(57)【要約】  本発明は、神経変性疾患の治療のためのアミロイド−ベータ低下薬として使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
2015522556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、若しくは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物又は立体異性体（すべての割合のその混合物であってもよい）。
【化１】
2015522556.tif 000132
(I)
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し、
Ｕは、
（ｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ＣＮから独立に選択される１又は２個の基によって置換されていてよいフェニル環
（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ＣＮから独立に選択される１又は２個の基によって置換されていてよい、１個の窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員不飽和又は芳香族複素環系、
（ｉｉｉ）１個の単結合
から選択され、
Ｔは、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ−、−ＣＯＮＲ5、−ＮＲ5−ＣＯ−ＮＲ5、−ＣＯ−を表し
Ｗは、
（ｉ）１〜２個のＨ原子が、フェニル環、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3によって置換されていてよい直鎖又は分枝Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、
（ｉｉ）１個のＣＨ2基が、３〜７員飽和炭素環によって置換されている直鎖又は分枝Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、
（ｉｉｉ）１個のＣＨ2基が、
−フェニル環Ａと縮合していてもよいフェニル環、
−１若しくは２個の窒素原子を含有する５若しくは６員飽和複素環系、又は
−飽和６員炭素環と縮合していてもよく、若しくはフェニル環Ａと縮合していてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環系
によって置換されており、
−Ｔに結合していない別のＣＨ2基が、−Ｏ−又はＮＲ5によって置換されていてもよい
直鎖又は分枝Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、
（ｉｖ）１個の単結合、
から選択され、
Ｒ5は、Ｈ又は直鎖若しくは分枝Ｃ1−Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキルを表し、
Ｒaは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、１〜３個のＨ原子がハロゲンで置換されていてよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル、１〜３個のＨ原子がハロゲンで置換されていてよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシを表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ＣＮ、ハロゲン、１〜３個のＨ原子がハロゲンで置換されていてよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル、１〜３個のＨ原子がハロゲンで置換されていてよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシから互いに独立に選択される）
【請求項２】
Ｕが、単結合又は以下の基の一つから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【表１】
2015522556.tif 000133
【請求項３】
Ｗが、
【化２】
2015522556.tif 000134
若しくは
【表２】
2015522556.tif 000135
から選択され、又は基Ｗ−Ａが、
【表３】
2015522556.tif 000136
を表す、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、以下の群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【表４】
2015522556.tif 000137
2015522556.tif 000138
2015522556.tif 000139
2015522556.tif 000140
2015522556.tif 000141
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2015522556.tif 000147
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2015522556.tif 000150
2015522556.tif 000151
2015522556.tif 000152
【請求項５】
薬剤としての使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物又は立体異性体（全ての割合その混合物を含む）。
【請求項６】
神経変性疾患及び関連疾患の治療又は予防における使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認識障害、脳アミロイド血管症及び／又はダウン症候群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、及び／若しくは薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、水和物又は立体異性体（全ての割合その混合物を含む）、並びに
（ｂ）有効量のさらなる薬剤活性成分
の別々のパックからなるキット。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性疾患又は免疫障害の治療において使用される少なくとも１種のさらなる薬剤を追加的に含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種のさらなる免疫調節剤を追加的に含有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
以下の縮合環系の形成を含む、請求項１から４に記載の式（Ｉ）の化合物を生成するための方法。
【化３】
2015522556.tif 000153
（式中、Ｙは、ハロゲン又は保護アミノ基である）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイド−ベータ低下薬として有用なイミダゾ−オキサジアゾール及びイミダゾ−チアジアゾール誘導体を提供する。本発明はさらに、このような化合物を調製するための方法、前記化合物を含む医薬組成物及び、アミロイド症並びに、限定はされないがアルツハイマー病及びダウン症候群を含む神経変性病の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、及び行動の安定性が失われることを特徴とする進行性の神経変性障害である。ＡＤは、６５歳超の集団の６〜１０％及び８５歳超の集団の最大で５０％までを苦しめている。ＡＤは、認知症の主因であり、また心臓血管病及び癌に次いで死亡の第三の主因である。現在のところ、ＡＤの有効な治療はなく、その治療はコリンエステラーゼ阻害剤、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）などの対症薬を使用することに限られている。米国におけるＡＤに関連した総正味費用は、年間１０００億ドルを越える。
ＡＤは、脳の辺縁及び皮質領域における特異的病変の存在によって病理学的に特徴付けられる。これら病変には、過リン酸化タウタンパク質からなる細胞内の神経原線維のもつれ及び、アミロイド斑（老人斑）の形態のアミロイド−ベータペプチドの線維凝集体の細胞外沈着が含まれる。アミロイド斑の主成分は、種々の長さ（３９〜４２個のアミノ酸）のアミロイド−ベータ（Ａ−ベータ、Ａベータ又はＡβ）ペプチドである。そのバリアントであるＡβ１〜４２（Ａベータ１〜４２、Ａβ４２）ペプチドは、ＡＤ脳における主な病原性種であると考えられ、アミロイド斑形成の核として作用し得る。別のバリアントは、Ａβ１〜４０（Ａベータ１〜４０、Ａβ４０）ペプチドである。
【０００３】
Ａβ産生を増加させ、ＡＤの早発型家族型をもたらすベータ−アミロイド前駆タンパク質（ベータ−ＡＰＰ、β−ＡＰＰ又はＡＰＰ）、プレセニリン−１（ＰＳ−１）及びプレセニリン−２（ＰＳ−２）遺伝子において突然変異を識別することにより、ＡＤの「アミロイドカスケート仮説」（Hardy, 2006 Curr Alzheimer Res. 3(l):71-73; Tanzi and Bertram, 2005 Cell 120, 545-555）及びＡβ産生を標的にする治療アプローチが強く支持されてきた。限定はされないが、ダウン症候群（ＤＳ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）及び加齢黄斑変性症を含む他の疾患におけるＡβペプチドの役割についての新たなデータが存在する。従って、Ａβ低下薬は、Ａβペプチドが関わる様々な病理の治療のために有益であり得る。
Ａβペプチドは、ＡＰＰのタンパク質分解処理後に生成される。Ａβペプチドの生成は、β−部位ＡＰＰ開裂酵素１（ＢＡＣＥ−１）及びγ−セクレターゼと呼ばれる少なくとも二つのタンパク質分解活動によって調節される。ＡＰＰは、Ａβ領域のＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）でＢＡＣＥ−１によって最初に開裂されて、可溶性ＡＰＰβ（ｓＡＰＰβ）の分泌及び１２ｋＤａの膜結合カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦβ）の保持をもたらす。後者は、γ−セクレターゼによって後に開裂されて、様々な長さのＡβペプチド及びＡＰＰ細胞内領域（ＡＩＣＤ）を生成する。
【０００４】
ＢＡＣＥ−１は、触媒活性部位を含有する大きな細胞外領域、単一膜貫通領域及び短い細胞質尾部を含むＩ型膜貫通アスパラギン酸プロテアーゼである[Hussain et al. 1999 Mol. Cell Neurosci. 14(6): 419-427]。γ−セクレターゼ活性は、少なくとも、プレセニリン（ＰＳ）ヘテロダイマー、ニカストリン、前部咽頭欠損１（anterior pharynx-defective 1）（Ａｐｈ−１）及びプレセニリンエンハンサー２（Ｐｅｎ−２）の４種の成分を含有するマルチタンパク質複合体にある。ＰＳヘテロダイマーは、ＰＳの細胞内タンパク質分解によって生成されるアミノ及びカルボキシ末端フラグメントからなり、触媒部位における２つのアスパルテートは、このヘテロダイマーの界面にある。
【０００５】
Ａβ産生を低下する治療アプローチには、限定はされないが、ＢＡＣＥ−１及びγ−セクレターゼ活性の阻害又は調節が含まれる（Albert, 2009 Prog Med Chem. 48: 133-61 ; Beher, 2008 Curr Top Med Chem. 8: 34-37; Panza et al. 2011 Curr Med Chem. 18(35): 5430-5447）。しかし、他のタンパク質の膜内タンパク質分解においてγ−セクレターゼが果たす基本的役割のために、γ−セクレターゼ阻害剤の臨床開発は、メカニズムに基づく毒性によって妨げられた(Schor, 2011 Ann Neurol. 69: 237-239)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ａβ産生を減少してＡＤ治療に新たな道を開く新規の化合物への強いニーズが存在する。このような新規の化合物を提供することが本発明の目的である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物並びに、全ての割合の混合物を含む、薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体を提供する。
【化１】
2015522556.tif 000003
(I)
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し、
Ｕは、
（ｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ＣＮから独立に選択される１又は２個の基によって置換されてよいフェニル環
（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、ＣＮから独立に選択される１又は２個の基によって置換されていてよい、１個の窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又は６員不飽和又は芳香族複素環系、
（ｉｉｉ）１個の単結合
から選択され、
Ｔは、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ−、−ＣＯＮＲ5、−ＮＲ5−ＣＯ−ＮＲ5、−ＣＯ−を表し
Ｗは、
（ｉ）１〜２個のＨ原子が、フェニル環、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3によって置換されていてよい直鎖又は分枝Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、
（ｉｉ）１個のＣＨ2基が、３〜７員飽和炭素環によって置換されている直鎖又は分枝Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、
（ｉｉｉ）１個のＣＨ2基が、
−フェニル環Ａと縮合していてもよいフェニル環、
−１若しくは２個の窒素原子を含有する５若しくは６員飽和複素環系、又は
−Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、飽和６員炭素環と縮合していてもよく、若しくはフェニル環Ａと縮合していてもよい５員芳香族複素環系
によって置換されており、
−Ｔに結合していない別のＣＨ2基が、−Ｏ−又はＮＲ5によって置換されていてもよい
直鎖又は分枝Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、
（ｉｖ）１個の単結合、
から選択され、
Ｒ5は、Ｈ又は直鎖若しくは分枝Ｃ1−Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキルを表し、
Ｒaは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、１〜３個のＨ原子がハロゲンで置換されていてよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル、１〜３個のＨ原子がハロゲンで置換されていてよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシを表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ＣＮ、ハロゲン、１〜３個のＨ原子がハロゲンで置換されていてよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル、１〜３個のＨ原子がハロゲンで置換されていてよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシから互いに独立に選択される）
【０００８】
ＴにおけるＲ5のように、一つの置換基が一つの基で数回記載される場合、該置換基のそれぞれは、上述された意味を独立に有する。
本発明はさらに、
（ａ）有効量の式（Ｉ）又は関連の式による化合物及び／又は、全ての割合の混合物を含む、薬学的に使用できるその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体、並びに
（ｂ）有効量のさらなる薬剤活性成分
の別々のパックからなるセット又はキットに関する。
【０００９】
好ましい一実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＵは、以下の基から選択される。
【表１】
2015522556.tif 000004
別の実施形態において、Ｕは、単結合である。
【００１０】
別の実施形態において、式（Ｉ）におけるＷは、以下の基の一つを表す。
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、
【化２】
2015522556.tif 000005
又は
【表２】
2015522556.tif 000006
或いは、基Ｗ−Ａは、以下の基の一つを表す。
【表３】
2015522556.tif 000007
【００１１】
本発明の好ましい化合物は、以下のものである。
【表４】
2015522556.tif 000008
2015522556.tif 000009
2015522556.tif 000010
2015522556.tif 000011
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2015522556.tif 000019
2015522556.tif 000020
2015522556.tif 000021
2015522556.tif 000022
2015522556.tif 000023
【００１２】
以下の略語は、それぞれ以下の定義を意味する。ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（マイクロモル）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ3ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ3ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ3（ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン付加物）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（質量分析計直結分取ＨＰＬＣ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＮＭＩ（Ｎ−メチルイミダゾール）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２、３、６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮａＨＣＯ3（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ4（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＯＡ（フェノキシ酢酸）、Ｐｙ（ピリジン）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−ｌ−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＳＰＥ（固相抽出）、Ｔ３Ｐ（無水プロピルホスホン酸）、ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（２−（ｌ−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（tetramethyluromium）テトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【００１３】
一般に、本発明の式（Ｉ）及び関連の式によるイミダゾ−オキサジアゾール及びイミダゾ−チアジアゾール化合物は、容易に入手できる出発原料から調製することができる。このような出発原料が市販されていない場合、それらは、標準の合成技術によって調製することができる。一般に、式（Ｉ）及び関連の式の任意の個別の化合物の合成経路は各分子の特定の置換基によって決まり、このような要素は当業者によって理解される。例において後に記載される以下の一般的方法及び手順は、式（Ｉ）及び関連の式の化合物を調製するために使用することができる。以下のスキームに描かれる反応条件、例えば温度、溶媒、又は共試薬は、例としてのみ与えられるものであって、限定的なものではない。一般的又は好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が与えられる場合、特に指定のない限り、他の実験条件も使用することができることは理解されよう。最適な反応条件は使用される特定の反応物又は溶媒と共に変化してよいが、このような条件は所定の最適化手順を使用して当業者が決めることができる。全ての保護及び脱保護方法について、Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994及び、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
【００１４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ、Ｔ、Ｕ、Ｗ及びＸの性質に応じて、様々な合成方法を、式（Ｉ）の化合物の合成のために選択することができる。以下のスキームに図示された方法において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ、Ｔ、Ｕ、Ｗ及びＸは、特に指定のない限り、本明細書で上記に定義されたとおりである。
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ、Ｕ、Ｗ及びＸが上記に定義され、Ｔが−ＣＯＮＲ5−である式（Ｉａ）の化合物は、当業者によく知られているカップリング条件を使用して、Ｒ1、Ｒa、Ｕ及びＸが上記に定義された式（ＩＩ）のカルボン酸及びＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ及びＷが上記に定義されたアミン（ＩＩＩ）から調製することができる。或いは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ａ、Ｕ、Ｗ及びＸが上記に定義され、Ｔが−ＮＲ5ＣＯ−である式（Ｉｂ）の化合物は、当業者によく知られている結合条件を使用して、Ｒ1、Ｒa、Ｕ及びＸが上記に定義された式（ＩＶ）のアミン及びＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ及びＷが上記に定義されたカルボン酸（Ｖ）から調製することができる（スキーム１）。
【００１６】
スキーム1
【化３】
2015522556.tif 000024
標準のカップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＥＤＣ、Ｔ３Ｐ又はクロロギ酸イソブチルを、３０分から数時間までの間、約０℃から１００℃までの範囲の温度で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中においてＤＩＥＡ、ＴＥＡ又はＮＭＭなどの塩基の存在下で又はその非存在下で使用することができる。或いは、カルボン酸誘導体（ＩＩ）又は（Ｖ）は、数時間の間、約０℃からＲＴまでの範囲の温度において、好ましくはＲＴにおいて、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中において、ピリジン、ＴＥＡ又はＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、当業者によく知られている条件及び方法を使用して、対応する塩化アシルに変換し、それぞれアミン（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）と結合して、それぞれ式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を提供することができる。他方では、カルボン酸誘導体（ＩＩ）又は（Ｖ）は、数時間の間、約０℃から１００℃までの範囲の温度において、ＤＣＥ中のＡｌＭｅ3又はＴＨＦ中のビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン付加物の存在下で又はその非存在下で、対応するアルキルエステル、例えばメチルエステルに変換し、それぞれ、アミン誘導体（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）と結合し、それぞれ、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を提供することができる。或いは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ａ、Ｕ、Ｗ及びＸが上記に定義されており、Ｔが−ＮＲ5ＣＯＮＲ5−である式（Ｉｃ）の化合物は、当業者によく知られている結合条件を使用して、Ｒ1、Ｒa、Ｕ及びＸが上記に定義された式（ＩＶ）のアミン及びＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ及びＷが上記に定義されたアミン（ＩＩＩ）から調製することができる（スキーム１）。一般的な反応条件において、限定はされないが、アミン（ＩＩＩ）を、ＣＤＩと反応させ、続いてアミン（ＩＶ）を添加する。或いは、アミン（ＩＩＩ）から導かれたイソシアネートは、市販されており、アミン（ＩＶ）との反応に直接使用することができる。
【００１７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ、Ｕ、Ｗ及びＸが上記に定義されており、Ｔが−ＮＲ5−である式（Ｉｄ）の化合物は、金属触媒クロスカップリング反応、例えばブッフバルトクロスカップリング反応によって、Ｒ1、Ｒa、Ｕ及びＸが上記に定義されており、ＨａｌがＩ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲン又はスルホン酸エステルである中間体（ＶＩ）、及びＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ａ及びＷが上記に定義されたアミン（ＩＩＩ）から調製することができる（スキーム２）。一般的な手順において、それだけには限定されないが、中間体（ＶＩ）及びアミン（ＩＩＩ）を、リガンドとしてのキサントホスと共に、塩基、例えばＣｓ2ＣＯ3、及び触媒量のパラジウム触媒、例えばＰｄ2ｄｂａ3の存在下で、好適な溶媒、例えばジオキサン中で加熱する。
【００１８】
スキーム2
【化４】
2015522556.tif 000025
【００１９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ、Ｕ及びＸが上記に定義されており、Ｔが−ＮＲ5−であり、Ｗがチアゾール含有二環であり、ｎ＝０〜２である式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ1、Ｒ5、Ｒa、Ｕ及びＸが上記に定義されたチオウレア（ＶＩＩ）、及びＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ及びｎが上記に定義されたα−ハロケトン（ＶＩＩＩ）から調製することができる（スキーム３）。チオウレア（ＶＩＩ）は、当業者によく知られている条件、例えば限定はされないが、１，１’−チオカルボニルジ−２−（１Ｈ）−ピリドンとの反応及び続いてのメタノール性アンモニアの添加を使用してアミン（ＩＶ）から調製される。α−ハロケトン（ＶＩＩＩ）は、当業者に知られている多数の方法、例えば、限定はされないが、エポキシド（ＩＸ）への求核付加、アルコール（Ｘ）酸化及び続いての得られるケトン（ＸＩ）のα−臭素化によってα−ブロモケトン（ＶＩＩＩ）を得るという３ステップの方法によって容易に作成することができる。或いは、α−ブロモケトン（ＶＩＩＩ）を、先にスキーム２において描かれた中間体（ＶＩ）と結合することができる２−アミノチアゾール含有二環（ＩＩＩａ）に変換することができる。
【００２０】
スキーム3
【化５】
2015522556.tif 000026
【００２１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ、Ｕ及びＸが上記に定義されており、Ｔが−ＮＲ5−であり、Ｗがトリアゾール含有二環であり、ｎ＝０〜２である式（Ｉｆ）の化合物は、スキーム４に描かれたとおり調製することができる。ヨウ化メチルによるチオウレア（ＶＩＩ）のアルキル化は、メチルイソチオウレア（ＶＩＩＩ）をもたらす。Ｒ1、Ｒ5、Ｒa、Ｕ及びＸが上記に定義された中間体（ＶＩＩＩ）を、標準の方法を使用して、官能化されたカルボン酸、例えば、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ及びｎが上記に定義された酸（ＸＩＩ）に結合して、アシルチオウレア（ＸＩＩＩ）を得る。ヒドラジンによる中間体（ＸＩＩＩ）の処理は、式（ＸＩＶ）のトリアゾールを提供する。トリアゾール（ＸＩＶ）は、アセトンなどの溶媒中のヒューニッヒ塩基及びヨウ化ナトリウムを使用する、又はＤＭＦ中の無機塩基、例えば炭酸カリウム若しくはセシウム、及びヨウ化カリウムを使用する分子内アルキル化を受けて、式（Ｉｆ）の二環式トリアゾールを得る。
式（Ｉｅ）の化合物の合成に必要な官能化されたカルボン酸（ＸＩＩ）は、当業者にとって標準の文献方法を使用して得ることができる。一つの変形において、容易に入手できるフェニル酢酸（ＸＶ）を、塩基性条件下で、クロロヨードアルカンでモノアルキル化して官能化された酸（ＸＩＩ）を得ることができる（スキーム４）。
【００２２】
スキーム4
【化６】
2015522556.tif 000027
【００２３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ、Ｕ及びＸが上記に定義されており、Ｔが−ＮＲ5−であり、Ｗが置換されたピリミジンであり、ｎ＝０〜２である式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の化合物は、スキーム５に描かれたとおり調製することができる。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ及びｎが上記に定義された式（ＸＶＩ）の化合物による２，４−ジクロロピリミジンのアミノ化は、ＳNＡｒ反応条件又は金属触媒結合条件のいずれかを使用して、式（ＩＶ）のアミンとさらに反応して、式（Ｉｇ）の化合物を得ることができる中間体（ＸＶＩＩ）をもたらす。或いは、式（ＩＶ）のアミンの２，４−ジクロロピリミジンへの添加は、式（ＸＶＩ）のアミンとさらに反応して式（Ｉｈ）の化合物を得ることができる中間体（ＸＶＩＩＩ）を提供する。
【００２４】
スキーム5
【化７】
2015522556.tif 000028
【００２５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ、Ｗ及びＸが上記に定義されており、Ｕがオキサジアゾールであり、Ｔが−ＮＲ5−である式（Ｉｉ）の化合物は、スキーム６に描かれたとおり調製することができる。Ｒ1、Ｒa及びＸが上記に定義されており、ＡＬＫが単純なアルキル、例えばメチル又はエチル基である中間体（ＸＩＸ）のヒドラジンによる処理は、アシルヒドラゾン（ＸＸ）を提供する。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ及びＷが上記に定義されたイソシアネート（ＸＸＩ）の添加は、０℃から１２０℃までの範囲の温度において、限定はされないが、ＰＰｈ3／ＣＣｌ4／ＮＥｔ3又はＴｆ2Ｏ／ＮＭＩ又はＴｓＣｌ／ＤＭＡＰの存在下で環化をうける中間体（ＸＸＩＩ）をもたらす。
【００２６】
スキーム6
【化８】
2015522556.tif 000029
或いは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ、Ｗ及びＸが上記に定義されており、Ｕがオキサジアゾールであり、Ｔが−ＮＲ5−である式（Ｉｉ）の化合物は、スキーム７に描かれたとおり調製することができる。アシルヒドラゾン（ＸＸ）のＣＳ２による環化は、［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオール（ＸＸＩＩＩ）をもたらす。アミン（ＩＩＩ）の添加は、式（Ｉｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
スキーム7
【化９】
2015522556.tif 000030
Ｒ1、Ｒa及びＵが上記に定義されており、Ｘ＝Ｏであり、ＹがＣｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲン、−ＣＯＯＡＬＫ又は保護アミノ基、例えば限定はされないが−ＮＨＣＯＯＣＨ2Ｐｈであるイミダゾオキサジアゾール中間体（ＸＸＶＩＩａ）は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。Ｙがハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ又はＩである場合、Ｕは単結合ではない。一般的な合成経路及び条件は、スキーム８〜１０に描かれており、例において以下に記載されている。一つの選択肢がスキーム８に示されている。Ｕ及びＹが上記に定義されたエステル（ＸＸＩＶ）のヒドラジンによる処理は、アシルヒドラゾン（ＸＸＶ）を提供する（スキーム８）。得られるアシルヒドラゾン（ＸＸＶ）のＮ−保護アミノ酸、例えば限定はされないがＮ−アセチルグリシンによるカップリングは、中間体（ＸＸＶＩ）を与える。中間体（ＸＸＶＩ）は、溶媒としてのＭｅＣＮ中の過剰なＰＯＣｌ3の存在下で環化をうけ、中間体（ＸＸＶＩＩａ）を与える。
【００２８】
スキーム8
【化１０】
2015522556.tif 000031
【００２９】
代わりの方法として、Ｕ及びＹが上記に定義された式（ＸＸＶＩＩ）のカルボン酸を、当業者によく知られている条件、例えば限定はされないがＴ３Ｐを使用してアシルヒドラゾン（ＸＸＶＩＩＩ）と結合させて、中間体（ＸＸＩＸ）を得ることができる。中間体（ＸＸＩＸ）は、溶媒としてのＭｅＣＮ中の過剰なＰＯＣｌ3による環化をうけて中間体（ＸＸＶＩＩａ）を与える。
【００３０】
スキーム9
【化１１】
2015522556.tif 000032
他方では、Ｎ−保護アミノエステル（ＸＸＸ）、例えば限定はされないがＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステルのヒドラジンによる処理は、アシルヒドラゾン（ＸＸＸＩ）を提供する。Ｕ及びＹが上記に定義されたカルボン酸（ＸＸＶＩＩ）とのそのカップリングは、０℃〜１２０℃の範囲の温度におけるＴｆ2Ｏ／ＮＭＩ又はＡＰＴＳ／ＴＥＡによる処理によってオキサジアゾール（ＸＸＸＩＩＩ）をもたらす中間体（ＸＸＸＩＩ）を与える。（ＸＸＸＩＩＩ）のアミン脱保護、及び続いてのＲ1ＣＯＯＨなどのカルボン酸とのカップリングは、中間体（ＸＸＸＩＶ）を与える。最終的な環化が、溶媒としてのＭｅＣＮ中の過剰なＰＯＣｌ3で達成され、Ｒ1、Ｒa及びＵが上記に定義されており、Ｘ＝Ｏであり、ＹがＣｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡｌｋ又は保護アミノ基、例えば限定はされないが−ＮＨＣＯＯＣＨ2Ｐｈである中間体（ＸＸＶＩＩａ）が得られる。
或いは、ローソン試薬による中間体（ＸＸＸＩＩ）の処理は、チアジアゾール（ＸＸＸＶ）の形成をもたらす。（ＸＸＸＶ）のアミン脱保護、及び続いてのＲ1ＣＯＯＨなどのカルボン酸とのカップリングは、中間体（ＸＸＸＶＩ）を与える。最終的な環化が、溶媒としてのＭｅＣＮ中の過剰なＰＯＣｌ3で達成され、Ｒ1、Ｒa及びＵが上記に定義されており、Ｘ＝Ｓであり、ＹがＣｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡｌｋ又は保護アミノ基、例えば限定はされないが−ＮＨＣＯＯＣＨ2Ｐｈである中間体（ＸＸＶＩＩｂ）が得られる。
【００３１】
スキーム10
【化１２】
2015522556.tif 000033
【００３２】
以下に選択された式（ＸＸＶＩＩａ）のアミド誘導体：
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール、塩酸塩
３−メトキシ−４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
２−メチル−４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
６−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン
４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
３−メトキシ−４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
４−（５−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
４−（５，７−ジメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール
を調製する方法は、例により詳細に記載されている。
【００３３】
以下に選択された式（ＸＸＶＩＩｂ）のアミド誘導体：
５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸
３−メトキシ−４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
を調製する方法は、例により詳細に記載されている。
【００３４】
式（ＩＩ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、市販元から得ることができ、又は例において以下に記載されるものなどの手順、若しくは当業者によく知られている通常の手順を使用して既知の化合物から調製することができる。
【００３５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ａ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ及びＹが上記に定義された式（ＩＩ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、例において以下に記載されるものなどの好適な相互変換手順、又は当業者によく知られている通常の相互変換手順を使用して、それぞれ、式（ＩＩ）〜（ＸＸＸＶＩ）の別の化合物に変換することができる。
上記の一般合成法の組が、式（Ｉ）による化合物及び／又は式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るために適用できない場合、当業者によって知られている好適な調製の方法が使用されるべきである。
【００３６】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発からの結晶化によって溶媒分子と会合した状態で単離することができる。塩基性中心（basic center）を含有する、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、通常の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、そのまま又は好適な溶液中において好適な酸で処理して、得られる塩を、濾過によって又は反応溶媒の真空下の蒸発によってのいずれかで単離することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、酸性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の溶液を、好適な塩基で処理することによって、類似の方法で得ることができる。塩の両方のタイプを、イオン交換樹脂技術を使用して形成又は相互変換することができる。
【００３７】
使用される条件に応じて、反応時間は一般的に数分及び１４日の間であり、反応温度は約−３０℃及び１４０℃の間、通常は−１０℃及び９０℃の間、特に約０℃及び７０℃の間である、
式（Ｉ）の化合物はさらに、式（Ｉ）の化合物を、それらの官能誘導体の一つから、加溶媒分解剤又は水素化分解剤による処理によって遊離することによって得ることができる。
【００３８】
加溶媒分解又は水素化分解のために好ましい出発原料は、式（Ｉ）に一致するが、１個以上の遊離アミノ及び／又はヒドロキシル基の代わりに対応する保護アミノ及び／又はヒドロキシル基を含有するもの、好ましくは、Ｎ原子に結合しているＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、特にＨＮ基の代わりにＲ’−Ｎ基を有するもの（この中で、Ｒ’はアミノ保護基を示す）、及び／又はヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、例えば式（Ｉ）に一致するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ”基（この中で、Ｒ”はヒドロキシル保護基を示す）を有するものである。
複数の（同一又は異なる）保護アミノ及び／又はヒドロキシル基が、出発原料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合に選択的に開裂され得る。
【００３９】
用語「アミノ保護基」は、一般用語で知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するために好適であるが、分子中の他の場所で所望の化学反応が実施された後に除去することが容易である基に関する。このような基を代表するものは、特に、非置換又は置換アシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（又は連続反応）後に除去されるので、それらのタイプ及びサイズは、そのうえ重要ではないが、好ましいのは、１〜２０、特に１〜８個の炭素原子を有するものである。用語「アシル基」は、本方法に関連して最も広い意味で理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族又は複素環式カルボン酸又はスルホン酸、及び、特に、アルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニル、特別にアラルコキシカルボニル基から導かれるアシル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル及びブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイル及びトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、及び２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボ−ベンズ−オキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル及びＦＭＯＣ；及びアリール−スルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ及びＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル及びアセチルである。
【００４０】
用語「ヒドロキシル保護基」は、一般用語で同様に知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するために好適であるが、分子中の他の場所で所望の化学反応が実施された後に除去することが容易である基に関する。このような基を代表するのは、上述された非置換又は置換アリール、アラルキル又はアシル基、さらに同様にアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質及びサイズは、それらが所望の化学反応又は連続反応の後に再び除去されるので重要ではないが；好ましいのは、１〜２０、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ−ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル及びアセチルであり、ここで、ベンジル及びｔｅｒｔ−ブチルは特に好ましい。
【００４１】
用語「化合物の溶媒和物」は、それらの相互引力によって形成する化合物への不活性溶媒分子の付加（adduction）を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一又は二水和物又はアルコレートである。
式（Ｉ）の化合物は、使用される保護基に応じて、例えば、強酸を使用して、有利には、ＴＦＡ又は過塩素酸を使用して、同様に、他の強い無機酸、例えば塩酸又は硫酸、強い有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、又はスルホン酸、例えばベンゼン−若しくはｐ−トルエンスルホン酸を使用して、それらの官能誘導体から遊離する。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機の、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばＴＨＦ又はジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばＤＣＭ、さらに同様にアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、及び水である。上述された溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、さらなる溶媒を添加することなく過剰に使用され、過塩素酸は、好ましくは９：１の割合で酢酸及び７０％過塩素酸の混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は、有利には約０及び約５０℃の間、好ましくは１５及び３０℃（ＲＴ）の間である。
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ及びＭｔｒ基は、例えば、好ましくは１５〜３０℃でＤＣＭ中のＴＦＡを使用して、又はジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを使用して開裂することができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約５〜５０％溶液を使用して開裂することができる。
【００４２】
水素化分解的に（Hydrogenolytically）（例えば、ＣＢＺ、ベンジル又はそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）除去することができる保護基は、例えば、触媒（例えば、貴金属触媒、例えば、有利には支持体、例えば炭素上のパラジウム）の存在下での水素による処理によって開裂することができる。本明細書で好適な溶媒は、上記に示されたもの、特に、例えば、アルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、又はアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解は、一般的には約０及び１００℃の間の温度並びに約１及び２００バールの間の圧力、好ましくは２０〜３０℃及び１〜１０バールで実施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、２０〜３０℃で、例えば、メタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、又はメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用して成功する。
【００４３】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリ−フルオロ−メチルベンゼン、クロロホルム若しくはＤＣＭ；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチル若しくはモノエチルエーテル若しくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトン若しくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）若しくはジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸若しくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン若しくはニトロベンゼン；エステル、例えばＥｔＯＡｃ、又は前記溶媒の混合物である。
【００４４】
エステルは、例えば、０及び１００℃の間の温度で、水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノール又は水／ジオキサン中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを使用して鹸化することができる。さらに、エステルは、例えば、酢酸、ＴＦＡ又はＨＣＬを使用して加水分解することができる。
【００４５】
遊離アミノ基は、有利には、−６０℃及び＋３０℃の間の温度において、ＤＣＭ若しくはＴＨＦなどの不活性溶媒中で及び／又はトリエチルアミン若しくはピリジンなどの塩基の存在下で、さらに、アシル塩化物若しくは無水物を使用して通常の方法でアシル化させる又は、非置換若しくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化させる又は、ＣＨ3−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。
本明細書を通して、脱離基という用語は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化されたエステル、イミダゾリド又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−若しくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を意味する。
一般的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは、文献（例えば、標準的な研究、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartにおける）に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えばＨＯＢｔ又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によってin situで形成される。
【００４６】
用語「薬学的に使用できる誘導体」は、例えば、式Ｉの化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えば、アルキル又はアシル基、グルクロニド又はオリゴペプチドのような糖で修飾されており、生体中で急速に開裂して活性化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。
これらには、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載された本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
式（Ｉ）は、光学活性形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びにこれらの化合物の水和物、塩及び溶媒和物も包含する。
一つの特定の実施形態において、２個以上のキラル中心が存在する場合、式（Ｉ）の化合物は、一つのジアステレオ異性体として得られる。
「ジアステレオ異性体」は、式（Ｉ）の化合物中に存在するキラル中心のそれぞれが、他に対して相対的に定義されることを意味する。
【００４７】
同一の化学構造中に二回以上出現する全てのラジカル及び表示は、互いに独立している。
反応は、好ましくは不活性溶媒中で実施される。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム又はＤＣＭ；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトン又はブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル、例えばＥｔＯＡｃ、又は前記溶媒の混合物である。
【００４８】
薬学塩及び他の形態
前記式（Ｉ）の化合物は、それらの最終的な非塩形態で使用することができる。他方では、本発明は、それらの薬学的に許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用にも関し、これらは、当技術分野で知られている手順によって種々の有機及び無機の酸及び塩基から導くことができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩形態は、大部分について通常の方法によって調製される。式Ｉの化合物が、酸性中心、例えばカルボキシル基を含有する場合、好適な塩の一つは、化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウム；並びに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチル−グルカミン（メグルミン）、ベンザチン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリン及びトロメタミンである。塩基性中心を含有する特定の式Ｉの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機及び無機酸、例えば水素ハロゲン化物、例えば塩化水素又は臭化水素、他の鉱酸及び対応するそれらの塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、又はリン酸塩など、並びにアルキル−及びモノアリールスルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩、並びに他の有機酸及び対応するそれらの塩、例えば炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって形成することができる。従って、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、次のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ケイ皮酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グルコール酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これは制限を意味するものではない。塩の両方のタ���プを、好ましくはイオン交換樹脂技術を使用して形成又は相互変換することができる。
【００４９】
さらに、式Ｉの化合物の塩基塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩が含まれるが、これは制限を意味するよう意図されていない。上述された塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウム及びカリウム、並びにアルカリ土類金属塩カルシウム及びマグネシウムである。薬学的に許容される有機無毒性塩基から導かれる式Ｉの化合物の塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは制限を表すことを意図されていない。
【００５０】
塩基性Ｎ２含有基を含有する本発明の式Ｉの化合物は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルクロリド、ブロミド及びヨージド；ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸塩；（Ｃ１０−Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド；並びにアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えばベンジルクロリド及びフェネチルブロミドなどの薬剤を使用して四級化することができる。式Ｉの水溶性及び油溶性化合物の両方とも、このような塩を使用して調製することができる。
好ましい上述された薬学塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンが含まれるが、これは制限を意味するよう意図されていない。
【００５１】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、通常の方法で遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させて塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離塩基は、通常の方法で塩形態を、塩基と接触させて遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒中の可溶性に関して、対応するそれらの塩形態と、ある点で異なるが；本発明の目的について、塩は、その他の点ではそれぞれのそれらの遊離塩基形態と一致する。
記載のとおり、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインである。
式Ｉの酸性化合物の塩基付加塩は、通常の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離酸は、通常の方法で、塩形態を酸と接触させて遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒中の可溶性に関して、対応するそれらの塩形態と、ある点で異なるが；本発明の目的について、塩は、その他の点ではそれぞれのそれらの遊離酸形態と一致する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物が、薬学的に許容されるこのタイプの塩を形成し得る２個以上の基を含有する場合、式Ｉは多重塩も包含する。一般的な多重塩形態には、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩が含まれるが、これは制限を意味するよう意図されていない。
上記に記載されたものに関して、特に、塩の形態が活性成分の遊離形態又は先に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的性質を活性成分に与える場合、用語「薬学的に許容される塩」は、この関連性において、式Ｉの化合物をその塩の一つの形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることは理解されよう。活性成分の薬学的に許容される塩形態はまた、それが先には有さなかった所望の薬物動態学的性質を初めてこの活性成分に提供し得る、さらには体内のその治療効果に関して、この活性成分の薬力学に肯定的な影響を有し得る。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、それらの分子構造のために対掌性であり得、従って種々の鏡像異性形態で存在し得る。それゆえ、それらは、ラセミ体で又は光学活性形態で存在し得る。本発明による化合物のラセミ体又は立体異性体の薬学的活性は異なることがあるので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合、最終製品又は中間体は、当業者に知られている化学的若しくは物理的手段によって鏡像異性化合物に分離することができ、又は合成においてそのまま使用することもできる。
【００５４】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーを、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成する。好適な分割剤の例は、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリン若しくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は種々の光学活性カンファースルホン酸の（Ｒ）及び（Ｓ）形態である。同様に有利であるのは、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース若しくは、炭水化物の他の誘導体又は、シリカゲル上に固定されたキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）を用いるクロマトグラフ鏡像体分割である。この目的に適する溶離液は、水性又はアルコール溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の割合のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００５５】
一般的方法
本発明の化合物は、プログラムＡｕｔｏＮｏｍ（ｖ１．０．１．１）に使用された基準に従って名付けた。
式（Ｉ）による化合物は、液相及び固相化学プロトコールの両方又は混合溶液及び固相プロトコールを用いて、いくつかの合成アプローチによって容易に入手できる出発原料から調製することができる。合成経路の例は、例において以下に記載されている。
以下の実験的記述に使用される市販の出発原料は、特に指定のない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＡＣＲＯＳ又はＡＢＣＲから購入した。
【００５６】
1Ｈ  ＮＭＲ分析を、ＢＲＵＫＥＲ  ＮＭＲ、モデルＤＰＸ−３００ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲ又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚを使用して実施した。重水素化溶媒の残留シグナルを、内部基準として使用した。化学シフト（δ）を、残留溶媒シグナル（ＤＭＳＯ−ｄ6中の1Ｈ  ＮＭＲでδ＝２．５０、ＣＤＣｌ3中で７．２６）に対してｐｐｍで記録する。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（広幅線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）
以下に記載された例に提供されたＭＳデータは、方法Ａ：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ（ＥＳＩ）又は
方法Ｂ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、単一四重極ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＣＩ）
のいずれかを使用して得られた。
ＨＰＬＣ分析は、次のとおりに得られた。
方法Ａ：カラム：−Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  ５μｍ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ。ＡＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム（４分後に９５％ＡＣＮ）及２ｍＬ／分の流速で溶離。
方法Ｂ：カラム：−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８（２）、１００×４．６ｍｍ、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸（３．５分後に１００％ＡＣＮ）及び２ｍＬ／分の流速で溶離。
【００５７】
ＨＰＬＣ分析は、次のとおりに得られた。
方法Ａ：カラム：−Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  ５μｍ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ。ＡＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム（４分後に９５％ＡＣＮ）及び２ｍＬ／分の流速で溶離。
方法Ｂ：カラム：−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８（２）、１００×４．６ｍｍ、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸（３．５分後に１００％ＡＣＮ）及び２ｍＬ／分の流速で溶離。化合物の検出は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、単一四重極 ＬＣ−ＭＳ装置によった。
方法Ｃ：カラム：−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、３μｍ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ。ＡＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（９分後に１００％ＡＣＮ）及び１ｍＬ／分の流速による溶離。
方法Ｄ：カラム：−Ｓｕｐｅｌｃｏ、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８又はＨｉｃｈｒｏｍ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８、２．７μｍ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸（９分後に１００％ＡＣＮ）及び１ｍＬ／分の流速で溶離。
方法Ｅ：カラム：−Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＡＣＥ  ３  Ｃ１８−ＡＲ混合モードカラム、２．７μｍ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸（１２分後に１００％ＡＣＮ）及び１ｍＬ／分の流速で溶離。
方法Ｆ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８、（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；１００：０：０．１％から０：１００：０．０５％までのＨ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡの8分勾配及び２．０ｍＬ／分の流速。
分析方法（Ａ〜Ｆ）は、以下の文書で概略が記載されたプロトコール及びデータの表で参照される。全ての方法についての紫外線検出（ｍａｘｐｌｏｔ）。
【００５８】
質量分析計直結分取ＨＰＬＣ（ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ）精製を、特に指定のない限り、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×１００ｍｍ  ５μｍを備えたＷａｔｅｒｓ製質量分析計直結自動精製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘを用いて実施した。全ての精製を、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ又はＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）の勾配を用いて実施した。
【００５９】
分取ＨＰＬＣ：
或いは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取ＨＰＬＣシステム（２５２５ポンプ、２９９６／２９９８ＵＶ／ＶＩＳ検出器、２７６７リキッドハンドラー）を使用する逆相ＨＰＬＣを使用して化合物を精製した。Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７リキッドハンドラーは、オートサンプラー及びフラクションコレクターの両方として機能した。
化合物の分取精製に使用されるカラムは、１０ｕｍ  １９×１５０ｍｍでのＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｈｅｘｙｌ又はＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌであった。
適切に集中させた勾配を、酸性又は塩基性いずれかの条件下のアセトニトリル及びメタノール溶媒系に基づいて選択した。使用される標準の勾配は、１分かけて５％ＡＣＮから２０％、１分保持、５分かけて８０％ＡＣＮ、４分保持であった。続いて１分の１００％ＡＣＮ及び初期条件における１．５分の再平衡。２０ｍＬ／分の流速を使用した。
【００６０】
マイクロ波化学反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ製の単一モードマイクロ波反応器Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ又はＩｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙで実施した。
【００６１】
中間体１：２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール、塩酸塩
【化１３】
2015522556.tif 000034
ステップ１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０７ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＥｔＯＨ（２Ｌ）に溶解した。ヒドラジン水和物（１２３ｍＬ、２４７５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、２５℃で４８時間撹拌した（ＴＬＣによって反応完了を確かめた）。反応混合物を濃縮して、白色固体（７４．６ｇ、収率７０％）として沈殿した粗生成物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、そのまま次ステップのために使った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.4 Hz, 2H).LC/MS (方法A): 218.0 (M+H)+.
【００６２】
ステップ２：Ｎ−｛２−［Ｎ’−（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−アセトアミド
アセチルアミノ酢酸（５４．２ｇ、４６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中に懸濁し、次いでジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（８２．６ｇ、５０９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、ガス発生が観察されなくなるまで（１時間）室温で反応させた。溶液が得られた。ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（５０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、それを２０分かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿が一晩で発生し、混合物を濾過して取り除いた。白色固体をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して最終的に純粋な期待の中間体（２７ｇ、収率３７％）が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 10.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H).LC/MS (方法A): 317.2 (M+H)+.
【００６３】
ステップ３：２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール、塩酸塩
Ｎ−｛２−［Ｎ’−（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド（２６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、イートン試薬（２６０ｍＬ）に少しずつ添加した。得られた粘稠な混合物を、１１０℃に７時間加熱し、この後、ＬＣ／ＭＳが、オキサジアゾール：イミダゾオキサジアゾールの約１：２混合物を示した。反応物を２５℃に冷却し、Ｋ2ＣＯ3  ５０％の溶液（８００ｍＬ）に一滴ずつ添加した。添加したとき、強いガス発生が起きた。濃い混合物を、水（８００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させて、茶色の固体（１６．２ｇ）として表題化合物及びその開環形態の混合物が得られた。この茶色の固体をＭｅＣＮ（３２０ｍＬ）中に溶解した。ＰＯＣｌ3（５．０７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、混合物をＥＴ＝９０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳによると、環化は３．５時間以内に完了した。反応混合物をＲＴに冷却し、アセトニトリル（約２００ｍＬ）を蒸発させた。得られた懸濁液を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で終夜乾燥させた。最終的に、紫色の固体を、期待の化合物の塩酸塩として単離した（１２．５ｇ、収率４６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 2.81 (s, 3H).LC/MS (方法A): 281.1 (M+H)+.
【００６４】
中間体２：３−メトキシ−４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
【化１４】
2015522556.tif 000035
ステップ１：２−メトキシ−４−ニトロベンゾヒドラジド
窒素下のクロロホルム（５０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１２ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いでＤＭＦ（４滴）を添加した。２５℃で１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でゆっくりと希釈し、次いでヒドラジン水和物（３５％水溶液、１３．６ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）で希釈した。反応混合物を密封し、２５℃で６時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、表題化合物及びメチルエステルの混合物として黄色の固体を得た。この固体にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、次いでヒドラジン水和物（３５％水溶液、１３．６ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２４時間後、得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して表題化合物（７．３ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６５】
ステップ２：Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）アセトアミド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ−アセチルグリシン（６．９ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＤＩ（１０．１ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を、２０分かけて少しずつ添加した。３０分後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロベンゾヒドラジド（６．３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を２Ｍ水性ＨＣｌ中に希釈して沈殿を得、この沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物（２．６ｇ、収率２８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６６】
ステップ３：２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−（２−（２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）アセトアミド（２．９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ホスホリル（８．７ｍＬ、９３．５ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で６時間後、反応物を２５℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を氷水でクエンチし、飽和水性Ｎａ2ＣＯ3溶液を使用して塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して表題化合物（２．３ｇ、収率９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.99-7.92 (m, 3 H); 6.49 (s, 1 H); 4.13 (s, 3 H); 2.60 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 275 (M+H)+.
【００６７】
ステップ４：３−メトキシ−４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール（２．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、鉄粉（２．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６７０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のスラリーを調製した。この反応物を窒素下で密封し、９０℃に１時間急速に加熱した。次いで、反応物を、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、希薄な水性ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、濾過した。次いで、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して淡黄色粉末（１．４ｇ、収率６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.39 (s, 1 H); 6.34 (d, J = 1.95 Hz, 1 H); 6.29 (dd, J = 8.57, 1.94 Hz, 1 H); 6.14 (s, 2 H); 3.83 (s, 3 H); 2.40 (s, 3 H).
【００６８】
中間体３：２−メチル−４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
【化１５】
2015522556.tif 000036
ステップ１：３−メチル−４−ニトロベンゾヒドラジド
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル３−メチル−４−ニトロベンゾエート（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン水和物（５５％水溶液、８．５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。９０℃で４８時間後、反応物を０℃に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、さらに５分間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して白色固体（７．７８ｇ、収率７８％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1 H); 8.04 (d, J = 8.45 Hz, 1 H); 7.92 (s, 1 H); 7.83 (dd, J = 8.44, 1.94 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 2.54 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 196 (M+H)+.
【００６９】
ステップ２：Ｎ−（２−（２−（３−メチル−４−ニトロベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）アセトアミド
窒素下のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロベンゾヒドラジド（７．７８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ  ＨＣｌ（８．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（１８．７６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−アセチルグリシン（５．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、次いで１Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。次いで、水相を濃い水性ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、次いでＥｔ2Ｏで洗浄し、次いで真空下で乾燥して黄色の固体（４．９５ｇ、収率４２％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.61 (s, 1 H); 10.09 (s, 1 H); 8.22 (t, J = 5.95 Hz, 1 H); 8.18-8.03 (m, 1 H); 7.96 (s, 1 H); 7.93-7.85 (m, 1 H); 3.82 (d, J = 5.93 Hz, 2 H); 2.51 (s, 3 H); 1.88 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 295 (M+H)+.
【００７０】
ステップ３：５−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール
ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中のＮ−（２−（２−（３−メチル−４−ニトロベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）アセトアミド（０．９５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ホスホリル（１．５ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。１１０℃で２時間後、反応物を２５℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を氷水でクエンチし、飽和水性Ｎａ2ＣＯ3溶液を用いて塩基性化し、次いでＤＣＭを用いて抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、得られた固体を、Ｅｔ2Ｏで摩砕して黄色の固体（０．７２ｇ、収率８６％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (t, J = 3.94 Hz, 2 H); 8.08 (dd, J = 8.54, 1.91 Hz, 1 H); 6.57 (s, 1 H); 2.61 (s, 3 H); 2.47 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 259 (M+H)+.
【００７１】
ステップ４：２−メチル−４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
酢酸（１９ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１９ｍＬ）中の５−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール（１．９０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（３２５メッシュ、１．６２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を少しずつ（発熱）添加した。３時間後、反応物は２５℃に冷え、セライトで濾過され、減圧下で濃縮された。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、飽和水性Ｎａ2ＣＯ3溶液で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をＥｔ2Ｏで摩砕して、黄色の固体（１．４ｇ、収率８３％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.61-7.54 (m, 2 H); 6.73 (d, J = 8.36 Hz, 1 H); 6.42 (s, 1 H); 5.89 (s, 2 H); 2.40 (s, 3 H); 2.13 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 229 (M+H)+.
【００７２】
中間体４；４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
【化１６】
2015522556.tif 000037
ステップ１：Ｎ−（２−（２−（４−ニトロベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）アセトアミド
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−アセチルグリシン（３．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルヒドラジド（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ  ＨＣｌ（７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で６０時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル及び水性炭酸ナトリウム溶液の間で分液した。水溶液を酸性化し、得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、５０℃で乾燥して橙色粉末（４．４ｇ、収率７８％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d d6): δ 10.71 (s, 1 H); 10.11 (s, 1 H); 8.39-8.33 (m, 2 H); 8.23 (t, J = 5.94 Hz, 1 H); 8.13-8.06 (m, 2 H); 3.83 (d, J = 5.92 Hz, 2 H); 1.96-1.78 (m, 3 H).LC/MS (方法B): 281.0 (M+H)+.
【００７３】
ステップ２：５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＮ−（２−（２−（４−ニトロベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）アセトアミド（４．４５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（２０ｍＬ）を、３時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を氷で処理し、水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して橙色の固体（２．７ｇ、収率６９％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49-8.42 (m, 2 H); 8.35-8.30 (m, 2 H); 6.89 (s, 1 H); 2.57 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 245.0 (M-H)-.
【００７４】
ステップ３：４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
酢酸（１０ｍＬ）中の５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．１４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水性炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して黄色の固体（２００ｍｇ、収率４５％）として表題化合物を得た。1H NMR δ (400 MHz, DMSO- d6): 7.68 (2 H, d, J = 8.52 Hz), 6.68 (2 H, d, J = 8.55 Hz), 6.46-6.39 (1 H, s), 6.16 (2 H, s), 2.40 (3 H, s).LC/MS (方法B): 215.0 (M+H)+.
【００７５】
中間体５：６−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン
【化１７】
2015522556.tif 000038
ステップ１：５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド
５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０４ｇ、５７１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＥｔＯＨ（１．０Ｌ）に溶解した。ヒドラジン水和物（１４１ｍＬ、２８５３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、２５℃で４８時間撹拌した（反応完了をＬＣ／ＭＳによって確かめた）。橙色の懸濁液が得られた。濾過及び真空下の乾燥後、橙色の固体を、期待の表題化合物（１１０ｇ、収率１００％）として単離した。粗生成物を、さらに精製することなく次ステップにそのまま使った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H).LC/MS (方法A): 183.2(M+H)+.
【００７６】
ステップ２：Ｎ−｛２−［Ｎ’−（５−ニトロ−ピリジン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−アセトアミド
Ｎ−アセチルグリシン（９０ｇ、７６８．６ｍｍｏｌ）を、激しい撹拌下で２５〜２６℃においてＤＭＦ（０．７Ｌ）中に懸濁した。カルボニルジ−イミダゾール（１３７．１ｇ、８４５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に少しずつ添加した。得られた反応物を、２５℃で０．５時間撹拌し、ＤＭＦ（０．７Ｌ）中の５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（７０ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に３０分かけて添加した。反応物を室温で３時間撹拌した（反応の完了をＬＣ／ＭＳによって確かめた）。期待の化合物を、トルエン（２．１Ｌ、３０ｖｏｌ）の添加によって沈殿させた。得られた懸濁液を２５℃で終夜撹拌し、沈殿を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、微細懸濁液が得られるまで７０℃で終夜ＭｅＯＨ（２Ｌ）中に懸濁し、白色固体（７７ｇ、収率７１％）として沈殿させた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.40 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.11 (m, 2H), 3.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H).LC/MS (方法A): 282.3 (M+H)+.
【００７７】
ステップ３：５−メチル−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール
Ｎ−｛２−［Ｎ’−（５−ニトロ−ピリジン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−アセトアミド（２０ｇ、７１ｍｍｏｌ）を、イートン試薬（１５０ｍＬ）に少しずつ添加した。得られた粘稠な混合物を、１１０℃に８時間加熱し、この後、ＬＣ／ＭＳがオキサジアゾール：イミダゾオキサジアゾールの約１：２混合物を示した。反応物を２５℃に冷却し、Ｋ2ＣＯ3５０％（８００ｍＬ）の溶液に一滴ずつ添加した。添加したとき、強いガス発生が起きた。濃い混合物を、水（２．０Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させて黄色の固体（１０．３ｇ）として表題化合物及びその開環形態の混合物を得た。この材料をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に溶解した。ＰＯＣｌ3（３．７５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、混合物をＥＴ＝９０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳによると環化は３時間３０分以内に完了した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＭｅＣＮ（約１５０ｍＬ）を蒸発させた。得られた懸濁液を、２０％水性Ｋ2ＣＯ3溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。添加したとき、強い発泡が起きた。水性混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾燥させて茶色の固体を得、これをＥｔＯＡｃ／トルエン（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中に懸濁した。懸濁液を濾過し、終夜真空下で乾燥して最終的に茶色の固体（７．３ｇ、収率４２％）として表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 2.76 (s, 3H).LC/MS (方法A): 246.1(M+H)+.
【００７８】
ステップ４：６−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン
３０％ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の５−メチル−２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール（５．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５℃において窒素雰囲気下で脱ガスした。活性炭上の１０％パラジウム（７５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１８時間、水素化（Ｐ＝２０バール）した（反応の完了をＬＣ／ＭＳによって確かめた）。懸濁液をセライトパッド上で濾過し、３０％水性酢酸（１０ｍＬ）ですすぎ洗いをした。濾液を蒸発乾燥し、トルエンでストリッピング（３×１００ｍＬ）し、次いで真空下で乾燥してベージュ色の固体を得た。粗生成物を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、乾燥して最終的にベージュ色の固体（３．４１ｇ、収率７５％）として期待の生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.07 (dd, J = 0.7, 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H ), 7.03 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).LC/MS (方法A): 216.0 (M+H)+.
【００７９】
中間体６：４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１８】
2015522556.tif 000039
ステップ１：ジメチルテレフタレート
テレフタル酸（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解した。塩化チオニル（４２．９ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した（反応の完了をＬＣＭＳによって確かめた）。反応混合物を２５〜２６℃に冷却し、濃縮して白色固体（２５ｇ）として粗生成物を得た。粗生成物を、１０％ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）中に溶解し、１０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色固体（１９ｇ、収率８２％）として純粋な生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.06 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).HPLC (方法F) Rt 3.68分 (純度: 99.5%).
【００８０】
ステップ２：４−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステル
ジメチルテレフタレート（１９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン水和物（５．３９ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、９０℃で１２時間撹拌した（反応の完了をＴＬＣによって確かめた）。反応混合物を２５〜２６℃に冷却し、濃縮して白色固体（２０ｇ、収率１００％）として粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく、そのまま次ステップのために使った。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 2H), 4.58 (b, 2H), 3.86 (s, 3H).LC/MS (方法A): 195.3 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 0.354分 (純度: 70.3%).
【００８１】
ステップ３：４−［Ｎ’−（２−アセチルアミノ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−安息香酸メチルエステル
４−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＣ  ＨＣｌ（８．９８ｇ、５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。Ｎ−アセチルグリシン（６．６３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、１２時間撹拌した（反応の完了をＴＬＣによって確かめた）。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥して薄茶色の固体（１２ｇ、収率９５％）として粗生成物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次ステップのために直接使った。
【００８２】
ステップ４：４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
４−［Ｎ’−（２−アセチルアミノ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−安息香酸メチルエステル（１２．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＣＨ3ＣＮ（１２０ｍＬ）中に溶解した。ＰＯＣｌ3（６０ｍＬ）を、１０分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を、１１０℃で１２時間加熱した（反応の完了をＴＬＣによって確かめた）。反応混合物を２５〜２６℃に冷却し、濃縮して茶色の液体残渣（２０ｇ）を得た。残渣を、氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、固体Ｋ2ＣＯ3で塩基性化し、所望の化合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ×２）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して茶色の固体として粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ  シリカゲル；溶離液：石油エーテル中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して黄色の固体（３．１ｇ、収率３０％）として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.15 (s, 4H), 6.53 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).LC/MS (方法A): 258.0 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.35分 (純度: 97.2%).
【００８３】
中間体７：３−メトキシ−４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１９】
2015522556.tif 000040
ステップ１：４−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸ヒドラジド
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（３０ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ヒドラジン水和物（２０．６ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で溶媒を除去した。粗製反応混合物を、水でクエンチし、１０分間撹拌し、濾過して取り出しオフホワイトの固体（２８ｇ、収率９４％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.22 (bs, 1H), 7.57-7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.30-7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.52- 4.51 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
【００８４】
ステップ２：Ｎ−｛２−［Ｎ’−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド
４−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸ヒドラジド（２８ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン（１３．３ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１．６ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）を、０℃においてＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）中に導入した。この氷冷した溶液に、Ｔ３Ｐ（７９．８ｇ、ＥｔＯＡｃ中の５０％、１２５．６ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。粗材料を、氷でクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物を、２０分間撹拌し、濾過してオフホワイトの固体（３２ｇ、収率８２％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ10.18 (bs, 1H), 9.91 (bs, 1H), 8.17-8.14 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.59-7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.77 (d, 2H), 1.85 (s, 3H).
【００８５】
ステップ３：２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール
Ｎ−｛２−［Ｎ’−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド（２１ｇ、６１２ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（２７．９ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中で８０℃において１２時間加熱した。反応が完了したら、それをＲＴに冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。残りの液体を氷でクエンチし、飽和炭酸カリウム溶液で中和してｐＨ９にし、濾過して薄茶色の固体（１６ｇ、収率８５．１％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ7.82-7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H) 6.48 (s, 1H), 3.95 (s, 3H) 2.42 (s, 3H).
【００８６】
ステップ４：３−メトキシ−４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール（１３ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４．６ｍＬ、０．１０５５ｍｏｌ）を添加し、一酸化炭素で脱ガスした。この脱ガスした混合物に、ＤＣＭ（３．４４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）との１，１−ビスジフェニルホスフィンフェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド１：１複合体を添加し、６０℃で１８時間加熱した。混合物を、ＲＴに冷却し、触媒を除去するためにセライトベッドを通した。溶媒を減圧下で除去した。粗材料をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の摩砕によって精製した。溶媒を濾過によって除去し、生成物を吸引下で乾燥してオフホワイトの固体（５．３ｇ、収率４３．７２％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.06-8.04 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.72-7.69 (t, J = 7.5Hz, 2H) 6.50 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.50-2.48(s, 3H).LC/MS (方法A): 288 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.4分 (純度: 98.7%).
【００８７】
中間体８：４−（５−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２０】
2015522556.tif 000041
ステップ１：４−ブロモ安息香酸メチルエステル
ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１：１、５００ｍＬ）の無水混合物中の４−ブロモ安息香酸（５０ｇ、２４８．０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、塩化チオニル（５５ｍＬ、７４６．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで６０℃で５時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷でクエンチし、固体重炭酸ナトリウムで中和した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、オフホワイトの固体（４５ｇ、収率８４％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.88-7.88 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz , 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 3.84 (s, 3H).
【００８８】
ステップ２：４−ブロモ−安息香酸ヒドラジド
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ安息香酸メチルエステル（４５ｇ、２０９．０ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ヒドラジン水和物（３９．３１ｇ、６２７．０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、６５℃で１２時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）でスラリーにした。固体を濾過し、吸引下で乾燥して取り出しオフホワイトの固体（４０ｇ、収率９３％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.84 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 4.49 (s, 2H).
【００８９】
ステップ３：プロピオニルアミノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中のグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５０ｇ、２９８．０ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に、炭酸カリウム（８２．３３ｇ、５９６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。この混合物に、プロピオニルクロリド（４１．５５ｇ、４４９．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、同じ温度で３０分間撹拌し続けた。反応混合物を６５℃で１２時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、濾過して取り除いた。濾液を減圧下で除去し、無色の液体（２５ｇ）として表題化合物を得た。粗生成物を精製せずにそのまま次ステップのために使った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.09-8.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.66 (t, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H),1.3 (s, 9H) 1.0-0.96 (t, 3H).
【００９０】
ステップ４：プロピオニルアミノ−酢酸
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のプロピオニルアミノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（３Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。それを２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去してオフホワイトの固体（２１ｇ、収率９４％）として表題化合物を得た。固体を精製することなく次ステップに持ち越した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.20-8.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08-8.06 (d, J = 5.1 Hz) 3.80-3.76 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.21- 1.15 (t, 3H).
【００９１】
ステップ５：Ｎ−｛２−［Ｎ’−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−プロピオンアミド
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−安息香酸ヒドラジド（１２．８ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、プロピオニルアミノ−酢酸（１０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０．８ｍＬ、１４９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。この反応混合物に、Ｔ３Ｐ（４１．８ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の５０％ｗ／ｗ、４３２．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、７０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をＲＴに冷却した。溶媒を真空下で除去した。残渣を氷でクエンチし、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）と共に撹拌することによって精製し、濾過し、吸引下で乾燥してオフホワイトの固体（６ｇ、収率３０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.04 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.12-8.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 3.80- 3.78 (d, 2H), 2.17-2.11 (t, 2H), 1.01-0.97 (t, 3H).
【００９２】
ステップ６：２−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−イミダゾ
［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール
ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中のＮ−｛２−［Ｎ’−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−プロピオンアミド（１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（１４．７ｍＬ、１５２．０ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一滴ずつ添加した。この混合物を９０℃で１２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＲＴにし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷でクエンチし、固体炭酸カリウムで中和し、期待の化合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮して粗材料を得た。粗材料を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）及び溶離液としてのＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体（３．２ｇ、収率３５％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.97-7.95 ( dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 2H), 7.84-7.82 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 2.79 (m, 2H), 1.30-1.24 (t, 3H).
【００９３】
ステップ７：４−（５−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール（３．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、一酸化炭素で脱ガスした。この反応混合物に、１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン（ferrocine）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＤＣＭ（０．９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との１：１複合体）を添加し、６０℃で１８時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で精製した。固体を濾過し、吸引下で乾燥してオフホワイトの固体として表題化合物（１．８ｇ、収率６４％）を得た。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ8.19-8.14 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 2H) 1.39-1.27 (t, 3H).LC/MS (方法A): 272.0 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.6分 (純度: 98.4%).
【００９４】
中間体９：４−（５，７−ジメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２１】
2015522556.tif 000042
ステップ１：４−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステル
ジメチルテレフタレート（１９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（５．３９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、９０℃で１２時間撹拌した（反応の完了をＴＬＣによって確かめた）。反応混合物を２５〜２６℃に冷却し、濃縮して白色固体（２０ｇ、収率１００％）として粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次ステップのために使った。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 2H), 4.58 (b, 2H), 3.86 (s, 3H).LC/MS (方法A): 195.3 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 0.354分 (純度: 70.3%)
【００９５】
ステップ２：４−［Ｎ’−（２−アセチルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジノカルボニル］−安息香酸メチルエステル
４−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステル（１３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ  ＨＣｌ（１４．０５ｇ、７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９．９ｇ、７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。Ｎ−アセチルアラニン（９．６０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１２時間撹拌した（反応の完了をＴＬＣによって確かめた）。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥して薄茶色の固体として粗生成物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次ステップのために直接使った（１２．３ｇ、収率９０％）。
【００９６】
ステップ３：４−（５，７−ジメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
４−［Ｎ’−（２−アセチルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジノカルボニル］−安息香酸メチルエステル（１２．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中に溶解した。ＰＯＣｌ3（６０ｍＬ）を、１０分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した（反応の完了をＴＬＣによって確かめた）。反応混合物を、２５〜２６℃に冷却し、濃縮して茶色の液体残渣（２０ｇ）を得た。残渣を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、固体炭酸カリウムで塩基性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。ＤＣＭ層を、水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して茶色の固体として粗生成物を得た。粗生成物を、６０〜１２０メッシュのシリカゲル及び溶離液としての石油エーテル中の４０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（３．１ｇ、収率３０％）として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.12 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).LC/MS (方法B): 272.0(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.61分 (純度: 98.8%).
【００９７】
中間体１０：２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール
【化２２】
2015522556.tif 000043
ステップ１：４−ブロモ安息香酸メチルエステル
４−ブロモ安息香酸（２００ｇ、９９４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＣＨ3ＯＨ（３Ｌ）中に溶解した。ＳＯＣｌ2（５９１．５ｇ、４．９７ｍｏｌ）を、３０分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃に加熱し１２時間撹拌した（反応の完了をＬＣ／ＭＳによって確かめた）。反応混合物を２５〜２６℃に冷却し、濃縮して白色固体（２５０ｇ）として粗生成物を得た。粗生成物を、１０％ＮａＨＣＯ3溶液（１Ｌ）に溶解し、１０分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、水（７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色固体（１９４ｇ、収率９１％）として純粋な生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.88-7.84 (m, 2H ,), 7.74-7.70 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H).HPLC (方法F) Rt 4.4分 (純度: 99.1%).
【００９８】
ステップ２：４−ブロモ−安息香酸ヒドラジド
４−ブロモ安息香酸メチルエステル（２００ｇ、０．９３ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＥｔＯＨ（２．５Ｌ）中に溶解した。ヒドラジン水和物（２３２ｇ、４．６５ｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、９０℃で１２時間撹拌した（反応の完了をＴＬＣによって確かめた）。反応混合物を２５〜２６℃に冷却し、濃縮して白色固体（１７６ｇ、収率８８％）として粗生成物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、そのまま次ステップのために使った。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.84 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 4.42 (b, 2H).LC/MS (方法A): 217.0(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.02分 (純度: 99.6%).
【００９９】
ステップ３：Ｎ−｛２−［Ｎ’−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド
４−ブロモ−安息香酸ヒドラジド（１７５ｇ、０．８１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＤＣＭ（３Ｌ）中に溶解した。ＥＤＣ  ＨＣｌ（１７１ｇ、０．８９ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２０ｇ、０．８９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８７ｇ、２．８３ｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。Ｎ−アセチルグリシン（１０４．２７ｇ、０．８９ｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、１２時間撹拌した（反応の完了をＴＬＣによって確かめた）。反応混合物を、氷水（１Ｌ）でクエンチし、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥してオフホワイトの固体（１５０ｇ、収率５９％）として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.43 (s, 1H) 9.98 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 3.79 (b, 2H) 1.85 (s, 3H).LC/MS (方法A): 316.0(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.09分 (純度: 99.7%).
【０１００】
ステップ４：２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール
Ｎ−｛２−［Ｎ’−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド（１００ｇ、０．３１７ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５〜２６℃においてＭｅＣＮ（１Ｌ）中に溶解した。ＰＯＣｌ3（４０８ｍＬ）を、１０分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した（反応の完了をＴＬＣによって確かめた）。反応混合物を、２５〜２６℃に冷却し、濃縮して茶色の液体残渣（１０７ｇ）を得た。残渣を氷水（７５０ｍＬ）でクエンチし、固体炭酸カリウムで塩基性化し、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。ＤＣＭ層を、水（１Ｌ）、ブラインド溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して茶色の固体として粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル；溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、黄色の固体（４７ｇ、収率５３％）として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.96- 7.93 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 6.51 (s,1H), 2.43 (s, 3H).LC/MS (方法A): 280.0(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.77分 (純度: 99.6%).
【０１０１】
中間体１１：５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
2015522556.tif 000044
ステップ１：ヒドラジノカルボニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステル（７８．１２ｍＬ、５２９ｍｍｏｌ）を、２５℃においてＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、その後、この溶液にヒドラジン水和物１００％の溶液（７７．１ｍＬ、１５８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した（反応の完了をＴＬＣによってモニターした）。反応混合物をＲＴに冷却し、ＭｅＯＨを真空下で濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（７００ｍＬ）中に再溶解した。有機相を水（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。期待の化合物をＤＣＭ（５×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥して蒸発後に白色固体（７６ｇ、収率７６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.95 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H ), 4.18 (s, 2H), 3.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).LC/MS (方法A): 216.0(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 1.02分 (純度: 99.5%).
【０１０２】
ステップ２：５−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
不活性雰囲気下で、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のヒドラジノカルボニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｇ、１５８．６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１４ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却し、温度を６０℃未満に維持しながら、６０分かけてＴＨＦ（６０ｍＬ）中の塩化エチルオキサリルの溶液（１８．６３ｍＬ、１６６．５ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ゆっくりと温めて２５℃において終夜撹拌した（反応の完了をＴＬＣによって確かめた）。懸濁液を濾過し、ローソン試薬（６４．１４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を濾液に添加した。得られた溶液を、反応の完了まで、５０℃において４時間加熱した。反応物を、ＲＴに冷却し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００％）で溶離しながらアルミナ（ファストプラグ(fast plug)）上で濾過して黄色の固体（２９．６ｇ、収率６５％）を得、これを、さらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H),1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).LC/MS (方法A): 288.2 (M+H)+.
【０１０３】
ステップ３：５−［（アセチルアミノ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下で、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２９．５０ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（８８５ｍＬ）に溶解した。それを、（ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターした）反応の完了まで、１１５℃において２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２日間撹拌した。それを真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）の添加によって期待の化合物を沈殿させた。２５℃における摩砕の後、微細懸濁液が得られ、濾過によって単離し、ベージュ色の固体（２３．８ｇ、収率１００％）として表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43 (q, J =7.1 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).).LC/MS (方法A): 230.2(M+H)+.
【０１０４】
ステップ４：５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
５−［（アセチルアミノ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２３．２ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２３２ｍＬ）及びオキシ塩化リン（２７．８７ｍＬ、３０３．６ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。反応混合物を、反応の完了まで８０℃において４時間加熱した。それを室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（５００ｍＬ）をゆっくりとｐＨ８〜９になるまで添加した。相を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して黄色の固体（２０．５６ｇ、収率９６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.36 (t, J =7.1 Hz, 3H).LC/MS (方法A): 212(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 1.32分 (純度: 97.9%).
【０１０５】
中間体１２：５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸
【化２４】
2015522556.tif 000045
中間体１１（２０．５ｇ、９７．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１９４ｍＬ、Ｃ＝１．００Ｍ、１９４．１ｍｍｏｌ）の混合物中において室温で３０分、鹸化した。反応が完了したら（反応はＬＣ／ＭＳによってモニターした）、それを真空下で濃縮し、水（１５０ｍＬ）を反応マスに添加した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでｐＨ１に酸性化（ＨＣｌ  １Ｎ、２５０ｍＬ）してベージュ色の固体を得、これをＨＣｌ塩として濾過して取り出した。それを真空下で乾燥してオフホワイトの固体（１５．３ｇ、収率７２％）として表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
【０１０６】
中間体１３：３−メトキシ−４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
【化２５】
2015522556.tif 000046
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドラジニル−２−オキソエチルカルバメート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンメチルエステル（２１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ヒドラジン水和物（３５％水溶液、１６ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２５℃で４８時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残りの溶媒を、ジオキサン及びＭｅＯＨと共に蒸発させ、４０℃において１６時間真空下で乾燥して、白色結晶性固体（２１ｇ、収率１００％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.94 (s, 1 H); 6.91 (t, J = 6.17 Hz, 1 H); 4.18 (s, 2 H); 3.48 (d, J = 6.15 Hz, 2 H); 1.38 (s, 9 H).
【０１０７】
ステップ２：２−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の安息香酸（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液に、ＤＭＦ（５滴）を添加し、次いで塩化オキサリル（２．３ｍＬ、２６．６ｍｏｌ）を添加した。２５℃における１８時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮し、即座に使用した（２５ｍｍｏｌ  収率１００％）。
【０１０８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチルカルバメート
０℃におけるＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドラジニル−２−オキソエチルカルバメート（４．７２ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド（２５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、反応物を２５℃に温めた。４時間後、飽和水性炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して淡黄色結晶性固体（８．７ｇ、収率９２％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.22 (s, 2 H); 7.93-7.87 (m, 2 H); 7.81-7.72 (m, 1 H); 7.05 (t, J = 6.18 Hz, 1 H); 3.97 (s, 3 H); 3.70-3.59 (m, 2 H); 1.40 (s, 9 H).
【０１０９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルカルバメート
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のローソン試薬（１．０９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌しているスラリーに、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチルカルバメート（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、６０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体（６００ｍｇ、収率５９％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.67 (d, J = 8.67 Hz, 1 H); 7.99 (dd, J = 8.68, 2.14 Hz, 1 H); 7.91 (d, J = 2.13 Hz, 1 H); 5.31 (s, 1 H); 4.80 (d, J = 6.28 Hz, 2 H); 4.13 (s, 3 H); 1.49 (s, 9 H).
【０１１０】
ステップ５：Ｎ−（（５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド
酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルカルバメート（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃において２日間、密封した管の中で撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮して茶色の固体（４６５ｍｇ、収率９３％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.84 (t, J = 5.95 Hz, 1 H); 8.56 (d, J = 8.65 Hz, 1 H); 8.06-7.99 (m, 2 H); 4.71 (d, J = 5.92 Hz, 2 H); 4.16 (s, 3 H); 1.91 (s, 3 H).
【０１１１】
ステップ６：２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ−（（５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド（４６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液に、オキシ塩化リン（１．０７ｍＬ、１．７６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用した（４３７ｍｇ、収率１００％）。
【０１１２】
ステップ７：３−メトキシ−４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の鉄粉（５４３ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１６４ｍｇ  ３．１ｍｍｏｌ）を含むニトロフェニルイミダゾチアジアゾール（１．５ｍｍｏｌ）のスラリーを調製した。この反応物を窒素下で密封し、９０℃に１時間、急速に加熱した。反応物を２５℃に冷却し、次いでセライトパッドを通して濾過し、５％ＭｅＯＨを含有するＴＨＦで洗浄した。有機相を希薄な水性Ｎａ2ＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して淡黄色粉末（３７０ｍｇ、収率９５％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.88 (d, J = 9.07 Hz, 1 H); 6.86 (s, 1 H); 6.39-6.34 (m, 2 H); 6.16 (s, 2 H); 3.94 (s, 3 H); 2.59 (s, 3 H).
【０１１３】
中間体１４：４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２６】
2015522556.tif 000047
ステップ１：４−［Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−安息香酸メチルエステル
４−［Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−安息香酸メチルエステルを、４−（クロロカルボニル）安息香酸メチルエステルを使用して、中間体１３、ステップ１〜３と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.56 (s, 1 H); 10.01 (s, 1 H); 8.07 (d, J = 8.14 Hz, 2 H); 7.99 (d, J = 8.17 Hz, 2 H); 7.06 (t, J = 6.16 Hz, 1 H); 3.90 (s, 3 H); 3.67 (d, J = 6.23 Hz, 2 H); 1.40 (s, 9 H).
【０１１４】
ステップ２：４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステルを、４−［Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−安息香酸メチルエステルを使用して、中間体１３、ステップ４と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.16-8.12 (m, 2 H); 8.05-8.01 (m, 2 H); 5.30 (s, 1 H); 4.76 (d, J = 6.31 Hz, 2 H); 3.96 (s, 3 H); 1.49 (s, 9 H).
【０１１５】
ステップ３：４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステルを、４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステルを使用して、中間体１３、ステップ５と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.88 (t, J = 5.92 Hz, 1 H); 8.14-8.08 (m, 4 H); 4.69 (d, J = 5.92 Hz, 2 H); 3.90 (s, 3 H); 1.92 (s, 3 H).
【０１１６】
ステップ４：４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）安息香酸メチルエステル
４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）安息香酸メチルエステルを、４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステルを使用して、中間体１３、ステップ６と同じプロトコールに従って調製した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体（４５０ｍｇ、収率９５％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.15 (d, J = 8.28 Hz, 2 H); 8.09 (d, J = 8.28 Hz, 2 H); 7.00 (s, 1 H); 3.91 (s, 3 H); 2.62 (s, 3 H).
【０１１７】
中間体１５：４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
【化２７】
2015522556.tif 000048
ステップ１：｛２−［Ｎ’−（４−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛２−［Ｎ’−（４−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−ニトロベンゾイルクロリドを使用して、中間体１３、ステップ１〜３と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.74 (s, 1 H); 10.10 (s, 1 H); 8.34 (d, J = 8.63 Hz, 2 H); 8.14-8.06 (m, 2 H); 7.10 (t, J = 6.16 Hz, 1 H); 3.67 (d, J = 6.21 Hz, 2 H); 1.40 (s, 9 H).
【０１１８】
ステップ２：［５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、｛２−［Ｎ’−（４−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、中間体１３、ステップ４と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.38-8.30 (m, 2 H); 8.16-8.12 (m, 2 H); 5.40 (s, 1 H); 4.80 (d, J = 5.14 Hz, 2 H); 1.49 (s, 9 H).
【０１１９】
ステップ３：Ｎ−［５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−アセトアミド
Ｎ−［５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−アセトアミドを、［５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、中間体１３、ステップ５と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.38-8.31 (m, 2 H); 8.17-8.10 (m, 2 H); 6.33 (s, 1 H); 4.89 (d, J = 6.03 Hz, 2 H); 2.09 (s, 3 H).
【０１２０】
ステップ４：４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニルアミン
４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アニリンを、Ｎ−［５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−アセトアミドを使用して、中間体１３、ステップ６及び７と同じプロトコールに従って調製した。それを黄色の固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.58 (t, J = 8.35 Hz, 2 H); 6.88 (s, 1 H); 6.71-6.64 (m, 2 H); 6.05 (s, 2 H); 2.54 (s, 3 H).
【０１２１】
（例１）
Ｎ−［４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド
【化２８】
2015522556.tif 000049
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（８０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ；０．７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４９ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。中間体４（１２５．９ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００：０から８０：２０までのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）によって、次いでＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐによって精製して、白色の泡沫（３０ｍｇ、収率１９％）として表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.78 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.00 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H).LC/MS (方法A): 401.1 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 3.25分 (純度: 96.7%).
【０１２２】
（例２）
Ｎ−［４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−２−ｍ−トリル−アセトアミド
【化２９】
2015522556.tif 000050
ＤＣＥ（８ｍＬ）中のメタ−トリル酢酸（８０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．２２ｍＬ；０．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７４ｍＬ；０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。中間体４（１７１．２ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。次いで、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００：０から８０：２０までのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）によって、次いでＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐによって精製して、白色固体（３２ｍｇ、収率１７％）として表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.01 (m, 4H), 6.5 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).LC/MS (方法A): 347.12 (M+H)+.345.05 (M-H)-.HPLC (方法F) Rt 2.81分 (純度: 99.3%).
【０１２３】
（例３）
Ｎ−［４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド
【化３０】
2015522556.tif 000051
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（４２８．８ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．００５ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（８８９ｍｇ；７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８．６ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）中の中間体４（１５０ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して黄色い油として粗生成物を得た。それを、温ＭｅＣＮ中で結晶化させ、ベージュ色の固体（１４８ｍｇ、収率５３％）として表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.68-7.54 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).LC/MS (方法A): 401.17 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 3.21分 (純度: 99.8%).
【０１２４】
（例４）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化３１】
2015522556.tif 000052
塩化オキサリル（１３３ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で０℃においてＤＣＭ（６ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（５０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．００５ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。それを真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２．２３μｌ；０．４２ｍｍｏｌ）及び中間体４（６７．３４ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して白色固体として粗生成物を得た。それを、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐによって精製して、白色固体（１５ｍｇ、収率１６％）として表題化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.68 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).LC/MS (方法A): 435.02 (M+H)+.433.03 (M-H)-.HPLC (方法F) Rt 3.52分 (純度: 98.6%).
【０１２５】
（例５）
２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化３２】
2015522556.tif 000053
ＭＷバイアル中における無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１２６．８４ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で０℃においてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．１５ｍＬ；０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ；０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体４の溶液（８０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発の後、黄色い油が得られた。それをＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐによって精製して、白色固体（１６ｍｇ、収率９％）として表題化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.75 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 3H), 7.90 - 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.05 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H).LC/MS (方法A): 481.00 (M+H)+.479.02 (M-H)-.HPLC (方法F) Rt 4.13分 (純度: 97.6%).
【０１２６】
（例６）
Ｎ−［４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド
【化３３】
2015522556.tif 000054
ＭＷバイアル中における無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１０６．８８ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で０℃においてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．１５ｍＬ；０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ；０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体４（８０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発の後、黄色い油が得られた。それをＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐによって精製して、白色固体（６４ｍｇ、収率４１％）として表題化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.64 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).LC/MS (方法A): 417.07 (M+H)+.415.06 (M-H)-.HPLC (方法F) Rt 3.34分 (純度: 99.5%).
【０１２７】
（例７）
２−（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化３４】
2015522556.tif 000055
表題化合物を、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル酢酸（１１５．７１ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、例６と同じ手順に従って調製した。それを白色固体（３２ｍｇ、収率２１％）として単離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.75 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.86 Hz, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).LC/MS (方法A): 403.0 (M+H)+.401.0 (M-H)-.HPLC (方法F) Rt 3.08分 (純度: 97.6%).
【０１２８】
（例８）
２−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化３５】
2015522556.tif 000056
表題化合物を、４−エトキシフェニル酢酸（１００．９ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、例６と同じ手順に従って調製した。それを白色固体（７３ｍｇ、収率５２％）として単離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.5 (s, 1H), 3.99 (q, J = 7.08, 7.17 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.31 (tr, J = 6.91 Hz, 3H).LC/MS (方法A): 377.12 (M+H)+.375.10 (M-H)-.HPLC (方法F) Rt 2.80分 (純度: 97.4%).
【０１２９】
（例９）
２−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−［４−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化３６】
2015522556.tif 000057
表題化合物を、３−ブロモフェニル酢酸（１８０．６９ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）から出発して、例６と同じ手順に従って調製した。それを白色固体（２３ｍｇ、収率８％）として単離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ) δ 10.62 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).LC/MS (方法A): 412.97 (M+H)+.411.03 (M-H)-.HPLC (方法F) Rt 3.63分 (純度: 93.9%).
【０１３０】
代表方法Ａ
【化３７】
2015522556.tif 000058
ジクロロメタン（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の中間体５（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（２１２．０ｍｇ、０．５５７９ｍｍｏｌ、１．５当量）及び式（Ｖ）の適切なカルボン酸（１．５当量）と混合し、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を、オービタルシェーカーで約２日間、室温で撹拌した。反応混合物を、濃縮して溶媒を除去し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、溶離液として石油エーテル−酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た。
【０１３１】
以下の化合物を、中間体５及び式（Ｖ）の適切なカルボン酸で、代表方法Ａを使用して調製した。
【表５】
2015522556.tif 000059
2015522556.tif 000060
2015522556.tif 000061
【０１３２】
代表方法Ｂ
【化３８】
2015522556.tif 000062
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン付加物（ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ3、２６７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び式（ＩＩＩ）の適切なアミン（１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１０ｍＬマイクロ波バイアル中に入れた。それを最高で１３０℃まで２０分間加熱した。次いで、中間体７（１９９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を、さらに３０分間、１３０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌの添加によってクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、溶離液として石油エーテル−酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋なアミドを得た。
【０１３３】
以下の化合物を、中間体７及び式（ＩＩＩ）の適切なアミンで、代表方法Ｂを使用して調製した。
【表６】
2015522556.tif 000063
【０１３４】
代表方法Ｃ
【化３９】
2015522556.tif 000064
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン付加物（ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ3、２６７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量)及び式（ＩＩＩ）の適切なアミン（１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１０ｍＬマイクロ波バイアル中に入れた。それを最高で１３０℃まで２０分間加熱した。次いで、中間体８（１８７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を、さらに３０分間、１３０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌの添加によってクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、溶離液として石油エーテル−酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋なアミドを得た。
【０１３５】
以下の化合物を、式（ＩＩＩ）の適切なアミンを使用して、方法Ｃに従い中間体８から調製した。
【表７】
2015522556.tif 000065
【０１３６】
代表方法Ｄ
【化４０】
2015522556.tif 000066
トリメチルアルミニウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、０．４１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の式（ＩＩＩ）のアミン（１４２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に一滴ずつ添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌し、これに、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の中間体９（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で１時間、次いで７０℃で３時間撹拌した後に、水（２０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＥ相を、水性ロッシェル塩（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して黄色い油を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル；溶離液：ＤＣＭ中の４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、固体として期待の化合物が得られた。
【０１３７】
以下の化合物を、中間体９及び式（ＩＩＩ）の適切なアミンで、代表方法Ｄを使用して調製した。
【表８】
2015522556.tif 000067
【０１３８】
代表方法Ｅ
【化４１】
2015522556.tif 000068
カルーセルチューブに、中間体１（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、式（ＩＩＩ）のアミン（０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１１６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を装入した。ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、５分間、混合物を通して窒素を泡立てた。カルーセルチューブを、密封し、反応物を１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の間で分液した。有機相を集め、水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で蒸発乾燥した。粗残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１３９】
以下の化合物を、式（ＩＩＩ）の適切なアミンを使用して、方法Ｅに従って中間体１から調製した。
【表９】
2015522556.tif 000069
【０１４０】
代表方法Ｆ
【化４２】
2015522556.tif 000070
カルーセルチューブに、式（Ｖ）の酸（０．２７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の式（ＩＶ）のアミン（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を装入した。ヒューニッヒ塩基（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、カルーセルチューブを密封した。２５℃で１６時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製した。
【０１４１】
以下の化合物を、中間体２及び式（Ｖ）の適切な酸で、代表方法Ｆを使用して調製した。
【表１０】
2015522556.tif 000071
2015522556.tif 000072
2015522556.tif 000073
【０１４２】
以下の化合物を、中間体３及び式（Ｖ）の適切な酸で、代表方法Ｆを使用して調製した。
【表１１】
2015522556.tif 000074
2015522556.tif 000075
2015522556.tif 000076
【０１４３】
以下の化合物を、中間体４及び式（Ｖ）の適切な酸で、代表方法Ｆを使用して調製した。
【表１２】
2015522556.tif 000077
2015522556.tif 000078
2015522556.tif 000079
2015522556.tif 000080
2015522556.tif 000081
2015522556.tif 000082
【０１４４】
代表方法Ｇ
【化４３】
2015522556.tif 000083
カルーセルチューブに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の中間体４（０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を装入し、適切なイソシアネート（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１８時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１４５】
以下の化合物を、中間体４及び適切なイソシアネートで、代表方法Ｇを使用して調製した。
【表１３】
2015522556.tif 000084
【０１４６】
代表方法Ｈ
ステップ１：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のアミン（３．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０秒間超音波処理し、次いで２５℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、減圧下でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、２−及び４−置換アミノピリミジン生成物が得られた。例として：
Ｎ−ベンジル−４−クロロピリミジン−２−アミン1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.26-8.18 (m, 2 H); 7.35-7.28 (m, 4 H); 7.25-7.20 (m, 1 H); 6.69 (d, J = 5.15 Hz, 1 H); 4.49 (s, 2 H).
２−クロロ−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン−４−アミン1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.43 (s, 1 H); 7.99 (d, J = 6.04 Hz, 1 H); 7.76 (d, J = 7.82 Hz, 1 H); 7.68 (t, J = 7.65 Hz, 1 H); 7.56-7.47 (m, 2 H); 6.60 (d, J = 5.98 Hz, 1 H); 4.69 (s, 2 H).
【０１４７】
ステップ２：
カルーセルチューブに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のクロロピリミジンアミン（０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体４（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を装入した。反応物を、溶液が形成するまで穏やかに加熱し、次いでｐ−トルエンスルホン酸（１７２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応管を密封し、６０℃で加熱した。１１時間後、反応物を２５℃に冷却し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で注意深く希釈した。反応物を、ＥｔＯＡｃを使用して抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＦ中に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１４８】
以下の化合物を、中間体４及び適切なクロロピリミジンで、代表方法Ｈを使用して調製した。
【表１４】
2015522556.tif 000085
2015522556.tif 000086
【０１４９】
以下の化合物を、中間体５及び式（Ｖ）の適切な酸で、代表方法Ｆを使用して調製した。
【表１５】
2015522556.tif 000087
2015522556.tif 000088
【０１５０】
代表方法Ｉ
カルーセルチューブにおけるＴＨＦ（３ｍＬ）中のビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン付加物（ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ3、１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、式（ＩＩＩ）の適切なアミン（０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で４５分間加熱した。エステル誘導体（０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、窒素でフラッシュし、密封し、７０℃に加熱した。１６時間後、反応物を２５℃に冷却し、希薄な水性ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次いで２０分間撹拌した。有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、シリカ上で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１５１】
以下の化合物を、中間体６及び式（ＩＩＩ）の適切なアミンで、代表方法Ｉを使用して調製した。
【表１６】
2015522556.tif 000089
【０１５２】
以下の化合物を、中間体１０及び式（ＩＩＩ）の適切なアミンで、代表方法Ｅを使用して調製した。
【表１７】
2015522556.tif 000090
【０１５３】
代表方法Ｊ
【化４４】
2015522556.tif 000091
式（ＩＩＩ）の適切なアミン（０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中に溶解した。中間体１２、塩酸塩（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、全ての試薬が溶けるまで約１５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で６時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１５４】
以下の化合物を、中間体１２及び式（ＩＩＩ）の適切なアミンで、代表方法Ｊを使用して調製した。
【表１８】
2015522556.tif 000092
2015522556.tif 000093
2015522556.tif 000094
2015522556.tif 000095
2015522556.tif 000096
2015522556.tif 000097
2015522556.tif 000098
【０１５５】
以下の化合物を、中間体１３及び式（Ｖ）の適切なカルボン酸で、代表方法Ｆを使用して調製した。
【表１９】
2015522556.tif 000099
【０１５６】
以下の化合物を、中間体１４及び式（ＩＩＩ）の適切なアミンで、代表方法Ｉを使用して調製した。
【表２０】
2015522556.tif 000100
【０１５７】
以下の化合物を、中間体１５及び式（Ｖ）の適切なカルボン酸で、代表方法
Ｆを使用して調製した。
【表２１】
2015522556.tif 000101
【０１５８】
代表方法Ｋ
ステップ１：２−（４−イソチオシアナトフェニル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）アニリン（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオカルボニルピリジン（１．０５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１８時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。さらなる精製は行わなかった。ＬＣ−ＭＳ  ２５７  （Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５９】
ステップ２：１−（４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チオウレア
２−（４−イソチオシアナトフェニル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール（想定４．６７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、２５ｍＬ）中のアンモニアを反応物に添加し、撹拌を１時間続けた。得られた沈殿を濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄して黄色の固体（１．１３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率８９％）として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２７４  （Ｍ＋Ｈ）+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1 H); 7.97 (d, J = 8.44 Hz, 2 H); 7.80 (d, J = 8.44 Hz, 2 H); 6.51 (s, 1 H); 2.45 (s, 3 H).
【０１６０】
ステップ３：メチル（４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル）カルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩
ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中の１−（４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チオウレア（１．１３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（０．２６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間後、反応物を減圧下で濃縮して橙色の固体（１．６８ｇ、想定４．１５ｍｍｏｌ、収率１００％）として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２８８  （Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６１】
ステップ４：５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸
０℃に冷却された、窒素下の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）酢酸（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。０℃で２０分後、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．０５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃に温めた。１６時間後、水（４ｍＬ）を反応物に一滴ずつ添加し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水性ＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。水相を、薄い水性ＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨ５にし、次いでＥｔ2Ｏで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して固体（１．３６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、収率５９％）として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２２９（Ｍ−Ｈ）−。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (s, 1 H); 7.27 (t, J = 6.72 Hz, 2 H); 7.09 (t, J = 8.62 Hz, 2 H); 3.59-3.48 (m, 3 H); 2.03-1.91 (m, 1 H); 1.76-1.43 (m, 3 H).
【０１６２】
ステップ５：（Ｚ）−メチルＮ’−（５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル）−Ｎ−（４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル）カルバムイミドチオエート
Ｎ2下のＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸（０．２６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、メチル（４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル）カルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩（０．４３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＨＯＰＯ（０．２３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して固体（０．２９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率５６％）として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ５００  （Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６３】
ステップ６：５−（４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ−（４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｚ）−メチルＮ’−（５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル）−Ｎ−（４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル）カルバムイミドチオエート（０．２９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン水和物（５５％水溶液、０．２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１時間後、反応物を２５℃に冷却し、窒素で３０分間、脱ガスした。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して黄色の固体（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６４％）として表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく進めた。ＬＣ−ＭＳ  ４６６  （Ｍ＋Ｈ）+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.26 (s, 1 H); 9.90 (s, 1 H); 7.90 (d, J = 8.50 Hz, 2 H); 7.74-7.66 (m, 2 H); 7.42 (dd, J = 8.37, 5.40 Hz, 2 H); 7.18 (t, J = 8.79 Hz, 2 H); 6.47 (s, 1 H); 4.17 (d, J = 8.84 Hz, 1 H); 3.66 (t, J = 6.52 Hz, 2 H); 2.43 (s, 3 H); 2.28-2.17 (m, 1 H); 2.21-1.92 (m, 1 H); 1.75-1.61 (m, 2 H).
【０１６４】
ステップ７：８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
アセトン（３．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ−（４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＩ（０．２８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４８時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水をデカントし、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた固体をＥｔＯＨで摩砕して黄色の固体として表題化合物を得た。
【０１６５】
以下の化合物を、代表方法Ｋ及び中間体４を使用して調製した。
【表２２】
2015522556.tif 000102
【０１６６】
代表方法Ｌ
ステップ１：２−ブロモ−６−フェニルシクロヘキサノン
−１０℃に冷却されたクロロホルム（１０ｍＬ）中のフェニルシクロヘキサノン（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム中の臭素（１．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、０℃に冷却し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、メタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物（２５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.37-7.24 (m, 3 H); 7.17-7.12 (m, 2 H); 4.80 (ddd, J = 13.06, 5.96, 1.12 Hz, 1 H); 3.71 (dd, J = 12.62, 5.32 Hz, 1 H); 2.81-2.70 (m, 1 H); 2.40-2.16 (m, 2 H); 2.11-1.88 (m, 3 H).
【０１６７】
ステップ２：４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
エタノール（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フェニルシクロヘキサノン（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びチオウレア（７５ｍｇ  ０．９８ｍｍｏｌ）を、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕して固体を得た。固体を、酢酸エチル及び水性炭酸ナトリウム溶液の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて固体（２１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率９１％）として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋２３１。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.31-7.25 (m, 3 H); 7.21-7.15 (m, 1 H); 7.12-7.07 (m, 2 H); 4.78 (s, 2 H); 3.96 (t, J = 5.66 Hz, 1 H); 2.74-2.58 (m, 2 H); 2.19-2.08 (m, 1 H); 1.91-1.68 (m, 5 H).
【０１６８】
ステップ３：Ｎ−（４−（５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］オキサジアゾール（１３４．８ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１１１．５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１７．７ｍｇ、４ｍｏｌ％）、ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、４ｍｏｌ％）及びナトリウムｔ−ブトキシド（６５ｍｇ、０．６７）をカルーセルチューブに入れた。１，４−ジオキサンを添加し、反応混合物を、さらに１０分間、脱ガスした。反応混合物を密封し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、水性炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて油を得た。油を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（３６．４mg、０．０８５ｍｍｏｌ、収率１７．５％）を得た。
【０１６９】
以下の化合物を、代表方法Ｌ及び中間体４を使用して調製した。
【表２３】
2015522556.tif 000103
【０１７０】
代表方法Ｅ
【化４５】
2015522556.tif 000104
８ｍＬバイアル中で、３ｍＬジクロロメタン中の中間体１２（５８．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、アミン（ＩＩＩ）（０．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１．６ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ3Ｐ（０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後、バイアルを、約１２時間、オービタルシェーカー中に置いた。出発原料が消費されたら（ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳによってモニターして）、反応マスを真空下で濃縮して溶媒を除去した。粗残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、残渣を、ＳＰＥ−ＮＨ2カラム（２ｇ、６ｍＬ）に通して純粋なアミドを得た。溶離に使用された溶媒は、石油エーテル／ジクロロメタン／メタノールであった。
【０１７１】
以下の化合物を、中間体１２及び式（ＩＩＩ）の適切なアミンから調製した。
【表２４】
2015522556.tif 000105
2015522556.tif 000106
【０１７２】
（例８９）
５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸ベンジル−イソブチル−アミド
【化４６】
2015522556.tif 000107
中間体１２（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ベンジル−イソブチル−アミン（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加する前に、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）及びトリエチルアミン（９５．０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物中のＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で予め活性化した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌し、完了したら水でクエンチした。次いで、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、溶離液：石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して黄色の固体（７３ｍｇ、収率９４％）として期待の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.14 (m, 1H), 7.09-6.85 (m, 3H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 6H).LC/MS (方法A): 329.4(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 3.26分 (純度96.1%).
【０１７３】
（例９０）
５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸［１−（２−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化４７】
2015522556.tif 000108
表題化合物を、アミンとして１−（２−エトキシ−フェニル）−エチルアミンを使用して、例８９と同じ手順に従って調製した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物が、黄色の固体（１５ｍｇ、収率２０％）として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 1H), 7.06-6.86 (m, 3H), 5.52-5.36 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H).LC/MS (方法A): 331.3(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 3.05分 (純度: 97.9%).
【０１７４】
（例９１）
５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド
【化４８】
2015522556.tif 000109
中間体１２（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−シクロプロピル−メチルアミン塩酸塩（５９．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を導入する前に、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物中のＴ３Ｐ溶液（ＥｔＯＡｃ中８０％、０．２７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ；２．００当量）で予め活性化した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、完了したら水でクエンチした。次いで、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、分取ＨＰＬＣで精製して黄色の固体（６０ｍｇ、収率７３％）として期待の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.11 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.60-1.40 (m, 1H), 0.70-0.28 (m, 4H).LC/MS (方法A): 347.3(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 3.29分 (純度: 97.9%).
【０１７５】
（例９２）
５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルアミド
【化４９】
2015522556.tif 000110
表題化合物を、アミンとして２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルアミンを使用して、例９１と同じ手順に従って調製した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、溶離液：石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の固体（５２ｍｇ、収率６０％）として期待の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.82 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).LC/MS (方法A): 371.3(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.95分 (純度: 97.7).
【０１７６】
（例９３）
（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化５０】
2015522556.tif 000111
中間体１２（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（３０９．７μｌ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、Ｔ３Ｐ溶液（ＥｔＯＡｃ中８０％、０．５４ｍＬ；０．９１ｍｍｏｌ）で５分、予め活性化した。次いで、２−フェニル−ピロリジン（７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＤＣＭ相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ＝１０）で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して橙色の残渣を得、溶離液として石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上で精製した。期待の化合物（１４０ｍｇ、収率９８％）が、無色の油として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.32-7.10 (m, 5H), 6.89-6.78 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.39-3.79 (brm, 2H), 2.67-1.91 (brm, 7H).LC/MS (方法A): 313.3 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.52分 (純度: 99.1%).
【０１７７】
（例１０２）
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−［５−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−アミン
【化５１】
2015522556.tif 000112
ステップ１：５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸ヒドラジド
中間体１１（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物溶液（水中の２４〜２６％、１．７２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中において６０℃で１時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を蒸発乾燥し、得られた生成物をエタノールで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥して黄色の固体（１５０ｍｇ、収率８０％）として表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：１９８．２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．０３分（純度：１００％）。
【０１７８】
ステップ２：（３，４−ジクロロ−ベンジル）−［５−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−アミン
ステップ１で得られた５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸ヒドラジド（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロ−４−イソシアナトメチル−ベンゼン（８４．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で２時間撹拌した。得られた黄色の沈殿を濾過によって単離し、Ｅｔ2Ｏで二度すすぎ洗いをした。次いで、それを、テトラクロロメタン（０．１１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及びポリマー結合トリフェニルホスフィン（１００〜２００Ｍ、添加＝１．６ｍｍｏｌ／ｇ、３９８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物中においてＴＨＦ（５ｍＬ）中で８０℃において１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、樹脂を濾過して取り出し、ＤＣＭで二度洗浄し、有機溶媒を蒸発乾燥した。得られた粗生成物を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９８／２）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体（１６０ｍｇ；収率９１％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.54-7.46 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.78-5.70 (m, 1H), 4.66 (d, J=7 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H).LC/MS (方法A): 382.2 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 3.07分 (純度: 99.3%).
【０１７９】
（例１０３）
（４−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−アミン
【化５２】
2015522556.tif 000113
例１０２（ステップ１）で調製された５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−イソシアナトメチル−ベンゼン（０．０７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で２時間撹拌した。得られた黄色の沈殿を、濾過によって単離し、Ｅｔ2Ｏですすぎ洗いをした。次いで、それを、テトラクロロメタン（０．１１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及びポリマー結合トリフェニルホスフィン（１００〜２００Ｍ、添加＝１．６ｍｍｏｌ／ｇ、３９８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物中においてＴＨＦ（５ｍＬ）中で８０℃において１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、樹脂を濾過して取り出し、ＤＣＭで二度洗浄し、有機溶媒を蒸発乾燥した。得られた粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９８／２）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体（１５０ｍｇ；収率８５％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.95-5.83 (m, 1H), 4.67 (d, J=7 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H).LC/MS (方法A): 331.1(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.30分 (純度: 98.2%).
【０１８０】
（例１０４）
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−アミン
【化５３】
2015522556.tif 000114
例１０２（ステップ１）で調製された５−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−イソシアナトメチル−ベンゼン（０．０７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中でＲＴにおいて２時間撹拌した。得られた黄色の沈殿を、濾過によって単離し、Ｅｔ2Ｏですすぎ洗いをした。次いで、それを、テトラクロロメタン（０．１１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及びポリマー結合トリフェニルホスフィン（１００〜２００Ｍ、添加＝１．６ｍｍｏｌ／ｇ、３９８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物中においてＴＨＦ（５ｍＬ）中で８０℃において１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、樹脂を濾過して取り出し、ＤＣＭで二度洗浄し、有機溶媒を蒸発乾燥した。得られた粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９８／２）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体（１５０ｍｇ；収率８５％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.53-7.46 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 7.05-6.88 (m, 1H), 5.67-5.54 (m, 1H), 4.75 (d, J=7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H).LC/MS (方法A): 331.1(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.23分 (純度: 98.6%).
【０１８１】
（例１２９）
インビトロアッセイ
ＩＣ50値を求めるためのアミロイド−βペプチド放出（Ａβ４２＆全Ａβ）アッセイ
アミロイド−βペプチド放出（Ａβ４２＆全Ａβ）アッセイを、試験化合物に暴露されたＡＰＰ（ＨＥＫ−ＡＰＰ）を過剰発現しているＨＥＫ細胞に由来する上澄み液を使用して、２０μｌの最終体積で、３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＰｌａｔｅ  ＃６００８３５０）で実施する。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解及び希釈し、５％ＣＯ2中で３７℃において２４時間、ＨＥＫ−ＡＰＰ細胞と共にインキュベートする。ＨＥＫ−ＡＰＰ細胞からの上澄み液を、抗体と混合する。Αβ４２検出用：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ緩衝液（供給者の指示による）に希釈された、ＡｌｐｈａＬＩＳＡアミロイド−β１〜４２キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＬ２０３Ｌ）抗アミロイドβ１〜４２特異的抗体受容体ビーズ、ビオチン化抗アミロイド−「β１〜４２」抗体及びストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ。全Ａβ検出用：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ緩衝液（供給者の指示による）に希釈された、Ｃｕｓｔｏｍ  抗−全アミロイド−β受容体ビーズ（６Ｅ１０受容体ビーズ）、ビオチン化抗アミロイド「β１〜４２」抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＬ２０３Ｌ）及びストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ。抗体ミックスへの上澄みの添加後、分析物を４．５時間インキュベートする。アミロイド−βペプチド放出（Ａβ４２＆全Ａβ）を、アルファスクリーンモジュールを用いるＰｈｅｒａｓｔａｒ  ＦＳ（ＢＭＧ）マルチモードリーダーで測定する。
【０１８２】
ＩＣ50値を求めるための細胞生存能力アッセイ
細胞生存能力アッセイを、試験化合物に２４時間暴露されたＨＥＫ−ＡＰＰ細胞を入れたプレートを使用して、３０μｌの最終体積で、３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３７１２）で実施する。細胞に等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加後、分析物を１０分間インキュベートする。細胞生存能力を、発光プラスモジュールを用いるＰｈｅｒａｓｔａｒ  ＦＳ（ＢＭＧ）マルチモードリーダーで測定する。
【０１８３】
結果が以下の表に与えられている。
【表２５】
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【０１８４】
医薬製剤は投薬単位の形態で投与することができ、これらの投薬単位は投薬単位当たり所定量の活性成分を含む。このような単位は、治療される疾患状態、投与の方法並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができ、又は医薬製剤は、投薬単位当たり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位製剤は、活性成分の上記に示された１日用量若しくは部分用量、又は対応するその割合を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、製薬技術分野で一般的に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１８５】
医薬製剤は、任意の所望の好適な方法による投与、例えば、経口法（口腔若しくは舌下を含む）、直腸法、鼻腔法、局所法（口腔、舌下若しくは経皮を含む）、膣内法又は非経口法（皮下、筋内、静脈内若しくは皮内を含む）に適合させることができる。このような製剤は、例えば、活性成分と賦形剤又はアジュバントを組み合わせることによって、製薬技術分野で知られている全ての方法を使用して調製することができる。
経口投与用に適合させた医薬製剤は、例えば、カプセル若しくは錠剤；粉末若しくは顆粒；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液；食用発泡体若しくは発泡食品；又は水中油液体乳濁液若しくは油中水液体乳濁液などの別々の単位として投与することができる。
【０１８６】
従って、例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与の場合、活性成分は、
例えば、エタノール、グリセロール、水などの、経口の、無毒性で薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細なサイズに微粉砕し、同様に微粉砕された医薬品賦形剤、例えば、食用炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトールなどと、それを混合することによって調製される。香料、保存料、分散剤及び染料も存在してよい。
【０１８７】
カプセルは、上述された粉末混合物を調製し、それで成形ゼラチンシェルを充填することによって作られる。流動促進剤及び滑沢剤、例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体形態のポリエチレングリコールを、充填工程の前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムも、カプセルが摂取された後に薬剤の利用能を改善するために添加することができる。
【０１８８】
加えて、必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤及び崩壊剤並びに染料も、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、ブドウ糖若しくはベータ−乳糖、トウモロコシから作られた甘味料、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム若しくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それらに限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒又は乾式プレスし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、混合物全体をプレスして錠剤を得ることによって製剤化される。粉末混合物は、好適な方法で微粉砕された化合物を、上述された希釈剤又は基剤と共に、場合によって、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン若しくはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、第四級塩、及び／又は吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン若しくは第二リン酸カルシウムと共に混合することによって調製される。粉末混合物は、それを結合剤、例えば、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液又はセルロース若しくはポリマー材料の溶液で濡らし、篩を通してそれをプレスすることによって造粒することができる。造粒の代案として、粉末混合物を、打錠機に流して無定型の塊を得、これらを壊して顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤鋳型への付着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加によって潤滑することができる。次いで、潤滑された混合物をプレスして錠剤を得る。活性成分を、易流動性不活性賦形剤と混合し、次いで、造粒又は乾式プレスステップを実施することなく、直接プレスして錠剤を得ることもできる。セラック密封層からなる透明又は不透明保護層、糖又はポリマー材料の層及びワックスの光沢層が存在してよい。異なる投薬単位を区別することができるように、染料を、これらのコーティングに添加することができる。
【０１８９】
経口液体、例えば、溶液、シロップ及びエリキシル剤は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投薬単位の形態に調製することができる。シロップは好適な香料と共に化合物を水溶液中に溶解することによって調製することができるが、エリキシル剤は無毒性のアルコール性ビヒクルを使用して調製する。懸濁液は、無毒性ビヒクル中の化合物の分散によって製剤化することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存料、香味用添加物、例えば、はっか油若しくは天然甘味料若しくはサッカリン、又は他の人工甘味料などは、同様に添加することができる。
経口投与用の投薬単位製剤は、必要に応じて、マイクロカプセルにつめることができる。製剤は、例えばポリマー、ワックスなどの中の粒子材料のコーティング又は埋込みによって、放出が延長される又は遅らされるように調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び生理的機能誘導体並びに他の活性成分も、リポソーム送達システム、例えば、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル及び多重層ベシクルの形態で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び生理的機能誘導体並びに他の活性成分は、化合物分子が結合する個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。化合物は、標的薬剤担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するために好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合させるができる。
【０１９１】
経皮投与に適合させた医薬製剤は、レシピエントの表皮との長時間の密接な接触用の独立したプラスターとして投与することができる。従って、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986)における一般用語に記載されたように、イオントホレシスによってプラスターから送達され得る。
局所投与に適合させた医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール又は油として製剤化することができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療用に、製剤は、好ましくは局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏を得るための製剤化の場合、活性成分はパラフィン又は水混和性クリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。或いは、活性成分を、水中油クリーム基剤又は油中水基剤と共にクリームを得るために製剤化することができる。
眼への局所適用に適合させた医薬製剤には、活性成分が、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁化された点眼薬が含まれる。
口の中の局所適用に適合させた医薬製剤は、砥剤、パステル剤及び洗口剤を包含する。
直腸投与に適合させた医薬製剤は、坐剤又は浣腸の形態で投与することができる。
【０１９２】
担体物質が固体である鼻腔投与に適合させた医薬製剤は、例えば２０〜５００μｍの範囲の粒径を有する粗末を含む固体であり、嗅剤を摂取するやり方で、即ち、鼻に近づけて支持された粉末を入れている容器から鼻道を介した急速な吸入によって投与される。担体物質としての液体を含む鼻腔用スプレー又は点鼻剤としての投与に好適な製剤は、水又は油中の活性成分溶液を包含する。
吸入による投与に適合させた医薬製剤は微細粒子の粉剤又はミストを包含し、これらは種々のタイプのエアゾールを用いる加圧ディスペンサー、ネブライザー又は注入器によって生成され得る。
【０１９３】
膣内投与に適合させた医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫又はスプレー製剤として投与することができる。
非経口投与に適合させた医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質（これによって製剤が治療すべきレシピエントの血液と等張になる）を含む水性及び非水性無菌注射剤；並びに懸濁媒体及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。製剤は、単回投与又は多回投与容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルで投与することができ、使用の直前に無菌担体液、例えば注射用の水を添加するだけでよいようにフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。
処方に従って調製される注射液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
言うまでもないが、上記の特に記載された構成要素に加えて、製剤は、製剤の特定のタイプに関して当技術分野で通例の他の薬剤も含むことができ；従って、例えば、経口投与に適する製剤は、香料を含んでよい。
【０１９４】
式Ｉの化合物及び他の活性成分の治療有効量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な疾患状態、及びその重篤性、製剤の性質及び投与の方法を含む多数の要因に依存し、治療を担当する医師又は獣医によって最終的に決められる。しかし、化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳類）の体重のｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲にあり、特に典型的には１日当たり体重のｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲にある。従って、７０ｋｇの体重の成体哺乳類の１日当たりの実際量は、通常は７０及び７００ｍｇの間であり、ここで、この量は、１日当たりの個別の用量として、又は、通常、合計１日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５若しくは６）で投与することができる。その塩若しくは溶媒和物又は生理的機能誘導体の有効量は、化合物それ自体の有効量の割合として決定することができる。
【０１９５】
製剤１−錠剤：式（Ｉ）の化合物を、約１：２の重量比で無水ゼラチン結合剤と無水粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を、タブレット成形機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠当たり８０〜９０ｍｇの本発明による活性化合物）に形づくる。
製剤２−カプセル：式（Ｉ）の化合物を、約１：１の重量比でデンプン希釈剤と無水粉末として混合する。混合物を２５０ｍｇカプセル（１カプセル当たり１２５ｍｇの本発明による活性化合物）中に充填する。
製剤３−液体：式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）及びキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、No．10メッシュU．S．シーブを通し、次いで、水中の微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメルセルロースの予め調製した溶液（１１：８９、５０ｍｇ）と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料、及び着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して５ｍＬの合計体積を生成する。
製剤４−錠剤：式（Ｉ）の化合物を、約１：２の重量比で無水ゼラチン結合剤と無水粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を、タブレット成形機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの本発明による活性化合物）に形づくる。
【０１９６】
製剤５−注射剤：式（Ｉ）の化合物を、緩衝化無菌食塩水注射用水性媒体に溶解して、約５ｍｇ／ｍＬの濃度にする。
【国際調査報告】
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