｆ】表ＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【図２Ｇ】表ＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【図３Ａ】表ＩＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する式ＩＩ−Ａの代表的化合物の相乗最小発育阻止濃度を示す。
【図３Ｂ】表ＩＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する式ＩＩ−Ａの代表的化合物の相乗最小発育阻止濃度を示す。
【図３Ｃ】表ＩＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する式ＩＩ−Ａの代表的化合物の相乗最小発育阻止濃度を示す。
【図３Ｄ】表ＩＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する式ＩＩ−Ａの代表的化合物の相乗最小発育阻止濃度を示す。
【図３Ｅ】表ＩＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する式ＩＩ−Ａの代表的化合物の相乗最小発育阻止濃度を示す。
【図３Ｆ】表ＩＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する式ＩＩ−Ａの代表的化合物の相乗最小発育阻止濃度を示す。
【図４Ａ】表ＩＶ、ＫＰＣ−２型βーラクタマーゼに対する式ＩＩ−Ａの代表的化合物の阻害反応速度を決定するためのアッセイを示す。
【図４Ｂ】表ＩＶ、ＫＰＣ−２型βーラクタマーゼに対する式ＩＩ−Ａの代表的化合物の阻害反応速度を決定するためのアッセイを示す。
【図４Ｃ】表ＩＶ、ＫＰＣ−２型βーラクタマーゼに対する式ＩＩ−Ａの代表的化合物の阻害反応速度を決定するためのアッセイを示す。
【図５Ａ】表Ｖ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する対照化合物の相乗最小発育阻止濃度を示す。
【図５Ｂ】表Ｖ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対する対照化合物の相乗最小発育阻止濃度を示す。
【図６】表ＶＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対するＣＸＡ−１０１と併用した化合物の標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【図７】表ＶＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対するセフタジジムと併用した化合物の標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【図８】表ＶＩＩＩ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対するアズトレオナムと併用した化合物の標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【図９】表ＩＸ、βーラクタマーゼ発現同質遺伝子菌株および臨床菌株のパネルに対するメロペネムと併用した化合物の標準βーラクタマーゼ阻害剤増強最小発育阻止濃度アッセイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
定義
本出願で使用されるとき、分子関連用語は、特に指定しない限り、それらの通常の意味である。
【００５５】
「アルキル」という語は、特に指定しない限り、１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和ラジカルと定義される。好ましいアルキルラジカルは、１〜約５個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルという語のある部分集合は、置換基を有しないアルキル基と定義される「（Ｃ１〜Ｃ３）非置換アルキル」である。（Ｃ１〜Ｃ３）非置換アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。もし、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルが、「置換された」ものであれば、１つ以上の水素原子が置換基に置き換わったものと理解される。
【００５６】
アミノという語は、ＮＨ２ラジカルを意味する。
【００５７】
「アミノアルキル」という語は、１つ以上のアルキル水素原子がアミノ基に置き換わったアルキルを意味する。
【００５８】
「アミノシクロアルキル」という語は、１つのシクロアルキル水素原子がアミノ基に置き換わったシクロアルキルを意味する。
【００５９】
「シクロアルキル」または「シクロアルキル環」という語は、３〜１２員環の単環状炭素環構造または縮合環状炭素環構造で、飽和または部分的に不飽和な環状炭素と定義される。好ましい実施形態では、シクロアルキルは、３〜７員環構造である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「ヒドロキシアルキル」という語は、１つ以上のアルキル水素原子がヒドロキシル基に置き換わったアルキルラジカルを意味する。
【００６１】
【化３７】
2015514095.tif 000039
または−
は、式中指示された置換基の結合点を意味すると、当業者であれば理解されよう。例えば、
【００６２】
【化３８】
2015514095.tif 000040
または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５は、アミド部分の結合点が、カルボニル炭素にあることを表している。
【００６３】
βーラクタマーゼの機能分類化ならびに「クラスＡ型」、「クラスＣ型」、および「クラスＤ型」βーラクタマーゼは、当業者であれば理解され、そして「Ｕｐｄａｔｅｄ  Ｆｕｎｃｔｉｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍａｓｅｓ」（Ｂｕｓｈ，  Ｋ．；  Ｊａｃｏｂｙ，  Ｇ．  Ａ．；  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２０１０，  ５４，  ９６９−９７６）に記載されており、参照することにより本明細書に組み入れられる。
【００６４】
本発明の化合物の塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。１つの実施形態では、該塩は、式Ｉの化合物の薬剤的に許容可能な塩である。「薬剤的に許容可能な塩」という語は、アルカリ金属塩の形成および遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成するために、一般的に、使用される塩を包含する。該塩は、薬剤的に許容可能でさえあれば、その性質は重大な意味を持たない。本発明の化合物の適切な薬剤的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。この無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機酸の例としては、脂肪族酸類、環式脂肪族酸類、芳香族酸類、アリール脂肪族酸類、複素環式有機酸類、カルボン酸類およびスルホン酸類に分類される有機酸類から選択され得、これらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクト酸（ｇａｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）およびガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の適切な薬剤的に許容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から合成される金属塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジンおよびプロカインから合成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩の全ては、例えば、本発明の化合物を適切な酸または塩基と処理することによって、対応する本発明の化合物から常法で調製され得る。
【００６５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、従って、そのラセミ体または非ラセミ体混合物の形態だけでなく、光学異性体の形態で存在する可能性がある。本発明の化合物は、単一異性体としてまたは立体化学異性体の混合物として本発明で利用され得る。ジアステレオ異性体、すなわち、重ね合わせることができない立体化学異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの常法で分離され得る。光学異性体は、例えば、光学活性な酸または塩基との処理によりジアステレオ異性体塩を生成するなど、従来法に従ってラセミ体混合物の分割により得られることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジアステレオ異性体混合物は、結晶化し、次いで、光学活性塩から光学活性塩基が遊離することにより分離され得る。別の光学異性体分離方法としては、鏡像異性体の分離を最大限に実施できるように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が挙げられる。さらに別の実施可能な方法としては、本発明の化合物を、活性化した形態の光学的に純粋な酸と、または光学的に純粋なイソシアネートと処理することによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成が挙げられる。合成したジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの常法で分離でき、次いで、加水分解すると、純粋な鏡像異性体化合物が得られる。本発明の光学活性化合物は、光学活性な出発物質を利用することにより、同様に得られることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
【００６６】
本明細書に記載の化合物としては、１つ以上の原子が同じ原子番号であるが、原子質量または質量数が自然に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子に置き換わった同位体で標識された化合物も包含する。本明細書に記載の化合物に包含するのに適した同位元素の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、および３５Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、同位体標識化合物は、製剤および／または基質組織分布研究に有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体の置換により、より大きな代謝的安定性（例えば、生体内での半減期増加または必要投薬量の低減）をもたらす。さらに別の実施形態では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放射同位元素は、基質受容体占有調査のポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物は、いずれの適切な方法でも、または、それ以外の場合に使用される同位体標識のない試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用する方法で調製される。
【００６７】
本発明はまた、単離化合物も包含する。単離化合物とは、混合物中に存在する該化合物が、少なくとも２０％、少なくとも５０％、およびさらに少なくとも８０％など、少なくとも１０％である化合物をいう。１つの実施形態では、該化合物、その薬剤的に許容可能な塩、または該化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載したような、従来の生物検定で試験したとき、検知可能な（すなわち、統計学的に有意な）活性を示す。
【００６８】
βーラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩｓ）
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する：
【００６９】
【化３９】
2015514095.tif 000041
【００７０】
式Ｉの置換基Ｘは、ＯおよびＳから選択される。本発明の１つの態様では、ＸはＳである。本発明の別の態様では、ＸはＯである。
【００７１】
式Ｉの置換基Ｒは、
【００７２】
【化４０】
2015514095.tif 000042
から選択される。
【００７３】
好ましい実施形態では、Ｒは、
【００７４】
【化４１】
2015514095.tif 000043
である。
【００７５】
式ＩのＲ１基は、
ａ．水素；
ｂ．
【００７６】
【化４２】
2015514095.tif 000044
（式中、Ｒ２は、
【００７７】
【化４３】
2015514095.tif 000045
および
【００７８】
【化４４】
2015514095.tif 000046
（式中、各々Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、およびヒドロキシアルキル、ならびにｎは１、２、および３から選択される）
から選択される）；
ｃ．
【００７９】
【化４５】
2015514095.tif 000047
（式中、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルアミノ、および
【００８０】
【化４６】
2015514095.tif 000048
である）；
ｄ．アミノ；
ｅ．
【００８１】
【化４７】
2015514095.tif 000049
（式中、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）非置換アルキル、アミノ−（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル、アミノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、および
【００８２】
【化４８】
2015514095.tif 000050
から選択され、そして各々ｐおよびｑは、独立して、１および２から選択される）；および
ｆ．−ＣＨ（Ｒ８）ＣＨ２ＮＨ２
（式中、Ｒ８は、アミノおよびヒドロキシルから選択される）
から選択される。
【００８３】
本発明の１つの態様では、ｎは１である。本発明の別の態様では、ｎは２である。本発明の別の態様では、ｎは３である。
【００８４】
本発明の１つの態様では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
【００８５】
【化４９】
2015514095.tif 000051
【００８６】
【化５０】
2015514095.tif 000052
【００８７】
【化５１】
2015514095.tif 000053
【００８８】
【化５２】
2015514095.tif 000054
【００８９】
【化５３】
2015514095.tif 000055
【００９０】
【化５４】
2015514095.tif 000056
【００９１】
【化５５】
2015514095.tif 000057
【００９２】
【化５６】
2015514095.tif 000058
【００９３】
【化５７】
2015514095.tif 000059
、および
【００９４】
【化５８】
2015514095.tif 000060
から選択される。
【００９５】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよび
【００９６】
【化５９】
2015514095.tif 000061
から選択される。
【００９７】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩに開示する立体化学のものである。
【００９８】
【化６０】
2015514095.tif 000062
【００９９】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１はＨである。
【０１００】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１０１】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１０２】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１０３】
【化６１】
2015514095.tif 000063
である。
【０１０４】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１０５】
【化６２】
2015514095.tif 000064
である。
【０１０６】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は−ＣＯＮＨ２である。
【０１０７】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【０１０８】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１０９】
【化６３】
2015514095.tif 000065
である。
【０１１０】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１１１】
【化６４】
2015514095.tif 000066
である。
【０１１２】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１１３】
【化６５】
2015514095.tif 000067
である。
【０１１４】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１１５】
【化６６】
2015514095.tif 000068
である。
【０１１６】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１１７】
【化６７】
2015514095.tif 000069
である。
【０１１８】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１１９】
【化６８】
2015514095.tif 000070
である。
【０１２０】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１２１】
【化６９】
2015514095.tif 000071
である。
【０１２２】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１２３】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１２４】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１２５】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＳであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１２６】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＳであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１２７】
【化７０】
2015514095.tif 000072
である。
【０１２８】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＯであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１２９】
【化７１】
2015514095.tif 000073
である。
【０１３０】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式ＩＩのものであり、ＸはＳであり、Ｒは−ＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１は
【０１３１】
【化７２】
2015514095.tif 000074
である。
【０１３２】
好ましい式Ｉの化合物は、化合物：
【０１３３】
【化７３】
2015514095.tif 000075
および
【０１３４】
【化７４】
2015514095.tif 000076
である。
【０１３５】
Ｒ１およびＲの性質に依存して、式Ｉの化合物が塩で存在するか、または双性イオンの形態で存在し得ることは、当業者であれば、理解されるだろう。
【０１３６】
１つの態様では、本発明は、式Ａ−Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する：
【０１３７】
【化７５】
2015514095.tif 000077
式Ａ−Ｉの置換基Ｘ＊は、ＯおよびＳから選択される。本発明の１つの態様では、Ｘ＊はＳである。本発明の別の態様では、Ｘ＊はＯである。
【０１３８】
式Ａ−Ｉの置換基Ｒ＊は、
【０１３９】
【化７６】
2015514095.tif 000078
から選択される。
【０１４０】
好ましい実施形態では、Ｒ＊は、
【０１４１】
【化７７】
2015514095.tif 000079
である。
【０１４２】
式ＩのＲ１＊基は、
ａ．水素；
ｂ．
【０１４３】
【化７８】
2015514095.tif 000080
Ｒ２＊は、
【０１４４】
【化７９】
2015514095.tif 000081
、および
【０１４５】
【化８０】
2015514095.tif 000082
から選択され、
Ｒ３＊は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
【０１４６】
【化８１】
2015514095.tif 000083
および
【０１４７】
【化８２】
2015514095.tif 000084
から選択され、
各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、およびヒドロキシアルキルであり、但し、Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊の少なくとも１つは水素であり、
ｎは、１、２、３および４から選択され、
ｍは、１、２および３から選択される；
ｃ．
【０１４８】
【化８３】
2015514095.tif 000085
（式中、Ｒ８＊は、ＮＨ２、
【０１４９】
【化８４】
2015514095.tif 000086
または
【０１５０】
【化８５】
2015514095.tif 000087
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りであり、
各々Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、但し、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは水素である）
から選択される）；
ｄ．アミノ；
ｅ．
【０１５１】
【化８６】
2015514095.tif 000088
Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１４から選択され、
各々Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２および
【０１５２】
【化８７】
2015514095.tif 000089
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）から選択され、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合した炭素と一緒になって、４〜６員環のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１４は、Ｈおよび
【０１５３】
【化８８】
2015514095.tif 000090
（式中、各々Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、およびヒドロキシアルキル、但し、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の少なくとも１つは水素である）
から選択され、
Ｒ１８は、ＮＨ２および
【０１５４】
【化８９】
2015514095.tif 000091
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）から選択され、
各々ｐ＊およびｑ＊は、独立して、０，１、２および３から選択され、
Ｔは、ＮＨおよびＯから選択され。
ｔは、０，１、２、３および４から選択され、そして
各々ｒおよびｙは、独立して、０および１から選択される）；
ｆ．
【０１５５】
【化９０】
2015514095.tif 000092
（式中、Ｒ１９は、ＮＨ２および
【０１５６】
【化９１】
2015514095.tif 000093
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）
Ｒ２０は、アミノおよびヒドロキシルから選択され、そして
ｗは、０および１から選択される）；
ｇ．
【０１５７】
【化９２】
2015514095.tif 000094
；
ｈ．
【０１５８】
【化９３】
2015514095.tif 000095
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）；
ｉ．
【０１５９】
【化９４】
2015514095.tif 000096
（式中、Ｒ２１は、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび
【０１６０】
【化９５】
2015514095.tif 000097
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）
ｓは、０および１から選択され、そして
ｖは、０、１、２、および３から選択される）；
ｊ．
【０１６１】
【化９６】
2015514095.tif 000098
；
ｋ．
【０１６２】
【化９７】
2015514095.tif 000099
（式中、Ｍは、ＮＲ２２、ＣＲ２３Ｒ２４およびＯであり、
Ｒ２２は、Ｈ、
【０１６３】
【化９８】
2015514095.tif 000100
（式中、各々Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、前述の通りである）
各々Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＮＨ２および
【０１６４】
【化９９】
2015514095.tif 000101
（式中、各々Ｒ４＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、前述の通りである）
から選択され、そして
ｕは、０、１および２から選択される）；
ｌ．
【０１６５】
【化１００】
2015514095.tif 000102
；
ｍ．
【０１６６】
【化１０１】
2015514095.tif 000103
；そして
ｎ．
【０１６７】
【化１０２】
2015514095.tif 000104
から選択される。本発明の１つの態様では、Ｒ１＊は、Ｈ、
【０１６８】
【化１０３】
2015514095.tif 000105
【０１６９】
【化１０４】
2015514095.tif 000106
【０１７０】
【化１０５】
2015514095.tif 000107
【０１７１】
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【０２２９】
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【０２３０】
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【化１８３】
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【０２４９】
【化１８４】
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【化１８５】
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【化１８６】
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【０２５２】
【化１８７】
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【０２５３】
【化１８８】
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【０２５４】
【化１８９】
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【０２５５】
【化１９０】
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【０２５６】
【化１９１】
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【０２５７】
【化１９２】
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【０２５８】
【化１９３】
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【０２５９】
【化１９４】
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【０２６０】
【化１９５】
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【０２６１】
【化１９６】
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【０２６２】
【化１９７】
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【０２６３】
【化１９８】
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から選択される。
【０２６４】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ１＊は、Ｈ、
【０２６５】
【化１９９】
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【０２６６】
【化２００】
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【０２６７】
【化２０１】
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【０２６８】
【化２０２】
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【０２６９】
【化２０３】
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【０２７０】
【化２０４】
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【０２７１】
【化２０５】
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【０２７２】
【化２０６】
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、および
【０２７３】
【化２０７】
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から選択される。
【０２７４】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ１＊は、Ｈ、
【０２７５】
【化２０８】
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【０２７６】
【化２０９】
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【０２７７】
【化２１０】
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、および
【０２７８】
【化２１１】
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から選択される。
【０２７９】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ａ−ＩＩに開示する立体化学のものである：
【０２８０】
【化２１２】
2015514095.tif 000214
【０２８１】
本発明の別の実施形態では、Ｘ＊、Ｒ＊およびＲ１＊は、表Ｉ（図Ｉ参照）の一覧に記載した置換基から選択される。
【０２８２】
好ましい式Ａ−Ｉの化合物は、
【０２８３】
【化２１３】
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【０２８４】
【化２１４】
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【０２８５】
【化２１５】
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【０２８６】
【化２１６】
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【０２８７】
【化２１７】
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【０２８８】
【化２１８】
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【０２８９】
【化２１９】
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【０２９０】
【化２２０】
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【０２９１】
【化２２１】
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【０２９２】
【化２２２】
2015514095.tif 000224
である。
【０２９３】
Ｒ１＊およびＲ＊の性質に依存して、式Ｉの化合物が塩の形態で存在するか、または双性イオンの形態で存在することは、当業者であれば、理解されるだろう。
【０２９４】
酵素阻害および結合親和性
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、βーラクタマーゼの阻害に有効である。本発明の１つの態様では、表Ｉの化合物は、有効なβーラクタマーゼ阻害剤である。
【０２９５】
１つの態様では、化合物
【０２９６】
【化２２３】
2015514095.tif 000225
は、βーラクタマーゼの阻害に有効である。
【０２９７】
１つの態様では、化合物
【０２９８】
【化２２４】
2015514095.tif 000226
は、βーラクタマーゼの阻害に有効である。
【０２９９】
１つの態様では、化合物
【０３００】
【化２２５】
2015514095.tif 000227
は、βーラクタマーゼの阻害に有効である。
【０３０１】
１つの態様では、化合物
【０３０２】
【化２２６】
2015514095.tif 000228
は、βーラクタマーゼの阻害に有効である。
【０３０３】
１つの態様では、化合物
【０３０４】
【化２２７】
2015514095.tif 000229
は、βーラクタマーゼの阻害に有効である。
【０３０５】
βーラクタム系抗生物質と併用されるとき、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、１つのβーラクタマーゼまたは複数のβーラクタマーゼの存在のために、通常にβーラクタム系抗生物質耐性のある微生物に対するβーラクタム系抗生物質の活性を増強する。
【０３０６】
本発明の１つの態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式Ｉの化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式Ａ−Ｉの化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式ＩＩの化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式Ａ−ＩＩの化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、表Ｉの化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式
【０３０７】
【化２２８】
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の化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式
【０３０８】
【化２２９】
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の化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式
【０３０９】
【化２３０】
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の化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式
【０３１０】
【化２３１】
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の化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式
【０３１１】
【化２３２】
2015514095.tif 000234
の化合物は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼから選択されるβーラクタマーゼを阻害する。例えば、クラスＡ型βーラクタマーゼとしては、ＴＥＭ、ＳＨＶ、ＣＴＸ−Ｍ、ＫＰＣ、ＧＥＳ、ＶＥＢ、ＳＭＥ、およびＧＥＸが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましい態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、ＫＰＣ型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の好ましい態様では、式Ｉの化合物は、ＫＰＣ型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の好ましい態様では、式Ａ−Ｉの化合物は、ＫＰＣ型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の好ましい態様では、式ＩＩの化合物は、ＫＰＣ型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の好ましい態様では、式Ａ−ＩＩの化合物は、ＫＰＣ型βーラクタマーゼを阻害する。より好ましくは、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、ＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼを阻害する。より好ましくは、式Ｉの化合物は、ＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼを阻害する。より好ましくは、式Ａ−Ｉの化合物は、ＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼを阻害する。より好ましくは、式ＩＩの化合物は、ＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼを阻害する。より好ましくは、式Ａ−ＩＩの化合物は、ＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、臨床株（図２、表ＩＩおよび図６〜９、表ＶＩ〜ＩＸ）のＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式Ｉの化合物は、、臨床株（図２、表ＩＩおよび図６〜９、表ＶＩ〜ＩＸ）のＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式Ａ−Ｉの化合物は、、臨床株（図２、表ＩＩおよび図６〜９、表ＶＩ〜ＩＸ）のＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式ＩＩの化合物は、、臨床株（図２、表ＩＩおよび図６〜９、表ＶＩ〜ＩＸ）のＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の１つの態様では、式Ａ−ＩＩの化合物は、、臨床株（図２、表ＩＩおよび図６〜９、表ＶＩ〜ＩＸ）のＫＰＣ−２型またはＫＰＣ−３型βーラクタマーゼを阻害する。例えば、クラスＣ型βーラクタマーゼとしては、染色体性ＡｍｐＣ類、およびプラスミド性ＡＣＣ型、ＤＨＡ型、ＣＭＹ型、ＦＯＸ型、ＡＣＴ型、ＭＩＲ型、ＬＡＴ型、ＭＯＸ型βーラクタマーゼが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、クラスＤ型βーラクタマーゼ酵素としては、オキサシリナーゼまたはＯＸＡ型βーラクタマーゼが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましい態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、ＯＸＡ−１５型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の好ましい態様では、式Ｉの化合物は、ＯＸＡ−１５型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の好ましい態様では、式Ａ−Ｉの化合物は、ＯＸＡ−１５型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の好ましい態様では、式ＩＩの化合物は、ＯＸＡ−１５型βーラクタマーゼを阻害する。本発明の好ましい態様では、式Ａ−ＩＩの化合物は、ＯＸＡ−１５型βーラクタマーゼを阻害する。
【０３１２】
特に指示しない限り、βーラクタマーゼ阻害剤化合物の活性は、それらの両方ともβーラクタム存在下で実施される相乗最小発育阻止濃度アッセイまたはβーラクタマーゼ阻害剤増強アッセイ（例えば、本明細書に記載の）から得られる最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値によって記述され得る。βーラクタマーゼ阻害剤化合物の作用機序に関係なく（例えば、βーラクタマーゼ阻害剤によるβーラクタマーゼの阻害または他の作用機序または作用機序の組み合わせを含む）、相乗最小発育阻止濃度値または最小発育阻止濃度値がより低いほど、βーラクタマーゼ阻害剤は、より高活性である。相乗最小発育阻止濃度およびβーラクタマーゼ阻害剤増強アッセイデータは、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）が、βーラクタマーゼ阻害によるβーラクタマーゼ産生菌株に対するβーラクタム系抗生物質の活性を増強する（すなわち、より強力にする）ことを立証している。
【０３１３】
１つの実施形態では、βーラクタマーゼ阻害剤活性は、相乗最小発育阻止濃度（ｓＭＩＣ）アッセイで、βーラクタマーゼ産生菌株の生育阻害により測定される。好ましくは、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の相乗最小発育阻止濃度値は、８μｇ／ｍＬ以下である。本発明のより好ましい態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の相乗最小発育阻止濃度値は、４μｇ／ｍＬ〜８μｇ／ｍＬである。本発明のさらにより好ましい態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の相乗最小発育阻止濃度値は、１〜２μｇ／ｍＬである。本発明のさらにより好ましい態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の相乗最小発育阻止濃度値は、０．２〜０．５μｇ／ｍＬである。本発明の代表的な化合物の相乗最小発育阻止濃度値は、表ＩＩＩ（図３参照）に記載されている。βーラクタマーゼ産生菌株の生育阻害は、国際特許出願第ＷＯ２００８／０３９４２０号に開示されたようなチェッカーボード相乗アッセイまたは一定濃度のβーラクタマーゼ阻害剤を使用する標準βーラクタマーゼ阻害剤増強アッセイによっても、測定され得ることは、当業者であれば、理解されるだろう。
【０３１４】
１つの実施形態では、βーラクタマーゼ阻害剤活性は、一定濃度のβーラクタマーゼ阻害剤を使用する標準βーラクタマーゼ阻害剤増強アッセイで、βーラクタマーゼ産生菌株の生育阻害によって測定される。好ましくは、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値は、８μｇ／ｍＬ以下である。本発明のより好ましい態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値は、４〜８μｇ／ｍＬである。本発明のさらにより好ましい態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値は、１〜２μｇ／ｍＬである。本発明のさらにより好ましい態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値は、０．２μｇ／ｍＬ〜０．５μｇ／ｍＬである。
【０３１５】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、多種多様なβーラクタマーゼ産生菌に渡った活性の広域抗菌スペクトルを有する。本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、クラスＤ型βーラクタマーゼＯＸＡ−１５型βーラクタマーゼを発現する菌株に対するβーラクタム系抗生物質、特に、セフトロザンの活性増強する活性がある。現在市販されているβーラクタマーゼ阻害剤は、クラスＡ型βーラクタマーゼのほとんどを阻害するが、クラスＡ型のＫＰＣ型βーラクタマーゼおよびクラスＣ型βーラクタマーゼの阻害は不十分であり、ペニシリナーゼおよびカルバペネマーゼ型のクラスＤ型βーラクタマーゼの阻害は、成功したりしなかったりである。本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、クラスＡ型およびクラスＣ型βーラクタマーゼを発現する多種多様な菌株に対する活性があり、クラスＤ型セファロスポリナーゼＯＸＡ−１５を発現する菌株に対しても、驚いたことに、活性がある（表ＩＩおよび表ＩＩＩ）。異なる型のβーラクタマーゼの産生菌に対する種々の有効性は、細菌の耐性菌株の治療のためにβーラクタム系抗生物質を効果的に使用するために必要であるので、クラスＤ型βーラクタマーゼに対する活性増加は、重大な意味を持つ（下記参照）。
【０３１６】
１つの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、最も構造的に類似した化合物であるアビバクタム（対照化合物ＣＣＣ）より、ＯＸＡ−１５型βーラクタマーゼを発現する菌株に対して、予想外に、より高活性である。クラスＤ型セファロスポリナーゼＯＸＡ−１５を発現する菌株に対するアビバクタムより高活性である化合物は、例えば、化合物７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７９２、７９４、７９５および７９７である。
【０３１７】
１つの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、最も構造的に類似した化合物であるアビバクタムより、ＫＰＣ型βーラクタマーゼを発現する菌株に対して、予想外に、高活性であり、および／または活性のより広域な抗菌スペクトルを示す。ＫＰＣ型βーラクタマーゼを発現する、少なくとも１つの菌株に対して、アビバクタムより高活性であり、および／またはＫＰＣ型βーラクタマーゼを発現する菌株に対する活性が、アビバクタムより良好な抗菌スペクトルを示す化合物は、例えば、化合物７０１、７０２、７０３、７０５、７０６、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２７１４、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７７０、７７１、７７２、７７４、７７５、７７６、７７７、  ７７９、７８２、７８３、７８４、７８６、７９４、および７９５である。
【０３１８】
本発明の別の態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、βーラクタマーゼ酵素に対する高結合親和性を有する。その結果、これらの化合物は、βーラクタマーゼ酵素のより良好な阻害剤となる。本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の阻害反応速度は、実施例１０２で概要を述べた方法に従って測定された。本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、βーラクタマーゼ酵素に対する高結合親和性を有する。
【０３１９】
１つの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、１０００〜５０００ｍＭ−１ｓ−１の結合親和力を有する。
【０３２０】
１つの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、１００〜９９９ｍＭ−１ｓ−１の結合親和力を有する。１００〜９９９ｍＭ−１ｓ−１の結合親和力を有する化合物は、例えば、化合物７０１、７０２、７０３、７０５、７０６、７０７、７０９、７１１、７１２、７１３、７１４、７２０、７３０、７４０、７４１、７４２、７４３、７４５、７４６、７４８、７４９、７５２、７５３、７６７、７７０、７７５、７７９、７８１、７８２、７８５、７９４、７９８である（表ＩＶ）。
【０３２１】
１つの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、１〜９９ｍＭ−１ｓ−１の結合親和力を有する。１〜９９ｍＭ−１ｓ−１の結合親和力を有する化合物は、例えば、化合物７０４、７０６、７０８、７１０、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４４、７４７、７５０、７５１、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６９、７７１、７７２、７７３、７７４、７７６、７７７、７７８、７８０、７８３、７８４、７８６、７９２、７９６、および７９７である（表ＩＶ）。
【０３２２】
本発明の化合物が、最も近似した構造の対照物であるアビバクタムより、βーラクタマーゼ酵素に対する高結合親和性を有することは、驚くべき発見であった（表ＩＶ、図４参照）。
【０３２３】
本発明の化合物は、図５に示すように他の対照化合物より良好なβーラクタマーゼ阻害剤であることも分かった。
【０３２４】
本発明の化合物を含む医薬組成物およびその使用
本発明の別の目的は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）またはその塩を含み、好ましくは、βーラクタム系抗生物質をさらに含む医薬組成物または医薬処方物である。本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を含み、好ましくは、βーラクタム系抗生物質をさらに含む医薬組成物または医薬処方物である。本発明の１つの実施形態では、式Ａ−Ｉの化合物またはその塩を含み、好ましくは、βーラクタム系抗生物質をさらに含む医薬組成物または医薬処方物である。本発明の１つの実施形態では、式ＩＩの化合物またはその塩を含み、好ましくは、βーラクタム系抗生物質をさらに含む医薬組成物または医薬処方物である。本発明の１つの実施形態では、式Ａ−ＩＩの化合物またはその塩を含み、好ましくは、βーラクタム系抗生物質をさらに含む医薬組成物または医薬処方物である。本発明の１つの実施形態では、表Ｉの化合物を含む医薬組成物または医薬処方物である。本発明の１つの実施形態では、式
【０３２５】
【化２３３】
2015514095.tif 000235
の化合物、またはその塩を含み、好ましくは、βーラクタム系抗生物質をさらに含む医薬組成物または医薬処方物である。本発明の１つの実施形態では、式
【０３２６】
【化２３４】
2015514095.tif 000236
の化合物、またはその塩を含み、好ましくは、βーラクタム系抗生物質をさらに含む医薬組成物または医薬処方物である。本発明の１つの実施形態では、式
【０３２７】
【化２３５】
2015514095.tif 000237
の化合物、またはその塩を含み、好ましくは、βーラクタム系抗生物質をさらに含む医薬組成物または医薬処方物である。本発明の１つの実施形態では、式
【０３２８】
【化２３６】
2015514095.tif 000238
の化合物、またはその塩を含み、好ましくは、βーラクタム系抗生物質をさらに含む医薬組成物または医薬処方物である。本発明の１つの実施形態では、式
【０３２９】
【化２３７】
2015514095.tif 000239
の化合物、またはその塩を含み、好ましくは、βーラクタム系抗生物質をさらに含む医薬組成物または医薬処方物である。
【０３３０】
該医薬組成物は、細菌感染症などの疾病の治療処置または予防処置のための経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または非経口投与用に処方され得る。好ましくは、該医薬組成物は、静脈内投与用に処方される。
【０３３１】
本明細書に開示した医薬製剤は、標準的な方法に従って製剤化され、感染症を軽減、予防または除去するために選択される用量で投与され得る（例えば、ヒトの治療用の種々の抗菌剤投与方法の一般的記述のため、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著  「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡおよびＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ著「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ（これらの内容は参照することにより本明細書に組み入れられる）を参照）。
【０３３２】
該医薬組成物は、βーラクタム系抗生物質と併せて、１つ以上の無毒で薬剤的に許容可能な担体および／または希釈剤および／または補助剤および／または賦形剤と共に、１つ以上の本明細書に開示した化合物（例えば、１つ以上の式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物を含むことができる。本明細書で使用するとき、「薬剤的に許容可能な担体」という言い回しは、薬剤投与に適合する任意のおよび全ての溶媒類、分散媒質、塗布剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等をいう。このような媒質や薬剤の薬剤的に活性な物質のため使用することは、当分野で周知である。担体および賦形剤の限定されない例としては、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸が挙げられる。該組成物は、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸を含み得る。
【０３３３】
含有され得る錠剤の結合剤は、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプンおよびエチルセルロースである。
【０３３４】
使用され得る潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーン油、タルク、ワックス類、油類およびコロイドシリカが挙げられる。
【０３３５】
ペパーミント、ウインターグリーン油、チェリー着香料等のような着香料剤も使用され得る。製剤形態をより見た目がよい外観にするため、または生成物を同定し易くするために着色剤を添加することも望ましいかもしれない。
【０３３６】
経口投与または非経口投与のため、βーラクタム系抗生物質と併用して、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、従来の医薬担体および賦形剤と混合し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース等の形態で使用され得る。本発明の化合物を含む組成物は、約１０重量％〜約３０重量％など、活性化合物を約０．１重量％〜約９９重量％含有し得る。
【０３３７】
経口使用のため、錠剤およびカプセル剤などの固体製剤化は有用である。持続的放出または腸溶性製剤も考案され得る。小児および老人向け応用のため、１つの実施形態では、懸濁剤、シロップ剤および歯でかみ砕ける錠剤を提供する。経口投与のため、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態である。
【０３３８】
該医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作成され得る。このような投薬単位の例としては、錠剤およびカプセル剤がある。治療目的のため、活性成分に加えて、結合剤などの従来の担体、例えば、アカシアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、またはトラガカント；充填材、例えば、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウモロコシデンプン、ソルビトールまたはショ糖；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルク；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、着香料または着色剤、または許容可能な湿潤剤を含有できる錠剤およびカプセル剤。経口液製剤は、一般的に、水性または油性溶液、懸濁液、乳化液、シロップ液またはエリキシル剤の形態であり、本発明の製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性剤、保存剤、着色剤および着香料などの従来の添加剤を含み得る。液体製剤用添加剤の限定されない例としては、アカシア、アーモンド油、エチルアルコール、分別されたヤシ油、ゼラチン、グルコースシロップ、グリセリン、水素化食用脂類、レシチン、メチルセルロース、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビン酸が挙げられる。
【０３３９】
静脈内（ＩＶ）使用のため、医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、通常使用される静脈内輸液のいずれにでも、溶解または懸濁され、注入により投与され得る。静脈内輸液としては、生理食塩水またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。静脈内投与は、限定されないが、注射器、ミニポンプまたは静脈ラインを使用することにより、実施され得る。
【０３４０】
非経口注射剤のため、本発明の医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、使用直前に、滅菌注射液剤または分散剤への再調製用滅菌散剤だけでなく、薬剤的に許容可能な水性または非水性溶液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、ベンジルアルコール、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油類（トウモロコシ油またはオリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散剤の場合、必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、保持され得る。該組成物は、種々の緩衝剤を含むことができる。
【０３４１】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤も含み得る。それらはまた、当分野で周知の追跡用添加物または他の偽造防止剤も含み得る。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などを含有することにより確保され得る。糖類および塩化ナトリウムなどの等張剤を含有することも望ましいかもしれない。注射可能な医薬品形態の遅延吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延する薬剤の含有によりもたらされ得る。
【０３４２】
注射可能なデポー剤形は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中に薬剤のマトリックス型マイクロカプセル化することにより製剤され得る。薬剤のポリマーに対する比率および使用した特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステル類およびポリ酸無水物類が挙げられる。注射可能なデポー剤処方物はまた、体組織に適合するリポソーム類またはマイクロエマルション類に薬剤を封入することでも製剤され得る。
【０３４３】
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持性フィルターを通して濾過、または滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を含ませることにより、滅菌され、該処方物は、使用直前に、滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散され得る。
【０３４４】
経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような形態は、口腔環境で直ぐに溶解または崩壊する形態を含み得る。このような固体剤形では、活性化合物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用で、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、少なくとも１つの不活性で薬剤的に許容可能な賦形剤または担体と混合され得る。適切な賦形剤としては、例えば、（ａ）デンプン類、ラクトース、ショ糖、グルコース、マニトール、およびケイ酸などの充填材または増量剤；（ｂ）セルロースおよびセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースなど）、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；（ｄ）デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカ粉、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩類、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；（ｆ）四級化アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー類、およびポリエチレングリコール類などの湿潤剤；（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤；および（ｊ）タルク、および二酸化ケイ素などの流動促進剤が挙げられる。他の適切な賦形剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムが挙げられる。該剤形はまた、緩衝剤も含み得る。
【０３４５】
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の剤形を包含する固体剤形は、機能性および麻酔性腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング剤およびシェル剤を用いて製剤され得る。それらは、乳白剤および着色剤を含んでもよい。それらはまた、放出制御可能または持続放出可能な形態であってもよい。このような目的で使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックス類が挙げられる。
【０３４６】
該医薬組成物は、放出制御性（例えば、カプセル剤）または徐放性（例えば、生体内分解性マトリックス）送達システムを使用して、送達され得る。医薬組成物の投与に適切な製剤送達の典型的遅延放出送達システムは、米国特許第４，４５２，７７５号（Ｋｅｎｔ取得）、同第５，０３９，６６０号（Ｌｅｏｎａｒｄ取得）、および同第３，８５４，４８０号（Ｚａｆｆａｒｏｎｉ取得）に記載されている。
【０３４７】
いくつかの場合に、製剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射の後、製剤の吸収を遅くすることが望ましいかもしれない。これは、水難溶性の結晶性または非晶性材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。非晶性材料は、単独または必要に応じて安定剤と一緒に使用され得る。そして、製剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。
【０３４８】
あるいは、非経口投与剤形の遅延吸収は、油性媒体中に製剤を溶解または懸濁することにより達成され得る。
【０３４９】
筋肉内製剤のため、化合物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物、またはそれらの適切な可溶塩の形態、例えば、塩化水素塩などの滅菌処方物は、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水または５％グルコースなどの医薬用希釈剤に溶解し、投与され得る。該化合物の適切な難溶性形態は、水性基剤または、例えば、オレイン酸エチルなどの長鎖脂肪酸エステルなどの薬剤的に許容可能な油性基剤中の懸濁液として製剤し投与され得る。
【０３５０】
化合物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物の静脈内、筋肉内、または非経口処方物の投薬量は、急速投与またはゆっくり注入することにより投与され得る。急速投与は、３０分以内に投与される用量である。１つの実施形態では、急速投与は、１５分以内または１０分以内に投与される。別の実施形態では、急速投与は、５分以内に投与される。さらに別の実施形態では、急速投与は、１分以内に投与される。注入は、３０分以上の速度で投与される用量である。１つの実施形態では、注入は１時間以上である。別の実施形態では、注入は、実質的に一定になされる。
【０３５１】
局所使用では、該医薬組成物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、皮膚、または鼻粘膜および咽頭粘膜に施される適切な形態でも製剤され、クリーム剤、軟膏剤、液体スプレー剤または吸入剤、トローチ剤、または咽頭塗布剤の形態を取ることができる。このような局所処方物は、活性成分の表面浸透促進のため、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの化学物質をさらに含むことができる。
【０３５２】
目または耳に応用するため、該医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、塗布剤または散剤として、親水性または疎水性基剤中に処方した液体または半液体で提供され得る。
【０３５３】
直腸投与のために、該医薬組成物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス、または他のグリセリドなど、室温で固体であるが、体温で液体になるので、直腸内または腟腔で融解して活性化合物を放出する従来の担体と混合した坐剤の形態で投与され得る。
【０３５４】
あるいは、該医薬組成物は、送達するときに、適切な薬剤的に許容可能な担体に再構成するための散剤の形態であり得る。別の実施形態では、化合物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物の単位剤形は、滅菌密封アンプルまたは滅菌注射器に、適切な希釈剤中の１つ以上の化合物またはその塩の溶液であり得る。化合物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用で、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物の単位投薬量中の濃度は、使用した化合物およびその溶解性および医師により要求された用量に依存し、例えば、約１％〜約５０％など変わり得る。もし組成物が、単位用量を含有するならば、各々単位用量は、１〜５００ｍｇの活性物質を含むことができる。成人の治療では、適用される用量は、投与経路および投与頻度に依存して、１日５ｍｇ〜１０ｇの範囲で変動し得る。
【０３５５】
本明細書に開示した医薬組成物は、薬剤的に許容可能な担体に配合され得、製剤送達の公知の方法に従って、受容対象（例えば、ヒト）に送達される。一般的に、該医薬組成物の生体内送達方法は、当該技術分野で認められているプロトコル中の製剤を本発明の化合物で置き換えるという実質的手順の修正のみで、製剤送達のための当該技術分野で認められているプロトコルを利用する。同様に、例えば、細胞培養液の細菌汚染レベルを除去または低減するために、特許請求項範囲の組成物を培養下の細胞処置に使用する方法は、当該技術分野で認められているプロトコル中の製剤を本発明の化合物で、好ましくは、βーラクタム系抗生物質との組み合わせで、置き換えるという実質的手順の修正のみで、細胞培養を抗菌剤で処置するための当該技術分野で認められているプロトコルを利用する。
【０３５６】
抗菌剤送達の典型的方法は、Ｒｏｇｅｒｓ取得された米国特許第６，４６８，９６７号；同第６，８５２，６８９号；および同第５，０４１，５６７号および国際特許出願第ＥＰ９４／０２５５２号（国際特許公開第ＷＯ９５／０５３８４号）に記載されており、これらの開示は、それらの全文を参照することにより本明細書に組み入れられる。１つの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物、またはその医薬組成物は、経口的に、直腸内にまたは注射（静脈内、筋肉内または皮下）により投与される。別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物、またはその医薬組成物は、βーラクタム耐性菌が原因で起こる感染症を治療するために、経口的に、直腸内にまたは注射（静脈内、筋肉内または皮下）により投与される。別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物、またはその医薬組成物は、βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる感染症を治療するために、経口投与される。
【０３５７】
本明細書で使用されるとき、「治療有効用量」および「治療有効量」という言い回しは、細菌感染症の発症を防止する、症状を緩和する、進行を止める、または、例えば、臨床徴候改善またはリンパ球および／または抗体レベル低下／上昇などの別の所望の生物学的結果をもたらす化合物の量をいう。
【０３５８】
「治療すること」または「治療」という語は、対象に、感染症発症予防および感染症制御または排除の両方のために、１つ以上の化合物の治療有効量を投与することと定義される。治療を必要としているものは、疾病の危険にあるもの（すなわち、最終的に障害を患いそうであるもの）だけでなく、特定の医学的疾病を既に有する個人を包含され得る。
【０３５９】
本明細書で使用されるとき、「対象」という語は、哺乳類、植物、下等動物、または細胞培養液をいう。１つの実施形態では、対象は、抗菌治療を必要とするヒトまたは他の動物患者である。
【０３６０】
「投与すること」または「投与」という語および同類の語は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）を、治療を必要としている対象に提供することをいう。好ましくは、該対象は、哺乳類、より好ましくは、ヒトである。本発明は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）を、βーラクタム系抗生物質と併用して投与することを含む。本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）が、βーラクタム系抗生物質と併用して投与されるとき、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）およびβーラクタム系抗生物質は、同時にまたは異なるときに投与され得る。本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）およびβーラクタム系抗生物質が、同時に投与されるとき、それらは、単一組成物としてまたは医薬組成物として投与され、または、それらは別々に投与され得る。本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）が、βーラクタム系抗生物質と併用して投与されるとき、活性剤は、１つの組み合わせまたは複数の組み合わせで投与され得ると理解される。例えば、静脈内投与されるとき、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、通常使用される静脈内輸液のいずれにも溶解または懸濁され、注入により投与され、次いで、βーラクタム系抗生物質は、通常使用される静脈内輸液のいずれにも溶解または懸濁され、注入により投与され得る。逆に、βーラクタム系抗生物質は、通常使用される静脈内輸液のいずれにも溶解または懸濁され、注入により投与され、次いで、式Ｉの化合物は、通常使用される静脈内輸液のいずれにも溶解または懸濁され、注入により投与され得る。あるいは、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）およびβーラクタム系抗生物質を含む医薬組成物は、通常使用される静脈内輸液のいずれにも溶解または懸濁され、注入により投与され得る。
【０３６１】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）およびβーラクタム系抗生物質を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物およびβーラクタム系抗生物質を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式Ａ−Ｉの化合物およびβーラクタム系抗生物質を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式ＩＩの化合物およびβーラクタム系抗生物質を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式Ａ−ＩＩの化合物およびβーラクタム系抗生物質を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。
【０３６２】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式Ａ−Ｉの化合物と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式ＩＩの化合物と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式Ａ−ＩＩの化合物と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、表Ｉの化合物と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式
【０３６３】
【化２３８】
2015514095.tif 000240
の化合物と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式
【０３６４】
【化２３９】
2015514095.tif 000241
の化合物と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式
【０３６５】
【化２４０】
2015514095.tif 000242
の化合物と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式
【０３６６】
【化２４１】
2015514095.tif 000243
の化合物と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。本発明の１つの実施形態では、式
【０３６７】
【化２４２】
2015514095.tif 000244
の化合物と併用して、βーラクタム系抗生物質の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。
【０３６８】
本発明の１つの実施形態では、
ａ．本発明の化合物を対象に投与する工程；および
ｂ．βーラクタム系抗生物質の治療有効量を対象に投与する工程
を含む、対象の細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。
【０３６９】
１つの実施形態では、、工程ａの化合物は、式Ｉの化合物である。１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式Ａ−Ｉの化合物である。１つの実施形態では、、工程ａの化合物は、式ＩＩの化合物である。１つの実施形態では、、工程ａの化合物は、式Ａ−ＩＩの化合物である。１つの実施形態では、、工程ａの化合物は、表Ｉの化合物である。１つの実施形態では、、工程ａの化合物は、式Ａ−ＩＩの化合物である。１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式
【０３７０】
【化２４３】
2015514095.tif 000245
の化合物である。１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式
【０３７１】
【化２４４】
2015514095.tif 000246
の化合物である。１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式
【０３７２】
【化２４５】
2015514095.tif 000247
の化合物である。１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式
【０３７３】
【化２４６】
2015514095.tif 000248
の化合物である。１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式
【０３７４】
【化２４７】
2015514095.tif 000249
の化合物である。
【０３７５】
１つの実施形態では、工程ｂのβーラクタム系抗生物質は、セフトロザン、セフタジジム、アズトレオナムまたはメロペネム、またはより好ましくは、セフトロザンまたはセフタジジムである。
【０３７６】
１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式
【０３７７】
【化２４８】
2015514095.tif 000250
の化合物および工程ｂのβーラクタム系抗生物質はセフトロザンである。１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式
【０３７８】
【化２４９】
2015514095.tif 000251
の化合物であり、工程ｂのβーラクタム系抗生物質はセフトロザンである。
【０３７９】
１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式
【０３８０】
【化２５０】
2015514095.tif 000252
の化合物であり、工程ｂのβーラクタム系抗生物質はセフトロザンである。
【０３８１】
１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式
【０３８２】
【化２５１】
2015514095.tif 000253
の化合物であり、工程ｂのβーラクタム系抗生物質はセフトロザンである。
【０３８３】
１つの実施形態では、工程ａの化合物は、式
【０３８４】
【化２５２】
2015514095.tif 000254
の化合物であり、工程ｂのβーラクタム系抗生物質はセフトロザンである。
【０３８５】
本発明の１つの実施形態では、
ａ．βーラクタム系抗生物質の治療有効量を対象に投与する工程；および
ｂ．本発明の化合物を対象に投与する工程
を含む、対象の細菌感染症の治療方法または予防方法が提供される。
【０３８６】
１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式Ｉの化合物である。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式Ａ−Ｉの化合物である。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式ＩＩの化合物である。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式Ａ−ＩＩの化合物である。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式ＩＩの化合物である。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、表Ｉの化合物である。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式
【０３８７】
【化２５３】
2015514095.tif 000255
の化合物である。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式
【０３８８】
【化２５４】
2015514095.tif 000256
の化合物である。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式
【０３８９】
【化２５５】
2015514095.tif 000257
の化合物である。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式
【０３９０】
【化２５６】
2015514095.tif 000258
の化合物である。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式
【０３９１】
【化２５７】
2015514095.tif 000259
の化合物である。
【０３９２】
１つの実施形態では、工程ａのβーラクタム系抗生物質は、セフトロザン、セフタジジム、アズトレオナムまたはメロペネム、またはより好ましくは、セフトロザンまたはセフタジジムである。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式
【０３９３】
【化２５８】
2015514095.tif 000260
の化合物であり、工程ａのβーラクタム系抗生物質はセフトロザンである。１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式
【０３９４】
【化２５９】
2015514095.tif 000261
の化合物であり、工程ａのβーラクタム系抗生物質はセフトロザンである。
【０３９５】
１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式
【０３９６】
【化２６０】
2015514095.tif 000262
の化合物であり、工程ａのβーラクタム系抗生物質はセフトロザンである。
【０３９７】
１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式
【０３９８】
【化２６１】
2015514095.tif 000263
の化合物であり、工程ａのβーラクタム系抗生物質はセフトロザンである。
【０３９９】
１つの実施形態では、工程ｂの化合物は、式
【０４００】
【化２６２】
2015514095.tif 000264
の化合物であり、工程ａのβーラクタム系抗生物質はセフトロザンである。
【０４０１】
１つの実施形態では、本発明は、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物、またはその組成物の治療有効量を投与することにより、対象の感染症治療方法を提供する。１つの実施形態では、該方法は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物を含む医薬組成物を、それを必要としている対象に、投与することを含む。１つの実施形態では、該化合物は、βーラクタム系抗生物質、好ましくは、セフトロザン、セフタジジム、アズトレオナムまたはメロペネム、またはより好ましくは、セフトロザンまたはセフタジジム、またはその組成物との併用で、式
【０４０２】
【化２６３】
2015514095.tif 000265
の化合物である。１つの実施形態では、該化合物は、βーラクタム系抗生物質、好ましくは、セフトロザン、セフタジジム、アズトレオナムまたはメロペネム、またはより好ましくは、セフトロザンまたはセフタジジム、またはその組成物との併用で、式
【０４０３】
【化２６４】
2015514095.tif 000266
の化合物である。１つの実施形態では、該化合物は、βーラクタム系抗生物質、好ましくは、セフトロザン、セフタジジム、アズトレオナムまたはメロペネム、またはより好ましくは、セフトロザンまたはセフタジジム、またはその組成物との併用で、式
【０４０４】
【化２６５】
2015514095.tif 000267
の化合物である。１つの実施形態では、該化合物は、βーラクタム系抗生物質、好ましくは、セフトロザン、セフタジジム、アズトレオナムまたはメロペネム、またはより好ましくは、セフトロザンまたはセフタジジム、またはその組成物との併用で、式
【０４０５】
【化２６６】
2015514095.tif 000268
の化合物である。１つの実施形態では、該化合物は、βーラクタム系抗生物質、好ましくは、セフトロザン、セフタジジム、アズトレオナムまたはメロペネム、またはより好ましくは、セフトロザンまたはセフタジジム、またはその組成物との併用で、式
【０４０６】
【化２６７】
2015514095.tif 000269
の化合物である。１つの実施形態では、該医薬組成物は、本明細書に記載の化合物のいずれか１つを、単独の活性化合物として、または別の化合物、組成物、または生物由来物質との併用で含むことができる。該化合物は、経口的に、非経口的に、吸入により、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔に、腟内に、または移植リザーバーにより、外部ポンプまたはカテーテルにより、投与され得る。該化合物は、目に関する使用またはエアロゾルの使用のために製剤され得る。本発明の化合物は、肺炎または他の肺関連感染症の治療のためのエアロゾルとして投与され得る。１つの実施形態では、エアロゾル送達媒体は、無水粉末または乾燥粉末吸入器である。１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物、または、それらの医薬組成物はまた、膿瘍、室もしくは関節へ直接、注射または投与もされ得る。非経口投与としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、骨液包内、槽内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または点滴が挙げられる。１つの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、静脈内、皮下または経口で投与される。１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物を、細胞培養液に投与するための１つの実施形態では、１つ以上の該化合物は、培養液に投与され得る。
【０４０７】
１つの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、その感染症が、グラム陰性菌などの細菌の任意の型が原因で起こる、または悪化する細菌感染症を有する対象を治療するために使用され得る。本発明の１つの態様では、細菌感染症は、βーラクタム耐性菌が原因で起こる。１つの態様では、細菌感染症は、βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる。別の態様では、細菌感染症は、クラスＡ型、クラスＣ型またはクラスＤ型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる。別の態様では、細菌感染症は、クラスＡ型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる。別の態様では、感染症は、クラスＣ型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる。さらに別の態様では、感染症は、クラスＤ型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる。さらに別の態様では、感染症は、ＫＰＣ型βーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる。さらに別の態様では、感染症は、ＯＸＡ型βーラクタマーゼ産生菌による原因で起こる。さらに別の態様では、細菌感染症は、複数のβーラクタマーゼを産生する細菌が原因で起こる。複数のβーラクタマーゼを産生する細菌は、同じクラスまたは異なるクラス（例えば、クラスＡ型およびクラスＡ型、またはクラスＡ型およびクラスＣ型、またはクラスＡ型およびクラスＤ型など）のβーラクタマーゼを産生し得る。
【０４０８】
βーラクタマーゼを発現することが知られている代表的なグラム陰性病原菌としては、アシネトバクター属菌（アシネトバクター・バウマンニを含む）、サイトロバクター属菌、エシェリキア属菌（大腸菌を含む）、インフルエンザ菌、モルガン菌、緑膿菌、クレブシエラ属菌（肺炎桿菌を含む）、エンテロバクター属菌（エンテロバクター・クロアカおよびエンテロバクター・エロゲネスを含む）、パスツレラ属菌、プロテウス属菌（プロテウス・ミラビリスを含む）、セラチア属菌（セラチア・マルセセンスを含む）、およびプロビデンシア属菌が挙げられるが、これらに限定されない。細菌感染症は、ペニシリン系薬、セファロスポリン系薬、モノバクタム系薬および／またはカルバペネム系薬の耐性を付与し得るβーラクタマーゼを発現する菌株を含むグラム陰性菌が原因で起こり、または悪化され得る。これらのβーラクタマーゼを阻害する新規βーラクタマーゼ阻害剤のβーラクタム系抗生物質との同時投与は、βーラクタム耐性菌が原因で起こる感染症の治療のために、使用され得る。
【０４０９】
本発明の１つの態様では、感染症は、アシネトバクター属菌、サイトロバクター属菌、大腸菌、エンテロバクター・クロアカ）、インフルエンザ菌、緑膿菌、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセセンス、および肺炎桿菌から選択されるβーラクタマーゼ産生菌が原因で起こる。
【０４１０】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）と同時に投与され得るβーラクタム系抗生物質としては、セファロスポリン系、カルバペネム系、モノバクタム系、ペネム系およびペニシリン系抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１１】
本発明の１つの実施形態では、βーラクタム系抗生物質は、セファロスポリン系薬である。セファロスポリン系薬の例としては、セファセトリル（Ｃｅｆａｃｅｔｒｉｌｅ）（セファセトリル（ｃｅｐｈａｃｅｔｒｉｌｅ））、セファドロキシル（Ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）（セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｙｌ））、セファレキシン（Ｃｅｆａｌｅｘｉｎ）（セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ））、セファログリシン（Ｃｅｆａｌｏｇｌｙｃｉｎ）  （セファログリシン（ｃｅｐｈａｌｏｇｌｙｃｉｎ））、セファロニウム（Ｃｅｆａｌｏｎｉｕｍ）（セファロニウム（ｃｅｐｈａｌｏｎｉｕｍ））、セファロリジン（Ｃｅｆａｌｏｒｉｄｉｎｅ）（セファロラジン（ｃｅｐｈａｌｏｒａｄｉｎｅ））、セファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）（セファロチン（ｃｅｐｈａｌｏｔｈｉｎ））、セファピリン（Ｃｅｆａｐｉｒｉｎ）（セファピリン（ｃｅｐｈａｐｉｒｉｎ））、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン（Ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）（セファゾリン（ｃｅｐｈａｚｏｌｉｎ））、セフラジン（Ｃｅｆｒａｄｉｎｅ）（セフラジン（ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ））、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフメタゾール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル（セフプロキシル）、セフロキシム、セフゾナム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セファクロメジン（Ｃｅｆａｃｌｏｍｅｚｉｎｅ）、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール、セフェムピドン（Ｃｅｆｅｍｐｉｄｏｎｅ）、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム（Ｃｅｆｍｅｐｉｄｉｕｍ）、セフォベシン、セホキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフタロリン、セフチオキシド、セフラセチム、セフブペラゾン、セフミノクス、セフォラニド、セフォチアム、セフピラミド、セフスロジン、セフトビプロールラタモキセフ、ロラカルベフおよびセフトロザンが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、セファロスポリン系薬は、セフトロザンまたはセフタジジムである。
【０４１２】
本発明の１つの実施形態では、βーラクタム系抗生物質は、カルバペネム系薬である。カルバペネム系抗生物質の例としては、イミペネム、イミペネム／シラスタチン、ビアペネム、ドリペネム、メロペネム、エルタペネムおよびパニペネムが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、カルバペネム系薬は、イミペネム／シラスタチンまたはメロペネムである。
【０４１３】
本発明の１つの実施形態では、βーラクタム系抗生物質は、モノバクタム系薬である。モノバクタム系抗生物質の例としては、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ＢＡＬ３００７２およびノカルジシンＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１４】
本発明の１つの実施形態では、βーラクタム系抗生物質は、ペネム系薬である。本発明の１つの実施形態では、βーラクタム系抗生物質は、ペニシリン系薬である。ペニシリン系抗生物質の例としては、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、ベカンピシリン（Ｂｅｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリンおよびピバンピシリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１５】
１つの実施形態では、セファロスポリン系薬は、セフトロザン、セフタジジム、アズトレオナムまたはメロペネム、または、より好ましくは、セフトロザンまたはセフタジジムである。
【０４１６】
医薬組成物、より好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、βーラクタム耐性菌、好ましくは、グラム陰性βーラクタム耐性菌が原因で起こる体中の任意の器官または組織の細菌感染症治療のために使用され得る。これらの器官または組織はとしては、骨格筋、皮膚、血流、腎臓、心臓、肺臓および骨が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物を含む医薬組成物は、それに限定されないが、皮膚感染症および軟部組織感染症（例えば、皮膚複合感染など）、菌血症、腹腔内感染症および尿路感染症（例えば、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）など）の治療のために、対象に投与され得る。加えて、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、それに限定されないが、中耳炎、副鼻腔炎、慢性気管支炎および肺炎（市中肺炎、院内肺炎および人工呼吸器関連肺炎を含む）を含み、薬剤耐性緑膿菌が原因の肺炎を含む地域感染型呼吸器感染の治療のために使用され得る。少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、異なる型のグラム陰性菌を含む、またはグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方を含む混合感染を治療するため、対象に投与され得る。これらのタイプの感染症は、腹腔内感染症および産科／婦人科感染症を包含する。少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物はまた、限定されないが、心内膜炎、腎炎、化膿性関節炎、腹腔内敗血症、骨感染症および関節感染症ならびに骨髄炎を含む感染症を治療するためにも、対象に投与され得る。少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物、またはその医薬組成物はまた、膿瘍、室または関節に直接、注射または投与もされ得る。本発明（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物の医薬組成物は、肺炎または他の肺関連感染症の治療のためのエアロゾルとして投与され得る。１つの実施形態では、エアロゾル送達媒体は、無水、液体または乾燥粉末吸入器である。
【０４１７】
１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与方法に関する所望の治療反応を達成するための活性化合物の治療有効量を得るために、変更され得る。該有効量は、本明細書に記載のように決定され得る。選択した用量レベルは、特定の化合物活性、投与経路、治療される状態の重篤度、ならびに治療を受ける患者の状態およびに前病歴に依存するだろう。しかしながら、所望の治療効果を達成するために必要な量より低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の治療効果が達成されるまで、徐々に用量を増加してゆくことは、先行技術の範囲内である。１つの実施形態では、アッセイから得られたデータは、ヒトに使用するための用量範囲の処方に使用され得る。該組成物が本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）およびβーラクタム系抗生物質を含むとき、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）およびβーラクタム系抗生物質の両方ともが、活性化合物であることは、当業者であれば、理解されるだろう。
【０４１８】
該方法は、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して、有効な用量を、対象に投与することを含む。本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の有効用量は、一般的に、１２５ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、有効用量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）またはその薬剤的に許容可能な塩である。１つの実施形態では、該用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）またはその薬剤的に許容可能な塩である。別の実施形態では、該用量は、約１〜約２５ｍｇ／ｋｇの１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）またはその薬剤的に許容可能な塩である。別の実施形態では、該用量は、約１〜約１２ｍｇ／ｋｇの１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）である。別の実施形態では、該用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、または約１２ｍｇ／ｋｇの１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）である。別の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、１日に４回まで投与量当たり１００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で、ヒトに投与される。別の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、１日に４回まで投与量当たり１２５ｍｇ〜７５０ｍｇの用量で、ヒトに投与される。別の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、１日に４回まで投与量当たり２５０ｍｇ〜５００ｍｇの用量で、ヒトに投与される。細胞培養液のための効果的用量は、通常、約０．１μｇ／ｍＬと約１０００μｇ／ｍＬとの間である。１つの実施形態では、細胞培養液のための効果的用量は、通常、約０．１μｇ／ｍＬと約２００μｇ／ｍＬとの間である。
【０４１９】
１つの実施形態では、βーラクタム系抗生物質および本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、抗生物質：本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）が１：４〜８：１の比率で投与される。１つの実施形態では、該比率が１：４である。別の実施形態では、該比率が３：４である。別の実施形態では、該比率が５：４である。別の実施形態では、該比率が７：４である。別の実施形態では、該比率が１：２である。別の実施形態では、該比率が３：２である。別の実施形態では、該比率が５：２である。別の実施形態では、該比率が７：２である。別の実施形態では、該比率が１：３である。別の実施形態では、該比率が２：３である。別の実施形態では、該比率が４：３である。別の実施形態では、該比率が５：３である。別の実施形態では、該比率が７：３である。別の実施形態では、該比率が１：２である。別の実施形態では、該比率が３：２である。別の実施形態では、該比率が５：２である。別の実施形態では、該比率が７：２である。別の実施形態では、該比率が１：１である。別の実施形態では、該比率が２：１である。別の実施形態では、該比率が３：１である。別の実施形態では、該比率が４：１である。別の実施形態では、該比率が５：１である。別の実施形態では、該比率が６：１である。別の実施形態では、該比率が７：１である。別の実施形態では、該比率が８：１である。βーラクタム系抗生物質および本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、製剤送達方法にかかわらず、提供された比率の範囲内で投与され得ることは、当業者であれば、理解されるだろう。βーラクタム系抗生物質および本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、例えば、医薬組成物中一緒に、または順次、すなわち、βーラクタム系抗生物質が投与され、次に本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）が投与される、またはその逆で、提供された比率の範囲内で投与され得ることも、当業者であれば、理解されるだろう。
【０４２０】
１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）はまた、患者または動物の食事中または食餌中に投与され得る。もし全食事摂取の途中で投与されるなら、使用される化合物の量は、０．５重量％以下などの食事量の１重量％未満にできる。動物の食餌は、該化合物を添加または前以て混合できる普通の食糧であり得る。
【０４２１】
１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、１日１回または１日複数回の用量で投与され得る。１つの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、１日１回の用量で投与され得る。別の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、１日２回、同じ用量で投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、１日３回、同じ用量で投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、１日４回、同じ用量で投与され得る。治療処方計画は、例えば、数日間または２〜４週間などの長期間に渡って投与する必要があるかもしれない。投薬量当たりの量または全投与量は、感染症の性質および重篤度、患者の年齢や健康状態、本発明の化合物およびβーラクタム系抗生物質および微生物または感染症に伴う微生物に対する患者の許容度などの因子に依存するだろう。１つの型の感染症のための治療処方計画は、別の感染症の治療処方計画と大きく異なり得る。例えば、１つの型の感染症で、１日１回の静脈内投与を経て投薬する必要があり、一方で、別の感染症は、複数回の経口投薬の治療処方計画が必要であり得る。
【０４２２】
１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、細菌感染症が根絶または軽減されるまで、この方法に従って投与され得る。１つの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、３日〜６か月の期間、投与される。別の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、７〜５６日間、投与される。別の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、７〜２８日間、投与される。さらに実施形態では、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物は、７〜１４日間、投与される。本発明の化合物は、望まれれば、より長期間またはより短期間、投与され得る。
【０４２３】
本発明の他の実施形態としては：
少なくとも１つのβーラクタム系抗生物質と共に、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
少なくとも１つのセファロスポリン系抗生物質と共に、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
セフトロザンと共に、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
少なくとも１つのカルバペネム系抗生物質と共に、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
少なくとも１つのモノバクタム系抗生物質と共に、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
が挙げられる。
【０４２４】
本明細書に記載の実施形態は、新規であり、活性βーラクタマーゼ阻害剤である本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物を提供する。本明細書に記載の他の実施形態は、感染症治療のため、本発明の新規化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、βーラクタム系抗生物質と併用して式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物を提供する。本明細書に記載の実施形態はさらに、その分類の他の化合物が有さないβーラクタマーゼに対する予期されない活性を示す本発明の新規化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）、好ましくは、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩの化合物を提供する。
【０４２５】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、本明細書に記載の合成スキームを含む種々な合成経路で合成され得る。これらの合成経路は、反応順序の適切な調整、反応状態、単離／精製方法および環境に優しく、コスト効果の高い溶媒の選択で、大量合成に適応させ得る。
【０４２６】
次の略語は、特に指示しない限り、次の意味を有する。下記に定義しない略語は、それらの一般的に認められた意味を有する。
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
バージェス試薬＝Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチル
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＣＦＵ＝コロニー形成単位
ＣＬＳＩ＝臨床・検査標準協会
ｃＳＳＳＩ＝複雑性皮膚・皮膚組織感染症
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡｃ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＬＳＤ＝蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥＳＩ−ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化質量分析
Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＰ＝院内肺炎
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＣｌ＝塩化水素
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｒｓ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ローソン試薬＝２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＭＩＣ＝最小発育阻止濃度
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＳ＝質量分析
ＭＲＳＡ＝メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｎｓ＝ニトロベンゼンスルホニル
Ｐａ＝緑膿菌
Ｐｒｅｐ＝分取
Ｐｐｍ＝１００万分の１
Ｐｙ＝ピリジン
ｓａｔ．＝飽和
ｒｔ＝室温
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＳ＝トリエチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＶＡＰ＝人工呼吸器関連肺炎
【０４２７】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）は、容易に入手可能な出発物質、試薬および、例えば、米国特許第７１１２５９２号および国際特許公開第ＷＯ２００９／０９１８５６号に記載の従来の合成手順を使用して、次の反応スキームおよび実施例、またはそれらの修正に従って、中間体１から合成され得る。
【０４２８】
スキーム１に示されているように、化合物３は、ジアシルヒドラジド中間体２ｇ（例えば、Ｊａｋｏｐｉｎ，  Ｚ．；  Ｄｏｌｅｎｃ，  Ｍ．  Ｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  １２，  ８５０−８９８；  Ｗａｌｋｅｒ，  Ｄ．  Ｇ．；  Ｂｒｏｄｆｕｅｈｒｅｒ，  Ｐ．  Ｒ．；  Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ，  Ｓ．  Ｐ．  Ｓｈｉｈ，  Ｋ．  Ｍ．；Ｓａｐｉｎｏ，  Ｃ．  Ｊｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８８，  ５３，  ９８３−９９１およびこれらの中の引用文献参照）から標準的オキサジアゾール環形成化学に従って合成され得る。ジアシルヒドラジド中間体２ｇは、アシルヒドラジド中間体２ｆから標準的アミドカップリング反応を経て調製され得る。あるいは、２ｇは、アシルヒドラジン誘導体２ｈおよびエステル中間体１から調製され得る酸中間体２ａのアミドカップリング反応によって作成され得る。Ｒ１基の性質に依り、分子の特定の官能性を保護する必要があり得る。これらの官能性の保護は、当業者の専門知識の範囲内であろう。例えば、Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００６（以降Ｇｒｅｅｎｅと呼ぶ）参照。
スキームＩ
【０４２９】
【化２６８】
2015514095.tif 000270
【０４３０】
【化２６９】
2015514095.tif 000271
【０４３１】
３のベンジルエーテル保護基は、これに限定されないが、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ中Ｐｄ／Ｈ２、などの標準的水素化分解条件または、これに限定されないが、ＤＣＭ中ＢＣｌ３などの酸触媒加水分解を経て取り除くことができ、ヒドロキシ尿素中間体４を生成し、これは、さらに精製することなく、次工程で直接使用され得る。４の硫酸化は、ピリジン、ＤＭＦまたはＤＭＡｃなどの適切な溶媒中、０〜８０℃の温度で、好ましくは室温で、これに限定されないが、ＳＯ３−ピリジン錯体などの硫酸化試薬と処理することにより達成され得る。次いで、化合物５は、常法で単離、精製され得る。実施例では、５は、例えば、ギ酸アンモニウム緩衝液などの適切な緩衝系を用いて、標準的な逆相分取ＨＰＬＣにより精製され得る。いくつかの場合、５は、硫酸テトラブチルアンモニウム塩などの適切な塩の形態に転換後、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され得る。次いで、テトラブチルアンモニウム塩は、カチオン交換によりナトリウム塩に転換され得る。側鎖に保護基が存在するとき（例えば、アミンおよびグアニジン保護のＢｏｃまたはＦｍｏｃ、アルコール保護のＴＢＳまたはＴＥＳなど）、脱保護工程は５をその最終生成物６に転換する必要があり、最終生成物は、上述の条件を用いて、分取ＨＰＬＣにより精製され得る。例えば、、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護では、５を、０〜３０℃の温度で、好ましくは、０℃〜室温で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＴＦＡなどの酸で処理して、６を得ることができる。Ｏ−ＴＢＳまたはＯ−ＴＥＳ脱保護では、ＨＦ−ピリジン錯体、ＨＦ−ＮＥｔ３錯体またはＴＢＡＦなどのフッ化物試薬を使用され得る。Ｆｍｏｃ脱保護では、ジエチルアミン、ＤＢＵ、ピペリジンなどのアミンが使用され得る。
【０４３２】
同様に、スキーム２に示すように、チアジアゾール誘導体３ａは、ジアシルヒドラジド中間体２ｇから、ローソン試薬と加熱処理することにより合成され得る。次いで、３ａは、前記と同様な化学で、最終生成物６ａに転換され得る。
【０４３３】
【化２７０】
2015514095.tif 000272
【０４３４】
実施例
次に続く具体例は、いくつかの化合物の合成を例示する。開示される方法は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）を製造するための変法に利用され得るが、特に具体的に開示しない。さらに、本開示は、この開示に基づいて、当業者により理解されるであろう本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ａ−Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ａ−ＩＩの化合物）の製造のための、本明細書に記載の方法の変法を包含する。
【０４３５】
全ての温度は、指定しないとき、摂氏であると理解される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、標準試料のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、百万分の一（ｐｐｍ）で表される化学シフト（γ）で示す。プロトンＮＭＲスペクトルデータの様々なシフトで報告される相対面積は、分子の特定の官能型の水素原子数に対応している。多重度に関するシフトの性質は、ブロードな一重線（ｂｒ  ｓ）、ブロードな二重線（ｂｒ  ｄ）、一重線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）、四重線（ｑ）、二重の二重線（ｄｄ）、二重の三重線（ｄｔ）、および二重の四重線（ｄｑ）で報告される。ＮＭＲスペクトル測定に使用する溶媒は、ＤＭＳＯ−ｄ６（重ジメチルスルホキシド）、Ｄ２Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）および他の通常のの重水素化溶媒である。分取ＨＰＬＣの条件は：ウォーターズ社ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８（３０ｘ１００ｍｍ、５μｍＯＢＤ）カラム；流速：３０〜８０ｍＬ／分、蒸発光散乱検出（ＥＬＳＤ）または質量感応式分取；試料投入：各々の注入は、それらの溶解性および純度特性に依り種々の粗試料〜３００ｍｇから変わる；ギ酸アンモニウム緩衝液使用の溶媒系：溶媒Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム含有水溶液、溶媒Ｂ：２０ｍＭギ酸アンモニウム含有８５％アセトニトリル水溶液。ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液使用の溶媒系：溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３含有水溶液、溶媒Ｂ：アセトニトリル。ＮＨ４ＯＨ緩衝液使用の溶媒系：溶媒Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水溶液、溶媒Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有アセトニトリルである。
【実施例１】
【０４３６】
６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−エチルの合成（中間体化合物１）
【０４３７】
【化２７１】
2015514095.tif 000273
工程１：５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルの合成
方法Ａ：
【０４３８】
【化２７２】
2015514095.tif 000274
無水（ｄｒｙ）ＴＨＦ（３Ｌ）中のＴＭＳＣＨＮ２（６９０ｍＬ、１．３８ｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（６００ｍＬ、１．５ｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。それから、混合物を、無水（ｄｒｙ）ＴＨＦ（３Ｌ）中の５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（３００ｇ、１．１７ｍｏｌ）溶液に、カニューレを介して移し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。それから、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＤＣＭを用いて３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ジアゾ−５−オキソヘキサン酸（Ｓ）−エチル（２６２ｇ、７５％）を得た。
【０４３９】
ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中のＲｈ２（ＯＡｃ）４（３．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ジアゾ−５−オキソヘキサン酸（Ｓ）−エチル（３５０ｇ、１．１８ｍｏｌ）溶液を、０℃で添加した。それから、反応液を一夜２０℃で撹拌し、それから、真空で濃縮した。粗試料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色油状の５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（１７５．９ｇ、５５％）を得た。
【０４４０】
方法Ｂ：
【０４４１】
【化２７３】
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無水（ｄｒｙ）ＤＭＳＯ（３Ｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７５０ｇ、３．５ｍｏｌ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３３０ｇ、２．９ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（９００ｇ、３．５ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２〜３時間撹拌した。水を添加して、反応を停止し、混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、粗試料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、次いで１：１０ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、白色固体のスルホキソニウムイリド中間体（９７７ｇ、８０％）を得た。
【０４４２】
トルエン（４Ｌ）中のスルホキソニウムイリド中間体（１５６ｇ、０．４４６ｍｏｌ）および［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）溶液を、１０分間、溶液に窒素を通気することにより脱気した。反応混合物を、８０〜９０℃まで２〜３時間加熱し、それから、２０℃に冷却した。それから、トルエンを真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１〜３：１勾配石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色油状の５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（１４０ｇ、５７．８％）を得た。
【０４４３】
工程２：５−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルの合成
【０４４４】
【化２７４】
2015514095.tif 000276
ＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）中５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２５０ｇ、０．９２ｍｏｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（３６ｇ、１．０ｍｏｌ）を、−４０℃で、小分けして添加した。それから、反応混合物を、−４０℃で０．５時間撹拌し、それから、１０％ＨＯＡｃ溶液で反応停止した。水で希釈後、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油状の５−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２０５ｇ、８０％）を得た。
【０４４５】
工程３：５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルの合成
【０４４６】
【化２７５】
2015514095.tif 000277
ピリジン（１５００ｍＬ）中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩化水素（４００ｇ、２．５１ｍｏｌ）溶液に、ピリジン（１５００ｍＬ）中の塩化２−ニトロベンゼン−１−スルホニル（５００ｇ、２．２６ｍｏｌ）溶液を、０℃で滴下して添加した。それから、反応混合物を２０℃で一夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈してＨＣｌ（１０％）で３回洗浄した。合わせた有機層を真空で濃縮し、ＤＣＭで再結晶化して、黄色固体のＮ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４８５ｇ、６２．６％）を得た。
【０４４７】
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２１２ｇ、０．６９ｍｏｌ）溶液に、５−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（１７１ｇ、０．６３ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２７５ｇ、１．０５ｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＤＥＡＤ（１９５ｇ、１．１２ｍｏｌ）溶液を滴下して添加した。それから、混合物を２０℃で一夜撹拌した。それから、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油状の５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２８３．８ｇ、８０％）を得た。
【０４４８】
工程４：５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルの合成
【０４４９】
【化２７６】
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ＤＭＦ（１２００ｍＬ）中５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２５１ｇ、０．４５ｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９５ｇ、２．３ｍｏｌ）および２−メルカプト酢酸（１２４ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。それから、反応混合物を２０℃で一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３回）で洗浄し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体の５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（１２２．９ｇ、８５％）を得た。
【０４５０】
工程５：５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−エチルの合成
【０４５１】
【化２７７】
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ＤＣＭ（６００ｍＬ）中５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２６３ｇ、０．７ｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（６００ｍＬ）を、２０℃で添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、それから、真空で濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１０に調整し、それから、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、黄色油状の５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−エチル（１８４．９ｇ、９５％）を得た。
【０４５２】
工程６：６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−エチルの合成
【０４５３】
【化２７８】
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ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の５−（（ベンジルオキシ）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−エチル（５０ｇ、０．１８ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２８ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）に、トリホスゲン（２１．３ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、０℃で小分けして添加した。２０℃で一夜撹拌後、反応混合物をＨ３ＰＯ４（１０％）、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。合わせた有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体の６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−エチル（２７．４ｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３〜７．３６（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１〜４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８〜３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５〜２．００（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０４５４】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（中間体化合物２ａ）の合成
【０４５５】
【化２７９】
2015514095.tif 000281
【０４５６】
【化２８０】
2015514095.tif 000282
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、２４０ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−エチル（９ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。それから、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ２〜３に調整した。反応混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（７．０ｇ、７７．７％）を得て、これを、さらに精製することなく、次工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２７７．３１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９〜７．２９（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５〜４．１０（ｍ，１Ｈ），３．３６〜３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７４〜１．５６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０４５７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７０１）の合成
【０４５８】
【化２８１】
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【０４５９】
【化２８２】
2015514095.tif 000284
【０４６０】
工程１：無水（ｄｒｙ）ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．８ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温まで温め、それから、室温で３時間撹拌した。ホルモヒドラジド（５．４ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物をさらに３時間撹拌した。それから、混合物を飽和塩化ナトリウムで希釈して、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ホルミル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボヒドラジド（約１１ｇ）を得て、これを次工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
工程２：無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ホルミル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボヒドラジド（１１ｇ）の−１０℃の溶液に、ピリジン（２８ｍＬ）を添加し、次いで、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（２８ｍＬ）を滴下して添加した。反応混合物を、室温まで温め、３時間撹拌した。それから、反応混合物を−１０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１：３〜２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色固体の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（４．６ｇ、２工程で８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
工程３：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（４．６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。混合物を、室温で３時間、Ｈ２雰囲気下撹拌した。それから、反応混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（２．９ｇ、９１％）を得て、これを次工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
工程４：無水（ｄｒｙ）ピリジン（６０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＳＯ３−ピリジン錯体（１１．０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、それから、真空で濃縮した。残渣をＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１．５Ｍ、１００ｍＬ）に再溶解し、それから、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５．８８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、それから、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出液１０：１〜２：１ＤＣＭ／アセトン）により精製して、白色固体の硫酸テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（４．１ｇ，９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ−，ｍ／ｚ）：２８９．０［Ｍ−Ｈ］−。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４〜３．２６（ｍ，９Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７〜２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０６〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４９〜１．４２（ｍ，８Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４６４】
工程５：樹脂交換：硫酸テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（４．１ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）を最少量のＨＰＬＣ用水（約４０ｍＬ）に溶解し、８０ｇのＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８Ｎａ＋樹脂（樹脂は、＞４ＬのＨＰＬＣ用水で前洗浄した）のカラムを通し、ＨＰＬＣ用水で溶出して、凍結乾燥後、白色固体の硫酸ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（２．２ｇ，９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２５〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６〜２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０４６５】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７０３）の合成
【０４６６】
【化２８３】
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【０４６７】
【化２８４】
2015514095.tif 000286
【０４６８】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボヒドラジド（１．０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。それから、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．３９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、それから、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０：１〜２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−３−オキソプロピル）カルバメート（１．０ｇ，８７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
工程２：無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−３−オキソプロピル）カルバメート（１．０ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍＬ）の−１０℃の溶液に、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（１．０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、それから、室温で１時間撹拌した。それから、飽和ＮａＨＣＯ３を０℃で非常にゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０：１〜４：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート（０．４０ｇ，４２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８〜７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９〜４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３２〜３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９６〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８５〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１９〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０４７０】
工程３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート（４００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を室温で３時間、Ｈ２雰囲気下撹拌した。それから、反応混合物を濾過し、濃縮して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート（３００ｍｇ，９４％）を得て、これを次工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３５４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
工程４：無水（ｄｒｙ）ピリジン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）、カルバメート（３００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）溶液に、ＳＯ３−ピリジン錯体（５４２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、それから、真空で濃縮した。残渣をＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１．５Ｍ、２０ｍＬ）再溶解し、それから、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３４５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、それから、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０：１〜１：１ＤＣＭ／アセトン）により精製して、白色固体の硫酸テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（２８６ｍｇ，５０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）、：４３４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
工程５：無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の硫酸テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）、−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（２３８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（０．８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間〜１時間撹拌し、それから、エーテルで希釈した。沈殿物を遠心分離で集めて、エーテル（３回）で洗浄し、高真空下さらに乾燥した。粗生成物のＴＦＡ塩を、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（７５ｍｇ，３２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）、：３３４．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）、δ４．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０４７３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−グアニジノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７０５）の合成
【０４７４】
【化２８５】
2015514095.tif 000287
【０４７５】
【化２８６】
2015514095.tif 000288
【０４７６】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボヒドラジド（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。それから、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．３９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、それから、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０：１〜２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−３−オキソプロピル）カルバメート（１．０ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
工程２：無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−３−オキソプロピル）カルバメート（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍＬ）の−１０℃の溶液に、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（１．０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、室温で１時間撹拌し、それから、飽和ＮａＨＣＯ３を０℃で非常にゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０：１〜４：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート（０．４０ｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８〜７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９〜４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３２〜３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９６〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８５〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２，１９〜２，１５（ｍ，１Ｈ），２，０５〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０４７８】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバメート（８５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、それから、真空で濃縮して、粘性油状の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンのＴＦＡ塩を得て、これを次工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
工程４：ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中、前工程で得た（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンＴＦＡ塩の０℃の溶液に、ＴＥＡ（７７ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加した。それから、ｔｅｒｔ−ブチル（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレン）カルバメート（６５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、無色油状の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジド）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（８０ｍｇ、２工程で７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジド）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（８０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１時間、Ｈ２雰囲気下撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（５−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジド）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを得て、次工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
工程６：無水（ｄｒｙ）ピリジン（２．０ｍＬ）中、前工程で得た（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（５−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジド）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの溶液に、ＳＯ３−ピリジン錯体（１５２ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、それから、真空で濃縮した。残渣をＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１．５Ｍ、１５ｍＬ）に再溶解し、それから、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、それから、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０：１〜３：１ＤＣＭ／アセトン）により精製して、白色固体の硫酸テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジド）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（６０ｍｇ，５３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ−，ｍ／ｚ）：５７４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８２】
工程７：無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（０．６８ｍＬ）中、硫酸テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジド）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（０．２３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、それから、エーテルで希釈した。沈殿を遠心分離で集めて、エーテル（３回）で洗浄し、高真空でさらに乾燥して、ＴＦＡ塩（約１２ｍｇ）として硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−グアニジノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７６．１８。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）４．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１〜３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８〜１．８６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０４８３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７１１）の合成
【０４８４】
【化２８７】
2015514095.tif 000289
実施例４の工程１〜５に従って、工程１の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸に置き換えて、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（８９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４．２６。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５２〜３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２５〜３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０〜２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２２〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９〜１．８８（ｍ，３Ｈ）。
【実施例７】
【０４８５】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１−カルバムイミドイルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７１２）の合成
【０４８６】
【化２８８】
2015514095.tif 000290
実施例５の工程１〜７に従って、工程１の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸に置き換えて、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１−カルバムイミドイルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（３５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１６．２４．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６〜２．０７（ｍ，５Ｈ），２．０５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例８】
【０４８７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（アゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７０８）の合成
【０４８８】
【化２８９】
2015514095.tif 000291
実施例４の工程１〜５に従って、工程１の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸に置き換えて、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（アゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（１８ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４６．１７．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８〜４．３２（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５〜２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０４８９】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１−カルバムイミドイルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７０９）の合成
【０４９０】
【化２９０】
2015514095.tif 000292
実施例５の工程１〜７に従って、工程１の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸に置き換えて、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１−カルバムイミドイルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（２８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８８．１２．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７〜４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９〜４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１〜２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０４９１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７０２）の合成
【０４９２】
【化２９１】
2015514095.tif 000293
実施例４の工程１〜５に従って、工程１の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸に置き換えて、ＴＦＡ塩として硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（３４ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３２０．１６。
【実施例１１】
【０４９３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（グアニジノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７０４）の合成
【０４９４】
【化２９２】
2015514095.tif 000294
実施例５の工程１〜７に従って、工程１の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸に置き換えて、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（グアニジノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（７４５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６２．２。
【実施例１２】
【０４９５】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−アミノプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７２０）の合成
【０４９６】
【化２９３】
2015514095.tif 000295
【０４９７】
【化２９４】
2015514095.tif 000296
【０４９８】
工程１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸の合成：
Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中４−アミノ酪酸（２５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）水溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７５ｇ、７２６ｍｍｏｌ）を、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中Ｂｏｃ２Ｏ（９５ｇ、４３５ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、それから、減圧下濃縮した。水性残渣をＥｔ２Ｏで抽出し、それから、水層をクエン酸でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、無色油状の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（４５ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４９９】
工程２：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸メチルの合成：
アセトン（７０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（７．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．５ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｅＩ（７．５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４５℃で１２時間撹拌した。混合物を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色油状の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸メチル（６．２ｇ，８３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５００】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドラジニル−４−オキソブチルカルバメートの合成：
ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸メチル（２１．０ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２８．０ｇ，４８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌し、それから、減圧下濃縮した。粗物質をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドラジニル−４−オキソブチルカルバメート（１８．９ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−４−オキソブチルカルバメートの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍＬ）中（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１２．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドラジニル−４−オキソブチルカルバメート（１０．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．６ｇ、１３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、室温で１２時間撹拌し、それから、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、水（２回）および飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−４−オキソブチルカルバメート（１９．３ｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルカルバメートの合成：
【０５０３】
方法Ａ：
無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−４−オキソブチルカルバメート（７．５ｇ、０．０１５８ｍｏｌ）およびＰｙ（１０．２ｍＬ、０．１２６ｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８．０ｍＬ、０．０４７４ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃まで温め、それから、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を０℃で非常にゆっくり添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（３．９ｇ，５４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．３７（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０〜４．６６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２３〜３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９４〜２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０〜２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１１〜１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５０４】
方法Ｂ：
無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｉ２（２．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｉ２を完全に溶解した後、ＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を室温で直ぐに添加した。混合物を１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−４−オキソブチルカルバメート（２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、溶液を濾過して、ＰＯＰｈ３を除去した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（２．０ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
工程６〜８：実施例４の工程３〜５に従って、工程３のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバメートに置き換えて；ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−アミノプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（１．４８ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４８．１．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５-２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．０２（ｍ，４Ｈ），２．００〜１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０５０６】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−グアニジノプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７１４）の合成
【０５０７】
【化２９５】
2015514095.tif 000297
実施例５の工程１〜７に従って、工程１の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酪酸に置き換えて、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−グアニジノプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（４２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３９０．１３。
【実施例１４】
【０５０８】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７１０）の合成
【０５０９】
【化２９６】
2015514095.tif 000298
実施例４の工程１〜５に従って、工程１の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸に置き換えて、ＴＦＡ塩として硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６０．２０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５〜３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９〜２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２３〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０５１０】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７１３）の合成
【０５１１】
【化２９７】
2015514095.tif 000299
【０５１２】
【化２９８】
2015514095.tif 000300
【０５１３】
工程１：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、０．１３４ｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０５ｇ、０．８１ｍｏｌ）を添加し、次いで、４０分の時間をかけて小分けして、トリホスゲン（９２ｇ、０．２７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、それから、室温で３時間撹拌し、濾過し、濃縮して、油状のピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−トリクロロメチル（５０ｇ）を得た。
【０５１４】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中ヒドラジン水和物（１８ｍＬ、０．４３４ｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−トリクロロメチル（５０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を、３０分の時間をかけて、滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、それから、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を結晶化（３：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（ヒドラジンカルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｇ、２工程で４０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９２（ｓ，１Ｈ），３．４５〜３．３５（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０５１５】
工程２：無水（ｄｒｙ）ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１．４５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、０．８当量）および４−（ヒドラジンカルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（１．４５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、それから、室温で一夜撹拌した。それから、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、得られた沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、それから、再結晶化（３：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）して、４−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、５４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
工程３：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジン−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（２．８ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。それから、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（２．８ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を−１０℃で非常にゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、淡黄色固体の４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２３ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
工程４：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を、室温で３時間、Ｈ２雰囲気下に撹拌し、それから、濾過し、濃縮して、４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、７５％）を得て、これを次工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
工程５：無水（ｄｒｙ）ピリジン（３ｍｌ）中４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）溶液に、ＳＯ３−ピリジン錯体（９７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ピリジンを２５℃真空下蒸発した。残渣をＮａＨ２ＰＯ４（１．５Ｍ、２０ｍＬ）水溶液に再溶解し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２０分撹拌し、それから、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０：１〜１：１ＤＣＭ／アセトン）により精製して、硫酸テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（２０ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ−，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１９】
工程６：無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（０．８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸テトラブチルアンモニウム（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２〜３時間撹拌し、それから、エーテル（約１５ｍＬ）で希釈した。沈殿を遠心分離で集め、エーテル（３回）で洗浄し、高真空下、乾燥して、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（４ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７５．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８０〜３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９９〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３２〜１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１６】
【０５２０】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７０７）の合成
【０５２１】
【化２９９】
2015514095.tif 000301
【０５２２】
【化３００】
2015514095.tif 000302
【０５２３】
工程１：ジオキサン（１１．４ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボヒドラジドＴＦＡ塩（２．３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（７．０ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。臭化シアン（３Ｍ溶液、２．３ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。それから、反応混合物をシリカゲルカートリッジに注入して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（０．５７ｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
工程２：ＤＭＦ中の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２〜３時間撹拌した。それから、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメート（０．１６ｇ、６０．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
工程３〜５：実施例４の工程３〜５に従って、工程３のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバメートに置き換えて、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルを得た（６４ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３０６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７〜１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１７】
【０５２６】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−カルバモイル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７０６）の合成
【０５２７】
【化３０１】
2015514095.tif 000303
【０５２８】
【化３０２】
2015514095.tif 000304
【０５２９】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボヒドラジド（１．００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−オキソ酢酸（０．１８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、それから、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセトアミド（０．５７ｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
工程２：無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセトアミド（０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６ｍＬ）溶液に、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（０．５８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、それから、飽和ＮａＨＣＯ３で非常にゆっくりと反応を停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１：１０〜２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、勾配溶出１０：１〜２：１石油エーテル／ＥｔＯＡC）により精製して、淡黄色固体として５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（０．１８ｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（０．１４ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間、Ｈ２雰囲気下撹拌し、それから、濾過し、濃縮して、５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（１０３ｍｇ、１００％）を得て、これを次工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
工程４：無水（ｄｒｙ）ピリジン（２．０ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（１０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）溶液に、ＳＯ３−ピリジン錯体（３２３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、それから、真空で濃縮した。残渣をＮａＨ２ＰＯ４（１．５Ｍ、１０ｍＬ）水溶液に再溶解し、それから、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分撹拌し、それから、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０：１〜８：１ＤＣＭ／アセトン）により精製して、硫酸テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（１１０ｍｇ、３６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ−，ｍ／ｚ）：３３３．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３３】
工程５ナトリウム樹脂交換：硫酸テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（１１０ｍｇ）を最少量のＨＰＬＣ用水（約８０ｍＬ）に溶解し、２０ｇのＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８Ｎａ＋樹脂（樹脂はＨＰＬＣ用水の＞５Ｌで前洗浄した）のカラムを通し、ＨＰＬＣ用水で溶出して、凍結乾燥後白色固体の硫酸ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（５５ｍｇ，８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ−，ｍ／ｚ）：３３２．０［Ｍ−Ｈ］−。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ４．９７〜４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３〜２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４〜１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０５３４】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７１９）の合成
【０５３５】
【化３０３】
2015514095.tif 000305
【０５３６】
【化３０４】
2015514095.tif 000306
【０５３７】
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（２ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸（２．２９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（２．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１２時間撹拌し、それから、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色固体の４−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
工程２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸（０．１６ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）溶液に、ローソン試薬（０．１６ｇ、６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体の４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８〜７．３７（ｍ，５Ｈ），４．９９〜４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．３９〜３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８８〜２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５〜１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０５３９】
工程３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３時間、Ｈ２雰囲気下撹拌し、濾過し、濃縮して、黄色固体の４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを次工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
工程４：無水（ｄｒｙ）ピリジン（３ｍＬ）中、前工程で得られた４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液に、ＳＯ３−ピリジン錯体（２６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、それから、真空で濃縮した。残渣をＮａＨ２ＰＯ４（１．５Ｍ、２０ｍＬ）水溶液に再溶解し、それから、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分撹拌し、それから、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０：１〜１：１ＤＣＭ／アセトン）により精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラブチルアンモニウム（１１０ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ−，ｍ／ｚ）：４８８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラブチルアンモニウム（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、最少量のＨＰＬＣ用水（約１５ｍＬ）に溶解し、１６ｇのＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８Ｎａ＋樹脂（樹脂はＨＰＬＣ用水の＞０．５Ｌで前洗浄した）のカラムを通し、ＨＰＬＣ用水で溶出して、凍結乾燥後白色固体の硫酸ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（５０ｍｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ−，ｍ／ｚ）：４８８．０［Ｍ−Ｈ］−。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９〜３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４〜２．８７（ｍ，３Ｈ），２．４５〜２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７〜２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８９〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６７〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０５４２】
工程６：無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（０．６０ｍＬ）中、硫酸ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２〜３時間撹拌し、それから、エーテル（約１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を遠心分離で集め、エーテル（３回）で洗浄し、高真空下、乾燥して、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（１０ｍｇ、２５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３９０．１２。
【実施例１９】
【０５４３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７２２）の合成
【０５４４】
【化３０５】
2015514095.tif 000307
【０５４５】
【化３０６】
2015514095.tif 000308
【０５４６】
工程１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸メチルの合成：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（７．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．３ｇ、０．０９６ｍｏｌ）溶液に、ＭｅＩ（９．０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水で反応停止して、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸メチル（６．９ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１８［Ｍ−１００＋Ｈ］＋。
【０５４７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドラジニル−３−オキソプロピル（メチル）カルバメートの合成：
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸メチル（６．９ｇ、０．０３１７ｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（７．７ｍＬ、０．１５８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、それから、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粘性油状のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドラジニル−３−オキソプロピル（メチル）カルバメート（６．８ｇ、９８％）を得て、次工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：１１８［Ｍ−１００＋Ｈ］＋。
【０５４８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−３−オキソプロピル（メチル）カルバメートの合成：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ヒドラジニル−３−オキソプロピル（メチル）カルバメート（４．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ、０．０１７８ｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（８．２ｇ、０．０２１８ｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（９．６ｍＬ、０．０５９４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、それから、氷水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−３−オキソプロピル（メチル）カルバメート（６．７ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル（メチル）カルバメートの合成：
【０５５０】
方法Ａ：
無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−３−オキソプロピル（メチル）カルバメート（６．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（９．１ｍＬ、０．１１３ｍｏｌ）の−７８℃のの溶液に、Ｔｆ２Ｏ（７．２ｍＬ、０．０４２３ｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加した。反応混合物を０℃まで温め、それから、０℃で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を非常にゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３回）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物を逆相バイオタージ（水／アセトニトリル勾配）により精製して、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル（メチル）カルバメート（３．３ｇ、５１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７〜３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４〜２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３２〜２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５５１】
方法Ｂ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のＰＰｈ３（５．３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｉ２（５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。Ｉ２が完全に溶解後、溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（７．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−３−オキソプロピル（メチル）カルバメート（４．８ｇ、１０．０ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、溶液を濾過して、ＰＯＰｈ３を除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル（メチル）カルバメート（４．１ｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
工程５〜７：実施例４の工程３〜５に従い、工程３のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）（メチル）カルバメートで置き換え；ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（１．２ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４８．２．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３３〜２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９８〜１．８６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０５５３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（アゼチジン−３−イルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７２６）の合成
【化３０７】
2015514095.tif 000309
【０５５４】
【化３０８】
2015514095.tif 000310
【０５５５】
工程１：３−（２−エトキシ−２−オキソエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中で、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７ｇ、６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０％〜６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸（１２．１ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
工程２：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸（１０．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。それから、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
工程３：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１７時間撹拌した。それから、反応混合物を濃縮して、白色固体の粗３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ（６．４ｇ、９４％）を得て、次工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
工程４：３−（（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）アミノ）アゼチジンｅ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、（５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５ｇ、０．０４ｍｏｌ）の０℃のの溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、それから、室温で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、３−（（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．５ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
工程５：３−（（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のＩ２（１０．４３ｇ、０．０４１ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１０．７６ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．３ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、３−（（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．３４ｇ、０．０２０５ｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間撹拌した。それから、混合物を濃縮し、得られた残渣にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。残渣を撹拌し、それから、濾過してＰｈ３ＰＯを除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出３３〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、３−（（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．６ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
工程６〜８：実施例４の工程３〜５に従い、工程３のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメートを、３−（（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えて；ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（アゼチジン−３−イルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（１．５ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７５．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．００（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９〜４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．２１-４．０８（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７〜２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１９〜２．０８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０５６１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７２７）の合成
【０５６２】
【化３０９】
2015514095.tif 000311
【０５６３】
【化３１０】
2015514095.tif 000312
【０５６４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル）カルバメートの合成：
ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）中（１ｓ，３ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）溶液を室温で１２時間撹拌した。それから、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、濾過により生成物を得た。固体材料を真空下乾燥して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロブチル）カルバメート（０．８ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３０．４。
【０５６５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）シクロブチル）カルバメートの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（４６０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（３１．６ｇ，１１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドラジニル−４−オキソブチルカルバメート（２８．８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５６．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２７．８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、それから、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、水（２回）および飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡黄色固体を得て、これを、さらに精製することなく、次工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４８８．５。
【０５６６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３ｒ）−３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）カルバメートの合成：
ＤＣＭ（４４５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）シクロブチル）カルバメート（６５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）、次いでバージェス試薬（６３．５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、それから、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、水（２回）および飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜５０％ＤＣＭ／アセトン）により精製して、淡桃色固体のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３ｒ）−３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザｂｉｃｙｃｌ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）カルバメート（２９ｇ、６２ｍｍｏｌ、２工程で５４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４７０．５。
【０５６７】
工程４〜６：実施例４の工程３〜５に従い、工程３のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３ｒ）−３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブチル）カルバメートで置き換えて；ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（３．３ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６０．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２〜２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．０８（ｍ，３Ｈ），２．００〜１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０５６８】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１−（グアニジノメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７２３）の合成
【０５６９】
【化３１１】
2015514095.tif 000313
【０５７０】
【化３１２】
2015514095.tif 000314
【０５７１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドラジンカルボニル）シクロプロピル）メチルカルバメートの合成：
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（１５．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＣＤＩ（１２．５ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌し、それからＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を素早く添加した。混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、それから、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を添加した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドラジンカルボニル）シクロプロピル）メチルカルバメート（１３．５ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）シクロプロピル）メチルカルバメートの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドラジンカルボニル）シクロプロピル）メチルカルバメート（１０．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、（５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１５ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）シクロプロピル）メチルカルバメート（１５ｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ｙｌ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）メチルカルバメートの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中、Ｉ２（１０．４３ｇ、０．０４１ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０．７６ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．３ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めた。室温で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）シクロプロピル）メチルカルバメート（１０ｇ、０．０２０５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過して、Ｐｈ３ＰＯを除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出３３〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）メチルカルバメート（８ｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
工程４：（５Ｒ）−２−（５−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）メチルカルバメート（８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、それから、濾過して、（５Ｒ）−２−（５−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（７ｇ、９９％）を得て、これを次工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
工程５：（５Ｒ）−２−（５−（１−（２，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジノメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成：
ＣＨ３ＯＨ（５００ｍＬ）中（５Ｒ）−２−（５−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（７ｇ、０．０１７ｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレン）カルバメート（５．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、それから、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出５０〜６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体の（５Ｒ）−２−（５−（１−（２，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジノメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（９ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
工程６〜８：実施例４の工程３〜５に従い、工程３のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメートを、（５Ｒ）−２−（５−（１−（２，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジノメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンで置き換えて；ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１−（グアニジノメチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（０．７４ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０２．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２〜２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９８〜１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【実施例２３】
【０５７７】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１−アミノシクロプロピル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル硫酸水素（化合物７２４）の合成：
【０５７８】
【化３１３】
2015514095.tif 000315
【０５７９】
【化３１４】
2015514095.tif 000316
【０５８０】
工程１：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンニトリルの合成：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシプロパンニトリル（１０．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、イミダゾール（３３．６ｇ、４９５ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２７．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、それから、室温で１２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で反応停止し、それから、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、無色油状の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンニトリル（１８ｇ、７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０５８１】
工程２：１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）シクロプロパンアミンの合成：
Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンニトリル（１１．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（２８．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下添加した。エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、５０ｍＬ）を、０℃でゆっくりと、滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ボロントリフルオリド−エチルエーテルコンプレックス（１７．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）で反応停止し、それから、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出５〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、無色油状の１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）シクロプロパンアミン（３．９ｇ、３０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）シクロプロピル−カルバメートの合成：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）シクロプロパンアミン（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ），（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ），ＮａＨＣＯ３（１．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％勾配溶出ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）シクロプロピルカルバメート（２．５ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルカルバメートの合成：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）シクロプロピルカルバメート（１１．９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および３ＨＦ−ＴＥＡ（２２．０ｇ）の溶液を、室温で１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルカルバメート（４．６ｇ、６０％）を得た。
【０５８４】
工程５：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）酢酸の合成：
ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ／４０ｍＬ／２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルカルバメート（６．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびＮａＩＯ４（１９．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。それから、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、白色固体の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）酢酸（６．０ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８５】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）シクロプロピルカルバメートの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）酢酸（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボヒドラジド（３．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３．９ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）シクロプロピルカルバメート（２．４ｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）シクロプロピルカルバメートの合成：
【０５８７】
方法Ａ：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）シクロプロピルカルバメート（４．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ピリジン（５．２ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔｆ２Ｏ（５．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を０℃で非常にゆっくりと添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル１−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）シクロプロピルカルバメート（２．６ｇ，６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
方法Ｂ：
無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（６０ｍＬ）中ＰＰｈ３（５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｉ２（５．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｉ２を完全に溶解した後、ＴＥＡ（７．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を室温で素早く添加した。混合物を１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）シクロプロピル−カルバメート（４．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、溶液を濾過して、ＰＰｈ３Ｏを除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して白色固体のｔｅｒｔ−ブチル１−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）シクロプロピルカルバメート（４．１ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
工程８〜１０：実施例４の工程３〜５に従い、工程３のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）シクロプロピル）カルバメートで置き換えて；ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１−アミノシクロプロピル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（０．７８ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６０．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．０３（ｍ，３Ｈ），２．００〜１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０８〜０．８６（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２４】
【０５９０】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（アゼチジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７２５）の合成
【０５９１】
【化３１５】
2015514095.tif 000317
【０５９２】
【化３１６】
2015514095.tif 000318
【０５９３】
工程１：３−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２７．３ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６５℃で１２時間加熱し、それから、濃縮した。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２回）および飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、黄色ゴム状の３−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４．０ｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５９４】
工程２：３−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１２．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、３−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．６ｇ、１３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、それから、混合物を室温で１２時間撹拌した。それから、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、水（２回）および飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、白色固体の３−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．３ｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
工程３：３−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、ＰＰｈ３（２．２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｉ２（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｉ２を完全に溶解し、ＴＥＡ（１．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を室温で素早く添加した。混合物を１５分間撹拌した。３−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、白色固体の３−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
工程４−６：実施例４の工程３〜５に従い、工程３のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメートを、３−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えて、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（アゼチジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６０．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）４．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），δ４．２３〜４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７〜３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７〜２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０５９７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（１ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７２８）および硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５１）の合成
【０５９８】
【化３１７】
2015514095.tif 000319
および
【０５９９】
【化３１８】
2015514095.tif 000320
【０６００】
【化３１９】
2015514095.tif 000321
【０６０１】
工程１：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチリデン）酢酸エチルの合成：
トルエン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロブチルカルバメート（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）溶液に、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、それから、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチリデン）酢酸エチル（１．２ｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
工程２：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）酢酸エチルの合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチリデン）酢酸エチル（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３６０ｍｇ）を、２３℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間、Ｈ２風船下撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）酢酸エチル（１．２ｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）シクロブチルカルバメートの合成：
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）酢酸エチル（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）溶液を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。有機相を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）シクロブチルカルバメート（１．１ｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）シクロブチルカルバメートの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）シクロブチルカルバメート（０．９７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）シクロブチルカルバメート（１．５ｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）シクロブチルカルバメートの合成：
【０６０６】
方法Ａ：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）シクロブチルカルバメート（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．５ｍＬ）を添加した。（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（１．４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくりと添加した。反応混合物０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を０℃で非常にゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）より精製して、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）シクロブチルカルバメート（０．７ｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
方法Ｂ：
無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＰＰｈ３（７．９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｉ２（７．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｉ２を完全に溶解し、ＴＥＡ（１０．５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を室温で素早く添加した。混合物を１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）シクロブチル−カルバメート（４．９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、溶液を濾過して、ＰＰｈ３Ｏを除去した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（勾配溶出０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））より精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）シクロブチル−カルバメート（６．２ｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
工程６〜８：実施例４の工程３〜５に従い、工程３のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）シクロブチル）カルバメートで置き換えて、ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の、硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（１ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（２４５ｍｇ）および硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（１７８ｍｇ）を得た。
【０６０９】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（１ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７２８）：ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７１〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３２〜２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９６〜１．７８（ｍ，３Ｈ）。
【０６１０】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５１）：ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８９〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３５〜２．０５（ｍ，７Ｈ），１．９９〜１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２６】
【０６１１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７２９）の合成
【０６１２】
【化３２０】
2015514095.tif 000322
【０６１３】
【化３２１】
2015514095.tif 000323
【０６１４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカルバメートの合成：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（３．８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボヒドラジド（５．３ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（７．６ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．６ｍｌ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（４回）およびクエン酸（５％水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカルバメート（４．５ｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロペンチルカルバメートの合成：
無水（ｄｒｙ）ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｉ２（２．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｉ２を溶解後、ＴＥＡ（２．４ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を室温で素早く添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカルバメート（２．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体の粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロペンチルカルバメート（約１．７ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４８４．１。
【０６１６】
工程３〜５：実施例４の工程３〜５に従い、工程３のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロペンチル）カルバメートで置き換えて；ギ酸アンモニウム緩衝液を使用して、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（２８６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８２〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０〜１．６９（ｍ，９Ｈ）。
【０６１７】
実施例２７〜８７に記載した化合物は、実施例１〜２６の同様な方法に従った反応スキームに記載したように調製した。
【実施例２７】
【０６１８】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（４−アミノブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７３５）の合成
【０６１９】
【化３２２】
2015514095.tif 000324
【０６２０】
【化３２３】
2015514095.tif 000325
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６２．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２８〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２〜２．７９（ｍ，５Ｈ），２．３８〜２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０６〜１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２８】
【０６２１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−イミノイミダゾリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７６７）の合成
【０６２２】
【化３２４】
2015514095.tif 000326
【０６２３】
【化３２５】
2015514095.tif 000327
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６〜４．００（ｍ，２Ｈ），３．９８〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０１〜１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２９】
【０６２４】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７１５）の合成
【０６２５】
【化３２６】
2015514095.tif 000328
【０６２６】
【化３２７】
2015514095.tif 000329
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３５０．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２〜４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２３〜３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０３〜１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３０】
【０６２７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（Ｒ）−２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７３１）の合成
【０６２８】
【化３２８】
2015514095.tif 000330
【０６２９】
【化３２９】
2015514095.tif 000331
【０６３０】
【化３３０】
2015514095.tif 000332
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３９２．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．７８〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２６〜３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９〜２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０３〜１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３１】
【０６３１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−グアニジノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７３２）の合成
【０６３２】
【化３３１】
2015514095.tif 000333
【０６３３】
【化３３２】
2015514095.tif 000334
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３９２．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５〜２．００（ｍ，３Ｈ），１．９７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０６３４】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７３３）の合成
【０６３５】
【化３３３】
2015514095.tif 000335
【０６３６】
【化３３４】
2015514095.tif 000336
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６４．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８〜４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６-２．８４（ｍ，６Ｈ），２．３６〜２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０５〜１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３３】
【０６３７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−グアニジノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７３０）の合成
【０６３８】
【化３３５】
2015514095.tif 000337
【０６３９】
【化３３６】
2015514095.tif 000338
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０６．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１〜４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１-２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０２〜１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３４】
【０６４０】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７１６）の合成
【０６４１】
【化３３７】
2015514095.tif 000339
【０６４２】
【化３３８】
2015514095.tif 000340
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７７．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５７〜３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．２６（ｍ，６Ｈ），３．２６〜３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３〜２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０６〜１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３５】
【０６４３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１，２−ジアミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７１７）の合成
【０６４４】
【化３３９】
2015514095.tif 000341
【０６４５】
【化３４０】
2015514095.tif 000342
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４９．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６〜４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５２〜３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５〜２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０９〜１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３６】
【０６４６】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７３７）の合成
【０６４７】
【化３４１】
2015514095.tif 000343
【０６４８】
【化３４２】
2015514095.tif 000344
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６２．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．２０〜３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０１-１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４１-１．３３（ｍ，６Ｈ）。
【実施例３７】
【０６４９】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１−グアニジノシクロプロピル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７３９）の合成
【０６５０】
【化３４３】
2015514095.tif 000345
【０６５１】
【化３４４】
2015514095.tif 000346
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０２．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２７〜３．００（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６〜２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０３〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．０９〜０．８４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３８】
【０６５２】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５９）の合成
【０６５３】
【化３４５】
2015514095.tif 000347
【０６５４】
【化３４６】
2015514095.tif 000348
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６０．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８３〜３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８〜３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２〜２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０４〜１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３９】
【０６５５】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５８）の合成
【０６５６】
【化３４７】
2015514095.tif 000349
【０６５７】
【化３４８】
2015514095.tif 000350
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６０．１。
【実施例４０】
【０６５８】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５０）の合成
【０６５９】
【化３４９】
2015514095.tif 000351
【０６６０】
【化３５０】
2015514095.tif 000352
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８６．３。
【実施例４１】
【０６６１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１−カルバムイミドイルアゼチジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７４１）の合成
【０６６２】
【化３５１】
2015514095.tif 000353
【０６６３】
【化３５２】
2015514095.tif 000354
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０２．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７〜４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２〜３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０３〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１〜２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４２】
【０６６４】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７４２）の合成
【０６６５】
【化３５３】
2015514095.tif 000355
【０６６６】
【化３５４】
2015514095.tif 000356
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２〜４．００（ｍ，２Ｈ），３．８１〜３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２２〜３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２〜２．７４（ｍ，４Ｈ），２．３２〜１．７６（ｍ，６Ｈ）。
【実施例４３】
【０６６７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７４４）の合成
【０６６８】
【化３５５】
2015514095.tif 000357
【０６６９】
【化３５６】
2015514095.tif 000358
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７６．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７８（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６〜４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３４〜４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６〜３．９１（ｍ，２Ｈ），３．２３〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５〜２．００（ｍ，３Ｈ），２．００〜１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４４】
【０６７０】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−（アゼチジン−３−イル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７４３）の合成
【０６７１】
【化３５７】
2015514095.tif 000359
【０６７２】
【化３５８】
2015514095.tif 000360
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８８．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１〜３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２〜３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５〜２．７４（ｍ，４Ｈ），２．３４〜２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０１〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２〜１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例４５】
【０６７３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７６４）の合成
【０６７４】
【化３５９】
2015514095.tif 000361
【０６７５】
【化３６０】
2015514095.tif 000362
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５〜３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１１〜２．６８（ｍ，５Ｈ），２．３３〜２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０１〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４６】
【０６７６】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７６８）の合成
【０６７７】
【化３６１】
2015514095.tif 000363
【０６７８】
【化３６２】
2015514095.tif 000364
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４．３。
【実施例４７】
【０６７９】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７４０）の合成
【０６８０】
【化３６３】
2015514095.tif 000365
【０６８１】
【化３６４】
2015514095.tif 000366
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７２．３。
【実施例４８】
【０６８２】
硫酸（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１−メチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７８２）の合成
【０６８３】
【化３６５】
2015514095.tif 000367
【０６８４】
【化３６６】
2015514095.tif 000368
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８２．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２〜２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３〜１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４９】
【０６８５】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７７７）の合成
【０６８６】
【化３６７】
2015514095.tif 000369
【０６８７】
【化３６８】
2015514095.tif 000370
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８９．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２２〜３．１１（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５〜２．７６（ｍ，４Ｈ），２．３１〜２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９８〜１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５０】
【０６８８】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７７４）の合成
【０６８９】
【化３６９】
2015514095.tif 000371
【０６９０】
【化３７０】
2015514095.tif 000372
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０３．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．２０〜３．０５（ｍ，２Ｈ），３．００〜２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２〜２．０４（ｍ，５Ｈ），２．０３〜１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例５１】
【０６９１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７４７）の合成
【０６９２】
【化３７１】
2015514095.tif 000373
【０６９３】
【化３７２】
2015514095.tif 000374
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６０．２。
【実施例５２】
【０６９４】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｒ，３Ｓ）−３−グアニジノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７４８）の合成
【０６９５】
【化３７３】
2015514095.tif 000375
【０６９６】
【化３７４】
2015514095.tif 000376
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０２．３。
【実施例５３】
【０６９７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｓ，３Ｒ）−３−グアニジノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７４９）
【０６９８】
【化３７５】
2015514095.tif 000377
【０６９９】
【化３７６】
2015514095.tif 000378
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０２．２。
【実施例５４】
【０７００】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（（１ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５４）の合成
【０７０１】
【化３７７】
2015514095.tif 000379
【０７０２】
【化３７８】
2015514095.tif 000380
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８８．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６〜２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３８〜１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９５〜１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５５】
【０７０３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（１−カルバムイミドイルアゼチジン−３−イル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７４６）の合成
【０７０４】
【化３７９】
2015514095.tif 000381
【０７０５】
【化３８０】
2015514095.tif 000382
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１７．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６〜４．１５（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８２〜３．７２（ｍ，３Ｈ），３．２１〜３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２〜２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９９〜１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５６】
【０７０６】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７４５）の合成
【０７０７】
【化３８１】
2015514095.tif 000383
【０７０８】
【化３８２】
2015514095.tif 000384
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８９．２。
【実施例５７】
【０７０９】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（（１ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５６）および（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル硫酸水素（化合物７５７）の合成
【０７１０】
【化３８３】
2015514095.tif 000385
および
【０７１１】
【化３８４】
2015514095.tif 000386
【０７１２】
【化３８５】
2015514095.tif 000387
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（（１ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５６）：ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８９．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８５〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０〜３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６〜２．０２（ｍ，７Ｈ），１．９９〜１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０７１３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５７）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８９．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ギ酸塩として）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３３〜２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９８〜１．７６（ｍ，３Ｈ）。
【実施例５８】
【０７１４】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７６６）の合成
【０７１５】
【化３８６】
2015514095.tif 000388
【０７１６】
【化３８７】
2015514095.tif 000389
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８９．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６０〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９〜３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２〜２．０７（ｍ，５Ｈ），１．９９〜１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５９】
【０７１７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７６５）の合成
【０７１８】
【化３８８】
2015514095.tif 000390
【０７１９】
【化３８９】
2015514095.tif 000391
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８９．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２７〜３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９〜１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９８〜１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６０】
【０７２０】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７６０）の合成
【０７２１】
【化３９０】
2015514095.tif 000392
【０７２２】
【化３９１】
2015514095.tif 000393
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７５．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２４〜３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜１．８２（ｍ，５Ｈ）。
【実施例６１】
【０７２３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７６２）の合成
【０７２４】
【化３９２】
2015514095.tif 000394
【０７２５】
【化３９３】
2015514095.tif 000395
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７５．３。
【実施例６２】
【０７２６】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７６３）の合成
【０７２７】
【化３９４】
2015514095.tif 000396
【０７２８】
【化３９５】
2015514095.tif 000397
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７５．３。
【実施例６３】
【０７２９】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７６１）の合成
【０７３０】
【化３９６】
2015514095.tif 000398
【０７３１】
【化３９７】
2015514095.tif 000399
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７５．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２〜３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９６〜２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３〜１．７６（ｍ，５Ｈ）。
【実施例６４】
【０７３２】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７６９）の合成
【０７３３】
【化３９８】
2015514095.tif 000400
【０７３４】
【化３９９】
2015514095.tif 000401
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０３．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５５〜３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３４〜３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８〜２．０７（ｍ，５Ｈ），２．０３〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６５】
【０７３５】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７７０）の合成
【０７３６】
【化４００】
2015514095.tif 000402
【０７３７】
【化４０１】
2015514095.tif 000403
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１７．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１〜３．５１（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９〜２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０１〜１．７６（ｍ，３Ｈ）。
【実施例６６】
【０７３８】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（３−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７７１）の合成
【０７３９】
【化４０２】
2015514095.tif 000404
【０７４０】
【化４０３】
2015514095.tif 000405
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４３１．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ、ギ酸塩として）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７１〜３．２１（ｍ，３Ｈ），３．２３〜２．６９（ｍ，８Ｈ），２．３４〜２．０６（ｍ，７Ｈ），２．０２〜１．５９（ｍ，３Ｈ）。
【実施例６７】
【０７４１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７７２）の合成
【０７４２】
【化４０４】
2015514095.tif 000406
【０７４３】
【化４０５】
2015514095.tif 000407
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４４５．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ギ酸塩として）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５０〜３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６〜２．７２（ｍ，７Ｈ），２．３５〜２．００（ｍ，５Ｈ），１．９７〜１．５１（ｍ，７Ｈ）。
【実施例６８】
【０７４４】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７７６）の合成
【０７４５】
【化４０６】
2015514095.tif 000408
【０７４６】
【化４０７】
2015514095.tif 000409
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０３．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２１〜３．０２（ｍ，６Ｈ），２．９６〜２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３２〜２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９６〜１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６９】
【０７４７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（（Ｒ）−ピペラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７７９）の合成
【０７４８】
【化４０８】
2015514095.tif 000410
【０７４９】
【化４０９】
2015514095.tif 000411
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７５．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６〜２．９８（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０２〜１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例７０】
【０７５０】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（（Ｓ）−ピペラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７７８）の合成
【０７５１】
【化４１０】
2015514095.tif 000412
【０７５２】
【化４１１】
2015514095.tif 000413
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７５．３。
【実施例７１】
【０７５３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７７３）の合成
【０７５４】
【化４１２】
2015514095.tif 000414
【０７５５】
【化４１３】
2015514095.tif 000415
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８９．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２〜３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６〜３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１〜１．８３（ｍ，６Ｈ），１．８０〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例７２】
【０７５６】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７７５）の合成
【０７５７】
【化４１４】
2015514095.tif 000416
【０７５８】
【化４１５】
2015514095.tif 000417
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１７．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ギ酸塩として）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８〜３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５５〜３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２５〜３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２〜２．０４（ｍ，５Ｈ），１．９７〜１．７５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例７３】
【０７５９】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（３−グアニジノシクロブチル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５２）の合成
【０７６０】
【化４１６】
2015514095.tif 000418
【０７６１】
【化４１７】
2015514095.tif 000419
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１６．２。
【実施例７４】
【０７６２】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（（１ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５３）の合成
【０７６３】
【化４１８】
2015514095.tif 000420
【０７６４】
【化４１９】
2015514095.tif 000421
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８８．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８１〜３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９２〜２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４３〜１．７５（ｍ，１１Ｈ）。
【実施例７５】
【０７６５】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７８０）の合成
【０７６６】
【化４２０】
2015514095.tif 000422
【０７６７】
【化４２１】
2015514095.tif 000423
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８８．２。
【実施例７６】
【０７６８】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７８１）の合成
【０７６９】
【化４２２】
2015514095.tif 000424
【０７７０】
【化４２３】
2015514095.tif 000425
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８８．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２４〜３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０１〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０〜１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９８〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３２〜１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例７７】
【０７７１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−グアニジノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７３８）の合成
【０７７２】
【化４２４】
2015514095.tif 000426
【０７７３】
【化４２５】
2015514095.tif 000427
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３４８．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２０〜３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７〜１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７８】
【０７７４】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７３６）の合成
【０７７５】
【化４２６】
2015514095.tif 000428
【０７７６】
【化４２７】
2015514095.tif 000429
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７８．２。
【実施例７９】
【０７７７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−（メチルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７３４）
【０７７８】
【化４２８】
2015514095.tif 000430
【０７７９】
【化４２９】
2015514095.tif 000431
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３６２．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３２〜２．０２（ｍ，５Ｈ），１．９９〜１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例８０】
【０７８０】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（グアニジノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７２１）の合成
【０７８１】
【化４３０】
2015514095.tif 000432
【０７８２】
【化４３１】
2015514095.tif 000433
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７８．１。
【実施例８１】
【０７８３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−アミノエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７１８）の合成
【０７８４】
【化４３２】
2015514095.tif 000434
【０７８５】
【化４３３】
2015514095.tif 000435
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３５０．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５０〜３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例８２】
【０７８６】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（２−グアニジノエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７９４）の合成
【０７８７】
【化４３４】
2015514095.tif 000436
【０７８８】
【化４３５】
2015514095.tif 000437
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３９２．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６〜２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２〜１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例８３】
【０７８９】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７８３）の合成
【０７９０】
【化４３６】
2015514095.tif 000438
【０７９１】
【化４３７】
2015514095.tif 000439
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７６．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５〜４．００（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．４８〜２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９３〜１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例８４】
【０７９２】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７９５）の合成
【０７９３】
【化４３８】
2015514095.tif 000440
【０７９４】
【化４３９】
2015514095.tif 000441
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７６．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６を数滴加えたＤ２Ｏ）δ４．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０〜３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２〜２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５５〜２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２０〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９３〜１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例８５】
【０７９５】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｓ，３Ｒ）−３−グアニジノシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７８４）の合成
【０７９６】
【化４４０】
2015514095.tif 000442
【０７９７】
【化４４１】
2015514095.tif 000443
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１８。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９〜４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９５〜２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７〜２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例８６】
【０７９８】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（１ｒ，３Ｓ）−３−グアニジノシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７８５）の合成
【０７９９】
【化４４２】
2015514095.tif 000444
【０８００】
【化４４３】
2015514095.tif 000445
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１８．４。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．８７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７〜４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０９〜３．９４（ｍ，１Ｈ），３．２１〜３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８〜２．５２（ｍ，４Ｈ），２．５０〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６〜１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例８７】
【０８０１】
硫酸（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１−メチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７８６）の合成
【０８０２】
【化４４４】
2015514095.tif 000446
【０８０３】
【化４４５】
2015514095.tif 000447
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ−，ｍ／ｚ）：３９６．０。
【０８０４】
実施例８８〜９８に記載の化合物は、実施例１〜８７の同様の化学および方法に従い調製された。
【実施例８８】
【０８０５】
硫酸（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７９６）の合成
【０８０６】
【化４４６】
2015514095.tif 000448
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ−，ｍ／ｚ）：４１６．１。
【実施例８９】
【０８０７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−（アゼチジン−３−イルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７９３）の合成
【０８０８】
【化４４７】
2015514095.tif 000449
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４０３．３。
【実施例９０】
【０８０９】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７９２）の合成
【０８１０】
【化４４８】
2015514095.tif 000450
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１７．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５１〜３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２２〜３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１２〜２．８４（ｍ，５Ｈ），２．３４〜２．０３（ｍ，５Ｈ），２．０２〜１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例９１】
【０８１１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７８７）の合成
【０８１２】
【化４４９】
2015514095.tif 000451
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４００．０。
【実施例９２】
【０８１３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７８８）の合成
【０８１４】
【化４５０】
2015514095.tif 000452
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：４１４．０。
【実施例９３】
【０８１５】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（３−アミノシクロブチル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７５５）の合成
【０８１６】
【化４５１】
2015514095.tif 000453
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３８９．４。
【実施例９４】
【０８１７】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（（１ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロブトキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７８９）の合成
【０８１８】
【化４５２】
2015514095.tif 000454
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３９０．１。
【実施例９５】
【０８１９】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７９０）の合成
【０８２０】
【化４５３】
2015514095.tif 000455
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４．２。
【実施例９６】
【０８２１】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７９１）の合成
【０８２２】
【化４５４】
2015514095.tif 000456
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３７４．３。
【実施例９７】
【０８２３】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７９７）の合成
【０８２４】
【化４５５】
2015514095.tif 000457
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋，ｍ／ｚ）：３９１．１。
【実施例９８】
【０８２５】
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（化合物７９８）の合成
【０８２６】
【化４５６】
2015514095.tif 000458
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ−，ｍ／ｚ）：３８２．０。
【実施例９９】
【０８２７】
同質遺伝子型βーラクタマーゼ菌株の構築
βーラクタマーゼを発現する一連の同質遺伝子型大腸菌株は、βーラクタマーゼ遺伝子をｐＢＲ３２２（ジェンバンク登録番号Ｊ０１７４９）のカスタム設計された誘導体にクローニングし、該工学的に導入したプラスミドを大腸菌へ形質転換することにより構築した。ｐＢＲ３２２のプラスミド骨格内のＮｄｅＩ制限酵素部位を除去して、ｐＢＲ３２２ΔＮｄｅＩを生成した。ｂｌａＴＥＭ−１遺伝子を除くｐＢＲ３２２ΔＮｄｅＩベクターそれ自体は、２つのプライマー：（１）ｐＢＲ−Ｐｂｌａ５’−ｃｇｃａｔａｔｇａｃｔｃｔｔｃｃｔｔｔｔｔｃａａｔａｔｔａｔｔｇ−３、配列番号１、ｂｌａＴＥＭ−１プロモーターの３’末端に工学的に導入したＮｄｅＩ制限酵素部位を有するプライマーおよび（２）ｐＢＲ−ｖｅｃ−１５’−ｇｃｇｇａｔｃｃｃｔｇｔｃａｇａｃｃａａｇｔｔｔａｃｔｃ−３’、配列番号２、ｂｌａＴＥＭ−１オープンリーディングフレームの３’末端に工学的に導入したＢａｍＨＩ制限酵素部位を有するプライマーを使用して増幅した。クロラムフェニコール耐性遺伝子、ｃａｔは、該耐性遺伝子の、５’末端に工学的に導入したＮｄｅＩ制限酵素部位を有するプライマー（Ｐｂｌａ−ｃａｔ５’−ｇｃｃａｔａｔｇａｔｇｇａｇａａａａａａａｔｃａｃｔｇｇ−３’、配列番号３）および３’末端に工学的に導入したＢａｍＨＩ制限酵素部位を有するプライマー（Ｖｅｃ−１−ｃａｔ５’−ｃｇｇｇａｔｃｃｃｔａｇａｇａａｔａｇｇａａｃｔｔｃｇｇ−３’、配列番号４）を使用して、ｐＫＤ３（ジェンバンク登録番号ＡＹ０４８７４２）からＰＣＲ増幅により生成した。該２つのＰＣＲ生成物、ｐＢＲ３２２ΔＮｄｅＩおよびｃａｔは、一緒にライゲートし、ｐＢＲ３２２テトラサイクリン耐性カセット、ｔｅｔＡ、およびプラスミド複製起点の両方を保持するｐＢＲ−ＣＢＳＴ（ｐＢＲ３２２ΔＮｄｅＩΔＴＥＭ−１：：ｃａｔ配列番号５）を生成したが、ｂｌａＴＥＭ−１遺伝子はｃａｔ遺伝子に置き換わった。
【０８２８】
この工学的方法で、多くの種々クラス型βーラクタマーゼ遺伝子産生プラスミド（下記参照）を、各々の遺伝子（ジェンスクリプト）の５’末端に工学的に導入したＮｄｅＩ制限酵素部位を有する合成遺伝子および３’末端に工学的に導入したＢａｍＨＩ制限酵素部位を有する合成遺伝子を使用して生成した。合成βーラクタマーゼ遺伝子およびｃａｔ遺伝子の両方は、ｐＢＲ３２２ΔＮｄｅＩＰＣＲ生成物のＮｄｅＩ／ＢａｍＨＩ部位にライゲートし、エレクトロコンピテント大腸菌ＥｌｅｃｔｒｏＭａｘＤＨ１０Ｂ（インビトロジェン／ライフテクノロジーズ）へ形質転換した。組み換えプラスミドを内部に含む大腸菌ＤＨ１０Ｂは、ＬＢ寒天（２５μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを添加）上で選択し、次いで、単離した単一コロニーを５ｍＬのＬＢ培地（２５μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを添加）に接種し、そして、１８時間、常温通風（２５０ｒｐｍ）しながら、３７℃でインキュベートした。培養は、２０％グリセロール中、−８０℃に戻し凍結した。クローン化βーラクタマーゼ遺伝子のＤＮＡ配列は確認された。組み換え大腸菌株のβーラクタマーゼ遺伝子発現は、ｐＢＲ−ＣＢＳＴプラスミドのｂｌａＴＥＭ−１プロモーターによって促進し、微量液体希釈アッセイでβーラクタム／βーラクタマーゼ阻害剤の組み合わせのコンパレータに対する組み換え大腸菌株の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）プロファイリングによって特性を決定した。
【０８２９】
【表１】
2015514095.tif 000459
同質遺伝子型大腸菌株に使用されたｐＢＲ−ＣＢＳＴプラスミド（βーラクタマーゼ遺伝子またはｃａｔ遺伝子を含む）のヌクレオチド配列（関連する制限酵素部位は下線；全てのｃａｐｓ、ｔｅｔＡ配列中のβーラクタマーゼ配列はイタリック体）
【０８３０】
pBR−CBST−cat配列番号5
ttcttgaagacgaaagggcctcgtgatacgcctatttttataggttaatgtcatgataataatggtttcttagacgtcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgagacaataaccctgataaatgcttcaataatattgaaaaaggaagagtcatATGGAGAAAAAAATCACTGGATATACCACCGTTGATATATCCCAATGGCATCGTAAAGAACATTTTGAGGCATTTCAGTCAGTTGCTCAATGTACCTATAACCAGACCGTTCAGCTGGATATTACGGCCTTTTTAAAGACCGTAAAGAAAAATAAGCACAAGTTTTATCCGGCCTTTATTCACATTCTTGCCCGCCTGATGAATGCTCATACGGAATTTCGTATGGCAATGAAAGACGGTGAGCTGGTGATATGGGATAGTGTTCACCCTTGTTACACCGTTTTCCATGAGCAAACTGAAACGTTTTCATCGCTCTGGAGTGAATACCACGACGATTTCCGGCAGTTTCTACACATATATTCGCAAGATGTGGCGTGTTACGGTGAAAACCTGGCCTATTTCCCTAAAGGGTTTATTGAGAATATGTTTTTCGTCTCAGCCAATCCCTGGGTGAGTTTCACCAGTTTTGATTTAAACGTGGCCAATATGGACAACTTCTTCGCCCCCGTTTTCACTATGGGCAAATATTATACGCAAGGCGACAAGGTGCTGATGCCGCTGGCGATTCAGGTTCATCATGCCGTCTGTGATGGCTTCCATGTCGGCAGAATGCTTAATGAATTACAACAGTACTGCGATGAGTGGCAGGGCGGGGCGTAAGTGGCAGGGCGGGGCGTAAGGCGCGCCATTTAAATGAAGTTCCTATTCCGAAGTTCCTATTCTCTAGggatccctgtcagaccaagtttactcatatatactttagattgatttaaaacttcatttttaatttaaaaggatctaggtgaagatcctttttgataatctcatgaccaaaatcccttaacgtgagttttcgttccactgagcgtcagaccccgtagaaaagatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgtccttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcggcctttttacggttcctggccttttgctggccttttgctcacatgttctttcctgcgttatcccctgattctgtggataaccgtattaccgcctttgagtgagctgataccgctcgccgcagccgaacgaccgagcgcagcgagtcagtgagcgaggaagcggaagagcgcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatttggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatacactccgctatcgctacgtgactgggtcatggctgcgccccgacacccgccaacacccgctgacgcgccctgacgggcttgtctgctcccggcatccgcttacagacaagctgtgaccgtctccgggagctgcatgtgtcagaggttttcaccgtcatcaccgaaacgcgcgaggcagctgcggtaaagctcatcagcgtggtcgtgaagcgattcacagatgtctgcctgttcatccgcgtccagctcgttgagtttctccagaagcgttaatgtctggcttctgataaagcgggccatgttaagggcggttttttcctgtttggtcactgatgcctccgtgtaagggggatttctgttcatgggggtaatgataccgatgaaacgagagaggatgctcacgatacgggttactgatgatgaacatgcccggttactggaacgttgtgagggtaaacaactggcggtatggatgcggcgggaccagagaaaaatcactcagggtcaatgccagcgcttcgttaatacagatgtaggtgttccacagggtagccagcagcatcctgcgatgcagatccggaacataatggtgcagggcgctgacttccgcgtttccagactttacgaaacacggaaaccgaagaccattcatgttgttgctcaggtcgcagacgttttgcagcagcagtcgcttcacgttcgctcgcgtatcggtgattcattctgctaaccagtaaggcaaccccgccagcctagccgggtcctcaacgacaggagcacgatcatgcgcacccgtggccaggacccaacgctgcccgagatgcgccgcgtgcggctgctggagatggcggacgcgatggatatgttctgccaagggttggtttgcgcattcacagttctccgcaagaattgattggctccaattcttggagtggtgaatccgttagcgaggtgccgccggcttccattcaggtcgaggtggcccggctccatgcaccgcgacgcaacgcggggaggcagacaaggtatagggcggcgcctacaatccatgccaacccgttccatgtgctcgccgaggcggcataaatcgccgtgacgatcagcggtccagtgatcgaagttaggctggtaagagccgcgagcgatccttgaagctgtccctgatggtcgtcatctacctgcctggacagcatggcctgcaacgcgggcatcccgatgccgccggaagcgagaagaatcataatggggaaggccatccagcctcgcgtcgcgaacgccagcaagacgtagcccagcgcgtcggccgccatgccggcgataatggcctgcttctcgccgaaacgtttggtggcgggaccagtgacgaaggcttgagcgagggcgtgcaagattccgaataccgcaagcgacaggccgatcatcgtcgcgctccagcgaaagcggtcctcgccgaaaatgacccagagcgctgccggcacctgtcctacgagttgcatgataaagaagacagtcataagtgcggcgacgatagtcatgccccgcgcccaccggaaggagctgactgggttgaaggctctcaagggcatcggtcgacgctctcccttatgcgactcctgcattaggaagcagcccagtagtaggttgaggccgttgagcaccgccgccgcaaggaatggtgcatgcaaggagatggcgcccaacagtcccccggccacggggcctgccaccatacccacgccgaaacaagcgctcatgagcccgaagtggcgagcccgatcttccccatcggtgatgtcggcgatataggcgccagcaaccgcacctgtggcgccggtgatgccggccacgatgcgtccggcgtagaggattcacaggacgggtgtggtcgccatgatcgcgtagtcgatagtggctccaagtagcgaagcgagcaggactgggcggcggccaaagcggtcggacagtgctccgagaacgggtgcgcatagaaattgcatcaacgcatatagcgctagcagcacgccatagtgactggcgatgctgtcggaatggacgatatcccgcaagaggcccggcagtaccggcataaccaagcctatgcctacagcatccagggtgacggtgccgaggatgacgatgagcgcattgttagatttcatacacggtgcctgactgcgttagcaatttaactgtgataaactaccgcattaaagcttatcgatgataagctgtcaaacatgagaa
【０８３１】
pBR-CBST-KPC-2配列番号6
ttcttgaagacgaaagggcctcgtgatacgcctatttttataggttaatgtcatgataataatggtttcttagacgtcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgagacaataaccctgataaatgcttcaataatattgaaaaaggaagagtcatATGTCACTGTATCGCCGTCTAGTTCTGCTGTCTTGTCTCTCATGGCCGCTGGCTGGCTTTTCTGCCACCGCGCTGACCAACCTCGTCGCGGAACCATTCGCTAAACTCGAACAGGACTTTGGCGGCTCCATCGGTGTGTACGCGATGGATACCGGCTCAGGCGCAACTGTAAGTTACCGCGCTGAGGAGCGCTTCCCACTGTGCAGCTCATTCAAGGGCTTTCTTGCTGCCGCTGTGCTGGCTCGCAGCCAGCAGCAGGCCGGCTTGCTGGACACACCCATCCGTTACGGCAAAAATGCGCTGGTTCCGTGGTCACCCATCTCGGAAAAATATCTGACAACAGGCATGACGGTGGCGGAGCTGTCCGCGGCCGCCGTGCAATACAGTGATAACGCCGCCGCCAATTTGTTGCTGAAGGAGTTGGGCGGCCCGGCCGGGCTGACGGCCTTCATGCGCTCTATCGGCGATACCACGTTCCGTCTGGACCGCTGGGAGCTGGAGCTGAACTCCGCCATCCCAGGCGATGCGCGCGATACCTCATCGCCGCGCGCCGTGACGGAAAGCTTACAAAAACTGACACTGGGCTCTGCACTGGCTGCGCCGCAGCGGCAGCAGTTTGTTGATTGGCTAAAGGGAAACACGACCGGCAACCACCGCATCCGCGCGGCGGTGCCGGCAGACTGGGCAGTCGGAGACAAAACCGGAACCTGCGGAGTGTATGGCACGGCAAATGACTATGCCGTCGTCTGGCCCACTGGGCGCGCACCTATTGTGTTGGCCGTCTACACCCGGGCGCCTAACAAGGATGACAAGCACAGCGAGGCCGTCATCGCCGCTGCGGCTAGACTCGCGCTCGAGGGATTGGGCGTCAACGGGCAGTAAggatccctgtcagaccaagtttactcatatatactttagattgatttaaaacttcatttttaatttaaaaggatctaggtgaagatcctttttgataatctcatgaccaaaatcccttaacgtgagttttcgttccactgagcgtcagaccccgtagaaaagatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgtccttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcggcctttttacggttcctggccttttgctggccttttgctcacatgttctttcctgcgttatcccctgattctgtggataaccgtattaccgcctttgagtgagctgataccgctcgccgcagccgaacgaccgagcgcagcgagtcagtgagcgaggaagcggaagagcgcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatttggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatacactccgctatcgctacgtgactgggtcatggctgcgccccgacacccgccaacacccgctgacgcgccctgacgggcttgtctgctcccggcatccgcttacagacaagctgtgaccgtctccgggagctgcatgtgtcagaggttttcaccgtcatcaccgaaacgcgcgaggcagctgcggtaaagctcatcagcgtggtcgtgaagcgattcacagatgtctgcctgttcatccgcgtccagctcgttgagtttctccagaagcgttaatgtctggcttctgataaagcgggccatgttaagggcggttttttcctgtttggtcactgatgcctccgtgtaagggggatttctgttcatgggggtaatgataccgatgaaacgagagaggatgctcacgatacgggttactgatgatgaacatgcccggttactggaacgttgtgagggtaaacaactggcggtatggatgcggcgggaccagagaaaaatcactcagggtcaatgccagcgcttcgttaatacagatgtaggtgttccacagggtagccagcagcatcctgcgatgcagatccggaacataatggtgcagggcgctgacttccgcgtttccagactttacgaaacacggaaaccgaagaccattcatgttgttgctcaggtcgcagacgttttgcagcagcagtcgcttcacgttcgctcgcgtatcggtgattcattctgctaaccagtaaggcaaccccgccagcctagccgggtcctcaacgacaggagcacgatcatgcgcacccgtggccaggacccaacgctgcccgagatgcgccgcgtgcggctgctggagatggcggacgcgatggatatgttctgccaagggttggtttgcgcattcacagttctccgcaagaattgattggctccaattcttggagtggtgaatccgttagcgaggtgccgccggcttccattcaggtcgaggtggcccggctccatgcaccgcgacgcaacgcggggaggcagacaaggtatagggcggcgcctacaatccatgccaacccgttccatgtgctcgccgaggcggcataaatcgccgtgacgatcagcggtccagtgatcgaagttaggctggtaagagccgcgagcgatccttgaagctgtccctgatggtcgtcatctacctgcctggacagcatggcctgcaacgcgggcatcccgatgccgccggaagcgagaagaatcataatggggaaggccatccagcctcgcgtcgcgaacgccagcaagacgtagcccagcgcgtcggccgccatgccggcgataatggcctgcttctcgccgaaacgtttggtggcgggaccagtgacgaaggcttgagcgagggcgtgcaagattccgaataccgcaagcgacaggccgatcatcgtcgcgctccagcgaaagcggtcctcgccgaaaatgacccagagcgctgccggcacctgtcctacgagttgcatgataaagaagacagtcataagtgcggcgacgatagtcatgccccgcgcccaccggaaggagctgactgggttgaaggctctcaagggcatcggtcgacgctctcccttatgcgactcctgcattaggaagcagcccagtagtaggttgaggccgttgagcaccgccgccgcaaggaatggtgcatgcaaggagatggcgcccaacagtcccccggccacggggcctgccaccatacccacgccgaaacaagcgctcatgagcccgaagtggcgagcccgatcttccccatcggtgatgtcggcgatataggcgccagcaaccgcacctgtggcgccggtgatgccggccacgatgcgtccggcgtagaggattcacaggacgggtgtggtcgccatgatcgcgtagtcgatagtggctccaagtagcgaagcgagcaggactgggcggcggccaaagcggtcggacagtgctccgagaacgggtgcgcatagaaattgcatcaacgcatatagcgctagcagcacgccatagtgactggcgatgctgtcggaatggacgatatcccgcaagaggcccggcagtaccggcataaccaagcctatgcctacagcatccagggtgacggtgccgaggatgacgatgagcgcattgttagatttcatacacggtgcctgactgcgttagcaatttaactgtgataaactaccgcattaaagcttatcgatgataagctgtcaaacatgagaa
【０８３２】
pBR-CBST-CTX-M-15配列番号7
ttcttgaagacgaaagggcctcgtgatacgcctatttttataggttaatgtcatgataataatggtttcttagacgtcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgagacaataaccctgataaatgcttcaataatattgaaaaaggaagagtcatATGGAATCTGTTAAATCAGCGAGTTGAGATCAAAAAATCTGACCTTGTTAACTATAATCCGATTGCGGAAAAGCACGTCAATGGGACGATGTCACTGGCTGAGCTTAGCGCGGCCGCGCTACAGTACAGCGATAACGTGGCGATGAATAAGCTGATTGCTCACGTTGGCGGCCCGGCTAGCGTCACCGCGTTCGCCCGACAGCTGGGAGACGAAACGTTCCGTCTCGACCGTACCGAGCCGACGTTAAACACCGCCATTCCGGGCGATCCGCGTGATACCACTTCACCTCGGGCAATGGCGCAAACTCTGCGGAATCTGACGCTGGGTAAAGCATTGGGCGACAGCCAACGGGCGCAGCTGGTGACATGGATGAAAGGCAATACCACCGGTGCAGCGAGCATTCAGGCTGGACTGCCTGCTTCCTGGGTTGTGGGGGATAAAACCGGCAGCGGTGGCTATGGCACCACCAACGATATCGCGGTGATCTGGCCAAAAGATCGTGCGCCGCTGATTCTGGTCACTTACTTCACCCAGCCTCAACCTAAGGCAGAAAGCCGTCGCGATGTATTAGCGTCGGCGGCTAAAATCGTCACCGACGGTTTGTAAggatccctgtcagaccaagtttactcatatatactttagattgatttaaaacttcatttttaatttaaaaggatctaggtgaagatcctttttgataatctcatgaccaaaatcccttaacgtgagttttcgttccactgagcgtcagaccccgtagaaaagatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgtccttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcggcctttttacggttcctggccttttgctggccttttgctcacatgttctttcctgcgttatcccctgattctgtggataaccgtattaccgcctttgagtgagctgataccgctcgccgcagccgaacgaccgagcgcagcgagtcagtgagcgaggaagcggaagagcgcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatttggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatacactccgctatcgctacgtgactgggtcatggctgcgccccgacacccgccaacacccgctgacgcgccctgacgggcttgtctgctcccggcatccgcttacagacaagctgtgaccgtctccgggagctgcatgtgtcagaggttttcaccgtcatcaccgaaacgcgcgaggcagctgcggtaaagctcatcagcgtggtcgtgaagcgattcacagatgtctgcctgttcatccgcgtccagctcgttgagtttctccagaagcgttaatgtctggcttctgataaagcgggccatgttaagggcggttttttcctgtttggtcactgatgcctccgtgtaagggggatttctgttcatgggggtaatgataccgatgaaacgagagaggatgctcacgatacgggttactgatgatgaacatgcccggttactggaacgttgtgagggtaaacaactggcggtatggatgcggcgggaccagagaaaaatcactcagggtcaatgccagcgcttcgttaatacagatgtaggtgttccacagggtagccagcagcatcctgcgatgcagatccggaacataatggtgcagggcgctgacttccgcgtttccagactttacgaaacacggaaaccgaagaccattcatgttgttgctcaggtcgcagacgttttgcagcagcagtcgcttcacgttcgctcgcgtatcggtgattcattctgctaaccagtaaggcaaccccgccagcctagccgggtcctcaacgacaggagcacgatcatgcgcacccgtggccaggacccaacgctgcccgagatgcgccgcgtgcggctgctggagatggcggacgcgatggatatgttctgccaagggttggtttgcgcattcacagttctccgcaagaattgattggctccaattcttggagtggtgaatccgttagcgaggtgccgccggcttccattcaggtcgaggtggcccggctccatgcaccgcgacgcaacgcggggaggcagacaaggtatagggcggcgcctacaatccatgccaacccgttccatgtgctcgccgaggcggcataaatcgccgtgacgatcagcggtccagtgatcgaagttaggctggtaagagccgcgagcgatccttgaagctgtccctgatggtcgtcatctacctgcctggacagcatggcctgcaacgcgggcatcccgatgccgccggaagcgagaagaatcataatggggaaggccatccagcctcgcgtcgcgaacgccagcaagacgtagcccagcgcgtcggccgccatgccggcgataatggcctgcttctcgccgaaacgtttggtggcgggaccagtgacgaaggcttgagcgagggcgtgcaagattccgaataccgcaagcgacaggccgatcatcgtcgcgctccagcgaaagcggtcctcgccgaaaatgacccagagcgctgccggcacctgtcctacgagttgcatgataaagaagacagtcataagtgcggcgacgatagtcatgccccgcgcccaccggaaggagctgactgggttgaaggctctcaagggcatcggtcgacgctctcccttatgcgactcctgcattaggaagcagcccagtagtaggttgaggccgttgagcaccgccgccgcaaggaatggtgcatgcaaggagatggcgcccaacagtcccccggccacggggcctgccaccatacccacgccgaaacaagcgctcatgagcccgaagtggcgagcccgatcttccccatcggtgatgtcggcgatataggcgccagcaaccgcacctgtggcgccggtgatgccggccacgatgcgtccggcgtagaggattcacaggacgggtgtggtcgccatgatcgcgtagtcgatagtggctccaagtagcgaagcgagcaggactgggcggcggccaaagcggtcggacagtgctccgagaacgggtgcgcatagaaattgcatcaacgcatatagcgctagcagcacgccatagtgactggcgatgctgtcggaatggacgatatcccgcaagaggcccggcagtaccggcataaccaagcctatgcctacagcatccagggtgacggtgccgaggatgacgatgagcgcattgttagatttcatacacggtgcctgactgcgttagcaatttaactgtgataaactaccgcattaaagcttatcgatgataagctgtcaaacatgagaa
【０８３３】
pBR-CBST-SHV-12配列番号8
ttcttgaagacgaaagggcctcgtgatacgcctatttttataggttaatgtcatgataataatggtttcttagacgtcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgagacaataaccctgataaatgcttcaataatattgaaaaaggaagagtcatATGCGTTATATTCGCCTGTGTATTATCTCCCTGTTAGCCACCCTGCCGCTGGCGGTACACGCCAGCCCGCAGCCGCTTGAGCAAATTAAACAAAGCGAAAGCCAGCTGTCGGGCCGCGTAGGCATGATAGAAATGGATCTGGCCAGCGGCCGCACGCTGACCGCCTGGCGCGCCGATGAACGCTTTCCCATGATGAGCACCTTTAAAGTAGTGCTCTGCGGCGCAGTGCTGGCGCGGGTGGATGCCGGTGACGAACAGCTGGAGCGAAAGATCCACTATCGCCAGCAGGATCTGGTGGACTACTCGCCGGTCAGCGAAAAACACCTTGCCGACGGCATGACGGTCGGCGAACTCTGCGCCGCCGCCATTACCATGAGCGATAACAGCGCCGCCAATCTGCTGCTGGCCACCGTCGGCGGCCCCGCAGGATTGACTGCCTTTTTGCGCCAGATCGGCGACAACGTCACCCGCCTTGACCGCTGGGAAACGGAACTGAATGAGGCGCTTCCCGGCGACGCCCGCGACACCACTACCCCGGCCAGCATGGCCGCGACCCTGCGCAAGCTGCTGACCAGCCAGCGTCTGAGCGCCCGTTCGCAACGGCAGCTGCTGCAGTGGATGGTGGACGATCGGGTCGCCGGACCGTTGATCCGCTCCGTGCTGCCGGCGGGCTGGTTTATCGCCGATAAGACCGGAGCTAGCAAGCGGGGTGCGCGCGGGATTGTCGCCCTGCTTGGCCCGAATAACAAAGCAGAGCGCATTGTGGTGATTTATCTGCGGGATACCCCGGCGAGCATGGCCGAGCGAAATCAGCAAATCGCCGGGATCGGCGCGGCGCTGATCGAGCACTGGCAACGCTAAggatccctgtcagaccaagtttactcatatatactttagattgatttaaaacttcatttttaatttaaaaggatctaggtgaagatcctttttgataatctcatgaccaaaatcccttaacgtgagttttcgttccactgagcgtcagaccccgtagaaaagatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgtccttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcggcctttttacggttcctggccttttgctggccttttgctcacatgttctttcctgcgttatcccctgattctgtggataaccgtattaccgcctttgagtgagctgataccgctcgccgcagccgaacgaccgagcgcagcgagtcagtgagcgaggaagcggaagagcgcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatttggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatacactccgctatcgctacgtgactgggtcatggctgcgccccgacacccgccaacacccgctgacgcgccctgacgggcttgtctgctcccggcatccgcttacagacaagctgtgaccgtctccgggagctgcatgtgtcagaggttttcaccgtcatcaccgaaacgcgcgaggcagctgcggtaaagctcatcagcgtggtcgtgaagcgattcacagatgtctgcctgttcatccgcgtccagctcgttgagtttctccagaagcgttaatgtctggcttctgataaagcgggccatgttaagggcggttttttcctgtttggtcactgatgcctccgtgtaagggggatttctgttcatgggggtaatgataccgatgaaacgagagaggatgctcacgatacgggttactgatgatgaacatgcccggttactggaacgttgtgagggtaaacaactggcggtatggatgcggcgggaccagagaaaaatcactcagggtcaatgccagcgcttcgttaatacagatgtaggtgttccacagggtagccagcagcatcctgcgatgcagatccggaacataatggtgcagggcgctgacttccgcgtttccagactttacgaaacacggaaaccgaagaccattcatgttgttgctcaggtcgcagacgttttgcagcagcagtcgcttcacgttcgctcgcgtatcggtgattcattctgctaaccagtaaggcaaccccgccagcctagccgggtcctcaacgacaggagcacgatcatgcgcacccgtggccaggacccaacgctgcccgagatgcgccgcgtgcggctgctggagatggcggacgcgatggatatgttctgccaagggttggtttgcgcattcacagttctccgcaagaattgattggctccaattcttggagtggtgaatccgttagcgaggtgccgccggcttccattcaggtcgaggtggcccggctccatgcaccgcgacgcaacgcggggaggcagacaaggtatagggcggcgcctacaatccatgccaacccgttccatgtgctcgccgaggcggcataaatcgccgtgacgatcagcggtccagtgatcgaagttaggctggtaagagccgcgagcgatccttgaagctgtccctgatggtcgtcatctacctgcctggacagcatggcctgcaacgcgggcatcccgatgccgccggaagcgagaagaatcataatggggaaggccatccagcctcgcgtcgcgaacgccagcaagacgtagcccagcgcgtcggccgccatgccggcgataatggcctgcttctcgccgaaacgtttggtggcgggaccagtgacgaaggcttgagcgagggcgtgcaagattccgaataccgcaagcgacaggccgatcatcgtcgcgctccagcgaaagcggtcctcgccgaaaatgacccagagcgctgccggcacctgtcctacgagttgcatgataaagaagacagtcataagtgcggcgacgatagtcatgccccgcgcccaccggaaggagctgactgggttgaaggctctcaagggcatcggtcgacgctctcccttatgcgactcctgcattaggaagcagcccagtagtaggttgaggccgttgagcaccgccgccgcaaggaatggtgcatgcaaggagatggcgcccaacagtcccccggccacggggcctgccaccatacccacgccgaaacaagcgctcatgagcccgaagtggcgagcccgatcttccccatcggtgatgtcggcgatataggcgccagcaaccgcacctgtggcgccggtgatgccggccacgatgcgtccggcgtagaggattcacaggacgggtgtggtcgccatgatcgcgtagtcgatagtggctccaagtagcgaagcgagcaggactgggcggcggccaaagcggtcggacagtgctccgagaacgggtgcgcatagaaattgcatcaacgcatatagcgctagcagcacgccatagtgactggcgatgctgtcggaatggacgatatcccgcaagaggcccggcagtaccggcataaccaagcctatgcctacagcatccagggtgacggtgccgaggatgacgatgagcgcattgttagatttcatacacggtgcctgactgcgttagcaatttaactgtgataaactaccgcattaaagcttatcgatgataagctgtcaaacatgagaa
【０８３４】
pBR-CBST-P99配列番号9
ttcttgaagacgaaagggcctcgtgatacgcctatttttataggttaatgtcatgataataatggtttcttagacgtcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgagacaataaccctgataaatgcttcaataatattgaaaaaggaagagtcatATGATGAGAAAATCCCTTTGCTGCGCCCTGCTGCTCGGCATCTCTTGCTCTGCTCTCGCCACGCCAGTGTCAGAAAAACAGCTGGCGGAGGTGGTCGCGAATACGATTACCCCGCTGATGAAAGCCCAGTCTGTTCCAGGCATGGCGGTGGCCGTTATTTATCAGGGAAAACCGCACTATTACACATTTGGCAAGGCCGATATCGCGGCGAATAAACCCGTTACGCCTCAGACCCTGTTCGAGCTGGGTTCTATAAGTAAAACCTTCACCGGCGTTTTAGGTGGGGATGCCATTGCTCGCGGTGAAATTTCGCTGGACGATGCGGTGACCAGATACTGGCCACAGCTGACGGGCAAGCAGTGGCAGGGTATTCGTATGCTGGATCTCGCCACCTACACCGCTGGCGGCCTGCCGCTACAGGTACCGGATGAGGTCACGGATAACGCCTCCCTGCTGCGCTTTTATCAAAACTGGCAGCCGCAGTGGAAGCCTGGCACAACGCGTCTTTACGCCAACGCCAGCATCGGTCTTTTTGGTGCGCTGGCGGTCAAACCTTCTGGCATGCCCTATGAGCAGGCCATGACGACGCGGGTCCTTAAGCCGCTCAAGCTGGACCATACCTGGATTAACGTGCCGAAAGCGGAAGAGGCGCATTACGCCTGGGGCTATCGTGACGGTAAAGCGGTGCGCGTTTCGCCGGGTATGCTGGATGCACAAGCCTATGGCGTGAAAACCAACGTGCAGGATATGGCGAACTGGGTCATGGCAAACATGGCGCCGGAGAACGTTGCTGATGCCTCACTTAAGCAGGGCATCGCGCTGGCGCAGTCGCGCTACTGGCGTATCGGGTCAATGTATCAGGGTCTGGGCTGGGAGATGCTCAACTGGCCCGTGGAGGCCAACACGGTGGTCGAGGGCAGCGACAGTAAGGTAGCACTGGCGCCGTTGCCCGTGGCAGAAGTGAATCCACCGGCTCCCCCGGTCAAAGCGTCCTGGGTCCATAAAACGGGCTCTACTGGCGGGTTTGGCAGCTACGTGGCCTTTATTCCTGAAAAGCAGATCGGTATTGTGATGCTCGCGAATACAAGCTATCCGAACCCGGCACGCGTTGAGGCGGCATACCATATCCTCGAGGCGCTACAGTAAggatccctgtcagaccaagtttactcatatatactttagattgatttaaaacttcatttttaatttaaaaggatctaggtgaagatcctttttgataatctcatgaccaaaatcccttaacgtgagttttcgttccactgagcgtcagaccccgtagaaaagatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgtccttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcggcctttttacggttcctggccttttgctggccttttgctcacatgttctttcctgcgttatcccctgattctgtggataaccgtattaccgcctttgagtgagctgataccgctcgccgcagccgaacgaccgagcgcagcgagtcagtgagcgaggaagcggaagagcgcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatttggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatacactccgctatcgctacgtgactgggtcatggctgcgccccgacacccgccaacacccgctgacgcgccctgacgggcttgtctgctcccggcatccgcttacagacaagctgtgaccgtctccgggagctgcatgtgtcagaggttttcaccgtcatcaccgaaacgcgcgaggcagctgcggtaaagctcatcagcgtggtcgtgaagcgattcacagatgtctgcctgttcatccgcgtccagctcgttgagtttctccagaagcgttaatgtctggcttctgataaagcgggccatgttaagggcggttttttcctgtttggtcactgatgcctccgtgtaagggggatttctgttcatgggggtaatgataccgatgaaacgagagaggatgctcacgatacgggttactgatgatgaacatgcccggttactggaacgttgtgagggtaaacaactggcggtatggatgcggcgggaccagagaaaaatcactcagggtcaatgccagcgcttcgttaatacagatgtaggtgttccacagggtagccagcagcatcctgcgatgcagatccggaacataatggtgcagggcgctgacttccgcgtttccagactttacgaaacacggaaaccgaagaccattcatgttgttgctcaggtcgcagacgttttgcagcagcagtcgcttcacgttcgctcgcgtatcggtgattcattctgctaaccagtaaggcaaccccgccagcctagccgggtcctcaacgacaggagcacgatcatgcgcacccgtggccaggacccaacgctgcccgagatgcgccgcgtgcggctgctggagatggcggacgcgatggatatgttctgccaagggttggtttgcgcattcacagttctccgcaagaattgattggctccaattcttggagtggtgaatccgttagcgaggtgccgccggcttccattcaggtcgaggtggcccggctccatgcaccgcgacgcaacgcggggaggcagacaaggtatagggcggcgcctacaatccatgccaacccgttccatgtgctcgccgaggcggcataaatcgccgtgacgatcagcggtccagtgatcgaagttaggctggtaagagccgcgagcgatccttgaagctgtccctgatggtcgtcatctacctgcctggacagcatggcctgcaacgcgggcatcccgatgccgccggaagcgagaagaatcataatggggaaggccatccagcctcgcgtcgcgaacgccagcaagacgtagcccagcgcgtcggccgccatgccggcgataatggcctgcttctcgccgaaacgtttggtggcgggaccagtgacgaaggcttgagcgagggcgtgcaagattccgaataccgcaagcgacaggccgatcatcgtcgcgctccagcgaaagcggtcctcgccgaaaatgacccagagcgctgccggcacctgtcctacgagttgcatgataaagaagacagtcataagtgcggcgacgatagtcatgccccgcgcccaccggaaggagctgactgggttgaaggctctcaagggcatcggtcgacgctctcccttatgcgactcctgcattaggaagcagcccagtagtaggttgaggccgttgagcaccgccgccgcaaggaatggtgcatgcaaggagatggcgcccaacagtcccccggccacggggcctgccaccatacccacgccgaaacaagcgctcatgagcccgaagtggcgagcccgatcttccccatcggtgatgtcggcgatataggcgccagcaaccgcacctgtggcgccggtgatgccggccacgatgcgtccggcgtagaggattcacaggacgggtgtggtcgccatgatcgcgtagtcgatagtggctccaagtagcgaagcgagcaggactgggcggcggccaaagcggtcggacagtgctccgagaacgggtgcgcatagaaattgcatcaacgcatatagcgctagcagcacgccatagtgactggcgatgctgtcggaatggacgatatcccgcaagaggcccggcagtaccggcataaccaagcctatgcctacagcatccagggtgacggtgccgaggatgacgatgagcgcattgttagatttcatacacggtgcctgactgcgttagcaatttaactgtgataaactaccgcattaaagcttatcgatgataagctgtcaaacatgagaa
【０８３５】
pBR-CBST-OXA-15配列番号10
ttcttgaagacgaaagggcctcgtgatacgcctatttttataggttaatgtcatgataataatggtttcttagacgtcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgagacaataaccctgataaatgcttcaataatattgaaaaaggaagagtcatATGGCAATCCGAATCTTCGCGATACTTTTCTCCATTTTTTCTCTTGCCACTTTCGCGCATGCGCAAGAAGGCACGCTAGAACGTTCTGACTGGAGGAAGTTTTTCAGCGAATTTCAAGCCAAAGGCACGATAGTTGTGGCAGACGAACGCCAAGCGGATCGTGCCATGTTGGTTTTTGATCCTGTGCGATCGAAGAAACGCTACTCGCCTGCATCGACATTCAAGATACCTCATACACTTTTTGCACTTGATGCAGGCGCTGTTCGTGATGAGTTCCAGATTTTTCGATGGGACGGCGTTAACAGGGGCTTTGCAGGCCACAATCAAGACCAAGATTTGCGATCAGCAATGCGGAATTCTACTGTTTGGGTGTATGAGCTATTTGCAAAGGAAATTGGTGATGACAAAGCTCGGCGCTATTTGAAGAAAATCGACTATGGCAACGCCGGTCCTTCGACAAGTAATGGCGATTACTGGATAGAAGGCAGCCTTGCAATCTCGGCGCAGGAGCAAATTGCATTTCTCAGGAAGCTCTATCGTAACGAGCTGCCCTTTCGGGTAGAACATCAGCGCTTGGTCAAGGATCTCATGATTGTGGAAGCCGGTCGCAACTGGATACTGCGTGCAAAGACGGGCTGGGAAGGCCGTATGGGTTGGTGGGTAGGATGGGTTGAGTGGCCGACTGGCTCCGTATTCTTCGCACTGAATATTGATACGCCAAACAGAATGGATGATCTTTTCAAGAGGGAGGCAATCGTGCGGGCAATCCTTCGCTCTATTGAAGCGTTACCGCCCAACCCGGCAGTCAACTCGGACGCTGCGCGATAAggatccctgtcagaccaagtttactcatatatactttagattgatttaaaacttcatttttaatttaaaaggatctaggtgaagatcctttttgataatctcatgaccaaaatcccttaacgtgagttttcgttccactgagcgtcagaccccgtagaaaagatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgtccttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcggcctttttacggttcctggccttttgctggccttttgctcacatgttctttcctgcgttatcccctgattctgtggataaccgtattaccgcctttgagtgagctgataccgctcgccgcagccgaacgaccgagcgcagcgagtcagtgagcgaggaagcggaagagcgcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatttggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatacactccgctatcgctacgtgactgggtcatggctgcgccccgacacccgccaacacccgctgacgcgccctgacgggcttgtctgctcccggcatccgcttacagacaagctgtgaccgtctccgggagctgcatgtgtcagaggttttcaccgtcatcaccgaaacgcgcgaggcagctgcggtaaagctcatcagcgtggtcgtgaagcgattcacagatgtctgcctgttcatccgcgtccagctcgttgagtttctccagaagcgttaatgtctggcttctgataaagcgggccatgttaagggcggttttttcctgtttggtcactgatgcctccgtgtaagggggatttctgttcatgggggtaatgataccgatgaaacgagagaggatgctcacgatacgggttactgatgatgaacatgcccggttactggaacgttgtgagggtaaacaactggcggtatggatgcggcgggaccagagaaaaatcactcagggtcaatgccagcgcttcgttaatacagatgtaggtgttccacagggtagccagcagcatcctgcgatgcagatccggaacataatggtgcagggcgctgacttccgcgtttccagactttacgaaacacggaaaccgaagaccattcatgttgttgctcaggtcgcagacgttttgcagcagcagtcgcttcacgttcgctcgcgtatcggtgattcattctgctaaccagtaaggcaaccccgccagcctagccgggtcctcaacgacaggagcacgatcatgcgcacccgtggccaggacccaacgctgcccgagatgcgccgcgtgcggctgctggagatggcggacgcgatggatatgttctgccaagggttggtttgcgcattcacagttctccgcaagaattgattggctccaattcttggagtggtgaatccgttagcgaggtgccgccggcttccattcaggtcgaggtggcccggctccatgcaccgcgacgcaacgcggggaggcagacaaggtatagggcggcgcctacaatccatgccaacccgttccatgtgctcgccgaggcggcataaatcgccgtgacgatcagcggtccagtgatcgaagttaggctggtaagagccgcgagcgatccttgaagctgtccctgatggtcgtcatctacctgcctggacagcatggcctgcaacgcgggcatcccgatgccgccggaagcgagaagaatcataatggggaaggccatccagcctcgcgtcgcgaacgccagcaagacgtagcccagcgcgtcggccgccatgccggcgataatggcctgcttctcgccgaaacgtttggtggcgggaccagtgacgaaggcttgagcgagggcgtgcaagattccgaataccgcaagcgacaggccgatcatcgtcgcgctccagcgaaagcggtcctcgccgaaaatgacccagagcgctgccggcacctgtcctacgagttgcatgataaagaagacagtcataagtgcggcgacgatagtcatgccccgcgcccaccggaaggagctgactgggttgaaggctctcaagggcatcggtcgacgctctcccttatgcgactcctgcattaggaagcagcccagtagtaggttgaggccgttgagcaccgccgccgcaaggaatggtgcatgcaaggagatggcgcccaacagtcccccggccacggggcctgccaccatacccacgccgaaacaagcgctcatgagcccgaagtggcgagcccgatcttccccatcggtgatgtcggcgatataggcgccagcaaccgcacctgtggcgccggtgatgccggccacgatgcgtccggcgtagaggattcacaggacgggtgtggtcgccatgatcgcgtagtcgatagtggctccaagtagcgaagcgagcaggactgggcggcggccaaagcggtcggacagtgctccgagaacgggtgcgcatagaaattgcatcaacgcatatagcgctagcagcacgccatagtgactggcgatgctgtcggaatggacgatatcccgcaagaggcccggcagtaccggcataaccaagcctatgcctacagcatccagggtgacggtgccgaggatgacgatgagcgcattgttagatttcatacacggtgcctgactgcgttagcaatttaactgtgataaactaccgcattaaagcttatcgatgataagctgtcaaacatgagaa
【０８３６】
pBR-CBST-KPC-4配列番号11
ttcttgaagacgaaagggcctcgtgatacgcctatttttataggttaatgtcatgataataatggtttcttagacgtcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgagacaataaccctgataaatgcttcaataatattgaaaaaggaagagtcatATGTCACTGTATCGCCGTCTAGTTCTGCTGTCTTGTCTCTCATGGCCGCTGGCTGGCTTTTCTGCCACCGCGCTGACCAACCTCGTCGCGGAACCATTCGCTAAACTCGAACAGGACTTTGGCGGCTCCATCGGTGTGTACGCGATGGATACCGGCTCAGGCGCAACTGTAAGTTACCGCGCTGAGGAGCGCTTCCCACTGTGCAGCTCATTCAAGGGCTTTCTTGCTGCCGCTGTGCTGGCTCGCAGCCAGCAGCAGGCCGGCTTGCTGGACACACCCATCCGTTACGGCAAAAATGCGCTGGTTCGGTGGTCACCCATCTCGGAAAAATATCTGACAACAGGCATGACGGTGGCGGAGCTGTCCGCGGCCGCCGTGCAATACAGTGATAACGCCGCCGCCAATTTGTTGCTGAAGGAGTTGGGCGGCCCGGCCGGGCTGACGGCCTTCATGCGCTCTATCGGCGATACCACGTTCCGTCTGGACCGCTGGGAGCTGGAGCTGAACTCCGCCATCCCAGGCGATGCGCGCGATACCTCATCGCCGCGCGCCGTGACGGAAAGCTTACAAAAACTGACACTGGGCTCTGCACTGGCTGCGCCGCAGCGGCAGCAGTTTGTTGATTGGCTAAAGGGAAACACGACCGGCAACCACCGCATCCGCGCGGCGGTGCCGGCAGACTGGGCAGTCGGAGACAAAACCGGAACCTGCGGAGGGTATGGCACGGCAAATGACTATGCCGTCGTCTGGCCCACTGGGCGCGCACCTATTGTGTTGGCCGTCTACACCCGGGCGCCTAACAAGGATGACAAGCACAGCGAGGCCGTCATCGCCGCTGCGGCTAGACTCGCGCTCGAGGGATTGGGCGTCAACGGGCAGTAAggatccctgtcagaccaagtttactcatatatactttagattgatttaaaacttcatttttaatttaaaaggatctaggtgaagatcctttttgataatctcatgaccaaaatcccttaacgtgagttttcgttccactgagcgtcagaccccgtagaaaagatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgtccttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcggcctttttacggttcctggccttttgctggccttttgctcacatgttctttcctgcgttatcccctgattctgtggataaccgtattaccgcctttgagtgagctgataccgctcgccgcagccgaacgaccgagcgcagcgagtcagtgagcgaggaagcggaagagcgcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatttggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatacactccgctatcgctacgtgactgggtcatggctgcgccccgacacccgccaacacccgctgacgcgccctgacgggcttgtctgctcccggcatccgcttacagacaagctgtgaccgtctccgggagctgcatgtgtcagaggttttcaccgtcatcaccgaaacgcgcgaggcagctgcggtaaagctcatcagcgtggtcgtgaagcgattcacagatgtctgcctgttcatccgcgtccagctcgttgagtttctccagaagcgttaatgtctggcttctgataaagcgggccatgttaagggcggttttttcctgtttggtcactgatgcctccgtgtaagggggatttctgttcatgggggtaatgataccgatgaaacgagagaggatgctcacgatacgggttactgatgatgaacatgcccggttactggaacgttgtgagggtaaacaactggcggtatggatgcggcgggaccagagaaaaatcactcagggtcaatgccagcgcttcgttaatacagatgtaggtgttccacagggtagccagcagcatcctgcgatgcagatccggaacataatggtgcagggcgctgacttccgcgtttccagactttacgaaacacggaaaccgaagaccattcatgttgttgctcaggtcgcagacgttttgcagcagcagtcgcttcacgttcgctcgcgtatcggtgattcattctgctaaccagtaaggcaaccccgccagcctagccgggtcctcaacgacaggagcacgatcatgcgcacccgtggccaggacccaacgctgcccgagatgcgccgcgtgcggctgctggagatggcggacgcgatggatatgttctgccaagggttggtttgcgcattcacagttctccgcaagaattgattggctccaattcttggagtggtgaatccgttagcgaggtgccgccggcttccattcaggtcgaggtggcccggctccatgcaccgcgacgcaacgcggggaggcagacaaggtatagggcggcgcctacaatccatgccaacccgttccatgtgctcgccgaggcggcataaatcgccgtgacgatcagcggtccagtgatcgaagttaggctggtaagagccgcgagcgatccttgaagctgtccctgatggtcgtcatctacctgcctggacagcatggcctgcaacgcgggcatcccgatgccgccggaagcgagaagaatcataatggggaaggccatccagcctcgcgtcgcgaacgccagcaagacgtagcccagcgcgtcggccgccatgccggcgataatggcctgcttctcgccgaaacgtttggtggcgggaccagtgacgaaggcttgagcgagggcgtgcaagattccgaataccgcaagcgacaggccgatcatcgtcgcgctccagcgaaagcggtcctcgccgaaaatgacccagagcgctgccggcacctgtcctacgagttgcatgataaagaagacagtcataagtgcggcgacgatagtcatgccccgcgcccaccggaaggagctgactgggttgaaggctctcaagggcatcggtcgacgctctcccttatgcgactcctgcattaggaagcagcccagtagtaggttgaggccgttgagcaccgccgccgcaaggaatggtgcatgcaaggagatggcgcccaacagtcccccggccacggggcctgccaccatacccacgccgaaacaagcgctcatgagcccgaagtggcgagcccgatcttccccatcggtgatgtcggcgatataggcgccagcaaccgcacctgtggcgccggtgatgccggccacgatgcgtccggcgtagaggattcacaggacgggtgtggtcgccatgatcgcgtagtcgatagtggctccaagtagcgaagcgagcaggactgggcggcggccaaagcggtcggacagtgctccgagaacgggtgcgcatagaaattgcatcaacgcatatagcgctagcagcacgccatagtgactggcgatgctgtcggaatggacgatatcccgcaagaggcccggcagtaccggcataaccaagcctatgcctacagcatccagggtgacggtgccgaggatgacgatgagcgcattgttagatttcatacacggtgcctgactgcgttagcaatttaactgtgataaactaccgcattaaagcttatcgatgataagctgtcaaacatgagaa
【０８３７】
pBR-CBST-DHA-1配列番号12
ttcttgaagacgaaagggcctcgtgatacgcctatttttataggttaatgtcatgataataatggtttcttagacgtcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgagacaataaccctgataaatgcttcaataatattgaaaaaggaagagtcatATGAAAAAATCGTTATCTGCAACACTGATTTCCGCTCTGCTGGCGTTTTCCGCCCCGGGGTTTTCTGCCGCTGATAATGTCGCGGCGGTGGTGGACAGCACCATTAAACCGCTGATGGCACAGCAGGATATTCCCGGGATGGCGGTTGCCGTCTCCGTAAAGGGTAAGCCCTATTATTTCAATTATGGTTTTGCCGATATTCAGGCAAAACAGCCGGTCACTGAAAATACACTATTTGAGCTCGGATCTGTAAGTAAAACTTTCACAGGTGTGCTGGGTGCGGTTTCTGTGGCGAAAAAAGAGATGGCGCTGAATGATCCGGCGGCAAAATACCAGCCGGAGCTGGCTCTGCCGCAGTGGAAGGGGATCACATTGCTGGATCTGGCTACCTATACCGCAGGCGGACTGCCGTTACAGGTGCCGGATGCGGTAAAAAGCCGTGCGGATCTGCTGAATTTCTATCAGCAGTGGCAGCCGTCCCGGAAACCGGGCGATATGCGTCTGTATGCAAACAGCAGTATCGGCCTGTTTGGTGCTCTGACCGCAAACGCGGCGGGGATGCCGTATGAGCAGTTGCTGACTGCACGCATCCTGGCACCGCTGGGGTTATCTCACACCTTTATTACTGTGCCGGAAAGTGCGCAAAGCCAGTATGCGTACGGTTATAAAAACAAAAAACCGGTCCGCGTGTCGCCGGGACAGCTTGATGCGGAATCTTACGGCGTGAAATCCGCCTCAAAAGATATGCTGCGCTGGGCGGAAATGAATATGGAGCCGTCACGGGCCGGTAATGCGGATCTGGAAATGGCAATGTATCTCGCCCAGACCCGCTACTATAAAACCGCCGCGATTAACCAGGGGCTGGGCTGGGAAATGTATGACTGGCCGCAGCAGAAAGATATGATCATTAACGGTGTGACCAACGAGGTCGCATTGCAGCCGCATCCGGTAACAGACAACCAGGTTCAGCCGTATAACCGTGCTTCCTGGGTGCATAAAACGGGCGCAACAACTGGTTTCGGCGCCTATGTCGCCTTTATTCCGGAAAAACAGGTGGCGATTGTGATTCTGGCGAATAAAAACTACCCGAATACCGAAAGAGTCAAAGCTGCACAGGCTATTTTGAGTGCACTGGAATAAggatccctgtcagaccaagtttactcatatatactttagattgatttaaaacttcatttttaatttaaaaggatctaggtgaagatcctttttgataatctcatgaccaaaatcccttaacgtgagttttcgttccactgagcgtcagaccccgtagaaaagatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgtccttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcggcctttttacggttcctggccttttgctggccttttgctcacatgttctttcctgcgttatcccctgattctgtggataaccgtattaccgcctttgagtgagctgataccgctcgccgcagccgaacgaccgagcgcagcgagtcagtgagcgaggaagcggaagagcgcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatttggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatacactccgctatcgctacgtgactgggtcatggctgcgccccgacacccgccaacacccgctgacgcgccctgacgggcttgtctgctcccggcatccgcttacagacaagctgtgaccgtctccgggagctgcatgtgtcagaggttttcaccgtcatcaccgaaacgcgcgaggcagctgcggtaaagctcatcagcgtggtcgtgaagcgattcacagatgtctgcctgttcatccgcgtccagctcgttgagtttctccagaagcgttaatgtctggcttctgataaagcgggccatgttaagggcggttttttcctgtttggtcactgatgcctccgtgtaagggggatttctgttcatgggggtaatgataccgatgaaacgagagaggatgctcacgatacgggttactgatgatgaacatgcccggttactggaacgttgtgagggtaaacaactggcggtatggatgcggcgggaccagagaaaaatcactcagggtcaatgccagcgcttcgttaatacagatgtaggtgttccacagggtagccagcagcatcctgcgatgcagatccggaacataatggtgcagggcgctgacttccgcgtttccagactttacgaaacacggaaaccgaagaccattcatgttgttgctcaggtcgcagacgttttgcagcagcagtcgcttcacgttcgctcgcgtatcggtgattcattctgctaaccagtaaggcaaccccgccagcctagccgggtcctcaacgacaggagcacgatcatgcgcacccgtggccaggacccaacgctgcccgagatgcgccgcgtgcggctgctggagatggcggacgcgatggatatgttctgccaagggttggtttgcgcattcacagttctccgcaagaattgattggctccaattcttggagtggtgaatccgttagcgaggtgccgccggcttccattcaggtcgaggtggcccggctccatgcaccgcgacgcaacgcggggaggcagacaaggtatagggcggcgcctacaatccatgccaacccgttccatgtgctcgccgaggcggcataaatcgccgtgacgatcagcggtccagtgatcgaagttaggctggtaagagccgcgagcgatccttgaagctgtccctgatggtcgtcatctacctgcctggacagcatggcctgcaacgcgggcatcccgatgccgccggaagcgagaagaatcataatggggaaggccatccagcctcgcgtcgcgaacgccagcaagacgtagcccagcgcgtcggccgccatgccggcgataatggcctgcttctcgccgaaacgtttggtggcgggaccagtgacgaaggcttgagcgagggcgtgcaagattccgaataccgcaagcgacaggccgatcatcgtcgcgctccagcgaaagcggtcctcgccgaaaatgacccagagcgctgccggcacctgtcctacgagttgcatgataaagaagacagtcataagtgcggcgacgatagtcatgccccgcgcccaccggaaggagctgactgggttgaaggctctcaagggcatcggtcgacgctctcccttatgcgactcctgcattaggaagcagcccagtagtaggttgaggccgttgagcaccgccgccgcaaggaatggtgcatgcaaggagatggcgcccaacagtcccccggccacggggcctgccaccatacccacgccgaaacaagcgctcatgagcccgaagtggcgagcccgatcttccccatcggtgatgtcggcgatataggcgccagcaaccgcacctgtggcgccggtgatgccggccacgatgcgtccggcgtagaggattcacaggacgggtgtggtcgccatgatcgcgtagtcgatagtggctccaagtagcgaagcgagcaggactgggcggcggccaaagcggtcggacagtgctccgagaacgggtgcgcatagaaattgcatcaacgcatatagcgctagcagcacgccatagtgactggcgatgctgtcggaatggacgatatcccgcaagaggcccggcagtaccggcataaccaagcctatgcctacagcatccagggtgacggtgccgaggatgacgatgagcgcattgttagatttcatacacggtgcctgactgcgttagcaatttaactgtgataaactaccgcattaaagcttatcgatgataagctgtcaaacatgagaa
【０８３８】
pBR-CBST-ADC-33配列番号13
ttcttgaagacgaaagggcctcgtgatacgcctatttttataggttaatgtcatgataataatggtttcttagacgtcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgagacaataaccctgataaatgcttcaataatattgaaaaaggaagagtcatATGCGATTTAAAAAAATTTCTTGTCTACTTTTATCCCCGCTTTTTATTTTTAGTACCTCAATTTATGCGGGCAATACACCAAAAGACCAAGAAATTAAAAAACTGGTAGATCAAAACTTTAAACCGTTATTAGAAAAATATGATGTGCCAGGTATGGCTGTGGGTGTTATTCAAAATAATAAAAAGTATGAAATGTATTATGGTCTTCAATCTGTTCAAGATAAAAAAGCCGTAAATAGCAGTACCATTTTTGAGCTAGGTTCTGTCAGTAAATTATTTACCGCGACAGCAGGTGGATATGCAAAAAATAAAGGAAAAATCTCTTTTGACGATACGCCTGGTAAATATTGGAAAGAACTAAAAAACACACCGATTGACCAAGTTAACTTACTTCAACTCGCGACGTATACAAGTGGTAACCTTGCCTTGCAGTTTCCAGATGAAGTAAAAACAGACCAACAAGTTTTAACTTTTTTCAAAGACTGGAAACCTAAAAACTCAATCGGTGAATACAGACAATATTCAAATCCAAGTATTGGCCTATTTGGAAAGGTTGTGGCTTTGTCTATGAATAAACCTTTCGACCAAGTCTTAGAAAAAACAATTTTTCCGGCCCTTGGCTTAAAACATAGCTATGTAAATGTACCTAAGACCCAGATGCAAAACTATGCATTTGGTTATAACCAAGAAAATCAGCCGATTCGAGTTAACCGCGGCCCACTCGATGCCGCCCCTGCGTATGGCGTCAAATCGACACTACCCGACATGTTGAGTTTTATTCATGCCAACCTTAACCCACAGAAATATCCGGCTGATATTCAACGGGCAATTAATGAAACACATCAAGGGCGCTATCAAGTAAATACCATGTATCAGGCACTCGGTTGGGAAGAGTTTTCTTATCCGGCAACGTTACAAACTTTATTAGACAGTAATTCAGAACAGATTGTGATGAAACCTAATAAAGTGACTGCTATTTCAAAGGAACCTTCAGTTAAGATGTACCATAAAACTGGCTCAACCAACGGTTTCGGAACGTATGTAGTGTTTATTCCTAAAGAAAATATTGGCTTAGTCATGTTAACCAATAAACGTATTCCAAATGAAGAGCGCATTAAGGCAGCTTATGCTGTGCTGAATGCAATAAAGAAATAAggatccctgtcagaccaagtttactcatatatactttagattgatttaaaacttcatttttaatttaaaaggatctaggtgaagatcctttttgataatctcatgaccaaaatcccttaacgtgagttttcgttccactgagcgtcagaccccgtagaaaagatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgtccttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcggcctttttacggttcctggccttttgctggccttttgctcacatgttctttcctgcgttatcccctgattctgtggataaccgtattaccgcctttgagtgagctgataccgctcgccgcagccgaacgaccgagcgcagcgagtcagtgagcgaggaagcggaagagcgcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatttggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatacactccgctatcgctacgtgactgggtcatggctgcgccccgacacccgccaacacccgctgacgcgccctgacgggcttgtctgctcccggcatccgcttacagacaagctgtgaccgtctccgggagctgcatgtgtcagaggttttcaccgtcatcaccgaaacgcgcgaggcagctgcggtaaagctcatcagcgtggtcgtgaagcgattcacagatgtctgcctgttcatccgcgtccagctcgttgagtttctccagaagcgttaatgtctggcttctgataaagcgggccatgttaagggcggttttttcctgtttggtcactgatgcctccgtgtaagggggatttctgttcatgggggtaatgataccgatgaaacgagagaggatgctcacgatacgggttactgatgatgaacatgcccggttactggaacgttgtgagggtaaacaactggcggtatggatgcggcgggaccagagaaaaatcactcagggtcaatgccagcgcttcgttaatacagatgtaggtgttccacagggtagccagcagcatcctgcgatgcagatccggaacataatggtgcagggcgctgacttccgcgtttccagactttacgaaacacggaaaccgaagaccattcatgttgttgctcaggtcgcagacgttttgcagcagcagtcgcttcacgttcgctcgcgtatcggtgattcattctgctaaccagtaaggcaaccccgccagcctagccgggtcctcaacgacaggagcacgatcatgcgcacccgtggccaggacccaacgctgcccgagatgcgccgcgtgcggctgctggagatggcggacgcgatggatatgttctgccaagggttggtttgcgcattcacagttctccgcaagaattgattggctccaattcttggagtggtgaatccgttagcgaggtgccgccggcttccattcaggtcgaggtggcccggctccatgcaccgcgacgcaacgcggggaggcagacaaggtatagggcggcgcctacaatccatgccaacccgttccatgtgctcgccgaggcggcataaatcgccgtgacgatcagcggtccagtgatcgaagttaggctggtaagagccgcgagcgatccttgaagctgtccctgatggtcgtcatctacctgcctggacagcatggcctgcaacgcgggcatcccgatgccgccggaagcgagaagaatcataatggggaaggccatccagcctcgcgtcgcgaacgccagcaagacgtagcccagcgcgtcggccgccatgccggcgataatggcctgcttctcgccgaaacgtttggtggcgggaccagtgacgaaggcttgagcgagggcgtgcaagattccgaataccgcaagcgacaggccgatcatcgtcgcgctccagcgaaagcggtcctcgccgaaaatgacccagagcgctgccggcacctgtcctacgagttgcatgataaagaagacagtcataagtgcggcgacgatagtcatgccccgcgcccaccggaaggagctgactgggttgaaggctctcaagggcatcggtcgacgctctcccttatgcgactcctgcattaggaagcagcccagtagtaggttgaggccgttgagcaccgccgccgcaaggaatggtgcatgcaaggagatggcgcccaacagtcccccggccacggggcctgccaccatacccacgccgaaacaagcgctcatgagcccgaagtggcgagcccgatcttccccatcggtgatgtcggcgatataggcgccagcaaccgcacctgtggcgccggtgatgccggccacgatgcgtccggcgtagaggattcacaggacgggtgtggtcgccatgatcgcgtagtcgatagtggctccaagtagcgaagcgagcaggactgggcggcggccaaagcggtcggacagtgctccgagaacgggtgcgcatagaaattgcatcaacgcatatagcgctagcagcacgccatagtgactggcgatgctgtcggaatggacgatatcccgcaagaggcccggcagtaccggcataaccaagcctatgcctacagcatccagggtgacggtgccgaggatgacgatgagcgcattgttagatttcatacacggtgcctgactgcgttagcaatttaactgtgataaactaccgcattaaagcttatcgatgataagctgtcaaacatgagaa
【実施例１００】
【０８３９】
標準βーラクタマーゼ阻害剤増幅最小発育阻止濃度アッセイ
化合物のβーラクタム類活性増強能をβーラクタムおよびβーラクタマーゼ阻害化合物の組み合わせの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、微量液体希釈法で様々なβーラクタマーゼ産生細菌株に対して評価することによって示した。実験プロトコルは、下記のように変更した臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドライン（ＣＬＳＩガイドラインは、２０１２年１月に出版されたＣＬＳＩ文書Ｍ０７−Ａ９：「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」から引き出せる）に従い実施した。
【０８４０】
ＭＩＣ評価の準備のために、臨床分離株（肺炎桿菌、大腸菌、エンテロバクター属菌、サイトロバクター属菌、または緑膿菌）の凍結グリセロール貯蔵物を使用し、富栄養で非選択的な５％ヒツジ血液含有トリプシン大豆寒天培地（ＴＳＡＢ）上に、単離コロニーを得るためストリークした。クローン化βーラクタマーゼ発現プラスミドを含み、実験室で工学的に導入した同質遺伝子型大腸菌株の凍結グリセロール貯蔵物を、２５μｇ／ｍＬテトラサイクリン添加した富栄養で選択的なＬＢ寒天上に、単離コロニーを得るためストリークしてプラスミドを保持した。全ての菌株は、１８〜２４時間、３７℃でインキュベートした。
【０８４１】
評価の日に、初代培養液は、臨床株を含むＴＳＡＢプレートまたは工学的に導入した株を含むテトラサイクリン添加ＬＢプレートから、５〜１０個のコロニーを擦り落とすことから始めた。臨床株材料は、１４ｍＬ培養管中の約５ｍＬの陽イオン調整ミューラー・ヒントン液体培地（ＣＡＭＨＢ）に懸濁した。工学的に導入した株材料は、１４ｍＬ培養管中の陽イオン調整ミューラー・ヒントン液体培地（２５μｇ／ｍＬテトラサイクリン添加）に懸濁した。全ての菌株は、６００ｎｍでの吸光度（ＯＤ６００）が≧０．１になるまで、約２時間、常温通風（２００ｒｐｍ）しながら、３７℃でインキュベートした。
【０８４２】
アッセイの２つの化合物成分は、各々、陽イオン調整ミューラー・ヒントン液体培地（ＣＡＭＨＢ）に希釈し、９６穴微量液体希釈アッセイプレートに添加した。５０μＬのβーラクタムを、１２８〜０．１３μｇ／ｍＬの最終濃度範囲で２倍希釈して、該アッセイプレートの各穴へ添加した。２５μＬのβーラクタマーゼ阻害剤化合物を、４μｇ／ｍＬの最終濃度で微量液体希釈アッセイプレートの全穴に添加した。接種培養液は、初代培養液がＯＤ６００＝０．１になるように標準化し、次いで、臨床株用陽イオン調整ミューラー・ヒントン液体培地または工学的に導入した株用陽イオン調整ミューラー・ヒントン液体培地（１００μｇ／ｍＬテトラサイクリン添加）の１ｍＬ当たり２０μＬの調製初代培養液を添加することにより調製し、結果、最終接種密度は、ミリリットル当たり約１０５コロニー形成単位であった。希釈した接種培養液を使用し、９６穴微量液体希釈アッセイプレートの各穴に２５μＬ接種した。各々の穴の最終容量は１００μＬであり、異なる濃度のβーラクタム、４μｇ／ｍＬ濃度のβーラクタマーゼ阻害剤化合物、ＯＤ６００が約０．００１の細菌培養液および、必要な場合、２５μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを含有させた。
【０８４３】
プレートは、１８〜２０時間、常温通風（２００ｒｐｍ）しながら、３７℃でインキュベートした。インキュベーションの後、目視観察器具（下に鏡を備えたテーブル）の上にプレートを置き、目視で生育を確認し、そして、ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ３４０ＰＣ３８４プレートリーダー（モレキュラーデバイス、カリフォルニア州サニーベール）を使用して、ＯＤ６００を測定した。生育は、裸眼で検知できる濁度またはＯＤ６００最小値が０．１に達することと定義した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値は、目視観察できる濁りが発生しない最低濃度として定義した。
【０８４４】
代表的な化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値を表ＩＩに示す。
【実施例１０１】
【０８４５】
相乗最小発育阻止濃度（ｓＭＩＣ）アッセイ
相乗型最小発育阻止濃度（ｓＭＩＣ）アッセイは、βーラクタマーゼ産生細菌株に対するβーラクタム系抗生物質の一定濃度の活性を増強するのに必要なβーラクタマーゼ阻害剤濃度を決定する。実験プロトコルは、下記のように変更した臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドライン（ＣＬＳＩガイドラインは、２０１２年１月に出版されたＣＬＳＩ文書Ｍ０７−Ａ９：「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」から引き出せる）に従い実施した。アッセイは、９６穴微量液体希釈アッセイプレートの各列１２穴の内の１１穴に渡って、βーラクタマーゼ阻害剤を連続的に希釈し、該アッセイプレートの全穴に一定濃度のβーラクタムを添加し、アッセイプレートに細菌株を接種し、一夜の細菌生育を阻止するのに必要なβーラクタマーゼ阻害剤最低濃度を決定する段取りで実施した。βーラクタムを一定濃度で含有するが、βーラクタマーゼ阻害剤を含有しないアッセイプレートの１２番目の穴の細菌生育は、細菌株が、４μｇ／ｍＬの一定濃度で、βーラクタム系抗生物質（例えば、セフトロザン）耐性があることを示す。
【０８４６】
ＭＩＣ評価の準備のために、臨床分離株（肺炎桿菌、大腸菌、エンテロバクター属菌、サイトロバクター属菌、または緑膿菌）の凍結グリセロール貯蔵物を使用し、富栄養で非選択的な５％ヒツジ血液含有トリプシン大豆寒天培地（ＴＳＡＢ）上に、単離コロニーを得るためストリークした。クローン化βーラクタマーゼ発現プラスミドを含み、実験室で工学的に導入した同質遺伝子型大腸菌株の凍結グリセロール貯蔵物を、２５μｇ／ｍＬテトラサイクリン添加した富栄養で選択的なＬＢ寒天上に、単離コロニーを得るためストリークしてプラスミドを保持した。全ての菌株は、１８〜２４時間、３７℃でインキュベートした。
【０８４７】
評価の日に、初代培養液は、臨床株を含むＴＳＡＢプレートまたは工学的に導入した株を含むテトラサイクリン添加ＬＢプレートから、５〜１０個のコロニーを擦り落とすことから始めた。臨床株材料は、１４ｍＬ培養管中の約５ｍＬの陽イオン調整ミューラー・ヒントン液体培地（ＣＡＭＨＢ）に懸濁した。工学的に導入した株材料は、１４ｍＬ培養管中の陽イオン調整ミューラー・ヒントン液体培地（２５μｇ／ｍＬテトラサイクリン添加）に懸濁した。全ての菌株は、６００ｎｍでの吸光度（ＯＤ６００）が≧０．１になるまで、約２時間、常温通風（２００ｒｐｍ）しながら、３７℃でインキュベートした。
【０８４８】
アッセイの２つの化合物成分は、各々、陽イオン調整ミューラー・ヒントン液体培地（ＣＡＭＨＢ）に調製され、９６穴微量液体希釈アッセイプレートに添加された。５０μＬのβーラクタマーゼ阻害剤を、１２８〜０．１３μｇ／ｍＬの最終濃度範囲で２倍希釈して、該アッセイプレートの各穴へ添加した。２５μＬのβーラクタムを、４μｇ／ｍＬの最終濃度で微量液体希釈アッセイプレートの全穴に添加した。接種培養液は、初代培養液がＯＤ６００＝０．１になるように標準化し、次いで、臨床株用陽イオン調整ミューラー・ヒントン液体培地または同質遺伝子株用陽イオン調整ミューラー・ヒントン液体培地（１００μｇ／ｍＬテトラサイクリン添加）の１ｍＬ当たり２０μＬの調整初代培養液を添加することにより調製し、結果、最終接種密度は、ミリリットル当たり約１０５コロニー形成単位であった。希釈した接種培養液を使用し、９６穴微量液体希釈アッセイプレートの各穴に２５μＬ接種した。各々の穴の最終容量は１００μＬであり、異なる濃度のβーラクタマーゼ阻害剤、４μｇ／ｍＬ濃度のβーラクタム、ＯＤ６００が約０．００１の細菌培養液および、必要な場合、２５μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを含有させた。
【０８４９】
相乗最小発育阻止濃度（ｓＭＩＣ）データの解釈
プレートは、１８〜２０時間、常温通風（２００ｒｐｍ）しながら、３７℃でインキュベートした。インキュベーションの後、目視観察器具（下に鏡を備えたテーブル）の上にプレートを置き、目視で生育を確認し、そして、ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ３４０ＰＣ３８４プレートリーダー（モレキュラーデバイス、カリフォルニア州サニーベール）を使用して、ＯＤ６００を測定した。生育は、裸眼で検知できる濁度またはＯＤ６００最小値が０．１に達することと定義した。相乗最小発育阻止濃度（ｓＭＩＣ）値は、目視観察できる濁りが発生しない最低濃度として定義した。
【０８５０】
相乗最小発育阻止濃度（ｓＭＩＣ）値は、βーラクタマーゼ産生菌の生育を阻止するため、４μｇ／ｍｌのＣＸＡ−１０１（セフトロザン）またはセフタジジムの活性増強に必要とするβーラクタマーゼ阻害剤の量を示す。
【０８５１】
代表的な化合物の相乗最小発育阻止濃度（ｓＭＩＣ）値を表ＩＩＩに示す。
【実施例１０２】
【０８５２】
阻害反応速度論
テスト阻害剤によるＫＰＣ−２の阻害または不活性化は、レポーター基質として１００μＭのニトロセフィン（ＮＣＦ）を使用して評価した。アッセイは、９６穴プレートの半分の面積、５０μｌ反応容積において、１ｘＰＢＳｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡで実施した。ニトロセフィン（ＮＣＦ）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、アッセイ用緩衝液で希釈した。テスト阻害剤は、水またはＤＭＳＯに溶解し、最終濃度２０００〜０．１９５μＭのアッセイで連続的に希釈した。テスト阻害剤の変化する濃度の存在下での酵素活性は、ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェア（モレキュラーデバイス）を装備したＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ３８４マイクロプレートリーダーを使用して、２５℃、５分間、分光光度測定法で、４８６ｎｍでニトロセフィン（ＮＣＦ）の加水分解をモニターすることにより測定した。データ解析は、グラフパッドプリズム（グラフパッドソフトウェア社）を使用して実施した。
進行曲線は、ｋ測定値（ｋｏｂｓ）を決定するために１次速度減衰式（数式１）にフィットさせた。
そして、ｋｏｂｓｖｓ．阻害剤濃度［Ｉ］曲線は、阻害剤解離定数（Ｋ）および無限大の阻害剤濃度での酵素不活性化の１次速度定数（ｋｉｎａｃｔ）を決定するために数式２にフィットさせた。表ＩＶに、代表的なテスト化合物の速度論的結果を示す。ｋｉｎａｃｔ／Ｋ比が大きいほど、より効果的な酵素不活性化を示している。
数式１
Ｙｔ＝Ｖ０＊（１−ｅ（−ｋｏｂｓ＊ｔ））／ｋｏｂｓ
式中、Ｙは、時間ｔでの吸光度であり、Ｖ0は、非阻害酵素の速度であり、ｋｏｂｓは、酵素活性化速度定数の測定値である。
数式２
ｋｏｂｓ＝ｋｉｎａｃｔ＊［Ｉ］／（［Ｉ］＋Ｋ（１＋Ｓ／Ｋｍ））
式中、Ｓは、ニトロセフィン（ＮＣＦ）濃度であり、Ｋｍは、ＮＣＦのＫＰＣ−２Ｋｍである。
【０８５３】
本発明の他の実施形態は、前記規格の考慮および本明細書に記載の本発明の実践から、当業者に明白であろう。本明細書および実施例は、例示するだけのものととらえるべきであり、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲に示されるものとする。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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