(57)【要約】  単独または他の抗癌治療法との併用のどちらかで治療用二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体を投与する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体を患者に投与することを含む、ヒト患者におけるがんの処置のための方法であって、
前記投与が、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの前記二重特異性抗体の単回負荷用量を患者に投与し、その後少なくとも３日間隔をあけて１ｍｇ／ｋｇから６０ｍｇ／ｋｇの前記二重特異性抗体の維持用量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記負荷用量が前記維持用量よりも大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記負荷用量が１２ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇから６０ｍｇ／ｋｇである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記負荷用量が約１２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記維持用量が約６ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも３日の間隔とは、３日おき、７日おき、１４日おき、または２１日おきの間隔である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記がんがスニチニブまたはソラフェニブに不応の、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、膵がん、腎細胞癌、肝細胞癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺がん、消化管神経内分泌腫瘍、エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体陽性局所進行または転移性乳がん、トリプルネガティブ転移性乳がん、卵巣がん、大腸がん、子宮内膜がん、または膠芽腫を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体がＳＦ、Ｐ４、Ｍ７８、およびＭ５７からなる群より選択される抗ＩＧＦ−１Ｒモジュールを有する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体がＣ８、Ｐ１、Ｍ１．３、Ｍ２７、Ｐ６、およびＢ６９からなる群より選択される抗ＥｒｂＢ３モジュールを有する、請求項１〜９に記載の方法。
【請求項１１】
前記二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体がＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体がＰ４−Ｇ１−Ｃ８である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
さらに有効量の一つかそれ以上の抗がん剤の同時投薬を含み、前記抗がん剤がＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、タキサン、イリノテカン、ナノリポソーム型イリノテカン、抗内分泌療法、抗ホルモン療法または代謝拮抗剤療法である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記抗がん剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がＩＮＫ１２８、ＣＣ２２３、ＯＳＩ２０７、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４およびパロミド５２９からなる群より選出されたｐａｎ−ｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、およびリダフォロリムスからなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗がん剤がＰＩ３Ｋ経路阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤がＸＬ１４７またはＢＫＭ１２０である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗がん剤がＭＥＫ阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＭＥＫ阻害剤がＧＳＫ１１２０２１２である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗がん剤が多標的キナーゼ阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記多標的キナーゼ阻害剤がソラフェニブである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗がん剤が代謝拮抗剤療法である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記代謝拮抗剤療法がゲムシタビンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗がん剤が抗ホルモン療法である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ホルモン療法がタモキシフェン、エキセメスタン、レトロゾールまたはフルベストラントである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗がん療法がタキサンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２８】
前記タキサンがドセタキセル、エリブリン、カバジタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、またはパクリタキセルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記代謝拮抗剤がカペシタビンまたは５−フルオロウラシルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗がん剤がイリノテカンまたはナノリポソーム型イリノテカンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗がん剤がＢ−Ｒａｆ阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
【請求項３２】
追加の抗がん剤または薬剤の同時投与は、前記二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体単独または一つかそれ以上の追加の抗がん剤単独での投与と比べ、腫瘍成長の抑制に付加的または超付加的効果を有し、腫瘍成長抑制の効果はＢｘＰＣ−３、Ｃａｋｉ−１、ＳＫ−ＥＳ−１、Ａ５４９、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＢＴ−４７４−Ｍ３、ＤＵ１４５、またはＭＣＦ７細胞を用いたマウス異種移植モデルにおいて計測される、請求項１３〜２８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３３】
がんの処置において使用される、またはがんの処置のための薬物を製造するための組成物であって、
該組成物が、がんの処置を要する患者に投与される二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体を含み、前記投与が少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの前記二重特異性抗体の単回負荷用量を患者に投与し、その後少なくとも３日間隔をあけて一つかそれ以上の維持用量を投与することを含み、前記維持用量が約１ｍｇ／ｋｇから６０ｍｇ／ｋｇの前記二重特異性抗体である、組成物。
【請求項３４】
前記維持用量が前記負荷用量よりも大きい、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記維持用量が前記負荷用量よりも少ない、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記負荷用量が約１２ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇである、請求項３３〜３５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
前記負荷用量が、約１２ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇである、請求項３３〜３６のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
前記維持用量が約６ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇである、請求項３３〜３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
前記少なくとも３日間隔が、３日おき、１４日おき、または２１日おきの間隔である、請求項３３〜３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４０】
前記がんが、エベロリムス、抗ホルモン療法、ゲムシタビン、スニチニブまたはソラフェニブに不応の、請求項３３〜３９のいずれかに記載の組成物。
【請求項４１】
前記患者が膵がん、腎細胞癌、肝細胞癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺がん、消化管神経内分泌腫瘍、エストロゲン受容体陽性局所進行または転移がん、卵巣がん、大腸がん、子宮内膜がん、または膠芽腫を有する、請求項３３〜４０のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
前記二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体が、ＳＦ、Ｐ４、Ｍ７８、およびＭ５７からなる群より選択される抗ＩＧＦ−１Ｒモジュールを有する、請求項３３〜４１のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
前記二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体がＣ８、Ｐ１、Ｍ１．３、Ｍ２７、Ｐ６、およびＢ６９からなる群より選択される抗ＥｒｂＢ３モジュールを有する、請求項３３〜４２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
前記二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体がＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３である、請求項３３〜４３のいずれかに記載の組成物。
【請求項４５】
前記二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体がＰ４−Ｇ１−Ｃ８である、請求項３３〜４３のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
さらに有効量の一つかそれ以上の抗がん剤の同時投与を含み、前記抗がん剤がＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、イリノテカンまたはナノリポソーム型イリノテカン、抗ホルモン療法、抗内分泌療法、または代謝拮抗剤療法である、請求項３３〜４５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
前記抗がん剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＩＮＫ１２８、ＣＣ２２３、ＯＳＩ２０７、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、およびパロミド５２９からなる群より選出される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、およびリダフォロリムスからなる群より選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
前記抗がん剤がＰＩ３Ｋ阻害剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤がＸＬ１４７またはＢＫＭ１２０である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記抗がん剤がＭＥＫ阻害剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５３】
前記ＭＥＫ阻害剤がＧＳＫ１１２０２１２、ＢＡＹ８６−９７６６またはＡＺＤ６２４４からなる群より選択される請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記抗がん剤が多標的キナーゼ阻害剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５５】
前記多標的キナーゼ阻害剤がソラフェニブまたはスニチニブである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記抗がん剤が代謝拮抗剤療法である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５７】
前記代謝拮抗剤がゲムシタビンである、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記抗がん剤がタキサンである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５９】
前記タキサンがドセタキセル、エリブリン、カバジタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、またはパクリタキセルである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記抗がん剤が抗内分泌療法である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項６１】
前記抗ホルモン療法がタモキシフェン、エキセメスタン、レトロゾールまたはフルベストラントである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項６２】
前記代謝拮抗剤が、カペシタビン、シタラビンまたは５−フルオロウラシルである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６３】
前記抗がん剤がナノリポソーム型イリノテカンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項６４】
前記抗がん剤がＢ−Ｒａｆ阻害剤である、請求項４５に記載の方法。
【請求項６５】
追加の抗がん剤または薬剤の同時投与は、二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体単独または一つかそれ以上の追加の抗がん剤単独での投与と比べ、腫瘍成長の抑制に付加的または超付加的効果を有し、腫瘍成長抑制の効果はＢｘＰＣ−３、Ｃａｋｉ−１、ＳＫ−ＥＳ−１、Ａ５４９、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＢＴ−４７４、ＤＵ１４５、またはＭＣＦ７細胞を用いたマウス異種移植モデルにおいて計測される、請求項３７〜６２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項６６】
治療有効量の二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体と薬学的に許容され得るキャリアとを含み、さらに専門家に対する使用説明書を備えるキットであって、
前記使用説明書が二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体の用法・用量計画を含む、キット。
【請求項６７】
前記キットが多数のそれぞれ単回用量の抗体を含有する小包を含む、請求項６６に記載のキット。
【請求項６８】
さらに二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体の投与のための注入装置を備える、請求項６６または６７に記載のキット。
【請求項６９】
さらに有効量の少なくとも一つの追加の抗がん剤を備える、請求項６６〜６８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連技術］
本出願は、米国特許仮出願シリアル番号第６１／６１９，２５８号（２０１２年４月２日出願）および米国特許仮出願シリアル番号第６１／７２３，５８２号（２０１２年１１月７日出願）に対する優先権を主張する。両出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［技術分野］
単独または他の抗がん治療法と併用のどちらかで、治療用二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体の投与のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍細胞は、細胞の増殖を誘発する成長因子およびサイトカインの受容体を発現する。そのような受容体に対する抗体は、成長因子およびサイトカインが介在する細胞増殖の誘発を遮断するのに効果的であり得、それにより腫瘍細胞増殖と腫瘍成長を阻害することができる。がん細胞上の受容体を標的とする市販の治療用抗体は、例えば、乳がんの処置のためにＨＥＲ２受容体（ＥｒｂＢ２としても知られる）を標的とするトラスツズマブ、および大腸がんと頭頚部がんの処置のために上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１またはＥｒｂＢ１としても知られる）を標的とするセツキシマブを含む。
【０００４】
モノクローナル抗体は、我々のがんを処置する能力を著しく進歩させたが、多くの患者が単一特異性治療に適切に反応していないことが臨床研究で示されている。これは部分的にはがんの多遺伝子性質に起因し、その性質では、がん細胞は増殖のために多数の、多くの場合、重複する経路に依存する。多数の成長および生存経路を一度に遮断することが可能な二重特異性または多重特異性抗体は、がんの成長を阻止するという課題に、よりよく対応する可能性を有し、実際にそれらの多くで臨床開発が進んでいる。加えて、がんの処置において、複数の抗がん薬の同時投与（併用療法）はしばしば、単剤療法よりも、よい処置結果をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
いくつかの単離された多価二重特異性抗体（ＰＢＡ）は、同時係属の米国特許出願第６１／５５８，１９２号に記載されている。これらの抗体はヒトＩＧＦ−１ＲおよびヒトＥｒｂＢ３に特異的に結合する。これらのタンパク質は、腫瘍細胞増殖と、ＩＧＦ−１ＲおよびＥｒｂＢ３の一方もしくは両方を介するシグナル伝達の強力阻害剤である。
【０００６】
二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体を用いる単剤療法は、膵がん、腎細胞癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺がん、消化管神経内分泌腫瘍、エストロゲン受容体陽性局所進行または転移がん、卵巣がん、大腸がん、子宮内膜がん、または膠芽腫を含む様々ながんの生体内異種移植モデルにおける腫瘍成長を用量依存的様式で抑制する。現在では二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体と、エベロリムス、カペシタビン、またはＸＬ１４７などの一つかそれ以上の追加の抗がん剤の同時投与が治療的相乗作用を呈することが発見されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、患者に対し有効量の二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体の投与によるヒト患者におけるがんの処置のための方法を提供する。患者は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの単回負荷用量の二重特異性抗体を与えられ、その後間隔をおいて維持量を一度かそれ以上与えられる。投薬の間隔は、少なくとも３日である。いくつかの実施形態において、間隔は７日おき、１４日おき、または２１日おきである。
【０００８】
投与される二重特異性抗体の服用量は、１ｍｇ／ｋｇから６０ｍｇ／ｋｇまで変動してもよい。いくつかの実施形態において、負荷用量は維持用量より大きい。負荷用量は１２ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇから６０ｍｇ／ｋｇであってよい。いくつかの実施形態において負荷用量は、約１２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態において維持用量は約６ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇである。
【０００９】
いくつかの実施形態において患者は、膵がん、腎細胞癌、肝細胞癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺がん、消化管神経内分泌腫瘍、エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体陽性局所進行または転移性乳がん、卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、大腸がん、子宮内膜がん、または膠芽腫を有する。一実施形態において、患者は、一つかそれ以上の抗がん剤、例えばゲムシタビンまたはスニチニブに不応のがんを有する。
【００１０】
一実施形態において、二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体は、ＳＦ、Ｐ４、Ｍ７８、およびＭ５７からなる群より選択される抗ＩＧＦ−１Ｒモジュールを有する。他の実施形態において二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体は、Ｃ８、Ｐ１、Ｍ１．３、Ｍ２７、Ｐ６、およびＢ６９からなる群より選択される抗ＥｒｂＢ３モジュールを有する。一実施形態において、二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体はＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３である。他の実施形態において、二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体はＰ４−Ｇ１−Ｃ８である。
【００１１】
それぞれ有効量の二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体と、一つかそれ以上の追加の抗がん剤を患者に同時投与することを備え、前記抗がん剤は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、タキサン、イリノテカン、ナノリポソーム型イリノテカン、抗内分泌療法、抗ホルモン療法、代謝拮抗剤療法であることを特徴とする、ヒト患者におけるがんの処置を提供する方法も提供する。いくつかの実施形態において抗がん剤はｍＴＯＲ阻害剤である。例示的なｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、またはリダフォロリムスを含む群から選択される。他の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＩＮＫ１２８、ＣＣ２２３、ＯＳＩ２０７、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、およびパロミド５２９からなる群より選択されるｐａｎ−ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態において抗がん剤は、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤またはＰＩ３Ｋ経路阻害剤、例えば、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＳＦ１１２６、ＣＡＬ１０１、ＢＫＭ１２０、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、またはＰＸ−８６６である。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＸＬ１４７またはＢＫＭ１２０である。いくつかの実施形態において、抗がん剤はＭＥＫ阻害剤、例えば、ＧＳＫ１１２０２１２である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は多標的キナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態において、多標的キナーゼ阻害剤はソラフェニブである。いくつかの実施形態において、抗がん剤は代謝拮抗剤療法、例えば、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、または５−フルオロウラシルである。ある特定の実施形態において、代謝拮抗剤はゲムシタビンである。他の実施形態において、代謝拮抗剤は、ドセタキセル、カバジタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、またはパクリタキセルなどのタキサンである。他の実施形態において、代謝拮抗剤はカペシタビンまたは５−フルオロウラシルである。いくつかの実施形態において、抗がん剤はイリノテカンまたはナノリポソーム型イリノテカンである。他の実施形態において、抗がん剤はＢ−Ｒａｆ阻害剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は抗ホルモン療法である。ある特定の実施形態において、抗ホルモン療法はタモキシフェン、エキセメスタン、レトロゾール、またはフルベストラントである。
【００１２】
いくつかの実施形態において、追加の抗がん剤または薬剤の同時投与は、二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体単独または一つかそれ以上の追加の抗がん剤単独での投与と比べ、腫瘍成長の抑制に付加的または超付加的効果を有し、腫瘍成長抑制への効果はＢｘＰＣ−３、Ｃａｋｉ−１、ＳＫ−ＥＳ−１、Ａ５４９、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＢＴ−４７４、ＤＵ１４５、またはＭＣＦ７細胞を使用したマウス異種移植モデルにおいて計測されることを特徴とする。
【００１３】
がんの処置において使用する、またはがんの処置のための薬物を製造するための組成物も提供され、前記組成物は、がんの処置を要する患者に投与される二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体を備え、該投与が少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの二重特異性抗体の単回負荷用量を患者に投与し、その後間隔をおいて一度かそれ以上の維持用量の投与を備える。服用の間隔は、少なくとも３日である。いくつかの実施形態において、服用の間隔は１４日おき、または２１日おきである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、組成物は維持用量より大きい負荷用量を備える。負荷用量は約１２ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇであってよい。いくつかの実施形態において負荷用量は約１２ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態において維持用量は約６ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇである。患者は、一つかそれ以上の抗がん剤、例えばゲムシタビン、スニチニブまたはソラフェニブに不応のがんを有する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、患者は膵がん、腎細胞癌、肝細胞癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺がん、消化管神経内分泌腫瘍、エストロゲン受容体陽性局所進行または転移がん、卵巣がん、大腸がん、子宮内膜がん、または膠芽腫を有する。
【００１６】
一実施形態において二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体はＳＦ、Ｐ４、Ｍ７８、およびＭ５７からなる群より選択される抗ＩＧＦ−１Ｒモジュールを有する。他の実施形態において二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体はＣ８、Ｐ１、Ｍ１．３、Ｍ２７、Ｐ６、およびＢ６９からなる群より選択される抗ＥｒｂＢ３モジュールを有する。一実施形態において、二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体はＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３である。他の実施形態において、二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体はＰ４−Ｇ１−Ｃ８である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、組成物はそれぞれ有効量の二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体と一つまたはそれ以上の追加の抗がん剤を備え、抗がん剤はＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ナノリポソーム型イリノテカン、代謝拮抗剤であることを特徴とする。いくつかの実施形態において抗がん剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、またはリダフォロリムスを含む群より選択される。他の実施形態においてｍＴＯＲ阻害剤は、ＩＮＫ１２８、ＣＣ２２３、ＯＳＩ２０７、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、およびパロミド５２９からなる群より選出されるｐａｎ−ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態において抗がん剤は、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、例えば、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＳＦ１１２６、ＣＡＬ１０１、ＢＫＭ１２０、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、またはＰＸ−８６６である。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＸＬ１４７である。いくつかの実施形態において、抗がん剤はＭＥＫ阻害剤である。例示的なＭＥＫ阻害剤はＧＳＫ１１２０２１２、ＢＡＹ８６−９７６６、またはＡＺＤ６２４４からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、抗がん剤は多標的キナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態において、多標的キナーゼ阻害剤はソラフェニブまたはスニチニブである。いくつかの実施形態において抗がん剤は代謝拮抗剤、例えばゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、シタラビン、または５−フルオロウラシルである。一実施形態において、抗がん剤はナノリポソーム型イリノテカンである。他の実施形態において、抗がん剤はＢ−Ｒａｆ阻害剤である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、前記組成物は二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体と一つかそれ以上の追加の抗がん剤を備え、抗がん剤または薬剤の同時投与は、二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体単独または一つかそれ以上の追加の抗がん剤単独での投与と比べ、腫瘍成長の抑制に付加的または超付加的効果を有することを特徴とし、腫瘍成長抑制への効果は、ＢｘＰＣ−３、Ｃａｋｉ−１、ＳＫ−ＥＳ−１、Ａ５４９、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＢＴ−４７４、ＤＵ１４５、またはＭＣＦ７細胞を用いたマウス異種移植モデルにおいて計測されることを特徴とする。
【００１９】
治療有効量の二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体と薬学的に許容され得るキャリアを備えるキットも提供する。キットはさらに専門家に対する使用説明書を備え、使用説明書は二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体の用法・用量計画を備えることを特徴とする。一実施形態において、キットはそれぞれ単回服用量の抗体を含有する多数の小包を含む。他の実施形態において、キットは二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体を投与するための注入装置を提供する。他の実施形態において、キットはさらに有効量の少なくとも一つの追加の抗がん剤を備える。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３（５００μｇ、３００μｇ、または１００μｇ）、ｍＴＯＲ阻害剤（ｍＴＯＲｉ）エベロリムス（３０ｍｐｋまたは３ｍｐｋ）、またはエベロリムス（３ｍｐｋ）とＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３（５００μｇ）の組み合わせによる生体内のＣａｋｉ−１腎細胞癌の癌細胞の成長の阻害を実証する図表である。Ｙ軸はｍｍ３で平均腫瘍容積を表し、Ｘ軸は日数で時間を表す。
【図２Ａ】ＩＧＦ−１Ｒおよびインシュリン受容体のレベルを実証する図表で、実験の最後にＢｘＰＣ−３腫瘍マウスにＰＢＳ、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ゲムシタビン、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量を組み合わせた）が投与された。
【図２Ｂ】ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ３のレベルを実証する図表で、実験の最後にＢｘＰＣ−３腫瘍マウスにＰＢＳ、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ゲムシタビン、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量を組み合わせた）が投与された。
【図２Ｃ】ＥｒｂＢ２のレベルを実証する図表で、実験の最後にＢｘＰＣ−３腫瘍マウスにＰＢＳ、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ゲムシタビン、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量を組み合わせた）が投与された。
【図２Ｄ】リン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ、Ｓｅｒ４７３およびＴｈｒ３０８）のレベルを実証する図表で、実験の最後にＢｘＰＣ−３腫瘍マウスにＰＢＳ、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ゲムシタビン、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量を組み合わせた）が投与された。
【図２Ｅ】リン酸化Ｆｏｘ０１（Ｔｈｒ２４）／Ｆｏｘ０３ａ（Ｔｈｒ３２）およびリン酸化ＰＤＫ１（ｐＰＤＫ１）のレベルを実証する図表で、実験の最後にＢｘＰＣ−３腫瘍マウスにＰＢＳ、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ゲムシタビン、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量を組み合わせた）が投与された。
【図２Ｆ】リン酸化ｍＴＯＲ（ｐ−ｍＴＯＲ）Ｓｅｒ２４４８およびＳｅｒ２４８１のレベルを実証する図表で、実験の最後にＢｘＰＣ−３腫瘍マウスにＰＢＳ、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ゲムシタビン、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量を組み合わせた）が投与された。
【図２Ｇ】ｐＳ６（Ｓｅｒ２３５／２３６およびＳｅｒ２４０／２４４）のレベルを実証する図表で、実験の最後にＢｘＰＣ−３腫瘍マウスにＰＢＳ、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ゲムシタビン、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量を組み合わせた）が投与された。
【図２Ｈ】リン酸化ＥＲＫ（ｐ−ＥＲＫ）およびサバイビンのレベルを実証する図表で、実験の最後にＢｘＰＣ−３腫瘍マウスにＰＢＳ、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ゲムシタビン、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量を組み合わせた）が投与された。
【図２Ｉ】リン酸化ＰＲＡＳ４０（Ｓｅｒ１８３およびＴｈｒ２４６）のレベルを実証する図表で、実験の最後にＢｘＰＣ−３腫瘍マウスにＰＢＳ、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ゲムシタビン、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量を組み合わせた）が投与された。
【図２Ｊ】リン酸化４Ｅ−ＢＰ１ｐ４Ｅ−ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６およびＳｅｒ６５）のレベルを実証する図表で、実験の最後にＢｘＰＣ−３腫瘍マウスにＰＢＳ、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ゲムシタビン、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量を組み合わせた）が投与された。
【図３Ａ】ＫＲＡＳ野生型ＢｘＰＣ−３細胞におけるｐＡｋｔＳｅｒ４７３のレベルを実証する図表である。細胞は２４時間にわたり１０％血清内で、５００ｎＭのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３、２５０ｎＭのＧＳＫ１１２０２１２またはその併用を用いて処置され、ＥＬＩＳＡアッセイが行われた。データは処置なし１０％血清に対して標準化された。
【図３Ｂ】ＫＲＡＳ変異型ＫＰ４細胞におけるｐＡｋｔＳｅｒ４７３のレベルを実証する図表である。細胞は２４時間にわたり１０％血清内で、５００ｎＭのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３、２５０ｎＭのＧＳＫ１１２０２１２またはその併用を用いて処置され、ＥＬＩＳＡアッセイが行われた。データは処置なし１０％血清に対して標準化された。
【図３Ｃ】ＫＲＡＳ野生型ＢｘＰＣ−３細胞におけるｐＥＲＫのレベルを実証する図表である。細胞は２４時間にわたり１０％血清内で、５００ｎＭのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３、２５０ｎＭのＧＳＫ１１２０２１２またはその併用を用いて処置され、ＥＬＩＳＡアッセイが行われた。データは処置なし１０％血清に対して標準化された。
【図３Ｄ】ＫＲＡＳ変異型ＫＰ４細胞におけるｐＥＲＫのレベルを実証する図表である。細胞は２４時間にわたり１０％血清内で、５００ｎＭのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３、２５０ｎＭのＧＳＫ１１２０２１２またはその併用を用いて処置され、ＥＬＩＳＡアッセイが行われた。データは処置なし１０％血清に対して標準化された。
【図４】Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３単独（３０ｍｐｋ、３日おき）、ドセタキセル単独（１０ｍｐｋ、７日おき）、またはドセタキセルとＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の併用による、生体内のＤＵ１４５前立腺がん細胞の成長の阻害を実証する図表である。Ｙ軸はｍｍ３で平均腫瘍容積を表し、Ｘ軸は日数で時間を表す。
【図５Ａ】ＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞におけるＥｒｂＢ３のレベルを実証する図表である。細胞は５００ｎＭのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３、５μＭのソラフェニブまたはその併用を用いて２時間または６時間処置され、定量的ウエスタンブロット法が行われた。
【図５Ｂ】ＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞におけるｐＥｒｂＢ３のレベルを実証する図表である。細胞は５００ｎＭのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３、５μＭのソラフェニブまたはその併用を用いて２時間または６時間処置され、定量的ウエスタンブロット法が行われた。
【図５Ｃ】ＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞におけるｐＡｋｔＳｅｒ４７３のレベルを実証する図表である。細胞は５００ｎＭのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３、５μＭのソラフェニブまたはその併用を用いて２時間または６時間処置され、定量的ウエスタンブロット法が行われた。
【図５Ｄ】ＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞におけるｐＥＲＫ１／２のレベルを実証する図表である。細胞は５００ｎＭのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３、５μＭのソラフェニブまたはその併用を用いて２時間または６時間処置され、定量的ウエスタンブロット法が行われた。
【図６】ＤＵ１４５異種移植におけるトータルＩＧＦ−１ＲへのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３単独、ドセタキセル単独、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３とドセタキセルの併用の生体内効果を表す図表である。群中の統計学的有意性はスチューデントのｔ検定を使用して判定された。（＊，ｐ＜０．０５対対照群、＃，ｐ＜０．０５対ドセタキセル、ａ，ｐ＜０．０５対Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３）。
【図７】ＤＵ１４５異種移植におけるトータルＥｒｂＢ３へのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３単独、ドセタキセル単独、またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３とドセタキセルの併用の生体内効果を表す図表である。群中の統計学的有意性はスチューデントのｔ検定を使用して判定された。（＊，ｐ＜０．０５対対照群、＃，ｐ＜０．０５対ドセタキセル、ａ，ｐ＜０．０５対Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３）
【発明を実施するための形態】
【００２１】
方法および組成物
患者におけるがんを処置するための単剤療法、併用療法、単剤療法用組成物、および併用組成物の方法を提供する。これらの方法では、がん患者は二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体と、一つかそれ以上の、例えばｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ナノリポソーム型イリノテカン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および代謝拮抗剤から選択される追加の抗がん剤の両方を用いて処置される。
【００２２】
用語「組み合わされて増強される」は、有効量の第一薬剤と有効量の第二薬剤の併用療法が二つの対応する比較において得られる利益よりも大きな利益をもたらすことを意味する。一方は、同じ有効量の第一薬剤を単独で単剤療法として別に投与して対応する被験者を分け、もう一方は、同じ有効量の第二薬剤を単独で単剤療法として別に投与して対応する被験者を分ける。そのような大きな利益は、両方の単剤療法比較対象と比較して改善された治療結果として、または両方の単剤療法比較対象と同等またはより良い治療結果として、併用療法を用いて処置される患者に見られることがあり、両方の単剤療法比較対象で見られる有害事象と比べて、減少した有害事象を伴う併用療法に関連する。例示的な組み合わされて増強された結果におけるより大きな利益は、ｐ値が０．０５かそれよい良い値で統計学的有意に優れた利益で、実施例に詳述されたそれぞれの、組み合わされて増強された結果は、場合によりｐ値が０．０５と同等またはそれ以下で統計学的有意に優れた利益と対応する。
【００２３】
用語「併用療法」、「同時投与」、「同時投与する」または「同時発生的投与」（またはこれらの用語の少し変異したもの）は少なくとも二つの治療用薬剤を患者に同時に投与すること、または、第二の投与された治療用薬剤が投与される時に、まだ患者の中に第一の投与された治療用薬剤が存在している間の期間内に連続的に投与することを含む。
【００２４】
用語「単剤療法」は、同じ疾患または障害を処置するために投与されている他の治療用薬剤の同時投与がない状態で、疾患または障害を処置するために単剤を投与することを意味する。
【００２５】
「追加の抗がん剤」は本明細書においてＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３ヘテロ二重体へのヘレグリン結合を妨げる薬以外の、悪性の膵臓腫瘍の処置に役立つ薬を指し示す。
【００２６】
「用法」は単位時間当たり（例えば、時間あたり、１日あたり、１週あたり、一月あたりなど）に規定された量で薬を患者に投与するためのパラメータを意味する。そのようなパラメータは、例えば各服用量のサイズを含む。そのようなパラメータは各投薬の構成を含み、その投薬は、一つかそれ以上の単位で投与されてもよく、例えば単回投与で、例えば経口（例えば、一つ、二つ、三つまたはより多くの錠剤、カプセルなど）または注入（例えばボーラスとして）で投与されてもよい。用法のサイズは継続的に投与される服用量（例えば、数分または数時間におよぶ静脈内注入）にも関しうる。そのようなパラメータはさらに別々の服用量の投与頻度も含み、その頻度は時間とともに変化してもよい。
【００２７】
「服用量」は１回の投与において与えられる薬の量を意味する。
【００２８】
「有効量」は抗体、タンパク質または追加の治療用薬剤の量（一度かそれ以上の投薬において投与される）を意味し、その量は有効な処置を提供するのに十分な量である。
【００２９】
「ＥｒｂＢ３」および「ＨＥＲ３」は、米国特許第５，４８０，９６８号に記載されるようにＥｒｂＢ３タンパク質を意味する。ヒトＥｒｂＢ３タンパク質配列は米国特許第５，４８０，９６８号の配列番号４に示され、ここで最初の１９アミノ酸（ａａｓ）は成熟タンパク質から隔離されたリーダー配列に対応する。ＥｒｂＢ３は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーのメンバーであり、他のメンバーにはＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／Ｎｅｕ）およびＥｒｂＢ４が含まれる。ＥｒｂＢ３それ自身がチロシンキナーゼ活性を欠く一方で、他のＥｒｂＢファミリー受容体、例えばＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４（受容体型チロシンキナーゼである）と二量体化する上でリン酸化されることができる。ＥｒｂＢファミリーのリガンドはヘレグリン（ＨＲＧ）、ベータセルリン（ＢＴＣ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ヘパリン結合性上皮成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、形質転換成長因子α（ＴＧＦ−α）、アンフィレギュリン（ＡＲ）、エピジェン（ＥＰＧ）およびエピレギュリン（ＥＰＲ）を含む。ヒトＥｒｂＢ３のアミノ酸配列はＧｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１９７３．２（受容体型チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３イソ型１前駆体）にて提供され、遺伝子ＩＤ２０６５として登録されている。
【００３０】
「ＩＧＦ−１Ｒ」または「ＩＧＦ１Ｒ」はインシュリン様成長因子１（ＩＧＦ−１、旧称ソマトメジンＣ）の受容体を意味する。ＩＧＦ−１Ｒは、また、インシュリン様成長因子２（ＩＧＦ−２）に結合し、インシュリン様成長因子２（ＩＧＦ−２）によって活性化される。ＩＧＦ１−Ｒは受容体型チロシンキナーゼであり、そのＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２による活性は自己リン酸化である。ヒトＩＧＦ−１Ｒ前駆体のアミノ酸配列はＧｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＰ＿０００８６６にて提供され、遺伝子ＩＤ３４８０で登録されている。
【００３１】
「モジュール」は、ＰＢＡの構造的におよび／または機能的に別個の部分を意味し、そのような結合部位（例えば、ｓｃＦｖドメインまたはＦａｂドメイン）およびＩｇ定常ドメインを意味する。本明細書にて提供されるモジュールは、他のモジュールと多数の組み合わせに再配列されることができ（それらをコードする配列を組み換えることによって、あるいは核酸を組み換えることによって、または新しいポリヌクレオチドの完全なまたは分画の新規合成によって）、多種多様な、例えば、本明細書に記載されるようなＰＢＡを生成することができる。例えば、「ＳＦ」モジュールは結合部位「ＳＦ」を意味し、つまり少なくともＳＦＶＨおよびＳＦＶＬドメインのＣＤＲを備えている。「Ｃ８」モジュールは結合部位「Ｃ８」を意味する。
【００３２】
「ＰＢＡ」は、多価二重特異性抗体、少なくとも二つの異なる結合部分またはドメインとそれゆえに少なくとも二つの異なる結合部位（例えば二つの異なる抗体結合部位）を備える人工雑種タンパク質を意味し、一つまたはそれ以上の複数の結合部位が共有結合的に、例えばペプチド結合を介して互いに結合することを特徴とする。本明細書に記載の好ましいＰＢＡは抗ＩＧＦ−１Ｒ＋抗ＥｒｂＢ３ＰＢＡであり、それは、ＩＧＦ−１Ｒタンパク質、例えばヒトＩＧＦ−１Ｒタンパク質に特異的に結合する一つかそれ以上の第一結合部位と、ＥｒｂＢ３タンパク質、例えば、ヒトＥｒｂＢ３タンパク質に特異的に結合する一つかそれ以上の第二結合部位を備える多価二重特異性抗体である。抗ＩＧＦ−１Ｒ＋抗ＥｒｂＢ３ＰＢＡは、分子における抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３結合部位の相対配向に関係なくそう名付けられるが、一方ではＰＢＡ名称がスラッシュ（／）で分けられる二つの抗原を備えるときには、スラッシュの左側の抗原はスラッシュの右側の抗原に対するアミノ端末である。ＰＢＡは二価結合タンパク質、三価結合タンパク質、四価結合タンパク質または４個以上の結合部位を伴う結合タンパク質であってもよい。例示的なＰＢＡは四価二重特異性抗体、つまり、４個の結合部位を有する抗体であるが、二つの異なる抗原またはエピトープにのみ結合する。例示的な二重特異性抗体は四価「抗ＩＧＦ−１Ｒ／抗ＥｒｂＢ３」ＰＢＡおよび「抗ＥｒｂＢ３／抗ＩＧＦ−１Ｒ」ＰＢＡである。典型的には、四価ＰＢＡのＮ端末結合部位はＦａｂでありＣ端末結合部位はｓｃＦｖｓである。それぞれ二つの連結した本質的に同一のサブユニット（それぞれのサブユニットが互いにジスルフィド結合された重鎖と軽鎖、例えばＭ７−Ｇ１−Ｍ７８（配列番号１４６と配列番号１４７）、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３（配列番号１４８と配列番号１４９）、およびＰ４−Ｇ１−Ｃ８（配列番号１５０と配列番号１５１）を備える）を備えるＩｇＧ１定常領域を備えるＩＧＦ−１Ｒ＋ＥｒｂＢ３ＰＢＡは、そのようなＩｇＧ１−（ｓｃＦｖ）２タンパク質の例示的な実施形態である。イムノグロブリン定常領域がＩｇＧ２のそれであるとき、タンパク質はＩｇＧ２−（ｓｃＦｖ）２を意味する。他の例示的なＩＧＦ−１Ｒ＋ＥｒｂＢ３ＰＢＡはＩｇＧ１定常領域、例えば、ＳＦ−Ｇ１−Ｐ１、ＳＦ−Ｇ１−Ｍ１．３、ＳＦ−Ｇ１−Ｍ２７、ＳＦ−Ｇ１−Ｐ６、ＳＦ−Ｇ１−Ｂ６９、Ｐ４−Ｇ１−Ｃ８、Ｐ４−Ｇ１−Ｐ１、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ２７、Ｐ４−Ｇ１−Ｐ６、Ｐ４−Ｇ１−Ｂ６９、Ｍ７８−Ｇ１−Ｃ８、Ｍ７８−Ｇ１−Ｐ１、Ｍ７８−Ｇ１−Ｍ１．３、Ｍ７８−Ｇ１−Ｍ２７、Ｍ７８−Ｇ１−Ｐ６、Ｍ７８−Ｇ１−Ｂ６９、Ｍ５７−Ｇ１−Ｃ８、Ｍ５７−Ｇ１−Ｐ１、Ｍ５７−Ｇ１−Ｍ１．３、Ｍ５７−Ｇ１−Ｍ２７、Ｍ５７−Ｇ１−Ｐ６、Ｍ５７−Ｇ１−Ｂ６９、Ｐ１−Ｇ１−Ｐ４、Ｐ１−Ｇ１−Ｍ５７、Ｐ１−Ｇ１−Ｍ７８、Ｍ２７−Ｇ１−Ｐ４、Ｍ２７−Ｇ１−Ｍ５７、Ｍ２７−Ｇ１−Ｍ７８、Ｍ７−Ｇ１−Ｐ４、Ｍ７−Ｇ１−Ｍ５７、Ｍ７−Ｇ１−Ｍ７８、Ｂ７２−Ｇ１−Ｐ４、Ｂ７２−Ｇ１−Ｍ５７、Ｂ７２−Ｇ１−Ｍ７８、Ｂ６０−Ｇ１−Ｐ４、Ｂ６０−Ｇ１−Ｍ５７、Ｂ６０−Ｇ１−Ｍ７８、Ｐ４Ｍ−Ｇ１−Ｍ１．３、Ｐ４Ｍ−Ｇ１−Ｃ８、Ｐ３３Ｍ−Ｇ１−Ｍ１．３、Ｐ３３Ｍ−Ｇ１−Ｃ８、Ｐ４Ｍ−Ｇ１−Ｐ６Ｌ、Ｐ３３Ｍ−Ｇ１−Ｐ６Ｌ、Ｐ１−Ｇ１−Ｍ７６（同封された添付書類に明記され、参照により本明細書に援用される）を含む。
【００３３】
追加の抗がん剤を用いる併用療法
本明細書で提供されるように、ＢＰＡｓ（例えば、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３）は一つかそれ以上の追加の抗がん剤（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、抗内分泌療法、抗ホルモン療法、イリノテカンまたはナノリポソーム型イリノテカン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、または代謝拮抗剤）とともに同時投与され、がん（例えば、膵臓、卵巣、肺、結腸、頭と首、および食道がん）を有するヒト患者に有効な処置を提供する。
【００３４】
抗ＩＧＦ−１Ｒ＋抗ＥｒｂＢ３抗体との併用に好適な追加の抗がん剤は、ピリミジン代謝拮抗剤（例えば、ヌクレオシド代謝阻害剤ゲムシタビン、シタラビン、またはピリミジンアナログ５−フルオロウラシル）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、またはリダフォロリムス）、ｐａｎ−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８、ＣＣ２２３、ＯＳＩ２０７、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、またはパロミド５２９）、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（例えば、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＳＦ１１２６、ＣＡＬ１０１、ＢＫＭ１２０、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、およびＰＸ−８６６）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１１２０２１２、ＢＡＹ８６−９７６６またはＡＺＤ６２４）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセル、およびドセタキセル）、およびナノリポソーム型イリノテカン（例えば、ＭＭ−３９８）を含んでよいが、これらに限定されない。
【００３５】
特定の併用療法方法において、一つかそれ以上の、以下の治療用薬剤は抗ＩＧＦ−１Ｒ＋抗ＥｒｂＢ３抗体とともに患者に同時投与される。
【００３６】
ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））は膵腺癌の第一選択治療として支持され、卵巣、乳および非小細胞肺がんを処置するために様々な組み合わせでも使用される。塩酸ゲムシタビンは２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（−異性体）（ＭＷ＝２９９．６６）であり、非経口的に、典型的には静脈内注入によって投与される。
【００３７】
テムシロリムス（トーリセル（登録商標））は非経口的に、典型的には静脈内注入によって投与され、進行腎細胞癌を処置するのに使用されるｍＴＯＲ阻害剤である。
【００３８】
エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、シロリムスの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体、は経口で投与され、患者の切除不能、局所進行または転移疾患を伴う膵原発の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）を処置するのに使用されるｍＴＯＲ阻害剤である。
【００３９】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵアドルシル（登録商標）、カラック（登録商標）、エフディクス（登録商標）およびフルオロプレックス（登録商標））はチミジル酸シンターゼの不可逆的阻害を介して作用するピリミジンアナログである。
【００４０】
カペシタビン（ゼローダ（登録商標））は経口投与される、５−フルオロウラシルに変換される５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）の全身性のプロドラッグである。
【００４１】
ドセタキセル（タキソテール（登録商標））は、乳、進行非小細胞肺、転移アンドロゲン非依存性前立腺、進行胃および局所進行頭頚部がんの処置に使用される抗有糸分裂性化学療法である。
【００４２】
パクリタキセル（タキソール（登録商標））は、肺、卵巣、乳および頭頚部がんの処置に使用される抗有糸分裂化学療法である。
【００４３】
ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））は進行腎細胞癌（ＲＣＣ）および進行原発性肝がん（肝細胞癌、ＨＣＣ）の処置に使用される多数のチロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲとＰＤＧＦＲを含む）とＲａｆキナーゼ（例示的な「多標的キナーゼ阻害剤」）の低分子阻害剤である。
【００４４】
トラメチニブ（ＧＳＫ−１１２０２１２）は膵臓、黒色腫、乳および非小細胞肺を含むいくつかのがんの処置のために現在臨床試験中のＭＥＫタンパク質の低分子阻害剤である。
【００４５】
ベムラフェニブ（ゼルボラフ（登録商標））は、がん細胞がＶ６００ＥＢ−Ｒａｆ変異を持つ患者におけるＢ−Ｒａｆの低分子阻害剤である。ベムラフェニブは後期の、切除不能な、および転移黒色腫の処置を現在承認されている。
【００４６】
ナノリポソーム型イリノテカン（例えば、ＭＭ−３９８）はイリノテカンの安定したナノリポソーム型製剤である。ＭＭ−３９８は、例えば、米国特許第８，１４７，８６７号に記載されている。ＭＭ−３９８は、例えば、周期の１日目に１２０ｍｇ／ｍ２の服用量、患者が対立遺伝子ＵＧＴ１Ａ１＊のホモ接合体保因者である場合を除き、投与されてもよく、ナノリポソーム型イリノテカンは周期の１日目に８０ｍｇ／ｍ２の服用量で投与されることを特徴とする。必要とされる量のＭＭ−３９８は希釈されてもよく、例えば、５００ｍＬの５％ブドウ糖注射液ＵＳＰ内で、９０分間以上かけて注入されてもよい。
【００４７】
結果
本明細書の実施例に示すように、抗ＩＧＦ−１Ｒ＋抗ＥｒｂＢ３抗体と一つかそれ以上の追加の治療用薬剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、ＸＬ１４７、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビン）の同時投与は、抗体単独、または抗体療法なしの状態で一つかそれ以上の追加の治療用薬剤を用いた処置と比べて、改善された有効性を提供する。好ましくは、抗ＩＧＦ−１Ｒ＋抗ＥｒｂＢ３抗体と一つかそれ以上の追加の治療用薬剤の併用が治療的相乗作用を呈する。
【００４８】
「治療的相乗作用」は、治療用薬剤の併用を用いた患者の処置が、その最適用量で使用される併用のそれぞれ個々の成分により達成された結果よりも、治療的に優れた結果を明らかにする事象を意味する（Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔら、１９８２、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、６６、１１８７）。これに関連して治療的に優れた結果は以下のどちらかの患者に見られる。ａ）併用の際と同じ服用量で、併用の個々の成分がそれぞれ単剤療法として投与される場合と等しいまたはより大きい治療効果を享受する一方で、わずかな有害事象の発生を呈する、またはｂ）個々の構成要素としてそれぞれの成分が組み合わせにおける服用量と同じで個別に投与された場合、併用のそれぞれ個々の成分を用いる処置の効果より大きい治療効果を享受している一方で、用量制限毒性を呈さない。異種移植モデルにおいて、各成分が一般に個々の最大耐量を上回らない用量で存在する、最大耐量で使用される組み合わせは、併用の投与によって達成される腫瘍成長の低下が、単独で投与されたときの最良の成分の腫瘍成長の低下の値よりも大きいときに、治療的相乗作用を明らかにする。
【００４９】
それゆえ、併用において、そのような併用の構成要素は、ＰＢＡを用いた単剤療法または抗体療法なしの状態で化学療法を用いた場合と比べ、腫瘍成長の抑制において付加的または超付加的な効果を有する。「付加的」とは、それぞれの個々の構成要素を用いた単剤療法によって達成される最良の別々の研究結果より、程度において大きな研究結果（例えば、腫瘍有糸分裂指数の減少の度合い、腫瘍の成長または腫瘍縮小の度合い、または頻度および／または症状のないか症状の軽減される時期の持続時間）を意味し、一方で「超付加的」は、程度においてそのような別々の研究結果の合計を超える研究結果を指し示すのに使用される。一実施形態において、相加効果は腫瘍成長の緩徐または停止で計測される。相加効果は、例えば膵腫瘍の大きさの減少、腫瘍有糸分裂指数の減少、継時的な転移巣の数の減少、奏効率の増加、または生存期間中央値、全生存期間の増加でも計測されることができる。
【００５０】
治療的処置の有効性を定量化することができる計測の一非限定例は、ｌｏｇ１０細胞殺傷を算出によるものであり、それは以下の式に従って測定される。
ｌｏｇ１０細胞殺傷＝Ｔ  Ｃ（日数）／３．３２×Ｔｄ
［式中、Ｔ  Ｃは、治療群（Ｔ）の腫瘍および対照群（Ｃ）の腫瘍が所定の値（例えば、１ｇまたは１０ｍＬ）に達するまでにかかる平均時間（日）である、細胞増殖の遅れを表し、Ｔｄは、対照動物の腫瘍容量が倍加するために必要な時間（日）を表す。］
この計測を適用するとき、生成物は、ｌｏｇ１０細胞殺傷が０．７以上の場合、活性であるとみなされ、ｌｏｇ１０細胞殺傷が２．８より大きい場合、非常に活性であるとみなされる。この計測法を使用し、各成分が一般に最大耐量以下の用量で存在する、それ自体の最大耐量で使用される併用は、ｌｏｇ１０細胞殺傷が、単独で投与された最良成分のｌｏｇ１０細胞殺傷値より大きいとき、治療的相乗作用を呈する。例示的なケースでは併用のｌｏｇ１０細胞殺傷が、併用の最良成分のｌｏｇ１０細胞殺傷の値を少なくとも０．１ｌｏｇ細胞殺傷、少なくとも０．５ｌｏｇ細胞殺傷、または少なくとも１．０ｌｏｇ細胞殺傷超過する。
【００５１】
キットおよび単位剤形
薬学的に許容され得るキャリアを含む、前述の方法での使用に適合した治療有効量の、二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体を含有する医薬組成物を含むキットをさらに提供する。キットは、専門家（例えば、内科医、看護師または患者）がＥｒｂＢ２発現ガンを処置するためにその中にある組成物を投与することを可能にする使用説明書を含む。
【００５２】
好ましくは、キットは上記提供された方法に従って単回投与に有効量の二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体を含有する、単回服用量の医薬組成物の多数の小包を含む。場合によって、医薬組成物の投与に必要な器具または装置がキットに含まれてもよい。例えば、キットは上記の方法で投与に指示されたｍｇ／ｋｇにおける服用量の約１００倍の量の二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体を含有する一つかそれ以上のプレフィルドシリンジを提供しても良い。
【００５３】
そのうえ、キットは、疾患または症状（例えば、がん、自己免疫疾患、または循環器疾患）に苦しんでいる患者が、二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体、またはそれに共役する任意の結合した、診断上の、および／または治療用薬剤を含有する医薬組成物を使用するための、使用説明書または投与計画書などの追加の構成要素も含んでよい。
【００５４】
本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の組成物、方法およびキットに様々な修正および変形を行えることは当業者には自明であろう。それゆえ、本発明は添付の特許請求とそれらの等価の範囲の趣旨と範囲内で本発明のさまざまな修正及び変形を包含することが意図される。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例は、本開示の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【００５６】
材料および方法
実施例を通して、以下の材料および方法は別に述べられない限り使用される。一般に、本開示の技術の実行は従来の薬投与の方法、および、別段の指示がない限り、化学、分子生物学、組換えＤＮＡ技術、免疫学（特に、例えば、抗体技術）、薬理学、薬学の従来技術およびポリペプチド調整の標準技術を採用する。
【００５７】
細胞株
以下に記載の実験において使用されるすべてのヒト細胞株は、示されるように、得られてよい。一つを例外として、これらはアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス）から、または米国国立がん研究所（ＮＣＩ）、例えばがん治療診断部門（ＤＣＴＤ）からのものである。
・Ａ５４９−ＡＴＣＣ（登録商標）ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＣＬ−１８５（商標）
・ＡＤＲｒ−ＮＣＩ（名称変更されたＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ）
・ＢＴ−４７４−ＡＴＣＣ（登録商標）ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＢ−２０（商標）
・ＢｘＰＣ−３−ＡＴＣＣ（登録商標）ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＲＬ−１６８７（商標）
・Ｃａｋｉ−１−ＡＴＣＣ（登録商標）ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＢ−４６（商標）
・ＤＵ１４５−ＡＴＣＣ（登録商標）ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＢ−８１（商標）
・ＳＫ−ＥＳ−１−ＡＴＣＣ（登録商標）ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＢ−８６（商標）
・ＭＣＦ７−ＡＴＣＣ（登録商標）ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＢ−２２（商標）
・ＫＰ４−理研ｃａｔ．Ｎｏ．ＲＣＢ１００５
・ＨｅｐＧ２−ＡＴＣＣ（登録商標）ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＢ−８０６５（商標）
【００５８】
異種移植研究
以下のそれぞれの異種移植研究では、細胞はＰＢＳ：グロースファクターリデゥースドマトリゲル（登録商標）１：１に再懸濁され、Ｎｕ／Ｎｕマウスに皮下注入される。腫瘍を８日間自由に発達させる。抗体は、指示服用量／マウスで３日毎に（３日おき）腹腔内に注入される。腫瘍の長さおよび幅は週に２回ノギスを用いて手作業で計測され、腫瘍容積は式：π／６（Ｌ×Ｗ２）を用いて算出される。それぞれの研究群は１０頭の動物を含有する。すべての研究は内部のＩＡＣＵＣの審査員団によって許可された方法を使用して実行される。
【００５９】
異種移植における薬力学的プロファイリング
ＢｘＰＣ−３マウス異種移植モデルは、ＰＢＳ：グロースファクターリデゥースドマトリゲル（登録商標）１：１に再懸濁され、Ｎｕ／Ｎｕマウスに皮下注入された５×１０６個のＢｘＰＣ−３細胞を使用して確立される。腫瘍を８日間自由に発達させる。抗体は２ラウンドの投薬にわたって３日毎に（３日おき）腹腔内に注入される。
【００６０】
ＢｘＰＣ−３ＰＤ研究では、４つの処置群が確立され、それぞれ４頭のマウスを含有する。これらは、対照、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３（３日おき、６００μｇ）、ゲムシタビン（３日おき、１５０ｍｇ／ｋｇ）およびＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３＋ゲムシタビン（個々の用量が組み合わされた）を含んだ。腫瘍は１９日目か２８日目のどちらかに切除され、合計８つの群が結果として生じる。
【００６１】
腫瘍細胞可溶化液の調製
腫瘍は最初に秤量されＣｒｙｏＰｒｅｐ（登録商標）組織粉砕機（Ｃｏｖａｒｉｓ）内で微粉砕される。タンパク質分解酵素とフォスファターゼ阻害剤を含有する組織抽出試薬１（ＴＥＲ１、ライフテクノロジーズ（商標））を腫瘍に１００ｍｇの組織につき１ｍｌのＴＥＲ１の割合で加えた。試料を氷上で３０分間培養して組織を可溶化し、製造業者の実施要綱に従ってＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒ（商標）カラム（Ｑｉａｇｅｎ社）に通した。ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）は製造業者の実施要綱に従ってタンパク質濃度を決定するために実施された。
【００６２】
ウエスタンブロット法
β−メルカプトエタノール（β−ＭＥ）を含む緩衝液を添加し、可溶化液を９５℃で５分間沸騰させる。おおよそ４０μｇのタンパク質および２つのラダー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は１８−ウェルゲル（ＢｉｏＲａｄ）のそれぞれのウェル上を永動する。ゲルを１５０ボルト定数でおおよそ９０間永動させ、ｉＢｌｏｔ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）転写システムの８分間の転写プログラムを使用してニトロセルロース膜に転写させる。メンブレンをＯｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ブロッキングバッファー（Ｌｉｃｏｒ（登録商標）Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）内で室温で一時間ブロッキングし、次いで一次抗体を用いて４℃で５％ＢＳＡ入りＴＢＳ−Ｔ内で一晩培養する。すべての抗体はＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇから購入され、推奨される希釈度で使用される。翌日メンブレンをそれぞれＴＢＳ−Ｔを用いて３×５分洗浄し、次いで抗ウサギＩｇＧ  ＤｙＬｉｇｈｔ（登録商標）８００（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）または抗ウサギＩＲＤｙｅ（登録商標）８００（Ｌｉｃｏｒ（登録商標）Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて１：１０，０００〜１５，０００で５％ｍｉｌｋ入りＴＢＳ−Ｔ内で室温で１時間培養した。メンブレンを次いでそれぞれＴＢＳ−Ｔを用いて３×５分洗浄し、Ｌｉｃｏｒ（登録商標）Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）システム（Ｌｉｃｏｒ（登録商標）Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてスキャンする。強度はＩｍａｇｅＳｔｕｄｉｏ２．０を使用して定量化され、β−アクチンレベルに標準化される。
【００６３】
実施例１
腎細胞癌の患者は、有効量のｍＴＯＲ阻害剤エベロリムス（アフィニトール（登録商標））または有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３のどちらかを用いる単剤療法の投与によって、または有効量のエベロリムスと有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３両方の投与を備えるまたはそれらからなる併用療法を用いて処置される。
【００６４】
Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３をｐＨ５．５で２０ｍＭのヒスタジン、１００ｍＭのアルギニン塩酸、３％のショ糖に配合し、０．００２−０．０２％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を用いて５〜１５ｍｇ／ｍＬの濃度範囲に補充する。Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３は、６ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇで、７日おき、１４日おき、２１日おきまたは２８日おきに、１２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇの負荷用量とともに患者に投与される。エベロリムスは２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇで１日に１回または２日に１回、患者に経口投与される。
【００６５】
併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００６６】
実施例２
実施例１での併用療法の優位性は、前臨床モデルにおいて実証される。８×１０６のＣａｋｉ−１ヒト腎癌細胞は、本質的には上記の方法に記載されたように調整されて使用され、マウスはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を５００、３００、または１００μｇで用いて、またはエベロリムスを３０ｍｐｋまたは３ｍｐｋ、または３ｍｐｋのエベロリムス＋５００μｇのＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を用いて処置される。図１に示されるように、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３は生体内のＣａｋｉ−１腎癌細胞の腫瘍成長を抑制し、エベロリムスに対する反応を増強する。
【００６７】
実施例３
消化管神経内分泌腫瘍の患者は、有効量のエベロリムスまたは有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３のどちらかを用いる単剤療法の投与によって、または有効量のエベロリムスと有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３両方の投与を備えるまたはそれらからなる併用療法を用いて処置される。Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３とエベロリムスは実施例１に記載のように調整および投薬される。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００６８】
実施例４
実施例３での併用療法の優位性は、ヒト膵腺がんＢＸＰＣ−３細胞を実施例２のＣａｋｉ−１細胞と置換するのに適合した実施例２の方法を使用して実行される前臨床モデルにおいて実証される。研究結果はＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３が生体内のＢＸＰＣ−３細胞の腫瘍成長を抑制すること、およびエベロリムスに対する反応を増強することを実証するだろう。
【００６９】
実施例５
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の患者は、有効量のエベロリムスまたは有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３のどちらかを用いる単剤療法の投与によって、または有効量のエベロリムスと有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３両方の投与を備えるまたはそれらからなる併用療法を用いて処置される。Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３とエベロリムスは実施例１に記載のように調整および投薬される。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００７０】
実施例６
実施例５での併用療法の優位性は、ヒトＮＳＣＬＣＡ５４９細胞を実施例２のＣａｋｉ−１細胞と置換するのに適合した実施例２の方法を使用して実行される前臨床モデルにおいて実証される。研究結果はＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３が生体内のＡ５４９細胞の腫瘍成長を抑制すること、およびエベロリムスに対する反応を増強することを実証するだろう。
【００７１】
実施例７
消化管神経内分泌腫瘍の患者は、有効量のｍＴＯＲ阻害剤テムシロリムス（トーリセル（登録商標））または有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３のどちらかを用いる単剤療法の投与によって、または有効量のテムシロリムスと有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３両方の投与を備えるまたはそれらからなる併用療法を用いて処置される。Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３は実施例１に記載のように調整および投薬される。テムシロリムスは２．５ｍｇ、７．５ｍｇ、１５ｍｇ、または２５ｍｇ（２５ｍｇは製造業者の推奨服用量）で投薬され、週に一度３０〜６０分間かけて注入される。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００７２】
実施例８
実施例７での併用療法の優位性は、ヒト膵腺がんＢＸＰＣ−３細胞を実施例２のＣａｋｉ−１細胞と置換するのに適合した実施例２の方法を使用して実行される前臨床モデルにおいて実証される。研究結果はＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３が生体内のＢＸＰＣ−３細胞の腫瘍成長を抑制すること、およびエベロリムスに対する反応を増強することを示すだろう。
【００７３】
実施例９
実施例１での併用療法の優位性は、腫瘍タイプがユーイング肉腫ファミリー腫瘍、または腎細胞癌（スニチニブ不応の患者における第二選択）である動物モデルにおいて実証される。
【００７４】
実施例１０
実施例９での併用療法の優位性は、ＳＫ−ＥＳ−１ヒトユーイング肉腫細胞を実施例２のＣａｋｉ−１細胞と置換するのに適合した実施例２の方法を使用して実行される前臨床モデルにおいて実証される。研究結果はＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３が生体内のＳＫ−ＥＳ−１細胞の腫瘍成長を抑制すること、およびエベロリムスに対する反応を増強することを示すだろう。
【００７５】
実施例１１
消化管神経内分泌腫瘍の患者は、有効量のｍＴＯＲ阻害剤シロリムス（ラパミューン（登録商標））または有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３のどちらかを用いる単剤療法の投与によって、または有効量のシロリムスと有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３両方の投与を備えるまたはそれらからなる併用療法を用いて処置される。Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３は実施例１に記載のように調整および投薬される。患者にシロリムス０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇを経口で１日に１回、０．６ｍｇ、１．５ｍｇ、６ｍｇ、１５ｍｇ、または３０ｍｇ（維持用量の３倍）の負荷用量とともに投与する。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００７６】
実施例１２
実施例１１での併用療法の優位性は、実施例２の方法を使用して実行される前臨床モデルにおいて実証される。研究結果はＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３が生体内のＣａｋｉ−１細胞の腫瘍成長を抑制すること、およびシロリムスに対する反応を増強することを示すだろう。
【００７７】
実施例１３
エストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性、または局所進行または転移性のトリプルネガティブ乳がん、または実施例５〜１０に列挙した任意の腫瘍タイプの患者は、有効量のｉ）任意の前述の実施例のｍＴＯＲ阻害剤（そこに記載された服用量）、またはｐａｎ−ｍＴＯＲ阻害剤（ＩＮＫ１２８、ＣＣ２２３、ＯＳＩ２０７、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、またはパロミド５２９）で、およびｉｉ）有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の組み合わせで処置される。患者は実施例１に記載のようにＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を投薬される。ｐａｎ−ｍＴＯＲ阻害剤の服用量は、第Ｉ相でまたは、好ましくは第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験で使用される服用量である。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００７８】
実施例１４
エストロゲン受容体陽性局所進行または転移性乳がんを伴う閉経後の女性は、有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＸＬ１４７またはＢＫＭ１２０）および有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の併用を用いて処置される。患者は実施例１に記載のようにＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を投薬される。ＸＬ１４７を２５、５０、１００、または２００ｍｇで１日に１回、２１日間連続で経口投薬する。代わりに、ＢＫＭ１２０を１２．５、２５、５０、１００、または２０ｍｇで１日に１回２８日間連続で経口投薬する。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００７９】
実施例１５
実施例１３および１４での併用療法の優位性は、ＭＣＦ７またはＢＴ４７４−Ｍ３ヒトＥＲ／ＰＲ陽性乳がん細胞への使用に適合した実施例２の方法を使用して実行される前臨床モデルにおいて実証される。研究結果はＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３が試験管内および生体内のＭＣＦ７細胞とＢＴ４７４−Ｍ３細胞の腫瘍成長を抑制すること、および前述の実施例のＰＩ３Ｋ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤に対する反応を増強することを実証するだろう。
【００８０】
実施例１６
エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陽性局所進行または転移性乳がんの女性は、有効量の抗ホルモン療法（タモキシフェン、エキセメスタン、レトロゾールまたはフルベストラントなど）の投与および有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の投与を備えるまたはそれらからなる併用療法で処置される。Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３は上述のように配合され投与される。抗ホルモン療法は製造業者の指示書に従って投与される。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００８１】
実施例１７
エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陽性局所進行または転移性乳がんの女性は、有効量のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５および有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の併用を用いて処置される。患者は実施例１に記載のようにＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を投薬される。ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５を４００ｍｇ、６００ｍｇ、または８００ｍｇの用量で１日に２回経口で与えられる。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００８２】
これらの実施例の作用を実証する前臨床モデルはＺＲ−７５−１ヒト乳がん細胞およびＣａｋｉ−１細胞を使用する実施例２、４、６、８、１０、１２および１５から適用される。
【００８３】
実施例１８
実施例１、１１、１３、１４および１７の併用療法は、腫瘍タイプが膵がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、ＮＳＣＬＣ、腎細胞癌（スニチニブ（スーテント（登録商標））不応の腎癌患者における第二選択）またエストロゲンまたはプロゲステロン受容体陽性局所進行または転移性乳がんであり得る患者を含むまで発展される。
【００８４】
これらの併用効果を実証する前臨床モデルは、試験管内および生体内のＭＣＦ７、ＢＴ４７４−Ｍ３、ＢｘＰＣ−３、ＳＫ−ＥＳ−１、Ａ５４９、ＣＡＫＩ−１、およびＺＲ−７５−１細胞を使用して実行される。
【００８５】
実施例１９
膵臓癌の患者は、有効量のゲムシタビン、シタラビン、カペシタビン、または５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）および有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の併用を用いて処置される。患者は実施例１に記載のようにＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を投薬される。患者は製造業者の推奨用量のゲムシタビン、カペシタビンまたは５−ＦＵを投薬される。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００８６】
この実施例を支持する前臨床異種移植データは膵臓癌がんモデルＢｘＰＣ−３を使用して得られる。ＢｘＰＣ−３異種移植を使用して、対照腫瘍のマウスは、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３を用いた単剤療法、ゲムシタビンを用いた単剤療法またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３およびゲムシタビンを用いた併用療法で処置されたものと比較される。図２に示すように、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３は受容体複合体を下方制御し、ＢｘＰＣ−３ＰＤ研究腫瘍におけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する。研究結果は以下のように図に現れる。ＩＧＦ−１Ｒおよびインシュリン受容体の下方制御（図２Ａ）、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ３（図２Ｂ）、ＥｒｂＢ２（図２Ｃ）、リン酸化ＡＫＴなどのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達ネットワークにおけるリン酸化タンパク質の抑制（図２Ｄ）、リン酸化ＦｏｘＯおよびリン酸化ＰＤＫ１（図２Ｅ）、リン酸化ｍＴＯＲ（図２Ｆ）、リン酸化Ｓ６（図２Ｇ）、ｐＲＡＳ４０（図２Ｉ）およびｐ４ＥＢ−ＰＢ１（図２Ｊ）。加えて、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３はＥＲＫのリン酸化を阻害し、ゲムシタビンのアポトーシス誘導活性を増強する（図２Ｈ）。
【００８７】
実施例２０
本開示に従って併用投与される本明細書に記載の有効量の二重特異性抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３抗体で有利に処置されることができる他の腫瘍タイプは、甲状腺癌、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肺がん（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、胃癌、消化管間質性腫瘍、卵巣癌、胆管癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎細胞癌、未分化大細胞型リンパ腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病）、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、大腸がん、肉腫を含む。それぞれの併用療法は組み合わされて増強された結果を提供するだろう。
【００８８】
実施例２１
膵がん（ＫＲＡＳ野生型およびＫＲＡＳ変異型）の患者は、有効量のＭＥＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１１２０２１２、ＢＡＹ８６−９７６６またはＡＺＤ６２４４）および有効量Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３をの併用を用いて処置される。患者は実施例１に記載のようにＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を投薬される。ＭＥＫ阻害剤の臨床用量は第ＩＩ相または第ＩＩＩ相の臨床試験において使用される阻害剤の用量である。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００８９】
図３に示すように、ＧＳＫ１１２０２１２およびＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を用いた試験管内のがん細胞の処置は、結果として野生型と変異型のＫＲＡＳバックグラウンドの両方においてシグナル伝達の阻害をもたらす。本実施例を支持する前臨床モデルはＢｘＰＣ−３（ＫＲＡＳ野生型）およびＫＰ４（ＫＲＡＳ変異型）細胞株を用いて行われる。
【００９０】
実施例２２
局所進行または転移性乳癌の女性は有効量のドセタキセル（タキソテール（登録商標））および有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の併用を用いて処置される。患者は実施例１に記載のようにＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を投薬される。患者はドセタキセルを２５、５０、７５または１００ｍｇ／ｍ２で３週間に１回または標準の臨床診療ごとに静脈内に投薬される。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００９１】
実施例２３
実施例２２での併用療法の優位性は、腫瘍タイプが肺の扁平上皮癌、前立腺がんまたは卵巣がんである前臨床モデルにおいて実証され、細胞株ＤＵ１４５を用いて実証される。図４に示すように、ドセタキセルとＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の併用は結果として、生体内のＤＵ１４５前立腺がんの細胞の増殖の阻害をもたらす。図６および７は、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、ドセタキセル、またはＤＵ１４５異種移植におけるトータルＩＧＦ−１Ｒ上（図６）およびトータルＥｒｂＢ３（図７）上の併用の生体内効果を実証する。群中の統計学的有意性はスチューデントのｔ検定を使用して判定された。（＊，ｐ＜０．０５対対照群、＃，ｐ＜０．０５対ドセタキセル、ａ，ｐ＜０．０５対Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３）。
【００９２】
実施例２４
転移性乳がんの患者は有効量のパクリタキセル（タキソール（登録商標））かエリブリンおよび有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の併用を用いて処置される。患者は実施例１に記載のようにＰ４−Ｇ１−Ｍ１を投薬される。患者は標準の臨床診療ごとにパクリタキセルまたはエリブリンを投薬される。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００９３】
実施例２５
実施例２４の処置は、腫瘍タイプが肺の扁平上皮癌、前立腺がんまたは卵巣がんの場合、患者に繰り返される。結果は実施例２４において得られるものと同じであろう。
【００９４】
実施例２６
肝細胞癌（ＨＣＣ）の患者は、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３単剤療法を用いて処置される。患者は実施例１に記載のようにＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を投薬される（ソラフェニブ不応の患者における第二選択）。患者はＨＣＣ症状（例えば、進行までの時間またはあらかじめ定められた間隔での無増悪生存）において、未処置既存対照群または最善の支持療法と比較して統計的に有意な改善を得られるだろう。本実施例を支持する前臨床データは、試験管内および生体内のＨｅｐＧ２細胞を使用して得られうる。
【００９５】
実施例２７
肝細胞癌（ＨＣＣ）の患者は有効量のソラフェニブおよび有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の併用を用いて処置される。患者は実施例１に記載のようにＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を投薬される。患者は毎日ソラフェニブを４００ｍｇで投薬される。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。本実施例を支持する前臨床データは、試験管内および生体内のＨｅｐＧ２細胞を使用して得られてよい。図５に示すように、ソラフェニブおよびＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の併用を用いたＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞の処置は、結果としてＥｒｂＢ３の下方制御をもたらし、ソラフェニブ単独またはＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３単独での処置と比べて、下流シグナルを阻害する。
【００９６】
実施例２８
黒色腫の患者は有効量のベムラフェニブ（ゼルボラフ（登録商標））または有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３を用いた単剤療法、または有効量のベムラフェニブまたはダブラフェニブと有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の両方の投与を備えるまたはからなる併用療法のどちらかを用いて処置される。Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３は実施例１において上記のように配合され投与される。ベムラフェニブは９６０ｍｇで一日に１〜２回経口で与えられる。ダブラフェニブはダブラフェニブ第ＩＩＩ相臨床試験において投与されるように投与される。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００９７】
実施例２９
ユーイング肉腫または転移膵がんの患者は有効量のイリノテカン（カンプトサー（登録商標））またはナノリポソーム型イリノテカンと有効量のＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３の併用を用いて処置される。Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３は上記（例えば、実施例１）のように配合され投与される。ナノリポソーム型イリノテカンは８０ｍｇ／ｍ２または１２０ｍｇ／ｍ２で３日おきに静脈内に与えられる。カンプトサー（登録商標）は製造業者の指示につき投与される。併用療法は組み合わせて増強される結果を提供するだろう。
【００９８】
均等物
当業者は、ただ通常の実験、本明細書に記載の特定の実施形態の多くの等価物を使用して確認および実装することを理解されよう、または実施可能であろう。そのような等価物は、以下の請求項によって包含されることを意図される。従属クレームに開示される実施形態の任意の組み合わせは本開示の範囲内であることを企図される。
【００９９】
参照による組込
本明細書に参照されるすべての米国および外国特許および係属中の特許出願および出版物の開示は参照によりその全文が本明細書に特異的に組み込まれる。
【図１】
2015514113.tif 000002
【図２Ａ】
2015514113.tif 000003
【図２Ｂ】
2015514113.tif 000004
【図２Ｃ】
2015514113.tif 000005
【図２Ｄ】
2015514113.tif 000006
【図２Ｅ】
2015514113.tif 000007
【図２Ｆ】
2015514113.tif 000008
【図２Ｇ】
2015514113.tif 000009
【図２Ｈ】
2015514113.tif 000010
【図２Ｉ】
2015514113.tif 000011
【図２Ｊ】
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【図３】
2015514113.tif 000013
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
2015514113000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月2日(2014.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
「ＰＢＡ」は、多価二重特異性抗体、少なくとも二つの異なる結合部分またはドメインとそれゆえに少なくとも二つの異なる結合部位（例えば二つの異なる抗体結合部位）を備える人工雑種タンパク質を意味し、一つまたはそれ以上の複数の結合部位が共有結合的に、例えばペプチド結合を介して互いに結合することを特徴とする。本明細書に記載の好ましいＰＢＡは抗ＩＧＦ−１Ｒ＋抗ＥｒｂＢ３ＰＢＡであり、それは、ＩＧＦ−１Ｒタンパク質、例えばヒトＩＧＦ−１Ｒタンパク質に特異的に結合する一つかそれ以上の第一結合部位と、ＥｒｂＢ３タンパク質、例えば、ヒトＥｒｂＢ３タンパク質に特異的に結合する一つかそれ以上の第二結合部位を備える多価二重特異性抗体である。抗ＩＧＦ−１Ｒ＋抗ＥｒｂＢ３ＰＢＡは、分子における抗ＩＧＦ−１Ｒおよび抗ＥｒｂＢ３結合部位の相対配向に関係なくそう名付けられるが、一方ではＰＢＡ名称がスラッシュ（／）で分けられる二つの抗原を備えるときには、スラッシュの左側の抗原はスラッシュの右側の抗原に対するアミノ端末である。ＰＢＡは二価結合タンパク質、三価結合タンパク質、四価結合タンパク質または４個以上の結合部位を伴う結合タンパク質であってもよい。例示的なＰＢＡは四価二重特異性抗体、つまり、４個の結合部位を有する抗体であるが、二つの異なる抗原またはエピトープにのみ結合する。例示的な二重特異性抗体は四価「抗ＩＧＦ−１Ｒ／抗ＥｒｂＢ３」ＰＢＡおよび「抗ＥｒｂＢ３／抗ＩＧＦ−１Ｒ」ＰＢＡである。典型的には、四価ＰＢＡのＮ端末結合部位はＦａｂでありＣ端末結合部位はｓｃＦｖｓである。それぞれ二つの連結した本質的に同一のサブユニット（それぞれのサブユニットが互いにジスルフィド結合された重鎖と軽鎖、例えばＭ７−Ｇ１−Ｍ７８（配列番号２８４；配列番号３９６のリーダー配列を伴うＭ７−Ｇ１−Ｍ７８）、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３（配列番号２５；配列番号３９８のリーダー配列を伴うＰ４−Ｇ１−Ｍ１．３）、およびＰ４−Ｇ１−Ｃ８（配列番号２１；配列番号４００のリーダー配列を伴うＰ４−Ｇ１−Ｃ８）を備える）を備えるＩｇＧ１定常領域を備えるＩＧＦ−１Ｒ＋ＥｒｂＢ３ＰＢＡは、そのようなＩｇＧ１−（ｓｃＦｖ）２タンパク質の例示的な実施形態である。イムノグロブリン定常領域がＩｇＧ２のそれであるとき、タンパク質はＩｇＧ２−（ｓｃＦｖ）２を意味する。他の例示的なＩＧＦ−１Ｒ＋ＥｒｂＢ３ＰＢＡはＩｇＧ１定常領域、例えば、ＳＦ−Ｇ１−Ｐ１、ＳＦ−Ｇ１−Ｍ１．３、ＳＦ−Ｇ１−Ｍ２７、ＳＦ−Ｇ１−Ｐ６、ＳＦ−Ｇ１−Ｂ６９、Ｐ４−Ｇ１−Ｃ８、Ｐ４−Ｇ１−Ｐ１、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ１．３、Ｐ４−Ｇ１−Ｍ２７、Ｐ４−Ｇ１−Ｐ６、Ｐ４−Ｇ１−Ｂ６９、Ｍ７８−Ｇ１−Ｃ８、Ｍ７８−Ｇ１−Ｐ１、Ｍ７８−Ｇ１−Ｍ１．３、Ｍ７８−Ｇ１−Ｍ２７、Ｍ７８−Ｇ１−Ｐ６、Ｍ７８−Ｇ１−Ｂ６９、Ｍ５７−Ｇ１−Ｃ８、Ｍ５７−Ｇ１−Ｐ１、Ｍ５７−Ｇ１−Ｍ１．３、Ｍ５７−Ｇ１−Ｍ２７、Ｍ５７−Ｇ１−Ｐ６、Ｍ５７−Ｇ１−Ｂ６９、Ｐ１−Ｇ１−Ｐ４、Ｐ１−Ｇ１−Ｍ５７、Ｐ１−Ｇ１−Ｍ７８、Ｍ２７−Ｇ１−Ｐ４、Ｍ２７−Ｇ１−Ｍ５７、Ｍ２７−Ｇ１−Ｍ７８、Ｍ７−Ｇ１−Ｐ４、Ｍ７−Ｇ１−Ｍ５７、Ｍ７−Ｇ１−Ｍ７８、Ｂ７２−Ｇ１−Ｐ４、Ｂ７２−Ｇ１−Ｍ５７、Ｂ７２−Ｇ１−Ｍ７８、Ｂ６０−Ｇ１−Ｐ４、Ｂ６０−Ｇ１−Ｍ５７、Ｂ６０−Ｇ１−Ｍ７８、Ｐ４Ｍ−Ｇ１−Ｍ１．３、Ｐ４Ｍ−Ｇ１−Ｃ８、Ｐ３３Ｍ−Ｇ１−Ｍ１．３、Ｐ３３Ｍ−Ｇ１−Ｃ８、Ｐ４Ｍ−Ｇ１−Ｐ６Ｌ、Ｐ３３Ｍ−Ｇ１−Ｐ６Ｌ、Ｐ１−Ｇ１−Ｍ７６（同封された添付書類に明記され、参照により本明細書に援用される）を含む。
【国際調査報告】
2015514113.tif 000018
2015514113.tif 000019
2015514113.tif 000020