(57)【要約】活性成分としての（ａ）オタネニンジンの抽出物、（ｂ）ショウガの抽出物、（ｃ）エキナセアの抽出物および（ｄ）マリアアザミの抽出物またはシリビンとリン脂質とのリン脂質複合体を、適当な賦形剤と混合して含む組成物が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としての
（ａ）オタネニンジン（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ  ＣＡ  Ｍａｙｅｒ）抽出物、
（ｂ）ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）抽出物、
（ｃ）エキナセア  アンガスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）抽出物、および
（ｄ）マリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）抽出物またはシリビンとリン脂質とのリン脂質複合体、
を適当な賦形剤と混合して含む組成物。
【請求項２】
前記ショウガの抽出物および前記エキナセア  アンガスティフォリアの抽出物が親油性抽出物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
成分（ｄ）がシリビンとリン脂質とのリン脂質複合体である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記オタネニンジン抽出物は、ジンセノサイド含量が８％であってジンセノサイドＲｇ１／ジンセノサイドＲｂ１比が０．５／１であり、前記ショウガ抽出物は、ジンゲロール含量が３０％であり、前記エキナセア  アンガスティフォリア抽出物は、イソブチルアミド含量が２０重量％より大きい、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
錠剤、糖衣錠、軟および硬ゼラチンカプセルおよびセルロースカプセルの剤形である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
癌関連の倦怠感の治療における使用のための請求項１〜５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オタネニンジン（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ  Ｃ．Ａ．  Ｍａｙｅｒ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、エキナセア  アンガスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）およびマリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）の抽出物の組み合わせを含む組成物に関する。本発明によるこの組成物は、癌患者における倦怠感の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
効果的癌治療の有用性により「長期生存者」の数が著しく増加し、これらの患者の生活の質がますます高くなることを保証する基本的問題が注目されている。生活の質を心理社会的観点において著しく損なう癌関連の倦怠感は、定義が難しい全身症状である。その原因は、多元的であり生理機能に基づくが、その知覚は個人的なものであり、複雑な心理的観念と関係する。これは、基本的には、弱さ、すなわち最大筋力を発揮する性能が低下していること、および容易に疲労すること、すなわち長時間活動性を維持することができないことと特徴付けられる。一部の研究者は、疲労の源を筋肉が弱った状態と見なそうとしているが、他の研究者は、主に行動の観点から、不快感の一般化状態であると考えている。癌関連の倦怠感は、癌患者の２８〜９０％および化学および放射線療法で治療した患者の８０〜９０％に影響を与える厳しい症状であり、治療を中断した後であっても、生活の質を長期間損ない得るものである［ＣＡ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉ．，２０１２，６２（１），１０−２９］。癌関連の倦怠感は、労作またはストレスによって引き起こされ、休息により患者がそこから回復する、通常の疲労とは異なる。７５％を超える癌患者が過剰な疲労を訴え、相当の休息を必要とする非常に深刻な全身の脱力感を伴い、それは回復できないことが多い。患者の大部分が、意欲の欠如、不安、呼吸障害、認識力障害を伴う極度の疲労、および睡眠不足も訴える。この症候群には、しばしば放散痛を伴い、維持療法中の患者コンプライアンスを、およびとりわけ、まだ働いている年齢の患者の回復を低下させる。癌に対する必須の治療法である化学療法および放射線療法は、衰弱の重度の状態を含む、全身性炎症、肝毒性、腎毒性および神経障害のような一連の副作用を誘発する。さらに、癌治療で一般的に観察される免疫系への損傷は、患者を感染性因子による攻撃を受けやすくする免疫抑制症状を生み出す。放射線治療は、貧血、体重低下、食欲不振、吐き気および末梢神経障害も引き起こす。
【０００３】
この複合的臨床的状況は、患者の生活の質に悪影響を与える。それらの症状を改善するために種々の試みが成されてきたが、ほとんど成功していない。
【０００４】
近年用いられている緩和治療としては、Ｃｏｘ−２阻害剤、注意持続時間および警戒を高めるメチルフェニデート、ステロイドおよびグルココルチコイドが挙げられるが、これらの薬剤は大きな副作用を有し、リスク−便益比が高度に危機的な場合があり、とりわけ、組み合わせて用いることが困難である。
【０００５】
薬草抽出物のような天然起源の物質を用いる薬理的治療も提案されている
一例は、良く知られている抗疲労および活性化作用と共に免疫促進および抗癌特性を有するオタネニンジン抽出物である。一つの研究［Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００３  Ａｂｓｔ．２９４７］（非特許文献１）は、プラセボ群と比べて疲労が著しく改善された心強い結果を与えた。しかしながら、他の研究においては、おそらく製剤が標準化されていないことが原因で、結果は不安定または疑わしく、場合によっては好ましくない。
【０００６】
マリアアザミ抽出物中に存在するシリビンは、実験動物モデルおよびヒト臨床試験において、細胞毒性物質に対する効果的細胞保護作用、および種々の病態生理学的状態にある肝機能への支援を示した。リン脂質と複合化すると、胃腸機能が変化した状態であっても、吸収が助けられる。癌患者のための緩和ケアの特定の分野で、急性リンパ芽球性白血病用の典型的治療を受けた若年の人々についての最近の研究は、高度の安全性水準と肝毒性指数の好ましい低下とを示した［Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１１６，５０６−１３．］（非特許文献２）。
【０００７】
ショウガは、ジンゲロールおよびその同種成分の抗炎症作用故に、炎症誘発性サイトカインの放出に係わる炎症状態を軽減することにより作用し、それにより患者の生活の質を改善する。さらに、ショウガは、その良く知られた制吐作用故に、癌患者において催吐性物質（化学療法薬）が存在しない場合でもしばしば現れる予期吐き気のための効果的治療薬であると、種々の研究において既に示されている［Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，２０（７），１４７９−８９］（非特許文献３）。
【０００８】
免疫促進特性を有するエキナセア抽出物は、免疫抑制状態を改善して、患者の幸福および生活の質に深刻な影響を与え得る感染性過程の勃発および腐生菌による攻撃を防止する［Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９，８５０−８５，２００９］（非特許文献４）。さらに、エキナセア  アンガスティフォリア  アルキルアミドは、既知のステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬に匹敵する抗炎症および鎮痛作用を有し、吸収が迅速であること、結果として胃が損傷するアラキドン酸カスケードに影響を与えないこと、および、充分な量が脳に至り、そこでカンナビノイド受容体と相互作用して、鎮痛および症候性反応の両方を修飾するという利点を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第４６４２９８号明細書
【特許文献２】欧州特許第２０９０３８号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００３  Ａｂｓｔ．２９４７
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１１６，５０６−１３
【非特許文献３】Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，２０（７），１４７９−８９
【非特許文献４】Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９，８５０−８５，２００９
【発明を実施するための形態】
【００１１】
オタネニンジン、ショウガ、エキナセア  アンガスティフォリアおよびマリアアザミの抽出物の組み合わせは、疾病分類状況に好ましい影響を与え、個々の抽出物と比べて相乗的な効果を示すことが今回発見された。
【００１２】
従って、本発明は、活性成分としてオタネニンジン、ショウガ、エキナセアおよびマリアアザミの抽出物を、適当な賦形剤と混合して含む組成物を提供する。
【００１３】
本発明による活性成分は既知のものであり、市販されている、または既知の方法により調製することができる。
【００１４】
オタネニンジン抽出物は、好ましくは、少なくとも４年ものの根から、水とエタノールとの混合物での抽出により得られる。得られた抽出物は、ジンセノサイド含量が８％であり、ジンセノサイドＲｇ１／ジンセノサイドＲｂ１比が０．５／１である。
【００１５】
ショウガ抽出物は、好ましくは、超臨界条件下に植物の根および根茎から二酸化炭素で抽出することにより調製される親油性抽出物であり、抽出器内において２３０〜２６０バール、好ましくは２３５バールの圧力で、４０〜６０℃、好ましくは５０℃の温度で、１〜１０時間、好ましくは７時間、根から粉末を抽出し、抽出物を濃縮器に集め、ｎ−ヘキサンまたはヘプタンに溶解した不活性ガス中で脱水し、真空下に４０℃を超えない温度で濃縮する。前記抽出物は、約３０％のジンゲロールを含み、本発明による製剤中に直接用いることができる。
【００１６】
エキナセア  アンガスティフォリア抽出物は、ＥＰ４６４２９８（特許文献１）に開示されているように、超臨界二酸化炭素を用いて得ることができる。前記親油性抽出物のイソブチルアミド含量は２０重量％を超える。
【００１７】
マリアアザミの市販抽出物またはその主成分であるシリマリン（シリビン、シリジアニンおよびシリクリスチンの混合物）を用いることができるが、ＥＰ２０９０３８（特許文献２）に記載のようにして得られる、リン脂質、特に大豆レシチンまたはホスファチジルコリンとのシリビン複合体の使用が好ましい。
【００１８】
各投与形状での活性成分の投与量は、以下に特定する範囲内にほぼ入る
オタネニンジン抽出物：１０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜２５０ｍｇ；
ショウガ抽出物：５〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇ；
エキナセア抽出物：１〜５０ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ；
リン脂質とのシリビン複合体：１０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜２５０ｍｇ
好ましくは、これらの投与量が１日１〜４回、好ましくは１日３回経口投与される。
【００１９】
本発明の組成物は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡに記載されているもののような従来法に従って調製される。特に、本発明の組成物は、賦形剤およびカプセルマトリクスとの相互作用を回避するように特別の注意を払うことを必要とする従来の植物成分調製技術に従って調製される。経口製剤は、例えば、錠剤、糖衣錠、軟および硬ゼラチンカプセルおよびセルロースカプセルである。
【００２０】
さらなる局面によれば、本発明の組成物は、患者がさらなる治療に優れた耐性を持ち再発がほとんど起きないようにする、有用なまたは補完的な活性を有する他の物質と組み合わせて投与することができる。
【実施例】
【００２１】
以下に示す実施例は、本発明をさらに説明する。
【００２２】
（実施例１）
単位組成（フィルム被覆錠剤）
オタネニンジン抽出物：１００．０ｍｇ
リン脂質とのシリビン複合体：１００．０ｍｇ
ショウガ抽出物：２０．０ｍｇ
エキナセア抽出物：５．０ｍｇ
リン酸二カルシウム：１１５．０ｍｇ
微結晶セルロース：９５．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム１３．５ｍｇ
二酸化珪素４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０．０ｍｇ
タルク３．５ｍｇ
二酸化チタン１．５ｍｇ以上。
【００２３】
（実施例２）  臨床試験
組み合わせの効能を調べるために、癌関連の倦怠感歴を有する成人患者を選択した。緩和ケアにおける症状の評価について認証されているツールであるＥＳＡＳ（Ｅｄｍｏｎｔｏｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ）を用いて、主要評価項目を評価した。ＥＳＡＳスケールは９種の異なる症状を評価し、０〜１０のパラメーターを記録し、０は症状が存在しないことを表し、１０はその最悪状態の症状を表している。用いられた９種の指標の平均スコアから誘導される１０番目のパラメーター（生活の質）も加えた。
【００２４】
患者を選択するとき、最初に含まれる基準は、少なくとも１か月間の疲労の存在、および少なくとも８か月の平均余命であった。
【００２５】
少なくとも４年ものの主根から水−エタノール抽出により調製された、ジンセノサイド含量が８％で、ジンセノサイドＲｇ１／ジンセノサイドＲｂ１比が０．５／１であるオタネニンジン抽出物１００ｍｇ、
ジンゲロールおよびショウガオール含量が２５％であるショウガ（ｇｉｎｇｅｒ）の親油性抽出物２０ｍｇ、
イソブチルアミド含量が２５％であるエキナセア  アンガスティフォリアの親油性抽出物５ｍｇ、および
１：２の比でのシリビンとリン脂質（ホスファチジルコリン３０％）との複合体１００ｍｇ
からなる組み合わせ物を、肺、前立腺、膵臓および結腸の原発腫瘍を有し、放射線および化学治療を事前に６０日間受けた、男性患者に投与した。食事（朝食、昼食および夕食）の３０分前に摂取する２つの錠剤を１日３回投与した。抽出物は、４７０ｍｇの錠剤として調製した。
【００２６】
患者を５つの群に分け、以下のように治療した：
１群：プラセボ（実施例１に記載の組成の賦形剤）で治療；
２群：実施例１に記載の組成物で治療：
３群：ショウガ／エキナセア組成物で治療（実施例１の報告と同じ投与量）；
４群：シリビンリン脂質複合体のみで治療（実施例１の報告と同じ投与量）；
５群：オタネニンジン抽出物で治療（実施例１の報告と同じ投与量）
試験の結果を、以下の表に示す。
【００２７】
【表１】
2015522631.tif 000002
【００２８】
これらのデータにより示されるように、実施例１に記載の組成物は、全身的な活力に対して、気分に著しく影響する末梢疼痛に対して、および、おそらくは、胃からの排出の促進および吐き気の感覚の低減または向上した肝機能による食欲、に対して顕著な効果を有する。実施例１に記載の組成物を用いた治療と他の治療とを直接比較すると、得られた平均スコアは、この群の患者の生活の質を正常状態に戻すが（スコア０〜３）、一部のパラメーターの期待される向上にもかかわらず、プラセボ群は病的状態を維持し（スコア６〜７）、他の群は無症状を維持する（スコア５〜６）ことが示される。生活の質の主要な予想外の向上は、好ましい過程を活性化し、おそらくは肝臓の再活性化に関係してタンパク系食への欲求が増え、おそらくはリン脂質とのシリビン複合体の胆汁分泌促進作用が原因で腸管輸送が向上する。タンパク系食の摂取は、筋肉量および身体的活性の回復を伴って、異化傾向を逆転させ、疲労の感覚を軽減し、一部の研究により示されるように、患者の心理社会的回復に著しく貢献する。
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月26日(2014.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としての
（ａ）オタネニンジン（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ  ＣＡ  Ｍａｙｅｒ）抽出物、
（ｂ）ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）抽出物、
（ｃ）エキナセア  アンガスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）抽出物、および
（ｄ）シリビンとリン脂質とのリン脂質複合体、
を適当な賦形剤と混合して含む組成物。
【請求項２】
前記ショウガの抽出物および前記エキナセア  アンガスティフォリアの抽出物が親油性抽出物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記オタネニンジン抽出物は、ジンセノサイド含量が８％であってジンセノサイドＲｇ１／ジンセノサイドＲｂ１比が０．５／１であり、前記ショウガ抽出物は、ジンゲロール含量が３０％であり、前記エキナセア  アンガスティフォリア抽出物は、イソブチルアミド含量が２０重量％より大きい、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
錠剤、糖衣錠、軟および硬ゼラチンカプセルおよびセルロースカプセルの剤形である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
癌関連の倦怠感の治療における使用のための請求項１〜４に記載の組成物。
【国際調査報告】
2015522631.tif 000003
2015522631.tif 000004