(57)【要約】本発明は、必要とする哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはそれらの１以上の症状を治療する方法であって、第１治療有効投与量のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を、この哺乳動物における１以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数、１日２回この哺乳動物に投与し、その後、第２治療有効投与量のこのＪＡＫ阻害剤を、頻度を減らして投与することを含む方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはそれらの１以上の症状を治療する方法であって、第１治療有効投与量のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を、該哺乳動物における１以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数、１日２回以上該哺乳動物に投与し、その後、第２治療有効投与量の該ＪＡＫ阻害剤を、頻度を減らして投与することを含む方法。
【請求項２】
アレルギー性皮膚炎に伴うそう痒症、またはアトピー性皮膚炎に伴うそう痒症を治療する請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第１治療有効投与量および前記第２治療有効投与量が、経口投与される請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記第１治療有効投与量が非経口投与され、前記第２治療有効投与量が経口投与される請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ＪＡＫ阻害剤がＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド、またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１治療有効投与量が１日２回投与される請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第１治療有効投与量が、前記哺乳動物の体重に対し、約０．４〜約０．６ｍｇ／ｋｇである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記第２治療有効投与量が１日１回投与される請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の治療有効投与量が、前記哺乳動物の体重に対し、約０．４〜約０．６ｍｇ／ｋｇである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１治療有効投与量を投与する前記日数が、１ないし４２日間であり、好ましくは１４日間である請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ヤヌスキナーゼ‐１（ＪＡＫ‐１）に依存するインターロイキンを阻害するのに十分な、複数の治療有効投与量の前記ＪＡＫ‐１阻害剤を、哺乳動物に５日以上の期間にわたって投与することを含むＪＡＫ‐１阻害剤の治療可能比を改善する方法であって、複数の該治療有効投与量が造血サイトカインのＩＣ５０を超える該ＪＡＫ‐１阻害剤のピーク薬剤濃度に達しない方法。
【請求項１２】
前記インターロイキンがＩＬ‐３１、ＩＬ‐４、ＩＬ‐２、ＩＬ‐６およびＩＬ‐１３からなる群より選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記造血サイトカインがエリトロポイエチン（ＥＰＯ）または顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ‐ＣＳＦ）からなる群より選択される請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＪＡＫ阻害剤が、Ｎ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド、またはその薬理学的に許容できる塩である請求項１１ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記哺乳動物がイヌおよびネコから選択されるコンパニオン・アニマルである請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記哺乳動物がイヌである請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤に関する。本発明は、かゆみ、そう痒症、および皮膚炎等の疾患および症状にも関する。本発明は、ＪＡＫ阻害剤としての活性を有する特定の化合物の投与および投薬にも関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーであり、チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼに大きく分類される。突然変異、過剰発現、または不適当な調節、調節不全もしくは調節解除、および増殖因子もしくはサイトカインの過剰もしくは過少産生から生じる不適当なキナーゼ活性は、これらに限定されるものではないが、癌、循環器疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝異常、ならびにアルツハイマー病などの神経および神経変性障害を含む多くの疾患に関係があるとされている。不適当なキナーゼ活性は、前述の疾患および関連する疾患に関連付けられる細胞増殖、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸分裂誘発、細胞周期制御、および細胞運動性に関連する種々の生物学的細胞応答を引き起こす。
【０００３】
したがって、タンパク質キナーゼは、治療的介入の標的としての酵素の重要なクラスとして浮上している。特に、細胞性タンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ−１、ＪＡＫ−２、ＪＡＫ−３、およびＴｙｋ−２）のＪＡＫファミリーは、サイトカインシグナル伝達において中心的な役割を果たす（Kisselevaら、Gene, 2002, 285, 1；Yamaokaら、Genome Biology 2004, 5, 253）。受容体と結合した後、サイトカインはＪＡＫを活性化し、それが次にサイトカイン受容体をリン酸化し、それによってシグナル伝達分子、特に、最終的に遺伝子発現をもたらすシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位が形成される。多くのサイトカインは、ＪＡＫファミリーを活性化することが知られている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、必要とする動物、特に哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはそれらの１以上の症状を治療する方法であって、第１治療有効投与量のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を、この哺乳動物における１以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数、１日２回この哺乳動物に投与し、その後、第２治療有効投与量のこのＪＡＫ阻害剤を、頻度を減らして投与することを含む方法を提供する。
【０００５】
一実施形態においては、第１治療有効投与量および第２治療有効投与量が経口投与される。他の実施形態においては、第１治療有効投与量が非経口投与され、第２治療有効投与量が経口投与される
【０００６】
本発明は、本明細書において記載される、必要とする哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはそれらの１以上の症状を治療する方法であって、ＪＡＫ阻害剤が式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１は任意にヒドロキシルで置換されたＣ１‐４アルキルである方法も提供する。
【０００７】
【化１】
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【０００８】
一実施形態においては、Ｒ１はメチルである。他の実施形態においては、Ｒ１はエチルまたはシクロブチルである。
【０００９】
他の実施形態においては、ＪＡＫ阻害剤は、Ｎ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド、またはその薬理学的に許容できる塩である。
【００１０】
本発明は、必要とする哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎またはそう痒症を治療する方法であって、第１治療有効投与量のＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドまたはその薬理学的に許容できる塩を、この哺乳動物における１以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数、１日２回この哺乳動物に経口投与し、その後、第２治療有効投与量のＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドまたはその薬理学的に許容できる塩を、頻度を減らして経口投与することを含む方法も提供する。
【００１１】
本発明の一実施形態においては、哺乳動物はイヌおよびネコから選択されるコンパニオン・アニマルである。他の実施形態においては、哺乳動物はイヌである。
【００１２】
例えばＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドまたはその薬理学的に許容できる塩であるＪＡＫ阻害剤を投与することにより哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎またはそう痒症を治療する本発明の方法の一実施形態においては、第１治療有効投与量は、哺乳動物の体重に対し、約０．４〜約０．６ｍｇ／ｋｇであり、１日２回投与する。この実施形態においては、第２治療有効投与量は、好ましくは哺乳動物の体重に対し、約０．４〜約０．６ｍｇ／ｋｇであり、頻度を減らして投与する。さらなる実施形態においては、第１治療有効投与量の投与日数は、１日〜４２日であり、好ましくは１４日である。
【００１３】
本発明は、必要とする哺乳動物において、免疫系の機能不全もしくは免疫系の調節不全によって引き起こされる疾患もしくは症状、またはそれらに伴う疾患もしくは症状を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を、１日〜４２日間（６週間）、１日２回この哺乳動物に経口投与し、その後治療有効量を１日１回この哺乳動物に投与することを含む方法であって、式中、Ｒ１は任意にヒドロキシルで置換されたＣ１‐４アルキルである方法も提供する。
【００１４】
【化２】
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【００１５】
好ましくは、上記の化合物はＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドである。好ましくは、この方法においては、式Ｉの化合物の治療有効量を、１〜１４日間、１日２回哺乳動物に投与し、その後治療有効量を１日１回哺乳動物に投与する。さらなる実施形態においては、上記の疾患または症状は、アレルギー反応または湿疹である。
【００１６】
本発明は、上記のように、必要とする哺乳動物において、免疫系の機能不全もしくは免疫系の調節不全によって引き起こされる疾患もしくは症状、またはそれらに伴う疾患または症状を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効投与量が、哺乳動物の体重に対し、約０．４〜約３．０ｍｇ／ｋｇである方法も提供する。投与量は、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、または０．２〜１ｍｇ／ｋｇ、または０．３〜０．８ｍｇ／ｋｇであってもよい。好ましくは、式Ｉの化合物の治療有効量は、哺乳動物の体重に対し、約０．４〜約０．６ｍｇ／ｋｇである。
【００１７】
本発明は、ヤヌスキナーゼ‐１（ＪＡＫ‐１）に依存するインターロイキンを阻害するのに十分な、複数の治療有効投与量のこのＪＡＫ‐１阻害剤を、哺乳動物に５日以上の期間にわたって投与することを含む、ＪＡＫ‐１阻害剤の治療可能比を改善する方法であって、複数の治療有効投与量が造血サイトカインのＩＣ５０を超えるＪＡＫ‐１阻害剤のピーク薬剤濃度に達しない方法も提供する。本発明は、本明細書において記載される投与計画に従って、本明細書において記載される化合物を投与することを含む、哺乳動物において阻害コリドーを維持する方法を更に提供する。
【００１８】
より詳細な実施形態においては、インターロイキンは、ＩＬ‐３１、ＩＬ‐４、ＩＬ‐２、ＩＬ‐６およびＩＬ‐１３から選択される。より詳細な実施形態においては、造血サイトカインは、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）または顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ‐ＣＳＦ）からなる群より選択される。他の実施形態においては、投与の期間は１０日以上、１２日以上、または好ましくは１４日以上である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物１の薬剤濃度およびサイトカイン機能の阻害との関係。
【図２】ビーグル犬における、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇの１日２回の経口投与（０、２１日目）、および１日１回の投与（５３、１６８日目）後の化合物１の最小二乗血漿中濃度時間プロファイル。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
「哺乳動物」は、ヒトまたは非ヒト動物を指し、家畜およびコンパニオン・アニマルを含む。「コンパニオン・アニマル」という語句は、ペットとして飼われる動物を指す。コンパニオン・アニマルの例としては、ネコ、イヌ、およびウマが挙げられる。「家畜」という用語は、農業環境において飼育もしくは育成され、食物もしくは繊維等の生産物を産出する動物、または労働用の動物を指す。いくつかの実施形態においては、家畜は、例えばヒト等の哺乳動物による摂取に適している。家畜動物の例としては、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを含むヒツジ、およびウサギが挙げられる。本発明の目的においては、「哺乳動物」の規定には、ニワトリ、アヒルおよびシチメンショウ等のトリも含まれる。
【００２１】
本明細書において使用される場合、「治療可能比」は、治療効果と薬剤の毒性または副作用の比較を指す。治療効果は、疾患状態の減少、または以下で規定する「治療」の他の形態により達成され得る。アトピー性皮膚炎等の疾患状態に関係するインターロイキンの阻害等の、特定の標的の調節によっても達成され得る。従って、治療可能比は、ＥＰＯ、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＩＬ‐１２、ＩＦＮ‐アルファ、またはＩＬ‐２３等の毒性に関連する他のサイトカインの調節を最小限にしながら、例えば標的疾患状態に関連するインターロイキンの阻害が起こるように投与計画を調節することにより改善することができ、本明細書において「阻害コリドー」と呼ぶ。毒性サイトカインと有効性関連サイトカインの間で注意深く阻害コリドーを維持することにより（図１において表されるように）、副作用を最小限にするかまたは排除しながら陽性の薬剤効果が最大限になる（すなわち、治療可能比を改善する）。
【００２２】
本明細書において使用する場合、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、指定の症状もしくは疾患の進行を管理すること、治療すること、または予防することを意味する。症状もしくは疾患の「管理すること（controlling）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」という用語には：（１）症状もしくは疾患を予防すること、すなわち疾患に曝露されているもしくは罹りやすい可能性があるが疾患の症候／徴候をまだ経験もしくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床的な症候もしくは徴候が発生しないようにすること；（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床的な症候／徴候の進行を阻止もしくは軽減すること；または（３）疾患を緩和させること、すなわち、疾患もしくはその臨床的な症候／徴候の軽減をもたらすことが含まれる。
【００２３】
ＪＡＫ阻害剤は好ましくは米国特許第２００２／００１９５２６号（２００２年２月１４日公開、２００１年９月１９日に提出された米国特許出願第０９／９５６，６４５号より）において記載される化合物であり、それらの内容は参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【００２４】
より好ましくは、ＪＡＫ阻害剤は式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１は任意にヒドロキシルで置換されたＣ１‐４アルキルである。
【００２５】
【化３】
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【００２６】
式Ｉの化合物、それらの合成、およびそれらのＪＡＫ阻害剤としての使用は、米国特許第２０１０／００７５９９６  Ａ１号（２０１０年３月２５日公開、２００９年８月１７日に提出された米国特許出願第１２／５４２，４５１号より）において記載されており、それらの内容は参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【００２７】
「薬理学的に許容できる塩」は、哺乳動物において薬理的使用に適した任意の塩であることができ、好ましくは酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、亜硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エトグルタル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩またはトリフルオロ酢酸塩であることができる。好ましくは、薬理学的に許容できる塩は、マレアート（マレイン酸）塩である。
【００２８】
好ましくは、式Iの化合物はＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドまたはその薬理学的に許容できる塩である。好ましい実施形態においては、式Iの化合物はＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド（本明細書においては化合物１と呼ぶ）であり、好ましくはマレイン酸塩である。
【００２９】
他に明記されない限り、一般的に「治療有効量」および「治療有効投与量」という語句は、記載のように症状または疾患を治療するために哺乳動物に投与する際、症状または疾患の治療に十分効果的な化合物の量を意味する。より詳細には、治療有効量もしくは治療有効投与量は、記載のように計画に従って投与する際、疾患もしくは症状の症候／徴候を予防、軽減もしくは寛解するのに有効な化合物の量、または治療対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。「治療有効量」または「治療有効投与量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療する哺乳動物の年齢、体重、および他の同様な要因によって異なってもよい。
【００３０】
一般的に、本発明の目的でのＪＡＫ阻害剤の治療有効量は、１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３１】
本明細書に記載のとおり、免疫系の機能不全もしくは免疫系の調節不全によって引き起こされる疾患もしくは症状、またはそれらに伴う疾患または症状を治療する方法は、哺乳動物への１日あたりの治療投与量がより多い第１投与段階と、その後の、１日あたりのＪＡＫ阻害剤の治療有効投与量が第１段階の投与量よりも少ない第２投与段階を含む。第２投与段階中の１日あたりの治療有効投与量は、第１投与段階中の投与量と比較して頻度を減らして投与することができる。
【００３２】
好ましくは、第１投与段階中に与える投与量である「第１治療有効投与量」は、例えば１日２回の分割投与で投与する。好ましくは、第１治療有効投与量は、例えば１日２回（ＢＩＤ）、約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇであり、１日あたりの全投与量は約１ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇである。より好ましくは、第１治療有効投与量は、約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤであり、さらにより好ましくは、約０．４〜約０．６ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤである。他の実施形態においては、第１治療有効投与量は、約０．４〜約３ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤである。他の実施形態においては、第１治療有効投与量は、約０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、または３／０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤである。他の実施形態においては、第１治療有効投与量は、約０．２〜０．３ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤである。
【００３３】
一実施形態においては、第２治療有効投与量は第１治療有効投与量と同じであるが、第１治療投与量の頻度と比較して、例えば１日１回（ＳＩＤ）に頻度を減らして投与する。他の実施形態においては、第２治療投与量は、１日１回（ＳＩＤ）、約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇである。より好ましくは、第２治療有効投与量は、約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤであり、さらにより好ましくは、約０．４〜約０．６ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤである。他の実施形態においては、第２治療有効投与量は、約０．４〜約３ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤである。他の実施形態においては、第２治療有効投与量は、約０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、または３／０ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤである。他の実施形態においては、第２治療有効投与量は、約０．２〜０．３ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤである。
【００３４】
本発明の方法に従って、例えばアレルギー性皮膚炎もしくはアトピー性皮膚炎等の疾患もしくは症状の１以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数等の期間、第１治療有効投与量を投与する。これを便宜上、「第１投与段階」と呼ぶことができる。疾患もしくは症状の１以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な期間は、本明細書においてさらに詳細に記載されるとおり、例えば認識されている診断基準を使用した臨床徴候または症候の減少の観察に基づき決定することができる。その後、第１投与段階の期間を設定することができる。一実施形態においては、第１投与段階は約３か月からである。他の実施形態においては、第１投与段階は、６週、４週または３週である。他の実施形態においては、第１投与段階は約１４日である。他の実施形態においては、第１投与段階は１０日、７日、または、１、２、３、４、５もしくは６日である。
【００３５】
例えばアレルギー性皮膚炎もしくはアトピー性皮膚炎等の免疫系の機能不全もしくは免疫系の調節不全によって引き起こされる疾患もしくは症状、またはそれらに伴う疾患または症状を治療する本発明の方法においては、第１投与段階後、ＪＡＫ阻害剤の第２治療有効投与量を哺乳動物に投与する。第２治療有効投与量は、１）第１投与段階の１日あたりの投与量と比較して、１日あたりの投与量が少なく、および／または、２）第１治療有効投与量の投与頻度と比較して、頻度を減らして投与する。記載のとおり、一実施形態においては、第１治療投与はＢＩＤで、第２治療投与はＳＩＤである。
【００３６】
第１投与段階の投与経路は、第２投与段階の投与経路と異なることができる。例えば、第１投与段階の投与経路は非経口であってもよく、第２投与段階の投与経路は経口であってもよい。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「臨床徴候」という用語は、疾患、症状または症候を示す哺乳動物における、観察可能および測定可能な症状または挙動を指す。臨床徴候は、公知または所定の診断評価で測定される症候、症状または挙動であってもよい。例えば、アレルギー性皮膚炎またはアトピー性皮膚炎の判定用診断評価は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアもしくは症状の臨床的評価、またはイヌアトピー性皮膚炎の範囲および重症度指数（ＣＡＤＥＳＩ）スコア等の所定のスコアリング方式によってなされることができる。このような評価またはスコアリング方式において使用することがあってもよい、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎のいくつかの臨床徴候の非限定的な例としては、非常に重症のかゆみ（イヌ等のコンパニオン・アニマルの場合、他に何が起きていようと関わらずほぼ持続的なひっかき、噛み、舐め行動により示される）から、重症のかゆみ（起きている間のかゆみの持続的発症、ならびに夜および／または食事中、遊び中、もしくは運動中のかゆみにより示される）、中程度のかゆみ（かゆみの頻繁な発症により示される）、最軽度のかゆみ（かゆみが時々発症）；膿疱または上皮性捲縮輪の存在；皮膚病変の存在；そう痒症；紅斑症；びらん、剥脱および／または自己誘導脱毛症；丘疹および／または痂皮の存在；苔癬化および／または色素沈着過剰が挙げられる。
【００３８】
疾患または症状の「症候」は、疾患または症状に関連する症候として当業者に公知の任意の症候である。アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、ノミアレルギー皮膚炎および疥癬の場合、症候には、例えばそう痒症、かゆみおよび皮膚病変が含まれる。
【００３９】
多くの場合において、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎等の疾患または症状の「症候」は、「臨床徴候」でもある。
【００４０】
アレルギー性皮膚炎の場合、アレルギー性皮膚炎はノミアレルギー皮膚炎、すなわち「ＦＡＤ」（「ノミアレルギー性皮膚炎」、「ノミ咬傷皮膚炎」（「ＦＢＤ」）、もしくは「ノミ随伴皮膚炎」とも呼ばれる）、食物アレルギー皮膚炎、接触皮膚炎、またはヒゼンダニに関連するアレルギー性皮膚炎（すなわち、疥癬）であってもよい。
【００４１】
本明細書において記載される投与計画を含む方法により治療することができる他の徴候および症状には、ヤヌスキナーゼ‐１、ヤヌスキナーゼ‐２またはヤヌスキナーゼ‐３を含むＪＡＫ阻害剤を含むＪＡＫ阻害剤の投与により治療可能な任意の徴候または症状が含まれる。このような徴候および症状には、臓器移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病および糖尿病からの合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、変形性関節症、そう痒症の管理、慢性呼吸器疾患および免疫抑制／免疫調節が望ましい他の徴候が含まれる。
【００４２】
本明細書において記載される方法に従ったＪＡＫ阻害剤の「投与」は、経口、非経口、局所、経直腸、経粘膜、または経腸的投与であることができる。非経口投与には、全身的な効果を引き起こすための間接注射または患部への直接注射が含まれる。局所投与には、皮膚の治療、または局部適用によって容易に到達可能な器官、例えば、眼もしくは耳の治療が含まれる。これには、全身的な効果を引き起こす経皮送達も含まれる。直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。好ましい投与経路は経口および非経口であり、もっとも好ましいのは経口である。
【００４３】
本明細書において記載される方法においては、選択した投与経路に対応する投与形態でＪＡＫ阻害剤を投与することができる。ＪＡＫ阻害剤の医薬組成物は、薬学的に使用することができ、製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１以上の薬学的に許容できる担体を使用して、従来の方法で製剤することができる。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。薬学的に許容できる賦形剤および担体は、一般に当業者に公知であり、したがって本発明に含まれる。かかる添加剤および担体は、例えば、「Remingtons Pharmaceutical Sciences」Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。投与形態は、例えば経口投与用であることができ、結合剤、増量剤、潤滑剤、または湿潤剤等の薬学的に許容できる賦形剤を用いて従来方法により調製される錠剤またはカプセル；従来の薬学的賦形剤を用いて従来方法により調製される溶液、シロップまたは懸濁液等の経口投与用液体製剤であることができる。口腔投与用には、投与形態は錠剤または薬用ドロップの形態をとってもよい。錠剤は、かみ砕けてもよく、また、味付けされていてもよい。非経口投与用には、組成物は、油性もしくは水性媒体中の懸濁液、溶液もしくはエマルションとしての形態をとってもよく；またはＪＡＫ阻害剤は、投与前に再構成するよう粉末形態であるか、もしくは後の希釈用に濃縮液体形態であってもよい。経直腸投与形態は、従来の座薬または貯留浣腸剤であってもよい。局所的形態は、軟膏、膏薬または経皮貼布であってもよい。ＪＡＫ阻害剤は、経鼻腔投与または吸入による投与に適した投与形態であってもよい。
【００４４】
以下の実施例は本発明の方法および投与計画を例証するが、本発明を制限するものとして解釈されるべきではなく、本発明は明細書および特許請求の範囲において完全に記載される。
【実施例】
【００４５】
そう痒症調査
調査は、クライアント所有のイヌにおいて行った。１歳より年上で、２〜５０ｋｇの体重の、慢性アトピー性皮膚炎の病歴を有する５６匹のイヌを３校の獣医大学において登録した。調査計画を以下の表１に示す。
【００４６】
【表１】
2015522620.tif 000006
【００４７】
所有者が評価したＶＡＳそう痒症スコアの減少は、プラセボ治療したイヌと比較して、化合物で治療したイヌにおいて１日目、１４日目および２８日目で著しく（ｐ≦０．０７）異なった。調査者が評価したＣＡＤＥＳＩ‐０２皮膚病変スコアの減少は、プラセボ治療したイヌと比較して、化合物で治療したイヌにおいて著しく（ｐ＝０．２７２）異なった。
【００４８】
以下のそう痒症調査においては、所有者は同意して、所有者のイヌが中程度から重症のかゆみを発症していることを示す調査を完了した。調査者は１以上の下記事項をもって、そう痒症であるとした：アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、接触アレルギー、ノミアレルギー、疥癬。イヌは６か月以上の年齢であり、最低３ｋｇの体重で、そう痒症症状を除いては身体的健康であった。イヌにはノミがおらず、調査中、適切な予防と治療を行った。
【００４９】
調査は以下の表２および表３のとおりに計画した。
【００５０】
【表２】
2015522620.tif 000007
【００５１】
【表３】
2015522620.tif 000008
【００５２】
そう痒症調査Ａにおいては、１日目に開始した所有者によるＴ０２の日中のＶＡＳスコアは、Ｔ０１と比較して、各日、低かった。７日目までに、Ｔ０２においてＬＳ平均ＶＡＳスコアは約２５ｍｍであるのに対し、Ｔ０１（プラセボ）においてＬＳ平均ＶＡＳスコアは約５５ｍｍであった。時間０において、Ｔ０１およびＴ０２両方のＬＳ平均ＶＡＳスコアは約７５ｍｍであったことに注意されたい。
【００５３】
そう痒症調査Ｂにおいては、１４日間にわたる所有者によるＶＡＳスコアは、Ｔ０１（プレドニゾロン）およびＴ０２（化合物１、すなわちＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドマレアート）の両方で減少した。時間０において、Ｔ０１およびＴ０２両方のＬＳ平均ＶＡＳスコアは約７５ｍｍであった。１４日目において、Ｔ０１は約１０ｍｍのＬＳ平均ＶＡＳスコアを有し、Ｔ０２は約１８ｍｍのＬＳ平均ＶＡＳスコアを有する。
【００５４】
アトピー性皮膚炎
以下のアトピー性皮膚炎実地調査においては、所有者は同意して、所有者のイヌが中程度から重症のかゆみもしくは皮膚炎、または軽症から重症のかゆみもしくは皮膚炎を発症していることを示す調査を完了した。最小ＣＡＤＥＳＩスコアは、皮膚科医または獣医師により定めた（２５のＣＡＤＥＳＩ‐０１スコア、または６０のＣＡＤＥＳＩ‐３スコア）。イヌは１歳もしくは６か月またはそれ以上の年齢であり、最低３ｋｇの体重で、アトピー性疾患を除いては身体的健康であった。イヌは、１年以上または６か月以上の慢性非季節性アトピー性皮膚炎の実証病歴を有した。イヌにはノミがおらず、調査中、適切な予防と治療を行った。
【００５５】
アトピー性皮膚炎「高投与量」調査
これらの調査においては、０．４〜０．６ｍｇ／ｋｇ体重のＪＡＫ阻害剤をＢＩＤで１１２日間以下、動物に投与した。
【００５６】
【表４】
2015522620.tif 000009
【００５７】
【表５】
2015522620.tif 000010
【００５８】
０．４〜０．６ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤの投与計画では、そう痒症を含むアトピー性皮膚炎の管理に優れた有効性を示し、クライアント所有のイヌにおいて９０〜１１２日間以下の治療で安全であった。これと同じ投与計画は、投与量を増加して９０日以下で安全であった。しかしながら、長期間投与では、ＢＩＤ投与計画は、適切な安全性マージンを立証することができなかった。従って、以下に記載されるように投与選択調査を行って、代替投与計画を評価した。
【００５９】
高投与量（３ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）を月齢６か月の研究室のイヌに与えた。イヌは外皮の臨床徴候を示した（ニキビダニを有する７／８のイヌ）。１４週目に、雄イヌが細菌感染症と一致する肺炎、腹膜炎、胸膜炎；リンパ欠乏；リンパ節炎；軽度の脈絡叢炎症および肝炎を示した。１４週目に、雌イヌが発熱、ニキビダニ、膿皮症および幾例かの肺炎を示した。
【００６０】
０．６ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤグループは効果をほとんど示さなかったが、３ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ投与グループにおける細菌感染および寄生虫感染は、慢性使用ＢＩＤを支持しなかった。
【００６１】
アトピー性皮膚炎投与量選択調査
【００６２】
【表６】
2015522620.tif 000011
【００６３】
１１２日間の調査において、所有者によるアドピー性皮膚炎のＶＡＳスコアは、最高ＶＡＳスコア（最もアトピー性皮膚炎である）から最低ＶＡＳスコアへ以下の順であった：Ｔ０１、Ｔ０４、Ｔ０３、およびＴ０２。１１２日間の調査において、調査者によるＣＡＤＥＳＩスコアは、最高ＣＡＤＥＳＩスコア（アトピー性皮膚炎の最高実証）から最低ＣＡＤＥＳＩスコアへ以下の順であった：Ｔ０１（プラセボ）、Ｔ０４（０．２〜０．３ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤ  化合物１）、Ｔ０３（０．４〜０．６ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤ  化合物１）、およびＴ０２（１４日間の０．４〜０．６ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ後、０．４〜０．６ｍｇ／ｋｇ  ＳＩＤ）。
【００６４】
標的動物の安全性調査
標的動物安全性プログラム（８調査）を行った。１３１頭の研究室繁殖のイヌを、Ｎ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドマレアート（すなわち、Ｎ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドマレイン酸塩マレイン酸塩）に暴露した。投与量は、０．５ｍｇ／ｋｇ／日（０．２５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）から１８ｍｇ／ｋｇ／日（９ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）の範囲であった。曝露時間は１０日から６か月の範囲であった。回復期は、２つの調査に組み入れられた。一連の初期調査は、実地安全性および有効性調査において、クライアント所有のイヌの安全性を確実にするよう設計した。
【００６５】
「安全性マージン」調査においては、以下の治療を行った。
【００６６】
【表７】
2015522620.tif 000012
【００６７】
「安全性マージン」調査の結果では、死亡は観測されず、また他の重篤な副作用は観測されなかった。臨床徴候に関連する試験物品および投与量は主に、末梢神経リンパ節腫に関連する趾間部フルンケル症の悪化、および随時の乳頭腫の発生において全体的に見られた。この調査により、イヌにおいて、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇまたは３．０ｍｇ／ｋｇのＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドを６週間ＢＩＤで経口投与し、その後２０週間ＳＩＤ（１日１回）で経口投与し、全体で２６週間（６か月）経口投与することは、全多重投与量で十分に許容であると我々は結論した。全グループにおける試験物品薬効は、薬剤種の薬理学的作用と一致し、最大薬効は穏和で非進行性であった。慢性的な使用は、１歳よりも年上のイヌ集団において支持されている。
【００６８】
結果および考察
任意の免疫修飾因子は、感染症への罹患率を上昇させる可能性がある（投与量に依存）。実地安全性および有効性調査で、皮膚の細菌および真菌感染症はイヌにおいて報告した最も一般的な種類の感染症であり、これらは適切な抗菌剤治療に反応した。高投与量標的動物安全性調査においては、１歳未満のイヌにおいて、高投与量で、寄生虫感染（毛嚢虫）および肺炎を観察した。実地安全性および有効性調査においては、毛嚢虫を２匹のイヌにおいて報告し、肺炎（肺性腫瘤に起因しうる）を１匹のイヌにおいて報告した。
【００６９】
要約すると、イヌにおけるアレルギー性皮膚炎に随伴するそう痒症の管理または治療、およびアトピー性皮膚炎の管理においては、ＪＡＫ阻害剤であるＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドマレアートを使用した、１４日間の０．４〜０．６ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤとその後のＳＩＤの投与計画が支持される。標的動物安全性調査は、イヌにおけるＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドマレアートの長期および慢性的な投与を支持する。
【００７０】
薬物動態学および薬力学調査：
Ａ．薬物動態学調査
Ｎ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドをマレイン酸塩（Ｎ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドマレアート）として調査し、以下これを化合物１とする。全投与量を、遊離塩基のｍｇ／ｋｇで表す。薬物動態の測定用の連続血液試料は、化合物１の投与後に採取した。投与後０、１、４、８および１２時間の血液試料を、頚静脈穿刺を経由してＫ２ＥＤＴＡ管に採取し、遠心分離するまで氷上に置いた。採取した血漿を、分析するまで約−２０℃で貯蔵した。
【００７１】
３２匹のビーグル犬（１６匹の雌、１６匹の雄）を４つの治療グループに割り当てた。治療１のイヌはプラセボカプセル（０ｍｇ／ｋｇ）を経口摂取した。治療２、３および４のイヌは、３．６ｍｇ、５．４ｍｇおよび１６ｍｇサイズの錠剤の全部および半分を組み合わせて経口摂取し、それぞれ０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇの標的投与量となった。全てのイヌは、１週から６週までの間、０ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、および３．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日２回摂取し、７週から２６週までの間、０ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、および３．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回摂取した。薬物動態試料採取日には、イヌは前日夜に絶食し、投与量投与の４時間後に摂食した。５３日目および１６８日目の調査のＡＵＣ０‐２４の算出には、定常状態を仮定し、２４時間後の濃度は０時間の濃度と等しいと仮定して、０時間の濃度を使用した。化合物１の実際の投与量はグループ標的投与量から変動するため、薬物動態変数ＡＵＣ０‐τ（投与間隔のＡＵＣ）、ＣｍａｘおよびＣτ（トラフ値濃度）は全てグループ標的投与量に規格化した。
【００７２】
０日目に、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、および３．０ｍｇ／ｋｇの標的投与量で投与した錠剤の経口投与後、ＡＵＣ０‐１２およびＣｍａｘは投与量に関連して増加した。ＡＵＣ０‐１２およびＣｍａｘの増加は０．６〜３．０ｍｇ／ｋｇの投与量に比例した。
【００７３】
全日および全投与量で、薬物動態学パラメータに系統的な雌／雄差は全く現れなかった。血漿中曝露量は、１日２回の投与後、２１日目と比較して０日目調査のＡＵＣ０‐１２において、０．１０レベルで有意な差異で、投与回数にともなって増加した。４３日目に１日１回の投与計画に変更した後、２４時間にわたり、血漿中曝露量において数値の減少があった。０日目および５３日目のＣｍａｘの最小二乗平均値は、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、および３．０ｍｇ／ｋｇで有意な差異を示さなかった。５３日目および１６８日目のＣｍａｘおよびＡＵＣ０‐２４の最小二乗平均値は、１．８ｍｇ／ｋｇ、および３．０ｍｇ／ｋｇで有意な差異を示さなかった。１日１回の０．６ｍｇ／ｋｇの後、５３日目および１６８日目のＣｍａｘおよびＡＵＣ０‐２４の最小二乗平均値は有意な差異を示したが、Ｃτ値は差異を示さなかった。
【００７４】
他の薬物動態学調査を完了し、経口投与後に化合物１はイヌにおいて急速に吸収され、平均最大血漿中濃度が投与後約１時間で起こることを示した。この吸収は、研究室調査および実地調査の両方において、観測されるそう痒症発症の急速な減少と一致する（Cosgrove, Wrenら、２０１２年； Fleck, Humphreyら、２０１２年）。化合物１は中程度の分布量を有する低クリアランス化合物である。絶対経口生物学的利用率は高く、７９％〜８９％の平均範囲であった。さらに、０．９より大きい吸収割合の計算値に基づき（８５％の生物学的利用率、４ｍＬ／分／ｋｇの平均クリアランス、および４０ｍＬ／分／ｋｇの血液流量に基づく）、吸収はほぼ完全であると結論づけることができる。０日目から２１日目までに観測された平均ＡＵＣ０‐１２の４０％の増加は、４時間の血漿中消失半減期（ｔ１／２）に基づき、予想された約１５％の増加よりもわずかに大きかった。４時間のｔ１／２を仮定したが、定常状態は、１日２回から１日１回への投与計画の変更後、第２投与によって達成されるであろうことが予測されるであろう。１日１回０．６ｍｇ／ｋｇでの、５３日目（１日２回から１日１回への変更は４３日目であった）および１６８日目の観測薬物動態学パラメータの類似性は、この結論を支持する。
【００７５】
観測した急速な経口吸収の薬物動態学パラメータおよび高生物学的利用率は、化合物１の物理化学的な特性と一致する。化合物１の生体外透過性を、Ｃａｃｏ‐２細胞単層調査において実験的に決定した。透過性は高く、４０．４×１０−６ｃｍ／秒であり、高透過性の対照よりも高かった（示されていないＰｆｉｚｅｒ内部データ）。さらに、化合物１の溶解度はｐＨ依存性であり、ｐＨ４より大きいと溶解性が著しく下降し、ｐＨ５．５までには実質的に不溶性となる。イヌの胃のｐＨは１．０８〜２．０の範囲であると報告されている（Sagawa, Liら、２００９年；Mahar, Portelliら、２０１２年）。このｐＨ範囲と化合物１の溶解度においては（ｐＨ３．８において１０．４３ｍｇ／ｍＬ）、１０ｋｇのイヌに対する投与量（６ｍｇ）は０．６ｍＬに完全に溶解するであろう。文献において研究数が比較的少ないことから、イヌに使用する液体量の推定は複雑であり、各イヌ間の大きさに差異があり、かつ投与の際に水の投与が欠乏するが、１０ｋｇのイヌで示唆される９〜２０ｍＬの量は、化合物１が完全に溶解するのに必要な量を十分上回る（MartinezおよびPapich、２０１２年）。化合物１の溶解度プロファイルも、食事効果の欠乏を支持する。摂食した状態のｐＨはｐＨ７付近に急上昇することが示されているが、大半の時間でｐＨは２〜４である。従って、このような条件下では、化合物１は両方の状態において完全に溶解していると予想され、食物結果があってもなくても類似である経口薬物動態学プロファイルである化合物１の観測実験結果をさらに支持する。この類似の薬物動態学結果はペット所有者による投与を簡単にするのに重要であり、なぜならイヌにおける他のＡＤ治療のように、餌の時間に関して投与時間を考慮する必要がないからである。
【００７６】
ビーグル犬および雑種犬へのＩＶおよびＰＯ投与後の血漿中濃度時間プロファイルおよび薬物動態学パラメータは、非常に類似している。部屋中でビーグル犬と雑種を無作為化するのが不可能であるため、等価性のための統計学的試験は行っていないが、ＩＶおよび経口両方の投与後の方法の類似性および信頼区間の重複から、犬種は薬物動態学プロファイルに影響を及ぼさないとの結論が導かれる。正式な個体数モデルは作っていないが、クライアント所有のイヌにおける臨床的に異なる薬物動態学プロファイルが、本明細書において報告するものと異ならないであろうことが、全薬物動態学データから予測される。
【００７７】
薬物動態学調査は、０．４〜０．６ｍｇ／ｋｇの投与量で、化合物１が急速でほぼ完全な吸収および低クリアランスを示し、雄、雌、摂食、断食、ビーグル犬および雑種犬の中で薬物動態学的な差異を示さず、且つ投与量への比例を示すことを実証した。これらの薬物動態学特性は、１日１回または１日２回の、アレルギー性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎に随伴するそう痒症の管理用の経口投与製品にとって理想的である。
【００７８】
Ｂ．薬力学調査：
薬剤濃度と薬力学効果（サイトカイン機能の阻害）の関係は、ヤヌスキナーゼを阻害する潜在的な効果を評価する際考慮するべき重要な別の要素である。化合物１は可逆的な阻害剤であり、薬剤濃度とサイトカイン機能の阻害に直接的な関係がある。従って、薬剤濃度がＩＣ５０濃度以上に達したとき、特定のサイトカインの機能を有意に阻害する可能性があり、有効性に関しては有利であり、安全性に関しては好ましくない。１日２回または１日１回で投与される、化合物１の０．６ｍｇ／ｋｇ投与でみられる薬剤濃度を図１に示す。
【００７９】
代表的なファミリーメンバーのＩＣ５０は６３〜２４９ｎＭまたは２１〜８４ｎｇ／ｍＬであり、薬剤濃度は投与後かなりの時間、これらの濃度以上に達するため、化合物１は、共通ガンマ鎖を共有するサイトカイン受容体を阻害する（例えばＩＬ‐２Ｒ、ＩＬ‐４Ｒ）。化合物１は、ｇｐ１３０サブユニットを共有する多様なサイトカイン受容体（例えば、ＩＬ‐６）ならびにＩＬ‐１３の機能も阻害する。そして最終的に、理論に拘束されることを望むものではないが、シグナル伝達のため受容体により使用されるＪＡＫに基づき、化合物１がＩ型およびＩＩ型インターフェロンの機能を阻害することが可能である（図１を参照のこと）。しかしながら、化合物１がＩＬ‐１０ファミリー、ＩＬ‐１２ファミリー（ｐ４０サブユニットを共有する）、またはＩＬ‐３ファミリーからサイトカインを阻害するようにはみえない。さらに、薬剤濃度はシグナル伝達のため独占的にＪＡＫ２を使用する他の関連受容体系のＩＣ５０を超えないので、ＪＡＫ２を使用するホルモン受容体は実質的に阻害されない（図１）。
【００８０】
サイトカイン生物学の知識を結集し、ＪＡＫ依存サイトカイン受容体を発現してもよい細胞型、ならびに様々な種類のＪＡＫ依存サイトカイン受容体に対する化合物１の有効性を使用して、潜在的な好ましい化合物１の投与計画を特定するのに役立てた（図１を参照のこと）。様々な評価を投与量調査に組み入れて、任意の特定した危険性の可能性、ならびに我々のヤヌスキナーゼ阻害剤（化合物１）が動物にもたらす可能性がある予期しない危険性を評価した。これらを、有効性をもたらす適切な薬剤への必要性と対比した。
【００８１】
投与計画の特性を支持する研究室データには、１）ＪＡＫ‐１依存サイトカイン（例えば、ＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐６、ＩＬ‐１３およびＩＬ‐３１）の阻害（２４９ｎＭまたは８４ｎｇ／ｍＬ未満のＩＣ５０）、および１日２回または１日１回の投与計画を用いて、推奨使用投与量で、これらのサイトカインを阻害するであろう薬剤濃度を達成する能力、２）独占的にＪＡＫ２機能に依存するサイトカイン（ＥＰＯ、ＧＭ‐ＣＳＦ）のＩＣ５０が、アレルギー性皮膚疾患に関与し評価されたＪＡＫ１依存サイトカイン（ＩＬ‐２、４、６、１３、および３１）よりも４〜１７倍弱いこと、３）ＪＡＫ２／ＴＹＫ２を使用しＪＡＫ１を使用しない他のサイトカイン（ＩＬ‐１２およびＩＬ‐２３）のＩＣ５０は３０００ｎＭよりも大きいこと（ＩＬ‐１２およびＩＬ‐２３）、４）安全性マージン調査（０．６ｍｇ／ｋｇの投与量）において観測されたピーク薬剤濃度（９７３ｎＭまたは３２８ｎｇ／ｍＬ）は、ＪＡＫ２に依存するいずれのサイトカイン（ＥＰＯ、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＩＬ‐１２、ＩＬ‐２３）のＩＣ５０も超えないこと、および４）通常の研究室参照範囲外に低下する赤血球中の有意な減少は、評価の際、０．６ｍｇ／ｋｇ投与量においては検出されなかったことが含まれた。
【００８２】
０．４〜０．６ｍｇ／ｋｇの有効投与量後に到達する血漿中濃度は、安全性と有効性が釣り合っていると考えられる。１日２回の投与計画後に観測された血漿中濃度は、全部の投与計画で、ＪＡＫ‐１依存サイトカイン阻害濃度よりも大きい血漿中濃度となった。従って、好ましい阻害コリドー内におさまるために、化合物１は慢性的な使用においては、持続的な１日２回の投与を行わない。治療の最初の１４日間の１日２回の投与は、急速に、安全かつ効果的にかゆみひっかきの周期を中断し、炎症性、アレルギー性およびそう痒性サイトカイン活性を減少させることを意図している。それに続く１日１回の投与は、慢性使用における有効性を維持しながら、連続した安全性マージンを提供する。
【図１】
2015522620.tif 000013
【図２】
2015522620.tif 000014
【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年3月13日(2015.3.13)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を含む、必要とする哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはそれらの１以上の症状を治療するための医薬であって、第１治療有効投与量の前記ＪＡＫ阻害剤が、該哺乳動物における１以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数、１日２回以上該哺乳動物に投与され、その後、第２治療有効投与量の該ＪＡＫ阻害剤が、頻度を減らして投与されることを特徴とする医薬。
【請求項２】
アレルギー性皮膚炎に伴うそう痒症、またはアトピー性皮膚炎に伴うそう痒症を治療する請求項１記載の医薬。
【請求項３】
前記第１治療有効投与量および前記第２治療有効投与量が、経口投与される請求項１記載の医薬。
【請求項４】
前記第１治療有効投与量が非経口投与され、前記第２治療有効投与量が経口投与される請求項１記載の医薬。
【請求項５】
前記ＪＡＫ阻害剤がＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド、またはその製薬的に許容できる塩である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記第１治療有効投与量が１日２回投与される請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記第１治療有効投与量が、前記哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．４〜約０．６ｍｇである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
前記第２治療有効投与量が１日１回投与される請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
前記第２の治療有効投与量が、前記哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．４〜約０．６ｍｇである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記第１治療有効投与量を投与する前記日数が、１ないし４２日間であり、好ましくは１４日間である請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を含む、ＪＡＫ‐１阻害剤の治癒率を改善するための医薬であって、ＪＡＫ‐１に依存するインターロイキンを阻害するのに十分な、複数の治療有効投与量の前記ＪＡＫ‐１阻害剤が、哺乳動物に５日以上の期間にわたって投与され、複数の該治療有効投与量が造血サイトカインのＩＣ５０を超える該ＪＡＫ‐１阻害剤のピーク薬剤濃度に達しないことを特徴とする医薬。
【請求項１２】
前記インターロイキンがＩＬ‐３１、ＩＬ‐４、ＩＬ‐２、ＩＬ‐６およびＩＬ‐１３からなる群より選択される請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
前記造血サイトカインがエリトロポイエチン（ＥＰＯ）または顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ‐ＣＳＦ）からなる群より選択される請求項１１または１２に記載の医薬。
【請求項１４】
前記ＪＡＫ阻害剤が、Ｎ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド、またはその製薬的に許容できる塩である請求項１１ないし１３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
前記哺乳動物がイヌおよびネコから選択されるコンパニオン・アニマルである請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
前記哺乳動物がイヌである請求項１５記載の医薬。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
本発明は、本明細書において記載される、必要とする哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはそれらの１以上の症状を治療する方法であって、ＪＡＫ阻害剤が式Ｉの化合物またはその製薬的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１は任意にヒドロキシルで置換されたＣ１‐４アルキルである方法も提供する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
他の実施形態においては、ＪＡＫ阻害剤は、Ｎ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド、またはその製薬的に許容できる塩である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
本発明は、必要とする哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎またはそう痒症を治療する方法であって、第１治療有効投与量のＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドまたはその製薬的に許容できる塩を、この哺乳動物における１以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数、１日２回この哺乳動物に経口投与し、その後、第２治療有効投与量のＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドまたはその製薬的に許容できる塩を、頻度を減らして経口投与することを含む方法も提供する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
例えばＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドまたはその製薬的に許容できる塩であるＪＡＫ阻害剤を投与することにより哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎またはそう痒症を治療する本発明の方法の一実施形態においては、第１治療有効投与量は、哺乳動物の体重に対し、約０．４〜約０．６ｍｇ／ｋｇであり、１日２回投与する。この実施形態においては、第２治療有効投与量は、好ましくは哺乳動物の体重に対し、約０．４〜約０．６ｍｇ／ｋｇであり、頻度を減らして投与する。さらなる実施形態においては、第１治療有効投与量の投与日数は、１日〜４２日であり、好ましくは１４日である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
本発明は、必要とする哺乳動物において、免疫系の機能不全もしくは免疫系の調節不全によって引き起こされる疾患もしくは症状、またはそれらに伴う疾患もしくは症状を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容できる塩を、１日〜４２日間（６週間）、１日２回この哺乳動物に経口投与し、その後治療有効量を１日１回この哺乳動物に投与することを含む方法であって、式中、Ｒ１は任意にヒドロキシルで置換されたＣ１‐４アルキルである方法も提供する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
本発明は、ヤヌスキナーゼ‐１（ＪＡＫ‐１）に依存するインターロイキンを阻害するのに十分な、複数の治療有効投与量のこのＪＡＫ‐１阻害剤を、哺乳動物に５日以上の期間にわたって投与することを含む、ＪＡＫ‐１阻害剤の治癒率を改善する方法であって、複数の治療有効投与量が造血サイトカインのＩＣ５０を超えるＪＡＫ‐１阻害剤のピーク薬剤濃度に達しない方法も提供する。本発明は、本明細書において記載される投与計画に従って、本明細書において記載される化合物を投与することを含む、哺乳動物において阻害コリドーを維持する方法を更に提供する。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
本明細書において使用される場合、「治癒率」は、治療効果と薬剤の毒性または副作用の比較を指す。治療効果は、疾患状態の減少、または以下で規定する「治療」の他の形態により達成され得る。アトピー性皮膚炎等の疾患状態に関係するインターロイキンの阻害等の、特定の標的の調節によっても達成され得る。従って、治癒率は、ＥＰＯ、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＩＬ‐１２、ＩＦＮ‐アルファ、またはＩＬ‐２３等の毒性に関連する他のサイトカインの調節を最小限にしながら、例えば標的疾患状態に関連するインターロイキンの阻害が起こるように投与計画を調節することにより改善することができ、本明細書において「阻害コリドー」と呼ぶ。毒性サイトカインと有効性関連サイトカインの間で注意深く阻害コリドーを維持することにより（図１において表されるように）、副作用を最小限にするかまたは排除しながら陽性の薬剤効果が最大限になる（すなわち、治癒率を改善する）。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２４】
より好ましくは、ＪＡＫ阻害剤は式Ｉの化合物またはその製薬的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１は任意にヒドロキシルで置換されたＣ１‐４アルキルである。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
「製薬的に許容できる塩」は、哺乳動物において製薬的使用に適した任意の塩であることができ、好ましくは酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、亜硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エトグルタル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩またはトリフルオロ酢酸塩であることができる。好ましくは、製薬的に許容できる塩は、マレアート（マレイン酸）塩である。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
好ましくは、式Iの化合物はＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドまたはその製薬的に許容できる塩である。好ましい実施形態においては、式Iの化合物はＮ‐メチル‐１‐｛トランス‐４‐［メチル（７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド（本明細書においては化合物１と呼ぶ）であり、好ましくはマレイン酸塩である。
【国際調査報告】
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