(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。更に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造及び使用方法、並びにこのような化合物を含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、ＴＲＰＡ１チャネルのアンタゴニストであり、そのチャネルに関係する炎症性疾患及び障害の処置に有用であることができる。
2015536960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２２】
2015536960.tif 000025
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は酸素であり；そして
Ｒ１は、ベンゾイミダゾリル、ハロゲンで置換されているベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾリル、ハロゲンで置換されているベンゾオキサゾール環、非置換５員ヘテロアリール環又はハロ−フェニル、メチル−ピリジニル若しくはハロ−ピリジニルで置換されている５員ヘテロアリール環である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
該５員ヘテロアリール環が、イミダゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
該ハロ部分が、フッ素又は塩素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
該化合物が、
５−クロロ−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩；
１−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン塩酸塩；
１−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
６−クロロ−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−ベンゾオキサゾール塩酸塩；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［３，３，３−トリフルオロ−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−プロピル］−ピペリジン塩酸塩；
１−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン塩酸塩；
１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
１−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
２−メチル−５−（５−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
５−クロロ−２−（５−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン塩酸塩；
４−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン塩酸塩；
１−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
１−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
４−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン塩酸塩；
４−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン塩酸塩；又は
４−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン塩酸塩
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
呼吸器障害の処置又は予防のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
呼吸器障害の処置又は予防用医薬品の調製のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
呼吸器障害の処置又は予防のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害の処置方法であって、治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１２】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、そして特に置換カルバマート化合物、その製造法、これらを含有する医薬組成物及び一過性受容器電位（Transient Receptor Potential）（ＴＲＰ）チャネルアンタゴニストとしてのこれらの使用に関する。
【０００２】
以下に引用又は依存している全ての文献は、引用として明示的に本明細書に取り込まれる。
【０００３】
背景技術
ＴＲＰチャネルは、種々のヒト（及び他の動物）細胞型の細胞膜上で発見されたイオンチャネルの分類である。配列相同性及び機能に基づいて幾つかのファミリー又はグループに分けられる、少なくとも２８種の既知のヒトＴＲＰチャネルが存在する。ＴＲＰＡ１は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流束を介して膜電位を調節する非選択的カチオン伝導性チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒト後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが明らかにされている。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、アクロレイン、イソチオシアン酸アリル、オゾンのような幾つかの反応性化合物、並びにニコチン及びメントールのような非反応性化合物により活性化されるため、「化学センサー」として作用すると考えられている。既知のＴＲＰＡ１アゴニストの多くは、ヒト及び他の動物に疼痛、刺激及び神経性炎症を引き起こす刺激物である。したがって、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、又はＴＲＰＡ１チャネル活性化剤の生物学的作用をブロックする薬剤は、喘息及びその増悪、慢性の咳及び関連疾病のような疾患の処置に有用であり、更には、急性及び慢性疼痛の処置に有用であることが期待されるであろう。最近また、組織損傷及び酸化ストレスの産物、例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物が、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化することも明らかにされている。この知見は、組織損傷、酸化ストレス及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息、及びウイルス誘発性肺炎症）の治療における、低分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有用性に対する追加の論理的根拠を提供する。
【０００４】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015536960.tif 000003
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は酸素であり；そして
Ｒ１は、ベンゾイミダゾリル、ハロゲンで置換されているベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾリル、ハロゲンで置換されているベンゾオキサゾール環、非置換５員ヘテロアリール環又はハロ−フェニル、メチル−ピリジニル若しくはハロ−ピリジニルで置換されている５員ヘテロアリール環である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００５】
本発明はまた、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の使用方法及び本化合物の調製方法を提供する。
【０００６】
以下に引用又は依存している全ての文献は、引用として明示的に本明細書に取り込まれる。
【０００７】
発明の詳細な説明
特に断りない限り、本説明及び請求の範囲に使用される以下の具体的な用語及び語句は、以下のとおり定義される：
【０００８】
用語「部分」は、１個以上の化学結合により別の原子又は分子に結合することで、分子の一部を形成している、原子又は化学結合した原子の基のことをいう。例えば、式（Ｉ）のＲ可変基とは、共有結合により式（Ｉ）のコア構造に結合している部分のことをいう。
【０００９】
１個以上の水素原子を持つ特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の少なくとも１個の水素原子が、別の置換基又は部分により置換されているという事実のことをいう。例えば、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義）の１個以上の水素原子が、１個以上のハロゲン原子により置換されているという事実のことをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分のことをいう。特定の実施態様では、このアルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分のことをいう。特定の実施態様では、この低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、そして他の特定の実施態様では、この低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを包含する。
【００１２】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香環を有する一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。このアリール基は、本明細書に定義されるとおり場合により置換されていてもよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（その部分水素化誘導体を包含する）を包含し、それぞれ場合により置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００１３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを包含する。
【００１４】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用してもよいが、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。
【００１５】
特に断りない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子（−Ｈ）の部分のことをいい、Ｈ２ではない。
【００１６】
特に断りない限り、用語「その式で示される化合物（単数）」又は「式で示される化合物（単数）」又は「その式で示される化合物（複数）」又は「式で示される化合物（複数）」は、その式により定義される種類の化合物から選択される任意の化合物（特に断りない限り、任意のこのような化合物の任意の薬学的に許容しうる塩又はエステルを包含する）のことをいう。
【００１７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の観点からも不適切でない、これらの塩のことをいう。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）と、及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成することができる。更に、塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加により調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩などを包含するが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂など）を包含するが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容しうるエステル（即ち、プロドラッグとして使用される式（Ｉ）の酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、溶媒和、即ち、水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成できるか、又は最初は式（Ｉ）で示される無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。
【００１９】
同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列又はその原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない、１個以上のキラル中心で反対の立体配置を持つ立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像である、１個以上の不斉中心を持つ立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。ある化合物が不斉中心を有するとき、例えば、ある炭素原子が４個の異なる基に結合しているならば、１対のエナンチオマーがあり得る。あるエナンチオマーは、その不斉中心（又は複数の中心）の絶対立体配置により特徴付けることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ−及びＳ−配列規則により記述されるか、又は分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）として表されるやり方により記述される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーのいずれかとして、又はその混合物として存在することができる。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。全てのこのような異性体、立体異性体、エナンチオマー、キラル化合物及びラセミ混合物は、本明細書に記載される本発明の範囲に含まれる。
【００２０】
用語、ある化合物の「治療有効量」は、疾患の症状を防ぐか、軽減するか若しくは改善するか、又は処置される対象の生存期間を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。本発明に係る化合物の治療有効量又は用量は、広い限界内で変化させることができ、当該分野で既知の方法で決定することができる。このような用量は、各特定のケースの個々の要求（投与される特定の化合物、投与の経路、処置される症状、及び処置される患者を包含する）に合わせて調整される。一般に、およそ７０kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合に、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、又は１mg〜１００mgの１日用量が適切であろうが、必要があればこの下限及び上限を超えてもよい。１日用量は、単回用量として又は分割用量にして投与することができるか、あるいは非経口投与には、持続注入にしてもよい。
【００２１】
用語「薬学的に許容しうる担体」は、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を包含する、製剤投与に適合性のいかなる及び全ての材料、並びに製剤投与に適合性の他の材料及び化合物を包含することが意図されている。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合性でない限り、本発明の組成物にこれらを使用することが考慮されている。補助活性化合物もまた、本組成物に組み込むことができる。
【００２２】
この組成物の調製のために有用な製剤担体は、固体、液体又は気体であってよい；よって、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉末剤、腸溶性コーティング又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合又は脂質−タンパク質小胞にパッケージング）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの剤形をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油を包含する種々の油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、食塩水、ブドウ糖水溶液、及びグリコールは、特に（血液と等張性であるとき）注射液には、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、固体活性成分を水に溶解することにより水溶液を生成させ、この溶液を無菌にすることによって調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な製剤賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを包含する。本組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などのような、従来の製剤添加剤に付すことができる。適切な製剤担体及びその製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記述されている。レシピエントへの適正な投与のための適正な剤形を調製するために、このような組成物は、いずれにしても、適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有する。
【００２３】
本発明の方法の実施に際して、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ又は本発明の化合物のいずれかの組合せ又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルは、当該分野で既知の通常の許容しうる方法のいずれかを介して、単独か組合せのいずれかで投与される。よって本化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗浄液により）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔）又は吸入（例えば、エアロゾル剤により）により、そして固体、液体又は気体の剤形（錠剤及び懸濁剤を包含する）にして投与することができる。投与は、任意に、持続的治療を伴う又は単一用量治療で、単一ユニット剤形で行うことができる。本治療用組成物はまた、パモ酸のような親油性塩と併用して油性乳剤若しくは分散剤の剤形にしても、又は皮下若しくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の剤形にしてもよい。
【００２４】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2015536960.tif 000004
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は酸素であり；そして
Ｒ１は、ベンゾイミダゾリル、ハロゲンで置換されているベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾリル、ハロゲンで置換されているベンゾオキサゾール環、非置換５員ヘテロアリール環又はハロ−フェニル、メチル−ピリジニル若しくはハロ−ピリジニルで置換されている５員ヘテロアリール環である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、Ｘが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、Ｘが、炭素又は酸素である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、Ｘが炭素である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、該５員ヘテロアリール環が、イミダゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、該ハロ部分が、フッ素又は塩素である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、化合物が、以下：
５−クロロ−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩；
１−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン塩酸塩；
１−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
６−クロロ−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−ベンゾオキサゾール塩酸塩；
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［３，３，３−トリフルオロ−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−プロピル］−ピペリジン塩酸塩；
１−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン塩酸塩；
１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
１−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
２−メチル−５−（５−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン；
５−クロロ−２−（５−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン塩酸塩；
４−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン塩酸塩；
１−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩；
１−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩；
４−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン塩酸塩；
４−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン塩酸塩；又は
４−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン塩酸塩
である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の処置又は予防のための式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の処置又は予防用医薬品の調製のための式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の処置又は予防のための式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害の処置方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００３７】
本発明の代表化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが明らかにされている。したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性が介在する疾患及び症状を処置するのに有用である。このような疾患及び症状は、：疼痛（急性、慢性、炎症性、又は神経因性疼痛）；掻痒又は種々の炎症性障害；内耳障害；発熱又は他の体温調節の障害；気管気管支又は横隔膜機能障害；胃腸又は尿路障害；慢性閉塞性肺疾患；失禁；及びＣＮＳへの血流低下に関連する障害又はＣＮＳ低酸素症を包含するが、これらに限定されない。
【００３８】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、とりわけ神経因性及び炎症性疼痛を包含するが、これらに限定されない疼痛を処置するために投与することができる。ある型の疼痛は、疾患又は障害と考えられるが、他の型は、種々の疾患又は障害の症状と考えられ、そして疼痛は、種々の病因を包含しうる。本発明に係るＴＲＰＡ１調節剤で処置可能な疼痛の典型は：変形性関節症、回旋腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ又は炎症性関節炎；Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170を参照のこと）、線維筋痛、片頭痛及び頭痛（例えば、群発性頭痛、副鼻腔炎性頭痛、又は緊張性頭痛；Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393を参照のこと）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯科外傷、抜歯、歯科感染症、火傷（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫の刺傷及び咬傷、筋骨格障害、骨折、靭帯捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、野球肘、膝蓋腱炎、反復運動過多損傷、筋筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節障害、切断術、腰痛、脊髄損傷、頸部痛、頸椎捻挫、膀胱痙攣、胃腸管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染症、尿道疝痛、腎疝痛、咽頭炎、ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流性疾患、膵炎、腸炎、過敏性腸障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸拡張、腹部収縮、憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔、裂肛、肛門直腸障害、前立腺炎、副睾丸炎、睾丸痛、直腸炎、直腸痛、陣痛、出産、子宮内膜症、月経痛、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇及び生殖器感染症（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、打撲傷、擦り傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後疼痛、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性神経障害、急性ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、神経根障害、ＨＩＶ関連神経障害、物理的神経損傷、カウザルギー、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頸椎、胸椎又は腰椎神経根障害、上腕神経叢障害、腰椎神経叢障害、神経変性障害、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径神経痛、知覚異常性大腿痛、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギランバレー症候群、レイノー症候群、冠動脈攣縮（Printzmetal又は異型狭心症）、内臓痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、癌（例えば、骨溶解性肉腫を包含する癌に起因するか、放射線療法若しくは化学療法による癌の処置に起因するか、又は癌に関連する神経病変若しくは骨病変（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29を参照のこと）に起因する疼痛、あるいは骨破壊痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31を参照のこと））、感染症、あるいは代謝性疾患に関連するか、これらから生じるか、又はこれらに起因する疼痛を包含する。更には、本化合物は、内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシン誘発性疼痛（並びに、咳、流涙、及び気管支痙攣のような、カプサイシンによって誘導される他の症候）などの疼痛兆候を処置するために用いることができる。
【００３９】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、皮膚科的又は炎症性の障害のような、種々の起源から生じる掻痒を処置するために投与することができる。
【００４０】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、腎臓又は肝胆道障害、免疫障害、薬物治療反応及び未知／特発性の症状よりなる群から選択される障害を包含する、炎症性障害を処置するために投与することができる。本発明の薬剤で処置可能な炎症性障害は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、変形性関節症（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎、並びにアテローム動脈硬化、心筋炎、心膜炎、及び血管炎を包含する炎症の心血管症状を包含する。
【００４１】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、内耳障害を処置するために投与することができる。このような障害は、例えば、聴覚過敏、耳鳴り、前庭過敏症、及び一時的なめまいを包含する。
【００４２】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫応答（Agopyan,  N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72;  Agopyan,  N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35）、咳（例えば、急性若しくは慢性の咳、又は胃食道逆流症からの刺激に起因する咳；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照のこと）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、及びしゃっくり（hiccups）（しゃっくり（hiccoughs）、しゃっくり（singultus））を包含する、気管気管支及び横隔膜機能障害を処置するために投与することができる。
【００４３】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、過活動膀胱、炎症性痛覚過敏、膀胱の内臓反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci.,  2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal.,  2005, 515, 20-27）、吐き気、嘔吐、腸の痙攣、腸の膨満感、膀胱痙攣、尿意切迫、排便切迫及び切迫性尿失禁のような、胃腸管及び尿路障害を処置するために投与することができる。
【００４４】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＣＮＳへの血流低下に関連する障害又はＣＮＳ低酸素症を処置するために投与することができる。このような障害は、例えば、頭部外傷、脊髄損傷、血栓塞栓性又は出血性脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管攣縮、低血糖症、心停止、てんかん重積状態、周産期仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病を包含する。
【００４５】
他の実施態様では、本発明の化合物は、不安；学習又は記憶障害；眼関連障害（例えば、緑内障、失明、眼圧上昇、及び結膜炎など）；禿頭（例えば、毛髪の成長を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病又はインスリン感受性若しくは分泌が介在する糖尿病症状を包含する）；肥満（例えば、食欲抑制を介して）；消化不良；胆石疝痛；腎疝痛；膀胱痛症候群；炎症を起こした食道；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；及び毒物注入（例えば、クラゲ、クモ、又はアカエイの毒物注入を包含する、海洋生物、ヘビ、又は昆虫の刺傷又は咬傷など）のような、ＴＲＰＡ１活性が介在する他の疾患、障害又は症状を処置するために投与することができる。
【００４６】
ある特定の実施態様において、本発明の化合物は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性疼痛を包含するが、これらに限定されない）、関節炎、掻痒、咳、喘息、又は炎症性腸疾患を処置するために投与される。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、神経因性疼痛又は炎症性疼痛を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００４８】
別の実施態様において、本明細書に前記の発明が提供される。
【００４９】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は一般に、Aldrich Chemical Co.のような供給業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に明記される手順により当業者には既知の方法によって調製されるかのいずれかである。
【００５０】
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の一例に過ぎず、これらの合成反応スキームには種々の変更を加えることができ、かつ本出願に含まれる開示を参照した当業者にはこのような変更が示唆されよう。
【００５１】
本合成反応スキームの出発物質及び中間体は、従来手法（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを包含するが、これらに限定されない）を用いて、必要に応じて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを包含する、従来法を用いて特性決定することができる。
【００５２】
断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、そして最も好ましくかつ便利には約室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で実施される。
【００５３】
本発明の化合物は、あらゆる従来法により製造することができる。例えば、これらは以下のスキーム１に略述されるプロセスにより製造することができる。
【００５４】
【化３】
2015536960.tif 000005
【００５５】
スキーム１では、アミノエステル（１）は、遊離塩基としての式（２）の置換モルホリン又はピペリジンと２−トリフルオロメチル−アクリル酸メチルエステルとの標準マイケル反応条件下での反応によって調製することができる。この変換は、化学文献で充分に裏付けられており、当業者が精通しているものである。これは、種々の反応条件下で進行し、例えば、このアミン及びα，β−不飽和エステルは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン若しくはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、又はニートで、室温で又は加熱しながら化合させることができる。出発物質の２−トリフルオロメチル−アクリル酸メチルエステルは市販されている。多種多様な置換モルホリン及び置換ピペリジンは、供給業者から購入するか、又は既知の手順により調製することができる。市販の環状アミンの例は、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩酸塩、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン塩酸塩、及び２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンシュウ酸塩を包含する。中間体エステル（１）は次に、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤と反応させることにより、式（３）のアルコール中間体を得ることができる。この変換は、化学文献で充分に裏付けられており、当業者が精通しているものである。これは、種々の反応条件下で進行し、例えば、このアルコールは、テトラヒドロフラン、トルエン、エーテル又はジオキサンのような非還元性溶媒中で化合させ、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理することができる。一般構造（３）の中間体は、確立した方法により式（５）の中間体に変換させることができる。例えば、中間体アルコール（３）は、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中で化合させ、塩化メタンスルホニルのような塩化スルホニルで、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理することにより、式（４）のようなスルホン酸エステル中間体を得るることができ、これはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、又はシアン化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのようなシアン化物源と、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はＤＭＳＯのような溶媒中で反応させることにより、式（５）の中間体を得るることができる。式（５）の中間体は、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩と種々の確立した方法により化合させることにより、式（６）の化合物を得ることができる。この変換は、化学文献で充分に裏付けられており、当業者が精通しているものである。これは、種々の反応条件下で進行し、例えば、式（５）の化合物は、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水又はこれらの混合物などの適切な溶媒中で、水酸化物、炭酸塩若しくは酢酸塩又はジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基を伴ってか又は伴わずに、室温で又は加熱しながら化合させることができる。式（６）の中間体は、式（７）の置換酸塩化物と、ジクロロ��タンのような非プロトン性溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基を伴って化合させることができる。式（８）のオキサジアゾールを生成させる、生じる中間体アミドの脱水環化は、粗アミドに対して、蒸発及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような高沸点溶媒との溶媒の置換によって実施することができ、そして環化は、従来法で加熱（１００〜１８０℃）により、又はマイクロ波照射により、又は任意の他の適切な既知文献の方法により達成できる。
【００５６】
あるいは、式（５）の中間体は、加水分解条件下で反応させることにより、式（９）の中間体を得ることができる。この変換は、化学文献で充分に裏付けられており、当業者が精通しているものである。これは、種々の反応条件下で進行し、例えば、この中間体のニトリルは、水を伴うエタノール若しくはメタノールのような溶媒中で又はニートで化合させ、そして濃塩酸水溶液中で加熱することができるか、あるいはこの中間体のニトリルは、エタノール、イソプロパノール、メタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコール又はジオキサンのような極性溶媒に溶解して、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性塩基で処理することもできる。
【００５７】
式（９）の中間体は、種々の確立した方法により式（１０）〜（１３）の複素環に変換することができる［例えば、Basu, S.; et al. Bioorg. and Med. Chem. Letters  2008, 18, 3695; Basu, S.; et al. Bioorg. and Med. Chem. Letters  2012, 22, 2843;  Bessis, A-S.; et al. WO 2005-IB2390; Chan, W. N.; et al.  US 2003-481083; Changkun, L.; et al.; Bioorg. and Med. Chem. Letters  2003, 13, 3817; Dickson, H. D.  Tetrahedron Lett.  2009, 50, 6435;  DiMauro, E. F.; et al.  Bioorg. and Med. Chem. Letters  2008, 18, 4267; Dutta, M. M.;  Goswami, B. N.; Kataky, J. C. S.   J. Heterocyclic Chemistry  1984, 21, 1225;  Edwards, L.; et al. US 2005-53752; Hobson, A. D.; et al.  US 2006-875251P; Kangani, C. O.; Kelley, D. E.; Day, B.W.  Tetrahedron Lett.  2006, 47, 6497; Kangani, C. O.; Day, B.W.  Tetrahedron Lett.  2009, 50, 5332; Kaul, S; Kumar, A.; Sain, B. and Bhatnagar, A.K.  Syn. Comm. 2007, 37, 2457; Liberatore, A-M.; et al. Bioorg. and Med. Chem. Letters  2004, 14, 3521; Mjalli, Adnan M. M.; et al.; US 2005-56498; Page, D. et al. Bioorg. and Med. Chem. Letters  2012, 22, 2843; Sharma, S.; et al.  Eur. J. Med. Chem.  2009, 44, 1751; Stabile, P.; et al.  Tetrahedron Lett.  2010, 51, 4801; Walter, M.; et al. Bioorg. and Med. Chem. Letters  2010, 20, 5883; Wen, X.; et al.  Tetrahedron Lett.  2012, 53, 2440; Wensbo, D.; et al. US 2002-402040P 及びそれらに引用される参考文献］。
【００５８】
例えば、式（９）の中間体は、種々の確立した方法により式（１４）（Ｚ＝ＮＨ２）のベンゼン−１，２−ジアミン類と化合させることによって、式（１０）（Ｚ＝ＮＨ）の化合物を得ることができる。例えば、この酸とベンゼンジアミン類は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はアセトニトリルのような溶媒中で化合させ、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニウム、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ジイソプロピルエチルアミンを伴うか又は伴わず、かつ１−ベンゾトリアゾールを伴うか又は伴わない）のようなあらゆるペプチドカップリング試薬で処理することにより、アミドを得ることができ、そしてこれは、ジクロロメタン若しくはジクロロエタン中の酢酸若しくは塩酸、又はジオキサン中の三フッ化ホウ素エーテラートのような酸溶液と加熱しながら化合させることにより脱水環化を受けて、式（１０）（Ｚ＝ＮＨ）のベンゾイミダゾールを得ることができるか、あるいは中間体（９）は、任意の他の適切な既知文献の方法により中間体（１０）（Ｚ＝ＮＨ）に変換することができる。多種多様な置換ベンゼン−１，２−ジアミンは、供給業者から購入するか、又は既知の手順により調製することができる。市販のベンゼン−１，２−ジアミン類の例は、４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン及び４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを包含する。
【００５９】
あるいは、式（９）の中間体は、種々の確立した方法により式（１４）（Ｚ＝ＯＨ）の２−アミノフェノール類と化合させることにより、式（１０）（Ｚ＝Ｏ）の化合物を得ることができる。例えば、このカルボン酸は、置換アミノフェノールとトルエンのような非プロトン性溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で従来の加熱装置で又はマイクロ波条件下で加熱することにより化合させることができるか、あるいはこのカルボン酸及びアミノフェノールは、酢酸エチルのような非プロトン性溶媒中で化合させて、プロピルホスホン酸無水物のような試薬と従来法の加熱により又はマイクロ波条件下で反応させることによって、式（１０）（Ｚ＝Ｏ）のベンゾオキサゾールを得ることができる。多種多様な置換２−アミノフェノール類は、供給業者から購入するか、又は既知の手順により調製することができる。市販の２−アミノフェノール類の例は、２−アミノ−５−クロロフェノール及び２−アミノ−５−フルオロフェノールを包含する。
【００６０】
あるいは、式（９）の中間体は、式（１５）の芳香族酸ヒドラジド又はヘテロ芳香族酸ヒドラジドと種々の確立した方法により化合させることにより、式（１１）の化合物を得ることができる。この変換は、化学文献で充分に裏付けられており、当業者が精通しているものである。これは、種々の反応条件下で進行し、例えば、芳香族酸ヒドラジド又はヘテロ芳香族酸ヒドラジドは、加熱しながらカルボン酸とオキシ塩化リンのような縮合溶媒中で化合させることができる。あるいは、芳香族酸ヒドラジド又はヘテロ芳香族酸ヒドラジドは、カルボン酸と、プロピルホスホン酸無水物、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニウム、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬により、そしてジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンのような塩基により、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルのような溶媒中で化合させ、そして次に脱水環化条件（例えば、ピリジン中の塩化シアヌル及びインジウム、又はテトラヒドロフランのような溶媒中のジイソプロピルエチルアミンのような塩基を伴うBurgess試薬、又はアセトニトリル、ジクロロメタン若しくはアセトンのような溶媒中の炭酸カリウム、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基を伴う塩化ｐ−トルエンスルホニルなど）下で、又は任意の他の適切な既知文献の方法により反応させることができる。多種多様な置換芳香族酸ヒドラジド又はヘテロ芳香族酸ヒドラジドは、供給業者から購入するか、又は既知の手順により調製することができる。市販の芳香族酸ヒドラジド及びヘテロ芳香族酸ヒドラジドの例は、４−クロロベンズヒドラジド、４−フルオロベンズヒドラジド、３−クロロベンズヒドラジド、６−メチルニコチノイルヒドラジド及び５−クロロ−２−ピリジンカルボヒドラジドを包含する。
【００６１】
あるいは、式（９）の化合物は、以下のとおり活性化することができる：塩化オキサリル若しくは塩化チオニルのような適切な試薬を用いて酸から生成する酸塩化物として；あるいはトリエチルアミンのような適切な塩基を伴うテトラヒドロフランのような適切な溶媒中のクロロギ酸アルキルのような試薬での処理により生成する無水物若しくは混合無水物として；あるいはアセトニトリル、ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基を伴う、ＨＯＢＴを伴うＥＤＣＩ、又はＨＢＴＵのようなウロニウム塩、又はＨＯＢＴ若しくはＨＯＡＴを伴うＤＣＣのような、アミドカップリング反応で酸を活性化するための従来法を用いて。中間体（９）のこの活性化形は、式（１７）の化合物と化合させることにより、中間体エステルを得ることができる。式（１２）のオキサジアゾールを生成させる、この中間体エステルの脱水環化は、粗エステルに対して、蒸発及び高沸点溶媒との溶媒の置換によって実施することができ、そして環化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、従来法で加熱により、若しくはマイクロ波照射により（１００〜１８０℃）、又は任意の他の適切な既知文献の方法により達成できる。式（１７）の化合物は、適切なニトリル（１６）から、メタノール、エタノール、水又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、水酸化物、炭酸塩又は酢酸塩のような適切な塩基を伴うか又は伴わない、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩の添加により調製することができる。多種多様な置換芳香族酸ニトリル類は、供給業者から購入するか、又は既知の手順により調製することができる。市販のニトリル類の例は、４−クロロベンゾニトリル、及び４−フルオロベンゾニトリルを包含する。
【００６２】
あるいは、式（９）の中間体は、式（１８）（Ｘ＝Ｂｒ）のアリールアシル臭化物と、種々の確立した方法により化合させることにより、式（１３）（Ｚ＝ＮＨ）の化合物を得ることができる。例えば、カルボン酸は、アリールアシル臭化物と、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はメタノール、エタノール、水又はこれらの混合物のような極性溶媒中で反応させることにより、中間体ケトエステルを得ることができ、これは、酢酸アンモニウム又は酢酸ナトリウムのような酢酸塩とともに、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはキシレンのような適切な高沸点溶媒又はこれらの混合物中で、従来法で加熱により又はマイクロ波照射により環化させることにより、式（１３）（Ｚ＝ＮＨ）のイミダゾールを得ることができるか、あるいは任意の他の適切な既知文献の方法により環化させることができる。多種多様な置換アリールアシル臭化物は、供給業者から購入するか、又は既知の手順により調製することができる。市販のアリールアシル臭化物の例は、２−ブロモ−１−フェニルエタノン、２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン及び２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノンを包含する。
【００６３】
あるいは、式（９）の中間体は、式（１８）（Ｘ＝ＮＨ２）の置換２−アミノアセトフェノン又はその塩と種々の確立した方法により化合させることにより、式（１３）（Ｚ＝Ｏ）の化合物を得ることができる。例えば、このカルボン酸及び置換２−アミノアセトフェノンを化合させることにより、中間体アミドを生成させることができ、そしてこれは、脱水環化反応を受けることにより、式（１３）（Ｚ＝Ｏ）のオキサゾールを得ることができる。この２段階法は、以下のとおり実施することができる：第１工程で、置換カルボン酸は、置換２−アミノアセトフェノン又はその塩と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はアセトニトリルのような溶媒中で化合させ、そして２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニウム、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を伴うか又は伴わず、あるいは１−ベンゾトリアゾールを伴うか又は伴わない）のような、あらゆるペプチドカップリング試薬で処理することにより、中間体アミドを得ることができる。あるいは第１工程で、式（９）の中間体は、塩化オキサリル又は塩化チオニルのような試薬を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを伴うジクロロメタンのような溶媒中で酸塩化物に変換することができ、そして次にこの中間体の酸塩化物は、置換２−アミノアセトフェノンと、ジオキサン又はジクロロメタンのような溶媒中で化合させることにより、中間体アミドを得ることができる。第２工程では、この中間体アミドは、ＰＯＣｌ３又はＰ２Ｏ５のような脱水試薬とともに、ニートで又はクロロホルム、トルエン若しくはキシレンのような高沸点溶媒中で、従来法で加熱により又はマイクロ波照射により脱水環化を受けることによって、式（１３）（Ｚ＝Ｏ）のオキサゾールを得ることができるか、あるいは任意の他の適切な既知文献の方法により脱水環化を受けることができる。多種多様な置換２−アミノアセトフェノン類は、供給業者から購入するか、又は既知の手順により調製することができる。市販の置換２−アミノアセトフェノン類の例は、２−アミノアセトフェノン、２−アミノ−４’−クロロアセトフェノン塩酸塩及び２−アミノ−４’−フルオロアセトフェノン塩酸塩を包含する。
【００６４】
実施例
ある典型的な実施態様が本明細書には描写及び記述されるが、本発明の化合物は、本明細書に一般的に記載される方法及び／又は当業者に利用可能な方法により、適切な出発物質を用いて調製することができる。
【００６５】
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）により精製した。特に断りない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、（１）Biotage SP1（商標）システム及びQuad 12/25 Cartridgeモジュール（Biotage AB製）、（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー機器（Teledyne Isco, Inc.製）、又は（３）Analogix（登録商標）IntelliFlash280（商標）クロマトグラフィー機器（Analogix Inc.（Varian Inc.の子会社）製）を用いて実行した。特に断りない限り、使用したシリカゲルの銘柄及び細孔径は、（１）KP-SIL（商標）６０Å、粒径：４０〜６０ミクロン（Biotage AB製）；（２）Silica Gel CAS registry No: 63231-67-4、粒径：４７〜６０ミクロン；又は（３）ZCX（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd製）、細孔径：２００〜３００メッシュ又は３００〜４００メッシュとした。逆相分取ＨＰＬＣは、Waters Corporation製のWaters（登録商標） Delta-Prep（商標）3000ＨＰＬＣシステムを用いて、以下のカラム：Varian, Inc.製のVarian Pursuit（登録商標）C-18カラム（１０μm、２０×１５０mm）、Waters Corporation製のXbridge（商標）Prep C18 カラム（５μm、OBD（商標）２０×１００mm）、又はWaters Corporation製のSunFire（商標）Prep C18カラム（５μm、OBD（商標）３０×１００mm）の１種以上を用いて実行した。
【００６６】
質量分析（ＭＳ）又は高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Waters（登録商標）ZQ（商標）4000（Waters Corporation製）、Waters（登録商標）Quattro micro（商標）API （Waters Corporation製）、Micromass（登録商標）Platform II（Micromass（Waters Corporationの１部門）製）、４．７テスラ磁石付きBruker（登録商標）Apex（登録商標）II FTICR（Bruker Corporation製）、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporation製）、又はMDS Sciex（商標）API-2000（商標）n API（MDS Inc.製）を用いて実行した。質量スペクトルデータは一般に、特に断りない限り親イオンを示すに過ぎない。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、必要であれば特定の中間体又は化合物のために提供される。
【００６７】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、Varian（登録商標）Mercury300  ＮＭＲ分光計（３００MHzで捕捉される１Ｈ  ＮＭＲスペクトル用）及びVarian（登録商標）Inova400  ＮＭＲ分光計（４００MHzで捕捉される１Ｈ  ＮＭＲスペクトル用）（両者ともVarian Inc.製）を用いて実行した。ＮＭＲデータは、必要であれば特定の中間体又は化合物のために提供される。
【００６８】
空気感受性試薬を伴う全ての反応は、不活性雰囲気下で実行した。試薬は、特に断りない限り、供給業者から受領したまま使用した。
【００６９】
Ｉ．幾つかの中間体の調製
中間体Ａ
４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸塩酸塩
【００７０】
工程１
５mL丸底フラスコで、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（６５０mg、２．８１mmol）を２−（トリフルオロメチル）アクリル酸メチル（６５０mg、４．２２mmol；ゆっくり加えた）と合わせることにより無色の溶液を得て、室温で５０分間撹拌した。この粗反応混合物を真空で濃縮することにより油状物を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０＋Ｓ、ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、３，３，３−トリフルオロ−２−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）−メチル）プロパン酸メチル８５０mg（７８％）を透明液体として得た。ＭＨ＋＝３８６。
【００７１】
工程２
２０mLナシ型フラスコで、３，３，３−トリフルオロ−２−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）−メチル）プロパン酸メチル（８４０mg、２．１８mmol）をエーテル（３０ml）と合わせることにより無色の溶液を得て、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１．３１ml、２．６２mmol）を１０分間で滴下により加え、そしてこの反応液を０℃で３０分間及び室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．５ml）、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ml）及びＨ２Ｏ（２ml）で処理して２０分間撹拌した。エーテル層を食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより、３，３，３−トリフルオロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−プロパン−１−オール７６０mg（９８％）を油状物として得た。ＭＨ＋＝３５８。
【００７２】
工程３
５０mL丸底フラスコで、３，３，３−トリフルオロ−２−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）−メチル）プロパン−１−オール（７６０mg、２．１３mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ml）と合わせることにより無色の溶液を得て、次に０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（４１２mg、５５７μl、３．１９mmol）及び塩化メタンスルホニル（２４４mg、１６６μl、２．１３mmol）を滴下により加えて、生じた反応混合物を３０分間撹拌した。この反応液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮することにより、メタンスルホン酸３，３，３−トリフルオロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−プロピルエステル８８０mg（９５％）を無色の油状物として得た。ＭＨ＋＝４３６。
【００７３】
工程４
２０mL丸底フラスコで、メタンスルホン酸３，３，３−トリフルオロ−２−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）−メチル）プロピル（８５０mg、１．９５mmol）及びシアン化ナトリウム（９５７mg、１９．５mmol）をＤＭＦ（３０ml）と合わせることにより明黄色の溶液を得た。この反応混合物を６０℃で加熱して２時間撹拌した。この反応混合物をエーテル（６０ml）で希釈し、食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮することにより、粗生成物を油状物として得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、４，４，４−トリフルオロ−３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−ブチロニトリル４００mg（５６％）を無色の油状物として得た。ＭＨ＋＝３６７。
【００７４】
工程５
４，４，４−トリフルオロ−３−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）メチル）ブタンニトリル（１００mg、２７３μmol）を６Ｎ  ＨＣｌ溶液中で合わせて、この反応混合物を１１０℃で加熱して４時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮することにより、４，４，４−トリフルオロ−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−酪酸塩酸塩１００mg（９５％）を白色の泡状固体として得た。ＭＨ＋＝３８６。
【００７５】
中間体Ｂ
４，４，４−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］ブチロニトリル
【００７６】
４，４，４−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］ブチロニトリルは、工程１の２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−モルホリンを３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジンに置き換えたことを除いて中間体Ａ（工程１〜４）と類似の手順により、無色の油状物として調製した。ＭＨ＋＝３６５。
【００７７】
II．本発明の幾つかの実施態様の調製
実施例１
５−クロロ−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
【化４】
2015536960.tif 000006
【００７８】
工程１
４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル４．２０３ｇ（２５mmol）、ニトロメタン２０mL及びテトラメチルグアニジン約０．５７６ｇ（５mmol）の混合物を室温で１３時間撹拌し、次に水で希釈して０．５Ｍ硫酸の添加により酸性にした。この混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮することにより、４，４，４−トリフルオロ−３−ニトロメチル−酪酸エチルエステル５．６０１ｇ（９８％）を琥珀色の油状物として得た。
【００７９】
工程２
１００mL丸底フラスコで、ＫＯＨ（３５６mg、５．４５mmol）をＨ２Ｏ（５０ml）と合わせることにより無色の溶液を得て、０℃に冷却した。ＴＨＦ  １０ml中の４，４，４−トリフルオロ−３−ニトロメチル−酪酸エチルエステル（１．２５ｇ、５．４５mmol）を加え、生じた反応混合物を２０分間撹拌した。これに続いて、Ｈ２Ｏ  ５ml中のＭｇＳＯ４（６５７mg、５．４５mmol）を加え、次にＨ２Ｏ  ３０ml中のＫＭｎＯ４（８６２mg、５．４５mmol）を加えた。生じた反応混合物を３０分間撹拌し、セライトにより濾過して、セライト濾滓をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮することにより、４，４，４−トリフルオロ−３−ホルミル−酪酸エチルエステルを液体として得たが、これは精製することなく使用した。
【００８０】
工程３
２００mL丸底フラスコで、４，４，４−トリフルオロ−３−ホルミル−酪酸エチルエステル（２６０mg、１．３１mmol）及び３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（３０１mg、１．３１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）と合わせることにより無色の溶液を得て、０℃に冷却した。酢酸（１５８mg、１５０μl、２．６２mmol）を加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２  ３０ml中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５６mg、２．６２mmol）を滴下により加えた。生じた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３の飽和溶液（３０ml）でクエンチした。有機層を食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより、液体を得たが、これをシリカカラム（ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、エチルエステル１３６mg（２５％）を透明液体として得た。ＭＨ＋＝４１２。
【００８１】
工程４
１０mLナシ型フラスコで、４，４，４−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−酪酸エチルエステル（１３０mg、３１６μmol）及びＮａＯＨ（２３７μl、４７４μmol）をエタノール（６ml）と合わせることにより無色の溶液を得た。この反応混合物を９０℃で加熱して３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、ＮａＨ２ＰＯ４の飽和溶液（２０ml）で処理して、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機相を食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮することにより、４，４，４−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−酪酸１２０mg（９９％）をロウ状固体として得た。ＭＨ＋＝３８４。
【００８２】
工程５
１０mLナシ型フラスコで、４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸（５０mg、１３０μmol、当量：１．００）及びＨＡＴＵ（４９．６mg、１３０μmol、当量：１．００）をＤＭＦ（２ml）と合わせることにより無色の溶液を得て、１０分間撹拌した。４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１８．６mg、１３０μmol、当量：１．００）及びＤＩＰＥＡ（５０．６mg、６８．３μl、３９１μmol、当量：３）を加えて、室温で１時間撹拌した。これを酢酸エチル（３０ml）で希釈して、食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより、Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタンアミド及びＮ−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタンアミドの混合物６５mg（９８％）を赤色の粘性油状物として得た。ＭＨ＋＝５０８。
【００８３】
５mLナシ型フラスコで、上記混合物（６０mg、１１８μmol）を酢酸（１０００mg、９５３μl、１６．７mmol）と合わせることにより赤色の溶液を得た。この反応混合物を８０℃で加熱して３０分間撹拌した。この粗反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（３０ml）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３の溶液及びＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、次にシリカカラム（ＣＨ２Ｃｌ２〜３０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２溶離液）で精製することにより、５−クロロ−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを油状物として得た。この油状物をエーテル及びヘキサンに溶解した。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液（０．１５ml）を加えて、この混合物を濃縮することにより、５−クロロ−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩５２mgをオフホワイト色の固体として得た。ＭＨ＋＝４９０。
【００８４】
実施例２
１−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン塩酸塩
【化５】
2015536960.tif 000007
【００８５】
１０mLナシ型フラスコで、４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸（５０mg、１３０μmol）及びＤＩＥＡ（５０．６mg、６８．３μｌ、３９１μmol）をＤＭＦ（２ml）と合わせることにより無色の溶液を得た。２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（６０．９mg、２６１μmol）を加えて、生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。この粗残渣をシリカカラム（１００％ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）で精製することにより、４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル５４mg（７７％）を油状物として得た。ＭＨ＋＝５３６。
【００８６】
５mLマイクロ波バイアルに、４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル（２０mg、３７．３μmol）、酢酸アンモニウム（５７．５mg、７４６μmol）及び酢酸（１．５ml）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波で１２０℃で３０分間加熱した。これを濃縮することにより酢酸を除去し、酢酸エチル（１５ml）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮することにより油状物を得た。この油状物をシリカカラム（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２〜４０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２溶離液）で精製することにより油状物を得て、これをエーテル／ヘキサン（１ml／１ml）に溶解した。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（３滴）を加えて、この混合物を濃縮することにより、１−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン塩酸塩８mg（３９％）を固体として得た。ＭＨ＋＝５１６。
【００８７】
実施例３
１−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
【化６】
2015536960.tif 000008
【００８８】
丸底フラスコ（５ml）に、４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸（５０mg、１３０μmol）、４−クロロベンゾヒドラジド（２２．３mg、１３０μmol）、及びＰＯＣｌ３（１．６４ｇ、１mL、１０．７mmol）を加えた。この反応混合物を１１０℃で４時間加熱還流した。この粗反応混合物を室温まで冷却させ、氷／水中に注ぎ入れて、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で塩基性にした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた残渣をシリカカラム（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２〜４０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２溶離液）で精製することにより油状物を得た。この油状物をエーテル／ヘキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ml）で処理して濃縮することにより、１−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩４０mg（５６％）を白色の固体として得た。ＭＨ＋＝５１８。
【００８９】
実施例４
６−クロロ−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−ベンゾオキサゾール塩酸塩
【化７】
2015536960.tif 000009
【００９０】
５mLマイクロ波バイアルで、４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸（５０mg、１３０μmol）、２−アミノ−５−クロロフェノール（２８．１mg、１９６μmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（４．９６mg、２６．１μmol）をトルエン（１．００ml）中で合わせることにより暗褐色の懸濁液を得た。これを封管して、マイクロ波で１３５℃で２時間加熱し、酢酸エチル（３０ml）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（３０ml）及びＨ２Ｏ（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより油状物を得た。この油状物をシリカカラム（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２〜５０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製することにより油状物を得たが、これをエーテル／ヘキサン（１ml／１ml）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．０２ml）で処理して濃縮することにより、６−クロロ−２−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−ベンゾオキサゾール塩酸塩２５mg（３７％）を明赤色の固体として得た。ＭＨ＋＝４９１。
【００９１】
実施例５
３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３，３，３−トリフルオロ−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−プロピル］−ピペリジン塩酸塩
【化８】
2015536960.tif 000010
【００９２】
２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノンを２−ブロモ−１−フェニルエタノンに置き換えたことを除いて実施例２と類似の手順により調製して、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３，３，３−トリフルオロ−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−プロピル］−ピペリジン塩酸塩１５mgをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝４８２。
【００９３】
実施例６
１−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン塩酸塩
【化９】
2015536960.tif 000011
【００９４】
２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノンを２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノンに置き換えたことを除いて実施例２と類似の手順により調製して、１−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン塩酸塩１２mgをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝５１６。
【００９５】
実施例７
１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
【化１０】
2015536960.tif 000012
【００９６】
２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノンを２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンに置き換えたことを除いて実施例２と類似の手順により調製して、１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩９mgをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝５００。
【００９７】
実施例８
１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
【化１１】
2015536960.tif 000013
【００９８】
４−クロロベンゾヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドに置き換えたことを除いて実施例３と類似の手順により調製して、１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩５８mgを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝５０２。
【００９９】
実施例９
１−｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
【化１２】
2015536960.tif 000014
【０１００】
４−クロロベンゾヒドラジドを３−クロロベンゾヒドラジドに置き換えたことを除いて実施例３と類似の手順により調製して、１−｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩３２mgを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝５１８。
【０１０１】
実施例１０
２−メチル−５−（５−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン
【化１３】
2015536960.tif 000015
【０１０２】
丸底フラスコフラスコ（５ml）に、４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸（６０mg、１５７μmol）、６−メチルニコチノヒドラジド（２３．７mg、１５７μmol）及びＰＯＣｌ３（１．６４ｇ、１mL、１０．７mmol）を加えた。この反応混合物を１１０℃で４時間加熱還流した。この粗反応混合物を室温まで冷却させ、氷／水中に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で塩基性にした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生じた残渣をシリカカラム（１００％ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製することにより、２−メチル−５−（５−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン１２mg（１５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＨ＋＝４９９。
【０１０３】
実施例１１
５−クロロ−２−（５−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン塩酸塩
【化１４】
2015536960.tif 000016
【０１０４】
４−クロロベンゾヒドラジドを５−クロロピコリノヒドラジドに置き換えたことを除いて実施例３と類似の手順により調製して、５−クロロ−２−（５−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロピル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン塩酸塩１２mgを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝５１９。
【０１０５】
実施例１２
４−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン塩酸塩
【化１５】
2015536960.tif 000017
【０１０６】
５mL丸底フラスコに、４，４，４−トリフルオロ−３−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−モルホリノメチル）ブタン酸塩酸塩（１００mg、２６０μmol）、４−フルオロベンゾヒドラジド（４０．０mg、２６０μmol）及びＰＯＣｌ３（１．９９ｇ、１．２１ml、１３．０mmol）を加えた。この反応混合物を４時間加熱還流（１１０℃）した。この粗反応混合物を室温まで冷却させ、氷／水中に注ぎ入れ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にした。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）中０％〜４０％酢酸エチル）により精製して、４−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）モルホリンを油状物（９３mg、６７％）として得た。４−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）モルホリン（４５mg）をエーテル／ヘキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ml）で処理して濃縮することにより、４−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン塩酸塩４８mgを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝５０４。
【０１０７】
実施例１３
１−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
【化１６】
2015536960.tif 000018
【０１０８】
４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸は、工程１の２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジンに置き換えたことを除いて中間体Ａと類似の手順により調製した。
【０１０９】
１０mLナシ型フラスコで、４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸（４０mg、１０４μmol）及びＨＡＴＵ（３９．７mg、１０４μmol）をＤＭＦ（１ml）と合わせることにより無色の溶液を得た。５分撹拌後、２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノンＨＣｌ（２１．５mg、１０４μmol）を加え、続いてＤＩＥＡ（４７．２mg、６３．８μl、３６５μmol）を滴下により加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ml）で希釈し、食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより油状物を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタンアミド３６mg（６５％）を油状物として得た。ＭＨ＋＝５３５。
【０１１０】
５mL丸底フラスコで、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタンアミド（３０mg、５６．１μmol）及びＰＯＣｌ３（５１．６mg、３３６μmol）をトルエン（１ml）と合わせることにより無色の溶液を得た。この反応混合物を１００℃に加熱して４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ml）で希釈し、氷水中に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で塩基性にした。有機層を分離して、食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより油状物を得た。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％〜５０％酢酸エチル勾配）により精製して、１−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンを油状物として得た。これをＥｔ２Ｏ／ヘキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．１ml）で処理して真空で濃縮することにより、１−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩２３mg（７６％）を白色の固体として得た。ＭＨ＋＝５１７。
【０１１１】
実施例１４
１−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
【化１７】
2015536960.tif 000019
【０１１２】
工程１
１００mL丸底フラスコで、４−クロロベンゾニトリル（２ｇ、１４．５mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．００ｇ、１４．５mmol）をＥｔＯＨ（２０ml）と合わせることにより無色の溶液を得た。ＤＩＥＡ（２．８２ｇ、３．８１ml、２１．８mmol）を加えて、この反応混合物を１００℃で加熱して６時間撹拌した。この粗反応混合物を酢酸エチル（１００ml）で希釈して濾過した。固体を収集し、酢酸エチルで洗浄して乾燥することにより、４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド１．６ｇ（６４％）を白色の固体として得た。
【０１１３】
工程２
１０mL丸底フラスコで、４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタン酸（２７mg、７０．４μmol）及びＨＡＴＵ（２６．８mg、７０．４μmol）をＤＭＦ（１ml）と合わせることにより無色の溶液を得た。ＤＩＥＡ（２７．３mg、３６．９μl、２１１μmol）を加えて、生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１２．０mg、７０．４μmol）を加えて、生じた混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ（１：１）５０mL中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×２０mL）、Ｈ２Ｏ（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより、Ｎ−（（４−クロロフェニル）−（ヒドロキシイミノ）メチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタンアミドを油状物として得たが、これは次の反応にそのまま使用した。
【０１１４】
工程３
５mL封管で、Ｎ−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタンアミド（３０mg、５６．０μmol）をＤＭＦ（２ml）と合わせて１２０℃で３時間加熱した。この反応混合物を食塩水／水（１：１）３０mlで希釈して、エーテル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより油状物を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル勾配）により精製して油状物を得た。この油状物をジオキサン及びヘキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理して、濃縮することにより、１−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩１４mg（４１％）を粘性固体として得た。この固体は、ＬＣＭＳによるとジアステレオマーの１：１混合物であった（各ピークのＭＳはＭＨ＋＝５１８を示した）。
【０１１５】
実施例１５
１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
【化１８】
2015536960.tif 000020
【０１１６】
工程１
５０mL丸底フラスコで、４，４，４−トリフルオロ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブタンニトリル（２００mg、５４９μmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．９mg、５４９μmol）をＥｔＯＨ（２ml）と合わせることにより無色の懸濁液を得た。ＤＩＥＡ（１０６mg、１４４μl、８２３μmol）を加えて、生じた混合物を１００℃で６時間撹拌した。この粗反応混合物を真空で濃縮することにより、（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−１−イル）メチル）ブタンイミドアミドを粘性油状物として得た。ＬＣ−ＭＳによる純度８５％。ＭＨ＋＝３９８。
【０１１７】
工程２
１０mL丸底フラスコで、（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−１−イル）メチル）ブタンイミドアミド（１２０mg、３０２μmol）及びＤＩＥＡ（１１７mg、１５８μl、９０６μmol）をＣＨ２Ｃｌ２（２．００ml）と合わせることにより無色の溶液を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中の塩化４−フルオロベンゾイル（４７．９mg、３０２μmol）を滴下により加えて、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この粗反応混合物を真空で濃縮することにより、（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブチル）ベンズアミド１２０mg（３８％）を得てそのまま使用した。ＭＨ＋＝５２０。
【０１１８】
工程３
１０mL丸底フラスコで、（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ブチル）ベンズアミド（６０mg、１１６μmol）をＤＭＦ（２ml）と合わせることにより明黄色の溶液を得た。この反応混合物を１２０℃で加熱して４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ml）で希釈し、食塩水（２０ml）及びＨ２Ｏ（２×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％〜４０％酢酸エチル勾配）により精製して油状物を得た。この油状物をエーテル／ヘキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ml）で処理して濃縮することにより、１−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−プロピル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩４８mg（７９％）を白色の固体として得た。
【０１１９】
実施例１６
４−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン塩酸塩
【化１９】
2015536960.tif 000021
【０１２０】
４−フルオロベンゾヒドラジドを４−クロロベンゾヒドラジドに置き換えたことを除いて実施例１２と類似の手順により調製して、４−｛２−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロプロピル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン塩酸塩２３mg（５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝５２０。
【０１２１】
実施例１７
４−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン塩酸塩
【化２０】
2015536960.tif 000022
【０１２２】
４，４，４−トリフルオロ−３−（（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリノ）メチル）ブタン酸は、工程１の２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリンに置き換えたことを除いて中間体Ａと類似の手順により調製した。
【０１２３】
丸底フラスコ（５ml）に、４，４，４−トリフルオロ−３−（（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−モルホリノ）メチル）ブタン酸（５０mg、１３０μmol）、４−フルオロベンゾヒドラジド（２０．０mg、１３０μmol）及びＰＯＣｌ３（９９５mg、６０５μl、６．４９mmol）を加えた。この反応混合物を４時間加熱還流（１１０℃）した。この粗反応混合物を室温まで冷却させ、氷／水中に注ぎ入れて、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で塩基性にした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して油状物（２８mg）を得た。この油状物をエーテル／ヘキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ml）で処理して濃縮することにより、４−｛３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−プロピル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン塩酸塩２６mg（３８％）を白色の固体として得た。ＭＨ＋＝５０４。
【０１２４】
実施例１８
４−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン塩酸塩
【化２１】
2015536960.tif 000023
【０１２５】
４−フルオロベンゾヒドラジドを４−クロロベンゾヒドラジドに置き換えたことを除いて実施例１７と類似の手順により調製して、４−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン塩酸塩２４mg（３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝５２０。
【０１２６】
実施例１９
典型的化合物のＩＣ５０決定
用量反応アッセイ：Chan TestのｈＴＲＰＡ１−ＣＨＯ安定トランスフェクト細胞株
【０１２７】
細胞培養及びアッセイ試薬：
・  Ham's F12                                       (GIBCO #11765-047)
・  テトラサイクリン不含ウシ胎仔血清          (ClonTech#631106, Lot A301097018)
・  ブラストサイジン（10 mg/ml原液）                (GIBCO #A11139-02)
・  Zeocin (100 mg/ml原液)                          (GIBCO #R250-01)
・  ドキシサイクリン                                (SIGMA #D9891)
・  ペニシリン−ストレプトマイシン溶液 (100X)       (GIBCO #15140-122)
・  GlutaMAX (100X)                                 (GIBCO #35050)
・  トリプシン−ＥＤＴＡ                            (GIBCO #25200-056)
・  ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを含まない）  (GIBCO #14190)
・  ＨＢＳＳ                                        (GIBCO #14025)
・  Ｈｅｐｅｓ                                      (GIBCO #15630)
・  ＢＳＡ（脂肪酸不含、低エンドトキシン）          (SIGMA #A8806-5G)
・  ＤＭＳＯ                                        (SIGMA #D2650)
・  AP-18                                           (SIGMA #A7232)
・  シンナムアルデヒド                              (SIGMA #W228613)
・  ＡＴＰ                                          (SIGMA #A-6419)
・  ジフェニルボリン酸２−アミノエチル              (SIGMA  #D9754)
・  メントール                                      (Sigma  #M2772)
・  ＦＬＩＰＲカルシウム３アッセイキット            (Molecular Devices #R8108)
・  プロベネシド                                    (INVITROGEN #36400)
・  プレート                                        (BD #35-3962)
【０１２８】
ＣＨＯ−Ｋ１  Tet-On HOMSA  ＴＲＰＡ１クローン２０
チャイニーズハムスター卵巣細胞、誘導性発現
クローン＃２０、継代＃２６で受領
この細胞株のチャネル発現は、少なくとも８０継代安定であることが証明されている
MycoAlert Kitでマイコプラズマ不含を検証
増殖及び保存した細胞株
【０１２９】
増殖条件：
ＣＨＯ−Ｋ１  Tet-On HOMSA  ＴＲＰＡ１クローン２０の増殖培地
−  １０％テトラサイクリン不含ＦＢＳを含むHam’s F-12
−  １×ペニシリン−ストレプトマイシン
−  １×glutaMAX
−  ０．０１mg/mlブラストサイジン
−  ０．４０mg/ml  Zeocin
・  細胞株倍加速度は≒１５時間であった。培養プレートは８０％の密集度を超えなかった。
・  発現を誘導するために、ブラストサイジン／Zeocin不含媒体に１ug/mlの最終濃度でテトラサイクリンを加えた。実験は誘導の２４時間後に行った。
【０１３０】
播種条件ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞：
・  ０．０２５％トリプシン／ＥＤＴＡで細胞を採取。
・  選択抗生物質を含まない増殖培地に細胞を再懸濁。
・  細胞密度を測定及び１ug/mlドキシサイクリンを含有する培地に２．４×１０５細胞/mlに希釈。
・  ３８４ウェル黒色／透明組織培養処理プレートに２５ul/ウェルで播種。
・  ３７℃で一晩インキュベート。
【０１３１】
カルシウム流束アッセイ：
アッセイ当日：
試薬：
−  置換緩衝液：ハンクス平衡塩類溶液、２０mM  ＨＥＰＥＳ（０．００５％  ＢＳＡ及び２×プロベネシドを伴う）
−  色素ローディング緩衝液：Cal-3 NWカルシウム色素は、１バイアルの内容物を、２０mM  ＨＥＰＥＳを含有するハンクス平衡塩類溶液５００mlで溶解することにより調製した。
【０１３２】
−  ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞の対照化合物：AP-18、原液１０mM、複合緩衝液（ＨＢＳＳ／２０mM  ＨＥＰＥＳ／０．００５％  ＢＳＡ）中に３．５×化合物希釈液を調製−最終濃度１０uM。
【０１３３】
シンナムアルデヒドの調製（アゴニスト添加）：
ＦＷ＝１３２．１６
−  比重＝１．０４６gm/cc
−  １．３２gm／１．０４６gm/cc＝原液１．２６ml
−  ＤＭＳＯ  １．７４ml添加＝３．３Ｍ原液
−  使用溶液４．５×（複合緩衝液（ＨＢＳＳ／２０mM  ＨＥＰＥＳ／０．００５％  ＢＳＡ）中に最終１００uM）
【０１３４】
化合物希釈は、５又は１０mM原液から調製した（１００％  ＤＭＳＯ）：
・  容量及び濃度の調整を、所望の最終アッセイ濃度を反映させるための滴定時に行った。
・  化合物を、２０μM３倍希釈１１工程又は３０μM２倍希釈１１工程のいずれかで試験した。
・  希釈化合物３μlを、並べて繰り返してWeidmann３８４ウェルプレートに移した。
・  化合物プレートを、ＨＢＳＳ／２０mM  ＨＥＰＥＳ／０．００５％  ＢＳＡ緩衝液（複合緩衝液）１００ulで再懸濁した：
カラム1A-H：緩衝液／ＤＭＳＯ（ブランク）
カラム2A-H：AP-18（ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞の対照アンタゴニスト）
カラム1I-P：ＡＴＰ（ＣＨＯＫ１  Tet-On細胞の対照）
カラム2I-P：２ＡＰＢ（ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＭ８細胞の対照アンタゴニスト）。
【０１３５】
増殖培地を、細胞プレートから除去（２０ul）して、置換緩衝液２０ulを加え、続いて希釈色素液２５ulを加えた。全３工程は、Plate Washer BioTek 407を用いて実行した。次にプレートをＲＴで３０分間インキュベートした。
【０１３６】
インキュベーション後、細胞及び化合物プレートの両方をＦＬＩＰＲに持って行き、希釈化合物／アンタゴニスト／ブランク２０ulをＦＬＩＰＲにより細胞プレートに移した。次にプレートを室温で３０分間インキュベートした。３０分のインキュベーション後、プレートをＦＬＩＰＲに戻して、４．５×シンナムアルデヒド２０ulを細胞プレートに加えた。化合物添加更にはアゴニスト添加の間、蛍光読み取りを、細胞プレート３８４ウェル全部から１．５秒毎に同時に行った。５回の読み取りを、安定な基準値を確定するために行い、次に試料２０ulを急速（３０ul/秒）かつ同時に細胞プレートの各ウェルに加えた。蛍光は、試料／アゴニスト添加の前、最中及び後に、総経過時間１００秒間（化合物添加）及び１２０秒間（アゴニスト添加）連続測定した。アゴニスト添加後の各ウェルの応答（蛍光ピークの上昇）を測定した。リガンド刺激に先立つ各ウェルの初期蛍光読み取りを、そのウェルからのデータのゼロ基準値として使用した。応答を以下の表１に示されるとおり阻害剤対照の阻害％として表した：
【０１３７】
【表１】
2015536960.tif 000024
【０１３８】
特定の実施態様の変形は実施することができ、そしてなお添付の請求の範囲に含まれるので、本発明は上記の本発明の特定の実施態様に限定されるわけではないということを理解されたい。
【国際調査報告】
2015536960.tif 000026
2015536960.tif 000027