(57)【要約】    【化１】2015521155.tif 000265  本発明は、Ｒ１〜Ｒ９、Ｘ、ｍ及びｎが、特許請求範囲で定義した通りである式Ｉの縮合ピロールジカルボキサミドに関する。式Ｉの化合物は、酸感受性のカリウムチャンネルＴＡＳＫ−１の阻害剤であり、そして不整脈、特に、心房細動又は心房粗動のような心房性不整脈、及び呼吸器障害、特に、例えば、睡眠時無呼吸のような睡眠関連の呼吸器障害などのＴＡＳＫ−１チャンネルが介在する疾患の処置に適している。
2015521155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉ：
【化１】
2015521155.tif 000263
［式中、
ｎは、０及び１から成る系列から選択され；
ｍは、０、１及び２から成る系列から選択され、但し、ｍ及びｎは同時に０ではありえない；
Ｘは、酸素、硫黄及び（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃから成る系列から選択され；
基Ｒ１及びＲ２の一つは、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、そして基Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ２０は、ベンゼン環又はＨｅｔ１環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、及び（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルは非置換であるか、又は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環及びＨｅｔ１環は、非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ２４で置換され；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、それは全て非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ２４で置換される；
Ｒ２２は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ２５−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びフェニルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ２４は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、Ｆ5Ｓ−、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ3−Ｃ5）−アルカンジイル−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイル−Ｏ−及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
Ｒ２５は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から成る系列から選択され；
Ｒ３０は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から選択され；
Ｒ３１は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ２及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環は、非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ３５で置換され；
又は、基Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員環〜１０員環の、単環又は二環の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、Ｒ３０及びＲ３１を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ３６で置換され；
Ｒ３２は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ３７−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
又は、Ｒ３２及びＲ３３は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカン環を形成し、それは、基Ｒ３４と関係なく、非置換であるか、又は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
Ｒ３４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ３８−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ３９）（Ｒ４０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ４１で置換され、そしてフェニルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ３５で置換され；
Ｒ３５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ４２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ４３）（Ｒ４４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｒ４５）（Ｒ４６）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から選択され；
Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ４８で置換され；
Ｒ３７は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−  及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から成る系列から選択され；
Ｒ３８は、フェニル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され；
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５０及びＲ５１は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ４１は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から成る系列から選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から選択され；
Ｒ４８は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−、（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
ｐは、０、１及び２から成る系列から選択され、ここで、全てのｐは互いに独立し；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される１個又は２個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む５員環又は６員環の、単環の芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択される置換基で置換され；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される１、２、３又は４個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む４員環〜１０員環の、単環又は二環の、飽和、部分的に不飽和の又は芳香族ヘテロ環であり、それらは環炭素原子を介して結合し、そしてそれらは、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基され；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される、１、２又は３個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む４員環〜７員環の、単環の、飽和、部分的に不飽和の又は芳香族ヘテロ環であり、それは非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
ここで、全てのフェニル基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、別途明記しない限り、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換されていてもよく；
ここで、全てのアルキル基、アルカンジイル基、アルケニル基及びアルキニル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
ｎは、１であり；
Ｘが硫黄又は（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃの場合、ｍは、０及び１から成る系列から選択され、及びＸが酸素の場合、ｍは、１であり；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、臭素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、但し、これらの基の少なくとも６個が水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは、酸素、硫黄及び（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃから成る系列から選択され；
基Ｒ１及びＲ２の一つが、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、基Ｒ１及びＲ２の他方が、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、それは、全て非置換であるか、又は一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基Ｒ２４で置換され；
Ｒ２２は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は、水素であり；
Ｒ２４は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、Ｆ5Ｓ−、ＮＣ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
Ｒ３０は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から成る系列から選択され；
Ｒ３１は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ２及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−から成る系列から選択され、ここで（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキルは、非置換であるか、又は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環は、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基Ｒ３５で置換され；
又は、基Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員環〜７員環の、単環の、飽和のヘテロ環を形成し、それはＲ３０及びＲ３１を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基Ｒ３６で置換され；
Ｒ３２は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル及びＲ３７−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から成る系列から選択され；
Ｒ３４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｒ３８−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ３９）（Ｒ４０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基Ｒ４１で置換され、そしてフェニルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ３５で置換され；
Ｒ３５は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ４２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ４３）（Ｒ４４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｒ４５）（Ｒ４６）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から選択され；
Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、エテニル、エチニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基Ｒ４８で置換され；
Ｒ３７は、シクロプロピル及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され；
Ｒ３８は、フェニル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され；
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５０及びＲ５１は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ４１は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から成る系列から選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から選択され；
Ｒ４８は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−、（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
ｐは、０及び２から成る系列から選択され、ここで、全てのｐは、互いに独立し；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの環ヘテロ原子、又は一つの環窒素原子及び窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの更なる環ヘテロ原子を含む、５員環又は６員環の、単環の、芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ２は、環ヘテロ原子として、１、２、３又は４個の窒素原子、又は、１個の酸素原子又は硫黄原子、又は、１個又は２個の窒素原子及び１個の酸素原子又は硫黄原子を含む、５員環〜１０員環の、単環又は二環の、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族環であり、それは、環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ３は、環ヘテロ原子として、１、２又は３個の窒素原子、又は、１個の硫黄原子又は酸素原子、又は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子又は硫黄原子を含む、５員環又は６員環の、単環の、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族ヘテロ環であり、それは、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され；
上記において、全てのフェニル基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ、二つ又は三つの、同一又は相異なる置換基で置換され；
上記において、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、別途明記しない限り、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換されていてもよく；
上記において、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてもよい、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは酸素、硫黄及び（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃから成る系列から選択され；
基Ｒ１及びＲ２の一つが基Ｒ２０−ＮＨ−であり、そして基Ｒ１及びＲ２の他方が、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は。水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、それは全て非置換であるか、又は、一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基Ｒ２４で置換され；
Ｒ２２は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は、水素であり；
Ｒ２４は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−、Ｆ5Ｓ−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ３０は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；  
Ｒ３１は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｈｅｔ２及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−から成る系列から選択され、ここで、環炭素原子を介して結合するＨｅｔ２は、酸素原子である一つの環ヘテロ原子を含む、４員環〜６員環の、単環の、飽和ヘテロ環、又はピリジン、ピラジン又はピリミジン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキルであり、そしてここで、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び全ての（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキルは、非置換であるか、又は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、そしてここで、縮合ベンゼン、ピリジン、ピラジン及びピリミジン環は、全て、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され；
又は、基Ｒ３０及びＲ３１はそれらを担持する窒素原子と一緒になって、５員環〜６員環の、単環の、飽和ヘテロ環を形成し、それは、Ｒ３０及びＲ３１を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基Ｒ３６で置換され；
Ｒ３２は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ３４は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ３９）（Ｒ４０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基Ｒ４１で置換され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ３５で置換され、そしてここで、環炭素原子を介して結合するＨｅｔ２は、１、２、３又は４個の窒素原子、又は１個の酸素原子又は硫黄原子、又は１個又は２個の窒素原子及び１個の酸素原子又は硫黄原子を環ヘテロ原子として含む、５員環〜６員環の、単環の、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族のヘテロ環であり、そして、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
Ｒ３５は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ４２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ４３）（Ｒ４４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｒ４５）（Ｒ４６）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から選択され；
Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、エテニル、エチニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基Ｒ４８で置換され；
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５０及びＲ５１は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ４１は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され；
Ｒ４８は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−、（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
ｐは、０及び２から成る系列から選択され、ここで全ての数ｐは、互いに独立し；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの環ヘテロ原子、又は一つの環窒素原子及び窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの更なる環ヘテロ原子を含む、５員環又は６員環の、単環の、芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ３は、環ヘテロ原子として、１、２又は３個の窒素原子、又は、１個の硫黄原子又は酸素原子、又は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子又は硫黄原子を含む、５員環又は６員環の、単環の、飽和の、部分的に不飽和の又は芳香族ヘテロ環であり、それは、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され；
上記において、全てのフェニル基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ、二つ又は三つの、同一又は相異なる置換基で置換され；
上記において、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、別途明記しない限り、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換されていてもよく；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基とは独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは、酸素及び（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃから成る系列から選択され；
基Ｒ１及びＲ２の一つは、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、及び基Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びＨｅｔ１は全て、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、ここで、アルキル基は、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２２は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ２３は、水素であり；
Ｒ３０は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ３１は、（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり；
又は、基Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、それは非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基Ｒ３６で置換され、ここで、置換基Ｒ３６の一つが、フッ素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル、Ｈｅｔ３及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、そして置換基Ｒ３６の第二は、もし存在すれば、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、そしてここで、Ｒ３６に相当する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、互いに独立して、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基Ｒ４８で置換され、そしてここで、アルキル基は、互いに独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてもよく、そしてここでフェニルは、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、そしてここで、Ｈｅｔ３は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル及びチアゾリルから成る系列から選択され、それらは非置換であるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され；
Ｒ３２は、水素であり；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ３４は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここでＨｅｔ２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びＨｅｔ２は、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、ここでアルキル基は、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されてもよく；
Ｒ４８は、シクロプロピル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは、酸素であり；
基Ｒ１及びＲ２の一つは、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、及び基Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここでＨｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、Ｈｅｔ１は、非置換であるか、又は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は、一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二及び第三の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され；
Ｒ２２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は、水素であり；
基Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、それは非置換であるか、又は環位置２で、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つの置換基Ｒ３６で置換され；又は
Ｒ３０は、水素であり；及び
Ｒ３１は、（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり；及び
Ｒ３４は、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びＨｅｔ２は、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され；又は
Ｒ３０は、水素、メチル及びエチルから成る系列から選択され；及び
Ｒ３１は、（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり；及び
Ｒ３４は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３２は、水素であり；
Ｒ３３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択される；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは酸素であり；
基Ｒ１及びＲ２の一つは、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、及び基Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここでＨｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、Ｈｅｔ１は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基はフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は、一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、第三の置換基はフッ素であり；
Ｒ２２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は、水素であり；
基Ｒ３０及びＲ３１はそれらを担持する窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成し、それは非置換であるか、又は環位置２で、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つの置換基Ｒ３６により置換される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉｇ：
【化２】
2015521155.tif 000264
［式中：
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここでＨｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、環炭素原子を介して結合し、そしてＨｅｔ１は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そして、フェニルは、非置換であるか、又は、一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、第三の置換基はフッ素であり；
Ｒ２２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ３６は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、ここで、
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは、酸素であり；
基Ｒ１及びＲ２の一つは、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、及び基Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここでＨｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、環炭素原子を介して結合し、そしてＨｅｔ１は、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基はフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は一つ、二つ又は三つの同一又は相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、第三の置換基はフッ素であり；
Ｒ２２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は、水素であり；
Ｒ３０は、水素であり；
Ｒ３１は、（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり；
Ｒ３２は、水素であり；
Ｒ３３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ３４は、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは、環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びＨｅｔ２は、非置換であるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基で置換される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
化合物が、次の化合物：
６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド、
６−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、
３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、及び
６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
から成る系列から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
化合物が、次の化合物：
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸ビス−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−［（ピラジン−２−イルメチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−［（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミド｝８−［（１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−［（１−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−アミド］８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−［（（Ｓ）−１−ピラジン−２−イル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−［（（Ｓ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド｝６−［（１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド｝６−［（１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｓ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−｛［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド］６−｛［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］８−｛［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−ジシクロプロピルメチル−アミド８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（（Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド］１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，８−ジカルボン酸８−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝６−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−（Ｓ）−インダン−１−イルアミド８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（（Ｒ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド］１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド］１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド］１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド｝６−シクロプロピルメチル−アミド、及び
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸  ３−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］  １−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミド］、
から成る系列から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
化合物が、次の化合物：
｛［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル、
（（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボニル｝−ピロリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−２−｛［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル、
｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸イソプロピルエステル、
｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−２−｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル、
（Ｓ）−２−｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル、
｛（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−イル｝−酢酸エチルエステル、
｛（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−イル｝−酢酸イソプロピルエステル、及び
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
から成る系列から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１４】
ＴＡＳＫ−１チャンネル介在の疾患の処置のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
不整脈、心房性不整脈、心房性頻拍、心房細動、心房粗動、脳卒中、 呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸症、閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後低酸素症、術後無呼吸、筋肉関連呼吸器障害、長期人工呼吸後の呼吸器障害、高山での順応する間の呼吸器障害、低酸素症又は高炭酸ガス血症を伴う慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、肥満低換気症候群、運動機能障害、嚥下障害、流涎症、構音障害、顔面麻痺、ハイポミミア（hypomimia）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、神経筋疾患、炎症性疾患、中枢神経系の炎症性障害、免疫調節障害、中枢神経系の免疫調節障害、自己免疫疾患又は多発性硬化症の処置における使用、又は、呼吸抑制の処置のための呼吸興奮薬、麻酔又は鎮静処置に関連する又はオピオイドに起因する呼吸抑制の処置のための呼吸興奮薬として、又は長期人工呼吸療法からの離脱のための呼吸興奮薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの縮合ピロールジカルボキサミドに関し、
【化１】
2015521155.tif 000003
ここでＲ１〜Ｒ９、Ｘ、ｍ及びｎは下記に定義したとおりである。式Ｉの化合物は、酸感受性カリウムチャンネルＴＡＳＫ−１の阻害剤であり、そして不整脈、特に心房細動及び心房粗動のような心房性不整脈などのＴＡＳＫ−１チャンネル媒介疾患、及び呼吸器障害、特に例えば、睡眠時無呼吸のような睡眠関連呼吸器障害の処置に適切である。
【背景技術】
【０００２】
カリウムチャンネルは、細胞膜電位に及ぼすそれらの影響に因り、多くの生理的過程において重要な役割を果たす広範な膜タンパク質である。種々のクラスのカリウムチャンネル内で、２、４又は６である、膜貫通ドメインの数によって特徴付けられる３つの大きなグループ間でそれらの分子構造に基づいて区別がなされる。４つの膜貫通セグメントを備えたカリウムチャンネルのグループは、それらの代表のそれぞれが２つのポアドメインを有する点で２つの他のものと区切られ、これらのチャンネルがＫ2Pチャンネルとも呼ばれる理由となっている(非特許文献１)。機能的な点で、Ｋ2Pチャンネルは、「リーク」又は「バックグラウンド」電流がそれらを通して流れ、それが静止膜電位及びそれ故に神経又は筋肉細胞の興奮性に対して重要な役割を果たすことを特徴とする。
【０００３】
Ｋ2Pチャンネルのうち特に関心のあるファミリーは、ＴＡＳＫ−１、ＴＡＳＫ−３、及びＴＡＳＫ−５サブタイプを含む、ＴＡＳＫチャンネル(弱い内向き整流Ｋ+チャンネル−（ＴＷＩＫ−）−関連酸感受性Ｋ+チャンネル中のＰドメインのタンデム) である(非特許文献２)。基本となる遺伝子に対して文献に使用される他の用語は、ＫＣＮＫ３又はＫ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、ＫＣＮＫ９又はＫ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）及びＫＣＮＫ１５又はＫ２Ｐ１５．１（ＴＡＳＫ−５）である。このファミリー内の最大の相同性は、５０％より多いアミノ酸同一性を備えたＴＡＳＫ−１及びＴＡＳＫ−３チャンネルによって所有される。Ｋ2Pチャンネルの二量化は、全部で４ポアユニットを備えた機能性カリウムチャンネルを形成する。これらのチャンネルを流れる電流は、文献中ではＩＫｓｏ電流と呼ばれる。例えば、２つのＴＡＳＫ−１又は２つのＴＡＳＫ−３タンパク質のホモ二量化に加えて、ＴＡＳＫ−１及びＴＡＳＫ−３のヘテロ二量化もこれに関連して可能である(非特許文献３)。
【０００４】
ＴＡＳＫチャンネルは、生理的範囲の細胞外ｐＨ（約６，５−７，５）に対するそれらの非常に強い依存性が特に顕著である。チャンネルは、酸性ｐＨで阻害されそしてアルカリ性ｐＨで活性化される。このｐＨ依存性に因り、細胞外ｐＨの小さい変化を対応する細胞シグナルに変換するセンサの生理機能は、ＴＡＳＫチャンネルに起因する(非特許文献４、５)。
【０００５】
ＴＡＳＫ−１ノックアウトマウスはマイルドな表現型を示し、そして概して健常に現れ、そして正常な繁殖挙動を示す（非特許文献６）。
【０００６】
ＴＡＳＫ−１は、脳にそしてまた脊髄神経節及び幾つかの末梢組織、例えば膵臓、胎盤、子宮、肺、心臓、腎臓、小腸及び胃に発現する。加えて、ＴＡＳＫ−１は、脳幹の及び頚動脈小体の化学感受性細胞に、そしてまた舌下神経の運動ニューロンに検出されている（非特許文献７）。
【０００７】
ＴＡＳＫ−１カリウムチャンネルによってもたらされる電流は、舌下神経の運動ニューロン、上気道経路の維持及び開存性、咀嚼、嚥下、発声及びスピーチ（speech）に最も重要な機能を有する運動脳神経、及び青斑核に検出されている。更に、ＴＡＳＫ−１カリウムチャンネルは他の頭蓋及び脊髄運動ニューロン中に見出されている（非特許文献８）。ＴＡＳＫ−１チャンネルは、脳幹の呼吸ニューロンに、頚動脈小体にそして舌下神経の運動ニューロンにおける、そしてまた肺の神経上皮細胞における呼吸調節に関与していることが見出されている。不適切呼吸（低酸素症、束縛呼吸（hindered breathing））の場合には、そして二酸化炭素濃度の上昇及びその結果のアシドーシスを介するか又は酸性代謝物を介した身体的ストレスの場合には、ｐＨの低下及びその結果としてｐＨ依存性ＴＡＳＫ−１チャンネルの閉塞（blockage）がある。これは細胞を脱分極し、それは呼吸調節に関与するニューロンの活性化をもたらす（非特許文献９、１０）。
【０００８】
ＴＡＳＫ−１チャンネルの閉塞を通した舌下神経の運動ニューロンの活性化と連動した化学感受性ニューロンの活性増加は、呼吸を刺激できそして同時に上気道を安定化でき、虚脱（collapse）及び閉塞（occlusion）からそれらを保護する。その上、いびきは、咽頭筋活動の増加を介して上気道を安定化させることにより抑制できる。ＴＡＳＫ−１イオンチャンネルの閉塞は従って、呼吸器障害、例えば睡眠時無呼吸の処置に有用である（特許文献１）。
【０００９】
ＴＡＳＫ−１チャンネルの閉塞を通した舌下神経の運動ニューロン及び他の頭蓋運動ニューロンの活性化はまた、嚥下を改善することができ、そしてしたがって嚥下障害及び咀嚼障害、多くの異なる神経変性、神経筋及び筋疾患、認知症における、そして高齢者における場合のように、これらの機能が損なわれた疾患におけるスピーチ及び顔面筋機能の処置に有用である。同様に、上記の疾患では、脊髄運動ニューロン中のＴＡＳＫ−１チャンネルの閉塞は、例えば不全麻痺の場合に、四肢の末梢運動機能を改善することができ、そして体幹は運動障害の程度を減少する。
【００１０】
小脳の培養顆粒膜細胞では、ＴＡＳＫチャンネルの遺伝的不活性化は神経保護作用をもたらすことが示されている（非特許文献１１）。ＴＡＳＫ−１チャンネルは顆粒膜細胞中のプログラム細胞死（アポトーシス）に関与すること、そして細胞死はＴＡＳＫ−３をブロックすることによって防止することができることもまた示されている。このように、ＴＡＳＫ−１及び／又はＴＡＳＫ−３チャンネルの特異的阻害剤は神経変性障害の処置に有用である（非特許文献１２）。
【００１１】
ＴＡＳＫ−１はＴ細胞エフェクター機能に非常に影響を及ぼすＴリンパ球上のカリウムコンダクタンスとして同定されており、そしてＴ細胞媒介自己免疫障害における免疫調節のための可能な分子標的として同定されている（非特許文献１３）。ＴＡＳＫ−１は、静止膜電位を設定しそしてＴ細胞及びニューロン上に発現する神経細胞興奮性のバランスを保つのに適切であり、そしてＴ細胞免疫及び自己免疫中枢神経系炎症の神経変性の主要モジュレータであることが述べられている。多発性硬化症を模倣する実験モデルとしての、実験的自己免疫性脳脊髄炎の誘導後、ＴＡＳＫ−１（−／−）マウスは臨床的重症度の顕著な減少、及び野生型対照と比べて軸索変性の顕著な減少を示した。ＴＡＳＫ−１（−／−）マウスからのＴ細胞はＴ細胞増殖及びサイトカイン産生障害を呈し、一方で免疫レパートリーはその他の点では正常である。全身性Ｔ細胞反応に対するこれらの効果に加えて、ＴＡＳＫ−１は、活性化Ｔ細胞と共培養された急性調製の脳切片のモデル、並びに分離視神経によるインビトロ培養実験の両方を用いて示された独立した神経保護効果を示す。ＴＡＳＫ−１の予防遮断（blockade）は、免疫化後の実験的自己免疫性脳脊髄炎を顕著に改善しそして疾患重症度を顕著に減少させ、そして磁気共鳴映像法によって評価された脳実質容量の進行性消失を低下させることができた。このようにＴＡＳＫ−１遮断薬は、炎症性及び変性中枢神経系障害の治療に有用である（非特許文献１４）。
【００１２】
２ポアドメイン（Ｋ2P）カリウムチャンネルファミリーのメンバーである、ＴＡＳＫ−１は、最近心房細動の薬理学的処置のための標的として出現している。２ポアドメイン（Ｋ2P）カリウムチャンネルは、バックグラウンドカリウム電流を媒介し、静止膜電位を安定化しそして活動電位再分極を促進する。心臓では、ＴＡＳＫ−１チャンネルは、心臓再分極の役割を果たすことが示されている（非特許文献１５、１６）。
【００１３】
心房細動（ＡＦ）及び心房粗動は、実質的な罹患率をもたらしそして死亡率に寄与する、非常に一般的な心調律障害である（非特許文献１７）。現在利用可能な治療アプローチは、限定効果及び悪性心室性不整脈誘発又は陰性変力作用などの潜在的に重大な副作用を含み、大きな制限を有する。ＡＦの発生は年齢と共に増加し、そしてしばしば脳卒中などの致命的後遺症につながる。現在使用されているクラスＩ及びＩＩＩ抗不整脈薬は、ＡＦの再発率を減少させる、しかしそれらの潜在的催不整脈性副作用及び限られた有効性のために、ごく限定的にのみ使用される。ＡＦの発生率の増加は、安全で、有効なそして臨床転帰の改善を伴う、適切な処置法、特に薬物を同定することの重要性を強調する。
【００１４】
心房細動及び心房粗動において、リエントラント機構は、不整脈の誘発及び維持に重要な役割を果たすことが示されている。そのようなリエントリー又はリエントラント波は、心臓組織が低い伝導速度を有し、そして同時に、短い不応期を有するときに生じる。活動電位を延長することにより心筋不応期を増加させると、不整脈を停止させ又はそれらが高じる（develop）のを阻止するのに認められた機構である（非特許文献１８）。活動電位の長さは、種々のＫ+チャンネルを通して細胞から流出するＫ+電流を再分極する程度によって本質的に決定される。ＴＡＳＫ−１は、カリウム電流を再分極するそれらの１つを構成する。その阻害は、活動電位をそしてそれにより不応期（refractoriness）を延長する。
【００１５】
公知のクラスＩＩＩ抗不整脈薬、例えばドフェチリド、Ｅ４０３１及びｄ−ソタロールのほとんどは、ヒト心室中及び心房中の細胞の両方に検出することができる、急速活性化カリウムチャネルＩKrを優先的に又は排他的に遮断する。これらの化合物が、低い又は正常な心拍数で催不整脈リスクの増加を有し、そして多形性心室頻拍（torsades de pointes）と呼ばれる不整脈が特に観察されていることが明らかになっている（非特許文献１９）。この催不整脈リスクとは別に、ＩKr遮断薬の治療効果は、頻脈の病態（電気的頻脈心房リモデリング）下で低下することが見出されている。
【００１６】
ヒトの心臓におけるＴＡＳＫ−１発現は、心室には全く発現しない又はほとんど発現しないで心房に限定されることが示されている。更なる利点は、ＴＡＳＫ−１発現が減少しないが、洞調律患者と比べて心房細動患者でやや増加してさえいる。対照的に、他の心房Ｋ+チャンネルの発現減少は、洞調律患者と比べて心房細動患者に報告されている（非特許文献２０、２１）。このように、ＴＡＳＫ−１は尚、標的患者集団に発現している（非特許文献２２、２３、特許文献２、非特許文献２４）。
【００１７】
ＴＡＳＫチャンネルの大きな生理的意義にもかかわらず、これらのチャンネルのほんのわずかな数の薬理学的モジュレータしか文献的にこれまで知られていない。ＴＡＳＫ−１チャンネルの活性化は、治療濃度の吸入麻酔薬ハロタン及びイソフルランによって達成することができる（非特許文献２５）。更にまた、ＴＡＳＫ−１チャンネルを同様に阻害する幾つかのＫｖ１．５遮断薬が最新技術で記載されている（特許文献３、４）。既述Ｋｖ１．５遮断薬、化合物Ａ１８９９（非特許文献２６）は、ＴＡＳＫ−１遮断薬（非特許文献２７）であることが述べられている。また、アラキドン酸アミドアナンダミド、カンナビノイド受容体の内因性リガンド、及びそのメタナンダミドホモログも、ＴＡＳＫ−１遮断薬（非特許文献２８）と記載されている。呼吸器障害の処置に使用されるドキサプラムは、ＴＡＳＫ−１遮断薬（非特許文献２９）であると述べられている。カルベジロールは、マイクロモル濃度で無差別ＴＡＳＫ−１遮断薬（非特許文献３０）であることが見出されている。ＴＡＳＫ−１関連病態の処置に適切な、効率的なＴＡＳＫ−１阻害剤でありそして更に好ましい特性を有している、例えば良好な薬物動力学的プロファイルを示し、ＴＡＳＫ−１に対して選択的であり、又は催不整脈特性を持っていない、特に実質的にｈＥＲＧチャンネルを阻害しない、更なる化合物の必要性が存在する。本発明は式Ｉの化合物を提供することによりこの要求を満たす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１２４８４９
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１６９６５
【特許文献３】ＷＯ２００７／１２４８４９
【特許文献４】ＷＯ２００６／１３６３０４
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Coetzee W.J. et al.,Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 868, 233-285
【非特許文献２】Bayliss D.A. et al., Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact, Trends in Pharmacological Sciences 2008, 29, 566-575
【非特許文献３】Berg A.P.et al., Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 24, 6693 - 6702
【非特許文献４】Duprat F. et al., TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464 - 5471
【非特許文献５】Patel A.J. et al., Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339 - 346
【非特許文献６】Aller M.I. et al., Modifying the Subunit Composition of TASK Channels Alters the Modulation of a Leak Conductance in Cerebellar Granule Neurons, J. Neuroscience 2005, 25, 11455-11467
【非特許文献７】Medhurst A.D.et al., Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 86, 101 - 114
【非特許文献８】Lazarenko R.M. et al., Motoneuronal TASK Channels Contribute to Immobilizing Effects of Inhalational General Anesthetics, J. Neuroscience 2010, 30, 7691-7704
【非特許文献９】Buckler K.J.et al.,An oxygen-, acid- and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells,J. Physiol. 2000 525. 1, 135 - 142
【非特許文献１０】Bayliss D.A. et al.,TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 129, 159 - 174
【非特許文献１１】Lauritzen I. et al., K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels, J. Biol. Chem. 2003, 278, 32068-32076
【非特許文献１２】Patel A. et al., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273
【非特許文献１３】Meuth S.G. et al., TWIK-related Acid-sensitive K+ Channel 1 (TASK1) and TASK3 Critically Influence T Lymphocyte Effector Functions, J. Biol. Chem. 2008, 283, 14559-14570
【非特許文献１４】Bittner S. et al., TASK1 modulates inflammation and neurodegeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system, Brain: a journal of neurology 2009, 132, 2501-2516
【非特許文献１５】Donner B.C. et al., Functional role of TASK-1 in the heart: studies in TASK-1-deficient mice show prolonged cardiac repolarization and reduced heart rate variability, Basic Res. Cardiol. 2011, 106, 75-87
【非特許文献１６】Putzke C. et al., The acid-sensitive potassium channel TASK-1 in rat cardiac muscle, Cardiovascular Research 2007, 75, 59-68
【非特許文献１７】Wakili R. et al., Recent advances in the molecular pathophysiology of atrial fibrillation, J. Clin. Invest. 2011, 121, 2955-2968
【非特許文献１８】Colatsky T.J. et al., Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action, Drug Dev. Res. 1990, 19, 129-140
【非特許文献１７】D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; “Current status of class III antiarrhythmic drug therapy”
【非特許文献１９】Roden D.M., Current status of class III antiarrhythmic drug therapy, Am. J. Cardiol. 1993, 72, 44B-49B
【非特許文献２０】Dobrev D. et al., Remodeling of cardiomyocyte ion channels in human atrial fibrillation, Basic Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148
【非特許文献２１】Brundel B.J.J.M. et al., Alterations in Potassium Channel Gene Expression in Atria of Patients With Persistent and Paroxysmal Atrial Fibrillation: Differential Regulation of Protein and mRNA Levels for K+ Channels, J. American College of Cardiology 2001, 37, 926-932
【非特許文献２２】Kaab S. et al., Global gene expression in human myocardium - oligonucleotide microarray analysis of regional diversity and transcriptional regulation in heart failure, J. Molecular Medicine 2004, 82, 308-316
【非特許文献２３】Barth A.S. et al., Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression, European J. Physiol. 2005, 450, 201-208
【非特許文献２４】Ellinghaus P. et al., Comparing the global mRNA expression profile of human atrial and ventricular myocardium with high-density oligonucleotide array, J. Thoracic Cardiovascular Surgery 2005, 129, 1383-1390
【非特許文献２５】Patel A.J. et al., Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels, Nature Neuroscience 1999, 2, 422-426
【非特許文献２６】Peukert S. et al., Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5., J. Med. Chem. 2003, 46, 486-498
【非特許文献２７】Streit A.K. et al., A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore, J. Biol. Chem. 2011, 286, 13977-13984
【非特許文献２８】Maingret F. et al., The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1, EMBO J. 2001, 20, 47-54
【非特許文献２９】Cotten J.F. et al., The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration, Anesth. Analg. 2006, 102, 779-785
【非特許文献３０】Staudacher K. et al., Carvedilol targets human K2P3.1 (TASK1) K+ leak channels, Brit. J. Pharmacol. 2011, 163, 1099-1110
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の対象（subject）は、任意の立体異性体形態の、及び任意の比率の立体異性体形態の混合物の、式Ｉ：
【化２】
2015521155.tif 000004
［式中、
ｎは、０及び１から成る系列から選択され；
ｍは、０、１及び２から成る系列から選択され、但し、ｍ及びｎは同時に０ではありえない；
Ｘは、酸素、硫黄及び（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃから成る系列から選択され；
基Ｒ１及びＲ２の一つは、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、基Ｒ１及びＲ２の他方は、（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素、フッ素、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；  
Ｒ２０は、ベンゼン環又はＨｅｔ１環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、及び（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環及びＨｅｔ１環は、非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ２４で置換され；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、それらは、全て、非置換であるか、又は一つ又はそれ以上の、同一又は相異なる置換基Ｒ２４で置換され；
【００２１】
Ｒ２２は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ２５−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びフェニルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ２４は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、Ｆ5Ｓ−、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ3−Ｃ5）−アルカンジイル−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイル−Ｏ−及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
Ｒ２５は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から成る系列から選択され；
Ｒ３０は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から選択され；
Ｒ３１は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ２及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ又はそれ以上の、同一又は相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環は、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の、同一又は相異なる置換基Ｒ３５で置換され；
又は、基Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員環〜１０員環の、単環又は二環の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、Ｒ３０及びＲ３１を担持する窒素原子に加えて、０又は１個の更なる窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ３６で置換され；
Ｒ３２は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ３７−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
又は、基Ｒ３２及びＲ３３は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカン環を形成し、それはＲ３４とは関係なく、非置換であるか、又は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
【００２２】
Ｒ３４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ３８−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ３９）（Ｒ４０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ４１で置換され、そしてフェニルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ３５で置換され；
Ｒ３５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ４２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ４３）（Ｒ４４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｒ４５）（Ｒ４６）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から選択され；
Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基Ｒ４８で置換され；
Ｒ３７は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から成る系列から選択され；
Ｒ３８は、フェニル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され；
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５０及びＲ５１は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ４１は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から成る系列から選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から選択され；
【００２３】
Ｒ４８は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−、（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
ｐは、０，１及び２から成る系列から選択され、ここで、全ての数ｐは、互いに独立し；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つ又は二つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、５員環又は６員環の、単環の芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、別途明記しない限り、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される、１、２、３又は４個の、同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、４員環〜１０員環の、単環又は二環の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族のヘテロ環であり、それらは環炭素原子を介して結合し、そしてそれらは、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される、１、２又は３個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、４員環〜７員環の、単環の、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族のヘテロ環であり、そしてそれは非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択される、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換され；
ここで、全てのフェニル基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から選択される一つ又はそれ以上の、同一又は相異なる置換基で置換され；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるその任意の他の置換基とは独立して、別途明記しない限り、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換されていてよく；
ここで、全てのアルキル基、アルカンジイル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、アルキル基上に存在し得るその任意の他の置換基とは独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されていてよい］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩である。
【００２４】
基、置換基又は数などの構造エレメントが、例えば、式Ｉの化合物において数回生じ得る（can occur）ならば、それらは、全て、互いに独立であり、そして各場合において、指示された意味のいずれかを有することができ、そしてそれらはいずれの場合においても、いかなる他のそのようなエレメントと同一又は相異なってもよい。例えば、ジアルキルアミノ基において、アルキル基は、同一若しくは相異なってもよい。
【００２５】
アルキル基、即ち、飽和の炭化水素残基は、直鎖（直線）又は分枝鎖であってもよい。このことはまた、これらの基が置換されているか、又は別の基、例えば、フッ素化アルキル基、又はアルコキシ基（アルキルオキシ基、アルキル−Ｏ−基、ここで、後者の基における末端のハイフンは、それが存在するその他全ての基についても同様であるが、基がそれを介して結合するフリーボンドを意味し、それ故、原子又は数個のサブユニットから成る基のサブ基を介して、結合することを示す）の一部である場合にも適用される。それぞれの定義に依存して、アルキル基の炭素原子の数は、例えば、１、２、３、４、５若しくは６個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは２個、又は１個であってよい。発明の一実施態様では、式Ｉの化合物に存在するアルキル基の炭素原子数はそれとは別に存在する場合とは独立して、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では１又は２個である。アルキル基の例としては、メチル、エチル；ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル；ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル；ペンチル及びヘキシルがある。式Ｉの化合物におけるアルキル基の一つ又はそれ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子は、一般的に、別途明記しない限り、フッ素原子で置き換える（replace）ことができる。フッ素化アルキル基の例としては、ＣＦ3（トリフルオロメチル）、ＣＦ2Ｈ、ＣＦＨ2、ＣＦ3−ＣＨ2−、ＣＦ2Ｈ−ＣＨ2−、ＣＦＨ2−ＣＨ2−、ＣＨ3−ＣＦ2−、ＣＨ3−ＣＦＨ−、ＣＦ3−ＣＦ2−、ＣＦ3−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＣＦ2Ｈ−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＣＦ3−ＣＦ2−ＣＦ2−、ＣＦ3−ＣＦ2−ＣＨ2−、ＣＦ3−ＣＦＨ−ＣＨ2−及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2−ＣＨ2−がある。基又は置換基の定義に含まれ得るフッ素置換アルキルを含む基又は置換基の例として、一つ又はそれ以上のフッ素置換基を一般的に含むことができるアルキル基であってもよい式Ｉの化合物における全ての基又は置換基に関しては、任意の一つ又はそれ以上の言及した基、例えば、基ＣＦ3（トリフルオロメチル）は、フッ素で置換されない任意のアルキル基に加えて、定義で言及し得る。発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中にいずれにも存在するアルキル基は、その上に存在し得てそしてアルキル基のそれとは別に存在する場合とは独立し得る任意のその他の置換基とは独立して、フッ素によって置換されていなくて、別の実施態様では、それは非置換であるか、又はフッ素で置換され、そして別の実施態様では、それはフッ素で置換される。
【００２６】
アルキル−Ｏ−基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシがあり、それはまた、一般的に、そして任意の他の置換基と関係なく、含まれるアルキルサブユニットに関して上記で概説した通り、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される。フッ素化アルキル−Ｏ−基の例としては、ＣＦ3−Ｏ−、ＣＦ2Ｈ−Ｏ−、ＣＦ3−ＣＨ2−Ｏ−及びＣＦ2Ｈ−ＣＨ2−Ｏ−がある。置換されたアルキル−Ｏ−基の例としては、シクロプロピルメトキシ−（シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−）がある。アルキル−Ｓ（Ｏ）p−基の例としては、メチルスルファニル（ＣＨ3−Ｓ−）、メチルスルフィニル（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）2−）、エチルスルファニル（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ−）、エチスルフィニル（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−）、メチルエチルスルファニル（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ−）、メチルエチルスルフィニル（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）及びメチルエタンスルホニル（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）2−）がある。発明の一実施態様では、数ｐは、０及び２から成る系列から選択され、別の実施態様では、それは０であり、そして、別の実施態様では、それは２であり、ここで、全ての数ｐは、互いに独立し、そして同一又は異なってもよい。フッ素化アルキル−Ｓ（Ｏ）p−基の例としては、ＣＦ3−Ｓ−がある。
【００２７】
置換されたアルキル基は、生成した基又は化合物が全体として、十分安定であり、そして薬学的に活性な化合物として適切であるならば、それぞれの基の定義で特定したように、一つ又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で任意の位置に置換することができる。式Ｉの特定の基及び化合物は、十分安定でそして薬学的に活性な化合物として適切である前提条件は、一般的に、式Ｉの化合物における全ての基の定義に関して当てはまる。発明の一実施態様では、式Ｉの化合物のいずれにも存在する置換アルキル基は、それとは別に存在する場合とは独立して、１、２又は３個の置換基で、別の実施態様では１又は２個の置換基で、別の実施態様では、１個の置換基で置換される。置換アルキル基の例としては、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｈｅｔ１−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、Ｈｅｔ３−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−及び（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−がある。一実施態様では、全体として、置換アルキル基がそれを介して結合する末端の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、Ｃ1−アルキル基である。
【００２８】
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル−、シクロプロピル−フェニル−メチル−、２−シクロプロピル−エチル−、２−シクロプロピル−１−フェニル−エチル−、シクロペンチル−メチル−及びシクロヘキシル−メチル−がある。（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、メトキシ−メチル−、エトキシ−メチル−、イソプロポキシ−メチル−、１−メトキシ−エチル−、１−エトキシ−エチル−、２−メトキシ−エチル−及び３−メトキシ−プロピル−がある。フッ素化（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、トリフルオロメトキシ−メチル−がある。（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、メチル−Ｓ−メチル−、エチル−Ｓ−メチル−、メチル−Ｓ（Ｏ）2−メチル−及びエチル−Ｓ（Ｏ）2−メチル−がある。フッ素化（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、トリフルオロメチルスルファニル−メチル−がある。ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、ヒドロキシ−メチル−、１−ヒドロキシ−エチル−、２−ヒドロキシ−エチル−、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−及び２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−がある。（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル−、エチル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル−及びイソプロピル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル−がある。（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、メチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−メチル−、エチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−メチル−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−メチル−、２−（エチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）−エチル−及び２−（メチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）−エチル−がある。（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、メチル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−及びイソプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−がある。（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、メチル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−メチル−がある。フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、フェニル−メチル−（ベンジル）、１−フェニル−エチル−、２−フェニル−エチル−、１−フェニル−プロピル−及び１−フェニル−ブチル−があり、ここで、フェニル基は、非置換であるか、又は置換することができ、例えば、ヒドロキシ−フェニル−基又はフルオロ−フェニル−基であり得る。例えば、（ヒドロキシ−フェニル）−メチル−、及び（３−フルオロ−フェニル）−メチル及び（４−フルオロ−フェニル）−メチル−を含む（フルオロ−フェニル）−メチル−などの基が存在することができる。Ｈｅｔ１−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、ピリジン−２−イル−メチル−、ピリジン−３−イル−メチル−、ピリジン−４−イル−メチル−、ピラジン−２−イル−メチル−、ピリミジン−２−イル−メチル−及びピリミジン−４−イル−メチル−がある。Ｈｅｔ３−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−基の例としては、ピロリジン−１−イル−メチル−、ピペリジン−１−イル−メチル−、モルホリン−４−イル−メチル−、ピリジン−２−イル−メチル−、ピリジン−３−イル−メチル−、ピリジン−４−イル−メチル−、ピラジン−２−イル−メチル−、ピリミジン−２−イル−メチル−、ピリミジン−４−イル−メチル−、ピラゾール−１−イル−メチル−及び１−ピラゾール−１−イル−エチル−がある。
【００２９】
アルキル基に関する説明は、式Ｉの化合物における基の定義において、二つの隣接する基に結合する、又は二つの基に結合するアルキル基に同様に適用される、そして二価のアルキル基又はアルカンジイル基と見なしてもよく、それは、また、アルキレン基でもあり得る。また、二価のアルキル基と見なしてもよい置換アルキル基のアルキル部分の場合に加えて、二価のアルキル基は、例えば、基−（Ｃ3−Ｃ5）−アルカンジイル−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイル−Ｏ−及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−に存在し、ここで、その基において、末端ハイフンは、基がそれを介して結合する遊離結合を示す。その結果、そのような二価のアルキル基は、また、直鎖又は分枝鎖であり得て、隣接基に対する結合は、任意の位置にも位置することができ、同一炭素原子から、又は異なった炭素原子からも出発することができ、そしてそれらは、非置換であっても、又は他の置換基から独立してフッ素置換基で置換することもできる。その様な二価のアルキル基例としては、メチレン（−ＣＨ2−）、エタン−１，１−ジイル（１，１−エチレン、−ＣＨ（ＣＨ3）−）、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン、−ＣＨ2−ＣＨ2−）、プロパン−１，１−ジイル（１，１−プロピレン、−ＣＨ（ＣＨ2−ＣＨ3）−）、プロパン−１，２−ジイル（１，２−プロピレン、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−）、プロパン−２，２−ジイル（２，２−プロピレン、−Ｃ（ＣＨ3）2−）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、ブタン−１，１−ジイル（１，１−ブチレン、−ＣＨ（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3）−）、又はブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）がある。例えば、１、２、３、４、５又は６個のフッ素置換基を含むことができるフルオロ置換のアルカンジイル基の例はとしては、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ（ＣＨ3）−又は−Ｃ（ＣＦ3）2−がある。
【００３０】
アルキル基に関して与えられる説明は、アルケニル基及びアルキニル基、即ち、それぞれ二重結合及び三重結合を含む不飽和の炭化水素残基に同様に適用される。その結果、それらは、また、直鎖又は分枝鎖であってよく、そして、一般的に、フッ素で置換することができる。二重結合及び三重結合は、任意の位置に位置することができる。アルケニル基及びアルキニル基の例としては、エテニル（ビニル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリル）、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（プロパルギル）、ブタ−２−イニルがある。発明の一実施態様では、アルケニル基は、エテニル基である。発明の一実施態様では、アルキニル基は、エチニル基である。
【００３１】
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基における環炭素原子数は、３、４、５、６又は７であってよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中のいずれにも存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、それとは別に存在する場合とは独立し、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では、シクロプロピル基であり、別の実施態様では、シクロヘキシル基である。シクロアルキル基は、一般的に、他の置換基から独立して、そのいかなる存在においても、それとは別に存在する場合とは独立して、一つ若しくはそれ以上のフッ素置換基、及び／又は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基により、例えば、フッ素及びメチル置換基などのフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、１、２、３又は４個の同一若しくは相異なる置換基により置換することができ、その置換基は、任意の位置に位置することができ、又は式Ｉの化合物の特定位置中のその他いかなる任意の置換も指定されない場合、アルキル置換基及びフッ素置換基により置換されず、即ち、アルキル置換基及びフッ素置換基を担持しない。アルキル置換及びフッ素置換のシクロアルキル基の例としては、１−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル−、１−メチルシクロペンチル−、２，３−ジメチルシクロペンチル−、１−メチルシクロヘキシル−、４−メチルシクロヘキシル−、４−イソプロピルシクロヘキシル−、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル−、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル−、１−フルオロシクロプロピル−、２，２−ジフルオロシクロプロピル−、３，３−ジフルオロシクロブチル−、１−フルオロシクロヘキシル−、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−、３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシル−がある。
【００３２】
ベンゼン環又はＨｅｔ１環、又は別の芳香族環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基のシクロアルキル部分の環炭素原子数は［その縮合二環基は、Ｒ２０又はＲ３０に相当する（represent）ことができ、又はヘテロ環基の場合、基Ｈｅｔ２に含まれる］、５、６又は７個であってよく、そしてその結果、シクロアルキル部分は、シクロペンタン、シクロヘキサン又はシクロヘプタンから誘導できる。両方の縮合環に共有する二つの環原子の間に存在する芳香族ベンゼン環又はＨｅｔ１環又は別の芳香族ヘテロ環の二重結合は、形式的には、また、シクロアルキル部分に属すると見なせるので、後者は、また、シクロペンタン、シクロヘキサン又はシクロヘプタンから誘導されるシクロアルケニル部分と見なすこともできる。ベンゼン環が（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基に縮合する場合、生成する縮合二環基としては、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基であり。それらは全て指定された通りに置換することができる。発明の一実施態様では、ベンゼン環又はＨｅｔ１環又は別の芳香族環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基は、Ｒ２０又はＲ３１に相当することができ、又はヘテロ環基の場合、基Ｈｅｔ２に含まれるが、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、縮合ベンゼン環の場合、生成する二環基は、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルから成る系列から選択され、そして別の実施態様では、それは、Ｃ5−シクロアルキル基であり、そして縮合ベンゼン環の場合、生成する二環基は、インダニル基であり、それは全て指定された通りに置換することができる。発明の一実施態様では、Ｒ２０に相当する二環基を与えるために、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基に縮合する基Ｈｅｔ１は、環ヘテロ原子として１又は２個の窒素原子を含む６員環の単環芳香族ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは、ピリジン、ピリミジン、及びピラジンから成る系列から選択されるヘテロ環であり、別の実施態様では、ピリジン、及びピラジンから成る系列から選択されるヘテロ環であり、別の実施態様では、それは、ピリジン環である。
【００３３】
ベンゼン環又はＨｅｔ１環などの環に縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基は、非芳香族環における環炭素原子を介して、例えば、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基の場合、１位又は２位を介して、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基の場合、５位、６位又は７位を介して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル（シクロペンタ［ｂ］ピリジニル）、又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジニル（シクロペンタ［ｃ］ピリジニル）基の場合、５位、６位又は７位を介して、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル基の場合、５位、又は７位を介して結合する。発明の一実施態様では、ベンゼン環又はＨｅｔ１環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基は、芳香族環に隣接する非芳香族環における環炭素原子を介して結合し、例えば、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基の場合、１位を介して、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基の場合、５位を介して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル（シクロペンタ［ｂ］ピリジニル）又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジニル（シクロペンタ［ｃ］ピリジニル）基の場合、５位又は７位を介して、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル基の場合、５位を介して結合する。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
発明の一実施態様では、ベンゼン環又はＨｅｔ１環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基におけるシクロアルキルサブ基は、それはＲ２０に相当するが、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個の、別の実施態様では、１，２若しくは３個の、別の実施態様では、１若しくは２個の、別の実施態様では、１個のフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される同一若しくは相異なる置換基で置換され、別の実施態様では、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基により、別の実施態様では、フッ素置換基により、及び別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−置換基により置換される。発明の一実施態様では、ベンゼン環に縮合し、そしてＲ３１に相当する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基におけるシクロアルキルサブ基は、非置換であるか、又は１、２、３又は４個の、別の実施態様では、１、２又は３個の、別の実施態様では、１又は２個の、別の実施態様では、１個のフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基により、別の実施態様では、フッ素置換基により、及び別の実施態様では、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される置換基で、別の実施態様では、ＨＯ−（ヒドロキシ）置換基により、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−置換基により選択される同一若しくは相異なる置換基で置換される。一実施態様では、Ｒ２０又はＲ３１に相当する前記（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基に縮合するベンゼン環及びＨｅｔ１環に存在し得る置換基Ｒ２３及びＲ３５の数は、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では、１個である。一実施態様では、Ｒ２０又はＲ３１に相当する前記（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル基に縮合するベンゼン環及びＨｅｔ１環に存在し得る置換基Ｒ２４及びＲ３５は、それぞれ、互いに独立して、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−及びＮＣ−から成る系列から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、ここで全てのアルキル基は、一般的に適用する通り、一つ若しくはそれ以上のフッ素置換基で置換することができ、そして別の実施態様では、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シアノ（ＮＣ−）、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される。
【００３５】
発明の一実施態様では、式Ｉの化合物中のいずれの存在においても、それとは別に存在する場合とは独立して、基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−が任意の一つ又はそれ以上から選択される、アルキルエステル基の例としては、メチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びイソブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−がある。
【００３６】
ハロゲンは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）である。発明の一実施態様では、式Ｉの化合物におけるそのいずれかの存在におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、別の実施態様では、フッ素又は塩素であり、別の実施態様では、フッ素であり、別の実施態様では、塩素であり、ここで、ハロゲンの全ての存在は、互いに独立している。
【００３７】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態、例えば、シス／トランス異性体を含む全てのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３８】
発明は、同様に、二つ又はそれ以上の立体異性体形態、例えば、全ての比率での、シス／トランス異性体を含むエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉの化合物に含まれる不斉中心は、全て互いに独立して、Ｓ立体配置又はＲ立体配置を有することができる。発明は、鏡像異性的に純粋な形態及び本質的に鏡像異性的に純粋な形態、例えば、二つのエナンチオマーのモル比が９８：２、又は９９：１、又はそれを超えるエナンチオマー類（左旋性及び右旋性対掌体の両方）、並びにそれらのラセミ体、すなわち、モル比が１：１である二つのエナンチオマーの混合物の形態のエナンチオマー類、並びにあらゆる比率の二つのエナンチオマーの混合物の形態のエナンチオマー類に関する。発明は、同様に、純粋な形態におけるジアステレオマー、及び二つ又はそれ以上のジアステレオマーのあらゆる比率での混合物の形態における、本質的に純粋なジアステレオマーに関する。発明は、また、純粋な形態における式Ｉの化合物の全てのシス／トランス異性体、及び、例えば、シス／トランス異性体のモル比９８：２又は９９：１又はそれ以上、及びシス異性体とトランス異性体のあらゆる比率での混合物の形態を有する本質的に純粋な形態の式Ｉの化合物の全てのシス／トランス異性体を含む。シス／トランス異性は、例えば、置換された環においても生じ得る。個々の立体異性形態の製造は、必要に応じて、慣習的方法に基づく混合物の分割により、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化により、又は合成において立体化学的に均一な出発化合物を使用して、又は、立体選択的反応により行うことができる。場合により、立体異性形態の分離の前に、誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、合成の過程で、式Ｉの化合物の段階で、又は中間体の段階でも行うことができる。例えば、不斉中心を有する式Ｉの化合物の場合、個々のエナンチオマーは、式Ｉの化合物のラセミ体を製造し、そして標準手法に従い、キラル相の高圧液体クロマトグラフィーによりそれをエナンチオマーに分割することにより、又は、その合成の過程でいずれかの中間体のラセミ体をそのようなクロマトグラフィーで分割することにより、又は、その塩の光学活性なアミン又は酸との結晶化、及び中間体のエナンチオマーを式Ｉの最終化合物のエナンチオマーへの転換により、又は、合成の過程で、エナンチオ選択的反応を実施することにより、製造することができる。発明は、また、式Ｉの化合物の全ての互変異性体を含む。
【００３９】
式Ｉの化合物が一つ若しくはそれ以上の酸性又は塩基性基、例えば、塩基性ヘテロ環基を含む場合、対応する生理学的に又は毒性学的に許容される塩、特に薬学的に許容される塩もまた発明に含まれる。それ故、式Ｉの化合物は、酸性基上で脱プロトン化し、そして、例えば、アルカリ金属塩として、又はアンモニウム塩として、使用してもよい。少なくとも一つ塩基性基を含む式Ｉの化合物は、また、その酸付加塩の形態で、例えば、無機酸及び有機酸との薬学的に許容される塩の形態で製造され、及び使用してもよい。塩は、一般的に、式Ｉの酸性及び塩基性化合物から、慣習的方法に従って、溶媒又は希釈剤中で酸又は塩基との反応により製造することができる。式Ｉの化合物が、同時に、分子中に酸性及び塩基性基を含む場合、発明はまた、言及した塩形態に加えて、分子内塩（ベタイン、両性イオン）を含む。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての塩を含み、それは生理学的耐容性が低いために、医薬品としての使用に、直接的には適切ではないが、化学反応のために、又は、例えば、アニオン交換若しくはカチオン交換を用いて、生理学的に許容可能な塩の製造のための中間体として適切である。
【００４０】
発明の一実施態様では、数ｎは０（ゼロ）であり、この実施態様において、その結果、基（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃが存在せず、そして基Ｘは、式Ｉで示すピロール環における炭素原子に直接結合する。発明の別の実施態様では、ｎは１である。
【００４１】
発明の一実施態様では、数ｍは０であり、従って、この実施態様において、基（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃは存在せず、Ｒ６及びＲ７を担持する炭素原子は、直接、式Ｉで示すピロール環の窒素原子に結合する。別の実施態様では、ｍは１であり、別の実施態様では、ｍは０及び１から成る系列から選択され、別の実施態様では、ｍは１及び２から成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｘが硫黄又は（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃである場合、ｍは０及び１から成る系列から選択され、そしてＸが酸素である場合、ｍは１である。
【００４２】
発明の一実施態様では、二価の基Ｘは、酸素（−Ｏ−）及び硫黄（−Ｓ−）から成る系列から選択され、別の実施態様では、酸素及び（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃ（−（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃ−）から成る系列から、別の実施態様では、硫黄及び（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃから成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｘは酸素であり、別の実施態様では、Ｘは硫黄であり、及び別の実施態様では、Ｘは（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃである。
【００４３】
本発明の一つ実施態様において、一般的に本明細書で、又はいずれかの実施態様において定義される通り、式Ｉの化合物における基Ｒ１は、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、そして基Ｒ２は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり、その結果、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物である。本発明の別の実施態様では、一般的に本明細書で、又はいずれかの実施態様において定義される通り、式Ｉの化合物における基Ｒ２は、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、そして基Ｒ１は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり、その結果、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物である。式Ｉａ及びＩｂの化合物におけるＲ３〜Ｒ９、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ、ｍ及びｎは、一般的に、又は、いずれかの実施態様の通りに定義される。
【００４４】
【化３】
2015521155.tif 000005
【００４５】
発明の一実施態様では、基Ｒ３に相当するハロゲン原子は、フッ素、塩素及び臭素から成る系列から選択され、別の実施態様では、フッ素及び塩素から成る系列から、別の実施態様では、塩素及び臭素から成る系列から、別の実施態様では、それはフッ素であり、及び別の実施態様では、それは塩素である。一実施態様では、Ｒ３に相当する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、それはメチル基である。一実施態様では、Ｒ３は、水素及びハロゲンから成る系列から選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、別の実施態様では、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル及びイソプロピルから成る系列から選択され、及び別の実施態様では、Ｒ３は水素である。
【００４６】
発明の一実施態様では、基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のいずれかに相当する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、それはメチル基である。一実施態様では、基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素及びフッ素から成る系列から選択される。別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択される。一実施態様では、基Ｒ４及びＲ５は水素である。別の実施態様では、基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素及びメチルから成る系列から選択され、但し、これらの基の少なくとも６個は水素である。別の実施態様では、基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、全て水素である。
【００４７】
発明の一実施態様では、Ｒ２０は、ベンゼン環又はＨｅｔ１環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され、及び縮合ベンゼン環及びＨｅｔ１環は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４で置換される。別の実施態様では、Ｒ２０は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−である。別の実施態様では、Ｒ２０は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−基であり、ここで、Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、それは、全て非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４で置換され、そしてここで、Ｒ２２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びシクロプロピルから成る系列から選択され、ここでＲ２３は水素である。
【００４８】
発明の一実施態様では、Ｒ２１に相当する置換フェニル基又はＨｅｔ１基に存在する置換基Ｒ２４の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、それは１，２又は３個であり、別の実施態様では、それは、１又は２個であり、別の実施態様では、それは１個である。一実施態様では、Ｒ２１はフェニルであり、別の実施態様では、Ｒ２１はＨｅｔ１であり、ここで、フェニル及びＨｅｔ１は、全て非置換であり、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４で置換される。別の実施態様では、Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、それらは、全て一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４で置換される。別の実施態様では、Ｒ２１はフェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ１は、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４で置換され、そしてフェニルは非置換であり、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４で置換される。別の実施態様において、Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここで、フェニルは非置換であり、そしてＨｅｔ１は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４で置換される。別の実施態様では、Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、それは、全て非置換である。
【００４９】
発明の一実施態様では、Ｒ２２は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＲ２５−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から選択され、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＲ２５−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から、ここでＲ２５は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から、別の実施態様では、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びシクロプロピルから成る系列から選択される。別の実施態様では、Ｒ２２は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、別の実施態様では、メチルである。
【００５０】
発明の一実施態様では、Ｒ２３は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列から選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から、及び別の実施態様では、Ｒ２３は水素である。
【００５１】
発明の一実施態様では、Ｒ２４は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、Ｆ5Ｓ−、ＮＣ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、別の実施態様では、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−、Ｆ5Ｓ−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、塩素、臭素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、及び別の実施態様では、Ｒ２４は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、全ての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、一つ若しくはそれ以上のフッ素置換基で置換することができる。別の実施態様では、Ｒ２４は、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、メトキシ及びエトキシから成る系列から選択され、別の実施態様では、フッ素、塩素、メチル、エチル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ及びエトキシから成る系列から選択される。一実施態様では、Ｒ２１に相当する置換フェニル基又はＨｅｔ１基上の一つの置換基Ｒ２４は、フッ素、塩素、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、別の実施態様では、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から、及び存在し得るか又は非存在であり得る、一つ若しくは二つの更なる同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４、即ち、もし存在すれば、第二及び第三の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される。一実施態様では、Ｒ２１に相当する置換フェニル基又はＨｅｔ１基上の一つの置換基Ｒ２４、即ち、存在すれば、第一の置換基；及び存在し得るＲ２１に相当する置換フェニル基又はＨｅｔ１基上の一つの更なる置換基Ｒ２４、即ち、存在すれば、第二の置換基は、一般的に、又はいずれの実施態様においても定義された通りであり、そしてそれ以上の置換基、即ち、第三の置換基Ｒ２４、及び存在するならばそれ以上の置換基Ｒ２４はフッ素である。一実施態様では、Ｒ２１に相当する置換された基Ｈｅｔ１における環窒素原子上の置換基Ｒ２４は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4��−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から選択され、及び別の実施態様では、それらは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
【００５２】
発明の一実施態様では、Ｒ２５は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｒ２５は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルである。
【００５３】
発明の一実施態様では、Ｒ３０は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から選択され、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＨＯ−（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｒ３０は水素であり、及び別の実施態様では、Ｒ３０は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルである。
【００５４】
一実施態様では、Ｒ３１は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ２及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−から成る系列から選択され、別の実施態様では、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ２及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−から成る系列から、別の実施態様では、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−から成る系列から、別の実施態様では、Ｒ３１は、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から選択され、及び別の実施態様では、Ｒ３１は、（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり、ここで、全てのこれらの実施態様において、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル は、非置換であるか、又はフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され、及び縮合ベンゼン環は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ３５で置換される。一実施態様では、Ｒ３１に相当する置換された（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基の置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では、１個である。一実施態様では、Ｒ３１に相当する置換された（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基上の置換基は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され、別の実施態様では、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され、及び別の実施態様では、それらは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。
【００５５】
それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ３０及びＲ３１により形成することができるヘテロ環は、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、又は１０員環であってよい。発明の一実施態様では、それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ３０及びＲ３１により形成することができるヘテロ環は、４員環〜７員環の単環ヘテロ環、又は６員環〜１０員環の二環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは４員環〜７員環の単環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは、４員環〜６員環の単環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは、５員環〜６員環の単環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは、５員環の単環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは、６員環の単環ヘテロ環である。それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ３０及びＲ３１により形成することができる二環のヘテロ環において、そして同様に、Ｈｅｔ２に相当する二環のヘテロ環において、二つの環は、橋掛けし、又は縮合することができ、又はスピロ環系（ring system）を形成することができる。一実施態様では、そのような二環のヘテロ環における二つの環は、橋掛け又は縮合される。それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１により形成することができる部分的に不飽和のヘテロ環、及び同様に、部分的に不飽和の基Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３は、環系内に、一つ若しくはそれ以上の、例えば、一つ、二つ、三つ若しく四つ、又は一つ、二つ若しくは三つの二重結合を含むが、芳香族ではなく、即ち、それは、単環系の場合、６個の非局在化したπ電子、二環系の場合、１０個の非局在化したπ電子の環系を含まないが、ここで、部分的に不飽和の二環系において、二重結合は、一つ又は両方の環に存在し得て、そして一つの環は、また、芳香族であり得る。一実施態様では、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１により形成することができるヘテロ環は、飽和である。一実施態様では、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１により形成することができるヘテロ環において存在し得る更なる環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から成る系列から選択され、別の実施態様では、酸素及び硫黄から成る系列から、及び別の実施態様では、それは窒素原子である。一実施態様では、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１により形成することができるヘテロ環は、Ｒ３０及びＲ３１を担持し、そしてヘテロ環がそれを介して結合する窒素原子に加えて、更なる環ヘテロ原子を含まない。発明の一実施態様で、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１により形成することができるヘテロ環が任意の一つ又はそれ以上から選択されるヘテロ環基の例としては、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル及び２，３−ジヒドロインドール−１−イルがあり、それらは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ３６で置換される。一実施態様では、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１により形成することができるヘテロ環は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルから成る系列から選択され、別の実施態様では、ピロリジン−１−イル及びピペリジン−１−イルから成る系列から、別の実施態様では、ピロリジン−１−イル及びピペラジン−１−イルから成る系列から、及び別の実施態様では、それはピロリジン−１−イル基であり、それらは全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ３６で置換される。一実施態様では、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１により形成することができる置換されたヘテロ環における置換基Ｒ３６の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、それは、１、２又は３個であり、別の実施態様では、それは１又は２個であり、別の実施態様では、それは１個である。置換基Ｒ３６は、生成した基又は化合物が、全体として十分に安定であり、そして上記で既に記載した通り薬学的に活性な化合物である条件下で、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１により形成することができるヘテロ環の任意の位置にも存在することができる。例えば、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−に相当するピロリジン−１−イル基において、置換基は、ピペリジン−１−イル基の２、３、４及び５位のいずれか一つ又はそれ以上に存在でき、又は基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−に相当するピペラジン−１−イル基は、２、３、４、５及び６位のいずれか一つ又はそれ以上に存在することができる。一実施態様では、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−は、ピロリジン環の２位、即ち、環窒素原子に隣接する炭素原子上に置換基を担持するピロリジン−１−イル基であり、ここで別の実施態様では、２位におけるそのような置換基は炭素原子を介して結合する。
【００５６】
発明の一実施態様では、Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成せず、個別の意味（individual meanings）を有するのみであり、即ち、この実施態様において、Ｒ３０は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から選択され、又はそのいずれかのサブ系列からも、例えば、本明細書におけるいずれかの実施態様で記載した系列から選択され、及びＲ３１は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルフェニル、Ｈｅｔ２及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−から成る系列から選択され、又はそのいずれかのサブ系列から、例えば、本明細書のいずれかの実施態様に記載の系列から選択され、ここで、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され、そして縮合ベンゼン環は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ３５で置換される。別の実施態様では、Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成せず、そしてＲ３０は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、そして基Ｒ３１は、基（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−である。別の実施態様では、Ｒ３０及びＲ３１は個別の意味を有せず、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員環〜１０員環の、単環又は二環の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成するのみであり、それはＲ３０及びＲ３１を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ３６で置換される。
【００５７】
それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３２及びＲ３３で形成することができる（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカン環は、３員環、４員環、５員環、６員環、又は７員環であり得る。発明の一実施態様では、それは、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルカン環であり、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルカン環であり、即ち、シクロプロパン又はシクロブタン環であり、及び別の実施態様では、それは、シクロプロパン環である。Ｒ３０及びＲ３１と一緒になってシクロアルカン環を形成することができ、そしてシクロアルカン環がそれを介して結合する炭素原子が、また、基Ｒ３４を担持するので、水素とは異なる基Ｒ３４は、そのようなシクロアルカン環上の置換基と見なしてもよい。一実施態様では、それらを担持する炭素原子と一緒になってＲ３２及びＲ３３で形成することができるシクロアルカン環上に存在し得るフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、それは１又は２個であり，及び別の実施態様では、そのようなシクロアルカン環は、フッ素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持しないが、基Ｒ３４のみ担持する。
【００５８】
発明の一実施態様では、Ｒ３２は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列から選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択され、そして別の実施態様では、Ｒ３２は水素である。
【００５９】
発明の一実施態様では、Ｒ３３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＲ３７−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から選択され、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＲ３７−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から、ここで、Ｒ３７は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から、別の実施態様では、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びシクロプロピルから成る系列から、別の実施態様では、Ｒ３３は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルである。別の実施態様では、メチルである。
【００６０】
発明の一実施態様では、Ｒ３２及びＲ３３は、それらを担持する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成せず、それぞれ個別の意味を有するのみであり、即ち、この実施態様において、基３２は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、又は本明細書でのいずれかの実施態様において言及した系列から選択され、そして基Ｒ３３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ３７−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、又は本明細書でのいずれかの実施態様において言及した系列から選択される。別の実施態様では、Ｒ３２及びＲ３３は個別の意味を有せず、それらを担持する炭素原子と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカン環を形成するのみであり、それは基Ｒ３４と関係なく、非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換される。
【００６１】
発明の一実施態様では、Ｒ３４は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｒ３８−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ３９）（Ｒ４０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ３９）（Ｒ４０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ３９）（Ｒ４０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から、別の実施態様では、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｒ３４は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、別の実施態様では、Ｒ３４は、フェニルであり、及び別の実施態様では、Ｒ３４は、Ｈｅｔ２であり、ここで、全てのこれらの実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ４１で置換され、そしてフェニルは非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ３５で置換される。一実施態様では、Ｒ３４は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで、フェニル及びＨｅｔ２基は非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換される。一実施態様では、Ｒ３４に相当する置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基上に存在する置換基Ｒ４１の数は、１、２又は３個であり、別の実施態様では、それは、１又は２個であり、別の実施態様では、それは１個である。一実施態様では、Ｒ３４に相当する置換されたフェニル基上に存在する置換基Ｒ３５の数は、１、２又は３個であり、別の実施態様では、それは、１又は２個であり、別の実施態様では、それは１個である。
【００６２】
発明の一実施態様では、Ｒ３０は水素であり、Ｒ３１は、基（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり、即ち、式Ｉの化合物における基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−は、基（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−ＮＨ−であり、ここで、Ｒ３２は水素であり、Ｒ３３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びシクロプロピルから成る系列から選択され、及びＲ３４は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで、フェニル及びＨｅｔ２基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換される。
【００６３】
発明の一実施態様では、Ｒ３５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ４２−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ４３）（Ｒ４４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｒ４５）（Ｒ４６）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され、ここで、全てのアルキル基は、一般的に適用される通り、一つ若しくはそれ以上のフッ素置換基で置換することができる。別の実施態様では、Ｒ３５は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、及び別の実施態様では、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択される。
【００６４】
発明の一実施態様では、Ｒ３６に相当する置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基に存在する置換基Ｒ４８の数は、１、２又は３個であり、別の実施態様では、それは１又は２個であり、別の実施態様では、それは１個である。一実施態様では、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ４８で置換される、Ｒ３６に相当する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ４８で置換される（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基である。一実施態様では、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１で形成されるヘテロ環上の置換基Ｒ３６に相当する、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びフェニル−Ｏ−基の合計数は１又は２個であり、そして、別の実施態様では、それは１個である。一実施態様では、Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、エテニル、エチニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、エテニル、エチニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、エテニル、エチニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、エテニル、エチニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−か���成る系列から、別の実施態様では、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、フッ素及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｒ３６は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、これら全ての実施態様において、Ｒ３６に相当する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ４８で置換され、そしてそれから独立して、Ｒ３６に相当する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、一つ若しくはそれ以上のフッ素置換基で置換することができ、そして、別の実施態様では、Ｒ３６は非置換の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。別の実施態様では、Ｒ３６は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−メチル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、別の実施態様では、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから成る系列から、別の実施態様では、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｒ３６は、メチルである。別の実施態様では、Ｒ３６は、（Ｃ1−Ｃ4）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−メチル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、及び別の実施態様では、Ｒ３６は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。一実施態様では、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１により形成される置換されたヘテロ環において更なる環窒素原子上の置換基Ｒ３６は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びＨｅｔ３から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から選択され、及び別の実施態様では、それは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ４８で置換され、そしてＨｅｔ３は、環炭素原子を介して結合する。
【００６５】
Ｒ３６に相当することができ、そして発明の一実施態様で、そのＲ３６が任意の一つ又はそれ以上から選択される基の例としては、フッ素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、エチニル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、４−フルオロ−フェノキシ−、シクロプロピル−メチル−Ｏ−、２−メチル−プロピル−Ｏ−、メチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、メトキシ−メチル−、トリフルオロメトキシ−メチル−、メチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−メチル−、エチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−メチル−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−メチル−、メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル−、エチル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル−、メチル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−、シクロプロピル−メチル−、ヒドロキシ−メチル−、シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル−、フェニル−ヒドロキシ−メチル−、１−ヒドロキシ−エチル−、１−メトキシ−エチル−、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−、１−ピラゾール−１−イル−エチル−；及びピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル及びピラゾール−４−イルから成る系列から選択される基Ｈｅｔ３があり、ここで、これらのＨｅｔ３は、非置換であるか、又は互いに独立して、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択される一つ若しくは二つの置換基で置換される。
【００６６】
Ｒ３０及びＲ３１がそれらを担持する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−に相当することができ、並びに発明の一実施態様で、それらを担持する窒素原子と一緒になってＲ３０及びＲ３１で形成されるヘテロ環が任意の一つ又はそれ以上から選択される、非置換、及び置換された基の例としては、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−エチル−ピロリジン−１−イル、２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−１−イル、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、２−フルオロ−ピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル、２−シアノ−ピロリジン−１−イル、２−エチニル−ピロリジン−１−イル、２−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−エトキシ−ピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメトキシ−ピロリジン−１−イル、２−シクロプロピル−ピロリジン−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメトキシメチル−ピロリジン−１−イル、２，５−ビス−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル、２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−イル、２−（１−メトキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル、２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル）−ピロリジン−１−イル、２−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル、２−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル、２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル、２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル、２−イソプロポキシカルボニル−ピロリジン−１−イル、２−メトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−イル、２−エトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−イル、２−イソプロポキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−イル、２−（アセチルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル−、２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル、２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル、２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル、２−ピラジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、２−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−イル、２−（ピラゾール−１−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル、２−（１−ピラゾール−１−イル−エチル）−ピロリジン−１−イル、２−（モルホリン−４−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、３−シアノ−ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、３−フェニル−ピロリジン−１−イル、３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル及び３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イルがある。
【００６７】
発明の一実施態様では、Ｒ３７は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｒ３７は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルである。
【００６８】
発明の一実施態様では、Ｒ３８は、フェニル及びＨＯ−から成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｒ３８は、ＨＯ−である。
【００６９】
発明の一実施態様では、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４９、Ｒ５０及びＲ５１は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列から選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択され、及び別の実施態様では、それらは水素である。
【００７０】
発明の一実施態様では、Ｒ４１は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から、別の実施態様では、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、及び別の実施態様では、Ｒ４１は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルである。
【００７１】
発明の一実施態様では、Ｒ４２及びＲ４７は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから成る系列から選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから成る系列から選択され、別の実施態様では、それは水素であり、別の実施態様では、それは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、及び別の実施態様では、それは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである。
【００７２】
発明の一実施態様では、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択され、及び別の実施態様では、それらは水素である。
【００７３】
発明の一実施態様では、Ｒ４８は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−、（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−、（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−、（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｒ４８は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、及び別の実施態様では、Ｒ４８は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７４】
発明の一実施態様では、基Ｈｅｔ１は、５員環又は６員環の単環の、芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの環ヘテロ原子、又は環窒素原子、並びに、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの更なる環ヘテロ原子を含み、そして、別の実施態様では、Ｈｅｔ１は、一つ又は二つの環窒素原子を含む６員環の単環で、芳香族ヘテロ環であり、ここで、全ての実施態様において、Ｈｅｔ１は、非置換であるか、又は指定された通りに置換される。発明の一実施態様で、Ｈｅｔ１が任意の一つ又はそれ以上から選択されるヘテロ環基の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、及びチオフェン−３−イル、より具体的な基としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルがあり、それらは、全て非置換であるか、又は指定された通りに置換される。一実施態様では、Ｈｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、別の実施態様では、ピリジニル及びピリミジニルから成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｈｅｔ１は、ピリジニルであり、そして、別の実施態様では、Ｈｅｔ１は、ピリミジニルであり、これらの実施態様は、多くの特定の基：ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを含み、それらは、全て非置換であるか、又は指定された通りに置換される。別途明記しない限り、一実施態様では、置換基Ｈｅｔ１上に存在する置換基の数は、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では、１個である。別途明記しない限り、Ｒ２４で置換することができる、Ｒ２１に相当する基Ｈｅｔ１の場合など、一実施態様では、置換された基Ｈｅｔ１における置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−���ら成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、ここで、全てのアルキル基は、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換することができる。置換された基Ｈｅｔ１上の置換基が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択される場合、一実施態様では、置換された基Ｈｅｔ１における環窒素原子上の置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から選択され、及び別の実施態様では、それらは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
【００７５】
発明の一実施態様で、Ｈｅｔ１が任意の一つ又はそれ以上から選択される、非置換及び置換されたヘテロ環の例としては、チアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、５−ブロモ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル、５−シアノ−チオフェン−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル及びピリダジン−３−イルがある。
【００７６】
基Ｈｅｔ２は、４員環、５員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、又は１０員環であってよい。発明の一実施態様では、Ｈｅｔ２は、５員環〜９員環の単環又は二環のヘテロ環であり、別の実施態様では、それは４員環〜７員環の単環ヘテロ環、又は６員環〜１０員環の二環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは４員環〜７員環の単環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは４員環〜６員環の単環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは５員環〜６員環の単環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは５員環の単環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは６員環の単環ヘテロ環であり、別の実施態様では、それは９員環〜１０員環の二環ヘテロ環である。一実施態様では、Ｈｅｔ２は、１、２又は３個、別の実施態様では、１又は２個、別の実施態様では、１個の環ヘテロ原子を含む。一実施態様では、Ｈｅｔ２における環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から成る系列から選択され、別の実施態様では、窒素及び硫黄から成る系列から、別の実施態様では、酸素及び硫黄から成る系列から、及び別の実施態様では、それらは窒素原子である。一実施態様では、Ｈｅｔ２は、１、２、３又は４個の環窒素原子、又は１個の環酸素原子若しくは１個の環硫黄原子、又は１個若しくは２個の環窒素原子及び１個の環酸素原子若しくは１個の環硫黄原子を含む。一実施態様で、Ｈｅｔ２が任意の一つ又はそれ以上から選択される、ヘテロ環の例としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−４−イル、チアゾリジン−５−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、イソキノリン−８−イル、キノキサリン−２−イル，キノキサリン−５−イル、キノキサリン−６−イル及びシクロペンタ−縮合ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニル基、及びシクロヘキサ−縮合ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニル基があり、それらは全て非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換される。一実施態様では、置換された基Ｈｅｔ２上の置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、ここで、全てのアルキル基は、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換することができる。一実施態様では、置換された基Ｈｅｔ２における環窒素原子上の置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。一実施態様では、置換された基Ｈｅｔ２上に存在する置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、それは１、２又は３個であり、別の実施態様では、それが１又は２個であり、別の実施態様では、それは１個である。
【００７７】
一実施態様では、Ｒ３１に相当する基Ｈｅｔ２は、酸素原子である一つの環ヘテロ原子を含む、４員環〜６員環の単環で飽和のヘテロ環、又はピリジン、ピラジン又はピリミジン環に縮合し、環炭素原子を介して結合する（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキルでありであり、ここで、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、及び縮合ピリジン、ピラジン及びピリミジン環は、全て、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換される。別の実施態様で、基Ｒ３１に相当する基Ｈｅｔ２が任意の一つ又はそれ以上から選択される、ヘテロ環基の例としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル；シクロペンタ−縮合ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニル基、並びにシクロヘキサ縮合ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニル基、より具体的には、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル等があり、それらは全て非置換であるか、又は指定された通りに置換される。別の実施態様において、基Ｒ３１に相当する基Ｈｅｔ２は、イソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及び５−フルオロ−ピリジン−３−イルから成る系列から選択される。
【００７８】
一実施態様では、Ｒ３４に相当する基Ｈｅｔ２は、１、２、３又は４個の窒素原子、又は１個の酸素原子若しくは硫黄原子、又は１個若しくは２個の窒素原子及び１個の酸素原子若しくは硫黄原子を環ヘテロ原子として含む、５員環〜６員環の、単環、飽和、部分的に不飽和又は芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換される。別の実施態様で、Ｒ３４に相当する基Ｈｅｔ２が任意の一つ又はそれ以上から選択される、ヘテロ環の例としては、チアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、５−ブロモ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル、５−シアノ−チオフェン−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル��５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）及び１Ｈ−インドール−６−イルがある。
【００７９】
基Ｈｅｔ３は、４員環、５員環、６員環、又は７員環であってよい。発明の一実施態様では、Ｈｅｔ３は、５員環〜７員環のヘテロ環であり、別の実施態様では、それは４員環〜６員環のヘテロ環であり、別の実施態様では、５員環〜６員環のヘテロ環であり、別の実施態様では、５員環のヘテロ環である。別の実施態様では、６員環のヘテロ環である。一実施態様では、Ｈｅｔ３は、飽和又は芳香族のヘテロ環であり、別の実施態様では、それは飽和のヘテロ環である。別の実施態様では、それは芳香族ヘテロ環である。一実施態様では、Ｈｅｔ３は、１又は２個の同一若しくは相異なる環ヘテロ原子を含み、別の実施態様では、１個の環ヘテロ原子を含む。 一実施態様では、Ｈｅｔ３における環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から成る系列から選択され、別の実施態様では、窒素及び硫黄から成る系列から選択され、別の実施態様では、酸素及び硫黄から成る系列から、及び別の実施態様では、それらは窒素原子である。一実施態様では、Ｈｅｔ３は、１、２又は３個の環窒素原子、又は１個の環硫黄原子若しくは１個の環酸素原子、又は１個の環窒素原子及び１個の環硫黄原子若しくは１個の環酸素原子を含む。Ｈｅｔ３は、いずれかの適切な環炭素原子又は環窒素原子を介して結合することができる。一実施態様では、Ｈｅｔ３は、環炭素原子を介して結合し、別の実施態様では、Ｈｅｔ３は、環窒素原子を介して結合する。発明の一実施態様で、Ｈｅｔ３が任意の一つ又はそれ以上から選択される、ヘテロ環基の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルがあり、それらは全て非置換であるか、又は指定された通りに置換される。別の実施態様で、Ｈｅｔ３が任意の一つ又はそれ以上から選択される、ヘテロ環基の例としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル及びチオモルホリン−４−イル；及びピペリジン−１−イル及びピペラジン−１−イルを含む、ピリジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、ピラジン−１−イル、イソオキサゾール−２−イル、オ��サゾール−３−イル、イソチアゾール−２−イル及びチアゾール−３−イルの部分的不飽和及び飽和の形態があり、それら全ては非置換であるか、又は指定された通りに置換される。一実施態様では、置換された基Ｈｅｔ３上の置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、それは、１，２又は３個であり、別の実施態様では、それは１又は２個であり、別の実施態様では、それは１個である。一実施態様では、基Ｈｅｔ３上の置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏから成る系列から選択され、別の実施態様ではロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、ここで全てのアルキル基は、一つ又はそれ以上のフッ素置換基により置換することができる。一実施態様では、置換された基Ｈｅｔ３における環窒素原子上の置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から選択され、及び別の実施態様では、それらは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
【００８０】
非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４で置換される基Ｒ２１に相当するフェニル基、又は非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ３５で置換される基Ｒ３４に相当するフェニル基などのその他の置換が特定されていない式Ｉの化合物におけるフェニル基は、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され、一実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される置換基で置換され、ここで、全てのアルキル基は、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換することができ、そして全てのフェニル基は、互いに独立している。
【００８１】
発明の一実施態様で、Ｒ２１に相当するフェニル基及びＲ３４に相当するフェニル基を含む、式の化合物に存在するフェニル基が、互いに独立して、任意の一つ又はそれ以上から選択される、基の例としては、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，４，６−トリフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−４−シアノ−フェニル、２−クロロ−５−シアノ−フェニル、３−クロロ−４−シアノ−フェニル、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−シアノ−４−フルオロ−フェニル、４−シアノ−２−フルオロ−フェニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル、４−シアノ−３，５−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−ジフルオロメチル−フェニル、１，１−ジフルオロエチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、インダン−４−イル、インダン−５−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，３−メチレンジオキシ−フェニル（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル），３，４−メチレンジオキシ−フェニル（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）、２，３−（ジフルオロメチレンジオキシ）−フェニル（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）−フェニル（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、２−ペンタフルオロスルファニル−フェニル、３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル、４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル、２−メチルスルファニル−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、２−エチルスルファニル−フェニル、３−エチルスルファニル−フェニル、４−エチルスルファニル−フェニル、２−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、２−メタンスルホニル−フェニル、３−メタンスルホニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、２−エタンスルホニル−フェニル、３−エタンスルホニル−フェニル、４−エタンスルホニル−フェニル、３−メタンスルホニルアミノ−フェニル、３−スルファモイル−フェニル、３−ジメチルスルファモイル−フェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル及び４−エトキシカルボニルフェニルがある。
【００８２】
発明の一実施態様では、基Ｒ２０−ＮＨ−は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−ＮＨ−であり、ここで、Ｒ２３は、水素であり、そしてここで、生成した基（Ｒ２１）（Ｒ２２）ＣＨ−ＮＨ−は、以下の式で図示する立体異性構造を有し、ここで、点線で横切る線は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）ＣＨ−ＮＨ−が、式Ｉで示すＣ（Ｏ）基に結合する結合を示す。
【化４】
2015521155.tif 000006
【００８３】
発明の別の実施態様において、基Ｒ２０−ＮＨ−は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−ＮＨ−であり、ここで、Ｒ２３は水素であり、そしてここで、生成した基（Ｒ２１）（Ｒ２２）ＣＨ−ＮＨ−は、以下の式で示す立体異性構造を有し、ここで、点線で横切る線は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）ＣＨ−ＮＨ−が式Ｉで図示するＣ（Ｏ）基に結合する結合を示す。
【化５】
2015521155.tif 000007
【００８４】
発明の一実施態様では、Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、それを介して結合する環窒素原子に隣接した環炭素原子上に置換基Ｒ３６を担持し、及び更なる置換基が存在し得るか、又は存在し得ないその他いずれかの環位置にも一つ若しくは二つの更なる置換基Ｒ３６を担持する飽和のヘテロ環を形成し、ここで、生成した基は、前記環窒素原子に隣接する環炭素原子に関して、以下の式で図示する立体異性構造を有し、ここで、点線で横切る線は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−に相当するヘテロ環基が、式Ｉに示すＣ（Ｏ）基に結合する結合を示す。
【化６】
2015521155.tif 000008
【００８５】
別の実施態様では、それらを担持する窒素原子と一緒になって基Ｒ３０及びＲ３１がピロリジン環を形成し、それは、２位の環炭素原子上に位置する置換基Ｒ３６、及び更なる置換基が存在し得るか、又は存在し得ない他の環位置において一つの更なる置換基Ｒ３６を担持し、ここで、生成した基は、２位における環炭素原子に関して、以下の式で図示する立体異性構造を有し、ここで、点線で横切る線は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−に相当するピロリジニル基が、それにより式Ｉで示すＣ（Ｏ）基 に結合する結合を示す。
【化７】
2015521155.tif 000009
【００８６】
発明の対象は、式Ｉの全ての化合物であって、ここで、基、残基、置換基及び数などのいずれか一つ又はそれ以上の構造エレメントは、特定化された実施態様又はエレメントの定義のいずれかで定義した通りであり、又はエレメントの例として本明細書に記載した一つ又はそれ以上の特定の意味を有し、ここで、化合物、又はエレメント、及び／又は、特定化された実施態様、及び／又は、エレメントの特定の意味の一つ又はそれ以上定義の全ての組合せも、本発明の対象である。また、式Ｉのすべてのそのような化合物に関して、全ての立体異性体形態及び任意の比率での立体異性体形態の混合物、及び薬学的に許容されるその塩も本発明の対象である。化合物、又はエレメント、及び／又は、特定化された実施態様、及び／又は、エレメントの特定の意味の一つ又はそれ以上の定義のそのような組合せの例は、既に上記で与えられている。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
構造エレメントに関して、発明の一つ又はそれ以上の特定化された実施態様において、又はそのようなエレメントの定義で定義した通りであり、又はエレメントの例として記載した意味を有する、発明のそのような化合物の別の例は、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって、ここで、数ｎは、１であり、及び数ｍは、０及び１から成る系列から選択される。そのような化合物の別の例は、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって、ここで、数ｎは、１であり、及び数ｍは、１である。そのような化合物の別の例は、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって：
式中：
ｎは、１であり；
Ｘが硫黄又は（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃである場合、ｍは、０及び１から成る系列から選択され、そしてＸが酸素である場合、ｍは、１であり；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、臭素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
但し、これらの基の少なくとも６個は水素である条件である。
【００８８】
そのような化合物の別の例は、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって：
式中：
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは、酸素、硫黄及び（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃから成る系列から選択され；
基Ｒ１及びＲ２の内ひとつは、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、基Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、それらは、全て非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４で置換され；
Ｒ２２は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は水素であり；
Ｒ２４は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、Ｆ5Ｓ−、ＮＣ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
Ｒ３０は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から成る系列から選択され；
Ｒ３１は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ２及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、及び縮合ベンゼン環は非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ３５で置換され；
又は基Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、４員環〜７員環の、単環の、飽和ヘテロ環を形成し、それは、基Ｒ３０及びＲ３１を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含み、及びそれは、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ３６で置換され；
【００８９】
Ｒ３２は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル及びＲ３７−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から成る系列から選択され；
Ｒ３４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｒ３８−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ３９）（Ｒ４０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ４１で置換され、そしてフェニルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ３５で置換され；
Ｒ３５は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ４２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ４３）（Ｒ４４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｒ４５）（Ｒ４６）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から選択され；
Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、エテニル、エチニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ４８で置換され；
Ｒ３７は、シクロプロピル及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され；
Ｒ３８は、フェニル、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され；
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５０及びＲ５１は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ４１は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−から成る系列から選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から選択され；
【００９０】
Ｒ４８は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−、（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
ｐは、０及び２から成る系列から選択され、ここで、全てのｐは、互いに独立し；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び 硫黄から成る系列から選択される一つの環ヘテロ原子、又は一つの環窒素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの更なる環ヘテロ原子を含む５員環又は６員環で、単環、芳香族のヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、別途明記しない限り、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ２は、１、２、３又は４個の窒素原子、又は１個の酸素原子若しくは硫黄原子、又は１個若しくは２個の窒素原子及び１個の酸素原子若しくは硫黄原子をヘテロ原子として含む、５員環〜１０員環の単環又は二環の、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族のヘテロ環であり，それは、環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ３は、１、２又は３個の窒素原子、又は１個の硫黄原子若しくは酸素原子、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子若しくは硫黄原子をヘテロ原子として含む５員環又は６員環の単環の、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族のヘテロ環であり、それは非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され；
ここで全てのフェニル基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又はフッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアリキル基上に存在し得る他の置換から独立して、別途明記しない限り、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換することができ；
ここで、全てのアルキル基はシクロアリキル基上に存在し得る他の置換から独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換することができる。
【００９１】
そのような化合物の別の例は、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって：
式中：
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは、酸素、硫黄及び（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃから成る系列から選択され；
Ｒ１及びＲ２の一つが、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、それらは、全て非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの、同一若しくは相異なる置換基Ｒ２４で置換され；
Ｒ２２は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は水素であり；
Ｒ２４は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−、Ｆ5Ｓ−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ３０は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；  
Ｒ３１は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ベンゼン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｈｅｔ２及び（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−から成る系列から選択され、ここで、環炭素原子を介して結合するＨｅｔ２は、酸素原子である一つの環ヘテロ原子を含む、４員環〜６員環の単環飽和のヘテロ環、又はピリジン、ピラジン又はピリミジン環が縮合する（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキルであり、そして、ここで、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び全ての（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキルは、非置換であるか、又はフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、そして、ここで、縮合ベンゼン、ピリジン、ピラジン及びピリミジ環は、全て、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され；
又は基Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、Ｒ３０及びＲ３１を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される０又は１個の更なる環ヘテロ原子を含む５員環〜６員環の単環飽和のヘテロ環を形成し、そしてそれは非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ３６で置換され；
【００９２】
Ｒ３２は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ３４は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ３９）（Ｒ４０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ４１で置換され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基Ｒ３５で置換され、そしてここで、環炭素原子を介して結合するＨｅｔ２は、１、２、３又は４個の窒素原子、又は１個の酸素原子若しくは硫黄原子、又は１若しくは２個の窒素原子及び１個の酸素原子若しくは硫黄原子を環ヘテロ原子として含む、５員環〜６員環の単環で飽和、部分的に不飽和又は芳香族のヘテロ環であり、それは非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され；
Ｒ３５は、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ４２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ４３）（Ｒ４４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｒ４５）（Ｒ４６）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から選択され；
Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、エテニル、エチニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、ＮＣ−及びＲ４７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
ここで、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ４８で置換され；
【００９３】
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５０及びＲ５１は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ４１は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され；
Ｒ４８は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ４９）Ｎ−、（Ｒ５０）（Ｒ５１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され；
ｐは、０及び１から成る系列から選択され、ここで全ての数ｐは、互いに独立し；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列から選択される一つの環ヘテロ原子、又は一つの環窒素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される一つの更なる環ヘテロ原子を含む５員環又は６員環の単環の芳香族ヘテロ環であり、それは環炭素原子を介して結合し、そしてそれは、別途明記しない限り、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p−から成る系列から選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは相異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ３は、１、２又は３個の窒素原子、又は１個の硫黄原子若しくは酸素原子、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子若しくは硫黄原子を環ヘテロ原子として含む、５員環又は６員環で、単環、飽和、部分的不飽和、又は芳香族のヘテロ環であり、それは非置換であるか、又はフッ素、塩素、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され；
ここで、全てのフェニル基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又はフッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるその任意の他の置換基とは独立して、別途明記しない限り、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換することができ；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るその任意の他の置換基とは独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換することができる。
【００９４】
そのような化合物の別の例は、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって：
式中：
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは、酸素及び（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃから成る系列から選択され；
Ｒ１及びＲ２の一つが、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここでＨｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それは、全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びＨｅｔ１は、全て非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され；
Ｒ２２は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は、水素であり；
Ｒ３０は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ３１は、（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり；
又は、基Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ３６で置換されるピロリジン環を形成し、ここで、置換基Ｒ３６の内の一つは、フッ素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル、Ｈｅｔ３及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、第二の置換基Ｒ３６は、存在すれば、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、そして、ここで、Ｒ３６に相当する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、互いに独立して、非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基Ｒ４８で置換され、そしてここで、アルキル基は互いに独立して一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又はフッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、そしてここで、Ｈｅｔ３は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル及びチアゾリルから成る系列から選択され、それは全て非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され；
Ｒ３２は、水素であり；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ３４は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは全て環炭素原子を介して結合し、ここでフェニル及びＨｅｔ２基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、ここで、アルキル基は、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換することができ；
Ｒ４８は、シクロプロピル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択される。
【００９５】
そのような化合物の別の例は、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって：
式中：
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは酸素であり；
基Ｒ１及びＲ２の一つは、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、基Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチオフェニルから成る系  列から選択され、それらは全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、Ｈｅｔ１は非置換であるか、又は一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換  基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基はフッ素、塩  素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二及び第三の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され；
Ｒ２２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は、水素であり；
基Ｒ３０及びＲ３１は、それら担持する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つの置換基Ｒ３６で環の位置２に置換されるピロリジン環を形成し；又は
Ｒ３０は、水素であり；及び
Ｒ３１は、（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり；及び
Ｒ３４は、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びＨｅｔ２基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され；又は
Ｒ３０は、水素、メチル及びエチルから成る系列から選択され；及び
Ｒ３１は、（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり；及び
Ｒ３４は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３２は、水素であり；
Ｒ３３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択される。
【００９６】
そのような化合物の別の例は、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって：
式中：
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは、酸素であり；
基Ｒ１及びＲ２の一つは、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、基Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここでＨｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは全て環炭素原子を介して結合し、そしてここで、Ｈｅｔ１は、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基はフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、及び第三の置換基はフッ素であり；
Ｒ２２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は、水素であり；
基Ｒ３０及びＲ３１は、それら担持する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される一つの置換基Ｒ３６で環の位置２に置換されるピロリジン環を形成する。
【００９７】
そのような化合物の別の例は、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって：
式中：
ｎは、１であり；
ｍは、１であり；
Ｘは、酸素であり；
基Ｒ１及びＲ２の一つは、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、基Ｒ１及びＲ２の他方は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；
Ｒ２０は、（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり；
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここでＨｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは環炭素原子を介して結合し、そしてここで、Ｈｅｔ１は、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、そしてここで、フェニルは、非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、そして第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され、及び第三の置換基はフッ素であり；
Ｒ２２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ２３は水素であり；
Ｒ３０は水素であり；
Ｒ３１は、（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり；
Ｒ３２は、水素であり；
Ｒ３３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ３４は、フェニル及びＨｅｔ２から成る系列から選択され、ここでＨｅｔ２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それらは環炭素原子を介して結合し、そしてここで、フェニル及びＨｅｔ２は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択される、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換される。
【００９８】
そのような化合物の別の例は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ２は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり、Ｒ１は、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−ＮＨ−であり、Ｒ２３は、水素であり、そして生成した基（Ｒ２１）（Ｒ２２）ＣＨ−ＮＨ−は、式Ｉｃに示す立体異性構造を有する。
【化８】
2015521155.tif 000010
【００９９】
式Ｉｃの化合物におけるＲ３〜Ｒ９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ、ｍ及びｎは、一般に、又はいずれかの実施態様において式Ｉの化合物で定義した通りである。基Ｒ２１及びＲ２２を担持する炭素原子における立体異性構造から離れて、式Ｉｃの化合物は、いずれかの立体異性体形態において、及び任意の比率での立体異性体形態の混合物において存在できる。
【０１００】
そのような化合物の別の例は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ２は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり、Ｒ１は、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−ＮＨ−であり、Ｒ２３は、水素であり、そして生成した基（Ｒ２１）（Ｒ２２）ＣＨ−ＮＨ−は、式Ｉｄにおいて示す立体異性構造を有する。
【化９】
2015521155.tif 000011
【０１０１】
式Ｉｄの化合物における、Ｒ３〜Ｒ９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ、ｍ及びｎは、一般に、又はいずれかの実施態様における式Ｉの化合物で定義した通りである。基Ｒ２１及びＲ２２を担持する炭素原子の立体異性構造を別にして、式Ｉｄの化合物は、いずれかの立体異性体形態、任意の比率での立体異性体形態の混合物として存在できる。
【０１０２】
そのような化合物の別の例は、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり、Ｒ２は、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−ＮＨ−であり、Ｒ２３は、水素であり、及び生成した基（Ｒ２１）（Ｒ２２）ＣＨ−ＮＨ−は、式Ｉｅで示す立体異性構造を有する。
【化１０】
2015521155.tif 000012
【０１０３】
式Ｉｅの化合物における、Ｒ３〜Ｒ９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ、ｍ及びｎは、一般的に、又はいずれかの実施態様において、式Ｉの化合物の通り定義した通りである。基Ｒ２１及びＲ２２を担持する炭素原子における立体異性構造を別にして、式Ｉｅの化合物は、いずれかの立体異性体形態、及び任意の比率での立体異性体形態の混合物に存在し得る。
【０１０４】
そのような化合物の別の例は、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり、Ｒ２は、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−ＮＨ−であり、Ｒ２３は、水素であり、及び生成した基（Ｒ２１）（Ｒ２２）ＣＨ−ＮＨ−は、式Ｉｆで示す立体異性構造を有する。
【化１１】
2015521155.tif 000013
【０１０５】
式Ｉｆの化合物における、Ｒ３〜Ｒ９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ、ｍ及びｎは、一般的に、又はいずれかの実施態様において式Ｉの化合物の通り定義する。基Ｒ２１及びＲ２２を担持する炭素原子における立体異性構造を別にして、式Ｉｆの化合物は、いずれかの立体異性体形態、及び任意の比率での立体異性体形態の混合物で存在し得る。
【０１０６】
そのような化合物の別の例は、式Ｉｇの化合物、及び薬学的に許容されるその塩、即ち式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ２は、基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−、Ｒ３０及びＲ３１は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、環の２位において置換基Ｒ３６を担持するピロリジン環を形成し、Ｒ１は、基Ｒ２０−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、基（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−ＮＨ−であり、Ｒ２３は、水素であり、及び置換されたピロリジン環及び基（Ｒ２１）（Ｒ２２）ＣＨ−ＮＨ−は、式Ｉｇに示す立体異性構造を有し、
【化１２】
2015521155.tif 000014
式中、
Ｒ２１は、フェニル及びＨｅｔ１から成る系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチオフェニルから成る系列から選択され、それは環炭素原子を介して結合され、及びＨｅｔ１は、一つ若しくは二つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、及び第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され；及びフェニルは、非置換であるか、又は一つ、二つ若しくは三つの同一若しくは相異なる置換基で置換され、その内一つの置換基は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル及びメトキシから成る系列から選択され、及び第二の置換基は、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択され；及び第三の置換基は、フッ素であり；
Ｒ２２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから成る系列から選択され；
Ｒ３６は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから成る系列から選択される。
【０１０７】
発明の対象は、また、式Ｉ化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって、それは、本明細書で開示した式Ｉのいずれか特定の化合物から選択され、又は本明細書で開示した式Ｉの特定化合物のいずれか一つであり、ここで、式Ｉの化合物のいずれかの立体異性体形態、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物は、本明細書で開示した特定化合物における立体構成に関係なく、発明の対象であり、及び特定の立体構成が、本明細書で開示した特定化合物における一つ又はそれ以上の炭素原子で存在するならば、発明の一実施態様は、開示された特定の構成又は複数の構成を備えたこの化合物に関する。例えば、発明の対象は；
６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  （（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
【０１０８】
６−（（Ｓ）−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド、
６−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
【０１０９】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  （（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、
３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
【０１１０】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、
６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、及び
６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
から成る系列から選択さる式Ｉの化合物、
【０１１１】
又は、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸ビス−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸  ８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−［（ピラジン−２−イルメチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸  ６−｛［（Ｒ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−［（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミド｝８−［（１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
【０１１２】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−［（１−イソオキサゾール−３−イル−エチル）−アミド］８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−［（（Ｓ）−１−ピラジン−２−イル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−［（（Ｓ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド｝６−［（１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド｝６−［（１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｓ）−１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド］、
【０１１３】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−｛［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド］６−｛［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］８−｛［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−ジシクロプロピルメチル−アミド８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
【０１１４】
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（（Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド］１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−６，８−ジカルボン酸８−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝６−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−（Ｓ）−インダン−１−イルアミド８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（（Ｒ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド］１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド］１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド］１−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド｝６−シクロプロピルメチル−アミド、及び
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１，３−ジカルボン酸３−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］１−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミド］；
から成る系列から選択される式Ｉの化合物であり、
【０１１５】
又は、
｛［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル、
（（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボニル｝−ピロリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−２−｛［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル、
｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸イソプロピルエステル、
｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−２−｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル、
（Ｓ）−２−｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル、
｛（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−イル｝−酢酸エチルエステル、
｛（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−イル｝−酢酸イソプロピルエステル、及び
（Ｒ）−１−｛６−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
から成る系列から選択される式Ｉの化合物、
又は、これらの化合物、及び薬学的に許容されるその塩であって、ここで、式Ｉの化合物は、そのいずれかの立体異性体形態、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物において、もし特定の構成又は立体異性形態が、個々の化合物におけるいずれかの炭素原子又は構造エレメントに関して特定されないならば、発明の対象になる。
【０１１６】
本発明の別の対象は、以下に述べる式Ｉの化合物の製造のための方法であり、そしてそれにより、式Ｉの化合物及び合成過程で発生する中間体も入手可能である。例えば、一つのそのような方法は、Pizzorno M.T. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 909-910に記載の類似の合成方法に従い、式ＩＩのヘテロ環のアミノ酸からの式Ｖの縮合ピロールカルボン酸エステルの生成より開始する。スキーム１で示す通り、この方法において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を得るために、例えば、ギ酸中のアミノ酸の溶液に無水酢酸を加えることにより、例えば、約０℃〜約２５℃の温度で、初めにホルミル化され、次いで水で処理される。式ＩＩＩの得られた化合物は、過剰の無水酢酸、及び式ＩＶのプロピオン酸エステルで、場合により、ジメチルホルムアミドの存在下、例えば、約８０℃〜約１２０℃の温度で処理し、式Ｖ及びＶＩの縮合ピロールカルボン酸エステルの異性体混合物を得て、ここで、式Ｖの望ましい化合物は、通常、主異性体で、そして式Ｖの化合物が、標準的技法で、例えば、クロマトグラフィーで単離することができる。
【０１１７】
【化１３】
2015521155.tif 000015
【０１１８】
式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ及びＶＩにおける、Ｒ４〜Ｒ９、Ｘ、ｍ及びｎは、式Ｉの化合物で定義した通りである。式ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物における基Ｒ３は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、特に、水素であり、式ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物における基Ｒ７０は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、エチルなどの（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであってよい。スキームＩに記載の方法は、特に、Ｘが酸素、硫黄、又はＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、そしてｎ及びｍが１である式Ｖの化合物、及びＸが硫黄であり、そしてｎ及びｍの一つが０であり、他方が１である化合物の製造に適切である。出発化合物として使用される式ＩＩのヘテロ環のアミノ酸は、市販されており、又は文献に記載されており、又は文献に記載の様々な手法に従って合成できる。例えば、Ｘが酸素であり、ｎ及びｍが１である式ＩＩの化合物は、Meinzer A. et al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105に記載の方法に従って、２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−アルカン酸を２−クロロ−アルカノイルクロリドと反応させ、エステル化の後、それぞれの４−ベンジル−５−オキソ−モルホリン−３−カルボン酸エステルを得て、ここで、ラクタム部分を、例えば、ボラン、又は錯体ヒドリド還元剤、例えば、ボラン錯体及びジメチルスルフィドを用いて用いて、環状アミン部分に還元することができ、ベンジル保護基は、その後、接触水素化により、例えば、炭素上のパラジウムにより切断され、そしてエステル部分は、例えば、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物により鹸化され、それぞれのモルホリン−３−カルボン酸を得る。Ｘが硫黄で、そしてｎ及びｍが１である式ＩＩの化合物は、ＷＯ第８２／０３８６０号に記載の方法により、例えば、２−アミノ−３−メルカプト−アルカン酸誘導体を２−ハロ−アルカノンと反応させ、そしてパラジウム又は錯体ヒドリドなどの触媒の存在下で水素を用いて環状イミン中間体に還元することにより製造することができる。Ｘが（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｃで、ｎ及びｍが１である式ＩＩの化合物を製造するために方法は、例えば、Shuman R.T. et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 738-741; Takahata H. et al., A分o Acids 2003, 24, 267-272; Maison W. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 3515-3525; 又はＥＰ第０４４７７０４号に記載されている。
【０１１９】
式Ｖの縮合ピロールカルボン酸エステルは、２，２，２−トリクロロアセチルクロリドと、ジクロロメタン等の塩素化炭化水素などの不活性溶媒中、約１０℃〜約３０℃の温度で反応させ、式ＶＩＩの化合物を得る（スキーム２）。
【０１２０】
【化１４】
2015521155.tif 000016
【０１２１】
式ＶＩＩの化合物におけるＲ３〜Ｒ９、Ｒ７０、Ｘ、ｍ、ｎは、式Ｖの化合物で定義した通りである。トリクロロアセチル誘導体は、更に、異なった方法で反応できる。その内の一つがスキーム３で示し、そしてWood K. et al., Tetrahedron 2011, 67, 4093-4102に記載された手法に従って、第一の工程で実施することができる。トリクロロアセチル基は、直接、式ＶＩＩの化合物を式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨのアミン、又は式Ｒ２０−ＮＨ2のアミンと、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテルなどの不活性溶媒中、約２０℃〜約８０℃の温度で、例えば、テトラヒドロフランの還流温度で反応させることによりカルボキサミド基に転換し、式ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂの化合物をそれぞれ得る。式ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂの化合物におけるエステル基Ｒ７０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、標準手法に従って、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物との処理で、水、又は水と有機溶媒の混合物などの、例えば、水とメタノール又はエタノール等のアルコールとの混合物などの不活性溶媒中、約５０℃〜約１００℃の温度で、カルボン酸基に加水分解して、式ＩＸａ及びＩＸｂの化合物を、それぞれ得ることができる。
【０１２２】
【化１５】
2015521155.tif 000017
【０１２３】
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ及びＩＸｂの化合物におけるＲ３〜Ｒ９、Ｒ７０、Ｘ、ｍ及びｎは、式Ｖの化合物で定義した通りである。式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ及びＩＸｂの化合物のＲ２０、Ｒ３０及びＲ３１、及び式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ及びＲ２０−ＮＨ2に使用されたアミンは、式Ｉの化合物で定義した通りであり、更に、官能基は、保護された形態で、又はその後最終基に転換することができる前駆体の形態で存在することができる。
【０１２４】
スキーム４で示す式ＶＩＩの化合物を更に反応させるための別方法において、トリクロロアセチル基は、初めに、カルボン酸基に転換し、転換は文献に、例えば、Hewlett N.M.
et al., Organic Letters 2011, 13, 4550-4553に記載の通りであり、エステル基Ｒ７０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の妨害はない。例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物と、水と有機溶媒の混合物など、例えば、水とテトラヒドロフラン等のエーテルとの混合物などの不活性溶媒中、約２０℃〜約３０℃の温度で処理することによって、化学選択的加水分解を達成することができ、Ｒ３〜Ｒ７０、Ｘ、ｍ及びｎが、式Ｖの化合物で定義した通りである、式Ｘのカルボン酸を得る。
【０１２５】
【化１６】
2015521155.tif 000018
【０１２６】
式Ｘのカルボン酸は、カルボン酸からアミドの生成のための多くの方法に従って、式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ  のアミンと、又は式Ｒ２０−ＮＨ2のアミンとの反応により、例えば、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジアゾール、カルボジイミド又はウロニウムベースのカップリング剤など当該分野で公知の様々なカップリング剤を用いて、不活性溶媒中、例えば、トルエン；ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；又はジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オンなどのアミド中、場合により、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなどの助剤、及び／又は、第三級アミンなどの塩基の存在下で、式ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂのカルボキサミドに転換することができる。カルボキサミドの生成のための好ましい手法において、式Ｘの化合物を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ、ＥＤＣ、ＥＤＣＩ）及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなどのカルボジイミドで処理し、そしてその後、式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ又はＲ２０−ＮＨ2のアミンと、溶媒としてジメチルホルムアミドなどのアミド中、約２０℃〜約６０℃の温度で処理する。式ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂの化合物におけるエステル基Ｒ７０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、標準的手法で、例えば、既に上記で示した通り、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物での処理により加水分解し、式ＩＸａ及びＩＸｂのカルボン酸を得ることができる。スキーム３の方法で発生する、式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ及びＩＸｂの化合物、並びに式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ及びＲ２０−ＮＨ2のアミンに関する上記の説明は、スキーム４の方法で発生するこれらの化合物にも同様に適用される。
【０１２７】
式Ｉの最終化合物への転換のために、上記で概説したいずれかの方法に従って得られる式ＩＸａ及びＩＸｂのカルボン酸は、その後、式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ及びＲ２０−ＮＨ2のアミンと反応させ、式Ｉａ及びＩｂの化合物をそれぞれ与える（スキーム５）。式Ｘの化合物におけるカルボン酸基のカルボキサミド基への転換に関する上記の説明は、式ＩＸａ及びＩＸｂの化合物におけるカルボン酸基のカルボキサミド基への転換にも同様に適用される。それ故、例えば、カルボン酸基は、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジアゾール、カルボジイミド又はウロニウムベースのカップリングリング剤などの当該分野で公知の様々なペプチドカップリング剤を用いて、場合により１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなどの助剤、及び／又は、第三級アミンなどの塩基の存在下て活性化することができ、そしてその後、式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ又はＲ２０−ＮＨ2のアミンで処理することができる。式Ｘのカルボン酸との反応などこの反応において、及び他の反応において、式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ及びＲ２０−ＮＨ2のアミンは、また、その塩の形態で、例えば、塩酸塩又は臭化水素酸塩として使用され、そして、
【０１２８】
【化１７】
2015521155.tif 000019
【０１２９】
そのような場合、適切な助剤塩基を遊離のアミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン又はＮ−メチル−モルホリンなどの第三級アミンの遊離のために加える。それは、出発化合物及び中間体が、また、その塩の形態で使用することができる式Ｉの化合物の製造において使用される方法に一般的に適用され、中間体並びに式Ｉの化合物は、また、その塩の形態でも単離することができる。都合よく、式ＩＸａ及びＩＸｂの化合物におけるカルボン酸基は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなどのカルボジイミドにより活性化され、そしてその後、式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ又はＲ２０−ＮＨ2のアミンで、溶媒としてジメチルホルムアミドなどのアミド中、約２０℃〜約６０℃の温度で処理される。スキーム３の方法で発生する式ＩＸａ及びＩＸｂの化合物及び式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ及びＲ２０−ＮＨ2のアミンに関する上記の説明は、同様にスキーム５の方法で発生するこれらの化合物にも適用する。式ＩＸａ及びＩＸｂの化合物と式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ及びＲ２０−ＮＨ2のアミンとの反応で主に得られる式Ｉａ及びＩｂの化合物において、いかなる官能基も、式Ｉａ又はＩｂの標的化合物を得るために、保護された形態、又はその後望ましい最終基に転換される前駆体の形態で存在し得る。
【０１３０】
スキーム６で概説する式Ｉの化合物の製造のための別の合成アプローチにおいて、Ｒ３〜Ｒ９、Ｒ７０、Ｘ、ｍ及びｎが上記で定義された通りである式Ｖの化合物は、始めに、式ＸＩのカルボン酸に転換される。上記で説明したものと同様に、カルボン酸エステル基Ｒ７０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の鹸化は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物による処理を、水、又は水と有機溶媒の混合物、例えば、水とメタノール又はエタノールなどのアルコールとの混合物など不活性溶媒中、約５０℃〜約８０℃の温度での処理により実施することができる。式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂの化合物を得るために、式ＸＩの化合物のＲ２０−ＮＨ2及び（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨのアミン又はその塩とのその後の反応のために、上記の方法も、又同様に使用することができる。その結果、例えば、式ＸＩの化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなどのカルボジイミドなどの活性化剤で活性化することができ、そしてその後、ジメチルホルムアミド等のアミドなどの不活性溶媒中、アミンによる処理を約２０〜約６０℃温度で、場合により、トリエチルアミン等の第三級アミンなど助剤塩基の存在下で実施することができる。式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂの得られた化合物のトリクロロアセチルクロリドとの反応は、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素中、約１０℃〜約５０℃の温度で、式ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂを得る。
【０１３１】
【化１８】
2015521155.tif 000020
【０１３２】
式ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂの化合物は、それらを、直接、式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ又はＲ２０−ＮＨ2を、それぞれ式ＶＩＩの化合物とこれらのアミンとの反応に関して上記で述べた通り、例えば、溶媒としてテトラヒドロフランのようなエーテル中、約２０℃〜約８０℃の温度で反応させることにより、又は、水と有機溶媒の混合物、例えば、水とテトラヒドロフラン等のエーテルとの混合物など不活性溶媒中、約４０℃〜約８０℃の温度で、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物との反応により、初めに、トリクロロアセチル基をカルボン酸基に転換して、式ＸＩＶａ又はＸＩＶｂの化合物を得て、その後、式ＸＩＶａ又はＸＩＶｂの化合物を活性化し、そしてそれを、式（Ｒ３０）Ｒ３１）ＮＨ又はＲ２０−ＮＨ2のアミンで、例えば、上記で説明したカルボジイミド方式で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを用いて、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約２０℃〜約６０℃の温度で処理することにより式Ｉａ及びＩｂのいずれかのビス−アミドに転換することができる。式ＸＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ及びＸＩＶｂの化合物におけるＲ３〜Ｒ９、Ｘ，ｎ及びｍは、式Ｖの化合物で定義した通りである。スキーム６で図示した反応での式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ及びＸＩＶｂの化合物におけるＲ２０、Ｒ３０及びＲ３１、始めに得られる式Ｉａ及びＩｂの化合物、及び式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ及びＲ２０−ＮＨ2の使用されたアミンは、式Ｉの化合物の通り定義され、そして更に官能基も保護された形態で、又はその後最終基に転換される前駆体基の形態で存在し得る。
【０１３３】
スキーム７で概説する式Ｉの化合物の製造のための更なる合成アプローチにおいて、式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂのカルボキサミドは、初めに、Ｎ−ブロモスクシンイミドで、ジクロロメタン等の塩素化炭化水素など不活性溶媒中、約−８０℃〜３０℃の温度でブロモ化して、式ＸＶａ及びＸＶｂのブロモ化化合物を得て、それは、その後、遷移金属触媒によりアミノカルボニル化に付し、式Ｉａ及びＩｂの化合物をそれぞれ得る。
【０１３４】
【化１９】
2015521155.tif 000021
【０１３５】
式ＸＶａ及びＸＶｂの化合物におけるＲ３〜Ｒ９、Ｘ、ｎ及びｍは、式Ｖの化合物で定義した通りである。式ＸＶａ及びＸＶｂの化合物におけるＲ２０、Ｒ３０及びＲ３１、式Ｉａ及びＩｂの始めに得られる化合物、及びスキーム７で示す反応における式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨ及びＲ２０−ＮＨ2の使用したアミンは、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして更に、官能基は保護された形態で、又はその後、最終基に転換される前駆体の形態で存在し得る。アミノカルボニル化は、都合よく、一酸化炭素源として金属カルボニル、例えば、モリブデンヘキサカルボニルＭｏ（ＣＯ）6、及び式Ｒ２０−ＮＨ2又は（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨのアミンで、トランス−ジ−（μ−アセタト）ビス−［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテルなどの溶媒中、約１００℃〜約１５０℃の温度で、圧力下、マイクロウエーブ照射で、Wannberg J. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 5750-5753に記載の手法に準じて実施することができる。
【０１３６】
数ｎが０であり、そして基Ｘが酸素又は硫黄、特に酸素である式Ｉの化合物、即ち、スキーム８で概説する式Ｉｈ化合物の代替の合成は、式ＸＶＩの５−ハロ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエステルから出発し、それは環の５位が非置換であるそれぞれの、ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエステルから、ＵＳ第２００４／０２０９８８６に記載の通り、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドによるハロゲン化により得ることができる。式ＸＶＩの化合物は、環窒素原子において、式ＸＶＩＩの化合物で、そのようなアルキル化に対する標準条件下で、例えば、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩など塩基の存在下で、アセトン又はメチルエチルケトン等のケトンなどの不活性溶媒中、約５０℃〜約８０℃の温度でアルキル化され、式ＸＶＩＩＩの化合物を与える。式ＸＶＩＩの化合物における基Ｙ２は、親核的に置換可能な脱離基、例えば、臭素のようなハロゲン、又はメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基である。
【０１３７】
【化２０】
2015521155.tif 000022
【０１３８】
式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ及びＩｈの化合物において、基Ｒ４〜Ｒ７は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、基Ｒ３が水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、基Ｘは、酸素又は硫黄、特に酸素であり、数ｍは１又は２であり、基Ｙ１が塩素又は臭素であり、及び基Ｒ７３は、適切な保護基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル、又はトリメチルシラニル、トリイソプロピルシラニル又はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルなどのトリアルキルシラニル基である。式ＸＶＩ及びＸＶＩＩＩの化合物における基Ｒ７１及びＲ７２は、エチル等の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルなどのアルキル基であってよく、そして同一又は異なり得る。特に、二つの基Ｒ１及びＲ２が同一である式Ｉｈの化合物の合成のために、基Ｒ７１及びＲ７２は同一であってよく、そして式ＸＶＩＩＩの化合物におけるエステル基Ｒ７１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ７２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物で、水又は水と有機溶媒、例えば、水とエタノール又はイソプロパノール等のアルコールの混合物中などの不活性溶媒中、約２０℃〜約３０℃の温度での処理により、同時に加水分解され、基Ｒ７４及びＲ７５が水素である式ＸＩＸの化合物、即ち、基Ｒ７４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ７５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−がカルボン酸基である化合物を与える。適切な条件下で、Ｒ７１及びＲ７２が同一若しくは相異なる式ＸＶＩＩＩの化合物におけるエステル基は、連続して又は選択的に加水分解して、基Ｒ７４及びＲ７５の一つが水素である式ＸＩＸの化合物、即ち、式ＸＶＩＩＩの化合物におけるエステル基の一方がカルボン酸基に転換され、そして他方が式ＸＶＩＩＩの化合物のそれぞれの基として定義され、即ち、他方のエステル基が維持される化合物を与える。カルボン酸基、又は式ＸＩＸの化合物の基が、式Ｒ１−Ｈ及び／又は、式Ｒ２−Ｈのアミンと反応して、式ＸＸのビス−カルボキサミドを得る。式ＸＸ及びＸＸＩの化合物において、式Ｒ１−Ｈ及びＲ２−Ｈ及び初めに得られる式Ｉｈの化合物において使用したアミンは、式Ｉの化合物で定義した通りの基Ｒ１及びＲ２であり、即ち、基Ｒ１及びＲ２の一方が基Ｒ２０−ＮＨ−であり、他方が  基（Ｒ３０）（Ｒ３１）Ｎ−であり、そして更に、官能基が保護された形態、又はその後、最終基に転換される前駆体の形態であり得るが、ここで、基Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってもよく、そして発明の一実施態様では、同一である。カルボキサミドへの転換のために、カルボン酸基、又は式ＸＩＸの化合物における基は、他方のアミド生成のために上記で説明した通りに、例えば、カルボジイミド方式に従って、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ−トリアゾールでの処理を、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、約２０℃〜約３０℃の温度で実施して、活性化することができる。式ＸＩＸの化合物において一つのカルボン酸基及び一つのエステル基が存在する場合において、カルボン酸基をカルボキサミド基に転換した後、エステルは、加水分解することができ、そして、得られたカルボン酸基は、同様に、初めのアミド生成で使用されたアミンと異なり得るアミンと反応し、式ＸＸの化合物を与え、ここで両方の基Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−及びＲ２−Ｃ（Ｏ）−はアミド基である。アミド化反応又は複数の反応の後、化合物の混合物が得られる場合、個々の化合物はクロマトグラフィーにより分離することができる。式ＸＸの化合物におけるＲ７３−Ｘ−の脱保護化は、例えば、トリアルキルシラニル保護基の場合、塩酸などの酸により、約２０〜約３０℃の温度での処理による脱保護化は、式ＸＸＩの化合物を与え、その環化は、例えば、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩などの塩基で、ジメチルホルムアミド等のアミドなどの不活性溶媒中で、マイクロ波の照射下、約１００℃〜約１５０℃の温度での処理による環化は、式Ｉｈの化合物を提供する。
【０１３９】
式Ｉの化合物の合成における出発化合物として使用される式Ｒ２０−ＮＨ2及び（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨのアミンは、市販されており、又は文献で記載されており、又は文献で記載されたそのような化合物の合成のための様々な手法に従って合成できる。例として、次の通り、そのようなアミンが合成できる幾つかの手法を概説する。例えば、式Ｒ２０−ＮＨ2アミンであり得る式ＸＸＩＶａ、及びＸＸＩＶｂのキラルアミンは、ここで、Ｒ２０が（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｃ−であり、Ｒ２３が水素であり、又は式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨのアミンであり、Ｒ３０が水素であり、Ｒ３１が（Ｒ３２）（Ｒ３３）（Ｒ３４）Ｃ−であり、及びＲ３２が水素である、エナンチオ純粋な式（ＣＨ3）3Ｃ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ2の（Ｒ）−又は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドの助けを借りて、スキーム９及び１０で概説する通りに、Ellman合成に準じて合成できる(参照：Ellman J.A. et al., Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995; Morton D. et al., Tetrahedron 2006, 62, 8869-8905)。
【０１４０】
【化２１】
2015521155.tif 000023
【０１４１】
式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶａ及びＸＸＩＶｂの化合物及び式Ｒ８０−Ｃ（Ｏ）−Ｈ及びＲ８１−ＭｇＹ３における基Ｒ８０及びＲ８１は、Ｒ２１及びＲ２２として、又はＲ３３及びＲ３４として定義した通りであり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３３及びＲ３４は、式Ｉの化合物として定義した通りであり、更に、官能基は、保護された形態で、又は、その後、最終基に転換される前駆体の形態で存在することができる。
【０１４２】
例えば、基Ｒ８０−Ｃ（Ｏ）−Ｈのアルデヒドから、特に、Ｒ８０が、非置換であるか、又は置換フェニル基若しくは芳香族ヘテロ環基である芳香族アルデヒドから出発して、エナンチオ純粋な（Ｒ）−又は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドとの反応を、硫酸水素カリウム等の酸性化合物などの触媒の存在下で、トルエン等の炭化水素などの不活性溶媒中、温度約２０℃〜約８０℃で行い、エナンチオ純粋な式ＸＸＩＩのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンを得ることができ、それは、式Ｒ８１−ＭｇＹ３のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬との反応を、ここで、Ｙ３は、ハロゲン、例えば、塩素又は臭素であり、そしてＲ８１は、特に、脂肪族基、又は脂環式基、例えば、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキル−基であり、テトラヒドロフラン等のエーテルなどの不活性溶媒中、例えば、−８０℃の低温で実施し、ジアステレオマーの混合物であり得る式ＸＸＩＩＩの中間体を得る。式ＸＸＩＩＩの個々のジアステレオマーは、クロマトグラフィーで分離することができるが、その後、式ＸＸＩＶａ又はＸＸＩＶｂ又はその塩、例えば、塩酸塩のキラルアミンに、酸、例えば、メタノールなどのアルコール中の塩化水素による処理で、又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素中のトリフルオロ酢酸の処理により、約２０℃〜約３０℃の温度で転換することができる（スキーム９）。
【０１４３】
別の方法において、式Ｒ８１−Ｃ（Ｏ）−Ｈのアルデヒド、特に、例えば、Ｒ８１がアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキル−基である脂肪族、又は脂環式アルデヒド基から出発して、エナンチオ純粋な（Ｒ）−又は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドとの反応により、エナンチオ純粋な式ＸＸＶのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンを、式ＸＸＩＩの化合物に関して上記で説明した通りに得ることができる。
【０１４４】
【化２２】
2015521155.tif 000024
【０１４５】
式ＸＸＶの化合物の式Ｒ８０−Ｌｉの有機リチウムとの反応は、ここで、Ｒ８０は、特に、非置換であるか、又は置換フェニル基又は芳香族ヘテロ環基などの芳香族基であり、そしてそれは個々のハロゲン化物から、例えば、式Ｒ８０−Ｂｒから、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物との処理により、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテルなどの不活性溶媒中、約−８０〜約−２０℃の温度で得ることができ、ジアステレオマーの混合物であり得る式ＸＸＩＩＩの中間体を提供する。式ＸＸＩＩの化合物からのその合成の場合、式ＸＸＩＩＩの個々のジアステレオマーは、クロマトグラフィーで分離することができ、それをその後、式ＸＸＩＶａ又はＸＸＩＶｂ又はその塩、例えば、塩酸塩のキラルアミンに、塩化水素又はトリフルオロ酢酸などの酸による処理で転換することができる（スキーム１０）。
【０１４６】
（Ｒ８０）（Ｒ８１）ＣＨ−ＮＨ2のラセミ体アミンは、ここで、Ｒ８０及びＲ８１が式ＸＸＩＶａ及びＸＸＩＶｂの化合物で定義した通りであり、式Ｒ８０−ＣＮ又はＲ８１−ＣＮのニトリルから、式Ｒ８１−ＭｇＹ３又はＲ８０−ＭｇＹ３のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬との反応により、テトラヒドロフラン等のエーテルなど不活性溶媒中、約−８０℃〜約３０℃の温度で製造することができ、そして式（Ｒ８０）（Ｒ８１）Ｃ＝ＮＨのイミン中間体の錯体ヒドリド、例えば、ナトリウムボロヒドリドによるその場還元により、約−８０℃〜約３０℃の温度で製造することができ、ここで、Ｙ３がハロゲン、例えば、塩素又は臭素である。もし望めば、ラセミ体などのアミンの立体異性体形態の混合物は、クロマトグラフィーなどの従来の技術により、例えば、キラル相上で、又はエナンチオ純粋なカルボン酸又はスルホン酸による塩の形成及びジアステレオマー塩の分別結晶化により個々の立体異性体形態に分離することができる。
【０１４７】
Ｒ３０が水素とは異なっている、式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨの第二級アミンは、式（Ｒ８０）（Ｒ８１）ＣＨ−ＮＨ2のエナンチオン純粋な、及びラセミ体のアミンを含む式Ｒ３１−ＮＨ2のアミンから、例えば、式Ｒ３０−Ｙ４の化合物との反応により、ここで、Ｒ３０は、水素表示を除いて、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして、Ｙ４は、親核的置換可能な脱離基、例えば、臭素などのハロゲンであり、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミン等の第三級アミンなどの塩基の存在下で、約２０℃〜約８０℃の温度で製造することができ、又は当該分野で公知のアミンのアルキル化のためのいずれか別の方法により、例えば、アルデヒドとの反応、及び初めに得られるイミンの還元により製造することができる。
【０１４８】
式Ｉの化合物の合成で使用することができるアミンの製造のための別の例として、Ｒ３０及びＲ３１がそれらを担持する窒素原子と一緒になって、Ｒ３６で置換されたヘテロ環を形成する、式（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨの特定アミンの生成が、言及され得る。例えば、更なる環ヘテロ原子を含まず、環炭素原子の２位で、非置換であり、又は置換フェニル基又は芳香族ヘテロ環基Ｈｅｔ３である置換基Ｒ３６含む飽和のヘテロ環であるそのようなタイプのエナンチオ純粋なアミンは、即ち、式ＸＸＶＩの化合物、特に、環位置２でそのような置換基Ｒ３６を担持するピロリジンは、それぞれのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護化のヘテロ環、例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジンから、ＷＯ第２００８／０５３３１９号に記載手法に準じて、（−）−スパルテインの存在下で、ｓｅｃ−ブチルリチウムによる脱保護により、亜鉛による処理により、式Ｒ３６−Ｙ４との反応で得ることができ、ここで、Ｒ３６は、非置換であるか、又は置換フェニル基又は芳香族Ｈｅｔ３であり、そしてＹ４は親核的に置換可能な脱離基、例えば、臭素などのハロゲンであり、パラジウムアセテート及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートなどのパラジウム化合物の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテルなどの不活性溶媒中、−８０℃〜３０℃の温度で、例えば、塩化水素の処理により保護基の脱離を実施する（スキーム１１）。
【０１４９】
【化２３】
2015521155.tif 000025
【０１５０】
その合成を上記で説明した式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｈの化合物を含む式Ｉの更なる化合物を得るために、官能基の様々な転換は、上記の説明で得られる式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の合成の中間体及び出発化合物において標準条件下で行うことができる。そのような転換は、特に、基Ｒ２０、Ｒ３０及びＲ３１に存在する官能基で実施することができ、Ｒ２０においてはＲ１で発生し、そしてＲ３０及びＲ３１はＲ２で、並びに、Ｒ２０においては、Ｒ２で発生し、そしてＲ３０及びＲ３１は、Ｒ１で発生する。そのような転換の幾つかの例は、以下に簡単に概説する。
【０１５１】
Ｒ３がハロゲンである式Ｉの化合物、即ち、Ｒ３′がハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、特に、塩素又は臭素である式Ｉｊの化合物の製造のために、Ｒ３が水素であるそれぞれの式Ｉの化合物、即ち、式Ｉｉの化合物は、例えば、Ｎ−クロロ−スクシンイミド、又はＮ−ブロモ−スクシンイミドなどのＮ−ハロ−スクシンイミドによる、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの塩素化炭化水素中、−８０℃〜約５０℃の温度での処理で、又は２，６−ジクロロ−１−フルオロ−ピリジニウムトリフラートなどのＮ−フルオロ−ピリジニウム塩による処理でハロゲン化できる（スキーム１２）。式Ｉｉ及びＩｊの化合物における Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ９、Ｘ、ｍ及びｎは、式Ｉの化合物の通りに定義され、そして、更に、保護された形態で、又は、その後、最終基に転換される前駆体基の形態で存在することができる。
【０１５２】
【化２４】
2015521155.tif 000026
【０１５３】
Ｒ３がアルキルである式Ｉ化合物、即ちＲ′′が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、特に、メチル又はエチルである式Ｉｍの化合物の製造のために、例えば、Macdonald, S.J.F. et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1987, 1528-1530に記載の芳香族環上の臭素原子のアルキル基による置換手法に準じて、式Ｉｋの個々の化合物は、テトラアルキルすず試薬（Ｓｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）4）で、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）等のパラジウム化合物などの触媒の存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、約２５℃〜約１５０℃の温度で反応できる（スキーム１３）。式Ｉｋ及びＩｍの化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ９、Ｘ、ｍ及びｎは、式Ｉの化合物で定義した通りであり、更に、官能基は保護された形態で、又は、その後、最終基に転換される前駆体基の形態で存在することができる。
【０１５４】
【化２５】
2015521155.tif 000027
【０１５５】
上記の通りに得られた式Ｉの化合物において、並びに中間体及び出発化合物において、アシル化可能なヘテロ環における環窒素原子を含む、ヒドロキシ基及びアミノ基は、上記で既に記述した通りと同様の活性化剤の存在下、例えば、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのＮ，Ｎ′−カルボニルジアゾール；１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）などのカルボジイミド；又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、又はＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）などのウロニウムベースのカップリング剤；などのカップリング剤の存在下で、不活性溶媒中、例えば、トルエンなどの炭化水素；ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オンなどのアミド中；一般的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはピリジンなどの第三級アミン又は無機塩基などの塩基の存在下での、カルボン酸からチオニルクロリド又はオキサリルクロリドにより得ることができるカルボン酸クロリド等のそれぞれのカルボン酸誘導体、又はカルボン酸無水物、又はカルボン酸による処理でアシル化することができ、即ち、それぞれアシルオキシ基及びアシルアミノ基に転換することができ、それは、また、カルボン酸エステル基及びカルボキサミド基とも名づけることができる。そのようなアシル化反応に、４−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒が加えられてもよい。同様に、アミノ基は、スルホニルアミノ基を得るために、スルホン酸クロリドなどの活性化スルホン酸誘導体との反応によりスルホニル化することができる。
【０１５６】
ヒドロキシ基は、例えば、臭素又はヨウ素などのハロゲン化合物により、又はスルホニルオキシ化合物により、一般的には、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩などの塩基、又はナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドなどのアミドの存在下で、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オンなどのアミド；又はアセトン若しくはブタン−２−オンなどのケトン；又はテトラヒドロフランなどのエーテルなどの不活性溶媒中、又はMitsunobu反応条件下でアルコールにより、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどのホスフィン、及びジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボン酸誘導体の存在下でのアルキル化又はアリール化によりエーテル化できる。エーテル基は、エーテル切断の標準的手法で、例えば、フェニル環及び芳香族ヘテロ環上のメトキシ基の場合、アセトニトリルなどの不活性溶媒中トリメチルシリルヨージドによる処理で、都合よくヒドロキシ基に転換することができる。
【０１５７】
適切なハロゲン化剤による処理により、炭素原子上の水素原子は、ハロゲン原子で置換して、ハライドを得ることができ、ヒドロキシ基などの酸素官能基は、ハライドに転換することができる。ハロゲン原子は、遷移金属触媒反応であり得る置換反応において、多様な基で置換することができる。例えば、臭化物などのハライドは、塩基の存在下でのアルキルメルカプタンによる処理で、又はジメチルホルムアミド等アミドなどの不活性溶媒中での、アルキルメルカプタンのナトリウム塩などのその塩の処理で、アルキルメルカプト化合物に転換することができ、又はアルカリ金属シアニド、トリメチルシリルシアニドによる処理で、芳香族ブロミドの場合、銅シアニドによる処理でニトリルに転換することができ、ここで後者の反応は、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、マイクロ波照射の元で、又はハロゲン交換による他のハライドへの転換も都合よく実施することができる。ハライドの代わりに、そのような化合物の製造のための反応において、また、例えば、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドとヒドロキシ化合物から得ることができるスルホニルオキシ化合物も使用することができる。
【０１５８】
環炭素原子を介して結合するピロリジン環及びピペリジン環、又はピペラジン環、又はテトラゾール環における環窒素原子など、水素原子又は置換基を担持することができるヘテロ環における環窒素原子を含むアミノ基は、アルキル化の標準条件下で、例えば、ハロゲン化合物との反応で、又はカルボニル化合物との還元アミノ化により改変できる。そのような反応で得られる生成物の混合物は、クロマトグラフィーで分離することができる。同様に、スルホンアミド基Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−における窒素原子は、例えば、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物などの塩基の存在下でハライドによりアルキル化して、Ｎ−モノ置換及びＮ，Ｎ−ジ置換スルホンアミドを得ることができる。
【０１５９】
カルボン酸エステル基は、酸性若しくは塩基性条件下で、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物により、水、又はメタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール又はテトラヒドロフラン若しくはジオキサンなどのエーテル又はそれらの混合物などの不活性溶媒中での処理で加水分解してカルボン酸を得ることができる。カルボン酸基は、活性化して、又は上記で説明した反応性誘導体に転換して、アルコール又はアミンと反応して、エステル又はアミドをそれぞれ得ることができる。ニトリル基はアミド基とカルボン酸基に加水分解することができ、そしてアミノメチル基に還元することができ。
【０１６０】
カルボン酸基、カルボン酸エステル基並びにケトン基及びアルデヒド基は、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド又はナトリウムボロヒドリドなどの錯体ヒドリドで還元し、そしてグリニャール試薬及び他の有機金属化合物と反応して、ヒドロキシ化合物を得ることができる。ヒドロキシ基は、例えば、ピリジニウムクロロクロロメート又はDess-Martinペルヨージナン試薬を用いて、オキソ基に酸化することができる。アルキルメルカプト化合物及び硫黄ヘテロ環における硫黄原子は、過酸化水素又は過酸などの過酸化物で酸化して、スルホキシド（Ｓ（Ｏ））又はスルホン（Ｓ（Ｏ）2）部分を得ることができる。
【０１６１】
式Ｉの化合物の製造で使用することができるそのようなすべての反応は、それ自身公知であり、そして標準的な文献、例えば、Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme;又は Organic Reactions, John Wiley & Sons; 又はR. C. Larock, Comprehensive
Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, 及びその中に引用された参考文献に記載された手法に従って、又はそれに準じて、当業者に公知の方式で実施することができる。
【０１６２】
既に示した通り、一次的に官能基を保護すること、又はそれらを始めに前駆体基の形態で存在し、そして後程それらを脱保護化し、又はそれらを望ましい基に転換することは、式Ｉの化合物の製造過程で実施される全ての反応において有利であり、又は必要であり得る。適切な合成戦略、並びに個々の場合において適切な保護基及び前駆体基は、当業者に公知であり、そして例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons、に見い出すことができる。言及し得る保護基の例としては、ベンジル保護基、例えば、ヒドロキシ化合物のベンジルエーテル、及びカルボン酸のベンジルエステルがあり、ベンジル基は、パラジウム触媒の存在下での接触水素化で除去でき、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、例えば、カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルがあり、ｔｅｒｔ−ブチル基は、トリフルオロ酢酸による処理で除去でき、アシル保護基、例えば、ヒドロキシ化合物及びアミノ化合物のエステル及びアミドがあり、それは酸性又は塩基性加水分解で切断でき、アルコキシカルボニル保護基、例えば、アミノ化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体があり、それはトリフルオロ酢酸による処理で切断でき、又はアミノ化合物のベンジルオキシカルボニル誘導体があり、それはパラジウム触媒の存在下で接触水素化により切断できる。説明し得る前駆体の例は、上記で説明した通り多くの他の基で置換することができるハロゲン原子であり、又は、例えば、接触水素化によりアミノ基に転換することができるニトロ基がある。
【０１６３】
式Ｉの化合物の合成過程において実施することができる全ての反応に、従来通り適用される通り、溶媒、塩基若しくは酸、温度、添加の順番、モル比、及び他のパラメータを含む特定の製造方法に適用される条件の適切な詳細は、通常、特定ケースの出発化合物及び標的化合物及び他の特殊事項の特徴などの観点より当業者により選択される。また、当業者に公知の通り、本明細書で記述される全ての方法は、同様に、式Ｉ及びその中間体の全ての化合物の製造のために適切であるとは限らなく、調整がなされなければならない。式Ｉの化合物の製造のための全ての方法において、反応混合物の後処理及び生成物の精製は、例えば、反応混合物の水によるクエンチング、特定ｐＨへの調整、沈殿、抽出、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む当業者に公知の従来法に従って実施される。また、生成物の特徴評価のために、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析などの従来方法が使用される。
【０１６４】
本発明の別の対象は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、ＸＩＶｂ、ＸＶａ、ＸＶｂ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶａ、ＸＸＩＶｂ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩの化合物を含む式Ｉの化合物の合成において発生する新規な出発化合物及び中間体、及び式Ｒ２０−ＮＨ2及び（Ｒ３０）（Ｒ３１）ＮＨのアミンであり、ここで、Ｒ１〜Ｒ９、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３６、Ｒ７０〜Ｒ７５、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｘ、Ｙ１〜Ｙ４、ｍ及びｎは、いずれかの立体異性体形態、又は立体異性体形態の任意の比率での混合物、及びその塩、及び合成中間体又は出発化合物としてのその使用おいて、上記で定義した通りである。式Ｉの化合物に対して上記で与えられた全ての一般的説明、実施態様の規格、並びに数及び基の定義は、前記の中間体及び出発化合物にも、同様に適用される。発明の対象は、特に、本明細書に記載した新規な特定出発化合物及び中間体でもある。それらが遊離化合物として、及び／又は、特定の塩として記載されているかどうから独立して、それらは、遊離化合物の形態及びその塩の形態、そして特定塩が記載されている場合、更に、この特定塩の形態が発明の対象である。
【０１６５】
式Ｉの化合物は、ＴＡＳＫイオンチャンネル、特にＴＡＳＫ−１を阻害し、そして、発明の一実施態様では、更なる好都合な特性を有し、例えば、化合物の影響がエクスビボ又はインビボで決定する（determine）ことができる動物モデルを含む以下に記載の薬理学的試験及び当業者に公知のその他の薬理学的試験で示すことができるように、好都合な薬物動態プロフィールを示し、ＴＡＳＫ−１に選択的であり、又は催不整脈性（proarrhythmic properties）がなく、特に、ｈＥＲＧチャンネルを実質的に阻害しない。式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、従って、価値のある薬学的に活性な化合物である。式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、特に、ＴＡＳＫ−１チャンネルの活性化により、又は活性化されたＴＡＳＫ−１チャンネルにより引き起こされる障害（disorder）、そして、また、ＴＡＳＫ−１関連の損傷（damage）が別の主原因に対して二次的に現れる障害、そしてより一般的には、ＴＡＳＫ−１の阻害が、患者の状態を改善するために医師により意図された傷害を含む、ＴＡＳＫ−１チャンネルが介在する疾患（disease）を処置する目的で、ＴＡＳＫ−１チャンネルをブロッキングするために使用することができる。式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、また、ＴＡＳＫ−１活性の特定の（cretain）部分的阻害のみが、例えば、低投与量（dosage）で意図される場合に使用することができる。疾患の処置は、生物体の既存の病理的変化、又は機能不全、又は救済、緩和若しくは治癒を目的とする既存の症状の治療、並びに、それらの発生（occurrence）の防止若しくは抑制又は発生した場合の減弱（attenuation）を目的として、生物（organism）の病理学的変化（pathological change）若しくは機能不全（malfunction）又はそ
れにかかりやすく（susceptible）、そしてそのような予防又は防止を必要としているヒト又は動物における症状（symptom）の予防又は防止の双方を意味するものとして理解するべきである。例えば、病歴のために、心不整脈に影響を受けやすい（susceptible）患者において、予防（prophylactic）即ち防止的な（preventive）薬物療法（medicinal treatment）を用いて、不整脈の発生又は再発生を防止（prevent）し、又はその程度と後遺症を低下することができる。疾患の処置は、急性症例及び慢性症例の両方で生じ得る（occur）。
【０１６６】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、不整脈、特に、心房性不整脈、心房性頻拍、心房細動、心房粗動、及びその二次的損傷、例えば、脳卒中の治療及び予防を含む処置のために使用することができる。より具体的には、それらは、例えば、活動電位の形状の変化、主に、ＴＡＳＫ−１遮断（blockade）により誘導される活動電位の延長に応答する不整脈の処置のために使用することができる。式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、存在する心房細動又は心房粗動を停止するため、及び洞調律を回復するために使用することができる。式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、心房細動事象の新しい発展に対する感受性を低下させ、そしてその結果、洞調律（洞コントロール）の維持による予防処置に適切である。物質は、心室催不整脈リスクがない。
【０１６７】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、また、呼吸器障害、特に、睡眠関連の呼吸器障害、睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害（disrupted central respiratory drive）、小児の突然死、術後低酸素血症、術後無呼吸、筋肉関連呼吸器障害、長期人工呼吸後の呼吸器障害、高山での順応する間の呼吸器障害、低酸素症又は高炭酸ガス血症を伴う慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肥満低換気症候群の治療及び予防を含む処置に適切である。それらは、また、わずかな介入のため又は診断目的のための麻酔又は鎮静処置に関連する呼吸抑制などの呼吸抑制の、治療および防止を含む治療のための、苦痛処置における、例えば、癌又は緩和ケアにおけるオピオイドに起因する呼吸抑制の処置のための、及び長期人工呼吸からの離脱のための、呼吸興奮薬として使用することができる。
【０１６８】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、また、運動機能障害の及び低運動機能に関連する疾患の治療及び予防を含む処置に適切である。それらは、頭蓋運動機能障害の処置のため、例えば、嚥下障害、流涎症、構音障害、顔面麻痺及びハイポミミア（hypomimia）の処置のために、並びに、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、認知症及び神経筋疾患などの疾患における、末梢運動機能障害の処置のために使用することができる。
【０１６９】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、更に、炎症性障害、中枢神経系の炎症性障害、免疫調節障害、中枢神経系の免疫調節障害、自己免疫疾患、及び多発性硬化症の治療及び予防を含む処置に適切である。
【０１７０】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、従って、動物に、特に哺乳類に、具体的にはヒトに、そのままで医薬品（pharmaceutical）又は薬剤（medicament）として、互いの混合物で、又は医薬組成物の形態で使用することができる。本発明の対象は、また、医薬品として使用するための式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。本発明の対象は、また、好ましい用途に対する効果的な用量中に、活性成分として少なくとも一つの、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、即ち、一つ又はそれ以上の薬学的に無害な、又は無毒なビヒクル、及び／又は、賦形剤、及び場合により、一つ又はそれ以上のその他の薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物及び薬剤である。本発明の対象は、また、言及した疾患、例えば、不整脈、心房性不整脈、心房細動、心房粗動、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、睡眠時無呼吸、運動機能障害、嚥下障害、炎症性障害、又は免疫調節障害の任意の一つ又はそれ以上の処置を含む、上記又は下記で言及する疾患の処置［ここで、疾患の処置は、上記で説明した治療及び予防を含む］に使用するための、又はＴＡＳＫ−１チャンネルの阻害剤を使用するための、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。本発明の対象は、また、言及した疾患、例えば、不整脈、心房性不整脈、心房細動、心房粗動、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、睡眠時無呼吸、運動機能障害、嚥下障害、炎症性障害、又は免疫調節障害の任意の一つ又はそれ以上の処置を含む、上記又は下記で言及する疾患の処置［ここで、疾患の処置は、上記で説明したようなその治療及び予防を含む］のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩、又は阻害ＴＡＳＫ−１チャンネルに対する薬剤の使用である。本発明の対象は、また、言及した疾患、例えば、不整脈、心房性不整脈、心房細動、心房粗動、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、睡眠時無呼吸症、運動機能障害、嚥下障害、炎症性障害、又は免疫調節障害の任意の一つ又はそれ以上の処置を含む、上記又は下記で言及する疾患の処置［ここで、疾患の処置は、上記で説明した予防及び治療を含む］のための方法、及びＴＡＳＫ−１チャンネルを阻害するための方法であり、それは、それを必要とするヒト又は動物に対して、少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む。
【０１７１】
例えば、本発明の対象は、不整脈、心房性不整脈、心房性頻拍、心房細動、心房粗動、脳卒中、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後低酸素血症、術後無呼吸、筋肉関連呼吸器障害、長期人工呼吸後の呼吸器障害、高山での順応する間の呼吸器障害、低酸素症又は高炭酸ガス血症を伴う慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患及び肥満低換気症候群、運動機能障害、嚥下障害、流涎症、構音障害、顔面麻痺及びハイポミミア（hypomimia）、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、認知症、神経筋疾患、炎症性障害、中枢神経系の炎症性障害、免疫調節障害、中枢神経系の免疫調節障害、自己免疫疾患、若しくは多発性硬化症の処置における使用、又は呼吸抑制の処置のための呼吸興奮薬、麻酔若しくは鎮静処置に関連する若しくはオピオイドに起因する呼吸抑制、若しくは長期人工呼吸からの離脱のための呼吸興奮薬として使用するための、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１７２】
本発明の対象の別の例は、不整脈、心房性不整脈、心房性頻拍、心房細動、心房粗動、脳卒中、呼吸器障害、睡眠関連呼吸器障害、睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後低酸素血症、術後無呼吸、筋肉関連呼吸器障害、長期人工呼吸後の呼吸器障害、高山での順応する間の呼吸器障害、低酸素又は高炭酸ガス血症を伴う慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患及び肥満低換気症候群、運動機能障害、炎症性障害、中枢神経系の炎症性障害、免疫調整障害、中枢神経系の免疫調整障害、自己免疫疾患、多発性硬化症の処置における使用、又は呼吸抑制の処置のための呼吸興奮薬、麻酔若しくは鎮静処置に関連する若しくはオピオイドに起因する呼吸抑制、若しくは長期人工呼吸からの離脱のための呼吸興奮薬として使用するための、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１７３】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩、並びにそれを含む医薬組成物及び薬剤は、経腸的に、例えば、経口又は直腸投与により、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下注射（injection）又は注入（infusion）によって、又は局所的、経皮的（percutaneous）、経皮的（transcutaneous）、経鼻的、咽頭又は吸入投与などの別のタイプの投与によって投与することができるが、投与の好ましい形態は特定の場合の詳細に左右される。式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、また、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１７４】
発明に記載の医薬組成物及び薬剤は、通常は、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、約０．５〜約９０質量％、及び式Ｉの活性成分、及び／又は、薬学的に許容されるその塩を、一般的に、用量単位当たり、約０．１ｍｇ〜約１ｇ、特に、約０．２ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ含む。医薬組成物の種類及び特定の場合の他の詳細に依存して、量は指示されたものから逸脱してもよい。医薬組成物及び薬剤の製造は、それ自体公知の方法で実施することができ、そして当業者によく知られている。このために、式Ｉの化合物、及び／又は、薬学的に許容されるその塩を、一つ又はそれ以上の固体又は液体ビヒクル、及び／又は、賦形剤、もし望めば、一つ又はそれ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、そして、用量及び投与のための適切な形にし、次いで、それは、ヒト用の医薬品、又は獣医学的医薬品に使用することができる。固体医薬組成物の製造において、例えば、乾燥顆粒又は湿潤顆粒を製造することができる。式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、また、凍結乾燥することができ、そして生成した凍結乾燥物は、例えば、注射又は注入用の薬剤製造のために使用することができる。
【０１７５】
式Ｉの化合物と望ましくない方法では反応しない希釈剤又は溶媒又は増量剤として見なしてもよいビヒクル、並びに有機及び無機物質に適切な賦形剤が使用することができる。医薬組成物及び薬剤中に含むことが可能な賦形剤又は添加剤のタイプの例として、滑剤、保存剤、ゲル形成剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、消泡剤、塩、緩衝物質、着色剤、香味剤、酸化防止剤、又はデポ効果達成剤が言及され得る。ビヒクル及び賦形剤の例は、水、生理食塩水、ひまわり油などの野菜油、魚肝油などの動物油、ワックス；エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセロール、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのアルコール；ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、セルロース、グルコース、ラクトースなどの炭水化物、又はコーンスターチなどのスターチ、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、マグネシア、ステアリン酸及ビス−テアリン酸マグネシウムなどのその塩、タルク、ラノリン、ワセリン又はその混合物、例えば、水とアルコールの混合物など、水又は生理食塩水と一つ又はそれ以上の有機溶媒との混合物がある。
【０１７６】
経口及び直腸使用の場合には、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、顆粒剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、坐薬、油性、アルコール性、水性溶液を含む溶液、又は点滴剤、更に懸濁液又はエマルジョンなどの医薬形態が使用することができる。例えば、注射又は注入による非経口的使用の場合には、溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、水溶液などの医薬形態が使用することができる。局所用のために、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレイ、泡、エアロゾル、溶液又は粉末などの医薬形態を使用することができる。エアロゾル及ビス−プレイの形態での投与のために医薬組成物として適切であるのは、例えば、エタノール又は水、又はそのような溶媒の混合物などの薬学的に許容される溶媒中に式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の活性成分の溶液、懸濁液、又はエマルジョンである。ここで、製剤は、また、界面活性剤、乳化剤、及び安定化剤、及び推進剤ガスなどの他の医薬賦形剤を含んでもよい。そのような組成物は、通常、活性成分を、重量で、約０．１％〜約１０％、特に、約０．３％〜約３％の濃度で含む。
【０１７７】
通例のことであるが、式Ｉの化合物の投与量及び投与頻度は、特定の場合の状況に依存し、そして従来基準及び手順に従って、医師により調節される。それは、例えば、投与される式Ｉの化合物、及びその効力、及び作用持続時間、個々の症候群の性質及び重篤度により、処置されるヒト又は動物の性、年齢、体重及び個々の応答により、処置が、緊急であるか、又は長期にわたるものか、又は予防的か否かにより、又は更なる医薬活性化合物が、式Ｉの化合物に加えて投与されるか否かによる。通常、体重約７５ｋｇの成人に投与する場合、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ・日、特に、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ・日（それぞれ、体重のｋｇ当たりのｍｇである）で十分である。１日当たりの投与量は、単回投与の形でも投与でき、又は数回の個別用量に、例えば、二回、三回、又は四回の個別用量に分割してもよい。投与は、また、連続して、例えば、連続注射又は注入により行うことができる。特定の場合における個々の挙動に依存して、それは指示された投与量から上方に、又は下方に、例えば、疾患の急性発症において、又は集中治療室においては、逸脱する必要があり得る。特に、心不整脈の急性症例の処置において、例えば、集中治療室において、連続注射又は注入による非経口投与は、有利であり得る。
【０１７８】
更に、ヒト用医薬品及び獣医用医薬品中の医薬活性化合物として、式Ｉの化合物はまた、ＴＡＳＫチャンネルの阻害を意図する場合、生化学研究の一助として、又は科学的ツールとして、又は、例えば、生体サンプルのインビトロ診断における診断目的のために使用することができる。式Ｉの化合物及びその塩は、また、更なる医薬活性物質を製造するための中間体として使用することができる。
【０１７９】
以下の実施例は発明を説明する。
【０１８０】
塩基性基を含む実施例化合物が、逆相（ＲＰ）カラム物質上で分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製するとき、そして慣例により、溶離剤は、トリフルオロ酢酸を含む水及びアセトニトリルのグラジエント混合物であり、それらは、蒸発又は凍結乾燥条件などの後処理の詳細に依存して、トリフルオロ酢酸との付加塩の形態で一部が得られた。実施例化合物の名称及び構造式には、そのような含有されるトリフルオロ酢酸は明示されていない。製造された化合物は、一般的に、スペクトルデータ、クロマトグラフィーデータ、特に、マススペクトル（ＭＳ）及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ；分単位）によってキャラクタライズされた、それらは、併せた分析ＨＰＬＣ／ＭＳキャラクタリゼーション（ＬＣ／ＭＳ）、及び／又は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって得られた。別途明記しない限り、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚで、溶媒としてＤ6−ジメチルスルホキシド中、室温で記録された。ＮＭＲキャラクタリゼーションにおいて、ケミカルシフトδ（ｐｐｍ）、水素原子数（Ｈ）及びピークの多重度（ｓ：一重項；ｂｓ：広幅一重項；ｄ：二重項；ｄｄ：二重の二重項；ｔ三重項；ｑ：四重項；ｍ：多重項）が与えられる。ＭＳキャラクタリゼーションにおいて、一般的に分子イオン（Ｍ）、例えば（Ｍ+）、又はイオン（Ｍ＋１）などの関連イオン、例えば、（Ｍ＋１+）のピークの検出された質量数（ｍ／ｚ）、即ち、プロトン付加分子イオン（Ｍ＋Ｈ+）（ＭＨ+）、又はイオン（Ｍ−１）、例えば（Ｍ−１）￣、即ち、プロトン脱離分子イオン（Ｍ−Ｈ-）、それらはイオン化方法に依存して形成される、が得られる。使用されるＬＣ／ＭＳ法の詳細は以下の通りである。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、そして「ＦＡ」はギ酸を意味する。別途明記しない限り、ＭＳイオン化法は、エレクトロスプレイイオン化ＥＳ＋である。
【０１８１】
ＬＣ／ＭＳ方法１
カラム：Waters UPLC BEH C18、２．１×５０ｍｍ、１．７μ；温度：５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；流速：０．９ｍｌ／分；グラジエント：９５％Ａ：５％Ｂ（０分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（１．１分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（１．７分）〜９５％Ａ：５％Ｂ（１．９分）〜９５％Ａ：５％Ｂ（２分）。
【０１８２】
ＬＣ／ＭＳ方法２
カラム：Waters UPLC BEH C18、２．１×５０ｍｍ；１．７μ；温度：５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；流速：０．９ｍｌ／分；グラジエント：９５％Ａ：５％Ｂ（０分）〜５％Ａ：９５％Ａ（１．１分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（１．７分）〜９５％Ａ：５％Ｂ（１．８分）〜９５％Ａ：５％Ｂ（２分）。
【０１８３】
ＬＣ／ＭＳ方法３
カラム：Waters UPLC BEH C18、２．１×５０ｍｍ；１．７μ；温度：５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；流速：０．９ｍｌ／分；グラジエント：９５％Ａ：５％Ｂ（０分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（２分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（２．６分）〜９５％Ａ：５％Ｂ（２．７分）〜９５％Ａ：５％Ｂ（３分）。
【０１８４】
ＬＣ／ＭＳ方法４
カラム：Waters UPLC BEH C18、２．１×５０ｍｍ；１．７μ；温度：５５℃；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；流速：０．９ｍｌ／分；グラジエント：９５％Ａ：５％Ｂ（０分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（１．１分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（１．７分）〜９５％Ａ：５％Ｂ（１．８分）〜９５％Ａ：５％Ｂ（２分）。
【０１８５】
ＬＣ／ＭＳ方法５
カラム：Waters XBridge C18、４．６×５０ｍｍ；２．５μ；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ；流速：１．３ｍｌ／分；グラジエント：９７％Ａ：３％Ｂ（０分）〜４０％Ａ：６０％Ｂ（３．５分）〜２％Ａ：９８％Ｂ（４分）〜２％Ａ：９８％Ｂ（５分）〜９７％Ａ：３％Ｂ（５．２分）〜９７％Ａ：３％Ｂ（６．５分）。
【０１８６】
ＬＣ／ＭＳ方法６
カラム：YMC-Pack Jsphere H80、２．１×３３ｍｍ；４μ；室温；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：メタノール＋０．０５％ＴＦＡ；流速：１．０ｍｌ／分；グラジエント：９８％Ａ：２％Ｂ（０分）〜９８％Ａ：２％Ｂ（１分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（５．０分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（６．２５分）。
【０１８７】
ＬＣ／ＭＳ方法７
カラム：YMC JSphere ODS H80、２．１×２０ｍｍ；４μ；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；流速：１．０ｍｌ／分；グラジエント：９６％Ａ：４％Ｂ（０分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（２．０分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（２．４分）〜９６％Ａ：４％Ｂ（２．４５分）。
【０１８８】
ＬＣ／ＭＳ方法８
カラム：Luna C18、２．０×１０ｍｍ；３μ；室温；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；流速：１．１ｍｌ／分；グラジエント：９３％Ａ：７％Ｂ（０分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（１．２分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（１．４分）〜９３％Ａ：７％Ｂ（１．４５分）。
【０１８９】
ＬＣ／ＭＳ方法９
カラム：YMC JSphere ODS H80、２．１×２０ｍｍ；４μ；室温；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；流速：１．０ｍｌ／分；グラジエント：９６％Ａ：４％Ｂ（０分）〜５％Ａ：９５％Ｂ（２．４分）〜９６％Ａ：４％Ｂ（２．４５分）。
【０１９０】
実施例化合物
４−ホルミル−モルホリン−３−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１）
【化２６】
2015521155.tif 000028
０〜５℃に冷却したモルホリン−３−カルボン酸（５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）及びギ酸（４６．６ｇ、１．０１ｍｏｌ）混合物に、無水酢酸（２６．７ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生成した混合物を、室温で２時間撹拌した。過剰の水を加え、その間混合物を冷却した。生成した混合物を、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物４−ホルミル−モルホリン−３−カルボン酸（６ｇ）を、更なる精製なしで次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．１３分；ｍ／ｚ＝１６０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９１】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．２ａ）
【化２７】
2015521155.tif 000029
４−ホルミル−モルホリン−３−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１）（４３ｇ、０．２９５ｍｏｌ）及び無水酢酸 （４１０ｇ、４ｍｏｌ）の混合物に、プロピオン酸エチル（１９０ｇ、１．９４ｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１２０℃に徐々に加熱し、その間、ガスの発生を伴った。１２０℃で２時間加熱した後、生成した混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、２５％までの酢酸エチルで溶出）で精製し、純粋な３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（２１．４ｇ、３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９２】
４−ベンジル−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．２６）
【化２８】
2015521155.tif 000030
テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の４−ベンジル−２−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２４ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ； Meinzer A. et
al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105に記載の手法に従って合成された) 溶液を、−２０℃に冷却し、ボラン−メチルスルフィド錯体（０．２４６ｍｌ，２．５９５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。生成した混合物を室温まで温め、そして終夜撹拌した。メタノール（５ｍｌ）を加えた後、撹拌を１時間継続した、溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、減圧濃縮した。生成した４−ベンジル−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステルを更なる精製なしで次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．５４分；ｍ／ｚ＝２６４．２５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９３】
２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．２７）
【化２９】
2015521155.tif 000031
メタノール（１０ｍｌ）中、先行実験で得られた粗製の、４−ベンジル−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．２６）の溶液は、木炭上のパラジウム（１０質量％；２５ｍｇ）の触媒量で処理した。フラスコを水素で吹き付け、室温で撹拌中、水素雰囲気を維持した。５時間後、触媒を濾過して除去し、溶液を木炭上のパラジウム（１０質量％；２５ｍｇ）の新しい量で処理し、水素雰囲気を回復した。撹拌更に９６時間継続した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、そして併せた濾液を減圧下で濃縮し、２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１４０ｇ）を得た。それは更なる精製なしで次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．４５分；ｍ／ｚ＝１７４．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９４】
２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸（化合物Ｎｏ．２８）
【化３０】
2015521155.tif 000032
メタノール（４ｍｌ）中の、２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．２７）（０．１８０ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）及び水酸化カリウム（０．２９１ｇ、５．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を、色が赤色に変化するまで、７５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝１の酸性にした。溶液をジクロロメタンとイソプロパノール（３：１）の混合物で洗浄し、凍結乾燥した。生成した白色固体を更なる精製なしで、次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．１１分；ｍ／ｚ＝１４６．２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９５】
表１の実施例化合物は、化合物番号（化合物Ｎｏ．）２ａの合成に準じて得られた。
【０１９６】
【表１】
2015521155.tif 000033
【０１９７】
６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．４ａ）
【化３１】
2015521155.tif 000034
無水のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．２ａ）（８．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）溶液に，トリクロロ−アセチルクロリド（１５．２ｇ，８４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３日間撹拌し、その後、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、５〜５０％の酢酸エチルで溶出）で精製し、６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（１１．３ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝３４０．０８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９８】
３−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．４ｂ）
【化３２】
2015521155.tif 000035
無水のジクロロメタン（５ｍｌ）中の、５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．２ｂ）（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロアセチルクロリド（４．７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を、室温で３日間撹拌し、その後、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜５０％の酢酸エチルで溶出）で精製し、３−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．７４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝５．０５分；ｍ／ｚ＝３３８．０２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９９】
６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．４ｃ）
【化３３】
2015521155.tif 000036
無水のジクロロメタン（１．７ｍｌ）中の、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．２ｃ）（０．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロアセチルクロリド（１．０８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。トリクロロアセチルクロリド（０．４３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の第二の部分を加えた後、生成した混合物を、室温で終夜撹拌した。生成した混合物を４時間撹拌し、その後、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜５０％の酢酸エチルで溶出）で精製し、６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−カルボン酸エチルエステル（０．５９２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４１分；ｍ／ｚ＝３５６．０９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２００】
表２の実施例化合物は、化合物Ｎｏ．４ａの合成に準じて得られた。
【０２０１】
【表２】
2015521155.tif 000037
【０２０２】
６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．６ａ）
【化３４】
2015521155.tif 000038
無水のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の、６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．４ａ）（１．２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（０．３７６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を５５℃、１．５時間撹拌し、その後、蒸発乾固させた。残留物に水（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、そして層を分離させた。水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で１回抽出した。有機層を併せて蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（０．９５ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法  ４）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝２９３．２２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０３】
６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ａ）
【化３５】
2015521155.tif 000039
水（３３ｍｌ）中の６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．６ａ）（０．９５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．９１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣ／ＭＳに従って完全転換するまで（約１時間）、１００℃で撹拌した。溶媒の約半分を減圧下で蒸発させ、混合物を過剰の塩酸で酸性にした。生成した沈殿物を濾過し、水で１回洗浄し、減圧下で乾燥し、６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（０．７６ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９２分；ｍ／ｚ＝２６５．１７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０４】
６−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｂ）
【化３６】
2015521155.tif 000040
無水のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）中の、６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．４ａ）（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピルアミン（０．５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２２ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を２４時間、撹拌し、その後、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピルアミン（０．０５ｇ）及びトリエチルアミン（０．８ｍｌ）の別部分を加えた。混合物を２日間撹拌し、その後、蒸発乾固させた。残留物に、水（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、水酸化カリウム（０．８４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃、１５時間加熱した。水酸化カリウムの更なる部分（０．８４ｇ）を加え、混合物を８０℃、１７時間加熱した。メタノールを蒸発させ、水（７０ｍｌ）で希釈し、過剰の２Ｎの塩酸水溶液で酸性にした後、沈殿物を濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄して、６−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（０．６５ｇ、２工程で６０％収率）を黄色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０５】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−エチルエステル（化合物Ｎｏ．５ａ）
【化３７】
2015521155.tif 000041
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の、６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．４ａ）（１１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）溶液に、水（１１０ｍｌ）及び水酸化カリウム（１．７２ｇ、３０．７  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、その後、水酸化カリウム（２５０ｍｇ）の追加部分を加え、混合物を２５℃、２時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。水（５０ｍｌ）を加えた後、混合物を１０Ｍの塩酸水溶液で酸性にした。沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄し、そして減圧下、５５℃で乾燥し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−エチルエステル（６．５６ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝２４０．０３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０６】
表３の実施例化合物は、化合物Ｎｏ．５ａに準じて得られた。
【０２０７】
【表３】
2015521155.tif 000042
【０２０８】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．６ｃ）
【化３８】
2015521155.tif 000043
ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−エチルエステル（化合物Ｎｏ．５ａ）（６．０９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．７８５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．３７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌し、その後、（Ｓ）−２−メチルピロリジン（２．３８５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和の炭酸水素ナトリム溶液で洗浄し、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（７．８ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝３０７．１９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０９】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｃ）
【化３９】
2015521155.tif 000044
メタノール（１０ｍｌ）中の、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．６ｃ）（７６２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍｌ）及び２Ｎの水酸化カリウム水溶液（６  ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、その後、２５℃に冷却し、過剰の１０Ｍの塩酸水溶液で酸性にした。（ジクロロメタンで３回）抽出した後、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（５９５ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝２７９．０６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１０】
６−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｏ）
【化４０】
2015521155.tif 000045
ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−エチルエステル（化合物Ｎｏ．５ａ）（６．０９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．７８５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．３７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃、９０分間撹拌し、その後、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃、終夜撹拌した。過剰の水を加え、沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、６−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（９．０ｇ、９８％）を得た。
【０２１１】
メタノール（３８ｍｌ）中の、６−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（９．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３８ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃、１時間撹拌し、その後、２５℃に冷却し、過剰の１０Ｍの塩酸水溶液で酸性にした。（ジクロロメタンで３回）抽出した後、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、６−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（７．２ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝３３３．０６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１２】
表４の実施例化合物は、化合物Ｎｏ．７ｂ（合成方法Ａ）又は化合物Ｎｏ．７ｃ（合成方法Ｂ）の合成に準じて得られた。幾つかの場合において、生成物を分取型逆相ＨＰＬＣで精製した。あるいは、それらは、メタノールを蒸発させ、過剰の塩酸水溶液で酸性にした後、反応混合物から沈殿し、濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０２１３】
【表４】
2015521155.tif 000046
【０２１４】
【表５】
2015521155.tif 000047
【０２１５】
【表６】
2015521155.tif 000048
【０２１６】
【表７】
2015521155.tif 000049
【０２１７】
【表８】
2015521155.tif 000050
【０２１８】
【表９】
2015521155.tif 000051
【０２１９】
【表１０】
2015521155.tif 000052
【０２２０】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．８ａ）
【化４１】
2015521155.tif 000053
メタノール（６４ｍｌ）中の、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．２ａ）（３．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）溶液に、水（６４ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（３．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣ／ＭＣに従って完全な転換得られるまで（約４時間）、還流下で撹拌した。溶媒を約半分減圧下で蒸発させ、混合物を過剰の塩酸で酸性にした。生成した沈殿物を濾過し、水で１回洗浄し、減圧下で乾燥し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（２．７ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．７７分；ｍ／ｚ＝１６８．０２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２１】
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸（化合物Ｎｏ．８ｂ）
【化４２】
2015521155.tif 000054
メタノール（４６ｍｌ）中の、５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸エチルエステル（２ｂ）（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ） の溶液に、水（２３ｍｌ）及び水酸化カリウム（６．４ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＬＣ／ＭＳに従って完全な転換が得られるまで（約３時間）、還流下で撹拌した。水（１６０ｍｌ）加え、混合物を過剰の塩酸で酸性にした。生成した沈殿物を濾過し、水で１回洗浄し、減圧下で乾燥し、５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸（２．０２ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法５；ＭＳイオン化法：ＥＳ−）：Ｒｔ＝３．０８分；ｍ／ｚ＝１６４．０６（Ｍ−Ｈ-）。
【０２２２】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．９ａ）
【化４３】
2015521155.tif 000055
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．８ａ）（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．４５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．３１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃、１時間撹拌し、その後、（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミン（４．４５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を終夜、２５℃で撹拌した。過剰の水を加え、沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（５．０５ｇ、５９％）を白色固体として得た。 ＬＣ／ＭＳ（方法  ２）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝２８５．２３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２３】
５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．９ｉ）
【化４４】
2015521155.tif 000056
ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）中の、５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸（化合物Ｎｏ．８ｂ）（６．２２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．６０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．９４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃、３０分間撹拌し、その後、（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミン（６．１１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で、終夜、そして４５℃で、更に２４時間撹拌した。混合物を減圧下で、その体積を２０％濃縮し、水（７０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出し、併せた有機層を１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（９．３３ｇ、８８％）を白色固体として得た。 ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．１５分；ｍ／ｚ＝２８３．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２４】
６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１０ａ）
【化４５】
2015521155.tif 000057
無水のジクロロメタン（３３ｍｌ）中の、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．９ａ）（８．５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）溶液に、トリクロロ−アセチルクロリド（１６．３ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で、終夜撹拌し、その後、トリクロロ−アセチルクロリドの第二部分（３ｍｌ）を加えた。生成した混合物を４０℃で６時間撹拌し、その後、２５℃、２日間撹拌し、蒸発乾固させた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）を加え、混合物を撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、少量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（９．８ｇ、７６％）得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３４  分；ｍ／ｚ＝４２９．０１  （Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２５】
３−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド  （化合物Ｎｏ．１０ｉ）
【化４６】
2015521155.tif 000058
３−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド を、化合物Ｎｏ．９ｉから出発して、化合物Ｎｏ．１０ａに準じて得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法  ５）：Ｒｔ＝４．９５分；ｍ／ｚ＝４２７．２７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２６】
８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１１ａ）
【化４７】
2015521155.tif 000059
テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）中の、６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１０ａ）（９．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）溶液に、水（１６０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（４．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、ＬＣ／ＭＳに従って完全な転換が得られるまで（約６０分）、還流下で撹拌した。溶媒の約半分を減圧下で蒸発させ、そして混合物を過剰の塩酸で酸性にした。生成した沈殿物を濾過し、水で１回洗浄し、そして減圧下で乾燥し、８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（６．２９ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝３２９．２６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２７】
表５の実施例化合物は、化合物Ｎｏ．１１ａの合成に類似して得られた。
幾つかのケースにおいて、生成物は分取型逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２２８】
【表１１】
2015521155.tif 000060
【０２２９】
【表１２】
2015521155.tif 000061
【０２３０】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１２ａ）
【化４８】
2015521155.tif 000062
無水のジクロロメタン（２４５ｍｌ）中の、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（９ａ）（２．５０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１．５６５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を数個分に（２分間で）、小分けして加え、混合物を−７８℃で、１１０分間撹拌し、その後、０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加え、水を加え、そして混合物をジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（２．９８ｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝３６３．０７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３１】
３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸  （（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１２ｂ）
【化４９】
2015521155.tif 000063
無水のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の、５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド  （９ｉ）（９．７ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（６．１１ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）を幾つかに小分けして加え（２分間で）、そして混合物を、−７８℃で、１時間、０℃で、１時間、及び２５℃で３０分間撹拌した。その後、２％の水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、そして混合物をジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（５．２４ｇ、４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝３６１．２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３２】
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  １−ピリミジン−２−イル−メチリデンアミド（化合物Ｎｏ．１３ａ）
【化５０】
2015521155.tif 000064
トルエン（５７ｍｌ）中の、２−ピリミジン−カルボキシアルデヒド（１１．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１２．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及び硫酸水素カリウム（１４．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で終夜加熱した。溶液をデカントした後、固体残留物をジクロロメタンで３回洗浄し、洗浄物をデカントした溶液と組合わせ、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  １−ピリミジン−２−イル−（１８．２ｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝２１２．０９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３３】
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸プロピリデンアミド（化合物Ｎｏ．１３ｂ）
【化５１】
2015521155.tif 000065
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  プロピリデンアミドを化合物Ｎｏ．１３ａに準じて合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法  ５）：Ｒｔ＝３．３６分；ｍ／ｚ＝１６２．１４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３４】
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１４ａ）
【化５２】
2015521155.tif 000066
及び（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１４ｂ）
【化５３】
2015521155.tif 000067
無水のテトラヒドロフラン中の、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−ピリミジン−２−イル−メチリデンアミド（１８．２ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、テトラヒドロフラン中の、１．０Ｍのエチルマグネシウムブロミド溶液（９５ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で、３回抽出し、全ての溶媒を蒸発させた後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド（ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．９９分；ｍ／ｚ＝２４２．２１（Ｍ＋Ｈ+））（１．４７ｇ）及び（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド（２．６ｇ）（ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝２４２．０７（Ｍ＋Ｈ+））を得た。
【０２３５】
（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピルアミン塩酸塩（化合物Ｎｏ．１５ａ）
【化５４】
2015521155.tif 000068
メタノール中の（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１４ａ）（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（４．３５ｍｌ）を加え、そして混合物を２５℃で、１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。水相を凍結乾燥し、（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピルアミン塩酸塩（０．９１９ｇ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．６９  分；ｍ／ｚ＝１３８．１５  （Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３６】
（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピルアミン塩酸塩（化合物Ｎｏ．１５ｂ）
【化５５】
2015521155.tif 000069
メタノール中の、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１４ｂ）（２．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（４．３５ｍｌ）を加え、そして混合物を２５℃で、１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。水相を凍結乾燥し、（Ｒ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピルアミン塩酸塩（１．７ｇ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．６８分；ｍ／ｚ＝１３８．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３７】
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１４ｋ）
【化５６】
2015521155.tif 000070
及び（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１４ｌ）
【化５７】
2015521155.tif 000071
無水のジエチルエーテル（１．５ｍｌ）中の、５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン（２００ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．３２ｍｌ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。無水のトルエン（１ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸プロピリデンアミド（化合物Ｎｏ．１３ｂ）（１１０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で５分間撹拌し、その後、飽和の塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリムで乾燥し、全ての溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘプタン／酢酸エチルで溶出）で精製し、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピル）−アミド（１５ｍｇ）（ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ+））、及び（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピル）−アミド（２０ｍｇ）（ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ+））を得た。
【０２３８】
（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩（化合物Ｎｏ．１５ｋ）
【化５８】
2015521155.tif 000072
（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩を、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１４ｋ）から、化合物Ｎｏ．１５ａに準じて得られた。
【０２３９】
（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩（化合物Ｎｏ．１５ｌ）
【化５９】
2015521155.tif 000073
（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩は、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１４ｌ）から、化合物Ｎｏ．１５ａに準じて得られた。
【０２４０】
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物Ｎｏ．１４ｍ）
【化６０】
2015521155.tif 000074
及び（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド  （化合物Ｎｏ．１４ｎ）
【化６１】
2015521155.tif 000075
無水のジエチルエーテル（１．５ｍｌ）中の、５−ブロモ−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン（２００ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．２５ｍｌ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−７８℃、１５分間撹拌した。無水トルエン（１ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸プロピリデンアミド（化合物Ｎｏ．１３ｂ）（８５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で、５分間撹拌し、その後、飽和の塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、全ての溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘプタン／酢酸エチルで溶出）で精製し、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（２７ｍｇ、１４％）（ＬＣ／ＭＳ（方法  ２；ＭＳイオン化法：ＥＳ−）：Ｒｔ＝１．３分；ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ−Ｈ-））、及び（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  ［（Ｒ）−１−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（２９ｍｇ、１５％）（ＬＣ／ＭＳ（方法２；ＭＳイオン化法：ＥＳ−）：Ｒｔ＝１．３分；ｍ／ｚ＝３７５．１２（Ｍ−Ｈ-））を得た。
【０２４１】
（Ｓ）−１−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン塩酸塩（化合物Ｎｏ．１５ｍ）
【化６２】
2015521155.tif 000076
（Ｓ）−１−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン塩酸塩を、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物Ｎｏ．１４ｍ）から、化合物Ｎｏ．１５ａに準じて得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝２７３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４２】
（Ｒ）−１−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン塩酸塩（化合物Ｎｏ．１５ｎ）
【化６３】
2015521155.tif 000077
（Ｒ）−１−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン塩酸塩を、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  ［（Ｒ）−１−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物Ｎｏ．１４ｎ）から、化合物Ｎｏ．１５ａに準じて得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝２７３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４３】
１−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−エチルアミン（化合物Ｎｏ．１５ａｃ）
【化６４】
2015521155.tif 000078
テトラヒドロフラン中の、５−メトキシ−ピラジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、１Ｍのメチルマグネシウムブロミド（８．１４ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、混合物を２５℃、１時間撹拌した。ナトリウムボロヒドリド（２５０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を２５℃まで温めた。塩化アンモニウム水溶液を加え、過剰の炭酸カリウムを添加した後、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、溶媒を蒸発させ、粗製の１−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−エチルアミン（０．０５ｇ、４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝１５４．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４４】
表６の実施例化合物は、化合物Ｎｏ．１５ａ及び化合物Ｎｏ．１５ｂの合成に準じて得られた。
【０２４５】
【表１３】
2015521155.tif 000079
【０２４６】
【表１４】
2015521155.tif 000080
【０２４７】
【表１５】
2015521155.tif 000081
【０２４８】
表７の実施例化合物は、化合物Ｎｏ．１５ｋ及び化合物Ｎｏ．１５ｌの合成に準じて得られた。
【０２４９】
【表１６】
2015521155.tif 000082
【０２５０】
（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−酢酸エチルエステル塩酸塩（化合物Ｎｏ．１９ａ）
【化６５】
2015521155.tif 000083
２Ｎの塩化水素のジオキサン溶液、及び４Ｎの塩化水素のジオキサン（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）溶液中の、（Ｒ）−２−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２５℃、２時間撹拌し、そして蒸発乾固させ、エタノールに再溶解させた。１２Ｍの塩酸水溶液を数滴加えた後、混合物を２５℃、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、２００ｍｇ（９５％）の（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−酢酸エチルエステル塩酸塩（２５ｍｇ、５５％）を得た。
【０２５１】
表８の実施例化合物は、化合物Ｎｏ．１９ａの合成に準じて得られた。エタノールを最終のエステル化工程でイソプロパノールに代替した。
【０２５２】
【表１７】
2015521155.tif 000084
【０２５３】
シクロプロピルメチル−（１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミン（化合物Ｎｏ．２０ａ）
【化６６】
2015521155.tif 000085
アセトニトリル中の、１−ピリミジン−２−イル−エチルアミン塩酸塩（５０  ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び  シクロプロピルメチルブロミド（０．０３４ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液を加え、抽出（ジクロロメタンで３回）し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製のシクロプロピルメチル−（１−ピリミジン−２−イル−エチル）−アミンを得て、それは更なる精製なしで次の工程で用いた。
【０２５４】
シクロプロピル−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノール（化合物Ｎｏ．２１ａ）
【化６７】
2015521155.tif 000086
テトラヒドロフラン中の、（Ｒ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、１Ｍのシクロプロピルマグネシオムクロリド（１．３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で、１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの水溶液を加え、抽出（ジクロロメタンで３回）し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物を水酸化ナトリウム水溶液で、１００℃、３日間、加熱して、粗製のシクロプロピル−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノール（２０ｍｇ）得て、それを更なる精製なしで次の工程で用いた。
【０２５５】
（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−エタノール塩酸塩（化合物Ｎｏ．２１ｂ）
【化６８】
2015521155.tif 000087
及び（Ｒ）−２−（１−メトキシ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（化合物Ｎｏ．２１ｃ）
【化６９】
2015521155.tif 000088
テトラヒドロフラン中の、（Ｒ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で３Ｍのメチルマグネシウムクロリド溶液（０．７５３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、抽出（ジクロロメタンで３回）し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１９４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして５分後、ヨードメタン（１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。標準的な水溶液での後処理の後、生成した混合物をジクロロメタンに溶解し、４Ｎのジオキサン中の塩化水素で処理した。２時間後、溶媒を蒸発させ、（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−エタノール塩酸塩及び（Ｒ）−２−（１−メトキシ−エチル）−ピロリジン塩酸塩 の混合物を得て、それは更なる精製なしで、次の工程で用いた。
【０２５６】
（Ｓ）−３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン塩酸塩（化合物Ｎｏ．２２ａ）
【化７０】
2015521155.tif 000089
無水のジメチルホルムアミド中の、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ナトリムヘキサメチルジシラジド（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、そして５分間撹拌した後、シクロプロピルメチルブロミド（２．３８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４０分間撹拌し、その後、室温で３時間撹拌した。ナトリムヘキサメチルジシラジド（１．５ｇ）及びシクロプロピルメチルブロミド（１．４ｇ）を更に加えた後、混合物を１００℃、１時間加熱した。  炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、溶媒を蒸発させ、粗製の混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（４２ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）に溶解した。塩酸水溶液を加えた後、有機層を捨て、水層を凍結乾燥し、粗製の（Ｓ）−３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン塩酸塩（２．８９ｇ）得て、それは更なる精製なしで次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法  ７）：Ｒｔ＝０．３４分；ｍ／ｚ＝１４２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５７】
（Ｓ）−３−イソブトキシ−ピロリジン（化合物Ｎｏ．２２ｂ）
【化７１】
2015521155.tif 000090
トリフルオロ酢酸塩としての化合物を、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、化合物Ｎｏ．２２ａの合成に基づく反応系列に従い得られた。トリフルオロ酢酸は、最終の脱保護において塩化水素の代わりに用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．７８分；ｍ／ｚ＝１４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５８】
Ｎ−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アセトアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．２３ａ）
【化７２】
2015521155.tif 000091
無水のジクロロメタン中の、（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１９０ｍｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（５４ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、溶媒を蒸発させた。粗製の混合物をジオキサン中の４Ｎの塩化水素の過剰溶液中、室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗製のＮ−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アセトアミド塩酸塩（１００ｍｇ）を得て、それは更なる精製なしで次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．４８分；ｍ／ｚ＝１４３．１３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５９】
（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イル−ピラジン塩酸塩（化合物Ｎｏ．２４ａ）
【化７３】
2015521155.tif 000092
ＷＯ第２００８／０５３３１９号に従って、無水のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の、（−）−スパルタイン（２．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、シクロヘキサン中の１．４Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（８．３ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を３０分間に亘って加え、混合物を−７８℃、３時間撹拌した。テトラヒドロフラン中の０．５Ｍの塩化亜鉛溶液（１４ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で３０分間、２５℃で３０分間撹拌した。この混合物を注射器を介して、２−ブロモピラジン（１．４８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン付加物（１６９ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。混合物を撹拌して、終夜、徐々に２５℃まで温めた。固体を濾過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、粗製の生成物（７５０ｍｇ）を得て、それをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎの塩化水素溶液（０．８ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）で、２日間処理し、水を添加した後、凍結乾燥し、粗製の（Ｒ）−２−ピロリジン−２−イル−ピラジン塩酸塩（２００ｍｇ、１７％）得て、それは更なる精製なしで次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．１４分；ｍ／ｚ＝１５０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６０】
（Ｓ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イル−ピペラジン（化合物Ｎｏ．２５ａ）
【化７４】
2015521155.tif 000093
Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エン（２２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃、２時間撹拌した。（Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）により単離し、その後、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１時間）で脱保護化し、全ての溶媒を蒸発させた後、（Ｓ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イル−ピペラジンをトリフルオロ酢酸塩として得た。それを更なる精製なしで、次の工程で用いた。
【０２６１】
（Ｓ）−３−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペラジン（化合物Ｎｏ．２５ｂ）
【化７５】
2015521155.tif 000094
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパン（２６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃、３日間撹拌した。標準的な後処理（炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタン）の後、（Ｓ）−２−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸（１ｈ）による標準条件下で脱保護化し、（Ｓ）−３−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩を得て、更なる精製なしで次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．０７分；ｍ／ｚ＝１９７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６２】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  （（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１６ａ）
【化７６】
2015521155.tif 000095
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｃ）（３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で、９０分間撹拌し、その後、（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミン（８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で終夜撹拌した。過剰な水を加え、沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１６ａ；「１６」で始まる化合物番号を備えた化合物は、式Ｉの化合物である）（２４３ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝３９６．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．０７（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．１９−７．２２（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ），４．８１−４．８９（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｂｓ），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０２６３】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物Ｎｏ．１６ｂ）
【化７７】
2015521155.tif 000096
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｃ）（７５ｍｇ、０．２７０  ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１ｍｇ、０．３０  ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で、２時間撹拌し、その後、（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を終夜、２５℃で、撹拌した。混合物を小さいフィルタカートリッジを通して濾過し、溶液を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（１０３ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。  ＬＣ／ＭＳ（方法  ２）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝４６１．１２  （Ｍ＋Ｈ+）。1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．０８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ），４．８３−４．８９（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．３０（８Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｂｓ），２．０３−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．１９（３Ｈ，ｄ），０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【０２６４】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド（化合物Ｎｏ．１６ｃ）
【化７８】
2015521155.tif 000097
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｃ）（７５ｍｇ、０．２７０  ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で、２時間撹拌し、その後、（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物を小さいフィルタカートリッジを通して濾過し、そして溶液を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド（９８ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法  ３）：Ｒｔ＝２．０３分；ｍ／ｚ＝４９８．２２（Ｍ＋Ｈ+）。1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．２０（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｄ），４．８３−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｂｓ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ），０．９０（３Ｈ，ｔ）。
【０２６５】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−プロピル］−アミド（化合物Ｎｏ．１６ｄ）
【化７９】
2015521155.tif 000098
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｃ）（７５ｍｇ、０．２７０  ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１ｍｇ、０．３０  ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−２−クロロ−ベンゾニトリル塩酸塩（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物は小さいフィルタカートリッジを通して濾過し、そして溶液を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−プロピル］−アミド（８２ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝４５５．０８（Ｍ＋Ｈ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．２０（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄ），４．８２−４．９２（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２９（２Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（５Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０２６６】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物Ｎｏ．１６ｅ）
【化８０】
2015521155.tif 000099
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｃ）（５０ｍｇ、０．１８０  ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．１９７  ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で９０分間撹拌し、その後、（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物を小さいフィルタカートリッジを通して濾過し、溶液を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（４５ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４．１２分；ｍ／ｚ＝４６５．３５（Ｍ＋Ｈ+）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝８．７６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｓ），４．９３−４．９８（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ），４．２０−４．２９（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｂｓ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８９（３Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ），０．９２（３Ｈ，ｔ）。
【０２６７】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド  （化合物Ｎｏ．１６ｆ）
【化８１】
2015521155.tif 000100
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｃ）（１５０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で９０分間撹拌し、その後、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン（１２０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド（１６３ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝４６４．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．１８（１Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｄ），４．８３−４．９２（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６９，（２Ｈ，ｂｓ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ），０．９０（３Ｈ，ｔ）。
【０２６８】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝（化合物Ｎｏ．１６ｇ）
【化８２】
2015521155.tif 000101
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、６−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｏ）（１００  ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  （４５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で、９０分間撹拌し、その後、別部分の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃、４５分間撹拌し、その後、（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３３１  ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で終夜撹拌した。水及びジクロロメタンを加え、有機層を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−｛［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝（８９ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝５１９．１１（Ｍ＋Ｈ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．７７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｔ），５．０７−５．１２（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９８（３Ｈ，ｍ），４．１２−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８９（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【０２６９】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド］  （化合物Ｎｏ．１６ｈ）
【化８３】
2015521155.tif 000102
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の、６−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化合物Ｎｏ．７ｏ）（２３０  ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４６ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で、９０分間撹拌し、その後、（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピルアミン塩酸塩（化合物Ｎｏ．１５ａ）（１２０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２５℃で終夜撹拌した。水及びジクロロメタンを加え、有機層を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製した。アセトニトリルを蒸発させ、及び炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、抽出（ジクロロメタンで３回）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた後、残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、ヘプタンを加え、混合物を蒸発乾固させ、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−プロピル）−アミド］（１２５ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝８．７７（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），７．３８−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ），５．０６−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ），１．７８−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０２７０】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物Ｎｏ．１６ｉ）
【化８４】
2015521155.tif 000103
無水のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１２ａ）（２００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、モリブデン（０）ヘキサカルボニル（４４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、トランス−ジ−（μ−アセタト）ビス−［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エン（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミン（７４５ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）溶液を、マイクロ波反応器で１３０℃、３０分間加熱し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（８６ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝４４６．３８（Ｍ＋Ｈ+）。1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．４４（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．４０（９Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｑ），４．８０−５．００（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８０（４Ｈ，ｍ），０．８５−０．９０（６Ｈ，ｍ）。
【０２７１】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物Ｎｏ．１６ｊ）
【化８５】
2015521155.tif 000104
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の、８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１１ａ）（７５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で、２時間撹拌し、その後、別部分の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に２０分間撹拌した。（Ｒ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン（４１８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で終夜撹拌した。別の３つの部分の（Ｒ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン（合計：１６０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。溶媒を約半分蒸発させ、過剰のジクロロメタンを加え、混合物を連続して、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で１時間撹拌し、生成した固体を濾過し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（０．８５ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝４７７．４（Ｍ＋Ｈ+）。1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．４６（１Ｈ，ｄ），８．１５−８．１７（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｄ），４．８０−４．９２（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．８８（４Ｈ，ｍ），０．８０−０．９２（６Ｈ，ｍ）。
【０２７２】
｛［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．１６ｋ）
【化８６】
2015521155.tif 000105
ジメチルホルムアミド（１．７ｍｌ）中の、８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１１ａ）（５０ｍｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で、１時間撹拌し、その後、アミノ−酢酸エチルエステル（１７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で、終夜撹拌した。過剰なジクロロメタンを加え、混合物を、連続して、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。残留物を少量のアセトニトリルに溶解し、過剰の水を加え、溶液を凍結乾燥し、｛［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（５２ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．４６（１Ｈ，ｔ），８．２１（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｔ），４．９１（２Ｈ，ｄｄ），４．８２（１Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｔ），４．１１（２Ｈ，ｑ），３．９０−３．９２（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０２７３】
（Ｓ）−２−｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．１６ｌ）
【化８７】
2015521155.tif 000106
ジメチルホルムアミド（２．２ｍｌ）中の、８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１１ａ）（１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で、１時間撹拌し、その後、（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（５６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオン酸から、エタノール及びジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液で１８時間加熱して製造し、溶媒を蒸発させた）、及びトリエチルアミン（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で、終夜撹拌した。別部分の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。短いフィルタカートリッジを通して混合物を濾過した後、溶液を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、（Ｓ）−２−｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（６８ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ+）。1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝８．４６（１Ｈ，ｔ），８．２１（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｔ），４．９１（２Ｈ，ｄｄ），４．８２（１Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｔ），４．１１（２Ｈ，ｑ），３．９０−３．９２（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０２７４】
（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｎｏ．１６ｍ）
【化８８】
2015521155.tif 000107
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１１ａ）（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９１ｍｇ、０．６７０  ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４５分間撹拌し、その後、（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１１１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２３ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で、終夜撹拌した。過剰のジクロロメタンを加え、混合物を、連続して、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘプタン／酢酸エチルで溶出）で精製し、（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル）（５５ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝４４０．２９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７５】
（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｎｏ．１６ｎ）
【化８９】
2015521155.tif 000108
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の、（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｎｏ．１６ｍ）（１７１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の混合物、及び２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を３時間還流し、室温に冷却し、過剰の塩酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させ、（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ）を得た。
【０２７６】
イソプロパノール中の、（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸の溶液及び２滴の濃塩酸水溶液を加えた溶液を還流下で終夜加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を少量のアセトニトリルに溶解し、過剰の水を加え、溶液を凍結乾燥し、（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（２７ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝４６８．３５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７７】
（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．１６ｆｆ）
【化９０】
2015521155.tif 000109
化合物は、化合物Ｎｏ．１６ｎの合成に準じて、出発化合物として化合物Ｎｏ．１６ｍから得られた。イソプロパノールをエタノールに代替してエステルを生成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝４５４．２７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７８】
６−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物Ｎｏ．１６ｏ）
【化９１】
2015521155.tif 000110
ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）中の、８−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１１ｈ）（６２ｍｇ、０．１８７  ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃、３時間撹拌し、その後、（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン（４２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃、２４時間撹拌した。過剰の水を加え、沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥し、６−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（６６ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４．５５分；ｍ／ｚ＝５１９．１３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７９】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸  ６−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミド］  ８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物Ｎｏ．１６ｐｑ）
【化９２】
2015521155.tif 000111
テトラヒドロフラン中の、６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物Ｎｏ．１０ａ）（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、及びＣ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチルアミン（２１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流した。別部分のＣ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチルアミン（２１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２５℃で終夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘプタン／酢酸エチルで溶出）で精製し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミド］８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（２０ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝４３７．１６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８０】
表９における式Ｉの実施例化合物は、化合物Ｎｏ．１６ｐｑの合成に準じて得られた。アミンの塩酸塩を使用する場合、過剰の３当量のトリエチルアミンを、更に、反応混合物に加えた。
【０２８１】
【表１８】
2015521155.tif 000112
【０２８２】
【表１９】
2015521155.tif 000113
【０２８３】
【表２０】
2015521155.tif 000114
【０２８４】
表１０における式Ｉの実施例化合物は、化合物ｎｏ．１６ｅの合成に準じて得られた。表で言及する場合。ラセミ体アミンは反応で使用され、ジアステレオマーの生成物は、キラル相のクロマトグラフィーで分別した。
【０２８５】
【表２１】
2015521155.tif 000115
【０２８６】
【表２２】
2015521155.tif 000116
【０２８７】
【表２３】
2015521155.tif 000117
【０２８８】
【表２４】
2015521155.tif 000118
【０２８９】
【表２５】
2015521155.tif 000119
【０２９０】
【表２６】
2015521155.tif 000120
【０２９１】
【表２７】
2015521155.tif 000121
【０２９２】
【表２８】
2015521155.tif 000122
【０２９３】
【表２９】
2015521155.tif 000123
【０２９４】
【表３０】
2015521155.tif 000124
【０２９５】
【表３１】
2015521155.tif 000125
【０２９６】
【表３２】
2015521155.tif 000126
【０２９７】
【表３３】
2015521155.tif 000127
【０２９８】
【表３４】
2015521155.tif 000128
【０２９９】
【表３５】
2015521155.tif 000129
【０３００】
【表３６】
2015521155.tif 000130
【０３０１】
【表３７】
2015521155.tif 000131
【０３０２】
【表３８】
2015521155.tif 000132
【０３０３】
【表３９】
2015521155.tif 000133
【０３０４】
【表４０】
2015521155.tif 000134
【０３０５】
【表４１】
2015521155.tif 000135
【０３０６】
【表４２】
2015521155.tif 000136
【０３０７】
【表４３】
2015521155.tif 000137
【０３０８】
【表４４】
2015521155.tif 000138
【０３０９】
【表４５】
2015521155.tif 000139
【０３１０】
【表４６】
2015521155.tif 000140
【０３１１】
【表４７】
2015521155.tif 000141
【０３１２】
【表４８】
2015521155.tif 000142
【０３１３】
【表４９】
2015521155.tif 000143
【０３１４】
【表５０】
2015521155.tif 000144
【０３１５】
【表５１】
2015521155.tif 000145
【０３１６】
【表５２】
2015521155.tif 000146
【０３１７】
【表５３】
2015521155.tif 000147
【０３１８】
【表５４】
2015521155.tif 000148
【０３１９】
【表５５】
2015521155.tif 000149
【０３２０】
【表５６】
2015521155.tif 000150
【０３２１】
【表５７】
2015521155.tif 000151
【０３２２】
【表５８】
2015521155.tif 000152
【０３２３】
【表５９】
2015521155.tif 000153
【０３２４】
【表６０】
2015521155.tif 000154
【０３２５】
【表６１】
2015521155.tif 000155
【０３２６】
【表６２】
2015521155.tif 000156
【０３２７】
【表６３】
2015521155.tif 000157
【０３２８】
【表６４】
2015521155.tif 000158
【０３２９】
【表６５】
2015521155.tif 000159
【０３３０】
【表６６】
2015521155.tif 000160
【０３３１】
【表６７】
2015521155.tif 000161
【０３３２】
【表６８】
2015521155.tif 000162
【０３３３】
【表６９】
2015521155.tif 000163
【０３３４】
【表７０】
2015521155.tif 000164
【０３３５】
【表７１】
2015521155.tif 000165
【０３３６】
【表７２】
2015521155.tif 000166
【０３３７】
【表７３】
2015521155.tif 000167
【０３３８】
【表７４】
2015521155.tif 000168
【０３３９】
【表７５】
2015521155.tif 000169
【０３４０】
【表７６】
2015521155.tif 000170
【０３４１】
【表７７】
2015521155.tif 000171
【０３４２】
【表７８】
2015521155.tif 000172
【０３４３】
【表７９】
2015521155.tif 000173
【０３４４】
【表８０】
2015521155.tif 000174
【０３４５】
【表８１】
2015521155.tif 000175
【０３４６】
【表８２】
2015521155.tif 000176
【０３４７】
【表８３】
2015521155.tif 000177
【０３４８】
【表８４】
2015521155.tif 000178
【０３４９】
【表８５】
2015521155.tif 000179
【０３５０】
【表８６】
2015521155.tif 000180
【０３５１】
【表８７】
2015521155.tif 000181
【０３５２】
【表８８】
2015521155.tif 000182
【０３５３】
【表８９】
2015521155.tif 000183
【０３５４】
【表９０】
2015521155.tif 000184
【０３５５】
【表９１】
2015521155.tif 000185
【０３５６】
【表９２】
2015521155.tif 000186
【０３５７】
【表９３】
2015521155.tif 000187
【０３５８】
【表９４】
2015521155.tif 000188
【０３５９】
【表９５】
2015521155.tif 000189
【０３６０】
【表９６】
2015521155.tif 000190
【０３６１】
【表９７】
2015521155.tif 000191
【０３６２】
【表９８】
2015521155.tif 000192
【０３６３】
【表９９】
2015521155.tif 000193
【０３６４】
【表１００】
2015521155.tif 000194
【０３６５】
【表１０１】
2015521155.tif 000195
【０３６６】
【表１０２】
2015521155.tif 000196
【０３６７】
【表１０３】
2015521155.tif 000197
【０３６８】
【表１０４】
2015521155.tif 000198
【０３６９】
【表１０５】
2015521155.tif 000199
【０３７０】
【表１０６】
2015521155.tif 000200
【０３７１】
【表１０７】
2015521155.tif 000201
【０３７２】
【表１０８】
2015521155.tif 000202
【０３７３】
【表１０９】
2015521155.tif 000203
【０３７４】
【表１１０】
2015521155.tif 000204
【０３７５】
【表１１１】
2015521155.tif 000205
【０３７６】
【表１１２】
2015521155.tif 000206
【０３７７】
【表１１３】
2015521155.tif 000207
【０３７８】
【表１１４】
2015521155.tif 000208
【０３７９】
【表１１５】
2015521155.tif 000209
【０３８０】
【表１１６】
2015521155.tif 000210
【０３８１】
【表１１７】
2015521155.tif 000211
【０３８２】
【表１１８】
2015521155.tif 000212
【０３８３】
【表１１９】
2015521155.tif 000213
【０３８４】
【表１２０】
2015521155.tif 000214
【０３８５】
【表１２１】
2015521155.tif 000215
【０３８６】
【表１２２】
2015521155.tif 000216
【０３８７】
【表１２３】
2015521155.tif 000217
【０３８８】
【表１２４】
2015521155.tif 000218
【０３８９】
【表１２５】
2015521155.tif 000219
【０３９０】
表１１における式１の実施例化合物は、化合物ｎｏ．１６ｉの合成に準じて得られた。
【０３９１】
【表１２６】
2015521155.tif 000220
【０３９２】
【表１２７】
2015521155.tif 000221
【０３９３】
【表１２８】
2015521155.tif 000222
【０３９４】
【表１２９】
2015521155.tif 000223
【０３９５】
【表１３０】
2015521155.tif 000224
【０３９６】
【表１３１】
2015521155.tif 000225
【０３９７】
【表１３２】
2015521155.tif 000226
【０３９８】
【表１３３】
2015521155.tif 000227
【０３９９】
【表１３４】
2015521155.tif 000228
【０４００】
【表１３５】
2015521155.tif 000229
【０４０１】
【表１３６】
2015521155.tif 000230
【０４０２】
【表１３７】
2015521155.tif 000231
【０４０３】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物ｎｏ．１６ｒａ）
【化９３】
2015521155.tif 000232
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中の、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物ｎｏ．１６ａｌ）（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメチルペルカプチド（９ｍｇ、０．１２６  ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で７時間加熱した。ナトリウムメチルペルカプチドの第二の部分（９ｍｇ）を添加した後、混合物を１２０℃で更に８時間加熱した。水（５ｍｌ）を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組合わせ、溶媒を蒸発させ、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１  ％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（２５ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝４４３．２３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４０４】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−アミド  （化合物ｎｏ．１６ｒｂ）
【化９４】
2015521155.tif 000233
ジメチルスルホキシド（０．７ｍｌ）中の、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−アミド（化合物ｎｏ．１６ｂｇ）（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器で、１３０℃、９０分間加熱した。粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−アミド（２５ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８分（方法２）；ｍ／ｚ＝４３６．０３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４０５】
６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  （（Ｒ）−１−チオフェン−２−イル−プロピル）−アミド  （化合物ｎｏ．１６ｒｃ）
【化９５】
2015521155.tif 000234
化合物ｎｏ．１６ｒｂの合成中、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  （（Ｒ）−１−チオフェン−２−イル−プロピル）−アミド）（８ｍｇ、１８％）を副生成物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝４０２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４０６】
表１２における式Ｉの実施化合物は、化合物ｎｏ．１６ｒｂの合成に準じて得られた。ある場合には、高い温度及び長い反応時間が必要であった。（表に示す）
【０４０７】
【表１３８】
2015521155.tif 000235
【０４０８】
酢酸（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチルエステル（化合物ｎｏ．１６ｒｇ）
【化９６】
2015521155.tif 000236
無水のジクロロメタン中の、６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド  （化合物ｎｏ．１６ｅｉ）（０．２１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１  ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）  及び４−ジメチルアミノ−ピリジン（約１ｍｇ）の混合物を終夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、抽出（ジクロロメタンで３回）し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、酢酸（Ｒ）−１−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチルエステル（５４ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝４５４．３１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４０９】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物ｎｏ．１６ｒｈ）
【化９７】
2015521155.tif 000237
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物ｎｏ．１６ｉｃ）（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びヨードトリメチルシラン（３２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で加熱した。反応を完結させた後、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（２４ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝４６３．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４１０】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物ｎｏ．１６ｒｉ）
【化９８】
2015521155.tif 000238
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（３−アミノ−フェニル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物ｎｏ．１１ａ及び３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−フェニルアミンから、化合物ｎｏ．１６ｅに準じて得られた）（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（１．５ｍｌ）中、２５℃で１時間撹拌した。全ての溶媒を蒸発させた後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［（Ｒ）−１−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（１３ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝５３９．４１（Ｍ＋Ｈ+）．
【０４１１】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［１−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物ｎｏ．１６ｒｊ）
【化９９】
2015521155.tif 000239
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−｛［１−（３−スルファモイル−フェニル）−エチル］−アミド｝（化合物ｎｏ．１６ｉｐ）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）溶液を、アセトニトリル中、５０℃で終夜撹拌した。全ての溶媒を蒸発させた後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［１−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（１１ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝５３９．４１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４１２】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−［（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−メチル−アミド］８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物ｎｏ．１６ｒｋ）
【化１００】
2015521155.tif 000240
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−｛メチル−［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物ｎｏ．７ｃの合成に準じて、水酸化ナトリウム／水／メタノールで鹸化して化合物ｎｏ．１６ｌから合成した）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４５分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン中の２Ｍのジメチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−［（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−メチル−アミド］８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（４２ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝４４１．２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４１３】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−［（（Ｓ）−１−イソプロピルカルバモイル−エチル）−メチル−アミド］８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物ｎｏ．１６ｒｌ）
【化１０１】
2015521155.tif 000241
化合物は、化合物ｎｏ．１６ｒｋの合成に準じて、出発化合物として、化合物１６ｌ及びイソプロピルアミンから得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝４５５．２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１４】
３−（（Ｒ）−１−｛［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−安息香酸（化合物ｎｏ．１６ｒｍ）
【化１０２】
2015521155.tif 000242
メタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）
中の、３−（（Ｒ）−１−｛［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−安息香酸メチルエステル（化合物ｎｏ．１１ａ及び３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−安息香酸メチルエステルから合成した）の溶液を１時間還流下で撹拌し、溶媒を蒸発させ、水を加え、溶液を過剰の塩酸水溶液で酸性にした。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、３−（（Ｒ）−１−｛［８−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−安息香酸（４１ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１分；ｍ／ｚ＝４９０．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４１５】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物ｎｏ．１６ｒｎ）
【化１０３】
2015521155.tif 000243
及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物ｎｏ．１６ｒｏ）
【化１０４】
2015521155.tif 000244
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］６−｛［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミド｝（化合物ｎｏ．１６ｅに準じて化合物ｎｏ．１１ａ、及び１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミンから合成した）（１５２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル中、５０℃で、終夜撹拌した。短いカートリッジを通して濾過した後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸でグラジエント）で精製し、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（１５ｍｇ、１０％）（ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝４３８．２４（Ｍ＋Ｈ+））、及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，８−ジカルボン酸６−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミド｝８−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（１７ｍｇ、１１％）（ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝４３８．２３（Ｍ＋Ｈ+））を得た。
【０４１６】
表１３における式Ｉの実施例化合物は、化合物ｎｏ．１６ｒｎ／１６ｒｏの合成に準じて得られた。
【０４１７】
【表１３９】
2015521155.tif 000245
【０４１８】
【表１４０】
2015521155.tif 000246
【０４１９】
７−ブロモ−６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物ｎｏ．１６ｒｕ）
【化１０５】
2015521155.tif 000247
クロロホルム（５ｍｌ）中の、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物ｎｏ．１６ｅ）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃、１８時間撹拌した。その後、過剰のジクロロメタンを加え、混合物を、連続して、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、７−ブロモ−６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（２００ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法  ３）：Ｒｔ＝１．８１分；ｍ／ｚ＝５４３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４２０】
７−クロロ−６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物ｎｏ．１６ｒｖ）
【化１０６】
2015521155.tif 000248
化合物は、化合物ｎｏ．１６ｒｕの合成に準じて，６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物ｎｏ．１６ｅ）及びＮ−クロロ−スクシンイミドから製造した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．９４分；ｍ／ｚ＝４９９．２３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４２１】
７−クロロ−６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物ｎｏ．１６ｒｗ）
【化１０７】
2015521155.tif 000249
化合物は、化合物ｎｏ．１６ｒｕの合成に準じて、６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（化合物ｎｏ．１６ａ）、及びＮ−クロロ−スクシンイミドから、製造した。 ＬＣ／ＭＳ（方法  ３）：Ｒｔ＝１．８６分；ｍ／ｚ＝４３０．２２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４２２】
７−メチル−６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物ｎｏ．１６ｒｘ）
【化１０８】
2015521155.tif 000250
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、７−ブロモ−６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物ｎｏ．１６ｒｕ）（５５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、テトラメチルスタンナン（１０１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６ｍｇ、５μｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射の元で、１１０℃で、１時間加熱した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、７−メチル−６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（４５ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８５分；ｍ／ｚ＝４７９．３２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４２３】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジカルボン酸ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（化合物ｎｏ．１６ｒｙ）
【化１０９】
2015521155.tif 000251
無水アセトン（６ｍｌ）中の、５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（５００ｍｇ、２．０３５ｍｍｏｌ；ＵＳ第２００４／０２０９８８６号に記載の手法に従って製造された）の溶液を、（３−ブロモ−プロポキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．０６３ｇ、０．９７３ｍｌ、４．０７０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６６３ｍｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分散させた。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。
【０４２４】
得られた粗製の１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（１１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の一部を、水及びイソプロパノールの１：１の混合物（２ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１１．６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨを０．１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ６に調整し、そして溶液を凍結乾燥する前に、ジクロロメタンとイソプロパノールの３：１の混合物で洗浄した。生成した白色固体は、更なる精製をせずに次の工程で用いた。
【０４２５】
得られた粗製の１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、連続して、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３９．５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５５．６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、そして、１０分後、（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミン（３９．２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水，飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］を白色固体として得た。粗製のビス−アミドを、ジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液（２ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、蒸発させ、水（１０ｍｌ）で凍結乾燥した。
【０４２６】
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、得られた粗製の、５−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（３１．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を、全ての出発化合物が消費されるまで、マイクロ波反応器内で１３０℃、５．５時間加熱した。生成した混合物を減圧下で濃縮し、水／アセトニトリル傾斜溶離剤で逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、水（１０ｍｌ）で凍結乾燥し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジカルボン酸  ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（２．５ｍｇ）を白色粉末として単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４４６．２４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４２７】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジカルボン酸ビス−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］  （化合物ｎｏ．１６ｒｚ）
【化１１０】
2015521155.tif 000252
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジカルボン酸ビス−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］（６．０ｍｇ）を、５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（３５４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ；ＵＳ第２００４／０２０９８８６号に記載の手法に従って製造した）、及び（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミン（２８４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）から出発して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６，８−ジカルボン酸ビス−［（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド］の製造に準拠して製造した。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝４４６．２４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４２８】
アフリカツメガエル卵母細胞中のＴＡＳＫ−１チャンネルに対する活性の測定
ヒトＴＡＳＫ−１チャンネルをアフリカツメガエル卵母細胞中で発現させた。この目的ために、卵母細胞をアフリカツメガエルから単離して濾胞除去した。次いで、インビトロで合成したＴＡＳＫ−１コード化ＲＮＡを卵母細胞に注入した。ＴＡＳＫ−１タンパク質発現の２日後に、ＴＡＳＫ−１電流を２本の微小電極による電圧固定法によって測定した。データを取得して、そしてＩＴＣ−１６インターフェース(Instrutech Corp., Long Island, USA)及びパルスソフトウェア(HEKA Elektronik, Lambrecht, Germany)に接続したＴＥＣ−１０ｃｘ増幅器(NPI Electronic, Tamm, Germany) を用いて解析した。卵母細胞を−９０ｍＶに固定し、そしてＴＡＳＫ−１媒介電流を５００ｍｓ電圧パルス間で４０ｍＶまで測定した。卵母細胞を、９６ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１．８ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ；水酸化ナトリウムでｐＨを７．４に調整）を含有するＮＤ９６緩衝液で連続的に灌流した。すべての実験は室温で行った。試験化合物は上昇する濃度（rising concentrations）で連続的に浴溶液に加えた。化合物の効果は化合物添加前のＴＡＳＫ−１制御電流の百分率阻害として算出した。ＩＣ50値は一般的用量反応にデータを当てはめることによって得た。
【０４２９】
表１４及び１５では、上記の実施例から式Ｉの化合物を用いてこのアッセイで測定した活性を示した（表１４にはＴＡＳＫ−１阻害に対するμＭでのＩＣ50値；表１５には５μＭの化合物濃度でのＴＡＳＫ−１阻害％）。
【０４３０】
【表１４１】
2015521155.tif 000253
【０４３１】
【表１４２】
2015521155.tif 000254
【０４３２】
【表１４３】
2015521155.tif 000255
【０４３３】
【表１４４】
2015521155.tif 000256
【０４３４】
【表１４５】
2015521155.tif 000257
【０４３５】
【表１４６】
2015521155.tif 000258
【０４３６】
【表１４７】
2015521155.tif 000259
【０４３７】
ブタでの不応期及び左心房脆弱性の検討
Knobloch et al. Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 2002. 366, 482-487に記載のように、麻酔をかけたブタの不応期の延長及び心房に対する抗不整脈活性について化合物を試験した。ここでは、抗不整脈作用は、左心房における早期に設定された過剰刺激（Ｓ２）によって誘発される心房性不整脈の発症の発生の阻害に関する（＝左心房脆弱性）。不応期の延長（不応性）は、試験化合物の投与終了の１５分後の不応期値ｖｓ.投与前の基礎値のパーセント増加として表される。不応期の延長の平均値は、３つの率（rate）（１５０／分、２００／分及び２５０／分）から示される。パーセントでの左心房脆弱性の阻害（不整脈の発症の阻害）に対する値は、試験化合物の投与前の３測定値（３時点）ｖｓ．投与後の最初の１時間時点を通じての少なくとも３測定値をいう。
【０４３８】
表１６では、左心房の不応期上の上記実施例から式Ｉの化合物の作用、及び記載された用量の静脈内（i.v.）投与後の麻酔をかけたブタのそれらの抗不整脈活性が示される。
【０４３９】
【表１４８】
2015521155.tif 000260
【０４４０】
ブタでの上気道崩壊性に及ぼす効果
閉塞性無呼吸に対する薬理効果を、閉塞性無呼吸のための大動物モデルである、クロラロース−ウレタン麻酔したブタ（２０〜３５ｋｇの体重範囲）で調べた。陰圧デバイスで発生させた陰圧を、上気道がデバイスで発生させた陰圧に曝されるように、少なくとも３呼吸用の気管の上部にカニューレによってかけた。これは、ビヒクルだけで処置した対照動物における、そして試験化合物を投与する前の処置群の動物における閉塞性無呼吸におけるように上気道虚脱をもたらした（ベースライン状態）。上気道の虚脱をもたらすのに異なるレベルの陰圧を使用した（−５０ｍｂａｒ、−１００ｍｂａｒ及び−１５０ｍｂａｒ）。これらの陰圧負荷は（negative pressure challenge）、ビヒクル又は試験化合物を与える前に数回、そしてビヒクル又は試験化合物の投与後に一定の間隔をおいて反復した。上気道が崩壊又は開口したかどうかは、気流測定によってそして上部気管に挿入したカニューレ中の気管圧によって判断した。上気道が陰圧によって崩壊した場合には、陰圧デバイスへの気流はゼロに近かった。第２のパラメータとして気管圧は上気道虚脱中にデバイスで発生した陰圧に近づいた。試験化合物を静脈内ボーラス注射によって投与した。有効な試験化合物の投与後、陰圧デバイスへの気流、及び上気道筋が活性化される吸気相の気圧に直ぐに近づいたという事実によって示されるように、上気道は陰圧負荷の間開口し、即ち崩壊しなかった。ビヒクル処置対照では、上気道虚脱は−５０ｍｂａｒ、−１００ｍｂａｒ及び−１５０ｍｂａｒでの陰圧負荷毎に生じた。
【０４４１】
表１７では、上記実施例からの式Ｉ化合物投与後の時間が示され、その間−１５０ｍｂａｒの陰圧で上気道虚脱（崩壊性の阻害時間）は生じなかった。データは崩壊性を阻害する化合物の有効性を示す
【０４４２】
【表１４９】
2015521155.tif 000261
【０４４３】
ＣＨＯ細胞中のｈＥＲＧチャンネルに対する効果の測定
ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル関連遺伝子）カリウムチャンネルの阻害は、それが危険な不整脈をもたらし得ることから望ましくない。クローン化ヒト心臓ｈＥＲＧチャンネルに対する式Ｉ化合物の効果を、全細胞パッチクランプ法を用いてインビトロモデルで評価した。ヒト心臓のＩKr電流の基礎となるカリウムチャンネルとしての、ｈＥＲＧを安定的に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞は、９５％空気及び５％二酸化炭素の雰囲気中で、１０％ウシ胎児血清、１ｘペニシリン／ストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Invitrogen, Carlsbad, CA, USA）で補足したＨＡＭのＦ−１２培地中で増殖した。パッチクランプ法に使用した細胞は、使用の１２〜３６時間前にガラス又はプラスチックカバースリップ上に播種した。ｈＥＲＧチャンネル電流は、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments, Foster City, CA, USA)でパッチクランプ法の全細胞構成を用いて室温で記録した。簡潔には、電極（３〜６ＭΩ抵抗）を、TW150Fガラスキャピラリーチューブ（World Precision Instruments, Sarasota, FL, USA）から作り出し、そしてピペット液（１２０ｍＭアスパラギン酸カリウム、２０ｍＭ塩化カリウム、４ｍＭアデノシン三リン酸ジナトリウム塩、５ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウムを含有；水酸化カリウムでｐＨを７．２に調整）で満たした。ｈＥＲＧ電流を正電圧パルス（２０ｍＶ）で、続いて負電圧パルス（−４０ｍＶ）で起動し、そしてオフライン解析のために記録した。一度、試験化合物なしでの外部液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２．８ｍＭ酢酸ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、１ｍＭ塩化カルシウムを含有；水酸化ナトリウムでｐＨを７．４に調整）で、即ち対照液で潅流した細胞からのｈＥＲＧ電流を安定化させると、特定の濃度での試験化合物を含有する外部液で、細胞を潅流した。各セルからの各濃度に対して、−４０ｍＶでの安定状態ｈＥＲＧテール電流のピーク振幅をピコアンペア（ｐＡ）で測定した。各濃度に対するｐＡでのピーク振幅（１０μＭの最大濃度まで）を同じセルからの対照液に対するそれと比較し、そして対照の％値として表した。複数濃度での％値から、ｈＥＲＧの阻害に対するＩＣ50値を決定することができる。
【０４４４】
表１８では、上記実施例から式Ｉの化合物の測定値から得られるｈＥＲＧの阻害に対するμＭでのＩＣ50値を示した。データは、化合物がｈＥＲＧチャンネルの望ましくない阻害を実質的に欠いているか、又はＴＡＳＫ−１阻害ｖｓ. ｈＥＲＧ阻害に対して顕著な選択性を有するかを示す。
【０４４５】
【表１５０】
2015521155.tif 000262
【国際調査報告】
2015521155.tif 000266
2015521155.tif 000267