(57)【要約】  本発明は、抗前立腺特異的な膜抗原抗体（αＰＳＭＡ）、および天然にコードされていないアミノ酸を少なくとも１つ含んでいるαＰＳＭＡ抗体−核受容体リガンド（ＮＲＬ）複合化物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015521602.tif 000211
（ここで、Ｙは、抗−前立腺特異的な膜抗原（抗ＰＳＭＡ）抗体）またはそれらの断片を含んでおり、天然にコードされていないアミノ酸をさらに含んでおり、
Ｌは、リンカー、連結原子団または結合を含んでおり、
Ｌは、上記天然にコードされていないアミノ酸およびＬの間における共有結合を介して、Ａｂに対して複合化されている）
の、化合物。
【請求項２】
Ｙはアンタゴニストである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは抗アンドロゲン分子である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌは、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカーまたは分解可能なリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌは、細胞内において切断可能または分解可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
上記天然にコードされていないアミノ酸は、ケトンおよびアジドから選択される官能基を含んでいる、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗前立腺特異的な膜抗原抗体（αＰＳＭＡ）、および少なくとも１つの天然にコードされていないアミノ酸を含んでいるαＰＳＭＡ抗体−核酸受容体リガンド（ＮＲＬ）複合化物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、先進国の男性において最も一般的に診断される非−皮膚関連性の悪性腫瘍である。６人中一人の男性が前立腺癌と診断されると推定される。前立腺癌の診断は、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）などの血清ベースのマーカーの使用に伴って、著しく向上している。さらに、前立腺腫瘍関連性の抗原は、腫瘍のイメージング、診断および標的化治療のための標的を提供する。前立腺腫瘍関連マーカーである前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、当該標的である。
【０００３】
ＰＳＭＡは前立腺分泌上皮細胞膜に非常に限定されている糖タンパク質である。その発現レベルは、腫瘍の攻撃性と関連している。種々の免疫組織学的な研究は、良性の前立腺上皮細胞におけるそれらの量と比較して、前立腺の癌腫の実質的に全ての場合において上昇したＰＳＭＡのレベルを示した。強度のＰＳＭＡの染色は、疾患（前立腺上皮内腫瘍形成、後期アンドロゲン非依存性前立腺癌ならびにリンパ節、軟組織および肺に局在する２次前立腺腫瘍が挙げられる）のすべてのステージにおいて見出される。
【０００４】
ＰＳＭＡは神経ペプチドであるＮ−アセチルアスパルチルグルタミン酸塩およびグルタミン酸塩抱合型の葉酸塩誘導体を処理する能力に基づいた、グルタミン酸塩カルボキシペプチダーゼを備える非共有結合のホモダイマーを形成する。疾患病原論におけるＰＳＭＡによる正確な生物学的な役割は不明のままであるが、前立腺腫瘍におけるその過剰発現はよく知られている。ＰＳＭＡは細胞の生存および移動に関連する複数の生理学的な機能を果たしている。
【０００５】
抗体ベースの治療法は、腫瘍学等の分野において増加するヒトの悪性腫瘍に対する治療法の重要な成分として出現した。ほとんどの場合、治療上の機能の基礎は、その標的抗原に対して有する抗体ベースの薬物の高度な特異性および親和性である。薬物、毒素または放射性核種とともにモノクローナル抗体を備えることは、ｍＡｂが治療効果を誘導し得ることによる、さらなる他のストラテジーとなる。抗体の非常に強い特異性を毒性のエフェクター分子の腫瘍を死滅能力と組み合わせることによって、免疫複合体は標的と正常組織との間の高感度な識別を可能にし、それにより最も普通の化学療法よりも小さいな副作用しか生じない。
【０００６】
前立腺がん進行に関するＰＳＭＡの物理的特性およびその発現パターンを考慮すると、ＰＳＭＡはイメージング、診断および治療の用途のための抗体−薬剤複合化物の開発における優れた標的である。報告されている最初のＰＳＭＡ特異的なＭＡｂ、７Ｅ１１は、それ以降、腫瘍イメージング用の診断薬として開発され、市販された（ProstaScint, Cytogen, Princeton, N.J.）。しかし、この抗体は、ＰＳＭＡの細胞内エピトープを認識し、ＰＳＭＡの検出用のイメージング剤としての有用性を制限している。近年、ＰＳＭＡの細胞外部分を認識するＭＡｂ（例えばＪ５９１）が同定されている。したがって、イメージング、診断および／または診断の用途に利用され得る抗ＰＳＭＡ抗体複合化物が、求められている。本発明は、前立腺がんにおける用途のためのそのような抗体複合化物を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書に示されているのは、グルココルチコイドおよびグルココルチコイド類似物にリンカーを介して複合化されている標的化部分ペプチドである。いくつかの実施形態において、標的化部分は、抗前立腺特異的な膜抗原抗体である。いくつかの実施形態において、グルココルチコイドおよびグルココルチコイド類似物（核受容体リガンドまたはＮＲＬとも呼ばれる）としては、ＦＫ５０６、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ダサチニブ、デキサメタゾン、および類似物が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例として、本発明は、
【０００８】
【化１】
2015521602.tif 000002
【０００９】
を包含している。ここで、Ａは、αＰＳＭＡ抗体であり；
Ｆｇは、
【００１０】
【化２】
2015521602.tif 000003
【００１１】
から選択される、抗体およびリンカーを接続する機能的な原子団であり；
Ｌ１およびＬ２はリンカーであり；
Ｄは、グルココルチコイド；フッ化４−アザステロイド；フッ化４−アザステロイド誘導体；抗アンドロゲン；アルファ置換されているステロイド；カルボニルアミノ−ベンズイミダゾール；１７−ヒドロキシ  ４−アザアンドロスタン−３−オン；抗アンドロゲンのビフェニル；ゴセレリン；ニルタミド；デクルシン；フルタミド；ｐ，ｐ’−ＤＤＥ；ビンクロゾリン；酢酸シプロテロン；リヌロン；キナーゼ阻害剤；スタウロスポリン；サラカチニブ；フィンゴリモド；およびデキサメタゾンから選択され；
【００１２】
【化３】
2015521602.tif 000004
【００１３】
Ｍ＝１〜４である。
【００１４】
本発明の実施形態のいくつかにおいて、
【００１５】
【化４】
2015521602.tif 000005
【００１６】
ここで、Ｇは、
【００１７】
【化５】
2015521602.tif 000006
【００１８】
から選択される、抗体およびリンカーを接続する複合化のための機能的な原子団であり；
Ｌは、−Ｊ−Ｗ−、−ＮＨ−Ｊ−Ｗ−から選択され、
Ｊは、−Ｃ１〜Ｃ３０アルキレン−、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜２０の異種原子を含んでいる−Ｃ２〜Ｃ３０アルキレン−、置換されている−Ｃ１〜Ｃ３０アルキレン−、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜２０の異種原子を含んでいる、置換されている−Ｃ２〜Ｃ３０アルキレン−から選択され；
Ｗは、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、
Ｌは、−（Ｅ−Ｑ）ｋ−から選択され、
Ｅは、酵素切断基質：−ＶａｌＣｉｔ−（ｐ−アミノベンジルアルコール−ＣＯ）ｋ−、−ＶａｌＬｙｓ−（ｐ−アミノベンジルアルコール−ＣＯ）ｋ−、−ＶａｌＡｒｇ−（ｐ−アミノベンジルアルコール−ＣＯ）ｋ−、−ＰｈｅＬｙｓ−（ｐ−アミノベンジルアルコール−ＣＯ）ｋ−、−ＰｈｅＡｒｇ−（ｐ−アミノベンジルアルコール−ＣＯ）ｋ−から選択されるパラアミノベンジルアルコールありまたはなしの、ジペプチドからヘキサペプチドであり、
ｋ＝０、１であり；
Ｑは、
【００１９】
【化６】
2015521602.tif 000007
【００２０】
から選択されるスペーサであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は独立して、Ｈ、ＣＨ３、（Ｃ１〜６）アルキル、
【００２１】
【化７】
2015521602.tif 000008
【００２２】
【化８】
2015521602.tif 000009
【００２３】
【化９】
2015521602.tif 000010
【００２４】
から選択される。
【００２５】
複数の活性を有しているこれらの複合化物は、種々の疾患の処置に有用である。
【００２６】
また、本発明の核受容体リガンド複合化物は、以下の式によって表される。
Ａｂ−Ｌ−Ｙ
ここでＡｂは、標的化部分ペプチドであり、いくつかの実施形態において、αＰＳＭＡ抗体であり；Ｙは核受容体リガンド（ＮＲＬ）であり；Ｌは連結原子団または結合である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ａｂはポリペプチド。特定の実施形態において、上記ポリペプチドは抗体である。一部の特定の実施形態において、上記抗体はαＰＳＭＡである。受容体における当該抗体の活性は、本明細書に述べられている教示のいずれかにしたがい得る。
【００２８】
核受容体離岸路リガンド（Ｙ）は、全体的または部分的に非ペプチド性であり、本明細書に述べられている教示のいずれかにしたがう活性をともなって、核受容体または核ホルモン受容体において作用する。いくつかの実施形態において、ＮＲＬは、約１ｍＭ以下、約１００μＭ以下、約１０μＭ以下、または約１μＭ以下のＥＣ５０またはＩＣ５０を有している。いくつかの実施形態において、ＮＲＬは、約５０００ダルトン以下、約２０００ダルトン以下、約１０００ダルトン以下、または約５００あるトンダルトン以下の分子量を有している。ＮＲＬは、本明細書に記載の核ホルモン受容体のいずれかにおいて作用し得るか、または本明細書に記載のいずれかの構造を有している。
【００２９】
いくつかの実施形態において、抗体は、その核受容体におけるＮＲＬのＥＣ５０またはＩＣ５０の約１００倍以内、約７５倍以内、約５０倍以内、約４０、３０、２５、２０、１５、１０または５倍以内の、上記受容体におけるＥＣ５０（またはＩＣ５０）を有している。いくつかの実施形態において、抗体は、その核受容体におけるＮＲＬのＥＣ５０またはＩＣ５０の約１００倍以内、約７５倍以内、約５０倍以内、約４０、３０、２５、２０、１５、１０または５倍以内の、その受容体におけるＥＣ５０（またはＩＣ５０）を有している。いくつかの実施形態において、抗体は、その核受容体におけるＮＲＬのＥＣ５０またはＩＣ５０の約１００倍以内、約７５倍以内、約５０倍以内、約４０、３０、２５、２０、１５、１０または５倍以内の、上記受容体におけるＥＣ５０（またはＩＣ５０）を有している。
【００３０】
本発明のいくつかの局面において、Ａｂ−Ｙ−Ｌのプロドラッグが提供される。ここで、当該プロドラッグは、アミド結合を介してＡｂの活性部位に供給結合されているジペプチドプロドラッグ要素（Ａ−Ｂ）を含んでいる。生理学的条件および酵素活性の非存在下におけるのちのジペプチドの除去は、Ａｂ−Ｙ−Ｌ複合化物に完全な活性を回復させる。
【００３１】
本発明のいくつかの局面において、Ａｂ−Ｙ−Ｌ複合化物および薬学的に許容可能な担体を含んでいる薬学的組成物が提供される。
【００３２】
本発明の他の局面において、患者における疾患または医学的な状態を処置するために、本明細書に記載のＡｂ−Ｙ−Ｌ複合化物の治療有効量を投与するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記疾患または医学的な状態は、代謝症候群、糖尿病、肥満、肝脂肪症、および神経変性疾患からなる群から選択される。
【００３３】
本明細書に開示されているのは、免疫学に関連する状態の処置における使用のための、本発明の実施形態である。本発明のいくつかの実施形態において、１つ以上リンカーを有しているグルココルチコイドは、非天然アミノ酸に連結されており、そのような非天然アミノ酸および／またはポリヌクレオチドを製造する方法。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式（ＸＸＸＩ−Ａ）：
【００３５】
【化１０】
2015521602.tif 000011
【００３６】
を含んでいる化合物、もしくはその活性な代謝物、または薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物が説明されている。ここで、ＮＲＬは任意の核受容体リガンドであり；
Ａは、任意であり、存在する場合に低級アルキレン、置換されている低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換されている低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換されている低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換されているヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換されている低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換されているアリーレン、ヘテロアリーレン、置換されているヘテロアリーレン、アルカリレン、置換されているアルカリレン、アラルキレン、または置換されているアラルキレンであり；
Ｂは、任意であり、存在する場合に低級アルキレン、置換されている低級アルキレン、低級アルケニレン、置換されている低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換されている低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換されているアルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換されているアルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは、１、２、または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換されているアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換されているアルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換されているアルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換されているアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換されているアルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換されているアルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換されているアルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−（ここで、Ｒ’のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、または置換されているアルキルである）からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、または置換されているシクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり；
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり；
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換されている低級アルキル、またはＲ３およびＲ４、またはＲ３基の２つは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し；
Ｚは以下の構造を有しており、
【００３７】
【化１１】
2015521602.tif 000012
【００３８】
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはチアゾールであり；
Ｒ６は、ＯＨまたはＨであり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジンであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは水素であり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４のそれぞれは独立して、結合、−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群から選択され；
Ｗは以下の構造を有しており、
【００３９】
【化１２】
2015521602.tif 000013
【００４０】
Ｕは以下の構造を有しており、
【００４１】
【化１３】
2015521602.tif 000014
【００４２】
ｎおよびｎ’のそれぞれは独立して、１以上の整数である。
【００４３】
ある実施形態では、上記いずれかの化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または、結合剤と、を含む、薬学的組成物が記載されている。
【００４４】
さらなる、もしくは、代替的な実施形態では、患者におけるポリペプチドの存在を検出するための方法であって、少なくとも１つの複素環含有非天然アミノ酸を含むポリペプチドを投与することを含み、当該複素環含有非天然アミノ酸ポリペプチドは、当該ポリペプチドの免疫原性を同種の天然アミノ酸に比して変化させるものである、方法である。
【００４５】
本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の方法論、プロトコル、細胞系統、構成、および試薬に限定されず、変化させてもよいことが理解される。また、本明細書で使用した用語は、特定の実施形態を記載する目的のためのみであり、添付の請求の範囲によってのみ限定される、本明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定するものではないことが理解される。
【００４６】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形（“ａ”“ａｎ”および“ｔｈｅ”）で記載される用語は、初出または既出を問わず、複数形で記載される場合の範囲も含む。
【００４７】
特に規定のない限り、本明細書に使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常に理解されるものと同一の意味を有するものとする。本明細書に記載の発明の実施または試験を行う場合に使用する方法、装置、および材料については、本明細書に記載の方法、装置、および材料に類似または均等の任意の方法、装置、および材料を使用することができるが、以下に好適な方法、装置、および材料を説明する。
【００４８】
本明細書に引用する刊行物および特許文献は、例えば、本発明と関連して使用し得る構成概念および方法論を記載している。これら構成概念および方法論の説明を行うことを目的として、上記刊行物および特許文献を参照することにより、その内容全体を本願に援用する。なお、本明細書で検討する上記刊行物は、本願出願日前の開示内容についてのみ示すものである。本明細書中の如何なる記載も、本明細書に記載の発明者が先行発明の効力による、または他の理由のために、それらの開示に先行する権利を与えられないということを承認するものでない。
【００４９】
本明細書に使用されるときの用語“標的化部分”は、この標的化部分が、受容体がその表面上に発現されている細胞集団に対する本開示の接合体の送達を導くような、細胞表面受容体を特異的に認識し、当該細胞表面受容体と結合する任意の分子または薬剤を指す。標的化部分としては、抗体、αＰＳＭＡ抗体、またはこれらの断片、ペプチド、ホルモン、成長因子、サイトカイン、および細胞表面受容体（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、ＣＤ２８、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦ）、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）等）に結合する任意の他の天然または非天然のリガンドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書に使用されるときの“リンカー”は、２つの離れた物質を互いに結合する化学結合、分子または分子の集団である。リンカーは、２つの実体の最適な間隔を備えてもよいし、または、２つの実体を互いから離れさせる不安定な結合を、さらに与えてもよい。不安定な結合は、光開裂可能な原子団、酸不安定性の部分、塩基不安定性の部分、加水分解可能な原子団、および酵素開裂可能な原子団を含む。いくつかの実施形態において、用語“リンカー”は、本開示の接合体を、標的化部分に架橋する任意の薬剤または分子を指す。当業者は、本開示の接合体にいったん結びつけられたリンカーおよび／または標的化部分が、糖尿病または肥満を処置するための本開示の接合体の機能（すなわち、細胞からのｃＡＭＰ分泌を刺激する能力）を妨げないのであれば、本開示の接合体の機能に必須ではない複数の部位が、リンカーおよび／または標的化部分を結合させるための理想的な部位であることを認識している。
【００５１】
本明細書に使用されるときの“核内受容体”（ＮＲｓ）は、時には、他の活性化補助因子および補抑制物質と協働して、細胞核内の遺伝子発現を制御するリガンド−活性化タンパクを指す。核内受容体は、非限定的な例として、ステロイドホルモンおよび甲状腺ホルモンおよび特定の他の分子を認識することを担っている細胞内に見られるタンパク質の種類である。応答において、これらの受容体は、特定の遺伝子の発現を制御する他のタンパク質と共に働き、これによって、生物の発育、恒常性、および代謝を調節する。核内受容体は、直接、ＤＮＡと結合し、隣接した遺伝子の発現を制御する能力を有し、それゆえ、これらの受容体は、転写因子として分類される。核内受容体による遺伝子発現の制御は、通常、リガンド−受容体の挙動に影響を与える分子−が存在する場合のみ、生じる。より具体的には、核内受容体に結合するリガンドは、受容体を続いて活性化させる、受容体における立体構造変化を生じ、遺伝子発現の調節、上方制御または下方制御を生じる。受容体の他のクラスとそれらを区別する、核内受容体の固有の性質は、ゲノムＤＮＡの発現と、直接に、相互作用し、当該ゲノムＤＮＡを制御する能力である。結果として、核内受容体は、胚発生および成体の恒常性の両方において、重要な役割を演じる。いくつかの核内受容体は、機序または相同性に従って分類されてもよい。
【００５２】
本明細書に使用されるときの、“ＮＲリガンド”、“核内受容体リガンド”、および“ＮＲＬ”は、核内受容体と相互作用し、疎水性または親油性部分を含んでいてもよく、１つ以上の核内受容体（ＮＲ）において、生物活性（アゴニストまたはアンタゴニストのどちらか）を有する分子を指す。ＮＲＬは、完全または部分的に、ペプチドではなくてもよい。いくつかの実施形態において、ＮＲＬは、ＮＲに結合し、活性化するアゴニストである。他の実施形態において、ＮＲＬは、アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＮＲＬは、自己由来または非自己由来のリガンドと拮抗すること、または活性部位に対する当該リガンドの結合を妨げることによって作用するアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＮＲＬは、抗アンドロゲン化合物である。ある実施形態において、抗アンドロゲンＮＲＬは、抗アンドロゲン；アルファ置換ステロイド；カルボニルアミノ−ベンズイミダゾール；１７−ヒドロキシ  ４−アザ  アンドロスタン−３−オン；抗アンドロゲンビフェニル；ゴセレリン；ニルタミド；デカシン；フルタミド；ｐ，ｐ’−ＤＤＥ，；ビンクロゾリン；酢酸シプロテロン；リニュロンからなる群から選択される。ある実施形態において、抗アンドロゲンＮＲＬは、フッ化４−アザステロイド；フッ化４−アザステロイド誘導体；抗アンドロゲン；アルファ置換ステロイド；カルボニルアミノ−ベンズイミダゾール；１７−ヒドロキシ  ４−アザ  アンドロスタン−３−ワンズ；抗アンドロゲンビフェニル；ゴセレリン；ニルタミド；デカシン；フルタミド；ｐ，ｐ’−ＤＤＥ，；ビンクロゾリン；酢酸シプロテロン；リニュロンからなる群から選択される。他の実施形態において、。ＮＲＬは、活性化部位またはアロステリック部位に結合すること、ならびにＮＲの活性化を阻害（すなわち脱活性化）することによって作用するアンタゴニストである。
【００５３】
本明細書に使用されるときの“ステロイドおよびこれらの誘導体は、式Ａ：
【００５４】
【化１４】
2015521602.tif 000015
【００５５】
の構造を有している、天然に存在する化合物または合成された化合物のいずれかを指す。ここで、Ｒ１およびＲ２は、存在する場合、独立に、核ホルモン受容体に式Ａの化合物が結合することによって、アゴニストまたはアンタゴニスト活性を許容または促進する部分である；Ｒ３およびＲ４は、独立に、核ホルモン受容体に式Ａの化合物が結合することによって、アゴニストまたはアンタゴニスト活性を許容または促進する部分である；かつ、各々の破線は、任意の二重結合を示している。式Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１４、１５、１６、および１７位の１つ以上に１つ以上の置換基をさらに含んでもよい。想定される任意の置換基は、ＯＨ、ＮＨ２、ケトン、およびＣ１−Ｃ１８アルキル基を含むが、限定されない。ステロイドおよびこれらの誘導体の、具体的な非限定的な例は、コレステロール、コール酸エストラジオール、テストステロン、およびヒドロコルチゾンを含む。
【００５６】
本明細書に使用されるときの“抗アンドロゲン”は、体内の、正常な応答組織への、アンドロゲン、男性ホルモンの生物学的効果を妨げる、または阻害することができるホルモン受容体アンタゴニスト化合物群を指す。抗アンドロゲンは、作用の標的部位におけるアンドロゲンの効果を、競合的に阻害する、医薬的に認められる活性剤であり得る。本発明において使用され得る抗アンドロゲンホルモンの例は、クマリン、ヒドロキシフルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、フィナステリド、ビカルタミド、ノバルデックス、ニランドロン、フルタミド、プロゲステロン、スピロノラクトン、フルコナゾール、デュタステリド、ハルマン、ノルハルマン、ハルミン、ハルマリン、テトラヒドロハルマリン、ハルモール、ハルマロール、エチルハルモール、ｎ−ブチルハルモール、および他のベータ−カルボリン誘導体、または、これらの組み合わせを含むが、限定されない。
【００５７】
本明細書に使用されるときの“胆汁酸およびこれらの誘導体は、天然に存在するか、または合成の、式Ｍ：
【００５８】
【化１５】
2015521602.tif 000016
【００５９】
の化合物を指している。ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７の各々は、独立に、核ホルモン受容体に式Ｍの化合物が結合することによって、アゴニストまたはアンタゴニスト活性を許容または促進する部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、独立に、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨであり；かつ、Ｒ１７は、ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｈ、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨである。式Ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１４、１５、１６、および１７の、１つ以上の位置において、１つ以上の置換基を、さらに含んでもよい。胆汁酸の非限定的な例は、コール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、およびグリココール酸を含む。
【００６０】
本明細書に使用されるときの“コレステロールおよびこれの誘導体は、以下に示されるような、コレステロールの構造に類似した構造を備えている、自然に生じる化合物または合成される化合物を指している。
【００６１】
【化１６】
2015521602.tif 000017
【００６２】
コレステロールの誘導体は、ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、２７−ヒドロキシコレステロール、およびコレステン酸を含み得る。
【００６３】
本明細書に使用されるときの“脂肪酸およびこれらの誘導体は、長く、分枝鎖のないＣ１からＣ２８までのアルキル部分またはＣ２からＣ２８までのアルケニル部分を備えるカルボン酸を指し、必要に応じて、１つ以上のハロ置換基を備え得て、かつ／または、必要に応じて、１つ以上の、ハロ以外の置換基を備え得る。いくつかの実施形態において、長く、分枝のないアルキルまたはアルケニル部分は、完全にハロによって置換され得る（例えば、すべての水素はハロ原子によって置き換えられる）。単鎖脂肪酸は、１−５の炭素原子を備える。中鎖脂肪酸は、６−１２の炭素を備える。長鎖脂肪酸は、１３−２２の炭素原子を備える。超長鎖脂肪酸は、２３−２８の炭素原子を備える。脂肪酸の、具体的な非限定的な例、ギ酸、酢酸、ｎ−カプロン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカノール酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカノール酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘン酸、トリコサノール酸、ミード酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、ａ−リノレン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、アラキドン酸、ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＤｉＨＥＴＥ）、オクタデシン酸、イコサトリイン酸、イコサジエン酸、イコサトリエン酸、イコサペンタエン酸、エルカ酸、ジホモリノレン酸、ドコサトリエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、およびアドレン酸を含む。
【００６４】
本明細書に使用されるときの“コルチゾールおよびこれらの誘導体は、天然に存在するか、または合成の、式Ｃ：
【００６５】
【化１７】
2015521602.tif 000018
【００６６】
の化合物を指している。ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独立に、核ホルモン受容体に式Ｃの化合物が結合することによって、アゴニストまたはアンタゴニスト活性を許容または促進する部分である；かつ、各々のダッシュは、任意の二重結合を示している。いくつかの実施形態において、式Ｃの構造は、例えば、１、２、４、５、６、７、８、１１、１２、１４、および１５の位置などの、四環の１つ以上の位置において、１つ以上の置換基によって置換される。コルチゾールの誘導体およびこれらの誘導体の、具体的な非限定的な例は、コルチゾール、酢酸コルチゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、およびデキサメタゾンを含む。
【００６７】
本明細書に使用されるときの“連結原子団”は、２つの離れた実体を、互いに結びつける分子または分子群である。連結原子団は、２つの実体の最適な間隔を提供してもよいし、または、２つの実体を互いから離れさせる不安定な結合を、さらに供給してもよい。不安定な結合は、加水分解群原子団、光開裂電子団、酸不安定部分、塩基不安定部分、および酵素開裂原子団を含む。
【００６８】
本明細書に使用されるときのジペプチドは、ペプチド結合を通した、他のアミノ酸への、ａ−アミノ酸またはａ−ヒドロキシ酸の結合の結果である。
【００６９】
さらなる任意の指定のない、本明細書に使用されるときの用語“化学的切断”は、共有結合性化学結合の切断を生じる非酵素的な反応を含む。
【００７０】
本明細書に使用されるときの用語“約”は、示された値または値の範囲より、１０パーセント、より大きいまたはより小さいことを意味するが、このより広い定義のみに、値または値の範囲を指定することを意図してはいない。また、用語“約”が前置きされる各々の値または値の範囲は、示された絶対値または値の範囲の実施形態を含むことを意図している。
【００７１】
用語「アルドールに基づく結合」または「混合アルドールに基づく結合」は、あるカルボニル化合物をこれに同一または異なっていてもよい他のカルボニル化合物のエノラート／エノールと酸触媒縮合または塩基触媒縮合させてβ−ヒドロキシカルボニル化合物（すなわち、アルドール）を生じることを指す。
【００７２】
本明細書に使用されるように、用語「親和性標識」は、他の分子に可逆的または不可逆的に結合してこれを修飾または破壊するか、またはこれと化合物を形成する標識を指す。一例として、親和性標識は、酵素およびその基質、または抗体およびその抗原を含む。
【００７３】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は従来の意味で使用され、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子と連結しているアルキル基をそれぞれ指す。
【００７４】
特に明記しない限り、用語「アルキル」は単独または他の分子の一部として、完全飽和、単不飽和、または多価不飽和状態であってもよく、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は炭素１個〜１０個を意味する）を有する二価基および多価基を含むことのできる直鎖状、分鎖状、または環状の炭化水素基、またはこれらの組み合わせを指す。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、およびシクロプロピルメチル、並びに例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニル、高級同族体、および高級異性体を含むが、これらに限定されない。用語「アルキル」はまた、特に明記しない限り、本明細書により詳細に説明するアルキル基の誘導体（「ヘテロアルキル」、「ハロアルキル」、および「ホモアルキル」など）を含むよう意図されている。
【００７５】
用語「アルキレン」は単独または他の分子の一部として、（−ＣＨ２−）ｎ（ｎは１〜約２４までの数であってもよい）に例示されるようなアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。一例として、このような基は、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの構造のような炭素原子数が１０個以下の基を含むが、これに限定されない。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、通常は炭素原子数が８個以下のより短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。用語「アルキレン」はまた、特に明記しない限り、本明細書に「ヘテロアルキレン」として記載されている基を含むよう意図される。
【００７６】
用語「アミノ酸」は、天然および非天然アミノ酸、並びに、天然アミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似物およびアミノ酸ミメティックを指す。天然にエンコードされるアミノ酸は、一般的な２０種類のアミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン）、ピロリジン、およびセレノシステインである。アミノ酸類似物は、基本的な化学構造が天然アミノ酸と同一の化合物を指す。一例として、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合しているα炭素が挙げられる。このようなアミノ酸類似物は、基本的な化学構造が天然アミノ酸と同一である一方で、Ｒ基が修飾されているもの（一例としてノルロイシン）またはペプチド骨格が修飾されているものであってもよい。アミノ酸類似物の非限定例は、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを含む。
【００７７】
本明細書では、アミノ酸はその名称によって示されることがある。または、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生物化学命名委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）が推奨する、３文字表記または１文字表記によって示されることもある。また、ヌクレオチドは、一般的に是認されている１文字の符号によって示されることがある。
【００７８】
「アミノ末端修飾基」は末端アミン基に結合することが可能な任意の分子を指す。一例として、このような末端アミン基は、高分子（ポリペプチド、ポリヌクレオチド、およびポリサッカリドを含むが、これらに限定されない）の端部に位置してもよい。末端修飾基は、多様な水溶性ポリマー、ペプチド、またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。一例として、末端修飾基はポリエチレングリコールまたは血清アルブミンを含む。末端修飾基を用いて高分子の治療特性の修飾を行ってもよい。このような修飾は、ペプチドの血中半減期を増大させることを含むが、これに限定されない。
【００７９】
本明細書に用いられるとき、「抗原結合断片」という用語は、抗原に結合する能力を保持している抗体の１つ以上の断片を指している。抗体の抗原結合能は無処理（intact)の抗体の断片によって生じている。抗体の「抗原結合断片」という用語に包含される結合断片の例としては（ｉ）Ｖ．ｓｕｂ．Ｌ、Ｖ．ｓｕｂ．Ｈ、Ｃ．ｓｕｂ．ＬおよびＣ．ｓｕｂ．Ｈ１ドメインからなる１価断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋構造によって連結されている２つのＦａｂ断片を含んでいる２価断片である、
（Ｆａｂ’）．ｓｕｂ．２、；（ｉｉｉ）Ｖ．ｓｕｂ．ＨおよびＣ．ｓｕｂ．Ｈ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶ．ｓｕｂ．ＬおよびＶ．ｓｕｂ．ＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）Ｖ．ｓｕｂ．ＨドメインからなるｄＡｂ断片（Wardet al., (1989) Nature 341:544-546）、（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、付加的な配列（リンカー、フレームワーク領域など）を含んでいるか、含んでいない、Ｖ．ｓｕｂ．ＨのＣＤＲ３、および（ｖ）付加的な配列（リンカー、フレームワーク領域など）を含んでいるか、含んでいない、２〜６つの単離されたＣＤＲの組み合わせが挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインである、Ｖ．ｓｕｂ．ＬおよびＶ．ｓｕｂ．Ｈは、分離した遺伝子によってコードされているが、Ｖ．ｓｕｂ．ＬおよびＶ．ｓｕｂ．Ｈの領域の組が（単鎖のＦｖ（ｓｃＦｖ）として知られている）１価の分子を形成するように単一のペプチド鎖としてそれらが生成されることを可能にする合成リンカーによって、組み換え法を用いてそれらは結合されている（例えばBird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照)。このような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合断片」という用語に包含され
ている。さらに、抗原結合断片は、（ｉ）免疫グロブリンのヒンジ領域のポリペプチドに融合されている、結合ドメインポリペプチド（重鎖可変領域、軽鎖可変領域またはリンカーペプチドを介して軽鎖可変領域に融合された重鎖可変領域など）、（ｉｉ）ヒンジ領域に融合されている、免疫グロブリンの重鎖のＣＨ２定常領域、および（ｉｉｉ）ＣＨ２定常領域に融合されている、免疫グロブリンの重鎖のＣＨ３定常領域を含んでいる。ヒンジ領域は、２量体化を妨げるための、１つ以上のシステイン残基のセリン残基への置換によって改変されている。このような結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、米国特許第２００３／０１１８５９２号および米国特許第２００３／０１３３９３９号においてさらに開示されている。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来技術を用いて得られ、当該断片は、無処理の抗体として同一の方法において、実用のためにスクリーニングされる。
【００８０】
典型的な抗原結合部位は軽鎖免疫グロブリンおよび重鎖免疫グロブリンの対合によって形成される可変領域からなる。抗体の可変領域の構造は非常に均一であり、非常に類似した構造を示す。これらの可変領域は一般的に相補性決定領域（ＣＤＲｓ）と呼ばれる３つの超可変領域の間に配置している比較的相同なフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。抗原結合断片の全体の結合活性は、しばしばＣＤＲの配列によって定められている。ＦＲは最適な抗原結合のためのＣＤＲの３次元における適切な配置および整列における役割をしばしば担っている。
【００８１】
実際、ＣＤＲ配列はもっとも抗体抗原相互作用の原因となるため、異なる機能を有する異なる抗体から得たフレームワーク配列上に融合された特定の天然に生じる抗体から得たＣＤＲ配列を含む発現ベクターの構築によって、特定の天然に生じる抗体の機能を示す組み換え抗体を発現させることが可能である（例えばRiechmann, L. et al., 1998, Nature332:323-327; Jones, P. et al., 1986, Nature 321:522-525; and Queen, C. et al., 1989, Proc. Natl. Acad. See. U.S.A. 86:10029-10033を参照のこと)。このようなフレ
ームワークの配列は、生殖細胞系の抗体遺伝子配列を含む、公知のＤＮＡデータベースから得られ得る。これらの生殖細胞系の配列は成熟抗体遺伝子配列は、それらがＢ細胞の成熟の間のＶ（Ｄ）Ｊ結合によって形成される完全に会合したバリアブル遺伝子を含んでいないため、成熟した抗体遺伝子配列とは異なる。また生殖細胞系遺伝子配列は、バリアバブル遺伝子全体にわたる変異を含むがＣＤＲ中に一般的に集まっている、高親和性の２次レパートリーの抗体の配列とは異なっている。例えば、体細胞突然変異はフレームワーク領域１のアミノ末端部分およびフレームワーク領域４のカルボキシ末端部分に比較的まれに存在する。さらに、多くの体細胞変異は抗体の結合特性をそれほど変化させない。この理由のために、元の抗体のものと類似した結合特性を有する無処理の組み換え抗体を再現するために、特定の抗体の完全なＤＮＡ配列を得ることは必要ではない。ＣＤＲ領域をまたぐ部分的な重鎖および軽鎖の配列であれば、この目的のためには十分である。部分的な配列は、組み替えられた抗体バリアブル遺伝子に寄与する生殖細胞可変部分および結合遺伝子部分を決定するために用いられる。生殖細胞系の配列は、続いて可変領域の欠けている部分に充填するために用いられる。重鎖および軽鎖のリーダー配列はタンパク質変異の間に切断され、最終的な抗体の特性には寄与しない。欠けている配列を付加するために、クローン化したｃＤＮＡ配列がライゲーションまたはＰＣＲ増幅によって合成オリゴヌクレオチドと結合され得る。あるいは、完全な可変領域が合成されて、完全な合成可変領域のクローンを生成する。この過程は、特定の制限酵素部位の削除または包含または特定のコドンの最適化などの特定の利点を有する。
【００８２】
本明細書の「抗体」は、抗体の遺伝子のすべてまたは部分によって実質的にコードされている、１つ以上のポリペプチドからなるタンパク質を意味している。免疫グロブリン遺伝子としては、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）、デルタ、イプシロンおよびミュー定常領域の遺伝子ならびに無数の免疫グロブリン可変領域の遺伝子が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における抗体は全長の抗体および抗体断片を含むことを意味し、任意の生物に天然に存在するか、改変された（例えば、バリアントである）抗体を含んでいる。
【００８３】
用語“抗体”は、実質的に、無処理の抗体分子を指す。本明細書に使用されるときの、用語“抗体断片”は、本発明の表面マーカーに結合することができる抗体の機能断片を指す。本発明を実行するための適切な抗体断片は、免疫グロブリン軽鎖（本明細書においては“軽鎖”として言及されている）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、免疫グロブリン重鎖（本明細書においては“重鎖”として言及されている）の相補性決定領域、軽鎖の可変領域、重鎖の可変領域、軽鎖、重鎖、Ｆｄ断片、ならびに、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２などの軽鎖および重鎖両方の、すべての可変領域を本質的に備える抗体断片を含む。軽鎖および重鎖両方の、すべての、または本質的にすべての可変領域を備える機能抗体断片は、次のように定義される：
（ｉ）Ｆｖは、二鎖として発現される、軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域からなる、遺伝工学的に設計された断片として定義される；
（ｉｉ）単鎖Ｆｖ（“ｓｃＦｖ”）とは、適切なポリペプチドリンカーによって連結された、軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含む、遺伝工学的に設計された単鎖分子である；
（ｉｉｉ）Ｆａｂとは、無処理の軽鎖、ならびに可変ドメインおよびＣ．ｓｕｂ．Ｈ１ドメインからなる、重鎖のＦｄ断片を得るために、酵素パパインによって全抗体を処理することにより得られうる、抗体分子の一価抗原結合部分を含む、抗体分子の断片である；
（ｉｖ）Ｆａｂ’とは、酵素ペプシンによって全抗体を処理し、その後の還元により得られうる、抗体分子の一価抗原結合部分を含む、抗体分子の断片である（抗体分子あたり、２つのＦａｂ’断片が得られる。）；
（ｖ）Ｆ（ａｂ’）２とは、酵素ペプシンによって全抗体を処理することにより得られうる、抗体分子の一価抗原結合部分を含む、抗体分子の断片である（すなわち、２つのジスルフィド結合によって結合された、Ｆａｂ’断片の二量体）。
【００８４】
抗体（すなわち、モノクローナルおよびポリクローナル）を生産する方法は、当該技術分野において、よく知られており、その方法は、抗体分子のインビボ生産の誘導、免疫グロブリンライブラリ（Ｏｒｌａｎｄｉ  Ｄ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，１９８９．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：３８３３−３８３７；Ｗｉｎｔｅｒ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，１９９１．Ｎａｔｕｒｅ  ３４９：２９３−２９９）のスクリーニング、または培養における継代細胞株によるモノクローナル抗体分子の生産を採用し得る。これらは、ハイブリドーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術、およびエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）−ハイブリドーマ技術（Ｋｏｈｌｅｒ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，１９７５．Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７；Ｋｏｚｂｏｒ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，１９８５．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ８１：３１−４２；Ｃｏｔｅ  Ｒ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，１９８３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０：２０２６−２０３０；Ｃｏｌｅ  Ｓ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，１９８４．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６２：１０９−１２０）を含むが、限定されない。
【００８５】
インビボにおいて抗体を生産するとき、標的抗原が十分な免疫原性反応を誘発するには小さすぎる場合、上記抗原（ハプテン）は、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）または血清アルブミン［例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］キャリアなどの、抗原性において中立なキャリアに結合され得る（例えば、米国特許第５，１８９，１７８号および米国特許第５，２３９，０７８号を参照］。キャリアにハプテンを結合することは、当該技術分野においてよく知られた方法を使用し、実施され得る。例えば、アミノ基に直接、結合することが実行され得て、必要に応じて、形成されたイミノ結合の還元が続けて行われ得る。あるいは、キャリアは、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは他のカルボジイミド脱水剤などの縮合剤を使用して、結合され得る。また、リンカー化合物は、結合を実施するために使用され得る；ホモバイファンクショナルリンカーおよびヘテロバイファンクショナルリンカーの両方ともが、イリノイ州ロックフォードにあるＰｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入できる。次いで、生成免疫原性複合体は、マウス、ウサギなどの適当な哺乳類の被検体に注入され得る。適切なプロトコルは、血清中における抗体の生産を高めるスケジュールに従った、抗原性補強剤の存在下における、免疫原の繰り返し注入を含む。免疫血清の滴定濃度は、当該技術分野においてよく知られている免疫測定手順を使用して、容易に測定され得る。得られた抗血清が、直接、使用され得る、またはモノクローナル抗体が、本明細書において上記されたように得られてもよい。抗体断片は、当該技術分野においてよく知られた方法を使用して、獲得され得る［（例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８８）を参照］。例えば、本発明による抗体断片は、抗体のタンパク分解性加水分解によって、または断片をコードしているＤＮＡの大腸菌もしくは哺乳類細胞中における発現（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞培養または他のタンパク発現システム）によって、調製され得る。
【００８６】
代替的に、抗体断片は、従来の方法による、全抗体のペプシンまたはパペイン消化によって、獲得され得る。本明細書において上記した（Ｆａｂ’）２抗体断片は、ペプシンによる抗体の酵素的切断によって、生成され得て、５Ｓ断片を与える。この断片は、チオール還元剤、かつ必要に応じて、ジスルフィド結合の切断から生じるスルフヒドリル基のための保護基を使用して、さらに切断され得て、３．５Ｓ  Ｆａｂ’一価断片を生成する。あるいは、ペプシンを使用する酵素的切断は、直接、２つの一価Ｆａｂ’断片およびＦｃ断片を生成する。上記方法を実行するための手引きは、当該技術分野の文献において、十分に提供されている（例えば、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，米国特許Ｎｏｓ．４，０３６，９４５および４，３３１，６４７；Ｐｏｒｔｅｒ，Ｒ  Ｒ．，１９５９．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．７３：１１９−１２６を参照）。また、一価軽重鎖断片を形成する重鎖の分離、断片のさらなる切断、または他の酵素的、化学的、または遺伝的技術などの、抗体を切断する他の方法は、断片が、未処理の抗体によって認識される抗原に結合する限り、使用されてもよい。
【００８７】
本明細書において上記されたＦｖは、対になった重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインから構成される。この会合は、非共有結合であってよい（例えば、Ｉｎｂａｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．６９：２６５９−６２を参照）。あるいは、本明細書において上記された可変ドメインは、分子間のジスルフィド結合によって連結され得て、単鎖Ｆｖを生成するか、または代わりに、上記分子鎖は、グルタルアルデヒドなどの化学物質により架橋されてもよい。好ましいＦｖは、単鎖Ｆｖである。ペプチドリンカーをコードしているオリゴヌクレオチドによって連結される、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインをコードするＤＮＡ配列、を備える構造遺伝子を作製することにより、単鎖Ｆｖは調製される。構造遺伝子は、発現ベクターに挿入され、これは後に、大腸菌などの宿主細胞に導入される。組換え型宿主細胞は、２つの可変ドメインを架橋するリンカーペプチドを有する単一のポリペプチド鎖を合成する。単鎖Ｆｖを生成するための手引きは、当該技術分野の文献において、十分に提供されている（例えば、Ｗｈｉｔｌｏｗ  ａｎｄ  Ｆｉｌｐｕｌａ，１９９１．Ｍｅｔｈｏｄｓ２：９７−１０５；Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；Ｐａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１１：１２７１−７７；およびＬａｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許Ｎｏ．４，９４６，７７８を参照）。単離された相補性決定領域ペプチドは、目的の抗体の相補性決定領域をコードする遺伝子を作製することによって、獲得され得る。上記遺伝子は、例えば、抗体産生細胞のｍＲＮＡのＲＴ−ＰＣＲによって調製されてもよい。上記方法を実行するための手引きは、当該技術分野の文献において、十分に提供されている（例えば、Ｌａｒｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｆｒｙ，１９９１．Ｍｅｔｈｏｄｓ２：１０６−１０を参照）。
【００８８】
ヒトの治療または診断のために、ヒト化抗体が、好まれて使用されることが認められるだろう。非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化形態は、好ましくは非ヒト抗体由来の極小部分を有する、遺伝子工学的に作製されたキメラ抗体または抗体断片である。ヒト化抗体は、ヒト抗体（受容体抗体）の相補性決定領域が、所望の機能性を有するマウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト種（供与体抗体）の相補性決定領域からの残基によって置換される抗体を、含む。いくつかの例において、ヒト抗体のＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。また、ヒト化抗体は、受容体抗体においても、移入された相補性決定領域またはフレームワーク配列においても見出されない残基を備えてもよい。概して、ヒト化抗体は、相補性決定領域のすべて、または実質的にすべてが、非ヒト抗体のこれらに相当し、フレームワーク領域のすべて、または実質的にすべてが、関連性のあるヒト共通配列のこれらに相当する、少なくとも１つの、そして典型的には２つの可変領域の、実質的にすべてを、備えるだろう。また、ヒト化抗体は、必要に応じて、典型的にはヒト抗体に由来するＦｃ領域などの抗体定常領域の少なくとも一部分を含む（例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６．Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８．Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９；およびＰｒｅｓｔａ，１９９２．Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６を参照）。
【００８９】
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該技術分野において、よく知られている。通常では、ヒト化抗体は、非ヒトである出所からそれに導入された、１つ以上のアミノ酸を有する。大抵、これら非ヒトアミノ酸残基は、典型的には移入された可変ドメインから取得される、移入された残基として言及される。ヒト化は、ヒト相補性決定領域を、対応するげっ歯類相補性決定領域に置換することによって、本質的に、記載された通りに実行され得る（例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６．Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８．Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７を参照）。従って、上記ヒト化抗体は、キメラ抗体であり、実質的には、完全なヒト可変ドメインが、非ヒト種からの、対応する配列によって置換されたということではない。実施において、ヒト化抗体は、典型的に、いくつかの相補性決定領域残基あるいはいくつかのフレイムワーク残基が、げっ歯類抗体における類似部位からの残基によって置換される、ヒト抗体であってもよい。
【００９０】
また、ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当該技術分野において知られる、種々の技術を使用して、生産され得る［例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，１９９１．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１；Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６−９５を参照）。また、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン部位をコードする配列を遺伝子組換え動物に、例えば、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されたマウスに、導入することによって、作製され得る。抗原性検査において、ヒト抗体産生は、遺伝子再配列、分子鎖構築、および抗体レパートリーを含む、すべての点でヒトにおいて認められる抗体産生に近似するような動物において、観察される。上記アプローチを実行するための手引きは、当該技術分野において、十分に提供されている（例えば、米国特許第５，５４５，８０７号、米国特許第５，５４５，８０６号、米国特許第５，５６９，８２５号、米国特許第５，６２５，１２６号、米国特許第５，６３３，４２５号および号、米国特許第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３；Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４．Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９９４．Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−１３；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８４５−５１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，１９９６．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８２６；Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，１９９５．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３を参照）。一度でも抗体が得られたら、これらは、例えばＥＬＩＳＡによって、活性が検査されてもよい。本明細書において上記されたように、本質的にどのような目標表面マーカーにも標的化することができる標的化部分が、通常の知識を有する当業者によって獲得され得るため、本発明の方法は、本質的にどのような上記表面マーカーでも明確に示す標的細胞／組織を殺すために、採用されてもよく、かつ、上記のように、このような表面マーカーを示す細胞／組織に関連づけられる、本質的にどのような病気でも処置するために、使用され得る。
【００９１】
ガンなどの病気において明らかに過剰発現された表面マーカー、および上記表面マーカーに特異的な抗体、に関する手引きは、当該技術分野の文献において、十分に提供されている（例えば、：Ａ  Ｍ  Ｓｃｏｔｔ，Ｃ  Ｒｅｎｎｅｒ．“Ｔｕｍｏｕｒ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  Ｒｅｃｏｇｎｉｓｅｄ  ｂｙ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．”Ｉｎ：Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，ロンドン，英国，ｗｗｗｄｏｔｅｌｓｄｏｔｎｅｔ，２００１を参照）。好ましくは、この方法は、成長因子受容体および／または腫瘍に関連づけられる抗原（ＴＡＡ）である表面マーカーを明確に示す標的細胞／組織に関連付けられる病気を処置するために、使用される。
【００９２】
本発明の方法による処理に対応できる成長因子受容体／ＴＡＡ表面マーカーを明確に示す標的細胞／組織に関連付けられる病気は、例えば、ＥＧＦ受容体、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体、インシュリリン様成長因子受容体、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、トランスフェリン受容体、および葉酸受容体などの成長因子受容体／ＴＡＡを明確に示す複数の病気の一部を含む。上記病気、およびこれらが明確に示す成長因子受容体／ＴＡＡは、下記の表１において列挙されている。
【００９３】
「抗体断片」は、全長形態以外の任意の形態の抗体を意味する。本明細書の抗体断片は、全長の抗体内に存在するより小さい要素である抗体と、改変を行った抗体とを含む。抗体断片は、Ｆｖ、Ｆｃ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジアボディ、トリアボディ、テトラボディ、二官能性ハイブリッド抗体、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲの組み合わせ、可変領域、フレームワーク領域、定常領域、重鎖、軽鎖、可変領域、選択的な骨格非抗体分子、および二重特異性抗体などを含むが、これらに限定されない（Maynard & Georgiou, 2000, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:339-76; Hudson, 1998, Curr. Opin. Biotechnol. 9:395-402）。他の機能性基礎構造は、ペプチドリンカーによって共有結合されている免疫グロブリン重鎖および軽鎖の可変領域から構成される単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である（S-z Hu et al., 1996, Cancer Research, 56, 3055-3061）。通常、これらの低分子（Ｍｒ ２５，０００）タンパク質は、単一のポリペプチドにおいて抗原への特異性および親和性を維持しているので、より巨大な抗原特異性の分子を構築するための有用な構築用ブロックを提供することができる。特に明記されている場合を除いて、用語「抗体」（単数形または複数形）を使用する記載または請求項は、「抗体断片」（単数形および複数形）を特に含むものとする。
【００９４】
ある実施形態において、抗体またはこれの抗原結合断片は、腫瘍細胞または前立腺細胞、例えばＬＮＣａＰなどの生細胞に結合する能力のために選択される。他の実施形態において、抗体またはこれの抗原結合断片は、ＰＳＭＡを発現する細胞の細胞溶解反応を仲介する。いくつかの実施形態において、ＰＳＭＡを発現する細胞の溶解反応は、エフェクター細胞によって仲介される、または、エフェクター細胞の存在下において、補完的に仲介される。
【００９５】
他の実施形態において、抗体またはこれの抗原結合断片は、ＰＳＭＡを発現する細胞の成長を抑制する。いくつかの実施形態において、抗体またはこれの抗原結合断片は、ＰＳＭＡの細胞外ドメインに結合するために、細胞溶解を必要としない。
【００９６】
さらなる実施形態において、抗体またはこれの抗原結合断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥからなる群から選択される、または、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤもしくはＩｇＥの免疫グロブリン定常および／または可変ドメインを有する。他の実施形態においては、抗体は、二重特異性または多重特異性抗体である。
【００９７】
さらなる他の実施形態において、抗体は、組換え抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体、またはこれらの混合物である。特に好ましい実施形態において、抗体は、ヒト抗体、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、またはモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体の混合物である。さらなる他の実施形態において、抗体は、二重特異性または多重特異性抗体である。本発明の一実施形態において、抗原結合断片は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）．ｓｕｂ．２断片、およびＦｖ断片ＣＤＲ３を含む。
【００９８】
ある他の実施形態において、抗体またはこれの抗原結合断片は、構造エピトープに結合する、および／または前立腺特異的膜抗原と共に内部移行される。他の実施形態において、単離された抗体またはこれの抗原結合断片は、標識に結合され、いくつかの実施形態においては、標識は、蛍光標識、酵素標識、放射性標識、核磁気共鳴応答性標識、発光標識、および発色標識からなる群から選択される。
【００９９】
さらなる他の実施形態において、単離された抗体またはこれの抗原結合断片は、薬物、好ましくは、細胞毒、複製選択的ウイルス、毒素もしくはこれらの断片、または酵素もしくはこれの断片などの、少なくとも１つの薬剤成分に結合されている。好ましい細胞毒は、カリケアミシン、エスペラミシン、メトトレキサート、ドキソルビシン、メルファラン、クロラムブシル、ＡＲＡ−Ｃ、ビンデシン、マイトマイシンＣ、シスプラチン、エトポシド、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、エストラムチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドラスタチン１０、アウリスタチンＥおよびアウリスタチンＰＨＥを含む。他の実施形態において、薬剤部分は、免疫活性剤または免疫調節剤、好ましくは、サイトカイン、ケモカインおよび補助薬からなる群から選択される薬剤である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、特異的に、約１×１０−９Ｍ以下の結合親和性により、細胞表面ＰＳＭＡおよび／またはｒｓＰＳＭＡに結合する。いくつかの実施形態において、結合親和性は約１×１０−１０Ｍ以下であり、いくつかの実施形態において、結合親和性は、約１×１０−１１Ｍ以下である。他の実施形態において、結合親和性は、約５×１０−１０Ｍ未満である。さらなる実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、約１×１０−１０Ｍ未満のＩＣ５０Ｓによって、ＰＳＭＡ発現細胞の特異的細胞死滅を仲介する。いくつかの実施形態において、ＩＣ５０は、約１×１０−１１Ｍ未満である。いくつかの実施形態において、ＩＣ５０は、約１×１０−１２Ｍ未満である。他の実施形態において、ＩＣ５０は、約１．５×１０−１１Ｍ未満である。
【０１０１】
一実施形態において、修飾された抗体断片または機能抗体断片は、抗ＰＳＭＡ小型抗体である。一実施形態において、抗ＰＳＭＡ抗体は、Ｊ５９１小型抗体である。抗ＰＳＭＡ小型抗体は、下記の、インビボイメージングおよび体内分布のために最適化された薬力学特性を伴った抗ＰＳＭＡ抗体断片を有する。“小型抗体”は、ホモ二量体であり、各々の単量体は、ａｎａヒンジ配列などのリンカーによってヒトＩｇＧ１のＣＨ３ドメインに連結される単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。他の実施形態において、抗ＰＳＭＡ抗体断片は、天然にコードされていないアミノ酸を、１つより多く備える。他の実施形態において、抗ＰＳＭＡ小型抗体は、天然にコードされていないアミノ酸を、１つを超えて備える。
【０１０２】
他の実施形態において、修飾された抗体断片または機能抗体断片は、システインダイアボディ（ＣｙｓＤＢ）が備えられた抗ＰＳＭＡである。“ダイアボディ”は、第一ポリペプチド鎖上の２つのドメイン間を対合させるのには短すぎるペプチドリンカーによって結合された第一ポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）上の軽鎖可変領域（ＶＬ）に結合された重（ＶＨ）鎖可変領域を備える第一ポリペプチド鎖、および第二ペプチド鎖上の２つのドメイン間を対合させるのには短すぎるペプチドリンカーによって結合された第二ポリペプチド鎖（ＶＬ−ＶＨ）上の重鎖可変ドメインＶＨに連結された軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を備える第二ポリペプチドを、備える。他の実施形態において、ダイアボディは、天然にコードされていないアミノ酸を備える。他の実施形態において、ダイアボディは、天然にコードされていないアミノ酸を、１つより多く含む。この短い結合は、第一および第二ペプチド鎖の相補的ドメイン間における鎖対合を強制して、２つの機能抗原結合部位を有する二量体分子の集合を促進する。それゆえ、ペプチドリンカーは、上記集合を促進する、任意の適切な長さ、例えば、長さにおいて５および１０アミノ酸のあいだであってもよい。下でさらに記述された、いくつかのシステインダイアボディは、長さにおいて５または８アミノ酸であるペプチドリンカーを含んでもよい。他の実施形態において、リンカーは、天然にコードされていないアミノ酸を含む。他の実施形態において、リンカーは、自然ではなく生じたアミノ酸を１つより多く含む。抗ＰＳＭＡ  ＣｙｓＤＢは、約５５ｋＤａの分子量を有した単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を含む２つの同一の単量体により形成されたホモ二量体抗体の形態である。一実施形態において、抗ＰＳＭＡは、Ｊ５９１ＣｙｓＤＢである。上述した抗ＰＳＭＡ小型抗体のように、本明細書に記載された抗ＰＳＭＡ  ＣｙｓＤＢは、インビボイメージングおよび体内分布のために使用されてもよい最適化された薬力学特性を伴った抗ＰＳＭＡ抗体断片を有する。
【０１０３】
本明細書に使用されるように、「抗体−薬剤複合体」または「ＡＤＣ（ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」は、１つ以上の生物活性分子に共有結合されている抗体分子またはその断片を指す。生物活性分子は、リンカー、ポリマー、または他の共有結合を介して抗体に複合化されていてもよい。
【０１０４】
本明細書に使用されるときの“アシル化”アミノ酸は、自然に生じるアミノ酸に対しては外来性であるアシル基を、それが生成される方法には依らずに備えているアミノ酸である。アシル化アミノ酸およびアシル化ペプチドを生成する典型的な方法は、当該技術分野において知られており、ペプチドの化学的アシル化が生じるペプチド中への包含またはペプチド合成の前に、アミノ酸をアシル化することを含む。いくつかの実施形態において、アシル基は、（ｉ）循環における延長された半減期、（ｉｉ）遅延された作用発生、（ｉｉｉ）延長された作用期間、（ｉｖ）ＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する改善された耐性、および（ｖ）グルカゴンスーパーファミリーペプチド受容体における向上した効力、の内の１つ以上を有するペプチドを生じる。
【０１０５】
本明細書に使用されるときの“アルキル化”アミノ酸は、自然に生じるアミノ酸に対しては外来性であるアルキル基を、それが生成される方法には依らずに備えているアミノ酸である。アルキル化アミノ酸およびアルキル化ペプチドを生成する典型的な方法は、当該技術分野において知られており、ペプチドの化学的アルキル化が生じるペプチド中への包含またはペプチド合成の前に、アミノ酸をアルキル化することを含む。特定の理論に捕えられることなく、ペプチドのアルキル化は、ペプチドのアシル化と同じではない効果の場合は同様の効果、例えば、循環における延長された半減期、遅延された作用発生、延長された作用期間、ＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する改善された耐性、およびグルカゴンスーパーファミリーペプチド受容体における向上した効力を、達成するだろうと信じられている。
【０１０６】
本明細書に使用されるときの、ｎは１から１８までであり得る、用語“Ｃ１−Ｃｎアルキル”は、１つから指定された数までの炭素原子を有する分枝または直鎖アルキル基を表す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つから６つまでの炭素原子を有する分枝または直鎖アルキル基を表す。典型的なＣ１−Ｃ１８アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、限定されない。必要に応じて、アルキル基は、例えば、ヒドロキシ（ＯＨ）、ハロ、アリル、カルボキシル、チオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびアミノと置換し得る。
【０１０７】
本明細書に使用されるときの、ｎが１から１８であり得る、用語“Ｃ０−Ｃｎアルキル”は、１８個までの炭素原子を有する分枝または直鎖アルキル基を表す。例えば、用語“（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＨ”は、６つまでの炭素原子を有するアルキル置換基に接続された水酸基母体部分を表す（例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ４Ｈ８ＯＨ、−Ｃ５Ｈ１０ＯＨ、−Ｃ６Ｈ１２ＯＨ）。
【０１０８】
本明細書に使用されるときの、ｎが２から１８であり得る、用語“Ｃ２−Ｃｎアルケニル”は、２つから指定された数の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する不飽和分枝基または直鎖基を表す。上記基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、１，３−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２）、１−ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、ヘキセニル、ペンテニルなどを含むが、限定されない。必要に応じて、アルケニル基は、例えば、ヒドロキシ（ＯＨ）、ハロ、アリル、カルボキシル、チオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびアミノと置換され得る。
【０１０９】
ｎが２から１８であり得る、用語“Ｃ２−Ｃｎアルキニルは、２つからｎ個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する不飽和分枝基または直鎖基を指す。上記基の例は、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどを含むが、限定されない。必要に応じて、アルキニル基は、例えば、ヒドロキシ（ＯＨ）、ハロ、アリル、カルボキシル、チオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびアミノと置換され得る。
【０１１０】
本明細書に使用されるように、用語「芳香族」または「アリール」は、共役π電子系を備える少なくとも１つの環を有する閉環構造を指し、炭素環アリール基およびヘテロ環アリール基（または「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族基」）の両方を含んでいる。炭素環の芳香族基またはヘテロ環の芳香族基は約５個〜約２０個の環原子を含んでいてもよい。上記用語は、共有結合されている単環の環または多環の縮合環（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）基を含む。芳香族基は置換されていなくても、置換されていてもよい。または、芳香族基を置換することもできる。「芳香族」基または「アリール」基の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、アントラセニル、およびフェナントラセニルが挙げられるがこれらに限定されない。上述のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々の置換基は、本明細書に記載の許容可能な置換基からなる群より選択される。
【０１１１】
簡単に説明すると、用語「アリール」は、他の用語（アリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキルを含むが、これらに限定されない）と組み合わされて使用される場合では、先に定義したようなアリール環およびヘテロアリール環の両方を含んでいる。したがって、用語「アラルキル」または「アルカリル」は、アルキル基（ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチルなどを含むが、これらに限定されない）に対してアリール基が結合しているラジカルを含むように意図されている。なお、上記アルキル基は、炭素原子（メチレン基を含むが、これに限定されない）がヘテロ原子（一例として酸素原子）によって置換されたアルキル基を含む。このようなアリール基の例は、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、および３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなどを含むが、これに限定されない。
【０１１２】
本明細書に使用されるように、用語「アリーレン」は二価アリールラジカルを指す。「アリーレン」のこれらに限定されない例としては、フェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、およびチオフェニレンが挙げられる。アリーレン基の置換基は、本明細書に記載の許容可能な置換基からなる群より選択される。
【０１１３】
「二官能性ポリマー」は、「二官能性リンカー」とも称され、他の部分と特異的に反応して共有結合または非共有結合を形成可能な２つの官能基を含むポリマーを指す。このような部分は、天然または非天然アミノ酸の側鎖基、または、天然または非天然アミノ酸を含むペプチドの側鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。二官能性リンカーまたは二官能性ポリマーと結合し得る上記他の部分は、同一または異なる部分であってもよい。一例として、二官能性リンカーは、第１のペプチドの基に反応性を示す官能基と、第２のペプチドの基に反応性を示す他の官能基と、を有し、これにより、前記第１のペプチド、前記二官能性リンカー、および前記第２のペプチドを含む複合体を形成する。多様な化合物をペプチドに結合させるための多数の手法および結合分子が公知である。例えば、欧州特許出願第１８８，２５６号、米国特許第４，６７１，９５８号、米国特許第４，６５９，８３９号、米国特許第４，４１４，１４８号、米国特許第４，６９９，７８４号、米国特許第４，６８０，３３８号、および米国特許第４，５６９，７８９号を参照のこと。上記特許出願および特許を参照することにより、その内容全体を本願に援用する。「多官能性ポリマー」は、「多官能性リンカー」とも称され、他の部分と反応可能な２つ以上の官能基を含んでいるポリマーを指す。このような部分としては、共有結合または非共有結合を形成する、天然または非天然アミノ酸の側鎖基または天然または非天然アミノ酸を含むペプチドの側鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。（アミノ酸の側鎖基を含むが、これに限定されない）二官能性ポリマーまたは多官能性ポリマーは、長さまたは分子量が所望のものであってもよく、化合物に結合する１つ以上の分子と、この分子が結合する分子または前記化合物との間に、特定の所望の間隙または立体構造を提供するよう選択されてもよい。
【０１１４】
本明細書に使用するように、用語「バイオアベイラビリティー」は、物質またはその活性部分が薬剤の剤形から送達されて作用点または全身循環において利用可能となる速度および程度を指す。バイオアベイラビリティーの増大は、物質またはその活性部分が薬剤の剤形から送達されて作用点または全身循環において利用可能となる速度および程度の増大を示す。一例として、バイオアベイラビリティーの増大は、他の物質または他の活性部分と比較して、物質またはその活性部分の血中濃度が増大していることにより示され得る。バイオアベイラビリティーの増大の評価を行う方法については、その非限定例を実施例２１〜２５に示す。当該方法を使用して任意のポリペプチドのバイオアベイラビリティーの評価を行ってもよい。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、用語「生物活性分子」、「生物活性部分」、または「生物活性剤」は、有機体（ウイルス、細菌、バクテリオファージ、トランスポゾン、プリオン、昆虫、菌、植物、動物、およびヒトが挙げられるが、これらに限定されない）に関する生物学的な系、経路、分子、または相互作用の物性または生化学的特性に作用を及ぼすことが可能な任意の物質を意味する。特に、本明細書で使用されるように、生物活性分子としては、ヒトまたは他の動物の疾病の診断、治癒、緩和、治療、または予防を目的とするか、またはヒトまたは動物の身体上または精神上の健康を向上させる任意の物質が挙げられるが、これらに限定されない。生物活性分子の例は、ペプチド、タンパク質、酵素、小分子薬剤、ハードドラッグ、ソフトドラッグ、プロドラッグ、炭水化物、無機原子または分子、染料、脂質、ヌクレオシド、放射性核種、オリゴヌクレオチド、毒素、細胞、ウイルス、リポソーム、微小粒子、およびミセルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の方法および組成物と併用するために好適な生物活性分子の種類は、薬剤、プロドラッグ、放射性核種、造影剤、ポリマー、抗生物質、殺菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、心血管作動剤、抗不安剤、ホルモン、増殖因子、ステロイド剤、および細菌由来の毒素などを含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
「生物活性の調節」を行うことは、ポリペプチドの反応度を増大または低下させること、ポリペプチドの選択性を改変させること、またはポリペプチドの基質選択性を向上または低下させることを意味する。修飾した生物活性の分析は、非天然ポリペプチドの生物活性を天然ポリペプチドの生物活性と比較することにより実施することができる。
【０１１７】
本明細書に使用されるとき、用語「生体材料」は、生物学的に誘導された材料を指す。上記生物学的に誘導された材料としては、生物反応器および／または組み換え方法および技術から得られる材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書に使用されるように、用語「生物物理学的プローブ」は、分子の構造上の変化を検出または観測することが可能なプローブを含む。このような分子としてはタンパク質が挙げられるが、これに限定されない。「生物物理学的プローブ」を使用して、タンパク質と他の巨大分子との相互作用を検出または観測してもよい。生物物理学的プローブの例としては、スピン標識、蛍光プローブ、および光活性化可能な基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書に使用されるように、用語「生合成的」は、翻訳系（細胞または非細胞の翻訳系）を利用する任意の方法であって、ポリヌクレオチド、コドン、ｔＲＮＡ、およびリボソームといった要素の少なくとも１つを使用することを含む方法を指す。一例として、本明細書および非限定性の実施例２０に記載の方法および技術（「非天然アミノ酸を含むポリペプチドのインビボ産生法」）を使用して、非天然アミノ酸ポリペプチドへの非天然アミノ酸の「生合成的な組み入れ」を行ってもよい。さらに、非天然アミノ酸ポリペプチドへの「生合成的に組み入れ」を行い得る有用な非天然アミノ酸の選択方法は、非限定性の実施例２０に記載されている。
【０１２０】
本明細書に使用されるように、用語「ビオチン類似物」（または「ビオチンミメティック」とも称される）は、アビジンおよび／またはストレプトアビジンと親和性高く結合する、ビオチン以外の任意の分子である。
【０１２１】
本明細書に使用されるように、用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｓ）−からなる群より選択される部分を含んでいる基を指し、これらに限定するものではないが、１つのケトン基、少なくとも１つのアルデヒド基、少なくとも１つのエステル基、少なくとも１つのカルボン酸基、および／または少なくとも１つのチオエステル基を含有する基が挙げられる。このようなカルボニル基は、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、およびチオエステルを包摂する。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。
【０１２２】
用語「カルボキシ末端修飾基」は、末端カルボキシ基に結合することができる任意の分子を指す。一例として、このような末端カルボキシ基としては、高分子（ポリペプチド、ポリヌクレオチド、およびポリサッカリドが挙げられるが、これらに限定されない）の端部に位置していてもよい。末端修飾基は、多様な水溶性のポリマー、ペプチド、またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。一例として、末端修飾基は、ポリエチレングリコールまたは血清アルブミンを含む。末端修飾基を使用して高分子の治療特性の修飾を行ってもよい。上記修飾としては、ペプチドの血中半減期の拡大が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２３】
本明細書に使用されるように、用語「化学的に切断可能な基」は、「化学的に不安定」であるとも称され、酸、塩基、酸化剤、還元剤、化学的開始剤、またはラジカル開始剤に曝されると崩壊または切断される基を指す。
【０１２４】
本明細書に使用されるように、用語「化学発光基」は、加熱を伴わない化学反応の結果として発光する基を指す。一例として、ルミノール（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタルアジンジオン）は、塩基および金属触媒の存在下で過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）のような酸化剤と反応して励起状態の反応生成物（３−アミノフタラート（３−ＡＰＡ：３−ａｍｉｎｏｐｈｔｈａｌａｔｅ））を生成する。
【０１２５】
本明細書に使用されるように、用語「発色団」は、可視波長、ＵＶ波長、またはＩＲ波長の光を吸収する分子を指す。
【０１２６】
本明細書に使用されるように、用語「補因子」は、巨大分子の作用に必須の原子または分子を指す。補因子としては、無機イオン、補酵素、タンパク質、または酵素活性に必要な他の因子が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、ヘモグロビンにおけるヘム、クロロフィルにおけるマグネシウム、およびタンパク質に対する金属イオンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「コフォールディング（cofolding）」は、互いに相互作用する少なくとも２つの分子を用い、未フォールディングの、または、不適切にフォールディングされた分子を、適切にフォールディングされた分子へと変換するリフォールディングのプロセス、反応または方法を指す。一例として、「コフォールディング」は、互いに相互作用する少なくとも２つのポリペプチドを用い、未フォールディングの、または、不適切にフォールディングされたポリペプチドを、未変性の、適切にフォールディングされたポリペプチドに変換する。このようなポリペプチドは、天然アミノ酸および／または少なくとも１つの非天然アミノ酸を含んでいてもよい。
【０１２８】
本明細書に使用されるように、「比較ウィンドウ」は、二つの配列が最適にアライメントされた後に、配列を、同じ数の連続位置からなる参照配列と比較するために用いられる任意の連続位置からなるセグメントを指す。このような連続位置は、約２０個〜約６００個の連続単位（約５０個〜約２００個の配列単位および、約１００〜約１５０個の配列単位が挙げられる）から構成される群が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、このような配列は、ポリペプチドおよび非天然アミノ酸を含むポリペプチドが挙げられ、連続単位は、天然および非天然アミノ酸を含むものであるが、これらに限定されない。さらに、一例として、このような配列は、連続単位に対応するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドを含む。比較のための配列のアライメント方法は当該技術分野において周知である。比較のための配列の最適なアライメントは、局所相同アルゴリズム（Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c）、相同位置合わせアルゴリズム（Needlemanand Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443）、類似探索方法（Pearson and Lipman (1988) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444）、コンピュータによるこれらアルゴリズム
の実行（GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI）、または、手動位置合わせおよび目視検査（例えばAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)を参照）により実施することが可能であるが、これら手法のみに限定されない。
【０１２９】
一例として、パーセント配列同一性およびパーセント配列類似性を決定するために使用し得るアルゴリズムは、Altschul et al. (1997) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402およびAltschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410にそれぞれ記載のＢＬＡＳＴアルゴリズムおよびＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムである。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、全米バイオテクノロジー情報センター（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を介して公衆が利用可能である。ＢＬＡＳＴアルゴリズムの変数Ｗ，Ｔ、およびＸにより、アライメントの感度および速度が決定される。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列用）は、初期設定として、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両ストランドの比較を使用する。アミノ酸配列に関しては、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、初期設定として、ワード長（Ｗ）３、期待値（Ｅ）１０、およびＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリクス（Henikoff and Henikoff (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915参照）アライメント（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両ストランドの比較を使用する。上記ＢＬＡＳＴアルゴリズムは、一般的には、「低複雑度」のフィルターをオフにして実施される。
【０１３０】
ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間の類似度の統計的分析を行う（例えばKarlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787を参照）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムにより提供される類似度の１つの測定は、２つのヌクレオチド配列またはアミノ酸配列間のマッチングが偶然に生じる確率の判定の目安となる最小和確率（Ｐ（Ｎ））である。例えば、検定核酸を参照核酸と比較した場合の最小和確率が約０．２未満、約０．０１未満、または約０．００１未満である場合では、核酸は参照配列に類似していると考えられる。
【０１３１】
用語「保存的に改変された変異体」は、天然および非天然アミノ酸の両方、天然および非天然核酸配列、およびこれらの組み合わせに適用される。特定の核酸配列については、「保存的に改変された変異体」は、同一または本質的に同一の天然および非天然アミノ酸配列をコードする天然および非天然核酸を指す。または、天然および非天然核酸が天然および非天然アミノ酸配列をコードしない場合では、「保存的に改変された変異体」は本質的に同一の配列を指す。一例として、遺伝子コードの縮重のため、同一の機能を有する多数の核酸によって任意の特定タンパク質がコードされる。例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧ、およびＧＣＵは全てアミノ酸アラニンをコードする。したがって、コドンによってアラニンが特定される全位置において、コードされるポリペプチドを改変させることなく前記コドンを記載の対応コドンの何れかに改変させることができる。このような核酸変異体は、保存的に改変された変異体の一種である「サイレント変異体」である。したがって、一例として、本明細書における全ての天然または非天然ポリペプチドをコードする天然または非天然核酸配列は、天然または非天然核酸における全ての可能なサイレント変異についても記述している。当業者であれば、天然または非天然核酸の各コドン（ＡＵＧおよびＴＧＧは除くものであり、ＡＵＧは通常ではメチオニンをコードする唯一のコドンであり、ＴＧＧは通常ではトリプトファンをコードする唯一のコドンである）を修飾して、機能的に同一の分子を産出することが可能であることを認めるであろう。したがって、天然および非天然ポリペプチドをコードする天然および非天然核酸の各サイレント変異は、記載の各配列中に潜在するものである。
【０１３２】
アミノ酸配列に関して言えば、コードされる配列における単一の天然および非天然のアミノ酸または数％のの天然および非天然のアミノ酸の改変、付加、または欠失を生じさせる核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失、または付加は、こうした改変が、アミノ酸の欠失、付加、または、天然および非天然アミノ酸の化学的に類似のアミノ酸との置換になるとき、「保存的に改変された変異体」となる。機能的に類似の天然アミノ酸を提供する保存的な置換表は当該技術分野において周知である。このような保存的に改変された変異体は、本明細書に記載の方法および組成物の多型変異体、種間ホモログ、および対立遺伝子に追加して含まれるものであり、これらを除外するものではない。
【０１３３】
機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的な置換表は当該技術分野の当業者に周知である。以下に示す８つのグループは、互いに保存的な置換となる各アミノ酸を含んでいる：
（１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）；
（２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；
（３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；
（４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；
（５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；
（６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；
（７）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；および
（８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）
（例えば、Creighton, Proteins:Structures and Molecular Properties (W H Freeman& Co.; 2nd edition (December 1993))参照）。
【０１３４】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単独または他の用語と併せて使用される場合では、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型をそれぞれ意味する。したがって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、飽和、部分飽和、および完全飽和状態の環結合を含む。さらに、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、ヘテロ環は分子の残存部に結合する位置を占めることができる。ヘテロ原子としては、酸素、窒素、または硫黄が挙げられ得るが、これらに限定されない。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、および２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、上記用語は、多環状構造（二環または三環の環構造が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。同様に、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、単独または他の分子の一部として、ヘテロシクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。用語「シクロアルキレン」は、単独または他の分子の一部として、シクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。
【０１３５】
本明細書に使用されるとき、用語「シクロデキストリン」は、環形成された少なくとも６〜８個のグルコース分子から構成される環状の炭水化物を指す。環の外側部分は水溶性の基を含んでいる。上記環の中央部分は、小分子を受け入れることが可能な比較的非極性の窪みである。
【０１３６】
本明細書に使用されるとき、用語「細胞毒性の」は、細胞に害を与える化合物を指す。
【０１３７】
本明細書に使用されるとき、「変性剤」は、ポリマーの可逆的な展開を引き起こす任意の化合物または材料を指す。一例として、「変性剤（denaturing agentまたはdenaturant）」はタンパク質の可逆的なアンフォールディングを引き起こしてもよい。変性剤の効果は、特定の変性剤の特徴および濃度の両方によって決定されることになる。一例として、変性剤としては、カオトロープ、界面活性剤、有機物、水混和性溶媒、リン脂質、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。カオトロープの非限定的な例としては、尿素、グアニジン、およびチオシアン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤の非限定的な例としては、ドデシル硫酸ナトリウムまたはポリオキシエチレンエーテル（例えば、ＴｗｅｅｎまたはＴｒｉｔｏｎ界面活性界面活性剤）などの強力な界面活性界面活性剤、Ｓａｒｋｏｓｙｌ、弱性の非イオン系界面活性界面活性剤（例えば、ジギトニン）、Ｎ−２，３−（ジオレイオキシ）−プロピル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムなどの弱性の陽イオン性界面活性剤、弱性のイオン性界面活性剤（例えば、コール酸ナトリウムまたはデオキシコール酸ナトリウム）、または両性イオン性界面活性剤（スルホベタイン（両性界面活性剤）、３−（３−クロロアミドプロピル）ジメチルアンモニオ−１−プロパンサルフェート（ＣＨＡＰＳ）、および３−（３−クロロアミドプロピル）ジメチルアンモニオ−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳＯ）を含むが、これらに限定されない）が挙げらるが、これらに限定されない。有機水混和性溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、下級アルカノール（特に、エタノールまたはイソプロパノールなどのＣ２〜Ｃ４アルカノール）、または下級アルカンジオール（エチレングリコールなどのＣ２〜Ｃ４アルカンジオール）が挙げられルが、これらに限定されない。また、上記有機水混和性溶媒の非限定的な例を変性剤として使用してもよい。リン脂質の非限定例としては、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールなどの天然のリン脂質、またはジヘキサノイルホスファチジルコリンまたはジへプタノイルホスファチジルコリンなどの合成リン脂質誘導体または合成リン脂質変異体が挙げらるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書に使用されるとき、用語「所望の官能基」は、以下に掲げるものから選択される任意の基を指す：標識；染料；ポリマー；水溶性ポリマー；ポリエチレングリコール誘導体；光架橋剤；細胞毒性化合物；薬剤；アフィニティーラベル；光アフィニティーラベル；光アフィニティーラベル；反応性化合物；樹脂；第２のタンパク質類似物、ポリペプチド類似物、またはポリペプチド類似物；抗体もしくは抗体断片；金属キレート剤；補助因子；脂肪酸；炭水化物；ポリヌクレオチド；ＤＮＡ；ＲＮＡ；アンチセンスポリヌクレオチド；多糖類；水溶性デンドリマー；シクロデキストリン；生体適合物質；ナノ粒子；スピン標識；蛍光プローブ；金属含有部分；放射性部分；新規な官能基；他の分子と共有的もしくは非共有的に相互作用する基；光ケージド部分；化学線励起部分；リガンド；光異性体化可能な部分；ビオチン；ビオチン類似物；重元素を組み込んでいる部分；化学的に切断可能な基；光切断可能な基；延長された側鎖；炭素結合型の糖；酸化還元活性物質；アミノチオ酸；毒性部分；同位体標識部分；生物物理学的プローブ；燐光基；化学発光基；高電子密度基；磁性基；挿入基；発色団；エネルギー転移剤；生物学的活性物質（この場合、生物学的活性物質としては、治療活性を有する剤が挙げられ、非天然アミノ酸ポリペプチドまたは修飾非天然アミノ酸は、治療剤に付随している共治療剤として、または治療剤を有機体の所望位置に送達する手段として作用することができる）；検出可能な標識；小分子；抑制性リボ核酸；放射性ヌクレオチド；中性子捕獲物質；ビオチン誘導体；量子ドット；ナノ伝達物質；放射性伝達物質；抗体酵素；活性化させた複合活性剤；ウイルス；アジュバント；アグリカン；アレルガン；アンギオスタチン；抗ホルモン；抗酸化剤；アプタマー；誘導ＲＮＡ；サポニン；シャトルベクター；巨大分子；ミモトープ；受容体；逆ミセル；およびこれらの任意の組み合わせ。
【０１３９】
本明細書に使用されるとき、用語「ジアミン」は、少なくとも２つのアミン官能基を含む基／分子を指す。上記基／分子は、ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、１，１−ジアミン基、１，２−ジアミン基、１，３−ジアミン基、および１，４−ジアミン基が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。
【０１４０】
本明細書に使用されるとき、用語「検出可能標識」は、分析技術（蛍光方法、化学発光方法、電子スピン共鳴方法、紫外・可視吸光度分光学的方法、質量分析方法、核磁気共鳴方法、磁気共鳴方法、および電気化学的方法を含むが、これらに限定されない）を使用して観察可能な標識を指す。
【０１４１】
用語「ジカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｓ）−からなる群より選択される少なくとも２つの部分を含む基を指す。上記基は、１，２−ジカルボニル基、１，３−ジカルボニル基、１，４−ジカルボニル基、および、少なくとも１つのケトン基、少なくとも１つのアルデヒド基、少なくとも１つのエステル基、少なくとも１つのカルボン酸基、および／または少なくとも１つのチオエステル基を含む基を包摂するが、これらに限定されない。このようなジカルボニル基は、ジケトン、ケトアルデヒド、ケト酸、ケトエステル、およびケトチオエステル基を包摂する。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。上記ジカルボニル基の２つの部分は互いに同一または異なるものでもよく、何れか一方が、一例としてエステル、ケトン、アルデヒド、チオエステル、またはアミドを生成する置換基を含んでいてもよい。
【０１４２】
本明細書に使用されるとき、用語「薬剤」は、疾病または病態の抑制、診断、緩和、治療、または治癒に使用される任意の物質を指す。
【０１４３】
本明細書に使用されるように、用語「染料」は、発色団を含む可溶性の発色剤を指す。
【０１４４】
本明細書に使用される場合、用語「有効量」は、治療対象の疾病または病態の１つ以上の症状をある程度緩和するために十分な投与薬剤または投与化合物の量を指す。この結果、疾病の兆候、症状、または原因、または生体系のその他の所望の変化を低減および／または緩和させることができる。一例として、投与薬剤または投与化合物としては、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、改変された天然アミノ酸ポリペプチド、または改変された非アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。このような天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物を予防的治療、増強的治療、および／または治療上の処置のために投与することができる。個々の場合の適当な「有効」量は、投与量増加研究法などの技術を使用して決定してもよい。
【０１４５】
本明細書に使用されるとき、用語「高電子密度基」は、電子ビームを照射された場合に電子の散乱を起こす基を指す。このような基としては、モリブデン酸アンモニウム、次硝酸ビスマスヨウ化カドミウム、９９％、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサメチレンテトラミン、９８．５％、三塩化インジウム無水物、硝酸ランタン、酢酸鉛三水塩、クエン酸鉛三水塩、硝酸鉛、過ヨウ素酸、リンモリブデン酸、リンタングステン酸、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、タンパク銀（Ａｇアッセイ：８．０〜８．５％）「ストロング（Strong）」、テトラフェニルポルフィリン銀（silver tetraphenylprophin）（Ｓ−ＴＰＰＳ）、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジド（ＴＳＣ）、酢酸ウラニル、硝酸ウラニル、および硫酸バナジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
本明細書に使用されるとき、用語「エネルギー転移剤」は、他の分子にエネルギーを供与するか、または他の分子からエネルギーを受け取る分子を指す。一例として、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）は、蛍光供与分子の励起状態のエネルギーが非励起受容分子に非放射的に伝達されて、その後、この非励起受容分子が供与エネルギーをより長波長で蛍光発光する双極子間カップリングの過程である。
【０１４７】
用語「向上させる」または「向上」は、所望の効果の有効性または持続期間を増大または延長させることを意味する。一例として、治療薬の効果を「向上させる」とは、疾病、疾患、または病態の処置中に作用する治療薬の効果の有効性または持続期間を増大または延長させる能力を指す。本明細書に使用するとき、「向上有効量」は、疾病、疾患、または病態の処置における治療薬の効果を向上させるために適当な量を指す。患者に使用する場合では、上記用途に有効な量は、疾病、疾患、または病態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬剤への反応、および治療医師の判断に応じて決定されることになる。
【０１４８】
本明細書において用いられるとき、用語「真核生物」は系統発生学上の真核生物ドメインに属する有機体を指す。真核生物ドメインに属する有機体は、動物（哺乳類、昆虫、爬虫類、鳥類などが挙げられるが、これらに限定されない）、繊毛虫類、植物（単子葉植物、双子葉植物、および藻類が挙げられるが、これらに限定されない）、菌類、酵母、鞭毛虫、微胞子虫、および原生生物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
本明細書に使用されるとき、用語「脂肪酸」は、炭化水素側鎖が約Ｃ６またはそれより長鎖のカルボン酸を指す。
【０１５０】
本明細書に使用されるように、用語「蛍光団」は、励起された場合に光子を放出する蛍光性の分子を指す。
【０１５１】
本明細書で使用されるように、用語「官能基」、「活性部分」、「活性化基」、「離脱基」、「反応部位」、「化学反応基」、および「化学反応部分」は、化学反応が発生する分子の一部または単位を指す。これら用語は、化学分野においては幾らかの同義性を示す用語である。また本明細書においては、ある機能または活性をもたらし、他の分子と反応する分子の一部を示す用語として使用される。
【０１５２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素、および臭素を包摂する。
【０１５３】
本明細書に使用されるとき、用語「ハロアシル」は、ハロゲン部分（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３などが挙げられるが、これらに限定されない）を含むアシル基を指す。
【０１５４】
本明細書に使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン部分（−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない）を含むアルキル基を指す。
【０１５５】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、アルキル基とＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子とから構成され、窒素原子および硫黄原子が適宜酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が適宜四級化されてもよい直鎖状、分鎖状、または環状の炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを指す。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ，およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残余部分に結合する位置に配置されてもよい。一例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、最大で２つまでのヘテロ原子（一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など）が連続していてもよい。
【０１５６】
用語「ヘテロ環に基づく結合」または「ヘテロ環結合」は、ジカルボニル基がジアミン基と反応することで形成される部分を指す。この結果得られる反応生成物は、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を含むヘテロ環である。この結果得られるヘテロ環基は、非天然アミノ酸または非天然アミノ酸ポリペプチドと他の官能基との間の化学結合として働く。一実施形態では、上記ヘテロ環結合としては、窒素含有ヘテロ環結合（一例として、ピラゾール結合、ピロール結合、インドール結合、ベンゾジアゼピン結合、およびピラゾロン（pyrazolone）結合を含む）が挙げられるが。
【０１５７】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−に例示されるが、これらに限定されない）から誘導される二価ラジカルを指す。ヘテロアルキレン基に関しては、同一または異なるヘテロ原子（アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、およびアミノオキシアルキレンなどを含むが、これらに限定されない）が片側または両側の鎖末端を占めてもよい。さらに、アルキレン結合基およびヘテロアルキレン結合基に関しては、結合基の方向性は、結合基を示す式の記載方向によって示唆されることはない。一例として、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を示す。
【０１５８】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリール基を指す。なお、上記アリール基は、窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、また、当該窒素原子は適宜四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、置換されてもよいが、非置換であってもよい。また、ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残余部分と結合されていてもよい。上記ヘテロアリール基の非限定的な例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。
【０１５９】
本明細書に使用されるとき、用語「ホモアルキル」は、炭化水素基であるアルキル基を指す。
【０１６０】
本明細書に使用されるとき、用語「同一性の」は、２つ以上の同一の配列またはサブ配列を指す。さらに、本明細書に使用するように、用語「実質的に同一性の」は、比較アルゴリズムの使用または手動アライメントおよび目視検査による計測により、比較され、比較ウィンドウまたは指定領域において最大限対応するようにアライメントされたときに、同一の連続単位のパーセンテージがある程度になる２つ以上の配列を指す。一例として、特定の領域全体における連続単位の同一性が約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％である場合では、２つ以上の配列は「実質的に同一」であり得る。このような同一性のパーセンテージによって、２つ以上の配列の「パーセント同一性」を記述する。配列の同一性は、少なくとも約７５〜１００個の連続単位の長さの領域全体、約５０個の連続単位の長さ領域全体、または特定されていない場合では配列全域にわたって存在し得る。この定義はまた、試験配列の相補鎖も指す。一例として、２つ以上のポリペプチド配列について、アミノ酸残基が同一である場合にはポリペプチド配列は同一である。一方、特定領域全体におけるアミノ酸残基の同一性が約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の場合には上記２つ以上のポリペプチド配列は「実質的に同一」である。上記同一性は、少なくとも約７５〜約１００個のアミノ酸の長さの領域全体、約５０個のアミノ酸の長さ領域全体、または特定の無い場合ではポリペプチド配列全域において存在し得る。さらに、一例として、２つ以上のポリヌクレオチド配列について、核酸残基が同一の場合にはこれらポリヌクレオチド配列は同一である。一方、特定領域全体における核酸残基の同一性が約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％である場合には上記２つ以上のリヌクレオチド配列は「実質的に同一」である。上記同一性は、少なくとも約７５個〜約１００個の核酸の長さの領域全体、約５０個の核酸の長さの領域全体、または特定のない場合ではリヌクレオチド配列の全配列において存在することができる。
【０１６１】
配列比較では、通常は１つの配列が、試験配列を比較する参照配列として働く。配列比較アルゴリズムを使用する場合では、試験配列および参照配列をコンピュータに入力し、必要であればサブ配列の配位を指定し、配列アルゴリズムプログラムの変数を指定する。なお、配列アルゴリズムプログラムの初期設定変数を使用することもできる。または、代替変数を指定することもできる。その後、上記配列比較アルゴリズムにより、上記参照配列に対する上記試験配列のパーセント配列同一性を上記プログラム変数に基づいて算出する。
【０１６２】
本明細書に使用されるように、用語「免疫原性」は、治療薬剤の投与に対する抗体応答を指す。生物学的な液体中の抗非天然アミノ酸ポリペプチド抗体を検出するための定量分析法および定性分析法を使用して、治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドに対する免疫原性を得ることができる。これらの分析法は、放射免疫測定（ＲＩＡ）、酵素免疫測定吸着法（ＥＬＩＳＡ）、発光免疫測定法（ＬＩＡ）、および蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドに対する免疫原性の検出としては、治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドの投与後の抗体応答を治療用の天然アミノ酸ポリペプチド投与後の抗体応答と比較することが挙げられる。
【０１６３】
本明細書に使用されるように、用語「挿入剤」は、「挿入基」とも称され、分子内空間または分子間スペースに挿入可能な化学物質を指す。一例として、２重鎖ＤＮＡのスタックされた塩基間に挿入する分子であってもよい。
【０１６４】
本明細書に使用されるように、用語「単離化」は、対象の要素を対象以外の要素から分離して取り除くことを指す。単離物質は、乾燥または半乾燥状態とすることもできるが、溶液（水溶液を含むが、これに限定されない）中とすることもできる。単離要素は、同質の状態とすることもできる。または、薬学的に許容可能な追加の担体および／または賦形剤を備える医薬組成物の一部とすることもできる。純度および均質性は、分析化学技術（ポリアクリルアミドゲル電気泳動法または高速液体クロマトグラフィー法が挙げられるが、これらに限定されない）を使用して決定してもよい。さらに、対象の要素を単離し、これが調製物中に存在する優勢種である場合では、本明細書において前記要素は実質的に精製されていると記載する。本明細書に使用されるように、用語「精製された」は、少なくとも純度８５％、少なくとも純度９０％、少なくとも純度９５％、または少なくとも純度９９％以上の対象要素を指し得る。一例として、核酸またはタンパク質は、天然の状態では付随している細胞要素の少なくとも一部を含んでいない場合、「単離」されたことになる。または、インビトロ生成またはインビボ生成で得られる濃度よりも高いレベルに凝縮された場合、上記核酸またはタンパク質は「単離」された状態となる。さらに、一例として、遺伝子は、遺伝子を配置し、対象遺伝子以外のタンパク質をコードするオープンリーディングフレームから分離された場合に単離される。
【０１６５】
本明細書に使用されるように、用語「標識」は、化合物に取り込まれ、容易に検出される物質を指す。上記物質の物理的分布を検出および／または監視してもよい。
【０１６６】
本明細書に使用されるように、用語「結合」は、リンカーの官能基と他の分子との間の化学反応により発生する結合または化学的部分を指す。このような結合としては共有結合および非共有結合を含んでもよいが、これらに限定されない。また、このような化学的部分は、エステル、炭酸塩、イミンホスフェートエステル、ヒドラゾン、アセタール、オルトエステル、ペプチド結合、およびオリゴヌクレオチド結合が挙げられるが、これらに限定されない。加水分解に安定な結合は、水中で実質的な安定性を示し、且つ有用なｐＨ値（生理条件下で長期間または無期限）では水と反応しない結合を示す。加水分解に不安定または分解性の結合とは、結合が水または水溶液中（例えば血液が挙げられる）において分解可能であることを意味する。酵素的に不安定または分解可能な結合とは、結合が１つ以上の酵素によって分解可能であることを意味する。一例として、ＰＥＧおよびこれに関連するポリマーは、高分子骨格内または高分子骨格と高分子の末端官能基の１つ以上との間の結合基内に分解性結合を含んでいてもよい。このような分解性結合は、ＰＥＧカルボン酸または活性ＰＥＧカルボン酸が生理活性剤上のアルコール基と反応することにより形成されるエステル結合を含むが、これに限定されない。なお、このようなエステル基は、一般的に、生理的条件下で加水分解して生理活性剤を放出する。他の加水分解により分解可能な結合は、カーボネート結合；アミンおよびアルデヒドの反応から形成されるイミン結合；アルコールをリン酸基と反応させることで形成されるリン酸エステル結合；ヒドラジドおよびアルデヒドの反応生成物であるヒドラゾン結合；アルデヒドおよびアルコールの反応生成物であるアセタール結合；ギ酸塩およびアルコールの反応生成物であるオルトエステル結合；アミン基（ＰＥＧなどのポリマーの端部に位置するアミン基を含むが、これに限定されない）およびペプチドのカルボキシル基により形成されるペプチド結合；およびホスホルアミジテ基（ポリマーの端部のホスホルアミジテ基を含むが、これに限定されない）およびオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基から形成されるオリゴヌクレオチド結合が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６７】
本明細書に使用されるとき、「培地」または「培養液」という用語は、細胞の成長および回収、および／またはそのような細胞による生成物の発現および／または分泌に使用される任意の培養培地を指す。そのような「培地」または「培養液」としては、任意の宿主細胞（例えば、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞、植物宿主細胞、真核生物宿主細胞、哺乳類宿主細胞、ＣＨＯ細胞、原核生物宿主細胞、Ｅ． ｃｏｌｉ宿主細胞、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ宿主細胞）、および細胞内容物を保持し得るか、または含有し得る溶液、固体、半固体、または固定担体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような「培地」または「培養液」としては、宿主細胞が培養され、ポリペプチドが分泌されている培地または培養液（増殖段階の前または後のいずれかにおける培地）が挙げられるが、これらに限定されない。また、そのような「培地」または「培養液」としては、一例として、ポリペプチドが細胞内において生成され、宿主細胞が溶解されるかまたは崩壊させられてポリペプチドを放出する、宿主細胞溶解液を含有している緩衝液または試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
本明細書に使用されるとき、「代謝産物」という用語は、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物の誘導体を指し、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物が代謝されるときに生成される。「薬学的に活性な代謝産物」または「活性な代謝産物」という用語は、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物の生物学的に活性な誘導体を指し、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物が代謝されるときに生成される。
【０１６９】
本明細書に使用されるとき、「代謝される」という用語は、特定の物質が生物によって変化するプロセス全体を指す。そのようなプロセスとしては、加水分解反応や酵素を触媒にした反応が挙げられるが、これらに限定されない。代謝に関する更なる詳細は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)を参照。一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの代謝産物は、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの宿主への投与および宿主からの組織試料の分析によって、または、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのインビトロにおける肝細胞を用いたインキュベーションおよび得られた化合物の分析によって、特定することができる。
【０１７０】
本明細書に使用されるとき、「金属キレート剤」という用語は、金属イオンによって金属錯体を生成する分子を指す。一例として、そのような分子は中心金属イオンによる２つ以上の配位結合を形成し、環構造を形成し得る。
【０１７１】
本明細書に使用されるとき、「金属を含有する部分」という用語は、金属イオン、原子、または粒子を含有する基を指す。そのような部分としては、シスプラチン、キレートされた金属イオン（ニッケル、鉄、白金など）、および金属ナノ粒子（ニッケル、鉄、白金など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本明細書に使用されるとき、「重原子を組み込みこんでいる部分」という用語は、通常炭素よりも重い原子のイオンを組み込む基を指す。そのようなイオンまたは原子としては、ケイ素、タングステン、金、鉛、およびウランが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
本明細書に使用されるとき、「修飾された」という用語は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドへの変化の存在を指す。そのような変化または修飾は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドの合成後修飾によって、または天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドの翻訳同時または翻訳後修飾によって得られる。「修飾されたまたは非修飾の」形態とは、述べられている天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが任意に修飾されており、すなわち、述べられている天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが修飾され得るか、または修飾され得ないことを意味する。
【０１７４】
本明細書に使用されるとき、「調節された血中半減期」という用語は、その非修飾形態に比べて、修飾された生物学的に活性な分子の循環半減期における正または負の変化を指す。一例として、修飾された生物学的に活性な分子としては、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、血中半減期は、生物学的に活性な分子または修飾された生物学的に活性な分子の投与後における種々の時点において血液試料を採取すること、および試料のそれぞれにおける分子の濃度を判定することによって測定される。時間と血清濃度との相関関係によって、血中半減期の算出が可能である。調節された血中半減期の一例として、血中半減期を増強させた場合、投与計画の改善を可能にするか、または毒作用を避けることができる。そのような血清の増強は少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍である。血中半減期の増強の評価方法の非限定的な例は、実施例３３に与えられている。この方法は、任意のポリペプチドの血中半減期の評価に使用され得る。
【０１７５】
本明細書に使用されるとき、「調節された治療半減期」という用語は、その非修飾形態に比べて、修飾された生物学的に活性な分子の治療有効量の半減期における正または負の変化を意味する。一例として、修飾された生物学的に活性な分子としては、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、治療半減期は、投与後における種々の時点において分子の薬物動態特性および／または薬理学的特性を測定することによって測定される。増強された治療半減期は、特に利益をもたらす投与計画または特に利益をもたらす総投与量を可能にするか、または好ましくない影響を回避する。一例として、増強された治療半減期は、増強された有効性、修飾された分子のその標的に対する増強されたかもしくは低減された結合、非修飾分子の作用の他の要素もしくは機序の増強もしくは減弱、または、一例として、プロテアーゼなどの酵素による分子崩壊の増加または減少、によって生じる。治療半減期の増強の評価方法は、当技術分野において公知であり、抗体の治療半減期および本願発明の抗体薬物複合体の評価に使用することができる。
【０１７６】
本明細書に使用されるとき、「ナノ粒子」という用語は、粒子サイズが約５００ｎｍから約１ｎｍの粒子を指す。
【０１７７】
本明細書に使用されるとき、「ほぼ化学量論的」という用語は、化学反応に用いられている化合物のモル比が約０．７５から約１．５であることを指す。
【０１７８】
本明細書に使用されるとき、「非真核生物」という用語は非真核生物の生体を指す。一例として、非真核生物の生体は、真正細菌（Escherichia coli、Thermus Thermophilus、またはBacillus stearothermophilus、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas putidaなどが挙げられるが、これらに限定されない）（系統学的なドメイン）、または古細菌（Methanococcus jannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum、Archaeoglobus fulgidus、Pyrococcus furiosus、Pyrococcus horikoshii、Aeuropyrum pernix、またはHalobacterium（例えば、Haloferax volcaniiおよびHalobacterium種のNRC-1）などが挙げられるが、これらに限定されない）（または系統学的な領域）に属することができる。
【０１７９】
「非天然アミノ酸」とは、通常の２０のアミノ酸の１つではなく、ピロールリジンまたはセレノシステインでもないアミノ酸を指す。「非天然アミノ酸」という用語と同義的に用いられ得る別の用語としては、「天然にコードされていないアミノ酸」、「天然でないアミノ酸」、「天然に存在しないアミノ酸」、ならびにそれらの種々のハイフンでつなげられた形態およびハイフンでつなげられていない形態がある。用語「非天然アミノ酸」は、天然にコードされたアミノ酸（通常の２０のアミノ酸またはピロリジンおよびセレノシステインが挙げられるが、これらに限定されない）の修飾によって自然に生じ、その翻訳複合物によって成長中のポリペプチド鎖に組み込まれないアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。天然にコードされたアミノ酸ではない天然に存在するアミノ酸の例としては、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−スレオニン、およびＯ−ホスホチロシンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、用語「非天然アミノ酸」としては、自然に生じないアミノ酸であって、合成的に得られるアミノ酸または非天然アミノ酸の修飾によって得られるアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
本明細書に使用されるとき、「核酸」という用語は、デオキシリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド、またはリボヌクレオチド、およびそれらの１本鎖または２本鎖の形態のポリマーを指す。一例として、そのような核酸や核酸ポリマーとしては、（ｉ）基準の核酸と同様の結合特性を有しており、天然に存在するヌクレオチドと同様の様式において代謝される天然ヌクレオチドの類似物、（ｉｉ）オリゴヌクレオチドの類似物（ＰＮＡ（ペプチド核酸））、アンチセンス技術に使用されるＤＮＡの類似物（ホスホロチオエートおよびホスホロアミダートなど）が挙げられるが、これらに限定されない、（ｉｉｉ）これらの保存的に改変された変異体（変性コドン置換が挙げられるが、これに限定されない）および相補的な配列および明確に示されている配列、が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、変性コドン置換は、１つ以上の選択された（またはすべての）コドンの３番目の位置が混合塩基および／またはデオキシイノシン残基に置換される配列を生成することによって達成され得る（Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)）。
【０１８１】
本明細書に使用されるとき、「酸化剤」は、酸化される化合物から電子を除去できる化合物または物質を指す。一例として、酸化剤としては、酸化グルタチオン、シスチン、シスタミン、酸化ジチオスレイトール、酸化エリスレイトールおよび酸素が挙げられるが、これらに限定されない。広範な酸化剤が本明細書に記載の方法および組成における使用に好適である。
【０１８２】
本明細書に使用されるとき、「薬学的に受容可能」という用語は、化合物の生物学的な活性または特性を阻害せず、比較的毒性のない塩、担体、または希釈剤などを指すが、これらに限定されない。すなわち、望ましくない生物学的効果を起こさずに、またはそれが含まれる組成物の任意の成分を劣化させるような相互作用を起こさずに、個体に投与される物質を指す。
【０１８３】
本明細書に使用されるとき、「光アフィニティーラベル」という用語は、光が当てられると、その標識が親和性を有する分子との結合を形成する基による標識を指す。一例として、そのような結合は共有結合または非共有結合である。
【０１８４】
本明細書に使用されるとき、「光ケージド部分」という用語は特定の波長の照明によって、他のイオンまたは分子を共有結合または非共有結合する基を指す。
【０１８５】
本明細書に使用されるとき、「光切断可能な基」という用語は光に当てられると分断される基を指す。
【０１８６】
本明細書に使用されるとき、「光架橋剤」という用語は、光が当てられると反応して２つ以上の単量体分子または高分子との共有または非共有結合を形成する２つ以上の官能基を含む化合物を指す。
【０１８７】
本明細書に使用されるとき、「光異性化可能な部分」という用語は、光が当たるとある異性体型から別の異性体型に変化する基を指す。
【０１８８】
本明細書に使用されるとき、「ポリアルキレングリコール」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の高分子ポリエーテルポリオールを指す。そのようなポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的な実施形態は、例えば、株式会社Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒのカタログ“Polyethylene Glycol and Derivatives for Biomedical Applications”（２００１）といった商業的な供給業者のカタログに挙げられている。一例として、そのような高分子ポリエーテルポリオールは約０．０５ｋＤａから約１００ｋＤａの間の平均分子量を有している。一例として、そのような高分子ポリエーテルポリオールとしては、約５０Ｄａから約１０００００Ｄａ以上の間が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーの分子量としては、約５０Ｄａから約１０００００Ｄａの間、例えば、約１０００００Ｄａ、約９５０００Ｄａ、約９００００Ｄａ、約８５０００Ｄａ、約８００００Ｄａ、約７５０００Ｄａ、約７００００Ｄａ、約６５０００Ｄａ、約６００００Ｄａ、約５５０００Ｄａ、約５００００Ｄａ、約４５０００Ｄａ、約４００００Ｄａ、約３５０００Ｄａ、約３００００Ｄａ、約２５０００Ｄａ、約２００００Ｄａ、約１５０００Ｄａ、約１００００Ｄａ、約９０００Ｄａ、約８０００Ｄａ、約７０００Ｄａ、約６０００Ｄａ、約５０００Ｄａ、約４０００Ｄａ、約３０００Ｄａ、約２０００Ｄａ、約１０００Ｄａ、約９００Ｄａ、約８００Ｄａ、約７００Ｄａ、約６００Ｄａ、約５００Ｄａ、４００Ｄａ、約３００Ｄａ、約２００Ｄａ、および約１００Ｄａが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約５０Ｄａから約５００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約５０Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約１０００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約２０００Ｄａから約５００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約５０００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約１００００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、ポリ（エチレングリコール）分子は分枝鎖状のポリマーである。分枝鎖状のＰＥＧの分子量は、約１０００Ｄａから約１０００００Ｄａの間、約１０００００Ｄａ、約９５０００Ｄａ、約９００００Ｄａ、約８５０００Ｄａ、約８００００Ｄａ、約７５０００Ｄａ、約７００００Ｄａ、約６５０００Ｄａ、約６００００Ｄａ、約５５０００Ｄａ、約５００００Ｄａ、約４５０００Ｄａ、約４００００Ｄａ、約３５０００Ｄａ、約３００００Ｄａ、約２５０００Ｄａ、約２００００Ｄａ、約１５０００Ｄａ、約１００００Ｄａ、約９０００Ｄａ、約８０００Ｄａ、約７０００Ｄａ、約６０００Ｄａ、約５０００Ｄａ、約４０００Ｄａ、約３０００Ｄａ、約２０００Ｄａ、および約１０００Ｄａが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のＰＥＧの分子量は約１０００Ｄａから約５００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のＰＥＧの分子量は約１０００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のＰＥＧの分子量は約５０００Ｄａから約４００００Ｄａの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のＰＥＧの分子量は約５０００Ｄａから約２００００Ｄａの間である。他の実施形態において、分枝鎖状のＰＥＧの分子量は約２０００Ｄａから約５００００Ｄａの間である。
【０１８９】
本明細書に使用されるとき、「ポリマー」という用語はサブユニットの繰り返しから成る分子を指す。そのような分子としては、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、または多糖、またはポリアルキレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書において交換可能に使用されて、アミノ酸残基のポリマーを指す。すなわち、ポリペプチドを対象とする記載は、ペプチドの記載およびタンパク質の記載に等しく適用され、逆の場合も同様である。当該用語は、天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび１つ以上のアミノ酸残基が非天然アミノ酸であるアミノ酸ポリマーに適用される。さらに、そのような「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、任意の長さ（全長のタンパク質が挙げられる）のアミノ酸鎖を包含し、ここでアミノ酸残基は共有的なペプチド結合によって結合されている。
【０１９１】
本明細書に使用されるとき「部分的に非ペプチド性」は、分子の一部が、生物学的活性を有しており、かつアミノ酸の配列を含んでいない化学的な化合物または置換体である分子を指す。
【０１９２】
本明細書に使用されるとき「非ペプチド性」は、生物学的活性を有しており、かつアミノ酸の配列を含んでいない分子を指す。
【０１９３】
「翻訳後修飾」という用語は、翻訳的にポリペプチド鎖に組み込まれた後に当該アミノ酸に生じる、天然または非天然のアミノ酸の任意の修飾を指す。当該修飾は、インビボにおける翻訳同時修飾、インビトロにおける翻訳同時修飾（例えば、無細胞翻訳系）、インビボにおける翻訳後修飾、およびインビトロにおける翻訳後修飾を包含しているが、それらに限定されない。
【０１９４】
本明細書に使用されるとき、「プロドラッグ」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」という用語は、インビボまたはインビトロにおいて親薬物に変換される物質を指し、薬物の生物学的な活性または特性を阻害せず、比較的毒性のない物質を指し、すなわち、望ましくない生物学的効果を起こさずに、またはそれが含まれる組成物の任意の成分を劣化させるような相互作用を起こさずに、個体に投与される物質を指す。一般的に、プロドラッグとは薬物前駆体であり、対象への投与およびその後の吸収に続いて、任意のプロセス（代謝経路による変換など）を通じて、活性な、または、より活性な種に変換される。いくつかのプロドラッグは、その活性を減じるおよび／または薬物に溶解性またはその他の特性を与えるプロドラッグに存在する化学基を有している。その化学基が開裂するおよび／またはプロドラッグから修飾されると、活性な薬物が生成される。プロドラッグは、体内における酵素的または非酵素的反応によって活性な薬物に変換される。プロドラッグは、溶解性の向上、特定の細胞、組織、器官、またはリガンドなどを特に標的とした輸送特性の向上などの生理化学的性質の向上をもたらし、薬剤の治癒的価値も向上させる。そのようなプロドラッグの利点としては、（ｉ）親薬物と比較して投与しやすい、（ｉｉ）親薬物とは違い、プロドラッグは口径投与によって体内に吸収され利用され得る、および（ｉｉｉ）親薬物と比較して、プロドラッグは薬学的組成物における溶解性も高い、という点が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、活性な薬物の薬理的に不活性なまたは低活性な誘導体を含む。プロドラッグは、生理化学的性質、生物薬剤的性質、または薬物動態的性質などの薬物の性質を操作することで、作用すべき部位に到達する薬物または生物学的に活性な分子の量を調節することを目的としている。プロドラッグの例としては、エステル（「プロドラッグ」）として、水溶解性が移動性に悪影響を及ぼす細胞膜を通じた伝送を促進するために投与され、その後、代謝的に加水分解されてカルボン酸（活性物）になり、細胞内において水溶解性が有益に作用する非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これに限定されない。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬剤の輸送を向上させる調節剤として使用される可逆性薬物誘導体として設計される。
【０１９５】
本明細書に使用されるとき、「予防的な有効量」という用語は、疾患の１つ以上の症状、治療される症状または不調をある程度受けるであろう患者に予防的に投与される少なくとも１つの非天然アミノ酸ポリペプチドまたは少なくとも１つの修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物の量を指す。そのような予防的な用途において、その量は患者の健康状態および体重などに依存する。日常的な実験（例えば、用量の段階的増大の臨床試験が挙げられるがこれに限定されない）による当該予防的な有効量の決定は、当業者の範囲内にあると十分にみなされる。
【０１９６】
本明細書に使用されるとき「保護」という用語は、ある反応条件における化学的に反応性の官能基の反応を防止する「保護基」または保護部分の存在を指す。保護基は、保護される化学的に反応性の基の種類に依存して変わる。一例として、（ｉ）化学的に反応性を示す基がアミンまたはヒドラジドである場合に、保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）からなる群から選択され、（ｉｉ）化学的に反応性を示す基がチオールである場合に、保護基はオルトピリジルジスルフィドであり、（ｉｉｉ）化学的に反応性を示す基がブタン酸もしくはプロピオン酸といったカルボン酸、またはヒドロキシル基である場合に、保護基は、ベンジル基またはメチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルといったアルキル基であり得る。
【０１９７】
一例として、ブロック基／保護基は、
【０１９８】
【化１８】
2015521602.tif 000019
【０１９９】
から選択され得る。
【０２００】
さらに、保護基としては、ＮｖｏｃおよびＭｅＶｏｃといった感光性基や、当該分野に公知の他の保護基が挙げられるが、これらに限定されない。他の保護基は、参照によってその全体が本明細書に援用されるGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999に記載されている。
【０２０１】
本明細書に使用されるとき、「放射性部分」という用語は、アルファ粒子、ベータ粒子、またはガンマ粒子などの放射線を自発的に発する原子核を有する基を指し、アルファ粒子はヘリウムの核、ベータ粒子は電子、ガンマ粒子は高エネルギー光子である。
【０２０２】
本明細書に使用されるとき、「反応性化合物」という用語は、適切な条件下で別の原子、分子、または化合物に対して反応する化合物を指す。
【０２０３】
「組み換え宿主細胞」という用語は、「宿主細胞」とも称され、挿入に使用される方法（例えば、直接的な取り込み、形質導入、ｆ−交配（f-mating）、または組み換え宿主細胞を作り出すために使用される他の公知の方法）にかかわらず、外来性のポリヌクレオチドを含んでいる細胞を指す。一例として、外来性のポリヌクレオチドは、宿主のゲノムに組み込まれないベクター（例えばプラスミド）であり、または宿主のゲノムに組み込まれ得る。
【０２０４】
本明細書に使用されるとき、「酸化還元活性のある物質」という用語は、別の分子を酸化または還元する分子を指し、それによって酸化還元活性のある物質は還元または酸化される。酸化還元活性のある物質の例としては、フェロセン、キノン、Ｒｕ２＋／３＋複合体、Ｃｏ２＋／３＋複合体、およびＯｓ２＋／３＋複合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
本明細書に使用されるとき、「還元剤」という用語は、還元状態の化合物に電子を添加することができる、化合物または物質を指す。一例として、還元剤としてはジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２−メルカプトエタノール、ジチオエリスリトール、システイン、システアミン（２−アミノエタンチオール）および還元グルタチオンが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、当該還元剤は還元状態においてスルフィドリル基を維持し、分子内または分子間のジスルフィド結合を還元するために用いられる。
【０２０６】
本明細書に使用されるとき、「リフォールディング」は、不適切にフォールディングされた状態または展開された状態から、本来の立体構造または適切にフォールディングされた立体構造に変形させる任意の過程、反応または方法を指す。一例として、リフォールディングによって、ジスルフィド結合を含んでいるポリペプチドを、不適切にフォールディングされた状態または展開された状態から、ジスルフィド結合に関して本来の立体構造または適切にフォールディングされた立体構造に変形させる。そのようなジスルフィド結合を含んでいるポリペプチドとしては、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられる。
【０２０７】
本明細書に使用されるとき、「樹脂」という用語は、高分子量の不溶性ポリマービーズを指す。一例として、それらのビーズは固相ペプチド合成用の担体として使用されるか、または精製前に分子が付着する場として使用される。
【０２０８】
本明細書に使用されるとき、「単糖類」という用語は、一連の炭水化物を指し、糖、単糖、オリゴ糖、および多糖が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本明細書に使用されるとき、「安全」または「安全性」という用語は、薬物を投与した回数に対する、薬剤の投与に関係する可能性のある副作用を指す。一例として、投与回数が多くても、少しの副作用しか生じないまたは副作用を生じない薬物は、優れた安全性を有していると言える。安全性の評価方法の例は、実施例２６に挙げられているが、これに限定されない。この方法は、任意のポリペプチドの安全性の評価に使用することができる。
【０２１０】
本明細書に使用されるとき、「〜に対して選択的にハイブリダイズする」または「〜に対して特異的にハイブリダイズする」という表現は、配列が複合混合物（全体の細胞またはライブラリのＤＮＡまたはＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない）に存在している場合に、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件における特定のヌクレオチド配列との、分子の結合、分子の２重鎖化、または分子のハイブリダイズを指す。
【０２１１】
本明細書に使用されるとき、「スピン標識」という用語は、電子スピン共鳴スペクトロスコピーによって検知され、別の分子に付着可能な不対電子スピンを示す原子または原子群（すなわち、安定した常磁性基）を含む分子を指す。そのようなスピン標識分子としては、ニトリルラジカルおよびニトロキシド、および単一スピン標識または二重スピン標識が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１２】
本明細書に使用されるとき、「化学量論的」という用語は、化学反応に用いられている化合物のモル比が約０．９から約１．１であることを指す。
【０２１３】
本明細書に使用されるとき、「化学量論様」という用語は、反応条件の変化または添加物の有無に応じて化学量論的またはほぼ化学量論的になる化学反応を指す。当該反応条件の変化としては、温度の上昇またはｐＨの変化が挙げられるが、これらに限定されない。当該添加物としては促進剤が挙げられるが、これに限定されない。
【０２１４】
「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」という表現は、低イオン強度および高温度の条件下における、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ、または他の核酸ミメティック、あるいはそれらの組み合わせの配列のハイブリダイゼーションをいう。一例として、ストリンジェントな条件下において、プローブは、核酸の複合混合物（限定されないが、全細胞、ＤＮＡライブラリ、またはＲＮＡライブラリが挙げられる）中のプローブが標的とするサブ配列とハイブリダイズするが、この複合混合物中の他の配列とはハイブリダイズしない。ストリンジェントな条件は配列に依存し、また、環境が異なれば、ストリンジェントな条件も異なる。一例として、配列が長くなるほど、特異的にハイブリダイズするための温度は高くなる。ストリンジェントハイブリダイゼーション条件は、（ｉ）規定のイオン強度およびｐＨにおける、特異的な配列の熱融解温度（Ｔｍ）よりも約５〜１０℃低いこと、（ｉｉ）約ｐＨ７．０〜約ｐＨ８．３において、塩濃度が約０．０１Ｍ〜約１．０Ｍであり、温度が、短いプローブ（限定されないが、約１０〜約５０ヌクレオチドのプローブが挙げられる）については少なくとも約３０℃であり、長いプローブ（限定されないが、５０ヌクレオチドよりも長いプローブが挙げられる）については少なくとも約６０℃であること、（ｉｉｉ）限定されないが、ホルムアミドなどの不安定化剤を添加すること、（ｉｖ）５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ、および１％ＳＤＳにおいて４２℃でインキュベーションするか、または５×ＳＳＣ、１％ＳＤＳにおいて６５℃にてインキュベーションし、０．２×ＳＳＣおよび約０．１％ＳＤＳにおいて６５℃にて約５分間から約１２０分間の洗浄をすることが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、選択的または特異的ハイブリダイゼーションの検出としては、ポジティブなシグナルは、バックグラウンドのハイブリダイゼーションの少なくとも２倍であることが挙げられるが、これらに限定されない。核酸のハイブリダイゼーションの豊富な指針は、Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Probes, 「Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid assays」(1993)に示されている。
【０２１５】
本明細書に使用されるとき、「対象」という用語は、処置、観察または実験の対象である動物を指す。一例として、対象としてはヒトなどの哺乳類が挙げられるが、これに限定されない。
【０２１６】
本明細書に使用されるとき、「実質的に精製された」という用語は、精製の前に、対象となる要素と付随するか、または相互作用する別の要素を実質的にか、またはほとんど含まない、対象となる要素を指す。一例として、対象となる要素の調製物が、（乾燥重量として）約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の混入要素を含んでいる場合に、対象となる要素が「実質的に精製された」ことになる。このように、「実質的に精製された」対象となる要素は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の純度を有している。一例として、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは、天然の細胞または天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが組み換え的に生成される場合における宿主細胞から精製される。一例として、調製物が（乾燥重量として）約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の混入物質を含んでいる場合に、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドの調製物が「実質的に精製された」ことになる。一例として、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが宿主細胞によって組み換え的に生成される場合、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは細胞の乾燥重量で約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％、またはそれ以下の割合で存在する。一例として、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが宿主細胞によって組み換え的に生成される場合、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは細胞の乾燥重量で約５ｇ／Ｌ、約４ｇ／Ｌ、約３ｇ／Ｌ、約２ｇ／Ｌ、約１ｇ／Ｌ、約７５０ｍｇ／Ｌ、約５００ｍｇ／Ｌ、約２５０ｍｇ／Ｌ、約１００ｍｇ／Ｌ、約５０ｍｇ／Ｌ、約１０ｍｇ／Ｌ、または約１ｍｇ／Ｌまたはそれ以下の割合で培養培地に存在する。一例として、「実質的に精製された」天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは、適切な方法（例えば、ＳＤＳ／ＰＡＧＥ分析、ＲＰ−ＨＰＬＣ、ＳＥＣおよびキャピラリー電気泳動が挙げられるが、これらに限定されない）によって判定されるときに、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、またはそれ以上の純度を有している。
【０２１７】
「置換基」という用語は、「非干渉性の置換基」とも称され、分子において別の基に置換するために使用される基を指す。それらの基としては、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、トルオイル（toluolyl）、キシレニル、ビフェニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アルコキシアリール、Ｃ５〜Ｃ１２アリールオキシアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルフォニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（ここで、ｍは１から８である）、アリール、置換アリール、置換アルコキシ、フルオロアルキル、ヘテロ環ラジカル、置換ヘテロ環ラジカル、ニトロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルチオアルキル（alkthioalkyl）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＯＨ、−ＳＯ２、＝Ｓ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ２、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アリール）−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（ここで、ｍのそれぞれは１から８である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ２、これらの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。上述したリスト中のＲ基のそれぞれとしては、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリール、またはアルカリルが挙げられるが、これらに限定されない。左から右に書かれる従来の化学式によって、置換基が特定される場合に、それらは、右から左に構造を記載することによって生じる化学的に同一な置換基を等しく包含している（例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等価である）。
【０２１８】
一例として、アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれるこれらの基が挙げられる）にとっての置換基は、−ＯＲ、＝Ｏ、＝ＮＲ、＝Ｎ−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ハロゲン、−ＳｉＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ２）＝ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２が挙げられるが、これらに限定されない。上述したリスト中のＲ基のそれぞれとしては、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール（１〜３のハロゲンに置換されたアリールが挙げられるが、これに限定されない）、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアラルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。２つのＲ基が同じ窒素原子に結合される場合に、それらは、５−、６−、７−員環を形成するために窒素原子と組み合せられ得る。例えば、−ＮＲ２は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含していることを意図されているが、これらに限定されない。
【０２１９】
一例として、アリール基およびヘテロアリール基にとっての置換基は、０から芳香族環系における空いている原子価の総数の範囲の数において、−ＯＲ、＝Ｏ、＝ＮＲ、＝Ｎ−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ハロゲン、−ＳｉＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ２）＝ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ならびにフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、上述したリスト中のＲ基それぞれとしては、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
本明細書に使用されるとき、「治療有効量」という用語は、すでに疾患、病気、または不調になっている患者に対して、処置されるべき疾患、不調、または病気の症状の１つ以上を治療する、または少なくとも部分的に進行を押さえる、またはいくらか軽減するために投与される少なくとも１つの非天然アミノ酸ポリペプチドおよび／または少なくとも１つの修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物の量を指す。そのような組成物の有効性は、状態（疾患、障害もしくは状態の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置する医師の判断が挙げられるが、これらに限定されない）に依存する。一例として、治療有効量は日常的な実験（用量の段階的増大の臨床試験が挙げられるが、これに限定されない）によって決定される。
【０２２１】
本明細書に使用されるとき、「チオアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子に結合する硫黄含有アルキル基を指す。
【０２２２】
「熱融解温度」またはＴｍという用語は、（規定のイオン強度、ｐＨおよび核酸の濃度において）標的に相補的なプローブの５０％が、平衡状態で標的配列にハイブリダイズする温度である。
【０２２３】
本明細書に使用されるとき、「毒性部分」または「毒性基」という用語は、損害、障害、または死を引き起こし得る化合物を指す。毒性部分としては、ＮＣＡ、オーリスタチン、ＤＮＡ小溝結合物質、ＤＮＡ小溝アルキル化物質、エンジイン、レキシトロプシン、ズオカルマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、マイタンシノイド、ビンカアルカロイド、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、オーリスタチンＥ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＣ−１０６５、ＳＮ−３８、トポテカン、モルホリノドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノドキソルビシン、ドラスタチン−１０、エキノマイシン、コンブレタットスタチン（combretatstatin）、カリケアマイシン（chalicheamicin）、メイタンシン、ＤＭ−１、ネトロプシン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシドなど）、バカチンおよびその誘導体、抗チューブリン物質、クリプトフィシン（cryptophysin）、コンブレタスタチン、オーリスタチンＥ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン（vinorelbine）、ＶＰ−１６、カンプトテシン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ノコダゾール、コルヒチン、コルシミド（colcimid）、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモリド、メイタンシン、エレウテロビン、メクロレタミン、シクロフォスファミド、メルファラン、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド、イタラビン（ytarabine）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、フロクシウリジン、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、１０−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸、５，８−ジデアザテトラヒドロ葉酸、ロイコボリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン（pentostatine）、ゲムシタビン、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル、ドセタキセル、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、ブレキナール、抗生物質（例えば、アントラサイクリン、ゲンタマイシン、セファロチン、バンコマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ロシスロマイシン（rocithromycin）、フラゾリドン、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ペニシリン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、リファブチン、エタンブトール、リファキシミン、など）、抗ウイルス薬（例えば、アバカビル、アシクロビル、アンプリゲン、シドフォビル、デラビルジン、ディダノシン、エファビレンツ、エンテカビル、フォスフォネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イノシン、ロピナビル、メチサゾン、ネキサビル、ネビラピン、オセルタミビル、ペンシクロビル、スタブジン、トリフルリジン、ツルバダ、バラシクロビル、ザ��ミビル、など）、塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシン、ルビドマイシン、セルビジン、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびモルホリノ誘導体、フェノキシゾンビスシクロペプチド（例えば、ダクチノマイシン）、塩基性糖ペプチド（例えば、ブレオマイシン）、アントラキノン配糖体（例えば、プリカマイシン、ミトラマイシン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、アジリノピロロインドールジオン（例えば、マイトマイシン）、大環状の免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、タクロリムス、プログラフ、ラパマイシンなど）、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール（letrazole）、カペシタビン、レロキサフィン、シクロフォスファミド、イホスアミド（ifosamide）、ドロロキサフィン、アロコルチシン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、メイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、ドセタキセル、チオコルヒチン、トリチルシステリン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、Ｎ−メチルヒドラジン、エピドフィロトキシン、プロカルバジン、ミトキサントロン、ロイコボリン、およびテガフールが挙げられるが、これらに限定されない。「タキサン」としては、任意の活性タキサン誘導体またはプロドラッグに加えて、パクリタキセルが挙げられる。化学療法剤（エルロチニブ（TARCEVA.RTM., Genentech/OSI Pharm.）、ボルテゾミブ（VELCADE.RTM., Millenium Pharm.)、フルベストラント（FASLODEX.RTM., AstraZeneca)、ステント（SU11248, Pfizer)、レトロゾールletrozole (FEMARA.RTM., Novartis)、イマチニブメシレート (GLEEVEC.RTM., Novartis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、オキサリプラチン (Eloxatin.RTM., Sanofi)、5-FU（5-fluorouracil)、ロイコボリン、ラパマイシン (Sirolimus, RAPAMUNE.RTM., Wyeth)、ラパチニブ（TYKERB.RTM., GSK572016, GlaxoSmithKline)、ロナファルニブ(SCH 66336)、ソラフェニブ (BAY43-9006, Bayer Labs.)、およびゲフィチニブ(IRESSA.RTM., AstraZeneca)、AG1478、AG1571（SU 5271; Sugen)など）、アルキル化剤（チオテーパおよびCYTOXAN.RTM.  シクロホスファミドなど）；アルキルスルホネート（ブスルファン、インプロスルファンおよび ピポスルファン；抗葉酸剤、抗新生物薬（ペメトレキセート(ALIMTA.RTM. Eli Lilly)、アジリジン（ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ、およびウレドーパナド）； エチレンイミンおよびメチラメラミン（アルトレタミン,トリエチレンメラミン, トリエチルホスホラミド, トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミンが挙げられる）；アセトゲニン(特にブラタシンおよびブラタシノン)；カンプトテニン（合成の類似物トポテカンが挙げられる)； ブリオスタチン； カリスタチン； CC-1065（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンの合成類似物が挙げられる)；クリプトフィシン (特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８)； ドラスタチン； ズオカルマイシン(合成類似物である、KW-2189およびCB1-TM1が挙
げられる)； エレウテロビン； パンクラチスタチン；サルコディクチイン（sarcodictyin）；スポンギスタチン； ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロロナファジン（chlornaphazin）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシンフォテムタシン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチンなど）；抗生物質（エンジイン抗生物質、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンオメガＩＩなど）；ダイネマイシン（ダイネマイシンＡ；ビスホスホネート（クロドロネートなど）；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ADRIAMYCIN.RTM.  ドキソルビシン（モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン（2-pyrrolino-doxorubicin）およびデオキシドキソルビシンが挙げられる）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセトルビシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、クエラマイシン、ロボルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス（ubenimex）、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝剤（メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸類似物（デノプテリン、メトトレキセート、トリメトレキセートなど）；プリン類似物（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジン類似物（アンシタビン、アザシタビン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎剤（anti-adrenals）（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補液（フロリン酸（frolinic acid）など）；アセグラトン；アルドフォスファミド  グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド（マイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン��PSK.RTM.多糖複合体（JHS Natural Products, Eugene, Oreg.）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピノゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；デカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテーパ；タキソイド（例えば、パクリタキセル（TAXOL.RTM., Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、ABRAXANE.TM.  クレモフォア−フリー、アルブミン、パクリタキセルのナノ粒子調合物（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.）, および TAXOTERE.RTM.  ドセタキセル（Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロランブシル；GEMZAR.RTM. ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；プラチナの類似物（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラシン；ブラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；NAVELBINE.RTM.  ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤  ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノン酸など）；カペシタビン；および上記の何れかの薬学的に許容される、塩、酸または誘導体が挙げられる。
【０２２４】
本明細書に使用されるとき、「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語には、疾患もしくは状態の症状を緩和する、和らげる、または改善すること、追加の症状を防ぐこと、症状の根本的な代謝的原因を改善するまたは防ぐこと、疾患もしくは病気を抑えること、例えば、疾患もしくは病気の発達の進行を抑えること、疾患もしくは病気を和らげること、疾患もしくは病気を退行させること、疾患もしくは病気による異常を和らげること、または疾患もしくは病気の症状を止めること、が含まれる。「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語としては、予防的および／または治療的処置が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
本明細書に使用されるとき、「水溶性ポリマー」という用語は水性溶媒に可溶性を示す任意のポリマーを指す。そのような水溶性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、モノＣ１〜Ｃ１０アルコキシ誘導体もしくはモノＣ１〜Ｃ１０アリールオキシ誘導体（参照によって本明細書に援用される米国特許第５，２５２，７１４号に記載されている）、モノメトキシポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアミノ酸、ジビニルエーテルマレイン酸無水物、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド、デキストラン、デキストラン誘導体（硫化デキストランが挙げられる）、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、ヘパリン、ヘパリン断片、多糖、オリゴ糖、グリカン、セルロースおよびセルロース誘導体（メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない）、血清アルブミン、スターチおよびスターチ誘導体、ポリペプチド、ポリアルキレングリコールおよびこれらの誘導体、ポリアルキレングリコールのコポリマーおよびその誘導体、ポリビニルエチルエーテル、ならびにアルファ−ベータ−ポリ［（２−ヒドロキシエチル）−ＤＬ−アスパルトアミド］など、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、そのような水溶性ポリマーと天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然ポリペプチドとの結合は変化をもたらし、当該変化には、向上した水溶解性、延長または調節された血中半減期、非修飾形態と比べて延長されたかもしくは調節された治療半減期、向上したバイオアベイラビリティー、調節された生物学的な活性、延長された循環時間、調節された免疫原性、調節された物理的な会合特性（例えば、凝集および多量体形成が挙げられるがこれらに限定されない）、変更された受容体結合、１つ以上の結合パートナーとの変更された結合、ならびに変更された受容体の二量体化もしくは多量体化が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当該水溶性ポリマーは、自身の生物学的な活性を有していても、有していなくてもよい。
【０２２６】
指定がない限り、当該技術の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、薬理学といった従来の方法が用いられる。
【０２２７】
本明細書に記載の化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述した化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は、同位体標識された化合物を含む。同位体標識された化合物は、本明細書に記載の様々な式や構造によって示したものと同じ化合物であるが、１つ以上の原子が、天然に見られる原子量または質量とは異なる原子量または質量を有している原子と置き換えられているものである。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ）が挙げられる。本明細書に記載の特定の同位体標識された化合物、例えば放射性同位体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）が組み込まれる同位体標識された化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの同位体との置換は、より高い代謝安定性（例えば、延長されたインビボにおける半減期または低減された投与必要量）によってもたらされる所定の治療上の利点を提供し得る。
【０２２８】
本明細書に記載のいくつかの化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は、不斉炭素原子を有しており、従ってエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。ジアステレオマー（Diasteromeric）混合物は、その物理化学的な違いに基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／またはフラクタル結晶化として知られる方法によって、個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分割することができ、その場合、ジアステレオマーを分割し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば、加水分解）する。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を含むすべてのそのような異性体は、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。
【０２２９】
付加的な実施形態またはさらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）はプロドラッグの形態で使用される。付加的な実施形態またはさらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は代謝産物を生成する必要がある生物に投与されると代謝され、その後、生成された代謝産物が利用されて、所望の効果（所望の治療的な効果が挙げられる）がもたらされる。さらなる実施形態または付加的な実施形態において、非天然アミノ酸および「修飾されたまたは非修飾の」非天然アミノ酸ポリペプチドの活性な代謝産物である。
【０２３０】
本明細書に記載の方法および調合は、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのＮ−酸化物、結晶形（多形体としても知られる）、または薬学的に受容可能な塩の使用を含む。特定の実施形態において、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドは互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドは薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水およびエタノールなど）と、溶媒和されていない形態および溶媒和されている形態において存在し得る。本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの溶媒和されている形態も、本明細書に記載されているとみなされる。
【０２３１】
本明細書に記載のいくつかの化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は、いくつかの互変異性体の形態において存在し得る。そのような全ての互変異性体の形態は、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。また、例えば、本明細書に記載の任意の化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）の全てのエノール−ケトの形態は、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。
【０２３２】
本明細書に記載のいくつかの化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物のいずれかを生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は酸性であり、薬学的に受容可能なカチオンによって塩を生成し得る。本明細書に記載のいくつかの化合物（非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）は塩基性であり、したがって、薬学的に受容可能なアニオンによって塩を生成し得る。二塩を含むそのような全ての塩は、本明細書に記載の組成物の範囲に含まれ、従来の方法によって調製することができる。例えば、塩は、水性の培地、非水性の培地、または部分的に水性の培地において、酸性物質および塩基性物質を接触させることで調製することができる。塩は、下記の技術の内の少なくとも１つを用いて回収される：濾過、非溶媒を用いた沈殿およびそれに続く濾過、溶媒の蒸発、または、水溶液の場合、凍結乾燥。
【０２３３】
本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩は、親非天然アミノ酸ポリペプチドに存在する酸性プロトンが金属イオン（一例として、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン、または有機塩基の同等物（coordinates）のいずれか）に置き換えられたときに生成され得る。さらに、塩形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、出発原料または中間体の塩を用いて調製することができる。本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、遊離塩基形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドを薬学的に受容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に受容可能な酸添加塩（薬学的に受容可能な塩の一種）として調製することができる。または、本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、遊離酸形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドを薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基と反応させることによって、薬学的に受容可能な塩基添加塩（薬学的に受容可能な塩の一種）として調製することができる。
【０２３４】
薬学的に受容可能な塩の種類としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、などの無機酸によって生成された酸添加塩；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトニック酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などの有機酸によって生成された酸添加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン、または有機塩基の同等物（coordinates）のいずれか）に置き換えられたときに生成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。受容可能な有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカミン、などが挙げられる。受容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、などが挙げられる。
【０２３５】
非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩の対応する対イオンは、様々な方法（イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分光、質量分析法、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない）を用いて分析および特定することができる。さらに、そのような非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩の治療活性は、実施例８７〜９１に記載の技術および方法を用いて検査することができる。
【０２３６】
当然ながら、塩に対する言及は、溶媒添加の形態またはその結晶形、特に、溶媒和物または多形体を含む。溶媒和物は、化学量論的な量または非化学量論的な量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒による結晶化の工程中にしばしば生成される。溶媒が水の場合には水和物が生成され、溶媒がアルコールの場合にはアルコラートが生成される。多形体は、化合物の同じ成分組成の異なる結晶充填配列を含む。通常、多形体は異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、および溶解性を有している。再結晶溶媒、晶析速度、および保存温度などの様々な要因によって、中心となる１つの結晶形がもたらされる。
【０２３７】
非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩の多形体および／または溶媒和物は、様々な技術（熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡法が挙げられるがこれらに限定されない）を用いてスクリーニングおよび特徴づけすることができる。熱分析方法では、熱化学分解または熱物理処理（多形転移が挙げられるがこれに限定されない）を扱い、そのような方法は、多形相間の関係の分析、減量の測定、ガラス転移温度の検出、または賦形剤適合性研究に使用される。そのような方法としては、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、変調示差走査熱分析（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および熱重量赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｘ線回折方法としては、単結晶粉末回折計およびシンクロトロン放射源が挙げられるが、これらに限定されない。使用される様々な分光技術としては、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体状および固体状）が挙げられるが、これらに限定されない。様々な顕微鏡法技術としては、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いた走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（気体または水蒸気雰囲気における）ＥＤＸを用いた環境制御型走査電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡法、およびラマン顕微鏡法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
〔参照の援用〕
本明細書において記載されているすべての文献および特許明細書は、各文献および特許明細書が具体的かつ個別に参照によって援用されることが示されている場合、参照によって本明細書に同程度に援用される。
【０２３９】
本発明の新規の特徴は、添付の請求の範囲で詳細に記載されている。本発明の特徴および利点は、本発明の原理を利用した例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明を参照することによって、より良く理解されるであろう。添付の図面は、以下の通りである。
【図面の簡単な説明】
【０２４０】
【図１】デキサメタゾンヒドロキシルアミンリンカーの、パラフェニルアラニン（ｐＡＦ）との複合化を表している。
【図２】図１の複合化のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析である。（Ａ）最も左の矢印は、ｐＡＦを示しており、中央の矢印はデキサメタゾンヒドロキシルアミンを示しており；最も右の矢印によって示されているピークはｐＡＦを有しているデキサメタゾンヒドロキシルアミンを示している。（Ｂ）最も左の矢印は、ｐＡＦを示しており、中央の矢印はデキサメタゾンヒドロキシルアミンを示しており；最も右の矢印によって示されているピークはｐＡＦを有しているデキサメタゾンヒドロキシルアミンを示している。（Ｃ）最も右の矢印によって示されているピークはｐＡＦを有しているデキサメタゾンヒドロキシルアミンを示している。
【図３】（Ａ）モノクローナル抗体の重鎖＋デキサメタゾン複合化反応（還元されている）のそのままの質量の質量スペクトル分析であり、ピークは、異なる複合化（最も右のピークにおけるデキサメタゾンリンカーのオリゴマーを含んでいる）を表している。（Ｂ）モノクローナル抗体の重鎖＋デキサメタゾン複合化反応（還元されている）のそのままの質量の質量スペクトル分析である。
【図４】デキサメタゾンおよび［２＋３］化学的性質を有している切断可能なリンカーの模式図である。
【図５】フランカルボン酸モメタゾンに基づく新たな類似物およびリンカーを示す模式図である。
【図６】デキサメタゾンのために設計されたリンカーの非限定的な例の模式図である。
【図７】ＳＡＲおよびデキサメタゾン類似物（デキサメタゾン（１００の受容体親和性）；ブデソニド（８５５の受容体親和性）；フランカルボン酸モメタゾン（２２４５の受容体親和性）およびフランカルボン酸フルチカゾン（２９８９の受容体親和性）が挙げられる）の化学構造の模式図である。
【図８】実施例１（後述）に詳述されている合成の模式図である。
【図９】実施例２（後述）に詳述されている合成の模式図である。
【図１０】実施例３（後述）に詳述されている合成の模式図である。
【図１１】実施例４（後述）に詳述されている合成の模式図である。
【図１２】実施例５（後述）に詳述されている合成の模式図である。
【図１３】実施例６（後述）に詳述されている合成の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【０２４１】
本明細書では、本発明の好ましい実施形態を示し、記載してきたが、これらの実施形態は、あくまでも例として提供されていることが当業者にとって明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、数々の変化、変更、置換を着想するであろう。本発明を実施する際に、本明細書に記載の本発明の実施形態の種々の代替を採用してもよいことが理解されるべきである。下記の請求項は、本発明の範囲を定め、これら請求項の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの同等物は、これによりカバーされることが意図される。
【０２４２】
（Ｉ．はじめに）
近年、タンパク質の部位特異的修飾に関連する多くの制限の克服を可能にする、タンパク質科学における全く新たな技術が報告されている。具体的には、新たな構成要素が、原核生物の大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（Ｅ． ｃｏｌｉ）（例えば、L. Wang, et al. , (2001), Science 292:498-500）、および真核生物の酵母（Sacchromycescerevisiae）（S. cerevisiae）（例えば、J. Chin et al.、Science 301:964-7 (2003)）のタンパク質生合成機構に対して加えられている。これらの構成要素は、インビボにおけるタンパク質に対する遺伝的にコードされないアミノ酸の組み込みを可能にしている。新規な化学的、物理的または生物学的特性を有する多くの新たなアミノ酸（光アフィニティーラベルによって標識されたアミノ酸、光異性化可能なアミノ酸、ケトアミノ酸、および糖鎖付加アミノ酸が挙げられる）が、この方法論を用いて、アンバーコドンＴＡＧに応じてＥ． ｃｏｌｉおよび酵母内にて、タンパク質に対して効率的かつ高い忠実度を有し
て組み込まれている。例えば、J. W. Chin et al. , (2002) , Journal of the AmericanChemical Society 124:9026-9027 (参照することにより組み込まれる); J. W. Chin、& P. G. Schultz, (2002) , ChemBioChem 3(11):1135-1137 (参照することにより組み込まれる); J. W. Chin, et al., (2002) , PNAS United States of America 99(17):11020-11024 (incorporated by reference in its entirety); および, L. Wang, & P. G. Schultz, (2002) , Chem. Comm. , 1-11 (参照することにより組み込まれる)。これらの研究は、遺伝的にコードされる通常の２０のアミノ酸に見出される官能基のすべてに対して化学的に不活性であり、効率的にかつ選択的に反応して安定な共有結合を形成するために使用され得る、タンパク質に見出されない化学官能基を、選択的かつ日常的に導入することが可能であることを証明している。
【０２４３】
（ＩＩ．概要）
１つの水準において、本明細書に記載されているのは、カルボニル基、ジカルボニル基、オキシム基、またはヒドロキシアミン基を含んでいるＮＲＬ複合化物（核受容体リガンド（ＮＲＬ）リンカー誘導体または類似物）を生成し、使用するためのツール（方法、組成物、手法）である。他の水準において、本明細書に記載されているのは、ＮＲＬ複合化物（少なくとも１つの非天然アミノ酸（すなわち、オキシム、芳香族アミン、ヘテロ環（例えば、インドール、キノキサリン、フェナンジン、ピラゾール、トリアゾールなど）を有している修飾された非天然アミノ酸）を含んでいるＮＲＬリンカー誘導体または類似物が挙げられる）を生成し、使用するためのツール（方法、組成物、手法）である。
【０２４４】
非天然アミノ酸を含んでいるそのようなＮＲＬ複合化物は、さらなる機能性（ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、第２のタンパク質、ポリペプチドもしくはポリペプチド類似物、抗体もしくは抗体断片、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を含んでいる。なお、種々の上記機能性は、ある機能性のメンバーが別の機能性のメンバーとして分類できないことを示唆することを意図するものではない。実際、特定の状況よっては重複が存在する。ほんの一例として、水溶性ポリマーは、範囲が、ポリエチレングリコールの誘導体と重複しているが、この重複は、完全ではないため、両方の機能性が上に挙げられている。
【０２４５】
（ＩＩＩ．核受容体リガンド複合化物および誘導体）
ある水準において、本明細書に記載されているのは、ＮＲＬ複合化物（少なくとも１つの非天然アミノ酸（すなわち、カルボニル基、ジカルボニル基、オキシム基、またはヒドロキシアミン基を有している修飾された非天然アミノ酸）を含んでいるＮＲＬリンカー誘導体または類似物が挙げられる）を生成し、使用するためのツール（方法、組成物、手法）である。非天然アミノ酸を含んでいるそのようなＮＲＬ複合化物は、さらなる機能性（ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、第２のタンパク質、ポリペプチドまたはポリペプチド類似物、抗体または抗体断片、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を含んでいる。なお、種々の上記機能性は、ある機能性のメンバーが別の機能性のメンバーとして分類できないことを示唆することを意図するものではない。実際、特定の状況よっては重複が存在する。ほんの一例として、水溶性ポリマーは、範囲が、ポリエチレングリコールの誘導体と重複しているが、この重複は、完全ではないため、両方の機能性が上に挙げられている。
【０２４６】
一局面において、これらの方法、組成物、および技術を用いてＮＲＬリンカー誘導体を含んでいる修飾されるＮＲＬ複合化物を選択および設計するための方法が本明細書に記載されている。新規なＮＲＬ複合化物またはＮＲＬは、ほんの一例として、ハイスループット・スクリーニング法の一部として（この場合、多数のポリペプチドを設計、合成、特徴づけ、および／または検査してもよい）、または、研究者の関心に基づいて、新たに設計してもよい。また、新規なＮＲＬ複合化物は、既知の、または、部分的に特徴づけられたポリペプチドに基づいて設計してもよい。どのアミノ酸を置換および／または修飾するかを選択する原則は、それぞれ本明細書に記載されている。どの修飾を採用するかの選択についても、本明細書に記載されており、実験者またはエンドユーザのニーズに応じて用いることができる。そのようなニーズとしては、ポリペプチドの治療効果を操作すること、ポリペプチドの安全性プロフィールを改善すること、ポリペプチドの薬物動態、薬効薬理、および／または薬物力を調整することが挙げられるが、これらに限定されず、薬効薬理、および／または薬物力を調整することしては、ほんの一例として、水溶性を向上させること、バイオアベイラビリティーを向上させること、血中半減期を上昇させること、治療半減期を上昇させること、免疫原性を調節すること、生物学的な活性を調節すること、または循環時間を延長させることが挙げられる。加えて、そのような修飾は、ほんの一例として、ポリペプチドにさらなる機能性を提供すること、抗体を組み入れること、および上述の修飾の任意の組み合わせが挙げられる。
【０２４７】
また、オキシム、カルボニル、または、ヒドロキシルアミン基を有する、または、含有するように修飾することができるＮＲＬ複合化物が本明細書に記載されている。この様態には、そのようなＮＲＬ複合化物を製造、精製、特徴づけ、使用する方法も含まれる。
【０２４８】
ＮＲＬ複合化物は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または１０以上のカルボニルまたはジカルボニル基、オキシム基、ヒドロキシルアミン基、またはその保護された形態を含有してもよい。ＮＲＬ複合化物は、同じであっても異なっていてもよい。例えば、誘導体中に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上の異なる反応基を含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上の異なる部位があってもよい。
【０２４９】
Ａ．核受容体リガンド複合化物の構造および合成：求電子基および求核基
ヒドロキシルアミン基（アミノオキシ基とも呼ばれる）を有するリンカーを備えた核受容体リガンド複合化物は、多様な求電子基と反応して抱合体（ＰＥＧまたは他の水溶性ポリマーを有するものが挙げられるがこれらに限定されない）の形成を可能にする。ヒドラジン、ヒドラジド、およびセミカルバジドのように、アミノオキシ基の強化された求核性により、カルボニル基またはジカルボニル基を含んでいる多様な分子（ケトン、アルデヒド類、または類似した化学反応性を有する他の官能基が挙げられるがこれらに限定されない）との効率的および選択的な反応が可能になる。例えば、Shao,J. and Tam,J.,J.Am.Chem.Soc.117:3893-3899(1995);H.Hang and C.Bertozzi,Acc.Chem.Res.34(9):727-736(2001)を参照するとよい。ヒドラジン基との反応の結果としてヒドラゾンが生じるのに対して、アミノオキシ基と、カルボニルまたはジカルボニルを備えた基（例えばケトン、アルデヒド類または類似した化学反応性を有する他の官能基等）との反応からは、一般にオキシムが生じる。リンカーを有しているＮＲＬ複合化物のいくつかの実施形態において、複合化物は、環付加反応（例えば、１，３−双極子環付加、アジド−アルキンヒュスゲン環化付加など）を介した分子の連結を可能にするアジド、アルキンまたはシクロアルキンを含んでいる。リンカーを有しているＮＲＬ複合化物のいくつかの実施形態において、アジド、アルキンまたはシクロアルキンを含んでいる複合化物は、環付加反応（例えば、１，３−双極性環化付加、アジド−アルキン・ヒュスゲン環化反応など）を介して分子の連結を可能にする（反応に関する範囲まで参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，８０７，６１９号に記載されている）。
【０２５０】
そのため、本明細書では特定の実施形態に、ヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エルテル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、およびエンジオンヒドロキシルアミン基、ヒドロキシルアミン類似基（ヒドロキシルアミン基と類似した反応性および類似した構造を有する）、マスキングされたヒドロキシルアミン基（ヒドロキシルアミン基に容易に転換され得る）、または保護されたヒドロキシルアミン基（脱保護に際し、ヒドロキシルアミン基と類似した反応性を有する）を有するリンカーを備えるＮＲＬ複合化物が開示される。いくつかの実施形態では、リンカーを備えるＮＲＬ複合化物は、アジド、アルミン誘導体、シクロアルミンを有する。該ＮＲＬ複合化物は、ＮＲＬが任意の核受容体リガンドである、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の構造を有する化合物を含む。
【０２５１】
【化１９】
2015521602.tif 000020
【０２５２】
【化２０】
2015521602.tif 000021
【０２５３】
ＹおよびＶは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アジド、アミジン、イミン、ジアミン、ケトンのアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、およびエンジオンからなる群からそれぞれ選択され、
Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、結合、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−Ｊ−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−Ｊ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）ｎ’’’’−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）ｎ−アルキレン−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−；−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−、からなる群から独立して選択される各リンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有しており、
【０２５４】
【化２１】
2015521602.tif 000022
【０２５５】
Ｕは以下の構造を有しており、
【０２５６】
【化２２】
2015521602.tif 000023
【０２５７】
ＪおよびＪ’のそれぞれは独立して、以下の構造を有しており、
【０２５８】
【化２３】
2015521602.tif 000024
【０２５９】
ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’およびｎ’’’’のそれぞれは独立して、１以上の整数である。このようなＮＲＬ複合化物は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｙはアジドである。他の実施形態では、Ｙはシクロアルキンである。特定の実施形態でシクロオクチンは、
【０２６１】
【化２４】
2015521602.tif 000025
【０２６２】
の構造を有しており、
各Ｒ１９は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルフォン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルフォニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、およびニトロから成る群から選択され、かつ、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。
【０２６３】
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｙはヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、またはエンジオンである。
【０２６４】
式（ＩＶ）および（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、Ｖは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、およびエンジオンのうちの一つである。
【０２６５】
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立して、切断（開裂）可能なリンカー、または切断可能な（非開裂）リンカーである。式（Ｉ）（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。
【０２６６】
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、各アルキレン、アルキレン’、アルキレン’’、およびアルキレン’’’は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、および（ＸＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。
【０２６７】
Ｂ．ＮＲＬ複合化物の構造および合成：ヒドロキシルアミン基
したがって、本明細書での特定の実施形態に、ヒドロキシルアミン基、ヒドロキシルアミン類似基（ヒドロキシルアミン基と類似した反応性および類似した構造を有する）、マスキングされたヒドロキシルアミン基（ヒドロキシルアミン基に容易に転換され得る）、または保護されたヒドロキシルアミン基（脱保護に際し、ヒドロキシルアミン基と類似した反応性を有する）を有するリンカーを備えるＮＲＬ複合化物が開示される。該ＮＲＬ複合化物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を含む。
【０２６８】
【化２５】
2015521602.tif 000026
【０２６９】
ここで、Ｙは、ＮＨ２−Ｏ−またはメチルであり、
Ｌは、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）ｎ’’’’−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、および−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−からなる群から選択されるリンカーである。
Ｗは、以下の構造を有しており、
【０２７０】
【化２６】
2015521602.tif 000027
【０２７１】
Ｕは、以下の構造を有しており、
【０２７２】
【化２７】
2015521602.tif 000028
【０２７３】
または、Ｌは存在せず、Ｙはメチル、Ｒ５はＣＯＲ８、およびＲ８は−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）ｎ−ＮＨ２であり、かつ、
各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は、独立して、１より大きいまたは１と等しい整数である。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｙは、ヒドロキシルアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、またはエンジオンである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｖは、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、およびエンジオンのうちの一つである。
【０２７５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌは独立して、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌは独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。
【０２７６】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、アルキレンは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’、およびｎ’’’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。
【０２７７】
特定の実施形態では、ＮＲＬ複合化物は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物を含む。
【０２７８】
【化２８】
2015521602.tif 000029
【０２７９】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−である。いくつかの実施形態では、各アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎは３と等しく、およびＲ７はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｌは−アルキレン−である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、およびＲ７はメチルまたは水素である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎは４と等しく、およびＲ７はメチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−（アルキレン−Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）ｎ’’’’−アルキレン−である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎは１と等しく、ｎ’は２と等しく、ｎ’’は１と等しく、ｎ’’’は２と等しく、ｎ’’’’は４と等しく、およびＲ７はメチルである。このようなＮＲＬ複合化物は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０２８０】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌは、独立して、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーである。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各Ｌは、独立して、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。
【０２８１】
このようなＮＲＬ複合化物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の構造を有する化合物を含む。
【０２８２】
【化２９】
2015521602.tif 000030
【０２８３】
【化３０】
2015521602.tif 000031
【０２８４】
Ｙは、ＮＨ２−Ｏ−であり、
Ｖは、−Ｏ−ＮＨ２であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、結合、−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｊ−、−アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−、−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）ｎ’−アルキレン−Ｊ’−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−、−Ｗ−、−アルキレン−Ｗ−、アルキレン’−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−（アルキレン−ＮＭｅ）ｎ−アルキレン−Ｗ−、−Ｊ−アルキレン−ＮＭｅ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−Ｗ−、および−アルキレン−Ｊ−アルキレン’−ＮＭｅ−アルキレン’’−ＮＭｅ−アルキレン’’’−Ｗ−からなる群から独立して選択される各リンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有しており、
【０２８５】
【化３１】
2015521602.tif 000032
【０２８６】
ＪおよびＪ’は独立して、以下の構造を有しており、
【０２８７】
【化３２】
2015521602.tif 000033
【０２８８】
ｎおよびｎ’のそれぞれは独立して、１以上の整数である。そのようなＮＲＬ複合化物は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０２８９】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物の一部の実施形態において、Ｙは、ヒドロキシアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、またはエネジオンである。式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｖは、ヒドロキシアミン、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、ケトアミン、ケトアルキン、およびエネジオンである。
【０２９０】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４のそれぞれは独立して、切断可能なリンカーまたは切断可能ではないリンカーである。式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、オリゴ（エチレングリコール）誘導体化リンカーである。
【０２９１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、各アルキレン、アルキレン’、アルキレン’’、およびアルキレン’’’は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。
【０２９２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、各ｎおよびｎ’は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。
【０２９３】
特定の実施形態では、ＮＲＬ複合化物は、式（ＶＩＩ）、つまり、
【０２９４】
【化３３】
2015521602.tif 000034
【０２９５】
式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ１は−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｊ−、Ｌ２は−アルキレン’−Ｊ’−（アルキレン−Ｏ）ｎ’−アルキレン−、Ｌ３は−Ｊ’’−（アルキレン−Ｏ）ｎ’’−アルキレン−、アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２−、アルキレン’は−（ＣＨ２）４−、ｎは１、ｎ’およびｎ’’は３、Ｊは、
【０２９６】
【化３４】
2015521602.tif 000035
【０２９７】
の構造を有し、Ｊ’およびＪ’’は、
【０２９８】
【化３５】
2015521602.tif 000036
【０２９９】
の構造を有し、およびＲ７はメチルである。式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ１は−Ｊ−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−、Ｌ２は−（アルキレン−Ｏ）ｎ’−アルキレン−Ｊ’−アルキレン’−、Ｌ３は−（アルキレン−Ｏ）ｎ’’−アルキレン−Ｊ’’−、アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２−、アルキレン’は−（ＣＨ２）４−、ｎは１、ｎ’およびｎ’’は４、およびＪ、Ｊ’およびＪ’’は、
【０３００】
【化３６】
2015521602.tif 000037
【０３０１】
の構造を有する。このようなＮＲＬ複合化物は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類、あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３０２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間、水溶性の溶液内で安定している。特定の実施形態では、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間安定している。特定の実施形態では、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間安定している。特定の実施形態で、そのような弱酸性条件はｐＨ２から８である。
【０３０３】
本明細書において提供および記載されている方法および組成は、少なくとも１つのカルボニル基またはジカルボニル基、オキシム基、ヒドロキシルアミン基、またはこれらの保護された形態またはマスキングされた形態であるものを有する、ＮＲＬ複合化物を備えるポリペプチドを含む。ＮＲＬ複合化物に少なくとも１つの反応基を導入することにより、特定の化学反応を含む化学物質同士の結合の応用が可能になり、この反応は、１以上のＮＲＬ複合化物との反応（一方で、一般に生じるアミノ酸とは反応しない）を含むが、これには限定はされない。一度組み込まれると、ＮＲＬ複合化物側鎖は、ＮＲＬ複合化物内に存在する特定の官能基または置換基に適している、または本明細書に記載されている、化学方法論を利用することによって修飾することもできる。
【０３０４】
本明細書において記載されているＮＲＬ複合化物の方法および組成は、多様な種類の官能基を、置換基を、または部分を有する物質と、他の物質（ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、第２のタンパク質またはポリペプチドまたはポリペプチド類似物、抗体または抗体断片、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）との結合体を提供する。
【０３０５】
特定の実施形態では、本明細書において記載されている式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物を含むＮＲＬ複合化物、リンカー、および試薬は、弱酸性条件下（ｐＨ２から８を有するものが挙げられるが、これらに限定されない）水溶液内で安定している。他の実施形態では、このような化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間、水溶性の溶液内で安定している。他の実施形態では、このような化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間安定している。他の実施形態では、このような化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間安定している。
【０３０６】
本明細書において記載されている組成、方法、技術および計画の別の態様には、前述された“修飾されたまたは未修飾の”非天然アミノ酸ＮＲＬ複合化物のいずれかを研究または使用するための方法がある。この態様には、“修飾されたまたは未修飾の”非天然アミノ酸ポリペプチドまたはプロテインを含むＮＲＬ複合化物から利益を得る利用が含まれる。この利用とは、単なる例示であるが、治療上の、診断上の、アッセイに基づく、産業上の、化粧品用の、植物生物学上の、環境上の、エネルギー生産用の、消費者製品用の、および／または軍事用の、使用である。
【０３０７】
非限定的なＮＲＬ複合化物が以下に示されている。
【０３０８】
【化３７】
2015521602.tif 000038
【０３０９】
例えば、Ａは抗体であり；
Ｆｇは、抗体およびリンカーを接続する官能基であり、以下から選択され、
【０３１０】
【化３８】
2015521602.tif 000039
【０３１１】
Ｌ１およびＬ２はリンカーである。
【０３１２】
したがって、Ｄの非限定的な例としては、グルココルチコイド；フッ化４−アザステロイド；フッ化４−アザステロイド誘導体；抗アンドロゲン；アルファ置換されているステロイド；カルボニルアミノ−ベンズイミダゾール；１７−ヒドロキシ  ４−アザアンドロスタン−３−オン；抗アンドロゲンのビフェニル；ゴセレリン；ニルタミド；デクルシン；フルタミド；ｐ，ｐ’−ＤＤＥ；ビンクロゾリン；酢酸シプロテロン；リヌロン；キナーゼ阻害剤；スタウロスポリン；サラカチニブ；フィンゴリモド；およびデキサメタゾンが挙げられる。
【０３１３】
【化３９】
2015521602.tif 000040
【０３１４】
ｍ＝１〜４である。
【０３１５】
非限定的なＮＲＬ複合化物が以下に示されている。
【０３１６】
【化４０】
2015521602.tif 000041
【０３１７】
ここで、Ｇは、抗体およびリンカーを接続する複合化のための官能基であり、以下から選択され、
【０３１８】
【化４１】
2015521602.tif 000042
【０３１９】
Ｌ１は、−Ｊ−Ｗ−、−ＮＨ−Ｊ−Ｗ−から選択され、
Ｊは、−Ｃ１〜Ｃ３０アルキレン−、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜２０の異種原子を含んでいる−Ｃ２〜Ｃ３０アルキレン−、置換されている−Ｃ１〜Ｃ３０アルキレン−、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜２０の異種原子を含んでいる、置換されている−Ｃ２〜Ｃ３０アルキレン−から選択され；
Ｗは、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯ−から選択され、
Ｌ２は、−（Ｅ−Ｑ）ｋ−から選択され、
Ｅは、酵素切断基質：−ＶａｌＣｉｔ−（ｐ−アミノベンジルアルコール−ＣＯ）ｋ−、−ＶａｌＬｙｓ−（ｐ−アミノベンジルアルコール−ＣＯ）ｋ−、−ＶａｌＡｒｇ−（ｐ−アミノベンジルアルコール−ＣＯ）ｋ−、−ＰｈｅＬｙｓ−（ｐ−アミノベンジルアルコール−ＣＯ）ｋ−、−ＰｈｅＡｒｇ−（ｐ−アミノベンジルアルコール−ＣＯ）ｋ−から選択されるパラアミノベンジルアルコールありまたはなしの、ジペプチドからヘキサペプチドであり、
ｋ＝０、１であり；
Ｑは、
【０３２０】
【化４２】
2015521602.tif 000043
【０３２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は独立して、Ｈ、ＣＨ３、（Ｃ１〜６）アルキル、
【０３２２】
【化４３】
2015521602.tif 000044
【０３２３】
【化４４】
2015521602.tif 000045
【０３２４】
から選択されるスペーサであり、
ｍ＝１〜４である。
【０３２５】
例えば、本発明のＮＲＬリンカーとしては、デキサメタゾンとともに使用される以下のリンカーが挙げられる。当該リンカーは、ＳＡＲおよびＤｅｘとともに使用され得、当該リンカーとしては、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、およびフランカルボン酸フルチカゾンが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、種々の状態の処置に使用され得る。本発明のリンカーの例は、慢性の免疫疾患の処置に使用される。
【０３２６】
【化４５】
2015521602.tif 000046
【０３２７】
ここで、Ａは、シクロオクタテトラエンを避ける場所を示している。例えば、ｐＡＦとのデキサメタゾン−ヒドロキシアミンリンカーの接合：
【０３２８】
【化４６】
2015521602.tif 000047
【０３２９】
また、非限定的な一例としてのデキサメタゾンおよび［２＋３］化学的性質を有している切断可能なリンカー：
【０３３０】
【化４７】
2015521602.tif 000048
【０３３１】
ならびにデキサメタゾン、フランカルボン酸に基づくモメタゾン新たな類似物およびリンカー：
【０３３２】
【化４８】
2015521602.tif 000049
【０３３３】
抗体が複合化されたグルココルチコイド受容体調節因子リンカーおよび／または抗体が複合化された核受容体リガンドリンカー誘導体の非限定的な例として、以下が挙げらえる。
【０３３４】
【化４９】
2015521602.tif 000050
【０３３５】
【化５０】
2015521602.tif 000051
【０３３６】
【化５１】
2015521602.tif 000052
【０３３７】
【化５２】
2015521602.tif 000053
【０３３８】
【化５３】
2015521602.tif 000054
【０３３９】
【化５４】
2015521602.tif 000055
【０３４０】
【化５５】
2015521602.tif 000056
【０３４１】
Ｉ．非天然アミノ酸誘導体
本明細書において記載されている方法および組成で使用される非天然アミノ酸は、次の４つの特性のうち少なくとも１つを有する。（１）非天然アミノ酸の側鎖に存在する少なくとも１つの官能基は、２０の通常の遺伝的にコードされたアミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン）の化学反応性と直交性のある、または少なくとも非天然アミノ酸を含むポリペプチド内に存在する天然アミノ酸の化学反応性と直交性のある、少なくとも１つの特徴および／または活性および／または反応性を有する。（２）導入された非天然アミノ酸は、２０の通常の遺伝的にコ−ドされたアミノ酸に対して実質上化学的に不活性である。（３）非天然アミノ酸は、好ましくは天然アミノ酸と同等の安定性にて、または典型的な生理的条件下で、安定してポリペプチドに組み込まれることが可能であり、さらに好ましくは、この様な結合はインビボシステムを通して起こり得る。および（４）非天然アミノ酸は、オキシム官能基、または次の条件下で試薬と反応することによってオキシム基へ転換され得る官能基を有している。条件とは、好ましくは非天然アミノ酸を含むポリペプチドの生物学的性質を破壊しないという条件、またはｐＨが約４から約８の間の水溶液条件下で形質転換が起こり得るという条件、または非天然アミノ酸の反応部位が求電子部位であるという条件、である。任意の数の非天然アミノ酸がポリペプチドへ導入され得る。非天然アミノ酸はまた、保護またはマスキングされたオキシム、または、脱保護後かアンマスキング後にオキシム基に形質転換できる保護された基かマスキングされた基を含んでいてもよい。非天然アミノ酸はまた、脱保護後かアンマスキング後にカルボニル基かジカルボニル基に形質転換することができ、これにより、ヒドロキシルアミンまたはオキシムと反応してオキシム基を形成することが可能な、保護またはマスキングされたカルボニル基あるいは保護またはマスキングされたジカルボニル基をさらに含んでいてもよい。
【０３４２】
本明細書において記載されている方法および組成で使用されることが可能な非天然アミノ酸は、新たな官能基を有するアミノ酸を構成するアミノ酸、共有結合的にまたは非共有結合的に他の分子と相互作用するアミノ酸、糖置換セリン等のグリコシル化されたアミノ酸、他の炭水化物修飾アミノ酸、ケト含有アミノ酸、アルデヒド含有アミノ酸、ポリエチレングリコールまたは他のポリエーテル含有アミノ酸、重原子置換アミノ酸、化学的に切断可能および／または光分解性アミノ酸、天然アミノ酸と比べ延伸された側鎖を有するアミノ酸、炭素結合糖含有アミノ酸、レドックス活性アミノ酸、アミノ・チオ酸含有アミノ酸、および１つまたはそれ以上の有毒部分を有するアミノ酸が挙げられるがこれらに限定されない。なお、天然アミノ酸と比べ延伸された側鎖を有するアミノ酸には、ポリエーテルあるいは長連鎖炭化水素（炭素が約５個あるいは約１０個よりも大きいもの）、を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は糖類部分を含む。それらのアミノ酸の例として、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルコサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチル−Ｌ−ガラクトサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルコサミニル−Ｌ−スレオニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルコサミニル−Ｌ型アスパラギンおよびＯ−マンノサミニル（mannosaminyl）−Ｌ−セリンが挙げられる。それらのアミノ酸の例はまた、アミノ酸と糖との間に天然に存在するＮ−またはＯ−結合が、通常天然では発見されない共有結合によって置換される場合の例を含み、アルケン、オキシム、チオエーテル、アミドおよびその他同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。それらのアミノ酸の例はまた、２−デオキシ−グルコース、２−デオキシガラクトースおよびその他同種等の天然タンパク質のなかでは通常発見されない糖を含む。
【０３４４】
そのようなポリペプチド内への非天然アミノ酸の結合を通じてポリペプチドに組み込まれる化学部分は、ポリペプチドの多様な利点および操作を提供する。例えば、カルボニルまたはジカルボニルの官能基（ケト−またはアルデヒド−官能基を含む）のユニークな反応性は、インビボおよびインビトロでの任意の数のヒドラジン−またはヒドロキシルアミン−含有試薬によるタンパク質の選択的な修飾を可能にする。例えば重原子非天然アミノ酸は、Ｘ線構造データを調整するのに役立てることができる。非天然アミノ酸を利用した重原子の部位に特異的な導入はまた、重原子の位置を選択する際の選択性および柔軟性を提供する。光反応性非天然アミノ酸（ベンゾフェノンおよびアリールアジド（フェニルアジドを有するものが挙げられるが、これらに限定されない）側鎖を備えたアミノ酸が挙げられるが、これには限定されない）は、例えば、インビボまたはインビトロにおいてポリペプチドの効率的な光架橋を可能にする。光反応性のアミノ酸の例はｐ−アジド−フェニルアラニンおよびｐ−ベンゾイル−フェニルアラニン有するものが挙げられるが、これらに限定されない。光反応性の非天然アミノ酸を備えたポリペプチドは、一時的な制御を提供する光反応性基の励起によって、随意に架橋される可能性がある。非限定例では非天然アミノ酸のメチル基は、核磁気共鳴および振動分光法（これらには限定されない）を用いた局所構造および力学（これらには限定されない）のプローブとしてのメチル基（これには限定されない）を用いて、標識された同位体に置換され得る。
【０３４５】
Ａ．非天然アミノ酸誘導体の構造および合成：カルボニル基、カルボニル類似基、マスキングされたカルボニル基、および保護されたカルボニル基
求電子反応基を備えたアミノ酸は、多様な化学反応（求核付加反応が挙げられるがこれに限定されない）を通じて、分子を結合するための多様な反応を可能にする。このような求電子反応基は、カルボニル−またはジカルボニル−基（ケト−またはアルデヒド基を含む）、カルボニル類似−またはジカルボニル類似−基（カルボニル−またはジカルボニル−基に類似した反応性、およびカルボニル−またはジカルボニル−基に類似した構造を有する）、マスキングされたカルボニル−またはマスキングされたジカルボニル−基（容易にカルボニルに変換することができるカルボニル−またはジカルボニル−基）、または保護されたカルボニル−または保護されたジカルボニル−基（脱保護においてカルボニル−またはジカルボニル−基に類似した反応性を有する）を含む。このようなアミノ酸としては、式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
【０３４６】
【化５６】
2015521602.tif 000057
【０３４７】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレン、または置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｋは、
【０３４８】
【化５７】
2015521602.tif 000058
【０３４９】
であり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
各Ｒ”は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、または保護基であり、あるいは２以上のＲ”基が存在した時、２つのＲ”は任意にヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ３およびＲ４、または２つのＲ３基が、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
または、−Ａ−Ｂ−Ｋ−Ｒ基は共同で、少なくとも１つの、カルボニル基（ジカルボニル基を含む）、保護されたカルボニル基（保護されたジカルボニル基を含む）、またはマスキングされたカルボニル基（マスキングされたジカルボニル基を含む）、を有する二環性または三環性のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
または、−Ｋ−Ｒ基は共同で、少なくとも１つの、カルボニル基（ジカルボニル基を含む）、保護されたカルボニル基（保護されたジカルボニル基を含む）、またはマスキングされたカルボニル基（マスキングされたジカルボニル基を含む、単環性または二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
条件として、Ａがフェニレン基および各Ｒ３がＨの場合、Ｂは存在し、Ａが−（ＣＨ２）４−および各Ｒ３がＨの場合、Ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）−ではなく、並びに、ＡおよびＢが存在せず、各Ｒ３がＨの場合、Ｒはメチルではない。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３５０】
特定の実施形態において、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間水溶液内で安定している。特定の実施形態において、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間水溶液内で安定している。特定の実施形態において、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間水溶液内で安定している。特定の実施形態において、このような酸性条件はｐＨ２から８である。
【０３５１】
式（ｘｘｘｖＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）（アルキレンまたは置換アルキレン）−、または−Ｓ（Ｏ）２（アルキレンまたは置換アルキレン）−である。式（ｘｘｘｖＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｂは、−Ｏ（ＣＨ２）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒは−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはシクロプロピルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、三級−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｎ−アセチル、テトラフルオロアセチル（ＴＦＡ）、またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、抗体、またはポリヌクレオチドである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、またはＯ−ｔ−ブチルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、抗体、またはポリヌクレオチドである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、ポリヌクレオチドである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、リボ核酸（ＲＮＡ）である。
【０３５２】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
【０３５３】
【化５８】
2015521602.tif 000059
【０３５４】
は、以下の群から選択される。
（ｉ）
Ａは、置換低級アルキレン、Ｃ４−アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から成る群から選択される二価リンカーである。
（ｉｉ）
Ａは、任意であり、存在する場合、置換低級アルキレン、Ｃ４−アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンｏｒ置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンｏｒ置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から成る群から選択される二価リンカーである。（ｉｉｉ）
Ａは、低級アルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から成る群から選択される二価リンカーである。および、
（ｉｖ）
Ａは、フェニレン基であり、
Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から成る群から選択される二価リンカーでありる。
Ｋは、
【０３５５】
【化５９】
2015521602.tif 000060
【０３５６】
であり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ１は、任意であり、存在する場合は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、任意であり、存在する場合は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０３５７】
さらに、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。
【０３５８】
【化６０】
2015521602.tif 000061
【０３５９】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は独立してＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
ただし、Ａがフェニレン基の場合、Ｂは存在し、Ａが（ＣＨ２）４−の場合、Ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）−ではなく、およびＡおよびＢが存在しない場合、Ｒはメチルではないという条件である。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３６０】
さらに、式（ＸＸＸＩＸ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。
【０３６１】
【化６１】
2015521602.tif 000062
【０３６２】
（式中、
Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は独立してＨ、アルキル、又は置換アルキルである）から選択される。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３６３】
さらに、以下のアミノ酸が含まれる。
【０３６４】
【化６２】
2015521602.tif 000063
【０３６５】
このような非天然アミノ酸は、任意に、保護化アミノ基、保護化カルボキシルであってもよく、および／または塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３６６】
さらに、式（ＸＸＸＸ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０３６７】
【化６３】
2015521602.tif 000064
【０３６８】
（式中、
−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−は、任意であり、存在する場合、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、およびｎは０から８である。
ただし、Ａが−（ＣＨ２）４−である場合、Ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）−ではない、という条件である。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３６９】
さらに、以下のアミノ酸が含まれる。
【０３７０】
【化６４】
2015521602.tif 000065
【０３７１】
このような化合物は、任意の保護化アミノ、任意の保護化カルボキシル、任意の保護化アミノおよび保護化カルボキシル、またはこれらの塩であり、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類またはポリヌクレオチドに組み込まれてもよく、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３７２】
さらに、式（ＸＸＸＸＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０３７３】
【化６５】
2015521602.tif 000066
【０３７４】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３７５】
さらに、式（ＸＸＸＸＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０３７６】
【化６６】
2015521602.tif 000067
【０３７７】
（式中、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は独立してＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ａｎアミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択される。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３７８】
さらに、以下のアミノ酸が含まれる。
【０３７９】
【化６７】
2015521602.tif 000068
【０３８０】
これらの化合物は、任意の保護化アミノ、任意の保護化カルボキシル、任意の保護化アミノおよび保護化カルボキシル、またはこれらの塩であり、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類またはポリヌクレオチドに組み込まれてもよく、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３８１】
さらに、式（ＸＸＸＸＩＶ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０３８２】
【化６８】
2015521602.tif 000069
【０３８３】
（式中、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ａｎアミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ（各ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、およびｎは０から８である。。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３８４】
さらに、以下のアミノ酸が含まれる。
【０３８５】
【化６９】
2015521602.tif 000070
【０３８６】
このような化合物は、任意の保護化アミノ、任意の保護化カルボキシル、任意の保護化アミノおよび保護化カルボキシル、またはこれらの塩であり、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類またはポリヌクレオチドに組み込まれてもよく、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３８７】
モノカルボニル構造に加えて、本明細書において記載されている非天然アミノ酸は、ジカルボニル基、ジカルボニル類似基、マスキングされたジカルボニル基および保護されたジカルボニル基等の基を含んでいてもよい。
例えば、式（ＸＸＸＸＶ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０３８８】
【化７０】
2015521602.tif 000071
【０３８９】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３９０】
さらに、式（ＸＸＸＸＶＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０３９１】
【化７１】
2015521602.tif 000072
【０３９２】
（式中、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２はＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択される。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３９３】
さらに、以下のアミノ酸が含まれる。
【０３９４】
【化７２】
2015521602.tif 000073
【０３９５】
これらの化合物は、任意の保護化アミノおよび保護化カルボキシル、またはこれらの塩である。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３９６】
さらに、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０３９７】
【化７３】
2015521602.tif 000074
【０３９８】
（式中、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは、１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、および、ｎは０から８である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０３９９】
さらに、以下のアミノ酸が含まれる。
【０４００】
【化７４】
2015521602.tif 000075
【０４０１】
これらの化合物は、任意の保護化アミノおよび保護化カルボキシル、またはこれらの塩であり、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類またはポリヌクレオチドに組み込まれてもよく、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４０２】
さらに、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０４０３】
【化７５】
2015521602.tif 000076
【０４０４】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンあり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｘ１は、Ｃ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）、および、Ｌは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４０５】
さらに、式（ＸＸＸＸＩＸ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０４０６】
【化７６】
2015521602.tif 000077
【０４０７】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンとして存在している時、任意であり、
ＲはＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、Ｒ１はＨ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｌは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中Ｒ’はＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４０８】
さらに、式（ＸＸＸＸＸ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０４０９】
【化７７】
2015521602.tif 000078
【０４１０】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｌは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中Ｒ’はＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４１１】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０４１２】
【化７８】
2015521602.tif 000079
【０４１３】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ａｎアミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｘ１は、Ｃ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり、およびｎは０、１、２、３、４、または５であり、および、各ＣＲ８Ｒ９基上の各Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択される、または任意のＲ８およびＲ９は共同で、＝Ｏまたはシクロアルキルを形成することが可能である、またはＲ８基に隣接した任意の基は共同で、シクロアルキルを形成することが可能である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４１４】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０４１５】
【化７９】
2015521602.tif 000080
【０４１６】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、および、各ＣＲ８Ｒ９基上の各Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択される、または任意のＲ８およびＲ９は共同で、＝Ｏまたはシクロアルキルを形成可能である、またはＲ８基に隣接した任意の基は共同で、シクロアルキルを形成可能である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４１７】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０４１８】
【化８０】
2015521602.tif 000081
【０４１９】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、および、各ＣＲ８Ｒ９基上の各Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、アルコキシ、アルキルアミン、ハロゲン、アルキル、アリールからなる群から選択される、または任意のＲ８およびＲ９は共同で、＝Ｏまたはシクロアルキルを形成可能である、またはＲ８基に隣接した任意の基は共同で、シクロアルキルを形成可能である。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４２０】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＩＶ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０４２１】
【化８１】
2015521602.tif 000082
【０４２２】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｘ１は、Ｃ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり、およびＬは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４２３】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＶ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０４２４】
【化８２】
2015521602.tif 000083
【０４２５】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｌは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中Ｒ’はＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４２６】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＶＩ）の構造を有する以下のアミノ酸が含まれる。
【０４２７】
【化８３】
2015521602.tif 000084
【０４２８】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｌは、アルキレン、置換アルキレン、Ｎ（Ｒ’）（アルキレン）またはＮ（Ｒ’）（置換アルキレン）であり、（式中Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４２９】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。
【０４３０】
【化８４】
2015521602.tif 000085
【０４３１】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｍは、
【０４３２】
【化８５】
2015521602.tif 000086
【０４３３】
であり、ここで（ａ）はＡ基への結合を示しており、および（ｂ）各自のカルボニル基への結合を示しており、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ３およびＲ４または２つのＲ３基または２つのＲ４基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、 
Ｔ３は、結合、Ｃ（Ｒ）（Ｒ）、Ｏ、またはＳ、およびＲは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４３４】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。
【０４３５】
【化８６】
2015521602.tif 000087
【０４３６】
（式中、
Ｍは、−Ｃ（Ｒ３）−、
【０４３７】
【化８７】
2015521602.tif 000088
【０４３８】
であり、ここで（ａ）は、Ａ基への結合を示しており、および（ｂ）は各自のカルボニル基への結合を示しており、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ３およびＲ４または２つのＲ３基または２つのＲ４基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｔ３は、結合、Ｃ（Ｒ）（Ｒ）、Ｏ、またはＳ、およびＲはＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１はＨ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択される。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４３９】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＩＸ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。
【０４４０】
【化８８】
2015521602.tif 000089
【０４４１】
（式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、および、
Ｔ３は、Ｏ、またはＳである。）
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４４２】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＸ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。
【０４４３】
【化８９】
2015521602.tif 000090
【０４４４】
ここで、Ｒは、水素、アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、または置換されているシクロアルキルである。
【０４４５】
さらに、式（ＸＸＸＸＸＸ）の構造を有するアミノ酸が含まれる。
【０４４６】
【化９０】
2015521602.tif 000091
【０４４７】
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４４８】
カルボニルまたはジカルボニルの官能性により、水溶液内で穏やかな条件下でヒドロキシルアミン含有試薬と選択的に反応することができ、生理学的条件下で安定したオキシム連結と一致するものを形成する。例えば、Jencks, W. P., J. Am. Chem. Soc. 81, 475-481 (1959); Shao, J. and Tam, J. P., J. Am. Chem. Soc. 117(14):3893-3899 (1995)を参考するとよい。さらに、カルボニルまたはジカルボニル基のユニークな反応性は、他のアミノ酸側鎖の存在下で選択修飾を可能にする。例えば、Cornはh, V. W., et al., J. Am. Chem. Soc. 118:8150-8151 (1996); Geoghegan, K. F. & Stroh, J. G., Bioconjug. Chem. 3:138-146 (1992); Mahal, L. K., et al., Science 276:1125-1128 (1997)を参照するとよい。
【０４４９】
ｐ−アセチル−（＋／−）−フェニルアラニン、およびｍ−アセチル−（＋／−）−フェニルアラニンの合成は、参考することによって本明細書に組み入れられる、Zhang, Z., et al., Biochemはtry 42: 6735-6746 (2003)内に記載されている。他のカルボニル−またはジカルボニル含有アミノ酸は、同様に調整され得る。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、非天然アミノ酸を含むポリペプチドは、反応カルボニルまたはジカルボニル官能基を発生させるために、化学的に修飾される。例えば、抱合反応に有利なアルデヒドの官能性は、隣接したアミノおよびヒドロキシル基を有する官能性から発生させることが可能である。生物学的な活性分子がポリペプチドである場合、例えば、Ｎ−端末セリンまたはトレオニン（化学または酵素消化を通じて暴露される可能性がある、または通常は存在する可能性がある）は、過ヨウ素酸塩を使用した弱い酸化的開裂条件下でアルデヒドの官能性を発生させるために使用され得る。例えば、Gaertner, et. al., Bioconjug. Chem. 3: 262-268 (1992); Geoghegan, K. & Stroh, J., Bioconjug. Chem. 3:138-146 (1992); Gaertner et al., J. Biol. Chem. 269:7224-7230 (1994)を参照するとよい。しかしながら、当分野における公知の方法は、ペプチドまたはプロテインのＮ−端末におけるアミノ酸に限られている。
【０４５１】
さらに、例として、隣接したヒドロキシルおよびアミノ基を含んだ非天然アミノ酸は、“マスキングされた”アルデヒドの官能性としてポリペプチド内へ取り込まれ得る。例えば、５−ヒドロキシリジンはエプシロンアミンと隣接したヒドロキシル基を含む。アルデヒドを発生させるための反応条件は、一般に、他の部位のポリペプチド内での酸化を避けるために、穏やかな条件下で過剰なモル濃度のナトリウム・メタ過ヨウ素酸塩の追加を含む。酸化反応のｐＨは一般に約７．０である。一般的な反応は、ポリペプチドの緩衝液に対して約１．５モルの過剰なナトリウム・メタ過ヨウ素酸塩の追加、これに続く、暗闇での約１０分間のインキュベーションを必要とする。例えば、米国特許公開第６，４２３，６８５号を参照するとよい。
【０４５２】
Ｂ．非天然アミノ酸の構造および合成：ジカルボニル基、ジカルボニル類似基、マスキングされたジカルボニル基、および保護されたジカルボニル基
求電子反応基を備えたアミノ酸は、他との求核付加反応を通じて、分子を結合するための多様な反応を可能にする。このような求電子反応基は、ジカルボニル基（ジケトン基、ケトルアルデヒド基、ケト酸基、ケトエステル基、およびケトチオエステル基を含む）、ジカルボニル類似基（ジカルボニル基と類似した反応性を有するおよびジカルボニル基と類似した構造を有する）、マスキングされたジカルボニル基（ジカルボニル基に容易に転換され得る）、または保護されたジカルボニル基（脱保護に際しジカルボニル基と類似した反応性を有する）を含む。このようなアミノ酸は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸を含んでいる。
【０４５３】
【化９１】
2015521602.tif 000092
【０４５４】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、一端にてジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ｋは１、２、または３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＮＲ”−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＯＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、および−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−からなる群（各Ｒ”は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、
Ｋは、
【０４５５】
【化９２】
2015521602.tif 000093
【０４５６】
であり、（式中、
Ｔ１は、結合、任意の置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、任意の置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、または任意の置換ヘテロアルキルであり、
（式中各任意の置換基は、独立して、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンから選択され、
Ｔ２は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、
Ｔ３は、
【０４５７】
【化９３】
2015521602.tif 000094
【０４５８】
であり、（式中各Ｘ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ａｃ）−、および−Ｎ（ＯＭｅ）−からなる群から選択され、、Ｘ２は、−ＯＲ、−ＯＡｃ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）（Ａｃ）、−Ｎ（Ｒ）（ＯＭｅ）、またはＮ３、であり、および各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
または、−Ａ−Ｂ−Ｋ−Ｒ基は、少なくとも１つのカルボニル基（ジカルボニル基を含む）、保護されたカルボニル基（保護されたジカルボニル基を含む）、またはマスキングされたカルボニル基（マスキングされたジカルボニル基を含む）、を有する二環性または三環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−Ｋ−Ｒ基は、少なくとも１つのカルボニル基（ジカルボニル基を含む）、保護されたカルボニル基（保護されたジカルボニル基を含む）、またはマスキングされたカルボニル基（マスキングされたジカルボニル基を含む）、を有する単環性または二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成する。
【０４５９】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するジカルボニルアミノ酸の非制限例には、次のものが含まれる。
【０４６０】
【化９４】
2015521602.tif 000095
【０４６１】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する以下のアミノ酸もまた含まれる。
【０４６２】
【化９５】
2015521602.tif 000096
【０４６３】
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４６４】
Ｃ．非天然アミノ酸の構造および合成：ケトアルキン基、ケトアルキン類似基、マスキングされたケトアルキン基、保護されたケトアルキン基、アルキン基、およびシクロアルキン基
ジカルボニル類似反応性を有する反応基を含むアミノ酸は、求核付加反応を通じて分子の結合を可能にする。このような求電子反応基は、ケトアルキン基、ケトアルキン類似物基（ケトアルキン基と類似した反応性を有するおよびケトアルキン基と類似した構造を有する）、マスキングされたケトアルキン基（ケトアルキン基に容易に転換され得る）、または保護されたケトアルキン基（脱保護に際しケトアルキン基と類似した反応性を有する）を含む。いくつかの実施形態では、末端アルキン、内部アルキンまたはシクロアルキンを有する反応基を含むアミノ酸が、環状付加反応（例えば、１，３−双極性環化付加、アジド−アルキン・ヒュスゲン環化反応、等）を通じて分子の結合を可能にする。このようなアミノ酸としては、式（ＸＸＸＸＸＸＩ−Ａ）または（ＸＸＸＸＸＸＩ−Ｂ）の構造を有するアミノ酸が挙げられる。
【０４６５】
【化９６】
2015521602.tif 000097
【０４６６】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、一端にてジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ｋは１、２、または３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＮＲ”−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＯＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、および−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−からなる群（各Ｒ”は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、
Ｇは、任意であり、存在する場合は、
【０４６７】
【化９７】
2015521602.tif 000098
【０４６８】
であり、
Ｔ４は、カルボニル保護基であり、
【０４６９】
【化９８】
2015521602.tif 000099
【０４７０】
を含むがこれらには限定はされず、各Ｘ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ａｃ）−、および−Ｎ（ＯＭｅ）−からなる群から選択され、Ｘ２は−ＯＲ、−ＯＡｃ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）（Ａｃ）、−Ｎ（Ｒ）（ＯＭｅ）、またはＮ３であり、および各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ３およびＲ４または２つのＲ３基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１９は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルフォン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルオニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、およびニトロからなる群から選択され、および、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。
【０４７１】
Ｄ．非天然アミノ酸の構造および合成：ケトアミン基、ケトアミン類似基、マスキングされたケトアミン基、および保護されたケトアミン基
ジカルボニル類似反応性を有する反応基を含むアミノ酸は、求核付加反応を通じて分子の結合を可能にする。このような反応基は、ケトアミン基、ケトアミン類似基（ケトアミン基と類似した反応性を有するおよびケトアミン基と類似した構造を有する）、マスキングされたケトアミン基（ケトアミン基に容易に転換され得る）、または保護されたケトアミン基（脱保護に際しケトアミン基と類似した反応性を有する）を含む。このようなアミノ酸は、式（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）の構造を有するアミノ酸を含む。
【０４７２】
【化９９】
2015521602.tif 000100
【０４７３】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ｋは１、２、または３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−，−ＮＲ”−（アルキレンまたは置換アルキレン）−，−ＣＯＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−，−ＣＳＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−，および−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−からなる群（各Ｒ”は独立したＨ，アルキル，または置換アルキルである）から選択され、
Ｇは、
【０４７４】
【化１００】
2015521602.tif 000101
【０４７５】
であり、
Ｔ１は、任意の置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、任意の置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、または任意の置換ヘテロアルキルであり、
Ｔ４は、カルボニル保護基であり、
【０４７６】
【化１０１】
2015521602.tif 000102
【０４７７】
を含むがこれらには限定はされず、各Ｘ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ａｃ）−、および−Ｎ（ＯＭｅ）−からなる群から選択され、、Ｘ２は、−ＯＲ、−ＯＡｃ、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）（Ａｃ）、−Ｎ（Ｒ’）（ＯＭｅ）、またはＮ３であり、および各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ３およびＲ４または２つのＲ３基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成する。
【０４７８】
式（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）の構造を有するアミノ酸は、式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）、および式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）の構造を有するアミノ酸を含む。
【０４７９】
【化１０２】
2015521602.tif 000103
【０４８０】
（式中、各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、２、または３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択される。
【０４８１】
Ｅ．非天然アミノ酸の構造および合成：ジアミン、ジアミン−類似物、マスキングされたジアミン、保護されたアミンおよびアジド
求核反応基を有するアミノ酸は、他との求電子付加反応を通じて、分子の結合のための多様な反応を可能にする。このような求核反応基は、ジアミン基（ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、１，１−ジアミン基、１，２−ジアミン基、１，３−ジアミン基、および１，４−ジアミン基を含む）、ジアミン類似物基（ジアミン基と類似した反応性を有するおよびジアミン基と類似した構造を有する）、マスキングされたジアミン基（ジアミン基に容易に転換され得る）、または保護されたジアミン基（脱保護に際しジアミン基と類似した反応性を有する）を含む。いくつかの実施形態では、アジドを備えた反応基を含有するアミノ酸は、環状付加反応（例えば、１，３−双極性環化付加、アジド−アルキン・ヒュスゲン環化反応等）を通じて、分子の結合を可能にする。
【０４８２】
別の態様として、カルボニル−置換ＮＲＬ複合化物の誘導体化のためのヒドラジン−置換分子の化学合成の方法がある。１つの実施形態では、ヒドラジン−置換分子は、ドラスタチンに結合した誘導体を可能にする。１つの実施形態では、カルボニル−含有非天然アミノ酸ポリペプチド（単なる例であるが、ケトン−、またはアルデヒド−含有非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられる）の誘導体化に適した、ヒドラジン−置換分子の調整の方法がある。さらなる、または追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、タンパク質のインビボでの翻訳の間に部位特異的に組み込まれる。さらなる、または追加の実施形態では、ヒドラジン−置換ＮＲＬ複合化物は、部位特異的様式によって窒素−含有ヘテロ環−誘導体化ポリペプチドを含むヘテロ環−誘導体化ポリペプチドを形成するために、各カルボニル基の求核攻撃を通じて、カルボニル−含有非天然アミノ酸の部位特異的誘導体化を可能にする。さらなる、または追加の実施形態では、ヒドラジン−置換ＮＲＬ複合化物の調整の方法により、幅広い多様な部位特異的誘導体化ポリペプチドを入手できる。さらなる、または追加の実施形態では、ヒドラジン−官能化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）結合ＮＲＬ複合化物の合成の方法がある。
【０４８３】
このようなアミノ酸は、式（ＸＸＸＶＩＩ−Ａ）または（ＸＸＸＶＩＩ−Ｂ）の構造を有するアミノ酸を含む。
【０４８４】
【化１０３】
2015521602.tif 000104
【０４８５】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ｋは１、２、または３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＮＲ”−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＯＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、および−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−からなる群（各Ｒ”は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、
Ｋは、
【０４８６】
【化１０４】
2015521602.tif 000105
【０４８７】
であり、（式中、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはアミン保護基から選択され、
Ｔ１は、結合、任意の置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、任意の置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、または任意の置換ヘテロアルキルであり、
Ｔ２は、任意の置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、任意の置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、任意の置換ヘテロアルキル、任意の置換アリール、または任意の置換ヘテロアリールであり、
（式中、各任意の置換基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アルキニル、低級ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、置換低級ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、または置換アラルキルから選択され、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ３およびＲ４または２つのＲ３基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
または、−Ａ−Ｂ−Ｋ−Ｒ基は、少なくとも１つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性または三環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−Ｂ−Ｋ−Ｒ基は、少なくとも１つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性または三環性シクロアルキルまたはシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−Ｋ−Ｒ基は、少なくとも１つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む単環性または二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
（式中、−Ａ−Ｂ−Ｋ−Ｒ上の少なくとも１つのアミン基は、任意の保護されたアミンである。）
１つの態様において、以下の構造１または２を有する化合物がある。
【０４８８】
【化１０５】
2015521602.tif 000106
【０４８９】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、一端がジアミン含有部分に結合されたリンカーであり、このリンカーは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ｋは１、２、または３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＮＲ”−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＯＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ”）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、および−Ｎ（Ｒ”）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−からなる群（各Ｒ”は独立したＨ、アルキル、または置換アルキルである）から選択され、
Ｔ１は、結合またはＣＨ２であり、およびＴ２はＣＨであり、
（式中、各任意の置換基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アルキニル、低級ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、置換低級ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、または置換アラルキルから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ３およびＲ４または２つのＲ３基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
または、−Ａ−Ｂ−ジアミン含有部分は、少なくとも１つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
または、−Ｂ−ジアミン含有部分は、少なくとも１つのジアミン基、保護されたジアミン基またはマスキングされたジアミン基、を含む二環性または三環性シクロアルキルまたはシクロアリールまたはヘテロシクロアルキルを共同で形成し、
ここで、−Ａ−Ｂ−ジアミン含有部分上の少なくとも１つのアミン基が任意に保護されたアミンであり、
または活性代謝物、塩または薬剤的条件が満たされたプロドラッグ、またはこれらの溶媒物である。）
式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸の以下の無制限例には、
【０４９０】
【化１０６】
2015521602.tif 000107
【０４９１】
が含まれる。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０４９２】
特定の実施形態において、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間、水溶性の溶液内で安定している。特定の実施形態では、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間安定している。特定の実施形態では、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間安定している。特定の実施形態で、そのような弱酸性条件は、ｐＨ約２から約８である。
【０４９３】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、Ｃ（Ｒ’）＝ＮＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、ＣＯＮ（Ｒ’）（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）（アルキレンまたは置換アルキレン）−、または−Ｓ（Ｏ）２（アルキレンまたは置換アルキレン）−である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｂは、−Ｏ（ＣＨ２）−、−ＣＨ＝Ｎ−、ＣＨ＝ＮＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）−、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒは−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはシクロプロピルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｎ−アセチル、テトラフルオロアセチル（ＴＦＡ）、またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、抗体、抗体断片またはモノクローナル抗体である。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、またはＯ−ｔ−ブチルである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は、抗体、抗体断片またはモノクローナル抗体である。
【０４９４】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸の無制限例にはまた、
【０４９５】
【化１０７】
2015521602.tif 000108
【０４９６】
が含まれる。
【０４９７】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有するアミノ酸の以下の無制限例にはまた、
【０４９８】
【化１０８】
2015521602.tif 000109
【０４９９】
が含まれる。
【０５００】
Ｆ．非天然アミノ酸の構造および合成：芳香族アミン
単なる例示あるが、芳香族アミン基（第２級および第３級アミン基を含む）、マスキングされた芳香族アミン基（芳香族アミン基に容易に転換され得る）、または保護された芳香族アミン基（脱保護の際、芳香族アミン基と類似した反応性を有する）等の求核反応基を備えた非天然アミノ酸は、多様な反応（アルデヒド含有ＮＲＬリンカー誘導体との還元アルキル化反応が挙げられるがそれには限定されない）を通して、分子を結合する多様な反応を可能にする。このような芳香族アミン含有非天然アミノ酸は、式（ＸＸＸＸＸＸＶ）の構造を有するアミノ酸を含む。
【０５０１】
【化１０９】
2015521602.tif 000110
【０５０２】
（式中、
【０５０３】
【化１１０】
2015521602.tif 000111
【０５０４】
は、単環性アリール環、二環性アリール環、多環式アリール環、単環性ヘテロアリール環、二環性ヘテロアリール環、および多環式ヘテロアリール環から成る群から選択され、
Ａは、独立して、ＣＲａ、またはＮであり、
Ｂは、独立して、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’からなる群から選択され、ここでｋは、１、２、または３、およびｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、および、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ３およびＲ４または２つのＲ３基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｍは、Ｈまたは−ＣＨ２Ｒ５であり、またはＭ−Ｎ−Ｃ（Ｒ５）部分は４から７員環化構造を形成してもよく、
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ”）２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｎ（Ｒ”）２、−（アルケニレンまたは置換アルケニレン）−Ｎ（Ｒ”）２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−（アリールまたは置換アリール）、−（アルケニレンまたは置換アルケニレン）−（アリールまたは置換アリール）、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−ＯＮ（Ｒ”）２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＳＲ”、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｓ−Ｓ−（アリールまたは置換アリール）、各Ｒ”は独立した水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
または、２つのＲ５基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、または、Ｒ５および任意のＲａは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、および、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。
以下の構造、
【０５０５】
【化１１１】
2015521602.tif 000112
【０５０６】
（本明細書での全ての実施例に記載されているもの）は、「Ａ」、「Ｂ」、「ＮＨ−Ｍ」および「Ｒａ」の相対的な配向を示しておらず、正しくは、本明細書の実施例として示されているように、本構造のこれらの４つの構成は任意の化学的に確実な方法（本構造の他の特徴に加えて）にて配向されている可能性がある。
【０５０７】
式（Ａ）の構造を有する芳香族アミン部分を含有する非天然アミノ酸は、以下の構造の非天然アミノ酸を含む。
【０５０８】
【化１１２】
2015521602.tif 000113
【０５０９】
（式中、各Ａ’は、独立して、ＣＲａ、Ｎ、または、
【０５１０】
【化１１３】
2015521602.tif 000114
【０５１１】
から選択され、および、Ａ’は２つまでが、
【０５１２】
【化１１４】
2015521602.tif 000115
【０５１３】
であり、残りのＡ’は、ＣＲａ、またはＮから選択されてもよい。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。
【０５１４】
式（ＸＸＸＸＸＸＶ）の構造を有する芳香族アミン部分を含む非天然アミノ酸の非制限例は、式（ＸＸＸＸＸＸＶＩ）、および式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩ）の構造を有する非天然アミノ酸を含む。
【０５１５】
【化１１５】
2015521602.tif 000116
【０５１６】
（式中、Ｇはアミン保護基であり、
【０５１７】
【化１１６】
2015521602.tif 000117
【０５１８】
の構造を有するものが挙げられるがこれらに限定されない。
このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に還元アルキル化されてもよい。
【０５１９】
芳香族アミン部分を含む非天然アミノ酸は、以下の構造を有する。
【０５２０】
【化１１７】
2015521602.tif 000118
【０５２１】
（式中、各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、２、または３である）から成る群から独立して選択され、
Ｍは、Ｈまたは−ＣＨ２Ｒ５であり、または、Ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｒ５）部分は、４から７員環化構造を形成してもよく、
Ｒ１はＨ、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ”）２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｎ（Ｒ”）２、−（アルケニレンまたは置換アルケニレン）−Ｎ（Ｒ”）２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−（アリールまたは置換アリール）、−（アルケニレンｏｒ置換アルケニレン）−（アリールまたは置換アリール）、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−ＯＮ（Ｒ”）２、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＳＲ”、−（アルキレンまたは置換アルキレン）−Ｓ−Ｓ−（アリールまたは置換アリール）、各Ｒ”は独立した水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、置換アラルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
または、Ｒ５および任意のＲａは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、および、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである。このような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれてもよい。）
式（ＸＸＸＸＸＸＶ）のこのような非天然アミノ酸は、非天然アミノ酸の芳香族部分における保護されたまたはマスキングされたアミン部分の還元によって形成されてもよい。このような保護されたまたはマスキングされたアミン部分は、イミン、ヒドラジン、ニトロ、またはアジド置換基を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。このような保護されたまたはマスキングされたアミン部分を還元するために使用される還元剤は、ＴＣＥＰ、Ｎａ２Ｓ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４またはＮａＢＣＮＨ３が挙げられるがこれらに限定されない。
【０５２２】
（Ｖ．非天然アミノ酸結合ＮＲＬ複合化物）
本明細書において記載されている別の態様は、非天然アミノ酸内にこのようなＮＲＬリンカー誘導体を少なくとも１つ組み込むための方法、計画および技術である。また、本態様において、少なくとも１つのこのような非天然アミノ酸を含んでいるこのようなＮＲＬリンカー誘導体の生産、精製、特徴付けおよび使用のための方法が含まれている。また本態様において、少なくとも１つの非天然アミノ酸を含むＮＲＬリンカー誘導体の少なくとも１部分を製造するために使用され得るオリゴヌクレオチド（ＤＮＡとＲＮＡを含む）の生産、精製、特徴付けおよび使用のための構成および方法が含まれている。また、本態様において、少なくとも１つの非天然アミノ酸を含むＮＲＬリンカー誘導体の少なくとも１部分を製造するために使用され得るオリゴヌクレオチドを発現し得る細胞の生産、精製、特徴付けおよび使用のための構成および方法が含まれている。
【０５２３】
そのため、カルボニル、ジカルボニル、アルキン、シクロアルキン、アジド、オキシム、または、ヒドロキシルアミン基を有する、少なくとも１つの非天然アミノ酸または修飾された非天然アミノ酸を有するＮＲＬリンカー誘導体が、本明細書に、提供され、かつ、記載される。特定の実施形態において、カルボニル、ジカルボニル、アルキン、シクロアルキン、アジド、オキシム、または、ヒドロキシルアミン基を有する、少なくとも１つの非天然アミノ酸または修飾された非天然アミノ酸を有するＮＲＬリンカー誘導体は、ポリペプチドのいくつかの位置にて、少なくとも１つの翻訳後修飾がなされている。いくつかの実施形態において、翻訳時修飾または翻訳後修飾は、細胞機構（例えば、グリコシル化、アセチル化、アシル化、脂質−修飾、パルミトイル化、パルミチン酸付加、リン酸エステル化、糖脂質−結合修飾、および類似物）を通して起こり、多くの場合、このような細胞機構ベースの翻訳時修飾または翻訳後修飾は、ポリペプチドにおける天然アミノ酸部位で起こるが、しかし特定の実施例においては、細胞機構ベースの翻訳時修飾または翻訳後修飾は、ポリペプチドにおける非天然アミノ酸部位で起こる。
【０５２４】
他の実施形態において、翻訳後修飾は細胞機構を利用しないが、該官能性は、代わりに、第２反応基を有する分子（ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコールの誘導体、第二プロテインまたはポリペプチドまたはポリペプチド類似物、抗体または抗体断片、およびこれらの任意の組み合わせ）を、本明細書において記載されている化学方法論、または特定の反応基のための他の好適なものを利用して、第１反応基を有する少なくとも１つの非天然アミノ酸（ケトン、アルデヒド、アセタール、ヘミアセタール、アルキン、シクロアルキン、アジド、オキシム、またはヒドロキシルアミン官能基を含む非天然アミノ酸が挙げられるが、これらに限定はされない）に結合させることによって供される。特定の実施形態では、翻訳時修飾または翻訳後修飾は、真核細胞または非真核細胞のインビボで行われる。特定の実施形態では、翻訳後修飾は、細胞機構を利用せずにインビトロで行われる。また、本態様に含まれるのは、少なくとも１つのこのような翻訳時修飾または翻訳後修飾された非天然アミノ酸を含むこのようなＮＲＬリンカー誘導体を、生産、精製、特徴付けおよび使用するための方法である。
【０５２５】
本明細書において記載されている方法、組成、計画および技術の範囲内には、任意の前述の翻訳後修飾を引き起こすためにポリペプチドの一部のＮＲＬリンカー誘導体（カルボニルまたはジカルボニル基、オキシム基、アルキン、シクロアルキン、アジド、ヒドロキシルアミン基、またはマスキングされたまたは保護された上記の形態を含む）と反応することが可能な試薬も含まれる。特定の実施形態では、結果として生じる翻訳後修飾ＮＲＬリンカー誘導体は、少なくとも１つのオキシム基を有している可能性があり、結果として生じる修飾オキシム−含有ＮＲＬリンカー誘導体は、後の修飾反応を経てもよい。本態様には、このようなＮＲＬリンカー誘導体の任意のこのような翻訳後修飾を可能にするこのような試薬を、生産、精製、特徴付けおよび利用するための方法も含まれる。
【０５２６】
特定の実施形態では、上記ポリペプチドまたは非天然アミノ酸結合ＮＲＬ複合化物は、１つの宿主細胞によってインビボで行われた少なくとも１つの翻訳時修飾または翻訳後修飾を含み、この翻訳後修飾は、通常、別タイプの宿主細胞によっては行われない。特定の実施形態では、ポリペプチドは、真核細胞によってインビボで行われる少なくとも１つの同時翻訳修飾または翻訳後修飾を含み、この翻訳時修飾または翻訳後修飾は、通常、非真核細胞によっては行われない。このような翻訳時修飾または翻訳後修飾の例は、グリコシル化、アセチル化、アシル化、脂質−修飾、パルミトイル化、パルミチン酸付加、リン酸エステル化、糖脂質−結合修飾、およびその類似物が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態として、翻訳時修飾または翻訳後修飾は、ＧｌｃＮＡｃ−アスパラギン結合（オリゴ糖は（ＧｌｃＮＡｃ−Ｍａｎ）２−Ｍａｎ−ＧｌｃＮＡｃ−ＧｌｃＮＡｃ、および類似物を有するが、これらに限定されない）によるアスパラギンへのオリゴ糖の結合を含む。別の実施形態では、翻訳時修飾または翻訳後修飾は、ＧａｌＮＡｃ−セリン、ＧａｌＮＡｃ−トレオニン、ＧｌｃＮＡｃ−セリン、またはＧｌｃＮＡｃ−トレオニン結合による、セリンまたはトレオニンへのオリゴ糖（Ｇａｌ−ＧａｌＮＡｃ、Ｇａｌ−ＧｌｃＮＡｃ、等を含むものが挙げられるが、これらに限定されない）の結合を含む。特定の実施形態では、プロテインまたはポリペプチドは、分泌または局在配列，エピトープタグ、ＦＬＡＧタグ、ポリヒスチジンタグ、ＧＳＴ融合、および／またはその類似物を含み得る。また本態様に含まれるのは、少なくとも１つのこのような翻訳時修飾または翻訳後修飾を含むこのようなポリペプチドを生産、精製、特徴付けおよび使用する方法である。他の実施形態では、グリコシル化された非天然アミノ酸ポリペプチドは、非グリコシル化された形態で製造される。このようなグリコシル化された非天然アミノ酸の非グリコシル化された形態は、単離されたまたは実質上精製されたまたは精製の、グリコシル化された非天然アミノ酸ポリペプチドからオリゴ糖基の化学的なまたは酵素的な除去を含む方法によって製造されてもよい。すなわち、非天然アミノ酸ポリペプチドをグリコシル化することのない宿主（このような宿主は、このようなポリペプチドをグリコシル化しないように作り出されたまたは変異した原核生物または真核生物を含む）内での非天然アミノ酸の製造、上記の非天然アミノ酸ポリペプチドが上記のポリペプチドを通常グリコシル化する真核生物によって製造される細胞培地への、グリコシル化阻害物質の導入、またはこのような方法の任意の組み合わせ、によって製造されてもよい。また本明細書において記載されているのは、通常グリコシル化された非天然アミノ酸ポリペプチド（通常グリコシル化されたとは、天然ポリペプチドがグリコシル化された状態下で製造される際、グリコシル化されるであろうポリペプチドを意味する）のこのような非グリコシル化された形態である。もちろん、このような通常グリコシル化された非天然アミノ酸ポリペプチド（または実際に本明細書において記載されている任意のポリペプチド）の非グリコシル化された形態は、非精製形態、実質上精製された形態，または単離した形態であってもよい。
【０５２７】
特定の実施形態において、非天然アミノ酸ポリペプチドは、促進剤の存在下でなされる少なくとも１つの翻訳後修飾を含み、この翻訳後修飾は、化学量論的な、化学量論的に類似な、またはほぼ化学量論的なものである。他の実施形態では、ポリペプチドは促進剤の存在下で式（ＸＩＸ）の試薬と接触させられる。他の実施形態では、促進剤は
【０５２８】
【化１１８】
2015521602.tif 000119
【０５２９】
からなる群から選択される。
【０５３０】
非天然アミノ酸結合ＮＲＬ複合化物の化学合成：オキシム含有結合ＮＲＬ複合化物
オキシム基を備えた非天然アミノ酸ドラスタチン結合誘導体は、特定の反応性カルボニル−またはジカルボニル−基（ケトン、アルデヒド、または類似した反応性を備えた他の基を含むものが挙げられるがこれらに限定されない）を含む多様な試薬を用いた反応を可能にし、新しいオキシム基を有する新しい非天然アミノ酸を形成する。このようなオキシム交換反応は、ドラスタチン結合誘導体のさらなる機能化を可能にする。さらに、オキシム基を備えた原型ドラスタチン結合誘導体は、ポリペプチド内にアミノ酸を組み込むために必要な条件下でオキシム結合が安定している限り（例えば、インビボ、インビロト、および本明細書において記載されている化学的合成方法）、それ自体が有用となる可能性がある。
【０５３１】
そのため、本明細書において記載されている特定の実施形態には、オキシム基、オキシム−類似物基（オキシム基と類似した反応性を有しおよびオキシム基と構造的に類似している）、マスキングされたオキシム基（オキシム基に容易に転換され得る）、または保護されたオキシム基（脱保護に際し、オキシム基と類似した反応性を有する）を含む側鎖を備えた非天然アミノ酸ドラスタチン結合誘導体が記載されている。
【０５３２】
このような非天然アミノ酸ドラスタチン結合誘導体は、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の構造を有するドラスタチン結合誘導体を含む。
【０５３３】
【化１１９】
2015521602.tif 000120
【０５３４】
（式中、
Ａは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリルエン、置換アルカリルエン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Ｂは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２、または３）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−からなる群（各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）から選択されるリンカーであり、
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
Ｒ２はＯＨ、エステル保護基、樹脂、少なくとも１つのアミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、あるいはＲ３およびＲ４または２つのＲ３基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Ｌは、−アルキレン−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ’’−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ’’’−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキレン−Ｏ）ｎ’’’’−アルキレン−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｗ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−、−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、および−（アルキレン−Ｏ）ｎ−アルキレン−Ｕ−アルキレン−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｗは、以下の構造を有しており、
【０５３５】
【化１２０】
2015521602.tif 000121
【０５３６】
Ｕは、以下の構造を有しており、
【０５３７】
【化１２１】
2015521602.tif 000122
【０５３８】
各ｎ、ｎ’、ｎ’’、ｎ’’’およびｎ’’’’は、独立して、１より大きいまたは１と等しい整数である）、
または、活性代謝物、または薬剤的条件が満たされたプロドラッグ、またはこれらの溶媒物である。）
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５はチアゾールである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６はＨである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ａｒはフェニルである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０から２０の整数である。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０から１０の整数である。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０から５の整数である。
【０５３９】
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５はチアゾールである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはへキシルである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨ−（アルキレン−Ｏ）ｎ−ＮＨ２、アルキレンは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはヘプチレンである。
【０５４０】
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１はポリペプチドである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２はポリペプチドである。式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、ポリペプチドはαＰＳＭＡ抗体である。
【０５４１】
特定の実施形態では、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間、水溶性の溶液内で安定している。特定の実施形態では、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間安定している。特定の実施形態では、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間安定している。特定の実施形態で、そのような弱酸性条件は、ｐＨ２から８である。そのような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、多糖類あるいはポリヌクレオチドに組み込まれ、さらに、任意に翻訳後修飾されてもよい。
【０５４２】
オキシム系の非天然アミノ酸は、本明細書において記載されている方法または従来技術内ですでに述べられている方法によって合成されてもよい。そのような方法として、（ａ）、ヒドロキシルアミン−含有非天然アミノ酸と、カルボニル−またはジカルボニル−含有試薬との反応、（ｂ）カルボニル−またはジカルボニル−含有非天然アミノ酸と、ヒドロキシルアミン含有試薬との反応、または（ｃ）オキシム−含有非天然アミノ酸と、特定のカルボニル−またはジカルボニル−含有試薬との反応、が含まれる。
非天然アミノ酸結合ＮＲＬ複合化物誘導体の化学構造および合成：アルキル化芳香族アミン結合ＮＲＬ複合化物
１つの態様として、芳香族アミン基の反応性に基づいた、非天然アミノ酸の化学的誘導体化のためのＮＲＬリンカー誘導体がある。さらなる、または、追加の実施形態では、少なくとも１つの前述の非天然アミノ酸がＮＲＬリンカー誘導体に組み込まれ、そして、このような実施形態が非天然アミノ酸結合ＮＲＬ複合化物である。さらなる、または、追加の実施形態では、ＮＲＬリンカー誘導体は、酸誘導体化非天然アミノとのその反応がアミン結合を発生させるよう、側鎖において官能性を有するようにされている。さらなる、または、追加の実施形態では、芳香族アミン側鎖を有するＮＲＬリンカー誘導体から、ＮＲＬリンカー誘導体は選択される。さらなる、または、追加の実施形態では、ＮＲＬリンカー誘導体は、マスキングされた芳香族アミン基を含むマスキングされた側鎖を有する。さらなる、または、追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、芳香族アミン側鎖を有するアミノ酸から選択される。さらなる、または、追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、マスキングされた芳香族アミン基を含むマスキングされた側鎖を有する。
【０５４３】
別の態様では、アミン結合に基づいた誘導体化非天然アミノ酸ポリペプチドの製造のための、例えば、アルデヒドおよびケトン等の、カルボニル−置換ＮＲＬリンカー誘導体がある。さらなる実施形態では、誘導体化ＮＲＬリンカーと芳香族アミン−含有非天然アミノ酸ポリペプチドとの間のアミン結合の形成を通して、芳香族アミン−含有非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化するために使用される、アルデヒド−置換ＮＲＬリンカー誘導体がある。
【０５４４】
さらなる、または、追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンから選択される芳香族アミンの芳香族アミン側鎖を有する。さらなる、または、追加の実施形態では、非天然アミノ酸は、天然アミノ酸に構造上類似しているが、芳香族アミン基を含んでいる。別の、または、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸は、フェニルアラニンまたはチロシン（芳香族アミノ酸）に類似している。１つの実施形態では、非天然アミノ酸は、天然アミノ酸のものとは別個の特性を有している。１つの実施形態では、このような別個の特性は側鎖の化学反応性であり、さらなる実施形態では、この別個の化学反応性により、同じポリペプチド内の天然アミノ酸部分の側鎖が反応経ないにもかかわらず、非天然アミノ酸の側鎖が、一部であっても反応を経ることが可能になる。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、該非天然アミノ酸と直交性の化学的性質を有する。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、求電子剤−含有部分を有しており、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求核子剤−含有部分は、アミン−結合誘導体化ＮＲＬを発生させるための反応を経ることが可能である。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は求電子剤−含有部分を有しており、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求電子剤−含有部分は、アミン−結合誘導体化ＮＲＬを発生させるために求核攻撃を受け得る。本段落における任意の前述の実施形態では、非天然アミノ酸は、別個の分子として存在してもよいし、または任意の長さのポリペプチドに組み込まれてもよい。後者の場合は、該ポリペプチドは天然または非天然アミノ酸をさらに組み込んでもよい。
【０５４５】
本明細書において記載されている、還元アルキル化反応または還元アミノ化反応を利用した非天然アミノ酸の修飾は、以下の任意または全ての利点を有している。第１に、芳香族アミンは、アルデヒドおよびケトンを含むカルボニル−含有化合物によって、ｐＨの範囲が約４から約１０（および特定の実施形態内ではｐＨの範囲が約４から約７）にて、還元的にアルキル化され、第２級および第３級アミン結合を含む置換アミンを発生させるの。第２に、これらの反応条件下において、化学反応は、天然アミノ酸の側鎖が非反応的であるように、非天然アミノ酸に対して選択的である。このことは、芳香族アミン部分または保護されたアルデヒド部分を含有する非天然アミノ酸（例えば、組み換えプロテインを含む）を組み込んだポリペプチドの、部位特異的な誘導体化を可能にする。このような誘導体化ポリペプチドおよびプロテインは、それによって規定の均質な生成物として調整され得る。第３に、ポリペプチド内に組み込まれたアミノ酸上の芳香族アミン部分の、アルデヒド−含有試薬を用いた反応をもたらすのに必要な穏やかな条件は、一般に、ポリペプチドの第３構造を不可逆的に破壊することはない（もちろん、このような三次構造を破壊するのが目的の反応の場合を除く）。同じように、ポリペプチド内に組み込まれ脱保護されたアミノ酸上のアルデヒド部分の、芳香族アミン−含有試薬を用いた反応をもたらすのに必要な穏やかな条件は、一般に、ポリペプチドの第３構造を不可逆的に破壊することはない（もちろん、このような三次構造を破壊するのが目的の反応の場合を除く）。第４に、反応は、室温で迅速に起こり、高温においてさもなければ不安定となってしまう多種のポリペプチドまたは試薬の使用を可能にする。第５に、反応は水溶液条件において容易に起こり、非水溶液条件下では不適合（任意の範囲において）のポリペプチドまたは試薬を使用することもできる。第６に、反応は、試薬に対するポリペプチドまたはアミノ酸の比率が、化学量論的である場合、化学量論的に類似している場合、またはほぼ−化学量論的である場合でさえも、容易に起こり、従って有益な量の反応生成物を得るために、超過の試薬またはポリペプチドを加える必要はない。第７に、結果として生じるアミンは、反応物のアミンおよびカルボニル部分のデザインによって、位置選択的および／または位置特位的に製造され得る。最後に、アルデヒド−含有試薬を用いた芳香族アミンの還元アルキル化、および芳香族アミン含有試薬を用いたアルデヒドの還元アミノ化は、アミン（第２および第３アミンを含む）の生物学的状態下で安定した結合を生じる。
【０５４６】
単なる例示であるが、芳香族アミン基（第２級および第３級アミン基を含む）、マスキングされた芳香族アミン基（芳香族アミン基に容易に転換され得る）、または保護された芳香族アミン基（脱保護の際、芳香族アミン基に類似した反応性を有する）等の求核反応基を備えた非天然アミノ酸は、多様な反応（アルデヒド含有ＮＲＬ結合誘導体を備えた還元アルキル化反応を有するものが挙げられるが、これらに限定されない）を通して、分子を結合するための多様な反応を可能にする。
【０５４７】
非天然アミノ酸結合ＮＲＬ複合化物の化学合成：ヘテロアリール含有結合ＮＲＬ複合化物
一態様では、上記非天然アミノ酸は、少なくとも１つのケトン基、および／または少なくとも１つのアルデヒド基、および／または少なくとも１つのエステル基、および／または少なくとも１つのカルボン酸、および／または少なくとも１つのチオエステル基を含有する基を含む、ジカルボニル基の反応性に基づくＮＲＬ結合誘導体の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸であり、上記ジカルボニル基は、１，２−ジカルボニル基、１，３−ジカルボニル基、または１，４−ジカルボニル基であり得る。さらなる態様または付加的な態様では、上記非天然アミノ酸は、ヒドラジン基、アミジン基、イミン基、１，１−ジアミン基、１，２−ジアミン基、１，３−ジアミン基、および１，４−ジアミン基を含む、ジアミン基の反応性に基づくＮＲＬ結合誘導体の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上述した非天然アミノ酸のうち少なくとも１つが、ＮＲＬ結合誘導体に組み込まれる。つまり、そのような実施形態は、非天然アミノ酸結合ＮＲＬ複合化物である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸が誘導体化分子と反応することにより、窒素含有複素環を含む複素環に基づく結合および／またはアルドールに基づく結合を含む結合が生成されるように、上記非天然アミノ酸はその側鎖が官能化されている。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、窒素含有複素環を含む複素環に基づく結合および／またはアルドールに基づく結合を含む結合を生成するために、誘導体化ＮＲＬリンカーと反応し得る非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、ジカルボニルおよび／または側鎖ジアミンを有するアミノ酸より選択される。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、マスクされたジアミン基および／またはマスクされたジカルボニル基を含む、マスクされた側鎖基を含む。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、ケトアミン（すなわち、ケトンおよびアミンの両方を含有する基）、ケトアルキン（すなわち、ケトンおよびアルキンの両方を含有する基）、およびエンジオン（すなわち、ジカルボニル基およびアルケンの両方を含有する基）より選択される基を含む。
【０５４８】
さらなる実施形態または付加的な実施形態では、非天然アミノ酸は、カルボニルが、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、またはチオエステルを含むエステルより選択されるジカルボニル側鎖を含む。別の実施形態では、非天然アミノ酸は、適切に官能化試薬で処理することにより窒素含有複素環を含む複素環を形成しうる官能基を含む非天然アミノ酸である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、非天然アミノ酸は、構造が天然アミノ酸に似ているが、上記の官能基のいずれか１つが含まれている。別の実施形態または付加的な実施形態では、非天然アミノ酸は、フェニルアラニンまたはチロシン（芳香族アミノ酸）に似ているが、別の実施形態では、非天然アミノ酸は、アラニンおよびロイシン（疎水性アミノ酸）に似ている。一実施形態では、上記非天然アミノ酸は、天然のアミノ酸の特性とは異なる特性を有する。一実施形態では、この異なる性質とは側鎖の化学反応性であり、さらなる実施形態では、この異なる化学反応性により、非天然アミノ酸の側鎖には反応がなされる一方、同一のポリペプチドにおける天然アミノ酸ユニットの側鎖には反応がなされない。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、天然に存在するアミノ酸の側鎖に対して直交性の化学的性質を有する。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、求電子含有部分を含む。つまり、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求電子含有部分は、求核攻撃を受けて、窒素含有複素環誘導体化タンパク質を含む、誘導体化タンパク質を生成することができる。本段落で記載した実施形態のいずれかの実施形態では、非天然アミノ酸は、別の分子として存在する場合があり、あるいは任意の長さのポリペプチドに組み込まれる場合もある。後者の場合、ポリペプチドはさらに、天然に存在するアミノ酸、または非天然アミノ酸を組み込む場合がある。
【０５４９】
別の態様では、ジアミン基が、ヒドラジン、アミジン、イミン、１，１−ジアミン、１，２−ジアミン、１，３−ジアミン、および１，４−ジアミン基より選択されるジアミンで置換された、ジアミン置換された分子であり、窒素含有複素環を含む複素環結合に基づいた誘導体化非天然アミノ酸結合ＮＲＬ複合化物を産生するための、ジアミン置換された分子である。さらなる実施形態では、ジアミン置換されたＮＲＬ複合化物を使用して、誘導体化分子とジカルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドとの間に窒素含有複素環を含む複素環結合を形成して、ジカルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化する。さらなる実施形態では、上述したジカルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドは、ジケトン含有非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、ジカルボニル含有非天然アミノ酸は、カルボニルが、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、またはチオエステルを含むエステルより選択される側鎖を含む。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、ジアミン置換された分子は、所望の機能から選択される基を含む。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、非天然アミノ酸が、ジアミン置換された分子と選択的に反応することが可能となる、天然に存在するアミノ酸の側鎖に対して直交性の化学的性質を有する。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、ジアミン含有分子と選択的に反応する求電子含有部分を含む。つまり、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求電子含有部分は、求核攻撃を受けて、窒素含有複素環誘導体化タンパク質を含む、複素環誘導体化タンパク質を生成することができる。本段落で記載した実施形態に関するさらなる態様では、上記非天然アミノ酸ポリペプチドは、誘導体化分子が上記非天然アミノ酸ポリペプチドと反応することによって生じる、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態には、既に修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのさらなる修飾が含まれる。
【０５５０】
別の態様では、窒素含有複素環を含む複素環の結合に基づいた誘導体化非天然アミノ酸ポリペプチドの産生のためのジカルボニル置換された分子である。さらなる実施形態では、窒素含有複素環基を含む複素環の形成を介してジアミン含有非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化するために使用されるジカルボニル置換された分子である。さらなる実施形態では、約４〜約８の間のｐＨ範囲におけるジアミン含有非天然アミノ酸ポリペプチドを用いて、窒素含有複素環基を含むそのような複素環を形成することができるジカルボニル置換された分子である。さらなる実施形態では、誘導体化分子とジアミン含有非天然アミノ酸ポリペプチドとの間に、窒素含有複素環を含む複素環の形成を介してジアミン含有非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化するために用いられるジカルボニル置換された分子である。さらなる実施形態では、上記ジカルボニル置換された分子は、ジケトン置換された分子であり、他の態様では、ケトンアルデヒド置換された分子であり、他の態様では、ケトアシド置換された分子であり、他の態様では、ケトチオエステル置換分子を含むケトエステル置換分子である。さらなる実施形態では、上記ジカルボニル置換された分子は、所望の機能から選択される基を含む。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、アルデヒド置換された分子は、アルデヒド置換されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子である。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、非天然アミノ酸が、カルボニル置換された分子と選択的に反応することが可能となる、天然に存在するアミノ酸の側鎖に対して直交性の化学的性質を有する。さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖は、ジカルボニル含有分子と選択的に反応する部分（例えば、ジアミン基）を含む。つまり、さらなる実施形態では、非天然アミノ酸の側鎖上の求核部分は、求電子攻撃を受けて、窒素含有複素環誘導体化タンパク質を含む、複素環誘導体化タンパク質を生成することができる。本段落で記載した実施形態に関するさらなる態様では、上記非天然アミノ酸ポリペプチドは、誘導体化分子が上記非天然アミノ酸ポリペプチドと反応することによって生じる、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドである。さらなる実施形態には、既に修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのさらなる修飾が含まれる。
【０５５１】
一態様では、カルボニル反応物とヒドラジン反応物との反応を介してタンパク質を誘導体化して、窒素含有複素環誘導体化ＮＲＬ含む、複素環誘導体化タンパク質を生成するための方法である。この態様に包含される方法として、カルボニル含有反応物およびヒドラジン含有反応物の縮合に基づくＮＲＬリンカー誘導体を誘導体化して、窒素含有複素環誘導体化ＮＲＬを含む複素環誘導体化ＮＲＬを生成するための方法がある。付加的な実施形態またはさらなる実施形態では、ケトン含有ＮＲＬ複合化物もしくはアルデヒド含有ＮＲＬ複合化物を、ヒドラジン官能化非天然アミノ酸を用いて誘導体化するための方法がある。さらに付加的な態様またはさらなる態様では、上記ヒドラジン置換された分子として、タンパク質、他のポリマー、および小分子が含まれる場合がある。
【０５５２】
別の態様では、カルボニル置換されたＮＲＬ複合化物を誘導体化するためにヒドラジン置換された分子を化学合成するための方法である。一実施形態では、上記ヒドラジン置換された分子は、単なる一例として、ケトン含有非天然アミノ酸ポリペプチドもしくはアルデヒド含有非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられる、カルボニル含有非天然アミノ酸ポリペプチドの誘導体化に好適なＮＲＬ結合誘導体である。
【０５５３】
一態様では、キノキサリン結合またはフェナジン結合に基づいたＮＲＬ類似物の化学的誘導体化のための非天然アミノ酸である。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、当該非天然アミノ酸と誘導体化ＮＲＬリンカーとの反応によってキノキサリン結合もしくはフェナジン結合が生成されるように、当該非天然アミノ酸の側鎖が官能化される。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、１，２−ジカルボニル側鎖もしくは１，２−アリールジアミン側鎖を有するアミノ酸より選択される。さらなる実施形態または付加的な実施形態では、上記非天然アミノ酸は、保護またはマスクされた１，２−ジカルボニル側鎖もしくは保護またはマスクされた１，２−アリールジアミン側鎖を有するアミノ酸より選択される。また、１，２−ジカルボニル側鎖の同等物、あるいは１，２−ジカルボニル側鎖の保護またはマスクされた同等物がさらに含まれる。
【０５５４】
別の態様では、キノキサリン結合もしくはフェナジン結合に基づいた誘導体化された非天然アミノ酸ポリペプチドの産生のための誘導体化分子である。一実施形態では、１，２−アリールジアミンを含有する非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化してキノキサリン結合もしくはフェナジン結合を形成するために用いられる、１，２−ジカルボニル置換されたＮＲＬリンカー誘導体である。別の実施形態では、１，２−ジカルボニルを含有する非天然アミノ酸ポリペプチドを誘導体化してキノキサリン結合もしくはフェナジン結合を形成するために用いられる、１，２−アリールジアミン置換されたＮＲＬリンカー誘導体である。上記の実施形態に関連するさらなる態様では、誘導体化ＮＲＬリンカーと非天然アミノ酸ポリペプチドとの反応によって生じる修飾非天然アミノ酸ポリペプチドである。一実施形態では、キノキサリン結合もしくはフェナジン結合を形成するために１，２−ジカルボニル置換されたＮＲＬリンカー誘導体を用いて誘導体化された、１，２−アリールジアミンを含有する非天然アミノ酸ポリペプチドである。別の実施形態では、キノキサリン結合もしくはフェナジン結合を形成するために１，２−アリールジアミン置換されたＮＲＬリンカー誘導体を用いて誘導体化された、１，２−ジカルボニルを含有する非天然アミノ酸ポリペプチドである。
【０５５５】
本明細書中のある実施形態では、トリアゾール結合に基づいた非天然アミノ酸ポリペプチドを含む毒性化合物の産生のための誘導体化分子が提供される。いくつかの実施形態では、第１の反応性基および第２の反応性基間の反応は、親双極子反応を介して進めることができる。ある実施形態では、第１の反応性基はアジドとすることができ、第２の反応性基は、アルキンとすることができる。さらなる実施形態または代替的な実施形態では、第１の反応性基はアルキンとすることができ、第２の反応性基はアジドとすることができる。いくつかの実施形態では、ヒュイゲン付加環化反応（例えば、Huisgen, in 1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION CHEMISTRY, (ed. Padwa, A., 1984), p. 1-176を参照すればよい）によって、アジド含有側鎖およびアルキン含有側鎖を有している天然にコードされていないアミノ酸が組み込まれ、生じるポリペプチドが極めて高い選択率で修飾されることが可能になる。ある実施形態では、アジド官能基およびアルキン官能基の両方は、天然に存在するポリペプチドに見られる通常の２０のアミノ酸に対して不活性である。しかし、非常に近づくと、アジド基およびアルキン基の「ばね荷重」性質が現れ、それらは、ヒュイゲン［３  ２］付加環化反応を介して選択的かつ効率的に反応して対応するトリアゾールを生成する。例えば、Chin et al., Science 301 :964-7 (2003); Wang et al., J. Am. Chem. Soc, 125, 3192-3193 (2003); Chin et al., J. Am. Chem. Soc, 124:9026-9027 (2002)を参照すればよい。アジド含有ポリペプチドまたはアルキン含有ポリペプチドに関する付加環化反応は、室温における水性条件の下に、Ｃｕ（ＩＩ）（例えば、触媒量のＣｕＳＯ４の形態が挙げられる）の付加によって、インシチュ（in situ）においてＣｕ（ＩＩ）をＣｕ（Ｉ）に還元する触媒量の還元物質の存在下において、達成され得る。例えば、Wang et al., J. Am. Chem. Soc. 125, 3192-3193 (2003); Tornoe et al., J. Org. Chem. 67:3057-3064 (2002); Rostovtsev, Angew. Chem. Int. Ed. 41 :2596-2599 (2002)を参照すればよい。好適な還元物質としては、アスコルビン酸塩、金属銅、キニーネ、ヒドロキノン、ビタミンＫ、グルタチオン、システイン、Ｆｅ２、Ｃｏ２および印加された電位が挙げられる。
【０５５６】
このような反応を用いた本明細書に記載のＮＲＬ結合誘導体の修飾には、以下のうちの任意のまたは全ての利点がある。第１に、ジアミンは、約５〜８の範囲のｐＨ（さらなる実施形態では約４〜１０の範囲のｐＨ、他の実施形態では約３〜８の範囲のｐＨ、さらに他の実施形態では約４〜９の範囲のｐＨ、またさらに他の実施形態では約４〜９の範囲のｐＨ、他の実施形態では約４のｐＨ、およびさらに別の実施形態では約８のｐＨ）においてジカルボニル含有化合物と縮合し、窒素含有複素環を含む、複素環の結合を生成する。これらの条件下で、天然に存在するアミノ酸の側鎖は、非反応性である。第２に、このような選択的な化学反応により、組み換えタンパク質を部位特異的に誘導体化することできる。これにより、誘導体化タンパク質は、現在定義された均質な生成物として調整することができる。第３に、本明細書に記載のジアミンと本明細書に記載のジカルボニル含有ポリペプチドとの反応を生じさせるために必要な穏やかな環境は、一般に、上記ポリペプチドの三次構造を不可逆的に破壊するものではない（ただし、上記反応の目的がそのような三次構造を破壊することである場合は、当然この限りではない）。第４に、上記反応は室温で急速に起こり、これにより、高温では不安定な多くの種類のポリペプチドまたは試薬を使用することができる。第５に、上記反応は水性条件で直ちに起こり、これにより、やはり、非水性溶液とは（いかなる程度でも）不適合なポリペプチドおよび試薬を使用することができる。第６に、上記反応は、試薬に対するポリペプチドまたはアミノ酸の比率が化学式通り、化学式通りに近い、または略化学式通りの場合であっても、直ちに起こる。その結果、有用な量の反応生成物を得るために過剰な試薬またはポリペプチドを加える必要がない。第７に、結果として得られる上記複素環は、上記反応物における上記ジアミンおよびジカルボニル部分のデザインによって、位置選択的に、および／または、位置特異的に産生され得る。最後に、ジカルボニル含有分子を用いたジアミンの縮合によって、窒素含有複素環を含む複素環の結合が生成され、この結合は、生物学的条件下で安定している。
【０５５７】
非天然アミノ酸のＮＲＬ結合誘導体における位置
本明細書に記載の方法および組成は、１つ以上の非天然アミノ酸のＮＲＬ結合誘導体に対する組み込みを含むものである。１つ以上の非天然アミノ酸は、ＮＲＬ結合誘導体の活性を破壊しない、１以上の特定の位置に組み込まれ得る。これは、「保存的な」置換（疎水性アミノ酸の非天然または天然の疎水性アミノ酸への置換、かさ高いアミノ酸の非天然または天然のかさ高いアミノ酸への置換、親水性アミノ酸の非天然または天然の親水性アミノ酸への置換が挙げられるが、これらに限定されない）、および／または活性に必要のない位置における非天然アミノ酸の挿入によって実現され得る。
【０５５８】
種々の生化学的手法および構造的手法が、ＮＲＬ結合誘導体内における非天然アミノ酸を用いた置換に所望される部位を選択するために使用され得る。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はＮＲＬ複合化物のＣ−末端に結合される。他の実施形態では、非天然アミノ酸はＮＲＬ複合化物のＮ−末端に結合される。ＮＲＬ結合誘導体の任意の位置が非天然アミノ酸を組み込むための選択に好適であり、また、選択が合理的な設計、または任意の目的もしくは特に所望されていない目的のための任意の選択に基づき得る。所望の部位の選択は、所望される任意の特性もしくは活性（これらに限定されないが、受容体結合調節因子、受容体活性調節因子、結合相手への結合の調節因子、結合相手の活性の調節因子、結合相手の立体構造の調節因子、二量体または多量体の形成、天然の分子に比べて何ら活性および特性に変化をもたらさない、または、例えば可溶性、凝集もしくは安定性のようなポリペプチドの物理的もしくは化学的な特定の操作が挙げられる。）を有している（さらに修飾されるか、もしくは修飾されないままの状態の）非天然アミノ酸ポリペプチドの製造に基づき得る。また代替的に、生物学的な活性にとって重要であると同定された部位は、ポリペプチドに求められている所望の活性に応じた、非天然アミノ酸を用いた置換にとって良好な候補であり得る。他の代替法は、非天然アミノ酸を用いたポリペプチド上の各位置における一連の置換を単に生成すること、およびポリペプチドの活性に対する影響を観察することである。任意のポリペプチドに対する非天然アミノ酸を用いた置換のための部位を選択する任意の手法、技術または方法が、本明細書に記載の方法、技術、および組成における使用にとって好適である。
【０５５９】
また、天然に存在しており、欠失を含んでいるポリペプチド変異体の構造および活性が試験されて、非天然アミノ酸を用いた置換を許容すると思われるタンパク質の領域を決定し得る。非天然アミノ酸を用いた置換を許容できないと思われる他の残基が排除されていると、残りの位置のそれぞれにおける提案されている置換の影響が、関連ポリペプチド、ならびに任意の会合するリガンドまたは任意の結合タンパク質の三次元構造を含む方法が挙げられるが、これに限定されない方法を用いて試験され得る。多くのポリペプチドのＸ線結晶構造およびＮＭＲ構造は、タンパク質や核酸の大きな分子の三次元構造のデータを含む集中化データベースであって、非天然アミノ酸を用いて置換され得るアミノ酸位置を同定するために当業者が使用できる、Protein Data Bank（PDB、www.rcsb.org）において入手可能である。加えて、三次元構造のデータが利用可能ではない場合、ポリペプチドの二次元構造および三次元構造を調査するモデルが作成される。したがって、非天然アミノ酸を用いて置換され得るアミノ酸位置の同定が容易に可能となる。
【０５６０】
非天然アミノ酸の例示的な組み込み部位は、受容体結合領域として見込みのある領域または結合タンパク質または結合リガンドに結合する領域から除外される部位であり、完全または部分的に溶媒に露出され得る部位、近傍の残基との水素結合相互作用を最小に有しているか、もしくは有していない部位、近傍の反応性残基に対して最小に露出され得る部位、および／または特定のポリペプチドが、関連する受容体、リガンドまたは結合タンパク質を伴う三次元結晶構造によって予測される柔軟性の高い領域であり得るが、これらに限定されない。
【０５６１】
種々の非天然アミノ酸は、ポリペプチドにおける所定の位置のアミノ酸と置換され得るか、この所定の位置に組み込まれ得る。一例として、特定の非天然アミノ酸は、ポリペプチドの会合するリガンド、受容体および／または結合タンパク質をともなうポリペプチドの三次元結晶構造の調査、ならびに保存的置換の優先に基づいて、組み込むために選択され得る。
【０５６２】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、第１の反応性基を含んでいるＮＲＬ結合誘導体を組み込むこと；およびタンパク質を第２の反応性基を含んでいる分子（第２のタンパク質、ポリペプチド、もしくはポリペプチド類似物；抗体もしくは抗体断片；およびこれらのうちいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）と接触させること、を包含している。ある実施形態では、上記第１の反応性基はヒドロキシルアミン部分であり、上記第２の反応性基はカルボニル部分またはジカルボニル部分であり、これによってオキシム結合が形成される。ある実施形態では、上記第１の反応性基はカルボニル部分またはジカルボニル部分であり、上記第２の反応性基はヒドロキシルアミン部分であり、これによってオキシム結合が形成される。ある実施形態では、上記第１の反応性基はカルボニル部分またはジカルボニル部分であり、上記第２の反応性基はオキシム部分であり、これによってオキシム交換反応が起こる。ある実施形態では、上記第１の反応性基はオキシム部分であり、上記第２の反応性基はカルボニル部分またはジカルボニル部分であり、これによってオキシム交換反応が起こる。
【０５６３】
いくつかの場合に、ＮＲＬ結合誘導体の（複数の）組み込みは、化学的、物理的、薬理学的および／または生物学的な他の性質に影響するポリペプチド内の他の付加、置換または欠失と組み合わせられる。いくつかの場合に、上記他の付加、置換または欠失はポリペプチドの安定性（タンパク質分解性の分解に対する耐性が挙げられるが、これに限定されない）を増大させ得るか、またはポリペプチドに該当する受容体、リガンド、および／または結合タンパク質に対するポリペプチドの親和性を増大させ得る。いくつかの場合に、他の付加、置換または欠失は、ポリペプチドの可溶性（E. coliまたは他の宿主細胞において発現される場合が挙げられるが、これらに限定されない）を増強し得る。いくつかの実施形態では、E. coliまたは他の宿主細胞における発現の後におけるポリペプチドの可溶性を増強させる目的で行う非天然アミノ酸の組み込みのための他の部位に加えて、天然にコードされたアミノ酸または非天然アミノ酸を用いた置換のための部位が選択される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、会合する受容体、結合タンパク質、および／または受容体に対する親和性を調節するか、受容体の二量体化を調節する（増加または低下するが、これらに限定されない）か、受容体二量体を安定化するか、循環半減期を調節するか、精製を容易にするか、特定の投与経路を改善するか、を行うための他の付加、置換または欠失を含んでいる。同様に、非天然アミノ酸ポリペプチドは、化学的または酵素的な切断配列、プロテアーゼ切断配列、反応性基、抗体結合ドメイン（ＦＬＡＧまたはポリ−Ｈｉｓが挙げられるが、これらに限定されない）もしくは他の親和性に基づく配列（ＦＬＡＧ、ポリ−Ｈｉｓ、ＧＳＴなど挙げられるが、これらに限定されない）、または結合分子（ビオチンが挙げられるが、これに限定されない）を含み得る。当該結合分子は、検出を向上させる分子（ＧＦＰが挙げられるが、これに限定されない）、精製、組織もしくは細胞膜を介した輸送、プロドラッグの放出もしくは活性化、サイズの低下またはポリペプチドの他の特色を向上させる分子である。
【０５６４】
付加的な合成方法論
本明細書に記載される非天然アミノ酸は、従来技術の方法論を用いて、または本明細書に記載されている技術を用いて、またはそれらの組み合わせにより、合成されてもよい。その助けとして、以下の表に、所望の官能基を作り出すために組み合わせることができる、種々の出発求電子試薬および求核試薬を示す。以下に示す情報は単なる例示であり、本明細書に記載される合成技術を限定するものではない。
【０５６５】
【表１】
2015521602.tif 000123
【０５６６】
一般的に、炭素求電子試薬は、炭素求核試薬を含む相補的な求核試薬による攻撃の影響を受けやすく、攻撃する求核試薬は、求核試薬と炭素求電子試薬の間に新たな結合を形成するために、電子対を炭素求電子試薬に運ぶ。
【０５６７】
炭素求核試薬の例としては、アルキル、アルケニル、アリールおよびアルキニルグリニャール、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル−、アルケニル−、アリール−およびアルキニル−スズ試薬（有機スタンナン）、アルキル−、アルケニル−、アリール−およびアルキニル−ボラン試薬（有機ボランまたは有機ボロネート）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの炭素求核試薬は、水中や極性有機溶媒中で動力学的に安定であるという利点を有している。炭素求核試薬の他の例としては、リンイリド、エノール、エノラート試薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの炭素求核試薬は、有機合成化学の当業者に周知の前駆体から生成することが比較的容易であるという利点を有する。炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と併せて用いると、炭素求核試薬と炭素求電子試薬との間に新たな炭素−炭素結合を発生させる。
【０５６８】
炭素求電子試薬との結合に適した非炭素求核試薬の例としては、１級アミンおよび２級アミン、チオール、チオラート、およびチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの非炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と併せて用いると、通常、ヘテロ原子結合（Ｃ−Ｘ−Ｃ）（Ｘは、酸素、硫黄、窒素を含む（ただしこれらに限定されない）ヘテロ原子である）を生成する。
【０５６９】
本発明の標的部分−ＮＲＬ複合化物は、以下の式：
Ａｂ−Ｌ−Ｙ
によって表され、Ａｂは標的化部位であり、ＹはＮＲＬであり、Ｌは連結原子団または結合である。
【０５７０】
いくつかの実施形態において、標的化部分（Ａｂ）は、特定の可溶性分子標的に結合する分子である。標的化部位は、受容体、サイトカイン、ホルモン、薬剤または他の可溶性分子を結合する。抗体は、標的化部分の典型的な例として明細書の全体に使用されている。
【０５７１】
Ａｂ−Ｌ−Ｙ複合化物に関する本開示において、Ｙは、核受容体（表１に示されている「核受容体ホルモンスーパーファミリー」（ＮＨＲ）のいずれか１つが挙げられる）において作用するリガンドである。ＮＨＲスーパーファミリーは、遺伝子の転写を制御する、細胞の内部に見られる構造的に関連するタンパク質によって構成されている。これらのタンパク質としては、ステロイドおよび胸腺ホルモン、ビタミン、およびリガンドが見出されていない他の「オーファン」タンパク質が挙げられる。核ホルモン受容体は、Ｃ４型のジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）および／またはリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を一般的に含んでいる。ＤＢＤは、標的遺伝子の近傍においてＤＮＡと結合するために機能し、ＬＢＤは、結合し、その同種のホルモンに応答する。「古典的な核ホルモン受容体」は、ＤＢＤおよびＬＢＤの両方を保有しており（例えば、エストロゲン受容体アルファ）、他の核ホルモン受容体はＤＢＤのみを保有している（例えば、Ｋｎｉｒｐｓ、ＯＤＲ）か、またはＬＢＤのみを保有している（短いヘテロ二量体パートナー）。
【０５７２】
抗体（Ａｂ）
例示的な抗体は、ＰＳＭＡに親和性および選択性を有するα−ＰＳＭＡ抗体を含む。
【０５７３】
他の例示的な親抗体は、抗エストロゲン受容体抗体、抗プロゲステロン受容体抗体、抗ｐ５３抗体、抗ＨＥＲ−２／ｎｅｕ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗カテプシンＤ抗体、抗Ｂｃｌ−２抗体、抗Ｅ−カドヘリン抗体、抗ＣＡ１２５抗体、抗ＣＡ１５−３抗体、抗−ＣＡ１９−９抗体、抗ｃ−ｅｒｂＢ−２抗体、抗Ｐ−グリコプロテイン抗体、抗ＣＥＡ抗体、抗網膜芽細胞腫タンパク抗体、抗ｒａｓ癌遺伝子抗体、抗ルイスＸ抗体、抗Ｋｉ−６７抗体、抗ＰＣＮＡ抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ５抗体、抗ＣＤ７抗体、抗ＣＤ８抗体、抗−ＣＤ９／ｐ２４抗体、抗ＣＤ１０抗体、抗ＣＤ１１ｃ抗体、抗ＣＤ１３抗体、抗ＣＤ１４抗体、抗ＣＤ１５抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３１抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３４抗体、抗ＣＤ３５抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４１抗体、抗ＬＣＡ／ＣＤ４５抗体、抗ＣＤ４５ＲＯ抗体、抗ＣＤ４５ＲＡ抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ１００抗体、抗ＣＤ９５／Ｆａｓ抗体、抗ＣＤ９９抗体、抗−ＣＤ１０６抗体、抗ユビキチン抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ｃ−ｍｙｃ抗体、抗サイトケラチン抗体、抗ビメンチン抗体、抗ＨＰＶタンパク抗体、抗カッパ軽鎖抗体、抗ラムダ軽鎖抗体、抗メラノソーム抗体、抗前立腺特異的抗原抗体、抗Ｓ−１００抗体、抗タウ抗原抗体、抗フィブリン抗体、抗ケラチン抗体および抗Ｔｎ−抗原抗体から選択される親抗体を、これらに限定することなく、含む。
【０５７４】
単離された抗体は、同定され、かつ、分離され、かつ／または自然環境の成分から再生されたものである。自然環境の夾雑物成分は、抗体の、診断上の使用または治療上の使用を妨害するであろう物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質または非タンパク質の溶質を含んでもよい。好ましい実施形態において、抗体は、（１）ローリー法によって決定される抗体重量の単位における９５％より多く、（２）スピニングカップシークエネーターの使用により、Ｎ末端またはアミノ酸配列内部の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、（３）クーマシーブルー、または、好ましくは銀染色を使用した還元性条件下または非還元性条件下におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥによる同種性まで、精製されるだろう。単離される抗体は、抗体の自然環境の成分の少なくとも１つが存在しないであろうが故に組換え細胞内の原位置に存在する抗体を、含む。しかし、通常は、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製されるだろう。
【０５７５】
目的の分子標的または抗原（非限定的な例は、ＰＳＭＡ、ＣＤ４５、ＣＤ７０、およびＣＤ７４を含む。）に結合する抗体は、抗体が抗原を発現する細胞を標的にすることに有用であるような、十分な親和力を有する抗原に結合することができるものである。抗体が、例えば、ＰＳＭＡ、ＣＤ４５、ＣＤ７０、またはＣＤ７４に結合するものである場合、それは、有意に、他のタンパク質と交差反応しないものであってもよい。本発明によって包含される、抗体の分子標的は、（ｉ）ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３４、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９アルファ（ＣＤ７９ａ）、およびＣＤ７９ベータ（ＣＤ７９ｂ）；（ｉｉ）ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４受容体などのＥｒｂＢ受容体ファミリーのメンバー；（ｉｉｉ）ＬＦＡ−１、Ｍａｃ１、ｐ１５０，９５、ＶＬＡ−４、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭおよびアルファｖ／ベータ３インテグリンなどの細胞接着分子（これらのアルファまたはベータサブユニット（例えば、抗ＣＤ１１ａ、抗ＣＤ１８または抗ＣＤ１１ｂ抗体）のどちらかを含む）；（ｉｖ）ＶＥＧＦなどの成長因子；ＩｇＥ；血液型抗原；ｆｌｋ２／ｆｌｔ３受容体；肥満（ＯＢ）受容体；ｍｐｌ受容体；ＣＴＬＡ−４；プロテインＣ、ＢＲ３、ｃ−ｍｅｔ、組織因子、ベータ７など；および（ｖ）細胞表面および膜貫通腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）などであるが、これらに限定されない前立腺特異的膜抗原、ＣＤタンパクおよびこれらのリガンドを、含む。
【０５７６】
本発明の一実施形態において、標的細胞特異的タンパクまたはペプチドは、前立腺細胞、抗Ａ３３、Ｃ５９５、４Ｄ５、トラスツズマブ（ハーセプチン）、ｅｇｆ／Ｒ３、ヒト化ｈ−Ｒ３、Ｃ２２５（アービタックス）、ＢｒＥ−３、マウスＡ７、Ｃ５０、ヒト化ＭＮ−１４、抗Ａ３３、ＭＳＮ−１、ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ、Ｕ３６、ＫＩＳ１、ＨｕＭ１９５、抗ＣＤ４５、抗ＣＤ１９、ＴＸＵ（抗ＣＤ７）−アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク、Ｍ１９５、抗ＣＤ２３、アポリズマブ（Ｈｕ１Ｄ１０）、Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、Ｎ９０１、Ｅｐ２、ソマトスタチン類似物（例えば、オクトレオチド）、トシツモマブ（ベキサール）、イブリツモマブチクキセタン（ゼヴァリン）、ＨＢ２２．７、抗ＣＤ４０、ＯＣ１２５、ＰＡＭ４およびＪ５９１から、選択される。
【０５７７】
抗ＰＳＭＡ抗体
当該技術分野において知られている抗前立腺特異的膜抗原（αＰＳＭＡ）抗体は、本発明における使用に適している。例えば、αＰＳＭＡ  Ｊ５９１抗体の配列は、米国特許Ｎｏ．７，６６６，４２５に開示されている。αＰＳＭＡ抗体および抗原結合断片は、米国特許Ｎｏ．８，１１４，９６５に開示されている。各々は、参照によって本明細書に含まれる。他の米国特許は、αＰＳＭＡ抗体配列および／またはＰＳＭＡ結合剤を開示しており、これらのすべては、参照によって本明細書に含まれおり、米国特許Ｎｏ．７，９１０，６９３；米国特許Ｎｏ．７，８７５，２７８；米国特許Ｎｏ．７，８５０，９７１；米国特許Ｎｏ．７，５１４，０７８；米国特許Ｎｏ．７，４７６，５１３；米国特許Ｎｏ．７，３８１，４０７；米国特許Ｎｏ．７，２０１，９００；米国特許Ｎｏ．７，１９２，５８６；米国特許Ｎｏ．７，０４５，６０５；米国特許Ｎｏ．６，９６２，９８１；米国特許Ｎｏ．６，３８７，８８８；および米国特許Ｎｏ．６，１５０，５０８を含む。
【０５７８】
抗ＣＤ４５抗体
ＣＤ４５は、Ｔ細胞およびＢ細胞抗原受容体介在性シグナル伝達に必須の造血細胞特異的膜貫通タンパクチロシン脱リン酸酵素であり、また、複数の異なる白血球細胞サブセット（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、骨髄細胞、顆粒白血球、および樹状細胞）において、サイトカイン受容体シグナル伝達、ケモカイン反応およびサイトカイン反応、ならびにアポトーシス制御における重要な役割を行っている。ＣＤ４５は、Ｔ細胞およびＢ細胞表面タンパクのほぼ１０％を構成する。当該タンパク質は、大きな細胞外ドメインを含み、脱リン酸酵素は、細胞基質ドメインを含む。ＣＤ４５は、関与する刺激および細胞型の性質に従って、正および負の制御因子の両方として、作用してもよい。ＣＤ４５ＲＮＡ転写物は、交互に、Ｎ末端において接合され、これは、種々のサイズの細胞外ドメインを生じる。当該タンパク質は、Ｓｒｃファミリーキナーゼの活性を制御し、これが制御されないままである場合、癌および自己免疫を生じ得る。ＣＤ４５発現を失ったマウスおよびヒトは、免疫不全であることが示された。変更されたＣＤ４５の発現または機能活性を生じる、種々の、ヒトまたは齧歯類の突然変異は、自己免疫、免疫不全、Ｔ細胞の明らかな活性化、感染症への罹病性、免疫性疾患に関与するタイプＩまたはタイプＩＩ、および血液悪性疾患を含む、明確な悪性疾患に関与する（Ｔｃｈｉｌｉａｎ  ａｎｄ  Ｂｅｖｅｒｌｙ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６において概説されている）。
【０５７９】
本発明の一実施形態は、核内受容体リガンドに接合された、Ｔ細胞上に存在するＣＤ４５白血球抗原に、特異的に結合する少なくとも１つの化合物の免疫抑制有効量を、上記処置の必要がある患者に投与することを含む。例えば、本発明の方法は、移植片対宿主病を含む移植拒絶反応を起こしている患者、または自己免疫疾患を患っている患者を処置するために使用され得る。好ましくは、Ａｂは、ＣＤ４５ＲＢ受容体に結合する。本発明は、医薬的に許容できるキャリアと配合された、ＣＤ４５抗原に特異的に結合する少なくとも１つの化合物の免疫抑制有効量を含む医薬組成物を提供する。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の方法の化合物は抗体である。また、他の実施形態においては、投与された抗体は、ＣＤ４５ＲＢ白血球抗原、ＣＤ４５ＲＯ白血球抗原、ＣＤ４５ＲＡ白血球抗原またはＣＤ４５ＲＣ白血球抗原に結合することができるだろう。もっとも好ましくは、抗体は、ＣＤ４５ＲＢ白血球抗原またはＣＤ４５ＲＯ白血球抗原に結合することができる。
【０５８０】
本明細書において使用されるときの“ＣＤ４５”は、ＣＤ４５の、ｍＲＮＡ、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドを意味する。また、用語“ＣＤ４５”は、当該技術分野において、ＰＴＰＲＣ（タンパクチロシン脱リン酸酵素、受容体型、Ｃ）、Ｂ２２０、ＧＰ１８０、ＬＣＡ、ＬＹ５、およびＴ２００として知られる。ヒトＣＤ４５のｃＤＮＡの配列は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ．ｓｕｂ．−−００２８３８．２（２００８年１月１３日に更新されたバージョン）（ＦＩＧＳ．５Ａおよび５Ｂを参照すること）。他のヒトＣＤ４５配列は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＮＭ．ｓｕｂ．−−０８０９２１．２、ＮＭ．ｓｕｂ．−−０８０９２２．２、ＮＭ．ｓｕｂ．−−０８０９２３．２、Ｙ０００６２．１、Ｙ００６３８．１、ＢＣ０１４２３９．２、ＢＣ０１７８６３．１、ＢＣ０３１５２５．１、ＢＣ１２１０８６．１、ＢＣ１２１０８７．１、ＢＣ１２７６５６．１、ＢＣ１２７６５７．１、ＡＹ４２９５６５．１、ＡＹ５６７９９９．１、ＡＫ１３０５７３．１、ＤＡ６７０２５４．１、ＤＡ９４８６７０．１、ＡＹ４２９５６６．１、およびＣＲ６２１８６７．１に登録されている。マウスＣＤ４５のｍＲＮＡの配列は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＮＭ．ｓｕｂ．−−０１１２１０．２、ＡＫ０５４０５６．１、ＡＫ０８８２１５．１、ＡＫ１５４８９３．１、ＡＫ１７１８０２．１、ＢＣ０２８５１２．１、ＥＦ１０１５５３．１、Ｌ３６０９１．１、Ｍ１１９３４．１、Ｍ１４３４２．１、Ｍ１４３４３．１、Ｍ１５１７４．１、Ｍ１７３２０．１、およびＭ９２９３３．１において見つけられる。アカゲザルＣＤ４５のｍＲＮＡの配列は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＸＲ．ｓｕｂ．−−０１２６７２．１において見つけられる。
【０５８１】
抗ＣＤ７０抗体
ＣＤ７０は、種々の正常細胞型および悪性腫瘍細胞型によって発現される膜結合分子および分泌分子の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバーである。ＣＤ７０の一次アミノ酸（ＡＡ）配列は、細胞外に露出したカルボキシル末端、および原形質膜の細胞基質側に見出されるアミノ末端を有する膜貫通タイプＩＩのタンパクを予測している（Ｂｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：１７５６−６１；Ｇｏｏｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ  ７３：４４７−５６）。ヒトＣＤ７０は、２０ＡＡ原形質ドメイン、１８ＡＡ膜貫通ドメイン、およびＮ−結合による糖鎖形成をする可能性のある部位を２つ有する１５５ＡＡ原形質外ドメインから構成される（Ｂｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，同上；Ｇｏｏｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，同上）。抗ＣＤ７０抗体による、放射性同位体標識されたＣＤ７０発現細胞の特異的免疫沈降反応は、２９ｋＤａおよび５０ｋＤａのポリペプチドを生じる（Ｇｏｏｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，同上；Ｈｉｎｔｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：１７６２−７３）。ＴＮＦ−アルファおよびＴＮＦ−ベータの、特に、構造ストランドＣ、Ｄ、ＨおよびＩにおける相同性に基づき、ＣＤ７０の三量体構造は予測される（Ｐｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７６１−７２）。
【０５８２】
初期の免疫組織学的研究は、ＣＤ７０が、扁桃腺、皮膚、および腸における胚中心Ｂ細胞および希少Ｔ細胞上において発現されることを、明らかにした（Ｈｉｎｔｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：４７７−８０）。その後、ＣＤ７０は、直近において抗原により活性化されたＴリンパ細胞およびＢリンパ細胞の細胞表面上において発現されており、その発現は、抗原性刺激の除去後に少なくなることが、報告された（Ｌｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：２９６４−７１；Ｌｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９０：３８−４５）。また、リンパ系内において、活性化されたナチュラルキラー細胞（Ｏｒｅｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０７：６０８−１３）およびマウス成熟末梢樹状細胞（Ａｋｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１：３７５−８０）は、ＣＤ７０を発現する。非リンパ系系統において、ＣＤ７０は、胸腺髄質上皮細胞上において発見された（Ａｋｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１：３７５−８０）。
【０５８３】
ＣＤ７０は、正常な非造血細胞上においては発現されない。ＣＤ７０発現は、生理学的条件下においては、直近において抗原により活性化されたＴ細胞およびＢ細胞にほとんど限定され、その発現は、抗原性刺激が停止する場合に、下方制御される。動物モデルからの証拠は、ＣＤ７０が、例えば、リウマチ様関節炎（Ｂｒｕｇｎｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．５５：９９−１０４）、乾癬性関節炎（Ｂｒｕｇｎｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．５５：９９−１０４）、および狼瘡（Ｏｅｌｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．５０：１８５０−６０）などの免疫疾患に寄与しているかもしれないことを、示唆している。炎症反応における、その潜在的な役割に加えて、また、ＣＤ７０は、リンパ腫Ｂ細胞、ホジキン細胞およびリード−シュテルンベルク細胞、神経由来の悪性腫瘍細胞、および、いくつかのカルチノーマを含む種々の悪性変換細胞上において発現される。
【０５８４】
本発明の一実施形態において、核内受容体リガンドに接合された抗ＣＤ７０抗体が与えられる。本発明のいくつかの実施形態において、グルココルチコイド受容体モジュレーターに接合されたＣＤ７０抗体が与えられる。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７０抗体は、被検体における、少なくともＡＤＣＣ反応、ＡＤＣＰ反応またはＣＤＣ反応を媒介する少なくとも１つのエフェクタードメインを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、治療薬への接合無しで、細胞増殖抑制効果、細胞毒効果または免疫調節効果を発揮する。いくつかの実施形態において、結合剤は、細胞毒効果、細胞増殖抑制効果またはｉｍｍｕｎｏｄｕｌａｔｏｒｙ効果を発揮する治療薬に接合される。上記抗体は、ＣＤ７０に結合するために、モノクローナル抗体１Ｆ６または２Ｆ２と拮抗する。
【０５８５】
他の態様においては、被検体における、ＣＤ７０が発現する癌を治療する方法が与えられる。当該方法は、一般的に、有効量の接合ＣＤ７０抗体を被検体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、被検体における、少なくともＡＤＣＣ反応、ＡＤＣＰ反応またはＣＤＣ反応を媒介する少なくとも１つのエフェクタードメインを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、治療薬への接合無しで、細胞増殖抑制効果、細胞毒効果または免疫調節効果を発揮する。いくつかの実施形態において、結合剤は、細胞毒効果、細胞増殖抑制効果またはｉｍｍｕｎｏｄｕｌａｔｏｒｙ効果を発揮する治療薬に接合される。
【０５８６】
抗ＣＤ７０抗体は、例えば、ヒトＩｇＭ抗体またはヒトＩｇＧ抗体のエフェクタードメインを含み得る。ＩｇＧ抗体は、例えば、ヒトＩｇＧ１サブタイプまたはヒトＩｇＧ３サブタイプであり得る。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ７０結合剤は、ＣＤ７０に結合するために、モノクローナル抗体１Ｆ６または２Ｆ２と拮抗する。他の実施形態において、抗体はヒト化１Ｆ６である。他の実施形態において、抗体はヒト化２Ｆ２である。抗体は、例えば、一価、二価または多価であり得る。
【０５８７】
ＣＤ７０を発現するカルチノーマは、腎臓腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、大腸癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデシュトレーム型マクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、外套細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、上咽頭癌、脳腫瘍または胸腺癌であり得る。腎臓腫瘍は、例えば、腎細胞癌であり得る。脳腫瘍は、例えば、神経膠腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫または髄膜腫であり得る。被検体は、例えば、ヒトなどの哺乳類であり得る。
【０５８８】
他の態様において、免疫疾患を治療するための方法が与えられる。当該方法は、被検体に有効量のＣＤ７０結合剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、被検体における、少なくともＡＤＣＣ反応、ＡＤＣＰ反応またはＣＤＣ反応を媒介する少なくとも１つのエフェクタードメインを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、治療薬への接合無しで、細胞増殖抑制効果、細胞毒効果または免疫調節効果を発揮する。いくつかの実施形態において、結合剤は、細胞毒効果、細胞増殖抑制効果またはｉｍｍｕｎｏｄｕｌａｔｏｒｙ効果を発揮する治療薬に接合される。ＣＤ７０結合剤は、例えば、抗体であり得る。当該抗体は、例えば、ヒトＩｇＭ抗体またはヒトＩｇＧ抗体のエフェクタードメインを含み得る。ＩｇＧ抗体は、例えば、ヒトＩｇＧ１サブタイプまたはヒトＩｇＧ３サブタイプであり得る。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト定常領域を含む。
【０５８９】
免疫疾患は、例えば、Ｔ細胞介在性免疫疾患であり得る。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞介在性免疫疾患は、ＣＤ７０を発現する活性化Ｔ細胞を含む。いくつかの実施形態において、休息期Ｔ細胞は、抗体薬接合体の投与によって、実質的には減少させられない。また、Ｔ細胞介在性免疫疾患は、例えば、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、１型糖尿病、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、乾癬、ショーグレン症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、原発性胆汁性肝硬変症、ウェジナー肉芽腫、結核、または移植片対宿主病であり得る。他の実施形態において、免疫疾患は、活性化Ｂリンパ球疾患である。被検体は、例えば、ヒトなどの哺乳類であり得る。
【０５９０】
抗ＣＤ７０抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体、またはこれらの断片もしくは誘導体であり得る。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７０抗体は、抗体定常領域または定常ドメインを含む。抗体定常領域または抗体定常ドメインは、例えば、ＩｇＧサブタイプのものであり得る。例示的な実施形態において、抗ＣＤ７０抗体、これらの断片または誘導体は、ＣＤ７０に結合するために、マウスモノクローナル抗体（ｍＡｂ）１Ｆ６または２Ｆ２と拮抗し、ヒト抗体定常領域配列を備える。他の例示的な実施形態において、抗ＣＤ７０抗体、またはこれらの断片もしくは誘導体は、ＣＤ７０発現細胞増殖の減退または抑制を生じる細胞毒効果、細胞増殖抑制効果、および／もしくは免疫調節効果を媒介するエフェクター細胞またはエフェクター補体と相互作用し得るエフェクタードメイン（例えば、Ｆｃ部分）を有する。他の実施形態において、抗ＣＤ７０抗体は、エフェクター機能を欠乏している。他の例示的な実施形態において、抗ＣＤ７０抗体は、治療薬に接合される。また、ＣＤ７０結合剤（例えば、ヒト化抗ＣＤ７０抗体）含む製造キットおよび製品が含まれる。
【０５９１】
抗ＣＤ７４抗体
ヒト白血球抗原ＤＲ（ＨＬＡ−ＤＲ）は、クラスＩＩ主要組織適合複合体（ＭＨＣ）抗原の３つの多型アイソタイプの１つである。ＨＬＡ−ＤＲは、血液悪性度の範囲における高いレベルにおいて発現され、抗体を基にしたリンパ腫治療のための標的として、その発達に相当な重要性がある。ところが、当該抗原は、腫瘍細胞と同様に、正常細胞上においても発現されるため、ＨＬＡ−ＤＲに導かれる抗体の臨床上の使用に関して、安全性への懸念が提起された。（Ｄｅｃｈａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３０：４６５−７５）ＨＬＡ−ＤＲは、構成的に、正常Ｂ細胞、単球／マクロファージ、樹状細胞、および胸腺上皮細胞上において発現される。加えて、インターフェロンガンマは、活性化Ｔ細胞および内被細胞を含む他の細胞型上におけるＨＬＡクラスＩＩ発現を誘導する（Ｄｅｃｈａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。ＨＬＡ分子のもっとも広く認知された機能は、Ｔリンパ球の抗原受容体への、短いペプチドの形態による抗原の提示である。加えて、ＨＬＡ−ＤＲ分子経由で送達されるシグナルは、接着分子活性を上方制御すること、Ｔ細胞抗原対抗受容体を誘導すること、およびサイトカインの合成を開始することによって、免疫システムの機能に寄与する。（Ｎａｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｏｎｅｙ，２００３，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ８１：７５７−６５；Ｓｃｈｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  １５：４１８−２２）
ＣＤ７０抗原は、１日１細胞あたり、８かける１０の６乗個の分子までの多量な量で取り込まれる、細胞表面上に存在する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ抗原不変鎖、Ｉｉのエピトープである（Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３２０：２９３−３００）。ＣＤ７４は、Ｂリンパ球、単球および組織球、ヒトＢリンパ腫細胞系、悪性黒色腫、Ｔ細胞リンパ腫ならびに種々の他の腫瘍細胞型の細胞表面上に存在する。（Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３２０：２９３−３００）ＣＤ７４は、α／β鎖ＭＨＣＩＩヘテロ二量体と結合し、抗原処理およびＴ細胞への提示に関わるＭＨＣＩＩαβＩｉ複合体を形成する（Ｄｉｘｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５：５２２８−３４；Ｌｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５０：３１８７−９７；Ｃｒｅｓｓｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｃｅｌｌ  ８４：５０５−７）。
【０５９２】
ＣＤ７４は、細胞増殖および細胞生存において、ある役割をする。ＣＤ７４のリガンドである、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）の、ＣＤ７４への結合は、ＭＡＰキナーゼカスケードを活性化し、細胞増殖を促進する（Ｌｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９７：１４６７−７６）。また、ＭＩＦの、ＣＤ７４への結合は、ＮＦ−カッパＢおよびＢｃｌ−２の活性化をとおして、細胞生存を高める（Ｌａｎｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｌｏｏｄ  １１０：４３０３−１１）。
【０５９３】
ＣＤ７４および／またはＨＬＡ−ＤＲに対する抗体は、癌細胞に対して効力を示すことが報告された。上記抗癌抗体は、抗ＣＤ７４ｈＬＬ１抗体（ミラツズマブ）および抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体ｈＬ２４３（ＩＭＭＵ−１１４としても知られている）を含む。（Ｂｅｒｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １９：１４１−４９；Ｂｕｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １０：６６０５−１１；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ  １０６：４３０８−１４；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ９：６５６７−７１；Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １３：５５５６ｓ−６３ｓ；Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｂｌｏｏｄ  １１５：５１８０−９０）。いくつかの実施形態において、非自然的にコードされたアミノ酸によって、グルココルチコイド受容体モジュレーターに接合された抗ＣＤ７４抗体が与えられる。本発明の他の実施形態において、抗ＣＤ７４抗体は、非自然的にコードされたアミノ酸によって、インターフェロンガンマに接合される。他の実施形態において、接合された抗ＣＤ７４抗体は、それを必要とする患者に投与されるだろう。いくつかの実施形態において、インターフェロンガンマの投与は、ＣＤ７４の発現を増加させ、抗ＣＤ７４抗体の細胞毒効果への、癌細胞、自己免疫疾患細胞または免疫機能不全細胞の感受性を高める。
【０５９４】
抗ＣＤ７４抗体の多くの例が、当該技術分野において知られており、任意の、上記、既知の抗体またはこれの断片が利用される。好ましい実施形態において、抗ＣＤ７４抗体は、軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）配列ＣＤＲ１（ＲＳＳＱＳＬＶＨＲＮＧＮＴＹＬＨ；  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、ＣＤＲ２（ＴＶＳＮＲＦＳ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）、およびＣＤＲ３（ＳＱＳＳＨＶＰＰＴ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）ならびに重鎖可変領域ＣＤＲ配列ＣＤＲ１（ＮＹＧＶＮ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、ＣＤＲ２（ＷＩＮＰＮＴＧＥＰＴＦＤＤＤＦＫＧ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）、およびＣＤＲ３（ＳＲＧＫＮＥＡＷＦＡＹ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）を備えるｈＬＬ１抗体（ミラツズマブ）である。使用に適したヒト化ＬＬ１（ｈＬＬ１）抗ＣＤ７４抗体は、米国特許Ｎｏ．７，３１２，３１８に開示されており、本明細書において、３５段落１行目から４２段落２７行目および図１から図４の参照によって含まれる。しかし、別の実施形態においては、他の、既知の抗ＣＤ７４抗体が利用されてもよく、これは、ＬＳ−Ｂ１９６３、ＬＳ−Ｂ２５９４、ＬＳ−Ｂ１８５９、ＬＳ−Ｂ２５９８、ＬＳ−０５５２５、ＬＳ−Ｃ４４９２９、等（ＬＳＢｉｏ、ワシントン州シアトル）；ＬＮ２（ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ．ＲＴＭ．、カリフォルニア州ワシントン）；ＰＩＮ．１、ＳＰＭ５２３、ＬＮ３、ＣｅｒＣＬＩＰ．１（ＡＢＣＡＭ．ＲＴＭ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）；Ａｔ１４／１９、Ｂｕ４５（ＳＥＲＯＴＥＣ．ＲＴＭ．、ノースカロライナ州ローリー）；１Ｄ１（ＡＢＮＯＶＡ．ＲＴＭ．、台湾台北市）；５−３２９（ＥＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ．ＲＴＭ．、カリフォルニア州サンディエゴ）；および、当該技術分野において知られた、任意の他の抗ＣＤ７４抗体などである。
【０５９５】
軽鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲ１（ＲＳＳＱＳＬＶＨＲＮＧＮＴＹＬＨ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）、ＣＤＲ２（ＴＶＳＮＲＦＳ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）およびＣＤＲ３（ＳＱＳＳＨＶＰＰＴ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）ならびに重鎖可変領域ＣＤＲ配列ＣＤＲ１（ＮＹＧＶＮ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、ＣＤＲ２（ＷＩＮＰＮＴＧＥＰＴＦＤＤＤＦＫＧ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）、およびＣＤＲ３（ＳＲＧＫＮＥＡＷＦＡＹ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）を備えるＬＬ１抗体のＣＤ７４と拮抗する、またはこれに結合することを妨げるような、抗ＣＤ７４抗体が選択されてもよい。あるいは、抗ＣＤ７４抗体は、ＬＬ１抗体と同じＣＤ７４のエピトープに結合してもよい。また、他の選択肢において、抗ＣＤ７４抗体は、培養におけるラージリンパ腫による内部移行、または架橋された場合に、細胞培養におけるラージ細胞のアポトーシスを誘導することなどの機能特性を示してもよい。これら実施形態は、非自然的にコードされたアミノ酸を備える抗ＣＤ７４抗体を含む。また、これら実施形態は、１つよりも多い非自然的にコードされたアミノ酸を備えた抗ＣＤ７４抗体を含む。
【０５９６】
他の実施形態は、抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体またはこれの断片の使用、およびＨＬＡ−ＤＲの発現を増加させ、かつ抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体への、癌細胞または自己免疫疾患細胞の感受性を高めるインターフェロンガンマによる治療を含む。抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体の多くの例は、当該技術分野において知られており、任意の、上記、既知の抗体またはこれの断片が利用されてもよい。好ましい実施形態において、抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体は、重鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲ１（ＮＹＧＭＮ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）、ＣＤＲ２（ＷＩＮＴＹＴＲＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）、およびＣＤＲ３（ＤＩＴＡＶＶＰＴＧＦＤＹ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）ならびに軽鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲ１（ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）、ＣＤＲ２（ＡＡＳＮＬＡＤ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）、およびＣＤＲ３（ＱＨＦＷＴＴＰＷＡ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）を備えるｈＬ２４３抗体（ＩＭＭＵ−１１４としても知られている）である。使用に適したヒト化Ｌ２４３抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体は、米国特許Ｎｏ．７，６１２，１８０に開示されており、４６段落４５行から６０段落５０行および図１から図６の開示への特定の参照と同様に、全文における参照によって、本明細書に含まれる。しかし、他の実施形態において、他の既知の抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体が利用され、これは、１Ｄ１０（アポリツマブ）（Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ９３：５５６−６５）；ＭＳ−ＧＰＣ−１、ＭＳ−ＧＰＣ−６、ＭＳ−ＧＰＣ−８、ＭＳ−ＧＰＣ−１０、等（米国特許Ｎｏ．  ７，５２１，０４７）；Ｌｙｍ−１、ＴＡＬ８．１、５２０Ｂ、ＭＬ１１Ｃ１１、ＳＰＭ２８９、ＭＥＭ−２６７、ＴＡＬ１５．１、ＴＡＬ１Ｂ５、Ｇ−７、４Ｄ１２、Ｂｒａ３０、等（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンタクルーズ）；ＴＡＬ１６．１、ＴＵ３６、Ｃ１２０（ＡＢＣＡＭ．ＲＴＭ．，マサチューセッツ州ケンブリッジ）；および当該技術分野において知られている任意の他の抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体などである。
【０５９７】
重鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲ１（ＮＹＧＭＮ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）、ＣＤＲ２（ＷＩＮＴＹＴＲＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）、およびＣＤＲ３（ＤＩＴＡＶＶＰＴＧＦＤＹ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）ならびに軽鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲ１（ＲＡＳＥＮＩＹＳＮＬＡ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）、ＣＤＲ２（ＡＡＳＮＬＡＤ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）、およびＣＤＲ３（ＱＨＦＷＴＴＰＷＡ，ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）を備えるＬ２４３抗体のＨＬＡ−ＤＲと拮抗する、またはこれへの結合を妨げるような、抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体が選択されてもよい。あるいは、抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体は、Ｌ２４３抗体と同じＨＬＡ−ＤＲのエピトープに結合してもよい。
【０５９８】
抗ＣＤ７４および／または抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体またはこれらの断片は、単独で、または１つ以上の治療剤と併用して、裸の抗体として使用され得る。あるいは、抗体または断片は、１つ以上の治療薬に結合され、免疫接合体として利用される。（免疫接合体を作製する方法のために、例えば、米国特許第４，６９９，７８４号；米国特許第４，８２４，６５９号；米国特許第５，５２５，３３８号；米国特許第５，６７７，４２７号；米国特許第５，６９７，９０２号；米国特許第５，７１６，５９５号；米国特許第６，０７１，４９０号；米国特許第６，１８７，２８４号；米国特許第６，３０６，３９３号；米国特許第６，５４８，２７５号；米国特許第６，６５３，１０４号；米国特許第６，９６２，７０２号；米国特許第７，０３３，５７２号；米国特許第７，１４７，８５６号；および米国特許第７，２５９，２４０、参照により本明細書に含まれる各々の実施例を参照すること）治療薬は、放射性核種、酵素、免疫調整薬、抗血管新生薬、アポトーシス促進薬、サイトカイン、ホルモン、オリゴヌクレオチド分子（例えば、アンチセンス分子もしくはアンチセンス遺伝子）もしくは二次抗体またはこれの断片からなる群から選択されてもよい。アンチセンス分子は、ｂｃｌ−２またはｐ５３に対応するアンチセンス分子を含んでもよい。しかし、他のアンチセンス分子が、下記のように、当該技術分野において知られており、任意の、上記、既知のアンチセンス分子が使用されてもよい。二次抗体またはこれらの断片は、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＳＡｐ、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ−ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＸＣＬ１２、ＨＩＦ−１．アルファ、ＡＦＰ、ＰＳＭＡ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、Ｂ７、フィブロネクチンのＥＤ−Ｂ、Ｈ因子、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、Ｉａ、ＨＭ１．２４、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、Ｔｈｏｍｓｏｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−アルファ、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１およびＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｐ１ＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、および癌遺伝子産物からなる群から選択される抗原に結合してもよい。
【０５９９】
治療薬は、アプリジン、アサリビン、アナストロゾール、アザシチジン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレオスタチン−１、ブスルファン、カリケアミシン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、カルムスチン、セレブレックス、クロラムブシル、シスプラチン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、ＳＮ−３８、カルボプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ドセタキセル、ダクチノマイシン、グルクロン酸ダウノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、ドキソルビシン、グルクロン酸ドキソルビシン、グルクロン酸エピルビシン、エチニルエストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、グルクロン酸エトポシド、リン酸エトポシド、フロクスウリジン（ＦＵｄＲ）、３’，５’−Ｏ−ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ＦｕｄＲ（ＦＵｄＲ−ｄＯ）、フルダラビン、フルタミド、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、ゲムシタビン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、水酸化尿素、イダルビシン、イホスファミド、L-アスパラギナーゼ、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、フェニル酪酸、プレドニゾン、プロカルバジン、パクリタキセル、ペントスタチン、ＰＳＩ−３４１、セムスチン  ストレプトゾシン、タモキシフェン、タキサン、タキソール、プロピオン酸テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、テニポシド、トポテカン、ウラシルマスタード、ベルケイド、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、リシン、アブリン、リボヌクレアーゼ、オンコナーゼ、ｒａｐＬＲ１、ＤＮａｓｅ  Ｉ、ブドウ球菌エンテロトキシン−Ａ、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナス属外毒素、およびシュードモナス属内毒素からなる群から選択されてもよい。
【０６００】
治療薬は、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ブドウ球菌ヌクレアーゼ、デルタ−Ｖ−ステロイドイソメラーゼ、イーストアルコールデヒドロゲナーゼ、アルファグリセロリン酸デヒドロゲナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリフォスフォターゼ、アスパラギナーゼ、グルコースオキシダーゼ、ベータガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース−６−ホスファターゼデヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼおよびアセチルコリンエステラーゼからなる群から選択される酵素であってよい。
【０６０１】
使用する免疫調整薬は、サイトカイン、幹細胞成長因子、リンフォトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、およびこれらの併用からなる群から選択されてもよい。例示的な免疫調製薬は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびこれらの混合物を含んでもよい。
【０６０２】
例示的な抗血管新生薬は、アンギオスタチン、エンドスタチン、バスキュラースタチン、カンスタチン、マスピン、抗ＶＥＧＦ結合分子、抗胎盤成長因子結合分子、または抗血管成長因子結合分子を含んでもよい。
【０６０３】
本発明の特定の実施形態においては、抗ＣＤ７４または抗ＨＬＡ−ＤＲ複合体は、ドックアンドロック（ＤＮＬ）として知られる技術によって形成されてもよい（例えば、米国特許第７，５２１，０５６；７，５２７，７８７；７，５３４，８６６；７，５５０，１４３および２００７年１０月２６日に出願された米国特許公報Ｎｏ．２００９００６０８６２、参照によって本明細書に含まれる各々の実施例を参照すること。）一般的に、ＤＮＬ技術は、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ由来の二量体化ドッキングドメイン（ＤＤＤ）配列、および任意の種々のＡＫＡＰタンパク由来のアンカードメイン（ＡＤ）配列の間の、特異的で、かつ高親和性の結合相互作用を利用する。ＤＤＤペプチドおよびＡＤペプチドは、任意のタンパク、ペプチドまたは他の分子に結合されてもよい。ＤＤＤ配列は自発的に二量体化し、ＡＤ配列に結合するため、ＤＮＬ技術は、ＤＤＤ配列またはＡＤ配列に結合されてもよい任意の選択された分子の間の複合体の形成を可能にする。標準のＤＮＬ複合体は、１つのＡＤ結合分子に結合された２つのＤＤＤ結合分子を有する三量体を備えているが、複合体構造における変化は、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体および他の多量体の形成を可能にする。いくつかの実施形態において、ＤＮＬ複合体は、同一の抗原決定基に、または２つ以上の異なる抗原に結合する、２つ以上の、抗体、抗体断片または融合タンパクを備えてもよい。また、ＤＮＬ複合体は、１以上の他のエフェクターを備えていてもよく、これは、サイトカイン成分またはＰＥＧ成分などである。
【０６０４】
また、任意の上記抗体またはこれらの断片を含む治療組成物および／または診断組成物を患者に投与することを含む病気または疾患を治療および／または診断するための方法が開示されている。一般的に、組成物は、２０から５０００ｍｇの投与量を用いて、静脈内、筋肉または皮下を通して、患者に投与される。
【０６０５】
本発明のいくつかの実施形態において、病気または疾患は、ＣＤ７４発現細胞および／またはＨＬＡ−ＤＲ発現細胞と関連し、これは、癌、免疫調節不全病、自己免疫病、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、Ｂ細胞悪性腫瘍、またはＴ細胞悪性腫瘍であってもよい。Ｂ細胞悪性腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫の不活性形態、Ｂ細胞リンパ腫の活動的形態、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、および／または多発性骨髄腫を含んでもよい。固形腫瘍は、メラノーマ、カルチノーマ、サルコーマ、および／またはグリオーマを含んでもよい。カルチノーマは、腎癌、肺癌、腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、および／またはメラノーマを含んでもよい。
【０６０６】
例示的な自己免疫病は、急性突発性血小板減少性紫斑病、慢性突発性血小板減少性紫斑病、皮膚筋炎、シドナム舞踏病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡腎炎、リウマチ熱、多腺症候群、水疱性類天疱瘡、真正糖尿病、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、溶血性連鎖球菌感染後腎臓炎、結節性紅斑、高安動脈炎、アジソン病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、多形性紅斑、ＩｇＡネフロパシー、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、閉塞性血栓血管炎、ショーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変症、橋本甲状腺炎、甲状腺中毒症、硬皮症、慢性活動性肝炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、多発性軟骨炎、尋常性天疱瘡、ウェゲナー肉芽腫症、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄癆、巨細胞動脈炎／多発性筋痛、悪性貧血、急速進行性糸球体腎炎、乾癬、または線維化性肺胞隔炎を含む。しかし、当業者は、ＣＤ７４および／またはＨＬＡ−ＤＲの発現によって特徴づけられる任意の病気または状態は、当該クレームに記載された組成物および方法を使用して治療されてもよいことを認識するだろう。
【０６０７】
表２は、本発明における標的化成分として抗体が使用されてもよいヒトＣＤ抗原の名称の一覧を示す。
【０６０８】
【表２】
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【０６０９】
【表３】
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【０６１０】
【表４】
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【０６１１】
【表５】
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【０６１２】
【表６】
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【０６１３】
【表７】
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【０６１４】
【表８】
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【０６１５】
【表９】
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【０６１６】
【表１０】
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【０６１７】
【表１１】
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【０６１８】
【表１２】
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【０６１９】
【表１３】
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【０６２０】
【表１４】
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【０６２１】
【表１５】
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【０６２２】
【表１６】
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【０６２３】
【表１７】
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【０６２４】
【表１８】
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【０６２５】
【表１９】
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【０６２６】
【表２０】
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【０６２７】
【表２１】
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【０６２８】
【表２２】
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【０６２９】
【表２３】
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【０６３０】
【表２４】
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【０６３１】
【表２５】
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【０６３２】
【表２６】
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【０６３３】
核受容体は、構造的および機能的に関連している調節性タンパク質のスーパーファミリーであり、例えばステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンにとっての、受容体である（例えば、Evans (1988) Science 240:889-895を参照）。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモータにおけるシス作用性エレメントと結合し、上記受容体にとってのリガンドに応じて遺伝子発現を調節する。
【０６３４】
核受容体は、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類され得る（例えば、上述のEvans、およびGlass (1994) Endocr. Rev. 15:391-407を参照）。例えば、核受容体の分類の１つとしては、逆方向反復として形成されているホルモン応答配列（ＨＲＥ）に対して、ホモ二量体として結合する、グルココルチコイド、エストロゲン、プロゲスチンおよびミネラルコルチコイドが挙げられる（例えば、上述のGlassを参照）。受容体の第２の分類（レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子（すなわちペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ））およびエクジソンによって活性化される受容体が挙げられる）は、共通のパートナー、レチノイドＸ受容体（すなわちＲＸＲ、９−シス  レチノイン酸受容体としても知られており；例えば、Levin et al. (1992) Nature 355:359-361およびHeyman et al. (1992) Cell 68:397-406を参照）とのヘテロ二量体としてＨＲＥに結合する。
【０６３５】
ＲＸＲは、それらがホモ二量体としてＤＮＡと結合すること、およびＤＮＡと結合するために、他の核受容体のメンバーにヘテロ二量体のパートナーとして必要とされることにおいて、核受容体のなかでも特異である（例えば、Mangelsdorf et al. (1995) Cell 83:841-850を参照）。クラスＩＩ核受容体サブファミリーと呼ばれる後者の受容体としては、遺伝子発現の重要な制御因子として証明または推定されている多くの受容体が挙げられる。ＲＸＲａ、−ベータおよび−ガンマをコードしている３つのＲＸＲ遺伝子があり（例えば、Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344を参照）、いずれも、クラスＩＩ受容体のいずれかとヘテロ二量体化し得るが、インビボにおいてパートナーの受容体によって、異なるＲＸＲサブタイプに対する優先度があると考えられている（例えば、Chiba et al. (1997) Mol. Cell. Biol. 17:3013-3020を参照）。成体の肝臓において、ＲＸＲａは、３つのＲＸＲのうち最も大量にあり（例えば、Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344を参照）、ＲＸＲａがクラスＩＩ核受容体による制御に関与する肝臓の機能において顕著な役割を有し得ることを示唆している。また、Wan et al. (2000) Mol. Cell. Biol 20:4436-4444を参照。
【０６３６】
（オーファン核受容体）
調節性タンパク質の核受容体すスーパーファミリーに包含されるのは、リガンドが知られている核受容体、および知られているリガンドを欠いている核受容体である。後者の反中に入る核受容体は、オーファン核受容体と呼ばれる。オーファン受容体にとっての活性化因子についての研究は、これまで未知であったシグナル伝達経路の発見を導いている（例えば、上述のLevin et al., (1992)および上述のHeyman et al., (1992)を参照）。例えば、生理学的過程（例えば、コレステロール異化反応）に関与する胆汁酸は、ファルネソイドＸ受容体にとってのリガンドであることが報告されている（後述する）。
【０６３７】
中間代謝の生成物は、細菌および酵母において転写制御因子として働くので、そのような分子は、高等生物において類似の機能を果たし得る（例えば、Tomkins (1975) Science 189:760-763およびO'Malley (1989) Endocrinology 125:1119-1120を参照）。例えば、高等な真核生物における１つの生合成経路は、コレステロール、胆汁酸、ポルフィリン、ドリコール、ユビキノン、カロテノイド、レチノイド、ビタミンＤ、ステロイドホルモンおよびファルネシル化タンパク質の合成に導くメバロン酸経路である。
【０６３８】
（ファルネソイドＸ受容体）
ファルネソイドＸ受容体（ＲＩＰ１４（レチノイドＸ受容体相互作用タンパク質−１４）として最初に単離された（例えば、Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85を参照））は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、肝臓、腎臓および腸において主に発現される（例えば、上述のSeol et al.およびForman et al. (1995) Cell 81:687-693を参照）。ファルネソイドＸ受容体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体として機能し、標的遺伝子のプロモータにおける応答配列と結合して遺伝子の転写を制御する。ファルネソイドＸ受容体−ＲＸＲのヘテロ二量体は、コンセンサス受容体結合ヘキサマーが１ヌクレオチドによって分離されている逆方向反復−１（ＩＲ−１）応答配列と、最も高い親和性を有して結合する。ファルネソイドＸ受容体は、当該受容体が、コレステロール異化反応を阻害する働きをする胆汁酸（コレステロール代謝の最終生成物）によって活性化される（例えば、Makishima et al. (1999) Science 284:1362-1365、Parks et al. (1999) Science 284:1365-1368、Wang et al. (1999) Mol. Cell. 3:543- 553を参照）相互関連過程の一部である。また、Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317を参照。
【０６３９】
（核受容体および疾患）
核受容体活性（ファルネソイドＸ受容体活性および／またはオーファン核受容体活性が挙げられる）は、種々の疾患および障害に関与しているとみなされている。当該疾患および障害としては、高脂血症および高コレステロール血症、ならびにこれらの合併症（限定されることなく、冠状動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、脳卒中、脳動脈硬化症および黄色種が挙げられる）（例えば、国際公開第００／５７９１５号を参照）、骨粗しょう症およびビタミン欠乏症（例えば、米国特許第６，３１６，５１０３号）、高リポタンパク血症（例えば、国際公開第０１／６０８１８号を参照）、リポジストロフィー、末梢性閉塞疾患、虚血性脳卒中、高血糖および糖尿病（例えば、国際公開第０１／８２９１７号を参照）、インスリン抵抗性に関連する障害（「シンドロームＸ」を構成する疾患状態、好ましくない健康状態または障害の一群（例えば、グルコース過敏、血漿トリグリセリドの増加および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の低下、高血圧、高尿酸血症、小型高密度の低密度リポタンパク質の粒子、およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１の高い循環レベル、間接硬化症、ならびに胆石症）が挙げられる）（例えば、国際公開第００／３７０７７号を参照）、皮膚および粘膜の疾患（例えば、米国特許第６，１８４，２１５号、米国特許第６，１８７，８１４号および国際公開第９８／３２４４４号を参照）、肥満、にきび（例えば、国際公開第００／４９９９２号を参照）、およびがん、胆汁鬱滞、パーキンソン病およびアルツハイマー病（例えば、国際公開第００／１７３３４号を参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４０】
核受容体（ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核受容体が挙げられる）の活性は、生理学的過程（トリグリセリドの代謝、異化、輸送または吸収、胆汁酸の代謝、異化、輸送、吸収、再吸収または胆汁貯蔵物の合成、コレステロールの代謝、異化、輸送、吸収または再吸収が挙げられるが、これらに限定されない）に関与するとみなされている。また、コレステロール７アルファ−ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ７ＡＩ）の転写の調節（例えば、Chiang et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:10918-10924を参照）、ＨＤＬ代謝（例えば、Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317を参照）、高脂血症、胆汁鬱滞、ならびにコレステロール流出の増大およびＡＴＰ結合カセット輸送タンパク質（ＡＢＣ１）の増大した発現（例えば、国際公開第００／７８９７２号を参照）は、ファルネソイドＸ受容体によって調節されるか、またはそうでなければ影響を受けている。
【０６４１】
（核受容体リガンド（ＮＲＬ））
核ホルモン受容体は、４つの集団：Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型に分けられ得る。Ｉ型受容体（ＮＲ３群）に結合するリガンドは、受容体からの熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の分離、受容体のホモ二量体化、細胞質から細胞核への転位、および逆方向反復ホルモン応答配列（ＨＲＥ）に対するＤＮＡの結合を生じさせる。核受容体／ＤＮＡ複合体は、それから、ＨＲＥの下流にあるＤＮＡをメッセンジャーＲＮＡに転写する他のタンパク質を集める。ＩＩ型受容体（ＮＲ１群）は、核に維持され、一般的にレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）をともなって、ヘテロ二量体としてＤＮＡに結合する。ＩＩ型核ホルモン受容体は、コリプレッサーとともにしばしば複合体化される。ＩＩ型受容体に結合するリガンドは、コリプレッサーの分離および活性化補助因子タンパク質の集合を引き起こす。付加的なタンパク質は、メッセンジャーＲＮＡにＤＮＡを転写する核受容体／ＤＮＡ複合体に集められる。ＩＩＩ型核ホルモン受容体（ＮＲ２群）は、ＤＮＡの繰り返しのＨＲＥに導くためにホモ二量体として結合するオーファン受容体である。ＩＶ型核ホルモン受容体は、単量体または二量体のいずれかとしてＤＮＡに結合する。Ｉ受容体の単一のＤＮＡ結合ドメインが、単一の半分の部位のＨＲＥに結合するために、Ｖ型受容体は特異である。ＮＨＲリガンドは、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、およびＩＶ型の核ホルモン受容体のいずれか１つ以上において（例えば、アゴニストまたはアンタゴニストとして）作用するリガンドであり得る。
【０６４２】
【表２７】
2015521602.tif 000149
【０６４３】
【表２８】
2015521602.tif 000150
【０６４４】
いくつかの実施形態において、Ｙは、活性部位に対するナイーブまたは非ナイーブなリガンドの結合と競合すること、または当該結合を阻害することによって作用するアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＮＲＬは非アンドロゲン化合物である。一部の実施形態において、アンドロゲン性のＮＲＬは、ベンズイミダゾール；１７−ヒドロキシ  ４−アザ  アンドロスタン−３−オン；抗アンドロゲン性のビフェニル；ゴセレリン；ニルタミド；デカルシン；フルタミド；ｐ，ｐ’−ＤＤＥ；ビンクロゾリン；酢酸シプロテロン；リヌロンから選択される。一部の実施形態において、抗アンドロゲン性のＮＲＬは、フッ化４−アザステロイド；フッ化４−アザステロイド誘導体；抗アンドロゲン；アルファ置換されているステロイド；カルボニルアミノ−ベンズイミダゾール；抗アンドロゲン性のビフェニル；ゴセレリン；ニルタミド；デカルシン；フルタミド；ｐ，ｐ’−ＤＤＥ；ビンクロゾリン；酢酸シプロテロン；リヌロンからなる群から選択される。他の実施形態において、ＮＲＬは、活性化部位もしくはアロステリック部位に結合すること、およびＮＲの活性化を妨げること（すなわち脱活性化）によって作用するアンタゴニストである。
【０６４５】
いくつかの実施形態において、Ｙは、約１０ｍＭまたは１ｍＭ（１０００μＭ）以下（例えば、約７５０μΜ以下、約５００μΜ以下、約２５０μΜ以下、約１００μΜ以下、約７５μΜ以下、約５０μΜ以下、約２５μΜ以下、約１０μΜ以下、約７．５μΜ以下、約６μΜ以下、約５μΜ以下、約４μΜ以下、約３μΜ以下、約２μΜ以下または約１μΜ以下）の、核受容体活性化に対するＥＣ５０（またはアンタゴニストの場合においてＩＣ５０）を示す。いくつかの実施形態において、Ｙは、約１０００ｎＭ以下（例えば、約７５０ｎＭ以下、約５００ｎＭ以下、約２５０ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約７５ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約７．５ｎＭ以下、約６ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約４ｎＭ以下、約３ｎＭ以下、約２ｎＭ以下または約１ｎＭ以下）の、核ホルモン受容体におけるＥＣ５０またはＩＣ５０を示す。いくつかの実施形態において、Ｙは、ピコモル濃度の範囲である、核ホルモン受容体におけるＥＣ５０またはＩＣ５０を有している。したがって、いくつかの実施形態において、Ｙは、約１０００ｐＭ以下（例えば、約７５０ｐＭ以下、約５００ｐＭ以下、約２５０ｐＭ以下、約１００ｐＭ以下、約７５ｐＭ以下、約５０ｐＭ以下、約２５ｐＭ以下、約１０ｐＭ以下、約７．５ｐＭ以下、約６ｐＭ以下、約５ｐＭ以下、約４ｐＭ以下、約３ｐＭ以下、約２ｐＭ以下または約１ｐＭ以下）の、核ホルモン受容体におけるＥＣ５０またはＩＣ５０を示す。
【０６４６】
いくつかの実施形態において、Ｙは、約０．００１ｐＭ以上、約０．０１ｐＭ以上、または約０．１ｐＭ以上である、核ホルモン受容体におけるＥＣ５０またはＩＣ５０を示す。例えば、核ホルモン受容体における活性は、ホルモン応答性プロモータの制御下において、レポータ遺伝子（例えば、β−ガラクトシダーゼをコードしているｌａｃＺ）を有している酵母細胞において受容体を発現させることによって測定され得る。いたがって、受容体に作用するリガンドの存在下において、レポータ遺伝子は、発現され、レポータ遺伝子産物の活性は、（例えば、発色基質（例えば、最初に黄色であり、吸収によって測定され得る赤い生成物になるクロロフェノールレッド−Ｄ−ガラクトピラノシダーゼ（ＣＰＲＧ））の分解におけるガラクトシダーゼの活性を測定することによって）測定され得る。例えば、Jungbauer and Beck, J. Chromatog. B, 77: 167-178 (2002)；Routledge and Sumpter, J. Biol. Chem, 272: 3280-3288 (1997)；Liu et al., J. Biol. Chem., 274: 26654-26660 (1999)を参照。核ホルモン受容体に対するＮＨＲリガンドの結合は、当該技術において知られている任意のアッセイ（例えば、蛍光偏光または放射性アッセイ）を用いることによって決定され得る。例えば、Ranamoorthy et al., 138(4): 1520-1527 (1997)を参照。
【０６４７】
いくつかの実施形態において、Ｙは、未処理の核ホルモン（核ホルモンの作用強度）に対して、約０．００１％以上、約０．０１％以上、約０．１％以上、約０．５％以上、約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７５％以上、約１００％以上、約１２５％以上、約１５０％以上、約１７５％以上、約２００％以上、約２５０％以上、約３００％以上、約３５０％以上、約４００%以上、約４５０%以上、または約５００%以上の、核ホルモン受容体における活性を示す。いくつかの実施形態において、Ｙは、未処理の核ホルモンに対して約５０００％未満または約１００００％未満の、核ホルモン受容体における活性を示す。受容体の未処理のリガンドに対する受容体におけるＹの活性は、未処理のリガンドに対するＹについての、ＥＣ５０Ｓの逆比として算出される。いくつかの実施形態において、Ｙは受容体の未処理のリガンドである。
【０６４８】
本発明のＮＲＬ（Ｙ）は、部分的または全体的に非ペプチド性であり、かつ疎水性または親油性である。いくつかの実施形態において、ＮＨＲリガンドは、約５０００ダルトン以下、または約４０００ダルトン以下、または約３０００ダルトン以下、または約２０００ダルトン以下、または約１７５０ダルトン以下、または約１５００ダルトン以下、または約１２５０ダルトン以下、または約１０００ダルトン以下、または約７５０ダルトン以下、または約５００ダルトン以下、または約２５０ダルトン以下である分子量を有している。Ｙの構造は、本明細書に開示されている教示のいずれかにしたがい得る。
【０６４９】
本明細書に記載の実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能であるＹの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）に対して複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、複合化の位置および手段を容易に決定し得る。
【０６５０】
Ｙが、１つの５員環に対して結合されている３つの６員環を有している４環系の骨格またはその変形物を含んでいる（例えば、ＹがビタミンＤ受容体において作用する）、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、当該骨格は、以下：
【０６５１】
【化１２２】
2015521602.tif 000151
【０６５２】
に示される通りの位置番号によって言及される。例えば、６位にケトンを有している修飾は、以下の構造を指す。
【０６５３】
【化１２３】
2015521602.tif 000152
【０６５４】
本発明のいくつかの実施形態において、ＮＲＬ（Ｙ）は、Ｉ型核ホルモン受容体に作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｉ型核ホルモン受容体に対するリガンドの結合によってアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を有しており、他の実施形態において、ＹはＩ型各ホルモン受容体のアンタゴニストである。
【０６５５】
本発明のいくつかの実施形態において、ＮＨＲ（Ｙ）はＩ型ホルモン受容体に作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｉ型核ホルモン受容体に対するリガンドの結合によってアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を有しており、他の実施形態において、ＹはＩ型各ホルモン受容体のアンタゴニストである。
【０６５６】
例示的な実施形態において、Ｙは式Ａ：
【０６５７】
【化１２４】
2015521602.tif 000153
【０６５８】
に示されている通りの構造を含んでいる。ここで、Ｒ１およびＲ２は、存在する場合に、独立して、Ｉ型核ホルモン受容体に対する化合物の結合によって、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分であり；Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｉ型核ホルモン受容体に対する化合物の結合によって、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分であり；破線のそれぞれは選択可能な二重結合を表している。式Ａは、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位および１９位の１つ以上に１つ以上の置換基をさらに含み得る。意図される任意の置換基としては、ＯＨ、ＮＨ２、ケトン、およびＣ１〜Ｃ１８アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６５９】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ａの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ１は、存在しており、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣｉ＿Ｃｉ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２．Ｃｉ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２＿Ｃｉ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）０ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、またはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ２は、存在しており、水素、（Ｃｏ−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃｉ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（０）ＯＨであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２．Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２．Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲＺ４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２．Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【０６６０】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ａの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ１は、存在しており、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル；（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、またはＳＯ３Ｈであり；
Ｒは、存在しており、水素、ハロ、ＯＨ、またはＣｉ−Ｃ７アルキルであり；
Ｒは、水素、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃｏ−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（０）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルである。
【０６６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、プロピオン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、または硫酸塩であり；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３は、水素またはメチルであり；Ｒ４は、酢酸塩、シピオン酸塩、ヘミコハク酸塩、エナント酸塩、またはプロピオン酸塩である。
【０６６２】
Ｙが式Ａの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な任意に位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）と複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する式Ａ上の複合化の位置およびＡｂまたはＬに対する式Ａの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ａは、式Ａの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、または２０位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ａは、式Ａの１位、３位、６位、７位、１２位、１０位、１３位、１６位、１７位、または１９位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０６６３】
いくつかの実施形態において、Ｙは、エストロゲン受容体（例えば、ＥＲα、ＥＲβ）において作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、エストロゲン受容体におけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進し、他の実施形態において、ＹはＥＲのアンタゴニストである。例示的な実施形態において、Ｙは、式Ｂ：
【０６６４】
【化１２５】
2015521602.tif 000154
【０６６５】
の構造を有している。ここで、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、エストロゲン受容体に対する式Ｂの化合物の結合によってアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分である。いくつかの実施形態において、式Ｂは、１位、２位、４位、６位、７位、８位、９位、１１位、１２位、１４位、１５位および１６位の１つ以上の位置に１つ以上の置換基をさらに含んでいる。
【０６６６】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｂの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｃ２＿Ｃｉ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｃ２＿Ｃｉ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、またはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣｉ＿Ｃｉ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（０）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃｉｇアルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨ；（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃｉｇアルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃｏ−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、またはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【０６６７】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｂの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル；（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（０）アリール、またはＳ０３Ｈであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２＿Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２．Ｃ８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルである。
【０６６８】
例えば、Ｒ１は、水素、プロピオン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩または硫酸塩であり；Ｒ５は、水素、エチニル、ヒドロキシルであり；Ｒ６は、酢酸塩、シピオン酸塩、ヘミコハク酸塩、エナント酸塩、またはプロピオン酸塩である。
【０６６９】
式Ｂの化合物の非限定的な例としては、１７β−エストラジオール、エストラジオールの修飾された形態（例えば、β−エストラジオール  １７−酢酸塩、β−エストラジオール  １７−シピオン酸塩、β−エストラジオール  １７−エナント酸塩、、β−エストラジオール  １７−吉草酸塩、β−エストラジオール  ３，１７−二酢酸塩、β−エストラジオール  ３，１７−ジプロピオン酸塩、β−エストラジオール  ３−安息香酸塩  １７−ｎ−酪酸塩、β−エストラジオール  ３−グリシジルエーテル、β−エストラジオール  ３−メチルエーテル、β−エストラジオール  ６−オン、β−エストラジオール  ３−グリシジル、β−エストラジオール  ６−オン  ６−（Ｏ−カルボキシメチルオキシム）、１６−エピエストリオール、１７−エピエストリオール、２−メトキシ  エストラジオール、４−メトキシ  エストラジオール、エストラジオール  １７−フェニルプロピオン酸塩、および１７β−エストラジオール  ２−メチルエーテル、１７ａ−エチニルエストラジオール、メゲストール酢酸塩、エストリオールおよびそれらの誘導体）が挙げられる。いくつかの実施形態において、１７位の炭素はケトン置換基を有しており、Ｒ５およびＲ６は存在しない（例えば、エストロン）。式Ｂの上述した化合物の一部が、以下に示されている。
【０６７０】
【化１２６】
2015521602.tif 000155
【０６７１】
Ｙが式Ｂの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な式Ｂの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）に対して複合化されている。当業者は、当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する式Ｂ上の複合化の位置およびＡｂまたはＬに対する式Ｂの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ｂは、式Ｂの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、または２０位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｂは、式Ｂの３位または１７位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０６７２】
他の実施形態において、Ｙは、エストロゲン受容体に作用するが、式Ｂを含んでいない。式Ｂによって包含されていない、エストロゲン受容体に作用するリガンドの非限定的な例は、以下に示されている。
【０６７３】
【化１２７】
2015521602.tif 000156
【０６７４】
いくつかの実施形態において、Ｙはグルココルチコイド受容体（ＧＲ）に作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＧＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＧＲのアンタゴニストである。例示的な実施形態において、Ｙは、式Ｃ：
【０６７５】
【化１２８】
2015521602.tif 000157
【０６７６】
の構造を含んでいる。ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、ＧＲに対する式Ｃの結合によって、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分であり；破線のそれぞれは選択可能な二重結合を表している。いくつかの実施形態において、１位、２位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１１位、１２位、１４位および１５位の１つ以上に１つ以上の置換基（例えば、１１位におけるヒドロキシルまたはケトン）をさらに含んでいる。
【０６７７】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｃの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ２は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃｏ−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【０６７８】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｃの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ２は、水素、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、または（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＯＨであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルである。
【０６７９】
例えば、Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキルであり；Ｒ７は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ８は、水素またはメチルであり；Ｒ９は、水素またはメチルであり；Ｒ１０はヒドロキシルである。
【０６８０】
式Ｃの構造の非限定的な例としては、
【０６８１】
【化１２９】
2015521602.tif 000158
【０６８２】
およびこれらの誘導体が挙げられる。
【０６８３】
Ｙが式Ｃの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な式Ｃの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）と複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する式Ｃ上の複合化の位置およびＡｂまたはＬに対する式Ｃの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ｄは、式Ｄの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位または２３位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｃは、式Ｃの３位、１０位、１６位または１７位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０６８４】
いくつかの実施形態において、Ｙはミネラルコルチコイド（ＭＲ）に作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＭＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＭＲのアンタゴニストである。例示的な実施形態において、Ｙは、式Ｄ：
【０６８５】
【化１３０】
2015521602.tif 000159
【０６８６】
の構造を含んでいる。ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ独立して、ＭＲに対する式Ｄの結合によって、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分であり；破線のそれぞれは選択可能な二重結合を表している。いくつかの実施形態において、１位、２位、４位、５位、６位、７位、８位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位および１７位の１つ以上に１つ以上の置換基をさらに含んでいる。
【０６８７】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｄの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ２は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃｏ−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【０６８８】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｄの構造を含んでいる。
ここで、Ｒは、水素、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒは、水素、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃｏ−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２．Ｃ８アルキニル、または（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１０は、水素またはＯＨであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルである。
【０６８９】
例えば、Ｒは、水素またはメチルであり；Ｒは、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；Ｒは、水素、Ｃ（０）ＣＨ３またはＣ（０）ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１０はヒドロキシルである。式Ｄの化合物の非限定的な例としては、
【０６９０】
【化１３１】
2015521602.tif 000160
【０６９１】
およびこれらの誘導体が挙げられる。
【０６９２】
Ｙが式Ｄの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な式Ｄの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）と複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する式Ｄ上の複合化の位置およびＡｂまたはＬに対する式Ｄの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ｄは、式Ｄの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位または２４位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｄは、式Ｄの３位、１０位、１３位または１７位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０６９３】
いくつかの実施形態において、Ｙはプロゲステロン受容体（ＰＲ）に作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＰＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＰＲのアンタゴニストである。例示的な実施形態において、Ｙは、式Ｅ：
【０６９４】
【化１３２】
2015521602.tif 000161
【０６９５】
の構造を含んでいる。ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して、ＰＲに対する式Ｅの結合によって、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分であり；破線のそれぞれは選択可能な二重結合を表している。いくつかの実施形態において、１位、２位、４位、５位、６位、７位、８位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位および１７位の１つ以上に１つ以上の置換基（例えば、６位におけるメチル基）をさらに含んでいる。
【０６９６】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｅの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ２は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣｉ＿Ｃｉ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【０６９７】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｅの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ２は、水素、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２０Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２０Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲＺ４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃｏ−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（０）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃｏ−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃｏアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２＿Ｃ８アルキニル、または（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルである。
【０６９８】
例えば、Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３は、水素またはメチルであり；Ｒ４は、（Ｃ１アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、酢酸塩、シピオン酸塩、ヘミコハク酸塩、エナント酸塩またはプロピオン酸塩であり；Ｒ７は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０６９９】
式Ｅの化合物の非限定的な例としては、
【０７００】
【化１３３】
2015521602.tif 000162
【０７０１】
およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０７０２】
Ｙが式Ｅの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な式Ｅの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）と複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する式Ｅ上の複合化の位置およびＡｂまたはＬに対する式Ｅの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ｅは、式Ｅの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位または２４位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｅは、式Ｅの３位または１７位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７０３】
他の実施形態において、Ｙは、式Ｅによって包含されていない、プロゲステロン受容体に作用する。例えば、Ｙは以下の構造およびそれらの類似物を包含し得る。
【０７０４】
【化１３４】
2015521602.tif 000163
【０７０５】
いくつかの実施形態において、Ｙはアンドロゲン受容体（ＡＲ）に作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＡＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＡＲのアンタゴニストである。例示的な実施形態において、Ｙは、式Ｆ：
【０７０６】
【化１３５】
2015521602.tif 000164
【０７０７】
の構造を含んでいる。ここで、Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立して、ＡＲに対する式Ｅの結合によって、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分であり；破線のそれぞれは選択可能な二重結合を表しており、ただし、１つ以下の任意の炭素−炭素二重結合が５位に存在する。いくつかの実施形態において、１位、２位、４位、５位、６位、７位、８位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位および１７位の１つ以上に１つ以上の置換基をさらに含んでいる。
【０７０８】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｆの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ２は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃｏ−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、またはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【０７０９】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｅの構造を含んでいる。
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル；（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、またはＳ０３Ｈであり；
Ｒは、水素、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒは、水素、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルである。
【０７１０】
例えば、Ｒ１は、水素であるか、または存在せず；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３は、水素またはメチルであり；Ｒ６は、水素であるか、または存在しない。
【０７１１】
式Ｆの化合物の非限定的な例としては、
【０７１２】
【化１３６】
2015521602.tif 000165
【０７１３】
およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０７１４】
Ｙが式Ｆの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な式Ｆの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）と複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する式Ｆ上の複合化の位置およびＡｂまたはＬに対する式Ｆの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ｆは、式Ｆの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位または２２位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｆは、式Ｆの３位または１７位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７１５】
いくつかの実施形態において、Ｉ型核ホルモン受容体に対するＮＲＬの結合は、Ｉ型核ホルモン受容体を発現する細胞または組織のすべてではなく一部において、アゴニスト活性（またはアンタゴニスト活性）を生じる。
【０７１６】
本発明のいくつかの実施形態において、ＮＲＬ（Ｙ）は、ＩＩ型核ホルモン受容体に作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＩＩ型核ホルモン受容体に対するリガンドの結合によってアゴニスト活性を可能にするか、または促進する構造を有し得、他の実施形態において、Ｙは、胸腺ホルモン受容体（ＴＲ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）、および／またはプレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）におけるアゴニスト活性を示す。
【０７１７】
いくつかの実施形態において、Ｙは、胸腺ホルモン受容体（例えば、ＴＲａ、ＴＲ）に作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＴＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＴＲのアンタゴニストである。Ｙの非限定的な例としては、以下の化合物：
【０７１８】
【化１３７】
2015521602.tif 000166
【０７１９】
およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０７２０】
ＹがＴＲにおけるアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する構造を含んでいるいくつかの実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能なＹの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌが連結原子団である場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）に対して複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する、Ｙ上の複合化の位置およびＹの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｙの任意の位置を介してＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、Ｙは、以下に示されている通り、カルボン酸部分またはアルコール部分を介してＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７２１】
【化１３８】
2015521602.tif 000167
【０７２２】
いくつかの実施形態において、Ｙは、レチノイン酸受容体（例えば、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ）に作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＲＡＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＲＡＲのアンタゴニストである。例示的な実施形態において、Ｙは式Ｇ：
【０７２３】
【化１３９】
2015521602.tif 000168
【０７２４】
の構造を含んでいる。ここで、Ｒ１１は、ＲＡＲに対する式Ｇの化合物の結合によって、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分であり、
【０７２５】
【数１】
2015521602.tif 000169
【０７２６】
は、Ｅ立体化学またはＺ立体化学を表している。
【０７２７】
いくつかの実施形態において、Ｙは、式Ｇの構造を含んでおり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｙは、式Ｇの構造を含んでおり、ここで、Ｒ１１は、カルボン酸誘導体である（例えば、塩化アシル、酸無水物およびエステル）
式Ｇの化合物の非限定的な例としては、
【０７２８】
【化１４０】
2015521602.tif 000170
【０７２９】
が挙げられる。
【０７３０】
Ｙが式Ｇの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能なＹの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌが連結原子団である場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）に対して複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書んび与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する、Ｙ上の複合化の位置およびＹの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｙの任意の位置を介してＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｒ１１においてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７３１】
いくつかの実施形態において、Ｙはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ、ＰＰＡＲγ）に作用する。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＰＰＡＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＰＰＡＲのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、Ｙは、式Ｈ：
【０７３２】
【化１４１】
2015521602.tif 000171
【０７３３】
に示されている通りの、不飽和、ハロゲン化または非ハロゲン化の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）である。ここで、ｎは０〜２６であり、Ｒ１２のそれぞれは存在する場合に独立して、ＰＰＡＲに対する式Ｈの化合物の結合によって、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分である。
【０７３４】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｈの構造を含んでおり、ここで、ｎは０〜２６であり、Ｒ１２のそれぞれは存在する場合に独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはハロゲンである。いくつかの実施形態において、式Ｂは、不飽和の、例えば、ギ酸、酢酸、ｎ−カプリン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、トリデカノン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ヘンイコンサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、ペルフルオロノナン酸（以下を参照）、ペルフルオロオクタン酸（以下を参照）およびそれらの誘導体である。
【０７３５】
【化１４２】
2015521602.tif 000172
【０７３６】
いくつかの実施形態において、式Ｈは、シスまたはトランスの立体化学をともなって不飽和である（例えば、ミード酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノレン酸、ａ−リノレン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、アラキドン酸、ジヒドロテトラエン酸（ＤｉＨＥＴＥ）、オクタデシイン酸（octadecynoic acid）、エイコサトリイン酸（eicosatriynoic acid）、エイコサジエン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ジホモリノレン酸、ドコサトリエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アドレン酸、およびそれらの誘導体）。
【０７３７】
Ｙが式Ｈの構造を含んでいるいくつかの実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な式Ｈの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌが連結原子団である場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）に対して複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する、式Ｈ上の複合化の位置および式Ｈの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ｈは、式Ｈ上の任意の位置においてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｈは、末端のカルボン酸部分を介してＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７３８】
いくつかの実施形態において、Ｙはエイコンサノイド（eiconsanoid）である。特定の実施形態において、Ｙはプロスタグランジンまたはロイコトリエンである。いくつかの例示的な実施形態において、Ｙは式Ｊ１〜Ｊ６：
【０７３９】
【化１４３】
2015521602.tif 000173
【０７４０】
によって描写されている通りの構造を有しているプロスタグランジンである。ここで、Ｒ１３のそれぞれは独立して、ＰＰＡＲに対する式Ｊの化合物の結合によってアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分である（例えば、以下に示されるようなＰＧＪ２）。
【０７４１】
【化１４４】
2015521602.tif 000174
【０７４２】
Ｙが式Ｊ１〜Ｊ６のいずれかの構造を有しているいくつかの実施形態において、Ｒ１３のそれぞれは独立して、Ｃ７〜Ｃ８アルキル、Ｃ７〜Ｃ８アルケニル、Ｃ７〜Ｃ８アルキニル、またはヘテロアルキルである。
【０７４３】
Ｙがエイコサノイドである実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能なエイコサノイドの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌが連結原子団である場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）に対して複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する、Ｙ上の複合化の位置およびＹの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｙ上の任意の位置においてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、エイコサノイドは、末端のカルボン酸部分またはペンダントのアルコール部分を介してＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７４４】
いくつかの例示的な実施形態において、Ｙは式Ｋ：
【０７４５】
【化１４５】
2015521602.tif 000175
【０７４６】
によって描写されているような構造または式Ｋの誘導化された形態を有しているロイコトリエンである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、ＰＰＡＲに対する式Ｋの化合物の結合によって、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分（例えば、以下に示されるようなロイコトリエンＢ４）である。
【０７４７】
【化１４６】
2015521602.tif 000176
【０７４８】
Ｙが式Ｋの構造を含んでいるいくつかの実施形態において、Ｒのそれぞれは独立して、Ｃ３〜Ｃ１３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１３アルキニル、またはヘテロアルキルである。
【０７４９】
Ｙが式Ｋの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な式Ｋの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌが連結原子団である場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）に対して複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する、式Ｋ上の複合化の位置および式Ｋの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ｋは、式Ｋ上の任意の位置においてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｋは、末端のカルボン酸部分またはペンダントのアルコール部分を介してＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７５０】
いくつかの実施形態において、Ｙは式Ｌ：
【０７５１】
【化１４７】
2015521602.tif 000177
【０７５２】
によって描写されるような構造を含んでいるチアゾリジンジオンである。式Ｌの化合物の非限定的な例としては
【０７５３】
【化１４８】
2015521602.tif 000178
【０７５４】
およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０７５５】
Ｙが式Ｌの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な式Ｌの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌが連結原子団である場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）に対して複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する、式Ｌ上の複合化の位置および式Ｌの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ｌは、例えばペンダントのアルコール部分または芳香族置換基といった式Ｌ上の任意の位置においてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｋは、末端のカルボン酸部分またはペンダントのアルコール部分を介してＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７５６】
いくつかの実施形態において、ＹはＲＡＲ関連オーファン受容体（例えば、ＲＯＲα、ＲＯＲβ、ＲＯＲγ）に作用する。いくつかの実施形態において、ＹはＲＯＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＲＯＲのアンタゴニストである。
【０７５７】
Ｙの非限定的な例としては
【０７５８】
【化１４９】
2015521602.tif 000179
【０７５９】
およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０７６０】
ＹがＲＯＲに作用する実施形態において、Ｙは、Ｙが式Ｌの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能なＹの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌが連結原子団である場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）に対して複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する、Ｙ上の複合化の位置およびＹの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｙの任意の位置（例えば、これまでに本明細書に記載されている位置のいずれか）を介してＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７６１】
いくつかの実施形態において、Ｙは肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲａ、ＬＸＲ）に作用する。いくつかの実施形態において、ＹはＬＸＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＬＸＲのアンタゴニストである
。例示的な実施形態において、Ｙはオキシステロール（例えば、コレステロールの参加された誘導体）である。これらの実施形態におけるＹの非限定的な例としては、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール（以下を参照）、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール（以下を参照）、２７−ヒドロキシコレステロール、コレステン酸およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０７６２】
【化１５０】
2015521602.tif 000180
【０７６３】
ＹがＬＸＲに作用する実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能なＹの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）と複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対するＹ上の複合化の位置およびＡｂまたはＬに対するＹの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、式Ｆの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位または２６位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｆは、式Ｆの３位または１７位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７６４】
いくつかの実施形態において、ＹはファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）に作用する。いくつかの実施形態において、ＹはＦＸＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任にの構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＦＸＲのアンタゴニストである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは胆汁酸である。例示的な実施形態において、Ｙは式Ｍ：
【０７６５】
【化１５１】
2015521602.tif 000181
【０７６６】
の構造を有している。ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は独立して、ＦＸＲに対する式Ｍの化合物の結合によってアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分である。
【０７６７】
Ｙが式Ｍの構造を含んでいるいくつかの実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは独立して、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨであり；Ｒ１７は、ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｓ０３Ｈ、または（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨである。
【０７６８】
Ｙが式Ｍの構造を含んでいるいくつかの実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは独立して、水素ＯＨであり；Ｒ１７は、ＯＨ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｓ０３Ｈ、またはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）ＣＯＯＨである。
【０７６９】
式Ｍの化合物の非限定的な例としては
【０７７０】
【化１５２】
2015521602.tif 000182
【０７７１】
およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０７７２】
Ｙが式Ｍの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な式Ｍの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）と複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する式Ｍ上の複合化の位置およびＡｂまたはＬに対する式Ｍの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ｍは、式Ｍの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位または２５位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｍは、式Ｍの３位、７位、１２位または１７位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７７３】
いくつかの実施形態において、ＹはビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に作用する。いくつかの実施形態において、ＹはＶＤＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＶＤＲのアンタゴニストである。例示的な実施形態において、Ｙは式Ｎ
【０７７４】
【化１５３】
2015521602.tif 000183
【０７７５】
の構造を有している。ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のそれぞれは、ＶＤＲに対する式Ｎの化合物の結合によって、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を可能にするか、または促進する部分（例えば、Bouillon et al., Endocrine Reviews, 16(2):200-257 (1995)に見られるビタミンＤ化合物のいずれかなど）である。
【０７７６】
Ｙが式Ｎの化合物を含んでいるいくつかの実施形態において、
Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれは独立して、水素、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ハロ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＨであり；
Ｒ２０の両方は水素であるか、またはＲ２０の両方は、一緒になって＝ＣＨ２を形成し；
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ４−Ｃ１８アルキル、Ｃ４−Ｃ１８アルケニル、Ｃ４−Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１８アルキル）アリール、（Ｃ４−Ｃ１８アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルケニル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキニル）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ６−Ｃ１８アルケニル）ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１８アルキニル）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルケニル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキニル）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（０）０ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃｉ８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（０）Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１８アルキニル、または（Ｃ０−Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【０７７７】
式Ｎの化合物の非限定的な例としては
【０７７８】
【化１５４】
2015521602.tif 000184
【０７７９】
およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０７８０】
Ｙが式Ｎの構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能な式Ｎの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）と複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対する式Ｎ上の複合化の位置およびＡｂまたはＬに対する式Ｎの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、式Ｎは、式Ｎの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位または２６位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。いくつかの実施形態において、式Ｎは、式Ｎの１位、３位、１９位または２５位のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７８１】
いくつかの実施形態において、ＹはプレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）に作用する。いくつかの実施形態において、ＹはＰＸＲにおけるアゴニスト活性を可能にするか、または促進する任意の構造を含んでおり、他の実施形態において、ＹはＰＸＲのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、Ｙは、ステロイド、抗生物質、抗真菌剤、胆汁酸、ハイパフォリンまたは生薬化合物である。例示的な実施形態において、ＹはＣＹＰ３Ａ４を誘導可能な化合物（例えば、デキサメタゾンおよびリファンピシン）である。ＹがＰＸＲに作用する構造を含んでいる実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能なＹの任意の位置において、Ｌ（例えば、Ｌがリンカーである場合）またはＡｂ（例えば、Ｌが結合である場合）と複合化されている。当業者は、一般知識および本明細書に与えられている開示を考慮して、ＡｂまたはＬに対するＹ上の複合化の位置およびＡｂまたはＬに対するＹの複合化の手段を容易に決定し得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｙ上の位置のいずれかにおいてＬまたはＡｂに対して複合化されている。
【０７８２】
いくつかの実施形態において、ＮＲＬは、誘導体化されるか、またはそうでなければ化学的に修飾されて、グルカゴンスーパーファミリーペプチド（Ａｂ）または連結原子団（Ｌ）と反応可能な反応性部分を含んでいる。本明細書に記載の実施形態において、Ｙは、ＡｂまたはＬと反応可能なＹの任意の位置において誘導体化されている。Ｙ上の誘導体化の位置は、当業者にとって明らかであり、使用されるＮＲＬの種類または所望される活性に依存する。例えば、Ｙが１つの５員環に対して結合されている３つの６員環を有している４環系の骨格またはその変形物を含んでいる構造を有している実施形態において、Ｙは、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位または２５位のいずれかにおいて誘導体化されている。誘導体化の他の位置は、本明細書にこれまでに記載の通りである。
【０７８３】
ＮＲＬは、当業者に知られているか、または本明細書に記載の任意の物質（例えば、小節Ａｂおよび／またはＬの連結原子団および化学修飾を参照）を用いて誘導体化され得る。
【０７８４】
【化１５５】
2015521602.tif 000185
【０７８５】
同様に、上述したＮＲＬのいずれかは当該技術において知られている方法によって誘導体化され得る。さらに、誘導体化された一部のリガンドは、市販されており、化学薬品会社（例えば、Sigma-Aldrich）から購入され得る。
【０７８６】
（複合化物）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のペプチドおよび抗体（Ａｂ）は、グリコシル化されているか、アミド化されているか、カルボキシル化されているか、リン酸化されているか、エステル化されているか、Ｎ−アセチル化されているか、例えばジスルフィド架橋を介して、環化されているか、もしくは塩（例えば、酸付加塩、塩基付加塩、）に変換されているか、および／または必要に応じて二量体化されているか、多量体化されているか、もしくは重合体化されているか、もしくは複合体化されている。本明細書に記載の通り、Ａｂは、グルカゴンスーパーファミリーペプチド、グルカゴン関連ペプチド（クラス１、２、３、４または５のグルカゴン関連ペプチドが挙げられる）、もしくはオステオカルシン、カルシトニン、アミリン、またはそれらの類似物、誘導体もしくは複合化物である。
【０７８７】
また、本開示は、Ａｂ−Ｌ−ＹのＡｂが相同性部分とさらに連結されている複合化物を包含している。Ａｂおよび相同性部分の間における複合化物は、共有結合、非共有結合（例えば、静電相互作用、水素結合、ファンデルワールス力、塩架橋、および疎水性相互作用など）、または両方の型の結合を介し得る。種々の非共有結合の系が、使用され得、ビオチン−アビジン、リガンド／受容体、酵素／基質、核酸／核酸  結合タンパク質（nucleic acid/nucleic acid binding protein）、脂質／脂質  結合タンパク質（lipid/lipid binding protein）、細胞性の接着タンパク質分子のパートナー、もしくは互いに親和性を有している任意の結合パートナー、またはそれらの断片を包含している。いくつかの局面において、共有結合はペプチド結合である。相同性部分に対するＡｂの複合化物は、間接的な複合化物または直接的な複合化物であり得、前者はリンカーまたはスペーサをともない得る。好適なリンカーおよびスペーサは、当該技術において知られている（本明細書に記載のリンカーまたはスペーサのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない）。
【０７８８】
本明細書に使用されるとき、「相同性部分」という用語は、「複合化部分」という用語と同義であり、それが結合されているＡｂと異なる（化学的または生化学的な、天然に生じるか、またはコードされていない）任意の分子を指す。Ａｂに対して連結され得る例示的な複合化部分としては、異種のペプチドもしくはポリペプチド（例えば、血漿タンパク質が挙げられる）、標的化物質、免疫グロブリンもしくはその部分（例えば、可変領域、ＣＤＲまたはＦｃ領域）、診断用の標識（例えば、放射性同位体、蛍光団または酵素的標識）、重合体（水溶性重合体が挙げられる）、または他の治療薬もしくは診断薬が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ａｂおよび血漿タンパク質を含んでいる複合化物が、提供される。当該血漿タンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノゲンおよびグロブリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、複合化物の血漿タンパク質部分はアルブミンまたはトランスフェリンである。いくつかの実施形態における複合化物は、Ａｂ、ならびに１つ以上のポリペプチド、核酸分子、抗体もしくはその断片、重合体、量子ドット、小分子、診断薬、炭水化物、アミノ酸を含んでいる。
【０７８９】
（親水性の異種部分）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＡｂは、親水性部分に対して共有結合されている。本明細書に記載の通り、Ａｂは、グルカゴンスーパーファミリーペプチド、グルカゴン関連ペプチド（クラス１、２、３、４または５のグルカゴン関連ペプチド）もしくはオステオカルシン、カルシトニン、アミリン、またはそれらの類似物、誘導体もしくは複合化物であり得る。親水性部分は、活性化された重合体分子とタンパク質を反応させるために使用される好適な任意の条件においてＡｂに結合され得る。当該技術において知られている任意の手段が使用され得、当該手段としては、アルキル化、還元性のアルキル化、Michael付加、チオールアルキル化、または標的化合物上の反応性基（例えば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、ａ−ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基）に対する、ＰＥＧ部分上の反応性基（例えば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基）を介した化学選択的な他の複合化／連結方法による手段が挙げられる。１つ以上のタンパク質に水溶性重合体を連結するために使用される活性化基としては、限定されることなく、スルホン基、マレイミド基、スルフィドリル基、チオール基、トリフレート基、トレシラート基、アジジリン基、オキシラン基、５−ピリジル基、およびアルファ−ハロゲン化アシル基（例えば、アルファ−ヨード酢酸、アルファ−ブロモ酢酸、アルファ−クロロ酢酸）が挙げられる。還元性のアルキル化によってペプチドに結合される場合、選択される重合体は、重合の度合が制御されるように単一の反応性のアルデヒドを有している。例えば、Kinstler et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 54: 477-485 (2002)；Roberts et al., Adv. Drug Delivery Rev. 54: 459-476 (2002)；およびZalipsky et al., Adv. Drug Delivery Rev. 16: 157-182 (1995)を参照。
【０７９０】
親水性部分（水溶性重合体）をタンパク質に連結するために使用され得るさらなる活性化基としては、アルファ−ハロゲン化アルキル基（例えば、アルファ−ヨード酢酸、アルファ−ブロモ酢酸、アルファ−クロロ酢酸）が挙げられる。特定の局面において、チオールを有しているペプチドのアミノ酸残基は、親水性部分（例えばＰＥＧ）を用いて修飾される。いくつかの実施形態において、チオールを含んでいるＡｂにあるアミノ酸は、マレイミドによって活性化されたＰＥＧを用いて、Micheal付加反応において修飾されて、以下に示されるチオエーテルを含んでいるＰＥＧ付加ペプチドを生じる。
【０７９１】
【化１５６】
2015521602.tif 000186
【０７９２】
いくつかの実施形態において、Ａｂのアミノ酸のチオールは、ハロアセチルによって活性化されたＰＥＧを用いて、求核置換反応において修飾されて、以下に示されるチオエーテルを含んでいるＰＥＧ付加ペプチドを生じる。
【０７９３】
【化１５７】
2015521602.tif 000187
【０７９４】
好適な親水性部分としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、、ポリオキシエチル化ポリオール（例えばＰＯＧ）、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース、ポリオキシエチル化グリセロール（ＰＯＧ）、ポリオキシアルキレン、ポリエチレングリコール、プロピオンアルデヒド、エチレングリコール／プロピレングリコールの共重合体、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、モノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ−またはアリールオキシ−ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアセタール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸共重合体、ポリ（ベータ−アミノ酸）（ホモ重合体またはランダム共重合体）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールのホモ重合体（ＰＰＧ）および他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドの共重合体、結腸酸（colonic acids）または他の多糖重合体、フィコールもしくはデキストランならびにそれらの混合物が挙げられる。デキストランは、α１−６結合によって連結されているグルコースサブユニットの多糖重合体である。デキストランは、広い分子量範囲（例えば、約１ｋＤ〜約１００ｋＤ、または約５、１０、１５または２０ｋＤ〜約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０ｋＤ）において入手可能である。
【０７９５】
いくつかの実施形態にしたがう親水性部分（例えばポリエチレングリコール鎖）は、約５００〜４００００ダルトンの範囲から閃絡される分子量を有している。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール鎖は、約５００〜５０００ダルトン、または約１０００〜約５０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有している。他の実施形態において、親水性部分（例えば、ポリエチレングリコール鎖）は、約１００００〜約２００００ダルトンの分子量を有している。さらなる他の実施形態において、親水性部分（例えば、ポリエチレングリコール鎖）は、約２００００〜約４００００ダルトンの分子量を有している。
【０７９６】
直鎖状または分枝鎖状の親水性重合体が、意図されている。複合化物の生じた調製物は、必須に単分散系または多分散系であり得、１ペプチドにつき約０．５、０．７、１、１．２、１．５または２の重合体部分を有し得る。
【０７９７】
いくつかの実施形態において、ペプチドの本来のアミノ酸は、当該ペプチドに対する親水性部分の連結を容易にするための、親水性部分を用いた架橋に好適な側鎖を有しているアミノ酸を用いて置換される。例示的なアミノ酸としては、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモ−Ｃｙｓ、またはアセチルフェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）が挙げられる。他の実施形態において、親水性基を含めるために修飾されているアミノ酸は、ペプチドのＣ末端に加えられる。
【０７９８】
いくつかの実施形態において、複合化物のペプチドは、当該ペプチドのアミノ酸の側鎖および親水性部分の間における共有結合を介して、親水性部分（例えばＰＥＧ）に複合化される。Ａｂが、クラス１、２、３、４または５のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態において、ペプチドは、１６位、１７位、２１位、２４位、２９位、４０位、Ｃ末端延長部分内の位置、もしくはＣ末端アミノ酸またはそれらの位置の組合せにあるアミノ酸の側鎖を介して、親水性部分に複合化される。いくつかの局面において、親水性部分に共有結合的に連結されているアミノ酸（例えば、親水性部分を含んでいるアミノ酸）は、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモ−ＣｙｓまたはＡｃ−Ｐｈｅであり、アミノ酸の側鎖は、親水性部分（例えばＰＥＧ）に共有結合されている。
【０７９９】
（連結原子団（Ｌ））
本明細書に記載の通り、本開示は、式Ａｂ−Ｌ−Ｙを有しているＮＨＲリガンドを用いて複合化されているグルカゴンスーパーファミリーペプチドを提供する。ここで、Ｌは、連結原子団または結合である。いくつかの実施形態において、Ｌはインビボにおいて安定である、いくつかの実施形態において、Ｌはインビボにおいて加水分解される。いくつかの実施形態において、Ｌはインビボにおいて準安定である。
【０８００】
ＡｂおよびＹは、標準的な連結剤および当業者に知られている手法を用いて、Ｌを介して一緒に連結されている。いくつかの局面において、ＡｂおよびＹは直接的に融合されており、Ｌは結合である。他の局面において、ＡｂおよびＹは、ペプチド結合を介して、必要に応じてペプチドまたはアミノ酸リンカーを介して、一緒に連結されている。いくつかの実施形態において、ＡｂおよびＹは、化学的複合化を介して、必要に応じて連結原子団（Ｌ）を介して、一緒に連結されている。いくつかの実施形態において、ＬはＡｂおよびＹのそれぞれに対して直接的に連結されている。
【０８０１】
化学的複合化は、１つの化合物の求核反応性部分を、他の化合物の求電子反応性部分に対して反応させることによって生じ得る。Ｌが結合である場合のいくつかの実施形態において、Ａｂは、Ａｂ上の求核反応性部分をＹ上の求電子反応性部分に反応させること、またはＡｂ上の求電子反応性部分をＹ上の求核反応性部分と反応させることによって、Ｙに複合化される。ＬがＡｂおよびＹを一緒に連結する原子団である場合の実施形態において、Ａｂおよび／またはＹは、Ａｂおよび／またはＹ上の求核反応性部分をＬ上の求電子反応部分と反応させること、またはＡｂおよび／またはＹ上の求電子反応性部分をＬ上の求核反応部分と反応させることによって、Ｌに複合化される。求核反応性基の非限定的な例としては、アミノ、チオールおよびヒドロキシが挙げられる。非限定的な求電子反応性基の例としては、カルボキシル、塩化アシル、酸無水物、エステル、コハク酸エステル、アルキル、ハロゲン化物、スルホン酸エステル、マレイミド、ハロアセチル、およびイソシアン酸塩が挙げられる。
【０８０２】
カルボン酸の活性化エステルは、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（ＮＨＳ）、トシレート（Ｔｏｓ）、メシレート、トリフレート、カルボジイミド、またはヘキサフルオロホスフェートである。いくつかの実施形態において、カルボジイミドは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）、または１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣＤ）である。いくつかの実施形態において、ヘキサフルオロホスフェートは、ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）からなる群から選択される。
【０８０３】
いくつかの実施形態において、Ａｂは、ＹまたはＬにある求電子反応性基に対して複合化可能な求核反応性基（例えば、リジン、システインまたはセリンの側鎖のアミノ基、チオール基、またはヒドロキシル基）を含んでいる。い臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꆼ뷯꾁胣림臣龁臣겼臣芁苣花ꃦ趏뿥Ꞁ鿥ꢁꓨ袐賥꾏菨ꪁ뇦뮛귥趏뿥Ꞁ鿥袼뻤袁臣膀볯鎽뷯뺁臣꾁볯貽뷯꺁臥階臣ꮂ菣鲃菣뢅苣릂菣ꮃ鿥覼苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꆼ뷯꾁胣隌귥蒚臣꺿ꏩ閁苣ꚁ胣림臣龁臣겼臣뒛軦蒚臣뺯臣ꚁꓨ袐賥꾏菨ꪁ迥鲿胦몟苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꆼ뷯꾁胣ꎼ鳦꾫臣誁臣ꚁ뿤뺣臣貂臣膀뇦뢠胦뒁軩銂鳦鞁臣蒁苣ꦤ蓧뺁臣꾁鷩ꦤ蓧꺁苣龃菣뢅볯设臣낁胣겜飦내鯦ꮁ臣貂臣ꞁ臣겪飦閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀볥ꦼ胣込볯ꦼ臣龁臣込볯ꦼ볯ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣貂苣ꊂ菣躃藩覼苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣设ꓧ蒚臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯芽臣ꎼ鳦꾫苣龃菣뢅臣膀菣뢂菣膀苣ꮃ菣膃菣膀苣ꪃ菣膀苣릂菣ꒂ菣誁苣뎁菣ꊃ苣릂菣ꒂ菣讁苣뢁諦閁苣讂胣设臣낁胣ꆼ뷯꺁볯ꮜꯧꊂ菣躃藩꾁胣꺿ꏩ閁苣ꚁ胣ꪃ苣뎃껦몟苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꆼ뷯꾁胣ꎼ鳦꾫苣龃菣뢅臣誁臣ꚁ뿤뺣臣貂臣膀뇦뮛귥Ꞁ臥階苣覜臣ꚁ臣讂ꓥ뚄臣龁臣麝ꓥ뚄臣ꊂ菣躃藩袼뻤袁臣膀볯鎽뷯誁苣뎁볯貽뷯ꪁ臣覼苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꆼ뷯꺁蛥ꢃ苣龃菣뢅臣膀뇦뢠胦뒁軩銂鳦鞁臣蒁苣ꦤ蓧뺁臣꾁鷩ꦤ蓧꺁苣龃菣뢅볯设臣낁胣겜飦내鯦ꮁ臣貂臣ꞁ臣겪飦閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀볥ꦼ胣込볯ꦼ臣龁臣込볯ꦼ볯ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣貂苣ꊂ菣躃藩覼苣ꢔ臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣芀뻤몤髧ꪁ껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯芽臣薆菩ꊂ菣躃藩꾁胣ꪃ苣뎃胣ꪂ菣讃菣뎃胣뮂菣뎃胣랂苣蚃苣뎃胣誁苣뎁菣ꊃ苣릂菣ꒂ菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣芀뻤袁臣膀볯芽臣薆菩ꊂ菣躃藩꾁胣ꪃ苣뎃껦몟苣ꢔ臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯芽臣薆菩ꊂ菣躃藩꾁胣花鯩邭胦뒁軩銂鳦鞁臣蒁苣ꦤ蓧뺁臣꾁鷩ꦤ蓧꺁苣龃菣뢅볯设臣낁胣ꆼ뷯邽臣袂臣Ꞽ뷯閽臣ꦁ볯銂铧蒁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯꾁胣ꆼ뷯뺁臣꾁볯ꮁ鯧ꖎ髧ꮁ꿥鞁臣螤郥隌迥붃臣趏뿥Ꞁ鿥銂郥鎂臣蒁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯꾁胣ꆼ뷯뺁臣꾁볯ꮁ臣讂뇦뮛귥趏뿥Ꞁ臣뺯臣ꚁꓨ袐賥꾏菨ꪁ뇦뢠迥鲿胦몟볯设臣낁胣ꊂ菣뎃胣膃苣벃菣膀菣覃菣궂苣覼苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣림臣膀볯芽臣龁臣겼臣芁苣花ꃦ趏뿥Ꞁ鿥ꮁ꿥鞁臣螤郥隌迥붃臣花鯩邭迥鲿胦몟볯设臣낁胣ꮂ菣鲃苣랂菣몟胣ꮂ菣鲃苣랂菣몟臣뮴胦隌뷥讅胣놄鯩몟苣覜臣ꚁ臣讂賥袐觧覼苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣림臣膀賥ꚭ髧ꮁ뿤뺣臣貂臣膀볯芽臣龁臣겼臣芁苣花鯩邭迥鲿胦몟臣뺯臣ꚁꓨ袐賥꾏菨ꪁ뇦뢠迥鲿胦몟苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣림臣膀賥ꚭ髧ꮁ뿤뺣臣貂臣膀볯芽臣龁臣겼臣芁苣花ꃦ趏뿥Ꞁ鿥ꮁ꿥鞁臣螤郥隌迥붃臣花鯩邭迥鲿胦몟苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀ꓨ袐賥꾁胣ꪂ菣겂菣랂菣뎃볯设臣낁胣낂菣뾂菣ꊂ菣螃菣覃苣ꢔ臣ꚁ蟥蚐臣龁苣龃菣랂菣뎃볯랂菣躃菣ꮃ鿥꺁苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ볯ꎼ볯ꦼ볯뮴胦隌볯뺁臣꾁菣뎃菣ꪃ菣벃臣ꦈ铧覼苣讻臣ꚁ껥붖臣貂뻥讂胣꺨胣꺁菣뎃菣ꪃ菣벃臣膀鿧覂苣ꚁ臣誂胣鎽ꧨ螃菣覃菣麃菣ꢁ臣ꚁ臣膀苣뎃菣讃苣뺁臣꾁苣膃菣뎃苣ꊂ菣뎃臣讖꟥ꒉꃦꚩ雨讁苣讧苣讂裥邲돦ꮁ苣ꎁ臣袐裦閁苣龁菣ꪃ볯ꊂ菣覃苣龃菣覼볯낼볯궼볯궼볯螃菣覃菣麃菣鮼뷯銽뷯鎽裢ꊂ菣躃苣膃菣뎃苣龃菣뢠臣몟臣辁볯ꆼ볯ꆼ볯螃菣覃菣麃菣꺁苣隃苣ꦃ苣鮼뇦뢠迥鲿胦꺁ꛨ뒰胦鶃菣ꊂ菣覃苣龃菣袼볯ꆼ볯ꆼ볯覼臣薆菩誁苣뎁雧뒰胦꺁苣ꮃ苣躃苣ꪃ苣花ꃦ趏뿥Ꞁ臣ꪦ냦Ꞁ菣ꪃ苣龃菣ꊂ菣뎃볯낼볯궼볯궼볯꺁蛥ꢃ臣袂臣躖냦Ꞁ臣ꪂ菣겂菣랂菣뎂菣袼볯뎼볯꺁ꓥꢃ臣覂臣讂ꓥ鮏臣貂臣颍裥邭菣뮂菣ꞁ臣讂胣뺔냥뚊臣꒱諧隌臣貂臣鶃菣袼苣龃菣ꊂ菣뎃裢ꪂ菣겂菣랂菣뎂菣覼菣뎃菣ꪃ菣벃볯낼볯궼볯궼볯뎼볯鮼菣뎃菣ꪃ菣벃臣薆菩貁胣骤闦꺁볯骴뷯銽뷯鎽裢鞃菣钃菣뎃苣龃菣讁苣ꪁ苣膀鳦꾫鿥ꢁ臣ꚁ볯骴苣龃菣銂鳦鞁臣蒁苣鶃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뎃臣芁苣鶃菣袼菣궃菣것菣ꒂ菣뎃볯袼볯낼볯覼菣뎃菣ꪃ菣벃볯鶃菣袼菣궃菣것菣ꊂ菣뎃볯袼볯꾼볯ꆼ볯覼菣뎃菣ꪃ菣벃볯뢂苣龃菣隃苣뎃볯꒼볯ꊼ볯螃菣覃菣麃菣鮼룤ꪦꫥꞀ臣螃菣覃菣麃菣鮼냦뚺胦꺁ꓥ蚈닥鶃菣閃苣讃菣뎃臣颍裥邭菣뮂菣ꞁ臣讂菣뮂菣螃菣覃菣麃菣鮼菣ꪃ菣뢂菣螃菣覃菣麃菣鮼臣覂臣ꮁ菣ꪃ菣뎃苣ꮃ苣벃菣ꮃ臣骤裥邲ꫩ베臣몟臣辁菣뎃菣ꪃ菣벃臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀ꓨ袐賥꾁胣ꪂ菣閃苣뎃ꓨ蚈꟨ꮁ苣ꎁ臣龮雦閁苣鞾苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯誁苣뎁볯芽胣림臣袂臣겼胣뺁臣꾁볯芽臣袂臣겼臣ꆸ雦꾁胣螤裥ꎧ苣鞏臣鞾苣ꊂ菣놂菣ꢃ裥뺁臣꾁苣ꮃ苣뎃菩蚈苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붥臩ꪁ꟨銪볯设臣낁胣薊胣ꮃ菣讃苣ꂃ볯꾁胣螤裥ꎧ迥鲿苣莿胩馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣芀苣것菣ꎂ菣螤裥ꎧ苣龮雦馁苣붥臩ꪁ雦꾁胣鎽ꧨ肊ꇨꮁ臣蒁臣겪飦閁苣ꚁ臣讂胣设臣낁胣厁档晡敭獩整⁲瑥愠⹬‬⹊䄠⹭䌠敨⹭匠捯‮㈱㨲㔠㤸ⴱ㠵㈹⠠〲〰膀慗敬獮祫攠⁴污Ⱞ匠楣湥散㌠㔰›㐱㘶ㄭ㜴‰㈨〰⤴胣誁苣뎁求捡睫汥⁬瑥愠⹬‬湁敧ⱷ䌠敨⹭‬湉⹴䔠⹤㌠㨷㌠㠲ⴱ㈳㐸⠠㤱㠹銂迥ꞅ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀ꓨ袐賥꾁胣꾂菣莃苣놂菣릂菣ꪃ菣銂铧蒁臣龮雦閁苣鞾苣芀胣꾂菣莃苣놂菣릂菣ꪃ菣趀臣膀臩ꢔ꿧늛臣莺臣膀껥붖臣릮飦ꞁ臣誂胣릮飦ꮁ藥讉迥붃臣ꚩ雨꺁臣銂뷤ꢔ臣膀藩ꂴ臣袂臣뒰臣麝蓦鞏胦ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣꾂菣莃苣趏뿥꾁胣袃菣ꊂ苣벃菣몟苣ꊽ裦龁苣ꮁ胣ꊂ菣궂菣ꮃ鿥誁苣뎁苣뢂菣몟臣鎖臣誁臣讂鋧颻諥趏뿥ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣꾂菣莃苣趏뿥꾁胣薊꟨銪臣龁臣ꮃ菣讃苣ꂃ꟨銪苣뾽铧馁苣芀뻤袁臣膀潋扬攠⁴污Ⱞ䐠畲⁧楄捳癯牥⁹潔慤⁹㨸ㄠ㈱‸㈨〰⤳볯䮛汯⁢瑥愠⹬‬湁敧⹷䌠敨⹭䤠瑮‮摅‮〴㈺〰‴㈨〰⤱볯力獯潴瑶敳⁶瑥愠⹬‬湁敧⹷䌠敨⹭䤠瑮‮摅‮ㄴ㨠㔲㘹⠠〲㈰鮼潔湲敯攠⁴污Ⱞ䨠‮牏⹧䌠敨⹭㘠㨷〳㜵⠠〲㈰鮼慍敮獴档攠⁴污Ⱞ䨠‮流‮桃浥‮潓⹣ㄠ㘲›㈱〸‹㈨〰⤴볯䲛睥獩攠⁴污Ⱞ䄠杮睥‮桃浥‮湉⹴䔠⹤㐠㨱ㄠ㔰″㈨〰⤲볯厛数牥ⱳ䨠‮流‮桃浥‮潓⹣ㄠ㔲㐺㠶‶㈨〰⤳볯䎛慨⁮瑥愠⹬传杲‮敌瑴‮㨶㠲㌵⠠〲㐰鮼桚湡⁧瑥愠⹬‬⹊䄠⹭䌠敨⹭匠捯‮㈱㨷ㄠ㤵㠹⠠〲㔰鮼臣袂臣垳獡牥攠⁴污Ⱞ䨠‮流‮桃浥‮潓⹣ㄠ㜲㠺㤲‴㈨〰⤵苣芏藧芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뺁臣膀ꯩꪦ鋥Ꞁ뗧袐菣벃菣誃菣袼뻤袁臣膀苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣込菣ꪂ菣뎃臣龁臣ꊂ菣뢂菣込菣ꪂ菣뎃胣것苣膃菣込苧뒰賥ꦉ볯銂믤鞁臣鎖軦蒚臣螤郥隌臣膀蓦뎛臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯芽臣袂臣込臣龁臣림臣隌귥꺿ꏩ覼戼㹲 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꆼ뷯誁苣뎁볯뺁臣꾁볯꾁胣颮菨隌臣貂臣膀鳦龩ꫨ躰뷤隌觥ꢁ臣节臣膀뇦뢠迥鲿胦몟臣龁臣花鯩邭迥鲿胦몟苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣鎁臣颪냥鎽賥ꒉ臣膀볯芽臣芁苣뺯뇨꺁苣龃菣뢅臣뢁諦閁苣龁臥階臣龁臣꺼鳦꾫苣鞁臣꾁볯ꮜꯧ膀臣覂臣ꮁ볯ꮁ臣讂껥붃鿥ꢁ迥鲿迥붃臣芁苣芀볯芽臣袂臣込臣龁臣림臣芁苣趏뿥Ꞁ鿥ꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣膀苣ꮃ菣銃菣몟胣ꊂ菣躃鿥膀苣릂菣ꮃ鿥膀菣ꪂ菣ꮃ鿥膀뷯銈菣궃苣뮂菣ꮃ鿥膀菣것苣龃菣몟臣龁臣銃菣ꦃ苣躃鿥貁賦銁苣貂苣芀ꫨ躰뷤隌觥ꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣膀菣것苣龃菣馃菣뺂苣ꮃ胣릂菣鮃苣꾂苣讃菣覃苣릂菣ꮃ볯랂苣蚃苣뎃껦몟苣讻臣龁ꓨ袐賥覼胣뎂菣꾂藩ꆄ냦ꦉ胣뺁臣꾁뷥늩諦鎡臣誁臣ꚁ鿧覂苣ꚁ臣讂믤꺁ꧨ겖臣馌臣覂苣讂胣ꎻ鯦蒚臣膀볯芽臣袂臣込臣龁臣림臣膀믤ꢜ胦꺁苣ꎃ菣ꊂ볯设臣낁胣骤돧궂菣ꪃ苣뺁臣꾁菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꎃ菣ꊂ볯銂믤鞁臣膀雩ꖎ髧ꮁ뫤蒁臣ꎀ뗧閁苣鞾苣芀ꓥ隳苣ꎃ菣ꊂ臣设臣鞁臣꾁胣ꊂ菣躃菣궂苣袃菣뎃臣馌臣覂苣讂胣붥臩ꪁ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꎃ菣ꊂ臣设臣鞁臣꾁胣鶃菣ꪃ苣뎃胣鶃菣낂菣뾂菣뎃藩膀菣ꪃ苣릂菣ꦃ苣뎃藩膀臣貂苣꺁藥趇郥鎽胣ꪁ苣뎁臣鎁苣覂臣ꊂ菣躃藩誁苣뎁뗧鲞觧꺁苣ꎃ菣ꊂ臣誁臣讂触鮜臣꾏뫦Ꞁ苣躸臣讂臣膂臣隻臣ꊂ菣躃藩袼뻤袁臣뮂菣뎃볯꺁럦袐臣貂臣趇郥鎽臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣릂菣ꒂ菣议鿥꾁胣肜苣肸裨蒚臣膀뷯銈菣궃藩뢅ꇥꢁ迥鲿臣鮁苣貂臣膀苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃꫨ躰뷤뺁臣꾁苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣覃菣膃菣颪냥鎽苣龔臣閁臣讂胣뺁臣膀苣릂菣ꒂ菣议鿥꾁胣隃菣ꊃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣뎃胣ꊂ菣閃苣銈菣궃菣銈닎裢袼볯銈苣龃菣뺂苣ꮃ볯鞃菣钃苣뎃藩膀苣궃菣ꊂ苣膃菣ꪃ菣뢅胣꺼裢ꊂ菣궂菣麃菣ꒂ菣覃胣鎼裢讃菣궃裢銼裢钃菣뢂菣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣膀뷯銈苣궃菣ꆃ菣꾂菣馃菣뺂苣벃菣膀볯銈苣궃菣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