(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2015508794.tif 000026（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１と同義である）の化合物を調製するための方法であって、ａ）式（ＩＩ）の化合物を、不活性有機溶媒の存在下に、式（ＩＩＩ）（Ｒ4−Ｏ−Ｎ＝Ｏ（ＩＩＩ））（式中、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）の有機亜硝酸エステル、式（ＩＶ）の化合物および不活性有機溶媒の混合物に添加するステップと；ｂ）結果として得られた式Ｖの化合物をＨ2Ｎ−Ｏ−ＣＨ3と反応させることにより式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップと；ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に還元するステップと；ｄ）式ＶＩＩＩの化合物を式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ*はハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1~6アルコキシである）と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む、方法に関する。
2015508794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015508794.tif 000019
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、水素，ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、ハロフェノキシ、ハロフェニル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）＝ＮＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6ハロアルケニルまたはＣ2〜Ｃ6ハロアルケニルオキシであり、
Ｒ3は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2015508794.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同義である）の化合物を、不活性有機溶媒の存在下に、式ＩＩＩ：
Ｒ4−Ｏ−Ｎ＝Ｏ      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ8アルキルである）の有機亜硝酸エステル、式ＩＶ：
【化３】
2015508794.tif 000021
の化合物および不活性有機溶媒を含む混合物に添加するステップと；
ｂ）結果として得られた式Ｖ：
【化４】
2015508794.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同義である）の化合物を式ＶＩ：
Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＣＨ3      （ＶＩ）
のＯ−メチル−ヒドロキシルアミンと反応させることにより式ＶＩＩ：
【化５】
2015508794.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同義である）の化合物を得るステップと；
ｃ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ： 
【化６】
2015508794.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同義である）の化合物に還元するステップと；
ｄ）式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸ：
【化７】
2015508794.tif 000025
（式中、Ｒ*はハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1〜6アルコキシである）の化合物と反応させることにより式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１種が水素とは異なる、式Ｉの化合物を調製するための請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１種がハロゲンである、式Ｉの化合物を調製するための請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がクロロである、式Ｉの化合物を調製するための請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＲがＣ4〜Ｃ7アルキルである、式Ｉの化合物を調製するための請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボキサミドを調製するためのプロセス、特に、フェニルが置換された（ｐｈｅｎｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシ−［１−メチル−２−フェニル−エチル］−アミドの調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルが置換された３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシ−［１−メチル−２−フェニル−エチル］−アミドおよびこれらが殺菌作用を有することが、例えば国際公開第２０１０／０６３７００号パンフレットに記載されている。
【０００３】
国際公開第２０１０／０６３７００号パンフレットから、その反応スキーム１に従い、市販の２，４，６−トリ置換安息香酸（式ＩＶａ）を出発物質としてフェニル置換３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシ−［１−メチル−２−フェニル−エチル］−アミド（Ｉａ）を調製することが知られている。この出発物質は、特にＲがクロロを表す場合は非常に高価であり、したがって、この周知のプロセスは、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシ−［１−メチル−２−フェニル−エチル］−アミドの大規模製造にはさほど適していない。この先行技術のプロセスのさらなる欠点は、反応工程数が非常に多いため、プロセスの経済性が悪いことにある。
【０００４】
スキーム１に、式ＩＩａの化合物（この化合物を対応するピラゾール誘導体と反応させることによって、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシ−［１−メチル−２−フェニル−エチル］−アミド誘導体（Ｉａ）を得ることができる）の合成を示す。
【０００５】
開示されている反応工程は次の通りである：
ａ）（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）および（ＩＸａ）；
ｂ）（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）、（Ｘａ）および（ＩＸａ）；
ｃ）（Ｖａ）、（ＸＩａ）、（ＸＩＩａ）、（Ｘａ）および（ＩＸａ）または
ｄ）（Ｖａ）、（ＸＩａ）、（ＸＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）および（ＩＸａ）。
反応スキーム１：先行技術のプロセス（Ｒは有機置換基）：
【化１】
2015508794.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、知られているプロセスの欠点を回避し、反応工程数がより少ない経済的に有利な方法で上記化合物を高収率かつ高品質で調製することを可能にする、フェニルが置換された３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシ−［１−メチル−２−フェニル−エチル］−アミドを製造するための新規なプロセスを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明に従い、式Ｉ：
【化２】
2015508794.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、ハロフェノキシ、ハロフェニル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）＝ＮＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6ハロアルケニルまたはＣ2〜Ｃ6ハロアルケニルオキシであり、
Ｒ3は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式ＩＩ：
【化３】
2015508794.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同義である）の化合物を、不活性有機溶媒の存在下に、式ＩＩＩ：
Ｒ4−Ｏ−Ｎ＝Ｏ      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）の有機亜硝酸エステル、式ＩＶ：
【化４】
2015508794.tif 000006
の化合物および不活性有機溶媒を含む混合物に添加するステップと；
ｂ）結果として得られた式Ｖ：
【化５】
2015508794.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同義である）の化合物を式ＶＩ：
Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＣＨ3      （ＶＩ）
のＯ−メチル−ヒドロキシルアミンと反応させることにより式ＶＩＩ：
【化６】
2015508794.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同義である）の化合物を得るステップと；
ｃ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ：
【化７】
2015508794.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同義である）の化合物に還元するステップと、
ｄ）式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸ：
【化８】
2015508794.tif 000010
（式中、Ｒ*は、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1〜6アルコキシである）の化合物と反応させることにより式Ｉの化合物を得るステップと
を含むプロセスが提供される。
【０００８】
ａ）国際公開第００／３４２２９号パンフレットには、式ＩＩのアニリンをジアゾ化し、結果として得られたジアゾニウム塩を式ＩＶの酢酸イソプロペニルと反応させることによる、式Ｖのケトンを調製するためのプロセスが記載されている。このプロセスの欠点は、反応混合物中に非常に反応性の高いジアゾニウム塩が蓄積することにある。ジアゾニウム塩は、一般に、急速かつ制御不能な分解および爆発を招く可能性のある、熱、光、衝撃、静電気および乾燥等の物理的作用因子に敏感である。
【０００９】
さらなる欠点は、この反応を行うためには２種類の異なる設備が必要になることにある。
【００１０】
本発明によるプロセスは、容易に入手可能な出発物質を使用し、ジアゾニウム塩を分離する必要もジアゾニウム塩が蓄積することもないので、式Ｉの化合物の大規模調製に特に適している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Ｖの化合物は、好ましくは、式ＩＩのアニリンを式ＩＶの酢酸イソプレニル、式ＩＩＩの有機亜硝酸エステルおよび溶媒の混合物に加えることによるワンポット反応によって調製することができる。好ましい式ＩＩＩの化合物においては、Ｒ4はＣ4〜Ｃ7アルキルである。好ましい亜硝酸エステルは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび亜硝酸ｔｅｒｔ−アミルである。
【００１２】
式ＩＶの酢酸イソプレニル、式ＩＩＩの有機亜硝酸エステルおよび溶媒の混合物は、生成物の収率および／または品質を向上させるのに有利となり得る銅化合物をさらに含むことができる。好ましい銅化合物は、ＣｕＯ、ＣｕＣｌ2またはＣｕＳＯ4である。銅化合物の量は、好ましくは、式ＩＩのアニリンに対し１〜２０ｍｏｌ％である。反応に有利な温度は−１０℃〜５０℃である。このプロセスステップにはジアゾニウム塩の単離も蓄積も不要である。有利には、式ＩＩのアニリンと、式ＩＶの酢酸イソプレニルおよび式ＩＩＩの有機亜硝酸エステルの混合物には同一の溶媒が使用される。好適な不活性有機溶媒は、例えば、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ））またはニトリル（例えば、アセトニトリル）である。好ましい溶媒はアセトンおよびアセトニトリルである。反応に銅を使用しない方が銅の廃棄物を回避することができるので環境に有利となる可能性がある。したがって、このプロセスの変形形態は、本発明の好ましい実施形態の１つである。
【００１３】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は知られているかまたは当該技術分野においてよく知られている方法に従い調製することができる。式ＩＩの化合物の幾つか、例えば、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がクロロである式ＩＩの化合物が市販されている。式ＩＶの酢酸イソプレニルも市販されている。
【００１４】
ｂ）式ＶＩＩの化合物は、好ましくは、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの塩、好ましくは塩酸塩を水溶液として、メタノールやエタノール等の不活性溶媒中の式Ｖの化合物に添加することによるワンポット反応により調製することができる。この反応に有利な温度は１０〜９０℃、好ましくは４０〜６０℃である。式ＶＩＩの化合物は、さらにヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはトルエン等の好適な溶媒中に抽出することにより精製することができる。
【００１５】
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を、有機酸（酢酸等）等または有機アルコール（メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等）等の好適な溶媒中において、任意選択で強酸（塩化水素または硫酸等）の存在下に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等のボラン試薬、ボランの錯体、例えばボランと有機アミンとの錯体（ボランとトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンまたは５−エチル−２−メチルピリジンとの錯体等）で処理することにより還元を行うことによって得ることができる。
【００１６】
式ＶＩＩＩの化合物はまた、式ＶＩＩの化合物を、好適な溶媒中の遷移金属（Ｐｔ等）を含む触媒の存在下、かつ有機アルコール（メタノールまたは酢酸等）等の溶媒中の少なくとも１モル等量の強酸（塩化水素または硫酸）の存在下に水素化することによって調製することもできる。好適な温度としては、−１０〜６０℃、好ましくは−１０〜３０℃が挙げられ、水素圧としては０〜０．１ＭＰａ、好ましくは０．３〜０．５ＭＰａ、特に０．１〜３ＭＰａ、好ましくは０．２〜１ＭＰａが挙げられる。
【００１７】
ｄ）式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物と式（ＩＸ）の化合物とを、式ＩＸの化合物を有利には１：１〜１：１．２の比で過剰にして反応させることによって調製される。Ｒ*は、好ましくはクロロである。反応は、有利には、不活性溶媒中で塩基の存在下に行われる。この種の好適な溶媒は、例えば、ジクロロメタン、キシレン、トルエンまたは酢酸エチル、好ましくはキシレンである。好適な塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、水酸化（ｈｙｄｒｏｘｙｄｅ）ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジン、特に好ましい塩基は水酸化（ｈｙｄｒｏｘｙｄｅ）ナトリウムおよびトリエチルアミンである。
【００１８】
本発明によるプロセスは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１種が水素とは異なる式Ｉの化合物の製造に特に好適である。
【００１９】
本発明によるプロセスは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１種がハロゲンである式Ｉの化合物の調製に特に好適である。
【００２０】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がハロゲン、特に、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がクロロであるさらなる式Ｉの化合物を有利には調製することができる。
【００２１】
本発明によるプロセスの中間体として有利には調製することができる式Ｖの化合物を表１に示す。
【００２２】
【表１】
2015508794.tif 000011
【実施例】
【００２３】
調製例：
実施例Ｐ１：１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（化合物ＣＡＳ  １２２８２８４−８６−３）の調製
【化９】
2015508794.tif 000012
機械的撹拌機、冷却管（ｃｏｏｌｉｎｇ  ｆｕｎｎｅｌ）、滴下漏斗および温度計を備えた１．５ｌ容のスルホン化フラスコにアセトン（２４０ｍｌ）を装入し、窒素中、周囲温度で、酢酸イソプロペニル（６６ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｌ、０．３０ｍｏｌ）および硫酸銅五水和物（２．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加えた。得られた淡緑青色の懸濁液を１５分間周囲温度で撹拌した。２，４，６−トリクロロアニリン（４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）をアセトン（３２０ｍｌ）に溶解した溶液を２時間かけて滴下した。添加の最中に気泡の発生が認められ、温度が３０℃に上昇し、混合物が緑色に変化した。添加から１時間後、琥珀色の溶液が得られた。混合物を６時間撹拌した。反応が完了したことをＧＣ−ＭＳで確認した。粗生成物の混合物を減圧濃縮してアセトンのほとんどを除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、１Ｍの塩酸（２×３００ｍｌ）、水（２×３００ｍｌ）、炭酸カリウム溶液（３００ｍｌ）、次いで水（３００ｍｌ）で洗浄した。塩基性の水相（ａｑｕｅｏｕｓ）を合一し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で再び抽出した。有機相（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を合一して硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮することにより、１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（５３ｇ）の粗生成物を暗褐色の油状物として得た。粗成生物を再び酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム（３００ｍｌ）、１Ｍの塩酸（１００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させることによって、１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンの粗生成物４９ｇを暗褐色の油状物として得た。これは結晶化した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．３４（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００２４】
実施例Ｐ２：１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンの調製
【化１０】
2015508794.tif 000013
機械的撹拌機、冷却管、滴下漏斗および温度計を備えた５０ｍｌ容の３つ口フラスコにアセトニトリル（１０ｍｌ）を装入し、窒素中、周囲温度で、酸化第一銅（１．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（１３．６ｍｌ、０．１２５ｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｍｌ、０．０１２５ｍｏｌ）を加えた。得られた赤色の懸濁液を１５分間周囲温度で撹拌した。４−ブロモ−２，６−ジクロロアニリン（２．０ｇ、０．００８３ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解した溶液を２０分間かけて滴下した。添加の最中に気泡の発生が認められた。混合物を４０℃で２０時間撹拌した。赤色の粗生成物の混合物をセライトを通過させることにより固体粒子を除去し、減圧濃縮することにより褐色の固体を得た。残渣をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解し、水（２×５０ｍｌ）および食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することにより１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンの粗生成物（２．３ｇ）を暗褐色の油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．５０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００２５】
実施例Ｐ３：１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−プロパン−２−オンの調製
【化１１】
2015508794.tif 000014
撹拌機、冷却管、滴下漏斗および温度計を備えた５０ｍｌ容の３つ口フラスコにアセトニトリル（２０ｍｌ）を装入し、窒素中、周囲温度で酢酸イソプロペニル（３１ｇ、０．３１ｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−アミル（３．６ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。２，４，６−トリクロロアニリン（４．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した溶液を２５分間かけて滴下した。この添加によって発熱が起こり、添加の最中に気泡の発生が認められた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を５５℃、１１ｍｂａｒで留去した。残渣にジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ）で洗浄した。水相をさらなるジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合一した後、減圧濃縮することによって１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（６．７ｇ、３４．８％ＧＣ、収率４８％）の粗生成物を暗褐色の油状物として得た。
【００２６】
実施例Ｐ４：１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−プロパン−２−オンＯ−メチル−オキシム（化合物ＣＡＳ  １２２８２８４−８９−６）の調製
【化１２】
2015508794.tif 000015
実施例Ｐ１に記載した通りに調製した１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンの粗生成物（１２ｇ、０．０５０ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、ピリジン（６．８ｍｌ、０．０８４ｍｏｌ）、次いでＯ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．７０ｇ、０．０８０ｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、残渣を１Ｎの塩酸（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合一し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸発させることによって１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンＯ−メチル−オキシムのＥ／Ｚ体混合物の粗生成物（１２．３ｇ、９２％）を得た。これを次の還元ステップに用いるために溶解（ｔａｋｅｎ  ｕｐ）した。
【００２７】
実施例Ｐ５：１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−プロパン−２−オンＯ−メチル−オキシム（化合物ＣＡＳ  １２２８２８４−８９−６）の調製
【化１３】
2015508794.tif 000016
１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（２７３ｇ、１．１１８ｍｏｌ）をメタノール（５４４ｇ）に周囲温度で懸濁させた。次いで、得られた懸濁液を撹拌しながら５０℃の温度に加熱した（固体のほとんどが溶解する）。次いでＯ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩の３０％水溶液（３５８ｇ、１．２８６ｍｏｌ）を、温度を５０〜５２℃の間に維持しながら３０〜６０分以内に供給した。Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する過程で反応マスが２相系に変化した（液−液）。Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩供給の終わりに３０％ＮａＯＨ（２６４ｇ、１．９８１ｍｏｌ）をゆっくりと添加しながらｐＨを４〜５に調整した。次いで混合物を５０〜５２℃で１〜２時間撹拌することにより反応を完了させた。次いで、３０％ＮａＯＨ（８．５ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を添加することによりｐＨを７〜８に調整した。
【００２８】
Ｅ／Ｚ異性体の２：１混合物である生成物を反応マスの下層の油状層として分離した（収率約９５％）。
【００２９】
任意選択で、生成物を好適な溶媒（例えば、ヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン）で抽出することができる。求められる品質に応じて、結果として得られた有機相を水で洗浄することにより残留している塩化ナトリウムを除去する。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１（ｓ，３Ｈ，副異性体），１．８２（ｓ，３Ｈ，主異性体），３．６２（ｓ，３Ｈ，主異性体），３．７４（ｓ，２Ｈ，主異性体），３．８０（ｓ，３Ｈ，副異性体），３．８９（ｓ，２Ｈ，副異性体），７．６４（ｓ，２Ｈ，主異性体），７．７０（ｓ，２Ｈ，副異性体）。
【００３０】
実施例Ｐ６：Ｏ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−エチル］−ヒドロキシルアミン（化合物ＣＡＳ  １２２８２８４−７８−３）の調製
【化１４】
2015508794.tif 000017
ａ）シアノ水素化ホウ素ナトリウム：
実施例Ｐ４に記載した通りに調製した１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンＯ−メチル−オキシムの粗生成物（１２．３ｇ、０．０４６ｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．１ｇ、０．０９７ｍｏｌ）を少量ずつ１２〜１５℃で加えた。反応マスを周囲温度で１８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことを確認した後、溶媒を減圧蒸発（トルエンと一緒に２回共蒸発）させた。得られた残渣を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合一して水（２×１００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を蒸発させることによってＯ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−エチル］−ヒドロキシルアミンの粗生成物（１２．３ｇ、１００％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９１−０．９３（ｄ，３Ｈ），２．７２−２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．９８−３．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ）。
【００３１】
ｂ）トリエチルアミノボラン
実施例Ｐ４に記載した通りに調製された１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンＯ−メチル−オキシム（５３．９ｇ、９９％ａｓｓａｙ、０．２０ｍｏｌ）のメタノール（１００ｇ）溶液を、外部冷却を行うことにより内部温度を２０〜３０℃に維持しながら塩化水素ガス（２２．０ｇ、０．６０ｍｏｌ）を加えた。無色の懸濁液が得られた。反応混合物を１５℃に冷却し、トリエチルアミノボラン（ボラン−トリエチルアミン錯体、２７．６ｇ、９６％ａｓｓａｙ、０．２３ｍｏｌ）を６０分間かけて添加し、その間、内部温度を１５℃に維持した。反応マスをさらに２時間撹拌することにより混合物を周囲温度まで昇温させた。その後のＨＰＬＣでは出発物質をほとんど検出することができなくなった。次いで反応混合物を予備加熱した（８５℃）水（１２６ｇ）に３０分間かけて添加した。一定のペースで気体流が発生した。同時に溶媒を蒸留した。加熱を継続し、温度をさらに１時間８５〜９０℃に維持した。最終的に気体が生成しなくなった。得られた混合物を２０〜２５℃に冷却した。水酸化ナトリウム（３０％水溶液、５６．５ｇ、０．４２ｍｏｌ）をｐＨが７．２〜７．７になるように慎重に加えた。得られた混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２５ｍｌ）で抽出した。相を分離させた。（下層の）水相を分離した。（上層の）有機相を水（２×１００ｇ）で洗浄し、蒸発させた。Ｏ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−エチル］−ヒドロキシルアミン（５３．９ｇ、９７．８％ａｓｓａｙ、収率９８．０％）を透明な油状物として得た。
【００３２】
ｃ）Ｐｔ／Ｈ2
実施例Ｐ３に記載された通りに調製された１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンＯ−メチル−オキシム（５４．２ｇ、９８．４％ａｓｓａｙ、０．２０ｍｏｌ）の酢酸（１１５ｇ、１．９２ｍｏｌ）溶液に、硫酸（２２．５ｇ、９６％ａｓｓａｙ、０．２２ｍｏｌ）を、混合物が２０〜２３℃を維持することができるような速度で加えた。炭素上白金（５．９ｇ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｆ１０１  Ｎ／Ｗ  ５％、水湿潤品、Ｐｔ２．３２％ａｓｓａｙ）を加えた。得られた混合物をオートクレーブに移し替えた後、密閉して水素（０．８ＭＰａ）で加圧した。オートクレーブの撹拌機を始動させ、水素圧を０．８ＭＰａに維持した。水素がそれ以上消費されなくなったら（通常は５時間後）、撹拌を停止することにより水素化を停止した。圧力を解放し、オートクレーブを窒素雰囲気に変えた。不均一触媒を除去するために水素化混合物を濾過した。濾液に水（２２０ｇ）を加えてｐＨプローブを取り付けた。水酸化ナトリウム水溶液（３０４ｇ、３０％ａｓｓａｙ、２．２８ｍｏｌ）をｐＨが９を超えるまで加えた。得られた混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。相を分離させた。（下層の）水相を分離して廃棄した。有機相を水（２×２５０ｇ）で洗浄して蒸発乾固させた。Ｏ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−エチル］−ヒドロキシルアミン（５３．０ｇ、９３．７％ａｓｓａｙ、収率９２．４％）の粗生成物を透明な油状物として得た。
【００３３】
実施例Ｐ７：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−エチル］−アミド（化合物ＣＡＳ  １２２８２８４−６４−７）の調製
【化１５】
2015508794.tif 000018
変形法ａ）：
実施例Ｐ５ａに記載された通りに調製されたＯ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−エチル］−ヒドロキシルアミン（１２．３ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（７．７ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた後、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（９．１ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。酸塩化物の添加が完了した後、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認した後、反応マスを１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）、次いで１ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）、次いで水（２×１００ｍｌ）、最後に食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。結果として得られた粗生成物である粘着性を有する暗色油状物２０．５ｇを６０〜１２０μメッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出液として回収することにより３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−エチル］−アミド（７．９ｇ、４１％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ．ｐ：１１０〜１１２℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３８−１．３９（ｄ，３Ｈ），３．２０−３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．３２−３．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２９（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+４２６／４２８／４３０。
【００３４】
変形法ｂ）：
実施例Ｐ５ａに記載された通りに調製されたＯ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−エチル］−ヒドロキシルアミン（１２．３ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のキシレン（９０ｇ）溶液にトリエチルアミン（５．６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた後、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（４０．１ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を７０℃で２時間かけて加えた。酸塩化物の添加が完了した後、混合物を７０℃で２時間撹拌した。この溶液を水で２回洗浄し、揮発性物質を有機層から減圧除去した。結果として得られた粗生成物２３．６ｇ（粘着性を有する暗褐色の油状物）をキシレン１６ｇおよびメチルシクロヘキセン３６ｇの混合物から結晶化させることにより精製することによって３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−エチル］−アミド（１７．０ｇ、９１．５％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ．ｐ：１１５〜１１６℃。
【００３５】
変形法ｃ）：
実施例Ｐ５ａに記載された通りに調製されたＯ−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−エチル］−ヒドロキシルアミン（３．９２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のキシレン（３０ｇ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３０％、２．３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（３．２ｇ、０．０４６ｍｏｌ）をキシレン（１０ｇ）に溶解した溶液と同時に５６℃で２時間かけて添加した。酸塩化物の添加が完了した後、混合物を５６℃で２時間撹拌した。溶液を水で２回（１０ｇおよび５ｇ）洗浄し、有機層から揮発性物質を減圧除去した。得られた粗生成物７．４ｇ（粘着性を有する暗褐色の油状物）をキシレン（７ｇ）およびメチルシクロヘキセン（１４ｇ）の混合物から結晶化させることにより精製することによって３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メトキシ−［１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−エチル］−アミド（５．３ｇ、８７．８％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ．ｐ：１１５〜１１６℃。
【国際調査報告】
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