(57)【要約】本発明は、機械的強度または硬度が増大したコーティング錠の形態の速崩壊性医薬製剤を提供する。本発明は、さらに、該コーティング錠を製造するための方法、およびこれらの製剤の使用に関する。
2015514786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）噴霧造粒されたマンニトールと、架橋クロスカルメロースナトリウムと、少なくとも１種の医薬活性化合物または栄養補完物と、添加剤との、均質化された、直接圧縮可能な共混合物から得られる錠剤コア、および
ｂ）水溶液または水およびアルコール含有溶液の形態で付けられるコーティング
からなること、
ならびに、水分の存在下で速崩する錠剤であること
を特徴とする、コーティング錠の形態の医薬製剤。
【請求項２】
錠剤コアの製造に使用される共混合物が、９０〜９５重量％のマンニトールと、錠剤崩壊剤としての３〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、場合により、１重量％までのステアリン酸マグネシウムとを含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
錠剤コアの製造に使用される共混合物が、３３°〜３８°の範囲の安息角、７０〜１２０μｍの範囲の粒子径（Ｄ５０；レーザー）、０．５５〜０．６５ｇ／ｍｌの範囲の嵩密度、および０．７０〜０．８０ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
錠剤コアの製造に使用される共混合物が、２．４〜３．５ｍ２／ｇの範囲のＢＥＴ表面積を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
錠剤コアが、錠剤コアの重量に対して０．１〜５０重量％の量の医薬活性化合物または栄養補完物を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項６】
錠剤コアが、錠剤コアの重量に対して０．１〜５重量％までの量の、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）の形態の流動促進剤または滑沢剤を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項７】
コーティングが、水含有溶液または水／エタノール含有溶液の形態で付けられることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項８】
コーティングが、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸塩コポリマー、またはそれらの混合物の群からの可溶性フィルム形成剤を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項９】
１種または複数のフィルム形成剤とは別に、外側の錠剤コーティングの溶解の間に口内で好ましい効果を与える、グルコース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、キシロース、スクロース、コーンシロップ、ソルビトール、ヘキシトール、マルチトール、キシリトール、およびマンニトールの群からの１種または複数の糖と、場合により、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールの群から選択される少なくとも１種のポリアルコールと、場合により、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、リン酸、シュウ酸、およびアスコルビン酸の群からの、食品に適した少なくとも１種の食用酸と、アロマオイルおよび／または香味剤とを含む溶液から、コーティングが製造されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１０】
錠剤コアが、非定型抗精神病薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、鎮痛薬、解熱薬、抗痙攣薬、抗コリン作用薬、制吐剤、ベンゾジアゼピン、コルチコステロイド、ＤＤＣ阻害薬［カルビドパ］、ドーパミン受容体拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、非ベンゾジアゼピン系催眠薬、オピオイド鎮痛薬［トラマドール］、プロトンポンプ阻害薬、トリプタン／セロトニン作動薬、ＮＳＡＩＤ、およびＳＳＲＩの群から選択される活性化合物を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１１】
錠剤コアが、その重量に対して、０．５０％未満の低い摩耗を有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤を調製するための方法であって、
製造された錠剤コアを、混ぜながらコーティング用ドラムにおいて昇温状態に温め、低粘度コーティング溶液を錠剤コアに噴霧しそして昇温状態で乾燥することによってコーティングを製造することを特徴とする、方法。
【請求項１３】
錠剤コアが、コーティング溶液の噴霧前に、３５〜６０℃の範囲、好ましくは、４０〜５５℃の範囲の温度に温められることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
錠剤が、コーティング溶液の噴霧後に１０〜２０分間乾燥されることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機械的強度または硬度が増大したコーティング錠の形態の速崩壊性医薬製剤を提供する。本発明は、さらに、該コーティング錠を製造するためのプロセス、およびこれらの製剤の使用に関する。
【０００２】
コーティング錠は、昔から知られている。コーティングは、とりわけ、製剤中に存在する活性化合物構成要素を物理的および機械的な悪影響から保護するのに役立つ。外部からのこのタイプの悪影響は、例えば、ＵＶ線、酸素、または水分によって引き起こされる可能性があるが、衝撃および摩擦などの機械的負荷によっても引き起こされる可能性があり、その結果、活性化合物および助剤が分解する可能性があり、または、錠剤の摩耗は、投与量がもはや保証されないことを意味する。
【０００３】
原則として、錠剤のコーティングは、
・特定の色による、市場でのおよび顧客による識別および認識
・不快な味を有する薬物の味のマスキング
・遅延および／または標的化放出のためのコーティング（例えば、胃液耐性）
・包装での利点をもたらし、錠剤を使用者に飲み込まれやすくすることを可能にする、表面性状の向上
という理由により行われる。
【０００４】
経験によると、錠剤を、適切な保護コーティングによって、外部からの影響から保護することができる。当該コーティングは、グレーズ（glaze）からなっていてもよく、それは、呈味改善のために、糖を含んでいてもよく、場合により着色されていてもよい。着色は、錠剤形態の製剤を市場で目立たせるために、審美的理由により行われる。
【０００５】
糖を含有するコーティングの他に、人間に有毒でない天然または合成ポリマーフィルムからなるグレーズも知られている。後者は、例えばゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ポリビドン、または、薬物の目的の作用部位に応じて、速く溶解するか、胃や小腸でのみ遅延的に溶解する、他の許容されるポリマーからなり得る。コーティングの溶解性を向上させるために、ポリマーを、少量の可溶性構成成分と組み合わせて用いることができ、その結果、一方で、ポリマーのフィルム形成特性を利用することができ、他方で、フィルムまたはコーティングが、水分の存在下で、口腔内で少なくとも部分的に溶解し、そのため錠剤コアが、水分に接触しやすくなり、所望通り、速く崩壊することが確実となる。錠剤へグレーズまたはフィルムを付けるための様々な使用準備済（ready-to-use）溶液が、市販されている。
【０００６】
いわゆるフィルム錠のような、薬物、ビタミン、特に、即効性の薬物の経口投与のための錠剤が、頻繁に供給されている。好適な形状の選択と共に、コーティングによる滑らかな表面の形成は、錠剤の服用をより容易にすることができ、錠剤を飲み込まれやすくすることを可能にする。同時に、コーティングは、すでに先に述べた通り、不快な味を有する薬物の味のマスキングに役立つ。すでに示した通り、コーティングは、圧縮された錠剤コアの衝撃強度および耐水性を高めることにも寄与する。衝撃強度の向上は、特に、錠剤が、ホイル、いわゆるブリスターで包装される場合、機械による錠剤包装の間、有利である。コーティングは、摩耗を防ぐ。いくつかの特に軟らかい錠剤コアは、適切なコーティングを施した後にのみ包装することができる。
【０００７】
加えて、錠剤コーティングの着色またはマーキングは、錠剤への認識を高めること、錠剤の取り違えを防ぐことおよび回避することに寄与することができ、それは、ある種の医薬活性化合物を有する錠剤を認識するために、例えば、高齢の患者または認知症患者にとって非常に重要である。しかし、錠剤コーティングの着色またはマーキングは、特定の色の使用により、薬物の安全性にも役立ち得る。コーティングに存在するそのような色は、錠剤中に存在する、光に影響されやすい活性化合物および助剤を保護することができる。したがって、当該錠剤コーティングは、光、熱、水分などの外部からの影響に対する、錠剤コアに存在する物質の保護を与えるが、機械的摩耗に対する、錠剤自体の保護も与える。
【０００８】
このタイプのコーティングプロセスにおいて、錠剤をとにかく処理できるように、錠剤は、対応する強度を有しなければならず、非常に低い摩耗しか示すことができない。
【０００９】
近年、様々な適用領域のいわゆるＯＤＴ（「口腔内分散錠」）の人気は、上昇の一途をたどっている。ＯＤＴは、一方で、水分（例えば、唾液）と接触すると、例えば、崩壊剤（スーパー崩壊剤）、ポリマー、デンプンなどの添加剤の存在のおかげで、口内で速く崩壊するが、他方で、製造された錠剤コアがコーティングされることになる場合、前提条件を満たす必要もある。
【００１０】
このため、口腔内速崩壊錠を製造するために、様々な混合物、いわゆる使用準備済助剤系が、市販されている。一般に、それらは、硬度が低い錠剤を製造するためにしか使用することができず、そこでは、低い硬度により、摩耗が比較的高くなる。当該ＯＤＴは、水分の影響を受けやすく、そのことは、ＯＤＴが、製薬業界において普通である水性コーティング法に適していないことを意味する。したがって、これらの混合物によるコーティング錠の製造は、不可能である。
【００１１】
加えて、強度が低いということは、コーティング装置において、許容できない摩耗が生じる可能性があり、それが、かなりの粉塵の形成と関連し得ることを意味する。さらに、摩耗が高いということは、錠剤が、表面へのコーティング後、完全な機能的または審美的なコーティングを有しないことを意味する。コーティング材料により表面に固着し、再びそこにとどまっている摩耗粒子は、このようにして製造された錠剤の表面にはっきり見える可能性がある。さらに、当該錠剤は、存在する斜面、縁、刻印をかなり傷つけ得る、錠剤の表面を削ったり割ったりする比較的大きな破片によって、かなり傷つけられる可能性がある。
【００１２】
他方で、コーティング錠は、利点を有するだけではない。投与された錠剤が、服用された後すぐに口内で速く溶解することが意図されている場合、コーティングは、邪魔になり得る。錠剤コアのコーティング作業が、通常、その後の硬化を伴うので、コーティングは崩壊時間を大幅に延ばし得る。加えて、錠剤コアに存在する活性化合物は、コーティング作業および保存の間、コーティング成分と相互作用する可能性があり、コーティング成分と反応して、望ましくない副産物を形成する可能性がある。
【００１３】
したがって、コーティングを製造するための出発溶液の組成は、錠剤コアが、唾液中の水分によって速く溶解または崩壊できるために、形成されたコーティングが、少なくとも部分的に溶解できる、または亀裂を形成できるように、適切に選択されなければならない。それでも、コーティングは、当該錠剤が、大気水分量の増加で保存時に分解しない、または少量の水分と接触して崩壊しないように、保存時に安定でなくてはならない。後者は、錠剤の投与量をもはや保証しないであろうし、したがって、患者による服用も、もはや不可能になる。
【００１４】
一方で、錠剤のコーティングにもかかわらず、口内での速い崩壊を確実にし、他方で、錠剤の安定性のためにコーティングの利点を利用することもできるように、開発者たちは、様々な解決策を提示している。
【００１５】
EP2433621A1は、例えば、溝に位置し、コーティングの製造の間にもたらされる、コーティングにおける間隙を有するコーティングを提示している。しかし、コーティングの製造に、特殊なプロセスが必要となり、その特殊なプロセスは、既存の装置で容易に行うことができないという不利益がある。
【００１６】
しかし、錠剤の摩耗は、保存の間に重大であるだけではない。特に、錠剤の摩耗は、所望のコーティングの製造の間にも影響を与える。なぜなら、錠剤のかなりの摩耗は、活性化合物の含有量、および投与される錠剤の所望の個別用量（dose）がもはや保証できないことを意味することが想定されるに違いないからである。これは、摩耗による過剰な損失によって、不十分な量の活性化合物が服用された場合、危険な結果をはらんでいる。なぜなら、医薬活性化合物の最適な投与量が実現されないからである。それはまた、摩耗材料が、損傷していない錠剤のコーティングに再び組み入れられた場合、活性化合物の過量摂取をもたらし得る。両方とも回避されることが重要である。保存の間の水分による、またはコーティングの製造の間のＯＤ錠の早すぎる分解または崩壊によって、錠剤の特性が変わり、製造方法が再現性のないものになるであろう。
【００１７】
目的
したがって、本発明の目的は、錠剤を製造するための組成物であって、口内で速く崩壊し、ほとんど変化のない安定したコーティングが簡単に施され得るが、これによって、コーティング錠の崩壊時間が、錠剤コアの崩壊時間と比較して、できるだけ変わらない、高い硬度および低い摩耗を有する錠剤コアの製造を可能にする組成物を提供することである。
【００１８】
したがって、このタイプの錠剤の速崩壊性コアは、既知の製品のように、製造が簡単であるべきであり、できるだけ、出発材料の乾燥混合物から直接打錠できる（tabletable）べきである。製造された錠剤は、例えば、コーティングの製造の間、および包装、輸送の間、ならびに、必要に応じて、包装から押し出される場合などのその後の処理において無傷のままであるように、高い機械的強度を有するべきである。
【００１９】
したがって、特に、本発明の一目的は、低い摩耗を有する硬い錠剤コアと適切なコーティングとの組み合わせであって、高い硬度を有し、投与時に患者の口内で速く崩壊する、活性化合物を含む均一にコーティングされた錠剤の製造を可能にする組み合わせを提供することである。さらに、本発明の一目的は、錠剤特性が保持された、できるだけ摩耗のない速崩壊性錠剤コアになったときに、口内で依然として速く崩壊するコーティング錠が得られる、実施しやすい適切な方法を提供することである。
【００２０】
目的の実現
驚いたことに、本発明は、水分の存在下で速く崩壊し、
ａ）噴霧造粒された（spray-granulated）マンニトールと、架橋クロスカルメロースナトリウムと、少なくとも１種の医薬活性化合物または栄養補完物（food supplement）と、添加剤との、均質化された（homogenised）、直接圧縮可能な共混合物（co-mixture）から得ることができる
錠剤コア、および
ｂ）水溶液または水およびアルコール含有溶液の形態で付けられ、乾燥されるコーティング
からなるコーティング錠の形態の医薬製剤の提供を可能にする。
【００２１】
この医薬製剤の錠剤コアを製造するために、９０〜９５重量％のマンニトールと、錠剤崩壊剤としての３〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、場合により、１重量％までのステアリン酸マグネシウムとからなる共混合物が使用される。
【００２２】
当該錠剤は、いわゆるＩＲまたはＦＲ錠剤として非常に適している。
【００２３】
錠剤コアを製造するために使用される共混合物は、３３°〜３８°の範囲の安息角（flow angle）、７０〜１２０μｍの範囲の粒子径（Ｄｖ５０；レーザー）、０．５５〜０．６５ｇ／ｍｌの範囲の嵩密度、および０．７０〜０．８０ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有する。２．４〜３．５ｍ２／ｇの範囲の大きなＢＥＴ表面積の共混合物は、特に有利な効果を有する。本発明によると、使用される錠剤コアは、錠剤コアの重量に対して、０．１〜５０重量％の量の医薬活性化合物または栄養補完物を含むことができる。本発明による速崩壊錠を製造するために、コーティングは、コーティングの形成のために、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸塩コポリマー、またはそれらの混合物の群からの可溶性フィルム形成剤を含む、水溶液または水／エタノール含有溶液の形態で付けられる。コーティング溶液は、外側の錠剤コーティングの溶解の間に口内で好ましい効果を与える物質をさらに含むことができる。これらは、グルコース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、キシロース、スクロース、コーンシロップ、ソルビトール、ヘキシトロール（hexitolol）、マルチトール、キシリトール、およびマンニトールの群からの１種または複数の糖、場合により、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールの群から選択される少なくとも１種のポリアルコール、ならびに、場合により、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、リン酸、シュウ酸、およびアスコルビン酸の群からの、食品に適した少なくとも１種の食用酸、ならびに、アロマオイルおよび／または香味剤（flavours）、ならびに、場合により、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセサルフェームＫなどの甘味料であり得る。
【００２４】
本発明によると、水分の存在下で速く崩壊するコーティング錠は、非定型抗精神病薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、鎮痛薬、解熱薬、抗痙攣薬、抗コリン作用薬、制吐剤、ベンゾジアゼピン、コルチコステロイド、ＤＤＣ阻害薬［カルビドパ］、ドーパミン受容体拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、非ベンゾジアゼピン系催眠薬、オピオイド鎮痛薬［トラマドール］、プロトンポンプ阻害薬、トリプタン／セロトニン作動薬、ＮＳＡＩＤ、およびＳＳＲＩの群から選択される少なくとも１種の活性化合物を含むことができる。
【００２５】
コーティングされていない錠剤コアが、０．５０重量％未満の低い摩耗を有することが、このような方法で調製される医薬製剤に特に有利であることが証明されている。なぜなら、これが、所望のコーティングが非常に均一に付くこと、および製造された錠剤が非常に均一な表面を有することを可能にするからである。
【００２６】
これまでは、水分の存在下で速く崩壊する、水含有溶液によるコーティングを有する錠剤を提供することは、不可能であると考えられていたが、上記の錠剤コアを使用する本発明によるプロセスは、上述の共混合物を使用して前もって製造された錠剤コアを、混ぜながら（with mixing）コーティング用ドラムにおいて昇温状態に温めること、および、低粘度コーティング溶液を錠剤コアに噴霧し、それを昇温状態で乾燥することによりコーティングを製造することによって、当該医薬製剤が調製されることを可能にする。ここで、錠剤コアは、コーティング溶液の噴霧前に、３５〜６０℃の範囲の温度に温められる。錠剤コアが、４０〜５５℃の範囲の温度に温められ、錠剤が、コーティング溶液の噴霧後に１０〜２０分間乾燥された場合に、特に良好な結果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】加工例１および比較例１のコーティング製造前および後の硬度および崩壊時間の比較の評価を示す図である。
【図２】Ａｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ（登録商標）Ｃｌｅａｒでコーティングされた、ＦＩＴＡＢ  Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬の外観と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬の外観との比較を示す図である。
【図３】加工例２と比較例２との比較評価を示す図である。
【図４】Ｏｐａｄｒｙ（商標）２００でコーティングされた、ＦＩＴＡＢ  Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ実薬の外観と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）実薬の外観との比較を示す図である。
【図５】加工例３と比較例３との比較評価を示す図である。
【図６】Ａｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ（登録商標）Ｃｌｅａｒでコーティングされた、ＦＩＴＡＢ  Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ実薬の外観と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）実薬の外観との比較を示す図である。
【図７】加工例４と比較例４との比較評価を示す図である。
【図８】比較された偽薬製剤の効果を示す図である。
【図９】比較された偽薬製剤の崩壊時間の考察を説明する図である。
【図１０】比較された実薬製剤の効果を示す図である。
【図１１】比較された実薬製剤の崩壊時間の考察を説明する図である。
【図１２】ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔでコーティングされた、ＦＩＴＡＢ  Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬の外観と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬の外観との比較を示す図である。
【図１３】加工例１０と比較例５の比較評価を示す図である。
【図１４】ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔでコーティングされた、ＦＩＴＡＢ  Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ実薬の外観と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）実薬の外観との比較を示す図である。
【図１５】実薬配合−ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔ（登録商標）によるコーティングの比較：加工例１１および比較例６を示す図である。
【図１６】水／エタノールベースのＰａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴおよびＬｕｄｉｆｌａｓｈを用いた加工例および比較例の偽薬および実薬の崩壊時間の概観を示す図である。
【図１７】Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ対他のＲＴＵ  ＯＤＴ製品、偽薬製剤の錠剤コア対コーティング錠の崩壊時間および錠剤硬度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
すでに記述した通り、口内で速く崩壊する錠剤は、経口投与に関して、これまで以上に普及してきている。このタイプの錠剤は、９０秒未満内に、好ましくは、６０秒未満内に、特に好ましくは、口腔内で３０秒以下の時間で、口内で崩壊すべきであり、口腔内で、その錠剤は、快い食感を生じさせるべきであり、良い味であるべきである。最近の要件によれば、このタイプの速崩壊錠は、１８秒未満の崩壊時間を有するべきである。このことは、開発者（当業者）に、大きな課題を与えることが多く、また、解決できない課題を与えることもある。
【００２９】
このタイプの錠剤の速崩壊性コアは、既知の製品のように、製造が簡単であるべきであり、できる限り、出発材料の乾燥混合物から直接錠剤化できるべきである。製造された錠剤は、包装、輸送の間、および、必要に応じて、包装から押し出される場合の、その後の処理において無傷のままであるように、高い機械的強度を有するべきである。
【００３０】
したがって、一般に、コーティングプロセスの間の錠剤コアの摩耗が、０．２〜０．４重量％未満であることが望ましい。
【００３１】
速崩壊錠を所望の活性化合物と共に製造することができる、多種多様な使用準備済混合物は、それ自体、速崩壊錠の製造用に市販されている。製薬業界で使用される多種多様な錠剤化助剤は、その中に存在し得るが、これらは、いつも、口内の水分と反応する物質と組み合わされ、膨張および破裂、すなわち、錠剤の崩壊をもたらす。活性化合物を含有する錠剤を製造するための、当該使用準備済混合物に用いることができるビヒクルは、好ましくは、ヒドロキシル含有天然物質である。そのような担体物質（賦形剤と呼ばれることも多い）は、ポリオール、例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールであるが、さらには、ラクトースもしくはデンプン、およびそれらの誘導体、または、医薬活性化合物の活性に影響を与えず、錠剤の圧縮時に、十分に硬い錠剤をもたらす他の中性（neutral）物質である。しかし、水含有組成物を用いて圧縮された後に、水分の存在下で速く崩壊する、所望のコーティングを有する製造された錠剤コアを提供することは、容易にはできない。なぜなら、錠剤コアは、ほんの少量の液体の存在下でさえも変化し得るからである。起こり得る摩耗も、コーティングの質に悪影響を与える可能性がある。
【００３２】
製造された速崩壊性錠剤コアからフィルム錠を製造するためには、「普通の」錠剤と比較して、一般に、以下の問題、すなわち、
・著しく長い崩壊時間（コーティング作業後の硬化と関連する）、およびその結果としての、活性化合物の放出の望ましくない遅延／延長
・薬物とコーティング層との相互作用、その結果としての、望ましくない副産物の形成
が予想されるに違いない。
【００３３】
実験は、高い硬度を有する速崩壊錠が、所望により、低い圧縮圧力であっても、出願WO2009/152922A1に記載されている通り、使用準備済混合物から製造できることを示している。これらの使用準備済混合物は、商品名Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ（登録商標）で、Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている。その製品は、３３°〜３８°の範囲の安息角と共に、７０〜１２０μｍの範囲の粒子径（Ｄｖ５０；レーザー）を有する。嵩密度は、０．５５〜０．６５ｇ／ｍｌの範囲であり、０．７０〜０．８０ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有する。同時に、この使用準備済混合物は、２．４〜３．５ｍ２／ｇの範囲の高いＢＥＴ表面積を有する。この製品は、９０〜９５重量％のマンニトール、および錠剤崩壊剤としての３〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムからなる。
【００３４】
低い摩損度ならびに包装の間および保存の間の優れた特性を有する、口腔内速崩壊錠は、Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ（登録商標）と、混合物の全体の重量を基準として、５０重量％までの活性化合物と、場合により、１重量％のステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムまたは通常使用される他の滑沢剤もしくは流動促進剤（glidant）との混合物から直接圧縮することによって製造することができる。
【００３５】
他の使用準備済混合物は、例えば、商品名Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）、Ｐｅｒｌｉｔｏｌ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）５００、またはＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＯＤＴで販売されている。さらなる混合物およびそれらの使用は、B.G. PrajapatiおよびN.Ratnakarによる報告［Int. J. of. PharmTech Research, Vol.1, No.3, 790-798, (2009)]に記載されている。前記使用準備済混合物のうち、Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ（登録商標）、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）、およびＰｅｒｌｉｔｏｌ（登録商標）Ｆｌａｓｈは、特に、主成分または担体材料として、マンニトールをベースにするが、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＯＤＴは、微結晶セルロースと、コロイド状二酸化ケイ素と、各々の場合において３０〜４０％のマンニトールおよびフルクトースと、崩壊剤としてのクロスポビドンとの混合物からなる。
【００３６】
商品名Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）でＢＡＳＦ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から得ることができる使用準備済混合物は、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、ポリ酢酸ビニル、および少量のポビドンからなる。ポリ酢酸ビニルは、ポビドンにより安定化されたポリ酢酸ビニル分散物からなる、Ｋｏｌｌｉｃａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄとして、その製剤に導入される。この組成物は、白色の自由流動性粉末であり、約３８°の安息角を有し、以下の通りの粒度分布を有する：
＞０．４００ｍｍ  最大２０％
＜０．２００ｍｍ  最大９０％、最小４５％
＜０．０６３ｍｍ  最大４５％、最小１５％
嵩密度：０．４０〜０．５２ｇ／ｍｌ。
【００３７】
Ｒｏｑｕｅｔｔｅ製の使用準備済混合物であるＰｅｒｌｉｔｏｌ（登録商標）Ｆｌａｓｈは、８０％のマンニトールと、２０％のトウモロコシデンプンとを含む噴霧乾燥された組成物からなる。
【００３８】
商品名Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）でＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａにより販売されている使用準備済混合物もまた、会社の情報によれば、マンニトールおよびソルビトールからなり、錠剤崩壊剤および流動促進剤を含む、７３〜９４％の、ポリオールの組み合わせである。
【００３９】
Ｆ−Ｍｅｌｔ（登録商標）ＴｙｐｅＣまたはＭ（富士化学工業株式会社）もまた、約６５重量％のマンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、クロスポビドン、および他の添加剤を含む。
【００４０】
Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  ＳＡＮＡＱ  ＡＧは、高いマンニトール含有率を有するさらなる使用準備済混合物として、ＯｒｏＣｅｌｌ（登録商標）２００および４００を供給している。これらの混合物は、９０％のマンニトール含有率を有し、１つ目の混合物が、３１５μｍ未満の平均粒子径を有し、２つ目の混合物が、５００μｍ未満の平均粒子径を有するという点で異なる。
【００４１】
商品名がＰａｎＥｘｃｅａ（登録商標）ＯＤＴ  ＭＣ２００Ｇである、Ｂａｋｅｒ製の使用準備済混合物は、７５％のマンニトールおよび２５％のケイ酸カルシウムからなる。
【００４２】
比較実験によって、特に、当該高い含有率の噴霧乾燥された顆粒マンニトールを担体材料として含む当該使用準備済混合物が、比較的高い硬度を有すると同時に、比較的低い摩損度を有する錠剤を与えるために、低い圧縮圧力で圧縮できることが今や示された。これに関連して、使用準備済混合物に存在するマンニトールグレードと錠剤崩壊剤との適切な組み合わせは、重要であるように思える。調和のとれた粒度分布を有する、高い割合の噴霧乾燥された顆粒マンニトールは、一方で、主にマンニトールの特性によって、混合物の流動性を決定し、これは、問題のない錠剤化プロセスにとって重要である。特に、使用準備済混合物に存在するすべての構成成分の圧縮性も、錠剤化に重要であり、最も低い圧縮圧力が使用されることを可能にする。予期せぬことに、当該マンニトール含有組成物、ただし特に、同時に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウも含む組成物、例えば、使用準備済混合物Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴは、硬い錠剤を与えるために低い圧力でも圧縮でき、そこでは、後者は、０．３５％未満の低い摩損度を同時に示すが、比較用組成物については、同じ加工の後、いくつかの場合において、約１〜２％の摩損度を測定できるだけであることが判明した。
【００４３】
圧縮後、製造された錠剤コアは、非常に高い機械的安定性および速崩壊性を有し、驚いたことに、崩壊剤の存在にもかかわらず、この方法で処理された錠剤の崩壊特性を大きく変えることなく、次のプロセスステップで、適切なコーティング装置において、水含有組成物、または水およびエタノール含有組成物のコーティングを施すことができ、その結果、活性化合物含有錠剤コアは、その後、外部からの影響から保護される。この可能性は、存在する活性化合物の保護にコーティングが必要と思われている、今まで知られていた速崩壊錠が、例えば、US2011/0129530A1に記載されている通り、そこでのコーティングされた活性化合物含有粒子が、速崩壊錠を与えるために、さらなる増量剤（filler）および／または結合剤、錠剤崩壊剤、および流動促進剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと混合されて圧縮されるため、コーティングされた活性化合物含有粒子からしか製造されなかったので、なおさら驚きである。
【００４４】
口腔内速崩壊錠が、水分の影響を受けやすいせいで、外側コーティングを有することができず、その代わり、出発混合物を圧縮することによってのみ製造できるという考えは、薬局方にも反映されている。例えば、ヨーロッパ薬局方は、そのような錠剤を、飲み込まれる前に口内で速く崩壊する素錠（uncoated tablets）と述べている（Ph. Eur., 2005）。
【００４５】
対照的に、錠剤コアは、驚いたことに、打錠後に、水含有組成物でコーティングでき、このようにコーティングされた、十分な、それどころか増大した強度、および非常に低い摩耗を有する錠剤を製造することが可能であることが、特に、出願WO2009/152922A1に記載されている使用準備済混合物（商品名Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴで販売されている）の使用時に判明した。コーティングの付着後、その錠剤は、依然として短い崩壊時間を有する。ある種の条件下で、水分の存在下の、例えば、口内においての崩壊時間は、減少することさえある。
【００４６】
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴから製造される錠剤マトリックスの特段の特徴は、コーティングにもかかわらず、十分高い硬度と同時に口内での錠剤の速崩壊性が得られること、および、付着したコーティングが崩壊時間をかなり延ばすであろうと実際想定されるであろうにもかかわらず、これが、驚いたことに、水含有組成物、または水／アルコール含有組成物を使用したコーティングプロセスの後の場合にもあてはまることである。これと関連して、コーティングの製造に用いられる組成物に応じて、硬度を増大させながら、錠剤の崩壊時間を減少させることさえでき、得られた錠剤は、口内で速く崩壊するいわゆるＩＲ錠またはＦＲ錠として製剤化することができ、活性化合物は、口の粘膜を介して、直接吸収させることができることは特に驚きである。
【００４７】
したがって、製薬者、さらには、錠剤形態の栄養補助食品の配合者に、当該速崩壊コーティング錠を製造する可能性が与えられる。コーティングは、先に挙げたすべての欠点が回避されることを可能にし、対応する利点が得られることを可能にする。
【００４８】
製造業者にとって、錠剤のコーティングは、特に重要である。なぜなら、例えば、存在する活性化合物は、コーティングによって、外部からの影響から保護され、特に、錠剤のタブ（ｔｕｂ）またはブリスターで包装されてもよい錠剤の保存期間を向上させることができるからである。しかし、コーティングは、使用者のために錠剤の外観を向上させること、および識別性を高めることにも役立ち得る。
【００４９】
当該速崩壊錠は、以下の活性化合物、すなわち、非定型抗精神病薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、鎮痛薬、解熱薬、抗痙攣薬、抗コリン作用薬、制吐剤、ベンゾジアゼピン、コルチコステロイド、ＤＤＣ阻害薬［カルビドパ］、ドーパミン受容体拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、非ベンゾジアゼピン系催眠薬、オピオイド鎮痛薬［トラマドール］、プロトンポンプ阻害薬、トリプタン／セロトニン作動薬、ＮＳＡＩＤ、およびＳＳＲＩが存在し得る製剤に特に有利である。
【００５０】
コーティングステップは、水分を含有する組成物を使用するせいで、錠剤コアの特性に悪影響を与えることが予想されていたであろうが、コーティングプロセスは、崩壊特性に悪影響を与えることなく実施できることが、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴを使用して製造される錠剤コアの使用時に判明した。この結果は、偽薬製剤についても活性化合物含有錠剤コアについても見出された。
【００５１】
対照的に、同様に高いマンニトール含有率を有する、比較試験に供した市販の使用準備済混合物は、コーティング作業の間、ならびに、それに続く硬度および摩損度試験において著しく悪い挙動を示した。したがって、コーティングプロセス後、比較用製品について、１０〜１３倍までの崩壊時間の著しい増加が発見された。したがって、これらの錠剤コアは、速崩壊用にもはや適していないか、限定的に適しているにすぎない。加えて、コーティング作業の間、これらの製品のいくつかに、錠剤構成要素（斜面）のかなりの摩損または割れが観察された。
【００５２】
すでに述べた通り、製薬者または配合者は、多種多様な予混合組成物を、グレーズまたはフィルムの形態の錠剤コーティングを製造するための使用準備済コーティング系として、商業的に入手することができる。
【００５３】
それらは、水含有コーティング系に主に適している。具体的事例において、それらは、水／エタノールをベースにしたコーティングにも使用できる、配合物またはコーティング系である。そのような使用準備済コーティング系は、様々な製造業者によって供給され、使用者は、それらを容易に商業的に入手することができる。所望の用途に応じて、その組成物は、すでに示した通り、コーティング錠の外観のカラーデザインのために、人間に毒性をもたない様々な安定な有色顔料または水溶性色素を含み得る。存在し得る許容される顔料は、例えば、Ｃａｎｄｕｒｉｎ顔料である。これらは、食品着色料、および医薬助剤として認可され、天然ケイ酸塩と、二酸化チタンおよび／または酸化鉄などの天然に存在する酸化物とからなる顔料であるか、鉱物（mineral）真珠光沢顔料である。顔料の添加時に、コーティングの特性ができる限り影響を受けないことを確実にしなければならない。今回の場合において、錠剤コアの速い溶解性を保持するためには、水分、特に唾液との接触時の溶解性は、損なわれてはならない。
【００５４】
コーティングを製造するための組成物は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、高アミロースデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メタクリル酸メチルコポリマー、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、およびそれらの混合物の群から選択される、水溶性ポリマーを含むことができる。
【００５５】
コーティングは、好ましくは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタクリル酸塩コポリマー、またはそれらの混合物の群から選択されるポリマーをフィルム形成剤として含む組成物から製造される。
【００５６】
フィルムコーティングを製造するための組成物は、グルコース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、キシロース、スクロース、コーンシロップ、ソルビトール、ヘキシトール、マルチトール、キシリトール、マンニトール、およびそれらの混合物の群から選択される糖をさらに含むことができる。
【００５７】
グリセロール、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール）、プロピレングリコール、またはそれらの混合物の群から選択される少なくとも１種のポリアルコールも、該組成物の中に存在し得る。
【００５８】
錠剤コア上にコーティングを製造するためのこのタイプの組成物は、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、リン酸、シュウ酸、およびアスコルビン酸、またはこれらの酸の組み合わせの群からの、食品に適した食用酸を含むことができる。
【００５９】
加えて、フィルム形成組成物は、外側の錠剤コーティングの溶解の間でさえ、好ましい効果を与え、口内の不快な味を防ぐ、アロマオイルおよび香味剤を含むことができる。このタイプの添加剤は、ユーカリプトール、メントール、チモール、ベルベノン、ローズマリーベルベノン、オイゲノール、ゲアニオールなどの群から選択することができる。しかし、対応する混合物、または糖を含めた快い味の他の添加剤をそこで使用することも可能である。
【００６０】
加えて、コーティングを製造するための混合物は、フィルム形成、加工性、および完成した錠剤の外観に有益な効果を与えるさらなる添加剤を含むことができる。
【００６１】
相応して、錠剤は、例えば、ヒプロメロース、マクロゴール４００［平均分子量が４００である、一般式Ｈ−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨを有する、線状ポリマーの混合物］、タルク（ケイ酸マグネシウム水和物）、二酸化チタン（Ｅ１７１）、および、場合により、酸化水酸化鉄（ＩＩＩ）×Ｈ２Ｏ（Ｅ１７２）などの構成要素からなるコーティングを施すことができる。
【００６２】
錠剤コーティングが、水分、特に唾液の存在下で、数秒で溶解することが重要である。適切なコーティングは、９０秒未満で、好ましくは、６０秒未満で溶解し；特に適切なコーティングは、１０秒未満の時間で溶解する。溶解の間、これらのコーティングは、口内で、べとついた感触を生じさせるべきではなく、快い味がするべきである。溶解作用は、好ましくは、コーティングが溶解し始めたらすぐに、水分が、コーティングの下にある錠剤コアと接触し、その結果、錠剤コアが、コーティングと同時に崩壊し始めるように生じるべきである。
【００６３】
すでに述べた通り、錠剤コーティングを製造するための多種多様な使用準備済混合物は、市販されている。このタイプの使用準備済混合物は、当業者に既知である。適切な組成物を選択するとき、水性組成物、および、溶媒としての水の他に、錠剤の製造に適した他の溶媒を添加することもできる組成物が利用可能である。水溶液系または水分散液系は、好ましくは、この目的のために、または、エタノールなどの許容される揮発性アルコールのみを水に含むものに使用される。使用準備済混合物は、使用者によって、コーティングプロセスの前に水または水／アルコール含有溶媒に分散または溶解される、固体混合物である。
【００６４】
水分の影響を受けやすい速崩壊性錠剤コアの存在下では、連続的な薄い保護フィルムが、コーティング用の完成した水含有組成物によって、非常に短時間で表面に形成されることができ、そこで、錠剤コアの表面の水分濃度ができる限り低く保たれることが重要である。これは、一方で、表面一面に広がる低粘度の組成物、または、少量のコーティング液の噴霧時に、表面に当たった液滴からすぐにフィルムを形成する低粘度の組成物によってのみ実現でき、他方で、表面の水分濃度は、昇温状態でのみ低く保たれ得る。したがって、速崩壊性錠剤コアは、コーティングプロセスの間、高い機械的および熱的負荷のせいで傷つくおよび／または破壊されることを回避するために、コーティング作業の高い要件を満たさなければならない。
【００６５】
本発明に従って使用される錠剤コアの最も重要な特性の１つは、錠剤コアが、０．５０％未満の低い摩耗を有することにある。０．２〜０．３％未満の摩耗を有する錠剤も、通常、当業者によって、限られた範囲内でコーティングに用いられ得る。しかし、過度に軟らかい錠剤コアは、混合パドルを有するコーティングドラムにおける、高い機械的負荷に耐えることができない。なぜなら、錠剤コアは、コーティング層の保護がないせいで、最初に加熱時間の間にすでに損傷を受けているからである。
【００６６】
加えて、コーティングされた速崩壊錠の製造に関する実験は、過度に軟らかい錠剤、および高い割合のセルロース誘導体を有する錠剤、さらには、ＯＤＴ系が、付着させるコーティングの総量の１〜５重量％の量で最初にコーティングを付ける間に、すでに膨潤する傾向があることを示している。錠剤に用いられる助剤は、水を引き付け、錠剤は、コーティングドラム内ですでに崩壊し始める。これらの状況下で、さらなるコーティングは、もはや不可能である。
【００６７】
対照的に、WO2009/152922A1において製造されたような、速崩壊錠製造用の使用準備済混合物を使用した錠剤コアに関するコーティング実験は、今や、一般に正当であるとこれまで考えられていた意見の誤りを証明している。WO2009/152922A1に従って調製された組成物（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ）の使用によって、コーティングまたはフィルムは、崩壊時間の著しい延長を伴うことなく、水性組成物を使用して、速崩壊錠に付けることができる。
【００６８】
付けられたコーティング層、およびそれと同時の錠剤硬度の増大にもかかわらず、得られたフィルム錠の崩壊時間は、元々の錠剤コアの崩壊時間と比較して、わずかしか（顕著には）変わらなかった。
【００６９】
例えば、偽薬製剤から製造され、コーティング系としての使用準備済混合物（Ｃｏｌｏｒｃｏｎによって販売されている、Ｏｐａｄｒｙ２００Ｗｈｉｔｅ）で処理された錠剤コア。驚くべきことに、当該Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴフィルム錠の崩壊時間は、平均５６秒以内に崩壊する錠剤コアの崩壊時間と比較して、３秒減って、５３秒であった。その結果は、コーティングされていない錠剤コアの硬度が、コーティングの後、５１Ｎから１０８Ｎに増大したので、驚きである。驚くべきことに、かなりより高い硬度にもかかわらず、崩壊時間の減少を実証することができる。使用したＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅコーティング系は、フィルム形成がポリビニルアルコールの存在によって起こる、水性組成物である。濃度に応じて、粘度を、低く設定することができる。
【００７０】
比較として、錠剤を、上記した、使用準備済混合物であるＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用して製造し、同じコーティング系（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００Ｗｈｉｔｅ）で、同じ条件下でコーティングした。使用した使用準備済混合物は、同様に、高いマンニトール含有率を有する組成物であるが、水分存在下の崩壊時間は、錠剤コアに、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）フィルムを施した後、予想外に大きな程度に増加する。錠剤コアは、短い崩壊時間を有するが、そのコーティング錠は、崩壊時間が、平均５０１秒となり、４６１秒の増加を示す。この場合も、錠剤の硬度の増大が示され；より正確には、硬度が、錠剤コアの４４Ｎから、フィルム錠の９３Ｎへと増大する。
【００７１】
２つの偽薬製剤の錠剤コアが、Ｂｉｏｇｒｕｎｄのコーティング系（ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔ）で処理され、コーティングされた場合、２つの異なるＯＤＴ配合の類似の挙動は、明らかである。
【００７２】
ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔ（登録商標）は、コーティングが、デンプンベースのポリマーによって形成される、水性コーティング系である。
【００７３】
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴを使用して製造されたフィルム錠の崩壊時間は、９０Ｎの硬度で、平均７９秒である。その崩壊時間は、元々の錠剤コアの崩壊時間と比較して、元の５１Ｎの硬度での５６秒から、２３秒しか増加していない。
【００７４】
対照的に、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）をベースとして有するフィルム錠は、９３Ｎの硬度で、平均４００秒という非常に長い崩壊時間を有する。したがって、その崩壊時間は、４４Ｎの硬度で４０秒という錠剤コアの崩壊時間から、３６０秒増加している。
【００７５】
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴおよびＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）ベースの、活性化合物含有錠剤コアが、製造され、対応する方法で、水性コーティング系で処理したとしても、同じ事態が生じる。これらの実験のために、個別用量あたり２０％の割合のアスコルビン酸を有する、実薬（verum）製剤を使用した。
【００７６】
これらの条件下でも、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴが使用された錠剤コアから得られたフィルム錠の崩壊時間の増加は、錠剤コアの製造にＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）が用いられた場合よりも、著しく小さい。同時に、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴを含むコーティング錠の硬度の増大は、錠剤コアの製造にＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）が用いられた場合よりも、著しく大きい。後者は、コーティングの後、非常に小さい錠剤硬度の増大を示すにすぎない。
【００７７】
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ配合の錠剤コアは、５４Ｎの硬度で、２８秒の崩壊時間を有する。Ｃｏｌｏｒｃｏｎのコーティング系（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００Ｗｈｉｔｅ）によるコーティングの後、そのフィルム錠の崩壊時間は、２７秒増加し、平均５５秒（硬度１１７Ｎ）であり、Ｂｉｏｇｒｕｎｄのコーティング系（ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔ（登録商標））によるコーティングの後、４６秒から７４秒への崩壊時間の増加（硬度９３Ｎ）が示される。
【００７８】
対照的に、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ配合の錠剤コアは、２２秒の崩壊時間（硬度４５Ｎ）を有し、その崩壊時間は、コーティング後、大幅に増加する。したがって、Ｃｏｌｏｒｃｏｎのコーティング系によるコーティングの後、フィルム錠は、たった６２Ｎの硬度で、３０９秒の崩壊時間を有し、崩壊時間が２８７秒増加し、Ｂｉｏｇｒｕｎｄのコーティング系を有するフィルム錠は、たった５９Ｎの硬度で、１７５秒の崩壊時間を有し、ここでも、崩壊時間が１５３秒増加する。
【００７９】
加えて、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴを使用して製造されたフィルム錠は、用いられた錠剤コアが、コーティングの最も良い必要条件を有するので、ほぼ損傷を示さず、平らで滑らかな表面を有する。それらは、速い崩壊時間を確実にするように、約５０Ｎの硬度を有するが、同時に、コーティングの間、特に、加熱段階の間、負荷に耐えるように、十分な破壊強度（機械的安定性）を有する。偽薬錠剤コアは、平均５１Ｎの硬度で、０．３７％の摩耗を有し、実薬錠剤コアは、平均５４Ｎの硬度で、０．４５％の摩耗を有する。
【００８０】
Ｌｕｄｉｆｌａｓｈベースの偽薬錠剤コアは、平均４４Ｎの錠剤硬度で、０．３６％の摩耗を有する。これらは、コーティングの良い開始必要条件である。それに対応して、コーティング錠、すなわち、得られたフィルム錠は、滑らかで平らな表面を有する。
【００８１】
しかし、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）をベースにした実薬錠剤コアは、平均硬度４５Ｎで、１４．７１％という非常に高い摩耗を示す。いくつかの場合において、その錠剤コアはまた、摩耗試験の間、キャッピングを示した。これらの乏しい錠剤特性はまた、コーティング作業に悪影響を与える。その錠剤は、加熱の間、高い機械的負荷に耐えることができない。多くの錠剤において、縁は、本体との接合部で砕け散っていた。したがって、錠剤は、重量が減り、コーティング後、付着した量を決定することができない。なぜなら、元々の錠剤コアと対照的に、フィルム錠の個々の重量が、破損のせいで、減ってしまったからである。加えて、そのフィルム錠は、側面に明らかな破損を有する。
【００８２】
実験は、驚いたことに、ＯＤＴ錠剤が、水性コーティング系を使用して、コーティングできることを示している。実験は、コーティングに使用できる錠剤コアを、任意の所望の組成物のものにすることができないことを示している。
【００８３】
したがって、元々の錠剤コアと比較して、フィルム錠の崩壊時間の著しい増加を、例えば、錠剤コアの製造にＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用する、従来のＯＤＴ系の場合において、予想することができる。この崩壊時間の増加は、ＯＤＴ系に実際望まれ、かつ、そうした製剤について規定されているような、活性化合物の速い放出、または口腔内での錠剤の速い崩壊が、もはや起こらないという結果を有する。
【００８４】
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴの加工の間、特に、コーティングの間、元々の錠剤コアと、それから製造されたフィルム錠との間の比較において、硬度の大きな増大が示されるが、崩壊時間のほんの少しの増加が観察される。そのフィルム錠は、保護コーティング層があるにもかかわらず、たった５３〜７９秒の崩壊時間しか有さず、その結果、それらは、コーティングを有しても、速い崩壊、および、したがって活性化合物の速い放出も確実となる。さらなる利点は、そのフィルム錠の大きな強度であり、その大きな強度は、フィルム錠に、例えば、包装および輸送の間に起こる、機械的負荷へのさらなる抵抗性をもたせる。
【００８５】
しかし、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴの使用が、口腔内速崩壊フィルム錠の製造に有利であることを証明するのは、純粋な水性コーティング系の使用時だけではない。エタノール／水混合物を溶媒として含むコーティング製剤が、該当コーティングの製造に使用される場合もである。
【００８６】
実験は、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴを使用するすべての製剤において、それらが、活性化合物を含むか、偽薬であるかに関係なく、エタノール／水混合物を溶媒として含むコーティング系によるコーティング後、４０〜７５Ｎの硬度増大と同時に、用いられた錠剤コアの崩壊時間と比較して、フィルム錠の崩壊時間の意外かつ大幅な減少が観察されることを示している。
【００８７】
驚いたことに、コーティング系の組成物に応じて、コーティング付着後の、錠剤の崩壊時間の少しの減少からかなりの減少が観察される。崩壊時間の減少は、１秒（−４％、例示加工例Ｎｏ．１１）から６４秒の減少（加工例Ｎｏ．５およびＮｏ．６における−４９％）まで様々である。
【００８８】
これらの結果は、速崩壊錠を製造するための比較用の市販の使用準備済混合物と同じようには解釈できないので、特に驚きである。図１７において、様々な市販の混合物が、一方で、異なる使用準備済混合物の錠剤コアの崩壊時間および硬度をプロットすることによって、他方で、対応するコーティングされた錠剤コアの硬度および崩壊時間をプロットすることによって、互いに比較されている（ここでは、各場合において、同じ組成物を有するコーティングが、同じ条件下で、異なる錠剤コアに塗布された）。錠剤コアが他の製造業者の使用準備済混合物からなるすべての場合において、硬度および崩壊時間は、コーティングの塗布後に増える。対照的に、本発明による錠剤コア（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴを使用して製造された）について、これらの値は減る。
【００８９】
例えば、すでに述べた通り、比較用の使用準備済組成物Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用して、同じ条件下で、比較実験を行った。ここで、処理されていない錠剤コアの崩壊時間と比較したフィルム錠の崩壊時間の延長が、偽薬であるか活性化合物を含有する錠剤製剤であるかにかかわらず、調製されたすべての配合の場合において測定される。加えて、錠剤にコーティングが施された後、活性化合物を含有する錠剤製剤について、ほぼ増大のない硬度（４５Ｎから４６Ｎ）が、観察されるが、同時に、崩壊時間は、平均で９秒増加する。
【００９０】
したがって、錠剤コアを製造するためのＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴはまた、エタノール／水含有コーティング組成物の使用時にも、速崩壊コーティング錠の製造に特に適している。
【００９１】
本説明は、当業者が、本発明を包括的に適用することを可能にする。さらなる解説がなくても、当業者は、最も広い範囲で、前述の説明を利用することができるであろうと想定する。
【００９２】
何か不明瞭なことがあれば、引用した刊行物および特許文献を参考にすべきであることは言うまでもない。したがって、これらの文献は、本明細書の開示内容の一部であると考える。これは、特に、使用準備済混合物であるＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴの調製がより詳細に記載されている特許出願WO2009/152922A1にあてはまる。
【００９３】
本発明をよりよく理解するために、保護の範囲内であるか、本発明の利点を例示する例および比較例を以下に示す。これらの例は、可能な変形形態を例示することにも役立つ。錠剤混合物およびコーティング系の使用に関して記述した本発明の原理の一般的妥当性のおかげで、示した例は、本出願の保護の範囲をこれらのみに縮小することに適していない。
【００９４】
さらに、示した例および残りの説明の両方において、組成物に存在する構成成分量は、組成物全体に基づき、合計して常にちょうど１００重量％または１００ｍｏｌ％になり、たとえ、より高い値が、示したパーセント範囲から生じ得る場合でも、これを超えることはできないことは、当業者に言うまでもない。これは、体積パーセントのデータにもあてはまる。したがって別段の指示がない限り、％のデータは、体積の数量を示す比率を除いて、重量％またはｍｏｌ％を意味すると解する。
【００９５】
例および説明ならびに特許請求の範囲に示す温度は、常に℃単位である。
【００９６】
例
使用する装置
１．Ｋｅｒｓｃｈ  ＰＨ２３０ロータリー式打錠機（ＫＯＲＳＣＨ  ＡＧ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
−  １４パンチ対：直径１１ｍｍ、両凸、Ｒ１４．５、パンチＮｏ．０５／１１
−  Ｋｏｒｓｃｈ製のＰＭＡ３評価システム（Ｐｈａｒｍａｐｒｅｓｓ測定および分析システム）。
【００９７】
２．Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ（Ｊ．Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ  ＡＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＲＲＭ  ＥＬＴＥ６５０ドラムフープミキサー
−  シケインまたは混合補助器具を有しない５０  ｌ混合ドラムの使用。
【００９８】
３．Ｏ’ＨａｒａのＬａｂｃｏａｔ  ＩＩＸコーティング機（Ｏｈａｒａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  Ｈｉｌｌ、Ｃａｎａｄａ）
−  ノズルを取りつけた小型ドラム（ｄ＝１５インチ）
−  Ｓｃｈｌｉｃｋ製の二コンポーネントノズル（ｔｗｏ−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｎｏｚｚｌｅ）、挿入ノズルの直径：０．７ｍｍ。
【００９９】
４．ＩＫＡ撹拌機（ＩＫＡ（登録商標）−Ｗｅｒｋｅ  ＧｍｂＨ＆ＣＯ．ＫＧ、Ｓｔａｕｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
−  直径約８ｃｍのプロペラ撹拌機により、コーティング懸濁物の調製。
【０１００】
５．ＥＲＷＥＫＡ  ＴＢＨ  ３０ＭＤ（ＥＲＷＥＫＡ（登録商標）ＧｍｂＨ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
−  高さ、直径、ならびに、プロセス中および１日後の硬度の測定（ｎ＝２０錠）
−  ２０の測定値の平均値の算出。
【０１０１】
６．ＭＥＴＴＬＥＲ  ＡＴ２０１化学天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ、Ｇｉｅｓｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
−  動作範囲：０．０５〜２００ｇ
−  １日後の個々の錠剤重量の測定、または個々のフィルム錠重量の測定（ｎ＝２０錠の錠剤またはフィルム錠）
−  ２０錠の錠剤／フィルム錠の重量からの平均値の算出。
【０１０２】
７．ＥＲＷＥＫＡ  ＴＡ４２０摩損度試験機（ＥＲＷＥＫＡ（登録商標）ＧｍｂＨ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）での錠剤摩耗
−  Ph.Eur.7th Edition "Friability of uncoated tablets"に従った、機器パラメーターおよび測定性能（Ｒｏｃｈのドラム使用）
−  摩耗試験におけるサンプル重量：
錠剤重量≦６５０ｍｇ→総重量約６．５ｇは、１７錠に相当＠４００ｍｇ＝６．８ｇ。
【０１０３】
８．４「連式」（’ｄｉｓｉ’４）錠剤崩壊時間試験機：ＤＩＳＩ自動崩壊試験機、Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ（Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  ＡＧ、ＣＨ−３６００  Ｔｈｕｎ、Ｓｗｉｚｅｒｌａｎｄ）
−  １日後の錠剤の崩壊時間の測定、およびフィルム錠の崩壊時間の測定（ｎ＝６錠）
−  ３７℃±２Ｋでの、８００ｍｌの脱イオン水での測定
−  Ph.Eur.7th Edition "Disintegration time of tablets and capsules", test A: tablets and capsules of normal sizeに従った機器パラメーターおよび手順。
【０１０４】
調製の一般的プロセスの説明
Ａ．使用準備済混合物の調製
錠剤化される材料：
Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ（登録商標）（物品Ｎｏ．：１．０４９０．９０５０、製造業者：Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
または
Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）（物品Ｎｏ．：５６５１３３０４、製造業者：ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
を、各場合において、アスコルビン酸（物品Ｎｏ．：８３５６８．２９０、製造業者：ＢＤＨ  Ｐｒｏｌａｂｏ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｒａｎｄ  ｆｒｏｍ  ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｌｅｕｖｅｎ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）と共に５０  ｌ混合ドラムに導入し、その後、ドラムフープミキサー（スピード７）において、１０分間均質化する。
【０１０５】
ステアリン酸マグネシウム構成成分（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴ、植物性、物品Ｎｏ．：１．００６６３．９０２０、製造業者：Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、２５０μｍ実験用ふるいによって、得られた混合物上にふるい、ドラムフープミキサーにおいて、スピード７でさらに１０分間均質化する。
【０１０６】
偽薬混合物を調製するために、錠剤化される材料（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ、またはＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標））を、ステアリン酸マグネシウム構成成分（植物性、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴ）と直接混合し、２５０μｍ実験用ふるいによって、ふるいにかける。その後に、その物質を、５０  ｌ混合ドラムに導入し、ドラムフープミキサーにおいて、スピード７で１０分間均質化する。
【０１０７】
Ｂ．錠剤の製造
４つの異なる混合物を、ＰＨ２３０ロータリー式打錠機において、異なる圧力で圧縮する。ここで、目標は、５０Ｎの錠剤硬度を実現できるように圧力を設定することである。このために、少なくとも１００錠の錠剤を、圧縮データ／医薬製剤特性の評価のためのサンプルとして、打錠の間に４つの時点で取る。
【０１０８】
Ｃ．コーティング剤の製造
目的量の９０％の水をまず導入し、Ｏｐａｄｒｙ（商標）２００Ｗｈｉｔｅ（物品Ｎｏ．：２００Ｆ２８００００、製造業者：Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＧｍｂＨ、ｌｄｓｔｅｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、
または
Ａｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ（登録商標）Ｃｌｅａｒ（物品Ｎｏ．：ＭＹ６１２８、製造業者：ＢＩＯＧＲＵＮＤ  ＧｍｂＨ、Ｈｕｎｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
を含むベースのコーティング剤を、撹拌しながら少しずつ添加する。その後、均質な滑らかなコーティング材料が形成するまで、ベースのコーティング剤を撹拌する（約３０〜４５分以内）。顔料を、完成したベースのコーティング剤に、ゆっくり撹拌しながら組み込む。顔料が、コーティング材料に均一に行きわたったら、コーティング剤の製造は、完了である。
【０１０９】
Ｄ．フィルム錠の製造
錠剤コアを、１５インチドラム（小型ドラム）およびノズル（Ｓｃｈｌｉｃｋの二コンポーネントノズル、挿入ノズル０．７ｍｍ）を有するＯ’ＨａｒａのＬａｂｃｏａｔにおいてコーティングする。前もって特定した量の錠剤コアを、ドラムの中に量り分けて、塵埃を除去し、噴霧を開始する前に予め温める。加熱段階の後、対応する量のコーティング材料を、錠剤に噴霧する。コーティング作業全体を通して、コーティング懸濁物を継続的に撹拌して、顔料が沈降するのを防ぐ。
【０１１０】
加えて、後の視覚的評価、および物理的特性の評価のために、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％および１００％のコーティング付着率の後に、サンプルを取る。噴霧の後、フィルム錠を、ドラムにおいて、ある排空気温度まで乾燥させ、二重ＰＥ袋および缶に入れる。
【０１１１】
製造プロセスの間、以下のパラメーター、すなわち、
１．加熱の間の、供給および排空気温度（℃）
２．バッチサイズ（使用するＦＩＴＡＢＫの量、および付着させるコーティングの量（ｇ））
３．噴霧作業の間の、供給および排空気温度（℃）
４．噴霧速度（ｇ／ｍｉｎ）
５．噴霧圧（ｂａｒ）
６．ノズルの直径（ｍｍ）
７．乾燥の間の、供給および排空気温度（℃）
をチェックし、記録する。
【０１１２】
Ｅ．錠剤コアの製造およびコーティングのためのプロセスパラメーター
【０１１３】
【表１】
2015514786.tif 000003
【０１１４】
使用準備済混合物とフィルム錠コアの組成
ａ．Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）を含む偽薬製剤：
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴと、１％のＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴとを含む製剤：
【０１１５】
【表２】
2015514786.tif 000004
【０１１６】
Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）を含む偽薬製剤：
Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）＋１％のＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴを含む製剤
【０１１７】
【表３】
2015514786.tif 000005
【０１１８】
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ（Ｍｅｒｃｋ）実薬製剤
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ＋２０％のアスコルビン酸＋１％のＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴを含む錠剤コアの製剤
【０１１９】
【表４】
2015514786.tif 000006
【０１２０】
ｂ．Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＢＡＳＦ）実薬製剤
Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）＋２０％のアスコルビン酸＋１％のＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴを含む錠剤コアの製剤
【０１２１】
【表５】
2015514786.tif 000007
【０１２２】
図１７は、様々な供給業者からの異なるマンニトールグレードを含む、様々な市販の予混合物を使用して製造された、錠剤コアおよびフィルム錠の硬度および崩壊時間の比較を示す。
【０１２３】
コーティング剤とフィルム錠の組成−概観
ａ）用いたＣｏｌｏｒｃｏｎおよびＢｉｏｇｒｕｎｄの使用準備済コーティング製品の成分
Ｏｐａｄｒｙ（商標）２００  Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）の成分の概観
【０１２４】
【表６】
2015514786.tif 000008
【０１２５】
Ａｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ（登録商標）Ｃｌｅａｒ（Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の成分の概観
【０１２６】
【表７】
2015514786.tif 000009
【０１２７】
水の量は、フィルム錠の個別用量を算出する際、考慮しなかった。
【０１２８】
ｂ）ベースのＯｐａｄｒｙ  ２００  Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）＋Ｃｏｌｏｒｏｎａ  Ｍａｊｅｓｔｉｃ  Ｇｒｅｅｎ（Ｍｅｒｃｋ）
加工例Ｎｏ．１および比較例Ｎｏ．１のためのフィルム錠の偽薬製剤
【０１２９】
【表８】
2015514786.tif 000010
【０１３０】
ｃ）ベースのＡｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ（登録商標）（Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）＋Ｃａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）Ｂｒｏｗｎ  Ａｍｂｅｒ（Ｍｅｒｃｋ）
加工例Ｎｏ．２および比較例Ｎｏ．２のためのフィルム錠の偽薬製剤
【０１３１】
【表９】
2015514786.tif 000011
【０１３２】
ｄ）ベースのＯｐａｄｒｙ  ２００  Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）＋Ｃａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄ  Ｌｕｓｔｒｅ（Ｍｅｒｃｋ）
加工例Ｎｏ．３および比較例Ｎｏ．３のためのフィルム錠の実薬製剤
【０１３３】
【表１０】
2015514786.tif 000012
【０１３４】
ｅ）ベースのＡｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ（登録商標）（Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）＋Ｃａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）Ｂｒｏｗｎ  Ａｍｂｅｒ（Ｍｅｒｃｋ）
加工例Ｎｏ．４および比較例Ｎｏ．４のためのフィルム錠の実薬製剤
【０１３５】
【表１１】
2015514786.tif 000013
【０１３６】
付着させる量は、すべてのコーティング実験において、理論上、１バッチあたり約６００ｇであり、これは、ＳＤに対して約２．４％に相当する。この計算においても、水の量は、考慮しなかった。
【０１３７】
個々の加工例の組成および製造パラメーター
ａ．加工例Ｎｏ．１〜４のバッチサイズ
下に示す加工例について、使用量２０００ｇのフィルム錠コアを、各場合において、最初に、コーティングドラムに導入し、５９５ｇの量のコーティング材料を噴霧した。
【０１３８】
ｂ．加工例１の製剤
従来の使用準備済コーティング剤であるＯｐａｄｒｙ  ２００  Ｗｈｉｔｅ（製造業者  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｉｄｓｔｅｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）＋有色顔料であるＣａｎｄｕｒｉｎ  Ｍａｊｅｓｔｉｃ  Ｇｒｅｅｎ（製造業者  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄ−６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による偽薬錠（Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ）のコーティング
加工例１の製剤の総概観
【０１３９】
【表１２】
2015514786.tif 000014
【０１４０】
一連の実験から、使用準備済混合物であるＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴおよびＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）から、同一条件下で製造された錠剤の実験結果、ならびに、様々なコーティング系によるコーティング時のそれらの挙動を、以下で、互いに比較する。これらの実験結果は、例示的なものであり、錠剤コアの製造のためのＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴの使用時に得られるフィルム錠の驚くべき有利な挙動を示す。
【０１４１】
【表１３】
2015514786.tif 000015
【０１４２】
比較例
【０１４３】
【表１４】
2015514786.tif 000016
【０１４４】
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ（Ｍｅｒｃｋ）／Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＢＡＳＦ）−水ベースのコーティングについてのデータの比較
略語：
ＦＩＴＡＢ＝フィルム錠
ＴＡＢＬＴＫ＝錠剤コア（フィルム錠剤コア）。
【０１４５】
偽薬配合の比較−Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００によるコーティング：
加工例１および比較例１
加工例１：
従来の使用準備済コーティング剤であるＯｐａｄｒｙ（登録商標）２００  Ｗｈｉｔｅ（製造業者  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｉｄｓｔｅｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）＋有色顔料であるＣａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）Ｍａｊｅｓｔｉｃ  Ｇｒｅｅｎ（製造業者  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄ−６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による偽薬錠（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ）のコーティング
比較例１：
従来の使用準備済コーティング剤であるＯｐａｄｒｙ（登録商標）２００  Ｗｈｉｔｅ（製造業者  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｉｄｓｔｅｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）＋有色顔料であるＣａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）Ｍａｊｅｓｔｉｃ  Ｇｒｅｅｎ（製造業者  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄ−６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による偽薬錠（Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）、ＢＡＳＦ）のコーティング。
【０１４６】
【表１５】
2015514786.tif 000017
【０１４７】
１．１．１  加工例１からのフィルム錠の外観と比較例１との比較
１．１．２  加工例１の硬度および崩壊時間の特性と比較例１との比較
図１：加工例１および比較例１のコーティング製造前および後の硬度および崩壊時間の比較の評価の記述
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬錠剤コアは、５１Ｎの硬度で、５６秒の崩壊時間を有し、似たような特性が、４４Ｎの錠剤硬度で、４０秒の崩壊時間を有するＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬錠剤コアによっても示される。
【０１４８】
しかし、Ｏｐａｄｒｙ（商標）２００  Ｗｈｉｔｅによるコーティングの後、かなりの違いが観察される。そしてＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬フィルム錠の硬度は、１０８Ｎに増大し、それにもかかわらず、崩壊時間は、たった５３秒である。対照的に、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬フィルム錠の崩壊時間は、９３Ｎの硬度で、５０１秒に増加する。
【０１４９】
１．２  偽薬配合の比較−Ａｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ（登録商標）Ｃｌｅａｒによるコーティング：加工例２および比較例２
加工例２：
従来の使用準備済コーティング剤であるＡｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ  Ｃｌｅａｒ（製造業者  Ｂｉｏｇｒｕｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｈｕｎｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）＋有色顔料であるＣａｎｄｕｒｉｎ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｍｂｅｒ（製造業者  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄ−６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による偽薬錠（Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ）のコーティング
比較例２：
従来の使用準備済コーティング剤であるＡｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ  Ｃｌｅａｒ（製造業者  Ｂｉｏｇｒｕｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｈｕｎｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）＋有色顔料であるＣａｎｄｕｒｉｎ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｍｂｅｒ（製造業者  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄ−６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による偽薬錠（競合製品、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、ＢＡＳＦ）のコーティング。
【０１５０】
【表１６】
2015514786.tif 000018
【０１５１】
加工例２からのフィルム錠の外観と比較例２との比較
図２：Ａｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ（登録商標）Ｃｌｅａｒでコーティングされた、ＦＩＴＡＢ  Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬の外観と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬の外観との比較
１．２．１  加工例２と比較例２との比較の結論
図３：加工例２と比較例２との比較の評価の記述
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬錠剤コアは、５１Ｎの硬度で、５６秒の崩壊時間を有し、似たような特性が、４４Ｎの錠剤硬度で、４０秒の崩壊時間を有するＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬錠剤コアによっても示される。
【０１５２】
しかし、Ｏｐａｄｒｙ（商標）２００  Ｗｈｉｔｅによるコーティングの後、大きな違いが観察される。そしてＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬フィルム錠の硬度は、９０Ｎ（＋７７％）に増大し、崩壊時間は、たった７９秒（＋４１％）である。対照的に、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬フィルム錠の崩壊時間は、９３Ｎ（＋１１１％）の硬度で、４００秒（＋９００％）に増加する。
【０１５３】
１．３．活性化合物含有配合−Ｏｐａｄｒｙ（商標）２００によるコーティングの比較：  加工例３および比較例３
加工例３：
従来の使用準備済コーティング剤であるＯｐａｄｒｙ  ２００  Ｗｈｉｔｅ（製造業者  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｉｄｓｔｅｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）＋有色顔料であるＣａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄ  Ｌｕｓｔｒｅ（製造業者  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄ−６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による、モデル活性化合物としてのアスコルビン酸を含む実薬錠（Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ）のコーティング
比較例３
従来の使用準備済コーティング剤であるＯｐａｄｒｙ  ２００  Ｗｈｉｔｅ（製造業者  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｉｄｓｔｅｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）＋有色顔料であるＣａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄ  Ｌｕｓｔｒｅ（製造業者  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄ−６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による、モデル活性化合物としてのアスコルビン酸を含む実薬錠（競合製品、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、ＢＡＳＦ）のコーティング。
【０１５４】
【表１７】
2015514786.tif 000019
【０１５５】
１．３．１．加工例３のフィルム錠の外観と比較例３との比較
図４：Ｏｐａｄｒｙ（商標）２００でコーティングされた、ＦＩＴＡＢ  Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ実薬の外観と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）実薬の外観との比較
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴから製造されたフィルム錠は、比較的均一の縁を有するが、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈから製造されたフィルム錠は、縁にかなりの破損を示す。
【０１５６】
１．３．２  加工例２と比較例２との比較の結論
図５：加工例３と比較例３との比較の評価の記述
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬錠剤コアは、５４Ｎの硬度で、２８秒の崩壊時間を有し、似たような特性が、４５Ｎの錠剤硬度で、２２秒の崩壊時間を有するＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬錠剤コアによっても示される。
【０１５７】
しかし、Ｏｐａｄｒｙ（商標）２００  Ｗｈｉｔｅによるコーティングの後、大きな違いが観察される。そしてＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬フィルム錠の硬度は、１１７Ｎ（＋１１７％）に増大し、それにもかかわらず、崩壊時間は、たった５５秒（＋９６％）である。対照的に、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬フィルム錠の崩壊時間は、６２Ｎ（＋３８％）の硬度で、３０９秒（＋１３０５％）に増加する。
【０１５８】
１．４．実薬配合の比較−Ａｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ（登録商標）Ｃｌｅａｒによるコーティング：加工例４および比較例４
加工例４：
従来の使用準備済コーティング剤であるＡｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ  Ｃｌｅａｒ（製造業者  Ｂｉｏｇｒｕｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｈｕｎｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）＋有色顔料であるＣａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄ  Ｌｕｓｔｒｅ（製造業者  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄ−６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による、モデル活性化合物としてのアスコルビン酸を含む実薬錠（Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ）のコーティング
比較例４：
従来の使用準備済コーティング剤であるＡｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ  Ｃｌｅａｒ（製造業者  Ｂｉｏｇｒｕｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｈｕｎｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）＋有色顔料であるＣａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄ  Ｌｕｓｔｒｅ（製造業者  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄ−６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による、モデル活性化合物としてのアスコルビン酸を含む実薬錠（競合製品、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ）のコーティング。
【０１５９】
【表１８】
2015514786.tif 000020
【０１６０】
１．４．１．加工例４のフィルム錠の外観と比較例４との比較
図６：Ａｑｕａ  Ｐｏｌｉｓｈ（登録商標）Ｃｌｅａｒでコーティングされた、ＦＩＴＡＢ  Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ実薬の外観と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）実薬の外観との比較
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴから製造されたフィルム錠は、比較的均一の縁を有するが、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈから製造されたフィルム錠は、縁にかなりの破損を示す。
【０１６１】
１．４．２．加工例２と比較例２との比較の結論
図７：加工例４と比較例４との比較の評価の記述
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬錠剤コアは、５４Ｎの硬度で、２８秒の崩壊時間を有し、似たような特性が、４５Ｎの錠剤硬度で、２２秒の崩壊時間を有するＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬錠剤コアによっても示される。
【０１６２】
しかし、Ｏｐａｄｒｙ（商標）２００  Ｗｈｉｔｅによるコーティングの後、大きな違いが観察される。そしてＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬フィルム錠の硬度は、９３Ｎ（＋７２％）に増大し、それにもかかわらず、崩壊時間は、たった７４秒（＋１６４％）である。対照的に、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬フィルム錠の崩壊時間は、５９Ｎ（＋３１％）の硬度で、１７５秒（＋６９６％）に増加する。
【０１６３】
１．５．加工例および比較例の崩壊時間および硬度に対するコーティングの効果
１．５．１．偽薬加工例および比較例の崩壊時間および硬度に対するコーティングの効果
図８：比較された偽薬製剤の効果
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ錠剤へのコーティングフィルムの付着により、崩壊時間は、わずかしか変わらないが、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）錠の場合、崩壊時間は、３００秒超に増加し、そのことは、もはや、それが、速崩壊錠ではないことを意味する。
【０１６４】
図９：比較された偽薬製剤の崩壊時間の考察
図９の場合におけることと同じことが、ここにあてはまる。
【０１６５】
図１０：比較された実薬製剤の効果
図１１：比較された実薬製剤の崩壊時間の考察。
【０１６６】
２．水／エタノールベースのコーティング組成物を有する、使用準備済混合物であるＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ（Ｍｅｒｃｋ）およびＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＢＡＳＦ）から製造された錠剤コアでのコーティング実験の比較
２．１．偽薬配合の比較−ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔＤ  Ｃｌｅａｒ  ５９０．０３Ｇによるコーティング：加工例１０および比較例５
加工例１０：
５％の割合の使用準備済コーティング剤ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔ（製造業者  Ｂｉｏｇｒｕｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｈｕｎｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による偽薬錠（Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ）のコーティング
比較例５：
５％の割合の使用準備済コーティング剤ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔ（製造業者  Ｂｉｏｇｒｕｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｈｕｎｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による偽薬錠（競合製品、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、ＢＡＳＦ）のコーティング。
【０１６７】
【表１９】
2015514786.tif 000021
【０１６８】
加工例１０のフィルム錠の外観と比較例５のフィルム錠の外観との比較
図１２：ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔでコーティングされた、ＦＩＴＡＢ  Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ偽薬の外観と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）偽薬の外観との比較。
【０１６９】
２．１．１．加工例１０と比較例５との比較の結論
図１３：加工例１０と比較例５の比較の評価の記述。
【０１７０】
２．２．活性化合物含有錠剤の比較−ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔ  Ｄ  Ｃｌｅａｒ  ５９０．０３Ｇによるコーティング：加工例１１および比較例６
加工例１１
５％の割合の使用準備済コーティング剤ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔ（製造業者  Ｂｉｏｇｒｕｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｈｕｎｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による実薬錠（Ｐａｒｔｅｃｋ  ＯＤＴ）のコーティング
比較例６：
５％の割合の使用準備済コーティング剤ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔ（製造業者  Ｂｉｏｇｒｕｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−６５５１０  Ｈｕｎｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による実薬錠（競合製品、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、ＢＡＳＦ）のコーティング。
【０１７１】
【表２０】
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【０１７２】
２．２．２．加工例１１のフィルム錠の外観と比較例６のフィルム錠の外観との比較
図１４：ＲｅａｄｉＬｙｃｏａｔでコーティングされた、ＦＩＴＡＢ  Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴ実薬の外観と、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）実薬の外観との比較
アスコルビン酸含有Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＯＤＴフィルム錠は、縁に極めて小さい凹凸があるにすぎないが、対応するＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）錠は、極めて不揃いな縁、および表面に顕著な凹凸を示す。
【０１７３】
【表２１−１】
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【０１７４】
【表２１−２】
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【０１７５】
【表２１−３】
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【０１７６】
【表２１−４】
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【０１７７】
【表２２−１】
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【０１７８】
【表２２−２】
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【０１７９】
【表２２−３】
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【０１８０】
【表２２−４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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