(57)【要約】  １．０〜２．７のＤＳおよび０．４０〜１．３０のＭＳを有する少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース中の少なくとも１つの有効成分を含む固体分散体であって、ＤＳが、メトキシル基の置換度であり、ＭＳがヒドロキシアルコキシル基のモル置換である固体分散体は押出または噴霧乾燥によって生成可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．０〜２．７のＤＳおよび０．４０〜１．３０のＭＳを有する少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース中に少なくとも１つの有効成分を含む固体分散体であって、ＤＳが、メトキシル基の置換度であり、ＭＳがヒドロキシアルコキシル基のモル置換である、固体分散体。
【請求項２】
前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースが１．０〜２．１のＤＳを有する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースが０．５０〜１．２０のＭＳを有する、請求項１または２に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースが１．６〜２．１のＤＳおよび０．６０〜１．１０のＭＳを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項５】
前記ＤＳおよびＭＳの合計が１．８〜３．２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項６】
ストランド、ペレット、細粒、丸剤、錠剤、カプレット、微小粒子、カプセルの充填物、もしくは射出成形カプセルの形態、または粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液、もしくはスラリーの形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の押出固体分散体。
【請求項８】
固体分散体を生成するプロセスであって、
ａ）１．０〜２．７のＤＳおよび０．４０〜１．３０のＭＳを有し、ＤＳが、メトキシル基の置換度であり、ＭＳがヒドロキシアルコキシル基のモル置換である、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースと、ｂ）１つ以上の有効成分と、ｃ）１つ以上の任意の添加剤とを混合するステップと、
前記混合物に対して押出を行うステップと、を含む、プロセス。
【請求項９】
前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースａ）および前記１つ以上の有効成分ｂ）の総量が、前記混合物の総重量に基づき、少なくとも７０パーセントである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
固体分散体を生成するプロセスであって、
ａ）１．０〜２．７のＤＳおよび０．６０〜１．３０のＭＳを有し、ＤＳが、メトキシル基の置換度であり、ＭＳがヒドロキシアルコキシル基のモル置換である、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースと、ｂ）１つ以上の有効成分と、ｃ）１つ以上の任意の添加剤と、ｄ）液体組成物を調製するための有機液体希釈剤とを混合するステップと、
前記液体組成物から液体希釈剤を除去するステップと、を含む、プロセス。
【請求項１１】
前記液体組成物が、噴霧乾燥を行う、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記組成物が任意の添加剤として水を含み、前記組成物が、有機液体希釈剤および水の総重量に基づき、５０重量パーセントを超える有機液体希釈剤および５０重量パーセント未満の水を含み、有機液体希釈剤および水が前記液体組成物から除去される、請求項１０または１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の固体分散体を調製するための、請求項８〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒドロキシアルキルメチルセルロースの有効成分を含む固体分散体および該分散体を生成するプロセスに関する。
【０００２】
序論
現在周知の数多くの薬品は低水溶性であり、適切な剤形を調製するために複雑な技術を必要とする。多くの研究は、低水溶性の薬品と結合する薬学的に許容な水溶性ポリマーの使用に費やす。水溶性ポリマーの使用は薬品の結晶化を減衰させる狙いがあり、それによって、薬品の溶解のために必要な活性化エネルギーを最小化し、ならびに薬品分子のまわりで親水性状況を確立し、それによって生物学的利用能、すなわち、投与の際に個体によるその生体内吸収を増すために、薬品そのものの溶解度を向上させることである。しかしながら、低水溶性の薬品での水溶性ポリマーの単純な混合は、一般的に薬の結晶化度を減衰せず、一般的に前述薬品の可溶性も改善しない。
【０００３】
Ｇ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ、「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ：Ａ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｐｏｏｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｅｃｈｎｏｌ  （２０１１）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｄｄｔｅｃ．２０１１．１０．００２、は、溶解率および範囲を改善することによって難溶性薬品の生物学的利用能を増やすための非晶質固体分散体の調製を議論する。非晶質固体分散体を調製するための２つの最も適用される製造方法は、噴霧乾燥および熱溶融押出であると言われる。前プロセスは、薬品および一般の有機溶剤中の媒体の溶液または水性および有機溶剤の混合物から始まる。この溶液はノズルを使用して微粒化され、溶剤はその後急速に蒸発する（桁はミリ秒である）。非常に速い溶剤の蒸発は、固体分散体の非晶質状態に関与する。
【０００４】
Ｄａｌｌａｓ  Ｂ．  Ｗａｒｒｅｎら、（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、２０１０；１８（１０）：７０４−７３１）は、難水溶性薬品の吸収を改善するために重合析出防止剤として、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの水溶性セルロースエーテル類の使用を研究した。
【０００５】
Ｓ．Ｌ．  Ｒａｇｈａｖａｎら（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２１２（２００１）２１３−２２１）は、ヒドロコルチゾンアセテート（ＨＡ）の結晶化上で、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）の影響を研究した。
【０００６】
国際特許出願第ＷＯ０１／８５１３５号は、イトラコナゾールおよびｐＨ非依存型水溶性ポリマーが溶剤に溶解される溶液を噴霧乾燥することによって得られる、イトラコナゾールを含有する医薬品組成物を開示する。国際特許出願第ＷＯ０１／８５１３５号は、水溶性ポリマーを伴うイトラコナゾールの噴霧乾燥が水およびその薬学的有効性にイトラコナゾールの可溶性を改善することを教示する。他の水溶性ポリマーの中で、国際特許出願第ＷＯ０１／８５１３５号は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびカルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロース誘導体の使用を示唆する。メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースは、イトラコナゾールの水溶性を著しく増やすと言われている。
【０００７】
国際特許出願第ＷＯ２００８／０４７２０１号は、難水溶性イオン化可能な薬品、カチオン種およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの分散ポリマーを含む固体分散体を開示する。実施例に従って、薬品およびＨＰＭＣ（Ｅ３  Ｐｒｅｍ  ＬＶ；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩから入手可能）は、噴霧溶液を形成するために、水およびメタノールで混合される。ＨＰＭＣの薬品の固体の噴霧乾燥された分散体をこの溶液から生成する。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ３  Ｐｒｅｍ  ＬＶヒドロキシプロピルメチルセルロースは約２９重量パーセントのメトキシル基および約１０重量パーセントのヒドロキシプロポキシル基を含む。
【０００８】
あるいは、固体分散体は、押出、典型的には熱溶融押出によって生成される。最も一般的な構成において、粉末ブレンドを、回転ネジで加熱した樽にフィーダを介して挿入し、そこでは粉末ブレンドを加熱し、柔らかくし、部分的にまたは完全に溶解した状態で強く混合し、ストランド、フィルム、ペレット、錠剤、またはカプセルとして溶融を形づくる型の方へ進んだ。熱量とせん断力は適応し、ならびに、押出物が型を残すとき、冷却率は固体分散体の物理的構造に関与する。非晶質固体分散体を、薬品が実質的に非晶質で、非結晶の状態で存在する場合に生成する。
【０００９】
欧州特許出願第ＥＰ  ０  ８７２  ２３３号は、（ａ）ロビリドおよび（ｂ）１つ以上の薬学的に許容な水溶性ポリマーを含む固体分散体を開示する。固体分散体は溶融押出法で生成され、その点で成分（ａ）および（ｂ）および任意の添加剤が混合される。混合物は均質な溶解を得るために加熱され、得られた溶融は１つ以上のノズルに強制的に通過させられ、それが固まるまで、溶融は冷却される。固体分散体生成物は粉砕されるか、または挽いて粒子にされる。粒子は続いて錠剤またはカプセルに製剤化される。記載される水溶性ポリマーの大きな多様性の中で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、特に約２９重量パーセントのメトキシル基および約１０重量パーセントのヒドロキシプロポキシル基を有するＨＰＭＣ  ２９１０は好適であると言われている。
【００１０】
Ｇｅｅｒｔ  Ｖｅｒｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ，ｐａｒｔ  Ｉ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２５１（２００３），ｐ．１６５−１７４は、４０重量パーセントのイトラコナゾールの粉砕された溶融押出製剤および６０重量パーセントのＨＰＭＣは、分解生成物の欠如または薬品の再結晶化によって示される６か月を上回る期間、化学的かつ物理的に安定していることを開示する。
【００１１】
薬品の賦形剤として一般的に使用される別のＨＰＭＣはＨＰＭＣ２２０８であり、約２２重量パーセントのメトキシル基および約８重量パーセントのヒドロキシプロポキシル基を有する。
【００１２】
不運にも、ＨＰＭＣ２９１０は、上記議論されるように噴霧乾燥または熱溶融押出によって特定の薬を含む固体分散体を生成するために特に推奨され、ＨＰＭＣ２２０８は狭い熱処理ウインドウを有するということは周知である。熱処理ウインドウは、ＨＰＭＣが緩和状態にあるが、明らかな熱分解をまだ開始していない温度領域と定義される。ＨＰＭＣ２９１０およびＨＰＭＣ２２０８のために分解温度が２００〜２５０℃と低温度で、ＨＰＭＣが強化から緩和状態へ（ガラス転移温度Ｔｇ）推移する温度は１５０℃を上回る。さらに、組成物が噴霧乾燥によってグリセオフルビンのような特定の薬品をＨＰＭＣ２９１０に含むとき、段階分離なしで固体分散体を形成することが難しいことを試験は示した。
【００１３】
したがって、ヒドロキシアルキルメチルセルロースの有効成分を含む新たな固体分散体を発見することが本発明の目的である。幅広い処理ウインドウで合理的に押出によって生成することができ、噴霧乾燥によって、ＨＰＭＣ２９１０またはＨＰＭＣ２２０８とほぼ同じであるかより高い範囲に均一な有効成分の水溶解度の向上を可能にするヒドロキシアルキルメチルセルロースの有効成分を含む新たな固体分散体を発見することが本発明の目的であることが好適である。
【発明の概要】
【００１４】
驚くべきことに、高置換ヒドロキシアルキルメチルセルロースの有効成分を含む固体分散体を提供することによって、水溶性およびそれゆえに、有効成分の生物学的利用能が著しく増加できることを発見した。
【００１５】
したがって、本発明の一態様は、１．０〜２．７のＤＳおよび０．４０〜１．３０のＭＳを有する少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース中の少なくとも１つの有効成分を含む固体分散体であり、ＤＳは、メトキシル基の置換度であり、ＭＳはヒヒドロキシアルコキシル基のモル置換である。
【００１６】
本発明の別の態様は、固体分散体を生成するプロセスであり、本プロセスは、
−ａ）１．０〜２．７のＤＳおよび０．４０〜１．３０のＭＳを有し、ＤＳは、メトキシル基の置換度であり、ＭＳはヒドロキシアルコキシル基のモル置換である、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースと、ｂ）１つ以上の有効成分と、ｃ）１つ以上の任意の添加剤とを混合するステップと、
−混合物に対して押出を行うステップと、を含む。
【００１７】
本発明のさらに別の態様は、固体分散体を生成するプロセスであり、本プロセスは、
−ａ）１．０〜２．７のＤＳおよび０．４０〜１．３０のＭＳを有し、ＤＳは、メトキシル基の置換度であり、ＭＳはヒドロキシアルコキシル基のモル置換である、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースと、ｂ）１つ以上の有効成分と、ｃ）１つ以上の任意の添加剤と、ｄ）液体組成物を調製するための有機液体希釈剤とを混合するステップと、
−液体組成物から液体希釈剤を除去するステップと、を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の固体分散体はヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む。それはβ−１，４グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース主鎖を有し、本発明の文脈の中でアンヒドログルコース単位に指定され、アンヒドログルコース単位で炭素原子のナンバリングを例示する製剤（１）によって非置換セルロースのために表される。
【化１】
2015522613.tif 000002
アンヒドログルコース単位で炭素原子のナンバリングは、それぞれの炭素原子に共有結合している置換基の位置を示すために言及される。アンヒドログルコース単位の２−、３−および６−位置のセルロース主鎖の少なくとも水酸基の一部は、メトキシルおよびヒドロキシアルコキシル基の組み合せによって置換される。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的にヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル基であることが好適である。典型的に１または２種類のヒドロキシアルコキシル基がヒドロキシアルキルメチルセルロースに存在する。好適には、１種類のヒドロキシアルコキシル基、より好適にはヒドロキシプロポキシルが存在することである。ヒドロキシアルキルメチルセルロースの例示はヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシブチルメチルセルロースである。最も好適には、ヒドロキシアルキルメチルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースである。アンヒドログルコース単位の２−、３−および６−位置のセルロース主鎖の水酸基の一部は、メトキシルおよびヒドロキシアルコキシル基以外のいかなる基によっても置換されない。
【００１９】
メトキシル基およびヒドロキシアルコキシル基によるアンヒドログルコース単位の２−、３−および６−位置の水酸基の置換度は、本発明にとって不可欠である。
【００２０】
アンヒドログルコース単位あたりのメトキシル基の平均数は、メトキシル基、ＤＳの置換度として表される。ＤＳの定義において、「メトキシル基によって置換される水酸基」という用語は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合するメチル化された水酸基だけでなく、セルロース主鎖に結合するヒドロキシアルコキシル置換基のメチル化された水酸基を含むことが、本発明の範囲内で解釈される。
【００２１】
ヒドロキシアルコキシル基によるアンヒドログルコース単位の２−、３−と６−位置の水酸基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基、ＭＳのモル置換によって表される。ＭＳは、ヒドロキシアルキルメチルセルロースのアンヒドログルコース単位あたりのヒドロキシアルコキシル基のモルの平均数である。ヒドロキシアルキル化反応の間、セルロース主鎖に結合するヒドロキシアルコキシル基の水酸基をメチル化製剤および／またはヒドロキシアルキル化製剤によってさらにエーテル化できることを理解すべきである。アンヒドログルコース単位の同じ炭素原子領域に関する複数の後続のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖を産し、複数のヒドロキシアルコキシル基はエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース主鎖にヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。「ヒドロキシアルコキシル基」という用語はしたがってヒドロキシアルコキシル基をヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位として言及し、ＭＳの文脈の中で解釈されなければならず、前述のように単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位はエーテル結合によって互いに共有結合する。この定義の中で、ヒドロキシアルコキシル置換基の終端の水酸基がさらにメチル化されるかどうかは、重要でなく、メチル化もしくは非メチル化されたヒドロキシアルコキシル置換基の両方は、ＭＳの決定のために含まれる。
【００２２】
本発明の固体分散体で利用されるヒドロキシアルキルメチルセルロースは１．０〜２．７のＤＳおよび０．４０〜１．３０のＭＳを有する。好適にはヒドロキシアルキルメチルセルロースは１．０〜２．３、より好適には１．０〜２．１、最も好適には１．１〜２．１、および特に１．６〜２．１のＤＳを有する。好適にはヒドロキシアルキルメチルセルロースは、０．５０〜１．２０、より好適には０．６０〜１．１０のＭＳを有する。ＤＳのいかなる好適な範囲も、ＭＳのいかなる好適な範囲とも組み合わせることができる。最も好適にはヒドロキシアルキルメチルセルロースは、１．６〜２．１のＤＳおよび０．６０〜１．１０のＭＳを有する。ＤＳとＭＳの合計は好適には少なくとも１．８であり、より好適には少なくとも１．９、最も好適には少なくとも２．５、および好適には３．２まで、より好適には３．０まで、最も好適には２．９までである。
【００２３】
メトキシル基（ＤＳ）の置換度およびヒドロキシアルコキシル基（ＭＳ）のモル置換は、ヨウ化水素と以降の量的ガスクロマトグラフィー分析でヒドロキシアルキルメチルセルロースのツァイゼル開裂（Ｚｅｉｓｅｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ）で測定することができる（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。ヒドロキシアルキルメチルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースであるとき、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「ヒプロメロース」３４６７〜３４６９頁）に従って、％メトキシルおよび％ヒドロキシプロポキシルの測定が実施される。得られる値は、％メトキシルおよび％ヒドロキシプロピルである。これらを、次にメトキシル置換基の置換度（ＤＳ）およびヒドロキシプロピル置換基のモル置換（ＭＳ）に換算する。残存する塩は、換算して検討した。
【００２４】
本発明の固体分散体で利用されるヒドロキシアルキルメチルセルロースは広い粘性範囲にあってもよい。典型的に、それはＵＳＰ３５、「ヒプロメロース」３４６７〜３４６９頁に従って、１．２〜２００，０００ｍＰａｓの範囲にあり、２０℃の水の２重量％の溶液として測定する。本発明の固体分散体がヒドロキシアルキルメチルセルロースの広い粘性範囲にわたって押出、典型的には溶融押出により調製できることが分かっている。好適には押出により調製される固体分散体で利用されるヒドロキシアルキルメチルセルロースの粘性は、２．４〜２００，０００ｍＰａｓであり、２０℃の水の２重量％の溶液として測定される。固体分散体が噴霧乾燥によって調製される場合、ヒドロキシアルキルメチルセルロースの粘性は、好適には１．２〜２００ｍＰａｓであり、より好適には１．２〜１００ｍＰａｓであり、最も好適には１．２〜５０ｍＰａｓであり、特に２．４〜３０ｍＰａｓであり、２０℃の水の２重量％の溶液として測定される。そのような粘性のヒドロキシアルキルメチルセルロースはより高粘度のヒドロキシアルキルメチルセルロースに部分的な解重合過程を行うことによって取得できる。部分的な解重合過程は当技術分野で周知であり、例えば、欧州特許出願第ＥＰ１，１４１，０２９号、同第ＥＰ２１０，９１７号、同第ＥＰ１，４２３，４３３号および米国特許第４，３１６，９８２号に記載される。
【００２５】
本発明で利用されるヒドロキシアルキルメチルセルロースおよび有機液体のための増粘剤としてのそれらの使用は、米国特許第４，６１４，５４５号で記述されるが、有効成分を含む固体分散体を調製するための有用性は本発明以前には知られていなかった。本発明の固体分散体は１つ以上の上記記載のヒドロキシアルキルメチルセルロースを含むことができる。
【００２６】
さらに、本発明の固体分散体は１つ以上の有効成分、最も好適には１つ以上の薬品を含む。「薬品」という用語は従来通りであり、動物、特にヒトに投与されるとき、有益な予防および／または治療的な特性を有する化合物を意味する。薬品は「低可溶性薬品」であることが好適であり、その薬品が約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の生理学的に適切なｐＨ（例えば、ｐＨ１〜８）で最小限の水溶解度を持つことを意味する。本発明は薬品の水溶解度が減少するにつれ、より大きな有用性を発見する。このように、本発明の化合物は０．１ｍｇ／ｍＬ未満または０．０５ｍｇ／ｍＬ未満または０．０２ｍｇ／ｍＬ未満、またはさらに０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する低可溶性薬品が好適であり、そこでは、水溶解度（ｍｇ／ｍＬ）はＵＳＰ模擬胃および腸の緩衝液を含むいかなる生理学的に適切な水溶液（例えば、１〜８の間のｐＨ値を持つもの）でも観察される最低値である。
【００２７】
本発明の固体分散体に含まれるヒドロキシアルキルメチルセルロースは、過飽和レベルで水溶液中の難水溶性薬品などの難水溶性有効成分の濃度を維持することができる。水溶液中の難水溶性有効成分のかなり高い濃度を、上記記載のようにヒドロキシアルキルメチルセルロースが存在しない場合よりも維持することができる。水溶液の中の難水溶性有効成分の過飽和率は、物理的安定性および所定の有効成分の溶解率などの様々な要因に依存する。ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，１００３−１０１９，２００８で、Ｄｗａｙｎｅ  Ｔ．Ｆｒｉｅｓｅｎらは、物性マップＴｍ／Ｔｇ比率対ｌｏｇＰで物理化学的な特性の構造的に多様な範囲で化合物を分類した。ｌｏｇＰ値は、合成物の親油性の標準測定値である。ｌｏｇＰは、（１）オクタノール相の濃縮薬品（２）２つの相が互いに平衡状態であるときの水相の濃縮薬品、の比率の１０対数をベースとして定義され、それは、広く認められた疎水性の基準である。ｌｏｇＰを実験的に測定し得るかまたは当業者に周知の方法を使用して計算し得る。ｌｏｇＰのために計算された値を使用するとき、ｌｏｇＰを計算するあらゆる一般に認められた方法を使用して計算される最も高い値が使用される。計算されたｌｏｇＰ値は、ＣｌｏｇＰ、ＡｌｏｇＰおよびＭｌｏｇＰなどの計算方法によって、しばしば言及される。また、ｌｏｇＰは、Ｃｒｉｐｐｅｎの分割方法（２７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｌｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．２  １（１９８７））、Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎの分割方法（２９  Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｌｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１６３（１９８９））、またはＢｒｏｔｏの分割方法（１９  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｏｒ．７  １（１９８４））などの分割方法を使用して推定し得る。
2015522613.tif 000003
【００２８】
高いｌｏｇＰ値の化合物は非常に疎水性であり、極めて低い水溶性（融点が約１００℃を超えるときしばしば１μｇ／ｍＬより少ない）および水中に入れられる時、湿潤性が低い傾向がある。
【００２９】
Ｔｍは融解温度であり、Ｔｇは気圧での化合物のガラス転移温度である。Ｄｗａｙｎｅ  Ｔ．Ｆｒｉｅｓｅｎらは、このＴｍ／Ｔｇ比率対ｌｏｇＰの物性マップ上の位置に基づく化合物を４群に分類した（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ５、ＮＯ．６、２００８の１０１８頁、図１４）。第１の群、群１は、比較的低いＴｍ／Ｔｇ比率（＜１．２５Ｋ／Ｋ）で、ｌｏｇＰ値（約６未満）を緩和するために低い化合物から成る。群２の中の化合物は、いくらかより高いＴｍ／Ｔｇ値（１．２５〜１．４）を有し、ｌｏｇＰ値（約６未満）を緩和するために低い。群３の中の化合物は、さらに高いＴｍ／Ｔｇ値（１．４を超える）を有し、ｌｏｇＰ値（約６未満）を緩和するために低い。最終的に、群４化合物は、高いｌｏｇＰ値（少なくとも約６）を有する。
【００３０】
本発明の好適な態様は、上記記述のように少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む固体分散体であり、さらに少なくとも１つの有効成分が１．０を超えて１．８０まで、好適には１．１を超えて１．６まで、さらに好適には１．１５を超えて１．５まで、最も好適には１．２５を超えて１．４０までのＴｍ／Ｔｇ比率を有し、融解温度Ｔｍとガラス転移温度Ｔｇが各々ケルヴィンである。有効成分は、好適には１を超えて１１まで、好適には１．５〜１．８で、最も好適には、２〜６である。
【００３１】
有効成分は本発明から利益を得るために低可溶性有効成分である必要はないが低可溶性有効成分は本発明の用途に、好適なクラスを表す。使用の望ましい環境で明らかな水溶解度を示す有効成分は、１〜２ｍｇ／ｍＬまで、または、さらに２０〜４０ｍｇ／ｍＬ高さの水溶解度を有し得る。有用な低可溶性薬品は、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、１７〜２２頁に記載される。
【００３２】
本発明の一態様に従って、本発明の固体分散体をｉ）ａ）上記記載の少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース、ｂ）１つ以上の有効成分およびｃ）１つ以上の任意の添加剤を混合することと、ｉｉ）混合物に対して押出を行うこととにより調製する。押出固体分散体は本発明の好適な実施形態である。本明細書で使用する「押出」という用語は、射出成形、溶解鋳造、および圧縮成形として周知の過程を含む。薬品などの有効成分を含む組成物を押し出す技術は、Ｊｏｅｒｇ  Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，  Ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５４（２００２）１０７−１１７または欧州特許出願第ＥＰ  ０  ８７２  ２３３号により周知であり、かつ記述する。上記の成分ａ）、ｂ）および任意にｃ）は、好適には粒子の形で、より好適には粉末の形で混合することである。成分ａ）、ｂ）および任意にｃ）は、押出、好適には溶融押出のために利用する装置へ混合物を給送する前に予備混合し得る。有用な押出装置、特に有用な押出機は、当技術分野で周知である。さらに、成分ａ）、ｂ）および任意にｃ）を押出機に別々に給送し得、加熱ステップの前または間に装置に混合し得る。好適には、成分ａ）、ｂ）および任意にｃ）を押出機送り装置で予備混合し、そこから押出機に給送する。押出機に給送される成分または成分（複数形）は、成分を溶融または軟化する温度で、または有効成分が分散する混合を形成するためにその少なくとも１つ以上の成分で、加熱領域を通過する。混合物は押し出しを受けて、押出機を出るようにされる。典型的な押出温度は、押出機加熱帯の設定を基にして、５０〜２１０℃、好適には７０〜２００℃、より好適には９０〜１９０℃である。処理中、有効成分および他の組成物の成分の劣化または分解を最小にするは、動作温度範囲を選択しなければならない。単一または複数のスクリュー押出機、好適には二軸スクリュー押出機が、本発明の押出プロセスで使用できる。押出機で得られる融解または軟化された混合は、１つ以上ノズルまたは金型などの１つ以上の出口開口を強制的に通過する。融解または軟化された混合は続いて金型または１つまたは複数の開口を有する他のそのような要素を介して出て、その時点で、押し出された混合（現在は押出物と呼ばれる）は硬化し始める。押出物が金型を出ると同時にまだ軟化した状態にあるため、それは容易に整形、成型、切断、ビーズに球状化、ストランドに切り込み、錠剤化、またはその他の望ましい物理的形状に処理し得る。さらに、押出物を硬化のために冷却し、粉末状に挽くことができる。
【００３３】
本発明の一態様に従って、本発明の固体分散体は、ｉ）ａ）上記記載の少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースと、ｂ）１つ以上の有効成分と、ｃ）１つ以上の任意の添加剤と、ｄ）液体組成物を調製するための有機液体希釈剤とを混合することと、ｉｉ）液体組成物から液体希釈剤を除去することにより調製される。
【００３４】
固体分散体を調製するために使用する液体組成物は、好適には１〜４０重量パーセント、より好適には２．５〜３０重量パーセント、より好適には５〜２５重量パーセント、および特には７〜２０重量パーセントの上記記載の少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース、４０〜９９重量パーセント、より好適には５４．９〜９７．４重量パーセント、最も好適には６５〜９４．５重量パーセントおよび特には７０〜９２重量パーセントのｉ）有機液体希釈剤およびｉｉ）少量の水、例えば上記さらに記載の少量の水量と混合する有機希釈剤、および０〜４０重量パーセント、好適には０．１〜４０重量パーセント、最も好適には０．５〜２５重量パーセント、および特には１〜１５％の液体組成物の総重量に基づく有効成分である。任意の添加物は、存在する場合、残りの液体組成物を形成する。
【００３５】
本明細書で使用の「有機液体希釈剤」という用語は、有機溶剤または２５℃でかつ大気圧の液体である２つ以上の有機溶剤の混合物を意味する。好適な有機液体希釈剤は、酸素、窒素または塩素のようなハロゲンなどの１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶剤である。より好適な有機液体希釈剤はアルコール類、例えばグリセロールなどの多機能アルコール類、または好適にはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたｎ−プロパノールなどの単官能価アルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、メチル−エチル−ケトンまたはメチル−イソブチル−ケトン、酢酸エチルなどの酢酸塩類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類またはアセトニトリルなどのニトリル類である。より好適には有機液体希釈剤は、１〜６、最も好適には１〜４炭素原子を有する。本発明の液体組成物は付加的に水を含み得るが、有機液体希釈剤および水の総重量に基づき、液体組成物は５０を超える、より好適には少なくとも６５、最も好適には少なくとも７５重量パーセントの有機液体希釈剤、および５０より少ない、より好適には３５まで、最も好適には２５重量パーセントの水を含むべきである。任意で少量の水が混合された好適な有機液体希釈剤の特定の実施例は、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、８０〜９５重量パーセントのメタノールおよび２０〜５重量パーセントの水の混合、８０〜９５重量パーセントのテトラヒドロフランおよび２０〜５重量パーセントの水の混合、５５〜８５重量パーセントのアセトンおよび４５〜１５重量パーセントの水の混合、１５〜８５重量パーセントのアセトンおよび８５〜１５重量パーセントのメタノールの混合、１５〜８５重量パーセントのメチル−エチル−ケトンおよび８５〜１５重量パーセントのメタノールの混合、３０〜５０重量パーセントのアクリロニトリルおよび７０〜５０重量パーセントのメタノール、エタノール、イソプロパノールまたｎ−プロパノールなどのＣ１−４−モノアルコールの混合、３０〜５０重量パーセントのメタノールおよび７０〜５０重量パーセントのテトラヒドロフランまたは酢酸エチルの混合、また７０〜９０重量パーセントのエタノールおよび１０〜３０重量パーセントのテトラヒドロフランまたは酢酸エチルの混合である。
【００３６】
液体希釈剤は本発明の固体分散体を調製するために液体組成物から除去される。液体希釈剤は液体有機希釈剤であり、上記記載のように任意で少量の水と混合する。すなわち、組成物が任意の添加剤として水を含む場合、有機液体希釈剤および水は本発明の固体分散体を調製するために液体組成物から除去される。
【００３７】
液体希釈剤を液体組成物から除去する好適な方法は噴霧乾燥によってである。「噴霧乾燥」という用語は、液体混合物を液滴（微粒化）に砕いて、強力な駆動力が液滴から溶媒の蒸発のために存在する噴霧乾燥装置で急速に混合物から溶媒を除去することを含む工程を指す。噴霧乾燥工程および噴霧乾燥装置はＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｐａｇｅｓ  ２０−５４  ｔｏ  ２０−５７（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８４）に記載される。噴霧乾燥工程および噴霧乾燥装置に関するさらなる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）、およびＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５）によって概説する。有用な噴霧乾燥プロセスは、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、３４頁７行〜３５頁２５行に記載される。
【００３８】
液体組成物から液体希釈剤を除去する他の方法は、液体組成物をフィルムまたはカプセルに鋳造するか、または有効成分を含み得る固形担体に液体組成物を塗布することである。一態様では、液体組成物はカプセル製造のためのディッピングピンに接触する。別の態様では、液体組成物は本発明の固体分散体で覆われた組成物を形成するために、錠剤、細粒、ペレット、カプレット、甘味入り錠剤、坐剤、腟坐剤または埋め込み型被膜剤形などの被膜剤形で使用する。そのような方法で、薬品のレイヤリングは実現し、すなわち、剤形および被膜は異なる最終用途および／または異なる放出動態を有する異なる有効成分を含み得る。
【００３９】
一般的に上記記載の方法によって、固体非晶質分散体は少なくとも大部分で生成でき、より好適には少なくとも７０重量％、最も好適には有効成分の少なくとも９０％は非晶質の形であり、ヒドロキシアルキルメチルセルロースで分散した。本明細書で使用する「非晶質」という用語は有効成分が長範囲の三次元並進秩序を有さないことを意味する。本発明の固体分散体は、ヒドロキシアルキルメチルセルロースａ）および有効成分ｂ）の総重量に基づき、上記記載のように好適には２０〜９９．９パーセント、より好適には３０〜９８パーセント、最も好適には５０〜９５パーセントのヒドロキシアルキルメチルセルロースａ）、好適には０．１〜８０パーセント、より好適には２〜７０パーセント、最も好適には５〜５０パーセントの有効成分ｂ）を含む。ヒドロキシアルキルメチルセルロースａ）および有効成分ｂ）の総量は、固体分散体の総重量に基づき、好適には少なくとも７０パーセント、より好適には少なくとも８０パーセント、最も好適には少なくとも９０パーセントである。残量がもし存在する場合、下記記載のように１つ以上のアジュバントｃ）である。固体分散体は１つ以上のヒドロキシアルキルメチルセルロースａ）、１つ以上の有効成分ｂ）、および任意に１つ以上のアジュバントｃ）を含むことができるが、それらの総量は一般的に上記記載の範囲内である。
【００４０】
少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース中の少なくとも１つの有効成分を含む固体分散体が形成されると、いくつかの処理操作は、分散体の剤形への結合を容易にするのに使用できる。これらの処理操作は乾燥、粒状化、および粉砕を含む。固体分散体内の任意のアジュバントを含むことは、ペレット、細粒、丸剤、錠剤、カプレット、微小粒子、カプセルの充填物または射出成形カプセルまたは粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液またはスラリーの形などの剤形に組成物を製剤化するために、使用し得る。剤形の有効成分の量は、剤形の総重量に基づき、一般的に少なくとも０．１パーセント、好適には少なくとも１パーセント、より好適には少なくとも３パーセント、最も好適には少なくとも５パーセントおよび一般的に７０パーセントまでまた５０パーセントまでまたは３０パーセントまでまたは２５パーセントまでである。
【００４１】
任意の添加物は、好適には薬学的に許容である。本発明の固体分散体に含み得る任意の添加物は、例えば、着色剤、顔料、乳白剤、風味および味覚改良剤、酸化防止剤、可塑剤、界面活性剤、潤滑剤、粘着防止剤、滑剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、塩化ナトリウムなどの塩、白砂糖および乳糖などの糖類、１．０〜２．７のＤＳおよび０．４０〜１．３０のＭＳを有するヒドロキシアルキルメチルセルロースとは異なる１つ以上の薬学的に許容ポリマーおよびそれらの任意の組み合わせである。１つ以上の任意のアジュバントの有用な量および型は、一般的に当技術分野で周知であり、本発明の固体分散体の意図した最終用途に依存する。任意のアジュバントの大きな多様性は、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、４５頁２０行〜４６頁３３行に記載される。
【００４２】
次の実施例は、例示するためだけの目的であり、本発明の範囲を限定するものではない。すべてのパーセンテージは特記がない限り重量に対するものである。
【００４３】
実施例
米国薬局方（ＵＳＰ３５、「ヒプロメロース」３４６７〜３４６９頁）に従って、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の％メトキシルおよび％ヒドロキシプロピルの測定が実施される。得られる値は、％メトキシルおよび％ヒドロキシプロピルである。これらを、次にメチル置換基の置換度（ＤＳ）およびヒドロキシプロピル置換基のモル置換（ＭＳ）に換算する。残存する塩は、換算して検討した。
【００４４】
サンプルの粘性は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「ヒプロメロース」３４６７〜３４６９頁）に従って、２０℃の水の２％の重量溶液として測定する。
【００４５】
実施例１および２および比較実施例Ａ〜Ｃ：難溶性薬品の水溶解度のＨＰＭＣの影響
過飽和レベルの水溶液で薬品濃縮を維持する実施例１および２および比較実施例Ａ〜ＣのＨＰＭＣの能力は、難溶性薬品グリセオフルビンおよびフェニトインで試験された。
【００４６】
グリセオフルビンは、８．５４ｍｇ／ｌ、２．２のｌｏｇＰ、２２０℃のＴｍ、８５℃のＴｇ、したがってＴｍ／Ｔｇ＝４９３°Ｋ／３５８°Ｋ＝１．３９の水溶性を有する。［Ｆｅｎｇ，Ｔａｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．８，２００８，ｐｇ  ３２０７−３２２１およびＷ．Ｃｕｒａｔｏｌｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６，Ｊｕｎｅ  ２００９，ｐｇ  １４２２］。グリセオフルビンは、Ｔｍ／Ｔｇ比率対ｌｏｇＰ（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ５、ＮＯ．６の１０１８頁、図１４）マップの群２に属する。
【００４７】
フェニトインは、３２ｍｇ／ｌ、２．４７のｌｏｇＰ、２９５℃のＴｍ、７１℃のＴｇ、したがってＴｍ／Ｔｇ＝５６８°Ｋ／３４４°Ｋ＝１．６５の水溶性を有する。［Ｆｒｉｅｓｅｎら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，１００３−１０１９およびＷ．Ｃｕｒａｔｏｌｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６，Ｊｕｎｅ  ２００９，ｐｇ  １４２２］。フェニトインは、Ｔｍ／Ｔｇ比率対ｌｏｇＰ（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ５、ＮＯ．６、２００８の１０１８頁、図１４）マップの群３に属する。
【００４８】
３７℃のリン酸緩衝塩類溶液（８２ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウム、４７ｍＭの一塩基性リン酸カリウム、０．５重量％の模擬腸内液粉末、ｐＨ６．５）の表１下記（９５０のμｌ、３．１６ｍｇ／Ｌ）に記載のＨＰＭＣの溶液を、Ｔｅｃａｎ１５０液体ハンドラーを使用する３７℃までよくブロック加熱されてアルミニウム９６の中（８ｘ１２）に配置される指定された１ｍＬの小瓶に、ロボットにより届けた。３７℃の有機薬品溶液を下記表１に記載のＨＰＭＣを含むリン酸緩衝生理食塩水水溶液上に分散した。有機薬品溶液は、ａ）ジメチルホルムアミドのグリセオフルビン２０ｇ／Ｌ、５０μＬ、最終的な最大薬濃度１０００ｍｇ／Ｌ、またはｂ）ジメチルホルムアミドのフェニトイン２０ｇ／Ｌ、５０μＬ、最終的な最大薬濃度１０００ｍｇ／Ｌであった。ロボットは、混合するために、約３０秒各々の小瓶ために設定した順序で液体を吸引し、分配した。１８０分後に、小瓶はおよそ３２００ｘｇ（ｇ＝地球上の重力）で、１分間遠心分離された。培養（３０μｌ）は９６ウェルプレートでメタノール（１５０μｌ）へ移送され、密封され、混合のために短く穏やかに撹拌され、続いて薬品濃度はＨＰＬＣによって分析された。
【００４９】
対照ランではいかなるＨＰＭＣの量でも含まなかったリン酸緩衝生理食塩水水溶液で実験を繰り返した。
【００５０】
下記表１に、１８０分後に遠心分離と同時に沈殿しないグリセオフルビンおよびフェニトインの濃縮を記載するが、それはリン酸緩衝生理食塩水水溶液で溶解し続ける。
【００５１】
下記表１の結果は本発明の固体分散体に含まれるＨＰＭＣが、過飽和レベルで水溶液中の難水溶性薬品の濃度を維持することができることを示す。水溶液中のかなり高い薬品濃度を、ＨＰＭＣが存在しない場合の対照ランよりも維持することができる。
【００５２】
驚くべきことに、いくつかの薬品にとって、さらに上記記載のＤＳおよびＭＳを有する上記記載の高置換ＨＰＭＣには低置換、特により低いＭＳを有する同等のＨＰＭＣより水溶液で薬品を過飽和レベルに保つより高い能力さえあることが分かった。例えば、薬品グリセオフルビンは、非常に低い水溶性８．５４ｍｇ／ｌを有し、Ｔｍ／Ｔｇ比率対ｌｏｇＰ（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ５、ＮＯ．６の１０１８頁、図１４、２００８）マップの基２に属し、比較実施例Ａ〜ＣのＨＰＭＣの存在下よりも実施例１および２の存在下で著しく高い濃度を有する。
【表１】
2015522613.tif 000004
【００５３】
実施例１および３〜５、比較実施例ＡおよびＣ：押出
グリセオフルビンで押出
バッチ調製：０．６５グラムのグリセオフルビン（２２０℃の融解温度を有する）および５．８５グラムの実施例１、３〜５および比較実施例ＣのＨＰＭＣを正確に計量し、小さなプロピレン袋に移送した。袋を密封され、製剤を振動により２０秒間手動で混合した。続いて、材料を押出機への簡単な移送のために、袋から秤量ボートへ移送した。
【００５４】
押出機：二軸の共同回転する円錐噛み合い送給フライトスクリューを利用するＨａａｋｅ  ＭｉｎｉＬａｂ  ＩＩ微小混合機上で、押出を実行した。使用する単位を、４００Ｗの駆動モーターで駆動し、３６０ｒｐｍの最大スクリュー回転数を有し、再循環室で単一の加熱帯から構成する。出口ポートは２ｍｍのストランド形状の型を備え、生成された材料を単一のストランドとして収集した。
【００５５】
押出作用：単位を最も高い動作温度まで最初に加熱し、最初のランの前にトルクおよび圧力のためにＭｉｎｉＬａｂマニュアルごとに較正した。モーターを開始し、スクリュー回転数を１００ＲＰＭに設定し、システムはサイクルモードにした。続いて、バッチを漏斗を介し給送ポートを通して追加し、手動で木製ダボを使用して押出機へ強制給送した。給送に続いて、空気式ラムを所定位置に設置し、下の位置で設定した。この時点で再循環時間は開始した。５分間の再循環期間の完了で、システムを排出モードに置き、押出物をテフロン（登録商標）板の上の単一ストランドとして収集した。押出完了と当時に、ストランドを押出機型から切断し、テフロン（登録商標）板の上で室温に冷却させておいた。収集したストランドを針金切りを使用して手動で小さなペレットに切断した。
【００５６】
結果は下記表２に記載される。実施例３〜５は、本発明の固体分散体が押出により調製でき、高品質の押出物をもたらすことを示す。押出はさらに上記記載のＤＳおよびＭＳを有する高置換ヒドロキシアルキルメチルセルロースの広い粘性範囲にわたって達成する。それに対して、低置換を有する比較実施例ＡおよびＣと同等のＨＰＭＣは満足な品質では押し出されず、粘度は３ｍＰａ．ｓに過ぎないが、２０℃の水の２％の重量溶液として測定され、低ポリマー粘度は押出を促進することが周知である。比較実施例ＡおよびＣとして同じＤＳおよびＭＳを有するが、比較実施例ＡおよびＣよりも高粘度を有するＨＰＭＣ比較実施例ＡおよびＣよりもより優れた押出物品質には至らない。
【表２】
2015522613.tif 000005
【００５７】
溶解：製剤を２９０ｎｍで検知する対応するＣａｒｙ  ５０  Ｂｉｏ  ＵＶ−Ｖｉｓｉｂｌｅ  Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒで、Ｖａｒｉａｎ  ＶＫ  ７０１０溶解装置の非シンク状況下で薬品放出のために評価した。試験の前に、ｐＨ５．８のリン酸塩バッファ（５．８の最終的なｐＨに達するまで、３４３．３ｇのＫＨ２ＰＯ４を５０Ｌの脱イオン水に溶解して、７．２ｇのＮａＯＨを溶液に加えることによって調製される）の９００ｍＬを、各溶解槽に加えて、溶解水浴を介して３７℃まで平衡化した。２０ｍｇのグリセオフルビンと一致して、押出物ペレットのおよそ２００ｍｇのサンプルを、実験室の天秤で計量した。試験の開始に、パドル速度を５０ｒｐｍに設定し、ペレットサンプルを直接それらのそれぞれの溶解槽（各製剤につきｎ＝６）に加えた。溶解するグリセオフルビンの量を、２４時間にわたる所定の時点に光ファイバープローブを介して評価し、溶解量対時間として示した。実施例３〜５の全ての３つの固体分散体は、使用される粘性グレードに依存した割合で時間を超えてグリセオフルビンの持続放出をもたらした。実施例３〜５の全ての３つの固体分散体は、２４時間の過飽和を達成し、維持する能力を証明した。すなわち、８．５４ｍｇ／ｌを超える溶解グリセオフルビンを維持するが（溶解槽でｐＨ５．８リン酸緩衝の９００ｍＬ内で溶解した７，６９ｍｇのグリセオフルビンと一致する）、それはグリセオフルビンの飽和溶解度である。ｐＨ５．８リン酸緩衝対時間の９００ｍＬの中で溶解した、溶解したグリセオフルビン（ｍｇで）の量は、下記表３に記載される。
【表３】
2015522613.tif 000006
【００５８】
グリクラジドで押出
０．６グラムのグリクラジドを除いて、実施例５および比較実施例Ｃは繰り返され、５．４グラムのＨＰＭＣは正確に計量され、押出パラメータは下記表４に記載された。
【表４】
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【００５９】
実施例１〜２および比較実施例Ａ：噴霧乾燥
溶液調製：２％の溶解された固体を含む噴霧乾燥の溶液を、テフロン（登録商標）で被覆した撹拌子でガラス槽に９０／１０（ｗ／ｗ）のテトラヒドロフラン／水混合物の９．８ｇを計量することによって調製した。撹拌した溶剤混合物に対し、グリセオフルビンを十分に溶解するまで追加し撹拌した。グリセオフルビンを十分に溶解した後、ＨＰＭＣを撹拌した溶液に追加した。溶液をＨＰＭＣが溶解するまで撹拌するようにした。調製された溶液は表５に詳述される。
【表５】
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【００６０】
噴霧乾燥：溶液をＢｅｎｄ  ｍｉｎｉＳＤ噴霧乾燥装置で噴霧乾燥した。前述の装置は、２つの液体噴射ヘッドおよび担体として濾紙と超乾燥窒素ガスを裏付けした２インチのサンプル収集ディスクを備える。サンプルをｍｉｎｉＳＤシリンジポンプに配置する２０ｍｍの直径シリンジに入れた。溶液を、１３．５ｓｌｐｍで流れる、窒素で７６℃まで加熱して、０．６５ｍＬ／分で単位に注入した。溶液噴霧完了時に、サンプルを白色微粉末としてガラスのシンチレーション小瓶に収集した。小瓶を室温で真空オーブンに置き、２４時間乾燥して、残留する溶剤を除去した。
【００６１】
示差走査熱量測定：６〜８ｍｇの噴霧乾燥製剤を、正確にアルミニウム鍋の中で計量し、密閉した。調整スキャン実験を、温度１．５℃を６０秒おきに調整することで実行した。２５０℃の最終的な温度に対して３℃／分のランプを開始する前に、温度を５分間２５℃に保った。ガラスの推移を、反転熱フロー信号を調べることによって観察した。実施例１および２から調製された製剤は、固体分散体の形成を示す７０〜８５℃の範囲で単一のガラス転移温度を示した。比較実施例Ａから調製された製剤は、純粋なＨＰＭＣのガラス転移と一致する、１つは９６℃でもう１つは１４４℃の２つガラス転移を示す。複数のガラス転移温度の存在は、製剤成分の段階分離および固体分散体形成の失敗を示す。
【００６２】
微量遠心機試験による薬品放出試験：噴霧乾燥製剤のサンプルを複製して２．０ｍＬの円錐型微量遠心機管で計量した。３７℃のリン酸緩衝溶液（８２ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウム、４７ｍＭの一塩基性リン酸カリウム、０．５重量％の模擬腸内液粉末、ｐＨ６．５）を、すべての材料が十分に溶解する場合、（例えば、１．８ｍＬの緩衝溶液で希釈された１．８ｍｇ薬品および５．４ｍｇのポリマーからなる７．２ｍｇの噴霧乾燥分散体）、１０００ｍｇ／Ｌの最終薬品濃縮を生成する量に追加した。サンプルを１分間ボルテックスし、３７℃で設定する等温アルミニウムサンプル保持器で設定した。各時点で、サンプルを１３，０００ｘｇで１分間遠心分離し、５０μｌの培養を除去し２５０μｌのメタノールで希釈した。サンプルを再び、次の時点まで３７℃に保持し３０秒間ボルテックスした。各培養の薬品濃縮をＵＶ吸光度検出で逆相ＨＰＬＣによって測定し、そして、複製のランの平均を計算した。
【表６】
2015522613.tif 000009
【００６３】
実施例６および比較実施例Ｂ
サンプル調製：実施例６または比較実施例Ｂの６グラムのダナゾールおよび１４グラムのＨＰＭＣを磁気撹拌子で一晩撹拌することによって１８０ｇ塩化メチレンを溶解した。結果として生じる溶液をバーの下で５０ｍｉｌ（１．２７ｍｍ）ドローダウンバーを使用するガラス板の上に流延した。結果として生じるフィルムをヒュームフードで室温で乾燥するようにした。乾燥したフィルムをガラス板から徐々に剥がし、Ａｌｐｉｎｅ粉砕を使用して粉末へと粉砕した。
【００６４】
薬品放出試験：製剤を２８７ｎｍで検知し、対応するＡｇｉｌｅｎｔ  ＵＶ分光光度計で、Ｄｉｓｔｅｋ  Ｂｉｏ−Ｄｉｓ溶解装置の非シンク状況下で薬品放出のために評価した。ｐＨ７．２のリン酸塩バッファの９００ｍＬを、各溶解槽に加えて、溶解水浴を介して３７℃まで平衡化した。粉末化した製剤の約１００ｍｇのサンプルを、受け取った３０ｍｇのダナゾールからなる対照とともに、ゼラチンカプセルに追加した。試験の開始に、パドル撹拌速度を５０ＲＰＭに設定し、カプセルを直接それらのそれぞれの溶解槽（各製剤につきｎ＝３）に加えた。
【表７】
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【００６５】
実験をダナゾールの代わりにグリセオフルビンを使用して繰り返した。サンプルを上記記載のように調製した。製剤を２５４ｎｍで検知する、対応するＡｇｉｌｅｎｔ  ＵＶ分光光度計を除いて、上記記載のようにＤｉｓｔｅｋ  Ｂｉｏ−Ｄｉｓ溶解装置の非シンク状況下で薬品放出のために評価した。
【表８】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年1月19日(2015.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．０〜２．７のＤＳおよび０．４０〜１．３０のＭＳを有する少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース中に少なくとも１つの有効成分を含む固体分散体であって、ＤＳが、メトキシル基の置換度であり、ＭＳがヒドロキシアルコキシル基のモル置換である、固体分散体。
【請求項２】
前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースが１．０〜２．１のＤＳを有する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースが０．５０〜１．２０のＭＳを有する、請求項１または２に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースが１．６〜２．１のＤＳおよび０．６０〜１．１０のＭＳを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項５】
ストランド、ペレット、細粒、丸剤、錠剤、カプレット、微小粒子、カプセルの充填物、もしくは射出成形カプセルの形態、または粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液、もしくはスラリーの形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の押出固体分散体。
【請求項７】
固体分散体を生成するプロセスであって、
ａ）１．０〜２．７のＤＳおよび０．４０〜１．３０のＭＳを有し、ＤＳは、メトキシル基の置換度であり、ＭＳはヒドロキシアルコキシル基のモル置換である、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース、ｂ）１つ以上の有効成分、およびｃ）１つ以上の任意の添加剤とを混合するステップと、
前記混合物に対して押出を行うステップとを含む、プロセス。
【請求項８】
固体分散体を生成するプロセスであって、
ａ）１．０〜２．７のＤＳおよび０．６０〜１．３０のＭＳを有し、ＤＳは、メトキシル基の置換度であり、ＭＳはヒドロキシアルコキシル基のモル置換である、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースと、ｂ）１つ以上の有効成分と、ｃ）１つ以上の任意の添加剤と、ｄ）液体組成物を調製するための有機液体希釈剤とを混合するステップと、
前記液体組成物から液体希釈剤を除去するステップと、を含む、プロセス。
【請求項９】
前記液体組成物が、噴霧乾燥を行う、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体分散体を調製するための、請求項７〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【国際調査報告】
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