(57)【要約】本開示は、一部において、顕著な溶解度、固体安定性およびバイオアベイラビリティ特性を有する（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド化合物の誘導体に関する。前記化合物は、ＦａｂＩの効果的な阻害を介した細菌の脂肪酸代謝の効果的な阻害剤であることが見出された。さらに、特定の化合物は、ガンマ照射滅菌処理に対して安定であることが示され、したがって、細菌感染に起因する疾患の処置に用いる無菌製剤の製造によく適している。2015521617.tif 000079
2015521617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2015521617.tif 000062
で表される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、薬学的に許容し得る組成物。
【請求項３】
組成物が、散剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤である、請求項２に記載の薬学的に許容し得る組成物。
【請求項４】
組成物が、無菌の水性組成物である、請求項２に記載の薬学的に許容し得る組成物。
【請求項５】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、それを必要とする患者における細菌感染症を処置する方法。
【請求項６】
式Ｉ：
【化２】
2015521617.tif 000063
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルカリ金属、ＮＨ４＋、ＮＨ３＋−（Ｒ３）、ＮＨ２＋−（Ｒ３）２およびＮＨ＋−（Ｒ３）３からなる群から選択され、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、アルカリ土類金属であり、および
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル−、ヒドロキシＣ１〜６アルキル−、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される
で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が各々ＮＨ３＋−（Ｒ３）である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２の１つがＨであり、Ｒ１およびＲ２の１つがＮＨ４＋またはＮＨ３＋−（Ｒ３）である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２がアルカリ金属である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
アルカリ金属が、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が一緒になってアルカリ土類金属である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
アルカリ土類金属が、カルシウムまたはマグネシウムである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が：
【化３】
2015521617.tif 000064
で表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が：
【化４】
2015521617.tif 000065
で表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が：
【化５】
2015521617.tif 000066
で表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が：
【化６】
2015521617.tif 000067
で表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が：
【化７】
2015521617.tif 000068
で表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドまたはその塩と比較して、モルベースで少なくとも２倍高い経口バイオアベイラビリティを有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩と比較して、モルベースで少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項６〜１８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
組成物が、静脈内投与用、注射投与用、局所投与用、全身投与用、吸入投与用または経口投与用のいずれかに製剤されている、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
それを必要とする患者に薬学的有効量の請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、細菌感染症を処置する方法。
【請求項２４】
細菌感染症を処置する方法であって、それを必要とする患者に薬学的有効量の請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含み、ここで、化合物が前記患者に投与されたとき、投与の約４時間後に、モルベースで、同量の（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドまたはその塩の投与によって得られるものより、少なくとも２倍高い平均血漿濃度をもたらす、前記方法。
【請求項２５】
細菌感染症を処置する方法であって、それを必要とする患者に薬学的有効量の請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含み、ここで、化合物が前記患者に投与されたとき、投与の約４時間後に、モルベースで、同量の（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の投与によって得られるものより、少なくとも２倍高い平均血漿濃度をもたらす、前記方法。
【請求項２６】
それを必要とする患者に薬学的有効量の請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、嚢胞性線維症を処置または改善する方法。
【請求項２７】
患者がヒトである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
患者がコンパニオンアニマルまたは食用動物である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
投与が、経口投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、および吸入からなる群から選択される、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
投与が経口投与である、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
投与が注射によるものである、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
患者に、オキサゾリジノン、リポ糖タンパク質、バンコマイシン、テイコプラニン、糖ペプチド、ペニシリン、セファロスポリン、プロムタリン、フシダン、リンコサミド、リファマイシンおよび／またはアルベカシンからなる群から選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
患者に、リネゾリド、ダプトマイシン、テイコプラニン、およびテラバンシンからなる群から選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
患者に、キノロン系、フルオロキノロン系、カルバペネム系、アミノグリコシド系、アミノサイクリトール系、ジアミノピリミジン系、テトラサイクリン系、グリサイクリン系、ストレプトグラミン系、マクロライド系、および／またはスルファミド系からなる群から選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
請求項２１に記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含むキット。
【請求項３６】
式ＩＩ：
【化８】
2015521617.tif 000069
で表される化合物を調製する方法であって、該方法が：
式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物またはその塩とを接触させることを含み、ここで：
式ＩＩＩは：
【化９】
2015521617.tif 000070
で表され、
式ＩＶは：
【化１０】
2015521617.tif 000071
で表され、
式中：
Ｘは脱離基を表し、
Ｐｇは保護基を表す、前記方法。
【請求項３７】
Ｘが、ハロゲン、
【化１１】
2015521617.tif 000072
または
【化１２】
2015521617.tif 000073
からなる群から選択され、ここで、Ｒ４はＣ１〜６アルキル−、フェニル、ベンジルまたはハロＣ１〜６アルキル−である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｘがハロゲンである、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｘが塩化物である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｐｇが、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓｉ（Ｒ５）３（ここで、Ｒ５は、各出現について、Ｃ１〜６アルキルである）、Ｃ１〜６アルキル−、フェニルＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、およびフェニルＣ１〜６アルコキシカルボニル−からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
Ｐｇが−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｐｇが−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
Ｐｇが、ｔ−ブチル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
式ＩＶが遊離塩基である、請求項３６〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
方法が、式ＩＶと塩基とを接触させることをさらに含む、請求項３６〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との接触が溶媒中で生じる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
【化１３】
2015521617.tif 000074
式中：
ＰｇはＣ１〜６アルキル−Ｓｉ（Ｒ５）３であり、
Ｒ５は、各出現についてＣ１〜６アルキルである
で表される化合物。
【請求項４８】
Ｐｇが−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
請求項４７に記載の式ＩＩで表される化合物を調製する方法であって：
化合物
【化１４】
2015521617.tif 000075
と、
【化１５】
2015521617.tif 000076
で表される化合物とを、請求項４７に記載の化合物の調製に適した条件下で接触させることを含む、前記方法。
【請求項５０】
【化１６】
2015521617.tif 000077
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルカリ金属、ＮＨ４＋、ＮＨ３＋−（Ｒ３）、ＮＨ２＋−（Ｒ３）２およびＮＨ＋−（Ｒ３）３からなる群から選択され、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、アルカリ土類金属であり、
Ｒ３は、各出現について独立して、Ｃ１〜６アルキル−、ヒドロキシＣ１〜６アルキル−、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される
で表される化合物を調製する方法であって、
ブレンステッド酸と、請求項３６または４９に記載のとおりに調製した式ＩＩの化合物とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項５１】
ブレンステッド酸がトリフルオロ酢酸である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
【化１７】
2015521617.tif 000078
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１２年６月１９日に出願された米国仮出願第６１／６６１，５５９号に対して優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
細菌により引き起こされるか、細菌に関連する感染は、世界中でヒトの疾患の主要な原因である。残念ながら、標準的な抗菌薬に対する耐性の頻度は、特にStaphylococcus aureusに関して、この１０年の間に劇的に高まった。例えば、かかる耐性のS. aureusは、メチシリン、バンコマイシン、リネゾリドおよび他の多くの種類の抗生物質に耐性のＭＲＳＡ、または、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、キノロン系およびフルオロキノロン系、マクロライド系などを含む既知の殆どの抗菌薬に耐性を付与することが示された、新たに発見されたニューデリー・メタロ・ベータラクタマーゼ−１（ＮＤＭ−１）型の耐性を含む。それ故、細菌の標的に対して作用する新たな剤に対して、切迫した、未だ充足されていない医療ニーズが存在する。
【０００３】
近年、細菌の脂肪酸合成に関与する細菌の標的であるＦａｂＩの阻害剤が開発され、多くはヒトにおけるその効力および忍容性について有望であり、それは、極めて有望なＦａｂＩ阻害剤である（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドを含む。しかしながら、この化合物は、許容し得る経口および非経腸（例えば、静脈内または皮下）製剤に製剤化するのが難しいか実行不可能であることが見出され、著しい不溶性、低い溶液安定性および経口バイオアベイラビリティを有する。投与による顕著なＦａｂＩの阻害を保持するが、改善された物理的および化学的特性を有し、最終的に実用的な経口および非経腸製剤を可能にする代替的な化合物を設計および合成するために、１０年以上にわたって多くの努力が費やされた。これまで、固体の状態、水溶液での適切な安定性とともに、経口および／または非経腸投与に必要な優れた経口バイオアベイラビリティを有し、かつ、無菌製剤製造の実用的で一般的に利用されている方法を用いて、経口および／または静脈内または筋肉内医薬製品に製剤化できるような化合物は同定されていない。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、細菌の脂肪酸代謝の（ＦａｂＩの阻害を介した）強力な阻害剤である、活性化合物（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物ＩＶ）の特定のプロドラッグに関する。開示されたプロドラッグ化合物は、経口、静脈内、および／または、筋肉内経路により投与することができ、ひとたび投与されると、in vivoで１段階または２段階以上の生体内変化を経て活性化合物を放出する。開示されたプロドラッグは、驚くべきことに、固体の状態で安定でありながら、高い水溶性およびバイオアベイラビリティ特性をも有している。例えば、１または２以上の開示された化合物はまた、驚くべきことに、ガンマ照射による滅菌に安定であることも見出され、したがって、細菌感染に起因する疾患の処置に用いる無菌製剤の製造によく適している。
【０００５】
例えばここで提供されるのは：
【化１】
2015521617.tif 000003
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。
【０００６】
例えばここで提供されるのは：
【化２】
2015521617.tif 000004
で表される化合物であり、これは驚くべきことに結晶形態で安定であり、かつ、室温（例えば２５℃）で水溶液に極めて溶けやすい。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、雄性イヌおよび雌性ラットにおける、５ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの、開示された化合物の平均血漿時間−濃度プロファイルを表した図である。
【０００８】
【図２】図２は、静脈内注入を介した投与後のイヌにおける、開示された化合物の比較薬物動態を表した図である。
【０００９】
【図３】図３は、Ａ）イヌおよびＢ）ラットにおける、開示された化合物の経口用量レベルでの暴露量（ＡＵＣ）の相関性を表した図である。
【００１０】
【図４】図４は、種々の開示された化合物のＸＲＰＤスペクトルを表した図である。
【図５】図５は、種々の開示された化合物のＸＲＰＤスペクトルを表した図である。
【図６】図６は、種々の開示された化合物のＸＲＰＤスペクトルを表した図である。
【図７】図７は、種々の開示された化合物のＸＲＰＤスペクトルを表した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
緒言
本開示は概して化合物に関し、それは一つには、例えば室温で、約４〜約８の間のｐＨ、例えば約６または約７のｐＨなどの許容し得るｐＨにて、例えば水および／または他の溶媒に可溶かつ安定である。
【００１２】
定義
便宜上、本発明のさらなる説明の前に、明細書、例および添付の特許請求の範囲で用いる特定の用語をここにまとめる。これらの定義は開示の残りを考慮して読まれ、かつ、当業者により理解されるものと同様に理解すべきである。別段の定義がない限り、ここで用いられる全ての技術的および科学的用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１３】
ここで、冠詞「a」および「an」は、１つの、または１を超える（すなわち少なくとも１つの）当該冠詞の文法的な対象を指すものとして用いる。例として、「an element」は、１つのelementまたは１を超えるelementを意味する。
【００１４】
用語「含む」は、「含むが、限定されない」を意味するのに用いる。「含む」および「含むが、限定されない」は互換可能に用いる。
【００１５】
用語「ＦａｂＩ」は当該技術分野において認められており、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルに関係する４つの反応の最後のステップにおいてエノイル−アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）レダクターゼとして機能すると考えられている細菌酵素を指す。この酵素は、細菌および植物に広く分布していると考えられている。
【００１６】
用語「酵素阻害剤」は、酵素が効果的にそのそれぞれの生化学的役割を遂行するのを妨げる任意の化合物を指す。したがって、「ＦａｂＩ阻害剤」は、ＦａｂＩがその生化学的役割を遂行するのを阻害する任意の化合物である。任意のかかる化合物による酵素の阻害の程度は異なり、本明細書および他所に記載されている。
【００１７】
用語「抗生剤」または「抗菌剤」は任意の細菌性の病気、または、これに起因する、および／もしくは、ここに記載の任意の状態、疾病もしくは合併症を含む、前記細菌性の病気の合併症を、処置、予防、または別様にその重篤度を軽減するのに有用な任意の薬物を意味するものとする。抗生剤は、例えば、セファロスポリン系、キノロン系およびフルオロキノロン系、ペニシリン系およびベータラクタマーゼ阻害剤系、カルバペネム系、モノバクタム系、マクロライド系およびリンコサミド系、グリコペプチド系、リファンピン、オキサゾリジノン系、テトラサイクリン系、アミノグリコシド系、ストレプトグラミン系、スルホンアミド系などを含む。対象組成物の部分となり得る抗生剤または抗菌剤の他の一般的な部類は、当業者に抗生物質として知られ、公式な米国薬局方または公式な国民医薬品集（またはその任意の補遺）において認められている“医薬品（drug article）”、合衆国法律集の第２１編にこれらの用語が使用されている、米国のＦＤＡにより承認された“新薬（new drug）”および“新動物薬（new animal drug）”、米国または海外で政府機関の承認を要する任意の薬物（“承認薬（approved drug）”）、２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．§３５５（ａ）に適合するために規制当局の承認を得ることが必要な任意の薬物（“規制承認薬（regulatory approved drug）”）、２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．§３７９（ｇ）のヒト薬物申請の対象となる、または対象となった任意の剤（“ヒト薬物（human drug）”）とみなされる剤を含む（定義された用語は引用符内にある）。（この定義のための法典への全ての参照は、この出願が優先権を主張する仮出願の最初の出願日の時点のかかる法典を指す）。他の抗生剤または抗菌剤は、本明細書中に開示されており、当業者に知られている。本発明の組合せが、場合によっては、ＦａｂＩ阻害剤である１つの剤と、そうではない他の剤を含むよう、特定の態様において、用語「抗生剤」は、ＦａｂＩ阻害剤である剤を含まない。
【００１８】
用語「疾患」は、ここで用いる場合、有機体による感染に起因するか、または、これに関連する任意の疾患を指す。
【００１９】
用語「細菌性疾患」は、ここで用いる場合、細菌による感染に起因するか、またはこれに関連する任意の疾患を指す。
【００２０】
用語「シス」は当該技術分野において認められており、二重結合の周囲の２つの原子または基の配置であって、原子または基が二重結合の同じ側にあるようになっているものを指す。シス立体配置はしばしば（Ｚ）立体配置と呼ばれる。
【００２１】
用語「実質的に同じ」は、Ｘ線粉末回折パターンを記述するのに用いる場合、ピークが±０．２  ２θの標準偏差内にあるパターンを含むことを意味する。
【００２２】
用語「トランス」は当該技術分野において認められており、二重結合の周囲の２つの原子または基の配置であって、原子または基が二重結合の反対側にあるようになっているものを指す。トランス立体配置はしばしば（Ｅ）立体配置と呼ばれる。
【００２３】
用語「治療剤」は当該技術分野において認められており、対象において局所性または全身性に作用する、生物学的、生理学的または薬理学的に活性な物質である任意の化学的部分を指す。「薬物」とも称する治療薬の例は、Merck Index、Physicians Desk ReferenceおよびThe Pharmacological Basis of Therapeuticsなどの周知の参照文献に記載され、限定されずに、医薬、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾病もしくは疾患の処置、予防、診断、治癒または緩和のために用いられる物質、身体の構造または機能に影響を及ぼす物質、あるいは、生理的環境に置かれた後、生物学的に活性になるか、または、より活性になるプロドラッグを含む。抗生剤および抗菌剤およびＦａｂＩ阻害剤は、治療剤の例である。
【００２４】
用語「治療効果」は当該技術分野において認められており、薬理学的に活性な物質に起因する、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおける局所性または全身性の作用を指す。この用語は、したがって、動物またはヒトにおける、疾病の診断、治癒、緩和、処置または予防、または、所望の身体的または精神的な発達および／または状態の強化に用いることを意図する任意の物質を意味する。語句「治療有効量」は、何らかの所望の局所効果または全身効果を、任意の処置に適用可能な合理的な効果／リスク比でもたらす、かかる物質の量を意味する。かかる物質の治療有効量は、処置する対象および病状、病状の重篤度、投与様式などによって異なり、当業者が容易に決定することができる。例えば、本発明の特定の組成物は、かかる処置に適用可能な合理的な効果／リスク比で、もたらすのに十分な量で投与してもよい。
【００２５】
用語「キラル」は当該技術分野において認められており、鏡像パートナーが重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。「プロキラル分子」は、特定のプロセスにおいてキラル分子に変換される可能性を有する分子である。
【００２６】
本開示の化合物は、１または２以上のキラル中心および／または二重結合を含み得るため、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在し得る。鏡像異性体およびジアステレオマーは、記号「（+）」、「（-）」で示すことができる。「Ｒ」または「Ｓ」は、ステレオジェニックな炭素原子の周囲の置換基の立体配置によるが、当業者は構造が暗に１または２以上のキラル中心を表し得ることを認識する。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は命名法において「（±）」と示すことができるが、当業者は構造が暗に１または２以上のキラル中心を表し得ることを認識する。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基の配置、または、シクロアルキルまたは複素環式環の周囲の置換基の配置から生じる幾何異性体もまた、本発明の化合物の中に存在し得る。記号
【化３】
2015521617.tif 000005
は、ここに記載される単結合、二重結合または三重結合であってもよい結合を表す。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあると表し、ここで用語「Ｚ」または「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って用いる。特に明記しない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を含む。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、代替的に「シス」または「トランス」と称することができ、ここで「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環式環の周囲の置換基の配置もまた、「シス」または「トランス」と表すことができる。用語「シス」は、環平面の同じ側にある置換基を表し、用語「トランス」は、環平面の反対側にある置換基を表す。置換基が環平面の同じ側および反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」または「Ｚ／Ｅ」と表す。
【００２７】
用語「立体異性体」は、ここで用いる場合、全ての幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーで構成される。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。開示された化合物の立体配座異性体および回転異性体もまた意図される。
【００２８】
本発明の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉中心または立体中心を含む市販の出発材料から合成により、または、ラセミ混合物の調製に続く当業者に周知の分割方法により調製することができる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助基への付着、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離および補助基からの光学的に純粋な生成物のジアステレオマーの遊離、（２）光学活性分割剤を利用した塩の形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムでの光学対掌体の混合物の直接分離、または、（４）立体選択的化学または酵素試薬を用いた速度論的分割によって例示される。ラセミ混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法で、それらを構成する鏡像異性体に分割することができる。単一の反応物が、新たな立体中心の生成の最中、または、既存の立体中心の変化の最中に、立体異性体の不均一な混合物を形成する化学的または酵素的反応である、立体選択的合成は当該技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換およびジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009を参照。
【００２９】
ここで開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容し得る溶媒との溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。ここで開示される化合物は、単一のまたは複数の結晶形態または多形にて存在し得る。一態様において、化合物はアモルファスである。一態様において、化合物は単一多形である。別の態様において、化合物は多形の混合物である。別の態様において、化合物は結晶形態である。
【００３０】
本発明はまた、１または２以上の原子が、原子質量または質量数が通常天然で見出される原子質量または質量数と異なる原子に置き換わっている以外はここに記載された本発明の化合物と同一である、本発明の同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどを含む。例えば、本発明の化合物は、重水素と置き換わった１または２以上のＨ原子を有してもよい。
【００３１】
特定の同位体標識された開示された化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された同位体（すなわち３Ｈ）および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増大したin vivo半減期または低減した必要投与量）から生じるある種の治療的な利点を提供することができ、したがって、一部の状況下では好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、例えば、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによる、本明細書中の例に開示された手法に類似した手法に従って、一般的に調製することができる。
【００３２】
用語「ＥＤ５０」は、当該技術分野において認められている。特定の態様において、ＥＤ５０はその最大の反応または効果の５０％を生じる薬物の有効量、または代替的に、５０％の試験対象または調製物に所定の反応をもたらす用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、当該技術分野において認められている。特定の態様において、ＬＤ５０は５０％の試験対象に致命的である薬物の用量を意味する。用語「治療係数」は、ＥＤ５０／ＬＤ５０として定義される薬物の治療係数を指す、当該技術分野において認められている用語である。
【００３３】
用語「Ｋｉ」は当該技術分野において認められており、酵素−阻害剤複合体の解離定数を指す。
【００３４】
用語「抗微生物」は当該技術分野において認められており、細菌、菌類、原生動物およびウイルスなどの微生物の増殖を防止、阻害または停止する、ここで開示される化合物の能力を指す。
【００３５】
用語「抗菌」は当該技術分野において認められており、微生物の細菌の増殖を防止、阻害または停止する、ここで開示される化合物の能力を指す。
【００３６】
用語「微生物」は当該技術分野において認められており、微細な有機体を指す。特定の態様において、微生物なる用語は細菌に適用される。他の態様において、この用語は微細な有機体の病原型を指す。
【００３７】
ここで用いる用語「アルキル」は、飽和した直鎖状または分枝状の炭化水素、例えば、ここでそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルと称する、１〜６、１〜４または１〜３個の炭素原子の直鎖状または分枝状の基を指す。例示的なアルキル基は、限定されずに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を含む。
【００３８】
さらに、用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は「置換アルキル」を含み、これは炭化水素主鎖の１または２以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基は、例えば、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル等）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフェート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。適切な場合、炭化水素鎖上に置換した部分がそれ自体置換されてもよいことは、当業者により理解されている。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート、ホスフィネートおよびホスフェートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレートおよびエステルを含む）、ニトリルおよびイソニトリルなどの、置換された形態および置換されていない形態を含み得る。
【００３９】
用語「アリール」は当該技術分野において認められており、０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい５、６および７員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを指す。環構造内にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と称することがある。芳香環は、環の１または２以上の位置で、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフェート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどにより置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、２または３以上の炭素が２つの隣接する環（環は、縮合環である）に共通している２または３以上の環式環（cyclic ring）を有する多環式環系（polycyclic ring system）であって、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってもよいものを含む。
【００４０】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、当該技術分野において認められており、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【００４１】
用語「炭素環」は当該技術分野において認められており、環の各原子が炭素である、芳香族環または非芳香族環を指す。
【００４２】
ここで用いる用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンに由来する、ここで例えば「Ｃ３〜６シクロアルキル」または「Ｃ４〜６シクロアルキル」と称する、例えば、炭素数３〜６個または４〜６個の、単環式の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基は、限定されずに、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロブタン、シクロプロパンまたはシクロペンテンを含む。
【００４３】
ここで用いる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００４４】
ここで用いる用語「ヘテロアリール」は、例えば、窒素、酸素および硫黄などの１または２以上のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香族の４〜６員環系を指す。可能な場合、該ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接する基と連結していてもよい。ヘテロアリール環の例は、限定されずに、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンおよびピリミジンを含む。
【００４５】
ここで用いる用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００４６】
用語「ニトロ」は当該技術分野において認められており、−ＮＯ２を指し、用語「ハロゲン」は当該技術分野において認められており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指し、用語「スルフヒドリル」は当該技術分野において認められており−ＳＨを指し、用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し、用語「スルホニル」は当該技術分野において認められており、−ＳＯ２−を指す。「ハロゲン化物」はハロゲンの対応するアニオンを表し、「擬ハロゲン化物」は、CottonおよびWilkinsonによる「Advanced Inorganic Chemistry」, Interscience Publishers, 1966の５６０頁に記載の定義を有する。
【００４７】
各々の表現、例えばアルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それが何らかの構造において１回を超えて出現する場合は、その同じ構造における他所の定義とは独立していることが意図される。
【００４８】
用語トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルは当該技術分野において認められており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルおよびノナフルオロブタンスルホニル基を指す。用語トリフレート、トシレート、メシレート、およびノナフレートは、当該技術分野において認められており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、およびノナフルオロブタンスルホネート官能基および該基を含む分子を指す。
【００４９】
略号Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、ＴｓおよびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。有機化学の当業者によって利用される略号のより包括的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の最初の号に見られ、このリストは、典型的には、Standard List of Abbreviationsと題する表に提示されている。
【００５０】
ここで開示される組成物に含まれるある種の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在することがある。さらに、本発明のポリマーはまた、光学活性であることもある。本開示は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらのその他の混合物を含む、全てのかかる化合物を意図し、本発明の範囲に属する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在することもある。全てのかかる異性体ならびにそれらの混合物は、この発明に含まれることが意図される。
【００５１】
もし例えばここで開示される化合物の特定の鏡像異性体が望まれる場合、それは不斉合成によって、または、キラル補助基による誘導体化（そこでは、得られるジアステレオマー混合物が分離され、純粋な所望の鏡像異性体を提供するために補助基が切断される）によって調製することができる。あるいは、塩基性の官能基（例えばアミノ）または酸性の官能基（例えば、カルボキシル）を含む分子の場合、適切な光学活性酸または塩基でジアステレオマー塩を形成し、続いて、こうして形成されたジアステレオマーを、分別結晶または当該技術分野において周知のクロマトグラフィー手段によって分割し、その後純粋な鏡像異性体を回収する。
【００５２】
用語「プロドラッグ」は、活性化合物（薬物）の誘導体であって、使用条件下、例えば、体内で変換され、前記活性薬物を遊離するものを指す。プロドラッグは、活性薬物に転換されるまで薬理学的に不活性であることが多いが、必ずそうであるとはかぎらない。
【００５３】
当然のことながら、「置換」または「で置換された」は、かかる置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が安定した化合物、例えば、自発的に、転位、環化、脱離などの変換または他の反応を起こさない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。
【００５４】
用語「置換された」はまた、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。幅広い観点から、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝状および非分枝状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。実例となる置換基は、例えば、上述のものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物のための、１または２以上の、および同じまたは異なるものであってよい。この開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／または、ヘテロ原子の原子価を満たす、ここに記載された有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。この開示は、有機化合物の許容される置換基によってどのように限定されることも意図しない。
【００５５】
この発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87、内表紙に従って特定する。開示の目的のためにも、用語「炭化水素」は、少なくとも１個の水素と１個の炭素原子を有する全ての許容される化合物を含むことが意図される。幅広い観点から、許容される炭化水素は、置換されていても未置換でもよい、非環式および環式、分枝状および非分枝状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の有機化合物を含む。
【００５６】
各々の表現、例えば低級アルキル、ｍ、ｎ、ｐなどの定義は、それが何らかの構造において１回を超えて出現する場合は、その同じ構造における他所の定義とは独立していることが意図される。
【００５７】
用語「薬学的に許容し得る塩」は当該技術分野において認められており、比較的無毒の、無機および有機酸付加塩、または、無機または有機塩基付加塩を指し、それは例えば、本発明の組成物に含まれるものを含む。
【００５８】
用語「処置する」は、状態、疾病、病気などの改善をもたらす任意の効果、例えば、低下、低減、調節または排除を含む。
【００５９】
用語「予防的」または「治療的」処置は、当該技術分野において認められており、１または２以上の対象組成物の宿主への投与を指す。望まない状態（例えば、疾病または宿主動物の他の望まない状況）の臨床兆候の前にそれが投与される場合、処置は予防的であり、すなわち、それは望まない状態が発現することから宿主を保護し、一方、望まない状態の兆候の後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、それは既存の望まない状態またはそこからの副次的影響を弱め、改善し、または維持することを目的とする）。
【００６０】
対象となる方法により処置する「患者」、「対象」または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し得る。非ヒト動物は、コンパニオンアニマル（例えばネコ、イヌ）および消費のために飼育された動物（すなわち食用動物、例えばウシ、ブタ、ニワトリなど）を含む。
【００６１】
用語「哺乳動物」は当該技術分野において知られており、例示的な哺乳動物は、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、および齧歯動物（例えばマウスおよびラット）を含む。
【００６２】
用語「生物学的に利用可能」は当該技術分野において認められており、対象となる開示の形態または投与された量の部分が、それが投与される対象または患者に吸収され、取り込まれ、または別様に生理学的に利用可能となることを可能にする前記形態を指す。
【００６３】
用語「薬学的に許容し得る担体」は当該技術分野において認められており、任意の対象組成物またはその構成要素を１つの器官、または１つの身体の部分から、別の器官、または別の身体に運搬または輸送することに関与する、薬学的に許容し得る材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、添加物、溶媒または封入材料を指す。各担体は、対象組成物およびその構成要素と適合性であり、患者に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなければならない。薬学的に許容し得る担体として機能し得る材料の一部の例は、以下を含む：（１）糖、例えばデキストロース、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど、（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶性セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばココアバターおよび坐薬ワックス、（９）油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル、べヘン酸グリセリルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、および、（２１）医薬製剤に利用される他の無毒の適合性物質。開示された添加物は、１を超える機能を果たし得る。例えば、充填剤または結合剤はまた、崩壊剤、流動促進剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味料などであってもよい。
【００６４】
ここに記載の組成物の意図される均等物は、対象となる組成物の特徴に悪影響を与えない、置換基または構成要素の１または２以上の単純な変更がなされているが、それ以外は前記組成物と一致し、それと同じ一般的特性を有する組成物を含む。一般的に、本開示の組成物の構成要素は、例えば以下に記載された一般的な反応スキームおよび文章による手順に示された方法またはその変法により、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、ここには言及しないが、自体公知の改変を用いることも可能である。
【００６５】
開示された化合物は、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）によって特徴づけることができる。ＸＲＰＤスペクトルは、測定条件に応じて測定誤差を伴って得られることがある。特に、ＸＲＰＤにおける強度は、測定条件に応じて変動し得る。したがって、開示されたスペクトルと実質的に同じである、あらゆるＸＲＰＤスペクトルをもたらす化合物は開示の範囲内になることを理解すべきである。当業者は、ＸＲＰＤスペクトルの実質的な同一性を容易に判断することができる。
【００６６】
通常、Ｘ線粉末回折のための回折角度の測定誤差は約５％またはそれ未満であり、かかる程度の測定誤差を回折角度に関して考慮すべきである。例えば、回折角度は、±１°、±２°、±３°、または±５°２θの測定誤差を伴って報告され得る。
【００６７】
化合物
ここで開示されるのは、例えば、式Ｉ：
【化４】
2015521617.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルカリ金属、ＮＨ４＋、ＮＨ＋−（Ｒ３）３、ＮＨ２＋−（Ｒ３）２およびＮＨ３＋−（Ｒ３）からなる群から選択され、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、アルカリ土類金属であり、Ｒ３は、各出現について独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル−、ヒドロキシＣ１〜６アルキル−、アリール（例えばフェニル）およびアリールＣ１〜６アルキル（例えばベンジル）からなる群から選択される
で表される化合物である。
【００６８】
特定の態様において、Ｒ１およびＲ２は各々ＮＨ３＋−（Ｒ３）であるか、または、Ｒ１およびＲ２はＨであるか、Ｒ１およびＲ２の１つは、ＮＨ４＋またはＮＨ３＋−（Ｒ３）である。Ｒ３は例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであってよい。
【００６９】
特定の態様において、Ｒ１およびＲ２はアルカリ金属である。アルカリ金属は周期表の１族に見出され、その外殻に１個のみの電子を有する。アルカリ金属の例は、リチウム、ナトリウムおよびカリウムである。特定の態様において、例えば、アルカリ金属はナトリウムまたはカリウムである。
【００７０】
他の態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、アルカリ土類金属である。アルカリ土類金属は周期表の第２族に見出され、＋２の酸化数を有する。アルカリ土類金属の例は、ベリリウム、マグネシウム、およびカルシウムである。特定の態様において、例えば、アルカリ土類金属はカルシウムまたはマグネシウムである。
【００７１】
一部の態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、例えば鉄、ニッケル、銅および亜鉛などの＋２の酸化数を有する、または、例えば鉄などの＋３の酸化数を有する、周期表の第８〜１２族からの金属である。特定の態様において、例えば、金属は鉄または亜鉛である。
【００７２】
さらに別の態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびＮＨ３＋−（Ｒ３）で表されるアンモニウム部分から選択される。特定の他の態様において、Ｒ１またはＲ２の１つはＨであり、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＮ（Ｒ３）４＋で表されるアンモニウム部分（例えば、ＮＨ３＋−（Ｒ３））であり、または、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１はＮ（Ｒ３）４＋で表されるアンモニウム部分（例えば、ＮＨ３＋−（Ｒ３））である。あるいは、Ｒ１およびＲ２の両方が、各々ＮＨ３＋−（Ｒ３）であってもよい。特定の態様において、アンモニウム部分は、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよびトリエタノールアンモニウムからなる群から選択される。
【００７３】
一部の態様において、例えば、提供される化合物は、以下で表される：
【化５】
2015521617.tif 000007
（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェートビス−エタノールアンモニウム塩、化合物１０）
【００７４】
他の態様において、提供される化合物は、以下で表される：
【化６】
2015521617.tif 000008
（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェートジナトリウム塩、化合物９）または化合物：
【化７】
2015521617.tif 000009
（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート二カリウム塩、化合物１１）
【００７５】
さらに別の態様において、代表的な化合物は
【化８】
2015521617.tif 000010
（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェートビス−アンモニウム塩、化合物１４）である。
【００７６】
ここで提供される例示的な化合物は、以下で表すことができる：
【化９】
2015521617.tif 000011
（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェートモノエタノールアンモニウム塩）、
【化１０】
2015521617.tif 000012
（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェートモノアンモニウム塩）、
【化１１】
2015521617.tif 000013
（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート一ナトリウム塩）、および：
【化１２】
2015521617.tif 000014
（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート（化合物Ｖ））。
【００７７】
ここで意図されるのは：
【化１３】
2015521617.tif 000015
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１０）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１１から選択されてよく、ここでＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキル（例えばメチル）から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル（例えばメチル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば−Ｏ−ＣＨ３または−Ｏ−Ｃ２Ｈ５）、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｏ−フェニルからなる群から選択される、
で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩である。
【００７８】
ここで提供されるのはまた：
【化１４】
2015521617.tif 000016
【００７９】
式中、Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシル、ＮＲ２３ＮＲ２４（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、各出現について独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルから選択されるか、または一緒になってヘテロ環を形成する）、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルにより任意に置換されている）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ２１）−ＮＨＲ２２、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２１、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２１は、各出現について独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ２２は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００８０】
他の態様において、ここで提供されるのは：
【化１５】
2015521617.tif 000017
式中、Ｒ３０は、Ｈ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば−Ｏ−エチル）およびＣ１〜６アルキル（例えばｔ−ブチル）からなる群から選択される
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００８１】
ここで提供されるのはまた：
【化１６】
2015521617.tif 000018
式中、Ｒ４０はＨおよびＣ１〜６アルキル（例えばメチル）から選択される
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００８２】
他の態様において、ここで提供されるのは：
【化１７】
2015521617.tif 000019
式中、Ｒ５０はアミノ酸残基である
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。例えば、Ｒ５０は、−ＣＲ５１Ｒ５２−ＮＲ５３Ｒ５４からなる群から選択されてもよく、ここでＲ５１およびＲ５２は、独立して、カルボキシまたはアミノにより任意に置換されたＣ１〜４アルキル（例えばメチル、イソプロピル、水素）からなる群から選択され、Ｒ５３およびＲ５４は水素であるか、または、Ｒ５１およびＲ５３は、これらが付着している原子と一緒になって５員環（例えばプロリン残基）を形成し、Ｒ５２およびＲ５４はＨである。別の態様において、Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、カルボキシまたはアミノにより任意に置換されたＣ１〜４アルキル（例えばメチル、イソプロピル、水素）からなる群から選択され、Ｒ５３は水素であり、Ｒ５４は−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ５５Ｒ５６−ＮＲ５７Ｒ５８であり、ここでＲ５５およびＲ５６は、独立して、カルボキシまたはアミノにより任意に置換されたＣ１〜４アルキル（例えばメチル、イソプロピル、水素）からなる群から選択され、Ｒ５７およびＲ５８が水素であるか、または、Ｒ５５およびＲ５７は、これらが付着している原子と一緒になって５員環（例えばプロリン残基）を形成し、Ｒ５６およびＲ５８はＨである。
【００８３】
ここで提供されるのはまた：
【化１８】
2015521617.tif 000020
【００８４】
式中、Ｒ６０はＮＲ６１Ｒ６２であり、ここで、Ｒ６１およびＲ６２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（任意に、フェニルによって置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択されるか、または、これらが付着している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成してもよい
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００８５】
別の態様において、ここで提供されるのは：
【化１９】
2015521617.tif 000021
【００８６】
式中、Ｒ７０は−ＣＲ７１Ｒ７２−Ｏ−Ｒ７３であり、ここでＲ７１およびＲ７２は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキル（任意に、ハロによって置換されている）からなる群から選択されてもよく、
【００８７】
Ｒ７３は：−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｘ７、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ７４）２および
【００８８】
【化２０】
2015521617.tif 000022
からなる群から選択され、ここで、ｔは０、１、２、３または４であり、
【００８９】
Ｘ７は、１個または２個のＣ１〜６アルキルにより任意に置換されたアミノ、１個または２個以上のＣ１〜６アルキルにより任意に置換された複素環、および−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２またはそのアルキルエステルからなる群から選択され、
【００９０】
Ｙ７は、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ３Ｈまたはそのアルキルエステル、および−ＯＰＯ３Ｈ２またはそのアルキルエステルからなる群から選択され、
【００９１】
Ｒ７４は、各出現について独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択されてもよい
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００９２】
特定の態様において、例えば、ここで開示される化合物は、ひとたび投与されると、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド（化合物ＩＶ）またはその塩と比べて改善されたバイオアベイラビリティ特性を有する。例えば、ここで開示される化合物は、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドまたはその塩と比べて、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍または少なくとも２０倍高いバイオアベイラビリティを有し得る。
【００９３】
特定の態様において、例えば、開示される化合物は、ひとたび投与されると、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩と比べて改善されたバイオアベイラビリティ特性を有する。例えば、ここで開示される化合物は、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩またはその塩と比べて、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍または少なくとも２０倍高いバイオアベイラビリティ（例えば、経口バイオアベイラビリティ）を有し得る。
【００９４】
別の側面において、ここで開示されるのは、ここで開示される化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００９５】
特定の態様において、組成物は、静脈内投与用、注射投与用、局所投与用、全身投与用、呼吸器上皮へのエアゾール投与用または経口投与用のいずれかに製剤される。例えば、ここで提供されるのは、開示された化合物と、経口投与、静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投与に適した薬学的に許容し得る賦形剤または担体とを含む組成物または吸入に適した組成物である。
【００９６】
方法
別の側面において、ここで開示されるのは、それを必要とする患者に開示された化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、細菌感染症を処置する方法である。
【００９７】
特定の態様において、ここで開示されるのは、細菌感染症を処置する方法であって、それを必要とする患者に開示された化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、化合物が前記患者に投与されたとき、投与の約４時間後に、同量の（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドまたはその塩の投与によって得られるものより、モルベースで少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍または少なくとも２０倍高い平均血漿濃度をもたらす方法である。
【００９８】
別の態様において、ここで開示されるのは、細菌感染症を処置する方法であって、それを必要とする患者に開示された化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、開示された化合物が前記患者に投与されたとき、投与の約４時間後に、モルベースで、同量の（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の投与によって得られるものより、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍または少なくとも２０倍高い（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの平均血漿濃度をもたらす方法である。特定の態様において、患者はヒトである。
【００９９】
また、ここで提供されるのは、開示された化合物を投与することを含む、それを必要とする患者において嚢胞性線維症を処置するための方法である。例えば、ここで提供されるのは、開示された化合物を含む組成物の薬学的有効量を吸入によって投与することを含む、それを必要とする患者において嚢胞性線維症を処置する方法である。あるいは、開示された化合物を経口投与、直腸投与または非経腸投与することを含む、それを必要とする患者において嚢胞性線維症を処置する方法が提供される。
【０１００】
特定の態様において、ここで開示されるのは、開示された化合物を投与することを含む、それを必要とする患者において、黄色ブドウ球菌感染症（例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症）を処置する方法である。他の意図される方法は、開示された化合物の薬学的有効量を投与することを含む、それを必要とする患者（例えば、嚢胞性線維症を患っている患者）において、インフルエンザ菌感染症および／または緑膿菌感染症を処置することを含む。
【０１０１】
例えば、ここで開示されるのは、開示された化合物、例えば化合物１０を含む組成物を経腸（例えば、経口）投与することを含む、それを必要とする患者において細菌感染症を処置する方法である。かかる方法は、ここで開示される追加の抗菌剤または抗生剤を別々の投薬形態で投与することをさらに含んでもよい。また、ここで開示されるのは、開示された化合物、例えば化合物１０を含む組成物を非経腸（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）投与することを含む、それを必要とする患者において細菌感染症を処置する方法である。一部の態様において、開示された化合物の薬学的有効量を全身投与することによって細菌感染症を処置する方法が意図される。
【０１０２】
用語「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢投与される」は、当該技術分野において認められており、対象となる組成物、治療剤または他の物質を、中枢神経系に直接投与する以外の、それが患者の系に入り、そうして代謝および他の同様なプロセスに供されるような投与、例えば、皮下投与を指す。
【０１０３】
用語「非経腸投与」および「非経腸投与される」は、当該技術分野において認められており、経腸投与および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を指し、限定されずに、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、および胸骨内注射および注入を含む。
【０１０４】
局所投与、例えば、開示された化合物の有効量を局所投与することを含む、眼科細菌感染症を処置する方法もまた意図される。
【０１０５】
当然のことながら、特定の態様において、意図された方法は、開示された化合物を含む組成物（例えば、エアゾール化した、ｐＨ緩衝された組成物）の吸入または気管内点滴による投与を含んでもよい。用語「吸入投与」は、鼻、中枢気道、肺の末梢部および／または肺の肺胞領域の呼吸上皮に、実質的に均一な分布の適切なサイズの粒子の投与を含む。かかる粒子は、適切なデバイスを用いて患者に導入され、および／または、作製されてもよい。
【０１０６】
開示された方法はまた、１または２以上の追加の剤の投与を含んでもよく、例えば、１または２以上のさらなる抗生剤を投与することをさらに含んでもよい。例えば、ここで開示されるのは、それを必要とする患者において細菌感染症を処置する方法であって、開示された化合物の有効量を投与すること、および、以下からなる群から選択される１または２以上の抗生剤または抗菌剤をさらに（同時にまたは順次）投与することを含む方法である：バンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド系、リネゾリド、スルファメトキサゾール（および／または他のサルファ剤）、セファロスポリン系、カルバペネム系、テトラサイクリン系、グリシルサイクリン系、トブラマイシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、キノロン系（例えば、シプロフロキシン、レボフロキシンなどのフルオロキノロン系）またはプロイロムチリン系およびこれらの組合せ。例えば、ここで提供されるのは、眼科細菌感染症を処置する方法であって、開示された化合物の有効量を局所投与すること、および任意に、フルオロキノロンおよび／またはアミノグリコシドをさらに投与することを含む方法である。別の態様において、ここで開示されるのは、それを必要とする患者において嚢胞性線維症を処置または改善する方法であって、開示された化合物の有効量を投与すること、および、以下からなる群から選択される１または２以上の治療剤をさらに（同時にまたは順次）投与することを含む方法である：アズトレオナム、レボフロキシン、バンコマイシン、リネゾリド、スルファメトキサゾール（および／または他のサルファ剤）、トブラマイシン、ゲンタマイシン、キノロン（例えばフルオロキノロン）およびこれらの組合せ。
【０１０７】
本開示の別の側面は、開示された化合物を含む医薬組成物と、その使用のための指示とを含むキットに関する。
【０１０８】
スキーム１は、例示的な合成経路、および、開示された化合物の、生物学的に活性な形態である化合物ＩＶへのin vivoプロセシングに関する提案されるメカニズムを表す。開示された化合物は、水可溶化された化学形態で投与することができる。ひとたび投与されると、水可溶化化合物は、全身循環および他の細胞外体液区画において、例えばスキーム１に表されるように、活性な抗菌成分の化合物ＩＶにin vivoで代謝される：
【化２１】
2015521617.tif 000023
【０１０９】
特定の態様において、下記の化合物が意図される。かかる化合物はまた、如何なる理論によっても制限されずに、特定の患者種（例えばイヌ）において、投与後の代謝産物であることもある：
【化２２】
2015521617.tif 000024
【０１１０】
本開示のさらに別の側面は、ここで開示される化合物を調製する方法に関する。特定の態様において、本開示は、式ＩＩの化合物を調製する方法であって、式ＩＩＩのリン酸化合物と式ＩＶの化合物とを接触させることを含む方法に関し、ここで式ＩＩは：
【化２３】
2015521617.tif 000025
で表され、式ＩＩＩは：
【化２４】
2015521617.tif 000026
で表され、式中：
【０１１１】
Ｘは脱離基を表し、Ｐｇは保護基を表す。式ＩＶは：
【化２５】
2015521617.tif 000027
で表される。
【０１１２】
特定の態様において、Ｘはハロゲン、
【化２６】
2015521617.tif 000028
または
【化２７】
2015521617.tif 000029
であり、式中、Ｒ４はアルキル、アリール、アラルキル、またはハロアルキルである。他の態様において、Ｘはハロゲンである。特定の他の態様において、Ｘは塩化物である。
【０１１３】
特定の態様において、ＰｇはＣ１〜６アルキル−Ｓｉ（Ｒ５）３であり、ここでＲ５はＣ１〜６アルキルである。他の態様において、Ｐｇは−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。他の態様において、ＰｇはＣ１〜６アルキル、例えばｔ−ブチルである。
【０１１４】
Ｐｇは、アリールＣ１〜６アルキル、例えばベンジルであってもよい。別の態様において、ＰｇはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり、例えば、Ｐｇはｔ−ブチロキシカルボニルであってもよい。
【０１１５】
他の態様において、ＰｇはアリールＣ１〜６アルコキシカルボニルである。他の態様において、Ｐｇはベンジルオキシカルボニルである。
【０１１６】
当然のことながら、式ＩＩＩのリン酸化合物と式ＩＶの化合物とを接触させることは、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および／またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で行ってもよい。式ＩＩＩのリン酸化合物と式ＩＶの化合物とを接触させることは、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）および／またはＮａＨなどの塩基を添加することをさらに含んでもよい。
【０１１７】
特定の態様において、本方法は、ブレンステッド酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と、例えば、式ＩＩの化合物とを接触させ、下式：
【化２８】
2015521617.tif 000030
式中、Ｒ１およびＲ２は、上記のとおりである
の化合物を提供することをさらに含む。
【０１１８】
同様に、一部の態様において、（例えば）式ＢＢ〜ＤＤの化合物は、（例えば、式ＩＩＩの代わりに）：
【化２９】
2015521617.tif 000031
式中:
【０１１９】
Ｘは、脱離基（例えば、Ｃｌなどのハロゲン）を表し、Ｐｇは、保護基（例えば、ｔ−ブチルまたは−Ｏ−エチルなど）を表す
などの試薬を用いて調製することができる。
【０１２０】
化合物の毒性
急性毒性は、マウスおよび齧歯動物において漸増用量を用いて評価することができる。マウスおよび／またはラットにおける単回用量後の探索急性毒性を、阻害剤の治療ウインドウの評価を開始し、毒性の潜在的標的生物を同定するために行ってもよい。候補の選択が近づくにつれ、これらの研究は、マルチ用量研究における適切な用量の選択のためのガイダンスを提供するとともに、毒性に関する任意の種特異的な差異を確立することができる。これらの研究は、適切な投与量が達成されたことを保証するために、ルーチンの薬物動態（ＰＫ）測定と組み合わせることができる。一般的に、効果を有しない範囲から、主要な毒性作用を生じるが、非致死的な、より高い用量に及ぶと推定される３〜４の用量を選択する。動物は、体重、行動および飼料摂取に対する効果を観察し、安楽死の後、血液学、血液化学、尿検査、器官重量、肉眼病変および組織病理学を行う。
【０１２１】
細胞毒性アッセイ
新化合物の細胞毒性は、アラマーブルーアッセイにより、メーカーの指示に従って評価することができる。９６穴プレートで生育されたヒト細胞系（例えばＪｕｒｋａｔ）を、被験化合物の連続希釈物に暴露してもよい。アラマーブルーを加えた後、細胞バイアビリティを、アラマーブルーの還元形態および酸化形態の吸光度を５７０ｎｍおよび６００ｎｍで測定することにより決定することができる。細胞毒性は、細胞バイアビリティの５０％の低減を引き起こす濃度であるＬＤ５０として報告することができる。
【０１２２】
投与量
任意の開示された組成物の投与量は、患者の徴候、年齢および体重、処置または予防する病気の性質および重篤度、投与経路および対象となる組成物の形態に応じて異なる。対象となる製剤はいずれも、単回用量または分割用量で投与することができる。組成物のための投与量は、当業者に知られている技法により、または、ここで教示されるとおり、容易に決定することができる。
【０１２３】
特定の態様において、対象となる化合物の投与量は、一般的に、ｋｇ体重あたり約０．０１ｎｇ〜約１０ｇの範囲、具体的にはｋｇあたり約１ｎｇ〜約０．１ｇの範囲、より具体的にはｋｇあたり約１００ｎｇ〜約１０ｍｇの範囲にある。
【０１２４】
有効用量または有効量、および、製剤の投与のタイミングに対するあらゆる可能な効果を、本開示の任意の個別の組成物について同定する必要があり得る。これは、１または２以上の群の動物（好ましくは群あたり少なくとも５頭の動物）、または適切である場合は、ヒトの治験において、ここで解説されるルーチンの実験によって達成することができる。対象となる任意の組成物および処置または予防方法の有効性は、組成物を投与し、投与の効果を、１または２以上の適用可能な指標を測定し、これらの指標の処置後の値と、同じ指標の処置前の値とを比較することにより評価することができる。
【０１２５】
所定の患者において最も効果的な処置をもたらす、対象となる任意の個別の組成物の投与の正確な時間および量は、対象となる組成物の活性、薬物動態、およびバイオアベイラビリティ、患者の生理学的条件（年齢、性別、疾患の種類およびステージ、全身的な身体状態、所定の薬剤の投与量および種類への反応性を含む）、投与の経路などに依存する。ここで提示されるガイドラインは、処置を最適化するため、例えば、対象をモニタリングすること、および投与量および／またはタイミングを調節することからなるルーチンの実験しか要しない、投与の最適の時間および／または量の決定に用いることができる。
【０１２６】
対象が処置を受けている間、患者の健康を、処置期間中の所定の時間に、関連する指標の１または２以上を測定することによってモニターすることができる。組成物、量、投与の時間および製剤を含む処置を、かかるモニタリングの結果に従って最適化することができる。患者は、同じパラメータを測定することにより、改善の程度を決定するために、定期的に再評価することができる。投与される対象となる組成物の１または２以上の量、および、場合により投与の時間に対する調整は、これらの再評価に基づいて行うことができる。
【０１２７】
処置は、化合物の最適用量より少ない、より小さい投与量で始めることができる。その後、最適の治療効果が達成されるまで、投与量を少しずつ増加させることができる。
【０１２８】
対象となる組成物の使用は、組成物に含まれる任意の個々の剤の必要な投与量を低減することがある。それは、種々の剤の効果の開始および持続時間が補完的となり得るからである。
【０１２９】
対象となる組成物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＬＤ５０およびＥＤ５０を決定するためのもので測定することができる。
【０１３０】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータを、ヒトで用いる投与量の範囲の策定に用いることができる。任意の対象となる組成物の投与量は、好ましくは、ＥＤ５０を含み、毒性が小さいか毒性がない循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用する剤形および用いる投与の経路に応じて、この範囲内で変動してもよい。本開示の組成物のために、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。
【０１３１】
開示された化合物の１または２以上と、第２の構成要素とを含む組成物もここで意図される。本開示のかかる組成物の第２の構成要素は、通常、開示された化合物以外の抗生剤である。ＦａｂＩ阻害剤または抗生剤を含む追加の構成要素も存在してよい。ここで開示される意図される処置の方法は、一部の態様において、以下に記載するものなどの別の剤を投与することをさらに含んでもよい。例えば、開示された化合物を投与すること、および、以下に記載の抗生剤または抗菌剤を投与することをさらに含む、細菌感染症を処置する方法が提供される。
【０１３２】
本開示の抗菌組成物において用いることができる抗生剤の非限定例は、セファロスポリン系、キノロン系およびフルオロキノロン系、ペニシリン系、ペニシリン系およびベータラクタマーゼ阻害剤系、カルバペネム系、モノバクタム系、マクロライド系およびリンコサミン系、糖ペプチド系、リファンピン、オキサゾリジノン系、テトラサイクリン系、アミノグリコシド系、ストレプトグラミン系、スルホンアミド系などを含む。各ファミリーは、多くのメンバーを含む。
【０１３３】
セファロスポリン系は、世代によってさらに分類することができる。世代ごとのセファロスポリン系の非限定例は、以下を含む。セファロスポリン系の例−第一世代化合物は、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリンおよびセフラジンを含む。第二世代化合物は、セファクロル、セファマンドール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフメタゾール、セフロキシム、セフロキシムアキセチルおよびロラカルベフを含む。−第三世代は、セフジニル、セフチブテン、セフジトレン、セフェタメト、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム（アキセチル）、セフロキシム（ナトリウム）、セフォペラゾン、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチゾキシムおよびセフトリアキソンを含む。第四世代化合物は、セフェピムを含む。
【０１３４】
キノロン系およびフルオロキノロン系の非限定例は、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、オキソリン酸、ゲミフロキサシンおよびペルフロキサシンを含む。
【０１３５】
ペニシリン系の非限定例は、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリンインダニル、メズロシリン、ピペラシリンおよびチカルシリンを含む。
【０１３６】
ペニシリン系およびベータラクタマーゼ阻害剤系の非限定例は、アモキシシリン−クラブラン酸、アンピシリン−スルバクタム、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ（ベンザチン、カリウム、プロカイン）、ペニシリンＶ、ピペラシリン＋タゾバクタム、チカルシリン＋クラブラン酸、およびナフシリンを含む。カルバペネム系の非限定例は、イミペネム−シラスタチンおよびメロペネムを含む。
【０１３７】
モノバクタムの非限定例は、アズトレオナムを含む。マクロライド系およびリンコサミン系の非限定例は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシンおよびトロレアンドマイシンを含む。糖ペプチド系の非限定例は、テイコプラニンおよびバンコマイシンを含む。リファンピン系の非限定例は、リファブチン、リファンピンおよびリファペンチンを含む。オキサゾリジノン系の非限定例は、リネゾリドを含む。テトラサイクリン系の非限定例は、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンおよびクロルテトラサイクリンを含む。
【０１３８】
アミノグリコシド系の非限定例は、アミカシン、アルバカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、シソミシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびパロモマイシンを含む。ストレプトグラミン系の非限定例は、キヌプリスチン＋ダルホプリスチンを含む。
【０１３９】
スルホンアミド系の非限定例は、マフェニド、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾールおよびスルファメチゾールを含む。
【０１４０】
他の抗生剤の非限定例は、バシトラシン、クロラムフェニコール、コリスチメテート、ホスホマイシン、イソニアジド、メテナミン、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ノボビオシン、ポリミキシンＢ、スペクチノマイシン、トブラマイシン、チゲサイクリン、トリメトプリム、コリスチン、サイクロセリン、カプレオマイシン、ピラジンアミド、パラ−アミノサリチル酸、およびエチルコハク酸エリスロマイシン＋スルフイソキサゾールを含む。
【０１４１】
製剤
本開示の医薬組成物は、その意図された用途に応じて、当該技術分野で周知の種々の手段により投与することができる。例えば、本開示の組成物が経口投与されるものであれば、それらは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤として製剤することができる。あるいは、ここで開示される製剤は、注射（静脈内、筋肉内または皮下）、点滴製剤または坐薬として非経腸的に投与することができる。眼粘膜経路による適用のために、ここで開示される組成物は、点眼液または眼軟膏として製剤することができる。これらの製剤は従来の手段で調製することができ、そして、必要に応じて、組成物を任意の従来の添加物、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁補助剤、乳化剤またはコーティング剤などと混合することができる。開示された賦形剤は、１を超える機能を果たし得る。例えば、充填剤または結合剤はまた、崩壊剤、流動促進剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味料などであってもよい。
【０１４２】
本開示の製剤において、湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤が、製剤された剤に存在してもよい。
【０１４３】
対象となる組成物は、経口投与、経鼻投与（例えば、乾燥粉末製剤または噴霧製剤を用いた吸入による）、局所投与（口腔投与および舌下投与を含む）、経肺投与（エアゾール投与を含む）、経直腸投与、経膣投与、エアゾール投与および／または非経腸投与（例えば、注射、例えば静脈内注射または皮下注射）に適していてもよい。製剤は都合よく単位投与形態で提示されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単回用量をもたらすために担体物質と組み合せ得る組成物の量は、処置される対象および個別の投与方法に応じて異なる。
【０１４４】
これらの製剤を調製する方法は、本開示の組成物と、担体および、任意に、１または２以上の補助成分とを結び付ける（bringing into association）工程を含む。一般的に、製剤は、剤と、液体担体、または微粉固体担体、または両方とを均一かつ密接に結び付け、次いで、必要に応じて、製品を成形することにより調製する。
【０１４５】
経口投与に適した製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（風味付基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いたもの）、散剤、顆粒剤の形態であるか、または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または油中水もしくは水中油乳液として、またはエリキシルもしくはシロップとして、または香錠（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを用いたもの）としてであってよく、各々、有効成分としてその対象となる組成物の所定量を含有する。本開示の組成物はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与してもよい。
【０１４６】
経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、対象となる組成物は、１または２以上の薬学的に許容し得る担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下の任意のものと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、デキストロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸など、（２）結合剤、例えばセルロース（例えば、微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびカルボキシメチルセルロース）、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア、（３）保湿剤、例えばグリセロールなど、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど、（５）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など、（７）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土など、（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物、および、（１０）着色剤。類似の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および、高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として利用することができる。開示された賦形剤は、１を超える機能を果たし得る。例えば、充填剤または結合剤はまた、崩壊剤、流動促進剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味料などであってもよい。
【０１４７】
製剤および組成物は、開示された化合物の微粉化された結晶を含んでもよい。微粉化は、本化合物のみの結晶に対して、または結晶と、部分の混合物または医薬賦形剤または担体の一部または全体との混合物に対して行ってもよい。開示された化合物の微粉化された結晶の平均粒径は、例えば約５〜約２００ミクロン、または約１０〜約１１０ミクロンであってもよい。
【０１４８】
錠剤は、任意に１または２以上の補助成分とともに、圧縮または成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は結合剤（例えばゼラチン、微結晶性セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈液、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。湿製錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象となる組成物の混合物を、適切な機械で成形することによって作製することができる。錠剤、および他の固形剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などは、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知よく知られている他のコーティングなどを伴って入手または調製され得る。開示された賦形剤は、１を超える機能を果たし得る。例えば、充填剤または結合剤はまた、崩壊剤、流動促進剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味料などであってもよい。
【０１４９】
当然のことながら、開示された組成物は、凍結乾燥またはフリーズドライされたここで開示される化合物を含んでもよい。例えば、ここで開示されるのは、開示された化合物の結晶形態および／またはアモルファスパウダー形態を含む組成物である。
【０１５０】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得る乳剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。対象となる組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に用いられている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびこれらの混合物などを含んでもよい。
【０１５１】
例えば、懸濁剤は、対象となる組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物などを含んでもよい。
【０１５２】
経直腸または経膣投与のための製剤は、坐薬として提示されてもよく、これは、対象となる組成物と、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む１または２以上の適切な非刺激性賦形剤または担体とを混合することによって調製することができ、かつ、室温で固体だが、体温では液体であり、したがって、体腔内で融解し、活性剤を放出する。経膣投与に適した製剤はまた、当該技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤を含む。
【０１５３】
対象となる組成物の経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤およびパッチ剤を含む。活性構成要素は、薬学的に許容し得る担体、ならびに、必要となり得る任意の防腐剤、緩衝剤またはプロペラントと、無菌条件下で混合することができる。
【０１５４】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、対象となる組成物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有してもよい。
【０１５５】
散剤およびスプレー剤は、対象となる組成物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミドパウダーまたはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。スプレー剤は、常用のプロペラント、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素など、例えばブタンおよびプロパンなどを追加で含有してもよい。
【０１５６】
本開示の組成物および化合物は、代替的にエアゾールによって投与してもよい。これは、本化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム調製物または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えばフッ化炭素プロペラント）懸濁剤を用いることができる。超音波ネブライザーを用いることができる。これは、それが、剤を、対象となる組成物に含まれる化合物の分解をもたらし得る剪断にさらすことを最小化するからである。
【０１５７】
通常、水性エアゾールは、対象となる組成物の水溶液または懸濁液と、従来の薬学的に許容し得る担体および安定化剤とを一緒に製剤することにより作製する。担体および安定化剤は、個々の対象となる組成物の要件によって異なるが、典型的には、非イオン界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、プルロニックまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エアゾールは、一般的に等張液から調製する。
【０１５８】
例として提供した賦形剤は１を超える機能を有し得る点に留意する必要がある。例えば、充填剤または結合剤はまた、崩壊剤、流動促進剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味料などであってもよい。
【０１５９】
非経腸投与に適したこの開示の医薬組成物は、対象となる組成物を、１または２以上の薬学的に許容し得る無菌の等張の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳液、または、使用の直前に無菌の注射溶液または分散液に再構成され得る無菌の粉末と組み合わせて含み、これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。例えば、ここで提供されるのは、開示された化合物を含み、例えば、デキストロース（例えば、水中の約１〜約１０重量パーセントのデキストロース、または約５重量パーセントのデキストロース（Ｄ５Ｗ））をさらに含んでもよい、水性組成物である。
【０１６０】
本開示の医薬組成物において利用することができる好適な水性および非水溶担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油など、および、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンなどを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング物質の使用によって、分散液の場合は、所要の粒度の維持によって、および、界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１６１】
当然のことながら、意図された製剤、例えば経口製剤（例えば丸剤または錠剤）は、制御放出製剤、例えば即時放出製剤、遅延放出製剤またはこれらの組合せとして製剤することができる。
【０１６２】
特定の態様において、対象となる化合物は、錠剤、丸剤、カプセル剤または他の適切な摂取可能な製剤（以下、集合的に「錠剤」）として製剤することができる。特定の態様において、治療用量は１０錠またはそれ未満で提供され得る。別の例では、治療用量は、５０錠、４０錠、３０錠、２０錠、１５錠、１０錠、５錠または３錠で提供される。
【０１６３】
特定の態様において、開示された化合物は、錠剤、カプセル剤、または水性溶液剤もしくは懸濁剤として経口投与用に製剤される。錠剤形態の別の態様において、錠剤は、２０錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）がもたらす量が、一緒に摂取され（例えば、時間をかけて）、ひとたび投与された場合、少なくとも有効用量の中央値（ＥＤ５０）、例えば、少なくとも５０％の個体が細菌の細胞増殖の阻害または保護の計数的効果（例えば感染の統計学的に有意な低減）を示す用量を提供するように製剤される。さらなる態様において、錠剤は、１０錠、５錠、２錠または１錠で投与した際に提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の総量が、患者（ヒトまたは非ヒト哺乳動物）に少なくともＥＤ５０用量を提供するように製剤することができる。他の態様において、投与の際、２４時間の期間に服用する２０錠、１０錠、５錠または２錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量は、平均して、少なくともＥＤ５０濃度（最大効果、例えば、細菌の細胞増殖を阻害する最大効果の５０％に関する濃度）の抗菌剤（１または２以上）の平均血漿濃度を提供する投薬レジメンを提供する。他の態様において、ＥＤ５０の１００倍未満、１０倍未満または５倍未満が提供される。他の態様において、錠剤の単回用量（１〜２０錠）は、約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの化合物（１または２以上）を提供する。
【０１６４】
同様に、ここで開示される化合物は非経腸投与用に、例えば、皮下、筋肉内または静脈内注射として製剤することができ、例えば、抗菌剤は、無菌の溶液または懸濁液の状態（以下、集合的に「注射溶液」）で提供することができる。注射溶液は、一部の態様において、提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量、例えば、約０．１〜約２００ｃｃのボーラス注射で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量、または静脈内投与された用量が、少なくとも半有効用量の用量、またはＥＤ５０の１００倍未満、またはＥＤ５０の１０もしくは５倍未満の用量を提供するように製剤することができる。注射溶液は、１００、５０、２５、１０、５、２．５または１ｃｃの注射において（投与の際に）提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の総量が患者にＥＤ５０用量、またはＥＤ５０の１００倍未満、またはＥＤ５０の１０または５倍未満の用量を提供するように製剤することができる。他の態様において、投与の際に、２４時間の期間に少なくとも２回注射される、１００、５０、２５、５または２ｃｃの総体積で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量は、平均して、少なくともＥＤ５０濃度、またはＥＤ５０の１００倍未満、１０または５倍未満の抗菌剤（１または２以上）の平均血漿濃度を提供する投薬レジメンを提供する。他の態様において、単回用量の注射は、約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇ、または約０．２５ｍｇ〜約２５００ｍｇの抗菌剤を提供する。
【０１６５】
キット
この開示はまた、ここで開示される方法を便利かつ効率的に実行するためのキットを提供する。かかるキットは、任意の対象となる組成物と、ここで開示される方法の遵守を容易にするための手段とを含む。かかるキットは、処置を受ける対象が、適切な活性物質を正しい投与量にて正しい方法で摂取することを保証するための便利で効果的な手段を提供する。かかるキットの遵守手段は、活性物質をここで開示される方法に従って投与することを容易にする任意の手段を含む。かかる遵守手段は、指示、包装、および分配手段、およびこれらの組合せを含む。キットの構成要素は、前記方法の、手動、または、部分的もしくは完全に自動化された行為のために包装することができる。キットに関する他の態様において、本開示は、ここで開示される組成物と、任意にその使用のための指示とを含むキットを意図する。
【０１６６】
以下の例は、本開示の範囲を決して制限しないことを意図するが、ここで開示される化合物をどのように調製および使用するのかを例示するために提供される。この開示の他の多くの態様は当業者にとって明らかである。
【実施例】
【０１６７】
例１：（Ｅ）−（６−［Ｎ−（メチル（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート−化合物Ｖの種々の塩形態の合成
【０１６８】
化合物は、下記の手順に従い、およびスキーム２に示されるとおりに調製した。
【化３０】
2015521617.tif 000032
【０１６９】
化合物２の合成
三塩化リン（４９．２ｍＬ、５６４ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルエタノールである化合物１の０℃の溶液（２００ｇ、１．６９モル、３当量）および３．５Ｌのジクロロメタン中のトリエチルアミン（１６０ｍＬ、１．１５モル、２当量）に滴加した。発熱が観察されたため、添加は温度を１０℃以下に維持するために十分遅くなければならなかった。完全な添加の後、塩酸トリエチルアミンが沈殿し、濃厚スラリーを０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。水（１Ｌ）を溶液を清澄化するために添加し、透明な二相溶液を室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下２５〜５０℃で濃縮し、残留する揮発性物質を除去した。反応は、１５０ｇ（９９％）の化合物２をもたらした。この物質の１Ｈ  ＮＭＲは、＞９５％の純度を示した。
【０１７０】
化合物２  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68および5.95 (2s, 1H), 4.19 (m, 4H), 1.10 (m, 4H), 0.05 (s, 18H). 
【０１７１】
化合物５の合成
ホスフィン酸化合物２（２．５Ｌの水中１１０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を、２．５Ｌの水および炭酸水素カリウム（２２ｇ、２２０ｍｍｏｌ、０．５６当量）に添加した。溶液を２５℃のウォーターバス内に置き、過マンガン酸カリウム（８０ｇ、５０６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、溶液の温度が４０℃を上回らないようにするため、２０分ごとに２０ｇずつ４回添加した。次いで、スラリーを５０℃に３０分間加熱し、次いで、ブフナー漏斗および濾紙を用いて熱濾過した。透明な水性濾過溶液に、炭酸水素ナトリウム（１１５ｇ、１３６５ｍｍｏｌ、３．５当量）、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１３．３ｇ、３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。ジクロロメタン（１．５Ｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却し、これに４７ｍＬ（４６８ｍｍｏｌ、１．２当量）のクロリド硫酸クロロメチル４をゆっくり添加した。スラリーを１２時間撹拌し、それは室温に温まった。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（０．５Ｌ）でもう一度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を生成し、これをフラッシュクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび３％ＮＥｔ３）で精製し、７５ｇ（収率５５％）の化合物５を無色油として生成し、これは、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるとおり、＞９５％の純度であった。
【０１７２】
化合物５：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.68 (d, 2H), 4.20 (m, 4H), 1.13 (m, 4H), 0.05 (s, 18H).
【０１７３】
化合物ＩＶ遊離塩基の合成：
トシル酸一水和物塩としての化合物ＩＶ（１００ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３Ｌ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）中に置き、２時間の期間にわたって６５℃に加熱した。熱懸濁液に水酸化ナトリウム（１５０ｍＬの２Ｎ溶液、３００ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーを３０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固形物を濾過した。固形物を水（２×５００ｍＬ）、続いてエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。白色のケーキを真空下で一晩乾燥し、６１．７ｇ（収率９０％）の純粋な化合物ＩＶ遊離塩基をオフホワイトの固体として生成した。
【０１７４】
化合物ＩＶ（遊離塩基）：1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.58-7.18 (m, 6H), 5.00, 4.80 (2s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). 
【０１７５】
化合物７の合成：
化合物ＩＶ遊離塩基（３７．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中に置き、−４０℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（１２．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を複数回に分けて添加した。溶液を９０分間撹拌し、これに化合物５（６４ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．８４当量、５０ｍＬのＤＭＦに溶解）を１５分にわたって添加した。橙黄色の溶液を追加で２時間撹拌し、それは−２８℃に温まった。濃橙色の溶液を１．５時間撹拌し、それは−１０℃に温まり、次いでさらに１．５時間撹拌し、それは−５℃に温まった。反応を、希塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）、続いて水（２Ｌ）でクエンチし、有機層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２Ｌ）で二回抽出した。有機相を水（１Ｌ）で逆抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた１ｋｇのシリカゲル）により精製し、４１ｇ（収率６０％）の純粋な７を粘稠な鮮黄色の油として生成した。
【０１７６】
化合物７1H NMR (400 MHz , DMSO d6): δ 8.52 (d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.55-7.21 (m, 6H), 5.93(s, 2H), 5.00-4.80 (回転異性体由来の2s, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.18-2.92 (回転異性体由来の2s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.97 (t, 4H), 0.00 (s, 18H).
【０１７７】
化合物７のアナログ（上記の式ＩＩで表される）は、化合物５の種々のアナログ（上記の式ＩＩＩで表される）を、溶媒および塩基と一緒に用いて、上記のとおりに調製することができる。下表は、化合物５の意味を示す。
化合物ＩＩを製造するために化合物ＩＩＩに用いる種々のＰｇを以下に示す。
【表１】
2015521617.tif 000033
【０１７８】
化合物８の合成：
化合物７（９６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５６０ｍＬ）に溶解し、−２５℃に冷却し、８５ｍＬのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１８７ｍＬ、２５２０ｍｍｏｌ、１８当量）を、温度を−１５℃未満に維持しながら１５分にわたってゆっくり添加した。溶液を４５分間撹拌し、それは−５℃に温まり、次いで−３５℃に再冷却し、３５０ｍＬの水中の３００ｍＬの１０Ｍ  ＮＨ４ＯＨを、温度を０℃未満に維持しながら２０分にわたってゆっくり添加した。溶液を室温に加熱し、揮発性のジクロロメタン溶媒を真空下で除去し、得られた乳状の水溶液を濾過し、不溶性反応副産物を除去した。濾液を、残留水分を除去するめに添加したトルエン（２×１Ｌ）を用いて、真空下で濃縮し、淡黄色の粘着性の固体を生成した。この固体を９５％のエタノール（３．５Ｌ）に懸濁し、６０℃で３時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した。次いで固体を濾過し、風乾し、９５％のエタノール（３．５Ｌ）に懸濁し、濾過により単離して、淡黄色の脆性固体粉末を作出した。固体を乳鉢および乳棒で微細なオフホワイトの粉末に粉砕し、４３ｇ（８８．６ｍｍｏｌ、収率６３％）の化合物８（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェートアンモニウム塩）を、ＨＰＬＣによる＞９８％の純度で提供した。注：８におけるアンモニウムカチオンの数は不明であった。
【０１７９】
化合物８：1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8.49 (d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.55-7.10 (m, 6H), 5.70(s, 2H), 4.98-4.77 (回転異性体由来の2s, 2H), 3.18-2.90 (回転異性体由来の2s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
【０１８０】
化合物９の合成：
化合物８（２３．７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）中に置き、水酸化ナトリウム（０．１Ｎ溶液の８８０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、各々の酸性単位の理論値の９６％）を５分にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を、粒子を取り除くために濾過した。次いで、水溶液を真空下で３日間凍結乾燥し、化合物９（２３．６ｇ、９９％）を、オフホワイトの綿毛状粉末として生成し、それはＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば純粋（＞９８％）であった。化合物９は（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェートジナトリウム塩）である。
【０１８１】
化合物９1H NMR (400 MHz D2O): δ 8.03 (s, 1H), 7.50-6.60(m, 7H), 5.32 (m, 2H), 4.48-4.42(回転異性体由来の2s, 2H), 2.88-2.80 (回転異性体由来の2s, 3H), 2.70-2.21 (m, 4H), 1.85 (回転異性体由来の2s, 3H).
【０１８２】
化合物９の再結晶
化合物９（１．２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を水（１６ｍＬ）に添加し、７０℃の油浴に入れた。化合物は２分未満で溶解した。次いで、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）を添加し、加熱および撹拌を停止し、混合物を一晩静置して沈殿を誘導した。翌日、白色の懸濁液が得られた。懸濁液を１５分間撹拌し、濾過し、固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、風乾し、次いで、高真空下にてポンプで引き、０．７９０ｇの９を、白色結晶固体の化合物９として得た（ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば＞９８％）。
【０１８３】
化合物９までの代替的合成経路
化合物８（２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに置き、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１４．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を油浴中７５℃で約２分間加熱した。得られた溶液をブフナーフィルターで濾過した。フィルターを水およびイソプロピルアルコールでリンスした。濾液および洗浄液を室温で撹拌し、若干の種晶を溶液に添加した。粗化合物９が丸底フラスコの表面に油状物として生じた。撹拌すると、油状物は白色の固体に固化した。この白色懸濁液を２時間撹拌し、次いで濾過した。単離した固体をイソプロピルアルコール（×２）で洗浄し、風乾し、次いで一晩高真空下にてポンプで引き、１．７６ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）の化合物９を白色粉末として得、これはＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば純粋であった（＞９８％）。
【０１８４】
化合物１０の合成：
化合物７（３８．４ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３３ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した（浴温）。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（７４．７ｍＬ、１８当量、１モル）を、混合物にゆっくり添加した。混合物を−２〜０℃で１５分間撹拌し、次いで＜−３０℃に冷却し（浴温）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のエタノールアミン（７０．９ｍＬ、１．１７モル）をゆっくり添加した。次いで冷浴を除去し、混合物を室温に温まるよう１時間放置した。混合物は結晶塊として固化し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。単離した固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾した。固体をイソプロピルアルコール（７００ｍＬ）中で一晩撹拌し、濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、風乾した。得られた固体を、再度イソプロピルアルコール（７００ｍＬ）中で一晩撹拌し、濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、風乾した。別個に、上記の手順を、別のバッチの化合物７（３８．４ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）で再度行い、合わせた固体を、次いでイソプロピルアルコール（７００ｍＬ）中で一晩撹拌し、濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、風乾した。次いで２つのバッチからの合わせた固体を、６５℃のウォーターバス内に置き、９５％のエタノール（１Ｌ）中で一晩撹拌し、室温に冷え、結晶化が生じた。固体を濾過により単離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、風乾した。次いで、固体を再度６５℃のウォーターバス内に置き、９５％のエタノール（１Ｌ）中で一晩撹拌し、室温に冷え、結晶化が生じた。固体を濾過により単離し、イソプロピルアルコールでリンスし、風乾した。固体を水（２００ｍＬ）中に懸濁し、全ての固体が溶解するまで、５０℃で加熱した。次いで、全ての不溶性固体不純物を除去するために、溶液を濾過した。得られた濾液を、固体が沈殿し始めるまで、イソプロピルアルコール（２．４Ｌ）で希釈し、結晶化をもたらすためにスラリーを一晩撹拌した。最後に、懸濁液を濾過し、固体をイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。化合物はＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば純粋であった（＞９８％）。内部標準（ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ）に対する１９Ｆ  ＮＭＲは、＜５００ｐｐｍの残留するトリフルオロ酢酸塩を示した。次いで、精製した固体を微粉に粉砕し、一晩真空下に置き、４６．１ｇ（６８％）の白色結晶固体の化合物１０（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェートビス−エタノールアンモニウム塩）を得た。化合物はＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば純粋であった（＞９８％）。内部標準（ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ）に対する１９Ｆ  ＮＭＲは、＜１０００ｐｐｍの残留するトリフルオロ酢酸塩を示した。
【０１８５】
化合物１０  1H NMR (400 MHz, DMSO d6 at 80 oC): δ 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H),  5.65 (s, 2H), 4.45 (bs, 2H) , 3.60-3.40(m, 8H), 3.10 (bs, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).  化合物１０  13C NMR (500 MHz, D2O): δ 化学シフトが「(d)」の記号を有する場合、それは炭素シグナルのダブリングを引き起こす回転異性体を表す: 173(d), 166(d), 153, 151, 148, 146(d),  139, 134(d),  129(d),  126, 124(d),  122(d),  121(d),  119(d),  117(d),  113(d),  110(d),  65,  57,  43(d),  41,  35(d), 30, 22, 7.0.  融点：１８３℃、２２０で分解。
【０１８６】
化合物１０からの化合物９の合成
化合物１０（４９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに置き、これに０．５Ｎ水酸化ナトリウム（３．０５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを７５℃の浴に入れた。次いで水（２．５３ｍＬ）を溶液に添加し、続いて、イソプロピルアルコール（２５．２ｍＬ）を添加した。均質な混合物を一晩室温で撹拌し、若干の種晶を添加した。一晩静置後に、化合物が丸底フラスコの表面に油状物として生じた。より多くの種固体をフラスコに添加し、フラスコをドライアイス上で冷却した。白色の固体が形成し始めてから、混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロピルアルコール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、風乾し、次いで、高真空下にてポンプで引き、３２９ｍｇの白色粉末の化合物９を入手し、これは、１Ｈ  ＮＭＲによれば純粋であった。
【０１８７】
化合物１１の合成
【化３１】
2015521617.tif 000034
化合物８（１．１１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）中に置き、水酸化カリウム（４３．５ｍＬの０．１Ｎ溶液、４．３５ｍｍｏｌ）を５分にわたってゆっくり添加した。全ての固体が溶解し、粒子を除去するために、透明な溶液を濾紙で濾過した。次いで、水溶液を真空下で２日間にわたって凍結乾燥し、化合物１１（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート二カリウム塩）（１．１１グラム）を、白色の綿毛状粉末として生成し、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば純粋であった（＞９８％）。
【０１８８】
化合物１１  1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.00 (s, 1H), 7.47-6.58 (m, 7H), 5.50 (m, 2H), 4.47-4.42(回転異性体由来の2s, 2H), 2.85-2.78 (回転異性体由来の2s, 3H), 2.68-2.40 (m, 4H), 1.92-1.90 (回転異性体由来の2s, 3H).
【０１８９】
化合物１２の合成
【化３２】
2015521617.tif 000035
化合物９（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）中に置き、塩化マグネシウム六水和物（８５ｍｇ、４ｍＬの水中、０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。白色の固体がほぼすぐに出現し始め、混合物を一晩撹拌し、固体を濾過し、水で洗浄し、風乾し、次いで高真空下にてポンプで引き、１２（１２０ｍｇ）を白色の粉末として生成し、これは不溶性のためにＨＰＬＣまたは１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによっては完全に分析することができなかった。化合物１２は、（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェートマグネシウム塩である。
【０１９０】
化合物１３の合成：
【化３３】
2015521617.tif 000036
化合物９（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）中に置き、塩化カルシウム二水和物（６１ｍｇ、４ｍＬの水中の０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。白色の固体が形成され、混合物を一晩撹拌した。得られた白色の固体を濾過し、水で洗浄し、風乾し、次いで高真空下にてポンプで引き、１３（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェートカルシウム塩）を白色の粉末（１００ｍｇ）として生成し、これは、その不溶性のためにＨＰＬＣまたは１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによっては完全に分析することができなかった。
【０１９１】
化合物１４の調製
【化３４】
2015521617.tif 000037
化合物８（１．１１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）中に置き、水酸化アンモニウム０．１Ｍ（２３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。全ての固体は溶解し、粒子を除去するために透明な溶液を濾紙で濾過した。次いで、水溶液を２日間にわたって凍結乾燥し、１４（１．１グラム）を、白色の綿毛状のアモルファス粉末として生成し、これはＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば分析純度（analytically pure）（＞９８％）であった。化合物１４（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート二アンモニウム塩）は、水溶性が低い化合物８と比較して、水溶性の高いアモルファス形態である。
【０１９２】
化合物１４：1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.10 (d, 1H), 7.63-6.75(m, 7H), 5.62 (m, 2H), 4.52(s, 2H), 2.95-2.87 (回転異性体由来の2s, 3H), 2.77-2.50 (m, 4H), 2.05-2.03 (回転異性体由来の2s, 3H). 
【０１９３】
化合物１５の合成
【化３５】
2015521617.tif 000038
【０１９４】
化合物７（１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、−１０℃（浴温）に冷却し、これにジクロロメタン（０．９ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１．９５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次いで＜−３０℃（浴温）に冷却し、メチルアミン（水中４０％／３．８８ｍＬ）をゆっくり添加した。次いで冷浴を除去し、混合物を室温に温まるよう放置した。混合物を濃縮し、トルエン中に懸濁し、水を除去するために濃縮し（４×反復）、残留物を乾燥するまで高真空下にてポンプで引いた。残留物を５％のイソプロパノール／ジエチルエーテル中で一晩撹拌し、固体を濾過し、（５％のイソプロパノール／ジエチルエーテル）中で撹拌し、固体を濾過した。次いで、得られた固体を３０ｍＬのイソプロピルアルコール中で懸濁および撹拌し（６０℃で１時間、次いで室温で３日間）、濾過し、固体を３０ｍＬのイソプロピルアルコール中で撹拌し（６０℃で４時間、次いで室温で一晩）、濾過した。次いで、この固体をイソプロパノールで洗浄し、風乾し、真空乾燥し、３３０ｍｇの化合物１５を白色の粉末として生成し、これは、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば分析純度であった（＞９７％）。（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート一塩基性メチルアンモニウム塩。）
【０１９５】
化合物１５  1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.87 (d, 1H), 7.22-6.35(m, 7H), 5.45 (br s, 2H), 4.30-4.22 (回転異性体由来の2s, 2H), 2.64-2.62 (回転異性体由来の2s, 3H), 2.50-2.27 (m, 7H), 1.75-1.70 (回転異性体由来の2s, 3H).
化合物１６の合成：
【化３６】
2015521617.tif 000039
化合物７（２．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、−１０℃（浴温）に冷却し、これにジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（４．０９ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次いで＜−３０℃（浴温）に冷却し、ジメチルアミン（水中４０％、１．９ｍＬ）をゆっくり添加した。次いで冷浴を除去し、混合物を室温に温まるよう放置した。混合物を濃縮し、トルエンで希釈し、水を除去するために濃縮し（４×反復）、残留物を乾燥するまで高真空下にてポンプで引いた。残留物を５ｍＬのイソプロパノール／５０ｍＬのジエチルエーテル中で一晩撹拌し、固体を濾過した。次いで、得られた固体残留物を６０ｍＬのイソプロピルアルコール中に懸濁し（６５℃で２時間、続いて室温で一晩）、濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、風乾し、この洗浄プロセスをもう一回繰り返した。固体を高真空下にてポンプで引き、７３２ｍｇの化合物１６を白色の粉末として得た。（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート一塩基性ジメチルアンモニウム塩）。
【０１９６】
化合物１６：1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.92 (s, 1H), 7.33-6.43(m, 7H), 5.50 (s, 2H), 4.35-4.30 (回転異性体由来の2s, 2H), 2.75-2.73 (回転異性体由来の2s, 3H), 2.58-2.27 (m, 10H), 1.82 (s, 3H).
【０１９７】
化合物１７の合成：
【化３７】
2015521617.tif 000040
化合物７（１．９５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、−１０℃（浴温）に冷却した。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（３．８ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を、冷却した溶液にゆっくり添加した。混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次いで＜−３０℃（浴温）に冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリエタノールアミン（７．９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで冷浴を除去し、混合物を室温に温まるよう放置した。混合物を１０％のイソプロピルアルコール／ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁し、一晩撹拌し、濾過し、生成物および望まない塩から構成される固体を生成した。濾液を蒸発乾固し、残留物を１０％のイソプロピルアルコール／ジエチルエーテルで粉末にした。１０％のイソプロパノール／ジエチルエーテル中での２回の洗浄後、所望の化合物が結晶化し、これをイソプロピルアルコール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、風乾した。所望の化合物１７は、１Ｈ  ＮＭＲによれば純粋であった。（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート一塩基性トリエタノールアンモニウム塩）。
【０１９８】
化合物１７：1H NMR (400 MHz D2O): δ 8.05 (m, 1H), 7.58-6.70 (m, 7H), 5.60 (br s, 2H), 4.58-4.54 (回転異性体由来の2s, 2H), 3.78 (br s, 6H), 3.30 (br s, 6H), 3.08, 1.97 (m, 10H).
【０１９９】
化合物１８の合成：
【化３８】
2015521617.tif 000041
化合物７（２．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、−１０℃（浴温）に冷却し、これにジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次いで＜−３０℃（浴温）に冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のジエチルアミン（６．９５ｍＬ）をゆっくり添加した。次いで冷浴を除去し、混合物を室温に温まるよう放置した。混合物を蒸発器で濃縮した。残留物は、酢酸エチル中で撹拌することで結晶化した。固体を濾過し、次いでイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）中で３回洗浄し、濾過し、風乾して、１．１ｇの所望の化合物１８（（Ｅ）−６−［（Ｎ−メチル−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート一塩基のジエチルアンモニウム塩）を入手した。
【０２００】
化合物１８：1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8.45 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.55-7.12(m, 6H), 6.70 (s, 2H), 4.97, 4.77 (2s, 2H), 3.85 (q, 4H), 3.18-2.25 (m, 10H), 1.15 (t, 6H).
【０２０１】
重要な中間体である化合物７までの代替的な合成経路を以下のスキーム３に記載する。重要な中間体である化合物７を、次いで、スキーム２に記載のとおりに、標的化合物１０に転換する。
【化３９】
2015521617.tif 000042
【０２０２】
化合物２０の合成：
塩化オキサリル（１９３μＬ、２．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（１７ｍＬ）中の市販の化合物１９（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）との溶液に、室温で滴加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応に添加し、２つの相を分離した。水性層を、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、３００ｍｇ（収率９０％）の所望の酸塩化物２０を生成した。この物質をさらなる精製なしに使用した。
【０２０３】
化合物２１の合成：
メチルアミン（水中４０％、１８９μＬ、５．３９ｍｍｏｌ、３．５当量）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物２０（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応に添加し、２つの相を分離した。水性層を、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、２９１ｍｇ（収率１００％）の所望のアミド２１を生成した。この物質をさらなる精製なしに使用した。
【０２０４】
化合物２２の合成：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物２１（２８６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で複数回に分けて添加した。反応混合物を撹拌し、５時間加熱還流し、次いで０℃に冷却した。水（６８μＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。１５％の水酸化ナトリウム水溶液（７５μＬ）を添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。最後に、水（２２７μＬ）を添加し、溶液をセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。２つの相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで二回抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、２３５ｍｇ（収率８９％）の所望のアミン生成物２２を生成した。
【０２０５】
化合物２３の合成：
室温のジクロロメタン（６．７ｍＬ）中の化合物２２（１１７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（１４０μＬ、１．００ｍｍｏｌ、１．４９当量）、続いて、塩化アクリロイル（１０９μＬ、１．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。反応混合物を４時間室温で撹拌し、溶媒と反応物とを真空下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（勾配、０％〜４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製し、７７ｍｇ（収率５０％）の所望のアクリルアミド２３を生成した。
化合物２３：1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.80-6.60 (m, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.80-4.50 (回転異性体由来の2s, 2H), 3.20-3.00 (回転異性体由来の2s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０２０６】
化合物２５の合成：
市販の化合物２４（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）中に置き、−４０℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（１６２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を複数回に分けて添加した。溶液を９０分間撹拌し、これに化合物５（１１５０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３ｍＬのＤＭＦに溶解、２．３当量）を１５分間にわたって添加した。黄橙色の溶液をさらに２時間撹拌し、それは−２８℃に温まった。暗橙色の溶液を１．５時間撹拌し、それは−１０℃に温まり、次いでさらに１．５時間撹拌し、それは−５℃に温まった。反応を希塩化アンモニウム（６０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層と水性層とを分離した。水性層は、酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層は、ＤＭＦを除去するために水（１００ｍＬ）で逆抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥有機層を濾過し、真空下で濃縮し、固体残留物を得た。粗固体をフラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた２４ｇのシリカゲル）で精製し、１５０ｍｇ（収率２２％）の純粋化合物２５を、粘稠な鮮黄色の油として生成した。
化合物２５：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.00 (d, 2H), 4.10 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.05 (m, 4H), 0.00 (s, 18H).
【０２０７】
化合物７の合成：
化合物２３（７７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）と化合物２５（１５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）とを、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（２．８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、窒素雰囲気下で、以下のものをこの順で添加した：酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４．２４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、２つの相を分離した。水性層は、酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層は合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、固体を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（勾配、ヘキサン中の５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、２６．５ｍｇ（収率１４％）の所望の化合物７を生成し、これは１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＰＬＣによれば、重要な中間体７と同一であった。
【０２０８】
例２：溶解度試験
ここで開示される化合物を、２５℃での水溶解度について試験した。結果は下表Ａにまとめてある。ビス−ナトリウムおよびビス−アンモニウム化合物は、溶解度実験の最中に扱いにくいゲルを形成した。このため、その溶解度は測定しなかった。本来アモルファスであるビス−ナトリウム塩が、水性緩衝液中で７日以内に結晶化し、＜５ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ６．６〜７．１）の溶解度をもたらしたこともまた注目に値する。
表Ａ．特定の塩の２５℃での水における溶解度（遊離酸当量ｍｇ／ｍＬ）
【表２】
2015521617.tif 000043
【０２０９】
例３：固体安定性試験
ここで開示される種々の化合物を、長期固体安定性プロトコルに供した。化合物は、ＰＴＦＥで裏打ちしたキャップで閉じられたガラスバイアル内で、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、５０℃および６０℃（周囲湿度）にて保管した。本研究の４週後の結果を表Ｂ１に、３ヶ月後の結果を表Ｂ２に示す。外観および純度分析を、ＨＰＬＣおよびＸＰＲＤを用いて行った。ＨＰＬＣ分析は、YMC-Pack ODS-AQ sub 3μm, 150×4.6 mmを備えたAgilent HP1100 HPLC（Station ID: LZPES HPLC 04）などの標準的な機器を用いて行った。
【０２１０】
ビス−エタノールアンモニウム化合物（化合物Ａ、１０）は、ビス−ナトリウムおよびビス−カリウム化合物に対して顕著に改善された固体安定性を保有していた（表Ｂ１参照）。
表Ｂ１．塩の固体安定性（４週）
【表３】
2015521617.tif 000044
＊実験室の周囲条件で光から保護されて保管された対照試料。
＃面積％＝ＨＰＬＣ分析による全アッセイピーク面積に対する化合物ＩＶ（共役塩基）の相対面積％。
＋ＡＭＢ＝周囲湿度。
表Ｂ２．塩の固体安定性（３ヶ月後）
【表４】
2015521617.tif 000045
＊実験室の周囲条件で光から保護されて保管された対照試料。
＃面積％＝ＨＰＬＣ分析による全アッセイピーク面積に対する化合物ＩＶ（共役塩基）の相対面積％。
＋ＡＭＢ＝周囲湿度。
【０２１１】
ビス−エタノールアンモニウム化合物である化合物Ａ（１０）はまた、ビス−ナトリウム化合物９と比較して劇的に改善した光安定性を示した（表Ｃ）。
表Ｃ
【表５】
2015521617.tif 000046
＋ＩＣＨの最低限度の６０％に暴露。
＊実験室の周囲条件で光から保護されて保管された対照試料。
＃面積％＝ＨＰＬＣ分析による全アッセイピーク面積に対する化合物ＩＶ（共役塩基）の相対面積％。
【０２１２】
加えて、結晶性のビス−エタノールアンモニウム化合物１０（化合物Ａ）は、２５〜３１ｋＧｙの範囲のガンマ照射に対して安定であることが証明された。
【０２１３】
Ｓｉウエハーのゼロバックグラウンドプレート上に〜２０ｍｇを撒き、滑らかで水平な表面を確保するために材料を平坦に圧縮することにより、ＸＲＰＤ用の試料を調製した。試料は、下記の機器パラメータに従って分析した。
【０２１４】
【表６】
2015521617.tif 000047
【０２１５】
ＸＲＰＤの結果を図３、４、５および６に示す。３ヶ月後、全ての条件において化合物１０の結晶形態に変化はなかった。化合物９はアモルファスであり、全ての保管条件で４週にわたって変化を示さなかった。化合物１１に関するＸＲＰＤは、特に４０℃／７０％ＲＨ条件について、４週で若干の変化を示し、そこでは、より鋭いピークが特に２０°２θより上で現れ、４０／７５において４週で顕著に分解し（含量〜６５％）、そのクロマトグラムには多数のピークが存在する。
【０２１６】
これらの研究は以下のこと裏付けるものである：化合物１０は結晶塩であり、閉鎖されたバイアル内で光から保護されて保管された場合、３０℃／６５％ＲＨおよび５０℃で３ヶ月にわたって物理的および化学的に安定である。全ての保管条件で３ヶ月にわたって外観および結晶形態に変化はなく、また、２８．６〜３０．９ｋＧｙのガンマ照射への暴露に対しても安定である。化合物９はアモルファス塩であり、閉鎖されたバイアル内で光から保護されて保管された場合、３０℃／６５％ＲＨで１ヶ月にわたって化学的に安定であり、全ての保管条件で１ヶ月にわたって外観に変化はなく、アモルファスのままであった。化合物１１は部分結晶塩であり、閉鎖されたバイアル内で光から保護されて保管された場合、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨおよび５０℃で１ヶ月にわたって化学的に安定ではない。全ての保管条件で１ヶ月にわたって外観に変化はなく、それは部分結晶性のままだった。
【０２１７】
例４：溶液安定性試験
ビス−エタノールアンモニウム化合物１０を、注射用水（ＷＦＩ）および水中の５％デキストロース（ＤＷ５）に２５および１ｍｇ／ｍＬで可溶化し、種々の温度における溶液安定性について試験した。ＷＦＩにおける溶液安定性データを表Ｄに示す。Ｄ５Ｗにおける溶液安定性データを表Ｅに示す。
表Ｄ．化合物Ａ（１０）の注射用水（ＷＦＩ）における２５℃での溶液安定性
【表７】
2015521617.tif 000048
＃面積％＝ＨＰＬＣ分析による全アッセイピーク面積に対する化合物ＩＶ（共役塩基）の相対面積％。
表Ｅ．化合物Ａ（１０）の水中の５％デキストロース（ＤＷ５）における２５℃での溶液安定性
【表８】
2015521617.tif 000049
＃面積％＝ＨＰＬＣ分析による全アッセイピーク面積に対する化合物ＩＶ（共役塩基）の相対面積％。
【０２１８】
例５：比較薬物動態学
化合物を、ラットおよびイヌの両方において、それぞれ化合物ＩＶ、ＹとＺ称する（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの遊離塩基（化合物ＩＶ）、トシル酸塩無水物（化合物Ｙ）およびトシル酸塩一水和物（化合物Ｚ）に対する薬物動態パラメータおよび経口バイオアベイラビリティについて、下記の条件を用いて試験した。化合物の構造を表Ｆに示す。
表Ｆ
【表９】
2015521617.tif 000050
【表１０】
2015521617.tif 000051
【０２１９】
化合物ＩＶ、ＹまたはＺを、ビヒクルとして８０％のＰＥＧ４００、０．５％のカルボキシメチルセルロースまたはＯｒａＰｌｕｓを用いた懸濁液として経口投与した。化合物ＩＶ、ＹまたはＺを静脈内投与する場合は、静脈内投与用の組成物を得るために、ＰＢＳ中の４０％の２−ＨＰ−β−シクロデキストリンをビヒクルとして用いた。しかしながら、ヒトへの使用については、かかるシクロデキストリン製剤は毒性があると考えられ、処置のために許容できないであろうことが指摘されている。
【０２２０】
ビス−アンモニウム、ビス−ナトリウムおよびビス−エタノールアンモニウム化合物（化合物１４、９および１０）は、水中の５％のデキストロース、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水中の溶液として、経口および静脈内投与した。試験した全ての化合物について、経口投与は強制によるものであり、静脈内投与はボーラス注射または注入によるものであった。
【０２２１】
全ての用量レベルおよび血漿濃度は、化合物ＩＶの当量として計算する。イヌでは、これらの化合物のＰＫに対する性別の影響はない。しかしながら、雄性ラットは、雌性ラットと比較した高いクリアランス率および低い暴露量のため、この研究のための良いモデルではなかった。したがって、雄性ラットは典型的にはこれらのＰＫモデルでは試験しないか、分析から除外した。図１は、雄性イヌおよび雌性ラットに、ビス−アンモニウム、ビス−ナトリウムおよびビス−エタノールアンモニウム化合物（化合物１４、９および１０）を５ｍｇ／ｋｇ（化合物ＩＶ当量）の用量レベルで投与した後の、化合物ＩＶについての平均時間−濃度プロットを示す。化合物ＩＶ（遊離塩基）の迅速な出現は、血漿における化合物１４、９および１０の化合物ＩＶへの効果的な転換を示す。これは、図２に示す、化合物１０による静脈内投薬後のイヌ血漿における化合物ＩＶおよび化合物１０の同時解析によって裏付けられた。同様の結果は、ラットにおける化合物１０の静脈内投薬後に得られた。
【０２２２】
下表Ｇは、雌性ラットにおける、ビス−アンモニウム（アモルファス化合物１４）、ビス−ナトリウム（化合物９）およびビス−エタノールアンモニウム（化合物１０）の投与（５ｍｇ／ｋｇ、化合物ＩＶ当量）の後の、化合物ＩＶの平均薬物動態パラメータをまとめたものである。データは、全ての化合物が化合物ＩＶに迅速に転換され、生物学的変動率および実験変動率の範囲内の同等の薬物動態および経口バイオアベイラビリティをもたらすことを示す。
【０２２３】
表Ｇ  雌性ラットにおける化合物９、１０および１４の経口および静脈内投与後の化合物ＩＶの薬物動態パラメータ
【表１１】
2015521617.tif 000052
【０２２４】
下表Ｈは、雄性イヌにおける、ビス−アンモニウム（アモルファス化合物１４）、ビス−ナトリウム（化合物９）およびビス−エタノールアンモニウム（化合物１０）の投与（５ｍｇ／ｋｇ、化合物ＩＶ当量）の後の、化合物ＩＶの平均薬物動態パラメータをまとめたものである。データは、全ての化合物が化合物ＩＶに迅速に転換され、生物学的変動率および実験変動率の範囲内の同等の薬物動態および経口バイオアベイラビリティをもたらすことを示す。
表Ｈ  雄性イヌにおける化合物９、１０および１４の静脈内および経口投与後の化合物ＩＶの薬物動態パラメータ
【表１２】
2015521617.tif 000053
【０２２５】
下表Ｉは、アモルファス化合物１４、化合物９および化合物１０の、５ｍｇ／ｋｇ（化合物ＩＶ（遊離塩基）当量）の用量レベルでの静脈内投与後の、イヌおよびラットの両方における化合物ＩＶの平均薬物動態パラメータを、化合物Ｚに関する比較データとともにまとめたものである。データは、化合物１４、９および１０が、化合物Ｚより長い半減期を有することを示す。とりわけ、化合物９および１０は最も長い半減期を有しており、ラットおよびイヌにおいて、化合物Ｚよりそれぞれ約６０％および２５％長い。加えて、化合物１０は最も高い暴露量を示した（ラットおよびイヌにおいて、化合物Ｚよりそれぞれ約１６％および１１％高い）。
表Ｉ  イヌおよびラットにおける化合物９、１０および１４の静脈内投与後の化合物ＩＶの薬物動態パラメータ
【表１３】
2015521617.tif 000054
＊（化合物ＩＶモル当量、ｍｇ／ｋｇ）
【０２２６】
表Ｊは、イヌにおける化合物Ｚおよび化合物１０の静脈内投与後の、化合物ＩＶの薬物動態の比較を示す。化合物１０は、５および２５ｍｇ／ｋｇの用量で化合物Ｚより顕著に長い半減期を示した。
表Ｊ  化合物１０およびＺの静脈内投与後の化合物ＩＶの薬物動態パラメータ
【表１４】
2015521617.tif 000055
ａ１時間の注入、ｂ４時間の注入
【０２２７】
図３Ａおよび３Ｂは、ビス−エタノールアンモニウム化合物１０、化合物ＩＶおよび化合物Ｚの投与後の、イヌおよびラットにおける活性化合物ＩＶの経口バイオアベイラビリティの比較結果を示す。図に示すとおり、ビス−エタノールアンモニウム化合物は、化合物ＩＶおよび化合物Ｚの両方より顕著に高い経口バイオアベイラビリティを示した。
【０２２８】
表ＫおよびＬは、化合物１０または化合物Ｚの投与後の、化合物ＩＶの比較経口バイオアベイラビリティデータを示す。とりわけ、化合物１０は、化合物Ｚと比較して、イヌおよびラットモデルの両方において改善された（化合物ＩＶの）バイオアベイラビリティを有した。具体的には、ビス−エタノールアンモニウム化合物１０は、化合物Ｚより、イヌにおいて３〜７倍高い化合物ＩＶのバイオアベイラビリティを、ラットにおいて７〜９倍高い化合物ＩＶのバイオアベイラビリティをもたらした。意外なことに、表ＭおよびＮに示すとおり、化合物１０の投与後の化合物ＩＶのバイオアベイラビリティは、化合物ＩＶの投与後より、イヌにおいて最高３８倍高く、ラットにおいて最高１４４倍高かった。最も顕著には、化合物１０の投与後の化合物ＩＶのバイオアベイラビリティは、用量を増大することにより増大するバイオアベイラビリティ比によって示されるとおり、化合物ＩＶおよびＺの投与後より、用量依存性が低かった。
表Ｋ  イヌ経口バイオアベイラビリティ：化合物１０および化合物Ｚの投与後の化合物ＩＶの暴露量
【表１５】
2015521617.tif 000056
表Ｌ：ラット経口バイオアベイラビリティ：化合物１０および化合物Ｚの投与後の化合物ＩＶの暴露量
【表１６】
2015521617.tif 000057
表Ｍ：イヌ経口バイオアベイラビリティ：化合物１０および化合物ＩＶの投与後の化合物ＩＶの暴露量
【表１７】
2015521617.tif 000058
表Ｎ：ラット経口バイオアベイラビリティ：化合物１０および化合物ＩＶの投与後の化合物ＩＶの暴露量
【表１８】
2015521617.tif 000059
【０２２９】
例６−比較in vitro活性
【０２３０】
プロドラッグ化合物１０であるビス−エタノールアミン塩（化合物Ｚ／化合物ＩＶのプロドラッグ）、化合物Ｚ自体および他の比較物質のin vitro抗菌活性を、メチシリン耐性およびメチシリン感受性のStaphylococcus aureus、Enterococcus faecalis、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenesおよびEscherichia coliに対する微量液体希釈法で評価した。
【０２３１】
細菌分離株。この研究において試験した生物を表Ｐに示す。臨床分離株は、５種のStaphylococcus aureus（ＭＳＳＡ）、３種のStaphylococcus aureus（ＨＡ−ＭＲＳＡ）、２種のStaphylococcus aureus（ＣＡ−ＭＲＳＡ）、２種のEnterococcus faecalis（ＶＳＥ）、２種のStreptococcus pyogenesおよび２種のEscherichia coli（大部分の抗生物質に感受性）から構成されていた。S. aureus ATCC 29213、E. faecalis ATCC 29212、S. pneumoniae ATCC 49619、およびE. coli ATCC 2592は、品質管理の目的で試験した。
【０２３２】
ＭＩＣ法。選択した分離株に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値は、臨床検査標準協会（Clinical Laboratory Standards Institute、CLSI）ガイドラインによる標準的な微量液体希釈法を使用して決定した。
【０２３３】
ＭＩＣは、生物の可視的な増殖を阻止した薬物の最小濃度として読み取り、記録した。
表Ｐ：化合物１０、化合物Ｚおよび比較抗生物質のin vitro抗菌活性
【表１９】
2015521617.tif 000060
【０２３４】
表Ｐに示すとおり、化合物Ｚのプロドラッグである化合物１０は、１１種のS. aureus株のパネルに対して、化合物Ｚより５００〜４０００倍低い活性を示した。（このごくわずかな活性は、おそらく化合物１０の原薬中の微量の化合物ＩＶ（〜０．１％）によるものである。）一つにはプロドラッグの特性のため、化合物１０はS. aureusのＦａｂＩの阻害を示さず、化合物Ｚと同様、非ブドウ球菌種の阻害を示さない。対照抗生物質は、試験した全ての細菌種に対して、予期された活性を示す。
【０２３５】
例７  Ｎ−Ｂｏｃアミノ酸クロロメチルエステル（２６）、対応するプロドラッグＮ−Ｂｏｃアミノ酸エステル（２７）および対応するプロドラッグアミノ酸エステル（２８）の調製。
エステルは、スキーム３のとおりに調製することができる：
【化４０】
2015521617.tif 000061
【０２３６】
個々の、炭酸水素ナトリウム（５２ｍｍｏｌ、４当量）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．３ｍｍｏｌ、０．１当量）および個別にはＮ−ＢＯＣ−グリシン、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−バリンおよびＮ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリン（１３ｍｍｏｌ、各１当量）であるＢＯＣ保護アミノ酸の二相溶液（５０ｍＬの水および５０ｍＬのジクロロメタン）に、０℃で、各々１５ｍＬのジクロロメタン中のクロリド硫酸クロロメチル（１５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり添加した。スラリーを１２時間撹拌し、それらは室温に温まった。有機層を分離し、水性層を個別に再度５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。次いで、個々の合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残留物として粗生成物を生成した。残留物を個別にフラッシュクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび３％ＮＥｔ３（critical buffer））によって精製した。これは、純粋な物質を無色の油として生成し、それらは１Ｈ  ＮＭＲによれば各々＞９５％の純度であった：
【０２３７】
化合物２６ａ：1H NMR (400 MHz , CDCl3): δ 5.50 (s, 2H), 5.10 (bs, 1H), 3.95  (d, 2H), 1.40  (s, 9H).
【０２３８】
化合物２６ｂ  1H NMR (300 MHz , CDCl3): δ 5.73 (dd, 2H), 4.95(s broad, 1H), 4.35 (m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.42 (d, 3H).
【０２３９】
化合物２６ｃ：1H NMR (400 MHz , CDCl3): δ 5.68 (dd, 2H), 5.00 (bs, 1H), 4.20  (m, 1H), 2.20  (m, 1H), 1.40  (s, 9H), 1.00  (d, 3H), 0.95  (d, 3H).
【０２４０】
化合物２６ｄ  1H NMR (400 MHz , CDCl3): δ 5.75 (m, 2H), 4.35(m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.41 (s, 9H).
【０２４１】
化合物２７の合成のための一般的手順：
化合物ＩＶ（５ｍｍｏｌ、１当量）の個々の反応を室温のＤＭＦ（５０ｍＬ）中に置き、炭酸セシウム（６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、各々の反応に複数回に分けて添加した。溶液を３０分間撹拌し、これに（６ｍｍｏｌ、１．２当量）の個々のクロロ試薬２６（５ｍＬのＤＭＦ中に溶解）を添加し、黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応を、希塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）、続いて水（２Ｌ）でクエンチし、クエンチした混合物を個々に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２Ｌ）で二回抽出した。ＤＭＦを除去するために有機層を水（１ｌ）で逆抽出した後、有機層を個々に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を個々に真空下で濃縮した。粗生成物を個々にフラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、純粋な物質を淡色の油として生成した：
【０２４２】
化合物２７ａ  1H NMR (300 MHz , CDCl3): δ 8.38 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.25(s, 2H), 5.05(s broad, 1H), 4.85,4.75(2s, 2H),  3.90 (bs, 2H), 3.25,310 (2s, 3H), 2.98  (m, 2H), 2.78  (m, 2H), 2.32  (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
【０２４３】
化合物２７ｂ  1H NMR (300 MHz , CDCl3): δ 8.38 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.30,6.25 (2s, 2H), 5.05 (s broad, 1H), 4.85,4.75(2s, 2H),  4.30(s broad, 1H), 3.25,310 (2s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (d, 3H).
【０２４４】
化合物２７ｃ  1H NMR (300 MHz , CDCl3): 8.42 (m, 1H), 8.10-7.90 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (d, 1H),  7.30-25 (m, 2H), 6.30,6.25 (2s, 2H), 6.05 (s broad, 1H), 4.95,4.85(2s, 2H),  4.40,4.10 (2m, 1H),  3.25,310 (2s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
【０２４５】
化合物２７ｄ  1H NMR (300 MHz , CDCl3): δ 8.40 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.22 (m, 2H),  4.83,4.73 (2s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.25,310 (2s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.95 (m, 3H),  1.20 (2s, 9H), 1.00,0.95 (2d, 6H).
【０２４６】
化合物２８の合成のための一般的手順
化合物２７（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、個々にジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍの溶液を０．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１６当量）を各々の反応に滴加した。個々の溶液を４５分間撹拌し、それらは室温に温まった。次いで、溶液を真空下で濃縮し、粘着性の油状物を生成した。アセトン（５ｍＬ）を個々の油状物に添加し、油状物が固化するまでこれらの溶液を激しく撹拌した。個々の固体を濾過し、風乾し、純粋な物質を生成し、これらは１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＲＭＳおよびＨＰＬＣによれば＞９５％の純度であった。
【０２４７】
化合物２８ａ：1H NMR (400 MHz , CDCl3): δ 8.95 (s broad, 2H), 8.30 (d, 1H), 7.50-7.20 (m, 7H), 6.15 (s, 2H), 5.00, 4.8(2s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.90 (s, 2H),  318, 2.90 (2s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
【０２４８】
化合物２８ｂ  1H NMR (400 MHz , DMSO d6): δ 8.50 (d, 1H), 8.35 (s broad, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.55(m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.15 (s, 2H), 5.00, 4.80(2s, 2H), 4.10(m, 1H), 3.18, 2.90 (2s, 3H), 2.95  (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.30 (d, 3H).
【０２４９】
化合物２８ｃ：1H NMR (400 MHz , CDCl3): δ 8.60-8.40 (m, 3H), 8.20 (m, 2H), 7.70-7.10 (m, 6H), 6.20, 6.10 (2d, 2H), 5.00, 4.80 (2s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.18, 2.90 (2s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.90 (m, 3H).
【０２５０】
化合物２８ｄ  1H NMR (400 MHz , DMSO d6): δ 9.80 (s broad, 1H), 8.95 (s broad, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (d, 3H), 6.15 (s, 2H), 5.00, 4.70 (2s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.18 (m, 5H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.90 (m, 3H).
【０２５１】
参照
下記に列挙するものを含む、ここで言及した全ての刊行物および特許は、各々の刊行物および特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれるかのごとく、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書中の任意の定義を含む本願が統制する。
【０２５２】
均等物
対象となる発明の具体的な態様を論じたが、上記の明細書は例示的であり、限定的ではない。この明細書を見直すと、本発明の多くのバリエーションが当業者にとって明らかになる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲およびその均等物の全範囲、ならびに本明細書およびかかるバリエーションを参照することにより決定すべきである。
【０２５３】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いる、成分、反応条件などの量を表す全ての数字は、全ての場合において、用語「約」によって変更されるものと解される。したがって、逆のことが示されない限り、この明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは概数であり、本発明により得ようとする所望の特性に応じて変動し得る。
【図１】
2015521617.tif 000080
【図２】
2015521617.tif 000081
【図３】
2015521617.tif 000082
【図４】
2015521617.tif 000083
【図５】
2015521617.tif 000084
【図６】
2015521617.tif 000085
【図７】
2015521617.tif 000086
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月1日(2014.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2015521617.tif 000087
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2015521617.tif 000088
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルカリ金属、ＮＨ４＋、ＮＨ３＋−（Ｒ３）、ＮＨ２＋−（Ｒ３）２およびＮＨ＋−（Ｒ３）３からなる群から選択され、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、アルカリ土類金属であり、および
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル−、ヒドロキシＣ１〜６アルキル−、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される
で表される化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が各々ＮＨ３＋−（Ｒ３）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の１つがＨであり、Ｒ１およびＲ２の１つがＮＨ４＋またはＮＨ３＋−（Ｒ３）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がアルカリ金属である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
アルカリ金属が、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が一緒になってアルカリ土類金属である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
アルカリ土類金属が、カルシウムまたはマグネシウムである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化３】
2015521617.tif 000089
で表される化合物。
【請求項１１】
化合物が：
【化４】
2015521617.tif 000090
で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が：
【化５】
2015521617.tif 000091
で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が：
【化６】
2015521617.tif 000092
で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が：
【化７】
2015521617.tif 000093
で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドまたはその塩と比較して、モルベースで少なくとも２倍高い経口バイオアベイラビリティを有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩と比較して、モルベースで少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
組成物が、静脈内投与用、注射投与用、局所投与用、全身投与用、吸入投与用または経口投与用のいずれかに製剤されている、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
組成物が、散剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤である、請求項１７または１８に記載の薬学的に許容し得る組成物。
【請求項２０】
組成物が、薬学的に許容し得る無菌の等張の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳液、または、無菌の注射溶液または分散液に再構成され得る無菌の粉末である、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
患者における細菌感染症を処置するための、請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
患者における細菌感染症を処置するための、請求項１７に記載の医薬組成物の使用であって、該使用が、使用の約４時間後に、モルベースで、同量の（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドまたはその塩の使用によって得られるものより、少なくとも２倍高い化合物の平均血漿濃度をもたらす、前記使用。
【請求項２３】
患者における細菌感染症を処置するための、請求項１７に記載の医薬組成物の使用であって、該使用が、使用の約４時間後に、モルベースで、同量の（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の使用によって得られるものより、少なくとも２倍高い化合物の平均血漿濃度をもたらす、前記使用。
【請求項２４】
患者における嚢胞性線維症を処置または改善するための、請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
患者がヒトである、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
患者がコンパニオンアニマルまたは食用動物である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
使用が、経口投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、および吸入からなる群から選択される投与経路によるものである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
使用が経口投与によるものである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
使用が注射によるものである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
オキサゾリジノン、リポ糖タンパク質、バンコマイシン、テイコプラニン、糖ペプチド、ペニシリン、セファロスポリン、プロムタリン、フシダン、リンコサミド、リファマイシンおよび／またはアルベカシンからなる群から選択される化合物の使用をさらに含む、請求項２１〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
リネゾリド、ダプトマイシン、テイコプラニン、およびテラバンシンからなる群から選択される化合物の使用をさらに含む、請求項２１〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
キノロン系、フルオロキノロン系、カルバペネム系、アミノグリコシド系、アミノサイクリトール系、ジアミノピリミジン系、テトラサイクリン系、グリサイクリン系、ストレプトグラミン系、マクロライド系、および／またはスルファミド系からなる群から選択される化合物の使用をさらに含む、請求項２１〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含むキット。
【請求項３４】
式ＩＩ：
【化８】
2015521617.tif 000094
で表される化合物を調製する方法であって、該方法が：
式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物またはその塩とを接触させることを含み、ここで：
式ＩＩＩは：
【化９】
2015521617.tif 000095
で表され、
式ＩＶは：
【化１０】
2015521617.tif 000096
で表され、
式中：
Ｘは脱離基を表し、
Ｐｇは保護基を表す、前記方法。
【請求項３５】
Ｘが、ハロゲン、
【化１１】
2015521617.tif 000097
または
【化１２】
2015521617.tif 000098
からなる群から選択され、ここで、Ｒ４はＣ１〜６アルキル−、フェニル、ベンジルまたはハロＣ１〜６アルキル−である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３６】
Ｘがハロゲンである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｘが塩化物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｐｇが、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓｉ（Ｒ５）３（ここで、Ｒ５は、各出現について、Ｃ１〜６アルキルである）、Ｃ１〜６アルキル−、フェニルＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、およびフェニルＣ１〜６アルコキシカルボニル−からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
Ｐｇが−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｐｇが−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
Ｐｇが、ｔ−ブチル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
式ＩＶが遊離塩基である、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
方法が、式ＩＶと塩基とを接触させることをさらに含む、請求項３４〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との接触が溶媒中で生じる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
【化１３】
2015521617.tif 000099
式中：
ＰｇはＣ１〜６アルキル−Ｓｉ（Ｒ５）３であり、
Ｒ５は、各出現についてＣ１〜６アルキルである
で表される化合物。
【請求項４６】
Ｐｇが−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
請求項４５に記載の式ＩＩで表される化合物を調製する方法であって：
化合物
【化１４】
2015521617.tif 000100
と、
【化１５】
2015521617.tif 000101
で表される化合物とを、請求項４５に記載の化合物の調製に適した条件下で接触させることを含む、前記方法。
【請求項４８】
【化１６】
2015521617.tif 000102
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルカリ金属、ＮＨ４＋、ＮＨ３＋−（Ｒ３）、ＮＨ２＋−（Ｒ３）２およびＮＨ＋−（Ｒ３）３からなる群から選択され、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、アルカリ土類金属であり、
Ｒ３は、各出現について独立して、Ｃ１〜６アルキル−、ヒドロキシＣ１〜６アルキル−、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される
で表される化合物を調製する方法であって、
ブレンステッド酸と、請求項３４または４７に記載のとおりに調製した式ＩＩの化合物とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項４９】
ブレンステッド酸がトリフルオロ酢酸である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
【化１７】
2015521617.tif 000103
で表される化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月19日(2015.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における細菌感染症を処置するための、本発明の医薬組成物の使用。
【国際調査報告】
2015521617.tif 000104
2015521617.tif 000105