(57)【要約】複数のシグナル伝達経路に配置されるキナーゼに対して阻害活性を有するキナーゼ、およびそれらの治療用途。本明細書中に開示される実施形態は、細胞の増殖および生存の調節に関与する、２つまたは２つより多くの半独立的であるが補償的であるシグナル伝達経路に配置される、２種または２種より多くのキナーゼを可逆的に阻害する、化合物（具体的には、アミノナフチリジノン）を提供する。さらなる実施形態は、これらの化合物を合成する方法、中間体を合成する方法、およびこれらの中間体自体を包含する。
2015532281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式(I):
【化２３２】
2015532281.tif 000289
の構造式を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式(I)において:
R1は、窒素を含む五員または六員のヘテロアリールであり、ここで少なくとも１個の環窒素原子は、R1をアミノ基と結合させている炭素に隣接しており、R1は:
ヒドロキシル;
ハロゲン;
C1〜C3アルキル;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、ヒドロキシル(C1〜C3)アルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、ヒドロキシル(C1〜C3)ジアルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、C1〜C3アルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、C1〜C3ジアルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキル;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ;ならびに
O、N、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、三員〜六員の複素環式環;
からなる群より独立して選択される1個、2個、または3個の基で必要に応じて置換されており、そして該1個、2個、または3個の基は独立して、
(1)(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ヒドロキシルアルキル、(C1〜C3)アルコキシル(C1〜C3)アルキル、または(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換されており、そして
(2)必要に応じてカルボニル基を介して、該五員または六員のヘテロアリールに結合しており;
R2は:
水素;
C1〜C6アルキルであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているもの;
三員〜六員のシクロアルキルであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているもの;
三員〜六員の複素環式環であって、ヒドロキシル、C1〜C3アルキル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているもの;
フェニルであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているもの;または
ヘテロアリールであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているもの;
であり、そして
R3は:
ハロゲン;
C1〜C6アルキル;
C1〜C6ヒドロキシルアルキル;
C1〜C6アルキルカルボニル;
C1〜C6ペルフルオロアルキル;
C3〜C6シクロアルキル;
C2〜C6アルケニルであって、C1〜C3アルコキシル、C1〜C3アルコキシルカルボニル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているもの;
C2〜C6アルキニルであって、C1〜C3アルコキシル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、トリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているもの;
フェニルであって、ハロゲン、C1〜C3アルコキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているもの;および
五員〜六員のヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜C3アルコキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているもの
である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
BTK、SRC、およびLYNから選択される少なくとも１種のチロシンキナーゼに対して1μM以下のIC50を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
BTK、SRC、およびLYNから選択される少なくとも２種のチロシンキナーゼに対して1μM以下のIC50を有する、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
BTK、SRC、およびLYNに対して1μM以下のIC50を有する、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
BTK、SRC、およびLYNから選択される少なくとも１種のチロシンキナーゼに対して0.1μM以下のIC50を有する、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
BTK、SRC、およびLYNから選択される少なくとも２種のチロシンキナーゼに対して0.1μM以下のIC50を有する、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
BTK、SRC、およびLYNに対して0.1μM以下のIC50を有する、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
前記少なくとも１種のチロシンキナーゼがBTKを含む、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
前記少なくとも１種のチロシンキナーゼがSRCを含む、請求項5に記載の化合物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のチロシンキナーゼがLYNを含む、請求項5に記載の化合物。
【請求項１１】
IC50が、ATPの消費を測定することで決定される、請求項2に記載の化合物。
【請求項１２】
IC50が、前記ATPの消費がルミネッセンスによって決定される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
IC50が、リン酸化の同位体検出を使用して決定される、請求項2に記載の化合物。
【請求項１４】
前記同位体検出が、32Pの放射線学的検出を含む、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
10μM以下の組織培養EC50を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
前記EC50が、ダサチニブ耐性細胞株を使用して決定される、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ダサチニブ耐性細胞株がRamosである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
1μM以下の組織培養EC50を有する、請求項15に記載の化合物。
【請求項１９】
前記EC50が、ダサチニブ感受性細胞株を使用して決定される、請求項15に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ダサチニブ感受性細胞株がDoHH2である、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
非チロシンキナーゼに対して1μM以上のIC50を有する、請求項2に記載の化合物。
【請求項２２】
Auroraキナーゼ、MAPPキナーゼ、およびCDKキナーゼに対して1μM以上のIC50を有する、請求項2に記載の化合物。
【請求項２３】
G1停止を誘導することが可能である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
(a)薬学的に受容可能なビヒクル;および
(b)請求項1〜23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
を含有する薬学的組成物。
【請求項２５】
キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、Brutonチロシンキナーゼを、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、これによって、該Brutonチロシンキナーゼのキナーゼ活性が阻害される、方法。
【請求項２６】
前記接触させる工程が無細胞系で行われる、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記接触させる工程が細胞内で行われる、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
前記細胞がインビトロにある、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記細胞が患者内にある、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
患者が、臓器移植、自己免疫疾患、固形腫瘍、または血球悪性疾患を有する、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
移植拒絶、自己免疫疾患、固形腫瘍、または血球悪性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
移植拒絶、自己免疫疾患、固形腫瘍、または血球悪性疾患の処置において使用するための、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、出願番号61/706,684（2012年９月26日出願）;出願番号61/757,331（2013年１月28日出願）;および出願番号61/785,992（2013年３月14日出願）に対する優先権を主張する。これらの出願の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
本開示において引用される全ての文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
技術分野
本発明は、複数のシグナル伝達経路に配置されるキナーゼに対して阻害活性を有するキナーゼ、およびそれらの治療用途に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
がんの化学療法は最初、広範な細胞傷害性を有する剤に依存した。がん細胞生物学のより多くの理解が得られるにつれて、生命に関連する細胞機能の調節に関与し、がん細胞において独特に、または過度に発現される、シグナル伝達タンパク質（頻繁に、キナーゼ）の活性を阻害する標的化治療が開発された。もっぱら特定の標的酵素に対して活性を有する化合物が一般に、このような薬物を開発する際に求められたが、より多くのキノームが実験的に入手しやすくなったので、これらの薬物の多くがさらなるキナーゼに対する活性を有することが明らかになった。有効性の違いのみでなく一般的な毒性もまた、頻繁に、これらのさらなる阻害活性に寄与し得る。さらに、がんは頻繁に、そして比較的短期間で、このような標的化治療に対する耐性をつける。従って、さらに多くの、さらに有効な薬物に対する必要性が存在する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】フローサイトメトリーによるDoHH2細胞の細胞周期分析を示す代表的なグラフ。
【図２】実施例78において評価したアミノナフチリジノンのキナーゼ阻害活性／選択性を示すキノームマップ。化合物1によって阻害されたキナーゼのサブセットおよびダサチニブによって阻害されたキナーゼのサブセット。ダサチニブのデータを文献から採用した。
【図３】化合物1での処理後のPARP切断の分析。
【図４】PLCg2のリン酸化の阻害の、ウェスタンブロッティングによる化合物1の用量応答。
【図５】様々な例示的化合物によるPLCg2の阻害の比較。
【図６】刺激されていないRamos細胞、ならびに抗IgM抗体および次第に増大する用量の化合物1で刺激されたRamos細胞における、PLC-γ2リン酸化。
【図７Ａ】様々な例示的化合物によるSRCリン酸化の阻害の比較。
【図７Ｂ】フローサイトメトリーによる測定による、SFKリン酸化の化合物1阻害。H2O2/抗IgG/FaBで10分間刺激されたRamos細胞。刺激前に、化合物1を、5%のFBSを含むRPMI培地中で2時間インキュベートした。pSRCおよびFITC結合ヤギ抗ウサギ二次抗体を用いるFACS分析、その後、BD  perm/washバッファ中4℃で一晩の貯蔵により評価した細胞。
【図８】様々な例示的化合物によるpBTK阻害の比較。ゲルイメージ上の分類表示は、化合物番号、刺激あり(S)および刺激なし(U)コントロールを示す。
【図９】BTKおよびSFKを同時に阻害するアミノナフチリジノンは、培養物中の腫瘍細胞増殖に対する相対的な制御を示す。
【図１０】種々の処理による腫瘍異種移植片増殖の阻害を示すグラフ。リツキシマブを、3日目に開始して20mg/kgの濃度で２週間に１回のスケジュールで静脈内投与した。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
詳細な説明
本明細書中に開示される実施形態は、細胞の増殖および生存の調節に関与する、２つまたは２つより多くの半独立的であるが補償的であるシグナル伝達経路に配置される、２種または２種より多くのキナーゼを可逆的に阻害する、化合物（具体的には、アミノナフチリジノン）を提供する。第一の経路の阻害は、特に血液学的起源の細胞内のBrutonチロシンキナーゼ(BTK)の阻害、または特に上皮起源もしくは内皮起源の細胞内の染色体X上の骨髄キナーゼ(BMX)の阻害から生じる。第二の経路であるSRCファミリーキナーゼ経路の阻害は、１種または１種より多くのSRCファミリーキナーゼ(SFK)（例えば、SRC、LYN、もしくは造血細胞キナーゼ(HCK)、またはこれらの任意の組み合わせ）の阻害から生じる。本明細書中に開示される実施形態はまた、本開示の化合物を使用して、いずれかまたは両方の経路に配置される標的キナーゼのうちの１つまたは１つより多くを阻害する方法、いずれかまたは両方の経路に配置される標的キナーゼのうちの１つまたは１つより多くの下流に配置されるシグナル媒介物質の活性化、活性、または発生を間接的に阻害する方法、標的キナーゼのうちの１つまたは１つより多くが活性化される細胞の機能、増殖、または生存を阻害する方法、および標的キナーゼのうちの１つまたは１つより多くが活性化される細胞の異常または望ましくない機能、増殖、または生存に関連する疾患または障害を処置する方法を包含する。このような疾患または障害としては、本質的に免疫学的または腫瘍性であるものが挙げられる。さらなる実施形態は、これらの化合物を合成する方法、中間体を合成する方法、およびこれらの中間体自体を包含する。
【０００７】
細胞内シグナル伝達は、相互作用するタンパク質の複雑なネットワークを含む。細胞外または内因性刺激から最終的な細胞応答までの直線経路を含む、単純化された形態で頻繁に提示されるが、実際には、多数の可能な分枝点、収束、およびフィードバックループが存在する。正常な生理学において、このことは、複数の刺激からのシグナルの統合を可能にする。多くの病理学的状態（種々のがんおよび免疫学的障害が挙げられる）が、調節異常のシグナル伝達に関連する。従って、特定の刺激が存在しない場合でさえも、レセプターまたは下流のシグナル伝達媒介物質のいずれかが異常に活性化され得、チェックされない細胞増殖または病理学的に示される機能を生じる不適切な細胞活性化をもたらし得る。このような異常または不適切に活性化されたシグナル伝達タンパク質の活性を阻害することによって、もたらされる病理を処置することが可能になっている。しかし、代替のシグナル伝達経路（いくつかの場合には、共通の生物学的応答のための異なる下流の中間体の活性化をもたらす）が、このような処置を複雑にする。このような下流の中間体としては、とりわけ、ホスホリパーゼC-γ(PLC-γ)、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)、マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ、Grb2/SOS複合体(Rasグアニン交換因子SOSと複合体化した増殖因子受容体結合タンパク質2)、FAK(フォーカルアドヒージョンキナーゼ)、AKT(プロテインキナーゼB)、STAT3(シグナル伝達性転写因子3)、およびNF-κB(活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー)が挙げられる。標的経路の阻害剤の有効性は、第二の経路がすでに活性化されている場合、低下されるかまたは失われる。１つのみのシグナル伝達経路が最初に活性化される場合でさえも、その阻害は、別の経路が活性化されてこの第一の経路の阻害剤に対する耐性を確立するための選択的圧力を提供し得る。従って、複数の関連する標的を同時に阻害する剤を使用することが、有利である。
【０００８】
シグナル伝達タンパク質の主要なクラスは、チロシンキナーゼである。これらのキナーゼは、それらの基質にある重要なチロシン残基をリン酸化し、これらのチロシン慚愧自体が、そのリン酸化の程度によって調節されるキナーゼ活性または他の酵素活性を有し得る。あるいは、キナーゼ基質は、次に、それらの標的を、リン酸化感受性結合によって調節し得る。シグナル伝達キナーゼ自体もまた、リン酸化され得る重要なチロシン残基を有し得る。一般的なスキームにおいて、２つの重要なチロシン残基が存在する。これらの酵素は、これらのチロシン残基がいずれもリン酸化されていないときには不活性であり、そして両方のチロシン残基がリン酸化されているときには完全に活性である。これらのチロシン残基のうちの一方がリン酸化されているとき、この酵素は部分的な活性を有する。この部分的な活性は、BTKなどにおいては最小であり得、またはSRCなどにおいては実質的であり得る。他の例において、１個または数個の重要なチロシンが存在し得る。
【０００９】
シグナル伝達は代表的に、結合事象がなければアクセス不可能であるチロシン残基を露出させる結合事象によって開始し、第一のキナーゼが活性化されることを可能にする。このような結合事象はまた、種々のシグナル伝達経路成分の同時局在化をもたらすための活性化プロセスにおいて、重要である。このような結合事象の例は、BCR(B細胞レセプター)共受容体分子であるCD79AおよびCD79BのITAM(免疫受容活性化チロシン)モチーフの、SYK(脾臓チロシンキナーゼ)による結合、およびホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PIP3)のBTKによる結合であり、原形質膜の表面近くでの同時局在化とコンホメーション変化との両方をもたらし、従って、SYKによるBTKのリン酸化を容易にする。
【００１０】
特定のキナーゼの観察可能なレベルの活性は、分子レベルと集団レベルとの両方でのリン酸化の程度、および存在するキナーゼの量に関連する。従って、キナーゼの活性化または上方調節は、リン酸化の程度、発現レベル、またはこれらの両方の増大を反映し得る。同様に、下方調節は、リン酸化の程度、発現レベル、またはこれらの両方の低下を反映し得る。経路の活性化の程度は、その経路の全ての成分の活性化の程度の正味の効果を反映する。
【００１１】
現時点で、シグナル伝達キナーゼを阻害する数種のがん薬物が市場に出ており、そしてより多くが開発中である。これらの剤は代表的に、処置されることが求められる疾患に関する１つの標的キナーゼを阻害するように開発されている。実際上、これらの薬物の多くが、種々の影響を有する多数のキナーゼを阻害する。これらのさらなる阻害活性は、処置されることが求められる疾患（単数または複数）に対する薬物の有効性に寄与し得る。すなわち、有効性は、最初に標的にされたキナーゼそのものに留まらない阻害に起因し得るか;またはさらなる活性は、この薬物がさらなる適応症のために使用されることを可能にし得るか;またはさらなる活性は、望ましくない副作用および毒性に寄与し得る。いくつかの例において、これらの異なる効果は、同じさらなる活性（単数または複数）に起因し得る。他の例において、これらの異なる効果は、別のさらなる活性に起因し得る。同様に、種々の実施形態において、最初に標的化されたキナーゼそのもの以外のものを阻害するアミノナフチリジノンが存在し、従って、これらのキナーゼを阻害する関連する方法、およびこのような関連が、最初に標的化された何らかのキナーゼと特定の疾患または障害との関連に加えてであれ、その関連の代わりにであれ、このような他の阻害されるキナーゼ（単数または複数）の活性化または活性に関連する疾患または障害を処置する方法が存在する。代表的に、このような実施形態において、他のキナーゼ（単数または複数）に対する活性のレベル（IC50、EC50、またはKiなどとして測定される）は、最初に標的化されたキナーゼに対する活性のレベルと類似であり、互いの2倍以内、5倍以内、または10倍以内である。さらに、種々の実施形態において、アミノナフチリジノンは、哺乳動物（例えば、ヒト）への投与の際に望ましくない副作用および毒性を伴う活性を有する、１種、２種、またはより多くのキナーゼに対して、実質的な活性を欠く。
【００１２】
このような市販の剤が種々の腫瘍の制御または後退をもたらすことの成功にもかかわらず、このような標的化治療に関する一般的な経験は、最終的に耐性が現れることである。耐性の２つの機構が理解されている。一方によって、処置は、阻害に対して耐性のある標的キナーゼの変異体を選択する。他方によって、処置は、そのネットワークにおける別のキナーゼの発現／活性化が増大している細胞を選択し、これによって、補償シグナルを発生させる。補償シグナルとは、遮断または阻害されるシグナル（特に、細胞の活性化、繁殖、増殖、または生存の促進において）にとって代わるシグナルであり、この補償シグナルがなければ、このシグナルのこのような遮断または阻害は、低下したレベルの活性化、繁殖、増殖または生存をもたらすものである。他のキナーゼは、そのネットワークの平行なアームにあり得、第一のキナーゼの阻害により引き起こされる遮断のためのバイパスを提供し得る。あるいは、そのネットワークにおける直列位置に配置されたキナーゼについては、この他のキナーゼからの増大したシグナルは、上流にあれば低下したシグナルを補償し得、または下流にあれば単に置き換わり得る。シグナル伝達ネットワークにおける戦略的に選択された複数の節の標的化は、第一の機構の場合には２つの変異体の同時の選択を必要とすることによって、または第二の機構の場合には補償シグナルもまた阻害することによって、耐性の出現をかなり減少させる。
【００１３】
キナーゼのうちで、チロシンキナーゼのうちで、そして非レセプターチロシンキナーゼのうちでさえも、その活性が、細胞の機能または増殖の調節不全に寄与することが既知であるかまたはその疑いがあり、従って、その阻害が関連する疾患または障害の処置において有効であり得る、多数の可能な組み合わせが存在する。しかし、シグナル伝達ネットワークの複雑さに起因して、どの組み合わせの標的が改善された有効性を実際にもたらすかは、容易には明らかにならない。本明細書中に開示されるデータは、インビトロおよび動物モデルにおける腫瘍細胞株の増殖の、特定の非レセプターチロシンキナーゼ、BTKおよび種々のSrcファミリーキナーゼを阻害する化合物による、より大きい阻害を示し(実施例77、84、および85を参照のこと)、従って、TecキナーゼファミリーメンバーBTK（これは、PLC-γを介して下流で作用する）と、SFKのメンバー（これのうちのいくつかは、BTK経路に関与し得るが、PI3キナーゼを介して下流においてもまた作用し得る）との間の相乗的および補償的な機構の指標を提供する。
【００１４】
１つのSFKメンバーであるSRCは、腫瘍形成の既知の寄与因子であり、そしてSFK群Aのメンバーであり、細胞の増殖、移動、接着、浸潤および脈管形成に関与する。SFK群B（そのメンバーは、造血細胞に特異的である）のメンバーであるLYNは、B細胞シグナル伝達プロセスの主要な開始因子であり、そして免疫応答の調節、ならびに細胞発生運命の決定（細胞の活性化、アポトーシスおよび生存を含む）の決定に関与する。LYNは、シグナル伝達ネットワークにおいて複数の部位で作用し得、そしてその活性化は、その活性化刺激の性質に依存して、細胞の増殖および生存に正味の刺激効果または阻害効果のいずれかを有し得る。しかし、腫瘍細胞において、LYNの活性化は、増殖および生存に関連する。第三のSFKメンバーであるHCKは、食菌作用、接着、移動、リソソームエキソサイトーシスおよびアクチン重合に関与する。HCKは、制限された発現プロフィールを示し、主要な発現は、骨髄単球細胞系統においてである。HCKは、免疫機能およびがんにおいて役割を果たす。HCKは、白血球の接着依存性プライミングを模倣し、そしてマクロファージの食菌作用活性を調節し、これによって、先天免疫応答を増強する。さらに、HCKは、感染に対する宿主防御において、toll様レセプター4の機能を媒介する。
【００１５】
活性化されると、LYN、HCK、およびSRCは、腫瘍形成の可能性を有し、そして腫瘍の形成を開始し得る。より適切には、これらのキナーゼは、そのネットワークの第二のアームを構築する下流の中間体（PI3K/AKT、RAC、およびSTATが挙げられる）を活性化させて、BTKによって活性化される生物学的応答と類似の生物学的応答の活性化をもたらす。従って、これらの経路のうちの１つのみを一度に阻害することによって、腫瘍性障害または免疫学的障害を処置することは、その疾患の生物学的応答および経過を有意に変更させるためには不充分であるかもしれない。BCRの下流でのこれらの活性化に加えて、BTKおよびSrcファミリーキナーゼ（例えば、HCK、LYN、およびSRC）は、腫瘍細胞において増大した発現および／または活性化を示す。B細胞悪性疾患におけるこれらのキナーゼの発現および／または構成的活性化は、疾患の進行に相関し、そしてまた、薬物耐性に関連し、これもまた、このネットワークの両方のアーム(すなわち、一方でのPLCγ、NF-ATおよびNFkBを介するシグナル伝達と、他方でのPI3K/AKT、RAC、およびSTATを介するシグナル伝達)を阻害することは、より強力な処置を提供することを示す。従って、実施形態は、細胞内シグナル伝達ネットワークのPLC-γキナーゼ節およびPI3キナーゼ節のいずれかまたは両方を介するシグナル伝達を下方調節することが可能な化合物を包含する。これらの実施形態のいくつかにおいて、PLC-γを介するシグナル伝達の下方調節は、BTKの阻害を包含する。代替の実施形態において、PLC-γを介するシグナル伝達の下方調節は、BMXの阻害を包含する。これらの実施形態のいくつかにおいて、PLC-γを介するシグナル伝達の下方調節は、SFKの阻害を包含する。これらの実施形態の種々の局面において、このSFKは、SRC、LYN、HCK、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。これらの実施形態のいくつかにおいて、PLC-γを介するシグナル伝達の下方調節は、LYNの阻害を包含する。
【００１６】
BTKは、細胞内チロシンキナーゼのTecファミリーのメンバーであり、そして主として、B細胞系統のリンパ球、肥満細胞、顆粒球、好塩基性細胞、および単球性細胞において発現される。BTKは、例えば、BCRからのマイトジェンシグナルの伝達を抑制する点で、B細胞レセプター(BCR)活性化経路における主要な節である(Buggy,J.J,およびElias,L.Bruton  tyrosine  kinase(BTK)and  its  role  in  B-cell  malignancy  Int  Rev  Immunol.31:119-32,2012)。B細胞の表面でのBCRの連結は、Srcファミリーメンバーのチロシンキナーゼ(例えば、Lyn、Fyn)によるBCRのITAMモチーフにおけるチロシンリン酸化をもたらす。このリン酸化されたITAMは、SYKおよびBTKのリン酸化を漸増させて増強し、下流の中間体（特に、PLCγ、NF-ATおよびNF-κB）、ならびに生物学的応答（増殖、抗アポトーシスおよび免疫学的機能が挙げられる）の活性化をもたらす。BTKはまた、リガンド結合によってかまたは他の方法で、重要なことには、上記のようなFcγR、CXCR4、CXCR5を含めて、種々のレセプターの活性化の下流で活性化され得る。このシグナル伝達ネットワークのこの部分は、他のTecキナーゼ、SYK、ならびに種々のSRCファミリーキナーゼ（SRC、LYN、およびHCKが挙げられる）を含み得る。これらのキナーゼは、１つの経路内に直列に配置され得るか、またはそのネットワーク内の並列したアームに配置され得、そして実際に、これらは、そのネットワーク内の複数の位置で働き得る。
【００１７】
BCRにより媒介されるシグナル伝達における役割に加えて、BTKはまた、他のレセプター経路（免疫グロブリンFcレセプターシグナル伝達（例えば、高親和性IgEレセプター(FcεRI)、Gタンパク質結合ケモカインレセプターCXCR4およびCXCR5、ならびにインテグリンα4β1(VLA-4)）が挙げられる）において機能する。BTKはまた、Toll様レセプター(TLR)ファミリー（TLR8およびTLR9が挙げられる）のメンバーと相互作用する。その結果、BTKは、先天免疫活性化、炎症性サイトカイン産生、免疫グロブリン発現、B細胞輸送、組織ホーミング、細胞性物質への接着、および好塩基性細胞/肥満細胞脱顆粒を調節する。これらの機構のうちのいくつかはまた、SFK  LYNを含む。
【００１８】
BTKの作用の細胞モードおよび分子モードは、アレルギー性疾患、免疫疾患および炎症性疾患におけるその役割を説明する。例えば、BTKの活性化は、全身性エリテマトーデス(SLE)ならびに関節リウマチ(RA)の患者および滑膜炎において、有害な役割を果たす。BTKはまた、免疫過敏性応答（例えば、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、アナフィラキシー反応、および受身皮膚アナフィラキシー）を調節する。最後に、BTKは、サイトカイン産生および免疫複合体形成によって駆動される炎症反応の増幅を媒介する。これらは、免疫疾患の異なる段階への直接的な関与を有する。
【００１９】
BTK活性の基底レベルは、細胞の生存性を支持する持続的なシグナルを提供し、一方で、経路の活性化（例えば、BCR係合のとき）に関連する活性のより高いレベルは、細胞増殖を支持する。BTKはまた、免疫グロブリンレセプターFcγR、セレクチン、ならびに種々のケモカインレセプター（特に、CXCR4およびCXCR5）の下流で活性化され得る。従って、BTKは、B細胞の分化、増殖、および機能(例としては、脱顆粒、移動、ホーミング、ならびに免疫グロブリン産生およびサイトカイン産生が挙げられる)において重要な役割を果たす。具体的な応答は、細胞型、分化の段階、および他にどのシグナルが存在し得るか、などの要因に依存する。さらに、BTKは、レセプター係合の非存在下で活性化され得、例えば、腫瘍形成キナーゼBCR/ABL、異常な融合タンパク質、または構成的に活性化されることによって、活性化され得る。このような慢性シグナル伝達は、種々の腫瘍性障害および免疫学的障害に関連付けられている。従って、BTKは、免疫障害およびより最近は腫瘍学における、介入の標的として認識されている。
【００２０】
BTKは、B細胞、肥満細胞および好中球によって媒介される数種の炎症プロセスに関与する。BTKは、ケモカインでの刺激後、またはセレクチンによる、好中球の活性化および漸増において、重要な役割を果たし、そして効率的なB細胞機能（サイトカイン分泌、インテグリンにより媒介される相互作用が挙げられ、これらの全ては、免疫応答を活性化させ、そして免疫障害（自己免疫疾患および炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、免疫過敏症、アトピー性喘息および他のアレルギー性障害）が挙げられる）において異常に活性化され得る）のために必要である。従って、BTKを阻害する化合物は、これらの障害の処置において使用され得る。
【００２１】
BTKは、以下のもののような血液学的悪性疾患の転換、増殖、および薬物耐性に関与する:
a.  B細胞白血病、例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病（Acute  Myeloid  Leukemia）(AML)、慢性骨髄性白血病(CML);
b.  B細胞リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫(HL)、および非ホジキンリンパ腫(NHL)であり、以下の型が挙げられる:びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫  小細胞リンパ球性リンパ腫-慢性リンパ性白血病(SLL/CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、大B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(すなわちヴァルデンストレームマクログロブリン血症)、辺縁層リンパ腫(MZL)、ヘアリーセル白血病(HCL)およびバーキットリンパ腫-バーキット白血病(BL);
c.  骨髄腫であって、多発性骨髄腫(MM)およびプラスマ細胞腫が挙げられる;ならびに
d.  肥満細胞悪性疾患であって、肥満細胞腫および肥満細胞白血病が挙げられる。
【００２２】
血液学的悪性疾患への関与に加えて、BTKはまた、特定の固形腫瘍（膵臓がんおよび結腸直腸がんが挙げられる）に関連付けられている。
【００２３】
医療治療の標準物質に対する耐性（すなわち、応答性を欠くかまたは損失すること）は、多数の血液学的腫瘍において報告されており、そして種々の機構（腫瘍環境において活性化される相補(すなわち、補償)経路が挙げられる）に寄与し得る。出現する証拠は、BTKが、標的化治療に対する腫瘍の生存および耐性において役割を果たすことを示す。具体的には、BTKの慢性的な活性化は、以下のものが挙げられる種々の標的化薬物に対して耐性になっていることが、特定のがんにおいて観察されている:
e.  エーベルソンがん原遺伝子産物(ABL)および切断点クラスター領域遺伝子産物(BCR)/ABL融合タンパク質、肥満/幹細胞増殖因子レセプター(c-Kit)、ならびに血小板由来増殖因子レセプター(PDGFR)を阻害するイマチニブ。これは、Ph+  CML、c-Kit+消化管間質腫瘍(GIST)、Ph+  ALL、PDGFR遺伝子再配列に関連する骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、D816V  c-KIT変異を伴わないかまたは未知である浸潤性全身性肥満細胞症(ASM)、FIP1L1-PDGFRα融合キナーゼ(CHIC2対立遺伝子欠損)またはFIP1L1-PDGFRα融合キナーゼが陰性または未知である好酸球増多症候群(HES)および／または慢性好酸球性白血病(CEL)、切除不可能、再発性および／または転移性の隆起性皮膚線維肉腫の処置を認可されている。
【００２４】
f.  BCR/ABL、SRCファミリーキナーゼ(SRC、LCK、YES、FYN)、c-Kit、エフリンレセプターEPHA2、およびPDGFRsを阻害するダサチニブ。その処方情報に記載されていないが、ダサチニブはまたBTKを阻害し、そして実際に、広範なチロシンキナーゼを阻害する。これは、Ph+  CMLおよびPh+  ALLの処置を認可されている。
【００２５】
g.  プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブであり、これは現在、MMにおける主要な処置剤であるが、その機構は明らかではない。
【００２６】
h.  リツキシマブおよび他の抗CD20治療剤であって、これらは、非ホジキンリンパ腫における主要な処置剤であり、そして他のB細胞悪性疾患において使用され得る。
【００２７】
さらに、SFKであるLYNおよびHCKは頻繁に、CMLの処置耐性および進行に関連付けられている。HCKおよびLYNはしばしば、BCR-ABL変異を欠くイマチニブ耐性CML細胞において過剰発現される。HCK単独、またはLYN単独の阻害は、CML細胞をイマチニブまたはダサチニブに対して再度感作させるために充分であり得る。従って、これらのキナーゼのうちの少なくとも１つを阻害する化合物は、イマチニブまたはダサチニブと組み合わせて、このような耐性がんを処置する際に有用であり得る。HCKおよび／またはLYNと、BCR-ABLとを阻害する化合物は、同様に有用であり得る。
【００２８】
おそらく、実験的に有用なBTK阻害活性を有する第一の化合物は、LFM-A13であったが、比較的特異性ではなく、広範なキナーゼを阻害し、そしておよそ17μMのIC50で、臨床的に適切ではなかった。BTKを標的化する、より最近の化合物は、現在、臨床で開発中である:AVL-292(Avila  Therapeutics)およびPCI-32765(イブルチニブ;Pharmacyclics)。これらの化合物の両方は、(LFM-A13と同様に)BTKの不可逆的な(共有結合)阻害剤であり、SFKであるSRC、LYN、およびHCKが挙げられる他のキナーゼに対してよりも数桁大きい活性を、BTKに対して有する(Evansら,ASH  Annual  Meeting  Abstracts.2011;118:3485;Buggy  &  Elias,Int’l.Rev.Immunol.2012,31:119-132)。逆に、本明細書中に開示される実施形態は、BTKに可逆的に結合(非共有結合)する化合物、ならびにそれらの腫瘍性障害および免疫学的障害を処置する際の使用に関する。これらの実施形態のいくつかにおいて、この化合物（単数または複数）は、SFKのうちの１つまたは１つより多くに対して、BTKに対するその活性の桁の範囲内である活性を有する。１つの局面において、活性は、IC50として表され得る。別の局面において、活性は、Kiとして表され得る。別の局面において、活性は、EC50として表され得る。これらの実施形態のいくつかにおいて、BTKまたはSRCまたはLYNまたはHCK、あるいはこれらの任意の組み合わせに対する活性は、１種または１種より多くの他のキナーゼ（例えば、限定されないが、ABL、BCR/ABL、c-Kit、PLK、JAK2、エフリンレセプターEPHA2またはPDGFRs）に対するよりも１桁高い。
【００２９】
BMX（ETKとしても公知）は、本明細書中に開示されるアミノナフチリジノン化合物によって阻害され得る、別のTecキナーゼである。BMXの発現および活性化は、新脈管形成、がん幹細胞の自己再生に関連付けられており、そして種々のがんにおいて上方調節される(例えば、Holopainen  Tら,Deletion  of  the  Endothelial  Bmx  Tyrosine  Kinase  Decreases  Tumor  Angiogenesis  and  Growth.Cancer  Res.2012年７月15日;72(14):3512-3521;Fujisawa  Yら,Ligand-independent  activation  of  the  arylhydrocarbon  receptor  by  ETK(Bmx)tyrosine  kinase  helps  MCF10AT1  breast  cancer  cells  to  survive  in  an  apoptosis-inducing  environment.Biol  Chem.2011年１０月;392(10):897-908.再発行2011年８月24日;Guryanova  OAら,Nonreceptor  tyrosine  kinase  BMX  maintains  self-renewal  and  tumorigenic  potential  of  glioblastoma  stem  cells  by  activating  STAT3.Cancer  Cell.2011年４月12日;19(4):498-511;Guo  Sら,Tyrosine  kinase  ETK/BMX  is  up-regulated  in  bladder  cancer  and  predicts  poor  prognosis  in  patients  with  cystectomy.PLoS  One.2011年３月7日;6(3):e17778;Dai  Bら,Compensatory  upregulation  of  tyrosine  kinase  Etk/BMX  in  response  to  androgen  deprivation  promotes  castration-resistant  growth  of  prostate  cancer  cells.Cancer  Res.2010年７月1日;70(13):5587-96.電子公開2010年６月22日;およびGuo  Lら,Non-receptor  tyrosine  kinase  Etk  is  involved  in  the  apoptosis  of  small  cell  lung  cancer  cells.Exp  Mol  Pathol.2010年６月;88(3):401-6を参照のこと)。従って、種々の実施形態は、がん細胞、内皮細胞、またはその他においてが挙げられる、BMXを阻害する方法;がんに関連するかまたはその他である新脈管形成を阻害する方法;ならびに腫瘍の増殖および生存を阻害する方法を包含する。これらの実施形態の種々の局面において、がんとしては、乳がん、膀胱がん、グリア芽細胞腫、前立腺がん、小細胞肺がん、または肝細胞がんが挙げられ得る。
【００３０】
その阻害が治療効果に寄与し得るさらなるキナーゼとしては、SYK、ABL、BCR/ABL、およびc-Kitが挙げられる。SYKは、上記のように、BTKの活性化に関与する。ABLまたはBCR/ABLの阻害は、Ph+白血病の処置において有用である。C-Kitは、肥満細胞白血病および消化管間質腫瘍に関連付けられている。SFKと同様に、そのシグナルは、PI3キナーゼ節を介して伝達される。従って、いくつかの実施形態において、アミノナフチリジノン化合物は、上に記載された標的キナーゼに加えて、これらのチロシンキナーゼのうちの１つまたは１つより多くに対して、かなりの阻害活性を有し、そしてこれらのキナーゼの活性化が関与する疾患の処置において使用され得る。
【００３１】
改善された治療効果が、複数のキナーゼを阻害することに関連付けられ得るが、いくつかのキナーゼの阻害は、望ましくない副作用をもたらす。このような副作用は、治療効果を担うかまたは寄与するキナーゼ（単数または複数）の阻害に起因し得る。すなわち、オンターゲット効果に起因し得る。このような副作用はまた、治療効果に寄与しない１つまたは１つより多くのキナーゼの阻害、すなわち、オフターゲット効果に起因し得る。望ましくない副作用の重篤度および処置される疾患または障害の重大さに依存して、その副作用は、任意の特定の適応症に関して、許容可能であるかもしれないし、許容可能ではないかもしれない。しかし、オンターゲット活性に起因する副作用を寛容化することが必要であり得るが、一般に、オフターゲット活性に起因する副作用を低下または排除することが望ましい。従って、種々の実施形態は、１種または１種より多くのキナーゼに対する実質的な阻害活性を欠くアミノナフチリジノン化合物を包含する。このような実施形態は、以下の非排他的に列挙されるキナーゼまたはキナーゼ群のうちの任意の１つ、任意の組み合わせでの数個、または全てに対する阻害活性を排除し得る:標的キナーゼ以外のチロシンキナーゼ（例えば、Met、JAK3、およびZAP-70）;レセプターチロシンキナーゼ全般;チロシンキナーゼ様キナーゼ全般ならびに例えばc-RAFおよびIRAK-3;セリン-トレオニンキナーゼ全般ならびに例えばASK1、MEK1、MKK6、およびPAK2;カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼ全般ならびに例えばCaMKl、CHK1、MAPKAP-K2、およびPim-1;CMGC(CDK、MAPK、GSK、CLKファミリー)キナーゼ全般ならびに例えばCDK2/サイクリンA、CDK7/サイクリンH/MAT1、CDK9/サイクリンT1、GSK3α、GSK3s、JNK1α1、JNK2α2、p38、MAPK1、SAPK2a、およびSAPk2b;カゼインキナーゼ全般ならびに例えばCK1およびCK1δ;AGC(PKA、PKG、PKCファミリー)キナーゼ全般ならびに例えばPKCα、p70S6K、およびROCK1;脂質/異型キナーゼ全般ならびに例えばmTOR、PI3キナーゼ(p110α/p85α)、およびPI3キナーゼ(p110s/p85α);種々のキナーゼ全般ならびに例えばAurora-A、Aurora-B、IKKα、IKKs、およびPlk1;ならびに非チロシンキナーゼ全般。このような実施形態の種々の局面において、実質的な阻害活性の欠如は、標的キナーゼのIC50の5μM未満、3μM未満、2μM未満、1μM未満、0.5μM未満、または10倍より高い、20倍より高い、50倍より高い、もしくは100倍より高い、IC50に対応する。このような実施形態のさらなる種々の局面において、実質的な阻害活性の欠如は、標的キナーゼのEC50の10μMより高い、5μMより高い、3μMより高い、2μMより高い、または10倍より高い、20倍より高い、50倍より高い、もしくは100倍より高い、EC50に対応する。
【００３２】
本明細書中に開示されるアミノナフチリジノン化合物のキナーゼ選択性プロフィールは、BTKまたはSFK阻害活性を有する他の公知の化合物と異なる。これらの不可逆的なBTK阻害剤は、狭い特性を有する。なぜなら、共有結合により修飾される残基が、そのキノームに広く分布していないからである。密接に関連するキナーゼであるITKに対する活性が観察されている(例えば、US  2007-0293499  A1を参照のこと)。これらのアミノナフチリジノンは、ITKに対する顕著な活性を有さない、可逆的阻害剤である。ABLまたはSFKを標的化する可逆的阻害剤は、BTKに対する阻害活性もまた有する、多標的キナーゼ阻害剤である傾向がある。このアミノナフチリジノンは実際に、BTKおよびSFK、ならびにまた、ABLを阻害するが、全体として、非レセプタータンパク質チロシンキナーゼに集中し、一方で、当該分野における阻害剤（例えば、ダサチニブ）は、より広い選択性プロフィールを有する（例えば、p38およびMAPK1などのCMGCキナーゼを含む）(Lombardo,J.Med.Chem.2004;Haxtschel,Leukemi  Lymphoma,2008)。
【００３３】
定義
「アミノナフチリジノン」−簡便なために、本明細書中に開示されるキナーゼ阻害剤は単に、「アミノナフチリジノン」または「アミノナフチリジノン化合物」と称される。複数形は、単数形の可能性を包含するように読まれるべきである。
【００３４】
「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素である。
【００３５】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素である。
【００３６】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素である。
【００３７】
「アルコキシル」とは、酸素原子に結合している、上で定義されたようなアルキルである。
【００３８】
「アルキルアミノ」とは、
【００３９】
【化１】
2015532281.tif 000003
【００４０】
基であり、ここでRは、上で定義されたようなアルキルである。
【００４１】
「アルキルアミノアルキル」とは、
【００４２】
【化２】
2015532281.tif 000004
【００４３】
基であり、ここでRおよびR′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とは、同じアルキルまたは異なるアルキルである。
【００４４】
「アルキルアミノアルコキシル」とは、
【００４５】
【化３】
2015532281.tif 000005
【００４６】
基であり、ここでRは、上で定義されたようなアルキルであり、そしてXは、上で定義されたようなアルコキシルである。
【００４７】
「アルキルアミノアルキルアミノ」とは、
【００４８】
【化４】
2015532281.tif 000006
【００４９】
基であり、ここでRおよびR′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とは、同じアルキルまたは異なるアルキルである。
【００５０】
「アルコキシルアルキルアミノ」とは、
【００５１】
【化５】
2015532281.tif 000007
【００５２】
基であり、ここでRおよびR′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とは、同じアルキルまたは異なるアルキルである。
【００５３】
「アルコキシルジアルキルアミノ」とは、
【００５４】
【化６】
2015532281.tif 000008
【００５５】
基であり、ここでR、R′、R′′、およびR′′′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とR′′とR′′′とは独立して、同じアルキルまたは異なるアルキルである。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が１つの指定（例えば、アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの各アルキルが独立して、(C2〜C3)アルキルであることを意味する。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が２つの指定（例えば、アルコキシル(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの一方のアルキルがC2〜C3アルキルであり、そしてこのジアルキルアミノの他方のアルキルがC1アルキルであることを意味する。
【００５６】
「アルキルアミノジアルキルアミノ」とは、
【００５７】
【化７】
2015532281.tif 000009
【００５８】
であり、ここでR、R′、およびR′′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とR′′と独立して、同じアルキルまたは異なるアルキルである。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が１つの指定（例えば、アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの各アルキルが独立して、(C2〜C3)アルキルであることを意味する。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が２つの指定（例えば、アルキルアミノ(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの一方のアルキルがC2〜C3アルキルであり、そしてこのジアルキルアミノの他方のアルキルがC1アルキルであることを意味する。
【００５９】
「シクロアルキル」とは、環状の飽和脂肪族炭化水素である。
【００６０】
「ジアルキルアミノ」とは、
【００６１】
【化８】
2015532281.tif 000010
【００６２】
基であり、ここでRおよびR′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とは、同じアルキルまたは異なるアルキルである。このジアルキルアミノにおける炭素原子の数が１つの指定（例えば、(C2〜C3)ジアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの各アルキルが独立して、(C2〜C3)アルキルであることを意味する。このジアルキルアミノにおける炭素原子の数が２つの指定（例えば、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの一方のアルキルがC2〜C3アルキルであり、そしてこのジアルキルアミノの他方のアルキルがC1アルキルであることを意味する。
【００６３】
「ジアルキルアミノアルコキシル」とは、
【００６４】
【化９】
2015532281.tif 000011
【００６５】
基であり、ここでXは、上で定義されたようなアルコキシルであり、RおよびR′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とは、同じアルキルまたは異なるアルキルである。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が１つの指定（例えば、(C2〜C3)ジアルキルアミノアルコキシル）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの各アルキルが独立して、(C2〜C3)アルキルであることを意味する。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が２つの指定（例えば、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノアルコキシル）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの一方のアルキルがC2〜C3アルキルであり、そしてこのジアルキルアミノの他方のアルキルがC1アルキルであることを意味する。
【００６６】
「ジアルキルアミノアルキル」とは、
【００６７】
【化１０】
2015532281.tif 000012
【００６８】
基であり、ここでR、R′、およびR′′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とR′′とは独立して、同じアルキルまたは異なるアルキルである。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が１つの指定（例えば、(C2〜C3)ジアルキルアミノアルキル）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの各アルキルが独立して、(C2〜C3)アルキルであることを意味する。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が２つの指定（例えば、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノアルキル）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの一方のアルキルがC2〜C3アルキルであり、そしてこのジアルキルアミノの他方のアルキルがC1アルキルであることを意味する。
【００６９】
「ジアルキルアミノアルキルアミノ」とは、
【００７０】
【化１１】
2015532281.tif 000013
【００７１】
基であり、ここでR、R′、R′′、およびR′′′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とR′′とR′′′とは独立して、同じアルキルまたは異なるアルキルである。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が１つの指定（例えば、(C2〜C3)ジアルキルアミノアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの各アルキルが独立して、(C2〜C3)アルキルであることを意味する。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が２つの指定（例えば、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの一方のアルキルがC2〜C3アルキルであり、そしてこのジアルキルアミノの他方のアルキルがC1アルキルであることを意味する。
【００７２】
「ジアルキルアミノジアルキルアミノ」とは、
【００７３】
【化１２】
2015532281.tif 000014
【００７４】
基であり、ここでR、R′、およびR′′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とR′′は独立して、同じアルキルまたは異なるアルキルである。これらのジアルキルアミノ部分のうちのいずれかまたは両方における炭素原子の数が１つの指定（例えば、(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノジアルキルアミノの４つのアルキルの各々が独立して、(C2〜C3)アルキルであることを意味する。これらのジアルキルアミノ部分のうちのいずれかまたは両方における炭素原子の数が２つの指定（例えば、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの一方のアルキルがC2〜C3アルキルであり、そしてこのジアルキルアミノの他方のアルキルがC1アルキルであることを意味する。
【００７５】
「複素環式環」とは、少なくとも１個の炭素以外の原子(例えば、N、S、O、ホウ素、リン、ヒ素、アンチモン、ビスマス、ケイ素、スズ)を有する、飽和、不飽和、または炭素含有の環である。
【００７６】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の炭素以外の原子(例えば、N、S、Oホウ素、リン、ヒ素、アンチモン、ビスマス、ケイ素、スズ)を有する、芳香族の炭素含有環である。
【００７７】
「ヒドロキシルアルキルアミノ」とは、
【００７８】
【化１３】
2015532281.tif 000015
【００７９】
基であり、ここでRは、上で定義されたようなアルキルである。
【００８０】
「ヒドロキシルジアルキルアミノ」とは、
【００８１】
【化１４】
2015532281.tif 000016
【００８２】
基であり、ここでRおよびR′は、上で定義されたようなアルキルであり、そしてRとR′とは、同じアルキルまたは異なるアルキルである。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が１つの指定（例えば、ヒドロキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの各アルキルが独立して、(C2〜C3)アルキルであることを意味する。このジアルキルアミノ部分の炭素原子の数が２つの指定（例えば、ヒドロキシル(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ）で特定されている場合、これは、このジアルキルアミノの一方のアルキルがC2〜C3アルキルであり、そしてこのジアルキルアミノの他方のアルキルがC1アルキルであることを意味する。
【００８３】
「ペルフルオロアルキル」とは、水素原子がフッ素原子により置き換えられている、上で定義されたようなアルキルである。
【００８４】
「IC50」(または「IC50」)−酵素の観察される活性を50%低下させる薬物濃度。IC50は、真の親和性定数ではなく、決定される具体的な値は、使用される具体的なアッセイに依存して変わり得る。それにもかかわらず、あるセットの化合物についてのIC50の順位は代表的に、アッセイごとに類似である。(ある阻害剤がある酵素に結合する真の親和性定数Kiはもちろん、IC50について本明細書中に記載されるものと同じ目的でもまた使用され得る)。本明細書中に開示される化合物により標的化されるキナーゼに関して、キナーゼ活性は、限定されないが、ATPの消費として、または基質へのリン酸の取り込みとして、アッセイされ得る。例えば、実施例76において使用されるアッセイは、ADPのルミネッセンス検出に基づいて、ATPの消費を評価する。代替の例として、実施例78において使用されるアッセイは、33P標識された人工基質の放射線学的検出に基づいて、リン酸の取り込みを評価する。他の多数のキナーゼアッセイが当該分野において公知であり、これらの多くは、キットまたはサービスのいずれかとして市販されており、そして当業者は、IC50データを生成するためのそれらの特定の有用性を認識する。
【００８５】
「EC50」(または「EC50」)−薬物の標的（単数または複数）の直接の阻害の下流での効果を50%低下させる、薬物の濃度。EC50は、疾患の症状(例えば、腫瘍増殖、炎症)の減少、細胞機能(例えば、脱顆粒、抗体またはサイトカインの分泌)の調節、あるいはいずれかの生化学マーカー（例えば、CD69）の発現または活性のレベルの調節に基づき得る。EC50は、化合物の溶解度、組織培養ベースのアッセイにおける細胞浸透性および代謝、ならびにまた、動物全体をベースとするアッセイにおける吸収、分布、代謝、排泄、および毒性(ADMET)などの要因によって、影響を受ける。従って、任意の特定の化合物について決定される具体的な値は、その化合物のセットについての順位が変わり得るのと同様に、アッセイごとに変わる。同様に、化合物のセットについての順位は、IC50ベースのものとEC50ベースのものとで異なるのが一般的である。本明細書中に開示される化合物によって標的化されるキナーゼに関して、EC50は、多数の手段（実施例85においてのような腫瘍増殖、実施例77においてのような細胞増殖、実施例82においてのようなPLC-γのリン酸化、実施例83においてのようなBTKまたはSRCのリン酸化、実施例81においてのようなアポトーシスの誘導、好塩基性細胞脱顆粒の阻害、抗体分泌の阻害、およびサイトカイン分泌の阻害が挙げられるが、これらに限定されない）によって評価され得る。
【００８６】
「患者」−疾患または障害に関して処置を必要とする個体。いくつかの実施形態において、この患者は特に、ヒト患者である。他の実施形態において、この患者は特に、獣医学的患者（例えば、イヌ）であるか、またはこのような獣医学的患者を含む。
【００８７】
「シグナル媒介物質」−シグナル媒介物質は、そのシグナル伝達経路において別の酵素を活性化させること、またはシグナル伝達性生化学物質(例としては、キナーゼならびに他の酵素（例えば、PI3キナーゼおよびPLC-γ）が挙げられる)を生成させることによって、シグナルを伝達する酵素、あるいはシグナル伝達性生化学物質自体(例としては、IP3、NF-κB、およびSTATが挙げられる)であり得る。
【００８８】
「標的キナーゼ」−阻害のために阻害剤が設計または開発されるキナーゼ。あるいは、その阻害が、臨床的利点、または臨床的利点を予測する生物学的応答に関連付けられるキナーゼ。
【００８９】
「処置」−疾患もしくは障害の進行を遅延させるかもしくは止めること、疾患もしくは障害の症状を軽減もしくは排除すること、疾患もしくは障害の病理学的機構を阻害もしくは妨害すること、疾患もしくは障害の程度もしくは重篤度を低下させること、または疾患もしくは障害を治療すること。あるいは、臨床的利点をもたらすことを目的として行動すること。
【００９０】
化合物
阻害することが種々の疾患および障害の処置において有用であり得る、チロシンキナーゼ（特に、非レセプターチロシンキナーゼ）を阻害する化合物が、本明細書中に開示される。好ましい実施形態において、これらの化合物は、BTKおよびSFKを阻害する。種々の実施形態において、このSFKは、SRC、LYN、HCK、またはこれらの任意の組み合わせである。これらの種々の標的キナーゼに対する化合物の親和性は、IC50として評価され得る。これらの化合物は、可逆的に、代表的には、1μM未満のIC50を提供するために少なくとも充分な親和性で結合し、そして理論によって束縛されないが、ATP補償機構によって働くと考えられる。より有用な化合物は、200nM未満、または100nM未満のIC50を有する。可逆的に結合する低分子薬物（例えば、本明細書中に開示される化合物）のIC50は、代表的に、約100pMより良好には測定されないので、いくつかの実施形態において、そのIC50は、50pMより高いか、または100pMより高い。いくつかの実施形態において、BTKについてのIC50と、１つ、２つ、または３つのSFKについてのIC50とは、互いの10倍以内、5倍以内、3倍以内、または2倍以内であり得る。例えば、化合物16、18、36、45、46、52、56、70、73について、BTKおよびLYNについてのIC50は、これらが全て0.1μM〜1μMのIC50を有する(表1を参照のこと)点で、互いの10倍以内である。あるいは、異なる範囲が特定され得るか、または範囲が特定される必要がないかもしれない。同様に、いくつかの実施形態において、BTKと、１つまたは２つのSFKとについてのIC50は、あるレベル未満である。例えば、BTKおよびLYNに関するIC50は、化合物1、5、14〜16、18、22〜24、27、34〜36、43、45〜47、52、55、56、66、67、70、73、75〜77、79〜83、86、92〜101、106〜111、115〜125、127、129〜148、150、および152の各々について、1μM未満である。別の例として、BTKおよびSRCに関するIC50は、化合物1、7、14〜16、18、22〜24、27、34〜36、43、45〜47、52、55、56、60、66、67、70、73、75〜77、81〜83、88、92〜101、107〜111、114〜125、127、129〜148、150、および152の各々について、1μM未満である。別の例として、BTK、SRC、およびLYNに関するIC50は、化合物1、14〜16、18、22〜24、27、34〜36、43、45〜47、52、55、56、66、67、70、73、75〜77、1〜83、92〜101、106〜111、115〜125、127、129〜148、150、および152の各々について、1μM未満である。１つまたは１つより多くの標的キナーゼに関するIC50に基づく化合物の他の例示的なクラスは、表1から明らかである。このような実施形態は、開示される構造基準のいずれかによってさらに限定され得、そしてこのような親和性基準は、構造的に規定される実施形態のいずれかによってさらに限定され得る。同様に、さらなる実施形態は、以下に議論されるようなEC50によって限定され得る。
【００９１】
さらなる実施形態は、これらの化合物を作製する方法、これらの合成経路における中間体を作製する方法、およびこれらの中間体自体を提供する。
【００９２】
シグナル伝達ネットワークの複雑さに起因して、キナーゼ阻害剤によってもたらされる生物学的効果を評価する多数の方法が存在するが、一般に、凝集効果は、いずれかの個々のキナーゼの阻害に起因するとは、容易には考えられない。EC50は、任意の生物学的情報について決定され得る。このような生物学的効果としては、腫瘍増殖(実施例85においてのような)、アレルギー、関節リウマチなどにおける炎症または自己免疫などの疾患症状の延長した生存、逆転または軽減;１つまたは別の細胞株または培養物における細胞増殖の阻害(実施例77、79および84においてのような);アポトーシスの誘導(実施例81においてのような);細胞活性化;サイトカイン分泌、抗体分泌、または脱顆粒などの免疫学的機能の阻害(実施例86においてのような);BTK、SRC、またはLYNなどのシグナル伝達経路（単数または複数）におけるキナーゼのリン酸化(実施例83においてのような);PLC-γなどの下流のシグナル伝達中間体のリン酸化(実施例82においてのような);あるいは種々のバイオマーカーの発現が挙げられる。このような生物学的効果の多くに基づくアッセイが、以下の実施例に見出される。有用なEC50はしばしば、IC50よりいくらか高いが、依然として10μM未満である。より有用な化合物は、5μM未満、3μM未満、2μM未満、または1μM未満のEC50を有する。標的化された系と標的化されない系と（例えば、B細胞由来の腫瘍細胞株（例えば、DoHH2）の阻害と、T細胞腫瘍細胞株または前立腺腫瘍細胞（例えば、それぞれH9またはPC3）の阻害との間）で測定される場合に、EC50の差もまた存在し得る。従って、いくつかの実施形態において、標的化された系において決定されるEC50は、標的化されない系において決定されるEC50より、5倍、10倍、20倍低い。他の実施形態において、EC50は、あるレベル未満であり得る。１つまたは１つより多くの標的キナーゼに関するEC50に基づく化合物の例示的なクラスは、表1および実施例から明らかである。例えば、DoHH2細胞の増殖の阻害についてのEC50は、化合物1、15〜18、22〜25  27、35、42〜44、46、47、55、56、61、62、64〜67、70、73、75〜80、82、83、88〜89、92〜97、99〜101、106〜111、115〜116、118〜125、129〜148、および152について1μM未満である(表1を参照のこと)。さらなる実施形態は、表1に報告されるもの以外のEC50値に対する限定によって、規定され得る。いくつかの実施形態は、開示される構造基準のいずれかによってさらに限定され得、そしてこのような有効性の基準は、構造的に規定される実施形態のいずれかをさらに限定し得る。同様に、さらなる実施形態は、上で議論されたようなIC50によって限定され得る。
【００９３】
実施形態群
1.  いくつかの実施形態において、この化合物は、構造式(I):
【００９４】
【化１５】
2015532281.tif 000017
【００９５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、構造式(I)において:
R1は、窒素を含む五員または六員のヘテロアリールであり、ここで少なくとも１個の環窒素原子は、R1をアミノ基に結合させている炭素に隣接しており、Ｒ１は:
ヒドロキシル;
ハロゲン;
C1〜C3アルキル;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、ヒドロキシル(C1〜C3)アルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、ヒドロキシル(C1〜C3)ジアルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、C1〜C3アルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、C1〜C3ジアルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキル;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノ;
必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ;および
O、N、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む三員〜六員の複素環式環;
からなる群より独立して選択される1個、2個、または3個の基で必要に応じて置換されており、この1個、2個、または3個の基は独立して、
(1)(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ヒドロキシルアルキル、(C1〜C3)アルコキシル(C1〜C3)アルキル、または(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換されており、そして
(2)必要に応じてカルボニル基を介して、この五員または六員のヘテロアリールに結合しており;
R2は:
水素;
C1〜C6アルキルであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているもの;
三員〜六員のシクロアルキルであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているもの;
三員〜六員の複素環式環であって、ヒドロキシル、C1〜C3アルキル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているもの;
フェニルであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているもの;または
ヘテロアリールであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているもの;
であり、そして
R3は:
ハロゲン;
C1〜C6アルキル;
C1〜C6ヒドロキシルアルキル;
C1〜C6アルキルカルボニル;
C1〜C6ペルフルオロアルキル;
C3〜C6シクロアルキル;
C2〜C6アルケニルであって、C1〜C3アルコキシル、C1〜C3アルコキシルカルボニル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているもの;
C2〜C6アルキニルであって、C1〜C3アルコキシル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、トリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているもの;
フェニルであって、ハロゲン、C1〜C3アルコキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているもの;ならびに
五員〜六員のヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜C3アルコキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているもの
である。
【００９６】
2.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、窒素を含む五員ヘテロアリールである、実施形態群1の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００９７】
3.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアジアゾリル、およびテトラゾリルからなる群より選択される窒素を含む五員ヘテロアリールである、実施形態群1の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００９８】
4.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、窒素を含む六員ヘテロアリールである、実施形態群1の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００９９】
5.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、ピリジニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群より選択される窒素を含む六員ヘテロアリールである、実施形態群1の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１００】
6.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が非置換である、実施形態群1、2、3、4、もしくは5の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０１】
7.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が1個の基で置換されている、実施形態群1、2、3、4、もしくは5の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０２】
8.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が2個の基で置換されている、実施形態群1、2、3、4、もしくは5の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０３】
9.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が3個の基で置換されている、実施形態群1、2、3、4、もしくは5の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０４】
10.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がヒドロキシルで置換されている、実施形態群7、8、もしくは9の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０５】
11.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がハロゲンで置換されている、実施形態群7、8、9、もしくは10の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０６】
12.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がFで置換されている、実施形態群11の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０７】
13.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がBrで置換されている、実施形態群11もしくは12の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０８】
14.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がClで置換されている、実施形態群11、12、もしくは13の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１０９】
15.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がIで置換されている、実施形態群11、12、13、もしくは14の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１０】
16.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がC1〜C3アルキルで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、もしくは15の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１１】
17.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がC1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C1〜C2アルキル、C2〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルで置換されている、実施形態群16の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１２】
18.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合しているヒドロキシル(C1〜C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、もしくは17の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１３】
19.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がヒドロキシル(C1)アルキルアミノ、ヒドロキシル(C2)アルキルアミノ、ヒドロキシル(C3)アルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C2)アルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C3)アルキルアミノ、またはヒドロキシル(C2-3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群18の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１４】
20.  いくつかの実施形態において、この化合物は、ヒドロキシル(C1〜C3)アルキルアミノがR1に直接結合している、実施形態群18もしくは19の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１５】
21.  いくつかの実施形態において、この化合物は、ヒドロキシル(C1〜C3)アルキルアミノがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群18もしくは19の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１６】
22.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合しているヒドロキシル(C1〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、もしくは21の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１７】
23.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がヒドロキシル(C1〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C2)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C2)ジアルキルアミノ、またはヒドロキシル(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群22の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１８】
24.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がヒドロキシル(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、またはヒドロキシル(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群22の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１９】
25.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がヒドロキシル(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ、またはヒドロキシル(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群22の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２０】
26.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がヒドロキシル(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、またはヒドロキシル(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群22の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２１】
27.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がヒドロキシル(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1)(C1)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C1)(C2)ジアルキルアミノ、またはヒドロキシル(C1)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群22の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２２】
28.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がヒドロキシル(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C2)(C1)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C2)(C2)ジアルキルアミノ、またはヒドロキシル(C2)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群22の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２３】
29.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がヒドロキシル(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C3)(C1)ジアルキルアミノ、ヒドロキシル(C3)(C2)ジアルキルアミノ、またはヒドロキシル(C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群22の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２４】
30.  いくつかの実施形態において、この化合物は、ヒドロキシル(C1〜C3)ジアルキルアミノがR1に直接結合している、実施形態群22、23、24、25、26、27、28、もしくは29の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２５】
31.  いくつかの実施形態において、この化合物は、ヒドロキシル(C1〜C3)ジアルキルアミノがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群22、23、24、25、26、27、28、もしくは29の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２６】
32.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合しているC1〜C3アルキルアミノで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、もしくは31の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２７】
33.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1がC1〜C3アルキルアミノ、C1〜C2アルキルアミノ、C2〜C3アルキルアミノ、C1アルキルアミノ、C2アルキルアミノ、またはC3アルキルアミノで置換されている、実施形態群32の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２８】
34.  いくつかの実施形態において、この化合物は、C1〜C3アルキルアミノがR1に直接結合している、実施形態群32もしくは33の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２９】
35.  いくつかの実施形態において、この化合物は、C1〜C3アルキルアミノがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群32もしくは33の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３０】
36.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合しているC1〜C3ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、もしくは35の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３１】
37.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群36の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３２】
38.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群36の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３３】
39.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群36の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３４】
40.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群36の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３５】
41.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1)ジアルキルアミノ、(C1)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群36の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３６】
42.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1)ジアルキルアミノ、(C2)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群36の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３７】
43.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ、(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1)ジアルキルアミノ、(C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群36の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３８】
44.  いくつかの実施形態において、この化合物は、C1〜C3ジアルキルアミノがR1に直接結合している、実施形態群36、37、38、39、40、41、42、もしくは43の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３９】
45.  いくつかの実施形態において、この化合物は、C1〜C3ジアルキルアミノがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群36、37、38、39、40、41、42、もしくは43の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４０】
46.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキルで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、もしくは45の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４１】
47.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C3)アルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群46の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４２】
48.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C2)アルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群46の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４３】
49.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2〜C3)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2〜C3)アルキルアミノ(C1)アルキル、(C2〜C3)アルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2〜C3)アルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群46の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４４】
50.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1)アルキルアミノ(C1)アルキル、(C1)アルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1)アルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群46の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４５】
51.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2)アルキルアミノ(C1)アルキル、(C2)アルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2)アルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群46の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４６】
52.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C3)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C3)アルキルアミノ(C1)アルキル、(C3)アルキルアミノ(C2)アルキル、または(C3)アルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群46の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４７】
53.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキルがR1に直接結合している、実施形態群46、47、48、49、50、51、もしくは52の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４８】
54.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキルがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群46、47、48、49、50、51、もしくは52の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４９】
55.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキルで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、もしくは54の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５０】
56.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５１】
57.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５２】
58.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５３】
59.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５４】
60.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５５】
61.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５６】
62.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５７】
63.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５８】
64.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５９】
65.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６０】
66.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６１】
67.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６２】
68.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６３】
69.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６４】
70.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６５】
71.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６６】
72.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６７】
73.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６８】
74.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６９】
75.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７０】
76.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７１】
77.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７２】
78.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７３】
79.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７４】
80.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７５】
81.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７６】
82.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７７】
83.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７８】
84.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７９】
85.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８０】
86.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８１】
87.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８２】
88.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８３】
89.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８４】
90.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８５】
91.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８６】
92.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８７】
93.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８８】
94.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８９】
95.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９０】
96.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９１】
97.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C1)アルキル、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキル、または(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群55の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９２】
98.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキルがR1に直接結合している、実施形態群55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、もしくは76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、もしくは97の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９３】
99.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C1〜C3)アルキルがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、もしくは76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、もしくは97の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９４】
100.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、群55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、もしくは76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９５】
101.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C3)アルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群100の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９６】
102.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2〜C3)アルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2〜C3)アルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群100の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９７】
103.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C2)アルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C2)アルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群100の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９８】
104.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1)アルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1)アルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群100の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９９】
105.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2)アルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2)アルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群100の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２００】
106.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C3)アルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C3)アルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群100の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０１】
107.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシルがR1に直接結合している、実施形態群100、101、102、103、104、105、もしくは106の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０２】
108.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシルがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群100、101、102、103、104、105、もしくは106の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０３】
109.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、もしくは108の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０４】
110.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０５】
111.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０６】
112.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０７】
113.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０８】
114.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０９】
115.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１０】
116.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１１】
117.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１２】
118.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１３】
119.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１４】
120.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１５】
121.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１６】
122.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１７】
123.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１８】
124.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１９】
125.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２０】
126.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２１】
127.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２２】
128.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２３】
129.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２４】
130.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２５】
131.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２６】
132.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２７】
133.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２８】
134.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２９】
135.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２３０】
136.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２３１】
137.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２３２】
138.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２３３】
139.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２３４】
140.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２３５】
141.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２３６】
142.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２３７】
143.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２３８】
144.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２３９】
145.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４０】
146.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４１】
147.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４２】
148.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４３】
149.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４４】
150.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４５】
151.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシル、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルコキシル、または(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群109の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４６】
152.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシルがR1に直接結合している、実施形態群109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、もしくは151の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４７】
153.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルコキシルがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、もしくは151の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４８】
154.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、もしくは153の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４９】
155.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、または(C1〜C3)アルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群154の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２５０】
156.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、または(C1〜C2)アルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群154の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２５１】
157.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2〜C3)アルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、または(C2〜C3)アルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群154の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２５２】
158.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1)アルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、または(C1)アルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群154の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２５３】
159.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2)アルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、または(C2)アルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群154の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２５４】
160.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C3)アルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、または(C3)アルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群154の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２５５】
161.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノがR1に直接結合している、実施形態群154、155、156、167、158、159、もしくは160の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２５６】
162.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群154、155、156、167、158、159、もしくは160の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２５７】
163.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、もしくは162の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２５８】
164.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1)ジアルキルアミノ(C2-)アルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、または(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群163の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２５９】
165.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2-)アルキルアミノ、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、または(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群163の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６０】
166.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2-)アルキルアミノ、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、または(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群163の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６１】
167.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2-)アルキルアミノ、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、または(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群163の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６２】
168.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2-)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、または(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群163の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６３】
169.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2-)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、または(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群163の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６４】
170.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2-)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノ、または(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群163の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６５】
171.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノがR1に直接結合している、実施形態群163、164、165、166、167、168、169、もしくは170の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６６】
172.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)アルキルアミノがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群163、164、165、166、167、168、169、もしくは170の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６７】
173.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、もしくは172の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６８】
174.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)アルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群173の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６９】
175.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群173の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７０】
176.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1)(C1)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1)(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1)(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2)(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2)(C3)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)アルキルアミノ(C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群173の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７１】
177.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノがR1に直接結合している、実施形態群173、174、175、もしくは176の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７２】
178.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群173、174、175、もしくは176の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７３】
179.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、もしくは178の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７４】
180.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７５】
181.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７６】
182.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７７】
183.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７８】
184.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７９】
185.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２８０】
186.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２８１】
187.  R1が(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、179、またはその薬学的に受容可能な塩。
【０２８２】
188.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２８３】
189.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２８４】
190.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２８５】
191.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２８６】
192.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２８７】
193.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２８８】
194.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２８９】
195.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２９０】
196.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２９１】
197.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２９２】
198.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２９３】
199.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２９４】
200.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２９５】
201.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２９６】
202.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２９７】
203.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２９８】
204.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２９９】
205.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３００】
206.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３０１】
207.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３０２】
208.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３０３】
209.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３０４】
210.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３０５】
211.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３０６】
212.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３０７】
213.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３０８】
214.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３０９】
215.  R1が(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、v、またはその薬学的に受容可能な塩。
【０３１０】
216.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３１１】
217.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３１２】
218.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３１３】
219.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３１４】
220.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３１５】
221.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３１６】
222.  R1が(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、179、またはその薬学的に受容可能な塩。
【０３１７】
223.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３１８】
224.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３１９】
225.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３２０】
226.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３２１】
227.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３２２】
228.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３２３】
229.  R1が(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、179、またはその薬学的に受容可能な塩。
【０３２４】
230.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３２５】
231.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)(C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３２６】
232.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)(C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３２７】
233.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)(C1〜C2)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３２８】
234.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C3)(C1)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３２９】
235.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2)ジアルキルアミノ、(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C3)ジアルキルアミノ、(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2-3)ジアルキルアミノ、(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)(3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群179の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３３０】
236.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノがR1に直接結合している、実施形態群179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、もしくは235の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３３１】
237.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)ジアルキルアミノ(C2〜C3)ジアルキルアミノがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、もしくは235の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３３２】
238.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、もしくは237の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３３３】
239.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C3)アルコキシル(C2)アルキルアミノ、または(C1〜C3)アルコキシル(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群238の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３３４】
240.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシル(C2)アルキルアミノ、または(C1〜C2)アルコキシル(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群238の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３３５】
241.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2〜C3)アルコキシル(C2)アルキルアミノ、または(C2〜C3)アルコキシル(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群238の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３３６】
242.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノ、(C1)アルコキシル(C2)アルキルアミノ、または(C1)アルコキシル(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群238の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３３７】
243.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノ、(C2)アルコキシル(C2)アルキルアミノ、または(C2)アルコキシル(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群238の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３３８】
244.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノ、(C3)アルコキシル(C3)アルキルアミノ、または(C3)アルコキシル(C3)アルキルアミノで置換されている、実施形態群238の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３３９】
245.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノがR1に直接結合している、実施形態群238、239、240、241、242、243、もしくは244の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３４０】
246.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)アルキルアミノがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群238、239、240、241、242、243、もしくは244の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３４１】
247.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、もしくは246の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３４２】
248.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルコキシル(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)アルコキシル(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３４３】
249.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシル(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)アルコキシル(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３４４】
250.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)アルコキシル(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)アルコキシル(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３４５】
251.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)アルコキシル(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)アルコキシル(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３４６】
252.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)アルコキシル(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)アルコキシル(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３４７】
253.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)アルコキシル(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)アルコキシル(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３４８】
254.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルコキシル(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)アルコキシル(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３４９】
255.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)アルコキシル(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシル(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)アルコキシル(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３５０】
256.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)アルコキシル(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)アルコキシル(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)アルコキシル(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３５１】
257.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)アルコキシル(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C1)アルコキシル(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、または(C1)アルコキシル(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３５２】
258.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)アルコキシル(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C2)アルコキシル(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、または(C2)アルコキシル(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３５３】
259.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)アルコキシル(C2〜C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、(C3)アルコキシル(C2)(C2〜C3)ジアルキルアミノ、または(C3)アルコキシル(C3)(C2〜C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３５４】
260.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルコキシル(C2)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)アルコキシル(C3)(C2)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３５５】
261.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)アルコキシル(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシル(C2)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)アルコキシル(C3)(C2)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３５６】
262.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)アルコキシル(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)アルコキシル(C2)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)アルコキシル(C3)(C2)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３５７】
263.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)アルコキシル(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、(C1)アルコキシル(C2)(C2)ジアルキルアミノ、または(C1)アルコキシル(C3)(C2)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３５８】
264.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)アルコキシル(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、(C2)アルコキシル(C2)(C2)ジアルキルアミノ、または(C2)アルコキシル(C3)(C2)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３５９】
265.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)アルコキシル(C2〜C3)(C2)ジアルキルアミノ、(C3)アルコキシル(C2)(C2)ジアルキルアミノ、または(C3)アルコキシル(C3)(C2)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３６０】
266.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C3)アルコキシル(C2)(C3)ジアルキルアミノ、または(C1〜C3)アルコキシル(C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３６１】
267.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1〜C2)アルコキシル(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ、(C1〜C2)アルコキシル(C2)(C3)ジアルキルアミノ、または(C1〜C2)アルコキシル(C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３６２】
268.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2〜C3)アルコキシル(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ、(C2〜C3)アルコキシル(C2)(C3)ジアルキルアミノ、または(C2〜C3)アルコキシル(C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３６３】
269.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C1)アルコキシル(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ、(C1)アルコキシル(C2)(C3)ジアルキルアミノ、または(C1)アルコキシル(C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３６４】
270.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C2)アルコキシル(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ、(C2)アルコキシル(C2)(C3)ジアルキルアミノ、または(C2)アルコキシル(C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３６５】
271.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が(C3)アルコキシル(C2〜C3)(C3)ジアルキルアミノ、(C3)アルコキシル(C2)(C3)ジアルキルアミノ、または(C3)アルコキシル(C3)(C3)ジアルキルアミノで置換されている、実施形態群247の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３６６】
272.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノがR1に直接結合している、実施形態群247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、もしくは270の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３６７】
273.  いくつかの実施形態において、この化合物は、(C1〜C3)アルコキシル(C2〜C3)ジアルキルアミノがカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、もしくは270の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３６８】
274.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が、O、N、およびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む三員〜六員の複素環式環で置換されており、そしてこの複素環式環は独立して、(1)(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ヒドロキシルアルキル、(C1〜C3)アルコキシル(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換されており、そして(2)必要に応じてカルボニル基を介してR1に結合している、実施形態群7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、もしくは273の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３６９】
275.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式が1個のヘテロ原子を含む、実施形態群275の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７０】
276.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式が2個のヘテロ原子を含む、実施形態群275の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７１】
277.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環がOを含む、実施形態群275もしくは276の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７２】
278.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環がNを含む、実施形態群275、276、もしくは277の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７３】
279.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環がSを含む、実施形態群275、276、277、もしくは278の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７４】
280.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が三員複素環式環で置換されている、実施形態群275、276、277、278、もしくは279の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７５】
281.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員複素環式環がアジリジン、アジリン、オキシラン、オキシレン、チイラン、チイレン、ジアジリン、オキサジリジン、およびジオキシランからなる群より選択される、実施形態群280の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７６】
282.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が四員複素環式環で置換されている、実施形態群275、276、277、278、もしくは279の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７７】
283.  いくつかの実施形態において、この化合物は、四員複素環式環がアゼチジン、アゼト、オキセタン、オキセト、チエタン、チエト、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジオキセト、ジチエタン、およびジチエトからなる群より選択される、実施形態群282の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７８】
284.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が五員複素環式環で置換されている、実施形態群275、276、277、278、もしくは279の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７９】
285.  いくつかの実施形態において、この化合物は、五員複素環式環がピロリジン、ピロール、テトラヒドロフラン、フラン、チオラン、チオフェン、ボロラン、ボロール、ホスホラン、ホスホール、アルソラン、アルソール、スチボラン、スチボール、ビスモラン、ビスモール、シロラン、シロール、スタンノラン、スタンノール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾール(イミダゾリン)、ピラゾール(ピラゾリン)、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾール(オキサゾリン)、イソオキサゾール、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾール(チアゾリン)、イソチアゾール、ジオキソラン、およびジチオランからなる群より選択される、実施形態群284の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３８０】
286.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R1が六員複素環式環で置換されている、実施形態群275、276、277、278、もしくは279の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３８１】
287.  いくつかの実施形態において、この化合物は、六員複素環式環がピペリジン、ピリジン、オキサン、ピラン、チアン、チオピラン、シリナン（salinane）、シリン（siline）、ゲルミナン（germinane）、ゲルミン、スタンニナン（stanninane）、スタンニン、ボリナン（borinane）、ボリニン（borinine）、ホスフィナン（phosphinane）、ホスフィニン（phosphinine）、アルセナン（arsinane）、アルセニン（arsinine）、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、オキサジン、チオモルホリン、チアジン、ジオキサン、ジオキシン、ジチアン、およびジチインからなる群より選択される、実施形態群286の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３８２】
288.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環が非置換である、実施形態群275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、もしくは287の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３８３】
289.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環が(C1〜C3)アルキルで置換されている、実施形態群275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、もしくは287の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３８４】
290.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環が(C1〜C3)アルキル、(C1〜C2)アルキル、(C2〜C3)アルキル、(C1)アルキル、(C2)アルキル、または(C3)アルキルで置換されている、実施形態群289の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３８５】
291.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環がヒドロキシル(C1〜C3)アルキルで置換されている、実施形態群275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、もしくは290の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３８６】
292.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環がヒドロキシル(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C2)アルキル、ヒドロキシル(C2〜C3)アルキル、ヒドロキシル(C1)アルキル、ヒドロキシル(C2)アルキル、またはヒドロキシル(C3)アルキルで置換されている、実施形態群291の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３８７】
293.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環が(C1〜C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、もしくは292の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３８８】
294.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環が(C1〜C3)アルコキシル、(C1〜C2)アルコキシル、(C2〜C3)アルコキシル、(C1)アルコキシル、(C2)アルコキシル、または(C3)アルコキシルで置換されている、実施形態群293の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３８９】
295.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環が(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキルで置換されている、実施形態群275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、もしくは294の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９０】
296.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環が(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルキルアミノ(C1)アルキル、(C1〜C3)アルキルアミノ(C2)アルキル、または(C1〜C3)アルキルアミノ(C3)アルキルで置換されている、実施形態群295の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９１】
297.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環が(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキル、(C2〜C3)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、(C1)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル、(C2)アルキルアミノ(C1)アルキル、または(C3)アルキルアミノ(C2)アルキルで置換されている、実施形態群296の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９２】
298.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環がR1に直接結合している、実施形態群275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、もしくは297の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９３】
299.  いくつかの実施形態において、この化合物は、三員〜六員の複素環式環がカルボニルを介してR1に結合している、実施形態群275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、もしくは297の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９４】
300.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がHである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９５】
301.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が、C1〜C6アルキルであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているものである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９６】
302.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がC1〜C6アルキル、C1〜C5アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C5アルキル、C2〜C4アルキル、C2〜C3アルキル、C3〜C6アルキル、C3〜C5アルキル、C3〜C4アルキル、C4〜C6アルキル、C4〜C5アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、またはC6アルキルである、実施形態群301の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９７】
303.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が非置換である、実施形態群301もしくは302の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９８】
304.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、または3個の基で置換されている、実施形態群301もしくは302の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９９】
305.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が1個の基で置換されている、実施形態群304の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４００】
306.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が2個の基で置換されている、実施形態群304の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４０１】
307.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が3個の基で置換されている、実施形態群304の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４０２】
308.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がヒドロキシルで置換されている、実施形態群304、305、306、もしくは307の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４０３】
309.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメトキシルで置換されている、実施形態群304、305、306、307、もしくは308の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４０４】
310.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がエトキシルで置換されている、実施形態群304、305、306、307、308、もしくは309の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４０５】
311.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメチルアミノで置換されている、実施形態群304、305、306、307、308、309、もしくは310の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４０６】
312.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がN,N-ジメチルアミノで置換されている、実施形態群304、305、306、307、308、309、310、もしくは311の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４０７】
313.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がエチルアミノで置換されている、実施形態群304、305、306、307、308、309、310、311、もしくは312の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４０８】
314.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がN,N-ジエチルアミノで置換されている、実施形態群304、305、306、307、308、309、310、311、312、もしくは313の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４０９】
315.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメチルスルファニルで置換されている、実施形態群304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、もしくは314の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４１０】
316.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が三員〜六員の炭素環式環であって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているものである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、319、320、321、322、323、324、325、309、310、311、312、313、314、もしくは315の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４１１】
317.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、実施形態群316の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４１２】
318.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が非置換である、実施形態群316もしくは317の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４１３】
319.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、または3個の基で置換されている、実施形態群316もしくは317の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４１４】
320.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が1個の基で置換されている、実施形態群319の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４１５】
321.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が2個の基で置換されている、実施形態群319の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４１６】
322.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が3個の基で置換されている、実施形態群319の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４１７】
323.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がヒドロキシルで置換されている、実施形態群319、320、321、もしくは311の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４１８】
324.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメトキシルで置換されている、実施形態群319、320、321、322、もしくは323の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４１９】
325.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がエトキシルで置換されている、実施形態群319、320、321、322、323、もしくは324の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４２０】
326.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメチルアミノで置換されている、実施形態群319、320、321、322、323、324、もしくは325の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４２１】
327.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がN,N-ジメチルアミノで置換されている、実施形態群319、320、321、322、323、324、325、もしくは326の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４２２】
328.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がエチルアミノで置換されている、実施形態群319、320、321、322、323、324、325、326、もしくは327の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４２３】
329.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がN,N-ジエチルアミノで置換されている、実施形態群319、320、321、322、323、324、325、326、327、もしくは328の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４２４】
330.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメチルスルファニルで置換されている、実施形態群319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、もしくは329の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４２５】
331.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が三員〜六員の複素環式環であって、ヒドロキシル、C1〜C3アルキル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているものである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、331、332、333、334、335、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、もしくは330の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４２６】
332.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がアジリジン、アジリン、オキシラン、オキシレン、チイラン、チイレン、ジアジリン、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、アゼト、オキセタン、オキセト、チエタン、チエト、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジオキセト、ジチエタン、ジチエト、ピロリジン、ピロール、テトラヒドロフラン、フラン、チオラン、チオフェン、ボロラン、ボロール、ホスホラン、ホスホール、アルソラン、アルソール、スチボラン、スチボール、ビスモラン、ビスモール、シロラン、シロール、スタンノラン、スタンノール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾール(イミダゾリン)、ピラゾール(ピラゾリン)、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾール(オキサゾリン)、イソオキサゾール、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾール(チアゾリン)、イソチアゾール、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、ピリジン、オキサン、ピラン、チアン、チオピラン、シリナン、シリン、ゲルミナン、ゲルミン、スタンニナン、スタンニン、ボリナン、ボリニン、ホスフィナン、ホスフィニン、アルセナン、アルセニン、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、オキサジン、チオモルホリン、チアジン、ジオキサン、ジオキシン、ジチアン、およびジチインからなる群より選択される、実施形態群331の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４２７】
333.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が非置換である、実施形態群331もしくは332の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４２８】
334.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が1個の基で置換されている、実施形態群331もしくは332の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４２９】
335.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が2個の基で置換されている、実施形態群331もしくは332の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４３０】
336.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が3個の基で置換されている、実施形態群331もしくは332の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４３１】
337.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がヒドロキシルで置換されている、実施形態群331、332、333、334、335、もしくは336の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４３２】
338.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメトキシルで置換されている、実施形態群331、332、333、334、335、336、もしくは337の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４３３】
339.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がエトキシルで置換されている、実施形態群331、332、333、334、335、336、337、もしくは338の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４３４】
340.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメチルアミノで置換されている、実施形態群331、332、333、334、335、336、337、338、もしくは339の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４３５】
341.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がN,N-ジメチルアミノで置換されている、実施形態群331、332、333、334、335、336、337、338、339、もしくは340の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４３６】
342.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がエチルアミノで置換されている、実施形態群331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、もしくは341の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４３７】
343.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がN,N-ジエチルアミノで置換されている、実施形態群331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、もしくは342の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４３８】
344.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメチルスルファニルで置換されている、実施形態群331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、もしくは343の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４３９】
345.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がフェニルであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているものである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、331、332、333、334、335,319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、もしくは330の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４０】
346.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が非置換である、実施形態群345の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４１】
347.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が1個の基で置換されている、実施形態群345の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４２】
348.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が2個の基で置換されている、実施形態群345の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４３】
349.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が3個の基で置換されている、実施形態群345の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４４】
350.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がヒドロキシルで置換されている、実施形態群345、346、347、348、もしくは349の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４５】
351.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメトキシルで置換されている、実施形態群345、346、347、348、349、もしくは350の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４６】
352.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がエトキシルで置換されている、実施形態群345、346、347、348、349、350、もしくは351の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４７】
353.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメチルアミノで置換されている、実施形態群345、346、347、348、349、350、351、もしくは352の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４８】
354.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がN,N-ジメチルアミノで置換されている、実施形態群345、346、347、348、349、350、351、352、もしくは353の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４９】
355.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がエチルアミノで置換されている、実施形態群345、346、347、348、349、350、351、352、353、もしくは354の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５０】
356.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がN,N-ジエチルアミノで置換されている、実施形態群345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、もしくは355の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５１】
357.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメチルスルファニルで置換されている、実施形態群345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、もしくは356の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５２】
358.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がヘテロアリールであって、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびメチルスルファニルから選択される1個、2個、もしくは3個の基で必要に応じて置換されているものである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、331、332、333、334、335,319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、もしくは330の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５３】
359.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、フラニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルからなる群より選択される、実施形態群358の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５４】
360.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が非置換である、実施形態群358もしくは359の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５５】
361.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が1個の基で置換されている、実施形態群358もしくは359の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５６】
362.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が2個の基で置換されている、実施形態群358もしくは359の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５７】
363.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2が3個の基で置換されている、実施形態群358もしくは359の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５８】
364.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がヒドロキシルで置換されている、群358、359、360、361、362、もしくは363の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５９】
365.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメトキシルで置換されている、実施形態群358、359、360、361、362、363、もしくは364の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６０】
366.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がエトキシルで置換されている、実施形態群358、359、360、361、362、363、364、もしくは365の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６１】
367.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメチルアミノで置換されている、実施形態群358、359、360、361、362、363、364、365、もしくは366の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６２】
368.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がN,N-ジメチルアミノで置換されている、実施形態群358、359、360、361、362、363、364、365、もしくは367の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６３】
369.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がエチルアミノで置換されている、実施形態群358、359、360、361、362、363、364、365、367、もしくは368の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６４】
370.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がN,N-ジエチルアミノで置換されている、実施形態群358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、もしくは369の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６５】
371.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R2がメチルスルファニルで置換されている、実施形態群358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369、もしくは370の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６６】
372.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がハロゲンである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、もしくは371の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６７】
373.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がFである、実施形態群372の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６８】
374.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がBrである、実施形態群372の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６９】
375.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がClである、実施形態群372の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４７０】
376.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がIである、実施形態群372の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４７１】
377.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C6アルキルである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、もしくは371の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４７２】
378.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が、C1〜C6アルキル、C1〜C5アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C5アルキル、C2〜C4アルキル、C2〜C3アルキル、C3〜C6アルキル、C3〜C5アルキル、C3〜C4アルキル、C4〜C6アルキル、C4〜C5アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、またはC6アルキルである、実施形態群377の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４７３】
379.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C6ヒドロキシルアルキルである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、もしくは371の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４７４】
380.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C5ヒドロキシルアルキル、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C3ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ヒドロキシルアルキル、C2〜C6ヒドロキシルアルキル、C2〜C5ヒドロキシルアルキル、C2〜C4ヒドロキシルアルキル、C2〜C3ヒドロキシルアルキル、C3〜C6ヒドロキシルアルキル、C3〜C5ヒドロキシルアルキル、C3〜C4ヒドロキシルアルキル、C4〜C6ヒドロキシルアルキル、C4〜C5ヒドロキシルアルキル、C1ヒドロキシルアルキル、C2ヒドロキシルアルキル、C3ヒドロキシルアルキル、C4ヒドロキシルアルキル、C5ヒドロキシルアルキル、またはC6ヒドロキシルアルキルである、実施形態群379の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４７５】
381.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C6アルキルカルボニルである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、もしくは371の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４７６】
382.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C5アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C3アルキルカルボニル、C1〜C2アルキルカルボニル、C2〜C6アルキルカルボニル、C2〜C5アルキルカルボニル、C2〜C4アルキルカルボニル、C2〜C3アルキルカルボニル、C3〜C6アルキルカルボニル、C3〜C5アルキルカルボニル、C3〜C4アルキルカルボニル、C4〜C6アルキルカルボニル、C4〜C5アルキルカルボニル、C1アルキルカルボニル、C2アルキルカルボニル、C3アルキルカルボニル、C4アルキルカルボニル、C5アルキルカルボニル、またはC6アルキルカルボニルである、実施形態群381の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４７７】
383.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C6ペルフルオロアルキルである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、もしくは371の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４７８】
384.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C5ペルフルオロアルキル、C1〜C4ペルフルオロアルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C1〜C2ペルフルオロアルキル、C2〜C6ペルフルオロアルキル、C2〜C5ペルフルオロアルキル、C2〜C4ペルフルオロアルキル、C2〜C3ペルフルオロアルキル、C3〜C6ペルフルオロアルキル、C3〜C5ペルフルオロアルキル、C3〜C4ペルフルオロアルキル、C4〜C6ペルフルオロアルキル、C4〜C5ペルフルオロアルキル、C1ペルフルオロアルキル、C2ペルフルオロアルキル、C3ペルフルオロアルキル、C4ペルフルオロアルキル、C5ペルフルオロアルキル、またはC6ペルフルオロアルキルである、実施形態群383の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４７９】
385.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC3〜C6シクロアルキルである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、もしくは371の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４８０】
386.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、実施形態群385の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４８１】
387.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC2〜C6アルケニルであって、C1〜C3アルコキシル、C1〜C3アルコキシルカルボニル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているものである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、もしくは371の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４８２】
388.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC2〜C6アルケニル、C2〜C5アルケニル、C2〜C4アルケニル、C2〜C3アルケニル、C3〜C6アルケニル、C3〜C5アルケニル、C3〜C4アルケニル、C4〜C6アルケニル、C4〜C5アルケニル、C2アルケニル、C3アルケニル、C4アルケニル、C5アルケニル、またはC6アルケニルである、実施形態群387の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４８３】
389.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が非置換である、実施形態群387もしくは388の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４８４】
390.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が1個の置換基で置換されている、実施形態群387もしくは388の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４８５】
391.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が2個の置換基で置換されている、実施形態群387もしくは388の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４８６】
392.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が3個の置換基で置換されている、実施形態群387もしくは388の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４８７】
393.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C3アルコキシルで置換されている、実施形態群390、391、もしくは392の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４８８】
394.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C3アルコキシル、C1アルコキシル、C2アルコキシル、C3アルコキシル、C1〜C2アルコキシル、またはC2〜C3アルコキシルで置換されている、実施形態群393の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４８９】
395.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C3アルコキシルカルボニルで置換されている、実施形態群390、391、392、393、もしくは394の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４９０】
396.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C3アルコキシルカルボニル、C1アルコキシルカルボニル、C2アルコキシルカルボニル、C3アルコキシルカルボニル、C1〜C2アルコキシルカルボニル、またはC2〜C3アルコキシルカルボニルで置換されている、実施形態群395の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４９１】
397.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がトリフルオロメチルで置換されている、実施形態群390、391、392、393、394、395、もしくは396の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４９２】
398.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC2〜C6アルキニルであって、C1〜C3アルコキシル、ヒドロキシル、C-1C6アルキル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているものである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、もしくは371の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４９３】
399.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC2〜C6アルキニル、C2〜C5アルキニル、C2〜C4アルキニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C5アルキニル、C3〜C4アルキニル、C4〜C6アルキニル、C4〜C5アルキニル、C2アルキニル、C3アルキニル、C4アルキニル、C5アルキニル、またはC6アルキニルである、実施形態群398の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４９４】
400.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が非置換である、実施形態群398もしくは399の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４９５】
401.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が1個の置換基で置換されている、実施形態群398もしくは399の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４９６】
402.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が2個の置換基で置換されている、実施形態群398もしくは399の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４９７】
403.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が3個の置換基で置換されている、実施形態群398もしくは399の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４９８】
404.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C3アルコキシルで置換されている、実施形態群401、402、もしくは403の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４９９】
405.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C3アルコキシル、C1アルコキシル、C2アルコキシル、C3アルコキシル、C1〜C2アルコキシル、またはC2〜C3アルコキシルで置換されている、実施形態群404の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５００】
406.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がヒドロキシルで置換されている、実施形態群401、402、403、404、もしくは405の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５０１】
407.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C6アルキルで置換されている、実施形態群401、402、403、404、405、もしくは406の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５０２】
408.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C6アルキル、C1〜C5アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C5アルキル、C2〜C4アルキル、C2〜C3アルキル、C3〜C6アルキル、C3〜C5アルキル、C3〜C4アルキル、C4〜C6アルキル、C4〜C5アルキル、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、またはC6アルキルで置換されている、実施形態群407の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５０３】
409.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がトリフルオロメチルで置換されている、実施形態群401、402、403、404、405、406、407、もしくは408の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５０４】
410.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がフェニルであって、ハロゲン、C1〜C3アルコキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換されているものである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、もしくは371の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５０５】
411.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が非置換である、実施形態群410の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５０６】
412.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が1個の置換基で置換されている、実施形態群410の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５０７】
413.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が2個の置換基で置換されている、実施形態群410の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５０８】
414.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が3個の置換基で置換されている、実施形態群410の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５０９】
415.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がハロゲンで置換されている、実施形態群412、413、もしくは414の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５１０】
416.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がFで置換されている、実施形態群415の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５１１】
417.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がBrで置換されている、実施形態群415もしくは416の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５１２】
418.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がClで置換されている、実施形態群415、416、もしくは417の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５１３】
419.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がIで置換されている、実施形態群415、416、417、もしくは418の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５１４】
420.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C3アルコキシルで置換されている、実施形態群412、413、414、415、416、417、418、もしくは419の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５１５】
421.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C3アルコキシル、C1アルコキシル、C2アルコキシル、C3アルコキシル、C1〜C2アルコキシル、またはC2〜C3アルコキシルで置換されている、実施形態群420の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５１６】
422.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がトリフルオロメチルで置換されている、実施形態群412、413、414、415、416、417、418、419、420、もしくは421の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５１７】
423.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が5員または6員のヘテロアリールであり、ハロゲン、C1〜C3アルコキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されているものである、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、もしくは371の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５１８】
424.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が5員ヘテロアリールである、実施形態群423の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５１９】
425.  いくつかの実施形態において、この化合物は、5員ヘテロアリールがピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チオラン、ボロラン、ホスホラン、アルソラン、スチボラン、ビスモラン、シロラン、スタンノラン、ジオキソラン、ジチオラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジチアジアゾール、テトラゾール、チオフェン、ボロール、ホスホール、アルソール、スチボール、ビスモール、シロール、およびスタンノールからなる群より選択される、実施形態群424の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５２０】
426.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が6員ヘテロアリールである、実施形態群423の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５２１】
427.  いくつかの実施形態において、この化合物は、6員ヘテロアリールがピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアン、シリナン（silinane）、ゲルミナン、スタンニナン、ボリナン、ホスフィナン、アルセナン  ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、ピリジン、ジアジン、オキサジン、チアジン、トリアジン、テトラジン、チオピラン、サリン（saline）、ゲルミン、スタンニン、ボルニン（bornine）、ホスフィン（phosphine）、アルセニン、ジオキシン、およびジチインからなる群より選択される、実施形態群426の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５２２】
428.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が非置換である、実施形態群423、424、425、もしくは426の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５２３】
429.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が1個の置換基で置換されている、実施形態群423、424、425、もしくは426の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５２４】
430.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が2個の置換基で置換されている、実施形態群423、424、425、もしくは426の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５２５】
431.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3が3個の置換基で置換されている、実施形態群423、424、425、もしくは426の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５２６】
432.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がハロゲンで置換されている、実施形態群429、430、もしくは431の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５２７】
433.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がFで置換されている、実施形態群432の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５２８】
434.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がBrで置換されている、実施形態群432もしくは433の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５２９】
435.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がClで置換されている、実施形態群432、433、もしくは434の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５３０】
436.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がIで置換されている、実施形態群432、433、434、もしくは435の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５３１】
437.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C3アルコキシルで置換されている、実施形態群429、430、431、432、433、434、435、もしくは436の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５３２】
438.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がC1〜C3アルコキシル、C1アルコキシル、C2アルコキシル、C3アルコキシル、C1〜C2アルコキシル、またはC2〜C3アルコキシルで置換されている、実施形態群437の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５３３】
439.  いくつかの実施形態において、この化合物は、R3がトリフルオロメチルで置換されている、実施形態群429、430、431、432、433、434、435、436、437、もしくは438の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５３４】
440.  いくつかの実施形態において、この化合物は、以下の表1に記載される化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、もしくは152からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０５３５】
441.  実施形態群1〜440の各々(すなわち、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440)に関して、対応する溶媒和物またはそのような溶媒和物のサブセット（例えば、一水和物）を含む実施形態が存在する。
【０５３６】
442.  実施形態群1〜441(すなわち、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、もしくは441)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはその組み合わせは、以下に開示される治療法において有用である。
【０５３７】
443.  いくつかの実施形態において、化合物86、87、88、89、90、および91の化合物または薬学的に受容可能な塩、あるいはこれらの任意の組み合わせは、以下に開示される治療法において有用である。
【０５３８】
444.  いくつかの実施形態において、実施形態群442および443の１つまたは１つより多くの化合物は、以下に開示される治療法において組み合わせて使用される。
【０５３９】
【表１−１】
2015532281.tif 000018
【０５４０】
【表１−２】
2015532281.tif 000019
【０５４１】
【表１−３】
2015532281.tif 000020
【０５４２】
【表１−４】
2015532281.tif 000021
【０５４３】
【表１−５】
2015532281.tif 000022
【０５４４】
【表１−６】
2015532281.tif 000023
【０５４５】
【表１−７】
2015532281.tif 000024
【０５４６】
【表１−８】
2015532281.tif 000025
【０５４７】
【表１−９】
2015532281.tif 000026
【０５４８】
【表１−１０】
2015532281.tif 000027
【０５４９】
【表１−１１】
2015532281.tif 000028
【０５５０】
【表１−１２】
2015532281.tif 000029
【０５５１】
【表１−１３】
2015532281.tif 000030
【０５５２】
【表１−１４】
2015532281.tif 000031
【０５５３】
【表１−１５】
2015532281.tif 000032
【０５５４】
【表１−１６】
2015532281.tif 000033
【０５５５】
【表１−１７】
2015532281.tif 000034
【０５５６】
【表１−１８】
2015532281.tif 000035
【０５５７】
【表１−１９】
2015532281.tif 000036
【０５５８】
【表１−２０】
2015532281.tif 000037
【０５５９】
【表１−２１】
2015532281.tif 000038
【０５６０】
【表１−２２】
2015532281.tif 000039
【０５６１】
【表１−２３】
2015532281.tif 000040
【０５６２】
【表１−２４】
2015532281.tif 000041
【０５６３】
【表１−２５】
2015532281.tif 000042
【０５６４】
【表１−２６】
2015532281.tif 000043
【０５６５】
【表１−２７】
2015532281.tif 000044
【０５６６】
【表１−２８】
2015532281.tif 000045
【０５６７】
【表１−２９】
2015532281.tif 000046
【０５６８】
【表１−３０】
2015532281.tif 000047
【０５６９】
【表１−３１】
2015532281.tif 000048
【０５７０】
【表１−３２】
2015532281.tif 000049
【０５７１】
【表１−３３】
2015532281.tif 000050
【０５７２】
【表１−３４】
2015532281.tif 000051
【０５７３】
【表１−３５】
2015532281.tif 000052
【０５７４】
【表１−３６】
2015532281.tif 000053
【０５７５】
【表１−３７】
2015532281.tif 000054
【０５７６】
【表１−３８】
2015532281.tif 000055
【０５７７】
【表１−３９】
2015532281.tif 000056
【０５７８】
【表１−４０】
2015532281.tif 000057
【０５７９】
【表１−４１】
2015532281.tif 000058
【０５８０】
【表１−４２】
2015532281.tif 000059
【０５８１】
【表１−４３】
2015532281.tif 000060
【０５８２】
本明細書中に開示されるいくつかの化合物は、潜在的に、内部塩または双性イオンである。なぜなら、生理学的条件下で、その化合物における脱プロトン化された酸性部分（例えば、カルボキシル基）が陰イオン性であり得、そしてこの電荷が次に、プロトン化またはアルキル化された塩基性部分（例えば、第四級窒素原子）の陽イオン性の電荷に対して内部で相殺され得るからである。
【０５８３】
本明細書中に開示される化合物は、不斉中心、キラル軸、キラル面などを有し得、そしてラセミ体、ラセミ混合物、立体異性体、E/Z異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーとして存在し得る。各々が、本開示の範囲内である。
【０５８４】
互変異性を示し得る本明細書中に開示される化合物に関して、一方のみの互変異性構造が記載される場合でさえも、両方の互変異性形態が包含され、そしてその混合物も包含される。
【０５８５】
本明細書中に開示される化合物はまた、溶媒和物(例えば、一水和物、二水和物、またはアルコール和物)として存在し得る。本明細書中に開示される化合物の溶媒和物は、本開示に包含される。
【０５８６】
塩
上記化合物の塩は、本開示の方法において使用され得る。ある化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有する場合、この化合物は、酸付加塩を形成し得る。これらは例えば、無機強酸（例えば、鉱酸であり、例えば、硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸）と、強い有機カルボン酸（例えば、非置換または（例えばハロゲンで）置換された1個〜4個の炭素原子のアルカンカルボン酸（例えば、酢酸）であって、例えば、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸）、例えば、ヒドロキシルカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸）、例えば、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンもしくはアルギニン)、または安息香酸）と、あるいは有機スルホン酸（例えば、非置換または（例えばハロゲンで）置換された(C1〜C4)アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸であって、例えば、メチルスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸）と、形成される。さらに存在する塩基性中心を有する、対応する酸付加塩もまた、所望であれば、形成され得る。少なくとも１個の酸基(例えば、COOH)を有する化合物もまた、塩基と塩を形成し得る。塩基との適切な塩は、例えば、金属塩（例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）、あるいはアンモニアまたは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミンもしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチルアミン、tert-ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはジメチル-プロピルアミン）、またはモノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミンもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン））との塩である。対応する内部塩がさらに形成され得る。薬学的用途には不適切であるが、例えば、遊離化合物またはその薬学的に受容可能な塩の単離または精製のために使用され得る塩もまた、包含される。いくつかの実施形態において、特定の塩基性基を含む化合物の塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、酸基を含む化合物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩、ならびに薬学的に受容可能な有機アミンが挙げられる。
【０５８７】
いくつかの実施形態において、これらの塩は、薬学的に受容可能な(例えば、非毒性の、生理学的に受容可能な)塩である。薬学的に受容可能な塩とは、遊離の（非塩）化合物の生物学的活性を少なくともいくらか保持し、そして、個体に薬物もしくは医薬品として投与することができる塩である。このような塩としては、例えば、以下のものが挙げられる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、もしくは酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される、酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されるか、または有機塩基に配位結合するかのいずれかの場合に形成される、塩。受容可能な有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。受容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に受容可能な塩のさらなる例には、Bergeら,Pharmaceutical  Salts,J.Pharm.Sci.1977年１月;66(1):1-19に列挙されるものが挙げられる。薬学的に受容可能な塩は、製造プロセスにおいてインサイチュで調製することができるか、または本発明の精製された化合物を、その遊離の酸もしくは塩基の形態で、それぞれ適切な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と別々に反応させ、このように形成された塩を、引き続く精製により単離することにより、調製することができる。
【０５８８】
プロドラッグ
本開示はまた、投与後に活性化合物に代謝されるプロドラッグを提供する。例えば、本明細書中に開示される化合物は、例えば、アルキル基もしくはアシル基、糖、またはオリゴペプチドで修飾され得、そしてこれらはインビボで容易に切断されて、活性化合物を放出する。
【０５８９】
対応する芳香族アルコールの誘導体は、芳香族アルデヒドのためのプロドラッグとして働き得る。なぜなら、アルコールとアルデヒドとは、以下の一般スキームにより、代謝的に相互変換可能であるからである:
【０５９０】
【化１６】
2015532281.tif 000061
【０５９１】
Scheline,1972,Xenobiotica,2,227-36。
【０５９２】
アルデヒド、ケトン、アルコールおよび他の官能基のプロドラッグの例は、Wermuthら,1996,Designing  Prodrugs  and  Bioprecursors  I:Carrier  Prodrugs.In  The  Practice  of  Medicinal  Chemistry,pp.672-696;およびWermuth,1996,「Preparation  of  Water-Soluble  Compounds  by  Covalent  Attachment  of  Solubilizing  Moieties」,Wermuth編,The  Practice  of  Medicinal  Chemistry,pp.756-776に記載されている。プロドラッグの機能を果たし得る他の一般的なアルデヒド誘導体およびアルコール誘導体、ならびにこれらを調製するための方法は、Cheronisら,1965,Semimicro  Qualitative  Organic  Analysis,New  York:Interscience,pp.465-518に記載されている。
【０５９３】
薬学的組成物
簡便なために、「活性剤」とは、以下の「薬学的組成物」および「治療法」の説明において使用される場合、上に開示された化合物;開示された化合物の薬学的に受容可能な塩;ラセミ体、立体異性体、E/Z異性体、エナンチオマー、および／またはジアステレオマーの混合物;個々のラセミ体、立体異性体、E/Z異性体、エナンチオマー、および／またはジアステレオマーの精製された調製物;開示される化合物の溶媒和物;ならびに開示される化合物のプロドラッグを包含する。
【０５９４】
薬学的組成物は代表的に、少なくとも１種の活性剤を含み、この活性剤は、キャリアと混合され、希釈剤で希釈され、そして／または経口摂取可能なキャリアによって、カプセル剤、サシェ、カシェ、紙、もしくは他の容器の形態に封入されるか、またはアンプルなどの使い捨て容器によって封入される。
【０５９５】
キャリアまたは希釈剤は、固体、半固体、または液体の物質であり得る。本開示の薬学的組成物において使用され得る希釈剤またはキャリアのいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、流動パラフィン、白色ワセリン、カオリン、微結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、シリカ  ポリビニルピロリドン、セトステアリルアルコール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、ココアバター、カカオ脂、落花生油、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、乳酸エチル、プロピルヒドロキシベンゾエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート、およびオレイルアルコールである。
【０５９６】
薬学的組成物は、当該分野において周知である方法（従来の混合、溶解、顆粒化、糖剤作製、湿式粉砕、乳化、封入、閉じ込め、または凍結乾燥のプロセスが挙げられる）によって製造され得る。
【０５９７】
注射のために、活性剤は、好ましくは生理学的に適合性のバッファ（例えば、アセテート、ハンクス溶液、リンゲル液、または生理食塩水バッファ）中で、水溶液に処方され得る。好ましくは、これらの溶液は、無菌であり、非発熱性である。経粘膜投与のために、浸透されるべき障壁に適した浸透剤が、処方物において使用される。このような浸透剤は一般に、当該分野において公知である。
【０５９８】
経口投与のために、活性剤は、この活性剤が錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁剤などに処方されることを可能にする、薬学的に受容可能なキャリアと合わせられ得る。ゼラチン、糖(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール);セルロース調製物(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース);および／あるいはポリビニルピロリドン(PVP)などの充填剤が使用され得る。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤が添加され得る。
【０５９９】
糖剤コアは、適切なコーティングを与えられる。この目的で、濃厚な糖溶液が使用され得、この溶液は必要に応じて、アラビアガム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは無機溶媒の混合物を含有し得る。染料物質または顔料が、活性剤用量を識別するため、またはその異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【０６００】
経口で使用され得る薬学的組成物としては、ゼラチンから作製される押込み嵌めカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作製される軟らかい密封カプセルが挙げられる。押込み嵌めカプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤との混合物として、含有し得る。軟カプセルにおいて、活性剤は、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。経口投与のための全ての処方物は、好ましくは、このような投与に適した投薬量である。
【０６０１】
頬投与のために、これらの組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【０６０２】
吸入による投与のために、薬学的組成物は、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で、適切な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を使用して、送達され得る。所望であれば、計量された量を送達するために弁が使用され得る。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジが、活性剤と適切な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含有して、処方され得る。
【０６０３】
活性剤は、（例えば、ボーラス注射または連続注入による）注射による非経口投与のために処方され得る。注射のための処方物は、単位剤形として、例えば、アンプル内または多容量容器内で、防腐剤を添加されて、提供され得る。これらの組成物は、油性ビヒクル中または水性ビヒクル中の懸濁物、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとり得、そして調合剤（例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤）を含有し得る。
【０６０４】
非経口投与のための薬学的組成物としては、活性剤の水溶液が挙げられる。さらに、活性剤の懸濁物が、適切な油性注射懸濁物として調製され得る。適切な油性の溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド）、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁物は、その懸濁物の粘度を上昇させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含有し得る。必要に応じて、この懸濁物はまた、安定剤、または活性剤の溶解度を上昇させて高濃度の溶液の調製を可能にする物質を含有し得る。
【０６０５】
あるいは、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、発熱性物質を含まない滅菌水）で使用前に構成するための、粉末形態であり得る。
【０６０６】
活性剤はまた、直腸組成物（例えば、坐剤または保持浣腸）に処方され得、例えば、従来の坐剤基材（例えば、ココアバターまたは他のグリセリド）を含有し得る。
【０６０７】
先に記載された組成物に加えて、活性剤はまた、デポー調製物として処方され得る。このような長期間作用する組成物は、移植(例えば、皮下もしくは筋肉内)または筋肉内注射によって、投与され得る。従って、例えば、活性剤は、適切なポリマー物質もしくは疎水性物質(例えば、受容可能な油中のエマルジョンとして)、またはイオン交換樹脂を用いて処方され得るか、あるいは控えめに可溶性の誘導体（例えば、控えめに可溶性の塩）として処方され得る。
【０６０８】
薬学的組成物はまた、適切な固体またはゲル層のキャリアまたは賦形剤を含有し得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６０９】
上記一般的な剤形に加えて、本明細書中に開示される活性剤はまた、制御放出手段および／または送達デバイス（Alza  Corporationから入手可能なALZET（登録商標）浸透圧ポンプが挙げられる）によって投与され得る。適切な送達デバイスは、米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;同第3,944,064号および同第4,008,719号に記載されている。
【０６１０】
阻害方法
アミノナフチリジノンは、キナーゼ活性、シグナル伝達、および下流のシグナル媒介物質の生成を阻害する方法において使用され得る。阻害され得るキナーゼとしては、BTK、SRC、およびLYN、ならびにその阻害活性が実施例57に記載されているキナーゼが挙げられる。阻害の方法は、１つのキナーゼに対してであり得るか、または２つ、３つ、もしくはより多くのこのようなキナーゼの同時の阻害のためであり得る。同様に、他の下流の生化学活性が、上記のように間接的に阻害され得、これらとしては、PLC-γ活性(実施例82においてのような)およびPI3K活性、ならびにこのような反応の産物の生成の阻害(例えば、実施例83においてのようなリン酸化されたキナーゼ、またはPI3)が挙げられる。さらなる阻害方法としては、免疫学的機能(例えば、実施例86においてのような脱顆粒または抗体分泌の阻害)、細胞増殖(実施例80においてのような細胞周期停止の誘導による)、細胞生存(実施例81においてのようなアポトーシスの誘導であるかのような)あるいは腫瘍増殖(実施例85において実証されるような)の阻害が挙げられる。このような阻害方法は、治療法および使用として応用され得る。
【０６１１】
このような阻害方法は、キナーゼ（単数または複数）をアミノナフチリジノンと接触させることを包含し、このアミノナフチリジンは、塩、溶媒和物、またはプロドラッグの形態で提供され得、これらの任意のものは、薬学的組成物の成分であり得る。この接触は、無細胞系（例えば、精製もしくは部分的に精製された成分から構成される細胞溶解物もしくは系）;細胞内;インビトロ;または患者内で行われ得る。任意の特定の目的のための、適切な化合物および濃度の選択は、表1および表2、ならびに実施例中に一般的に含まれるようなデータが、指針となり得る。
【０６１２】
治療法および使用
アミノナフチリジノン化合物は、ヒト患者または獣医学患者に、単独でかまたは薬学的組成物中でかのいずれかで（薬学的組成物中の場合、これらの化合物は、適切なキャリアまたは賦形剤（単数または複数）と混合される）、阻害されるキナーゼ（例えば、本明細書中に記載されるキナーゼ）の活性に関連する任意の疾患または障害を処置または軽減するための用量で、投与され得る。ヒトのために開発されたBTK阻害剤は、突発性リンパ腫に対して効果的であることが公知であるので、哺乳動物における獣医学用途もまた、想定される。このような状態としては、血液に関連するがん(例えば、リンパ腫および白血病)、アレルギー性障害、炎症性障害ならびに自己免疫性障害が挙げられる。細胞内キナーゼ活性の低下はまた、移植前、移植中および／または移植後の移植患者の免疫系を抑制するために有用である。特定の固形腫瘍（例えば、BMXおよび／またはSRCが活性化される固形腫瘍）もまた、処置され得る。アミノナフチリジノンまたはアミノナフチリジノンの群を含む各実施形態に対して、対応する処置方法および使用が存在する。
【０６１３】
本明細書全体にわたって、キナーゼの特定の組み合わせを阻害することの利点が記載される。従って、これらの化合物は、このようなキナーゼの組み合わせの発現または活性化に一般的に関連する疾患の処置において使用され得、そして患者は、それに基づいて処置のために選択され得る。あるいは、患者は、そのようなキナーゼの組み合わせが、その疾患状態に関連する組織(例えば、腫瘍または病理学的に活性なリンパ球、あるいは好塩基性細胞または肥満細胞などの顆粒球)において発現または活性化されることが決定されることに起因して、処置のために選択され得る。上記のことにもかかわらず、代替の実施形態において、この化合物は、この化合物が阻害する１つのキナーゼの発現または活性化に基づいて、疾患または障害を処置するために使用され、このような発現または活性化は、一般的に公知であるか、または個々に決定されるかのいずれかである。
【０６１４】
これらのアミノナフチリジノン化合物のうちの数個は、薬物耐性細胞株であるRamosの増殖を阻害することにおいて、活性を示す。従って、いくつかの実施形態において、これらの化合物は、ダサチニブ[またはRamosが耐性である他の薬物]に対して耐性であるか、または耐性になっているがんを有する患者を処置するために使用される。これらの実施形態の種々の局面において、アミノスリリジノン（amino  thryridinone）は、Ramos増殖の阻害として測定される、10μM未満、5μM未満、3μM未満、2μM未満、1μM未満、0.5μM未満、0.2μM未満、または0.1μM未満のEC50を有する。例えば、化合物1、2、4、13、15〜17、19、21〜25、27、28、30、31、34、39、42〜44、46、47、53、55、56、61〜63、66、67、73〜75、79、83、87、88〜89、92〜101、104〜105、109〜111、115〜116、118〜123、129〜130、134〜142、および144〜146の各々は、Ramos増殖の阻害として測定される、10未満のEC50を有し、そして化合物4、42、88、および89の各々は、Ramos増殖の阻害として測定される、1未満のEC50を有する。
【０６１５】
他の実施形態は、シグナル伝達ネットワークのPLC-γキナーゼアームおよびPI3キナーゼアームのうちのいずれかまたは両方を介するシグナル伝達を阻害する有効量の化合物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する、処置方法を提供する。種々の実施形態において、その必要がある患者は、これらの経路のうちの一方、他方、または両方に配置される標的キナーゼを発現する腫瘍を有する。
【０６１６】
いくつかの実施形態において、この患者は、B細胞悪性疾患を有し、例えば、この腫瘍は、骨髄腫またはB細胞由来白血病またはリンパ腫、あるいは肥満細胞悪性疾患（例えば、肥満細胞腫）であり、そしてアミノナフチリジノンは、その状態を処置するために使用される。これらの実施形態の１つの局面において、この腫瘍細胞は、BTKを発現する。これらの細胞は、基底レベルまたは上昇したレベルのBTK活性を発現し得る。いくつかの実施形態において、患者は、BTKの発現、活性の基底レベル、または活性の上昇したレベルを有することに基づいて、処置のために選択され得る。これらの実施形態の別の局面において、この腫瘍細胞は、LYNを発現する。これらの細胞は、基底レベルまたは上昇したレベルのLYN活性を発現し得る。いくつかの実施形態において、患者は、LYNの発現、活性の基底レベル、または活性の上昇したレベルを有することに基づいて、処置のために選択され得る。これらの実施形態のなお別の局面において、この腫瘍細胞は、SRCを発現する。これらの細胞は、基底レベルまたは上昇したレベルのSRC活性を発現し得る。いくつかの実施形態において、患者は、SRCの発現、活性の基底レベル、または活性の上昇したレベルを有することに基づいて、処置のために選択され得る。
【０６１７】
代替の実施形態において、この腫瘍は、固形腫瘍、すなわち、癌腫または肉腫である。BTKの活性化は、膵臓がん、結腸がん、透明細胞腎細胞癌、および甲状腺腫瘍と関連付けられ得る。LYNの活性化は、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸がん、肉腫、およびユーインググリア芽細胞腫と関連付けられ得る。SRCの活性化は、前立腺がん、乳がん、肺がん、結腸がん、神経膠腫、黒色腫、甲状腺腫瘍、および肉腫（骨肉腫が挙げられる）と関連付けられ得る。HCKは、甲状腺腫瘍および透明細胞腎細胞癌と関連付けられている。同様に、BTKを必ずしも発現しないがBMXを発現する他の固形腫瘍は、がん（例えば、乳がん、膀胱がん、グリア芽細胞腫、前立腺がん、小細胞肺がん、および肝細胞がんが挙げられる）の処置に関連するさらなる実施形態の目的である。
【０６１８】
さらなる実施形態において、その必要がある患者は、B細胞関連病理（例えば、B細胞リンパ腫、B細胞白血病、およびB細胞ベースの自己免疫障害など）を有する。
【０６１９】
リンパ腫とは、リンパ系におけるB細胞またはT細胞の悪性の増殖であり、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫が挙げられる。非ホジキンリンパ腫としては、皮膚T細胞リンパ腫(例えば、セザリー症候群および菌状息肉腫)、びまん性大細胞リンパ腫、HTLV-1関連T細胞リンパ腫、結節性末梢T細胞性リンパ腫、節外性末梢T細胞性リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、ならびにAIDS関連リンパ腫が挙げられる。
【０６２０】
白血病としては、急性および慢性の型の、リンパ性白血病と骨髄性白血病（myelogenous  leukemia）(例えば、急性リンパ性またはリンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、T細胞前リンパ球性白血病、成人T細胞白血病、およびヘアリーセル白血病)が挙げられる。
【０６２１】
アレルギー性過敏性障害としては、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、アナフィラキシー反応、および受身皮膚アナフィラキシーが挙げられる。炎症性障害としては、滑膜炎、炎症性腸疾患、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。自己免疫性障害としては、全身性エリテマトーデス、抗ホスホリピド抗体症候群、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、喘息、橋本甲状腺炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、ギヤン-バレー症候群、重症筋無力症、大型血管炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、尋常性天疱瘡、強皮症、グッドバスチャー症候群、糸球体腎炎、原発性胆汁性肝硬変、グレーヴズ病、膜性腎症、自己免疫性肝炎、セリアックスプルー、アディソン病、多発性筋炎、皮膚筋炎、単クローン性高ガンマグロブリン血症、第VIII因子欠損、クリオグロブリン血症、末梢神経障害、IgM多発性神経障害、慢性神経障害、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑、悪性貧血、強直性脊椎炎、脈管炎、炎症性腸疾患、およびI型糖尿病が挙げられる。自己免疫疾患には、分泌細胞（例えば、Tリンパ球、Bリンパ球、肥満細胞、または樹状細胞）が関与し得る。本発明の化合物はまた、タンパク質置換療法を受けており、その置換物に対する抗体を発生させている患者を処置するために使用され得る。
【０６２２】
投与経路
本発明の薬学的調製物は、局所投与または全身投与され得る。適切な投与経路としては、経口経路、肺経路、直腸経路、経粘膜経路、腸管経路、非経口経路(筋肉内経路、皮下経路、骨髄内経路が挙げられる)、結節内（intranodal）経路、鞘内経路、直接心室内経路、静脈内経路、腹腔内経路、鼻内経路、眼内経路、経皮経路、局所経路、および膣経路が挙げられる。上により詳細に記載したように、剤形としては、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、坐剤、液剤、カプセル剤、クリーム、パッチ、およびミニポンプなどが挙げられるが、これらに限定されない。標的化送達システム(例えば、標的特異的抗体でコーティングされたリポソーム)もまた使用され得る。
【０６２３】
投薬量
本発明の薬学的組成物は、少なくとも１種の活性成分を治療有効量で含有する。「治療有効用量」とは、患者に投与される場合に、処置される疾患の特徴の測定可能な改善(例えば、改善された実験値、症状の低下した発症、症状の低下した重篤度、生物学的マーカー（例えば、CD25aまたはIL2）の改善されたレベル)をもたらす活性剤の量である。この改善は、治療有効用量の１回の投与後に明らかになり得る。より通常には、複数回の投与が、最適な効果を達成または維持する目的で、利用される。好ましい実施形態において、投与頻度は、１か月に２回から、１週間に１回〜１日に１回または１回より多く（例えば、１日あたり1回〜4回）の範囲であり得る。代替の実施形態において、投与は、時限放出処方物、または延長注入もしくは連続注入により得る。この投与頻度は、ある所定のレベルまたはそれより高い全身濃度または局所濃度を、ある期間にわたって達成するように、選択され得る。この期間は、投与間の間隔の全体もしくはかなりの部分であり得るか、または時限放出もしくは注入の期間を含み得る。いくつかの実施形態において、処置スケジュールは、化合物の濃度がある期間(例えば、数日または１週間)にわたって維持され、次いで、ある期間(例えば、2日、3日、4日、5日、または長期間の、1週間、2週間、または3週間まで)にわたって投与をやめることによって低下させられることを必要とし得る。
【０６２４】
治療有効量の決定は、充分に当業者の能力の範囲内である。治療有効用量は最初、インビトロ酵素アッセイ、細胞培養アッセイおよび／または動物モデルから、推定され得る。例えば、用量は、インビトロ酵素アッセイまたは細胞培養物において決定される場合のIC50(すなわち、SFK活性またはBTK活性の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度)を含む循環濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて処方され得る。同様に、用量は、例えば、細胞培養物における細胞増殖アッセイまたは動物モデルにおける腫瘍増殖において決定される場合の、EC50を含む血中濃度を達成するように処方され得る。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。
【０６２５】
関連する疾患についての適切な動物モデルが、当該分野において公知である。例えば、Exp  Hematol.34,284-88,2006(浸潤性全身性肥満細胞症および肥満細胞白血病);Leuk.Lymphoma.47,521-29,2006(急性骨髄性白血病);Leuk.Lymphoma.7,79-86,1992(播種性ヒトB系統急性リンパ芽球性白血病および非ホジキンリンパ腫);J.Virol.79,9449-57,2006(成人T細胞白血病);Neoplasia  7,984-91,2005(リンパ腫);Oligonucleotides  15,85-93,005(リンパ腫);Transfus.Apher.Sci.32,197-203,2005(皮膚T細胞リンパ腫);Nature  17,254-56,1991(濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞リンパ腫);Cell.Mol.Immunol.2,461-65,2005(重症筋無力症);Proc.Natl.Acad.Sci.USA  102,11823-28,2005(I型糖尿病);Arthritis  Rheum.50,3250-59,2004(全身性エリテマトーデス);Clin.Exp.Immunol.99,294-302,1995(グレーヴズ病);J.Clin.Invest.116,905-15,2006(多発性硬化症);Pharmacol  Res.電子公開2006年２月1日(潰瘍性大腸炎);J.Pathol.電子公開2006年３月21日(クローン病);J.Clin.Invest.116,961-973,2006(関節リウマチ);Endocrinol.147,754-61,2006(喘息);Exp  Mol  Pathol.77,161-67,2004(橋本甲状腺炎);J.Rheumatol.Suppl.11,114-17,1983(ライター症候群);Rheumatol.32,1071-75,2005(シェーグレン症候群);Brain  Pathol.12,420-29,2002(ギヤン-バレー症候群);J.Clin.Invest.110,955-63,2002(血管炎);Vet.Pathol.32,337-45,1995(結節性多発性動脈炎);Immunol.Invest.3,47-61,2006(尋常性天疱瘡);Arch.Dermatol.Res.297,333-44,2006(強皮症);J.Exp.Med.191,899-906,2000(グッドバスチャー症候群);J.Vet.Med.Sci.68,65-68,2006(糸球体腎炎);Liver  Int.25,595-603,2005(原発性胆汁性肝硬変);Clin.Exp.Immunol.99,294-302,1995(グレーヴズ病);J.Clin.Invest.91,1507-15,1993(膜性腎症);J.Immunol.169,4889-96,2002(自己免疫性肝炎);Isr.J.Med.Sci.15,348-55,1979(セリアックスプルー);Surgery  128,999-1006,2000(アディソン病);J.Neuroimmunol.98,130-35,1999(多発性筋炎);Am.J.Pathol.120,323-25,1985(皮膚筋炎);Bone  20,515-20,1997(単クローン性高ガンマグロブリン血症);Haemophilia  11,227-32,2005(第VIII因子欠損);Proc.Natl.Acad.Sci.USA  94,233-36,1997(クリオグロブリン血症);Pain  110,56-63,2004(末梢神経障害);Ann.Neurol.49,712-20,2001(IgM多発性神経障害);J.Neurosci.Res.44,58-65,1996(慢性神経障害);Eur.J.Immunol.32,1147-56,2002(自己免疫性溶血性貧血);Haematologica  88,679-87,2003(自己免疫性血小板減少性紫斑);Curr.Top.Microbiol.Immunol.293,153-77,2005(悪性貧血);J.Immunol.175,2475-83,2005(強直性脊椎炎);Inflamm.Res.53,72-77,2004(脈管炎);Vet.Pathol.43,2-14,2006(炎症性腸疾患);ならびにJ.Biol.Chem.276,-13821,2001(抗ホスホリピド抗体症候群)を参照のこと。
【０６２６】
LD50(集団の50%に対して致死的である用量)およびED50(集団の50%において治療上有効である用量)は、細胞培養物および／または実験動物における標準的な薬学的手順によって、決定され得る。細胞培養アッセイまたは動物研究から得られたデータは、最初のヒト用量を決定するために使用され得る。当該分野において公知であるように、その投薬量は、使用される剤形および投与経路に依存して変わり得る。
【０６２７】
周知であるように、FDA指針文書である「Guidance  for  Industry  and  Reviewers  Estimating  the  Safe  Starting  Dose  in  Clinical  Trials  for  Therapeutics  in  Adult  Healthy  Volunteers」(HFA-305)は、ヒト等価用量(HED)をインビボ動物研究に基づいて計算する際に使用するための等式を提供する。以下の実施例85に記載される研究に基づくと、ヒト等価容量は、1.5mg/kg〜8mg/kgの範囲であり、いくつかの化合物は、HEDによって推定される用量より低い用量または高い用量で、かなりの効力を示す。従って、全身投与のためのヒト投薬量は、例えば、1.5mg/kg〜3mg/kg;2mg/kg〜4mg/kg;5mg/kg〜7mg/kg;および4mg/kg〜8mg/kgの範囲であり得る。投与される組成物の量は、もちろん、処置される被験体、被験体の体重、障害の重篤度、投与の方法、および処方する医師の判断に依存する。
【０６２８】
実施形態群
445.  いくつかの実施形態において、実施形態群1〜441(すなわち、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、もしくは441)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいはこれらの任意の組み合わせは、B細胞悪性疾患を処置するために使用されるか、またはB細胞悪性疾患を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６２９】
446.  いくつかの実施形態において、化合物86、87、88、89、90、および91の化合物または薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、B細胞悪性疾患を処置するために使用されるか、またはB細胞悪性疾患を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６３０】
447.  実施形態群445および446のいくつかの実施形態において、B細胞悪性疾患は、骨髄腫、B細胞由来白血病もしくはリンパ腫、または肥満細胞悪性疾患である。
【０６３１】
448.  実施形態群447のいくつかの実施形態において、B細胞悪性疾患は肥満細胞腫である。
【０６３２】
449.  実施形態群445、446、447、もしくは448のいくつかの実施形態において、悪性疾患の細胞は、BTKを発現する。
【０６３３】
450.  実施形態群445、446、447、448、もしくは449のいくつかの実施形態において、悪性疾患の細胞は、LYNを発現する。
【０６３４】
451.  実施形態群445、446、447、448、449、もしくは450のいくつかの実施形態において、悪性疾患の細胞は、SRCを発現する。
【０６３５】
452.  いくつかの実施形態において、実施形態群1〜441(すなわち、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、もしくは441)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、固形腫瘍を処置するために使用されるか、または固形腫瘍を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６３６】
453.  いくつかの実施形態において、化合物86、87、88、89、90、および91の化合物もしくは薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、固形腫瘍を処置するために使用されるか、または固形腫瘍を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６３７】
454.  実施形態群452および453のいくつかの実施形態において、固形腫瘍は、癌腫または肉腫である。
【０６３８】
455.  実施形態群454のいくつかの実施形態において、固形腫瘍は、膵臓がん、結腸がん、透明細胞腎細胞癌、および甲状腺腫瘍からなる群より選択される。
【０６３９】
456.  実施形態群454のいくつかの実施形態において、固形腫瘍は、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、肉腫、およびユーインググリア芽細胞腫からなる群より選択される。
【０６４０】
457.  実施形態群454のいくつかの実施形態において、固形腫瘍は、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、神経膠腫、黒色腫、甲状腺腫瘍、肉腫、および骨肉腫からなる群より選択される。
【０６４１】
458.  実施形態群454のいくつかの実施形態において、固形腫瘍は、甲状腺腫瘍および透明細胞腎細胞癌からなる群より選択される。
【０６４２】
459.  いくつかの実施形態において、実施形態群1〜441(すなわち、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、もしくは441)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、B細胞関連病理を処置するために使用されるか、またはB細胞関連病理を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６４３】
460.  いくつかの実施形態において、化合物86、87、88、89、90、および91の化合物または薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、B細胞関連病理を処置するために使用されるか、またはB細胞関連病理を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６４４】
461.  実施形態群459または460のいくつかの実施形態において、B細胞関連病理は、B細胞リンパ腫、B細胞白血病、またはB細胞ベースの自己免疫性障害である。
【０６４５】
462.  いくつかの実施形態において、実施形態群1〜441(すなわち、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、もしくは441)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、リンパ腫を処置するために使用されるか、またはリンパ腫を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６４６】
463.  いくつかの実施形態において、化合物86、87、88、89、90、および91の化合物もしくは薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、リンパ腫を処置するために使用されるか、またはリンパ腫を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６４７】
464.  実施形態群463のいくつかの実施形態において、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される。非ホジキンリンパ腫としては、皮膚T細胞リンパ腫(例えば、セザリー症候群および菌状息肉腫)、びまん性大細胞リンパ腫、HTLV-1関連T細胞リンパ腫、結節性末梢T細胞性リンパ腫、節外性末梢T細胞性リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、ならびにAIDS関連リンパ腫が挙げられる。
【０６４８】
465.  いくつかの実施形態において、実施形態群1〜441(すなわち、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、もしくは441)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、白血病を処置するために使用されるか、または白血病を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６４９】
466.  いくつかの実施形態において、化合物86、87、88、89、90、および91の化合物もしくは薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、白血病を処置するために使用されるか、または白血病を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６５０】
467.  実施形態群465または466のいくつかの実施形態において、白血病は、急性リンパ性白血病またはリンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、T細胞前リンパ球性白血病、成人T細胞白血病、およびヘアリーセル白血病からなる群より選択される。
【０６５１】
468.  いくつかの実施形態において、実施形態群1〜441(すなわち、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、もしくは441)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、自己免疫性障害を処置するために使用されるか、または自己免疫性障害を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６５２】
469.  いくつかの実施形態において、化合物86、87、88、89、90、および91の化合物もしくは薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、自己免疫性障害を処置するために使用されるか、または自己免疫性障害を処置するための医薬の調製において使用される。
【０６５３】
470.  実施形態群468または469のいくつかの実施形態において、自己免疫性障害は、全身性エリテマトーデス、抗ホスホリピド抗体症候群、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、喘息、橋本甲状腺炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、ギヤン-バレー症候群、重症筋無力症、大型血管炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、尋常性天疱瘡、強皮症、グッドバスチャー症候群、糸球体腎炎、原発性胆汁性肝硬変、グレーヴズ病、膜性腎症、自己免疫性肝炎、セリアックスプルー、アディソン病、多発性筋炎、皮膚筋炎、単クローン性高ガンマグロブリン血症、第VIII因子欠損、クリオグロブリン血症、末梢神経障害、IgM多発性神経障害、慢性神経障害、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑、悪性貧血、強直性脊椎炎、脈管炎、炎症性腸疾患、およびI型糖尿病からなる群より選択される。
【０６５４】
471.  実施形態群468または469のいくつかの実施形態において、自己免疫性障害には、分泌細胞（例えば、Tリンパ球、Bリンパ球、肥満細胞、または樹状細胞）が関与する。
【０６５５】
472.  実施形態群468または469のいくつかの実施形態において、自己免疫性障害は、タンパク質置換療法に応答して発症する抗体応答である。
【０６５６】
いくつかの実施形態において、実施形態群1〜441(すなわち、実施形態群1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、もしくは441)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはこれらの任意の組み合わせは、アレルギー性疾患、免疫性疾患、または炎症性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ(RA)、滑膜炎、ならびに免疫過敏性応答(例えば、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、アナフィラキシー反応、および受身皮膚アナフィラキシー)）を処置するために使用される。
【０６５７】
本開示において引用される全ての特許、特許出願、および参考文献は、明示的に、本明細書中に参考として援用される。本開示のより完全な理解は、以下の具体的な実施例を参照することによって得られ得る。これらの実施例は、説明の目的のみで提供されるのであり、本発明の範囲を限定することは意図されない。
【実施例】
【０６５８】
実施例1.一般方法
市販されている全ての試薬は、他に記載されない限り、受け取ったそのままで使用した。無水溶媒を、3A  MSカラムで前処理した。溶媒混合物を、体積対体積の比で与える。化学シフト(δ)を、残留溶媒信号に対するパーツパーミリオン(ppm)で報告する。結合定数(J値)を、Hzで表す。
【０６５９】
化合物1〜91に関して:クロマトグラフィーでの精製を、100〜200メッシュのシリカゲルを使用して、フラッシュクロマトグラフィーカラムにより行った。NMRスペクトルを、Bruker  Avance分光計で、1H  NMRについては400MHzで、そして13C  NMRについては100MHzで記録した。LCMSを、四重極質量分析計で、Shimadzu  LCMS  2010(カラム:sepax  ODS  50×2.0mm,5um)またはAgilent  1200  HPLC、1956  MSD(カラム:Shim-pack  XR-ODS  30×3.0mm，2.2um)で、ES(+)電離モードで作動させて測定した。
【０６６０】
化合物92〜152に関して:クロマトグラフィーでの精製を、100〜200メッシュの40Åのシリカゲルを使用して、フラッシュクロマトグラフィーカラムにより行った。反応を、蛍光指示薬を含む60F254シリカゲルでコーティングしたDC珪藻土60  F254プレート上でのTLCにより監視した。スポットの可視化を、UV光を使用して達成した。マイクロ波により補助される反応を、Biotage  Initiatorで行った。水素化反応を、標準的なParr水素化装置で行った。NMRスペクトルを、1H  NMRについて400MHzで作動し、IDPFGプローブを使用する、Mercury  Plusコンソールで記録した。
【０６６１】
HPLCを、Waters  Acquity  UPLCまたはWaters  Alliance  2695  HPLC（両方が、PDA検出器を備える）で実施した。使用したカラムは、Acquity  BEH  C18,100×2.1mm,1.7μm(移動相について、様々な比の水中0.025%のTFAおよびアセトニトリル中0.025%のTFAからなった)またはX-bridge  C18,100×4.6mm,5μm(移動相について、様々な比の0.01Mの重炭酸アンモニウムおよびアセトニトリルからなった)であった。
【０６６２】
分取HPLCでの精製を、DAD検出器を備えるAgilent  1200シリーズのSemi  PrepまたはPDA検出器を備えるWaters  Prepまたは二重波長検出器を備えるGilson  Prep  HPLCで行った。使用したカラムは、250×30mmおよび150×20mmの寸法ならびに5μmおよび10μmの粒子サイズを有する、C18固定相であった。使用した移動相は、様々な比の、アセトニトリル中0.1%のギ酸、またはアセトニトリル中0.01Mの重炭酸アンモニウム、またはアセトニトリル中0.01Mの酢酸アンモニウムであった。
【０６６３】
キラル分取HPLCでの精製を、二重波長検出器を備えるGilson  Prep  HPLCで行った。使用したカラムは、Chiralpak-AD-H(250×30mm)、Chiralpak-IC(250×30mm)またはChiralcel  OJ-H(250×30mm)であった。使用した移動相は、溶解度および分離に基づいて様々な添加剤（例えば、TFAまたはDEA）を含むヘキサンとエタノールとの組み合わせであった。
【０６６４】
LCMSを、ES(+)またはES(-)電離モードで作動する、PDA検出器を備えるWaters  Quattro  Micro  Triple  Quad、またはAgilent  1200シリーズのイオントラップ質量分析計で行った。使用したカラムは、Acquity  BEH  C18  50×2.1mm,1.7μm(移動相について、様々な比の水中0.025%のTFAおよびアセトニトリル中0.025%のTFAからなった)またはX-bridge  C18,150×4.6mm,3.5μm(移動相について、様々な比の0.01Mの重炭酸アンモニウムおよびアセトニトリルからなった)であった。
【０６６５】
実施例2
化合物1の合成
【０６６６】
【化１７】
2015532281.tif 000062
【０６６７】
化合物1、7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-1-エチル-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、スキーム1に一般手順として示されるように合成した:
【０６６８】
【化１８】
2015532281.tif 000063
【０６６９】
スキーム1の化合物1(50.0g,247.5mmol)、オルトギ酸トリエチル(40.3g,272.3mmol)および無水酢酸(50.5g,495.0mmol)の混合物を激しく撹拌しながら120℃で1.5時間加熱した。その暗黄色溶液を氷浴中で冷却し、そしてアンモニア(20mL,30%水溶液)と混合した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。黄色固体がこの混合物中で形成された。この混合物を2NのHClでpH=5酸性にした後に、白色固体が形成された。この混合物を濾過し、水で洗浄し、そして風乾して、スキーム1の化合物2(10.0g,収率:22.0%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD):  δ  8.16  (s,  1H,  ArH),  5.79  (s,  1H,  ArH),  4.38  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  1.37  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０６７０】
スキーム1の化合物2(8.01g,43.7mmol)およびPOCl3(70mL,751.1mmol)の混合物を110℃で2時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。冷却後、ほとんどのPOCl3を減圧下で除去した。その残渣を氷水と混合し、そして炭酸ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、スキーム1の化合物3(8.7g)を褐色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【０６７１】
スキーム1の化合物3(7.5g,31.1mmol)のTHF(40mL)中の溶液に、THF中のEtNH2(64mL,170.4mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、そして2時間撹拌した後に、室温まで温めた。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去した後に、スキーム1の化合物4(7.58g)を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.64  (s,  1H,  ArH),  8.05  (brs,  1H,  NH),  6.51  (s,  1H,  ArH),  4.32  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  3.25-3.18  (m,  2H,  CH2),  1.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.30  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０６７２】
スキーム1の化合物4(6.6g,28.8mmol)をTHF(50mL)に溶解させ、そして-78℃まで冷却した。この溶液に、THF(60mL)中のLiAlH4(2.3g,60.4mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を-78℃で3時間撹拌し、次いで室温まで温めた。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。少量のMeOH/酢酸エチル(1/1)混合物をこの反応混合物にゆっくりと添加して、過剰なLiAlH4をクエンチした。この反応混合物を濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から5/1)により精製して、スキーム1の化合物5(4.5g,収率:83.7%)を淡黄色固体として得た。
【０６７３】
スキーム1の化合物5(4.3g,23.0mmol)をTHF(80mL)に溶解させた。この混合物に、Dess-Martinペルヨージナン(14.6g,34.5mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。TLCは、この反応が完全であったことを示した。この反応混合物をaq.Na2S2O3でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、スキーム1の化合物6(3.7g,収率:87.0%)を淡黄色固体として得た。
【０６７４】
スキーム1の化合物6(3.7g,20.0mmol)、フェニル-アセトニトリル(2.3g,20.0mmol)およびK2CO3(8.3g,60.0mmol)を無水DMF(100mL)中で混合した。この混合物を100℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物をH2Oでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を半飽和ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させた。次いで、これを濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、スキーム1の化合物7(3.0g,収率:52.8%)を褐色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.25  (s,  1H,  CH),  7.50-7.40  (m,  6H,  ArH),  7.09  (s,  1H,  ArH),  7.00  (s,  1H,  NH),  4.30  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  1.36  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０６７５】
スキーム1の化合物7(2.7g,9.5mmol)を無水酢酸(30mL)に溶解させ、そして120℃で2時間加熱した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去し、そして残った残渣を6NのHCl(30mL)と混合した。この混合物を80℃で1時間撹拌し;次いで、これを0℃まで冷却した。この混合物に、1NのNaOHを、固体が析出するまで滴下により添加した。その固体を濾過し、そして水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、スキーム1の化合物8(2.0g,収率:74.0%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.61  (s,  1H,  CH),  7.81  (s,  1H,  ArH),  7.69-7.67  (m,  2H,  ArH)  7.47-7.40  (m,  2H,  ArH),  7.27-7.24  (m,  1H,  ArH),  4.32  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  1.42-1.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０６７６】
化合物1についてのアリールアミンを、スキーム2に示されるように合成した。
【０６７７】
【化１９】
2015532281.tif 000064
【０６７８】
5-ブロモ-2-ニトロ-ピリジン(10.0g,49mmol)、ボロン酸エステル(13.7g,54mmol)、Pd(OAc)2(121mg,0.54mmol)およびKOAc(14.4g,147mmol)のDMF(180mL)中の懸濁物を100℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後に、残った残渣をEtOAc(600mL)と混合した。このEtOAc溶液を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。これを濃縮して残渣にし、これをNaBO3  4H2O(19.0g,125mmol)、THF(180mL)およびH2O(180mL)と混合した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その水相をその有機相と分離し、そしてEtOAc(100mL×2)で洗浄した。次いで、合わせた有機溶液を濃縮して、6-ニトロ-ピリジン-3-オール(1.5g,21.8%)を黄色固体として得た。
【０６７９】
6-ニトロ-ピリジン-3-オール(1.5g,10.7mmol)、PPh3(4.24g,16.1mmol)および2-ジエチルアミノ-エタノール(1.25g,10.7mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、DIAD(3.25g,16.1mmol)を滴下により、℃で0.5時間かけて添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。その溶媒を除去して残渣を得、次いで、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー手順により精製して、ジエチル-[2-(6-ニトロ-ピリジン-3-イルオキシ)-エチル]-アミン(0.45g,17.6%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.29  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H,  ArH),  7.45-7.42  (dd,  J  =  8.8  Hz,  2.8Hz,  1H,  ArH),  4.23  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H,  CH2),  2.95  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H,  CH2),  2.69  (q,  J  =  6.8  Hz,  4H,  2CH2),  1.09  (t,  J  =  6.8  Hz,  6H,  2CH3)。
【０６８０】
ジエチル-[2-(6-ニトロ-ピリジン-3-イルオキシ)-エチル]-アミン(450mg,1.88mmol)およびPd/CのMeOH(50mL)中の懸濁物を、H2下室温で16時間水素化した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミンamine  02(300mg,76.3%)を粗製赤色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  7.63  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H,  ArH),  7.12-7.09  (dd,  J  =  8.4  Hz,  2.4Hz,  1H,  ArH),  6.41  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H,  ArH),  5.44  (br,  2H,  NH),  3.91  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H,  CH2),  2.71  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H,  CH2),  2.54  (q,  J  =  7.2  Hz,  4H,  2CH2),  0.96  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H,  2CH3)。
【０６８１】
スキーム1におけるスキーム1の化合物8(200.0mg,0.7mmol)およびスキーム2における5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(167.4mg,0.8mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、t-BuONa(201.8mg,2.1mmol)、X-PHOS(66.7mg,0.14mmol)、Pd2(dba)3(64.1mg,0.07mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下80℃で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200/1から80/1)により精製して、化合物1(35.3mg,収率:11.0%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.49  (s,  1H,  CH),  8.06  (s,  1H,  ArH),  7.94  (s,  1H,  ArH),  7.75-7.71  (m,  3H,  ArH),  7.48-7.38  (m,  2H,  ArH)  7.36-7.28  (m,  1H,  ArH),  7.18  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  ArH),  4.30  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  4.15  (s,  2H,  CH2),  2.95  (s,  2H,  CH2),  2.76  (s,  4H,  CH2),  1.45  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.07  (s,  6H,  2CH3)。
【０６８２】
実施例3
化合物2の合成
【０６８３】
【化２０】
2015532281.tif 000065
【０６８４】
化合物2、7-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-チアゾール-2-イルアミノ]-1-エチル-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、化合物1と類似の様式で、5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-チアゾール-2-イルアミン（これを、スキーム3に示されるように合成した）をカップリング試薬として使用して合成した。
【０６８５】
【化２１】
2015532281.tif 000066
【０６８６】
NBS(126.2g,0.713mol)のH2O(400ml)中の氷冷懸濁物に、2,3-ジヒドロ-フラン(50g,0.713mol)を滴下により添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。チオ尿素(54g,0.713mol)を添加し、そしてこの溶液を100℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後に、その水相を濃NH4ClでpH=10〜11まで塩基性にし、EtOAc(200mL×6)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-(2-アミノ-チアゾール-5-イル)-エタノール(60g,収率60%)を油状物として得た。
【０６８７】
2-(2-アミノ-チアゾール-5-イル)-エタノール(10g,0.064mol)のCHCl3(60mL)中の溶液に、SOCl2(50mL)を滴下により0℃で0.5時間かけて添加し、そして60℃で3時間加熱し、次いで、その溶媒を減圧中で除去して、粗製生成物である5-(2-クロロ-エチル)-チアゾール-2-イルアミン(12g,収率:89.5%)を油状物として得た。
【０６８８】
5-(2-クロロ-エチル)-チアゾール-2-イルアミン(6g,36.2mmol)のaq.30%  Me2NH(50mL)中の混合物を100℃で10時間加熱した。次いで、この反応混合物をEtOAc(200mL×4)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-チアゾール-2-イルアミン(2.6g,収率:41%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  D2O)  δ  6.74(s,  1H,  ArH),  2.79  J  =  7.6  Hz,  2H,  CH2),  2.55  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H,  CH2),  2.21  (s,  6H,  2CH3)。
【０６８９】
スキーム1の化合物8(200.0mg,0.7mmol)および5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-チアゾール-2-イルアミン(136.9mg,0.8mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、Na2CO3(222.6mg,2.1mmol)、Xantphos(161.8mg,0.28mmol)、Pd2(dba)3(128.1mg,0.14mmol)を窒素雰囲気下で添加した。その反応容器を密封し、そしてマイクロ波中130℃で3時間加熱した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200/1から100/1)により精製して、化合物2(36.7mg,収率:12.5%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  9.83  (brs,  1H,  NH),  8.61(s,  1H,  CH),  7.78  (s,  1H,  ArH),  7.72-7.70  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H,  ArH),  7.48-7.31  (m,  3H,  ArH),  7.20  (s,  1H,  ArH)  6.94  (s,  1H,  CH),  4.36  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.98  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.65  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.35  (s,  6H,  2CH3),  1.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０６９０】
実施例4
化合物3の合成
【０６９１】
【化２２】
2015532281.tif 000067
【０６９２】
化合物3、7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-1-エチル-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、化合物1と類似の様式で、5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリミジン-2-イルアミン（これを、スキーム4に示されるように合成した）をカップリング試薬として使用して合成した。
【０６９３】
【化２３】
2015532281.tif 000068
【０６９４】
2-アミノ-ピリミジン-5-オール(200mg,1.8mmol)、2-ジエチルアミノ-エタノール(316mg,2.69mmol)およびPPh3(708mg,2.7mmol)のTHF(3ml)中の懸濁物に、DIAD(546mg,2.7mmol)を窒素雰囲気下0℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、この反応が完了したことを示した。その溶媒を減圧中でエバポレートし、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)により精製して、5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリミジン-2-イルアミン(200mg,収率35.3%)を淡青色固体として得た。
【０６９５】
スキーム1の化合物8(200.0mg,0.7mmol)および5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリミジン-2-イルアミン(168.2mg,0.8mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この溶液に、t-BuONa(201.8mg,2.1mmol)、X-PHOS(66.7mg,0.14mmol)、Pd2(dba)3(64.1mg,0.07mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を窒素雰囲気下80℃で一晩撹拌し、TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200/1から100/1)により精製して、化合物3(22.6mg,収率:7.0%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (TH03607-043-1B,  400  MHz,  CDCl3):  δ  8.46  (s,  1H,  CH),  8.43  (s,  1H,  ArH),  8.24  (s,  2H,  ArH),  8.07  (s,  1H,  NH),  7.69  (s,  1H,  ArH),  7.64  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H,  ArH),  7.38-7.29  (m,  3H,  ArH),  4.36  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  4.07  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.84  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.59  (q,  J  =  7.2  Hz,  4H,  CH2),  1.39  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.02  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H,  2CH3)。
【０６９６】
実施例5
化合物4の合成
【０６９７】
【化２４】
2015532281.tif 000069
【０６９８】
化合物4、1-エチル-7-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、化合物1と類似の様式で、(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン（これを、スキーム5においてのように合成した）をカップリング試薬として使用して合成した。
【０６９９】
【化２５】
2015532281.tif 000070
【０７００】
(COCl)2(7.63g,60.1mmol)を、DMF(4.54g,62.1mmol)のDCM(60mL)中の溶液に、フラスコ内で5℃未満で滴下により添加した。この反応混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。6-アミノ-ニコチン酸(4.14g,29.9mmol)をこのフラスコに一度に添加した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、ピリジン(7.35g,36mmol)を0℃で滴下により添加し、そして0.5時間撹拌した。モルホリン(2.61g,30mmol)を上記反応混合物に0℃で滴下により添加し、次いで、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。その残渣をEtOH(75mL)に溶解させ、NH2(CH2)2NH2(8.1g,134.7mmol)を添加した。この反応混合物を0.5時間還流した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)により精製して、(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン(4.5g,収率:72.5%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.01  (s,  1H,  ArH),  7.43  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H,  ArH),  6.42  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H,  ArH),  6.37  (s,  2H,  NH2),  3.59-3.57  (m,  4H,  2CH2),  3.50-3.47  (m,  4H,  2CH2)。
【０７０１】
スキーム1の化合物8(200.0mg,0.706mmol)および(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン(176.0mg,1.2mmol)を無水ジオキサン(8mL)に溶解させた。この溶液に、t-BuONa(202.4mg,2.1mmol)、X-PHOS(66.4mg,0.139mmol)、Pd(dba)2(40.0mg,0.069mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を窒素雰囲気下80℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をprep-HPLCにより精製して、化合物4(120mg,収率:37.2%)を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.52  (s,  1H,  ArH),  8.45  (s,  1H,  NH),  8.09  (s,  1H,  ArH)  7.76-7.69  (m,  5H,  ArH),  7.46-7.37  (m,  3H,  ArH),  7.27-7.25  (m,  1H,  ArH),  4.39  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  3.90-3.51  (m,  8H,  4CH2),1.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７０２】
実施例6
化合物5の合成
【０７０３】
【化２６】
2015532281.tif 000071
【０７０４】
化合物5、1-エチル-7-{6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、化合物1と類似の様式で、2-[4-(6-アミノ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール（これを、スキーム6においてのように調製した）をカップリング試薬として使用して合成した。
【０７０５】
【化２７】
2015532281.tif 000072
【０７０６】
4,6-ジクロロ-2-メチル-ピリミジン(5.0g,30.6mmol)を、イソプロパノール/NH3.H2O(40mL/10mL)の混合物に添加した。この反応混合物を90℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後に、その沈殿物を濾過により集め、H2O(10mL×3)で洗浄し、そして乾燥させた。6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(1.5g,収率:33.9%)を白色固体として得た。
【０７０７】
6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミン(500mg,3.49mmol)、2-ピペラジニル-エタノール(500mg,3.84mmol)およびDIPEA(541mg,4.19mmol)をジオキサン(5mL)に添加した。この反応混合物を12時間還流した。TLCは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を濃縮した。その残渣をMeCNで洗浄し、MeOHから再結晶して、2-[4-(6-アミノ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール(220mg,収率:26.5%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD):  δ  5.61  (s,  1H,  ArH),  3.74  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  OCH2),  3.64-3.61  (m,  4H,  2CH2),  2.67-2.62  (m,  6H,  3CH2),  2.31  (s,  3H,  ArCH3)。
【０７０８】
スキーム1の化合物8(180.0mg,0.636mmol)および2-[4-(6-アミノ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール(180.0mg,0.763mmol)をフラスコ内で無水ジオキサン(8mL)に溶解させた。このフラスコに、t-BuONa(183.0mg,1.908mmol)、X-PHOS(60.6mg,0.127mmol)、Pd(dba)2(36.6mg,0.0636mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を窒素雰囲気下80℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をprep-HPLCにより精製して、化合物5(90.0mg,収率:29.0%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3+  MeOD  +  D2O):  δ  8.43  (s,  1H,  CH),  7.97  (s,  1H,  ArH),  7.61-7.25  (m,  5H,  ArH),  6.44  (s,  1H,  ArH),  4.30  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  3.65-3.59  (m,  6H,  3CH2),  2.56-2.53  (m,  6H,  3CH2),  2.41  (s,  3H,  CH3),  1.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７０９】
実施例7
化合物6の合成
【０７１０】
【化２８】
2015532281.tif 000073
【０７１１】
化合物6、1-エチル-3-フェニル-7-(ピラジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン。この化合物を、化合物1と類似の様式で、ピラジン-2-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.60(s,  1H,  ArH),  8.54(s,  1H,  ArH),  8.26  (s,  1H,  ArH),  8.16  (d,  J=  14.4  Hz,  2H,  ArH),  7.87  (s,  1H,  NH),  7.77  (s,  1H,  ArH),  7.70  (dd,  J1=  1.2  Hz,  J2  =  4.8  Hz,  2H,  ArH),  7.46-7.40  (dd,  J1=  6.8  Hz,  J2  =  18.4  Hz,  2H,  ArH),  7.38  (d,  J=  6.0  Hz,  1H,  ArH),  4.40  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H,  CH2),  1.45  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７１２】
実施例8
化合物7の合成
【０７１３】
【化２９】
2015532281.tif 000074
【０７１４】
化合物7、1-エチル-3-フェニル-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン。この化合物を、化合物1と類似の様式で、2-アミノピリジンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.49(s,  1H,  ArH),  8.34(d,  J=  4.4  Hz,1H,  ArH),  8.18  (s,  1H,  ArH),  7.74  (s,  1H,  ArH),  7.70  (d,  J=  7.2  Hz,1H,  ArH),  7.63  (t,  J=  7.2  Hz,  1H,  ArH),  7.56  (br,  1H,  NH),  7.43  (t,  J=  7.2  Hz,  2H,  ArH),  7.38  (t,  J=  6.8  Hz,  1H,  ArH),  7.14  (d,  J=  8.4  Hz,  1H,  ArH),  6.91  (t,  J=  6.0  Hz,  1H,  ArH),  4.39  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  1.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７１５】
実施例9
化合物8の合成
【０７１６】
【化３０】
2015532281.tif 000075
【０７１７】
化合物8、1-エチル-7-(5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン。この化合物を、化合物1と類似の様式で、5-メチル-チアゾール-2-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (DMSO,  400  MHz):  δ  8.71  (s,  1H,  ArH),  8.08  (s,  1H,  NH),  7.71  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H,  2ArH),  7.45-7.37  (m,  3H,  3ArH),  7.06  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H,  2ArH),  4.20  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.36  (s,  3H,  ArCH3),  1.1.28  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。MS[ESI,MH+]:=363.2。
【０７１８】
実施例10
化合物9の合成
【０７１９】
【化３１】
2015532281.tif 000076
【０７２０】
化合物9、1-エチル-7-(5-メチル-オキサゾール-2-イルアミノ)-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン。この化合物を、化合物1と類似の様式で、5-メチル-オキサゾール-2-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (DMSO,  400  MHz):  δ  8.50  (s,  1H,  ArH),  8.21  (br,  1H,  NH),  7.75-7.68  (m,  3H,  3ArH),  7.45-7.37  (m,  3H,  3ArH),  6.62  (s,  1H,  ArH),  4.42  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.32  (s,  3H,  ArCH3),  1.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７２１】
実施例11
化合物10〜13の合成
化合物10〜13を、スキーム7に示されるように合成した。これは、スキーム1に示されるような中間体化合物6で開始した。以下に記載されるように、最初の工程を実施するために、２つの一般方法AおよびBが存在する。方法Aを、化合物10および11について使用した。方法Bを、化合物12および13について使用した。最後の工程は、化合物1について記載された手順と同じ手順を使用する。
【０７２２】
【化３２】
2015532281.tif 000077
【０７２３】
方法A  スキーム1の化合物6(1eq)を無水DMFに溶解させ、そしてチオフェン-2-イル-酢酸エチルエステル(1.1eq)およびK2CO3(3.0eq)を添加した。この混合物を100℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をH2Oで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体である7-クロロ-1-エチル-3-チオフェン-2-イル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを黄色固体として得た。
【０７２４】
方法B  スキーム1の化合物6(2.2eq)を無水THFに溶解させ、-78℃まで冷却した。LDA(2.2eq)を滴下により添加した。次いで、この混合物を-78℃で1時間撹拌した。シクロヘキシル-酢酸エチルエステル(1.0eq)のTHF中の溶液を-78℃で滴下により添加した。得られた反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応を飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-クロロ-3-シクロヘキシル-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを黄色固体として得た。
【０７２５】
最終生成物である化合物10〜13を、化合物1について記載されたものと同じカップリング手順を使用して合成した。
【０７２６】
【化３３】
2015532281.tif 000078
【０７２７】
化合物10、1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-3-チオフェン-3-イル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.49  (s,  1H,  ArH),  8.18-8.16  (m  2H,  ArH),  8.11  (s,  1H,  ArH),  7.89  (s,  1H,  ArH),  7.55-7.54  (dd,  J1=  1.2  Hz,  J2  =  5.2  Hz  1H,  ArH),  7.47-7.45  (m,  2H,  ArH  and  NH),  7.37-7.35  (dd,  J1=  3.2  Hz,  J2  =  5.2  Hz,  1H,  ArH),  7.07-7.06  (d,  J=  7.2  Hz,  1H,  ArH),  4.42-4.36  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.30  (s,  3H,  ArCH3),  1.45-1.41  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。MS[ESI,MH+]:=363.1。
【０７２８】
【化３４】
2015532281.tif 000079
【０７２９】
化合物11、1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-3-チオフェン-2-イル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.52  (s,  1H,  ArH),  8.15  (s,  2H,  ArH),  8.04  (s,  1H,  ArH),  7.71-7.70  (dd,  J1=  1.2  Hz,  J2  =  4.0  Hz  1H,  ArH),  7.48-7.46  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H,  ArH),  7.42-7.40  (dd,  J1=  0.8  Hz,  J2  =  5.2  Hz,  1H,  ArH),  7.13-7.11  (dd,  J1=  4.0  Hz,  J2=  1.2  Hz,  1H,  ArH),  7.07  (brs,  1H,  NH),  4.45-4.39  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.30  (s,  3H,  ArCH3),  1.46-1.43  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3);  MS[ESI,MH+]:=363.1。
【０７３０】
【化３５】
2015532281.tif 000080
【０７３１】
化合物12、3-シクロヘキシル-1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.38  (s,  1H,  ArH),  8.15  (s,  1H,  ArH),  7.99  (s,  1H,  ArH),  7.44  (d,  J  =  2.4  Hz  ,2H,  ArH),  7.42  (s,  1H,  NH),  7.05  (d,  J=  8.4  Hz,  1H,  ArH),  4.33-4.28  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.94-2.88  (m,  1H,  CH),  2.28  (s,  3H,  ArCH3),1.94  (q,  J  =12  Hz,2H,CH2),  1.85-1.75(m,3H,  CH3),1.52-1.48(m,  2H,  CH2),1.38(t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.32-1.26(  m,3H,  CH3),  MS[ESI,MH+]:=363.3。
【０７３２】
【化３６】
2015532281.tif 000081
【０７３３】
化合物13、1-エチル-3-イソプロピル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.39  (s,  1H,  ArH),  8.14  (dd,  J1=  0.8  Hz,  J2  =  1.6  Hz,  1H,  ArH  1H,  ArH),  7.44-7.38(m,  ,3H,  ArH),  7.047  (d,  J  =  8.4  Hz  ,1H,  ArH),  ArH),  4.37-4.31  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  3.31-3.24  (m,  1H,  CH),2.28  (s,  3H,  ArCH3),1.38(t,  J  =7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.24(d,  J  =6.8  Hz,  3H,  CH3),1.22(d,  J  =7.2  Hz,  3H,  CH3),  MS[ESI,MH+]:=323.2。
【０７３４】
実施例12
化合物14および15の合成
化合物14および15を、スキーム8に示されるように合成した。
【０７３５】
【化３７】
2015532281.tif 000082
【０７３６】
スキーム8の化合物1(10g,45.7mmol)およびEt3N(5.5g,54.8mmol)のMeCN(150mL)中の溶液に、スキーム8の化合物1A(8g,47.9mmol)を0℃で0.5時間かけて添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物をEtOAc(300mL)で抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、スキーム8の化合物2(15g,93.2%)を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【０７３７】
スキーム8の化合物2(3.0g,8.54mmol)およびTFA（30mL)の混合物を16時間還流した。次いで、TFAを減圧下で除去した。その残渣を飽和NaHCO3でpH=7〜8まで塩基性にし、EtOAc(300mL)で抽出した。合わせたEA溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)により精製して、スキーム8の化合物3(1.2g,69.8%)を白色固体として得た。
【０７３８】
LAH(456mg,12mmol)をTHF(30mL)に懸濁させ、-78℃まで冷却した。化合物3(1.2g,6mmol)のTHF(20mL)中の溶液を滴下により添加した。得られた混合物を-78℃で3時間撹拌した。少量の反応混合物サンプルのTLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。少量のMeOH/酢酸エチル(1/1)混合物をゆっくりと添加して、過剰なLAHをつぶした。得られた固体を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その濾液を濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から5/1)により精製して、スキーム8の化合物4(600mg,収率:62.9%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD):  δ  7.81  (s,  1H,  ArH),  6.64  (s,  1H,  ArH),  4.54  (s,  2H,  ArCH2)。
【０７３９】
スキーム8の化合物4(600mg,3.77mmol)をTHF(50mL)に溶解させた。この溶液に、MnO2(3.32g,37.7mmol)を一度に添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。固体のMnO2を濾別した。その濾液を濃縮して、化合物5(3.7g,収率:86.5%)を白色固体として得た。
【０７４０】
スキーム8の化合物5(100mg,0.64mmol)を無水DMF(10mL)に溶解させた。スキーム8の化合物5A(157mg,0.96mmol)およびK2CO3(265mg,1.92mmol)を添加した。この混合物を100℃で16時間撹拌した。次いで、この混合物をH2Oで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)により精製して、スキーム8の化合物6(90mg,収率:54.7%)を黄色固体として得た。
【０７４１】
【化３８】
2015532281.tif 000083
【０７４２】
化合物14:7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン
スキーム8の化合物6(90mg,0.35mmol)およびAmine  01(81mg,0.39mmol)を無水ジオキサン(5mL)に溶解させた。t-BuONa(67mg,0.7mmol)、X-PHOS(33mg,0.07mmol)、Pd2(dba)3(32mg,0.035mmol)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌しこの混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(25.2mg,収率:16.8%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  11.88  (s,  1H,  NH),  9.76  (s,  1H,  NH),  8.57  (s,  1H,  ArH),  8.02  (s,  1H,  ArH),  7.96  (d,  J  =  2.4Hz,  1H,  ArH),  7.74-7.70  (m,  3H,  ArH),  7.45-7.34  (m,  5H,  ArH),  4.07-4.03  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H,  CH2),  2.77-2.74  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H,  CH2),  2.50-2.49  (t,  J  =  9.0  Hz,  4H,  CH2),  0.98-0.95  (t,  J  =  9.0  Hz,  6H,  2CH3),  MS[ESI,MH+]:  430.2。
【０７４３】
NaH(37mg,0.93mmol)のDMF(1mL)中の懸濁物に、スキーム8の化合物6(200mg,0.78mmol)の、DMF(4mL)中の溶液を、0℃で30分間かけて添加した。次いで、MeI(133mg,0.93mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物7(200mg,94.8%)を黄色固体として得た。
【０７４４】
【化３９】
2015532281.tif 000084
【０７４５】
化合物15、7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン
スキーム8の化合物7(200mg,0.74mmol)およびAmine  01(170mg,0.81mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。t-BuONa(142mg,1.48mmol)、X-PHOS(71mg,0.148mmol)、Pd2(dba)3(68mg,0.074mmol)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィーにより精製して、7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(109.6mg,収率:33.3%)を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.46  (s,  1H,  NH),  8.06-8.05  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H,  ArH),  7.86  (s,  1H,  ArH),  7.73  (s,  1H,  ArH),  7.69-7.67  (t,  J  =  8.4  Hz,  2H,  ArH),  7.57(s,  1H,  ArH),  7.45-7.38  (m,  2H,  ArH),  7.30-7.27(m,  2H,  ArH),  7.19-7.16  (d,  J  =  8.8  Hz  1H,  ArH),  4.18  (s,  2H,  CH2),  3.73  (s,  3H,  NCH3),  2.98  (s,  2H,  CH2),  2.77-2.76  (d,  J  =  4.8  Hz,  4H,  CH2),  1.17-1.13  (t,  J  =  7.0  Hz,  6H,  2CH3),  MS[ESI,MH+]:  444.3。
【０７４６】
実施例13
化合物28の合成
【０７４７】
【化４０】
2015532281.tif 000085
【０７４８】
化合物28、1-エチル-7-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミノ)-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.48  (s,  1H,  ArH),  8.16  (s,  1H,  ArH),  8.12  (s,  1H,  ArH),  7.71  (s,  1H,  ArH),  7.70-7.66  (m,  2H,  ArH),  7.50  (br,  1H,  NH),  7.49-7.48  (m,  1H,  ArH),  7.13-7.09  (m,  3H,  ArH),  4.37  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.30  (s,  3H,  ArCH3),  1.43  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７４９】
実施例14
化合物42の合成
【０７５０】
【化４１】
2015532281.tif 000086
【０７５１】
化合物42、1-エチル-3-フェニル-7-(チアゾール-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、チアゾール-2-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  11.35  (s,  1H,  ArH),  8.73  (s,  1H,  ArH),  8.07  (s,  1H,  ArH)  7.66  (d,  J=7.2Hz,  2H,  ArH),  7.432-7.349  (m,  4H,  ArH),  7.056  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H,  ArH),  4.173  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H,  CH2),  1.263  (q,  J=7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７５２】
実施例15
化合物43の合成
【０７５３】
【化４２】
2015532281.tif 000087
【０７５４】
化合物43、1-エチル-7-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.491  (s,  1H,  ArH),  8.06  (s,  1H,  ArH),  7.967  (s,  1H,  ArH)  7.73  (t,  J=7.2Hz,  3H,  ArH),  7.612  (s,  1H,  ArH),  7.450  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H,  ArH),  7.396-7.285  (m,  2H,  ArH),  7.150  (t,  J=8.8  Hz,  1H,  ArH)  ,4.411-4.360  (m,  2H,  CH2),  3.215  (t,  J=4.8  Hz,  4H,  2CH2),  2.637(t,  J=4.8  Hz,  4H,  2CH2)  2.398  (s,  3H,  CH3),  1.449(t,  J=7.2  Hz,  3H,  CH3)。この化合物を、化合物1と類似の様式で、5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（これを、スキーム9においてのように調製した）をカップリング試薬として使用して合成した。
【０７５５】
【化４３】
2015532281.tif 000088
【０７５６】
5-ブロモ-2-ニトロ-ピリジン(4.06g,20.0mmol)、1-メチル-ピペラジン(2.21g,22.1mmol)、K2CO3(3.1g,22.1mmol)、Bu4N+I-(371mg,1.004mmol)をDMSO(50mL)中で混合した。この混合物を80℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。水を添加し、そしてDCMで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。次いで、これを濃縮して、粗製生成物である1-メチル-4-(6-ニトロ-ピリジン-3-イル)-ピペラジン(2.0g,45%)を得、これを次の工程で直接使用した。
【０７５７】
1-メチル-4-(6-ニトロ-ピリジン-3-イル)-ピペラジン(2g,9mmol)および湿潤Pd/C(0.5g)のMeOH(200mL)中の懸濁物をH2(45Psi)下室温で16時間水素化した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(1.5g,86.7%)を黒色固体として得た。
【０７５８】
実施例16
化合物44の合成
【０７５９】
【化４４】
2015532281.tif 000089
【０７６０】
化合物44、1-エチル-7-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミン（これを、スキーム9においてと類似の方法で、モルホリンを1-メチル-ピペラジンの代わりに使用して調製した）をカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.49  (s,  1H,  ArH),  8.005  (d,  J=2.8  Hz,  1H,  ArH),  7.928  (s,  1H,  ArH)  7.718-7.677  (m,  3H,  ArH),  7.491  (brs,  1H,  NH),  7.437-4.400  (m,  2H,  ArH),  7.370-7.286  (m,  2H,  ArH),  7.151  (d,  J=8.8  Hz,  1H,  ArH)  ,4.367  (q,  J=5.6  Hz,  2H,  CH2),  3.884  (t,  J=4.8  Hz,  4H,  2CH2),  3.206-3.120(m,  4H,  2CH2)  1.421  (t,  J=7.2  Hz  3H,  CH3)。
【０７６１】
実施例17
化合物48の合成
【０７６２】
【化４５】
2015532281.tif 000090
【０７６３】
化合物48、7-[5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-1-エチル-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.47  (s,  1H,  ArH),  8.05  (s,  1H,  ArH),  7.90  (s,  1H,  ArH),  7.72-7.68  (m,  3H,  3ArH),  7.57  (s,  1H,  NH),  7.37-7.28  (m,  4H,  4ArH),  4.36  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H,  CH2),  4.11  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H,  CH2),  2.77  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H,  CH2),  2.36  (s,  6H,  2CH3),  1.43  (m,  3H,  CH3)。
【０７６４】
実施例18
化合物51の合成
【０７６５】
【化４６】
2015532281.tif 000091
【０７６６】
化合物51、1-エチル-7-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、5-メトキシ-ピリジン-2-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.47  (s,  1H,  ArH),  8.04  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H,  ArH),  7.92  (s,  1H,  ArH),  7.53  (br,  1H,  NH),  7.38-7.34  (m,  2H,  2ArH),  7.28  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H,  ArH),  7.19  (d,  J  =  8.8  Hz  1H,  ArH),  4.38  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  3.87  (s,  3H,  OCH3),  1.45  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７６７】
実施例19
化合物52の合成
【０７６８】
【化４７】
2015532281.tif 000092
【０７６９】
化合物52、1-エチル-7-(5-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン。この化合物を、化合物1と類似の様式で、6-アミノ-ピリジン-3-オールをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (DMSO,  400  MHz):  δ  9.72  (s,  1H,  OH),  9.39  (s,  1H,  NH),  8.59  (s,  1H,  ArH),  8.01  (s,  1H,  ArH),  7.88-7.85  (m,  2H,  2ArH),  7.68-7.66  (m,  2H,  2ArH),  7.49-7.39  (m,  4H,  4ArH),  7.18  (d,  J  =  2.8  Hz  1H,  ArH),  4.21  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  1.29  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７７０】
実施例20
化合物60の合成
【０７７１】
【化４８】
2015532281.tif 000093
【０７７２】
化合物60、1-エチル-3-フェニル-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、ピリミジン-4-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (DMSO,  400  MHz):  δ  10.55(s,  1H,  NH),  8.85  (s,  1H,  ArH),  8.80  (s,  1H,  ArH),  8.53  (d,  J=  6  Hz,1H,  ArH),  8.17  (s,  1H,  ArH),  8.08  (s,  1H,  ArH),  7.76  (d,  J=  7.2  Hz,  2H,  2ArH),  7.52-7.44  (m,  3H,  3ArH),  4.32  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H,  CH2),  1.38  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H,  CH3)。
【０７７３】
実施例21
化合物61の合成
【０７７４】
【化４９】
2015532281.tif 000094
【０７７５】
化合物61、1-エチル-7-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イルアミノ)-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、6-メトキシ-ピリダジン-3-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (DMSO,  400  MHz):  δ  10.15  (s,  1H,  NH),  8.64(s,  1H,  ArH),  8.03  (d,  J=  9.2  Hz,2H,  2ArH),  7.85  (d,  J=  9.6  Hz,1H,  ArH),  7.72  (d,  J=  4.2  Hz,1H,  ArH),  7.69-7.61  (m,  3H,  3ArH),  7.18(d,  J=  9.2  Hz,  1H,  ArH),  4.22  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H,  CH2),  3.97  (s,  3H,  CH3),  1.29  (t,  J=  7.2  Hz  ,3H,  CH3)。
【０７７６】
実施例22
化合物62の合成
【０７７７】
【化５０】
2015532281.tif 000095
【０７７８】
化合物62、1-エチル-7-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、2-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (DMSO,  400  MHz):  δ  10.48  (s,  1H,  NH),  8.70(s,  1H,  ArH),  8.21  (t,  J=  7.2  Hz,2H,  2ArH),  8.07  (s,  1H,  ArH),  7.68  (t,  J=  4.2  Hz,2H,  2ArH),  7.43-7.33  (m,  3H,  3ArH),  7.08  (d,  J=  5.6  Hz,  1H,  ArH),  4.23  (q,  J  =  6.4  Hz,  2H,  CH2),  3.94  (s,  3H,  CH3),  1.27  (t,  J=  7.0  Hz  ,3H,  CH3)。
【０７７９】
実施例23
化合物63の合成
【０７８０】
【化５１】
2015532281.tif 000096
【０７８１】
化合物63、1-エチル-7-(2-ヒドロキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、2-ヒドロキシ-ピリミジン-4-イルアミンをカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (DMSO,  400  MHz):  δ  11.02  (s,  1H,  NH),  10.44  (s,  1H,  OH),  8.69  (s,  1H,  ArH),  8.64  (br,  1H,  ArH),  8.08  (s,  1H,  ArH),  7.68  (t,  J=  4.2  Hz  ,2H,  2ArH),  7.59  (d,  J=  6.8  Hz,  1H,  ArH),  7.43-7.7.33  (m,  3H,  3ArH),  6.31  (d,  J=  4.8  Hz  ,1H,  ArH),  4.22  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H,  CH2),  1.29  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H,  CH3)。
【０７８２】
実施例24
化合物64の合成
【０７８３】
【化５２】
2015532281.tif 000097
【０７８４】
化合物64、7-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-1-エチル-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、5-ジメチルアミノ-2-ピリジニルアミン（これを、スキーム9においてと類似の方法で調製した）をカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.481(s,  1H,  ArH),  7.917  (d,  J=2.8Hz,  1H,  ArH),  7.866  (s,  1H,  ArH),  7.732(t,  J=3.8Hz,  3H,  ArH),  7.604(brs,  1H,  NH),  7.450  (t,  J=7.2  Hz,  2H,  ArH),  7.376(t,  J=7.2  Hz,  1H,  CH),  7.204-7.140  (m,  2H,  ArH),  4.381  (q,  J=7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.982  (s,  6H,  2CH3),  1.446(t,  J=7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７８５】
実施例25
化合物66の合成
【０７８６】
【化５３】
2015532281.tif 000098
【０７８７】
化合物66、1-エチル-7-[5-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン（これを、スキーム10においてのように調製した）をカップリング試薬として使用して合成した。
【０７８８】
【化５４】
2015532281.tif 000099
【０７８９】
NaH(7.76g,0.194mol)のTHF(250mL)中の懸濁物に、エタン-1,2-ジオール(10g,0.162mol)を滴下により0℃で0.5時間で添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでTBDPSCl(44g,0.194mol)を滴下により0℃で0.5時間かけて添加した。この混合物を室温まで温め、そして室温で16時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、次いでEtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エタノール(40g,83.3%)を黄色油状物として得た。
【０７９０】
2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エタノール(1.8g,5.98mmol)、PPh3(1.88g,7.18mmol)および6-ニトロ-ピリジン-3-オール(0.84g,5.98mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、DIAD(1.45g,7.18mmol)を滴下により0℃で0.5時間かけて添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。その溶媒を除去して残渣を得、次いで、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エトキシ]-2-ニトロ-ピリジン(1.8g,71.1%)を黄色油状物として得た。
【０７９１】
5-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エトキシ]-2-ニトロ-ピリジン(1.8g,3.57mmol)およびPd/C(360mg)のMeOH(100mL)中の懸濁物を、H2下室温で16時間水素化した。この反応混合物を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン(1.0g,59.9%)を褐色油状物として得た。
【０７９２】
【化５５】
2015532281.tif 000100
【０７９３】
化合物66を、化合物1と類似の様式で、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミンをカップリング試薬として使用し、そしてスキーム11においてのような酸処理工程の後に、合成した。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz):  δ  8.75  (s,  1H,  NH),  8.08-8.06  (m,  2H,  2ArH),  7.83  (dd,  J1  =  2.4  Hz,  J2  =  9.2  Hz,  1H,  CH2),,  7.69  (d,  J  =  3.2  Hz,  2H,  2ArH),  7.46-7.40  (m,  3H,  3ArH),  7.29-7.27  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H,  ArH),  7.08  (s,  1H,  ArH),  4.36  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  4.17  (t,  J  =  4.4  Hz,  2H,  CH2),  3.91  (t,  J  =  4.6  Hz,  2H,  CH2),  1.40  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７９４】
実施例26
化合物67の合成
【０７９５】
【化５６】
2015532281.tif 000101
【０７９６】
化合物67、7-[5-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-1-エチル-3-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:この化合物を、化合物1と類似の様式で、(Amine-23)（これを、スキーム12において以下に記載されるように調製した）をカップリング試薬として使用して合成した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.472(s,  1H,  ArH),  7.840  (d,  J=3.6Hz,  2H,  ArH),  7.730  (t,  J=5.8Hz,  3H,  ArH),  7.449(t,  J=7.6Hz,  2H,  ArH),  7.375(t,  J=7.6  Hz,  2H,  ArH),  7.110-7.053(m,  2H,  NH  and  ArH),  4.373(q,  J=7.2  Hz,  3H,  NH  and  CH2),  3.219  (t,  J=5.4Hz,  2H,  CH2),  2.667  (t,  J=5.8  Hz,  2H,  CH2),  2.342  (s,  6H,  2CH3),  1.438(t,  J=7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０７９７】
【化５７】
2015532281.tif 000102
【０７９８】
5-ブロモ-2-ニトロ-ピリジン(10g,50mmol)、アミン(5g,55mmol)、K2CO3(7.6g,55mmol)、Bu4N+I-(920mg,2.5mmol)をDMSO(100mL)中で混合した。この混合物を80℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。水を添加し、そしてDCMで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。次いで、これを濃縮して、粗製生成物(1.5g,収率:14.3%)を得、これを次の工程で直接使用した。上記粗製生成物(1.5g,7.14mmol)およびPd/CのMeOH(100mL)中の懸濁物を、H2下室温で16時間水素化した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、N5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-2,5-ジアミン(1.3g,100%)を黒色固体として得た。
【０７９９】
実施例27
化合物26、29、32、33、35、38〜41、45、53、54、68、および69の合成
化合物26、29、32、33、35、38〜41、45、53、54、68、および69これらの化合物を、スキーム13に示されるように合成した。これを、スキーム1に示されるような中間体であるスキーム13の化合物6で出発した。
【０８００】
【化５８】
2015532281.tif 000103
【０８０１】
スキーム13の化合物9(1.9g,9.13mmol)、アミン(1.2g,11.11mmol)、Pd2(dba)3(834mg,0.911mmol)、NaOt-Bu(1.75g,18.23mmol)およびX-Phos(868mg,1.85mmol)を一緒に混合し、N2で脱気した。ジオキサン(90mL)を添加し、次いでこの反応混合物をN2で3回脱気し、そして90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、セライトパッドで濾過した。その濾液を水で洗浄し、濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製して、中間体16である1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(1.9g,74.3%)を白色固体として得た。
1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.40  (s,  1H,  ArH),  8.15  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H,  Ar),  8.08  (s,  1H,  ArH),  7.59  (br,  1H,  NH),  7.58  (d,  J  =  9.2  Hz  1H,  ArH),  7.44  (dd,  J1=  2.4  Hz,  J2  =  8.4  Hz  1H,  ArH),  6.49  (d,  J  =  9.2  Hz  1H,  ArH),  4.29  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2).3H,  ArCH3),  2.29  (s,  3H,  CH3)  1.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８０２】
1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(9g,32.1mmol)をAcOH(150mL)に添加した。TFA（10.97g,96.3mmol)を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温で20分間撹拌した。NIS(15.91g,70.7mmol)を添加した。この反応混合物をN2下70℃で16時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。その残渣をDCM/MeOH(10:1)に溶解させ、sat.Na2SO3で洗浄した。その有機層を濃縮した。その残渣をDCMで摩砕し、中間体18(7.2g,55.2%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.36  (s,  1H,  ArH),  8.26  (s,  1H,  =CH),  8.15  (br,  2H,  ArH),  7.45  (d,  J  =  8.4  Hz  1H),  6.99  (d,  J  =  8.4  Hz  1H,  ArH),  4.36  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.29  (s,  3H,  ArCH3),  1.40  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８０３】
実施例28
化合物21の合成
【０８０４】
【化５９】
2015532281.tif 000104
【０８０５】
化合物21を、スキーム14に示されるように合成した:
【０８０６】
【化６０】
2015532281.tif 000105
【０８０７】
中間体18(150mg,0.369mmol)、トリメチル-プロパ-2-イニル-シラン(62mg,0.554mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(25.8mg,0.0367mmol)およびCuI(13.8mg,0.0724mmol)をEt3N(6mL)に添加した。次いでこの反応混合物をN2で脱気し、そして90℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、セライトパッドで濾過した。その濾液を水で洗浄し、濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により精製して、化合物10(100mg,69.4%)を黄色固体として得た。
【０８０８】
スキーム14の化合物10(100mg,0.256mmol)をTHF(3mL)に溶解させ、氷浴により冷却した。TBAF(67mg,0.256mmol)のTHF(0.5mL)中の溶液を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。その粗製生成物をPrep-HPLCにより精製して、化合物21(24mg,29.4%)を黄色固体として得た。
1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.36  (s,  1H,  ArH),  8.14  (s,  1H,  ArH),  8.08  (s,  1H,  ArH),  7.73  (s,  1H,  ArH),  7.47  (br,  1H,  NH),  7.45  (d,  J  =  8.4  Hz,1H,  ArH),  7.04  (d,  J  =  8.4  Hz,1H,  ArH),  4.31  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.12  (s,  3H,  CH3),  1.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８０９】
【化６１】
2015532281.tif 000106
【０８１０】
中間体18(207.4mg,0.511mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(85.6mg,0.611mmol)、Pd(PPh3)4(59.3mg,0.051mmol)およびNa2CO3(161.7mg,1.525mmol)をジオキサン/H2O(4mL/1mL)に添加した。次いでこの反応混合物をN2で脱気し、そして90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、セライトパッドで濾過した。その濾液を水で洗浄し、濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)により精製して、化合物26(45mg,23.5%)を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.48  (s,  1H,  ArH),  8.16  (s,  1H,  ArH),  8.12  (s,  1H,  ArH),  7.71  (s,  1H,  ArH),  7.70-7.66  (m,  2H,  ArH),  7.50  (br,  1H,  NH),  7.49-7.48  (m,  1H,  ArH),  7.13-7.09  (m,  3H,  ArH),  4.37  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.30  (s,  3H,  ArCH3),  1.43  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８１１】
化合物29、35、40、41、および45を、化合物26と類似の様式で、対応するボロン酸をカップリング試薬として使用して合成した。
【０８１２】
【化６２】
2015532281.tif 000107
【０８１３】
化合物29:1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-7-(5-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.48  (s,  1H,  ArH),  8.18  (s,  1H,  ArH),  8.13  (s,  1H,  ArH),  7.75  (s,  1H,  ArH),  7.49-7.47  (m,  4H,  ArH),  7.40-7.35  (m,  1H,  ArH),  7.05-7.03  (m,  2H,  ArH),  4.37  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.30  (s,  3H,  ArCH3),  1.43  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８１４】
【化６３】
2015532281.tif 000108
【０８１５】
化合物35:1-エチル-3-(2-フルオロフェニル)-7-(5-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  9.97  (s,  1H,  ArH),  8.63  (s,  1H,  ArH),  8.13  (d,  J=7.6Hz,2H,  ArH),  7.98  (s,  1H,  CH),  7.56-7.29  (m,  4H,  NH  and  ArH),  7.27  (t,  J=7.6  Hz,  2H,  ArH),  7.22(d,  J=6.8Hz,  2H,  CH2),  2.24  (s,  3H,  CH3),  1.31  (t,  J=7.2Hz,  3H,  CH3)。
【０８１６】
【化６４】
2015532281.tif 000109
【０８１７】
化合物40:1-エチル-7-(5-メチルピリジン-2-イルアミノ)-3-p-トリル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  8.49(s,  1H,  ArH),  8.18(s,  1H,  ArH),  8.10(s,  1H,  ArH),  7.73(s,  1H,  ArH),  7.62(d,  J=8Hz,  2H,  ArH),  7.50(t,  J=4Hz,  1H,  CH),  7.27(t,  J=6.0Hz,  3H,  ArH),  7.11(d,  J=6.4Hz,  1H,  ArH),  4.42-4.31(m,  2H,  CH2),  2.41  (s,  3H,  CH3),  2.32  (s,  3H,  CH3)  1.45(t,  J=7.2Hz,  3H,  CH3)。
【０８１８】
【化６５】
2015532281.tif 000110
【０８１９】
化合物41:1-エチル-7-(5-メチルピリジン-2-イルアミノ)-3-m-トリル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.47  (s,  1H,  ArH),  8.17  (s,  1H,  ArH),  8.09  (s,  1H,  ArH),  7.72  (s,  1H,  ArH),  7.53-7.44  (m,  3H,  2ArH  and  NH),  7.19  (d,  J  =  7.6  Hz,1H,  ArH),  7.07  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H,  ArH),  4.38  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.41  (s,  3H,  CH3),  2.30  (s,  3H,  CH3),  1.43  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８２０】
【化６６】
2015532281.tif 000111
【０８２１】
化合物45:1-エチル-7-(5-メチルピリジン-2-イルアミノ)-3-o-トリル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.466  (s,  1H,  ArH),  8.202  (s,  1H,  ArH),  8.142  (s,  1H,  ArH)  7.591  (s,  1H,  ArH),  7.495  (d,  J=6  Hz,  2H,  ArH),  7.277  (d,  J=6  Hz  4H,  ArH),  7.102  (brs,  1H,  NH),  4.404  (q,  J=7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.333  (s,  3H,  CH3),  2.280  (s,  3H,  CH3),  1.453(t,  J=7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８２２】
化合物32、39、53、54を、スキーム14の化合物10と類似の様式で合成した。
【０８２３】
【化６７】
2015532281.tif 000112
【０８２４】
中間体18(200mg,0.493mmol)、3-メトキシ-プロピン(70mg,0.985mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(34.6mg,0.0493mmol)およびCuI(18.8mg,0.0986mmol)をEt3N(6mL)に添加した。次いでこの反応混合物をN2で脱気し、そして90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、セライトパッドで濾過した。その濾液を水で洗浄し、濃縮した。その粗製生成物をPrep-HPLCにより精製して、化合物32(20mg,11.6%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.39  (s,  1H,  ArH),  8.17  (s,  1H,  ArH),  8.14  (s,  1H,  ArH),  7.83  (s,  1H,  ArH),  7.47-7.45  (m,  2H,  ArH),  4.39  (s,  2H,  CH2O),  4.32  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H,  CH2),  3.48  (s,  3H,  OCH3),  2.30  (s,  3H,  CH3),  1.40  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H,  CH3)。
【０８２５】
【化６８】
2015532281.tif 000113
【０８２６】
中間体18(100mg,0.25mmol);3,3-ジメチル-ブタ-1-イン(205mg,2.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17.5mg,0.025mmol)およびCuI(9.5mg,0.05mmol)をEt3N(3mL)に添加した。この反応混合物をN2でパージし、そしてMWを80℃で1時間入れた。室温まで冷却した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、セライトパッドで濾過した。その濾液を水で洗浄し、濃縮した。その粗製生成物をPrep-HPLCにより精製して、化合物39(60mg,66.7%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.36  (s,  1H,  ArH),  8.15  (s,  1H,  ArH),  8.06  (s,  1H,  ArH),  7.74  (s,  1H,  ArH),  7.57  (br,  1H,  NH),  7.45  (q,  J  =  8.4  Hz,  1H,  ArH),  7.04  (q,  J  =  8.4  Hz,  1H,  ArH),  4.30  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  1.40-1.35  (m,  12H)。
【０８２７】
【化６９】
2015532281.tif 000114
【０８２８】
中間体18(200mg,0.5mmol)、プロパ-2-イン-1-オール(280mg,5mmol)およびフェノール(14mg,0.05mmol)をジオキサン/Et3Nに溶解させた。この混合物に、CuI(20mg,0.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(36mg,0.05mmol)を窒素雰囲気下で添加した。その反応容器を密封し、そしてマイクロ波中85℃で1.5時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を濾過し、そしてDCMで希釈し、その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをprep-HPLCにより精製して、化合物53(42mg,収率:25%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.394  (s,  1H,  ArH),  8.147  (s,  1H,  ArH),  8.110  (s,  1H,  ArH)  7.811(s,  1H,  ArH),  7.492  (q,  J=2Hz,  1H,  ArH),  7.065  (d,  J=2Hz,  1H,  NH),  4.547  (s,  2H,  CH2),  4.319  (q,  J=7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.308  (s,  3H,  CH3),  2.171  (brs,  1H,  OH),  1.393(t,  J=7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８２９】
【化７０】
2015532281.tif 000115
【０８３０】
中間体18(300mg,0.5mmol)、2-メチル-ブタ-3-イン-2-オール(631mg,7.5mmol)およびフェノール(14mg,0.05mmol)をジオキサン/Et3Nに溶解させた。この混合物に、CuI(30mg,0.15mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(54mg,0.075mmol)を窒素雰囲気下で添加した。その反応容器を密封し、そしてマイクロ波中85℃で1.5時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を濾過し、そしてDCMで希釈し、その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをprep-HPLCにより精製して、化合物54(85mg,収率:31%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.379  (s,  1H,  ArH),  8.146  (s,  1H,  ArH),  8.088  (s,  1H,  ArH)  7.782(s,  1H,  ArH),  7.470  (q,  J=2Hz,  1H,  ArH),  7.068  (brs,  1H,  NH),  4.307  (q,  J=7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.504  (brs,  1H,  OH),  2.301  (s,  3H,  CH3),  1.695  (s,  6H,  2CH3),  1.388(t,  J=7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８３１】
【化７１】
2015532281.tif 000116
【０８３２】
化合物33を、スキーム15に示されるように合成した:
【０８３３】
【化７２】
2015532281.tif 000117
【０８３４】
中間体18(300mg,0.739mmol)、このスキームにおいてのようなスズ試薬(533.6mg,1.478mmol)およびPd(PPh3)4(85.5mg,0.074mmol)をDMF(6mL)に添加した。この反応混合物をN2でパージし、そして100℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、セライトパッドで濾過した。その濾液を水で洗浄し、濃縮した。その粗製生成物をフラッシュカラムにより精製して、スキーム15の化合物11(200mg,77.3%)を黄色固体として得た。
【０８３５】
スキーム15の化合物11(200mg,0.571mmol)を冷MeOH/HCl(5mL)に添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、prep-HPLCにより精製して、化合物33(50mg,27.1%)を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.56  (s,  1H,  ArH),  8.40  (s,  1H,  ArH),  8.18  (s,  1H,  ArH),  8.17  (s,  1H,  ArH),  7.53  (br,  1H,  NH),  7.47  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H,  ArH),  7.02  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H,  ArH),  4.33  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H,  CH2),  2.74  (s,  3H,  ArCH3),  2.31  (s,  3H,  COCH3),  1.41  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H,  CH3)。
【０８３６】
【化７３】
2015532281.tif 000118
【０８３７】
中間体18(200mg,0.493mmol)、アクリル酸エチルエステル(74mg,0.739mmol)、E3N(150mg,1.479mmol)およびPd(PPh3)4(28mg,0.0246mmol)をDMF(3mL)に添加した。この反応混合物をN2でパージし、そしてMW中に150℃で1時間入れた。室温まで冷却した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、セライトパッドで濾過した。その濾液を水で洗浄し、濃縮した。その粗製生成物をPrep-HPLCにより精製して、実施例38(50mg,26.8%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.47  (s,  1H,  ArH),  8.17  (s,  1H,  ArH),  8.13  (s,  1H,  ArH),  7.81  (s,  1H,  ArH),  7.72  (d,  J  =  16.0  Hz  1H,  =CH),  7.64  (s,  1H,  ArH),  7.46  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H,  ArH),  7.03-6.99  (m,  2H,  ArH),  4.33  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  4.24  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.29  (s,  3H,  CH3),  1.39  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.31  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８３８】
【化７４】
2015532281.tif 000119
【０８３９】
化合物68を、スキーム17に示されるように合成した:
【０８４０】
【化７５】
2015532281.tif 000120
【０８４１】
Zn粉末(1.95g,30mmol)を丸底フラスコ内でTHF(5mL)に添加した。このフラスコに、BrCH2CH2Br(507.6mg,2.7mmol)を添加した。この反応混合物をホットガンによって、エチレンガスの発生が２回行われるまで、加熱した。次いで、TMSCl(130.8mg,1.2mmol)を添加した。次いで、2-ブロモ-チアゾール(1.64g,10mmol)のTHF(5mL)中の溶液を滴下により添加した。この添加後、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。新たに調製したブロモ-亜鉛チアゾール試薬を、溶液(1M)として直接使用した。
【０８４２】
中間体18(50mg,0.125mmol)およびPd(PPh3)4(14.4mg,0.0125mmol)をジオキサン(1.5mL)に添加した。上記ブロモ-亜鉛チアゾール試薬の溶液(1M,025mL)を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、セライトパッドで濾過した。その濾液を水で洗浄し、濃縮した。その粗製生成物をPrep-HPLCにより精製して、化合物68(20mg,44.7%)を黄色固体として得た。
【０８４３】
【化７６】
2015532281.tif 000121
【０８４４】
化合物33(74mg,0.23mmol)を乾燥THF(3mL)に溶解させ、-40℃まで冷却した。MeMgBr(3M,0.16mL,0.46mmol)を滴下により添加した。次いで、この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応をsat  NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAcを乾燥させ、濃縮した。その粗製生成物をprep-TLCにより精製して、化合物69(20mg,25.8%)を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.46  (s,  1H,  ArH),  8.14  (br,  2H,  ArH),  7.59  (s,  1H,  ArH),  7.47  (d,  J  =  8.4  Hz  1H,  ArH),  7.07  (d,  J  =  8.4  Hz  1H,  ArH),  5.55  (br,  1H,  OH),  4.34  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.30  (s,  3H,  CH3),  1.63  (s,  6H,  2CH3),  1.41  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。
【０８４５】
実施例29
化合物10〜13、19、20、30、31、および37の合成
化合物10〜13、19、20、30、31、および37。これらの化合物を、スキーム19に示されるように合成した。これは、スキーム1に示されるような中間体化合物6で開始した。以下に記載されるように、最初の工程を実施するために、２つの一般方法AおよびBが存在する。方法Aを、化合物10および11について使用した。方法Bを、化合物12および13について使用した。最後の工程は、化合物1について記載された手順と同じ手順を使用する。
【０８４６】
【化７７】
2015532281.tif 000122
【０８４７】
方法A  スキーム19の化合物6(1eq)を無水DMFに溶解させ、そしてチオフェン-2-イル-酢酸エチルエステル(1.1eq)およびK2CO3(3.0eq)を添加した。この混合物を100℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をH2Oで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体である7-クロロ-1-エチル-3-チオフェン-2-イル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを黄色固体として得た。
【０８４８】
方法B  スキーム19の化合物6(2.2eq)を無水THFに溶解させ、-78℃まで冷却した。LDA(2.2eq)を滴下により添加した。次いで、この混合物を-78℃で1時間撹拌した。シクロヘキシル-酢酸エチルエステル(1.0eq)のTHF中の溶液を-78℃で滴下により添加した。得られた反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応を飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-クロロ-3-シクロヘキシル-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを黄色固体として得た。
【０８４９】
最終生成物である化合物10〜13を、化合物1について記載されたものと同じカップリング手順を使用して合成した。
【０８５０】
【化７８】
2015532281.tif 000123
【０８５１】
化合物10、1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-3-チオフェン-3-イル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.49  (s,  1H,  ArH),  8.18-8.16  (m  2H,  ArH),  8.11  (s,  1H,  ArH),  7.89  (s,  1H,  ArH),  7.55-7.54  (dd,  J1=  1.2  Hz,  J2  =  5.2  Hz  1H,  ArH),  7.47-7.45  (m,  2H,  ArH  and  NH),  7.37-7.35  (dd,  J1=  3.2  Hz,  J2  =  5.2  Hz,  1H,  ArH),  7.07-7.06  (d,  J=  7.2  Hz,  1H,  ArH),  4.42-4.36  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.30  (s,  3H,  ArCH3),  1.45-1.41  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。MS[ESI,MH+]:=363.1。
【０８５２】
【化７９】
2015532281.tif 000124
【０８５３】
化合物11、1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-3-チオフェン-2-イル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.52  (s,  1H,  ArH),  8.15  (s,  2H,  ArH),  8.04  (s,  1H,  ArH),  7.71-7.70  (dd,  J1=  1.2  Hz,  J2  =  4.0  Hz  1H,  ArH),  7.48-7.46  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H,  ArH),  7.42-7.40  (dd,  J1=  0.8  Hz,  J2  =  5.2  Hz,  1H,  ArH),  7.13-7.11  (dd,  J1=  4.0  Hz,  J2=  1.2  Hz,  1H,  ArH),  7.07  (brs,  1H,  NH),  4.45-4.39  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.30  (s,  3H,  ArCH3),  1.46-1.43  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3);  MS[ESI,MH+]:=363.1。
【０８５４】
【化８０】
2015532281.tif 000125
【０８５５】
化合物12、3-シクロヘキシル-1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.38  (s,  1H,  ArH),  8.15  (s,  1H,  ArH),  7.99  (s,  1H,  ArH),  7.44  (d,  J  =  2.4  Hz  ,2H,  ArH),  7.42  (s,  1H,  NH),  7.05  (d,  J=  8.4  Hz,  1H,  ArH),  4.33-4.28  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  2.94-2.88  (m,  1H,  CH),  2.28  (s,  3H,  ArCH3),1.94  (q,  J  =12  Hz,2H,CH2),  1.85-1.75(m,3H,  CH3),1.52-1.48(m,  2H,  CH2),1.38(t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.32-1.26(  m,3H,  CH3),  MS[ESI,MH+]:=363.3。
【０８５６】
【化８１】
2015532281.tif 000126
【０８５７】
化合物13、1-エチル-3-イソプロピル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.39  (s,  1H,  ArH),  8.14  (dd,  J1=  0.8  Hz,  J2  =  1.6  Hz,  1H,  ArH  1H,  ArH),  7.44-7.38(m,  ,3H,  ArH),  7.047  (d,  J  =  8.4  Hz  ,1H,  ArH),  ArH),  4.37-4.31  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  3.31-3.24  (m,  1H,  CH),2.28  (s,  3H,  ArCH3),1.38(t,  J  =7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.24(d,  J  =6.8  Hz,  3H,  CH3),1.22(d,  J  =7.2  Hz,  3H,  CH3),  MS[ESI,MH+]:=323.2。
【０８５８】
【化８２】
2015532281.tif 000127
【０８５９】
化合物19、1,3-ジエチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.37  (s,  1H,  ArH),  8.12  (s,  1H,  ArH),  7.99  (s,  1H,  ArH),  7.51-7.40  (m,  3H,  2ArH,NH),  7.13-6.97  (m,  1H,  ArH),  4.30(q,  J=  7.2  Hz  ,2H,  CH2),  2.64-2.58  (m,  2H,  CH2),  2.26  (s,  3H,  CH3),  1.36  (t,  J=  7.2  Hz,3H,  CH3),  1.23  (t,  J=  7.4  Hz,3H,  CH3)。MS[ESI,MH+]=309.2。
【０８６０】
【化８３】
2015532281.tif 000128
【０８６１】
化合物20、1-エチル-3-イソブチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.38(s,  1H,  ArH),  8.14(s  ,1H,  ArH),  8.00  (s,  1H,  ArH),  7.54  (br,  1H,  NH),  7.45-7.42  (dd,  J1=  2.0  Hz,  J2=  2.0  Hz,2H,  ArH),  7.39  (s,  1H,  ArH),  7.06  (d,  J=  8.4  Hz  1H,  ArH),  4.30  (q,  J=  7.2  Hz  ,2H,  CH2),  2.45  (d,  J=  6.8  Hz  ,2H,  CH2),  2.28  (s,  3H,  CH3),  2.06-1.99(m,  1H,  CH),  1.37  (t,  J=  7.2  Hz  ,3H,  CH3),  0.94  (d,  J=  6.4  Hz,6H,  2CH3)  .MS[ESI,MH+]=337.2。
【０８６２】
【化８４】
2015532281.tif 000129
【０８６３】
化合物30、3-シクロプロピル-1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.34  (s,  1H,  ArH),  8.14  (t,  J=  8  Hz  ,1H,  ArH),  8.00  (s,  1H,  ArH),  7.57  (br,  1H,  NH),  7.44-7.42  (dd,  J1=  2.4  Hz,  J2=  2.4  Hz,1H,  ArH),  7.25  (s,  1H,  ArH),  7.12  (s,  1H,  ArH),  7.06  (d,  J=  8.4  Hz,  1H,  ArH),  4.33  (q,  J=  7.2  Hz  ,2H,  CH2),  2.28  (s,  3H,  CH3),  2.29-2.17  (m,  1H,  CH),  1.39  (t,  J=  7.0  Hz,3H,  CH3),  1.01-09.6  (m,  2H,  CH2),  0.69-0.66  (m,  2H,  CH2)。MS[ESI,MH+]=321.2。
【０８６４】
【化８５】
2015532281.tif 000130
【０８６５】
化合物31、3-シクロペンチル-1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.38(s,  1H,  ArH),  8.19(s,  1H,  ArH),  8.00  (s,  1H,  ArH),  7.45  (q,  J=  8  Hz,  2H,  ArH),  7.09  (br,  1H,  ArH),  4.43-4.22  (m,  2H,  CH2),  3.31-3.22  (m,  1H,  CH),  2.29  (s,  3H,  CH3),  2.12-2.05  (m,  2H,  CH2),  2.81-1.72(m,  6H,  3CH2),  1.70  (t,  J=  7.2  Hz  ,3H,  CH3)。
【０８６６】
【化８６】
2015532281.tif 000131
【０８６７】
化合物37、3-シクロブチル-1-エチル-7-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.42(s,  1H,  ArH),  8.16(d,  J=  8  Hz  ,1H,  ArH),  7.99  (s,  1H,  ArH),  7.82  (br,  1H,  NH),  7.45-7.42  (dd,  J1=  2.0  Hz,  J2=  2.8  Hz,2H,  ArH),  7.06  (d,  J=  8.4  Hz,  1H,  ArH),  4.29(q,  J=  7.2  Hz  ,2H,  CH2),  3.68  (q,  J=  7.2  Hz,  1H,  CH),  2.41  (s,  2H,  CH2),  2.41(s,  3H,  CH3),  2.28-2.02(m,  3H,  CH3),  1.86-1.82  (m,  1H,  CH),  1.37  (t,  J=  7.2  Hz,3H,  CH3)。MS[ESI,MH+]=335.2。
【０８６８】
実施例30
化合物24の合成
【０８６９】
【化８７】
2015532281.tif 000132
【０８７０】
化合物24、7-(5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-1-(2-メトキシエチル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:この化合物を、スキーム8に示される化合物15と類似の様式で、BrCH2CH2OMeをアルキル化試薬としてヨウ化メチルの代わりに使用して合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.47  (s,  1H,  ArH),  8.03  (s  1H,  ArH),  7.86  (s,  1H,  ArH),  7.74  (s,  1H,  ArH),  7.69  (d,  J  =  7.6  Hz  ,  1H,  ArH),  7.50  (br,  1H,  NH),  7.44-7.41  (m  2H,  2ArH  ),  7.38-734  (m,  1H,  ArH),  7.29  (s,  2H,  2ArH),  4.09  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  4.16  (s,  2H,  CH2),  3.81  (t,  J  =  6.0  Hz  2H,  CH2),  3.41  (s,  3H,  OCH3)  2.97  (s,  2H,  CH2),  2.81-2.75  (q,  J  =  7.2  Hz,  4H,  2CH2),  1.14  (t,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=488.3。
【０８７１】
実施例31
化合物22、23、25、27、70、73、および74の合成
化合物22、23、25、27、70、73、および74を、一般スキームとしてスキーム20に示されるように合成した。
【０８７２】
【化８８】
2015532281.tif 000133
【０８７３】
【化８９】
2015532281.tif 000134
【０８７４】
化合物22、7-(5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-1-イソプロピル-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム21に示されるように合成した。
【０８７５】
【化９０】
2015532281.tif 000135
【０８７６】
スキーム21においてと同様に、スキーム21の化合物1(1.5g,6.8mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、i-PrNH2(2.01g,34.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、スキーム21の化合物20(1.0g,60.6%)を白色固体として得た。
【０８７７】
スキーム21の化合物20(1.0g,4.12mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、そして-78℃まで冷却した。この溶液に、LAH(313mg,8.24mmol)のTHF(20mL)中の溶液を滴下により添加した。この混合物を-78℃で3時間撹拌し、次いで室温まで温めた。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。少量のMeOH/酢酸エチル(1/1)混合物をゆっくりと添加して、過剰なLAHをクエンチした。固体が形成され、これを濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その濾液を濃縮して、粗製残渣を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
【０８７８】
スキーム21の化合物21(0.9g,4.48mmol)をDCM(50mL)に溶解させた。この混合物に、MnO2(3.95g,44.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。TLCは、この反応が完全であったことを示した。MnO2の無機副生成物を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、化合物22(0.82g,収率:98.9%)を白色固体として得た。
【０８７９】
スキーム1の化合物22(0.82g,4.13mmol)を無水DMFに溶解させた。この溶液に、このスキームに示されるようなエステル(0.81g,4.96mmol)およびK2CO3(17.1g,12.39mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。次いで、これをH2Oでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を半飽和NaCl  aq.で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、スキーム1の化合物23(110mg,8.9%)を黄色固体として得た。
【０８８０】
スキーム1の化合物23(104mg,0.35mmol)およびAmine  01(81mg,0.39mmol)を丸底フラスコ内で無水ジオキサン(5mL)に溶解させた。このフラスコに、t-BuONa(67mg,0.7mmol)、X-PHOS(33mg,0.07mmol)、Pd2(dba)3(32mg,0.035mmol)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。次いで、これを水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物22(30mg,収率:18.1%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (MeOD,  400  MHz):  δ  8.55(br,  1H,  ArH),  8.52(br,  1H,  ArH),  8.48  (br,  1H,  ArH),  8.37  (m,  1H,  ArH),  8.10  (d,  J=  6.8  Hz,1H,  ArH),  7.62  (d,  J=  7.2  Hz,1H,  ArH),  7.43-7.33  (m,  ,  5H,  ArH),  3.44  (s,  2H,  CH2),  3.20  (q,  J  =  7.2  Hz,  4H,  2CH2),  1.70  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H,  2CH3),  1.33  (t,  J  =  7.4  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]=  472.3。
【０８８１】
【化９１】
2015532281.tif 000136
【０８８２】
化合物23、1-シクロペンチル-7-(5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:この化合物を、化合物22と類似の様式で、シクロペンタンアミンをイソ-プロピルアミンの代わりに使用して合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.45  (s,  1H,  ArH),  8.14  (s  1H,  ArH),  8.00  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H,  ArH),  767  (d,  J  =  5.6  Hz,  3H,  3ArH),  7.44-7.40  (m,  3H,  2ArH  and  NH),  7.30-7.26  (m,  2H,  2ArH),  7.04  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H,  ArH),  5.85-5.80  (m,  1H,  NCH),  4.21  (br,  2H,  CH2),  3.02  (br  2H,  CH2),  2.80  (br,  4H,  2CH2),  2.42-2.35  (m,  2H,  CH2)  2.23-2.20  (m,  2H,  CH2),  2.07-1.98  (m,  2H,  CH2),  1.83-1.78  (m,  2H,  CH2),  1.18  (br,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=498.3合成した。
【０８８３】
【化９２】
2015532281.tif 000137
【０８８４】
化合物25、1-シクロブチル-7-(5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:この化合物を、化合物22と類似の様式で、シクロブタンアミンをイソ-プロピルアミンの代わりに使用して合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.43  (s,  1H,  ArH),  8.19  (s  1H,  ArH),  8.04  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H,  ArH),  7.67-7.65  (m,  3H,  3ArH),  7.44-7.40  (m,  2H,  2ArH),  7.37-7.35  (m,  2H,  ArH  and  NH),  7.29-7.26  (m,  1H,  ArH),  7.04  (d,  J=  9.2  Hz,  1H,  ArH),  5.26-5.17  (m,  1H),  4.09  (br,  2H,  CH2),  2.93  (m,  2H,  CH2),  2.81-2.71  (br,  7H,  NCH  and  3CH2),  2.00-1.92  (m,  2H,  CH2),  1.12  (br,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=484.3。
【０８８５】
【化９３】
2015532281.tif 000138
【０８８６】
化合物27、1-シクロプロピル-7-(5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:この化合物を、化合物22と類似の様式で、シクロプロパンアミンをイソ-プロピルアミンの代わりに使用して合成した。
1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.43  (s,  1H,  ArH),  8.20  (s  1H,  ArH),  8.04  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H,  ArH),  7.68-7.67  (m,  1H,  ArH),  7.58  (br,  1H,  NH),  7.43-7.40  (m,  2H,  2ArH),  7.36-7.33  (m,  1H,  ArH),  7.31-7.26  (m,  2H,  2ArH),  7.25-7.24  (m,  2H,  2ArH),  4.16  (br,  2H,  CH2),  2.99-2.95  (m,  3H,  NCH  and  CH2),  2.77  (br,  4H,  2CH2),  1.40  (m,  2H,  CH2),  1.14  (t,  J  =  6.6  Hz,  6H,  2CH3),  0.98  (m,  2H,  CH2)。MS[ESI,MH+]:=470.3。
【０８８７】
【化９４】
2015532281.tif 000139
【０８８８】
化合物70、7-(5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:この化合物を、化合物22と類似の様式で、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをイソ-プロピルアミンの代わりに使用して合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.71  (br,  1H,  NH),  8.44  (s,  1H,  ArH),  8.07  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H,  ArH),  7.68-7.65  (m,  3H,  3ArH),  7.51  (s,  1H,  ArH),  7.44-7.41  (m,  2H,  2ArH),  7.37-7.35  (m,  1H,  ArH),  7.29-7.27  (m,  1H,  ArH),  7.00  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H,  ArH),  5.43  (br,  1H,  NCH),  4.21  (dd,  J1  =  4.0  Hz,  J2  =  11.2  Hz,  1H,  CH2),  4.11  (br,  2H,  CH2),  3.62  (t,  J  =  11.2  Hz,  2H,  CH2),  3.08  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H,  CH2),  2.91  (br,  2H,  CH2),  2.69  (br,  4H,  2CH2),  1.74  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H,  CH2),  1.10  (t,  J  =  6.8  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=514.3。
【０８８９】
【化９５】
2015532281.tif 000140
【０８９０】
化合物73、7-(5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:この化合物を、化合物22と類似の様式で、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミンをイソ-プロピルアミンの代わりに使用して合成した。1H  NMR  (MeOD,  400  MHz):  δ  8.53  (s,  1H,  ArH),  8.13  (s,  1H,  ArH),  7.99  (d,  J=  2.4  Hz  1H,  ArH),  7.91  (s,  1H,  ArH),  7.66  (d,  J=  3.2  Hz,2H,  ArH),  7.44-7.30  (m,  5H,  ArH),  4.45  (t,  J=  7.8  Hz  ,2H,  CH2),  4.15(t,  J  =  5.6  Hz,  2H,  CH2),  2.97-2.94  (m,  2H,  CH2),  2.94-2.76  (m,  6H,  3CH2),2.46(s,  6H,  2CH3),  1.13(t,  J  =  7.2Hz  ,6H,  2CH3),  MS[ESI,MH+]=501.4。
【０８９１】
【化９６】
2015532281.tif 000141
【０８９２】
化合物74、1-シクロヘキシル-7-(5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:この化合物を、化合物22と類似の様式で、シクロヘキサンアミンをイソ-プロピルアミンの代わりに使用して合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.75  (br,  1H,  NH),  8.66  (s,  1H,  ArH),  8.01  (s,  1H,  ArH),  7.73-7.65  (m,  4H,  4ArH),  7.43-7.33  (m,  4H,  4ArH),  7.08  (br,  1H,  ArH),  5.71  (br,  1H,  NCH),  4.38  (br,  1H,  CH2),  3.20  (br,  2H,  CH2),  3.01  (br,  4H,  2CH2),2.70  (br,  2H,  CH2),  2.00  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H,  CH2),  1.84  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H,  CH2),  1.51  (br,  2H,  CH2),  1.30  (br,  8H,  CH2  and  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=512.3。
【０８９３】
実施例32
化合物34、36、46、および47の合成
化合物34、36、46、および47を、化合物22と類似の様式で、3-メチル-酪酸エチルエステルをフェニル-酢酸エチルエステルの代わりに用いて合成した。スキーム22を、一般方法として示した。
【０８９４】
【化９７】
2015532281.tif 000142
【０８９５】
【化９８】
2015532281.tif 000143
【０８９６】
化合物34、7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-1,3-ジイソプロピル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.36  (s,  1H,  ArH),  8.28  (br,  1H,  ArH),  7.57  (br,  7.30  (m,  1H,  NH),1H,  7.36-7.26  (m,  2H,  2ArH),  7.11  (br,  1H,  ArH),  5.26-5.17  (m,  1H),  5.56  (br,  1H,  NCH)  ,4.52  (br,  2H,  CH2),  3.37  (br,  2H,  CH2),  3.24-3.19  (m,  5H,  ArCH  and  2CH2),  1.68  (d,  J  =  7.8  Hz,  6H,  2CH3),  1.41  (br,  6H,  2CH3)  1.23  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=438.3。
【０８９７】
【化９９】
2015532281.tif 000144
【０８９８】
化合物36、1-シクロプロピル-7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-イソプロピル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.36  (s,  1H,  ArH),  8.28  (br,  1H,  ArH),  7.57  (br,  7.30  (m,  1H,  NH),1H,  7.36-7.26  (m,  2H,  2ArH),  7.11  (br,  1H,  ArH),  5.26-5.17  (m,  1H),  5.56  (br,  1H,  NCH)  ,4.52  (br,  2H,  CH2),  3.37  (br,  2H,  CH2),  3.24-3.19  (m,  5H,  ArCH  and  2CH2),  1.68  (d,  J  =  7.8  Hz,  6H,  2CH3),  1.41  (br,  6H,  2CH3)  1.23  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=438.3。
【０８９９】
【化１００】
2015532281.tif 000145
【０９００】
化合物46、1-シクロペンチル-7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-イソプロピル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (MeOD,  400  MHz):  δ  8.44(s,  1H,  ArH),  8.12(s,  1H,  ArH),  7.97(d,  J=  2.8  Hz,  1H,  ArH),  7.60  (s,  1H,  ArH),  7.39-7.36  (dd,  J1=  3.2  Hz,  J2=  2.8  Hz,1H,  ArH),  7.22  (d,  1H,  J=  9.2  Hz,  ArH),  5.79-5.70  (m,  ,  1H,  CH),  4.15  (t,  J  =  5.6  Hz  ,2H,  CH2),  3.30-3.09  (m,  1H,  CH),  2.97  (t,  J  =  5.6  Hz  ,2H,  CH2),  2.77-2.71  (m,  4H,  2CH2),  2.36-2.21  (m,  2H,  CH2),  2.21-2.00  (m,  2H,  CH2),  2.00-1.80  (m,  4H,  2CH2),1.21(d,  J=  6.8  Hz,  6H,  2CH3)  ,1.14  (t,  J=  7.0  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=464.3。
【０９０１】
【化１０１】
2015532281.tif 000146
【０９０２】
化合物47、1-シクロブチル-7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-イソプロピル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン:1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.34(s,  1H,  ArH),  8.15(s,  1H,  ArH),  8.01  (d,  J=  2.8  Hz,  1H,  ArH),  7.48  (s,  1H,  ArH),  7.34  (s,  1H,  ArH),  7.23  (s,  1H,  ArH)  7.01  (d,  J=8.8  Hz,1H,  ArH),  5.31-5.10  (m,  ,  1H,  CH),  4.11  (t,  J  =  5.2  Hz  ,2H,  CH2),  3.22-3.15  (m,  2H,  CH2),  2.94-2.72  (m,  8H,  4CH2),  2.03-1.87  (m,  2H,  CH2),  1.21(d,  J=  6.8  Hz,  6H,  2CH3)  1.10(t,  J=  7.0  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=450.3。
【０９０３】
実施例33
化合物49、50、57、および59の合成
化合物49、50、57、および59を、スキーム23に示されるように合成した。
【０９０４】
【化１０２】
2015532281.tif 000147
【０９０５】
化合物49、7-(5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-3-イソプロピル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン:3-メチル-酪酸エチルエステル(166mg,1.28mmol)を無水THF(3mL)に溶解させた。得られた溶液を-78℃まで冷却し、次いで、LDA(0.64mL,1.28mmol)をこの溶液にゆっくりと少量ずつ、その温度が-70℃より上昇しないような速度で添加した。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。スキーム23の化合物17(100mg,0.64mmol)を上記溶液に-78℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20:1)により精製して、スキーム23の化合物20(95mg,収率:66.9%)を黄色固体として得た。
【０９０６】
スキーム23の化合物20(78mg,0.35mmol)およびAmine  01(81mg,0.39mmol)を無水ジオキサン(5mL)に溶解させた。得られた溶液に、t-BuONa(67mg,0.7mmol)、X-PHOS(33mg,0.07mmol)、Pd2(dba)3(32mg,0.035mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。次いで、この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物49(32.0mg,収率:23.1%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (DMSO,  400  MHz):  δ  11.65  (s,  1H,  NH),  9.62  (s,  1H,  NH),  8.45  (s,  1H,  ArH),  7.93  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H,  NH),  7.64  (d,  J=  7.6  Hz,  2H,  ArH),  7.44-7.36  (m,  2H,  2ArH),  4.02  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  3.03-3.0  (m,  1H,  ArCH),  2.74  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  2.53  (q,  J  =  7.2  Hz,  4H,  2CH2),  1.15  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H,  2CH3),  0.95  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=363.1。
【０９０７】
【化１０３】
2015532281.tif 000148
【０９０８】
化合物50、7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-1-エチル-3-イソプロピル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、化合物49と類似の様式で合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.39  (s,  1H,  ArH),  8.00  (s,  1H,  ArH),  7.83-7.75  (m,  1H,  ArH),  7.72  (s,  1H,  NH),  7.40  (s,  1H,  ArH),  7.31-7.22  (m,  2H,  2ArH),  4.46  (br,  2H,  CH2),  4.31(t,  J  =  6.8  Hz,  2H,  CH2),  3.30-3.22  (m,  3H,  ArCH  and  CH2),  3.11  (br,  4H,  CH2),  1.37  (d,  J  =  4.8  Hz,  9H,  3CH3),  1.24  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=424.3。
【０９０９】
【化１０４】
2015532281.tif 000149
【０９１０】
化合物57、7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-イソプロピル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、化合物49と類似の様式。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.38  (s,  1H,  ArH),  7.95  (s,  1H,  ArH),  7.78  (s,  1H,  CH2),  7.40  (br,  1H,  ArH),  7.36  (s,  2H,  2ArH),  4.51  (t,  J  =  4.4  Hz,  2H,  CH2),  4.42  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  3.75  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  3.40  (br,  5H,  CH2  and  OCH3),  3.21  (t,  J  =  6.4  Hz,  5H,  2CH2  and  ArCH),  1.42  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H,  2CH3),  1.23  (d,  J  =  7.2  Hz  6H,  2CH3)  .MS[ESI,MH+]:=454.3。
【０９１１】
【化１０５】
2015532281.tif 000150
【０９１２】
化合物59、7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、化合物49と類似の様式。1H  NMR  (MeOD,  400  MHz):  δ  8.48  (s,  1H,  ArH),  8.04  (d,  J=  2.4  Hz  1H,  ArH),  7.85  (s,  1H,  ArH),  7.69  (s,  1H,  ArH),  7.45-7.39  (m,  2H,  2ArH),  4.18  (t,  J=  5.6  Hz  ,2H,  CH2),  3.68(s,  3H,  CH3),  3.24-3.13  (m,  1H,  CH),  3.00  (t,  J=  5.4  Hz,  2H,  CH2),2.77(q,  J=  7.2  Hz  ,4H,  2CH2),1.26  (d,  J=  6.8  Hz  ,6H,  3CH2),1.15  (t,  J=  7.2  Hz  ,6H,  3CH2)。MS[ESI,MH+]:  =304.3。
【０９１３】
実施例34
化合物71および72の合成
化合物71および72を、スキーム24に示されるように合成した。その手順は、例として化合物71について記載される。
【０９１４】
【化１０６】
2015532281.tif 000151
【０９１５】
【化１０７】
2015532281.tif 000152
【０９１６】
化合物71:3-(2-クロロフェニル)-1-エチル-7-(5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン。スキーム24の化合物9(10.55g,51mmol)およびアミン(6.82g,61mmol)を、フラスコ内で無水ジオキサン(100mL)に溶解させた。このフラスコに、t-BuONa(9.8g,102mmol)、X-PHOS(4.9g,10.2mmol)、Pd(dba)2(4.7g,5.1mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、スキーム24の化合物21(11.28g,収率:76%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.422(s,  1H,  ArH),  8.179(d,  J=2.8Hz  1H,ArH),  7.923  (t,  J=7.6Hz  1H,ArH),  7.612(t,  J=7.4Hz,1H,  ArH),  7.423-7.374(m,  1H,  ArH),  7.270-7.239(m,  1H,  CH)  6.530-6.446(m,  1H,  CH),  4.307(q,  J=7.2Hz,  2H,  CH2)  1.386(t,  J=7.2Hz,  3H,  CH3)。
【０９１７】
スキーム24の化合物21(3g,10.53mmol)のAcOH(60ml)中の溶液に、TFA（3.6g,31.59mmol)を添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。白色固体がこの混合物中で形成された。この混合物を70℃で20分間撹拌した後に、NIS(5.21g,23.16mmol)を一度に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下70℃で16時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濃縮した後に、残った残渣をDCMで希釈した。このDCM溶液を水で洗浄し、そして濃縮して残渣にし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、スキーム24の化合物22(3g,収率:69%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  10.111(s,  1H,  ArH),  8.594(s,  1H,  ArH),  8.550  (s,  1H,  ArH),  8.252(t,  J=1.8Hz,1H,  ArH),  7.885(s,  1H,  CH),  7.680-7.656(m,  2H,  NH  and  ArH),  4.186(q,  J=7.2Hz,  2H,  CH2),  1.243(t,  J=7.2Hz,  3H,  CH3)。
【０９１８】
スキーム24の化合物22(1eq)およびAryB(OH)2(1.2eq)をジオキサン/H2Oに溶解させた。この混合物に、NaCO3(3eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.1eq)を窒素雰囲気下で添加した。その反応容器を密封し、そしてマイクロ波下90℃で1時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を濾過し、そしてその濾液をDCMで希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをprep-HPLCにより精製して、生成物を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.489(s,  1H,  ArH),  8.225(d,  J=2.8Hz,  1H,  ArH),  7.980  (s,  1H,  ArH),  7.837(brs,  1H,  NH),  7.694(s,  1H,  ArH),  7.516-7.321(m,  6H,  ArH),  4.394(m,  2H,  CH2),  1.455  (t,  J=7.2Hz,  3H,  CH3)。
【０９１９】
【化１０８】
2015532281.tif 000153
【０９２０】
化合物72:1-エチル-3-(2-フルオロフェニル)-7-(5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.489(s,  1H,  ArH),  8.225(d,  J=2.8Hz,  1H,  ArH),  7.980  (s,  1H,  ArH),  7.837(brs,  1H,  NH),  7.694(s,  1H,  ArH),  7.516-7.321(m,  6H,  ArH),  4.394(m,  2H,  CH2),  1.455  (t,  J=7.2Hz,  3H,  CH3)。
【０９２１】
実施例35
化合物75の合成
【０９２２】
【化１０９】
2015532281.tif 000154
【０９２３】
化合物75、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム25に一般手順として示されるように合成した:
【０９２４】
【化１１０】
2015532281.tif 000155
【０９２５】
スキーム25の化合物1(25g,114mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、EtNH2(26g,568mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、そして室温まで温め、そして16時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去した後に、スキーム25の化合物2(25.9g,収率99.6%)を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０９２６】
LiAlH4(8.7g,228mmol)を乾燥THF(300mL)に懸濁させ、-78℃まで冷却した。スキーム25の化合物2(25.9g,114mmol)のTHF(200mL)中の溶液を滴下により添加した。得られた混合物を-78℃で3時間撹拌し、次いで室温まで温めた。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。少量のMeOH/酢酸エチル(1/1)混合物をこの反応混合物にゆっくりと添加して、過剰なLiAlH4をクエンチした。この反応混合物を濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から5/1)により精製して、化合物3(13g,収率:62%)を淡黄色固体として得た。
【０９２７】
スキーム25の化合物3(13g,69.67mmol)をDCM(150mL)に溶解させた。MnO2(68g,782.5mmol)を、スキーム80においてと同様に添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。TLCは、この反応が完全であったことを示した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてDCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から5/1)により精製して、スキーム25の化合物4(12g,収率:94%)を淡黄色固体として得た。
【０９２８】
無水EtOAC(12.63g,143.5mmol)を無水THF(300mL)に溶解させ、そして-78℃まで冷却した。LDA(72mL,143.5mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで、スキーム25の化合物4(12g,65.22mmol)のTHF(100mL)中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物をsat.NH4Clで-50℃でクエンチした。次いで、水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、化合物5をスキーム80においてのように(10.55g,収率:76%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.57  (d,  J  =  4  Hz,  1H,  ArH),  7.72  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H,  CH),  7.25  (s,  1H,  ArH),  6.76-6.73  (m,  1H,  CH),  4.27  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  1.37  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。MS[ESI,MH+]:=209.0。
【０９２９】
スキーム25の化合物5(10.55g,51mmol)および化合物5A(6.82g,61mmol)を無水ジオキサン(100mL)に溶解させた。次いで、NaOt-Bu(9.8g,102mmol)、X-PHOS(4.9g,10.2mmol)、およびPd2(dba)3(4.7g,5.1mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、スキーム25の化合物6(11.28g,収率:76%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.42  (s,  1H,  ArH),  8.18  (d,  J  =  2.8  Hz  ,1H,  ArH),  7.92  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H,  ArH),  7.61  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H,  ArH),  7.42-7.37  (m,  1H,  ArH),  7.27-7.24  (m,  1H,  CH)  6.53-6.45  (m,  1H,  CH),  4.31  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2)  1.39  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。MS[ESI,MH+]:=284.1。
【０９３０】
化合物6(3g,10.53mmol)のAcOH(60ml)中の溶液に、TFA（3.6g,31.59mmol)を添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。この時間中に、白色沈殿物が形成された。次いで、この混合物を70℃で20分間撹拌し、NIS(5.21g,23.16mmol)を一度に添加した。この混合物を窒素雰囲気下70℃で16時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濃縮した。その残渣をDCMに溶解させ、水で洗浄した。そのDCM層を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、スキーム25の化合物6(3g,収率:69%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  10.11  (s,  1H,  ArH),  8.59(s,  1H,  ArH),  8.55  (s,  1H,  ArH),  8.25  (t,  J  =  1.8  Hz,  1H,  ArH),  7.89  (s,  1H,  CH),  7.68-7.66  (m,  2H,  NH  and  ArH),  4.19  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  1.24  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。MS[ESI,MH+]:=411.0。
【０９３１】
スキーム25の化合物9(0.7g,4.4mmol)およびピナコール(0.52g,4.4mmol)をトルエン(30mL)に溶解させ、そして16時間加熱還流した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その溶媒を減圧下で除去して、スキーム25の化合物8(1.0g,収率:95%)を白色固体として得た。
【０９３２】
スキーム25の化合物7(600.0mg,1.464mmol)およびスキーム25の化合物8(526mg,2.196mmol)をジオキサン/H2O(10mL/2mL)に溶解させた。この混合物に、Na2CO3(464mg,4.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(120mg,0.14mmol)を窒素雰囲気下で添加した。その反応容器を密封し、そしてマイクロ波中60℃で3時間加熱した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を減圧中で濃縮した。残った残渣をprep-HPLCにより精製して、化合物75(28.6mg,収率:4.93%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  10.21  (s,  1H,  ArH),  8.67  (s,  1H,  ArH),  8.31  (s,  1H,  ArH),  8.08  (s,  1H,  ArH)，7.99  (s,  1H,  ArH),  7.73(t,  J  =  3.4  Hz,  2H,  ArH),  7.56-7.48  (m,  1H,  ArH),  7.21(t,  J  =  7.8  Hz,  2H,  NH  and  ArH),  4.24-4.19  (m,  2H,  CH2),1.31  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H,  CH3)。
【０９３３】
実施例36
化合物77の合成
【０９３４】
【化１１１】
2015532281.tif 000156
【０９３５】
化合物77:1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム26に一般手順として示されるように合成した。アルデヒド1を、化合物75と類似の様式で調製した。
【０９３６】
【化１１２】
2015532281.tif 000157
【０９３７】
(2,6-ジフルオロ-フェニル)-酢酸メチルエステル(2.49g,13.4mmol)を無水THFに溶解させ、-78℃まで冷却した。次いで、NaH(0.54g,13.5mmol)を一度に添加した。この混合物を-78℃で1時間撹拌した。スキーム26の化合物1(1.5g,6.70mmol)のTHF(20mL)中の溶液を-78℃で滴下により添加した。得られた反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応を飽和水性NH4Clでクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、化合物2(0.6g,収率:25%)を黄色固体として得た。
【０９３８】
スキーム26の化合物2(360mg,1.00mmol)および5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン(130mg,120mmol)を無水ジオキサン(15mL)に溶解させた。この混合物に、NaOt-Bu(200mg,0.566mmol)、X-PHOS(100mg,0.2mmol)、Pd2(dba)3(96mg,0.11mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下80℃で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200/1から80/1)により精製して、化合物77(100mg,収率:22.7%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.45  (s,  1H,  ArH),  8.17  (m,  2H,  2ArH),  7.68  (s,  1H,  ArH),  7.57  (s,  1H,  ArH),  7.43-7.34  (m,  1H,  ArH),  7.33-7.26  (m,  1H,  ArH),  7.25-7.11  (m,  1H,  ArH),  7.10-7.96  (m,  1H,  ArH),  5.80-5.30  (m,  1H,  CH),  2.41-2.34  (m,  2H,  CH2),  2.24-2.08  (m,  2H,  CH2),  2.05-1.84  (m,  2H,  CH2),  1.83-1.80  (m,  2H,  CH2)。MS[ESI,MH+]:=437。
【０９３９】
実施例37
化合物78の合成
【０９４０】
【化１１３】
2015532281.tif 000158
【０９４１】
化合物78:3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-イソプロピル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム27に一般手順として示されるように合成した:
【０９４２】
【化１１４】
2015532281.tif 000159
【０９４３】
スキーム27の化合物1(5g,22.7mmol)、イソプロピルアミン(4.03g,68.2mmol)およびDIPEA(5.85g,45.4mmol)のTHF(166mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物の溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をCH2Cl2に溶解させ、そして水で３回洗浄した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、スキーム27の化合物2(4.7g,85.4%)を黄色固体として得た。
【０９４４】
LAH(1.47,38.8mmol)のTHF(50mL)中の懸濁物に、N2下で、スキーム27の化合物2(4.7g,19.4mmol)のTHF(64.7mL)中の溶液を-78℃で滴下により添加した。この混合物を-78℃撹拌し、そして3時間で室温まで温めた。次いで、過剰なLAHを0℃の水でゆっくりとクエンチした。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをTHFで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、スキーム27の化合物3(4.16g,粗製,NMRで85%の純度)を黄白色固体として得た。
【０９４５】
スキーム27の化合物3(4.16g,20.7mmol)およびMnO2(18g,207mmol)のDCM(169mL)中の懸濁物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてDCMで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して、スキーム27の化合物4(3g,72.8%)を黄色固体として得た。
【０９４６】
スキーム27の化合物4(1.4g,7.07mmol)および(2,6-ジフルオロ-フェニル)-酢酸エチルエステル(2.63g,14.14mmol)、Cs2CO3(6.9g,21.2mmol)の混合物をDMFに溶解させた。この反応混合物を110℃まで加熱し、そして4時間撹拌した。この混合物を減圧中でエバポレートし、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1から10/1)により精製して、スキーム27の化合物5(410mg,17%)を黄色固体として得た。
【０９４７】
スキーム27の化合物5(100.0mg,0.3mmol)および5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン(40.3mg,0.36mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、NaOt-Bu(58mg,0.6mmol)、X-PHOS(29mg,0.06mmol)、Pd2(dba)3(28mg,0.03mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下100℃で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200/1から80/1)により精製して、化合物78(60mg,収率:48.8%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.39  (s,  1H,  ArH),  8.38  (s,  1H,  ArH),  8.24  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H,  ArH),  7.71  (s,  1H,  ArH),  7.58  (s,  1H,  ArH),  7.46-7.41  (m,  1H,  ArH),  7.37  (t,  J  =  4  Hz,  1H,  ArH),  7.19-7.17  (m,  1H,  ArH)  ,  7.01  (t,  J  =  8  Hz,  2H,  ArH),  5.69-5.52  (m,  1H,  NH),  1.73  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:  410.1。
【０９４８】
実施例38
化合物79の合成
【０９４９】
【化１１５】
2015532281.tif 000160
【０９５０】
化合物79:3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム28に一般手順として示されるように合成した。アルデヒド1を、化合物75と類似の様式で調製した。
【０９５１】
【化１１６】
2015532281.tif 000161
【０９５２】
このスキームにおいてと同様に、スキーム28の化合物1(1g,3.95mmol)、エステル(1.47g,7.9mmol)およびCs2CO3(3.86g,11.85mmol)のDMF(30mL)中の溶液をN2下で添加し、そして110℃で4時間撹拌した。次いで、その溶媒をエバポレートし、そして残った残渣を水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をPrep-HPLCにより精製して、スキーム28の化合物2(420mg,27.4%)を褐色固体として得た。
【０９５３】
スキーム28の化合物2(150mg,0.384mmol)、5-フッ素-2-アミノ-ピリジン(51.7mg,0.461mmol)、Pd2(dba)3(35.14mg,0.0284mmol)、X-PHOS(36.36mg,0.0768mmol)およびNaOt-Bu(73.73mg,0.768mmol)のジオキサン(10mL)中の溶液をN2下100℃で一晩撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を飽和NH4Clで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、化合物79(147mg,82.2%)を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.428  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H,  2ArH);  8.21  (s,  1H,  ArH);  7.71-7.78  (m,  1H,  NH);  7.69  (s,  1H,  ArH);  7.29-7.45  (m,  3H,  3ArH);  6.96  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H,  2ArH);  5.25-5.47  (m,  1H,  N-CH);  3.03-3.12  (m,  4H,  2CH2);  2.41  (s,  3H,  CH3);  2.26  (t,  J  =  4  Hz,  2H,  CH2);  1.80  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2)。
【０９５４】
実施例39
化合物80の合成
【０９５５】
【化１１７】
2015532281.tif 000162
【０９５６】
化合物80:3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物79と類似の様式で合成した。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.78  (br,  1H,  NH),  8.46  (s,  1H,  ArH),8.26  (d,  J  =  3.2Hz,  1H,  ArH),  7.71  (s,  1H,  ArH),  7.54  (s,  1H,  ArH),  7.44-7.30  (m,  2H,  2ArH),  7.09  (dd,  1H,  J1  =  3.6  Hz,  J2  =  9.2  Hz,  1H,  ArH),  5.52-5.46  (m,  1H,  NCH),  4.23  (dd,  J1  =  4.8  Hz,  J2=  11.6  Hz,  2H,  CH2),  3.64  (t,  J  =  11.0  Hz,  2H,  CH2),  3.10-3.00  (m,  2H,  1.77  (d,  J  =  10.0  Hz,  2H,  CH2)。MS[ESI,MH+]:=453.2。
【０９５７】
実施例40
化合物81の合成
【０９５８】
【化１１８】
2015532281.tif 000163
【０９５９】
化合物81:3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム29に示されるように合成した:
【０９６０】
【化１１９】
2015532281.tif 000164
【０９６１】
THF(25mL)中の2-(2,6-ジフルオロフェニル)酢酸メチル(2.85g,15.32mmol)を丸底フラスコ内で-78℃まで冷却した。次いで、このフラスコに、NaH(613mg,15.32mmol)を一度に添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、スキーム29の化合物1(798mg,5.10mmol)のTHF(8mL)中の溶液を、このフラスコに滴下により添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そしてさらに16時間撹拌した。この反応を飽和水性NH4Clでクエンチした。この反応混合物をDCMで複数回抽出した。合わせたDCMをNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)により精製して、スキーム29の化合物2(800mg,収率:53%)を白色固体として得た。
【０９６２】
このスキームにおいてと同様に、スキーム29の化合物2(847mg,2.90mmol)、ボロン酸(1.06g,8.7mmol)、Cu(OAc)2(1.05g,5.80mmol)および4AのMS(3.4g)を、フラスコ内のピリジン(30mL)に添加した。この反応混合物を110℃で16時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮した。そして残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)により精製して、化合物3(165mg,収率:15.4%)を白色固体として得た。
【０９６３】
スキーム29の化合物3(165mg,0.448mmol)、アミン(60.2mg,0.537mmol)、NaOt-Bu(86mg,0.896mmol)、X-PHOS(42.7mg,0.0896mmol)およびPd2(dba)3(41mg,0.0448mmol)を乾燥ジオキサン(5mL)に窒素雰囲気下で添加した。この混合物をN2下90℃で16時間加熱した。この反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、化合物81(100mg,収率:50.3%)を黄色固体として得た。
1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.51  (s,  1H,  ArH),  7.87-7.85  (m,  2H,  2ArH),  7.62-7.54  (m,  3H,  3ArH),  7.48  (s,  1H,  ArH),  7.40-7.30  (m,  5H,  5ArH),  6.99-6.95  (m,  2H,  2ArH),  6.89  (s,  1H,  ArH)。MS[ESI,MH+]:=445.1。
【０９６４】
実施例41
化合物82の合成
【０９６５】
【化１２０】
2015532281.tif 000165
【０９６６】
化合物82:7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-フェニル-1-ピリジン-4-イル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、スキーム30に示されるように合成した:
【０９６７】
【化１２１】
2015532281.tif 000166
【０９６８】
スキーム30の化合物1およびLiOHをTHF/H2Oに溶解させ、この反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃HClを、PH=5〜6になるまで添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌し、いくらかの薄赤色固体が沈殿し、この混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを(DCM/MeOH=2:1)で洗浄して、スキーム30の化合物2(4.2g,収率96.3%)を赤色固体として得た。
【０９６９】
4-アミノピリジン(103mg,1.1mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、LHMDSを15分間かけて-78℃で添加し、これをさらに30分間撹拌し、次いでスキーム30の化合物2のTHF(10mL)中の溶液を滴下により添加した。添加が完了した後に、この混合物を次第に室温まで温め、そしてこの反応混合物を12時間撹拌し、この混合物を、PH=5〜6になるまで水およびHClと混合し、得られた混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをMeOHで洗浄して、スキーム30の化合物3(98mg,収率:77%)を赤色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  11.29-11.26  (m,  1H,  NH),  8.75  (s,  1H,  ArH),  8.50  (d,  J  =  6  Hz,  2H,  ArH)  7.4  (t,  J  =  6.2  Hz,  3H,  ArH)。
【０９７０】
スキーム30の化合物3(0.83g,3.35mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、DMF(1mL)および(COCl)2(0.65g,5.05mmol)を室温で添加し、この反応混合物をさらに12時間撹拌し、この反応混合物を減圧中でエバポレートし、そして残った残渣をMeOHに溶解させ、そして20分間撹拌し、次いで、この混合物をエバポレートし、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1から10/1)により精製して、スキーム30の化合物3A(1.4g,収率:79.5%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD):  δ  9.0  (s,  1H,  NH),  8.54  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H,  ArH),  7.82  (s,  1H,  ArH)  7.71  (d,  J  =  3.2  Hz,  2H,  ArH),  4.0  (s,  3H,  CH3)。
【０９７１】
スキーム30の化合物3A(0.7g,2.66mmol)をTHF(80mL)に溶解させ、そして-78℃まで冷却し、この混合物に、THF(20mL)中のLAH(202.5mg,5.33mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。過剰なLAHを水でクエンチした。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートし、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1から10/1)により精製して、スキーム30の化合物4(770mg,収率:61.6%)を黄色固体として得た。
【０９７２】
スキーム30の化合物4(720mg,3.1mmol)のDCM(180mL)中の溶液に、MnO2(3.3g,37mmol)を添加し、この反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、これを濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮し;残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1から10/1)により精製して、化合物5(701.7mg,収率:98.3%)を黄色固体として得た。
【０９７３】
スキーム30の化合物5(725mg,3.11mmol)およびフェニル-酢酸エチルエステル(1.021g,6.22mmol)、K2CO3(1.3g,9.33mmol)をDMF(150mL)に溶解させ、この反応混合物を90℃まで加熱し、そして16時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を減圧中で濃縮し、残った残渣をEtOACに溶解させ、そしてブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から1/1)により精製して、スキーム30の化合物6(792mg,収率:76.5%)を黄色固体として得た。
【０９７４】
スキーム30の化合物6(300mg,0.9mmol)およびAmine  01(207mg,1mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。このジオキサン溶液に、NaOt-Bu(173mg,1.8mmol)、X-PHOS(86mg,0.18mmol)、Pd2(dba)3(83mg,0.09mmol)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1から3/1)により精製して、化合物82(233.8mg,収率:51.3%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.93-8.91  (m,  2H,  NH  and  ArH),  8.53  (s,  1H,  ArH),  7.88  (s,  1H,  ArH),  7.74-7.71  (m,  3H,  ArH),  7.45-7.41  (m,  2H,  ArH),  738-7.37  (m,  3H,  ArH),  7.26  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H,  ArH),  7.20-7.17  (m,  2H,  CH  and  ArH)  ,  7.04  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H,  ArH),  4.01  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H,  CH2),  2.85(t,  J  =  6  Hz,  2H,  CH2),  2.66-2.61  (m,  4H,  2CH2),  1.07  (  t,  J  =  7.2  Hz,  6H,  2CH3)。
【０９７５】
実施例42
化合物83の合成
【０９７６】
【化１２２】
2015532281.tif 000167
【０９７７】
化合物83:3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム31に示されるように合成した。アルデヒド1を、化合物75と類似の様式で調製した。
【０９７８】
【化１２３】
2015532281.tif 000168
【０９７９】
スキーム31の化合物1(800mg,3.54mmol)を無水DMFに溶解させた。このDMF溶液に、2-(2,6-ジフルオロフェニル)酢酸メチル(989mg,5.31mmol)およびCs2CO3(3.45g,10.62mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。次いで、この混合物をH2Oでクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)により精製して、スキーム31の化合物2(300mg,23.4%)を黄色固体として得た。
【０９８０】
スキーム31の化合物2(200mg,0.55mmol)および5-フッ素-2-アミノ-ピリジン(74.2mg,0.66mmol)を無水ジオキサン(5mL)に溶解させ、NaOt-Bu(104.5mg,1.10mmol)、X-PHOS(52.4mg,0.11mmol)、Pd2(dba)3(50mg,0.055mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)により精製して、化合物83(98.4mg,収率40.8%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.48  (s,  1H,  NH),  8.20  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H,  ArH),  8.03  (s,  1H,  ArH),  7.69-7.68  (m,  2H,  2ArH),  7.48-7.31  (m,  3H,  3ArH),  7.01-6.97  (m,  2H,  2ArH),  6.35-6.32  (m,  1H,  NCH),  4.51-4.46  (m,  1H,  CH),  4.25-4.21  (m,  1H,  CH),  4.06-4.01  (m,  1H,  CH),  3.89-3.83  (m,  1H,  CH),  2.53-2.48  (m,  1H,  CH),  2.37-2.33  (m,  1H,  CH)。MS[ESI,MH+]:=439.2。
【０９８１】
実施例43
化合物84の合成
【０９８２】
【化１２４】
2015532281.tif 000169
【０９８３】
化合物84:7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-フェニル-1-ピリジン-3-イル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、スキーム32に示されるように合成した。
【０９８４】
【化１２５】
2015532281.tif 000170
【０９８５】
スキーム32の化合物1(8g,36.34mmol)、LiOH・H2O(3.84g,90.85mmol)のTHF/H2O(160mL:80mL)中の溶液に添加し、そして25℃で1時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を1MのHClで酸性にし、そしてEAで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、スキーム32の化合物2(6.3g,90.2%)を白色固体として得た。
【０９８６】
LiHMDS(99mL,99mmol)のTHF中の溶液を、2-アミノピリジン(6.17g,65.62mmol)のTHF(99.32mL)中の撹拌溶液に-78℃で滴下により添加した。この混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで、スキーム32の化合物2(6g,31.25mmol)の溶液を、上記混合物に-78℃で滴下により添加した。添加後、得られた混合物を-78℃撹拌し、そして室温で一晩加熱し、次いで1MのHClでクエンチした。その溶媒をエバポレートし、そして残った残渣を水で希釈し、そしてこの溶液のpHを4〜5に調整した。形成した沈殿物を濾過し、そしてMeOHおよびTBMEで洗浄して、スキーム32の化合物3(7g,89.7%)を灰色固体として得た。
【０９８７】
化合物3(7g,28mmol)およびLAH(2.1g,56mmol)のTHF(100mL)中の懸濁物を添加し、そして-78℃で4時間撹拌した。次いで、これを室温まで温めた。この混合物を約-20℃で水でクエンチし、そして濾過した。そのフィルターケーキをTHFで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、スキーム32の化合物4(5.1g,77.2%)を黄色固体として得た。
【０９８８】
スキーム32の化合物4(5g,21.18mmol)およびMnO2(22.1g,254.2mmol)のDCM/MeOH(200mL:20mL)中の懸濁物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをDCMで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、粗製生成物を得、これをn-ペンタンで洗浄して、スキーム32の化合物5(3.8g,77.5%)を黄色固体として得た。
【０９８９】
スキーム32の化合物5(500mg,2.14mmol)、エステル(702mg,4.28mmol)およびK2CO3(886mg,6.42mmol)のDMF(10mL)中の溶液を100℃で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、スキーム32の化合物6(500mg,70.1%)を褐色固体として得た。
【０９９０】
スキーム32の化合物6(200mg,0.599mmol)、amine  01(137.9mg,0.659mmol)、Pd2(dba)3(54.8mg,0.0599mmol)、X-PHOS(57.14mg,0.1198mmol)およびNaOt-Bu(115mg,1.198mmol)のジオキサン(8mL)中の溶液を脱気し、次いで100℃で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、化合物84(50mg,16.5%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.82  (d,  J  =  2  Hz,  1H,  ArH);  8.66  (d,  J  =  2  Hz,  1H,  ArH);  8.53  (s,  1H,  ArH);  7.89  (s,  1H,  ArH);  7.72-7.75  (m,  4H,  ArH);  7.57-7.60  (m,  1H,  ArH);  7.35-7.45  (m,  3H,  ArH);  7.29  (s,  1H,  ArH);  7.18-7.21  (m,  1H,  ArH);  7.11  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H,  ArH);  7.06  (s,  1H,  NH);  4.05  (s,  2H,  CH2);  2.89  (s,  2H,  CH2);  2.68  (s,  4H,  CH2);  1.10  (t,  6H,  CH3)。
【０９９１】
実施例44
化合物85の合成
【０９９２】
【化１２６】
2015532281.tif 000171
【０９９３】
化合物85:3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム33に示されるように合成した。
【０９９４】
【化１２７】
2015532281.tif 000172
【０９９５】
このスキーム中に示されるように、スキーム33の化合物1(5.0g,22.7mmol)およびDIPEA(11.7g,90.8mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、スキーム33の化合物1A(5.1g,27.3mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で72時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、EAで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製して、スキーム33の化合物2(4.0g,47.8%)を白色固体として得た。
【０９９６】
LAH(1.06g,28.0mmol)のTHF(50mL)中の懸濁物に、THF(50mL)中のスキーム33の化合物2(5.2g,14.0mmol)を-78℃で滴下により添加した。この混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして室温で1時間撹拌した。この反応混合物をMeOH/EA(1/1)混合物で0℃でクエンチした。その固体を濾過し、そしてEAで洗浄した。その濾液を濃縮して、粗製残渣を黄色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
【０９９７】
スキーム33の化合物3(4.0g,16.6mmol)を、DCM(150mL)中のMnO2(14.6g,166mmol)と混合した。この混合物を室温で16時間撹拌した。MnO2を濾別し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=15:1)およびprep-HPLCにより精製して、スキーム33の化合物4(400mg,収率:10.1%)を褐色固体として得た。
【０９９８】
スキーム33の化合物4(400mg,1.67mmol)を無水DMF(20mL)に溶解させた。このDMF溶液に、2-(2,6-ジフルオロフェニル)酢酸メチル(623mg,3.34mmol)およびCs2CO3(1.63g,5.02mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。この混合物をH2Oでクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびprep-HPLCにより精製して、スキーム33の化合物5(150mg,24.0%)を褐色固体として得た。
【０９９９】
スキーム33の化合物5(150mg,0.40mmol)および5-フッ素-2-アミノ-ピリジン(53.8mg,0.48mmol)を無水ジオキサン(5mL)に溶解させた。この溶液に、NaOt-Bu(76mg,0.80mmol)、X-PHOS(38.1mg,0.08mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg,0.04mmol)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)により精製して、化合物85(30mg,収率:16.7%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.39  (s,  1H,  NH),  8.28  (s,  2H,  2ArH),  7.69  (s,  1H,  ArH),  7.54  (s  1H,  ArH),  7.36-7.25  (m,  2H,  2ArH),  7.01-6.97  (m,  2H,  2ArH),  5.92  (br,  1H,  NCH),  3.87  (br,  1H,  CH),  3.67  (br,  1H,  CH2),  3.54  (br,  1H,  CH),  2.89  (s,  3H,  NCH3),  2.73  (s,  1H,  CH),  2.59-2.58  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H,  CH)。MS[ESI,MH+]:=452.2。
【１０００】
実施例45
化合物65の合成
【１００１】
【化１２８】
2015532281.tif 000173
【１００２】
化合物65:7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム34に示されるように合成した。
【１００３】
【化１２９】
2015532281.tif 000174
【１００４】
この合成は、amine  2-5を調製することにより出発した。スキーム34の化合物2-1(4g,0.02mol)のTHF/MeOH(16mL/16mL)中の溶液に、0℃でNaBH4(2.56g,0.08mol)を数回に分けて添加した。この添加後、この反応混合物をEAで希釈し、sat  Na2CO3でクエンチし、そして15分間撹拌した。その水層をEA(30mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製残渣(3.9g,97.7%)を得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１００５】
スキーム34の化合物2-2(6.14g,0.031mol)およびEt3N(10.4g,0.102mol)のDCM(20mL)中の溶液に、MsCl(11.8g,0.102mol)を0℃で添加した。30分間撹拌した後に、H2Oを添加した。その水層をEA(30mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5/1)により精製して、スキーム34の化合物2-3(5.5g,収率:64.7%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  4.20-4.10  (m,  2H,  CH2),  3.54-3.12  (m,  4H,  2CH2),  3.00  (s,  3H,  CH3),  2.60  (br,  1H,  CH),  2.59-1.44  (m,  1H,  CH),  1.43  (s,  9H,  3CH3)。
【１００６】
スキーム34の化合物2-3(6.1g,21.9mmol)およびアジ化ナトリウム(5.7g,87.7mmol)のDMSO(200mL)中の撹拌溶液を60℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、そしてEAで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10/1)により精製して、スキーム34の化合物2-4(5g,収率:96%)を淡黄色固体として得た。
【１００７】
スキーム34の化合物2-4および10%のPd/C(5g,21mmol)のMeOH(80mL)中の撹拌溶液をH2(2atm)下室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物をEAで希釈し、そしてセライトのショートカラムで濾過した。このセライトカラムをさらなるEAですすぎ、そして合わせた有機画分をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、スキーム34の2-5(3.4g,収率:80.2%)を得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１００８】
スキーム34の1(3.74g,17mmol)のTHF(80mL)中の溶液に、amine  2-5(3.4g,17mmol)およびDIPEA(4.4g,34mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去した後に、この混合物をEA(100mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から5/1)により精製して、スキーム34の2(1g,収率:15.4%)を淡黄色固体として得た。
【１００９】
スキーム34の化合物2(1g,2.61mmol))のTHF(20mL)中の溶液に、LAH(0.12g,3.39mmol)のTHF(20mL)中の懸濁物を、-78℃で30分間の間に滴下により添加した。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温で2時間温めた。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。少量のMeOH/EA(1/1)混合物をこの反応混合物にゆっくりと添加して、過剰なLAHをクエンチした。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をEAで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製生成物(1g)を得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１０１０】
MnO2(2.6g,29.7mmol)およびスキーム34の化合物3(1g,2.97mmol)をDCM(25mL)中で混合した。この混合物を室温で5時間撹拌した。TLCは、この反応が完全であったことを示した。そのMnO2を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、スキーム34の4(500mg,収率:50.5%)を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１０１１】
スキーム34の化合物4(0.45g,1.33mmol)を、スキーム34の化合物6(0.40g,2.66mmol)およびCs2CO3(0.86g,2.66mmol)と一緒に無水DMFに溶解させた。この混合物を100℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物をH2Oでクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、化合物5(0.32g,55.2%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (MeOD,  400  MHz):  δ  8.55  (s,  1H,  ArH),  7.75  (s,  1H,  ArH),  7.59  (d,  J  =  7.2Hz  1H,  ArH),  7.38-7.36  (m,  3H,  ArH),  7.13  (s,  1H,  ArH),  4.51-4.17  (m,  2H,  CH2),  4.16-4.08  (m,  2H,  CH2),  4.07-4.02  (m,  ,2H,  CH2),  3.55-3.46  (m,  1H,  CH),  3.32-3.22  (m,  1H,  CH),  3.20-3.16  (m,  1H,  CH),  3.05  (s,  9H,  3CH3)。MS[ESI,MH+]:=440.2。
【１０１２】
スキーム34の化合物5(0.32g,0.73mmol)の、MeOH中の飽和HCl(30mL)中の溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液のpHを、飽和水性NaHCO3を添加することによりおよそ9に調整した。その水層をDCMで徹底的に抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物(0.2g,80%)を得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１０１３】
粗製生成物(0.2g,0.59mmol)および37%のHCHO(6mL)を含むCH3CN(15mL)の撹拌冷(0℃)溶液をNaBH3CN(64mg,1.12mmol)で一度に処理した。0℃で1時間撹拌した後に、この反応混合物を室温まで温め、そしてさらに2時間撹拌した。この混合物をH2Oと混合し、そしてDCMで抽出した。その有機層を半飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製残渣(0.12g,48%)を得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１０１４】
スキーム34の化合物7(100mg,0.283mmol)およびAmine  01(77mg,0.368mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、NaOt-Bu(54mg,0.566mmol)、X-PHOS(27mg,0.0566mmol)、Pd2(dba)3(26mg,0.028mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下80℃で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1から1/1)により精製して、化合物65(35.3mg,収率:11.0%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz):  δ  8.37  (s,  1H,  ArH),  7.98  (s,  1H,  ArH),  7.91  (s,  1H,  ArH),  7.72  (s,  1H,  ArH),  7.72  (s,  1H,  ArH),  7.58  (dd,  J1  =  8.0  Hz,  J2  =  7.2  Hz,  2H,  2ArH),  7.36-7.24  (m,  5H,  5ArH),  4.29-4.26(m,  1H,  CH),  4.24-4.17  (m,  1H,  CH),  4.05  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  2.87-2.71(m,  11H,  11CH),  2.69  (s,  3H,  CH3),  2.68  (s,  1H,  CH),  2.32  (s,  1H,  CH),1.08  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=527.3。
【１０１５】
実施例46
化合物76の合成
【１０１６】
【化１３０】
2015532281.tif 000175
【１０１７】
化合物76:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム35に示されるように合成した。
【１０１８】
【化１３１】
2015532281.tif 000176
【１０１９】
スキーム35に示されるように、スキーム35の化合物4を、先に示されたものと同じ方法で調製した。4,6-ジクロロ-ニコチン酸エチルエステル(2.86g,13.04mmol)のTHF(25mL)中の溶液をフラスコ内で-78℃まで冷却した。LDA(2M,7mL,13.92mmol)を滴下によりこのフラスコに添加した。この添加後、この反応混合物をさらに-78℃で30分間撹拌した。スキーム35の化合物4(800mg,4.35mmol)のTHF(8mL)中の溶液を、このフラスコに、その反応温度を-60℃未満に維持するようにゆっくりと滴下により添加した。この添加後、この反応混合物を周囲温度まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、そしてDCMで抽出した。合わせたDCMを無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、スキーム35の化合物5(160mg,収率:10.4%)を白色固体として得た。
【１０２０】
スキーム35の化合物5(160.0mg,0.455mmol)、アミン(61.1mg,0.545mmol)、Pd2(dba)3(41.6mg,0.0455mmol)、X-PHOS(43.4mg,0.091mmol)およびNaOt-Bu(87.4mg,0.91mmol)を乾燥ジオキサン(5mL)に添加した。次いでこの反応混合物をN2で3回脱気し、そして100℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせたDCMをブラインで洗浄し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1)により精製して、化合物76(100mg,収率:48.5%)を白色固体として得た。1H  NMR  (d6-DMSO,  400  MHz):  δ  10.17  (s,  1H,  NH),  8.65  (s,  1H,  ArH),  8.30-8.29  (m,1H,  ArH),  7.98  (s,  1H,  ArH),  7.94  (s,  1H,  ArH),  7.72-7.70  (m,  2H,  2ArH),  7.59  (s,  1H,  ArH  ),  7.57  (s,  1H,  ArH  ),  7.46-7.44  (m,  1H,  ArH),  4.22  (q  ,  J  =  7.2  Hz,  2H,  CH2),  1.29  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3)。MS[ESI,MH+]:=429.1。
【１０２１】
実施例47
化合物16の合成
【１０２２】
【化１３２】
2015532281.tif 000177
【１０２３】
化合物16:7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム92に示されるように合成した。
【１０２４】
【化１３３】
2015532281.tif 000178
【１０２５】
スキーム36の化合物1(3.3g,15mmol)のTHF(80mL)中の溶液に、1-メチル-ピペリジン-4-イルアミン(2.9g,25mmol)およびEt3N(4.0g,39.6mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去した後に、残った残渣をEA(120mL)で抽出した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から5/1)により精製して、スキーム36の化合物2(2g,収率:44.9%)を淡黄色固体として得た。
【１０２６】
スキーム36の化合物2(2g,6.73mmol)のTHF(10mL)中の溶液を、LAH(0.38g,10mmol)のTHF(10mL)中の懸濁物に、-78℃で30分間にわたり滴下により添加した。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温で3時間温めた。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。少量のMeOH/EA(1/1)混合物をこの反応混合物にゆっくりと添加して、過剰なLAHをクエンチした。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をEAで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製生成物のスキーム36の化合物3(1g，58.8%)を得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１０２７】
スキーム36の化合物3(1g,3.92mmol)およびMnO2(4g,46.0mmol)をフラスコ内でDCM(100mL)中で混合した。この混合物を室温で16時間撹拌した。TLCは、この反応が完全であったことを示した。そのMnO2を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、スキーム36の化合物4(0.6g,収率:60.6%)を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１０２８】
スキーム36の化合物4(0.40g,1.58mmol)を、スキーム36の化合物6(0.47g,3.16mmol)およびCs2CO3(1.02g,3.14mmol)と一緒に無水DMF(10mL)に溶解させた。この混合物を100℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物をH2Oでクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製して、スキーム36の化合物5(100mg,17.9%)を黄色固体として得た。
【１０２９】
スキーム36の化合物5(100mg,0.283mmol)およびAmine  01(88mg,0.425mmol)を無水ジオキサン(6mL)に溶解させた。この混合物に、NaOt-Bu(54mg,0.566mmol)、X-PHOS(27mg,0.0566mmol)、Pd2(dba)3(26mg,0.028mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下80℃で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをprep-HPLCにより精製して、化合物16(70mg,収率:46.9%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.35  (s,  1H,  ArH),8.06  (br,  1H,  NH),7.86  (s,1H,  ArH),  7.67-7.65  (dd,  J1  =  2.8  Hz,  J2  =  0.8  Hz,  3H,  ArH),  7.64-7.39  (m,  3H,  ArH),  7.36-7.34  (m,  1H,  ArH),  7.33-7.21  (m,  2H,  ArH  ),  4.09  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H,  2CH2),  3.06-3.00  (m,  4H,  2CH2),  2.89  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  3.41  (q,  J  =  7.2  Hz,  4H,  2CH2),  2.37  (s,  3H,  CH3),  2.20  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H,  CH2),  1.14  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H,  CH2),  1.08  (t,  J  =  7.0  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=527。
【１０３０】
実施例48
化合物17の合成
【１０３１】
【化１３４】
2015532281.tif 000179
【１０３２】
化合物17:7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-フェニル-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物16と類似の様式で、テトラヒドロ-フラン-3-イルアミンを1-メチル-ピペリジン-4-イルアミンの代わりに使用して合成した。1HNMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.49  (s,  1H,  ArH),  8.03  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H,  ArH),  7.83  (br,  1H,  NH),  7.70-7.65  (m,  2H,  2ArH),  7.46-7.7.28  (m,  7H,  ArH),  6.34  (br,  1H,  CH),  4.52-4.49  (m,  1H,  CH),  4.24  (t,  J  =  7.0  Hz  ,3H,  CH3),  4.06  (t,  J  =  9.6  Hz  ,1H,  CH),  3.93-3.66  (m,  1H,  CH),  3.04  (s,  2H,  CH2),  2.82  (d,  J  =  7.2  Hz,  4H,  2CH2),  2.57-2.37  (m,  1H,  CH),  2.57-2.37  (m,  1H,  CH),  1.19  (t,  J  =  6.8  Hz  ,6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=500.2。
【１０３３】
実施例49
化合物58の合成
【１０３４】
【化１３５】
2015532281.tif 000180
【１０３５】
化合物58:7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物16と類似の様式で、1-メチル-ピロリジン-3-イルアミンを1-メチル-ピペリジン-4-イルアミンの代わりに使用して合成した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.47  (s,  1H,  ArH);  8.24  (  s,  1H,  ArH);  8.03  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H,  ArH);  7.73  (  d,  J  =  4.6  Hz,  1H,  ArH);  7.64-7.67  (m,  3H,  ArH);  7.35-7.44  (m,  4H,  ArH);  7.29  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H,  ArH);  6.25  (br,  1H,  CH);  4.09  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H,  CH2);  3.18-3.26  (m,  2H,  CH2);  2.89  (t,  J  =  6.2  Hz,  CH2);  2.63-2.69  (q,  J  =  10.6  Hz,  5H,  CH2);  2.53(br,  1H,  CH2);  2.43  (s,  4H,  CH3,CH2);  2.28  (br  1H,  CH2);  1.09  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H,  CH3)。
【１０３６】
実施例50
化合物55の合成
【１０３７】
【化１３６】
2015532281.tif 000181
【１０３８】
化合物55:7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム37に示されるように合成した。
【１０３９】
【化１３７】
2015532281.tif 000182
【１０４０】
スキーム37の化合物1(2g,9.09mmol)のTHF(60mL)中の溶液に、アミン(3.3g,45.2mmol)およびEt3N(4.5g,44.5mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去した後に、この混合物をEA(100mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から5/1)により精製して、スキーム37の化合物2(2g,収率:86.2%)を淡黄色固体として得た。
【１０４１】
スキーム37の化合物2(2g,7.01mmol)のTHF(10mL)中の溶液を、LAH(0.42g,11mol)のTHF(10mL)中の懸濁物に、-78℃で30分間にわたり滴下により添加した。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温で1時間温めた。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。少量のMeOH/EA(1/1)混合物をこの反応混合物にゆっくりと添加して、過剰なLAHをクエンチした。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をEAで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製生成物のスキーム37の化合物3(3g)を得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１０４２】
スキーム37の化合物3(3g,13.9mmol)を、MnO2(12.2g,140mmol)と一緒にDCM(100mL)に溶解させた。この混合物を室温で16時間撹拌した。TLCは、この反応が完了したことを示した。そのMnO2副生成物を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、スキーム37の化合物4(2g,収率:67.8%)を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１０４３】
スキーム37の化合物4(2g,9.30mmol)を、スキーム37の化合物6(3.1g,20.6mmol)およびCs2CO3(6.04g,18.5mmol)と一緒に、無水DMF(50mL)に溶解させた。この混合物を100℃で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物をH2Oでクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、スキーム37の化合物5(0.35g,収率:12%)を黄色固体として得た。
【１０４４】
スキーム37の化合物5(330mg,1.05mmol)およびAmine  01(280mg,134mmol)を無水ジオキサン(20mL)に溶解させた。この混合物に、NaOt-Bu(200mg,0.566mmol)、X-PHOS(100mg,0.2mmol)、Pd2(dba)3(96mg,0.11mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下80℃で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200/1から80/1)により精製して、化合物2(50mg,収率:9.8%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ  8.45  (s,  1H,  ArH),  8.13  (br,  1H,  NH),  8.12  (d,  J  =  2.4  Hz  ,1H,ArH),  8.04  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H,  ArH),  7.75  (s,  1H,  ArH),  7.69-7.64  (m,  3H,  ArH),  7.46-7.42  (m,  2H,  ArH),  7.69-7.36  (m,  1H,  ArH),  7.28-7.27  (m,  1H,  ArH),  7.14  (br,  1H,  ArH)  ,4.33  (s,  1H,  CH),  4.30-4.28  (br,  1H,  OH),  4.13-4.07  (m,  3H,  3CH),  2.94  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  2.54  (q,  J  =  6.8  Hz  ,4H,  2CH2),  1.65  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H,  CH3),  1.12  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:=488。
【１０４５】
実施例51
化合物56の合成
【１０４６】
【化１３８】
2015532281.tif 000183
【１０４７】
化合物56:7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム38に示されるように合成した。
【１０４８】
【化１３９】
2015532281.tif 000184
【１０４９】
スキーム94におけるスキーム38の化合物1を、化合物18についての手順に従って合成した。
【１０５０】
スキーム38の化合物1(100mg,0.64mmol)を、フェニル-酢酸メチルエステル(157mg,0.96mmol)およびK2CO3(265mg,1.92mmol)と一緒に無水DMF(100mL)に溶解させた。この混合物を100℃で16時間撹拌した。次いで、これをH2Oでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)により精製して、スキーム38の化合物2(90mg,収率:54.7%)を黄色固体として得た。
【１０５１】
スキーム38の化合物2(1g,3.9mmol)およびボロン酸(1.43g,11.69mmol)の溶液に、Cu(OAC)2(1.8g,9.7mmol)、Et3N(2.4mL)、ピリジン(1.6mL)、および4Aのモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を25℃〜30℃に加熱し、そして24時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中でエバポレートし、そして残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から1/1)により精製して、スキーム38の化合物7(1g,77.2%)を黄色固体として得た。
【１０５２】
スキーム38の化合物3(300mg,0.90mmol)およびAmine  01(208mg,0.99mmol)を無水ジオキサン(5mL)に溶解させた。このジオキサン溶液に、NaOt-Bu(173mg,1.80mmol)、X-PHOS(86mg,0.18mmol)、Pd2(dba)3(82.4mg,0.09mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を密封し、そしてマイクロ波下100℃で2時間加熱した。次いで、この反応混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをprep-HPLCにより精製して、化合物56(203mg,収率:52%)を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.54  (s,  1H,  NH),  7.90  (s,  1H,  ArH),  7.79-7.75  (m,  3H,  ArH),  7.65  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H,  ArH),  7.57  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H,  ArH),  7.44  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H,  ArH),  7.39-7.36  (m,  3H,  NH  and  ArH),  7.32  (s,  1H,  ArH)  ,  7.24  (d,  J  =  8  Hz,  1H  ArH),  7.20  (t,  J  =  4.6  Hz,  1H,  ArH),  6.89  (s,  1H,  CH),  4.07  (  s,  1H,  CH2),  2.9  (  s,  2H,  CH2),  2.7  (  s,  4H,  2CH2),  1.12  (t,  J  =  7  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:  505.2。
【１０５３】
実施例52
化合物18の合成
【１０５４】
【化１４０】
2015532281.tif 000185
【１０５５】
化合物18:7-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-イソプロピル-1-フェニル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オンを、スキーム39に示されるように合成した。
【１０５６】
【化１４１】
2015532281.tif 000186
【１０５７】
スキーム39においてのように、スキーム39の化合物1(10g,45.7mmol)およびEt3N(5.5g,54.8mmol)のMeCN(150mL)中の溶液に、2,4-ジメトキシ-ベンジルアミン(8g,47.9mmol)を0℃で0.5時間かけて添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(300mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、スキーム39の化合物2(15g,93.2%)を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１０５８】
スキーム39の化合物2とTFAとの混合物を16時間加熱還流した。その溶媒を除去した後に残渣を得、これを飽和NaHCO3でPH=7〜8まで中和し、EtOAc(300mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)により精製して、スキーム39の化合物3(1.2g,69.8%)を白色固体として得た。
【１０５９】
LAH(456mg,12.0mmol)をTHF(20mL)に懸濁させ、フラスコ内で-78℃まで冷却した。スキーム39の化合物3(1.2g  6.0mmol)のTHF(30mL)中の溶液をこのフラスコに滴下により添加した。得られた混合物を-78℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温めた後に、TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。少量のMeOH/酢酸エチル(1/1)混合物をゆっくりと添加して、過剰なLAHをつぶした。形成した固体を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄し、その濾液を濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から5/1)により精製して、スキーム39の化合物4(600mg,収率:62.9%)を淡黄色固体として得た。
【１０６０】
スキーム38の化合物4(600mg,3.77mmol)を、MnO2(3.32g,37.7mmol)と一緒にDCM(50mL)に溶解させた。この混合物を室温で5時間撹拌した。TLCは、この反応が完全であったことを示した。そのMnO2副生成物を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、スキーム39の化合物5(3.7g,収率:86.5%)を白色固体として得た。
【１０６１】
スキーム化合物5(100mg,0.64mmol)を、スキーム39の化合物5A(157mg,0.96mmol)およびK2CO3(265mg,1.92mmol)と一緒に、無水DMF(100mL)に溶解させた。この混合物を100℃で16時間撹拌した。次いで、この混合物をH2Oでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)により精製して、スキーム39の化合物6(90mg,収率:54.7%)を黄色固体として得た。
【１０６２】
スキーム39の化合物6(370mg,1.66mmol)およびベンゼン安息香酸(305mg,2.5mmol)のTHF溶液に、Cu(OAC)2(604mg,3.32mmol)、Et3N(0.46mL)、ピリジン(0.27mL)、および4Aのモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を25℃〜30℃に加熱し、そして24時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中でエバポレートし、そして残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から1/1)により精製して、スキーム39の化合物7(348mg,収率:70.2%)を黄色固体として得た。
【１０６３】
スキーム38の化合物7(248mg,0.83mmol)およびAmine  01(192mg,0.913mmol)をマイクロ波加熱チューブ内で無水ジオキサン(5mL)に溶解させた。このチューブに、NaOt-Bu(160mg,1.66mmol)、X-PHOS(80mg,0.166mmol)、Pd2(dba)3(76mg,0.083mmol)を窒素雰囲気下で添加した。このチューブを密封し、そしてマイクロ波下100℃で2時間加熱した。次いで、この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをprep-HPLCにより精製して、化合物18(203mg,収率:52%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.42  (s,  1H,  ArH),  7.72  (s,  1H,  ArH),  7.71-7.58  (m,  2H,  ArH),  7.53  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H,  ArH),  7.29  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H,  ArH),  7.25  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H,  ArH),  7.18-7.13  (m,  2H,  CH  and  ArH),  6.77  (s,  1H,  ArH),  4.05  (s,  2H,  CH2),  3.27-3.20  (m,  1H,  CH),  2.88  (s,  2H,  CH2),  2.68(s,  4H,  2CH2),  1.28  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H,  2CH3),  1.10  (t,  J  =  6.2  Hz,  6H,  2CH3)。MS[ESI,MH+]:  471.3。
【１０６４】
実施例53
化合物92の合成
【１０６５】
【化１４２】
2015532281.tif 000187
【１０６６】
化合物92、7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム40に記載される一般手順に従って、5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミンを最後のクロスカップリング反応において使用して合成した。スキーム40のアルデヒド1の調製は、スキーム1(化合物6)に記載され、そして5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミンの調製は、スキーム2に記載された。
【１０６７】
【化１４３】
2015532281.tif 000188
【１０６８】
スキーム40の化合物1(4.5g,24.45mmol)、スキーム40の化合物2(7.3g,36.70mmol)およびK2CO3(10.2g,73.35mmol)の乾燥DMF(100mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム40の化合物3(3.0g,38%)を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.81  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.61-7.46  (m,  1H),  7.24  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.29  (m,  2H),  1.22  (t,  J  =  7.0  Hz,  5H)。MS[ESI,MH+]=321.02。
【１０６９】
スキーム40の化合物3(200mg,0.625mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(156mg,0.748mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(180mg,1.870mmol)、X-PHOS(72mg,0.124mmol)およびPd2(dba)3(57mg,0.062mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物92(75mg,収率:24%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.56  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.04  (t,  J  =  2.3  Hz,  2H),  7.93  (s,  1H),  7.49-7.36  (m,  3H),  7.06  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.17  (td,  J  =  5.6,  1.8  Hz,  2H),  2.98  (d,  J  =  5.5  Hz,  2H),  2.73  (m,  4H),  1.40  (q,  J  =  6.6,  6.0  Hz,  3H),  1.13  (td,  J  =  7.2,  1.5  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=494.24。
【１０７０】
化合物96の合成
【１０７１】
【化１４４】
2015532281.tif 000189
【１０７２】
化合物96、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-7-((5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物92と類似の様式で、N5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン（これを、スキーム44に示されるように合成した）をクロスカップリング工程において使用して合成した。
【１０７３】
【化１４５】
2015532281.tif 000190
【１０７４】
スキーム44の化合物1(2.0g,12.00mmol)の乾燥tBuOH(20mL)およびアセトン(10mL)中の冷(0℃)溶液に、DMAP(19mg,0.15mmol)および(Boc)2O(5.2mL,24.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で12時間撹拌し、この時間の後に、溶媒をエバポレートした。その残渣をEtOAc(20mL)で希釈し、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム44の化合物2(1.7g,45%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=267.2。
【１０７５】
スキーム44の化合物2(1.7g,6.4mmol)の乾燥THF(200mL)中の冷(-10℃)溶液に、LiAlH4(305mg,8.5mmol)を30分間かけて少しずつ添加し、そしてこの反応混合物を、3時間かけてゆっくりと室温まで温めた。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム(10mL)でクエンチし、セライトのパッドに通し、そしてEtOAc(30mL)で洗浄した。その濾液を水(2×5mL)およびブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に60/40まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム44の化合物3(900mg,64%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=225.2。
【１０７６】
スキーム44の化合物3(900mg,4.0mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中の冷(0℃)溶液に、TPP(1.1g,4.2mmol)およびCBr4(2.2g,6.5mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム44の化合物4(800mg,72%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=287.0。
【１０７７】
スキーム44の化合物4(800mg,2.8mmol)および1-メチルピペラジン(307mg,3.0mmol)の乾燥DMF(8mL)中の冷(0℃)溶液に、Cs2CO3(1.8g,5.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(30mL)で抽出した。その有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に95/5まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム44の化合物5(600mg,70%)を褐色固体として得た。MS[ESI,MH+]=307.2。
【１０７８】
スキーム44の化合物5(600mg,1.9mmol)の乾燥CH2Cl2(8mL)中の冷(0℃)溶液に、TFA（4mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、スキーム44の化合物6(200mg,49%)を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.09  (s,  2H),  7.85  (dd,  J  =  6.9,  2.6  Hz,  2H),  6.98  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.50  (s,  2H),  2.97  (s,  4H),  2.79  (s,  3H),  2.35  (d,  J  =  13.4  Hz,  4H)。MS[ESI,MH+]=207.1。
【１０７９】
スキーム40の化合物3(200mg,0.625mmol)およびスキーム44の化合物6(154mg,0.750mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(180mg,1.870mmol)、X-PHOS(72mg,0.124mmol)およびPd2(dba)3(57mg,0.062mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物96(35mg,収率:11%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.48  (s,  1H),  8.29-8.23  (m,  2H),  7.74  (s,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.37-7.30  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.99  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.39  (m,  2H),  3.49  (s,  2H),  2.53  (s,  8H),  2.34  (s,  3H),  1.45  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=491.16。
【１０８０】
実施例54
化合物93の合成
【１０８１】
【化１４６】
2015532281.tif 000191
【１０８２】
化合物93、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-7-((5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物92と類似の様式で、5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミン（これを、スキーム41に示されるように合成した）をクロスカップリング工程において使用して合成した。
【１０８３】
【化１４７】
2015532281.tif 000192
【１０８４】
スキーム41の化合物1(2.00g,9.80mmol)、スキーム41の化合物2(1.41g,9.85mmol)、Cs2CO3(9.60g,29.55mmol)およびXantphos(569mg,0.98mmol)の乾燥トルエン(20mL)中の混合物に、Pd(OAc)2(221mg,0.98mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を90℃で12時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通し、そしてEtOAcで洗浄した。その濾液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に95/5まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム41の化合物3(1.10g,33%)を淡黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=267.13。
【１０８５】
MeOH(10mL)中のスキーム41の化合物3(1.0g,3.75mmol)を10%のPd/C(100mg)で処理し、そしてH2雰囲気下(バルーン圧)に室温で16時間維持した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物をセライトのパッドに通した。その濾液をエバポレートして残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム41の化合物4(800mg,90%)を暗色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.63  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.11  (dd,  J  =  9.0,  3.1  Hz,  1H),  6.40  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.47  (s,  2H),  3.96  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.62  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.51-2.28  (m,  8H),  2.20  (s,  3H)。MS[ESI,MH+]=237.3。
【１０８６】
スキーム40の化合物3(200mg,0.625mmol)およびスキーム41の化合物4(177mg,0.748mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(180mg,1.870mmol)、X-PHOS(72mg,0.124mmol)およびPd2(dba)3(57mg,0.062mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物93(80mg,収率:25%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.56  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  3.7  Hz,  2H),  7.93  (s,  1H),  7.48-7.37  (m,  2H),  7.06  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.35  (m,  2H),  4.20  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  2.85  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  2.62  (s,  8H),  2.32  (s,  3H),  1.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=521.32。
【１０８７】
実施例55
化合物94の合成
【１０８８】
【化１４８】
2015532281.tif 000193
【１０８９】
化合物94、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-7-((5-(2-モルホリノエトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物92と類似の様式で、5-(2-モルホリノエトキシ)ピリジン-2-アミン（これを、スキーム42に示されるように合成した）をクロスカップリング工程において使用して合成した。
【１０９０】
【化１４９】
2015532281.tif 000194
【１０９１】
スキーム42の化合物1(3.0g,14.77mmol)、スキーム42の化合物2(1.9g,14.77mmol)、Cs2CO3(14.4g,44.30mmol)およびXantphos(853mg,1.47mmol)の乾燥トルエン(30mL)中の混合物に、Pd(OAc)2(332mg,1.47mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を90℃で12時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物をセライトのパッドに通し、そしてEtOAcで洗浄した。その濾液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム42の化合物3(2.0g,55%)を淡黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=254.10。
【１０９２】
スキーム42の化合物3(2.00g,7.0mmol)、鉄(1.76g,31.6mmol)およびNH4Cl(4.25g,79.0mmol)のEtOAc/H2O(40mL;1:1)中の混合物を80℃で3時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物をセライトのパッドに通し、そしてEtOAcで洗浄した。その濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム42の化合物4(1.47g,83%)を暗色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.64  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.11  (dd,  J  =  8.9,  3.1  Hz,  1H),  6.40  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  5.47  (s,  2H),  3.98  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.57  (t,  J  =  4.5  Hz,  4H),  2.62  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.44  (t,  J  =  4.5  Hz,  4H)。MS[ESI,MH+]=224.13。
【１０９３】
スキーム40の化合物3(100mg,0.312mmol)およびスキーム42の化合物4(83mg,0.375mmol)を無水ジオキサン(5mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(90mg,0.937mmol)、X-PHOS(36mg,0.062mmol)およびPd2(dba)3(28mg,0.031mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物94(40mg,収率:25%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.56  (s,  1H),  8.07-8.00  (m,  2H),  7.93  (s,  1H),  7.49-7.37  (m,  3H),  7.06  (dd,  J  =  9.0,  6.7  Hz,  2H),  4.35  (m,  2H),  4.20  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.73  (t,  J  =  4.7  Hz,  4H),  2.83  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  2.62  (t,  J  =  4.6  Hz,  4H),  1.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=508.23。
【１０９４】
実施例56
化合物95の合成
【１０９５】
【化１５０】
2015532281.tif 000195
【１０９６】
化合物95、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物92と類似の様式で、N5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン（これを、スキーム43に示されるように合成した）をクロスカップリング工程において使用して合成した。
【１０９７】
【化１５１】
2015532281.tif 000196
【１０９８】
スキーム43の化合物1(1.0g,4.90mmol)、スキーム43の化合物2(630mg,4.90mmol)、Cs2CO3(4.8g,14.80mmol)およびXantphos(286mg,0.49mmol)の乾燥トルエン(10mL)中の混合物に、Pd(OAc)2(111mg,0.49mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃で4時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通し、そしてEtOAcで洗浄した。その濾液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に95/5まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム43の化合物3(1.0g,83%)を黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=251.15。
【１０９９】
MeOH(20mL)中のスキーム43の化合物3(1.0g,4.0mmol)を10%のPd/C(100mg)で処理し、そしてH2雰囲気下(バルーン圧)に室温で16時間維持した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物をセライトのパッドに通した。その濾液をエバポレートして残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム43の化合物4(700mg,62%)を暗褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.56  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.12  (dd,  J  =  8.8,  2.9  Hz,  1H),  6.38  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.34  (s,  2H),  3.04  (tt,  J  =  10.4,  5.9  Hz,  1H),  2.78  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  2.56  (s,  3H),  2.14  (s,  3H),  1.89  (m,  2H),  1.53  (td,  J  =  10.5,  9.9,  3.7  Hz,  4H)。MS[ESI,MH+]=221.16。
【１１００】
スキーム40の化合物3(200mg,0.625mmol)およびスキーム43の化合物4(131mg,0.748mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(180mg,1.870mmol)、X-PHOS(72mg,0.124mmol)およびPd2(dba)3(57mg,0.062mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物95(55mg,収率:17%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.80  (s,  1H),  8.59  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  8.00  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  7.90  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.55-7.42  (m,  2H),  7.35  (dd,  J  =  9.2,  3.1  Hz,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.20  (m,  2H),  3.53-3.43  (m,  1H),  2.83  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  2.71  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  2.01  (t,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.71  (m,  2H),  1.57  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  1.30  (t,  J  =  7.0  Hz,  4H)。MS[ESI,MH+]=505.26。
【１１０１】
化合物115の合成
【１１０２】
【化１５２】
2015532281.tif 000197
【１１０３】
化合物115、3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-エチル-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物95と類似の様式で、2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１０４】
2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)酢酸(5.0g,26.60mmol)の乾燥EtOH(50mL)中の冷(0℃)溶液に、H2SO4(5mL)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を90℃で16時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を濃縮し、水性NaHCO3で中和し、次いでEtOAc(100mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に85/15まで上昇させて溶出)により精製して、2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)酢酸エチル(5.5g,95%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=217.9。
【１１０５】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(400mg,2.17mmol)、2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)酢酸エチル(652mg,3.26mmol)およびK2CO3(900mg,6.50mmol)の乾燥DMF(5mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(140mg,19%)を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.61  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.38-7.26  (m,  3H),  7.11  (m,  1H),  4.32  (m,  2H),  1.40  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=337.6。
【１１０６】
7-クロロ-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(200mg,0.59mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(196mg,0.89mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(171mg,1.78mmol)、X-PHOS(69mg,0.12mmol)およびPd2(dba)3(54mg,0.06mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物115(40mg,収率:11%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.44  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.36-7.27  (m,  3H),  7.25-7.18  (m,  1H),  7.15-7.04  (m,  2H),  4.36  (m,  2H),  3.46  (t,  J  =  12.3  Hz,  1H),  2.99  (s,  2H),  2.81  (s,  3H),  2.33  (s,  3H),  2.09  (s,  2H),  1.88  (s,  2H),  1.76  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.43  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=521.32。
【１１０７】
実施例57
化合物97の合成
【１１０８】
【化１５３】
2015532281.tif 000198
【１１０９】
化合物97、3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム45に示される一般手順に従って、2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１１０】
【化１５４】
2015532281.tif 000199
【１１１１】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(707mg,3.84mmol)、2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)酢酸エチル(スキーム46の化合物6)(600mg,2.56mmol)およびK2CO3(1.06g,7.69mmol)の乾燥DMF(6mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(470mg,52%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.81  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  7.96-7.66  (m,  2H),  7.34  (td,  J  =  8.9,  1.7  Hz,  1H),  4.30  (m,  2H),  1.22  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=355.3。
【１１１２】
7-クロロ-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(250mg,0.71mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(177mg,0.84mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(203mg,2.11mmol)、X-PHOS(81mg,0.14mmol)およびPd2(dba)3(64mg,0.07mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物97(100mg,収率:27%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.57  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  2.4  Hz,  2H),  7.98  (s,  1H),  7.56  (m,  1H),  7.48-7.36  (m,  2H),  7.15-7.06  (m,  1H),  4.36  (m,  2H),  4.17  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.97  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  2.74  (m,  4H),  1.40  (m,  3H),  1.13  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=528.24。
【１１１３】
スキーム45の中間体1の調製は、スキーム1に記載され、一方で、2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)酢酸エチルを、スキーム46に示されるように調製した。
【１１１４】
【化１５５】
2015532281.tif 000200
【１１１５】
スキーム46の化合物1(3.0g,15.6mmol)の乾燥THF(30mL)中の冷(0℃)溶液に、BH3.DMS(3.7mL,39.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム46の化合物2(2.7g,97%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=179.0。
【１１１６】
スキーム46の化合物2(2.7g,15.16mmol)の乾燥CH2Cl2(27mL)中の冷(0℃)溶液に、PPh3(6.3g,24.26mmol)およびCBr4(8.04g,24.26mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム46の化合物3(2.8g,77%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=240.0。
【１１１７】
スキーム46の化合物3(2.8g,11.60mmol)の乾燥EtOH(28mL)中の溶液に、NaCN(613mg,12.78mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を85℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を濃縮した。得られた粗製化合物を氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、スキーム46の化合物4(1.4g,64.5%,粗製)を暗褐色液体として得、これをさらに精製せずに使用した。MS[ESI,MH+]=188.0。
【１１１８】
スキーム46の化合物4(1.4g,7.48mmol)の水(14mL)中の溶液に、KOH(838mg,14.97mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を110℃で3時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物をCH2Cl2(20mL)で洗浄して不純物を除去し、2NのHClで(pH2まで)中和し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、スキーム46の化合物5(760mg,50%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,(M-H)-]=205.7。
【１１１９】
スキーム46の化合物5(700mg,3.4mmol)の乾燥EtOH(10mL)中の冷(0℃)溶液に、SOCl2(3eq.)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を90℃で5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(100mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に50/50まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム46の化合物6(680mg,85.5%)を無色液体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.66-7.56  (m,  1H),  7.25-7.13  (m,  1H),  4.10  (qd,  J  =  7.2,  1.6  Hz,  2H),  3.78  (d,  J  =  2.0  Hz,  2H),  1.17  (td,  J  =  7.2,  1.5  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=235.4。
【１１２０】
化合物98の合成
【１１２１】
【化１５６】
2015532281.tif 000201
【１１２２】
化合物98、3-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物97と類似の様式で、2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１２３】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(600mg,3.26mmol)、2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)酢酸エチル(930mg,3.97mmol)およびK2CO3(1.35g,9.78mmol)の乾燥DMF(6mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-3-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(500mg,43%)を薄黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=355.0。
【１１２４】
7-クロロ-3-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(150mg,0.42mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(133mg,0.63mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(122mg,1.27mmol)、X-PHOS(49mg,0.08mmol)およびPd2(dba)3(39mg,0.04mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物98(63mg,収率:28%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.58  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  3.6  Hz,  2H),  7.92  (s,  1H),  7.48-7.39  (m,  2H),  7.35  (td,  J  =  8.8,  4.6  Hz,  1H),  7.23  (dd,  J  =  8.4,  4.3  Hz,  1H),  4.36  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.18  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.98  (s,  2H),  2.74  (d,  J  =  8.0  Hz,  4H),  1.41  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.13  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=528.18。
【１１２５】
2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)酢酸エチルを、2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)酢酸から、スキーム46の化合物6と類似の方法で調製した。MS[ESI,MH+]=235.4。
【１１２６】
化合物99の合成
【１１２７】
【化１５７】
2015532281.tif 000202
【１１２８】
化合物99、7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物97と類似の様式で、2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１２９】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(500mg,2.55mmol)、2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸エチル(704mg,3.82mmol)およびK2CO3(1.05g,7.65mmol)の乾燥DMF(6mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(400mg,50%)を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.59  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.27  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  7.19  (dd,  J  =  8.4,  5.7  Hz,  1H),  6.97  (ddt,  J  =  16.7,  8.4,  4.2  Hz,  2H),  4.31  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.23  (s,  3H),  1.39  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=317.4。
【１１３０】
7-クロロ-1-エチル-3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(250mg,0.79mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(198mg,0.95mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(228mg,2.37mmol)、X-PHOS(92mg,0.16mmol)およびPd2(dba)3(75mg,0.08mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物99(40mg,収率:10%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.54  (s,  1H),  8.06-7.99  (m,  2H),  7.76  (s,  1H),  7.47-7.38  (m,  2H),  7.22  (dd,  J  =  8.4,  5.9  Hz,  1H),  7.06-6.90  (m,  2H),  4.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.18  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.00  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  2.76  (m,  4H),  1.38  (m,  3H),  1.14  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=490.25。
【１１３１】
2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸エチルを、2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸から、スキーム46の化合物6と類似の方法で調製した。MS[ESI,MH+]=197.07。
【１１３２】
化合物100の合成
【１１３３】
【化１５８】
2015532281.tif 000203
【１１３４】
化合物100、7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物97と類似の様式で、2-(2,4-ジフルオロフェニル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１３５】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(662mg,3.6mmol)、エチル-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセテート(600mg,3.0mmol)およびK2CO3(1.24g,9.0mmol)の乾燥DMF(20mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(850mg,81%)を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.80  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.58  (m,  1H),  7.38  (m,  1H),  7.21  (m,  1H),  4.29  (m,  2H),  1.22  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=321.06。
【１１３６】
7-クロロ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(200mg,0.625mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(156mg,0.750mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(180mg,1.870mmol)、X-PHOS(72mg,0.124mmol)およびPd2(dba)3(57mg,0.062mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物100(35mg,収率:11%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.46  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.54  (td,  J  =  8.3,  6.6  Hz,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.29  (dd,  J  =  9.4,  3.5  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.00-6.86  (m,  2H),  4.36  (m,  2H),  4.12  (s,  2H),  2.92  (s,  2H),  2.69  (s,  4H),  1.43  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.11  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=494.22。
【１１３７】
2-(2,4-ジフルオロフェニル)酢酸エチルを、2-(2,4-ジフルオロフェニル)酢酸から、スキーム46の化合物6と類似の方法で調製した。MS[ESI,MH+]=201.07。
【１１３８】
化合物101の合成
【１１３９】
【化１５９】
2015532281.tif 000204
【１１４０】
化合物101、3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物97と類似の様式で、2-(2,6-ジクロロフェニル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１４１】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(2.0g,10.9mmol)、2-(2,6-ジクロロフェニル)酢酸エチル(3.0g,13.0mmol)およびK2CO3(7.5g,54.3mmol)の乾燥DMF(15mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で12時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(700mg,23%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.81  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.70-7.57  (m,  2H),  7.50  (dd,  J  =  8.8,  7.4  Hz,  1H),  4.30  (m,  2H),  1.21  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=353.00。
【１１４２】
7-クロロ-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(250mg,0.710mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(178mg,0.852mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(204mg,2.130mmol)、X-PHOS(82mg,0.140mmol)およびPd2(dba)3(65mg,0.071mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物101(40mg,収率:11%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.57  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  2.5  Hz,  2H),  7.81  (s,  1H),  7.53-7.32  (m,  5H),  4.36  (m,  2H),  4.17  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.97  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.73  (m,  4H),  1.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.13  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=526.21。
【１１４３】
2-(2,6-ジクロロフェニル)酢酸エチルを、2-(2,6-ジクロロフェニル)酢酸から、スキーム46の化合物6と類似の方法で調製した。MS[ESI,MH+]=233.01。
【１１４４】
化合物102の合成
【１１４５】
【化１６０】
2015532281.tif 000205
【１１４６】
化合物102、7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-3-(ピリジン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物97と類似の様式で、2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１４７】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(1.0g,5.45mmol)、2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチル(600mg,3.63mmol)およびK2CO3(1.5g,10.9mmol)の乾燥DMF(6mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(3×30mL)で希釈し、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(ピリジン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(600mg,63%)を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.78-8.63  (m,  3H),  8.42  (dt,  J  =  8.1,  1.1  Hz,  1H),  7.80  (m,  1H),  7.32  (m,  1H),  4.36  (m,  2H),  1.42  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=286.0。
【１１４８】
7-クロロ-1-エチル-3-(ピリジン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(250mg,0.877mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(219mg,1.052mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(252mg,2.630mmol)、X-PHOS(50mg,0.086mmol)およびPd2(dba)3(40mg,0.043mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物102(35mg,収率:9%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.86  (s,  1H),  8.59  (s,  1H),  8.51  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  8.11-8.02  (m,  2H),  8.00  (s,  1H),  7.50  (dd,  J  =  8.1,  4.9  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  4.4  Hz,  2H),  4.36  (m,  2H),  4.22  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.12  (t,  J  =  5.3  Hz,  2H),  2.88  (m,  4H),  1.41  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.19  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=459.17。
【１１４９】
化合物103の合成
【１１５０】
【化１６１】
2015532281.tif 000206
【１１５１】
化合物103、7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物97と類似の様式で、2-(ピリジン-3-イル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１５２】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(1.0g,5.45mmol)、2-(ピリジン-3-イル)酢酸エチル(600mg,3.63mmol)およびK2CO3(1.5g,10.9mmol)の乾燥DMF(6mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(3×30mL)で希釈し、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(600mg,63%)を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.86  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.71-8.54  (m,  2H),  8.12  (dt,  J  =  7.8,  2.1  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.40  (dd,  J  =  7.9,  4.8  Hz,  1H),  7.27  (s,  1H),  4.34  (m,  2H),  1.42  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=286.0。
【１１５３】
7-クロロ-1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(250mg,0.877mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(219mg,1.052mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(252mg,2.630mmol)、X-PHOS(101mg,0.175mmol)およびPd2(dba)3(80mg,0.087mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物103(35mg,収率:9%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.66-8.60  (m,  2H),  8.40  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.88  (td,  J  =  7.8,  1.9  Hz,  1H),  7.52-7.34  (m,  3H),  4.44-4.26  (m,  4H),  3.40  (s,  2H),  3.15  (m,  4H),  1.42  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.30  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=459.17。
【１１５４】
化合物104の合成
【１１５５】
【化１６２】
2015532281.tif 000207
【１１５６】
化合物104、7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-3-(4-(メチルチオ)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物97と類似の様式で、2-(4-(メチルチオ)フェニル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１５７】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(500mg,2.71mmol)、2-(4-(メチルチオ)-フェニル)酢酸エチル(856mg,4.07mmol)およびK2CO3(1.12g,8.13mmol)の乾燥DMF(10mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で24時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(4-(メチルチオ)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(300mg,33%)を淡褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.79  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.74-7.64  (m,  3H),  7.37-7.28  (m,  2H),  4.30  (m,  2H),  2.52  (s,  3H),  1.23  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=331.02。
【１１５８】
7-クロロ-1-エチル-3-(4-(メチルチオ)-フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(200mg,0.606mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(152mg,0.727mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、Cs2CO3(591mg,1.818mmol)、X-PHOS(35mg,0.060mmol)およびPd2(dba)3(28mg,0.030mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物104(80mg,収率:26%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.54  (s,  1H),  8.03  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.44-7.37  (m,  2H),  7.30  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  4.34  (m,  2H),  4.22-4.13  (m,  2H),  3.04  (m,  2H),  2.81  (m,  4H),  2.51  (s,  3H),  1.39  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.20-1.10  (m,  6H)。MS[ESI,MH+]=504.19。
【１１５９】
2-(4-(メチルチオ)フェニル)酢酸エチルを、2-(4-(メチルチオ)フェニル)酢酸から、スキーム46の化合物6と類似の方法で調製した。MS[ESI,MH+]=211.0。
【１１６０】
化合物105の合成
【１１６１】
【化１６３】
2015532281.tif 000208
【１１６２】
化合物105、7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-3-(3-(メチルチオ)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物97と類似の様式で、2-(3-(メチルチオ)フェニル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１６３】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(500mg,2.71mmol)、2-(3-(メチルチオ)-フェニル)酢酸エチル(856mg,4.07mmol)およびK2CO3(1.12g,8.95mmol)の乾燥DMF(10mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(3-(メチルチオ)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(550mg,61%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.62  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.58  (t,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.45  (dt,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.31  (dt,  J  =  8.0,  1.5  Hz,  1H),  7.25  (s,  1H),  4.32  (m,  2H),  2.52  (s,  3H),1.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=331.02。
【１１６４】
7-クロロ-1-エチル-3-(3-(メチルチオ)-フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(250mg,0.757mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム3の化合物4)(190mg,0.900mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(218mg,2.270mmol)、X-PHOS(87.6mg,0.151mmol)およびPd2(dba)3(69mg,0.075mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物105(55mg,収率:15%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.57  (s,  1H),  8.03  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.97  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  7.58  (t,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.47-7.38  (m,  3H),  7.35  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.28-7.22  (m,  1H),  4.36  (m,  2H),  4.18  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.00  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.76  (m,  4H),  2.52  (s,  3H),  1.40  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.14  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=504.19。
【１１６５】
2-(3-(メチルチオ)-フェニル)-酢酸エチルを、2-(3-(メチルチオ)フェニル)酢酸から、スキーム46の化合物6と類似の方法で調製した。MS[ESI,MH+]=211.0。
【１１６６】
化合物106の合成
【１１６７】
【化１６４】
2015532281.tif 000209
【１１６８】
化合物106、3-(2-クロロフェニル)-7-((5-(2-(ジエチルアミノ)-エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物97と類似の様式で、2-(2-クロロフェニル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１６９】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(620mg,3.36mmol)、2-(2-クロロフェニル)-酢酸エチル(800mg,4.04mmol)およびK2CO3(1.39g,10.08mmol)の乾燥DMF(10mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(1.10g,85%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.79  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.50  (d,  J  =  44.7  Hz,  4H),  4.29  (m,  2H),  1.22  (t,  J  =  6.7  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=319.04。
【１１７０】
7-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(250mg,0.786mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(249mg,1.170mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(226mg,2.350mmol)、X-PHOS(90mg,0.157mmol)およびPd2(dba)3(71mg,0.078mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物106(120mg,収率:31%)を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.55  (s,  1H),  8.08-7.96  (m,  2H),  7.82  (s,  1H),  7.52-7.47  (m,  1H),  7.47-7.36  (m,  5H),  4.35  (m,  2H),  4.18  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  2.98  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.75  (m,  4H),  1.40  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.13  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=492.20。
【１１７１】
2-(2-クロロフェニル)酢酸エチルを、2-(2-クロロフェニル)酢酸から、スキーム46の化合物6と類似の方法で調製した。MS[ESI,MH+]=200.01。
【１１７２】
化合物107の合成
【１１７３】
【化１６５】
2015532281.tif 000210
【１１７４】
化合物107、7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物97と類似の様式で、2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸エチルをナフチリジノン形成工程において使用して合成した。
【１１７５】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(1.21g,5.21mmol)、2-(2-(トリフルオロメチル)-フェニル)アセテート(800mg,4.34mmol)およびK2CO3(1.80g,13.02mmol)の乾燥DMF(10mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(1.00g,50%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.58  (s,  1H),  7.78  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.62  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.55  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.28  (s,  1H),  4.30  (m,  2H),  1.38  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=353.0。
【１１７６】
7-クロロ-1-エチル-3-(2-(トリフルオロメチル)-フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(250mg,0.708mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(177mg,0.850mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(204mg,2.120mmol)、X-PHOS(82mg,0.140mmol)およびPd2(dba)3(65mg,0.071mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物107(50mg,収率:11%)を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  dmso):  δ  9.92  (s,  1H),  8.60  (s,  1H),  8.08-7.94  (m,  2H),  7.85-7.79  (m,  2H),  7.72  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  26.1,  8.4  Hz,  2H),  7.50-7.37  (m,  2H),  4.28-4.13  (m,  2H),  4.08  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.80  (s,  2H),  2.68-2.53  (m,  4H),  1.28  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  0.99  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=526.14。
【１１７７】
2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸エチルを、2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸から、スキーム46の化合物6と類似の方法で調製した。MS[ESI,MH+]=233.07。
【１１７８】
実施例58
化合物108の合成
【１１７９】
【化１６６】
2015532281.tif 000211
【１１８０】
化合物108、3-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム47に示される一般手順に従って、2-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)アセトニトリルをナフチリジンイミン形成工程において使用して合成した。
【１１８１】
【化１６７】
2015532281.tif 000212
【１１８２】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(2.0g,10.86mmol)、2-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-アセトニトリル(スキーム47の化合物2)(2.5g,14.13mmol)およびK2CO3(4.5g,32.60mmol)の乾燥DMF(15mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に50/50まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム47の化合物3(1.0g,26%)を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.43  (s,  1H),  7.50  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  16.7  Hz,  2H),  7.20  (dd,  J  =  18.5,  8.2  Hz,  2H),  4.27  (m,  2H),  3.75  (s,  3H),  1.19  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=348.02。
【１１８３】
スキーム47の化合物3(1.0g,2.88mmol)のAc2O(10mL)中の溶液を120℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これを6Nの水性HCl(10mL)に溶解させ、そして90℃で8時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和水性NaHCO3で(pH3まで)中和し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム47の化合物4(800mg,80%)を褐色固体として得た。MS[ESI,MH+]=350.04。
【１１８４】
スキーム47の化合物4(300mg,0.860mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(234mg,1.120mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(248mg,2.580mmol)、X-PHOS(99mg,0.172mmol)およびPd2(dba)3(79mg,0.086mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物108(35mg,収率:11%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.55  (s,  1H),  8.13  (t,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.50  (d,  J  =  1.9  Hz,  2H),  7.36  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.42  (t,  J  =  4.9  Hz,  2H),  4.38-4.31  (m,  2H),  3.77  (s,  3H),  3.64  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H),  3.36  (m,  4H),  1.59-1.16  (m,  9H)。MS[ESI,MH+]=522.26。
【１１８５】
スキーム47の中間体1の調製は、スキーム1に記載され、一方で、スキーム47の中間体2を、スキーム48に示されるように調製した。
【１１８６】
【化１６８】
2015532281.tif 000213
【１１８７】
スキーム48の化合物1(20.0g,128.0mmol)、N-ブロモスクシンイミド(26.1g,146.0mmol)およびAIBN(210mg,1.3mmol)の乾燥CCl4(200mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で3時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム48の化合物2(20g,66%)を褐色液体として得た。MS[ESI,MH+]=234.94。
【１１８８】
スキーム48の化合物2(50g,212.7mmol)の乾燥DMSO(500mL)中の溶液に、NaCN(22g,446.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(200mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム48の化合物3(20g,66%)を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  7.29-7.20  (m,  1H),  7.04  (dd,  J  =  8.1,  1.1  Hz,  1H),  6.83  (dd,  J  =  8.4,  1.1  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.85  (s,  2H)。MS[ESI,MH+]=182.03。
【１１８９】
実施例59
化合物109の合成
【１１９０】
【化１６９】
2015532281.tif 000214
【１１９１】
化合物109、3-(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム49に従って調製した。
【１１９２】
【化１７０】
2015532281.tif 000215
【１１９３】
スキーム49の中間体1の調製は、スキーム47に記載されている。
【１１９４】
スキーム49の化合物1(6g,17.24mmol)の乾燥CH2Cl2(60mL)中の冷(0℃)溶液に、BBr3(5mL,34.40mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を0℃で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(100mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム49の化合物2(5g,87%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.90  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.24  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.98  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.28  (m,  2H),  1.21  (t,  J  =  7.1  Hz,  4H)。MS[ESI,MH+]=335.03。
【１１９５】
スキーム49の化合物2(300mg,0.898mmol)および5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(スキーム2の化合物4)(280mg,1.340mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(260mg,2.690mmol)、X-PHOS(100mg,0.179mmol)およびPd2(dba)3(80mg,0.089mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物109(35mg,収率:11%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.52  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.48-7.36  (m,  2H),  7.17  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.97  (dd,  J  =  8.0,  1.1  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  8.1,  1.1  Hz,  1H),  4.35  (m,  2H),  4.20  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.04  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.80  (m,  4H),  1.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.15  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=508.22。
【１１９６】
化合物122の合成
【１１９７】
【化１７１】
2015532281.tif 000216
【１１９８】
化合物122、3-(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-エチル-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物109と類似の様式で、スキーム49の化合物2およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミンをクロスカップリング工程において使用して合成した。
【１１９９】
スキーム49の化合物2(290mg,0.86mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(230mg,1.04mmol)を無水ジオキサン(8mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(250mg,2.60mmol)、X-PHOS(100mg,0.17mmol)およびPd2(dba)3(79mg,0.09mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物122(50mg,収率:11%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD):  δ  8.49  (s,  1H),  7.96  (dd,  J  =  2.6,  1.1  Hz,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.47-7.34  (m,  2H),  7.17  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.97  (dd,  J  =  8.1,  1.1  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  8.2,  1.1  Hz,  1H),  4.41-4.11  (m,  2H),  3.60  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  3.13  (d,  J  =  11.8  Hz,  2H),  2.81  (s,  3H),  2.46  (s,  5H),  1.98-1.68  (m,  4H),  1.39  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=519.21。
【１２００】
実施例60
化合物110の合成
【１２０１】
【化１７２】
2015532281.tif 000217
【１２０２】
化合物110、1-エチル-3-フェニル-7-((5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、7-クロロ-1-エチル-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(スキーム1の化合物8)から、5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-アミンをスキーム40に記載されるクロスカップリング工程において使用して調製した。
【１２０３】
スキーム1の化合物8(500mg,1.760mmol)および5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-アミン(スキーム50の化合物7)(960mg,2.290mmol)を無水ジオキサン(20mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(840mg,8.800mmol)、X-PHOS(203mg,0.352mmol)およびPd2(dba)3(161mg,0.176mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物110(250mg,収率:32%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.08  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.23-8.13  (m,  2H),  8.07  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.64  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.37  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.25  (m,  2H),  3.45  (s,  2H),  2.90  (t,  J  =  4.8  Hz,  4H),  2.44  (s,  4H),  1.32  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=439.30。
【１２０４】
5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-アミンを、そのジ-TFA塩として、スキーム50に示されるように合成した。
【１２０５】
【化１７３】
2015532281.tif 000218
【１２０６】
スキーム50の化合物1(6.5g,39.15mmol)の、乾燥tBuOH(70mL)およびアセトン(20mL)中の冷(0℃)溶液に、DMAP(62mg,0.50mmol)および(Boc)2O(25.6g,117.60mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム50の化合物2(10g,71%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=367.18。
【１２０７】
スキーム50の化合物2(10.0g,27.3mmol)の乾燥THF(100mL)中の冷(-10℃)溶液に、LiAlH4(1.7g,50.0mmol)を滴下により30分間かけて添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして3時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、そしてセライトのパッドに通し、次いでEtOAc(2×30mL)で洗浄した。その濾液を水(2×5mL)およびブライン(2×5mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に60/40まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム50の化合物3(3.8g,634%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=325.15。
【１２０８】
スキーム50の化合物3(3.8g,11.76mmol)の乾燥CH2Cl2(40mL)中の冷(0℃)溶液に、TPP(3.3g,12.67mmol)およびCBr4(6.5g,19.82mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に90/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム50の化合物4(800mg,72%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=387.02。
【１２０９】
スキーム50の化合物4(300mg,0.778mmol)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(158mg,0.854mmol)の乾燥DMF(8mL)中の冷(0℃)溶液に、Cs2CO3(605mg,1.550mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(30mL)で抽出した。その有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、スキーム50の化合物5(280mg,73%)を褐色固体として得た。MS[ESI,MH+]=493.5。
【１２１０】
スキーム50の化合物5(280mg,0.57mmol)の乾燥CH2Cl2(3mL)中の冷(0℃)溶液に、TFA（2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮して、スキーム50の化合物6(200mg,半純粋)を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.90  (s,  2H),  7.99  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.80  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.42  (s,  2H),  3.09  (t,  J  =  5.1  Hz,  4H),  2.58  (s,  4H)。MS[ESI,MH+]=193.0。
【１２１１】
実施例61
化合物111の合成
【１２１２】
【化１７４】
2015532281.tif 000219
【１２１３】
化合物111、1-エチル-7-((5-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム51に示されるように合成した。
【１２１４】
【化１７５】
2015532281.tif 000220
【１２１５】
スキーム51の中間体1の調製は、化合物110の調製に記載されている。
【１２１６】
化合物110(120mg,0.272mmol)の乾燥THF(3mL)中の冷(0℃)撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(31mg,0.272mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(10mL)で抽出した。その有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物111(40mg,収率:28%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.50  (s,  1H),  8.25  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.73-7.66  (m,  2H),  7.61  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  7.46-7.41  (m,  2H),  7.40-7.34  (m,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.40  (m,  2H),  3.53  (s,  2H),  3.26  (t,  J  =  4.8  Hz,  4H),  2.79  (s,  3H),  2.59  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H),  1.45  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=519.17。
【１２１７】
化合物112の合成
【１２１８】
【化１７６】
2015532281.tif 000221
【１２１９】
化合物112、1-エチル-3-フェニル-7-(ピリダジン-3-イルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物110と類似の様式で、ピリダジン-3-アミンをクロスカップリング工程において使用して合成した。
【１２２０】
スキーム1の化合物8(200mg,0.70mmol)およびピリダジン-3-アミン(100mg,1.05mmol)を無水ジオキサン(20mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(133mg,2.11mmol)、X-PHOS(81mg,0.14mmol)およびPd2(dba)3(64mg,0.07mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物112(80mg,収率:33%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.41  (s,  1H),  8.82  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  8.71  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  10.1  Hz,  2H),  7.70  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.60  (dd,  J  =  9.0,  4.5  Hz,  1H),  7.41  (m,  3H),  4.25  (m,  2H),  1.32  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=344.12。
【１２２１】
化合物113の合成
【１２２２】
【化１７７】
2015532281.tif 000222
【１２２３】
化合物113、1-エチル-7-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物110と類似の様式で、1-メチル-1H-イミダゾール-4-アミンをクロスカップリング工程において使用して合成した。
【１２２４】
スキーム1の化合物8(500mg,1.76mmol)および1-メチル-1H-イミダゾール-4-アミン(205mg,2.110mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(507mg,5.280mmol)、X-PHOS(203mg,0.352mmol)およびPd2(dba)3(161mg,0.176mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に95/05まで上昇させて溶出)により精製して、化合物113(80mg,収率:13%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.48  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.71-7.59  (m,  2H),  7.46-7.38  (m,  3H),  7.37-7.30  (m,  1H),  7.24  (s,  1H),  6.95  (s,  1H),  4.14  (m,  2H),  3.65  (s,  3H),  1.25  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=346.16。
【１２２５】
化合物114の合成
【１２２６】
【化１７８】
2015532281.tif 000223
【１２２７】
化合物114、1-エチル-7-((1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物110と類似の様式で、1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-4-アミン（これを、スキーム52に従って合成した）をクロスカップリング工程において使用して合成した。
【１２２８】
スキーム1の化合物8(500mg,1.76mmol)および1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(992mg,7.040mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(507mg,5.280mmol)、X-PHOS(203mg,0.352mmol)およびPd2(dba)3(161mg,0.176mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に95/5まで上昇させて溶出)により精製して、化合物114(80mg,収率:13%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.47  (s,  1H),  7.73-7.65  (m,  3H),  7.48-7.31  (m,  4H),  7.26  (s,  4H),  7.19  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.65  (s,  1H),  4.28  (m,  2H),  4.11  (t,  J  =  5.1  Hz,  2H),  3.70  (t,  J  =  5.1  Hz,  2H),  3.39  (s,  3H),  1.37  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=390.22。
【１２２９】
【化１７９】
2015532281.tif 000224
【１２３０】
スキーム52の化合物1(1.00g,8.84mmol)の乾燥DMF(5mL)中の撹拌溶液に、NaH(254mg,10.61mmol,油中50〜60%)を少しずつ添加し、15分間撹拌した後に、1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.23g,8.84mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で12時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(10mL)で抽出した。その有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に95/5まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム52の化合物2(800mg,53%)を黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=172.07。
【１２３１】
MeOH(20mL)中の、スキーム52の化合物2(500mg,2.92mmol)を10%のPd/C(70mg)で処理し、そしてH2雰囲気下(バルーン圧)に室温で3時間維持した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物をセライトのパッドに通した。その濾液を減圧下でエバポレートして残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム52の化合物3(300mg,73%)を暗色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.09  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.15  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  4.08  (s,  2H),  3.91  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.51  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.23  (s,  3H)。MS[ESI,MH+]=142.05。
【１２３２】
実施例62
化合物116の合成
【１２３３】
【化１８０】
2015532281.tif 000225
【１２３４】
化合物116、1-エチル-3-(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム53に示される一般手順に従って、2-(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)アセトニトリルをナフチリジンイミン形成工程において使用して合成した。
【１２３５】
【化１８１】
2015532281.tif 000226
【１２３６】
乾燥DMF(20mL)中の6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(1.8g,9.78mmol)、2-(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)アセトニトリル(2.1g,11.73mmol)およびK2CO3(4.0g,29.34mmol)を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-イミン(2.0g,61%)を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.49  (s,  1H),  7.72-7.58  (m,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.47-7.39  (m,  1H),  7.37-7.28  (m,  2H),  4.30  (m,  2H),  2.52  (s,  3H),  1.20  (m,  5H)。MS[ESI,MH+]=348.5。
【１２３７】
7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-イミン(3.0g,8.64mmol)のAc2O(30mL)中の溶液を120℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これを6Nの水性HCl(30mL)に溶解させ、そして90℃で8時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和水性NaHCO3で(pH3まで)中和し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(1.8g,60%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=349.05。
【１２３８】
7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(300mg,0.86mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(220mg,1.29mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(248mg,2.50mmol)、X-PHOS(99mg,0.17mmol)およびPd2(dba)3(79mg,0.09mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物116(150mg,収率:33%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.73  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  7.89  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.35  (m,  3H),  7.24  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.20  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.48  (tt,  J  =  11.6,  3.8  Hz,  1H),  2.83  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  2.71  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  2.06-1.90  (m,  2H),  1.71  (m,  2H),  1.58  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.30  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=533.28。
【１２３９】
2-(2-フルオロ-5-(メチルチオ)フェニル)アセトニトリルを、スキーム54に従って合成した。
【１２４０】
【化１８２】
2015532281.tif 000227
【１２４１】
スキーム54の化合物1(5.0g,35.66mmol)の乾燥THF(50mL)中の冷(-60℃)溶液に、nBui(21.9mL,35.66mmol,THF中1.6M)を滴下により添加した。この反応混合物を-60℃で1時間撹拌し、この時間の後にCO2ガスを通し、この間に、この溶液を室温まで温め、そして3時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム54の化合物2(5g,76%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,(M-H)-]=185.3。
【１２４２】
スキーム54の化合物2(5g,26.80mmol)の乾燥THF(50mL)中の冷(0℃)溶液に、BH3.DMS(33.5mL,67.20mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム54の化合物3(3.4g,86%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=173.04。
【１２４３】
スキーム54の化合物3(3.5g,20.34mmol)の乾燥CH2Cl2(35mL)中の冷(0℃)撹拌溶液に、PPh3(8.0g,30.52mmol)およびCBr4(10.0g,30.52mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム54の化合物4(4g,85%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=235.0。
【１２４４】
スキーム54の化合物4(4.0g,17.02mmol)の乾燥EtOH(40mL)中の溶液に、NaCN(898mg,18.72mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を85℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を濃縮して、粗製化合物を得、これを氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、スキーム54の化合物5(2g,77%)を無色液体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  7.37-7.29  (m,  1H),  7.25-7.18  (m,  1H),  7.04  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.75  (s,  2H),  2.49  (d,  J  =  1.2  Hz,  3H)。MS[ESI,(M-H)-]=180.0。
【１２４５】
化合物121の合成
【１２４６】
【化１８３】
2015532281.tif 000228
【１２４７】
化合物121、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物116と類似の様式で、2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトニトリルをナフチリジンイミン形成工程において使用して合成した。
【１２４８】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(1.20g,6.52mmol)、2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトニトリル(1.57g,8.47mmol)およびK2CO3(2.70g,19.56mmol)の乾燥DMF(12mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-イミン(1.5g,45%)を黒色ガム状固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.45  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  7.66  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.56  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.45  (s,  1H),  6.85  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.30  (s,  2H),  1.22-1.16  (m,  3H)。MS[ESI,MH+]=352.05。
【１２４９】
7-クロロ-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-イミン(1.5g,4.27mmol)のAc2O(15mL)中の溶液を120℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これを6Nの水性HCl(15mL)に溶解させ、そして90℃で8時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和水性NaHCO3(pH3まで)で中和し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(800mg,53%)を淡黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=353.05。
【１２５０】
7-クロロ-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(300mg,0.86mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(225mg,1.02mmol)を無水ジオキサン(8mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(245mg,2.50mmol)、X-PHOS(98mg,0.09mmol)およびPd2(dba)3(78mg,0.09mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物121(39mg,収率:9%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.78  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.92-7.82  (m,  2H),  7.58  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.52-7.41  (m,  2H),  7.34  (dd,  J  =  9.1,  3.0  Hz,  1H),  4.20  (m,  2H),  3.48  (m,  1H),  2.82  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  2.71  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  1.99  (dd,  J  =  12.6,  10.1  Hz,  2H),  1.81-1.59  (m,  2H),  1.57  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  1.29  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=537.21。
【１２５１】
実施例63
化合物117の合成
【１２５２】
【化１８４】
2015532281.tif 000229
【１２５３】
化合物117、1-エチル-3-(2-フルオロ-5-(メチルスルフィニル)フェニル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム55に従って合成した。
【１２５４】
【化１８５】
2015532281.tif 000230
【１２５５】
スキーム55の中間体1の調製は、化合物116(スキーム53の化合物4)の調製に記載されている。
【１２５６】
スキーム55の化合物1(500mg,1.43mmol)の乾燥CH2Cl2(5mL)中の冷(0℃)溶液に、mCPBA(247mg,1.44mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を氷水(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層を飽和水性NaHCO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム55の化合物2(340mg,65%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=365.4。
【１２５７】
スキーム55の化合物2(250mg,0.686mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(226mg,1.03mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(197mg,0.14mmol)、X-PHOS(79mg,0.14mmol)およびPd2(dba)3(62mg,0.07mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物117(70mg,収率:18%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.76  (s,  1H),  8.60  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.90  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  6.7,  2.4  Hz,  1H),  7.76  (m,  1H),  7.57-7.43  (m,  2H),  7.34  (dd,  J  =  9.2,  3.1  Hz,  1H),  4.21  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  2.91-2.76  (m,  5H),  2.72  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  2.02  (dd,  J  =  12.6,  9.7  Hz,  2H),  1.70  (m,  2H),  1.58  (d,  J  =  12.7  Hz,  2H),  1.31  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=549.15。
【１２５８】
実施例64
化合物118の合成
【１２５９】
【化１８６】
2015532281.tif 000231
【１２６０】
化合物118、1-エチル-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物116と類似の様式で、2-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)アセトニトリルをナフチリジンイミン形成工程において使用して合成した。このニトリルを、スキーム56に示されるように調製した。
【１２６１】
【化１８７】
2015532281.tif 000232
【１２６２】
スキーム56の化合物1(8.0g,47.66mmol)の乾燥THF(80mL)中の冷(0℃)撹拌溶液に、BH3.DMS(8.9mL,117.65mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム56の化合物2(7.0g,95%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=157.05。
【１２６３】
スキーム56の化合物2(7.0g,44.87mmol)の乾燥CH2Cl2(70mL)中の冷(0℃)撹拌溶液に、PPh3(11.0g,44.87mmol)およびCBr4(25.0g,76.27mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム56の化合物3(5.7g,58%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=218.98。
【１２６４】
スキーム56の化合物3(5.7g,26.15mmol)の乾燥EtOH(70mL)中の溶液に、NaCN(1.4g,28.76mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を濃縮して、粗製化合物を得、これを氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に60/40まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム56の化合物4(2.0g,46%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=166.06。
【１２６５】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(1.7g,9.32mmol)、スキーム56の化合物4(2.0g,12.11mmol)およびK2CO3(3.8g,27.96mmol)の乾燥DMF(10mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(2×50mL)で希釈し、水(2×20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に60/40まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-イミン(800mg,26%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.41  (s,  1H),  7.51  (q,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  7.07-6.92  (m,  2H),  4.26  (m,  2H),  3.77  (d,  J  =  2.4  Hz,  3H),  1.22-1.16  (m,  3H)。MS[ESI,MH+]=332.09。
【１２６６】
7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-イミン(800mg,2.41mmol)のAc2O(10mL)中の溶液を120℃で2時間撹拌し、この時間の後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物を6Nの水性HCl(10mL)に溶解させ、そして90℃で8時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和水性NaHCO3で(pH3まで)中和し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(500mg,62%)を淡黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=333.3。
【１２６７】
7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(200mg,0.60mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(198mg,0.90mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(173mg,1.80mmol)、X-PHOS(69mg,0.12mmol)およびPd2(dba)3(55mg,0.06mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物118(60mg,収率:19%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.41  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.31  (dd,  J  =  8.8,  6.7  Hz,  1H),  7.21  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.87-6.72  (m,  2H),  4.42-4.25  (m,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.45  (m,  1H),  2.98  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  2.80  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.07  (t,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.86  (m,  2H),  1.75  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.42  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=517.29。
【１２６８】
実施例65
化合物119の合成
【１２６９】
【化１８８】
2015532281.tif 000233
【１２７０】
化合物119、1-エチル-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物116と類似の様式で、2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アセトニトリルをナフチリジンイミン形成工程において使用して合成した。このニトリルを、スキーム57に示されるように調製した。
【１２７１】
【化１８９】
2015532281.tif 000234
【１２７２】
スキーム57の化合物1(1.2g,7.05mmol)の乾燥DMF(8mL)中の溶液に、DMF.DMA(1.6g,14.11mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波下120℃で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム57の化合物2(2.0g,83%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=185.06。
【１２７３】
スキーム57の化合物2(10.0g,27.3mmol)の乾燥THF(100mL)中の冷(-78℃)溶液に、LiAlH4(11.0mL,22.0mmol,THF中2M)を30分間かけて少しずつ添加し、そしてこの反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして3時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム(10mL)でクエンチし、セライトのパッドに通し、そしてEtOAc(2×30mL)で洗浄した。次いで、その濾液を水(2×5mL)およびブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に60/40まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム57の化合物3(1.5g,88%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=157.0。
【１２７４】
スキーム57の化合物3(1.5g,9.60mmol)の乾燥CH2Cl2(15mL)中の冷(0℃)溶液に、PPh3(3.7g,14.42mmol)およびCBr4(4.7g,14.42mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム57の化合物4(1.5g,83%)を無色液体として得た。MS[ESI,MH+]=218.98。
【１２７５】
スキーム57の化合物4(1.5g,6.84mmol)の乾燥EtOH(15mL)中の溶液に、NaCN(362mg,7.53mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を85℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を濃縮して、粗製化合物を得、これを氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させた)により精製して、スキーム57の化合物5(1g,90%)を無色液体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.21  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.01  (dd,  J  =  6.1,  3.1  Hz,  1H),  6.94  (m,  1H),  4.01  (s,  2H),  3.75  (s,  3H)。MS[ESI,MH+]=166.06。
【１２７６】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(800mg,4.34mmol)、スキーム57の化合物5(1.0g,6.52mmol)およびK2CO3(1.7g,13.04mmol)の乾燥DMF(8mL)の混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-イミン(1.0g,71%)を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.46  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.30  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.08  (dt,  J  =  9.1,  3.7  Hz,  1H),  6.99  (dd,  J  =  5.8,  3.2  Hz,  2H),  4.29  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.78  (s,3H),  1.19  (dt,  J  =  9.3,  6.9  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=332.09。
【１２７７】
7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-イミン(1.0g,3.02mmol)のAc2O(10mL)中の溶液を120℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これを6Nの水性HCl(10mL)に溶解させ、そして90℃で8時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和水性NaHCO3で(pH3まで)中和し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(500mg,50%)を薄褐色固体として得た。MS[ESI,MH+]=333.6。
【１２７８】
7-クロロ-1-エチル-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(250mg,0.75mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(248mg,1.12mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(217mg,2.25mmol)、X-PHOS(87mg,0.15mmol)およびPd2(dba)3(68mg,0.07mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物119(70mg,収率:16%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.74  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  7.89  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.34  (dd,  J  =  9.2,  3.1  Hz,  1H),  7.18  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.03  (dd,  J  =  5.9,  3.2  Hz,  1H),  6.96  (m,  1H),  4.20  (m,  2H),  3.77  (s,  3H),  3.48  (m,  1H),  2.84  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  2.71  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  2.01  (t,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.71  (m,  2H),  1.58  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.29  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=517.16。
【１２７９】
実施例66
化合物120の合成
【１２８０】
【化１９０】
2015532281.tif 000235
【１２８１】
化合物120、1-エチル-3-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム58に記載されるように合成した。
【１２８２】
【化１９１】
2015532281.tif 000236
【１２８３】
スキーム58の中間体1の調製は、化合物118の調製に記載されている。
【１２８４】
スキーム58の化合物1(300mg,0.90mmol)の乾燥CH2Cl2(5mL)中の冷(0℃)撹拌溶液に、BBr3(677mg,2.71mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を0℃で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(10mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(30mL)で抽出した。その有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム58の化合物2(200mg,69%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.94  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.24  (m,  1H),  6.82-6.56  (m,  2H),  4.27  (m,  2H),  1.21  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=319.06。
【１２８５】
スキーム58の化合物2(200mg,0.628mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(207mg,0.943mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(181mg,1.880mmol)、X-PHOS(72mg,0.125mmol)およびPd2(dba)3(57mg,0.063mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物120(37mg,収率:11%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.52  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.50-7.32  (m,  2H),  7.20  (m,  1H),  6.81-6.57  (m,  2H),  4.34  (m,  2H),  3.73  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.36  (s,  2H),  2.82  (s,  5H),  2.67  (s,  3H),  2.11-1.76  (m,  4H),  1.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=503.25。
【１２８６】
実施例67
化合物123の合成
【１２８７】
【化１９２】
2015532281.tif 000237
【１２８８】
化合物123、3-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-エチル-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物116と類似の様式で、2-(3,6-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)アセトニトリルをナフチリジンイミン形成工程において使用して合成した。このニトリルの調製およびそのヒドロキシル基の脱マスキングは、スキーム59に示されている。
【１２８９】
【化１９３】
2015532281.tif 000238
【１２９０】
THF(25mL)中の、n-BuLiから新たに調製したLDA(24.0mL,38.19mmol,ヘキサン中1.6M)およびジ-イソプロピルアミン(6.9mL,48.60mmol)を、-78℃で30分間かけて、スキーム59の化合物1(5.0g,34.72mmol)の乾燥THF(25mL)中の冷(-78℃)溶液に滴下により添加した。-78℃で30分間の撹拌の後に、この温度を維持しながら、CO2ガスをこの反応混合物に30分間吹き込んだ。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を2%の水性硫酸で(pH4まで)クエンチし、そしてEtOAc(100mL)で抽出した。その有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に30/70まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム59の化合物2(3.0g,46%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=187.04。
【１２９１】
スキーム59の化合物2(5.0g,26.59mmol)の乾燥THF(50mL)中の冷(0℃)撹拌溶液に、BH3.DMS(15.4mL,159mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム59の化合物3(4.0g,87%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=175.04。
【１２９２】
スキーム59の化合物3(2.0g,11.49mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中の冷(0℃)撹拌溶液に、PPh3(3.0g,11.49mmol)およびCBr4(5.7g,17.24mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム59の化合物4(1.5g,55%)を褐色液体として得た。MS[ESI,MH+]=236.97。
【１２９３】
スキーム59の化合物4(3.0g,12.6mmol)の乾燥EtOH(30mL)中の溶液に、NaCN(668mg,13.9mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を85℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を濃縮して、粗製化合物を得、これを氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、スキーム59の化合物5(1.8g,78%)を無色液体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  7.07  (m,  1H),  6.78  (m,  1H),  4.09  (d,  J  =  2.8  Hz,  3H),  3.70  (d,  J  =  1.3  Hz,  2H)。MS[ESI,MH+]=184.04。
【１２９４】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(800mg,4.34mmol)、スキーム59の化合物5(1.19g,6.52mmol)およびK2CO3(1.79g,13.04mmol)の乾燥DMF(10mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム59の化合物6(1.0g,55%)を褐色固体として得た。MS[ESI,MH+]=350.4。
【１２９５】
スキーム59の化合物6(1.0g,2.86mmol)のAc2O(10mL)中の溶液を120℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これを6Nの水性HCl(10mL)に溶解させ、そして90℃で8時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和水性NaHCO3で(pH3まで)中和し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム59の化合物7(800mg,80%)を黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=351.06。
【１２９６】
スキーム59の化合物7(800mg,2.28mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中の冷(0℃)溶液に、BBr3(6.85mL,6.75mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を0℃で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(100mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム59の化合物8(600g,78%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d-6):  δ  10.12  (s,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.32-7.22  (m,  1H),  6.76  (m,  1H),  4.28  (m,  2H),  1.19  (m,3)。MS[ESI,MH+]=337.02。
【１２９７】
スキーム59の化合物8(250mg,0.74mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(196mg,0.89mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(214mg,2.22mmol)、X-PHOS(86mg,0.15mmol)およびPd2(dba)3(68mg,0.07mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物123(60mg,収率:15%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.55  (s,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  3.4  Hz,  2H),  7.39  (s,  1H),  7.22  (dd,  J  =  9.0,  3.1  Hz,  2H),  7.12-6.98  (m,  2H),  6.69  (s,  1H),  4.46  (s,  2H),  3.47  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  2.98  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  2.82  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.07  (t,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.93-1.79  (m,  2H),  1.75  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.49  (d,  J  =  7.3  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=521.25。
【１２９８】
化合物124の合成
【１２９９】
【化１９４】
2015532281.tif 000239
【１３００】
化合物124、1-エチル-3-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物116と類似の様式で、2-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)アセトニトリルをナフチリジンイミン形成工程において使用して合成した。このニトリルを、スキーム60に示されるように調製した。
【１３０１】
【化１９５】
2015532281.tif 000240
【１３０２】
スキーム60の化合物1(5.0g,40.32mmol)、パラホルムアルデヒド(15.0g)およびHBr(酢酸中33%,35mL)の酢酸(25mL)中の混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そして石油エーテル(2×40mL)で抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム60の化合物2(3.0g,34%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=217.99。
【１３０３】
スキーム60の化合物2(3.0g,13.38mmol)のMeOH/水(50mL,1:1)中の溶液に、KCN(1.17g,18.05mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を濃縮して、粗製化合物を得、これを氷水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム60の化合物3(2.0g,90%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  6.80  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  3.60  (s,  2H),  2.39  (s,  6H)。MS[ESI,MH+]=164.01。
【１３０４】
6-クロロ-4-(エチルアミノ)ニコチンアルデヒド(スキーム1の化合物6)(1.3g,7.95mmol)、スキーム60の化合物3(1g,5.26mmol)およびK2CO3(2.1g,15.78mmol)の乾燥DMF(10mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-イミン(900mg,60.6%)を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.26  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.99  (s,  1H),  6.88  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  4.32  (m,  2H),  2.13  (s,  6H),  1.36  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=330.10。
【１３０５】
7-クロロ-1-エチル-3-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-イミン(900mg,2.73mmol)のAc2O(9mL)中の溶液を120℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これを6Nの水性HCl(9mL)に溶解させ、そして90℃で8時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和水性NaHCO3で(pH3まで)中和し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、7-クロロ-1-エチル-3-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(550g,62%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=331.09。
【１３０６】
7-クロロ-1-エチル-3-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(450mg,1.36mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(390mg,1.77mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(391mg,4.08mmol)、X-PHOS(157mg,0.27mmol)およびPd2(dba)3(125mg,0.14mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物124(80mg,収率:12%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.40  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.22  (dd,  J  =  8.9,  3.2  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  4.35  (m,  2H),  3.46  (m,  1H),  2.98  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  2.81  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.13  (s,  6H),  2.07  (t,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.86  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.75  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  1.41  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。MS[ESI,MH+]=515.25。
【１３０７】
実施例68
化合物125の合成
【１３０８】
【化１９６】
2015532281.tif 000241
【１３０９】
化合物125、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム61に示されるように合成した。
【１３１０】
【化１９７】
2015532281.tif 000242
【１３１１】
スキーム61の化合物1(30.0g,13.69mmol)のアセトニトリル(30mL)中の冷(0℃)溶液に、エタノールアミン(9.6mL,164.30mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物をEtOAc(3×100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物を得、これをCH2Cl2/ペンタン(60mL,1/1)で洗浄して、スキーム61の化合物2(27g,80%)を白色固体として得た。MS[ESI,MH+]=245.4。
【１３１２】
スキーム61の化合物2(5.0g,20.49mmol)の乾燥THF(50mL)中の冷(-78℃)溶液に、LiAlH4(20.5mL,41mmol,THF中2Mの溶液)を30分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を0℃までゆっくりと温め、そして2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム(100mL)でクエンチし、そしてセライトのパッドに通し、これをEtOAc(100mL)で洗浄した。その濾液を水(2×30mL)およびブライン(2×15mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に50/50まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム61の化合物3(3.5g,85%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=203.1。
【１３１３】
スキーム61の化合物3(22.0g,108.9mmol)の乾燥THF(70mL)中の溶液に、MnO2(93.7g,108.9mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物をセライトのパッドに通し、これをEtOAc(200mL)で洗浄した。その濾液をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、スキーム61の化合物4(19g,87%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.87  (s,  1H),  8.75  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  8.44  (s,  1H),  6.90  (s,  1H),  4.97  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  3.58  (m,  2H),  3.40-3.34  (m,  2H)。MS[ESI,MH+]=201.2。
【１３１４】
スキーム61の化合物4(3.0g,15.0mmol)、スキーム60の化合物5(4.5g,22.5mmol)およびK2CO3(6.2g,45.0mmol)の乾燥DMF(30mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム61の化合物6(2.5g,50%)を白色固体として得た。MS[ESI,MH+]=337.05。
【１３１５】
スキーム61の化合物6(1.0g,2.97mmol)、TBDMSCl(896mg,5.95mmol)およびAgNO2(758mg,4.46mmol)の乾燥THF(10mL)中の冷(0℃)混合物に、ピリジン(0.6mL,7.44mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(30mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に85/15まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム61の化合物7(1.2g,92%,)を白色固体として得た。MS[ESI,MH+]=451.6。
【１３１６】
スキーム61の化合物7(500mg,1.11mmol)および5-フルオロピリジン-2-アミン(149mg,1.33mmol)を無水ジオキサン(5mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(320mg,3.33mmol)、X-PHOS(128mg,0.22mmol)およびPd2(dba)3(101mg,0.11mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に60/40まで上昇させた)により精製して、スキーム61の化合物9(300mg,51%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=527.16。
【１３１７】
スキーム61の化合物9(400mg,0.76mmol)の乾燥THF(10mL)中の冷(-40℃)溶液に、TBAF(1.14mL,1.14mmol,THF中1M)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を-40℃で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×30mL)で抽出した。その有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物125(60mg,収率:19%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.18  (s,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.29  (t,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.06  (d,  J  =  15.5  Hz,  2H),  7.74-7.67  (m,  2H),  7.51  (m,  1H),  7.21  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  5.03  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.27  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.72  (m,  2H)。MS[ESI,MH+]=413.09。
【１３１８】
化合物126の合成
【１３１９】
【化１９８】
2015532281.tif 000243
【１３２０】
化合物126、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-メトキシエチル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物125と類似の様式で、そのヒドロキシル基を、スキーム62に図示されるようなシリルエーテルではなくメチルエーテルとしてマスクすることによって、調製した。
【１３２１】
【化１９９】
2015532281.tif 000244
【１３２２】
NaH(88mg,2.20mmol,油中50〜60%)、スキーム62の化合物1(300mg,0.89mmol)およびMeI(0.22mL,3.56mmol)の乾燥DMF(5mL)中の混合物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で希釈し、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム62の化合物2(120mg,38%)をオフホワイトの固体として得た。MS[ESI,MH+]=351.07。
【１３２３】
スキーム62の化合物2(400mg,1.14mmol)および5-フルオロピリジン-2-アミン(192mg,1.71mmol)を無水ジオキサン(8mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(329mg,3.42mmol)、X-PHOS(132mg,0.23mmol)およびPd2(dba)3(104mg,0.11mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に60/40まで上昇させて溶出)により精製して、化合物126(200mg,収率:41%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.22  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  25.0  Hz,  2H),  7.71  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  7.52  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.21  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  4.37  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.68  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.32  (s,  3H)。MS[ESI,MH+]=427.12。
【１３２４】
化合物129の合成
【１３２５】
【化２００】
2015532281.tif 000245
【１３２６】
化合物129、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物126と類似の様式で、N5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミンをクロスカップリング工程において使用して調製した。
【１３２７】
スキーム61の化合物2(170mg,0.480mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(160mg,0.727mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(139mg,1.450mmol)、X-PHOS(56mg,0.097mmol)およびPd2(dba)3(44mg,0.048mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物129(90mg,収率:29.5%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.58  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  9.3  Hz,  2H),  7.86  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.56-7.42  (m,  2H),  7.35  (dd,  J  =  9.1,  3.1  Hz,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.34  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.68  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.47  (q,  J  =  12.6,  12.0  Hz,  1H),  3.32  (s,  3H),  2.85  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  2.71  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  2.03  (s,  2H),  1.79-1.63  (m,  2H),  1.58  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H)。MS[ESI,MH+]=535.29。
【１３２８】
化合物130の合成
【１３２９】
【化２０１】
2015532281.tif 000246
【１３３０】
化合物130、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物125と類似の様式で、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを最初の工程において使用して(そしてヒドロキシル基に特有の保護工程および脱保護工程を省略して)調製して、化合物130(75mg,収率:15%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.48  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.42  (m,  1H),  7.38-7.27  (m,  2H),  6.99  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  4.40-4.30  (m,  2H),  2.47  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.27  (s,  6H),  1.99  (p,  J  =  7.2  Hz,  2H)。MS[ESI,MH+]=454.10。
【１３３１】
化合物131の合成
【１３３２】
【化２０２】
2015532281.tif 000247
【１３３３】
化合物131、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(3-モルホリノプロピル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物125と類似の様式で、3-モルホリノプロパン-1-アミンを最初の工程において使用して(そしてヒドロキシル基に特有の保護工程および脱保護工程を省略して)調製して、化合物131(60mg,収率:13%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.60  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.19  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.61-7.33  (m,  3H),  7.07  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  4.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.65  (t,  J  =  4.7  Hz,  4H),  2.63  (d,  J  =  36.0  Hz,  6H),  2.11  (m,  2H)。MS[ESI,MH+]=496.20。
【１３３４】
化合物132の合成
【１３３５】
【化２０３】
2015532281.tif 000248
【１３３６】
化合物132、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物125と類似の様式で、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミンを最初の工程において使用して(そしてヒドロキシル基に特有の保護工程および脱保護工程を省略して)調製して、化合物132(50mg,収率:17%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSo-d6):  δ  10.21  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  18.2  Hz,  2H),  7.69  (m,  2H),  7.51  (m,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  4.19  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.53-2.39  (m,  4H),  2.39-2.13  (m,  6H),  2.09  (s,  3H),  1.86  (m,  2H)。MS[ESI,MH+]=509.23。
【１３３７】
化合物133の合成
【１３３８】
【化２０４】
2015532281.tif 000249
【１３３９】
化合物133、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-モルホリノエチル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物125と類似の様式で、2-モルホリノエタンアミンを最初の工程において使用して(そしてヒドロキシル基に特有の保護工程および脱保護工程を省略して)調製して、化合物133(50mg,収率:15%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.48  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  3.4  Hz,  2H),  7.75  (s,  1H),  7.53  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.42  (m,  1H),  7.38-7.30  (m,  1H),  7.23-7.15  (m,  1H),  6.99  (dd,  J  =  9.4,  6.3  Hz,  2H),  4.47  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  3.72  (t,  J  =  4.6  Hz,  4H),  2.79  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.66  (t,  J  =  4.5  Hz,  4H)。MS[ESI,MH+]=482.22。
【１３４０】
化合物134の合成
【１３４１】
【化２０５】
2015532281.tif 000250
【１３４２】
化合物134、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物125と類似の様式で、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタンアミンを最初の工程において使用して(そしてヒドロキシル基に特有の保護工程および脱保護工程を省略して)調製して、化合物134(60mg,収率:15%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.26  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  7.72  (m,  1H),  7.64  (dd,  J  =  9.2,  4.0  Hz,  1H),  7.51  (tt,  J  =  8.5,  6.6  Hz,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.29  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.72-2.51  (m,  6H),  2.40-2.22  (m,  4H),  2.14  (s,  3H)。MS[ESI,MH+]=495.20。
【１３４３】
化合物135の合成
【１３４４】
【化２０６】
2015532281.tif 000251
【１３４５】
化合物135、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-メチル-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物125と類似の様式で、メタンアミンを最初の工程において使用し、そしてN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミンをクロスカップリング工程において使用して(そしてヒドロキシル基に特有の保護工程および脱保護工程を省略して)調製して、化合物135(50mg,収率:12%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d-6):  δ  9.84  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.10-7.86  (m,  3H),  7.50  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.34  (dd,  J  =  9.2,  3.1  Hz,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H),  3.58  (s,  3H),  3.50  (t,  J  =  11.8  Hz,  1H),  2.84  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  2.72  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  2.08-1.93  (m,  2H),  1.71  (m,  2H),  1.58  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H)。MS[ESI,MH+]=491.16。
【１３４６】
化合物136の合成
【１３４７】
【化２０７】
2015532281.tif 000252
【１３４８】
化合物136、1-シクロプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物125と類似の様式で、シクロプロパンアミンを最初の工程において使用し、そしてN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミンをクロスカップリング工程において使用して(そしてヒドロキシル基に特有の保護工程および脱保護工程を省略して)調製して、化合物136(60mg,収率:13%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.53  (s,  1H),  8.39  (s,  1H),  7.99-7.90  (m,  2H),  7.55-7.39  (m,  2H),  7.34  (dd,  J  =  9.2,  3.0  Hz,  1H),  7.19  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  3.49  (m,  1H),  2.93  (m,  1H),  2.83  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  2.71  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  2.00  (t,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.71  (m,  2H),  1.58  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H),  1.32  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  0.82  (t,  J  =  3.6  Hz,  2H)。MS[ESI,MH+]=517.31。
【１３４９】
化合物137の合成
【１３５０】
【化２０８】
2015532281.tif 000253
【１３５１】
化合物137、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピル-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物125と類似の様式で、イソプロピルアミンを最初の工程において使用し、そしてN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミンをクロスカップリング工程において使用して(そしてヒドロキシル基に特有の保護工程および脱保護工程を省略して)調製して、化合物137(60mg,収率:13%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.78  (s,  1H),  8.56  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  7.49  (m,  2H),  7.35  (dd,  J  =  9.3,  3.0  Hz,  1H),  7.18  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  5.42  (s,  1H),  3.59-3.42  (m,  1H),  2.90  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  2.72  (s,  3H),  2.24  (s,  3H),  2.10  (d,  J  =  18.1  Hz,  3H),  1.72  (m,  3H),  1.60  (d,  J  =  7.1  Hz,  7H)。MS[ESI,MH+]=519.24。
【１３５２】
実施例69
化合物127の合成
【１３５３】
【化２０９】
2015532281.tif 000254
【１３５４】
化合物127、1-(2-アミノエチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム63に示されるように合成した。
【１３５５】
【化２１０】
2015532281.tif 000255
【１３５６】
化合物125(230mg,0.55mmol)、Et3N(169mg,1.67mmol)およびメタンスルホニルクロリド(190mg,1.67mmol)のTHF(15mL)中の混合物を室温で30分間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を氷水(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して、スキーム63の化合物2(250mg,91%,)を黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=491.10。
【１３５７】
スキーム63の化合物2(250mg,0.51mmol)およびアジ化ナトリウム(331mg,5.10mmol)のDMF(20mL)中の混合物を120℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を氷水(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して、スキーム63の化合物3(150mg,67%,)を黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=437.10。
【１３５８】
スキーム63の化合物3(150mg,0.34mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、トリメチルホスフィン(130mg,1.71mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時間の後に、水(0.3mL)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を氷水(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをprep-HPLCにより精製して、化合物127(50mg,収率:35%,)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.16  (s,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.34  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  7.71  (d,  J  =  5.3  Hz,  2H),  7.52  (m,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.18  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.88  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.69  (s,  2H)。MS[ESI,MH+]=411.1。
【１３５９】
実施例70
化合物128の合成
【１３６０】
【化２１１】
2015532281.tif 000256
【１３６１】
化合物128、7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-3-イソプロピル-1-(2-メトキシエチル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム64に従って合成した。
【１３６２】
【化２１２】
2015532281.tif 000257
【１３６３】
スキーム64の化合物1(2.0g,10mmol)、3-メチルブタン酸エチル(4.5mL,30mmol)およびK2CO3(8.2g,60mmol)の乾燥DMF(20mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で48時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム64の化合物2(380mg,14%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.70  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  4.88  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  4.28  (dd,  J  =  6.4,  5.0  Hz,  2H),  3.66  (m,  2H),  2.22-2.10  (m,  1H),  1.19  (dd,  J  =  6.8,  1.5  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=267.5。
【１３６４】
NaH(100mg,2.84mmol,油中50〜60%)、スキーム64の化合物2(380mg,1.42mmol)およびMeI(0.3mL,5.69mmol)の乾燥DMF(4mL)中の混合物を窒素雰囲気下0℃で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水(10mL)でクエンチし、そしてEtOAc(30mL)で希釈した。その有機層を水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム64の化合物3(250mg,62%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.71  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  4.43  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.61  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.22  (s,  3H),  3.11  (m,  1H),  1.19  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=281.5。
【１３６５】
スキーム64の化合物3(200mg,0.714mmol)および5-フルオロピリジン-2-アミン(120mg,1.071mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(205mg,2.140mmol)、X-PHOS(82mg,0.142mmol)およびPd2(dba)3(65mg,0.071mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをprep-HPLCにより精製して、化合物128(140mg,収率:55%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.00  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.75-7.62  (m,  3H),  4.33  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.64  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.31  (s,  3H),  3.08  (m,  1H),  1.18  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=357.20。
【１３６６】
実施例71
化合物138の合成
【１３６７】
【化２１３】
2015532281.tif 000258
【１３６８】
化合物138、1-シクロブチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム65に従って合成した。
【１３６９】
【化２１４】
2015532281.tif 000259
【１３７０】
スキーム65の化合物1(1.80g,8.57mmol)、2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトニトリル(1.96g,12.85mmol)およびK2CO3(3.54g,25.71mmol)の乾燥DMF(20mL)中の混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に70/30まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム65の化合物3(1.0g,33%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.28  (s,  1H),  7.41  (m,  1H),  7.17  (s,  1H),  7.07-7.00  (m,  2H),  6.96  (s,  1H),  4.80  (m,  1H),  2.79  (m,  2H),  2.34  (m,  2H),  1.87  (m,  2H)。MS[ESI,MH+]=346.5。
【１３７１】
スキーム65の化合物3(1.0g,2.89mmol)のAc2O(10mL)中の溶液を120℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これを6Nの水性HCl(10mL)に溶解させ、そして90℃で8時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を飽和水性NaHCO3で(pH3まで)中和し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc  100/0を次第に80/20まで上昇させて溶出)により精製して、スキーム65の化合物4(400mg,40%)を黄色固体として得た。MS[ESI,MH+]=347.3。
【１３７２】
スキーム65の化合物4(300mg,0.860mmol)およびN5-メチル-N5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(スキーム43の化合物4)(228mg,1.040mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させた。この混合物に、tBuONa(250mg,2.600mmol)、X-PHOS(100mg,0.173mmol)およびPd2(dba)3(79mg,0.086mmol,10mol%)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物138(50mg,収率:11%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.40  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.38-7.28  (m,  1H),  7.22  (dd,  J  =  8.9,  3.1  Hz,  2H),  7.04-6.86  (m,  3H),  5.16  (m,  1H),  3.43  (m,  1H),  2.97  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  2.85-2.68  (m,  6H),  2.32  (s,  3H),  2.06  (t,  J  =  11.7  Hz,  3H),  2.00-1.80  (m,  3H),  1.75  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H)。MS[ESI,MH+]=531.28。
【１３７３】
スキーム64の化合物1を、スキーム60の化合物4と類似の様式で、シクロブタンアミンを2-アミノエタノールの代わりに使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  9.83  (s,  1H),  8.68  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  6.47  (s,  1H),  4.08-3.91  (m,  1H),  2.57-2.40  (m,  2H),  2.09-1.97  (m,  2H),  1.96-1.79  (m,  2H)。MS[ESI,MH+]=211.4。
【１３７４】
化合物139の合成
【１３７５】
【化２１５】
2015532281.tif 000260
【１３７６】
化合物139、1-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物138と類似の様式で、ナフチリジニン（naphtyridinime）の前駆体の合成においてシクロペンタンアミンをシクロブタンアミンの代わりに使用して調製して、化合物139(100mg,収率:22%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.42  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.37-7.27  (m,  1H),  7.22  (dd,  J  =  9.1,  3.3  Hz,  1H),  7.03-6.91  (m,  3H),  5.77  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  3.48-3.37  (m,  1H),  3.04-2.91  (m,  2H),  2.80  (s,  3H),  2.32  (s,  5H),  2.18  (dd,  J  =  9.5,  5.6  Hz,  2H),  2.06  (t,  J  =  11.7  Hz,  4H),  1.94-1.69  (m,  6H)。MS[ESI,MH+]=545.39。
【１３７７】
実施例72
化合物140の合成
【１３７８】
【化２１６】
2015532281.tif 000261
【１３７９】
化合物140、3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム66に従って合成した。
【１３８０】
【化２１７】
2015532281.tif 000262
【１３８１】
スキーム66の化合物1(800mg,3.05mmol)およびTFA（3mL)の混合物を90℃で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この反応混合物を水性NaHCO3で(pH9まで)中和し、そしてEtOAc(2×100mL)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH  100/0を次第に90/10まで上昇させて溶出)により精製して、化合物140(80mg,収率:13%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.93  (s,  1H),  9.68  (s,  1H),  8.52  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.49  (m,  1H),  7.34  (s,  2H),  7.18  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  3.51-3.40  (m,  1H),  2.83  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  2.71  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  1.99  (t,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.70  (m,  2H),  1.58  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H)。MS[ESI,MH+]=477.24。
【１３８２】
スキーム66の中間体1を、化合物138と類似の様式で、ナフチリジノンの前駆体の合成において(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミンをシクロブタンアミンの代わりに使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.56  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.39  (m,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.06-6.97  (m,  2H),  6.51  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.42  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  5.45  (s,  2H),  3.99  (s,  3H),  3.78  (s,  3H)。MS[ESI,MH+]=627.36。
【１３８３】
実施例73
化合物141の合成
【１３８４】
【化２１８】
2015532281.tif 000263
【１３８５】
化合物141、(SまたはR)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物125と類似の様式で、ラセミ体のテトラヒドロフラン-3-アミンを最初の工程において使用して(そしてヒドロキシル基に特有の保護工程および脱保護工程を省略して)調製して、化合物141とそのエナンチオマーとのラセミ体混合物(350mg,収率:58%)を得た。化合物141とそのエナンチオマーとを、最後の合成工程後にキラル分取HPLCにより分離した。従って、絶対キラリティーは未知である。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d-6):  δ  10.21  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.42-8.20  (m,  2H),  8.06  (s,  1H),  7.70  (m,  1H),  7.50  (m,  2H),  7.21  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.29-5.93  (m,  1H),  4.40  (m,  1H),  4.02  (dd,  J  =  9.4,  5.5  Hz,  1H),  3.94  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  3.82  (m,  1H),  2.49  (s,  1H),  2.30-2.19  (m,  1H)。MS[ESI,MH+]=439.16。
【１３８６】
化合物142の合成
【１３８７】
【化２１９】
2015532281.tif 000264
【１３８８】
化合物142、(RまたはS)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物141から、上記のようなキラル分取HPLCによって分離した。絶対キラリティーは未知である。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.21  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.34-8.22  (m,  2H),  8.06  (s,  1H),  7.70  (m,  1H),  7.60-7.39  (m,  2H),  7.21  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.19-5.96  (m,  1H),  4.40  (m,  1H),  4.02  (dd,  J  =  9.3,  5.6  Hz,  1H),  3.94  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  3.87-3.77  (m,  1H),  2.49  (s,  3H),  2.29-2.16  (m,  1H)。MS[ESI,MH+]=439.22。
【１３８９】
実施例74
化合物143の合成
【１３９０】
【化２２０】
2015532281.tif 000265
【１３９１】
化合物143、(SまたはR)-7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物138と類似の様式で、ラセミ体のテトラヒドロフラン-3-アミンをナフチリジニン（napthyridinime）の合成において使用し、そして5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-アミンをクロスカップリング工程において使用して(そしてヒドロキシル基に特有の保護工程および脱保護工程を省略して))調製して、化合物143とそのエナンチオマーとのラセミ混合物(140mg,収率:28%)を得た。化合物143とそのエナンチオマーとを、その最終合成工程後にキラル分取HPLCによって分離した。従って、絶対キラリティーは未知である。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.44  (s,  1H),  8.09-7.91  (m,  2H),  7.67  (s,  1H),  7.41-7.26  (m,  4H),  6.97  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.38-6.15  (m,  1H),  4.54-4.38  (m,  1H),  4.21  (dd,  J  =  10.0,  5.0  Hz,  1H),  4.13-3.97  (m,  3H),  3.85  (m,  1H),  2.88  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.65  (m,  4H),  2.58-2.40  (m,  1H),  2.34  (dd,  J  =  13.3,  7.1  Hz,  1H),  1.07  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=536.29。
【１３９２】
化合物144の合成
【１３９３】
【化２２１】
2015532281.tif 000266
【１３９４】
化合物144、(RまたはS)-7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物143から、上記のようなキラル分取HPLCにより分離した。絶対キラリティーは未知である。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.45  (s,  1H),  8.09-7.93  (m,  2H),  7.68  (s,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.40-7.26  (m,  3H),  6.98  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.29  (dd,  J  =  13.9,  7.5  Hz,  1H),  4.47  (m,  1H),  4.22  (dd,  J  =  9.8,  5.0  Hz,  1H),  4.15-3.96  (m,  3H),  3.91-3.80  (m,  1H),  2.90  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.67  (m,  4H),  2.51  (m,  1H),  2.33  (m,  1H),  1.09  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=536.22。
【１３９５】
化合物145の合成
【１３９６】
【化２２２】
2015532281.tif 000267
【１３９７】
化合物145、(SまたはR)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物143と類似の様式で、2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトニトリルをそのジフルオロアナログの代わりに使用して調製して、化合物141とそのエナンチオマーとのラセミ混合物(270mg,収率:19%)を得た。化合物145とそのエナンチオマーとを、その最終合成工程後にキラル分取HPLCによって分離した。従って、絶対キラリティーは未知である。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.47  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  3.1  Hz,  2H),  7.57  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.3  Hz,  3H),  7.35  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.29  (dd,  J  =  6.5,  3.9  Hz,  1H),  7.25  (s,  1H),  6.24  (td,  J  =  9.7,  4.9  Hz,  1H),  4.48  (m,  1H),  4.23  (dd,  J  =  9.8,  5.2  Hz,  1H),  4.15-4.00  (m,  3H),  3.88  (m,  1H),  2.89  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.66  (m,  4H),  2.54  (m,  1H),  2.35  (m,  1H),  1.09  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=568.15。
【１３９８】
化合物146の合成
【１３９９】
【化２２３】
2015532281.tif 000268
【１４００】
化合物146、(RまたはS)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((5-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物145から、上記のようなキラル分取HPLCにより分離した。絶対キラリティーは未知である。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.47  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  3.0  Hz,  2H),  7.57  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.2  Hz,  3H),  7.35  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.32-7.28  (m,  1H),  7.26  (s,  1H),  6.33-6.16  (m,  1H),  4.48  (td,  J  =  8.7,  3.5  Hz,  1H),  4.23  (dd,  J  =  9.7,  5.2  Hz,  1H),  4.12-3.99  (m,  3H),  3.88  (m,  1H),  2.89  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.66  (m,  4H),  2.54  (m,  1H),  2.36  (m,  1H),  1.09  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H)。MS[ESI,MH+]=568.15。
【１４０１】
化合物147の合成
【１４０２】
【化２２４】
2015532281.tif 000269
【１４０３】
化合物147、(SまたはR)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物145と類似の様式で、5-フルオロピリジン-2-アミンをクロスカップリング工程において使用して調製して、化合物147とそのエナンチオマーとのラセミ混合物(300mg,収率:25%)を得た。化合物147とそのエナンチオマーとを、その最終合成工程後にキラル分取HPLCによって分離した。従って、絶対キラリティーは未知である。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.50  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.49  (dd,  J  =  9.0,  3.7  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.9  Hz,  3H),  7.29  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.30  (s,  1H),  4.49  (m,  1H),  4.24  (dd,  J  =  9.9,  4.9  Hz,  1H),  4.06  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.61-2.46  (m,  1H),  2.44-2.31  (m,  1H)。MS[ESI,MH+]=471.13。
【１４０４】
化合物148の合成
【１４０５】
【化２２５】
2015532281.tif 000270
【１４０６】
化合物148、(RまたはS)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物147から、上記のようなキラル分取HPLCにより分離した。絶対キラリティーは未知である。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.49  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  2.7  Hz,  2H),  7.49  (dd,  J  =  9.1,  3.7  Hz,  1H),  7.46-7.38  (m,  2H),  7.29  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.36-6.22  (m,  1H),  4.49  (m,  1H),  4.24  (dd,  J  =  9.9,  5.0  Hz,  1H),  4.06  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.88  (m,  1H),  2.61-2.44  (m,  1H),  2.43-2.25  (m,  1H)。MS[ESI,MH+]=471.13。
【１４０７】
実施例75
化合物149の合成
【１４０８】
【化２２６】
2015532281.tif 000271
【１４０９】
化合物149、(S)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(ピロリジン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム67に示されるように調製した。ここで中間体1を、化合物125と類似の様式で、ナフチリジニン（naphtyridinime）の前駆体の合成において、エナンチオマー的に純粋な(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをシクロブタンアミンの代わりに使用して調製した。
【１４１０】
【化２２７】
2015532281.tif 000272
【１４１１】
スキーム66の化合物1(300mg,0.56mmol)およびTFA（0.2mL,2.80mmol)のCH2Cl2(6mL)中の混合物を窒素雰囲気下室温で7時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水性NaHCO3(10mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=200/1から80/1で溶出)により精製して、化合物149(32mg,収率:13%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.80  (s,  1H),  8.36  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.86  (m,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.50  (m,  1H),  7.41  (dd,  J  =  9.2,  3.7  Hz,  1H),  7.10  (t,  J  =  8.5  Hz,  2H),  5.62  (m,  1H),  3.85  (m,  2H),  3.70  (dd,  J  =  13.0,  9.2  Hz,  1H),  3.43  (m,  1H),  2.75  (m,  1H),  2.43  (m,  1H)。MS[ESI,MH+]=438.12。
【１４１２】
化合物150の合成
【１４１３】
【化２２８】
2015532281.tif 000273
【１４１４】
化合物150、(S)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、スキーム68に示されるように化合物149から調製した。
【１４１５】
【化２２９】
2015532281.tif 000274
【１４１６】
スキーム68の化合物2(230mg,0.53mmol)の、AcOH(0.1mL)およびMeOH(2mL)中の冷(0℃)溶液に、水性HCHO(0.09mL,1.05mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素雰囲気下0℃で30分間撹拌し、その後、NaCNBH3(67mg,1.05mmol)を添加し、そして撹拌を1時間続けながら、その温度を室温まで上昇させた。出発物質が完全に消費されたことをTLCが示した後に、この混合物を水(10mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをprep-HPLCにより精製して、化合物150(80mg,収率:33%)をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.58  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.92  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  7.61-7.50  (m,  2H),  7.48-7.37  (m,  1H),  7.06  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  5.88  (m,  1H),  3.25  (s,  2H),  3.01  (s,  1H),  2.88  (s,  1H),  2.50  (d,  J  =  8.5  Hz,  4H),  2.33  (s,  1H)。MS[ESI,(M-H)-]=450.20。
【１４１７】
化合物151の合成
【１４１８】
【化２３０】
2015532281.tif 000275
【１４１９】
化合物151、(R)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(ピロリジン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物149と類似の様式で、エナンチオマー的に純粋な(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをその(S)エナンチオマーの代わりに使用して調製して、化合物151(95mg,収率:63%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.73  (s,  1H),  8.32  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.74  (m,  1H),  7.54-7.38  (m,  2H),  7.09  (t,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.64-5.55  (m,  1H),  3.91-3.78  (m,  2H),  3.67  (dd,  J  =  12.9,  9.3  Hz,  1H),  3.48-3.34  (m,  1H),  3.25  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  2.75  (m,  1H),  2.44  (m,  1H)。MS[ESI,MH+]=438.19。
【１４２０】
化合物152の合成
【１４２１】
【化２３１】
2015532281.tif 000276
【１４２２】
化合物152、(R)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-7-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンを、化合物150と類似の様式で、エナンチオマー的に純粋な化合物151を出発物質として使用して調製して、化合物152(80mg,収率:41%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.57  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.61-7.50  (m,  2H),  7.44  (m,  1H),  7.06  (dd,  J  =  9.5,  8.0  Hz,  2H),  5.89  (m,  1H),  3.27-3.13  (m,  2H),  2.98  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  2.86  (m,  1H),  2.58-2.50  (m,  4H),  2.31  (m,  1H)。MS[ESI,MH+]=452.20。
【１４２３】
実施例76:アミノナフチリジノンはBTK、SRCおよびLYNを阻害し得る
アミノナフチリジノンを、ATPを利用してADPを生成する酵素の能力を測定する標準的な発光アッセイ（ADP-GLOＴＭキナーゼアッセイ,Promega）において評価した。この発光キナーゼアッセイは、キナーゼ反応の間に生成されるADPの量を定量することによってキナーゼ活性を測定する、均質な高スループットのスクリーニング法である。このアッセイを、以下の３ステップで行う；第一に、キナーゼ、基質およびATPをインキュベートすることによってキナーゼ反応を開始する。キナーゼ反応が完了した後、キナーゼ反応を停止させ、残存するATPを枯渇させる。次いで、キナーゼ検出試薬を添加して、ADPをATPに変換させると同時に、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を用いて新たに合成されたATPを測定することを可能にする。生成される光をルミノメーターを用いて測定する。発光は、ADP濃度と相関する。キナーゼ反応は、384ウェルの白一色のプレートにおいて、反応バッファ中で精製した酵素、ATPおよび基質と共に様々な量の化合物を60分間インキュベートすることによって実施した。反応を停止させ、検出試薬を添加し、プレートをルミノメーター上で読み取った。
【１４２４】
表1は、代表的な結果をまとめたもので、BTK、SrcまたはLynに対して1uM未満のIC50作用強度を持ついくつかのアミノナフチリジノンの識別表示を示す。これらのアミノナフチリジノンのサブセットは、これらのキナーゼ３種全てに対して有意な活性（＜1uM）を示したが、他のサブセットは、これら３種のキナーゼのうち２種の各組み合わせに対して有意な活性を示した。表中には、これらのキナーゼの１種、２種または３種全てに対するIC50が0.1uM未満である他のセブセットも見える。従って、アミノナフチリジノンは様々な組み合わせにおいてBTKおよびSFKを阻害し得る。
【１４２５】
実施例77:アミノナフチリジノンは腫瘍細胞株の増殖を阻害する
これらのアミノナフチリジノンの効力を、標準的な増殖/生存性アッセイ(CELLTITER-GLO（登録商標）ルミネッセンス細胞生存性アッセイ,Promega)において評価して、B細胞腫瘍の細胞株の増殖に対するこれらの効果を評価した。細胞集団におけるATPの量によって決定される場合の代謝を測定するルミネッセンス細胞生存性アッセイを使用した。このアッセイを、96ウェルプレートで、様々な量の化合物を一定数の細胞と一緒に48時間インキュベートすることによって、実施した。表1は、２つのB細胞腫瘍株を使用した代表的な結果を要約する。これらのB細胞腫瘍株はすなわち、ダサチニブおよびPCI-32765などの公知の薬物に応答するDoHH2(DMSZ(Deutsche  Sammlung  von  Mikroorganismen  und  Zellkulturen)No:ACC  47)と、ダサチニブ(ポリキナーゼ阻害剤)、Inno-406(LYN阻害剤)、AZN0530(SRC阻害剤)、およびPCI-32765(BTK阻害剤)が挙げられる公知のキナーゼ阻害剤に対して耐性であるRamos(ATCC(アメリカンタイプカルチャーコレクション)No.:CRL-1596)とである。多くのアミノナフチリジノンは、DoHH2細胞の増殖および生存性を、1uM未満のEC50で阻害した。これらのアミノナフチリジノンのうちの数個はまた、Ramos細胞の生存性を、10uM未満、5uM未満、3uM未満、2uM未満、または1uM未満のEC50を有する有意な効力で阻害した。従って、アミノナフチリジノンは、BTKおよびSFKを発現する腫瘍細胞株（これらのキナーゼを標的化する他の公知の薬物に対して耐性である細胞株であるRamosを含めて）を阻害し得る。
【１４２６】
実施例78:生化学的選択性
これらのアミノナフチリジノンの相対的酵素選択性を決定する目的で、代表的なアミノナフチリジノンを、種々のキナーゼを阻害するそれらの能力について評価した。キナーゼを、広範なキノームの提示に対して選択した(図2:評価したキナーゼを参照のこと)。化合物を、IC50プロファイラアッセイ(Millipore)を使用して評価した。これは、目的のキナーゼによるγ-33P-ATP移動を介しての、基質リン酸化を測定する。このアッセイは、キナーゼ基質に対するリン酸の触媒的取り込みを直接測定する。このキナーゼタンパク質は、基質およびγ-33P-ATPと一緒に、バッファ中でインキュベートされる。この反応は、Mg-ATPミックスの添加により開始される。この反応インキュベーション時間の終了時に、この反応は、リン酸溶液の添加によって停止され、そして10μLの反応物がフィルターマットにスポッティングされ、洗浄され、乾燥され、そしてシンチレーション液中で計数される。
【１４２７】
表2は、評価されたアミノナフチリジノンが、特定の代表的なタンパク質チロシンキナーゼに対して非常に有意な活性(例えば、IC50<100nM)を有し、そして他のキナーゼに対しては有さないことを示す。具体的には、アミノナフチリジノンは、Abl、ならびにTecおよびSrcファミリーのチロシンキナーゼの試験したメンバーのうちの全てではなくいくつかを阻害したが、試験したチロシン様キナーゼも非チロシンキナーゼも阻害しなかった(図2:化合物1を参照のこと)。これらの化合物が500nM未満または1μM未満のIC50を有するキナーゼを考慮してさえも、これらのアミノナフチリジノンは、他のキナーゼファミリーをほぼ除外して、チロシンキナーゼのサブセットに集中する。BTKおよびSFKに対して活性を有する他の公知の薬物（例えば、ダサチニブおよびボスチニブ）は、より広いアレイのチロシンキナーゼに対して活性を有し、そして非チロシンキナーゼを阻害する(図2:ダサチニブを参照のこと)。従って、これらのアミノナフチリジノンは、本願で標的化されたキナーゼに対して活性を有する他の公知の薬物よりも高い選択性を有する。
【１４２８】
【表２−１】
2015532281.tif 000277
【１４２９】
【表２−２】
2015532281.tif 000278
【１４３０】
*活性化=リン酸化。
【１４３１】
本明細書中に記載されるアミノナフチリジノン化合物のうちの数個を、200nMという１つの濃度で同様に評価または試験して、それらの相対的な酵素活性および選択性のプロフィールを、上記生化学アッセイを使用して評価した(データは示さない)。このクラスの化合物は、代表的なプロフィールを示し、これは、以下のように一般的に要約され得る:特定の酵素（Abl、BTK、BMX、Lyn、LckおよびSrcが挙げられる）に対する有意な活性;別のセットの酵素（Kit、KDR、Raf、およびPDGFRが挙げられる）に対する中程度の活性;SAPK2、TGFRs、GSK3α、GSK3s、およびPI3Kが挙げられる酵素のセットに対する非常に制限された活性(200nMの化合物で処理された後に残っているその活性の%と、BTKの活性の%との比が代表的に20より大きいことを意味する);ならびに試験した他の数種の酵素（MAPK1、MAPKAP-K2、PDK  PKG、PKC、およびPimが挙げられる）に対して測定可能な活性が事実上存在しない。
【１４３２】
実施例79:細胞型選択性
これらのアミノナフチリジノンの相対的な細胞選択性を決定する目的で、DoHH2細胞に対して実証された活性を有するアミノナフチリジノンを、血液学的細胞株および非血液学的細胞株において評価した。結果は、これらのアミノナフチリジノンが、種々の細胞型の増殖に対して異なる効果を有し、B細胞リンパ腫株および多発性骨髄腫株においては効力を有するが、正常な初代上皮細胞(データは示さない)でも上皮癌腫でも有さないことを示す。ほとんどのアミノナフチリジノンを、PC3、上皮癌腫に対して評価し、これらの細胞においては測定可能な効力を示さなかった。このことは、これらのアミノナフチリジノンの、B細胞リンパ腫に対する異なる効果を確認する。さらに、選り抜きの化合物を、T細胞リンパ腫株であるH9に対して評価し、このCTCL細胞株における制限された効果を示した。表3は、２つのアミノナフチリジノン化合物を用いて得られたデータを要約する。従って、これらのアミノナフチリジノンは、標的キナーゼを発現する細胞に対しては活性を有するが、BTKを発現しないと予測される細胞においては活性を有さない。
【１４３３】
【表３】
2015532281.tif 000279
【１４３４】
SuDHL6(DSMZ#:ACC572)
RPMI8226(ATCC#:CCL-155)
PC-3(ATCC#:CRL-1435)
H9(ATCC#:HTB-176)。
【１４３５】
実施例80:アミノナフチリジノンはＢ細胞リンパ腫細胞株においてＧ１停止を達成する
目的のキナーゼが関与する経路は、細胞の生存および細胞周期の進行を調節することによって、生物学的応答に影響を与える。従って、数種のアミノナフチリジノンを、それらの細胞周期進行に対する影響について評価した。細胞周期研究を、インビトロで、DoHH2(表4を参照のこと)およびRamos(データは示さない)ヒト腫瘍細胞において実施した。フローサイトメトリー分析を使用して、アミノナフチリジノンがこれらのがん細胞株において細胞周期と干渉する能力を評価した。これらの細胞を化合物で24時間処理し、浸透性にし、そしてヨウ化プロピジウムで染色した。これらの細胞を、BD  FACSCaliburフローサイトメーターで、CellQuest  Proソフトウェアを使用して分析した。パクリタキセルもしくはドセタキセル(G2停止)またはラパマイシン(G1停止)での処理を、細胞周期阻害についてのポジティブコントロールとして使用した。表4に示されるように、DoHH2を本発明のアミノナフチリジノンで処理すると、ほとんどの場合において、未処理のコントロールと比較して、G1停止の有意な増大がもたらされた。1uM未満のEC50を有するアミノナフチリジノンでの処理は、G1停止を確かにもたらし、これは、1〜10uMのEC50を有するアミノナフチリジノンのうちの全てではなく数個と同様である。増殖に対して測定可能なEC50を有さないアミノナフチリジノンは代表的に、細胞周期に対して影響を有さない。BTKの阻害は、G1停止をもたらすと予測される。
【１４３６】
【表４】
2015532281.tif 000280
【１４３７】
実施例81:アミノナフチリジノンへの腫瘍細胞株の曝露はアポトーシスにつながる
Tecファミリーキナーゼ（BTKが挙げられる）および／またはSrcキナーゼファミリーのメンバーの活性化は、正常なB細胞、リンパ腫、および固形腫瘍において、細胞の生存および細胞死を調節する。アポトーシスとは、細胞形態の特定の変化により特徴付けられる、プログラムされた細胞死である。細胞膜の外側表面でのアネキシンV発現は、アポトーシスの初期マーカーであり、そして7AADは、後期アポトーシスのマーカーである。アネキシンVおよび7AADを使用するフローサイトメトリー分析を使用して、DoHH2、Ramos、およびコントロール上皮癌腫細胞におけるアポトーシスに対するアミノナフチリジノンの影響を評価した。腫瘍細胞株を、種々の濃度の化合物と一緒に6時間インキュベートし、洗浄し、そしてアネキシンV  FITCおよび7AADで染色した。スタウロスポリンを、アポトーシスについてのポジティブコントロールとして使用した。代表的なデータを表5に示す。このデータは、代表的な化合物1が、DoHH2およびRamos細胞株に対して顕著な影響を実証し、一方で、コントロール腫瘍細胞に対してはほとんど影響を有さないことを示す。表6は、数種のアミノナフチリジノンが、DoHH2細胞において有意なアポトーシスを誘導することを示す。
【１４３８】
【表５】
2015532281.tif 000281
【１４３９】
【表６】
2015532281.tif 000282
【１４４０】
さらに、例示的なアミノナフチリジノンである化合物1を使用して、PARP切断の阻害を評価した。PARPは、カスパーゼカスケードの下流にあり、その切断は、カスパーゼ依存性アポトーシスの指標である。PARP切断を、1%のFBSを含むRPMI1640培地中で一晩(18時間)培養したDoHH-2細胞の、指数関数的に増殖する培養物をウェスタンブロッティングすることによって、評価した。これらの細胞を洗浄し、計数し、そして化合物1ありまたはなしで2時間、6時間、および24時間プレートした。細胞を遠心分離し、そして細胞ペレットを、CST製のRIPAバッファを使用して溶解させた。タンパク質溶解物を、Pierce製のBCAタンパク質アッセイキットを使用して定量し、標準的なウェスタンブロッティング手順で使用した。抗PARP抗体をCSTから得、そして製造業者のプロトコルに従って使用した。結果は、低いマイクロモル濃度の化合物が、PARP切断により示される場合のアポトーシス経路を誘導することを示した。この切断は、処理後の最初の時点で見られ、そしてこれらの細胞がこの化合物に曝露される時間量とともに増大した(図3を参照のこと)。従って、アミノナフチリジノンは、腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導するために使用され得る。
【１４４１】
実施例82:アミノナフチリジノンへの腫瘍細胞株の曝露はPLCγ2のリン酸化の阻害につながる
Ramos細胞を、10%のFBSを含むRPMI  1640培地中で培養し、そして1%のFBSを含む培地中で一晩(18時間)飢餓させ、そして翌日、阻害剤で2時間、予め処理し、その後、刺激した。細胞を、BTKネットワーク依存性シグナル伝達経路を誘導するように、マウス抗ヒトIgM(最終濃度10ug/ml;Invitrogen)抗体と3.3mMのH2O2との混合物を使用して2分間刺激し、その後、抗IgM抗体(最終濃度10ug/ml)と架橋したF(Ab)フラグメントおよび3.3mMのH2O2で8分間刺激した。細胞溶解物を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む溶解バッファ中で調製し、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して定量し、そしてウェスタンブロッティングのために使用した。目的の分子に対して特異的に標的化された抗体であるPLCγ2は、Tyr1217においてリン酸化され、そして総PLCγ2(Cell  Signaling  Technology)を、標準的なウェスタンブロッティング手順において使用した。
【１４４２】
Tyr753、Tyr759およびTyr1197と一緒に、Tyr1217におけるPLCγ2のリン酸化は、増大したPLCγ2活性に相間付けられる。BTKネットワークシグナル伝達の読み出しは、抗IgM処理により誘導されたPLCγ2のリン酸化の阻害であった。PLCγ2リン酸化の用量依存性減少は、化合物1での処理の際に観察された(図4を参照のこと)。本発明者らは、この阻害を、他のアミノナフチリジノン（例えば、化合物56および化合物70）を用いても同様に観察した(図5を参照のこと)。
【１４４３】
PLCγ2リン酸化をまた、フローサイトメトリーにより評価した。細胞を同様に刺激し、そして刺激後、Cytofixバッファ(Becton  Dickinson)を添加し、細胞を遠心分離し、そして細胞ペレットを氷上で、Phosflow  permバッファIII(Becton  Dickinson)と一緒にインキュベートした。これらの細胞ペレットをPerm/Washバッファ(Becton  Dickinson)で洗浄し、再度懸濁させ、そしてフローサイトメトリー分析のために、Perm/WashバッファおよびPE標識抗phosphoPCLγa2(Tyr1217)抗体(Becton  Dickinson)を含む染色混合物中で標識した。これらのサンプルをPerm/Washバッファで洗浄し、そしてFACS  Caliburフローサイトメーターで、CellQuest  Proソフトウェアを使用して分析した。ウェスタンブロット分析について記載したように、Tyr753、Tyr759およびTyr1197と一緒に、Tyr1217におけるPLCγ2のリン酸化は、増大したPLCγ2活性に相間付けられる。BTKネットワークシグナル伝達の読み出しは、PLCγ2のリン酸化の阻害であった。細胞をゲートで制御して、死んだ細胞および死にかけた細胞を除外した。抗体染色による蛍光信号を対数単位でプロットし、そしてデータを、Cellquest  Proソフトウェアを使用して分析した。PLC-γ2リン酸化の用量依存性減少は、次第に増大する濃度の化合物1で処理されたDoHH-2(データは示さない)およびRamos細胞(図6)において観察された。類似の結果が、さらなる化合物を用いて観察された。ED50を、４つの異なる濃度の阻害剤での処置について観察された蛍光強度の幾何平均に基づいて、計算した(表7および図6を参照のこと)。これらの結果は、ウェスタンブロッティングの結果と相関する。従って、アミノナフチリジノンでの処理は、BTKおよび／またはLYNの活性の阻害と矛盾せずに、PLCγ2リン酸化を阻害する。
【１４４４】
【表７】
2015532281.tif 000283
【１４４５】
PLCγ2リン酸化の阻害に対する種々の化合物の相対的な効力を比較する目的で、Ramos細胞を、１つの濃度、すなわち0.3uMの阻害剤で予め処理し、そして先に記載されたように刺激した。刺激後、細胞を、上記のようなフローサイトメトリーによる分析のために調製した。簡潔には、細胞を、Cytofixバッファ、Phosflow  permバッファおよびPerm/Washバッファ(Becton  Dickinson)を使用して固定および浸透性にした。これらの細胞を、PE標識抗phosphoPCLγ2(Tyr759抗体(Becton  Dickinson)で染色し、そしてFACS  Caliburフローサイトメーターで、CellQuest  Proソフトウェアを使用して分析した。表8は、異なる化合物での処理の結果としての、PLCγ2リン酸化の阻害の百分率を示す。フローサイトメトリー結果は、試験したアミノナフチリジノン化合物の全てがPLCγ2リン酸化を阻害したこと、およびシグナル伝達経路を阻害する際のこれらの効力に違いが観察され得たことを示す。従って、アミノナフチリジノンは、PLCγ2リン酸化の間接的な阻害のために有用である。
【１４４６】
【表８】
2015532281.tif 000284
【１４４７】
実施例83ꊂ菣躃菣閃菣ꪃ苣躃菣뢁臣ꮅ飧내菨ꪠ臣鶛鳩꾁䙓誁苣뎁呂꺁菣뎃藩隌臣뮘껥ꮁ臣ꪁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†裥肿臣貂臣내菨誁苣뎁裥肿臣貂臣蒁臣蒁듧麃臣覂뻥覂苣龁慒潭내菨뚺꟨ꦉ苣膀菣뎃藩隌剓閃苣龃菣벃菣뎃菣벃臣것菣ꮃ臣ꒁ臣ꚁ裥邞臣龁胣龮雦设㈸誸꣨⦘臣風볨鞁臣袂臣ꮁ胣내菨銂胣ꊂ菣躃菣閃菣ꪃ苣躃菣ꞁ芙雩膀뫤膂蟥蚐臣膀곦蒁臣鞊杉鞊뷤誁苣뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣몈뿦鞁胣뾂菣醃苣ꪳ뫦ꎧ觧銂ꫨ붣臣膀껥辇臣膀臣鞁臣Ꚃ苣릂苣뎃菣궃菣蚃苣뎃苣꺁臣膂臣뾽铧鞁臣芀祔⁲㐠㘱臣ꪃ菣뢅賥閁苣龁牓銂ꓦ몇臣膀臣鞁臣覭뻤ꪁ菩趽臣ꪃ菣뢅賥閁苣讂臣隻臣厮捲菣ꆂ菣ꪃ菣ꆃ菣邃菣袼뻤袁臣膀祌膀祆膀捌膀教誁苣뎁捈覼臣꒺럥趏뿥鞁뻥讂룥ꦲ臣鞊뷤⢓敃汬†楓湧污楬杮銂胣Ꚃ苣릂苣뎃菣궃菣袃裥邞臣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣厂䭆菣ꆂ菣ꪃ菣ꆃ菣邃菣꺁裥邭蟩꾁鷩뢸臣麡볤鞁臣誁苣⢊㔵胣㚜欰慄臣蒯鯥薆膀臣鞁臣隻臣閃苣龃菣벃菣뎃菣벃臣膀苣Ꞃ苣뾂菣隃菣莃菣꺁臣膂臣뾽铧鞁臣ꆝ믤ꮁ苣ꎁ臣뚺꟨閁苣鞾臣蒁胣厂捲臣咮特†ㄴ袼臣貂臣膀臣꺁裥邭臣뮴胦隌菣벃菣薆臣芁苣覼臣袂臣隻臣厮䭆裥邭蛥꺁귧ꆾ臣膃菣랂菣议鿥ꞁ臣ꪃ菣뢅賥꾁胣떅듧ꚧꫥ뮴胦銂ꋥꞤ臣鮁苣芀뻥ꎁ臣膀臣꺁菣뎃藩隌臣뮘껥꾁胣许뗦꺁꟨銪듦Ꞁ臣许雦뾪꿧銂볥趁뗨鎁臣芀鳦몙飦薀苣꾁胣设ꓧ蒚臣ꊂ菣躃菣閃菣ꪃ苣躃菣隌郥ꦉ膀㘵臣袂臣㞳ꞁ蟥蚐臣龁慒潭내菨ꮁ臣醁苣压䭆臣ꪃ菣뢅賥꺁铧辇뻤颭胦鮸냥銂ꛨ龯臣龁뎛䄷苣芏藧꺁臣ꢁ芀臣꺁触蚠苣膀껥붖뻤㢋꺁䱐ⵃ돎ꊂ菣뮂苣ꢁ郥颧臣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣蚈黦ꮁ郥颧臣ꦁ郥閁臣鞾苣芀慒潭내菨銂胣㖁꺁䉆銂郥肂偒䥍鿥난룤ꞁ賥袐觧ㆩ臣肸럧ꮁ芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀臣꺁뻥膀㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢鞊杉⽍⡆扁ꞁ〱裥鎖裥肿臣龁胣내菨銂䅆千裥邞臣袂臣ꚁ胣鞊印䍒諦鎽臣袂臣䚳呉邵郥ꒃ苣鞊苣떂苣貺곦鞊뷤銂뷤ꢔ臣ꚁꧨꆾ臣膀臣꺁뻥膀䑂†数浲眯獡邃菣閃苣궸臣㒧蓢ꞁ룤ꦙ단떔臣龁胣뎛䈷臣膀菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣겸껥鞁臣膀賥袐觧ㆩ臣袂苣压䭆菣뎃藩隌臣膀ꇩ벼臣ꢔ蟩鶾귥Ꞁ飩뎮苣몤臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 몈뿦閁苣龁듧麃臣袂臣몈뿦閁苣ꚁ臣ꪁ臣내菨讁苣鞾苣貂臣䒟䡯ⵈ내菨뚺꟨ꦉ苣膀菣뎃藩隌呂꺁菣馃菣ꮁ臣蒁臣蚈黦鞁臣芀껥붖뻤㢋⠲룤���風ꮁ꣨覼臣貂臣节臣ꢁ郥颧臣膀듧麃苣膀賥袐觧꺁⸰츱䶼뫦늶臣㊧駦鎖胣袺苣ꚇ郧鞁鞊杉鞊뷤誁苣뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣몈뿦鞁胣뾂菣醃苣ꪳ뫦ꎧ觧銂ꫨ붣臣膀껥辇臣膀臣鞁臣Ꚃ苣릂苣뎃菣궃菣蚃苣뎃苣꺁臣膂臣뾽铧鞁臣芀祔⁲㈠㌲臣ꪃ菣뢅賥閁苣龁呂銂ꓦ몇臣讂룥ꦲ臣鞊뷤⢓敃汬†楓湧污湩⁧吠捥湨汯杯⥹苣膀苣Ꞃ苣뾂菣隃菣莃菣蚈黦ꮁ臣蒁臣뾽铧鞁臣芀呂蚈귥꺁祔⁲㈠㌲臣誁臣讂蟨놷菣뎃藩隌臣膀臣꺁裥邭臣뮴胦隌臣龁苣ꮁ뿥膦臣芁苣膀臣鞁臣厦䭆臣袂苣䊋䭔臣咮特†㔵꺁菣뎃藩隌臣覂铧颁뻥讂胣隌郥ꦉ臣袂苣ꪃ菣뢅賥꺁飩뎮臣膀呂꺁蟨놷菣뎃藩隌臣뺯臣讂鯧ꖎ髧ꪁ諥鲞臣략鯥鞁뻥讂臣膀臣龁臣鎁臣蚈귥꺁룤膵臣厮䭆臣鎖軦蒚臣뮘껥ꮁ뗨ꂛ臣鞾苣芀뻥ꎁ臣膀苣龃菣誃菣膃菣뢂菣뎃臣膀鯥㢳臣讦苣貂苣袂臣ꮁ胣䊁䭔臣뮴胦隌苣颧胣ꪁ꣧ꚺ臣뮘껥鞁뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†䙓ꪃ菣뢅賥꺁飩뎮臣뺯臣讂꣧薀臣隌郥ꦉ臣뢛꿥蒚臣릊諥銂꿦莼臣讂鯧蒚臣膀慒潭내菨銂胣醼臣꺁뿦ꚺ胣馁臣辂臣ァ㌮䵵臣뮘껥ꒉ臣袺苣ꚇ郧鞁胣鶁臣ꚁ藥ꮁ꣨覼臣貂臣袂臣ꮁ裥肿臣龁胣劂浡獯듧麃苣膀껥붖뻤㢋ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃裥邞臣龁苣ꮁꫨ붣臣膀臣鞁臣咦特†ㄴꞁ菣뎃藩隌臣貂臣原䭆苣鲤蟥馁苣芸단꺁諦鎽臣鎟觨鞁胣鶁臣貾胣䆁敬慸†汆潵⁲㐠㠸뗧袐뫤ꆬ諦鎽臣鎟觨鞁臣芀ꇨ㦨臣몤臣貂苣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣邵黦꾁胣ꚩ꣩鞁臣ꊂ菣躃菣閃菣ꪃ苣躃菣隌郥ꦉ臣뮁臣鎂臣貁䙓꺁菣뎃藩隌苣뮘껥馁苣鎁臣膀臣袂臣랂苣誃菣鶼臩貵럨銂飩뎮臣讂髩꺁臣貂苣꺁諥鮊臣閁臣貁ꛨ龯臣貂뻥龁臣ꢁ苣몤臣芀뻥ꎁ臣膀苣龃菣誃菣膃菣뢂菣뎃臣膀䙓꺁菣뎃藩隌臣뮘껥ꮁ臣蒁臣覜铧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㈰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㢋㨴뫤趇뗧꾷飩뎮裢䊒䭔臣袂臣厳䭆臣뮘껥ꮁ苣讂藨趘듧麃ꃦ鞢껦꺁ꋥꞤ臣龁裥ꆾ戼㹲 뢁諦Ꞁ臣颫臣隌郥ꦉ苣뾽铧鞁臣膀룤ꚺ臣醼臣꺁胥薀臣馨髧銂飩뎮臣讂臣ꢁ臣膀藨趘ꋥ隮臣袂臣뺖苦늀ꇨꮁ꿥鞁臣肸駦蒚臣릊黦꺁臣銂鳦馁苣鎁臣貁ꛨ龯臣貂苣芀臣鲁臣覂胣鶁臣랂苣誃菣鶼臩趃菣袃菣벃苣꺁믤꺁裦蚈臣膀飩뎮臣貂苣馨髧銂ꏨ龄臣讂臣覂臣芁苣芀胩ꮁ胣趇ꛨꪁꓨ낕臣馨髧꺁郥芙臣뮘껥꾁胣ꮅ飧ꮁ苣誂꟩開臣貂苣랂苣誃菣鶼臩趃菣袃菣벃苣銂裥ꆾ臣鞾胣鶁臣���ꚁꏨ龄ꧦ讧臣袂苣閼臣馶臣銂飩ꊭ臣鞾苣芀苣龃菣誃菣膃菣뢂菣뎃賥袐觧袼뻤袁臣膀ꇨㆨ臣隌郥ꦉ볯銂뷤ꢔ臣讂鳦몙飦薀苣꺁迥誂뗧뾁臣膀苣낂菣ꮃ볤钁菣莃菣꾃菣꾂苣뮘껥馁苣鎁臣膀臣覂臣ꮁ藨趘ꋥ隮臣袂臣뺖苦늀ꇨ꺁뗧躁臣袂苣꾉ꗥꪁ裥ꆾ苣邏뻤馁苣鎁臣銂鯧蒚臣馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뎛꾁胣䊁䭔臣랼臣뮘껥貁胣내菨鞢껦銂裥ꆾ臣讂臣膂臣趇ꛨꞁ臣讂臣ꢁ苣뎛ꓧ鞁胣鶁臣ꚁ䙓꺁飩뎮臣貐駦꺁呂꺁飩뎮臣膀룤릖臣貵럨꺁臣銂飩뎮臣讂苣誂苣꾉ꗥꪁ胣릟ꓩꦉ룤ꞁ臣ꮅ飧내菨鞢껦꺁裥ꆾ苣邏뻤馁苣鎁臣銂ꓧ馁若醐苣몤臣芀臣ꪁ苣ꆁ胣貮藥ꞁ臣ꪁ臣貁룤겈髧ꪁꛨ螉臣鞁臣膀剓誁苣뎁奌ꮁ臣蒁臣龮돨蒚臣䦪㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣颭鳥鞁臣蒁ꃥ袐馁臣辂臣膀䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵貁胣龮雦设㘷臣ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣貂苣뒠郥ꮁ층䶼苣誂ꯩ蒁ꃥ袐膀潄䡈鞢껦ꮁ苣誂룦骮臣貂苣뒠郥꺁껥ꪳ髧ꪁ䍅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵节臣龁귥ꢜ臣ꪁ臣⢄臣ꪁ苣ꆁ胣䖁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣膀껥붖뻤㞋꺁苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣몱껥閁苣讂ꃥ袐臣ㆫ츰䶼苣誂ꯩ蒁芀鯥㦳臣誁臣ꚁ胣㖁볎ꢁ臣ꚁ菣궃菣袃臣貂苣䦋㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢胥誁苣뎁〱볎ꢁ臣ꚁ菣궃菣袃臣貂苣䖋㕃ꒀ臣膀臣貂苣꺁胥銂룤몢껥ꪁ蟩ꂁ臣薶臣讂臣ꎧ蟩閁苣讂臣趁臣芁苣鎁臣ꮁ뻥馕蓦꺁臣ꢁ胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣膀呂膀剓膀臣袂臣䲳乙臣貐駦꺁飩뎮臣膀臣貂苣꺁꣦蒚苣誃菣벂臣蒵臣袐苣鮁臣ꮁ臣뮘껥袂苣节諥鲞髧ꞁ臣讂胣䊂䭔臣厨䭆臣꺁郥芙臣뮘껥貁胣䊁䭔胣厁捲臣龁臣䲯湹臣讀胣꺁飩뎮臣钯볨鞁臣膀내菨ꮅ飧ꪠ臣鞢껦꺁ꋥꞤ臣龁裥ꆾ苣躸臣龁臣Ꚑ臣銂뇦骮臣讂鯧蒚臣膀듧麃ꃦ銂胣䊁䭔倨䥃㌭㜲㔶膀祌⡮湉潮㐭㘰节臣辁臣厯捲䄨乚㔰〳ꮁ꿥馁苣릉闧蒚臣뮘껥ꒉ臣肸럧ꮁ胣뺁臣꾁ꒁ藥ꚁ苣貐駦ꮁ飩뎮臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣隌郥ꦉ臣肸럧ꮁ胣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣龮雦设㜷臣誁臣ꚁ臣貐臣릖돦銂뷤ꢔ臣龁胣ꆰ뷦ꮁ臣膀ꋥ隮볯龔귥Ꞁ苣膀듧麃鯩ꎛ臣誁臣讂呁꺁蟩銂룦骮臣讂菣龃菣莃苣뎃苣내菨龔귥Ꞁ苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣몱껥鞁臣芀鳦ꚇ郧꺁듧麃苣뮘껥ꪁ臣꺁苣뎃菣궃菣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁胣鶁臣ꚁ䍐銂鯧뺯髧ꪁ듧麃觧낕胦ꮁ臣蒁臣꺁苣뎃菣궃菣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀ꇨㆨ꾁胣뢁諦Ꞁ臣颫臣隌郥ꦉ臣膀藨趘듧麃ꋥ隮臣뺯臣ꚁ駩覂苣龁諥鲞臣뾁苣覜臣膀룤릖臣膀臣貂苣꺁���臣궂菣벃苣꺁郥芙臣뮘껥貁胣ꮅ飧내菨鞢껦ꮁ꿥鞁臣릔雥閁苣龁裥ꆾ苣覜臣讂臣ꢁ苣몤臣芀ꇩ벼臣뎦꿥貁껥붖뻤㢋ꮁ臣蒁臣ꪁ臣貂臣芀껥붖뻤㢋ꮁ臣蒁臣膀㈶㔮杭欯꺁賥袐觧ㆩ臣꺁蟥蚐臣膀〷杭欯꺁䍐ⵉ㈳㘷袼臩麊髧䊄䭔飩뎮觥覼臣꺁蟥蚐苣誂苣閁苣ꮁꇩ鞑臣릊黦銂鳦鞁臣芀뻥ꎁ臣膀苣龃菣誃菣膃菣뢂菣뎃臣膀듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩趃菣袃菣벃苣꺁呂ꊂ菣ꂃ臣袂臣厳䭆苣벃菣꺁뫤趇臣뮘껥꺁臣膂臣覜铧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ臣꺁苣蚁臣貺蟩꺁飩뎮臣膀臣꺁菣莃菣꾃菣꾂臣醼臣꺁苣벃菣꺁飩뎮苣誂苣릊黦蒚臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㢋㨵뻤몤髧ꪁ苣龃菣誃菣膃菣뢂菣뎃臣袂臣ꚁ飩뎮臣貂臣ꒂ菣鎃菣ꮅ飧鞢껦芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ꺁듦Ꞁ苣膀菣Ꚃ苣ꒂ菣鎃菣ꮅ飧ꊃ菣ꮃ臣誁臣讂諥鮊臣ꒁ臣ꚁ胣䒁䡯ⵈ내菨銂뷤ꢔ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣ꆰ뷦ꮁ臣膀駧螸胥꺁듧麃苣膀〲胣㊜朵臣貛胦厧䥃麃苣릂臣꺚룤뮧ꓦ鞁臣芀臣貂苣꺁菣Ꚃ苣銂鯥ꦾ臣鮁胣鶁臣ꚁ蟥꺽苣㎒韦貾臣讖꟥鞁臣芀볯ꒁ臣꒾苣鎃菣꾂菣颍诧ꞁ蟥꺽臣膀룤릖臣膀믤꺁뻧銂賥袐觧ㆩ臣㎧臣꺁铧辇ㄨ膀㔲臣袂臣㚳⸲洵⽧杫ꞁ胣릅藨薆䤨⥐뗧꾷臣㊧ꖗ雩躯韦閊룤鞁臣ꚇ뷧鞁臣芀㈶㔮杭欯ꞁ諦躸臣龁뻧銂胣ㆁꖗ鯧ꮁ뗧蚺臣龁胣ꪁ臣ꪁ苣膀臣꺁韦ꮁ릌臣開觧貁귦ꆺ臣龁臣覂臣芁苣芀꿦莼臣龁苣ꮁ胣醼臣꺁뻧銂〷杭欯꺁臩麊髧䊄䭔飩뎮觥ꞁ臣讂䍐ⵉ㈳㘷ꞁ蟥꺽臣膀臣鞁臣鎃菣꾂菣颍诧ꞁ臣ꚇ뷧誁苣뎁菣蒃苣랂菣隃臣꺁蟥꺽苣膀菣겂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣誁苣뎁菣뢂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣ꪃ菣궂苣麃菣銂胣銼胩鎖臣ꢁ臣릂苣뢂菣벃菣ꞁ胣㊁洰⽧杫臣莿뫥ꞁꖗ鯧ꮁ雩讧臣ꚁ鷩袄蛥閊룤鞁胣ꮅ飧鞢껦銂胣躃苣릂臣꺁룦骮臣袂苣醼胩鎖臣銼鯥閩뻤鞁胣鶁臣ꚁ藨趘뷤趩苣膀볥鎽ꧧ㶍闩閁韃맥銂뷤ꢔ臣ꚁ꣨鞮臣龁뎛〱苣芏藧꺁臣ꢁ芀賥袐觧꺁뷤ꢔ臣龁鳦节ꯩ蒁铧辇㘨⸲洵⽧杫ꖗ꾁胣ꢎ껥肜ꓥ놨껥ꢔ蟩ꞁ臣ꎁ臣芀鳦节ꯩ蒁铧辇臣膀㔱韦꺛胣ㆁꖗ鯧誁苣뎁ㄲ韦꺛臣ꒁ臣ꚁ臣傮胥ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣袂臣ꮁ胣ꮅ飧鞢껦銂鳦辄臣뮘껥鞁臣⢟ꇨㆨ銂迥ꞅ臣鎁臣⦨胣㚂⸲洵⽧杫臣꒾臣ꒁ臣ꚁ臣肜뻥꺁麛臣겸껥꾁胣ㆁꖗ鯧鲀ㄲ韦꺛臣隌郥ꦉ苣躸臣ꪁ臣ꎁ臣龔귥開觧讁苣鞾臣芀뻥ꎁ臣膀㤱韦꺛臣钯볨鞁臣膀ㄲ韦꺛臣뎦꿥閁苣龁藨趘뷤趩臣ꖀ뿦ꪁꋥꞤ臣膀臣貂苣꺁韦꺁雩ꮁ胣鎁臣���颫臣ꢔ蟩꺁뻧ꮁ臣蒁臣膀賥袐觧貁곦芦臣龁臣ꢁ臣략鯥鞁뻥讂胣ㆂꖗ鯧誁苣뎁ㄲ韦꺛臣膀臣꺁뻧ꮁ臣蒁臣꺁藨趘뷤趩臣膀菣銃苣ꮃ苣뎃菣궃菣ꮃ臣꾁뗧袨귥蒚臣覜蓦ꮁ闧ꪁ苣芀뻥ꎁ臣膀苣龃菣誃菣膃菣뢂菣뎃臣膀藨趘ꋥ隮苣뮘껥馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㈳㠲⸱楴≦㈾㄰㔵㈳㠲⸱楴쉦゠〰㠲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖倊胥⚤瑧〻〮‵覜蓦ꞁ臣ꪁ臣亄㱓牢ਾ⸰㄰氦㭴♐瑬〻〮‵覜蓦㲏畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵㰾牢ਾ⸰〰☱瑬倻氦㭴⸰㄰†鷩뢸臣覜蓦㲏畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⨪⼼畳㹰戼㹲倊氦㭴⸰〰‱颫뫥ꮁ鳦辄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⨾⨪⼼畳㹰戼㹲ㄊꖗ鯧誁苣뎁ㄲ韦꺛臣㚮⸲洵⽧杫臣隌郥ꦉ꒾臣ꒁ臣ꚁ♮瑬ㄻ㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⨪㰪猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㘸ꊂ菣躃菣閃菣ꪃ苣躃菣뢁臣鶛鳩꾁菣莃菣붥ꇥ몟郧내菨ꪠ臣誁臣讂蓨蚡닧꺁飩뎮臣ꒁ臣貁苣㲋牢ਾ†杉것苣鞃苣벃臣뚞ꧦ꾁胣내菨薆苣낂菣ꮃ볤钁뗧꾷臣颪냥膀臣覂臣ꮁ苨肺듧麃臣袂臣붥ꇥ몟胦내菨꺁蓨蚡닧銂苣龁苣鞁胣ꊂ菣ꮃ苣벃迥鲿苣讧裦馁苣떂苣袃苣ꒂ菣膀苣궃菣讃菣誁苣뎁苣궃菣讃菣꺁铦몇苣节臣覂臣芀祌誁苣뎁呂貁雩躸臣讂苣낂菣ꮃ볤钁뗧꾷臣膀杉ⵅ諦龎鯧銺뷤ꢔ臣뺯臣讂뿥钭臣鞁臣략臣讂胣붥ꇥ몟胦내菨꺁蓨蚡닧ꮁ雩躸臣讂臣ꢁ臣龮꣨閁苣ꚁ臣讂胣놄ꇩ銲臣颪냥꺁髩ꮁ裥貳臣貂苣ꂛ귥꺁臣ꆁ臣醼臣꾁胣캁ⶲ菣궂苣떂菣讃菣벃苣ꞁ臣讂胣㒂讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃⵎ苣뮂菣ꮃ츭ⶲⵄ苣ꮃ苣떂菣讃菣⢉楓浧ⵡ汁牤捩⥨苣몟돨ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂꿦늉껥辇苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣膀蓨蚡닧꺁髩ꮁ裥貳臣貂苣떅듧꺁蟩銂軦骮臣龁胣讉鿧ꮁ臣膀䉒ⵌ䠲⠳呁䍃‣䌠䱒†㈲㘵내菨銂杉⡅楓浧ⵡ汁牤捩붣臣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦뢂菣袃菣閃苣讃菣鞊뷤⦓臣颭鳥许臣肸駦鞃菣벃菣鞁臣芀뿧ꖗ胣내菨銂듧麃鿥誤鿥난룤ꞁ賥袐觧ꞁ蟥蚐臣膀듦蒵臣膀臣鞁臣䒦偎䈭䅓臣ㆧ駦鎖匨杩慭䄭摬楲档膀苣ꒂ菣벃菣邃菣閃苣궸臣ꚇ郧鞁臣膀蓨蚡닧銂ꫨ躰臣龁胣캂ⶲ菣궂苣떂菣讃菣벃苣꺁菣馃菣銂胣ꆄ듧麃룤薸룤誁苣뎁듧麃뫦ꎧ觧궸臣蚈黦鞁胣鶁臣ꚁ铦몇臣貂臣캟ⶲ菣궂苣떂菣讃菣벃苣꺁蟩銂꣨鞮臣龁胣䖂㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢胥銂胣颧胣ꪁ뿦ꚺ臣뮘껥ꒉ苣뾽铧鞁臣龔裦鞁臣芀臩誂諦趁臣ꊂ菣躃菣閃菣ꪃ苣躃菣銂臣꺁苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁꧨ鎨臣膀臣鞁臣캦ⶲ菣궂苣떂菣讃菣벃苣꺁裥貳苣膀由ꪜ뫦讁苣㖉䵵苣薶臣讂꿧늛臣䖮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽���灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣뮘껥鞁臣⢟ꇨㆨ⤲胣鎾臣ꚁ胣ꊂ菣躃菣閃菣ꪃ苣躃菣꾁胣놄ꇩ銲臣ꦁ臣超雧ꚭ髧龩菨銂飩뎮臣讂臣膂臣뾽铧閁苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㈳㠲⸱楴≦㈾㄰㔵㈳㠲⸱楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㈳㠲⸱楴≦㈾㄰㔵㈳㠲⸱楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㈰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㈳㠲⸱楴≦㈾㄰㔵㈳㠲⸱楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㈰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㈳㠲⸱楴≦㈾㄰㔵㈳㠲⸱楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㈰㜹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㈳㠲⸱楴≦㈾㄰㔵㈳㠲⸱楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥馼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣뎹裦㊐뒹袜㘲韦⢥〲㔱㔮㈮⤶⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讧胩込䤨㨩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㈳㠲⸱楴≦㈾㄰㔵㈳㠲⸱楴쉦゠〰〳㰱愯㰾䐯噉ਾ꺁꟦ꂀ볥銂鳦馁苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥꞁ臣ꎁ臣膀꟦ꂀ볥⢏⥉臣誁臣ꚁ㰺牢ਾ†ㅒ臣膀ꫧꂴ苣ꮐ苣钺鏥뺁臣꾁藥ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀臣鎁臣醰臣辁臣节볯讀臣낒ꫧꂴ軥邭臣膀ㅒ苣ꊂ菣躃鿥ꢁ뗧袐臣鮁臣蒁苣궂듧ꮁ髩ꖎ臣ꚁ臣誂胣劁꾁㰺牢ਾ†菣覃菣궂苣ꮃ㰻牢ਾ†菣궃苣뎃㰻牢ਾ†ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣㮫戼㹲 薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣銃菣궃苣랂菣⢫ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣㮎戼㹲 薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣銃菣궃苣랂菣⢫ㅃ胣䎜⤳苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃㰻牢ਾ†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣���ㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃㰻牢ਾ†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀ㅃ胣䎜뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣㮎戼㹲 薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⢎ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ㰻牢ਾ†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀䌨鲀㍃뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⢎ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ㰻牢ਾ†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃䌨鲀㍃ꊂ菣뎂苣랂菣㮫戼㹲 薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃䌨鲀㍃ꊂ菣뎂苣랂菣㮫戼㹲 薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⢎㉃胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣㮎戼㹲 薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃㰻牢ਾ†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃䌨鲀㍃뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀戼㹲 薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃䌨鲀㍃뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣㮎戼㹲 薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣궂苣ꮃ䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃㰻牢ਾ†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀䌨鲀㍃ꊂ菣뎂苣랂菣⢫㉃胣䎜⤳苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃ꪁ苣뎁臣㲫牢ਾ†膀膀臣袂臣厳臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣膀룤ꆓ胣궅鏥꺁ꓨꂴ鋧込鋧㮰戼㹲讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀胣뺁臣꾁讀臣몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂胣鶁臣ꚁꧨㆲ胥膀讀胣뺁臣꾁讀臣몟臣겋ꯧ鞁臣膀戼㹲 ⠠⤱䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㍃銃菣궃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㍃ꊂ菣뎂苣랂菣⢫ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀臣鞁臣㲦牢ਾ†㈨薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣膀ꧨ钺鏥뺁臣꾁藥ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣邵郥鞁臣誁苣㮊戼㹲 删꾁㰺牢ਾ†냦ꂴ㰻牢ਾ†ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣ꎁ臣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣궂苣ꮃ胣ꢂ菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀苣膃菣ꊂ菣躃胣亁丬뢂苣膃菣ꊂ菣躃胣誁苣뎁菣膃菣릂菣閃苣讃菣讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀苣鞁臣꾁讀臣몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꺁㰻牢ਾ†룤ꆓ胣궅鏥꺁苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣ꎁ臣膀菣覃菣궂苣���胣ꆃ菣궂苣ꮃ胣ꢂ菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀苣膃菣ꊂ菣躃胣亁丬뢂苣膃菣ꊂ菣躃胣誁苣뎁菣膃菣릂菣閃苣讃菣讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀苣鞁臣꾁讀臣몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꺁㰻牢ਾ†룤ꆓ胣궅鏥꺁ꓨꂴ鋧込鋧ꞁ臣ꎁ臣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣ꆃ菣궂苣ꮃ胣ꢂ菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀苣膃菣ꊂ菣躃胣亁丬뢂苣膃菣ꊂ菣躃胣誁苣뎁菣膃菣릂菣閃苣讃菣讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀苣鞁臣꾁讀臣몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꺁㰻牢ਾ†菣Ꞃ菣ꮃ臣芁臣ꚁ胣銃菣궃苣랂菣膀菣袃苣랂菣膀苣袃苣랂菣膀菣膃菣ꊂ菣躃胣亁丬뢂菣膃菣ꊂ菣躃胣ꢂ菣ꮃ苣龃菣膀ⱎⵎ苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣膀臣袂臣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀胣节臣辁臣㎯胥꺁鿥ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣节臣㮮臣龁臣㲯牢ਾ†菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣ꎁ臣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣궂苣ꮃ胣ꢂ菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀苣膃菣ꊂ菣躃胣亁丬뢂苣膃菣ꊂ菣躃胣誁苣뎁菣膃菣릂菣閃苣讃菣讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀苣鞁臣꾁讀臣몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꺁㰻牢ਾ臣芁苣膀臣鞁臣㲦牢ਾ†㍒臣㪯戼㹲 较菣늂菣㮳戼㹲 䌠鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ㰻牢ਾ†ㅃ胣䎜銃菣궃苣랂菣ꊂ菣궂菣㮫戼㹲 䌠鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣㮫戼㹲 䌠鲀㙃菣ꮃ菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ㰻牢ਾ†㍃胣䎜랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ㰻牢ਾ†㉃胣䎜ꊂ菣놂菣ꮃ臣芁臣ꚁ胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣ꮃ胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀苣鞁臣꾁讀臣꺽迦몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꺁㰻牢ਾ†㉃胣䎜ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁臣ꚁ胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀胣节臣辁臣㎯胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣节臣㮮戼㹲 閃苣讃菣ꞁ臣ꎁ臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣ꮃ胣誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀胣节臣辁臣㎯胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣节臣㮮臣袂臣㲳牢ਾ†뫤ꆓ胣궅鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣ꎁ臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣ꮃ胣誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀胣节臣辁臣㎯胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣节臣㲮牢ਾ臣芁苣膀戼㹲隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ芀���䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䈠䭔胣厁䍒胣誁苣뎁奌讁苣뢁諦閁苣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁菣궃苣뎃苣誃菣벂臣뺯臣ꚁ츱䶼믤许臣䦮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢苣覜臣讂胣讫뇦薠ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†呂膀剓膀臣袂臣䲳乙臣覂臩麊臣貂苣醰臣辁臣节볯꺨臣膃菣랂菣궂菣벃苣ꮁ꿥鞁臣ㆦ볎ꖻ룤꺁䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩ㊅臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䈠䭔胣厁䍒胣誁苣뎁奌ꮁ꿥鞁臣ㆦ볎ꖻ룤꺁䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩ㎅臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䈠䭔胣厁䍒胣誁苣뎁奌讁苣뢁諦閁苣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁菣궃苣뎃苣誃菣벂臣뺯臣ꚁ⸰츱䶼믤许臣䦮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢苣覜臣讂胣讫뇦薠ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†呂膀剓膀臣袂臣䲳乙臣覂臩麊臣貂苣醰臣辁臣节볯꺨臣膃菣랂菣궂菣벃苣ꮁ꿥鞁臣ウㄮ볎ꖻ룤꺁䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩ㖅臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䈠䭔胣厁䍒胣誁苣뎁奌ꮁ꿥鞁臣ウㄮ볎ꖻ룤꺁䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩ㚅臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨醰臣辁臣节볯꺨臣膃菣랂菣궂菣벃苣貁呂銂郥肂胣讫뇦薠ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁菣궃苣뎃苣誃菣벂臣厌䍒苣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩ㖅臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁菣궃苣뎃苣誃菣벂臣䲌乙苣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩ㖅臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵貁胣䆁偔臣袶단銂룦骮臣讂臣ꢁ臣몱껥閁苣讂胣讫뇦薠ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䤠㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣膀觥風呁꺁뛦뮲臣ꮃ菣趃菣뮂菣릂臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䤠㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣膀菣뎃藩隌臣貐뷤鎽ꓦ몇苣뾽铧鞁臣몱껥閁苣讂胣讫뇦薠ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨貐뷤鎽ꓦ몇臣膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵倾臣뺔냥骷귥蒚ꓦ몇苣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄���㰊䥄㹖 ㄠ츰䶼믤许臣蒵맧릟ꓩ䖊㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢苣覜臣讂胣讫뇦薠ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨䖘㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣膀菣떂菣讃菣邀胦내菨ꪠ苣뾽铧鞁臣몱껥閁苣讂胣讫뇦薠㔱臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風菣떂菣讃菣邀胦내菨ꪠ臣劌浡獯臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ㄠ볎ꖻ룤꺁뗧钹鿥誤䍅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨䖘㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣膀菣떂菣讃菣龄迥Ꞁ듧麃ꃦ銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣貂苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨肃苣膃菣隃蓦鞏胦내菨ꪠ臣䒌䡯㉈臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 麝菣궃苣뎃苣誃菣벂臣뺯臣ꚁ츱䶼믤誸臣䦮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢苣覜臣讂胣讫뇦薠ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䄠牵牯궂菣벃苣膀䅍偐苣誃菣벂胣誁苣뎁䑃궂菣벃苣ꮁ꿥鞁臣ㆦ볎ꖻ룤꺁䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩ㊅臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ㅇ臥ꊭ苣颪냥馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†愨겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁ菣銃苣ꮃ誁苣뎁戼㹲 ⠠⥢ꯨ花ꃩㆅ胣㊜꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ戼㹲銂郥覜臣讂雨ꚭ髧蒵裦ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢牂瑵湯菣궃苣뎃⼼㹵苣誃菣벂듦Ꞁ苣뮘껥馁苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膂臣蒵裦ꦉ⼼㹵臣芁臣ꚁ胣늩甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵臣㲯⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣讫⼼㹵뇦薠鲀㌲臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ㲩⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮐ鳦㲉甯鞁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀ꧨ㲲甯䈾畲潴膃菣랂菣궂菣벃苣㲼⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀ꧨ隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥꢁ軦ꚧ臣鮁苣貂苣鎁臣銂觧뒾臣馁⼼㹵苣膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨ꖎ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꚧ臣㲌甯ꆄ듧麃돧ꞁꇨ辂苣讂胣讫뇦薠㔲臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴���⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨ꖎ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꚧ臣㲌甯내菨薆臣財苣貂苣膀ꯨ花ꃩ㊅ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風듧麃臣ꒂ菣鎃菣궃臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㊅ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風듧麃臣ꎂ胨薆臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㊅ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†苦薀臣膀蟨ꢙ꟧趤胣ꪇ럥超雧뺖苦膀鯥ꊽ藨趘胣뺁臣꾁ꇨ莐苦Ꞁ雧ꎂ苣覜臣讂胣讫뇦薠㤲臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 뮧ꓦ銋뗧膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ胣몛뷥ꮅ飧膀臣龁臣股郧ꪂ胦뺖苦銂蟥꺽臣讂臣膂臣뮌雨꺁ꏨꂀ臣誁臣讂胣讫뇦薠鲀㌲臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†꟧趤详뚵胣ꪇ럥超雧뺖苦膀鯥ꊽ藨趘胣뺁臣꾁ꇨ莐苦Ꞁ雧ꎂ臣ꚇ뷧ꮁ臣蒁臣뾽铧馁苣龁苣꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ臣芁臣ꚁ⼼㹵胣讫뇦薠鲀㌲臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥覜臣讂胣蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯邼볯隼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾겜駧躘臣膀뻤袁臣膀믤许苣邏뻤馁苣骼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾讧胩込䤨㨩⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㈳㠲⸱楴≦㈾㄰㔵㈳㠲⸱楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣讧胩込苣覜臣讂賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ臣芁臣ꚁ胣讧胩込䤨ꮁ臣蒁臣㪦⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†ㅒ臣膀ꫧꂴ苣ꮐ苣钺鏥뺁臣꾁藥ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀臣鎁臣醰臣辁臣节볯讀臣낒ꫧꂴ軥邭臣膀ㅒ苣ꊂ菣躃鿥ꢁ뗧袐臣鮁臣蒁苣궂듧ꮁ髩ꖎ臣ꚁ臣誂胣劁꾁㰺甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾銃菣궃苣랂菣㮫⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†菣궃苣뎃㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䌠鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣銃菣궃苣랂菣⢫ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣㮎⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳���∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀菣覃菣궂苣ꮃ䌨鲀㍃뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣㮎⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣䎁鲀㍃苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⢎ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣㮫⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃䌨鲀㍃ꊂ菣뎂苣랂菣㮫⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀䌨鲀㍃뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⢎㉃胣䎜⤳苣ꮃ苣궂苣ꮃ㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⢎㉃胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣㮎⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀䌨鲀㍃뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⢎㉃胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣㮎⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃䌨鲀㍃뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁㅒ臣邵郥鞁臣蒁苣膀䌨鲀㍃뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣⢎㉃胣䎜⤳苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣궂苣ꮃ䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥銂믤鞁臣劦ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣⢁ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣궂苣ꮃ䌨鲀㍃뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣㮎臣覂臣ꮁ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†膀膀臣袂臣厳臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣膀룤ꆓ胣궅鏥꺁ꓨꂴ鋧込鋧㮰⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀臣龁臣㎯胥꺁鿥ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀臣鞁臣늩讀胣㊁胥膀臣龁臣㎯胥꺁鿥꾁诧讫臣ꚁ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⤱䌨鲀㍃ꊂ���궂菣膀䌨鲀㍃銃菣궃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㍃ꊂ菣뎂苣랂菣⢫ㅃ胣䎜⤳苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃䌨鲀㍃ꊂ菣궂菣ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀臣鞁臣㲦甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⤲뿥膦臣鲿臣ꚁ苣ꮃ菣讃菣몟苣讻臣ꚁ胣늩뫤ꆓ臣龁臣궅鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꮁ뗧袐臣ꚁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾删꾁㰺甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뒰듧㮠⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣ꎁ臣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣궂苣ꮃ胣ꢂ菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀苣膃菣ꊂ菣躃胣亁丬뢂苣膃菣ꊂ菣躃胣誁苣뎁菣膃菣릂菣閃苣讃菣讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀苣鞁臣꾁讀臣몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꺁㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾覸鏥鲀藥ꆓ臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁臣ꚁ胣銃菣궃苣랂菣膀菣袃苣랂菣膀苣袃苣랂菣膀菣膃菣ꊂ菣躃胣亁丬뢂菣膃菣ꊂ菣躃胣ꢂ菣ꮃ苣龃菣膀ⱎⵎ苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣膀臣袂臣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀胣节臣辁臣㎯胥꺁鿥ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣节臣㮮⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†룤ꆓ胣궅鏥꺁ꓨꂴ鋧込鋧ꞁ臣ꎁ臣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣ꆃ菣궂苣ꮃ胣ꢂ菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀苣膃菣ꊂ菣躃胣亁丬뢂苣膃菣ꊂ菣躃胣誁苣뎁菣膃菣릂菣閃苣讃菣讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀苣鞁臣꾁讀臣몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꺁㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾閃苣讃菣ꞁ臣ꎁ臣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣궂苣ꮃ胣ꢂ菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀苣膃菣ꊂ菣躃胣亁丬뢂苣膃菣ꊂ菣躃胣誁苣뎁菣膃菣릂菣閃苣讃菣讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀苣鞁臣꾁讀臣몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꺁뺁臣꾁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣ꎁ臣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣궂苣ꮃ胣ꢂ菣궂苣ꮃ胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀苣膃菣ꊂ菣躃胣亁丬뢂苣膃菣ꊂ菣躃胣誁苣뎁菣膃菣릂菣閃苣讃菣讁苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀苣鞁臣꾁讀臣몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꺁㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†㍒臣㪯⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†菣궃苣뎃㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䌠鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䌠���㙃菣覃菣궂苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䌠鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣㮫⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†ㅃ胣䎜骃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣㮫⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†㍃胣䎜랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䌠鲀㙃苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣ꎁ臣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀胣节臣辁臣㎯胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣节臣㮮⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†㉃胣䎜ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁臣ꚁ胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀胣节臣辁臣㎯胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣节臣㮮⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†菣Ꞃ菣ꮃ臣芁臣ꚁ胣较菣늂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂菣膀臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂讀胣㊁胥膀苣鞁臣꾁讀臣꺽迦몟臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂苣꺁誁苣뎁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뫤ꆓ胣궅鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣ꎁ臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣ꮃ胣誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胥膀讀胣节臣辁臣㎯胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣节臣㲮甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧㊮볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䈠䭔胣厁䍒胣誁苣뎁奌讁苣뢁諦閁苣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁菣궃苣뎃苣誃菣벂臣뺯臣ꚁ츱䶼믤许臣䦮㱃甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㔾㰰甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣覜臣讂胣薠鯧ㆮ臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧㎮볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䈠䭔胣厁䍒胣誁苣뎁奌讁苣뢁諦閁苣讂냥ꪁ臣ꢁ苣銼꣧꺁菣궃苣뎃苣誃菣벂臣뺯臣ꚁ츱䶼믤许臣䦮㱃甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㔾㰰甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣覜臣讂胣薠鯧㊮臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧㒮볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䈠䭔胣厁䍒胣誁苣뎁奌ꮁ꿥鞁臣ㆦ볎ꖻ룤꺁䍉⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〵⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂鳦馁苣膀ꃩ꺛ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛覼⼼㹵戼㹲㰊⁵���湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†呂膀剓膀臣袂臣䲳乙臣覂臩麊臣貂苣醰臣辁臣节볯꺨臣膃菣랂菣궂菣벃苣ꮁ꿥鞁臣ウㄮ볎ꖻ룤꺁䍉⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〵⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂鳦馁苣膀ꃩ꺛ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†呂膀剓膀臣袂臣䲳乙臣覂臩麊臣貂苣醰臣辁臣节볯꺨臣膃菣랂菣궂菣벃苣ꮁ꿥鞁臣ウㄮ볎ꖻ룤꺁䍉⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〵⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂鳦馁苣膀ꃩ꺛ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†呂膀剓膀臣袂臣䲳乙臣뺯臣ꚁ⸰츱䶼믤许臣䦮㱃甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㔾㰰甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣覜臣讂胣薠鯧㚮臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧㢮볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨醰臣辁臣节볯꺨臣膃菣랂菣궂菣벃苣貁呂銂郥肂胣薠鯧㖮臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧㦮볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨醰臣辁臣节볯꺨臣膃菣랂菣궂菣벃苣貁剓銂郥肂胣薠鯧㖮臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧ㆮ覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁菣궃苣뎃苣誃菣벂臣䲌乙苣ꮐ苣膀ꃩ꺛ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛ㄱ볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䤠㱃甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㔾㰰甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀呁꺁뛦뮲苣겸껥馁苣鎁臣ꞁ뇦骮臣貂苣膀ꃩ꺛ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛㈱볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䤠㱃甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㔾㰰甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀觥風呁꺁뛦뮲臣ꮃ菣趃菣뮂菣릂臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣膀ꃩ꺛ㄱ臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧ㆮ覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†䍉⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〵⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣ꪃ菣뢅賥꺁郥趽뷤鲤蟥銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣貂苣膀ꃩ꺛ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛㐱볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨貐뷤鎽ꓦ몇臣膀⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㈳⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰倾臣뺔냥骷귥蒚ꓦ몇苣ꮐ苣膀ꃩ꺛㌱臣���볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧ㆮ覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†〱볎ꖻ룤꺁뗧钹鿥誤䍅⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〵⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂鳦馁苣膀ꃩ꺛ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛㘱볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨䖘㱃甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㔾㰰甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀菣떂菣讃菣邀胦내菨ꪠ苣뾽铧鞁臣몱껥閁苣讂胣薠鯧ㆮꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛㜱볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨肃苣膃菣隃胨Ꞁ듧麃ꃦ貁慒潭ꞁ臣讂胣薠鯧ㆮꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛㠱볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ㄠ볎ꖻ룤꺁뗧钹鿥誤䍅⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〵⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂鳦馁苣膀ꃩ꺛㔱臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧ㆮ覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䍅⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〵⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣肃苣膃菣隃蓦鞏胦내菨ꪠ苣뾽铧鞁臣몱껥閁苣讂胣薠鯧ㆮꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛〲볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨肃苣膃菣隃蓦鞏胦내菨ꪠ臣䒌䡯㉈臣芁苣膀ꃩ꺛㤱臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧㊮覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†鷩膃菣랂菣궂菣벃苣ꮁ꿥鞁臣ㆦ볎ꖻ룤꺁䍉⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〵⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂鳦馁苣膀ꃩ꺛ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛㈲볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䄠牵牯궂菣벃苣膀䅍偐苣誃菣벂胣誁苣뎁䑃궂菣벃苣ꮁ꿥鞁臣ㆦ볎ꖻ룤꺁䍉⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵〵⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂鳦馁苣膀ꃩ꺛ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛㌲볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䜠鲁귦銂ꫨ躰臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣薠鯧ㆮ臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧㊮覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†愨겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁ菣銃苣ꮃ誁苣뎁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†戨薠鯧ㆮ胣㊜꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮐ鳦馁苣겖귥���蒚뗧邈觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧㊮覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†苣誃菣벂듦Ꞁ苣뮘껥馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀ꧨ릖돦꾁胣䊁畲潴膃菣랂菣궂菣벃苣銂胣薠鯧ㆮ胣㊜꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ臣ꖎ꟨閁臣讂럥讨苣薌郥鞁胣鎁苣ꮁ苣ꎁ臣膀ꧨ䊲畲潴膃菣랂菣궂菣벃苣꺁苣誃菣벂듦Ꞁ臣뮘껥閁苣讂胣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧㊮覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風軦ꚧ臣鮁苣ꖷ꣧貁蓧내菨뮳臣財苣貂苣膀ꃩ꺛㔲臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛㜲볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨ꖎ꟨閁臣讂럥讨臣내菨薆臣財苣貂苣膀ꃩ꺛㔲臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛㠲볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨내菨貁苣뎃菣袃菣ꮁ臣讂胣薠鯧㊮ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧㊮覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風듧麃臣ꎂ胨薆臣芁苣膀ꃩ꺛㜲臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛〳볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ꎂ胨貁胣鎇駥뮧ꓦ膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ胣몛뷥ꮅ飧膀臣龁臣股郧ꪂ胦뺖苦銂鳦馁苣膀ꃩ꺛㤲臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛ㄳ볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뮧ꓦ銋뗧膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ胣몛뷥ꮅ飧膀臣龁臣股郧ꪂ胦뺖苦銂蟥꺽臣讂臣膂臣뮌雨꺁ꏨꂀ臣誁臣讂胣薠鯧ㆮ胣㊜꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧꺁뷤ꢔ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛㈳볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뮧ꓦ銋뗧膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ胣몛뷥ꮅ飧膀臣龁臣股郧ꪂ胦뺖苦꺁蟥꺽臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣膀ꃩ꺛鲀㌲臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ†ꧨ내臣겪飦㲎牢ਾ†鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣龮雦ꊽ藦꾁胣내菨꺁ꋥ隮臣袂臣龔귥꺁ꫨ肯臣ꊖ룤馁苣膀볯ꒁ臣龁臣銼臣袂苣骤臣꺁跥겋ꯧ蒚臣芁苣貁ꏨ龄髧ꞁ臣讂苣낂菣ꮃ볤钁뗧꾷臣超뷧閁苣讂胣銼꣧뺁臣꾁볯꺨苣誂ꓥ辁臣궂菣벃苣銂迥蚀髧ꮁ飩뎮臣讂胣隌郥ꦉ볯랅뷤蒚臣꾁胣ꊂ菣躃菣閃菣ꪃ苣躃菣覼苣邏뻤馁苣芀곧肸臣貵럨꺁飩뎮臣膀觧ꮁꇨ늶귥蒚뗨邺臣내菨薆臣䊮畲潴膃菣랂菣궂菣벃苣⢼呂⥋臣뮘껥膀臣龁臣릉臣誸髧략뫦节臣辁臣薆髧략뫦꺁듧麃蛥꺁鿦늉뷤墓룤꺁ꫩ蒫苣誃菣벂䈨塍꺁飩뎮臣覂铧颁苣芀곧貺臣貵럨ꞁ臣讂剓閃苣龃菣벃苣誃菣벂뗧���臣뮘껥꾁胣醼꣧뺁臣꾁볯꺨苣誂ꓥ辁臣厮䍒菣ꆂ菣ꪃ菣궂菣벃苣⢼䙓⥋볯设臣낁胣厁䍒胣䲁乙胣节臣辁臣ꂀꇨ내菨궂菣벃苣⢼䍈⥋胣뺁臣꾁臣貂苣꺁믤辄臣蒵臣袐苣鮁볯꺁飩뎮臣覂铧颁苣芀鳦躘듧뢛룤ꮁ雩몤臣貂苣龮雦ꊽ藦꾁臣龁胣겜雩몤臣隌郥ꦉ苣뾽铧鞁臣膀臣骁苣讁臣龁臣ꆸ雦꺁뗧꾷臣超뷧閁苣讂꣦蒚苣誃菣벂臣蚁臣꺁볯ꒁ臣龁臣醼臣袂苣骤臣銂飩뎮臣讂雦閳胣蒁臣貂臣뺁臣꾁룤릖臣貵럨ꮁ藩꺽臣貂苣馨髧궂菣벃苣꺁臣ꆁ臣醼臣뺁臣꾁볯ꒁ苣誂ꓥ辁臣许뗦ꮁ藩꺽臣貂苣랂苣誃菣銪믤ꦉ돨꺁듦Ꞁ賥膀듦Ꞁ胣뺁臣꾁駧龔苣鎖軦蒚臣뮘껥馁苣릖돦膀꣦蒚苣誃菣벂臣蚁臣꺁볯ꒁ臣龁臣醼臣袂苣骤臣貁듦Ꞁ賥閁苣讂듧麃臣龩菨膀ꋥ隮胣뺁臣꾁铧颭苣뮘껥馁苣릖돦膀臣袂臣馨髧궂菣벃苣꺁臣ꆁ臣醼臣뺁臣꾁볯ꒁ苣誂ꓥ辁臣뮴胦隌臣貂苣내菨꺁闧뢸臣龁臣鮜臣鞁臣ꪁ臣龩菨膀ꋥ隮胣뺁臣꾁铧颭臣ꊖ胩馁苣뺖苦뺁臣꾁髩뎮苣ꚇ뷧馁苣릖돦銂賥ꮐ臣讂胣鎁臣袂臣ꪁ雧ꎂ臣龁臣鲚껥ꢁ臣ꚁ臣膀鳦ꪳ髧ꮁ藥ꮖ귥蒚臣龁臣ꮅ飧Ꞁ臣芁苣节臣貁賦銁苣貂苣芀臣覂臣讂껥붖뷥讅臣膀臣貂苣꺁賥袐觧銂郥邈臣讂雦閳胣궸雩鎽苣袐裦馁苣릖돦膀臣袂臣鎁苣覂臣궸雩鎽蟨鎽苣薌郥馁苣芀ਊ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㌰㌰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㈳㠲⸱楴≦㈾㄰㔵㈳㠲⸱楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩㸢〲㔱㌵㈲ㄸ琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬