(57)【要約】【課題】複合製剤の主成分であるフィマサルタン及びヒドロクロロチアジドが優れた含量均一性を示し、物理的性質に優れる薬剤学的組成物及びその製造方法を提供する。【解決手段】フィマサルタン、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物と、ヒドロクロロチアジド、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物と、２５℃で２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す結合剤とを含む薬剤学的組成物とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィマサルタン、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物と、
ヒドロクロロチアジド、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物と、
２５℃で２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す結合剤とを含むことを特徴とする、薬剤学的組成物。
【請求項２】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも一つ以上の物質を含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
前記薬剤学的組成物の含量均一性試験時の相対標準偏差(ＲＳＤ)が４.０％以内であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
前記薬剤学的組成物が錠剤の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
前記錠剤が、裸錠及びコーティング層を含むことを特徴とする、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
前記裸錠の硬度が７Ｋｐ以上であることを特徴とする、請求項５に記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
前記薬剤学的組成物が高血圧治療用であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項８】
フィマサルタン、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物及び、ヒドロクロロチアジド、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物を含む混合物を製造する段階と、
結合剤が溶解されて２５℃で２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す結合液と前記混合物を混合して顆粒物を製造する段階と、
顆粒物を含む裸錠を製造する段階とを含む、フィマサルタン、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物及び、ヒドロクロロチアジド、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする、薬剤学的組成物の製造方法。
【請求項９】
前記顆粒物を整粒して整粒物を製造する段階と、
前記整粒物に添加剤を添加して最終混合物を製造する段階と、
前記最終混合物を打錠して前記裸錠を製造する段階とをさらに含むことを特徴とする、請求項８に記載の薬剤学的組成物の製造方法。
【請求項１０】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも一つ以上の物質を含むことを特徴とする、請求項８に記載の薬剤学的組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記薬剤学的組成物の含量均一性試験時の相対標準偏差(ＲＳＤ)が４.０％以内であることを特徴とする、請求項８に記載の薬剤学的組成物の製造方法。
【請求項１２】
前記裸錠の硬度が７Ｋｐ以上であることを特徴とする、請求項８に記載の薬剤学的組成物の製造方法。
【請求項１３】
前記薬剤学的組成物が高血圧治療用であることを特徴とする、請求項８に記載の薬剤学的組成物の製造方法。
【請求項１４】
請求項８〜請求項１３のいずれか１項に記載の製造方法により製造された錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィマサルタン(Ｆｉｍａｓａｒｔａｎ)及びヒドロクロロチアジド(Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ)を含む薬剤学的組成物に関し、より詳しくは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるフィマサルタン、及び利尿剤であるヒドロクロロチアジドを含有する薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フィマサルタンは、高血圧及びその他の医学的兆候を治療するために開発されたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として知られている(大韓民国登録特許１０−１０５８２８４号公報)。前記フィマサルタンは、分子化学的には２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノチオカルボニルメチル−６− メチル−３−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル]メチル]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンと記述される非ペプチドであり、実験式は、Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７ＯＳであり、分子量は、５０１.６５である。フィマサルタンは、韓国内において、フィマサルタンカリウム三水和物として品目許可を受け、市販されている。
【０００３】
また、ヒドロクロロチアジドは、浮腫及び高血圧治療用として経口投与される利尿剤であり、化学名は、６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１,１−ジオキシドである。実験式は、Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２であり、分子量は、２９７.７４である。
【０００４】
前記フィマサルタンが属するＡＲＢ系列の薬物と、利尿剤であるヒドロクロロチアジドの配合剤による治療が、高血圧の治療において相乗的な治療効能を示すことが知られ、ＡＲＢ系列の薬物と利尿剤であるヒドロクロロチアジドを適切に構造的に配合しようとする研究が進められて来たが、製剤に二つの薬物を均一に配合しにくいという問題があった。
【０００５】
一般的に、主成分の含量比が大きい製品は、混合して直接打錠する場合、主成分の物性によりキャッピングやスティッキングのような打錠障害が発生する。フィマサルタンは、バルク(ｂｕｌｋ)及びタップ(ｔａｐ)密度が比較的低く、飛散性が大きい物質であり、互いに凝集される現象を示す特性を有している。このような凝集される特性により、高速混合機(Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ｍｉｘｅｒ)で混合する場合、均一な混合がとても難しい。また、フィマサルタンとヒドロクロロチアジドの混合割合には、場合により１０倍以上の差があり、二つの主成分の含量が均一である顆粒物を製造することは非常に難しい。
【０００６】
したがって、錠剤の製造のために優れた顆粒の物理的性質を有すると共に、フィマサルタン及びヒドロクロロチアジドの活性物質を含み、優れた含量均一性を有する薬剤学的組成物が当業界では要求される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】大韓民国登録特許第１０−１０５８２８４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明は前述のような問題点を解決すべくなされたもので、本発明の目的は、フィマサルタン、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物及び、ヒドロクロロチアジド、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物を含む薬剤学的組成物を製造することにより、複合製剤の主成分であるフィマサルタン及びヒドロクロロチアジドの優れた含量均一性を示し、物理的性質に優れたフィマサルタン及びヒドロクロロチアジドの薬剤学的組成物及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、フィマサルタン、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物と、ヒドロクロロチアジド、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物と、２５℃で２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す結合剤とを含む薬剤学的組成物を提供する。
【００１０】
常温２５℃で２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す結合剤を含む薬剤学的組成物は、優れた含量均一性を有する。これは、主成分である前記フィマサルタン及びヒドロクロロチアジドの均一な混合を通じて安定した薬剤学的組成物の製造を可能にし、より優れた心血管系疾患の予防または治療効果を示す。
【００１１】
前記結合剤は、澱粉、ゼラチン、葡萄糖シロップ、ポリビニルピロリドン、アカシア、ポリエチレングリコール６０００、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどであることができ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも一つ以上の物質を含む結合剤であることができる。
【００１２】
前記薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常使用される塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウムなどで製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨード酸、過塩素酸及び硫酸などで製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、炭酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸などで製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、またはナフタリンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リシンなどで製造されたアミノ酸塩、及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどで製造されたアミン塩などがあるが、列挙されたこれら塩により本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
【００１３】
本発明におけるフィマサルタンの水和物は、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物などであることができ、好ましくは、三水和物であることができる。
【００１４】
好ましくは、前記薬剤学的組成物は、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含むことができる。
【００１５】
前記薬剤学的組成物は、固形製剤であることができ、 固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、好ましくは、錠剤の形態であることができる。このような固形製剤は、本発明の組成物と、少なくとも一つ以上の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、吸着剤、保湿剤、コーティング剤または放出制御添加剤を含むことができ、具体的には、澱粉、ゼラチン、葡萄糖シロップ、アカシア、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、アビセル、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、タルク、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ユードラジット、ポリビニルアセテートフタレート、白ロウ、カルナウバロウ、パラフィン、硬化植物油、セラックまたはゼインなどを使用することができる。
【００１６】
前記錠剤は、糖類または糖アルコール類を含むコーティング剤でコーティングした糖衣錠、または適切なコーティング剤でコーティングしたフィルムコーティング錠として製造することができ、適切な方法により徐放錠または腸溶錠として製造することができる。また、適切な方法により、組成が異なる粉粒体を積層し多重に圧縮成形した多層錠、または、内核錠を組成が異なる外層で被覆した有核錠として製造することができ、好ましくは、裸錠及びコーティング層を含み得る。
【００１７】
本発明は、フィマサルタン、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物及び、ヒドロクロロチアジド、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物を含む混合物を製造する段階と、結合剤が溶解され、２５℃で２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す結合液と前記混合物を混合して顆粒物を製造する段階と、顆粒物を含む裸錠を製造する段階とを含む、フィマサルタン、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物及び、ヒドロクロロチアジド、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物を含む、薬剤学的組成物の製造方法を提供する。
【００１８】
前記薬剤学的組成物は、結合剤を精製水またエタノールなどの溶媒に溶かした結合液に、活性成分であるフィマサルタン、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物及び、ヒドロクロロチアジド、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物を溶解させて顆粒を形成する湿式法により製造される。
【００１９】
前記結合剤は、澱粉、ゼラチン、葡萄糖シロップ、ポリビニルピロリドン、アカシア、ポリエチレングリコール６０００、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどであることができ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも一つ以上の物質を含むことができる。
【００２０】
２５℃で２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す結合液は、２５℃で溶液中に、３(ｗ/ｗ)％〜２５(ｗ/ｗ)％のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンを含む溶液であることができ、好ましくは、３(ｗ/ｗ)％〜１５(ｗ/ｗ)％の低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(Ｋｌｕｃｅｌ−ＥＬＦ/Ａｓｈｌａｎｄ)；３(ｗ/ｗ)％〜１０(ｗ/ｗ)％の高粘度ヒドロキシプロピルセルロース(Ｋｌｕｃｅｌ−ＬＦ/Ａｓｈｌａｎｄ)；３(ｗ/ｗ)％〜１５(ｗ/ｗ)％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ ２９１０/Ｍｅｔｈｏｃｅｌ)；または１０(ｗ/ｗ)％〜２５(ｗ/ｗ)％であるポリビニルピロリドン(Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０/ＢＡＳＦ)を含む溶液であることができる。
【００２１】
製造方法のうち結合液が常温２５℃で２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す場合、薬剤学的組成物は優れた含量均一性を有する。これは、前記フィマサルタン及びヒドロクロロチアジドの均一な混合を通じて安定な薬剤学的組成物の製造を可能とし、より優れた心血管系疾患の予防または治療効果を示さしむるようになる。
【００２２】
前記製造方法は、前記顆粒物を整粒して整粒物を製造する段階と、整粒物に添加剤を添加して最終混合物を製造する段階と、最終混合物を打錠して前記裸錠を製造する段階とを、さらに含むことができる。
【００２３】
本発明による前記薬剤学的組成物は、含量均一性試験時に、大韓薬典第９改訂による製剤均一性試験法のうち、錠剤の含量均一性試験判定法における相対標準偏差が５％以内であり、好ましくは、相対標準偏差(ＲＳＤ)が４.０％以内である。
【００２４】
前記薬剤学的組成物は固形製剤であることができ、 固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、好ましくは、錠剤の形態であることができる。このような固形製剤は、本発明の組成物と、少なくとも一つ以上の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、吸着剤、保湿剤、コーティング剤または放出制御添加剤を含むことができ、具体的には、澱粉、ゼラチン、葡萄糖シロップ、アカシア、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、アビセル、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、タルク、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ユードラジット、ポリビニルアセテートフタレート、白ロウ、カルナウバロウ、パラフィン、硬化植物油、セラックまたはゼインなどを使用することができる。
【００２５】
前記錠剤は、糖類または糖アルコール類を含むコーティング剤でコーティングした糖衣錠、または適切なコーティング剤でコーティングしたフィルムコーティング錠として製造することができ、適切な方法により徐放錠または腸溶錠として製造することができる。また、適切な方法により組成が異なる粉粒体を積層し多重に圧縮成形した多層錠、または内核錠を組成が異なる外層で被覆した有核錠として製造することができ、好ましくは、裸錠及びコーティング層を含むことができる。
【００２６】
前記裸錠の硬度は、打錠に適する硬度であり、好ましくは、７Ｋｐ以上である。
【００２７】
前記薬剤学的組成物は、用途が限定されるものではないが、好ましくは、高血圧治療用である。
【００２８】
また、本発明は、フィマサルタン、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物と、ヒドロクロロチアジド、その薬剤学的に許容可能な塩、その水和物または溶媒和物と、２５℃で２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す結合剤とを含む、薬剤学的組成物の投与を含む高血圧の治療方法を提供する。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によるフィマサルタンとヒドロクロロチアジドを含む組成物は、より優れた心血管系疾患の予防または治療効果を示す。
また、本発明によれば、凝集する特性を示し、均一に混合されずに含量均一性が良くないフィマサルタン及びヒドロクロロチアジド複合製剤において、２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す結合液を使用することにより、含量均一性及び硬度に優れるという物理的性質を有するフィマサルタン及びヒドロクロロチアジド複合製剤を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、実施例を通じて本発明をより詳しく説明する。しかし、下記実施例は、本発明を例示するに過ぎず、本発明の範囲が下記提示された実施例に限定されるものではない。
【００３１】
＜実施例１＞
以下、表１に記載された成分及び含量を使用して、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。フィマサルタンカリウム三水和物１３２.０２ｍｇ、ヒドロクロロチアジド１２.５０ｍｇ、乳糖水和物１１２.４８ｍｇ、 微結晶セルロース２３.５０ｍｇ及びクロスカルメルロースナトリウム２２.５０ｍｇを、２分間Ａｇｉｔａｔｏｒ １００ｒｐｍ及びＣｈｏｐｐｅｒ ２００ｒｐｍで撹拌(高速撹拌機ＳＭ−５Ｃ、ＳＥＪＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＴＥＣＨ製)して混合物を製造した。低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(Ｋｌｕｃｅｌ−ＥＬＦ/Ａｓｈｌａｎｄ)２.００ｍｇをエタノール２４.０ｍｇと精製水２２.０ｍｇの混合溶媒に溶かした結合液を混合物に添加し、２分間Ａｇｉｔａｔｏｒ ２００ｒｐｍ及びＣｈｏｐｐｅｒ ２,０００ｒｐｍで撹拌(高速撹拌機ＳＭ−５Ｃ、ＳＥＪＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＴＥＣＨ製)して、白色の顆粒物を製造した。顆粒物を４０℃で１０時間乾燥した後、３０篩目の整粒網で整粒物を製造した。整粒物にクロスカルメルロースナトリウム２２.５０ｍｇとステアリン酸マグネシウム４.５０ｍｇを添加して、最終混合物を製造した。最終混合物を２０ｋＮの打錠圧で打錠し、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含有する裸錠を製造した。裸錠をＨＰＭＣ ｂａｓｅｄ Ｏｐａｄｒｙでコーティングして、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含有する錠剤を製造した。
【００３２】
＜実施例２＞
下記表１の実施例２に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００３３】
＜実施例３＞
下記表１の実施例３に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００３４】
【表１】
2015525745.tif 000002
【００３５】
＜実施例４＞
下記表２の実施例４に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００３６】
＜実施例５＞
下記表２の実施例５に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００３７】
【表２】
2015525745.tif 000003
【００３８】
＜実施例６＞
下記表３の実施例６に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００３９】
＜実施例７＞
下記表３の実施例７に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００４０】
＜実施例８＞
下記表３の実施例８に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００４１】
【表３】
2015525745.tif 000004
【００４２】
＜実施例９＞
下記表４の実施例９に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００４３】
＜実施例１０＞
下記表４の実施例１０に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００４４】
＜実施例１１＞
下記表４の実施例１１に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００４５】
【表４】
2015525745.tif 000005
【００４６】
＜比較例１＞
下記表５の比較例１に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００４７】
＜比較例２＞
下記表５の比較例２に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００４８】
＜比較例３＞
下記表５の比較例３に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００４９】
【表５】
2015525745.tif 000006
【００５０】
＜比較例４＞
下記表６の比較例４に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００５１】
＜比較例５＞
下記表６の比較例５に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００５２】
＜比較例６＞
下記表６の比較例６に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００５３】
【表６】
2015525745.tif 000007
【００５４】
＜比較例７＞
下記表７の比較例７に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００５５】
＜比較例８＞
下記表７の比較例８に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００５６】
＜比較例９＞
下記表７の比較例９に記載された成分及び含量を使用した点以外は、前記実施例１と実質的に同一な方法で、フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤を製造した。
【００５７】
【表７】
2015525745.tif 000008
【００５８】
＜実験例１＞ 結合剤の種類及び濃度による結合液の粘度の試験
実施例１〜実施例１１及び比較例１〜比較例９において使用された各結合液の粘度は、常温２５℃で粘度計(Ｆｕｎｇｉｌａｂ/Ｖｉｓｃｏｂａｓｉｃ−Ｌ)を使用して測定した。粘度試験の結果は、表８に記載した。
【００５９】
【表８】
2015525745.tif 000009
【００６０】
前記表８で、高粘度ヒドロキシプロピルセルロース(Ｋｌｕｃｅｌ−ＬＦ/Ａｓｈｌａｎｄ)は、結合液の濃度が１３.０％より高い濃度の１７.４％である場合(比較例７、８)には、高粘度により結合液製造時の撹拌が無理になるという問題が発生し、製造を中断した。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースも、結合液の濃度が２１.７％である場合(比較例９)、高粘度により結合液製造時の撹拌が無理になるという問題が発生し、製造を中断した。このような試験結果によって、本発明のように粘結剤が溶解されない比較例７〜比較例９は、以後の実験では使用しなかった。
【００６１】
＜実験例２＞ フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドの含量均一性試験
フィマサルタンカリウム三水和物とヒドロクロロチアジドの含量均一性試験は、最終混合物の総１０部分から採取した検体の含量均一性を、ＨＰＬＣを利用して試験することにより行った。ＨＰＬＣの分析条件は、表９、標準液及び検液の調剤方法は、表１０に記載した。含量均一性試験の結果は、表１１に記載しており、Ｆは、フィマサルタンカリウム三水和物、Ｈは、ヒドロクロロチアジドを示す。
【００６２】
【表９】
2015525745.tif 000010
【００６３】
【表１０】
2015525745.tif 000011
【００６４】
【表１１】
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【００６５】
前記表１１から分かるように、１,０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する結合液を使用した実施例１〜実施例１１と比較例５〜比較例６は、相対標準偏差(ＲＳＤ)が４.０％以内であり、含量均一性が良好であった。しかし、１,０００ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する結合液を使用した比較例１〜比較例４は、相対標準偏差(ＲＳＤ)が９.２１〜１５.８７％と大きく測定され、含量均一性が低かった。前記試験結果から、本発明のフィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドの最終混合物は、１,０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する結合液を使用する場合、その含量均一性に優れることを確認することができ、結合液は、好ましくは、２５℃で溶媒中の濃度が４.３(ｗ/ｗ)％〜１３.０(ｗ/ｗ)％である低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(Ｋｌｕｃｅｌ−ＥＬＦ/Ａｓｈｌａｎｄ)；４.３(ｗ/ｗ)％〜８.７(ｗ/ｗ)％である高粘度ヒドロキシプロピルセルロース(Ｋｌｕｃｅｌ−ＬＦ/Ａｓｈｌａｎｄ)；４.３(ｗ/ｗ)％〜１３.０(ｗ/ｗ)％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ ２９１０/Ｍｅｔｈｏｃｅｌ)；または１３.０(ｗ/ｗ)％〜２１.７(ｗ/ｗ)％であるポリビニルピロリドン(Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０/ＢＡＳＦ)を含むことを確認することができた。
【００６６】
＜実験例３＞ フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含有する裸錠の硬度試験
フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含有する裸錠をコーティングするための硬度試験を、打錠圧２０ｋＮで打錠して行った。フィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含有する裸錠をコーティングするためには、裸錠の硬度が最小７〜８Ｋｐになる必要があり、硬度が７Ｋｐ以下に落ちると、コーティング工程中に錠剤が割れるか摩損され、優れた完製品を得ることができない。硬度試験の結果は、表１２に記載した。
【００６７】
【表１２】
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【００６８】
前記表１２から分かるように、２０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する結合液を使用した比較例５及び比較例６の場合、硬度が３.４Ｋｐ及び４.７Ｋｐで、コーティング工程に適合しない硬度を有することを確認した。前記試験結果から、本発明のフィマサルタンカリウム三水和物及びヒドロクロロチアジドを含有する裸錠をコーティングするため、２０ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する結合液を使用すると、７Ｋｐ以上の優れた硬度を有する複合製剤を生産できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明によるフィマサルタンとヒドロクロロチアジドを含む組成物は、より優れた心血管系疾患の予防または治療効果を示す。
また、本発明によれば、凝集する特性を示し、均一に混合されず含量均一性の良くないフィマサルタン及びヒドロクロロチアジド複合製剤において、２０ｍＰａ・ｓ〜１,０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す結合液を使用することにより、優れた含量均一性及び硬度という優れた物理的性質を有する本発明のフィマサルタン及びヒドロクロロチアジド複合製剤を製造することができる。
【国際調査報告】
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