(57)【要約】  本発明は、ボルテゾミブ、式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート、および式（Ｖ）のＮ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝フェニルアラニンの製造のための改良された方法を提供する。化合物（ＩＶ）は、第一カップリング剤および第一塩基の存在下において、第一溶媒中で式（ＩＩ）の（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチル−ヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミンまたはその塩と、式（ＩＩＩ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンとをカップリングさせることによって製造され、この場合、当該カップリング工程は溶媒交換を含まない。化合物（Ｖ）は、無機酸のアルコール溶液を使用して化合物（ＩＶ）を脱保護することによって製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）第一カップリング剤および第一塩基の存在下において、第一溶媒中で、下記の式（ＩＩ）：
【化１】
2015532915.tif 000012
の（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミンまたはその塩と、下記の式（ＩＩＩ）：
【化２】
2015532915.tif 000013
のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンとをカップリングさせて、下記の式（ＩＶ）：
【化３】
2015532915.tif 000014
のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートを得る工程と、
ｂ）無機酸のアルコール溶液を使用して式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートを脱保護することにより、下記の式（Ｖ）：
【化４】
2015532915.tif 000015
のＮ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝フェニルアラニンまたはその塩を得る工程と、
ｃ）第二カップリング剤および第二塩基の存在下において、第二溶媒中で、該式（Ｖ）の化合物またはその塩と、下記の式（ＶＩ）：
【化５】
2015532915.tif 000016
のピラジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、下記の式（ＶＩＩ）：
【化６】
2015532915.tif 000017
のＮ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝−Ｎα−（ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドを得る工程と、
ｄ）該式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護して、ボルテゾミブまたはその無水物を得る工程と
を含む、ボルテゾミブを製造する方法。
【請求項２】
工程ａ）が溶媒交換を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａ）第一カップリング剤および第一塩基の存在下において、第一溶媒中で、式（ＩＩ）の（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミンまたはその塩と、式（ＩＩＩ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンとをカップリングさせて、式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートを得る工程を含む方法であって、溶媒交換を含まない方法。
【請求項４】
第一溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項５】
第一溶媒がジクロロメタンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第一カップリング剤が、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、および１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ  ＨＣｌ）からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
第一カップリング剤が第一添加剤と共に使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
第一添加剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（ＨＯＰＯ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、およびＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第一カップリング剤がＥＤＣ  ＨＣｌであり、第一添加剤がＨＯＢｔである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
第一塩基が、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択され得る、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ｂ）無機酸のアルコール溶液を使用して、式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサ−ヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートを脱保護することにより、式（Ｖ）のＮ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝フェニルアラニンまたはその塩を製造する工程を含む、方法。
【請求項１２】
無機酸が、塩酸、臭化水素酸、および硫酸からなる群より選択される、請求項１または１１に記載の方法。
【請求項１３】
アルコールが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１、１１、または１２に記載の方法。
【請求項１４】
無機酸のアルコール溶液がイソプロパノール性塩酸である、請求項１および１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
化合物（ＩＶ）の脱保護が、化合物（ＩＶ）の単離を行うことなくインサイチュで実施される、請求項１および１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
化合物（ＩＶ）の脱保護が１５〜３５℃の温度において実施される、請求項１および１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
化合物（ＩＶ）の脱保護が２０〜３０℃の温度において実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
第二溶媒が、トルエンおよび酢酸エチルからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
第二溶媒がトルエンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
第二カップリング剤が、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、および１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ  ＨＣｌ）からなる群より選択される、請求項１、１８、または１９に記載の方法。
【請求項２１】
第二カップリング剤がＴＢＴＵである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第二カップリング剤が第二添加剤と共に使用される、請求項１および１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
第二添加剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（ＨＯＰＯ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、およびＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
第二塩基が、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される、請求項１および１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
化合物（ＶＩＩ）の脱保護が、化合物（ＶＩＩ）をアルコール溶媒中においてボロン酸受容体で処理することによって実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
ボロン酸受容体が、イソブチルボロン酸、２−メチル−１−プロピルボロン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
アルコール溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法により製造された、式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート。
【請求項２９】
検出限界未満の下記２種の不純物：
【化７】
2015532915.tif 000018
を含む、請求項２８に記載の化合物（ＩＶ）。
【請求項３０】
請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法により製造された、式（Ｖ）のＮ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝フェニルアラニンまたはその塩。
【請求項３１】
検出限界未満の脱ホウ素化された不純物（ＶＩＩＩ）および二量体不純物（ＩＸ）を含む、請求項３０に記載の化合物（Ｖ）またはその塩。
【請求項３２】
請求項１、２、４〜１０、および１２〜２７のいずれか一項に記載の方法により製造された、ボルテゾミブまたはその無水物。
【請求項３３】
検出限界未満の脱ホウ素化された不純物（ＶＩＩＩ）および二量体不純物（ＩＸ）を含む、請求項３２に記載のボルテゾミブまたはその無水物。
【請求項３４】
添付の実施例を参照することにより、本明細書において実質的に記載された、ボルテゾミブの製造方法。
【請求項３５】
添付の実施例を参照することにより本明細書において実質的に記載された、式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートの製造方法。
【請求項３６】
添付の実施例を参照することにより本明細書において実質的に記載された、式（Ｖ）のＮ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝フェニルアラニンまたはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、ボルテゾミブおよびボルテゾミブの中間体の製造のための改良された方法に関する。
【０００２】
背景技術
ボルテゾミブは、ロイシンおよびフェニルアラニンから誘導される修飾されたジペプチジルボロン酸誘導体である。化学名は、［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸であり、以下の式によって表される。
【化１】
2015532915.tif 000002
【０００３】
米国特許第５７８０４５４号において、ボルテゾミブが開示されており、その一方で、国際公開第０２０５９１３０号では、ボルテゾミブのマンニトールエステルについて開示されている。
【０００４】
米国特許第５７８０４５４号では、ボルテゾミブの製造については例示されていない。国際公開第２００５０９７８０９号には、ボルテゾミブの大規模での製造について記載されており、この場合、反応は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および第三級アミンの存在下において、溶媒としてのジクロロメタン中で実施され、ならびにジクロロメタンを酢酸メチルと交換する溶媒交換を伴う。
【０００５】
ボルテゾミブの合成のための様々な方法が記載されている他の特許出願、例えば、国際公開第２００９００４３５０号、国際公開第２００９０３６２８１号、国際公開第２０１０１４６１７２号、国際公開第２０１１０８７８２２号、国際公開第２０１１０９８９６３号、および国際公開第２０１２０４８７４５号など、が存在する。
【０００６】
国際公開第２００９００４３５０号および国際公開第２００９０３６２８１号には、Ｎ−（ピラジニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンと、４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−メタンアミン、ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−α−（２−メチルプロピル）−（αＲ，３ａＳ，，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−トリフルオロアセテートとの縮合について記載されている。
【０００７】
国際公開第２０１０１４６１７２号には、４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−メタンアミン、ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−α−（２−メチルプロピル）−（αＲ，３ａＳ，，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−トリフルオロアセテートの製造について記載されている。
【０００８】
国際公開第２０１１０８７８２２号には、（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル−３−フェニル−２−（ピラジン−２−イルホルムアミド）プロパンアミドの脱保護によるボルテゾミブの製造について記載されている。
【０００９】
国際公開第２０１１０９８９６３号には、最後の３つの工程のうちの任意の２つの工程が中間体の単離なしで実施される、ボルテゾミブの製造について記載されている。
【００１０】
国際公開第２０１２０４８７４５号には、カップリング剤として環状ホスホン酸無水物を使用したボルテゾミブの製造について記載されている。
【００１１】
先行技術の方法は、ハロゲン化溶媒の使用、溶媒交換、および面倒な後処理手順を必要とし、したがって、結果として低い収率となる。
【００１２】
従って、改善された収率ならびに向上した化学純度および光学純度を有する生成物を提供する、工業的に実現可能で経済的な方法を開発することが必要とされている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の第一の側面によれば、ボルテゾミブの製造のための改良された方法が提供される。
【００１４】
当該方法は、
ａ）第一カップリング剤および第一塩基の存在下において、第一溶媒中で、下記の式（ＩＩ）：
【化２】
2015532915.tif 000003
の（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミンまたはその塩と、下記の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015532915.tif 000004
のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンとをカップリングさせて、下記の式（ＩＶ）： 
【化４】
2015532915.tif 000005
のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートを得る工程と、
ｂ）無機酸のアルコール溶液を使用して式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートを脱保護することによって、下記の式（Ｖ）： 
【化５】
2015532915.tif 000006
のＮ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝フェニルアラニンまたはその塩を得る工程と、
ｃ）第二カップリング剤および第二塩基の存在下において、第二溶媒中で、化合物（Ｖ）またはその塩と、下記の式（ＶＩ）：
【化６】
2015532915.tif 000007
のピラジン−２−カルボン酸とをカップリングさせて、下記の式（ＶＩＩ）：
【化７】
2015532915.tif 000008
のＮ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝−Ｎα−（ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドを得る工程と、
ｄ）化合物（ＶＩＩ）を脱保護して、ボルテゾミブまたはその無水物を得る工程と
を含む。
【００１５】
本発明の第二側面によれば、ａ）第一カップリング剤および第一塩基の存在下において、第一溶媒中で、式（ＩＩ）の（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミンまたはその塩と、式（ＩＩＩ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンとをカップリングさせて、式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートを得る工程を含む方法であって、溶媒交換を含まない方法が提供される。
【００１６】
本発明の第三側面によれば、ｂ）無機酸のアルコール溶液を使用して、式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサ−ヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメートを脱保護することにより、式（Ｖ）のＮ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサ−ヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝フェニルアラニンまたはその塩を製造する工程を含む方法が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１７】
本発明は、ボルテゾミブまたはボルテゾミブの中間体の製造のための方法であって、脱ホウ素化された不純物（ＶＩＩＩ）および二量体不純物（ＩＸ）などの不純物の形成を低減するために役立つ方法に関する。
【００１８】
【化８】
2015532915.tif 000009
【００１９】
ボルテゾミブを調製するための当該改良された方法は、
ａ）第一カップリング剤および第一塩基の存在下において、第一溶媒中で化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩＩ）とをカップリングさせて化合物（ＩＶ）を得る工程と、
ｂ）無機酸のアルコール溶液を使用して化合物（ＩＶ）を脱保護して化合物（Ｖ）またはその塩を得る工程と、
ｃ）第二カップリング剤および第二塩基の存在下において、第二溶媒中で化合物（Ｖ）またはその塩と化合物（ＶＩ）とをカップリングさせて化合物（ＶＩＩ）を得る工程と、
ｄ）化合物（ＶＩＩ）を脱保護してボルテゾミブまたはその無水物を得る工程と
を含む。
【００２０】
化合物（ＩＶ）を調製するための当該改良された方法は、ａ）第一カップリング剤および第一塩基の存在下において、第一溶媒中で化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩＩ）とをカップリングさせる工程を含み、この場合、当該方法は溶媒交換を含まない。この方法は、工程ｂ）と、工程ｂ）およびｃ）と、または工程ｂ）、ｃ）、およびｄ）と組み合わせることができる。
【００２１】
本発明者らは、工程ａ）において溶媒交換を避けることにより、化合物（ＩＶ）の分解が避けられ、それが、脱ホウ素化された不純物（ＶＩＩＩ）および二量体不純物（ＩＸ）などの不純物の形成を低減するために役立つことを見出した。さらに追加の溶媒が必要ないため、工程ａ）のコストおよび時間サイクルが減じられる。したがって、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩＩ）とのカップリングは、好ましくは、第一溶媒を他の溶媒と交換することなく実施され、すなわち、当該カップリングプロセスは、溶媒交換を含まなくてもよい。
【００２２】
当該第一溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。好ましくは、当該第一の溶媒はジクロロメタンである。
【００２３】
当該第一カップリング剤は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ  ＨＣｌ）からなる群より選択され得る。
【００２４】
副反応を抑制するため、およびラセミ化を低減するために、添加剤を使用してもよい。したがって、第一カップリング剤は、第一添加剤と共に使用してもよい。第一添加剤は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（ＨＯＰＯ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、およびＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）からなる群より選択され得る。
【００２５】
好ましくは、第一カップリング剤はＥＤＣ  ＨＣｌであり、かつ第一添加剤はＨＯＢｔである。
【００２６】
第一塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群より選択され得る。
【００２７】
これらの特徴は、本発明の第一および第二側面の両方に当てはまる。
【００２８】
化合物（ＩＶ）を脱保護するための当該改良されたプロセスは、ｂ）無機酸のアルコール溶液を使用して化合物（ＩＶ）を脱保護して化合物（Ｖ）またはその塩を得る工程を含む。このプロセスは、工程ａ）と、工程ａ）およびｃ）と、工程ａ）、ｃ）、およびｄ）と、工程ｃ）と、または工程ｃ）およびｄ）と組み合わせてもよい。
【００２９】
本発明者らは、化合物（ＩＶ）の脱保護の際に無機酸のアルコール溶液を使用することも不純物の形成を抑制するために役立つということを見出した。
【００３０】
使用される無機酸は、塩酸、臭化水素酸、および硫酸からなる群より選択され得る。
【００３１】
使用されるアルコールは、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。
【００３２】
好ましくは、無機酸のアルコール溶液は、イソプロパノール性塩酸である。
【００３３】
化合物（ＩＶ）の脱保護は、１５〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃の温度において実施され得る。
【００３４】
化合物（ＩＶ）の脱保護は、式（ＩＶ）の化合物の単離を行うことなく、インサイチュ（in situ）で実施してもよい。
【００３５】
これらの特徴は、本発明の第一および第三側面の両方に当てはまる。
【００３６】
上記において記載されるように、ボルテゾミブの製造のための当該方法および化合物（ＩＶ）を製造するための当該方法は、国際公開第２００５０９７８０９号によって必要とされる溶媒交換工程を回避する。脱ホウ素化された不純物（ＶＩＩＩ）および二量体不純物（ＩＸ）などの不純物は、国際公開第２００５０９７８０９号に記載される方法に従うことによって得られる化合物（ＩＶ）の試料中に存在する不純物と比較して、検出可能な限界未満であることが見出されることも認められる。得られる生成物の純度もより高い。上記において説明されるように、工程ｂ）での無機酸のアルコール溶液の使用も、不純物の形成を抑制するために役立つ。工程ａ）および工程ｂ）の際に、不純物が抑制されるので、本発明のボルテゾミブの製造のための方法により、その後に得られるボルテゾミブは、純度がより高く、検出限界未満の脱ホウ素化された不純物（ＶＩＩＩ）および二量体不純物（ＩＸ）を含む。
【００３７】
【表１】
2015532915.tif 000010
【００３８】
化合物（Ｖ）またはその塩と式（ＶＩ）のピラジン−２−カルボン酸とのカップリングは、式（ＶＩＩ）のＮ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝−Ｎα−（ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドを得るために、第二カップリング剤および第二塩基の存在下において、第二溶媒中で実施される。
【００３９】
当該第二溶媒は、トルエンおよび酢酸エチルからなる群より選択され得る。好ましくは、当該第二溶媒はトルエンである。
【００４０】
第二カップリング剤および第二塩基は、上記において提示された、第一カップリング剤としての使用に好適なカップリング剤のリストおよび第一塩基としての使用に好適な塩基のリストから選択され得る。好ましくは、第二カップリング剤はＴＢＴＵである。
【００４１】
当該第二カップリング剤は、第二添加剤と共に使用してもよい。当該第二添加剤は、上記において提示された、第一添加剤としての使用に好適な添加剤のリストから選択され得る。
【００４２】
ボルテゾミブまたはその無水物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護は、式（ＶＩＩ）の化合物を、アルコール性溶媒中においてボロン酸受容体によって処理することにより実施することができる。
【００４３】
ボロン酸受容体は、イソブチルボロン酸、２−メチル−１−プロピルボロン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。
【００４４】
当該アルコール溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。
【００４５】
一実施形態において、本発明のボルテゾミブの調製のためのプロセスは、以下の反応スキームに示されるように表すことができる。
【化９】
2015532915.tif 000011
【００４６】
本発明のさらなる詳細は、下記において提供される実施例において提示されるが、これらの実施例は、例示のみのために提供されるのであり、したがって本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４７】
１）式（Ｖ）のＮ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝フェニルアラニンヒドロクロリドの調製
８０．０ｍｌのジクロロメタンをフラスコに装入し、続いて６．７ｇの式（ＩＩＩ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを加えた。当該反応混合物を５分間撹拌し、次いで、窒素雰囲気下において０℃まで冷却した。１０．１ｇのＥＤＣ  ＨＣｌおよび７．１ｇのＨＯＢＴをフラスコに装入し、続いて１０ｇの（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミントリフルオロアセテート（式（ＩＩ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩）を加えた。２０．０ｍｌのジクロロメタンで希釈した１４．０ｍｌのＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを−５℃〜０℃において反応物に滴加し、当該反応物を−３±２℃で１時間撹拌した。
【００４８】
反応が完了した後、当該反応物を１５℃未満において２００．０ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、２７±２℃で１５分間撹拌し、内容物をハイフロベッド（ｈｙｆｌｏ  ｂｅｄ）を通してろ過し、続いて１０．０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン層を２００．０ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、続いて２００ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム溶液で二回洗浄し、最後に２００ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
【００４９】
ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、窒素雰囲気下において反応フラスコに装入した。２０．０ｍｌのイソプロパノール性ＨＣｌ（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌｉｃ  ＨＣｌ）（２０％）を２７±２℃で当該反応物に滴加し、３時間撹拌した。
【００５０】
反応が完了した後、ジクロロメタンを真空下において３０℃未満で反応物から完全に蒸留し、それに２００ｍｌのジイソプロピルエーテルを加えた。当該反応物を２７±２℃で１時間撹拌し、１０±２℃に冷却し、ろ過して洗浄した。得られた固体物質を、真空下において３５℃未満のオーブンで８時間乾燥させた。
収量：７．５ｇ
【００５１】
２）式（ＶＩＩ）のＮ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝−Ｎα−（ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
７５ｍｌのトルエンおよび７．５ｇの実施例１から得られる化合物を、窒素雰囲気下において反応フラスコに装入し、続いて、２．３３ｇの式（ＶＩ）のピラジン−２−カルボン酸および６．０ｇのＴＢＴＵを加えた。当該反応混合物を１０分間撹拌し、０±５℃に冷却した。１５．０ｍｌのトルエンで希釈した１２ｍｌのＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを当該反応物に滴加し、当該反応物を２５℃に温めて、３時間撹拌した。
【００５２】
反応が完了した後、当該反応物を７５ｍｌの純水で２回洗浄した。層を分離し、トルエン層を７５ｍｌの１％リン酸溶液で洗浄し、７５ｍｌの２％炭酸カリウム溶液で洗浄し、最後に７５ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。トルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３５℃未満において真空下で完全に蒸留した。
収量：８．０ｇ
【００５３】
３）ボルテゾミブの調製
実施例２から得られた化合物８ｇを、反応フラスコにおいて６４．０ｍｌのメタノールに溶解させた。室温において当該溶液に６４．０ｍｌのヘプタンを加え、続いて２．５ｇの２−メチル−１−プロピルボロン酸を加えた。４２．０ｍｌの１Ｎの塩酸溶液を滴加し、当該反応物を１２時間撹拌した。
【００５４】
反応が完了した後、ヘプタン層を分離して捨てた。水性メタノール層をより多くのヘプタンで洗浄し、次いで、真空下において３５℃で濃縮してメタノールを完全に除去した。得られた残留物を５７．０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、３±２℃に冷却した。当該溶液のｐＨを、２ＮのＮａＯＨ溶液を用いて１２±０．１に調整した。ジクロロメタン層を分離し、水層をより多くのジクロロメタンで洗浄した。水層を清浄なフラスコに移し、３±２℃に冷却した。次いで、８０ｍｌの２ＮのＨＣｌを加え、当該反応物をジクロロメタンで抽出した。当該ジクロロメタンを、洗浄液のｐＨが中性になるまで飽和食塩水で洗浄した。当該ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下において３５℃未満でジクロロメタンを留去した。得られたオイルに、３４．０ｍｌのアセトンを加え、５０℃未満で蒸留し、続いてさらに６３．０ｍｌの新鮮なアセトンを加え、当該反応物を２５℃で撹拌し、５±２℃に冷却して撹拌した。得られた固体をろ過し、冷アセトンで洗浄し、次いで真空において４３±２℃で１０時間乾燥させた。
収量：４．０ｇ
純度：９９．６％
キラル純度−９９．８％を超える
【００５５】
４）式（Ｖ）のＮ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝フェニルアラニンヒドロクロリドの調製
４００．０ｍｌのジクロロメタンをフラスコに装入し、続いて３３．５ｇの式（ＩＩＩ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを加えた。当該反応混合物を５分間撹拌し、次いで、窒素雰囲気下において０℃まで冷却した。５０．５ｇのＥＤＣ  ＨＣｌおよび３５．５ｇのＨＯＢＴをフラスコに装入し、続いて、５０ｇの（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブタン−１−アミントリフルオロアセテート（式（ＩＩ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩）を加えた。１００．０ｍｌのジクロロメタンで希釈した７０．０ｍｌのＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを−５℃〜０℃において反応物に滴加し、当該反応物を−３±２℃で１時間撹拌した。
【００５６】
反応が完了した後、当該反応物を、１５℃未満において１０００．０ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、２７±２℃で１５分間撹拌し、内容物をハイフロベッドを通してろ過し、続いて５０．０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン層を１０００．０ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、続いて１０００ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム溶液で二回洗浄し、最後に１０００ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
【００５７】
当該ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、窒素雰囲気下において反応フラスコに装入した。１００．０ｍｌのイソプロパノール性ＨＣｌ（２０％）を、２７±２℃で当該反応物に滴加し、３時間撹拌した。
【００５８】
反応が完了した後、ジクロロメタンを真空下において３０℃未満で反応物から完全に蒸留し、それに１０００ｍｌのジイソプロピルエーテルを加えた。当該反応物を２７±２℃で１時間撹拌し、１０±２℃に冷却し、ろ過して洗浄した。得られた固体物質を、真空下において３５℃未満のオーブンで８時間乾燥させた。
収量：４０．０ｇ
【００５９】
５）式（ＶＩＩ）のＮ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］ブチル｝−Ｎα−（ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
４００ｍｌのトルエンおよび４０．０ｇの実施例４から得られる化合物を、窒素雰囲気下において反応フラスコに装入し、続いて、１２．２ｇの式（ＶＩ）のピラジン−２−カルボン酸および３２．０ｇのＴＢＴＵを加えた。当該反応混合物を１０分間撹拌し、０±５℃に冷却した。８０．０ｍｌのトルエンで希釈した６４．０ｍｌのＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを当該反応物に滴加し、当該反応物を２５℃に温めて、３時間撹拌した。
【００６０】
反応が完了した後、当該反応物を４００ｍｌの純水で２回洗浄した。層を分離し、トルエン層を４００ｍｌの１％リン酸溶液で洗浄し、４００ｍｌの２％炭酸カリウム溶液で洗浄し、最後に４００ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。当該トルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下において３７℃未満で完全に蒸留した。
収量：４６．０ｇ
【００６１】
６）ボルテゾミブの調製
実施例５から得られた化合物４６ｇを、反応フラスコにおいて３６８．０ｍｌのメタノールに溶解させた。室温において当該溶液に３６８．０ｍｌのヘプタンを加え、続いて１４．７２ｇの２−メチル−１−プロピルボロン酸を加えた。２３０．０ｍｌの１Ｎの塩酸溶液を滴加し、当該反応物を１２時間撹拌した。
【００６２】
反応が完了した後、ヘプタン層を分離して捨てた。水性メタノール層をより多くのヘプタンで洗浄し、次いで、真空下において３５℃で濃縮してメタノールを完全に除去した。得られる残留物を３６８．０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、３±２℃に冷却した。当該溶液のｐＨを２ＮのＮａＯＨ溶液を用いて１２±０．１に調整した。ジクロロメタン層を分離し、水層をより多くのジクロロメタンで洗浄した。水層を清浄なフラスコに移し、３±２℃に冷却した。次いで、４６０．０ｍｌの２ＮのＨＣｌを加え、当該反応物をジクロロメタンで抽出した。当該ジクロロメタンを、洗浄液のｐＨが中性になるまで飽和食塩水で洗浄した。当該ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタンを真空下において３５℃未満で留去した。得られたオイルに、１８４．０ｍｌのアセトンを加え、５０℃未満で蒸留し、続いてさらに３６８．０ｍｌの新鮮なアセトンを加え、当該反応物を２５℃で撹拌し、５±２℃に冷却して撹拌した。得られた固体をろ過し、冷アセトンで洗浄し、次いで真空下において４３±２℃で１０時間乾燥させた。
収量：２２．０ｇ
純度：９９．７％
キラル純度−９９．８７％
【国際調査報告】
2015532915.tif 000019
2015532915.tif 000020
2015532915.tif 000021
2015532915.tif 000022
2015532915.tif 000023
2015532915.tif 000024
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