(57)【要約】  ポリマー表面コーティングを持つマグネシウム合金構造と、少なくとも部分的にポリマー表面コーティングへと結合可能であり、マグネシウム合金構造と機械的結合を形成する拡張性ポリマーメッシュスリーブとからなる完全吸収性の管腔内装具が提供され、ここでマグネシウム合金構造が希土類金属を実質的に含まない。【選択図】図４ｃ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
完全吸収性の管腔内装具であって、
ポリマー表面コーティングを持ち、かつ希土類金属を実質的に含まないマグネシウム合金構造；ならびに
少なくとも部分的にポリマー表面コーティングへと結合可能であり、マグネシウム合金構造と機械的結合を形成する拡張性ポリマーメッシュスリーブ
からなる完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２】
マグネシウム合金構造が、マグネシウム合金ワイヤ形からなる、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項３】
装具が管腔体へと移植されたのち、約３０日から約３６５日中に完全に吸収されるが、なおも管腔体を非常に強く開口状態に保つのに十分な構造的完全性を維持することができる、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項４】
マグネシウム合金構造が、５００ｐｐｍ未満の希土類金属からなる、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項５】
マグネシウム合金構造が、マグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガンから選択される一つもしくはそれ以上の金属を５０重量パーセントより多く含む、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項６】
マグネシウム合金構造が、約１重量パーセント〜約２５重量パーセントの間のリチウムを含む、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項７】
マグネシウム合金構造が、連続的であり、かつ縦方向に結合していない正弦曲線の、平面波形の、一連のセグメントからなるらせんの管状構造へと形成可能なワイヤを含む、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項８】
マグネシウム合金構造が、約５０マイクロメートルと約１５０マイクロメートルの間のストラット厚を持つ、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項９】
ポリマー表面コーティングが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１０】
拡張性ポリマーメッシュスリーブが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１１】
拡張性ポリマーメッシュスリーブが、少なくとも部分的にポリマー表面コーティングの内部表面に結合可能であり、マグネシウム合金構造と間接的な結合を形成する、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１２】
拡張性ポリマーメッシュスリーブが、少なくとも部分的にポリマー表面コーティングの外部表面に結合可能であり、マグネシウム合金構造と間接的な結合を形成する、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１３】
装具が一つもしくはそれ以上の分離した非吸収性の放射線不透過性とともに機能するよう設計されている、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１４】
抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、増殖因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、コラーゲン阻害剤、化学療法剤ならびにそれらの組み合わせから選択される一つもしくはそれ以上の治療用薬剤をさらに含む、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１５】
一つもしくはそれ以上の治療用薬剤がパクリタキセル、関連するタキサン、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ヘパリン、ベンザルコニウムヘパリナートの一つもしくはそれ以上から選択される薬剤である、請求項１４に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１６】
前記装具が、管腔体へと移植されると、５０％より大きい装具対管腔表面積被覆率を達成するよう設計されている、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１７】
完全吸収性の管腔内装具であって、
ポリマー表面コーティングを持ち、マグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガンから選択される一つもしくはそれ以上の金属を５０重量％より多く含み、かつ希土類金属を実質的に含まないマグネシウム合金ワイヤ形；ならびに
少なくとも部分的にポリマー表面コーティングへと結合可能であり、マグネシウム合金ワイヤ形と機械的結合を形成し、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる拡張性ポリマーメッシュスリーブ
からなり、
ここで、装具が管腔体へと移植されたのち、約３０日から約３６５日中に完全に吸収されるが、なおも管腔体を非常に強く開口状態に保つのに十分な構造的完全性を維持することができる、
完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１８】
マグネシウム合金ワイヤ形が、５００ｐｐｍ未満の希土類金属からなる、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１９】
マグネシウム合金ワイヤ形が、約１重量パーセント〜約２５重量パーセントの間のリチウムを含む、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２０】
マグネシウム合金ワイヤ形が、連続的であり、かつ縦方向に結合していない正弦曲線の、平面波形の、一連のセグメントからなるらせんの管状構造へと形成可能なワイヤを含む、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２１】
ポリマー表面コーティングが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２２】
装具が一つもしくはそれ以上の分離した非吸収性の放射線不透過性とともに機能するよう設計されている、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２３】
抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、増殖因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、コラーゲン阻害剤、化学療法剤ならびにそれらの組み合わせから選択される一つもしくはそれ以上の治療用薬剤をさらに含む、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２４】
一つもしくはそれ以上の治療用薬剤がパクリタキセル、関連するタキサン、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ヘパリン、ベンザルコニウムヘパリナートの一つもしくはそれ以上から選択される薬剤である、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２５】
完全吸収性の管腔内装具を製造する方法であって、
方法が、
ワイヤを、一連の連続的であり、かつ物理的に結合していない、正弦曲線の、平面波形の、一連のセグメントを持つ半径方向に拡張性の管状ワイヤ形へと形成するステップであって、ここで該ワイヤ形がマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガンから選択される一つもしくはそれ以上の金属を５０重量パーセント含み、かつ希土類金属を実質的に含まない、ステップ；
形成された管状ワイヤ形を、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーを持つポリマー表面コーティングによってコーティングするステップ；ならびに
拡張性ポリマーメッシュスリーブの少なくとも一部分をポリマー表面コーティングへと結合し、管状ワイヤ形と機械的結合を形成するステップ、
を含み、
ここで、装具が、管腔体を非常に強く開口状態に保つのに十分な構造的完全性をなおも維持することができる、
方法。
【請求項２６】
装具が管腔体へと移植されたのち、約３０日から約３６５日中に完全に吸収される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
マグネシウム合金ワイヤ形が、５００ｐｐｍ未満の希土類金属からなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
スリーブを管状ワイヤ形の表面へと結合する前に拡張性ポリマーメッシュスリーブに一つもしくはそれ以上の模様をレーザー切断するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
拡張性ポリマーメッシュスリーブの少なくとも一部分をポリマー表面コーティングへと結合するステップが、メッシュスリーブをポリマー表面コーティング上に熱収縮することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
マグネシウム合金ワイヤ形が、約１重量パーセント〜約２５重量パーセントの間のリチウムを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、増殖因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、コラーゲン阻害剤、化学療法剤ならびにそれらの組み合わせから選択される一つもしくはそれ以上の治療用薬剤によって装具をコーティングするステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
一つもしくはそれ以上の治療用薬剤がパクリタキセル、関連するタキサン、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ヘパリン、ベンザルコニウムヘパリナートの一つもしくはそれ以上から選択される薬剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
拡張性ポリマーメッシュスリーブが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連した出願への相互参照
本出願は、２０１２年１０月２３日出願の「多層構造の完全吸収性の管状医療用装具の製造方法および設計方法」と題する米国仮特許出願連続番号６１／７９５，６９５の権益を主張し、この開示は、参照によってそのすべての内容が本明細書にここで組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明の教示は、管腔内装具、より詳細には完全吸収性の管腔内インプラントに関する。
【背景技術】
【０００３】
冠動脈形成術およびステント留置術の分野は、製品技術の最近の３世代を通じ、冠状動脈性心臓病の治療における劇的な進歩を成し遂げた。これらの進歩が達成されたが、しかしながら、治療の新しい挑戦もしくは治療の不具合の状態もまた典型的に存在している。例えば、バルーン血管形成療法は急性の管腔流動を改善したが、関連する血管の反動や再形成は高い再狭窄率をもたらした。一方でベアメタルのステント留置術は再狭窄率を低下させ、そして突然閉鎖イベントを最小化したが、ステントによる機械的損傷ならびに内腔に生じる平滑筋細胞（ＳＭＣ）の遊走および増殖に起因して、再狭窄率がまだ高かった。一方で薬剤溶出ステントはまた、薬剤によってＳＭＣ増殖に対処することにより、大幅に再治療率を下げたが、そのようなステントは、遅発性ステント血栓症（ＬＳＴ）および抗凝固剤の長期間の使用と関連した問題に悩まされると知られている。ＬＳＴは、発生率が比較的低いが、高死亡率と関連している。この重篤な合併症を促す明らかな要因は、血管運動の喪失と機能的な内皮の治癒の遅延であるらしい。
【０００４】
末梢動脈における従来型のステントの使用は、高い再狭窄率、ストラット（ｓｔｒｕｔ）の長期間の破砕、ならびに、以前は従来型の非吸収性の金属ステントによってステント留置されていたような閉塞した小さな遠位血管を再配線することの困難性により再介入の選択肢を制限する懸念のために限定的に成功をおさめる。薬剤をコートしたバルーンは、末梢動脈においていくらかの成功をおさめる一方で、この技術は、非常に短い薬剤送達期間（典型的に１〜２分）、ならびに閉塞フラップ（ｆｌａｐ）を安定化させるためのベアメタルステント留置を必要とする動脈解離の問題がある。
【０００５】
マグネシウムおよびその合金を、心血管ステント内を含む一時的なインプラント生体材料として使用する試みは、局所の組織における金属の分解（金属腐食率）、断片化および吸収の速度と均一性とを制御しづらいことによって妨げられた。分解と腐食とを制御しようとするこれまでの試みは、未知の生体適合性である希土類および他の重金属元素との合金化に焦点が絞られ、より少ない金属の腐食速度が得られたが、臨床性能における利点が証明されていない。これらの試みは、商業的鋳物または航空宇宙用鋳物のような非医療的な用途においては利点があったが、生体適合性が未知である合金の元素を放出し、かつ最終的には完全に宿主組織で代謝されるような吸収性のインプラントための品質を求められる物質としては次善のものであった。さらに、マグネシウム合金の腐食を制御する従来型の試みは、表面不動態化層または合金の局所的な分解可能性を変化させることのいずれかによって分解プロセスを遅らせることにより、もたらされる製品の初期の機械的な損傷を避けることにのみ焦点を絞っていた。初期の機械的な損傷に続く断片化、崩壊および吸収の過程を制御することについてはまったく考慮されていなかった。多くのインプラントの用途において、インプラントされた金属の製品から合金の塊とその解剖学的部位からの分解物の最終的なクリアランスへと至る完全な崩壊プロセスの時期および性質は、医療機器の性能に関して非常に重要である。
【０００６】
そのようなインプラントの用途の一つは、冠動脈疾患の治療のためのステントのような血管や管腔の足場用の吸収性金属ステントである。このような用途においてステントは、部分的にブロックされた動脈を開くために使用される高圧血管形成術用バルーンによる局所傷害に関連する治癒過程を通じて一時的な足場を提供する。金属的な足場は典型的に、痙攣から血管の突然閉鎖を防ぐためとして、弾性の収縮を最小限にするためとして、ならびに損傷部位に対して薬剤−ポリマー配合物を制御しつつ放出するための基体として、数日から数週間の期間のみ必要とされる。この期間を過ぎると、合金もしくはその分解物の残骸は炎症反応を長引かせ、かつ治癒を遅らせるような異物として作用し得るために不利益となり得る。さらに、もしステントの残骸が細胞外マトリックスの沈着期間および瘢痕形成期間中に管腔において固体として残存すると、ステントの残骸それ自身が内腔閉塞の源となり、そして、従来型の永久ステントにおいて未知である新たな形の再狭窄に参与する。
【０００７】
吸収性ステントの代替的な設計の試みは、ステントの足場の構造的要素として、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）のような高結晶性の吸収性ポリマーを用いる。この試みは、より制御された分解プロセスを得るが、動脈を開く（すなわちいわゆる急性ゲイン）ために必要な半径方向の剛性が低いという問題を持ち、そして限られた延性がステント−動脈サイジング、特に先細りの血管に問題をもたらす。さらに、ＰＬＬＡの結晶性領域のための２年もしくはそれ以上の長い吸収期間は、生命を脅かす血塊を防ぐために必要とされる抗血小板療法の期間に未知の影響を与える。
【０００８】
ほとんどの新規冠動脈病変の治療のための現在の標準的なケアは、薬剤を溶出するステント、すなわちＤＥＳとして知られている永久的なインプラントの移植である。ＤＥＳは、第三世代の冠動脈狭窄および末梢狭窄を治療するための血管形成術用装置であり、ベアメタルステントもしくはバルーン血管形成術のいずれよりも有意に低い再介入率である。この世代の技術は、永久的なインプラントであり、典型的には制御放出ポリマー中の抗増殖薬の配合物によってコートされた、コバルトクロムもしくはプラチナに富むステンレス鋼などの高強度で高放射線不透過性の金属を含有する。
【０００９】
血管疾患のための次世代の技術は、完全吸収性のステント（もしくは完全吸収性の薬剤溶出ステント）であり、すなわち全体の機械的な足場（ステント）と薬剤の配合物が生体内で崩壊し、そして吸収される。これはその部位における任意の永久的な異物は、炎症を長引かせ、そして治癒及び自然状態への復元を遅らせるという作業仮説に基づく。完全吸収性ステントと関連する一つの主要な合併症は、遅発性ステント血栓症であり、これはこの遅らされた治癒の結果および従来型のステントを留置された血管における管腔流動の永久的な阻害の結果により生じると考えられている。完全吸収性ステントの他の利点は、小さな末梢血管内の延長された薬物送達のための一時的な基盤を提供できることであり、これは将来の血管内再介入に対する潜在的な限界を生じさせることがない。
【００１０】
完全吸収性（しばしば「生体吸収性」および「再吸収可能」と呼ばれる）のステントの主要な焦点は、冠状動脈、末梢動脈もしくは静脈構造、または、大動脈、食道もしくは気管のようなより大きな内腔のような、提供された生理環境に存在する高い機械的応力に耐えるために必要なフープ強度と剛性を達成することにある。次に必要とされる大事な性質は、医師が移植後にＸ線によってステントを視覚化するために放射線不透過性であることである。それゆえ、実験的な吸収性ステントの２つの主要な物質である、Ｌ−ポリ乳酸およびマグネシウム合金はいずれも本質的に放射線透過性であるため、Ｘ線による視覚化のために、白金、白金−イリジウムまたはタンタルからなる別個の放射線マーカーを、典型的にはステント本体の末端部に含むことは有利である。別個の放射線マーカーの性質が、生体安定性であり、非吸収性でないとしても、そのような構造は一般的に完全吸収性のステントと考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本出願の教示は、上述のものを改善し、当技術分野におけるこれらの公知の欠点のいくつかを解消する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本出願の教示の一態様によると、完全吸収性の管腔内装具が提供され、完全吸収性の管腔内装具は、ポリマー表面コーティングを持ち、かつ希土類金属を実質的に含まないマグネシウム合金構造を含み、そして、ポリマー表面コーティングと少なくとも部分的に結合してマグネシウム合金構造と機械的な結合を形成する拡張性ポリマーメッシュスリーブを含む。
【００１３】
本出願の教示の他の態様によると、吸収性の管腔内装具は、ポリマー表面コーティングを持つマグネシウム合金のワイヤ形を含み、ワイヤ形は、マグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガンから選択される一つもしくはそれ以上を５０重量パーセント以上含み、かつ希土類金属を実質的に含まず、そして、ポリマー表面コーティングと少なくとも部分的に結合してマグネシウム合金のワイヤ形と機械的な結合を形成する拡張性ポリマーメッシュスリーブを含み、スリーブはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーを含む。具体的な実施態様によると、装具は管腔体へと移植されたのち、約３０日から約３６５日中に完全に吸収されるが、なおも管腔体を非常に強く開口状態に保持するのに十分な構造的完全性を維持することができる。
【００１４】
本出願の他の教示のさらに他の態様によると、完全吸収性の管腔内装具を製造する方法が提供される。この例示的な実施態様によると、方法は、ワイヤを、連続的であり、かつ縦方向に結合していない正弦曲線の、平面波形の、一連のセグメントを持つ半径方向に拡張可能な管状のワイヤ形に形成するステップであって、ここでワイヤ形が、マグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガンから選択される一つもしくはそれ以上を５０重量％以上含み、かつ希土類金属を実質的に含まないステップ、形成した管状ワイヤ形をポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物を持つポリマー表面コーティングによってコーティングするステップ、ならびに、拡張性ポリマーメッシュスリーブの少なくとも一部分をポリマー表面コーティングと結合して、管状ワイヤ形と機械的な結合を形成するステップを含む。この実施態様において、装具は完全吸収性であるが、それでもなお、管腔体を非常に強く開口状態に保つのに十分な構造的完全性を維持することができる。
【００１５】
本出願の教示の他の目的および利点は、以下の添付図を含む記載から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本出願の教示の上述の態様、ならびにそれらを取得するための様式は、以下の本出願の実施態様の記載を、添付図と併せて参照することにより、より明確になるであろう。
【図１】図１は、本開示の教示による連続的な正弦曲線様の波形へと形成されたワイヤを例示する概略図である。
【図２ａ】図２ａは、本開示の教示による、らせんの管状構造へと形成され、ならびに連続的であり、かつ縦方向に結合していない正弦曲線の平面波形のセグメントを含む図１のワイヤの概略図である。
【図２ｂ】図２ｂは、拡張状態で示された図２ａのらせんの管状ワイヤ構造の概略図である。
【図３ａ】図３ａは、本開示の教示による拡張性ポリマーメッシュ物質の上面図である。
【図３ｂ】図３ｂは、本開示の教示により管状スリーブへと形成された、図３ａの拡張性ポリマーメッシュ物質の透視図である。
【図３ｃ】図３ｃは、本開示の教示による拡張状態で示された図３ｂのポリマーメッシュ管状スリーブの透視図である。
【図４ａ】図４ａは、本開示の教示により、図２ａのらせんの管状ワイヤ構造のポリマー表面コーティングの外部表面へと部分的に結合された図３ｂの拡張性ポリマーメッシュ管状スリーブの透視図である。
【図４ｂ】図４ｂは、本開示の教示による、拡張状態で示された図４ａの、結合されたポリマーメッシュ管状スリーブとらせんの管状ワイヤ構造との部分透視図である。
【図４ｃ】図４ｃは、図４ｂの、拡張性ポリマーメッシュ管状スリーブとらせんの管状ワイヤ構造との透視断面図である。
【図５】図５は、本開示の教示による、図２ａのらせんの管状ワイヤ構造のポリマー表面コーティングの内部表面へと部分的に結合された図３ｂの拡張性ポリマーメッシュ管状スリーブの透視図である。
【図６】図６は、本開示の教示による、２つの拡張性ポリマーメッシュ管状スリーブの間に挟まれた図２ａのらせんの管状ワイヤ構造の透視図である。
【図７】図７は、図６の挟まれたらせんの管状ワイヤ構造の透視断面図である。
【００１７】
複数の図を通じて、対応する参照文字は対応する部品を示す。本明細書において説明される例示は、本出願の教示の実施態様を例示するが、いくつかの形態において以下に示される実施態様は、網羅的であることを意図するものではなく、または開示される正確な形態へと本出願の教示の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の詳細な説明において、添付図に対する参照が行われるがそれらはこの記載の一部をなす。図において、他に前後関係が指示しない限り、類似のシンボルは典型的に類似の構成要素を特定する。詳細な説明に記載される例示の実施態様、図および請求項は、限定を意味しない。本明細書に示される課題の精神および範囲を離れない限り、他の実施態様も使用でき、他の変更もまたなし得る。本出願の教示の開示される態様は、一般的に本明細書に記載されるように、および図に示されるように、変更され得、置換され得、組み合わされ得、および広範囲の異なる構成へと設計され得、そのすべては、本開示へと組み込まれているものと明示的に意図され、かつそのように解釈されるべきである。
【００１９】
他に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての術語および科学用語は、本出願の教示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を持つ。本明細書において記載されるものと同等もしくは均等である、任意の方法および物質を、本出願の教示の実践もしくは試験において用いることができるが、特定の方法および物質が本明細書においては記載される。さらに、本明細書において使用される技術もしくは意図されている技術は、当業者に周知の標準的な技術であり、材料、方法および例は例示のためのみであり、限定を意図するものではない。
【００２０】
本出願の教示は一般的に、管腔内の医療用装具を対象とし、ある実施態様によると、それはカテーテルに基づく送達システムによって管腔構造へと移植できる。ある特定の実施態様によると、対象の管腔は、治療的処置が一時的な構造上の支持体、または管腔表面への局所の薬剤送達を必要とするような、動脈血管構造もしくは静脈血管構造、食道を含む胃腸管、尿管もしくは生殖器官のセグメント、気管を含む空気の経路、胆管の部分、または任意の他の中空の管腔を含む。
【００２１】
本開示の特定の態様によると、管腔内の装具は、吸収性金属の特徴と、吸収性のポリマー構造の特徴とを組み合わせた独創的なハイブリッドデザインを用いる。そのような基盤を用いない従来の吸収性ステントと異なり、本出願のハイブリッドデザインは、その金属の特徴による半径方向の強度と広範囲の拡張性、ならびにそのポリマー構造の特徴による軸方向もしくは縦方向の安定性および向上した表面積被覆率を提供する。従来の吸収性ステントは、典型的には、最適な半径方向の強度もしくは広範囲の拡張性を提供することのない１００％ポリマーに基づくシステム、または製造しにくく、その限定された延性のために最適な機械的性質を持たない１００％吸収性金属に基づくシステムのいずれか一方である。
【００２２】
このハイブリッドデザインに関連した所望の性質を達成するために、本出願の教示は、拡張性ポリマー管状メッシュスリーブへと物理的に結合した、らせんの、連続的な正弦曲線へと形成された高純度の、吸収性金属ワイヤを用いる。そのようなシステムは、短期間において必須な、管腔内インプラントに望まれる半径方向および軸方向の機械的挙動を持つが、それにもかかわらず、急速にかつ安全に分解することをなおも可能にし、それゆえに、軟組織の治癒に望まれる時間の枠内で生体によって完全に吸収されるような、ステント様の構造を作出する。本明細書におけるある実施態様によると、本開示の管腔内インプラントは、管腔体へと移植されたのち、約３０日から約３６５日中に完全に吸収され、そして、より詳細には、約１２０日から約２７０日中に完全に吸収される。完全に吸収される前において、インプラントは、管腔体を開口状態に保持するのに十分な構造的完全性を維持することができる。
【００２３】
広範囲の吸収性物質が本開示の教示による吸収性インプラントの形成のために利用できることを当業者なら、理解し、かつ認識するべきであるが、本明細書の一つの具体的な実施態様によると、ワイヤ形の構成要素が高純度のマグネシウム系合金から形成される一方で、拡張性ポリマーメッシュスリーブ構成要素は、ポリ乳酸もしくはポリグリコール酸、ならびにそれらの誘導体にに基づくさまざまなポリマーもしくはコポリマーから形成される。以下においてより完全に説明されるように、これらの２つの構成要素をお互いに機械的に結合するのに用いられる機構は、移植している間および緊急の治癒過程におけるその構造的完全性を維持することを可能にする。所望の機械的結合を達成するために、本開示におけるある態様によると、マグネシウムに基づいたワイヤ形が、製造過程において拡張性ポリマーメッシュに対して熱的に結合された適合性の吸収性ポリマーによってコーティングされる。
【００２４】
当業者が本明細書において容易に理解し、かつ認識するように、らせんの、連続的な正弦曲線のワイヤ形を用いる従来の非吸収性ステントを製造する過程は当技術分野において周知である。たとえば、３１６Ｌステンレス鋼およびコバルトクロムのような物質は、ルーチン的に平面正弦曲線に加工され、そしてマンドレル（ｍａｎｄｒｅｌ）もしくは軸上でらせんに巻かれて筒状ステント様構造へと形成される。そのような製造技術の利用可能性があるにも関わらず、従来技術によって製造されるらせんの、連続的な正弦曲線のワイヤ形は、管腔内ステントとして機能するには不十分であり、特に、そのようなワイヤ形は、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で生理的負荷応力を受けて拡張したとき、および/またはそのリングが分離したときに、縦方向に解かれる。それらの従来のワイヤ形が遭遇する固有の構造上の欠陥のために、しばしば、軸方向のコネクタが機械的完全性および強度を付加するためにワイヤのリング間に組み込まれる。従来の非吸収性金属ワイヤ形に基づくステントにおいては、これは、レーザー溶接法もしくは抵抗溶接法で、隣接するリングをスポット溶接することによって達成されていた。これらの過程は、しかしながら、（マグネシウムに基づく合金システムのような）吸収性金属ワイヤ形にとっては、特に、マグネシウム表面が急速に、転じて強固な金属間の結合の形成を阻害するような酸化物層を形成するために、非常に問題がある。マグネシウム構造の溶接は、物質の固有の高い熱伝導率によって、局所的な溶接領域に印加された高エネルギーが急速に構造全体に拡散し、さらに複雑化する。さらに、たとえ機械的結合が形成できたとしても、溶接した領域が有意にマグネシウムに基づいた合金の微細構造を変化させ、これによって、局所脆化、望まれない軸方向の剛性、および非均一な生分解速度が生じる。
【００２５】
いくつかの従来のシステムが、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）の（薬剤の担体としての）マグネシウムの酸化速度を遅くするためか、または、マグネシウム分解による局所的なｐＨ効果を意図的に移動させるために、マグネシウム合金ステントと、吸収性ポリマーコーティングとを組み合わせているが、これらのシステムは、マグネシウムに基づくワイヤ形ステントの構造的完全性を達成するため、もしくは軸方向の結合を提供することによって拡張したステントの表面積被覆率を有意に増加させるためには実施されてはいない。
【００２６】
吸収性管腔内インプラントの増加した表面積被覆率は、いくつかの症状にとって非常に有利であり、そして特に、プラークもしくは血栓を拡張されたステントの隙間を通って脱出させ、下流に放出する（遠位の血管の障害物を生じる）のと対照的に、インプラントと血管壁との間の内在性のプラークもしくは血栓を捕捉することが望まれる場合に非常に有利である。より詳細に以下に示されるように、拡張したときにおおよそ１５％の血管表面積を被覆するような従来のワイヤ形もしくはレーザー切断の吸収性ステントと異なり本開示の実施態様は、予想外に５０％を超える管腔表面積の被覆を可能にする一方で、薬物送達が可能な表面積を増加し、かつ、より広い表面積にわたって、拡張力を分散させることによって内在性の血管壁上の焦点の応力を減少させる。より詳細には、本出願の教示の完全吸収性の管腔内装具は、５０％を超える装具対管腔表面積の被覆率を達成することを可能にする。
【００２７】
ここで図１を見ると、本開示の教示による連続的な正弦曲線様の波形に形成されたワイヤ１００を図示する概略図が示される。この例示的実施態様によると、ワイヤ１００は吸収性金属成分もしくは合金より形成される。本出願の教示によるワイヤ１００を形成するのに使用される吸収性金属構成要素は、さまざまな吸収性金属物質より製造できるが、特定の態様によると、金属構成要素は、軟組織の治癒に十分な期間にわたる完全な分解および吸収を達成するために、生理的環境において酸化することのできる純金属と合金の金属を含む。本出願の教示により使用できる例示的な金属構成要素は、マグネシウム、亜鉛および鉄の純金属および合金、ならびに特に希土類金属を実質的に含まない合金を含むがそれらには限定されない。本明細書において使用されるとき、用語「希土類金属を実質的に含まない」は、金属合金が５００ｐｐｍ未満の希土類金属を含むことを意味することが意図される。最終的に、本出願の教示の金属合金構成要素は、合金であるにも関わらず薄壁のストラットにおける一貫した強度とインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での分解速度を達成するために高純度であり、かつ細顆粒サイズ（２０マイクロメートル(ミクロン)未満）を持つと理解されるべきである。当業者は、金属合金構成要素を希土類金属を実質的に含まないように保つことによって構成要素を生体によって自然に吸収されるようにし、特にその構造的完全性が希土類金属の内在的な腐食性の性質によって負の影響を受けないようにすることを、本明細書において理解し、認識するであろう。
【００２８】
本開示のマグネシウムに基づいた金属として、純粋なマグネシウムもしくはリチウム、カルシウム、マンガン、亜鉛、鉄、アルミニウムもしくはそれらの組み合わせを含む高純度合金のいずれかを使用できる。本出願の教示のある態様によると、合金ワイヤ形１００は、５０重量パーセントより多くの、マグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガンから選択される一つもしくはそれ以上の金属からなる。マグネシウム合金が合金ワイヤ形１００を形成するのに使用されている本出願の教示のさらに他の態様によると、マグネシウム合金は約１重量パーセント〜２５重量パーセントのリチウムを含む。図２ａおよび図２ｂに示されるように、特定の構成要素が合金ワイヤ形１００を形成するのに使用されても、生じる合金ワイヤ形は、連続的であり、縦方向に結合していない正弦曲線の、平面波形の、一連のセグメント２０２（すなわち、構造は、形成されたワイヤのリング間に軸方向の結合を持たない）からなるらせんの管状構造２００へと形成できる。マグネシウムに基づいた合金ワイヤ形が用いられる本開示のある態様によると、ワイヤ形は、約５０マイクロメートル（ミクロン）から約１５０マイクロメートル（ミクロン）の間の厚さのストラットを持ち得る。
【００２９】
さまざまなワイヤ形成方法が当分野において公知であり、そしてそれにより、本出願の教示において想定される製造方法は本明細書において限定することを意図しない。本開示のある態様によると、らせん管状構造２００は、処理中の熱焼鈍操作（加工硬化を相殺するため）を伴う伸線ダイス法（断面直径の減少の達成を助ける）によって形成される。本明細書におけるある態様によると、ワイヤ１００は、回転ピンテーブルもしくは固定ピンのテーブルを用いる従来のワイヤ形成方法によって製造できる。さらに、所望なら、最終的なワイヤ形は、表面汚染物を除去し、ならびにその最終直径を減少させるために、電解研磨することができる。さらに、本明細書において要求されないが、本出願の教示のある態様によると、不純物を最小化するために、真空下で、かつ熱分解カーボンの型内において、金属合金を溶解することは有益であり得る。
【００３０】
上述のように、本開示のらせんの管状構造２００は、その金属の性質により、半径方向の強度と、広範囲の拡張性を提供する。これらの有利な性質の例示的な描写は、拡張した状態におけるらせんの管状ワイヤ構造２００を具体的に示す図２ｂにおいて認識され得る。
【００３１】
開示されるらせんの管状ワイヤ構造２００の拡張性に加えて、本開示の特定の態様によると、ワイヤ構造は、合成のもしくは天然の、吸収性ポリマー構成要素から選択されるポリマー表面コーティングをさらに含む。本出願の教示のこの態様によると、ポリマー表面コーティングは、脂肪族および環状の、ポリエステル、ポリアンヒドリド、ポリカーボナート、ならびにコラーゲン、エラスチンもしくはゼラチンのようなポリペプチドから選択されるがそれらには限定されない合成のおよび天然のポリマーを含み得る。本出願の教示とともに使用できる吸収性ポリマーの一つの特に有用な類は合成の直鎖ポリエステルであり、それは、特に、それらの機械的性質および確立された医療における使用と生体適合性、ならびにそれらの溶解による加工（押出し）もしくは溶液（スプレーコーティング）法が可能であるそれらの性質のためである。これらのポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、カプロラクトン（ＰＣＬ）、ジアキサノン（ＰＤＯ）、および他の近接した誘導体のようなさまざまなモノマーより合成され得る。これらのモノマーは、重合化の最中に混合されてコポリマーを形成し得（すなわち、ＰＬＧＡはＰＬＡとＰＧＡとのコポリマーである）、そして相対的な画分が結晶性、分解速度および熱安定性に影響を与えるように制御される。同様に、二つもしくはそれ以上のモノマーの型に基づくポリマーは、向上した弾性もしくは改善された吸収速度を達成するために物理的に混合できる。本開示の特定の態様によると、ポリマー表面コーティングは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナートならびにそれらのコポリマーおよび混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる。
【００３２】
図３ａ〜３ｃに着目すると、少なくとも一部分がらせんの管状ワイヤ構造２００と結合可能である、拡張性ポリマーメッシュスリーブ３００が示されている。特に、図３ａは、拡張性ポリマーメッシュスリーブ３００の上面図であり、図３ｂは、本開示の教示により管状スリーブへと形成された拡張性ポリマーメッシュ物質の透視図である。最後に、図３ｃは、拡張状態で示されるポリマーメッシュ管状スリーブ３００の透視図である。
【００３３】
ワイヤ構造２００のポリマー表面コーティングと酷似して、公知の吸収性バイオマテリアルの広範囲のものが本出願の教示によるポリマーメッシュ管状スリーブ３００を形成するために使用できる。これらの吸収性バイオマテリアルは、上に列挙される合成ポリマーおよび天然ポリマー、ならびにワイヤ構造のポリマー表面コーティングを形成するのに使用できる合成ポリマーおよび天然ポリマーのすべてのものを含む。本開示の教示により使用できる（ＰＬＧＡホモポリマーおよびコポリマーの族のような）合成脂肪族ポリエステルに関して、機能的であり、完全吸収性であるインプラントを達成するためにいくつかの重要な変更が制御し得るということは、本明細書において、理解され、認識されるべきである。例えば、ある例示的な実施態様によると、分子量は約４００００ダルトンより大きくあってよく、構成要素は完全に加工され、ならびに、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において拡張した強度保持を示す。さらに、ポリマーは、加水分解による分子量減少を最小にするために熱加工（例えば押出し）より前に完全に乾燥させられる。さらに、ポリマーは、開始モノマーレベルが低く（１％未満）、そして高純度であってよい。ポリマーは、従来技術によって押出しをされて薄肉管（典型的に２５マイクロメートル（ミクロン）よりも小さい壁厚）とされることができ、またはアセトンのような溶媒に溶解され、そして管もしくはワイヤ形上の薄いコーティング（典型的に５マイクロメートル（ミクロン））へと成型され得る。代替的に、ポリマーおよび薬剤がアセトンもしくはエチルアセタートのような溶媒へと溶解され、完全吸収性の薬剤溶出ステントを形成するために、管腔内インプラントの外部表面にスプレーコートもしくはインクジェットコートされ得る。
【００３４】
本明細書におけるある態様によると、本開示により形成された管腔内インプラントは、一つもしくはそれ以上の分離した非吸収性の放射線不透過性とともに機能するよう設計されていてもよく、ならびに／または一つもしくはそれ以上の治療薬剤を含むよう設計されていてもよい。本明細書において当業者が理解し、認識するように、本明細書において開示される完全吸収性の管腔内インプラントとともに使用できるさまざまな治療薬剤は、抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、増殖因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、コラーゲン阻害剤、化学療法剤ならびにそれらの組み合わせを含むがそれらには限定されない。さらに、治療薬剤は、パクリタキセル、関連するタキサン、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ヘパリン、ベンザルコニウムヘパリナートの一つもしくはそれ以上から選択される一つもしくはそれ以上の薬剤であってよい。
【００３５】
さらに図３ａ〜３ｃを参照すると、本出願の教示のある態様によると、拡張性ポリマーメッシュスリーブ３００を、その拡張性を向上させるために、さらなる加工ステップへと供してもよい。たとえば、ある実施態様によると、ポリマーメッシュスリーブ３００はレーザー切断もしくは他の手段により加工され、縦方向のスロット（模様）３０２もしくは張力緩和を提供し、かつ構成要素の拡張性を向上する開口部を形成する。開口部は、流体ジェットもしくは空気ジェット、直接成型もしくは工具での鋳造を含むがそれらに限定されないさまざまな従来技術によって作出される。
【００３６】
本開示のある態様によると、ハイブリッドステント部品に役立つように、ガラス転移温度と融点（例えばＰＬＡにとって約６０℃）の間の温度で押出された半径の約１０％〜約４０％の間で管を拡張し、そして、急速に管を冷却して、指向性微細構造へと凍結することによって、ポリマーメッシュスリーブ３００を熱収縮管へと形成させることができる。ワイヤ形２００上で拡張した管を組み立てたのちに、それを約６０℃より高温に加熱して、管が、金属ワイヤ形へときつく締め付けるようにできる。
【００３７】
本発明のプロセス、方法および装置の利点および改善点は、以下の実施例において示される。これらの例は、例示のみであり、本発明の教示を限定することも他を排除することも意図していない。
【実施例】
【００３８】
例１
Ｍｇと４％Ｌｉの高純度合金のロッドが成型され、そして中間焼鈍処理とともに次第に小さくなる金型を通しての従来の冷却引き出しによって結果的に直径１２５ミクロン（マイクロメートル）の微細ワイヤへと引き出された。ワイヤは、３５０マイクロメートル（ミクロン）の直径のピンの周りにおける手動の曲げ治具によって正弦曲線の波形（１．５ｍｍの振幅）へと形成された。連続的な正弦曲線は、１．０５ｍｍのシャフトの周りでらせん状にされ、焼鈍され、長さ１２ｍｍの筒状のＭｇ−Ｌｉステントワイヤ形を形成した。Ｍｇ−Ｌｉワイヤ形はイソプロパノール中で洗浄され、オーブンで乾燥され、そして、ＰＧＬＡ５０−５０コポリマー（Ｍｎ＝７００００ダルトン）によってコートされた。別途、１．３ｍｍの直径の管がＰＬＬＡから押出しされ、拡張を可能にするために縦方向のスロットでレーザー切断された。１４ｍｍの長さでスロットされたＰＬＬＡ管は、６０℃に加熱することにより少し拡張され、１．８ｍｍの内径の先細りのマンドレル上で引き伸ばされ、そして冷却された。ハイブリッドのステントは、Ｍｇ−Ｌｉワイヤ形上でＰＬＬＡが押出された管状の鞘をスライドさせ、そして、ＰＬＬＡ管を、ＰＧＬＡがコートされたＭｇ−Ｌｉワイヤ形の表面に対し縮小させ、そして接着させるために７０℃で加熱することによって組み立てられた（例えば、らせんの管状ワイヤ構造４０２のポリマー表面コーティングの外部表面に対し部分的に結合された拡張性ポリマーメッシュ管状スリーブ４００を示す図４ａ〜図４ｃを参照）。コートされたステントは、従来型のアイリス（ｉｒｉｓ）機械的クリンパを用いて３．５ミリメートルのバルーン血管形成カテーテルステント送達システムへと圧着され、エチレンオキシドガスによって滅菌され、そして窒素ガスを充填したホイルパッケージへと包装された。ステントは、ウサギの腸骨動脈中にバルーンで展開され、インプラントの後、７日間にかけて、非常に強い機械的な機能を提供した。拡張し、そして展開されたハイブリッドのステントは、ワイヤ形とポリマーメッシュの間で組み合わされた６３％の表面積被覆率を有していた。
【００３９】
例２
レーザー切断で管状化されたＰＬＬＡの内部層と外部層の間にＭｇ−Ｌｉワイヤ形が挟まれた３層ハイブリッドのステントである点を除いて例１と同一のハイブリッドの完全吸収性ステントが、Ｍｇ−Ｌｉワイヤ形とＰＬＧＡコーティングにより作製された（２つの拡張性ポリマーメッシュ管状スリーブ６０２ａ、６０２ｂの間に挟まれている例示的ならせんの管状ワイヤ構造６００を示す図６および７を参照）。部品はシリコーンで分離されたキャビティ金型中で製造された。ハイブリッドのステントは、長さ１ｍｍを超えるＯＤのシリコーン管上で組み立てたれ、ＰＬＬＡ管が最初に配置され、Ｍｇ−Ｌｉワイヤ形が後に続き、そして、他のより大きな直径（約１．７ｍｍ）のＰＬＬＡ管が後に続いた。すべての部品の金型は、６５℃の真空オーブンに１０分間配置され、ここで金型は一緒に固定されており、一方で、熱と圧力の組み合わせによって、３つの層が互いに結合するようになる。部品は３．０ｍｍバルーンカテーテルステント送達システム上に押し付けられ、包装され、そして滅菌された。その通常の直径である３．０ｍｍへと拡張されるとき、３層構造は、８０％より大きい表面被覆率を持つ構造を形成し、ここで、ステントの壁部を通る最大の開口部は１５０μの単位にあり、それゆえ、構造は、血栓もしくはプラークがステントおよび塞栓を通じて逸脱することを防ぐことができる。
【００４０】
例３
微粒子である高純度のＭｇ−１．０Ｃａが成型され、そして従来の伸線ダイス法を用いて引き出され９５μのワイヤとされた。ワイヤは、０．２７ｍｍ硬化ピンの周りのプログラム可能な自動ワイヤ形成マシンにおいて連続的な正弦曲線（１．０ｍｍ振幅）へと形成された。ワイヤ形は、０．９ｍｍステンレス鋼のシャフトに巻き付けられ、そして焼鈍され、約１．１ｍｍＩＤの筒状のワイヤ形を生じ、そして、アセトン中で洗浄され、風乾され、そして５０−５０ＰＬＧＡ希釈溶液およびメチレンクロリド溶媒中のパクリタキセルによって約３〜５μの厚さでコートされた。配合物は、５％のパクリタキセルと９５％のＰＬＧＡの乾燥重量であり、１ｍｍのステント長当たり約１マイクログラムもしくはそれ未満の薬剤となった。別途、９０−１０ＰＧＬＡ管が１．０ｍｍＯＤで押し出され、拡張可能である微細なジグザグメッシュへとレーザー切断された。レーザー切断されたＰＬＧＡ管が、膨張装置へと結合された０．９ｍｍシリコーン管上に設置され、そしてＭｇ−Ｃａワイヤ形がＰＬＧＡ管上に設置された（らせんの管状ワイヤ構造５０２のポリマー表面コーティングの内部表面へと部分的に結合された拡張性ポリマーメッシュ管状スリーブ５００を示す図５を参照。）。シリコーン管は８０℃の水で１気圧５分間膨張されて圧縮し、一緒に２層構造の熱融合が生じた。薬剤溶出完全吸収性ステントは、米国ユタ州のＭａｃｈｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．からの熱制御アイリス（ｉｒｉｓ）クリンパを用いて４．０ｍｍバルーン送達システム上に圧着された。それは、最終的にＴｙｖｅｋヘッダとともにホイルパックへと包装され、真空乾燥され、Ｔｙｖｅｋヘッダが最終的な熱シール操作中に除去された。
【００４１】
例４
高純度のマグネシウムが成型され、結晶粒微細化され、そして１２０μハイポ管へと引き出された。ハイポ管はレーザー切断されて、１．０ｍｍ振幅の個別の（かつ別個のもしくは非結合の）ジグザグリングとされ、１００μストラット厚へと電解研磨された。リングはＤＬ−ＰＬＡレーザー切断鞘の内部層ならびに外部のＤＬ−ＰＬＡレーザー切断鞘とともにマンドレル中で組み立てたれ、ここでＭｇリングは部品の長さにわたって均等に配置される。部品とマンドレルは、シリコーンラバーで分離された金型中に配置され、真空下７０℃で５分間融合された。外部表面鞘は、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ−ＤＬ−ＰＬＡ配合物の５０−５０重量によって流体分配プリンタによって塗布することでコートされた。Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ溶出完全吸収性ステントは、バルーンカテーテル上に圧着され、ＥｔＯ滅菌されそしてホイルパックされた。
【００４２】
例５
バルーン拡張できる３０ｍｍ直径の完全吸収性薬剤溶出ステントは、がん治療の一部として食道管腔への化学薬剤の局所送達のために作製された。ハイブリッドステントは、振幅３ｍｍの連続的な正弦曲線を形成するための直径０．５０ｍｍ直径のピンのテーブルアレイの周囲の5軸ロボットシステムによって形成された、Ｍｇ−０．６％Ｌｉ（重量パーセント）の１６０マイクロメートル（ミクロン）に引き出されたワイヤから形成される。ワイヤ形は、９．０ｍｍマンドレルの周りに包まれ、らせんの連続的な正弦曲線を形成し、１５０マイクロメートル（ミクロン）のストラット厚へと電解研磨され、６マイクロメートル（ミクロン）厚のＤ，Ｌ−ＰＬＡコーティングでスプレーコートされた。それは、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡから３０マイクロメートル（ミクロン）厚の壁の管へと溶媒成型された外部鞘と組み合わされた。管は、メッシュ模様へと水流ジェット切断され拡張性が増加した。ポリマー管は６０℃で１１ｍｍに拡張され、そして冷却された。管はコートされたワイヤ形の上でスライドされ、７０℃で３０分間真空下で加熱され、一方で管はしっかりと収縮し、ワイヤ形のコートされた表面に熱結合された。表面は治療し得る投与量のタキサン化学薬剤によってコートされ、３０Ｆｒバルーンカテーテル上に配置され、エチレンオキシドガスによって滅菌された。
【００４３】
本出願の教示の原理を含む例示的な実施態様が、本明細書において開示されてきたが、本出願の教示は、開示された実施態様に限定されない。その代わりに、本出願は、本出願の教示について、その一般的な原理を用いている、すべての変更、使用、適合を包含することを意図する。さらに、本出願は、本開示が関連し、添付の特許請求の範囲により限定される範囲に含まれるような、技術分野における公知の、もしくは慣行の範囲内に含まれる、本開示からの逸脱を包含することを意図する。
【図１】
2015536185.tif 000003
【図２ａ】
2015536185.tif 000004
【図２ｂ】
2015536185.tif 000005
【図３ａ】
2015536185.tif 000006
【図３ｂ】
2015536185.tif 000007
【図３ｃ】
2015536185.tif 000008
【図４ａ】
2015536185.tif 000009
【図４ｂ】
2015536185.tif 000010
【図４ｃ】
2015536185.tif 000011
【図５】
2015536185.tif 000012
【図６】
2015536185.tif 000013
【図７】
2015536185.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月20日(2014.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
完全吸収性の管腔内装具であって、
ポリマー表面コーティングを持つ、結合せずに近接して配置される一連の波型セグメントを含む管状マグネシウム合金構造であって、希土類金属を実質的に含まない管状マグネシウム合金構造；ならびに
少なくとも部分的にポリマー表面コーティングへと結合可能である表面を持つ拡張性ポリマーメッシュスリーブであって、拡張性ポリマーメッシュスリーブが管状マグネシウム合金構造の実質的な長さに沿って機械的結合を形成し、ここで複数の開口部が拡張性ポリマーメッシュスリーブの表面に沿って縦方向に配置される、拡張性ポリマーメッシュスリーブ
からなる完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２】
マグネシウム合金構造が、マグネシウム合金ワイヤ形からなる、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項３】
装具が管腔体へと移植されたのち、約３０日から約３６５日中に完全に吸収されるが、なおも管腔体を非常に強く開口状態に保つのに十分な構造的完全性を維持することができる、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項４】
マグネシウム合金構造が、５００ｐｐｍ未満の希土類金属からなる、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項５】
マグネシウム合金構造が、マグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガンから選択される一つもしくはそれ以上の金属を５０重量パーセントより多く含む、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項６】
マグネシウム合金構造が、約１重量パーセント〜約２５重量パーセントの間のリチウムを含む、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項７】
結合せずに近接して配置される一連の波型セグメントが、ワイヤから形成された、連続的であり、かつ縦方向に結合していない正弦曲線の、平面波形の、一連のセグメントを含む、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項８】
マグネシウム合金構造が、約５０マイクロメートルと約１５０マイクロメートルの間のストラット厚を持つ、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項９】
ポリマー表面コーティングが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１０】
拡張性ポリマーメッシュスリーブが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１１】
拡張性ポリマーメッシュスリーブが、少なくとも部分的にポリマー表面コーティングの内部表面に結合可能であり、マグネシウム合金構造と間接的な結合を形成する、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１２】
拡張性ポリマーメッシュスリーブが、少なくとも部分的にポリマー表面コーティングの外部表面に結合可能であり、マグネシウム合金構造と間接的な結合を形成する、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１３】
装具が一つもしくはそれ以上の分離した非吸収性の放射線不透過性とともに機能するよう設計されている、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１４】
抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、増殖因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、コラーゲン阻害剤、化学療法剤ならびにそれらの組み合わせから選択される一つもしくはそれ以上の治療用薬剤をさらに含む、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１５】
一つもしくはそれ以上の治療用薬剤がパクリタキセル、関連するタキサン、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ヘパリン、ベンザルコニウムヘパリナートの一つもしくはそれ以上から選択される薬剤である、請求項１４に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１６】
前記装具が、管腔体へと移植されると、５０％より大きい装具対管腔表面積被覆率を達成するよう設計されている、請求項１に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１７】
完全吸収性の管腔内装具であって、
ポリマー表面コーティングを持ち、マグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガンから選択される一つもしくはそれ以上の金属を５０重量％より多く含み、かつ希土類金属を実質的に含まない、結合せずに近接して配置される一連の波型セグメントを含む管状マグネシウム合金ワイヤ形；ならびに
少なくとも部分的にポリマー表面コーティングへと結合可能である表面を持つ拡張性ポリマーメッシュスリーブであって、拡張性ポリマーメッシュスリーブが管状マグネシウム合金構造の実質的な長さに沿って機械的結合を形成し、ここで複数の開口部が拡張性ポリマーメッシュスリーブの表面に沿って縦方向に配置され、スリーブがポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる拡張性ポリマーメッシュスリーブ
からなり、
ここで、装具が管腔体へと移植されたのち、約３０日から約３６５日中に完全に吸収されるが、なおも管腔体を非常に強く開口状態に保つのに十分な構造的完全性を維持することができる、
完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１８】
マグネシウム合金ワイヤ形が、５００ｐｐｍ未満の希土類金属からなる、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項１９】
マグネシウム合金ワイヤ形が、約１重量パーセント〜約２５重量パーセントの間のリチウムを含む、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２０】
結合せずに近接して配置される一連の波型セグメントが、ワイヤから形成された、連続的であり、かつ縦方向に結合していない正弦曲線の、平面波形の、一連のセグメントを含む、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２１】
ポリマー表面コーティングが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２２】
装具が一つもしくはそれ以上の分離した非吸収性の放射線不透過性とともに機能するよう設計されている、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２３】
抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、増殖因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、コラーゲン阻害剤、化学療法剤ならびにそれらの組み合わせから選択される一つもしくはそれ以上の治療用薬剤をさらに含む、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２４】
一つもしくはそれ以上の治療用薬剤がパクリタキセル、関連するタキサン、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ヘパリン、ベンザルコニウムヘパリナートの一つもしくはそれ以上から選択される薬剤である、請求項１７に記載の完全吸収性の管腔内装具。
【請求項２５】
完全吸収性の管腔内装具を製造する方法であって、
方法が、
ワイヤを、一連の連続的であり、物理的に結合せずに近接して配置される、正弦曲線の、平面波形の、一連のセグメントを持つ半径方向に拡張性の管状ワイヤ形へと形成するステップであって、ここで該ワイヤ形がマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウムおよびマンガンから選択される一つもしくはそれ以上の金属を５０重量パーセント含み、かつ希土類金属を実質的に含まない、ステップ；
形成された管状ワイヤ形を、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーを持つポリマー表面コーティングによってコーティングするステップ；ならびに
拡張性ポリマーメッシュスリーブの少なくとも一部分をポリマー表面コーティングへと結合し、管状ワイヤ形の実質的な長さに沿って機械的結合を形成し、拡張性ポリマーメッシュスリーブが複数の開口部を備える表面を持ち、複数の開口部が表面に沿って縦方向に配置される、ステップ、
を含み、
ここで、装具が、管腔体を非常に強く開口状態に保つのに十分な構造的完全性をなおも維持することができる、
方法。
【請求項２６】
装具が管腔体へと移植されたのち、約３０日から約３６５日中に完全に吸収される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
マグネシウム合金ワイヤ形が、５００ｐｐｍ未満の希土類金属からなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
スリーブを管状ワイヤ形の表面へと結合する前に拡張性ポリマーメッシュスリーブに一つもしくはそれ以上の模様をレーザー切断するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
拡張性ポリマーメッシュスリーブの少なくとも一部分をポリマー表面コーティングへと結合するステップが、メッシュスリーブをポリマー表面コーティング上に熱収縮することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
マグネシウム合金ワイヤ形が、約１重量パーセント〜約２５重量パーセントの間のリチウムを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
抗再狭窄剤、抗狭窄剤、抗増殖剤、免疫調節剤、抗血栓剤、抗酸化剤、エストロゲン、増殖因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、コラーゲン阻害剤、化学療法剤ならびにそれらの組み合わせから選択される一つもしくはそれ以上の治療用薬剤によって装具をコーティングするステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
一つもしくはそれ以上の治療用薬剤がパクリタキセル、関連するタキサン、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ヘパリン、ベンザルコニウムヘパリナートの一つもしくはそれ以上から選択される薬剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
拡張性ポリマーメッシュスリーブが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボナート、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの混合物の一つもしくはそれ以上から選択される直鎖ポリエステル高分子ポリマーからなる、請求項２５に記載の方法。
【国際調査報告】
2015536185.tif 000015
2015536185.tif 000016