(57)【要約】  本発明は、化合物、HIVを含めたウイルス性障害の処置または予防におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2015531391.tif 000396
[式中:
-  R1は、同一でありまたは異なり、ハロゲン原子; -CF3;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル; C3〜C6シクロアルキル、-CH2OH;または-CH2-O-CH3を独立して表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルキニル;直鎖状または分枝状C1〜C8ヘテロアルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8ヘテロアルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8ヘテロアルキニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環; C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環); C1〜C8ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環); C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC4〜C7複素環); C1〜C8ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC4〜C7複素環);ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ビシクロ[2.2.1]ヘプテン;ビシクロ[2.2.2]オクタン;あるいはビシクロ[2.2.1]オクテンを表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール; C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  少なくとも1つのT5によって置換されまたは置換されていないR4は、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)a-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)a-C3〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-C3〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b S(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子; NT3; S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  aは、0または1を独立して表し、
-  bは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R4がtBuを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルキニル; C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的または全体的不飽和の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2-CH3;-CH-(CH3)2;-CH2-CH2-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)a-C1〜C6 シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-(C1〜C6シクロアルキル);-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b-S(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子; NT3; S=O;またはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;またはメチルを独立して表し、
-  aは、0または1を独立して表し、
-  bは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
式(A)、(B)、(C)または(D)
【化２】
2015531391.tif 000397
【化３】
2015531391.tif 000398
[式中
-  h、i、j、k、m、n、o、p、q、sおよびtは、0、1または2を独立して表し、
-  c、d、e、f、g、l、rおよびuは、0または1を独立して表し、
-  Vは、置換または非置換の、飽和、部分的または全体的不飽和の炭素環または飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環を表し、
-  Wは、置換または非置換の、飽和、部分的不飽和の炭素環または飽和、部分的不飽和の複素環を表し、
-  Zは、置換または非置換のシクロプロピルを表し、
-  Q1は、CR5またはNを表し、
-  Q2は、CR6またはNを表し、
-  Q3は、CR7またはNを表し、
-  Q4は、CR8またはNを表し、
-  Q5は、CR9またはNを表し、
-  Q6は、CR10、C=O、N、NR10、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q7は、CR11、C=O、N、NR11、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q8は、CR12、C=O、N、NR12、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q9は、CR13、C=O、N、NR13、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q10は、C、CR14またはNを表し、
-  Q11は、C、CR15、C=O、N、NR15、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q12は、C、CR16、C=O、N、NR16、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q13は、C、CR17、C=O、N、NR17、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q14は、C、CR18、C=O、N、NR18、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q15は、C、CR19、C=O、N、NR19、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q16は、C、CRまたはNを表し、
-  R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56およびRは、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2-CH3;-CH-(CH3)2;-CH2-CH2-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)a-C1〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-(C3〜C6シクロアルキル);-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b S(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;メチル;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、シクロプロピルを形成し、
-  R1、R3、X、a、bおよびT3からT6は、請求項1から3に規定の化合物と同様に独立して規定されている]
の、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、
-  直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;
-  直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;
-  C3〜C6シクロアルキル;または
-  -CH2OH
を表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2が、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルキニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員または6員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員または6員の複素環;全体的不飽和6員炭素環と縮合されている芳香族6員複素環;部分的または全体的不飽和の6員複素環と縮合されている芳香族6員複素環;部分的もしくは全体的不飽和の6員複素環と縮合されている芳香族6員炭素環;あるいはC1〜C8アルキル-(芳香族C6炭素環)を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール; C5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニルを表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;-(X)a-C1〜C6アルキル;-(X)a-C1〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-(C1〜C6シクロアルキル);-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2NT3T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、または任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、シクロプロピルを形成し、
-  Xは、酸素原子を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;または分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルを独立して表し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、
-  aは、0または1を独立して表し、
-  bは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ベンゼンスルホンアミド-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-4-アミノカルボニルフェニル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(メチルアミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[3-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  ;2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(カルボキサミドフェン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ジメチルカルボアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アセトアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-[4-(アセトアミドメチル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-[4,5-ビス(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-フェニル-チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(6-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(6-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(5-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  [4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸;
-  [4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸;
-  2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-エトキシ酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(キノリン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-{5-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-(2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリミジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-   2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(フラン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]チオフェン-3-イル]酢酸;2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]- 5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1,3-チアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(シクロペンテン-1-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(5-クロロ-4-メチル-イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-メチルイソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2-チアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(イソチアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-ピロリジノン)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(シクロプロピル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-プロピル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ベンジル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-(メチレンシクロプロピル)-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(シクロヘキセン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-[5-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(フェニルエチル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-プロピル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(2-プロペニル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[4-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]酢酸;または
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-メチルベンズアミド-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸
からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬品として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
レトロウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
HIV感染の予防または処置のために使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
活性成分としての請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
少なくともさらなる抗ウイルス剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項14または15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
レトロウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項14または16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
HIVに感染しているまたは感染するリスクを有する哺乳動物におけるHIV感染の処置のために使用するための、請求項14から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、HIVを含めたウイルス性障害の処置または予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、そのような化合物の調製のための方法にも関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明は、そのような化合物の治療的に効果的な量の投与によるウイルス感染の処置にも関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染に起因する疾患である。HIVは、霊長類レンチウイルスのサブクラスに属するレトロウイルスである。HIVの2つの型は、HIV-1およびHIV-2と同定されている。HIV-1は、世界におけるAIDSの地球規模の流行の大部分の原因であり、実質的にあらゆる国が実例を報告している。
【０００３】
現在では、HIV感染した患者は、異なるクラスに属するいくつかの薬物の組合せに頼る高活性抗レトロウイルス療法(HAART)で処置される。2003年まで、全ての承認された抗HIV薬物は、2つのウイルス酵素の触媒活性の阻害剤、逆転写酵素(RT)阻害剤およびプロテアーゼ(PR)阻害剤であった。逆転写酵素阻害剤としては、2つの異なるクラス、ヌクレオシド/ヌクレオチドRT阻害剤(NRTI)および非ヌクレオシドRT阻害剤(NNRTI)が挙げられる。2003年に、新たなクラスの抗レトロウイルス薬(ARV)、融合阻害剤(エンフビルチド)が導入された(Cerviaら、Clin Infect Dis.、2003、37(8):1102〜6頁)。そして最近、2007年に、ARVの2つの他のクラス、CCR5共受容体を標的にする侵入阻害剤(マラビロク(Pfizer社))、およびインテグラーゼ阻害剤(ラルテグラビル(Merck社)) (Hughesら、J Infect.、2008、57(1):1〜10頁)が承認された。これらの3つの新規な薬物は、RTおよびPR阻害剤への多耐性に起因する治療不全における患者を処置するのに非常に有用であったが、これらの薬物に対する耐性変異がすでに報告されている。
【０００４】
これらの強力な抗HIV薬の開発は、HIV感染した人々がより長く生きること、およびより高い生活の質の恩恵を受けることを可能にしてきたが、これらの薬物がHIV感染を治癒しないことは明らかである。さらに、それらの使用の延長は、しばしば、著しい毒性および薬物耐性ウイルスの出現をもたらす。重要なことに、感染の過程において早期に潜伏リザーバー(latent reservoirs)を樹立するHIVの能力は、集中的薬物治療および激しい抗ウイルス免疫応答に直面してもウイルスの存続を確実にする。
【０００５】
したがって、現存の薬物への耐性の問題を克服するとともに処置効率を改善するための新規な抗HIV治療または薬剤の開発が継続的に必要である(Daar ES、Top HIV Med、2008、16(4):110〜6頁; De Clercq E、Expert Opin Emerg Drugs. 2008、13(3):393〜416頁)。
【０００６】
Christらの文献(Christら.、Nat. Chem. Biol.、2010、6: 442頁)および文書WO 2007/131350、WO 2009/062285、WO 2009/062288、WO 2009/062289、WO 2009/062308、WO 2010/130034、WO 2010/130842またはWO 2011/015641は、抗HIV剤として部分的または全体的不飽和の6員複素環式誘導体を記載している。
【０００７】
文献US 5 910 506は、抗HIV剤としてイミダゾール誘導体を記載している。
【０００８】
それは、抗HIV剤としての5員の炭素環式または複素環式の誘導体としても知られている。
【０００９】
驚くべきことに、本発明者らは、従来技術化合物との比較において、特にHIVに対して、改善された抗ウイルス活性を有する化合物を同定および調製した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO 2007/131350
【特許文献２】WO 2009/062285
【特許文献３】WO 2009/062288
【特許文献４】WO 2009/062289
【特許文献５】WO 2009/062308
【特許文献６】WO 2010/130034
【特許文献７】WO 2010/130842
【特許文献８】WO 2011/01564
【特許文献９】US 5 910 506
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Cerviaら、Clin Infect Dis.、2003、37(8):1102〜6頁
【非特許文献２】Hughesら、J Infect.、2008、57(1):1〜10頁
【非特許文献３】Daar ES、Top HIV Med、2008、16(4):110〜6頁
【非特許文献４】De Clercq E、Expert Opin Emerg Drugs. 2008、13(3):393〜416頁
【非特許文献５】Christら.、Nat. Chem. Biol.、2010、6: 442頁
【非特許文献６】J.A.C.S、2012、134、6528〜6531頁
【非特許文献７】Adachiら、J Virol、1986、59(2): 284〜91頁
【非特許文献８】Lopezら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2006、103(40):14947〜52頁
【非特許文献９】Gregg S. Jonesら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2009、53 (3): 1194〜1203頁
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、上述されている問題および欠点を全体的または部分的に解決することができる化合物に関する。
【００１３】
本発明は、抗ウイルス剤、特に抗レトロウイルス剤、より詳細には抗HIV化合物を提供する。
【００１４】
本発明による化合物は、本明細書において詳述されているHIV-1複製アッセイによって判定されるHIV複製の阻害剤である。これらの化合物は、したがって、宿主感染した細胞へのウイルスの複製を阻害することによって、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えばHIV感染、または他のウイルス病原性の疾患または障害を処置または予防するための有用な薬剤である。
【００１５】
そのため、本発明による化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の処置および/または予防のために、より具体的にはヒトにおけるHIVの処置および/または予防のために使用することができる新たな強力な抗ウイルス化合物の有用なクラスを構成する。
【００１６】
本発明は、さらに、医薬品(医薬)としてのそれらの使用のためのそのような化合物、医薬品(医薬)としての、より具体的には抗ウイルス剤としてのそのような化合物の使用、およびウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えば、以下に限定されないが、ヒトにおけるHIVを処置および/または予防するための医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。
【００１７】
本発明は、活性成分としてのそのような化合物および少なくとも薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。この医薬組成物は、さらに、少なくともさらなる抗ウイルス剤を含む。
【００１８】
本発明は、任意選択により少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤との組合せにおける、抗ウイルス有効量のそのような化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００１９】
本発明は、さらに、ウイルス感染の予防および/または処置、好ましくはレトロウイルス感染の予防および/または処置、より好ましくはHIV感染の予防および/または処置のために使用するための、そのような医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明は、さらに、HIVに感染しているかまたは感染するリスクを有する哺乳動物におけるHIV感染の処置のために使用するための、そのような医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明は、任意選択により1種または複数の他の抗ウイルス剤との組合せにおける1種または複数のそのような化合物を、それを必要とする患者に投与することによる、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えば、以下に限定されないが、ヒトにおけるHIVの処置または予防の方法にも関する。
【００２２】
本発明は、HIVの複製が阻害される条件下で1種または複数のそのような化合物の有効量にウイルスを曝露することを含む、HIVの複製を阻害する方法にも関する。
【００２３】
本発明は、式(I):
【００２４】
【化１】
2015531391.tif 000002
【００２５】
[式中:
-  R1は、同一でありまたは異なり、ハロゲン原子; -CF3;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル; C3〜C6シクロアルキル、-CH2OH;または-CH2-O-CH3を独立して表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルキニル;直鎖状または分枝状C1〜C8ヘテロアルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8ヘテロアルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8ヘテロアルキニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環; C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環); C1〜C8ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環); C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC4〜C7複素環); C1〜C8ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC4〜C7複素環);ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ビシクロ[2.2.1]ヘプテン;ビシクロ[2.2.2]オクタン;あるいはビシクロ[2.2.1]オクテンを表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール; C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  少なくとも1つのT5によって置換されまたは非置換されていないR4は、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)a-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)a-C3〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-C3〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b S(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナル（geminal）T2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子; NT3; S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  aは、0または1を独立して表し、
-  bは、0、1、2または3を独立して表す]
による構造を有する5員複素環を含む化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明は、式(I)
[式中:
-  R1は、-CF3;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル、C3〜C6シクロアルキル;または-CH2OHを表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルキニル;直鎖状または分枝状C1〜C8ヘテロアルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8ヘテロアルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8ヘテロアルキニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環; C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環); C1〜C8ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環); C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC4〜C7複素環); C1〜C8ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC4〜C7複素環)を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール; C5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニルを表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT5によって置換されているR4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)a-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)a-C3〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-C3〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b S(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子; NT3; S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  aは、0または1を独立して表し、
-  bは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩も提供する。
【００２７】
本発明は、式(I)
[式中:
-  R1は、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール、またはC3〜C7シクロアルケニルを表し、
-  R4は、直鎖状または分枝状C1〜C6-アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  T1は、水素原子、ハロゲン原子;アルキル;-(X)a-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)a-C3〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b S(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状または分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状または分枝状C1〜C3アルキル;シクロプロピルまたは-CNを表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子; NT3; S=OまたはS(O)2を表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  aは、0または1を表し、
-  bは、0、1、2または3を表す]
による構造を有する、5員複素環を含む化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、異性体、互変異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
特定の実施形態または好ましい実施形態に記載されている場合でも、本発明は、そのような特定の実施形態または好ましい実施形態に限定されると理解されるべきではない。
【００２９】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、非環式鎖、直鎖状鎖または分枝状鎖のアルキル基を指す。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、単環式または多環式の飽和炭化水素基を指す。
【００３１】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、少なくとも別の飽和、不飽和または芳香族の炭素環と縮合することができる、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環基を指す。
【００３２】
「炭素環」という用語は、本明細書で使用される場合および別段に規定されていない限り、単独または別の基との組合せのいずれかで、特に3員から8員の飽和、不飽和または芳香族の環式基を指し、ここで、該環員の全てが炭素原子であり、該基は少なくとも別の炭素環と縮合することができる。
【００３３】
「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、特に少なくとも1つのN、OまたはSを含めた3個から18個の原子の飽和、不飽和または芳香族の環系を意味し、該環系は、少なくとも別の炭素環または複素環と縮合することができる。
【００３４】
「アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の炭素環)」または「アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環)」という用語は本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せにおいて、アルキル部分の炭素原子に結合された水素原子の1つが飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の炭素環基あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環基によってそれぞれ置き換えられているアルキル基を指す。
【００３５】
「アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の炭素環)」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル-(飽和炭素環)、アルキル-(部分的不飽和炭素環)、アルキル-(全体的不飽和炭素環)またはアルキル-(芳香族炭素環)を意味する。
【００３６】
「アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環)」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル-(飽和複素環)、アルキル-(部分的不飽和複素環)、アルキル-(全体的不飽和複素環)またはアルキル-(芳香族複素環)を意味する。
【００３７】
「ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の炭素環)」または「ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環)」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せにおいて、ヘテロアルキル部分の炭素原子またはヘテロ原子に結合された水素原子の1つが、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族炭素環基あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環基によって、それぞれ置き換えられているヘテロアルキル基を指す。
【００３８】
「ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の炭素環)」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアルキル-(飽和炭素環)、ヘテロアルキル-(部分的不飽和炭素環)、ヘテロアルキル-(全体的不飽和炭素環)またはヘテロアルキル-(芳香族炭素環)を意味する。
【００３９】
「ヘテロアルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環)」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアルキル-(飽和複素環)、ヘテロアルキル-(部分的不飽和複素環)、ヘテロアルキル-(全体的不飽和複素環)またはヘテロアルキル-(芳香族複素環)を意味する。
【００４０】
「薬学的に許容される」という表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に相応する、過度の毒性、過敏、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当であるような化合物、材料、組成物および/または剤形を指すのに用いられる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱物塩もしくは有機酸塩;またはカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩;などが挙げられる。
【００４２】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。
【００４３】
「エナンチオマー」という用語は、本明細書において、他の1つと重ねることができない鏡像であるが反射によって他の1つと関連する2つの特定の立体異性体の1つを指すのに用いられる。
【００４４】
「ジアステレオ異性体」という用語は、本明細書において、他の1つと重ねることができない鏡像であるが反射によって他の1つと関連しない立体異性体の1つを指すのに用いられる。
【００４５】
「ラセミ体」という用語は、本明細書において、等量の2つの特異的エナンチオマーを指すのに用いられる。
【００４６】
「アトロプ異性体（atropisomer）」という用語は、本明細書において、立体的に障害された単結合によって得られる立体異性体を指すのに用いられ、これによって、この結合のいずれか側面上での官能基の自由回転が不可能にされる。
【００４７】
「互変異性体」という用語は、本明細書において、単結合および隣接する二重結合の切り替えに付随する水素原子またはプロトンのホルマール移動によって得られる構造異性体を指すのに用いられる。
【００４８】
「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、患者においてHIV感染の症状を軽減または取り除くためおよび/またはウイルス負荷を低減するために本発明による化合物または組成物を投与することを意味すると意図される。「処置」という用語は、疾患の症状の発生を予防するためおよび/または血液中においてウイルスが検出可能なレベルに達するのを防止するために、ウイルスの個体の曝露後であるが疾患の症状の発生前および/または血液におけるウイルスの検出前に本発明による化合または組成物を投与すること、ならびに出産前の母親および生後第1日以内の小児への投与によって母親から乳児へのHIVの周産期伝染を防止するために本発明による化合物または組成物を投与することも包含する。
【００４９】
「治療有効量」という表現は、それを必要とする患者に投与される場合に化合物が有用性を有する疾患状態、状態、または障害のための処置に効果を持つのに充分である本発明による化合物の量を指す。そのような量は、研究者または臨床医によって求められる組織系または患者の生物学的応答または医学的応答を誘導するのに充分である。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、該化合物およびそれの生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、処置の持続期間、処置される疾患状態または障害の型およびそれの重症度、本発明の化合物との組合せにおけるまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食餌療法などのような因子に依存して変動する。そのような治療有効量は、当業者によって、かれら自身の知識、最先端技術、およびこの開示を考慮して日常的に決定することができる。
【００５０】
「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト、ならびにHIVによる感染に感受性である非ヒト哺乳動物またはHIVの非ヒト同等物を包含すると意図される。非ヒト哺乳動物としては、以下に限定されないが、雌ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの家畜動物、および非家畜動物が挙げられる。
【００５１】
本発明による化合物は、本発明の概要に規定の式(I)の化合物であり、本発明の概要に記載されている実施形態を含む。
【００５２】
特に、特色(a)によれば、本発明による化合物は、R4がtBuを表す式(I)の化合物である。
【００５３】
特に、特色(b)によれば、本発明による化合物は、式(I)
[式中
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)a-C1〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を表し、
-  -Xは、酸素原子;硫黄原子; NT3; S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子またはメチルを独立して表し、
-  aは、0または1を独立して表し、
-  bは、0,1、2または3を独立して表す]
の化合物である。
【００５４】
特に、特色(c)によれば、本発明による化合物は、式(I)
[式中
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルキニル;C1〜C8アルキル-(飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族のC3〜C7炭素環);飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の3員、4員、5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的または全体的不飽和の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されている、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2-CH3;-CH-(CH3)2;-CH2-CH2-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)a-C1〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-(C1〜C6シクロアルキル);-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b-S(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子; NT3; S=O;またはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;またはメチルを独立して表し、
-  aは、0または1を独立して表し、
-  bは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物である。
【００５５】
好ましくは、特色(d)によれば、本発明は、式(I)
[式中R1は、
-  直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;
-  直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;
-  C3〜C6シクロアルキル;または
-  -CH2OH
を表す]
の化合物を提供する。
【００５６】
好ましくは、特色(e)によれば、本発明は、式(I)
[式中R1は、
-  直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;
-  直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;
-  C3〜C6シクロアルキル;または
-  -CH2OH
を表す]
の化合物を提供する。
【００５７】
有利には、特色(f)によれば、本発明は、式(I)
[式中R1は、
-  メチル;
-  エチル;
-  -CH2F;
-  -CHF2;
-  -CF3;
-  -CH2CH2F;
-  -CH2CHF2;
-  -CH2CF3;または
-  -CH2OH
を表す]
の化合物を提供する。
【００５８】
より有利には、特色(g)によれば、本発明は、式(I)
[式中R1が-CH3; -CF3または-CH2OHを表す]
の化合物を提供する。
【００５９】
好ましくは、特色(h)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2が、直鎖状または分枝状C2〜C8アルキル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルケニル;直鎖状または分枝状C2〜C8アルキニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の3員、4員、5員または6員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員または6員の複素環;全体的不飽和6員炭素環と縮合されている芳香族6員複素環;部分的または全体的不飽和の6員複素環と縮合されている芳香族6員複素環;部分的または全体的不飽和の6員複素環と縮合されている芳香族6員炭素環;あるいはC1〜C8アルキル-(芳香族C6炭素環)を表す]
の化合物を提供する。
【００６０】
有利には、特色(i)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2が、プロピル、プロペニル;シクロプロピル、フェニル、エチルフェニル、ピリジニル、シクロヘキセニル、ジヒドロピラニル、ピリミジニル、ピリジノニル、シクロペンテニル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジヒドロピロロニル、ピロリジノニル、キノリニル、ジヒドロピラノピリジニルまたは5,6-ジヒドロキノリニルを表す]
の化合物を提供する。
【００６１】
好ましくは、特色(j)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;C5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニルを表す]
の化合物を提供する。
【００６２】
有利には、特色(k)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、シクロヘキセニル、ジヒドロベンゾピラニル、5,6-ジヒドロキノリンまたは
【００６３】
【化２】
2015531391.tif 000003
【００６４】
を表す]
の化合物を提供する。
【００６５】
好ましくは、特色(l)によれば、本発明は、式(I)
[式中
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;-(X)a-C1〜C6アルキル;-(X)a-C1〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-(C1〜C6シクロアルキル);-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b S(O)2NT3T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、または任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、シクロプロピルを形成し、
-  Xは、酸素原子を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;または分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルを独立して表し、任意選択によりT5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、
-  aは、0または1を独立して表し、
-  bは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物を提供する。
【００６６】
有利には、特色(m)によれば、本発明は、式(I)
[式中
-  T1は、水素原子、メチル、プロピル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチル、アミノ、シクロプロピル、-(X)a-(CT5T6)b-(シクロプロピル);-(X)a-(CT5T6)b-アリール、-(CT5T6)bNHC(O)T4;-(CT5T6)bC(O)NT3T4;または-(X)a-(CT5T6)bS(O)2NT3T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;フッ素原子;メトキシ;フルオロメチル;メチル;またはイソプロピルを独立して表し、任意選択により; 2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、シクロピロピルを形成し、
-  Xは、酸素原子を表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;メチル;またはプロピルを独立して表し、
-  T5およびT6は、水素原子を表し、
-  aは、0または1を独立して表し、
-  bは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物を提供する。
【００６７】
好ましくは、本発明は、2つの特色:(a)および(b);(a)および(c);(a)および(d);(a)および(e);(a)および(f);(a)および(g);(a)および(h);(a)および(i);(a)および(j);(a)および(k);(a)および(l);(a)および(m);(b)および(d);(b)および(e);(b)および(f);(b)および(g);(b)および(j);(b)および(k);(c)および(d);(c)および(e);(c)および(f);(c)および(g);(c)および(j);(c)および(k);(d)および(h);(d)および(i);(d)および(j);(d)および(k);(d)および(l);(d)および(m);(e)および(h);(e)および(i);(e)および(j);(e)および(k);(e)および(l);(e)および(m);(f)および(h);(f)および(i);(f)および(j);(f)および(k);(f)および(l);(f)および(m);(g)および(h);(g)および(i);(g)および(j);(g)および(k);(g)および(l);(g)および(m);(h)および(j);(h)および(k);(h)および(l);(h)および(m);(i)および(j);(i)および(k);(i)および(l);(i)および(m);(j)および(l);(j)および(m);(k)および(l);または(k)および(m)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００６８】
好ましくは、本発明は、3つの特色:(a)、(b)および(d);(a)、(b)および(e);(a)、(b)および(f);(a)、(b)および(g);(a)、(b)および(j);(a)、(b)および(k);(a)、(c)および(d);(a)、(c)および(e);(a)、(c)および(f);(a)、(c)および(g);(a)、(c)および(j);(a)、(c)および(k);(a)、(d)および(h);(a)、(d)および(i);(a)、(d)および(j);(a)、(d)および(k);(a)、(d)および(l);(a)、(d)および(m);(a)、(e)および(h);(a)、(e)および(i);(a)、(e)および(j);(a)、(e)および(k);(a)、(e)および(l);(a)、(e)および(m);(a)、(f)および(h);(a)、(f)および(i);(a)、(f)および(j);(a)、(f)および(k);(a)、(f)および(l);(a)、(f)および(m);(a)、(g)および(h);(a)、(g)および(i);(a)、(g)および(j);(a)、(g)および(k);(a)、(g)および(l);(a)、(g)および(m);(a)、(h)および(j);(a)、(h)および(k);(a)、(h)および(l);(a)、(h)および(m);(a)、(i)および(j);(a)、(i)および(k);(a)、(i)および(l);(a)、(i)および(m);(a)、(j)および(l);(a)、(j)および(m);(a)、(k)および(l);または(a)、(k)および(m)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００６９】
好ましくは、本発明は、4つの特色:(a)、(b)、(d)および(j);(a)、(b)、(d)および(k);(a)、(c)、(d)および(j);(a)、(c)、(d)および(k);(a)、(d)、(h)および(j);(a)、(d)、(h)および(k);(a)、(d)、(h)および(l);(a)、(d)、(h)および(m);(a)、(e)、(h)および(j);(a)、(e)、(h)および(k);(a)、(e)、(h)および(l);(a)、(e)、(h)および(m);(a)、(f)、(h)および(j);(a)、(f)、(h)および(k);(a)、(f)、(h)および(l);(a)、(f)、(h)および(m);(a)、(g)、(h)および(j);(a)、(g)、(h)および(k);(a)、(g)、(h)および(l);(a)、(g)、(h)および(m);(a)、(h)、(j)および(l);または(a)、(h)、(j)および(m)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００７０】
好ましくは、本発明は、5つの特色:(a)、(d)、(h)、(j)および(l);(a)、(d)、(h)、(j)および(m);(a)、(e)、(h)、(j)および(l);(a)、(f)、(h)、(j)および(l);(a)、(g)、(h)、(j)および(l);(a)、(e)、(h)、(j)および(m);(a)、(f)、(h)、(j)および(m);(a)、(g)、(h)、(j)および(m);(a)、(d)、(i)、(j)および(l);(a)、(d)、(i)、(j)および(m);(a)、(e)、(i)、(j)および(l);(a)、(f)、(i)、(j)および(l);(a)、(g)、(i)、(j)および(l);(a)、(e)、(i)、(j)および(m);(a)、(f)、(i)、(j)および(m);(a)、(g)、(i)、(j)および(m);(a)、(d)、(h)、(k)および(l);(a)、(d)、(h)、(k)および(m);(a)、(e)、(h)、(k)および(l);(a)、(f)、(h)、(k)および(l);(a)、(g)、(h)、(k)および(l);(a)、(e)、(h)、(k)および(m);(a)、(f)、(h)、(k)および(m);(a)、(g)、(h)、(k)および(m);(a)、(d)、(i)、(k)および(l);(a)、(d)、(i)、(k)および(m);(a)、(e)、(i)、(k)および(l);(a)、(f)、(i)、(k)および(l);(a)、(g)、(i)、(k)および(l);(a)、(e)、(i)、(k)および(m);(a)、(f)、(i)、(k)および(m);または(a)、(g)、(i)、(k)および(m)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００７１】
有利には、本発明は、式(A)、(B)、(C)または(D):
【００７２】
【化３】
2015531391.tif 000004
【化４】
2015531391.tif 000005
【化５】
2015531391.tif 000006
【００７３】
[式中
-  h、i、j、k、m、n、o、p、q、sおよびtは、0、1または2を独立して表し、
-  c、d、e、f、g、l、rおよびuは、0または1を独立して表し、
-  Vは、置換または非置換の、飽和、部分的または全体的不飽和の炭素環または飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環を表し、
-  Wは、置換または非置換の、飽和、部分的不飽和の炭素環または飽和、部分的不飽和の複素環を表し、
-  Zは、置換または非置換のシクロプロピルを表し、
-  Q1は、CR5またはNを表し、
-  Q2は、CR6またはNを表し、
-  Q3は、CR7またはNを表し、
-  Q4は、CR8またはNを表し、
-  Q5は、CR9またはNを表し、
-  Q6は、CR10、C=O、N、NR10、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q7は、CR11、C=O、N、NR11、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q8は、CR12、C=O、N、NR12、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q9は、CR13、C=O、N、NR13、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q10は、C、CR14またはNを表し、
-  Q11は、C、CR15、C=O、N、NR15、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q12は、C、CR16、C=O、N、NR16、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q13は、C、CR17、C=O、N、NR17、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q14は、C、CR18、C=O、N、NR18、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q15は、C、CR19、C=O、N、NR19、O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q16は、C、CRまたはNを表し、
-  R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56およびRは、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2-CH3;-CH-(CH3)2;-CH2-CH2-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)a-C1〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-(C3〜C6シクロアルキル);-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b S(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;メチル;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、シクロプロピルを形成し、
-  R1、R3、X、a、bおよびT3からT6は、式(I)の化合物と同様に独立して規定されている]
の化合物を提供する。
【００７４】
有利には、本発明は、式(A)、(B)、(C)または(D)
[式中:
-  R5、Q1、Q2およびR6は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R6、Q2、Q3およびR7は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R7、Q3、Q4およびR8は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
-  R8、Q4、Q5およびR9は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物を提供する。
【００７５】
より有利には、式(A)、(B)、(C)または(D)の化合物において、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56およびRは、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C10アルキルアリール;直鎖状もしくは分枝状C1〜C10アルキルアリール;シクロプロピル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C10アルキルシクロプロピル;-C(O)NH2;-C(O)NHCH3;-C(O)N(CH3)2;-C(O)NH(CH2)2CH3;-CH2NHC(O)CH3;-S(O)2NH2;または-S(O)2N(CH3)2を独立して表す。
【００７６】
好ましくは、本発明は、式(A1)から(A10)、(B1)から(B16)または(C1)から(C10)または(D1):
【００７７】
【化６】
2015531391.tif 000007
【化７】
2015531391.tif 000008
【化８】
2015531391.tif 000009
【化９】
2015531391.tif 000010
【化１０】
2015531391.tif 000011
【化１１】
2015531391.tif 000012
【化１２】
2015531391.tif 000013
【００７８】
[式中:
-  R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R55、R56およびRは、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)a-C1〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-(C3〜C6シクロアルキル);-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b S(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  i、j、k、m、n、o、p、q、sおよびtは、0、1または2を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;メチル;-CH2F; -CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2; -OCF3;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、シクロプロピルを形成し、
-  R1、R3、X、a、bおよびT3からT6は、式(I)、(A)、(B)、(C)または(D)の化合物と同様に独立して規定されている]
の化合物を提供する。
【００７９】
有利には、式(A1)から(A10)、(B1)から(B16)または(C1)から(C10)または(D1)の化合物において:
-  R5、R6およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R6、R7およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R7、R8およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
-  R8、R9およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成する。
【００８０】
より有利には、式(A1)から(A10)、(B1)から(B16)または(C1)から(C10)または(D1)の化合物において、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R55、R56およびRは、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C10アルキルアリール;直鎖状もしくは分枝状-C1〜C10アルキルアリール;シクロプロピル;直鎖状もしくは分枝状-C1〜C10アルキルシクロプロピル; -C(O)NH2;-C(O)NHCH3;C(O)N(CH3)2;C(O)N(CH2)2CH3;-CH2NHC(O)Me;-NHC(O)CH3;または-S(O)2N(CH3)2を独立して表す。
【００８１】
有利には、本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(A1e)から(A10e)、(B1a)から(B16a)、(B1b)から(B16b)、(B1c)から(B16c)、(B1d)から(B16d)、(B1e)から(B10e)、(C1a)から(C10a)、(C1b)から(C10b)、(C1c)から(C10c)、(C1d)から(C10d)、(C1e)から(C10e)、(D1a)、(D1b)、(D1c)、(D1d)または(D1e)、
【００８２】
【化１３】
2015531391.tif 000014
【化１４】
2015531391.tif 000015
【化１５】
2015531391.tif 000016
【化１６】
2015531391.tif 000017
【化１７】
2015531391.tif 000018
【化１８】
2015531391.tif 000019
【化１９】
2015531391.tif 000020
【化２０】
2015531391.tif 000021
【化２１】
2015531391.tif 000022
【化２２】
2015531391.tif 000023
【化２３】
2015531391.tif 000024
【化２４】
2015531391.tif 000025
【化２５】
2015531391.tif 000026
【化２６】
2015531391.tif 000027
【化２７】
2015531391.tif 000028
【化２８】
2015531391.tif 000029
【化２９】
2015531391.tif 000030
【化３０】
2015531391.tif 000031
【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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【００８３】
[式中
-  R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R55、R56およびRは、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)a-C1〜C6シクロアルキル;-(X)a-(CT5T6)b-(C1〜C6シクロアルキル);-(X)a-(CT5T6)b-アリール;-(X)a-(CT5T6)bCN;-(X)a-(CT5T6)bOT3;-(X)a-(CT5T6)bST3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bS(O)2T3;-(X)a-(CT5T6)bNT3T4;-(X)a-(CT5T6)bC(O)T3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)OT3;-(X)a-(CT5T6)bC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)T4;-(X)a-(CT5T6)bNT3C(O)OT4;-(X)a-(CT5T6)bOC(O)NT3T4;-(X)a-(CT5T6)b S(O)2NT3T4または-(X)a-(CT5T6)bNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38,、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50およびR51は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子または直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルを独立して表し、任意選択によりR28、R29およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和3員、4員、5員または6員の炭素環を形成し、
-  R1、X、a、b、i、j、k、m、n、o、p、q、s、tおよびT3からT6は、式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(A1)から(A10)、(B1)から(B16)または(C1)から(C10)または(D1)の化合物と同様に独立して規定されている]
の化合物を提供する。
【００８４】
有利には、本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(A1e)から(A10e)、(B1a)から(B16a)、(B1b)から(B16b)、(B1c)から(B16c)、(B1d)から(B16d)、(B1e)から(B10e)、(C1a)から(C10a)、(C1b)から(C10b)、(C1c)から(C10c)、(C1d)から(C10d)、(C1e)から(C10e)、(D1a)、(D1b)、(D1c)、(D1d)または(D1e)
[式中:
-  R5、R6およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R6、R7およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R7、R8およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
-  R8、R9およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物を提供する。
【００８５】
より有利には、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(A1e)から(A10e)、(B1a)から(B16a)、(B1b)から(B16b)、(B1c)から(B16c)、(B1d)から(B16d)、(B1e)から(B16e)、(C1a)から(C10a)、(C1b)から(C10b)、(C1c)から(C10c)または(C1d)から(C10d)、(C1e)から(C10e)、(D1a)、(D1b)、(D1c)、(D1d)または(D1e)の化合物において、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R55、R56およびRは、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C10アルキルアリール;直鎖状もしくは分枝状-C1〜C10アルキルアリール;シクロプロピル;直鎖状もしくは分枝状-C1〜C10アルキルシクロプロピル-C(O)NH2;-C(O)NHCH3;C(O)N(CH3)2;C(O)N(CH2)2CH3;-CH2NHC(O)CH3;-NHC(O)CH3;または-S(O)2N(CH3)2を独立して表す。
【００８６】
式(A1b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ベンゼンスルホンアミド-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-4-アミノカルボニルフェニル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(メチルアミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[3-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[4-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]酢酸;2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(カルボキサミドフェン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ジメチルカルボアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アセトアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００８７】
式(A1c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-[4-(アセトアミドメチル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸、
-  2-[4,5-ビス(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００８８】
式(A1d)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-フェニル-チオフェン-3-イル]酢酸
である化合物を提供する。
【００８９】
式(A1e)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【００９０】
式(A2b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(6-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(6-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(5-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００９１】
式(A3b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００９２】
式(A3c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００９３】
式(A4b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  [4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸;
-  [4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００９４】
式(A4c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(キノリン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-{5-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００９５】
式(A4d)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-(2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル)酢酸を提供する。
【００９６】
式(A8b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリミジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸を提供する。
【００９７】
式(A10b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【００９８】
式(A10c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【００９９】
式(B1c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１００】
式(B2c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１０１】
式(B4c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(フラン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１０２】
式(B5c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１０３】
式(B7b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]- 5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１０４】
式(B7c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１０５】
式(B8b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１０６】
式(B8c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１０７】
式(B9c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１０８】
式(B10b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1,3-チアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１０９】
式(B11b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸を提供する。
【０１１０】
式(B12b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸; 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(5-クロロ-4-メチル-イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-メチルイソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１１１】
式(B12c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2-チアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１１２】
式(B13b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(イソチアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル}酢酸を提供する。
【０１１３】
式(B14b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(シクロペンテン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１１４】
式(B15b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１１５】
式(B16b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-ピロリジノン)チオフェン-3-イル}酢酸を提供する。
【０１１６】
式(D1b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(シクロプロピル)チオフェン-3-イル}酢酸を提供する。
【０１１７】
式(C6b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-プロピル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ベンジル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-(メチレンシクロプロピル)-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１１８】
式(C6c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１１９】
式(C9c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１２０】
式(C10b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(シクロヘキセン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸を提供する。
【０１２１】
式(I)の化合物の例として、本発明は、
-  2-[5-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(フェニルエチル)チオフェン-3-イル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-プロピル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(2-プロペニル)チオフェン-3-イル}酢酸
からなる群から選択される化合物を提供する。
【実施例】
【０１２２】
以下の実施例は、本発明を例示する目的で提供されており、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１２３】
第1部は、化合物(中間体および最終化合物)の調製を提示し、一方、第2部は、本発明による化合物の抗ウイルス活性の評価を記載する。
【０１２４】
化合物の調製
本明細書において使用される略語または記号としては、以下が挙げられる。
DMSO:ジメチルスルホキシド
MS:質量分光分析法
NMR:核磁気共鳴分光法
s:シングレット
bs:ブロードシングレット
d: ダブレット
t:トリプレット
q:クワルテット
dd:ダブルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
dt: ダブルトリプレット
m:マッシーフ
TLC:薄層クロマトグラフィー
【０１２５】
(実施例1)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０１２６】
【化６３】
2015531391.tif 000064
【０１２７】
ステップ1:中間体3-ブロモ-2-クロロ-5-メチルチオフェン(1a)の調製
アルゴン雰囲気下で、N-クロロスクシンイミド(1.51g、11.3mmol)を、-5℃にて一分量で、琥珀色の丸底フラスコ内でにおけるN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中の4-ブロモ-2-メチルチオフェン(2g、11.3mmol)の溶液に添加した。0℃で1時間後に、反応混合物を室温に加温し、3時間以上の間撹拌した。次いで水を0℃で添加し、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(溶離剤としてシクロヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、3-ブロモ-2-クロロ-5-メチルチオフェン(1a)が黄色油状物として得られた(1.71g、8.1mmol、71%)。
【０１２８】
【数１】
2015531391.tif 000065
【０１２９】
ステップ2:中間体エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-オキソアセテート(1b)の調製
窒素雰囲気下で、エチルクロロオキソアセテート(898μL、8.04mmol)および塩化アルミニウム(III) (2.14g、16.07mmol)を、-10℃で、ジクロロメタン(84mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-5-メチルチオフェン(1a) (1.7g、8.04mmol)の溶液に連続して添加した。0℃で1時間後に、反応混合物を室温で8時間の間撹拌し、次いで0℃にて水でゆっくり加水分解した。有機層を分離し、1N塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-オキソアセテート(1b)をオレンジ色の固体として得た(1.44g、4.6mmol、56%)。
【０１３０】
【数２】
2015531391.tif 000066
【０１３１】
ステップ3:中間体エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1c)の調製
テトラヒドロフラン(7mL)およびエタノール(1.7mL)の混合物中のエチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-オキソアセテート(1b) (340mg、1.09mmol)の溶液に、テトラホウ化水素ナトリウム(37.2mg、0.98mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間の間撹拌した。混合物を1N塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗製のエチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1c)が無色油状物として得られた(335mg、1.07mmol、98%)。
【０１３２】
【数３】
2015531391.tif 000067
【０１３３】
ステップ4:中間体エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d)の調製
tert-酢酸ブチル(10.9mL)中のエチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1c) (334mg、1.065mmol)の懸濁液に、-5℃で、過塩素酸(70%、0.4mL)を添加した。反応混合物を-5℃で1時間の間、次いで0℃で30分以上の間、および室温で1時間以上の間撹拌した。反応混合物をpH8まで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d)が無色油状物として得られた(324mg、0.88mmol、82%)。
【０１３４】
【数４】
2015531391.tif 000068
【０１３５】
ステップ5:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (500mg、1.35mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(351.8mg、1.5mmol)、炭酸ナトリウム(429mg、4.05mmol)を、ジオキサン(28mL)および水(4mL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で10分間脱気し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(142mg、0.20mmol)を添加した。反応物を85℃で8時間の間加熱および振盪した。室温で冷却した後、混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル97/3)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e)を得た(308mg、0.73mmol、54%)。
【０１３６】
【数５】
2015531391.tif 000069
【０１３７】
ステップ6:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(1f)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (140mg、0.331mmol)、フェニルボロン酸ピナコールエステル(81mg、0.40mmol)、炭酸カリウム(91.5mg、0.66mmol)を、トルエン(1.65mL)および水(0.16mL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で10分間脱気し、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (35.2mg、0.05mmol)を添加した。反応物を90℃で18時間の間加熱および振盪した。室温で冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取TLC (石油エーテル/酢酸エチル90/10)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(1f)を得た(115mg、0.25mmol、75%)。
【０１３８】
【数６】
2015531391.tif 000070
【０１３９】
ステップ7: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例1)の調製
水酸化カリウム(28.5mg、0.51mmol)を、メタノール(3.3mL)および水(4mL)の混合物中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(1f) (115mg、0.25mmol)の溶液に添加した。混合物を20分間超音波処理し、90℃で16時間の間加熱した。混合物を真空中で濃縮することで、メタノールを蒸発させた。水層を1N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用する分取TLCによって精製することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例1)を得た(54mg、0.12mmol、46%)。
【０１４０】
【数７】
2015531391.tif 000071
【０１４１】
(実施例2)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０１４２】
【化６４】
2015531391.tif 000072
【０１４３】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(2a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (70mg、0.165mmol)を、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(27.7mg、0,20mmol)との反応によって、分取TLC (石油エーテル/酢酸エチル90/10)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(2a)に変換する(72mg、0.15mmol、90%)。
【０１４４】
【数８】
2015531391.tif 000073
【０１４５】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例2)の調製
水酸化カリウム(17mg、0.30mmol)を、メタノール(2mL)および水(2.4mL)の混合物中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(2a) (72mg、0.15mmol)の溶液に添加した。混合物を110℃で17時間の間加熱した。15時間後に、反応は終了せず、過剰な水酸化カリウムを次いで添加した。混合物を110℃で17時間以上の間加熱した。混合物を濃縮することで、メタノールを真空中で蒸発させた。水層を1N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)によって精製することで、所望の酸2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例2)を得た(40mg、0.09mmol、59%)。
【０１４６】
【数９】
2015531391.tif 000074
【０１４７】
(実施例3)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０１４８】
【化６５】
2015531391.tif 000075
【０１４９】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(3a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (150mg、0.35mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(87.3mg、0.43mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(3a)に変換する(129mg、0.28mmol、79%)。
【０１５０】
【数１０】
2015531391.tif 000076
【０１５１】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例3)の調製
水酸化カリウム(15,5mg、0,28mmol)を、メタノール(3.7mL)および水(4.4mL)の混合物中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(3a) (129mg、0.28mmol)の溶液に添加した。混合物を10分間超音波処理し、90℃で7時間の間加熱した。混合物を濃縮することで、メタノールを真空中で蒸発させた。水層をpH4〜5に1N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)によって精製することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例3)を得た(39mg、0.09mmol、32%)。
【０１５２】
【数１１】
2015531391.tif 000077
【０１５３】
(実施例4)
(tert-ブトキシ)[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０１５４】
【化６６】
2015531391.tif 000078
【０１５５】
ステップ1:中間体エチル(tert-ブトキシ)[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(4a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (100mg、0.24mmol)を、6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン(65mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル90/10)による精製後にエチル(tert-ブトキシ)[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(4a)に変換する(35mg、0.067mmol、28%)。
【０１５６】
【数１２】
2015531391.tif 000079
【０１５７】
ステップ2: (tert-ブトキシ)[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸(実施例4)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル(tert-ブトキシ)[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(4a) (35mg、0.067mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に(tert-ブトキシ)[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸(実施例4)に変換する(20mg、0.04mmol、60%)。
【０１５８】
【数１３】
2015531391.tif 000080
【０１５９】
(実施例5)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０１６０】
【化６７】
2015531391.tif 000081
【０１６１】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (500mg、1.35mmol)を、4,4-(ジメチルシクロヘキセン-1-イル)ボロン酸ピナコールエステル(319.5mg、1.35mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル97/3)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a)に変換する(268mg、0.67mmol、37%)。
【０１６２】
【数１４】
2015531391.tif 000082
【０１６３】
ステップ2:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(5b)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (100mg、0.251mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(128.5mg、0.63mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(5b)に変換する(75mg、0.17mmol、91%)。
【０１６４】
【数１５】
2015531391.tif 000083
【０１６５】
ステップ3:中間体2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例5)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(5b) (75mg、0.17mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例5)に変換する(39mg、0.09mmol、55%)。
【０１６６】
【数１６】
2015531391.tif 000084
【０１６７】
(実施例6)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０１６８】
【化６８】
2015531391.tif 000085
【０１６９】
ステップ1:中間体4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロ-メタンスルホネート(6a)の調製
n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、4.9mL、7.84mmol)を、テトラヒドロフラン(16.5mL)中のジイソプロピルアミン(1.1mL、7.84mmol)の溶液に、-78℃で添加した。溶液を-78℃で20分間および次いで0℃で15分間撹拌した。次いで、混合物を-78℃で冷却し、テトラヒドロフラン(10.5mL)中の4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(1g、7.13mmol)の溶液を添加した。-78℃で1時間の間撹拌した後、テトラヒドロフラン(10.5mL)中のN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(2.72g、7.63mmol)の溶液を添加した。反応混合物を-78℃で2時間の間撹拌し、次いで室温で12時間以上の間加温し、減圧下で濃縮した。次いで、それをジエチルエーテルと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料をシリカゲル(シクロヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、(6a)が提供された(1.346g、4.94mmol、70%)。
【０１７０】
【数１７】
2015531391.tif 000086
【０１７１】
ステップ2:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(6b)の調製
アルゴン雰囲気下で、4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(6a) (1.2g、4.41mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.7g、6.61mmol)および酢酸カリウム(1.3g、13.23mmol)を、ジオキサン(30mL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で10分間脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (360mg、0.44mmol)を添加した。反応混合物を85℃で18時間の間加熱および振盪し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルとの間で分配した。次いで、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(6b)が得られた(619mg、2.47mmol、56%)。
【０１７２】
【数１８】
2015531391.tif 000087
【０１７３】
ステップ3:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-{5-クロロ-2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]チオフェン-3-イル}アセテート(6c)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (150mg、0.41mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(6b) (101.5mg、0.41mmol)との反応によって、2回の分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル9/1)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-{5-クロロ-2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]チオフェン-3-イル}アセテート(6c)に変換する(51mg、0.12mmol、30%、アトロプ異性体混合物)。
【０１７４】
【数１９】
2015531391.tif 000088
【０１７５】
ステップ4:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル}アセテート(6d)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-{5-クロロ-2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]チオフェン-3-イル}アセテート(6c) (77mg、0.186mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(76,5mg、0,37mmol)との反応によって、2回の分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル}アセテート(6d)に変換する(67mg、0.15mmol、79%、アトロプ異性体混合物)。
【０１７６】
【数２０】
2015531391.tif 000089
【０１７７】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例6)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル}アセテート(6d) (65mg、0.14mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例6)に変換する(41mg、0.10mmol、67%の収率、アトロプ異性体混合物)。
【０１７８】
【数２１】
2015531391.tif 000090
【０１７９】
(実施例7)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０１８０】
【化６９】
2015531391.tif 000091
【０１８１】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(7a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (100mg、0.251mmol)を、6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン(163.6mg、0.63mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(7a)に変換する(56mg、0.11mmol、61%)。
【０１８２】
【数２２】
2015531391.tif 000092
【０１８３】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸(実施例7)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(7a) (55mg、0.11mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸(実施例7)に変換する(19mg、0.04mmol、36.5%の収率)。
【０１８４】
【数２３】
2015531391.tif 000093
【０１８５】
(実施例8)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル)酢酸の合成
【０１８６】
【化７０】
2015531391.tif 000094
【０１８７】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(8a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (123mg、0.29mmol)を、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(71mg、0.35mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-ピリジン-3-イル-チオフェン-3-イル]アセテート(8a)に変換する(85mg、0.18mmol、63%)。
MS m/z ([M+H]+) 466。
【０１８８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル)酢酸(実施例8)の調製。
水酸化カリウム(0.1N、3.6mL、0.36mmol)の溶液を、メタノール(3.5mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(8a) (85mg、0.18mmol)の溶液に添加した。混合物を90℃で40時間の間加熱し、次いで濃縮することで、メタノールを真空中で蒸発させた。溶液を水で希釈し、pH4〜5にリン酸一ナトリウムで酸性化した。酢酸エチルでの抽出後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル)酢酸(実施例8)を得た(71mg、0.16mmol、88%)。
【０１８９】
【数２４】
2015531391.tif 000095
【０１９０】
(実施例9)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０１９１】
【化７１】
2015531391.tif 000096
【０１９２】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(4-メトキシ-フェニル)3-イル-チオフェン-3-イル]アセテート(9a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (109mg、0.26mmol)を、2-(4-メトキシ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(88mg、0.31mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(9a)に変換する(75mg、0.15mmol、59%)。
MS m/z ([M+Na]+) 517。
【０１９３】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例9)の調製
水酸化カリウム(0.1N、2.8mL、0.28mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(5mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(9a) (70mg、0.14mmol)の溶液に添加した。混合物を90℃で72時間の間加熱し、次いで濃縮することで、テトラヒドロフランを真空中で蒸発させた。溶液を水で希釈し、pH4〜5にリン酸一ナトリウムで酸性化した。酢酸エチルでの抽出後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル65/35)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例9)を得た(25mg、0.053mmol、38%)。
【０１９４】
【数２５】
2015531391.tif 000097
【０１９５】
(実施例10)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０１９６】
【化７２】
2015531391.tif 000098
【０１９７】
ステップ1:中間体4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタン-スルホネート(10a)の調製
実施例6、ステップ1に記載されている手順を使用して、4-メチルシクロヘキサン-1-オン(1g、8.91mmol)を、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(3.50g、9.81mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(10a)に変換する(793mg、3.25mmol、36%)。
【０１９８】
【数２６】
2015531391.tif 000099
【０１９９】
ステップ2:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(10b)の調製
実施例6、ステップ2に記載されている手順を使用して、4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(10a) (793mg、3.25mmol)を、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.23g、4.87mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(10b)に変換する(355mg、1.60mmol、49%)。
【０２００】
【数２７】
2015531391.tif 000100
【０２０１】
ステップ3:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(10c)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (200mg、0.54mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(10b) (156mg、0.70mmol)との反応によって、3回の分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後にジアステレオ異性体の混合物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(10c)に変換する(105mg、0.27mmol、50,5%)。
【０２０２】
【数２８】
2015531391.tif 000101
【０２０３】
ステップ4:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(10d)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(10c) (103mg、0.270mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(66mg、0.32mmol)との反応によって、2回の分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にジアステレオ異性体の混合物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(10d)に変換する(69mg、0.16mmol、60%)。
【０２０４】
【数２９】
2015531391.tif 000102
【０２０５】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例10)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(10d) (66mg、0.15mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例10)に変換する(20mg、0.05mmol、32.5%、ジアステレオ異性体混合物)。
【０２０６】
【数３０】
2015531391.tif 000103
【０２０７】
(実施例11)
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の調製
化合物実施例5、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の試料を、キラルセルODカラム(20μm、250×21.7mm)に充填し、ヘプタン/イソプロパノール/酢酸(95/5/0,1%)の混合物で、周囲温度および21mL/minの流量にて溶出した。ヘプタン/イソプロパノール/酢酸(95/5/0,1%)の混合物および2mL/minの流量で溶出されるキラルセルODカラム(10μm、250×4.6mm)を用いるキラルHPLCによって、キラル純度を判定した。7.3分の保持時間(分析HPLC)で、単一のエナンチオマーを含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させることで、純エナンチオマー、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例11)を、98.04%のエナンチオマー過剰率で得た。
【０２０８】
(実施例12)
【０２０９】
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２１０】
【化７３】
2015531391.tif 000104
【０２１１】
ステップ1:中間体スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(12a)の調製
実施例6、ステップ1に記載されている手順を使用して、スピロ[2,5]オクタン-6-オン(665mg、5.33mmol)を、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(2g、5.85mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にスピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(12a)に変換する(514mg、2.0mmol、36%)。
【０２１２】
【数３１】
2015531391.tif 000105
【０２１３】
ステップ2:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}-1,3,2-ジオキサボロラン(12b)の調製
実施例6、ステップ2に記載されている手順を使用して、スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(12a) (500mg、1.95mmol)を、ビス(ピナコラト)ジボロン(743.3mg、2.93mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に4,4,5,5-テトラメチル-2-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}-1,3,2-ジオキサボロラン(12b)に変換する(193mg、0.82mmol、42%)。
【０２１４】
【数３２】
2015531391.tif 000106
【０２１５】
ステップ3:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-クロロ-2-メチル-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル)アセテート(12c)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (200mg、0.54mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}-1,3,2-ジオキサボロラン(12b) (178mg、0.76mmol)との反応によって、2回の分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-クロロ-2-メチル-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル)アセテート(12c)に変換する(125mg、0.31mmol、58%)。
【０２１６】
【数３３】
2015531391.tif 000107
【０２１７】
ステップ4:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(12d)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-クロロ-2-メチル-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル)アセテート(12c) (125mg、0.31mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(76mg、0,37mmol)との反応によって、2回の分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-クロロ-2-メチル-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル)アセテート(12d)に変換する(125mg、0.31mmol、58%)。
【０２１８】
【数３４】
2015531391.tif 000108
【０２１９】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸(実施例12)の調製
水酸化カリウム(25.5mg、0.45mmol)を、メタノール(2mL)および水(2.3mL)の混合物中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(12d) (66mg、0.15mmol)の溶液に添加した。反応混合物を5分間超音波処理し、次いで100℃で3時間の間加熱し、次いで真空中で濃縮した。水層を1N塩酸水溶液でゆっくり酸性化し(pH5〜6)、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)によって精製することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-{スピロ[2,5]オクタ-5-エン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸(実施例12)を得た(50mg、0.12mmol、86%の収率)。
【０２２０】
【数３５】
2015531391.tif 000109
【０２２１】
(実施例13)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル)酢酸の合成
【０２２２】
【化７４】
2015531391.tif 000110
【０２２３】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(13a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (168mg、0.40mmol)を、2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(106mg、0.48mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(13a)に変換する(58mg、0.11mmol、28%)。
MS m/z ([M+H]+) 484。
【０２２４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル)酢酸(実施例13)の調製
水酸化リチウム(1N、0.24mL、0.24mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(3mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(13a) (58mg、0.12mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で72時間の間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、pH4〜5にリン酸一ナトリウムで酸性化した。酢酸エチルでの抽出後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテル中に倍散することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル)酢酸(実施例13)を得た(21mg、0.045mmol、38%)。
【０２２５】
【数３６】
2015531391.tif 000111
【０２２６】
(実施例14)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２２７】
【化７５】
2015531391.tif 000112
【０２２８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(14a)の調製
特定のマイクロ波バイアル中で、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (114mg、0.27mmol)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(74mg、0.54mmol)、炭酸カリウム(82mg、0.59mmol)の溶液を、トルエン(1mL)およびメタノール(1mL)の混合物中に溶解させた。溶液をアルゴン下で5分間脱気し、[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(PEPPSI-IPr、18mg、0.027mmol)を添加した。反応物を次いで、マイクロ波下にて120℃で15分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、該粗材料をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(14a)を得た(118mg、0.25mmol、92%)。
MS m/z ([M+H]+) 480。
【０２２９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例14)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(14a) (118mg、0.25mmol)を、さらに精製することなく2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例14)に変換する(85mg、0.19mmol、76%)。
【０２３０】
【数３７】
2015531391.tif 000113
【０２３１】
(実施例15)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(キノリン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２３２】
【化７６】
2015531391.tif 000114
【０２３３】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(キノリン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(15a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (113mg、0.27mmol)を、4-キノリニルボロン酸(55mg、0.32mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(キノリン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(15a)に変換する(58mg、0.11mmol、42%)。
MS m/z ([M+Na]+) 516。
【０２３４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(キノリン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例15)の調製
水酸化リチウム(1N、1.1mL、1.1mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール(2mL)の混合物中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(キノリン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(15a) (58mg、0.11mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で72時間の間かき混ぜた。混合物を0℃に冷却し、pH4〜5にリン酸一ナトリウムの溶液で酸性化した。酢酸エチルでの抽出後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、さらに精製することなく2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(キノリン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例15)を得た(50mg、0.1mmol、91%)。
【０２３５】
【数３８】
2015531391.tif 000115
【０２３６】
(実施例16)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(フラン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２３７】
【化７７】
2015531391.tif 000116
【０２３８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(フラン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(16a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (100mg、0.24mmol)を、3-フリルボロン酸(53mg、0.48mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル97/3)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(フラン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(16a)に変換する(43mg、0.093mmol、39%)。
MS m/z ([M+Na]+) 477。
【０２３９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(フラン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例16)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(フラン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(16a) (58mg、0.11mmol)を、さらに精製することなく2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(フラン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例16)に変換する(50mg、0.1mmol、92%)。
【０２４０】
【数３９】
2015531391.tif 000117
【０２４１】
(実施例17)
2-{5-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０２４２】
【化７８】
2015531391.tif 000118
【０２４３】
ステップ1:中間体エチル2-{5-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)アセテート(17a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (114mg、0.27mmol)を、2-ベンジルオキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(124mg、0.4mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-{5-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)アセテート(17a)に変換する(25mg、0.043mmol、16%)。
MS m/z ([M+H]+) 572。
【０２４４】
ステップ2: 2-{5-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例17)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-{5-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)アセテート(17a) (68mg、0.12mmol)を、さらに精製することなく-{5-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例17) (56mg、0.1mmol、86%)に変換する。
【０２４５】
【数４０】
2015531391.tif 000119
【０２４６】
(実施例18)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２４７】
【化７９】
2015531391.tif 000120
【０２４８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(18a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (90mg、0.21mmol)を、5-ピリミジルボロン酸(53mg、0.42mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(18a)に変換する(60mg、0.13mmol、61%)。
MS m/z ([M+H]+) 467。
【０２４９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例18)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(18a) (130mg、0,28mmol)を、さらに精製することなく2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例18)に変換する(110mg、0.25mmol、90%)。
【０２５０】
【数４１】
2015531391.tif 000121
【０２５１】
(実施例19)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２５２】
【化８０】
2015531391.tif 000122
【０２５３】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(19a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (148mg、0.35mmol)を、(1,6-ジヒドロ-1-メチル-6-オキソ-3-ピリジニル)ボロン酸(164mg、0.7mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル30/70)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(19a)に変換する(90mg、0.16mmol、45%)。
MS m/z ([M+H]+) 496。
【０２５４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル]]酢酸(実施例19)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-チオフェン-3-イル]アセテート(19a) (90mg、0.18mmol)を、さらに精製することなく2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)チオフェン-3-イル]]酢酸(実施例19)に変換する(80mg、0.25mmol、94%)。
【０２５５】
【数４２】
2015531391.tif 000123
【０２５６】
(実施例20)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２５７】
【化８１】
2015531391.tif 000124
【０２５８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(20a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (115mg、0.27mmol)を、3-チエニルボロン酸(70mg、0.54mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル97/3)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(20a)に変換する(35mg、0.073mmol、27%)。
MS m/z ([M+Na]+) 493。
【０２５９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例20)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(20a) (35mg、0.073mmol)を、さらに精製することなく2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例20)に変換する(28mg、0.066mmol、90%)。
【０２６０】
【数４３】
2015531391.tif 000125
【０２６１】
(実施例21)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-[4-(アセトアミドメチル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２６２】
【化８２】
2015531391.tif 000126
【０２６３】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-[4-(アセトアミドメチル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(21a)の調製
特定のマイクロ波バイアル中で、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (100mg、0.24mmol)、4-(アミノメチル)フェニルボロン酸(133mg、0.48mmol)、炭酸カリウム(196mg、1.42mmol)の溶液を、トルエン(1.5mL)およびメタノール(1.5mL)の混合物中に溶解させた。溶液をアルゴン下で5分間脱気し、[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(PEPPSI-IPr、16mg、0.024mmol)を添加した。反応物を次いでマイクロ波下にて120℃で15分間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)で希釈した。トリエチルアミン(0.5mL)および無水酢酸(0.5mL)を添加し、中央を室温で20時間の間撹拌した。混合物を濃縮し、該粗材料をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-[4-(アセトアミドメチル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(21a)を得た(94mg、0.17mmol、74%)。
MS m/z ([M+H]+) 536。
【０２６４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-[4-(アセトアミドメチル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例21)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-[4-(アセトアミドメチル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(21a) (94mg、0.17mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-[4-(アセトアミドメチル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例21)に変換する(31mg、0.06mmol、35%)。
【０２６５】
【数４４】
2015531391.tif 000127
【０２６６】
(実施例22)
2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２６７】
【化８３】
2015531391.tif 000128
【０２６８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(22a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (150mg、0.35mmol)を、4-カルバモイルフェニルボロン酸(116mg、0.70mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル97/3)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(22a)に変換する(126mg、0.25mmol、71%)。
MS m/z ([M+H]+) 508。
【０２６９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例22)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(22a) (147mg、0.29mmol)を、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル98/2)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例22)に変換する(70mg、0.15mmol、50%)。
【０２７０】
【数４５】
2015531391.tif 000129
【０２７１】
(実施例23)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２７２】
【化８４】
2015531391.tif 000130
【０２７３】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(20a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (120mg、0.28mmol)を、2-チエニルボロン酸(73mg、0.57mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル97/3)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-2-イル]アセテート(23a)に変換する(43mg、0.092mmol、33%)。
MS m/z ([M+Na]+) 493。
【０２７４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-2-イル]酢酸(実施例23)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(23a) (43mg、0.092mmol)を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール99/1)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(チオフェン-3-イル)チオフェン-2-イル]酢酸(実施例23)に変換する(30mg、0.068mmol、73%)。
【０２７５】
【数４６】
2015531391.tif 000131
【０２７６】
(実施例24)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２７７】
【化８５】
2015531391.tif 000132
【０２７８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(24a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (200mg、0.501mmol)を、N-メチル-4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(261mg、1.253mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(24a)に変換する(31mg、0.070mmol、14%)。
【０２７９】
【数４７】
2015531391.tif 000133
【０２８０】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例24)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(24a) (31mg、0.070mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例24)に変換する(24mg、0.058mmol、83%)。
【０２８１】
【数４８】
2015531391.tif 000134
【０２８２】
(実施例25)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２８３】
【化８６】
2015531391.tif 000135
【０２８４】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(25a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (196mg、0.491mmol)を、5-ピリミジルボロン酸(122mg、0.982mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(25a)に変換する(74mg、0.167mmol、34%)。
【０２８５】
【数４９】
2015531391.tif 000136
【０２８６】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例25)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(25a) (69mg、0.156mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例25)に変換する(49mg、0.118mmol、76%)。
【０２８７】
【数５０】
2015531391.tif 000137
【０２８８】
(実施例26)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０２８９】
【化８７】
2015531391.tif 000138
【０２９０】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}アセテート(26a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-{5-クロロ-2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]チオフェン-3-イル}アセテート(6c) (277mg、0.671mmol)を、N-メチル-4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(349mg、1.677mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}アセテート(26a)に変換する(18mg、0.039mmol、6%)。
【０２９１】
【数５１】
2015531391.tif 000139
【０２９２】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例26)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}アセテート(26a) (18mg、0.039mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4-(プロパン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-メチルピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例26)に変換する(14mg、0.033mmol、83%の収率)。
【０２９３】
【数５２】
2015531391.tif 000140
【０２９４】
(実施例27)
2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０２９５】
【化８８】
2015531391.tif 000141
【０２９６】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(27a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (102mg、0.256mmol)を、4-カルバモイルフェニルボロン酸(85mg、0.501mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(27a)に変換する(51mg、0.105mmol、41%)。
【０２９７】
【数５３】
2015531391.tif 000142
【０２９８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例27)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(27a) (51mg、0.105mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(4-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例27) (38mg、0.083mmol、79%)に変換する。
【０２９９】
【数５４】
2015531391.tif 000143
【０３００】
(実施例28)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３０１】
【化８９】
2015531391.tif 000144
【０３０２】
ステップ1:中間体1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(28a)の調製
実施例6、ステップ1に記載されている手順を使用して、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(1.21g、7.45mmol)を、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(3.50g、9.69mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(28a)に変換する(2.25g、7.45mmol、100%)。
【０３０３】
【数５５】
2015531391.tif 000145
【０３０４】
ステップ2:中間体8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン(28b)の調製
実施例6、ステップ2に記載されている手順を使用して、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(28a) (2.25g、7.45mmol)を、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.87g、11.18mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン(28b)に変換する(2.05g、7.34mmol、99%)。
【０３０５】
【数５６】
2015531391.tif 000146
【０３０６】
ステップ3:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28c)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (500mg、1.35mmol)を、8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン(28b) (432mg、1.62mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28c)に変換する(342mg、0.80mmol、58%)。
【０３０７】
【数５７】
2015531391.tif 000147
【０３０８】
ステップ4:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28d)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28c) (381mg、0.89mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(376mg、1.78mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル70/30から0/100)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28d)に変換する(71mg、0.15mmol、17%)。
【０３０９】
【数５８】
2015531391.tif 000148
【０３１０】
ステップ5:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(オキソ-シクロヘキセン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28e)の調製
塩化水素水溶液(1.0M) (4.71mL、4.71mmol)を、アセトン(5.0mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28d) (222mg、0.47mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で5時間の間撹拌した後、反応物をpH7まで炭酸水素ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (酢酸エチル)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(オキソ-シクロヘキセン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28e)を得た(127mg、0.30mmol、63%)。
【０３１１】
【数５９】
2015531391.tif 000149
【０３１２】
ステップ6:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28f)の調製
-78℃で、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST) (250μL、1.65mmol)を、ジクロロメタン(3.5mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(オキソ-シクロヘキセン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28e) (141mg、0.33mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間の間撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(4%)、水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28f)を得た(42mg、0.09mmol、28%)。
【０３１３】
【数６０】
2015531391.tif 000150
【０３１４】
ステップ7: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例28)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(28f) (42mg、0.093mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例28)に変換する(37mg、0.088mmol、93%)。
【０３１５】
【数６１】
2015531391.tif 000151
【０３１６】
(実施例29)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-4-アミノカルボニルフェニル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３１７】
【化９０】
2015531391.tif 000152
【０３１８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-4-アミノカルボニルフェニル)チオフェン-3-イル]アセテート(29a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (172mg、0.431mmol)を、N-メチル-(アミノカルボニルフェニル)ボロン酸ピナコールエステル(230mg、0.862mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-4-アミノカルボニルフェニル)チオフェン-3-イル]アセテート(29a)に変換する(21mg、0.042mmol、10%)。
【０３１９】
【数６２】
2015531391.tif 000153
【０３２０】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-4-アミノカルボニルフェニル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例29)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-4-アミノカルボニルフェニル)チオフェン-3-イル]アセテート(29a) (21mg、0.042mmol)を、分取TLC (酢酸エチル100%)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-4-アミノカルボニルフェニル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例29)に変換する(17mg、0.036mmol、86%)。
【０３２１】
【数６３】
2015531391.tif 000154
【０３２２】
(実施例30)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３２３】
【化９１】
2015531391.tif 000155
【０３２４】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(30a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (150mg、0.336mmol)を、N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-ボロン酸ピナコールエステル(166mg、0.672mmol)との反応によって、分取TLC (酢酸エチル100%)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(30a)に変換する(45mg、0.095mmol、28%)。
【０３２５】
【数６４】
2015531391.tif 000156
【０３２６】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例30)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(30a) (45mg、0.095mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例30)に変換する(17mg、0.038mmol、40%)。
【０３２７】
【数６５】
2015531391.tif 000157
【０３２８】
(実施例31)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３２９】
【化９２】
2015531391.tif 000158
【０３３０】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(31a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (158mg、0.360mmol)を、3-アミノカルボニルフェニルボロン酸(119mg、0.720mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(31a)に変換する(99mg、0.205mmol、57%)。
【０３３１】
【数６６】
2015531391.tif 000159
【０３３２】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例31)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(31a) (99mg、0.205mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例31)に変換する(76mg、0.167mmol、81%)。
【０３３３】
【数６７】
2015531391.tif 000160
【０３３４】
(実施例32)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ベンゼンスルホンアミド-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３３５】
【化９３】
2015531391.tif 000161
【０３３６】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ベンゼンスルホンアミド-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(32a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (157mg、0.358mmol)を、ベンゼンスルホンアミド-4-ボロン酸ピナコールエステル(207mg、0.716mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ベンゼンスルホンアミド-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(32a)に変換する(8mg、0.015mmol、4%)。
【０３３７】
【数６８】
2015531391.tif 000162
【０３３８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ベンゼンスルホンアミド-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例32)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ベンゼンスルホンアミド-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(32a) (6.5mg、0.013mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ベンゼンスルホンアミド-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例32)に変換する(4mg、0.008mmol、63%)。
【０３３９】
【数６９】
2015531391.tif 000163
【０３４０】
(実施例33)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アセトアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３４１】
【化９４】
2015531391.tif 000164
【０３４２】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アセトアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(33a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (157mg、0.358mmol)を、4-アセトアミドフェニルボロン酸(128mg、0.716mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アセトアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(33a)に変換する(103mg、0.207mmol、56%)。
【０３４３】
【数７０】
2015531391.tif 000165
【０３４４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アセトアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例33)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アセトアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(33a) (103mg、0.207mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(アセトアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例33)に変換する(85mg、0.181mmol、87%)。
【０３４５】
【数７１】
2015531391.tif 000166
【０３４６】
(実施例34)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ベンジル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３４７】
【化９５】
2015531391.tif 000167
【０３４８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ベンジル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(34a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (150mg、0.336mmol)を、N-ベンジル-1H-ピリジン-2-オン-5-ボロン酸ピナコールエステル(210mg、0.672mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ベンジル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(34a)に変換する(91mg、0.166mmol、49%)。
【０３４９】
【数７２】
2015531391.tif 000168
【０３５０】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ベンジル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例34)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ベンジル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(34a) (91mg、0.166mmol)を、室温でn-ペンタン中に倍散した後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ベンジル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例34)に変換する(84mg、0.162mmol、97%)。
【０３５１】
【数７３】
2015531391.tif 000169
【０３５２】
(実施例35)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-プロピル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３５３】
【化９６】
2015531391.tif 000170
【０３５４】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-プロピル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(35a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (150mg、0.336mmol)を、N-ベンジル-1H-ピリジン-2-オン-5-ボロン酸ピナコールエステル(177mg、0.672mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-プロピル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(35a)に変換する(82mg、0.164mmol、49%)。
【０３５５】
【数７４】
2015531391.tif 000171
【０３５６】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-プロピル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例35)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-プロピル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(35a) (82mg、0.164mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-プロピル-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例35)に変換する(40mg、0.085mmol、52%)。
【０３５７】
【数７５】
2015531391.tif 000172
【０３５８】
(実施例36)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[4-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３５９】
【化９７】
2015531391.tif 000173
【０３６０】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[4-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]アセテート(36a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (158mg、0.350mmol)を、[4-(プロピルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(145mg、0.70mmol)との反応によって、2回の分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[4-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]アセテート(36a)に変換する(110mg、0.210mmol、60%)。
【０３６１】
【数７６】
2015531391.tif 000174
【０３６２】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[4-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]酢酸(実施例36)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[4-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]アセテート(36a) (105mg、0.20mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[4-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]酢酸(実施例36)に変換する(53mg、0.11mmol、53%)。
【０３６３】
【数７７】
2015531391.tif 000175
【０３６４】
(実施例37)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-(メチレンシクロプロピル)-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３６５】
【化９８】
2015531391.tif 000176
【０３６６】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-(メチレンシクロプロピル)-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(37a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (150mg、0.336mmol)を、4-ジメチルカルボアミドフェニルボロン酸(185mg、0.672mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-(メチレンシクロプロピル)-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(37a)に変換する(43mg、0.084mmol、25%)。
【０３６７】
【数７８】
2015531391.tif 000177
【０３６８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-(メチレンシクロプロピル)-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例37)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-(メチレンシクロプロピル)-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(37a) (43mg、0.084mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-(メチレンシクロプロピル)-1H-ピリジン-2-オン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例37)に変換する(21mg、0.043mmol、52%)。
【０３６９】
【数７９】
2015531391.tif 000178
【０３７０】
(実施例38)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３７１】
【化９９】
2015531391.tif 000179
【０３７２】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-ホルミル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(38a)の調製
ジオキサン(1mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(3a) (50mg、0.11mmol)の溶液を、65℃で4時間の間、二酸化セレン(13mg、0.12mmol)とともに加熱した。次いで、二酸化セレン(13mg、0.12mmol)を再び添加し、反応混合物を85℃で一晩加熱した。反応が完了していないので、二酸化セレン(130mg、1.2mmol)を再び添加し、反応混合物を110℃で追加の4日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮することで、粗製のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-ホルミル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(38a)が提供され(100mg、>100%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０３７３】
【数８０】
2015531391.tif 000180
【０３７４】
ステップ2:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(38b)の調製
0℃で、テトラホウ化水素ナトリウム(3.2mg、0.085mmol)を、ジクロロメタン(1.5mL)およびエタノール(1.5mL)の混合物中の粗製の2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-ホルミル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(38a) (40mg、0.083mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で3時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(38b)を得た(12mg、0.025mmol、30%)。
MS m/z ([M+H]+) 482。
【０３７５】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例38)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(38b) (12mg、0.025mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例38)に変換する(1.8mg、0.004mmol、16%)。
MS m/z ([M+H]+) 454。
MS m/z ([M-H]-) 452。
【０３７６】
(実施例39)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３７７】
【化１００】
2015531391.tif 000181
【０３７８】
ステップ1:中間体3-(2-フルオロ-5-メチルフェノキシ)プロパン酸(39a)の調製
テトラヒドロフラン(10mL)中の2-フルオロ-5-メチルフェノール(1.0g、7.9mmol)の懸濁液に、0〜5℃で、1Nテトラヒドロフラン(8.3mL、8.3mmol)中のカリウムtert-ブトキシド、続いてβ-プロピオラクトン(0.55mL、8.7mmol)を一度に滴下で添加した。混合物を室温に1時間の間加温し、次いで50℃で2時間の間加熱した。室温に冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(1mL)でクエンチし、水(9mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、pH2まで1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、3-(2-フルオロ-5-メチルフェノキシ)プロパン酸(39a)が提供され(0.96g、4.8mol、60%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M-H]-) 197。
【０３７９】
ステップ2:中間体8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(39b)の調製
ポリリン酸(12.8g、130.3mmol)中の3-(2-フルオロ-5-メチルフェノキシ)プロパン酸(39a) (860mg、4.64mmol)の混合物を、100℃で2時間の間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(90mL)で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(39b)が提供され(573mg、3.18mol、73%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M+H]+) 181。
【０３８０】
ステップ3:中間体8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(39c)の調製
酢酸(4mL)中の8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(39b) (570mg、3.16mmol)の溶液を、酢酸(4mL)中の亜鉛末(2.69g、41.1mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を100℃で5時間の間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、酢酸エチル(10mL)およびトルエン(10mL)で連続してすすいだ。濾液を真空中で濃縮することで、8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(39c)が提供され(233mg、1.40mol、44%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８１】
【数８１】
2015531391.tif 000182
【０３８２】
ステップ4:中間体6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(39d)の調製
酢酸(2.4mL)中の8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(39c) (228mg、1.37mmol)の溶液に、酢酸(1.4mL)中の臭素(0.084mL、1.37mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いでトルエン(20mL)で希釈した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、15%チオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)、および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(39d)が提供され(336mg、1.37mmol、100%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８３】
【数８２】
2015531391.tif 000183
【０３８４】
ステップ5:中間体2-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(39e)の調製
実施例6、ステップ2に記載されている手順を使用して、6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(39d) (336mg、1.37mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル92/8)による精製後に2-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(39e)に変換する(190mg、0.65mmol、47%)。
【０３８５】
【数８３】
2015531391.tif 000184
【０３８６】
ステップ6:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(39f)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (200mg、0.541mmol)、2-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(39e) (221mg、0.757mmol)、炭酸カリウム(227mg、1.623mmol)を、テトラヒドロフラン(4.5mL)および水(0.9mL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で10分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (63mg、0.054mmol)を添加した。反応物を加熱し、90℃で16時間の間振盪した。室温で冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(39f)を得た(215mg、0.473mmol、87%)。
【０３８７】
【数８４】
2015531391.tif 000185
【０３８８】
ステップ7:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(39g)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(39f) (215mg、0.473mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(150mg、0.709mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル30/70)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(39g)に変換する(48mg、0.096mmol、20%)。
【０３８９】
【数８５】
2015531391.tif 000186
【０３９０】
ステップ8: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例39)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(39g) (48mg、0.096mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例39)に変換する(15mg、0.032mmol、33%)。
【０３９１】
【数８６】
2015531391.tif 000187
【０３９２】
(実施例40)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０３９３】
【化１０１】
2015531391.tif 000188
【０３９４】
ステップ1:中間体3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(40a)の調製
実施例39、ステップ1に記載されている手順を使用して、2-フルオロフェノール(3.0g、26.8mmol)を、3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(40a)に変換し(3.73g、20.3mmol、76%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS m/z ([M-H]-) 183。
【０３９５】
ステップ2:中間体8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(40b)の調製
実施例39、ステップ2に記載されている手順を使用して、3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(40a) (3.7g、20.3mmol)を、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(40b)に変換し(1.80g、10.8mmol、53%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９６】
【数８７】
2015531391.tif 000189
【０３９７】
ステップ3:中間体8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(40c)の調製
実施例39、ステップ3に記載されている手順を使用して、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン(40b) (1.80g、10.83mmol)を、シリカゲル(100/0から95/05のシクロヘキサン/酢酸エチル)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(40c)に変換する(827mg、5.43mmol、50%)。
【０３９８】
【数８８】
2015531391.tif 000190
【０３９９】
ステップ4:中間体6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(40d)の調製
実施例39、ステップ4に記載されている手順を使用して、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(40c) (820mg、5.39mmol)を、6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(40d)に変換し(1.21g、5.24mmol、92%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０４００】
【数８９】
2015531391.tif 000191
【０４０１】
ステップ5:中間体2-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(40e)の調製
実施例6、ステップ2に記載されている手順を使用して、6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(40d) (900mg、3.89mmol)を、シリカゲル(100/0から95/05のシクロヘキサン/酢酸エチル)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、2-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(40e)に変換する(515mg、1.85mmol、47%)。
【０４０２】
【数９０】
2015531391.tif 000192
【０４０３】
ステップ6:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(40f)の調製
実施例39、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (200mg、0.54mmol)を、2-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(40e) (196mg、0.70mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(40f)に変換する(163mg、0.37mmol、69%)。
【０４０４】
【数９１】
2015531391.tif 000193
【０４０５】
ステップ7:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(40g)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(40f) (160mg、0.36mmol)を、4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(97mg、0.47mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(40g)に変換する(139mg、0.29mmol、79%)。
【０４０６】
【数９２】
2015531391.tif 000194
【０４０７】
ステップ8: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例40)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(40g) (135mg、0.28mmol)を、精製することなく2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例39)に変換する(100mg、0.22mmol、78%)。
【０４０８】
【数９３】
2015531391.tif 000195
【０４０９】
(実施例41)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(メチルアミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０４１０】
【化１０２】
2015531391.tif 000196
【０４１１】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(メチルアミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(41a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (111mg、0.278mmol)を、3-メチルアミノカルボニルフェニルボロン酸(102mg、0.556mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(メチルアミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(41a)に変換する(41mg、0.082mmol、30%)。
【０４１２】
【数９４】
2015531391.tif 000197
【０４１３】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(メチルアミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例41)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(メチルアミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(41a) (41mg、0.082mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(メチルアミノカルボニルフェン-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例41)に変換する(16mg、0.034mmol、41%)。
【０４１４】
【数９５】
2015531391.tif 000198
【０４１５】
(実施例42)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[3-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０４１６】
【化１０３】
2015531391.tif 000199
【０４１７】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[3-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]アセテート(42a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (150mg、0.38mmol)を、[3-(プロピルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(164mg、0.75mmol)との反応によって、3回の分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[3-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]アセテート(a)に変換する(122mg、0.23mmol、61%)。
【０４１８】
【数９６】
2015531391.tif 000200
【０４１９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[3-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]酢酸(実施例42)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[3-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]アセテート(42a) (119mg、0.23mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-[3-(プロピルカルバモイル)フェニル]チオフェン-3-イル]酢酸(実施例42)に変換する(85mg、0.17mmol、74%)。
【０４２０】
【数９７】
2015531391.tif 000201
【０４２１】
(実施例43)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０４２２】
【化１０４】
2015531391.tif 000202
【０４２３】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(43a)の調製
メタノール(80mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (1.00g、2.50mmol)の溶液に、トリエチルアミン(385μL、2.75mmol)とともに、炭素粉末上のパラジウム10%乾燥(27mg、0.25mmol)を、アルゴン下で添加した。次いで、反応混合物をH2下にて室温で20時間の間撹拌した(LC-MSによって反応完了が決定された)。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、MeOHですすぎ、減圧下で濃縮した。
【０４２４】
残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を(1N)塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(43a)が、精製することなく無色油状物として得られた(955mg、2.62mmol、100%)。
【０４２５】
【数９８】
2015531391.tif 000203
【０４２６】
ステップ2:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヨード-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(43b)の調製
窒素雰囲気下で、N-ヨードコハク酸イミド(609mg、2.65mmol)を、琥珀色の丸底フラスコ内における酢酸(22.5mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)の混合物中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(43a) (920mg、2.52mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温に20時間の間撹拌した。0℃で、水を添加し、次いで室温で、混合物を酢酸エチルで希釈し、両層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヨード-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(43b)が、精製することなく油状物として得られた(993mg、2.02mmol、80%)。
【０４２７】
【数９９】
2015531391.tif 000204
【０４２８】
ステップ3:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c)の調製
アルゴン雰囲気下で、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (44mg、0.05mmol)を、ジオキサン(7.5mL)中に溶解させた。次いでエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヨード-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(43b) (874mg、1.78mmol)、トリエチルアミン(0.74mL、5.34mmol)およびピナコールボラン(388μL、2.67mmol)を添加し、混合物を100℃で22時間の間撹拌した。室温で冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル97/3)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c)を得た(664mg、1.35mmol、76%)。
【０４２９】
【数１００】
2015531391.tif 000205
【０４３０】
ステップ4:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43d)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (53mg、0.11mmol)、2-ブロモピリジン(14μL、0.14mmol)、炭酸カリウム(45mg、0.33mmol)を、テトラヒドロフラン(0.92mL)および水(0.18mL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で10分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (13mg、0.01mmol)を添加した。反応物を90℃で18時間の間加熱および振盪した。室温で冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43d)を得た(38mg、0.09mmol、78%)。
【０４３１】
【数１０１】
2015531391.tif 000206
【０４３２】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例43)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43d) (36mg、0.08mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例43)に変換する(15mg、0.04mmol、45%)。
【０４３３】
【数１０２】
2015531391.tif 000207
【０４３４】
(実施例44)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０４３５】
【化１０５】
2015531391.tif 000208
【０４３６】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(44a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (140mg、0.35mmol)を、フェニルボロン酸(64mg、0.53mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(44a)に変換する(130mg、0.29mmol、84%)。
【０４３７】
【数１０３】
2015531391.tif 000209
【０４３８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例44)の調製。
水酸化カリウム(50mg、0.88mmol)を、メタノール(2.8mL)および水(3mL)の混合物中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(44a) (130mg、0.29mmol)の溶液に添加した。混合物を110℃で17時間の間加熱した。15時間後に、反応は完了せず、過剰な水酸化カリウムを次いで添加した。混合物を110℃で23時間以上の間加熱した。混合物を濃縮することで、メタノールを真空中で蒸発させた。水層を1N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)によって精製することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例44)を得た(86mg、0.21mmol、70%)。
【０４３９】
【数１０４】
2015531391.tif 000210
【０４４０】
(実施例45)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1,3-チアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０４４１】
【化１０６】
2015531391.tif 000211
【０４４２】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1,3-チアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(45a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (90mg、0.18mmol)を、2-ブロモ-1,3-チアゾール(22μL、0.24mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1,3-チアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(45a)に変換する(38mg、0.08mmol、52%)。
【０４４３】
【数１０５】
2015531391.tif 000212
【０４４４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1,3-チアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例45)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1,3-チアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(45a) (36mg、0.08mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1,3-チアゾール-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例45)に変換する(15mg、0.04mmol、45%)。
【０４４５】
【数１０６】
2015531391.tif 000213
【０４４６】
(実施例46)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０４４７】
【化１０７】
2015531391.tif 000214
【０４４８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(46a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (90mg、0.18mmol)を、2-ブロモ-5-メチルピリジン(37mg、0.22mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(46a)に変換する(61mg、0.13mmol、83%)。
【０４４９】
【数１０７】
2015531391.tif 000215
【０４５０】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例46)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(46a) (60mg、0.13mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例46)に変換する(38mg、0.09mmol、67%)。
【０４５１】
【数１０８】
2015531391.tif 000216
【０４５２】
(実施例47)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０４５３】
【化１０８】
2015531391.tif 000217
【０４５４】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(47a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (90mg、0.18mmol)を、2-ブロモ-3-メチルピリジン(25μL、0.22mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(47a)に変換する(44mg、0.10mmol、58%)。
【０４５５】
【数１０９】
2015531391.tif 000218
【０４５６】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例47)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(47a) (42mg、0.09mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例47)に変換する(26mg、0.06mmol、31%)。
【０４５７】
【数１１０】
2015531391.tif 000219
【０４５８】
(実施例48)
[4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸の合成
【０４５９】
【化１０９】
2015531391.tif 000220
【０４６０】
ステップ1:中間体エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(48a)の調製
トルエン(40mL)中のエチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(7.66g、43.65mmol)の溶液に、エチレングリコール(12.0mL、218.24mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(80mg、0.44mmol)を添加した。2相混合物を室温で4日間激しく撹拌した。反応物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、精製することなく無色油状物としてエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(48a)を得た(9.97g、43.65mmol、100%)。
【０４６１】
【数１１１】
2015531391.tif 000221
【０４６２】
ステップ2:中間体エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボキシレート(48b)の調製
500mLの丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン(8.1mL、57.81mmol)およびTHF(140mL)をアルゴン下で投入した。溶液を-78℃に冷却し、n-BuLi (ヘキサン中2.5M、23.1mL、57.81mmol)を添加した。反応物を30分間-78℃で撹拌し、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(48a) (10.322g、48.18mmol)をテトラヒドロフラン溶液(20mL)として添加した。溶液を-78℃で1時間の間撹拌し、クロロギ酸エチル(4.8mL、48.18mmol)を無希釈で添加した。-78℃で10分間撹拌した後、反応物を室温に2時間の間加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル30/70)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に黄色油状物としてのエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボキシレート(48b)を得た(14.1g、46.79mmol、97%)。
【０４６３】
【数１１２】
2015531391.tif 000222
【０４６４】
ステップ3:中間体エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルジメタノール(48c)の調製
500mLの丸底フラスコに、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボキシレート(48b) (13.396g、46.79mmol)およびテトラヒドロフラン(160mL)を添加することで、薄黄色の溶液を得た。溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2.0M、31mL、60.82mmol)を、シリンジを介して添加した。反応物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(2.4mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(2.4mL)および水(7mL)でゆっくりクエンチした。塩が形成されるまで混合物を撹拌させ、次いで濾過した(ジエチルエーテル洗浄液)。濾液を減圧下で濃縮することで、シクロヘキサン中での沈殿およびシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から0/100)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に白色の固体としてのエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルジメタノール(48c)を得た(8.34g、41.28mmol、88%)。
【０４６５】
【数１１３】
2015531391.tif 000223
【０４６６】
ステップ4:中間体1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート) (48d)の調製
250mLの丸底フラスコに、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルジメタノール(48c) (3.801g、18.79mmol)およびジクロロメタン(80mL)を添加することで、無色の溶液を得た。トリエチルアミン(9.4mL、65.78mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(7.609g、39.47mmol)、続いて4-ジメチルアミノピリジン(239mg、1.88mmol)を添加し、反応物を48時間の間還流した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後、水および追加のジクロロメタンでの希釈が続いた。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に茶色油状物としての1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート) (48d)を得た(6.08g、11.91mmol、61%)。
【０４６７】
【数１１４】
2015531391.tif 000224
【０４６８】
ステップ5:中間体8,8-ビス(フルオロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(48e)の調製
250mLの丸底フラスコに、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート) (48d) (8.184g、16.03mmol)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、80mL、80.14mmol)を投入し、結果として得られた溶液を3日間還流した。反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水(×3)で洗浄した(注意、ガス形成)。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に黄色の固体としての8,8-ビス(フルオロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(48e)を得た(2.00g、9.70mmol、60%)。
【０４６９】
【数１１５】
2015531391.tif 000225
【０４７０】
ステップ6:中間体4,4-ビス(フルオロメチル)シクロヘキサノン(48f)の調製
250mLの丸底フラスコに、8,8-ビス(フルオロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(48e) (1.908g、9.25mmol)および80%酢酸水溶液(100mL)を添加した。反応物を65℃で3時間の間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に黄色油状物としての4,4-ビス(フルオロメチル)シクロヘキサノン(48f)を得た(1.57g、9.25mmol、100%)。
【０４７１】
【数１１６】
2015531391.tif 000226
【０４７２】
ステップ7:中間体3,3-ビス(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(48g)の調製
テトラヒドロフラン(100mL)中の4,4-ビス(フルオロメチル)シクロヘキサノン(48f) (1.57g、9.25mmol)およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(4.611g、12.55mmol)の撹拌溶液に、アルゴン下にて-78℃で、カリウムビス-トリメチルシリルアミド(トルエン中0.5M、25.1mL、12.55mmol)を添加した。反応物を3時間の間撹拌し、次いで水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に黄色油状物としての3,3-ビス(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(48g)を得た(2.72g、9.25mmol、100%)。
【０４７３】
【数１１７】
2015531391.tif 000227
【０４７４】
ステップ8:中間体2-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(48h)の調製
アルゴン雰囲気下で、3,3-ビス(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(48g) (2.72g、9.25mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(3.57g、13.92mmol)および酢酸カリウム(2.77g、27.83mmol)を、ジオキサン(62mL)中に溶解させた。溶液をアルゴンで10分間脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (762mg、0.93mmol)を添加した。反応物を85℃で16時間の間加熱および振盪した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水で溶解させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に無色油状物としての2-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(48h)を得た(1.81g、6.65mmol、72%)。
【０４７５】
【数１１８】
2015531391.tif 000228
【０４７６】
ステップ9:中間体エチル[4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-5-クロロ-2-メチル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(48i)の調製
実施例39、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (200mg、0.54mmol)を、2-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(48h) (206mg、0.76mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後に無色油状物としてのエチル[4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-5-クロロ-2-メチル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(48i)に変換する(195mg、0.45mmol、80%)。
【０４７７】
【数１１９】
2015531391.tif 000229
【０４７８】
ステップ10:中間体[4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(48j)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル[4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-5-クロロ-2-メチル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(48i) (195mg、0.45mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(142mg、0.67mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に[4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(48j)に変換する(47mg、0.01mmol、22%)。
【０４７９】
【数１２０】
2015531391.tif 000230
【０４８０】
ステップ11: [4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸(実施例48)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、[4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(48j) (47mg、0.01mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に[4-(4,4-ビス-フルオロメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸(実施例48)に変換する(27mg、0.06mmol、61%)。
【０４８１】
【数１２１】
2015531391.tif 000231
【０４８２】
(実施例49)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリミジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０４８３】
【化１１０】
2015531391.tif 000232
【０４８４】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(49a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、2-ブロモ-ピリミジン(41mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(49a)に変換する(71mg、0.16mmol、83%)。
【０４８５】
【数１２２】
2015531391.tif 000233
【０４８６】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリミジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例49)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(49a) (71mg、0.16mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(ピリミジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例49)に変換する(49mg、0.12mmol、74%)。
【０４８７】
【数１２３】
2015531391.tif 000234
【０４８８】
(実施例50)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０４８９】
【化１１１】
2015531391.tif 000235
【０４９０】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(50a)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (50mg、0.13mmol)、ピラゾール(10mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(35mg、0.25mmol)、酸化銅(I) (2mg、0.01mmol)およびtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(5mg、0.04mmol)を、ジメチルホルムアミド(0.5mL)中に溶解させた。反応物を140℃で27時間の間加熱および振盪した。反応は完了せず、ピラゾール(10mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(11mg、0.08mmol)、酸化銅(I) (2mg、0.01mmol)およびtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(5mg、0.04mmol)を添加した。混合物を145℃で23時間以上の間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(50a)を得た(11mg、0.03mmol、20%)。
【０４９１】
【数１２４】
2015531391.tif 000236
【０４９２】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例50)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(50a) (22mg、0.05mmol)を、さらに精製することなく2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例50)に変換する(17mg、0.04mmol、85%)。
【０４９３】
【数１２５】
2015531391.tif 000237
【０４９４】
(実施例51)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(6-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０４９５】
【化１１２】
2015531391.tif 000238
【０４９６】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(6-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(51a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、2-ブロモ-6-(n-プロピル)ピリジン(49mg、0.25mmol)との反応によって分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(6-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(51a)に変換する(99mg、0.20mmol、100%)。
【０４９７】
【数１２６】
2015531391.tif 000239
【０４９８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(6-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例51)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(6-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(51a) (99mg、0.20mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(6-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例51)に変換する(22mg、0.05mmol、24%)。
【０４９９】
【数１２７】
2015531391.tif 000240
【０５００】
(実施例52)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(5-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０５０１】
【化１１３】
2015531391.tif 000241
【０５０２】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(52a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、2-ブロモ-5-(n-プロピル)ピリジン(52mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(52a)に変換する(89mg、0.18mmol、90%)。
【０５０３】
【数１２８】
2015531391.tif 000242
【０５０４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(5-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例52)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(52a) (89mg、0.18mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(5-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例52)に変換する(18mg、0.04mmol、19%)。
【０５０５】
【数１２９】
2015531391.tif 000243
【０５０６】
(実施例53)
[4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸の合成
【０５０７】
【化１１４】
2015531391.tif 000244
【０５０８】
ステップ1:中間体1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルビス(メチレン)-ヒドロキシ-(4-メチルベンゼンスルホネート) (53a)の調製
250mLの丸底フラスコに、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルジメタノール(48c) (4.243g、20.98mmol)およびジクロロメタン(70mL)を添加することで、無色の溶液を得た。トリエチルアミン(3.0mL、20.98mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(4.040g、20.98mmol)、続いて4-ジメチルアミノピリジン(256mg、2.10mmol)を添加し、反応物を24時間の間還流した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後、水および追加のジクロロメタンでの希釈が続いた。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に無色油状物としての1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルビス(メチレン)-ヒドロキシ-(4-メチルベンゼンスルホネート) (53a)を得た(4.54g、12.75mmol、59%)。
【０５０９】
【数１３０】
2015531391.tif 000245
【０５１０】
ステップ2:中間体1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-メチル-8-ヒドロキシメチレン(53b)の調製
テトラヒドロフラン(91mL)中の(53a) (6.46g、18.12mmol)の溶液に、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(913mg、21.74mmol)を一分量ずつ添加した。結果として得られた混合物を室温で72時間の間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(0.9mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(0.9mL)および水(2.6mL)でゆっくりクエンチした。塩が形成されるまで混合物を撹拌させ、次いで濾過した(ジエチルエーテル洗浄液)。濾液を減圧下で濃縮することで、シリカゲル(酢酸エチル100%)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に無色油状物としての1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-メチル-8-ヒドロキシメチレン(53b)を得た(3.05g、16.35mmol、87%)。
【０５１１】
【数１３１】
2015531391.tif 000246
【０５１２】
ステップ3:中間体1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-メチル-8-(メチレン(4-メチルベンゼンスルホネート)) (53c)の調製
250mLの丸底フラスコに、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-メチル-8-ヒドロキシメチレン(53b) (3.05g、16.35mmol)およびジクロロメタン(55mL)を添加することで、無色の溶液を得た。トリエチルアミン(3.5mL、24.52mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(3.78g、19.62mmol)、続いて4-ジメチルアミノピリジン(200mg、1.64mmol)を添加し、反応物を48時間の間還流した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後、水および追加のジクロロメタンでの希釈が続いた。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に無色油状物としての1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-メチル-8-(メチレン(4-メチルベンゼンスルホネート)) (53c)を得た(5.73g、16.35mmol、100%)。
【０５１３】
【数１３２】
2015531391.tif 000247
【０５１４】
ステップ4:中間体8-フルオロメチル-8-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(53d)の調製
250mLの丸底フラスコに、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-メチル-8-(メチレン(4-メチルベンゼンスルホネート)) (53c) (5.73g、16.35mmol)を添加した。テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、84mL、84.19mmol)を添加し、結果として得られた溶液を7日間還流した。反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水(×3)で洗浄した(注意、ガス形成)。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に黄色油状物としての8-フルオロメチル-8-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(53d)を得た(1.47g、7.83mmol、47%)。
【０５１５】
【数１３３】
2015531391.tif 000248
【０５１６】
ステップ5: 4-(フルオロメチル)-4-メチルシクロヘキサノン(53e)の調製
250mLの丸底フラスコに、8-フルオロメチル-8-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(53d) (1.84g、9.76mmol)および80%酢酸水溶液(100mL)を添加した。反応物を65℃で3時間の間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に黄色油状物としての4-(フルオロメチル)-4-メチルシクロヘキサノン(53e)を得た(840mg、5.83mmol、60%)。
【０５１７】
【数１３４】
2015531391.tif 000249
【０５１８】
ステップ6: 3-(フルオロメチル)-3-メチルシクロヘキサ-1-エン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(53f)の調製
テトラヒドロフラン(51mL)中の4-(フルオロメチル)-4-メチルシクロヘキサノン(53e) (738mg、5.12mmol)およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(2.40g、6.65mmol)の撹拌溶液に、アルゴン下で-78℃で、カリウムビス-トリメチルシリルアミド(トルエン中0.5M、13.3mL、6.65mmol)を添加した。反応物を4時間の間撹拌し、次いで水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に黄色油状物としての3-(フルオロメチル)-3-メチルシクロヘキサ-1-エン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(53f)を得た(1.50g、5.42mmol、82%)。
【０５１９】
【数１３５】
2015531391.tif 000250
【０５２０】
ステップ7: 2-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(53g)の調製
アルゴン雰囲気下で、3-(フルオロメチル)-3-メチルシクロヘキサ-1-エン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(53f) (1.50g、5.42mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(2.06g、8.13mmol)および酢酸カリウム(1.60g、16.26mmol)を、ジオキサン(36mL)中に溶解させた。溶液をアルゴンで10分間脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (397mg、0.54mmol)を添加した。反応物を85℃で21時間の間加熱および振盪した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をAcOEtおよび水で溶解させ、AcOEtで抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に白色の固体としての2-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(53g)を得た(1.00g、3.93mmol、73%)。
【０５２１】
【数１３６】
2015531391.tif 000251
【０５２２】
ステップ8: [4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-5-クロロ-2-メチル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(53h)の調製
実施例39、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (200mg、0.54mmol)を、2-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(53g) (192mg、0.76mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後に無色油状物としての[4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-5-クロロ-2-メチル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(53h)に変換する(228mg、0.54mmol、100%)。
【０５２３】
【数１３７】
2015531391.tif 000252
【０５２４】
ステップ9: [4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(53i)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、[4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-5-クロロ-2-メチル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(53h) (134mg、0.32mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(170mg、0.80mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に[4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(53i)に変換する(10mg、0.022mmol、7%)。
【０５２５】
【数１３８】
2015531391.tif 000253
【０５２６】
ステップ10: [4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸(実施例53)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、[4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸エチルエステル(53i) (10mg、0.022mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に無色油状物としての[4-(4-フルオロメチル-4-メチルシクロヘキサ-1-エニル)-2-メチル-5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル]-tert-ブトキシ-酢酸(実施例53)に変換する(2.65mg、0.006mmol、28%)。
【０５２７】
【数１３９】
2015531391.tif 000254
【０５２８】
(実施例54)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０５２９】
【化１１５】
2015531391.tif 000255
【０５３０】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(54a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、4-ブロモチアゾール(42mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(54a)に変換する(61mg、0.14mmol、69%)。
【０５３１】
【数１４０】
2015531391.tif 000256
【０５３２】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例54)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(54a) (61mg、0.14mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(チアゾール-4-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例54)に変換する(46mg、0.11mmol、80%)。
【０５３３】
【数１４１】
2015531391.tif 000257
【０５３４】
(実施例55)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(カルボキシアミドフェン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０５３５】
【化１１６】
2015531391.tif 000258
【０５３６】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(カルボキシアミドフェン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(55a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、2-ブロモベンズアミド(50mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(カルボキシアミドフェン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(55a)に変換する(46mg、0.10mmol、46%)。
【０５３７】
【数１４２】
2015531391.tif 000259
【０５３８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(カルボキシアミドフェン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例55)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(カルボキシアミドフェン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(55a) (46mg、0.10mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(カルボキシアミドフェン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例55)に変換する(18mg、0.04mmol、42%)。
【０５３９】
【数１４３】
2015531391.tif 000260
【０５４０】
(実施例56)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-メチルベンズアミド-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０５４１】
【化１１７】
2015531391.tif 000261
【０５４２】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルベンズアミド-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(56a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、2-ブロモ-N-メチルベンズアミド(52mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルベンズアミド-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(56a)に変換する(67mg、0.13mmol、63%)。
【０５４３】
【数１４４】
2015531391.tif 000262
【０５４４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-メチルベンズアミド-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例56)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-メチルベンズアミド-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(56a) (67mg、0.13mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-メチルベンズアミド-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例56)に変換する(18mg、0.04mmol、18%)。
【０５４５】
【数１４５】
2015531391.tif 000263
【０５４６】
(実施例57)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(シクロヘキセン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０５４７】
【化１１８】
2015531391.tif 000264
【０５４８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(シクロヘキセン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(57a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、1-ブロモシクロヘキサ-1-エン(39mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(シクロヘキセン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(57a)に変換する(55mg、0.11mmol、58%)。
【０５４９】
【数１４６】
2015531391.tif 000265
【０５５０】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(シクロヘキセン-1-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例57)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(シクロヘキセン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(57a) (55mg、0.11mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(シクロヘキセン-1-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例57)に変換する(21mg、0.05mmol、41%)。
【０５５１】
【数１４７】
2015531391.tif 000266
【０５５２】
(実施例58)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０５５３】
【化１１９】
2015531391.tif 000267
【０５５４】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(58a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、3-ブロモイソチアゾール(37mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(58a)に変換する(27mg、0.06mmol、29%)。
【０５５５】
【数１４８】
2015531391.tif 000268
【０５５６】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例58)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(58a) (27mg、0.06mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例58)に変換する(4.6mg、0.01mmol、18%)。
【０５５７】
【数１４９】
2015531391.tif 000269
【０５５８】
(実施例59)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(シクロペンテン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０５５９】
【化１２０】
2015531391.tif 000270
【０５６０】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(シクロペンテン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(59a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、1-ブロモシクロペンタ-1-エン(35mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(シクロペンテン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(59a)に変換する(43mg、0.10mmol、46%)。
【０５６１】
【数１５０】
2015531391.tif 000271
【０５６２】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(シクロペンテン-1-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例59)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(シクロヘキセン-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(59a) (43mg、0.10mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(シクロペンテン-1-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例59)に変換する(9.6mg、0.02mmol、24%)。
【０５６３】
【数１５１】
2015531391.tif 000272
【０５６４】
(実施例60)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０５６５】
【化１２１】
2015531391.tif 000273
【０５６６】
ステップ1:中間体4-ブロモチオフェン-3-カルバルデヒド(60a)の調製
アルゴン雰囲気下および-78℃で、n-ブチルリチウム(1.6M、7.87mL、12.6mmol)の溶液を、無水ジエチルエーテル(11mL)中の3,4-ジブロモチオフェン(2.77g、11.45mmol)の溶液に添加した。45分後、無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.975mL、12.6mmol)を添加した。反応混合物を追加の30分間-78℃で撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル97/3)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に4-ブロモチオフェン-3-カルバルデヒド(60a)が提供された(1.88g、9.84mmol、86%)。
【０５６７】
【数１５２】
2015531391.tif 000274
【０５６８】
ステップ2:中間体4-ブロモ-5-クロロチオフェン-3-カルバルデヒド(60b)の調製
N-クロロスクシンイミド(2.76g、20.6mmol)を、室温にて一分量で、琥珀色の丸底フラスコ内におけるN,N-ジメチルホルムアミド(16mL)中の4-ブロモチオフェン-3-カルバルデヒド(60a) (1.88g、9.84mmol)の溶液に添加した。室温で2時間後に、水を次いで添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/ジクロロメタン70/30)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、4-ブロモ-5-クロロチオフェン-3-カルバルデヒド(60b)が白色の固体として得られた(1.8g、7.98mmol、81%)。
【０５６９】
【数１５３】
2015531391.tif 000275
【０５７０】
ステップ3:中間体4-ブロモ-5-クロロ-2-ヨードチオフェン-3-カルバルデヒド(60c)の調製
N-ヨードコハク酸イミド(1.45g、6.43mmol)を、室温にて一分量で、トリクロロ酢酸(7mL)中の4-ブロモ-5-クロロチオフェン-3-カルバルデヒド(60b) (1.45g、6.43mmol)の溶液に添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を固化した。酢酸エチルを次いで添加し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液(2N)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサン中に溶かし、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、4-ブロモ-5-クロロ-2-ヨードチオフェン-3-カルバルデヒド(60c)が黄色の固体として得られた(2.15g、6.11mmol、95%)。
【０５７１】
【数１５４】
2015531391.tif 000276
【０５７２】
ステップ4:中間体メチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-ヨードチオフェン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(60d)の調製
無水ジクロロメタン(30mL)中の4-ブロモ-5-クロロ-2-ヨードチオフェン-3-カルバルデヒド(60c) (1.6g、4.55mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、ヨウ化亜鉛(145mg、0.455mmol)およびトリメチルシリルシアニド(0.684mL、5.46mmol)を連続して添加した。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を無水メタノール(30mL)中に、0℃にて窒素雰囲気下で溶かし、硫酸(10mL)を滴下により添加した。混合物を終夜還流し、次いで室温で冷却し、水(150mL)中に注いだ。水層をジクロロメタン(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム(100mL)の飽和溶液、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、シリカゲル(ジクロロメタン)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にメチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-ヨードチオフェン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(60d)が提供された(1.59g、3.87mmol、85%)。
【０５７３】
【数１５５】
2015531391.tif 000277
【０５７４】
ステップ5:中間体メチル2-[4-ブロモ-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]-2-ヒドロキシアセテート(60e)の調製
撹拌子が備えられているバイアル中で、トリフルオロメチル(1,10-フェナントロリン)銅(296mg、0.948mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中のメチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-ヨードチオフェン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(60d) (300mg、0.729mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、メチル2-[4-ブロモ-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]-2-ヒドロキシアセテート(60e)が提供された(209mg、0.590mmol、81%)。
【０５７５】
【数１５６】
2015531391.tif 000278
【０５７６】
ステップ6:中間体メチル2-[4-ブロモ-5-クロロ-2(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(60f)の調製
tert-酢酸ブチル(6mL)中のメチル2-[4-ブロモ-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]-2-ヒドロキシアセテート(60e) (203mg、0.574mmol)の懸濁液に、0℃で、硫酸(0.122mL、2.30mmol)を添加した。混合物を室温で4時間の間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/ジクロロメタン50/50)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-[4-ブロモ-5-クロロ-2(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]-2-(tertブトキシ)アセテート(60f)が提供された(122mg、0.298mmol、81%)。
【０５７７】
【数１５７】
2015531391.tif 000279
【０５７８】
ステップ7:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]アセテート(60g)の調製
実施例39、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[4-ブロモ-5-クロロ-2(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]-2-(tertブトキシ)アセテート(60f) (120mg、0.293mmol)を、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(99mg、0.381mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後に黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]アセテート(60g) (62mg、0.134mmol、46%)に変換する。
【０５７９】
【数１５８】
2015531391.tif 000280
【０５８０】
ステップ8:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]アセテート(60h)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]アセテート(60g) (60mg、0.13mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(40mg、0.194mmol)との反応によって、分取TLCシクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]アセテート(60h)に変換する(40mg、0.079mmol、61%)。
【０５８１】
【数１５９】
2015531391.tif 000281
【０５８２】
ステップ8: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例60)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]アセテート(60h) (32mg、0.063mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例60)に変換する(22mg、0.045mmol、71%)。
【０５８３】
【数１６０】
2015531391.tif 000282
【０５８４】
(実施例61)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-フェニル-チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０５８５】
【化１２２】
2015531391.tif 000283
【０５８６】
ステップ1:中間体(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-ボロン酸(61a)の調製
7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-オキサ-6-アザ-フェナレン(600mg、2.40mmol、WO 2009/062289に従って調製された)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) (22mg、0.024mmol)、ジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン(25.8mg、0.072mmol)、ビス[ピナコレート]ジボロン(731mg、2.88mmol)および酢酸カリウム(706mg、7.20mmol)を含有するバイアルを、アルゴンで10分間パージし、次いで脱気した無水ジメチルアセトアミド(2mL)を添加した。結果として得られた混合物を90℃で4時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(40mL)をゆっくり添加した。沈殿物を濾過し、水(20mL)およびトルエン(10mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、ジエチルエーテル中に倍散した。該粉末をアセトニトリル中に溶解させ、溶液を次いでミリポア上で濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-ボロン酸(61a)が提供された(301mg、1.39mmol、58%)。
【０５８７】
【数１６１】
2015531391.tif 000284
【０５８８】
ステップ2:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(61b)の調製
実施例39、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (500mg、1.35mmol)を、(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-ボロン酸(61a) (305mg、1.42mmol)との反応によって、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にアトロプ異性体混合物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(61b)に変換する(214mg、0.47mmol、35%)。
【０５８９】
【数１６２】
2015531391.tif 000285
【０５９０】
ステップ3:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(61c)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(61b) (150mg、0.33mmol)を、フェニルボロン酸ピナコールエステル(100mg、0.49mmol)との反応によって、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後にアトロプ異性体混合物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(61c)に変換する(75mg、0.15mmol、45%)。
【０５９１】
【数１６３】
2015531391.tif 000286
【０５９２】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例61)の調製
水酸化カリウム(25mg、0.45mmol)を、メタノール(1.2mL)および水(1.4mL)の混合物中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(61b) (75mg、0.15mmol)の溶液に添加した。それを、反応の5時間後および24時間後に水酸化カリウム(2×15mg、0.26mmol)を2回添加しながら、100℃で40時間の間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、水層をpH4〜5に1N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)によって精製することでアトロプ異性体混合物としての、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例61)を得た(31mg、0.06mmol、44%)。
【０５９３】
【数１６４】
2015531391.tif 000287
【０５９４】
(実施例62)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(5-クロロ-4-メチル-イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０５９５】
【化１２３】
2015531391.tif 000288
【０５９６】
ステップ1:中間体2,2'-ジメチル-4,4'-ジチオジプロパン酸(62a)の調製
メタノール(100mL)中の3-メルカプトイソ酪酸(2.402g、20.00mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(800mg、20.00mmol)およびヨウ化カリウム(995mg、6.00mmol)を添加した。完全な溶解後、黄色の色が持続するまでヨウ素(2.537g、10.00mmol)を少量ずつ添加し、次いで、溶液の完全な脱色が生じるまで亜硫酸ナトリウム固体を添加した。溶媒を蒸発させ、pH2に達するまで塩酸(1M)を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、さらに精製することなく白色の固体としての2,2'-ジメチル-4,4'-ジチオジプロパン酸(62a)を得た(2.452g、10.00mmol、100%)。
【０５９７】
【数１６５】
2015531391.tif 000289
【０５９８】
ステップ2:中間体2,2'-ジメチル-4,4'-ジチオジプロパンアミド(62b)の調製
塩化チオニル(7.5mL、12.24mmol)を、無希釈の2,2'-ジメチル-4,4'-ジチオジプロパン酸(62a) (2.452g、10.00mmol)に添加し、混合物を17時間の間室温で撹拌することで、琥珀色の溶液を得た。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、粗製の酸塩化物を、シリンジを介してアンモニア(0.5M、103mL、51.44mmol)のジオキサン溶液中に0℃で移した。混合物を次いで室温で30分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾別し、冷たい酢酸エチルで2回洗浄することで(残留している二酸の痕跡量を除くため)、水中での沈殿後に白色の粉末としての2,2'-ジメチル-4,4'-ジチオジプロパンアミド(62b)を得た(2.451g、10.00mmol、100%)。
【０５９９】
【数１６６】
2015531391.tif 000290
【０６００】
ステップ3:中間体5-クロロ-4-メチルイソチアゾール-3(2H)-オン(62c)の調製
2,2'-ジメチル-4,4'-ジチオジプロパンアミド(62b) (201mg、0.85mmol)をジクロロメタン中に懸濁し、塩化スルフリル(0.42mL、5.10mmol)を滴下により添加した(自発的可溶化および再沈殿)。反応物を室温で2時間の間撹拌し、その時に水(10mL)を注意して添加した。水層をpH6〜7に水酸化ナトリウム(1M)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮することで、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に白色の針状晶としての5-クロロ-4-メチルイソチアゾール-3(2H)-オン(62c)を得た(117mg、0.78mmol、46%)。
【０６０１】
【数１６７】
2015531391.tif 000291
【０６０２】
ステップ4:中間体3-ブロモ-5-クロロ-4-メチルイソチアゾール(62d)の調製
塩化カルシウム乾燥チューブで保護された、5-クロロ-4-メチルイソチアゾール-3(2H)-オン(62c) (70mg、0.47mmol)およびオキシ臭化リン(5.366g、18.72mmol)の撹拌混合物を、100℃に24時間の間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮することで、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後に黄色の液体としての3-ブロモ-5-クロロ-4-メチルイソチアゾール(62d)を得た(43mg、0.20mmol、43%)。
【０６０３】
【数１６８】
2015531391.tif 000292
【０６０４】
ステップ5:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-クロロ-4-メチル-イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(62e)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (105mg、0.21mmol)を、3-ブロモ-5-クロロ-4-メチルイソチアゾール(62d) (55mg、0.26mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後に黄色油状物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-クロロ-4-メチル-イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(62e)に変換する(73mg、0.15mmol、40%、アトロプ異性体混合物)。
【０６０５】
【数１６９】
2015531391.tif 000293
【０６０６】
ステップ6: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(5-クロロ-4-メチル-イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例62)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-クロロ-4-メチル-イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(62e) (73mg、0.15mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(5-クロロ-4-メチル-イソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例62)に変換する(13mg、0.03mmol、19%、アトロプ異性体混合物)。
【０６０７】
【数１７０】
2015531391.tif 000294
【０６０８】
(実施例63)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(イソチアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０６０９】
【化１２４】
2015531391.tif 000295
【０６１０】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(イソチアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(63a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (108mg、0.22mmol)を、5-ブロモイソチアゾール(54mg、0.33mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後に黄色油状物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(イソチアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(63a)に変換する(30mg、0.07mmol、30%、アトロプ異性体混合物)。
【０６１１】
【数１７１】
2015531391.tif 000296
【０６１２】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(イソチアゾール-3-イル)チオフェン-5-イル}酢酸(実施例63)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(イソチアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(63a) (30mg、0.07mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(イソチアゾール-5-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例63)に変換する(19mg、0.05mmol、68%、アトロプ異性体混合物)。
【０６１３】
【数１７２】
2015531391.tif 000297
【０６１４】
(実施例64)
2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-エトキシ酢酸の合成
【０６１５】
【化１２５】
2015531391.tif 000298
【０６１６】
ステップ1:中間体メチル2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-オキソアセテート(64a)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-オキソアセテート(1b) (317mg、1.02mmol)、4,4-(ジメチルシクロヘキセン-1-イル)ボロン酸ピナコールエステル(312mg、1.32mmol)、炭酸カリウム(422mg、3.05mmol)を、テトラヒドロフラン(8.5mL)および水(1.7mL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で10分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (118mg、0.10mmol)を添加した。反応物を95℃で15時間の間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水層をpH7に1N塩酸溶液で酸性化した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。アルゴン下にて0℃で、粗製のカルボン酸(318mg、1.02mmol)をメタノール(3.4mL)中に溶解させ、(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(ジエチルエーテル中2M、2.0mL、4.07mmol)を滴下により添加し、反応混合物を室温で3時間の間撹拌した。数滴の酢酸を添加することで(トリメチルシリル)ジアゾメタンをクエンチし、反応する混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)によって精製することで、黄色油状物としてのメチル2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-オキソアセテート(64a)を得た(229mg、0.70mmol、2つのステップで69%)。
【０６１７】
【数１７３】
2015531391.tif 000299
【０６１８】
ステップ2:中間体メチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-オキソアセテート(64b)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-オキソアセテート(64a) (229mg、0.70mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(359mg、1.75mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に淡黄色の固体としてのメチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-オキソアセテート(64b)に変換する(167mg、0.45mmol、64%)。
【０６１９】
【数１７４】
2015531391.tif 000300
【０６２０】
ステップ3:中間体エチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-ヒドロキシアセテート(64c)の調製
テトラヒドロフラン(2.8mL)およびエタノール(0.7mL)の混合物中のメチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-オキソアセテート(64b) (161mg、0.44mmol)の溶液に、テトラホウ化水素ナトリウム(15mg、0.39mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間の間撹拌した。混合物を1N塩酸溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)によって精製することで、白色の固体としてのエステル交換生成物エチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-ヒドロキシアセテート(64c)が得られた(80mg、0.21mmol、47%)。
【０６２１】
【数１７５】
2015531391.tif 000301
【０６２２】
ステップ4:中間体エチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-エトキシアセテート(64d)の調製
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中のエチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-ヒドロキシアセテート(64c) (40mg、0.10mmol)の混合物を0℃で冷却し、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散、4.35mg、0.11mmol)を添加した。混合物を20分0℃で、次いで5分室温で撹拌した。ヨウ化エチル(9μL、0.11mmol)を混合物に0℃で添加し、反応する混合物を2時間の間0℃で撹拌し、次いで氷浴を除去し、混合物を室温まで20時間の間加温させた。0℃に冷却した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/メタノール70/30)によって精製することで、エチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-エトキシアセテート(64d)を得た(19mg、0.04mmol、46%)。
【０６２３】
【数１７６】
2015531391.tif 000302
【０６２４】
ステップ5: 2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-エトキシ酢酸(実施例64)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-エトキシアセテート(64d) (19mg、0.05mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に白色の粉末としての2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル]-2-エトキシ酢酸(実施例64)に変換する(8mg、0.02mmol、41%)。
【０６２５】
【数１７７】
2015531391.tif 000303
【０６２６】
(実施例65)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-プロピル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
酸
【０６２７】
【化１２６】
2015531391.tif 000304
【０６２８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-((E)-プロペニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(65a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (225mg、0.53mmol)を、trans-プロペニルボロン酸ピナコールエステル(406μL、2.13mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-((E)-プロペニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(65a)に変換する(107mg、0.18mmol、33%)。
【０６２９】
【数１７８】
2015531391.tif 000305
【０６３０】
ステップ2:中間体2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-((E)-プロペニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(65b)の調製
実施例1、ステップ7に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-((E)-プロペニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(65a) (107mg、0.25mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-((E)-プロペニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(65b)に変換する(12.6mg、0.03mmol、12%)。
MS m/z ([M-(OtBu)+H]+ 327
【０６３１】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-プロピル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例65)の調製
メタノール(1.6mL)中の2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-((E)-プロペニル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(65b) (12.6mg、0.03mmol)および炭素担持パラジウム(4mg)の混合物を、水素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物をミリポア上で濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール:95/5)による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-プロピル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例65)が提供された(3.1mg、0.0077mmol、24%)。
【０６３２】
【数１７９】
2015531391.tif 000306
【０６３３】
(実施例66)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(シクロプロピル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０６３４】
【化１２７】
2015531391.tif 000307
【０６３５】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(シクロプロピル)チオフェン-3-イル]アセテート(66a)の調製
混合物トルエン(1.9mL)/水(0.2mL)中の2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-ヨードチオフェン-3-イル]アセテート(43b)、(105mg、0.21mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(32mg、0.22mmol)、炭酸セシウム(209mg、0.64mmol)、およびジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン(2mg、0.006mmol)が投入されている、アルゴン雰囲気下の密閉および脱気したバイアルに、酢酸パラジウム(II) (1mg、0.004mmol)を添加し、反応物を100℃で24時間の間加熱した。室温で冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後に黄色油状物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(シクロプロピル)チオフェン-3-イル]アセテート(66a)が得られた(70mg、0.17mmol、78%、アトロプ異性体混合物)。
【０６３６】
【数１８０】
2015531391.tif 000308
【０６３７】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(シクロプロピル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例66)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(シクロプロピル)チオフェン-3-イル]アセテート(66a) (59mg、0.15mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(シクロプロピル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例66)に変換する(42mg、0.11mmol、76%、アトロプ異性体混合物)。
【０６３８】
【数１８１】
2015531391.tif 000309
【０６３９】
(実施例67)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０６４０】
【化１２８】
2015531391.tif 000310
【０６４１】
ステップ1:中間体3-(2,2-ジメチル-6-オキソシクロヘキシル)プロパナール(67a)の調製
琥珀色の丸底フラスコ内にて、アルゴン雰囲気下で、四酸化オスミウム(4%wt水溶液、4.44mL、0.70mmol)およびN-メチルモルホリノ-N-オキシド(3.25g、27.96mmol)を、テトラヒドロフラン(210mL)および水(70mL)の混合物中の2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3,3-ジメチルシクロヘキサン-1-オン(文献:J.A.C.S、2012、134、6528〜6531頁に従って3つのステップで調製された) (2.52g、13.98mmol)の撹拌溶液に添加した。室温で3時間の間撹拌した後、反応物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。それをジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られた油状物を、テトラヒドロフラン(210mL)および水(70mL)の混合物中に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム(5.98g、27.96mmol)を添加した。室温で16時間後に、混合物を水およびジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水性相をジエチルエーテルで2回抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、さらに精製することなく3-(2,2-ジメチル-6-オキソシクロヘキシル)プロパナール(67a)が得られた(1.45g、7.96mmol、57%)。
【０６４２】
【数１８２】
2015531391.tif 000311
【０６４３】
ステップ2:中間体5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(67b)の調製
エタノール(2.5mL)中の3-(2,2-ジメチル-6-オキソシクロヘキシル)プロパナール(67a) (1.45g、7.96mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(558mg、8.04mmol)を、75℃で15時間の間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出した。次いで、合わせた有機層を1N塩酸水溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、さらに精製することなく茶色油状物としての5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(67b)が得られた(775mg、4.80mmol、60%)。
【０６４４】
【数１８３】
2015531391.tif 000312
【０６４５】
ステップ3:中間体5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オール(67c)の調製
アルゴン雰囲気下で、メタ-クロロ過安息香酸(1.50g、6.72mmol)を0℃で、ジクロロメタン(19.5mL)中の5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(67b) (774mg、4.80mmol)の混合物に添加した。混合物を10分間撹拌し、室温まで18時間の間加温した。次いで、混合物を3N水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、対応するN-オキシドが得られた。粗製のN-オキシドを次いで無水酢酸(14mL)中でアシル化した。混合物を撹拌し、100℃で5時間の間加熱した。反応する混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、対応するアセテートが得られた。引き続いて、メタノール(8.3mL)および水酸化ナトリウム3N(69mL)中のこの粗製生成物の混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃で3時間の間撹拌した。室温に冷却した後、それをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、さらに精製することなく5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オール(67c)が得られた(332mg、1.87mmol、3つのステップで39%)。
【０６４６】
【数１８４】
2015531391.tif 000313
【０６４７】
ステップ4:中間体5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オン(67d)の調製
アルゴン雰囲気下で、酸化マンガン(IV) (1.62g、18.70mmol)を、ジクロロメタン(12.9mL)中の5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オール(67c) (332mg、1.87mmol)の混合物に、室温で添加した。15時間後に、混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、メタノールですすぎ、減圧下で濃縮することで、さらに精製することなく5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オン(67d)が得られた(275mg、1.57mmol、83%)。
【０６４８】
【数１８５】
2015531391.tif 000314
【０６４９】
ステップ5:中間体5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(67e)の調製
アルゴン雰囲気下で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中1M、2.03mL、2.03mmol)を、テトラヒドロフラン(15.6mL)中の5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オン(67d) (273mg、1.56mmol)およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(724mg、2.03mmol)の溶液に、-78℃で添加した。溶液を-78℃で3.5時間の間撹拌した。次いで、混合物を水で-78℃にてクエンチし、室温まで加温し、ジエチルエーテルで3回抽出した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサンから90/10のシクロヘキサン/酢酸エチル)によって精製することで、5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(67e)が提供された(258mg、0.84mmol、54%)。
【０６５０】
【数１８６】
2015531391.tif 000315
【０６５１】
ステップ6:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(67f)の調製
アルゴン雰囲気下で、ジメチルスルホキシド(3.5mL)中のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(9.3mg、0.02mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(10.9mg、0.04mmol)の混合物を、10分間室温で撹拌した。次いで、酢酸カリウム(159mg、1.62mmol)、ビス(ピナコロ)ジボロン(179mg、0.70mmol)、およびジメチルスルホキシド(1.5mL)中の(1d) (200mg、0.54mmol)の溶液を連続して添加した。混合物を95℃で22時間の間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標) (酢酸エチルですすいだ)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を3回の分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(67f)を得た(44mg、0.11mmol、20%)。
【０６５２】
【数１８７】
2015531391.tif 000316
【０６５３】
ステップ7:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(67g)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(67f) (20mg、0.05mmol)、5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(67e) (19.2mg、0.06mmol)および炭酸セシウム(49mg、0.15mmol)を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(300μL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (2.4mg、0.003mmol)を添加した。反応物を85℃で22時間の間加熱および振盪した。混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルおよびジクロロメタンですすいだ。溶液を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、アトロプ異性体の混合物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(67g)が提供された(10mg、0.02mmol、45%)。
【０６５４】
【数１８８】
2015531391.tif 000317
【０６５５】
ステップ8:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(67h)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(67g) (38mg、0.09mmol)を、フェニルボロン酸ピナコールエステル(26mg、0.13mmol)との反応によって、分取TLC (酢酸エチル/アセトン95/5)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(67h)に変換する(42mg、0.08mmol、60%、アトロプ異性体混合物)。
【０６５６】
【数１８９】
2015531391.tif 000318
【０６５７】
ステップ9: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例67)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]アセテート(67h) (45mg、0.09mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例67)に変換する(7mg、0.02mmol、17%)。
【０６５８】
【数１９０】
2015531391.tif 000319
【０６５９】
(実施例68)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-ピロリジノン)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０６６０】
【化１２９】
2015531391.tif 000320
【０６６１】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ピロリジノン)チオフェン-3-イル]アセテート(68a)の調製
ジオキサン(1.0mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-ヨードチオフェン-3-イル]アセテート(43b)、(100mg、0.20mmol)、炭酸カリウム(122mg、0.88mmol)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(1滴、0.02mmol)および2-ピロリジノン(21mg、0.25mmol)の脱気した溶液に、ヨウ化銅(I) (4mg、0.02mmol)を添加し、反応物を110℃で5日間加熱した。室温で冷却した後、混合物を酢酸エチル中に希釈し、シリカゲルのパッド上で濾過し、減圧下で濃縮することで、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に黄色油状物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ピロリジノン)チオフェン-3-イル]アセテート(68a)が得られた(41mg、0.09mmol、45%)。
【０６６２】
【数１９１】
2015531391.tif 000321
【０６６３】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-ピロリジノン)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例68)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(N-ピロリジノン)チオフェン-3-イル]アセテート(68a) (41mg、0.09mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に無色油状物としての2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(N-ピロリジノン)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例68)に変換する(32mg、0.08mmol、83%)。
【０６６４】
【数１９２】
2015531391.tif 000322
【０６６５】
(実施例69)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０６６６】
【化１３０】
2015531391.tif 000323
【０６６７】
ステップ1:中間体tert-ブチル-4-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(69a)の調製
アルゴン雰囲気下で、tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(679mg、3.41mmol)を、ジクロロメタン(35mL)およびp-トルエンスルホニルクロリド(650mg、3.41mmol)中に溶解させ、DIPEA (1.2mL、6.82mmol)を0℃で添加した。結果として得られた混合物を18時間の間室温で撹拌した。反応物を1N塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル-4-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(69a)を得た(983mg、2.78mmol、82%)。
【０６６８】
【数１９３】
2015531391.tif 000324
【０６６９】
ステップ2:中間体tert-ブチル-4-{4-[1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル]-3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチルチオフェン-2-イル}-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(69b)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (652mg、1.33mmol)、tert-ブチル-4-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(69a) (470mg、1.33mmol)および炭酸カリウム(552mg、4.00mmol)を、テトラヒドロフラン(10.8mL)および水(2.2mL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で10分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (154mg、0.13mmol)を添加した。反応物を室温で2時間の間振盪し、次いで70℃で18時間以上の間加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル-4-{4-[1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル]-3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチルチオフェン-2-イル}-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(69b)を得た(116mg、0.21mmol、16%)。
【０６７０】
【数１９４】
2015531391.tif 000325
【０６７１】
ステップ3:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(69c)の調製
アルゴン雰囲気下で、tert-ブチル-4-{4-[1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル]-3-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチルチオフェン-2-イル}-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(69b) (93mg、0.17mmol)を、酢酸エチル(1mL)中に溶解させた。混合物を0℃で冷却し、酢酸エチル(870μL、0.87mmol)中の1M塩酸溶液の溶液を添加した。0℃で2時間後に、反応物を室温まで1時間以上の間加温した。全ての出発物質が消費されるわけではなかったので、それは精製中にリサイクルされる。混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル40/60)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(69c)を得た(40mg、0.09mmol、53%)。
【０６７２】
【数１９５】
2015531391.tif 000326
【０６７３】
ステップ4:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(69d)の調製
乾燥テトラヒドロフラン(4mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(69c) (66mg、0.15mmol)の混合物を、0℃で冷却し、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散、6mg、0.15mmol)を添加した。混合物を20分間0℃で撹拌した後にヨウ化メチル(10μL、0.16mmol)を添加した。0℃で2時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル40/60)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(69d)を得た(18mg、0.04mmol、26%)。
【０６７４】
【数１９６】
2015531391.tif 000327
【０６７５】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例69)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(69d) (34mg、0.07mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル40/60)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例69)に変換する(8mg、0.02mmol、25%)。
【０６７６】
【数１９７】
2015531391.tif 000328
【０６７７】
(実施例70)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(フェニルエチル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０６７８】
【化１３１】
2015531391.tif 000329
【０６７９】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(trans-フェニルビニル)チオフェン-3-イル]アセテート(70a)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-ヨードチオフェン-3-イル]アセテート(43b)、(100mg、0.20mmol)、trans-2-フェニルビニルボロン酸(78mg、0.51mmol)および炭酸カリウム(57mg、0.41mmol)を、混合物トルエン/水(1.8mL/0.2mL)中に溶解させた。溶液をアルゴンで10分間脱気し、[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(PEPPSI-IPr)、(14mg、0.02mmol)を添加した。反応物を90℃で16時間の間加熱した。室温に冷却した後、溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後に黄色油状物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(trans-フェニルビニル)チオフェン-3-イル]アセテート(70a)が得られた(74mg、0.16mmol、75%)。
【０６８０】
【数１９８】
2015531391.tif 000330
【０６８１】
ステップ2:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(フェニルエチル)チオフェン-3-イル]アセテート(70b)の調製
活性炭上のパラジウム(2mg、0.02mmol)を、メタノール(1.6mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(trans-フェニルビニル)チオフェン-3-イル]アセテート(70a) (74mg、0.16mmol)の溶液に添加した。混合物を15時間の間H2雰囲気下で激しく撹拌した。反応完了後、混合物をセライト(登録商標)上で濾過し、減圧下で濃縮することで、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後に無色油状物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(フェニルエチル)チオフェン-3-イル]アセテート(70b) (62mg、0.13mmol、83%)が得られた。
【０６８２】
【数１９９】
2015531391.tif 000331
【０６８３】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(フェニルエチル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例70)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(フェニルエチル)チオフェン-3-イル]アセテート(70b) (62mg、0.13mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に黄色油状物としての2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(フェニルエチル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例70)に変換する(46mg、0.10mmol、79%)。
【０６８４】
【数２００】
2015531391.tif 000332
【０６８５】
(実施例71)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０６８６】
【化１３２】
2015531391.tif 000333
【０６８７】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(4-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(71a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、2-ブロモ-4-(n-プロピル)ピリジン(52mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(4-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(71a)に変換する(87mg、0.18mmol、88%)。
【０６８８】
【数２０１】
2015531391.tif 000334
【０６８９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例71)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(4-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(71a) (87mg、0.18mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-(n-プロピル)ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例71)に変換する(34mg、0.07mmol、42%)。
【０６９０】
【数２０２】
2015531391.tif 000335
【０６９１】
(実施例72)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０６９２】
【化１３３】
2015531391.tif 000336
【０６９３】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(4-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(72a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、2-ブロモ-4-メチルピリジン(43mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(4-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(72a)に変換する(59mg、0.13mmol、62%)。
【０６９４】
【数２０３】
2015531391.tif 000337
【０６９５】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例72)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(4-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(72a) (59mg、0.13mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例72)に変換する(51mg、0.12mmol、92%)。
【０６９６】
【数２０４】
2015531391.tif 000338
【０６９７】
(実施例73)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(6-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０６９８】
【化１３４】
2015531391.tif 000339
【０６９９】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(73a)の調製
実施例43、ステップ4に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(43c) (100mg、0.20mmol)を、2-ブロモ-6-メチルピリジン(43mg、0.25mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(73a)に変換する(66mg、0.14mmol、68%)。
【０７００】
【数２０５】
2015531391.tif 000340
【０７０１】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(6-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例73)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(73a) (66mg、0.14mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(6-メチルピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例73)に変換する(51mg、0.12mmol、82%)。
【０７０２】
【数２０６】
2015531391.tif 000341
【０７０３】
(実施例74)
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル)酢酸の合成
【０７０４】
【化１３５】
2015531391.tif 000342
【０７０５】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル)アセテート(74a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(61b) (120mg、0.26mmol)を、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(64mg、0.31mmol)との反応によって、分取TLC (酢酸エチル/アセトン95/5)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル)アセテート(74a)に変換する(53mg、0.11mmol、40%、アトロプ異性体混合物)。
【０７０６】
【数２０７】
2015531391.tif 000343
【０７０７】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-(2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル)酢酸(実施例74)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル)アセテート(74a) (53mg、0.11mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-(2-メチル-4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-イル)酢酸(実施例74)に変換する(23mg、0.05mmol、46%、アトロプ異性体混合物)。
【０７０８】
【数２０８】
2015531391.tif 000344
【０７０９】
(実施例75)
2-[4,5-ビス(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０７１０】
【化１３６】
2015531391.tif 000345
【０７１１】
ステップ1:中間体エチル2-[4,5-ビス(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(75a)の調製
実施例39、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1d) (200mg、0.54mmol)を、2-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(196mg、0.70mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後にエチル2-[4,5-ビス(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(75a)に変換する(60mg、0.11mmol、20%)。
【０７１２】
【数２０９】
2015531391.tif 000346
【０７１３】
ステップ2: 2-[4,5-ビス(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例75)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-[4,5-ビス(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(75a) (56mg、0.10mmol)を、2-[4,5-ビス(8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例75) (40mg、0.07mmol、78%)に変換する。
【０７１４】
【数２１０】
2015531391.tif 000347
【０７１５】
(実施例76)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ジメチルカルボアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]]酢酸の合成
【０７１６】
【化１３７】
2015531391.tif 000348
【０７１７】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ジメチルカルボアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(76a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (150mg、0.336mmol)を、4-ジメチルカルボアミドフェニルボロン酸(138mg、0.672mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ジメチルカルボアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(76a)に変換する(107mg、0.209mmol、62%)。
【０７１８】
【数２１１】
2015531391.tif 000349
【０７１９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ジメチルカルボアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例76)の調製。
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ジメチルカルボアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(76a) (107mg、0.209mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(ジメチルカルボアミドフェン-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例76)に変換する(65mg、0.134mmol、64%)。
【０７２０】
【数２１２】
2015531391.tif 000350
【０７２１】
(実施例77)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０７２２】
【化１３８】
2015531391.tif 000351
【０７２３】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(77a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(5a) (80mg、0.20mmol)を、N,N-ジメチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド(75mg、0.24mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(77a)に変換する(85mg、0.16mmol、78%)。
【０７２４】
【数２１３】
2015531391.tif 000352
【０７２５】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例77)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(77a) (83mg、0.15mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例77)に変換する(29mg、0.06mmol、37%)。
【０７２６】
【数２１４】
2015531391.tif 000353
【０７２７】
(実施例78)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０７２８】
【化１３９】
2015531391.tif 000354
【０７２９】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(78a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (110mg、0.26mmol)を、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(66mg、0.31mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(78a)に変換する(88mg、0.19mmol、65%)。
MS m/z ([M+Na]+) 493。
【０７３０】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例78)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(78a) (88mg、0.19mmol)を、水酸化リチウム(1N、1.9mL、1.9mmol)との反応によって、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例78)に変換する(83mg、0.18mmol、99%)。
【０７３１】
【数２１５】
2015531391.tif 000355
【０７３２】
(実施例79)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０７３３】
【化１４０】
2015531391.tif 000356
【０７３４】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(79a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (105mg、0.25mmol)を、2-メトキシ-5-ピリジニルボロン酸(76mg、0.50mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(79a)に変換する(100mg、0.20mmol、73%)。
MS m/z ([M+H]+) 496。
【０７３５】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例79)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(79a) (100mg、0.20mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール98/2)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例79)に変換する(65mg、0.14mmol、69%)。
【０７３６】
【数２１６】
2015531391.tif 000357
【０７３７】
(実施例80)
2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０７３８】
【化１４１】
2015531391.tif 000358
【０７３９】
ステップ1:中間体エチル2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(80a)の調製
実施例14、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (110mg、0.26mmol)を、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(148mg、0.52mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(80a)に変換する(42mg、0.078mmol、30%)。
MS m/z ([M+H]+) 545。
【０７４０】
ステップ2: 2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例80)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(80a) (55mg、0.1mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール98/2)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例80)に変換する(40mg、0.077mmol、77%)。
【０７４１】
【数２１７】
2015531391.tif 000359
【０７４２】
(実施例81)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０７４３】
【化１４２】
2015531391.tif 000360
【０７４４】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(81a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (158mg、0.37mmol)を、1-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール(93mg、0.45mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(81a)に変換する(100mg、0.18mmol、48%)。
MS m/z ([M+H]+) 468。
【０７４５】
ステップ2:中間体2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例81)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(81a) (50mg、0.1mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例81)に変換する(23mg、0.052mmol、52%)。
【０７４６】
【数２１８】
2015531391.tif 000361
【０７４７】
(実施例82)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０７４８】
【化１４３】
2015531391.tif 000362
【０７４９】
ステップ1:中間体8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(82a)の調製
アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(1.57g、10.05mmol)を、テトラヒドロフラン(6.3mL)中に溶解させた。混合物を0℃で冷却し、トルエン(10mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物中の臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、3.7mL、11.07mmol)の溶液を添加した。反応物を2時間の間0℃で撹拌し、過剰な臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.3mL、0.90mmol)を添加した。2時間以上後に、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの溶液を添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、さらに精製することなく8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(82a)を得た(1.63g、9.46mmol、94%)。
【０７５０】
【数２１９】
2015531391.tif 000363
【０７５１】
ステップ2:中間体8-メトキシ-8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(82b)の調製
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散、492mg、12.30mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)およびヨウ化メチル(0.88mL、14.20mmol)中に溶解させ、テトラヒドロフラン(20mL)中の8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(82a) (1.63g、9.46mmol)を連続して添加した。混合物を3時間50℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、8-メトキシ-8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(82b)を得た(1.17g、6.28mmol、66%)。
【０７５２】
【数２２０】
2015531391.tif 000364
【０７５３】
ステップ3:中間体4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(82c)の調製
8-メトキシ-8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(82b) (1.17g、6.28mmol)を、テトラヒドロフラン(6.5mL)および水(9mL)の混合物中に溶解させ、濃塩酸(1.2mL)を添加した。混合物を室温で1時間の間撹拌し、次いで2M水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、さらに精製することなく4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(82c)を得た(775mg、5.45mmol、86%)。
【０７５４】
【数２２１】
2015531391.tif 000365
【０７５５】
ステップ4:中間体4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(82d)の調製
実施例6、ステップ1に記載されている手順を使用して、4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(82c) (775mg、5.42mmol)を、分取TLC (100/0から95/5のシクロヘキサン/酢酸エチル)による精製後に4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(82d)に変換する(860mg、3.13mmol、58%)。
【０７５６】
【数２２２】
2015531391.tif 000366
【０７５７】
ステップ5:中間体2-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(82e)の調製
実施例6、ステップ2に記載されている手順を使用して、4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(82d) (740mg、2.70mmol)を、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に2-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(82e)に変換する(518mg、2.05mmol、76%)。
【０７５８】
【数２２３】
2015531391.tif 000367
【０７５９】
ステップ6:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(82f)の調製
実施例1、ステップ5に記載されている手順を使用して、エチル2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メチルチオフェン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(82e) (80mg、0.22mmol)を、2-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(82d) (71mg、0.28mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後にジアステレオ異性体(1/1)の混合物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(82f)に変換する(46mg、0.11mmol、51%)。
【０７６０】
【数２２４】
2015531391.tif 000368
【０７６１】
ステップ7:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(82g)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(82f) (45mg、0.11mmol)を、6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン(57mg、0.22mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にジアステレオ異性体の混合物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(82g)に変換する(35mg、0.07mmol、63%)。
【０７６２】
【数２２５】
2015531391.tif 000369
【０７６３】
MS m/z ([M+H]+) 514
【０７６４】
ステップ8: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸(実施例82)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]アセテート(82g) (35mg、0.07mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-{2H,3H,4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}チオフェン-3-イル]酢酸(実施例82)に変換する(16mg、0.03mmol、47%)。
【０７６５】
【数２２６】
2015531391.tif 000370
【０７６６】
(実施例83)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０７６７】
【化１４４】
2015531391.tif 000371
【０７６８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]チオフェン-3-イル]アセテート(83a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (150mg、0.35mmol)を、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール(118mg、0.43mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-[1-メチル-3-トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]チオフェン-3-イル]アセテート(83a)に変換する(150mg、0.2mmol、59%)。
MS m/z ([M+H]+) 537。
【０７６９】
ステップ2:中間体2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]チオフェン-3-イル]酢酸(実施例83)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-[1-メチル-3-トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]チオフェン-3-イル]アセテート(83a) (150mg、0.2mmol)を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール98/2)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]チオフェン-3-イル]酢酸(実施例83)に変換する(50mg、0.098mmol、35%)。
【０７７０】
【数２２７】
2015531391.tif 000372
【０７７１】
(実施例84)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０７７２】
【化１４５】
2015531391.tif 000373
【０７７３】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(84a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (168mg、0.40mmol)を、2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(106mg、0.48mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(84a)に変換する(58mg、0.11mmol、28%)。
MS m/z ([M+H]+) 484。
【０７７４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例84)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(84a) (42mg、0.086mmol)を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]酢酸(実施例84)に変換する(25mg、0.053mmol、62%)。
【０７７５】
【数２２８】
2015531391.tif 000374
【０７７６】
(実施例85)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成。
【０７７７】
【化１４６】
2015531391.tif 000375
【０７７８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(85a)の調製
実施例43、ステップ1に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (1g、2.36mmol)を、さらに精製することなくエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(85a)に変換する(1.04g、2.68mmol、100%)。
【０７７９】
【数２２９】
2015531391.tif 000376
【０７８０】
ステップ2:中間体エチル2-[5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(85b)の調製
窒素雰囲気下で、N,N-ジメチルホルムアミド(12mL)中のN-ブロモスクシンイミド(463mg、2.60mmol)を、0℃で、琥珀色の丸底フラスコ内におけるN,N-ジメチルホルムアミド(35mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(85a) (1g、2.60mmol)の溶液に添加した。0℃で30分後、反応混合物を室温まで5時間の間加温した。0℃で、水を添加し、混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、チオ硫酸ナトリウムの溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エチル2-[5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(85b) (1.18g、2.52mmol、97%)が精製することなく油状物として得られた。
【０７８１】
【数２３０】
2015531391.tif 000377
【０７８２】
ステップ3:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(85c)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-[5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(85b) (50mg、0.11mmol)、ピラゾール(11mg、0.16mmol)、炭酸カリウム(31mg、0.22mmol)を、トルエン(0.3mL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で10分間脱気した後、CuI (1mg、0.01mmol)およびtrans-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(3μL、0.02mmol)を添加した。反応物を室温で15分間振盪し、次いでそれを110℃で20時間の間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、メタノールですすいだ。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(85c) (17mg、0.04mmol、35%)が、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に得られた。
【０７８３】
【数２３１】
2015531391.tif 000378
【０７８４】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例85)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(88c) (17mg、0.04mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例85)に変換する(8mg、0.02mmol、49%)。
【０７８５】
【数２３２】
2015531391.tif 000379
【０７８６】
(実施例86)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2-チアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０７８７】
【化１４７】
2015531391.tif 000380
【０７８８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(86a)の調製
アルゴン雰囲気下で、ジメチルスルホキシド(1.0mL)中のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4mg、0.01mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(4.2mg、0.02mmol)の混合物を、20分間室温で撹拌した。次いで、酢酸カリウム(62mg、0.63mmol)、ビス(ピナコロ)ジボロン(82mg、0.32mmol)、およびジメチルスルホキシド(0.8mL)中のエチル2-[5-ブロモ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(85b) (100mg、0.21mmol)の溶液を連続して添加した。混合物を110℃で6時間の間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)に通して濾過した(酢酸エチル洗浄液を用いる)。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(86a)が得られた(30mg、0.06mmol、28%)。
【０７８９】
【数２３３】
2015531391.tif 000381
【０７９０】
ステップ2:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2-チアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(86b)の調製
アルゴン雰囲気下で、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(86a) (50mg、0.10mmol)、3-ブロモ-1,2-チアゾール(19mg、0.12mmol)、炭酸カリウム(40mg、0.29mmol)を、テトラヒドロフラン(0.8mL)および水(0.2mL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で10分間脱気した後、ビス[トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン]パラジウム(7mg、0.01mmol)を添加した。反応物を60℃で19時間の間加熱および振盪した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)によって精製することで、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2-チアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(86b)を得た(8mg、0.02mmol、18%)。
【０７９１】
【数２３４】
2015531391.tif 000382
【０７９２】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2-チアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例86)の調製
実施例15、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2-チアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(86b) (8mg、0.02mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1,2-チアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例86)に変換する(3mg、0.01mmol、40%)。
【０７９３】
【数２３５】
2015531391.tif 000383
【０７９４】
(実施例87)
2-[5-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０７９５】
【化１４８】
2015531391.tif 000384
【０７９６】
ステップ1:中間体エチル2-[5-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(87a)の調製
アルゴン雰囲気下で、(1e) (100mg、0.24mmol)、2-メチル-3-ブチン-2-アミン(39mg、0.47mmol)および炭酸セシウム(77mg、0.24mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.6mL)中に溶解させた。溶液をアルゴン下で10分間脱気した後、PdCl2(PPh3)2 (3mg、0.05mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(3mg、0.01mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(4μL、0.02mmol)を添加した。バイアルを密閉し、反応物を次いでマイクロ波下にて150℃で2時間の間加熱した。反応物を室温に冷却した後、粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでセライト(登録商標)に通して濾過した。セライト(登録商標)パッドをメタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗材料を次いで酢酸エチル中に溶解させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)によって精製することで、エチル2-[5-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(87a)を得た(42mg、0.09mmol、37%)。
【０７９７】
【数２３６】
2015531391.tif 000385
【０７９８】
ステップ2: 2-[5-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例87)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-[5-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(87a) (55mg、0.12mmol)を、2-[5-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例87)に変換する(7mg、0.02mmol、12%)。
【０７９９】
【数２３７】
2015531391.tif 000386
【０８００】
(実施例88)
2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸の合成
【０８０１】
【化１４９】
2015531391.tif 000387
【０８０２】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(88a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[5-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]アセテート(1e) (70mg、0.165mmol)を、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(41.3mg、0.20mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後にエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(88a)に変換する(48mg、0.10mmol、62%)。
【０８０３】
【数２３８】
2015531391.tif 000388
【０８０４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例88)の調製
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(88a) (48mg、0.1mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]酢酸(実施例88)に変換する(16mg、0.04mmol、36%)。
【０８０５】
【数２３９】
2015531391.tif 000389
【０８０６】
(実施例89)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-メチルイソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０８０７】
【化１５０】
2015531391.tif 000390
【０８０８】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(4-メチルイソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(実施例89)の調製
無水テトラヒドロフラン(8.1mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(5-クロロ-4-メチルイソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル]アセテート(62e) (202mg、0.407mmol)の溶液を、数分間アルゴンを泡立てることによって脱気した。次いで、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (17mg、0.020mmol)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.21mL、1.384mmol)、および最終的にテトラホウ化水素ナトリウム(52mg、1.384mmol)を順次導入した。混合物を65℃で16時間の間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、水性相のpHを4〜5に塩酸(1.0M)で調整した。残渣をブライン中に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による2回の精製後に茶色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(4-メチルイソチアゾール-3-イル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例89)を得た(20mg、0.046mmol、11%、アトロプ異性体混合物)。
【０８０９】
【数２４０】
2015531391.tif 000391
【０８１０】
(実施例90)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(2-プロペニル)チオフェン-3-イル}酢酸の合成
【０８１１】
【化１５１】
2015531391.tif 000392
【０８１２】
ステップ1:中間体エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(2-プロペニル)チオフェン-3-イル]アセテート(90a)の調製
実施例1、ステップ6に記載されている手順を使用して、2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-ヨードチオフェン-3-イル]アセテート(43b) (100mg、0.20mmol)を、カリウムアリルトリフルオロボレート(75mg、0.51mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後に黄色油状物としてのエチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(2-プロペニル)チオフェン-3-イル]アセテート(90a)に変換する(52mg、0.13mmol、63%、アトロプ異性体混合物)。
【０８１３】
【数２４１】
2015531391.tif 000393
【０８１４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(2-プロペニル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例90)の調製。
実施例3、ステップ2に記載されている手順を使用して、エチル2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-(2-プロペニル)チオフェン-3-イル]アセテート(90a) (52mg、0.13mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に無色油状物としての2-(tert-ブトキシ)-2-{2-メチル-4-[4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-(2-プロペニル)チオフェン-3-イル}酢酸(実施例90)に変換する(28mg、0.07mmol、58%、アトロプ異性体混合物)。
【０８１５】
【数２４２】
2015531391.tif 000394
【０８１６】
抗ウイルス活性
本発明による化合物の、特にHIVに対しての抗ウイルス活性を、下に記載されているプロトコールによって評価する。
【０８１７】
HIV-1のNL4-3菌株のウイルスストックの調製(Adachiら、J Virol、1986、59(2): 284〜91頁)。
以下の修飾で、2×106個の293T細胞(CRL-1573、ATCC)をトランスフェクトすることによって、Lopezら(Lopezら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2006、103(40):14947〜52頁に記載されている通り、ウイルスを調製した。NL4-3プロウイルスDNA分子クローン6μgを、Roche社からのFugene 6トランスフェクション試薬と混合し、製造者の指示に従って使用した。48時間後に、トランスフェクトされた細胞の上清を収集し、0.45μmの細孔サイズのフィルターに通して濾過し、Innotest HIV抗原mAbアッセイ(Ingen社)を使用することによって製造者の指示に従ってHIV-1 p24抗原について定量化し、感染実験において使用した。
【０８１８】
化合物の調製:
試験される化合物の系列希釈物を、10mMのDMSOストック溶液から完全なRPMI培地中に調製し、96ウェルのFalcon社353072 Microtest(商標)組織培養プレート中に20□lの体積で分配することで、感染細胞の添加後に各ウェル中において0.5%のDMSO最終濃度を得た。対照ウェルも0.5%のDMSO最終濃度を含有していたが、化合物を含有していなかった。
【０８１９】
細胞の感染:
RPMI完全培地中のMT4細胞(NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから)をカウントし(Falcon社353047 Multiwell(商標)24ウェル中1ウェル当たり10×106個の細胞)、2時間の間37°で、0.0001〜0.00001の感染多重度(moi)にて感染させた。次いで細胞を3分3000rpmで遠心分離し、1mlのPBS中で2回洗浄することで、細胞に進入していないウイルスを除去した。感染細胞を完全なRPMI中に1.25×106細胞/mlで再懸濁し、感染細胞80□lを、試験される化合物を含有する各ウェルまたは対照ウェルの中に分配した。次いでプレートを37°で5日間インキュベートした。
【０８２０】
該化合物によるHIV複製の阻害を測定するために使用されるアッセイ(Gregg S. Jonesら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2009、53 (3): 1194〜1203頁に従う)。
インキュベーションの5日後、CellTiter-Glo試薬(Promega Biosciences、Inc.社、Madison WI、USA) 50□lを各ウェルに添加した。細胞溶解を室温で10分の間実施し、ライセート150μlをPackard Optiplate 96ウェル中に移し、発光をFluoroskan (Thermo Scientific社)上で読み取った。
【０８２１】
EC50、または有効濃度50は、NL4-3ウイルスに感染させたMT4細胞に基づくCell-Titer-Glo(登録商標)生存能アッセイにおいて細胞保護50%をもたらす化合物の濃度である[Table 1 (表1)]。
【０８２２】
【表１】
2015531391.tif 000395
【０８２３】
結果は、本発明による化合物がHIV複製を阻害することができ、したがって、抗HIV化合物として使用することができることを示している。
【国際調査報告】
2015531391.tif 000399
2015531391.tif 000400