(57)【要約】  一つの実施態様において、特定の官能化ピリジンＮ−オキシドの製法が提供される。一つの形態において、該官能化ピリジンＮ−オキシドは２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドを含む。該説明から更なる実施態様、形態、目的物、特徴物、利点、相様および利益が明らかになるにちがいない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015522016.tif 000040
［式中、
Ｌは単一結合を表すか、またはＲ1、ＳおよびＬは一緒になって４−、５−もしくは６−員環を表し、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は個々に水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
ｎは０−３からの整数であり、そして
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す］
に従う２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドの製法であって、
ここで、
ｉ）  式（ＩＩ）
【化２】
2015522016.tif 000041
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、およびｎは前に定義された通りであり、そして
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＲ4およびＲ5がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うエナミンが、式（ＩＩＩ）
【化３】
2015522016.tif 000042
［式中、
Ｙは前に定義された通りであり、そして
Ｘ1はハロゲン、ＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6またはＮＲ7Ｒ8を表し、ここでＲ6が水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、そしてＲ7およびＲ8が独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＲ7およびＲ8がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うα，β−不飽和ケトンと縮合されて、式（ＩＶ）
【化４】
2015522016.tif 000043
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｌおよびｎは前に定義された通りである］
に従う中間体化合物を提供し、そして
ｉｉ）  式（ＩＶ）に従う中間体化合物が、式（Ｖ）
【化５】
2015522016.tif 000044
［式中、Ｘ2はヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノまたはメルカプタンを表す］
に従うアミン求核試薬を使用して環化される、製法。
【請求項２】
式（ＩＶ）に従う中間体化合物の環化が還流条件下で実施される、請求項１の方法。
【請求項３】
還流条件が５０℃〜９０℃の範囲内の温度を含む、請求項２の方法。
【請求項４】
アミン求核試薬がヒドロキシルアミンである、請求項１の方法。
【請求項５】
ヒドロキシルアミンがヒドロキシルアミン塩酸の形態にある、請求項４の方法。
【請求項６】
環化が更に非求核性塩基の使用を含む、請求項５の方法。
【請求項７】
非求核性塩基がトリエチルアミンである、請求項６の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）に従うエナミンが約−２０℃〜約３５℃の温度で式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンと縮合される、請求項１の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）に従うエナミンが約−５℃〜約２０℃の温度で式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンと縮合される、請求項１の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）に従うエナミンが非極性溶媒中で式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンと縮合される、請求項１の方法。
【請求項１１】
非極性溶媒がトルエンである、請求項１０の方法。
【請求項１２】
ＹがＣＦ3である請求項１の方法。
【請求項１３】
Ｒ2およびＲ3が独立して水素、メチルまたはエチルを表す、請求項１の方法。
【請求項１４】
Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＹが前に定義された通りであり、Ｒ1がＣＨ3を表し、Ｌが単一結合を表し、そして式（Ｉ）の化合物が構造
【化６】
2015522016.tif 000045
［ここで、ｎ＝１−３］
をもつ、請求項１の方法。
【請求項１５】
Ｙが（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表し、Ｒ2およびＲ3が個々に水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、そしてｎが１−３からの整数である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
ＹがＣＦ3を表し、Ｒ2およびＲ3が個々に水素、メチルまたはエチルを表し、そしてｎが１−３からの整数である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
式（ＶＩ）
【化７】
2015522016.tif 000046
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、ｎおよびＹは前に定義された通りであり、
Ｘ3は場合により存在し、そして存在する時はＯを表し、
Ｘ4はＮＮＯ2、ＮＣＮ、ＮＣＯＯＲ9またはＮＣＯＮＨ2を表し、そして
Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す］
に従う化合物の調製において、式（Ｉ）に従う化合物を使用する方法を更に含む、請求項１の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）
【化８】
2015522016.tif 000047
［式中、
Ｌは単一結合を表すか、またはＲ1、ＳおよびＬは一緒になって４−、５−もしくは６−員環を表し、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は個々に水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
ｎは０−３からの整数であり、そして
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す］
に従う化合物を使用する方法を含んでなる、式（ＶＩ）
【化９】
2015522016.tif 000048
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、ｎおよびＹは前に定義された通りであり、
Ｘ3は場合により存在し、そして存在する時はＯを表し、
Ｘ4はＮＮＯ2、ＮＣＮ、ＮＣＯＯＲ9またはＮＣＯＮＨ2；を表し、そして
Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す］
に従う化合物を調製する方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）
【化１０】
2015522016.tif 000049
［式中、
Ｌは単一結合を表すか、またはＲ1、ＳおよびＬは一緒になって４−、５−もしくは６−員環を表し、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は個々に水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
ｎは０−３からの整数であり、そして
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す］
に従う２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドの製法であって、
ここで、式（ＩＶ）
【化１１】
2015522016.tif 000050
［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｌおよびｎは前に定義された通りである］
に従う化合物が、式（Ｖ）
【化１２】
2015522016.tif 000051
［式中、Ｘ2はヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノまたはメルカプタンを表す］に従うアミン求核試薬を使用して環化される、製法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）
【化１３】
2015522016.tif 000052
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌおよびｎは前に定義された通りであり、そして
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すかあるいはＲ4およびＲ5がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うエナミンが、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2015522016.tif 000053
［式中、
Ｙは前に定義された通りであり、そして
Ｘ1はハロゲン、ＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6またはＮＲ7Ｒ8を表し、ここでＲ6が水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、そしてＲ7およびＲ8が独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すかあるいはＲ7およびＲ8がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うα，β−不飽和ケトンと縮合されて、式（ＩＶ）に従う化合物を提供する、請求項１９の方法。
【請求項２１】
式（ＶＩ）
【化１５】
2015522016.tif 000054
［式中、ＹはＣ1−Ｃ4ハロアルキルを表す］
に従うアセチルクロリド化合物が、式（ＶＩＩ）
【化１６】
2015522016.tif 000055
［式中、Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキルを表す］
に従うアルキルビニルエーテルと反応されて、式（ＶＩＩＩ）
【化１７】
2015522016.tif 000056
に従う中間体化合物を提供し、そして式（ＶＩＩＩ）に従う中間体化合物が、式（ＩＩ）
【化１８】
2015522016.tif 000057
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌおよびｎは前に定義された通りであり、そして
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すかあるいはＲ4およびＲ5がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うエナミンと縮合されて、式（ＩＶ）に従う化合物を提供する、請求項１９の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、その内容が、参照により、その全体を本明細書に引用されたこととされる、２０１２年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／６６６，８１１号明細書に対する優先権を請求する。
【技術分野】
【０００２】
本文書に開示される発明は、例えば２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドを含む特定の官能化ピリジンＮ−オキシドの分野およびそれを調製し、使用する方法、に関する。
【背景技術】
【０００３】
有害生物集団の防除は現代農業、食品保存および衛生に対して不可欠である。農業に損失を引き起こす１万種を超える有害生物が存在する。世界中の農業の損害は、毎年数百万米ドルにのぼる。シロアリのような有害生物はまた、すべての種類の個人のおよび公共の構造物に損害を引き起こして、毎年数百万米ドルの損害をもたらすことが知られている。有害生物はまた、保存食品を摂食し、品質を低下させ、その結果、毎年数百万米ドルの損害のみならずまた、人間のために必須の食品の剥脱をもたらす。
【０００４】
特定の有害生物は近年使用される有害生物防除剤に対して耐性をもつか、または耐性になりつつある。数百という有害生物の種が一種以上の有害生物防除剤に耐性である。従って、新規の有害生物防除剤およびこのような有害生物防除剤の形成法の継続した需要が存在する。
【０００５】
特許文献１および２は、特定の有害生物防除剤のスルホキシイミン化合物につき記載しており、また、特許文献３は特定の有害生物防除剤のスルフィルイミン化合物につき記載している。幾つかの、これらのスルホキシイミンおよびスルフィルイミン化合物は、ピリジン官能基を含む。今や、驚くべきことには、そのピリジン官能基がＮ−酸化されている一種以上のこれらの化合物の形態が有害生物防除特性を示すことが発見された。ピリジンＮ−オキシドは一般に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）のような過酸による直接酸化から調製される。しかし、２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンのような幾つかの官能化ピリジンに対して、スルフィド官能基は酸化に感受性であるので、ｍＣＰＢＡによる直接酸化は好まれない。従って、このようなＮ−酸化化合物を形成する方法の需要が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，６７８，９２０号明細書
【特許文献２】米国特許第７，６８７，６３４号明細書
【特許文献３】米国特許第８，１８８，２９２号明細書
【発明の概要】
【０００７】
本明細書に開示される一つの実施態様は、例えば、２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドを含む特定の官能化ピリジンＮ−オキシドの製法に関する。一つの、より具体的な、しかし非限定的な形態において、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2015522016.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｌは単一結合を表すか、またはＲ1、ＳおよびＬは一緒になって４−、５−もしくは６−員環を表し、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し，
Ｒ2およびＲ3は個々に、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
ｎは０−３からの整数であり、そして
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す］
に従う２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドの製法が提供される。
【００１０】
一つの形態において、本方法は式（ＩＩ）
【００１１】
【化２】
2015522016.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌおよびｎは前に定義された通りであり、そして
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＲ4およびＲ5がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うエナミンを、式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化３】
2015522016.tif 000004
【００１４】
［式中、
Ｙは前に定義された通りであり、そして
Ｘ1はハロゲン、ＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6またはＮＲ7Ｒ8を表し、ここでＲ6が水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、そしてＲ7およびＲ8が独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すかあるいはＲ7およびＲ8がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うα，β−不飽和ケトンと縮合して、式（ＩＶ）
【００１５】
【化４】
2015522016.tif 000005
【００１６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｌおよびｎは前に定義された通りである］
に従う中間体化合物を提供する方法を含む。
【００１７】
この方法の形態は更に、還流条件下で、式（Ｖ）
【００１８】
【化５】
2015522016.tif 000006
【００１９】
［式中、Ｘ2はヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノまたはメルカプタンを表す］
に従うアミン求核試薬を使用して、式（ＩＶ）に従う中間体化合物を環化して、式（１）に従う化合物を提供する方法を含む。
【００２０】
他の形態において、本方法は、式（ＶＩ）
【００２１】
【化６】
2015522016.tif 000007
【００２２】
［式中、ＹはＣ1−Ｃ4ハロアルキルを表す］
に従うアセチルクロリド化合物を、式（ＶＩＩ）
【００２３】
【化７】
2015522016.tif 000008
【００２４】
［式中、Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキルを表す］
に従うアルキルビニルエーテルと反応させて、式（ＶＩＩＩ）
【００２５】
【化８】
2015522016.tif 000009
【００２６】
に従う中間体化合物を提供する方法を含む。
【００２７】
この方法の形態は更に、式（ＶＩＩＩ）に従う中間体化合物を、式（ＩＩ）
【００２８】
【化９】
2015522016.tif 000010
【００２９】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、およびｎは前に定義された通りであり、そして
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＲ4およびＲ5がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うエナミンと縮合して、式（ＩＶ）
【００３０】
【化１０】
2015522016.tif 000011
【００３１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｌおよびｎは前に定義された通りである］
に従う中間体化合物を提供する方法を含む。
【００３２】
次に式（ＩＶ）に従う中間体化合物は、還流条件下で、式（Ｖ）
【００３３】
【化１１】
2015522016.tif 000012
【００３４】
［式中、Ｘ2はヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノまたはメルカプタンを表す］
に従うアミン求核試薬を使用して環化されて、式（Ｉ）に従う化合物を提供する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の、より具体的なしかし非限定的な形態は、以下の種類：
（１）ＹがＣＦ3である式（Ｉ）の化合物、
（２）Ｒ2およびＲ3が独立して水素、メチルまたはエチルを表す式（Ｉ）の化合物、
（３）Ｒ1がＣＨ3を表し、そしてＬが単一結合を表す、すなわち、構造
【００３６】
【化１２】
2015522016.tif 000013
【００３７】
（ここでｎ＝１−３）をもつ、式（Ｉ）化合物、
（４）Ｒ1、ＳおよびＬが一緒になって飽和５−員環を形成し、そしてｎが０である、すなわち、構造
【００３８】
【化１３】
2015522016.tif 000014
【００３９】
をもつ、式（Ｉ）の化合物、
を含む。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の前記の種類の一つ以上の組み合わせ物が可能であることは当業者により認められると考えられる。
【００４１】
他の実施態様において、式（Ｉ）
【００４２】
【化１４】
2015522016.tif 000015
【００４３】
［式中、
Ｌは単一結合を表すかまたはＲ1、ＳおよびＬは一緒になって４−、５−もしくは６−員環を表し、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し，
Ｒ2およびＲ3は個々に、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
ｎは０−３からの整数であり、そして
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す］
に従う新化合物が提供される。
【００４４】
本実施態様における式（Ｉ）の化合物の、より具体的なしかし非限定的なナ形態は、以下の種類：
（１）ＹがＣＦ3である式（Ｉ）の化合物、
（２）Ｒ2およびＲ3が独立して水素、メチルまたはエチルを表す式（Ｉ）の化合物、
（３）Ｒ1がＣＨ3を表しそしてＬが単一結合を表す、すなわち、構造
【００４５】
【化１５】
2015522016.tif 000016
【００４６】
（ここでｎ＝１−３）をもつ、式（Ｉ）の化合物、
（４）Ｒ1、ＳおよびＬが一緒になって飽和５−員環を形成し、そしてｎが０である、すなわち、構造
【００４７】
【化１６】
2015522016.tif 000017
【００４８】
をもつ、式（Ｉ）の化合物、
を含む。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の前記の種類の一つ以上の組み合わせ物が可能であることは当業者により認められると考えられる。
【００５０】
更なる相様、実施態様、形態、特徴物、利益、目的物および利点は、これにより提供される詳細な説明から明白になるに違いない。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
発明の原理の理解を促進する目的のために、今度は、以下の実施態様が参照され、そしてそれらを説明するために特定の用語が使用される。しかし、それにより発明の範囲の限定は意図されないことが理解されなければならないと考えられるので、具体的に示される装置におけるこれらの変更および更なる更新、並びにその中に示されるような発明の原理の更なる応用は、本発明が関与する当業者に通常起こると考えられるようなものであると推定される。
【００５２】
特に別に限定されない限り、本明細書に使用されるような以下に挙げる用語は以下を意味することとする：
本明細書で使用される「アルケニル」は、炭素と水素よりなる、非環状、不飽和（少な
くとも一つの炭素−炭素二重結合）の、分枝もしくは非分枝の置換基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルを意味し、
本明細書で使用される「アルコキシ」は、更に炭素−酸素一重結合よりなるアルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシ（ｎｏｎｏｘｙ）およびデコキシを意味し、
本明細書で使用される「アルキル」は、炭素と水素よりなる、非環状の、飽和の、分枝または非分枝置換基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを意味し、
本明細書で使用されるような「アリール」は、水素と炭素よりなる環状芳香族置換基、例えば、フェニル、ナフチルおよびビフェニリルを意味し、
本明細書で使用されるような「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、
本明細書で使用されるような「ハロアルキル」は、更に、一から最大可能な数の、同一のまたは異なるハロよりなるアルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロメチル、トリクロロメチルおよび１，１，２，２−テトラフルオロエチルを意味し、そして
本明細書で使用されるような「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子、すなわちＮ、ＯまたはＳ、を含む５−もしくは６−員の芳香環を表し、これらのヘテロ芳香環は他の芳香族系に縮合されることができる。
【００５３】
本明細書に開示される化合物は一つ以上の立体異性体として存在することができる。様々な立体異性体は幾何学的異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。従って、本文書に開示される化合物は、ラセミ混合物、個々の立体異性体および光学的活性混合物を含むことができる。一つの立体異性体が他より活性である可能性があきることは当業者により認められると考えられる。個々の立体異性体および光学活性混合物は、選択的合成法により、分割された出発材料を使用する従来の合成法により、または従来の分割法により得ることができる。
【００５４】
一つの実施態様において、式（Ｉ）
【００５５】
【化１７】
2015522016.tif 000018
【００５６】
［式中、
Ｌは単一結合を表すかまたはＲ1、ＳおよびＬは一緒になって４−、５−もしくは６−員環を表し、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し，
Ｒ2およびＲ3は個々に、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
ｎは０−３からの整数であり、そして
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す］
に従う２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドの製法が提供される。
【００５７】
一つの形態において、この方法はスキームＡ：
【００５８】
【化１８】
2015522016.tif 000019
【００５９】
に示されるアプローチを使用する。
【００６０】
スキームＡにおいて、式（ＩＩ）
【００６１】
【化１９】
2015522016.tif 000020
【００６２】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、およびｎは前に定義された通りであり、そして
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すかあるいはＲ4およびＲ5がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うエナミンが、式（ＩＩＩ）
【００６３】
【化２０】
2015522016.tif 000021
【００６４】
［式中、
Ｙは前に定義された通りであり、そして
Ｘ1はハロゲン、ＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6またはＮＲ7Ｒ8を表し、ここでＲ6が水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、そしてＲ7およびＲ8が独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＲ7およびＲ8がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うα，β−不飽和ケトンと縮合されて、式（ＩＶ）
【００６５】
【化２１】
2015522016.tif 000022
【００６６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｌおよびｎは前に定義された通りである］
に従う中間体化合物を提供する。
【００６７】
更にスキームＡに示されるように、式（ＩＶ）に従う中間体化合物は、還流条件下で、式（Ｖ）
【００６８】
【化２２】
2015522016.tif 000023
【００６９】
［式中、Ｘ2はヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノまたはメルカプタンを表す］
に従うアミン求核試薬を使用して環化されて、式（Ｉ）に従う化合物を提供する。
【００７０】
式（ＩＩ）に従うエナミンは好都合には、適当な溶媒を使用して、またはそれを使用せずに、水吸着材の存在下において、適当に置換されたアルデヒドに対する適当に置換されたアミンの添加から調製されることができる。典型的には、適当に置換されたアルデヒドは、無水炭酸カリウムのような乾燥剤の存在下で、約−２０℃〜約２０℃で、無水二置換
アミンと反応され、そして生成物は定常法により単離され、そして通常、更に精製せずに使用される。例えば、式（ＩＩ）に従うエナミンが以下の構造
【００７１】
【化２３】
2015522016.tif 000024
【００７２】
をもつ、一つの非限定的形態において、適当に置換されたアルデヒドは無水炭酸カリウムのような乾燥剤の存在下で約−２０℃〜約２０℃で、ピロリジンと反応され、そして生成される生成物は定常法により単離され、そして通常、更なる精製なしに使用される。式（ＩＩ）に従うエナミンの生産に関する更なる詳細は例えば、それにより、その内容が、それらの全体を、参照により本明細書に引用されたこととされる、米国特許公開第２００８／００３３１８０号明細書に認められる。
【００７３】
式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンは市販されているか、または対応するビニル系基剤（ｖｉｎｙｌｏｇｏｕｓ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ）およびアシル化剤から調製することができる。例えば、一つの形態において、アルキルビニルエーテルは無水ハロアルキル酢酸でアシル化されて、式（ＩＩＩ）に従う化合物を生成することができる。
【００７４】
縮合法には、ほぼ等モル量の式（ＩＩ）に従うエナミンおよび式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンが必要である。
【００７５】
一つの形態において、縮合は約−２０℃〜約３５℃の温度で実施される。他の、より具体的な形態においては、約−５℃〜約２０℃の温度が使用される。
【００７６】
式（ＩＩ）に従うエナミンの、式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンとの縮合は、溶媒を含まない条件下で実施される形態も想定されるが、極性または非極性溶媒中で実施することができる。極性溶媒の非限定的例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホシキドを含み、他方、非極性溶媒の非限定的例は、炭化水素および、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒を含む。一つの具体的なしかし非限定的形態において、この縮合はトルエン中で実施される。
【００７７】
一つの相様において、式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンは式（ＩＩ）に従うエナミンの前以て形成された混合物に添加される。
【００７８】
典型的な縮合反応において、式（ＩＩ）に従うエナミンは約−５℃〜約２０℃で所望の溶媒に溶解され、そして式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンが添加漏斗を介してこの溶液に連続添加される。混合物は、式（ＩＩ）に従うエナミンおよび式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンが消費されるまで撹拌される。トルエンのような非極性溶媒の使用により、式（ＩＶ）に従う中間体化合物は更なる単離または精製を伴わずに、そのまま使用されることができる。
【００７９】
式（ＩＶ）に従う中間体化合物の、式（Ｖ）に従うアミン求核試薬との環化は、還流条件下、すなわち、５０℃〜９０℃の範囲内の温度で実施される。前記のように、Ｘ2はヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノまたはメルカプタンを表すことができる。反応スキームＡに使用されるアミン求核試薬はまた、酸性塩の形態で存在することもできる。アミン求核試薬の酸性塩の形態が使用される時は、酸性塩の類似体を中和するために非求核性塩基もまた使用される。非求核性塩基の非限定的例は炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロウンデス−７−エンを含む。Ｘ2がヒドロキシルを表し、そして式（Ｖ）に従う化合物がヒドロキシルアミンである、一つの非限定的形態においては、反応スキームＡにはトリエチルアミンと一緒にヒドロキシルアミン塩酸が使用される。更に、式（Ｖ）に従うアミン求核試薬および、存在する時は、非求核性塩基における他のバリエーションが可能であり、検討されることが認められるにちがいない。
【００８０】
式（ＩＶ）に従う中間体化合物の環化は、式（ＩＩ）に従うエナミンおよび式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンの縮合と同一溶媒中で実施することができる。
【００８１】
他の形態において、本実施態様の方法はスキームＢに示されたアプローチを使用する：
【００８２】
【化２４】
2015522016.tif 000025
【００８３】
スキームＢにおいては、そのＹがＣ1−Ｃ4ハロアルキルを表す式（ＶＩ）に従うアセチルクロリド化合物が、そのＲ10がＣ1−Ｃ4アルキルを表す式（ＶＩＩ）に従うアルキルビニルエーテルと反応される。該方法においては、一方または他方の過剰を使用することができるが、一般に、ほぼ等モル量の式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）に従う化合物が使用される。一つの特定の形態において、式（ＶＩＩ）に従う１０〜５０パーセントの化学量論的過剰のアルキルビニルエーテルが使用される。
【００８４】
本反応は、溶媒の不在下において、例えば、式（ＶＩＩ）に従うアルキルビニルエーテルの過剰を伴って、または無水有機溶媒の存在下において、のいずれでも実施される。適切な溶媒の非限定的例は、トルエンのような芳香族炭化水素を含む炭化水素溶媒である。反応は約−１０℃〜約３５℃の温度で実施することができる。一つの特定の形態においては、約０℃〜約２０℃の温度が使用される。典型的な反応においては、式（ＶＩ）に従うアセチルクロリド化合物は、０〜５℃間で、混ぜ物なし（ｎｅａｔ）で、または炭化水素溶媒の存在下で、のいずれかで、式（ＶＩＩ）に従うアルキルビニルエーテルの表面下に泡立てられる。反応物は、温度を室温以下に維持しながら、約１時間にわたり撹拌しながら放置して暖められる。式（ＶＩＩＩ）に従う中間体化合物を含む粗反応混合物は、反応混合物の更なる単離または精製を伴わずにそのまま使用することができる。
【００８５】
次に、式（ＶＩＩＩ）に従う中間体化合物は、第三級アミン塩基の存在下で式（ＩＩ）に従うエナミンと縮合されて、そのＹがＣ1−Ｃ4ハロアルキルを表す式（ＩＶ）に従う中間体化合物を提供する。縮合工程には、式（ＶＩＩＩ）に従う中間体化合物と式（ＩＩ）に従うエナミンのほぼ等モル量が必要であり、特定の形態においては、少なくとも１当量の第三級アミン塩基が必要であり、約１と約２当量の間が使用される。
【００８６】
この縮合は約−２０℃〜約３５℃の温度で実施することができる。一つの特定の形態においては、約−５℃〜約２０℃の温度が使用される。この縮合は非極性または極性の非プロトン溶媒中で実施することができる。代表的な非極性溶媒は、炭化水素溶媒および芳香族炭化水素を含む。極性の非プロトン溶媒もまたこの化学反応にとって良い選択物である。特定の、しかし非限定的形態においては、アセトニトリルまたはトルエンのいずれかが使用される。一つの形態においては、式（ＶＩＩＩ）に従う中間体化合物が、式（ＩＩ）に従うエナミンと第三級アミン塩基との前以て形成された混合物に添加される。典型的な縮合反応においては、式（ＩＩ）に従うエナミンと、少なくとも化学量論的量の第三級アミン塩基が約−５０℃〜約２００℃の所望の溶媒に溶解され、そして式（ＶＩＩＩ）に従う中間体化合物がこの溶液に添加漏斗を介して連続添加される。混合物は、式（ＶＩＩＩ）に従う中間体化合物と式（ＩＩ）に従うエナミンが消費されるまで撹拌される。式（ＩＶ）に従う中間体化合物は更なる単離または精製なしにそのまま使用することができる。スキームＢのアプローチの、以上の工程に関する更なる詳細は、これにより、その内容が、参照によりそれらの全体を本明細書に引用されたこととされる、国際公開第２０１０／００２５７７号パンフレットに提供されている。
【００８７】
スキームＢに更に示されるように、このアプローチにより調製される式（ＩＶ）に従う中間体化合物は次に、前記の、式（Ｖ）に従うアミン求核試薬を使用して環化される。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の、より具体的なしかし非限定的な形態は以下の種類：
（１）ＹがＣＦ3である式（１）の化合物、
（２）Ｒ2とＲ3が独立して水素、メチルまたはエチルを表す式（１）の化合物、
（３）Ｒ1がＣＨ3を表しそしてＬが単一結合を表す、すなわち、構造
【００８９】
【化２５】
2015522016.tif 000026
【００９０】
（ここでｎ＝１−３）をもつ、式（１）の化合物、
（４）Ｒ1、ＳおよびＬが一緒になって飽和５−員環を形成し、そしてｎが０である、すなわち、構造
【００９１】
【化２６】
2015522016.tif 000027
【００９２】
をもつ、式（１）の化合物、
を含む。
【００９３】
式（１）の化合物の前記の種類の一つ以上の組み合わせ物が可能であることは当業者により認められると考えられる。
【００９４】
Ｎ−置換スルフィルイミンまたはスルホキシイミン・ピリジンＮ−オキシド化合物を調製するために、例えば、米国特許第７，６７８，９２０号、第７，６８７，６３４号および第８，１８８，２９２号明細書に記載された様々なＮ−置換スルフィルイミンおよびスルホキシイミン・ピリジン化合物の調製において、例えば、対応する２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジン中間体の代わりに、本明細書に記載の２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドを使用することができる。米国特許第７，６７８，９２０号、第７，６８７，６３４号および第８，１８８，２９２号明細書の内容はそれにより、参照により、それらの全体を本明細書に引用されたこととされる。
【００９５】
従って、更なる実施態様において、本明細書に開示された２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドを使用する、式（ＩＸ）
【００９６】
【化２７】
2015522016.tif 000028
【００９７】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、ｎおよびＹは前に定義された通りであり、
Ｘ3は場合により存在し、存在する時はＯを表し、
Ｘ4はＮＮＯ2、ＮＣＮ、ＮＣＯＯＲ9またはＮＣＯＮＨ2を表し、そして
Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す］
に従う特定のＮ−置換スルフィルイミンまたはスルホキシイミン・ピリジンＮ−オキシド化合物の製法は、反応スキームＣ：
【００９８】
【化２８】
2015522016.tif 000029
【００９９】
に示される。
【０１００】
式（ＩＸ）に従う化合物の所望される最終形態に応じて、スキームＣは、Ｎ−置換スルフィルイミンピリジンＮ−オキシド化合物を提供するための式（１）に従う化合物に対するＸ4の添加、またはＮ−置換スルホキシイミン・ピリジンＮ−オキシド化合物を提供するための式（１）に従う化合物に対するＸ3およびＸ4両方の添加を表す。
【０１０１】
一つの形態において、Ｘ4がＮＮＯ2を表すＮ−置換スルフィルイミン・ピリジンＮ−オキシド化合物の調製は、スキームＣにおいて、無水酢酸の存在下で、ニトラミドとの式（１）に従う化合物の反応を伴う。他の形態において、Ｘ4がＮＣＮを表すＮ−置換スルフィルイミン・ピリジンＮ−オキシド化合物の調製は、スキームＣにおいて、シアナミドの存在下でヨードベンゼン二酢酸による式（１）に従う化合物の酸化を伴う。この酸化はＣＨ2Ｃｌ2のような極性の非プロトン溶媒中で実施することができる。この性状の、そしてそこで本明細書に開示される２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ
−オキシドが使用されて、対応するＮ−置換スルフィルイミンピリジンＮ−オキシドを提供することができると考えられる、Ｎ−置換スルフィルイミンピリジンの調製に関する更なる詳細は、米国特許第８，１８８，２９２号明細書に開示されている。
【０１０２】
式（ＩＸ）に従う、すなわちＸ3が存在し、そしてＯを表すＮ−置換スルホキシイミン・ピリジンＮ−オキシド化合物の調製は、前記のＮ−置換スルフィルイミン・ピリジンＮ−オキシド化合物の更なる酸化により達成することができる。例えば、一つの非限定的形態において、シアナミドの存在下でヨードベンゼン二酢酸による式（１）に従う化合物の酸化により添加されたＮＣＮを含むＮ−置換スルフィルイミン・ピリジンＮ−オキシド化合物は更に、炭酸カリウムのような塩基の存在下でメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）により酸化されて、対応するＮ−置換スルホキシイミン・ピリジンＮ−オキシド化合物を提供することができる。この反応はエタノールと水のようなプロトンの極性溶媒中で実施することができる。
【０１０３】
式（ＩＸ）に従う、すなわちＸ3が存在し、そしてＯを表すＮ−置換スルホキシイミン・ピリジンＮ−オキシド化合物の調製はまた、式（１）に従う化合物に対するＸ3およびＸ4の段階的添加により達成することができる。例えば、式（１）に従う化合物は、０℃未満で、ジクロロメタンのような極性溶媒中でｍＣＰＢＡにより酸化されて、スルホキシドを提供することができる。スルホキシドはその後、加熱下で、クロロホルムのような非プロトン溶媒中で、濃硫酸の存在下で、ナトリウムアジドでイミン化されて、スルホキシイミンを提供することができる。例えば、Ｘ3が存在し、そしてＸ4がＮＮＯ2、ＮＣＮ、ＮＣＯＯＲ4を表す場合は、このスルホキシイミンは、緩徐に上昇された温度下で、無水酢酸の存在下で、硝酸でニトロ化されるか、または、塩基の存在下で、ブロモシアンでシアン化されるか、または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の存在下でアルキル（Ｒ9）クロロホルメートでカルボン酸化（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｄ）されて、Ｎ−置換スルホキシイミンを提供することができる。塩基は有効なシアン化およびカルボン酸化に必要であり、好まれる塩酸はＤＭＡＰであり、そこで有効なニトロ化反応のための触媒として硫酸が使用される。この性状の、そして本明細書に開示された２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドが使用されて、対応するＮ−置換スルホキシイミン・ピリジンＮ−オキシドを提供することができると考えられる、Ｎ−置換スルホキシイミン・ピリジンの調製物に関する更なる詳細は、米国特許第７，６７８，９２０および第７，６８７，６３４号明細書に開示されている。
【０１０４】
Ｘ4がＮＣＯＮＨ2を表す式（ＩＸ）に従うＮ−置換スルホキシイミンピリジンＮ−オキシド化合物の調製は、ＮＣＮが添加された、すなわち以下の構造
【０１０５】
【化２９】
2015522016.tif 000030
【０１０６】
をもつ式（ＩＸ）に従うスルホキシイミン化合物を酸加水分解することにより実施することができる。
【０１０７】
本反応に使用することができる酸の非限定的例は、硫酸、塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸および硝酸を含む。
【０１０８】
一つの形態において、酸加水分解反応は、約５０℃〜約９０℃の温度で、外気圧において実施されるが、所望される場合は、より高いまたはより低い温度および圧力の使用が考慮される。
【０１０９】
酸加水分解反応に使用することができる溶媒の非限定的例は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホシキドのような極性溶媒を含む。
【実施例】
【０１１０】
実施例は具体化の目的のためであり、本文書中に開示された発明を、これらの実施例に開示された実施態様のみに限定するものと解釈してはならない。
【０１１１】
市販源から得た出発材料、試薬および溶媒は、更に精製せずに使用した。分子は、ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗまたはＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ内の命名プログラムに従って命名された、それらの知られた名称を与えられる。このようなプログラムが分子を命名することができない場合は、その分子は従来の命名法を使用して命名される。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ装置を使用して実施された。ガスクロマトグラフィーはＡｇｉｌｅｎｔ  ６８５０  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ＧＣシステムを使用して、または毛細管によるコールドオンカラム注入能力を伴うＡｇｉｌｅｎｔ  ６８９０上で実施された。ＨＰＬＣは自動サンプル採取装置、真空脱気装置、カラムヒーターおよびＵＶ検出装置を含むＡｇｉｌｅｎｔ  １２００システムを使用して実施した。
【０１１２】
実施例１：  ５−（１−（メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンＮ−オキシド（１）の小規模調製
【０１１３】
【化３０】
2015522016.tif 000031
【０１１４】
トルエン中で、１−（３−メチルチオブト−１−エニル）ピロリドン（２）
【０１１５】
【化３１】
2015522016.tif 000032
【０１１６】
の、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン（３）
【０１１７】
【化３２】
2015522016.tif 000033
【０１１８】
との縮合反応は、トルエン中２７重量％の１，１，１−トリフルオロ−６−（メチルチオ）−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン（４）
【０１１９】
【化３３】
2015522016.tif 000034
【０１２０】
を生成した。トルエン中４０３ｍｇ（０．３７ミリモル）の２７重量％の１，１，１−トリフルオロ−６−（メチルチオ）−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン（４）を、還流コンデンサーを備え、ブリーチ気体洗浄装置に換気された、２５ｍＬ用三首丸底フラスコに添加した。この混合物に、３４ｍｇ（０．３４ミリモル）のトリエチルアミンを一度に添加した。反応混合物を約１２．８℃に冷却し、次に２４ｍｇ（０．３４ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸を一度に添加した。反応混合物を緩徐に８５℃に加熱し、１時間４５分間撹拌した。次に反応混合物を外気温に冷却した。この混合物を機器分析および精製のために多数の画分に分割した。反応混合物の一部をトル
エンと水間で分配した。有機層および水層の両方をＬＣ／ＭＳにより分析した。両層が、５−（１−（メチルチオ）エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンＮ−オキシド（Ｃ9Ｈ10Ｆ3ＮＯＳ）の分子コンシステンシーをもつピークをもつことが確認された。計算値ｍ／ｚ＝２３７．０４．実測値ｍ／ｚ＝２３７．０４。
【０１２１】
２０ｃｍ×２０ｃｍのプレート（１０００ミクロン）上に２ｍＬの反応混合物を塗布し、そしてヘキサンと２−プロパノール間に４：１の比率をもつ混合物でそれを溶出することにより、予備薄層クロマトグラフィーを使用して少量の反応混合物を精製した（Ｒｆは約０．５〜０．６であった）。プレートから適当な帯を切取り、２０ｍＬの酢酸エチルを使用してシリカゲルから抽出した。この分離物の最良の画分からプロトンＮＭＲを採った。この物質は少量の酢酸エチルを含んだが、所望化合物の化学シフトは以下である：  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２２】
実施例２：  ５−（１−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
Ｎ−オキシド（１）の大規模調製：
【０１２３】
【化３４】
2015522016.tif 000035
【０１２４】
５．０ｇ（０．０３モル）の１−（３−メチルチオブト−１−エニル）ピロリドン（２）および１００ｍＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）を、磁気撹拌装置、窒素吹き込み口、添加漏斗および還流コンデンサーを備えた、乾燥した２５０ｍＬ用丸底フラスコに添加した。次に、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン（３）（ＥＴＦＢＯ）（４．９ｇ，、０．０３ミリモル）を２〜３分間にわたり滴下し、そして生成された暗色溶液を室温で１時間撹拌した。次に、２．１ｇ（０．０３モル）のヒドロキシルアミン塩酸、次に４．２ｍＬ（０．０３モル）のトリエチルアミンをこの溶液に添加した。次に反応物を８５℃で２時間還流し、冷却し、そしてアリコートをＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳにより分析し、それは反応が本質的に完了し、出発材料が残留しないこと、および２種の新規生成物の存在を示した。ＧＣ／ＭＳによる分析時に同定された主要生成物は、５−（１−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンＮ−オキシド（１）に与えられた構造と一致し、そして少量生成物はＥＴＦＢＯとピロリジンのアミノ基移転反応生成物であるように見えた。次に、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、約１００ｍＬの水中に注入し、３回の１００ｍＬ容量のエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過し、そして回転蒸発装置上で真空下濃縮した。粗生成物（６．１ｇ）を２０分間にわたり１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲおよびＧＣ／ＭＳによる分析時に５−（１
−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンＮ−オキシド（１）に与えられた構造と一致した、２．２ｇの黄色液体を単離した。３１％単離収率。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）．計算  ｍ／ｚ＝２３７．０４．実測  ｍ／ｚ＝２３７．０４。
【０１２５】
実施例３：  Ｎ−シアノ−Ｓ−［１−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）エチル］−Ｓ−メチルスルフィルイミンＮ−オキシド（５）の調製：
【０１２６】
【化３５】
2015522016.tif 000036
【０１２７】
２．２ｇ（０．００９２モル）の５−（１−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンＮ−オキシド（１）、０．３８ｇ（０．００９２モル）のシアナミドおよび１００ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、磁気撹拌装置、窒素吹き込み口および温度計を備えた乾燥した２５０ｍＬ用丸底フラスコに添加した。溶液を約４℃に冷却し、ヨードベンゼン二酢酸（３．０ｇ、０．００９２モル）を一度に添加した。反応物を０〜４℃で２時間撹拌し、放置して徐々に室温に暖め、次に窒素下の外気温で撹拌した。１３時間後に、反応混合物のアリコートを、１．０ｍＬ／分の流速をもつＹＭＣ  ＡＱ  カラム（Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用するＨＰＬＣにより分析した。アセトニトリル（ＡＣＮ）および０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水を溶媒として使用した。２５分間にわたり、２０％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡを含む８０％の水で開始し、９５％のＡＣＮ／０．０５％のＴＦＡを含む５％の水に移行する直線勾配を使用した。ＨＰＬＣ分析は、反応が本質的に完了したことを示した。次に反応混合物を約２００ｍＬのＡＣＮで希釈し、２回の１００ｍＬ容量のヘキサンで洗浄して、ヨードベンゼン副産物を除去した。ＡＣＮ溶液を回転蒸発装置上で真空下濃縮し、生成された粗生成物を２０分間にわたり、５０％ヘキサン／５０％アセトン〜１００％アセトンに移行した勾配を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。純粋画分を合わせ、回転蒸発装置上で真空下濃縮すると、１．７ｇの黄色の固体を与え、それは３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣ／ＭＳによる分析時にＮ−シアノ−Ｓ−［１−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）エチル］−Ｓ−メチルスルフィルイミンＮ−オキシド（５）に与えられた構造に一致した（異性体の混合物）。実測値：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝３４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．４４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，３Ｈ）．  ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８［Ｍ＋Ｈ］+．  Ｍ
Ｐ＝１３９−１４１℃（ｄ）。
【０１２８】
実施例４：  Ｎ−シアノ−Ｓ−［１−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）エチル］−Ｓ−メチルスルホキシイミンＮ−オキシド（６）の調製：
【０１２９】
【化３６】
2015522016.tif 000037
【０１３０】
１．３ｇ（４．７モル）のＮ−シアノ−Ｓ−［１−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）エチル］−Ｓ−メチルスルフィルイミンＮ−オキシド（５）および１００ｍＬの塩化メチレンを、磁気撹拌装置、窒素吹き込み口、添加漏斗、温度計および還流コンデンサーを備えた、乾燥した２５０ｍＬ用丸底フラスコに添加した。溶液を１０℃に冷却し、１．７ｍＬの、水溶液中４０重量％の過マンガン酸ナトリウムを、温度を４０℃未満に維持する速度で滴下した。この添加が完了後に、反応物を５℃で３０分間撹拌し、放置して室温に暖めた。反応混合物のアリコートのＨＰＬＣ分析が、反応が本質的に完了したことを示した。次に、溶液を瀘紙を通して瀘過し、瀘液を重亜流酸ナトリウム溶液と水で洗浄した。次にＭＤＣ溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、そして回転蒸発装置上で真空濃縮した。１２０ｍｇの黄色の油を単離し、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、それが少量の所望の生成物を含んだことを示した。この分析に基づいて、所望の生成物はＭＤＣ中で低い溶解度をもつように見える。最初の瀘過からの瀘紙を、約２００ｍＬのアセトン中に抽出した。次にこの抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過し、回転蒸発装置上で真空下濃縮した。粘性の黄色の固体を単離し、２０分間にわたり、２５％ヘキサン／７５％アセトン〜１００％アセトンに移行する勾配を使用して、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。純粋画分を合わせ、ストリッピングすると、７４．１ｍｇの白色固体を与え、それは３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより分析すると、Ｎ−シアノ−Ｓ−［１−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）エチル］−Ｓ−メチルスルホキシイミンＮ−オキシド（６）に与えられる構造と一致した。実測値：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，３Ｈ）．  ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４［Ｍ＋Ｈ］+．  ＭＰ＝２２８−２３１℃。
【０１３１】
実施例５〜６：
実施例５および６の化合物（９）および（１０）はそれぞれ以下の表１に示される。化合物（７）および（８）（これらも以下の表１に示される）は、前記の反応スキームＡに従い、そして実施例１および２と関連した前記のものに類似の方法を使用して調製された。次に化合物（９）および（１０）を、実施例３および４と関連した前記のものと類似の方法を使用して、化合物（７）および（８）それぞれから調製した。
【０１３２】
【表１】
2015522016.tif 000038
【０１３３】
実施例７：
実施例７の化合物（１１）は以下の表２に示される。化合物（６）を前記のものに類似の方法を使用して酸加水分解して、化合物（１１）を提供した。
【０１３４】
【表２】
2015522016.tif 000039
【０１３５】
本発明は、以上の説明において具体的に示され、詳細に説明されたが、それは説明的であり、非限定的な性質をもつと考えることができ、特定の実施態様のみが示され、説明され、そして本発明の精神内に入るすべての変更および修正が保護されることが所望されることは理解される。前記の説明に使用される、好ましい、好適に、好まれる、またはより好まれる、のような言語の使用は、そのように記載された特徴物がより望ましい可能性があることを示すが、しかし、それは必須ではないかも知れず、それをもたない実施態様が、その範囲が以下の請求の範囲により規定される本発明の範囲内にあると推定することができることは理解されるべきである。請求の範囲を読む際に、「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、「少なくとも一つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」または「少なくとも一部分（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｐｏｒｔｉｏｎ）」の言語が使用される時は、請求の範囲内にその反対を具体的に記述されない限り、請求の範囲を唯一の項目に限定する意図はないことが意図される。言語「少なくとも一部分」および／または「一部分」が使用される時は、その項目は、具体的にその反対に記述されない限り、一部分および／または全体の項目を含むことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月3日(2015.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015522016.tif 000058
［式中、
Ｌは単一結合を表すか、またはＲ1、ＳおよびＬは一緒になって４−、５−もしくは６−員環を表し、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は個々に水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
ｎは０−３からの整数であり、そして
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す］
に従う２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドの製法であって、
ここで、
ｉ）  式（ＩＩ）
【化２】
2015522016.tif 000059
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、およびｎは前に定義された通りであり、そして
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＲ4およびＲ5がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うエナミンが、式（ＩＩＩ）
【化３】
2015522016.tif 000060
［式中、
Ｙは前に定義された通りであり、そして
Ｘ1はハロゲン、ＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6またはＮＲ7Ｒ8を表し、ここでＲ6が水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、そしてＲ7およびＲ8が独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すかあるいはＲ7およびＲ8がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うα，β−不飽和ケトンと縮合されて、式（ＩＶ）
【化４】
2015522016.tif 000061
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｌおよびｎは前に定義された通りである］
に従う中間体化合物を提供し、そして
ｉｉ）  式（ＩＶ）に従う中間体化合物が、式（Ｖ）
【化５】
2015522016.tif 000062
［式中、Ｘ2はヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノまたはメルカプタンを表す］
に従うアミン求核試薬を使用して環化される、製法。
【請求項２】
式（ＩＶ）に従う中間体化合物の環化が還流条件下で実施される、請求項１の方法。
【請求項３】
還流条件が５０℃〜９０℃の範囲内の温度を含む、請求項２の方法。
【請求項４】
アミン求核試薬がヒドロキシルアミンである、請求項１の方法。
【請求項５】
ヒドロキシルアミンがヒドロキシルアミン塩酸の形態にある、請求項４の方法。
【請求項６】
環化が更に非求核性塩基の使用を含む、請求項５の方法。
【請求項７】
非求核性塩基がトリエチルアミンである、請求項６の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）に従うエナミンが約−２０℃〜約３５℃の温度で式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンと縮合される、請求項１の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）に従うエナミンが約−５℃〜約２０℃の温度で式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンと縮合される、請求項１の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）に従うエナミンが非極性溶媒中で式（ＩＩＩ）に従うα，β−不飽和ケトンと縮合される、請求項１の方法。
【請求項１１】
非極性溶媒がトルエンである、請求項１０の方法。
【請求項１２】
ＹがＣＦ3である請求項１の方法。
【請求項１３】
Ｒ2およびＲ3が独立して水素、メチルまたはエチルを表す、請求項１の方法。
【請求項１４】
Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＹが前に定義された通りであり、Ｒ1がＣＨ3を表し、Ｌが単一結合を表し、そして式（Ｉ）の化合物が構造
【化６】
2015522016.tif 000063
［ここで、ｎ＝１−３］
をもつ、請求項１の方法。
【請求項１５】
Ｙが（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表し、Ｒ2およびＲ3が個々に水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、そしてｎが１−３からの整数である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
ＹがＣＦ3を表し、Ｒ2およびＲ3が個々に水素、メチルまたはエチルを表し、そしてｎが１−３からの整数である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
更に、式（ＶＩ）
【化７】
2015522016.tif 000064
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、ｎおよびＹは前に定義された通りであり、
Ｘ3は場合により存在し、そして存在する時はＯを表し、
Ｘ4はＯ2、ＮＣＮ、ＮＣＯＯＲ9またはＮＣＯＮＨ2を表し、そして
Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す］
に従う化合物の調製において、式（Ｉ）に従う化合物を使用する方法を更に含む、請求項１の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）
【化８】
2015522016.tif 000065
［式中、
Ｌは単一結合を表すかまたはＲ1、ＳおよびＬは一緒になって４−、５−もしくは６−員環を表し、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は個々に水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、ｎは０−３からの整数であり、そして
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す］
に従う化合物を使用する方法を含んでなる、式（ＶＩ）
【化９】
2015522016.tif 000066
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、ｎおよびＹは前に定義された通りであり、
Ｘ3は場合により存在し、そして存在する時はＯを表し、
Ｘ4はＯ2、ＮＣＮ、ＮＣＯＯＲ9またはＮＣＯＮＨ2を表し、そして
Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す］
に従う化合物を調製する、方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）
【化１０】
2015522016.tif 000067
［式中、
Ｌは単一結合を表すか、またはＲ1、ＳおよびＬは一緒になって４−、５−もしくは６−員環を表し、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は個々に水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
ｎは０−３からの整数であり、そして
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す］
に従う２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンＮ−オキシドの製法であって、
そこで、式（ＩＶ）
【化１１】
2015522016.tif 000068
［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｌおよびｎは前に定義された通りである］
に従う化合物が、式（Ｖ）
【化１２】
2015522016.tif 000069
［式中、Ｘ2はヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノまたはメルカプタンを表す］に従うアミン求核試薬を使用して環化される、製法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）
【化１３】
2015522016.tif 000070
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌおよびｎは前に定義された通りであり、そして
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すかあるいはＲ4およびＲ5がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うエナミンが、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2015522016.tif 000071
［式中、
Ｙは前に定義された通りであり、そして
Ｘ1はハロゲン、ＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、ＳＲ6、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6またはＮＲ7Ｒ8を表し、ここでＲ6が水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、そしてＲ7およびＲ8が独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すかあるいはＲ7およびＲ8がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うα，β−不飽和ケトンと縮合されて、式（ＩＶ）に従う化合物を提供する、請求項１９の方法。
【請求項２１】
式（ＶＩ）
【化１５】
2015522016.tif 000072
［式中、ＹはＣ1−Ｃ4ハロアルキルを表す］
に従うアセチルクロリド化合物が、式（ＶＩＩ）
【化１６】
2015522016.tif 000073
［式中、Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキルを表す］
に従うアルキルビニルエーテルと反応されて、式（ＶＩＩＩ）
【化１７】
2015522016.tif 000074
に従う中間体化合物を提供し、そして式（ＶＩＩＩ）に従う中間体化合物が、式（ＩＩ）
【化１８】
2015522016.tif 000075
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌおよびｎは前に定義された通りであり、そして
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すかあるいはＲ4およびＲ5がＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を表す］
に従うエナミンと縮合されて、式（ＩＶ）に従う化合物を提供する、請求項１９の方法。
【国際調査報告】
2015522016.tif 000076