(57)【要約】  本発明は、組織の特性、特に、子宮頸部組織の癌を決定するための器具に関する。光提供ユニット（７、８、９）が、組織（６）を照射するための光を提供し、さらに、光検出ユニット（１０）が、組織からの光を検出し、ここで、上皮領域（Ｒ１）による影響を受けた光（１１）を示している第１の信号、境界領域（Ｒ２）による影響を受けた光（１２）を示している第２の信号、及び、間質領域（Ｒ３）による影響を受けた光（１３）を示している第３の信号が生成され、さらに、組織特性が、第１、第２及び第３の信号に基づき決定される。これは、３つの異なる領域において測定される光学特性の組み合わせに基づく組織特性の決定を可能にし、それは、組織特性の決定を改善し、特に、癌検出を改善している。
2015514446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮及び間質を含む組織の特性を決定するための器具であって
−前記組織を照射するための光を提供するための光提供ユニット、並びに、前記組織からの光を検出するための光検出ユニットを有する光学測定装置であり、前記光提供ユニット並びに前記光検出ユニットが、前記上皮を含む前記組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、前記上皮と前記間質との境界を含む前記組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、前記間質を含む前記組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成するように適応される、光学測定装置と、
−前記第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するための組織特性決定装置と、
を含む器具。
【請求項２】
前記光提供ユニット及び前記光検出ユニットは、
生成される前記第１の信号が、０．５ｍｍよりも小さい前記組織における平均透過度を有する光を示しており、
生成される前記第２の信号が、０．２ｍｍよりも大きく且つ０．７５ｍｍよりも小さい前記組織における平均透過度を有する光を示しており、さらに、
生成される前記第３の信号が、０．５ｍｍよりも大きい前記組織における平均透過度を有する光を示しているように適応される、請求項１に記載の器具。
【請求項３】
前記光学測定装置は、前記生成される信号がスペクトルであるように適応され、
前記組織特性決定装置は、前記第１の信号である第１のスペクトル、前記第２の信号である第２のスペクトル、及び、第３の信号である第３のスペクトルに基づき前記組織特性を決定するように適応される、請求項１に記載の器具。
【請求項４】
前記光学測定装置が、
−前記上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号をいくつか生成するように適応され、異なる第１の信号が異なる波長範囲内の光を示しており、
−前記境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号をいくつか生成するように適応され、異なる第２の信号が異なる波長範囲内の光を示しており、さらに、
−前記間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号をいくつか生成するように適応され、異なる第３の信号が異なる波長範囲内の光を示しており、
前記組織特性決定装置が、前記いくつかの第１、第２及び第３の信号に基づき前記組織特性を決定するように適応される、請求項１に記載の器具。
【請求項５】
前記光提供ユニットが、１つ又はいくつかの照射位置を提供するように適応され、前記照射位置から、１つ又はいくつかの光ビームが１つ又はいくつかの照射方向に発し、さらに、前記光検出ユニットが、光が検出される１つ又はいくつかの検出位置を提供するように適応され、前記光提供ユニット及び前記光検出ユニットが、照射位置と検出位置との３つの組み合わせを提供するよう、並びに、第１の組み合わせの照射位置から発する且つ第１の組み合わせの検出位置によって検出される前記光に応じて前記第１の信号、第２の組み合わせの照射位置から発する且つ第２の組み合わせの検出位置によって検出される前記光に応じて前記第２の信号、及び、第３の組み合わせの照射位置から発する且つ第３の組み合わせの検出位置によって検出される前記光に応じて前記第３の信号を生成するように適応される、請求項１に記載の器具。
【請求項６】
前記光学測定装置が、光で前記組織を照射し且つ前記組織からの光を検出しながら、前記組織に接するための外面突合せ面を有する測定ヘッドを含み、前記照射及び検出方向が、前記突合せ面に対して垂直であり、前記第１の組み合わせの前記照射位置と前記検出位置との距離は０．６ｍｍよりも小さく、前記第２の組み合わせの前記照射位置と前記検出位置との距離は０．６ｍｍから１．２ｍｍであり、さらに、前記第３の組み合わせの前記照射位置と前記検出位置との距離は１．２ｍｍから３．０ｍｍである、請求項５に記載の器具。
【請求項７】
前記組織特性決定装置が、前記組織特性を決定するための特徴抽出技術、解析モデルに対するフィッティング及び多変量解析技術のうち少なくとも１つを行うように適応される、請求項１に記載の器具。
【請求項８】
前記組織特性決定装置が、
−前記上皮領域、前記境界領域及び前記間質領域のうち少なくとも１つの領域における血液分画、血液飽和度、含水量、脂質量、カロチン濃度、エラスチン濃度、コラーゲン濃度、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド濃度、フラビンアデニンジヌクレオチド濃度、ポルフィリン濃度、ビタミン濃度のうち少なくとも１つを、中間の特性として決定するよう、並びに、
−決定された前記中間の特性に応じて前記組織特性を決定するよう、
に適応される、請求項１に記載の器具。
【請求項９】
前記組織特性決定装置が、前記信号に基づき、前記組織特性として、健康な組織及び癌のうち少なくとも１つを決定するように適応される、請求項１に記載の器具。
【請求項１０】
前記組織が子宮頸部組織であり、前記組織特性決定装置が、前記信号に基づき、前記組織特性として子宮頸部上皮内腫瘍を決定するように適応される、請求項１に記載の器具。
【請求項１１】
前記組織特性決定装置が、前記信号を、予め規定された期待値と比較するように、及び、前記信号が前記予め規定された期待値と一致しない場合にエラー信号を生成するようにさらに適応される、請求項１に記載の器具。
【請求項１２】
上皮及び間質を含む組織の特性を決定するための組織特性決定装置と協力するための光学測定装置であって、
−前記組織を照射するための光を提供するための光提供ユニット、及び、
−前記組織からの光を検出するための光検出ユニット、
を含み、
前記光提供ユニット及び前記光検出ユニットが、前記上皮を含む前記組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、前記上皮と前記間質との境界を含む前記組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、前記間質を含む前記組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成するように適応される、光学測定装置。
【請求項１３】
組織特性を決定するために光学測定装置と協力するための組織特性決定装置であって、前記組織が上皮及び間質を含み、前記光学測定装置が、
−前記組織を照射するための光を提供するための光提供ユニット、及び、
−前記組織からの光を検出するための光検出ユニット、
を含み、
前記光提供ユニット及び前記光検出ユニットが、前記上皮を含む前記組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、前記上皮と前記間質との境界を含む前記組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、前記間質を含む前記組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成するように適応され、
当該組織特性決定装置が、前記第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するように適応される、組織特性決定装置。
【請求項１４】
上皮及び間質を含む組織の特性を決定するための方法であって、
−光学測定装置の光提供ユニットによって前記組織を照射するための光を提供する、及び、前記光学測定装置の光検出ユニットによって前記組織からの光を検出するステップであり、前記光提供ユニット及び前記光検出ユニットが、前記上皮を含む前記組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、前記上皮と前記間質との境界を含む前記組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、前記間質を含む前記組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成する、ステップと、
−組織特性決定装置によって、前記第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するステップと、
を含む方法。
【請求項１５】
上皮及び間質を含む組織の特性を決定するためのコンピュータプログラムであって、当該コンピュータプログラムがコンピュータで作動して器具を制御する場合に、請求項１に記載の器具に、請求項１４に記載の方法のステップを実行させるためのプログラムコード手段を含むコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織の特性を決定するための器具、方法及びコンピュータプログラムに関する。本発明は、さらに、光学測定装置、及び、組織の特性を決定するための組織特性決定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＵＳ７，２０２，９４７  Ｂ２は、光を生成するための光源、及び、複数の入射角にて対象の表面に光を加えることができるように、その光を、検査されることになる対象の表面まで運ぶための照射手段を含む蛍光機器を開示している。その蛍光機器は、対象内且つ対象の下にある蛍光によって生成される、対象の表面から発される光を回収するための回収手段、及び、回収した光を測定するための検出器をさらに含む。入射角を変えるための手段が、対象の一連の蛍光測定が表面下の異なる深さにて行われるのを可能にするために使用され、ここで、蛍光測定の結果は、組織特性を決定するために使用される。
【０００３】
この組織特性の決定は、組織が、十分に多い量で蛍光を発光する場合にのみ行うことができ、さらに、非常に正確な結果は生じない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
組織の特性を決定するための器具、方法及びコンピュータプログラムを提供することが本発明の１つの目的であり、その組織の特性は、増した正確度で決定することができる。より正確に組織の特性を決定するために使用することができる光学測定装置及び組織特性決定装置を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様において、上皮及び間質を含む組織の特性を決定するための器具が提供されており、当該器具は、
−組織を照射するための光を提供するための光提供ユニット、並びに、組織からの光を検出するための光検出ユニットを有する光学測定装置であって、光提供ユニット並びに光検出ユニットが、上皮を含む組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、上皮と間質との境界を含む組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、間質を含む組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成するように適応される、光学測定装置と、
−第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するための組織特性決定装置と、
を含む。
【０００６】
第１の信号は、上皮領域による影響を受けた光を示しており、第２の信号は、上皮領域と間質領域との境界領域による影響を受けた光を示しており、第３の信号は、間質領域による影響を受けた光を示しており、さらに、組織特性は、これら第１、第２及び第３の信号に基づき決定されるため、３つの異なる領域において測定される光学特性は、組織特性を決定するために、組み合わされた方法で使用することができ、それが、改善された組織特性の決定をもたらす。
【０００７】
第１の信号を生成するために使用される、上皮領域による影響を受けた光は、優先的に、検出される前に組織の上皮のみを横断してきた。第３の信号を生成するために使用される、間質領域による影響を受けた光は、優先的に、組織の間質を主に、組織の外側から間質に達するために横断しており、光検出ユニットによって検出される前には、組織の上皮は間質ほど横断されていない。第２の信号を生成するために使用される、境界領域による影響を受けた光は、優先的に、検出される前に、第１及び第３の信号を生成するために使用された光によって横断されてきた領域間に実質的に位置する組織の領域を横断する。
【０００８】
光検出ユニットによって組織から検出される光は、優先的に、光が組織による影響を受けた後、例えば、光が組織によって反射、吸収及び／又は散乱された後の、組織を照射するために提供されてきた光である。
【０００９】
組織は、優先的に、子宮頸部組織である。
【００１０】
光提供ユニット及び光検出ユニットは、生成される第１の信号が、０．５ｍｍよりも小さい組織における平均透過度を有する光を示しており、生成される第２の信号が、０．２ｍｍよりも大きく且つ０．７５ｍｍよりも小さい組織における平均透過度を有する光を示しており、さらに、生成される第３の信号が、０．５ｍｍよりも大きい組織における平均透過度を有する光を示しているように適応されるということが好ましい。第１の信号が、０．５ｍｍよりも小さい平均透過度を有する光を示している場合、第２の信号が、０．２ｍｍよりも大きく且つ０．７５ｍｍよりも小さい平均透過度を有する光を示している場合、さらに、生成される第３の信号が、０．５ｍｍよりも大きい平均透過度を有する光を示している場合、特に、組織が子宮頸部組織である場合に組織特性を決定することの正確度をさらに上げる方法で、第１の信号は上皮領域を示しており、第２の信号は境界領域を示しており、さらに、第３の信号は間質領域を示している。
【００１１】
特定の信号を生成するために光検出ユニットによって検出される光は、組織内の異なる透過度まで組織を透過したかもしれない。例えば、異なる光ビーム又は異なる光子のような異なる光の部分が、異なる透過度まで組織を透過したかもしれない。平均透過度は、優先的に、これらの異なる透過度の平均であるとして規定され、この平均は、中央値又は加重平均であってもよく、異なる透過度のそれぞれには、それぞれの光強度又はそれぞれの光子の数で加重値が与えられる。
【００１２】
光学測定装置は、生成される信号がスペクトルであるように適応され、ここで、組織特性決定装置は、第１の信号である第１のスペクトル、第２の信号である第２のスペクトル、及び、第３の信号である第３のスペクトルに基づき組織特性を決定するように適応されるということがさらに好ましい。光提供ユニット及び光検出ユニットは、優先的に、第１、第２及び第３の信号である３つの拡散反射スペクトルを生成するために拡散反射分光測定を行うよう適応され、ここで、組織は、白色光によって照射される。しかし、蛍光スペクトル又はラマンスペクトルのような他のスペクトルも測定することができる。組織特性の決定が、上皮領域、境界領域及び間質領域を示しており且つスペクトルである第１、第２及び第３の信号に基づいている場合、組織特性を決定することの正確度をさらに上げることができる。
【００１３】
光学測定装置は、ａ）上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号をいくつか生成するように適応され、ここで、異なる第１の信号が異なる波長範囲内の光を示しており、ｂ）境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号をいくつか生成するように適応され、ここで、異なる第２の信号が異なる波長範囲内の光を示しており、さらに、ｃ）間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号をいくつか生成するように適応され、ここで、異なる第３の信号が異なる波長範囲内の光を示しており、組織特性決定装置が、いくつかの第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するように適応されるということも好ましい。例えば、第１、第２及び第３の信号の第１のセットを、第１の波長範囲において決定することができ、さらに、第１、第２及び第３の信号の第２のセットを、第２の波長範囲において生成することができる。第１の波長範囲は、例えば、可視の波長範囲であり、さらに、第２の波長範囲は、例えば、赤外の波長範囲である。従って、一実施形態において、第１、第２及び第３の信号の第１のセットは、可視の波長範囲における、組織による影響を受けた、特に、組織によって戻され散乱した光に基づき生成することができ、さらに、第１、第２及び第３の信号の第２のセットは、赤外スペクトル領域における、組織による影響を受ける、特に、組織によって戻され散乱する光に基づき生成することができる。組織特性決定装置が、第１、第２及び第３の信号の１つのセットだけでなく、異なる波長に対応する、第１、第２及び第３の信号の２つ以上のセットにも基づき組織特性を決定する場合、組織特性を決定することの正確度をさらに上げることができる。
【００１４】
好ましい実施形態において、光提供ユニットは、１つ又はいくつかの照射位置を提供するように適応され、その照射位置から、１つ又はいくつかの光ビームが１つ又はいくつかの照射方向に発し、ここで、光検出ユニットは、光が検出される１つ又はいくつかの検出位置を提供するように適応され、光提供ユニット及び光検出ユニットは、照射位置と検出位置との３つの組み合わせを提供するよう、並びに、第１の組み合わせの照射位置から発する且つ第１の組み合わせの検出位置によって検出される光に応じて第１の信号、第２の組み合わせの照射位置から発する且つ第２の組み合わせの検出位置によって検出される光に応じて第２の信号、及び、第３の組み合わせの照射位置から発する且つ第３の組み合わせの検出位置によって検出される光に応じて第３の信号を生成するように適応される。特に、光学測定装置は、光で組織を照射し且つ組織からの光を検出しながら、組織に接するための外面突合せ面（ｏｕｔｅｒ  ｐｌａｎｅ  ａｂｕｔｔｉｎｇ  ｓｕｒｆａｃｅ）を有する測定ヘッドを含むことができ、ここで、照射及び検出方向は、突合せ面に対して垂直であり、第１の組み合わせの照射位置と検出位置との距離は０．６ｍｍよりも小さく、第２の組み合わせの照射位置と検出位置との距離は０．６ｍｍから１．２ｍｍであり、さらに、第３の組み合わせの照射位置と検出位置との距離は１．２ｍｍから３．０ｍｍである。好ましい実施形態において、第１の組み合わせの照射位置と検出位置との距離は０．３ｍｍであり、第２の組み合わせの照射位置と検出位置との距離は１．０ｍｍであり、さらに、第３の組み合わせの照射位置と検出位置との距離は１．５ｍｍである。これは、それぞれの光が所望のそれぞれの領域を横断するように、１つ又はいくつかの照射位置及び１つ又はいくつかの検出位置をただ定めることによって、比較的簡略な方法で、上皮領域、境界領域及び間質領域を光学的に感知することを可能にする。
【００１５】
光提供ユニットは、優先的に、光を生成するための１つ又はいくつかの光源を有する発光ユニット、及び、発光ユニットからの光を、１つ又はいくつかの照射位置まで導くための１つ又はいくつかの光源ファイバー（ｓｏｕｒｃｅ  ｆｉｂｅｒ）を含む。光検出ユニットは、優先的に、１つ又はいくつかの光検出器、特に分光計、及び、１つ又はいくつかの検出位置にて組織から受けた光を、１つ又はいくつかの光検出器まで導くための１つ又はいくつかの検出ファイバーを含む。
【００１６】
一実施形態において、光提供ユニットは、第１の照射方向において第１の照射位置にて組織を照射するための第１の光ビーム、第２の照射方向において第２の照射位置にて組織を照射するための第２の光ビーム、及び、第３の照射方向において第３の照射位置にて組織を照射するための第３の光ビームを提供するように適応され、ここで、光検出ユニットは、第１の検出方向において第１の検出位置にて組織からの光を検出するように適応され、照射位置から第１の検出位置までの距離、並びに、照射及び検出方向は、第１の検出位置にて検出される第１の光ビームの一部が、第１の信号を生成するために上皮領域を横断し、第１の検出位置にて検出される第２の光ビームの一部が、第２の信号を生成するために境界領域を横断し、さらに、第１の検出位置にて検出される第３の光ビームの一部が、第３の信号を生成するために間質領域を横断するように適応される。加えて、光検出ユニットは、第２の検出方向において第２の検出位置にて組織からの光を検出するように適応させることができ、ここで、照射位置から第２の検出位置までの距離、並びに、照射及び検出方向は、第２の検出位置にて検出される第１の光ビームの一部が、さらなる第１の信号を生成するために上皮領域を横断し、第２の検出位置にて検出される第２の光ビームの一部が、さらなる第２の信号を生成するために境界領域を横断し、さらに、第２の検出位置にて検出される第３の光ビームの一部が、さらなる第３の信号を生成するために間質領域を横断するように適応され、光検出ユニットは、第１の波長範囲内の光を第１の検出位置にて、及び、第２の波長範囲内の光を第２の検出位置にて検出して、２つの異なる波長範囲に対する第１、第２及び第３の信号の２つのセットを生成するように適応され、組織特性決定装置は、２つのセットの信号に基づき組織の特性を決定するように適応される。第１の波長範囲は、優先的に、可視の波長範囲内であり、さらに、第２の波長範囲は、優先的に、赤外の波長範囲内である。
【００１７】
組織特性決定装置は、組織特性を決定するための特徴抽出技術、解析モデルに対するフィッティング及び多変量解析技術のうち少なくとも１つを行うように適応されるということも好ましい。さらに、組織特性決定装置は、上皮領域、境界領域及び間質領域のうち少なくとも１つの領域における血液分画、血液飽和度（ｂｌｏｏｄ  ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）、含水量、脂質量、カロチン濃度、エラスチン濃度、コラーゲン濃度、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）濃度、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）濃度、ポルフィリン濃度、ビタミン濃度のうち少なくとも１つを、中間の特性として決定するよう、並びに、決定された中間の特性に応じて組織特性を決定するように適応させることができる。例えば、特徴抽出技術、解析モデルに対するフィッティング及び多変量解析技術のうち少なくとも１つは、上皮領域の中間の特性を決定するための第１の信号、境界領域の中間の特性を決定するための第２の信号、及び、第３の信号の中間の特性を決定するための第３の信号に適用することができ、ここで、異なる領域に対して決定された中間の特性は、最終的な組織特性を決定するために使用することができる。上皮領域の中間の特性を決定するために、異なる波長範囲に対応するいくつかの第１の信号を使用することができる。境界領域及び間質領域の中間の特性を決定するためにも、それぞれ異なる波長範囲に対応するそれぞれいくつかの第２の信号及びいくつかの第３の信号を使用することができる。
【００１８】
組織特性決定装置は、信号に基づき、組織特性として、健康な組織及び癌のうち少なくとも１つを決定するように適応されるということがさらに好ましい。特に、組織特性決定装置は、組織特性として癌のステージを決定するように適応させることができる。例えば、組織特性決定装置は、浸潤癌が存在しているかどうかを決定するように適応させることができる。組織が子宮頸部組織であり、組織特性決定装置が、信号に基づき、組織特性として子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）を決定するように適応されるということも好ましい。従って、組織特性決定装置は、健康な組織と、ＣＩＮと癌、特に浸潤癌とを区別するように適応させることができる。さらに、組織特性決定装置は、異なる癌のステージ間、及び、例えばＣＩＮ１、ＣＩＮ２及びＣＩＮ３間等、異なるＣＩＮのグレード間を識別するように適応させることができる。組織特性決定装置は、扁平上皮の健康な組織と円柱上皮の健康な組織、すなわち、子宮頸膣部と子宮頸内膜とを識別するように適応させることもできる。さらに、組織特性決定装置は、非癌性病的組織、特に、炎症又は潰瘍のような異なる種類の非癌性病的組織を認識するように適応させることができる。
【００１９】
例えば、血液分画は、上皮領域、境界領域及び間質領域における中間の特性として決定することができる。組織特性決定装置は、血液分画が境界領域において増えたが、間質領域において又は上皮領域においては増えないか若しくは低い程度まで増えた場合に、ＣＩＮ１病変を決定するように適応させることができる。さらに、組織特性決定装置は、血液分画が３つの領域全てにおいて増えた場合に、浸潤癌、特に浸潤性間質を決定するように適応させることができる。血液分画が増えた又は減ったかどうか決定するために、血液分画を、優先的に血液分画の領域を規定する且つ正常であるとみなすことができる予め規定された閾値と比較することができる。これらの閾値は、健康であると既知であり、従って正常な血液分画値を提供する組織、及び、健康ではないと既知であり、従って増えたか又は減った血液分画値を提供する組織に対して行われる血液分画測定を訓練することによって決定することができる。
【００２０】
好ましい実施形態において、組織特性決定装置は、信号を、予め規定された期待値と比較するように、及び、信号が予め規定された期待値と一致しない場合にエラー信号を生成するようにさらに適応される。例えば、組織特性決定装置は、信号、すなわち光学測定値を、期待値と直接比較するように適応させることができるか、又は、特性決定ユニットは、信号を処理するよう、及び、処理結果を期待値と比較するように適応させることができる。その処理は、組織特性を決定するために行われる処理ステップによって規定することができる。従って、測定又は解析が間違ったか若しくは包含的な結果を生じる場合に、エラー信号を生成することができる。このエラー信号は、ユーザにエラーを示すために、聴覚及び／又は光の信号であってもよく、出力であり得る。エラー信号は、エラーの種類を示すこともでき、ここで、ディスプレイのような出力ユニットは、エラー信号に基づき、ユーザにエラーの種類を示すように適応させることができる。さらに、当該器具は、エラー信号が生成された場合に、測定及び解析を繰り返すように適応させることができ、ここで、エラー信号は、必ずしもユーザに出力されるというわけではないが、測定及び分析の反復をトリガする内部信号であってもよい。
【００２１】
本発明のさらなる態様において、上皮及び間質を含む組織の特性を決定するための組織特性決定装置と協力するための光学測定装置が示されており、ここで、光学測定装置は、組織を照射するための光を提供するための光提供ユニット、及び、組織からの光を検出するための光検出ユニットを含み、光提供ユニット及び光検出ユニットは、上皮を含む組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、上皮と間質との境界を含む組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、間質を含む組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成するように適応される。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、組織特性を決定するために光学測定装置と協力するための組織特性決定装置が示されており、ここで、組織は上皮及び間質を含み、光学測定装置は、組織を照射するための光を提供するための光提供ユニット、及び、組織からの光を検出するための光検出ユニットを含み、光提供ユニット及び光検出ユニットは、上皮を含む組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、上皮と間質との境界を含む組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、間質を含む組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成するように適応され、組織特性決定装置は、第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するように適応される。
【００２３】
本発明のさらなる態様において、上皮及び間質を含む組織の特性を決定するための方法が示され、当該方法は、
−光学測定装置の光提供ユニットによって組織を照射するための光を提供する、及び、光学測定装置の光検出ユニットによって組織からの光を検出するステップであって、光提供ユニット及び光検出ユニットが、上皮を含む組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、上皮と間質との境界を含む組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、間質を含む組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成する、ステップと、
−組織特性決定装置によって、第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するステップと、
を含む。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、上皮及び間質を含む組織の特性を決定するためのコンピュータプログラムが示され、当該コンピュータプログラムは、当該コンピュータプログラムがコンピュータで作動して器具を制御する場合に、請求項１に記載の器具に、請求項１４に記載の方法のステップを実行させるためのプログラムコード手段を含む。
【００２５】
請求項１に記載の器具、請求項１２に記載の光学測定装置、請求項１３に記載の組織特性決定装置、請求項１４に記載の組織の特性を決定するための方法、及び、請求項１５に記載のコンピュータプログラムは、類似及び／又は同一の好ましい実施形態、特に、従属項に記載の実施形態を有しているということを理解されたい。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態は、従属項とそれぞれの独立項とのいかなる組み合わせでもあり得るということを理解されたい。
【００２７】
本発明の前記及び他の態様が、以下に記載の実施形態から明らかになり、以下に記載の実施形態を参考にして説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】組織の特性を決定するための器具の一実施形態を概略的且つ例証的に示した図である。
【図２】当該器具の測定ヘッドの一実施形態を概略的且つ例証的に示した図である。
【図３】当該器具の測定ヘッドのさらなる実施形態を概略的且つ例証的に示した図である。
【図４】当該器具の測定ヘッドのさらなる実施形態を概略的且つ例証的に示した図である。
【図５】組織の特性を決定するための方法の一実施形態を例証的に例示している流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
図１は、組織の特性を決定するための器具の一実施形態を概略的且つ例証的に示している。この実施形態において、器具１は、子宮頸部組織の特性を決定するように適応される。器具１は、１つ又はいくつかの光源を含む発光ユニット３、光検出器４、並びに、光源３によって生成された光を組織まで導くため、及び、組織からの光を光検出器４まで導くための光ファイバーを有する光学測定装置２を含む。光ファイバーは、子宮頸部まで測定プローブ３１の先端部分３８を進めるためにテーブル３７上に横たわる女性３０の中に導入されるように適応される測定プローブ３１内に配置される。測定プローブ３１の先端部分３８は、図２においてより詳細に例証的且つ概略的に示されている。
【００３０】
測定プローブ３１の先端部分３８は測定ヘッド５を含み、測定ヘッド５の中に、発光ユニット３からの光を組織６まで導くための光ファイバー７、８、９の末端、及び、組織６からの光を光検出器４まで導くための光ファイバー１０の末端が配置されている。光を組織６まで導くための光ファイバー７、８、９は、光源ファイバーであるとしてみなすことができ、さらに、組織６からの光を光検出器４まで導くための光ファイバー１０は、検出ファイバーであるとしてみなすことができる。光源ファイバー７、８、９と共に発光ユニット３は、光提供ユニットを形成し、さらに、検出ファイバー１０と共に光検出器４は、光検出ユニットを形成する。
【００３１】
光提供ユニット及び光検出ユニットは、組織６の上皮１５を含む組織６の上皮領域Ｒ１による影響を受けた光１１を示している第１の信号、組織６の上皮１５と間質１４との境界を含む組織６の境界領域Ｒ２による影響を受けた光１２を示している第２の信号、及び、間質１４を含む組織６の間質領域Ｒ３による影響を受けた光１３を示している第３の信号を生成するように適応される。特に、光提供ユニット及び光検出ユニットは、生成される第１の信号が、０．５ｍｍよりも小さい組織６における平均透過度Ｄ１を有する光１１を示しており、生成される第２の信号が、０．２ｍｍよりも大きく且つ０．７５ｍｍよりも小さい組織６における平均透過度Ｄ２を有する光１２を示しており、さらに、生成される第３の信号が、０．５ｍｍよりも大きい組織６における平均透過度Ｄ３を有する光１３を示しているように適応される。
【００３２】
光提供ユニットは、いくつかの照射位置１７、１８、１９を提供するように適応され、その照射位置から、いくつかの光ビーム１１、１２、１３が照射方向に発し、ここで、光検出ユニットは、光が検出される検出位置２０を提供するように適応される。この実施形態において、光提供ユニット及び光検出ユニットは、照射位置と検出位置との３つの組み合わせ１７、２０；１８、２０；１９、２０を提供するよう、並びに、第１の組み合わせ１７、２０の照射位置から発する且つ第１の組み合わせ１７、２０の検出位置によって検出される光ビーム１１に応じて第１の信号、第２の組み合わせ１８、２０の照射位置から発する且つ第２の組み合わせ１８、２０の検出位置によって検出される光ビーム１２に応じて第２の信号、及び、第３の組み合わせ１９、２０の照射位置から発する且つ第３の組み合わせ１９、２０の検出位置によって検出される光ビーム１３に応じて第３の信号を生成するように適応される。
【００３３】
測定ヘッド５は、光で組織６を照射し且つ組織６からの光を検出しながら、組織６に接するための外面突合せ面２１を含む。この実施形態において、照射及び検出方向は、突合せ面２１に対して垂直であり、ここで、第１の組み合わせ１７、２０の照射位置と検出位置との距離は０．６ｍｍよりも小さく、特に０．３ｍｍであり、第２の組み合わせ１８、２０の照射位置と検出位置との距離は０．６ｍｍから１．２ｍｍ、特に１．０ｍｍであり、さらに、第３の組み合わせ１９、２０の照射位置と検出位置との距離は１．２ｍｍから３．０ｍｍ、特に１．５ｍｍである。照射及び検出方向は、優先的に、光源ファイバー及び検出ファイバーの端面の方向付けによってそれぞれ規定され、すなわち、この実施形態において、照射及び検出方向は外面突合せ面２１に対して垂直であるため、光源ファイバー及び検出ファイバーの端面は、優先的に、外面突合せ面２１に対して平行である。
【００３４】
発光ユニット３は３つの光源を含み、異なる照射位置１７、１８、１９から発し且つ同じ検出位置２０にて検出される光を区別するために、組織６が一度に１つの照射位置からのみに照射されるように、３つの光源は、光源ファイバー７、８、９に光を順次に連結するために、順次に作動させることができる。他の実施形態において、他の技術も、異なる照射位置１７、１８、１９から発する光を区別するために使用することができる。
【００３５】
光源３によって提供される光は、優先的に、拡散反射分光測定を行うために白色光である。しかし、発光ユニットは、所望の波長範囲内の光を提供するように適応させることもできる。光検出器は、第１、第２及び第３の信号が優先的にスペクトルであるように分光計を優先的に含む。この実施形態において、スペクトルは拡散反射スペクトルである。別の実施形態において、光提供ユニット及び光検出ユニットは、蛍光スペクトル又はラマンスペクトルのような他のスペクトルを提供するように適応させることもできる。
【００３６】
位置検出システム３２を使用して、人３０の中の測定プローブ３１の先端部分３８の位置を検出することができる。この実施形態において、位置検出システムは、Ｘ線透視撮影システム、特に、Ｘ線Ｃアームシステムである。Ｘ線透視撮影システムは、テーブル３７上の女性３０を横断するＸ線３４を生成するためのＸ線源３３を含み、ここで、女性３０を横断したＸ線３４は、Ｘ線検出器３５によって検出される。Ｘ線透視撮影システム３２は、Ｘ線源３３及びＸ線検出器３５を制御するための透視撮影制御ユニット３６をさらに含む。Ｘ線検出器３５は、女性３０のＸ線画像を生成し、その画像はディスプレイ４０上で示すことができる。Ｘ線画像が、女性３０の中の測定プローブ３１の先端部分３８の位置を示すように、生成されたＸ線画像上で、測定プローブ３１の先端部分３８は女性３０の中で可視である。
【００３７】
器具１は、第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するための組織特性決定装置１６をさらに含む。組織特性決定装置１６は、組織特性を決定するための特徴抽出技術、解析モデルに対するフィッティング及び多変量解析技術のうち少なくとも１つを行うように適応させることができる。これらの技術を使用して、組織特性を直接決定することができるか、又は、第一に中間の特性を決定し、次に、その中間の特性を、最終的な所望の組織特性を決定するために使用することができる。特に、組織特性決定装置１６は、全内容を本願において援用する、Ｒ．Ｎａｃｈａｂｅ等による文献“Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｗａｔｅｒ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｍｅｄｉａ  ｗｉｔｈ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｆｒｏｍ  ９００  ｔｏ  １６００ｎｍ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ、ｖｏｌｕｍｅ  １５、ｎｕｍｂｅｒ  ３（２０１０）、及び、Ｍ．Ｂｒｙｎｏｌｆ等による文献“Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒａｃｈｉａｌ  Ｐｌｅｘｕｓ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｂｌｏｃｋｓ”、Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｖｏｌｕｍｅ  ３６、ｎｕｍｂｅｒ  ４、ｐａｇｅｓ  ３５０  ｔｏ  ３５７（２０１１）において開示された特徴抽出技術を行うように適応させることができる。さらに、組織特性決定装置１６は、同様に全内容を本願において援用する、Ｃ．Ｚｈｕ等による文献“Ｍｏｄｅｌ  ｂａｓｅｄ  ａｎｄ  ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ”、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ、ｖｏｌｕｍｅ  １６、ｎｕｍｂｅｒ  １９、ｐａｇｅｓ  １４９６１  ｔｏ  １４９７８（２００８）において開示された技術に従って、多変量解析技術を行うよう適応させることができる。
【００３８】
組織特性決定装置１６が、前述の技術のうち少なくとも１つに基づき中間の特性を第一に決定し、その中間の特性が、次に、最終的な組織特性を決定するために使用される場合、中間の特性は、血液分画、血液飽和度、含水量、脂質量、ベータカロチン濃度、エラスチン濃度、ＮＡＤＨ濃度、ＦＡＤ濃度、ポルフィリン濃度、及び、ビタミン、特にビタミンＡの濃度のうちの少なくとも１つである。各領域に対して、すなわち、上皮領域、境界領域及び間質領域に対して、少なくとも１つの中間の特性を決定することができ、ここで、最終的な特性は、異なる領域に対して決定された中間の特性に基づき決定することができる。
【００３９】
組織特性決定装置１６によって決定される最終的な組織特性は、例えば、組織が健康な組織か又は癌性組織かどうかであり得る。特に、組織特性決定装置１６は、組織特性として癌のステージを決定するように適応させることができ、特に、浸潤癌が存在するかどうか決定することができる。さらに、組織特性決定装置１６は、組織特性としてＣＩＮを決定するように適応させることができる。従って、組織特性決定装置１６は、健康な組織とＣＩＮと癌、特に浸潤癌とを区別するように適応させることができ、ここで、組織特性決定装置は、ＣＩＮの異なるグレード間、例えばＣＩＮ１とＣＩＮ２とＣＩＮ３とを識別するように適応させてもよい。組織特性決定装置１６は、扁平上皮の健康な組織と円柱上皮の健康な組織、すなわち、子宮頸膣部と子宮頸内膜とを識別するように適応させることもできる。さらに、組織特性決定装置は、非癌性病的組織、特に、炎症又は潰瘍のような異なる種類の非癌性病的組織を認識するように適応させることができる。
【００４０】
１つ又はいくつかの中間の組織特性に基づき最終的な組織特性を決定するために、組織特性決定装置１６は、１つ又はいくつかの中間の組織特性に応じて最終的な組織特性を規定する規則を含み得る。これらの規則は、既知の中間の組織特性及び既知の最終的な組織特性を有する組織試料に基づき予め規定することができ、ここで、規則は、既知の中間の組織特性が与えられると、その規則が、既知の最終的な組織特性に結び付くように予め規定することができる。例えば、規則は、例えば、基準化された境界領域における血液分画が、予め規定された閾値よりも大きい場合、及び、基準化された血液分画が、上皮領域及び間質領域において予め規定された閾値よりも小さい場合に、ＣＩＮ１が存在するということを規定することができる。さらに、規則は、基準化された血液分画が、上皮領域、境界領域及び間質領域において増えた、すなわち、予め規定された閾値よりも大きい場合に、浸潤癌が存在するということを規定することができる。他の中間の組織特性及び最終的な組織特性に対しても、相当する規則を規定することができる。組織特性決定装置１６は、中間の組織特性又は最終的な組織特性を直接、第１、第２及び第３の信号から、特に、その信号によって表される対応するスペクトルから決定するための規則も含み得る。
【００４１】
一実施形態において、組織特性決定装置は、特定の波長でのスペクトルの値に対して規則を適用して、中間の又は最終的な組織特性を決定するように適応される。例えば、当該規則は、同じ特定の波長での異なるスペクトルの値の比、及び／又は、異なる特定の波長での同じスペクトルの値の比に適用することができる。当該規則は、これらの比の組み合わせに適用することができるように規定することもできる。特定の波長は、例えば、それぞれのスペクトルのピーク又は等吸収点を示すことができる。当該規則は、較正測定（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）によって予め規定することができ、ここで、規則は、既知の特性を有する組織のスペクトルを訓練することに規則が適用される場合に、規則がこの既知の特性に結び付くように予め規定される。
【００４２】
組織特性決定装置１６は、信号を予め規定された期待値と比較するよう、及び、信号が予め規定された期待値に一致しない場合にエラー信号を生成するようにさらに適応される。例えば、組織特性決定装置１６は、信号、すなわち光学測定値を期待値と直接比較するように適応させることができるか、又は、特性決定ユニットは、信号を処理するよう、及び、処理結果を期待値と比較するように適応させることができる。その処理は、組織特性を決定するために行われる処理ステップによって規定することができる。従って、測定又は解析が間違ったか若しくは包含的な結果を生じる場合に、エラー信号を生成することができる。このエラー信号は、ユーザにエラーを示すために、聴覚及び／又は光の信号であってもよく、出力であり得る。エラー信号は、エラーの種類を示すこともでき、ここで、そのエラーの種類を、ディスプレイ４０上でユーザに示すことができる。さらに、当該器具は、エラー信号が生成された場合に、測定及び解析を繰り返すように適応させることができる。
【００４３】
例えば、組織特性決定装置は、光学測定装置によって提供される信号、特に、特定の波長でのスペクトル信号の値が、それぞれ最大又は最小と期待される信号よりも大きい又は小さい場合にエラー信号を生成するように適応させることができる。光学測定装置によって提供される信号が、最小と期待される信号よりも小さい場合に、これは、測定ヘッドが組織と接触していないということ、又は、光学測定装置における何かが壊れていることを示している場合がある。組織特性決定装置は、中間の特性が最大と期待される中間の特性よりも大きいか、又は、最小と期待される中間の特性よりも小さい場合に、エラー信号を生成するように適応させることもできる。例えば、中間の特性として、血液分画が決定された場合、及び、血液分画が、最大と期待される血液分画よりも大きい場合に、エラー信号を生成することができ、この場合、エラー信号は、監視される位置にて組織が出血しているということを示している場合がある。組織特性決定装置は、当然ながら、他の予め規定された期待値と、直接信号を比較するように、中間の特性を比較するように、及び／又は、最終的な特性を比較するように、並びに、予め規定された期待値が満たされない場合にエラー信号を生成するように適応させることもできる。
【００４４】
一実施形態において、光検出ユニットは、図３において概略的且つ例証的に示されているように、さらなる検出位置を提供するように適応させることができる。
【００４５】
図３は、対応する光源ファイバーの末端によって形成される３つの照射位置１１７、１１８、１１９、及び、対応する２つの検出ファイバーの末端によって形成される２つの検出位置１２０、１４０を含む測定ヘッド１０５のさらなる実施形態を概略的且つ例証的に示している。この実施形態において、２つの第１の信号を、第１の照射位置１１７と検出位置１２０、１４０との２つの組み合わせを使用することによって生成することができ、２つの第２の信号を、第２の照射位置１１８と検出位置１２０、１４０との２つの組み合わせを使用することによって生成することができ、さらに、２つの第３の信号を、第３の照射位置１１９と検出位置１２０、１４０との２つの組み合わせを使用することによって生成することができる。この実施形態において、光検出器４は、２つの分光計を優先的に含み、ここで、第１の検出位置１２０にて検出される光は、第１の分光計まで優先的に導かれ、さらに、第２の検出位置１４０にて検出される光は、第２の分光計まで優先的に導かれる。第１の分光計は、優先的に可視光の分光計であり、さらに、第２の分光計は、優先的に赤外線の分光計である。
【００４６】
図３において示されている測定ヘッド１０５は、図１及び２を参考にして先に記載された器具と共に使用することができ、ここで、図２において例証的且つ概略的に示されている測定ヘッド５の代わりに、測定ヘッド１０５が図３において概略的且つ例証的に示されており、２つの分光計を有する光検出器を使用することができる。この器具は、可視の波長範囲及び赤外の波長範囲に対応する２つのセットの信号を生成することを可能にする。組織特性決定装置１６は、次に、２つのセットの信号に基づき組織特性を決定するように優先的に適応される。例えば、第１の信号を、上皮領域の中間の組織特性を決定するために共に使用することができ、第２の信号を、境界領域の中間の組織特性を決定するために共に使用することができ、さらに、第３の信号を、間質領域の中間の特性を決定するために共に使用することができ、ここで、これらの中間の組織特性は、最終的な組織特性を決定するために、特に、組織が健康な組織か又は癌性組織かどうかを決定するために、組織特性決定装置１６によって使用することができる。
【００４７】
図４は、測定ヘッド３０５のさらなる実施形態を概略的且つ例証的に示している。測定ヘッド３０５は、３つの光源ファイバー３０７、３０８、３０９、及び、３つの検出ファイバー３１０、３３０、３３１を含む。光源ファイバー及び検出ファイバーは、３つの組み合わせ、すなわち、光源ファイバー３０７及び検出ファイバー３１０によって規定される第１の組み合わせ、光源ファイバー３０８及び検出ファイバー３３０によって規定される第２の組み合わせ、さらに、光源ファイバー３０９及び検出ファイバー３３１によって規定される第３の組み合わせを形成する。第１の信号が、第１の組み合わせによって規定される光３１１から生成され、第２の信号が、第２の組み合わせによって規定される光３１２から生成され、さらに、第３の信号が、第３の組み合わせによって規定される光３１３から生成される。光源ファイバー３０７、３０８、３０９は、照射位置３１７、３１８、３１９を規定し、そこから光は発し、さらに、検出ファイバー３１０、３３０、３３１は、光が検出される検出位置３２０、３２１、３２２を形成し、この実施形態において、各照射位置に対して、１つの検出位置が割り当てられる。光検出器は、各検出位置に対して、すなわち、光源ファイバーと検出ファイバーとの、従って、照射位置と検出位置との３つの組み合わせのそれぞれに対して、スペクトルを決定するように優先的に適応され、ここで、結果として生じる３つのスペクトルは、組織特性を決定するために組織特性決定装置１６によって使用することができる。
【００４８】
図４において示されている測定ヘッド３０５は、図１及び２を参考にして先に記載された器具と共に使用することができ、ここで、図２において例証的且つ概略的に示されている測定ヘッド５の代わりに、図４において概略的且つ例証的に示されている測定ヘッド３０５を使用することができる。
【００４９】
以下において、組織の特性を決定するための方法の一実施形態が、図５において示されている流れ図を参考にして例証的に記載される。
【００５０】
ステップ２０１において、組織を照射するための光が、光学測定装置の光提供ユニットによって提供され、さらに、組織からの光が、光学測定装置の光検出ユニットによって検出され、ここで、光提供ユニット並びに光検出ユニットは、上皮を含む組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、上皮と間質との境界を含む組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、間質を含む組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成する。ステップ２０２において、組織特性、例えば、組織が健康な組織か又は癌性組織かどうかが、組織特性決定装置によって、第１、第２及び第３の信号に基づき決定される。ステップ２０３において、決定された組織特性が、ディスプレイ上でユーザに示される。
【００５１】
図１乃至４を参考にして先に記載された器具は、より経験の少ない保健医療労働者さえもが、確実に癌を診断する且つ癌をステージ分類することを可能にするように適応させることができる。
【００５２】
発展途上国における子宮頸癌のケースの９８パーセントを超える割合を占める浸潤性の扁平上皮細胞の子宮頸癌は、ひとまとめにして、ＣＩＮと呼ばれる長期間の前浸潤性疾患に先行される。ＣＩＮは、典型的に、上皮のより低い部分から生じ、分化した細胞を示す上皮の厚さの割合に応じてグレード１、２及び３（ＣＩＮ１、ＣＩＮ２、ＣＩＮ３）に分類することができる。ＣＩＮ２及びＣＩＮ３は、治療に対して最適なステージである。ＣＩＮ１は、通常、先進国において治療されないが、監察下におかれる。しかし、ＣＩＮ１は、発展途上国において、継続管理が問題である場合に治療されることが多くある。
【００５３】
癌が浸潤ステージに、特に間質内に達すると、即時の集中治療が必要とされる。従って、治療の選択肢が根本的に異なるため、非浸潤性の上皮内癌から浸潤癌を区別することが重要である。ＣＩＮ及び上皮内癌は、局所的切除によって治療することができ、非常に初期の浸潤ステージ、いわゆる微小浸潤癌又はステージ１Ａは、受胎能の保存が所望される場合に局所的切除によって依然として首尾よく治療することができるけれども、浸潤癌は、通常、完全な子宮摘出、すなわち、子宮頸部及び子宮の完全な除去を要求する。健康な組織からＣＩＮを区別すること、及び、それには及ばないものの、ＣＩＮの異なるレベルを区別することも重要である。
【００５４】
従来技術においては、子宮頸癌の疑いで、第１の診断及びステージ分類が、通常、コルポスコピーによって行われる。残念ながら、コルポスコピーは、非常に経験のある操作者を要求し、さらに、強い観察者間の差異を示す。コルポスコピーは、癌の表面のみを観察することもでき、非浸潤癌から浸潤癌を区別することができないということを意味する。この理由のため、パンチ生検が要求されることが多くある。しかし、生検には、典型的に何日という時間がかかる。婦人科医に会うために女性が遠くまで移動しなければならないことが多くある発展途上国の田舎の地域において、特に、これらの女性は一般的に男性の親族と共に移動するため、この待ち時間は、かなりの収入の損失を表す。いかなる待ち時間も、継続管理の損失を増加させるため、生検を抜かすことがたびたびある。生検は、子宮頸部のいくつかの疑わしい調査ポイントのみで行うこともでき、それは、生検の位置が前浸潤癌のみを示すため、浸潤癌が認識されないというリスクを残す。或いは、浸潤部分は、円錐切除によって除去することができた非常に小さい、特に、微小浸潤病変に限定されている場合があるけれども、完全な子宮摘出を行ってもよい。最後に述べるが決して軽んずべきでないこととして、膣鏡又は典型的な目視検査は、子宮頸部の外側部分、すなわち子宮頸膣部のみを調べることができる。子宮頸部の開口部深く、いわゆる子宮頸内膜にある癌性病変は、一般に、非検出のまま残る。
【００５５】
対照的に、図１乃至４を参考にして先に記載された器具は、リアルタイムで子宮頸癌を確実に検出及びステージ分類することができる光量子ツールを提供し、その光量子ツールは、無数の子宮頸癌のケースの結果を改善するために、重要な補完物、又は、コルポスコピー及び生検に対する代替物でさえあり得る。
【００５６】
当該器具は、子宮頸膣部及び子宮頸内膜における子宮頸癌を検出及びステージ分類するように設計された、光量子ツールに基づくプローブを提供する。光量子ツールは、プローブ、すなわち測定ヘッドから、この実施形態においては子宮頸部である生物学的組織内に光を送り、さらに、組織から戻された光を検出し、ここで、戻された光が解析される。光の生成及び解析は、光学的コンソールにおいて行い、さらに、光ファイバーによってプローブまで且つプローブから運ぶことができる。コンソールからプローブまで光を運ぶ光ファイバーは、光源ファイバーと呼ばれ、プローブからコンソールまで光を運ぶファイバーは、回収ファイバー又は検出ファイバーと呼ばれる。可視光線及び近赤外線は、数ｍｍまで生物学的組織内に透過することができる。プローブの形状、例えば、光源ファイバー及び回収ファイバーの距離並びに／又は角度を変えることによって、平均してどのくらい深く、解析される光が組織内に透過されたかを決定することが可能である。
【００５７】
プローブは、優先的に、測定の間に子宮頸部と接触する透過しないプローブである。プローブは、異なる組み合わせの光源ファイバー及び検出ファイバーを優先的に含むため、各光源−検出器の組み合わせに対する光は、平均して、同じ組織位置内に異なる深さで探索する。一実施形態において、１つの光源−検出器の組み合わせは、０．５ｍｍよりも小さい平均透過度で上皮を実質的に探索し、１つの光源−検出器の組み合わせは、０．２ｍｍから０．７５ｍｍの範囲の平均透過度で、上皮と間質との境界領域を実質的に探索し、さらに、１つの光源−検出器の組み合わせは、０．５ｍｍよりも大きい平均透過度で間質／筋肉領域を実質的に探索する。優先的に、３つの光源−検出器の組み合わせ間のスペクトルの差に応じて、器具は、健康な組織とＣＩＮと浸潤癌とを識別し、さらに、操作者に結果を表示する。
【００５８】
当該器具は、例えばＣＩＮ１とＣＩＮ２との識別、及び、ステージ１Ａ浸潤癌とステージ１Ｂ浸潤癌との識別等、より細かな識別を提供するということがさらに好ましい。或いは、又は、加えて、当該器具は、扁平上皮の健康な組織と円柱上皮の健康な組織とを、特に、子宮頸膣部の健康な組織と子宮頸内膜の健康な組織とを識別してもよく、さらに、炎症又は潰瘍のような典型的な非癌性病的組織を認識してもよい。
【００５９】
一実施形態において、例えば、互いから減ずる、互いによって割る、積分する、微分する、調整する等、異なるスペクトルを処理することができ、ここで、結果として生じる１つ又はいくつかの処理されるスペクトルは、その１つ又はいくつかの処理されるスペクトルに適用されることになる予め規定された規則に基づき中間の特性又は最終的な特性を決定するために使用することができる。
【００６０】
当該器具は、組織内に光を送るプローブヘッド、すなわち測定ヘッドを優先的に含み、ここで、その光の一部は、プローブヘッドに送り返されて検出される。光源及び検出器がどちらも小さい場合、例えば、光ファイバーの面によって形成される場合、検出される光は、典型的に、バナナの形状の組織の体積を通り過ぎているだろう。探索される量及び深さは、光提供及び光検出両方の正確な性質及び形状次第である。優先的に、３つの光源−検出器の組み合わせが使用され、同じ組織位置の異なる深さで探索する。これらの深さは、上皮、上皮と間質との境界領域及び間質が、それぞれ探索されるように選ばれる。
【００６１】
当該器具は、子宮頸癌の検出及びステージ分類に対して優先的に適応されるけれども、当該器具は、別の組織特性、特に、人の別の部分の組織特性、又は、動物の組織特性を決定するように適応させることもできる。例えば、当該器具は、口腔癌のような扁平上皮から生じる他のタイプの癌の検出に対して適応させてもよい。
【００６２】
上記の実施形態において、当該器具は、光ファイバーを使用して、光源から且つ検出器まで光を運ぶけれども、或いは、又は、加えて、測定ヘッドは、特に光ファイバーを使用することなく、組織を照射するため及び組織からの光を受けるための発光ダイオード及び／又は光検出器のような光源を含んでもよい。
【００６３】
上記の実施形態において、拡散反射スペクトルが優先的に測定され、ここで、組織は白色光で照射されるけれども、例えば、全内容を本願において援用するＭ．Ｓｋａｌａ等による文献“Ａｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｉｂｅｒ−Ｏｐｔｉｃ  Ｐｒｏｂｅ  Ｄｅｓｉｇｎｓ  ｆｏｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｐｒｅ−Ｃａｎｃｅｒｓ”、Ｌａｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｖｏｌｕｍｅ  ３４、ｎｕｍｂｅｒ  １、ｐａｇｅｓ  ２５  ｔｏ  ３８（２００４）に記載されているように、当該器具は、蛍光スペクトル又はラマン散乱スペクトルを測定するように適応させることもできる。当該器具は、拡散反射、蛍光及び／又はラマン散乱スペクトルの組み合わせを測定するように適応させることもできる。
【００６４】
当該器具は、平らなプローブヘッド、すなわち測定ヘッドを優先的に含み、該ヘッドは、１つの検出ファイバー及び３つの光源ファイバーを含み、３つの異なる光源−検出器の組み合わせをもたらす。ファイバーは、優先的に、プローブの端と平行の直線の面で終わる。プローブヘッドは、子宮頸部の端に沿って滑らせることができるが、透過しない。光源ファイバーは、検出器ファイバーから異なる距離にある。そのような構成において、検出される光は、平均して、ファイバー間の距離のほぼ半分、組織内に透過しているであろう。従って、光源ファイバーと検出ファイバーとの距離が１．５ｍｍ、１ｍｍ及び０．３ｍｍである場合、平均測定深度は、それぞれ約０．７５ｍｍ、０．５ｍｍ及び０．１５ｍｍになるため、上皮、上皮と間質との境界は、全て実質的に別々に探索され、ここで、間質に対する深さは、大幅な空間的差異を有して約０．２ｍｍから０．５ｍｍであるということが想定され、すなわち、ここで、間質と上皮との境界が、組織の表面の０．２ｍｍから０．５ｍｍ下にあるということが想定される。
【００６５】
組織特性決定装置は、特徴抽出技術、解析モデルをフィッティングするためのフィッティング技術、及び／又は、多変量解析技術を行うように適応させることができる。多変量解析技術が適用される場合、適した訓練セットを使用することによって、異なるタイプの組織及び異なるステージの癌のような異なる組織特性に対する３つのスペクトルにおける特徴パターンが、自動的に認識されるようになる。特徴抽出技術又は解析モデルに対するフィッティングが使用される場合、優先的に、第一に各領域、特に各スペクトルが個々に解析される。例えば、各領域に対して、特に各スペクトルに対して、血液の割合の値を決定するために、組織の血液分画の程度が、いずれかの方法によって拡散反射スペクトルから抽出されてもよい。従って、優先的に、３つの血液の割合の値が、３つの領域に対して得られる。これらの値は、典型的に、上皮、境界領域及び間質に対して、健康な組織に対してさえも異なる。組織特性決定装置は、従って、これらの値を優先的に基準化する。正常な血液分画よりも高いものは、癌性細胞の１つのサインである。従って、ＣＩＮ１病変に対して、高い血液分画が、境界領域において期待されるが、間質又は上皮においては期待されないか又は低い程度に期待される。一方、浸潤性間質は、３つのスペクトル全てにおいて増えた血液分画を示すであろう。類似のパターンを、他の病変タイプに対して、及び、他のバイオマーカーに対して決定することができる。光量子ツールを使用することによって決定することができる典型的なバイオマーカーは、蛍光スペクトルからの血液分画、血液飽和度、含水量、脂質量、ベータカロチン濃度、及び、拡散反射スペクトルから散乱する光、エラスチン、コラーゲン、ＮＡＤＨ、ＦＡＤ、ポルフィリン、及び、ビタミンＡの濃度である。癌の典型的なサインは、増えた血液分画、増えた散乱、増えたＮＡＤＨ、増えたＦＡＤ及び減った血中酸素濃度である。
【００６６】
上記の実施形態において、異なる透過度に対応する異なる信号を生成するために、異なる組み合わせの照射位置と検出位置との距離は異なるけれども、他の実施形態において、或いは、又は、加えて、照射ファイバー及び検出ファイバーの照射及び検出方向、特に、角度を変えて、異なる透過度を提供することができる。レンズのような光学要素も、透過度を修正するために１つ又はいくつかのファイバーの前に配置することができる。
【００６７】
異なる信号を生成するための、組織を照射するために使用される光は、同じ波長範囲内であり得、特に、白色光であり得る。さらに、異なる信号を生成するための、組織を照射するために使用される光は、特定の信号を生成するために使用される照射光が、別の信号を生成するために使用される別の波長範囲とは異なる特定の波長範囲内にあるように、異なる波長範囲内であり得る。
【００６８】
開示された実施形態に対する他の変化が、請求された発明を実行する際に、図面、明細書、及び付随の特許請求の範囲の調査から当業者により理解する及びもたらすことができる。
【００６９】
特許請求の範囲において、「含む」という用語は、他の要素又はステップを除外せず、不定冠詞はその複数形を除外しない。
【００７０】
１つのユニット又は装置が、特許請求の範囲内に列挙されたいくつかの項目の機能を満たすことができる。特定の手段が互いに異なる従属項において記載されているという単なる事実は、これらの手段の組合せを役立つよう使用することができないと示しているわけではない。
【００７１】
信号に基づく組織特性の決定、及び／又は、組織の特性を決定するための方法に基づき組織の特性を決定するための器具の制御は、コンピュータプログラムのプログラムコード手段として、及び／又は、専用のハードウェアとして実行することができる。
【００７２】
コンピュータプログラムは、他のハードウェアと共に若しくはその一部として供給される、光記憶媒体又は固体記憶媒体等、適したメディア上に記憶／分布することができるが、インターネット又は他の有線若しくは無線の通信システムを介して等、他の形状で分布することもできる。
【００７３】
特許請求の範囲におけるいかなる参照番号も、その範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
【００７４】
本発明は、組織の特性、特に、子宮頸部組織の癌を決定するための器具に関する。光提供ユニットが、組織を照射するための光を提供し、さらに、光検出ユニットが、組織からの光を検出し、ここで、上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号が生成され、さらに、組織特性が、第１、第２及び第３の信号に基づき決定される。これは、３つの異なる領域において測定される光学特性の組み合わせに基づく組織特性の決定を可能にし、それは、組織特性の決定を改善し、特に、癌検出を改善している。
【図１】
2015514446.tif 000003
【図２】
2015514446.tif 000004
【図３】
2015514446.tif 000005
【図４】
2015514446.tif 000006
【図５】
2015514446.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月9日(2014.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織特性を決定するために光学測定装置と協力するための組織特性決定装置であって、前記組織が上皮及び間質を含み、前記光学測定装置が、
−前記組織を照射するための光を提供するための光提供ユニット、及び、
−前記組織からの光を検出するための光検出ユニット、
を含み、
前記光提供ユニット及び前記光検出ユニットが、前記上皮を含む前記組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、前記上皮と前記間質との境界を含む前記組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、前記間質を含む前記組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成するように適応され、
当該組織特性決定装置が、前記第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するように適応され、前記組織特性が、健康な組織、子宮頸部上皮内腫瘍及び癌のうちの少なくとも１つである、組織特性決定装置。
【請求項２】
上皮及び間質を含む組織の特性を決定するための器具であって
−前記組織を照射するための光を提供するための光提供ユニット、並びに、前記組織からの光を検出するための光検出ユニットを有する光学測定装置であり、前記光提供ユニット並びに前記光検出ユニットが、前記上皮を含む前記組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、前記上皮と前記間質との境界を含む前記組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、前記間質を含む前記組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成するように適応される、光学測定装置と、
−請求項１に記載の組織特性決定装置と、
を含む器具。
【請求項３】
前記光提供ユニット及び前記光検出ユニットは、
生成される前記第１の信号が、０．５ｍｍよりも小さい前記組織における平均透過度を有する光を示しており、
生成される前記第２の信号が、０．２ｍｍよりも大きく且つ０．７５ｍｍよりも小さい前記組織における平均透過度を有する光を示しており、さらに、
生成される前記第３の信号が、０．５ｍｍよりも大きい前記組織における平均透過度を有する光を示しているように適応される、請求項２に記載の器具。
【請求項４】
前記光学測定装置は、前記生成される信号がスペクトルであるように適応され、
前記組織特性決定装置は、前記第１の信号である第１のスペクトル、前記第２の信号である第２のスペクトル、及び、第３の信号である第３のスペクトルに基づき前記組織特性を決定するように適応される、請求項２に記載の器具。
【請求項５】
前記光学測定装置が、
−前記上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号をいくつか生成するように適応され、異なる第１の信号が異なる波長範囲内の光を示しており、
−前記境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号をいくつか生成するように適応され、異なる第２の信号が異なる波長範囲内の光を示しており、さらに、
−前記間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号をいくつか生成するように適応され、異なる第３の信号が異なる波長範囲内の光を示しており、
前記組織特性決定装置が、前記いくつかの第１、第２及び第３の信号に基づき前記組織特性を決定するように適応される、請求項２に記載の器具。
【請求項６】
前記光提供ユニットが、１つ又はいくつかの照射位置を提供するように適応され、前記照射位置から、１つ又はいくつかの光ビームが１つ又はいくつかの照射方向に発し、さらに、前記光検出ユニットが、光が検出される１つ又はいくつかの検出位置を提供するように適応され、前記光提供ユニット及び前記光検出ユニットが、照射位置と検出位置との３つの組み合わせを提供するよう、並びに、第１の組み合わせの照射位置から発する且つ第１の組み合わせの検出位置によって検出される前記光に応じて前記第１の信号、第２の組み合わせの照射位置から発する且つ第２の組み合わせの検出位置によって検出される前記光に応じて前記第２の信号、及び、第３の組み合わせの照射位置から発する且つ第３の組み合わせの検出位置によって検出される前記光に応じて前記第３の信号を生成するように適応される、請求項２に記載の器具。
【請求項７】
前記光学測定装置が、光で前記組織を照射し且つ前記組織からの光を検出しながら、前記組織に接するための外面突合せ面を有する測定ヘッドを含み、前記照射及び検出方向が、前記突合せ面に対して垂直であり、前記第１の組み合わせの前記照射位置と前記検出位置との距離は０．６ｍｍよりも小さく、前記第２の組み合わせの前記照射位置と前記検出位置との距離は０．６ｍｍから１．２ｍｍであり、さらに、前記第３の組み合わせの前記照射位置と前記検出位置との距離は１．２ｍｍから３．０ｍｍである、請求項６に記載の器具。
【請求項８】
前記組織特性決定装置が、前記組織特性を決定するための特徴抽出技術、解析モデルに対するフィッティング及び多変量解析技術のうち少なくとも１つを行うように適応される、請求項２に記載の器具。
【請求項９】
前記組織特性決定装置が、
−前記上皮領域、前記境界領域及び前記間質領域のうち少なくとも１つの領域における血液分画、血液飽和度、含水量、脂質量、カロチン濃度、エラスチン濃度、コラーゲン濃度、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド濃度、フラビンアデニンジヌクレオチド濃度、ポルフィリン濃度、ビタミン濃度のうち少なくとも１つを、中間の特性として決定するよう、並びに、
−決定された前記中間の特性に応じて前記組織特性を決定するよう、
に適応される、請求項２に記載の器具。
【請求項１０】
前記組織特性決定装置が、前記信号を、予め規定された期待値と比較するように、及び、前記信号が前記予め規定された期待値と一致しない場合にエラー信号を生成するようにさらに適応される、請求項２に記載の器具。
【請求項１１】
上皮及び間質を含む組織の特性を決定するための方法であって、
−光学測定装置の光提供ユニットによって前記組織を照射するための光を提供する、及び、前記光学測定装置の光検出ユニットによって前記組織からの光を検出するステップであり、前記光提供ユニット及び前記光検出ユニットが、前記上皮を含む前記組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、前記上皮と前記間質との境界を含む前記組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、前記間質を含む前記組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成する、ステップと、
−組織特性決定装置によって、前記第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するステップであり、前記組織特性が、健康な組織、子宮頸部上皮内腫瘍及び癌のうちの少なくとも１つである、ステップと、
を含む方法。
【請求項１２】
上皮及び間質を含む組織の特性を決定するためのコンピュータプログラムであって、当該コンピュータプログラムがコンピュータで作動して器具を制御する場合に、請求項２に記載の器具に、請求項１１に記載の方法のステップを実行させるためのプログラムコード手段を含むコンピュータプログラム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明の第１の態様において、上皮及び間質を含む組織の特性を決定するための器具が提供されており、当該器具は、
−組織を照射するための光を提供するための光提供ユニット、並びに、組織からの光を検出するための光検出ユニットを有する光学測定装置であって、光提供ユニット並びに光検出ユニットが、上皮を含む組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、上皮と間質との境界を含む組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、間質を含む組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成するように適応される、光学測定装置と、
−第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するための組織特性決定装置であって、組織特性が、健康な組織、子宮頸部上皮内腫瘍及び癌のうちの少なくとも１つである、組織特性決定装置と、
を含む。
従って、組織特性決定装置は、健康な組織と、ＣＩＮと癌、特に浸潤癌とを区別するように適応させることができる。さらに、組織特性決定装置は、異なる癌のステージ間、及び、例えばＣＩＮ１、ＣＩＮ２及びＣＩＮ３間等、異なるＣＩＮのグレード間を識別するように適応させることができる。組織特性決定装置は、扁平上皮の健康な組織と円柱上皮の健康な組織、すなわち、子宮頸膣部と子宮頸内膜とを識別するように適応させることもできる。さらに、組織特性決定装置は、非癌性病的組織、特に、炎症又は潰瘍のような異なる種類の非癌性病的組織を認識するように適応させることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明のさらなる態様において、組織特性を決定するために光学測定装置と協力するための組織特性決定装置が示されており、ここで、組織は上皮及び間質を含み、光学測定装置は、組織を照射するための光を提供するための光提供ユニット、及び、組織からの光を検出するための光検出ユニットを含み、光提供ユニット及び光検出ユニットは、上皮を含む組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、上皮と間質との境界を含む組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、間質を含む組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成するように適応され、組織特性決定装置は、第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するように適応され、組織特性は、健康な組織、子宮頸部上皮内腫瘍及び癌のうちの少なくとも１つである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明のさらなる態様において、上皮及び間質を含む組織の特性を決定するための方法が示され、当該方法は、
−光学測定装置の光提供ユニットによって組織を照射するための光を提供する、及び、光学測定装置の光検出ユニットによって組織からの光を検出するステップであって、光提供ユニット及び光検出ユニットが、上皮を含む組織の上皮領域による影響を受けた光を示している第１の信号、上皮と間質との境界を含む組織の境界領域による影響を受けた光を示している第２の信号、及び、間質を含む組織の間質領域による影響を受けた光を示している第３の信号を生成する、ステップと、
−組織特性決定装置によって、第１、第２及び第３の信号に基づき組織特性を決定するステップであって、組織特性が、健康な組織、子宮頸部上皮内腫瘍及び癌のうちの少なくとも１つである、ステップと、
を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明のさらなる態様において、上皮及び間質を含む組織の特性を決定するためのコンピュータプログラムが示され、当該コンピュータプログラムは、当該コンピュータプログラムがコンピュータで作動して器具を制御する場合に、請求項２に記載の器具に、請求項１１に記載の方法のステップを実行させるためのプログラムコード手段を含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
請求項２に記載の器具、請求項１に記載の組織特性決定装置、請求項１１に記載の組織の特性を決定するための方法、及び、請求項１２に記載のコンピュータプログラムは、類似及び／又は同一の好ましい実施形態、特に、従属項に記載の実施形態を有しているということを理解されたい。
【国際調査報告】
2015514446.tif 000008
2015514446.tif 000009
2015514446.tif 000010