(57)【要約】  測定データ、特に周期的に複数回方向転換するイオン種から取得したデータであって、スペクトル分析計を用いて、ある時間にわたり測定された信号とノイズを含むデータを、Ｋ個の高調波成分信号の合計とノイズ成分に分解するステップを含み、高調波成分信号とその数Ｋが、測定データと測定データ中のノイズを表す判定された量（１０）から導き出される質量分析方法。好ましくは、高調波成分信号とその数Ｋは、Ｋの初期値を使って（２０）、測定データと、Ｋ−高調波成分信号のデータセットを含むモデルデータとの最小化された負ではない差異数量を計算する（３０）ステップと、ノイズを表す量に基づくノイズ範囲内にない場合（４０）は、ノイズ範囲内に入る（１００）まで、必要な回数だけＫの数値を変えて（５０）Ｒ（Ｋ）を再計算する（３０）ステップに基づいて繰り返し計測される。モデルデータセットから、異なるイオン種の数の数量、各イオン種の質量電荷比の数量、各イオン種の信号強度の数量等の質量スペクトル情報を導き出すことができる。【選択図】図１
2015523549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
質量分析方法において、
ある時間にわたって測定され、質量分析器内で周期的に複数回方向転換するイオン種から取得された、信号とノイズを含む測定データを提供するステップであって、前記種がある質量電荷比範囲内にあるステップと、
前記測定データ中の前記ノイズを表す量を判定するステップと、
前記ノイズを表す量に基づいてノイズ範囲を判定するステップと、
前記測定データからＫ−高調波成分信号のモデルデータセットを判定するステップと、を含み、
前記高調波成分信号とその数Ｋが、
Ｋの初期値を使って、前記測定データと、Ｋ−高調波成分信号のデータセットを含むモデルデータとの間の最小化された負ではない差異数量Ｒ(K)を計算し、Ｒ(K)は、前記モデルデータ
【数１】
2015523549.tif 000091
が複素数値の集合ａ0．．ａKを用いて測定データポイントにおいて方程式
【数２】
2015523549.tif 000092
を満たすという条件に基づいて計算されることと、
Ｒ(K)が、前記ノイズ範囲内にない場合は、Ｒ(K)が前記ノイズ範囲内に入るまで必要な回数だけＫの前記数値を変えてＲ(K)を再計算することと、
に基づいて、繰り返し判定され、
さらに、前記モデルデータセットから前記イオン種に関する質量スペクトル情報を導き出すステップであって、前記質量スペクトル情報が、前記異なるイオン種の数の数量、前記イオン種の前記質量電荷比の数量、各イオン種の信号強度の数量のうちの１つまたは複数を含むステップを含む、方法。
【請求項２】
前記複素数値ａ0．．．ａKが、条件
【数３】
2015523549.tif 000093
（ｋ＝０．．．Ｋである）を満たす請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記差異数量Ｒ(K)が、複数のデータポイントにおける前記測定データと前記モデルデータとの残差の最小化され、正規化された合計を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ(K)が、初期値０から開始して増加するＫの数値について再計算される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ(K)が、初期値から開始して減少するＫの数値について再計算される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｋの初期値が、前記測定データの周波数領域スペクトル内のピークの数から判定される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｋの数値が変えられ、Ｒ(K)は、前記Ｋの数値が、Ｒ(K)が前記ノイズを表す量より小さいか等しくなるＫについての最小値となるまで再計算される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｋの数値が変えられ、Ｒ(K)は、Ｒ(K)が前記ノイズを表す量に最も近い数値となるまで再計算される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記イオンが前記質量分析器内においてある周波数範囲内で周期的に運動し、前記測定データはイメージ電流検出によって取得される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ノイズを表す前記量はノイズパワーを含み、
前記ノイズパワーは、前記測定データから前記ノイズパワーを評価するステップと、前記質量分析計から導き出された過去の、または別の測定データセットから前記ノイズパワーを評価するステップと、前記質量分析器のデータ測定装置において使用される前置増幅器の特徴を測定するステップと、前記質量分析計の事前の知識に基づいてノイズパワーを設定するステップのうちの１つまたは複数を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記モデルデータセットが、各々が複素振幅によって乗算されるＫ個の複素指数項の合計により記載できる高調波信号を含み、Ｋ個の高調波信号は、前記高調波信号が自己相関特性を有することを前提として導き出される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記差異数量Ｒ(K)が、
【数４】
2015523549.tif 000094
に関する１つまたは複数の項で記載され、ｃnはＮ個のデータポイントの各々での測定データであり、
【数５】
2015523549.tif 000095
は前記モデルデータセット中のＮ個のデータポイントの各々における前記Ｋ−高調波信号である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法を使って見出された前記Ｋ個のイオン種の前記質量電荷比を判定する方法において、
項
【数６】
2015523549.tif 000096
に関して、自己相関係数ａの集合を
【数７】
2015523549.tif 000097
に従って導き出すステップであって、
【数８】
2015523549.tif 000098
は前記モデルデータセット内の測定データポイントにおける前記Ｋ−高調波信号であるステップと、
前記自己相関係数ａを、ａ0＋ａ1λ＋ａ2λ2．．．＋ａKλK＝０の形態の多項式に結合するステップと、
前記多項式の根から前記Ｋ個の高調波信号の前記周波数を導き出すステップと、
前記Ｋ個の高調波信号の前記周波数を周波数領域から質量電荷領域に変換するステップであって、それによって、前記周波数の各々が前記Ｋ個のイオン種の各々の前記質量電荷比を表すステップと、
をさらに含む方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法を使って前記質量分析器内の各々の種のイオンの数の推定値を判定する方法において、
前記各々の種のイオンの数は、前記Ｋ−高調波信号の振幅により表され、前記振幅は残差Ｒの最小化によって見出され、Ｒは
【数９】
2015523549.tif 000099
の形態であり、ｃnはＮ個のデータポイントの各々における測定データである方法。
【請求項１５】
前記測定データが、より大きな測定データセットから選択された質量電荷比範囲のイオンを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記質量電荷比範囲が、
前記より大きな測定データセットの周波数スペクトルを取得して、変換データセットを形成するステップと、
前記変換データセットの周波数領域スペクトルの中の周波数範囲を選択して、変換データサブセットを形成するステップと、
前記変換データサブセットを時間領域に逆変換し、前記測定データを形成するステップと、
を含む方法によって、より大きな測定データセットから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記選択された周波数範囲に周波数の平滑窓（アポダイゼーション）関数Ｗ（ｆ）を掛け、その後、時間領域に逆変換する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記高調波成分の前記複素振幅が、得られた周波数ｆkで得られる前記窓関数Ｗ（ｆk）の数値で割ることによって補正され、ｆkがｋ番目の高調波の得られた周波数である、請求項１１に従属する請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
時間領域の逆変換した信号が、任意の時間ｔ0から始まり、任意の時間ｔN-1（＞ｔ0）で終わる多数の等距離時点において再サンプリングされる、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記高調波成分の前記複素振幅が、ｅｘｐ（−２πｉｆkｔ0）を乗じることによって補正される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記差異数量Ｒ(K)が、
【数１０】
2015523549.tif 000100
に関する１つまたは複数の項で記載され、ｃnはＮ個のデータポイントの各々における測定データであり、
【数１１】
2015523549.tif 000101
は前記モデルデータセット中のＮ個のデータポイントの各々における前記Ｋ−高調波信号であり、Ｗnは前記窓関数Ｗ（ｆ）から導き出された時間領域重み付け係数の集合である、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法を含む質量スペクトルを導き出す方法において、Ｋ個の高調波成分信号の集合を含む前記モデルデータセットから質量スペクトルを導き出すステップを含む方法。
【請求項２３】
質量分析機器内に存在すると共に、ある質量電荷比範囲内にあるイオン種に関する質量スペクトル情報を判定するシステムにおいて、各々の種が異なる質量電荷比を有し、前記システムは、コンピュータを備え、
前記コンピュータは、質量分析器内に存在すると共に、ある質量電荷比範囲内にあり、前記質量分析器内である周波数範囲内で周期的に複数回方向転換を行う異なるイオン種から前記質量分析器を使って取得されていた、ある時間にわたって測定された信号とノイズを含む測定データを受けるための入力と、前記コンピュータによって前記測定データから導き出された前記質量スペクトル情報を出力するための出力と、を有し、
前記コンピュータはあるプログラムによってプログラムされており、
前記プログラムは、
前記測定データからＫ個の高調波成分信号の集合を含むモデルデータセットを導き出すための１つまたは複数のモジュールからなるプログラムコードと、
前記高調波成分信号とその数Ｋを、Ｋの初期値を使って、前記測定データと、Ｋ個の高調波成分信号の集合を含むモデルデータセットとの最小化された負ではない差異数量Ｒ(K)を計算し、Ｒ(K)は、前記モデルデータ
【数１２】
2015523549.tif 000102
が複素数値の集合ａ0．．ａKを用いて測定データポイントにおいて方程式
【数１３】
2015523549.tif 000103
を満たすという条件に基づいて計算されることと、Ｒ(K)がノイズを表す判定された量から導き出されたノイズ範囲内に入るまで必要な回数だけ前記Ｋの数値を変えてＲ(K)を再計算することと、に基づいて繰り返し見つけるための１つまたは複数のモジュールからなるプログラムコードと、を含む、システム。
【請求項２４】
コンピュータプログラムを記憶するコンピュータ読取可能媒体において、
前記プログラムが、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記方法を実行するためのプログラムコードのモジュールを有するコンピュータ読取可能媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に質量分析、詳しくは、改良された質量分析データを取得するための方法および装置に関する。本発明のある態様は、質量分析器内で、ある質量電荷比範囲内に何種類のイオン種が存在するかの数量を評価する方法に関する。他の態様は、そのようなイオンの質量電荷比と存在量を評価することに関する。
【背景技術】
【０００２】
質量分析（ＭＳ）は、質量分析器の電界および／または磁界におけるイオン化検体の質量、またはより詳しくは質量電荷比を計測することによって、原子および／または分子組成を特徴付けるための、広く普及した分析技術である。
【０００３】
様々な種類の質量分析計の中で、フーリエ変換質量分析計（ＦＴＭＳ）は、最も高い精度、分解能、解像力を提供する機器として知られている。ＦＴＭＳ分析の方法は例えば、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析装置（ＦＴ−ＩＣＲ  ＭＳ）の場合は静電場と磁場の組み合わせにおける、またはＯｒｂｉｔｒａｐ（商標）分析器の場合は静電場のみにおけるイオントラップに基づく。どちらの場合も、トラップされたイオンが振動し、検出器の電極上に、それぞれの質量電荷比（ｍ／ｚ）に応じた固有の周波数の交互のイメージ電荷が誘起される。その結果として得られるイメージ電流が増幅され、サンプリングされ、記録される。
【０００４】
歴史的に、一般的なＦＴＭＳスペクトルを得るには、時間的に等距離にあるＮ個の地点で時間Ｔにわたり記録された信号（いわゆるトランジェント）にフーリエ変換（ＦＴ）を適用して、周波数領域でのスペクトルを得る。今度は、周波数をｍ／ｚに関連付ける。この処理には通常、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムが用いられる。この方法は、トランジェントを減衰しない高調波信号の合計として扱い、ナイキスト周波数バンド−Ｎ／２Ｔ＜ｆ≦Ｎ／２Ｔ内でΔｆFT＝１／Ｔだけ分離された等距離周波数グリッド上にスペクトルを生成する。ロバストで高速であるもの、ＦＴには周波数分解能の不確実性ΔｆFTがあり、これは質量測定の精度と分解能の両方を制限し、それゆえ質量スペクトルの全体的品質が限定される。さらに、ＦＴはスペクトルの高調波成分のいずれについても減衰率の明瞭な情報を提供せず、これが質量スペクトルのイオン存在量の精度を低下させる。ＦＴは干渉する高調波波形を利用するため、それが生成するスペクトルは、飛行時間（ＴＯＦ）ＭＳのようなイオンビームの直接検出を利用するＭＳ方式と比較して、間隔の狭いピークについての強度が異なる場合がある。
【０００５】
ＦＴの上記の欠点は、その利点と二律背反の関係にある。欠点に対処するために、記録されたＦＴＭＳ信号の特定の特性を利用した改良がなされている。
【０００６】
ＬａｎｇｅとＳｅｎｋｏは欧州特許第２３７２７４７号の中で、ＦＴＭＳ信号内の位相補正を十分に利用して、いわゆる吸収モードでのより正確なＦＴ振幅スペクトルを取得する方法を開示している。その結果として得られるスペクトルピークは幾分狭く、サイドローブが抑えられているが、この方法は依然として、上述のＦＴ不確実性を克服する分解能を提供していない。さらに、利用される位相補正ＦＴアルゴリズムには、予想される信号位相を正確に知る必要があり、これはＦＴＭＳ信号について常に事前に分かるとは限らず、必ずしも質量範囲全体について保持されるとも限らない。
【０００７】
モデルに基づく方式がＲ．Ａ．Ｇｒｏｔｈｅにより米国特許出願公開第２００９／０２７８０３７Ａ号の中で提案されており、これは周波数領域の信号を処理するステップを含み、測定された信号の各ＦＴスペクトルピークを、周波数、初期振幅、位相、減衰が不明のモデル信号に最小二乗近似させることに関している。これはまた、信号の周波数スパース性も利用し、これによって狭い周波数窓内で関心対象のピークを分離できる。この方法によれば、すべてのスペクトルパラメータ、すなわち位相、振幅、減衰、周波数の取得における精度が格段に高くなる。周波数精度は、少なくとも数ＦＴデータビンで他から分離されたどのピークについても１／Ｔに制限されない。この方法を、ＦＴ領域内で重複するＫ個のピークの場合へと一般化することは容易であるが、これによって必然的に、個々のスペクトルパラメータのＫ個の集合を求めるという非線形問題が発生する。さらに、この問題を解くためには、どのような数値アルゴリズムにも数値Ｋが事前に分かっていることと、周波数の密接な初期近似が必要となる。そのため現実には、この方法では１／Ｔを超えるピーク分解能は提供されない。
【０００８】
最近紹介された別のアプローチはフィルタ対角比法（ＦＤＭ）［３，４］であり、これは、Ａｉｚｉｋｏｖ，Ｋ．ａｎｄ  Ｐ．Ｂ．Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，１７（６），８３６−８４３（２００６）の中にＦＴＭＳ分野に関連して掲載されたＭａｎｄｅｌｓｈｔａｍ  Ｖ．Ａ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，３８，１５９−１９６（２００１）に記載されている。ＦＤＭは、ＦＴ等距離周波数グリッドによる制限を回避して、それにより生じる不確実性を克服しようと試みるものである。この技術は、非自己共役ハミルトニアン演算子を使った特殊な補助的準量子動力学システムを紹介しており、これを対角行列化して完全な周波数集合を求める。ＦＤＭはまた、ＦＴＭＳトランジェントの自己相関の性質を利用するように構成し直すことができ、これは、トランジェント内の連続する強度値の各々が、それ以前の時点の数値の線形結合として正式に表せることを意味する。ＦＤＭは、一般に狭い周波数バンドのＦＴ窓から再構成された不連続の「擬似トランジェント」信号について逆ＦＴにより演算を行い、Ｎ個の時間的に等距離にある複素数データポイントにより表される時間領域の離散信号を、Ｎ／２個の減衰する高調波成分の合計（正弦曲線）に分解し、その各々が複素周波数と複素振幅により特徴付けられる。
【０００９】
ＦＤＭは、ＦＦＴのそれより優れた質量ピーク分解能を提供することにおいては有効である。しかしながら、ＦＤＭは、測定された、すなわちノイズの入ったＦＴＭＳ信号と、質量分析器の中の固有のイオン種の数を大きく超える多数の（Ｎ／２個）高調波との正確な並置を実現するため、ノイズに対する手当ては全くなされない。測定された信号は通常、多くのノイズを含み、ＦＴＭＳ信号のスパース性を考えると、過剰な数の高調波成分により導入される縮退が方法を不安定化し、これが偽ピーク、ピーク分裂、およびその他の不要なアーチファクトとして現れ、これを実際のピークから分離することは難しい。
【００１０】
ＦＴの不確実性を回避するために、ＦＴＭＳトランジェントの自己相関特性に依存する、いわゆる線形予測（ＬＰ）法と呼ばれる別の方法が、例えばＴ．Ｃ．Ｆａｒｒａｒ，Ｊ．Ｗ．Ｅｌｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍ．Ｄ．Ｋｒａｈｌｉｎｇ  Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６４  ２７７０−２７７４（１９９２）、Ｓ．Ｇｕａｎ，Ａ．Ｇ．Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６９（６），１１５６−１１６２（１９９７）や、最大エントロピー法（ＭＥＭ）（例えば、Ａ．Ｒａｈｂｅｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ７２（１−２），３−１３（１９８６）およびＺ．Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｇｕａｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｇ．Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ８（６），６５９−６７０（１９９７）参照）に記載されている。これらの方法は、ＦＤＭの縮退を低減させるために、測定された時間領域信号を、ＦＤＭのように正確に並置するのではなく、一般的にはＮ／２より少ない数の、指数関数的に減衰する高調波（正弦曲線）の一次結合として近似させる。高調波の概数が事前に分かっているか、推測されなければならない。したがって、問題は一次方程式の過剰決定系として公式化され、これは最小二乗法を使って解決される。イオンからの信号に関係する高調波はノイズに関係する高調波から、その振幅によって区別できる（Ｔ．Ｃ．Ｆａｒｒａｒ  ｅｔ  ａｌおよびＧｕａｎ  ａｎｄ  Ｍａｒｓｈａｌｌ参照）。しかし、想定される高調波が多すぎると、ＦＤＭと同様に、ピーク分裂や擬似解を招く可能性があり、またその一方で、この数値のこの数値を低く見積もると分解能が劣化する。
【００１１】
このようなＬＰ方式はＦＤＭのそれと同等の分解能を、より安定に提供できるが、これらは依然として多数の高調波を使用し、また低ノイズ条件下でのみ有効であることが知られており、それは、ＦＴＭＳ信号に一般的に付随する高いノイズレベルではこれらがますます不安定になるためである。さらに、これらの方法は、一般的なＦＴＭＳトランジェントに直接応用すると、高調波の数を見つけるために繰り返されるため、計算不能なほどコストがかかり、ＦＤＭより高くなる。
【００１２】
このような種類の方法を実用において効率的かつ有効に機能させるには、高調波成分の正確な数を事前に知っていることが不可欠であり、これは、少なすぎると分解能が標準以下となり得、その一方で多すぎると偽ピーク等の前述のアーチファクトを生じさせる可能性があるからである。ＬＰ方式では、高調波成分の数を推定しにくい。
【００１３】
Ｍａｎｏｌａｋｉｓ，Ｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  Ｋｏｇｏｎ（“Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ”，２００５，Ａｒｔｅｃｈ  Ｈｏｕｓｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｗｏｏｄ，ＵＳ，ＩＳＢＮ：１−５８０５３−６１０−７，ｐｐ．４７８−４９４）は、ノイズ中の複素指数を含む高調波信号モデルを開示している。ノイズ成分が小さいとの前提で自己相関法を使用して、存在する複素指数の数を判定しようとしている。測定データの集合を使用して相関行列が作成され、固有値と固有ベクトルが判定される。予想されるノイズレベルを超える固有値は、真の信号成分を表すと考えられ、それ以外はノイズに関係すると考えられる。しかしながら、このアプローチでは、モデル信号の自己相関特性ではなく、測定信号の自己相関特性が評価される。これは、判定された残差が測定信号中のノイズに直接関係するのではなく、その近似値にすぎないことを意味しており、これは、信号ノイズ比が低い場合、および／または周波数における測定ピーク間の分離間隔が１／Ｔ（Ｔは信号継続時間）より小さい場合、（本発明はまさにこの問題に対処しようとしている）満足できるものではない。分離間隔が１／Ｔより小さいピークが少なくとも２つある場合は常に、分解能の問題が不明瞭となり、ノイズの役割が大幅に増大し、上述の方法は利用不能となる。重要な前提は、ノイズ成分が小さいことと、データ記録が長い（Ｔが大きい）ことであるが、そのいずれもＦＴＭＳの場合には当てはまらない。引用した文献の著者らは、開示された自己相関方式が、その性能はあまり正確ではないため、特に短時間のデータ記録の場合には大まかな予想として使用するのが最もよいと指摘している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、上記の欠点を鑑みてなされた。
【００１５】
本発明の態様は、ある質量分析方法を提供し、これは、ある時間にわたり測定された、質量分析器内で周期的に複数回方向転換するイオン種から取得した、信号とノイズを含む測定データを提供するステップであって、この種がある質量電荷比範囲内にあるステップと、測定データ中のノイズを表す量を判定するステップと、測定データからＫ−高調波成分信号のモデルデータセットを判定するステップであって、高調波成分信号とそれらの数Ｋが、Ｋの初期値を使って、測定データと、Ｋ−高調波成分信号のデータセットを含むモデルデータとの最小化された負ではない差異数量Ｒ(K)を計算し、Ｒ(K)は、モデルデータ
【数１】
2015523549.tif 000003
が複素数値の集合ａ0．．ａKを用いて測定データポイントにおいて方程式
【数２】
2015523549.tif 000004
を満たすという条件に基づいて計算されることと、Ｒ(K)が、ノイズを表す量に基づくノイズ範囲内にない場合は、Ｒ(K)がノイズ範囲内に入るまで必要な回数だけＫの数値を変えてＲ(K)を再計算することとに基づいて、繰り返し判定されるステップと、モデルデータセットからイオン種に関する質量スペクトル情報を導き出すステップであって、質量スペクトル情報が、異なるイオン種の数の数量、イオン種の質量電荷比の数量、各イオン種の信号強度の数量のうちの１つまたは複数を含むステップと、を含む。
【００１６】
本発明はまた、質量スペクトルデータを導き出す方法も提供し、これは、質量分析器を使って、質量分析計内である質量電荷比範囲内に存在する異なるイオン種から、ある時間にわたり測定された、信号とノイズを含む測定データから、Ｋ個の高調波成分信号の集合を含むモデルデータセットを導き出すステップであって、イオンが質量分析器内である周波数範囲内に周期的に複数回方向転換するステップと、測定データ中のノイズを表す量を決定するステップと、高調波成分信号とそれらの数Ｋを、Ｋの初期値を使って、測定データと、Ｋ個の高調波成分信号の集合を含むモデルデータセットとの最小化された負ではない差異数量Ｒ(K)を計算し、Ｒ(K)は、モデルデータ
【数３】
2015523549.tif 000005
が複素数値の集合ａ0．．ａKを用いて測定データポイントにおいて方程式
【数４】
2015523549.tif 000006
を満たすという条件に基づいて計算されることと、Ｒ(K)が、ノイズを表す量から導き出されたノイズ範囲内にない場合は、Ｒ(K)がノイズを表す量から導き出されたノイズ範囲内に入るまで必要な回数だけＫの数値を変えてＲ(K)を再計算することとに基づいて見つけるステップと、モデルデータセットから質量スペクトルデータを導き出すステップと、を含む。
【００１７】
Ｋ個の高調波信号は正弦曲線であり、その振幅と周波数は減衰と位相情報を含む可能性があり、これについては以下に詳しく説明する。各振幅と周波数はそれぞれ、異なるイオン種の存在量と質量電荷比を表す。
【００１８】
有利な点として、本発明により導き出される質量スペクトルデータは、分解能の解像力が高く、擬似解と分裂ピークの発生率が低い。導き出される質量スペクトルデータは、イオンの質量電荷比を表すデータおよび／または前記質量電荷比を有するイオンの数（イオン存在量または強度）を表すデータを含んでいる可能性がある。イオンの質量電荷比を表すデータは、周波数データ（例えばイオンの周期的運動の周波数に関する）および／または質量電荷比そのものを含んでいてもよい。好ましくは、質量電荷比は、例えばＫ−高調波成分信号の周波数から導き出される。周波数から質量電荷比への変換は、よく知られたどのような方法で行ってもよく、例えば、ＦＴＭＳにおいて行われるものと同様の方法がある。好ましくは、イオン存在量は、例えばＫ−高調波成分信号の振幅から導き出される。当然のことながら、それゆえ、導き出された質量スペクトルデータは好ましくは、質量スペクトルを含む。導き出された質量スペクトルデータは、限定された、または狭い範囲の質量電荷比範囲のものであってもよい。しかしながら、この方法は好ましくは、複数回繰り返すことによって、より幅広い質量電荷比範囲の質量スペクトルデータが導き出される。言い換えれば、導き出された質量スペクトルデータは、好ましくは限定された、または狭い質量電荷比窓に関するものであってもよく、また、この方法を複数回繰り返して、そのような質量電荷比窓複数分についてのデータを導き出してもよく、各窓は異なる質量電荷比範囲をカバーするが、窓は重複していてもよい。それゆえ、限定された範囲の質量スペクトルをこのような各窓に基づいて導き出し、より広い、または全範囲の質量スペクトルを複数のこのような窓に基づいて導き出してもよい。
【００１９】
他の態様に見られるように、本発明はある質量分析方法を提供することがわかり、これは、質量分析器を用いて、ある時間にわたり測定された、信号とノイズを含む測定データを、Ｋ個の高調波成分信号の合計とノイズ成分に分解するステップを含み、高調波成分信号とその数Ｋは、測定データと、測定データ中のノイズを表す判定された量から導き出される。
【００２０】
本発明はまた、後述のような様々な質量分析方法も提供し、これらは、何種類のイオン種が質量分析器内に存在するかの数量を判定する方法または、質量スペクトルデータを導き出す方法のステップを含む。これらの方法は好ましくは、フーリエ変換（ＦＴ）質量分析の方法であり、すなわち、これらはＦＴ質量分析計で取得した測定データを使って行ってもよい。
【００２１】
本発明の他の態様は、質量分析機器内で、ある質量電荷比範囲内に存在するイオン種に関する質量スペクトル情報を判定するシステムを提供し、各々の種が異なる質量電荷比を有し、これは、コンピュータであって、質量分析器を使って、質量分析器内で、ある質量電荷比範囲内に存在する異なるイオン種であって、質量分析器内である周波数範囲内に周期的に複数回方向転換を行うイオン種から取得されていた、ある時間にわたって測定された信号とノイズを含む測定データを受けるための入力と、コンピュータによって測定データから導き出された質量スペクトル情報を出力するための出力と、を有するコンピュータを含み、コンピュータはあるプログラムでプログラムされ、これは、測定データからＫ個の高調波成分信号の集合を含むモデルデータセットを導き出すためのプログラムコードの１つまたは複数のモジュールと、高調波成分信号とその数Ｋを、Ｋの初期値を使って、測定データと、Ｋ個の高調波成分信号の集合を含むモデルデータセットとの最小化された負ではない差異数量Ｒ(K)を計算し、Ｒ(K)は、モデルデータ
【数５】
2015523549.tif 000007
が複素数値の集合ａ0．．ａKを用いて測定データポイントにおいて方程式
【数６】
2015523549.tif 000008
を満たすという条件に基づいて計算されることと、Ｒ(K)がノイズを表す判定された量から導き出されたノイズ範囲内に入るまで必要な回数だけＫの数値を変えてＲ(K)を再計算することとに基づいて繰り返し見つけるためのプログラムコードの１つまたは複数のモジュールと、を含む。
【００２２】
本発明の他の態様は、質量スペクトルデータを導き出すシステムを提供し、これは、コンピュータであって、質量分析器を使って、ある時間にわたって測定された、質量分析器内で、ある質量電荷比範囲内に存在する異なるイオン種であって、質量分析器内である周波数範囲内に周期的に複数回方向転換を行うイオンからの信号とノイズを含む測定データを受けるための入力と、コンピュータによって測定データから導き出された質量スペクトルデータを出力するための出力とを有するコンピュータを含み、コンピュータはあるプログラムでプログラムされ、これは、測定データからＫ個の高調波成分信号の集合を含むモデルデータセットを導き出すためのプログラムコードの１つまたは複数のモジュールと、高調波成分信号とその数Ｋを、Ｋの初期値を使って、測定データと、Ｋ個の高調波成分信号の集合を含むモデルデータセットとの最小化された負ではない差異数量Ｒ(K)を計算し、Ｒ(K)は、モデルデータ
【数７】
2015523549.tif 000009
が複素数値の集合ａ0．．ａKを用いて測定データポイントにおいて方程式
【数８】
2015523549.tif 000010
を満たすという条件に基づいて計算されることと、Ｒ(K)がノイズを表す判定された量から導き出されたノイズ範囲内に入るまで必要な回数だけＫの数値を変えてＲ(K)を再計算することとに基づいて見つけるためのプログラムコードの１つまたは複数のモジュールと、モデルデータセットから質量スペクトルデータを導き出すためのプログラムコードの１つまたは複数のモジュールと、を含む。
【００２３】
システムはさらに、事前決定されたノイズパワーのための入力を含み、またはコンピュータプログラムはさらに、例えば測定信号のノイズを評価することによって、ノイズを表す量を事前決定するモジュールを含んでいてもよい。このシステムは、例えばさらに質量分析器を含む質量分析システムの一部を形成してもよい。
【００２４】
本発明の他の態様は、本発明の方法を実行するため（すなわち、プログラムがコンピュータ上で実行される場合）、より詳しくは、データ処理ステップを実行するためのプログラムコードのモジュールを有するコンピュータプログラムを提供する。
【００２５】
本発明のまた別の態様は、コンピュータプログラムを記憶するコンピュータ読取可能媒体を提供する。この媒体はコンピュータによって、そのプログラムがコンピュータ上で実行されるように読み取られる。
【００２６】
本発明は、質量分析計内で、ある質量電荷比範囲内に存在する異なるイオン種の数の数量Ｋを判定するために使用してもよく、このイオンは少なくとも測定データがそこから収集される時に分析器の中に存在し、このイオンは分析器内で周期的な方法で複数回方向転換する。好ましくは、このイオンは、分析器内で振動または回転を含む飛行経路をたどる。これによってイオンは、質量分析器内で、ある周波数で周期的に複数回方向転換し、周期的運動の周波数はイオンの質量電荷比に関係付けられる。それゆえ、質量分析計の中に存在する、ある質量電荷比範囲内の異なる質量電荷比を有する異なるイオン種は、ある周波数範囲内で周期的運動を行う。検出器を使って、分析器内のイオンの通過を検出する。好ましくは、検出方法は、飛行経路の少なくとも一部の付近に位置付けられた検出電極の中に誘起されるイメージ電流を利用する。このように誘発されるイメージ電流は、イオンの周期的運動の周波数の高調波を含んでおり、または、検出電極の形状に応じて、イオンの運動周波数に関する周波数のパルスを含んでいる。イオンは、例えばこの方法がオンザフライで実行されている場合、方法の実行中に分析器内に残っていてもよいが、より可能性が高いのは、イオンが分析器内に存在しなくなることであり、これは、それらが一般に、測定データが収集されると取り除かれるため、および方法が高調波成分信号とその数Ｋを測定し、データから質量スペクトルを判定する等、他のデータ処理作業を実行している間に分析計の中に残っている必要がないためである。それゆえ、本発明の実行にとって、方法の実行中にイオンが分析器の中に存在するか否かは重要ではない。
【００２７】
測定データは一般に、例えばＦＴＭＳ質量分析器から得られるようなトランジェント信号（本明細書では単に「トランジェント」と呼ぶこともある）である。測定データは、イメージ電流検出を利用する方法、または質量分析器内の帯電粒子の周期的運動を検出する他のどのような方法から取得してもよい。本発明は、後述のその好ましい実施形態の多くについて、一般的なトランジェント信号の１つまたは複数の特性を利用してもよい。第一のそのような特性は、信号が周波数領域内ではスパースであることであり、これは、取得された信号値の数Ｎが通常、高調波成分の数（これは、分析器内に同時に存在する、固有の質量電荷比を有するイオン種の数と等しい）よりはるかに多いことを意味する。他のこのような特性は、信号のノイズパワーを、狭い周波数窓では実質的に一定として扱えることである。また別の特性は信号の自己相関特性、すなわち、ある時点での信号の数値が過去の、またはその後の時点におけるその信号の数値の結合として表現できることである。また別のこのような特性は、イオン振動の位相が通常、例えばＯｒｂｉｔｒａｐ分析器内のイオン入射モーメントまたはＦＴ−ＩＣＲ分析器内のイオン励起と相関することである。さらにまた別のこのような特性は、高調波信号の減衰定数がほとんどの場合に予測可能であることである。しかながら、本発明のすべての実施形態がこれらの特性に依存するとはかぎらない。いくつかの態様は、ノイズパワーが、質量電荷比範囲に対応する周波数範囲内で実質的に一定であるという１つの制約のみに依存するものである、これについては後述する。
【００２８】
一般的なトランジェント信号は初期振幅から指数関数的に減衰し、これは通常、少なくともひとつに、イオン背景ガス衝突とそれによる質量分析器内の振動イオン数の減少による。本発明のいくつかの態様はトランジェントの減衰特性を利用し、またその一方で、その他は減衰ゼロの安定したトランジェントに使用されてもよい。
【００２９】
測定データは、これが実データであることから、信号とノイズの両方を含む。ノイズを表す量は、判定されたノイズを表す数値であって、Ｋの最適な数値を見つけるための基準として使用される数値である。これは好ましくは、スペクトルノイズパワーから導き出されるノイズパワーである。ノイズを表す量は、評価または測定された量であってもよく、あるいはこれは単に設定された数値であってもよい。この量は好ましくは、測定または評価された量である。それゆえ、本発明は好ましくは、測定データのノイズを表す量を測定または評価するステップを含む。ノイズは、モデルデータを導き出すために使用される測定データ（すなわち、分析対象の測定データ）から評価されてもよく、またはこれは過去の、または将来の（例えば、校正手順中）測定データの１つまたは複数の集合から評価されてもよい。それゆえ、ノイズパワーは一般にわかっているか、または測定データ（例えば測定トランジェント）とは別に取得された校正データ（例えば、校正トランジェント）から測定できる。ノイズパワーは、実際の測定データから、例えば測定データの統計分析によって判定されてもよい。しかしながら、好ましくは、ノイズを表す量、例えばノイズパワーは、例えば校正データ（例えば、分析器の検出空間中に故意にイオンが存在していない状態で取得される校正トランジェント）から測定される。ノイズを表す判定された量はこのようにして測定でき、ノイズは分析対象の周波数窓（すなわち測定データ内の周波数窓）について決定できる。このように測定されたノイズは一般に、周波数に応じて変化するが、測定データの周波数窓については一般に一定であり、好ましくは一定であると仮定される。ノイズは前置増幅器の特徴として、例えば既知の滑らかな周波数の関数として決定されてもよい。
【００３０】
したがって、特定の好ましい実施形態において、ノイズを表す量はある方法によって判定され、これは、測定データからノイズパワーを評価するステップと、質量分析計から得られた過去の測定データセットからノイズパワーを評価するステップと、質量分析器の信号測定装置において使用される前置増幅器の特徴を測定するステップと、質量分析計の事前の知識に基づいてノイズパワーを設定するステップのうちの１つまたは複数を含む。
【００３１】
一般に、測定データのノイズは、実質的に一定のスペクトル密度を有しており、各測定データポイントにおいてノイズ成分を含み、これらは統計的に独立し、スペクトルノイズパワーに関するゼロ平均とばらつきを有する正規分布を持ち、スペクトルノイズパワーは、少なくとも狭い周波数窓内の測定データセットについて実質的に一定である。本発明の方法の堅牢性は、それがＦＴ不確定性を克服するようにノイズの大きいトランジェントからモデル信号を獲得できることを証明している。
【００３２】
全体として、本発明はモデルデータセットを測定データにフィッティングすることとみなすことができ、これは本明細書においては、測定データのノイズを考慮した数学的フィッティングを意味する。ノイズパワーを決定し、決定されたノイズパワーをモデルセット内の高調波信号の最確数Ｋを見つけるステップは、ノイズを考慮せずに大きなＫ、すなわちＫ＝Ｎ／２に基づいて問題を解くＦＤＭ等の先行技術の方法とは異なるアプローチである。他の線形予測法は、測定データをモデルデータに近似させるため、それらの間に残差があるが、この残差は、Ｋを見つけるための測定データの判定ノイズパワーと相関されない。これに対して、Ｋを最小にする（できるだけゼロに近付ける）という先行技術のアプローチでは最確値Ｋが見つからず、それは、測定データ中の実際のノイズが無視できないからである。他の先行技術の方法は、Ｋ個の高調波信号を、ノイズを含む測定データにフィッティングしようとするもので、このようなＫ−高調波信号を多数見つけると、モデル高調波信号の中のどれが質量分析計内のイオンの運動から発せられるモデル高調波信号であり、そのうちのどれがノイズ成分に有効にフィッティングされる高調波信号であるかを区別するという問題に直面する。これに対して、本発明は、現実的なノイズの量を考慮し、それを意図的に使用して最確数Ｋを見つけることによって、好ましくは、最小のＫ−高調波信号を測定データにフィッティングし、それによって大きな影響なく高調波信号を測定データにフィッティングする。この方法は堅牢な方法であり、偽ピークとアーチファクトがより少なく、その一方で、必要以上に多くの項を用いた計算が関わっていないため、計算の面で非常に効率的であり、ＫはＮよりはるかに小さい。この方法は、有利な点として、それ自体は任意選択によって測定データから判定してもよい、判定されたノイズ測定値以外に追加の計算パラメータの入力を必要としない。
【００３３】
本発明の方法を、限定された質量電荷比範囲に関する情報を含む測定データを使って実行することが好都合であるかもしれず、この場合、任意選択によって、質量電比率範囲をより大きなデータセットから限定し、選択してもよい。
【００３４】
好ましい実施形態において、本発明は測定トランジェント信号、すなわち測定データのフーリエ変換（特にＦＦＴ）を使用し、その後、変換された信号を多数の（１つまたは複数の）比較的狭い周波数間隔にウィンドウ処理し、その後、データの各窓を時間領域に変換して戻し、別々に、任意選択によっては並列に処理する。各窓は一般に、少なくとも部分的にそれに隣接する１つまたは複数の窓と重複する。あるいは、測定トランジェントから周波数スペクトルを導き出すためのその他の既知の方法も使用できる。
【００３５】
さらに詳しく説明するために、質量分析器によって検出された全測定データは、質量分析器内に存在するすべてのイオンからの信号を含む。これは、広範囲に広がる、すなわち質量スペクトル内に多くのピークがある、多数の異なる質量電荷比を含んでいるかもしれない。計算を簡単にし、狭い周波数窓ではノイズが一定であるという特性を利用するために、測定データは好ましくはウィンドウ処理されるか、フィルタ処理されるため、それは質量分析器内に存在する、より広い質量電荷比範囲のイオンから選択された、狭い、または選択された質量電気比範囲のイオンからのデータだけを含むことになる。言い換えれば、本発明の方法を実行することが好ましい測定データは好ましくは、狭い、または選択された範囲のイオンからの信号とノイズからなり、測定データはそれゆえ、限定された質量電荷範囲に対応する周波数範囲を持つ、より大きなデータセットからの選択部分である。
【００３６】
フーリエ変換スペクトル内のＦＴＭＳ信号のスパース性と高い限局性を考えると、スペクトル全体を個々に分析するべき比較的狭い窓に細分しても（好ましくは重複する）、認識できるアーチファクトは発生せず、その一方で、計算時間とハードウェアリソースはどちらも大幅に少なくなる。測定データはそれゆえ、好ましくはウィンドウ処理又はフィルタ処理され、すなわち、限定された、または狭い質量電荷比範囲内のイオンの情報だけを含む。これは、周波数のフィルタ処理またはウィンドウ処理であり、周波数窓に対応する狭い範囲内の周波数の信号と、選択された質量電荷比の対応するイオンだけを含む。この目的のためには、矩形、三角形、またはその他の単純なＢスプライン窓関数Ｗ（ｆ）を使用できる。しかながら、他の選択肢の中で、よりスペクトル漏れの小さい窓が最も有利である。一般に、これらは多項、一般化ハミング、コサイン、調整可能、およびハイブリッド型の窓等の平滑な窓である。したがって、この方法はまた、選択された周波数範囲内のスペクトルに、周波数の平滑窓（アポダイゼーション）関数Ｗ（ｆ）を掛け、その後、時間領域に変換する。しかしながら、このようなウィンドウ処理がすべての用途で必要とはかぎらない。例えば、このようなウィンドウ処理は、スペクトル全体にピークがわずかしかない場合は不要であるかもしれない。
【００３７】
ノンユニット窓関数の場合、得られた複素振幅Ａκはさらに、窓関数に関して、好ましくはＷ（ｆκ）-1を掛けることによって調整してもよく、ｆκはｋ番目の高調波の取得された周波数である。
【００３８】
それゆえ、この方法は好ましくは、測定データとして「擬似トランジェント」信号（または「窓関数適用」信号）について使用され、これは狭い周波数バンドのＦＴ窓から逆ＦＴによって再構成されている。窓は重なっていてもいなくてもよい。報告される計算結果は、当初のスペクトル領域の重複しない部分からのものであっても、そうでなくてもよい。高密度のスペクトルの場合、窓の端は好ましくは、スペクトルピーク間の谷または極小に対応していてもよい。その後、この方法を複数のこのような狭い、または選択された範囲（「窓」）について繰り返して、関心対象のすべてのイオンに関する所望のデータ（例えば、周波数、質量電荷比および／または存在量）を取得することができる。すなわち、このような場合、この方法は、複数のこうした擬似トランジェントまたは窓関数適用信号について実行され、これは任意選択によって平行して実行されてもよい。
【００３９】
フィルタ処理された、より狭い質量電荷比範囲からの測定データは好ましくは、より大きなデータセットから、ある方法によって選択され、この方法は、より大きな測定データセット（全トランジェント）のフーリエ変換を行って変換データセット（すなわち、周波数領域のスペクトル）を形成するステップと、変換データセットの周波数領域スペクトルの中のある周波数範囲（すなわち、ある周波数窓）の中のデータを選択して、変換データサブセットを形成するステップと、変換データセットを時間領域に（例えば逆ＦＴによって）戻して、フィルタ処理された測定データを形成するステップと、を含む。より詳しくは、このような方法は、Ｎ個の連続的なフーリエ係数を含むフーリエ変換スペクトルの中の周波数範囲を選択するステップと、選択された範囲のフーリエ係数の逆フーリエ変換を行って、Ｎ個またはそれ未満の複素数値データポイントｃ0，．．．，ｃN-1を含む時間領域窓関数適用信号（再構成トランジェント）を形成するステップと、を含む。再構成トランジェントの任意の部分を擬似トランジェントとして使用してもよく、好ましくは内側部分である。再構成トランジェントは、任意の時間ｔ0から始まり、任意の時間
【数９】
2015523549.tif 000011
で終わる複数の等距離時点において再サンプリングすることができ、
【数１０】
2015523549.tif 000012
である。ゼロ以外のｔ0の場合、見つかった振幅Ａkはｅｘｐ（−２πｉｆkｔ0）を掛けることによって補正してもよく、ｆkはｋ番目の高調波の取得された周波数である。
【００４０】
本発明の方法を使って、窓関数適用データセットの第一の集合から質量スペクトル情報を提供してもよく、その一方で、他の方法を使って、窓関数適用データセットの第二の集合についての質量スペクトルデータを提供してもよい。第一と第二の窓関数適用データセットは重複していてもよい。第一の集合からの質量スペクトル情報と第二の集合からの質量スペクトル情報を合成し、または継ぎ合せて、増補的な質量スペクトル情報の集合を形成してもよい。他の方法とは、例えばフーリエ変換とすることができる。
【００４１】
既知の高調波インバージョンによる方式と異なり、本発明は測定データを「真の」信号とノイズの合計として扱い、これらはどちらも当初は不明である。しかしながら、本発明の方法において、ノイズは、本明細書に記載されているようにノイズパワーを判定することによって対処される。そして、この「真の」信号は、判定されたノイズを考慮して、測定データから導き出されたモデルデータセットから取得される。
【００４２】
イオンは一般に、複数の質量電荷比を有するイオンを含む。各質量電荷比によって、質量電荷比に関する特徴的な周波数での周期的なイオンの運動が生じる。それゆえ、ある質量電荷比のイオンの種類は各々、特徴的な周波数を持つ時間領域内で検出された信号を提供する。測定データは、特徴的な周波数のこれらの個々の信号とノイズの合計である。
【００４３】
測定データは、質量分析器を使い、一般的には分析器の検出空間内のイメージ電流検出によって、質量分析計内のイオンの周期的運動から測定される。測定データはそれゆえ、一般的にトランジェントであり、より好ましくは、測定データは実質的に一定の時間周期で記録される。質量分析器は既知の種類の質量分析器、一般的にはＦＴＭＳ質量分析器であってもよいことから、分析器の具体的な詳細は当業者にとって明白であるため、ここでは割愛する。その代わりに、分析器の一般的な詳細点だけを述べる。当然のことながら、本発明は１段階の質量分析、または２段階のＭＳ（すなわち、ＭＳ／ＭＳ分析）、またはそれ以上の段階数のＭＳ（すなわち、ＭＳn分析）を利用する質量分析に関していてもよい。すなわち、測定データはいずれの１つまたは複数の質量分析段階からのものであってもよい。
【００４４】
質量分析器での分析の前に、イオンは一般に最初に生成され、その後、検出のために質量分析器内に導入される。本発明は好ましくは、質量分析計のイオン源の中でイオンを生成するステップを含む。イオン源は例えば、適当などのような既知のイオン源であってもよく、例えばＭＡＬＤＩ源、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）源等がある。イオン源の中でイオンが生成される１つまたは複数の試料は、適当などのような供給源から得たものであってもよく、例えば液体クロマトグラフ（ＬＣ）がある。質量分析器の中で分析されるべきイオンは、例えばタンパク質、ペプチド、脂質、医薬品および／または代謝物質等の生物検体のほか、非生物検体からのイオンを含んでいてもよい。本発明は、イオンが通常、タンパク質混合物の消化物からのペプチドあり、質量スペクトルの高い解像度と安定性が特に求められるプロテオミクスにおいて特に有益である。
【００４５】
分析対象となる生成されたイオンは、好ましくはイオンインジェクタを使って質量分析器へと案内される。イオンインジェクタは、イオントラップ、イオン加速器およびその他のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。曲線イオントラップ（Ｃトラップ）は、Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）質量分析器に適したイオンインジェクタである。質量分析器は好ましくは、イオンが振動または回転し、特にその質量電荷比（ｍ／ｚ）に依存する周波数で振動または回転する。
【００４６】
質量分析器は好ましくは、フーリエ変換質量分析（ＦＴＭＳ）のための質量分析器である。このような分析器の例としては、静電トラップ質量分析器、例えば静電場軌道トラップ式質量分析器（好ましくはＯｒｂｉｔｒａｐ（商標）質量分析器）とＦＴ−ＩＣＲ質量分析器がある。
【００４７】
測定データは、質量分析器内のイオンの運動から時間領域で測定される。質量分析器は好ましくは、イメージ電流検出器、例えば１つまたは複数の電極（特に、電極対）を含み、分析器内のイオンを検出し、この方法はしたがって、好ましくは、質量分析器内のイオンの運動によって誘起されるイメージ電流を検出して、測定データとしてのトランジェント信号を提供するステップを含む。測定データまたはイメージ電流は、時間Ｔにわたり、特に期間Ｔにわたる複数の時点ｔn（ｎ＝１．．．Ｎであり、Ｎは信号内のデジタル化されたデータポイントの総数）において検出される。検出器はそれゆえ、時間内の信号Ｓ（ｔn）として（すなわち、トランジェントとして）イメージ電流を検出し、これが測定される。測定データはそれゆえ、好ましくはイメージ電流信号である。
【００４８】
測定信号は好ましくは、例えば当該技術分野で知られている前置増幅器を使って増幅される。前述のように、測定信号Ｓ（ｔn）は好ましくは、瞬間ｔn（ｎ＝１．．．Ｎ）にデジタル化される。測定データはそれゆえ、好ましくは実質的に一定の期間で、すなわち時間的に等距離のデータポイントで記録される。この目的のためには一般にデジタライザ（Ａ／Ｄ）が使用される。瞬間ｔnは好ましくは、等差数列を構成し、すなわち等距離である。観察された信号の総記録またはサンプリング総時間をＴとすると、サンプリング速度はそれゆえ、Ｎ／Ｔで表される。
【００４９】
このように、適当な質量分析器を説明したが、測定データが、ある質量電荷比を有する各イオンが質量分析器の中で、測定データ取得時に質量電荷比に関係する特徴的な周波数で周期的なイオン運動を有していたデータに変換され、または変換できる限り、本発明の方法は、未知の質量分析器から発せられる時間領域の測定データにも適用可能であることが理解される。
【００５０】
本発明の他の態様によれば、ある質量分析器が提供され、これは、試料物質から、異なる質量電荷比のイオンを形成するためのイオン源と、イオン源によって形成されたイオンを、イオンインジェクタから受け取ったイオンがイオンの質量電荷比に関する周波数で周期的に運動させるように構成された質量分析器の中に入射させるイオンインジェクタと、イオンから、イオンが周期的に運動している時にイメージ電流信号を検出するように構成された検出システムと、検出システムからの信号とノイズを含む測定データを受けるためのプロセッサであって、本発明による方法のステップを使って、試料物質から形成されたイオンに関する質量スペクトル情報を判定するように構成されたプロセッサと、を含む。
【００５１】
好ましくは、差異数量Ｒ(K)は、複数のデータポイントにおける測定データとモデルデータの間の残差（すなわち、差異）の正規化合計、より詳しくは残差ノルムの合計（本明細書では単純に残差ノルムとも呼ぶ）に基づく。より好ましくは、差異数量Ｒ(K)は、特に自己相関係数の集合に関するこのような残差の最小化された合計であり、これについては詳しく後述する。したがって、差異数量Ｒ(K)は好ましくは、最小差異である。他の言い方をすれば、好ましくは、差異数量Ｒ(K)は、測定データとＫ個の高調波信号のいずれかの合計との差異の最小残差ノルムである。
【００５２】
好ましくは、ノイズ範囲は、ノイズを表す判定された量に基づいて判定され、ノイズ範囲は好ましくは、ノイズを表す量を含む。ノイズ範囲は例えば、ノイズを表す量の０．１〜１０倍、ノイズを表す量の０．２〜５倍、ノイズを表す量の０．５〜２倍、またはこれまでに挙げた最小および最大範囲値のいずれかの組み合わせのうちの１つであってもよい。
【００５３】
上記の説明を鑑み、好ましくは、ノイズ範囲は判定され、このノイズ範囲は判定されたノイズ量に基づき、高調波成分信号とその数Ｋは、測定データとＫ個の高調波信号の合計との差異Ｒ(K)の最小ノルムがノイズ範囲内にあるという条件から、最も好ましくは、差異数量Ｒ(K)の最小ノルムが判定ノイズ量より低いか、これと等しく（ノイズ範囲は判定ノイズ量であるか、これより小さい）、測定データとＫ−１個の高調波信号の合計との差異数量Ｒ(K-1)の最小ノルムが判定ノイズ量より高いという条件から導き出される。他の好ましい基準によれば、Ｋは、測定データとＫ個の高調波信号の合計との差異数量Ｒ(K)の最小ノルムが絶対値において判定ノイズ量に最も近いという条件から導き出される。
【００５４】
この方法は、適当などのようなＫの初期値を使って高調波成分信号とその数Ｋの発見を始めてもよい。好ましくは、Ｋを初期値０から増やし、増やされたＫの各数値についてＲ(K)を評価する。言い換えれば、Ｋ＝０を使って、測定データとＫ−高調波信号の集合を含むモデルデータセットとの間の最小差異数値Ｒ(K)を見つける。次に、Ｋ＝１を使って、測定データとモデルデータセットとの間の他の最小差異数量Ｒ(K)を見つけ、これをＫの他の数値（例えば、Ｋ＝２等々）について、あるＫについて、Ｒ(K)がノイズ範囲内になるまで繰り返す。好ましくは、Ｋは差異数量Ｒ(K)がノイズ量と等しいか、好ましくはそれより低く、一般的にはノイズ量よりわずかに低くなる最小値である。それゆえ、このような好ましい実施形態において、Ｋの数値を変えて、Ｒ(K)がノイズ量と等しいか、それより低くなるまでＲ(K)を再計算する。このような場合、Ｒ(K)はノイズ範囲内にあり、実質的にノイズ量と等しいとみなされる。
【００５５】
他の同様のアプローチでは、本発明の方法は、Ｋの数値を変えるステップと、Ｒ(K)がノイズ量に最も近い数値となるまでＲ(K)を再計算するステップと、を含む。
【００５６】
しかしながら、これより効率は低下するが、Ｋを初期値から減らして、減らされたＫの数値の各々について（すなわち、Ｋを見つける基準が満たされるまで）Ｒ(K)を評価するという方法を実行することが可能である。このような実施形態では、この方法は、ＫがＮ／２より低く、より好ましくはＮ／４より小さい初期値から減らされる状況を含んでいてもよく、Ｎは測定データポイントの数である。方法が高調波信号の自由減衰を前提とする実施形態では、Ｋの当然の上限（それを超えるとＲ(K)がゼロになる）はＮ／２であり、そのためＫは初期値のＮ／２またはそれ未満、好ましくはＮ／２未満から減らしてもよい。方法が高調波信号の一定の（特にゼロの）減衰を前提とする実施形態では、Ｋの当然の上限は２Ｎ／３であり、そのためＫは２Ｎ／３またはそれ未満、好ましくは２Ｎ／３未満の初期値から減らしてもよい。一般に、質量分析器内の異なるイオン種の数はＮよりはるかに少ないため、この場合、必要な繰り返し回数が増大することから、Ｋ＝０から始めることが好ましい。さらに、この方法は好ましくは、様々な行列計算を含み、これらは成分信号の数が少ない場合に、より迅速かつ効率的に実行されるため、Ｋ＝０から開始することが最も計算効率を高くするのに好ましい。
【００５７】
この方法では、判定ノイズを超えるＫ個の高調波信号を見つける、すなわち、この方法は求められるＫ個の高調波信号を、判定されたノイズを表す量を超えるものに限定する。それゆえ、この方法で見つけるモデルデータセットのためのＫ個の高調波信号は、一般的な先行技術の方法、例えばＦＤＭや線形予測法よりずっと少ない。モデルデータセット中の高調波信号の数Ｋは、ＦＤＭで使用される数値Ｎ／２より確実に小さく、好ましくはＮ／４より小さい。他方で、ＦＤＭと線形予測法で用いられるＫの大きな数は、これらの場合のＫ個の高調波成分信号の多くがノイズを有効に特徴付け、偽ピークにつながることを意味する。それゆえ、ＦＤＭと線形予測は低ノイズトランジェントの場合に有効であるが、現実には、実際のＦＴＭＳトランジェント中のノイズレベルは、ＦＤＭと線形予測がアーチファクトの生成によって著しく限定されることを意味する。しかしながら、本発明は、アーチファクトの出現を低減させながら、ＦＴ限界を超える、同様の高い分解能レベルを実現する。
【００５８】
この方法は、Ｋの初期値を決定するために、測定データの周波数スペクトルを（例えばフーリエ変換によって）取得し、変換データの周波数領域スペクトルの中のピークの数からＫの初期値を決定するように実施できる。
【００５９】
好ましくは、Ｒ(K)は、残差の正規化合計（本明細書では、残差ノルム合計ともいう）であり、１つまたは複数の項で表され、これは
【数１１】
2015523549.tif 000013
を含み、ｃnはＮ個のデータポイントの各々での測定データであり、ｗnは時間領域重み係数であり、
【数１２】
2015523549.tif 000014
はモデルデータセット中のＮ個のデータポイントの各々におけるＫ−高調波信号のモデルデータセットである。言い換えれば、測定データは複数のデータポイントにおける数Ｎの複素数ｃnで表され、Ｋ個の高調波信号の合計であるモデルデータは、同じ数Ｎの複素数値
【数１３】
2015523549.tif 000015
で表され（それゆえ、ｃnと同じ時間グリッド上にある）、Ｒ(K)は、その残差または差異のノルム（「残差ノルム」）
【数１４】
2015523549.tif 000016
（すなわち、その差異をＮで正規化した二乗の絶対値の合計）の最小値であり、これはＫ個の高調波信号の合計として表すことのできる、ありうるすべての複素数値
【数１５】
2015523549.tif 000017
の空間で得られる。
【００６０】
時間領域重み係数ｗnは、一定でもそうでなくてもよい。簡単にするために、ただし一般性を限定することなく、これらの係数はこの例では、同一の単数（ｗn＝１）と仮定する。
【００６１】
所与のＫについての前記残差のノルムを最小化するために、この方法は、好ましくは高調波インバージョンの方法によって、項
【数１６】
2015523549.tif 000018
に関する自己相関係数ａの集合またはベクトルを
【数１７】
2015523549.tif 000019
に従って導き出すステップを含み、
【数１８】
2015523549.tif 000020
はモデルデータセット内のデータポイントにおけるＫ−高調波信号であり、ａ0．．．ａKは自己相関係数である。これによって、最小Ｒ(K)は、
【数１９】
2015523549.tif 000021
が測定信号ｃnとモデル信号
【数２０】
2015523549.tif 000022
との間の差異ノルム
【数２１】
2015523549.tif 000023
となり、これは所与のベクトルａでの上記の自己相関条件に従う。自己相関係数のベクトルａkは好ましくは、
【数２２】
2015523549.tif 000024
を最小化するように求められ、Ｈ（ａ）はエルミート（Ｋ＋１）×（Ｋ＋１）行列であり、ａは自己相関係数のベクトルである。
【００６２】
それゆえ、上記のようなトランジェント信号のスペクトルスパース性と自己相関特性を利用して、解決すべき問題を、自己相関係数に関する非線形ノルム残差縮小化の問題の形にすることができ、これによって実現可能でロバストな数値的解が得られる。
【００６３】
Ｋ個の高調波信号は振幅と周波数を有する正弦曲線である。周波数の各々は、異なるイオン種の質量電荷比を表し、振幅の各々は異なるイオン種の存在量を表す（振幅は一般に存在量に比例する）。
【００６４】
本発明の方法はそれゆえ、好ましくはモデルデータセットから質量スペクトルデータを導き出すステップを含む。この方法は好ましくは、モデルデータセットからイオンの（すなわち、データ測定時の質量分析器の中のイオンの）質量電荷比を判定するステップを含む。この方法はさらに、イオンの信号強度、すなわち各質量電荷比のイオンの数（イオン存在量）を判定するステップをさら含む。それゆえ、本発明の方法は好ましくは、質量スペクトルを導き出すステップを含む。質量スペクトルは、全体または部分的（すなわち、限定的な質量電荷比範囲の）スペクトルのいずれとすることもできる。
【００６５】
この方法は好ましくは、Ｋ個の高調波成分信号から、特にＫ個の高調波成分信号の周波数から、イオンの質量電荷比を判定するステップを含む。この方法は、より好ましくは、Ｋ個の高調波成分信号から、特にＫ個の高調波成分信号の周波数から、この方法を使って見つけられるＫ個のイオン種の質量電荷比を判定するステップを含む。Ｋ個の高調波成分信号の周波数は、Ｋが見つかれば、自己相関係数から容易に見つけられる。
【００６６】
より好ましくは、この方法はさらに、自己相関係数ａをａ0＋ａ1λ＋ａ2λ2．．．＋ａKλK＝０の形態の多項式に結合するステップと、多項式の根λkからＫ個の高調波信号の周波数を導き出すステップと、Ｋ個の高調波信号の周波数を周波数領域から質量電荷領域に変換するステップと、を含み、周波数の各々はそれによって、Ｋ個のイオン種の各々の質量電荷比を表す。判定された質量電荷比から、質量スペクトルを得ることができる。それゆえ、質量スペクトルがＫ個の高調波成分信号から、特にＫ個の高調波成分信号の周波数から判定されることは更なる特徴である。
【００６７】
この方法は好ましくは、質量分析計の中の各イオン種（各質量電荷比）のイオン数（すなわち、存在量）の推定を、より好ましくはＫ−高調波信号の振幅から判定するステップを含む。周波数を見つけるために使用された多孔質の根を、振幅を見つけるためにも使用できる。振幅は、例えば合計Ｒの最小化によって見つけてもよく、Ｒは
【数２３】
2015523549.tif 000025
の形態であり、ｃnはＮ個のデータポイントの各々における測定データであり、これについてはさらに後述する。各々の種のイオン数は実質的に、複素振幅Ａkの絶対値に比例する。判定された質量スペクトルはそれゆえ、好ましくは存在量データと、判定された質量電荷比を含む。
【００６８】
確率測度が好ましくは、数値Ｋについて報告される。より好ましくは、信頼区間が、Ｋ個の報告された複素数値周波数の各々の実部および虚部の成分の両方について報告される。より好ましくは、信頼区間は、Ｋ個の報告された複素数値振幅の各々の実部および虚部の成分の両方について報告される。
【００６９】
用途によっては、周波数ｆkに関する信号を構成する高調波の位相ａｒｇ（Ａk）を周波数の（既知の、または未知の）平滑関数と考える物理的根拠がある。したがって、小さい周波数窓内の高調波の位相は、実際上一定であるように見える。この基準を使って、得られた結果の忠実度を推定してもよく、これを以下に示す。
【００７０】
測定信号とモデル信号の相違は、あるいは周波数領域内で評価してもよく、ウィンドウ処理されたスペクトルの時間領域への逆フーリエ変換が省略される。合計ΣkＡkγn（ｆk）で表され、γn（ｆk）がフーリエ領域内のｎ番目のデータポイントで得られた複素周波数ｆkのモデル高調波の複素数値スペクトルであるＫ−高調波モデル信号のスペクトルを得ると、スペクトルの相違のＬ−２ノルムはＲF（ｆ1．．．ｆK，Ａ1．．．ＡK）＝Σnｇn｜ｃn−ΣkＡkγn（ｆk）｜2であり、総和は検討中の周波数窓にわたる。ウィンドウ処理係数ｇnは好ましくは、ｎ番目のフーリエデータポイントで得られた窓関数Ｗ（ｆ）の数値と等しい。周波数ｆkを本発明により得られたように固定したら、複素数値振幅Ａkに関するＲFの２つの最小値
【数２４】
2015523549.tif 000026
と
【数２５】
2015523549.tif 000027
が計算され、ＲF1は無条件の最小値であり、ＲF2は、全高調波の位相が数値ψ∈［０，２π）と等しいという制約の下で計算される。差異ＲF2−ＲF1が事前に推定されたノイズ数量を超えないという事実は、見つけられた高調波が物理的予想と一致して、有効に等しい位相を有するという数値的基準である。
【００７１】
本発明は好ましくは、コンピュータを使ってデータを処理するステップを含む（すなわち、本発明は好ましくはコンピュータ実装である）。本発明の他の態様はそれゆえ、本発明の方法を実行するための（すなわち、プログラムがコンピュータ上で実行される場合）、より詳しくはデータ処理ステップを実行するためのプログラムコードのモジュールを有するコンピュータプログラムを提供する。コンピュータプログラムのプログラムコードのモジュールはそれゆえ、この方法のデータ処理ステップを実行するアルゴリズムを実行するように考案される。本発明のまた別の態様は、コンピュータプログラムを記憶するコンピュータ読取可能媒体を提供する。この媒体は、プログラムをコンピュータ上で実行できるように、コンピュータによって読取可能である。
【００７２】
コンピュータプログラムとコンピュータ読取可能媒体は好ましくは、コンピュータシステムの一部を形成し、それにもコンピュータが含まれ、これはプログラムによって本発明の方法を実行するように動作でき、プログラムコードを実行し、方法、すなわちそのデータ処理を実行する少なくとも１つのコンピュータプロセッサを含む。処理されたデータは、記憶システム（例えば、コンピュータメモリ）の中に書き込まれてもよい。コンピュータシステムは、好ましくは入力インタフェースを含み、これは例えば、測定データおよび／またはノイズを表す判定された量を受ける。コンピュータシステムは好ましくは、出力インタフェースを含み、これは例えば、ピーク周波数、質量電荷比、イオン存在量、質量スペクトル等の結果を出力する。コンピュータシステムは一般に、ユーザがこの方法により使用される特定のパラメータを変更または設定できる人用のユーザインタフェースを有する。
【００７３】
この方法は好ましくは、例えば質量分析データ、質量スペクトル等の結果を出力するステップを含む。この方法のいずれかの段階またはステップで取得され、処理され、または生成されたデータはどれでも、希望に応じて出力できる。出力する、とは、リソース、すなわち有形の媒体に対することを意味する。リソースは好ましくは、少なくとも１つの人により読取可能なリソースを含む。出力は、紙等のハードコピーの形態またはビデオディスプレイ上等のソフトコピーの形態等のリソースに対して行われてもよい。出力は、コンピュータ読取可能データ記憶媒体等のリソースに対して行われてもよい。
【００７４】
本発明のまた別の態様によれば、コントローラにより制御される質量分析器が提供され、コントローラは、コンピュータシステムを含み、質量分析器が測定データを取得し、測定データを本発明による方法のステップを実行するコンピュータシステムに入力するように動作可能である。コントローラのコンピュータシステムは、本発明によるコンピュータプログラムでプログラムされる。
【００７５】
本発明の方法は、好ましくは基本モデルのピークの数が所与の窓内の複素スペクトル点の半分よりはるかに少ない、スパーススペクトルで使用するように構成される。
【００７６】
本発明は、測定ＭＳデータ、すなわちトランジェント信号、例えばＦＴＭＳ信号に対して行われる正確でロバストな信号処理によって、質量スペクトルを改善することができる。
【００７７】
本発明の利点は、解像度と分解能の高い質量スペクトルを提供することにある。
【００７８】
本発明の他の利点は、測定されたノイズのあるトランジェントデータから得られた質量スペクトルの安定性が向上すること、すなわち擬似ピーク、ピーク分裂および／またはその他のアーチファクトがＦＤＭ方式やその他のＬＰ方式と比較して、低減化されることにある。
【００７９】
本発明の他の利点は、短いデータ記録に適用できることにある。
【００８０】
それゆえ、本発明により、高い忠実度の質量スペクトルをノイズのある測定トランジェントデータから得ることができ、これはまた、比較的短い持続時間であってもよい。これは、すべての、または実質的にすべての統計的に重要な個別の成分信号（質量スペクトルの質量電荷比に対応）の計測を含んでいてもよく、その各々が、周波数、振幅、減衰、位相等の多数のパラメータで特徴付けられ、任意選択により、これらのパラメータの１つまたは複数についての信頼区間が推測されてもよい。
【００８１】
本発明のまた別の利点は、これを高速で行える点である。したがって、本発明は１つまたは複数の高速信号処理アルゴリズムを使って実行してもよい。このようなアルゴリズムにより、質量分析計から高速取得速度で得られるデータをリアルタイムで処理することができ、これは例えば、現代のＦＴＭＳ機器で一般的な１０6ビット／秒を上回る。
【００８２】
ある周波数窓内の点の数は好ましくは、上述のスパース性の条件によって限定され、また計算の複雑さを考慮してもよく、この方法は、５つまたはそれ以上の点を含むスペクトル窓について、および１０００またはそれ以下の点を含むスペクトル窓にとって特に有利である。
【００８３】
有利な点として、本発明により提供される改善は、例えば試料調製、質量分析ハードウェアまたはワークフローを変化させずに得ることができ、過去の質量分析器を使って各特され、保存された測定データについても得ることができる。本発明は好ましくは、一部が、特に信号処理ステップがコンピュータ上で実行される。
【００８４】
本発明が上記の、またはその他の利点を提供するための手段をさらに詳しく以下に説明する。
【００８５】
本発明をよりよく理解するために、ここで添付の図面を参照しながら実施形態をより詳しく説明する。説明されている実施形態は例と説明のためにすぎず、本発明の範囲を限定する意図はなく、限定しない。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】本発明の方法の一例を描いた概略ブロック図を示す。
【図２ａ】本発明の方法の一例をより詳しく描いた概略ブロック図を示す。
【図２ｂ】本発明の方法におけるステップを詳細に示し、このステップは最小残差の計算である。
【図３】測定データのフーリエ変換から関心対象の周波数窓を選択し、これを擬似トランジェントに変換する工程の一部の概略図を示す。
【図４ａ】本発明を実行するためのアルゴリズムのワークフローの２つの例を描いた概略ブロック図を示す。
【図４ｂ】本発明を実行するためのアルゴリズムのワークフローの２つの例を描いた概略ブロック図を示す。
【図５ａ】振幅対周波数ビンスケールで示された３つの正弦波の合成試験データを含むノイズなしの試験信号を示す。
【図５ｂ】図５ａの３つの正弦波について生成される従来のＦＴパワースペクトルを示す。
【図６ａ】各々のノイズがσ＝０．００１である１０００種類のランダムノイズのケースについて、図５ａの試験信号に本発明の方法を用いて行った計算結果の数値の振幅対周波数のグラフである。
【図６ｂ】ノイズのない信号のＦＴパワースペクトルを、ノイズにより生じるであろう不確実性を示すエラーバーとともに示す。
【図７ａ】図６ａと同様のグラフであるが、図７ａではσ＝０．０１であるようなＲＭＳノイズ偏差を含む。
【図７ｂ】図６ｂと同様のグラフであるが、図７ｂではσ＝０．０１であるようなＲＭＳノイズ偏差を含む。
【図８ａ】図６ａと同様のグラフであるが、図８ａではσ＝０．１であるようなＲＭＳノイズ偏差を含む。
【図８ｂ】図６ｂと同様のグラフであるが、図８ｂではσ＝０．１であるようなＲＭＳノイズ偏差を含む。
【図９ａ】本発明の方法を使用して見つけられたＫ−高調波信号の数の確率分布のグラフである。
【図９ｂ】本発明の方法を使用して見つけられたＫ−高調波信号の数の確率分布のグラフである。
【図９ｃ】本発明の方法を使用して見つけられたＫ−高調波信号の数の確率分布のグラフである。
【図９ｄ】本発明の方法を使用して見つけられたＫ−高調波信号の数の確率分布のグラフである。
【図１０ａ】縮小した残差Ｒ(K)／σ2対高調波の数Ｋのグラフである。
【図１０ｂ】縮小した残差Ｒ(K)／σ2対高調波の数Ｋのグラフである。
【図１０ｃ】縮小した残差Ｒ(K)／σ2対高調波の数Ｋのグラフである。
【図１０ｄ】縮小した残差Ｒ(K)／σ2対高調波の数Ｋのグラフである。
【図１１】本発明の方法が、Ｋの各数値についてのＫ−高調波信号の空間
【数２６】
2015523549.tif 000028
内で残差Ｒ(K)を最小化するための最適な位置をどのようにして有効に求めるかを概略的に示す。
【図１２】本発明の方法（グラフｂ、ｄ、ｆ、ｈ）とＦＤＭ方式（グラフａ、ｃ、ｅ、ｇ）の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
図１は、本発明の方法の一例を描いた概略ブロック図を示す。図１において、方法は、質量分析器内で、ある質量電荷比範囲内に存在する、または存在した異なるイオン種を表す高調波成分信号とその数Ｋを判定することに関して示されており、各々の種が異なる質量電荷比を有する。ノイズを表す量を判定し（１０）、これはある時間にわたって測定されてあった信号とノイズを含む測定データ内のノイズを表す。Ｋの初期値を選択する（２０）。測定データと、Ｋ−高調波成分信号のデータセットを含むモデルデータとの間の差異数量Ｒ(K)を計算する（３０）。差異数量Ｒ(K)を、ノイズを表す量に基づくノイズ範囲と比較し（４０）、Ｒ(K)がノイズ範囲内にない場合は、Ｋの新たな数を選択し（５０）、測定データとＫ−高調波成分信号を含むモデルデータセットの間の差異数量Ｒ(K)を再度計算する（３０）。Ｒ(K)がノイズ範囲内にあれば、Ｋと高調波成分信号が判定されたことになり、この方法はＫを見つけることに関して終了する（１００）。すると、その後のステップ、例えばＫ個の高調波信号の周波数と振幅を見つけるステップや質量スペクトルを判定するステップを、本明細書に記載されているように実行できる。この方法が計算機を使って実行される場合、Ｋと高調波成分信号に関する情報は終了直前に出力される。
【００８８】
測定データは、この方法を適用する直前に測定されてもよく、またそれ以前のいずれの時点で測定されたものであってもよい。測定データは、この方法が実行される場所で測定されたものであっても、または離れた場所で測定されたものであってもよい。その結果、この方法は、本発明がなされた時点以前に測定されたデータに適用しても、離れた場所にある質量分析器を使って得られたデータに適用してもよい。したがって、本発明の方法は、必ずしも測定データを測定するステップを含んでいるとは限らず、これは、測定データがそれ以前に、および／またはそれ以外の場所で取得されていてもよいからである。
【００８９】
当然のことながら、ノイズを表す量を判定するステップ１０は、ステップ２０（Ｋの初期値を選択する）の前後のいずれにも、またステップ３０（Ｒ(K)の計算）の前後のいずれにも実行できる。
【００９０】
図２ａは、本発明の方法の一例をさらに詳しく描いた概略ブロック図である。図１に描かれたものと同様のステップは同じ識別番号を有する。
【００９１】
測定データｃnはＮ個のデータポイントを含み、ｃnはさらにノイズ成分δnを含む。δnは、質量電荷比範囲に対応する周波数窓についてのスペクトルノイズパワーｖ（ｆ）＝ｖ0の加法性ノイズを表し、そのＲＭＳ偏差は
【数２７】
2015523549.tif 000029
である。この例において、ノイズを表す量はノイズパワーσ2である。スペクトルノイズパワーｖ（ｆ）＝ｖ0が判定され（１０）、ノイズパワーσ2がそれから判定され、加法性ノイズ成分δnは不明である。好ましくは、本発明の方法において、スペクトルノイズパワーは実質的に一定であり、この実施形態では、質量電荷比範囲に対応する周波数窓について一定と仮定される。
【００９２】
ノイズを表す量は、ノイズを表す量を測定データから測定するステップと、ノイズを表す量を質量分析器から導き出された測定データの過去の集合から測定するステップと、質量分析器のデータ測定装置で使用された前置増幅器の特徴を測定するステップと、質量分析器の事前の知識に基づいてノイズを表す量を設定するステップのうちの１つまたは複数によって判定してもよい。
【００９３】
質量分析器から導き出された先の又は過去の測定データセットからノイズパワーを測定する１つの好ましい方法は、イオン検出器にイオンを注入せずに検出及びデジタル化された校正トランジェントのＬ２ノルムを計算するステップを含む。
【００９４】
測定データそのものからノイズを表す量を測定する好ましい方法は、周波数スペクトルについて（すなわちＦＦＴが実行された後に）行ってもよく、
（ａ）すべての測定データの平均強度を計算するステップと、
（ｂ）すべての測定データの強度の標準偏差を計算するステップと、
（ｃ）計算された平均（ａｖｇ）と標準偏差（ｓｉｇｍａ）に基づいて第一のノイズ閾値を、好ましくはａｖｇ＋０．３ｓｉｇｍａとして計算するステップと、
（ｄ）測定データから、第一のノイズ閾値より低い強度を有することに基づいて、第一の点集合を選択するステップと、
（ｅ）第一の点集合の平均強度（ａｖｇ１）を計算するステップと、
（ｆ）第一の点集合の強度の標準偏差（ｓｉｇｍａ１）を計算するステップと、
（ｇ）計算された平均（ａｖｇ１）と標準偏差（ｓｉｇｍａ１）に基づいて第二のノイズ閾値を、好ましくはａｖｇ１＋０．３ｓｉｇｍａ１として計算するステップと、
（ｈ）測定データから、第二の閾値より低い強度を有することに基づいて、第二のピーク集合を選択するステップと、
を含む。
【００９５】
第二のピーク集合はノイズを含み、それゆえ、信号と考えられるピークから分離されているため、ノイズを表す量は第二のピーク集合から計算してもよい。
【００９６】
この例において、ノイズ範囲がノイズを表す量に基づいて判定される（１１）。
【００９７】
ステップ１０と１１（ノイズを表す量を判定するステップと、ノイズ範囲を判定するステップ）は、差異数値Ｒ(K)とノイズを表す量の差を比較するステップ４０の前のいずれの段階で行ってもよい。
【００９８】
ノイズのないＫ−高調波成分信号のデータセットを含むモデルデータは、全モデルデータセット
【数２８】
2015523549.tif 000030
【数２９】
2015523549.tif 000031
を形成し、ｔn＝Ｎ-1ｎＴ、ｎ＝０．．．Ｎ−１であり、したがって
【数３０】
2015523549.tif 000032
である。
【００９９】
高調波の数Ｋ、複素数値振幅Ａk、複素数値周波数ｆkを判定すべきであり、本発明の方法により得ることができ、これについてさらに後述する。求められる振幅と周波数は複素数値であり、したがって、それに対応して位相と減衰情報を含む。測定データは好ましくは、実質的に一定の期間Ｔ／Ｎで記録される。
【０１００】
図２ｂは、図１のステップ３０の位置に示される最小残差Ｒ(K)の計算を、より詳しく説明する。Ｋの数値が供給され、自己相関係数ベクトルａの初期値が、正規化された複素数値Ｋ＋１次元ベクトルで初期化される（３１）。方程式、
【数３１】
2015523549.tif 000033
による繰り返し（３２）が、連続する２回の繰り返しについての自己相関係数の差が特定の数値ε1より小さくなるまで（３３）何回も実行される。次に、残差数値Ｒiとその勾配▽Ｒiが計算され（３４）、連続する２回の繰り返しの残差数値が比較される（３５）。方程式、
【数３２】
2015523549.tif 000034
にしたがって準ニュートン反復法（３６）が繰り返され、特定の精度ε2でＲ(K)の最小値に近付けられる。Ｒ(K)の数値は、最後の繰り返し３７の残差ノルムと等しいと仮定される。
【０１０１】
本発明の方法は、限定された質量電荷比範囲に関するデータを含む測定データを用いて実行することにより、計算を簡素化し、スペクトルノイズパワーがその質量電荷比範囲について実質的に一定となるようにすることが好都合である。したがって、任意選択により、質量電荷比範囲をより大きなデータセットから限定し、選択してもよい。好ましくは、質量電荷比範囲をより大きなデータから限定し、選択する方法は、例えばより大きな測定データのフーリエ変換を行うことによってより大きな測定データの周波数スペクトルを取得して変換データセットを形成するステップと、変換データセットの周波数領域スペクトルの中のある周波数範囲を選択して、変換データサブセットを形成するステップと、変換データサフセットを時間領域に再び変換して、測定データを形成するステップと、を含む。この工程の一部の一例の概略図が図３に示されている。ステップ（Ｉ）は、より大きな測定データスペクトル（ａ）のフーリエ変換から関心対象の周波数窓を選択することと、関心対象の周波数窓を負のオフセット量だけシフトさせて、ナイキスト周波数バンド内のゼロの周囲に中心が来るようにしてスペクトル（ｂ）を生成することからなる。ステップ（ＩＩ）は、スペクトル（ｂ）に窓関数Ｗ（ｆ）を適用してスペクトル（ｃ）を取得することに関する。ステップ（ＩＩＩ）は、スペクトル（ｃ）の逆フーリエ変換画像を作成することと、再サンプリングして、窓関数を適用した測定データ（ｄ）を取得できることに関する。この工程は、図２ａのステップ１２に示されている。本発明の方法が、限定された質量電荷比範囲を含む測定データ、好ましくは比較的狭いスペクトル窓を使って行われる場合、
【数３３】
2015523549.tif 000035
は、Ｎ個のフーリエ変換ビンを含むＦＴＭＳ測定データＦ⊃Ｆsの高速フーリエ変換（ＦＦＴ）から得られる。時間領域での逆フーリエのイメージは、
【数３４】
2015523549.tif 000036
となる。
【０１０２】
その成分が測定周波数ｆ∈［ｓ0／Ｔ．．．（ｓ0＋Ｎ）／Ｔ］に限定され、ナイキスト周波数バンドにフィッティングするために一定の負のオフセット量Δｆ＝−（ｓ0＋Ｎ／２）／Ｔだけシフトされた周波数ｆ’＝ｆ＋Δｆ∈［−Ｎ／２Ｔ．．．Ｎ／２Ｔ］となる。
【０１０３】
本発明の方法の以下の詳細な例では、この任意選択により利用可能な「窓関数適用」データセットが使用され、すなわち、測定データは、より大きなデータセットから限定され、選択された質量電荷比範囲を含む。当然のことながら、この選択肢は限定されたデータがより大きなデータセットから選択された例を説明するために選択されたものであるが、後述の原理は、データセット全体を利用する場合であっても、ノイズのスペクトルパワーが使用されるデータセットについて実質的に一定であれば、同様に適用できる。
【０１０４】
したがって、窓関数適用測定データｃnはＫ−高調波データセット
【数３５】
2015523549.tif 000037
であると仮定され、これに複素振幅Ａkと周波数Ωkのホワイトガウスノイズ
【数３６】
2015523549.tif 000038
が加えられ、
【数３７】
2015523549.tif 000039
である。周波数の実部は、バンド
【数３８】
2015523549.tif 000040
内に制限され、それゆえナイキスト不確実性が排除される。（Ｋ−高調波信号の空間はさらに
【数３９】
2015523549.tif 000041
で示される。）
【０１０５】
任意選択により、図２のステップ１４は、窓関数適用測定データであってもよい測定データが信号ピークを１つでも含んでいるか否かを判定するために実行してもよい。それがピークを含まなければ、高調波成分信号とその数Ｋを判定する必要はない。ピークを含んでいれば、この方法を実行して高調波成分信号とその数Ｋを見つけることができる。ピークがスペクトルに含まれるか否かを判定することは既知の技術であり、そのような技術をここで使用してもよく、例えば、ピークが含まれるか否かは、強度閾値レベルを超えるピークを見つけることによって、またはその他の「ピークピッキング」ルーチンによって判定される。ピークが含まれているか否かは、好ましくはノルム
【数４０】
2015523549.tif 000042
を計算することによって判定され、ノルムが１未満であれば、これは測定データ内にノイズを超えるピークがないことを示すと判断され、この場合、手順は終了する（１００）。そして、この方法は測定データの次の窓に移り、再び手順を実行する。
【０１０６】
測定データと、Ｋ−高調波成分信号のデータセットを含むモデルデータとの間の差異数量Ｒ(K)は、
【数４１】
2015523549.tif 000043
として表すことができ、Ｋはモデルデータセット内のＫ−高調波信号の数であり、Ｋは測定データが得られた時に質量分析器内に、またある質量電荷比範囲内に存在している、または存在していた異なるイオン種の数の数量であり、各々の種が異なる質量電荷比を有する。他の形態の差異Ｒ(K)を使用してもよいが、好ましくは方程式（４）の形態が用いられ、この例でも使用され、これは測定データと複数のデータポイントにおけるモデルデータとの残差の最小化された正規化合計である。差異数量Ｒ(K)は好ましくは、ある数値Ｋの各々について最小化され、すなわち最小値であり、これについてはより詳しく後述する。言い換えれば、各Ｋについて、Ｒ(K)は信号ｃnと、ありうるいずれかのＫ−高調波信号
【数４２】
2015523549.tif 000044
との差異の最小ノルムとして判定される。
【０１０７】
質量ピークの数の正確な推定は、ＦＴＭＳデータに一般的に見られるように、ノイズのある条件下で動作するこの、または他のすべての方法の効果において重大な役割を果たす。高調波の数は、ノイズのある測定データでは正確に判定できないため、この方法はＫの統計的最確値を評価する。Ｋを大きくすると、Ｒ(K)はゼロ近付き、これは、高調波信号がモデルデータセットに加わる数が増えると、モデルデータセットがより密接に測定データにマッチしうるからである。実際に、Ｋ＝Ｎの場合、モデルデータセットは、測定データ内のノイズ成分を含む測定データと等しくなりえ、すなわち、Ｋ＝Ｎの時、差異Ｒ(K)＝０となる。Ｋ＝Ｎ／２の時は、先行技術のＦＤＭのように、Ｋ−高調波信号を組み合わせて測定データと等しくしてもよい。しかしながら、先行技術の方法と異なり、本発明では、Ｋは、Ｋ−高調波モデルデータセットが測定データの信号成分より有意に多くのものをモデル化しないように制限され、このようにして信号をノイズから区別する。本発明の方法は、Ｋの初期値を使って、Ｒ(K)の数値を計算し、この数値がノイズを表す判定された量に基づくノイズ範囲と比較される。Ｒ(K)がノイズ範囲内にない場合、Ｋの数値を変えて、Ｒ(K)を再計算する。この工程を、Ｒ(K)がノイズ範囲内となるのに必要な回数だけ繰り返し、それによってＫの最確値と高調波成分信号を見つける。この工程により、こうして形成されたＫ−高調波データセットは実質的に測定データの信号成分のみをモデル化できることになる。
【０１０８】
したがって、図２ａではＫの初期値を選択し（２０）、差異数量Ｒ(K)を計算する（３０）。数値Ｒ(K)を、ノイズを表す判定された量、好ましくはノイズパワーに基づくノイズ範囲と比較する（４０）。Ｒ(K)がノイズ範囲内になければ、Ｋの数値を変えて（５０）、Ｒ(K)を再計算する（３０）。この工程を、Ｒ(K)がノイズ範囲内に入るのに必要な回数だけ繰り返す。これによって、その条件が満たされた時に、Ｋと高調波成分信号が判定される。
【０１０９】
測定データセット内の情報がそれ以前に処理されていない場合、工程をＫの初期値を０として開始し、Ｋをその値から増やすことが計算的に効率的であり、それは、高分解能で動作している質量分析器からのデータがスパースであるからである。あるいは、まず測定データが処理される場合、Ｋの初期値は、測定データの周波数領域スペクトル内のピークの数から判定してもよい。測定データがまず、例えば測定データのフーリエ変換を使って処理される場合、Ｋの初期値は、そのようにして見つけられた変換データの周波数領域スペクトル内のピークの数から判定してもよい。当然のことながら、Ｋは、あるいは、初期値から減らしてもよい（初期値はゼロより大きい）。ＫはＮ／４より小さい初期値から減らしてもよく、これは、本発明の方法ではＫが通常、Ｎよりはるかに小さいからであり、その理由は、高分解能で動作する質量分析器からのデータがスパースな性質であることと、重要な点として、本発明が求めているのが、いくつの先行技術の方法の特徴であるような、高調波をノイズにフィッティングして、その後、ノイズの結果を有効なイオン信号から区別する、というものではないことである。むしろ、この方法は、ノイズを回避するのに十分なだけのＫ−高調波信号をデータにフィッティングしようとしており、このアプローチはそれによって、好ましくは、測定データのサンプル内の質量電荷比範囲内にイオン種が存在するのに十分なＫ−高調波だけを見つける。
【０１１０】
したがって、異なる数値のＫによるＲ(K)の再計算は、好ましくは、Ｒ(K)がノイズ範囲内に入るまで、および／またはＲ(K)がノイズを表す量よりわずかに小さいか、これと等しくなるまで、および／またはＲ(K)がノイズを表す量に最も近い数値となるまで行われる。実際には、これを実現するには、単純にＫを差異数量Ｒ(K)がノイズを表す量と等しいか、または好ましくはこれより小さくなる最小値として判定すればよく、これは一般に、ノイズを表す量よりわずかに少ないことを意味する。
【０１１１】
複素周波数と振幅Ａk、Ωkに関する方程式（４）の直接的な数値的評価は、基本的に非線形問題であり、ノルムの非凸性と、フィッティング関数方程式（３）の解振動性に起因する多数の極小値から、これにはロバスト解がない。しかしながら、本発明の方法は、測定データの信号成分（すなわち、ノイズを含まない）が自己相関特性を有するという特性を利用しており、これは測定データセットの信号成分（例えばトランジェント）の連続する強度数値の各々を、それ以前時点における測定データの信号成分の一次結合として正式に表せることを意味する。したがって、Ｋ−高調波信号は、
【数４３】
2015523549.tif 000045
と表すことができ、ａ0，．．．，ａK-1は自己相関係数である。
【０１１２】
当然のことながら、自己相関特性はまた、測定データセット内の以前の強度数値も、後続の時点における測定データの一次結合として正式に表せることを意味し、同様の方程式を用いて表現でき、これも本発明から逸脱しない。この例では、方程式（５）が使用される。
【０１１３】
好ましくは、モデルデータセットは高調波信号を含み、これは方程式（１）と（３）に示されているように、各々が複素振幅によって乗算されるＫ個の複素指数項の合計と説明することができ、Ｋ個の高調波信号は、高調波信号が方程式（５）によって表される自己相関特性を有することを前提として導き出される。
【０１１４】
前述のように、本発明の方法は実用上、モデルデータセットの中の非ゼロ振幅の個々の高調波のＫの異なる数に関する確率を推定する形態に関し、最確値を見つける。δnの実部と虚部はどちらも、独立した複素数値とされ、通常、平均平方偏差
【数４４】
2015523549.tif 000046
で分布する。したがって、
【数４５】
2015523549.tif 000047
は統計的に、２Ｎ自由度のχ2で分布し、確率密度関数、
【数４６】
2015523549.tif 000048
を有し、対応する累積確率は、不完全オイラーガンマ関数を通じて、
【数４７】
2015523549.tif 000049
として表すことができる。
【０１１５】
数値Ｐ（Ｒ(K)）は、ノイズのないモデルデータ
【数４８】
2015523549.tif 000050
の中の高調波の数がＫより小さいかこれと等しい数値をとる確率を示す。高調波の数が正確にＫの数値をとる確率は、ｐK＝Ｐ（Ｒ(K)）−Ｐ（Ｒ(K-1)））である。信号中の高調波の実数の最も忠実度の高い近似を提供するＫの最確値は、Ｒ(K)とＲ(K-1)の間にある分布（６）の最大値Ｒ*＝（１−１／Ｎ）σ2≒σ2に対応する。前述のように、Ｋの最確値を推定する現実的な方法は、Ｋの数値を初期値（好ましくはゼロ）から始めて、残差ノルムＲ(K)がＲ*≒σ2より低くなるまで繰り返し増やすことである。Ｋの試行値を繰り返し減らすことに関する代替的実施形態では、この方法は、Ｒ<K-1>がノイズσ2を表す量をちょうど超えた時に停止する（Ｋ−１が見つかり、したがってＫが見つかる）。両方の場合（Ｋを増やすか、減らす）を考えて、停止条件を両側不等式、Ｒ(K)≦σ2＜Ｒ(K-1)として公式化することができる。
【０１１６】
Ｒ(K)の計算は、求められたノイズのないモデルデータ
【数４９】
2015523549.tif 000051
（周波数Ωkと振幅Ａk）の２Ｋ個の複素数値パラメータに関する残差ノルムの数値的最小化として実行される。Ｋ＋１の後続要素のＫ＋１のサブセット
【数５０】
2015523549.tif 000052
はいずれも線形独立せず、行Γ0．．．ΓKの行列は縮退するため、非ゼロ複素数値ベクトルａ＝（ａ0．．．ａK）が存在し、これは、信号
【数５１】
2015523549.tif 000053
の自己相関係数の集合と呼ばれ、
【数５２】
2015523549.tif 000054
となり、すなわち、Ｎ−Ｋ線形条件を用いて、Ｋ−高調波信号はいずれもＫ＋１の複素自己相関係数ａ0．．．ａKの集合に関連付けることができる。係数ａkは、計算を可能にするために、Σ｜ａk｜2＝１として正規化される。好ましくは、方程式（８）は、当初は未知のノイズのないモデルデータセット
【数５３】
2015523549.tif 000055
に適用される厳しい条件であり、これはＯｓｂｏｒｎｅ，Ｍ．Ｒ．ａｎｄ  Ｓｍｙｔｈ，Ｇ．Ｋ．（Ａ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐｒｏｎｙ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｆｉｔｔｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｂｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｅｑｕａｔｉｏｎｓ，ＳＩＡＭ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，１２，３６２−３８２，（１９９１））の中で提案されている。方程式（８）はすると、方程式（４）の残差ノルムのための最小化手順の中で満たすべき別の条件として扱われる。本発明の方法は好ましくは、自己相関係数の集合ａ0．．．ａKを見つけ、これらは、
【数５４】
2015523549.tif 000056
にＮ−Ｋ条件を適用した、方程式（４）の残差ノルムの意味でｃnに最も近いＫ−高調波信号を定義する。行例の形にすると、これらの条件は
【数５５】
2015523549.tif 000057
のようになり、
【数５６】
2015523549.tif 000058
は（Ｋ＋１）対角矩形（Ｎ−Ｋ）×Ｎのテプリッツ行列である。好ましくは、ラグランジェ法を使って窓関数適用測定データｃnと、ある自己相関係数で条件（８）を満たすいずれかのＫ−高調波信号との差異に関する最小残差ノルムが表現される。したがって、行列表記法におけるノルムは、
【数５７】
2015523549.tif 000059
となり、
【数５８】
2015523549.tif 000060
【数５９】
2015523549.tif 000061
およびＣは測定データのシフト行列
【数６０】
2015523549.tif 000062
である。
【０１１７】
ａに関するＲ（ａ）の最小化は非線形問題であるが、これはａの任意の初期値についてロバストで現実的に実現可能である。
【０１１８】
ありうるいずれかのＫ−高調波信号に関する最小残差ノルムを見つける問題はそれゆえ、ありうるすべての正規化されたａkの集合に関して、（１０）の最小化として単純化され、すなわちＲ(K)＝ｍｉｎＲ（ａ）となる。行列Ｈ（ａ）はａkにパラメータ的に依存し、それによって前記の最小化問題は非線形となるが、それでも関数Ｒ（ａ）は滑らかであり、一般に極小値は１つしかなく、これが大域的最小点（グローバルミニマム）を表す（ａkの通常の位相に関するその縮退は重要ではない）。Ｒ(K)とａkの最小化集合を見つけるための既知の反復的方法、例えば勾配降下法または共益勾配法式はいずれも、実用上、初期値の選択に左右されないロバストアルゴリズムを提供する。
【０１１９】
したがって、好ましくは、高調波インバージョン方式を使って自己相関係数集合を発見する。この工程によってＫの最確値が見つかり、最確値は、Ｒ(K)がノイズを表す量と実質的に等しくなった時に得られる。
【０１２０】
高調波成分信号とその数Ｋが判定され、またその中で自己相関係数（複素数値ベクトルａ＝（ａ0．．．ａK））が判定されたら、Ｋ−高調波信号の周波数が、Ｋ次多項方程式
ａ0＋ａ1λ＋ａ2λ2．．．＋ａKλK＝０  （１３）
の根を求めることによって判定される。
【０１２１】
自己相関係数の集合は、窓関数適用測定データの中の周波数Ωkの集合、及び、より大きなデータセットの中の対応する実数値の周波数ｆkを、方程式
【数６１】
2015523549.tif 000063
により明確に定義する。
【０１２２】
信号がＫ−高調波であり、（Ｋ−１）の高調波に低減できず、自己相関係数ａ0とａKが非ゼロで、すべての周波数Ωkがナイキストバンド内で固有であるという事実から、すべての根λkは非ゼロで固有となる。
【０１２３】
高調波信号が減衰しない場合は、特別なケースが発生する。付加的拘束条件
【数６２】
2015523549.tif 000064
を設定することによって、次のパラメータ表現
【数６３】
2015523549.tif 000065
（添え字ｔは０≦ｔ＜Ｋ／２の範囲内であり、（ｂ0，．．．，ｂK）は正規化条件
【数６４】
2015523549.tif 000066
に従う実数値ベクトルである）により、（１０）を
【数６５】
2015523549.tif 000067
として再計算でき、（Ｎ−Ｋ）×（Ｋ＋１）行列の要素Ｃ’は、
【数６６】
2015523549.tif 000068
で、０≦ｔ＜Ｋ／２（最後の式は偶数のＫのみについて）である。
【０１２４】
振幅は、
【数６７】
2015523549.tif 000069
として表される残差の当初のノルムを最小化することによって見つけられる。Ｋとλkが判定されると、ノイズのない信号は、
【数６８】
2015523549.tif 000070
のように再構成でき、Ａ*は振幅のベクトルである。Ａ*は、方程式（４）のノルム
【数６９】
2015523549.tif 000071
を最小化することによって判定され、
【数７０】
2015523549.tif 000072
である。
【０１２５】
（１９）を最小にするこの振幅の集合が、線形方程式系、
【数７１】
2015523549.tif 000073
の解となるように見える。
【数７２】
2015523549.tif 000074
【０１２６】
位相の固定は、振幅に付加的拘束条件、Ａ＝Ｂ＊ｃiΨ，（Ｂ∈Ｒｅ、Ψは通常の位相）を加えることによって行われる。
【０１２７】
この方法はまた、振幅と周波数の判定された数値を統計的に評価でき、これによって、質量スペクトルをさらに分析するための、定性的によりよいデータが提供される。検出された質量電荷比ピークに関する忠実度基準（例えば、質量電荷比と存在量の信頼区間）を報告することで、入力として質量スペクトルに依存する情報科学的アプローチの特異性と選択性がどちらも大幅に向上する。
【０１２８】
窓関数適用測定データの中の高調波の数の評価と同様の方法で、ノルムの残差はパラメータ的に偏差に依存する確率変数として扱われる。その最確値
【数７３】
2015523549.tif 000075
からの振幅偏差ΔＡkにより、残差ノルムは必然的に数値ΔＲ〜γk｜ΔＡk｜2＞０だけ増大し、その最確値
【数７４】
2015523549.tif 000076
からの周波数偏差Δｆkにより、残差ノルムは必然的に数値ΔＲ〜ｑk｜Δｆk｜2＞０だけ増大する。
【０１２９】
条件付累積確率関数（高調波次数が正確にＫであるという条件に基づく）は、
【数７５】
2015523549.tif 000077
であり、ＲがＲ(K)をΔＲより大きい数値だけ超過する確率が得られる。これに対応して、
【数７６】
2015523549.tif 000078
となる確率は、０．０５より低いように見える。高調波の振幅または周波数が９５％の忠実度で発見される信頼区間は、それに対応して、
【数７７】
2015523549.tif 000079
として推定できる。係数γkとｑkは分析的または数値的に見つけられる。
【０１３０】
上記の説明を鑑み、本発明の実施形態は、図４に描かれた概略的ブロック図に従って実行されてもよく、そこには本発明を実行するためのアルゴリズムのワークフローの２つの例が示されている。どちらの例においても（図４ａと図４ｂ）、トランジェント測定データにＦＦＴを行う（２）。第一の窓を選択し（４ａ）、ｓ0：＝０であり、窓はフーリエ変換データの最初のＮ個の点から選択する。
【０１３１】
次に、窓関数適用トランジェント測定データ
【数７８】
2015523549.tif 000080
を、まず、より大きな測定データセットから蓄積する。ノルム
【数７９】
2015523549.tif 000081
を計算し（１４ａ）、決定を下す（１４ｂ）。すなわち、ノルムが１より大きいか、これと等しければ、その窓関数適用測定データにはピークが存在すると判断されて、手順は２０へと進み、そうでなければ、手順は後述のステップ８５へと進み、これらについては後述する。
【０１３２】
ステップ２０でＫの第一の数値を選択し、１回目の繰り返し計算において、この例ではＫ＝１である。次に自己相関係数ａkのベクトルを計算し（３０）、測定データと特定の数値Ｋに関するモデルデータセットとの差異を最小化するａkの数値を見つけ、差異数量
【数８０】
2015523549.tif 000082
を得る。次に、差異数量Ｒ(K)を、判定されたノイズ範囲と比較し（４０）、差異数量Ｒ(K)がノイズ範囲内にあれば、高調波成分信号とその数Ｋ、すなわち、窓関数適用測定データ内にいくつのピークがあるかの数量が見つかったことになり、Ｋの数を将来出力するように保存し、この手順はステップ６０へと進む。Ｒ(K)がノイズ範囲内になければ、Ｋの新しい数値を選択し（５０）、この場合はＫ＝Ｋ＋１であり、（３０）でＫの次の新しい数値を使って、Ｒ(K)の新しい数値を計算し、これを、差異数量Ｒ(K)がノイズ範囲内に入り、Ｋが見つかるまで続ける。
【０１３３】
（６０）において、ピーク周波数を、Ｋ次多項式ａ0＋ａ1λ＋ａ2λ2．．．＋ａKλK＝０を解くことによって求め、より大きな測定データセットの周波数
【数８１】
2015523549.tif 000083
を得る。周波数を将来出力するように保存し、手順は（７０）へと進み、そこでは残差ノルム
【数８２】
2015523549.tif 000084
を最小化するピーク振幅Ａkを見つける。
【０１３４】
このようにして見つけられた振幅も将来出力するように保存し、手順は図４ａの（８０）へと進む。ここで、別の計算が図４ｂに描かれており、手順はその代わりに（７２）に進み、そこで位相が相関するか否かの決定を下し、相関していなければ、位相を一定に保って残差を再計算し（ステップ７４）、複素数値振幅Ａkに関して、ＲFの２つの最小値、
【数８３】
2015523549.tif 000085
と
【数８４】
2015523549.tif 000086
を計算するが、ＲF1は無条件最小値であり、ＲF2はすべての高調波の位相がφ∈［０．２π）に等しいという制約の下で計算される。（７６）では、残差の変化がノイズレベルより上か否かが決定され、すなわち、差ＲF2−ＲF1を事前に推定されたノイズ数量と比較する。残差の変化がノイズ数量を超えたら、手順はステップ５０へと進み、Ｋを１増やす。残差の変化がノイズ数量を超えなければ、見つかった高調波は事実上、物理的予測の通りに等しい位相を有することになり、手順は８０へと進み、今度は図４ａと共通に、（６０）と（７０）で得られたばかりの周波数と振幅に関する信頼区間を見つける。この信頼区間を将来出力するために保存し、手順は（８５）へと進み、ここで、分析されたばかりの、またはステップが１４ｂから来た場合は部分的に分析された窓関数適用測定データが、より大きな測定データセットからの、最後に窓関数が適用された測定データセットであったか否かを判断する。そうでなければ、手順は（４ｂ）に進み、ここで次の窓関数適用測定データを選択し、ｓ0：＝ｓkとなり、手順は次に再び（６）に進む。
【０１３５】
すべての窓関数適用測定データセットを上記の方法で処理したら、手順は（９０）へと進み、そこで以前に保存された、Ｋ、一連の周波数、振幅、その信頼区間を含むデータを出力し、手順が終了する（１００）。当然のことながら、出力は様々なフォーマットとすることができる。例えば、周波数は一般に質量電荷比に変換され、また振幅は存在量に変換されて、出力される。好ましい出力は、例えば質量スペクトルとして、異なるイオン種の数の数量、イオンの質量電荷比と存在量、これらの数値の信頼度を示す項を含む。
【０１３６】
本発明の方法をさらに説明するために、ノイズを追加した３つの正弦波の合成試験データを分析し、その結果を図５、図６、図７、図８に、ノイズパワーσ２を連続的に増大させて信号対ノイズの変化について方法を比較できるように示している。各ノイズパワーについて、あるノイズパワーの１０００個の異なるランダムノイズ信号を使用して、１０００のケースの各々において、この方法を適用することによってＫの判定された数値と、見つかったＫの各々の周波数と振幅を得ている。このアプローチは、この方法が各信号対ノイズ比で異なるランダムノイズの影響に対してどのような効果を有するかを示している。
【０１３７】
図５ａは、振幅対周波数ビンスケールでグラフにしたノイズのない試験信号を示しており、これらは３つの減衰しない高調波からなり、それぞれ振幅１で、０．５ＦＴビンだけ離れている。図５ｂは従来のＦＴパワースペクトルを示しており、これはその周波数の差がナイキスト限度より低い３つの正弦波にいて生成されたものである。成分は明らかに、ＦＴスペクトルでは分解されていない。
【０１３８】
図６ａは、各々がσ＝０．００１（最低ノイズのケース）の１０００個の異なるランダムノイズケースについて、本発明の方法を用いた計算結果の数値を振幅対周波数で示すグラフである。図からわかるように、この方法は３つのピークを区別しており、各々の振幅が０．５、１．０、１．５の周波数付近で１．０に近く、図では示すことができないが、１０００個のケースの各々について３つのピークが区別された。プロットした点の広がりは、ノイズの存在による計算された振幅と周波数のばらつき範囲を示し、振幅と周波数の数値が若干異なっているのはこの方法によって異なるランダムノイズについて測定されたものであるが、すべてのノイズ分布がσ＝０．００１となるように同じＲＭＳノイズ偏差を有する。図６ｂも同様に、ノイズのない信号のＦＴパワースペクトルを、ノイズによって生成されるであろう不確実性を示すエラーバー（識別しにくい）と共に示す。
【０１３９】
図７ａと図８ａは、図６ａのそれと同様のグラフであり、図７ｂと図８ｂは図６ｂのそれと同様のグラフであるが、ＲＭＳノイズ偏差が図７ではσ＝０．０１、図８ではσ＝０．１である。ノイズが信号に関して増大すると、この方法では解として振幅と周波数の範囲がより広くなる。σ＝０．０１の時、この方法では一般に３つのピークが依然として見つかる、σ＝０．１では１０００回のうちの一部から２つのピークしか見つかっていない。振幅範囲は、ノイズの増大とともに増大し、σ＝０．１では１．０を越えつつある。しかしながら、図８ｂのエラーバーは、ＦＴパワースペクトルかこれらの条件下で極めて大きいノイズとなることを示しており、もちろん、やはり１つのピークしか検出されない。
【０１４０】
図９ａ〜図９ｄは、本発明による方法を使って得られたＫ−高調波信号の数の確率分布のグラフを提供する。各種のノイズレベルσ（上述のように０．００１〜１の範囲）について、ただし図５〜８に関して使用した１０００個の中の１つの特定のノイズ分布だけについて、高調波の数の確率を高調波の数Ｋに対してグラフにしている。前述のように、ｐ（Ｋ）＝Ｐ（Ｒ(K)）−Ｐ（Ｒ(K-1)）である。これらのグラフは、すべてのノイズレベルについて、Ｋの不正確な数値が発見される確率が非ゼロであることを示しており、その一方で、本発明の方法は、Ｋの最確値を見つけることにより、σ＝０．００１とσ＝０．０１についてＫを正確に見つけている。ノイズが増大すると、Ｋのより低い数値が見つかる確率が高くなる。
【０１４１】
図１０ａ〜図１０ｄは、減少させた残差対高調波の数のグラフを提供する。ここで、減少させた残差はＲ(K)／σ２であり、したがって減少させた残差が１と等しいと、残差Ｒ(K)＝σ2となる。図１０は、各種の数値のσに関するＲ(K)／σ2対Ｋを示しており、図からわかるように、ノイズが増大すると、残差とノイズσの間の差異はＫの範囲にわたって減少し、これは、Ｒ(K)と判定されたノイズの間の差異を見分けにくくなることを示している。図１０はまた、Ｋを見つけるための基準がどのように使用されるかをグラフで示している。前述の好ましい方法において、Ｋを０から増やし、Ｒ(K)を異なるＫについて繰り返し計算することによって、Ｒ(K)がノイズ範囲内に入るようにする。好ましい方法では、これは、Ｒ(K)が初めて所定のノイズレベルを下回った時である。σ＝０．００１とσ＝０．０１の場合、Ｋは、Ｋ＝３でＲ(K)が最初に所定のノイズレベルより低くなった時に正しく見つけられる。
【０１４２】
図１１は、本発明の方法が、方程式（４）のノルムを最小化することによって、Ｋの各数値についてのＫ−高調波信号の空間
【数８５】
2015523549.tif 000087
の中の最適な位置を実用上見つけて、残差Ｒ(K)を最小化する方法を示している。残差Ｒ(K)が、Ｋ＝３の時のＫ−高調波信号空間
【数８６】
2015523549.tif 000088
に関するノイズレベル（破線の円）に最も近い様子がわかる。
【０１４３】
本発明の方法をＦＤＭと比較した結果が図１２に示され、これにはモデル信号が減衰なしであるという付加的拘束条件を加えている。ここでも周波数ビンの半分だけ異なる周波数を有する３つの正弦波からなる試験信号を使用し、４種類の信号対ノイズ比（ＳＮＲ）を加えている。試験信号は、周波数ビンスケール（ｘ）上で０．５、１．０、１．５の周波数を有し、各々が強度スケール（ｙ）上で振幅１．０を有する。再び、信号対ノイズ比の各々について、１０００個の異なるランダムノイズデータセットを試験信号に追加し、本発明の方法とＦＤＭを使って、各ケースについてＫ、ｆ、Ａを判定した。図１２ａ、１２ｃ、１２ｅ、１２ｇは、ＦＤＭに関する結果を示し、図１２ｂ、１２ｄ、１２ｆ、１２ｈは本発明の方法の結果を示す。
【０１４４】
図１２ａと図１２ｂは、ＳＮＲ＝１０００００について異なる方法を比較している。図１２ｂからわかるように、本発明の方法では３つのピークが見つかり（すなわち、これはＫ＝３と判定する）、これらのピークは、極めて精密かつ正確に、１．０の振幅を有し、周波数ビン０．５、１．０、１．５にある。外生のピークは検出されていないように見える。これに対して、このように極めて高いＳＮＲであっても、図１２ａの結果は、ＦＤＭが低振幅でもグラフにした全周波数範囲（−５．０〜＋５．０）を通じて多数の外生ピークを出現させていることを示している。このＳＮＲでは、信号によるピークを低振幅の擬似的な結果と区別するために、ＦＤＭの結果をさらに処理する必要がある。ＦＤＭはまた、振幅１．０で周波数ビンが０．５、１．０、１．５にある３つのピークを見つけるが、振幅と周波数の数値の広がりは、本発明の方法により得られたものより少し広く、すなわち精度が低い。
【０１４５】
ＳＮＲ＝１０００になると、これらの方法の差は顕著となる。ＦＤＭの結果は、図１２ｃにおいても、全周波数範囲にわたり低振幅の多数の外生ピークを示している。しかしながら、今度は、３つの信号ピークの属性の不確実性が極めて有意に増している。１０００のノイズケース（すべてＳＮＲ＝１０００）の一部について、ＦＤＭでは３つのピークが見つけられたが、振幅はゼロ付近から約２．５の範囲である。いくつかのケースにおいて、ＦＤＭは信号に起因する可能性のあるピークを２つしか見つけず、またいくつかのケースでは１つのみである。精度は、図１２ｄに示されている本発明の方法の結果と比較して非常に低い。本発明の方法は、常にＫ＝３を発見し、各信号ピークは振幅が１であり、ビン０．５、１．０、１．５で出現し、ＦＤＭで見つけられたものよりはるかに精度が高い。
【０１４６】
ＳＮＲがさらにＳＮＲ＝１００に低下すると、図１２ｅが示しているように、ＦＤＭでは周波数スペクトル全体に関して、ますます大きな振幅範囲の外生ピークの広がりを予想し、目視では、信号由来と思われるピークは２つのみあり、これらのピークの振幅は約１〜約２の範囲、周波数は０．５と１．５であり、すなわち中央の信号ピークは１０００回のほとんどすべてで予測されなかったことを示している。本発明の方法の結果は、図１２ｆにおいて、３つのピークがここでも見つけられたことを示しており、その振幅は〜約０．５から〜約１．５の範囲で、正確な周波数ビンの位置に近い。精度は低下している。稀であるが、非常に低い振幅の外生ピークが周波数ビン約２の付近で出現している。視覚的に、ＳＮＲが１０倍改善されても、図１２ｆの結果はＦＤＭによる結果より質量分析専門家にとってより有益であるように思われる。
【０１４７】
ＳＮＲが１０と、非常に劣る場合、ＦＤＭは図１２ｇにおいて、周波数範囲全体にわたり、広い振幅範囲を有する擬似ピークの広がりを予測しており、中には１を大きく超えるものもある。いくつかのケースでは２つの信号ピークが認められるかもしれないが、振幅はゼロ付近〜約８の範囲、周波数の位置は０〜約２の範囲である。本発明の方法による結果は図１２ｈに示され、周波数ビン〜約０．５と約１．５で振幅が〜約１．２から〜約２．２の２つのピークのみ示されている。
【０１４８】
図からわかるように、ＦＤＭでは、すべてのＳＮＲについて多くの外生ピークが生成される。実際にＦＤＭを使用するには、これらを信号ピークから区別しなければならないが、図１２からわかるように、擬似ピークの振幅はＳＮＲによって大きく異なり、振幅範囲も変化するため、区別のための工程はより困難となる。図１２に示される結果は、本発明の方法がどれだけ、判定されたノイズを考慮して最確値Ｋを見つけることによって、後に信号ピークから区別する必要のある擬似ピークの問題を発生させないかを示している。
【０１４９】
本発明の方法はまた、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線分光法等の他の種類の分光分析から得たデータにも適用できる。ＮＭＲでは、電子パルスによる励起後に、原子核スピンの緩和が記録されるが、緩和信号とその周波数は、分子構造を含む、核の周囲構造に依存している。観察された分光分析上の周波数（「線」または「ピーク」とも呼ばれる）は、例えば隣接する核間の結合により影響を受け、その結果、周波数シフトおよび／または線分裂が起こる。観察される核のスピンは一般に、水素（１Ｈ）、１３Ｃ、およびこれより一般的ではないが１５Ｎ、３１Ｐ、１９Ｆのものである。この方法の詳細とデータ評価の一般的な方法は、Ｄ．Ｈ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ：“Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ  １９８９（これにはＵＶ、可視光、赤外線分光分析に関する章も含まれる）をはじめ、様々な文献に記載されている。
【０１５０】
前述のように、ＦＴ−ＭＳ等の質量分析においては、検出される周波数は通常、質量分析器内で周期的運動を起こすイオンの質量電荷比を表し、周波数の差は質量電荷比の差に対応するのに対し、ＮＭＲでは、周波数はスピン緩和周波数（すなわち、各種の、おそらく分裂した、励起状態と基底状態の核のスピンエネルギーの差）を表し、この差は各のスピン結合エネルギーと、エネルギーレベルに影響を与える核の周辺構造の、他の様々な効果を示す。
【０１５１】
ＮＭＲ信号の周波数範囲は、ヘテロダイン後、質量分析で見られる範囲と比較して小さく、本発明の方法はそのようなデータからスペクトル高調波信号を分離し、直接、化学シフトや線広がりの情報を提供するのに非常に適している。
【０１５２】
フーリエ変換とＦＤＭと同様に、本発明の方法も、より高次、例えば二次元ＮＭＲへと拡張できる。最も単純な方法では、化学シフトと線広がり（すなわち、周波数と線幅）はスペクトルベースで判断してもよく、データは追加された次元に単純に「積み重ねられ」、好ましくは、データは複数の次元に直接渡され、これは例えば、合成開口レーダ（ＳＡＲ）応用（Ｃａｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｐｅｒｔｕｒｅ  Ｒａｄａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ  １９９５）や、従来の２−Ｄ  ＦＴ−ＮＭＲ応用（例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｕｅｎｔｅｒｔ，Ｖｏｌｋｅｒ  Ｄｏｅｔｓｃｈ，  Ｇｅｒｈａｒｄ  Ｗｉｄｅｒ  ａｎｄ  Ｋｕｒｔ  Ｗｕｅｔｈｒｉｃｈ：“Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ＮＭＲ  ｄａｔａ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｎｅｗ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＰＲＯＳＡ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＮＭＲ，２（１９９２）６１９−６２９参照）の場合と同様である。ＦＤＭを使ったより高次への拡張の例は、Ｖｌａｄｉｍｉｒ  Ａ．Ｍａｎｄｅｌｓｈｔａｍ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｓ．Ｔａｙｌｏｒ，  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｓｈａｋａ：“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｄｉａｇｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  Ｏｎｅ−  ａｎｄ  Ｔｗｏ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒａ”；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  １３３，３０４−３１２（１９９８）、記事番号ＭＮ９８１４７６に記載されている。このような直接的多次元処理は、とりわけ、多次元での周波数のよりよい位置特定と別々のスペクトルからの抽出やそれらの間の補間の正確さという利点を有する。別の利点としては、信号対ノイズ比が改善される。
【０１５３】
従来の高速フーリエ変換法を用いた前処理を使って、本発明の方法による最適な処理のために二次元データのセクショニングを進めることができ、これは例えば一緒に処理するべき周波数と時間の三角形の選択に役立つ。これはまた、同一実験内でのその後のデータの取得、例えばデータに応じたイオン選択および／または質量分析のフラグメンテーション、または例えば２Ｄ−ＮＭＲスペクトル分析内での設定調整（パルスシーケンス）による再取得等の制御に使用してもよい。
【０１５４】
本発明の基本的方法とその他次元への拡張はいずれも、周波数（すなわち、質量、ＩＲスペクトル線、化学シフト、レーダオブジェクト等）と強度の計測の改善に加えて、Ｋ特定周波数／強度データセットだけを、好ましくはＫの決定中に使用される「シグマ」のようなノイズ／背景に関する集合的な情報と共に、保持することによって、記録されたデータ内の最適なデータ圧縮手段として使用できる。
【０１５５】
本発明の他の態様によれば、あるスペクトル分析方法が提供され、これは、
スペクトル分析計を用いて、ある時間にわたり測定された周期的な信号とノイズの組み合わせを含む測定データを提供するステップと、
測定データ内のノイズを表す数量を計測するステップと、
測定データからＫ−高調波成分信号のモデルデータセットを判定するステップであって、
高調波成分信号とその数Ｋが、
Ｋの初期値を使って、測定データと、Ｋ−高調波成分信号のデータセットを含むモデルデータとの最小化された負ではない差異数量Ｒ(K)を計算し、Ｒ(K)は、モデルデータ
【数８７】
2015523549.tif 000089
が複素数集合ａ0．．ａKを用いて測定データポイントにおいて方程式
【数８８】
2015523549.tif 000090
を満たすという条件に基づいて計算されることと、
Ｒ(K)が、ノイズを表す量に基づくノイズ範囲内にない場合は、Ｒ(K)がノイズ範囲内に入るまで、必要な回数だけＫの数値を変えてＲ(K)を再計算すること
に基づいて繰り返し判定されるステップと、
モデルデータセットからスペクトル分析情報を得るステップであって、スペクトル分析情報は、高調波成分信号の数の数量と、高調波成分信号の周波数の数量と、高調波成分信号の信号強度の数量のうちの１つまたは複数を含むステップと、
を含む。
【０１５６】
スペクトル分析法は、質量分析法、ＮＭＲ分光法、または赤外線分光法を含んでいてもよい。ＮＭＲ分光法におけるモデルデータからのスペクトル情報はさらに、核に関する共鳴周波数、化学シフト、強度（存在量）の情報も含んでいてよい。赤外線分光法のモデルデータセットからのスペクトル情報はさらに、化学グループに関する吸収周波数と強度（存在量）の情報も含んでいてよい。
【０１５７】
本発明はさらに、分光計を用いてある時間にわたり測定された信号とノイズを含む測定データを、Ｋ個の高調波成分信号の合計とノイズ成分に分解するステップを含み、高調波成分信号とその数Ｋは、測定データと、測定データ中のノイズを表す判定された量から得られる。
【０１５８】
特許請求の範囲を含め、本明細書においては、文脈上他の解釈が必要な場合を除き、本明細書中の用語の単数形は複数形を含み、またその逆でもあると解釈する。
【０１５９】
本明細書の説明文と特許請求の範囲の全体を通じて、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「〜を包含する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という単語およびこれらの単語の変化形、例えば、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ等は、「〜を含むがこれに限定されない」の意味であり、他の要素を排除することは意図されない（また、排除されない）。
【０１６０】
当然のことながら、本発明の上記の実施形態には、本発明の範囲内において、変更を加えることができる。本明細書において開示された各特徴は、特にことわりがない限り、同じ、同等の、または同様の目的を果たすために寄与する代替的特徴に置き換えてもよい。それゆえ、特にことわりがない限り、開示された各特徴は同等の、または同様の特徴の包括的集合の中の一例にすぎない。
【０１６１】
本明細書の中の個々のすべての例または例示を意味する文言（「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ，ｓｕｃｈ  ａｓ，ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」および同様の文言）は、単に本発明をよりよく説明しようとしたものであり、特にことわりがない限り、本発明の範囲に対する限定を示すものではない。明細書中のいかなる文言も、特許請求されていない要素が本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈すべきではない。
【０１６２】
本明細書中に記載されたステップはすべて、特にことわりがない限り、または文脈上他の解釈が必要でない限り、どの順番でも、また同時にも実行できる。
【０１６３】
本明細書に記載の特徴はすべて、そのような特徴および／またはステップの少なくともいくつかが相互に排他的であるような組み合わせを除き、どのような組み合わせとしてもよい。特に、本発明の好ましい特徴は、本発明のすべての態様に適用可能であり、いずれの組み合わせで使用してもよい。同様に、本質的ではない組み合わせで説明された特徴は、別々に（組み合わせずに）使用してもよい。
【図１】
2015523549.tif 000104
【図２ａ】
2015523549.tif 000105
【図２ｂ】
2015523549.tif 000106
【図３】
2015523549.tif 000107
【図４ａ】
2015523549.tif 000108
【図４ｂ】
2015523549.tif 000109
【図５ａ−５ｂ】
2015523549.tif 000110
【図６−８】
2015523549.tif 000111
【図９ａ】
2015523549.tif 000112
【図９ｂ】
2015523549.tif 000113
【図９ｃ】
2015523549.tif 000114
【図９ｄ】
2015523549.tif 000115
【図１０ａ】
2015523549.tif 000116
【図１０ｂ】
2015523549.tif 000117
【図１０ｃ】
2015523549.tif 000118
【図１０ｄ】
2015523549.tif 000119
【図１１】
2015523549.tif 000120
【図１２ａ】
2015523549.tif 000121
【図１２ｂ】
2015523549.tif 000122
【図１２ｃ】
2015523549.tif 000123
【図１２ｄ】
2015523549.tif 000124
【図１２ｅ】
2015523549.tif 000125
【図１２ｆ】
2015523549.tif 000126
【図１２ｇ】
2015523549.tif 000127
【図１２ｈ】
2015523549.tif 000128
【国際調査報告】
2015523549.tif 000129
2015523549.tif 000130
2015523549.tif 000131