(57)【要約】  高分子相互作用調節剤及び膜活性免疫調節剤、特に選択されたアゼライン酸エステルを個別に又は組み合わせて用いて、生体分子間のコミュニケーションを調節する、有機体内の疾病の治療法【特許請求の範囲】
【請求項１】
医学的又は美容上の疾病を治療する方法であって、局所的に、経鼻的に、経口的に、静脈内に、吸引によって、吸入によって、くも膜下に、肛門経由で、直腸経由で、膣経由で、動脈内に、経皮的に、皮下に、筋肉内に、又は腸管外に、調節剤化合物を投与して、有機体内の少なくとも２個の生体分子間の相互作用を調節する、方法。
【請求項２】
前記調節剤化合物が少なくとも１つの高分子相互作用調節剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記調節剤化合物が少なくとも１つの膜活性免疫調節剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記調節剤化合物が少なくとも１つのアゼライン酸エステル化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アゼライン酸エステル化合物が化学式Ｉ：
Ｒ2ＯＯＣ−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＲ1
で記述される化合物であり、
ａ）Ｒ1は水素、最大約１８個の炭素原子を有するアルキル基、最大約１８個の炭素原子を有するアリール基、最大約１８個の炭素原子を有するアルキレン基、及び最大約１８個の炭素原子を有するアリーレンからなる群から選択され、前記アルキル基、アリール基、及びアルキレン基は置換済又は非置換、分岐鎖又は直鎖であり、Ｒ1はヘテロ原子を含み分岐鎖又は直鎖であり、
ｂ）Ｒ2は水素、最大約１８個の炭素原子を有するアルキル基、最大約１８個の炭素原子を有するアリール基、最大約１８個の炭素原子を有するアルキレン基、及び最大約１８個の炭素原子を有するアリーレンからなる群から選択され、前記アルキル基、アリール基、及びアルキレン基は置換済又は非置換、分岐鎖又は直鎖であり、Ｒ2はヘテロ原子を含み分岐鎖又は直鎖であり、
ｃ）ｎ（すなわち、前記酸のアルキル鎖内の炭素原子の数）は１から１８の間である、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ｎの値が好ましくは奇数である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ｎの値が７個の炭素原子である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシルから選択され、Ｒ2は水素である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシルから選択され、Ｒ1及びＲ2は必ずしも同一ではない、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのアゼライン酸エステル化合物の静脈内又は皮下投与は、前記アゼライン酸エステルと一又は複数の両親媒性の界面活性剤分子とを組み合わせたものである、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記界面活性剤分子はポリソルベート８０であり、０．１重量％のポリソルベート８０（米国薬局方）を注射用無菌水（米国薬局方）に溶解した溶液に、０．５重量％の少なくとも１つのアゼライン酸エステルを加えた、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのアゼライン酸エステル化合物の静脈内投与は、少なくもと１つのアゼライン酸エステルと一又は複数の両親媒性の担体分子とを組み合わせたものである、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記担体分子はヒト血清アルブミンであり、５重量％のヒト血清アルブミンをｐＨ７．４の注射用リン酸緩衝生理食塩水（米国薬局方）に溶解した溶液に、最大２５重量％の少なくともアゼライン酸エステルを加え、十分に混合して確実に溶解する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのアゼライン酸エステル化合物の長時間静脈内投与又は腹腔内投与は、少なくもとアゼライン酸エステルと一又は複数の両親媒性の担体分子とを組み合わせたものである、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
前記担体分子はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであり、０．５重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンをｐＨ７．４の注射用リン酸緩衝生理食塩水（米国薬局方）に溶解した溶液に、最大１重量％の少なくとも１つのアゼライン酸エステルを加え、十分に混合して確実に溶解する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのアゼライン酸エステル化合物のくも膜下又は皮下又は腸管外投与は、少なくもと１つのアゼライン酸エステルと一又は複数の両親媒性の担体分子とを組み合わせたものである、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
前記担体分子は平均分子量３４００ダルトンを有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ３４００）であり、２．５重量％のＰＥＧ３４００を通常の注射用生理食塩水（米国薬局方）に溶解した溶液に、１重量％の少なくともアゼライン酸エステルを加え、十分に混合して確実に溶解する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのアゼライン酸エステル化合物の皮下投与は、１重量％から１０重量％の濃度の少なくとも１つのアゼライン酸エステルを、２重量％のオレイン酸を含む無菌のゴマ油（米国薬局方）で構成される担体と組み合わせ、十分に混合して確実に溶解することによって、体内に時間をかけて放出される少なくとも１つの局所化されたアゼライン酸エステルの蓄積物を形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのアゼライン酸エステルの局所投与は、１重量％から１０重量％の濃度のアゼライン酸エステルを、５重量％のＤｏｗ２４５液、５重量％のＤｏｗ５２２５Ｃ増粘剤、５重量％のＤｏｗ２０５１製剤補助剤、１０重量％のアゼライン酸エステル、及び任意に保存料、ｐＨ調整剤、香料、又は着色料を含む又は含まないバランス水から構成される担体と組み合わせ、十分に混合して確実に溶解する、請求項４に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのアゼライン酸エステルの局所投与は、１重量％から１０重量％の濃度のアゼライン酸エステルを、０．５重量％のＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ１０、０．５重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ１３８２増粘剤、５重量％の少なくとも１つのアゼライン酸エステル、及び任意に保存料、ｐＨ調整剤、香料、又は着色料を含む又は含まないバランス水から構成される担体と組み合わせてポリマーを形成し、当該ポリマーが希釈された水酸化ナトリウムの添加によりゲル化して前記溶液のｐＨ値を５．５から７．５の間に任意に上昇させ、十分に混合して確実に溶解する、請求項４に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物は有機体内の少なくとも２個の生体分子間の相互作用を調節し、その結果シグナル分子がシグナル分子の受容体と結合しこれらを活性化することを妨げる、請求項４に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物は有機体内の少なくとも２個の生体分子間の相互作用を調節し、その結果シグナリング分子の受容体の生物学的機能を実行する能力を低減させる、請求項４に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物は、多量体膜貫通受容体の非共有的に会合して活性受容体を形成する能力を修正することによって、有機体内の少なくとも２個の生体分子間の相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、膜流動性を改変又は低減させることによって、有機体内の少なくとも２個の生体分子間の相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物は、脂質ラフト内の機能的受容体の形成を防止することによって、有機体内の少なくとも２個の生体分子間の相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物は、溶液内の相互作用を修正することによって、前記相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項２７】
前記修正された相互作用がタンパク質間相互作用である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記修正された相互作用がタンパク質−小分子間相互作用である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記修正された相互作用がタンパク質−高分子間相互作用である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記修正された相互作用が受容体−リガンド間相互作用である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記修正された相互作用が毒素−タンパク質間相互作用である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記媒体が溶液である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記媒体が小胞である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記媒体が細胞小器官である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記媒体が膜中、膜上、又は膜内外間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記媒体が自然発生的又は人工的である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物は、受容体媒介型の信号伝達を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物は、膜微小ドメインと会合する内因性受容体の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項３９】
前記膜微小ドメインが脂質ラフトである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物は、外因性分子種の活性又は前記外因性分子種の一又は複数の内因性種との会合を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物は、外因性分子種の活性又は脂質ラフトなどの膜微小ドメインと会合する一又は複数の内因性種と前記外因性分子種との会合を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物は、膜内外間の信号伝達を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物は、細胞間信号伝達を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物は、細胞内信号伝達を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物は、免疫シグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物は、外分泌シグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物は、離出分泌シグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物は、全分泌シグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物は、部分分泌シグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物は、内分泌シグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物は、傍分泌シグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物は、自己分泌シグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物は、接触分泌シグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物は、サイトカインの産生、放出、又は作用を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物は、アディポカインの産生、放出、又は作用を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物は、成長因子の産生、放出、又は作用を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物は、ケモカインの産生、放出、又は作用を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物は、Ｔｏｌｌ様受容体の活性、リガンド結合又はシグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物は、ＮＯＤ受容体の活性又はシグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物は、デクチン受容体の活性又はシグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物は、Ｇタンパク質及びＧタンパク質結合受容体の活性又はシグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物は、Ｎｏｔｃｈシグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物は、生物学的信号伝達において機能するカルシウムチャネル及び受容体などの、イオンチャネル及びイオン受容体の活性又はシグナリングを修正することによって、相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物は、脂質受容体シグナリングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物は、エンドサイトーシスを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物は、クラスリン媒介型エンドサイトーシスを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６７】
前記化合物は、カベオラの形成および機能を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物は、マクロピノサイトーシスを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物は、食作用を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物は、開口分泌を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７１】
前記化合物は、エンペリポレシスを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物は、小胞輸送を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７３】
前記化合物は、小胞係留を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７４】
前記化合物は、小胞ドッキングを修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物は、小胞のプライミングの調節を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物は、小胞融合を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物は、ＳＮＡＲＥタンパク質の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物は、神経の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物は、神経伝達物質受容体の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８０】
前記化合物は、エンドソーム酸性化を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８１】
前記化合物は、膜融合を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８２】
前記化合物は、二分子膜間融合を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物は、細胞間接着を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８４】
前記化合物は、膜極性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８５】
前記化合物は、フリッパーゼの活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８６】
前記化合物は、スクランブラーゼの活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８７】
前記化合物は、原形質膜及び細胞骨格の相互作用を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８８】
前記化合物は、カベオラの活性又は機能を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項８９】
前記化合物は、糖衣の活性又は機能を修正することによって相互作用を調節する、請求項１に記載の方法。
【請求項９０】
前記化合物は、内在性膜タンパク質の活性又は機能を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９１】
前記化合物は、脂質アンカー型タンパク質の活性又は機能を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９２】
前記化合物は、表在性膜タンパク質の活性又は機能を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９３】
前記化合物は、膜流動性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９４】
前記化合物は、脂質ラフトの構造、物理化学的特性、及び／又は機能を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物は、膜と会合したタンパク質の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９６】
前記化合物は、脂質ラフトと会合したタンパク質の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９７】
前記化合物は、生体膜に対するコレステロールの影響を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物は、生体膜に対するスフィンゴミエリンの影響を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９９】
前記化合物は、生体膜に対するスフィンゴ脂質の影響を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物は、Ｆｃエプシロン受容体の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０１】
前記化合物は、Ｔ細胞抗原受容体の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０２】
前記化合物は、Ｂ細胞抗原受容体の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０３】
前記化合物は、ポリペプチド毒素の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０４】
前記化合物は、毒素受容体の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０５】
前記化合物は、タンパク質四次構造及び相互作用を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記化合物は、タンパク質四次構造及び／又は内在性膜タンパク質の四次相互作用を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０７】
前記化合物は、タンパク質四次構造及び／又は表在性膜タンパク質の四次相互作用を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記化合物は、タンパク質四次構造及び／又は膜貫通タンパク質の四次相互作用を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０９】
前記化合物は、内在性膜タンパク質のタンパク質三次構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１０】
前記化合物は、表在性膜タンパク質のタンパク質三次構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１１】
前記化合物は、膜貫通タンパク質のタンパク質三次構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１２】
前記化合物は、内在性膜タンパク質のタンパク質二次構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１３】
前記化合物は、表在性膜タンパク質のタンパク質二次構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１４】
前記化合物は、膜貫通タンパク質のタンパク質二次構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１５】
前記化合物が細胞間接着に関与する生体分子の相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記化合物は、βバレル又はβプリーツシート構造モチーフを有するタンパク質の活性、機能、又は構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記化合物は、αへリックス構造モチーフを有するタンパク質の活性、機能、又は構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１８】
前記化合物は、単輸送体の活性、機能、又は構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１９】
前記化合物は、共輸送体の活性、機能、又は構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２０】
前記化合物は、対向輸送体の活性、機能、又は構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２１】
前記化合物は、電位依存性イオンチャネルの活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２２】
前記化合物は、高伝導性機械受容チャネルの活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２３】
前記化合物は、低伝導性機械受容チャネルの活性の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２４】
前記化合物は、コーラ金属イオン輸送体の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２５】
前記化合物は、アクアポリンの活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記化合物は、塩素イオンチャネルの活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２７】
前記化合物は、外膜補助タンパク質の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２８】
前記化合物は、シトクロムＰ４５０オキシダーゼの活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２９】
前記化合物は、ＯｍｐＡ様膜貫通タンパク質の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３０】
前記化合物は、病原性関連外膜タンパク質族タンパク質の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３１】
前記化合物は、細菌ポリンの活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３２】
前記化合物は、補体タンパク質の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３３】
前記化合物は、ミトコンドリアキャリアタンパク質の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３４】
前記化合物は、ＡＢＣ輸送体の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３５】
前記化合物は、多剤抵抗性輸送体の活性を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記化合物は、病原体関連の分子パターン受容体の活性、機能、又は構造を修正することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記化合物は、イオンチャネル内蔵型受容体の構造、機能、活性を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３８】
前記化合物は、一又は複数の細胞質受容体の構造、機能、活性を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３９】
前記化合物は、一又は複数の核内受容体の構造、機能、活性を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１４０】
前記化合物は、一又は複数のステロイド受容体の構造、機能、活性を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１４１】
前記化合物は、一又は複数のアリル炭化水素受容体の構造、機能、活性を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１４２】
前記化合物は、外因性毒素の活性を破壊することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１４３】
前記化合物は、細菌性毒素、抗原、又はコンポーネントの活性を破壊することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１４４】
前記化合物は、炭疽菌毒素の効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４５】
前記化合物は、ボツリヌス菌毒素の効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４６】
前記化合物は、ブドウ球菌エンテロトキシンＢの効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４７】
前記化合物は、パントン−バレンタインロイコチジンの効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４８】
前記化合物は、志賀毒素の効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４９】
前記化合物は、コレラ毒素の効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５０】
前記化合物は、マイコラクトンの効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５１】
前記化合物は、エダキサジエンの効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５２】
前記化合物は、細菌性リポ多糖の効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５３】
前記化合物は、肺炎球菌溶血素の効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記化合物は、コレステロール依存性細胞溶解素の効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５５】
前記化合物は、溶血素を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５６】
前記化合物は、ＲＴＸ毒素を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５７】
前記化合物は、内毒素の効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５８】
前記化合物は、細胞溶解素Ａの効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５９】
前記化合物は、グラミンジンＡの効果を破壊することによって相互作用を調節する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１６０】
前記化合物は、ウイルス性の毒素、抗原、又はコンポーネントの活性を破壊することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１６１】
前記化合物は、真菌の毒素、抗原、又はコンポーネントの活性を破壊することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１６２】
前記化合物は、化学的毒素、抗原、又はコンポーネントの活性を破壊することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１６３】
前記化合物は、環境の毒素、汚染物質、又は抗原の活性を破壊することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１６４】
前記化合物は、ウイルス性カプシドの集合、処理、エンドサイトーシス、開口分泌、又は出芽を破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１６５】
前記化合物は、細胞受容体又はドッキング分子とのウイルス性粒子結合を破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記化合物は、ウイルス性粒子の集合を破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１６７】
前記化合物は、ウイルスのコレステロールの恒常性、利用、処理、又は取込みを破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１６８】
前記化合物は、ウイルス性粒子の細胞膜又は核膜透過を破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１６９】
前記化合物は、ウイルス性粒子によるエンドサイトーシス膜又はピノサイトーシス膜の透過を破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１７０】
前記化合物は、ウイルス誘発性細胞シグナリング反応を破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１７１】
前記化合物は、プリオンとそのターゲットとの相互作用を破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１７２】
前記化合物は、マイクロＲＮＡとそのターゲットとの相互作用を破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１７３】
前記化合物は、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡとそのターゲットとの相互作用を破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１７４】
前記化合物は、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡとそのターゲットとの相互作用を破壊又は改変することによって相互作用を調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項１７５】
医学的又は美容上の疾病を治療する方法であって、局所的に、経鼻的に、経口的に、又は腸管外に、少なくとも１つのアゼライン酸エステル化合物を、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて投与し、有機体内の少なくとも２個の生体分子間の相互作用を調節する、方法。
【請求項１７６】
医学的又は美容上の疾病を治療する方法であって、前記少なくとも１つのアゼライン酸エステル化合物は、有機体内の少なくとも２個の生体分子間の相互作用を調節し、前記治療が前記有機体を治療する能力を向上させる、方法。
【請求項１７７】
前記治療薬がヘパリンである、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７８】
前記媒体が抗生物質である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７９】
前記媒体が抗ウイルス剤である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１８０】
前記媒体が抗真菌剤である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１８１】
前記媒体が抗炎症剤である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１８２】
前記媒体が抗癌剤である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１８３】
前記媒体が抗体である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１８４】
前記媒体が受容体作用物質である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１８５】
前記媒体が受容体抑制因子である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１８６】
前記相互作用の調節が免疫系細胞の活性の修正、改変、破棄、低減、又は増加を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１８７】
前記免疫系細胞がマクロファージである、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
前記免疫系細胞が好中球である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８９】
前記免疫系細胞がＢ細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１９０】
前記免疫系細胞がＴ細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１９１】
前記免疫系細胞が抗原提示細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１９２】
前記免疫系細胞が血漿Ｂ細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１９３】
前記免疫系細胞が単球である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１９４】
前記免疫系細胞が幹細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１９５】
前記免疫系細胞が骨髄由来の前駆細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１９６】
前記免疫系細胞が樹状細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１９７】
前記免疫系細胞がランゲルハンス細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記免疫系細胞がＴヘルパー細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１９９】
前記免疫系細胞がナチュラルキラーＴ細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２００】
前記免疫系細胞がデルタ・ガンマＴ細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２０１】
前記免疫系細胞がＴヘルパー１７細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２０２】
前記免疫系細胞がＴヘルパー１細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２０３】
前記免疫系細胞がＴヘルパー２細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２０４】
前記免疫系細胞がＴヘルパー３細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２０５】
前記免疫系細胞がＴ小胞ヘルパー細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２０６】
前記免疫系細胞がＴ制御性細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２０７】
前記免疫系細胞が細胞毒性Ｔ細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記免疫系細胞がネイティブＴ細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２０９】
前記免疫系細胞が小胞樹状細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２１０】
前記免疫系細胞が形質細胞様樹状細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２１１】
前記免疫系細胞が炎症性樹状細胞である、請求項１８６に記載の方法。
【請求項２１２】
前記相互作用の調節が、ＤＮＡ−ＰＫ複合体の構造、機能、又は活性を調節することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項２１３】
前記相互作用の調節が、ヒト抗微生物ペプチドＬＬ３７の構造、機能、又は活性を調節することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項２１４】
前記相互作用の調節が、Ｇｌｙｃｉｐａｎ−１の構造、機能、又は活性を調節することを含む、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年６月３０日に出願された米国特許出願第１２／４５９，３３８号明細書の一部継続出願である。
本発明は、治療を目的として、生体分子によって行われる細胞間のコミュニケーションを調節するために、各種の組成物を個別に及び組み合わせて使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
高分子相互作用調節剤（ＭＭＩＭ）は、２個以上の生体分子の間の相互作用を全般的に変化させることができる薬剤又はその他の分子であり、その際、ＭＭＩＭは必ずしも生体分子の活性又はアロステリーの結合部位に結合しない。
【０００３】
膜活性免疫調節剤（ＭＡＩＭ）は、免疫系の機能的な器官の一部を構成する２個以上の生体分子の間の相互作用を全般的に変化させることができる薬剤又はその他の分子であり、その際、ＭＡＩＭは必ずしも生体分子の活性又はアロステリーの結合部位に結合しない。
【０００４】
アゼライン酸は、自然に発生する直鎖９炭素原子飽和ジカルボン酸であり、オレイン酸の酸化又は遊離又はエステル化脂肪酸の化学的、物理的、又は生物学的な酸化によって得られる。アゼライン酸は人体における長鎖脂肪酸の代謝産物であり、健常者の尿（Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ  １９８４年）及び穀物全般と一部の畜産物にも少量含まれる。
【０００５】
以前よりアゼライン酸は抗炎症及び抗菌作用を有することが知られている。アゼライン酸は、ミトコンドリアの呼吸鎖内のチロシナーゼ、チオレドキシン、レダクターゼ、及びオキシドレダクターゼなどの多数の酵素を阻害する。さらに、アゼライン酸は、有害な活性酸素種の補足剤であり、かつ５αリダクターゼの効果的な阻害剤である。
【０００６】
アゼライン酸は尋常性座瘡の治療及び高色素沈着型の皮膚疾患の治療に臨床的に長年用いられてきた（Ｆｉｔｔｏｎ  １９９１）。また近年、アゼライン酸は丘疹膿疱性酒さの治療のためにも研究されている（Ｍａｄｄｉｎ  １９９９）。
【０００７】
アゼライン酸は主に皮膚病の治療に用いられてきたが、その作用機序のために、皮膚とは無関係な病変において更なる臨床的有用性を有する。アゼライン酸は、人体皮膚悪性黒色腫（Ｚａｆｆａｒｏｎｉら  １９９０）、人体脈絡膜黒色腫（Ｂｒｅａｔｈｎａｃｈら  １９８９）、人体扁平上皮細胞癌（Ｐａｅｔｚｏｌｄら  １９８９）、及び各種の線維芽細胞株（Ｇｅｉｅｒ  １９８６）といった腫瘍細胞株に対する抗増殖作用及び細胞傷害作用を有することが示されている。アゼライン酸は皮膚癌及び日光性角化症の予防にも有用である。５αリダクターゼの効果的な阻害剤としての作用機序を有するため、アゼライン酸は、良性前立腺肥大、乳癌又は前立腺癌、及び抜け毛のなどの５αリダクターゼが生物学的過程に関係するその他の病変に適用できる。
【０００８】
米国特許第４，２９２，３２６号及び第４，３８６，１０４号明細書、及び米国特許第４，８１８，７６８号明細書（Ｔｈｏｒｎｆｅｌｄｔら）には、アゼライン酸及びその他のジカルボン酸を座瘡及び高色素沈着型の皮膚病の治療に用いることが記載されている。米国特許第４，７１３，３９４号及び第４，８８５，２８２号明細書には、アゼライン酸及びその他のジカルボン酸を、座瘡以外の炎症性皮膚病、及び酒さ、口囲皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚病、乾癬、頑癬、扁平疣贅、及び円形脱毛症などの伝染性皮膚病の治療に用いることが記載されている。Ｔｈｏｒｎｆｅｌｄｔの処方の１つは、アゼライン酸を大量のエタノール内に分散させることを含む。Ｔｈｏｒｎｆｅｌｄｔの第２の処方は、アゼライン酸の完全分散を含む。米国特許６，４５１，７７３号明細書には座瘡様の発疹を治療するための組成物が記載されており、この組成物は、約５００，０００から約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌｅの分子量及び８０％超の脱アシル度を有するキトサン、及び座瘡を治療するためのアゼライン酸などの酸性型活性成分を含有する。米国特許第６，７３４，２１０号明細書には、ポリカチオンを有するアゼライン酸の安定塩が開示されている。
【０００９】
米国特許第５，５４９，８８８号明細書において、Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎは、グリコール及びエタノールによって部分的に可溶化されたアゼライン酸を含む活性成分の混合物を開示している。Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎはまた、この製剤が２．５から４．０のｐＨ値を有することも開示している。この低いｐＨ値は皮膚刺激作用を生じやすい。アゼライン酸自体、その酸性により皮膚に刺激を生じる。
【００１０】
薬理学の分野において、及び従来技術（特に上記の引用文献）に示されるように、アゼライン酸エステル（ＡＡＥ）は伝統的に、「プロドラッグ」と見なされ、用いられてきた。プロドラッグは、後に生体内で代謝されて代謝産物となる不活性な（又は著しく活性度が低い）形態である。ＡＡＥの場合、この薬剤は活性剤に対するプロドラッグの役目を果たすと考えられており、その際、ＡＡＥは体内で分解されて活性剤、すなわちアゼライン酸を放出する。ＡＡＥではなく、アゼライン酸が最終的な活性剤と考えられている。過去の使用においては、ＡＡＥは抗炎症性及び抗菌性のみを有すると考えられており、ＡＡＥがアゼライン酸を生成せずとも生体分子間の非共有分子間相互作用を調節できる、または各種のＡＡＥを当該部類の他の薬剤と組み合わせて用いることで一定の範囲の生物学的及び医学的な結果を生じることができるとは考えられず、またそれが観測されることもなかった。
【００１１】
本発明は、過去には認知又は認識されなかった作用機序によって細胞間及び細胞内の分子コミュニケーションを阻害する新たな部類の医薬品を記述する。
【００１２】
薬剤による分子間相互作用の全般的な調節は、多くの薬剤がこのように薬学的な効果を発揮しているという事実にも関わらず、一般に医学によって重要とは見なされてこなかった。
【００１３】
本明細書で述べるように、ＡＡＥはＭＭＩＭとして、又はより狭義にはＭＡＩＭとして生体分子の分子間相互作用を調節する。
【発明の概要】
【００１４】
本発明によれば、アゼライン酸のエステルに関与する組成物の生成及びこれらの組成物を用いて病変を治療する方法が提示される。この病変は、その病因又は機構の一部において、宿主の全体的な健康に有益でない細胞内及び細胞間のシグナリングの動作を伴うものであり、この信号伝達は、生体分子の発現、合成、放出、及び認識によって仲介される。生成されるアゼライン酸のエステルを含む物質の組成物は、生体分子の発現、放出、合成、認識、及び作用を調節する。これらの動作は、人間及び他の動物の病気及び病変に顕著な役割を果たす細胞間及び細胞内のコミュニケーション・プロセスに関与する媒介物を通して行われるシグナリングと統合され、またはそれに関わることが知られている。ＡＡＥは単独で、または細胞内及び細胞間信号伝達分子によって仲介される一定の範囲の病気の改善、治療、及び治癒に有益な、他の薬学的に活性な物質との組合せで使用される。
【００１５】
本発明はＡＡＥを用いる新たな方法論を開示する。本発明のアゼライン酸のこれらのエステルは、上述のＡＡＥの作用機序に関連する多様な病変を治療又は予防するのに有用である。
【００１６】
よって本発明の目的は、分解して酸を活性剤として放出するプロドラッグとしてではなくエステルとして、これらのエステルを薬理学的に利用することである。これらのエステルは他とは異なる活性パターンを有し、酸に分解する際、これらのエステル自体が第一の活性剤となる。
【００１７】
本発明の更なる目的は、各種のエステルを組合せて生化学的な、延いては医学的な望ましい結果をもたらすことである。
【００１８】
本発明の更なる目的は、これらのエステルを個別に、及び組み合わせて用いることで、生体分子間の相互作用を調節することである。
【００１９】
本発明の上記以外の目的、特徴、及び利点は、以下の記載に基づいて当業者に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、治療を目的として、アゼライン酸のエステルを用いて生体分子間のコミュニケーションを調節する新たな方法を提供する。
【００２１】
アゼライン酸のエステルに関するデータ及び科学文献に記載されたその他の薬剤に関するデータは、多くの分子が少なくとも部分的にＭＭＩＭ及び／又はＭＡＩＭとして作用することを証明している。その一般的な例として、アスピリンが挙げられる。アスピリンはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）の実績ある阻害剤であるが、公表された情報源及び発明者らのデータが明確に実証する通り、ＭＡＩＭとしても作用する。
【００２２】
アスピリンのＭＡＩＭとしての活性は、例えばＣＯＸ酵素が関与しない機序により炎症を抑制する能力に見られる。部分的にＭＡＩＭとして作用する他の一般に使用される薬剤は、パラセタモール又はアセトアミノフェンである。アセトアミノフェンはＣＯＸ−２阻害剤として作用するが、ＭＡＩＭとしての分類の根拠となっている数多くの作用が解明されていない。
【００２３】
他の例としてはコレステロールが挙げられる。コレステロールは体内のすべての組織、特に脳において欠かすことができない構成要素である。しかしながら、非常に多くの研究が過剰なコレステロールには健康に有害な影響があることを示している。細胞の原形質膜内にコレステロールが増加すると炎症反応が強まることが示されており、また原形質膜のコレステロールを減らすことによって炎症反応が低下することが示されている。このように、コレステロールは適切な免疫機能を支持することによってＭＡＩＭとして作用するが、過剰な場合には危険である。
【００２４】
ＭＭＩＭ／ＭＡＩＭはいくつかのカテゴリに分類できると考えられる。
【００２５】
一次ＭＡＩＭは、生体分子と直接相互作用する化合物であり、その生体分子の活性を当該ＭＡＩＭが調節する。
【００２６】
二次ＭＡＩＭは、脂質膜の組成を改変することで、脂質膜に会合する生体分子の活性を変化させるように作用する。二次ＭＡＩＭは、例えば隔離膜の構成要素によって作用する。このような二次ＭＡＩＭの１つがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。これは、細胞膜からコレステロールを抽出、結果として原形質膜のタンパク質機能を改変する。
【００２７】
三次ＭＡＩＭは、細胞膜の構成要素の生理学的な生成を改変することで、細胞膜に会合する生体分子の活性の改変を生じる分子である。
【００２８】
一次ＭＡＩＭの例には以下が挙げられる。
フマル酸ジメチル／フマル酸モノメチル及び塩
エビガロカテキン没食子酸塩
モノラウリルグリセロール
ドコサヘキサエン酸
エイコサペンタエン酸
オメガ３の食物脂質
オメガ６の食物脂質
ミルテホシン
エデルフォシン
ペリホシン
Ｄ−２１８０５、オクタデシル−２−（トリメチルアルセノ）−エチルホスフェート
エルシルホスホコリン
リゾホスファチジルコリン
ブチル化ヒドロキシトルエン
マイコラクトン
バルプロ酸
ウンデシレン酸亜鉛
フェニトイン、メフェニトイン、エトトイン、ホスフェニトイン
強心配糖体
ＳＡＨＡ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸
アムホテリシンＢメチルエステル
アムホテリシンＢ
デシプラミン
サルメテロール
ホスファチジルグリセロール
ホスファチジルコリン
ホスファチジルエタノールアミン
ホスファチジルセリン
パラアミノ安息香酸
ブチルヒドロキシアニソール
サリチル酢酸（ａｃｅｔａｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）
セラミド
スフィンゴシン
ダントロレン、１−｛［５−（４−ニトロフェニル）−２−フリル］メチルアジンアミド｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
テトラサイクリン系抗生物質、すなわち、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン
フェナセチン
ドデシル硫酸ナトリウム及びそれに関連するラウリル硫酸などの洗剤脂質硫酸エステル、これらのエステル、及び塩
ガンマ−アミノ酪酸
４−フェニルブチラート
酪酸およびそのエステルおよび塩
１８個の炭素原子の鎖長を有するすべての短鎖アルキルカルボン酸類、及びそのエステル及び塩
トリコスタチンＡなどのヒドロキシム酸
環状テトラペプチド（例えばトラポキシンＢ）及びデプシペプチド
エテンザミド、サリチルアミド、アリザプリド、ブロモプリド、シニタプリド、シサプリド、クレボプリド、ダゾプリド、ドンペリドン、イトプリド、メトクロプラミド、モサプリド、プルカロプリド、レンザプリド、トリメト、ザコプリド、アミスルプリド、ネモナプリド、レモキシプリド、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、エンチノスタット、エチクロプリド、モセチノスタット、ラクロプライド、プロカルバジンなどのベンズアミド薬
パラセタモール
アセトアミノフェン
【００２９】
二次ＭＡＩＭの例には以下が挙げられる。
シクロデキストリン−脂質ラフトのコレステロールの枯渇
カイロミクロン
超低密度リポタンパク質ＶＬＤＬ
中間密度リポタンパク質ＩＤＬ
低密度リポ蛋白ＬＤＬ
高密度リポ蛋白ＨＤＬ
【００３０】
三次ＭＡＩＭの例には以下が挙げられる。
コレスチラミン−コレステロール取り込みの予防
スタチン−コレステロール合成の阻害
フォリン酸およびその誘導体
【００３１】
分子間相互作用を調節する意味で用いられた場合、ＡＡＥはＭＭＩＭに分類される。その物理化学的特性のため、この種類の分子は複数の非共有結合サブユニットで構成された受容体の活性を変化させる。ＭＭＩＭによるこの調節作用は、細胞の種々の膜中又は溶液中の生体分子の相互作用、又は溶液中の分子と膜に結合または会合する分子との間の相互作用に影響する。
【００３２】
ＡＡＥはまた、生体膜に埋め込まれるか又は生体膜と会合する免疫系の一部として機能するタンパク質の相互作用を修正することができる。この意味で、ＡＡＥはＭＡＩＭに分類される。ＭＭＩＭによるこの調節作用は、細胞の種々の膜中又は溶液中の生体分子の相互作用、又は溶液中の分子と膜に結合または会合する分子との間の相互作用に影響する。ＡＡＥを含む多くの分子が、ＭＭＩＭであり、かつＭＡＩＭでもある。
【００３３】
種々の生体システムに対する薬剤効果の分析を通して、ＡＡＥは、ＭＭＩＭであるという意味において、生体高分子が互いに相互作用する方法を変更することによって、その薬理学的な効果を発揮することが判明している。ＭＭＩＭは、シグナリング分子と結合する、又はシグナリング分子の能力を阻害又はその他の方法で低減させて、その配位結合の受容体と結合する及び／又はそれを活性化することによって作用するものと考えられる。ＭＭＩＭ及びＡＡＥはまた、以下に述べるように活性二量体Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の形成を阻害することによってＭＡＩＭとして作用する。さらに、ＡＡＥを含むＭＭＩＭは、炭疽病を引き起こす細菌によって産生される毒素分子を含む、複数のサブユニットから構成されている細菌毒素の毒性活性を阻害することが見出されている。広くはＭＭＩＭ、特にＡＡＥは、生体分子の分子間相互作用を改変する能力のために、広範な疾患の治療に理想的に適している。
【００３４】
ＡＡＥ及びＭＡＩＭは、多量体膜貫通受容体が集合して活性受容体を形成する能力を修正することが見出されている。ＭＡＩＭ及びＡＡＥは、膜流動性を改変し、脂質ラフトとして知られる膜ドメイン内の機能的受容体の形成を防止し、さらにこのように毒素による毒性を阻害する細胞膜上に多量体細菌毒素が集合することを防止する。ＭＭＩＭ及びＡＡＥはまた、溶液中の遊離高分子間の分子間相互作用を減少させる。また、ＭＡＩＭとしての機能により、ＡＡＥは機能性高分子複合体の集合を減少させる方法で、膜特性を変化させることが示されている。これら２つの作用機序の相対的な貢献度は不明であるが、両者の効果が共に発生することが観察によって示されている。
【００３５】
各ＡＡＥはそれぞれに、発生する分子間相互作用を調節する独特な能力を有し、その結果、溶液中及び脂質膜中の細胞生理のパターンを改変する。これらの観察を総合すると、ＡＡＥ及びその合理的に選択された組合せを多くの疾患の治療に用いる際、内因性分子の間の分子間相互作用を調節する能力、外因性分子と内因性分子との間の相互作用の調節、及び外因性分子の間の相互作用の調節を利用することができる。
【００３６】
調節の方法には以下が挙げられる。
溶液中、小胞中、細胞小器官中、及び膜中、膜上、又は膜内外間での、自然発生的又は人工的な、タンパク質間相互作用の修正
溶液中、小胞中、細胞小器官中、及び膜中、膜上、又は膜内外間での、タンパク質−小分子間相互作用の修正
溶液中、小胞中、細胞小器官中、及び膜中、膜上、又は膜内外間での、タンパク質−高分子間相互作用の修正
溶液中、小胞中、細胞小器官中、及び膜中、膜上、又は膜内外間での、受容体−リガンド間相互作用の修正
受容体媒介性の信号伝達の修正
溶液中、小胞中、細胞小器官中、及び膜中、膜上、又は膜内外間での、毒素−タンパク質間相互作用の修正
脂質ラフトなどの膜微小ドメインと会合する内因性受容体の活性の修正
脂質ラフトなどの膜微小ドメインと会合する外因性分子種の活性の修正
外因性分子種の活性又は一又は複数の内因性分子種との会合の修正
外因性分子種の活性又は脂質ラフトなどの膜微小ドメインと会合する一又は複数の内因性種との会合の修正
膜内外間の信号伝達の修正
細胞間の信号伝達の修正
細胞内の信号伝達の修正
免疫シグナリングの修正
外分泌シグナリングの修正
離出分泌シグナリングの修正
全分泌シグナリングの修正
部分分泌シグナリングの修正
内分泌シグナリングの修正
傍分泌シグナリングの修正
自己分泌シグナリングの修正
接触分泌シグナリングの修正
サイトカインの産生、受容体結合、放出、または作用の修正
アディポカインの産生、受容体結合、放出、または作用の修正
成長因子の産生、受容体結合、放出、または作用の修正
ケモカインの産生、受容体結合、放出、または作用の修正
Ｔｏｌｌ様受容体の活性、リガンド結合、又はシグナリングの修正
ＮＯＤ受容体の活性、リガンド結合、又はシグナリングの修正
デクチン受容体の活性、リガンド結合、又はシグナリングの修正
Ｇタンパク質及びＧタンパク質共役受容体のリガンド結合、活性、又はシグナリングの修正
ノッチシグナリングの修正
カルシウムチャネルなどのイオンチャネル及びイオン受容体の活性、又はシグナリングの修正
免疫信号伝達において機能する受容体の活性、リガンド結合、又はシグナリングの修正
脂質受容体の活性、リガンド結合、又はシグナリングの修正
エンドサイトーシスの修正
クラスリン媒介性エンドサイトーシスの修正
カベオラの形成および機能の変更
マクロピノサイトーシスの修正
食作用の修正
開口分泌の修正
エンペリポレシスの修正
小胞輸送の修正
小胞係留の修正
小胞ドッキングの修正
小胞のプライミングの調節の修正
小胞融合の修正
ＳＮＡＲＥタンパク質の活性の修正
神経の活性の修正
神経伝達物質受容体の活性、リガンド結合、又はシグナリングの修正
エンドソーム酸性化の修正
膜融合の修正
二分子膜間融合の修正
細胞間接着の修正
膜極性の修正
フリッパーゼの活性の修正
スクランブラーゼの活性の修正
原形質膜及び細胞骨格の相互作用の修正
カベオラの活性又は機能の修正
糖衣の活性又は機能の修正
内在性膜タンパク質の活性又は機能の修正
脂質アンカー型タンパク質の活性又は機能の修正
表在性膜タンパク質の活性又は機能の修正
膜流動性の修正
脂質ラフトの構造及び／又は機能の修正
膜と会合したタンパク質の活性、構造、又は機能の修正
脂質ラフトと会合したタンパク質の活性、構造、又は機能の修正
生体膜に対するコレステロールの影響の修正
生体膜に対するスフィンゴミエリンの影響の修正
生体膜に対するスフィンゴ脂質の影響の修正
Ｆｃエプシロン受容体の活性、構造、又は機能の修正
Ｔ細胞抗原受容体の活性、構造、又は機能の修正
Ｂ細胞抗原受容体の活性、構造、又は機能の修正
ポリペプチド毒素の活性、機能、又は集合の修正
毒素受容体の活性、構造、又は機能の修正
タンパク質四次構造及び相互作用の修正
内在性膜タンパク質の四次相互作用の修正
表在性膜タンパク質のタンパク質四次構造及び四次相互作用の修正
膜貫通タンパク質のタンパク質四次構造及び四次相互作用の修正
内在性膜タンパク質のタンパク質三次構造の修正
表在性膜タンパク質のタンパク質三次構造の修正
膜貫通タンパク質のタンパク質三次構造の修正
内在性膜タンパク質のタンパク質二次構造の修正
表在性膜タンパク質のタンパク質二次構造の修正
膜貫通タンパク質のタンパク質二次構造の修正
細胞間接着において役割を果たす生体分子の相互作用、構造、機能の修正
βバレル又はβプリーツシート構造モチーフを有するタンパク質の活性、機能、又は構造の修正
αへリックス構造モチーフを有するタンパク質の活性、機能、又は構造の修正
単輸送体の活性、機能、又は構造の修正
共輸送体の活性、機能、又は構造の修正
対向輸送体の活性、機能、又は構造の修正
電位依存性イオンチャネルの活性、機能、又は構造の修正
高伝導性機械受容チャネルの活性、機能、又は構造の修正
低伝導性機械受容チャネルの活性、機能、又は構造の修正
コーラ金属イオン輸送体の活性、機能、又は構造の修正
アクアポリンの活性、機能、又は構造の修正
塩素イオンチャネルの活性、機能、又は構造の修正
外膜補助タンパク質の活性、機能、又は構造の修正
シトクロムＰ４５０オキシダーゼの活性、機能、又は構造の修正
ＯｍｐＡ様膜貫通タンパク質の活性、機能、又は構造の修正
病原性関連外膜タンパク質族タンパク質の活性、機能、又は構造の修正
細菌ポリンの活性、機能、又は構造の修正
補体タンパク質の活性、機能、又は構造の修正
ミトコンドリアキャリアタンパク質の活性、機能、又は構造の修正
ＡＢＣ輸送体の活性、機能、又は構造の修正
多剤抵抗性輸送体の活性、機能、又は構造の修正
病原体関連の分子パターン受容体の活性、機能、又は構造の修正
外因性毒素の活性、機能、又は構造の破壊
細菌性毒素の活性、機能、又は構造の破壊
ウイルス性毒素の活性、機能、又は構造の破壊
真菌毒素の活性、機能、又は構造の破壊
化学的毒素の活性、機能、又は構造の破壊
環境毒素の活性、機能、又は構造の破壊
ウイルス性カプシドの集合、処理、エンドサイトーシス、開口分泌、又は出芽の様々なプロセスを構成する分子間相互作用の破壊又は修正
細胞受容体又はドッキング分子とのウイルス性粒子結合の破壊又は修正
ウイルス性粒子の集合の様々なプロセスを構成する分子間相互作用の破壊又は修正
ウイルス性コレステロールの恒常性、使用、処理、取込みの様々なプロセスを構成する分子間相互作用の破壊又は修正
ウイルス性粒子の細胞膜又は核膜透過の様々なプロセスを構成する分子間相互作用の破壊又は修正
エンドサイトーシス膜又はピノサイトーシス膜のウイルス性粒子透過の様々なプロセスを構成する分子間相互作用の破壊又は修正
ウイルス誘発性細胞シグナリング反応の様々なプロセスを構成する分子間相互作用の破壊又は修正
プリオンと内因性ターゲットとの相互作用の様々なプロセスを構成する分子間相互作用の破壊又は修正
マイクロＲＮＡとそのターゲットとの相互作用の様々なプロセスを構成する分子間相互作用の破壊又は修正
一本鎖及び二本鎖ＤＮＡとそのターゲットとの相互作用の様々なプロセスを構成する分子間相互作用の破壊又は修正
一本鎖及び二本鎖ＲＮＡとそのターゲットとの相互作用の様々なプロセスを構成する分子間相互作用の破壊又は修正
【００３７】
ＡＡＥを用いて生体分子によるコミュニケーションを調節することによって治療できる疾患には、ＨＩＶ疾患関連のサイトカイン媒介性神経疾患、マラリア誘発性サイトカイン媒介性神経疾患及び組織損傷、インフルエンザウイルス誘発性サイトカイン媒介性神経疾患及び組織損傷、細菌感染誘発性サイトカイン媒介性神経疾患及び組織損傷、真菌感染誘発性サイトカイン媒介性神経疾患及び組織損傷、化学療法関連の神経疾患、化学療法−高サイトカイン血症関連の認知症、高サイトカイン血症誘発性のＨＩＶ疾患関連の認知症の改善、宿主の免疫系を利用又は刺激してサイトカイン、ケモカイン、成長因子、又はその他のシグナリング分子を疾患の病態生理学の一部として産生又は放出する有機体に関与する疾患、コレステロールが必須の栄養素、病原因子、又は宿主因子である有機体に関与する疾患、癌、癌関連の悪液質、コレラ、ブルーリ潰瘍、炭疽、ブドウ球菌腸炎、座瘡、酒さ、白癬感染、インフルエンザ、髄膜炎菌感染、髄膜炎、ヘリコバクター感染症、ＨＩＶ１感染症、ＨＳＶ１感染症、ＨＳＶ２感染症、ＨＰＶ感染症、クラミジア、淋病、梅毒、トリパノソーマ感染症、マラリア、キネトプラスト類感染症、酵母感染症、クリプトコッカス感染症、カンジダ感染症、Ａ型肝炎ウイルス感染症、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、細菌性髄膜炎、ウイルス性髄膜炎、真菌性髄膜炎、リーシュマニア感染症、フィロウイルス感染症、エボラウイルス感染症、マールブルグウイルス感染症、結核、ハンセン病、マイコバクテリウムマリナム感染症、ビルハルツ住血吸虫症、住血吸虫症、マンソン住血吸虫症、ビルハルツ住血吸虫症、日本住血吸虫症、エルシニア感染症、ペスト菌感染症、シゲラ症、ウェルシュ菌感染症、コレラ菌感染症、全身性炎症反応症候群、敗血症、サイトカインストーム或いは高サイトカイン血症、多臓器不全症候群、移植片対宿主拒絶反応、急性呼吸窮迫症候群、鳥インフルエンザ、天然痘、汎発性血管内凝固症、劇症型抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群、多臓器不全症候群、スティーブンスジョーンズ症候群、中毒性表皮壊死症、天疱瘡、乾癬、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、細動脈硬化症、高血圧症、季節性アレルギー、遅延型過敏症、接触アレルギー、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、白斑、関節リウマチ、骨関節炎、好酸球増加症、急性および慢性腎炎、術後神経障害、虚血再灌流障害、脳卒中、虚血、全身性炎症性疾患、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、無菌性髄膜炎、手根管症候群、慢性疲労症候群、湾岸戦争症候群、コンパートメント症候群、膵炎、炎症性腸疾患、胃食道逆流性疾患、大腸炎、痔、変形性関節症、外傷性脳損傷、脳出血、横紋筋融解症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、特発性肺線維症、中皮腫、褐色肺、刺激性の粒子と繊維と粉塵による肺の損傷及び刺激、及び滑液包炎が含まれる。
【００３８】
本明細書では、ＡＡＥの組成物、化学式Ｉ：Ｒ2ＯＯＣ−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＲ1、並びにＡＡＥの動作及び効果を示す実験例を述べる。
【００３９】
本発明のアゼライン酸エステル誘導体の混合物は、親化合物よりも高い親油性及び二相溶解性を示し、そのためより薬剤に取り入れやすい特定のエステルである。
【００４０】
化学式Ｉにおける好適な直鎖アルキル基（Ｒ1及びＲ2）の例としては、メチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデシル、パルミチル、ステアリルなどの基が挙げられる。
【００４１】
好適な分岐鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルなどの基が挙げられる。
【００４２】
好適な環状アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基が挙げられる。
【００４３】
好適な「アルケニル」基の例としては、ビニル（エテニル）、１−プロペニル、ｉ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ｎ−デセニル、及びｃ−ペンテニルなどが挙げられる。
【００４４】
これらの基は一般に１個又は２個の置換基と置換することができるが、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及びシアノ基から任意に選択される。
【００４５】
「アルキル部分が１から３個以上の炭素原子を含むフェナルキル基」との表現は、フェニル部分が置換されたベンジル、フェネチル、及びフェニルプロピル基を意味する。置換される場合、フェナルキル基のフェニル部分は、１から３以上のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及びシアノ基から任意に選択された基を含む。
【００４６】
好適な「ヘテロアリール」の例は、ピリジニル、チエニル、又はイミダゾリルである。
【００４７】
ここで、「ハロゲン」という表現は一般的な意味においてＦ、ＣＩ、Ｂｒ、及びＩを含むとされる。
【００４８】
さらに、一又は複数の水素原子を一又は複数のジュウテリウム原子で置換した、上述の種類のすべての分子が含まれる。このように置換が行われた分子は、置換が行われていない分子とは異なる薬理学的及び薬力学的な特性を有しており、それによって生物学的半減期が長くなり、受容体親和性が改変され、また重同位体効果による代謝上の差異の領域に含まれるその他の効果などの、治療上の利点がもたらされる。
【００４９】
一般化学式Ｉによって表される化合物の中で、より好ましい化合物はＲ1とＲ2が一致するものであり、また以下の群のうちの１つである。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｓ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、シクロヘキシル、パルミチル、ステアリル、メトキシエチル、エトキシエチル、ベンジル、及び／又はニコチニル。
【００５０】
一般化学式Ｉによって表される化合物の中で、より好ましい化合物はＲ1とＲ2が異なるものであり、また以下の群のうちの１つである。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｓ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、シクロ−ヘキシル、パルミチル、ステアリル、メトキシエチル、エトキシエチル、ベンジル、及び／又はニコチニル。
【００５１】
他方、Ｒ2も上記のリストから選択されるが、Ｒ1と同じではない。
【００５２】
その他の好ましい化合物は、Ｒ1が水素でありＲ2が上記の群のうちの１つであるか、又はＲ2が水素でありＲ1がこれらの群のうちの１つである、化合物である。
【００５３】
化学式Ｉの化合物は、ＣＩ及びＣ９カルボキシル基のいずれか、又はＣＩ及びＣ９カルボキシル基の両方で形成されたアゼライン酸のエステル（モノ及びジエステル）である。ジカルボキシル酸の７個のエステルが長く知られており、よってジカルボキシル酸の種々のエステルの調製又は薬理学的作用に関する情報が引用文献に記載されている。しかしながら、これらの引用文献又は文献内のその他の情報は、アゼライン酸のエステルを開示又は指摘しておらず、また、口、膣、直腸、腸管外、静脈、くも膜下、眼球、皮下、筋肉、皮膚、上皮、粘膜を経由する、ＡＡＥの吸引又は吸入及び局所投与に適した薬剤としてのアゼライン酸のエステル又はその他の誘導体の有用性を何ら開示又は指摘しておらず、また、そのような有用性を指摘する化合物の特性を何ら開示又は指摘していない。
【００５４】
化学式Ｉの化合物は、数多くのＡＡＥについてすでに文献内で記載された種々の方法によって調製することができる（上記の引用文献を参照）。当該分野で知られた数多くの方法によって、当業者は請求項に記載された組成物又はその類似体及び同族体を生産することができる。これらに含まれるものは例えば、必須酸及びアルコールからのエステルの直接生成、である。好適な薬剤を用いた反応混合物の脱水、又は酸とアルコールの混合物の加熱によって、この凝縮を実現することができる。一般的に用いられる脱水剤及び方法は、熱、硫酸などの濃酸、五酸化燐などの酸無水物、必須アルコール内の酸の溶液に導入した塩化水素ガスなどの気体性の酸、ヨウ素又は臭素と次亜リン酸ナトリウム又は赤燐との反応混合物によって形成される溶液化学などがある。この反応混合物はヨウ化水素酸を生体内の自然な位置で生成し、それが脱水又は瞬間的有機ハロゲン化物形成によってエステルの形成を促進する。ここに列挙したものは包括的又は網羅的なものとは見なされない。というのは、脱水によって媒介される他のエステル化法が当該技術分野で数多く知られているからである。
【００５５】
合成手段の第２の主要な組は、酸又はアルコールの活性化された中間生成物が形成され、それがその後適切なエステル化アルコール又は酸と更に反応して所望のエステルを産生するという方法を含んでいる。これらの方法の中には、アルコールを活性化された形態の酸と反応させるというものも含まれる。活性化された形態の酸には、酸性のハロゲン化物、ホモ及びヘテロの無水物を含む酸性の無水物、親の酸の内部無水物と必須アルコールとの反応、及び酸とアルコールの両方のエステル及び無水物が含まれる。これらは、必須酸又はアルコールとｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応によって形成されてトシル無水物又はエステルを産生し、これらは後にアルコール又は酸とそれぞれ反応して所望の最終エステルを産生する。同様に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに、酢酸無水物などの単純な有機酸無水物を用いることができる。また、所望の化合物から選択された１つのエステルを出発原料とし、このエステルを適切な酸性又は塩基性の触媒の存在下で任意のアルコール内に溶解することによって、この出発原料である酸のエステルを、アルコールが前述の反応を起こエステルに変換できる。この方法はエステル交換として該当分野で知られている。
【００５６】
例えば、酸のジメチルエステルで始まってもよく、このジメチルエステルを酸又はベースの存在下でエタノール内に溶解することで、酸のジエチルエステルの円滑な形成を実現できる。更に、酸の混合エステルを所望する場合、本明細書で述べる方法のいずれかにおいて、適切に構成された２種類の所望のアルコールの溶液を用いることができる。
【００５７】
ハロゲン化された中間物又は成分を用いて必要なエステルを形成することができる。例えば、塩化チオニルは、酸とアルコールの両方を塩素化し、それによって塩化アシル及びアルキルを生成する。これらの塩化アシル及びアルキルは、その後更に任意のアルコール又は酸とそれぞれ反応させて所望のエステル生成物を産生することができる。その他の一般的なハロゲン化剤には、例えば、塩化オキサリル、及び五塩化又は三塩化リン及び五臭化又は三臭化リン又は酸塩化リンなどのリンの塩化物及び臭化物が含まれる。
【００５８】
最後に、酸及びアルコールの混合物上の強力なベースの作用によりエステルを形成することが一般的に行われている。強力なベースは、例えば、水素化リチウムアルミニウム及び他の水素化金属、水素化ナトリウムエトキシド及びジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム又はカリウム、過酸化ナトリウム又はカリウム、などである。
【００５９】
列挙した材料と方法は限定的、網羅的、又は包括的なものと解釈されるべきものではなく、単に請求項に記載された可能な方法の例示のために提示される。また、上記の方法はいずれも反応物及び条件の適切な修正を行った上で使用し、二塩基酸のモノエステル、二塩基酸のホモジエステル、又は二塩基酸のヘテロジエステルを産生することができる。
【００６０】
上述の通り、本発明は全般的にアゼライン酸のエステルに関する。このようなＡＡＥがそれを必要とする恒温動物に投与された場合、人間を含む恒温動物内の上記の病気の予防又は治療に有用である。
【００６１】
アゼライン酸のエステルは良好かつ有益な特性を有しており、それにより薬剤内に用いるのに好適となっている。本発明の単純な概念及び低いコストにより、本発明に記載される手続きは、産業規模で調製方法の調節を行うのに適している。
【００６２】
提示された例は、アゼライン酸エステルがいかに用いられ、その効果を実証するかを示している。想定できる可能な実施形態のうち、これらの例によって示されるものはわずかである。これらの例の意図は、非制限的な意味において、本発明に含まれる範囲を定義することである。
【００６３】
本発明及びその研究によって、体内の種々の細胞及び組織が種々の方法を用いて、互いにタンパク質などの大小様々な分子の生成及び放出により電気インパルスの送信などのコミュニケーションしていることが示される。この細胞間のコミュニケーションは、それに関わる細胞及び組織の構造と機能、延いては生体全体の保全性を維持するために必要である。
【００６４】
例えば、脳は求心性及び遠心性の神経系を通して電気インパルスを生成及び受信する。アセチルコリン、エピネフリン（アドレナリン）、及びドーパミンなどの神経伝達物質は、神経細胞によって他の神経細胞及び生体組織の両方とのコミュニケーションの媒介物として、合成及び放出される。インスリン、レプチン、及びサイトカインなどのタンパク質シグナリング分子、ケモカイン、及び成長因子は、すべて神経系の細胞上の受容体さらには生体全体の細胞と相互作用する。
【００６５】
よって、この化学的コミュニケーションは生体を維持するために必須である。体内のどの細胞も生体分子のコミュニケーションを行っている。このコミュニケーション・ネットワークのもう１つの重要な役割は、感染、病気、損傷に対する効果的な予防反応の開始である。免疫系は種々の組織及び分化した各種の細胞で構成され、これらが連携したネットワークとして複雑で未解明の態様で動作する。この目的は、種々の生理的な問題に効果的に対処することである。
【００６６】
免疫系は概ね２つの相互依存する機能要素に分類できる。すなわち、先天的な免疫系と適応性免疫系である。
【００６７】
免疫系の種々の構成要素は機能するために情報を交換する。これらのコミュニケーションは細胞間の直接的な接触及び可溶性シグナリング分子の作用によって行われる。細胞間コミュニケーションの一例は、抗原提示細胞とエフェクター細胞の間の相互作用である。例えば、マクロファージ及びＴ細胞は対面でコミュニケーションを行う。可溶性シグナリング分子は、多種のタンパク質及び非たんぱく質小分子を含む。タンパク質シグナリング分子は、例えば、ホルモン、インターロイキン、ケモカイン、サイトカインなどである。小分子信号には、プロスタグランジン、ロイコトリエン、及びエピネフリンなどの神経伝達物質が含まれる。
【００６８】
ここでの議論のため、また不必要な複雑さを回避するために、これらの可溶性タンパク質媒介物質を「サイトカイン」と称する。
【００６９】
免疫系の混乱と機能障害は、多くの疾病の病理生態学の基礎となっている。免疫系の過剰、不均衡、又は不適切な反応が、癌、自己免疫疾患、アレルギー、及び肺血性ショック及びマラリアなどのいわゆる高サイトカイン血症において重要な役割を果たすことが判明している。
【００７０】
癌は種々の免疫細胞を取り入れて腫瘍塊に移動させ、そこでこれらの細胞は腫瘍の生存及び成長のために腫瘍によって「奴隷化」される。癌が免疫系細胞の協力を誘発する仕組みには、すべて上記のような可溶性の媒介物を通したコミュニケーションが関与している。このコミュニケーションを制御すれば、種々の癌の治療に期待が見出せる。
【００７１】
特定の病気を治療するためにはこのコミュニケーションを制御する必要があることを医学は認識した。このコミュニケーションを修正するために種々の方策が採用された。その中には種々の免疫シグナリング分子に結合又はそれを非活性化する抗体、又はそれらの受容体及び可溶性受容体アナログが含まれており、これらはシグナリング分子と結合してシグナリング分子が目的地の細胞の受容体に到着することを防ぐ。また、シグナリング分子自体は治療法として用いられている。例えば、サイトカイン・インターロイキン−２は種々の癌及び慢性ウイルス感染の治療に用いられている。これらの種類の薬剤は、その高い特殊性のために「標的」治療として知られている。
【００７２】
種々のサイトカインに結合し非活性化させるように設計された合成抗体を用いる標的治療が現在医療において用いられている。例えば、レミケード及びヒュミラは、サイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に結合し、これを非活性化する合成抗体である。これらの薬剤は乾癬、クローン病、及び慢性間接リウマチとなどの種々の自己免疫疾患を治療するのに用いられる。アクテムラも抗体であるが、これはサイトカイン・インターロイキン−６の受容体に結合し、これを非活性化する。また、間接リューマチ及びキャッスルマン病の治療に用いられる。
【００７３】
また、その他の薬剤は細胞内及び細胞間のシグナリング経路に影響することが知られている。例えば、アスピリンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）である。大部分のＮＳＡＩＤＳは治療的抗炎症効果をＣＯＸ酵素を阻害することによって発揮する。ＣＯＸ酵素は炎症性のプロスタグランジン及びトロンボキサンを生成する。しかしながら、種々のＮＳＡＩＤＳにはＣＯＸ阻害作用だけでは説明できない更なる生物学的な効果が存在する。
【００７４】
これらの種類のコミュニケーションのすべてに関与する、少なくとも２種類の明確に異なる分子が存在する。すなわち、「リガンド」として知られるシグナリング分子、及びその一又は複数の受容体である。例えば、ＴＮＦはＴＮＦ受容体（ＴＮＦｒ）に結合する。
【００７５】
シグナリング分子が細胞の表面上又は細胞内にあるこの受容体に結合するとき、シグナリング分子はこの受容体を活性化し、細胞に情報を送らせる。それにより細胞はこの信号に反応する。この反応は、分裂の準備におけるＤＮＡ合成の開始、細胞外の環境への信号の放出、又はアポトーシスとして知られるプログラムされた細胞の死の開始を含む多数の形態のいずれであってもよい。これらは信号の受信に対する細胞の可能な反応のわずかな例に過ぎない。
【００７６】
多くの受容体は複数の非共有結合したサブユニットから構成される。これらのサブユニットは、機能的受容体を形成するために物理的に近接した位置になければならない。
【００７７】
これらの種類のマルチ・サブユニット受容体の一例はＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）である。ＴＬＲは２つのサブユニットを有する受容体から構成される二量体を形成し、これが病原体と関連する種々の分子を感知する。ＴＬＲは現在二量体の形態においてのみ受容体として活性を持つと考えられている。
【００７８】
この他にも、多数のサブユニットで構成される多くの種類の受容体が哺乳類の細胞の表面及び内部に存在する。
【００７９】
多くの種類の受容体は、細胞の外周を成す原形質膜に付着又は埋め込まれている。多くの受容体は３つの領域に分割できる構造を有している。すなわち、細胞の外側の部分、原形質膜を貫通する部分、及び細胞の内側に接する部分である。これらの領域は、それぞれ「細胞外」、「膜貫通」、及び「細胞内」ドメインと称する。これらのドメインは、他のサブユニット上のドメインと相互作用して活性受容体を形成する。
【００８０】
原形質膜は細胞質、核、及び各種の細胞小器官を収容する物理的な障壁を形成する。原形質膜は細胞の内部を外界と物理的に隔離する境界の役割を果たす。原形質膜は脂質、タンパク質、多糖類、及びこれらの化合物で構成される。膜脂質は、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、及びホスファチジルエタノールアミン及びコレステロールを含む。これらの脂質の多くは、タンパク質（リポタンパク質）及び複合多糖類（膜結合多糖類）などの更なる結合種を有している。
【００８１】
一体要素及び周辺要素を有する原形質膜は極めてダイナミックな構造物である。
【００８２】
タンパク質受容体及びいくつかの膜脂質は、特定の領域又は脂質ラフトとして知られる「小島」で群れを成すと考えられている。脂質ラフトは周囲の二重膜よりもより組織化されて固く詰められているが、膜二重層の中で自由に浮遊する。
【００８３】
脂質ラフトは、受容体及びシグナリング分子の集合のための形成中心として機能し、膜流動性及び膜タンパク質交換に影響する。
【００８４】
原形質膜上及び原形質膜内には、病原体の存在を感知するためのセンサとして機能する各種の受容体があり、これらは細胞が感染及び損傷に適切に反応できるようにする「境界警備員」として機能する。
【００８５】
前提として、生体分子コミュニケーションの普遍性、このコミュニケーションに関与する分子及び受容体の多様性、及び多くの疾病において発見された又は不適切なコミュニケーションが果たす中心的な役割を考慮すると、信号のやり取りを改変できる医薬品に対する強いニーズがあることは明確である。
【００８６】
上述のように、現在使われている多くの医薬品が、特定の単一のシグナリング経路に対して作用するように狭い標的を設定されているか、又はいくつかの認知された作用機序及び重要でない的はずれの作用を用いて幅広く作用している。
【００８７】
つまり、すべての細胞コミュニケーション及びシグナリングは、各種の生体分子間の何らかの分子間相互作用に依存している。通常の条件下では、このコミュニケーションは常に変化する条件及び環境の問題に対する細胞及び有機体の全体の適切な反応を保証する。病原体感染を例とする病理学的な条件の下では、このコミュニケーションは損なわれ、さらに言うならば壊滅され、病原体によって使用されて、自分の利益のために宿主の免疫反応が利用される。キーとなる高分子相互作用の調節によって病原体のコミュニケーションを妨害するという方法は、免疫系が通常の健康な状態を取り戻せるように使われてきた方法の１つである。
【００８８】
乾癬、糖尿病、関節リューマチ、硬皮症、狼瘡、クローン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、及びその他の疾病は、免疫系及びその種々の構成要素の自己破壊的な誤動作を引き起こす自己免疫反応の起源又は誘発因子が何かという問題を提起している。自己反応性細胞によって媒介される免疫反応の作用により、これらの疾病の多くが媒介されることは、文献により証明されている。これらの疾病を緩和する現在の方法は、シクロフォスファミドやメトトレキサートのような免疫毒性薬剤の投与、又は近年においては、例えばＴＮＦ機能を阻害する生体反応修正剤を用いた治療によって、自己免疫反応の阻害を行うという方法が検討されている。ＴＮＦ（カケシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）又はカケクチン及び正式には腫瘍壊死因子−αとして知られる）は、全身炎症に関与するサイトカインであり、また急性期反応を刺激するサイトカインの群の１メンバーである。これらの治療のすべては、免疫系が自己反応的になり及び／又は過度に活性化されて、疾患を有する患者に被害が生じるという前提、及び主要な不備があるのは免疫系又は免疫系の構成要素であるという前提、に基づいて行われる。
【００８９】
しかし逆説的ではあるが、免疫系の活性が低下する生理学的な状態、例えば腫瘍に対する化学療法又は放射線治療を受けている患者において、これらの治療はいずれも免疫反応を低下させるが、自己免疫疾患がしばしば誘発され、又は臨床的に顕在化する。この現象は、糖尿病患者が、高血糖の生理的状態によって免疫反応が低下したにもかかわらず、乾癬又は関節リューマチを罹患するケースにも見られる。
【００９０】
これらの観察は非常に重要な問題を提起している。仮に免疫系が自己免疫疾患の原因であれば、免疫系の活性の低下がしばしばこれらの同じ自己免疫疾患の多くを発生させるのはなぜであろうか。
【００９１】
蓄積した科学的な証拠から、自己免疫疾患は免疫系の様々な構成要素の間の機能の不均衡から生じることが明らかである。シグナリング分子が無秩序なパターンで発現し放出されると、単純な症候ではなく複雑な病態となる。これらのパターンは発現する疾患の病態生理学においてキーとなる仕組みである。
【００９２】
ＡＡＥ及びＡＡＥの様々な混合物は、細胞間及び細胞内のシグナリングを幅広く調節することができる。そのため、これらは、シグナリングが乱れているか又は疾患の病態生理において何らかの役割を果たしている疾患及びその他の病変の治療において大いに有用である。これらの疾患のすべてについて議論することは冗長であるが、ＡＡＥの使用について詳細に記述しその作用機序を説明したいくつかの実験例によって、以下に説明する。
【００９３】
実施例１
第１の例において、伝統的な薬理学上の推論が示唆するものとは逆に、異なる複数のＡＡＥの各々が他の同族のＡＡＥとは大幅に異なる生化学的効果を有していることが、実証される。ＭａｔＴｅｋ社のＥｐｉＤｅｒｍ（ＴＭ）体外ヒト皮膚モデルシステムを用いて、表皮組織を植物由来の刺激性のハズ油に曝露する。また、組織を種々のＡＡＥにも曝露する。種々の刺激物／ＡＡＥに２４時間曝露した後、この組織とその培養基を取り出して多重免疫測定法による分析を行う。測定されたマーカーは一定の範囲のサイトカイン、ケモカイン、成長因子、シグナリング分子を表しており、このシグナリング分子は細胞内及び細胞間のコミュニケーション及び調節において重要であると知られているものである。また、これらのマーカーの多くは、種々の疾病において重要な役割を果たすことが知られている。
【００９４】
実験の結果は、ＡＡＥの各々が薬理学的な活性を有していることを明確に示している。また、ＡＡＥの各々は、試験された他のＡＡＥとは異なる活性のパターンを示した。
【００９５】
この結果は、このモデルシステムにおいてＡＡＥはすべて異なる薬理学的な活性を有していることを示した。例えば、ジメチルアゼレート（ＤＭＡ）は、多くの測定されたマーカーの媒体マーカーレベルの上昇、すなわち上方調節を誘発した。注目すべきは、これらのマーカーのいくつかは抗炎症特性（例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−１０）を有し、またＩＬ−１−β及びＴＮＦ−αなどの炎症性マーカーの産生量を増加させた。対照的に、ＤＭＡを対象とする組織測定において、これらの同じマーカーはコントロールと比較して減少した。
【００９６】
これらの結果の解釈として考えられるのは、ＤＭＡが局所的な炎症を抑制しつつ、炎症性及び抗炎症性の長期信号生成を同時に促進しているということである。
【００９７】
ジエチルアゼレート（ＤＥＡ）で処理した標本について得られたデータは、マーカー調節のパターンがＤＭＡのケースで観察されたものとはっきりと異なっていることを明確に示した。
【００９８】
処理された一連の標本における他のＡＡＥは、同様に信号調節の独特なパターンを示している。
【００９９】
例えばエチルエステルとメチルエステルとの間で行われる、分子構造における重要でない改変は、生化学的な活性において対応する重要でない変更を誘発すると通常推測される。しかしながら発明者らが得た結果は、一般に受け入れられている薬理学的な知見とは矛盾する、ＤＭＡとＤＥＡにおける活性の有意な差異を実証している。
【０１００】
さらに、このデータは、信号調節の所望のパターンを実現することに向けた合理的な選択を行うことによって、このデータを用いて種々のエステルを選択して合わせて使用し、治療対象の特定の疾病又は病変に合わせた薬理学的結果を実現することができることを実証している。例えば、ＤＭＡとＤＥＡを組合せると、抗炎症性サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−１０を（ＤＭＡによって）増加させると同時に、炎症性サイトカインＩＬ−１７、ＩＬ−８、及びＩＬ−２３を（ＤＥＡによって）抑制する薬剤を製造できる。
【０１０１】
このようにＡＡＥは各々が異なる薬理学的特性を有しており、それらを組み合せて細胞シグナリングの乱れに関連する幅広い疾病を治療することができる。
【０１０２】
これらのデータを用いて、最も重要な薬剤であるＨＦ１１０７は、数多くのモデルシステムにおいて所望の治療上の終点を達成する目的で、相補的な活性を有する種々のエステルから選択することによって開発された。
【０１０３】
実施例２
第２の実験例が示すところによれば、薬理学者及び薬剤設計者、並びに先行技術は、エステルが投与後に分解して活性薬剤を放出し所望の治療効果を発揮するプロドラッグであると見なしているものの、これはＡＡＥの薬理学における重要な要素ではない。上述の実験と類似の実験において、ＡＡＥの効果は親化合物であるアゼライン酸と比較された。
【０１０４】
上述のように、表皮組織にはハズ油の刺激及び／又は反対刺激剤による処理が行われた。特異的サイトカイン反応は多重免疫学的検定により測定され、その結果はコントロール、すなわちハズ油のみに曝露された組織と比較して表される。
【０１０５】
ＩＬ−１７の場合、ＤＥＡで処理された組織内のＩＬ−１７の組織レベルはコントロールと比較して非常に高く、緩衝化したアゼライン酸で処理した組織の組織レベルはコントロールよりも有意に低かった。対立する薬剤誘発型の特異反応の類似のパターンは、ＩＬ−２、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、ＥＮＡ−７８などについて明白である。一方で、マーカーＭＩＰ−１−αについては、ＤＥＡ及び緩衝化アゼライン酸の組織レベルがともにコントロールよりも高くなった。
【０１０６】
対立及び平行特異反応のパターンはまた、標本の成長培地において行われる対応する測定において明白である。
【０１０７】
これらのデータを総合すると、これらのデータはいくつかの点で類似であるが、ＤＥＡとアゼライン酸の間に見られる活性における差異は非常に大きいため、これらが真に異なる薬剤であることが明白である、ということが明確に実証される。
【０１０８】
ＡＡＥは経時的に代謝されてアゼライン酸及び対応するアルコールとなるが、薬理学的に関連のある時間スケールにおいて、アゼライン酸に帰せられる生化学的な作用は、そのエステルに比較して重要でないということを、これらのデータは示している。
【０１０９】
実施例３
この実験が実証するところによれば、科学的文献、医学的文献、及び先行技術の多くが、ＡＡＥの抗菌活性は主に細菌にダメージを与える直接的な殺菌によって発揮されることを強調しているものの、ＡＡＥは抗菌作用を有する濃度よりもかなり低い濃度において重要な生物学的活性を有している。この領域を調査するために、肌に感染するいくつかの病原体を用いて一定数の実験が行われた。
【０１１０】
ＡＡＥの抗菌活性は、体外抗菌活性アッセイによって評価される。このとき、培養基で増殖する黄色ブドウ球菌は、種々の濃度のＨＦ１１０７に曝露された。生きた細菌の数は、薬剤への露出の後、増殖する細菌を含有する培地の吸光度を様々なタイミングで測定することによって推定される。吸光度の上昇は細菌数の増加と相関しており、吸光度の低下は細菌数の減少と相関している。吸光度に変化がなければ、細菌は増殖していないことを示すが、必ずしも死滅しつつあることを示しているわけではない。
【０１１１】
１２．５％の濃度のＨＦ１１０７を用いて、吸光度が経時的に低下したことが観察された。０％の濃度のＨＦ１１０７の場合、吸光は経時的に上昇した。３．１２％の濃度のＨＦ１１０７（吸光度は経時的に低下する）を１．５８％の濃度のＨＦ１１０７（吸光度は経時的に上昇する）と比較すると、ＨＦ１１０７のこれら２つの濃度の間のある濃度で細菌の増殖が阻止されることが明らかであった。
【０１１２】
類似の反応は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓに関する研究において観察されている。
【０１１３】
１％の濃度のＨＦ１１０７で処理した細菌の増殖と比較すると、５％の濃度のＨＦ１１０７における明らかな細菌の増殖がないことにより、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓの増殖は、１％から５％の間の濃度のＨＦ１１０７によって阻害されることが示されている。
【０１１４】
これらの結果により、上記の実験例１及び２さらには下記の実験例４に詳述されているように、ＡＡＥは抗菌特性を有しているものの、これらの効果が見られるのは比較的高い濃度、すなわち重量パーセント濃度の範囲内においてであることが示される。
【０１１５】
非抗菌濃度おいては、ＡＡＥは免疫系及び生体の細胞及び組織に対する実証可能な効果を有していることが示される。
【０１１６】
免疫系には生体の保全性を保護し維持するいくつもの仕組みが備わっている。これらの中で不可欠なものは、細菌、菌類、及びウイルスなどの侵入生物の検知及び破壊である。
【０１１７】
侵入者に対する一般的な免疫反応の多くは、その特性が明らかにされており、これらの反応は概ね２つのカテゴリに分類できる。その第１は先天的な免疫系であり、第２は適応免疫系である。
【０１１８】
先天的な免疫系は一般に、協同して機能する種々の細胞の組で構成されており、これらの細胞の組が侵入者に対して最初の細胞媒介型の攻撃を開始する。適応免疫系もまた、侵入者に反応して攻撃するように機能する種類の細胞で構成されているが、適応免疫系はさらに過去の攻撃を「記憶」し、これを思い出すことで同じ侵入者による将来の攻撃の際により迅速に排除できるようになっている。
【０１１９】
その動作において、先天的免疫系は迅速で広汎な免疫反応を行い、侵入有機体の存在の感知に即時に作用する一方で、適応免疫系はまず侵入者の性質を学習した上でそれに対して反応し殺滅を行う。先天的免疫系と適応免疫系の境界は明確ではない。各々の系の種々の細胞の間でかなりの重複とクロストークが存在し、またいくつかの種類の細胞は両方の系で役割を果たしているからである。
【０１２０】
先天的免疫系の細胞は、指標種として多くの態様で作用し、感染の兆候を探して組織間を巡回している。侵入者を検知すると、それに反応して他の種類の細胞に信号を送り、侵入者の種類によってはそれを攻撃をすることもある。
【０１２１】
巡回する細胞は様々なセンサを備えており、それによって侵入者を検知する。これらのセンサは病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）受容体として知られる。多くの種類の異なるＰＡＭＰ受容体が存在し、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ヌクレオチド・オリゴマー化ドメイン受容体（ＮＯＤ）、デクチン受容体などがそれに含まれる。
【０１２２】
厳選された市販の樹状細胞をモデルとして用いて実験を行った。樹状細胞は侵入した病原体を識別する第１の免疫細胞に分類され、監視機能の実行を可能にする多くの種類のＰＡＭＰ受容体を備えている。種々の受容体作用物質（作用物質とは受容体と結合してそれを活性化する物質である）を使用して、ＴＬＲ受容体の機能に対するＡＡＥ処理の効果が評価された。
【０１２３】
作用物質は樹状細胞のＰＡＭＰ受容体を活性化する。ＰＡＭＰ受容体を活性化することによって、これらの受容体を持つ細胞が反応する。この反応の一種が、前述の例で記述及び測定したような種々のシグナリング分子放出である。
【０１２４】
実施例４
この実験においては、アゼライン酸エステルが存在する、又は存在しない培養基内の樹状細胞に対して種々のＰＡＭＰ受容体作用物質を添加し、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、及びこれらの処理条件に応じて細胞から放出されるその他のシグナリング分子のレベルを測定する。
【０１２５】
得られたデータは、ＨＦ１１０７に加えて受容体作用物質を用いた処理の効果を、受容体作用物質のみの効果と比較して示している。この実験で測定されたマーカーの１つは、（細胞外の）アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を放出し、これがエネルギーの分子単位として、しかしまた細胞の危難又は危険を表す一種の信号としても機能する。危険信号として、ＡＴＰは喘息のような疾病において重要な役割を果たすことが判明している。この結果は、ＨＦ１１０７が作用物質に刺激された細胞内でＡＴＰ危険信号の放出を低減させることを明らかに示した。
【０１２６】
重要なことに、実験に使用されたＨＦ１１０７の濃度は０．０２５％であり、これは実験例３で観察された抗菌作用の下限値よりもかなり低い。
【０１２７】
この実験についてのサイトカインのデータもまた得られ、これは放出されたサイトカインの数における有意な減少を示した。
【０１２８】
上述の例で実証されるように、０パーセントの変化レベルよりも上のデータは、未処理のコントロールに対する増加を示しており、同じく下のデータはコントロールに対する減少を示している。注目すべきは様々な種類のＴＬＲにおけるデータの類似性である。各々の種類の範囲内ですべてのＴＬＲが類似の反応を示し、研究されたＴＬＲの種類の多くが細胞膜の外葉に局所化されている。原形質膜に存在しないＴＬＲ（ＴＬＲ７及び８）は、原形質膜に存在するＴＬＲとは異なる反応を示すが、種々のＴＬＲはすべてその種類によって互いに類似の反応を示した。
【０１２９】
ＴＬＲはすべて膜内で集合した二量体超分子構造で構成されている。ＴＬＲ受容体サブユニットの会合は、機能の必要条件である。
【０１３０】
次の２つの例に示すように、追加の実験は、ＡＡＥが生体分子間の相互作用全般を調節可能であり、またＡＡＥが原形質膜内及び原形質膜上で超分子集合体を形成するタンパク質の活性を非常に活発に調節することを実証している。
【０１３１】
生体分子の分子間相互作用を調節するＡＡＥの明白な能力により、様々な細菌毒素に対するＡＡＥの活性が試験された。
【０１３２】
多くの細菌毒素は複数のサブユニットで構成されている。これらのサブユニットは、毒素の作用機序の一部として、非共有結合超分子複合体を形成するように集合する必要がある。この種の毒素の一般的に知られた例に、炭疽菌によって産生される炭疽毒素、コレラ菌によって産生されるコレラ毒素、及び２０１１年５月にヨーロッパで大腸菌Ｏ１０４：Ｈ４による食中毒の原因となった細菌によって産生される志賀型毒素が挙げられる。
【０１３３】
実施例５
第５の実験例において、炭疽毒素（ＡＴＸ）を試験した。ＡＴＸは３種類のタンパク質で構成される。これらのは防御抗原（ＰＡ）、致死因子（ＬＦ）、及び浮腫因子（ＥＦ）として知られている。ＰＡは細胞の表面上の受容体に最初に結合するサブユニットである。受容体には、ＴＥＭ８及びＣＭＧ２という２つの種類が知られている。ＰＡはこれらの受容体と結合し、その後ＰＡ−受容体複合体は細胞の表面を横切って脂質ラフト膜マイクロドメインに移動する。脂質ラフトにおいて、ＰＡ−受容体複合体は互いに会合して、リング状又は環状に配置された７個又は８個のＰＡ−受容体複合体で構成される超分子集合体を形成する。これらの超分子集合体は、標準的には「７量体」又は「８量体」と称される。ＬＦ又はＥＦはその後、この７量体／８量体複合体の上部と結合する。７個又は８個のＰＡの分子及び一又は複数のＬＦ及びＥＦの分子で構成される、完全に組み立てられたＡＴＸ複合体は、その後エンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれる。一定数の中間過程を経て、ＬＦ及びＥＦはその後ＰＡ７量体／８量体によって細胞の細胞質内に注入される。ゾル性細胞質に入ると、ＬＦ及びＥＦは細胞の組織を損傷し始める。ＥＦは環状アデノシン一リン酸を増加させ、これにより体液恒常性が乱される。ＬＦはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）の一部を切り離す。ＭＡＰＫＫは病原体を感知する炎症反応経路の重要な中間生成物であり、上述のＴＬＲから機構的な下流に位置する。ＬＦによるＭＡＫＰＰの切り離しによって、細胞はＴＬＲを刺激する分子、すなわち上述の作用物質に反応する能力を失う。よって細胞をＴＬＲ作用物質に曝露することで、ＡＴＸに曝露された後に細胞が適切な炎症反応を開始する能力を有しているか、及びその反応がＡＡＥを用いた処理でいかに調節されたかを厳密に調べることができた。細胞がＬＦによって中毒化されると、ＴＬＲ作用物質処理は炎症性サイトカインの産生及び放出を誘発できなかった。しかし薬剤がＬＦの毒性を防げば、ＴＬＲ作用物質の反応は維持される。
【０１３４】
この実験はＡＴＸのＰＡ及びＬＦコンポーネントを調査した。これらの実験では、ＰＡ及びＬＦの混合物をＨＦ１１０７で処理したものと処理していないものにマウスを曝露した。その後マウスの血液を取り出し、循環する免疫細胞をＴＬＲ作用物質細菌性リポ多糖体（ＬＰＳ）に曝露した。ＬＰＳはＴＬＲ−２／４に結合しこれを強力に活性化することで、細胞に炎症性サイトカインを噴出させる。上述の通り、ＬＦは細胞がＬＰＳの刺激に応答してこの炎症性サイトカインを噴出する能力を失わせる。
【０１３５】
この結果は、ＨＦ１１０７で処理したマウスがＬＰＳの刺激を受けて、ＨＦ１１０７で処理していないマウスが産生したものよりも炎症促進性の強いサイトカイン（ＩＬ−１−α、ＩＬ−２、ＫＣ（マウスＩＬ−８）、ＭＣＰ−１、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ）を産生したことを示している。ただし、マーカーＭＩＰ−１−α、ＩＬ−１−βＲＡＮＴＥＳ、及びＴＮＦ−αは例外である。このデータはまた、処理した動物の細胞質の基礎的なサイトカインレベルが、処理していない動物の場合と比べて、炎症促進性マーカーＩＬ−１−β、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−αの有意な増加を示したことを示している。これらの結果は総合すると、ＨＦ１１０７が処理した動物内でＡＴＸの免疫毒性を妨げたことを示しており、またＨＦ１１０７が細胞表面において活性ＰＡ７量体／８量体の形成を混乱させ、それによりＬＦの侵入及び毒性を妨げるという仮説、あるいはＨＦ１１０７が細胞表面に結合したＰＡ７量体／８量体とＬＦ会合との機能的会合を妨げてＡＴＸの毒性を予防するという仮説を支持することになる。
【０１３６】
実施例６
第６の実験例において、コレラ毒素の活性を調節するＡＡＥの能力を試験した。コレラ毒素（ＣＴＸ）はコレラ菌によって産生され、コレラの特徴である多量の水様性の下痢の原因となる。コレラ毒素はまたＡＢ５毒素として知られる多重結合の毒素でもある。Ａサブユニットは酵素活性を有し、ＡＤＰリボシラーゼの１つである。Ｂサブユニットは宿主／犠牲細胞の表面上のＧＭ１ガングリオシドと結合し、細胞表面に５量体ユニットを形成する。ＡＴＸと類似して、Ａサブユニットはその後、膜受容体に結合したＢサブユニットの５量体に結合する。複合体全体はその後、細胞表面の脂質ラフト膜マイクロドメイン上で発生するエンドサイトーシスによって吸収される。
【０１３７】
この実験において、抹消血単核球はコレラ毒素Ｂサブユニットに曝露された。Ｂサブユニットに曝露された後、蛍光レポーター分子を取り付けた抗体で細胞を処理した。このようにＢサブユニットの５量体が細胞の脂質ラフト内で形成された場合、蛍光顕微鏡による観察で、高い蛍光強度を有し増殖点として視覚化される領域が細胞に存在することが視認できる。
【０１３８】
ヒトＰＢＭＣはＨＦ１１０７で処理された後、コレラ毒素Ｂサブユニットに曝露され、続いて蛍光標識された抗Ｂサブユニット抗体に曝露され、ＰＢＭＣのコントロール群と比較された。これらのＰＢＭＣもコレ毒素Ｂサブユニット及び抗Ｂサブユニット抗体に曝露された。蛍光装飾で微視的に視覚化された場合、（処理されていない）コントロール群は細胞膜上に蛍光を発する微小点を示した。これを詳細に観察すると、標識を付与されたＢサブユニットが細胞膜上の脂質ラフトに局所化していることが認められた。ＨＦ１１０７で処理された群には、蛍光標識されたＢサブユニットの集団を表面に有する細胞が見られないことが明確であった。これは、ＨＦ１１０７が拡張ＣＴＸ機能によりＢサブユニットの５量体の形成を混乱させたことを示した。これらの結果は、ＡＡＥが高分子相互作用を混乱させること、及びＡＡＥがコレラ及び炭疽菌の両方に対する実行可能な治療の代表的なものであるという仮説を強力に支持している。
【０１３９】
さらに、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ（ＭＵ）の全細胞溶解物を用いて行われた実験によって、コレラ及び炭疽菌毒素、すなわちこれらの細菌から産生された毒素について得られた結果に相当する結果が無効であり、免疫細胞の機能及び生存能力はＨＦ１１０７による処理によって維持されたということも示されている。生体内の生きた細菌の生存数が増加すると実験に疑義が生じ、処理した動物から取り出されたＰＢＭＣ内の免疫機能の維持が示された。これらの実験で用いられた特定のＭＲＳＡは、多重結合の孔形成毒素であるパントン−バレンタインロイコチジンを含む多種の外毒素を産生した。ＭＵは、特性が未解明である他の膜作用毒素に加えて、マイコラクトンとして知られる細胞障害性／免疫毒性を有するマクロライドを産生する。ヒトＰＢＭＣに対するＨＦ１１０７を用いた処理によって、これらの細菌の全細胞溶解物から免疫細胞の機能が保護された。
【０１４０】
これらの実験及び観察から、治療の方法の例が確立された。
【０１４１】
１）低用量の静脈内又は皮下投与
一又は複数のエステルを一又は複数の両親媒性の界面活性剤分子と組み合わせることによって、ＡＡＥを静脈内投与用に製造してもよい。このような界面活性剤の１つがポリソルベート８０である。０．１重量％のポリソルベート８０（米国薬局方）を注射用無菌水（米国薬局方）に溶解した溶液に、０．５重量％のＡＡＥを加えた。この溶液は十分に混合され、ＡＡＥが確実に溶解している。この溶液はその後必要に応じて静脈内又は皮下注入により投与される。
【０１４２】
２）高用量の静脈内投与
一又は複数のエステルを一又は複数の両親媒性の担体分子と組み合わせることによって、ＡＡＥを静脈内投与用に製造してもよい。このような担体分子の１つがヒト血清アルブミンである。５重量％のヒト血清アルブミンをｐＨ７．４の注射用リン酸緩衝生理食塩水（米国薬局方）に溶解した溶液に、最大２５重量％のＡＡＥを加えた。この溶液は十分に混合され、ＡＡＥが確実に溶解している。この溶液はその後必要に応じて静脈内注入により投与される。
【０１４３】
３）長時間作用型静脈内又は腹腔内投与
一又は複数のエステルを、エステル解放速度が低い特性を有する一又は複数の両親媒性の担体分子と組み合わせることによって、ＡＡＥを薬剤の効果が時間的に長く続くことが望ましい静脈内投与用に製造してもよい。このような担体分子の１つがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。０．５重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンをｐＨ７．４の注射用リン酸緩衝生理食塩水（米国薬局方）に溶解した溶液に、最大１重量％のアゼライン酸エステルを加えた。この溶液は十分に混合され、ＡＡＥが確実に溶解している。この溶液はその後必要に応じて静脈内又は腹腔内注入により投与される。
【０１４４】
４）くも膜下腔内又は皮下又は腸管外投与
一又は複数のエステルを、エステル解放速度が低い特性を有する一又は複数の両親媒性の担体分子と組み合わせることによって、ＡＡＥを薬剤効果が中枢神経系で得られることが望ましいくも膜下投与用に製造してもよい。このような担体分子の１つが、平均分子量３４００ダルトンを有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ３４００）である。２．５重量％のＰＥＧ３４００を通常の注射用生理食塩水（米国薬局方）に溶解した溶液に、１重量％のＡＡＥを加えた。この溶液は十分に混合され、ＡＡＥが確実に溶解している。この溶液はその後必要に応じて静脈内又は皮下又は腹腔内注入により投与される。
【０１４５】
５）長時間作用型皮下投与
１重量％から１０重量％の濃度のＡＡＥを、２重量％のオレイン酸を含む無菌のゴマ油（米国薬局方）で構成される担体と組み合わせることによって、体内に時間をかけて放出される局所化されたＡＡＥの蓄積物を形成することが望ましい皮下投与用にＡＡＥを製造してもよい。この溶液は十分に混合され、ＡＡＥが確実に溶解している。この溶液はその後必要に応じて皮下注射により投与される。
【０１４６】
６）局所投与
１重量％から１０重量％の濃度のＡＡＥを、５重量％のＤｏｗ２４５液、５重量％のＤｏｗ５２２５Ｃ増粘剤、５重量％のＤｏｗ２０５１製剤補助剤、１０重量％のＡＡＥ、及び任意に保存料、ｐＨ調整剤、香料、又は着色料を含む又は含まないバランス水から構成される担体と組み合わせることによって、局所投与用に製造してもよい。この溶液は十分に混合され、ＡＡＥが確実に溶解している。この溶液はその後必要に応じて局所適用により投与される。
【０１４７】
７）局所投与
１重量％から１０重量％の濃度のＡＡＥを、０．５重量％のＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ１０、０．５重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ１３８２増粘剤、５重量％のＡＡＥ、及び任意に保存料、ｐＨ調整剤、香料、又は着色料を含む又は含まないバランス水から構成される担体と組み合わせることによって、局所投与用に製造してもよい。希釈された水酸化ナトリウム溶液を加えることによって、このポリマーはゲル化し、溶液のｐＨを５．５から７．５の間に任意に上昇させることができる。この溶液は十分に混合され、ＡＡＥが確実に溶解している。この溶液はその後必要に応じて局所適用により投与される。
【０１４８】
要約すると、以下の通りである。
上述の実験は、ＡＡＥがいかに有益な薬理学的効果を発揮するかを示している。これらの実験は、種々の分子種間で非共有分子間相互作用を調節することによって、ＡＡＥが機能することを示している。この特性は各実験において異なる方法で明らかにされている。
【０１４９】
現在まで、アゼライン酸及びそのエステルは直接的に殺菌することにより主な抗菌効果を発揮すると考えられてきた。アゼライン酸はある程度の抗炎症活性を有することが長く知られているが、この効果は、その酸性度による強い刺激性のために評価を得られなかった。臨床診療において、アゼライン酸の主な容量規定毒性は肌への刺激性であった。
【０１５０】
これらの実験が実証しているのは、ＡＡＥの実際の作用機序は従来技術が示していたものよりもはるかに複雑で巧妙であるということだ。すべての生物学的な相互作用は、何らかのレベルで非共有分子間相互作用を通して行われているため、医薬におけるＡＡＥの有用性は極めて広範に及ぶ。
【０１５１】
例えば、癌は体循環によって骨髄内の免疫細胞に信号を送ることが近年判明している。これらの信号により、骨髄細胞が骨を離れ、腫瘍へと向かう。免疫細胞はその後腫瘍の指示で腫瘍塊に入り込み、ここで腫瘍によって「奴隷化」され、腫瘍によって操作されて、プログラムされた細胞死経路を腫瘍が作動させることを防止するシグナリング分子を産生、つまり腫瘍を不死化する。よってＡＡＥを用いてシグナリングを調節、改変、遮断、又は低減すれば、腫瘍が骨髄細胞をリクルートすることを防止し、それによって腫瘍の増殖及び生存に必要な要素を奪うことができる。
【０１５２】
ＡＡＥによる治療の利点の他の例は、毒素産生細菌の場合に見られる。細菌は毒素を産生して自らの生存の助けとする。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓはマイコラクトンを産生する。マイコラクトンは免疫細胞を休眠させ、免疫細胞が細胞間シグナリング分子を生成又はそれに反応することを妨げることによって免疫細胞を無力にする。その後マイコバクテリウムが無力化した免疫細胞に侵入してそこで増殖し、目的を遂げると免疫細胞を殺す。細菌はその後、リクルート、感染、及び殺滅のサイクルを再度開始する。これらの毒素が機能するのを防止する能力によって、ＡＡＥは免疫システムが毒素に媒介された損傷を回避することを可能にし、細菌の殺滅及び排除の過程を促進する。
【０１５３】
ＡＡＥは薬理学的に活性である。
【０１５４】
ＡＡＥの各々は薬理学的な活性を有しており、この薬理学的な活性は、親酸とは異なっているように、意外にも他のエステルとも異なっている。
【０１５５】
種々のエステルの組合せを選択し、これらの組合せが相補的、付加的、及び／又は相乗的な生化学的活性を有していることで、生体系内に所望の生化学的反応を引き出すことができる。ＡＡＥ混合物の薬理学的活性は、このように調整して所望の生物学的な結果を生じさせ、分子シグナリングにおける病態生理学的に異常な変化の一部として顕在化する疾病の治療に用いることができる。このように、疾病の特徴をなすシグナリング分子のパターンと対立する活性を有するアゼライン酸エステルを選択し、これを適用することによって、疾病の病態生理を緩和、調停、又はその他の方法で改変することができる。
【０１５６】
ＡＡＥは比較的高い濃度で抗菌活性を有するが、抗菌活性を有するエステルの濃度よりもかなり低い濃度で、重要な生物学的活性を有している。
【０１５７】
ＡＡＥの生物学的活性はアゼライン酸のそれとは明確に異なる。
【０１５８】
ＡＡＥは細胞内及び細胞間のシグナリングを調節する。
【０１５９】
ＡＡＥは、先天的及び／又は外因性の分子種の間で、タンパク質間相互作用を調節することによって、病原体の感知を調整する。
【０１６０】
ＡＡＥは膜結合性のタンパク質の活性を調節する。
【０１６１】
ＡＡＥは細胞質タンパク質の活性を調節する。
【０１６２】
ＡＡＥは分泌された細胞外及び細胞内のタンパク質の活性を調節する。
【０１６３】
ＡＡＥは、受容体媒介型のシグナリングを調節することによって、その生物学的効果の一部を発揮する。
【０１６４】
ＡＡＥは、生体分子間の非共有型相互作用を調節することによって、その生物学的効果の一部を発揮する。
【０１６５】
ＡＡＥは、外因性及び内因性の生体分子の間の相互作用を調節することによって、その生物学的効果を発揮する。
【０１６６】
ＡＡＥは、作用機序の一部として非共有多重結合分子集合体を形成しなければならない、分子間の相互作用を調節することによって、その生物学的効果を発揮する。
【０１６７】
ＡＡＥは、脂質膜の物理化学的特性を調節することによって、その生物学的効果を発揮する。
【０１６８】
ＡＡＥは、膜結合性生体分子の分子間集合体の形成を調節することによって、その生物学的効果を発揮する。
【０１６９】
ＡＡＥは、脂質ラフトと呼ばれる膜微小ドメインの物理化学的特性を調節することによって、その生物学的効果を発揮する。
【０１７０】
ＡＡＥは、脂質ラフトと会合した生体分子の非共有集合体の形成を調節することによって、その生物学的効果を発揮する。
【０１７１】
ＡＡＥは、細菌毒素タンパク質サブユニット、特に作用機序の一部として脂質膜を攻撃又は横断する毒素の非共有相互作用を調節することによって、その生物学的効果を発揮する。
【０１７２】
本発明の幅広い概念から逸脱することなく、上述の実施形態に対して変更が可能であることを、当業者は理解するであろう。よって、本発明は開示された具体的な実施形態に限定されず、本発明の趣旨と範囲を逸脱しない変更を包含することが意図されていると理解される。
【０１７３】
「治療」という用語は、上述の一又は複数の病変に対応する症候の深刻度及び頻度が緩和又は低減されることを意味し、「防止」という用語は、そのような症候が以後発生することが回避されるか又はその発生の頻度が低下することを意味する。
【０１７４】
「免疫系」という用語は、感染と戦い、外傷による損傷を修復し、病原体の侵入を防止する物理的な障壁を維持し、及び環境内に存在する種々の毒性物質への曝露による損傷を修復する役割を主に担う体内の細胞及び組織によって産生される、細胞、組織、及び種々の分子種を意味する。
【０１７５】
「原形質膜」及び／又は「細胞膜」という用語は、細胞内部を外部環境と隔離する真核細胞の最も外側の物理障壁を意味する。細胞膜は脂質、リン脂質、タンパク質、多糖類、リポタンパク質、膜固定糖タンパク、脂質固定多糖類、グリコリポタンパク、及びその他の分子種から構成される。
【０１７６】
「脂質ラフト」という用語は、細胞膜微小ドメインを意味する。これは通常１０から２００ｎｍのサイズを有し、コレステロール及びスフィンゴ脂質内で豊富になり、Ｔ細胞抗原受容体シグナリング及びインスリン受容体シグナリングなどの不可欠な細胞機能を実行する種々の細胞受容体及び膜結合タンパク質のホストとなる。現在２種類の脂質ラフトが存在すると考えられている。すなわち、平面ラフト及びカベオラである。
【０１７７】
「生体膜」という用語は、生体系の２つの領域間の境界を形成する膜を意味する。例としては、細胞膜、細菌細胞壁、植物細胞壁、核膜、小胞膜、ゴルジ膜、小胞体膜及びミトコンドリア膜が挙げられる。
【０１７８】
「サイトカイン」という用語は、信号伝達を目的として細胞によって細胞内及び細胞外環境に産生された、生物学的機能を有するすべての可溶性タンパク質種を包含するように幅広く定義される。本明細書で用いられるサイトカインという用語は、サイトカイン、ケモカイン、脂質動因ホルモン、成長因子、ホルモン、神経ペプチドなどを非排他的に包含する。この用語は主に本文を簡素化するためにこのように用いられる。
【０１７９】
「シグナリング分子」という用語は、分子間及び分子内の生化学的信号伝達に用いられるすべての分子的実体を意味する。
【０１８０】
「生体分子」という用語は、細胞、組織、又は有機体全体を含む生体系内で何らかの役割を果たす、又は当該生体系と相互作用する、あらゆる分子種及びイオン種を意味する。
【０１８１】
「受容体」という用語は、シグナリング分子を含むあらゆる生体分子と相互作用する、有機体内に存在するあらゆる分子的実体又はその組織又は細胞であり、その相互作用の結果、生物有機体の細胞又は組織の生理的な変化が生じる。
【０１８２】
「分子内」という用語は、単一の共有結合した分子の２以上の領域間のあらゆる相互作用を意味する。分子内型の相互作用の一例は膜貫通イオンチャネルに見られ、ここでは特定の二次構造モチーフの領域が互いに会合し、このチャネルの三次構造的特徴を形成している。
【０１８３】
「分子間」という用語は、２以上の分子間のあらゆる相互作用を意味する。タンパク質の場合、これらの相互作用は相互作用を行っているタンパク質の四次構造を生じさせる。
【０１８４】
「細胞内」という用語は、単一の細胞の原形質膜によって囲まれた領域及びその中に存在するすべての分子種を意味する。
【０１８５】
「細胞間」という用語は、２個以上の細胞間で発生するすべての相互作用を意味し、電気パルスで媒介されるもの、細胞間の直接的な接触によるもの、あるいは可溶性の分子又はイオンで媒介されるものが含まれる。
【０１８６】
「細胞外」という用語は、細胞の原形質膜の外側の領域を指す。
【０１８７】
本発明は上述の実施形態によって記述したが、この記述は例示のみを目的としたものであり、当業者には明らかであるが、様々な程度の多数の代替物、等価物、変形物が本発明の範囲に含まれる。従って、この範囲はいかなる点においても上述の記載によって限定されることはなく、むしろ以下の請求項によってのみ定義される。
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月19日(2014.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織内のマーカーを調節する方法であって、前記組織にアゼライン酸エステル（ＡＡＥ）の混合物を含む組成物を投与する工程を含み、前記マーカは、前記組織をハズ油に曝露することによって誘発されるタンパク質キナーゼＣの活性化に関連するマーカーを含む、方法。
【請求項２】
前記混合物はアゼライン酸ジメチル及びアゼライン酸ジエチルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組織内のマーカーを調節する方法であって、前記組織にアゼライン酸エステル（ＡＡＥ）の混合物を含む組成物を投与する工程を含み、前記マーカは炎症性マーカーを含む、方法。
【請求項４】
前記混合物はアゼライン酸ジメチル及びアゼライン酸ジエチルを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記マーカーがインターロイキンを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記インターロイキンがＩＬ−４及びＩＬ−１０を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組織から放出されるＩＬ−４及びＩＬ−１０が増加する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記組織内のＩＬ−４及びＩＬ−１０が枯渇する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記インターロイキンがＩＬ−１７及びＩＬ−２３を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記組織から放出されるＩＬ−１７及びＩＬ−２３が抑制される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組織内のＩＬ−１７及びＩＬ−２３が高められる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が生体外で実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が生体内で実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
タンパク質キナーゼＣ又は炎症性マーカーの活性化に関連する疾病を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体にアゼライン酸エステルの混合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１５】
前記混合物はアゼライン酸ジメチル及びアゼライン酸ジエチルを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記混合物は、前記組成物の約１重量％から約１０重量％までの範囲で存在する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が局所製剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物は、担体、増粘剤、ｐＨ緩衝剤、及び水をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物は、保存料、香料、又は着色料のうちの１又は複数を含む、請求項１７の方法。
【国際調査報告】
2015514768.tif 000002
2015514768.tif 000003