(57)【要約】本発明は、がんおよび前がん性状態の処置および／もしくは予防またはその危険性の低下において、ならびにがんの再発の予防またはその危険性の低下のために使用可能である、ニコチン含有材料および抗がん剤を含有する組成物を提供する。さらに、炎症の処置および／もしくは予防またはその危険性の低下において使用可能である、ニコチン含有材料および抗炎症剤を含有する組成物が提供される。このニコチン含有組成物はまた、抗がん剤と抗炎症剤との両方を含有し得る。本発明の組成物を被験体に投与するためのデバイスは、シガレット、喫煙用パイプ、無煙煙草、電子シガレット、または経皮パッチなどであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン含有材料；および
抗がん剤、抗炎症剤、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１種類を含有する薬剤
を含有する、組成物。
【請求項２】
前記薬剤がホスホ−ＮＳＡＩＤを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬剤が、
【化１１１】
2015531793.tif 000116
【化１１２】
2015531793.tif 000117
からなる群より選択される化合物を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬剤が、
【化１１３】
2015531793.tif 000118
からなる群より選択される化合物を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬剤が、抗がん剤および抗炎症剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬剤が、少なくとも２種類の抗がん剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬剤が、少なくとも２種類の抗炎症剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬剤が、ホスホ−ＮＳＡＩＤおよびクルクミンを含有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記ニコチン含有材料がタバコ葉である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、ニコチンと前記薬剤とを、１０００：１〜１：１０（ｗｔ：ｗｔ）の比で含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、シガレット、シガーおよび喫煙用パイプからなる群より選択される喫煙用デバイスの形態で提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記喫煙用デバイスが、前記薬剤を吸入に適したものにするユニットを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が禁煙製品である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、経皮パッチの形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記喫煙用デバイスが吸入用デバイスである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記デバイスが電子シガレットである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、経口施与される製品である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記製品が無煙煙草製品である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
炎症を予防するかまたはその危険性を低下させる方法であって、有効量の抗炎症剤およびニコチン源を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記抗炎症剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗炎症剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与する工程が、前記抗炎症剤および煙草の煙の吸入による、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
炎症を処置する方法であって、有効量の抗炎症剤およびニコチン源を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記抗炎症剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗炎症剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与する工程が、前記抗炎症剤および煙草の煙の吸入による、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
炎症状態を処置する方法であって、有効量の抗炎症剤およびニコチン源を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記抗炎症剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗炎症剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与する工程が、前記抗炎症剤および煙草の煙の吸入による、請求項２２７５に記載の方法。
【請求項３１】
がんを予防するかまたはその危険性を低下させる方法であって、有効量の抗がん剤およびニコチン源を、被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記抗がん剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗がん剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記投与する工程が、前記抗がん剤および煙草の煙の吸入による、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
がんを処置する方法であって、有効量の抗がんおよびニコチン源を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
前記抗がん剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗がん剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記投与する工程が、前記抗がん剤および煙草の煙の吸入による、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
肺がんを処置する方法であって、有効量の抗がん剤およびニコチン源を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記抗がん剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗がん剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記投与する工程が、前記抗がん剤および煙草の煙の吸入による、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
ニコチンおよび気化した薬物を小出しにするための小出し用デバイスであって：
シガレットを収容するように適合された第一の端部を有するチューブであって、
該チューブは、気化されるべき薬物を受容するためのヒーターを有する、チューブ；ならびに
吸引力が使用者によって加えられるときに、シガレットの煙および気化した薬物を放出するように適合された第二の端部
を備える、小出し用デバイス。
【請求項４４】
カプセル、錠剤またはペレットとして製剤化された複数の薬物含有固体キャリアを保持する薬物マガジンをさらに備える、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項４５】
前記薬物含有固体キャリアが円柱形の形状を有する、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項４６】
前記薬物マガジンの取り外しおよび交換を可能にするために、前記デバイスがその長さに沿って分離可能である、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項４７】
前記薬物マガジンが円形リングの形態であり、前記複数の薬物含有固体キャリアが、該円形リングの外側の近くに配置された円周方向スロット内に配置されている、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項４８】
前記薬物マガジンが、前記薬物含有固体キャリアを前記円形リングに沿った選択された位置に向けて付勢するための付勢要素を備える、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項４９】
前記小出し用デバイスが、前記ヒーターの作動を制御するための電子制御基板をさらに備える、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項５０】
前記小出し用デバイスが、その長さに沿って、前記電子制御基板および前記ヒーターにエネルギーを付与するために使用されるバッテリを収容するためのバッテリチャンバを備える、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項５１】
前記バッテリは、１つの円柱の形態であり、そして前記デバイスは、シガレットの煙および気化した薬物の通過のための中空通路を、該バッテリの横に規定する、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項５２】
前記小出し用デバイスが、ある期間中に小出しにされ得る薬物の最大量を制御するための電子制御基板をさらに備える、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項５３】
前記デバイスは、前記チューブがシガレットを収容するときに係合する装填機構を備え、該装填機構は、薬物含有固体キャリアを前記ヒーター内に装填する、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項５４】
前記バッテリが、複数の円筒の形態であり、そして該円筒は間隔を空けて、シガレットの煙および気化した薬物のための通過のための中空通路を提供する、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項５５】
前記バッテリが、中空コアを有する円柱の形態であり、シガレットの煙および気化した薬物の通過のための中空通路を規定する、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項５６】
前記デバイスは、前記薬物含有固体キャリアを該デバイスの外側から見るために、前記薬物マガジンを囲む透明窓を備える、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項５７】
前記デバイスは、前記マガジンから使用された薬物含有固体キャリアの数を示す指標を表示するためのディスプレイを備える、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項５８】
前記デバイスは、前記マガジン内の薬物含有固体キャリアの数を示す指標を表示するためのディスプレイを備える、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項５９】
前記デバイスが電気タイマーを備える、請求項４３に記載の小出し用デバイス。
【請求項６０】
前記タイマーが時刻機構を有する、請求項５９に記載の小出し用デバイス。
【請求項６１】
前記タイマーが、前記薬物の連続する小出し間の時間を検出する、請求項５９に記載の小出し用デバイス。
【請求項６２】
複数の薬物含有固体キャリアを保持するための薬物マガジンであって：
円周方向スロットを規定する円形リングであって、該円周方向スロットは、該円形リングの外側の近くに配置されており、該スロットは、複数の薬物含有固体キャリアを収容するように適合されている、円形リング
を備える、薬物マガジン。
【請求項６３】
前記薬物含有固体キャリアを、小出しのための前記円形リングに沿った選択された位置に向けて付勢する付勢要素をさらに備える、請求項６２に記載のマガジン。
【請求項６４】
前記付勢要素が、前記円形リング内で圧縮されて保持されている細長ばねである、請求項６２に記載のマガジン。
【請求項６５】
ニコチンおよび気化した薬物を小出しにするためのパイプであって：
燃焼されるべき煙草を収容するための煙草収容チャンバ；
薬物を収容し、そして該薬物を気化させるための温度まで該薬物を加熱するための、ヒーター；ならびに
吸口で終わり、そして燃焼される煙草からの煙および気化した薬物の通過のための通路を有する、パイプの柄
を備える、パイプ。
【請求項６６】
薬物を前記ヒーターに挿入するためのポートを前記チャンバ内にさらに備える、請求項６５に記載のパイプ。
【請求項６７】
前記ポートはドアを有する、請求項６５に記載のパイプ。
【請求項６８】
前記パイプは、前記薬物を気化させるために前記ヒーターにエネルギーを提供して該エネルギーを制御するための、制御基板およびバッテリを備える、請求項６５に記載のパイプ。
【請求項６９】
前記パイプは、視覚表示に、所定の期間に使用された薬物の量を提供するための制御基板を備える、請求項６５に記載のパイプ。
【請求項７０】
前記パイプは、所定の期間にわたって所定の量を超えての薬物の前記パイプへの追加を防止するための制御基板を備える、請求項６５に記載のパイプ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６１／７０３，９９９号（２０１２年９月２１日出願）、および米国出願第１４／０１３，０１９号（２０１３年８月２８日出願）に対する優先権を主張する。これらの全ては、参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
特に喫煙における、ニコチン含有製品の消費は、健康に影響を与えること、およびがんを発症する危険性を増大させることが公知である。具体的には、喫煙者において肺がんを発症する危険性は、非喫煙者においてよりもかなり高い。肺がんは、産業世界におけるがんでの死亡の主要な原因であり、そしてその喫煙との関連は、はっきりと確立されている。
【０００３】
特に喫煙における、煙草製品の消費はまた、肺がんという典型的な場合に加えて、複数のがんの危険性の増大に結び付けられている。煙草の喫煙とがんとの間の関連に関する疫学的証拠の詳細な分析により、シガレットの喫煙と、鼻腔および副鼻腔、鼻咽頭、胃、肝臓、腎臓（腎細胞癌）ならびに子宮頚部のがん、ならびに食道の腺癌および骨髄性白血病  との間に、因果関係のある関連性を確立するために充分な証拠が存在することが結論付けられた（Ａ．Ｊ．Ｓａｓｃｏら．Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４年８月４５，補遺２，Ｓ３−９）。これらの知見は、シガレットの喫煙と因果関係をもって関連付けられたがんの、以前に確立されたリスト（すなわち、肺、口腔、咽頭、喉頭、食道、膵臓、膀胱および腎盤のがん）を増す。煙草の喫煙の他の形態（例えば、シガー、パイプおよび巻き煙草（ｂｉｄｉ））もまた、がん（肺および上気道消化管の一部分のがんが挙げられる）の危険性を増大させる。喫煙は現在、多くの西洋の国々における全てのがんでの死亡の３分の１を占める。２人の喫煙者あたり１人が、喫煙により死亡していると推定されている。
【０００４】
さらに、神経膠腫などの脳のがんもまた、喫煙と結び付けられており、一方で、原発肺がんもまた、脳に拡散することが公知である。肺がん患者のうちの少なくとも４０％が、これらの疾患中のいずれかの時点で、脳への転移を発症する。具体的には、小細胞肺がんは、しばしば肺がんの診断がなされる前に、脳に急速に拡散し得る。
【０００５】
その初期の検出における有意な利点にもかかわらず、肺がん患者の生存は乏しいままであり、５年の生存は、５％程度に低い。頻繁かつ広範囲にわたる転移に起因して、肺がんのための外科手術手順は特に効果的ではなく、そして化学療法（手術不可能な肺がんの症例において選択される処置）は、制限された効力のみを有する。がんの予防またはその危険性の低下は現在、この恐ろしい疾患を制御する際の、唯一の利用可能な選択肢である。
【０００６】
喫煙をやめることは、肺がんを予防するための最も効果的な方法である。しかし、喫煙ががんを引き起こすことが広く知られているにもかかわらず、喫煙は、中断することが非常に困難な常用癖であり、そして現在市場に出ている禁煙製品は、効力が限られている。肺がんもしくは脳がん、またはその前がん性状態を有すると診断された患者でさえも、しばしば、喫煙をやめることに失敗する。従って、がん（例えば、肺がんおよび脳がん）を発症する危険性が高い個体（特に、喫煙者）において、これらのがんを予防するための新規方法を開発することが、緊急に必要とされている。
【０００７】
がんの予防またはその危険性の低下に対して出現している非常に有望なアプローチである、がんの化学的予防またはその危険性の低下は、抗がん剤（これは、合成化合物または天然化合物を含有し得る）を、がんを発症する危険性がある個体に投与してがんの発症を予防するかまたはその危険性を低下させること、あるいはすでにがんを有する個体に投与してその再発を予防するかまたはその危険性を低下させること、と定義される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａ．Ｊ．Ｓａｓｃｏら．Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４年８月４５，補遺２，Ｓ３−９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明者は、抗がん剤が、喫煙および／または本明細書中に記載される別のニコチン含有材料と組み合わせて投与される場合に、これらの抗がん剤が、がん（例えば、肺がんおよび脳がん、ならびにこれらの前がん性状態）の予防またはその危険性の低下のために、有利に使用され得ることを見出した。この投与は、煙草製品を消費する個体（特に、喫煙者）に非常に適している。抗がん剤（特に、肺がんを予防するかまたはその危険性を低下させる薬剤）の投与と、煙草製品（喫煙が挙げられる）または禁煙製品（例えば、ニコチンチューインガム）とを組み合わせることは、肺がんもしくは脳がん、または他の喫煙／タバコ関連がんの予防またはその危険性の低下において、非常に効率的である。
【００１０】
喫煙と抗がん剤との組み合わせは、ａ）タバコ発がん物質が吸入されるときにこの抗がん剤が存在するので、この抗がん剤の効力を最大にし、そしてｂ）抗がん剤の取り込みの観点で、改善されたかまたはほぼ絶対的な（１００％）個体のコンプライアンスを提供する（これは、抗がん効力を増大させる）。処方された薬物の取り込みに関する乏しいコンプライアンスは、特に疾患を予防するかまたはその危険性を低下させる薬剤の長期間の投与について、よく確立されている。該当する事例は、別の心筋梗塞を予防するためにアスピリンが処方された、心筋梗塞後事象および他の冠状血管事象の患者の間で、アスピリンの使用の指示を順守しないことである（Ｅ  Ｓｈａｎｔｓｉｌａ，Ｇ．Ｙ．Ｈ．Ｌｉｐ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８，６，４７）。
【００１１】
本発明は、ニコチン含有材料および抗がん剤を含む製品に関する。この抗がん剤は、天然起源または合成起源の化合物であり得る。この抗がん剤は、がんを予防し得るか、がんの危険性を低下させ得るか、またはがんを処置し得るか、あるいはこれらの組み合わせであり得る。
【００１２】
１つの実施形態において、本発明の製品中の抗がん剤は、リンカー部分を介してリン酸部分に共有結合した、ホスホ−非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（ホスホ−ＮＳＡＩＤ）を含有する。ホスホ−ＮＳＡＩＤの例としては：
【００１３】
【化１】
2015531793.tif 000002
からなる群より選択される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
さらなる実施形態において、本発明の製品中の抗がん剤は、酸化ストレスエンハンサーである。
【００１５】
さらなる実施形態において、この抗がん剤は、天然起源の化合物（例えば、クルクミンまたは他のクルクミノイド）を含有し得る。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態において、この抗がん剤は、抗がん活性を有する単一の化合物を含有し、これによって、この抗がん剤が、この化合物から本質的になることが好ましい。本発明のなお他の実施形態において、この抗がん剤は、抗がん活性を有する少なくとも２種類の異なる化合物の組み合わせを含有する。従って、本発明の製品は、抗がん活性を有する少なくとも２種類の異なる化合物の組み合わせ（例えば、ホスホ−ＮＳＡＩＤとクルクミンとの組み合わせ）を含み得る。
【００１７】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の製品中のニコチン含有材料は、タバコ葉である。
【００１８】
好ましくは、本発明の製品は、ニコチンおよび抗がん剤を、１０００：１〜１：１０（ｗｔ：ｗｔ）の好ましい比で含む。
【００１９】
本発明の製品は、煙草製品と抗がん剤との両方を送達することが可能なデバイスであり得、このデバイスは、シガレット、シガーおよび喫煙用パイプからなる群より選択され得るが、これらに限定されず、これによって、この喫煙用デバイスは必要に応じて、この抗がん剤を吸入に適したものにするさらなるユニットを備え得る。しかし、本発明の製品はまた、煙草製品および抗がん剤を送達することが可能な、新規デバイスであり得る。
【００２０】
あるいは、この製品は、禁煙製品であり得る。従って、この製品は、経皮パッチ、吸入用デバイス、直腸坐剤、または経口施与される製品であり得る。
【００２１】
なおさらなる実施形態において、この製品は、無煙煙草製品である。
【００２２】
本発明のさらなる局面は、がんおよび／または前がん性状態の予防もしくはその危険性の低下、および／または処置において使用するための、抗がん剤に関し、ここでこの抗がん剤は、ニコチンと同時に投与される。このがんは、例えば、肺がん、脳がん、またはその前がん性状態であり得る。
【００２３】
好ましい実施形態において、この抗がん剤は、煙草の煙と一緒に吸入される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１Ａ〜図１Ｇは、ニコチン含有材料および抗がん剤を含む喫煙用デバイスの画像である。
【図２】図２は、ホスホ−スリンダク（ＰＳ  Ｖ）のエアロゾル投与に供したマウスの肺（Ａ）および血漿（Ｂ）中の、ＰＳ  Ｖおよびその代謝産物のレベルを示すグラフである。
【図３】図３は、Ａ５４９細胞を同所移植されたマウスの、コントロール群およびエアロゾル化ＰＳ処置群の生存率を示すグラフである。
【図４】図４は、ＰＳ  Ｖのエアロゾル投与が肺腫瘍形成を予防することを示す画像である。
【図５】図５は、ＰＳ  Ｖのエアロゾル投与が肺腫瘍形成を予防することを示すグラフである。
【図６】図６は、吸入および経口投与後のＰＳ  Ｖの肺中レベルを示すグラフである。
【図７】図７は、吸入および経口投与後のＰＳ  Ｖの血漿中レベルを示すグラフである。
【図８】図８は、抗がん剤のエアロゾル化を実験的に評価するために使用した装置を示すグラフである。
【図９】図９は、エアロゾル化抗がん剤からのクロマトグラムを示す。
【図１０】図１０は、ＰＳ  ＶによるＮＦ−κＢの阻害、ならびに肺がん増殖に対するＰＳ  Ｖおよびエルロチニブの効果を示す。
【図１１】図１１Ａは、薬剤のカプセルを含む交換可能なカートリッジを備えるシガレットホルダの断面図である。図１１Ｂは、図１１Ａのシガレットホルダと類似であるが、煙および蒸気の通過のための中心ボアを有するバッテリを備える、シガレットホルダの断面図である。図１１Ｃは、図１１Ａのシガレットホルダと類似であるが、煙および蒸気の自由な流動を可能にする様式で配置された３個のバッテリを備える、シガレットホルダの断面図である。
【図１２】図１２Ａは、１個のバッテリおよび下方領域の空気通路を示す、図１１Ａのデバイスの断面図である。図１２Ｂは、中心空気通路を提供するための中空コアバッテリを示す、図１１Ｂのデバイスの断面図である。図１２Ｃは、複数の空気通路を提供するための３個のバッテリを備える、図１１Ｃのデバイスの断面図である。
【図１３】図１３Ａは、抗炎症剤または抗がん剤のカプセルを含む、図１１Ａ〜図１１Ｃのデバイスにおいて使用可能なカートリッジの立面図である。図１３Ｂは、煙草の煙および気化した薬物を小出しにするために使用される、図１３Ａのカートリッジの側面断面である。
【図１４】図１４は、燃焼中の煙草からの煙および気化した薬物を小出しにするように適合されたパイプの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の１つまたは１つより多くの実施形態が、限定ではなく例として記載される。本発明は、その実施形態（単数または複数）に限定されない。本発明は、ニコチン含有材料および抗がん剤を含む、新規製品または組成物を提供する。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「抗がん剤」とは、がんを予防もしくはその危険性を低下させ得るか、またはがんを処置し得るかのいずれかであるか、あるいはその両方であり得る、天然または合成の薬剤をいう。好ましくは、この抗がん剤は、がん細胞の増殖を阻害し得るか、またはがん細胞の発生を予防もしくはその危険性を低下させ得る。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「抗炎症剤」とは、炎症性疾患（または状態）を予防し得るかもしくはその危険性を低下させ得るか、または処置し得るかのいずれかであるか、あるいはその両方であり得る、天然または合成の薬剤をいう。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態において、この抗がん剤は、抗がん活性を有する少なくとも２種類の異なる化合物の組み合わせを含有する。従って、本発明の製品は、抗がん活性を有する少なくとも２種類の異なる化合物の組み合わせを含み得る。例えば、この製品は、抗がん活性を有する２種類の異なる化合物を、１０：１〜１：１０、より好ましくは、７：１〜１：７、特に好ましくは、４：１〜１：４、例えば、１：１（重量：重量）の比で含み得る。一例として、クルクミンとホスホ−ＮＳＡＩＤとの組み合わせが記載され得る。
【００２９】
好ましい抗がん剤は、インビボで、固形腫瘍の増殖を阻害し得るか、または固形腫瘍の発生を予防し得るかもしくはその危険性を低下させ得る。好ましい抗がん剤はまた、インビボで、固形腫瘍のサイズを減少させ得る。
【００３０】
この抗がん剤は、アンドロゲン阻害剤（例えば、フルタミドおよびルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））；抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）；代謝拮抗物質および細胞傷害性因子（例えば、ダウノルビシン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、インターフェロンα、メトトレキサート、プリカマイシン、メルカプトプリン、チオグアニン、アドリアマイシン、カルムスチン、ロムスチン、シタラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エストラムスチン、アルトレタミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、ムタマイシン（ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、ブスルファン、ミトザントロン、ストレプトゾシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、およびイダマイシン）；ホルモン（例えば、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エストラジオール、ロイプロリド、メゲストロール、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、トリクロロトリアニセン、エトポシド、ポドフィロトキシン、およびゴセレリン）；ナイトロジェンマスタード誘導体（例えば、メルファラン、クロラムブシル、メトロレタミン（ｍｅｔｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、およびチオテパ）、ステロイド（例えば、ベタメタゾン）；分化誘導因子（例えば、レチン酸、ビタミンＤ、サイトカイン）；ならびに他の抗腫瘍因子（例えば、白金化合物、ジカルバジン（ｄｉｃａｒｂａｚｉｎｅ）、アスパラギナーゼ、ロイコボリン、ミトーテン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびタキサン（例えば、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル））が挙げられるが、これらに限定されない化合物を含み得る。
【００３１】
１つの好ましい実施形態において、この抗がん剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含有する。ＴＫＩは、少なくとも１つのチロシンキナーゼのチロシンキナーゼ活性を阻害する。この阻害は、可逆的であっても不可逆的であってもよい。ＴＫＩとしては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブおよびパゾパニブなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。種々のＴＫＩは、例えば、Ｈａｒｔｍａｎｎら（Ｊ．Ｔｈ．Ｈａｒｔｍａｎら．Ｃｕｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ，２００９，１０，ｐｐ．４７０−４８１）に記載されている。
【００３２】
本発明において、「抗がん剤」とは、増殖性障害を処置または予防するために有効な化合物を意味する。抗がん剤の例は、抗がん剤に対して感受性である増殖性障害の標的細胞または間質細胞において、酸化ストレスを誘導する化合物である。抗がん剤は、ａ）アンドロゲン阻害剤（例えば、フルタミドおよびルプロリド）；ｂ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）；ｃ）代謝拮抗物質および細胞傷害性因子（例えば、ダウノルビシン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、インターフェロンα、メトトレキサート、プリカマイシン、メルカプトプリン、チオグアニン、アドリアマイシン、カルムスチン、ロムスチン、シタラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エストラムスチン、アルトレタミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、ムタマイシン、ブスルファン、ミトザントロン、ストレプトゾシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、およびイダマイシン）；ｄ）ホルモン（例えば、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エストラジオール、ロイプロリド、メゲストロール、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、トリクロロトリアニセン、エトポシド、ポドフィロトキシン、およびゴセレリン）；ｅ）ナイトロジェンマスタード誘導体（例えば、メルファラン、クロラムブシル、メトロレタミン、およびチオテパ）、ｆ）ステロイド（例えば、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン）；ｇ）分化誘導因子（例えば、レチン酸、ビタミンＤ、サイトカイン）；ならびにｇ）他の抗腫瘍因子（例えば、白金化合物、ジカルバジン、アスパラギナーゼ、ロイコボリン、ミトーテン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびタキサン（例えば、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル）、葉酸アナログならびにプリンアナログおよびピリミジンアナログ、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、免疫調節剤、生物的反応修飾物質、およびモノクローナル抗体）；ｈ）天然産物（例えば、ビンカアルカロイド、タキサン、およびカンプトテシン）；ならびにｉ）サリチレートとして分類される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（これらとしては、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフシナル（ｄｉｆｕｓｉｎａｌ）、サルサラートが挙げられる）；プロピオン酸誘導体（これらとしては、イブプロフェン、デキスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、オキソプロフェン（ｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）が挙げられる）；酢酸誘導体（これらとしては、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナムブメトン（ｎａｍｂｕｍｅｔｏｎｅ）が挙げられる）；エノール酸（オキシカム）誘導体（これらとしては、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカムが挙げられる）；フェナム酸誘導体（フェナメート）（これらとしては、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸が挙げられる）；選択的ＣＯＸ−２阻害剤（Ｃｏｘｉｂｓ）（これらとしては、セレコキシブおよびパラセタモールが挙げられる）；スルホンアニ���ド（これらとしては、ニメスリドが挙げられる）；ならびに他のもの（これらとしては、リコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）が挙げられる）を含み得るが、これらに限定されない。抗がん剤のリストは、Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｂ．ＣｈａｂｎｅｒおよびＢ．Ｋｎｏｌｌｍａｎ（編者）．Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１２版，２０１１，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに見出され得る。
【００３３】
本発明において使用するためにさらに好ましい抗がん剤は、ジフルオロメチルオルニチンまたはエルロチニド（ｅｒｌｏｔｉｎｉｄｅ）などの化合物を含有し得る。
【００３４】
１つの局面において、本発明における抗がん剤は、式（Ｉ）：
【００３５】
【化２】
2015531793.tif 000003
の構造またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、水和物、共晶、あるいは組成物を有する。
【００３６】
式Ｉにおいて、Ａは、１個〜１００個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基、またはアルキルアリール置換基であるか、あるいは：
【００３７】
【化３】
2015531793.tif 000004
【００３８】
【化４】
2015531793.tif 000005
から選択され；
Ｄは、存在しないか、または
【００３９】
【化５】
2015531793.tif 000006
【００４０】
であり；
Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｏ−、−ＮＲ５−、および−Ｓ−から選択され；
Ｒ１およびＲ４は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｚ、−Ｘ１−（ＣＨ２）４−Ｚ、および
【００４１】
【化６】
2015531793.tif 000007
【００４２】
から選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｚは：
【００４３】
【化７】
2015531793.tif 000008
から選択され；そして
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１〜６−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は−ＮＲ５−であり、そしてＲ５は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【００４５】
他の実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｚは
【００４７】
【化８】
2015531793.tif 000009
【００４８】
であり、Ｒ６は、エチルおよびポリエチレングリコール残基から選択され、そしてＲ７は、水素およびエチルから選択される。
【００４９】
さらに他の実施形態において、Ａは：
【００５０】
【化９】
2015531793.tif 000010
から選択され、ここで
Ｄは
【００５１】
【化１０】
2015531793.tif 000011
【００５２】
であり、
Ｒ１およびＲ４は独立して、水素およびトリフルオロメチル、から選択され、そしてＸ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、そしてＡは：
【００５４】
【化１１】
2015531793.tif 000012
【００５５】
である。
【００５６】
特定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ａは：
【００５７】
【化１２】
2015531793.tif 000013
【００５８】
であり、
そしてＲ４は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
【００５９】
他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ａは：
【００６０】
【化１３】
2015531793.tif 000014
【００６１】
であり、
そしてＲ４は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−から選択され；Ｚは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２であり；そしてＡは：
【００６３】
【化１４】
2015531793.tif 000015
【００６４】
である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−から選択され、Ｚは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２および−ＯＮＯ２から選択され、Ａは：
【００６６】
【化１５】
2015531793.tif 000016
【００６７】
であり、
そしてＲ１は、水素およびトリフルオロメチルから選択され、そしてＸ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｚは−ＯＮＯ２であり、そしてＡは：
【００６９】
【化１６】
2015531793.tif 000017
【００７０】
である。
【００７１】
従って、式Ｉの化合物としては、その構造が以下に示される化合物：
【００７２】
【化１７】
2015531793.tif 000018
【００７３】
【化１８】
2015531793.tif 000019
【００７４】
【化１９】
2015531793.tif 000020
【００７５】
【化２０】
2015531793.tif 000021
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
第二の局面において、本発明は、一般式ＩＩ
【００７７】
【化２１】
2015531793.tif 000022
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を特徴とする。
【００７８】
式ＩＩにおいて：Ｙ１はポリエチレングリコール残基であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され；
Ａは、１個〜１００個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基またはアルキルアリール置換基であるか、あるいは：
【００７９】
【化２２】
2015531793.tif 000023
【００８０】
【化２３】
2015531793.tif 000024
から選択され；
Ｄは、存在しないか、または
【００８１】
【化２４】
2015531793.tif 000025
【００８２】
であり；
Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｏ−、−ＮＲ５−、および−Ｓ−から選択され；
Ｒ１およびＲ４は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｚ、および−Ｘ１−Ｂ−Ｚから選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｂは：
【００８３】
【化２５】
2015531793.tif 000026
、単結合、および１個〜２２個の炭素原子を有する脂肪族基から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキレンであり；そして
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、ハロまたはヒドロキシルである。
【００８４】
さらなる実施形態において、Ｙ１は、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１０により記載されるポリエチレングリコール残基であり、ここでｍは、１〜１００（例えば、２０〜１００、２０〜５０、４０〜５０）であり、そしてＲ１０は、水素、アルキルおよびアルコキシから選択され、そしてＲ６は水素である。
【００８５】
さらに他の実施形態において、Ｙ１は、ｍが４５であり、Ｒ１０が−ＯＣＨ３であり、そしてＲ６が水素である、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１０である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【００８７】
他の実施形態において、Ｘ１は−ＮＲ５−であり、そしてＲ５は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｂは−（ＣＨ２）４−である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ａは：
【００９０】
【化２６】
2015531793.tif 000027
【００９１】
である。
【００９２】
他の実施形態において、この化合物は：
【００９３】
【化２７】
2015531793.tif 000028
である。
【００９４】
第三の局面において、本発明は、一般式ＩＩＩ
【００９５】
【化２８】
2015531793.tif 000029
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を特徴とする。
【００９６】
式ＩＩＩにおいて：Ａは：
【００９７】
【化２９】
2015531793.tif 000030
【００９８】
【化３０】
2015531793.tif 000031
から選択され；
Ｄは、存在しないか、または
【００９９】
【化３１】
2015531793.tif 000032
【０１００】
であり；
Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｏ−、−ＮＲ５−、および−Ｓ−から選択され；
Ｒ１およびＲ４は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｘ３は、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｚ、および−Ｘ１−Ｂ−Ｚから選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｂは：
【０１０１】
【化３２】
2015531793.tif 000033
、単結合、および１個〜２２個の炭素原子を有する脂肪族基から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２は、同じかまたは異なるＣ１〜４アルキレンであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、ハロまたはヒドロキシであり；
Ｚは：
【０１０２】
【化３３】
2015531793.tif 000034
から選択されるか；
またはＢはＺと一緒になって、構造：
【０１０３】
【化３４】
2015531793.tif 000035
を形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１〜６−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され；そして
Ｒ１３は、水素、１個〜２２個の炭素原子を有する脂肪族基（例えば、Ｃ１〜６−アルキル）、およびポリエチレングリコール残基から選択される。
【０１０４】
さらに他の実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｘ１は−ＮＲ５−であり、そしてＲ５は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｂは：
【０１０７】
【化３５】
2015531793.tif 000036
から選択される。
【０１０８】
他の実施形態において、Ｚは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２および−ＯＮＯ２から選択される。
【０１０９】
さらなる実施形態において、ＢＺは
【０１１０】
【化３６】
2015531793.tif 000037
【０１１１】
である。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは、
【０１１３】
【化３７】
2015531793.tif 000038
から選択され、Ｚは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、そしてＡは：
【０１１４】
【化３８】
2015531793.tif 000039
【０１１５】
である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは、
【０１１７】
【化３９】
2015531793.tif 000040
から選択され、Ｚは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ａは
【０１１８】
【化４０】
2015531793.tif 000041
【０１１９】
であり、そしてＲ３は：
【０１２０】
【化４１】
2015531793.tif 000042
【０１２１】
である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは、
【０１２３】
【化４２】
2015531793.tif 000043
から選択され、Ｚは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ａは：
【０１２４】
【化４３】
2015531793.tif 000044
【０１２５】
であり、そしてＸ２は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される。
【０１２６】
他の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは、
【０１２７】
【化４４】
2015531793.tif 000045
から選択され、Ｚは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、そしてＡは：
【０１２８】
【化４５】
2015531793.tif 000046
【０１２９】
である。
【０１３０】
さらなる実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは、
【０１３１】
【化４６】
2015531793.tif 000047
から選択され、Ｚは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ａは：
【０１３２】
【化４７】
2015531793.tif 000048
【０１３３】
であり、そしてＲ３はヒドロキシルであるか、または：
【０１３４】
【化４８】
2015531793.tif 000049
から選択される。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは、
【０１３６】
【化４９】
2015531793.tif 000050
から選択され、Ｚは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ａは：
【０１３７】
【化５０】
2015531793.tif 000051
【０１３８】
であり、そしてＲ３はヒドロキシルであるか、または：
【０１３９】
【化５１】
2015531793.tif 000052
から選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは、
【０１４１】
【化５２】
2015531793.tif 000053
から選択され、Ｚは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ａは：
【０１４２】
【化５３】
2015531793.tif 000054
【０１４３】
であり、そしてＲ４は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは、
【０１４５】
【化５４】
2015531793.tif 000055
から選択され、Ｚは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ａは：
【０１４６】
【化５５】
2015531793.tif 000056
【０１４７】
であり、そしてＲ４は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
【０１４８】
他の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは、
【０１４９】
【化５６】
2015531793.tif 000057
から選択され、Ｚは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ａは：
【０１５０】
【化５７】
2015531793.tif 000058
【０１５１】
であり、そしてＸ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−から選択される。
【０１５２】
他の実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは、
【０１５３】
【化５８】
2015531793.tif 000059
から選択され、Ｚは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２および−ＯＮＯ２から選択され、Ａは：
【０１５４】
【化５９】
2015531793.tif 000060
【０１５５】
であり、そしてＸ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−から選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｂは−（ＣＨ２）４−であり、Ｚは−ＯＮＯ２であり、Ａは：
【０１５７】
【化６０】
2015531793.tif 000061
【０１５８】
であり、Ｒ１は、水素およびトリフルオロメチルから選択され、そしてＸ３は、−Ｓ−、および−ＮＨ−から選択される。
【０１５９】
他の実施形態において、Ｘ１は−ＮＨ−であり、Ａは：
【０１６０】
【化６１】
2015531793.tif 000062
【０１６１】
であり、Ｒ１は、水素およびトリフルオロメチルから選択され、そしてＸ３は、−Ｓ−、および−ＮＨ−から選択される。
【０１６２】
従って、式ＩＩＩの化合物としては、その構造が以下に示される化合物：
【０１６３】
【化６２】
2015531793.tif 000063
【０１６４】
【化６３】
2015531793.tif 000064
【０１６５】
【化６４】
2015531793.tif 000065
【０１６６】
【化６５】
2015531793.tif 000066
【０１６７】
【化６６】
2015531793.tif 000067
【０１６８】
【化６７】
2015531793.tif 000068
【０１６９】
【化６８】
2015531793.tif 000069
【０１７０】
【化６９】
2015531793.tif 000070
【０１７１】
【化７０】
2015531793.tif 000071
【０１７２】
【化７１】
2015531793.tif 000072
【０１７３】
【化７２】
2015531793.tif 000073
【０１７４】
【化７３】
2015531793.tif 000074
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
第四の局面において、本発明は、一般式ＩＶ
【０１７６】
【化７４】
2015531793.tif 000075
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を特徴とする。
【０１７７】
式ＩＶにおいて：Ａは、１個〜１００個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基またはアルキルアリール置換基であるか、あるいは：
【０１７８】
【化７５】
2015531793.tif 000076
【０１７９】
【化７６】
2015531793.tif 000077
から選択され；
Ｄは、存在しないか、または
【０１８０】
【化７７】
2015531793.tif 000078
【０１８１】
であり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ５−、および−Ｓ−から選択され；
Ｒ１およびＲ４は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｚ、および−Ｘ１−Ｂ−Ｚから選択され；
Ｒ５は、メチルおよびエチルから選択され；
Ｂは：
【０１８２】
【化７８】
2015531793.tif 000079
、単結合、および１個〜２２個の炭素原子を有する脂肪族基から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２は、同じかまたは異なるＣ１〜４アルキレンであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、ハロまたはヒドロキシであり；
Ｚは：
【０１８３】
【化７９】
2015531793.tif 000080
【０１８４】
【化８０】
2015531793.tif 000081
から選択されるか；
またはＢはＺと一緒になって、構造：
【０１８５】
【化８１】
2015531793.tif 000082
を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１〜６−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され；そして
Ｒ１３は、水素、１個〜２２個の炭素原子を有する脂肪族基（例えば、Ｃ１〜６−アルキル）、およびポリエチレングリコール残基から選択される。
【０１８６】
第五の局面において、本発明は、
【０１８７】
【化８２】
2015531793.tif 000083
【０１８８】
【化８３】
2015531793.tif 000084
からなる群より選択される構造を有する化合物を特徴とする。
【０１８９】
本発明のさらなる局面は、式Ｉ〜ＩＶのうちの１つの化合物、または本明細書中に一般的に記載されるような、上で特定された任意の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、局所用薬学的組成物に関する。
【０１９０】
特定の実施形態において、この組成物は、ジフルオロメチルオルニチンまたはシメチジンをさらに含有する。
【０１９１】
本発明の別の局面は、炎症の処置を必要とする被験体の炎症の処置における、有効量の、式Ｉ〜ＩＶによって表される化合物、上で特定された任意の化合物、または本明細書中に記載される任意の組成物の使用に関する。
【０１９２】
特定の実施形態において、この化合物は、関節リウマチ、シェーグレン症候群、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧症、アルツハイマー病およびその変種、エリテマトーデス、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、良性前立腺肥大、前立腺がん、結腸腺癌、結腸がん、肺のがん、リンパ腫、ならびに白血病に関連する炎症の処置において有用である。
【０１９３】
本発明のさらなる局面は、必要がある被験体における、がんの処置または予防、あるいはその危険性の低下のための、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶにより表される化合物、または本明細書中に記載される任意の特定の化合物または組成物の使用に関する。
【０１９４】
なお別の局面において、本発明は、細胞を、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶにより表される化合物、または本明細書中に記載される任意の特定の化合物または組成物と接触させることにより、細胞増殖を処置する方法を特徴とする。
【０１９５】
さらなる局面において、本発明は、皮膚または粘膜の非がん性状態を処置する方法を特徴とし、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の式Ｖの化合物
【０１９６】
【化８４】
2015531793.tif 000085
を局所投与する工程を包含する。
【０１９７】
式Ｖにおいて：Ａは、１個〜１００個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基またはアルキルアリール置換基であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ５−から選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｂは、１個または１個より多くのＲ１５部分で必要に応じて置換されている、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、複素環式基、アリール基、アラルキル基、またはヘテロ芳香族基であり、
各Ｒ１４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、−ＣＮ；必要に応じて置換された、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、ヘテロ芳香族部分；−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａから選択され；ｎは、０〜２であり；Ｒａは、各存在について独立して、水素および必要に応じて置換された、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、またはヘテロ芳香族部分から選択され；ＲｂおよびＲｃの各々は、各存在について独立して、水素；ヒドロキシル、ＳＯ２Ｒｄ、および脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、ヘテロ芳香族部分、またはアシル部分から選択され；Ｒｄは、各存在について独立して、水素、−Ｎ（Ｒｅ）２、脂肪族、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒｅは、各存在について独立して、水素または脂肪族であり；そしてＲＲは、必要に応じて置換された、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、ヘテロ芳香族部分またはアシル部分であり；
Ｚは：
【０１９８】
【化８５】
2015531793.tif 000086
から選択されるか；
またはＢはＺと一緒になって、構造：
【０１９９】
【化８６】
2015531793.tif 000087
を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１〜６−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され；そして
Ｒ１３は、水素、１個〜２２個の炭素原子を有する脂肪族基（例えば、Ｃ１〜６−アルキル）、およびポリエチレングリコール残基から選択され；
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２００】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ、または本明細書中に記載される任意の特定の化合物によって、さらに記載される。
【０２０１】
別の実施形態において、式Ｖの化合物は、米国特許第８，２３６，８２０号（参考として援用される）に開示される化合物である。例えば、式Ｖの化合物は：
【０２０２】
【化８７】
2015531793.tif 000088
【０２０３】
【化８８】
2015531793.tif 000089
から選択され得る。
【０２０４】
さらなる実施形態において、抗がん剤は、１個または１個より多くのホスフェート部分を有する、ホスホ−非ステロイド性抗炎症剤（ホスホ−ＮＳＡＩＤ）を含有する。本発明において使用され得る化合物は、ＷＯ  ２００９／０２３６３１、ＷＯ  ２００５／０６５３６１、およびＷＯ  ２０１１／０９４５８９に開示されており、これらは、本明細書中に参考として援用される。米国仮出願第６１／７０４，０２１号（２０１２年９月＿出願、発明の名称「ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＵＳＥ  ＩＮ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＡＮＤ  ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ  ＯＲ  ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＲＩＳＫ  ＯＦ  ＯＦ  ＬＵＮＧ  ＡＮＤ  脳がん  ＡＮＤ  ＰＲＥＣＡＮＣＥＲＯＵＳ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」）が、さらに本明細書中に援用され、これは、本明細書中で使用され得る他の化合物を開示する。
【０２０５】
この目的で特に好ましいものは、ホスホ−イブプロフェンＩ、ホスホ−イブプロフェングリセロールＩＩ、ホスホ−イブプロフェングリセロールアミドＩＩＩ、ホスホ−イブプロフェンアミドＩＶ、ホスホ−スリンダクＶ、ホスホ−スリンダクアミドＶＩ、ホスホ−アスピリンＶＩＩ、ホスホ−バルプロ酸ＶＩＩＩ、ならびに化合物ＩＸおよびＸであり、これらの構造を以下に示す：
【０２０６】
【化８９】
2015531793.tif 000090
【０２０７】
【化９０】
2015531793.tif 000091
１つの実施形態において、本発明における抗がん剤は、式ＶＩ：
【０２０８】
【化９１】
2015531793.tif 000092
を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、水和物、共晶、あるいは組成物であり、
式ＶＩにおいて、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１−からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜１００−アルキル、好ましくはＣ１〜２２−アルキル、特に好ましくはＣ１〜１０−アルキルであり；
Ａは、好ましい実施形態においては１個〜１００個、そしてなおより好ましくは１個〜４２個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基、またはアルキルアリール置換基である。好ましくは、Ａは、ＮＳＡＩＤ由来である。好ましい実施形態のうちの１つにおいて、Ａは：（”Ｙｕｎが構造を書き直す）
【０２０９】
【化９２】
2015531793.tif 000093
【０２１０】
【化９３】
2015531793.tif 000094
からなる群より選択され、ここで
Ｒ９は、水素およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１０は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３から選択され；
Ｒ１１は、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、−Ｂ−Ｚおよび式Ａ−ＸＩＩから選択され、これによって
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１３−からなる群より選択され、ここでＲ１３は、水素またはＣ１〜６−アルキルであり；
Ｂは、
【０２１１】
【化９４】
2015531793.tif 000095
、単結合、および好ましくは１個〜１００個、より好ましくは１個〜４２個、そして特に好ましくは１個〜２２個の炭素原子を有する脂肪族置換基からなる群より選択され、ここで
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なるＣ１〜３−アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、ハロまたはヒドロキシルであり；
Ｚは独立して：
【０２１２】
【化９５】
2015531793.tif 000096
【０２１３】
【化９６】
2015531793.tif 000097
からなる群より選択され；
ここで
Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜１００−アルキル、好ましくはＣ１〜６−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜１００−アルキル、好ましくはＣ１〜６−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され；
またはＢはＺと一緒になって、構造：
【０２１４】
【化９７】
2015531793.tif 000098
を形成し、ここでＲ６は、上記のように定義され；そして
Ｒ８は独立して、水素、１個〜２２個の炭素原子を有する脂肪族置換基、より好ましくはＣ１〜６−アルキルおよびポリエチレングリコール残基から選択される。
【０２１５】
好ましくは、葉酸残基は、
【０２１６】
【化９８】
2015531793.tif 000099
【０２１７】
【化９９】
2015531793.tif 000100
からなる群より選択される。
【０２１８】
１つの実施形態において、Ａは、式Ａ−ＩまたはＡ−ＩＶにより表され、Ｘ１は−Ｏ−であり、そして−Ｂ−Ｚは−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２ではない。
【０２１９】
別の実施形態において、Ａは、式Ａ−ＩＩにより表され、そしてＸ１は−Ｏ−ではなく、かつ／または−Ｂ−は、１個〜１００個、好ましくは１個〜４２個の炭素原子を有する脂肪族置換基である。
【０２２０】
別の実施形態において、本発明における抗がん剤は、式（ＶＩＩ）
【０２２１】
【化１００】
2015531793.tif 000101
を有する化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、塩もしくは水和物から選択され、
式（ＶＩＩ）において、
ｍ＝０または１であり；
Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１−からなる群より選択され、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６−アルキルであり；
Ｂは、１個〜４０個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族またはアルキルアリールの置換基であり；
Ｚ１は、水素、ファルネシル残基および葉酸残基からなる群より選択され；
Ｚ２は、
【０２２２】
【化１０１】
2015531793.tif 000102
からなる群より選択され、これによって
Ｚ２は好ましくは、式Ｚ−Ｉにより表され；
Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜１００−アルキルおよびポリエチレングリコール残基から選択され、
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜１００−アルキルおよびポリエチレングリコール残基から選択されるか；または
ＢはＺ２と一緒になって、構造
【０２２３】
【化１０２】
2015531793.tif 000103
を形成し、
Ｒ６は、上記のように定義され、そして
Ｒ８は独立して、水素、１個〜２２個の炭素原子を有する脂肪族置換基、より好ましくはＣ１〜６−アルキルおよびポリエチレングリコール残基から選択され、そして
Ｒ９は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
【０２２４】
本発明のさらなる局面は、この抗がん剤は、式ＶＩＩＩ：
【０２２５】
【化１０３】
2015531793.tif 000104
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、塩もしくは水和物に関し、式ＶＩＩＩにおいて、Ｘ２、Ｂ、Ｚ２およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
【０２２６】
本発明の製品において使用するためのニコチン含有材料の選択は、特に限定されない。好ましくは、使用されるニコチン含有材料は、タバコ植物（すなわち、たばこ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ  ｔａｂａｃｃｕｍ）などのタバコ属の植物）の葉である。数種のタバコ葉が使用され得る。タバコの葉の適切な型としては、ブライトリーフタバコ（Ｂｒｉｇｈｔｌｅａｆ  ｔｏｂａｃｃｏ）、バーレー、キャベンディッシュ、コロジョ（Ｃｏｒｏｊｏ）、クリオロ、オリエンタルタバコ（Ｏｒｉｅｎｔａｌ  ｔｏｂａｃｃｏ）、ペリーク、日陰栽培のタバコ（Ｓｈａｄｅ  ｔｏｂａｃｃｏ）、チュオクラオ（Ｔｈｕｏｃ  ｌａｏ）、タイプ２２、ホワイトバーレー、野生タバコおよびＹ１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
製品中のニコチン含有材料の含有量および抗がん剤の含有量は、有利な治療効果を提供するように、当業者によって容易に選択され得る。好ましくは、この製品は、ニコチンおよび抗がん剤を、１０００：１〜１：１０、より好ましくは、１０：１〜１：１０、なおより好ましくは、７：１〜１：７、特に好ましくは、４：１〜１：４、例えば、１：１（重量：重量）の比で含有する。
【０２２８】
あるいは、このニコチン含有材料は、ニコチン（ＩＵＰＡＣ名：（Ｓ）−（−）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン）またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載する。薬学的に受容可能な酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と形成され得るか、あるいは当該分野において使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することによって、形成され得る。他の薬学的に受容可能な塩および結晶形成のための共形成剤（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。ニコチンは、イオン交換樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６４などのポリメタクリル酸）などのポリマー材料に、さらに結合し得る。対応する材料は、ニコチンポラクリレックスの名称で市販されている。
【０２２９】
好ましくは、１投薬量の製品は、ニコチンを、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは、０．５ｍｇ〜７ｍｇ、なおより好ましくは、０．７ｍｇ〜５ｍｇ、そして特に好ましくは、１ｍｇ〜３ｍｇのニコチンを含む。意図される投与様式に依存して、本発明の製品は、所望の特定の剤形に合うような、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有し得る。この薬学的に受容可能なキャリアとしては、本明細書中で使用される場合、溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤および滑沢剤が挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的組成物を製剤化する際に使用される種々のキャリア、およびその調製のための公知の技術を開示する。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る材料のいくつかの例としては、揮発性固体物質（例えば、メントール）、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；賦形剤（例えば、カカオ脂）；油（例えば、ラッカセイ油、綿実油；ヒマシ油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；天然および合成のリン脂質（例えば、ダイズおよび卵黄ホスファチド、レシチン、水素化ダイズレシチン、ジミリストイルレシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルレシチン、ジオレオイルレシチン、ヒドロキシル化レシチン）、リゾホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）およびそのＰＥＧ化エステル（例えば、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ７５０およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロールおよびホスファチジルセリンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい市販等級のレシチンとしては、Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）またはＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）の商品名で入手可能なレシチンが挙げられ、そしてＰｈｏｓａｌ（登録商標）５３  ＭＣＴ、Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）５０  ＰＧ、Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）７５  ＳＡ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０ＧおよびＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０  ＮＧが挙げられる。ダイズ−ホスファチジルコリン（ＳｏｙＰＣ）およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００が、特に好ましい。緩衝剤（例えば、アミノ酸）；発熱性物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびに離型剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、本発明の製品中に存在し得る。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、本発明のための製品は、喫煙用デバイス（例えば、シガレット、シガレットホルダ、シガーまたは喫煙用パイプ）である。これらの実施形態において、抗がん剤は、喫煙者が喫煙すると同時に吸入される。この目的で、ニコチン含有材料および抗がん剤は、例えば、シガレット、シガー（図１Ａを参照のこと）または喫煙用デバイス（例えば、喫煙用パイプ（例えば、喫煙用パイプのチャンバ内、図１Ｂを参照のこと）もしくは水ぎせる）などに組み込まれ得る。さらに、この喫煙用デバイスは、この抗がん剤を吸入のために適切にして、煙と抗がん剤とが同時にかまたは順番に吸入され得るようにする、さらなるユニットを必要に応じて備え得る。このさらなるユニットは、例えば、加圧エアロゾルスプレーディスペンサー、噴霧器、アトマイザーまたはカートナイザー（ｃａｒｔｏｎｉｚｅｒ）であり得る。
【０２３１】
用語「喫煙」とは、本明細書中で使用される場合、燃焼植物物質（好ましくは、タバコ葉）の煙を吸入するかまたは味わう動作をいい、そしてまた、組成物を喫煙するプロセスを包含する。
【０２３２】
図１Ａ：抗がん剤またはその薬学的組成物３が、シガレット（煙草２を含み、そして必要に応じてフィルタ４を有する）に組み込まれる。熱分解ゾーン１から来るかまたはその近くにある煙草の煙が、この抗がん剤の気化を引き起こす。気化を改善する目的で、この抗がん剤は、メントールなどの揮発性固体を用いて製剤化され得る。この抗がん剤を含む煙草の煙５が、喫煙者の口および肺に入る。
【０２３３】
図１Ｂ：抗がん剤またはその薬学的組成物３が、喫煙用パイプに組み込まれる。煙草２は、抗がん剤またはその薬学的組成物３と混合され得る。あるいは、別の喫煙用デバイス（例えば、水ぎせる）が使用され得る。この抗がん剤の気化は、例えば、電気加熱素子を使用することによる外部加熱によって、さらに容易にされ得る。
【０２３４】
図１Ｃ：本発明のさらなる実施形態が示される。抗がん剤は、いわゆる「メントールカプセル入りシガレット」で投与される。抗がん剤またはその薬学的組成物３は、メントールカプセルに組み込まれ、このメントールカプセルが次に、フィルタ４内に位置する。メントールカプセル入りシガレットは、当該分野において公知であり、そして例えば、ＵＳ  ２００９／０２７７４６５に記載されている。抗がん剤またはその薬学的組成物が、このメントールカプセルに組み込まれ、そして喫煙プロセス中に気化させられる。従って、この実施形態は、喫煙者に特に適しており、そして肺がんおよび／または肺における前がん性状態を予防することを目的とする。
【０２３５】
図１Ｄ：さらなる実施形態が示される。抗がん剤またはその薬学的組成物３は、煙草２と直接混合される。従って、抗がん剤の気化は、主としてこのシガレットの熱分解ゾーン１において起こり、そしてこの抗がん剤を含む煙草の煙５は、喫煙者の口および肺に入る。この実施形態において、フィルタ４は任意である。この実施形態は、この抗がん剤が充分に揮発性である場合に、特に有用である。
【０２３６】
図１Ｅ：さらなる実施形態が示される。抗がん剤またはその薬学的組成物３（図示せず）は、電子シガレットカートリッジ７に組み込まれる。カートリッジ７は、アトマイザーまたはカートナイザーとして設計されてもよい。弁６は、カートリッジ７によって放出されるエアロゾルおよび溶媒蒸気が、煙草セクション２に入ることを防止する。この実施形態において、熱分解ゾーン１において形成された煙草の煙は、電子シガレットカートリッジ７を含むセクションに、弁６を通って入る。従って、電子シガレットカートリッジ７によって放出されるエアロゾルは、煙草の煙と混合され、そして得られる混合物５がその後、喫煙者によって吸入される。
【０２３７】
図１Ｆ：さらなる実施形態が示される。抗がん剤またはその薬学的組成物３（図示せず）は、さらなるユニット８に組み込まれ、このさらなるユニットは、アトマイザーまたはカートナイザー、あるいは抗がん剤を吸入に適したものにする類似のデバイスであり得る。適切な弁または他の機構（単数または複数）を有するので、煙および吸入可能な薬剤は、混合されて、煙と抗がん剤とを、喫煙者の口に、そして最終的には肺に、同時に送達し得る。
【０２３８】
図１Ｇ：さらなる実施形態が示される。シガレットホルダは、シガレット１３のための受部、抗がん剤またはその薬学的組成物３がさらなるユニット１２内に格納される領域を有し、この領域から、この抗がん剤またはその薬学的組成物は、区画１１に移動され得、この区画において、アトマイザーまたはカートナイザー、あるいは類似のデバイスが、抗がん剤を吸入に適したものにする。このシガレットホルダの機能は、バッテリ１０によって電力供給される。このデバイスの種々の区画の適切な連絡を可能にする適切な配置を有するので、煙と吸入可能な薬剤とが混合されて、吸口９を通して、この抗がん剤を含有する煙５を、喫煙者の口に、そして最終的には肺に、送達する。
【０２３９】
さらなる実施形態において、１種類または１種類より多くの抗炎症剤が、抗がん剤の代わりに使用される。なおさらなる実施形態において、抗炎症剤と抗がん剤との組み合わせが使用される
図１Ａ〜図１Ｇに示される全ての実施形態において、喫煙者は、煙草の煙の吸入中に、この抗がん剤もまた吸引する。この抗がん剤の気化を容易にする目的で、この抗がん剤は、乾燥粉末エアロゾル組成物（例えば、Ｐｌｕｍｌｅｙ  Ｃら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３６９，（１−２），１３６−１４３頁，２００９）（本明細書中に参考として援用される）によって記載されるもの）、またはメントールなどの揮発性固体を含有する薬学的組成物に製剤化され得る。あるいは、ニートな抗がん剤が、その薬学的組成物の代わりに使用され得る。
【０２４０】
他の実施形態において、本発明の製品は、禁煙製品（例えば、経皮パッチ、吸入用デバイス、経口施与される製品または直腸坐剤）である。
【０２４１】
本発明の１つの実施形態において、この製品は、経皮パッチである。ニコチン含有材料を含む経皮パッチは、先行技術において公知であり、そして例えば、ＵＳ  ２００９／０２４６２６４（これは、本明細書中に参考として援用される）に記載されている。好ましくは、この経皮パッチは、ニコチンとこの抗がん剤とを同時に、患者に送達する。本発明によれば、この経皮パッチは、好ましくは、その抗がん剤の全含有量のうちの３０重量％より多く、より好ましくは、５０重量％より多く、そして特に好ましくは、７０重量％より多くを、２４時間以内に、患者の皮膚に放出する。このニコチン含有材料およびこの抗がん剤は、この経皮パッチの別々の層内に存在しても、同じ層内に混合物として存在してもよい。ニコチン含有材料、抗がん剤、またはこれらの混合物を含む層は、代表的に、アクリル酸２−ヒドロキシエチルもしくはメタクリル酸２−ヒドロキシエチルのホモポリマーもしくはコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはメチルセルロースなどのゲル化剤を含む。これらの層は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トリグリセリド（例えば、ダイズ油）、不飽和油、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、オクタリルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチル酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロールおよびモノオレイン酸プロピレングリコール）、ならびにＮ−メチルピロリドン、またはこれらの混合物などの適切な浸透増強剤をさらに含み得る。
【０２４２】
本発明の別の実施形態において、この製品は、吸入用デバイスである。この吸入用デバイスは、喫煙用デバイス、肺送達用の機械的デバイス、鼻抗がん剤送達用のデバイス、またはいわゆる電子シガレットであり得る。ニコチン含有材料および抗がん剤の肺送達のための機械的デバイスとしては、噴霧器、定量吸入器、および粉末吸入器が挙げられるが、これらに限定されず、これらは全て、当業者に馴染み深いものである。本発明の実施に適した市販のデバイスのいくつかの具体例は、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ噴霧器（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ，ＵＳＡ）、Ａｃｏｒｎ  ＩＩ（登録商標）噴霧器（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）定量吸入器（Ｇｌａｘｏ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．ＵＳＡ）およびＳｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｏｒｐ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．ＵＳＡ）である。
【０２４３】
鼻抗がん剤送達のためのデバイスもまた、当業者に公知であり、そして例えば、Ｂｅｓｐａｋ（Ｂｅｓｐａｋ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から市販されている。
【０２４４】
いくつかの他の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、直接加熱され、これによって、ニコチンおよび抗がん剤が蒸気を形成し、その後、凝縮してエアロゾルになる。従って、ニコチンと抗がん剤とを含有するエアロゾルが形成される。その後、患者がこのエアロゾルを吸入する。適切なデバイスは、先行技術において公知であり、そして例えば、ＵＳ  ２００３／００００５１８に記載されている。
【０２４５】
あるいは、ニコチン含有材料と抗がん剤との組み合わせ物は、いわゆる電子シガレット中で投与され得る。このようなデバイスは、先行技術において公知であり、そして例えば、ＵＳ  ２００６／０１９６５１８、ＵＳ  ２００７／０２６７０３１およびＣａｐｏｎｎｅｔｔｏら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ５，５８５，２０１１）に記載されている。電子シガレットは主として、ニコチン、および必要に応じて、メントールなどの矯味矯臭剤の投与のために使用される。ニコチン含有材料および抗がん剤をカートリッジに含めることによって、呼吸経路によるこれらの効率的な投与が可能になる。有利なことに、このカートリッジは、市販の電子シガレットにおいて使用され得る。このカートリッジは、当該分野において公知であるような、アトマイザーまたはカートナイザーであり得る。
【０２４６】
従って、本発明のさらなる実施形態において、この製品は、電子シガレットにおいて使用するための、ニコチン含有材料および抗がん剤を含むカートリッジである。このようなカートリッジはまた、肺がんに罹患している患者、または肺の前がん性状態を有する患者によって、使用され得る。
【０２４７】
この禁煙製品は、加圧エアロゾルスプレーディスペンサーまたは噴霧器の形態であり得、これは、適切な推進剤（例えば、ヒドロフルオロアルカン、クロロフルオロカーボン、二酸化炭素）を含む。この実施形態において、投薬単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって、決定され得る。吸入器または注入器において使用するための、カプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製のもの）は、ニコチン含有材料、抗がん剤、および適切な薬学的に受容可能なキャリアの、粉末混合物を含むように製剤化され得る。
【０２４８】
呼吸経路による投与は通常、ニコチン含有材料および抗がん剤の小分けのために適切な薬学的組成物の使用を必要とする。代表的に、各薬学的組成物は、使用されるデバイスの型に特有であり、そして通常の希釈剤、アジュバントおよび／またはキャリアに加えて、適切な推進剤材料の使用を包含し得る。また、リポソーム、マイクロカプセルもしくは微小球、包接複合体、ミセルもしくは他の抗がん剤ナノキャリア、または他の型のキャリアの使用が、想定される。ニコチン含有材料と抗がん剤との組み合わせは、それらの物理特性および化学特性、または使用されるデバイスの型に依存して、異なる薬学的組成物に調製されてもよい。
【０２４９】
噴霧器（ジェットであれ超音波であれ）と一緒に使用するために適した薬学的組成物は代表的に、ニコチン含有材料（好ましくは、ニコチンまたはその薬学的に受容可能な塩）、および抗がん剤（溶媒に溶解され、そして代表的に、１ｍｌの溶液あたり約０．１ｍｇ〜２５ｍｇの抗がん剤を含有する）を含有する。この薬学的組成物はまた、緩衝剤（例えば、アミノ酸）、ならびに単糖（ｓｉｍｐｌｅ  ｓｕｇａｒ）（例えば、抗がん剤の安定化および浸透圧の調節のため）を含有し得る。この薬学的組成物中の溶媒は、水、エタノール、１，３−プロピレングリコール、グリセロール、またはこれらのいずれかの混合物からなる群より選択され得る。噴霧された薬学的組成物はまた、エアロゾルを形成する際にその溶液の噴霧により引き起こされる、ニコチン含有材料または抗がん剤の表面により誘導される凝集を減少させるかまたは防止するための、界面活性剤を含有し得る。
【０２５０】
定量吸入器デバイスと一緒に使用するための薬学的組成物は一般に、界面活性剤の助けによって推進剤中に懸濁した、ニコチン含有材料および抗がん剤（またはその薬学的に受容可能な誘導体）を含有する微細に分割された粉末を含有する。この推進剤は、この目的で使用される任意の従来の物質であり得、例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、または炭化水素（トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる）、あるいはこれらの組み合わせであり得る。適切な界面活性剤としては、トリオレイン酸ソルビタンおよびダイズレシチンが挙げられる。オレイン酸もまた、界面活性剤として有用であり得る。
【０２５１】
粉末吸入器デバイスから小分けにされるための薬学的組成物は、ニコチン含有材料および抗がん剤を含有する微細に分割された乾燥粉末を含有し、そしてまた、増量剤（例えば、ラクトース、ソルビトール、スクロース、またはマンニトール）を、そのデバイスからの粉末の分散を容易にする量（例えば、その製剤の重量基準で５０％〜９０％）の量で含有し得る。このニコチン含有材料および抗がん剤は、最も有利には、遠位肺への効果的な送達のために、１０μｍ未満、好ましくは、５μｍ未満、そしてより好ましくは、１μｍ未満の平均粒径を有する粒子形態に調製されるべきである。
【０２５２】
本発明のさらなる実施形態において、この製品は、直腸坐剤である。この実施形態において、ニコチン含有材料および抗がん剤は、適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋）と混合される。これらは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸腔内で融解して、ニコチンおよび抗がん剤を放出する。
【０２５３】
本発明のなおさらなる実施形態において、この製品は、経口施与される製品である。従って、例えば、この製品は、チューインガムの形態であり得る。ニコチンチューインガムは、当該分野において公知であり、そしてＵＳ  ２０１０／０１３０５６２（本明細書中に参考として援用される）に記載されており、そしてＮｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）およびＴｈｒｉｖｅ（登録商標）などの商品名で市販されている。この実施形態において、本発明の製品は、ニコチン含有材料、抗がん剤、ならびにチューインガムベース、可塑剤、緩衝剤、甘味料、酸化防止剤、矯味矯臭剤および着色剤を含む。適切な可塑剤の例としては、レシチン、ラノリン、グリセリド、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウムまたは蝋（例えば、蜜蝋）が挙げられる。本発明の製品において使用され得る甘味料の例としては、サッカリドおよびサッカリドの塩またはシクラミン酸、および糖アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、またはキシリトール）が挙げられる。本発明の製品において使用するための矯味矯臭剤としては、サクランボ、シナモン、ブドウ、リンゴ、レモン、オレンジ、ペパーミント、ラズベリー、イチゴ、およびチョコレートなどのフレーバーが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０２５４】
さらなる実施形態において、この経口施与される製品は、無煙煙草の形態である。この実施形態において、この無煙煙草は、抗がん剤を用いて製剤化され、そして上記可塑剤ならびに甘味料および矯味矯臭剤をさらに含む。無煙煙草製品としては、ディッピング煙草（ｄｉｐｐｉｎｇ  ｔｏｂａｃｃｏ）、噛み煙草、嗅ぎ煙草、スヌース（ｓｎｕｓ）、クリーミースナフ（ｃｒｅａｍｙ  ｓｎｕｆｆ）、ガム煙草、グトゥカー（ｇｕｔｋｈａ）グル（ｇｕｌ）、カイニ（ｋｈａｉｎｉ）、キワム（ｑｉｗａｍ）、マワ（ｍａｗａ）、ミシュリ（ｍｉｓｈｒｉ）、パンマサラおよびザルダ（ｚａｒｄａ）が挙げられるが、これらに限定されず、噛み煙草が特に好ましい。
【０２５５】
本発明の別の局面は、がんおよび／または前がん性状態の処置および／もしくは予防またはその危険性の低下において使用するための、本明細書中に記載される製品に関する。「がん」とは、本明細書中で使用される場合、身体の器官および系の正常な機能を妨害する、細胞の制御されない増殖をいう。がんとしては、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳および他の中枢神経系（ＣＮＳ）のがん、乳がん、子宮頚部がん、絨毛癌、結腸および直腸のがん、結合組織がん、消化器系のがん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、頭部および頚部のがん、胃がん、上皮内新生物、腎臓がん、喉頭がん、白血病、（ヘアリーセル白血病が挙げられる）、肝臓がん、肺がん（例えば、小細胞および非小細胞）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫が挙げられる）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔がん（例えば、唇、舌、口、および咽頭）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸がん、腎臓がん、呼吸器系のがん、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、泌尿器系のがん、ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
なお別の実施形態において、本発明の製品は、がんおよび前がん性状態（良性前立腺肥大、結腸腺癌、光線性角化症、ならびに肺、脳および膵臓の種々の前悪性状態が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／もしくは予防またはその危険性の低下において有用である。
【０２５７】
抗がん剤およびその薬学的組成物は、ヒトまたは動物のがん細胞株（例えば、Ａ５４９ヒト肺がん細胞）の増殖を、インビトロ試験において阻害し、そして好ましくは８００μＭ未満、より好ましくは４００μＭ未満、特に好ましくは７０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。これらの試験は、好ましくは、Ｓ．Ｊｏｓｅｐｈら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１１，４，８９１−８９９）に記載されるように行われる。
【０２５８】
本発明の１つの実施形態は、本発明の製品を投与することによって、がんを予防するかまたはその危険性を低下させる方法に関する。従って、本発明の製品を用いる個体の処置は、この個体ががんを発症する危険性を低下させる。好ましくは、この処置の後に、この個体ががんを発症する危険性は、５％またはそれより大きく低下し；より好ましくは、がんを発症する危険性は、１０％またはそれより大きく低下し；より好ましくは、２０％またはそれより大きく低下し；より好ましくは、３０％またはそれより大きく低下し；より好ましくは、４０％またはそれより大きく低下し；なおより好ましくは、５０％またはそれより大きく低下し；そして最も好ましくは、７５％またはそれより大きく低下する。本明細書中で使用される場合、がんを発症する危険性を低下させることは、関連する（例えば、処置されない）コントロール集団、または本発明による処置の前の同じ個体においてと比較して、この個体ががんを発症する可能性または発生数を低下させることを包含する。がんを発症する低下した危険性は、がんの発生を遅延もしくは予防するか、またはがんの発生の危険性を低下させることを含み得る。がんを発症する危険性はまた、がんまたは前がん性状態の重篤度が、臨床的に関連がないようなレベルまで低下する場合に、低下し得る。すなわち、がんまたは前がん性状態は、存在するが、その個体の生活、活動、および／または幸福を危険にさらさないレベルにおいてである。例えば、小さい腫瘍は、後退して消失し得るか、または静的なままであり得る。好ましくは、腫瘍の形成は起こらない。いくつかの状況において、がんまたは前がん性状態の発生は、処置期間中または処置後に、この個体ががんまたは前がん性状態のいずれの兆候の提示しない程度まで、減少させられる。
【０２５９】
本発明による、がんを予防するかまたはその危険性を低下させる方法は、前がん性状態を有する個体と、健康である個体との両方に有利である。がんをもたらし得る生活様式習慣を有する個体（特に、喫煙者）、およびがんの発生数の可能性が高い疾患に罹患している個体は、本発明の予防方法のための個体としての、特に高い優先順位を有する。さらに、家族性のがんを得やすい個体、および一塩基多形などに基づく遺伝子診断によってがんの危険性を有すると診断されたような個体もまた、処置され得る。
【０２６０】
がんの処置は、腫瘍のサイズの減少をもたらし得る。腫瘍のサイズの減少は、「腫瘍後退」とも称され得る。好ましくは、処置後に、腫瘍サイズは、処置前のサイズと比較して５％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、腫瘍サイズは、１０％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、２０％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、３０％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、４０％またはそれより大きく減少し；なおより好ましくは、５０％またはそれより大きく減少し；そして最も好ましくは、７５％またはそれより大きく減少する。腫瘍のサイズは、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
【０２６１】
がんの処置はさらに、腫瘍の数の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、腫瘍の数は、処置前の数と比較して、５％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、腫瘍の数は、１０％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、２０％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、３０％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、４０％またはそれより大きく減少し；なおより好ましくは、５０％またはそれより大きく減少し；そして最も好ましくは、７５％またはそれより大きく減少する。腫瘍の数は、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。腫瘍の数は、裸眼または特定の倍率で見える腫瘍を計数することによって、測定され得る。好ましくは、この特定の倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。
【０２６２】
がんの処置は、原発性腫瘍部位から離れた他の組織または器官における、転移病巣の数の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、転移病巣の数は、処置前の数と比較して、５％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、転移病巣の数は、１０％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、２０％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、３０％またはそれより大きく減少し；より好ましくは、４０％またはそれより大きく減少し；なおより好ましくは、５０％またはそれより大きく減少し；そして最も好ましくは、７５％またはそれより大きく減少する。
【０２６３】
がんを処置および／または予防すること、あるいはがんの危険性を低下させることは、処置されない個体の集団と比較して、本発明により処置された個体の集団の平均生存期間の延長をもたらし得る。好ましくは、平均生存期間は、３０日間より長く；より好ましくは、６０日間より長く；より好ましくは、９０日間より長く；そして最も好ましくは、１２０日間より長く延長される。ある集団の平均生存期間の延長は、再現性のある任意の手段によって測定され得る。ある集団の平均生存期間の延長は、例えば、本発明の製品での処置の開始後の生存の平均長さを、ある集団について計算することによって、測定され得る。ある集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、本発明の製品での処置の第一ラウンドの完了後の平均長さを、ある集団について計算することによって、測定され得る。
【０２６４】
がんを処置および／または予防すること、あるいはがんの危険性を低下させることはまた、処置されない集団と比較して、処置された個体の集団の死亡率の低下をもたらし得る。好ましくは、死亡率は、２％より大きく低下し；より好ましくは、５％より大きく低下し；より好ましくは、１０％より大きく低下し；そして最も好ましくは２５％より大きく低下する。処置された個体の集団の死亡率の低下は、再現性のある任意の手段によって、例えば、本発明の製品での処置の開始後の単位時間当たりの疾患に関連する死の平均数をある集団について計算することによって、測定され得る。集団の死亡率の低下はまた、例えば、本発明の製品での処置の第一ラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患に関連する死の平均数をある集団について計算することによって、測定され得る。
【０２６５】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の製品を投与することによって、がんの再発を予防するかまたはその危険性を低下させる方法に関する。がんの再発とは、以前にがん処置を受けていたが、その期間の後にがんが検出され得なかった個体における、がんの再発症である。がんの再発の可能性は、多くの要因（がんの型、および処置の時点でのその身体内での広がりが挙げられる）に依存する。
【０２６６】
本発明のいくつかの実施形態は、肺がんの予防または危険性の低下、および／あるいは処置に関する。
【０２６７】
肺がんは、全ての形態の肺のがんを含み得る。肺がんとしては、悪性肺新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍が挙げられ得る。肺がんとしては、小細胞肺がん（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、非扁平非小細胞肺がん、扁平非小細胞肺がん、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、および中皮腫が挙げられ得る。肺がんとしては、「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘体細胞癌、および大細胞内分泌癌が挙げられ得る。肺がんとしては、組織学的な超微細構造の不均質性を有する肺新生物（例えば、混合細胞型）が挙げられ得る。
【０２６８】
他のいくつかの実施形態は、肺の前がん性状態の予防またはその危険性の低下、および／あるいは処置のための、本発明の製品の使用に関する。用語「肺の前がん性状態」とは、本明細書中で使用される場合、一群の肺の細胞増殖障害をいう。肺の細胞増殖障害としては、肺細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖障害が挙げられる。肺の細胞増殖障害としては、肺の過形成、化生、および形成異常が挙げられ得る。肺の細胞増殖障害としては、アスベスト誘導性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生が挙げられ得る。肺の細胞増殖障害としては、円柱上皮の重層扁平上皮での置き換え、前癌性肺病変および粘膜形成異常が挙げられ得る。吸入された傷害性の環境因子（例えば、シガレットの煙およびアスベスト）に曝露された個体は、肺の細胞増殖障害を発症する危険性が増大し得る。個体に肺の細胞増殖障害を発症させやすくし得る以前の肺疾患としては、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺臓炎、結核、反復性肺炎、突発性肺線維症、肉芽腫、石綿沈着症、線維化肺胞炎、およびホジキン病が挙げられ得る。
【０２６９】
本発明の製品はまた、肺がんを発症する危険性がある個体に関する。このような危険性は、ある個体の医学的履歴または社会的履歴（例えば、肺がんは喫煙者において発症するので、煙草製品の吸入、またはアスベストへの曝露、あるいは副流煙のある場所で呼吸する非喫煙者）に基づき得る。肺がんの危険性がある個体の別のカテゴリーは、肺がんに罹患しやすくする遺伝子変異を有する個体である。なお別のカテゴリーは、電離放射線または化学療法剤に曝露されたことがある個体である。最後に、別のカテゴリーは、肺に転移する傾向がある既知のがんを、肺以外の位置に有する個体である。
【０２７０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、脳のがんおよび／またはその前がん性状態の予防もしくはその危険性の低下、および／または処置において使用するための、本明細書中に記載される製品に関する。用語「脳がん」とは、本明細書中で使用される場合、原発性脳腫瘍と、転移性脳腫瘍（肺がん細胞などの非脳がん細胞を起源とする）との両方をいう。好ましくは、用語「脳がん」とは、原発性脳腫瘍をいう。
【０２７１】
原発性脳腫瘍は、それらが最初に発症する組織の型によって、分類される。最も一般的な脳腫瘍は、神経膠腫と呼ばれる。これらは、神経膠組織を起源とする。多数の異なる種類の神経膠腫が存在し、例えば、神経膠星状細胞腫、脳幹神経膠腫、脳室上衣細胞腫、および希突起神経膠腫が存在する。
【０２７２】
神経膠組織を起源としない他の型の原発性脳腫瘍は、例えば、髄膜腫、頭蓋咽頭腫および胚細胞腫である。
【０２７３】
炎症とは、血管外組織における流体および白血球の蓄積をもたらす、血管化組織における複雑な反応である。修復プロセスと密接に絡み合って、炎症は基本的に、保護応答である。それにもかかわらず、炎症および修復は、潜在的に有害であり得る。その持続時間に主として基づいて、炎症は、急性（比較的短期間のもの；流体の滲出、好中球の移動）および慢性（より長期間のもの、すなわち数日より長い；リンパ球およびマクロファージの関与、組織壊死）に分割される。
【０２７４】
炎症はとりわけ、喫煙などの環境曝露によって誘導され得る。煙草の煙はまた、肺炎を誘導し（Ｖｌａｈｏｓら，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６；２９０：Ｌ９３１−９４５）、そして環境の煙草の煙の吸入でさえも、急性気管支炎に罹りやすくする。さらに、喫煙は、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気腫の公知の原因である（Ｆｏｒｅｙら；ＢＭＣ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１１，１１：３６）。煙草の煙により誘導される肺炎は、ＣＯＰＤ（Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００８；１１８：３５４６−３５５６）における、進行性肺破壊（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）（より高い肺がんの危険性に関連付けられる状態（Ｐｕｎｔｕｒｉｅｒｉら，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００９；１０１：５５４−５５９））を担う。実際に、炎症の機構は、肺がんにおける煙草の煙への曝露の、腫瘍促進効果の原因となる（Ｔａｋａｈａｓｈｉら．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．２０１０；１７：８９）。
【０２７５】
本明細書中に記載される化合物のうちの数個は、抗炎症特性をすでに示している。例えば、本発明者らは、ホスホスリンダクＶ、ホスホ−アスピリン１１９およびホスホ−イブプロフェン１３２が、炎症を強く阻害することを実証している。例えば、これらは、全身（Ｈｕａｎｇ  Ｌら，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１；１６２：１５２１−３３．）または局所（ＭａｔｔｈｅｏｌａｂａｋｉｓらＰｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２０１３；３０：１４７１−８２）で塗布される場合に、関節炎の動物モデルにおいて、炎症を排除したか、または大いに減少させた。
【０２７６】
【化１０４】
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【０２７７】
【化１０５】
2015531793.tif 000106
これらの抗炎症効果は、ＮＦ−κＢ（炎症の主要な調節因子）の活性化の強い阻害、ならびに炎症性サイトカインおよび炎症誘発性プロスタグランジンＥ２の抑制に基づいた。さらに、ホスホ−バルプロ酸１３４は、膵臓の炎症（慢性膵炎）に関連して、膵臓の発がん現象を阻害した（Ｍａｃｋｅｎｚｉｅら，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１３；８：ｅ６１５３２）。
【０２７８】
【化１０６】
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１つの実施形態において、本発明の化合物（特に、確立された抗炎症特性を有する化合物）は、肺に送達される場合に、強い抗炎症効果を発生させる。
【０２７９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、急性もしくは慢性の気管支炎に対して、または慢性閉塞性肺疾患に対して、または気腫もしくは肺（喫煙に関連する上気道および下気道が挙げられる）の炎症に関連する他の肺疾患に対して、抗炎症効果を発生させる。別の実施形態において、１種類または１種類より多くの抗炎症薬物が、１種類または１種類より多くの抗がん薬物と組み合わせられ、そしてこれらの組み合わせ物が、肺および気道における抗炎症効果、ならびに抗がん効果を提供する。このような抗炎症効果は、発がん現象に関連する炎症に対して提供され得る。
【０２８０】
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を補助することを意図されるのであり、本発明の範囲を限定することは意図されず、そのように解釈されるべきではない。実際に、本発明およびその多くのさらなる実施形態の種々の改変は、本明細書中に図示および記載されるものに加えて、本文書（以下の実施例ならびに本明細書中で引用される化学文献および特許文献の参考文献を含めて）の全内容から、当業者に明らかになる。これらの引用される参考文献の内容は、技術水準の説明を補助するために、本明細書中に参考として援用されることがさらに理解されるべきである。
【０２８１】
以下の実施例は、本発明の、その種々の実施形態およびその均等物での実施に適合され得る、重要なさらなる情報、例示および指針を含む。
【実施例】
【０２８２】
実施例１：ホスホ−スリンダク（ＰＳ  Ｖ）のエアロゾル投与は非小細胞肺がんを予防した
以下の実施例は、肺がんの予防またはその危険性の低下における、吸入によって投与されるＰＳ  Ｖの効力を説明する。
【０２８３】
吸入曝露システム：ＰＳ  Ｖの吸入を、米国出願第１３／７７９，３８２号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／２８０４３号に記載されるような装置を使用することによって、実施した。
【０２８４】
ＰＳ  Ｖをエタノールに溶解させた。バッフル内のＰＳ溶液を、超音波アトマイザーでエアロゾル化した。このエアロゾルを上昇ステンレス鋼カラムに通し、その後、還流カラムに通した、この還流カラムを、加熱テープ（８２℃）および冷却器（５℃）により温度勾配に維持して、エタノールを凝縮させて除去した。次いで、この還流カラムを出るＰＳエアロゾルを木炭カラムに通した。この木炭カラムは、このエアロゾルが動物保持チャンバに入る前に、このエアロゾルから残留する微量のエタノールを除去する働きをした。実験動物を、鼻の箇所以外は気密のチューブ（ｎｏｓｅ−ｏｎｌｙ  ａｉｒ−ｔｉｇｈｔ  ｔｕｂｅ）内に、指定された時間間隔で保持した。
【０２８５】
【化１０７】
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正常位肺がんモデル：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（７週齢）を、コントロール群と処置群とに分割し（１５匹のマウス／群）、そして予防または危険性の低下のプロトコルに従って、エタノール（コントロール）またはＰＳ  Ｖ溶液（処置）のいずれかから発生したエアロゾルを１週間投与することによって、処置した。マウスに対して最適化された曝露時間および用量は、それぞれ５０ｍｇ／ｍＬのＰＳ  Ｖを８分間であった。２週目の１日目に、小さい切開（約５ｍｍ）を、麻酔したマウスの胸部の左側に作製し、そして１００万個のＧＦＰ−Ａ５４９ヒト肺がん細胞（緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現するＡ５４９細胞であり、これによって、これらの検出および定量が可能になる）を、Ｄｏｋｉ，Ｙ．ら（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７９，７−８，１１２１−１１２６頁，１９９９）によって記載されるように、左肺に注入した。吸入処置を手術後２日目に再開し、そして６週間継続し、この時点でマウスを安楽死させ、そして血液および肺組織を採取した。ＧＦＰ−Ａ５４９腫瘍の明度を測定し、そして肺を秤量した。
【０２８６】
化学的予防効力：２つの結果（動物の生存および腫瘍サイズ）を使用して、効力を評価した。
【０２８７】
ａ）生存：この研究の終了時に、コントロール群のマウスのうちの４０％がこの疾患のより死亡し、一方で、処置群における死亡率は、１０％未満（ｐ＜０．０３）であった。これらの結果を図３により図示する。
【０２８８】
ｂ）腫瘍サイズ：屠殺の時点で、腫瘍サイズ（全て体積、平均±ＳＥＭ）をａ）明度によって決定した：コントロール＝１９．８５±４．３３、処置＝５．０５±２．９７（ｐ＜０．００１）。これらの結果を図４（上の写真：処置後；下の写真：コントロール群）および図５（左側）に示す。ならびにｂ）肺重量によって決定した：コントロール＝３８５．７±８５．２ｍｇ、処置＝２０４．４±３９．４ｍｇ（ｐ＜０．００１）。これらの結果を図５（右側）に示す。
【０２８９】
実施例２．吸入投与後のＰＳ  Ｖの薬物速度論的パラメータ
ＰＳ  ＶをＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに投与し、スリンダク、スリンダクスルフィドＸＩおよびスリンダクスルホンＸＩＩをコントロールとして用いた。吸入処置の８分後、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを種々の時点で安楽死させた。血漿および肺組織における薬物レベルをＨＰＬＣにより分析した。これらの薬物レベルは、ＰＳ  Ｖ、ならびにスリンダク、スリンダクスルフィドＸＩおよびスリンダクスルホンＸＩＩ（これらの構造を下に示す）を含んだ。
【０２９０】
【化１０８】
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これらの結果を以下に要約し、さらに図２に図示する。
【０２９１】
【表１】
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【０２９２】
【表２】
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これらの知見は、以下のことを示す：ａ）吸入は、インタクトなＰＳ  Ｖを肺に提供し、これは、その３つの代謝産物であるスリンダク、スリンダクスルフィドＸＩおよびスリンダクスルホンＸＩＩのいずれよりも、ヒト癌細胞に対して毒性が高い；ｂ）経口投与は、インタクトなＰＳ  Ｖを肺に提供せず、その３つの代謝産物のみをもたらす；ならびにｃ）循環中に、充分な濃度のスリンダクおよびその代謝産物が、延長した期間にわたって存在する。スリンダク、スリンダクスルフィドＸＩおよびスリンダクスルホンＸＩＩは、確立されたがん化学的予防剤であり、従って、吸入されるＰＳ  Ｖから送達される場合、これらは、喫煙／ニコチンに関連するがんを、肺以外の部位で予防し得る。
【０２９３】
実施例３：エアロゾル化ホスホ−スリンダクの、マウスの肺への吸入送達は、経口投与より高い薬物レベルをもたらした
マウスの肺へのエアロゾル化ホスホ−スリンダク（ＰＳ  Ｖ）の送達を、実施例１においてと同じ吸入用デバイスを使用して評価し、そしてその経口送達と比較した。ＰＳ  Ｖの用量は、吸入＝６．５ｍｇ／ｋｇ体重；経口＝１５０ｍｇ／ｋｇ体重であった。この経口用量は、この吸入用量の２３倍高かった。経口栄養後に対する、吸入後の肺および血漿中のＰＳ  Ｖのレベルを、それぞれ図６および図７に示す。
【０２９４】
肺：ＰＳレベル：エアロゾル曝露システムは、高レベルのインタクトなＰＳ  Ｖを、マウスの肺に送達した（＞２０ｎｍｏｌ／ｇ）；一方で、経口投与によっては、痕跡レベルのみのインタクトなＰＳ  Ｖ（＜２ｎｍｏｌ／ｇ）が存在した。総薬物レベル：これは、ＰＳ  Ｖとその代謝産物とを合わせた総レベルを表す。ＰＳ  Ｖの主要な代謝産物は、スリンダク、スリンダクスルフィドＸＩおよびスリンダクスルホンＸＩＩである；少なくとも最初の２つは、胃腸および腎臓で副作用を引き起こし得る。吸入によって達成されたレベルは、経口投与によって達成されたレベルと比較して、有意に高かった。
【０２９５】
血漿：ＰＳレベル：検出不可能。吸入処置（１７μＭ）後の総薬物レベルは、経口（３４８μＭ）投与後より低かった。従って、吸入送達は、種々の非肺がんに対して化学的予防性であり得るスリンダクの血中レベルをもたらしたが、これは有意な潜在的な毒性を有さない点で、特に高いわけではなかった。
【０２９６】
従って、ＰＳ  Ｖは、煙草の煙とエアロゾル化ＰＳ  Ｖとの混合物の吸入によって、肺細胞に効果的に送達され得る。
【０２９７】
実施例４．クルクミンは、ホスホ−スリンダクＶの肺がん化学的予防効力を増強した
クルクミン（ウコン中の主要な生物活性成分）は、抗腫瘍形成活性を示す。しかし、肺がんの前臨床モデルにおいて、単剤としてのクルクミンは、乏しい効力（＜３０％）を示した。この実施例は、クルクミンが、Ａ５４９ヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞におけるＰＳ  Ｖの抗がん効力と相乗作用すること、およびこのような組み合わせ物が、マウスにおいてＡ５４９異種移植片の増殖を相乗的に阻害したことを実証する。これらの知見は、クルクミンと組み合わせたＰＳ  Ｖが、ＮＳＣＬＣの予防またはその危険性の低下のために、有望な併用療法であることを示唆する。
【０２９８】
クルクミンを捕捉したポリ（ε−カプロラクトン）（１１０００）−ポリエチレングリコール（５０００）のポリマーナノ粒子を、ナノ沈殿溶媒置換法に従って調製した。７〜８週齢の雌性ヌードマウスの４つの群（１群あたりｎ＝６）を、１）ビヒクル；２）ＰＳ  Ｖ  ２００ｍｇ／ｋｇ／ｄ；３）クルクミン５００ｍｇ／ｋｇ／ｄ；ならびに４）ＰＳ  Ｖ  ２００ｍｇ／ｋｇ／ｄおよびクルクミン５００ｍｇ／ｋｇ／ｄで３日間、前処置した。次いで、これらのマウスに、Ａ４５９細胞（２×１０６個ずつ）を両側腹に皮下接種した。処置を、腫瘍移植の１日後に再開し、そしてこの研究の終了まで毎日続けた。
【０２９９】
ＰＳ  Ｖ単独では、腫瘍増殖の小さい阻害を生じ、これは、腫瘍移植の１２〜２２日後に、統計学的に有意になった；一方で、クルクミンは、この研究の期間中では効果的ではなかった。他方で、クルクミンと組み合わせたＰＳ  Ｖは、Ａ５４９異種移植片の増殖を相乗的に阻害し、そしてその効果は、１２日目に開始してこの研究の終了時（３６日目）まで、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。この研究の終了時に、各群の平均腫瘍体積は、以下の通りであった：コントロール：５２１±７６ｍｍ３；ＰＳ  Ｖ：４１９±３６ｍｍ３；クルクミン：５９９±９８ｍｍ３；ＰＳ  Ｖ＋クルクミン：２９０±５４ｍｍ３。これは、ＰＳ  ＶおよびＰＳ  Ｖ＋クルクミンについての、それぞれ１９．６％および４４．３％の腫瘍体積の減少に対応する。腫瘍重量の観点では、減少は、ＰＳ  Ｖ群（２７％，ｐ＝０．０６）およびＰＳ  Ｖ＋クルクミン群（５１％，ｐ＜０．０１）において観察されたが、クルクミン処置群においては観察されなかった。留意点として、ＰＳ  Ｖ＋クルクミン処置は、ＰＳ  Ｖ単独またはクルクミン単独よりも、有意に効果的であった（ｐ＜０．０５）。
【０３００】
実施例５．ニコチンおよび抗がん剤を含む経皮パッチ
本発明の経皮パッチは、米国特許第７，３８７，７８８号に開示される手順と同様に製造され得る。
【０３０１】
エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（およびミリスチルアルコール）を秤量し、そして順番に添加する。この混合物を、機械的混合を使用して均質にする。得られた有機溶液は、透明かつ均質である。酒石酸水素ニコチンを、水の総量の８５〜９０％まで添加し、そしてこの溶液が均質になるまで混合する。次いで、得られた水溶液を上記有機溶液に添加し、その後、抗がん剤（例えば、ホスホ−スリンダクＶ（ＰＳ  Ｖ））を添加し、そしてこの溶液の均質性が達成されるまで混合する。得られた溶液は、透明かつ均質である。次いで、トリエタノールアミン（代表的に、約５０重量％の水溶液）を添加し、そしてこの溶液を、この溶液が均質になるまで混合する。得られた溶液は透明かつ均質であり、例えば、約６のｐＨを有する。このｐＨが所望の仕様範囲内であれば、水をこの溶液に添加して、これらの成分の所望の重量パーセント（重量％）を得、そして最終溶液のｐＨを測定する。このｐＨが所望のｐＨより低い場合（例えば、ｐＨ約５．５）、さらなるトリエタノールアミン溶液を添加し、そして最終溶液のｐＨを再度測定する。代表的に、トリエタノールアミンの総量は、５重量％を超えない。
【０３０２】
例示的製剤５．１〜５．３の組成を、表３に要約する。
【０３０３】
【表３】
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実施例６．抗がん剤を含むシガレット
本発明によるシガレットは、ＵＳ  ２０１１／０６１６６７に開示される手順と同様に製造され得る。
【０３０４】
５ｇの粉末寒天（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）に、１００ｍｌの水を添加し、そしてこの混合物を８０℃の定温浴内で加熱して、寒天を溶解させる。２５ｇのｌ−メントール、１．５ｇのフルオロウラシル、および乳化剤として２ｍｌのレシチンの５重量％水溶液をこれに添加し、そしてこの混合物をホモジナイザーによって充分に乳化させる。この乳化スラリーを基板上でシート形態にキャスティングし、これを４０℃の強制空気循環乾燥機で１週間乾燥させる。この時点で、この材料が乾燥する間、この混合物の乳化状態は維持される。
【０３０５】
シガレット用の矯味矯臭剤含有材料を、５％の重量比で刻み煙草と混合し、そして約１０ｍｇに指定されたタール値のシガレットを製造した。これらのシガレットは、通常のフィルタ（ｐｌａｉｎ  ｆｉｌｔｅｒ）を必要に応じて取り付けられ得る。
【０３０６】
実施例７．ニコチンおよび抗がん剤を含むチューインガム
本発明によるチューインガムは、ＵＳ  ２０１０／０１３０５６２に開示される手順と同様に製造され得る。チューインガム組成の例を、表４に示す。
【０３０７】
【表４】
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この組成物を、１３５９．７ｇのＤＲＥＹＣＯ（登録商標）ガムベースを、ジャケット付き高剪断混合器に添加することによって、調製する。このガムベースを約６０Ｃまで加熱し、そして５０．９ｇのニコチンポラクリレックス、２．００ｇのホスホ−イブプロフェンＩ、４４２ｇのソルビトール、７６ｇのフルーツミントフレーバー（キャリアとしてエタノールを含む）、４０ｇの炭酸ナトリウム、２０ｇの重炭酸ナトリウム、５．０ｇのアセスルファームカリウム、５．０ｇのＬ−メントールならびに０．８ｇのＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  １０および褐色レーキを添加する。これらの成分を混合した後に、この混合物をおよそ３８℃まで冷却し、そしてこの混合器から取り出し、次いで、ローラで伸ばして刻み目をつけるプロセスを行って、個々のガム片を製造する。これらのガムを高密度ポリエチレン瓶に包装し、これらを密封してキャップをする。
【０３０８】
実施例８．抗がん化合物のエアロゾル化
本明細書中で特許請求される方法の提唱されるヒトへの応用は、抗がん薬物を吸入可能な形態に転換することを必要とする。抗がん薬物は通常、固体または液体であり、気相への転換を必要とする。関連する用語の用法は、時々混乱を招き得る。エアロゾル化とは、何らかの物理的物質を、空気中を運ばれるために充分に小さく軽い形態に（すなわち、エアロゾルに）転換するプロセスである。昇華（本発明者らの試験化合物において起こり得る相転移）は、ある物質の、固相から気相への直接の、中間の液相を通さない（吸熱）転換である。
【０３０９】
この実験は、２つのアプローチ、すなわち、ａ）抗がん薬物と煙草との混合；およびｂ）試験薬物のエアロゾル化（最もあり得るのは、昇華を介する）を可能にするデバイスの使用を評価した。本発明者らは、数種の抗がん剤（ホスホ−イブプロフェンアミドＩＶ、ＰＳ  Ｖ、およびＰＳアミド１０６が挙げられる）を研究した。
【０３１０】
【化１０９】
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本発明者らは、喫煙動作の本質的な特徴を要約する実験システム（図８）を使用した。この装置において、点火したシガレットからの煙を、外部吸引によって、この装置の配管を通して引き出した。図示されるように、煙は、フィルタホルダ内に配置された５０ｍｍのフィルタ（Ｗｈａｔｍａｎ  １０４６１１００ポリスルホンＦＰ  ０５０／０フィルタホルダ）に遭遇した。エアロゾル化した試験薬物をこのフィルタ上に沈着させた。この研究の終了時に、このフィルタを外し、そして沈着した試験薬物をアセトニトリルで抽出し、そしてすでに記載されたようなＨＰＬＣ分析に供した。このアプローチの異なる繰り返しにおいて、本発明者は、この装置において、シガレットを図８（下のパネル）に図示されるデバイスで置き換えた。
【０３１１】
図８は、抗がん化合物のエアロゾル化のための装置を図示する。上のパネル：試験化合物がシガレットに添加される。下のパネル：試験化合物のエアロゾル化を評価するために使用されたデバイスであって、これが加熱用セラミックチャンバに入れられる（煙草ではない）。このシステムをオンに切り替えたとき、その加熱チャンバ内の温度は約２００℃に達した。加熱エネルギーは、バッテリによって、この加熱チャンバの内側の抵抗ワイヤを通して提供された。このセラミックチャンバ内の気相の妨害されない流れは、この設計によって可能にされた。矢印は、このような流れを図示する。
【０３１２】
本発明者らは、ホスホ−イブプロフェン１３２、ホスホ−イブプロフェンアミドＩＶ、およびキナーゼ阻害剤であるエルロチニブの、各化合物が喫煙用の煙草に添加された場合のエアロゾル化を評価した。
【０３１３】
【化１１０】
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ホスホ−イブプロフェン１３２とホスホ−イブプロフェンアミドＩＶとの各々をまた、エルロチニブと混合し、そしてエアロゾル化した。図９（クロマトグラムＩ〜ＶＩ）に示されるように、３つ全ての化合物が、首尾よくエアロゾル化された。エルロチニブは、１つのピークを生成した。他の２つの化合物は、さらなるピークを生成した。これらのピークはまた、これらの化合物のインビボ代謝の結果として観察された。顕著なことに、２つの化合物の組み合わせは、試験した対の各メンバーのエアロゾル化に対して、有害な影響を有さなかった。ＰＩＡのエアロゾル化は、シガレットが点火されたときにのみ起こった。このことは、燃焼中の煙草（＞１，０００Ｃ）からのエネルギーがおそらく、ＰＩＡを昇華させるために使用されたことを示す。さらなる化合物は、類似の結果を与えた。
【０３１４】
図９は、エアロゾル化試験化合物から得られたクロマトグラムを図示する。具体的には、左のパネルにおいて、全ての化合物を煙草と混合して、得られたシガレットを図８においてのように試験した。クロマトグラム（Ｉ）および（Ｖ）は、エルロチニブを含むシガレットから得られた。エルロチニブ：これは、１個のピークａとして現れる。クロマトグラム（ＩＩ）は、ホスホ−イブプロフェン１３２を含むシガレットから得られた。ピーク：ｂ、イブプロフェン；ｃ、脱リン酸化ホスホ−イブプロフェン１３２；ピーク：ｄ、ホスホ−イブプロフェン１３２。クロマトグラム（ＩＩＩ）は、エルロチニブとホスホ−イブプロフェン１３２との混合物を含むシガレットから得られ、それぞれの個々のものと同じピークを生成した。クロマトグラム（Ｖ）は、ホスホ−イブプロフェンアミドＩＶ（ＰＩＡ）を含むシガレットから得られた。ピーク：ｅ、１，３ヒドロキシＰＩＡ、ｆ、ＰＩＡ、ｇ、脱リン酸化ＰＩＡ。右のパネルにおいて、２つの化合物ＰＳ  Ｖおよびホスホ−スリンダクアミド１０６を、図８に示されるデバイスを使用して（煙草と混合せずに）エアロゾル化させた。クロマトグラム（ＶＩＩ）は、ＰＳ  Ｖから得られた。ピーク；（ｈ）、ＰＳ  Ｖ；（ｉ）、未知；（ｊ）、スリンダクスルフィド；（ｋ）、未知；（ｌ）、ホスホ−スリンダク（ＰＳ）Ｖスルフィド。クロマトグラム（ＩＩＸ）は、ホスホ−スリンダクアミド１０６から得られた。ピーク：（ｍ）、ホスホ−スリンダク１０６。
【０３１５】
平行研究において、本発明者らは、ＰＳ  Ｖおよびエルロチニブの抗肺がん活性を、それぞれ単独でと、互いに組み合わせてとで、評価した。この目的で、本発明者らは、標準的なプロトコルに従って、Ａ５４９ヒト肺がん細胞をヌードマウスに皮下接種した。腫瘍が約１２０ｍｍ３の平均体積に達したら、本発明者らは、ＰＳ  Ｖ  ８０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐまたはエルロチニブ７５ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ、あるいは両方を同じ要領で用いて（全て、６日／週で投与した）処置を開始した。腫瘍体積を、図１０に示されるように監視した。図１０は、ＰＳＶおよびエルロチニブの肺がんに対する効果を提供する。ＰＳＶと組み合わせて投与されたエルロチニブは、ヒト肺がん異種移植片を、ヌードマウスにおいて後退させる。これは、腫瘍増殖を部分的に阻害した、各化合物単独でと対照的である。１４日目までに、コントロールと比較して、ＰＳ  Ｖは、腫瘍体積を４９％減少させ、エルロチニブは７４％減少させ、そしてＰＳ  Ｖ＋エルロチニブは１２４％減少させた（これらの計算において、最初の腫瘍体積を減算した）。ＰＳ  Ｖ＋エルロチニブは、腫瘍を、それらの最初の腫瘍体積から４０％後退させたことは、注目すべきことである。
【０３１６】
実施例９：ホスホスリンダクＶによる肺がんにおけるＮＦ−κＢの阻害
本発明者らは、ＮＦ−κＢ（炎症の主要な調節因子）の、培養されたＡ５４９ヒト肺がん細胞および同じ細胞からのヒト肺がん異種移植片における活性化に対するＰＳ  Ｖの効果を評価した。
【０３１７】
培養されたＡ５４９細胞において、そのＩＣ５０の１〜２倍の濃度のＰＳ  Ｖを６時間、ＮＦ−κＢ活性化を抑制し、電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）によって評価した。本発明者らは、実施例１に記載されたように、ヌードマウスにおいて正常位異種移植片を確立した。類似の様式でこれらのマウスをＰＳ  Ｖで処置した後に、肺組織を、標準的なプロトコルに従って、免疫組織化学によって評価した。本発明者らは、ＮＦ−κＢの活性化をリン酸化によって評価する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）を使用した。図１０は、ＮＦ−κＢの活性化に対するＰＳ  Ｖの阻害効果を提供する。図１０に示される結果は、ＰＳ  ＶがＮＦ−κＢの活性化を抑制することを示す。
【０３１８】
実施例１０：喫煙中の薬物の送達のためのデバイス
図１１Ａは、シガレットホルダおよび薬剤小出し用デバイスを、側面断面で示す。このデバイスは、その右側にシガレット収容チャンバを有する。シガレットがこのシガレット収容チャンバ内で左側にスライドされる場合、この左端は、ばね付勢された薬物含有固体キャリア前進棒を押して、この前進棒を左に駆動し、これにより、このカプセルが、ヒーターセクション内に６時の位置に押される。この薬物は、この移行様式に適した形式であり得る。例えば、ペレット、カプセル、錠剤、微小球、顆粒、微粒子／ナノ粒子であるが、これらに限定されない。この作用はまた、ヒーターを作動させて、薬物の加熱を開始してこの薬物を特定の期間にわたり気化させ、このカプセル全体を気化させる。このシガレットが後に引き込まれると、ばね付勢された薬物カプセル前進棒は、図１２Ａに示される位置まで戻る。薬物装填マガジンは、図１３Ａおよび図１３Ｂに関連して以下に記載される。
【０３１９】
この薬物がヒーターセクションに装填されると、電子制御基板は、このカプセルの加熱およびその気化を引き起こす。燃焼するシガレットからの煙と一緒になって、この気化した薬物は、吸口において、このデバイスの左側の出口に提供される。
【０３２０】
このデバイスは、時刻機構を有するタイマーを備える。この制御基板は、このデバイスの外側の透明窓を通して見えるディスプレイを備える。このディスプレイは、時刻、先の期間（例えば、その日のより早い時刻）の間にどれだけ多くのカプセルが消費されたかを表示し得る。この方法で、毎日か、または他の何らかの期間の終了が監視され得る。いくつかの場合において、薬物の最大量は、毎日または他の期間基準で超過されるべきではない。この限界に達する場合、この電子制御基板は、ヒーター素子の作動を防止し得る。
【０３２１】
このデバイスは、所定の期間中に小分けにされ得る薬物の最大量を制御するための、電子制御基板を備える。
【０３２２】
このデバイスは、加熱素子の作動の持続時間またはその加熱器官を制御するための、電子制御基板を備える。
【０３２３】
このデバイスは、薬物マガジンの位置で分離可能であり、このマガジンの交換を可能にする。透明窓が、このマガジンの全てまたは一部分を囲んで、残っているカプセルを見ることを可能にし得る。このディスプレイはまた、消費されたカプセルおよび残っているカプセルの計数を提供し得る。
【０３２４】
この薬物は、メンテナンスがほとんどまたは全く必要とされないように、残渣をほとんどまたは全く残さないように製剤化される。マガジンが交換されるとき、使用者は、任意の残渣を確認し得、存在する場合には振り出し得る。
【０３２５】
この電子制御基板のための電力は、例えばＡＡＡ型のバッテリであり得るか、または何らかの異なるサイズの、おそらくより小さいものであり得る。その吸口端は、バッテリ交換を可能にするために、取り外し可能である。この制御基板およびディスプレイはまた、バッテリによるエネルギー消費、すなわちバッテリ電圧読み取りを監視し得、そしてバッテリ状態（例えば、このバッテリが交換される必要があるか否か）を示す表示出力を提供し得る。点滅するＬＥＤもまた、このような警告信号を提供し得る。
【０３２６】
この電子制御基板はメモリを有し、このメモリは、各薬物が投与された時刻、現在のマガジンから消費された薬物カプセルの数、使用のためにこのマガジン内に残っている薬物カプセルの数、ならびに小分けにされるべき薬物の型およびその好ましいかまたは作動可能な気化温度などの情報を格納し得る。
【０３２７】
この電子制御基板は、このヒーターを制御し、そして適切な感知および制御回路を通して、このヒーターに提供される電力を、薬物の正しい気化温度に達してこの温度を維持するために制御する。
【０３２８】
図１１Ｂおよび図１２Ｂは、バッテリが中空であり、このバッテリの中心を通る流動通路を提供していること以外は、図１１Ａおよび図１２Ａと類似のデバイスを示す。
【０３２９】
図１１Ｃおよび図１２Ｃは、バッテリ電力が複数のバッテリ（この場合には３個であるが、その数は任意の複数であり得る）として配置されていること以外は、図１１Ａおよび図１２Ａと類似のデバイスを示す。これらのバッテリ間の空間が、流動通路を提供する。
【０３３０】
図１３Ａは、図１１Ａ〜図１１Ｃのデバイスにおいて使用可能な、薬物カプセルマガジンまたはカートリッジを示す。このマガジンは、その外側領域の少なくとも一部分に、円弧状のチャネルを有する。このチャネルは、複数のカプセルを収容し、これらのうちの１０個が図示されている。ばね付勢されたプランジャーが、これらのカプセルの全てを時計回り方向に付勢し、これによって、これらのカプセルは、その下方の位置において、排出のために利用可能である。
【０３３１】
図１３Ｂは、このカプセルカートリッジを断面側面図で示す。２個のカプセルが、その最低位置および最高位置（およそ６時および１２時の位置）で示されるが、図示されない他のカプセルが、これらの２つの位置の間にある。
【０３３２】
マガジンは、薬物を収容するので、薬局によって分配され得る。デバイスまたはホルダは、他の経路で販売され得る。
【０３３３】
これらのデバイスは、異なる種々のマガジンスロットを有して、そのマガジン内の薬物の型に依存する異なる形状のマガジンを受容するように設計され得る。このマガジンは、制御基板が、ヒーターを特定の薬物の適切かつ完全な気化に従事させるための時間および温度を知るために、この制御基板によって読み取られる印を有し得る。
【０３３４】
図１４は、燃焼中の煙草からの煙および気化した薬物を小出しにするように適合されたパイプの断面図である。このパイプは、底部にフィルタを有する煙草チャンバを備える。このフィルタの下方にヒーターがあり、このヒーターは、薬物ポートを通してこのパイプに挿入された薬物カプセルを収容し得る。この薬物ポートはドアを有し、このドアは、図示されるように閉位置に付勢されているが、薬物カプセルがこのポートを通して押されるときに、開く。制御基板およびバッテリは、電力を提供し、そして接続されて、この薬物を気化させるための作動可能な気化温度までこの薬物を加熱するために制御されたエネルギーを、このヒーターに提供する。図１１Ａ〜図１１Ｃに示される実施形態と同様に、このパイプは、薬物マガジン、ディスプレイおよび他の特徴を備え得る。
【０３３５】
このデバイスは、この薬物を、とりわけ、粉末、顆粒、微小球、ナノ／マイクロ粒子の形態で収容し得、これらは、専用の開口部を通して加熱チャンバに直接堆積させられる。
【０３３６】
他の実施形態
本明細書中で言及された全ての刊行物、特許出願、および特許は、本明細書中に参考として援用される。
【０３３７】
記載された本発明の組成物、方法、およびキットの種々の改変およびバリエーションが、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、当業者に明らかになる。本発明は、具体的な実施形態に関連して記載されたが、特許請求の範囲に記載される本発明は、このような具体的な実施形態に過度に限定されるべきではないことが、理解される。実際に、本発明を実施するための記載される方法の、分子生物学、医学、免疫学、薬理学、もしくはウイルス学の分野、または関連する分野の当業者に明らかである改変は、本発明の範囲内であることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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