(57)【要約】  本発明は、準安定ポリマー組成物、滑りやすい表面を有する医療用機器または医療用機器の構成部分を製造するためのこれらの使用、およびこれらの準安定ポリマー組成物、特に眼科注入器の分野におけるから生じた滑りやすい表面を有する機器に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の構成要素ポリマーと少なくとも１種の部分的に混和性または相溶性の官能性コポリマーとの混合物を含む準安定ポリマー組成物であって、
該構成要素ポリマーが、８０℃以上のガラス転移点（Ｔｇ）または溶融温度（Ｔｍ）を有する熱可塑性ポリマーであり、そして８５ｗｔ％〜９９．９ｗｔ％の質量比率で該混合物中に存在し、そして
該官能性コポリマーが、４０℃以上のガラス転移点（Ｔｇ）または溶融温度（Ｔｍ）を有し、親水性の特徴を有する少なくとも６０ｗｔ％のモノマー単位を含み、そして該構成要素ポリマーと部分的に混和性または相溶性の、疎水性の配列またはブロックが５０００ｇ／モル超のモル質量を有する、組成物。
【請求項２】
該構成要素ポリマーが、機械的特性を有する該混合物から調製された材料を提供し、そして該官能性コポリマーが、滑りやすさの特徴を有する材料を提供することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該構成要素ポリマーが、ポリオレフィン、およびさらに特にポリプロピレン、ポリアミド、ポリエステルまたはポリウレタンから選択されることを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
該官能性コポリマーが、該構成要素ポリマーの該ＴｇまたはＴｍの値より下のガラス転移点（Ｔｇ）または溶融温度（Ｔｍ）を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
該官能性コポリマーが、大部分である親水性部分、好ましくは６０ｗｔ％〜９９ｗｔ％の親水性モノマー単位、および特に７０ｗｔ％〜９７ｗｔ％の親水性モノマー単位を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
該官能性コポリマーが、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、櫛形コポリマーおよび星形コポリマーから選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
該官能性コポリマーが、親水性および疎水性の配列またはブロックの両方を有するポリエーテル、ポリエステルおよびポリウレタン、ならびに該構成要素ポリマーと部分的に混和性または相溶性の疎水性単位と組み合わせた、（メタ）アクリル酸、エチレンオキサイド、アクリルアミド、ビニルアルコール、ビニルピロリドンまたはヒドロキシエチル（メタ）アクリレートに基づくコポリマーから選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
該官能性コポリマーが、該官能性コポリマーの鎖と該構成要素ポリマーの鎖との間に共有結合を生成するために、フリーラジカルの存在下で反応できる反応基をさらに含む、ことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
該混合物の異なるポリマー成分のＴｇ／Ｔｍより下の温度で変化しない形態学的状態にあることが見出され、そして該ポリマー構成要素のＴｇ／Ｔｍ超の温度で異なる多相形態学的状態に向かって変化できることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
材料、医療用機器の部分または医療用機器を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
該医療用機器が、眼科インプラント注入機器であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の準安定組成物から調製された材料。
【請求項１３】
眼科インプラント注入機器のすべてまたは一部を形成する請求項１〜９のいずれか一項に記載の準安定組成物から調製された医療用機器の部分。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の準安定組成物から調製された少なくとも１つの部分を含む眼科インプラント注入機器。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の準安定組成物の注入／成形のステップを含むことを特徴とする、材料、医療用機器の部分または医療用機器を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、利用の後で滑りやすい表面特性を有する生物医学用機器に直接導くことができる準安定形態学的状態の新規なポリマー組成物に関する。本発明は、該準安定ポリマー組成物、滑りやすい表面を有する機器または機器構成部分を製造するためのそれらの使用（この滑りやすい表面の機器はこれらの準安定ポリマー組成物から生じる）および特に眼科注入器の分野における、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
白内障によって影響された眼のレンズの置き換えは、眼内インプラントによって確かにされる。水晶体超音波乳化吸引術を使用した手術は、天然のレンズの破壊および小さい切り口を通したその除去を可能にする。柔軟かつ曲げやすい材料でできたインプラントが開発され、水晶体超音波乳化吸引術のために作ったマイクロサイズの切り口を通って注入機器を使用して挿入できる。
【０００３】
注入システムは、眼科インプラントを装填するためのカートリッジおよび注入終端に向かってその直径が減少するコーン型の先端の上に載った注入プランジャが滑るチューブ状体を含む。２つのタイプの注入システムが有り：
インプラントを装填するためのカートリッジと先端とが注入器のチューブ状体に接続されている単一部品注入器。
インプラントを装填するためのカートリッジと先端とがチューブ状体と別個である２つの部分で構成されている注入器。インプラントがカートリッジ中に装填されるとこれらの２つの部分が共に適合する。
【０００４】
どのタイプの注入器が採用されようと、外科医はプランジャを押し、その先端がカートリッジ中に位置するインプラントの終端を押し；インプラントは注入器の先端の中にさらに押され、そして注入器の先端から完全に折りたたまれて最終的に出てくる。したがって、これは、３ｍｍ未満の切り口を通って６ｍｍ超の直径を有するインプラントを注入することを可能にする。移送の間に非常に大きな応力がインプラント上に掛る。注入力を制限し、そして損傷なく先端からインプラントを出すことを可能にするために、一方では、注入器の形状を最適化し、そして他方では、「滑剤」を使用することが必要である。
【０００５】
欧州特許第１１７３１１５号明細書、欧州特許第２３４４０７３号明細書または国際公開第２００７／０５４６４４号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２１４１２号パンフレットは、異なる幾何学的な設計を有する注入システムを記載し；これらの特許出願に記載された異なる形態を使用する多数の注入器が市販されている。
【０００６】
先端を構成する材料の機械的特徴はまた、注入性に影響する。実際、先端を製造するために使用される熱可塑性材料は、インプラントが曝される応力に追従するいくらかの変形可能性を可能にし、一方良好な剛性を示すことが好ましい。さらに、高い割合で熱可塑性材料を使用できることが好ましい。これらの材料は、ポリオレフィンおよびさらに特にポリプロピレン、ポリアミド、ポリウレタンおよびポリエステルの群から好ましくは選択される。
【０００７】
しかし、先端およびカートリッジを構成する材料の選択、ならびにその形状の最適化は、マイクロサイズの切り口を介してインプラントが充分に注入されるには充分ではない。先端およびカートリッジ中をインプラントが滑ることを可能にする滑剤を使用することは必須事項である。文献に記載された潤滑を可能にするアプローチは、ブルーミング剤（ｂｌｏｏｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の使用および被膜の利用である。
【０００８】
第１のルートは、混合（または従来の用語、「混ぜ合わせ」の使用）により熱可塑性ポリマー中に取り込まれるブルーミング剤の使用に関連する。これは通常、分子当たり１０〜３０個の炭素原子を含み、カルボン酸から誘導され、そしてグリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）、グリセロールモノパルミテートまたはグリセロールモノオレエートタイプ等でできた、低モル質量の親油性または界面活性剤有機分子である。ポリプロピレンまたはポリアミドと混合すると、このタイプの分子は注入によって得られた熱可塑性支持体中に一様に広がり、そして最終的に数日後または数週間までも後に、支持体の表面に移動する。このブルーミング（ｂｌｏｏｍｉｎｇ）現象は、熱可塑性材料の高分子鎖と比較して、動くことができる小さいサイズの界面活性剤分子と関連する。一例として、米国特許第６７３３５０７号明細書、米国特許第６６７９８９１号明細書および米国特許第６０８３２３０号明細書は、「ブルーミング」現象によって表面に移動する潤滑剤を含むポリプロピレン（ＰＰ）カートリッジを記載する。インプラントの注入は、粘性のある製品（ヒアルロン酸塩またはヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液）の添加後に行われる。
【０００９】
このアプローチは、２つの主な欠点を有する。
第１は注入されたインプラント上での白色の痕跡の存在である。ブルーミング剤が先端の表面に結合しておらず、そして注入の間に機械的に混入するという事実による。実際、使用されるブルーミング剤は水溶性ではなく、そしていったんインプラントが多くのすすぎだけの後で注入されると、ブルーミング剤は除去されることができる。
【００１０】
第２の欠点は、ブルーミング剤の支持体の表面への移動動力学に関連する。このフェーズは、充分な量の滑剤が注入カートリッジの表面に位置する前の、利用条件（その部分の注入−成形）、貯蔵および後処理温度、殺菌条件等の関数として、数日、または数週間かかる場合がある。したがって、潤滑の品質は、注入器の製造と施術者によるそれらの使用との間の保存期間による。もしこの期間が短すぎると潤滑は満足に行われず、そしてもしこの期間が長すぎると注入されたインプラントは白色パッチ（ブルーミング剤の存在）で覆われる。
【００１１】
この欠点を改善するために、出願国際公開第２００５／０１８５０５号パンフレットは、ブルーミング現象を促進させ、そして再現可能な注入を可能にする擬安定的状体（支持体の表面上の充分な量の滑剤）を得るためにこの部分を熱的に処理することを提案する。
【００１２】
米国特許第７３４８０３８号明細書に記載された別のルートは、ブルーミング剤のカートリッジへの物理的な結合を確かにするプラズマ処理である。
潤滑の非再現性および注入後のインプラント上の白っぽいパッチの存在は、これらのブルーミング剤の使用の主な欠陥を表す。
【００１３】
第２のアプローチ（「被膜」アプローチ）は、先端の内側に親水性被膜を配置することである。潤滑の原理は、粘性のある製品（水性ヒアルロン酸塩またはヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液）を加え、そして界面において形成された水膜上にインプラントを滑らせることによって、親水性被膜の膨潤を生じさせることからなる。
【００１４】
特許または特許出願、日本国出願公開第５６０９０８３８号明細書、日本国出願公開第３２５４７５２号明細書、米国特許第５７１６３６４号明細書、欧州特許第１９４９８７１号明細書、国際公開第９６／２２０６２号パンフレット、国際公開第２００７／０３０００９号パンフレット、国際公開第２０１０／１１８０８０号パンフレット、米国特許第７６８７０９７号明細書、米国特許第７３４８０３８号明細書および国際公開第２０１０／０５９６５５号パンフレットは、インプラントとカートリッジとの間の摩擦を減少させるか、または除くことを可能にする被膜を作ることの可能性を記載する。
【００１５】
親水性被膜は、共有化学結合または物理的な結合のいずれかによって、先端／カートリッジの表面に結合している。
【００１６】
特許または特許出願である、日本国出願公開第５６０９０８３８号明細書、日本国出願公開第３２５４７５２号明細書、欧州特許第１９４９８７１号明細書、米国特許第５７１６３６４号明細書、国際公開第２０１０／０５９６５５号パンフレット、国際公開第２０１０／１１８０８０号パンフレットまたは米国特許第７３４８０３８号明細書中に示されるように、物理的相互作用により支持体に結合した被膜については、プラズマまたはコロナまたは他の光化学的方法による表面の活性化が系統的に推奨されている。いったん表面が活性化されると、溶液中でポリマーが堆積され、そして溶媒が次に蒸発する。
【００１７】
親水性ポリマーは、例えば、ポリアクリル酸、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルアセテート、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマー、および時々これらのポリマーの幾つかの混合物から選択される。
【００１８】
カートリッジおよび先端に共有結合で結合した被膜は、特に、特許または特許出願である、欧州特許第０８０４１２９号明細書、欧州特許第０９５２７９６号明細書、米国特許第７６８７０９７号明細書および国際公開第９６／２２０６２号パンフレット中にさらに記載されている。特に文献、米国特許第７６８７０９７号明細書および国際公開第９６／２２０６２号パンフレット中で推奨されるアプローチは前処理されているかまたはされていないカートリッジを、プラズマを通して、反応性官能性を有する前駆体、例えばアクリレート基を有する前駆体中に挿入すること、そしてその後（熱照射またはＵＶ照射によって）ラジカル的に前駆体の重合を開始させること（前駆体のある鎖はカートリッジの表面上に形成されたラジカルと反応するであろう）からなる。
【００１９】
「被膜」アプローチに関しては、滑りやすい特性は長い間一定であり、そして通常ブルーミング剤の場合のように変化しない。
【００２０】
機器を被覆することからなるこの方法の主な欠点は、そうした被膜の複雑な（特に注入器の内部表面が関係するところの）調製にある。実際このアプローチは、数ステップ：ｉ）表面の活性化、ｉｉ）ポリマー膜の堆積または重合／グラフト化、次にｉｉｉ）溶媒または未反応化合物の蒸発、そして最終的にｉｖ）膜の形状（均質性／厚さ）の検査等の操作を必要とする。これらの手順は、滑りやすい表面を有するアクセスする機器の生産時間およびコストを著しく増加させる。
【００２１】
欧州特許第０９１０３１１号明細書、欧州特許第１１９８２０７号明細書、米国特許第６２８３９７５号明細書、米国特許第６３９８７８８号明細書、米国特許第６７３３５０７号明細書、米国特許第６６７９８９１号明細書および米国特許第６０８３２３０号明細書等の他の特許または特許出願は、親水性ポリマーを潤滑剤として使用する可能性をまた記載する。ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、ポリアクリル酸、エチレンポリオキサイド、（親水性ポリマーとして誤って挙げられた）プロピレンポリオキサイド、（親水性ポリマーとして誤って挙げられた）ポリビニルピリジン、ポリビニルアルコール、ポリサッカロイド、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリ（メタクリル）酸、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、ナトリウムポリスチレンスルホネート、ポリヒドロキシメタクリル酸エチル、ヘパリンおよびそれらの混合物を特に挙げている。
【００２２】
しかし、これらの潤滑システムおよびそれらの潤滑性の利用に関してなにも明らかなことは示されていない。逆に、これらの出願は、一方では、表面または支持体の表面の近くでの潤滑ポリマーの存在を、他方では、支持体と潤滑ポリマーとの間の物理的相互作用（「物理的に固定されたこと」）を挙げる。
【００２３】
これらの特許出願に挙げられたポリマーの使用の主な欠点は、使用された親水性ポリマーが多くの場合において支持体から離れていることである。したがって、親水性ポリマーが眼の中に混入すると、支持体との物理的相互作用は、親水性ポリマーの可溶化を防止するには充分強くない。
【００２４】
これらの方法のもう一つの欠点は、求められている潤滑を提供するために、いったん調製されると、機器の部分の続く処理（熱後処理、プラズマ処理、被膜の適用）を必要とし、滑り機器の調製をさらに高価にすることである。
【００２５】
Ｏｚｅｎらの記事、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．、２０１２、６８、５７５〜５９５は、ポリプロピレンコエチレンコポリマー（３．６質量％のエチレン）中、７９質量％のエチレンオキサイドを含む２２５０ｇ／モルのモル質量を有する両親媒性ジブロックコポリマーポリ（エチレンエチレンオキサイド）の適合性および移動についての研究を報告する。目的は、両親媒性コポリマーの界面での移動により、多層フィルムにおけるポリプロピレン（ＰＰ）とポリアミド（ＰＡ）層との間の接着を高めることである。ＰＰ表面がＰＡ層のためのモデルとして使用されたガラス板と接触している場合に、モデルの系（溶媒蒸発により、押し出しにより、またはブローフィルム押し出しにより得られたフィルム）で研究されたこの移動が、観察されただけである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
したがって、解決すべき技術上の課題は、ステップ数、したがって製造のコストを低下させながら、被覆されたカートリッジ／先端上で同等な特性を与えることができる滑り品質および安定性の品質を眼科注入器が有するために、眼科注入器の調製およびさらに特に先端／カートリッジの調製のための、所望の機械的特性および潤滑特性の両方を与えることができるポリマーの混合物を含む材料を提供することである。患者の眼の中での潤滑ポリマーのなんらかの可溶化および／または患者の眼の中への潤滑ポリマーの混入を防止または少なくとも制限するためにこの溶液はまた、潤滑を可能にする成分材料とポリマーとの間の強い相互作用の生成を考慮することが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
以下の記載において、用語「眼科注入器」または「眼科インプラント注入機器」を同じ意味で使用するであろう。
【００２８】
用語「滑る」または「滑りやすさ」をまた同じ意味で使用するであろう。
【００２９】
本発明の主題は、処理フェーズ（注入／成形によって調製）の間に、特に、眼科インプラント（または眼内レンズ）のマイクロサイズの切り口を通した注入のための機器への滑りやすさの必要な特性の直接の提供である。本発明はまた、上に記載した異なる後処理方法によって生じる欠点および欠陥を改善することを可能にする。これらの目的は、機器の利用の間に、マイクロサイズの切り口を通って眼内レンズの注入を可能にする滑りやすさの特性に直接なることができる準安定モルホロジーを有するポリマーおよびコポリマーの混合物により構成される新規なポリマー組成物の使用によって達成される。
【００３０】
したがって、本発明の主題は、これらの特別な準安定ポリマー組成物、滑りやすい表面を有する機器または機器構成部分の調製方法、これらの準安定組成物から生じる滑りやすい表面を有する機器および３ｍｍ以下のマイクロサイズの切り口を通した眼内レンズのための注入システムとしてのそれらの使用である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
「準安定ポリマー組成物」は、多相モルホロジーを有し、そして準安定形態学的構造に入るさらに安定なポリマー材料となることができる、２種または３種以上の（ＩＵＰＡＣ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ、Ｖｏｌ７６，Ｎｏ．１１，ｐｐ１９８５−２００７，２００４に規定されたような）部分的混和性または相溶性ポリマーまたはコポリマーの混合物を意味する。
【００３２】
「準安定モルホロジー」は、その形態学の平衡状態の外の系を意味し、その熱力学的に安定な形態に向かう発生動力学（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ）は、所与の条件下で極度に遅く、そして具体的な時間スケール内で無視できる。
【００３３】
しかし、形態学的組織における発生は、例えば、限定された時間でのその温度充分な上昇などの系にエネルギーを供給することによって起こることができる。部分的に混和性または相溶性のポリマーの混合物の特定の場合において、ポリマーまたはコポリマー鎖の移動による相の分離の工程が完了しておらず、そして、所与の温度条件下かつ具体的時間スケール内に、変化しないか、または無視できる場合、モルホロジーは「準安定」と言われる。
【００３４】
この定義は、該混合物の温度を充分に上昇させた場合に変化するであろう、異なるポリマー成分、および一時的な二相または多相モルホロジーの巨視的な均一分布に相当する単一相モルホロジーを外見的に有する混合物を含む。
【００３５】
さらに、ポリマー鎖の移動性が温度に依存する場合、ポリマー鎖の移動はそのポリマーが見出される物理的状態によることは周知である。
【００３６】
アモルファスポリマーでは、鎖の移動性は、特に、ガラス状態から粘弾性状態への転移に相当するそのガラス転移点（Ｔｇ）によるであろう。
【００３７】
結晶性または半結晶性ポリマーでは、移動性は、融点（Ｔｍ）によって決定される。
【００３８】
成分のそれぞれのＴｇ／Ｔｍより下の、部分的に混和性または相溶性ポリマーの混合物の場合、鎖の移動性は大幅に低下し、非常に大きい時間スケールにかけて相分離等のなんらかの形態学的転移を防ぐ。Ｔｇ／Ｔｍよりずっと温度が低ければ低い程、より固定され、そして系を固定する。逆に、Ｔｇ／Ｔｍより上では、鎖は、材料内での鎖の移動を可能にする移動性を得て、そのモルホロジーを熱力学的にさらに安定な多相組織に向かって変化させる。
【００３９】
高温において混和性となるポリマーの場合（より高い臨界溶解度温度を有する系）、Ｔｇ／Ｔｍより温度が高ければ高い程、鎖の移動性はより大きくかつ混合物の形態学的再組織化の動力学はより急速である。
【００４０】
部分的に混和性または相溶性ポリマーの混合物における所与のポリマーでは、鎖の拡散／移動はまたそのモル質量により；鎖のモル質量が小さければ小さい程、移動動力学は急速となる。
【００４１】
最終的に、混合物中のポリマー鎖の移動は該鎖間の適合性／混和性の性質により、ポリマー間の親和性が増加する場合、ポリマー差の移動は遅くなる。部分的な混和性は、出願国際公開第２００９／１５６６２８号パンフレットに記載されているように、相分離に加えて、異なる鎖が親密な分子相互作用にある具体的な転移温度によって特徴付けられるマイクロ領域の生成となる。これらのマイクロ領域は、鎖の絡み合いにより相間に結び付きを作ることを可能にする。これらの結びつきは、Ｔｇ／Ｔｍ近傍での鎖の拡散／移動を遅くし、そしてこれらの温度において、準安定組成物の定められた性質を強化する。しかし、これらのマイクロ領域は異なる相およびマイクロ領域のＴｇ／Ｔｍよりずっと高い温度において拡散への無視できる効果を有する。
【００４２】
本発明による準安定組成物は、部分的に混和性または相溶性のポリマーおよびコポリマーの混合物から得られる。これらの混合物は、二相または多相モルホロジーによって、および構成要素ポリマーの鎖および疎水性配列または官能性コポリマーのブロックによって構成される相間の存在によって、特徴付けられる。ポリマーおよびコポリマーは、さらに下記に記載するある具体的特徴を有する。混ぜ合わせによって得られた対応する混合物は、準安定形態学的状態によって特徴付けられる。これらは特に：
【００４３】
１）構造を形成し、そして機械的特性を与える少なくとも１種の熱可塑性ポリマー、いわゆる「構成要素ポリマー」を含む。
【００４４】
これは、特に４００００ｇ／モル超、好ましくは１０００００ｇ／モル超の、高いモル質量、および特に８０℃以上、および好ましくは１００℃以上の、高いＴｇまたはＴｍを有する。
【００４５】
該混合物から製造された材料および部分または機器にそれらの機械的な特徴を与えるのに役立つこの第１のポリマーは、質量で大部分となる比を有し、そして好ましくは、８５質量％〜９９．９質量％およびさらに特に９０質量％〜９９．５質量％の間を含む質量比率である。
【００４６】
この構成要素ポリマーは、好ましくはポリオレフィン、およびさらに特にポリプロピレン、ポリアミド、ポリウレタンおよびポリエステルから選択される。
【００４７】
これらの構成要素ポリマーは、１６０℃〜３００℃を含む温度において、注入／成形によって利用される。
【００４８】
２）少なくとも１つのいわゆる「官能性」コポリマー、上記の構成要素ポリマーと部分的に混和性または相溶性；部分的に混和性または相溶性の性質は、疎水性の特徴を有する選択されたコモノマーの配列またはブロックによって確かになる。
【００４９】
有利に、該構成要素ポリマーは機械的特性を提供し、そして該官能性コポリマーは、特に水溶液または懸濁液の存在下で加えられた場合に、該混合物から調製された材料を滑りやすくする。
【００５０】
官能性ポリマーは、該混合物から調製された材料および部分または機器に具体的特性、特に表面特性を提供するように働く。したがって眼内レンズの注入機器のために望まれている滑りやすい特性は、親水性の特徴を主に有するブロックまたは配列を有するコポリマーおよび第１のポリマーとの部分的な親和性を提供する少数比率の疎水性の配列またはブロック；コポリマーの６０％超となる親水性ブロックを用いて好ましくは得られる。
【００５１】
滑りやすい特性は、眼内レンズが注入機器中で浸され、そして本発明の組成物で形成された材料の表面に位置する官能性コポリマーの親水性ブロックの水和によって安定化させた表面的な水層を形成する水溶液または懸濁液を加えることによって、現われる。該材料と眼内レンズとの間のこの液体界面は、摩擦現象を大幅に低下させ、そして低い応力下で注入機器の小さい直径の先端を通してレンズを注入することを可能にする滑りやすい特性を提供する。
【００５２】
特に、眼内レンズは、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは任意の他の親水性の粘性のある試薬の水溶液の存在下で導入されることができる。
【００５３】
上記のように、この溶液は、マイクロサイズの切り口を通してインプラントを挿入する前の約３０秒〜５分の間に加えられる。
【００５４】
上記の準安定組成物から調製された材料の「滑りやすい特徴」は、例えば、その組成物から注入／成形により全部製造された単一部分の眼科注入器または装填カートリッジおよび先端のみがその組成物で製造されている２部分でできた注入器を使用して、測定できる。３ｍｍ未満、例えば２ｍｍの出口直径を有する先端を通して注入器のカートリッジ中に搭載されたインプラントを押し出すのに必要な注入器のプランジャに掛かる押し出し力を測定した。この測定を８．５ｍｍ／秒の速度で０．５ｋＮの感度を有する力センサーを備えたＩｎｓｔｒｏｎ  ３３６７−タイプ  ｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒによって圧縮により行うことができる。１Ｎ〜５Ｎの間を含む力の値の場合、滑り特性が高くかつ外傷性がないと考えられる。滑り特性は、５Ｎ超かつ１０Ｎ未満の場合穏やかであり、そして１０Ｎ超の力の値の場合低い。
【００５５】
したがって、施術者が５Ｎ以下の力を掛けながら患者の眼において３０Ｄ以下のジオプターを有するインプラントを損傷なく注入する場合、本発明の準安定組成物から調製された材料は、眼科注入器に「滑りやすい特徴」を提供すると考えられる。
【００５６】
コポリマーの親水性／疎水性のバランスに寄与する配列またはブロックのモル質量および相対的サイズは、一方では、構成要素ポリマー（例えば、ＰＰまたはＰＡ）に基づく材料とのそれらの部分的な適合性を最適化するため、そして他方ではそれらの移動および外部の水媒体とのそれらの相互作用を可能にし、それによって材料の表面に親水性の特徴を提供し、この親水性の特徴が表面の水層を作ることを促進し、同時に官能性コポリマーの疎水性の配列またはブロックと構成要素ポリマーに基づく材料との相互作用が水溶液中でのポリマーのありうる可溶化を防ぐために、好ましくは選択される。
【００５７】
親水性／疎水性のバランスの見積はコポリマーのミセル化を研究することによって行うことができ、安定なミセルを形成するものが所望の表面および滑りやすい特徴を満たす適当な構造を有する。
【００５８】
本発明による官能性コポリマーは、５０００ｇ／ｍｏｌ超、好ましくは１００００〜１０００００ｇ／ｍｏｌ、および特に好ましくは１００００〜４００００ｇ／ｍｏｌを含む、モル質量を有する。５０００ｇ／ｍｏｌ超のモル質量を有するコポリマーを選択することは、水相間でのそれらの可溶化を制限することを可能にする。
【００５９】
これらのコポリマーは、４０℃以上の温度かつ構成要素ポリマーのＴｇまたはＴｍ値未満の範囲内に含まれるＴｇまたはＴｍをさらに有する。これらはまた、通常１６０℃〜３００℃を含む構成要素ポリマーの処理温度において熱安定性を有することが好ましく、化学的または構造的な劣化なしで注入−成形による処理条件にコポリマーが耐えることを可能にする。
【００６０】
滑りやすい特性を提供する官能性コポリマーは、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、櫛形コポリマーおよび星形コポリマーから選択することができる。これらは好ましくは、親水性および疎水性の両方の配列またはブロックを有するポリエーテル、ポリエステルおよびポリウレタンおよび（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリレート、エチレンオキサイド、アクリルアミド、ビニルアルコール、ビニルピロリドンに基づくコポリマーまたは構成要素ポリマーと部分的に混和性または相溶性の疎水性単位と組み合わせたヒドロキシエチル（メタ）アクリレートから選択することができる。
【００６１】
さらに、これらの官能性コポリマーは、好ましくは大部分をなす親水性の比率、好ましくは少なくとも６０ｗｔ％の親水性モノマー単位、特に６０ｗｔ％〜９９ｗｔ％の親水性モノマー単位および特に７０ｗｔ％〜９７ｗｔ％の親水性モノマー単位を有する。
【００６２】
少数の疎水性の配列またはブロックの役割は、一方では、水媒体中でのコポリマーの可溶化のリスクを制限することであり、そして他方では、構成要素ポリマーとの部分的な混和性または適合性を提供することである。
【００６３】
一例として、プロピレンポリオキサイドとポリプロピレンブロックとの間、またはポリカプロラクトンとポリプロピレン配列との間、または最終的にポリエステルとポリアミド配列との間の部分的な適合性の存在を挙げることができる。
【００６４】
上記の特徴に加えて、注入／成形による処理ステップの間に熱可塑性ポリマーと反応できる反応基を有する官能性ポリマーを使用することもできる。
【００６５】
そうした場合、官能性コポリマーは、例えば、構成要素ポリマーの鎖上に作られるラジカルを有する、ラジカル経路（熱的、または他に光化学）によって反応するであろう反応基を有する。
【００６６】
注入／成形のために直接利用できる種々の形態：ビーズ、粒体でこれらの組成物を得るために、単一ステップで求められている滑りやすい特性を有する機器を生成するために、本発明による準安定ポリマー組成物を混ぜ合わせおよび押し出しによって調製した。
【００６７】
これらの準安定組成物は、下記の利点および温度条件に依存するという特徴を有し：
【００６８】
−数ヶ月または数年までもの期間にかけてそれらのモルホロジーに何も発生せずに貯蔵できる定められた準安定状態のいずれかにおいて。
この状態は、混合物の異なるポリマー成分のＴｇ／Ｔｍより低い温度範囲と対応する。
【００６９】
−または「活性化された」状態、すなわち、熱力学的にさらに安定なモルホロジーに向かう急速な発生条件に曝された状態において。
この活性化された状態は、ポリマー構成要素のＴｇ／Ｔｍ超高温、鎖の移動性が最適な温度に相当する。
【００７０】
本発明では、この活性化／発生は、高温にある機器の処理時間、典型的には１６０℃〜３００℃を含む注入−成形温度において数秒〜数分の間に行われる。この作業は、マトリックスが第１のポリマー、いわゆる構成要素ポリマーを含むかまたは構成されたことに特徴を有する多相材料から生成された機器に直接なり、一方、第２のいわゆる官能性ポリマーは、材料のコアと表面との間に非均質に分散された領域を形成し、特に滑りやすさ等の機器の表面特性を与える。
【００７１】
本発明はまた、水の存在下で、必要な表面特性、特に滑りやすい特徴を有利に有する上記の準安定ポリマー組成物から得られる材料、部分または機器に関する。有利に、該材料、部分または機器を上記の準安定ポリマー組成物から注入／成形によって１ステップで生成できる。
【００７２】
本発明の別の利点は表面特性が得られることであり、これは注入／成形による部分または機器の調製から施術者による機器の使用までの長い時間スケールにかけて安定かつ一定なままである、滑りやすさの特徴を得ることを可能にする。この滑りやすい特徴は、粘性のある試薬溶液を加えることのみによっていかなる時でも得られる。この表面特性は、異なるポリマー成分のガラス転移温度または溶融温度より低い温度（これは使用されるポリマーおよびコポリマーが、機器の通常の貯蔵温度、非常に一般的に５０℃より下の、好ましくは４０℃より下の温度より高いＴｇまたはＴｍを有する場合、容易に達成される）に部分または機器を保つ単純な条件によって維持される。
【００７３】
本発明の別の利点は、親水性単位および疎水性単位の両方を有する官能性コポリマーの使用で生じる。コポリマーの親水性／疎水性のバランスの最適化は、水媒体におけるその可溶化を防ぐことができる。この特徴は疎水性の配列と構成要素ポリマーとの混和性によって補強され、部分または機器の貯蔵および使用温度における拡散／移動を制限するが、しかし機器の部分の注入−成形による処理の間生じる相分離には影響しない。これらの特徴は、システムでの長い間の大きな安定性および施術者によるインプラントの注入の間の、官能性コポリマーのなんらかの混入を制限することを確かにする。
【００７４】
本発明の特定の形態により、熱可塑性の構成要素ポリマーと親水性コポリマー官能との間の共有結合は、官能性コポリマーの固定された反応基を使用して注入／成形工程の間に生成できる。これは水媒体中においてまたさらに安定である滑りやすい表面を有する機器を得る特別な利点を有する。このアプローチの恩恵は、生理的液体を含むカートリッジ中に予め装填したインプラントを含む注入システムに特に関連する。
【００７５】
永続的なグラフト化を達成するために、上記の特徴に加えて、注入／成形による処理の作業の間に熱可塑性ポリマーと反応できる反応基を有する官能性コポリマーを使用できる。
【００７６】
この特別な方法のために、官能性コポリマーに構成要素ポリマーの鎖上に作られたラジカルとラジカル的（熱的または光化学的）に反応するであろう反応基を提供する。これらの反応基は、例えば、反応性の注入／成形に類似する工程である１６０℃超での利用の間の、ラジカル開始剤の存在下で反応できるメタ（アクリレート）官能性であることができる。ラジカル重合を開始することを可能にする開始剤は、準安定組成物とともに押出機に導入されることができる。
【００７７】
ある場合において、混合物内で相分離が行われた後で、官能性コポリマーと構成要素ポリマーとの間において、これらの共有結合カップリング反応を行うことが好ましい場合がある。この場合は最初に準安定組成物を、その後にラジカル生成誘導体を導入することを可能にする、２入力押出機を使用することができる。
【００７８】
本発明のこの特定の形態への別のアプローチは、光開始剤を使用することからなる。光開始剤と構成要素ポリマー（例えば、ポリプロピレン）およびメタ（アクリル）基を有する官能性コポリマーによって構成される準安定組成物とを同時に導入できる。処理作業は、型からの除去の間に、滑りやすいポリマーの光化学結合を生じさせる機器の照射（ＵＶ、γ）を伴う。
【００７９】
本発明はまた、既に記載した準安定ポリマー組成物、特に、医療用機器部分または医療用機器等の特に注入／成形によって調製されたポリマー組成物から材料、部分または機器調製された準安定ポリマー組成物に関する。特に、該部分は、眼科インプラント注入機器（眼科注入器）の全部もしくは一部、例えば、眼科注入器の先端またはカートリッジ、または先端／カートリッジ部である。
【００８０】
本発明はまた、上記の準安定組成物から調製された少なくとも１つの部分を含む眼科インプラント注入機器に関する。
【００８１】
本発明はまた、上記の様に準安定組成物の注入／成形のステップを含む、材料、医療用機器部分または医療用機器の製造方法に関する。
【００８２】
本発明は、以下のように、ブルーミング剤の使用を記載する従来技術と大幅に異なり：
【００８３】
−ブルーミング剤は、低モル質量の脂溶性のおよび／または界面活性剤の性質を有する有機分子であり、一方、本発明により好ましくは５０００ｇ／ｍｏｌ超の、多相モルホロジーを有する材料を形成できる、高いモル質量を有するコポリマーが使用される。
【００８４】
−ブルーミング剤が長い間に成分材料の表面に移動し、これは、貯蔵の期間および施術者による機器の使用の関数としての滑りやすさ変化の特性を意味する。これらは、任意選択的熱後処理、殺菌の方法等にも依存する。反対に、本発明による、多相モルホロジーは、単一部分の注入器または２つの部分で構成されている注入器の先端／カートリッジの製造の間に得られる。したがって、滑りやすさの特性は、処理ステップから水溶液の単なる添加により生成されることができ、一方上記の理由で、長い間変化しない。
【００８５】
構成要素の熱可塑性ポリマーに結合していない表面のブルーミング剤は、インプラントの注入の間に眼の中に混入する。それらの脂溶性のおよび／または界面活性剤の特徴は、それらを水に不溶性とし、白色痕跡の形態でインプラントの表面の堆積となる。設置されたインプラントの光学品質を損なう危険を冒して完全に除去されなければならないが、本発明の場合これは問題とならない。
【００８６】
本発明はまた、「被膜」アプローチと完全に異なる。機器の表面またはその構成部分の表面上にポリマーフィルムを堆積させることからなる「被膜」アプローチは、表面の活性化、溶液中に親水性ポリマーを入れることおよび溶媒の蒸発を含むいくつかの作業を必要とする。本発明中で提案されたアプローチは、製造プロセスにおけるこれらの全てのステップを避けることを可能にし、そして注入による処理の単一ステップへの方法の単純化となる。
【００８７】
最終的に、本発明は、単純な物理的相互作用により、構成要素ポリマーと潤滑剤としての親水性または水溶性までものホモポリマーとを組み合わせることからなる従来技術と異なる。本発明は第一に、親水性の特徴および疎水性の配列を有する両方の配列を有する使用されるコポリマーの性質ならびに注入の間に可溶化を制限できる親水性の／疎水性のバランスにおいて異なる。第２に、本発明は、官能性コポリマーの疎水性の配列またはブロックが構成要素ポリマーと部分的に混和性または相溶性であること（これは、貯蔵および使用の条件下の相間の結合を確実にする共通のマイクロ領域の形成となる）において異なる。本発明のコポリマーのこれらの特徴は、滑りやすさの特性の安定性を提供し、そして患者の眼へのなんらかの混入を防ぐ。
【００８８】
以下の例は、本発明を制限することなく具体的に示す。
例１〜５は、構成要素ポリマー中に、本発明による準安定組成物を有する混合物を得ることを可能にする官能性コポリマーの調製に関する。
【００８９】
例６および７は、構成要素ポリマーを有する混合物中で本発明による準安定組成物を得ることを可能にする、反応基を有する官能性コポリマーの調製、そしてさらに構成要素ポリマー上に化学的にグラフト化されることを可能にする特徴を有する。
【００９０】
例８〜１３は、本発明による準安定組成物の調製、眼科注入器カートリッジを製造するためのそれらの使用および眼科インプラントの注入のためのこれらの注入器の滑りやすさの特性の特徴付けに関する。
【実施例】
【００９１】
例１：酸の単位を末端に有するポリ（エチレンオキサイド−ｂ−プロピレンオキサイド−ｂ−エチレンオキサイド）（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）トリブロックコポリマーに基づくポリウレタン尿素の調製
【００９２】
合成を２ステップで行った。第一ステップでは、３．８×１０−３モルの（乾燥していない、０．３ｗｔ％の水を含む）Ｆ１２７Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリマーを１５０ｍｌの２−ブタノン中に溶解した。次に１．５×１０−２モルの４、４’メチレンビスシクロヘキシルジイソシアネートを、連続的な窒素流下で１０分掛けて滴下して加えた。約８１％のイソシアネート官能が消費された（フーリエ変換赤外分光法により監視した）際に、２．９×１０−３モルの２、２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸を加えた。重縮合をイソシアネート官能が完全に消えるまで７０℃で２時間続けた。コポリマーをジエチルエーテルからの沈殿で集め、そして周囲温度において真空下乾燥した。
このコポリマーは５２℃の溶融温度を有した。立体排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による分析は、１０、０００ｇ／ｍｏｌ超モル質量（ポリスチレン較正）を有するコポリマーの鎖の存在を示した。
【００９３】
例２：その末端がＰＥＯ鎖であるコポリマーＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯに基づくポリウレタン尿素の調製。
【００９４】
７．６９×１０−３モルのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７を、２時間かけて８０℃の真空下で乾燥させて、次に０．２ｇの水を含む３００ｍｌの２−ブタノン中に溶解させた。１５．８４×１０−３モルの４、４’メチレンビスシクロヘキシルジイソシアネートを連続的な窒素流れ下で１０分掛けて滴下して加えた。５００ｐｐｍのスズ系触媒を３０分後に導入し、その後イソシアネートを添加した。５８％のイソシアネート官能が消えた際（フーリエ変換赤外分光法により監視した）に、１３．９８×１０−３モルの６００ｇ／ｍｏｌに等しいモル質量を有するモノ水酸化ポリ（エチレンオキサイド）を導入した。この反応をイソシアネート官能が完全に消えるまで続け、そして１２時間までかかることがあった。次にコポリマーを非溶媒（石油エーテル）から沈殿させ、次に４０℃の真空下で乾燥させた。
【００９５】
コポリマーは５２℃の溶融温度を有した。ＳＥＣ分析（ポリスチレン較正）は、１０、０００ｇ／ｍｏｌ超のモル質量を有するコポリマーの鎖の存在を示した。
【００９６】
例３：ポリ（エチレンオキサイド）およびポリ（ε−カプロラクトン）に基づくコポリウレタンの調製。
【００９７】
４００ｇ（６．６７×１０−２モル）の６０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有するジヒドロキシテレキーレックＰＥＯおよび１００ｇ（８×１０−２モル）の１、２５０ｇ／ｍｏｌのモル質量を有するジヒドロキシテレキーレックポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）を１００℃で２時間真空下において乾燥させ、次にあらかじめＣａＣｌ２で乾燥させた１．４５リットルの２−ブタノン中に溶かした。３８．４３ｇ（１４．６７×１０−２モル）のＢａｙｅｒによって販売されているＤｅｓｍｏｄｕｒ  Ｗジイソシアネートの導入の間に、この溶液を８５℃に冷却した。イソシアネートの導入の完了後５分後に０．５ｇのビスマス系触媒を加えた。
【００９８】
１ｍｌのエタノールの添加により１９時間後に反応を停止させた。この溶液を次に周囲温度に冷却し、１．５リットルのアセトン中で希釈し、次に８リットルのヘプタンから沈殿させた。
得られたポリマーのモル質量数（ＰＳ当量）は、２５０００ｇ／ｍｏｌである。マルチブロックタイプコポリマーは、４０〜５３℃の範囲のブロック溶解温度を有した。
【００９９】
例４：ポリ（メチルメタクリレートコポリエチレンオキサイドメタクリレート）ランダムコポリマーの調製。
【０１００】
２００ｇのポリエチレングリコールメタクリレート（１１００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有するＭＡＰＥＧ）を、１時間３０分かけて周囲温度において８００ｍｌの２−ブタノン中に溶解した。１．６ｇの２、２’−アゾビス２−メチルブタンニトリル（ラジカル開始剤）を、２０ｇのメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）の添加のちょうど前に１００℃に加熱した媒体に加えた。反応媒体を１００℃で４時間保ち、次にヘプタンから沈殿させ、そして真空下４０℃で乾燥させた。得られたポリマーのモル質量数（ＰＳ当量）は３１０００ｇ／ｍｏｌであった。特にエチレンポリオキサイドブロックの約５０℃のＴｍを示した。
【０１０１】
例５：ポリ（ビニルピロリドン−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート−コ−ポリエステルメタクリレート）ランダムコポリマーの調製。
【０１０２】
ａ）ポリエステルメタクリレート（ＦＴＬ１１２２８）の合成
２００ｇのε−カプロラクトン、６７．６６ｇの２−ヒドロキシメタクリル酸エチルおよび０．７５９ｇのスズ系触媒を、２１６ｍｌの蒸留された無水トルエン中に溶解した。この系を９０℃で１８時間加熱した。回収したマクロモノマーは、プロトンＮＭＲにより特徴付けられ、５６２ｇ／ｍｏｌのモル質量を有した。
【０１０３】
ｂ）ポリ（ビニルピロリドン−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート−コ−ポリエステルメタクリレート）ランダムコポリマーの合成
【０１０４】
１−  ６６．５３ｇの２−ヒドロキシメタクリル酸エチル、７．２４ｇのＦＴＬ１１２２８ポリエステルメタクリレートおよび１．１８リットルのテクニカルグレードのエタノールを窒素流下でのバブリングを有しコンデンサーを備えた反応器中に導入した。この第１の混合物を「スターター」と呼ぶ。
【０１０５】
２−  ５９．６９ｇの１−ビニル２−ピロリドン、２８．９６ｇのＦＴＬ１１２２８ポリエステルメタクリレート、２１６ｇの２−ヒドロキシメタクリル酸エチル、１９．２９ｇのドデカンチオール、５．７９ｇのＡＩＢＮおよび４１５ｍｌのテクニカルグレードのエタノールにより構成された第２の混合物を同時に調製した。この混合物Ｎｏ．２を溶解するまで攪拌した。
【０１０６】
３−  混合物Ｎｏ．２をスターターの上に６０分かけて注ぎ、還流させた。
４−  この混合物を軽い窒素流の下で注ぎ終わった時から３時間３０分還流させた。
【０１０７】
５−  最終の媒体を冷却し、再濃縮し、水から沈殿させ、そして凍結乾燥させた。
得られたコポリマーは、６３℃のＴｇを有した。
サイズ排除クロマトグラフィー（溶媒ＤＭＦ／ＬｉＢｒ−カラムＤＭＦｅｘｔ−ＰＳ較正）により決定したコポリマーのモル質量は、Ｍｗ＝２２、０００ｇ／ｍｏｌ；Ｍｐ＝２１、４２０ｇ／ｍｏｌ；Ｍｎ＝１３、９００ｇ／ｍｏｌであり；そして多分散性インデックスは１．６であった。
【０１０８】
例６：その両端がアクリレート単位を末端とするＰＥＯおよびＰＣＬに基づくポリウレタンコポリマーの調製。
【０１０９】
４００ｇ（６．６７×１０−２モル）のモル質量＝６０００ｇ／ｍｏｌを有するジヒドロテレキーレックＰＥＯおよび１００ｇ（８×１０−２モル）のモル質量の１２５０ｇ／ｍｏｌを有するジヒドロキシテレキーレックポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）を真空下で２時間、１００℃において乾燥させ、次に１．４５リットルの乾燥２−ブタノン中に溶解させた。３４ｇのＤｅｓｍｏｄｕｒ  Ｗ（ジイソシアネート）および０．５ｇのビスマス系触媒を、８５℃に加熱した反応媒体に加えた。
【０１１０】
イソシアネートの完全な消費の後で、反応媒体を冷却させ、そして２ｇのアクリロイルクロライドを反応媒体に加えた。この反応をアクリロイルクロライドの添加後の２時間で停止させた。このポリマーを次にエーテルから沈殿させた。フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）による分析は、ポリマー鎖上の不飽和の存在を示した。マルチブロックタイプコポリマーは、４０℃〜５３℃の範囲の溶融温度のブロックを有した。
【０１１１】
例７：ペンダントアクリレート基を有するポリ（ビニルピロリドン−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート−コ−ポリエステルメタクリレート）ランダムコポリマーの調製。
【０１１２】
１００ｇの例６のコポリマーを５００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。２ｇのアクリロイルクロライドを周囲温度で溶液に加えた。４時間後に、反応を停止させ、そしてへプタンからコポリマーを沈殿させた。ＦＴＩＲ分析は、コポリマー鎖のアクリルタイプの不飽和の存在を示した。
【０１１３】
例８：ＴＯＴＡＬにより販売された参照ポリプロピレンＰＰＲ１０２２２と、例２に記載されたコポリマーとを以下の条件で混合（または「混ぜ合わせ」）した：
【０１１４】
−２軸スクリュー押出機φ２６ｍｍ  Ｌ＝５０Ｄ
流量：１０ｋｇ／時間
スクリュー速度：３００回転／分
温度プロファイル：（ベース）２１０−２１０−２００−１９０−１８０−１７０−１７０−１６０−１６０−１６０（ダイ）：得られた化合物の非常に優れた流動性のためにこのようにプログラムした。温度をＰＰのほぼ溶融温度までダイ中で低下させた。それぞれの温度ブロックは、長さで５Ｄであった。
【０１１５】
２ポリマー成分を混合させ、そして重量ドーサー（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｄｏｓｅｒ）を介して押出機のベースに導入した。例２のコポリマーを、１％、２％、５％および１０％の割合でポリプロピレンＰＰＲ１０２２２と混合した。得られた異なる準安定組成物（「化合物」）を、粒体の形態で押出機の出口において回収し、そして周囲温度で貯蔵した。
【０１１６】
２ｍｍの出口直径を有する眼科インプラント注入器のカートリッジ／先端を製造するために、得られた異なる準安定組成物を注入／成形により加工した。
【０１１７】
滑りやすさ特性を、それらの製造の日後通常の間隔に対応する２カ月にわたって注入器で評価した。この試験を、ヒアルロン酸塩の水溶液（０．１〜０．２ｍｌ、２．１％ＨＡ）の添加後のヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）（含水量２８％）でできた２７Ｄジオプターの親水性インプラントを用いて行った。比較試験を、グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）と混合したポリプロピレン（ＰＰＲ１０２２２）でできたカートリッジ／先端上で同じ条件下で行った。
【０１１８】
滑りやすい特徴を、２ｍｍの出口直径を通してインプラントを注入するために必要な圧縮力から決定した。これらの測定を、０．５ｋＮセンサーを備えたＩｎｔｒｏｎ３３６７−タイプｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒを用いて、８．５ｍｍ／秒の圧縮速度で行った。この結果を、３つの範疇：低、中、高の力の関数として分類した。結果を下記表１に示す。
【０１１９】
【表１】
2015508113.tif 000002
【０１２０】
＊得られた結果を評価するために各試験を３回行った
滑りやすさ低：おそらくインプラントの大幅な劣化となる（適用した力＞１０Ｎ）
滑りやすさ中：注入に高い力を必要としインプラントが変化するリスクを有する（５Ｎ＜適用した力＜１０Ｎ）
滑りやすさ高：インプラントの変化のリスクなしで容易に注入できる（１Ｎ＜適用した力＜５Ｎ）
【０１２１】
結果は、準安定組成物（ポリプロピレン（ＰＰ）＋例２のコポリマー）から製造された先端が、（ＧＭＳを含む先端を有する場合でない）長い間一定である滑りやすさの特性を示すことを示す。この滑りやすさは、１％超の例２のコポリマーを含む準安定組成物で高い。５％および１０％官能性コポリマーを含む先端は、例２の１％および２％のコポリマーを含むそれらの同族体よりさらに不透明である。
【０１２２】
全ての準安定組成物（ＰＰ＋例２のポリマー）から調製されたカートリッジ／先端で、注入後のインプラントに痕跡は観察されなかった。
【０１２３】
例９
同じカートリッジ／先端を、２５Ｄジオプター柔軟な疎水性のインプラントを有する注入試験で使用した。
結果を下記表２に示す。
【０１２４】
【表２】
2015508113.tif 000003
【０１２５】
＊得られた結果を評価するために各試験を３回行った。
滑りやすさ低：おそらくインプラントの大幅な劣化となる（適用した力＞１０Ｎ）
滑りやすさ中：注入に高い力を必要としインプラントが変化するリスクを有する（５Ｎ＜適用した力＜１０Ｎ）
滑りやすさ高：インプラントの変化のリスクなしで容易に注入できる（１Ｎ＜適用した力＜５Ｎ）
【０１２６】
結果は、例２のコポリマーの存在下で、調製された先端／カートリッジは、疎水性インプラントと同じ親水性インプラントの滑りやすさの特性を示した。
【０１２７】
例１０
以下の条件下で１％、２％および５％のパーセンテージで導入された例３のコポリマーとＴＯＴＡＬからの商業的参照ポリプロピレン、ＰＰＲ１０２２２とが混合された（「混ぜ合わされた」）：
−２軸スクリュー押出機φ２６ｍｍ  Ｌ＝５０Ｄ
−流量：１０ｋｇ／時間
−スクリュー速度：３００回転／分
−温度プロファイル：（ベース）２１０−２１０−２００−１９０−１８０−１７０−１７０−１６０−１６０−１６０（ダイ）：得られる化合物の非常に大きな流動性のためにこのようにプログラムした。ダイ中で温度を、ＰＰのほぼ溶融温度まで低下させた。それぞれの温度ブロックは長さで５Ｄであった。
【０１２８】
２ポリマー成分を混合し押出機のベースに重量ドーサーを介して導入した。得られた（「混ぜ合わされた」）異なる準安定組成物を、押出機出口で粒体の形態で回収し、そして周囲温度で貯蔵した。
【０１２９】
次に得られた異なる準安定組成物を、２ｍｍの出口直径を有する眼科インプラント注入器のカートリッジ／先端を製造するために射出成形によって加工した。処理ステップの間に型からの除去に問題なかったことは注目される。
【０１３０】
それらの製造日から２月超の定期的な間隔で、滑りやすさ測定を注入器で評価した。すべての注入試験を、粘性のある試薬である、ヒアルロン酸を加えた後で２８ＤジオプターＨＥＭＡ親水性インプラント（２８％含水量）を用いて行った。ＰＰでできた２つの参照カートリッジ／先端を比較として使用した。第１のＰＰは０．２５％のＧＭＳを含み、第２のＰＰは、プラズマ処理の後で、親水性ポリマーを用いて被覆した。
【０１３１】
結果を下記表３に示す。ＰＰ＋例３のコポリマーの準安定組成物から１ステップで製造したカートリッジ／先端は、プラズマで処理し、次に親水性ポリマーで被覆したカートリッジ／先端のものと同等な滑りやすさの特性を示した。
【０１３２】
【表３】
2015508113.tif 000004
【０１３３】
＊得られた結果を評価するために各試験を３回行った。
滑りやすさ低：おそらくインプラントの大幅な劣化となる（適用した力＞１０Ｎ）
滑りやすさ中：注入に高い力を必要としインプラントが変化するリスクを有する（５Ｎ＜適用した力＜１０Ｎ）
滑りやすさ高：インプラントの変化のリスクなしで容易に注入できる（１Ｎ＜適用した力＜５Ｎ）
【０１３４】
例３のＰＰ＋コポリマーの準安定組成物から調製した先端／カートリッジについて、被膜ルートと同等の潤滑、および注入されたインプラントになんら痕跡がないことは注目できる。「被膜」ルートと比較したこのアプローチの主な利点は、それを利用できる大きな簡素さである。
【０１３５】
例１１
ＡｒｋｅｍａからのＰＥＢＡＸ７０３３−タイプポリアミドを例３のコポリマーと混合した（「混ぜ合わせた」）。
準安定組成物の調製を、２６０℃の注入温度を使用して例８の手順により行った。
【０１３６】
同様に、これらの準安定組成物から生成されたカートリッジ／先端を、４５〜５０℃の型温度を使用して例８の手順による調製した。調製された先端はまた、２ｍｍの出口直径を有した。
【０１３７】
滑りやすさの特性について、インプラント注入試験を、粘性のある試薬、ヒアルロン酸の添加後のＨＥＭＡ（２８％含水量）でできた２７Ｄジオプター親水性インプラントを用いて行った。
【０１３８】
２つの参照カートリッジ／先端、０．２５ｗｔ％のＧＭＳを配合した同じＰＥＢＡＸで製造した第１のもの、親水性ポリマーで被覆したＰＥＢＡＸカートリッジ／先端により構成された第２のものを、既存のシステムとの比較を可能にするために使用した。
結果を下記表４に示す。
【０１３９】
【表４】
2015508113.tif 000005
【０１４０】
＊得られた結果を評価するために各試験を３回行った。＊＊ＰＡ＝ポリアミド。
滑りやすさ低：おそらくインプラントの大幅な劣化となる（適用した力＞１０Ｎ）
滑りやすさ中：注入に高い力を必要としインプラントが変化するリスクを有する（５Ｎ＜適用した力＜１０Ｎ）
滑りやすさ高：インプラントの変化のリスクなしで容易に注入できる（１Ｎ＜適用した力＜５Ｎ）
【０１４１】
結果は、例３の準安定組成物ＰＰ＋コポリマーから製造されたカートリッジ／先端を使用して注入されたインプラントは、完全に滑り、そして２ｍｍの切り口を通して容易に導入できたことを示した。これらのカートリッジ／先端を特徴とする滑りやすさは、あらゆる点において、親水性ポリマーで被覆されたカートリッジ／先端の滑りやすさと同等かまたはより良かった。
【０１４２】
例１２
例１１中に記載されたカートリッジ／先端は、２６Ｄジオプター疎水性の柔軟なインプラントを注入するのに役立ち；使用した手順は、親水性インプラントのために記載したのと類似の手順であった。
【０１４３】
滑りやすさは、例３の準安定組成物ＰＡ＋コポリマーから製造されたすべてのカートリッジ／先端で高かった。この結果は、親水性インプラントで得られた結果と同じであった。
【０１４４】
例１３
例８の手順により対応する準安定組成物を調製するために２つのアクリレート末端を有する２５５００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する例６のポリウレタンコポリマーを、２４０℃における押出機中でポリプロピレンＰＰＲ１０２２２と混ぜ合わせた。この組成物を周囲温度において貯蔵した。
【０１４５】
次にカートリッジ／先端の利用を、２２０℃で過酸化ジクミル（ラジカル開始剤）の存在下で、対応する準安定組成物の注入／成形により行った。開始剤の存在の目的は、準安定組成物中に共有結合を作り出すために、官能性コポリマー鎖の部分のそれらのアクリレート末端によるポリプロピレンへのラジカルグラフト化を可能にすることである。これは水の存在下で膨潤するが可用性でない親水性表面を有することを可能にする。この特徴は機器を生理的液体中で予め搭載したインプラントを使用したシステムに特に適合させる。
【０１４６】
化学的グラフト化を評価するために、カートリッジ／先端を水およびエタノールで５回すすぎ、したがって共有結合で結合していない鎖を除去した。カートリッジ／先端の表面のラマン顕微鏡分析は、異なる洗浄後にコポリマーの存在を示した。
【０１４７】
滑りやすさの特性を特徴付けるために採用した手順は以下のようである：ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）系親水性インプラントを、カートリッジ／先端中に配置し、次に生理的液体を加え、そして予め搭載した機器を周囲温度で貯蔵した。次にインプラント注入試験を、親水性ポリマーで被覆された市販されているカートリッジ／先端を有するこれらのものと比較できる、定期的な間隔、すなわち、浸漬の、１日後、７日後、１５日後、３０日後および６０日後に行った。この結果を表５にまとめる。
【０１４８】
２７Ｄジオプターインプラントを有し、そしてカートリッジ／先端の出口直径が２ｍｍであるものを用いてインプラント注入試験テストを行った。
結果を下記表５にまとめる。
【０１４９】
【表５】
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【０１５０】
＊得られた結果を評価するために各試験を３回行った。
滑りやすさ低：おそらくインプラントの大幅な劣化となる（適用した力＞１０Ｎ）
滑りやすさ中：注入に高い力を必要としインプラントが変化するリスクを有する（５Ｎ＜適用した力＜１０Ｎ）
滑りやすさ高：インプラントの変化のリスクなしで容易に注入できる（１Ｎ＜適用した力＜５Ｎ）
【０１５１】
結果は、例６のアクリレート基を含む少なくとも２％のコポリマーを含む準安定組成物から調製されたカートリッジ／先端で高い滑りやすさを示した。親水性ポリマーで被覆されたＰＰ系参照システムと異なり準安定組成物から得られた機器は、２月後に、依然高い滑りやすさ特性を有して同一の挙動を示し官能性コポリマーが生理的液体によってにじみ出さず、かつ可溶化されないことを示した。
【国際調査報告】
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