(57)【要約】  本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの疾患を有する個体における粘膜治癒の可能性を予測するための方法を提供する。また、本発明は、ＩＢＤなどの疾患を有する個体における粘膜治癒の進行をモニタリングするための方法を提供する。本発明の使用から得られる粘膜治癒状態についての情報は、抗ＴＮＦα薬に関する治療の最適化及び／又は治療効果のモニタリングにおいても有用であり得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における粘膜治癒の可能性を予測するための方法であって、
（ａ）第１のセットのマーカーを測定して炎症フェーズマーカースコアを形成するステップと、
（ｂ）第２のセットのマーカーを測定して増殖フェーズマーカースコアを形成するステップと、
（ｃ）炎症フェーズマーカースコアを増殖フェーズマーカースコアと比較するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）における比較に基づいて粘膜治癒の可能性を予測するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
対象は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第１のセットのマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）のうちの１つ又は複数を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
第１のセットのマーカーは、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−２、及びＶＣＡＭのうちの１つ又は複数を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第２のセットのマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、及び抗ＴＮＦα抗体のうちの１つ又は複数を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
第２のセットのマーカーはＨＧＦを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
各マーカーに、該マーカーの濃度又はレベルに基づいて０〜６の値が割り当てられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒のない患者集団における同じマーカーのレベルに対して相対的である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
炎症フェーズマーカースコアは、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
増殖フェーズマーカースコアは、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｃ）における比較は、炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアが組み込まれたアルゴリズムを適用するステップを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
アルゴリズムは、増殖フェーズマーカースコアから炎症フェーズマーカースコアを差し引いて対象のバイオマーカースコアを形成するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
対象のバイオマーカースコアが、粘膜治癒のない患者集団のバイオマーカースコアより高い場合、対象は、再発なしの粘膜治癒の完全な改善を有する可能性が増大している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
アルゴリズムは、臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒の可能性を予測する、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、及び手術からなる群から選択される１つ又は複数を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アルゴリズムは、血清学的マーカーを除外して粘膜治癒の可能性を予測する、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
除外される血清学的マーカーは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣからなる群から選択される１つ又は複数を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
対象は抗ＴＮＦα抗体を投与されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、及びシムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）のうちの１つ又は複数を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
マーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検からなる群から選択される試料において測定される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
対象における粘膜治癒の進行をモニタリングするための方法であって、
（ａ）複数の時点で第１のセットのマーカーを測定して、複数の炎症フェーズマーカースコアを形成するステップと、
（ｂ）複数の時点で第２のセットのマーカーを測定して、複数の増殖フェーズマーカースコアを形成するステップと、
（ｃ）各時点で及び複数の時点にわたって炎症フェーズマーカースコアを増殖フェーズマーカースコアと比較するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）における比較に基づいて粘膜治癒の進行をモニタリングするステップと、
を含む方法。
【請求項２３】
対象は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第１のセットのマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）のうちの１つ又は複数を含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
第１のセットのマーカーは、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−２、及びＶＣＡＭのうちの１つ又は複数を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
第２のセットのマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、及び抗ＴＮＦα抗体のうちの１つ又は複数を含む、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
第２のセットのマーカーはＨＧＦを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
各マーカーに、該マーカーの濃度又はレベルに基づいて０〜６の値が割り当てられる、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒のない患者集団における同じマーカーのレベルに対して相対的である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
炎症フェーズマーカースコアは、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成される、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
増殖フェーズマーカースコアは、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成される、請求項２２〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ステップ（ｃ）における比較は、炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアが組み込まれたアルゴリズムを適用するステップを含む、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
アルゴリズムは、増殖フェーズマーカースコアから炎症フェーズマーカースコアを差し引いて各時点の対象のバイオマーカースコアを形成するステップを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
対象のバイオマーカースコアが複数の時点にわたって各時点で増大する場合、対象は粘膜治癒のフェーズを経て進行している、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
対象は、炎症フェーズ及び増殖フェーズから選択される粘膜治癒のフェーズから、粘膜治癒の次のフェーズに進行している、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
アルゴリズムは、臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒の進行をモニタリングする、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、及び手術からなる群から選択される１つ又は複数を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
アルゴリズムは、血清学的マーカーを除外して粘膜治癒の進行をモニタリングする、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
除外される血清学的マーカーは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣからなる群から選択される１つ又は複数を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
対象は抗ＴＮＦα抗体を投与されている、請求項２２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、及びシムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）のうちの１つ又は複数を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
各時点のマーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検からなる群から選択される試料において測定される、請求項２２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
対象における粘膜治癒の進行に基づいて抗ＴＮＦα抗体治療の治療効果を最適化するステップをさらに含む、請求項２２〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
対象における粘膜治癒の進行に基づいて適切な治療レジメンを選択するステップをさらに含む、請求項２２〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
[0001]本出願は、米国特許仮出願第６１／７１０４９１号（出願日：２０１２年１０月５日）及び米国特許仮出願第６１／８２４９５９号（出願日：２０１３年５月１７日）についての優先権を主張するものである。これらの仮出願の開示内容は、ここで参照されることによってそのまま本明細書に組み入れられる。
【発明の背景】
【０００２】
[0002]クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、消化管に罹患する慢性特発性炎症性障害である。ＣＤ及びＵＣの疾患の進行は、腸の炎症及び潰瘍形成のエピソードの繰り返しを含み、入院、手術、及び治療の漸増を必要とする合併症をもたらす（Ｐｅｙｒｉｎ−Ｂｉｒｏｕｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１０５：２８９−２９７（２０１０）；  Ｌａｎｇｈｏｌｚ  Ｅ．，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４６：４００−４１５（１９９９））。抗腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）の生物学的製剤（例えば、インフリキシマブ（ＩＦＸ）、エタネルセプト、アダリムマブ（ＡＤＬ）、セルトリズマブペゴル）、チオプリン薬（例えば、アザチオプリン（ＡＺＡ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ））、抗炎症薬（例えばメサラジン）、ステロイド（例えばコルチコステロイド）などの現在の処置は、疾患の活動性を低下させることが示されている。ＣＤの臨床試験のいくつかでは、腸の潰瘍なしと記述される粘膜治癒（ＭＨ）が、コルチコステロイド及びＩＦＸ若しくはＡＤＬの併用治療を受けている患者に誘発された。さらに、ＭＨは、ＩＦＸを投与されている患者において維持された。
【０００３】
[0003]他の試験では、粘膜治癒は腸の炎症の抑制の特質であり得、長期の疾患の寛解を予測できることが示されている（Ｆｒｏｓｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３３：４１２−４２２（２００７）；  Ｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１０））。長期の粘膜治癒は、ＵＣ患者における結腸切除及び結腸直腸癌のリスクの低下、ＣＤ患者におけるコルチコステロイド処置の必要性の低下、及びおそらくは入院の必要性の低下に関連する（Ｄａｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ＆  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，８（１）：２９−３８（２０１２））。
【０００４】
[0004]粘膜治癒のプロセスは、出血（例えば、血管の内皮層の劣化）及び炎症で始まり、次いで細胞及び組織の増殖への進行、及び最終的に組織のリモデリングの３フェーズに分けることができる。炎症フェーズでは、サイトカイン、ケモカイン、及び他の炎症性シグナル伝達分子が、腸粘膜の免疫細胞によって分泌される。増殖の間、組織は修復し、リモデリング性の増殖因子が腸の上皮細胞を活性化して増殖させ、創傷部位に遊走させ、損傷を受けた組織を修復する。リモデリングフェーズでは、構造的及び機能的な改善が腸粘膜のバリアに生じる。本発明は、このプロセスのフェーズを予測する、粘膜治癒の新規なマーカーの同定に基づく。
【０００５】
[0005]当技術分野において、ＩＢＤ又は他の炎症性疾患を有する患者における、粘膜治癒の可能性の予測及び／又は粘膜治癒の進行のモニタリングのための非侵襲性の方法が必要とされており、未だ対処されていない。この情報により、治療法を適切に選択及び／又は投与させるなど、疾患の個別化された治療的マネージメントが可能になる。本発明は、この必要性を満たし、関連する利点をももたらすものである。
【発明の概要】
【０００６】
[0006]本明細書では、対象における粘膜治癒の可能性を予測するための方法が提供される。方法は、（ａ）第１のセットのマーカーを測定して炎症フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｂ）第２のセットのマーカーを測定して増殖フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｃ）炎症フェーズマーカースコアを増殖フェーズマーカースコアと比較するステップと、（ｄ）ステップ（ｃ）における比較に基づいて粘膜治癒の可能性を予測するステップと、を含む。
【０００７】
[0007]いくつかの実施形態において、対象は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する。いくつかの場合において、炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【０００８】
[0008]いくつかの実施形態において、第１のセットのマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。いくつかの場合において、第１のセットのマーカーは、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−２、及びＶＣＡＭのうちの１つ又は複数を含む。
【０００９】
[0009]いくつかの実施形態において、第２のセットのマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、及び抗ＴＮＦα抗体のうちの１つ又は複数を含む。いくつかの場合において、第２のセットのマーカーはＨＧＦを含む。
【００１０】
[0010]いくつかの実施形態において、各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいて０〜６の値が割り当てられる。
【００１１】
[0011]いくつかの実施形態において、マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒のない患者集団における同じマーカーのレベルに対して相対的である。
【００１２】
[0012]いくつかの実施形態において、炎症フェーズマーカースコアは、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成される。いくつかの実施形態において、増殖フェーズマーカースコアは、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成される。
【００１３】
[0013]いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）における比較は、炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアが組み込まれたアルゴリズムを適用するステップを含む。
【００１４】
[0014]いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、増殖フェーズマーカースコアから炎症フェーズマーカースコアを差し引いて対象のバイオマーカースコアを形成するステップを含む。
【００１５】
[0015]いくつかの実施形態において、対象のバイオマーカースコアが、粘膜治癒のない患者集団のバイオマーカースコアより高い場合、対象は、再発なしの粘膜治癒の完全な改善を有する可能性が増大している。
【００１６】
[0016]いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒の可能性を予測する。いくつかの場合において、臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、及び手術からなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【００１７】
[0017]いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、血清学的マーカーを除外することによって粘膜治癒の可能性を予測する。すなわち、アルゴリズムは、血清学的マーカーを使用せずに粘膜治癒の可能性を予測することができる。特定の実施形態において、除外される血清学的マーカーは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【００１８】
[0018]いくつかの実施形態において、対象は抗ＴＮＦα抗体を投与されている。いくつかの実施形態において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（ＥＮＢＲＥＬ）（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（ＨＵＭＩＲＡ）（商標）（アダリムマブ）、及びシムジア（ＣＩＭＺＩＡ）（登録商標）（セルトリズマブペゴル）のうちの１つ又は複数を含む。
【００１９】
[0019]いくつかの実施形態において、マーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、組織生検、及びそれらの組合せからなる群から選択される試料において測定される。
【００２０】
[0020]また、本明細書では、対象における粘膜治癒の進行をモニタリングするための方法が提供される。方法は、（ａ）複数の時点で第１のセットのマーカーを測定して、複数の炎症フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｂ）複数の時点で第２のセットのマーカーを測定して、複数の増殖フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｃ）各時点で及び複数の時点にわたって炎症フェーズマーカースコアを増殖フェーズマーカースコアと比較するステップと、（ｄ）ステップ（ｃ）における比較に基づいて粘膜治癒の進行をモニタリングするステップと、を含む。
【００２１】
[0021]いくつかの実施形態において、対象は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する。いくつかの場合において、炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【００２２】
[0022]いくつかの実施形態において、第１のセットのマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）のうちの１つ又は複数を含む。いくつかの場合において、第１のセットのマーカーは、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−２、及びＶＣＡＭのうちの１つ又は複数を含む。
【００２３】
[0023]いくつかの実施形態において、第２のセットのマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、及び抗ＴＮＦα抗体のうちの１つ又は複数を含む。いくつかの場合において、第２のセットのマーカーはＨＧＦを含む。
【００２４】
[0024]いくつかの実施形態において、各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいて０〜６の値が割り当てられる。
【００２５】
[0025]いくつかの実施形態において、マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒のない患者集団における同じマーカーのレベルに対して相対的である。
【００２６】
[0026]いくつかの実施形態において、炎症フェーズマーカースコアは、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成される。いくつかの実施形態において、増殖フェーズマーカースコアは、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成される。
【００２７】
[0027]いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）における比較は、炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアが組み込まれたアルゴリズムを適用するステップを含む。
【００２８】
[0028]いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、増殖フェーズマーカースコアから炎症フェーズマーカースコアを差し引いて各時点の対象のバイオマーカースコアを形成するステップを含む。
【００２９】
[0029]いくつかの実施形態において、対象のバイオマーカースコアが複数の時点にわたって各時点で増大する場合、対象は粘膜治癒のフェーズを経て進行している。いくつかの場合において、対象は、炎症フェーズ及び増殖フェーズから選択される粘膜治癒のフェーズから、粘膜治癒の次のフェーズに進行している。
【００３０】
[0030]いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒の進行をモニタリングする。いくつかの場合において、臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、手術、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【００３１】
[0031]いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、血清学的マーカーを除外することによって粘膜治癒の進行をモニタリングする。すなわち、アルゴリズムは、血清学的マーカーを使用せずに粘膜治癒の進行を予測することができる。ある実施形態において、除外される血清学的マーカーは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【００３２】
[0032]いくつかの実施形態において、対象は抗ＴＮＦα抗体を投与されている。いくつかの実施形態において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、及びシムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）のうちの１つ又は複数を含む。
【００３３】
[0033]いくつかの実施形態において、各時点のマーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検からなる群から選択される試料において測定される。
【００３４】
[0034]いくつかの実施形態において、方法は、対象における粘膜治癒の進行に基づいて抗ＴＮＦα抗体治療の治療効果を最適化するステップをさらに含む。
【００３５】
[0035]さらに他の実施形態において、方法は、対象における粘膜治癒の進行に基づいて適切な治療レジメンを選択するステップをさらに含む。
【００３６】
[0036]本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１（ＦＩＧ．１）は、粘膜治癒の３フェーズ（炎症フェーズ、増殖フェーズ、及びリモデリングフェーズ）を説明する。
【図２】図２（ＦＩＧ．２Ａ及びＢ）は、粘膜の改善を示した個体（ＦＩＧ．２Ａ）及び完全な改善を示した後に再発を経験した個体（ＦＩＧ．２Ｂ）に関する臨床転帰の代表的なデータを示す。
【図３Ａ】図３（ＦＩＧ．３Ａ及びＢ）は、治癒した個体（ＦＩＧ．３Ａ）及び治癒しなかった個体（ＦＩＧ．３Ｂ）の臨床状態を示す。
【図３Ｂ】図３（ＦＩＧ．３Ａ及びＢ）は、治癒した個体（ＦＩＧ．３Ａ）及び治癒しなかった個体（ＦＩＧ．３Ｂ）の臨床状態を示す。
【図４−１】図４（ＦＩＧ．４）は、粘膜治癒連続体（ｍｕｃｏｓａｌ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）における２つの極限（治癒しなかった個体及び完全に治癒した個体）の間のマーカー分布を示す。
【図４−２】図４（ＦＩＧ．４）は、粘膜治癒連続体（ｍｕｃｏｓａｌ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）における２つの極限（治癒しなかった個体及び完全に治癒した個体）の間のマーカー分布を示す。
【図４−３】図４（ＦＩＧ．４）は、粘膜治癒連続体（ｍｕｃｏｓａｌ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）における２つの極限（治癒しなかった個体及び完全に治癒した個体）の間のマーカー分布を示す。
【図５】図５（ＦＩＧ．５）は、粘膜治癒に関連する炎症マーカーを示す表である。ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ２、ＶＣＡＭ、及びＨＧＦに関しては、マーカー値が低いほど粘膜治癒がより良く予測される。
【図６】図６（ＦＩＧ．６Ａ及びＢ）は、「真に」治癒した個体（ＦＩＧ．６Ａ）における種々のマーカーの発現を、治癒しなかった個体（ＦＩＧ．６Ｂ）と比較する個別患者分析戦略を示す。
【図７】図７（ＦＩＧ．７Ａ〜Ｆ）は、「真に」治癒した個体を同定するために使用された炎症マーカーデータを示す。低炎症を表す個体を個別患者分析試験のために選択した。
【図８】図８（ＦＩＧ．８Ａ〜Ｄ）は、患者＃１（「真に」治癒した個体）からの試料における臨床データ（例えば、ＡＴＩ及び／又はＩＦＸ状態）及び修復因子マーカーのレベル（例えば濃度）を示す。
【図９】図９（ＦＩＧ．９Ａ〜Ｄ）は、患者＃１に関する炎症、抗炎症、及び血清学的マーカーのデータを示す。
【図１０】図１０（ＦＩＧ．１０Ａ〜Ｄ）は、患者＃２（「真に」治癒した個体）からの試料における臨床データ及び修復因子マーカーのレベルを示す。
【図１１】図１１（ＦＩＧ．１１Ａ〜Ｄ）は、患者＃２に関する炎症、抗炎症、及び血清学的マーカーのデータを示す。
【図１２】図１２（ＦＩＧ．１２Ａ〜Ｄ）は、患者＃３（「真に」治癒した個体）からの試料における臨床データ及び修復因子マーカーのレベルを示す。
【図１３】図１３（ＦＩＧ．１３Ａ〜Ｄ）は、患者＃３に関する炎症、抗炎症、及び血清学的マーカーのデータを示す。
【図１４】図１４（ＦＩＧ．１４Ａ〜Ｄ）は、患者＃４（「真に」治癒した個体）からの試料における臨床データ及び修復因子マーカーのレベルを示す。
【図１５】図１５（ＦＩＧ．１５Ａ〜Ｄ）は、患者＃４に関する炎症、抗炎症、及び血清学的マーカーのデータを示す。
【図１６】図１６（ＦＩＧ．１６Ａ〜Ｄ）は、患者＃５（治癒しなかった個体）からの試料における臨床データ及び修復因子マーカーのレベルを示す。
【図１７】図１７（ＦＩＧ．１７Ａ〜Ｄ）は、患者＃５に関する炎症、抗炎症、及び血清学的マーカーのデータを示す。
【図１８】図１８（ＦＩＧ．１８Ａ〜Ｄ）は、患者＃６（治癒しなかった個体）からの試料における臨床データ及び修復因子マーカーのレベルを示す。
【図１９】図１９（ＦＩＧ．１９Ａ〜Ｄ）は、患者＃６に関する炎症、抗炎症、及び血清学的マーカーのデータを示す。
【図２０】図２０（ＦＩＧ．２０Ａ〜Ｄ）は、患者＃７（治癒しなかった個体）からの試料における臨床データ及び修復因子マーカーのレベルを示す。
【図２１】図２１（ＦＩＧ．２１Ａ〜Ｄ）は、患者＃７に関する炎症、抗炎症、及び血清学的マーカーのデータを示す。
【図２２】図２２（ＦＩＧ．２２Ａ〜Ｄ）は、患者＃８（治癒しなかった個体）からの試料における臨床データ及び修復因子マーカーのレベルを示す。
【図２３】図２３（ＦＩＧ．２３Ａ〜Ｄ）は、患者＃８に関する炎症、抗炎症、及び血清学的マーカーのデータを示す。
【図２４】図２４（ＦＩＧ．２４Ａ〜Ｄ）は、炎症フェーズ（１年目）、増殖フェーズ（２年目）、及びリモデリングフェーズ（３年目）から進行する理論的患者の修復因子マーカー（例えば、ＨＥＲリガンド、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ）及び臨床転帰の例示的データを示す。
【図２５】図２５（ＦＩＧ．２５Ａ〜Ｃ）は、炎症フェーズ（１年目）、増殖フェーズ（２年目）、及びリモデリングフェーズ（３年目）から進行する理論的患者の炎症及び抗炎症のマーカー（例えば、ＣＥＥＲにより検出されるマーカー及び炎症マーカー）並びに臨床転帰の例示的データを示す。
【図２６】図２６（ＦＩＧ．２６）は、特定のマーカーが欠けている試験における個体の数を示す。
【図２７】図２７（ＦＩＧ．２７）は、試験の患者集団におけるバイオマーカースコアの分布を示すグラフである。
【図２８】図２８（ＦＩＧ．２８）は、バイオマーカースコアは、再発なしの完全な改善を有することを予測したことを示す。
【図２９】図２９（ＦＩＧ．２９）は、潜在的な臨床的交絡因子の制御後、バイオマーカースコアは、再発なしの完全な改善を有することを予測したことを示す。
【図３０】図３０（ＦＩＧ．３０）は、分析された２集団（再発なしの完全な改善を有した個体及び治癒しなかった個体）に関するバイオマーカースコアの分布を示す。
【図３１】図３１（ＦＩＧ．３１）は、血清学的マーカーのデータなしで決定されたバイオマーカースコアは、再発なしの完全な改善を有することを予測したことを示す。
【図３２】図３２（ＦＩＧ．３２）は、潜在的な臨床的交絡因子の制御後、図３１のバイオマーカースコアは、再発なしの完全な改善を有することを予測したことを示す。
【図３３】図３３（ＦＩＧ．３３）は、分析された２集団に関する図３２のバイオマーカースコアの分布を示す。
【図３４Ａ】図３４（ＦＩＧ．３４Ａ〜Ｃ）は、マーカーセットからの単一のマーカーの除外が試験された組み合わせマーカー分析からの統計学的データを示す。
【図３４Ｂ】図３４（ＦＩＧ．３４Ａ〜Ｃ）は、マーカーセットからの単一のマーカーの除外が試験された組み合わせマーカー分析からの統計学的データを示す。
【図３４Ｃ】図３４（ＦＩＧ．３４Ａ〜Ｃ）は、マーカーセットからの単一のマーカーの除外が試験された組み合わせマーカー分析からの統計学的データを示す。
【発明の詳細な説明】
【００３８】
Ｉ．イントロダクション
[0071]インフリキシマブ（ＩＦＸ）及びアダリムマブ（ＡＤＡ）などの抗ＴＮＦα薬は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者における粘膜治癒を促進する。実際、臨床試験において、内視鏡的な粘膜の治癒は、生物学的製剤である抗ＴＮＦα薬の抗炎症作用のマーカーである。
【００３９】
[0072]本発明の根底にある一原理は、クローン病及び潰瘍性大腸炎などのＩＢＤは、腸粘膜の創傷として見るとよりよく理解されるということである。他の上皮組織の創傷と同様に３フェーズの治癒が生じる。図１に示されるように、ＩＢＤを有し、抗ＴＮＦα薬で処置されている対象は、炎症フェーズ、増殖フェーズ、及び最終的にリモデリングフェーズを経て進行する。この粘膜治癒の機序が経時的に生じ、処置の間、抗ＴＮＦα薬により促進される。
【００４０】
[0073]最初に炎症フェーズが生じ、このフェーズの間に細菌及び外来性のデブリが創傷から除去される。炎症マーカーは、このフェーズの間に最高濃度レベルで存在する。次に、増殖フェーズは、組織の形成、上皮形成、及び創傷の収縮によって特徴付けられる。このフェーズでは、増殖因子及び修復因子により活性化される上皮細胞が増殖し、新たな組織に覆いを供給する。リモデリングフェーズの間、創傷は収縮し、筋線維芽細胞の作用によって小さくなり、筋線維芽細胞は創傷の輪郭上にグリップを確立し、自身も収縮し、それにより創傷は治癒する。治療を始めたばかりの人は炎症フェーズにある可能性が最も高く、妥当な治療レジメンでリモデリングフェーズに進行する。そして最終的に腸粘膜が修復される。
【００４１】
[0074]本明細書で提供される発明を使用して、特定の時点で特定の対象がいずれの「フェーズ」にあるかを同定及び決定し、粘膜治癒（例えば、粘膜治癒のフェーズを経て、粘膜治癒の完全な改善に向けた進行）の可能性を予測することが可能である。さらに、本発明を使用して、複数の時点にわたる粘膜治癒のフェーズを経た対象の進行をモニタリングすることができる。本発明を使用して、患者が、再発なしの粘膜治癒の完全な改善を有する可能性が増大を有しているかどうかを決定することもできる。さらに、本発明は、抗ＴＮＦα抗体治療の治療効果を最適化するため、及び対象における粘膜治癒の進行に基づいて適切な治療レジメンを選択するための方法を提供する。
【００４２】
ＩＩ．定義
[0075]本明細書において、以下の用語は、特に断らない限り、それらの用語に割り当てられた意味を有する。
【００４３】
[0076]「粘膜治癒」という語は、以前に炎症が生じた領域の正常な粘膜の外見が回復されること、並びに内視鏡及び顕微鏡レベルでの潰瘍形成及び炎症が全くないことを意味する。粘膜治癒には、粘膜層、粘膜下層、及び筋層の修復及び回復が含まれる。粘膜治癒にはまた、腸壁の神経細胞及びリンパ脈管新生のエレメントも含まれる。
【００４４】
[0077]「粘膜治癒の進行」という語は、炎症フェーズ、増殖フェーズ、及びリモデリングフェーズから腸粘膜の完全な改善（例えば完全な修復）に向かう、粘膜治癒のフェーズ（例えばステージ）を経た移行を意味する。
【００４５】
[0078]「再発なしの粘膜治癒の完全な改善」という語は、炎症及び／又は潰瘍形成がないような粘膜の完全な修復を、ＩＢＤなどの疾患を有する患者が経験している又は経験した疾患状態を意味する。
【００４６】
[0079]「マーカー」及び「バイオマーカー」という語は、試料において測定可能な、任意の生化学的マーカー、血清学的マーカー、タンパク質マーカー、遺伝子マーカー、及び／又は他の臨床的特徴若しくは超音波検査の特徴を含む。ある実施形態において、本発明のマーカーは、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含むＩＢＤなどの疾患を有する個体からの試料において粘膜治癒を検出するために使用され得る。
【００４７】
[0080]「マーカースコア」又は「バイオマーカースコア」という語は、例えば、炎症マーカー、抗炎症マーカー、修復因子マーカー、血清学的マーカー、抗ＴＮＦα抗体のレベル、及び抗薬物抗体のレベルなどの複数のマーカーの分析に基づく、経験的に導出されたスコアを含む。一態様では、マーカーの濃度又はマーカーの測定濃度値などの第１のセットのマーカーを、コンピュータ内のアルゴリズムによって炎症フェーズマーカースコアに変換する。別の一態様では、マーカーの濃度又はマーカーの測定濃度値などの第２のセットのマーカーを、コンピュータ内のアルゴリズムによって増殖フェーズマーカースコアに変換する。マーカースコアは、異なる時点にわたって複数回決定され得る。ある態様において、マーカースコアは、生物学的データを数字で表現する合成の又はヒト由来の出力、値、又はカットオフ値を含み、又はそれらに対応する。
【００４８】
[0081]「ＴＮＦα」という語は、１７ｋＤａの分泌型及び２６ｋＤａの膜結合型（非共有結合した１７ｋＤａの分子の三量体からなる生物学的に活性な形態）として存在するヒトサイトカインを含むものとする。ＴＮＦαの構造は、例えばＪｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３８：２２５−２２８（１９８９）にさらに記載されている。ＴＮＦαという語は、ヒトＴＮＦα、組換えヒトＴＮＦα（ｒｈＴＮＦ−α）、又はヒトＴＮＦαタンパク質に少なくとも約８０％同一であるＴＮＦαを含むものとする。ヒトＴＮＦαは、アミノ酸（ａａ）３５個の細胞質ドメイン、ａａ２１個の膜貫通セグメント、及びａａ１７７個の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）からなる（Ｐｅｎｎｉｃａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ  ３１２：７２４）。ＥＣＤ内において、ヒトＴＮＦαは、アカゲザルのＴＮＦαと９７％のａａ配列同一性、並びにウシ、イヌ、コットンラット、ウマ、ネコ、マウス、ブタ、及びラットのＴＮＦαと７１％〜９２％のａａ配列同一性を有する。ＴＮＦαは、標準の組換え発現法によって調製することができ、また、市販されている（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．２１０−ＴＡ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．）。
【００４９】
[0082]ある実施形態において、「ＴＮＦα」は、抗ＴＮＦ−α薬が結合することができる分子又は分子の部分を含む「抗原」である。ＴＮＦαは、１つ又は１つを超えるエピトープを有し得る。ある場合において、ＴＮＦαは、高度に選択的に抗ＴＮＦα抗体と反応する。抗体、フラグメント、及び抗ＴＮＦα抗体の領域に結合する好ましい抗原は、ヒトＴＮＦαの少なくとも５個のアミノ酸を含む。ある場合において、ＴＮＦαは、抗ＴＮＦα抗体、フラグメント、及びそれらの領域に結合することができるＴＮＦαのエピトープを有する十分な長さである。
【００５０】
[0083]「ＴＮＦインヒビター」、「ＴＮＦ−αインヒビター」、「ＴＮＦαインヒビター」、及び「抗ＴＮＦα薬」という語は、例えば、ＴＮＦ−αとその細胞表面受容体との相互作用を阻害することによって、又はＴＮＦ−αタンパク質の生成を阻害することによって、又はＴＮＦ−α遺伝子の発現を阻害することによって、又は細胞からのＴＮＦαの分泌を阻害することによって、又はＴＮＦ−α受容体シグナル伝達を阻害することによって、又は対象におけるＴＮＦ−α活性の低減をもたらす他の任意の手段によってＴＮＦα活性を直接的又は間接的に阻害する、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、融合タンパク質（例えば、Ｉｇ融合タンパク質又はＦｃ融合タンパク質）、多価結合タンパク質（例えばＤＶＤ  Ｉｇ）、小分子ＴＮＦ−αアンタゴニスト、及び同様の天然若しくは非天然起源の分子、及び／又はそれらの組み換え及び／又は改変形態を含む薬剤を包含するものとする。好ましくは、「ＴＮＦαインヒビター」という語は、ＴＮＦ−α活性を妨害する薬剤を含む。ＴＮＦ−αインヒビター（抗ＴＮＦα薬）の例には、エタネルセプト（エンブレル（商標），Ａｍｇｅｎ）、インフリキシマブ（レミケード（商標），Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ヒト抗ＴＮＦモノクローナル抗体アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７／ヒュミラ（商標），Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＤＰ  ５７１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、及びＣＤＰ８７０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、並びにＴＮＦ−α活性が有害である障害（例えばＩＢＤ）に罹患している又は罹患するリスクのある対象に投与すると障害が処置されるような、ＴＮＦ−α活性を阻害する他の化合物が含まれる。
【００５１】
[0084]「抗薬物抗体」及び「ＡＤＡ」という語は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）を包含するものとする。「インフリキシマブに対する抗体」及び「ＡＴＩ」という語は、抗ＴＮＦα抗体薬であるインフリキシマブに対する抗体を意味する。
【００５２】
[0085]「対象」、「患者」、又は「個体」という語は、典型的にはヒトを指すが、例えば、他の霊長動物、齧歯動物、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ブタなどを含む他の動物をも指す。
【００５３】
[0086]「粘膜治癒のない患者集団」という語は、患者がＩＢＤ、及び腸粘膜における炎症及び／又は潰瘍形成を有する、一群の患者を含む。いくつかの場合において、そのような患者の腸粘膜は治癒しておらず又は治癒したことがない。例えば、患者は粘膜治癒の炎症フェーズにあり得る。
【００５４】
[0087]「臨床的交絡因子」という語は、独立変数（例えば、マーカーの濃度又はレベル）に統計的に関連又は相関し得る、臨床的観察に基づく剰余変数を意味する。炎症性腸疾患患者における粘膜治癒を予測するための臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、手術、社会経済的地位、性別、食事などのうちの１つ又は複数を含み得る。
【００５５】
[0088]本明細書において、「試料」という語は、患者から得られた任意の生物学的検体を含む。試料には、全血、血漿、血清、赤血球、白血球（例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞）、管洗浄液、乳頭吸引液、リンパ（例えば、リンパ節の播種性の腫瘍細胞）、骨髄吸引液、唾液、尿、糞便（すなわち大便）、痰、気管支洗浄液、涙液、細針吸引液（例えば、無作為乳輪周囲細針吸引（ｒａｎｄｏｍ  ｐｅｒｉａｒｅｏｌａｒ  ｆｉｎｅ  ｎｅｅｄｌｅ  ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ）によって採取したもの）、他の任意の体液、炎症部位の生検（例えば針生検）などの組織試料、及びそれらの細胞抽出物が含まれる（それらに限定されない）。いくつかの実施形態において、試料は、全血、又はその分画成分、例えば、血漿、血清、若しくは細胞ペレットである。他の実施形態において、試料は、当技術分野で知られている任意の技術を使用して、ＰＢＭＣ及び／又はＰＭＮ細胞を単離することによって得られる。他の実施形態において、試料は、組織生検、例えば、炎症の部位（消化管又は滑膜組織の部分など）から得られた組織である。
【００５６】
ＩＩＩ．実施形態の説明
[0089]本明細書に記載の方法は、対象における粘膜治癒の可能性を予測するために使用することができる。いくつかの実施形態において、対象は炎症性腸疾患を有する。いくつかの場合において、炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【００５７】
[0090]本明細書で提供される発明の一態様において、方法は、（ａ）第１のセットのマーカーを測定して炎症フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｂ）第２のセットのマーカーを測定して増殖フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｃ）炎症フェーズマーカースコアを増殖フェーズマーカースコアと比較するステップと、（ｄ）ステップ（ｃ）における比較に基づいて粘膜治癒の可能性を予測するステップと、を含む。
【００５８】
[0091]いくつかの実施形態において、第１のセットのマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。一実施形態において、第１のセットのマーカーは、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−２、ＶＣＡＭ、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。
【００５９】
[0092]いくつかの実施形態において、第２のセットのマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、抗ＴＮＦα抗体、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。一実施形態において、第２のセットのマーカーはＨＧＦを含む。
【００６０】
[0093]いくつかの実施形態において、抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【００６１】
[0094]いくつかの実施形態において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【００６２】
[0095]第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいてある値が割り当てられ得る。特定の実施形態において、第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいて０〜６の値が割り当てられる。
【００６３】
[0096]いくつかの実施形態では、ＥＧＦ、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、及びＴＷＥＡＫからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、ＣＥＥＲアッセイを用いて測定される。ある実施形態において、マーカーの値は各マーカーの６つの標準試料に基づく。
【００６４】
[0097]いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及びＡＤＡからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）を用いて測定される。ある実施形態において、マーカーの値は各マーカーの分位（ｑｕａｎｔｉｌｅ）レベルに基づく。
【００６５】
[0098]いくつかの実施形態では、ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１Ｂ、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡＡ、ＡＳＣＡＧ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、イムノアッセイを用いて測定される。いくつかの場合において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【００６６】
[0099]いくつかの実施形態において、マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒のない患者集団（例えば、粘膜治癒のないＩＢＤ患者集団）における同じマーカーのレベルに対して相対的である。炎症フェーズマーカースコアは、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。増殖フェーズマーカースコアは、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。
【００６７】
[0100]いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）における比較は、炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアが組み込まれたアルゴリズムを適用するステップを含む。いくつかの場合において、アルゴリズムは、増殖フェーズマーカースコアから炎症フェーズマーカースコアを差し引いて対象のバイオマーカースコアを形成するステップを含む。
【００６８】
[0101]いくつかの実施形態において、対象のバイオマーカースコアが、粘膜治癒のない患者集団のバイオマーカースコアより高い場合、患者は、再発なしの粘膜治癒の完全な改善を有する可能性が増大している。
【００６９】
[0102]いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒の可能性を予測する。いくつかの場合において、臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、手術、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【００７０】
[0103]他の実施形態において、アルゴリズムは、血清学的マーカーを除外することによって粘膜治癒の可能性を予測する。いくつかの実施形態において、除外される血清学的マーカーは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。例えば、いくつかの実施形態において、粘膜治癒の可能性を予測するために使用されるアルゴリズムは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、又はそれらの組合せなどの血清学的マーカーの値（例えば、濃度、量又はレベルなどのスコア又は測定値）を含まない（例えば：それらが除外されている；それらがない；又はそれらに非依存的である）。
【００７１】
[0104]いくつかの実施形態において、対象は抗ＴＮＦα抗体を投与されている。いくつかの場合において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。
【００７２】
[0105]いくつかの実施形態において、マーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、組織生検、及びそれらの組合せからなる群から選択される、対象からの試料において測定される。
【００７３】
[0106]本明細書で提供される方法は、対象における粘膜治癒の進行をモニタリングするために使用することができる。いくつかの実施形態において、対象は炎症性腸疾患を有する。いくつかの場合において、炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【００７４】
[0107]本明細書で提供される発明の一態様において、方法は、（ａ）複数の時点で第１のセットのマーカーを測定して、複数の炎症フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｂ）複数の時点で第２のセットのマーカーを測定して、複数の増殖フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｃ）各時点で及び複数の時点にわたって炎症フェーズマーカースコアを増殖フェーズマーカースコアと比較するステップと、（ｄ）ステップ（ｃ）における比較に基づいて粘膜治癒の進行をモニタリングするステップと、を含む。
【００７５】
[0108]いくつかの実施形態において、第１のセットのマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。いくつかの場合において、第１のセットのマーカーは、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−２、ＶＣＡＭ、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。
【００７６】
[0109]いくつかの実施形態において、第２のセットのマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、抗ＴＮＦα抗体、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。いくつかの場合において、第２のセットのマーカーはＨＧＦを含む。
【００７７】
[0110]いくつかの実施形態において、抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【００７８】
[0111]いくつかの実施形態において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【００７９】
[0112]第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいてある値が割り当てられ得る。特定の実施形態において、第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいて０〜６の値が割り当てられる。
【００８０】
[0113]いくつかの実施形態では、ＥＧＦ、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、及びＴＷＥＡＫからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、ＣＥＥＲアッセイを用いて測定される。ある実施形態において、マーカーの値は各マーカーの６つの標準試料に基づく。
【００８１】
[0114]いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及びＡＤＡからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）を用いて測定される。ある実施形態において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【００８２】
[0115]いくつかの実施形態では、ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１Ｂ、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡＡ、ＡＳＣＡＧ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、イムノアッセイを用いて測定される。いくつかの場合において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【００８３】
[0116]いくつかの実施形態において、マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒のない患者集団（例えば、粘膜治癒のないＩＢＤ患者集団）における同じマーカーのレベルに対して相対的である。炎症フェーズマーカースコアは、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。増殖フェーズマーカースコアは、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。
【００８４】
[0117]いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）における比較は、炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアが組み込まれたアルゴリズムを適用するステップを含む。いくつかの場合において、アルゴリズムは、増殖フェーズマーカースコアから炎症フェーズマーカースコアを差し引いて各時点の対象のバイオマーカースコアを形成するステップを含む。
【００８５】
[0118]いくつかの実施形態において、対象のバイオマーカースコアが複数の時点にわたって各時点で増大する場合、対象は粘膜治癒のフェーズを経て進行している。いくつかの場合において、対象は、炎症フェーズ及び増殖フェーズから選択される粘膜治癒のフェーズから、粘膜治癒の次のフェーズへ進行している。
【００８６】
[0119]本明細書で提供される方法のアルゴリズムは、臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒の進行をモニタリングすることができる。いくつかの場合において、臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、手術、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【００８７】
[0120]他の実施形態において、アルゴリズムは、血清学的マーカーを除外することによって粘膜治癒の進行をモニタリングする。いくつかの実施形態において、除外される血清学的マーカーは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。例えば、いくつかの場合において、粘膜治癒の進行をモニタリングするために使用されるアルゴリズムは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、又はそれらの組合せなどの血清学的マーカーの値（例えば、濃度、量又はレベルなどのスコア又は測定値）を含まない（例えば：それらが除外されている；それらがない；又はそれらに非依存的である）。
【００８８】
[0121]本明細書で提供される方法の対象は抗ＴＮＦα抗体を投与されていてもよい。いくつかの場合において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。
【００８９】
[0122]いくつかの実施形態において、各時点のマーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、組織生検、及びそれらの組合せからなる群から選択される試料において測定される。
【００９０】
[0123]いくつかの実施形態において、複数の時点は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、又はこれらを超える時点を含む。
【００９１】
[0124]いくつかの実施形態において、方法は、対象における粘膜治癒の進行に基づいて抗ＴＮＦα抗体治療の治療効果を最適化するステップをさらに含む。
【００９２】
[0125]さらに他の実施形態において、方法は、対象における粘膜治癒の進行に基づいて適切な治療レジメンを選択するステップをさらに含む。
【００９３】
Ａ．本発明のさらなる実施形態
[0126]本明細書に記載の方法は、対象（例えば、ＩＢＤを有し、抗ＴＮＦα治療を受けている個体）における、炎症フェーズ、増殖フェーズ、又はリモデリングフェーズなどの粘膜治癒のフェーズを同定するのにも有用である。したがって、一実施形態において、方法は、さらに、適切な治療を選択又は投与するために使用することができる。
【００９４】
[0127]いくつかの実施形態において、方法は、（ａ）第１のセットのマーカーを測定して炎症フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｂ）第２のセットのマーカーを測定して増殖フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｃ）炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアが組み込まれたアルゴリズムを使用することによって対象の粘膜治癒のフェーズを同定するステップと、（ｄ）対象の粘膜治癒のフェーズに基づいて適切な治療を選択するステップと、を含む。
【００９５】
[0128]いくつかの実施形態において、対象は炎症性腸疾患を有する。いくつかの態様において、炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【００９６】
[0129]いくつかの実施形態において、第１のセットのマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡＡ、ＡＳＣＡＧ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。いくつかの実施形態において、第２のセットのマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ１０、抗ＴＮＦα抗体、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【００９７】
[0130]いくつかの実施形態において、抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【００９８】
[0131]いくつかの実施形態において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【００９９】
[0132]第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいてある値が割り当てられ得る。特定の実施形態において、第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいて０〜６の値が割り当てられる。
【０１００】
[0133]いくつかの実施形態では、ＥＧＦ、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、及びＴＷＥＡＫからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、ＣＥＥＲアッセイを用いて測定される。いくつかの場合において、本明細書に記載されるマーカーの値は各マーカーの６つの標準試料に基づく。
【０１０１】
[0134]いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及びＡＤＡからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）を用いて測定される。いくつかの場合において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【０１０２】
[0135]いくつかの実施形態では、ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１Ｂ、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡＡ、ＡＳＣＡＧ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、イムノアッセイを用いて測定される。いくつかの場合において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【０１０３】
[0136]いくつかの実施形態において、各マーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、組織生検、及びそれらの組合せからなる群から選択される試料において測定される。
【０１０４】
[0137]いくつかの実施形態において、マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒のない患者集団（例えば、粘膜治癒のないＩＢＤ患者集団）における同じマーカーのレベルに対して相対的である。炎症フェーズマーカースコアは、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。増殖フェーズマーカースコアは、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、増殖フェーズマーカー値の合計マイナス炎症フェーズマーカー値の合計である。
【０１０５】
[0138]本明細書で提供される方法のアルゴリズムは、臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒のフェーズを同定することができる。いくつかの場合において、臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、手術、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【０１０６】
[0139]他の実施形態において、アルゴリズムは、血清学的マーカーを除外することによって粘膜治癒のフェーズを同定する。いくつかの実施形態において、除外される血清学的マーカーは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。例えば、いくつかの場合において、粘膜治癒のフェーズを同定するために使用されるアルゴリズムは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、又はそれらの組合せなどの血清学的マーカーの値（例えば、濃度、量又はレベルなどのスコア又は測定値）を含まない（例えば：それらが除外されている；それらがない；又はそれらに非依存的である）。
【０１０７】
[0140]ある実施形態において、対象における粘膜治癒のフェーズを同定する方法は、抗ＴＮＦα抗体を選択又は投与するために使用することができる。いくつかの場合において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。
【０１０８】
[0141]さらに、本明細書で提供される方法は、治療効果を最適化するために対象における粘膜治癒をモニタリングするために使用することができる。いくつかの実施形態において、方法は、（ａ）第１のセットのマーカーを測定して炎症フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｂ）第２のセットのマーカーを測定して増殖フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｃ）炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアが組み込まれたアルゴリズムを使用することによって対象における粘膜治癒をモニタリングするステップと、（ｄ）対象における粘膜治癒に基づいて抗ＴＮＦα抗体治療の治療効果を最適化するステップと、を含む。
【０１０９】
[0142]いくつかの実施形態において、対象は炎症性腸疾患を有する。いくつかの態様において、炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【０１１０】
[0143]いくつかの実施形態において、第１のセットのマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡＡ、ＡＳＣＡＧ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。いくつかの実施形態において、第２のセットのマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ１０、抗ＴＮＦα抗体、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【０１１１】
[0144]いくつかの実施形態において、抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【０１１２】
[0145]いくつかの実施形態において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【０１１３】
[0146]第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいてある値が割り当てられ得る。特定の実施形態において、第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいて０〜６の値、例えば、０、１、２、３、４、５、又は６が割り当てられる。
【０１１４】
[0147]いくつかの実施形態では、ＥＧＦ、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、及びＴＷＥＡＫからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、ＣＥＥＲアッセイを用いて測定される。いくつかの場合において、本明細書に記載されるマーカーの値は各マーカーの６つの標準試料に基づく。
【０１１５】
[0148]いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及びＡＤＡからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）を用いて測定される。いくつかの場合において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【０１１６】
[0149]いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、イムノアッセイを用いて測定される。いくつかの場合において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【０１１７】
[0150]いくつかの実施形態において、各マーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検からなる群から選択される試料において測定される。
【０１１８】
[0151]いくつかの実施形態において、マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒のない患者集団（例えば、粘膜治癒のないＩＢＤ患者集団）における同じマーカーのレベルに対して相対的である。炎症フェーズマーカースコアは、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。増殖フェーズマーカースコアは、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、増殖フェーズマーカー値の合計マイナス炎症フェーズマーカー値の合計である。
【０１１９】
[0152]本明細書で提供される方法のアルゴリズムは、臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒をモニタリングすることができる。いくつかの場合において、臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、手術、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【０１２０】
[0153]他の実施形態において、アルゴリズムは、血清学的マーカーを除外することによって粘膜治癒をモニタリングする。いくつかの実施形態において、除外される血清学的マーカーは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。例えば、いくつかの場合において、粘膜治癒をモニタリングするために使用されるアルゴリズムは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、又はそれらの組合せなどの血清学的マーカーの値（例えば、濃度、量又はレベルなどのスコア又は測定値）を含まない（例えば：それらが除外されている；それらがない；又はそれらに非依存的である）。
【０１２１】
[0154]ある実施形態において、対象における粘膜治癒をモニタリングする方法は、適切な抗ＴＮＦα抗体を選択又は投与することによって治療効果を最適化するために使用することができる。いくつかの場合において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、及びシムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。
【０１２２】
[0155]また、本明細書で提供される方法は、粘膜治癒をモニタリングすることによって対象に治療レジメンを選択するのに有用である。いくつかの実施形態において、方法は、（ａ）第１のセットのマーカーを測定して炎症フェーズマーカースコアを形成するステップと（炎症フェーズマーカースコアを治療コース中の複数の時点で測定する）、（ｂ）第２のセットのマーカーを測定して増殖フェーズマーカースコアを形成するステップと（増殖フェーズマーカースコアを治療コース中の複数の時点で測定する）、（ｃ）炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアが組み込まれたアルゴリズムを使用することによって対象における粘膜治癒をモニタリングするステップと、（ｄ）個体に適切な治療レジメンを選択するステップと（治療レジメンは粘膜治癒を促進し、アルゴリズムに基づく）を含む。
【０１２３】
[0156]いくつかの実施形態において、対象は炎症性腸疾患を有する。いくつかの態様において、炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【０１２４】
[0157]いくつかの実施形態において、第１のセットのマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ１−β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数である。いくつかの実施形態において、第２のセットのマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、抗ＴＮＦα抗体、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数である。
【０１２５】
[0158]いくつかの実施形態において、抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【０１２６】
[0159]いくつかの実施形態において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【０１２７】
[0160]第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいてある値が割り当てられ得る。特定の実施形態において、第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいて０〜６の値が割り当てられる。
【０１２８】
[0161]いくつかの実施形態では、ＥＧＦ、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、及びＴＷＥＡＫからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、ＣＥＥＲアッセイを用いて測定される。いくつかの場合において、本明細書に記載されるマーカーの値は各マーカーの６つの標準試料に基づく。
【０１２９】
[0162]いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及びＡＤＡからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）を用いて測定される。いくつかの場合において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【０１３０】
[0163]いくつかの実施形態では、ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、イムノアッセイを用いて測定される。いくつかの場合において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【０１３１】
[0164]いくつかの実施形態において、各マーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検からなる群から選択される試料において測定される。
【０１３２】
[0165]いくつかの実施形態において、マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒のない患者集団（例えば、粘膜治癒のないＩＢＤ患者集団）における同じマーカーのレベルに対して相対的である。炎症フェーズマーカースコアは、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。増殖フェーズマーカースコアは、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、増殖フェーズマーカー値の合計マイナス炎症フェーズマーカー値の合計である。
【０１３３】
[0166]本明細書で提供される方法のアルゴリズムは、臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒をモニタリングすることができる。いくつかの場合において、臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、手術、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【０１３４】
[0167]他の実施形態において、アルゴリズムは、血清学的マーカーを除外することによって粘膜治癒をモニタリングする。いくつかの実施形態において、除外される血清学的マーカーは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。例えば、いくつかの場合において、粘膜治癒をモニタリングするために使用されるアルゴリズムは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、又はそれらの組合せなどの血清学的マーカーの値（例えば、濃度、量又はレベルなどのスコア又は測定値）を含まない（例えば：それらが除外されている；それらがない；又はそれらに非依存的である）。
【０１３５】
[0168]ある実施形態において、対象における粘膜治癒をモニタリングする方法は、対象に適切な抗ＴＮＦα抗体を選択するために使用することができる。いくつかの場合において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。
【０１３６】
[0169]いくつかの実施形態において、複数の時点は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、又はこれを超える時点を含む。
【０１３７】
[0170]さらに、本明細書で提供される方法は、対象における粘膜治癒の可能性を予測するのに有用である。いくつかの実施形態において、方法は、（ａ）第１のセットのマーカーを測定して炎症フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｂ）第２のセットのマーカーを測定して増殖フェーズマーカースコアを形成するステップと、（ｃ）炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアが組み込まれたアルゴリズムを使用することによって対象における粘膜治癒をモニタリングするステップと、（ｄ）アルゴリズムに基づいて粘膜治癒の可能性を予測するステップと、を含む。
【０１３８】
[0171]いくつかの実施形態において、対象は炎症性腸疾患を有する。いくつかの態様において、炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【０１３９】
[0172]いくつかの実施形態において、第１のセットのマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ１−β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数である。いくつかの実施形態において、第２のセットのマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、抗ＴＮＦα抗体、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数である。
【０１４０】
[0173]いくつかの実施形態において、抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【０１４１】
[0174]いくつかの実施形態において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
【０１４２】
[0175]第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいてある値が割り当てられ得る。特定の実施形態において、第１のセット及び／又は第２のセットの各マーカーには、マーカーの濃度又はレベルに基づいて０〜６の値、例えば、０、１、２、３、４、５、又は６が割り当てられる。
【０１４３】
[0176]いくつかの実施形態では、ＥＧＦ、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、及びＴＷＥＡＫからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、ＣＥＥＲアッセイを用いて測定される。いくつかの場合において、本明細書に記載されるマーカーの値は各マーカーの６つの標準試料に基づく。
【０１４４】
[0177]いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体及びＡＤＡからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）を用いて測定される。いくつかの場合において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【０１４５】
[0178]いくつかの実施形態では、ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ１Ｂ、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣからなる群から選択される１つ又は複数のマーカーが、イムノアッセイを用いて測定される。いくつかの場合において、マーカーの値は各マーカーの分位レベルに基づく。
【０１４６】
[0179]いくつかの実施形態において、各マーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検からなる群から選択される試料において測定される。
【０１４７】
[0180]いくつかの実施形態において、マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒のない患者集団（例えば、粘膜治癒のないＩＢＤ患者集団）における同じマーカーのレベルに対して相対的である。炎症フェーズマーカースコアは、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。増殖フェーズマーカースコアは、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値を合計して形成することができる。いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、増殖フェーズマーカー値の合計マイナス炎症フェーズマーカー値の合計である。
【０１４８】
[0181]本明細書で提供される方法のアルゴリズムは、臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒の可能性を予測することができる。いくつかの場合において、臨床的交絡因子は、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、手術、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。
【０１４９】
[0182]他の実施形態において、アルゴリズムは、血清学的マーカーを除外することによって粘膜治癒の可能性を予測する。いくつかの実施形態において、除外される血清学的マーカーは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及びそれらの組合せからなる群から選択される１つ又は複数を含む。例えば、いくつかの場合において、粘膜治癒の可能性を予測するために使用されるアルゴリズムは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、又はそれらの組合せなどの血清学的マーカーの値（例えば、濃度、量又はレベルなどのスコア又は測定値）を含まない（例えば：それらが除外されている；それらがない；又はそれらに非依存的である）。
【０１５０】
[0183]ある実施形態において、対象における粘膜治癒の可能性を予測する方法は、抗ＴＮＦα抗体などの適切な治療レジメンを選択するために使用することができる。いくつかの場合において、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。
【０１５１】
[0184]いくつかの実施形態では、アルゴリズムを使用して疾患の再発が予測される。
【０１５２】
[0185]本明細書に記載の方法は、抗ＴＮＦα治療を受けているＩＢＤの個体における炎症フェーズ、増殖フェーズ、又はリモデリングフェーズなどの粘膜治癒のフェーズを評価するために使用することができる。ある態様では、本明細書に示されるように、ＵＣ及びＣＤ両方の患者において、粘膜治癒は、再発率を低減することによって疾患の自然経過及び／又は手術の必要性を変更し得る。さらに、粘膜治癒は、ＣＤにおける腸の損傷及びＵＣにおける結腸直腸癌など、長期の疾患の合併症の発症を低減し得る。このように、対象を治療中に絶えずモニタリングして粘膜治癒の進行を確実にすることが重要である。
【０１５３】
Ｂ．測定マーカー
[0186]本明細書に記載されるように、対象における粘膜治癒を評価するための方法は、炎症フェーズマーカースコアを形成するために使用される第１のセットのマーカーの濃度又はレベルを測定するステップを含み、ここで、少なくとも１つ又は複数（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個）のマーカーは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、方法は、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及びＡＤＡからなる群から選択される、少なくとも２つのマーカーの組合せ、例えば以下の組合せを測定するステップを含む。ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１２ｐ７０、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β、ＴＷＥＡＫ及びＧＭＣＳＦ、ＴＷＥＡＫ及びＩＦＮγ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＴＮＦα、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ａ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＴＷＥＡＫ及びＣＢｉｒ１、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＡＤＡ、ＣＲＰ及びＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＳＡＡ、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ、ＣＲＰ及びＩＬ−２、ＣＲＰ及びＩＬ−８、ＣＲＰ及びＩＬ−１２ｐ７０、ＣＲＰ及びＩＬ−１β、ＣＲＰ及びＧＭＣＳＦ、ＣＲＰ及びＩＦＮγ、ＣＲＰ及びＩＬ−６、ＣＲＰ及びＴＮＦα、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ａ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＲＰ及びＣＢｉｒ１、ＣＲＰ及びＦｌａ２、ＣＲＰ及びＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−２、ＩＣＡＭ及びＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１β、ＩＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ、ＩＣＡＭ及びＩＦＮγ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ、ＳＡＡ及びＩＬ−２、ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０、ＳＡＡ及びＩＬ−１β、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ、ＳＡＡ及びＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＩＬ−６、ＳＡＡ及びＴＮＦα、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１、ＳＡＡ及びＦｌａ２、ＳＡＡ及びＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６、ＶＣＡＭ��びＴＮＦα、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ、ＩＬ−２及びＩＬ−８、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２及びＩＬ−１β、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ、ＩＬ−２及びＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＩＬ−６、ＩＬ−２及びＴＮＦα、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＦｌａ２、ＩＬ−２及びＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＡＤＡ、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−８及びＩＬ−１β、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ、ＩＬ−８及びＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦα、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＦｌａ２、ＩＬ−８及びＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦα、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＦｌａ２、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＡＤＡ、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ、ＩＦＮγ及びＩＬ−６、ＩＦＮγ及びＴＮＦα、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１、ＩＦＮγ及びＦｌａ２、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ、ＩＦＮγ及びＡＤＡ、ＩＬ−６及びＴＮＦα、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１、ＩＬ−６及びＦｌａ２、ＩＬ−６及びＦｌａＸ、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ、ＩＬ−６及びＡＤＡ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１、ＴＮＦα及びＦｌａ２、ＴＮＦα及びＦｌａＸ、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ、ＴＮＦα及びＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ、Ｆｌａ２及びＡＤＡ、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ、ＦｌａＸ及びＡＤＡ、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ、など。いくつかの場合において、少なくとも２つのマーカーの組合せは、炎症フェーズマーカースコアを形成するために第１のセットのマーカーから選択される他のマーカーを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８個さらに含み得る。
【０１５４】
[0187]いくつかの実施形態において、方法は、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及びＡＤＡからなる群から選択される、少なくとも３つのマーカーの組合せ、例えば以下の組合せを測定するステップを含む。ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＩＣＡＭ；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＳＡＡ；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＩＬ−２；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＩＬ−８；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＩＬ−１β；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＧＭＣＳＦ；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＩＦＮγ；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＩＬ−６；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＳＡＡ；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭ；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−２；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−８；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−６；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＩＬ−２；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及び  ＩＬ−８；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＩＬ−１β；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＩＦＮγ；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＩＬ−６；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＳＡＡ及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＩＬ−８；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＴＷＥＡＫ��ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＩＦＮγ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＩＬ−６；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＩＬ−６；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−８及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ；ＴＷＥＡＫ、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；ＴＷＥＡＫ、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＩＦＮγ及びＩＬ−６；ＴＷＥＡＫ、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＩＦＮγ及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−６及びＴＮＦα；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−６及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−６及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−６及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＴＷＥＡＫ、ＴＮＦα及���ＡＳＣＡ−Ａ；ＴＷＥＡＫ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＴＮＦα及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２；ＴＷＥＡＫ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＴＷＥＡＫ、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、Ｆｌａ２及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ；ＴＷＥＡＫ、ＦｌａＸ及びＡＤＡ；ＴＷＥＡＫ、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＧＭＣＳＦ；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＩＦＮγ；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−６；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＴＷＥＡＫ及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＳＡＡ；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭ；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−２；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−８；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−６；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＩＬ−２；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＩＬ−８；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＩＬ−１β；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＩＦＮγ；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＩＬ−６；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＳＡＡ及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；Ｃ��Ｐ、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＩＬ−８；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＩＦＮγ；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＩＬ−６；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＩＬ−２及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＩＬ−６；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＩＬ−８及びＡＤＡ；ＣＲＰ，ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＧＭＣＳＦ
及びＩＦＮγ；ＣＲＰ、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；ＣＲＰ、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＩＦＮγ及びＩＬ−６；ＣＲＰ、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＩＦＮγ及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＩＬ−６及びＴＮＦα；ＣＲＰ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＩＬ−６及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＩＬ−６及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＩＬ−６及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＲＰ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＴＮＦα及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２；ＣＲＰ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ；ＣＲＰ、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＣＲＰ、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、Ｆｌａ２及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ；ＣＲＰ、ＦｌａＸ及びＡＤＡ；ＣＲＰ、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＧＭＣＳＦ；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＩＦＮγ；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−６；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＳＡＡ；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＩＬ−２；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＩＬ−８；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＩＬ−１β；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＧＭＣＳＦ；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＩＦＮγ；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＩＬ−６；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ��ＣＲＰ及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＣＲＰ及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＩＬ−２；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＩＬ−８；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＩＬ−１β；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＩＦＮγ；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＩＬ−６；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＳＡＡ及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＩＬ−８；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＩＦＮγ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＩＬ−６；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−２及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＩＬ−６；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−８及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；  ＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ��Ｇ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ；ＩＣＡＭ、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；ＩＣＡＭ、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＩＦＮγ及びＩＬ−６；ＩＣＡＭ、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＩＦＮγ及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−６及びＴＮＦα；ＩＣＡＭ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＩＬ−６及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＩＬ−６及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＩＬ−６及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＣＡＭ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＴＮＦα及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２；ＩＣＡＭ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＩＣＡＭ、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、Ｆｌａ２及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ；ＩＣＡＭ、ＦｌａＸ及びＡＤＡ；ＩＣＡＭ、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＧＭＣＳＦ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＦＮγ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−６；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＴＮＦα；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＣＢｉｒ１；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａ２；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａＸ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＯｍｐＣ；ＳＡＡ、ＴＷＥＡＫ及びＡＤＡ；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＩＣＡＭ；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＩＬ−２；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＩＬ−８；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＩＬ−１β；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＧＭＣＳＦ；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＩＦＮγ；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＩＬ−６；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＴＮＦα；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＣＢｉｒ１；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＦｌａ２；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＦｌａＸ；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＯｍｐＣ；ＳＡＡ、ＣＲＰ及びＡＤＡ；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭ；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−２；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−８；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−６；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＳＡＡ、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＳＡＡ、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＩＬ−８；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＩＦＮγ；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＩＬ−６；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；ＳＡＡ、ＩＬ−２及びＡＤＡ；ＳＡＡ、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＳＡＡ、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＳＡＡ、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＳＡＡ、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；ＳＡＡ、ＩＬ−８及びＩＬ−６；ＳＡＡ、ＩＬ−８及びＴ
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γ；ＩＬ−２、ＩＣＡＭ及びＩＬ−６；ＩＬ−２、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα；ＩＬ−２、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−２、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＩＣＡ
Ｍ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＩＬ−８；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＩＬ−１β；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＩＦＮγ；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＩＬ−６；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＴＮＦα；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＳＡＡ及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＩＬ−６；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＴＮＦα；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ；ＩＬ−２、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；ＩＬ−２、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＩＬ−２、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−２、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＩＦＮγ及びＩＬ−６；ＩＬ−２、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；ＩＬ−２、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−���、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＩＦＮγ及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＩＬ−６及びＴＮＦα；ＩＬ−２、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−２、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＩＬ−６及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＩＬ−６及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＩＬ−６及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−２、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＴＮＦα及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２；ＩＬ−２、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ；ＩＬ−２、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＩＬ−２、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、Ｆｌａ２及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−２、ＦｌａＸ及びＡＤＡ；ＩＬ−２、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＩＦＮγ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−６；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＴＷＥＡＫ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＩＣＡＭ；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＳＡＡ；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＩＬ−２；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＩＬ−１β；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＩＦＮγ；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＩＬ−６；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＳＡＡ；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭ；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＩＬ−２；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＩＬ−８、ＩＣ���Ｍ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＩＬ−６；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＩＬ−２；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＩＬ−１β；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＩＦＮγ；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＩＬ−６；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＩＦＮγ；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＩＬ−６；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ；ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＩＦＮγ及びＩＬ−６；ＩＬ−８、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＩＦＮγ及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＩＬ−６及びＴＮＦα；ＩＬ−８、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＩＬ−６及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＩＬ−６及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＩＬ−６及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−８、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＴＮＦα及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２；ＩＬ−８、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ；ＩＬ−８、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＩＬ−８、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、Ｆｌａ２及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−８、ＦｌａＸ及びＡＤＡ；ＩＬ−８、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ；ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ；ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ；ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８；ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β
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及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＩＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＩＬ−２；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＩＬ−８；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＩＬ−１β；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＩＬ−６；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＴＮＦα；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；ＩＦＮ、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＳＡＡ及びＡＤＡ；ＩＦＮγ，ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＩＬ−８；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＩＬ−６；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＩＬ−２及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＩＬ−６；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＴＮＦα；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＩＬ−８及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；ＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；ＩＦＮγ、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＩＦＮγ、���ＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＦＮγ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＦＮγ、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＩＬ−６及びＴＮＦα；ＩＦＮγ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＦＮγ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＦＮγ、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＩＬ−６及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＩＬ−６及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＩＬ−６及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＦＮγ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＦＮγ、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＴＮＦα及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２；ＩＦＮγ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＩＦＮγ、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、Ｆｌａ２及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ；ＩＦＮγ、ＦｌａＸ及びＡＤＡ；ＩＦＮγ、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＩＦＮγ；ＴＷＥＡＫ及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＴＷＥＡＫ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＩＣＡＭ；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＳＡＡ；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＩＬ−２；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＩＬ−８；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＩＬ−１β；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＩＦＮγ；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＣＲＰ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＳＡＡ；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭ；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＩＬ−２；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＩＬ−８；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＩＬ−２；ＩＬ−６、ＩＬ−８；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＩＬ−１β；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＩＦＮγ；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＳＡＡ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＩＬ−８；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＩＦＮγ；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＩＬ−２及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＩＬ−１β及び���ＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ；ＩＬ−６、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；ＩＬ−６、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＩＦＮγ及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；ＩＬ−６、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＴＮＦα及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２；ＩＬ−６、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ；ＩＬ−６、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＩＬ−６、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、Ｆｌａ２及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ；ＩＬ−６、ＦｌａＸ及びＡＤＡ；ＩＬ−６、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ；ＴＮＦα、ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ；ＴＮＦα、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ；ＴＮＦα、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；ＴＮＦα、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；ＴＮＦα、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；ＴＮＦα、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８；ＴＮＦα、ＴＷＥ
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Ａ及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＳＡＡ及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＩＬ−８；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＩＦＮγ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＩＬ−６；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−２及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＩＬ−６；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＴＮＦα；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−８及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ；ＣＢｉｒ１、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；ＣＢｉｒ１、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＣＢｉｒ１、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＢｉｒ１、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＢｉｒ１、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＩＦＮγ及びＩＬ−６；ＣＢｉｒ１、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；ＣＢｉｒ１、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＢｉｒ１、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＢｉｒ１、ＩＦＮγ及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−６及びＴＮＦα；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−６及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−６及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＩＬ−６及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；ＣＢｉｒ１、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＢｉｒ１、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＣＢｉｒ１、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＴＮＦα及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ；ＣＢｉｒ１、ＦｌａＸ及びＡＤＡ；ＣＢｉｒ１、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１２ｐ７０；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＧＭＣＳＦ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＩＦＮγ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＴＷＥＡＫ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＩＣＡＭ；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＳＡＡ；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＩＬ−２；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＩＬ−８；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＩＬ−１２ｐ７０；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＩＬ−１β；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＧＭＣＳＦ；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＩＦＮγ；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＣＲＰ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＳＡＡ；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭ；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＩＬ−２；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＩＬ−８；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１β；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＩＦＮγ；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌ���２、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＩＬ−２；Ｆｌａ２、ＳＡＡ、及びＩＬ−８；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＩＬ−１β；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＩＦＮγ；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＳＡＡ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＩＬ−８；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＩＦＮγ；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＩＬ−２及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＩＬ−８及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；Ｆｌａ���、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ；Ｆｌａ２、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＩＦＮγ及びＩＬ−６；Ｆｌａ２、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＩＬ−６及びＴＮＦα；Ｆｌａ２、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＩＬ−６及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＩＬ−６及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；Ｆｌａ２、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＴＮＦα及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；Ｆｌａ２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；Ｆｌａ２、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；Ｆｌａ２、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ；Ｆｌａ２、ＦｌａＸ及びＡＤＡ；Ｆｌａ２、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＧＭＣＳＦ；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＩＦＮγ；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及
びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＴＷＥＡＫ及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＩＣＡＭ；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＳＡＡ；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＩＬ−２；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＩＬ−８；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＩＬ−１β；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＧＭＣＳＦ；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＩＦＮγ；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＣＲＰ及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＳＡＡ；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭ；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−２；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−８；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＩＬ−２；ＦｌａＸ、ＳＡＡ、及びＩＬ−８；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＩＬ−１β；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＩＦＮγ；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＳＡＡ及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＩＬ−８；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＩＦＮγ；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＩＬ−２及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；ＦｌａＸ、ＩＬ��８及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＩＬ−８及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ；ＦｌａＸ、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＩＦＮγ及びＩＬ−６；ＦｌａＸ、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＩＦＮγ及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；ＦｌａＸ、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＩＬ−６及びＴＮＦα；ＦｌａＸ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＩＬ−６及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＩＬ−６及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；ＦｌａＸ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＴＮＦα及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；ＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２；ＦｌａＸ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；ＦｌａＸ、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＦｌａＸ、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ；ＦｌａＸ、Ｆｌａ２及びＡＤＡ；ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ；Ｏｍｐ���、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＧＭＣＳＦ；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＩＦＮγ；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＴＷＥＡＫ及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＩＣＡＭ；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＳＡＡ；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＩＬ−２；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＩＬ−８；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＩＬ−１β；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＧＭＣＳＦ；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＩＦＮγ；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＣＲＰ及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＳＡＡ；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭ；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−２；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−８；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＩＣＡＭ及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＩＬ−２；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ、及びＩＬ−８；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＩＬ−１β；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＩＦＮγ；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＳＡＡ及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＶＣＡＭ及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＩＬ−８；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＯｍｐＣ、Ｉ��−２及びＩＦＮγ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−２及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−８及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−１β及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ；ＯｍｐＣ、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＧＭＣＳＦ及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＩＦＮγ及びＩＬ−６；ＯｍｐＣ、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＩＦＮγ及びＦｌａ２；Ｏ
ｍｐＣ、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−６及びＴＮＦα；ＯｍｐＣ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＩＬ−６及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＩＬ−６及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＩＬ−６及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；ＯｍｐＣ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＴＮＦα及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；ＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２；ＯｍｐＣ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、ＣＢｉｒ１及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＯｍｐＣ、Ｆｌａ２及びＡＤＡ；ＯｍｐＣ、ＦｌａＸ及びＡＤＡ；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＣＲＰ；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＣＡＭ；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＳＡＡ；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＶＣＡＭ；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−２；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−８；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−１β；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＧＭＣＳＦ；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＦＮγ；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＴＷＥＡＫ及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＩＣＡＭ；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＳＡＡ；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＩＬ−２；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＩＬ−８；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＩＬ−１β；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＧＭＣＳＦ；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＩＦＮγ；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＣＲＰ及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＳＡＡ；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭ；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−２；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−８；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＩＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＶＣＡＭ；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＩＬ−２；ＡＤＡ、ＳＡＡ及び  ＩＬ−８；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＡＤＡ、ＳＡＡ及び���Ｌ−１β；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＧＭＣＳＦ；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＩＦＮγ；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＳＡＡ及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−２；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−８；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１２ｐ７０；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−１β；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＧＭＣＳＦ；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＩＦＮγ；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＶＣＡＭ及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＩＬ−８；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２ｐ７０；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＩＬ−１β；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＧＭＣＳＦ；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＩＦＮγ；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＩＬ−２及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＩＬ−１２ｐ７０；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＩＬ−１β；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＧＭＣＳＦ；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＩＦＮγ；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＩＬ−８及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１β；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＧＭＣＳＦ；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＦＮγ；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＩＬ−１２ｐ７０及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＧＭＣＳＦ；ＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＩＦＮγ；ＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＩＬ−１β及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＧＭＣＳＦ及びＩＦＮγ；ＡＤＡ、ＧＭＣＳＦ及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＧＭＣＳＦ及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＧＭＣＳＦ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＧＭＣＳＦ及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＧＭＣＳＦ及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＧＭＣＳＦ及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＩＦＮγ及びＩＬ−６；ＡＤＡ、ＩＦＮγ及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＩＦＮγ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＩＦＮγ及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＩＦＮγ及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＩＦＮγ及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＩＦＮγ及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＩＦＮγ及びＡＤＡ；ＡＤＡ、ＩＬ−６及びＴＮＦα；ＡＤＡ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＩＬ−６及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＩＬ−６及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＩＬ−６及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＩＬ−６及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＩＬ−６及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ａ；ＡＤＡ、ＴＮＦα及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＴＮＦα及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＴＮＦα及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＴＮＦα及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＴＮＦα及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＡＳＣＡ−Ｇ；ＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ａ及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＣＢｉｒ１；ＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＡＳＣＡ−Ｇ及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａ２；ＡＤＡ、ＣＢｉｒ１及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、ＣＢｉｒ１及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、Ｆｌａ２及びＦｌａＸ；ＡＤＡ、Ｆｌａ２及びＯｍｐＣ；ＡＤＡ、ＦｌａＸ及びＯｍｐＣ；など。いくつかの場合において、少なくとも３つのマーカーの組合せは、炎症フェーズマーカースコアを形成するために第１のセットのマーカーから選択される他のマーカーを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又は１７個さらに含み得る。
【０１５５】
[0188]本明細書に記載されるように、対象における粘膜治癒を評価するための方法は、増殖フェーズマーカースコアを形成するために使用される第２のセットのマーカーの濃度又はレベルを測定するステップを含み、ここで、少なくとも１つ又は複数（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個）のマーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、抗ＴＮＦα抗体、及びそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、方法は、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、及び抗ＴＮＦα抗体からなる群から選択される少なくとも２つのマーカーの組合せ、例えば以下の組合せを測定するステップを含む。ＡＲＥＧ及びＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＨＢＥＧＦ、ＡＲＥＧ及びＨＧＦ、ＡＲＥＧ及びＨＲＧＢ、ＡＲＥＧ及びＢＴＣ、ＡＲＥＧ及びＥＧＦ、ＡＲＥＧ及びＴＧＦＡ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ１、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ２、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ４、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ７、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ９、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ１９、ＡＲＥＧ及びＳＣＦ、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＡ、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＢ、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＡ、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＢ、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＤ、ＡＲＥＧ及びＴＧＦＢ１、ＡＲＥＧ及びＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及び抗ＴＮＦα抗体、ＥＲＥＧ及びＨＢＥＧＦ、ＥＲＥＧ及びＨＧＦ、ＥＲＥＧ及びＨＲＧＢ、ＥＲＥＧ及びＢＴＣ、ＥＲＥＧ及びＥＧＦ、ＥＲＥＧ及びＴＧＦＡ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ１、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ２、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ４、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ７、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ９、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ１９、ＥＲＥＧ及びＳＣＦ、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＡ、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＢ、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＡ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＢ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＤ、ＥＲＥＧ及びＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＩＬ−１０、ＥＲＥＧ及び抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＨＧＦ、ＨＢＥＧＦ及びＨＲＧＢ、ＨＢＥＧＦ及びＢＴＣ、ＨＢＥＧＦ及びＥＧＦ、ＨＢＥＧＦ及びＴＧＦＡ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ１、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ２、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ４、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ７、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ９、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ１９、ＨＢＥＧＦ及びＳＣＦ、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＡ、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＢ、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＡ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＢ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＤ、ＨＢＥＧＦ及びＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＩＬ−１０、ＨＢＥＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体��ＨＧＦ及びＨＲＧＢ、ＨＧＦ及びＢＴＣ、ＨＧＦ及びＥＧＦ、ＨＧＦ及びＴＧＦＡ、ＨＧＦ及びＦＧＦ１、ＨＧＦ及びＦＧＦ２、ＨＧＦ及びＦＧＦ４、ＨＧＦ及びＦＧＦ７、ＨＧＦ及びＦＧＦ９、ＨＧＦ及びＦＧＦ１９、ＨＧＦ及びＳＣＦ、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＡ、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＢ、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＣ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＡ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＢ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＤ、ＨＧＦ及びＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＩＬ−１０、ＨＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＢＴＣ、ＨＲＧＢ及びＥＧＦ、ＨＲＧＢ及びＴＧＦＡ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ１、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ２、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ４、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ７、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ９、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ１９、ＨＲＧＢ及びＳＣＦ、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＡ、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＢ、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＡ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＢ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＤ、ＨＲＧＢ及びＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＩＬ−１０、ＨＲＧＢ及び抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＥＧＦ、ＢＴＣ及びＴＧＦＡ、ＢＴＣ及びＦＧＦ１、ＢＴＣ及びＦＧＦ２、ＢＴＣ及びＦＧＦ４、ＢＴＣ及びＦＧＦ７、ＢＴＣ及びＦＧＦ９、ＢＴＣ及びＦＧＦ１９、ＢＴＣ及びＳＣＦ、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＡ、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＢ、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＣ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＡ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＢ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＤ、ＢＴＣ及びＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＩＬ−１０、ＢＴＣ及び抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＴＧＦＡ、ＥＧＦ及びＦＧＦ１、ＥＧＦ及びＦＧＦ２、ＥＧＦ及びＦＧＦ４、ＥＧＦ及びＦＧＦ７、ＥＧＦ及びＦＧＦ９、ＥＧＦ及びＦＧＦ１９、ＥＧＦ及びＳＣＦ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＡ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＢ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＣ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＡ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＢ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＤ、ＥＧＦ及びＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＩＬ−１０、ＥＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ１、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ２、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ４、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ７、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ９、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ１９、ＴＧＦＡ及びＳＣＦ、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＡ、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＢ、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＡ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＡ及びＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＩＬ−１０、ＴＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＦＧＦ２、ＦＧＦ１及びＦＧＦ４、ＦＧＦ１及びＦＧＦ７、ＦＧＦ１及びＦＧＦ９、ＦＧＦ１及びＦＧＦ１９、ＦＧＦ１及びＳＣＦ、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＡ、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＢ、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＡ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＢ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＤ、ＦＧＦ１及びＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＩＬ−１０、ＦＧＦ１及び抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＦＧＦ４、ＦＧＦ２及びＦＧＦ７、ＦＧＦ２及びＦＧＦ９、ＦＧＦ２及びＦＧＦ１９、ＦＧＦ２及びＳＣＦ、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＡ、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＢ、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＡ、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＢ、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＶＥＧ��Ｄ、ＦＧＦ２及びＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＩＬ−１０、ＦＧＦ２及び抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＦＧＦ７、ＦＧＦ４及びＦＧＦ９、ＦＧＦ４及びＦＧＦ１９、ＦＧＦ４及びＳＣＦ、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＡ、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＢ、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＡ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＢ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＤ、ＦＧＦ４及びＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＩＬ−１０、ＦＧＦ４及び抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＦＧＦ９、ＦＧＦ７及びＦＧＦ１９、ＦＧＦ７及びＳＣＦ、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＡ、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＢ、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＡ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＢ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＤ、ＦＧＦ７及びＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＩＬ−１０、ＦＧＦ７及び抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＦＧＦ１９、ＦＧＦ９及びＳＣＦ、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＡ、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＢ、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＡ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＢ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＤ、ＦＧＦ９及びＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＩＬ−１０、ＦＧＦ９及び抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＳＣＦ、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＡ、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＢ、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＡ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＢ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＤ、ＦＧＦ１９及びＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及びＩＬ−１０、ＦＧＦ１９及び抗ＴＮＦα抗体、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＡ、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＢ、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＣ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＡ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＢ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＣ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＤ、ＳＣＦ及びＴＧＦＢ１、ＳＣＦ及びＩＬ−１０、ＳＣＦ及び抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＡ及びＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＡ及びＰＤＧＦＣ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ、ＰＤＧＦＡ及びＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＡ及びＩＬ−１０、ＰＤＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＢ及びＰＤＧＦＣ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＢ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＤ、ＰＤＧＦＢ及びＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＢ及びＩＬ−１０、ＰＤＧＦＢ及び抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＤ、ＰＤＧＦＣ及びＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＣ及びＩＬ−１０、ＰＤＧＦＣ及び抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ、ＶＥＧＦＡ及びＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＡ及びＩＬ−１０、ＶＥＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＢ及びＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＢ及びＶＥＧＦＤ、ＶＥＧＦＢ及びＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＢ及びＩＬ−１０、ＶＥＧＦＢ及び抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＣ及びＶＥＧＦＤ、ＶＥＧＦＣ及びＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＣ及びＩＬ−１０、ＶＥＧＦＣ及び抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＤ及びＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＤ及びＩＬ−１０、ＶＥＧＦＤ及び抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＢ１及びＩＬ−１０、ＴＧＦＢ１及び抗ＴＮＦα抗体、ＩＬ−１０及び抗ＴＮＦα抗体、など。いくつ��の場合において、少なくとも２つのマーカーの組合せは、増殖フェーズマーカースコアを形成するために第２のセットのマーカーから選択される他のマーカーを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個さらに含み得る。
【０１５６】
[0189]いくつかの実施形態において、方法は、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、及び抗ＴＮＦα抗体からなる群から選択される少なくとも３つのマーカーの組合せ、例えば以下の組合せを測定するステップを含む。ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＨＢＥＧＦ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＨＧＦ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＨＲＧＢ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＢＴＣ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＥＧＦ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＴＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ１；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ２；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ４；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ７；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＳＣＦ；ＡＲＥａＧ、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＨＧＦ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＨＲＧＢ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＢＴＣ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＥＧＦ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＴＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ１；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ２；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ４；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ７；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＨＲＧＢ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＢＴＣ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＥＧＦ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＴＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＦＧＦ１；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＦＧＦ２；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＦＧＦ４；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＦＧＦ７；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＨＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＢＴＣ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＥＧＦ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＴＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ１；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及���ＦＧＦ２；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ４；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ７；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＨＲＧＢ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＥＧＦ；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＴＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＦＧＦ１；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＦＧＦ２；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＦＧＦ４；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＦＧＦ７；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＢＴＣ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＴＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＦＧＦ１；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＦＧＦ２；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＦＧＦ４；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＦＧＦ７；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＥＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ１；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ２；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ４；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ７；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＦＧＦ２；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＦＧＦ４；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＦＧＦ７；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及びＩＬ−��０；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＦＧＦ４；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＦＧＦ７；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ２及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＦＧＦ７；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ４及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＦＧＦ９；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ７及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＦＧＦ１９；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ９及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及びＳＣＦ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＦＧＦ１９及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＳＣＦ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＳＣＦ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＳＣＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＡ及びＰＤＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＡ及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＡ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＡ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＢ及びＰＤＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＢ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＢ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＢ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＡ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＣ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＣ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＰＤＧＦＣ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＡ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＡ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＢ及びＶＥＧＦＣ；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＢ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＢ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＢ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＢ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＣ及びＶＥＧＦＤ；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＣ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＣ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＣ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＤ及びＴＧＦＢ１；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＤ及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＶＥＧＦＤ及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＢ１及びＩＬ−１０；ＡＲＥＧ、ＴＧＦＢ１及び抗ＴＮＦα抗体；ＡＲＥＧ、ＩＬ−１０及び抗ＴＮＦα抗体；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＨＢＥＧＦ；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＨＧＦ；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＨＲＧＢ；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＢＴＣ；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＥＧＦ；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＴＧＦＡ；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ１；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ２；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ４；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ７；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ９；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ１９；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＳＣＦ；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＡ；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＢ；ＥＲＥＧ、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＣ；ＥＲＥＧ、ＡＲＥ
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【０１５７】
[0190]ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＥＲＥＧ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＨＢＥＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＨＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＨＲＧＢ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＢＴＣ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＥＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＴＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ１；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ２；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ４；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＡＲＥＧ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＨＢＥＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＨＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＨＲＧＢ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＢＴＣ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＥＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＴＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ１；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ２；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ４；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＥＲＥＧ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＨＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＨＲＧＢ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＢＴＣ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＥＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＴＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ１；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ２；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ４；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＨＢＥＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＨＲＧＢ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＢＴＣ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＥＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＴＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＦＧＦ１；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＦＧＦ２；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＦＧＦ４；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＨＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＢＴＣ；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＥＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＴＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ１；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ２；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ４；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＨＲＧＢ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＥＧＦ；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＴＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＦＧＦ１；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＦＧＦ２；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＦＧＦ４；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＢＴＣ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＴＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＦＧＦ１；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＦＧＦ２；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＦＧＦ４；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＥＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ１；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ２；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ４；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＦＧＦ２；Ｖ��ＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＦＧＦ４；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＦＧＦ４；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ２及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＦＧＦ７；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ４及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＦＧＦ９；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ７及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＦＧＦ１９；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ９及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＳＣＦ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＦＧＦ１９及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＢ；Ｖ��ＧＦＣ、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＳＣＦ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＳＣＦ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＳＣＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＡ及びＰＤＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＡ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＡ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＡ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＢ及びＰＤＧＦＣ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＢ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＢ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＢ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＡ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＣ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＣ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＰＤＧＦＣ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＢ及びＶＥＧＦＤ；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＢ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＢ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＢ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ及びＴＧＦＢ１；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＢ１及びＩＬ−１０；ＶＥＧＦＣ、ＴＧＦＢ１及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＣ、ＩＬ−１０及び抗ＴＮＦα抗体；ＶＥＧＦＤ、ＡＲＥＧ及びＥＲＥＧ；ＶＥＧＦＤ、ＡＲＥＧ及びＨＢＥＧＦ；ＶＥＧＦＤ、ＡＲＥＧ及びＨＧＦ；ＶＥＧＦＤ、ＡＲＥＧ及びＨＲＧＢ；ＶＥＧＦＤ、Ａ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１、ＥＲＥＧ及びＨＧＦ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＨＲＧＢ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＢＴＣ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＥＧＦ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＴＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ１；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ２；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ４；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ７；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＥＲＥＧ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＨＧＦ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＨＲＧＢ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＢＴＣ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＥＧＦ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＴＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ１；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ２；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ４；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ７；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＨＢＥＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＨＲＧＢ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＢＴＣ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＥＧＦ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＴＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＦＧＦ１；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＦＧＦ２；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＦＧＦ４；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＦＧＦ７；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＨＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＢＴＣ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＥＧＦ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＴＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ１；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ２；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ４；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ７；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＨＲＧＢ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＥＧＦ；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＴＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＦＧＦ１；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＦＧＦ２；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＦＧＦ４；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＦＧＦ７；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＢＴＣ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＴＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＦＧＦ１；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＦＧＦ２；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＦＧＦ４；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＦＧＦ７；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＥＧＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ１；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ２；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ４；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ７；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＦＧＦ２；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＦＧＦ４；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＦＧＦ７；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＦＧＦ４；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＦＧＦ７；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＣ；Ｔ��ＦＢ１、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＦＧＦ７；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ４及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＦＧＦ９；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ７及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＦＧＦ１９；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ９及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及びＳＣＦ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ１９及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＳＣＦ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＳＣＦ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＡ及びＰＤＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＡ及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＡ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＢ及びＰＤＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＢ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＢ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＡ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＣ及びＶＥ���ＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＣ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＰＤＧＦＣ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＡ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＡ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＢ及びＶＥＧＦＣ；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＢ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＢ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＢ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＣ及びＶＥＧＦＤ；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＣ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＣ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＤ及びＩＬ−１０；ＴＧＦＢ１、ＶＥＧＦＤ及び抗ＴＮＦα抗体；ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０及び抗ＴＮＦα抗体；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＥＲＥＧ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＨＢＥＧＦ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＨＧＦ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＨＲＧＢ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＢＴＣ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＥＧＦ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＴＧＦＡ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ１；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ２；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ４；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ７；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ９；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＦＧＦ１９；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＳＣＦ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＡ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＢ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＰＤＧＦＣ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＡ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＢ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＣ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＶＥＧＦＤ；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＴＧＦＢ１；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及びＩＬ−１０；ＩＬ−１０、ＡＲＥＧ及び抗ＴＮＦα抗体；ＩＬ−１０、ＥＲＥＧ及びＨＢＥＧＦ；ＩＬ−１０、ＥＲＥＧ及びＨＧＦ；ＩＬ−１０、ＥＲＥＧ及びＨＲＧＢ；ＩＬ−１０、ＥＲＥＧ及びＢＴＣ；ＩＬ−１０、ＥＲＥＧ及びＥＧＦ；ＩＬ−１０、ＥＲＥＧ及びＴＧＦＡ；ＩＬ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；抗ＴＮＦα抗体、ＥＲＥＧ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＨＧＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＨＲＧＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＢＴＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＥＧＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＴＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ１；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ２；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ４；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ７；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ９；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＨＢＥＧＦ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＨＲＧＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＢＴＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＥＧＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＴＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＦＧＦ１；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＦＧＦ２；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＦＧＦ４；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＦＧＦ７；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＦＧＦ９；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＨＧＦ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＢＴＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＥＧＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＴＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ１；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ２；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ４；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ７；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ９；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＨＲＧＢ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＥＧＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＴＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＦＧＦ１；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＦＧＦ２；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＦＧＦ４；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＦＧＦ７；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＦＧＦ９；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、���ＴＣ及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＢＴＣ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＴＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＦＧＦ１；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＦＧＦ２；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＦＧＦ４；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＦＧＦ７；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＦＧＦ９；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＥＧＦ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ１；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ２；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ４；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ７；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ９；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＡ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＦＧＦ２；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＦＧＦ４；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＦＧＦ７；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＦＧＦ９；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＦＧＦ４；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＦＧＦ７；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＦＧＦ９；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ２及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＦＧＦ７；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＦＧＦ９；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、Ｆ���Ｆ４及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ４及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＦＧＦ９；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ７及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＦＧＦ１９；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ９及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＳＣＦ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＦＧＦ１９及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＳＣＦ及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＳＣＦ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＳＣＦ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＳＣＦ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＡ及びＰＤＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＡ及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＡ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＡ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＢ及びＰＤＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＢ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＢ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＢ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＡ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、���ＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＣ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＣ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＰＤＧＦＣ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＢ；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＡ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＡ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＡ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＢ及びＶＥＧＦＣ；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＢ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＢ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＢ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＣ及びＶＥＧＦＤ；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＣ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＣ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＤ及びＴＧＦＢ１；抗ＴＮＦα抗体、ＶＥＧＦＤ及びＩＬ−１０；抗ＴＮＦα抗体、ＴＧＦＢ１及びＩＬ−１０；など。いくつかの場合において、少なくとも３つのマーカーの組合せは、増殖フェーズマーカースコアを形成する第２のセットのマーカーから選択される他のマーカーを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２個さらに含み得る。
【０１５８】
[0191]ある場合において、炎症フェーズマーカー、成長因子マーカー、修復因子マーカー、抗炎症マーカー、増殖フェーズマーカー、又は血清学的マーカーなどの種々のマーカーの存在又はレベルは、ｍＲＮＡ発現のレベルで、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅ベースのアッセイなどのアッセイで検出される。
【０１５９】
[0192]他の場合において、炎症フェーズマーカー、成長因子マーカー、修復因子マーカー、抗炎症マーカー、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、増殖フェーズマーカー、血清学的マーカー、又は抗ＴＮＦα抗体などの種々のマーカーの存在又はレベルは、タンパク質発現のレベルで、例えば、イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ又はＣＥＥＲ）、均一移動度シフトアッセイ（ＨＭＳＡ）、又は免疫組織化学アッセイを用いて検出される。
【０１６０】
[0193]血清、血漿、唾液、又は尿の試料中の成長因子、炎症マーカー、又は抗炎症マーカーの存在又はレベルを決定するのに適したＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ａｎｔｉｇｅｎｉｘ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＹ）、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）、ＣＨＥＭＩＣＯＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）、Ｎｅｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ  （Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ）、Ａｌｐｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、及び／又はＡｂａｚｙｍｅ（Ｎｅｅｄｈａｍ，ＭＡ）から入手できる。
【０１６１】
[0194]他の場合において、炎症フェーズマーカー、成長因子マーカー、修復因子マーカー、抗炎症マーカー、増殖フェーズマーカー、又は血清学的マーカーなどの種々のマーカーの存在又はレベルは、協調的近接イムノアッセイ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）（ＣＯＰＩＡ）としても知られている、協調的酵素増強反応性イムノアッセイ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ＩｍｍｕｎｏＡｓｓａｙ）（ＣＥＥＲ）などの多重化イムノアレイを用いて検出される。ＣＥＥＲは、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる次の特許文献に記載されている。国際公開第２００８／０３６８０２号、国際公開第２００９／０１２１４０号、国際公開第２００９／１０８６３７号、国際公開第２０１０／１３２７２３号、国際公開第２０１１／００８９９０号、国際公開第２０１１／０５００６９号、国際公開第２０１２／０８８３３７号、国際公開第２０１２／１１９１１３号、及び国際公開第２０１３／０３３６２３号。
【０１６２】
[0195]試料中の選択された成長因子のレベルを決定するのに有用な適切な抗修復因子抗体には、選択された成長因子のタンパク質を認識する（に結合する、と複合体を形成する、に特異的な）抗体、選択された成長因子のタンパク質と実質的に同じアミノ酸配列を有する成長因子ポリペプチド、又はそれらのフラグメント（例えば免疫反応性フラグメント）が含まれる（それらに限定されない）。成長因子のポリペプチドは、概して、成長因子のタンパク質とアミノ酸配列の同一性が約５０％を超え、好ましくは同一性が約６０％を超え、より好ましくは同一性が約７０％を超え、さらにより好ましくは同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％を超えるアミノ酸配列を有するポリペプチドを表現するものであり、アミノ酸同一性は、ＣＬＵＳＴＡＬＷなどの配列アラインメントプログラムを用いて決定される。成長因子のレベルを決定するのに適した抗体は、例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）、ＣＨＥＭＩＣＯＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）、及びＤａｋｏ（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）から入手できる。
【０１６３】
Ｃ．炎症フェーズマーカー
[0196]ある態様において、生化学的マーカー、血清学的マーカー、タンパク質マーカー、及び／又は他の臨床的な特徴を含む（それらに限定されない）種々の炎症フェーズマーカーが本発明の方法において有用である。特定の実施形態において、本明細書の方法は、１つ又は複数の炎症フェーズマーカーに基づく粘膜治癒の可能性の予測、及び粘膜治癒の進行のモニタリングを促進する。他の実施形態において、本明細書の方法は、生物学的製剤（例えば抗ＴＮＦ薬）などの１つ又は複数の治療薬に関して、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は治療的処置の効果のモニタリングを促進する。好ましい実施形態において、本明細書の方法は、１つ又は複数の炎症フェーズマーカー（例えば、単独で又は他のカテゴリーからのバイオマーカーと組み合わせて使用）に基づく炎症フェーズマーカースコアの決定を利用して、粘膜治癒の可能性の予測、粘膜治癒の進行のモニタリング、疾患の経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬治療の選択、抗ＴＮＦ薬治療の最適化、抗ＴＮＦ薬治療に付随する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬での治療的処置の効果のモニタリングを支援又は補助するものである。
【０１６４】
[0197]炎症フェーズマーカーの非限定的な例には、サイトカイン、ケモカイン、急性期タンパク質、細胞接着分子、Ｓ１００タンパク質、血清学的マーカー、及び／又は他の炎症マーカーが含まれる。
【０１６５】
[0198]マーカースコアを確立するために使用可能な炎症フェーズマーカーには、少なくとも１つ又は複数（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４，１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１個、例えば、１パネル又は１並び）の次のマーカーが含まれる（これらに限定されない）。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ８、ＳＤＦ−１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、ＩＦＮ−γ、ＳＡＡ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＴＷＥＡＫ、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、Ｃｂｉｒ、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及びそれらの組合せ。好ましい実施形態において、炎症フェーズマーカーには、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＶＣＡＭ、及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数が含まれる。
【０１６６】
１．サイトカイン
[0199]試料中の少なくとも１つのサイトカイン又はケモカインの存在又はレベルの決定は本発明において特に有用である。本明細書において、「サイトカイン」という語は、免疫系の機能の範囲を制御する免疫細胞によって分泌される種々のポリペプチド又はタンパク質を含み、ケモカインなどの小型サイトカインを包含する。「サイトカイン」という語はアディポサイトカインも含み、アディポサイトカインは、例えば、体重、造血、血管新生、創傷治癒、インスリン耐性、免疫応答、及び炎症応答の制御において機能する脂肪細胞によって分泌される一群のサイトカインを含む。
【０１６７】
[0200]ある実施形態では、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、可溶性腫瘍壊死因子−α受容体ＩＩ（ｓＴＮＦ  ＲＩＩ）、ＴＮＦ関連アポトーシス弱誘導因子（ＴＷＥＡＫ）、オステオプロテゲリン（ＯＰＧ）、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１α、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）、ＩＬ−４、ＩＬ−５、可溶性ＩＬ−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、及びＩＬ−２７を含む（それらに限定されない）、少なくとも１つのサイトカインの存在又はレベルが試料において決定される。
【０１６８】
[0201]ある他の実施形態では、例えば、ＣＸＣＬ１／ＧＲＯ１／ＧＲＯα、ＣＸＣＬ２／ＧＲＯ２、ＣＸＣＬ３／ＧＲＯ３、ＣＸＣＬ４／ＰＦ−４、ＣＸＣＬ５／ＥＮＡ−７８、ＣＸＣＬ６／ＧＣＰ−２、ＣＸＣＬ７／ＮＡＰ−２、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ−１０、ＣＸＣＬ１１／Ｉ−ＴＡＣ、ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１３／ＢＣＡ−１、ＣＸＣＬ１４／ＢＲＡＫ、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７／ＤＭＣ、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２／ＭＣＰ−１、ＣＣＬ３／ＭＩＰ−１α、ＣＣＬ４／ＭＩＰ−１β、ＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳ、ＣＣＬ６／Ｃ１０、ＣＣＬ７／ＭＣＰ−３、ＣＣＬ８／ＭＣＰ−２、ＣＣＬ９／ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１／エオタキシン、ＣＣＬ１２／ＭＣＰ−５、ＣＣＬ１３／ＭＣＰ−４、ＣＣＬ１４／ＨＣＣ−１、ＣＣＬ１５／ＭＩＰ−５、ＣＣＬ１６／ＬＥＣ、ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ、ＣＣＬ１８／ＭＩＰ−４、ＣＣＬ１９／ＭＩＰ−３β、ＣＣＬ２０／ＭＩＰ−３α、ＣＣＬ２１／ＳＬＣ、ＣＣＬ２２／ＭＤＣ、ＣＣＬ２３／ＭＰＩＦ１、ＣＣＬ２４／エオタキシン−２、ＣＣＬ２５／ＴＥＣＫ、ＣＣＬ２６／エオタキシン−３、ＣＣＬ２７／ＣＴＡＣＫ、ＣＣＬ２８／ＭＥＣ、ＣＬ１、ＣＬ２、及びＣＸ３ＣＬ１などの、少なくとも１つのケモカインの存在又はレベルが試料において決定される。さらなるある実施形態では、レプチン、アディポネクチン、レジスチン、活性型若しくはトータルプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）、ビスファチン、及びレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）を含む（それらに限定されない）、少なくとも１つのアディポサイトカインの存在又はレベルが試料において決定される。好ましくは、ＳＤＦ−１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ｓＴＮＦ  ＲＩＩ、及び／又は他のサイトカイン若しくはケモカインの存在又はレベルが決定される。
【０１６９】
[0202]ある場合において、特定のサイトカイン又はケモカインのマーカーの存在又はレベルは、ｍＲＮＡ発現のレベルで、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅ベースのアッセイなどのアッセイで検出される。ある他の場合において、特定のサイトカイン又はケモカインの存在又はレベルは、タンパク質発現のレベルで、例えば、イムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学アッセイ、又は多重化イムノアレイ、例えば、協調的近接イムノアッセイ（ＣＯＰＩＡ）としても知られている協調的酵素増強反応性イムノアッセイ（ＣＥＥＲ）を用いて検出される。血清、血漿、唾液、又は尿の試料において、対象のサイトカイン又はケモカインの存在又はレベルを決定するのに適したＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、Ｎｅｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）、Ａｌｐｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）、Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＣＨＥＭＩＣＯＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）、Ａｎｔｉｇｅｎｉｘ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＹ）、ＱＩＡＧＥＮ  Ｉｎｃ．（Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）、及び／又はＢｅｎｄｅｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）から入手できる。
【０１７０】
[0203]ヒトＩＬ−１βのポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５６７に記載されている。ヒトＩＬ−１βのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５７６に記載されている。当業者であれば、ＩＬ−１βはＩＬ１Ｆ２及びＩＬ−１ベータとしても知られていることが理解されよう。
【０１７１】
[0204]ヒトＩＬ−２のポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５７７に記載されている。ヒトＩＬ−２のｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５８６に記載されている。当業者であれば、ＩＬ−２はＴＣＧＦ及びリンホカインとしても知られていることが理解されよう。
【０１７２】
[0205]ヒトＩＬ−６のポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５９１に記載されている。ヒトＩＬ−６のｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６００に記載されている。当業者であれば、ＩＬ−６はインターフェロンベータ２（ＩＦＮＢ２）、ＨＧＦ、ＨＳＦ、及びＢＳＦ２としても知られていることが理解されよう。
【０１７３】
[0206]ヒトＩＬ−８のポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５７５に記載されている。ヒトＩＬ−８のｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５８４に記載されている。当業者であれば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＬ８、Ｋ６０、ＮＡＦ、ＧＣＰ１、ＬＥＣＴ、ＬＵＣＴ、ＮＡＰ１、３−１０Ｃ、ＧＣＰ−１、ＬＹＮＡＰ、ＭＤＮＣＦ、ＭＯＮＡＰ、ＮＡＰ−１、ＳＣＹＢ８、ＴＳＧ−１、ＡＭＣＦ−Ｉ、及びｂ−ＥＮＡＰとしても知られていることが理解されよう。
【０１７４】
[0207]ヒトＧＭ−ＣＳＦのポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００７４９に記載されている。ヒトＧＭ−ＣＳＦのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００７５８に記載されている。当業者であれば、ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、コロニー刺激因子２（顆粒球マクロファージ）、ＧＳＦ２、及びＧＭＣＳＦとしても知られていることが理解されよう。
【０１７５】
[0208]ヒトＩＦＮγのポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００６１０に記載されている。ヒトＩＦＮγのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６１９に記載されている。当業者であれば、ＧＭ−ＣＳＦは、インターフェロンガンマ、ＩＦＮＧ、ＩＦＧ、ＩＦＩ、及びＩＦＮガンマとしても知られていることが理解されよう。
【０１７６】
[0209]ヒトＴＮＦαのポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５８５に記載されている。ヒトＴＮＦαのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５９４に記載されている。当業者であれば、ＴＮＦαは、腫瘍壊死因子、ＴＮＦ、ＤＩＦ、ＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦＡ、及びＴＮＦＳＦ２としても知られていることが理解されよう。
【０１７７】
[0210]ヒトＴＮＦ関連アポトーシス弱誘導因子（ＴＷＥＡＫ）のポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３８００．１に記載されている。ヒトＴＷＥＡＫのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３８０９．２に記載されている。当業者であれば、ＴＷＥＡＫは、ＴＮＦ１２、ＡＰＯ３リガンド、ＡＰＯ３Ｌ、ＤＲ３ＬＧ、及びＵＮＱ１８１／ＰＲＯ２０７としても知られていることが理解されよう。
【０１７８】
２．急性期タンパク質
[0211]試料中の１つ又は複数の急性期タンパク質の存在又はレベルの決定も本発明において有用である。急性期タンパク質は、炎症に応答してその血漿濃度が上昇（正の急性期タンパク質）又は低下（負の急性期タンパク質）する１クラスのタンパク質である。この応答を急性期反応と呼ぶ（急性期応答とも呼ぶ）。正の急性期タンパク質の例には、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、Ｄダイマータンパク質、マンノース結合タンパク質、アルファ１−アンチトリプシン、アルファ１−アンチキモトリプシン、アルファ２−マクログロブリン、フィブリノゲン、プロトロンビン、第ＶＩＩＩ因子、フォンウィルブランド因子、プラスミノーゲン、補体因子、フェリチン、血清アミロイドＰ構成成分、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、オロソムコイド（アルファ１−酸性糖タンパク質、ＡＧＰ）、セルロプラスミン、ハプトグロブリン、及びそれらの組合せが含まれる（それらに限定されない）。負の急性期タンパク質の非限定的な例には、アルブミン、トランスフェリン、トランスチレチン、トランスコルチン、レチノール結合タンパク質、及びそれらの組合せが含まれる。好ましくは、ＣＲＰ及び／又はＳＡＡの存在又はレベルが決定される。
【０１７９】
[0212]ある場合において、特定の急性期タンパク質の存在又はレベルは、ｍＲＮＡ発現のレベルで、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅ベースのアッセイなどのアッセイで検出される。他のある場合において、特定の急性期タンパク質の存在又はレベルは、タンパク質発現のレベルで、イムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学アッセイ、又は多重化イムノアレイ（例えば、協調的近接イムノアッセイ（ＣＯＰＩＡ）としても知られている協調的酵素増強反応性イムノアッセイ（ＣＥＥＲ））などを用いて検出される。例えば、Ａｌｐｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）から入手可能なサンドイッチ比色ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、血清、血漿、尿、又は糞便の試料中のＣＲＰのレベルを決定することができる。同様に、Ｂｉｏｍｅｄａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを使用して試料中のＣＲＰレベルを検出することができる。試料中のＣＲＰレベルを決定するための他の方法は、例えば、米国特許第６８３８２５０号、第６４０６８６２号、第７４３９０１９号、及び米国特許出願公開第２００６００１９４１０号に記載されている。ＣＲＰレベルを決定するためのさらなる方法には、例えば、免疫混濁度測定、迅速免疫拡散測定法、及び可視凝集測定法が含まれる。血清、血漿、唾液、尿、又は糞便などの試料中のＳＡＡの存在又はレベルを決定するのに適したＥＬＩＳＡキットは、Ａｎｔｉｇｅｎｉｘ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＹ）、Ａｂａｚｙｍｅ（Ｎｅｅｄｈａｍ，ＭＡ）、ＵＳＣＮ  Ｌｉｆｅ（Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  Ｃｉｔｙ，ＴＸ）、及び／又はＵ．Ｓ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ（Ｓｗａｍｐｓｃｏｔｔ，ＭＡ）などから入手できる。
【０１８０】
[0213]Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、炎症に応答して血中に見出されるタンパク質（急性期タンパク質）である。ＣＲＰは、典型的には肝臓及び脂肪細胞により生成される。ＣＲＰはペントラキシンファミリーのタンパク質のメンバーである。ヒトＣＲＰのポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００５５８に記載されている。ヒトＣＲＰのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００５６７に記載されている。当業者であれば、ＣＲＰは、ＰＴＸ１、ＭＧＣ８８２４４、及びＭＧＣ１４９８９５としても知られていることが理解されよう。
【０１８１】
[0214]血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）タンパク質は、血漿中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）に関連する、１ファミリーのアポリポタンパク質である。種々のレベルで恒常的に（恒常的ＳＡＡ）、又は炎症刺激に応答して（急性期ＳＡＡ）、種々のアイソフォームのＳＡＡが発現される。これらのタンパク質は、肝臓によって優先的に生成される。無脊椎動物及び脊椎動物にわたってこれらのタンパク質が保存されていることによって、ＳＡＡはすべての動物で極めて本質的な役割を果たすことが示唆される。急性期血清アミロイドＡタンパク質（Ａ−ＳＡＡ）は、急性期の炎症の間に分泌される。ヒトＳＡＡのポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００３２２に記載されている。ヒトＳＡＡのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００３３１に記載されている。当業者であれば、ＳＡＡは、ＰＩＧ４、ＴＰ５３Ｉ４、ＭＧＣ１１１２１６、及びＳＡＡ１としても知られていることが理解されよう。
【０１８２】
３．免疫グロブリンタンパク質
[0215]１つ又は複数の免疫グロブリンスーパーファミリー細胞接着分子の、試料中の存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。本明細書において、「免疫グロブリンスーパーファミリー細胞接着分子」（ＩｇＳＦ  ＣＡＭ）という語は、１つ又は複数の免疫グロブリン様フォールドドメインを有する細胞の表面上に位置し、細胞内接着及び／又はシグナル伝達において機能する種々のポリペプチド又はタンパク質を含む。多くの場合、ＩｇＳＦ  ＣＡＭは膜貫通型タンパク質である。ＩｇＳＦ  ＣＡＭの非限定的な例には、神経細胞接着因子（ＮＣＡＭ、例えば、ＮＣＡＭ−１２０、ＮＣＡＭ−１２５、ＮＣＡＭ−１４０、ＮＣＡＭ−１４５、ＮＣＡＭ−１８０、ＮＣＡＭ−１８５）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ、例えば、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３、ＩＣＡＭ−４、ＩＣＡＭ−５）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、血小板−内皮細胞接着分子−１（ＰＥＣＡＭ−１）、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１ＣＡＭ）、Ｌ１ＣＡＭに相同性を有する細胞接着分子（Ｌ１の密接なホモログ）（ＣＨＬ１）、シアル酸結合性Ｉｇ様レクチン（ＳＩＧＬＥＣ、例えば、ＳＩＧＬＥＣ−１、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ−４）、ネクチン（例えば、ネクチン−１、ネクチン−２、ネクチン−３）、及びネクチン様分子（例えば、Ｎｅｃｌ−１、Ｎｅｃｌ−２、Ｎｅｃｌ−３、Ｎｅｃｌ−４、Ｎｅｃｌ−５）が含まれる。好ましくは、ＩＣＡＭ−１及び／又はＶＣＡＭ−１の存在又はレベルが決定される。
【０１８３】
[0216]ＩＣＡＭ−１（ＩＣＡＭ）は、白血球及び内皮細胞の膜に低濃度で持続的に存在する、膜貫通細胞接着タンパク質である。サイトカインで刺激すると濃度が大幅に上昇する。ＩＣＡＭ−１は、ＩＬ−１及びＴＮＦαによって誘発され得、血管内皮、マクロファージ、及びリンパ球によって発現される。ＩＢＤでは、ＩＣＡＭ−１及びＶＣＡＭ−１などの接着分子の発現が上方制御されることによって、炎症促進性のサイトカインが炎症を引き起こす。接着分子の発現の増大により、より多くのリンパ球が感染組織にリクルートされ、組織の炎症をもたらす（Ｇｏｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，３２：４８０（１９９７）；及びＲｉｊｃｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，５１：５２９（２００２）を参照されたい）。ＩＣＡＭ−１は、細胞間接着分子１遺伝子（ＩＣＡＭ１；Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ：３３８３；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００２０１）によってコードされ、細胞間接着分子１前駆体ポリペプチド（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００１９２）のプロセシング後に生成される。
【０１８４】
[0217]ＶＣＡＭ−１（ＶＣＡＭ）は、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球の血管内皮への接着を媒介する、膜貫通細胞接着タンパク質である。サイトカインによる内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１の上方制御は、遺伝子転写の増大の結果として（例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）及びインターロイキン１（ＩＬ−１）に応答して）生じる。ＶＣＡＭ−１は、血管細胞接着分子１遺伝子（ＶＣＡＭ１；Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ：７４１２）によってコードされ、転写物（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１０７８（バリアント１）又はＮＭ＿０８０６８２（バリアント２））の差示的スプライシング後、及び前駆体ポリペプチドスプライスアイソフォーム（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１０６９（アイソフォームａ）又はＮＰ＿５４２４１３（アイソフォームｂ））のプロセシング後に生成される。
【０１８５】
[0218]ある場合において、ＩｇＳＦ  ＣＡＭの存在又はレベルは、ｍＲＮＡ発現のレベルで、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅ベースのアッセイなどのアッセイで検出される。他のある場合において、ＩｇＳＦ  ＣＡＭの存在又はレベルは、タンパク質発現のレベルで、イムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学アッセイ、又は多重化イムノアレイ（例えば、協調的近接イムノアッセイ（ＣＯＰＩＡ）としても知られている協調的酵素増強反応性イムノアッセイ（ＣＥＥＲ））などを用いて検出される。組織試料、生検、血清、血漿、唾液、尿、又は糞便などの試料中のＩＣＡＭ−１及び／又はＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを決定するのに適した抗体及び／又はＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）、及び／又はＡｂｃａｍ  Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）から入手できる。
【０１８６】
４．抗炎症マーカー
[0219]ある実施形態では、種々の抗炎症マーカーが本発明の方法において特に有用である。特定の実施形態において、本明細書の方法は、１つ又は複数の抗炎症マーカー（例えば、単独で又は他のカテゴリーからのバイオマーカーと組み合わせて使用）に基づく炎症フェーズマーカースコアの決定を利用して、粘膜治癒の可能性の予測、粘膜治癒の進行のモニタリング、疾患の経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬治療の選択、抗ＴＮＦ薬治療の最適化、抗ＴＮＦ薬治療に付随する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬での治療的処置の効果のモニタリングを支援又は補助するものである。
【０１８７】
[0220]ある場合において、特定の抗炎症マーカーの存在又はレベルは、ｍＲＮＡ発現のレベルで、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅ベースのアッセイなどのアッセイで検出される。他のある場合において、特定の抗炎症マーカーの存在又はレベルは、タンパク質発現のレベルで、イムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学アッセイ、又は多重化イムノアレイ（例えば、協調的近接イムノアッセイ（ＣＯＰＩＡ）としても知られている協調的酵素増強反応性イムノアッセイ（ＣＥＥＲ））などを用いて検出される。
【０１８８】
[0221]ヒトＩＬ−１２ｐ７０ポリペプチドは、１つは４０ｋＤａ（ＩＬ−１２ｐ４０）であり、１つは３５ｋＤａ（ＩＬ−１２ｐ３５）である、２つのサブユニットのＩＬ−１２タンパク質からなるヘテロ二量体である。血清、血漿、唾液、又は尿の試料中のＩＬ−１２ｐ７０の存在又はレベルを決定するのに適したＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ｇｅｎ−Ｐｒｏｂｅ  Ｄｉａｃｌｏｎｅ  ＳＡＳ（Ｆｒａｎｃｅ）、Ａｂａｚｙｍｅ（Ｎｅｅｄｈａｍ，ＭＡ）、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｎｔｏｎ，ＭＡ）、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、及びＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から入手できる。
【０１８９】
５．血清学的マーカー
[0222]ある態様において、本発明の方法は、１つ又は複数の血清学的免疫マーカー（例えば、単独で又は他のカテゴリーからのバイオマーカーと組み合わせて使用）に基づく炎症フェーズマーカースコアの決定を利用して、粘膜治癒の可能性の予測、粘膜治癒の進行のモニタリング、疾患の経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬治療の選択、抗ＴＮＦ薬治療の最適化、抗ＴＮＦ薬治療に付随する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬での治療的処置の効果のモニタリングを支援又は補助するものである。
【０１９０】
[0223]本発明において使用するのに適した血清学的免疫マーカーの非限定的な例には、抗好中球抗体、抗サッカロミセスセレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）抗体、及び／又は他の抗微生物抗体が含まれる。粘膜治癒はまた、ＯｍｐＣ、フラジェリン（ｃＢｉｒ−１、Ｆｌａ−Ａ、Ｆｌａ−Ｘなど）、Ｉ２、及びその他（ｐＡＮＣＡ、ＡＳＣＡなど）などの細菌の抗原に対する抗体の抗体力価の低下ももたらし得る。
【０１９１】
[0224]試料中のＡＳＣＡ（例えば、ＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧ）レベルの決定は本発明において有用である。本明細書において、「抗サッカロミセスセレビシアエ免疫グロブリンＡ」又は「ＡＳＣＡ−ＩｇＡ」という語は、Ｓ．セレビシアエと特異的に反応する免疫グロブリンＡアイソタイプの抗体を含む。同様に、「抗サッカロミセスセレビシアエ免疫グロブリンＧ」又は「ＡＳＣＡ−ＩｇＧ」という語は、Ｓ．セレビシアエと特異的に反応する免疫グロブリンＧアイソタイプの抗体を含む。
【０１９２】
[0225]試料がＡＳＣＡ−ＩｇＡ又はＡＳＣＡ−ＩｇＧに陽性であるかどうかの決定は、ＡＳＣＡに特異的な抗原を用いて行う。そのような抗原は、ＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧに特異的に結合する任意の抗原又は抗原の混合物であり得る。ＡＳＣＡ抗体は当初、Ｓ．セレビシアエに結合する能力によって特徴付けられたが、当業者であれば、ＡＳＣＡが特異的に結合する抗原は、Ｓ．セレビシアエから、又は抗原がＡＳＣＡ抗体に特異的に結合することができる場合は他の種々の供給源から得ることができることが理解されよう。したがって、試料中のＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧのレベルを決定するために使用可能な、ＡＳＣＡに特異的な抗原の例示的な供給源には、サッカロミセス又はカンジダ細胞などの死滅した酵母細胞全体、ホスホペプチドマンナン（ＰＰＭ）などの酵母細胞壁のマンナン、オリゴマンノシドなどのオリゴ糖、ネオ糖脂質（ｎｅｏｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ）、抗ＡＳＣＡイディオタイプ抗体などが含まれる（これらに限定されない）。Ｓ．セレビシアエＳｕ１、Ｓｕ２、ＣＢＳ  １３１５若しくはＢＭ１５６株又はカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）ＶＷ３２株などの種々の酵母種及び株が、ＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧに特異的な抗原として使用するのに適している。ＡＳＣＡに特異的な精製及び合成された抗原も、試料中のＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧのレベルを決定する際に使用するのに適している。精製された抗原の例には、精製されたオリゴ糖抗原（例えばオリゴマンノシド）が含まれる（それに限定されない）。合成の抗原の例には、合成のオリゴマンノシド、例えば米国特許出願公開第２００３０１０５０６０号に記載のもの、例えば、Ｄ−Ｍａｎ  β（１−２）Ｄ−Ｍａｎ  β（１−２）Ｄ−Ｍａｎ  β（１−２）Ｄ−Ｍａｎ−ＯＲ、Ｄ−Ｍａｎ  α（１−２）Ｄ−Ｍａｎ  α（１−２）Ｄ−Ｍａｎ  α（１−２）Ｄ−Ｍａｎ−ＯＲ、及びＤ−Ｍａｎ  α（１−３）Ｄ−Ｍａｎ  α（１−２）Ｄ−Ｍａｎ  α（１−２）Ｄ−Ｍａｎ−ＯＲ（式中、Ｒは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は場合により標識されている接続基である。）が含まれる（それらに限定されない）。
【０１９３】
[0226]ＰＰＭなどの酵母細胞壁のマンナンの調製物は、試料中のＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧのレベルを決定する際に使用することができる。そのような水溶性の表面抗原は、例えば、高圧蒸気殺菌法を含む当技術分野で知られている任意の適切な抽出技術によって調製することができ、また、市販されている（例えばＬｉｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，３３：９０９−９１３（１９９２）を参照されたい）。ＰＰＭの酸安定性の分画も本発明において有用である（Ｓｅｎｄｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３：２１９−２２６（１９９６））。試料中のＡＳＣＡレベルを決定するのに有用な例示的なＰＰＭは、Ｓ．ウバルム（Ｓ．ｕｖａｒｕｍ）のＡＴＣＣ＃３８９２６株に由来するものである。
【０１９４】
[0227]オリゴマンノシドなどの精製されているオリゴ糖抗原も、試料中のＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧのレベルを決定するのに有用であり得る。精製されているオリゴマンノシド抗原が、例えばＦａｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１１：４３８−４４６（１９９２）に記載されているネオ糖脂質に変換されるのが好ましい。当業者であれば、そのようなオリゴマンノシド抗原のＡＳＣＡとの反応性を、マンノシル鎖の長さ（Ｆｒｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：１１９４−１１９８（１９８５））、アノマー配置（Ｆｕｋａｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ“Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｇａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｅ．Ｋｕｒｓｔａｋ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３７−６２（１９８９）；  Ｎｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３４：８２５−８４０（１９９０）；  Ｐｏｕｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２３：４６−５２（１９９３）；  Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２４３：３３８−３４８（１９８５）；  Ｔｒｉｎｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，６０：３８４５−３８５１（１９９２））、又は連結の位置（Ｋｉｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｎｔａ，１９０：５２５−５３５（１９９３））を変化させることによって最適化することができることが理解される。
【０１９５】
[0228]本発明の方法において使用するのに適したオリゴマンノシドには、マンノテトラオースＭａｎ（１−３）Ｍａｎ（１−２）Ｍａｎ（１−２）Ｍａｎを有するオリゴマンノシドが含まれる（それに限定されない）。そのようなオリゴマンノシドは、例えば上記Ｆａｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．に記載されているように、ＰＰＭから精製することができる。ＡＳＣＡに特異的な例示的なネオ糖脂質は、オリゴマンノシドをそれぞれのＰＰＭから遊離させ、引き続き遊離されたオリゴマンノシドを４−ヘキサデシルアニリンなどにカップリングさせることによって構築することができる。
【０１９６】
[0229]試料中の抗ＯｍｐＣ抗体のレベルの決定も本発明において有用である。本明細書において、「抗外膜タンパク質Ｃ抗体」又は「抗ＯｍｐＣ抗体」という語は、例えば、国際公開第０１／８９３６１号に記載されているように、細菌の外膜ポーリンに対する抗体を含む。「外膜タンパク質Ｃ」又は「ＯｍｐＣ」という語は、抗ＯｍｐＣ抗体と免疫反応性である細菌のポーリンを意味する。
【０１９７】
[0230]個体からの試料中に存在する抗ＯｍｐＣ抗体のレベルを、ＯｍｐＣタンパク質又はそのフラグメント（例えば免疫反応性フラグメント）を用いて決定することができる。試料中の抗ＯｍｐＣ抗体レベルを決定するのに有用な適切なＯｍｐＣ抗原には、ＯｍｐＣタンパク質、ＯｍｐＣタンパク質と実質的に同じアミノ酸配列を有するＯｍｐＣポリペプチド、又はそれらのフラグメント（例えば免疫反応性フラグメント）が含まれる（それらに限定されない）。本明細書において、ＯｍｐＣポリペプチドは、概して、同一性が約５０％を超え、好ましくは同一性が約６０％を超え、より好ましくは同一性が約７０％を超え、さらにより好ましくはＯｍｐＣタンパク質とアミノ酸配列同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％を超えるアミノ酸配列を有するポリペプチドを表現するものであり、アミノ酸の同一性は、ＣＬＵＳＴＡＬＷなどの配列アラインメントプログラムを用いて決定される。そのような抗原は、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）などの腸内細菌から精製することによって、又はＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｋ００５４１などの核酸の組換え発現によって、又は液相若しくは固相ペプチド合成などの合成手段によって、又はファージディスプレイを使用することによって調製することができる。
【０１９８】
[0231]試料中の抗フラジェリン抗体レベルの決定も本発明において有用である。本明細書において、「抗フラジェリン抗体」という語は、例えば、国際公開第０３／０５３２２０号及び国際公開第０７／０８７５７６号、及び米国特許第７３６１７３３号及び第７８６８１３９号に記載されている、細菌の鞭毛のタンパク質成分に対する抗体を含む。「フラジェリン」という語は、抗フラジェリン抗体と免疫反応性である細菌の鞭毛のタンパク質を意味する。微生物のフラジェリンは、中空のシリンダに自身を配置してフィラメントを形成する細菌の鞭毛に見出されるタンパク質である。
【０１９９】
[0232]個体からの試料に存在する抗フラジェリン抗体のレベルを、フラジェリンタンパク質又はそのフラグメント（例えば免疫反応性フラグメント）を用いて決定することができる。試料中の抗フラジェリン抗体レベルを決定するのに有用な適切なフラジェリン抗原には、フラジェリンタンパク質、例えば、ＣＢｉｒ−１フラジェリン、フラジェリンＸ（ＦｌａＸ）、フラジェリンＡ、フラジェリンＢ、Ｆｌａ２（Ａ４−Ｆｌａ２）、ＦｌｉＣ、それらのフラグメント（例えば免疫反応性フラグメント）、フラジェリンタンパク質と実質的に同じアミノ酸配列を有するフラジェリンポリペプチド、及びそれらの組合せが含まれる（それらに限定されない）。本明細書において、フラジェリンポリペプチドは、概して、同一性が約５０％を超え、好ましくは同一性が約６０％を超え、より好ましくは同一性が約７０％を超え、さらにより好ましくは天然に存在するフラジェリンタンパク質とアミノ酸配列同一性が約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％を超える、アミノ酸配列を有するポリペプチドを表現するものであり、アミノ酸同一性は、ＣＬＵＳＴＡＬＷなどの配列アラインメントプログラムを用いて決定される。そのようなフラジェリン抗原は、例えば、ヘリコバクタービリス（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  Ｂｉｌｉｓ）、ヘリコバクタームステルアエ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｍｕｓｔｅｌａｅ）、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、ブチリビブリオフィブリソルベンス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓ）などの細菌、及び盲腸に見出される細菌から精製することによって、又はフラジェリン抗原をコードする核酸の組換え発現によって、又は液相若しくは固相ペプチド合成などの合成手段によって、又はファージディスプレイを使用することによって調製することができる。
【０２００】
Ｄ．増殖フェーズマーカー
[0233]ある態様では、試料中の少なくとも１つ又は複数の増殖フェーズマーカー（例えば、修復因子マーカー、抗炎症マーカー、抗ＴＮＦα抗体）の存在及び／又はレベルの決定が本発明において有用である。本明細書において、「修復因子」という語は、細胞の増殖及び／又は細胞の分化を刺激することができる種々のペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を含む。
【０２０１】
[0234]特定の実施形態では、少なくとも１つ又は複数（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個、例えば、１パネル又は１並び）の下記の修復因子マーカーを（例えば、単独で又は他のカテゴリーからのバイオマーカーと組み合わせて）検出又は測定し、それを使用して増殖フェーズマーカースコアを形成して、粘膜治癒の可能性の予測、粘膜治癒の進行のモニタリング、疾患の経過の予測を支援又は補助し、及び／又は抗ＴＮＦ薬治療に関して、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は治療的処置の効果のモニタリングの正確度を改善することができる。ＥＧＦ、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＴＷＥＡＫ、及びそれらの組合せ。
【０２０２】
[0235]修復因子の非限定的な例には、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ヘパリン結合性上皮成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、アンフィレグリン（ＡＲＥＧ）、ベータセルリン（ＢＴＣ）、エピレグリン（ＥＲＥＧ）、ヘレグリン及びそのバリアント（ＨＲＧα、ＨＲＧβ１、ＨＲＧβ２、ＨＲＧβ３、ＨＲＧγ）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）及びそのアイソフォーム（例えば、Ｉ型ＮＲＧ１（ノイ分化因子（ｎｅｕ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）（ＮＤＦ）、ヘレグリン、又はアセチルコリン受容体誘導活性としても知られる）、ＩＩ型ＮＲＧ１（グリア細胞成長因子２（ＧＧＦ２）としても知られる）、ＩＩＩ型ＮＲＧ１（感覚及び運動ニューロン由来因子（ＳＭＤＦ）としても知られる）、ＩＶ型ＮＲＧ１、Ｖ型ＮＲＧ１、ＶＩ型ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｄ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１１、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１３、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１６、ＦＧＦ１７、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２０、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ２２、ＦＧＦ２３など）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦα、ＴＧＦβ（ＴＧＦＢ））、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン成長因子−１（ＩＧＦ−１）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）、及びそれらの組合せが含まれる。
【０２０３】
[0236]他の実施形態において、修復因子にはまた、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、胎盤成長因子（ＰＩＧＦ、ＰＬＧＦ、又はＰＧＦ）、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ、ＳＥＲＰＩＮＦ１としても知られる）、エンドセリン−１（ＥＴ−１）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、骨形成タンパク質（例えば、ＢＭＰ１〜ＢＭＰ１５）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、β−神経成長因子（β−ＮＧＦ）、神経栄養因子（例えば、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ３）、ニューロトロフィン４（ＮＴ４）など）、成長分化因子−９（ＧＤＦ−９）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ミオスタチン（ＧＤＦ−８）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、及びそれらの組合せが含まれる。
【０２０４】
[0237]ヒトアンフィレグリン（ＡＲＥＧ）ポリペプチドの配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＡ５１７８１．１に記載されている。ヒトＡＲＥＧのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１６５７．２及びＸＭ＿００１１２５６８４．３に記載されている。当業者であれば、ＡＲＥＧは、ＡＲ、結腸直腸細胞由来成長因子、ＣＲＤＧＦ、ＳＤＧＦ、及びＡＲＥＧＢとしても知られていることが理解されよう。
【０２０５】
[0238]ヒトエピレグリン（ＥＲＥＧ）ポリペプチドの配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＢＡＡ２２１４６．１に記載されている。ヒトＥＲＥＧのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１４３２．２に記載されている。当業者であれば、ＥＲＥＧはＥＰＲとしても知られていることが理解されよう。
【０２０６】
[0239]ヒトヘパリン結合性ＥＧＦ様成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＡ３５９５６．１に記載されている。ヒトＨＢ−ＥＧＦのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１９４５．２に記載されている。当業者であれば、ＨＢ−ＥＧＦは、ジフテリア毒素受容体、ＤＴ−Ｒ、ＨＢＥＧＦ、ＤＴＲ、ＤＴＳ、及びＨＥＧＦＬとしても知られていることが理解されよう。
【０２０７】
[0240]ヒト肝細胞成長因子（ＨＧＦ）のポリペプチド配列は、例えばｎｃｂｉアクセッション番号ＮＰ＿０００５９２．３に記載されている。ヒトＨＧＦのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６０１．４、ＮＭ＿００１０１０９３１．１、ＮＭ＿００１０１０９３２．１、ＮＭ＿００１０１０９３３．１、及びＮＭ＿００１０１０９３４．１に記載されている。当業者であれば、ＨＧＦは、細胞分散因子（ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ）、ＳＦ、ＨＰＴＡ、及びヘパトポエチン−Ａとしても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＨＧＦはすべてのアイソフォームバリアントを含むことも理解されよう。
【０２０８】
[0241]ヒトヘレグリンβ（ＨＲＧβ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＢＹ７０６４４．１に記載されている。当業者であれば、ＨＲＧβはすべてのアイソフォームバリアントを含むことも理解されよう。
【０２０９】
[0242]ヒトベータセルリン（ＢＴＣ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＢ２５４５２．１に記載されている。ヒトＢＴＣのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１７２９．２に記載されている。当業者であれば、ＢＴＣはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２１０】
[0243]ヒト上皮成長因子（ＥＧＦ）のポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＡＩ１３４６２．１に記載されている。ヒトＥＧＦのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１９６３．４及びＮＭ＿００１１７８１３１．１に記載されている。当業者であれば、ＥＧＦは、ベータ−ウロガストロン、ウロガストロン、ＵＲＧ、及びＨＯＭＧ４としても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＥＧＦはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２１１】
[0244]ヒトトランスフォーミング成長因子アルファ（ＴＧＦ−α）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＡ６１１５９．１に記載されている。ヒトＴＧＦ−αのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３２３６．３及びＮＭ＿００１０９９６９１．２に記載されている。当業者であれば、ＴＧＦ−αはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。当業者であれば、ＴＧＦ−αは、ＴＧＦＡ、ＥＧＦ様ＴＧＦ、ＥＴＧＦ、及びＴＧＦ１型としても知られていることも理解されよう。
【０２１２】
[0245]ヒトトランスフォーミング成長因子アルファ（ＴＧＦ−β又はＴＧＦＢ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＨ００１２５．１に記載されている。当業者であれば、ＴＧＦ−βはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２１３】
[0246]ヒト血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ−Ａ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＡ３５７８９．１に記載されている。ヒトＶＥＧＦ−ＡのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１０２５３６６、ＮＭ＿００１０２５３６７、ＮＭ＿００１０２５３６８、ＮＭ＿００１０２５３６９、ＮＭ＿００１０２５３７０、ＮＭ＿００１０３３７５６、及びＮＭ＿００３３７６に記載されている。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ａは、ＶＰＦ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦ、及びＭＧＣ７０６０９としても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ａはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２１４】
[0247]ヒト血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ−Ｂ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＨ０８８１８．１に記載されている。ヒトＶＥＧＦ−ＢのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２４３７３３及びＮＭ＿００３３７７に記載されている。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ｂは、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦ−関連因子、及びＶＲＦとしても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ｂはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２１５】
[0248]ヒト血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ−Ｃ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＨ６３６８５．１に記載されている。ヒトＶＥＧＦ−ＣのｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５４２９に記載されている。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ｃは、ＶＥＧＦＣ、Ｆｌｔ４リガンド、Ｆｌｔ４−Ｌ、ＶＲＰ、及び血管内皮成長因子関連タンパク質としても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ｃはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２１６】
[0249]ヒト血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ−Ｄ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００４４６０．１に記載されている。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ｄは、ＶＥＧＦＤ、ｃ−Ｆｏｓ誘導性成長因子、又はＦＩＧＦとしても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ｄはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２１７】
[0250]ヒト血小板由来成長因子サブユニットＡ（ＰＤＧＦ−Ａ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＩ０９２４７．１に記載されている。当業者であれば、ＰＤＧＦ−Ａは、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦサブユニットＡ、ＰＤＧＦ−１、血小板由来成長因子Ａ鎖、及び血小板由来成長因子アルファポリペプチドとしても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＰＤＧＦ−Ａはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２１８】
[0251]ヒト血小板由来成長因子サブユニットＢ（ＰＤＧＦ−Ｂ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２５９９．１に記載されている。当業者であれば、ＰＤＧＦ−Ｂは、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦサブユニットＢ、ＰＤＧＦ−２、血小板由来成長因子Ｂ鎖、プロトオンコジーンｃ−Ｓｏｓ、及び血小板由来成長因子ベータポリペプチドとしても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＰＤＧＦ−Ｂはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２１９】
[0252]ヒト血小板由来成長因子サブユニットＣ（ＰＤＧＦ−Ｃ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＫ５１６３７．１に記載されている。当業者であれば、ＰＤＧＦ−Ｃは、ＰＤＧＦＣ、ＰＤＧＦサブユニットＣ、ファロテイン、脊髄由来成長因子、ＳＣＤＧＦ、及びＶＥＧＦ−Ｅとしても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＰＤＧＦ−Ｃはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２２０】
[0253]ヒト血小板由来成長因子サブユニットＤ（ＰＤＧＦ−Ｄ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＫ３８８４０．１に記載されている。当業者であれば、ＰＤＧＦ−Ｄは、ＰＤＧＦＤ、ＰＤＧＦサブユニットＤ、虹彩発現性成長因子（ｉｒｉｓ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、脊髄由来成長因子Ｂ、及びＳＣＤＧＦ−Ｂとしても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＰＤＧＦ−Ｄはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２２１】
[0254]ヒト線維芽細胞成長因子１（ＦＧＦ１）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＨ３２６９７．１に記載されている。ヒトＦＧＦ１のｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００８００、ＮＭ＿００１１４４８９２、ＮＭ＿００１１４４９３４、ＮＭ＿００１１４４９３４、ＮＭ＿００１１４４９３５、ＮＭ＿０３３１３６、及びＮＭ＿０３３１３７に記載されている。当業者であれば、ＦＧＦ１は、ＦＧＦＡ、ＦＧＦ−１、酸性線維芽細胞成長因子、ａＦＧＦ、内皮細胞成長因子、ＥＣＧＦ、ヘパリン結合性成長因子１、及びＨＢ−ＥＧＦ１としても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＦＧＦ１はすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２２２】
[0255]ヒト線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ２）のポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１９９７．５に記載されている。ヒトＦＧＦ２のｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２００６．４に記載されている。当業者であれば、ＦＧＦ２は、塩基性ＦＧＦ、ｂＦＧＦ、及びＦＧＦＢとしても知られていることが理解されよう。
【０２２３】
[0256]ヒト線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ４）のポリペプチド配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１９９８．１に記載されている。当業者であれば、ＦＧＦ４は、ヘパリン分泌性トランスフォーミングタンパク質１、ＨＳＴ、ＨＳＴ−１、ＨＳＴＦ−１、ヘパリン結合性成長因子４、ＨＢＧＦ−４、及びＫＳ３としても知られていることが理解されよう。
【０２２４】
[0257]ヒト線維芽細胞成長因子７（ＦＧＦ７）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＣＡＧ４６７９９．１に記載されている。ヒトＦＧＦ７のｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２００９．３に記載されている。当業者であれば、ＦＧＦ７は、ＦＧＦ−７、ヘパリン結合性成長因子７、ＨＢＧＦ−７、及びケラチノサイト成長因子としても知られていることが理解されよう。
【０２２５】
[0258]ヒト線維芽細胞成長因子９（ＦＧＦ９）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＴ７４６２４．１に記載されている。ヒトＦＧＦ９のｍＲＮＡ（コード）配列は、例えばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２０１０．２に記載されている。当業者であれば、ＦＧＦ９は、ヘパリン結合性成長因子９、ＧＡＦ、及びＨＢＧＦ−９としても知られていることが理解されよう。
【０２２６】
[0259]ヒト線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ１９）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＱ８８６６９．１に記載されている。当業者であれば、ＦＧＦ１９は、ｚＦＧＦ５としても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＦＧＦ１９はすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２２７】
[0260]ヒト幹細胞因子（ＳＣＦ）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＩ２６１６７．１に記載されている。当業者であれば、ＰＤＧＦ−Ａは、ｋｉｔリガンド、ｃ−ｋｉｔリガンド、肥満細胞成長因子、及びＭＧＦとしても知られていることが理解されよう。当業者であれば、ＳＣＦはすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２２８】
[0261]インターロイキン１０（ＩＬ−１０）のポリペプチド配列は、例えばＮＣＢＩアクセッション番号ＡＡＩ０４２５３．１に記載されている。当業者であれば、ＩＬ−１０はすべてのアイソフォームバリアントを含むことが理解されよう。
【０２２９】
Ｅ．抗ＴＮＦ薬レベル及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）のレベル
[0262]いくつかの実施形態において、方法は、患者試料（例えば、抗ＴＮＦ薬治療上の患者からの血清試料）中の薬物分析物の存在及び／又はレベルを決定して、炎症フェーズマーカースコア及び／又は増殖フェーズマーカースコアを形成することを含む。ある場合において、測定は、例えば治療コース前、治療コース中、及び／又は治療コース後の複数の時点で行うことができる。いくつかの実施形態において、薬物分析物は、抗ＴＮＦ薬（例えば、インフリキシマブなど、遊離の抗ＴＮＦα治療用抗体のレベル）、及び／又は抗薬物抗体（ＡＤＡ）（例えば、ＨＡＣＡ、ＨＡＨＡ、ＨＡＭＡ、及びそれらの組合せなど、抗ＴＮＦ薬に対する自己抗体のレベル）である。
【０２３０】
[0263]特定の実施形態において、抗ＴＮＦ薬及び／又はＡＤＡの存在及び／又はレベルを、均一移動度シフトアッセイでサイズ排除クロマトグラフィーを用いて決定する。これらの方法及び関連の技術は、その開示がすべての目的でその全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１１／０５６５９０号、国際公開第２０１２／０５４５３２号、国際公開第２０１２／１５４２５３号、及び国際公開第２０１３／００６８１０号、及び米国特許仮出願第６１／６８３６８１号（出願日：２０１２年８月１５日）に記載されている。これらの方法は、それらに対して産生されるＴＮＦαインヒビター及び自己抗体（例えば、ＨＡＣＡ、ＨＡＨＡ）の存在又はレベルを測定する上で特に有利である。
【０２３１】
[0264]試料中の抗ＴＮＦα薬の存在又はレベルを決定するための方法は、（ａ）標識されたＴＮＦαを、抗ＴＮＦα薬を有する試料と接触させて、抗ＴＮＦα薬を有する標的化された複合体を形成するステップと、（ｂ）標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーにかけて、標識された複合体を遊離の標識されたＴＮＦαから分離し、標識された複合体の量及び遊離の標識されたＴＮＦαの量を検出するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）で検出した、標識された複合体の量及び遊離の標識されたＴＮＦαの量を、既知量の抗ＴＮＦα薬の検量線と比較し、それにより抗ＴＮＦα薬の存在又はレベルを決定するステップと、を含み得る。
【０２３２】
[0265]試料中の抗ＴＮＦα薬に対する自己抗体の存在又はレベルを決定するための方法は、（ａ）標識された抗ＴＮＦα薬を試料と接触させて、自己抗体で標識された複合体を形成するステップと、（ｂ）標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーにかけて、標識された複合体を遊離の標識された抗ＴＮＦα薬から分離し、標識された複合体の量及び遊離の標識された抗ＴＮＦα薬の量を検出するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）で検出した、標識された複合体の量及び遊離の標識された抗ＴＮＦα薬の量を、既知量の自己抗体の検量線と比較し、それにより自己抗体の存在又はレベルを決定するステップと、を含み得る。
【０２３３】
[0266]ある実施形態において、方法は次の抗ＴＮＦα薬に特に有用である。レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、及びシムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴル）。
【０２３４】
[0267]他の実施形態において、方法は次の抗薬物抗体（ＡＤＡ）に特に有用である。ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、及びヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）。
【０２３５】
[0268]いくつかの実施形態において、抗薬物抗体を検出する方法は、抗ＴＮＦ薬治療を受けているＡＤＡ陽性患者における抗薬物抗体（ＡＤＡ）のアイソタイプの存在又はレベルを決定することを含む。抗体のアイソタイプの非限定的な例には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが含まれる。ある態様において、特定のＡＤＡアイソタイプ又はＡＤＡアイソタイプの特定の組合せの存在又はレベルの検出は異なる臨床転帰に関連する。
【０２３６】
[0269]薬物分析物（例えば、抗ＴＮＦ薬及び／又は抗薬物抗体（ＡＤＡ））の存在及び／又はレベルを決定するための他の方法の非限定的な例には、架橋ＥＬＩＳＡなどの酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）が含まれる。例えば、Ｍａｔｒｉｋｓ  Ｂｉｏｔｅｋ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのインフリキシマブＥＬＩＳＡは血清及び血漿試料中の遊離のインフリキシマブを検出し、ＰｅａｃｅＨｅａｌｔｈ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのＨＡＣＡ  ＥＬＩＳＡは血清試料中のＨＡＣＡを検出する。
【０２３７】
Ｆ．マーカースコアの生成
[0270]いくつかの実施形態において、個体における粘膜治癒の存在の予測及び／又は粘膜治癒の進行のモニタリングの方法では、経験的に導出されたスコア（例えば、炎症フェーズスコア及び増殖フェーズスコア）が利用される。
【０２３８】
[0271]さらに、適切な治療を選択し、治療効果などを最適化する方法は、例えば、薬物の用量、適切な薬物、治療のコース若しくは長さ、治療レジメン、又は既存の薬物若しくは用量の維持を選択するためのマーカースコアの使用を含む。ある態様において、導出又は測定されたスコアは、粘膜治癒を促進する適切な治療レジメンを選択するために使用することができる。
【０２３９】
[0272]ある態様において、各マーカーには、標準又は１セットの標準に対して相対的なマーカーの濃度及びレベルに基づく値が割り当てられる。いくつかの実施形態において、値は、０〜６、例えば、０、１、２、３、４、５、又は６から選択される。例えば、マーカーのレベルが最低の標準のレベル未満である場合、マーカーに０の値が割り当てられる。マーカーのレベルが第１の最低の標準と第２の標準との間（低い方から高い方へ）である場合、マーカーに１の値が与えられる。マーカーのレベルが第２の標準と第３の標準との間である場合、マーカーに２の値が与えられる。マーカーのレベルが第３の標準と第４の標準との間である場合、マーカーに３の値が与えられる。マーカーのレベルが第４の標準と第５の標準との間である場合、マーカーに４の値が与えられる。マーカーのレベルが第５の標準と第６の標準との間である場合、マーカーに５の値が与えられる。マーカーのレベルが第６の標準と同等又はそれより高い場合、マーカーに６の値が与えられる。ある実施形態において、各マーカーには、０から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、又はその中の任意の範囲（例えば１〜６）から選択される値が割り当てられ得る。
【０２４０】
[0273]ある態様において、各マーカーには、マーカーの分位レベルに基づく値が割り当てられる。いくつかの実施形態において、値は、０から６、例えば０、１、２、３、４、５、又は６から選択される。例えば、値を７群に分け（「七分位数」）、マーカーに、その分位群に基づいて０〜６の値を割り当てる。ある実施形態において、各マーカーには、０から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、又はその中の任意の範囲（例えば１〜６）から選択される値が割り当てられ得る。例えば、値を１２群に分け、マーカーに、その分位群に基づいて０〜１１の値が割り当てられる。
【０２４１】
[0274]いくつかの態様において、各マーカーの濃度又はレベルは、粘膜治癒を表さないＩＢＤ患者の集団又は群など、対照の患者集団における同じマーカーのレベルに対して相対的である。
【０２４２】
[0275]いくつかの実施形態において、炎症フェーズマーカースコアは、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）のうちの１つ又は複数など、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値の合計である。他の実施形態において、第１のセットのマーカーにおける各マーカーの値は、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−２、及びＶＣＡＭのうちの１つ又は複数を含む。
【０２４３】
[0276]いくつかの実施形態において、増殖フェーズマーカースコアは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ−１０、及び抗ＴＮＦα抗体のうちの１つ又は複数など、第２のセットのマーカーにおける各マーカーの値の合計である。他の実施形態において、第２のセットのマーカーにおけるマーカーの値はＨＧＦを含む。
【０２４４】
[0277]いくつかの実施形態では、アルゴリズムを、炎症マーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアに適用する。特定の実施形態では、アルゴリズムにより、バイオマーカースコアを形成又は生成するための、炎症マーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアの比較が可能になる。非限定的な一例として、バイオマーカースコアは、増殖フェーズマーカースコア（例えば、増殖フェーズマーカー値の合計）マイナス炎症フェーズマーカースコア（例えば、炎症フェーズマーカー値の合計）を含む。
【０２４５】
[0278]いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、粘膜治癒の可能性を予測し、及び／又は臨床的交絡因子に非依存的な粘膜治癒の進行をモニタリングする。例えば、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、及び手術などの１つ又は複数の臨床的交絡因子は、粘膜治癒の可能性を決定するためのアルゴリズムに寄与しない。
【０２４６】
[0279]いくつかの実施形態において、アルゴリズムは、粘膜治癒の可能性を予測し、及び／又は炎症フェーズマーカースコアを形成するために使用される１つ若しくは複数の血清学的マーカー（例えば、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣ）なしで粘膜治癒の進行をモニタリングする。アルゴリズムは、ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、及びＯｍｐＣなどの１つ又は複数の血清学的マーカーを除外しても依然として予測能を有する。
【０２４７】
[0280]いくつかの実施形態において、対象のバイオマーカースコアを、患者が、粘膜治癒の炎症フェーズ、粘膜治癒の増殖フェーズ、粘膜治癒の進行、粘膜治癒の不完全な改善、及び／又は粘膜治癒の完全な改善を経験していない集団などの、対照の患者集団のバイオマーカースコアと比較する。例えば、対象のバイオマーカースコアが、粘膜治癒のない患者集団のバイオマーカースコアより高い場合、対象は、再発なしの粘膜治癒の完全な改善を有する可能性が増大している。対象のバイオマーカースコアが、粘膜治癒のない患者集団のバイオマーカースコアより低い場合、対象は、再発なしの粘膜治癒の完全な改善を有する可能性が低減しており、それにより、効果的な処置のための適切な治療（例えば、抗ＴＮＦα治療、手術、併用治療などの用量の増大）を選択する必要性が示される。
【０２４８】
Ｇ．粘膜治癒に関する統計アルゴリズム
[0281]ある態様において、本発明は、炎症フェーズマーカースコア及び増殖フェーズマーカースコアを組み込んで、抗ＴＮＦα薬治療に関して、粘膜治癒の予測及び／又はモニタリング、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は治療的処置の効果のモニタリングの感度、特異度及び／又は正確度を改善するアルゴリズムベースの分析を提供する。
【０２４９】
[0282]いくつかの態様において、本発明は、増殖フェーズマーカースコア及び炎症フェーズマーカースコアに統計アルゴリズムを適用して粘膜治癒の測定値を生成することによる、粘膜治癒のフェーズの同定、粘膜治癒のモニタリング、粘膜治癒の可能性の予測、及び／又は対象に対する治療レジメンの選択のための方法を提供する。
【０２５０】
[0283]「統計解析」又は「統計アルゴリズム」又は「統計プロセス」という語は、変数間の関係を決定するために使用される種々の統計学的方法及びモデルを含む。本発明において、変数は、対象の少なくとも１つのマーカーの存在及び／又はレベルである。本明細書に記載される統計解析を使用して多数のマーカーを分析することができる。例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０，又はそれを超えるマーカーの存在又はレベルが統計解析に含まれ得る。一実施形態ではロジスティック回帰が使用される。別の一実施形態では線形回帰が使用される。さらに別の一実施形態では、通常の最小二乗回帰又は無条件ロジスティック回帰が使用される。
【０２５１】
[0284]いくつかの実施形態において、本発明の統計解析は、変数として、例えば所与の集団内の、１つ又は複数のマーカーの分位測定値を含む。分位数は、データの試料を（可能な限り）等しい数の観察値を含む群に分割する、１セットの「カットポイント」である。例えば、四分位数は、データの試料を（可能な限り）等しい数の観察値を含む４群に分割する値である。下側四分位数は、順序付けられたデータセットを４分の１上った位置にあるデータ値であり、上側四分位数は、順序付けられたデータセットを４分の１下った位置にあるデータ値である。五分位数は、データの試料を（可能な限り）等しい数の観察値を含む５群に分割する値である。本発明はまた、（連続変数と同様に、）統計解析における変数としての、マーカーレベルのパーセンタイル範囲（例えば、三分位数、四分位数、五分位数）又はそれらの累計指数（例えば、合計四分位数スコア（ＱＳＳ）を得るためのマーカーレベルの四分位数の合計）の使用を含み得る。
【０２５２】
[0285]いくつかの実施形態において、本発明の統計解析は、１つ又は複数の学習統計的分類子システムを含む。本明細書において、「学習統計的分類子システム」という語は、複雑なデータセット（例えば、目的のマーカーのパネル）に適応し、そのようなデータセットに基づいて決定を行うことができる機械学習アルゴリズム法を含む。いくつかの実施形態では、単一の学習統計的分類子システム、例えば決定／分類木（例えば、ランダムフォレスト（ＲＦ）、又は分類及び回帰木（Ｃ＆ＲＴ））が使用される。他の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれを超える学習統計的分類子システムの組合せが好ましくはタンデムで使用される。学習統計的分類子システムの例には、帰納学習（例えば、ランダムフォレスト、分類及び回帰木（Ｃ＆ＲＴ）、ブースティング木（ｂｏｏｓｔｅｄ  ｔｒｅｅ）などの決定／分類木）、確率的で近似的に正しい（ＰＡＣ）学習、コネクショニスト学習（例えば、ニューラルネットワーク（ＮＮ）、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、ニューロファジーネットワーク（ＮＦＮ）、ネットワーク構造、コックス比例ハザードモデル（ＣＰＨＭ）、多層パーセプトロンなどのパーセプトロン、多層フィードフォワードネットワーク、ニューラルネットワークのアプリケーション、ビリーフネットワークにおけるベイズ学習）、強化学習（例えば、ナイーブ学習などの既知の環境における受動的学習、適応動的学習、及び時間差分学習、未知の環境における受動的学習、未知の環境における能動的学習、学習行動価値関数、強化学習の適応）、並びに遺伝的アルゴリズム及び進化的プログラミングを用いるものが含まれる（それらに限定されない）。他の学習統計的分類子システムには、サポートベクターマシン（例えばカーネル法）、多変量適応型回帰スプライン（ＭＡＲＳ）、レーベンバーグ−マーカート  アルゴリズム、ガウス−ニュートン  アルゴリズム、混合ガウス分布、勾配降下アルゴリズム、及び学習ベクトル量子化（ＬＶＱ）が含まれる。
【０２５３】
[0286]ランダムフォレストは、Ｌｅｏ  Ｂｒｅｉｍａｎ及びＡｄｅｌｅ  Ｃｕｔｌｅｒによって開発されたアルゴリズムを用いて構築される学習統計的分類子システムである。ランダムフォレストでは、多数の個別の決定木が使用され、個別の木によって決定されたクラスのモード（すなわち最頻値）を選ぶことによってクラスが決定される。ランダムフォレスト分析は、例えば、Ｓａｌｆｏｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手可能なＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔｓソフトウエアを用いて行うことができる。ランダムフォレストの説明については、例えば、Ｂｒｅｉｍａｎ，Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ，４５：５−３２（２００１）；及びｈｔｔｐ：／／ｓｔａｔ−ｗｗｗ．ｂｅｒｋｅｌｅｙ．ｅｄｕ／ｕｓｅｒｓ／ｂｒｅｉｍａｎ／ＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔｓ／ｃｃ＿ｈｏｍｅ．ｈｔｍを参照されたい。
【０２５４】
[0287]分類及び回帰木は、古典的な回帰モデルの当てはめに対するコンピュータ集約型の代替物であり、典型的には、１つ又は複数の予測子に基づいて目的の分類別の又は連続的な応答の最良のモデルを決定するのに使用される。分類及び回帰木分析は、例えば、Ｓａｌｆｏｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なＣ＆ＲＴソフトウエア、又はＳｔａｔＳｏｆｔ，Ｉｎｃ．（Ｔｕｌｓａ，ＯＫ）から入手可能なＳｔａｔｉｓｔｉｃａデータ分析ソフトウエアを用いて行うことができる。分類及び回帰木の説明は、例えば、Ｂｒｅｉｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｒｅｅｓ，”Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；及びＳｔｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“ＣＡＲＴ：Ｔｒｅｅ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｎｏｎ−Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ｓａｌｆｏｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ（１９９５）に見出される。
【０２５５】
[0288]ニューラルネットワークは、計算に対するコネクショニストアプローチに基づく情報処理のための数学又は計算モデルを用いる、相互接続した人工ニューロンの群である。典型的には、ニューラルネットワークは、ネットワークを通じて流れる外部又は内部の情報に基づいてこれらの構造を変化させる適応システムである。ニューラルネットワークの具体的な例には、フィードフォワードニューラルネットワーク、例えば、パーセプトロン、単層パーセプトロン、多層パーセプトロン、バックプロパゲーションネットワーク、ＡＤＡＬＩＮＥネットワーク、ＭＡＤＡＬＩＮＥネットワーク、Ｌｅａｒｎｍａｔｒｉｘネットワーク、放射基底関数（ＲＢＦ）ネットワーク、及び自己組織化マップ若しくはＫｏｈｏｎｅｎ自己組織化ネットワーク；リカレントニューラルネットワーク、例えば、シンプルリカレントネットワーク及びホップフィールドネットワーク；確率論的ニューラルネットワーク、例えばボルツマンマシン；モジュラーニューラルネットワーク、例えば、コミッティーオブマシン（ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｍａｃｈｉｎｅｓ）及び連想型ニューラルネットワーク；並びに他のタイプのネットワーク、例えば、即時訓練型ニューラルネットワーク、スパイキングニューラルネットワーク、ダイナミックニューラルネットワーク、及びカスケーディングニューラルネットワークが含まれる。ニューラルネットワーク分析は、例えば、ＳｔａｔＳｏｆｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＳｔａｔｉｓｔｉｃａデータ分析ソフトウエアを用いて行うことができる。ニューラルネットワークの説明については、例えば、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ“Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ：Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，”Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９１）；  Ｚａｄｅｈ，Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，８：３３８−３５３（１９６５）；  Ｚａｄｅｈ，“ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．ｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，”３：２８−４４（１９７３）；Ｇｅｒｓｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ“Ｖｅｃｔｏｒ  Ｑｕａｎｔｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｋｌｕｙｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９２）；及びＨａｓｓｏｕｎ，“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，”ＭＩＴ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９５）を参照されたい。
【０２５６】
[0289]サポートベクターマシンは、分類及び回帰に使用される１セットの関連する教師あり学習法であり、例えば、Ｃｒｉｓｔｉａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｋｅｒｎｅｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，”Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（２０００）に記載されている。サポートベクターマシン分析は、例えば、Ｔｈｏｒｓｔｅｎ  Ｊｏａｃｈｉｍｓ（Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）によって開発されたＳＶＭｌｉｇｈｔソフトウエアを用いて、又はＣｈｉｈ−Ｃｈｕｎｇ  Ｃｈａｎｇ及びＣｈｉｈ−Ｊｅｎ  Ｌｉｎ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｉｗａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）によって開発されたＬＩＢＳＶＭソフトウエアを用いて行うことができる。
【０２５７】
[0290]本明細書に記載される種々の統計学的方法及びモデルは、健常又は非ＩＢＤの個体、並びにＩＢＤ（例えば、ＣＤ及び／又はＵＣ）などのＴＮＦα媒介性疾患又は障害を有する患者からのコホートの試料（例えば血清学的試料）を用いて訓練及び試験することができる。例えば、医師によって、好ましくは消化器専門医によって、生検、大腸内視鏡、又は（例えば米国特許第６２１８１２９号に記載されている）イムノアッセイを用いて、ＩＢＤ又はその臨床上のサブタイプを有すると診断された患者からの試料は、本発明の統計学的方法及びモデルを訓練及び試験する際の使用に適している。ＩＢＤと診断された患者からの試料は、米国特許第５７５０３５５号及び第５８３０６７５号などに記載されているイムノアッセイを用いて、クローン病又は潰瘍性大腸炎に層別化することもできる。健常個体からの試料は、ＩＢＤ試料と同定されなかったものを含み得る。当業者であれば、本発明の統計学的方法及びモデルを訓練及び試験する際に使用できるコホートの患者試料を得るためのさらなる技術及び診断基準を知っている。
【０２５８】
Ｈ．治療応答／治療効果の予測
[0291]本発明は、抗ＴＮＦ治療を受けている患者など、患者における粘膜治癒の可能性の予測及び／又は粘膜治癒のモニタリングのための非侵襲性の方法を提供する。さらに、本発明は、対象における粘膜治癒の進行に基づいて、ＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）を有する患者における治療応答、再発のリスク、及び手術のリスクを予測する方法を提供する。特に、本発明の方法は、継続的な処置に適切な抗ＴＮＦα治療を選択するのに、抗ＴＮＦα薬の後続の用量をいつ又はどのように調整又は修飾（例えば増大又は低減）して治療効果の最適化及び／又は毒性の低減をするかを決定するのに、抗ＴＮＦα薬（例えば、最初の、増大した、低減した、又は同じ用量）をいつ又はどのように１つ又は複数の免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート（ＭＴＸ）又はアザチオプリン（ＡＺＡ））と組み合わせるかを決定するのに、及び／又は現在の治療コースをいつ又はどのように変更するか（例えば、異なる抗ＴＮＦα薬又は異なる機序を標的化する薬物への切換え）を決定するのに有用性を見出す。本発明は、治療が粘膜治癒を促進する（例えば、再発なしの粘膜治癒の完全な改善）、ＩＢＤと診断された患者に適切な治療を選択するための方法も提供する。
【０２５９】
[0292]いくつかの実施形態において、適切な治療の選択は、対象に対する治療コースの後続の用量を維持、増大又は低減することを含む。他の実施形態において、方法は、対象に対する異なる治療コースを決定することをさらに含む。ある場合において、異なる治療コースは、異なる抗ＴＮＦα抗体での処置を含む。他の場合において、異なる治療コースは、免疫抑制薬、コルチコステロイド、異なる機序を標的化する薬物、栄養療法、及びそれらの組合せなど（それらに限定されない。）の別の治療薬を併用する現在の治療コースを含む。
【０２６０】
[0293]いくつかの実施形態において、適切な治療の選択は、最初の処置に適切な治療を選択することを含む。いくつかの場合において、治療は抗ＴＮＦα抗体治療を含む。
【０２６１】
[0294]ある実施形態において、本明細書で開示される方法は、提唱される新たな薬物又は治療法が、認可された製剤と同じであり、又は十分に若しくは実質的に同様であり、それ故、提唱される新たな薬物又は治療法が「バイオシミラー」（“ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ”）療法として使用できることの確認に使用することができる。例えば、提唱される新たな薬物がブランド医薬品に比べてわずかに異なる疾患活動性プロファイルしか有しない場合、これは、本明細書で開示される方法を使用すれば明らかである。提唱される新たな薬物がブランド医薬品に比べて大きく異なる疾患活動性プロファイルを有する場合、新たな薬物はバイオシミラーではない。有利なことに、本明細書で開示される方法は、提唱される新たな薬物の有効な治療価値を評価するために該薬物の臨床試験において使用することができる。
【０２６２】
[0295]いくつかの実施形態において、適切な治療の選択は、対象に対する治療コースの後続の用量を維持、増大又は低減することを含む。他の実施形態において、方法は、対象に対する異なる治療コースを決定することをさらに含む。ある場合において、異なる治療コースは、異なる抗ＴＮＦα抗体での処置を含む。他の場合において、異なる治療コースは、免疫抑制薬、コルチコステロイド、異なる機序を標的化する薬物、栄養療法、及びそれらの組合せなど（それらに限定されない。）の別の治療薬を併用する現在の治療コースを含む。
【０２６３】
[0296]したがって、いくつかの態様において、本発明の方法は、例えば、最初の処置に適切な抗ＴＮＦα治療を選択することによって、及び／又は抗ＴＮＦα薬の後続の用量をいつ又はどのように調整又は修飾（例えば増大又は低減）するかを決定することによって、及び／又は抗ＴＮＦα薬（例えば、最初の、増大した、低減した、又は同じ用量）をいつ又はどのように１つ又は複数の免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート（ＭＴＸ）又はアザチオプリン（ＡＺＡ））と組み合わせるかを決定することによって、及び／又は現在の治療コースをいつ又はどのように変更するかを決定すること（例えば、異なる抗ＴＮＦα薬若しくは異なる機序を標的化する薬物、例えば、ＩＬ−６受容体阻害性モノクローナル抗体、抗インテグリン分子（例えば、Ｔｙｓａｂｒｉ、Ｖｅｄａｌｕｚａｍａｂ）、ＪＡＫ−２インヒビター、及びチロシンキナーゼインヒビター、又は栄養療法（例えば、特別な炭水化物食）への切換え）によって、抗ＴＮＦα薬治療を受けており又は受けようとしている患者に対して処置の決定の指針を与えるのに有用な情報を提供する。
【０２６４】
[0297]他の実施形態において、本発明の方法は、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎）を有する対象における、ＴＮＦαインヒビター、特に抗ＴＮＦα抗体に対する応答性を予測するために使用することができる。この方法では、抗ＴＮＦα抗体の正しい又は治療的な用量、すなわち治療的な濃度レベルに対して対象をアッセイすることによって、個体が治療に対して応答性であるかどうかを予測することが可能である。
【０２６５】
[0298]別の一実施形態において、本発明は、ＩＢＤ障害を有する対象におけるＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）をモニタリングするための方法を提供し、方法は、経時的に、抗ＴＮＦα抗体の正しい又は治療的な用量、すなわち治療的な濃度レベルに対して対象をアッセイすることを含む。この方法で、所与の期間にわたって個体が治療に応答性であるかどうかを予測することが可能である。
【０２６６】
[0299]本明細書に記載の方法に従って、抗ＴＮＦα薬治療を受けている患者の診断又は予後を決定し、又はＴＮＦαが病態生理において関与する疾患（ＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、ショック、敗血症、感染症、自己免疫疾患、ＲＡ、移植片拒絶、及び移植片対宿主病を含む（それらに限定されない）。）を有すると診断された対象において抗ＴＮＦα薬に対する応答の可能性を予測した後、本発明は、診断、予後、又は予測に基づいて治療コースを推薦することをさらに含み得る。ある場合において、本発明は、ＴＮＦ媒介性疾患又は障害に付随する１つ又は複数の症状を処置するのに有用な、治療有効量の抗ＴＮＦα薬を対象に投与することをさらに含み得る。治療的適用において、抗ＴＮＦ薬は、単独で、又は１つ若しくは複数のさらなる抗ＴＮＦ薬及び／又は抗ＴＮＦ薬に付随する副作用を低減する１つ若しくは複数の薬物（例えば免疫抑制薬）と組み合わせて同時に投与することができる。したがって、有利なことに、本発明は、処置の決定の指針を与え、適切な薬物が適切な患者に適切な時間に与えられるように抗ＴＮＦα薬に関する治療の選択及び最適化を知らせることによって、医師が「個別化医療」を実施することを可能にする。
【０２６７】
[0300]疾患の臨床経過を理解することは、より十分に告知された処置の決定を医師が炎症性疾患（例えば、ＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、関節リウマチ（ＲＡ））の患者のために行うことを可能とし、新たな薬物開発を導く一助となる。本明細書に記載されるバイオマーカーは、粘膜治癒のフェーズを検出し、処置の効果をモニタリングすることができ、疾患の治癒又は再発に対する予測値を有する。本発明は、粘膜治癒のフェーズの指標を提供し、患者における粘膜の改善の予測を可能にする点で特に有利である。さらに、本発明の炎症フェーズスコア及び増殖フェーズスコアは、患者のマネージメント及び治療上の意思決定に対して重大な意味を有し、それから利益を受ける可能性が最も高い患者に適切な治療を提供するのを支援又は補助し、再発のリスクの低い患者では慢性的な維持治療の費用及び潜在的な毒性を回避する。
【実施例】
【０２６８】
[0301]以下の実施例は説明のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図したものではない。当業者であれば、変更又は改変しても本質的に同じ結果が得られる種々の重要でないパラメータを容易に理解するであろう。
【０２６９】
実施例１（粘膜治癒のマーカー毎の分析及び個別患者分析）：
[0302]本実施例は、ＩＢＤ患者における粘膜治癒のフェーズ（例えば、炎症フェーズ、増殖フェーズ、及びリモデリングフェーズ）が種々の炎症マーカー及び修復マーカーのレベルに関連することを説明するものである。ここに記載されるのは、完全な治癒を示す又は治癒を示さないＩＢＤ患者のバイオマーカー分析である。
【０２７０】
[0303]本試験では、血清試料を、繰り返しの内視鏡検査スコアを有するＩＢＤ患者１９７人から得た。各患者から少なくとも１試料が評価のために利用可能であった。患者１３１人は、試験に利用可能な試料が１つを超え、対象４９人は２つを超えた。合計３８６試料を分析した。
【０２７１】
[0304]内視鏡検査は、依然として、ＩＢＤを有する患者の臨床状態を決定するための標準的な方法である。この検査は、粘膜の変化（例えば改善）を評価し、患者が完全な改善を示すかどうかを決定するために使用される。残念ながら、内視鏡検査スコアが完全な改善である患者の中には再発し得る者もいる（ＦＩＧ．２Ａ）。これは、内視鏡検査スコアは、ＩＢＤ患者では粘膜治癒の十分な評価をもたらさないことを示唆する。一態様において、この試験は、粘膜治癒、及び粘膜治癒の３フェーズ（例えば、炎症、増殖、及びリモデリング）を、ＩＢＤ患者からの血清試料において検出することができるかどうかを調査するものであった。完全な治癒を示した患者（ＦＩＧ．３Ａ）及び治癒しなかった患者（ＦＩＧ．３Ｂ）の２つの別個の集団を分析した。
【０２７２】
[0305]粘膜治癒のフェーズ間の相違をさらに調査するために、バイオマーカーのプロファイルを２つの患者集団の間で比較した。特に、修復因子２２個（例えば、ＨＥＲリガンド７個、血管新生リガンド１４個、及び造血リガンド１個）、炎症マーカー１５個（例えば、炎症促進性マーカー１３個、及び抗炎症マーカー２個）、血清学的マーカー６個、インフリキシマブ（ＩＦＸ）、及び抗インフリキシマブ抗体（ＡＴＩ）を含む、４５個のマーカーを測定した。
【０２７３】
[0306]ＥＧＦ、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、及びＴＷＥＡＫのマーカーをＣＥＥＲにより測定した。ＩＦＸ及びＡＴＩのレベルをＨＭＳＡにより測定した。ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１Ｂ、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮガンマ、ＩＬ６、及びＴＮＦアルファをＥＬＩＳＡアレイ（例えば、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙアッセイキット）により測定した。また、ＡＳＣＡＡ、ＡＳＣＡＧ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦＬＡＸ、及びＯｍｐＣのマーカーをＥＬＩＳＡにより測定した（例えば、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ  ＩＢＤ  ｓｇｉ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ試験）。
【０２７４】
[0307]治癒し、再発しなかった患者からの５９試料を分析した。５２試料は治癒しなかった患者からであった。本試験で使用された試料は、患者の最後の内視鏡検査の、前３年以内、及び後３０日を超えずに得たものであった。
【０２７５】
[0308]図４は、治癒しなかった患者（各プロットにおける左側のバー）及び完全に治癒した患者（各プロットにおける右側のバー）におけるマーカーの分布を示す。
【０２７６】
[0309]マーカー毎の分析のロジスティック回帰を行って、特定のマーカーが臨床転帰に関連するかどうかを決定した。疾患の位置、疾患における肛門の関与、試料採取時の患者の年齢、診断時の年齢、喫煙、及び手術など、種々の臨床変数に対して調整を行った。ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ２、ＶＣＡＭ、及びＨＧＦの臨床転帰との関連は有意であった（図５）。これらのマーカーは、重症度に関連する臨床変数の制御後、粘膜治癒に有意に関連していた。マーカーの値が低いほど粘膜治癒がより良く予測された。患者試料中の各マーカーの値は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有するが粘膜治癒のない患者における同じマーカーのレベルに対して相対的であった。
【０２７７】
[0310]粘膜治癒とのマーカーの関連をさらに解明するために個別患者分析戦略を使用した（図６参照）。「真に」治癒した４個体（患者＃１〜４）を治癒しなかった４個体（患者＃５〜８）と比較した。「真に」治癒した個体は次の診断基準に従って選択した：１）経時的に低い又は低減する炎症を有する；及び２）１つの「改善なし」の範囲及びそれに続く２つの「完全な改善」の範囲を特徴とする試料を有する。治癒しなかった個体は次の診断基準に従って選択された：１）３つの「改善なし」の範囲と対をなす試料を有する；及び２）「真に」治癒した個体に類似した長さの、第１及び第２のイベント間の時間を有する。
【０２７８】
[0311]図７は試験における個体からの代表的なデータを示す。各ボックスは１人の患者を表す。上部の線は臨床データ（例えば、ＡＴＩ及びＩＦＸ状態）を示し、下部のプロットは、ＶＣＡＭ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＣＲＰ、ＩＬ２、及びＩＬ８のデータなどのマーカーのデータを示す。マーカー値は、マーカー毎に、非異常値のうちの最も高い値にスケーリングした。プロットを使用して、マーカー値が時間（例えば、診断からの年数）とともに上昇しているか又は低下しているかを決定した。
【０２７９】
[0312]患者＃１〜４は経時的に低減する又は低い炎症を示した。これは、これらの患者は治癒する可能性がより高いことを示している（ＦＩＧ．７Ａ〜Ｄ）。患者Ａ及びＢ（ＦＩＧ．７Ｅ及びＦ）は、内視鏡検査のスコア付けにより完全に治癒したことが決定されたが、これらの患者はマーカー分析における炎症の増大を示した。試験により、患者Ａ及びＢは完全に治癒せず、粘膜治癒の炎症フェーズにあり得ることが明らかになった（図７）。
【０２８０】
[0313]図８及び９は患者＃１のマーカープロファイルを示す。修復因子（例えば、ＨＥＲリガンド及びＦＧＦ）（ＦＩＧ．８Ａ〜Ｄ）及び血清学的マーカー（ＦＩＧ．９Ａ〜Ｄ）は経時的に上昇した。患者＃１が時点２（ｔ２）でＡＴＩ陰性及びＩＦＸ陰性である場合にＴＷＥＡＫが急上昇した。患者は、時点１（ｔ１）及び時点３（ｔ３）でＡＴＩ−、ＩＦＸ＋であった。データは、患者が治癒の増殖フェーズにある可能性があることを示す。
【０２８１】
[0314]図１０及び１１は患者＃２のマーカープロファイルを示す。修復因子（ＦＩＧ．１０Ａ〜Ｄ）及び血清学的マーカーは、炎症マーカーが低下する（ＦＩＧ．１１Ａ〜Ｄ）につれて経時的に上昇した。患者＃２は、ｔ１でＡＴＩ−であり、ｔ２及びｔ３でＡＴＩ−、ＩＦＸ＋であった。結果は、患者は完全に治癒しておらず、粘膜治癒の増殖フェーズにある可能性があることを示している。
【０２８２】
[0315]患者＃３のマーカープロファイルを図１２及び１３に示す。修復因子（ＦＩＧ．１２Ａ〜Ｄ）及び血清学的マーカーは、炎症マーカーが低下する（ＦＩＧ．１３Ａ〜Ｄ）につれて経時的に上昇した。患者＃３は、ｔ１及びｔ２でＡＴＩ−であり、ｔ３でＡＴＩ−、ＩＦＸ＋に進行した。患者＃１及び２同様、この患者は、粘膜治癒の増殖フェーズにある可能性があり、完全に治癒したと考えてはならない。
【０２８３】
[0316]図１４及び１５は患者＃４のマーカープロファイルを示す。患者＃３のプロファイルと比較して、修復因子（ＦＩＧ．１４Ａ〜Ｄ）、血清学的マーカー、及び炎症マーカー（ＦＩＧ．１５Ａ〜Ｄ）は患者＃４において低かった。これは、この患者は完全な治癒により近いことを示している。患者＃４は、ｔ１でＡＴＩ−であり、ｔ２及びｔ３でＡＴＩ−、ＩＦＸ＋に進行した。
【０２８４】
[0317]図１６及び１７は患者＃５のマーカープロファイルを示す。修復因子、血清学的マーカー（ＦＩＧ．１６Ａ〜Ｄ）、及び炎症マーカー（ＦＩＧ．１７Ａ〜Ｄ）は経時的に上昇又は高いままであった。例えば、修復因子及びフラジェリンマーカー（例えば、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、及びＦＬＡＸ）が高いときに、ＩＬ８及びＴＷＥＡＫは依然として高かった。患者＃５は、ｔ１でＡＴＩ−であり、ｔ２でＡＴＩ−、ＩＦＸ−であった。ｔ３までに、患者はＡＴＩ−、ＩＦＸ＋であった。
【０２８５】
[0318]図１８及び１９は患者＃６のマーカープロファイルを示す。修復因子は上昇しなかった（ＦＩＧ．１８Ａ〜Ｄ）が、炎症マーカー及び血清学的マーカーの中に高いものがあった（ＦＩＧ．１９Ａ〜Ｄ）。第２の試料を得る時間までに、患者はＡＴＩを生じ、ＴＮＦαレベルは上昇した（図１８）。
【０２８６】
[0319]図２０及び２１は患者＃７のマーカープロファイルを示す。修復因子のいくつか（例えば、ＡＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＴＧＦＡ、及びＰＤＧＦＢ）は、患者からの最初の２試料において高いが、これらのマーカーは第３の時点で低下し（ＦＩＧ．２０Ａ〜Ｄ）、炎症マーカーのＩＬ１β及びＩＬ２は上昇した。ＯｍｐＣレベルは、試験されたすべての試料において非常に高かった（ＦＩＧ．２１Ａ〜Ｄ）。患者はすべての時点でＡＴＩ−であった。
【０２８７】
[0320]図２２及び２３は患者＃８のマーカープロファイルを示す。この患者では、修復因子は時々高く（ＦＩＧ．２２Ａ〜Ｄ）、炎症マーカー及び血清学的マーカーの中に常に高いものがあった（ＦＩＧ．２３Ａ〜Ｄ）。患者＃８は、ｔ１でＡＴＩ−、ｔ２でＡＴＩ−、ＩＦＸ＋であり、ｔ３でＡＴＩ−、ＩＦＸ＋であった。
【０２８８】
[0321]個別患者比較分析は、内視鏡分析が完全な改善を報告した場合にも、高レベルの修復因子及び低炎症を発現した患者もあったことを示した。結果は、これらの患者は依然として粘膜治癒の増殖フェーズにあったことを示している。さらに、高レベルの修復因子及び高レベルの炎症マーカーを有していた患者は、完全に治癒していなかったと決定した。
【０２８９】
[0322]データは、患者の血清におけるマーカーの発現は、治癒のフェーズを経て進行する間に変化することを説明している。患者が炎症フェーズ（１年目）から増殖フェーズ（２年目）に移行すると、患者が完全に治癒していなくても炎症マーカーのレベルは低下する（ＦＩＧ．２５Ａ〜Ｃ）。修復因子及び炎症マーカーは、患者が炎症フェーズから増殖フェーズに進行すると上昇する（ＦＩＧ．２４Ａ〜Ｄ）。リモデリングフェーズ（３年目）では、修復因子及び炎症マーカーは低下する（図２４及び２５）。
【０２９０】
[0323]要約すると、この実施例は、炎症マーカー、血清学的マーカー、及び修復マーカーを測定すると、患者の腸粘膜がいつ粘膜治癒を経験しているかを示すことができることを示す。同様に、これらのマーカーを使用して、患者が治癒したかどうか、及びリモデリングフェーズにあるかどうかを決定することができる。
【０２９１】
実施例２（粘膜治癒のフェーズを予測するための組合せマーカー分析）：
[0324]この実施例は、粘膜治癒の異なるフェーズを予測するマーカーを選択するための方法を示す。この試験では、２セットのマーカー（例えば、増殖フェーズマーカー及び炎症フェーズマーカー）を、２つの患者集団で、例えば、再発なく完全に改善した個体及び治癒しなかった個体で分析した。統計解析を行って、マーカーセット（又はマーカーセットのサブセット）が特定の臨床転帰に関連するかどうかを決定した。最初にマーカーセット全体を分析した。第２に、各ラウンドにおいて１マーカーを選択的に排除して、各マーカーが試験されるまで分析を連続的に繰り返した。
【０２９２】
[0325]完全な改善を示した（粘膜治癒のリモデリングフェーズ）又は治癒を示さない（炎症フェーズ）１１１個体から試料を得てアッセイした。使用されたマーカーには、増殖マーカー、抗炎症マーカー、及びＩＦＸなどの増殖フェーズマーカー（例えば、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、ＩＬ１０、及びＩＦＸ）、並びに炎症マーカー、血清学的マーカー、及びＡＴＩなどの炎症フェーズマーカー（例えば、ＴＷＥＡＫ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＳＡＡ、ＶＣＡＭ、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１β、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＡＳＣＡＡ、ＡＳＣＡＧ、ＣＢｉｒ１、Ｆｌａ２、ＦｌａＸ、ＯｍｐＣ、及びＡＴＩ）が含まれた。マーカーのレベル（例えば濃度）を、ＣＥＥＲ又は他の方法、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＨＭＳＡ、及びタンパク質アレイによってアッセイした。各マーカーの値を、一連の標準又は分位数のいずれかに対して相対的に検出されたレベルに応じて０から６のスコアに割り当てた。
【０２９３】
[0326]ＣＥＥＲマーカー（例えば、ＥＧＦ、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧＢ、ＢＴＣ、ＴＧＦＡ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ、ＴＧＦＢ１、及びＴＷＥＡＫ）では、スコアは、６個の標準に対して相対的な個体のマーカー値に基づくものであった。例えば、値が、最低の標準より低い場合、マーカーにスコア０を与えた。値が最低の標準と２番目に低い標準との間である場合、マーカーにスコア１を与えた。いくつかのマーカーでは、例えば、１：５、１：２５、１：１００、１：２６０、又は１：１２５０などのより低い希釈率を使用してスコアを決定した。
【０２９４】
[0327]非ＣＥＥＲマーカーでは、スコアは、データセットにおける各マーカーの分位数に基づくものであった。試料を７群に分け、マーカー値が関連する群に基づいて０から６のスコアを割り当てた。データセットにおいて各マーカーに広範囲の分布があることが想定された。
【０２９５】
[0328]個体が特定のマーカーのデータを欠く場合は、個体に該マーカーの平均値を与えた。図２６は、欠けたバイオマーカー値を有する個体の数を示す。バイオマーカースコアは、すべての増殖フェーズマーカーのスコアの合計マイナスすべての炎症マーカーのスコアの合計として算出した。バイオマーカースコアの分布を図２７に示す。
【０２９６】
[0329]バイオマーカースコア上の粘膜改善の状態のロジスティック回帰を使用して関連性について試験した。データは、バイオマーカースコアが、再発なしの完全な改善を有するオッズの増大に有意に関連することを示す（図２８）。
【０２９７】
[0330]また、診断時の年齢、最後の試料採取時の年齢、疾患の位置、肛門の関与、喫煙、及び手術などの潜在的な臨床的交絡因子の制御によって分析を行った。特に、治癒しなかった４１個体及び再発なしの完全な改善を示した患者３８人からなる７９個体からのデータを使用した。調整しても、バイオマーカースコアは、再発なしの完全な改善を有するオッズの増大に有意に関連していた（図２９）。このように、増殖フェーズマーカー及び炎症フェーズマーカーは、粘膜治癒を予測するものであり、臨床変数に非依存的である。図３０は、粘膜治癒状態により分離されたバイオマーカースコアの分布を示す。
【０２９８】
[0331]次に、血清学的マーカーを除外することによってバイオマーカースコアの分析を行った。再度、バイオマーカースコアは、完全な改善を有するオッズの増大に有意に関連していた（図３１）。これは、データを、潜在的な臨床的交絡因子が制御されるように調整した場合も同様であった（図３２）。図３３は、血清学的マーカーなしの、かつ粘膜治癒状態により分割されたバイオマーカースコアの分布を示す。
【０２９９】
[0332]本実施例は、多変量のモデリングをデータセットと一緒に使用することができない場合に使用することができる、バイオマーカースコアの手法を記載するものである。方法は、１）試験される実験上のバイオマーカーセット（例えば、ＡＴＩ及びＩＦＸを除く増殖フェーズマーカー及び炎症フェーズマーカー）を選択するステップと、２）単一のマーカーを分析から除外して、バイオマーカースコアのｐ値、ＯＲ、及びＲＯＣ  ＡＵＣを算出するステップと、３）分析において除外した場合にマーカーが最低のｐ値となる場合、任意のマーカーを実験上のバイオマーカーセットから除外するステップと、４）バイオマーカースコア、ｐ値、ＯＲ、及びＲＯＣ  ＡＵＣをプロットするステップと、５）ステップ１〜４を繰り返すステップと、を含む。統計的分析における傾向を使用して、セットのいずれのマーカーが粘膜治癒のリモデリングフェーズ（例えば、再発なしの完全な改善）をより良く予測するかを決定することができる（図３４）。本実施例は、粘膜治癒の異なるフェーズを予測する有益なマーカーを選択するための方法を提供する。
【０３００】
[0333]本明細書に記載の発明は、明確な理解を目的として図面及び実施例によりいくらか詳細に説明されているが、あるいくつかの変更及び改変が添付の特許請求の範囲内で行われ得ることは当業者であれば理解するであろう。また、本明細書で提示される各文献は、参照により個別に組み入れられているのと同じ程度に、その全体が参照により組み入れられている。
【図１】
2015532425.tif 000003
【図２】
2015532425.tif 000004
【図３Ａ】
2015532425.tif 000005
【図３Ｂ】
2015532425.tif 000006
【図４−１】
2015532425.tif 000007
【図４−２】
2015532425.tif 000008
【図４−３】
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【図５】
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【図６】
2015532425.tif 000011
【図７】
2015532425.tif 000012
【図８】
2015532425.tif 000013
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
2015532425.tif 000032
【図２８】
2015532425.tif 000033
【図２９】
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【図３０】
2015532425.tif 000035
【図３１】
2015532425.tif 000036
【図３２】
2015532425.tif 000037
【図３３】
2015532425.tif 000038
【図３４Ａ】
2015532425.tif 000039
【図３４Ｂ】
2015532425.tif 000040
【図３４Ｃ】
2015532425.tif 000041
【国際調査報告】
2015532425.tif 000042
2015532425.tif 000043
2015532425.tif 000044
2015532425.tif 000045