(57)【要約】  本発明は、一般式：式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、本明細書に記載される通りである］を有する新規化合物、該化合物が含まれる組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2015522052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015522052.tif 000155
［式中：
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、アゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；カルボキシシクロアルキル；ジフルオロシクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；ハロピリジニル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−；ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−シクロアルキル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−；未置換であるか又はＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、又はヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ヒドロキシシクロアルキル−ＣｚＨ２ｚ−；４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；モルホリニル−ＣｙＨ２ｙ−；オキセタニル；未置換であるか又はＣ１−３アルキルによって置換されている、オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；ピペリジニル；オキソ−ピペリジニル；オキソ−ピロリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロフラン−３−イル−ＣｚＨ２ｚ−；テトラヒドロピラニル；トリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−；
【化２】
2015522052.tif 000156
であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ａ１は、−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ２は、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨであり；
Ａ３は、−Ｎ−又は−ＣＨであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、２〜６であり；
ｚは、０〜６である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素又はクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；カルボキシシクロブチル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシプロピル；ヒドロキシブチル；ヒドロキシイソプロピルエチル；ヒドロキシイソプロピルプロピル；ヒドロキシメチルシクロブチル；ヒドロキシイソプロピルシクロブチル；ヒドロキシエトキシエチル；ヒドロキシシクロブチル；ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシシクロペンチル；ヒドロキシシクロプロピルエチル；４−ヒドロキシピペリジン−１−イルエチル；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルエチル；モルホリニルエチル；オキセタン−３−イル；オキセタン−３−イルメチル；オキセタン−３−イルエチル；ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−４−イル；未置換であるか又はメチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシイソプロピルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イルメチル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル；トリフルオロメチルプロピル；
【化３】
2015522052.tif 000157
であり；
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５が水素又はフルオロであり；
Ｒ７が水素又はメチルであり；
Ａ１が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨであり；
Ａ３が−Ｎ−又は−ＣＨである、
請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、アゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；カルボキシシクロアルキル；ジフルオロシクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；ハロピリジニル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−；ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−シクロアルキル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−；未置換であるか又はＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、又はヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ヒドロキシシクロアルキル−ＣｚＨ２ｚ−；４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；モルホリニル−ＣｙＨ２ｙ−；オキセタニル；未置換であるか又はＣ１−３アルキルによって置換されている、オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；ピペリジニル；オキソ−ピペリジニル；オキソ−ピロリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロフラン−３−イル−ＣｚＨ２ｚ−；テトラヒドロピラニル；トリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−；
【化４】
2015522052.tif 000158
であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨであり；
Ａ３が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
ｘが１〜６であり；
ｙが２〜６であり；
ｚが０〜６である、
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；カルボキシシクロブチル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシプロピル；ヒドロキシブチル；ヒドロキシイソプロピルエチル；ヒドロキシイソプロピルプロピル；ヒドロキシメチルシクロブチル；ヒドロキシイソプロピルシクロブチル；ヒドロキシエトキシエチル；ヒドロキシシクロブチル；ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシシクロペンチル；ヒドロキシシクロプロピルエチル；４−ヒドロキシピペリジン−１−イルエチル；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルエチル；モルホリニルエチル；オキセタン−３−イル；オキセタン−３−イルメチル；オキセタン−３−イルエチル；ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−４−イル；未置換であるか又はメチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシイソプロピルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イルメチル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル；トリフルオロメチルプロピル；
【化５】
2015522052.tif 000159
であり；
Ｒ４が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素又はメチルであり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨであり；
Ａ３が−Ｎ−又は−ＣＨである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、アゼチジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；カルボキシシクロアルキル；ジフルオロシクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；ハロピリジニル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−；ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−シクロアルキル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−；未置換であるか又はＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、又はヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ヒドロキシシクロアルキル−ＣｚＨ２ｚ−；４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；モルホリニル−ＣｙＨ２ｙ−；オキセタニル；オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；オキソ−ピペリジニル；オキソ−ピロリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロフラン−３−イル−ＣｚＨ２ｚ−；テトラヒドロピラニル；トリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−；
【化６】
2015522052.tif 000160
であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−Ｎ−であり；
Ａ３が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
ｘが１〜６であり；
ｙが２〜６であり；
ｚが０〜６である、
請求項１又は３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；カルボキシシクロブチル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシプロピル；ヒドロキシブチル；ヒドロキシイソプロピルエチル；ヒドロキシイソプロピルプロピル；ヒドロキシメチルシクロブチル；ヒドロキシイソプロピルシクロブチル；ヒドロキシエトキシエチル；ヒドロキシシクロブチル；ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシシクロペンチル；ヒドロキシシクロプロピルエチル；４−ヒドロキシピペリジン−１−イルエチル；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルエチル；モルホリニルエチル；オキセタン−３−イル；オキセタン−３−イルメチル；オキセタン−３−イルエチル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−４−イル；、未置換であるか又はメチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシイソプロピルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イルメチル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル；トリフルオロメチルプロピル；
【化７】
2015522052.tif 000161
であり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素又はメチルであり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−Ｎ−であり；
Ａ３が−Ｎ−又は−ＣＨである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；ジフルオロシクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；ハロピリジニル；オキセタニル；ピペリジニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルピロリジニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−ＣＨ−であり；
Ａ３が−Ｎ−であり；
ｘが１〜６である、
請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；オキセタン−３−イル；ピペリジン−４−イル；１−メチルカルボニルピロリジン−３−イル；１−エチルカルボニルピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル、又はトリフルオロメチルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−ＣＨ−であり；
Ａ３が−Ｎ−である、
請求項１、２、３、４又は７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５が水素又はハロゲンであり；
Ｒ７が水素であり；
Ａ１が−ＣＨ−であり；
Ａ２が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ３が−Ｎ−である、
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素又はクロロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がメチルスルホニルエチル又はメチルスルホニルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５が水素又はフルオロであり；
Ｒ７が水素であり；
Ａ１が−ＣＨ−であり；
Ａ２が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ３が−Ｎ−である、
請求項１、２又は９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ’）：
【化８】
2015522052.tif 000162
［式中：
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、アゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；ジフルオロＣ３−７シクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ハロピリジニル；ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル；オキセタニル；オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；ピペリジニル；オキソ−ピペリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって１回置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ａ１は、−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ２は、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨである］の請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が水素又はクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシシクロペンチル；オキセタン−３−イル；オキセタニルメチル；オキセタニルエチル；ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；未置換であるか又はメチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル、又はトリフルオロメチルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５が水素又はフルオロであり；
Ａ１が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨである、
請求項１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、アゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；ジフルオロＣ３−７シクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ハロピリジニル；ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル；オキセタニル；オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；ピペリジニル；オキソ−ピペリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって１回置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨである、
請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシシクロペンチル；オキセタン−３−イル；オキセタニルメチル；オキセタニルエチル；ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；未置換であるか又はメチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル、又はトリフルオロメチルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨである、
請求項１１、１２、又は１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、アゼチジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；ジフルオロＣ３−７シクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ハロピリジニル；ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル；オキセタニル；オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；オキソ−ピペリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって１回置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロピラニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−Ｎ−である、
請求項１１又は１３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メチルスルホニルプロピル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシシクロヘキシル；オキセタン−３−イル；オキセタニルエチル；オキセタニルメチル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；未置換であるか又はメチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル、又はトリフルオロメチルプロピルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−Ｎ−である、
請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；ジフルオロＣ３−７シクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ハロピリジニル；オキセタニル；ピペリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−ＣＨ−である、
請求項１１又は１３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；オキセタン−３−イル；ピペリジン−４−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル、又はトリフルオロメチルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−ＣＨ−である、
請求項１１、１２、１３、１４又は１７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５が水素又はハロゲンであり；
Ａ１が−ＣＨ−であり；
Ａ２が−Ｎ−又は−ＣＨである、
請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が水素又はクロロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がメチルスルホニルエチル又はメチルスルホニルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５が水素又はフルオロであり；
Ａ１が−ＣＨ−であり；
Ａ２が−Ｎ−又は−ＣＨである、
請求項１１、１２又は１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛［５−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛［３−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−２−｛［３−（プロパン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛［３−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（プロパン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（プロパン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−２−オン；１−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−｛［５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−｛［５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロヘキサノール；３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−６−オキシド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタノール；１−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［１−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン；１−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン；２−アミノ−１−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン；１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−（｛５−クロロ−１−［２−（オキセタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−｛［５−クロロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン６−オキシド；１−｛［５−クロロ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−｛［５−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−｛［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；１−｛［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン６−オキシド；１−｛［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−７−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−７−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−｛［５−クロロ−１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−（｛５−クロロ−１−［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタノール；３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパン−１−オール；１−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール；４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブタン−１−オール；１−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブタノール；ｃｉｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタノール；１−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］シクロプロパノール；２−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］エタノール；ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタノール；ｃｉｓ−４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロヘキサノール；５−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスル
ホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−メチルペンタン−２−オール；２−［ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブチル］プロパン−２−オール；１−（｛５−クロロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸；４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール；ｃｉｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール；４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オール；ｔｒａｎｓ−４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール；ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール；１−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン；１−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン；１−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパン−１−オン；１−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オン；１−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；２−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノール；４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン；１−｛［５−クロロ−１−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；１−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン−３−オール；１−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−オール；［ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブチル］メタノール；１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）（１，１−２Ｈ２）プロパン−１−オール；４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール；１−｛（１Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；及び１−｛（１Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、
より選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の製造のための方法であって：
（ａ）塩基の存在下での式（Ａ）：
【化９】
2015522052.tif 000163
の化合物の
【化１０】
2015522052.tif 000164
との反応；
（ｂ）ｍ−ＣＰＢＡの存在下での式（Ｂ）：
【化１１】
2015522052.tif 000165
の化合物の反応；
（ｃ）ＰＰｈ３とＤＩＡＤの存在下での式（Ｃ）：
【化１２】
2015522052.tif 000166
の化合物のインダゾールとの反応；
（ｄ）塩基の存在下での式（Ｄ）：
【化１３】
2015522052.tif 000167
の化合物のインダゾールとの反応；
（ｅ）酸の存在下での式（Ｅ）：
【化１４】
2015522052.tif 000168
の化合物の反応；
（ｆ）塩基の存在下又は非存在下での式（Ｆ）：
【化１５】
2015522052.tif 000169
の化合物の無水酢酸、置換酢酸、塩化Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシル−ＣｘＨ２ｘ−ブロミド、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロＣ１−６アルキルとの反応；
（ｇ）酸の存在下での式（Ｇ）：
【化１６】
2015522052.tif 000170
の化合物の反応；
（ｈ）式（Ｈ）：
【化１７】
2015522052.tif 000171
の化合物の（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６との反応［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７、ｘ、Ａ１〜Ａ３は、請求項１〜１９のいずれか１項に定義される通りであり；Ｒ６は、ハロゲンとＣ１−６アルコキシより独立して選択され；Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
【化１８】
2015522052.tif 000172
は、
【化１９】
2015522052.tif 000173
である］を含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
治療的に有効な物質として使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と治療上不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療又は予防のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療又は予防用医薬品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療又は予防のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２２の方法に従って製造される場合の、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２１のいずれか１項に定義されるような化合物の有効量を投与することを含む、呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療又は予防のための方法。
【請求項３０】
上記に記載されるような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＲＳＶ感染症を治療するのに有用な呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、パラミクソウイルス科の肺炎ウイルス亜科に属する。ヒトＲＳＶは、幼児及び小児における急性上気道及び下気道感染の主因である。ほとんどすべての小児が３歳までに少なくとも一度はＲＳＶに感染する。ＲＳＶに対するヒトの自然免疫は、不完全である。通常の成人と高学年の小児では、上気道の諸症状にＲＳＶ感染が主として関連している。ＲＳＶ感染の重篤な症例は、しばしば、気管支炎と肺炎をもたらして、入院が必要とされる。下気道感染症のハイリスク因子には、早産、鬱血性心不全、慢性肺疾患、及び免疫不全状態が含まれる。青年期での重度感染症は、再発性の喘鳴及び喘息につながる場合がある。高齢者では、加齢に伴ってＲＳＶ関連死亡率がより高くなる。
【０００３】
ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質は、ウイルスエンベロープ上の表面糖タンパク質であって、Ｇ表面糖タンパク質と一緒に、ウイルスの宿主細胞中へのエントリーに媒介する。このＦタンパク質は、ウイルスの膜と宿主細胞の膜を融合することによってウイルスの侵入を始動させて、引き続き、被感染細胞を隣接の非感染細胞へ融合させることによって感染後のウイルス拡散を促進して、特徴的な合胞体の形成をもたらす。ウイルスのエントリー及び拡散を阻害することによって、本明細書に記載される化学品での治療は、呼吸器症状の継続期間及び重症度と、後続する入院の長期化と合併症のリスクを減少させることが期待されている。家庭、老人ホーム、及び院内環境の中で、合併症のリスクが潜在的に高い他の宿主へＲＳＶを伝染させる個体の能力を制限することも期待されている。
【０００４】
サブユニットワクチン及び弱毒生ワクチンのアプローチにおける多くの試みにもかかわらず、ヒトへの使用に供されるＲＳＶワクチンはない。リバビリン（ribavirin）のエアゾール型であるＶｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）は、ＲＳＶ感染の治療用に唯一承認された抗ウイルス薬である。しかしながら、限定された効力と潜在的な副作用の故に、それは臨床でほとんど使用されていない。市販されている２種の予防用抗体は、MedImmune（カリフォルニア州、アメリカ）によって開発された。
【０００５】
ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ブランド名：ＲｅｓｐｉＧａｍ）は、濃縮されたポリクローナルＲＳＶ中和抗体であって、病院で月１回の注入（７５０ｍｇ／ｋｇ）により投与される（Wandstrat TL, Ann Pharmacother. 1997 Jan; 31(1): 83-8）。後に、ＲＳＶ−ＩＧＩＶの使用は、パリビズマブ（palivizumab）（ブランド名：Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））に大半が置き換わった。これは、ハイリスク幼児における予防用に１９９８年に承認された、ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質に対するヒト化モノクローナル抗体である。ＲＳＶの季節の間に月１回１５ｍｇ／ｋｇで筋肉内投与されるとき、パリビズマブは、選択された幼児において、ＲＳＶ感染によって引き起こされる入院率の４５〜５５％低下を示した（Pediatrics. 1998 Sep; 102(3): 531-7; Feltes TF et al, J Pediatr. 2003 Oct; 143(4): 532-40）。残念ながら、パリビズマブは、定着したＲＳＶ感染の治療には有効でない。パリビズマブに代わる可能性があるものとして、より新しいバージョンのモノクローナル抗体であるモタビズマブ（motavizumab）が設計されたが、最新のフェーズＩＩＩ臨床試験では、パリビズマブに優る追加の利益を示すことができなかった（Feltes TF et al, Pediatr Res. 2011 Aug; 70(2): 186-91）。
【０００６】
いくつかの低分子ＲＳＶ阻害剤が発見されてきた。その中でフェーズＩ又はＩＩの臨床試験に達したものはごくわずかである。Arrow Therapeutics（現在は、アストラゼネカ社、イギリスのグループ）は、幹細胞移植患者において、ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害剤、ＲＳＶ−６０４の５年間のフェーズＩＩ試験を２０１０年２月までに完了した（www.clinicaltrials.gov）が、その最終結果を公表していない。他の低分子（阻害剤）のほとんどは、様々な理由で保留状態にあった。
【０００７】
ＲＳＶに抗するＲＮＡｉ治療薬も徹底的に研究されてきた。ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（Alnylam Pharmaceuticals，マサチューセッツ州、アメリカ）は、ＲＳＶ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡである。ＲＳＶ接種の前２日間と後３日間で投与した鼻腔スプレー剤は、成人ボランティアでの感染率を減少させた（DeVincenzo J. et al, Proc Natl Acad Sci USA. 2010 May 11; 107(19): 8800-5）。自然に感染した肺移植患者を使用する別のフェーズＩＩ試験では、ある程度の健康上の利益が観測されたものの、抗ウイルス効果の結論に十分な結果ではなかった（Zamora MR et al, Am J Respir Crit Care Med. 2011 Feb 15; 183(4): 531-8）。ＡＬＮ−ＲＳＶ０１については、同様の患者集団において追加のフェーズＩＩｂ臨床試験が進行中である（www.clinicaltrials.gov）。
【０００８】
それでもやはり、ＲＳＶ疾患への安全で有効な治療法が喫緊に必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づいた医薬品とそれらの生産、並びに、式Ｉの化合物の、ＲＳＶ感染症の治療又は予防への使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
本明細書に使用するように、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１１】
「Ｃ１−３アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜３個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、等を意味する。
【００１２】
「ＣｘＨ２ｘ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。特別な「ＣｘＨ２ｘ」基は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖アルキルである。
【００１３】
「ＣｙＨ２ｙ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１４】
「ＣｚＨ２ｚ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、化学結合、又は１〜６個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。特別な「ＣｚＨ２ｚ」は、化学結合、又は１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１５】
「シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和した炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【００１６】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシ及びエトキシであり、より特別には、メトキシである。
【００１７】
「アミノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、一級（−ＮＨ２）、二級（−ＮＨ−）、又は三級アミノ
【００１８】
【化１】
2015522052.tif 000003
【００１９】
を意味する。
【００２０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、特に、フッ素又は塩素である。
【００２１】
「ハロピリジニル」という用語は、ハロゲンによって置換されたピリジニルを意味する。
【００２２】
「ヒドロキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＯＨ基を意味する。
【００２３】
「カルボニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２４】
「カルボキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２５】
「スルホニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００２６】
本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性が改善された化合物を入手するための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又は Ansel, H., et. al.,「医薬剤形と薬物送達系（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」第６版（1995）, 196 及び 1456-1457 頁に記載されている。特別であるのは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
【００２７】
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物としても、光学的に活性な単一の異性体としても存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、ラセミ混合物より、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩を生成する。
【００２８】
ＲＳＶの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ：
【００２９】
【化２】
2015522052.tif 000004
【００３０】
［式中：
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、アゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；カルボキシシクロアルキル；ジフルオロシクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；ハロピリジニル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−；ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−シクロアルキル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−；未置換であるか又はＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、又はヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ヒドロキシシクロアルキル−ＣｚＨ２ｚ−；４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；モルホリニル−ＣｙＨ２ｙ−；オキセタニル；未置換であるか又はＣ１−３アルキルによって置換されている、オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；ピペリジニル；オキソ−ピペリジニル；オキソ−ピロリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロフラン−３−イル−ＣｚＨ２ｚ−；テトラヒドロピラニル；トリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−；
【００３１】
【化３】
2015522052.tif 000005
【００３２】
であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ａ１は、−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ２は、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨであり；
Ａ３は、−Ｎ−又は−ＣＨであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、２〜６であり；
ｚは、０〜６である］を有する新規化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３３】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素又はクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；カルボキシシクロブチル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシプロピル；ヒドロキシブチル；ヒドロキシイソプロピルエチル；ヒドロキシイソプロピルプロピル；ヒドロキシメチルシクロブチル；ヒドロキシイソプロピルシクロブチル；ヒドロキシエトキシエチル；ヒドロキシシクロブチル；ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシシクロペンチル；ヒドロキシシクロプロピルエチル；４−ヒドロキシピペリジン−１−イルエチル；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルエチル；モルホリニルエチル；オキセタン−３−イル；オキセタン−３−イルメチル；オキセタン−３−イルエチル；ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−４−イル；未置換であるか又はメチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシイソプロピルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イルメチル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル；トリフルオロメチルプロピル；
【００３４】
【化４】
2015522052.tif 000006
【００３５】
であり；
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５が水素又はフルオロであり；
Ｒ７が水素又はメチルであり；
Ａ１が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨであり；
Ａ３が−Ｎ−又は−ＣＨである、（ｉｉ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００３６】
本発明の別の態様は、
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、アゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；カルボキシシクロアルキル；ジフルオロシクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；ハロピリジニル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−；ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−シクロアルキル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−；未置換であるか又はＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、又はヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ヒドロキシシクロアルキル−ＣｚＨ２ｚ−；４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；モルホリニル−ＣｙＨ２ｙ−；オキセタニル；未置換であるか又はＣ１−３アルキルによって置換されている、オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；ピペリジニル；オキソ−ピペリジニル；オキソ−ピロリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロフラン−３−イル−ＣｚＨ２ｚ−；テトラヒドロピラニル；トリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−；
【００３７】
【化５】
2015522052.tif 000007
【００３８】
であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨであり；
Ａ３が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
ｘが１〜６であり；
ｙが２〜６であり；
ｚが０〜６である、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；カルボキシシクロブチル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシプロピル；ヒドロキシブチル；ヒドロキシイソプロピルエチル；ヒドロキシイソプロピルプロピル；ヒドロキシメチルシクロブチル；ヒドロキシイソプロピルシクロブチル；ヒドロキシエトキシエチル；ヒドロキシシクロブチル；ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシシクロペンチル；ヒドロキシシクロプロピルエチル；４−ヒドロキシピペリジン−１−イルエチル；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルエチル；モルホリニルエチル；オキセタン−３−イル；オキセタン−３−イルメチル；オキセタン−３−イルエチル；ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−４−イル；未置換であるか又はメチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシイソプロピルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イルメチル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル；トリフルオロメチルプロピル；
【００４０】
【化６】
2015522052.tif 000008
【００４１】
であり；
Ｒ４が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素又はメチルであり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨであり；
Ａ３が−Ｎ−又は−ＣＨである、（ｉｖ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００４２】
本発明の別の態様は、
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、アゼチジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；カルボキシシクロアルキル；ジフルオロシクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；ハロピリジニル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−；ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−シクロアルキル；ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−；未置換であるか又はＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、又はヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ヒドロキシシクロアルキル−ＣｚＨ２ｚ−；４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−ＣｙＨ２ｙ−；モルホリニル−ＣｙＨ２ｙ−；オキセタニル；オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；オキソ−ピペリジニル；オキソ−ピロリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロフラン−３−イル−ＣｚＨ２ｚ−；テトラヒドロピラニル；トリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−；
【００４３】
【化７】
2015522052.tif 000009
【００４４】
であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−Ｎ−であり；
Ａ３が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
ｘが１〜６であり；
ｙが２〜６であり；
ｚが０〜６である、（ｖ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；カルボキシシクロブチル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシプロピル；ヒドロキシブチル；ヒドロキシイソプロピルエチル；ヒドロキシイソプロピルプロピル；ヒドロキシメチルシクロブチル；ヒドロキシイソプロピルシクロブチル；ヒドロキシエトキシエチル；ヒドロキシシクロブチル；ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシシクロペンチル；ヒドロキシシクロプロピルエチル；４−ヒドロキシピペリジン−１−イルエチル；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルエチル；モルホリニルエチル；オキセタン−３−イル；オキセタン−３−イルメチル；オキセタン−３−イルエチル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−４−イル；、未置換であるか又はメチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシイソプロピルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イルメチル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル；トリフルオロメチルプロピル；
【００４６】
【化８】
2015522052.tif 000010
【００４７】
であり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素又はメチルであり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−Ｎ−であり；
Ａ３が−Ｎ−又は−ＣＨである、（ｖｉ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００４８】
本発明の別の態様は、
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；ジフルオロシクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；ハロピリジニル；オキセタニル；ピペリジニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルピロリジニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−ＣＨ−であり；
Ａ３が−Ｎ−であり；
ｘが１〜６である、（ｖｉｉ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；オキセタン−３−イル；ピペリジン−４−イル；１−メチルカルボニルピロリジン−３−イル；１−エチルカルボニルピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル、又はトリフルオロメチルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−ＣＨ−であり；
Ａ３が−Ｎ−である、（ｖｉｉｉ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００５０】
本発明の別の態様は、
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、ハロピリジニル、ヒドロキシシクロアルキル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−ＮＯ−であり；
Ａ３が−Ｎ−である、（ｉｘ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００５１】
本発明の別の態様は、
Ｒ１が水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５が水素又はハロゲンであり；
Ｒ７が水素であり；
Ａ１が−ＣＨ−であり；
Ａ２が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ３が−Ｎ−である、（ｘ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素又はクロロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がメチルスルホニルエチル又はメチルスルホニルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５が水素又はフルオロであり；
Ｒ７が水素であり；
Ａ１が−ＣＨ−であり；
Ａ２が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ３が−Ｎ−である、（ｘｉ）式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００５３】
本発明の別の態様は、（ｘｉｉ）式（Ｉ’）：
【００５４】
【化９】
2015522052.tif 000011
【００５５】
［式中：
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、アゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；ジフルオロＣ３−７シクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ハロピリジニル；ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル；オキセタニル；オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；ピペリジニル；オキソ−ピペリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって１回置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ａ１は、−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ２は、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨである］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素又はクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシシクロペンチル；オキセタン−３−イル；オキセタニルメチル；オキセタニルエチル；ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；未置換であるか又はメチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル、又はトリフルオロメチルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５が水素又はフルオロであり；
Ａ１が−Ｎ−又は−ＣＨであり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨである、（ｘｉｉｉ）式Ｉ’の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００５７】
本発明の別の態様は、
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、アゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；ジフルオロＣ３−７シクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ハロピリジニル；ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル；オキセタニル；オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；ピペリジニル；オキソ−ピペリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって１回置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨである、（ｘｉｖ）式Ｉ’の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシシクロペンチル；オキセタン−３−イル；オキセタニルメチル；オキセタニルエチル；ピペリジン−４−イル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；未置換であるか又はメチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル、又はトリフルオロメチルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が、−Ｎ−、−ＮＯ、又は−ＣＨである、（ｘｖ）式Ｉ’の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００５９】
本発明のなおさらなる態様は、
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、アゼチジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；ジフルオロＣ３−７シクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ハロピリジニル；ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル；オキセタニル；オキセタニル−ＣｘＨ２ｘ−；オキソ−ピペリジニル；未置換であるか又はＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、アミノ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−によって１回置換されている、ピロリジニル；テトラヒドロピラニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−Ｎ−である、（ｘｖｉ）式Ｉ’の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００６０】
本発明のよりさらなる態様は、
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、アゼチジン−３−イル；メチルスルホニルプロピル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；フルオロピリジニル；ヒドロキシシクロヘキシル；オキセタン−３−イル；オキセタニルエチル；オキセタニルメチル；２−オキソ−ピペリジン−４−イル；未置換であるか又はメチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、又はトリフルオロメチルメチルによって１回置換されている、ピロリジン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；トリフルオロメチルエチル、又はトリフルオロメチルプロピルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−Ｎ−である、（ｘｖｉｉ）式Ｉ’の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００６１】
本発明の別の態様は、
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシピリジニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−；ジフルオロＣ３−７シクロアルキル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ハロピリジニル；オキセタニル；ピペリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−ＣＨ−である、（ｘｖｉｉｉ）式Ｉ’の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、メトキシピリジニル；メチルスルホニルエチル；メチルスルホニルプロピル；ジフルオロシクロペンチル；１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；クロロピリジニル；フルオロピリジニル；オキセタン−３−イル；ピペリジン−４−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル、又はトリフルオロメチルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−ＣＨ−である、（ｘｉｘ）式Ｉ’の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００６３】
本発明の別の態様は、
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、ハロピリジニル、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル、又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１〜６である）であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ａ１が−Ｎ−であり；
Ａ２が−ＮＯである、（ｘｘ）式Ｉ’の化合物又はその医薬的に許容される塩である。      
【００６４】
本発明の別の態様は、
Ｒ１が水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨ２ｘ−であり、ここでｘは１〜６である；
Ｒ４がＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５が水素又はハロゲンであり；
Ａ１が−ＣＨ−であり；
Ａ２が−Ｎ−又は−ＣＨである、（ｘｘｉ）式Ｉ’の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素又はクロロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がメチルスルホニルエチル又はメチルスルホニルプロピルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ５が水素又はフルオロであり；
Ａ１が−ＣＨ−であり；
Ａ２が−Ｎ−又は−ＣＨである、（ｘｘｉｉ）式Ｉ’の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００６６】
式Ｉの特別な化合物について、それらの活性データ、ＮＭＲデータ、及びＭＳデータを含めて、以下の表１と表２に要約する。
【００６７】
表１：特別な化合物の構造、名称、及び活性データ
【００６８】
【表１−１】
2015522052.tif 000012
【００６９】
【表１−２】
2015522052.tif 000013
【００７０】
【表１−３】
2015522052.tif 000014
【００７１】
【表１−４】
2015522052.tif 000015
【００７２】
【表１−５】
2015522052.tif 000016
【００７３】
【表１−６】
2015522052.tif 000017
【００７４】
【表１−７】
2015522052.tif 000018
【００７５】
【表１−８】
2015522052.tif 000019
【００７６】
【表１−９】
2015522052.tif 000020
【００７７】
【表１−１０】
2015522052.tif 000021
【００７８】
【表１−１１】
2015522052.tif 000022
【００７９】
【表１−１２】
2015522052.tif 000023
【００８０】
【表１−１３】
2015522052.tif 000024
【００８１】
【表１−１４】
2015522052.tif 000025
【００８２】
【表１−１５】
2015522052.tif 000026
【００８３】
【表１−１６】
2015522052.tif 000027
【００８４】
【表１−１７】
2015522052.tif 000028
【００８５】
【表１−１８】
2015522052.tif 000029
【００８６】
【表１−１９】
2015522052.tif 000030
【００８７】
【表１−２０】
2015522052.tif 000031
【００８８】
【表１−２１】
2015522052.tif 000032
【００８９】
【表１−２２】
2015522052.tif 000033
【００９０】
表２：特別な化合物のＮＭＲ及びＭＳデータ
【００９１】
【表２−１】
2015522052.tif 000034
【００９２】
【表２−２】
2015522052.tif 000035
【００９３】
【表２−３】
2015522052.tif 000036
【００９４】
【表２−４】
2015522052.tif 000037
【００９５】
【表２−５】
2015522052.tif 000038
【００９６】
【表２−６】
2015522052.tif 000039
【００９７】
【表２−７】
2015522052.tif 000040
【００９８】
【表２−８】
2015522052.tif 000041
【００９９】
【表２−９】
2015522052.tif 000042
【０１００】
【表２−１０】
2015522052.tif 000043
【０１０１】
式Ｉのより特別な化合物には、以下が含まれる：
１−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−｛［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−（｛５−クロロ−１−［２−（オキセタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−｛［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−｛［５−クロロ−７−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−［５−クロロ−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−［５−クロロ−１−（（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−［５−クロロ−１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール；
４−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−２−オン；
１−［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−［５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール；
４−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキサノール；
１−｛［５−クロロ−１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−（｛５−クロロ−１−［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタノール；
３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパン−１−オール；
１−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブタン−１−オール；
１−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタノール；
１−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］シクロプロパノール；
ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタノール；
ｃｉｓ−４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロヘキサノール；
５−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−メチルペンタン−２−オール；
２−［ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブチル］プロパン−２−オール；
ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸；
４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール；
４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オール；
１−［５−クロロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール；
１−［５−クロロ−７−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン；
１−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン；
１−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパン−１−オン；
１−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
２−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノール；
４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［５−クロロ−１−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−オール；
［ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブチル］メタノール；
１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；及び
３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）（１，１−２Ｈ２）プロパン−１−オール。
【０１０２】
薬物動態が好ましい化合物は、有効で安全である可能性がより高い。薬物にとって、中等度又は低度のクリアランスと長い半減期を有することは、このことが良好な経口バイオアベイラビリティと全身曝露時の高い曝露をしばしばもたらすので、きわめて重要である。化合物又は薬物のクリアランスを抑えて半減期を高めれば、効能に必要とされる１日用量を低下させて、それ故により良好な効力及び安全性のプロフィールをもたらすことができよう。以下の実施例より、本発明の良好なＳＤＰＫプロファイリング、即ち、低用量での良好な曝露、より長いｔ１／２（１時間より多い）、低度〜中等度のクリアランス、及び良好なバイオアベイラビリティが見出された（表３を参照のこと）。
【０１０３】
雄性ＩＣＲマウスにおける単回用量ＰＫを実施して、その薬物動態特性を評価した。２群の動物へボーラス静脈内注射（ＩＶ）又は経口ガバージュ（ＰＯ）のいずれかにより各化合物を投薬した。経口投与用の動物は、投薬に先立って一晩絶食させて、投薬後４時間で摂食を再開した。ＩＶ群では、投薬後２分、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間の時点で、そしてＰＯ群では、投薬後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間の時点で、二酸化炭素吸入による安楽死後の心臓穿刺より血液試料（ほぼ４００μＬ）を採取した。ヘパリンナトリウムを含有する試験管の中へ血液試料を入れて、４℃、８０００ｒｐｍで６分間遠心分離させて、この試料より血漿を分離した。
【０１０４】
遠心分離に続いて、生じる血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳでの生体分析用のきれいな試験管へ移した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ５．２の非コンパートメントモジュールを使用して、薬物動態パラメータを計算した。
【０１０５】
表３．静脈内投与と経口投与に続く、雄性ＩＣＲマウスにおける化合物の選択した薬物動態パラメータ
【０１０６】
【表３】
2015522052.tif 000044
【０１０７】
上記の表３において、略語は、以下の意味を有する：
ＡＵＣ（０−ｔ）：０〜ｔ時間までの曲線下面積；
ｔ１／２：消失半減期；
ＣＬｚ：クリアランス；
Ｆ：バイオアベイラビリティ；
ＩＶ：静脈内；
ＰＯ：経口ガバージュ
ＮＡ＊：不適用
合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物、並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。
【０１０８】
式Ｉａの一般的な合成経路（スキーム１）
【０１０９】
【化１０】
2015522052.tif 000045
【０１１０】
スキーム１に従って、式Ｉａの化合物を製造することができる。Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下でのｏ−ニトロＢｏｃ保護化アニリン（ＩＩ）のメチルスルホンスルホネート（ＩＩＩ）でのアルキル化に続く、ニトロ基の還元によって、中間体（ＩＶ）を得る。ｏ−ニトロＢｏｃ−保護化アニリン（ＩＩ）の（Ｃ１−６アルキルスルホニル）エテン（Ｖ）とのマイケル付加反応によって、結果的にｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリン（ＶＩ）を得る。（ＩＶ）又は（ＶＩ）を塩酸中のクロロ酢酸で処理すると、２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール（ＶＩＩ）が生成する。Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下での中間体（ＶＩＩ）と中間体（ＶＩＩＩ）のカップリングにより、式Ｉａの化合物を得る。
【０１１１】
式Ｉｂの一般的な合成経路（スキーム２）
【０１１２】
【化１１】
2015522052.tif 000046
【０１１３】
スキーム２に従って、式Ｉｂの化合物を製造することができる。１−フルオロ−２−ニトロ誘導体（ＩＸ）のアミン（Ｘ）とのカップリングに続く、ニトロの還元により、Ｎ−置換アニリン（ＸＩ）を得る。（ＸＩ）をマイクロ波照射下に２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン又はクロロ酢酸ナトリウムで処理して、中間体：２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール（ＸＩＩ）を得る。Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下でベンゾイミダゾール（ＸＩＩ）を（ＶＩＩＩａ）とカップリングさせて、式Ｉｂの化合物を得ることができる。
【０１１４】
式Ｉｃ及びＩｄの一般的な合成経路（スキーム３）
【０１１５】
【化１２】
2015522052.tif 000047
【０１１６】
スキーム３に従って、式Ｉｃの化合物と式Ｉｄの化合物を製造することができる。パラジウム触媒の存在下でのｏ−ニトロアニリン（ＸＩＩＩ）の臭化アリール（ＸＩＶ）とのカップリングに続く、ラネー・ニッケルの存在下の水素でのニトロの還元により、Ｎ−置換アニリン（ＸＶ）を得る。（ＸＶ）をマイクロ波照射下に２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンで処理して、中間体：２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール（ＸＶＩ）を得る。Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下でベンゾイミダゾール（ＸＶＩ）を（ＶＩＩＩｂ）とカップリングさせて、式Ｉｃの化合物を得ることができる。（Ｉｃ）のｍ−ＣＰＢＡでの酸化により、Ｎ−オキシド化合物（Ｉｄ）が生成する。
【０１１７】
式Ｉｅの一般的な合成経路（スキーム４）
【０１１８】
【化１３】
2015522052.tif 000048
【０１１９】
スキーム４に従って、式Ｉｅの化合物を製造することができる。Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下でのｏ−ニトロアニリン（ＸＩＩＩ）の臭化トリフルオロメチルＣ１−６アルキルでのアルキル化に続く、ニトロ基の還元により、中間体（ＸＶＩＩ）を得る。（ＸＶＩＩ）を塩酸中の２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン又はクロロ酢酸で処理して、２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール（ＸＶＩＩＩ）を得る。Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下での２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール（ＸＶＩＩＩ）のインダゾール（ＶＩＩＩｃ）との反応により、式Ｉｅの化合物を得る。
【０１２０】
式Ｉｆの一般的な合成経路（スキーム５）
【０１２１】
【化１４】
2015522052.tif 000049
【０１２２】
スキーム５に示すように、式Ｉｆの化合物を製造することができる。トリフルオロメチルＣ１−６アルキル酸（ＸＸ）とのカップリングの後で、アミド（ＸＸＩ）にニトロ基をアミドのオルト位に導入して中間体（ＸＸＩＩ）を得ることができて、これをさらにボランで還元してクロロ酢酸ナトリウムで処理して、２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール（ＸＸＩＶ）を得ることができる。２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール（ＸＸＩＶ）のインダゾール（ＶＩＩＩｃ）とのカップリングにより、式Ｉｆの化合物を得る。
【０１２３】
中間体（ＶＩＩＩａ）の一般的な合成経路（スキーム６）
【０１２４】
【化１５】
2015522052.tif 000050
【０１２５】
スキーム６に示すように、化合物（ＶＩＩＩａ）を製造することができる。
【０１２６】
複素芳香族アミン（ＸＸＶ）の酸性条件中の亜硝酸ナトリウムでのニトロソ化は、ジアゾニウム塩をもたらして、これをチオシアン酸カリウムで処理して、中間体（ＸＸＶＩ）を得る。硫化ナトリウムとの反応と臭化Ｃ１−６アルキルでのアルキル化の後で、中間体Ｃ１−６アルキルスルファニル（ＸＸＶＩＩ）が生成し、これをさらに酸化して、化合物（ＶＩＩＩａ）を得ることができる。
【０１２７】
中間体（ＶＩＩＩｂ／ｃ）の一般的な合成経路（スキーム７）
【０１２８】
【化１６】
2015522052.tif 000051
【０１２９】
スキーム７に示すように、化合物（ＶＩＩＩｂ及びＶＩＩＩｃ）を製造することができる。
【０１３０】
複素芳香族アミン（ＸＸＶＩＩＩ）の亜硝酸ナトリウム及び酸でのニトロソ化によりジアゾニウム塩を生成して、これよりインダゾール（ＸＸＩＸ）が生じる。インダゾール（ＸＸＩＸ）の臭素又はヨウ素でのハロゲン化に続く、硫化ナトリウムとのカップリングによってＣ１−６アルキルスルファニル中間体（ＸＸＸＩ）を得て、これをさらに酸化して、化合物（ＶＩＩＩｂ及びＶＩＩＩｃ）を得ることができる。
【０１３１】
式Ｉｇの一般的な合成経路（スキーム８）
【０１３２】
【化１７】
2015522052.tif 000052
【０１３３】
スキーム８に示すように、式Ｉｇの化合物を製造することができる。インドール（ＸＸＸＩＩ）の１，ｙ−ジブロモアルカン（ＸＸＸＩＩＩ）との反応に続く、臭化物（ＸＸＸＩＶ）のＮａＳＣＨ３との反応とスルフィドのｍ−ＣＰＢＡでの酸化により、Ｎ−Ｃ２−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−インドール（ＸＸＸＶ）を得る。エチルエステル（ＸＸＸＶ）の還元により、２−ヒドロキシメチルインドール（ＸＸＸＶＩＩＩ）を生成する。（ＸＸＸＶＩＩＩ）はまた、２−ヒドロキシメチルインドール（ＸＸＸＶＩ）の（Ｃ１−６アルキルスルホニル）エテン（ＸＸＸＶＩＩ）とのカップリングによって生成することができる。ＰＰｈ３とＤＩＡＤの存在下でのヒドロキシ（ＸＸＸＶＩＩＩ）のインダゾール（ＶＩＩＩｃ）との Mitsunobu（光延）反応により、化合物（Ｉｇ）を得る。あるいは、（Ｉｇ）は、ＭｓＣｌを用いたヒドロキシ基のメタンスルホネートへの変換に続く好適な塩基の存在下でのインダゾール（ＶＩＩＩｃ）との反応によって生成することができる。
【０１３４】
式Ｉｊの一般的な合成経路（スキーム９）
【０１３５】
【化１８】
2015522052.tif 000053
【０１３６】
スキーム９に示すように、式Ｉｉの化合物と式Ｉｊの化合物を製造することができる。スキーム２に記載の方法に従って、カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｈ）を製造することができる。（Ｉｈ）のカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの酸性条件中の除去により、化合物（Ｉｉ）を生成する。Ｃｓ２ＣＯ３又はＤＭＡＰのような好適な塩基の存在下又は非存在下でのアミン（Ｉｉ）の無水酢酸、置換酢酸、塩化Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシル−ＣｘＨ２ｘ−ブロミド、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロＣ１−６アルキルとの反応により、化合物（Ｉｊ）を生成する。
【０１３７】
式Ｉｍの一般的な合成経路（スキーム１０）
【０１３８】
【化１９】
2015522052.tif 000054
【０１３９】
スキーム１０に示すように、式Ｉｍの化合物を製造することができる。スキーム９に記載の方法に従って、カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｋ）を製造することができる。（Ｉｋ）のカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの酸性条件中の除去により、化合物（Ｉｍ）を生成する。
【０１４０】
式Ｉｏの一般的な合成経路（スキーム１１）
【０１４１】
【化２０】
2015522052.tif 000055
【０１４２】
スキーム１１に示すように、式Ｉｏの化合物を製造することができる。スキーム２に記載の方法に従って、化合物（Ｉｎ）を製造することができる。（Ｉｎ）を（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６で処理することによる（Ｉｎ）のｐ−メトキシ−ベンジル基の処理によって、化合物（Ｉｏ）を生成する。
【０１４３】
式Ｉｐの一般的な合成経路（スキーム１２）
【０１４４】
【化２１】
2015522052.tif 000056
【０１４５】
スキーム１２に示すように、式Ｉｐの化合物を製造することができる。ジアミン（ＸＩ）の２−ヒドロキシ−カルボン酸（ＸＬ）との６Ｎ  ＨＣｌ中での環化により、ヒドロキシ（ＸＬＩ）を得る。ヒドロキシ（ＸＬＩ）のインダゾール（ＶＩＩＩｃ）とのMitsunobu 反応によって、化合物（Ｉｐ）を得る。
【０１４６】
本発明はまた、以下の反応を含んでなる、式Ｉの化合物の製造のための方法に関する：
（ａ）塩基の存在下での式（Ａ）：
【０１４７】
【化２２】
2015522052.tif 000057
【０１４８】
の化合物の
【０１４９】
【化２３】
2015522052.tif 000058
【０１５０】
との反応；
（ｂ）ｍ−ＣＰＢＡの存在下での式（Ｂ）：
【０１５１】
【化２４】
2015522052.tif 000059
【０１５２】
の化合物の反応；
（ｃ）ＰＰｈ３とＤＩＡＤの存在下での式（Ｃ）：
【０１５３】
【化２５】
2015522052.tif 000060
【０１５４】
の化合物のインダゾールとの反応；
（ｄ）塩基の存在下での式（Ｄ）：
【０１５５】
【化２６】
2015522052.tif 000061
【０１５６】
の化合物のインダゾールとの反応；
（ｅ）酸の存在下での式（Ｅ）：
【０１５７】
【化２７】
2015522052.tif 000062
【０１５８】
の化合物の反応；
（ｆ）塩基の存在下又は非存在下での式（Ｆ）：
【０１５９】
【化２８】
2015522052.tif 000063
【０１６０】
の化合物の無水酢酸、置換酢酸、塩化Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシル−ＣｘＨ２ｘ−ブロミド、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロＣ１−６アルキルとの反応；
（ｇ）酸の存在下での式（Ｇ）：
【０１６１】
【化２９】
2015522052.tif 000064
【０１６２】
の化合物の反応；
（ｈ）式（Ｈ）：
【０１６３】
【化３０】
2015522052.tif 000065
【０１６４】
の化合物の（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６との反応［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７、ｘ、Ａ１〜Ａ３は、他に示さなければ、上記に定義される通りであり；Ｒ６は、ハロゲンとＣ１−６アルコキシより独立して選択され；Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
【０１６５】
【化３１】
2015522052.tif 000066
【０１６６】
は、
【０１６７】
【化３２】
2015522052.tif 000067
【０１６８】
である］。
【０１６９】
工程（ａ）において、塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３であり得る。
【０１７０】
工程（ｄ）において、塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３であり得る。
【０１７１】
工程（ｅ）において、酸は、例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌであり得る。
【０１７２】
工程（ｆ）において、塩基は、例えば、ＴＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３、又はＤＭＡＰであり得る。
【０１７３】
工程（ｇ）において、酸は、例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌであり得る。
【０１７４】
式Ｉの化合物は、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的でもある。
【０１７５】
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための式Ｉの化合物に関する。
【０１７６】
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度、適正なｐＨ、及び所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
【０１７７】
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＲＳＶ融合タンパク質を阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又は哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。
【０１７８】
１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ、あるいは約０．１〜約２０ｍｇであって、使用される化合物の典型的な開始範囲は、約０．３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、約２５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１７９】
本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【０１８０】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。
【０１８１】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。
【０１８２】
好適な経口剤形の例は、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を約９０〜約３０ｍｇの無水乳糖、約５〜約４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜約３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に粉末成分を一緒に混合してから、ＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒して、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、５ｍｇ〜４００ｍｇ）を好適な緩衝剤溶液（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。溶液剤は、（例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して）濾過して、不純物や混在物を除去してよい。
【０１８３】
故に、ある態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【０１８４】
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＲＳＶ融合タンパク質を阻害する、故に、ウイルスの細胞合胞機能を予防するために利用することができる。従って、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の治療又は予防に有用である。
【０１８５】
式Ｉの化合物の、ＲＳＶ感染症に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の１つの目的である。
【０１８６】
本発明は、式Ｉの化合物の、ＲＳＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
【０１８７】
別の態様には、ＲＳＶ感染症を治療するか又は予防するような治療の必要な哺乳動物においてそれをする方法が含まれ、ここで該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、五変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む。
【０１８８】
組合せ療法
本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の治療又は予防のために他の抗ウイルス成分と組み合わせて使用することができる。
【実施例】
【０１８９】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
【０１９０】
本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
μｇ：        マイクログラム
μＬ：        マイクロリットル
μｍ：        マイクロメートル
μＭ：        マイクロモル／リットル
ＡｃＯＨ：    酢酸
ａｑ．：      水性
ＡＵＣ：      曲線下面積
Ｂｏｃ２Ｏ：  炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＣＣ５０：    ５０％細胞毒性濃度
ＣＤ３ＯＤ：  重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３：  重水素化クロロホルム
ＤＣＭ：      ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：    ジアゼンジカルボン酸ジエチル
ＤＰＰＡ：    ジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＡＰ：    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：  重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０：      ウイルス誘発性ＣＰＥに対するその最大保護効果の５０％が観測される化合物の濃度
Ｅｔ：        エチル
ＥＡ又はＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：    エチルアルコール
ｇ：          グラム
ｈ又はｈｒ：  時間
ＨＰＬＣ：    高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：        ヘルツ
ＩＣＲ：      インプリンティング制御領域
Ｊ：          カップリング定数
ＬＣ／ＭＳ：  液体クロマトグラフィー／質量分析法
ロング（Long）株：ＡＴＣＣよりカタログ番号ＶＲ−２６で入手されるＡ亜群ＲＳＶ株
ｍ：          多重度
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：        メチル
ＭｅＯＨ：    メタノール
ｍｇ：        ミリグラム
ＭＨｚ：      メガヘルツ
ｍｉｎ：      分
ｍｉｎｓ：    分（複数）
ｍＬ：        ミリリットル
ｍｍ：        ミリメートル
ｍｍｏｌ：    ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（電子スプレーイオン化）
ＮＭＲ：      核磁気共鳴法
ｏｂｓｄ．：    観測値
オキソン：    ペルオキシ一硫酸二カリウム
ＰＥ：        石油エーテル
Ｐｈ：        フェニル
ＰＫ：        薬物動態
Ｐｄ／Ｃ：    パラジウム担持活性炭
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＳＤＰＫ：    単回投与薬物動態
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ：分取用高速液体クロマトグラフィー
ｑ：          四重項
ＲＴ：        室温
ｓ：          一重項
ｓａｔ．：    飽和
ｔ：          三重項
ＴＥＡ：      トリエチルアミン
ＴＦＡ：      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：      薄層クロマトグラフィー
δ：          化学シフト
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及びポアサイズ：ｉ）KP-SIL 60Å粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、ポア：２００〜３００又は３００〜４００。
【０１９１】
中間体と最終化合物は、Ｘ  ＢｒｉｄｇｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１９２】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、MicroMass Plateform LC（WatersTM アライアンス2795-ZQ2000）を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【０１９３】
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【０１９４】
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty において行った。
【０１９５】
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400MHz を使用して入手した。
【０１９６】
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
【０１９７】
以下の実施例は、上記のスキームにおいて概説した一般的な方法によって製造した。それらは、本発明の意義を例解することを企図しているが、決して本発明の意義内の限定事項を表すものではない。
【０１９８】
製造例
実施例１−１  １−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１：２−クロロメチル−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０１９９】
【化３３】
2015522052.tif 000068
【０２００】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（１．０ｇ，６．７５ミリモル）及び１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタン（１．０５ｇ，７．４２ミリモル）の混合物をＫ２ＣＯ３（０．９３ｇ，６．７５ミリモル）の存在下に室温で一晩撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）の中へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下に濃縮して、粗製の（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノールを得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２０１】
粗製の（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノールのＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を加えた。この混合物を加熱して還流させて、ＬＣＭＳによってモニターした。この反応が完了した後で、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に再び溶かして飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物（６００ｍｇ，収率：３３％）をオイルとして得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H) +]: 273.1。
【０２０２】
工程２：３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールの合成
【０２０３】
【化３４】
2015522052.tif 000069
【０２０４】
Ｎ２雰囲気下に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．２ｇ，１６．５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液へジメチルスルフィド（１ｇ，１６．５ミリモル）を０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後で、この混合物を−２０℃へ冷やした。次いで、インドール（１．９ｇ，１６．５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。添加の完了の後で、この混合物をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、残渣をキシレン（１００ｍＬ）に溶かして、１５０℃で３０分間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、濾過した。濾液へｍ−ＣＰＢＡ（７．６ｇ，３３．０ミリモル）を加えた。この反応物を室温で撹拌して、ＬＣＭＳによってモニターした。この反応が完了した後で、有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１００：２０）によって精製して、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ，収率：１６％）を灰白色の固形物として得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H) +]: 196.0。
【０２０５】
工程３：１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ，０．７４ミリモル）、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２１６ｍｇ，０．８９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２０４ｍｇ，１．４８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１−１（８０ｍｇ，収率：２５％）を灰白色の固形物として得た。
【０２０６】
実施例１−２  ５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１：（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（３−メタンスルホニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２０７】
【化３５】
2015522052.tif 000070
【０２０８】
スキーム１に従って、（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（３−メタンスルホニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。４−クロロ−２−ニトロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８０ｍｇ，２．１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＮａＨ（１７０ｍｇ，４．３ミリモル、６０重量％）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、４−メチルベンゼンスルホン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（０．７５ｇ，２．５６ミリモル）を加えた。この溶液を５０℃まで加熱して、一晩撹拌した。室温へ冷却後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて、この溶液をＤＣＭ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ）によって精製して、４−クロロ−２−ニトロフェニル（３−（メチルスルホニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ，収率：６９％）を薄色のオイルとして得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+]: 393.0。
【０２０９】
工程２：（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（３−メタンスルホニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２１０】
【化３６】
2015522052.tif 000071
【０２１１】
４−クロロ−２−ニトロフェニル（３−（メチルスルホニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ，１．４５ミリモル）のＭｅＯＨ溶液へ２％  Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。この反応物を脱気してＨ２で再充填した。この混合物をＨ２雰囲気下に室温で３時間撹拌した。触媒を濾過して除いて、濾液を濃縮して、２−アミノ−４−クロロフェニル（３−（メチルスルホニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，収率：１００％）を粗生成物として得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+]: 363.1。
【０２１２】
工程３：５−クロロ−２−クロロメチル−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０２１３】
【化３７】
2015522052.tif 000072
【０２１４】
４Ｎ  ＨＣｌ中の２−アミノ−４−クロロフェニル（３−（メチルスルホニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ，０．９２ミリモル）とクロロ酢酸ナトリウム（１３０ｍｇ，１．１ミリモル）の混合物を１００℃まで加熱した。一晩の撹拌の後で、この反応溶液を室温へ冷やして濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて真空下に濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３０ｍｇ，収率：４４％）を薄色の固形物として得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+]: 321.0。
【０２１５】
工程４：５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２０ｍｇ，０．３７ミリモル）と３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（７２ｍｇ，０．３７ミリモル）の混合物をＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７４ミリモル）で、室温で処理した。この反応溶液を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過して除いて、濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ，収率：７８％）を灰白色の固形物として得た。
【０２１６】
実施例１−３  ５−クロロ−２−｛［５−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題化合物は、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに５−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することによって、実施例１−２と同様に製造した。
【０２１７】
実施例１−４  ５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題化合物は、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することによって、実施例１−２と同様に製造した。
【０２１８】
実施例１−５  ５−クロロ−２−｛［３−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１：３−イソチオシアネート−１Ｈ−インドールの合成
【０２１９】
【化３８】
2015522052.tif 000073
【０２２０】
インドール（２．０ｇ，１７．１ミリモル）及びチオシアン酸アンモニウム（１．９５ｇ，２５．６ミリモル）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液をオキソン（１５．７ｇ，２５．６ミリモル）で処理して、すべての出発材料が消費されたことをＴＬＣが示すまで、そのまま室温で一晩撹拌した。この反応溶液を真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５／９５）によって精製して、２．２ｇ（収率：７３％）の３−イソチオシアネート−１Ｈ−インドールを黄色の固形物として得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 175.1,1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8.67 (brs, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H)。
【０２２１】
工程２：３−エチルスルファニル−１Ｈ−インドールの合成
【０２２２】
【化３９】
2015522052.tif 000074
【０２２３】
化合物：３−イソチオシアネート−１Ｈ−インドール（１７５ｍｇ，１．０ミリモル）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液へ水（０．４ｍＬ）中のＮａ２Ｓ（２３４ｍｇ，３．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で２時間撹拌して、エタノール（１．０ｍＬ）中のブロモエタン（９０μｌ，１．２ミリモル）の添加を続けた。この反応溶液をそのまま５０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この溶液を水で希釈してＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を真空で濃縮して、さらなる精製無しで使用する、次の工程用の残渣（収率：５０％）を得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 178.1。
【０２２４】
工程３：３−エタンスルホニル−１Ｈ−インドールの合成
【０２２５】
【化４０】
2015522052.tif 000075
【０２２６】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の上記の残渣にｍ−ＣＰＢＡ（３５０ｍｇ，２．０ミリモル）を室温で加えて、すべての出発材料が消費されるまで、この混合物を室温で撹拌した。標的化合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５／９５）によって精製して、１２０ｍｇ（収率：５７％）の生成物を茶褐色のオイルとして得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 210.1。
【０２２７】
工程４：５−クロロ−２−｛［３−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
実施例１−５は、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに３−エタンスルホニル−１Ｈ−インドールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することによって、実施例１−２と同様に製造した。
【０２２８】
実施例１−６  ５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−２−｛［３−（プロパン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題化合物は、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インドールを使用することによって、実施例１−２と同様に製造した。
【０２２９】
実施例１−７  ５−クロロ−２−｛［３−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題化合物は、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに３−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３−エタンスルホニル−１Ｈ−インドールと同様に製造する）と５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することによって、実施例１−２と同様に製造した。
【０２３０】
実施例１−８  １−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
工程１：３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの合成
【０２３１】
【化４１】
2015522052.tif 000076
【０２３２】
３−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ，０．６５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へメタンチオラートナトリウム（９１ｍｇ，１．３ミリモル）を加えた。生じる混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で１時間加熱した。室温へ冷却後、１０ｍＬの水を加えて、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して粗製のスルフィドを得て、これを次の工程に直接使用した。粗製スルフィド（０．４ｇ，２．４ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液へｍ−ＣＰＢＡ（０．８４ｇ，４．８ミリモル）を室温で加えた。この混合物を４時間撹拌し、２０ｍＬの水を加えた。有機相を塩水で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物：３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール（０．１６ｇ，収率：３４％）を灰白色の固形物として得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 197.1。
【０２３３】
工程２：１−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
実施例１−８は、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに上記の３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することによって、実施例１−２と同様に製造した。
【０２３４】
実施例１−９  １−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（プロパン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７２ｍｇ，０．２２ミリモル）、３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ，０．２２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ，０．４４ミリモル）、及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（プロパン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（３１．０ｍｇ，収率：２７．２％）を白色の固形物として得た。
【０２３５】
実施例１−１０  １−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに３−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することによって、実施例１−２と同様に製造した。
【０２３６】
実施例１−１１  １−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例１−９と同様に製造した。
【０２３７】
実施例１−１２  １−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
工程１：５−クロロ−２−クロロメチル−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０２３８】
【化４２】
2015522052.tif 000077
【０２３９】
５−クロロ−２−クロロメチル−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールと５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発材料として使用することによって、実施例１−２と同様に製造した。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 308.1。
【０２４０】
工程２：１−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
実施例１−１２は、５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールの代わりに５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例１−２と同様に製造した。
【０２４１】
実施例１−１３  １−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（プロパン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例１−９と同様に製造した。
【０２４２】
実施例２−１  １−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
工程１：（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミンの合成
【０２４３】
【化４３】
2015522052.tif 000078
【０２４４】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１．２ｇ，６．８ミリモル）と（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミン（０．９７ｇ，５．７ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１３．６ミリモル）の混合物へＥｔ３Ｎ（１３．６ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物を水の中へ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、及び塩水で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）によって、ニトロ化合物（１．１ｇ，収率：６６％）を黄色の固形物として得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 291.0。
【０２４５】
工程２：４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０２４６】
【化４４】
2015522052.tif 000079
【０２４７】
上記のニトロ化合物（１．１ｇ，３．８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＮ２Ｈ４水和物（２ｍＬ）に続いてラネー・ニッケルを加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濾過して溶媒を蒸発させて、このフェニルアミン（０．６５ｇ，収率：６６％）をさらに精製せずに得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 261.1。
【０２４８】
工程３：５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０２４９】
【化４５】
2015522052.tif 000080
【０２５０】
上記のフェニルアミン化合物（０．６５ｇ，２．５ミリモル）と２−クロロ酢酸ナトリウム（０．８７ｇ，７．５ミリモル）を５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）へ加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をｐＨ＝７へ中和して酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機相を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物：５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５８ｇ，収率：７３％）を薄色の固形物として得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 319 .0。
【０２５１】
工程４：３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
【０２５２】
【化４６】
2015522052.tif 000081
【０２５３】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン３（９．５ｇ，３８．８ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液へＭｅＳＮａ水溶液（２０重量％，４０ｍＬ，１１６ミリモル）に続いてＣｕＩ（２７０ｍｇ，１．９４ミリモル）を加えた。この混合物を脱気して窒素で再充填した。この反応物を１５０℃で一晩加熱した。室温へ冷却後、揮発物質を除去して残渣をカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって精製して、３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３．２ｇ，収率：５０％）を黄色の固形物として得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 166.0。
【０２５４】
３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１０ｇ，６０．６ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液へオキソン（３７ｇ，１２１．２ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。この反応が完了した後で、水（１００ｍＬ）を加えた。Ｎａ２ＳＯ３とＮａ２ＣＯ３の添加によって、この反応物を注意深くクエンチした。固形物を濾過して除いて、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下に濃縮して残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１０．７ｇ，収率：９０％）を黄色の固形物として得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 198.0。
【０２５５】
工程５：１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
４ｍＬのＤＭＦ中の化合物：５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１１５ｍｇ，０．３６ミリモル）、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ，０．３６ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３６ｍｇ，０．７６ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を採取してから、この濾液へオキソン（３００ｍｇ）を加えた。この混合物を４時間撹拌して分取用ＨＰＬＣによって精製して、生成物（６０ｍｇ，収率：３４．６％）を灰白色の固形物として得た。
【０２５６】
実施例２−２  １−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２５７】
実施例２−３  １−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２５８】
実施例２−４  ４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−２−オン
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに４−（５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２−オンと３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２５９】
実施例２−５  １−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２６０】
実施例２−６  １−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２６１】
実施例２−７  １−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２６２】
実施例２−８  １−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２６３】
実施例２−９  １−｛［５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２６４】
実施例２−１０  １−｛［５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１に記載の手順に従って製造した。
【０２６５】
実施例２−１１  ４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロヘキサノール
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに（１Ｒ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロヘキサノールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２６６】
実施例２−１２  ３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−６−オキシド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタノール
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに３−（５−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンタノールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン６−オキシドを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２６７】
実施例２−１３  １−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
工程１：３−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２６８】
【化４７】
2015522052.tif 000082
【０２６９】
３−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに３−（５−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 531.1。
【０２７０】
工程２：１−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
１０ｍＬのＤＣＭ中の上記の粗生成物（２００ｍｇ，０．３７６ミリモル）の溶液へＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例２−１３（１２０ｍｇ，収率：７４％）を得た。
【０２７１】
実施例２−１４  １−｛［１−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、３−（５−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに３−（５−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１３と同様に製造した。
【０２７２】
実施例２−１５  １−｛［５−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、３−（５−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに４−（５−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例２−１３と同様に製造した。
【０２７３】
実施例２−１６  １−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン
８ｍＬのＤＣＭ中の１−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３０ｍｇ，０．０７ミリモル）、無水酢酸（０．１ｍＬ）の溶液へＤＭＡＰ（３ｍｇ，０．０２５ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。次いで、２０ｍＬのＤＣＭに次いで１０ｍＬの水を加えた。有機相を水、ＮａＨＣＯ３で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ，収率：５０％）を薄色の固形物として得た。
【０２７４】
実施例２−１７  １−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
表題化合物は、１−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと無水酢酸の代わりに１−（（５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと２−ヒドロキシ酢酸を使用することによって、実施例２−１６と同様に製造した。
【０２７５】
実施例２−１８  ２−アミノ−１−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン
工程１：（２−｛３−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【０２７６】
【化４８】
2015522052.tif 000083
【０２７７】
（２−｛３−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、１−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと無水酢酸の代わりに１−（（５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１４ｍｇ）を使用することによって、実施例２−１６と同様に製造した。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 588。
【０２７８】
工程２：２−アミノ−１−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノンの合成
６ｍＬのＤＣＭ中の２−（３−（５−クロロ−２−（（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，０．０５ミリモル）の溶液へ３ｍＬのＴＦＡを加えた。この混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空で除去して分取用ＨＰＬＣによって精製して、生成物：２−アミノ−１−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン（１０ｍｇ，収率：４２％）を薄色の固形物として得た。
【０２７９】
実施例２−１９  １−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
５ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−１−（（５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１２０ｍｇ，０．２８ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（６４ｍｇ，０．２８ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ，０．５６ミリモル）の混合物を一晩撹拌した。この混合物を濾過して分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３０ｍｇ，収率：２１％）を灰白色の固形物として得た。
【０２８０】
実施例２−２０  １−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、（Ｓ）−１−（（５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンとトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルの代わりに（Ｒ）−１−（（５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンとトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを使用することによって、実施例２−１９と同様に製造した。
【０２８１】
実施例２−２１  １−｛［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２−１と同様に製造する）と３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（実施例２−１）を使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２８２】
実施例２−２２  １−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール（実施例２−１）を使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２８３】
実施例２−２３  １−（｛５−クロロ−１−［２−（オキセタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール（実施例２−１）を使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２８４】
実施例２−２４  １−｛［５−クロロ−１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２８５】
実施例２−２５  １−（｛５−クロロ−１−［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エタンアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２８６】
実施例２−２６  ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタノール
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりにｔｒａｎｓ−３−アミノ−１−メチルシクロブタノールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２８７】
実施例２−２７  ３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパン−１−オール
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−アミノ−プロパン−１−オールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２８８】
実施例２−２８  １−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりにテトラヒドロフラン−３−アミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２８９】
実施例２−２９  ４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−アミノ−２−メチルブタン−２−オールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２９０】
実施例２−３０  ４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブタン−１−オール
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−アミノ−ブタン−１−オールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２９１】
実施例２−３１  １−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに１−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２９２】
実施例２−３２  ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブタノール
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりにｔｒａｎｓ−３−アミノ−シクロブタノールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２９３】
実施例２−３３  ｃｉｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタノール
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりにｃｉｓ−３−アミノ−１−メチルシクロブタノールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２９４】
実施例２−３４  １−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］シクロプロパノール
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに１−（２−アミノエチル）シクロプロパノールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２９５】
実施例２−３５  ２−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］エタノール
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに２−（２−アミノエトキシ）エタノールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２９６】
実施例２−３６  ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタノール
工程１：３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタノールの合成
３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタノールは、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−ヒドロキシシクロペンタミン塩酸塩と３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０２９７】
工程２：ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタノールの合成
表題化合物は、３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタノールの分取用ＨＰＬＣによる分離によって製造した。
【０２９８】
実施例２−３７  ｃｉｓ−４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
工程１：８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの合成
【０２９９】
【化４９】
2015522052.tif 000084
【０３００】
乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（７．８ｇ，５０．０ミリモル）の冷却溶液へメチルリチウム溶液（エーテル中１．５Ｍ，４３．３ｍＬ，６５．０ミリモル）をアルゴン下に、内部温度を−５５℃未満に保ちながら−７８℃で加えた。添加の後で、この混合物を−５５℃でさらに４時間撹拌した。この反応物を室温へ温めてから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチした。分離した有機層を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：９〜１：３）によって精製して、生成物（６．８ｇ，収率：８０％）を白色の固形物として得た。
【０３０１】
工程２：４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノンの合成
【０３０２】
【化５０】
2015522052.tif 000085
【０３０３】
８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６．１ｇ，３５．５ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へ２Ｎ  ＨＣｌ（３２ｍＬ）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液によってｐＨ８．０へ塩基性にした。分離した有機層を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：２０〜２：３）によって精製して、表題化合物（４．１ｇ，収率：８６．７％）を黄色のオイルとして得た。
【０３０４】
工程３：４−（ベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノールの合成
【０３０５】
【化５１】
2015522052.tif 000086
【０３０６】
１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン（４．１ｇ，３２．０ミリモル）とベンジルアミン（６．８ｇ，６４．０ミリモル）の混合物へ酢酸（３．８４ｇ，６４．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌した後で、この混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３．６ｇ，６４．０ミリモル）を加えた。次いで、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了した後で、２Ｎ  ＮａＯＨの添加によって、この混合物をｐＨ１１へ塩基性にした。分離した有機層を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝３：１００〜１：１０）によって精製して、４−（ベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（５．７ｇ，収率：８０．０％）を白色の固形物として得た。
【０３０７】
工程４：４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールの合成
【０３０８】
【化５２】
2015522052.tif 000087
【０３０９】
４−（ベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（４．９ｇ，２２．３ミリモル）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を７％  Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）とともにＨ２雰囲気下に室温で一晩撹拌した。生じる混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去して、濾液を真空で濃縮して白色の固形物（２．９ｇ，定量的な収率）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３１０】
工程５：ｃｉｓ−４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキサノールの合成
【０３１１】
【化５３】
2015522052.tif 000088
【０３１２】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（２．９ｇ，２２．３ミリモル）、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（３．９ｇ，２２．３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（９．２ｇ，６６．９ミリモル）の混合物をアルゴン下に室温で一晩撹拌した。生じる混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によって洗浄した。生じる有機層を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１９〜１：４）によって精製して、０．６ｇのｃｉｓ−４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキサノール、１．２ｇのｔｒａｎｓ−４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキサノール、及び３．２ｇのｃｉｓ−異性体及びｔｒａｎｓ−異性体の混合物を得た。
【０３１３】
工程６：ｃｉｓ−４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロヘキサノールの合成
表題化合物は、（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりにｃｉｓ−４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチルシクロヘキサノールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３１４】
実施例２−３８  ５−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−メチルペンタン−２−オール
工程１：４−（ジベンジルアミノ）ブタン酸エチルの合成
【０３１５】
【化５４】
2015522052.tif 000089
【０３１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ブロモ酪酸エチル（２．０ｇ，１０．２５ミリモル）、ジベンジルアミン（２．０２ｇ，１０．２５ミリモル）、及び炭酸カリウム（２．８３ｇ，２０．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。生じる混合物を水（８０ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８０ｍＬｘ２）で洗浄して、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：４）によって精製して、４−（ジベンジルアミノ）ブタン酸エチル（２．０ｇ，収率：６４％）を白色の固形物として得た。
【０３１７】
工程２：５−（ジベンジルアミノ）−２−メチルペンタン−２−オールの合成
【０３１８】
【化５５】
2015522052.tif 000090
【０３１９】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（ジベンジルアミノ）ブタン酸エチル（１．５ｇ，４．８ミリモル）の冷却溶液へ臭化メチルマグネシウムの溶液（４．５ｍＬ，１４．４ミリモル）を氷水浴中で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌してから、この反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。生じる混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の５−（ジベンジルアミノ）−２−メチルペンタン−２−オール（１．７ｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３２０】
工程３：５−アミノ−２−メチルペンタン−２−オールの合成
【０３２１】
【化５６】
2015522052.tif 000091
【０３２２】
メタノール（２０ｍＬ）中の５−（ジベンジルアミノ）−２−メチルペンタン−２−オール（１．０ｇ，３．３ミリモル）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃの混合物を５０ｐｓｉのＨ２下に４０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗製の５−アミノ−２−メチルペンタン−２−オール（０．５ｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３２３】
工程４：５−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−メチルペンタン−２−オールの合成
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−アミノ−２−メチルペンタン−２−オールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３２４】
実施例２−３９  ２−［ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブチル］プロパン−２−オール
工程１：ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタンカルボン酸メチル塩酸塩の合成
【０３２５】
【化５７】
2015522052.tif 000092
【０３２６】
ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ，３．３ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ２を０℃で滴下した。生じる混合物を１００℃で４時間加熱してから真空で濃縮して粗製のｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタンカルボン酸メチル塩酸塩を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３２７】
工程２：ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸メチルの合成
【０３２８】
【化５８】
2015522052.tif 000093
【０３２９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタンカルボン酸メチル塩酸塩（７００ｍｇ，４．２２ミリモル）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，６．９ミリモル）、及びＮＥｔ３（３．０ｇ，３０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸メチル（４８０ｍｇ，２工程での収率：６３％）を得た。
【０３３０】
工程３：［ｔｒａｎｓ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０３３１】
【化５９】
2015522052.tif 000094
【０３３２】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸メチル（４５０ｍｇ，１．９７ミリモル）の冷却溶液へ臭化メチルマグネシウム（２．７ｍＬ，ＴＨＦ中３．２Ｍ，８．８ミリモル）を−７８℃で滴下した。生じる混合物を室温までゆっくり温めててから、ＥｔＯＨでクエンチした。次いで、この混合物を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、［ｔｒａｎｓ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，収率：５５％）を黄色のオイルとして得た。
【０３３３】
工程４：２−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オールの合成
【０３３４】
【化６０】
2015522052.tif 000095
【０３３５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［ｔｒａｎｓ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，１．０９ミリモル）とＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、生じる混合物を真空で濃縮して２−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オールを得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３３６】
工程５：２−［ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブチル］プロパン−２−オールの合成
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに２−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３３７】
実施例２−４０  １−（｛５−クロロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに２−（モルホリン−４−イル）エタンアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３３８】
実施例２−４１  ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりにｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタンカルボン酸と３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３３９】
実施例２−４２  ４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
工程１：４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタンアミドの合成
【０３４０】
【化６１】
2015522052.tif 000096
【０３４１】
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル（３．０ｇ，１６．１ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液をアンモニア水（１６ｍＬ）とともに室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタンアミド（２．１９ｇ，収率：８７．６％）を得た。
【０３４２】
工程２：４−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オールの合成
【０３４３】
【化６２】
2015522052.tif 000097
【０３４４】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタンアミド（２．８４ｇ，１８．１ミリモル）の冷却溶液へＬｉＡｌＨ４（２．０６３ｇ，５４．３ミリモル）を０℃の氷水浴においてバッチで加えた。次いで、この反応混合物を窒素雰囲気下に室温で４時間撹拌した。この反応が完了した後で、この溶液中へ３．３ｍＬの水、３．３ｍＬの１０％  ＮａＯＨ溶液、及び９．８ｍＬの水を０℃で連続的に加えた。次いで、生じる混合物をセライトに通して濾過して、濾液を真空で濃縮して、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（２．０６ｇ，収率：７９．６％）を得た。
【０３４５】
工程３：４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オールの合成
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３４６】
実施例２−４３  ｃｉｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール
工程１：（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０３４７】
【化６３】
2015522052.tif 000098
【０３４８】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−アミノシクロペンタノール（１．０ｇ，７．３ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０ｇ，９．２５ミリモル）、及びＴＥＡ（３．０ｇ，３０．０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４〜１：１）によって精製して、（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色のゴムとして得た。
【０３４９】
工程２：（３−オキソシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０３５０】
【化６４】
2015522052.tif 000099
【０３５１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，３．９８ミリモル）とデス・マーチン試薬（３．６ｇ，８．１５ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＮａ２ＳＯ３の飽和水溶液の添加によってクエンチした。生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３−オキソシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０３５２】
工程３：（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０３５３】
【化６５】
2015522052.tif 000100
【０３５４】
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（３−オキソシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２４ｍｇ，２．１３ミリモル）の冷却溶液へメチルリチウム（３．０Ｍ，１．６ｍＬ）を−７８℃で滴下した。生じる混合物を−２０℃までゆっくり温めた。この反応がＴＬＣによって示されるように完了した後で、この反応物をＮＨ４Ｃｌの水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ４）で抽出して、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させててから、真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
【０３５５】
工程４：ｃｉｓ−３−アミノ−１−メチルシクロペンタノールの合成
【０３５６】
【化６６】
2015522052.tif 000101
【０３５７】
（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，粗製）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を次の工程に直接使用した。
【０３５８】
工程５：ｃｉｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノールの合成
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりにｃｉｓ−３−アミノ−１−メチルシクロペンタノールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３５９】
実施例２−４４  ４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オール
工程１：４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの合成
【０３６０】
【化６７】
2015522052.tif 000102
【０３６１】
トルエン（１５０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（５．０ｇ，３０．１ミリモル）の冷却溶液へＮａＢＨ４（１．２６ｇ，３３．１ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この混合物を室温で４．５時間撹拌した。この反応物をＨＣｌ水溶液（１０％）で注意深くクエンチした。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから濾過して、次いで真空で濃縮して、粗製の４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル（３．８ｇ，収率：７６％）を無色のオイルとして得た。
【０３６２】
工程２：４−アミノ−１，１−ジフルオロブタン−２−オールの合成
【０３６３】
【化６８】
2015522052.tif 000103
【０３６４】
４−アミノ−１，１−ジフルオロブタン−２−オールは、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノエートの代わりに４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタノエートを使用することによって、実施例２−３４の４−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オールと同様に製造した。
【０３６５】
工程３：４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１−ジフルオロブタン−２−オールの合成
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−アミノ−１，１−ジフルオロブタン−２−オールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３６６】
実施例２−４５  ｔｒａｎｓ−４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
工程１：シクロペント−３−エン−１−イルカルバミン酸ベンジルの合成
【０３６７】
【化６９】
2015522052.tif 000104
【０３６８】
トルエン（５０ｍＬ）中のシクロペント−３−エン−１−カルボン酸（２．０ｇ，１７．８ミリモル）とＤＰＰＡ（６．０５ｇ，２２．０ミリモル）の冷却溶液へＴＥＡ（２．０ｇ，２２．０ミリモル）を０℃で滴下した。次いで、生じる混合物を温めて、９０℃で１時間加熱した。フェニルメタノール（４．０ｇ，４０ミリモル）を加えた後で、この混合物を９０℃でさらに４時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シクロペント−３−エン−１−イルカルバミン酸ベンジル（１．９ｇ）を白色の固形物として得た。
【０３６９】
工程２：６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルカルバミン酸ベンジルの合成
【０３７０】
【化７０】
2015522052.tif 000105
【０３７１】
シクロペント−３−エン−１−イルカルバミン酸ベンジル（９２０ｍｇ，４．２３ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へｍ−ＣＰＢＡ（２．０ｇ，７．６ミリモル）を０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温まで温めて、室温で２時間撹拌した。この反応物をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液の添加によってクエンチして、生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空で濃縮して粗製の６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．５ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３７２】
工程３：（ｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ベンジルの合成
【０３７３】
【化７１】
2015522052.tif 000106
【０３７４】
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．５ｇ，粗製）と濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（ｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ベンジル（４７０ｍｇ）を無色のゴムとして得た。
【０３７５】
工程４：ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロペンタン−１，２−ジオールの合成
【０３７６】
【化７２】
2015522052.tif 000107
【０３７７】
（ｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ベンジル（４７０ｍｇ，１．８７ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して粗製のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロペンタン−１，２−ジオール（３００ｍｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３７８】
工程５：ｔｒａｎｓ−４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりにｔｒａｎｓ−４−アミノシクロペンタン−１，２−ジオールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３７９】
実施例２−４６  ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
工程１：（３−メチリデンシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０３８０】
【化７３】
2015522052.tif 000108
【０３８１】
−７８℃へ冷やした、滴下漏斗を取り付けた３つ首フラスコへ臭化メチル（トリフェニル）ホスホニウム（４３ｇ，１２１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を窒素保護下に加えた。次いで、内部温度を−６０℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（１０５ｍＬ，１０５ミリモル）を４０分にわたり滴下して導入した。添加の後で、この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、内部温度を−６０℃未満に保ちながら、１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の（３−オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ，８１ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。次いで、生じる混合物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。生じる反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈してから塩化アンモニウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：２）によって精製して、（３−メチリデンシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ）を得た。
【０３８２】
工程２：［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０３８３】
【化７４】
2015522052.tif 000109
【０３８４】
アセトン／水（２００ｍＬ，３：１）中の（３−メチリデンシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ，４０．９３ミリモル）とＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ  １９．１８ｇ，１６３．７１ミリモル）の冷却混合物へオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（１．４３ｇ，４．０９ミリモル）を０℃で注意深く加えた。生じる混合物を室温で１８時間撹拌して、この反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。３０分間撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮して、アセトンを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、次いで残渣の容量が約１０ｍＬになるまで真空で濃縮した。沈殿を濾過して、４．０ｇのｔｒａｎｓ−異性体を得た。濾液を真空で濃縮して、４．５ｇのｃｉｓ−異性体及びｔｒａｎｓ−異性体の混合物（５：１）を得た。
【０３８５】
工程３：ｔｒａｎｓ−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール塩酸塩の合成
【０３８６】
【化７５】
2015522052.tif 000110
【０３８７】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，９．２１ミリモル）の冷却懸濁液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの溶液（１０ｍＬ）を滴下した。室温で１８時間撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮して、粗製のｔｒａｎｓ−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール塩酸塩（１．４１ｇ）を得た。
【０３８８】
工程４：ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノールの合成
表題化合物は、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりにｔｒａｎｓ−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール塩酸塩と３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３８９】
実施例３−１  １−｛［５−クロロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
工程１：（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミンの合成
【０３９０】
【化７６】
2015522052.tif 000111
【０３９１】
４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（８６２ｍｇ，５．０ミリモル）、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（９２４ｍｇ，５．２５ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液へ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２８９ｍｇ，０．５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５７．５ｍｇ，０．５ミリモル）に続いて炭酸セシウム（３．２６ｇ，１０．０ミリモル）を加えた。３回脱気して窒素で再充填した後で、容器中の反応混合物を、すべての出発材料が消費されるまで、１１０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水でクエンチし、固形物を濾過して採取し、水で洗浄してオーブンで乾燥させて、ニトロ生成物（約８００ｍｇ，収率：６０％）を粗製の固形物として得た。（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミン（８００ｍｇ，３．０ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へラネー・ニッケル（水中のスラリー、１００ｍｇ）に続いてヒドラジン（２ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌すると、すべての出発材料が消失した。この混合物を濾過して濾液を合わせた。減圧下に蒸発させた後で、約６００ｍｇの残渣を粗生成物（収率：９０％）として入手した。この環化工程は、実施例２−１における先の記載と同じである。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+], 296。
【０３９２】
工程２：１−｛［５−クロロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
実施例３−１は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０３９３】
実施例３−２  １−｛［５−クロロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。
【０３９４】
実施例３−３  １−｛［５−クロロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン６−オキシド
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−と３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン６−オキシドを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。
【０３９５】
実施例３−４  １−｛［５−クロロ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。
【０３９６】
実施例３−５  １−｛［５−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールとメタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。
【０３９７】
実施例４−１  １−｛［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２−１と同様に製造する）とメタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。
【０３９８】
実施例４−２  １−｛［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン６−オキシド
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２−１と同様に製造する）と３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン６−オキシドを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。
【０３９９】
実施例４−３  １−｛［５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールとメタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例４−１と同様に製造した。
【０４００】
実施例５−１  １−｛［５−クロロ−７−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、スキーム５の工程に従って製造した。
【０４０１】
工程１：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミドの合成
【０４０２】
【化７７】
2015522052.tif 000112
【０４０３】
４−クロロ−２−フルオロアニリン（３ｇ，２０．７ミリモル）、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（２．６ｇ，２０．７ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（５．８ｍＬ）を５０ｍＬのＤＣＭに溶かした。この溶液へＨＡＴＵ（８．６ｇ，２２．７ミリモル）をゆっくり加えてから、一晩撹拌した。有機相をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を蒸発させてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、次の工程にとって十分に純粋である、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（４．７ｇ，収率：９０％）を黄色の固形物として得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 256。
【０４０４】
工程２：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミドの合成
【０４０５】
【化７８】
2015522052.tif 000113
【０４０６】
１５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４中のＮ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（２ｇ，７．８ミリモル）の溶液に１ｍＬの濃硝酸を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応は、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。この反応混合物を２０ｍＬの氷水の中へ注いだ。この混合物を濾過して、固体で粗製のＮ−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（６００ｍｇ，収率：１７％）を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）によってさらに精製した。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 301。
【０４０７】
工程３：５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０４０８】
【化７９】
2015522052.tif 000114
【０４０９】
１５ｍＬのＴＨＦ中のＮ−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（３５０ｍｇ，１．１ミリモル）の溶液へボラン−テトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ，１Ｍ）を加えた。この混合物を７０℃まで加熱して一晩撹拌した。この反応物をＭｅＯＨでクエンチして、溶媒を蒸発によって除去して、４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３００ｍｇ，収率：８２％）を粗製のオイルとして得た。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 257。
【０４１０】
工程４：５−クロロ−２−クロロメチル−７−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０４１１】
【化８０】
2015522052.tif 000115
【０４１２】
５−クロロ−２−クロロメチル−７−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンと２−クロロ酢酸ナトリウムを使用することによって、実施例２−１に記載の手順に従って製造した。MS 観測値 (ESI+) [(M+H)+] 315。
【０４１３】
工程５：１−｛［５−クロロ−７−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
実施例５−１は、５−クロロ−２−クロロメチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールとメタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−クロロ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例４−１と同様に製造した。
【０４１４】
実施例５−２  １−｛［５−クロロ−７−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、５−クロロ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。
【０４１５】
実施例６−１  １−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン
工程１：１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
表題化合物は、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１３と同様に製造した。
【０４１６】
工程２：１−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノンの合成
８ｍＬのＤＣＭ中の１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３０ｍｇ）、無水酢酸（０．１ｍＬ）の溶液へＤＭＡＰ（３ｍｇ，０．０２５ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。次いで、２０ｍＬのＤＣＭと１０ｍＬの水を加えた。有機相を水とＮａＨＣＯ３で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ）を薄色の固形物として得た。
【０４１７】
実施例６−２  １−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン
工程１：１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールは、３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例２−１３と同様に製造した。
【０４１８】
工程２：１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールは、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例２−１３と同様に製造した。
【０４１９】
工程３：１−［３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノンの合成
表題化合物は、１−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例６−１と同様に製造した。
【０４２０】
実施例６−３  １−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパン−１−オン
表題化合物は、１−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと無水酢酸の代わりに１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールとプロピオン酸を使用することによって、実施例２−１７と同様に製造した。
【０４２１】
実施例６−４  １−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オン
工程１：１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンは、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２−１３と同様に製造した。
【０４２２】
工程２：１−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの合成
表題化合物は、１−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと無水酢酸の代わりに１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと２−メチルプロパン酸を使用することによって、実施例２−１７と同様に製造した。
【０４２３】
実施例６−５  １−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
工程１：１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンは、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２−１３と同様に製造した。
【０４２４】
工程２：１−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オンの合成
表題化合物は、１−｛［５−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと２−ヒドロキシ酢酸の代わりに１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を使用することによって、実施例２−１７と同様に製造した。
【０４２５】
実施例６−６  １−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
工程１：１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
表題化合物は、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例６−１と同様に製造した。
【０４２６】
工程２：１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
８ｍＬのＤＣＭ中の１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）の溶液へ８０ｍｇの塩化メタンスルホニルを加えた。この混合物を２時間撹拌した。次いで、この混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０４２７】
実施例６−７  ２−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノール
工程１：１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンは、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２−１３と同様に製造した。
【０４２８】
工程２：２−［（３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノールの合成
５ｍＬのＤＭＦ中の１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ，０．７０ミリモル）の溶液へ２−ブロモエタノール（１７３ｍｇ，２．１ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（６８２ｍｇ，２．１ミリモル）を加えた。この混合物を７０℃まで加熱して一晩撹拌した。この混合物を濾過してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０４２９】
実施例７  ４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン
工程１：１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルの合成
【０４３０】
【化８１】
2015522052.tif 000116
【０４３１】
４００ｍＬのＭｅＯＨ中の２−メチリデンブタン二酸ジメチル（４７．５ｇ，３００ミリモル）と１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４１．２ｇ，３００ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、メタノールを除去した。残留した茶褐色のオイルを４０ｍＬのＥｔＯＡｃと４０ｍＬのＰＥとともに激しく撹拌した。沈殿を濾過によって採取してＰＥ（４０ｍＬｘ２）で洗浄して、１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（６８．０ｇ，収率：８６．１％）を得た。
【０４３２】
工程２：１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【０４３３】
【化８２】
2015522052.tif 000117
【０４３４】
１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（６５．８ｇ，２５０ミリモル）とアンモニア水（１．５Ｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる反応混合物を濾過した。濾過ケークをＨ２Ｏで数回洗浄して真空で乾燥させて、１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（６０．０ｇ，収率：９６．５％）を白色の固形物として得た。
【０４３５】
工程３：４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
【０４３６】
【化８３】
2015522052.tif 000118
【０４３７】
５６０ｍＬのＣＨ３ＣＮと５６０ｍＬのＨ２Ｏ中の１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（５０．０ｇ，２０１ミリモル）の溶液へビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ３−ヨーダン（８４．０ｇ，２６１ミリモル）を加えた。この混合物の色は、淡赤色へ変化した。室温で一晩撹拌した後で、この反応混合物を１０００ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、濃ＨＣｌでｐＨ２へ酸性化してから、ＤＣＭ（３００ｍＬｘ３）で抽出した。次いで、水層を１Ｎ  ＫＯＨ水溶液でｐＨ１０へ塩基性にしてから、ＤＣＭ（４００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空で濃縮して、４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（２８．０ｇ，収率：６３．２％）を淡黄色のオイルとして得た。これは、室温まで冷やした後で固化して、さらに精製せずに使用した。
【０４３８】
工程４：４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
【０４３９】
【化８４】
2015522052.tif 000119
【０４４０】
３００ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（９．２ｇ，５２．４ミリモル）、４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（１１．５ｇ，５２．４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１４．５ｇ，１０５ミリモル）の混合物を撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濾過して濾過ケークをＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で溶かして、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ４）で抽出した。この有機層と濾液を合わせて、真空で５０ｍＬまで濃縮した。沈殿を濾過によって採取して１０ｍＬのＰＥで洗浄して、４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（１５．８ｇ，収率：８０．２％）を橙色の固形物として得た。
【０４４１】
工程５：４−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
【０４４２】
【化８５】
2015522052.tif 000120
【０４４３】
４−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンは、（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミンの代わりに４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンを使用することによって、実施例２−１中の４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンと同様に製造した。
【０４４４】
工程６：４−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
【０４４５】
【化８６】
2015522052.tif 000121
【０４４６】
４−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（１．３５ｇ，３．９１ミリモル）と２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、４−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンを得た。
【０４４７】
工程７：４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
【０４４８】
【化８７】
2015522052.tif 000122
【０４４９】
５０ｍＬのＤＭＦ中の４−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（２９４ｍｇ，１．４９２ミリモル）の溶液へ３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（７２２ｍｇ，１．７９１ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（５８４ｍｇ，２．９８５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で４時間撹拌してから、４０ｍＬのＨ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を３０ｍＬの塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、次いで濾過して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンを固形物として得た。
【０４５０】
工程８：４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オンの合成
６０ｍＬのＣＨ３ＣＮと１２ｍＬのＨ２Ｏ中の４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（２０８ｍｇ，０．３７ミリモル）の溶液へ（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（１．０１ｇ，１．８４ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で６時間撹拌した。この溶液を４０ｍＬの水と１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）とＴＨＦ（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を３０ｍＬの塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、次いで濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オンを得た。
【０４５１】
実施例８  １’−｛［５−クロロ−１−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
工程１：２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸エチルの合成
【０４５２】
【化８８】
2015522052.tif 000123
【０４５３】
３０ｍＬのＥｔＯＨ中の５−ベンジル−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸エチル（５５０ｍｇ，２．００ミリモル）の溶液を１０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０５ｍｇ）とともにＴＦＡ（２０μＬ）の存在下に室温で一晩撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を２０ｍＬのＤＣＭに溶かして、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空で濃縮して、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸エチル（３９０ｍｇ，収率：１００％）を粘稠なオイルとして得た。
【０４５４】
工程２：２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５，７−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチルの合成
【０４５５】
【化８９】
2015522052.tif 000124
【０４５６】
１０ｍＬのＤＣＭ中の２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸エチル（３３３ｍｇ，１．８０ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（９７２ｍｇ，４．５０ミリモル）、及びＮＥｔ３（０．３０ｍＬ，２．１６ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５，７−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル（５１４ｍｇ，収率：１００％）を明色の粘稠なオイルとして得た。
【０４５７】
工程３：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸の合成
【０４５８】
【化９０】
2015522052.tif 000125
【０４５９】
１ｍＬのＨ２Ｏと１０ｍＬのＭｅＯＨ中の２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５，７−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル（５１４ｍｇ，１．８０ミリモル）と水酸化リチウム一水和物（３７８ｍｇ，９．０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸（１５ｍＬ）の飽和水溶液とともに撹拌してから、ＤＣＭ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空で濃縮して、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸（４４４ｍｇ，収率：９５．９％）を白色の固形物として得た。
【０４６０】
工程４：７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４６１】
【化９１】
2015522052.tif 000126
【０４６２】
５ｍＬの無水トルエン中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸（４４４ｍｇ，１．７２ミリモル）の溶液へアジドリン酸ジフェニル（４０７μＬ，１．８９ミリモル）とＮＥｔ３（２７５μＬ，１．８９ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物へフェニルメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。次いで、生じる混合物を９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０〜３０％  ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７７ｍｇ，収率：９２．６％）を明色の粘稠なオイルとして得た。
【０４６３】
工程５：７−アミノ−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４６４】
【化９２】
2015522052.tif 000127
【０４６５】
２０ｍＬのＭｅＯＨ中の７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６６ｍｇ，１．５６ミリモル）の溶液を１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）とともに水素雰囲気下に室温で５０分間撹拌した。生じる混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して、７−アミノ−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４３ｍｇ，収率：９６．３％）を明色の粘稠なオイルとして得た。
【０４６６】
工程６：７−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４６７】
【化９３】
2015522052.tif 000128
【０４６８】
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２６４ｍｇ，１．５０ミリモル）、７−アミノ−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４３ｍｇ，１．５０ミリモル）、及びＮＥｔ３（０．４４ｍＬ，３．１２ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌してから、還流下に５時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、７−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３８ｍｇ，収率：７６．１％）を橙色の固形物として得た。
【０４６９】
工程７：３−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４７０】
【化９４】
2015522052.tif 000129
【０４７１】
３−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに７−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールを使用することによって、実施例７と同様に製造した。
【０４７２】
工程８：１’−｛［５−クロロ−１−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
４．０ｍＬのＤＣＭ中の３−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ，０．４０１ミリモル）の冷却溶液へＴＦＡ（１．０ｍＬ）を０℃で滴下した。生じる混合物をそのまま室温へ温めて、その温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬのＤＣＭで希釈してから、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。この水層を２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３１．２ｍｇの表題生成物を白色の固形物として得た。
【０４７３】
実施例９−１  １−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
工程１：［５−クロロ−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノールの合成
【０４７４】
【化９５】
2015522052.tif 000130
【０４７５】
０℃へ冷やした１００ｍＬのＤＭＦ中の（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール（３．６ｇ，０．０２モル）、Ｃｅ２ＣＯ３（１３ｇ，０．０４モル）の溶液へメタンスルホニル−エテン（２．１ｇ，０．０２モル）を少量ずつ加えた。この反応混合物を３０℃と５０℃の間の温度で一晩撹拌した。次いで、この混合物へ氷水を加え、沈殿を濾過して乾燥させて、［５−クロロ−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール（２ｇ，収率：３４．７％）を得た。
【０４７６】
工程２：１−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
【０４７７】
【化９６】
2015522052.tif 000131
【０４７８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［５−クロロ−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール（２８７ｍｇ，１．０ミリモル）、３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１９７ｍｇ，１．０ミリモル）、及びＰＰｈ３（７８６ｍｇ，３ミリモル）の溶液へ氷水浴中でＮ２保護下にＤＩＡＤ（６０６ｍｇ，３ミリモル）を滴下した。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（１３．５ｍｇ，２．８％）を得た。
【０４７９】
実施例９−２  １−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
工程１：１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
【０４８０】
【化９７】
2015522052.tif 000132
【０４８１】
５００ｍＬのアセトン中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（４０ｇ，０．１８モル）、１，３−ジブロモ−プロパン（１８１ｇ，０．９０モル）、及び炭酸カリウム（４９．６８ｇ，０．３６モル）の懸濁液を還流下に１６時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して溶媒を除去して、残渣を１０００ｍＬの水で希釈してから酢酸エチル（３００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、真空で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０）によって精製して、３８．５ｇの１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを得た。
【０４８２】
工程２：５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
【０４８３】
【化９８】
2015522052.tif 000133
【０４８４】
５００ｍＬのＥｔＯＨ中の１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３８．５ｇ，０．１１２モル）とメタンチオラートナトリウム（９．４ｇ，０．１３５モル）の溶液を室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して残渣を２００ｍＬの水で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの塩水と１００ｍＬの水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して３４．１ｇの粗製の５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４８５】
工程３：５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
【０４８６】
【化９９】
2015522052.tif 000134
【０４８７】
０℃へ冷やした５０ｍＬのＤＣＭ中の５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．８７ｇ，０．００６モル）の溶液へｍ−ＣＰＢＡ（４．１５ｇ，０．０２４モル）を少量ずつ加えた。次いで、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄してから、塩水で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０）によって精製して、５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（０．８０ｇ，収率：３８．８％）を得た。
【０４８８】
工程４：［５−クロロ−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノールの合成
【０４８９】
【化１００】
2015522052.tif 000135
【０４９０】
５０ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（０．３８ｇ，１０．０ミリモル）の懸濁液へ５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．６０ｇ，４．６ミリモル）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めてから、室温で２時間撹拌した。次いで、この反応物をメタノールでクエンチした。生じる混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗製の［５−クロロ−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール（０．６０ｇ，収率：４３．３％）を得た。
【０４９１】
工程５：メタンスルホン酸｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルの合成
【０４９２】
【化１０１】
2015522052.tif 000136
【０４９３】
２０ｍＬのＤＣＭ中の［５−クロロ−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール（０．６０ｇ，２．０ミリモル）とＴＥＡ（０．６０ｇ，６ミリモル）の溶液へ氷浴中でＭｓＣｌ（０．４５ｇ，４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。生じる混合物を１０ｍＬの水で希釈してから、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空で濃縮して粗製のメタンスルホン酸｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルを得て、これをどんな精製もせずに次の工程に使用した。
【０４９４】
工程６：１−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
５０ｍＬのＴＨＦ中のメタンスルホン酸｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル３６３ｍｇ，１．０ミリモル）、３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１９７ｍｇ，１．０ミリモル）、及びＰＰｈ３（７８６ｍｇ，３．０ミリモル）の溶液へ氷水浴中でＮ２保護下にＤＩＡＤ（６０６ｍｇ，３．０ミリモル）を滴下漏斗より滴下した。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌してから真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（１３．５９２ｍｇ，収率：１９．２％）を得た。
【０４９５】
実施例９−３  １−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
工程１：４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリンの合成
【０４９６】
【化１０２】
2015522052.tif 000137
【０４９７】
１２５ｍＬのエタノール中の４−クロロ−２−フルオロアニリン（１．１５ｇ，７．９ミリモル）の溶液へ硫酸銀（１．７ｇ，８．３ミリモル）を加えて、Ｉ２（２．１ｇ，８．３ミリモル）の少量ずつの添加を続けた。この添加が完了した後で、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過して濾液を蒸発させて暗色のオイルを得て、これを１２５ｍＬのＤＣＭに溶かした。この溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍＬｘ２）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬｘ２）、及び水（４０ｍＬｘ２）で洗浄した。生じる溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させてから蒸発させて、粗製の４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリン（２．１ｇ，収率：９８％）を暗色のオイルとして得た。
【０４９８】
工程２：４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨード−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］アニリンの合成
【０４９９】
【化１０３】
2015522052.tif 000138
【０５００】
４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリン（０．５ｇ，１．８ミリモル）、ビニルメチルスルホン（０．２ｇ，１．８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ，３．６ミリモル）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら５０℃で一晩加熱した。生じる混合物を水の中へ注いでから、ＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：４０）によって精製して、４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨード−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］アニリン（０．４２ｇ，収率：６１％）を得た。
【０５０１】
工程３：｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの合成
【０５０２】
【化１０４】
2015522052.tif 000139
【０５０３】
Ｅｔ３Ｎ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨード−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）アニリン（４５０ｍｇ，１．２ミリモル）とプロプ−２−イン−１−オール（１３５ｍｇ，２．４ミリモル）の混合物を脱気してＮ２雰囲気下に還流させた。この反応混合物へＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９０ｍｇ，０．１２ミリモル）とＣｕＩ（４５ｍｇ，０．２４ミリモル）を連続的に加えた。還流下に一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮して、残渣を水の中へ注いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（３５０ｍｇ，収率：９５％）を黄色の固形物として得た。
【０５０４】
工程４：５−クロロ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドールの合成
【０５０５】
【化１０５】
2015522052.tif 000140
【０５０６】
４０ｍＬのＤＣＭ中の｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（１３０ｍｇ，０．４３ミリモル）の溶液をＳＯＣｌ２（２５４ｍｇ，２．１３ミリモル）とともに室温で撹拌して、この反応は、ＬＣ／ＭＳによってモニターした。すべての出発材料が消費された後で、この混合物を真空で濃縮して粗製の５−クロロ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドールを得て、これを次の工程に直接使用した。
【０５０７】
工程５：１−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
３ｍＬのＤＭＦ中の粗製の５−クロロ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール（０．３６ミリモル）、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ，０．３０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１９８ｍｇ，１．４４ミリモル）の混合物を一晩撹拌してから、沈殿を濾過して除いた。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１６ｍｇ，収率：１１％）を得た。
【０５０８】
実施例１０−１  １−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン−３−オール
工程１：３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エタン−１−オールの合成
【０５０９】
【化１０６】
2015522052.tif 000141
【０５１０】
３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エタン−１−オールは、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに２−アミノエタノールと３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０５１１】
工程２：１−｛［５−クロロ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
【０５１２】
【化１０７】
2015522052.tif 000142
【０５１３】
３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エタン−１−オール（１８０ｍｇ，０．４５ミリモル）とＳＯＣｌ２（８ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かした。この溶液をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。この水層を合わせてから、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させてから濾過して、次いで真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝３：２０）によって精製して、１−｛［５−クロロ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１３５ｍｇ，収率：７４％）を固形物として得た。
【０５１４】
工程３：１−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン−３−オールの合成
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の１−｛［５−クロロ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１１０ｍｇ，０．２６ミリモル）と３−ピロリジノール（１ｍＬ）の溶液をマイクロ波照射下に１５０℃で１時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝３：２５）によって精製して、表題生成物（８ｍｇ，収率：６％）を灰色の固形物として得た。
【０５１５】
実施例１０−２  １−［２−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、３−ピロリジノールの代わりに４−ピペリジノールを使用することによって、実施例１０−１と同様に製造した。
【０５１６】
実施例１１  ［ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブチル］メタノール
工程１：ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタンカルボン酸エチル塩酸塩の合成
【０５１７】
【化１０８】
2015522052.tif 000143
【０５１８】
２０ｍＬのＥｔＯＨ中のｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタンカルボン酸塩酸塩（１．０ｇ，６．５ミリモル）の溶液へ１０ｍＬのＳＯＣｌ２を０℃で滴下した。生じる混合物を撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。そして次いで、溶媒を蒸発させて残渣を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０５１９】
工程２：ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸エチルの合成
【０５２０】
【化１０９】
2015522052.tif 000144
【０５２１】
ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸エチルは、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりにｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブタンカルボン酸エチル塩酸塩と３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０５２２】
工程３：［ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブチル］メタノールの合成
ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（８０ｍｇ，０．１６ミリモル）のＥｔＯＨ溶液へＮａＢＨ４（８０ｍｇ，２．１ミリモル）を室温で少量ずつ加えた。次いで、この混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応は、ＬＣ／ＭＳによって示されるように、完了していた。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７へクエンチした。溶媒を濃縮によって除去した後で、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１５．１ｍｇの［ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロブチル］メタノールを白色の固形物として得た。
【０５２３】
実施例１２  １−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
工程１：（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−（（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミンの合成
【０５２４】
【化１１０】
2015522052.tif 000145
【０５２５】
４００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミン塩酸塩（９．０ｇ，５２．４３ミリモル）の溶液へＤＩＰＥＡ（２７．０ｇ，２１０ミリモル）を加えて、トリフルオロメタンスルホン酸４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル（２０．３６ｇ，６２．９２ミリモル）の溶液の添加を続けた。室温で４８時間撹拌した後で、生じる混合物を水で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を塩水によって洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、次いで濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．９ｇの（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−（（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミンを得た。
【０５２６】
工程２：１−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
表題化合物は、（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−（（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−（（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミンと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０５２７】
実施例１３  ３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）（１，１−２Ｈ２）プロパン−１−オール
工程１：３−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］プロパン酸エチルの合成
【０５２８】
【化１１１】
2015522052.tif 000146
【０５２９】
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０ｇ，５７．０ミリモル）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（８．７５ｇ，５７．０ミリモル）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３６．０ｇ，０．２８５モル）の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬｘ３）で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、次いで濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）によって精製して、３−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］プロパン酸エチル（１０．０ｇ，収率：６４．５％）を得た。
【０５３０】
工程２：３−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］プロパン酸エチルの合成
【０５３１】
【化１１２】
2015522052.tif 000147
【０５３２】
３−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］プロパン酸エチル（１．０ｇ，３．６７ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液をラネー・ニッケル（０．３０ｇ）とともに水素雰囲気下に一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して、粗製の３−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］プロパン酸エチル（０．８０ｇ，収率：８９．９％）を得た。
【０５３３】
工程３：３−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］（１，１−２Ｈ２）プロパン−１−オールの合成
【０５３４】
【化１１３】
2015522052.tif 000148
【０５３５】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］プロパン酸エチル（７００ｍｇ，２．８８ミリモル）の冷却溶液へ重水素化アルミニウムリチウム（１５．６ｍｇ，０．４１ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃へ冷やしてから、水（５ｍＬ）の滴下によってクエンチして、酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加を続けた。次いで、この混合物を１時間撹拌してから、濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから濾過して、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、３−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］（１，１−２Ｈ２）プロパン−１−オール（３００ｍｇ，収率：５１．４％）を得た。
【０５３６】
工程４：３−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）（１，１−２Ｈ２）プロパン−１−オールの合成
表題化合物は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］（１，１−２Ｈ２）プロパン−１−オールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０５３７】
実施例１４  ４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール
工程１：Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの合成
【０５３８】
【化１１４】
2015522052.tif 000149
【０５３９】
４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１．３２ｇ，９．３ミリモル）、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１．６ｇ，９．３ミリモル）、ＨＡＴＵ（４．２４ｇ，１１．２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ，１８．６ミリモル）、及びＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈しててから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、次いで濾過して濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中３０％  ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（２．１ｇ，７６％）を茶褐色のオイルとして得た。
【０５４０】
工程２：４−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成
【０５４１】
【化１１５】
2015522052.tif 000150
【０５４２】
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（２．０ｇ，６．７５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へＴＨＦ中１．０Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加によってクエンチして、この混合物を室温で１時間撹拌してからＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。生じる水相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でｐＨ９へ塩基性にしてから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄してから、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＥＡ：ＰＥ＝０：１〜１：１）で精製して、４−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール（０．５５ｇ，収率：２８．８％）を得た。
【０５４３】
工程３：４−（５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成
表題化合物は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンと３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オールと３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。
【０５４４】
実施例１５−１  １−｛（１Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
工程１：４−クロロ−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０５４５】
【化１１６】
2015522052.tif 000151
【０５４６】
４−クロロ−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンは、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミンを使用することによって、実施例２−１中の４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンと同様に製造した。
【０５４７】
工程２：（１Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エタノールの合成
【０５４８】
【化１１７】
2015522052.tif 000152
【０５４９】
６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（４７８ｍｇ，２．０ミリモル）とＬ−乳酸（１８０ｍｇ，２．０ミリモル）の混合物を密封容器において撹拌しながら１００℃で１８時間加熱した。この反応が完了した後で、この混合物をアンモニア水（１０ｍＬ）の中へ注いでから、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ３）によって抽出した。この有機層を合わせてから、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エタノール（３２０ｍｇ，収率６３．０％）を黄色のオイルとして得た。
【０５５０】
工程３：１−｛（１Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エタノール（１４５ｍｇ，０．５０ミリモル）と３−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１４０ｍｇ，０．７０ミリモル）の混合物へＰＰｈ３（２６２ｍｇ，１．０ミリモル）とＤＥＡＤ（１７０ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了した後で、この混合物をＮａＯＨの２Ｎ水溶液によって洗浄して、この有機層を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−｛（１Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（５６．６ｍｇ）を得た。
【０５５１】
実施例１５−２  １−｛（１Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
表題化合物は、３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを使用することによって、実施例１５−１と同様に製造した。
【０５５２】
生物学的実施例
実施例１６  ウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ：
化合物の抗ＲＳＶ活性を測定するために、１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）において各ウェルにつき６ｘ１０３個の細胞を９６ウェルプレートに播く。翌日、各ウェルにつき全量２００μＬ中の連続半対数希釈化合物の存在下に、６日後にほぼ８０〜９０％の細胞変性効果をもたらすのに十分なＲＳＶロング（Long）株（ＡＴＣＣ）で細胞を感染させる。６日後に、細胞計数（Cell Counting）キット−８（Dojindo Moleecular Technologies）を使用して、細胞の生存度を評価する。４５０ｎｍでの吸光度と６３０ｎｍでの基準値を測定して、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定する。
【０５５３】
本発明の化合物について、その抗ＲＳＶ活性と本明細書に記載のような活性化を試験した。実施例を上記のアッセイにおいて試験して、約０．０００１μＭ〜約１０μＭのＥＣ５０を有することを見出した。式（Ｉ）の特別な化合物は、約０．０００１μＭ〜約１μＭのＥＣ５０を有することを見出した。式（Ｉ）のさらに特別な化合物は、約０．０００１μＭ〜約０．１μＭのＥＣ５０を有することを見出した。
【０５５４】
ＣＰＥアッセイの結果を表１に示す。
【０５５５】
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤の産生のために、それ自体を有効成分として既知のやり方で使用することができる：
【０５５６】
【表４】
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【０５５７】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤の産生のために、それ自体を有効成分として既知のやり方で使用することができる：
【０５５８】
【表５】
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【国際調査報告】
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