(57)【要約】本発明は、アンドロゲン受容体の調節剤である非ステロイド系化合物に関するものであり、そのような化合物の製造および使用方法に関するものでもある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の塩。
【化１】
2015522603.tif 000121
［式中、
【化２】
2015522603.tif 000122
は単結合もしくは二重結合を示し；
Ｒ１は−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、またはハロであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−３アルキル、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ３はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く；
Ｒ５はＨまたはメチルである。］
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がメチルである請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨである請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がメチルである請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が下記式Ｉ′を有する請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
2015522603.tif 000123
【請求項１０】
前記化合物が
２−メチル−１−（１−メチル−２−オキソプロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−エチル−２−オキソプロピル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−メチル−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−メチル−１−（１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−（ジフルオロメチル）−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
２−（ジフルオロメチル）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
１−（３−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）インドリン−５−カルボニトリル；
１−（１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−クロロ−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−（３−シアノフェニル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
４−クロロ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
１−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の塩。
【請求項１１】
下記化合物。
【化４】
2015522603.tif 000124
【請求項１２】
請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物および１以上の製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物をヒト対象者に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）関連筋肉疲労、慢性腎臓病（ＣＫＤ）関連筋肉疲労、慢性心不全（ＣＨＦ）関連筋肉疲労および尿失禁から選択される障害の治療方法。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）関連筋肉疲労、慢性腎臓病（ＣＫＤ）関連筋肉疲労、慢性心不全（ＣＨＦ）関連筋肉疲労および尿失禁から選択される障害の治療のための医薬品の製造における請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）関連筋肉疲労、慢性腎臓病（ＣＫＤ）関連筋肉疲労、慢性心不全（ＣＨＦ）関連筋肉疲労および尿失禁から選択される障害の治療に使用される請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物をヒト対象者に投与することを含む、股関節骨折の修復および治癒を加速する方法。
【請求項１７】
股関節骨折の修復および治癒を加速するための医薬品製造における請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
股関節骨折の修復および治癒を加速するのに使用される、請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロゲン受容体の調節剤である非ステロイド系化合物および治療におけるそれの使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ステロイド核受容体（ＮＲ）リガンドは、男性および女性の両方の健康において重要な役割を果たすことが知られている。テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は、哺乳動物身体で認められる全ての組織種類で役割を果たすように思われるアンドロゲン受容体（ＡＲ）の内因性ステロイドリガンドである。胎児発達中に、アンドロゲンは、男性性器の発達において役割を果たす。思春期中、さらなる性的発達にアンドロゲン類が介在する。アンドロゲンは成人において多様な役割を果たし、例えば男性の性的副器官の刺激および維持ならびに筋骨格系の維持などがある。認知機能、性欲、攻撃性および気分が、アンドロゲンの介在する行動的側面の一部である。アンドロゲン類は、皮膚、骨および骨格筋、ならびに血液、脂質および血球に対する生理効果を有する(Chang、C. and Whipple、G. Androgens and Androgen Receptors. Kluwer Academic Publishers: Boston, MA, 2002)。
【０００３】
テストステロンを用いた多くの臨床試験によって、内臓脂肪の減少に伴って筋肉の量および機能に有意な上昇が示されている。例えば、Bhasin (2003) S. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 58:1002-8およびFerrando, A. A. et al. (2002) Am. J. Phys. Endo. Met. 282:E601-E607を参照する。男性におけるアンドロゲン置換療法(ART)は、筋肉量、強さおよび骨塩量などの身体組成パラメータを改善する（例えば、Asthana, S. et al. (2004) J. Ger., Series A: Biol. Sci. Med. Sci. 59: 461-465を参照する。）。性欲および気分などの知覚しづらいパラメータにおける改善の証拠もある。男性病専門医および他の専門家が、アンドロゲン欠乏の症状の治療にアンドロゲン類を用いることが増えてきている。Ｔおよびそれの同種を用いるＡＲＴが、経皮、注射および経口製剤で入手可能である。現在の全ての治療選択肢に、ヘマトクリット上昇、肝臓毒性および睡眠時無呼吸などの禁忌（例えば、前立腺癌）および副作用がある。女性におけるアンドロゲン療法からの副作用には、アクネ、多毛症および男性でも認められる顕著な副作用である高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルの低下などがある。
【０００４】
アンドロゲン類の効果を選択的に提供できると考えられ、副作用プロファイルを大きく低下させることができると考えられる薬剤は、治療的価値が大きいものと考えられる。興味深いことに、ある種のＮＲリガンドが、組織選択的にその作用を行うことが知られている（例えば、Smith et al. (2004) Endoc. Rev. 2545-71参照）。この選択性は、これらのリガンドが一部の組織において作動薬として機能するが、他の組織では全く効果がないか拮抗薬効果を有することもあるという特定の能力に由来するものである。「選択的受容体調節剤」（ＳＲＭ）という用語が、これらの分子に与えられている。細胞内受容体に結合し、天然ホルモンの効果を模倣する合成化合物は、作動薬と称される。天然ホルモンの効果を阻害する化合物は、拮抗薬と称される。「調節剤」という用語は、完全作動作用から部分作動作用そして完全拮抗作用までの範囲の活性スペクトルを有する化合物を指す。
【０００５】
ＳＡＲＭ（選択的アンドロゲン受容体調節剤）は、望ましくない副作用を起こすことなくアンドロゲン療法の重要な効果を与える可能性を有する新たな種類の小分子薬物療法薬を表す。現在、組織選択的効果を示す多くのＳＡＲＭが初期開発段階にある。例えばMohler, M. L. et al. (2009) J. Med. Chem. 52(12):3597-617を参照する。他の顕著なＳＡＲＭ分子であるオスタリン（商標名）が最近、Ｉ相およびＩＩ相臨床試験を終了している。例えば、Zilbermint, M. F. and Dobs, A. S. (2009) Future Oncology 5(8):1211-20を参照する。オスタリン（商標名）は、総除脂肪体重を増やし、機能的性能を高めるように思われる。高選択的タンパク質同化特性および示されたアンドロゲン保持活性があることから、ＳＡＲＭは、男性および女性の両方における多くの疾患、例えば筋肉減弱症、悪液質（癌、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、尿失禁、骨粗鬆症、虚弱、ドライアイおよび加齢もしくはアンドロゲン欠乏関連の他の状態など（これらに限定されるものではない）の予防および／または治療に有用なはずである。例えばHo et al. (2004) Curr Opin Obstet Gynecol. 16:405-9; Albaaj et al. (2006) Postgrad Med J 82:693-6; Caminti et al. (2009) J Am Coll Cardiol. 54(10):919-27; Iellamo et al. (2010) J Am Coll Cardiol. 56(16):1310-6; Svartberg (2010) Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 17(3):257-61、およびMammadov et al. (2011) Int Urol Nephrol 43:1003-8を参照する。ＳＡＲＭＳは、筋肉の再生および修復の促進（例えばSerra et al. (Epub 2012 Apr 12) doi:10.1093/Gerona/gls083参照），ホルモン的男性避妊および良性前立腺過肥大（ＢＰＨ）、ならびに創傷治癒の領域での使用においても有望性を示している（例えば、Demling (2009) ePlasty 9:e9参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Chang、C. and Whipple、G. Androgens and Androgen Receptors. Kluwer Academic Publishers: Boston, MA, 2002
【非特許文献２】Bhasin (2003) S. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 58:1002-8
【非特許文献３】Ferrando, A. A. et al. (2002) Am. J. Phys. Endo. Met. 282:E601-E607
【非特許文献４】Asthana, S. et al. (2004) J. Ger., Series A: Biol. Sci. Med. Sci. 59: 461-465
【非特許文献５】Smith et al. (2004) Endoc. Rev. 2545-71
【非特許文献６】Mohler, M. L. et al. (2009) J. Med. Chem. 52(12):3597-617
【非特許文献７】Zilbermint, M. F. and Dobs, A. S. (2009) Future Oncology 5(8):1211-20
【非特許文献８】Ho et al. (2004) Curr Opin Obstet Gynecol. 16:405-9
【非特許文献９】Albaaj et al. (2006) Postgrad Med J 82:693-6
【非特許文献１０】Caminti et al. (2009) J Am Coll Cardiol. 54(10):919-27
【非特許文献１１】Iellamo et al. (2010) J Am Coll Cardiol. 56(16):1310-6
【非特許文献１２】Svartberg (2010) Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 17(3):257-61
【非特許文献１３】Mammadov et al. (2011) Int Urol Nephrol 43:1003-8
【非特許文献１４】Serra et al. (Epub 2012 Apr 12) doi:10.1093/Gerona/gls083
【非特許文献１５】Demling (2009) ePlasty 9:e9
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前臨床試験および新たに得られる臨床データは、ＳＡＲＭが、多くの患者の満足されていないニーズに対処できる可能性のあることを示している。ステロイド系アンドロゲン類と比較してこの種類の化合物において示された利点（例えば、組織選択的活性、経口投与、ＡＲ選択性、およびアンドロゲン効果の欠如）により、ＳＡＲＭ類は治療分野に明るい将来をもたらすものとなる。従って、現在もなお、治療用途のための新たなＳＡＲＭが当業界において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、アンドロゲン受容体の調節剤である非ステロイド系化合物、そして治療法におけるこれら化合物の使用に関するものである。
【０００９】
すなわち、１態様において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの塩を提供する。
【００１０】
【化１】
2015522603.tif 000002
式中、
【化２】
2015522603.tif 000003
は単結合もしくは二重結合を示し；
Ｒ１は−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、またはハロであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−３アルキル、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く；
Ｒ５はＨまたはメチルである。
【００１１】
本発明の別の態様において、
【化３】
2015522603.tif 000004
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良い。
【００１２】
本発明の特定の実施形態において、
【化４】
2015522603.tif 000005
は単結合もしくは二重結合を示し；Ｒ１は−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、またはハロであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−３アルキル、または−ＣＨＦ２であり；Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、Ｒ５はメチルである。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、
【化５】
2015522603.tif 000006
は単結合もしくは二重結合を示し；Ｒ１は−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、またはハロであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−３アルキル、または−ＣＨＦ２であり；Ｒ３はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、Ｒ５はＨまたはメチルである。
【００１４】
本発明の別の態様は、本発明の化合物および１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、活性治療物質として使用される本発明の化合物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、創傷治癒および火傷治癒の促進、ならびに性腺機能低下症、サルコペニア、骨粗鬆症、筋肉疲労、消耗性疾患、悪液質（癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）、心不全、ＨＩＶ疾病、ＨＩＶ治療、および糖尿病１型および２型関連の悪液質など）、虚弱、ドライアイ、前立腺肥大、前立腺癌、乳癌、閉経期および男性更年期血管運動状態、性機能障害、勃起障害、抑鬱、子宮筋腫症、子宮内膜症、尿失禁（骨盤底の筋肉および／または組織の消耗関連の尿失禁など）、アクネ、多毛症、男性避妊、インポテンスの治療のための、ならびに男性および女性のホルモン補充療法として、造血の刺激剤として、および同化剤としての使用での本発明の化合物を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、創傷治癒の促進および性腺機能低下症、サルコペニア、骨粗鬆症、筋肉疲労、消耗性疾患、筋肉疲労および悪液質（癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）、心不全、ＨＩＶ疾病、ＨＩＶ治療、および糖尿病１型および２型関連の筋肉疲労および悪液質など）、虚弱、ドライアイ、前立腺肥大、前立腺癌、乳癌、閉経期および男性更年期血管運動状態、尿失禁（骨盤底の筋肉および／または組織の消耗関連の尿失禁など）、性機能障害、勃起障害、抑鬱、子宮筋腫症、子宮内膜症、アクネ、多毛症、男性避妊、インポテンスの治療での使用のための、ならびに男性および女性のホルモン補充療法として、造血の刺激剤として、および同化剤としての使用での医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を投与することを含む、性腺機能低下症、サルコペニア、骨粗鬆症、筋肉疲労、消耗性疾患、悪液質および筋肉疲労（癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）、心不全、ＨＩＶ疾病、ＨＩＶ治療、および糖尿病１型および２型関連の筋肉疲労および悪液質など）、虚弱、前立腺肥大、前立腺癌、乳癌、閉経期および男性更年期血管運動状態、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、尿失禁（骨盤底の筋肉および／または組織の消耗関連の尿失禁など）、性機能障害、勃起障害、抑鬱、子宮筋腫症、子宮内膜症、アクネ、多毛症、男性避妊、インポテンスの治療方法、ならびに男性および女性のホルモン補充療法、造血刺激、および同化作用の方法を提供する。
【００１９】
別の態様において本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、筋障害の治療方法および筋肉修復の促進方法を提供する。筋障害の治療、または筋肉修復の促進における本発明の化合物の使用も提供される。さらに、筋障害の治療または筋肉修復促進のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用も含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
１態様において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの塩を提供する。
【００２１】
【化６】
2015522603.tif 000007
式中、
【化７】
2015522603.tif 000008
は単結合もしくは二重結合を示し；
Ｒ１は−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、またはハロであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−３アルキル、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く；
Ｒ５はＨまたはメチルである。
【００２２】
本発明の別の態様において、
【化８】
2015522603.tif 000009
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良い。
【００２３】
１実施形態において、
【化９】
2015522603.tif 000010
は単結合もしくは二重結合を示し；
Ｒ１は−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、またはハロであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−３アルキル、または−ＣＨＦ２であり；Ｒ３はＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨまたはメチルである。
【００２４】
本発明の特定の実施形態において、
【化１０】
2015522603.tif 000011
は単結合もしくは二重結合を示し；Ｒ１は−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、またはハロであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−３アルキル、または−ＣＨＦ２であり；Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、Ｒ５はメチルである。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、
【化１１】
2015522603.tif 000012
は単結合もしくは二重結合を示し；Ｒ１は−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、またはハロであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−３アルキル、または−ＣＨＦ２であり；Ｒ３はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、Ｒ５はＨまたはメチルである。
【００２６】
一部の実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、またはハロである。ある種の実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３または−Ｃ≡Ｎである。ある種の実施形態において、Ｒ１はハロである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣｌである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【００２７】
一部の実施形態において、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、プロピル、または−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、Ｒ２はＨ、メチル、または−ＣＨＦ２である。ある種の好ましい実施形態において、Ｒ２はＨである。他の好ましい実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００２８】
ある種の実施形態において、Ｒ３はＨである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はメチルまたはエチルである。ある種の好ましい実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨである。好ましい実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。特に好ましい実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００３０】
他の実施形態において、Ｒ４はフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良い。ある種の実施形態において、Ｒ４は
【化１２】
2015522603.tif 000013
である。
【００３１】
１実施形態において、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【００３２】
一部の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ４は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、またはフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、Ｒ５はＨである。
【００３３】
別の実施形態において、Ｒ３はメチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−Ｃ≡Ｎおよびハロから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、Ｒ５はＨである。
【００３４】
別の実施形態において、Ｒ３はメチル、エチル、またはプロピルであり；Ｒ４は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり；Ｒ５はＨである。
【００３５】
別の実施形態において、Ｒ３はメチル、エチル、またはプロピルであり；Ｒ４は−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ５３）ＯＨであり；Ｒ５はＨである。
【００３６】
ある好ましい実施形態において、当該化合物は下記式Ｉ′の化合物である。
【００３７】
【化１３】
2015522603.tif 000014
【００３８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記で定義の通りである。
【００３９】
別の実施形態において、当該化合物は下記式Ｉ″の化合物である。
【００４０】
【化１４】
2015522603.tif 000015
【００４１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記で定義の通りである。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基を指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、好ましくは指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を指す。本明細書で使用される「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
本明細書を通じて使用される場合に、炭素原子などの原子の好ましい数は、例えば「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」という表現によって表され、その場合、指定数の炭素原子を含む本明細書で定義のアルキル基を指す。
【００４５】
各可変要素についての実施形態および好ましい基が、各可変要素について上記で別個に挙げられているが、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉ′）、または（Ｉ″）における各可変要素のいくつかが各可変要素についての態様もしくは実施形態、ならびに好ましい、より好ましいもしくは最も好ましい基から選択されるものを含む。従って本発明は、全ての態様、実施形態、ならびに好ましい、より好ましいおよび最も好ましい基の全ての組み合わせを含むものである。
【００４６】
本発明はまた、
２−［５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸メチル；
２−［５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタン酸メチル；
２−メチル−１−（１−メチル−２−オキソプロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−エチル−２−オキソプロピル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−メチル−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−メチル−１−（１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（２−（メチルチオ）エチル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−（ジフルオロメチル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
２−（ジフルオロメチル）−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
２−（ジフルオロメチル）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
１−（３−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）インドリン−５−カルボニトリル；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）インドリン−５−カルボニトリル；
１−（１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−クロロ−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
１−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１−（３−シアノフェニル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
（Ｒ）−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル；
からなるリストから選択される化合物
およびこれらの塩も提供する。
【００４７】
本発明は、化合物４−クロロ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよびそれの塩も包含する。
【００４８】
本発明は、
１−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
からなるリストから選択される化合物
およびそれらの塩も提供する。
【００４９】
ある好ましい実施形態において、当該化合物は（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルである。
【００５０】
本発明の化合物は、１以上の核ホルモン受容体の機能を調節すると考えられている。特に、本発明の化合物はアンドロゲン受容体（「ＡＲ」）を調節する。本発明は、ＡＲの選択的作動薬、部分作動薬、拮抗薬および部分拮抗薬である化合物を含む。本発明の化合物は、ＡＲ関連の疾患および状態、例えばＡＲの機能もしくは活性の調節によって予防、改善もしくは治癒される疾患もしくは状態の治療において有用である。そのような調節は、ある種の組織内で孤立していることができるか、治療対象者の身体全体に広がったものであることができる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、指定の状態の改善、その状態の症状の消失もしくは軽減、その状態の進行の遅延もしくは消失を指す。
【００５２】
本発明の化合物は、対象者における状態の初期発症、または既往対象者における状態の再発を予防または遅延させる上で有用でもあり得る。
【００５３】
本発明の１実施形態は、医学療法で使用される本発明の化合物を提供する。特に本発明は、アンドロゲン活性が介在する障害の治療を提供する。より詳細には、本発明は、組織選択的同化活性またはアンドロゲン活性に応答する障害の治療を提供する。本発明の別の実施形態は、有効量の本発明の化合物を対象者に投与することを含む、アンドロゲン活性が介在する障害を患う哺乳動物の治療方法を提供する。
【００５４】
本発明の１実施形態は、骨粗鬆症、および／または骨の質量、密度もしくは成長の低下、骨粗鬆症の予防、骨折修復および治癒の加速、関節置換術、歯周病における治癒の加速、歯の修復および成長の加速、パジェット病、骨軟骨形成異常、筋肉疲労、筋肉の強度および機能の維持および強化、虚弱または加齢性機能低下（ＡＲＦＤ）、ドライアイ、サルコペニア、末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、敗血症、創傷治癒の加速、感覚機能の維持、慢性肝臓疾患、ＡＩＤＳ、無重力、火傷および外傷回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性大腸症候群、炎症性大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢関連の摂食障害などの摂食障害、副腎皮質機能亢進およびクッシング症候群、循環器病または心機能障害、鬱血性心不全、高血圧、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸および前立腺などのアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高有毛症（ｈｙｐｅｒｐｉｌｏｓｉｔｙ）、前立腺の腺腫と新生物形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、Ｘ症候群、脂質異常症、更年期血管運動状態、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、抑鬱、神経質、興奮性、ストレス、低下した精神力と低い自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫症、大動脈平滑筋細胞増殖、男性ホルモン補充またはＡＤＡＭなど（それに限定されるものではない）の各種障害の治療のための本発明の化合物の使用である。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、骨粗鬆症、および／または骨の質量、密度もしくは成長の低下、骨粗鬆症の予防、骨折修復および治癒の加速、関節置換術、歯周病における治癒の加速、歯の修復および成長の加速、パジェット病、骨軟骨形成異常、筋肉疲労、筋肉の強度および機能の維持および強化、虚弱または加齢性機能低下（ＡＲＦＤ）、ドライアイ、サルコペニア、末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の加速、感覚機能の維持、慢性肝臓疾患、ＡＩＤＳ、無重力、火傷および外傷回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性大腸症候群、炎症性大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢関連の摂食障害などの摂食障害、副腎皮質機能亢進およびクッシング症候群、循環器病または心機能障害、鬱血性心不全、高血圧、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸および前立腺などのアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高有毛症（ｈｙｐｅｒｐｉｌｏｓｉｔｙ）、前立腺の腺腫と新生物形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、Ｘ症候群、脂質異常症、更年期血管運動状態、尿失禁（骨盤底の筋肉および／または組織の消耗関連の尿失禁など）、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、抑鬱、神経質、興奮性、ストレス、低下した精神力と低い自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫症、大動脈平滑筋細胞増殖、男性ホルモン補充またはＡＤＡＭなど（これらに限定されるものではない）の各種障害の治療を必要とする哺乳動物の治療方法を提供する。好ましくは本発明の化合物は、性腺機能低下症、骨粗鬆症、筋肉疲労、消耗性疾患、癌悪液質、虚弱、前立腺肥大、前立腺癌、乳癌、閉経期および男性更年期血管運動状態、尿失禁、性機能障害、勃起障害、抑鬱、子宮筋腫症、および／または子宮内膜症の治療もしくは予防、アクネ、多毛症、造血の刺激、男性避妊、インポテンスの治療のために、および同化剤として使用され、その使用は対象者に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００５６】
一部の実施形態において本発明は、筋障害の治療における本発明の化合物の使用を包含する。特定の実施形態において、筋障害は手術関連筋障害、外傷性筋障害、作業関連の骨格筋障害、または使い過ぎ関連筋障害である。
【００５７】
手術関連筋障害の例には、膝置換術、前十字靭帯（ＡＣＬ）修復、美容整形手術、人工股関節置換術、関節置換術、腱修復術、腱板の疾患および損傷の外科的修復、および切断による筋肉の損傷などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
外傷性筋障害の例には、戦場筋障害、自動車事故関連筋障害、およびスポーツ関連筋障害などがあるが、これらに限定されるものではない。筋肉に対する外傷性障害には、裂傷、鈍器挫傷、散弾負傷、筋肉の引っ張りもしくは断裂、火傷、急性の筋違い、慢性の筋違い、重量もしくは力によるストレス損傷、反復性ストレス障害、裂離筋障害、および筋コンパートメント症候群などもあり得る。
【００５９】
１実施形態において、筋障害は外傷性筋障害であり、治療方法は外傷直後（例えば、損傷の１日以内）の少なくとも１高用量の本発明の化合物の投与とそれに続く回復期間中の低用量の本発明の化合物の定期的投与を提供する。
【００６０】
作業関連の筋障害の例には、高反復運動、強い運動、ぎこちない姿勢、身体と物体との間の長期で強い機械的結合、および振動などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
使い過ぎ関連筋障害（オーバートレーニング関連筋障害）には、回復欠如または物理的作業能力上昇の欠如を伴う未修復もしくは修復したの筋損傷などがある。
【００６２】
別の実施形態において、筋障害は、運動誘発の遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）などを引き起こす運動もしくはスポーツ誘発筋損傷である。
【００６３】
別の態様において本発明は、ヒトに本発明の化合物を投与することを含む、筋肉変性障害の治療方法を提供する。
【００６４】
特定の実施形態において、筋肉変性障害は筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、多発性筋炎、または皮膚筋炎である。
【００６５】
例えば、当該方法は、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、先天型ＭＤ（福山型）、エミリー・ドレフュス型ＭＤ、肢帯ＭＤ、および顔面肩甲上腕ＭＤから選択される筋ジストロフィー障害を治療するのに用いることができる。
【００６６】
本発明の方法は、筋強直性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはシュタイネルト）、筋強直性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位筋強直性ミオパシー）、または先天性筋緊張症を治療するのに用いることもできる。
【００６７】
一部の実施形態において本発明は、筋肉再生を促進する生体的足場（例えば細胞外基質を含む足場）の移植と組み合わせて本発明の化合物を対象者で投与する併用療法を包含する。そのような足場は当業界では知られている。例えば、Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74およびＵＳ特許第６５７６２６５号を参照する。非架橋細胞外基質材料を含む足場が好ましい。
【００６８】
別の態様において本発明は、処置を必要とする対象者に本発明の化合物を投与することを含む、腱損傷の治療方法を提供する。特定の実施形態において本発明は、安定な腱−骨接合部分の形成を促進する方法を含む。関連する実施形態では本発明は、腱損傷、例えば手術による腱修復に対するストレスを増加させる方法を提供する。別の実施形態において本発明は、手術による腱修復のために修復部位での線維化を低減する方法を提供する。特定の実施形態において本発明は、回旋筋腱板損傷に関連する腱の損傷、または旋筋腱板損傷の外科的修復関連の腱損傷を治療する方法を提供する。本発明の化合物による治療を必要とする哺乳動物は、代表的にはヒトである。
【００６９】
ある好ましい実施形態において、治療対象の障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）関連の筋肉疲労である。
【００７０】
別の好ましい実施形態において、治療対象の障害は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）または末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）関連の筋肉疲労である。
【００７１】
別の好ましい実施形態において、治療対象の障害は、慢性心不全（ＣＨＦ）関連の筋肉疲労である。
【００７２】
別の好ましい実施形態において、当該化合物は、骨折の修復および治癒を加速するのに用いられ、例えば股関節骨折の修復および治癒を加速するのに用いられる。
【００７３】
さらに別の好ましい実施形態において当該化合物は、尿失禁（骨盤底の筋肉および／または組織の消耗関連の尿失禁など）を治療するのに用いられる。
【００７４】
本発明の化合物は１以上の形態で結晶化する可能性があり、これは多形と呼ばれる性質であるが、このような多形（「多形体」）は式（Ｉ）、（Ｉ′）もしくは（Ｉ″）の範囲内にある。多形は一般的に、温度、圧力またはその両方の変化に応答して生じうる。多形はまた結晶化方法の変法の結果生じうる。多形は当技術分野で知られている種々の物理的性質（例えばＸ線回折パターン、溶解度および融点など）により識別することができる。
【００７５】
本明細書に記載の化合物の一部は１以上のキラル中心を有するか、さもなくば複数の立体異性体として存在しうる。本発明の範囲には、立体異性体の混合物ならびに純化されたエナンチオマーまたはエナンチオ/ジアステレオ富化された混合物も含まれる。また、式（Ｉ）、（Ｉ′）もしくは（Ｉ″）で表される化合物の個々の異性体、ならびにその全体的にまたは部分的に平衡化された混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明にはまた、上の式で表される化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として含む。
【００７６】
代表的には（絶対ではないが）、本発明の塩は製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という用語に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の化合物の化合物は、酸付加塩を含むことができる。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩などがある。製薬上許容されない他の塩は本発明の化合物の調製に有用である可能性があり、これらは本発明のさらなる態様をなすと見なされるべきである。
【００７７】
本明細書において用いられる「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では式（Ｉ）、（Ｉ′）もしくは（Ｉ″）の化合物）と溶媒から形成される、さまざまな化学量論的量の複合体を指す。かかる溶媒は、本発明においては、溶質の生物学的活性を妨害するものであってはならない。適当な溶媒の非限定的な例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるがこれに限らない。好ましくは使用する溶媒は製薬上許容される溶媒である。適当な製薬上許容される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは使用する溶媒は水である。
【００７８】
本明細書で用いられる場合「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床関係者が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または薬剤の量を意味する。「治療上有効量」という用語は、そのような量の投与を受けていない相当する対象者と比較して、疾患、障害または副作用の治療、治癒もしくは改善あるいは疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。この用語の範囲にはまた、正常な生理機能を強化する上で有効な量も含まれる。療法で使用される場合、治療上有効量の式（Ｉ）（Ｉ′）または（Ｉ″）の化合物を原薬化学物質として投与することができる。さらに、有効成分を医薬組成物として提供することができる。
【００７９】
従って、本発明はさらに、有効量の本発明の化合物および１以上の製薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は本明細書で記載の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、医薬組成物を受ける者に対して有害性がない意味において許容できるものでなければならない。
【００８０】
本発明の別の態様によれば、１以上の製薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と本発明の化合物を混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供される。
【００８１】
本発明の化合物の治療上有効量は、多くの要素によって決まる。例えば、投与を受ける者の動物種、年齢および体重、治療を要する当該特定の症状およびその重度、製剤の性質、および投与の経路はいずれも考慮すべき要素である。治療上有効量は最終的には、担当の医師または獣医の判断によるべきである。脆弱などの障害を患っているヒトの治療のための有効な量の本発明の化合物は、概して、１日当たり０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ（投与を受ける者（哺乳動物）の体重）の範囲であるはずである。より一般的には有効量は１日当たり０．００１から１ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲であるはずである。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物にとって１日当たりの実際の量は通常０．０７から７０ｍｇ、例えば０．１から２０ｍｇ、例えば１から１０ｍｇとなると考えられる。この量は、１日当たりの単回投与で、または１日の合計量が同じになるように１日当たりいくつか（例えば、２回、３回、４回、５回またはそれ以上）の分割投与で施すことができる。化合物の塩、溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）、（Ｉ′）もしくは（Ｉ″）の化合物自体の有効量に対する割合として決定することができる。本明細書に記載の他の状態の治療には同様の用量が妥当であるはずである。
【００８２】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位製剤で提供することができる。そのような単位は、非限定的例として、治療される状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、本発明の化合物０．１ｍｇから１００ｍｇ、例えば０．１から５０ｍｇ、例えば０．５から１５ｍｇを含むことができる。好ましい単位製剤は、本明細書において上記で記載されている１日用量もしくは部分用量またはそれの適切な部分の有効成分を含むものである。そのような医薬製剤は、薬学業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。
【００８３】
医薬製剤は、いずれか適切な経路による、例えば経口（口腔もしくは舌下など）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下もしくは経皮など）、経膣、または非経口（皮下、筋肉、静脈もしくは皮内など）経路による投与に適したものとすることができる。そのような製剤は、薬学業界で公知のいずれかの方法によって、例えば担体または賦形剤と有効成分を組み合わせることで製造することができる。
【００８４】
経口投与に順応させた医薬製剤は、カプセルもしくは錠剤；粉剤もしくは粒剤；液剤もしくは懸濁液（それぞれ水系液もしくは非水系液）；可食の泡剤もしくはホイップ；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液などの個別の単位として提供することができる。例えば、錠剤もしくはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの経口で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。概して、粉剤は、化合物を好適な微細サイズまで粉砕し、可食炭水化物、例えばデンプンもしくはマンニトールなどの適切な医薬担体と混合することで製造される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在させることができる。
【００８５】
カプセル剤は、粉剤、液体または懸濁混合物を調製し、それをゼラチンまたは何らかの別の適当な外皮材料を用いてカプセル化することにより製造することができる。流動化剤および滑沢剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固形ポリエチレングリコールなどを混合物に加えてからカプセル化を行うことができる。カプセルが摂取されたときの医薬の利用能を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを添加することもできる。その上、所望によりまたは必要であれば、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。適当な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、グルコースやβ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの製剤に有用な潤滑剤としては、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
錠剤は例えば、粉末混合物を調製し、顆粒またはスラッグを形成し、滑沢剤と崩壊剤を加え、ついで打錠することにより製剤化することができる。粉末混合物は、適当に細かく砕いた混合物を上に記載の希釈剤または基剤と混合することにより調製することができる。適宜の成分には、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、再吸収促進剤（例えば四級塩）および／または吸収剤（例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウム）などがある。粉末混合物は、結合剤（例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロース材料もしくはポリマー材料の液剤）などを使用し、ついで篩を強制通過させることにより湿式造粒することができる。造粒の代替法として、粉末混合物を打錠機にかけることも可能であり、その結果得られるのは不完全に形成されたスラッグであり、これを破壊して顆粒とする。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたはミネラルオイルを添加することにより滑らかにして、錠剤成形金型への付着を防止することができる。次いで滑らかにした混合物を打錠する。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性担体と混合して、顆粒化またはスラッグ形成工程を経ることなく、直接打錠することもできる。シェラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または半透明の保護コーティングを施してもよい。異なる単位用量を区別するためにこうしたコーティングに着色料を添加してもよい。
【００８７】
経口用液体（例えば液剤、シロップおよびエリキシル剤)は、その所定量があらかじめ決められた量の化合物を含有するように、単位製剤で調製することができる。シロップ剤は例えば、化合物を適当に香味付けした水溶液に溶解させることにより調製することができ、またエリキシル剤は無毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製することができる。懸濁液は一般に、化合物を無毒性のビヒクル中に分散させることにより製剤することができる。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）を加えることができる。本発明に従って使用可能な可溶化剤には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ビタミンＥ、ＰＥＧおよびＳｏｌｕｔｏｌなどがある。保存剤および／または香味添加剤（ペパーミント油もしくは天然甘味料、サッカリンまたは他の人工甘味料）などを添加してもよい。
【００８８】
適当であれば、経口投与用の単位投与製剤をマイクロカプセル化することもできる。製剤はまた、放出が延長されるまたは持続するように調製することができ、これは例えば微粒子材料をポリマーやワックスなどでコーティングしたり、その中に包埋することにより行う。
【００８９】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系、例えば小さい単ラメラベシクル、大きい単ラメラベシクルおよび多ラメラベシクルの形態で投与することができる。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、化合物分子がカップリングされる個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達することができる。
【００９１】
本発明の化合物はまた、標的性薬剤担体としての可溶性ポリマーにカップリングさせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。その上、本発明の化合物は、薬物の制御放出をもたらすのに有用な生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることもできる。
【００９２】
経皮投与に適合させた医薬製剤は、個別の貼付剤（投与を受ける者の表皮と長時間にわたり密着することを意図したもの）として提供することができる。例えば、有効成分は、Nature Biotechnology, 26(11)、 1261-1268(2008）（そのような送達系に関連して参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているように、化学促進剤、イオントフォレシス、非破壊的超音波、極微針、熱剥離、マイクロクリスタル・ピーリングおよびエレクトロポレーションにより貼付剤から送達され得る。
【００９３】
局所用途用に適合させた医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、液剤、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾルまたはオイル剤として製剤することができる。
【００９４】
眼や他の外部組織（口や皮膚など）の処置のためには、製剤を局所用の軟膏またはクリームとして塗布することができる。軟膏として製剤する場合、有効成分をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームとして製剤することができる。
【００９５】
眼への局所適用に適合させた医薬製剤には点眼剤などがあり、この場合有効成分は適当な担体（特に水系溶媒）に溶解または懸濁される。
【００９６】
口への局所適用に適合させた医薬製剤には、ロゼンジ剤、芳香錠、および洗口剤が挙げられる。
【００９７】
鼻への投与に適合させた医薬製剤には、担体が固形物の場合、例えば２０から５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末などがある。粉剤は鼻から吸い込む様式で（すなわち鼻に近づけて保持した粉剤容器から鼻孔への急激な吸入により）投与される。担体が液体の場合には、経鼻噴霧剤または点鼻剤として投与するための適当な製剤には、有効成分の水系または油系液剤などがある。
【００９８】
吸入による投与に適合させた医薬製剤としては、微粒子の散剤またはミストが挙げられ、これらは各種の加圧式定量噴霧器、ネブライザーまたは吸入器により生成させることができる。
【００９９】
直腸投与に適合させた医薬製剤は坐剤または浣腸剤として提供することができる。
【０１００】
膣投与に適合させた医薬製剤はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧剤として提供することができる。
【０１０１】
非経口投与用に適合させた医薬製剤としては、水系および非水系の滅菌注射溶液（これは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および所期の投与を受ける者の血液と等張にする溶質を含み得る）、ならびに水系および非水系の滅菌懸濁液(これは懸濁剤および増粘剤を含み得る）が挙げられる。製剤は、単一用量または複数用量容器、例えば密封アンプルやバイアル中で提供することができ、また、使用の直前に無菌液体担体（例えば注射用水）を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は無菌の粉剤、粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１０２】
上記で特に言及した成分以外に、製剤は対象の製剤の種類を考慮して当技術分野で慣用の他剤を含んでもよい。例えば経口投与に適した製剤は、香味剤または着色剤を含んでもよい。
【０１０３】
本発明の化合物およびそれの塩、ならびにそれらの溶媒和物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて、上記状態の治療に用いることができる。例えば、虚弱療法において、他の同化もしくは骨粗鬆症治療剤と組み合わせることができる。従って、１例として、本発明による骨粗鬆症併用療法は、少なくとも一つの本発明の化合物の投与および例えば、Ｂｏｎｉｖａ（登録商標）（イバンドロン酸ナトリウム）、Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）（アレンドロネート）、Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）（リセドロン酸ナトリウム）またはＰｒｏｌｉａ（商標名）（デノスマブ）などの少なくとも一つの他の骨粗鬆症療法の使用を含むものと考えられる。本発明の化合物および他の医薬活性剤は、一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、投与は同時にまたはいずれかの順序で順次行うことができる。本発明の化合物および他の医薬活性剤の量ならびに投与の相対的タイミングを選択して、所望の併用治療効果を達成する。本発明の化合物の他の治療剤との組み合わせでの投与は、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物；または（２）それら化合物の一方をそれぞれ含む別個の医薬組成物で同時に投与することで組み合わせても良い。あるいは、当該組み合わせは、一方の治療剤を最初に投与し、他の薬剤を第２に投与するか、その逆としても良い。そのような順次投与は、時間的に近くしても良く、時間的に離れていても良い。
【０１０４】
他の可能な療法組み合わせには、本発明の他の化合物、成長促進剤、成長ホルモン分泌促進物質（例えば、グレリン）、成長ホルモン放出因子およびそれの類縁体、ヒト成長ホルモンおよびそれの類縁体（例えば、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｓａｉｚｅｎ（登録商標）、Ｓｅｒｏｓｔｉｍ（登録商標））、ソマトメジン類、α−アドレナリン作動薬、セロトニン５−ＨＴＤ作動薬、ソマスタチンもしくはそれの放出を阻害する薬剤、５−α−レダクターゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬、ＧｎＲＨ作動薬もしくは拮抗薬、副甲状腺ホルモン、エストロゲン、テストステロン、ＳＥＲＭ類、プロゲステロン受容体作動薬もしくは拮抗薬と組み合わせた、および／または他の核ホルモン受容体調節剤と組み合わせた本発明の化合物などがある。
【０１０５】
本発明のの化合物は、各種障害および状態の治療で用いることができることから、本発明の化合物は、それらの障害もしくは状態の治療で有用な多様な他の好適な治療剤と併用することができる。例としては、抗糖尿病薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、抗炎症薬、抗不安薬、抗鬱剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗血栓剤および血栓溶解剤、強心配糖体類、コレステロールもしくは脂質低下剤、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、キナーゼ阻害薬、甲状腺模倣剤、同化剤、ウィルス療法、認知障害療法、睡眠障害療法、性機能障害療法、避妊薬、細胞傷害剤、放射線療法、抗増殖剤および抗腫瘍剤との本発明の組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物は、アミノ酸類、トリグリセリド類、ビタミン類（ビタミンＤなど；例えば、Hedstrom et al. (2002) J Bone Joint Surg Br. 84(4):497-503を参照）、無機物、クレアチン、リポ酸、カルニチンまたは補酵素Ｑ１０などの栄養補給剤と組み合わせても良い。
【０１０６】
特に、本発明の化合物は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、創傷治癒の加速において、そして性腺機能低下症、サルコペニア、骨粗鬆症、筋肉疲労、消耗性疾患、悪液質（癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）、心不全、ＨＩＶ疾病、ＨＩＶ治療、および糖尿病１型および２型関連の悪液質など）、虚弱、ドライアイ、前立腺肥大、前立腺癌、乳癌、閉経期および男性更年期血管運動状態、尿失禁、性機能障害、勃起障害、抑鬱、子宮筋腫症、子宮内膜症、アクネ、多毛症、男性避妊、インポテンスの治療において、そして男性および女性のホルモン補充療法として、造血の刺激剤として、同化剤としての使用において有用であると考えられている。
【０１０７】
本発明の化合物は、公知の標準的な合成方法などの各種方法によって製造することができる。一般的な合成方法の例を下記に示し、本発明の具体的な化合物を作業実施例で製造している。
【０１０８】
下記に記載の全てのスキームにおいて、感受性基もしくは反応性基に対する保護基を、必要に応じて、合成化学の一般的原理に従って用いている。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Green and P. G. M. Wuts(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons（保護基に関して参照によって本明細書に組み込まれる））に従って扱う。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用い、化合物合成の都合の良い段階で除去する。工程の選択ならびに反応条件およびそれの実行順序は、式（Ｉ）、（Ｉ′）、または（Ｉ″）の化合物の製造と適合したものでなければならない。
【０１０９】
当業者には、式（Ｉ）、（Ｉ′）、または（Ｉ″）の化合物に立体中心が存在する場合がわかる。従って、本発明は全ての可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけではなく、個々のエナンチオマーも含むものである。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合、それは立体特異的合成によって、または最終生成物もしくはいずれか都合の良い中間体の分割によって得ることが可能である。最終生成物、中間体もしくは出発材料の分割は、当業界で公知の好適な方法によって行うことができる。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ａｎｄ  Ｌ．  Ｎ．  Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９４）（立体化学に関して、参照により本明細書に組み込まれる）を参照する。
【０１１０】
【化１５】
2015522603.tif 000016
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、α−ハロエステルを有する高度に置換されたインドール化合物のアルキル化によって合成することができる（スキーム１）。原料のインドール化合物は、公開されている手順に従って製造することができる（例えばＵＳ２００８１３９６３１Ａ１参照）。次に、個々のエステルについて、メチルマグネシウムヨージドなどのグリニャル試薬を加えることで、メチルケトンと３級アルコールの混合物を得る。
【０１１２】
【化１６】
2015522603.tif 000017
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物を得るためのさらなる構造的多様性は、スキーム１の同じエステル含有インドールの還元から生じる（スキーム２）。次に、得られる１級アルコールをメシルクロライドで処理し、次にナトリウムチオメトキシドで処理して、チオエーテルを得る。オキソンによる酸化によって、相当するメチルスルホンを得る。
【０１１４】
【化１７】
2015522603.tif 000018
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物を与える別の方法は、市販の４−フルオロベンゾニトリル類の簡単なアリールリチウム化とそれに続くヨウ素による反応停止によって製造される高度に置換されたアリールフルオリドから出発するものである（スキーム３）。次に、相当するヨードアレンを、標準的なパラジウム介在合成方法によってＴＭＳ−アセチレンにカップリングさせる。次に、得られたアルキニルアレンをアミンで処理して２級アニリン中間体を得て、それを塩基で処理することで環化させて相当するインドールを得る。求核置換段階における市販されていないアミン相手は、標準的な方法によって合成される。
【０１１６】
略称
本明細書で使用される場合、これらの方法、スキームおよび実施例で使用される記号および慣用記述は、例えばｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどの現代の科学文献で使用されるものと一致するものである。具体的には、実施例において、そして明細書全体を通じて、下記の略称を用いることができる。
【０１１７】
ｇ（グラム；ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；Ｎ（規定度）；
Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；
Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｒｔ（室温）；ｍｉｎ（分）；
ｈ（時間）；ｄ（日）；
ＭＳ（質量分析）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；
ＧＣＭＳ（ガスクロマトグラフィー質量分析）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーオン化）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；Ｈ２（水素ガス）
Ｐｄ（Ｃ）（パラジウム／炭素）；ｅｅ（エナンチオマー過剰）；
ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＣＨ２Ｃｌ２（塩化メチレン）；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）；
ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ＣＤ３ＯＤ（重メタノール）；
ＳｉＯ２（シリカ）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；
ＨＣｌ（塩酸）；ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＰｈＭｅ（トルエン）；
Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；Ｍｅ（メチル）；
Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；Ｎ２（窒素）；
ｓａｔ′ｄ（飽和）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；
Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；Ｚｎ（ＣＮ）２（シアン化亜鉛）；
ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；
ＬｉＢＨ４（水素化ホウ素リチウム）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；
オキソン（過モノ硫酸カリウム）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（チオ硫酸ナトリウム）；ＤＩＰＡ（ジイソプロピルアミン）；
ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＫＯｔＢｕ（カリウムｔ−ブトキシド）；
ｈｅｘ（ヘキサン）；ｓｅｍｉｐｒｅｐ（半分取）；
ＮａＣＮＢＨ３（水素化ホウ素シアノナトリウム）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド）；
ａｎｈｙｄ（無水）；ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）；
ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
ＰＭＨＳ（ポリメチルヒドロシロキサン）；ＭｓＣｌ（メシルクロライド）；
Ａｑ（水溶液）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）
ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＴｓＯＨ（トシル酸）；
ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）；Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔ−ブチルジカーボネート）。
【０１１８】
別段の断りがない限り、温度はいずれも℃（摂氏）で表したものである。別段の記述がない場合、反応はいずれも不活性雰囲気下、室温で行っている。詳細な合成なしに用いられている試薬は、市販されているか、文献手順に従って製造されるものである。
【０１１９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ分析は、４０℃でＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨＣ１８カラム（寸法：２．１×５０ｍｍ）を用いるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで行った。ニードルオーバーフィル注入を行う０．５μＬ部分ループを作り、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器において４０Ｈｚで２１０から３５０ｎｍの走査でＵＶ検出を行った。水＋０．２％ギ酸（体積比）（溶媒Ａ）／アセトニトリル＋０．１５％ギ酸（体積比）（溶媒Ｂ）勾配を、初期条件：１０分間かけて９５／５％（Ａ／Ｂ）から１／９９％で行い、１．５分までそれを保持した。流量１ｍＬ／分を用いた。質量分析は、走査時間１０５ミリ秒、および走査間ディレー２０ミリ秒で、１２５から１０００ａｍｕを走査する交互正／負エレクトロスプレーオン化を行うＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤで実施した。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトル装置で得た。サンプルを、各サンプルについて示したように、９９．９％重クロロホルム−Ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６、またはｄ４−メタノールに溶かした。化学シフトは、百万分率で表す（ｐｐｍ、δ単位）。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは見かけの多重性を説明するものであり、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、またはｂ（広い）と称される。
【０１２１】
（実施例）
下記の実施例に関して、ある化合物が別の実施例に「記載の方法に従って合成」されたと記載されている場合、それは、当該化合物が、当業界の範囲内にある程度の変更を行って、実質的に前記他の実施例に記載の通りに合成されたことを示している。
【０１２２】
実施例１
【化１８】
2015522603.tif 000019
【０１２３】
２−［５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸メチル
２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（例えば、ＵＳ２００８１３９６３１Ａ１参照）（０．３００ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６５４ｇ、２．００７ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン酸メチル（０．２２３ｍＬ、２．００７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を９０℃で１時間加熱した。冷却したら、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔ２Ｏで洗浄した（２５ｍＬで２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、５％から４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−［５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸メチルを得た（０．４１９ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例２
【化１９】
2015522603.tif 000020
【０１２５】
２−［５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタン酸メチル
２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび２−ブロモブタン酸メチルを用い、実施例１と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２５（ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例３および４
【化２０】
2015522603.tif 000021
【０１２７】
２−メチル−１−（１−メチル−２−オキソプロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例３）および１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例４）
メチルマグネシウムヨージド（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ中溶液）（０．３２２ｍＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を氷冷し、それに２−［５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸メチル（実施例１）（０．１００ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を加えた。不均一混合物を氷浴中で５分間、室温で１０分間、次に３８℃で約１時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、５０％、７５％および１００％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで順次溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−メチル−１−（１−メチル−２−オキソプロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．００８ｇ、８％収率、極性が低い方の生成物）（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９５（ＭＨ＋））および１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０６９ｇ、６０％収率、極性が高い方の生成物）（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）を得た。
【０１２８】
実施例５および６
【化２１】
2015522603.tif 000022
【０１２９】
１−（１−エチル−２−オキソプロピル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例５）および１−（１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例６）
２−［５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタン酸メチルを用い、実施例３および４と同様の方法で合成した。
【０１３０】
実施例５（収率８％）：１−（１−エチル−２−オキソプロピル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例６（収率５３％）：１−（１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２５（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例７
【化２２】
2015522603.tif 000023
【０１３３】
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−（５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチル（実施例１）（０．２６３ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を氷冷し、それにＬｉＢＨ４（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（１．６９５ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。還元剤の添加が完了したら、冷却浴を外し、混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でゆっくり処理した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、２０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．２１２ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８３（ＭＨ＋）。
【０１３４】
実施例８
【化２３】
2015522603.tif 000024
【０１３５】
２−メチル−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１３６】
【化２４】
2015522603.tif 000025
【０１３７】
Ａ．メタンスルホン酸２−（５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例７）（０．１１０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６８ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液にメタンスルホニルクロライド（０．０３８ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と０．２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、２５％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、メタンスルホン酸２−（５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルを無色油状物として得た（０．１４５ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋）。
【０１３８】
【化２５】
2015522603.tif 000026
【０１３９】
Ｂ．２−メチル−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
メタンスルホン酸２−（５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル（０．１４５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にナトリウムチオメトキシド（０．０５６ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。９０分後、追加のナトリウムチオメトキシド（２当量）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬで１回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、０％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−メチル−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０９４ｇ、収率７１％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１３（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例９
【化２６】
2015522603.tif 000027
【０１４１】
２−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−メチル−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例８）（０．０４５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ））中溶液を氷冷し、それにオキソン（０．１３３ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。１時間後、追加のオキソン（０．１００ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム；勾配：１０％から１００％ＭｅＣＮ−水（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製した。生成物を含む分画を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性とし、濃縮して水相とし、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例１０
【化２７】
2015522603.tif 000028
【０１４３】
２−メチル−１−（１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−［５−シアノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタン酸メチル（実施例２）を原料とし、実施例７および８について記載のものと同様の手順を用いて、３段階で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２７（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例１１
【化２８】
2015522603.tif 000029
【０１４５】
２−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−メチル−１−（１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例１０）を用いて、実施例９と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５９（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例１２
【化２９】
2015522603.tif 000030
【０１４７】
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０２５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）（例えば、ＵＳ２００８１３９６３１Ａ１参照）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０１６５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および市販の１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（０．０４１ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を８０℃で９０分間、次に１２０℃で１時間加熱した。追加の１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（０．０４１ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０１６５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１２０℃でさらに６時間続けた。冷却したら、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム；勾配：１０％から９０％ＭｅＣＮ−水（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製した。生成物を含む分画を濃縮して水相とし、それを次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。このクロマトグラフィーでは生成物は未反応の原料インドールから分離されなかったので、その取得物について、５０％から１００％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−（２−（メチルチオ）エチル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０１４ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例１３
【化３０】
2015522603.tif 000031
【０１４９】
１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１５０】
【化３１】
2015522603.tif 000032
【０１５１】
Ａ．２−（５−シアノ−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチル
２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび２−ブロモプロパン酸メチルを用い、実施例１と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３９（ＭＨ＋）。
【０１５２】
【化３２】
2015522603.tif 000033
【０１５３】
Ｂ．１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−（５−シアノ−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチルを用い、実施例４と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３９（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例１４
【化３３】
2015522603.tif 000034
【０１５５】
１−（２−（メチルチオ）エチル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０２５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、（２−クロロエチル）（メチル）スルファン（０．０３９ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０１６５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を８０℃で加熱した。約１時間後、追加のＣｓ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、（２−クロロエチル）（メチル）スルファン（０．０３９ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびカリウムヨージド（０．０１６５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１時間続けた。冷却したら、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム；勾配：１０％から９０％ＭｅＣＮ−水（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製した。生成物を含む分画を濃縮して水相とし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１−（２−（メチルチオ）エチル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
実施例１５
【化３４】
2015522603.tif 000035
【０１５７】
１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例７および８について記載のものと同様の手順を用いて、２−（５−シアノ−２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチル（実施例１３Ａ）を原料とし、３段階で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
実施例１６
【化３５】
2015522603.tif 000036
【０１５９】
２−（ジフルオロメチル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
【０１６０】
【化３６】
2015522603.tif 000037
【０１６１】
Ａ．２−（４，５−ジシアノ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチル
２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル（例えば、ＵＳ２００８１３９６３１Ａ１参照）および２−ブロモプロパン酸メチルを用い、実施例１と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
【化３７】
2015522603.tif 000038
【０１６３】
Ｂ．２−（ジフルオロメチル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
２−（４，５−ジシアノ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチルを用い、実施例４と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
実施例１７
【化３８】
2015522603.tif 000039
【０１６５】
２−（ジフルオロメチル）−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
実施例７および８について記載のものと同様の手順を用いて、２−（４，５−ジシアノ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチル（実施例１６Ａ）を原料とし、３段階で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
実施例１８
【化３９】
2015522603.tif 000040
【０１６７】
２−（ジフルオロメチル）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
２−（ジフルオロメチル）−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル（実施例１７）を用い、実施例９と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例１９および２０
【化４０】
2015522603.tif 000041
【０１６９】
１−（３−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例１９）および１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例２０）
【０１７０】
【化４１】
2015522603.tif 000042
【０１７１】
Ａ．２−（５−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチル
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（例えば、ＵＳ２００８１３９６３１Ａ１参照）および２−ブロモプロパン酸メチルを用い、実施例１と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９７（ＭＨ＋）。
【０１７２】
【化４２】
2015522603.tif 000043
【０１７３】
Ｂ．１−（３−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例１９）および１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例２０）
２−（５−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチルを用い、実施例３および４と同様の方法で合成した。
【０１７４】
実施例１９（収率８％）：１−（３−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８１（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例２０（収率５３％）：１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９７（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例２１
【化４３】
2015522603.tif 000044
【０１７７】
（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１７８】
【化４４】
2015522603.tif 000045
【０１７９】
Ａ．２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジオキソラン
市販の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）中溶液にエチレングリコール（２１．７７ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．７４３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を１４０℃の油浴で４時間にわたり加熱し（還流冷却管に取り付けたディーン−スタークトラップ下）、約１．４から１．５ｍＬの水を回収し、それは予想体積に近いものであった。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で、主要な新たな極性が高い方のスポットが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（５０ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を０％から１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３０ｇＩＳＣＯカラム）によって精製した。生成物を含む最も純粋な分画によって、９．８３ｇが得られた（収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
【化４５】
2015522603.tif 000046
【０１８１】
Ｂ．２−（４−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジオキソラン
２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジオキソラン（２．５２ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（０．１５０ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中溶液（４．２６ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）を、内部温度が＜−７０℃に維持されるような速度で滴下した。得られた淡黄色溶液を−７８℃で３時間撹拌したら、その間に青色が生じた。ヨウ素（２．９７ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）を１回で加えた（内部温度−７８℃から６６℃）。混合物を３０分間撹拌し、冷却浴から出し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えることで反応停止した。昇温させてから、混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、所望の生成物および未反応原料の混合物（１Ｈ  ＮＭＲによって約９：１）２．４９ｇを得た。混合物を逆相低圧液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／水勾配）によって分割して、２−（４−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジオキソラン（２．１３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｍ、Ｊ＝８．２、７．５、０．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．０３（ｍ、４Ｈ）。
【０１８２】
【化４６】
2015522603.tif 000047
【０１８３】
Ｃ．４−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
段階１
２−（４−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジオキソラン（９．４３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）中溶液に、塩酸水溶液（５２．１ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に１５時間加熱した（１Ｈ  ＮＭＲによる完全に変換）。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３にゆっくり投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色シロップ８．０９ｇを得て、それは静置していると結晶化した（２５．４ｍｍｏｌベンズアルデヒドと仮定）。
【０１８４】
段階２
段階１からのベンズアルデヒドおよびＥｔ３Ｎ（７．０８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５ｍＬ）中溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８６４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を室温で撹拌した。３時間後に追加量のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４４１ｇ；６．３５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜続けた。１８時間後の１Ｈ  ＮＭＲで、オキシムへの変換が完了していることが示された。
【０１８５】
段階３
段階２からの溶液にＥｔ３Ｎ（７．０８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。トリホスゲン（８．２７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液を１５分間かけて滴下した。１時間後の１Ｈ  ＮＭＲによって変換が完了したことが示された。混合物を洗浄し（水で２回、ＮａＨＣＯ３、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗固体をヘプタンから再結晶して、４−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．８８ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、５．１、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、６．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＧＣＭＳ  ＥＩ）ｍ／ｚ３１５（［Ｍ］＋、１００％）。
【０１８６】
実施例２１Ｃの別途経路：
【化４７】
2015522603.tif 000048
【０１８７】
４−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
調製したばかりのＬＤＡ（１１９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に−４５℃で、市販の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、内部温度が＜−４０℃に維持されるような速度で滴下した（添加中に暗褐色となった）。混合物を−４５℃で３０分間撹拌し、冷却して−７０℃とし、ヨウ素（３１．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を１回で加えた（−７０℃から−５２℃）。混合物を１時間撹拌し、冷却浴から出し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（約２５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（約１２５ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）と次にヘプタン（３０ｍＬ）からの２回の再結晶によって精製して、４−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５．７９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、５．１、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、６．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＧＣＭＳ  ＥＩ）ｍ／ｚ３１５（［Ｍ］＋、１００％）。
【０１８８】
【化４８】
2015522603.tif 000049
【０１８９】
Ｄ．４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
２０ｍＬバイアルに、４−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．００７６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＰｈＭｅ（５ｍＬ）およびＤＩＰＡ（０．２１０ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、超音波浴に入れながらＮ２を吹き込むことで混合物を１０分間脱気した。エチニルトリメチルシラン（０．１５５ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下し、セプタムをＰＴＦＥ面クリンプトップに取り替えた。混合物を６０℃の加熱ブロックで撹拌した。冷却したら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を洗浄し（飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（０．２３１ｇ、収率８１％）を明橙赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、５．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、７．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．２８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＧＣＭＳ  ＥＩ）ｍ／ｚ２８５（［Ｍ］＋、１５％）、２７０（［Ｍ−ＣＨ３］＋、１００％）。
【０１９０】
【化４９】
2015522603.tif 000050
【０１９１】
Ｅ．（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）プロパン酸メチル
市販の（Ｓ）−２−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（１０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に懸濁させ、次にＫ２ＣＯ３（３１．７ｇ、２２９ｍｍｏｌ）と次にベンジルブロミド（１８．２１ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、この時点で所望の生成物への良好な変換を示した。反応液を濾過し、固体成分をＥｔＯＡｃで洗った。濾液を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分配した。水系部分を少量ずつのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して淡黄色粘稠油状物を得た。次に、この油状物のクロマトグラフィーを行って（ＩＳＣＯ、シリカ１２０ｇカラム、２５４回収、一般的勾配；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物を得た（１５．７６ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
【化５０】
2015522603.tif 000051
【０１９３】
Ｆ．（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−メチルブタン−２−オール
（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）プロパン酸メチル（１５．７６ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）に溶かし、次に冷却して約０℃とした。次にメチルマグネシウムヨージド（２７．７ｍＬ、３Ｍ）を加えた。後者を加えると、混合物は不均一白色となった。混合物を昇温させて環境温度とした。翌日のＬＣＭＳ（１７時間）で、所望の生成物への変換が示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくり反応停止し、次に水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水系部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して淡黄色油状物を得た。十分乾燥させた後のＬＣＭＳで、所望の生成物が示された。この取得物を次の段階に直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋１）。
【０１９４】
【化５１】
2015522603.tif 000052
【０１９５】
Ｇ．（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール
Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−メチルブタン−２−オール（１５．７６ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（Ｃ）（２．０ｇ、１０％乾燥重、５０％水）で処理した。反応容器をＮ２でパージし、真空サイクルを行い（７回）、次にＦｉｓｃｈｅｒ  Ｐｏｒｔｅｒ装置でＨ２を入れて（２回の真空および充填サイクル）約０．４１ＭＰａ（６５ｐｓｉ）とした。最初の２時間にわたり、適宜に充填を行いながら、容器圧を約０．４１ＭＰａ（６５ｐｓｉ）に維持した。２時間後にその圧力を維持した。反応液を環境温度で終夜撹拌した。反応容器を、真空およびＮ２の交互サイクルでパージした。触媒をセライトで濾去し、ケーキをＭｅＯＨで洗った。残ったケーキに水を加えて、発火の可能性を低下させた。ロータリーエバポレータ（４０ｔｏｒｒ、４５℃）と次に高真空によって、濾液を注意深く濃縮して淡黄色の濃厚液体（５．６０ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、メタノールがないことが確認された。高真空に過剰に曝露すると、生成物の損失が生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１２（ｂｓ、１Ｈ）、２．５７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｂｓ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９６】
【化５２】
2015522603.tif 000053
【０１９７】
Ｈ．（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（０．０６３ｇ、０．２２１ｍｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（０．０６０ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）中で合わせ、加熱して９０℃とした。９時間の加熱後のＬＣＭＳで、アニリン中間体への良好な変換および一部の所望のインドール形成を示した。混合物を冷却して室温とし、ＫＯｔＢｕ（１．９８ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）で処理した。その塩基では、加熱せずに所望のインドールへの変換はされなかった。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を濃縮して黄色油状物を得て、ＮＭＰ（１ｍＬ）で希釈した。追加のＫＯｔＢｕ（１．９８ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加えて、暗褐色溶液を得て、それを加熱して５０℃とした。０．５時間後のＬＣＭＳで、所望のインドールへの変換を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で再度反応停止し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を濃縮して黄色油状物を得て、クロマトグラフィー精製して（ＩＳＣＯ、標準勾配、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２４ｇシリカ）、所望の生成物を得た。次に、混合物について逆相半分取操作（Ａｇｉｌｅｎｔ、２３０ｎｍ検出）を行って、所望の生成物を無色ガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９７（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例２２
【化５３】
2015522603.tif 000054
【０１９９】
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
市販の（Ｒ）−２−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を原料とし、実施例２１と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９７（ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例２３
【化５４】
2015522603.tif 000055
【０２０１】
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）インドリン−５−カルボニトリル
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例２２）（０．０１７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中溶液に氷浴中で、ＮａＣＮＢＨ３（０．０７２１ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。冷浴で約１時間撹拌後、反応混合物を部分的に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬで１回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）インドリン−５−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例２４
【化５５】
2015522603.tif 000056
【０２０３】
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２０４】
【化５６】
2015522603.tif 000057
【０２０５】
Ａ．２−（５−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸メチル
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび２−ブロモブタン酸メチルを用い、実施例１と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）。
【０２０６】
【化５７】
2015522603.tif 000058
【０２０７】
Ｂ．１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−（５−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸メチルを用い、実施例４と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）。
【０２０８】
実施例２５
【化５８】
2015522603.tif 000059
【０２０９】
１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例７および８について記載のものと同様の手順を用いて、２−（５−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチル（実施例１９Ａ）を原料とし、３段階で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例２６
【化５９】
2015522603.tif 000060
【０２１１】
１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例２５）を用い、実施例９と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３１（ＭＨ＋）。
【０２１２】
実施例２７
【化６０】
2015522603.tif 000061
【０２１３】
（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２１４】
【化６１】
2015522603.tif 000062
【０２１５】
Ａ．（Ｒ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−アミン
段階１
市販の（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に氷浴中で、クロロスルホン酸（４．４６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり滴下した（非常に発熱的）。ガム状のベージュ色沈殿が生じた。反応混合物を冷浴中に約１０分間維持し、次に室温で約３０分間維持した。反応混合物をスパーテルで掻いて、ガム状沈殿の固化を試みた。数分後、ベージュ固体を生じた。さらに約１０分間撹拌後、固体を濾取し、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、約４０分間空気吸引によって乾燥させた。中間体である硫酸水素（（Ｒ）−２−アミノプロピルの量は０．４６ｇであった（収率約９６％）。
【０２１６】
段階２
ナトリウムチオメトキシド（５．６０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の水溶液（水２０ｍＬ）に、固体ＮａＯＨ（２．６６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ約１０分間かけて加えた。次に、段階１からの中間体を固体として約５分間かけて加えた。混合物を９０℃で約１０時間加熱した。反応混合物は二相であった。冷却したら、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を加え、有機相（褐色様色）を分離した。水相をＭＴＢＥで抽出した（２０ｍＬで２回）。最初の有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄する（これによって色はほとんど抜ける）。塩基性水相をＭＴＢＥで再抽出した（２０ｍＬで２回）。全てのエーテル相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して（生成物が揮発性であるため、注意深く）、粗精製生物を明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９１−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｂｓ、２Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１７】
実施例２７Ａの別途合成：
【化６２】
2015522603.tif 000063
【０２１８】
（Ｒ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−アミン塩酸塩
【０２１９】
【化６３】
2015522603.tif 000064
【０２２０】
Ａ．メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル
段階１
市販の（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１３５ｇ、１７９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１３５０ｍＬ）に溶かした。溶液を氷浴で冷却して５℃とし、Ｂｏｃ２Ｏ（３９２ｇ、１７９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中溶液として加えた。反応温度を１０℃以下に維持した。添加後、冷却浴を外し、混合物を３時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下に除去した（ロータリーエバポレータ浴：５０℃）。得られた残留物は無色油状物であり、それは終夜で固化して白色固体となった。この取得物を次の段階にそのまま用いた。
【０２２１】
段階２
残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）に溶かし、ＮＥｔ３（３７８ｍＬ、２７１７ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を氷浴で冷却した。次に、ＭｓＣｌ（１６６．５ｍＬ、２１５２ｍｍｏｌ）を約２時間かけて加え、その間反応温度は１５℃以下に維持した。混合物を氷浴で１時間撹拌し、次に浴を外した。混合物を３日間撹拌し、１０％ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ、３回）、次に水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した（ロータリーエバポレータ、５０℃水浴）。純度の低い残留物をＥｔＯＡｃ５００ｍＬ（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５００ｍＬ）の混合物に溶かし、次に水で抽出して全ての水溶性塩を除去した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して白色固体残留物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９４−６．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２２】
【化６４】
2015522603.tif 000065
【０２２３】
Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）カーバメート
ＮａＳＭｅ（３０ｇ、４２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）とともに撹拌して懸濁液を得た。次に、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル（９７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）を、温度を４５℃以下に維持しながら（発熱）少量ずつ加えた。添加後、混合物を２時間撹拌し、トルエン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水で洗浄し（５００ｍＬ、４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を溶媒留去して（ロータリーエバポレータ）、淡黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２４】
【化６５】
2015522603.tif 000066
【０２２５】
Ｃ．（Ｒ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−アミン塩酸塩
氷浴で冷却したＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにアセチルクロライド（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴で３０分間撹拌し、次に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）カーバメート（７８ｇ、３８０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し（ＣＯ２、（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨ２発生）、次に溶媒留去して白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｂｓ、３Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２６】
【化６６】
2015522603.tif 000067
【０２２７】
Ｄ．（Ｒ）−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例２１Ｄ、１．１６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−アミン（０．５９９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４２ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）中混合物を、１００℃で５０分間加熱した（封管）。冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して中間体アニリンを得た。この中間体をＮＭＰ（７ｍＬ）に溶かし、ＫＯｔＢｕ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（５．６９ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で加熱した。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングしたところ、４０分後に完了しているように思われた。冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を追加の水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、５％から４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行ってチオエーテル中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９（ＭＨ＋）。
【０２２８】
【化６７】
2015522603.tif 000068
【０２２９】
Ｅ．（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
（Ｒ）−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．５６０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を氷冷し、それにオキソン（４．０４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加えた。５０分後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１００％ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを白色泡状物として得て、それをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して白色固体を得た（０．５０８ｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．４３−５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例２８
【化６８】
2015522603.tif 000069
【０２３１】
（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）インドリン−５−カルボニトリル
（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例２７）を用い、実施例２３と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
実施例２９
【化６９】
2015522603.tif 000070
【０２３３】
１−（１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例７および８について記載のものと同様の手順を用いて、２−（５−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸メチル（実施例２４Ａ）を原料とし、３段階で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１３（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例３０
【化７０】
2015522603.tif 000071
【０２３５】
１−（１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１−（１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例２９）を用い、実施例９と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例３１
【化７１】
2015522603.tif 000072
【０２３７】
４−クロロ−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（例えば、ＵＳ２００８１３９６３１Ａ１参照）および３−ブロモブタン−２−オンを用い、実施例１と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４７（ＭＨ＋）。
【０２３８】
実施例３２
【化７２】
2015522603.tif 000073
【０２３９】
（Ｓ）−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２４０】
【化７３】
2015522603.tif 000074
【０２４１】
Ａ．２−クロロ−４−フルオロ−３−ヨードベンゾニトリル
調製したばかりのＬＤＡ（３３．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、市販の２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、内部温度が＜−７０℃に維持されるような速度で滴下した。混合物を２時間撹拌し、ヨウ素（８．９７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した（温度＜−７０℃）。混合物を３０分間撹拌し、冷却浴から出し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えることで反応停止した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を（水、ブライン）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカ層で濾過した（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）。主要生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタンから再結晶して、黄褐色固体３．２４ｇを得た。母液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、淡黄色固体２．８５ｇを得た。固体を合わせて２−クロロ−４−フルオロ−３−ヨードベンゾニトリルを得た（６．０９ｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＧＣＭＳ  ＥＩ）ｍ／ｚ２８１（［Ｍ］＋，１００％）。
【０２４２】
【化７４】
2015522603.tif 000075
【０２４３】
Ｂ．２−クロロ−４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
肉厚ガラス圧力容器に、２−クロロ−４−フルオロ−３−ヨードベンゾニトリル（２．８１５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３５１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．０９５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＤＩＰＡ（４．２２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、超音波洗浄浴に入れた状態でＮ２を１０分間を吹き込むことで混合物を脱気した。脱気した混合物に、エチニルトリメチルシラン（４．２４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、容器をＰＴＦＥブッシングで再度密閉し、混合物を５０℃の加熱ブロックで撹拌した。４１時間後、混合物を冷却し、半飽和ＮＨ４Ｃｌに投入した。全体をセライト層で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、２−クロロ−４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（２．２９ｇ、収率９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．３０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＧＣＭＳ  ＥＩ）ｍ／ｚ２５１（［Ｍ］＋、１４％）、２３６（［Ｍ−ＣＨ３］＋、１００％）。
【０２４４】
【化７５】
2015522603.tif 000076
【０２４５】
Ｃ．（Ｓ）−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−クロロ−４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル、（０．２２９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（実施例２１Ｅ）（０．１１３ｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２５２ｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下に２時間にわたり、６０℃の加熱ブロックで撹拌した。ＣｕＩ（０．０１７ｇ；０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物についてマイクロ波加熱（１４０℃）を３０分間行った。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に投入し、全体をセライト層で濾過した。濾液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を濾過し（Ｗｈａｔｍａｎ＃２）、洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、（Ｓ）−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．１４８ｇ、収率６２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６３（［Ｍ＋Ｈ］＋、８８％）、３０４（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、１００％）。
【０２４６】
実施例３３
【化７６】
2015522603.tif 000077
【０２４７】
（Ｒ）−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（市販の（Ｓ）−２−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を用い、実施例２１Ｇと同様の方法で製造）（０．１０８４ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例３２Ｂ）（０．２１２ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液に室温で、ＤＢＵ（０．４７５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応バイアルをクリンプトップで密閉し、４０分間にわたりマイクロ波加熱（１４０℃）を行った。冷却したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水勾配（０．１％ＴＦＡ添加剤含有））によって精製して、（Ｒ）−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０１８８ｇ、収率７％）を黄褐色フィルム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６３（［Ｍ＋Ｈ］＋、５２％）、３０４（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、１００％）。
【０２４８】
実施例３４
【化７７】
2015522603.tif 000078
【０２４９】
４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２５０】
【化７８】
2015522603.tif 000079
【０２５１】
Ａ．３−アミノ−２−メチルペンタン−２−オール
市販の２−アミノブタン酸メチル塩酸塩を原料とし、実施例２１Ｇと同様の方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３７−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、１．０１−０．９８（ｍ、３Ｈ）。
【０２５２】
【化７９】
2015522603.tif 000080
【０２５３】
Ｂ．４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−クロロ−４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例３２Ｂ）（０．１６３ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−メチルペンタン−２−オール（０．０９１ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１７９ｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を６０℃の加熱ブロックでＮ２下に撹拌した。１８時間後、混合物について１５分間マイクロ波加熱（１４０℃）を行った。冷却したら、混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０７６１ｇ、収率４３％）を黄色ガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．６５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７７（［Ｍ＋Ｈ］＋、７０％）、３１８（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、１００％）。
【０２５４】
実施例３５
【化８０】
2015522603.tif 000081
【０２５５】
４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２５６】
【化８１】
2015522603.tif 000082
【０２５７】
Ａ．３−アミノ−２，３−ジメチルブタン−２−オール
市販の２−アミノ−２−メチルプロパン酸メチルを原料とし、実施例２１Ｇと同様の方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ、６Ｈ）、１．１６（ｓ、６Ｈ）。
【０２５８】
【化８２】
2015522603.tif 000083
【０２５９】
Ｂ．４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
乾燥機で乾燥したバイアルに、３−アミノ−２，３−ジメチルブタン−２−オール（０．０６３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例３２Ｂ）（０．１１３ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３７ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＮＭＰ（３ｍＬ）を注射器によって加え、混合物を６０℃の加熱ブロックでＮ２下に撹拌した。１時間後、バイアルをＰＴＦＥ面クリンプトップで密閉し、マイクロ波加熱を行い、１４０℃で１時間、次に１６０℃で４５分間加熱した（空気冷却）。混合物を水／ＥｔＯＡｃに投入し、全体をセライト層で濾過した。濾液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水勾配（０．１％ＴＦＡ添加剤含有））によって精製して、４−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．００６６ｇ、収率５％）を黄褐色固体を得た（純度約８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７７（［Ｍ＋Ｈ］＋、６５％）、３１８（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、１００％）。
【０２６０】
実施例３６
【化８３】
2015522603.tif 000084
【０２６１】
（Ｓ）−４−クロロ−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−クロロ−４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例３２Ｂ）（０．１２０ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−アミン（０．０７５ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）（実質的にＵＳ２００５１８２２７５Ａ１に記載の方法に従って製造）およびＤＩＥＡ（０．１６６ｍＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で４５分間加熱した（封管）。冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体（Ｓ）−２−クロロ−３−エチニル−４−（（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリルを得た。この中間体をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かし、ＫＯｔＢｕ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（１．４３０ｍＬ、１．４３０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で加熱した。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、４５分後、追加のＫＯｔＢｕ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（１．４３０ｍＬ、１．４３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間加熱を継続した。冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、５％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（Ｓ）−４−クロロ−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０５６ｇ、収率４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
実施例３７
【化８４】
2015522603.tif 000085
【０２６３】
（Ｓ）−４−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
（Ｓ）−４−クロロ−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例３６）を用い、実施例９と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９７（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例３８
【化８５】
2015522603.tif 000086
【０２６５】
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−クロロ−４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例３２Ｂ）および（Ｒ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−アミン（実施例２７Ｃ）を用い、実施例３６と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
実施例３９
【化８６】
2015522603.tif 000087
【０２６７】
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例３８）を用い、実施例９と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９７（ＭＨ＋）。
【０２６８】
実施例４０
【化８７】
2015522603.tif 000088
【０２６９】
（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
【０２７０】
【化８８】
2015522603.tif 000089
【０２７１】
Ａ．１，２−ジブロモ−４−フルオロ−３−ヨードベンゼン
調製したばかりのＬＤＡ（３３．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃で、１，２−ジブロモ−４−フルオロベンゼン（４ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を、内部温度を＜−７０℃に維持するような速度で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ヨウ素（９．０２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を３０分間撹拌し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えることで反応停止し、冷却浴から出した。昇温してから、混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ層（ヘキサンから２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）から溶出し、ＭｅＯＨ−水から再結晶して、１，２−ジブロモ−４−フルオロ−３−ヨードベンゼン（８．５９ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＧＣＭＳ  ＥＩ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ］＋、Ｂｒ同位体、５６％）、３８０（［Ｍ］＋、Ｂｒ同位体、１００％）、３８２（［Ｍ］＋、Ｂｒ同位体、５１％）。
【０２７２】
【化８９】
2015522603.tif 000090
【０２７３】
Ｂ．（（２，３−ジブロモ−６−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン
肉厚ガラス容器に、１，２−ジブロモ−４−フルオロ−３−ヨードベンゼン（８．３１ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７６８ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２９２ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＩＰＡ（３０．８ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、超音波浴に入れながらＮ２を１０分間吹き込むことで混合物を脱気した。エチニルトリメチルシラン（３．４０ｍＬ、２４．０７ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、セプタムをＰＴＦＥブッシングに取り替えた。混合物を４０℃の油浴で撹拌した。４０時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を洗浄し（飽和ＮＨ４Ｃｌで２回、水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、（（２，３−ジブロモ−６−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（６．０８ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．２９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＧＣＭＳ  ＥＩ）ｍ／ｚ３４８（［Ｍ］＋、Ｂｒ同位体、１８％）、３５０（［Ｍ］＋、Ｂｒ同位体、３４％）、３５２（［Ｍ］＋、Ｂｒ同位体、１８％）、３３３（［Ｍ−ＣＨ３］＋、Ｂｒ同位体、５６％）、３３５（［Ｍ−ＣＨ３］＋、Ｂｒ同位体、１００％）、３３７（［Ｍ−ＣＨ３］＋、Ｂｒ同位体、５４％）。
【０２７４】
【化９０】
2015522603.tif 000091
【０２７５】
Ｃ．４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フタロニトリル
乾燥機乾燥したフラスコに、（（２，３−ジブロモ−６−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン、（６．０８ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．０３９ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４７７ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（０．４８１ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＤＭＡＣ（２５ｍＬ）およびＰＭＨＳ（０．３４４ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、超音波洗浄浴に入れながら、Ｎ２を１０分間吹き込むことで混合物を脱気した。混合物を、窒素下に１００℃の油浴で撹拌した。２６時間後、混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フタロニトリル（２．９８ｇ、収率７１％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．３２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＧＣＭＳ  ＥＩ）ｍ／ｚ２４２（［Ｍ］＋、７％）、２２７（［Ｍ−ＣＨ３］＋、１００％）。
【０２７６】
【化９１】
2015522603.tif 000092
【０２７７】
Ｄ．（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
乾燥機乾燥したバイアルに、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（実施例２１Ｇ）（０．０６４ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フタロニトリル（０．１２６ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４３ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＮＭＰ（３ｍＬ）を注射器によって加え、混合物をＮ２下に６０℃の加熱ブロックで撹拌した。３０分後、バイアルをＰＴＦＥ面クリンプトップで密閉し、混合物についてマイクロ波加熱（１４０℃）を１５分間行った。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル（０．０６５９ｇ、収率５０％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７，Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０２７８】
実施例４１
【化９２】
2015522603.tif 000093
【０２７９】
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
乾燥機乾燥したバイアルに、（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（市販の（Ｓ）−２−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を用い実施例２１Ｇと同様の方法で製造）（０．０７２ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フタロニトリル（実施例４０Ｃ）（０．１４１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、脱水ＮＭＰ（３．５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．３０４ｍＬ、１．７４０ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルをクリンプトップで密閉した。混合物について、マイクロ波加熱（１４０℃）を２０分間行った。冷却したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、アニリン中間体０．０５７２ｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）を得た。得られたアニリンを脱水ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かし、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ中溶液（０．２５０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。混合物をＮ２下に室温で終夜撹拌した。約２４時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル（０．０２８５ｇ、収率１９％）を無色フィルム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７，Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０２８０】
実施例４２
【化９３】
2015522603.tif 000094
【０２８１】
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
乾燥機乾燥した２０ｍＬマイクロ波バイアルに、３−アミノ−２−メチルペンタン−２−オール（実施例３４Ａ）（０．０７０５ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フタロニトリル（実施例４０Ｃ）（０．１４６ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１００ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を入れた。脱水ＮＭＰ（３ｍＬ）を注射器によって加え、バイアルをＰＴＦＥ面クリンプトップで密閉した。混合物についてマイクロ波加熱（１４０℃）を３５分間行った。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで層化し、全体を濾過した（Ｗｈａｔｍａｎ＃２）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製した。所望の生成物を含む分画を活性炭で脱色して、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル（０．０２８５ｇ、収率１８％）を琥珀色フィルム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．６５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳＥＳ＋）ｍ／ｚ２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、２６％）、２８５（１００％）、３０９（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、７８％）。
【０２８２】
実施例４３
【化９４】
2015522603.tif 000095
【０２８３】
１−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
乾燥機乾燥したバイアルに、３−アミノ−２，３−ジメチルブタン−２−オール（実施例３５Ａ）（０．０６３ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フタロニトリル（実施例４０Ｃ）（０．１０９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。ＤＩＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を注射器によって加え、混合物をＮ２下に室温で撹拌した。１８時間後、昇温させて６０℃とし、撹拌をさらに３０時間続けた。冷却したら、混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、暗色油状残留物を得た。乾燥機乾燥したバイアルに、残留物を入れ、次にＣｕＩ（０．０４３ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）を注射器によって加え、セプタムをＰＴＦＥ面クリンプトップと取り替えた。混合物についてマイクロ波加熱（１４０℃）を２０分間行った。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）と、次に分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水勾配（０．１％ＴＦＡ添加剤含有））によって精製して、１−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル（０．００９３ｇ、収率８％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝３．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳＥＳ＋）ｍ／ｚ２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、２９％）、３０９（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、１００％）。
【０２８４】
実施例４４
【化９５】
2015522603.tif 000096
【０２８５】
（Ｒ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例３９）（０．０４３ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０３４ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３３５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物にＮ２を５分間吹き込み、封管中４時間にわたり１２０℃で加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングし、追加のシアン化亜鉛およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を適宜に加えた。約５０％が変換された後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで１回）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム；勾配：１０％から１００％ＭｅＣＮ−水（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して水相とし、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。次に、生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶化させて、（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０１５ｇ、収率３３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
実施例４５
【化９６】
2015522603.tif 000097
【０２８７】
（Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
乾燥機乾燥したバイアルに、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例２１Ｄ）（０．１７３ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、市販の（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル（０．０９８ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９２ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＮＭＰ（３ｍＬ）を注射器によって加え、混合物をＮ２下に６０℃の加熱ブロックで１７時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０８４５ｇ、収率４１％）を淡黄色ガム状物として得て、それはＥｔ２Ｏ／ヘキサンで磨砕すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ、溶媒との重なり）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、８６％）、３８１（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、１００％）。
【０２８８】
実施例４６
【化９７】
2015522603.tif 000098
【０２８９】
１−（１−（３−シアノフェニル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２９０】
【化９８】
2015522603.tif 000099
【０２９１】
Ａ．メタンスルホン酸１−（３−シアノフェニル）プロピル
３−（１−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル（０．２７３ｇ、１．６９４ｍｍｏｌ；参照：Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００２），  （１１），  １９２２−１９２４）、Ｅｔ３Ｎ（０．３５４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．１９８ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。９０分後、追加のそれぞれ０．７５当量のＥｔ３ＮおよびＭｓＣｌを加えた。１時間後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と０．１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、５％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、メタンスルホン酸１−（３−シアノフェニル）プロピル（０．２８９ｇ、収率６８％）を得た（生成物はやや不安定であり、取得からすぐに用いるか低温で保存する必要がある。）。
【０２９２】
【化９９】
2015522603.tif 000100
【０２９３】
Ｂ．１−（１−（３−シアノフェニル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０３０ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（０．１５７ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２分間撹拌後、メタンスルホン酸１−（３−シアノフェニル）プロピル（０．０５１２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、混合物を封管中８０℃で加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。約３０分後、追加のＴＨＦ（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−（３−シアノフェニル）プロピル（０．０３４２ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃でさらに３０分間加熱した。冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、０％から２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。取得物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム；勾配：１０％から１００％ＭｅＣＮ−水（０．１％ＴＦＡ含有））によってさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して水相とし、それを次に、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して１−（１−（３−シアノフェニル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０１４ｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例４７
【化１００】
2015522603.tif 000101
【０２９５】
（Ｒ）−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
乾燥機乾燥したバイアルに、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例２１Ｄ）、（０．１７１ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、市販の（Ｒ）−５−（１−アミノプロピル）ニコチノニトリル（０．１０６ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９１ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＮＭＰ（３ｍＬ）を注射器によって加え、混合物をＮ２下に６０℃の加熱ブロックで撹拌した。２２時間後、混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．０７５８ｇ、収率３６％）を黄褐色ガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（６重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋、６２％）、３９６（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、１００％）。
【０２９６】
実施例４８
【化１０１】
2015522603.tif 000102
【０２９７】
（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
乾燥機乾燥したバイアルに、市販の（Ｒ）−５−（１−アミノプロピル）ニコチノニトリル（０．１６５ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例３２Ｂ）（０．２３４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１４１ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＮＭＰ（３ｍＬ）を注射器によって加え、混合物をＮ２下に６０℃の加熱ブロックで撹拌した。１８時間後、セプタムをＰＴＦＥ面クリンプトップと取り替え、混合物についてマイクロ波加熱（１４０℃）を１５分間行った。冷却したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、合わせた洗浄液を濾過し（Ｗｈａｔｍａｎ＃２）、ＥｔＯＡｃで再抽出した（１回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、短いシリカ層で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、（Ｒ）−４−クロロ−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．１０２４ｇ、収率３４％）をガム状物として得て、それはＥｔ２Ｏ／ヘキサンで磨砕すると黄褐色固体を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳＥＳ＋）ｍ／ｚ３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５％）、３６２（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、１００％）。
【０２９８】
実施例４９
【化１０２】
2015522603.tif 000103
【０２９９】
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
乾燥機乾燥したバイアルに、４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フタロニトリル（実施例４０Ｃ）（０．１００ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５７ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＮＭＰ（２ｍＬ）および（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（０．０５３ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、混合物をＮ２下に６０℃の加熱ブロックで撹拌した。１５時間後、混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることで反応停止し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水で２回、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル（０．０５７４ｇ、収率５１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ  ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、５％）、２８９（１００％）、３１３（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝、２３％）、３３５（｛［Ｍ＋Ｎａ］＋ＭｅＣＮ｝、２２％）。
【０３００】
実施例５０
【化１０３】
2015522603.tif 000104
【０３０１】
（Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
乾燥機乾燥したバイアルに、４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フタロニトリル（実施例４０Ｃ）（０．１２８ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル（０．０８５ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水ＮＭＰ（３ｍＬ）を注射器によって加え、混合物をＮ２下に６０℃の加熱ブロックで撹拌した。３．５時間後、セプタムをＰＴＦＥ面クリンプトップと取り替え、混合物についてマイクロ波加熱（１４０℃）を２０分間行った。冷却したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を濾過し（Ｗｈａｔｍａｎ＃２）、洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル（０．０７０５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率４５．０％）を黄褐色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳＥＳ＋）ｍ／ｚ２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、２４％）、３３８（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、１００％）。
【０３０２】
実施例５１
【化１０４】
2015522603.tif 000105
【０３０３】
（Ｒ）−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
【０３０４】
【化１０５】
2015522603.tif 000106
【０３０５】
Ａ．３−エチニル−４−フルオロフタロニトリル
４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フタロニトリル（実施例４０Ｃ）（０．３０２ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（１．２４６ｍＬ、１．２４６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黒色混合物を室温でＮ２下に５分間撹拌した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、３−エチニル−４−フルオロフタロニトリル（０．０６３５ｇ、収率３０％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＧＣＭＳ  ＥＩ）ｍ／ｚ１７０（［Ｍ］＋、１００％）。
【０３０６】
【化１０６】
2015522603.tif 000107
【０３０７】
Ｂ．（Ｒ）−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル
（Ｒ）−５−（１−アミノプロピル）ニコチノニトリル塩酸塩（０．０８１ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中溶液にＤＩＥＡ（０．２１５ｍＬ、１．２３２ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。混合物を１５分間撹拌し、３−エチニル−４−フルオロフタロニトリル（０．０６３５ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温でＮ２下に３６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＣｕＩ（０．０３６ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物についてマイクロ波加熱（１４０℃）を３０分間行った。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。濾液をヘプタンで１：１希釈し、減圧下に濃縮した（ヘプタン追い出しを３回）。残留物を低圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって精製して、（Ｒ）−１−（１−（５−シアノピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４，５−ジカルボニトリル（０．０４０７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率３５．０％）を黄色ガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、６％）、３５３（｛［Ｍ＋Ｈ］＋ＭｅＣＮ｝＋、１００％）。
【０３０８】
実施例５２
【化１０７】
2015522603.tif 000108
【０３０９】
４−クロロ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３１０】
【化１０８】
2015522603.tif 000109
【０３１１】
Ａ．（Ｒ）−３−（ビベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン
（Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）プロパン酸メチル（市販の（Ｒ）−２−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を用い、実施例２１Ｅと同様の方法で製造）（８．３６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６．５３ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を氷浴で冷却し、酢酸テトラブチルアンモニウム（０．４４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴上で放置した。１．５時間後のＴＬＣおよびＬＣＭＳで、極性が相対的に低い（ＴＬＣ）生成物への優れた変換が示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得て、それをＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理した。混合物を終夜撹拌させた。翌日のＬＣＭＳで、微量の二付加生成物とともに所望の生成物が示された。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、ｐＨ約９まで）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して暗琥珀色油状物を得て、それについてクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２２０ｇシリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡＣ；０％から３０％；２３０および２５４ｎｍ）を行って、所望の生成物を明黄色油状物として得た（６．８３ｇ、７２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４０（水和物としてのＭ＋Ｈ）。
【０３１２】
【化１０９】
2015522603.tif 000110
【０３１３】
Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール
（Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（実施例５２Ａ）（３．４１ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶かし、冷却して約０℃（氷の外部温度）としてから、ＭｅＭｇＩ（７．０７ｍＬ、３Ｍ）を加えた。グリニャル試薬を加えると反応が不均一となった。１０分間撹拌後、ＴＬＣによって、原料の生成物より若干極性が低いところ（残留原料と思われるものが微量）に良好な変換が示され、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた明黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカ、２７分かけて０％から４０％、約１０分間の保持時間；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を明黄色油状物として得た。ＴＬＣ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲにより、約１５％から２０％のビスＣＦ３アルコールを不純物として含む所望の生成物が示された。微量の他のジアステレオマーの存在した。取得物を濃縮し、再度クロマトグラフィー精製して（純粋なＣＨ２Ｃｌ２、８０ｇＳｉＯ２、２５４／２３０ｎｍ）、ビス−ＣＦ３アルコールと所望の生成物（１．９４ｇ、５４％）の分離を行った。この取得物全体を、脱ベンジル化段階に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２−７．４８（ｍ、１０Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２−１．４０（ｍ、６Ｈ）。
【０３１４】
【化１１０】
2015522603.tif 000111
【０３１５】
Ｃ．（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール（実施例５２Ｂ）（１．９４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、触媒（０．６１２ｇ、１０％乾燥重、５０％水）で処理した。反応容器を、真空およびＮ２を交互に行うことで（７回）パージした。Ｈ２を導入し、容器を、真空とＨ２置換によって再度パージした（３回）。最後に、反応容器にＨ２を入れた（約０．６２ＭＰａ（９０ｐｓｉ））。圧力を下げて約０．５５ＭＰａ（８０ｐｓｉ）とし、そのまま終夜放置した（Ｈ２取り込みが停止したように思われた）。１５時間後、反応液をＮ２／真空サイクルでパージし、触媒／炭素をセライトでの濾過によって除去した。セライトケーキをＭｅＯＨで洗い、ロータリーエバポレータにより、次に液体体積の最後の部分をＮ２吹き飛ばしで仕上げることで、得られた濾液を注意深く濃縮して白色固体を得た。得られた灰色固体／フィルム状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、次にマイクロフィルターで濾過して残留Ｐｄ／Ｃを除去した。得られた淡黄色濾液の吹き飛ばしを行い、軽い減圧を行うことで、淡黄色固体（０．７２６ｇ、８０％）を得た。この取得物のＰＭＲで、優れた純度と残留原料がないことが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９５（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｂｓ、２Ｈ）、１．１３−１．１１（ｍ、３Ｈ）、０．９６−０．９４（ｍ、３Ｈ）。
【０３１６】
【化１１１】
2015522603.tif 000112
【０３１７】
Ｄ．４−クロロ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
封管中、２−クロロ−４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例３２Ｂ）（０．０８ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール（実施例５２Ｃ）（０．０７９ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．０９４ｍＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中で合わせ、次に加熱して１００℃とした。アニリン中間体の形成をＬＣＭＳによってモニタリングした。この中間体への優れた変換が、加熱約３時間後に明らかになった。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色油状物を得た。高真空によって、さらなる微量のＤＭＳＯを除去した。褐色残留物をＮＭＰ（約１．０ｍＬ）で希釈し、ＫＯｔＢｕ（０．０９５ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液）で処理した。得られた溶液を加熱して６０℃として４５分間経過させ、その時点でのＬＣＭＳで、ごくわずかに極性が低い生成物の形成が示された。この生成物のＵＶ追跡は、アニリン中間体のものとかなり異なっていた。粗混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を水およびブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮によって粘稠褐色油状物を得て、それをＩＳＣＯ（２４ｇシリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７０％まで、２５４および２３０ｎｍで検出）によって精製して、所望の生成物を優れた純度の淡黄色固体（０．０７８ｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
実施例５３
【化１１２】
2015522603.tif 000113
【０３１９】
１−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例２１Ｄ）を用い、実施例５２と同様の方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
実施例５４
【化１１３】
2015522603.tif 000114
【０３２１】
（Ｓ）−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例２７Ｃと同様の方法で製造した（Ｓ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−アミンを用い、実施例２７Ｄと同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
実施例５５
【化１１４】
2015522603.tif 000115
【０３２３】
（Ｓ）−１−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
（Ｓ）−１−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを用い、実施例２７と同様の方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
生物の部
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の調節剤である。さらに、本発明の化合物は、糖質コルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体、および／またはプロゲステロン受容体の調節剤としても有用であることも分かる可能性がある。オキソステロイド核受容体が介在する活性を、下記のイン・ビトロアッセイおよびイン・ビボアッセイを用いて求めた。
【０３２５】
イン・ビトロアッセイ
下記の略称および材料入手先を用いる。
【０３２６】
Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＰＬ  Ｒｅｄ−市販のＰＲ蛍光プローブ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐ２９６４）
Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＧＳ  Ｒｅｄ−市販のＧＲ蛍光プローブ（ＰａｎＶｅｒａ社、製品番号Ｐ２８９４）
Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＡＬ  Ｒｅｄ−市販のＡＲ蛍光プローブ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４２９４，）
ＭＢＰ−ｈＰＲ−ＬＢＤ−マルトース結合タンパク質精製ヒトプロゲステロンリガンド結合ドメイン（社内製造）
ＧＲ−精製ヒト糖質コルチコイド受容体（ＰａｎＶｅｒａ社、製品番号Ｐ２８１２）
ＭＢＰ−ｎＡＲ−ＬＢＤ−マルトース結合タンパク質精製ラットアンドロゲンリガンド結合ドメイン（社内製造）
ＰＲスクリーニング緩衝液−１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４）、１００μＧ／ｍＬウシγ−グロブリン、１５％エチレングリコール、１０％グリセリン（２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ含有）、新鮮な状態で加えた１ｍＭ  ＤＴＴおよび新鮮な状態で加えた４％ＤＭＳＯ（化合物分配由来の１％濃度とともに、アッセイでは最終５％ＤＭＳＯ）
ＡＲスクリーニング緩衝液−５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ硫酸アンモニウム、２０％グリセリン、３％キシリトール（５ｍＭ  Ｃｈａｐｓ含有）、新鮮な状態で加えた２ｍＭ  ＤＴＴおよび新鮮な状態で加えた４％ＤＭＳＯ（化合物分配由来の１％濃度とともに、アッセイでは最終５％ＤＭＳＯ）
ＧＲスクリーニング緩衝液−１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４）、２００ｍＭ  Ｎａ２ＭｏＯ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０％ＤＭＳＯ（ＰａｎＶｅｒａ社、製品番号Ｐ２８１４）、ＧＲ安定化ペプチド（１００μＭ）（ＰａｎＶｅｒａ社、製品番号Ｐ２８１５）含有
ＤＴＴ−ジチオトレイトール（ＰａｎＶｅｒａ社、製品番号Ｐ２３２５）
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ａｎａｌｙｓｔ−ＦＰ読取装置
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド。
【０３２７】
プロゲステロン受容体蛍光偏光アッセイ：
プロゲステロン受容体蛍光偏光アッセイを用いて、化合物とプロゲステロン受容体との相互作用を調べる。
【０３２８】
化合物を３８４ウェル黒色低容量プレートに加えて最終容量０．１μＬとする。冷却したアッセイ緩衝液にＤＴＴおよびＤＭＳＯを加えてから、直ちにアッセイを開始する。十分なＦｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＰＬ  ＲｅｄおよびＰＲ−ＬＢＤを氷上で解凍し、ガラス管中の冷却した緩衝液に加えて、それぞれ最終濃度２ｎＭおよび８ｎＭを得る。容量１０μＬのアッセイ混合物を、マルチドロップを用いて化合物プレートに加える。アッセイ液を２０から２２℃（室温）で２から３時間インキュベートする。好適な５３５ｎＭ励起および５９０ｎＭ発光干渉フィルター（Ｄｉｃｈｒｏｉｃ  ５６１ｎＭ）を用いるＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ａｎａｌｙｓｔでプレートのカウンティングを行う。ＰＲと相互作用する化合物では、蛍光偏光読取値は相対的に低くなる。試験化合物をＤＭＳＯに溶かして希釈する。化合物のアッセイは単回で行い、下記の形の４パラメータ曲線適合を用いる。
【０３２９】
【数１】
2015522603.tif 000116
【０３３０】
式中、ａは最小値であり、ｂはヒル勾配であり、ｃはＩＣ５０であり、ｄは最大値である。最大値および最小値を、化合物の非存在下および１０−５Ｍプロゲステロン存在下での接着と比較する。データは、ｎ回の実験の平均の標準誤差とともに平均ｐＩＣ５０として提供される。
【０３３１】
アンドロゲン受容体蛍光偏光アッセイ：
アンドロゲン受容体蛍光偏光アッセイを用いて、化合物とアンドロゲン受容体との相互作用を調べる。
【０３３２】
化合物を３８４ウェル黒色低容量プレートに加えて最終容量０．１μＬとする。冷却したアッセイ緩衝液にＤＴＴおよびＤＭＳＯを加えてから、直ちにアッセイを開始する。十分なＦｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＡＬ  ＲｅｄおよびＡＲ−ＬＢＤを氷上で解凍し、ガラス管中の冷却した緩衝液に加えて、（現在のバッチについて）それぞれ最終濃度１ｎＭおよび１００ｎＭを得る。容量１０μＬのアッセイ混合物を、マルチドロップを用いて化合物プレートに加える。アッセイ液を２０℃で２から３時間インキュベートする。好適な５３５ｎＭ励起および５９０ｎＭ発光干渉フィルター（Ｄｉｃｈｒｏｉｃ  ５６１ｎＭ）を用いるＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ａｎａｌｙｓｔでプレートのカウンティングを行う。ＡＲと相互作用する化合物では、蛍光偏光読取値は相対的に低くなる。試験化合物をＤＭＳＯに溶かして希釈する。化合物のアッセイは単回で行い、下記の形の４パラメータ曲線適合を用いる。
【０３３３】
【数２】
2015522603.tif 000117
【０３３４】
式中、ａは最小値であり、ｂはヒル勾配であり、ｃはＩＣ５０であり、ｄは最大値である。最大値および最小値を、化合物の非存在下および１０−５Ｍ対照化合物２−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）アセトアミド存在下での接着と比較する。データは、ｎ回の実験の平均の標準誤差とともに平均ｐＩＣ５０として提供される。選択した実施例からの結果を表１に示してある。
【０３３５】
【表１】
2015522603.tif 000118
【０３３６】
糖質コルチコイド受容体蛍光偏光アッセイ
糖質コルチコイド受容体蛍光偏光アッセイを用いて、化合物と糖質コルチコイド受容体との相互作用を調べる。
【０３３７】
化合物を３８４ウェル黒色低容量プレートに加えて最終容量０．５μＬとする。十分なＦｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＧＳ  ＲｅｄおよびＧＲを氷上で解凍し、ガラス管中の冷却した緩衝液に加えて、それぞれ最終濃度１ｎＭおよび４ｎＭを得る。ＧＲスクリーニング緩衝液を冷却して４℃としてからＤＴＴを加えて、最終濃度１ｍＭを得る。ＧＲスクリーニング緩衝液中のＦｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＧＳ  ＲｅｄおよびＧＲを化合物プレートに加えて、最終容量１０μＬとする。アッセイ液を４℃で１２時間インキュベートする。好適な５３５ｎＭ励起および５９０ｎＭ発光干渉フィルターを用いるＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ａｎａｌｙｓｔでプレートのカウンティングを行う。ＧＲと相互作用する化合物では、蛍光偏光読取値は相対的に低くなる。試験化合物をＤＭＳＯに溶かして希釈する。化合物のアッセイは単回で行い、下記の形の４パラメータ曲線適合を用いる。
【０３３８】
【数３】
2015522603.tif 000119
【０３３９】
式中、ａは最小値であり、ｂはヒル勾配であり、ｃはＥＣ５０であり、ｄは最大値である。最大値および最小値を、化合物の非存在下および１０−５Ｍデクサメタゾン存在下での接着と比較する。データは、ｎ回の実験の平均の標準誤差とともに平均ｐＩＣ５０として提供される。
【０３４０】
ＡＲ機能アッセイ：
ＡＲ  ＤＮＡ製造
ヒトＡＲ遺伝子のＮ末端切断物を含むプラスミドをＡＴＣＣから入手したが、それはタンパク質のＮ末端から１５４個の残基を持たないものである。社内で得られたヒト肝臓ｃＤＮＡライブラリからのＡＲ遺伝子のＮ末端領域をＰＣＲ法を用いてクローニングした。Ｎ末端小片およびＣ末端小片について一緒にＰＣＲを行い、コザック配列とともにＢａｍＨＩ部位でｐＳＧ５ベクターにサブクローニングした。その配列は、公開された配列の中で当該受容体内の可変性の高い二つの領域における公開された配列と異なっている。このクローンは、１個の追加のグルタミン残基（残基７９）および３個の追加のグリシン残基（４７５位）を有する。
【０３４１】
ＭＭＴＶ  ＤＮＡ製造
ｐＧＬ３塩基性ベクターをＳｍａＩおよびＸｈｏＩで消化させた。ｐＭＳＧを平滑末端ＨｉｎｄＩＩＩで消化させ、次にＸｈｏＩで消化させて、ｐＭＭＴＶ−ＬＴＲを切り取る。次に、ｐＭＭＴＶ−ＬＴＲ断片を、ｐＧＬ３塩基性ベクターのＳｍａＩ部位およびＸｈｏＩ部位に結合させた。得られたプラスミドは、２６位からＸｈｏＩ部位のＭＭＴＶプロモーターと、次にＮｃｏＩ部位とＳａｌＩ（３４８２位）部位の間に含まれるルシフェラーゼを含む。
【０３４２】
アッセイプロトコール
製造者のプロトコールに従って、サル腎臓ＣＶ−１細胞（ＥＣＡＣＣ番号８７０３２６０５）をＦｕｇｅｎｅ−６試薬で一時的にトランスフェクションした。すなわち、８０％密集度の密度のＣＶ−１細胞のＴ１７５フラスコを、混合ＤＮＡ  ２５ｇおよびＦｕｇｅｎｅ−６  ７５ｌでトランスフェクションした。ＤＮＡ混合物（ｐＡＲ  １．２５μｇ、ｐＭＭＴＶルシフェラーゼ２．５μｇおよびｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）１８．７５μｇ）をＯｐｔｉＭＥＭ−１  ５ｍＬ中Ｆｕｇｅｎｅで３０分間インキュベートし、次にトランスフェクション培地（１％Ｈｙｃｌｏｎｅ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ）で希釈して２０ｍＬとしてから、細胞に加えた。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．２５％トリプシンを用いてフラスコから脱離させ、Ｓｙｓｍｅｘ  ＫＸ−２１Ｎを用いてカウンティングした。トランスフェクション細胞をアッセイ培地（１％Ｈｙｃｌｏｎｅ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ）で希釈して７０細胞／μＬｌとする。必要濃度の化合物を含む白色Ｎｕｎｃ  ３８４ウェルプレートの各ウェルに、細胞懸濁液７０μＬを分配した。２４時間後、プレートの各ウェルにＳｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ  １０μＬを加えた。プレートを暗所で１０分間インキュベートしてから、それをＶｉｅｗｌｕｘ読取装置で読み取った。
【０３４３】
解析
全てのデータを各プレートの１６高対照ウェルおよび１６低対照ウェルの平均に対して正規化した。下記形態の４パラメータ曲線適合を適用した。
【０３４４】
【数４】
2015522603.tif 000120
【０３４５】
式中、ａは最小値であり、ｂはヒル勾配であり、ｃはＸＣ５０であり、ｄは最大値である。データはｎ回の実験の平均の標準偏差とともに平均ｐＸＣ５０として提供される。
【０３４６】
実施例１から５５に示した化合物をＡＲ機能アッセイで調べたところ、全てがこのアッセイの作動薬モードでｐＩＣ５０≧５．０１を有していた。
【０３４７】
当業者には、イン・ビトロ結合アッセイおよび機能活性についての細胞に基づくアッセイに変動性があることが理解される。従って、理解すべき点として、上記で記載のｐＩＣ５０の値は例示に過ぎない。
【０３４８】
虚勢雄ラットモデル（ＯＲＸラット）
Ｃ．  Ｄ．  Kockakian, Pharmac. Therap. B1(2), 149-177(1975);C. Tobin and Y. Joubert, Developmental Biology 146, 131-138(1991);J. Antonio、J. D. Wilson and F. W. George, J Appl. Physiol. 87(6)2016-2019(1999))（これらの開示内容は、参照によって本明細書に包含される。）に記載の方法に従って、虚勢雄ラットモデル（ＯＲＸ）を用いて、アンドロゲン受容体の調節剤としての本発明の化合物の活性を調べた。
【０３４９】
アンドロゲン類は、動物とヒトの両方において多くの組織の維持および成長で重要は役割を果たすことが確認されている。肛門挙筋および球海綿体筋のような筋肉、ならびに前立腺および精嚢などの副生殖器は、アンドロゲン受容体の高発現レベルを有し、外因性アンドロゲン添加または精巣切除によるアンドロゲン欠乏に対して迅速に応答することが知られている。去勢は、筋肉および副生殖器の大幅な萎縮を生じるが、去勢動物への外因性アンドロゲン投与によって、これらの筋肉および副生殖器の効果的な肥大を生じる。背側球海綿体筋とも称される肛門挙筋は「本当の骨格筋」ではなく、明確に伴性であるが、アンドロゲン応答性および除去の簡単さのため、この筋肉を用いて、それの試験化合物の筋肉タンパク同化活性をスクリーニングすることが妥当である。
【０３５０】
体重１６０から１８０ｇの雄スプレーグ−ドーリーラットをアッセイで用いた。ラットは、投与時および試験を通じて単独でケージに入れた。イソフルラン麻酔下に無菌手術条件で、両側精巣摘除術を行った。陰嚢では、体軸方向切開を行った。睾丸を露出させ、精巣動脈および輸精管を、結紮部位近位で４．０シルク０．５ｃｍによって結紮した。次に、結紮部位遠位で外科用ハサミによって睾丸を摘出した。組織断端を陰嚢に戻し、陰嚢および覆っている皮膚を手術用ステープラーによって閉じた。偽ＯＲＸラットについては、結紮およびハサミによる切断を除く全ての手順を行った。これらのラットは、手術後７から１０日に、体重に基づいて試験群に無作為に割り当てた。
【０３５１】
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）および標準的なＳＡＲＭ、Ｓ−２２（J. Pharma. Exper. Thera. Vol 315, p.230）を陽性対照として用いた（ＤＨＴは１から１０ｍｇ／ｋｇ皮下注射、Ｓ−２２は０．１から３ｍｇ／ｋｇ経口投与）。本発明の化合物を、４から２８日間にわたって皮下投与または経口投与した。あるいは、本発明の一部の化合物は、７から４９日間にわたり皮下投与または経口投与した。ラットは１日１回体重を測定し、それに応じて用量を調節した。試験中を通じて、動物の福祉はモニタリングした。
【０３５２】
試験終了後、ラットをＣＯ２チャンバで屠殺した。腹側前立腺（ＶＰ）、精嚢（ＳＶ）、肛門挙筋（ＬＡ）および球海綿体筋（ＢＣ）を注意深く切除した。それら組織を乾式でブロットし、重量を記録し、組織分析および分子的分析のために保存した。ＶＰおよびＳＶ重量はアンドロゲン指標として役立ち、ＬＡおよびＢＣは同化作用指標として役立つ。同化活性のアンドロゲン活性に対する比率を用いて、試験化合物を評価した。血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および同化活性の他の可能な血清マーカーも分析した。
【０３５３】
概して、好ましい化合物は、肛門挙筋肥大を示し、前立腺刺激はほとんど示さなかった。
【０３５４】
実施例９、２０、２６、２７、３３、５１、５２および５３で示した化合物について、実質的に上記の方法に従って、去勢雄ラットモデルで試験を行った。試験化合物は遊離型または塩型で用いた。実施例９、２６、２７、５１、５２および５３で示した化合物は、好ましい肛門挙筋肥大を示し、前立腺に影響しなかった。好ましい肛門挙筋肥大を有する化合物は、媒体処理去勢動物と比較した場合に肛門挙筋重量に３０％以上の増加を示す化合物と定義し、１０ｍｇ／ｋｇ／日以下で経口投与した。前立腺への影響回避は、肛門挙筋ＥＤ５０：前立腺ＥＤ５０が少なくとも２：１比であると定義した。ＥＤ５０は、媒体処理去勢動物レベルより上の最大応答レベルの５０％と定義される。相対的に短い期間の試験（４から７日）の場合、最大応答は陽性対照（ＤＨＴまたは標準ＳＡＲＭ、Ｓ−２２）処理からの最大応答と定義される。相対的に長期の試験（７から４９日）の場合、ＥＤ５０は性腺機能正常状態の５０％と定義される。
【０３５５】
全ての研究が、実験動物ケアの原則（ＮＩＨ公開番号８５−２３、改訂１９８５）および動物使用に関するグラクソスミスクライン方針に適合したものであった。
【０３５６】
当業者には、上記の去勢雄ラットモデル試験などのイン・ビボ動物モデル試験には変動性があることは理解される。従って、理解すべき点として、上記で記載の好ましい肛門挙筋肥大の値および前立腺影響回避は例示に過ぎないものである。
【０３５７】
本明細書では、本発明の具体的な実施形態について詳細に例示および説明したが、本発明はこれらに限定されるものではない。上記の詳細な説明は本発明を例示するものとして提供されたものであり、本発明の制約を構成するものと解釈すべきではない。変更は当業者には自明であり、本発明の精神を逸脱しない全ての変更が添付の特許請求の範囲に包含されるものである。
【国際調査報告】
2015522603.tif 000125
2015522603.tif 000126
2015522603.tif 000127
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