(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ−１−（１−アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルメタンイミン誘導体を調製する方法に関する。    【化１】2015508067.tif 000011
2015508067.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2015508067.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は、フェニルであり（ここで、該フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメチル又はアリールで１置換されていてもよい）；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル又はＣ１−Ｃ１２−ハロアルキルである〕
で表されるＮ−ヒドロキシ−１−（１−アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルメタンイミン誘導体を調製する方法であって、
（１）  第１段階において、一般式（ＩＩ）
【化２】
2015508067.tif 000009
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールを、ｐＫａが２０未満である塩基の存在下で、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2015508067.tif 000010
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルである〕
で表される亜硝酸エステル誘導体と反応させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）〔式中、
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル又はフェニル若しくはナフチルで１置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル又はＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである〕
で表される５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールを使用することを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
Ｒ３がＣ１−Ｃ１２−アルキルである場合、段階（１）を塩基の存在下で実施する、請求項１〜２のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項４】
使用する式（ＩＩ）で表される化合物に対する塩基のモル比が０．８〜１０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項５】
前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルコラート、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩並びに第３級アミンからなるリストから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項６】
前記塩基が、ナトリウムメタノラート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、炭酸カリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムからなるリストから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項７】
前記塩基が、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなるリストから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項８】
段階（１）を溶媒中で実施する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−１−（１−アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルメタンイミン誘導体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−ヒドロキシ−１−（１−アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルメタンイミン誘導体は、活性成分の製造における重要な中間体化合物であるか、又は、既に、殺菌剤として有効な化合物である（例えば、以下のものを参照されたい：ＷＯ  ２０１０／０００８４１、又は、ＥＰ１４２６３７１）。Ｎ−ヒドロキシ−１−（１−アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルメタンイミンが、ヒドロキシルアミン誘導体を（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（フェニル）メタノンに縮合させることによって調製され得るということは、既に知られている（ｃｆ．  ＥＰ２４０７４６１、ＥＰ１４２６３７１、及び、ＷＯ２０１０／１０３７８３）。しかしながら、出発物質、即ち、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（フェニル）メタノン誘導体は、多段階手順を経て合成しなければならないか、又は、メチルイソシアニドを用いて合成しなければならない（ｃｆ．  ＷＯ  ２０１１／１１０６５１）。このメチルイソシアニドは、毒性が高くて悪臭のする試薬であって、工業規模では、衛生的な取扱いの問題を引き起こすであろう。
【０００３】
ベンジルヘテロ環誘導体のニトロソ化は、文献の中の２つの参考文献にしか記載されていないプロセスである（ｃｆ．  「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  ２１（２），  ２９５−３０７；２００８」、及び、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ８（６），  ６１３−６１６；２００２」）。そのプロセスは、亜硝酸ナトリウムを使用して進行し、ここで、亜硝酸ナトリウムは、酸性媒体中で、自発的にニトリニウム種に変換され、その後、ベンジルヘテロ環誘導体上で反応する。残念なことに、この反応は、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２０１０），  ５１（１０），  １４０４−１４０６」に記載されているように、５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール誘導体（これは、対応するＮ−メチル−２−フェニルアセトアミド誘導体から良好な収率で容易に得ることができる）に適用された場合には、失敗する。低温で強塩基を使用することによって（例えば、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドを使用することによって）、５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール誘導体の対応するアニオンが生成されることが期待され、及び、続いて、亜硝酸エステルとの反応においてニトロソ化が起こることが期待されるが、そのような条件は、工業的な合成にとって適切ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願公開第２０１０／０００８４１号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１４２６３７１号
【特許文献３】欧州特許出願公開第２４０７４６１号
【特許文献４】欧州特許出願公開第１４２６３７１号
【特許文献５】国際特許出願公開第２０１０／１０３７８３号
【特許文献６】国際特許出願公開第２０１１／１１０６５１号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  ２１（２），  ２９５−３０７；２００８
【非特許文献２】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ８（６），  ６１３−６１６；２００２
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２０１０），  ５１（１０），  １４０４−１４０６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、容易に入手可能な５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール誘導体から出発してＮ−ヒドロキシ−１−（１−アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルメタンイミン類を合成する穏やかで工業的に実施可能な合成方法を見いだすという問題は、未だ解決されないままである。上記５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール誘導体のベンジルのプロトンの期待されるｐｋＡは２３〜２５であり、このことは、従って、より工業的な合成に向いているさらに穏やかな塩基を使用することを不可能にしている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、上記不利点を克服する、Ｎ−ヒドロキシ−１−（１−アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルメタンイミン誘導体の調製方法が見いだされた。
【０００８】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2015508067.tif 000003
【０００９】
〔式中、
Ｒ１は、フェニルであり（ここで、該フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメチル又はアリールで１置換されていてもよい）；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル又はＣ１−Ｃ１２−ハロアルキルである〕
で表されるＮ−ヒドロキシ−１−（１−アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルメタンイミン誘導体を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、
（１）  第１段階において、一般式（ＩＩ）
【化２】
2015508067.tif 000004
【００１０】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールを、ｐＫａが２０未満である塩基の存在下で、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2015508067.tif 000005
【００１１】
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルである〕
で表される亜硝酸エステル誘導体と反応させることを特徴とする。
【００１２】
本発明に関連して、式（Ｉ）
【化４】
2015508067.tif 000006
【００１３】
は、式（Ｉ）で表される化合物の幾何配置が、（Ｅ）、（Ｚ）又は（Ｅ）と（Ｚ）の混合物であり得るということを意味している。
【００１４】
本発明による調製方法は、下記スキームによって例証することができる：
【化５】
2015508067.tif 000007
【００１５】
本発明による調製方法を実施するときに出発物質として使用される５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールは、一般に、式（ＩＩ）によって定義される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
Ｒ１は、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル又はフェニル若しくはナフチルで１置換されていてもよいフェニルである。
【００１７】
Ｒ１は、特に好ましくは、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ３−アルコキシで１置換されていてもよいフェニルである。
【００１８】
Ｒ１は、極めて特に好ましくは、フッ素、塩素、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ又はエトキシで１置換されていてもよいフェニルである。
【００１９】
Ｒ１は、とりわけ好ましくは、置換されていないフェニルである。
【００２０】
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル又はＣ１−Ｃ８−ハロアルキルである。
【００２１】
Ｒ２は、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。
【００２２】
Ｒ２は、極めて特に好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチルである。
【００２３】
Ｒ２は、とりわけ好ましくは、メチルである。
【００２４】
Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２５】
式（ＩＩ）で表される５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールは、知られている（例えば、市販されている）、又は、既知調製方法によって調製することができる（ｃｆ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２０１０），  ５１（１０），  １４０４−１４０６）。
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、Ｎ−オキシド、金属錯体及び半金属錯体は、種々の可能な異性体形態（特に、立体異性体、例えば、Ｅ及びＺ、トレオ及びエリトロ、並びに、さらに、光学異性体、例えば、Ｒ異性体及びＳ異性体、又は、アトロプ異性体、さらに、場合によっては、互変異性体）の純粋な形態で存在し得るか、又は、それらの混合物として存在し得る。Ｅ異性体とＺ異性体の両方、及び、さらに、トレオとエリトロの両方、並びに、光学異性体、それら異性体の任意の所望の混合物、並びに、可能な互変異性体形態が、本出願に包含されている。特に、オキシム基の二重結合におけるＥ異性体又はＺ異性体の可能性について言及することができる。
【００２７】
上記式の中で与えられている記号の定義においては、概して典型的には以下の置換基を表す集合語が使用されている。
【００２８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
【００２９】
ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄であり得る。
【００３０】
特に別途示されていない限り、基又は置換されているラジカルは、以下の基又は原子のうちの１つ以上で置換されることができ、ここで、複合的な置換の場合、その置換基は、同一であっても又は異なっていてもよい：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、スルフェニル、ペンタフルオロ−  ６−スルフェニル、ホルミル、カルバルデヒド−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）オキシム、ホルミルオキシ、ホルミルアミノ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、ホルミルアミノ、（ヒドロキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、トリ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）シリル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ３−Ｃ８−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフェニル、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフェニル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルオキシ、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ２−Ｃ８−ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−アルキニルオキシ、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ３−Ｃ８−ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルバモイル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルバモイル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルアミノ、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフェニル、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルファモイル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６−���ルコキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６−アルキニルオキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（ベンジルオキシイミノ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシアルキル、１〜５個のハロゲン原子を有しているＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ベンジルオキシ、ベンジルスルフェニル、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニルスルフェニル、又は、フェニルアミノ。
【００３１】
アリールは、フェニル又はナフチルである。
【００３２】
第１の反応段階（１）は、Ｒ３がＣ１−Ｃ１２−アルキルである場合には、好ましくは、塩基の存在下で実施する。適切な塩基は、そのような反応において通常使用される有機塩基及び無機塩基である。好ましくは、限定するものではないが、例えば、以下のものからなる群から選択される塩基を使用する：アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルコラート、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩並びに第３級アミン、例えば、限定するものではないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、アルキルピリジン類、例えば、２−メチル−５−エチルピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）及びジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、又は、それらの混合物。ここで、ナトリウムメタノラート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、炭酸カリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが、特に好ましい。とりわけ好ましいのは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【００３３】
使用する式（ＩＩ）で表される化合物に対する塩基のモル比は、例えば、０．８〜１０であり、好ましくは、０．９〜６であり、特に好ましくは、１．０〜３である。さらに多い量の塩基を使用することは原理上は可能であるが、好ましい実施形態は何も得られず、そして、費用の理由で不利である。
【００３４】
本発明による反応に関して、好ましくは使用する溶媒は、芳香族及び／又は脂肪族の炭化水素類、アミド類、ニトリル類、エーテル類、特に、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、塩化メチレン又はそれらの混合物である。
【００３５】
本発明による調製方法は、一般に、減圧下、又は、大気圧下、又は、大気圧を超える圧力下で実施することができる。
【００３６】
段階（１）における本発明の調製方法は、−８０℃〜＋１００℃の温度で実施し、好ましくは、−１０℃〜＋２５℃の温度で実施する。
【００３７】
本発明について、下記実施例を参照することによりさらに詳細に例証するが、本発明は、それによって、それら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３８】
調製実施例
実施例１：  ナトリウム｛［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（フェニル）メチレン］アミノ｝オキシダニドの調製
１．５ｍＬのエタノールの中の水酸化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４６０ｍｇの５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、亜硝酸イソアミル（３５３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのエタノールに溶解させた溶液を滴下して加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加し、生じた沈澱物を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄した。その白色の固体を減圧下で乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルメタンイミンのナトリウム塩（１７５ｍｇ）を得た。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：ｄ＝７．４３（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｔ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：１．４５；
ＭＳ（ＥＳＩ）：２０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００４０】
実施例２：  Ｎ−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルメタンイミンの調製
１．５ｍＬのエタノールの中の水酸化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５００ｍｇの５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、亜硝酸イソアミル（３５３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのエタノールに溶解させた溶液を滴下して加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、エーテル及び水を添加し、層を分離させた。その水相をエーテルで洗浄し、次いで、ＨＣｌ（０．１Ｍ）で酸性化させた。得られた中性の溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、２７２ｍｇの標題化合物（Ｚ：Ｅ混合物）を白色の固体として得た。
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ＝１．５６に水のシグナル；簡単にするために、主要なジアステレオマーのシグナルのみを示した）：δ＝１２．８８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。
【国際調査報告】
2015508067.tif 000012
2015508067.tif 000013
2015508067.tif 000014