(57)【要約】本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの新規ピロリン酸シンターゼ阻害剤ならびにそれらの塩を提供し本発明はこれらの阻害剤を含む組成物およびそれらを使用する方法も提供する。本発明はＧＧＰＰシンターゼ阻害剤として作用する化合物を提供する。がんを治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の本願発明の化合物を投与することを含む、方法もまた提供される。精巣機能を調節する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の本願発明の化合物を投与することを含む、方法もまた提供される。2015523368.tif 000050【選択図】図１
2015523368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物：
【化２５】
2015523368.tif 000033
であって、式中、
Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ２は、Ｈ、または任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環もしくはヘテロアリール環を含む飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂ、アリール、ヘテロアリールまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ８は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂ、アリール、ヘテロアリールまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ９は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、または任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環もしくはヘテロアリール環を含む飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
各ＲａおよびＲｂは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
各ＲｃおよびＲｄは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
各ＲｍおよびＲｎは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲｍおよびＲｎはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
各ＲｐおよびＲｑは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲｐおよびＲｑはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
任意のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｐまたはＲｑのアリールは、任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｓＲｔで置換され、各ＲｓおよびＲｔは互いに独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの塩。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉの化合物である請求項１記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
前記化合物が式ＩＩの化合物である請求項１記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり、ｍが１〜２の整数である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が不飽和（Ｃ５−Ｃ１５）アルキル鎖である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化２６】
2015523368.tif 000034
である請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアルキル鎖に１個以上のアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化２７】
2015523368.tif 000035
である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がアルキル鎖にヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
前記ヘテロアリール環がインドリルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化２８】
2015523368.tif 000036
である請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＨまたはメチルである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がメチルである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり、ｍが１である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり、ｍが２である請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項２〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、
【化２９】
2015523368.tif 000037
である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７がアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項２〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、
【化３０】
2015523368.tif 000038
である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが‐（ＣＨ２）ｎ‐または‐（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）‐であり、ｎが１〜２の整数である請求項３記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、該飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖が任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換される、請求項３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が不飽和（Ｃ２−Ｃ２０）アルキル鎖であって、該不飽和（Ｃ２−Ｃ２０）アルキル鎖が任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換される、請求項３記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が不飽和（Ｃ２−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が、
【化３１】
2015523368.tif 000039
である請求項３記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８がアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換される、請求項３記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８が、
【化３２】
2015523368.tif 000040
である請求項１９記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８が飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項３記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８がアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換される、請求項３記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８が、
【化３３】
2015523368.tif 000041
である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９が不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項３および２１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ９がアルキル鎖に１個以上のアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項３および２１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ９が、
【化３４】
2015523368.tif 000042
である請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ９がアルキル鎖にヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項３および２１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記ヘテロアリール環がインドリルである請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ９が、
【化３５】
2015523368.tif 000043
である請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ９が不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項３および２１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９が、
【化３６】
2015523368.tif 000044
である請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１０がＨまたはメチルである請求項３および２１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１０がメチルである請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｙが‐（ＣＨ２）ｎ‐または‐（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）‐であり、ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
Ｙが‐（ＣＨ２）ｎ‐または‐（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）‐であり、ｎが２である請求項１４記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＯＨである請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ（ＮａＯ）２Ｏである請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれアルコキシである請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれエトキシである請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
以下の化合物、またはその塩。
【化３７−１】
2015523368.tif 000045
【化３７−２】
2015523368.tif 000046
【化３７−３】
2015523368.tif 000047
【化３７−４】
2015523368.tif 000048
【化３７−５】
2015523368.tif 000049
【請求項４８】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１〜３個のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換される；
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４９】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、該飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖が任意に１〜３個のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換される；
請求項４８記載の化合物またはその塩。
【請求項５０】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり；
Ｒ２はＨまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である；
請求項４８記載の化合物またはその塩。
【請求項５１】
Ｒ１が飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ１５）アルキル鎖である請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル鎖である請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり；
Ｒ２はメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７はアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１または２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換される；
請求項４８記載の化合物またはその塩。
【請求項５５】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１はアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換される；
請求項４８記載の化合物またはその塩。
【請求項５６】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である；
請求項４８記載の化合物またはその塩。
【請求項５７】
Ｙは‐（ＣＨ２）ｎ‐または‐（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｎは１〜２の整数であり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ８は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ９は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである；
請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項５８】
Ｙは‐（ＣＨ２）ｎ‐または‐（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｎは１〜２の整数であり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ８は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ９はＨ、または飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、該飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである；
請求項５７記載の化合物またはその塩。
【請求項５９】
Ｙは‐（ＣＨ２）ｎ‐または‐（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｎは１〜２の整数であり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ８は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ９はＨ、または飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、該飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである；
請求項５７記載の化合物またはその塩。
【請求項６０】
任意のアリールがフェニルであり、任意のヘテロアリールが５〜６個の環原子を含み、これらの環原子のうち１〜４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、これらの環原子のいずれかは任意に１または２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてもよい、請求項４８〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容な担体を含む医薬組成物。
【請求項６２】
生体外または生体内においてゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを、阻害有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含むゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害する方法。
【請求項６３】
前記化合物がファルネシルピロリン酸シンターゼまたはスクアレンシンターゼと比較して、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害することに対し少なくとも２倍選択性がある請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物がファルネシルピロリン酸シンターゼまたはスクアレンシンターゼと比較して、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害することに対し少なくとも１０倍選択性がある請求項６１記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物がファルネシルピロリン酸シンターゼまたはスクアレンシンターゼと比較して、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害することに対し少なくとも１００倍選択性がある請求項６１記載の方法。
【請求項６６】
がんを治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６７】
精巣機能を調節する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６８】
受精能を調節する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６９】
インスリン抵抗性を治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７０】
肥満症を治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７１】
体重増加を調節する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７２】
破骨細胞機能を調節する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７３】
寄生虫感染症を治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７４】
生体内または生体外で、寄生生物を有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む抗寄生虫効果を産生する方法。
【請求項７５】
心不整脈を治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７６】
医学的治療または診断において使用する請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の、動物におけるがんを治療するのに有用な医薬品を調製するための使用。
【請求項７８】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の、動物における精巣機能を調節するのに有用な医薬品を調製するための使用。
【請求項７９】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の、動物における受精能を調節するのに有用な医薬品を調製するための使用。
【請求項８０】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の、動物におけるインスリン抵抗性を治療するのに有用な医薬品を調製するための使用。
【請求項８１】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の、動物における肥満症を治療するのに有用な医薬品を調製するための使用。
【請求項８２】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の、動物における体重増加を調節するのに有用な医薬品を調製するための使用。
【請求項８３】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の、動物における破骨細胞機能を調節するのに有用な医薬品を調製するための使用。
【請求項８４】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の、動物における寄生虫感染症を治療するのに有用な医薬品を調製するための使用。
【請求項８５】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の、動物における心不整脈を治療するのに有用な医薬品を調製するための使用。
【請求項８６】
がんの予防的処置または治療的処置用の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
精巣機能調節用の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
受精能調節用の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
インスリン抵抗性の予防的処置または治療的処置用の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
肥満症の予防的処置または治療的処置用の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
体重増加の予防的処置または治療的処置用の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
破骨細胞機能調節用の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
寄生虫感染症の予防的処置または治療的処置用の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
心不整脈の予防的処置または治療的処置用の請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、２０１２年７月５日に提出した米国仮出願第６１／６６８，２９９号に基づく優先権を主張するものである。この仮出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）およびゲラニルゲラニルピロリン酸（ＧＧＰＰ）は、イソプレノイド生合成経路における分岐点中間体である。これらのイソプレノイドは、それぞれＦＰＰシンターゼ酵素およびＧＧＰＰシンターゼ酵素に触媒されて、５炭素単位の一連の逐次縮合により合成される。ＦＰＰはステロールおよび長鎖非ステロール合成の分岐点にある。ＧＧＰＰはユビキノン合成の前駆体であり、植物においてはカロテノイド、ジテルペンおよびクロロフィルの前駆体としての役割を果たす。ＦＰＰおよびＧＧＰＰは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）酵素ならびにゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ（ＧＧＰＴａｓｅ）ＩおよびＩＩ酵素に触媒されるタンパク質のイソプレニル化においてイソプレンドナーとしての役割も果たす。タンパク質、特に小さなＧＴＰａｓｅのイソプレニル化は、適切な細胞内局在および細胞内機能を確実にする役割を果たす。
【０００３】
ＦＰＰシンターゼの発現はステロール可用性により調節されることが示されているが、ＧＧＰＰシンターゼはステロール非依存性の方法により調節されることが見受けられる。ヒトＧＧＰＰシンターゼをコードする遺伝子はクローン化されており、ＧＧＰＰシンターゼｍＲＮＡは遍在的に発現し、精巣において最も高濃度で見られる。ラット甲状腺細胞においては、サイロトロピンおよびインスリンでの細胞の刺激後、細胞増殖と同時にＧＧＰＰシンターゼ発現が発現上昇する。さらに、ＧＧＰＰシンターゼは、肥満症およびインスリン抵抗性のモデルであるｏｂ／ｏｂマウスにおいて発現上昇した遺伝子の１つとして同定の結果、マウスにおいて初めてクローン化された。したがって、ＧＧＰＰの濃度変化は、生理学的および病態生理学的過程において重要であることが見受けられ、細胞内ＧＧＰＰ濃度を実験的に操作する方法によりこれらの過程がさらに理解されるであろう。
【０００４】
アレンドロネート、パミドロネートおよびゾレドロネートを含む窒素含有ビスホスホネートは、ＦＰＰシンターゼを阻害することが示されている。このクラスの薬剤は、骨粗鬆症、腫瘍関連骨疾患およびパジェット病を含む多くの疾患における骨吸収を阻害するのに使用されている。アミノビスホスホネートは、細胞のＦＰＰおよびＧＧＰＰ両方を枯渇させることにより、小さいＧＴＰａｓｅのファルネシル化およびゲラニルゲラニル化を妨げる。ＧＧＰＰの枯渇は、それに続くタンパク質ゲラニルゲラニル化の減少とともに、アミノビスホスホネートの効果の基礎となる決定的なメカニズムであることが見受けられる。詳細には、破骨細胞でゲラニルゲラニル化の修復がアミノビスホスホネートの効果を遮断するため、破骨細胞におけるｃｄｃ４２、ＲａｃおよびＲｈｏ等のゲラニルゲラニル化タンパク質の活性の減少は、再吸収抑制効果に直接関係することが提案されている。最近アレンドロネートが前立腺がん細胞および乳がん細胞の両方の浸潤を阻害することが実証されたため、現在臨床的に使用されているアミノビスホスホネートは、さらなる治療的使用法を有する可能性がある。最後に、いくつかの窒素含有ビスホスホネートがブルセイトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニアおよび熱帯熱マラリア原虫を含む寄生虫の成長を阻害することも示されている。
【０００５】
現在臨床的に使用可能なＧＧＰＰシンターゼ阻害剤はない。ＧＧＰＰシンターゼを阻害する、合成および天然の両方の化合物がいくつか報告されている。ＦＰＰシンターゼに対するこれらの化合物のＧＧＰＰシンターゼへの有効性および選択性は、有意に異なる。上述の知見を考慮すると、特定のＧＧＰＰシンターゼ阻害剤の開発においてはかなりの興味がもたれる。
【０００６】
選択的ＧＧＰＰシンターゼ阻害剤は新規抗がん剤として、より特異的に、重要な下流の標的に影響を及ぼすさらなる利点を有しながら、ＦＰＰシンターゼ阻害剤と同様な治療用途で使用され得ることが予想されるであろう。すなわち、ＧＧＰＰの濃度は枯渇するが、ＦＰＰの合成は影響されず、それゆえＦＰＰを使用する経路（例えば、ステロール合成、ドリコール合成）は保たれるであろう。
【０００７】
ＧＧＰＰシンターゼ阻害剤は、イソプレノイド中間体プールサイズ、イソプレノイド生合成経路を通じたフラックス、ゲラニルゲラニル化タンパク質中のヒエラルキー、および内因性イソプレノイドピロリン酸の調節特性の重要性について取り組む研究において使用され得る重要な手段としての役割も果たすであろう。詳細には、ＦＰＰおよびＧＧＰＰの両方が、いくつかの小さいＧＴＰａｓｅの発現を調節することが示されているが、２つのイソプレノイド種の相対的寄与はまだ完全に決定されていない。したがって、ＧＧＰＰシンターゼ阻害剤が使用できることにより、新規実験手法および治療方策がが提供されるであろう。
【０００８】
要約すると、現在ＧＧＰＰシンターゼ阻害剤が必要とされている。このような化合物は、多数の細胞プロセスにおいてＧＧＰＰの重要性を確認する化学的手段として有用であろう。さらに、それらは、１）がん治療の抗増殖剤として有用であること（ＦＰＴａｓｅ阻害剤との類似性に基づく）、２）精巣機能を阻害し、男性受精能を減少させる活性を有するのに有用であること（精巣におけるＧＧＰＳの高濃度に基づく）、３）寄生虫感染症（例えばマラリア）の治療に有用であること、および４）インスリン抵抗性および肥満症のｏｂ／ｏｂマウスモデルに基づきインスリン抵抗性および肥満症を治療するのに有用であることが予測されるであろう。それらは、多数の寄生虫疾患の治療においても有用であることが予想され、また、有効的な破骨細胞阻害機能を有し、骨粗鬆症の予防および治療に有用であることも予想される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はＧＧＰＰシンターゼ阻害剤として作用する化合物を提供する。したがって、下記の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはそれらの塩である本発明の化合物を提供する。
【００１０】
【化１】
2015523368.tif 000003
【００１１】
上記の式中：
Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ２は、Ｈ、または任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環もしくはヘテロアリール環を含む飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂ、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ８は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂ、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ９は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、または任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環もしくはヘテロアリール環を含む飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
各ＲａおよびＲｂは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
各ＲｃおよびＲｄは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
各ＲｍおよびＲｎは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲｍおよびＲｎはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
各ＲｐおよびＲｑは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲｐおよびＲｑはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
任意のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｐまたはＲｑのアリールは、任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｓＲｔで置換され、各ＲｓおよびＲｔは互いに独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１２】
下記の式Ｉａもしくは式ＩＩａの化合物またはそれらの塩である本発明の化合物も提供する。
【００１３】
【化２】
2015523368.tif 000004
【００１４】
上記の式中、
Ｒ１は、Ｈ、または任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環もしくはヘテロアリール環を含む飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ２は、Ｈ、または任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環もしくはヘテロアリール環を含む飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ８は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、または任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環もしくはヘテロアリール環を含む飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、または任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環もしくはヘテロアリール環を含む飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換され；
各ＲａおよびＲｂは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
各ＲｃおよびＲｄは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲｃおよびＲｄはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
各ＲｍおよびＲｎは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲｍおよびＲｎはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
各ＲｐおよびＲｑは互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはアリールであり；または、ＲｐおよびＲｑはそれらが結合する窒素と共に互いに結合してピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し；
任意のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｐまたはＲｑのアリールは、任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｓＲｔで置換され、各ＲｓおよびＲｔは互いに独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１５】
薬理学的に許容できる担体と共に本明細書において記載される化合物を含む医薬組成物も提供する。生体外または生体内においてゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを、阻害有効量の本明細書において記載される化合物と接触させることを含むゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害する方法も提供する。疾患を治療することを、その治療を必要とする動物（例えば、ヒト等の哺乳動物）に有効量の本明細書において記載される化合物を投与することによって行うことを含む方法、または同じく、本明細書において記載される化合物の、疾患を調節するのに有用な医薬品を調製するための使用、もしくは疾患の治療における化合物の使用も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】試験Ａにおける化合物５ｂおよびジゲラニルビスホスホネート（ＤＧＢＰ）の生理活性比較を示すウエスタンブロットを示す。
【図２】試験Ｂにおいて、生体外で化合物５ｂについて測定した細胞ＦＰＰおよびＧＧＰＰ濃度を示す。本アッセイにおいては、５ｂの濃度増加によりＧＰＰが減少したが、ＦＰＰは減少しなかった。
【図３】試験Ａの変形における化合物１２およびジゲラニルビスホスホネート（ＤＧＢＰ）の生理活性比較を示すウエスタンブロットを示す。
【図４−１】図４は、化合物５ａ〜５ｄ、６ａ、６ｂ、１０、１２および１４の合成を示す。
【図４−２】図４は、化合物５ａ〜５ｄ、６ａ、６ｂ、１０、１２および１４の合成を示す。
【図４−３】図４は、化合物５ａ〜５ｄ、６ａ、６ｂ、１０、１２および１４の合成を示す。
【図４−４】図４は、化合物５ａ〜５ｄ、６ａ、６ｂ、１０、１２および１４の合成を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記の通り、式ＩおよびＩＩの化合物を本明細書において提供する。
【００１８】
ある特定の実施形態においては、化合物は式Ｉの化合物またはその塩である。
【００１９】
ある特定の実施形態においては、化合物は式ＩＩの化合物またはその塩である。
【００２０】
ｍが１〜２の整数である式Ｉの化合物も提供する。
【００２１】
Ｒ１が不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、この不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換される式Ｉの化合物も提供する。さらなる実施形態においては、アルキル鎖は（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖、（Ｃ５−Ｃ１５）アルキル鎖、または（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル鎖である。Ｒ１が不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である式Ｉの化合物も提供する。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は不飽和（Ｃ５−Ｃ１５）アルキル鎖である。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は不飽和（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル鎖である。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は下記のとおりである。
【００２２】
【化３】
2015523368.tif 000005
【００２３】
ある特定の実施形態においては、Ｒ１は下記のとおりである。
【００２４】
【化４】
2015523368.tif 000006
【００２５】
任意のこれらの実施形態が末端炭素においてヒドロキシまたは５員ヘテロシクロアルキルで置換されてもよい、代替的実施形態も提供する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは芳香族であり、すなわちヘテロアリールである。
【００２６】
式Ｉのある特定の実施形態においては、Ｒ１はアルキル鎖に１個以上のアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である。式Ｉのある特定の実施形態においては、Ｒ１は下記のとおりである。
【００２７】
【化５】
2015523368.tif 000007
【００２８】
式Ｉのある特定の実施形態においては、Ｒ１はアルキル鎖にヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である。さらなる実施形態においては、ヘテロアリール環はインドリルである。さらなる実施形態においては、Ｒ１は下記のとおりである。
【００２９】
【化６】
2015523368.tif 000008
【００３０】
式Ｉのある特定の実施形態においては、Ｒ２はＨまたはメチルである。式Ｉのある特定の実施形態においては、Ｒ２はメチルである。
【００３１】
式Ｉのある特定の実施形態においては、ｍは１である。式Ｉのある特定の実施形態においては、ｍは２である。
【００３２】
Ｒ７が不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、この不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換される式Ｉの化合物も提供する。さらなる実施形態においては、アルキル鎖は（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖、（Ｃ５−Ｃ１５）アルキル鎖、または（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル鎖である。Ｒ７が飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。さらなる実施形態においては、Ｒ７は飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である。さらなる実施形態においては、Ｒ７は飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ１５）アルキル鎖である。さらなる実施形態においては、Ｒ７は飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル鎖である。さらなる実施形態においては、Ｒ７は下記のとおりである。
【００３３】
【化７】
2015523368.tif 000009
【００３４】
ある特定の実施形態においては、Ｒ７は下記のとおりである。
【００３５】
【化８】
2015523368.tif 000010
【００３６】
任意のこれらの実施形態が末端炭素においてヒドロキシまたは５員ヘテロシクロアルキルで置換されてもよい、代替的実施形態も提供する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは芳香族であり、すなわちヘテロアリールである。
【００３７】
Ｒ７が飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、この飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖がアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む、任意の上記実施形態の化合物も提供する。さらなる実施形態においては、Ｒ７は下記のとおりである。
【００３８】
【化９】
2015523368.tif 000011
【００３９】
Ｘが‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐；Ｙが‐（ＣＨ２）ｎ‐または‐（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）‐；ならびにｍおよびｎがそれぞれ独立して１〜４の整数である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。Ｘが‐（ＣＨ２）ｍ‐である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。さらなる実施形態においては、ｍは１である。さらなる実施形態においては、ｍは２である。Ｘが‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐である、任意の上記実施形態の化合物も提供する；さらなる実施形態においては、ｍは１である。さらなる実施形態においては、ｍは２である。
【００４０】
ｎが１〜２の整数である式ＩＩの化合物も提供する。
【００４１】
式ＩＩのある特定の実施形態においては、Ｒ８は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、この飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換される。
【００４２】
式ＩＩのある特定の実施形態においては、Ｒ８は不飽和（Ｃ２−Ｃ２０）アルキル鎖であって、この不飽和（Ｃ２−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換される。式ＩＩのさらなる実施形態においては、Ｒ８は不飽和（Ｃ２−Ｃ２０）アルキル鎖である。式ＩＩのさらなる実施形態においては、Ｒ８は下記のとおりである。
【００４３】
【化１０】
2015523368.tif 000012
【００４４】
ある特定の実施形態においては、Ｒ８は下記のとおりである。
【００４５】
【化１１】
2015523368.tif 000013
【００４６】
任意の前述の３つの実施形態が末端炭素においてヒドロキシまたは５員ヘテロシクロアルキルで置換されてもよい、代替的実施形態も提供する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは芳香族であり、すなわちヘテロアリールである。
【００４７】
式ＩＩのある特定の実施形態においては、Ｒ８はアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和（Ｃ1−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ1−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換される。さらなる式ＩＩの実施形態においては、Ｒ８は下記のとおりである。
【００４８】
【化１２】
2015523368.tif 000014
【００４９】
式ＩＩのある特定の実施形態においては、Ｒ８は飽和（Ｃ1−Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００５０】
式ＩＩのある特定の実施形態においては、Ｒ８はアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ1−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ1−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換される。
【００５１】
式ＩＩのある特定の実施形態においては、Ｒ８は下記のとおりである。
【００５２】
【化１３】
2015523368.tif 000015
【００５３】
Ｒ９が不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。
【００５４】
Ｒ９が、アルキル鎖に１個以上のアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。さらなる実施形態においては、Ｒ９は下記のとおりである。
【００５５】
【化１４】
2015523368.tif 000016
【００５６】
Ｒ９がアルキル鎖にヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。さらなる実施形態においては、ヘテロアリール環はインドリルである。さらなる実施形態においては、Ｒ９は下記のとおりである。
【００５７】
【化１５】
2015523368.tif 000017
【００５８】
Ｒ９が不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、この不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換される式ＩＩの化合物も提供する。さらなる実施形態においては、アルキル鎖は（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖、（Ｃ５−Ｃ１５）アルキル鎖、または（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル鎖である。Ｒ９が不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。さらなる実施形態においては、Ｒ９は不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である。さらなる実施形態においては、Ｒ９は不飽和（Ｃ５−Ｃ１５）アルキル鎖である。さらなる実施形態においては、Ｒ９は不飽和（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル鎖である。さらなる実施形態においては、Ｒ９は下記のとおりである。
【００５９】
【化１６】
2015523368.tif 000018
【００６０】
ある特定の実施形態においては、Ｒ９は下記のとおりである。
【００６１】
【化１７】
2015523368.tif 000019
【００６２】
任意のこれらの実施形態が末端炭素においてヒドロキシまたは５員ヘテロシクロアルキルで置換されてもよい、代替的実施形態も提供する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する。さらなる実施形態においては、５員ヘテロシクロアルキルは芳香族であり、すなわちヘテロアリールである。
【００６３】
Ｒ１０がＨまたはメチルである、任意の上記実施形態の化合物も提供する。Ｒ１０がメチルである、任意の上記実施形態の化合物も提供する。
【００６４】
Ｙが‐（ＣＨ２）ｎ‐である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。さらなる実施形態においては、ｎは１である。さらなる実施形態においては、ｎは２である。
【００６５】
Ｙが‐（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）‐である、任意の上記実施形態の化合物も提供する；さらなる実施形態においては、ｎは１である。さらなる実施形態においては、ｎは２である。
【００６６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＯＨである、任意の上記実施形態の化合物も提供する。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ（ＮａＯ）２Ｏである、任意の上記実施形態の化合物も提供する。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれアルコキシである、任意の上記実施形態の化合物も提供する。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれエトキシである、任意の上記実施形態の化合物も提供する。
【００６７】
以下から選択される化合物およびその塩も提供する。
【００６８】
【化１８−１】
2015523368.tif 000020
【化１８−２】
2015523368.tif 000021
【化１８−３】
2015523368.tif 000022
【化１８−４】
2015523368.tif 000023
【化１８−５】
2015523368.tif 000024
【００６９】
Ｒ１は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１〜３個のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換される；
式Ｉの化合物またはその塩も提供する。
【００７０】
Ｒ１は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、この飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１〜３個のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換される；
式Ｉの化合物またはその塩も提供する。
【００７１】
Ｒ１は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり；
Ｒ２はメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７はアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１〜２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、またはトリフルオロメトキシで置換される；
式Ｉの化合物またはその塩も提供する。
【００７２】
Ｒ１はアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり；
Ｒ２はＨまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換される；
式Ｉの化合物またはその塩も提供する。
【００７３】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１〜３個のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換される；
式Ｉの化合物またはその塩も提供する。
【００７４】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、この飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１〜３個のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換される；
式Ｉの化合物またはその塩も提供する。
【００７５】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である；
式Ｉの化合物またはその塩も提供する。
【００７６】
Ｒ１が飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。Ｒ１が飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ１５）アルキル鎖である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。Ｒ１が飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル鎖である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。
【００７７】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり；
Ｒ２はメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７はアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１〜２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換される；
式Ｉの化合物またはその塩も提供する。
【００７８】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１はアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換される；
式Ｉの化合物またはその塩も提供する。
【００７９】
Ｘは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｍは１〜２の整数であり；
Ｒ１はアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ７は飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である；
式Ｉの化合物またはその塩も提供する。
【００８０】
Ｘが‐（ＣＨ２）ｍ‐である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。さらなる実施形態においては、ｍは１である。さらなる実施形態においては、ｍは２である。
【００８１】
Ｘが‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐である、任意の上記実施形態の化合物も提供する；さらなる実施形態においては、ｍは１である。さらなる実施形態においては、ｍは２である。
【００８２】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ８は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ９は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、アリールもしくはヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである；
式ＩＩの化合物またはその塩も提供する。
【００８３】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ８は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、アリールもしくはヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ９はＨ、または飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、この飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである；
式ＩＩの化合物またはその塩も提供する。
【００８４】
Ｙは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｎは１〜２の整数であり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ８は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ９は任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである；
式ＩＩの化合物またはその塩も提供する。
【００８５】
Ｙは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｎは１〜２の整数であり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ８は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ９はＨ、または飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、この飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである；
式ＩＩの化合物またはその塩も提供する。
【００８６】
Ｙは‐（ＣＨ２）ｍ‐または‐（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）‐であり；
ｎは１〜２の整数であり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ８は、任意にアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ９はＨ、または飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖であって、この飽和もしくは不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖は任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で置換され；
Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである；
式ＩＩの化合物またはその塩も提供する。
【００８７】
本明細書において任意のアリールがフェニルであり、任意のヘテロアリールが５〜６個の環原子を含み、これらのうち１〜４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、これらのいずれかは任意に１〜２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてもよい、任意の上記実施形態の化合物も提供する。
【００８８】
Ｙが‐（ＣＨ２）ｎ‐である、任意の上記実施形態の化合物も提供する。さらなる実施形態においては、ｎは１である。さらなる実施形態においては、ｎは２である。
【００８９】
Ｙが‐（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）‐である、任意の上記実施形態の化合物も提供する；さらなる実施形態においては、ｎは１である。さらなる実施形態においては、ｎは２である。
【００９０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩａおよびＩＩａならびに関連する上記実施形態におけるＲ１の詳細な値は不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００９１】
Ｒ１の他の値は、アルキル鎖に１個以上のアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００９２】
Ｒ１の他の値は、アルキル鎖にアリール環を含む不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００９３】
Ｒ１の他の値は、アルキル鎖に１以上のヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００９４】
Ｒ１の他の値は、アルキル鎖にヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００９５】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の詳細なグループは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＯＨである化合物である。
【００９６】
本発明は、本明細書において記載される新規化合物を提供する。例えば、本発明は、Ｒ１が飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖であって、この飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖はアルキル鎖に１個以上のヘテロアリール環および任意に１個以上のアリール環を含み、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換される、式Ｉおよび式ＩＩの新規化合物を提供する。
【００９７】
本発明は、Ｒ１が（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル‐Ｚ１であって、（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは飽和または不飽和であり、任意に１個以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｍＲｎまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで置換され；Ｚ１はヘテロアリールであって、このヘテロアリールは任意に１個以上（例えば１、２、３もしくは４）の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａＲｂまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで置換される、式Ｉおよび式ＩＩの新規化合物も提供する。
【００９８】
Ｚ１の詳細な値は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（もしくはそのＮ‐オキシド）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ‐オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ‐オキシド）、またはキノリル（もしくはそのＮ‐オキシド）である。
【００９９】
Ｚ１の他の詳細な値は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ‐オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ‐オキシド）、またはキノリル（もしくはそのＮ‐オキシド）である。
【０１００】
Ｚ１の他の詳細な値は、フリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ‐オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ‐オキシド）、またはキノリル（もしくはそのＮ‐オキシド）である。
【０１０１】
Ｚ１の他の詳細な値はインドリルである。
【０１０２】
上記実施形態のいずれも、Ｘが‐（ＣＨ２）ｍ‐、Ｙが‐（ＣＨ２）ｎ‐であり、ｎおよびｍがそれぞれ１である式ＩａおよびＩＩａに適宜、適用可能であることも理解されるべきである。
【０１０３】
上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１０４】
生体外または生体内においてゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを、阻害有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含むゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害する方法も提供する。ある特定の実施形態においては、この化合物はファルネシルピロリン酸シンターゼまたはスクアレンシンターゼと比較して、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害することに対し少なくとも２倍選択性がある。さらなる実施形態においては、この化合物はファルネシルピロリン酸シンターゼおよびスクアレンシンターゼと比較して、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害することに対し少なくとも２倍選択性がある。さらなる実施形態においては、この化合物はファルネシルピロリン酸シンターゼまたはスクアレンシンターゼと比較して、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害することに対し少なくとも１０倍選択性がある。さらなる実施形態においては、この化合物はファルネシルピロリン酸シンターゼおよびスクアレンシンターゼと比較して、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害することに対し少なくとも１０倍選択性がある。さらなる実施形態においては、この化合物はファルネシルピロリン酸シンターゼまたはスクアレンシンターゼと比較して、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害することに対し少なくとも１００倍選択性がある。さらなる実施形態においては、この化合物はファルネシルピロリン酸シンターゼおよびスクアレンシンターゼと比較して、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害することに対し少なくとも１００倍選択性がある。
【０１０５】
がんを治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【０１０６】
精巣機能を調節する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【０１０７】
受精能を調節する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【０１０８】
インスリン抵抗性を治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【０１０９】
肥満症を治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【０１１０】
体重増加を調節する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【０１１１】
破骨細胞機能を調節する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【０１１２】
寄生虫感染症を治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【０１１３】
生体内または生体外で、寄生生物を有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む抗寄生虫効果を産生する方法も提供する。
【０１１４】
心不整脈を治療する方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【０１１５】
医学的治療または診断において使用する上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物も提供する。
【０１１６】
動物におけるがんを治療するのに有用な医薬品を調製するための、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用も提供する。
【０１１７】
動物における精巣機能を調節するのに有用な医薬品を調製するための、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用も提供する。
【０１１８】
動物における受精能を調節するのに有用な医薬品を調製するための、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用も提供する。
【０１１９】
動物におけるインスリン抵抗性を治療するのに有用な医薬品を調製するための、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用も提供する。
【０１２０】
動物における肥満症を治療するのに有用な医薬品を調製するための、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用も提供する。
【０１２１】
動物における体重増加を調節するのに有用な医薬品を調製するための、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用も提供する。
【０１２２】
動物における破骨細胞機能を調節するのに有用な医薬品を調製するための、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用も提供する。
【０１２３】
動物における寄生虫感染症を治療するのに有用な医薬品を調製するための、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用も提供する。
【０１２４】
動物における心不整脈を治療するのに有用な医薬品を調製するための、上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用も提供する。
【０１２５】
がんの予防的処置または治療的処置用の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物も提供する。
【０１２６】
精巣機能調節用の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物も提供する。
【０１２７】
受精能調節用の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物も提供する。
【０１２８】
インスリン抵抗性を治療する予防的処置または治療的処置用の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物も提供する。
【０１２９】
肥満症の予防的処置または治療的処置用の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物も提供する。
【０１３０】
体重増加の予防的処置または治療的処置用の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物も提供する。
【０１３１】
破骨細胞機能調節用の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物も提供する。
【０１３２】
寄生虫感染症の予防的処置または治療的処置用の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物も提供する。
【０１３３】
心不整脈の予防的処置または治療的処置用の上記実施形態のいずれか１つに記載の化合物も提供する。
【０１３４】
１個以上の検出可能基を含むかまたは１個以上の検出可能基に連結する本発明の化合物も提供する。本発明のいくつかの実施形態においては、１個以上の検出可能基の少なくとも１個が蛍光性基である。本発明のいくつかの実施形態においては、１個以上の検出可能基の少なくとも１個が放射性核種である。
【０１３５】
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１３６】
本発明は、生体外または生体内においてゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを、阻害有効量の本発明の化合物と接触させることを含むゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを阻害する方法も提供する。
【０１３７】
本発明は、がんを治療する方法であって、その治療を必要とする動物（例えばヒト等の哺乳動物）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【０１３８】
本発明は、精巣機能を調節する（例えば、増加させるまたは減少させる）方法であって、その治療を必要とする動物（例えばヒト等の哺乳動物）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【０１３９】
本発明は、受精能を調節する（例えば、増加させるまたは減少させる）方法であって、その治療を必要とする動物（例えばヒト等の哺乳動物）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【０１４０】
本発明は、インスリン抵抗性を治療する方法であって、その治療を必要とする動物（例えばヒト等の哺乳動物）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【０１４１】
本発明は、肥満症を治療する方法であって、その治療を必要とする動物（例えばヒト等の哺乳動物）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【０１４２】
本発明は、体重増加を調節する（例えば、増加させるまたは減少させる）方法であって、その治療を必要とする動物（例えばヒト等の哺乳動物）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【０１４３】
本発明は、破骨細胞機能を調節する（例えば、増加させるまたは減少させる）方法であって、その治療を必要とする動物（例えばヒト等の哺乳動物）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【０１４４】
本発明は、寄生虫感染症を治療する方法であって、その治療を必要とする動物（例えばヒト等の哺乳動物）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【０１４５】
本発明は、生体内または生体外で、寄生生物を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、抗寄生虫効果を産生する方法も提供する。
【０１４６】
本発明は、医学的治療または診断において使用する本発明の化合物も提供する。
【０１４７】
本発明は、組織を有効量の本発明の化合物と接触させ、この組織をイメージングするためにこの化合物を検出することを含む、組織をイメージングする方法も提供する。
【０１４８】
本発明は、心不整脈を治療する方法であって、その治療を必要とする動物（例えばヒト等の哺乳動物）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【０１４９】
本発明は、本発明の化合物の、動物（例えばヒト等の哺乳動物）における心不整脈を治療するのに有用な医薬品を調製する用途も提供する。
【０１５０】
本発明は、本発明の化合物の、動物（例えばヒト等の哺乳動物）におけるがんを治療するのに有用な医薬品を調製する用途も提供する。
【０１５１】
本発明は、本発明の化合物の、動物（例えばヒト等の哺乳動物）における精巣機能を調節する（例えば、増加させるまたは減少させる）のに有用な医薬品を調製する用途も提供する。
【０１５２】
本発明は、本発明の化合物の、動物（例えばヒト等の哺乳動物）における受精能を調節する（例えば、増加させるまたは減少させる）のに有用な医薬品を調製する用途も提供する。
【０１５３】
本発明は、本発明の化合物の、動物（例えばヒト等の哺乳動物）におけるインスリン抵抗性を治療するのに有用な医薬品を調製する用途も提供する。
【０１５４】
本発明は、本発明の化合物の、動物（例えばヒト等の哺乳動物）における肥満症を治療するのに有用な医薬品を調製する用途も提供する。
【０１５５】
本発明は、本発明の化合物の、動物（例えばヒト等の哺乳動物）における体重増加を調節する（例えば、増加させるまたは減少させる）のに有用な医薬品を調製する用途も提供する。
【０１５６】
本発明は、本発明の化合物の、動物（例えばヒト等の哺乳動物）における破骨細胞機能を調節する（例えば、増加させるまたは減少させる）のに有用な医薬品を調製する用途も提供する。
【０１５７】
本発明は、本発明の化合物の、動物（例えばヒト等の哺乳動物）における寄生虫感染症を治療するのに有用な医薬品を調製する用途も提供する。
【０１５８】
本発明は、がんの予防的処置または治療的処置用の本発明の化合物も提供する。
【０１５９】
本発明は、精巣機能の調節用の本発明の化合物も提供する。
【０１６０】
本発明は、受精能の調節用の本発明の化合物も提供する。
【０１６１】
本発明は、インスリン抵抗性の予防的処置または治療的処置用の本発明の化合物も提供する。
【０１６２】
本発明は、肥満症の予防的処置または治療的処置用の本発明の化合物も提供する。
【０１６３】
本発明は、体重増加の予防的処置または治療的処置用の本発明の化合物も提供する。
【０１６４】
本発明は、破骨細胞機能の調節用の本発明の化合物も提供する。
【０１６５】
本発明は、寄生虫感染症の予防的処置または治療的処置用の本発明の化合物も提供する。
【０１６６】
本発明は、心不整脈の予防的処置または治療的処置用の本発明の化合物も提供する。
【０１６７】
本発明は、本明細書において記載される式Ｉおよび式ＩＩの化合物またはそれらの塩を調製するのに有用な方法および中間体も提供する。例えば、本発明は式１０１および１０２の化合物を提供する。
【０１６８】
【化１９】
2015523368.tif 000025
【０１６９】
上記の式中、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ８は本明細書において規定される任意の値を有し、これらは中間体として、対応する式ＩおよびＩＩの化合物またはその塩の調製に有用である。一態様においては、本発明は、Ｒ８が飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖である式１０２の化合物を提供する。他の態様においては、本発明は、Ｒ８が飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖である式１０２の化合物を提供する。他の態様においては、本発明は、Ｒ８が下記のとおりである式１０２の化合物を提供する。
【０１７０】
【化２０】
2015523368.tif 000026
【０１７１】
他の態様においては、本発明は、Ｒ８が下記のとおりである式１０２の化合物を提供する。
【０１７２】
【化２１】
2015523368.tif 000027
【０１７３】
他の態様においては、本発明は、Ｒ８が下記のとおりである式１０２の化合物を提供する。
【０１７４】
【化２２】
2015523368.tif 000028
【０１７５】
式１０１および１０２のある特定の化合物は、有用なＧＧＰＰシンターゼ阻害活性またはスクアレンシンターゼ阻害活性を有し得る。
【０１７６】
他に記載がない限り、以下の定義を使用する。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル（および同等な用語の「アルキル鎖」）、アルコキシ等は、直鎖および分岐鎖基を指すが；プロピル等の個々のラジカルへの言及は直鎖ラジカルのみを包含し、イソプロピル等の分岐鎖異性体は具体的に言及する。不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルは、１以上の不飽和（すなわち、２重または３重）結合を有する（Ｃ２−Ｃ２０）アルキルを指す。不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルは、１以上の不飽和（すなわち、２重または３重）結合を有する（Ｃ５−Ｃ２０）アルキルを指す。アリールはフェニルラジカルであるか、または１個以上の環が芳香族であり約９〜１０個の環原子を有するオルト位で結合した２環式炭素環ラジカルを指す。ヘテロアリールは、５〜６個の環原子を含有する単環式芳香族環ラジカル、および約８〜１０個の環原子を有するオルト位で結合した２環式ヘテロ環ラジカルを包含する。ここで、単環式芳香族環ラジカルの環原子は、炭素、ならびに非ペルオキシド酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）からなる群よりそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、Ｘは存在しないかまたはＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルである。２環式ヘテロ環ラジカルは、非ペルオキシド酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）からなる群よりそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子含む。
【０１７７】
本明細書において使用される場合、アルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖、およびアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖にはそれぞれ：１）アリールまたはヘテロアリールの１原子に結合したアルキル鎖部分、およびアリールまたはヘテロアリールの異なる原子に結合したアルキル鎖の他の部分を有するよう、アルキル鎖内にアリールまたはヘテロアリールを有するアルキル鎖、ならびに２）アリールまたはヘテロアリールで末端となるアルキル鎖が含まれる。
【０１７８】
本発明の一実施形態においては、Ｒ１のアルキル鎖に１個以上のアリール環またはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和（Ｃ５−Ｃ２０）アルキル鎖は、アリールまたはヘテロアリールの１原子に結合したアルキル鎖部分、およびアリールまたはヘテロアリールの異なる原子に結合したアルキル鎖の他の部分を有するよう、アルキル鎖内にアリールまたはヘテロアリールを含む。
【０１７９】
「プロドラッグ」という用語は、当技術分野において十分理解されており、生体内で（例えば、哺乳動物等の動物内で）薬学的に活性な化合物に変換される化合物が含まれる。例えば、RemingtonのPharmaceutical  Sciences,  1980,  vol.  16,  Mack  Publishing  Company,  Easton,  Pennsylvaniaの６１および４２４を参照のこと。特に、リン含有化合物（例えばホスホネート）のプロドラッグ形態を調製するのに適切ないくつかの基が公知である。例えば、Galmarini  CMらのInternational  Journal  of  Cancer,  2003,  107  (1),  149−154；Wagner,  C.  R.らのMedicinal  Research  Reviews,  2000,  20,  417−51；McGuigan,  C.らの  Antiviral  Research,  1992,  17,  311−321;およびChapman,  H.らのNucleosides,  Nucleotides  &  Nucleic  Acids,  2001,  20,  1085−1090を参照のこと。本発明には、生体内において加水分解性である適切な基から調製されるホスホネートプロドラッグ誘導体が含まれる。具体的な一実施形態においては、本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物のホスホネートプロドラッグを提供し、このホスホネートはピバロイルオキシメチルである（すなわち、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の１以上が‐ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である）。
【０１８０】
光学活性形態およびラセミ形態でキラル中心を有する本発明の化合物が存在してもよく、単離されてもよいことが当業者に理解されるであろう。例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物において、１個のまたは両方のリン原子がキラル中心になることが可能である。いくつかの化合物は、多形性を示してもよい。本発明は、本発明の化合物の任意のラセミ形態、光学活性形態、多形性形態、もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物を包含し、これらは本明細書において記載される有用な特徴を有し、光学活性形態の調製方法（例えば、再結晶法によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離による）は当業者に周知であり、また、当業者に周知の標準試験を使用して酵素阻害活性を決定する方法は当業者に周知であることが理解されるべきである。
【０１８１】
ラジカル、置換基および範囲に対する以下に記載の詳細かつ好ましい値は、説明のみを目的としたものであり；ラジカルおよび置換基の他の規定値、または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
【０１８２】
詳細には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ペンチル、３‐ペンチルまたはヘキシルであることができ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ペントキシ、３‐ペントキシまたはヘキシルオキシであることができ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルであることができ；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシであることができ；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであることができ；ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（もしくはそのＮ‐オキシド）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ‐オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ‐オキシド）、またはキノリル（もしくはそのＮ‐オキシド）であることができる。
【０１８３】
本発明の代表的な化合物は、スキーム１において図示されるように調製することができる。
【０１８４】
【化２３】
2015523368.tif 000029
【０１８５】
上記のスキームＩにおいて、Ｒ１およびＲ２は、炭素原子を介して結合する基を表し、本明細書において他で規定したＲ１およびＲ２の規定によって限定されるべきではない。
【０１８６】
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、中間体として、式Ｉの化合物の単離または精製に有用であることができる。さらに、薬学的に許容できる酸性塩または塩基性塩としての式Ｉの化合物の投与が適切であり得る。薬学的に許容できる塩の例は、生理学的に許容できるアニオンを形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩であり、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α‐ケトグルタル酸塩、およびα‐グリセロリン酸塩である。適切な無機塩を形成してもよく、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩が含まれる。
【０１８７】
薬学的に許容できる塩は、当業者に周知の標準的な方法を使用して得てもよく、例えばアミン等の十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容なアニオンを形成する適切な酸と反応させることにより得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作製することができる。
【０１８８】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、医薬組成物として調剤し、選択される投与経路（すなわち、経口もしくは非経口、静脈内、筋肉内、外用または皮下経路）に適した様々な形態で、ヒト患者等の哺乳動物ホストに投与することができる。
【０１８９】
したがって、本発明の化合物を、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体等の薬学的に許容できる媒体と組み合わせて、例えば経口で全身性に投与してもよい。それらを硬質殻または軟質殻のゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または患者の食事の食物に直接組み入れてもよい。経口治療投与には、活性化合物を１以上の賦形剤と組み合わせ、経口摂取錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用してもよい。これらの組成物および製剤は、０．１％以上の活性化合物を含有する必要がある。組成物および製剤のパーセントはもちろん変化してもよく、好都合に所定の単位投与形態重量の約２〜約６０％であってもよい。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量濃度が得られるような量である。
【０１９０】
錠剤、トローチ、丸剤およびカプセル等は、以下のものも含有してよい：タラカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ならびにショ糖、果糖、乳糖もしくはアスパルテーム等の甘味剤、またはハッカ、冬緑油もしくはサクランボ香料等の香味剤を添加してもよい。単位投与形態がカプセルの場合、上記種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含有してもよい。様々な他の材料がコーティングとして存在してもよく、あるいは固体単位投与形態の物理形態の改質用に存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖等でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてショ糖または果糖、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボまたはオレンジ香料等の香味料を含有してもよい。もちろん、任意の単位投与形態の調製において使用される任意の材料は、使用される量において薬学的に許容でき、かつ実質的に無毒性である必要がある。さらに、活性化合物を徐放製剤および装置に組み入れてもよい。
【０１９１】
活性化合物は、点滴または注射により、静脈内または腹腔内にも投与してよい。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、任意に無毒性界面活性剤と混合して調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中ならびに油中で、分散体を調製することもできる。一般的な貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は保存料を含有して微生物の増殖を防止する。
【０１９２】
注射または点滴に適した薬学的投与形態には、無菌水性溶液もしくは分散液、または無菌注射用もしくは無菌点滴用の溶液もしくは分散体の即席調製に適し、任意にリポソームに封入された活性成分を含む無菌粉末が含まれる。全ての場合において最終投与形態は、製造および貯蔵の条件下で無菌、液体および安定である必要がある。液体担体または媒体は、溶媒または液体分散体媒体であることができ、これらは例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリルエステル、ならびにそれらの適切な混合物を含む。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散体の場合は必要な粒径の維持、または界面活性剤の使用により保持することができる。例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤により、微生物の作用を防止することができる。多くの場合、糖、緩衝剤または塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが好ましいであろう。組成物において例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤を使用することにより、注射用組成物の遷延性吸収もたらすことができる。
【０１９３】
無菌注射用溶液は、必要であれば上記で挙げた様々な他の成分とともに、必要量の活性化合物を適切な溶媒に組み入れ、その後濾過滅菌することにより調製する。無菌注射用溶液調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方法は減圧乾燥および凍結乾燥法であり、これにより前の無菌濾過溶液中に存在する活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末を得る。
【０１９４】
外用投与には、本化合物は純粋な形態で利用してもよく、すなわち本化合物が液体である場合である。しかしながら、皮膚科学的に許容な担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましいであろう。皮膚科学的に許容な担体は固体または液体であってもよい。
【０１９５】
有用な固体担体には、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカおよびアルミナ等の細かく粉砕された固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールもしくはグリコール、または水‐アルコール／グリコールブレンドが含まれ、これらに本化合物を有効濃度で溶解または分散することができ、任意に無毒性界面活性剤で補助する。芳香剤およびさらなる抗菌剤等の補助剤を添加して、所定の用途用の特性を最適化することができる。結果として生じる液体組成物は吸収剤パッドから塗布することができ、浸透性包帯および他の包帯材に使用することができ、またはポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を使用して発症部位にスプレーすることができる。
【０１９６】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料等の増粘剤も液体担体と共に使用して、使用者の皮膚への直接塗布用に、塗り広げることが可能なペースト、ゲル、軟膏および石鹸等を形成することができる。
【０１９７】
皮膚へ式Ｉおよび式ＩＩの化合物を届けるのに使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例は当業者に公知であり；例えばJacquetら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Geria（米国特許第４，９９２，４７８号）、Smithら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびWortzman（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【０１９８】
治療における使用に必要な、化合物またはそれらの活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩により異なるだけでなく、投与経路、治療される症状の性質、および患者の年齢および状態により異なり、最終的には随行医師または臨床医の自由裁量であろう。
【０１９９】
望ましい投与は、単一投与か、または例えば１日２回、３回、４回もしくはそれ以上の副投与として適切な間隔で投与される分割投与として好都合に与えられてよい。副投与自体がさらに分割されてもよく、例えば、複数回の吸入器からの吸入または眼への複数滴の使用等、ばらばらな間隔での幾回かの分散投与に分割されてもよい。
【０２００】
本発明の特性の実施形態は、ＧＧＰＰシンターゼ阻害剤として作用する化合物を提供する。本発明の限定を意図するものではないが、本発明の化合物のＧＧＰＰシンターゼを阻害する能力により、当業者がこれらの化合物を使用して、ＧＧＰＰシンターゼにより影響を受ける特定の過程に影響を及ぼすことが可能となるであろう。例えば、本発明のある特定の実施形態は、がんを治療する方法、精巣機能を調節する（例えば、増加させる、または減少させる）方法、受精能を調節する（例えば、増加させる、または減少させる）方法、インスリン抵抗性を治療する方法、肥満症を治療する方法、体重増加を調節する（例えば、増加させる、または減少させる）方法、破骨細胞機能を調節する（例えば、増加させる、または減少させる）方法、寄生虫感染症を治療する方法、抗寄生虫効果を産生する方法、および心不整脈を治療する方法を提供する。本発明のある特定の実施形態は、動物におけるがんの治療、精巣機能の調節（例えば、増加させること、または減少させること）、受精能の調節（例えば、増加させること、または減少させること）、インスリン抵抗性の治療、肥満症の治療、体重増加の調節（例えば、増加させること、または減少させること）、破骨細胞機能の調節（例えば、増加させること、または減少させること）、寄生虫感染症の治療、および心不整脈の治療に有用な医薬品を調製する本発明の化合物の用途も提供する。本発明の化合物は異なる心調律も誘発し得、したがってこの化合物を使用して、例えば心バイパス法の間に、例えば可逆性心停止等の異なる心調律を誘発してもよく、かつこれに有用な医薬品を調製してもよい。これらの効果を引き起こす本発明の化合物の能力は、当業者に公知のアッセイを使用して当業者により評価することができる。
【０２０１】
本発明は検出可能化合物も提供し、検出可能化合物は１個以上の検出可能基を含むか、または１個以上の検出可能基に連結する式Ｉまたは式ＩＩの化合物である。検出可能基には蛍光性基および放射性核種が含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、蛍光性基を含む検出可能化合物は、実施例７において例示される。この化合物は、例えばプローブとして有用であり、例えばゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを含む組織の同定に有用であり、またはゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ機能の解明に有用である。本発明は、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼに結合した本発明の化合物を含む組織も提供する。
【０２０２】
例えば放射能標識した式Ｉおよび式ＩＩの化合物等の、本発明の検出可能化合物は、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼを含む細胞および組織を造影する造影剤として有用である。したがって、本発明は、１個以上の検出可能な放射性核種（例えば、１個以上の金属放射性核種および／または１個以上の非金属放射性核種）を含むか１個以上の検出可能な放射性核種に連結した式Ｉおよび式ＩＩの化合物も提供する。例えば、検出可能な放射性核種は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の原子を放射性核種（例えば非金属放射性核種）で置き換えることにより、化合物に組み入れることができる。あるいは、放射能標識した本発明の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を検出可能な放射性核種（例えば、金属放射性核種）を含むキレート基に連結することにより調製することができる。このような検出可能化合物を作製する方法は、当業者に公知である。このような化合物は、生体内または生体外においてゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ活性を有する組織のイメージングに有用であり得る。
【０２０３】
本明細書において使用される場合、「キレート基」は、例えば放射性核種（例えば金属放射性同位元素）等の検出可能基を含むことが可能な基である。適切な任意のキレート基を使用することができる。適切なキレート基は、例えばPoster  Sessions,  Proceedings  of  the  46th  Annual  Meeting,  J.  Nuc.Med.,  p.  316,  No.  1386；Scientific  Papers,  Proceedings  of  the  46th  Annual  Meeting,  J.  Nuc.Med.,  p.  123,  No.  499；Scientific  Papers,  Proceedings  of  the  46th  Annual  Meeting,  J.  Nuc.Med.,  p.  102,  No.  413；Scientific  Papers,  Proceedings  of  the  46th  Annual  Meeting,  J.  Nuc.Med.,  p.  102,  No.  414；Scientific  Papers,  Proceedings  of  the  46th  Annual  Meeting,  J.  Nuc.Med.,  p.  103,  No.  415；Poster  Sessions,  Proceedings  of  the  46th  Annual  Meeting,  J.  Nuc.Med.,  p.  318,  No.  1396；Poster  Sessions,  Proceedings  of  the  46th  Annual  Meeting,  J.  Nuc.Med.,  p.  319,  No.  1398；M.  Moiら、J.  Amer.  Chem.,  Soc.,  49,  2639  (1989)；S.  V.  Deshpandeら、J.  Nucl.  Med.,  31,  473  (1990)；G.  Kuserら、Bioconj.  Chem.,  1,  345  (1990)；C.  J.  Broanら、J.  C.  S.  Chem.  Comm.,  23,  1739  (1990)；C.  J.  Andersonら、J.  Nucl.  Med.  36,  850  (1995)；米国特許第５，７３９，３１３号；および米国特許第６，００４，５３３号において記載されている。
【０２０４】
本明細書において使用される場合、「検出可能な放射性核種」は、生体内または生体外において、例えば診断法等のイメージング法において有用な適切な任意の放射性核種（すなわち、放射性同位元素）である。適切である検出可能な放射性核種には、金属放射性核種（すなわち、金属放射性同位元素）および非金属放射性核種（すなわち、非金属放射性同位元素）が含まれる。
【０２０５】
適切な金属放射性核種（すなわち、金属放射性同位元素または金属常磁性イオン）には、アンチモン１２４、アンチモン１２５、ヒ素７４、バリウム１０３、バリウム１４０、ベリリウム７、ビスマス２０６、ビスマス２０７、カドミウム１０９、カドミウム１１５ｍ、カルシウム４５、セリウム１３９、セリウム１４１、セリウム１４４、セシウム１３７、クロム５１、コバルト５５、コバルト５６、コバルト５７、コバルト５８、コバルト６０、コバルト６４、銅６７、エルビウム１６９、ユーロピウム１５２、ガリウム６４、ガリウム６８、ガドリニウム１５３、ガドリニウム１５７、金１９５、金１９９、ハフニウム１７５、ハフニウム１７５−１８１、ホルミウム１６６、インジウム１１０、インジウム１１１、イリジウム１９２、鉄５５、鉄５９、クリプトン８５、鉛２１０、マンガン５４、水銀１９７、水銀２０３、モリブデン９９、ネオジム１４７、ネプツニウム２３７、ニッケル６３、ニオブ９５、オスミウム１８５＋１９１、パラジウム１０３、白金１９５ｍ、プラセオジム１４３、プロメチウム１４７、プロトアクチニウム２３３、ラジウム２２６、レニウム１８６、レニウム１８８、ルビジウム８６、ルテニウム１０３、ルテニウム１０６、スカンジウム４４、スカンジウム４６、セレン７５、銀１１０ｍ、銀１１１、ナトリウム２２、ストロンチウム８５、ストロンチウム８９、ストロンチウム９０、硫黄３５、タンタル１８２、テクネチウム９９ｍ、テルル１２５、テルル１３２、タリウム２０４、トリウム２２８、トリウム２３２、タリウム１７０、スズ１１３、スズ１１４、スズ１１７ｍ、チタン４４、タングステン１８５、バナジウム４８、バナジウム４９、イッテルビウム１６９、イットリウム８６、イットリウム８８、イットリウム９０、イットリウム９１、亜鉛６５、およびジルコニウム９５が含まれる。
【０２０６】
本発明のいくつかの実施形態においては、キレート基は１個より多い金属放射性同位元素種を含むことができる。いくつかの実施形態においては、検出可能キレート基は２〜約１０個、２〜約８個、２〜約６個、または２〜約４個の金属放射性同位元素を含むことができる。
【０２０７】
非金属放射性核種は、非金属常磁性原子（例えば、フッ素１９）；または非金属陽電子放出放射性核種（例えば、炭素１１、フッ素１８、ヨウ素１２３、または臭素７６）であることができる。本発明のいくつかの実施形態においては、非金属放射性核種はリン３２である。
【０２０８】
本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の化合物は１個より多い非金属放射性同位元素種を含むことができる。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は２〜約１０個、２〜約８個、２〜約６個、または２〜約４個の非金属放射性同位元素を含むことができる。
【０２０９】
試験Ａ：生物活性
化合物の活性は、Ｒａｐ１Ａゲラニルゲラニル化アッセイにおいて評価することができる（例えば、Dudakovic,  WiemerらのJ.  Pharm.  Exp.  Therap.  324,  2008,  1028−1036；およびWiemer,  YuらのBioorg.  Med.  Chem.  15,  2007,  1959−1966；ならびにそれらの参考文献を参照のこと）。一プロトコルにおいては、Ｋ５６２白血病細胞をＤＧＢＰまたは化合物５ｂで４８時間処理し、ウエスタンブロット解析によりα‐チューブリンを対照としてＲａｐ１ａゲラニルゲラニル化の阻害を解析した。このアッセイからの化合物ＤＧＢＰおよび化合物５ｂのデータを図１に示す。バリエーションとして、ＤＵ１４５前立腺がん細胞をＤＧＢＰまたは化合物１２で２４時間処理し上記の通り解析し、ただし参照としてβ‐チューブリンを用いた。このアッセイからの化合物ＤＧＢＰおよび化合物１２のデータを図３に示す。本明細書において記載される他の化合物も活性であることが予想される。
【０２１０】
試験Ｂ：ＦＰＰおよびＧＧＰＰ濃度決定
ＦＰＰおよびＧＧＰＰ濃度は、Tong  H、Holstein  SAおよびHohl  RJ.のAnal  Biochem.  2005  Jan  1;336(1):51−9により報告されるアッセイを使用して決定することができる。このアッセイ（Ｋ５６２細胞における４８時間の測定）における化合物５ｂのデータを図２に示す。本明細書において記載される他の化合物も活性であることが予想される。
【０２１１】
試験Ｃ：哺乳動物起源のＧＧＰＰシンターゼの阻害
ＦＰＰまたはＧＧＰＰシンターゼ活性は、ReedおよびRilling（Reed,  B.  C.  &  Rilling,  H.  C.  (1976)  Biochemistry  15,  3739−3745）の方法により、改変して測定することができる。一プロトコルにおいては、最終体積が１００μｌとなるようアッセイを設定する。アッセイ条件は、５０ｍＭ  トリスｐＨ７．７、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、２０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡであってもよい。ＦＰＰシンターゼアッセイでは最終酵素濃度は１０ｎＭであり、ＧＧＰＰシンターゼアッセイでは最終酵素濃度は２０ｎＭである。全基質は、各基質１０μＭ最終濃度であり、全反応はＩＰＰ（１４Ｃ‐ＩＰＰ、４００ＫＢｑ／ｍＭｏｌ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｃｈｅｍ．Ｃｏｒｐ）を用いた。ＦＰＰシンターゼではＧＰＰが第２基質であり、ＧＧＰＰシンターゼではＦＰＰが第２基質である。ビスホスホネートを１０倍保存溶液の１０分の１の量で加え、８０μｌの体積中で酵素と１０分間プレインキュベートさせ、２０μｌの混合基質を添加することにより反応を開始する。反応を３７℃で４分間進行させ、０．２ｍｌの濃ＨＣｌ／メタノール（１：４）を添加することにより反応を終了させ、さらに１０分間３７℃でインキュベートする。次に反応混合物を０．４ｍｌの不混和性シンチレーション液体（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  Ｅ、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））で抽出して反応生成物を未使用基質から分離し、ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーション検出器（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））を用いて直接カウントする。データはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して解析してもよい。本明細書において記載されるビスホスホネートはＧＧＰＰシンターゼを阻害することが予測される。
【０２１２】
上記の方法は、A.J.  Wiemerらの“Digeranyl  bisphosphonate  inhibits  geranylgeranyl  pyrophosphate  synthase,”  Biochem  Biophys  Res  Comm,  353  (2007)  921−925に記載のとおりでも実施してよい。
【０２１３】
本発明をこれより、以下の非限定的な実施例により説明する。
【実施例】
【０２１４】
一般
化合物は、適切な場合、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、３１Ｐ  ＮＭＲ、または標準試料との比較を使用して特定した。ガラス器具は使用前に火炎乾燥した。他に示されない限り、反応は正のアルゴン雰囲気下において撹拌しながら行った。他に記述されない限り、全ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３中において３００ＭＨｚで収集した。
【０２１５】
実験
モノホスホン酸エーテル２ｂ（ｎ＝２）（既知化合物）
ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル（１ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮａＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）溶液に氷浴中で滴下し、次に１５‐クラウン‐５をＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．１ｍＬ）として加えた。３０分後、この反応混合物にゲラニルブロミド（１．６２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルの解析に基づき反応が完了した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。生じた残渣をＥｔ２Ｏで抽出し、有機抽出物を１つにまとめ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％ＥｔＯＨ）により精製して、無色油状物質として所望の生成物２を得た（１．２７ｇ、６２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５‐４．０９（ｍ、６Ｈ）、３．７４（ｄ、ＪＨＰ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７‐１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４１．７、１３１．５、１２３．６、１１９．６、６９．０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、６２．９（ｄ、ＪＣＰ＝１６６．０Ｈｚ）、６２．１（ｄ、ＪＣＰ＝６．１Ｈｚ、２Ｃ）、３９．４、２６．０、２５．５、１７．４、１６．３、１６．２（２Ｃ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．０。
【０２１６】
ビスホスホネート３ａ
ｎ‐ブチルリチウムのヘキサン溶液（８．８ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．７５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で加え、３０分撹拌して反応させた。次にエーテル２（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し（９０分にわたって）、さらに１時間反応させ、その後クロロリン酸ジエチル（２．９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。室温までゆっくり温め、一晩撹拌した後、水を加えることにより反応を終了させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ひとつにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％ＥｔＯＨ）により精製して、無色油状物質として所望の生成物３（ｎ＝１）を得た（１．３９ｇ、４４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６‐４．０８（ｍ、８Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、ＪＨＰ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３９．１、１１９．３、７０．１（ｔ、ＪＣＰ＝１５６．９Ｈｚ）、６９．４（ｔ、ＪＣＰ＝５．２Ｈｚ）、６２．９（ｔ、ＪＣＰ＝２．６Ｈｚ、２Ｃ）、６２．７（ｔ、ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ、２Ｃ）、２５．４、１７．６、１６．１（ｔ、ＪＣＰ＝２．９Ｈｚ、２Ｃ）、１６．０（ｔ、ＪＣＰ＝３．６Ｈｚ、２Ｃ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６．２；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）  （Ｍ＋Ｎａ）＋  Ｃ１４Ｈ３０Ｏ７ＮａＰ２の計算値：３９５．１３６５；実測値：３９５．１３９５。
【０２１７】
ビスホスホネート４ｂ
化合物３（３２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応混合物を３０分撹拌した。次にゲラニルブロミド（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行を３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルの解析により監視した。完了後、水を加えて反応を終了させた。次に生じた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。残った有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％ＥｔＯＨ）により精製して、無色油状物質として化合物４（ｎ＝１）を得た（２２０ｍｇ、５１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．５０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６‐５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０‐４．１７（ｍ、８Ｈ）、２．９８‐２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１６‐１．９８（ｍ、８Ｈ）、１．６８（ｓ、１２Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３９．６、１３６．７、１３１．４、１３１．２、１２４．３、１２３．９、１２０．８、１１７．８（ｔ、ＪＣＰ＝７．９Ｈｚ）、８０．７（ｔ、ＪＣＰ＝１５１．０Ｈｚ）、６３．２（ｔ、ＪＣＰ＝３．６Ｈｚ、３Ｃ）、６２．９（ｔ、ＪＣＰ＝３．７Ｈｚ、２Ｃ）、４０．０、３９．５、３０．０、２６．６、２６．３、２５．６（２Ｃ）、１７．６（２Ｃ）、１６．５（ｔ、ＪＣＰ＝３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１６．４（ｔ、ＪＣＰ＝２．５Ｈｚ、２Ｃ）、１６．４、１６．３；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９．０；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）  （Ｍ＋Ｎａ）＋  Ｃ２９Ｈ５４Ｏ７ＮａＰ２の計算値：５９９．３２４３；実測値：５９９．３２４４。
【０２１８】
ホスホン酸５ａ
塩基の２，４，６‐コリジン（０．２２ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の氷冷したビスホスホネート４ａ（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に加え、その後過剰量のＴＭＳＢｒ（０．２７ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルの解析に基づき反応が完了した後、溶液を減圧下で除去した。残渣をさらにトルエンで洗浄し、繰り返し濃縮して、残留ＴＭＳＢｒを全て除去した。次にＮａＯＨ溶液（０．２７ｍＬ  ５Ｍ  ＮａＯＨ、２ｍＬ  Ｈ２Ｏ）で１０分間処理し、その後凍結乾燥機で水を除去して粗製塩を得た。この物質を乾燥アセトンで析出させ、白色固体として所望の生成物の高純度塩を得た（７７．１ｍｇ、９４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．８４（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２‐５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９‐２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．１６‐２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４０．６、１３３．７、１３１．４、１２４．２、１２３．１（ｔ、ＪＣＰ＝６．４Ｈｚ）、１２２．４、８２．４（ｔ、ＪＣＰ＝１３４．７Ｈｚ）、６１．１（ｔ、ＪＣＰ＝６．２Ｈｚ）、３９．１、２９．７、２５．９、２５．４、２５．０、１７．４、１７．１、１５．６；３１Ｐ  ＮＭＲ（２０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７．８；ＨＲＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ１６Ｈ２９Ｏ７Ｐ２の計算値：３９５．１３８９；実測値：３９５．１３８８。
【０２１９】
モノホスホン酸エーテル２ａ（ｎ＝１）（既知化合物）
収率７７％；無色油状物質；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３６‐５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２３‐４．１１（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、ＪＨＰ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３７．８、１１９．６、６８．６（ｄ、ＪＣＰ＝１２．０Ｈｚ）、６２．７（ｄ、ＪＣＰ＝１６６．８Ｈｚ）、６１．７（ｄ、ＪＣＰ＝６．１Ｈｚ）、２５．２、１７．４、１５．９（ｄ、ＪＣＰ＝５．１Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１．７。
【０２２０】
ビスホスホネート３ｂ（ｎ＝２）
収率４４％；無色油状物質；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３‐４．１０（ｍ、８Ｈ）、３．９５（ｔ、ＪＨＰ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９‐１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４２．１、１３１．０、１２３．２、１１９．０、７０．１（ｔ、ＪＣＰ＝１５７．９Ｈｚ）、６９．２（ｔ、ＪＣＰ＝５．１Ｈｚ）、６２．７（ｔ、ＪＣＰ＝４．１Ｈｚ、２Ｃ）、６２．５（ｔ、ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ、２Ｃ）、３９．１、２５．７、２５．０、１７．０、１５．９（ｔ、ＪＣＰ＝２．４Ｈｚ、２Ｃ）、１５．８（ｔ、ＪＣＰ＝２．７Ｈｚ、２Ｃ）、１５．８；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）  （Ｍ＋Ｎａ）＋  Ｃ１９Ｈ３８Ｏ７Ｐ２Ｎａの計算値：４６３．１９９１；実測値：４６３．１９７２。
【０２２１】
ビスホスホネート４ａ
収率３０％；無色油状物質；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３‐５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０‐４．１６（ｍ、８Ｈ）、２．８８（ｔｄ、ＪＨＰ＝１４．２Ｈｚ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５‐１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３９．７、１３３．２、１３１．６、１２４．０、１２０．８、１１８．０（ｔ、ＪＣＰ＝７．５Ｈｚ）、８０．７（ｔ、ＪＣＰ＝１５０．９Ｈｚ）、６３．３（ｔ、ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ）、６３．３（ｔ、ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ、２Ｃ）、６３．０（ｔ、ＪＣＰ＝３．０Ｈｚ、２Ｃ）、３９．５、３０．２、２６．４、２６．０、２５．７、１８．１、１７．７、１６．５（ｔ、ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ、４Ｃ）、１６．５；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９．０。
【０２２２】
ビスホスホネート４ｃ
収率３７％；無色油状物質；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６‐５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０‐４．１０（ｍ、８Ｈ）、２．８９（ｔｄ、ＪＨＰ＝１４．５Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５‐１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３６．８、１３６．５、１３１．４、１２４．４、１２１．２、１１７．９（ｔ、ＪＣＰ＝８．１Ｈｚ）、８０．８（ｔ、ＪＣＰ＝１５０．６Ｈｚ）、６３．４（ｔ、ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ）、６３．４（ｔ、ＪＣＰ＝４．５Ｈｚ、２Ｃ）、６３．０（ｔ、ＪＣＰ＝３．６Ｈｚ、２Ｃ）、４０．１、３０．２、２６．７、２５．８、２５．８、１８．２、１７．７、１６．６（ｔ、ＪＣＰ＝２．４Ｈｚ、２Ｃ）、１６．６（ｔ、ＪＣＰ＝３．０Ｈｚ、２Ｃ）、１６．５；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９．１。
【０２２３】
ビスホスホネート４ｄ
収率２９％；無色油状物質；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＪＨＰ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８‐４．１８（ｍ、８Ｈ）、２．８７（ｔｄ、ＪＨＰ＝１４．７Ｈｚ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３６．６、１３３．３、１２１．２、１１８．１（ｔ、ＪＣＰ＝７．８Ｈｚ）、８０．８（ｔ、ＪＣＰ＝１５０．５Ｈｚ）、６３．５（ｔ、ＪＣＰ＝５．２Ｈｚ）、６３．３（ｔ、ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ、２Ｃ）、６３．１（ｔ、ＪＣＰ＝３．７Ｈｚ、２Ｃ）、３０．４、２６．１、２５．８、１８．２、１８．１、１６．６（ｔ、ＪＣＰ＝２．６Ｈｚ、４Ｃ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（２０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９．０；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）  （Ｍ＋Ｎａ）＋  Ｃ１９Ｈ３８Ｏ７ＮａＰ２の計算値：４６３．１９９１；実測値：４６３．１９８９。
【０２２４】
ホスホン酸５ｂ
収率１２％；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．６５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７‐５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔｄ、ＪＨＰ＝１４．１Ｈｚ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９‐２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．１１‐２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４１．２、１３７．１、１３３．７、１３３．５、１２５．２、１２４．７、１２１．３、１１９．７（ｔ、ＪＣＰ＝７．８Ｈｚ）、７９．５（ｔ、ＪＣＰ＝１３１．８Ｈｚ）、６２．７（ｔ、ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ）、３９．４、３８．９、２８．７、２６．１、２５．７、２５．０、１８．５、１７．１、１７．１、１５．９、１５．６；３１Ｐ  ＮＭＲ（２０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）１７．５；ＨＲＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ２１Ｈ３７Ｏ７Ｐ２の計算値：４６３．２０１５；実測値：４６３．２０２１。
【０２２５】
ホスホン酸５ｃ
収率１７％；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．６５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔｄ、ＪＨＰ＝１３．３Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０‐２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１３８．７、１３７．１、１３３．６、１２４．７、１２１．１、１１９．７（ｔ、ＪＣＰ＝７．８Ｈｚ）、７９．５（ｔ、ＪＣＰ＝１３１．７Ｈｚ）、６２．７（ｔ、ＪＣＰ＝６．０Ｈｚ）、３９．３、２８．９、２６．０、２５．０、２４．９、１７．５、１７．１、１５．５；３１Ｐ  ＮＭＲ（２０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７．５；ＨＲＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ１６Ｈ２９Ｏ７Ｐ２の計算値：３９５．１３８９；実測値：３９５．１４００。
【０２２６】
ビスホスホネート塩５ｄ
収率８７％；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．７０（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔｄ、ＪＨＰ＝１２．４Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１３７．９、１３２．７、１２１．７、１２１．５（ｔ、ＪＣＰ＝７．７Ｈｚ）、８０．４（ｔ、ＪＣＰ＝１２７．１Ｈｚ）、６２．４（ｔ、ＪＣＰ＝５．５Ｈｚ）、３０．３、２５．３、２５．１、１７．５、１７．４；３１Ｐ  ＮＭＲ（２０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７．７。
【０２２７】
ホスホン酸６ａ
収率７３％；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．３８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、ＪＨＰ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４０．２、１１９．９、７４．１（ｔ、ＪＣＰ＝１４０．６Ｈｚ）、６９．８、２５．１、１７．５；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）  （Ｍ−Ｈ）−  Ｃ６Ｈ２１３Ｏ７Ｐ２の計算値：２５９．０１３７；実測値：２５９．０１４５。
【０２２８】
ホスホン酸６ｂ
収率１７％；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．４９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９‐５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、ＪＨＰ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５‐２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４２．１、１３３．８、１２４．３、１２０．８、７５．７（ｔ、ＪＣＰ＝１３０．３Ｈｚ）、６９．８、３９．０、２５．８、２４．９、１７．０、１５．８；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１４．１。
【０２２９】
エーテル７
収率２３％；無色油状物質；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１０‐５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２０‐４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｄｄ、ＪＨＰ＝８．７Ｈｚ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３‐３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０５‐１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７０‐１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４３‐１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３‐１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３０．１、１２４．０、７１．２（ｄ、ＪＣＰ＝１１．５Ｈｚ）、６４．３（ｄ、ＪＣＰ＝１６５．６Ｈｚ）、６１．４（ｄ、ＪＣＰ＝５．７Ｈｚ、２Ｃ）、３６．４、３５．７、２８．６、２４．９、２４．７、１８．７、１６．８、１５．７（ｄ、ＪＣＰ＝５．４Ｈｚ、２Ｃ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（２０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１．０；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）  （Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１５Ｈ３２Ｏ４Ｐ２の計算値：３０７．２０３８；実測値：３０７．２０４４。
【０２３０】
モノアルキル化ビスホスホネート８
収率５３％；無色油状物質；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１２−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３０‐４．２０（ｍ、８Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５‐３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０６‐１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７３‐１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４７‐１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１２Ｈ）、１．２３‐１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３０．５、１２４．３、７３．２（ｔ、ＪＣＰ＝１５７．０Ｈｚ）、７３．０（ｔ、ＪＣＰ＝４．６Ｈｚ）、６２．９（ｔ、ＪＣＰ＝３．１Ｈｚ）、６２．８（ｔ、ＪＣＰ＝３．３Ｈｚ）、６２．７（ｔ、ＪＣＰ＝３．５Ｈｚ）、６２．７（ｔ、ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ）、３６．７、３６．４、２８．８、２５．２、２５．０、１９．０、１７．２、１６．１（ｔ、ＪＣＰ＝３．６Ｈｚ、２Ｃ）、１６．０（ｔ、ＪＣＰ＝３．１Ｈｚ、２Ｃ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５．８；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）  （Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１９Ｈ４１Ｏ７Ｐ２の計算値：４４３．２３２８；実測値：４４３．２３２５。
【０２３１】
ジアルキル化エーテル９
収率４５％；無色油状物質；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５‐５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２９‐４．１６（ｍ、８Ｈ）、３．８７‐３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔｄ、ＪＨＰ＝１４．８Ｈｚ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４‐１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．７６‐１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４０‐１．３０（ｍ、１５Ｈ）、１．２２‐１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３６．８、１３１．３、１３１．１、１２４．９、１２４．４、１１７．８（ｔ、ＪＣＰ＝７．９Ｈｚ）、８１．０（ｔ、ＪＣＰ＝１５０．４Ｈｚ）、８４．７（ｔ、ＪＣＰ＝５．５Ｈｚ）、６３．３（ｔ、ＪＣＰ＝２．９Ｈｚ）、６３．３（ｔ、ＪＣＰ＝３．６Ｈｚ）、６２．９（ｔ、ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ）、６２．９（ｔ、ＪＣＰ＝４．３Ｈｚ）、４０．０、３７．４（２Ｃ）、２９．９、２９．４、２６．７、２５．７（２Ｃ）、２５．５、１９．６、１７．７、１７．６、１６．６（ｔ、ＪＣＰ＝３．３Ｈｚ、２Ｃ）、１６．５（ｔ、ＪＣＰ＝３．３Ｈｚ、２Ｃ）、１６．４；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９．２；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）  （Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２９Ｈ５７Ｏ７Ｐ２の計算値：５７９．３５８０；実測値：５７９．３５７３。
【０２３２】
ビスホスホネート塩１０
収率１７％；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．７３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８‐５．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８５‐３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．８７‐２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２０‐１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．６１‐１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４４‐１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２２‐１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１３６．０、１３３．５、１３３．１、１２５．５、１２４．９、１２１．６、８０．０（ｔ、ＪＣＰ＝１２６．５Ｈｚ）、６４．９、３９．５、３７．３、３６．９、２９．４、２６．２、２５．０（３Ｃ）、２４．９、１９．２、１７．１、１７．０、１５．５；３１Ｐ  ＮＭＲ（２０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１７．７。
【０２３３】
ビスホスホネート１１
化合物３（５２１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応混合物を３０分撹拌した。４‐フルオロベンジルブロミド（０．３０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。翌日、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を加えて反応を終了させた。次に生じた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。残った有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣を自動化カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５％ＥｔＯＨ）により精製して、無色油状物質として化合物１１を得た（３２９ｍｇ、５１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８‐７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４‐２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１、６９（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８．４；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１１７（ｍ）。
【０２３４】
ビスホスホン酸１２
塩基の２、４、６‐コリジン（０．８０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の氷冷したビスホスホネート１１（３１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液に加え、その後過剰量のＴＭＳＢｒ（０．８０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。翌日反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣をさらにトルエンで洗浄し、繰り返し濃縮して、残留ＴＭＳＢｒを全て除去した。次にＮａＯＨ溶液（２．３０ｍＬ  １Ｍ  ＮａＯＨおよび３ｍＬ  Ｈ２Ｏ）で３０分間処理し、その後減圧下で水を除去して粗製塩を得た。この物質を乾燥アセトンで析出させ、白色固体として所望の生成物１２を得た（１９３ｍｇ、６４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４０‐７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１‐２．００（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１６．４；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−１１８。
【０２３５】
ビスホスホネート１３
化合物３（１００８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（１３０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応混合物を３０分撹拌した。次に３‐ブロモベンジルブロミド（９７５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。翌日、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を加えて反応を終了させた。次に生じた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。残った有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣を自動化カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５％ＥｔＯＨ）により精製して、無色油状物質として化合物１３を得た（４５３ｍｇ、３３％）。
【０２３６】
ビスホスホン酸１４
塩基の２、４、６‐コリジン（１．００ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の氷冷したビスホスホネート１３（４５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液に加え、その後過剰量のＴＭＳＢｒ（１．００ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。翌日反応が完了した後、溶液を減圧下で除去した。生じた残渣をさらにトルエンで洗浄し、繰り返し濃縮して、残留ＴＭＳＢｒを全て除去した。次にＮａＯＨ溶液（２．９５ｍＬ  １Ｍ  ＮａＯＨおよび３ｍＬ  Ｈ２Ｏ）で３０分間処理し、その後減圧下で水を除去して粗製塩を得た。この物質を乾燥アセトンで析出させ、白色固体として所望の生成物１４を得た（３０６ｍｇ、７１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５‐２．００（ｍ、４Ｈ）、１、６５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１６．１。
【０２３７】
以下の化合物は、本明細書において記載される方法と類似の方法および当業者に公知の方法を使用して、適切な出発物質および試薬を使用して合成することができる。これらの化合物はナトリウム塩として示されるが；各化合物の遊離塩基［‐ＰＯ３Ｈ２］および各化合物のエチルエステル［‐ＰＯ３（Ｅｔ）２］を当業者に公知の方法により作製することもでき、それらは本明細書において開示され、本発明の化合物として含まれる。
【０２３８】
【化２４−１】
2015523368.tif 000030
【化２４−２】
2015523368.tif 000031
【化２４−３】
2015523368.tif 000032
【０２３９】
実施例２
以下は、ヒトにおける治療および／または診断用途の、式Ｉまたは式ＩＩの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な薬学的投与形態を例示説明する。
【０２４０】
（ｉ）［錠剤１］                ［ｍｇ／錠］
化合物Ｘ＝                    １００．０
乳糖                            ７７．５
ポビドン                        １５．０
クロスカルメロースナトリウム    １２．０
微結晶性セルロース              ９２．５
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
−−−−
３００．０
【０２４１】
（ｉｉ）［錠剤２］              ［ｍｇ／錠］
化合物Ｘ＝                      ２０．０
微結晶性セルロース            ４１０．０
デンプン                        ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム  １５．０
ステアリン酸マグネシウム          ５．０
−−−−
５００．０
【０２４２】
（ｉｉｉ）［カプセル］    ［ｍｇ／カプセル］
化合物Ｘ＝                      １０．０
コロイド二酸化ケイ素              １．５
乳糖                          ４６５．５
アルファ化デンプン            １２０．０
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
−−−−
６００．０
【０２４３】
（ｉｖ）［注射１（１ｍｇ／ｍｌ）］  ［ｍｇ／ｍｌ］
化合物Ｘ＝（遊離塩基形態）            １．０
二塩基性リン酸ナトリウム            １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム              ０．７
塩化ナトリウム                        ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨ調整７．０〜７．５）            適量
注射用水                              １ｍＬまで適量
【０２４４】
（ｖ）［注射２（１０ｍｇ／ｍｌ）］  ［ｍｇ／ｍｌ］
化合物Ｘ＝（遊離塩基形態）            １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム                ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム                １．１
ポリエチレングリコール４００        ２００．０
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨ調整７．０〜７．５）            適量
注射用水                              １ｍＬまで適量
【０２４５】
（ｖｉ）［エアロゾル］              ［ｍｇ／缶］
化合物Ｘ＝                          ２０．０
オレイン酸                          １０．０
トリクロロモノフルオロメタン  ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン    １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン  ５，０００．０
【０２４６】
上記の製剤は薬学分野において公知の従来方法により得ることができる。
【０２４７】
本明細書において記載される全ての出版物、特許および特許文書は、参照により個々に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は様々な具体的実施形態および技術ならびに好ましい実施形態および技術に関して記載している。しかしながら、発明の精神および範囲から逸脱しないで多くの変形および改変がなされてもよいことが理解されるべきである。
【図４−１】
2015523368.tif 000051
【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図１】
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【図２】
2015523368.tif 000056
【図３】
2015523368.tif 000057
【国際調査報告】
2015523368.tif 000058
2015523368.tif 000059