(57)【要約】  即時放出成分／組成物と遅延放出成分／組成物とを含む二段階放出経口投与システム／剤形について記載する。即時放出成分／組成物および遅延放出成分／組成物の各々は、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／または塩のうちの１つ以上と、ピリドキシン、その塩、その代謝物、および／または代謝物の塩のうちの１つ以上とを含む。二段階放出経口投与システム／剤形は、現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤と比較して改善された薬物動態プロファイルを示し、例えば、悪心および嘔吐の症状の緩和のために、例えば、妊娠中の悪心および嘔吐（ＮＶＰ）の症例において有用である。
2015508082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、を含む二段階放出経口投与システムであって、前記二段階放出経口投与システムは、
（Ａ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、即時放出成分と、
（Ｂ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
前記即時放出成分は、消化管内において、遅延放出成分からの（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上の放出の前に開始する、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上の放出を引き起こすためのものである、二段階放出経口投与システム。
【請求項２】
前記即時放出成分は、実質的に胃内で放出を引き起こすためのものである、請求項１に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項３】
前記遅延放出成分は、実質的に腸内で放出を引き起こすためのものであり、胃内では前記遅延放出組成物からの放出は実質的に存在しない、請求項１に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項４】
前記システムは、約６０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の最大１日投与量を提供する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項５】
前記システムは、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１日投与量を提供する、請求項４に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項６】
前記システムは、最大約２５０ｎｇ／ｍｌのドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の平均Ｃｍａｘを提供する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項７】
前記システムは、約７０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌのドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の平均Ｃｍａｘを提供する、請求項６に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項８】
前記システムは、約１００ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の最大１日投与量を提供する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項９】
前記システムは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、および（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、ならびに／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１日投与量を提供する、請求項８に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項１０】
前記システムは、最大約３００ｎｇ／ｍｌの（ｉ）ピリドキシンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）ピリドキシンの代謝物および／もしくは前記代謝物の薬学的に許容される塩、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方の平均Ｃｍａｘを提供する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項１１】
前記システムは、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の平均Ｃｍａｘを提供する、請求項１０に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項１２】
前記システムは、少なくとも２つの二段階放出経口投与剤形を含み、前記経口剤形の各々は、
（Ａ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、即時放出組成物と、
（Ｂ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項１３】
前記システムは、前記二段階放出経口投与剤形のうちの２つ〜４つからなる、請求項１２に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項１４】
前記システムは、前記二段階放出経口投与剤形のうちの２つからなる、請求項１２または１３に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項１５】
前記二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも２つは同じである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項１６】
前記二段階放出経口投与剤形の全てが同じである、請求項１２または１３に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項１７】
前記二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも２つは異なる、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項１８】
前記二段階放出経口投与剤形の全てが異なる、請求項１２または１３に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項１９】
前記異なる二段階放出経口投与剤形の各々は、前記異なる二段階放出経口投与剤形が互いに区別され得るように識別特徴を有する、請求項１７または１８に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項２０】
前記識別特徴は、形状、色、識別マーク、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１９に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項２１】
前記即時放出組成物および前記遅延放出組成物は、互いに積層された構成で前記二段階放出経口投与剤形に含まれる、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項２２】
前記即時放出組成物および前記遅延放出組成物は、互いに隣接して前記二段階放出経口投与剤形に含まれる、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項２３】
前記二段階放出経口投与剤形は、（ａ）前記遅延放出組成物を含むコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む１つ以上の被膜とを含み、前記１つ以上の被膜は、前記即時放出組成物を含む、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項２４】
前記二段階放出経口投与剤形は、（ａ）前記遅延放出組成物を含む遅延放出顆粒または微粒子と、（ｂ）前記即時放出組成物を含む即時放出顆粒または微粒子とを含む、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項２５】
前記即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で前記遅延放出組成物と接触している、請求項１２〜２４のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項２６】
前記即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で前記遅延放出組成物と接触していない、請求項１２〜２４のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項２７】
前記即時放出組成物、遅延放出組成物、またはその両方は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項１２〜２６のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項２８】
前記即時放出成分または組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項２９】
前記代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、またはピリドキシンリン酸である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項３０】
前記即時放出成分または組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／あるいは（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その１つの代謝物もしくは２つ以上の代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項３１】
前記２つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの２つ以上の任意の組み合わせである、請求項３０に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項３２】
前記遅延放出成分または組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項３３】
前記遅延放出成分または組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／あるいは（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その１つの代謝物もしくは２つ以上の代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項３４】
前記２つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの２つ以上の任意の組み合わせである、請求項３３に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項３５】
前記二段階放出経口投与剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、または流動性粉末である、請求項１２〜３４のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム。
【請求項３６】
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含む二段階放出経口投与剤形であって、前記二段階放出経口投与剤形は、
（Ａ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、即時放出組成物と、
（Ｂ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含み、
前記即時放出組成物は、消化管内において、遅延放出成分からの（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上の放出の前に開始する、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上の放出を引き起こすためのものである、二段階放出経口投与剤形。
【請求項３７】
前記即時放出組成物は、実質的に胃内で放出を引き起こすためのものである、請求項３６に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項３８】
前記遅延放出組成物は、実質的に腸内で放出を引き起こすためのものであり、胃内では前記遅延放出組成物からの放出は実質的に存在しない、請求項３６または３７に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項３９】
前記剤形は、約４０ｍｇ以下の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項４０】
前記剤形は、約３０ｍｇ以下の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項３９に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項４１】
前記剤形は、約２０ｍｇ以下の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項４０に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項４２】
前記剤形は、約１０ｍｇ以下の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項４１に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項４３】
前記剤形は、少なくとも約５ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項３６〜４２のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項４４】
前記剤形は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項４５】
前記剤形は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項４４に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項４６】
前記剤形は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項４５に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項４７】
前記剤形は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項４６に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項４８】
前記剤形は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項４６に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項４９】
前記剤形は、約２０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項４８に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項５０】
前記剤形は、約８０ｍｇ以下の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項３６〜４９のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項５１】
前記剤形は、約５０ｍｇ以下の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項５０に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項５２】
前記剤形は、約２５ｍｇ以下の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項５１に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項５３】
前記剤形は、約２０ｍｇ以下の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項５２に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項５４】
前記剤形は、約１０ｍｇ以下の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項５３に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項５５】
前記剤形は、少なくとも約５ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項３６〜５４のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項５６】
前記剤形は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項３６〜５０のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項５７】
前記剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項５６に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項５８】
前記剤形は、約５ｍｇ〜約２５ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項５７に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項５９】
前記剤形は、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項５８に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項６０】
前記剤形は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項５９に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項６１】
前記剤形は、約２０ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項６０に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項６２】
前記剤形は、投与計画におけるその投与との相関のための識別特徴を有する、請求項３６〜６１のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項６３】
前記識別特徴は、形状、色、識別マーク、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６２に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項６４】
前記即時放出組成物および前記遅延放出組成物は、互いに積層された構成で前記二段階放出経口投与剤形に含まれる、請求項３６〜６３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項６５】
前記即時放出組成物および前記遅延放出組成物は、互いに隣接して前記二段階放出経口投与剤形に含まれる、請求項３６〜６３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項６６】
前記二段階放出経口投与剤形は、（ａ）前記遅延放出組成物を含むコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む１つ以上の被膜とを含み、前記１つ以上の被膜は、前記即時放出組成物を含む、請求項３６〜６３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項６７】
前記二段階放出経口投与剤形は、（ａ）前記遅延放出組成物を含む遅延放出顆粒または微粒子と、（ｂ）前記即時放出組成物を含む即時放出顆粒または微粒子とを含む、請求項３６〜６３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項６８】
前記即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で前記遅延放出組成物と接触している、請求項３６〜６７のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項６９】
前記即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で前記遅延放出組成物と接触していない、請求項３６〜６７のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項７０】
前記即時放出組成物、遅延放出組成物、またはその両方は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項３６〜６９のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項７１】
前記即時放出組成物は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項３６〜７０のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項７２】
前記代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、またはピリドキシンリン酸である、請求項３６〜７１のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項７３】
前記即時放出組成物は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩、ならびに／あるいは（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）ピリドキシンの２つ以上の代謝物、または（ｉｉｉ）その類似体、（ｉｖ）その誘導体、（ｖ）そのプロドラッグ、（ｖｉ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかの塩を含む、請求項３６〜７０のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項７４】
前記２つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの２つ以上の任意の組み合わせである、請求項７３に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項７５】
前記遅延放出組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項３６〜７０のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項７６】
前記代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、またはピリドキシンリン酸である、請求項７５に記載の二段階放出経口投与剤形
【請求項７７】
前記遅延放出組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／あるいは（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その１つの代謝物もしくは２つ以上の代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む、請求項３６〜７０のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項７８】
前記２つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの２つ以上の任意の組み合わせである、請求項７７に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項７９】
前記二段階放出経口投与剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、または流動性粉末である、請求項３６〜７８のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項８０】
前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量よりも少ない、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜７９のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項８１】
前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量よりも多い、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜７９のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項８２】
前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量と実質的に等しい、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜７９のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項８３】
前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量よりも少ない、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜７９のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項８４】
前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量よりも多い、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜７９のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項８５】
前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量と実質的に等しい、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜７９のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項８６】
前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物中の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量の重量比は、約５：１〜約１：５である、請求項１〜３５および８０〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項８７】
前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量の重量比は、約４：１〜約１：４である、請求項１〜３５および８０〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項８８】
前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量の重量比は、約３：１〜約１：３である、請求項１〜３５および８０〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項８９】
前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量の重量比は、約２：１〜約１：２である、請求項１〜３５および８０〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項９０】
前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量の重量比は、約５：１〜約１：５である、請求項１〜３５および８０〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項９１】
前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量の重量比は、約４：１〜約１：４である、請求項１〜３５および８０〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項９２】
前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量の重量比は、約３：１〜約１：３である、請求項１〜３５および８０〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項９３】
前記遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量の重量比は、約２：１〜約１：２である、請求項１〜３５および８０〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜８５のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項９４】
哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形の使用。
【請求項９５】
哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製のための、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形の使用。
【請求項９６】
ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和するための、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形の使用。
【請求項９７】
ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製のための、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形の使用。
【請求項９８】
前記二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、絶食条件下の投与のためである、請求項９４〜９７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９９】
前記二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、摂食条件下の投与のためである、請求項９４〜９７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１００】
哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するための、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項１０１】
哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製において使用するための、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項１０２】
ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するための、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項１０３】
ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製において使用するための、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形。
【請求項１０４】
絶食条件下の投与のための、請求項１００〜１０３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形。
【請求項１０５】
摂食条件下の投与のための、請求項１００〜１０３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形。
【請求項１０６】
哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための方法であって、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１０７】
ヒトの妊娠中の悪心および嘔吐の症状を緩和するための方法であって、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする妊娠中のヒト女性に投与することを含む、方法。
【請求項１０８】
前記二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、絶食条件下で投与される、請求項１０６または１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、摂食条件下で投与される、請求項１０６または１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するためのキットであって、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形を含む、キット。
【請求項１１１】
哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための前記二段階放出経口投与システムまたは前記二段階放出経口投与剤形の使用に関する指示をさらに含む、請求項１１０に記載のキット。
【請求項１１２】
ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するためのキットであって、請求項１〜３５および８０〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項３６〜９３のいずれか１項に記載の二段階放出経口投与剤形を含む、キット。
【請求項１１３】
ヒトの妊娠における悪心および嘔吐の症状を緩和するための前記二段階放出経口投与システムまたは前記二段階放出経口投与剤形の使用に関する指示をさらに含む、請求項１１２に記載のキット。
【請求項１１４】
絶食条件下での前記二段階放出経口投与システムまたは前記二段階放出経口投与剤形の投与に関する指示をさらに含む、請求項１１０〜１１３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１５】
摂食条件下での前記二段階放出経口投与システムまたは前記二段階放出経口投与剤形の投与に関する指示をさらに含む、請求項１１０〜１１３のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年２月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／６０１，７５４号の利益を主張するものであり、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、例えば、悪心および嘔吐の管理のため、例えば、妊娠中の悪心および嘔吐（ＮＶＰ）の予防および／または治療のための、投与システムおよび剤形ならびにその使用およびキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
「つわり」とも称される妊娠中の悪心および嘔吐（ＮＶＰ）は非常に一般的である。妊娠中の女性の５０％〜８０％が、様々な重症度のつわりに悩まされる。
【０００４】
一般的に、妊娠の最初の４〜１６週間以内に発生し、約２０％の女性が、より長い期間ＮＶＰを経験し続ける。中には、妊娠が終了するまでＮＶＰに苦しむ女性もある。悪心および嘔吐は、深刻な有害作用を有し得る。あまりにも重症である場合、ＮＶＰは、関連する塩およびビタミン不均衡とともに、脱水症状を引き起こす可能性がある。これらおよび他の影響は、女性および赤ちゃんの健康にとって有害であり得る。その最も重度の形態において、ＮＶＰは、妊娠の０．５％〜２％に発症する潜在的に生命を脅かす状態であり、遷延性嘔吐、吐気、重度の脱水症状、および入院を要する体重減少によって特徴付けられる、妊娠悪阻として現れ得る。
【０００５】
カナダでＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）の商品名で市販されている遅延放出配合剤であるコハク酸ドキシラミン／ピリドキシンＨＣＩ（各々１０ｍｇ）は、ＮＶＰの治療のためにカナダで承認されている唯一の薬物である。ＮＶＰの治療に関するその安全性および有効性は、医学界で認識されており、妊娠期間を通したその安全性は長年にわたって確立されてきた。
【０００６】
それにもかかわらず、例えば、ＮＶＰ等の悪心および嘔吐の予防および治療に関する改善された薬物動態プロファイルを有するもの等の、新規薬学的投与システムおよび剤形の開発の必要性が存在する。
【０００７】
本発明の記載は多数の文書に言及するが、参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、概して、投与システムおよび剤形ならびにその使用およびキットに関する。
【０００９】
第１の態様において、本発明は、（ａ）ドキシラミン成分、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）ピリドキシン成分、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、を含む二段階放出経口投与システムを提供し、前記二段階放出経口投与システムは、
（Ａ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、即時放出成分と、
（Ｂ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
即時放出成分は、消化管内において、遅延放出成分からの（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上の放出の前に開始する、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上の放出を引き起こすためのものである。
【００１０】
一実施形態において、上述の即時放出成分は、実質的に胃内で放出を引き起こすためのものである。
【００１１】
一実施形態において、上述の遅延放出成分は、実質的に腸内で放出を引き起こすためのものであり、胃内では遅延放出組成物からの放出は実質的に存在しない。  
【００１２】
一実施形態において、上述のシステムは、約６０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の最大１日投与量を提供する。さらなる実施形態において、上述のシステムは、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１日投与量を提供する。
【００１３】
一実施形態において、上述のシステムは、最大約２５０ｎｇ／ｍｌのドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の平均Ｃｍａｘを提供する。さらなる実施形態において、上述のシステムは、約７０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌのドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の平均Ｃｍａｘを提供する。
【００１４】
一実施形態において、上述のシステムは、約１００ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の最大１日投与量を提供する。
【００１５】
一実施形態において、上述のシステムは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、および（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、ならびに／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１日投与量を提供する。
【００１６】
一実施形態において、上述のシステムは、最大約３００ｎｇ／ｍｌの（ｉ）ピリドキシンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）ピリドキシンの代謝物および／もしくは代謝物の薬学的に許容される塩、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方の平均Ｃｍａｘを提供する。さらなる実施形態において、上述のシステムは、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の平均Ｃｍａｘを提供する。
【００１７】
一実施形態において、上述のシステムは、少なくとも２つの二段階放出経口投与剤形を含み、経口剤形の各々は、
（Ａ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、即時放出組成物と、
（Ｂ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む遅延放出組成物と、を含む。
【００１８】
一実施形態において、上述のシステムは、二段階放出経口投与剤形のうちの２つ〜４つからなる。さらなる実施形態において、上述のシステムは、二段階放出経口投与剤形のうちの２つからなる。
【００１９】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも２つは同じである。別の実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形の全てが同じである。
【００２０】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも２つは異なる。別の実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形の全てが異なる。
【００２１】
一実施形態において、上述の異なる二段階放出経口投与剤形の各々は、異なる二段階放出経口投与剤形が互いに区別され得るように識別特徴を有する。さらなる実施形態において、上述の識別特徴は、形状、色、識別マーク、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００２２】
一実施形態において、上述の即時放出組成物および遅延放出組成物は、互いに積層された構成で二段階放出経口投与剤形に含まれる。
【００２３】
別の実施形態において、上述の即時放出組成物および遅延放出組成物は、互いに隣接して二段階放出経口投与剤形に含まれる。
【００２４】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、（ａ）遅延放出組成物を含むコアと、（ｂ）コアを実質的に取り囲む１つ以上の被膜とを含み、１つ以上の被膜は、即時放出組成物を含む。
【００２５】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、（ａ）遅延放出組成物を含む遅延放出顆粒または微粒子と、（ｂ）即時放出組成物を含む即時放出顆粒または微粒子とを含む。
【００２６】
一実施形態において、上述の即時放出組成物は、二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触している。
【００２７】
別の実施形態において、上述の即時放出組成物は、二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触していない。
【００２８】
一実施形態において、上述の即時放出組成物、遅延放出組成物、またはその両方は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤（例えば、妊娠中の女性への投与に許容される少なくとも１つの担体または賦形剤）をさらに含む。
【００２９】
一実施形態において、上述の即時放出成分または組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、またはピリドキシンリン酸である。
【００３０】
一実施形態において、上述の即時放出成分または組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／あるいは（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その１つの代謝物もしくは２つ以上の代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００３１】
一実施形態において、上述の遅延放出成分または組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００３２】
一実施形態において、上述の遅延放出成分または組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／あるいは（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その１つの代謝物もしくは２つ以上の代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００３３】
さらなる実施形態において、上述の２つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの２つ以上の任意の組み合わせである。
【００３４】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、または流動性粉末である。
【００３５】
別の態様において、本発明は、（ａ）ドキシラミン成分、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）ピリドキシン成分、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含む二段階放出経口投与剤形を提供し、前記二段階放出経口投与剤形は、
（Ａ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、即時放出組成物と、
（Ｂ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含み、
即時放出組成物は、消化管内において、遅延放出成分からの（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上の放出の前に開始する、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上の放出を引き起こすためのものである。
【００３６】
一実施形態において、上述の即時放出組成物は、実質的に胃内で放出を引き起こすためのものである。
【００３７】
一実施形態において、上述の遅延放出組成物は、実質的に腸内で放出を引き起こすためのものであり、胃内では遅延放出組成物からの放出は実質的に存在しない。
【００３８】
一実施形態において、上述の剤形は、約４０ｍｇ以下の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約３０ｍｇ以下の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約２０ｍｇ以下の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約１０ｍｇ以下の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００３９】
一実施形態において、上述の剤形は、少なくとも約５ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００４０】
一実施形態において、上述の剤形は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００４１】
一実施形態において、上述の剤形は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約２０ｍｇの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００４２】
一実施形態において、上述の剤形は、約８０ｍｇ以下の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約５０ｍｇ以下の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約２５ｍｇ以下の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約２０ｍｇ以下の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約１０ｍｇ以下の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００４３】
一実施形態において、上述の剤形は、少なくとも約５ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００４４】
一実施形態において、上述の剤形は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約５ｍｇ〜約２５ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約２０ｍｇの（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００４５】
一実施形態において、上述の剤形は、投与計画におけるその投与との相関のための識別特徴を有する。さらなる実施形態において、上述の識別特徴は、形状、色、識別マーク、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００４６】
一実施形態において、上述の即時放出組成物および遅延放出組成物は、互いに積層された構成で二段階放出経口投与剤形に含まれる。
【００４７】
別の実施形態において、上述の即時放出組成物および遅延放出組成物は、互いに隣接して二段階放出経口投与剤形に含まれる。
【００４８】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、（ａ）遅延放出組成物を含むコアと、（ｂ）コアを実質的に取り囲む１つ以上の被膜とを含み、１つ以上の被膜は、即時放出組成物を含む。
【００４９】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、（ａ）遅延放出組成物を含む遅延放出顆粒または微粒子と、（ｂ）即時放出組成物を含む即時放出顆粒または微粒子とを含む。
【００５０】
一実施形態において、上述の即時放出組成物は、二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触している。
【００５１】
別の実施形態において、上述の即時放出組成物は、二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触していない。
【００５２】
一実施形態において、上述の即時放出組成物、遅延放出組成物、またはその両方は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。
【００５３】
一実施形態において、上述の即時放出組成物は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００５４】
一実施形態において、上述の即時放出組成物は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その１つの代謝物もしくは２つ以上の代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００５５】
一実施形態において、上述の遅延放出成分または組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または（ｂ）（ｉ）ピリドキシン（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００５６】
一実施形態において、上述の遅延放出成分または組成物は、（ａ）ドキシラミンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／あるいは（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その１つの代謝物もしくは２つ以上の代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【００５７】
さらなる実施形態において、上述の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、またはピリドキシンリン酸である。
【００５８】
さらなる実施形態において、上述の２つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの２つ以上の任意の組み合わせである。
【００５９】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、または流動性粉末である。
【００６０】
一実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量よりも少ない。
【００６１】
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量よりも多い。
【００６２】
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量と実質的に等しい。
【００６３】
一実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量よりも少ない。
【００６４】
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量よりも多い。
【００６５】
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量と実質的に等しい。
【００６６】
一実施形態において、遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量に対する、即時放出成分または組成物中の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量の重量比は、約５：０〜約０：５である。さらなる実施形態において、比率は、約４：０〜約０：４、約３：０〜約０：３、または約２：０〜約０：２である。さらなる実施形態において、比率は、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２である。
【００６７】
一実施形態において、遅延放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量に対する、即時放出成分または組成物に含まれる（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の量の重量比は、約５：０〜約０：５である。さらなる実施形態において、比率は、約４：０〜約０：４、約３：０〜約０：３、または約２：０〜約０：２である。さらなる実施形態において、比率は、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２である。
【００６８】
別の態様において、本発明は、薬物としての上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、薬物の調製のための上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製のための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状（ＮＶＰ）を緩和するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製のための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、薬物として使用するための上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、薬物の調製において使用するための上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
【００７７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製において使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
【００７８】
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和する薬物の調製において使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
【００８０】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、絶食条件下の投与のためである。
【００８１】
別の実施形態において、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、摂食条件下の投与のためである。
【００８２】
一態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための方法であって、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
一態様において、本発明は、ヒトの妊娠中の悪心および嘔吐の症状を緩和するための方法であって、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする妊娠中のヒト女性に投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、絶食条件下で投与される。
【００８５】
別の実施形態において、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、摂食条件下で投与される。
【００８６】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するためのキットを提供し、キットは、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を含む。
【００８７】
一実施形態において、上述のキットはさらに、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用に関する指示を含む。
【００８８】
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するためのキットを含み、キットは、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を含む。
【００８９】
一実施形態において、上述のキットはさらに、ヒトの妊娠における悪心および嘔吐の症状を緩和するための二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用に関する指示を含む。
【００９０】
一実施形態において、上述のキットはさらに、絶食条件下での二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の投与に関する指示を含む。
【００９１】
別の実施形態において、上述のキットはさらに、摂食条件下での二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の投与に関する指示を含む。
【００９２】
一実施形態において、上述の哺乳動物はヒトである。一実施形態において、哺乳動物は女性である。さらなる実施形態において、哺乳動物はヒト女性であり、さらなる実施形態において、妊娠中のヒト女性である。
【００９３】
以下は、添付の図面を参照して例として提供される、特定の実施形態の非限定的な説明である。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
添付の図面において、
【図１】Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）の試験で認められたＣｍａｘ直線性を示す。データは、健常ボランティアにおける生物学的利用能試験から得た。５ｍｇ：１２人の健常男性、２０ｍｇ：４２人の健常女性、２５ｍｇ：１２人の健常女性、４０ｍｇ：１８人の健常女性
【図２】Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）を単回投与および反復投与した場合の、絶食状態および摂食状態におけるドキシラミン（Ｄｏｘｙ）、ピリドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサール５−リン酸（ＰＬＰ）の薬物動態パラメータを示す。データは、４２人の健常女性における生物学的利用能試験から得た。
【図３】健常女性におけるＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）投与後の、摂食条件下および絶食条件下でのドキシラミン（図３Ａ）およびピリドキシン（図３Ｂ）に関する特定の薬物動態パラメータの比較を示す。
【図４】健常女性における現行製剤Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）の投与量の蓄積を示す：蓄積係数（ＡＩ）は、１／（１−ｅ−ｋｅｌ＊２４）として計算した。次の投与スケジュールに従って、１８人の健常な女性対象において反復投与試験を行った：１日目：２０ｍｇ（単回投与）、２〜１７日目：２０ｍｇ＋１０ｍｇ＋１０ｍｇ（反復投与、１０ｐｍ、８ａｍ、および４ｐｍ）、ならびに１８日目：２０ｍｇ（最終投与）。Ｄｏｘｙ：ドキシラミン、ＰＹＲ：ピリドキシン、ＰＹＬ：ピリドキサール、ＰＬＰ：ピリドキサール５−リン酸、ＰＹＭ：ピリドキサミン、ＰＭＰ：ピリドキサミン５−リン酸。
【図５】健常女性における現行製剤Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）のいくつかの生物学的利用能（ＢＡ）試験において得られたドキシラミンおよびピリドキシンの薬物動態データを示す。
【図６】現行製剤Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）の生物学的利用能試験（単回２０ｍｇ経口投与、４２人の対象）に基づくピリドキシンおよびピリドキシン代謝物のモデル化した血漿濃度を示す。
【図７】Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）の生物学的利用能（ＢＡ）試験に由来するドキシラミン（図７Ａ）およびＰＬＰ（図７Ｂ）のモデル化した（シミュレーションアルゴリズムにより決定）および測定された（反復投与定常状態試験）血漿濃度を示す。現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤に基づく、ドキシラミンおよびＰＬＰのモデル化した（シミュレーションアルゴリズムにより決定）血漿濃度を示す（図７Ｃ）。
【図８】現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤（ＰＬＰ）と製剤ＮＰＤ−１０１（ＰＬＰ  ＮＰＤ−１０１）との間のＰＬＰのモデル化した（シミュレーションアルゴリズムにより決定）血漿濃度の比較を示す。
【図９】現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤（現行品）と製剤ＮＰＤ−１０２との間のドキシラミンのモデル化した（シミュレーションアルゴリズムにより決定）血漿濃度の比較を示す。
【図１０】現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤、ＮＰＤ−１０２の第１の投与計画（就寝時に錠剤２個、８ａｍに１個、および４ｐｍに１個）；ＮＰＤ−１０２およびＮＰＤ−１０２の第２の投与計画（１０ｐｍに錠剤２個、および１０ａｍに錠剤２個；ＮＰＤ−１０２の新薬量学または１０２の新薬量学）の間の、ドキシラミン（図１０Ａ）およびＰＬＰ（図１０Ｂ）のモデル化した（シミュレーションアルゴリズムにより決定）血漿濃度の比較を示す。
【図１１】現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤（現行品）、製剤ＮＰＤ−１０２、および製剤ＮＰＤ−１０５の間の、ドキシラミン（図１１Ａ）およびＰＬＰ（図１１Ｂ）のモデル化した（シミュレーションアルゴリズムにより決定）血漿濃度の比較を示す。現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤（現行品）、製剤ＮＰＤ−１０５の第１の投与計画（就寝時に錠剤２個、８ａｍに１個、および４ｐｍに１個；ＮＰＤ−１０５）、および製剤ＮＰＤ−１０５の第２の投与計画（１０ｐｍに錠剤２個、および１０ａｍに錠剤２個；１０５＊２／日またはＮＰＤ−１０５＊２／日）の間の、ドキシラミン（図１１Ｃ）およびＰＬＰ（図１１Ｄ）の予想（シミュレーションアルゴリズムにより決定）血漿濃度の比較を示す。
【図１２】現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤（現行のドキシラミン／ＰＬＰ）または１０ｍｇ／１０ｍｇドキシラミン／ピリドキシン（遅延放出）＋１０ｍｇ／１０ｍｇドキシラミン／ピリドキサール（即時放出）を含む新しい製剤の投与後の、ドキシラミンおよびＰＬＰのｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度を示す。
【発明の開示】
【００９５】
本明細書に記載される試験は、即時放出組成物および遅延放出組成物を含む、ドキシラミンおよび／またはドキシラミン塩のうちの１つ以上と、ピリドキシンおよび／またはピリドキシン塩および／またはピリドキシン代謝物および／またはピリドキシン代謝物の塩のうちの１つ以上との二段階放出経口投与剤形が、現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤（現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤は、１０ｍｇのコハク酸ドキシラミンおよび１０ｍｇのピリドキシンＨＣＩを含有する遅延放出製剤である）と比較して改善された薬物動態プロファイルを呈することを示す。
【００９６】
一態様において、本発明は、（ａ）ドキシラミン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）ピリドキシン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含む二段階放出経口投与システムを提供し、前記二段階放出経口投与システムは、
（Ａ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、即時放出成分と、
（Ｂ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／もしくは（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
前記即時放出成分は、消化管内において、前記遅延放出成分からの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物のうちの１つ以上、ならびに／または（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上の放出の前に開始する、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を引き起こすためのものである。
【００９７】
本明細書で使用される「ドキシラミン成分」（または「ドキシラミン化合物」）という用語は、ドキシラミン、ドキシラミンの類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、および／または塩を指す。本明細書で使用される「ピリドキシン成分」（または「ピリドキシン化合物」）という用語は、ピリドキシン、ピリドキシンの類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、および／または塩を指す。
【００９８】
本明細書で使用される「類似体」または「誘導体」という用語は、「親」化合物（例えば、ドキシラミンまたはピリドキシン）のものと類似するが、構造において親化合物とは異なる（例えば、異なる元素の原子による１つ以上の原子の置換、特定の基の有無等）構造を有する異なる化合物を指す。類似体／誘導体は、典型的には、「親」化合物のものと類似した全体的な生物学的作用を示すが、１つ以上の物理化学特性および／または薬物動態特性（効力、安定性、溶解度、吸収、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期、ｉｎ  ｖｉｖｏ分布等）において異なり得る。
【００９９】
本明細書で使用される「プロドラッグ」は、投与後に、代謝プロセスによる化学変換を受け、所望の薬理学的活性を生じる（例えば、活性な、またはさらに活性な薬理学的物質になる）化合物に変換される形態の、投与のための（例えば、不活性または著しく活性の低い形態の）化合物を指す。
【０１００】
本明細書で使用される「代謝物」は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝プロセス／経路による第１の化合物の生化学的変換から生じる化合物を指す。代謝物は、第１の化合物（プロドラッグまたは活性薬剤であり得る）と比較して１つ以上の物理化学特性および／または薬物動態特性（効力、安定性、溶解度、吸収、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期、ｉｎ  ｖｉｖｏ分布等）において異なり得る。その構造が分かっている場合、そのような代謝物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで調製し、対象に直接投与して生物学的作用を発揮させることができる。所与の代謝物は、それ自体が代謝プロセス／経路を通して代謝されてもよく、したがって、「第１の」代謝物と比較した場合に１つ以上の物理化学特性および／または薬物動態特性において異なり得る１つ以上のさらなる代謝物を生じる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的活性を保持し、かつ生物学的にまたは別様に望ましい化合物（活性成分）の塩を指し、すなわち、対象に毒性を示さない量で使用される塩の一種および／または対象に毒性を示さない量で使用するためのものである。妊娠中のヒト女性対象の場合、薬学的に許容される塩は、胚または胎児に毒性を示さない濃度であり（すなわち、妊娠中の女性への投与に許容される薬学的な塩）、ヒトの妊娠における使用に禁忌となる濃度ではない。したがって、妊娠中の対象への投与のための剤形において、催奇形性を有する薬学的に許容される塩は除外される。
【０１０２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。代表的な酸付加塩は、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。無機酸に由来する塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。有機酸に由来する塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例は、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸を含む。一実施形態において、ドキシラミンの薬学的に許容される塩は、コハク酸ドキシラミンである。
【０１０３】
一実施形態において、即時放出成分および遅延放出成分は、同じドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、もしくはその塩（または同じ組み合わせのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／もしくはその塩）を含む。別の実施形態において、即時放出成分および遅延放出成分は、異なるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、もしくはその塩（または異なる組み合わせのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／もしくはその塩）を含む。一実施形態において、即時放出成分および／または遅延放出成分は、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物またはその塩のうちの１つのみを含む。一実施形態において、即時放出成分および／または遅延放出成分は、コハク酸ドキシラミンを含む。一実施形態において、即時放出成分のみが、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩を含む。別の実施形態において、遅延放出成分のみが、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ，その代謝物、および／またはその塩を含む。
【０１０４】
一実施形態において、上述の即時放出成分および／または遅延放出成分は、ピリドキシン（ＰＹＲ）および／またはさらなる医薬成分、例えば、ＰＹＲ、例えば、ピリドキシンリン酸（ＰＹＰ）、ピリドキサール（ＰＹＬ）、ピリドキサール５−リン酸（ＰＬＰ）、ピリドキサミン（ＰＹＭ）、ピリドキサミン５−リン酸（ＰＭＰ）の１つ以上の代謝物、ならびに／またはＰＹＲ、ＰＹＰ、ＰＹＬ、ＰＬＰ、ＰＹＭおよび／もしくはＰＭＰの１つ以上の薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、即時放出成分および／または遅延放出成分は、（（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上に加えて）ピリドキサールを含む。ピリドキシン類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、および塩は、例えば、ピリドキシン、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキシンリン酸、ピリドキサール、ピリドキサールリン酸、ピリドキサールカルシウムリン酸、ピリドキサール塩酸塩、ピリドキサミン、またはピリドキサミン塩酸塩の薬学的に許容されるエステルまたはアミンを含む。一実施形態において、ピリドキシンの薬学的に許容される塩は、ピリドキシン塩酸塩である。一実施形態において、即時放出成分および遅延放出成分は、同じピリドキシン、その代謝物、もしくはその塩（または同じ組み合わせのピリドキシン、その代謝物、および／もしくはその塩）を含む。別の実施形態において、即時放出成分および遅延放出成分は、異なるピリドキシン、プロドラッグ、その代謝物、もしくはその塩（または異なる組み合わせのピリドキシン、そのプロドラッグおよび／もしくはその代謝物および／もしくはその塩）を含む。一実施形態において、即時放出成分のみが、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。別の実施形態において、遅延放出成分のみが、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【０１０５】
例えば、即時放出成分および／または遅延放出成分は、ＰＹＲ、ＰＹＬ、ＰＬＰ、ＰＹＭもしくはＰＭＰ、またはＰＹＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせ（例えば、ＰＹＲ＋ＰＹＬ、ＰＹＲ＋ＰＬＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＭ、ＰＹＲ＋ＰＭＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＰ、ＰＹＬ＋ＰＬＰ、ＰＹＬ＋ＰＹＭ、ＰＹＬ＋ＰＭＰ、ＰＬＰ＋ＰＹＭ、ＰＬＰ＋ＰＭＰ、ＰＹＬ＋ＰＹＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＬＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＹＭ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＭＰ、ＰＹＬ＋ＰＬＰ＋ＰＹＭ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＹＰ、ＰＹＲ＋ＰＬＰ＋ＰＭＰ、ＰＹＲ＋ＰＬＰ＋ＰＹＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＭ＋ＰＭＰ、ＰＬＰ＋ＰＹＭ＋ＰＹＰ等）を含んでもよい。即時放出成分および／または遅延放出成分はさらに、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含んでもよい。
【０１０６】
一実施形態において、即時放出成分（Ａ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含み、遅延放出成分（Ｂ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含む。
【０１０７】
別の実施形態において、即時放出成分（Ａ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含み、遅延放出成分（Ｂ）は、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む。
【０１０８】
別の実施形態において、即時放出成分（Ａ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含み、遅延放出成分（Ｂ）は、（ｉ）ピリドキシン（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む。
【０１０９】
別の実施形態において、即時放出成分（Ａ）は、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含み、遅延放出成分（Ｂ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含む。
【０１１０】
別の実施形態において、即時放出成分（Ａ）は、（ｉ）ピリドキシン（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含み、遅延放出成分（Ｂ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含む。
【０１１１】
別の実施形態において、即時放出成分（Ａ）は、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含み、遅延放出成分（Ｂ）は、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む。
【０１１２】
一実施形態において、即時放出成分（Ａ）は、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含み、遅延放出成分（Ｂ）は、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む。
【０１１３】
一実施形態において、即時放出成分（Ａ）は、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含み、遅延放出成分（Ｂ）は、コハク酸ドキシラミンおよびピリドキシン−ＨＣｌを含む。さらなる実施形態において、即時放出成分（Ａ）は、コハク酸ドキシラミンおよびピリドキサールを含み、遅延放出成分（Ｂ）は、コハク酸ドキシラミンおよびピリドキシン−ＨＣｌを含む。
【０１１４】
本発明はまた、
（Ａ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、即時放出成分と、
（Ｂ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
前記即時放出成分は、消化管内において、前記遅延放出成分からの（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物のうちの１つ以上、ならびに／または（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上の放出の前に開始する、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を引き起こすためのものである、二段階放出経口投与システムも提供する。
【０１１５】
一実施形態において、上述のシステムは、約４０〜約８０ｍｇ、例えば、約５０〜約７０ｍｇ、さらなる実施形態では約６０ｍｇのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の最大１日投与量を提供する。
【０１１６】
一実施形態において、上述のシステムは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、さらなる実施形態では約２０〜約４０ｍｇ、例えば、約２０、２５、３０、３５、または４０ｍｇのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の１日投与量を提供する。一実施形態において、上述のシステムは、約４０ｍｇのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の１日投与量を提供する。
【０１１７】
一実施形態において、上述のシステムは、最大約２５０ｎｇ／ｍｌのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１１８】
一実施形態において、上述のシステムは、約７０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、例えば、約７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、または１６０〜約１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、もしくは２５０ｎｇ／ｍｌのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１１９】
一実施形態において、上述のシステムは、約９０〜約１１０ｍｇ、例えば、約１００ｍｇのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の最大１日投与量を提供する。
【０１２０】
一実施形態において、上述のシステムは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約５、１０、１５、２０、２５〜約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、または９５ｍｇのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の１日投与量を提供する。一実施形態において、上述のシステムは、約６０ｍｇのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の１日投与量を提供する。
【０１２１】
一実施形態において、上述のシステムは、最大約３００ｎｇ／ｍｌのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１２２】
一実施形態において、上述のシステムは、約５ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、さらなる実施形態では約１０〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、例えば、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０〜約１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、または２５０ｎｇ／ｍｌのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩（例えば、ＰＹＲ、ＰＹＬ、ＰＬＰ、ＰＹＭ、ＰＹＰ、および／またはＰＭＰ）の平均Ｃｍａｘを提供する。一実施形態において、上述のシステムは、約４０〜約１３０ｎｇ／ｍｌ、さらなる実施形態では約４４〜約１２８ｎｇ／ｍｌ、例えば、約８５ｎｇ／ｍｌのピリドキシン、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の平均Ｃｍａｘを提供する。一実施形態において、ピリドキシン代謝物は、ＰＬＰである。
【０１２３】
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与システムは、少なくとも２つの二段階放出経口投与剤形を含み、前記経口剤形の各々は、
（Ａ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、即時放出組成物と、
（Ｂ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含む。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、（ａ）ドキシラミン成分、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）ピリドキシン成分、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含む二段階放出経口投与剤形を提供し、前記二段階放出経口投与剤形は、
（Ａ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、即時放出組成物と、
（Ｂ）
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上、ならびに／または
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含み、
前記即時放出組成物は、消化管内において、前記遅延放出組成物からの（ａ）および／または（ｂ）の放出の前に開始する（ａ）および／または（ｂ）の放出を引き起こすためのものである。
【０１２５】
「経口剤形」、「単位投与形態」等の用語は同義で使用され、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有するものとする（すなわち、錠剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、丸剤、流動性粉末等の形態の薬学的組成物を指す）。
【０１２６】
一実施形態において、上述の組成物は、ドキシラミン、さらなる実施形態ではコハク酸ドキシラミンの、薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、同じドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、もしくはその塩（または同じ組み合わせのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／もしくはその塩）を含む。別の実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、異なるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、もしくはその塩（または異なる組み合わせのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／もしくはその塩）を含む。一実施形態において、即時放出組成物および／または遅延放出組成物は、唯一のドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物またはその塩を含む。一実施形態において、即時放出組成物のみが、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩を含む。別の実施形態において、遅延放出組成物のみが、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩を含む。一実施形態において、即時放出組成物および／または遅延放出組成物は、コハク酸ドキシラミンを含む。
【０１２７】
一実施形態において、上述の即時放出組成物および／または遅延放出組成物は、ピリドキシン（ＰＹＲ）および／またはさらなる医薬成分、例えば、ＰＹＲ、例えば、ピリドキシンリン酸（ＰＹＰ）、ピリドキサール（ＰＹＬ）、ピリドキサール５−リン酸（ＰＬＰ）、ピリドキサミン（ＰＹＭ）、ピリドキサミン５−リン酸（ＰＭＰ）の１つ以上の代謝物、ならびに／またはＰＹＲ、ＰＹＰ、ＰＹＬ、ＰＬＰ、ＰＹＭおよび／もしくはＰＭＰの１つ以上の薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、同じピリドキシン、その代謝物、もしくはその塩（または同じ組み合わせのピリドキシン、その代謝物、および／もしくはその塩）を含む。別の実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、異なるピリドキシン、その代謝物、もしくはその塩（または異なる組み合わせのピリドキシン、その代謝物、および／もしくはその塩）を含む。一実施形態において、即時放出組成物のみが、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。別の実施形態において、遅延放出組成物のみが、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。
【０１２８】
例えば、即時放出組成物および／または遅延放出組成物は、（（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩に加えて）ＰＹＲ、ＰＹＬ、ＰＬＰ、ＰＹＭ、ＰＹＰ、もしくはＰＭＰ、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、ＰＹＲ＋ＰＹＬ、ＰＹＲ＋ＰＬＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＭ、ＰＹＲ＋ＰＭＰ、ＰＹＬ＋ＰＬＰ、ＰＹＬ＋ＰＹＰ、ＰＹＬ＋ＰＹＭ、ＰＹＬ＋ＰＭＰ、ＰＬＰ＋ＰＹＭ、ＰＬＰ＋ＰＭＰ、ＰＬＰ＋ＰＹＰ  ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＬＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＹＭ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＭＰ、ＰＹＬ＋ＰＬＰ＋ＰＹＭ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＹＰ、ＰＹＲ＋ＰＬＰ＋ＰＭＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＭ＋ＰＭＰ、ＰＬＰ＋ＰＹＭ＋ＰＭＰ等）を独立して含んでもよい。即時放出成分および／または遅延放出成分はさらに、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含んでもよい。
【０１２９】
一実施形態において、即時放出組成物（Ａ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含み、遅延放出組成物（Ｂ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含む。
【０１３０】
別の実施形態において、即時放出組成物（Ａ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含み、遅延放出組成物（Ｂ）は、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む。
【０１３１】
別の実施形態において、即時放出組成物（Ａ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含み、遅延放出組成物（Ｂ）は、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む。
【０１３２】
別の実施形態において、即時放出組成物（Ａ）は、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含み、遅延放出組成物（Ｂ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含む。
【０１３３】
別の実施形態において、即時放出組成物（Ａ）は、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含み、遅延放出組成物（Ｂ）は、（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上と、（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上とを含む。
【０１３４】
別の実施形態において、即時放出組成物（Ａ）は、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つを含み、遅延放出組成物（Ｂ）は、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む。
【０１３５】
一実施形態において、即時放出組成物（Ａ）は、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含み、遅延放出組成物（Ｂ）は、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩のうちの１つ以上を含む。
【０１３６】
一実施形態において、上述のシステムは、２つ、３つ、または４つの二段階放出経口投与剤形からなる。さらなる実施形態において、上述のシステムは、２つの二段階放出経口投与剤形からなる。別の実施形態において、上述のシステムは、３つの二段階放出経口投与剤形からなる。さらに別の実施形態において、上述のシステムは、４つの二段階放出経口投与剤形からなる。
【０１３７】
一実施形態において、二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも２つは同じである、すなわち、同じ活性成分、同じ投与量、同じ賦形剤、同じ単位形態（例えば、錠剤）である。別の実施形態において、二段階放出経口投与剤形の全てが同じである。
【０１３８】
別の実施形態において、二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも２つは異なる、すなわち、活性成分が異なり（ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／もしくはその塩、ならびに／またはピリドキシン、その代謝物、および／もしくはその塩が異なる）、活性成分のうちの１つ以上の量が異なり（例えば、総投与量、即時放出製剤の投与量、および／または遅延放出製剤の投与量）、賦形剤が異なり、かつ／または単位形態が異なる（例えば、錠剤対カプセル剤）。別の実施形態において、二段階放出経口投与剤形の全てが異なる。例えば、２つの二段階放出経口投与剤形からなるシステムにおいて、第１の経口剤形は、ドキシラミン塩（例えば、コハク酸ドキシラミン）およびＰＹＲを含んでもよく、第２の経口剤形は、同じドキシラミン塩（例えば、コハク酸ドキシラミン）を含んでもよいが、ピリドキシン代謝物（例えば、ＰＬＰ）またはピリドキシンとピリドキシン代謝物の組み合わせ（例えば、ＰＹＲ＋ＰＬＰ）を含む。別の例において、第１および第２の経口剤形の即時放出組成物中のドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量は、それぞれ、５ｍｇおよび２．５ｍｇであってもよい。
【０１３９】
一実施形態において、異なる二段階放出経口投与剤形の各々が、前記異なる二段階放出経口投与剤形が互いに区別され得るように識別特徴（例えば、形状、サイズ、色、識別マーク、またはそれらの任意の組み合わせ）を有する。
即時放出
【０１４０】
本明細書において使用される「即時放出組成物」という用語は、放出効果を増強、遅延、また延長することなく、投与されると比較的短期間で実質的に全ての活性成分（複数可）を放出するように製剤化される剤形の組成物を指す。いくつかの実施形態において、比較的短期間とは、例えば、約０．１〜約２時間、例えば、約１０、１５、２０、３０、４０、６０、９０、または１２０分であってもよい。いくつかの実施形態において、即時放出成分は、そのような投与後の比較的短期間内に、剤形中の活性成分（複数可）のほとんど、例えば、活性成分（複数可）の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％を放出する。例えば、本明細書に記載されるもの等の標準的な溶出測定法によって測定した場合、投与後約３０または４０分以内に薬物の約８０％が放出され得る。一実施形態において、即時放出組成物は、実質的に胃内で放出を引き起こすためのものである（少なくとも約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％が放出される）。
遅延放出
【０１４１】
本明細書において使用される「遅延放出組成物」という用語は、対象への投与後の期間の間に、活性成分（複数可）のゼロまたは比較的少ない放出を有するように製剤化される剤形の組成物を指す。期間は、典型的には、約０．５〜１２時間の範囲内、例えば約１または２時間〜約６、７、８、または９時間の範囲内、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、または９時間である。実施形態において、遅延放出は、投与後約２時間〜約３時間、または約３時間〜約４時間、または約４時間〜約５時間、または約５時間〜約６時間の期間後に開始する。一実施形態において、遅延放出組成物は、実質的に腸内で放出を引き起こすためのものであり、すなわち、胃内での放出は実質的に存在しない（約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％未満）。
【０１４２】
一実施形態において、単位投与形態からの遅延放出成分は、即時放出成分よりも後の時点で溶出を開始するが、一旦放出が始まると、遅延放出成分の放出パターンは、上述の即時放出成分の放出パターンに類似する。例えば、比較的短いバースト継続時間、例えば、６０分未満、例えば、約５０、４０、３０、２０、１５、１０、または５分未満が、即時放出および遅延バースト放出の両方の特徴であり得る。遅延バースト放出は、一旦放出が始まると、実質的に無妨害なかつ／または比較的迅速な様式で起こり得る。拡散、膨脹、浸透圧による破裂、または侵食（例えば、薬剤および組み込まれた賦形剤に固有の溶出に基づく）による等の、遅延バースト放出を提供するための多くの方法が当該技術分野で既知であり、特定の方法については後に記載する。
放出の調整
【０１４３】
即時放出組成物および遅延放出組成物は、活性成分の２回の連続的な放出をもたらす：第１の放出は、投与後比較的間もなく起こり、第２の放出はさらに後で起こる。活性成分の第１の即時放出と、それに続く活性成分の遅延放出との間の期間は、「放出間隔」と称することができる。本発明の単位投与形態において、放出間隔は、一般的に、約０．５〜１２時間の範囲内、例えば、約１または２時間〜約６、７、８、または９時間の範囲内、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、または９時間であってもよい。実施形態において、遅延放出は、約２時間〜約３時間、または約３時間〜約４時間、または約４時間〜約５時間、または約５時間〜約６時間の期間後に開始する。任意選択的に、絶食および／または摂食した対象の小腸に剤形が認められる時に起こるように、遅延放出のタイミングが合わせられる。活性成分の即時放出は、例えば、投与後約１時間以内、例えば、約３０分以内、または約１５分以内に起こってもよい。一実施形態において、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の放出速度は、（即時放出組成物および遅延放出組成物の一方または両方のいずれかにおける）ピリドキシン、その代謝物、および／またはその塩の放出速度に実質的に類似する（すなわち、その差は１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％未満である）。一実施形態において、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の放出速度は、（即時放出組成物および遅延放出組成物の一方または両方のいずれかにおける）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物、および（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の放出速度とは異なる。
【０１４４】
放出間隔は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで決定されてもよい。薬物の血漿濃度は、消化管における実際の放出の時間よりも遅くなる可能性はあるが、放出間隔は、即時放出成分によって達成される活性成分のＣｍａｘ（すなわち、最大血漿濃度）と、遅延放出成分によって達成される活性成分のＣｍａｘとの間の時間間隔として、ｉｎ  ｖｉｖｏでほぼ決定することができる。代替として、放出間隔は、即時放出に続く遅延放出によって引き起こされる活性成分の血漿濃度の増加を、活性成分の即時放出のみによって達成されるものと比較することによって監視することができる。
【０１４５】
放出はまた、一般的に用いられるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出測定法を使用して評価することもできる。一般的に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出測定法は、好適な撹拌デバイスを有する容器内の既知の体積の溶出溶媒中に剤形（複数可）（例えば、錠剤（複数可））を入れることによって実行される。種々の時点で溶媒のアリコートを取り出し、溶出した活性物質について分析して溶出の速度を決定する。１つのアプローチにおいて、３７℃の溶出溶媒９００ｍｌを収容する米国薬局方記載の溶出装置ＩＩ（パドル法）の容器に剤形（例えば、錠剤）が配置される。パドル速度は、５０、７５、または１００ＲＰＭである。少なくとも３個の錠剤、例えば、６個の錠剤について、独立した測定が行われる。溶出溶媒は、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）（「中性条件」）もしくは水等の中性の溶出溶媒、または５０ｍＭ酢酸カリウム（もしくはナトリウム）緩衝液（ｐＨ４．５）等の酸性溶媒であってもよい。典型的には、単位投与形態が容器に加えられ、溶出を開始させる。指定された時間、例えば、５、１０、１５、２０、３０、４５、または６０分に、溶媒のアリコート（例えば、２ｍｌ）を取り出し、日常的な分析方法（例えば、ＨＰＬＣ）を使用して活性成分の溶液中の量が決定される。
【０１４６】
例として、単位剤形からの薬物の即時放出および／または遅延放出は、米国薬局方に記載されるような装置ＩＩ（パドル法）を使用して監視することができ、３７℃の温度および１００ｒｐｍの速度で９００ｍｌの放出溶媒を収容する６つの容器の各々に１個の錠剤を入れることによって溶出が行われる。任意選択的に、０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２または４．５）の放出溶媒が第１段階に２時間使用され、ｐＨ６．８に調整された０．２Ｍ三塩基リン酸ナトリウム緩衝液が、第２段階（緩衝段階）に５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、および１２０分間使用され、ＨＰＬＣにより薬物含有量について測定が行われる。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出測定法のための種々の溶媒（例えば、摂食状態または絶食状態をシミュレートするための種類である人工胃液（ＳＧＦ）、人工腸液（ＳＩＦ）（摂食状態のためのＦｅＳＳＧＦもしくはＦｅＳＳＩＦ、絶食状態のためのＦａＳＳＧＦもしくはＦａＳＳＩＦ）等）が、当該技術分野で既知である。
賦形剤
【０１４７】
活性成分は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化される。本明細書で使用される「賦形剤」は、当該技術分野におけるその通常の意味を有し、活性成分（薬物）自体ではない経口剤形の任意の成分である。賦形剤は、例えば、結合剤、滑沢剤、稀釈剤、増量剤、増粘剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング剤、障壁層製剤、滑沢剤、安定剤、放出遅延剤、および他の成分を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、活性成分の生物学的活性の有効性に干渉せず、対象に毒性を示さない任意の賦形剤を指し、すなわち、対象に毒性を示さない量での使用される賦形剤の一種および／または対象に毒性を示さない量での使用するためのものである。妊娠中のヒト女性対象の場合、薬学的に許容される賦形剤は、胚または胎児にも毒性を示さない、すなわち、妊娠中の女性への投与に好適な薬学的賦形剤である。よって、妊娠中の対象への投与のための剤形において、催奇形性を有する、および／または妊娠における使用に禁忌となる薬学的に許容される賦形剤は除外される。賦形剤は、当該技術分野で周知であり、本発明のシステムは上記の点に関して限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０），Ｃｈａｐｔｅｒｓ８８−９１を参照されたい。特定の実施形態において、剤形の１つ以上の製剤は、例えば、限定されないが、１つ以上の結合剤（結合性物質）、増粘剤、界面活性剤、稀釈剤、放出遅延剤、着色剤、増量剤、崩壊剤／溶出促進剤、滑沢剤、可塑剤、シリカ流動調整剤、流動促進剤、固化防止剤、防着剤、安定剤、静電気防止剤、膨脹剤、およびそれらの任意の組み合わせを含む賦形剤を含む。当業者は理解するように、単一の賦形剤が２つより多くの機能を同時に果たすことができ、例えば、結合性物質および増粘剤の両方として作用することができる。当業者は理解するように、これらの用語は、必ずしも相互に排他的ではない。
【０１４８】
そのような製剤に利用可能な有用な稀釈剤、例えば、増量剤は、例えば、限定されないが、リン酸二カルシウム、二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、デンプン、粉砂糖、コロイド状二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、コロイド状シリカ、結晶セルロース、ケイ化血漿セルロース、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。適切なサイズおよび重量の錠剤を生成するように最小限の薬物投与量で錠剤のかさを増やすことのできる増量剤は、クロスカルメロースナトリウムＮＦ／ＥＰ（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏＩ）；無水乳糖ＮＦ／ＥＰ（例えば、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）ＤＣＬ  ２１）；および／またはポビドンＵＳＰ／ＥＰを含む。一実施形態において、稀釈剤または増量剤は、結晶セルロースである。
【０１４９】
そのような製剤に利用可能な結合剤材料は、例えば、限定されないが、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖類（ショ糖、グルコース、デキストロース、および乳糖を含む）、ポリエチレングリコール、ポビドン、ワックス、ならびに天然および合成ゴム、例えばアカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ／ＥＰ（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）Ｍ５Ｐ）、ケイ化結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、例えば、ケイ化結晶セルロースＮＦ／ＥＰ（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標）ＳＭＣＣ  ９０）、および二酸化ケイ素、それらの混合物等）、Ｖｅｅｇｕｍ、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
【０１５０】
そのような製剤に利用可能な有用な滑沢剤は、例えば、カノーラ油、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油（Ｉ型）、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、および、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈａｐａｔｅ）、ラウリル硫酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム／酢酸ナトリウム（組み合わせ）、ＤＬロイシン、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、それらの組み合わせ等を含んでもよい。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１５１】
これらの組成物に利用可能な充填剤は、例えば、結晶セルロース、例えば、結合剤特性も有するＡＶＩＣＥＬ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）またはＥＭＣＯＣＥＬ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）；リン酸二カルシウム、例えば、ＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）；硫酸カルシウム、例えば、ＣＯＭＰＡＣＴＲＯＬ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）；およびデンプン、例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００；ならびにポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））を含んでもよい。
【０１５２】
そのような製剤に利用可能な好適な崩壊剤または溶出促進剤は、限定されないが、デンプン、粘土、セルロース、アルギン酸塩、ガム、架橋ポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、オスモゲン、それらの混合物等、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＲＩＭＯ  ＪＥＬ（登録商標））、架橋ポリビニルポリピロリドン（ＰＬＡＳＯＮＥ−ＸＬ（登録商標））、塩化ナトリウム、ショ糖、乳糖、およびマンニトールを含んでもよい。一実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【０１５３】
そのような製剤に利用可能な抗接着剤および流動促進剤は、とりわけ、タルク、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、セルロース、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状二酸化シリカ、およびステアリン酸金属塩を含んでもよい。
【０１５４】
シリカ流動調整剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびグアーガムを含む。一実施形態において、シリカ流動調整剤は、二酸化ケイ素である。
【０１５５】
そのような製剤に利用可能な好適な界面活性剤は、薬学的に許容される非イオン性、イオン性、およびアニオン性の界面活性剤を含む。界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。所望の場合、投与される薬学的組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の微量の非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等を含有してもよい。所望の場合、香味剤、着色剤、および／または甘味剤も加えることができる。
【０１５６】
安定剤の例は、アカシア、アルブミン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ベントナイト、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルナウバロウ、キサンタンガム、デンプン、ステアリン酸塩（複数可）、ステアリン酸、ステアリン酸モノグリセリド、およびステアリルアルコールを含む。一実施形態において、安定剤は、三ケイ酸マグネシウムである。
【０１５７】
任意選択的に、正確にタイミングを合わせた分解挙動を有する剤形（例えば、錠剤）を提供するために、増粘剤を加えることができる。剤形は、任意選択的に、容易に嚥下できるほど十分緩徐であるが、６０秒以内に水中に良好な懸濁液を提供するのに十分迅速な速度で崩壊する。増粘剤は、例えば、タルクＵＳＰ／ＥＰ、天然ガム、例えば、グアーガムもしくはアラビアゴム、またはセルロース誘導体、例えば、結晶セルロースＮＦ／ＥＰ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ  １０２）、メチルセルロース、エチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースであってもよい。有用な増粘剤は、種々の粘度グレードで入手可能なアジュバントであるヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１５８】
同様に、そのような製剤に利用可能な好適な可塑剤は、アセチル化モノグリセリド；これらは食品添加剤として使用することができる；食品包装、医薬品、化粧品、および子供の玩具に使用されるクエン酸アルキル；クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）；クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）（ＴＥＣよりも沸点が高く、揮発性が低い）；クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）；クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）（ＰＶＣおよび塩化ビニルコポリマーと適合性がある）；クエン酸トリオクチル（ＴＯＣ）（ガムおよび徐放薬にも使用される）；クエン酸アセチルトリオクチル（ＡＴＯＣ）（印刷用インクにも使用される）；クエン酸トリヘキシル（ＴＨＣ）（ＰＶＣと適合性があり、徐放薬にも使用される）；クエン酸アセチルトリヘキシル（ＡＴＨＣ）（ＰＶＣと適合性がある）；クエン酸ブチリルトリへキシル（ＢＴＨＣ、ｏ−ブチリルクエン酸トリヘキシル）（ＰＶＣと適合性がある）；クエン酸トリメチル（ＴＭＣ）（ＰＶＣと適合性がある）；アルキルスルホン酸フェニルエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。任意選択的に、可塑剤は、クエン酸トリエチルＮＦ／ＥＰを含むことができる。
【０１５９】
実施形態において、上述の即時放出組成物および／または遅延放出組成物は、増量剤または結合剤、崩壊剤または分解促進剤、滑沢剤、シリカ流動調整剤、および安定剤を含む。一実施形態において、増量剤または結合剤は、結晶セルロースである。一実施形態において、崩壊剤または分解促進剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一実施形態において、シリカ流動調整剤は、二酸化ケイ素である。一実施形態において、安定剤は、三ケイ酸マグネシウムである。
遅延放出を引き起こすための方法および物質
【０１６０】
遅延放出は、１つ以上の放出遅延剤の使用によって引き起こすことができる。本明細書に記載されるものを含む任意の組み合わせの放出遅延剤が剤形中に使用されてもよい。放出遅延剤は、剤形からの放出が開始する前の期間を延長するように作用する。遅延放出が起こる前の遅延期間の長さは、当業者に既知の方法を使用して、例えば、放出遅延剤（複数可）の選択、組み合わせ、形態、形状、および／または量を変化させることによって、制御することができる。
【０１６１】
遅延放出製剤は、例えば、活性成分または活性成分を含有する組成物を１つ以上の放出遅延剤で被覆することによって調製することができる。他の場合において、放出遅延剤（複数可）は、活性成分と混合するか、または活性成分を含む共溶液中に混合することができる。例えば、浸透圧による破裂による遅延放出は、半透性コーティング中に活性成分と一緒に含有される１つ以上の膨脹剤を含む剤形によって達成することができる。単位剤形が体液に曝露された時の膨脹剤の体積の増加は、半透性コーティングの破裂を引き起こす。そのような薬剤では、膨脹剤および半透性コーティングの両方を放出遅延剤であると見なすことができる。よって、各放出遅延剤が必ずしも単独で放出を遅延させるわけではない場合、放出遅延剤の組み合わせによって遅延放出を達成することができる。
【０１６２】
遅延放出は、溶出、拡散、侵食（例えば、薬剤および組み込まれた賦形剤に固有の溶出に基づく）、および／または破裂（例えば、膨脹による）等の種々のプロセスによって達成することができる。一般的な機構は、薬物の拡散を制限するポリマーのバルク侵食、（例えば、積層された薬物の）表面侵食、または破裂を含む。破裂は、例えば、水分の浸透圧注入に起因する膨脹によって、浸透圧的に制御することができる。また、破裂は、発泡剤、例えば、クエン酸／炭酸水素ナトリウムと、剤形に浸透する水または他の流体との反応にも起因し得る。単位剤形からの遅延放出を含む放出は、１つより多くの機構によって達成することができる。例えば、放出は、例えば、同時に起こる膨脹および拡散、同時に起こる拡散および侵食、ならびに同時に起こる膨脹、拡散、および侵食によって起こり得る。
【０１６３】
遅延バースト放出製剤を作製する方法は、通常の技術の範囲内である。その例は本明細書に提示され、また米国特許第４，８６５，８４９号、第４，８７１，５４９号、第４，８９７，２７０号、第５，０１７，３８１号、第５，１１０，５９７号、第５，２６０，０６８号、第５，２６０，０６９号、第５，３８７，４２１号、第５，４７２，７０８号、第５，５０８，０４０号、第５，５９３，６９７号、第５，８４０，３２９号、第６，５００，４５７号、第６，５３１，１５２号、第６，５５５，１３６号、第６，６２７，２２３号、第６，６３２，４５１号、および７，０４８，９４５号を含む数多くの刊行物にも見出すことができる。
【０１６４】
代替として、遅延放出は、温度の変動または電磁パルス等の引き金となる信号によって開始することができる。例えば、米国特許公開第２００１／６２５１３６５号、第２００６／９９７８６３号、第２００３／６５１４４８１号、第２００６／００５７７３７号、第２００６／０１７８６５５号、第２００６／０１２１４８６号、および第２００６／０１００６０８号を参照されたい。
【０１６５】
２つの一般的な放出遅延剤のクラスは、「腸溶性」（特定の消化管環境内での放出を可能にする）および「一定時間型」（消化管環境にかかわらず、投与後の「所定」または「一定」期間の後に放出を可能にする）であり、後に、それぞれについてより詳細に記載する。腸溶性放出遅延剤は、例えば、特定のｐＨでの放出、または放出が所望される消化管の特定の位置に特徴的に存在する分解酵素の存在下における放出を可能にする。単位剤形は、腸溶性放出遅延剤と一定時間放出遅延剤の組み合わせ等、任意のクラスから１つより多くの放出遅延剤を含むことができる。別の実施形態において、放出遅延剤は、組成物が体液に接触した後の所定期間の後に薬物の放出を可能にする（「一定時間遅延放出」）。腸溶放出とは異なり、一定時間放出は、環境のｐＨまたは酵素による影響を特に受けない。
【０１６６】
数多くの一定時間放出遅延剤が当業者に知られている。本発明の徐放性コーティングを作製するために有用な例示的材料は、例としてであって、限定されないが、水溶性多糖類ガム、例えば、カラゲナン、フコイダン、ガティガム、トラガカント、アラビノガラクタン、ペクチン、およびキサンタン；多糖類ガムの水溶性塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、トラガカントナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒａｇａｃａｎｔｈｉｎ）、およびガティガムナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｕｍ  ｇｈａｔｔａｔｅ）；アルキルメンバーが直鎖もしくは分枝鎖の１〜７個の炭素である水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、たとえばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース；合成水溶性セルロース系ラミナ形成材、例えば、メチルセルロースおよびそのヒドロキシアルキルメチルセルロースセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシブチルメチルセルロースからなる群から選択されるメンバー；他のセルロースポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびエチルセルロース；ならびに当業者に既知の他の材料を含む。この目的のために使用することができる他の膜形成材料は、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ゼラチンとポリビニルピロリドンの混合物、ゼラチン、グルコース、糖類、ポビドン、コポビドン、ポリ（ビニルピロリドン）−ポリ（酢酸ビニル）コポリマーを含む。徐放性コーティングに使用することができる他の材料として、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、ＲＬ、およびＲＳ、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース（ＭＣＣ、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．のＡｖｉｃｅｌ（商標））、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）（６０：４０）コポリマー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のＥＶＡＣ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ＭＭＡ、ならびにペクチン酸カルシウムが含まれてもよい。医薬品産業において賦形剤として使用される物質も、放出遅延剤として作用することができる。
【０１６７】
一般的な種類の一定時間放出剤形は、侵食性の製剤、浸透圧による破裂を受ける製剤、または任意の組み合わせの遅延放出機構を用いる単位剤形を含む。
【０１６８】
一定時間放出遅延剤は、任意選択的に、浸透圧による破裂によって遅延バースト放出を達成することができる。そのようなＲＤＡの例は、膨脹剤、オスモゲン、結合剤、滑沢剤、膜形成剤、ポア形成剤、コーティングポリマー、および／または可塑剤を含む。
【０１６９】
浸透圧による破裂は、半透性コーティング（例えば、エチルセルロース）内に薬物および膨脹剤を含有する被覆単位剤形を含む遅延放出成分によって達成される。半透性コーティングのコーティング重量（厚さ）は、所望の期間、浸透圧による破裂による放出を遅延させるように選択することができる。特定の遅延に適正なコーティング重量を特定するために、ある範囲のコーティング重量の単位剤形をｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出により検査して、バースト時間を決定することができる。これらの結果に基づいて、所望の遅延期間を達成するコーティング重量が選択される。さらに、コーティング中のコーティング強度調整剤（例えば、タルク）の量および／または比率も調節することができる。浸透圧による破裂によって所望の放出を得るように調節することもできる他の製剤変数は、製剤中の膨脹剤層ならびに膨脹剤および／または増量剤の量を含む。破裂する錠剤の場合、膨脹剤の量は、標的放出を達成する一方で、十分な圧縮性および製造可能であるために許容できる低さの破砕性を錠剤に提供するように選択される。
【０１７０】
一実施形態において、単位剤形は、薬物を含有するコア内への体液の透過を制御する１つ以上の「拡散調節剤」を含むことができる。例示的な拡散調節剤は、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、および薬学分野の当業者に既知である他の調節剤を含む。一例において、一定時間放出遅延剤は、一定期間の後に活性成分の放出を可能にするコーティングを含む。コーティングの厚さは、流体が製剤内に透過するのに必要な時間に影響を及ぼし得る。例えば、限定されないが、約０．５〜２．５時間の固定遅延期間の後に放出を提供する拡散制御型の徐放性コーティングは、約２００〜１０００ミクロンの厚さであり得、約２．５〜５．０時間の固定遅延期間の後に放出を提供する徐放性コーティングは、約１０００〜３０００ミクロンの厚さであり得る。
【０１７１】
侵食性の製剤は、別の一定時間放出製剤の例を提供する。侵食性の被覆錠剤からの放出遅延は、侵食性の層のコーティング重量を調節することにより、当業者によって調節され得る。適正なコーティング重量を特定するために、ある範囲のコーティング重量にわたる錠剤をｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出（および／または侵食）により検査して、バースト時間を決定することができる。性能に影響を及ぼし得る他の製剤変数は、コーティング層のポリマーの種類および粘度の選択を含む。一実施形態において、単位剤形は、コーティングの侵食速度を制御する１つ以上の「侵食調節剤」を含むことができる。任意の材料または材料の組み合わせが、侵食調節剤としての役割を果たすことができる。例示的な侵食および／または拡散調節剤は、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、および薬学分野の当業者に既知である他の調節剤を含む。コーティングの厚さは、コーティングの侵食に必要な時間に影響を及ぼし得る。例えば、限定されないが、約０．５〜２．５時間の固定期間の後に放出を提供する侵食性の徐放性コーティングは、１００〜２０００ミクロンの厚さであり得、約２．５〜５．０時間の固定遅延期間の後に放出を提供する徐放性コーティングは、約２０００〜５０００ミクロンの厚さであり得る。
【０１７２】
放出遅延剤は、消化管の特徴的な態様に曝露された時に放出を可能にするように設計される「腸溶性」材料を含んでもよい。一実施形態において、腸溶性材料は、ｐＨ感受性であり、消化管内で遭遇するｐＨの変化による影響を受ける（ｐＨ感受性放出）。腸溶性材料は、典型的には、胃のｐＨでは不溶性のままであり、次いで、下流の消化管（例えば、しばしば十二指腸、または時には結腸）のより高いｐＨ環境において活性成分の放出を可能にする。別の実施形態において、腸溶性材料は、より下部の消化管、特に結腸に存在する細菌酵素によって分解される酵素分解可能なポリマーを含む。任意選択的に、単位剤形は、特定のｐＨ以上で約０〜２時間以内に放出をもたらすように設計されるｐＨ感受性の腸溶性材料を用いて製剤化される。種々の実施形態において、特定のｐＨは、例えば、約４〜約７、例えば、約４．５、５、５．５、６、６．５、または７であってもよい。
【０１７３】
例えば、コーティング剤のように、腸溶放出製剤に使用される材料は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム；好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびにＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ＵＳＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ；Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５（ｐＨ５．５以上で溶解）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−ＩＯＯ（ｐＨ６．０以上で溶解）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（より高度なエステル化の結果としてｐＨ７．０以上で溶解）、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標）ＮＥ、ＲＬ、およびＲＳ（異なる程度の透過性および拡張性を有する水溶性ポリマー）を含む）の商標で市販されている他のメタクリル酸樹脂；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；酵素分解可能なポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース、およびグアーガム；ゼインおよびセラックを含む。また、異なる腸溶性材料の組み合わせが用いられてもよい。異なるポリマーを使用した複数層コーティングも適用される。腸溶送達系の特性、製造、および設計は、当業者に周知である。例えば、Ｂｏｎｔｅｍｐｏ（出版社：Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（Ｊｕｌｙ２５，１９９７）によるＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照されたい。
【０１７４】
当業者は、腸溶性層のコーティング重量および組成を変化させることによって、腸溶性コーティングを施した多粒子からの遅延放出前の期間を調節することができる。例えば、胃に留まる時間が４時間未満であり、剤形が胃を出た後に特定の量の保護（１〜３時間）が所望される場合、投与と薬物放出との間に最長４時間の保護を提供する適切なレベルのコーティングが調製されてもよい。
単位剤形
【０１７５】
モノリシック剤形。一実施形態において、単位剤形は、本質的にモノリシックであり、例えば、錠剤またはカプセル剤またはカプレット（カプセル剤型錠剤）の形態である。モノリシック単位剤形は、異なる形状であってもよく、例えば、円形、卵形、長方形、円筒形（例えば、円盤状）、または任意の他の幾何学的形状、例えば、直線的であってもよい。例えば、単位剤形は、ディスク形状もしくは卵形形状、またはつぶれた円盤もしくは魚雷のような形状を有することができる。端部は、斜角がついているかまたは丸みを帯びていてもよい。単位剤形自体は、２つまたは３つの別々のサブユニットを含み、例えば、活性成分の即時放出のために設計される組成物と、活性成分の遅延放出のために設計される第２の組成物の２つの組成物を含む。単位剤形は、特定の実施形態（例えば、非モノリシック実施形態）において別々の構成要素を含むキットとして提供されてもよい。
【０１７６】
多粒子形態。単位剤形は、モノリシックな実体であり得るが、単位剤形に含有される活性成分はモノリシック形態である必要はない。例えば、１つ以上の活性成分が多粒子の形態であってもよい。多粒子形態の活性成分は、例えば、複数の薬物含有ビーズ、粒子、または顆粒を含む。そのような多粒子形態は、例えば、錠剤またはカプセル剤である単位剤形に組み込まれる。
【０１７７】
錠剤／カプセル剤を組み合わせた製剤―コーティングを施したコア錠剤。１つ以上の活性成分が、錠剤またはカプセル剤の形態で単位剤形中に存在することができる。錠剤形態の活性成分をカプセル剤である単位剤形に組み込むことができる。代替として、錠剤型の活性成分が、「コーティングを施したコア」錠剤型の単位剤形における内部コアとして使用されてもよい。そのような１つの例において、単位剤形は、遅延放出のための活性成分の内部コアと、即時放出のための活性成分を含む１つ以上の外部層とを有する、複数層状の錠剤を含む。一実施形態において、遅延放出を提供するために腸溶性コーティングを施した錠剤を含む単位剤形は、即時放出製剤を含有するより大きな錠剤内に含有される。
【０１７８】
カプセル剤形における錠剤の遅延放出。別の例において、遅延放出成分が錠剤またはカプセル剤の形態である一方で、即時放出成分は流動性粉末の形態である。活性成分は、独立して、または組み合わせて製剤化されてもよい。最終的な単位剤形は、カプセル剤の形態であってもよく、そのような場合、遅延放出成分は、即時放出成分の包含も可能にする一方で、カプセル剤中に容易に含有されるようにサイズ決定および成形することができる。当業者には理解されるように、錠剤またはカプセル剤構成の遅延放出製剤は、そのような目的のために特にサイズ決定および成形することができる。投与されると、単位剤形カプセル剤は、流動性粉末（複数可）中に存在する即時放出活性成分を放出し、遅延放出錠剤またはカプセル剤は、より遅い時点で活性成分を放出する。
【０１７９】
一実施形態において、単位剤形は、１つより多くの個別の分離可能な製剤を含むことができ、各製剤は、単位剤形の少なくとも１つの活性成分を含む。そのような場合、製剤を別個に調製し、次いで最終的な単位剤形に組み合わせることができる。別の実施形態において、活性成分は、物理的に分離不可能であるように共製剤化することができる。一実施形態において、（１）ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩と、（２）ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の両方の即時放出製剤は粉末であり、単位剤形は、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩を含有する粒子が、ピリドキシン、その類似体、その誘導体、その代謝物、および／またはその塩を含有する粒子と混合された粉末混合物を含む。別の実施形態において、（１）ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩と、（２）ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩との共溶液が、例えば、噴霧乾燥または凍結乾燥により即時放出粉末に処理され、（１）ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩と、（２）ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の両方が、粉末の単一粒子内に一緒に見出され得る。任意選択的に、（１）ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩と、（２）ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩とは、そのような粒子中の固溶体であってもよく、かつ／または単一の連続相を形成することができる。
【０１８０】
一実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、互いに積層された構成で二段階放出経口投与剤形に含まれる。別の実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、は、互いに隣接して二段階放出経口投与剤形に含まれる。
【０１８１】
一実施形態において、二段階放出経口投与剤形は、（ａ）前記遅延放出組成物を含むコアと、（ｂ）コアを実質的に取り囲む１つ以上の被膜とを含み、前記１つ以上の被膜は、即時放出組成物を含む。
【０１８２】
一実施形態において、二段階放出経口投与剤形は、（ａ）遅延放出組成物を含む遅延放出顆粒または微粒子と、（ｂ）即時放出組成物を含む即時放出顆粒または微粒子とを含む。
【０１８３】
一実施形態において、即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触している。別の実施形態において、即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触していない（すなわち、離間されている）。
剤形の製造
【０１８４】
活性成分は、単位剤形中に都合よく存在してもよく、薬学の分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製されてもよい。技術および処方は、一般的に、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。そのような方法は、１つ以上の活性成分を任意のさらなる賦形剤と会合させるステップを含む。一般に、剤形は、活性成分を、液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形するか、またはカプセル剤を充填することによって調製される。
【０１８５】
一実施形態において、単位剤形および／または１つ以上の製剤は、錠剤の形態である。種々の錠剤調製方法が当業者に周知である。例えば、Ｌａｒｒｙ  Ｌ．Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｗ．Ｈｏａｇ（出版社：Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １５，２００７）のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎを参照されたい。これらの方法は、直接圧縮および造粒（例えば、湿式または乾式または流動床）を含む。
【０１８６】
ペレットは、例えば、湿式造粒または乾式造粒等の単純な造粒に続く篩過；押し出しおよびマルメライゼ―ション（球形化）；回転造粒；または妥当なサイズおよびロバスト性のペレットをもたらす凝集プロセスにより作製することができる。押し出しおよびマルメライゼーションの場合、薬物および他の添加剤は、結合剤溶液を加えることによって造粒される。特定のサイズのふるいを備えた押出機に湿塊を通し、マルメライザーで押出成形物を球形化する。結果として得られたペレットを乾燥させ、さらなる適用のために篩過する。また、高剪断造粒を用いてもよく、その場合、薬物および他の添加剤を乾燥混合し、次いで、高剪断造粒機／混合機に結合剤溶液を加えることにより混合物を湿潤させる。混合および粉砕の複合作用によって湿潤させた後、顆粒を混練する。結果として得られた顆粒またはペレットを乾燥させ、さらなる適用のために篩過する。代替として、即時放出ビードレットまたはペレットが溶液または懸濁液積層により調製され、それによって活性成分の溶液または分散液が、結合剤、および任意選択的にタルク等の抗接着剤を用いてまたは用いずに、動床プロセッサーまたは他の好適な機器において、コアまたは出発シード（調製されたものかまたは市販の製品のいずれか）上に噴霧される。コアまたは出発シードは、例えば、糖球または結晶セルロースからできた球体であってもよい。このように、活性成分は、出発シードの表面に被覆される。活性成分はまた、必要に応じて、上述の活性成分を含有するペレット上に積層されてもよい。薬物の積層後、結果として得られた活性成分を充填したペレットをさらなる適用のために乾燥する。保護層またはオーバーコートは、処理中または保存時に活性成分を充填したペレットが凝集しないことを確実にするために所望されるかもしれない。保護被覆層は、水もしくは好適な有機溶媒中のポリマーの溶液を使用して、または水性ポリマー分散液を使用することにより、パンコーティングまたは流動床コーティング等の従来のコーティング技術によって、活性成分含有コアまたは活性成分積層コアのいずれかであるコアのすぐ外側に適用されてもよい。ペレットが粘着性を帯びないよう保護し、生成物に色を提供するために、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＯＰＡＤＲＹ  ＩＩ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ならびに対応するＣｏｌｏｒｃｏｎ製の着色および無色グレードが使用されてもよい。異なる無水物系ポリマー（例えば、Ｓｐｈｅｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．製のＳｐｈｅｒｏｍｅｒ（商標）ＩまたはＳｐｈｅｒｏｍｅｒ（商標）ＩＩ等のセバシン酸／フマル酸コポリマー）も保護層として使用され得る。特定の実施形態において、多くの成分は、例えば、より迅速な即時放出を提供するために、可塑剤：クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル；セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびその他；滑沢剤：タルク、コロイド状二酸化シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタン、ケイ酸マグネシウム等のオーバーコート配合物に組み込むことができる。
【０１８７】
特定の実施形態において、水溶性薬物またはプロドラッグは、高速錠剤打錠操作（錠剤を充填するまでの全てのステップと、錠剤を容器に充填することを含む）の間に課せられる機械適応力に起因する破壊および／または摩擦に抵抗することができるように特定の最低硬度を有する必要があるため、即時放出組成物は、マトリックスとして作用するデンプンおよび親水性ポリマーを含む、非被覆錠剤または被覆前の錠剤コアとして調製されてもよい。
【０１８８】
さらに他の実施形態において、単位剤形は、カプセル剤の形態である。多様なカプセル剤の製造および設計方法が、当業者に周知である。例えば、Ｍａｒｋ  Ｇｉｂｓｏｎ（出版社：Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ａｕｇｕｓｔ  １，２００１）によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｒｏｍ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍを参照されたい。単位投与形態がカプセル剤である場合、本方法は、製剤を、例えば、錠剤、カプセル剤、および／または散剤として、充填および／または送達のための形態に調製することと、薬学的単位投与量を形成するためのカプセル剤に充填することとをさらに含む。
投与量
【０１８９】
投与計画は、予防的にまたは治療的に有効な量の活性薬剤（複数可）の投与を介して最適な予防／治療応答を提供するように調節することができる。予防的または治療的に有効な量とは、予防的または治療的有効作用が、活性薬剤（ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／もしくはその塩；ならびに／またはピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／もしくはその塩）のいずれの毒作用または有害作用も上回る有効量である。妊娠中のヒト女性対象への投与の場合、活性薬剤の有効量は、胚または胎児に毒性を示さない。
【０１９０】
一実施形態において、剤形は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５〜約１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ｍｇの実施形態において、約３０ｍｇ以下（例えば、約２５、２０、１５ｍｇ以下）のドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩を含む。一実施形態において、経口剤形は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｍｇのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩（例えば、コハク酸ドキシラミン）を含む。一実施形態において、約７０〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、さらなる実施形態では約７５〜約２３５ｎｇ／ｍｌ、約８０〜約２００ｎｇ／ｍｌ、約１００〜約１６０ｎｇ／ｍｌ、または約１２０〜約１４０ｎｇ／ｍｌ（例えば、約１２５、１３０、１３５、もしくは１４０ｎｇ／ｍｌ）のドキシラミンの平均血漿レベルを得るように、経口剤形が調節される。
【０１９１】
一実施形態において、経口剤形は、約０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０ｍｇ〜約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０ｍｇの実施形態において、約８０ｍｇ以下（例えば、約７５、７０、６５、６０、５５、５０ｍｇ以下）のピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩を含む。一実施形態において、剤形は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩（例えば、ピリドキシン、ＰＹＬ、ＰＹＰ、ＰＬＰ、ＰＹＭ、および／またはＰＭＰ）を含む。一実施形態において、約９０〜約１６０ｎｇ／ｍｌ、さらなる実施形態では約１００〜約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１０５〜約１４５ｎｇ／ｍｌ、または約１１０〜約１４０ｎｇ／ｍｌ（例えば、約１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、もしくは１４０ｎｇ／ｍｌ）のピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩（例えば、ＰＬＰ）の平均血漿レベルを得るように、投与量が調節される。一実施形態において、約９０〜約１６０ｎｇ／ｍｌ、さらなる実施形態では約１００〜約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１０５〜約１４５ｎｇ／ｍｌ、または約１１０〜約１４０ｎｇ／ｍｌ（例えば、約１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、もしくは１４０ｎｇ／ｍｌ）のピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩（例えば、ＰＬＰ）の平均Ｃｍａｘを得るように投与量が調節される。
【０１９２】
一実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量よりも少ない。
【０１９３】
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量よりも多い。
【０１９４】
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量と実質的に等しい（すなわち、量の差は、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０％以下である）。
【０１９５】
一実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるピリドキシンその類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量よりも少ない。
【０１９６】
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量よりも多い。
【０１９７】
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩と実質的に等しい（すなわち、量の差は、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％以下である）。
【０１９８】
一実施形態において、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量に対する、即時放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および／またはその塩の量の重量比は、約５：０〜０：５であり、さらなる実施形態では約４：０〜約０：４、さらなる実施形態では約３：０〜約０：３、さらなる実施形態では約２：０〜約０：２、さらなる実施形態では約１．５：０〜約０：１．５である。さらなる実施形態において、比率は、約５：１〜約１：５であり、さらなる実施形態では約４：１〜約１：４、さらなる実施形態では約３：１〜約１：３、さらなる実施形態では約２：１〜約１：２、さらなる実施形態では約１．５：１〜約１：１．５である。
【０１９９】
一実施形態において、遅延放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その塩、その代謝物、および／または代謝物の塩の量に対する、即時放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その塩、その代謝物、および／または代謝物の塩の量の重量比は、約５：０〜０：５であり、さらなる実施形態では約４：０〜約０：４、さらなる実施形態では約３：０〜約０：３、さらなる実施形態では約２：０〜約０：２、さらなる実施形態では約１．５：０〜約０：１．５である。さらなる実施形態において、比率は、約５：１〜約１：５、さらなる実施形態では約４：１〜約１：４、さらなる実施形態では約３：１〜約１：３、さらなる実施形態では約２：１〜約１：２、さらなる実施形態では約１．５：１〜約１：１．５である。
悪心および嘔吐の症状の治療または緩和
【０２００】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための方法であって、有効量の上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２０１】
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状（ＮＶＰ）を緩和するための方法であって、有効量の上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする妊娠中のヒト女性に投与することを含む方法を提供する。
【０２０２】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
【０２０３】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を緩和するための上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
【０２０４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製のための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
【０２０５】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を緩和するための薬物の調製のための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
【０２０６】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
【０２０７】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を緩和するための薬物の調製において使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
【０２０８】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製において使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
【０２０９】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を緩和する際に使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
【０２１０】
一実施形態において、上述の少なくとも２つの二段階放出経口投与剤形は、１日（すなわち、２４時間の期間内）に２回〜４回の投与のためである。一実施形態において、投与は次のスケジュールに従う：夜（例えば、約１０ＰＭ）に第１の二段階放出経口投与剤形、朝（例えば、約８ＡＭ）に第２の二段階放出経口投与剤形、および午後（例えば、例えば、４ＰＭ）に第３の二段階放出経口投与剤形。実施形態において、第１、第２、および／または第３の二段階放出経口投与剤形は、同一であり得るかまたは異なり得る。一実施形態において、第１、第２、および／または第３の二段階放出経口投与剤形は、同一である。
【０２１１】
別の実施形態において、投与は次のスケジュールに従う：夜（例えば、約１０ＰＭ）に第１の二段階放出経口投与剤形、および朝（例えば、約１０ＡＭ）に第２の二段階経口放出投与剤形。第１および第２の二段階放出経口投与剤形は、同じであり得るかまたは異なり得る。一実施形態において、第１および第２の二段階放出経口投与剤形は、同一である。
【０２１２】
一実施形態において、上述の少なくとも２つの二段階放出経口投与剤形は、摂食条件下（例えば、食事中、もしくは食前２時間以内、もしくは食後２時間以内）または絶食条件下（例えば、食前少なくとも２時間または食後少なくとも２時間）の投与のためである。
【０２１３】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するためのキットを提供し、キットは、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を含む。一実施形態において、キットはさらに、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するために二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を使用するための指示を含む。
【０２１４】
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状（ＮＶＰ）を緩和するためのキットを提供し、キットは、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を含む。一実施形態において、キットはさらに、ＮＶＰの症状を緩和するために二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を使用するための指示を含む。キットはさらに、１つ以上の容器を含んでもよい。
【０２１５】
一実施形態において、キットは、１日の異なる時間に服用されるように特定された少なくとも２つの二段階放出経口投与剤形を含む。例えば、キットは、１日の特定の時間に（例えば、夜に、例えば、約１０ＰＭに）服用されなければならないという指標（形状、色、マーク等）を含む第１の二段階放出経口投与剤形と、１日の別の時間に（例えば、朝に、例えば、約１０ＡＭに）服用されなければならないという指標（形状、色、マーク等）を含む第２の二段階放出経口投与剤形とを含んでもよい。少なくとも２つの二段階放出経口投与剤形は、同一であり得るかまたは異なり得る。
【０２１６】
別の実施形態において、キットは、次のスケジュールに従って二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を使用するための指示を含む：夜（例えば、約１０ＰＭ）に第１の二段階放出経口投与剤形、および朝（例えば、約１０ＡＭ）に第２の二段階放出経口投与剤形。第１および第２の二段階放出経口投与剤形は、同じであり得るかまたは異なり得る。一実施形態において、第１および第２の二段階放出経口投与剤形は、同一である。
【０２１７】
一実施形態において、キットはさらに、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形が梱包された容器を含む。
【０２１８】
一実施形態において、キットは、前記剤形の非催奇形性の態様を図形で確認するために、妊婦向けであることを示す目印を携帯する薬学的剤形を含む。そのような妊婦向けの目印の例は、ＰＣＴ特許公報ＷＯ／２００４／００４６９４号に記載されている。一実施形態において、目印は、剤形自体または容器／パッケージに適用された妊婦の図解の形態である。
【０２１９】
本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、温血動物、例えば、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびヒトを意味するものと解釈されたい。一実施形態において、対象は哺乳動物であり、より具体的にはメスである。さらなる実施形態において、上述の対象はヒトである。さらなる実施形態において、対象は、ヒト女性であり、より具体的には、妊娠中のヒト女性である。
【発明を実施するための形態】
【０２２０】
以下の非限定的な実施例によって本発明をさらに詳細に例示する。
実施例１：非線形性薬物動態（ＰＫ）
【０２２１】
図１に示す結果は、推奨されるＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）投与計画において非線形性（すなわち、投与量に比例して変化しない）の薬物動態を呈する血漿濃度を示す。投与量対Ｃｍａｘの関係は、ミカエリスメンテン速度式によって説明されるような能力に限界のある代謝に基づいて、Ｃｍａｘが、投与量の増加後に予想よりも多く増加または減少することを示している。また、図１に示すヒト血漿濃度データ（Ｃｍａｘ）は、ピリドキシンおよびその代謝物を用いて、複雑な非線形性の投与量依存性薬物動態も示している。ピリドキシンの場合、Ｃｍａｘは予想よりも増加が少なく、血漿タンパク質結合部位の飽和および／または自己誘導（薬物がそれ自体の代謝速度を増加させる場合）のいずれかを示唆している可能性がある。複数の生体内変換および酵素反応に関わることが分かっているピリドキサールおよびＰＬＰの場合、データは、複数の投与量レベルで、これらの代謝物のレベルが予想よりも多く増加することを示唆し、ここでも同様に非線形性薬物動態を示した。
実施例２：健常女性における種々の条件下のドキシラミン、ピリドキシン、およびピリドキシン代謝物の薬物動態
【０２２２】
図２、３Ａ、および３Ｂに示すデータは、食物が、ドキシラミン、ピリドキシン、およびピリドキサールの濃度を減少させることを示している。さらに、単回投与対反復投与後のＰＫパラメータの比較は、ピリドキシンおよびピリドキシン代謝物の投与量の蓄積が存在することを示している（図２、右列）。ドキシラミンおよびピリドキシン代謝物のうちのいくつか（特にＰＹＬ、ＰＬＰ、およびＰＭＰ）の投与量の蓄積も図４に示される。例えば、ＣｍａｘおよびＡＵＣに著しい増加が見られ、ピリドキサールに著しいＴ１／２の延長が見られる（図２）。最後に、種々の生物学的利用能試験の分析が、ドキシラミンと比べてピリドキシンの個体間変動および試験間変動が著しく高いことを示している（図５）。
【０２２３】
よって、全体として、この結果は、プロドラッグとしてのピリドキシンは急速に代謝され、血中で変化しなかった量は約１％であることを示す。投与量を増加した時に利用能が増加しなかったことから、飽和が示唆される。ピリドキサールは、定常状態で予想をはるかに超える著しい生物学的利用能の増加を示し、その動態は線形性を示さない。ＰＬＰは、最も利用可能な活性代謝物であり、最も長く全身循環系に残ると考えられる（図２）。食物、投薬期間、反復投与、および酵素の能力は、ピリドキシンの代謝およびその代謝物に影響を及ぼす要因のうちのいくつかである。
実施例３：現在推奨されるＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）の投与計画（１０ｐｍに２×１０ｍｇ、８ａｍに１０ｍｇ、および４ｐｍに１０ｍｇ）の下におけるドキシラミンおよびＰＬＰの薬物動態
【０２２４】
図６に示すデータは、ピリドキシンおよびその代謝物の動態が有意な差を示すことを示している。ＰＬＰは、最も高い全身性生物学的利用能を示すが、その一方で、ＰＬＰは、出現までに最も長い時間を示す（図７Ａ）。Ｂｒｏｃｋｓ  Ｄ．ａｎｄ  Ｍｅｈｖａｒ  Ｒ．によって当該技術分野において以前に記載された、非線形排出プロセス、および飽和プロセスが薬物蓄積の動態に及ぼす影響について方法（「Ｒａｔｅ  ａｎｄ  Ｅｘｔｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄｏｓｉｎｇ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ」、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ２０１０；４９（７）：４２１−４３８）に従って、健常女性において絶食条件下で行われた生物学的利用能試験からの薬物動態データ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、およびＫｅｌ）に基づいてシミュレーションを計算した。ドキシラミンの場合、健常女性における反復投与定常状態試験からの結果をシミュレーションアルゴリズムに重ねる。ＰＬＰの場合、健常女性における反復投与定常状態試験からの結果が、吸収および排除相のシミュレーションアルゴリズムと合致する（図７Ｂ）。分布および代謝については、当該技術分野で以前に公開されたデータを用いて、シミュレーションアルゴリズムにより、絶食条件下で行われる生物学的利用能試験によって提供されるデータに適合するようにピリドキシンおよびその代謝物の補正治療濃度を計算した。
【０２２５】
図７Ｃに示すように、ドキシラミンの場合、約８２時間（３．４日）後に平均最大レベル（１８０ｎｇ／ｍｌ）に達し、約９６時間（４日）後に最低レベル（８０ｎｇ／ｍｌ）が維持される。ＰＬＰの場合、約１０４時間（４日）後に最大レベル（１４０ｎｇ／ｍｌ）に達し、同じ期間後に最低レベル（１２０ｎｇ／ｍｌ）が維持される。よって、ドキシラミンとＰＬＰの間には、最大レベルに達するまでに約２４時間の差が存在し、ドキシラミンのレベルは、２４時間の遅延時間内に半分以上減少するのに対し、ＰＬＰレベルは、わずかに減少するのみである。
【０２２６】
遅延放出は、全身循環系におけるドキシラミンが約４ＡＭに最大レベルに達することを可能にするため、現行の製剤（Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標））は夜の投与（１０ＰＭに２０ｍｇ）に非常に好適である。ドキシラミンの半減期は約１２時間であるため、８ＡＭまでは全身循環系に比較的高いレベルが存在する。よって、そのように１０ＰＭ頃に服用されたドキシラミンは、朝のＮＶＰに作用するのに有効である。
【０２２７】
ピリドキシン（ＰＹＲ）の場合、夜の投与量が約２ＡＭに最大レベルに達し、約３ＡＭまでにピリドキサール（ＰＹＬ）に変換され、次いで、ピリドキサール５−リン酸レベル（ＰＬＰ）に変換されて、約９ＡＭには最大ＰＬＰ濃度に達する。急速な半減期に起因して、８ＡＭまでにはＰＹＲはもはや循環系に存在せず、ごく少量のピリドキサールが存在するのみであるため、ＰＹＲおよびＰＹＬが朝のＮＶＰに作用する成分である可能性は低い。したがって、ＰＬＰは、９ＡＭ頃にピークレベルに達し、朝のＮＶＰに対する最も活性な成分であると考えられる。
【０２２８】
ドキシラミンの場合、朝（８ＡＭ）の投与量（１０ｍｇ）を服用すると、約２ＰＭに最大全身平均に達し、ＰＬＰレベルは８ＰＭ頃に最大となる。さらに、午後の中頃（４ＰＭ）の投与量（１０ｍｇ）は、約１０ｐｍに最大平均ドキシラミンレベルに達し、約４ＡＭに最大平均ＰＬＰレベルに達する。したがって、午後の中頃（４ＰＭ）の投与量は、１日のＮＶＰに著しく作用しない。投薬時間、遅延放出のＴｍａｘ、ｔ１／２、食物、および／または反復投与の複合効果に基づいて、ドキシラミンの半減期が１２時間であり、ＰＬＰは６０時間であることに基づいて、定常状態でのレベルは４日後に初めて達成される。
【０２２９】
薬量学は、さらなる変形例も許容する：１日投与量は、特定の時間に処方されるのではなく、朝および午後の中頃に処方される。さらに、日中の投与量は、食物と一緒にまたは食物なしで服用されてもよく、動態にさらなる変動をもたらし、それと同時に定常状態レベルに達することの有効性に影響を及ぼすことも考えられる。
実施例４：製剤ＮＰＤ−１０１：現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤に５ｍｇピリドキサールを含有する即時放出コアを添加（１０ｍｇのドキシラミン／１０ｍｇのピリドキシンの速やかな発現、遅延放出）
【０２３０】
ＮＰＤ−１０１は、より高く、かつより迅速なレベルの活性部分を産生し、患者における有効性の変動に寄与すると考えられる代謝の変動を減少させるために、親（ピリドキシン）ではなく、むしろ生体内変換中間成分に重点をおいて設計された。ピリドキサールは、ピリドキシン（プロドラッグ）とＰＬＰ（活性部分）との間の中間ステップである代謝物であり、したがって、ＰＹＲの代わりにＰＹＬを投与することは、１つの生体内変換ステップが省略される。
【０２３１】
ＮＰＤ−１０１に関するＰＫシミュレーションの結果を図８に示す。ＰＬＰの計算されたシミュレーションによる治療域は１２０〜１４０ｎｇ／ｍｌであり、ＮＰＤ−１０１は、（現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤の場合は約７８時間であるのに対して）約４５時間後にＰＬＰのより低い治療濃度域に達し、（現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤の場合は約１００時間であるのに対して）約６０時間後に最大治療レベルに達する。
【０２３２】
ピリドキシンの最大治療レベルは約２ＡＭに達成され、約３ＡＭまでにはピリドキサールに変換され、次いでＰＬＰに変換されて、約９ＡＭに最大ＰＬＰレベルに達する。即時放出としてピリドキサールを加えることにより、ＰＹＬは、約１１ＰＭにピークレベルに達し、次いでＰＬＰに変換され、約５ＡＭに最大ＰＬＰレベルとなる：これは、早朝のＮＶＰを治療するのにより適したタイミングである。
【０２３３】
即時放出コアに５ｍｇのピリドキサールを加えることによっても、８ＡＭの投与量が約４ＰＭに最大平均ＰＬＰレベルに達し、次いで４ＰＭの投与量が約１０ＰＭに最大平均ＰＬＰレベルに達することを可能にし、よって、約３６時間または１．５日にＰＬＰの最低定常状態レベルに達する時間を短縮する。
実施例５：製剤ＮＰＤ−１０２：現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤に５ｍｇピリドキサール／５ｍｇドキシラミンを含有する即時放出コアを添加
【０２３４】
即時放出成分にピリドキサールを使用することにより、ＮＰＤ−１０１のようにＰＬＰに達する生体内変換ステップの数が削減され、ドキシラミンを即時放出コアに含めることにより、ドキシラミンのレベルをより迅速に提供し、それによって投与間のギャップを減少させる。現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤は、夜の投与（１０ＰＭ）に非常に良好に作用し、遅延放出は、全身循環系中のドキシラミンの最大レベルが約４ＡＭに達することを可能にし、朝のＮＶＰ発現に作用するのに間に合う。即時放出コアに５ｍｇを加えることにより、最初の投与から（２４時間ではなく）８時間後に、推定最低治療レベルに達することを可能にする。ドキシラミンの場合、８ＡＭの即時放出投与量は１０ＡＭに最大レベルに達し、４ＰＭの投与量は６ＰＭに最大レベルに達する。１０ｍｇの遅延放出投与量は、約５ＡＭ、６ＰＭ、および真夜中（それぞれ、１０ＰＭ、８ＰＭ、および４ＰＭの投与の場合）に最大レベルに達し、５ｍｇという少ない即時放出投与量は、２ＡＭ、１０ＡＭ、および８ＰＭ（それぞれ、１０ＰＭ、８ＡＭ、および４ＰＭの投与の場合）にピークに達する。また、推定最大治療レベルは、５８時間ではなく３０時間後に達成される。
【０２３５】
図９に示すように、治療域は８０〜１８０ｎｇ／ｍｌであり、ドキシラミンは、（元のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤の場合は約２４時間であるのに対して）約８時間以内に最大平均レベルに達し、（現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤の場合は約５８時間であるのに対して）３０時間後に最大平均レベルに達する。ＰＬＰのプロファイルは、ＮＰＤ−１０１のものと同一である。
実施例６：異なる投与計画におけるＮＰＤ−１０２
【０２３６】
ＮＰＤ−１０２について２つの異なる投与計画を比較した。第１の計画（図１０Ａおよび１０Ｂの「現行品」）は、現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤に現在使用されているものと同一であり（１０ＰＭに２×１０ｍｇ、８ＡＭに１０ｍｇ、および４ＰＭに１０ｍｇ）、第２の計画（図１０Ａおよび１０Ｂの「新薬量学」）は次の通りである：１０ＰＭに２×１０ｍｇ、および１０ＡＭに２×１０ｍｇ。ＰＫシミュレーションの結果を図１０Ａ（ドキシラミン）および１０Ｂ（ＰＬＰ）に示す。１日２回、２×１０ｍｇ錠剤の投与量（第２の計画）は、血漿ピークレベルに達する時間を、ドキシラミンでは２４時間から１０時間に、またＰＬＰでは３６時間から２０時間に削減し、それによって定常状態におけるドキシラミンおよびＰＬＰの濃度の変動を著しく減少させる。このように、投与計画を変更することは、ドキシラミンおよびＰＬＰの間のピーク血漿濃度の期間または遅延を削減する。
実施例７：製剤ＮＰＤ−１０５：遅延放出コアに７．５ｍｇのドキシラミンおよび７．５ｍｇのピリドキシン、即時放出コアに２．５ｍｇのドキシラミンおよび２．５ｍｇのピリドキサール
【０２３７】
ＮＰＤ−１０５において、活性成分の総濃度は、現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤に対して相対的に維持されるが、合計１０ｍｇの各活性成分が即時放出コアと遅延放出コアとの間で分割される。
【０２３８】
ドキシラミンの治療域は８０〜１８０ｎｇ／ｍｌであるため、この製剤は推定治療域内に留まる。ドキシラミンおよびＰＬＰの治療レベル達成における改善は、製剤ＮＰＤ−１０２と比較してそれほど著しくない（図１１Ａおよび１１Ｂ）。しかしながら、ＮＰＤ−１０５製剤を「１日２回」の投与計画（１０ＰＭに２×１０ｍｇ、および１０ＡＭに２×１０ｍｇ）の下で使用することは、ドキシラミンおよびＰＬＰのレベルを推定治療域内に維持し、ＮＰＤ−１０２製剤と比較してより迅速にこの範囲に到達する（図１１Ｃおよび１１Ｄ）。「１日２回」服用される製剤ＮＰＤ−１０５も、現行製剤Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）に観察される食物作用および投与量の蓄積を軽減することができる。
実施例７：現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤、および１０ｍｇ／１０ｍｇドキシラミン／ピリドキシン（遅延放出）＋１０ｍｇ／１０ｍｇドキシラミン／ピリドキサール（即時放出）を含む新規製剤の投与後の、ドキシラミンとＰＬＰの血漿濃度の比較
【０２３９】
この試験の目的は、ドキシラミンおよびピリドキシン代謝物（ピリドキサール）を含有する即時放出製剤が、絶食条件下でコハク酸ドキシラミン／ピリドキシン−ＨＣｌ１０ｍｇ／１０ｍｇ遅延放出錠剤（Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標））と共投与された場合に、ピリドキサール−５’−リン酸の薬物動態に与える影響を決定することであった。肥満度指数１９〜３０ｋｇ／ｍ２を有する１８〜４５歳の健常な女性参加者（ｎ＝１２）に、Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）、または即時放出（再構成用粉末からの１０ｍｇコハク酸ドキシラミン＋１０ｍｇピリドキサール−ＨＣｌの経口溶液）と遅延放出の組み合わせを２錠、絶食条件下にて投与した。投与前１時間から投与後２４時間まで広範囲に採血を行った。２１日の休薬期間後、投与量の投与および採血を上述の通りに再び行った。以前に記載されたように（Ｎｕｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｋｏｒｅｎ，Ｃａｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｖｏｌ１６（３）：ｅ４００−ｅ４０６，２００９）、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法を使用して、ドキシラミン、ならびにピリドキシンおよびその代謝物を測定した。図１２に示すように、即時放出（１０ｍｇ／１０ｍｇのドキシラミン／ピリドキサール）と遅延放出（１０ｍｇ／１０ｍｇのコハク酸ドキシラミン／ピリドキシン−ＨＣｌ）の組み合わせの投与は、現在使用されているＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤の投与と比較して、ドキシラミンおよびＰＬＰの両方の血漿レベルのより迅速な、かつより高い増加をもたらす。  
【０２４０】
本発明をその特定の実施形態によってこれまで記載してきたが、特許請求の範囲に定義されるような主題の発明の主旨および性質から逸脱することなく、変更を行うことができる。特許請求の範囲において、「〜を含む」という単語は、非制限的な用語として使用され、実質的に「限定されないが、〜を含む」という句と等しい。単数形の「１つ」、および「その」は、文脈上そうではないと指示のない限り、対応する複数の指示対象を含む。
【図１】
2015508082.tif 000003
【図２】
2015508082.tif 000004
【図３Ａ】
2015508082.tif 000005
【図３Ｂ】
2015508082.tif 000006
【図４】
2015508082.tif 000007
【図５】
2015508082.tif 000008
【図６】
2015508082.tif 000009
【図７Ａ】
2015508082.tif 000010
【図７Ｂ】
2015508082.tif 000011
【図７Ｃ】
2015508082.tif 000012
【図８】
2015508082.tif 000013
【図９】
2015508082.tif 000014
【図１０Ａ】
2015508082.tif 000015
【図１０Ｂ】
2015508082.tif 000016
【図１１Ａ】
2015508082.tif 000017
【図１１Ｂ】
2015508082.tif 000018
【図１１Ｃ】
2015508082.tif 000019
【図１１Ｄ】
2015508082.tif 000020
【図１２】
2015508082.tif 000021
【国際調査報告】
2015508082.tif 000022
2015508082.tif 000023
2015508082.tif 000024