(57)【要約】本発明は、フェニルアルカン酸誘導体（式（Ｉ）で示される化合物）；およびそれらの同位体形態、立体異性体および互変異性体ならびにそれらのあらゆる比率の混合物、または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターに関する。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、および１種類以上の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物にも関する。該化合物および医薬組成物は、ＧＰＲ（Ｇタンパク質共役受容体）アゴニストとして、特にＧＰＲ４０アゴニストとして機能し、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療に有用である。本発明は、さらに、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。2015508809.tif 000050
2015508809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015508809.tif 000036
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成するか；または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、飽和または部分不飽和(Ｃ4−Ｃ8)シクロアルキル環を形成し；
Ｒ4は、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
ＲxおよびＲyは、独立して、Ａ−ＣＨ(Ｒ7)−ＸおよびＲ5から選択され（ただし、ＲxおよびＲyのうち少なくとも一方はＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘである）；
Ｒ5は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ8またはＳから選択され；
Ｒ8は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シアノ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され（ここで、Ｒ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ9は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、
【化２】
2015508809.tif 000037
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；または、Ｒ10およびＲ11は、一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13は、水素であるか；または、Ｒ12およびＲ13は、一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ10およびＲ11は、水素であり；
Ｒ14は、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16または−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され；
Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、１〜４の整数であり；
ｒは、１〜５の整数であり；
ｓは、１〜４の整数であり；
ｔは、１〜４の整数であり；
＊は、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ヘテロアリールは、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり；
ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される］
で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化３】
2015508809.tif 000038
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒy、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは、請求項１において定義されたとおりである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項３】
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏ、ＮＲ8またはＳから選択され；
Ｒ8が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され、
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、
【化４】
2015508809.tif 000039
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；または、Ｒ10およびＲ11が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；または、Ｒ12およびＲ13が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
請求項１または２に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項４】
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化５】
2015508809.tif 000040
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；または、Ｒ10およびＲ11が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；または、Ｒ12およびＲ13が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項５】
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化６】
2015508809.tif 000041
であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを表し；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項６】
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化７】
2015508809.tif 000042
から選択され；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、シアノ、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項７】
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化８】
2015508809.tif 000043
であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、シアノ、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
請求項１〜４および６のいずれか１項に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項８】
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項９】
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、ＮＲ8であり；
Ｒ8が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化９】
2015508809.tif 000044
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；または、Ｒ10およびＲ11が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；または、Ｒ12およびＲ13が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項１０】
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、ＮＲ8であり；
Ｒ8が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化１０】
2015508809.tif 000045
であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、シアノ、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
請求項１〜３および９のいずれか１項に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項１１】
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の窒素原子または硫黄原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し（ここで、ヘテロ原子がＮである場合、それは、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択される基で置換されていてもよい）；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、
【化１１】
2015508809.tif 000046
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；または、Ｒ10およびＲ11が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；またはＲ12およびＲ13が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項１２】
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、飽和または部分不飽和(Ｃ4−Ｃ8)シクロアルキル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏ、ＮＲ8またはＳから選択され；
Ｒ8が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、
【化１２】
2015508809.tif 000047
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；または、Ｒ10およびＲ11が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；または、Ｒ12およびＲ13が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16または−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
請求項１または２に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項１３】
式（Ｉｂ）：
【化１３】
2015508809.tif 000048
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成するか；または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、飽和または部分不飽和(Ｃ4−Ｃ8)シクロアルキル環を形成し；
Ｒ4は、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒxは、Ａ−ＣＨ(Ｒ7)−ＸまたはＲ5であり；
Ｒ5は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ8またはＳから選択され；
Ｒ8は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シアノ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され（ここで、Ｒ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ9は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、
【化１４】
2015508809.tif 000049
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；または、Ｒ10およびＲ11は、一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13は、水素であるか；または、Ｒ12およびＲ13は、一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ10およびＲ11は、水素であり；
Ｒ14は、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16または−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され；
Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、１〜４の整数であり；
ｒは、１〜５の整数であり；
ｓは、１〜４の整数であり；
ｔは、１〜４の整数であり；
＊は、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり；
ヘテロアリールは、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項１４】
２−(３−(４−((４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−シアノ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−シアノ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(３−フルオロ−４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(３−フルオロ−４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−(４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−(２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−(３−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
(Ｒ)−２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
(Ｒ)−２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(シクロペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(シクロペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(シクロブチルメトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(シクロブチルメトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル）酢酸；
２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３'−メトキシ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３'−メトキシ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(メチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(メチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(ブチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(ブチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(イソプロピルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(イソプロピルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−イル)酢酸；
２−(１−アセチル−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル；
２−(１−アセチル−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸；
２−(３−(３−フルオロ−４−((４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル：
２−(３−(３−フルオロ−４−((４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル）酢酸；
２−(３−(４−((４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−(５−メトキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−(５−メトキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−(６−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−(６−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(イソペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(イソペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((１,３−ジフルオロプロパン−２−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((１,３−ジフルオロプロパン−２−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(ネオペンチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(ネオペンチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(２−メトキシエトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(２−メトキシエトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((３−(メトキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((３−(メトキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−(((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メチル)アミノ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−(((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メチル)アミノ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸
である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスター。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量、および医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ＧＰＲ４０（Ｇタンパク質共役受容体４０）アゴニストとして使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物または多形体。
【請求項１７】
ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１８】
ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、性機能障害、脂肪肝発症、皮膚症、ディスペプシア、低血糖、癌、浮腫または膵β細胞変性から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性、高血糖症、耐糖能障害、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高リポ蛋白血症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、高血圧症または膵β細胞変性から選択される、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性、高血糖症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、シンドロームＸまたは膵β細胞変性から選択される、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量、および少なくとも１つのさらなる治療活性薬剤を、医薬上許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、性機能障害、脂肪肝発症、皮膚症、ディスペプシア、低血糖、癌、浮腫または膵β細胞変性から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療用医薬の製造における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルアルカン酸誘導体（式（Ｉ）の化合物）、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬組成物、それらのＧＰＲ（Ｇタンパク質共役受容体）アゴニストとしての使用、特にＧＰＲ４０アゴニストとしての使用、およびＧＰＲ４０媒介疾患または状態の処置においてこれらの化合物の使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の簡単な説明
肥満症は、世界中で重大な健康問題である。それは、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高血圧症および心血管疾患を発症する危険因子である（非特許文献１）。米国では、成人の約３分の１だけが「正常な」体重であると考えられており、同様の傾向が徐々に世界中で見られるようになってきている（非特許文献２）。肥満症は、典型的には、高レベルの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と関連しており、耐糖能障害および２型糖尿病に関係している（非特許文献３）。
【０００３】
ある報告書によれば、糖尿病の患者数は、２０００年には世界中で１億７１００万人であったが、２０３０年までには３億６６００万人（米国だけで３０００万人）に増えると予想されている（非特許文献４）。発生率の増加は、特に西洋社会における肥満症の劇的な増加によって拍車がかかっている。２型糖尿病は、糖尿病全体の９０〜９５％を占めている。インスリン受容体が刺激されると情報伝達経路の複雑なネットワークが活性化されるが、２型糖尿病患者の場合は、筋肉、脂肪および肝臓などの組織における細胞にあるこれらの受容体のインスリンに対する応答または抵抗が低くなる。さらに、２型糖尿病患者は、典型的には、グルコース刺激性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）の低下によって特徴付けられる（非特許文献５）。
【０００４】
シンドロームＸとしても知られているメタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性、肥満症、高血圧症および脂質異常症を包含する一群の症状によって特徴付けられる。持続性肥満症は、グルコース−脂質−遊離脂肪酸代謝に対するインスリンの作用を包含する代謝プロセスを調節不全にし、血糖、血圧および脂質を制御するプロセスに重篤な影響を及ぼす。肥満症およびメタボリックシンドロームに罹患している人々が２型糖尿病および心血管疾患を発症するリスクが高いこともまたよく認識されている。肥満症およびメタボリックシンドロームの患者数は、この数十年間で新興国において急激に増加しており、心血管疾患のリスクの増加、結果として生じる罹患数および死亡数の増加の原因となっている（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００５】
炭水化物と脂質の代謝にはインスリンの生産が不可欠であること、およびインスリンのアンバランスが上記のような重大な代謝疾患である２型糖尿病のような状態を引き起こすことはよく知られている。比較的最近、インスリン分泌の調節におけるＧタンパク質共役受容体、特にＧタンパク質共役受容体（ＧＰＲ４０）の機能が認識されてきており、これは炭水化物と脂質の代謝の調節を知る上での手がかりとなっている。これは、結果として、肥満症、糖尿病、心血管疾患および脂質異常症のような障害の治療剤の創薬のための標的となる。
【０００６】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、種々の内因性リガンド、例えばホルモン、神経伝達物質、ペプチド、タンパク質、ステロイドならびに脂肪酸（ＦＡ）および他の脂質によって活性化された膜タンパク質のスーパーファミリーを構成する（非特許文献８）。ＧＳＩＳ障害は、顕性２型糖尿病の顕著な特徴であり、ＦＦＡは、主にＧＳＩＳを増強することによってβ細胞からのインスリン分泌に影響を及ぼすことが知られている。内因性リガンドが中鎖遊離脂肪酸および長鎖遊離脂肪酸であるＧＰＲ４０などのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、インスリン放出に重要な役割を果たすことが知られている。
【０００７】
該Ｇタンパク質共役受容体、ＧＰＲ４０、別名ＦＦＡ受容体１は、Ｇαｑ結合クラス１ＧＰＣＲであり、脂肪酸感受性ＧＰＣＲのスモールファミリーの一員である。ＧＰＲ４０は、β細胞内で選択的に発現され、中鎖〜長鎖のＦＦＡによって活性化され、それによって、β細胞株内の[Ｃａ2+]レベルの上昇をもたらすシグナルカスケードを引き起こす（非特許文献９および非特許文献１０）。
【０００８】
動物（マウス）において行われた研究によって、ＧＰＲ４０の減少が、肥満症誘発性高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、脂肪肝発症、肝臓でのグルコース生産および高トリグリセミド血症からマウスを保護することが立証された（非特許文献９）。
【０００９】
したがって、インスリン分泌の調節におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の機能および脂質代謝におけるそれらの役割の同定は、肥満症、２型糖尿病、心血管疾患および高トリグリセミド血症のような代謝障害の処置に有用であり得る治療剤の開発の潜在的標的と考えられるＧＰＲ４０アゴニストに興味を持つきっかけとなった。
【００１０】
いくつかの低分子ＧＰＲアゴニストが知られており、様々な刊行物および特許に報告されている。特許文献１には、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０調節能を有する化合物、該化合物を含む組成物、ならびにインビボでのインスリンレベルの制御におけるそれらの使用方法および２型糖尿病、高血圧症、ケトアシドーシス、肥満症、耐糖能障害および高コレステロール血症のような状態および異常に高いか低いリポタンパク質、トリグリセリドまたはグルコースの血漿中濃度に伴う関連障害の処置方法が開示されている。
【００１１】
特許文献２には、糖尿病および関連障害の予防または治療のためのインスリン分泌促進物質または促進剤として有用な縮合環化合物が開示されている。特許文献３および特許文献４には、ＧＰＲ４０調節物質として作用するスピロ環化合物、該化合物を含む組成物、ならびに代謝障害、特に２型糖尿病、肥満症および関連障害の治療または予防におけるそれらの使用方法が開示されている。特許文献５には、ＧＰＲ４０アゴニストを有しており、インスリン分泌促進物質として有用であり、糖尿病または境界型糖尿病（耐糖能異常および空腹時血糖異常）の予防剤および治療剤として有用であるカルボン酸化合物が開示されている。特許文献６には、ＧＰＲ４０の活性を調節する能力を有する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＧＰＲ４０活性に関連する障害、特に代謝状態、例えば糖尿病、肥満症、高血糖症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症および関連障害の治療におけるそれらの使用が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８６６６１号Ａ２
【特許文献２】国際公開第２００８／０１９３１号Ａ１
【特許文献３】国際公開第２００９／１１１０５６号Ａ１
【特許文献４】国際公開第２０１０／０４５２５８号Ａ２
【特許文献５】国際公開第２０１０／１２３０１６号Ａ１
【特許文献６】国際公開第２０１２／０１１１２５号Ａ１
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Circulation, 2003, 107:1448-1453
【非特許文献２】Nature, 2006, 444(14):840-46
【非特許文献３】Cell Metab., 2005, 1(4):245-58
【非特許文献４】Diabetes Care, 2004, 27(5):1047-53
【非特許文献５】Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19(2): 237-264
【非特許文献６】JRAAS, 2006, 7(1):S12-S18
【非特許文献７】J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93(11):S9-S30
【非特許文献８】Diabetes Obes. Metab., 2009, 11(4):1-18
【非特許文献９】Diabetes, 2008, 57:2280-87
【非特許文献１０】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 22:1267-1270
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
かくして、代謝障害の病態生理学におけるＧＰＲ４０のようなＧＰＲの役割を考慮して、依然として、ＧＰＲアゴニストとして機能し得る安全かつ有効な化合物が医学的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
一の態様では、本発明は、同位体形態の式（Ｉ）（本明細書に記載）で示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはカルボン酸アイソスターに関する。
【００１６】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法が提供される。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の治療上有効量、および少なくとも１種類の医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の治療上有効量、ならびに１種類のさらなる治療活性薬剤および少なくとも１種類の医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【００１９】
別のさらなる態様では、本発明は、細胞内でのＧＰＲ４０機能を調節する方法に関する。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療用または予防用の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００２２】
さらなる態様では、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療用または予防用医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の使用に関する。
【００２３】
別のさらなる態様では、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療用または予防用の１種類のさらなる治療活性薬剤と組み合わせた、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の使用に関する。
【００２４】
本発明のこれらと他の目的および利点は、以下の記載から当業者には明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015508809.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリルを形成するか；またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、飽和または部分不飽和(Ｃ4−Ｃ8)シクロアルキルを形成し；
Ｒ4は、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
ＲxおよびＲyは、独立して、Ａ−ＣＨ(Ｒ7)−ＸまたはＲ5から選択され（ただし、ＲxおよびＲyのうち少なくとも一方はＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘである）；
Ｒ5は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ8またはＳから選択され；
Ｒ8は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シアノ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され（ここで、Ｒ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ9は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、
【化２】
2015508809.tif 000004
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；またはＲ10およびＲ11は、一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13は水素であるか；またはＲ12およびＲ13は、一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ10およびＲ11は、水素であり；
Ｒ14は、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、（Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、Ｘ、Ｒ6およびＲ9は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、１〜４の整数であり；
ｒは、１〜５の整数であり；
ｓは、１〜４の整数であり；
ｔは、１〜４の整数であり；
＊は、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルは、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールは、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される］
で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターに関する。
【００２６】
定義
別段の指示がない限り、本明細書に記載の発明および特許請求の範囲を説明するために使用される様々な用語の意味および範囲を例示および定義するために以下の定義を記載する。これらの定義が一般的な定義ではなく、本願に適しているだけの場合は、これらの定義は、文字通りの意味に解釈されるべきではない。
【００２７】
「置換」、「置換され」または「〜で置換され」とは、所定の基の１個以上の水素が適切な置換基で置き換えられることを意味するものであり、このような置換が置換原子および置換基の許容される結合価に従っていて、安定な化合物を生じるという暗黙の条件を含むものであると解される。
【００２８】
特許請求の範囲を含む本明細書において使用される場合、各用語は、単数または複数を意味する。かくして、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を包含し得るか、または「疾患」または「状態」への言及は、複数の疾患または障害を包含する。
【００２９】
本発明に関して、用語「(Ｃ1−Ｃ6)アルキル」または「アルキル」とは、単独で、または置換基の一部分として、本明細書で用いられる場合、直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する脂肪族基をいう。直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に６個以下の炭素原子を有しており、例えば、直鎖についてはＣ1−Ｃ6、分枝鎖についてはＣ3−Ｃ6である。１〜６個の炭素原子を含有する適切なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、sec−ブチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルまたは３−メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
さらにまた、特に指定のない限り、該アルキル基は、非置換であっても、または１個以上の置換基、例えば１〜５個の同一または異なる置換基、例えば(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6で置換されていてもよい（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）。置換アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−クロロブチル、トリフルオロメチル、アミノエチルまたはベンジルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明に関して、用語「(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル」または「アルケニル」とは、単独で、または置換基の一部分として、本明細書で用いられる場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（２つの隣接するｓｐ2炭素原子）を含有する不飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。例えば、用語「(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル」とは、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。もしあれば二重結合および置換基の配置に応じて、二重結合の配置は、反対側（entgegen）(Ｅ)、または同じ側（zusammen）(Ｚ)、シスまたはトランスである。アルケニルの例としては、ビニル、アリルまたは２−プロペニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に指定のない限り、該アルケニル基は、非置換であっても、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒ9は、上記で定義されたとおりである）。
【００３２】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル」または「アルキニル」とは、２〜８個の炭素原子を有しており、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（２個の隣接するｓｐ炭素原子）を含有する不飽和の分枝鎖または直鎖をいう。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニルおよび４−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に指定のない限り、該アルキニル基は、非置換であっても、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒ9は、上記で定義されたとおりである）。
【００３３】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」または「ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル」とは、アルキル基の１個以上の水素原子が１個以上のハロゲンで置き換えられている基をいう。モノハロアルキル基は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同一または異なるハロゲン原子を有し得る。「ハロアルキル」または「ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル」の例としては、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチルまたはジフルオロプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、酸素ラジカルを結合させた(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基をいう。用語、アルコキシまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルとは、本明細書のどこで使用されようとも、同じ意味を有する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、ヘテロサイクリル−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）。
【００３５】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」または「ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ」とは、アルコキシ基の１個以上の水素原子が１個以上のハロゲンで置き換えられている基をいう。「ハロアルコキシ」または「ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ」基の代表的な例としては、ジフルオロメトキシ（ＯＣＨＦ2）、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）またはトリフルオロエトキシ（ＯＣＨ2ＣＦ3）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル」または「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を含有する単環式炭化水素環をいう。代表的な(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に指定のない限り、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルは、非置換であっても、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒ9は、上記で定義されたとおりである）。シクロアルキル基は、環内に二重結合を含まない飽和シクロアルキル環系、または安定な環系内に１つ以上の二重結合を含有し得、芳香環系を形成しない部分不飽和シクロアルキル環系を含む。
【００３７】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「Ｃ6−Ｃ10アリール」または「アリール」とは、環炭素原子を１０個まで有する単環式または二環式炭化水素環系（ここで、少なくとも１個の炭素環はπ電子系を有する）をいう。(Ｃ6−Ｃ10)アリール環系としては、フェニルまたはナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に指定のない限り、アリール基は、非置換であっても、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、チオール、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｓ(Ｏ)pＲ6および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）。
【００３８】
アリール基は、いずれかの所望の位置で置換され得る。例えば、一置換フェニルにおいて、該置換基は、２位、３位、４位または５位に存在し得る。フェニルが２個の置換基を有する場合、それらは、２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位または３,５位に存在し得る。一置換フェニル基の例としては、３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニルまたは同様の基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。二置換フェニル基の例としては、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニルまたは２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「ヘテロサイクリル」とは、窒素（Ｎ）原子、硫黄（Ｓ）原子または酸素（Ｏ）原子から選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員単環式または二環式環系をいう。ヘテロサイクリルとしては、二重結合を含まない飽和複素環系が挙げられる。部分不飽和複素環系は、少なくとも１つの二重結合を含むが、ヘテロ原子を含有する芳香環系を形成しない。好適な飽和および部分不飽和の非芳香族複素環基としては、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオ−ジヒドロピラン、チオ−テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１,３−オキサジナン、１,３−チアジナン、４,５,６−テトラヒドロピリミジン、２,３−ジヒドロフラン、ジヒドロチエン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、イソオキサゾリジンまたはピラゾリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
特に指定のない限り、ヘテロサイクリルは、非置換であっても、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3およびＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）。
【００４１】
ヘテロ原子を含有する芳香環を有するヘテロサイクリル単環式または二環式環系は、本明細書において、「ヘテロアリール」と称する。本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、窒素（Ｎ）原子、硫黄（Ｓ）原子または酸素（Ｏ）原子から選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を含有する３〜１０員芳香族単環式または二環式環系をいう。ヘテロアリールの代表的な例としては、チエン、フラン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリダジン、イソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリンまたはイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、非置換であっても、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、チオール、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｓ(Ｏ)pＲ6および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）。「ヘテロサイクリル」または「ヘテロアリール」の窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドへ酸化されてもよい。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）が挙げられる。不飽和結合価を有するヘテロ原子は、結合価を満たすために水素原子を有すると考えられるか、またはヘテロ原子がＮである場合、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択される基で置換されていてもよい。適切な(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはイソブチルから選択され得るが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、特に指定のない限り、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはヨウ素原子をいう。
【００４４】
用語「アミノ」とは、非置換であるかまたは１個以上の置換基で置換されていてもよい基「ＮＨ2」をいう。置換基の例としては、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたは同様の基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本発明に関して、本明細書で全体にわたって互換性をもって使用される場合、用語「式（Ｉ）で示される化合物」、「式（Ｉ）で示されるフェニルアルカン酸誘導体」および「本発明の化合物」は、全ての同位体形態、立体異性体および互変異性体ならびにそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、カルボン酸アイソスター、Ｎ−オキシドおよびＳ−オキシドを包含する。また、本発明に関して、式（Ｉ）で示される化合物への言及は、式（Ｉａ）で示される化合物によって表される化合物および／または式（Ｉｂ）で示される化合物によって表される化合物への言及を包含する。
【００４６】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「同位体形態」または「同位体標識形態」は、式（Ｉ）で示される化合物の１個以上の原子がそれらの個々の同位体によって置き換えられている式（Ｉ）で示される化合物の同位体形態のために用いられる一般的な用語である。指定された原子または元素の全ての同位体が本発明の化合物の範囲内であると考えられる。本明細書に記載された化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Ｈ（重水素またはＤ）および3Ｈ、炭素の同位体、例えば11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ、窒素の同位体、例えば13Ｎおよび15Ｎ、酸素の同位体、例えば15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏ、塩素の同位体、例えば36Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば18Ｆ、ならびに硫黄の同位体、例えば35Ｓが挙げられるが、これらに限定されるものではない。より重い同位体との置換、例えば、１つ以上の主要な炭素−水素結合の炭素−重水素結合との置き換えは、より長い代謝サイクルにより生じるある種の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の減少）、安全性の向上またはより大きな効果を示し得るし、故に、ある種の状況下では好ましい。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物の同位体形態の代表的な例としては、式（Ｉ）で示される重水素化化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される場合、用語「重水素化」自体または化合物もしくは基を修飾するために使用される当該用語は、炭素に結合している水素原子の１個以上を重水素で置き換えることをいう。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、種々の可変記号Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16のうちの１つ以上の定義において、どこで適用されても、重水素、重水素化アルキル、重水素化アルコキシ、重水素化シクロアルキル、重水素化ヘテロサイクリル、重水素化アリール、重水素化ヘテロアリールおよび同類のものを包含することができる。
【００４８】
「重水素化アルキル」とは、本明細書で定義した(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であって、炭素と結合している水素原子の少なくとも１個が重水素によって置き換えられているものをいう。すなわち、重水素化アルキル基において、少なくとも１個の炭素原子が重水素と結合している。重水素化アルキル基において、炭素原子は２個以上の重水素と結合することが可能である；当該アルキル基中の２個以上の炭素原子が重水素と結合することも可能である。同様に、用語「重水素化」および用語「重水素化ヘテロサイクリル」、「重水素化ヘテロアリール」、「重水素化シクロアルキル」、「重水素化アリール」、「重水素化アルコキシ」は、各々、少なくとも１個の炭素が重水素と結合している対応する化学基をいう。
【００４９】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向だけが異なる個々の化合物の全ての異性体のために用いられる一般的な用語である。用語、立体異性体は、鏡像異性体（エナンチオマー）、鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、幾何（シス／トランスまたはＥ／Ｚ）異性体、およびお互いに鏡像ではない１つのキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【００５０】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」とは、１個（またはそれ以上）の可動原子の位置および電子分布のみがお互いに異なる２種（またはそれ以上）の化合物の共存、例えば、ケト−エノール互変異性体をいう。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「医薬上許容される塩」とは、活性化合物の塩、すなわち、本明細書に記載されている化合物にある特定の置換基に応じて、適切な酸または塩基で化合物を処理することによって製造された式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００５２】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、「Ｎ−オキシド」とは、窒素含有ヘテロアリールまたは複素環の窒素原子のオキシドをいう。Ｎ−オキシドは、酸化剤、例えば、過酸化物、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸または過酸化水素の存在下で形成され得る。Ｎ−オキシドとは、アミン−Ｎ−オキシドとしても知られているアミンオキシドをいい、Ｎ→Ｏ結合を含む化合物である。
【００５３】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、「Ｓ−オキシド」とは、硫黄含有ヘテロアリールまたは複素環の硫黄原子のオキシド（Ｓ−オキシド）またはジオキシド（Ｓ,Ｓ−ジオキシド）をいう。Ｓ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシドは、酸化剤、例えば、過酸化物、例えば、ｍ−クロロ−過安息香酸またはオキソンの存在下で形成され得る。
【００５４】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の式（Ｉ）で示される化合物に比例する量の溶媒分子を配位させた錯体をいう。溶媒が水である特定の溶媒和物は、水和物と称される。
【００５５】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、投与後に化学的プロセスまたは代謝プロセスによってインビボで薬物を放出する薬物前駆物質である化合物をいい、例えばプロドラッグは、生理学的ｐＨとなった場合に、または酵素作用を介して、所望の薬物に変換される。
【００５６】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「多形体」とは、結晶格子における分子の配列および／または配座だけが異なる同一化合物の結晶をいう。
【００５７】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「カルボン酸アイソスター」とは、カルボン酸基によってもたらされる生物学的効果と同様の生物学的効果をもたらす、カルボン酸基との物理的類似性および化学的類似性を有する基または分子をいう。カルボン酸アイソスターの例としては、ヒドロキサム酸、アシルシアナミド、ホスホネート、スルホネート、スルホンアミド、テトラゾール、ヒドロキシルイソオキサゾールおよびオキサジアゾロンから選択される基が挙げられる（The Practice of Medicinal Chemistry, Edited by Camille G. Wermuth, Second Edition, 2003, 189-214）。
【００５８】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「ＧＰＲアゴニスト」とは、インスリン放出において重要な生理学的役割を果たすことが報告されているＧタンパク質共役受容体の１つ以上と結合するか、それを活性化するか、増加させるか、刺激するか、増強するか、感作するか、またはアップレギュレートする、本発明の式（Ｉ）で示される化合物をいう。例えば、Ｇタンパク質共役受容体は、インスリン放出において生理学的役割を果たすことが報告されているＧＰＲ４０であり得る。
【００５９】
本発明に関して、本明細書で使用される場合、用語「ＧＰＲ４０アゴニスト」とは、ＧＰＲ４０受容体と結合するか、それを活性化するか、増加させるか、刺激するか、増強するか、感作するか、またはアップレギュレートし、グルコース誘発性インスリン分泌を促進する、本発明の式（Ｉ）で示される化合物をいう。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「治療上有効量」とは、本発明において、一般的に、化合物で処置された場合に組織または対象体の生物学的または医学的反応を発揮する化合物（例えば、式（Ｉ）で示される化合物）または該化合物を含有する組成物の量をいう。特に、用語「治療上有効量」としては、投与された場合に、処置されるべき疾患もしくは状態の好ましい変化を誘発するか、または対象体において処置される状態もしくは障害の１つ以上の症状の発症を防止するかまたは該症状をある程度軽減する、化合物の量が挙げられる。当該化合物の治療量については、対象体の治療に使用される化合物の量が、正しい医学的判断の範囲内で、過度のまたは重篤な副作用を回避するほど低いとも考えられる。化合物または組成物の治療上有効量は、治療される特定の状態、最終使用者の年齢および健康状態、治療または予防される状態の重篤度、治療期間、併用療法の性質、使用される具体的な化合物または組成物、使用される特定の医薬上許容される担体、ならびに他のファクターによって異なる。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「治療」および「治療する」、ならびに同類の用語は、現存する疾患（例えば、代謝障害）を軽減すること、この疾患の進行を遅らせること、またはこの疾患の予防、弱毒化もしくは治癒をいう。治療とは、また、治療される疾患または状態の１つ以上の症状の発症を防止すること、または該症状をある程度軽減することを含む。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「予防」とは、その範囲内に、臨床的病態の発生の可能性の減少を目的として、対象体（例えば、ヒト）における無症状病態または状態の予防的処置をカバーする。対象体は、一般集団と比べて、臨床的病態または状態に罹患するリスクを増加させることが知られている因子に基づいて予防的治療のために選択される。「予防的」治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的病態または状態を示したことがない対象体における処置であると定義されるが、一方、二次予防は、同一または類似の臨床的病態の二次発症を予防することと定義される。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「対象体」とは、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」とは、皮膚が毛で覆われていること、および雌には子に栄養を与えるための乳汁を産生する乳腺があることによって特徴付けられる、ヒトを含む、哺乳網の温血脊椎動物をいう。用語、哺乳動物としては、ネコ、イヌ、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、マウス、ブタのような動物およびヒトが挙げられる。
【００６５】
実施態様
一の実施態様では、本発明は、Ｒ1が水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００６６】
一の実施態様では、本発明は、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成する、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００６７】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個のＯ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成する式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００６８】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、オキセタン環を形成する、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００６９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｎ原子またはＳ原子から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環を形成し；該ヘテロ原子がＮである場合、それが水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6)アルキルで置換されている、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００７０】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、飽和または部分不飽和(Ｃ4−Ｃ8)シクロアルキル環を形成する、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００７１】
別の実施態様では、本発明は、ＲxがＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり、ＲyがＲ5であり；ここで、Ｘ、Ｒ5、Ｒ7およびＡが上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００７２】
さらに別の態様では、本発明は、ＲxおよびＲyが共にＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘを表し；ここで、Ｘ、Ｒ7およびＡが上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００７３】
さらに別の態様では、本発明は、ＲxがＲ5であり、ＲyがＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり；ここで、Ｘ、Ｒ5、Ｒ7およびＡが上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００７４】
別の実施態様では、本発明は、ＲxがＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり、ＲyがＲ5であり；ここで、ＸがＯであり、Ｒ5、Ｒ7およびＡが上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００７５】
さらに別の態様では、本発明は、ＲxおよびＲyが共にＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘを表し；ここで、ＸがＯであり、Ｒ7およびＡが上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００７６】
さらに別の態様では、本発明は、ＲxがＲ5であり、ＲyがＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり；ここで、ＸがＯであり、Ｒ5、Ｒ7およびＡが上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００７７】
さらなる実施態様では、本発明は、ＲxがＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり、ＲyがＲ5であり；ここで、ＸがＳまたはＮＲ8であり、ここで、Ｒ8が水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され、ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａおよびｐが上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００７８】
さらに別の態様では、本発明は、ＲxおよびＲyが共にＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘを表し；ここで、ＸがＳまたはＮＲ8であり、ここで、Ｒ8が水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ）Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され、ここで、Ｒ6、Ｒ7、Ａおよびｐが上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００７９】
さらに別の態様では、本発明は、ＲxがＲ5であり、ＲyがＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり；ここで、ＸがＳまたはＮＲ8であり、ここで、Ｒ8が水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され、ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａおよびｐが上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００８０】
一の実施態様では、本発明は、Ａが
【化３】
2015508809.tif 000005
から選択され；ここで、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑ、ｒおよび＊が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００８１】
さらに別の態様では、本発明は、Ａが
【化４】
2015508809.tif 000006
であり、ここで、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを表し；＊が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００８２】
別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化５】
2015508809.tif 000007
から選択され；ここで、Ｒ14がそれぞれ、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、シアノ、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16または−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、Ｘ、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよび＊は、上記で定義されたとおりである）；(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが非置換であっても、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；ヘテロサイクリルが非置換であっても、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００８３】
一の実施態様では、本発明は、Ａが(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたはヘテロアリールから選択され；ここで、(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；ヘテロアリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）、式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００８４】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）
【化６】
2015508809.tif 000008
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成するか；またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、飽和または部分不飽和(Ｃ4−Ｃ8)シクロアルキル環を形成し；
Ｒ4は、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyは、Ａ−ＣＨ(Ｒ7)−ＸまたはＲ5であり；
Ｒ5は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6であり；
Ｒ6は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ8またはＳから選択され；
Ｒ8は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シアノ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され（ここで、Ｒ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ9は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、
【化７】
2015508809.tif 000009
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；またはＲ10およびＲ11は、一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13は、水素であるか；またはＲ12およびＲ13は、一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ10およびＲ11は、水素であり；
Ｒ14は、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、Ｘ、Ｒ6およびＲ9は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、１〜４の整数であり；
ｒは、１〜５の整数であり；
ｓは、１〜４の整数であり；
ｔは、１〜４の整数であり；
＊は、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルは、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールは、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される］
で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００８５】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成するか；またはＲ2およびＲ3が一緒になって、飽和または部分不飽和(Ｃ4−Ｃ8)シクロアルキル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
ＲyがＲ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏ、ＮＲ8またはＳから選択され；
Ｒ8が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シアノ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され（ここで、Ｒ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、
【化８】
2015508809.tif 000010
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；またはＲ10およびＲ11が一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；またはＲ12およびＲ13が一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ10およびＲ11が水素であり；
Ｒ14がそれぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、Ｘ、Ｒ6およびＲ9が、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから独立して選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００８６】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏ、ＮＲ8またはＳから選択され；
Ｒ8が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され（ここで、Ｒ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、
【化９】
2015508809.tif 000011
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；またはＲ10およびＲ11が一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；またはＲ12およびＲ13が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、Ｘ、Ｒ6およびＲ9は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００８７】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化１０】
2015508809.tif 000012
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；またはＲ10およびＲ11が一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；または、Ｒ12およびＲ13が一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、Ｘ、Ｒ6およびＲ9は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)Ｒ9およびＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)Ｒ9およびＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよびＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)Ｒ9およびＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００８８】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化１１】
2015508809.tif 000013
であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルを表し；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００８９】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化１２】
2015508809.tif 000014
から選択され；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、シアノ、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、ＸおよびＲ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００９０】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化１３】
2015508809.tif 000015
であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、シアノ、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、ＸおよびＲ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００９１】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００９２】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、ＮＲ8であり；
Ｒ8が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化１４】
2015508809.tif 000016
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；またはＲ10およびＲ11が一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；または、Ｒ12およびＲ13が一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、Ｘ、Ｒ6およびＲ9は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)Ｒ9およびＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００９３】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、１個または２個の酸素原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、ＮＲ8であり；
Ｒ8が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、
【化１５】
2015508809.tif 000017
であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、シアノ、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、ＸおよびＲ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００９４】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｎ原子またはＳ原子から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成し、該ヘテロ原子がＮである場合、それは水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6)アルキルで置換されており；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
ＸがＯであり；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、
【化１６】
2015508809.tif 000018
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；またはＲ10およびＲ11が一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；またはＲ12およびＲ13が一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、Ｘ、Ｒ6およびＲ9は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００９５】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、飽和または部分不飽和(Ｃ4−Ｃ8)シクロアルキル環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘが、Ｏ、ＮＲ8またはＳから選択され；
Ｒ8が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され（ここで、Ｒ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ9が、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、
【化１７】
2015508809.tif 000019
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；またはＲ10およびＲ11が一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であるか；またはＲ12およびＲ13が一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13が水素であり；
Ｒ14が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、Ｘ、Ｒ6およびＲ9は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16が、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎが、１〜３の整数であり；
ｍが、０〜４の整数であり；
ｐが、０〜２の整数であり；
ｑが、１〜４の整数であり；
ｒが、１〜５の整数であり；
ｓが、１〜４の整数であり；
ｔが、１〜４の整数であり；
＊が、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００９６】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｂ）
【化１８】
2015508809.tif 000020
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和３〜９員ヘテロサイクリル環を形成するか；またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、飽和または部分不飽和(Ｃ4−Ｃ8)シクロアルキル環を形成し；
Ｒ4は、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒxは、Ａ−ＣＨ(Ｒ7)−ＸまたはＲ5であり；
Ｒ5は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒ6は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアミノから選択され；
Ｒ7は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ8またはＳから選択され；
Ｒ8は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シアノ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され（ここで、Ｒ6は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ9は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシまたはアミノから選択され；
Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、
【化１９】
2015508809.tif 000021
から選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択されるか；またはＲ10およびＲ11は、一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ12およびＲ13は、水素であるか；またはＲ12およびＲ13は、一緒になって、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル環を形成することができ、Ｒ10およびＲ11は、水素であり；
Ｒ14は、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｏ−ヘテロサイクリル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16および−Ｘ(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から選択され（ここで、Ｘ、Ｒ6およびＲ9は、上記で定義されたとおりである）；
Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−(ＣＨ2)tＯＨから選択され；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、１〜４の整数であり；
ｒは、１〜５の整数であり；
ｓは、１〜４の整数であり；
ｔは、１〜４の整数であり；
＊は、ＣＨ(Ｒ7)−Ｘにおける−ＣＨへの結合点を示し；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールは、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルは、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールは、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される］
で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００９７】
一の実施態様では、本発明は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、オキセタン環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒxが、Ａ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
ＸがＯであり；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、
【化２０】
2015508809.tif 000022
から選択され；
ｍが１であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが、上記で定義されたとおりであり；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００９８】
別の実施態様では、本発明は、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、オキセタン環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒxが、Ａ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
ＸがＯであり；
Ａが、
【化２１】
2015508809.tif 000023
から選択され；
ｍが１であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ14、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが、式（Ｉ)において上記で定義されたとおりであり；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、多形体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはカルボン酸アイソスターを包含する。
【００９９】
本発明に従って包含される式（Ｉ）で示される代表的な化合物としては、
２−(３−(４−((４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
【０１００】
２−(３−(４−((２'−シアノ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−シアノ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(３−フルオロ−４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(３−フルオロ−４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−(４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−(２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−(３−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
【０１０１】
２−(３−(４−((３−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
(Ｒ)−２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
(Ｒ)−２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
【０１０２】
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(シクロペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(シクロペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
【０１０３】
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(シクロブチルメトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(シクロブチルメトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル）酢酸；
２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３'−メトキシ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３'−メトキシ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(メチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(メチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(ブチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
【０１０４】
２−(３−(４−((４'−(ブチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(イソプロピルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(イソプロピルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−イル)酢酸；
２−(１−アセチル−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル；
２−(１−アセチル−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸；
２−(３−(３−フルオロ−４−((４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル：
２−(３−(３−フルオロ−４−((４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル）酢酸；
２−(３−(４−((４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−(５−メトキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−(５−メトキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
【０１０５】
２−(３−(４−((３−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((３−(６−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((３−(６−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(イソペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(イソペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((１,３−ジフルオロプロパン−２−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((１,３−ジフルオロプロパン−２−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(ネオペンチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(ネオペンチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−(２−メトキシエトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−(２−メトキシエトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−((４'−((３−(メトキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；
２−(３−(４−((４'−((３−(メトキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
２−(３−(４−(((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メチル)アミノ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル；および
２−(３−(４−(((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メチル)アミノ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸；
またはその同位体形態または立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、カルボン酸アイソスター、Ｎ−オキシドまたはＳ−オキシドが挙げられる。
【０１０６】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の製造方法に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、以下に記載のスキームによって製造去れ得るが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に用いられる出発物質および試薬は、市販のものであってもよく、または当該技術分野で公知の方法によって製造されてもよい。
【０１０７】
【化２２】
2015508809.tif 000024
【０１０８】
反応条件：
工程１ａ：２−(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル（ＰＰｈ3ＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、室温（ＲＴ）（２０℃〜２５℃）；
工程１ｂ：シクロオクタジエンロジウムクロリドダイマー（Ｒｈ(ＣＯＤ)2Ｃｌ2）、ＫＯＨ、ジオキサン；
工程１ｃ'：パラジウム触媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎａ2ＣＯ3；
工程１ｃ''：四臭化炭素、トリフェニルホスフィン触媒；
工程１ｄ：炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、ＤＭＦ、ＲＴ；
工程１ｅ：ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）、ＲＴ。
【０１０９】
一の実施態様では、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、オキセタン環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒxが、Ａ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
ＸがＯであり；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、
【化２３】
2015508809.tif 000025
から選択され；
ｍが１であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが、式（Ｉ)において上記で定義されたとおりであり；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており；（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、以下に記載される上記スキーム１に概略記載された反応工程からなる製造方法が提供される：
【０１１０】
工程１ａ：
この製造工程は、Angew Chem. Intl. Ed. 45: 7736-39に記載の方法に従って、室温で、ジクロロメタンのような溶媒中の市販のオキセトン（化合物（１））を２−(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチルのような試薬と反応させて、中間体である化合物（２）（式中、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）を得ることに関する。
【０１１１】
工程１ｂ：
Angew Chem. Intl. Ed. 45: 7736-39およびJ. Med. Chem., 2010, 53(8): 3227-3246に記載の方法に従って、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリルまたはジメトキシエタンから選択される溶媒中のシクロオクタジエンロジウムクロリドダイマー、トリメチルシリルクロリドまたはｎＢｕＬｉ−ＣｕＩから選択される触媒、および水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ3）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピロリジンまたはトリエチルアミンから選択される塩基を含む懸濁液の存在下にて、化合物（３）を化合物（２）（工程１ａで得られた）と反応させて、化合物（４）を得る。
【０１１２】
工程１ｃ'：
この工程では、国際公開第２００４／０００３１５号Ａ１およびJ. Med. Chem., 2004, 47(21): 3998-5008に記載の方法に従って、塩基としての炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、およびパラジウム触媒の存在下で、溶媒としてのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて化合物（５）（式中、Ｚは、ハロゲンである）を化合物（６）（式中、Ａ'は、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたはヘテロアリールである）と反応させて、化合物（７）（式中、Ａ'は、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたはヘテロアリールである）を得る。
【０１１３】
工程１ｃ''：
この工程では、Tetrahedron Let., 1996, 37(29): 5171-5174に記載の方法に従って、ジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィン；三臭化リン（ＰＢｒ3）または塩化チオニル(ＳＯＣｌ2）から選択される触媒位の存在下にて、化合物（７）（式中、Ａ'は、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたはヘテロアリールである）を四臭化炭素のようなハロゲン化試薬で処理して、化合物（８）（式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ａ'は、(Ｃ6−Ｃ10)アリールおよびヘテロアリールである）を得る。
【０１１４】
工程１ｄ：
国際公開第２００５／１１７９０９号およびBioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18(14): 3887-3890に記載の方法に従って、ＤＭＦ、アセトン、ジメチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサンまたはＴＨＦから選択される溶媒、および炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）または炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）から選択される塩基の存在下にて、化合物（４）（工程１ｂで得られた）を、式：Ａ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｚで示される化合物または別法として化合物（８）（工程１ｃ''で得られた）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）を得る。
【０１１５】
工程１ｅ：
J. Med. Chem., 1995, 38(3): 1386-96に記載の方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物（工程１ｄで得られた；式中、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）をＴＨＦ、エタノール、ＭｅＯＨ、水またはその混合物から選択される溶媒に溶解し、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）または水酸化バリウム（Ｂａ(ＯＨ)2）から選択される塩基を使用して加水分解し、次いで、ＨＣｌで中和させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は、水素である）を得る。
【０１１６】
スキーム１に例示された式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、Ｒ2およびＲ3が一緒になってアゼチジン環を形成する（ここで、アゼチジン環のＮは、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選択される基で置換されている）式（Ｉ）で示される化合物を製造するように変更され得る。例えば、スキーム１に例示された方法は、工程１ａにおいて出発物質として市販のオキセトン（スキーム１において化合物（１）として記載された）に代えて市販の化合物３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルを使用することができるように変更され得る。一方、当該方法に使用され得る他の試薬および反応条件は変更しない。
【０１１７】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、下記のスキーム２に記載の反応工程を含む方法に従って製造され得る：
【化２４】
2015508809.tif 000026
【０１１８】
反応条件：
工程１ａ：２−(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル（ＰＰｈ3ＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、室温（ＲＴ）（２０℃−２５℃）；
工程１ｂ：シクロオクタジエンロジウムクロリドダイマー（Ｒｈ(ＣＯＤ)2Ｃｌ2）、ＫＯＨ、ジオキサン；
工程１ｃ'：ＮａＢＨ4またはＬｉＡｌＨ4またはＭｇ、メタノールまたはＴＨＦ；
工程１ｃ''：四臭化炭素、トリフェニルホスフィン触媒；
工程１ｄ'：炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、ＤＭＦ、ＲＴ；
工程１ｄ''：パラジウム触媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎａ2ＣＯ3；
工程１ｅ：ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）、ＲＴ。
【０１１９】
別の実施態様では、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、オキセタン環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
ＲxがＡ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
ＸがＯであり；
Ａが、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロアリール、
【化２５】
2015508809.tif 000027
から選択され；
ｍが１であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが、式（Ｉ)において上記で定義されたとおりであり；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、以下に記載される上記スキーム２に概略記載された反応工程からなる：
【０１２０】
工程１ａ：
この製造工程では、スキーム１の反応工程１ａに記載の方法に従って、化合物（１）から化合物（２）（式中、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）が製造される。
【０１２１】
工程１ｂ：
この製造工程では、スキーム１の反応工程１ｂに記載の方法に従って、化合物（３）と化合物（２）との反応によって化合物（４）が得られる。
【０１２２】
工程１ｃ'：
この工程では、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたはマグネシウムから選択される還元剤およびメタノールまたはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）から選択される溶媒の存在下にて、化合物（５ａ）（式中、環Ａ'は、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたはヘテロアリールであり、Ｚ1は、ハロゲンである）を還元して、化合物（５ｂ）を得る。
【０１２３】
工程１ｃ''：
この工程では、スキーム１の工程１ｃ''に従って、触媒としてのトリフェニルホスフィンの存在下にて、化合物（５ｂ）（工程１ｃ'で得られた）をハロゲン化剤としての四臭化炭素で処理する。別法として、ジクロロメタンまたはジオキサンから選択される溶媒中にて、化合物（５ｂ）を、三臭化リンまたは五塩化リンから選択されるハロゲン化試薬、またはｐ−トルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）およびメタンスルホニルクロリド（メシルクロリド／無水物）から選択される保護スルホン化試薬で処理して、化合物（５ｃ）（式中、Ｚ2は、ハロゲン、
【化２６】
2015508809.tif 000028
である）を得る
【０１２４】
工程１ｄ'：
この工程では、スキーム１の反応工程１ｄに記載の方法に従って、化合物（４）を化合物（５ｃ）（式中、Ｚ2は、ハロゲン、
【化２７】
2015508809.tif 000029
である；工程１ｃ''で得られた化合物）と反応させて、化合物（５ｄ）（式中、Ｚ1は、ハロゲンであり、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）［Ａが、ハロゲンで置換された、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ1が(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである式（Ｉ）で示される化合物に相当］を得る。
【０１２５】
工程１ｄ''：
この工程では、スキーム１の反応工程１ｃ'に記載の方法に従って、化合物（５ｄ）（式中、Ｚ1は、ハロゲンであり、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）を化合物（６）または化合物（６ａ）（式中、Ａ'は、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたはヘテロアリールである）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａは、Ａ'−Ａ'であり、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）を得る。
【０１２６】
工程１ｅ：
スキーム１の反応工程１ｅに記載の方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物（工程１ｄ''で得られた；式中、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）を加水分解し、次いで、中和して、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は、Ｈである）を得る。
【０１２７】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、下記のスキーム３に記載の反応工程を含む方法に従って製造され得る。スキーム３の態様では、当業者には、このスキームに示される化合物（９）および式（Ｉ）で示される化合物において、一のフェニル環のもう１つのフェニル環への可変結合点は、本明細書に記載されている１以上の実施態様に記載されるように式（Ｉ）で示される化合物における基Ａの定義において提示されるビフェニル環に対応すると理解される。
【０１２８】
【化２８】
2015508809.tif 000030
【０１２９】
【化２９】
2015508809.tif 000031
【０１３０】
反応条件：
工程１ａ：２−(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル（ＰＰｈ3ＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、室温（ＲＴ）（２０℃〜２５℃）；
工程１ｂ：シクロオクタジエンロジウムクロリドダイマー（Ｒｈ(ＣＯＤ)2Ｃｌ2）、ＫＯＨ、ジオキサン；
工程１ｃ'：ＮａＢＨ4またはＬｉＡｌＨ4またはＭｇ、メタノールまたはＴＨＦ；
工程１ｃ''：四臭化炭素、トリフェニルホスフィン触媒；
工程１ｄ'：炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、ＤＭＦ、ＲＴ；
工程１ｄ''：(Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ、酢酸カリウム、ジオキサン；
工程１ｄ'''：(ＰＰｈ3)4Ｐｄ、ジオキサン；
工程１ｅ：クロロギ酸エチル、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ；ＮａＢＨ4またはＬｉＡｌＨ4；ＴＨＦ、ジオキサン；
工程１ｅ'：パラトルエンスルホニルクロニド、トリエチルアミン、ＤＣＭ；
工程１ｆ：炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、ＤＭＦ、ＲＴ。
【０１３１】
別の実施態様では、
Ｒ1が、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、オキセタン環を形成し；
Ｒ4が、それぞれ独立して、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
Ｒxが、Ａ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｘであり；
Ｒyが、Ｒ5であり；
Ｒ5が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)pＲ6から選択され；
ＸがＯであり；
Ａが、
【化３０】
2015508809.tif 000032
から選択され；
ｍが１であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ14、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが、式（Ｉ)において上記で定義されたとおりであり；
ここで、
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−Ｓ(Ｏ)pＲ6、−ＮＲ15Ｒ16および−(ＣＨ2)sＮＲ15Ｒ16から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ15、Ｒ16、ｐおよびｓは、上記で定義されたとおりである）；
(Ｃ6−Ｃ10)アリールが、非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されており（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ヘテロサイクリルが、非置換の３〜９員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜９員環であり（ここで、Ｒ6およびｐは、上記で定義されたとおりである；
ヘテロアリールが、非置換の３〜１０員環であるか、または(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、ハロゲン、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9および−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｓ(Ｏ)pＲ6から独立して選択される１個以上の基で置換されている３〜１０員環であり（ここで、Ｒ6、Ｒ9およびｐは、上記で定義されたとおりである）；
ハロゲンが、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素から選択される、
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、以下に記載される上記スキーム３に概略記載された反応工程からなる：
【０１３２】
工程１ａ：
この製造工程では、スキーム１の工程１ａに記載の方法に従って、化合物（１）から化合物（２）（式中、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）が製造される。
【０１３３】
工程１ｂ：
この製造工程では、スキーム１の工程１ｂに記載の方法に従って、化合物（３）と化合物（２）との反応によって化合物（４）が得られる。
【０１３４】
工程１ｃ'：
この工程では、メタノールまたはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）または同類の溶媒から選択される溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたはマグネシウムから選択される還元剤を使用して、化合物（５ａ'）（式中、Ｚ1は、ハロゲンである）を還元して、化合物（５ｂ'）を得る。
【０１３５】
工程１ｃ''：
この工程では、スキーム１の工程１ｃ''に従って、トリフェニルホスフィンのような触媒の存在下にて、化合物（５ｂ'）を四臭化炭素のようなハロゲン化試薬で処理する。別法として、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジオキサン中にて、化合物（５ｂ'）をさらに三臭化リン(ＰＢｒ3）もしくは五塩化リンのようなハロゲン化試薬；またはｐ−トルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）もしくはメタンスルホニルクロリド（メシルクロリド）のようなスルホン化試薬で処理して、化合物（５ｃ'）（式中、Ｚ2は、ハロゲン、
【化３１】
2015508809.tif 000033
である）を得る。
【０１３６】
工程１ｄ'：
この工程では、スキーム１の反応工程１ｄに記載の方法に従って、化合物（４）（上記工程（ｂ）で得られた）を化合物（５ｃ'）（工程１ｃ''で得られた化合物）と反応させて、化合物（５ｄ'）（式中、Ｚ1は、ハロゲンであり、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）を得る。
【０１３７】
工程１ｄ''：
この工程では、酢酸カリウムのような塩基、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)のジクロロメタンとの錯体（Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2またはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）のようなパラジウム触媒の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、ジオキサンまたはトルエンから選択される溶媒中にて、２５〜１００℃の範囲の温度で８時間〜２４時間の反応時間の間、化合物（５ｄ'）を化合物（６ｂ）と反応させて、化合物（５ｅ）を得る。
【０１３８】
工程１ｄ'''：
この工程では、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)のジクロロメタンとの錯体（Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2またはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）のようなパラジウム触媒の存在下、ジオキサン、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦまたはアセトニトリルから選択される溶媒中にて、化合物（５ｅ）を化合物（７ｂ）と反応させて、化合物（９）（Ｒ1が(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである式（Ｉ）で示される化合物に相当）を得る。
【０１３９】
工程１ｅ：
この工程では、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基、およびＴＨＦのような溶媒の存在下にて、クロロギ酸エチルのようなエステル化剤の存在下で、化合物（１０）（式中、ｎは、１または２である）をエステル化し、得られた化合物（エステル）を、ＴＨＦ、ジオキサンまたは水またはその混合物から選択される溶媒中にて、ＮａＢＨ4またはＬｉＡｌＨ4のような還元剤を使用して、０℃〜５０℃で１時間〜５時間、さらに還元して、化合物（１０ａ）を得る。
【０１４０】
工程１ｅ'：
この工程では、ＤＣＭ、クロロホルムまたはＴＨＦから選択される溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジンから選択される塩基の存在下にて、化合物（１０ａ）（式中、ｎは、１または２である）を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）、ベンゼンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリド（メシルクロリド）のようなスルホン化試薬と反応させて化合物（１０ｂ）（式中、Ｚ2は、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基またはメタンスルホニル基のような保護基である）を得る。
【０１４１】
同様に、ＤＣＭ、クロロホルムまたはＴＨＦから選択される溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジンから選択される塩基の存在下にて、化合物（１１）（式中、ｕは、１または２である）を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）、ベンゼンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリド（メシルクロリド）のようなスルホン化試薬と反応させて、化合物（１１ａ）（式中、Ｚ2は、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはメタンスルホニル基のような保護基である）を得る。
【０１４２】
工程１ｆ：
この工程では、スキーム１の工程１ｄの手順に従って、化合物（９）を化合物（１０ｂ）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、ｎは、１または２である）を得る。
【０１４３】
同様に、スキーム１の工程１ｄの手順に従って、化合物（９）を化合物（１１ａ）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、ｕは、１または２である）を得る。
【０１４４】
スキーム１の工程１ｅの手順によって、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、ｎは、１または２である）をさらに加水分解して、対応する酸、すなわち式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は、水素であり、ｎは、１または２である）を得ることができる。
【０１４５】
同様に、スキーム１の工程１ｅの手順によって、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、ｕは、１または２である）をさらに加水分解させて、対応する酸、すなわち式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は、水素であり、ｕは、１または２である）を得ることができる。
【０１４６】
当業者には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでおり、したがって、異なる立体異性体形態で、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物またはエナンチオマー的もしくは光学的に純粋な化合物として存在すると認識される。用語「キラル」とは、鏡像コホートの非重畳性の特性を有する分子をいい、一方、用語「アキラル」とは、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子をいう。ジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびにラセミ混合物のようなその混合物、幾何異性体を包含するがこれらに限定されるものではない本発明の化合物の立体異性体形態は、全て、本発明を形成することが意図される。
【０１４７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物が１つのキラル中心を含む場合、該化合物は、２つのエナンチオマー形態で存在し、本発明は、エナンチオマーと、ラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物のようなエナンチオマーの混合物の両方を含む。該エナンチオマーは、当業者に知られている方法、例えば、例えば結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩の形成（CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma (CRC Press, 2001)を参照)；例えば結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオマー誘導体または複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化；またはキラル支持体（例えば、シリカと結合キラルリガンド）上またはキラル溶媒の存在下のようなキラル環境におけるガス液体または液体クロマトグラフィーによって分割され得る。当然のことながら、所望のエナンチオマーが上記の分離方法の１つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるためにさらなる工程が必要となる。別法として、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用して不斉合成すること、または不斉転換によって１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに転換することによって、合成され得る。本発明の化合物のキラル炭素における特定の絶対配置の表示は、該化合物の表示されたエナンチオマー形態が鏡像体過剰（ｅｅ）であること、言い換えれば、他方のエナンチオマーを実質的に含まないことを意味すると解される。例えば、該化合物の「Ｒ」形態は、該化合物の「Ｓ」形態を実質的に含まず、かくして、「Ｓ」形態より鏡像体過剰である。反対に、該化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、かくして、「Ｒ」形態より鏡像体過剰である。本明細書で使用される場合、鏡像体過剰とは、特定のエナンチオマーが５０％を超えて存在することをいう。特定の実施態様では、特定の絶対配置が表示されている場合、記載された化合物の鏡像体過剰は、少なくとも約９０％である。本発明の式（Ｉ）で示される化合物が２個以上のキラル炭素を有する場合、それは、３つ以上の光学異性体を有する可能性があり、ジアステレオマー形態で存在する可能性がある。例えば、２個のキラル炭素が存在する場合、該化合物は、光学異性体を４つまで有することができ、２対のエナンチオマー（(Ｓ,Ｓ)／(Ｒ,Ｒ)および(Ｒ,Ｓ)／(Ｓ,Ｒ)）を有することができる。これらのエナンチオマー対（例えば、(Ｓ,Ｓ)／(Ｒ,Ｒ)）は、お互いに鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、(Ｓ,Ｓ)および(Ｒ,Ｓ)）は、ジアステレオマーである。ジアステレオマー対は、当業者に知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され得、各対の個々のエナンチオマーは、上記のように分離され得る。本発明は、このような化合物の各ジアステレオマーおよびその混合物を包含する。
【０１４８】
式（Ｉ）で示される化合物の同位体標識形態は、当業者に知られている慣用技術によって、または非標識試薬に代えて対応する同位体標識試薬を使用することにより上記の方法もしくは次の実施例のセクションに記載の方法に類似する方法によって、製造され得る。
【０１４９】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性体として存在し、該化合物の全ての互変異性体形態を本発明の範囲内に包含することが意図される。
【０１５０】
一の実施態様では、遊離形態の式（Ｉ）で示される化合物は、それらの対応する医薬上許容される塩に転換される。式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、本明細書に記載の化合物が有する個々の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基を用いて製造される。本発明の式（Ｉ）で示される化合物が酸性基を有する場合、それらは、適切な塩基と付加塩を形成し得る。例えば、本発明の化合物の医薬上許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのようなアルカリ金属塩または有機塩基付加塩を挙げることができる。本発明の化合物の医薬上許容される有機塩基付加塩の例としては、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、メトホルミン、または当業者に知られている他の有機塩基のような有機塩基から誘導されたものが挙げられる。
【０１５１】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物が１個以上の塩基性基を含有する場合、それらは、無機酸または有機酸と付加塩を形成し得る。医薬上許容される酸付加塩の例としては、ホウ酸、過塩素酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、亜リン酸、または当業者に知られている他の無機酸のような無機酸から誘導されたものが挙げられる。さらにまた、医薬上許容される酸付加塩の例としては、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ナフトエ酸、ショウノウ酸または当業者に知られている他の有機酸のような有機酸から誘導された塩が挙げられる。本発明のある特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のどちらに転換することもできる塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【０１５２】
本発明の医薬上許容される塩は、対象化合物、すなわち塩基性部分または酸性部分を有する式（Ｉ）で示される化合物から、慣用の化学的手法によって合成され得る。一般的に、該塩は、適切な溶媒または分散剤中にて遊離塩基または酸を所望の塩形成性の無機または有機の酸または塩基と接触させることよって、または他の塩との陰イオン交換もしくは陽イオン交換によって、製造される。適切な溶媒は、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、またはこれらの溶媒の混合物である。
【０１５３】
本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物の全て、例えば、水和物、およびメタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸メチルまたは酢酸エチルのようなエステル、アセトンのようなケトン、またはそれらの混合物から選択される結晶化の他の溶媒で形成された溶媒和物を包含する。本発明のある化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。
【０１５４】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物の種々の多形体を本発明の範囲内に包含することが意図される。本発明の化合物の種々の多形体は、当該技術分野で知られている標準的な結晶化手順によって製造され得る。用いられる結晶化技術は、種々の溶媒またはそれらの混合物、温度条件、および非常に急速な冷却から非常に緩慢な冷却までの範囲の種々の冷却様式を使用することができる。多形体の存在は、ＩＲ（赤外線）分光法、固体プローブＮＭＲ（核磁気共鳴）分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折またはこのような他の標準的な技術によって測定され得る。
【０１５５】
さらにまた、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグも包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、必要な対象体への投与後に代謝プロセスまたは化学プロセスによって化学変換を受けて、該プロドラッグを生成する親薬物をインビボで放出する本発明の上記化合物の誘導体である。好ましいプロドラッグは、医薬上許容されるエステル誘導体、例えば、生理学的条件下での加溶媒分解によって親カルボン酸へ転換可能な、アルキルエステル、シクロアルキルエステル、アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換もしくは二置換アルキルエステル、および当該技術分野で慣用的に使用されるものである。
【０１５６】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物のカルボン酸アイソスターに関する。
【０１５７】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド誘導体に関する。
【０１５８】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物のＳ−オキシド誘導体に関する。
【０１５９】
本発明の一の態様において、すなわち、式（Ｉ）で示される化合物は、ＧＰＲ４０アゴニストである。
【０１６０】
本発明の一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療における使用を見出す。
【０１６１】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、カルボン酸アイソスター、Ｎ−オキシドまたはＳ−オキシドの治療上有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０１６２】
一の実施態様では、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療方法であって、該使用を必要とする対象体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０１６３】
さらに別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療のための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、カルボン酸アイソスター、Ｎ−オキシドまたはＳ−オキシドの使用を提供する。
【０１６４】
一の実施態様では、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療のための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩の使用に関する。
【０１６５】
態様によれば、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、カルボン酸アイソスター、Ｎ−オキシドまたはＳ−オキシドの使用に関する。
【０１６６】
一の実施態様によれば、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩の使用に関する。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、用語「ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態」または「ＧＰＲ４０媒介疾患または状態」とは、不適切な、例えば、正常よりも低いかまたは高いＧＰＲ４０活性によって特徴付けられる疾患または障害または状態に関する。ＧＰＲ４０媒介疾患または障害は、完全にまたは部分的に、不適切なＧＰＲ４０活性によって媒介され得る。
【０１６８】
本発明の一の実施態様では、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態は、糖尿病、肥満症、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、性機能障害、脂肪肝発症、皮膚症、ディスペプシア、低血糖、癌、浮腫、または膵β細胞変性のようなグルコース濃度に関連する障害から選択される。
【０１６９】
本発明の一の実施態様では、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態は、糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性、高血糖症、耐糖能障害、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高リポ蛋白血症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、高血圧症または膵β細胞変性から選択される。
【０１７０】
本発明の一の実施態様では、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態は、糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性、高血糖症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、シンドロームＸまたは膵β細胞変性から選択される。
【０１７１】
本発明の一の実施態様では、糖尿病は、２型糖尿病である。
【０１７２】
一の実施態様では、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態は、上記で同定されたような１つ以上の疾患または状態に言及する代謝障害である。
【０１７３】
したがって、本発明は、代謝障害の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０１７４】
一の実施態様では、本発明は、代謝障害の治療のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体または互変異性体または医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１７５】
一の実施態様によれば、本発明は、代謝障害治療用医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の使用に関する。
【０１７６】
本明細書で使用される場合、用語「代謝障害」とは、代謝の異常に関する障害をいう。したがって、本発明に関して、代謝の異常に関する障害は、全て、用語「代謝障害」に包含される。
【０１７７】
一の実施態様では、代謝障害は、糖尿病、肥満症、心血管疾患、高血圧症、ケトアシドーシス、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高血糖症、高トリグリセリド血症、多嚢胞性卵巣症候群、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、高脂血症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、浮腫、および異常な血漿リポ蛋白、トリグリセリドまたは膵β細胞変性に伴う関連障害から選択される。
【０１７８】
用語「糖尿病」とは、膵臓がインスリンを十分に生産しない場合または生産されたインスリンを身体が有効に使用できない場合に生じる慢性の疾患または状態をいう。これにより、グルコースの血中濃度が上昇する（高血糖症）。糖尿病の主な２つの形態は、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）および２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））である。１型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏を一般的に引き起こす膵臓のインスリン生産性β細胞が破壊されている自己免疫性の状態である。２型糖尿病は、しばしば、インスリンが正常なレベルまたは高レベルであるにもかかわらず生じ、組織がインスリンに対して適切に反応することができないために生じ得る。他のカテゴリーの糖尿病は、妊娠糖尿病（妊娠期間中に発症する高血糖症の状態）および「他の」希少な原因（遺伝性症候群、膵炎のような後天性のプロセス、嚢胞性線維症のような疾患、ある薬物への曝露、ウイルス、および未知の原因）を包含する。本発明の一の実施態様では、糖尿病とは、２型糖尿病をいう。
【０１７９】
用語「メタボリックシンドローム」とは、腹部肥満、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、高血圧症および脂質異常症を包含する一群の代謝異常をいう。これらの異常は、血管イベントのリスク増大に関連することが知られている。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、用語「心血管疾患」とは、心臓または血管の疾患をいう。用語「心血管疾患」に包含される１つ以上の心臓疾患は、狭心症、不整脈、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、心筋症、心筋梗塞、心不全、肥大型心筋症、僧帽弁逆流症、僧帽弁逸脱、肺動脈弁狭窄症などから選択されるが、これらに限定されるものではない。用語「心血管疾患」に包含される血管疾患は、例えば、末梢血管疾患、動脈疾患、頸動脈疾患、深部静脈血栓症、静脈疾患、アテローム性動脈硬化症および同類のものから選択されるが、これらに限定されるものではない。
【０１８１】
一の実施態様では、代謝障害は、糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性、高血糖症、耐糖能障害、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高リポ蛋白血症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、高血圧症または膵β細胞変性から選択される。
【０１８２】
一の実施態様では、代謝障害は、糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、脂質異常症、高インスリン血症、シンドロームＸ、メタボリックシンドロームまたは膵β細胞変性から選択される。
【０１８３】
一の実施態様では、代謝障害は、２型糖尿病である。
【０１８４】
医薬組成物
本発明は、さらにまた、慣用の医薬上許容される担体に加えて少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその生理的に許容される塩の治療上有効量を含有する医薬組成物、および医薬上好適で生理的に許容される賦形剤および必要に応じてさらなる好適な活性化合物、添加剤または補助剤を使用して少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を好適な投与剤形にすることを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【０１８５】
一の実施態様によれば、本発明は、フェニルアルカン酸誘導体、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む、ＧＰＲ４０アゴニストとして、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療において使用するための医薬組成物に関する。
【０１８６】
本発明において本明細書で使用される場合、用語「医薬上許容される」とは、担体、希釈剤、賦形剤および／または塩が他の処方成分と適合する必要があり、かつ、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、用語「医薬上許容される担体」とは、如何なる種類の、毒性のない、不活性な、固体の、半固体の、希釈剤、カプセル形成材料または処方補助剤も意味する。医薬上許容される担体となり得る材料のいくつかの例として、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびシュークロースのような；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；麦芽；ゼラチン；タルクが挙げられ；処方者の判断に従って、当該医薬組成物中に、他の毒性のない適合性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに、着色剤、放出剤（releasing agent）、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および芳香剤；保存剤および抗酸化剤を含むこともできる。
【０１８８】
また、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の、ＧＰＲ４０アゴニストとしての少なくとも１つの薬理活性化合物との併用も本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１８９】
一の実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量および少なくとも１つのさらなる治療活性薬剤を医薬上許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１９０】
一の実施態様では、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患または状態の治療における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の、さらなる治療活性化合物との併用に関する。
【０１９１】
１つ以上の式（Ｉ）で示される化合物と併用するための治療活性薬剤は、糖尿病および他の状態、例えば、肥満症、インスリン抵抗性、高血糖症、耐糖能障害、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高リポ蛋白血症、高インスリン血症またはアテローム性動脈硬化症の治療に使用されることが知られている化合物または活性物質から選択され得る。本発明に従って、本発明の式（Ｉ）で示される化合物と併用される治療活性薬剤は、インスリン、スルホニル尿素薬、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンアンタゴニスト、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）アゴニスト、カリウム・チャネル開口薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、インスリン感受性改善薬、グルコース取り込み調節剤、グルコース輸送調節剤およびグルコース再吸収調節剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体１または２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節剤、脂質代謝を変える化合物、例えば、抗高脂血症活性成分および抗脂血症活性成分、ＰＰＡＲγアゴニスト、およびＰＰＡＲαおよびγ複合活性を有する薬剤、およびβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分から選択され得るが、これらに限定されるものではない。
【０１９２】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾンおよび同類のものから選択されるＰＰＡＲγアゴニストと併用され得る。
【０１９３】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンおよび同類のものから選択されるＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用され得る。
【０１９４】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドおよび同類のものから選択されるスルホニル尿素薬と併用され得る。
【０１９５】
別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドおよび同類のものから選択されるメグリチニドと併用され得る。
【０１９６】
別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよび同類のものから選択されるＧＬＰ−１アゴニストと併用され得る。
【０１９７】
別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、アログリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよび同類のものから選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と併用され得る。
【０１９８】
したがって、一の実施態様では、本発明に包含される少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物と併用され得るさらなる治療活性薬剤は、インスリン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、アログリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよび同類のものを包含するがこれらに限定されるものではない１種以上の薬剤から選択され得る。
【０１９９】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知かつ周知の方法で調製される。式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩に加えて、医薬上許容される不活性の無機および／または有機の担体および／または添加剤が使用され得る。丸剤、錠剤、コーティングされた錠剤、およびハードゼラチンカプセル剤の製造のためには、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、アラビアガム、苦土またはグルコースなどを使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤および坐剤用の担体は、例えば、脂肪、ワックス、天然油または硬化油などである。液剤、例えば注射液剤、または乳剤またはシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、生理塩化ナトリウム溶液、またはアルコール、例えば、エタノール、プロパノールまたはグリデロール、糖溶液、例えばグルコース溶液またはマンニトール溶液、または記載されている種々の溶媒の混合物である。
【０２００】
また、本発明の医薬組成物は、添加剤、例えば、充填剤、抗酸化剤、乳化剤、保存剤、フレーバー剤、可溶化剤または着色剤を含有することもできる。本発明の医薬組成物は、また、２種類以上の当該フェニルアルカン酸誘導体、すなわち式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理的に許容される塩を含有することもでき、該医薬組成物は、１種類以上の他の治療活性または予防活性成分を含有することもできる。
【０２０１】
該医薬組成物は、通常、約１〜９９重量％、例えば、約１０〜８０重量％の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩を含有する。
【０２０２】
医薬組成物中の活性成分である当該フェニルアルカン酸誘導体、すなわち式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の量は、例えば、約１〜５００ｍｇの間でさまざまである。治療を必要とする哺乳動物の体重が重い場合、当該医薬組成物は、５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の量の式（Ｉ）で示される化合物を含有することができる。当該フェニルアルカン酸誘導体、すなわち式（Ｉ）で示される化合物の望ましい投与量は、広範囲から選択され得る。投与されるべき日用量は、代謝障害の治療を受ける対象体において所望の治療効果を達成できるように選択される。約０.０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の当該フェニルアルカン酸誘導体、すなわち式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することができる。治療を必要とする哺乳動物の体重が重い場合、約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することができる。必要に応じて、より高いまたはより低い日用量を投与することもできる。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の当量は、患者に有毒にはならずに、個々の患者、組成物および投与様式に望ましい治療効果を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変更され得る。選択された投与量は、治療しようとする状態（疾患または障害）、個々の患者の年齢、体重および身体的健康および反応、薬物動態、疾患の重篤度および同類のもののような多くの因子に応じて選択された投与経路、医学の分野で知られている因子を包含する関連性のある状況を考慮して、熟練の医師によって容易に決定され得る。
【０２０３】
本発明の医薬組成物は、経口的に例えば丸剤、錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはエリキシル剤の剤形で投与され得る。しかしながら、投与は、直腸内に例えば坐剤の剤形で、または、非経口的、例えば静脈内、筋肉内または皮下に、例えば注射用滅菌液剤または懸濁剤の剤形で、または、局所的に例えば液剤または経皮パッチ剤の剤形で、または、他の方法で例えばエアゾール剤または鼻スプレー剤の剤形で、行われ得る。
【０２０４】
当然のことながら、本発明の種々の実施態様の活性に実質的に影響を及ぼさない変更は、本明細書に記載の発明の範囲内に含まれる。したがって、下記の実施例は、本発明を例示するためのものであって、限定するものではない。
【実施例】
【０２０５】
【表１】
2015508809.tif 000034
【０２０６】
実施例１
２−(３−(４−((４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１）
工程１ａ
２−(オキセタン−３−イリデン)酢酸エチルの合成
オキセトン（５ｇ、６９.４ｍＭ）の無水ＤＣＭ（７０ｍｌ）中氷冷溶液を試薬ＰＰｈ3ＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5（２６.６ｇ、７６ｍＭ）で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中３％酢酸エチルで溶離）によって精製して、無色の油状物として標記化合物（５.９９ｇ）を得た。収率：６０.７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ５.６４（ｂｓ，１Ｈ）、５.５３−５.５１（ｍ，２Ｈ）、５.３２−５.３１（ｍ，２Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝６.８９，２Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝６.８９，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋１）。
【０２０７】
工程１ｂ
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチルの合成
Ｒｈ(ＣＯＤ)2Ｃｌ2のジオキサン（１５ｍｌ）中懸濁液に水性ＫＯＨ（４６.９ｍｌ、７０.３ｍＭ）を添加し、該混合物を１０分間撹拌した。(４−ヒドロキシフェニル)ボロン酸（９.７０ｇ、７０.３ｍＭ）、続いて、ジオキサン中の２−(オキセタン−３−イリデン)酢酸エチル（工程１ａの化合物、５ｇ、３５.２ｍＭ）を添加し、該反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０×３ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離）によって精製して、２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチルを得た。収率：４.２ｇ（５０.５％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１８（ｂｓ，１Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｑ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０８】
工程１ｃ
３−(ブロモメチル)−４'−(トリフルオロメチル)−１,１'−ビフェニルの合成
工程１ｃ'：(４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メタノールの合成
３−ブロモベンジルアルコール（０.１ｇ、０.５３ｍＭ）および４−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸（０.１２１ｇ、０.６４ｍＭ）の溶液に、ＤＭＦ／水（８：１）、Ｎａ2ＣＯ3（０.１４２ｇ、１.３３ｍＭ）およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2（０.０１０ｍＭ）を添加した。反応混合物を１１０℃で６分間マイクロ波加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶離）によって精製して、無色の油状物として標記化合物(４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メタノールを得た。収率：０.１０８ｇ（８０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.９１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４−７.８２（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.４８（ｍ，２Ｈ）、５.３０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０９】
工程１ｃ''
３−(ブロモメチル)−４'−(トリフルオロメチル)−１,１'−ビフェニルの合成
０℃にて、(４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メタノール（工程１ｃ'の化合物、１００ｍｇ、０.３９６ｍＭ）およびトリフェニルホスフェン（２６０ｍｇ、０.９９１ｍＭ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に四臭化炭素（２６３ｍｇ、０.７９３ｍＭ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中５％酢酸エチルで溶離）によって精製して、白色固体として３−(ブロモメチル)−４'−(トリフルオロメチル)−１,１'−ビフェニルを得た。収率：９４ｍｇ（７５％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.９１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４−７.８２（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５−７.４８（ｍ，２Ｈ）、４.８０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋）。
【０２１０】
工程１ｄ
２−(３−(４−((４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１）
室温で、２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（工程１ｂの化合物、６０ｍｇ、０.２５４ｍＭ）および３−(ブロモメチル)−４'−(トリフルオロメチル)−１,１'−ビフェニル（工程１ｃ''の化合物、８０ｍｇ、０.２５４ｍＭ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液にＣｓ2ＣＯ3（１６５ｍｇ、０.５０８ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（５ｍｌ）でクエンチし、さらに１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶離）によって精製して、標記化合物を得た。収率：９５％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.９２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９２（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、１.０３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１１】
実施例２
２−(３−(４−((４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物２）
２−(３−(４−((４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エステル（実施例１の化合物、５０ｍｇ、０.１１０ｍＭ）のＴＨＦ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）中溶液にＬｉＯＨ（０.２２２μｌ、０.３３３ｍＭ）を添加し、該反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、アセトニトリルによる洗浄またはフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中５％ＭｅＯＨで溶離）によって精製して、標記化合物を得た。収率：３１％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，２Ｈ）、７.５３（ｓ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例１に例示した手順に従って、実施例３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７および９０の化合物を製造した。実施例２に例示した手順に従って、実施例４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８および９１を製造した。実施例３〜３８の化合物の特徴付けデータを以下に記載する。
【０２１３】
実施例３
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物３）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と３−フェニルベンジルブロミドとの反応を含み、実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：７１％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.６７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８−７.３８（ｍ，６Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）および４２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１４】
実施例４
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物４）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例３の化合物を加水分解して化合物４を得た。収率：４３％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.６６−７.５６（ｍ，４Ｈ）、７.４６−７.３７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，５Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１２（ｍ，２Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋１）。
【０２１５】
実施例５
２−(３−(４−((２'−シアノ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物５）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と４'−(ブロモメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボニトリルとの反応を含み、実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：７２％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.９８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５７（ｍ，６Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｓ，４Ｈ）、３.９４（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.０９（ｓ，２Ｈ）、１.０６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋１）。
【０２１６】
実施例６
２−(３−(４−((２'−シアノ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物６）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例５の化合物を加水分解して化合物６を得た。収率：６２％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｍ，６Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.０２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例７
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物７）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と４−フェニルベンジルブロミドとの反応を含み、実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：９９％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.７０−７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｓ，４Ｈ）、３.９４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、１.０５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例８
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物８）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例７の化合物を加水分解して化合物８を得た。収率：７４％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１３（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.０２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例９
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物９）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と３'−(ブロモメチル)−２,６−ジメチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニルとの反応を含み、実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。該化合物、３'−(ブロモメチル)−２,６−ジメチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニルは、実施例１の工程１ｃ''に従って、(２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メタノールと四臭化炭素との反応によって製造した。(２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メタノールは、国際公開第２００８／００１９３１号Ａ２に記載の方法に従って製造した。収率：５４％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４５−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６７（Ｍ＋１）。
【０２２０】
実施例１０
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１０）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例９の化合物を加水分解して標記化合物を得た。収率：５３％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.０８（ｍ，４Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.６５（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１６（ｓ，２Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｓ，２Ｈ）、１.９９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９.３（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例１１
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１１）
２−(３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エステルと３−フェニルベンジルブロミドとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。該化合物、２−(３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エステルは、(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)ボロン酸と２−(オキセタン−３−イリデン)酢酸エチルとの反応を含み、実施例１の工程１ｂに記載の手順に従って製造した。収率：８６％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.６７−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.４７−７.３７（ｍ，５Ｈ）、７.０４−６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１(s、２Ｈ）、４.９５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１.２（Ｍ＋１）、４４３.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２２】
実施例１２
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１２）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例１１の化合物を加水分解して化合物１２を得た。収率：８７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１８（ｂｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.３６（ｍ，５Ｈ）、７.２５−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｓ，４Ｈ）、３.０４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９３.２（Ｍ＋１）、３９０.８（Ｍ−１）。
【０２２３】
実施例１３
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１３）
２−(３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エステル（実施例１１に記載）と４−フェニルベンジルブロミドとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：７６％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.６２（ｓ，４Ｈ）、７.５４−７.３７（ｍ，５Ｈ）、７.０４−６.８７（ｍ，３Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、４.９５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２１.２（Ｍ＋１）、４４３.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２４】
実施例１４
２−(３−(４−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１４）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例１３の化合物を加水分解して化合物１４を得た。収率：８７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨz）：δ  １１.６２（ｂｓ，１Ｈ）、７.５９−７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−６.８７（ｍ，３Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.０４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３.３（Ｍ＋１）。
【０２２５】
実施例１５
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１５）
２−(３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エステルと３'−(ブロモメチル)−２,６−ジメチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニルとの反応を含み、実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。該化合物、３'−(ブロモメチル)−２,６−ジメチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニルは、実施例９に記載の方法に従って製造した。収率：７９％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４５−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｓ，２Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、４.９４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０９（ｓ，２Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、２.３９−２.３７（ｍ，２Ｈ）、１.９９（ｓ，６Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８５.３（Ｍ＋１）、５８３.３（Ｍ−１）。
【０２２６】
実施例１６
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)−３−フルオロフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１６）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例１５の化合物を加水分解して化合物１６を得た。収率：７９％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.１４−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９−６.９３（ｍ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，２Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、４.９３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１３（ｓ，２Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、２.３８−２.３５（ｍ，２Ｈ）、１.９７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７.３（Ｍ＋１）、５５５.３（Ｍ−１）。
【０２２７】
実施例１７
２−(３−(４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１７）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と市販の６−(ブロモメチル)−１,１,４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。無色の油状物として標記化合物を得た。収率：６４.３％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４０−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０２−４.９９（ｍ，４Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.７１（ｓ，４Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋１）。
【０２２８】
実施例１８
２−(３−(４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１８）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例１７の化合物を加水分解して化合物１８を得た。収率：６２.３％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.３６−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.０１−４.９７（ｍ，４Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，２Ｈ）、１.７１（ｓ，４Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋）。
【０２２９】
実施例１９
２−(３−(３−フルオロ−４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１９）
２−(３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と市販の６−(ブロモメチル)−１,１,４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：９５％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.３４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１−６.８６（ｍ，３Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、４.９５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、１.７０（ｓ，４Ｈ）、１.２９（ｓ，１２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）。
【０２３０】
実施例２０
２−(３−(３−フルオロ−４−((５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物２０）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例１９の化合物を加水分解して化合物２０を得た。収率：８５％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１８（ｂｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，４Ｈ）、３.０３（ｓ，２Ｈ）、１.６４（ｓ，４Ｈ）、１.２４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３１】
実施例２１
２−(３−(４−((４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物２１）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミドとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：７７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０１（４.９９のｄを含むｓ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋）。
【０２３２】
実施例２２
２−(３−(４−(４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物２２）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例２１の化合物を加水分解して化合物２２を得た。収率：３７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｂｓ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３３】
実施例２３
２−(３−(４−((２−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物２３）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と２−メチル−５−トリフルオロメチルベンジルブロミドとの反応を含み、実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：７３％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｈｚ）：δ  ７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、５.０２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１２（ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋）。
【０２３４】
実施例２４
２−(３−(４−(２−メチル−５−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物２４）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例２３の化合物を加水分解して化合物２４を得た。収率：１００％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.０３（ｓ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例２５
２−(３−(４−((２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物２５）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンジルブロミドとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：９７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.７３（ｓ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｓ，４Ｈ）、３.９１（ｍ，５Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、１.０５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３６】
実施例２６
２−(３−(４−(２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物２６）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例２５の化合物を加水分解して化合物２６を得た。収率：４１％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，２Ｈ）、７.０１−６.９６（ｍ，３Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、４.８６（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４(Ｍ−２）。
【０２３７】
実施例２７
２−(３−(４−((４−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物２７）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と４−メチル−３−トリフルオロメチルベンジルブロミドとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：９０％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９３（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３８】
実施例２８
２−(３−(４−((４−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物２８）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例２７の化合物を加水分解して化合物２８を得た。収率：９８％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３９】
実施例２９
２−(３−(４−(３−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物２９）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と４−トリフルオロメチル−３−メトキシベンジルブロミドとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：９６％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.６３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，３Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.８９（ｍ，５Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、１.０３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例３０
２−(３−(４−((３−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物３０）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例２９の化合物を加水分解して化合物３０を得た。収率：９４％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.５９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８−７.０４（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４１】
実施例３１
２−(３−(４−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物３１）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルブロミドとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：９７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、１.０３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例３２
２−(３−(４−((３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物３２）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例３１の化合物を加水分解して化合物３２を得た。収率：４７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.６３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例３３
２−(３−(４−((３−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物３３）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシベンジルブロミドとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：８５％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.１５−７.１２（ｍ，４Ｈ）、６.９５−６.９２（ｍ，３Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２.１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４４】
実施例３４
２−(３−(４−((３−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物３４）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例３３の化合物を加水分解して化合物３４を得た。収率：９２％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１４（ｂｓ，１Ｈ）、７.３７−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｂｓ，４Ｈ）、３.０２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００.１（Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例３５
２−(３−(４−((３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物３５）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：７６％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.３４−７.２１（ｍ，３Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１.８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４６】
実施例３６
２−(３−(４−((３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物３６）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造し、実施例３５の化合物を加水分解して得た。収率：８４％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１３（ｂｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.０２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８.８（Ｍ−１）。
【０２４７】
実施例３７
２−(３−(４−((２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物３７）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミドとの反応を含むことによって実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：７８％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.７５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１２（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６.１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４８】
実施例３８
２−(３−(４−((２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物３８）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例３７の化合物を加水分解して化合物３８を得た。収率：９３％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.７４（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５.０（Ｍ＋１）。
【０２４９】
実施例３９
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物３９）
工程１ａ
２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチルの合成
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物、２００ｍｇ、０.８４７ｍＭ）、および無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ブロモ−３−(ブロモメチル)ベンゼン（２１２ｍｇ、０.８４７ｍＭ）を含有する反応混合物に０℃の炭酸セシウム（２３１ｍｇ、１.６９３ｍＭ）を添加し、該反応混合物を室温で撹拌した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（２００ｍｇ）を得た。収率：５８.３％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）,６.５９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.０３（ｂｓ，２Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋１）。
【０２５０】
工程１ｂ
２−(３−(４−((３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチルの合成
２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（４１７ｍｇ、１.０２９ｍＭ、工程１ａの化合物）、ビスピナコラトジボラン（６５３ｍｇ、２.５７ｍＭ）および酢酸カリウム（４０４ｍｇ、４.１２ｍＭ）のジオキサン（１０ｍｌ）中脱気溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭ（８４ｍｇ、０.１０３ｍＭ）を添加した。反応混合物を８０℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下にて除去した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（４５０ｍｇ）を得た。収率：９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）,６.９７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.０６（ｂｓ，２Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，１２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋１）。
【０２５１】
工程１ｃ
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチルの合成
２−(３−(４−((３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１２ｇ、２６.５ｍＭ、工程１ｂの化合物）、４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノール（６.４０ｇ、３１.８ｍＭ）のジオキサン（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（１１.００ｇ、８０ｍＭ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。得られた溶液にＰｄ(ＰＰｈ3)4（１.５３３ｇ、１.３２６ｍＭ）を添加し、該混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をさらに酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（８ｇ）を得た。収率：６７.５％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４４−７.４２−（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｂｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，３Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６０（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５..０１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，ＯＨ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、１.９８（ｓ，６Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例４０
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物４０）
工程１ａ
４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロフラン−３−イル)メチルの合成
(テトラヒドロフラン−３−イル)メタノール（５００ｍｇ、４.９０ｍＭ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（９９１ｍｇ、９.７９ｍＭ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９３３ｍｇ、４.９０ｍＭ）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ）を添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物、４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロフラン−３−イル)メチル（１.０７ｇ）を得た；収率：８６％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３−３.９０（ｍ，２Ｈ）、３.８４−３.６６（ｍ，４Ｈ）、３.５３−３.４９（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、１.６０−１.５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５３】
工程１ｂ
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１００ｍｇ、０.２２４ｍＭ、実施例３９の工程１ｃの化合物）および４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロフラン−３−イル)メチル（８６ｍｇ、０.３３６ｍＭ、工程１ａの化合物）のＤＭＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０.４４８ｍＭ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の液体として標記化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（９５ｍｇ）を得た。収率：８０％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４４−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｓ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５−３.５７（ｍ，８Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.００（ｓ，６Ｈ）、１.０７（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ)+。
【０２５４】
実施例４１
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物４１）
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例４０の工程１ｂの化合物、２７１ｍｇ、０.５１１ｍＭ）をＴＨＦ（４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水酸化リチウム（２.０４３ｍｌ、３.０６ｍＭ）を含有する混合物に溶解した。反応混合物を６時間撹拌した。該反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（１７０ｍｇ）を得た。収率：６６.２％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ,）：δ  ７.４４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.１０（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｓ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５−３.５７（ｍ，８Ｈ）、３.１５（ｓ，２Ｈ）、２.７８−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９（ｓ，６Ｈ）、１.８０−１.７４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５５】
実施例４２
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物４２）
工程１ａ
４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチルの合成
(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール（３００ｍｇ、２.５８ｍＭ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液にトリエチルアミン（７８４ｍｇ、７.７５ｍＭ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５４２ｍｇ、２.８４ｍＭ）を添加した。反応混合物をさらにＲＭ２時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物、４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル（６３４ｍｇ）を得た。収率：９１％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９７−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５−１.２３（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５６】
工程１ｂ
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、１５０ｍｇ、０.３３６ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル（１３６ｍｇ、０.５０４ｍＭ、工程１ａの化合物）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に炭酸セシウム（２１９ｍｇ、０.６７２ｍＭ）を室温で添加し、５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍｌ）を添加して、反応をクエンチし、さらに１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶離）によって精製して、無色の油状物として標記化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（９０ｍｇ）を得た。収率：４９.２％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４７−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｄ  ｓ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５−３.５７（ｍ，４Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５１−３.４４ ９（ｍ，３Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、２.００（ｓ，６Ｈ）、１.８２（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４９−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５７】
実施例４３
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物４３）
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例４２の工程１ｂの化合物、２２０ｍｇ、０.４０４ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）（４ｍｌ）中溶液に水性ＬｉＯＨ（１６１６μｌ、２.４２３ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去し、該反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで中和した。反応混合物をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（１１０ｍｇ）を得た。収率：５２.７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.８（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.９０−３.８１（ｍ，４Ｈ）,３.３２−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４−１.２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋）。
【０２５８】
実施例４４
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物４４）
工程１ａ
４−メチルベンゼンスルホン酸(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メチルの合成
(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メタノール（４００ｍｇ、３.０３ｍＭ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液にオキソン（３７１５ｍｇ、６.０５ｍＭ）の水（１０ｍｌ）中水溶液を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、４−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１,１−ジオキシド（２３０ｍｇ）を得、精製せずに次反応工程で使用した。収率：４６.３％。
【０２５９】
４−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１,１−ジオキシド（２３０ｍｇ、１.４０１ｍＭ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（５８５μｌ、４.２０ｍＭ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。該反応混合物に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３２０ｍｇ、１.６８１ｍＭ）を添加し、さらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物、４−メチルベンゼンスルホン酸(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メチル（２４９ｍｇ）を得た。収率：５５.８％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｍ，４Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５−１.２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６０】
工程１ｂ
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、１７５ｍｇ、０.３９２ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メチル（１２５ｍｇ、０.３９２ｍＭ、工程１ａの化合物）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０.７８４ｍＭ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をさらにカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１７５ｍｇ）を得た。収率：７５％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４７−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｓ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６５（ｓ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、５.０３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、３.１８−３.０６（３.１０のｓを含むｍ，６Ｈ）、２.３２−２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.０９−２.０６（ｍ，３Ｈ）、２.００（ｓ，６Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋）。
【０２６１】
実施例４５
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物４５）
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例４４の工程１ｂの化合物、１４５ｍｇ、０.２４５ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）（４ｍｌ）中溶液に水性ＬｉＯＨ（９７９μｌ、１.４６８ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下にて除去した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（１１０ｍｇ）を得た。収率：８０％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.８（ｓ，１Ｈ、ＯＨ）、７.４７−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１４（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.７６−４.７０（ｍ，４Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、３.１８−３.０４（ｍ，４Ｈ）、２.９８（ｓ，２Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，３Ｈ）、１.９０（ｓ，６Ｈ）、１.８２−１.７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５（Ｍ＋１）。
【０２６２】
実施例４６
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物４６）
工程１ａ
４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロフラン−２−イル)メチルの合成
(テトラヒドロフラン−２−イル)メタノール（５００ｍｇ、４.９０ｍＭ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液にトリエチルアミン（１４８６ｍｇ、１４.６９ｍＭ）を添加し、該反応混合物を０℃で５分間撹拌した。該反応混合物に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１１２０ｍｇ、５.８７ｍＭ）を添加し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロフラン−２−イル)メチル（８５６ｍｇ）を得た。収率：６８.２％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ,）：δ  ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２−３.９９（ｍ，３Ｈ）、３.８１−３.７１（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.００−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.７１−１.６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６３】
工程１ｂ
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、１５０ｍｇ、０.５８５ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロフラン−２−イル)メチル（３１４ｍｇ、０.７０２ｍＭ、工程１ａの化合物）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（３８１ｍｇ、１.１７０ｍＭ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製して、無色の液体として標記化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１７０ｍｇ）を得た。収率：５４.７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４４−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.３２−４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.０５−３.９６（ｍ，５Ｈ）、３.８９−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、２.１３−２.０５（ｍ，２Ｈ）、２.００（ｓ，６Ｈ）、１.８５−１.８２（ｍ，２Ｈ）,１.１３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈz、３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６４】
実施例４７
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物４７）
ＴＨＦ（４ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物に２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例４６の工程１ｂの化合物、１３５ｍｇ、０.２５４ｍＭ）を溶解し、該反応混合物に水性ＬｉＯＨ・一水和物（１０１８μｌ、１.５２６ｍＭ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（８０ｍｇ）を得た。収率：６２.６％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.８（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１８（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、４.１５−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.８０−３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.５０−３.３２（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）、２.０９−２.０５（ｍ，ｓ，１.９１，７Ｈ）、１.８０−１.７４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６５】
実施例４８
(Ｒ)−２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物４８）
工程１ａ
(Ｒ)−４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロフラン−３−イル)メチルの合成
(Ｒ)−(テトラヒドロフラン−３−イル)メタノール（５００ｍｇ、４.９０ｍＭ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（１４８６ｍｇ、１４.６９ｍＭ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１１２０ｍｇ、５.８７ｍＭ）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ）を添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物、(Ｒ)−４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロフラン−３−イル)メチル（９２５ｍｇ）を得た。収率：７３.７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５−３.９０（ｍ，２Ｈ）、３.８１−３.８４（ｍ，３Ｈ）、３.５３−３.４８（ｍ，１Ｈ）、２.６２−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.０７−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ+）。
【０２６６】
工程１ｂ
(Ｒ)−２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、１７５ｍｇ、０.３９２ｍＭ）および(Ｒ)−４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロフラン−３−イル)メチル（１２１ｍｇ、０.４７０ｍＭ、工程１ａの化合物）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０.７８４ｍＭ）を添加した。該反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、粘稠液体として標記化合物、(Ｒ)−２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１６５ｍｇ）を得た。収率：７９％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４４−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｓ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５−３.５７（ｍ，８Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、２.７９−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｓ，６Ｈ）、１.８０−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６７】
実施例４９
(Ｒ)−２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物４９）
ＴＨＦ（４ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物に(Ｒ)−２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例４８の工程１ｂの化合物、２４４ｍｇ、０.４６０ｍＭ）を溶解し、次いで、水性ＬｉＯＨ・一水和物（１８３９μｌ、２.７６ｍＭ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ濃縮して、白色固体として標記化合物、(Ｒ)−２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((テトラヒドロフラン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（１８９ｍｇ）を得た。収率：８２％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ,）：δ  １２.８（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｓ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，４Ｈ）、３.８６−３.５０（ｍ，６Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、２.６４−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，６Ｈ）、１.６８−１.６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６８】
実施例５０
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物５０）
工程１ａ
４−メチルベンゼンスルホン酸(３−メチルオキセタン−３−イル)メチルの合成
０℃で、(３−メチルオキセタン−３−イル)メタノール（１ｇ、９.７９ｍＭ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（２.７１ｍｌ、１９.５８ｍＭ）を添加し、次いで、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１.８６７ｇ、９.７９ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で３〜５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物、４−メチルベンゼンスルホン酸(３−メチルオキセタン−３−イル)メチル（１.８７５ｇ）を得た。収率：７４.７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７９.０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６９】
工程１ｂ
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、８００ｍｇ、１.７９２ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸(３−メチルオキセタン−３−イル)メチル（４５９ｍｇ、１.７９２ｍＭ、工程１ａの化合物）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（５１８ｍｇ、２.６９ｍＭ）を添加した。反応混合物を８０℃で２〜５時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ペールホワイト色の半固体として標記化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（８４３ｍｇ）を得た。収率：８８.７％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４７−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.０９（ｍ，３Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７２（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０−３.９８（ｍ，４Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、２.０１（ｓ，６Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１.１（Ｍ＋１）、５５３.０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７０】
実施例５１
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物５１）
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例５０の工程１ｂの化合物、７５０ｍｇ、１.４１３ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）（１０ｍｌ）中溶液に水性ＬｉＯＨ・一水和物（４７１１μｌ、７.０７ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下にて除去した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（５７８ｍｇ、１.１４９ｍＭ）を得た。収率：８１.３％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１２（ｂｓ，１Ｈ）、７.４８−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.２０−７.０４（ｍ，３Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.７４（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，４）、４.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３.４（Ｍ＋１）、５２５.１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７１】
実施例５２
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物５２）
工程１ａ
３−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシドの合成
−１０℃で、テトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸１,１−ジオキシド（３０２ｍｇ、１.８３９ｍＭ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液にＮ−メチルモルホリン(２０２μｌ、１.８３９ｍＭ）を添加した。反応混合物を１分間撹拌し、次いで、クロロギ酸エチル（２００ｍｇ、１.８３９ｍＭ）を滴下した。反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、セライトで濾過し、該濾液を、５℃のＮａＢＨ4（１３９ｍｇ、３.６８ｍＭ）の水（１０ｍｌ）中混合物に滴下した。反応混合物をさらに周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、標記化合物、３−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド（１５６ｍｇ）を得、精製せずに次工程に使用した。収率：５６.５％。
【０２７２】
工程１ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メチルの合成
３−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド（１５６ｍｇ、１.０３９ｍＭ、工程１ａの化合物）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液にＤＭＡＰ（２ｍｇ、１.０３９ｍＭ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９８ｍｇ、１.０３９ｍＭ）を添加した。該反応混合物を０℃で撹拌し、該反応混合物にトリエチルアミン（０.２８９ｍｌ、２.０７７ｍＭ）を添加し、さらに室温で１時間撹拌した。出発物質を減圧下にて除去した。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物、４−メチルベンゼンスルホン酸(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メチル（１６５ｍｇ）を得た。収率：５２.２％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４−４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.２２−３.１４（ｍ，２Ｈ）、３.０９−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３４−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７３】
工程１ｃ
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、１００ｍｇ、０.２２４ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メチル（６８.２ｍｇ、０.２２４ｍＭ、工程１ｂの化合物）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０.４４８ｍＭ）を添加し、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１１０ｍｇ）を得た。収率：８３.３％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４７−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.０９（ｍ，４Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６６（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.９８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６−３.９８（ｍ，４Ｈ）、３.３７−３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.２５−２.９７（ｍ，５Ｈ）、２.４６−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｓ，６Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７８.９（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例５３
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物５３）
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例５２の工程１ｃの化合物、７０ｍｇ、０.１２１ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）（２ｍｌ）中溶液に水性ＬｉＯＨ・一水和物（４０３μｌ、０.６０５ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下にて除去した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ濃縮して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（６０.１ｍｇ）を得た。収率：８７.６％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１０（ｂｓ，１Ｈ）、７.４５−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.０４（ｍ，４Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，４Ｈ）、４.０４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２４−３.１１（ｍ，３Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、２.９７−２.９０（ｍ，３Ｈ）、２.３６−２.３１（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５５１.０（Ｍ＋１）、５４８.９（Ｍ−１）。
【０２７５】
実施例５４
２−(３−(４−((４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物５４）
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、１０５ｍｇ、０.２３５ｍＭ）および(３−(ブロモメチル)オキセタン−３−イル)メタノール（４２.６ｍｇ、０.２３５ｍＭ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（９１ｍｇ、０.４７０ｍＭ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物、２−(３−(４−((４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１２０ｍｇ）を得た。収率：９１％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ７.４７−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.０４（ｍ，４Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７４（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.９８（ｂｓ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、４.４１（ｓ，４Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.９２−３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.７１−３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｓ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.０２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７.１（Ｍ＋１）、５６９.１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７６】
実施例５５
２−(３−(４−((４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物５５）
２−(３−(４−((４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例５４の化合物、７０ｍｇ、０.１２８ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）（５ｍｌ）中溶液にＬｉＯＨ・一水和物（４２７μｌ、０.６４０ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌し、溶媒を減圧下にて除去した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ濃縮して、標記化合物、２−(３−(４−((４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（６０ｍｇ）を得た。収率：８８％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１１（ｂｓ，１Ｈ）、７.４５−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０７−６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.７４（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｂｓ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，４Ｈ）、４.４１（ｓ，４Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.７１−３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９.１（Ｍ＋１）、５４１.０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７７】
実施例５６
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物５６）
工程１ａ
４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノールの合成
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４(３Ｈ)−オン（５３０ｍｇ、４.５６ｍＭ）のメタノール中溶液にＮａＢＨ4（２０７ｍｇ、５.４７ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（４４６ｍｇ）を得た。収率：８３％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ３.６６（ｓ，１Ｈ）、２.７６−２.５７（ｍ，４Ｈ）、２.１６−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  １１８（Ｍ+）。
【０２７８】
工程１ｂ
４−(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランの合成
アルゴン雰囲気下にて、４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノール（７１０ｍｇ、３.５３ｍＭ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（５０１ｍｇ、４.２４ｍＭ、工程１ａの化合物）およびＰＰｈ3（２３１６ｍｇ、８.８３ｍＭ）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（１７８５ｍｇ、８.８３ｍＭ）を添加した。該反応を室温で加温し、１６〜１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物４−(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン（３２０ｍｇ）を得、該化合物を精製せずに次工程に使用した。収率：３０.１％。
【０２７９】
工程１ｃ
４−(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１,１−ジオキシドの合成
メタノール（１０ｍｌ）に４−(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン（１５０ｍｇ、０.４９８ｍＭ、工程１ｂの化合物）を溶解し、水（１０ｍｌ）中のオキソン（６１１ｍｇ、０.９９６ｍＭ）と反応させた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3の添加によってクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物、４−(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１,１−ジオキシド（８０ｍｇ）を得た。収率：４８.２％；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ６.７６（ｓ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，１Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈz）、２.９７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，６Ｈ）、２.５０−２.３４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ+）。
【０２８０】
工程１ｄ
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル
２−(３−(４−((３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｂの化合物、２５０ｍｇ、０.５５３ｍＭ）、４−(４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１,１−ジオキシド（工程１ｃの化合物、２０３ｍｇ、０.６０８ｍＭ）およびＫ2ＣＯ3（２２９ｍｇ、１.６５８ｍＭ）のアルゴンで５分間脱気したジオキサン（４ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中の混合物にＰｄ(ＰＰｈ3)4（３８.３ｍｇ、０.０３３ｍＭ）を添加した。反応混合物を１１５℃で１０分間マイクロ波加熱し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶離）によって精製して、無色の粘稠液体として標記化合物、２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（２２０ｍｇ）を得た。収率：６８.８％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.５４−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１２−７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｓ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４６（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、２.９８（ｂｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｂｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｔ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.００（ｓ，６Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７９.９（Ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例５７
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物５７）
２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例５６の工程１ｄの化合物、６２ｍｇ、０.１０７ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）（４ｍｌ）中溶液に水性水酸化リチウム・一水和物（４２９μｌ、０.６４３ｍＭ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下にて除去した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（５６ｍｇ）を得た。収率：９５％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１３（ｂｓ，１Ｈ）、７.４８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.１０（ｍ，３Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.８０（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，４Ｈ）、３.１８−３.１２（ｍ，４Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、２.２１−２.１８（ｍ，４Ｈ）、２.３６−２.３１（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５１.９（Ｍ＋１）。
【０２８２】
実施例５８
２−(３−(４−((４'−(シクロペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物５８）
窒素雰囲気下、室温で、２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、１００ｍｇ、０.２２４ｍＭ）および炭酸セシウム（１.４５ｇ、７.５２ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液にブロモシクロペンタン（３３.４ｍｇ、０.２２４ｍＭ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の半固体として標記化合物、２−(３−(４−((４'−(シクロペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１０２ｍｇ）を得た。当該標記化合物を精製せずに次工程で使用した。収率：８８％。
【０２８３】
実施例５９
２−(３−(４−((４'−(シクロペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物５９）
２−(３−(４−((４'−(シクロペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例５８の化合物、４０.０ｍｇ、０.０７８ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）（１ｍｌ）中溶液に水酸化リチウム・水和物（３.２６ｍｇ、０.０７８ｍＭ）を添加した。該反応混合物を室温で１〜２時間撹拌し、溶媒を減圧下にて除去した。反応混合物をさらに飽和ＮＨ4Ｃｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶離）によって精製して、標記化合物、２−(３−(４−((４'−(シクロペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（３２ｍｇ）を得た。収率：８２％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１０（ｂｓ，１Ｈ）、７.４７−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.０６（ｍ，３Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.６４（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.８１−４.７４（ｍ，５Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、１.９９（ｓ，６Ｈ）、１.７１−１.５８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７.１（Ｍ＋１）、５８５.８（Ｍ−１）。
【０２８４】
実施例６０
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物６０）
２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ａの化合物、２５０ｍｇ、０.６１７ｍＭ）、(２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)ボロン酸（１２８ｍｇ、０.７４０ｍＭ）および炭酸カリウム（２１３ｍｇ、１.５４２ｍＭ）のジオキサン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中脱気溶液にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３５.６ｍｇ、０.０３１ｍＭ）を添加し、該反応混合物を１１５℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として当該化合物、２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（２２０ｍｇ、０.４８６ｍＭ）を得た。収率：７９％；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ７.５９−７.４０（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，３Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.０４（ｓ，ＯＨ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、５..０３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１（ｑ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１２（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，３Ｈ）；LＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２８５】
実施例６１
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物６１）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６０の化合物、４０５ｍｇ、０.８９４ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸３−(メチルスルホニル)プロピル（３１４ｍｇ、１.０７３ｍＭ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（５８３ｍｇ、１.７８８ｍＭ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、当該化合物、２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（４６５ｍｇ、０.８１０ｍＭ）を得た。収率：９１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４８−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｓ，２Ｈ）、２.３９−２.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ：５７３（Ｍ+）。
【０２８６】
実施例６２
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物６２）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６１の化合物、７９１ｍｇ、１.３８０ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水性水酸化リチウム・一水和物（５５２１μｌ、８.２８ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（６８０ｍｇ、１.２４８ｍＭ）を得た。収率：９０％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.１２（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｂｓ，３Ｈ）、７.３６−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.１３（ｍ，３Ｈ）、７.０９−６.９５（ｍ，３Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）、２.２０−２.１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５（Ｍ+）。
【０２８７】
実施例６３
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物６３）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６０の化合物、１００ｍｇ、０.２２１ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸(３−メチルオキセタン−３−イル)メチル［７０ｍｇ、０.２７３ｍＭ；(３−メチルオキセタン−３−イル)メタノールを４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドと反応させて製造］をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０.４４２ｍＭ）を添加し、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の粘稠液体として２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１０９ｍｇ、０.２０３ｍＭ）を得た。収率：９２％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４９−７.４０（ｍ，４Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.１３−７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.５０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，２Ｈ）、４.１０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.１１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２８８】
実施例６４
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物６４）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６３の化合物、８７ｍｇ、０.１６２ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水性水酸化リチウム・一水和物（６４８μｌ、０.９７２ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（６０ｍｇ、０.１１８ｍＭ）を得た。収率：７２.８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１.６８（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｂｍ，３Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３−７.１１（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.００（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、４.５０（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、、３.０１（ｓ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ+）。
【０２８９】
実施例６５
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物６５）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６０の化合物、１０２ｍｇ、０.２２５ｍＭ）および(３−(ブロモメチル)オキセタン−３−イル)メタノール（５３.０ｍｇ、０.２９３ｍＭ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０.４５０ｍＭ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の液体として２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（４５ｍｇ、０.０８１ｍＭ）を得た。収率：３６％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４９−７.４１（ｍ，４Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.０４（ｍ，３Ｈ）、６.９６−６.９２（ｍ，３Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.６１（ｓ，４Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１(s、２Ｈ）、１.０２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５３（Ｍ+）。
【０２９０】
実施例６６
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物６６）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６５の化合物、６０ｍｇ、０.１０８ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（４３４μｌ、０.６５１ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和した。次いで、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（２５ｍｇ、０.０４８ｍＭ）を得た。収率：４３.９％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１２.８８（ｓ，ＯＨ）、７.４９−７.４１（ｍ，５Ｈ）、７.１３−７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.９８−６.９０（ｍ，３Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.６０（ｓ，４Ｈ）、４.２８（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｓ，２Ｈ）、１.８（ｂｓ，ＯＨ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２５（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例６７
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物６７）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６０の化合物、１００ｍｇ、０.２２１ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メチル（実施例５２の工程１ｂの化合物、６７.２ｍｇ、０.２２１ｍＭ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０.４４２ｍＭ）を添加し、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の粘稠液体として純粋な当該化合物、２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（９０ｍｇ、０.１５４ｍＭ）を得た。収率：６９.７％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.４８−７.４０（ｍ，４Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５−３.９９（ｍ，４Ｈ）、３.３８−３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.２０−２.９０（ｍ，３.０７のｓを含む，５Ｈ）、２.４７−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５８５（Ｍ+）。
【０２９２】
実施例６８
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物６８）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６７の化合物、８７ｍｇ、０.１４９ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に、水性水酸化リチウム・一水和物（５９５μｌ、０.８９２ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和した。次いで、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（５７ｍｇ）を得た。収率：６８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１０（ｂｓ，１Ｈ）、７.４５−７.３５（ｍ，５Ｈ）、７.２０−７.１８（ｍ，３Ｈ）、７.１２−７.００（ｍ，３Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，４Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.００−２.８０（２.３０のｓを含むｍ，７Ｈ）、２.３２−２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６.０（Ｍ+）。
【０２９３】
実施例６９
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物６９）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６０の化合物、３３６ｍｇ、０.７４２ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メチル（実施例４４の工程１ａの化合物、２３６ｍｇ、０.７４２ｍＭ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（４８３ｍｇ、１.４８４ｍＭ）を添加し、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（３５０ｍｇ、０.５８４ｍＭ）を得た。収率：７９％；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.４８−７.４０（ｍ，４Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８−２.０６（ｍ，３Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５９９（Ｍ+）
【０２９４】
実施例７０
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物７０）
ＴＨＦ（４ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物に２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６９の化合物、３７０ｍｇ、０.６１８ｍＭ）を溶解し、水性水酸化リチウム・一水和物（２４７０μｌ、３.７１ｍＭ）を添加し、該混合物を６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として標記化合物、２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（２３ｍｇ、０.０４０ｍＭ）を得た。収率：６.５２％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.０（ｓ，１Ｈ、ＯＨ）、７.４５（ｂｓ，３Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.１６（ｍ，３Ｈ）、７.０３−６.９８（ｍ，３Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.９８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｔ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）、２.１６−２.１２（ｍ，３Ｈ）、１.８２−１.７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５９３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９５】
実施例７１
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物７１）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例６０の化合物、１００ｍｇ、０.２２１ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル（実施例４２の工程１ａの化合物、７１.６ｍｇ、０.２６５ｍＭ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０.４４２ｍＭ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物、２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（８０ｍｇ、０.１４５ｍＭ）を得た。収率：６５.８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3,）：δ  ７.４９−７.４１（ｍ，４Ｈ）、７.２６−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｂｓ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０−３.９８（ｍ，４Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１１.３８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.８１（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８−１.４７（ｍ，３Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５２（Ｍ+）。
【０２９６】
実施例７２
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物７２）
２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例７１の化合物、８８ｍｇ、０.１６０ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水性水酸化リチウム・水和物（４０.２ｍｇ、０.９５８ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（６５ｍｇ、０.１２４ｍＭ）を得た。収率：７８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.８（ｓ，１Ｈ）；７.４５（ｓ，３Ｈ）、７.３３−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.１３（ｍ，３Ｈ）、７.００−６.９７（ｍ，３Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.９１−３.８７（ｍ，４Ｈ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、２.１−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４−１.２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２３（Ｍ+）。
【０２９７】
実施例７３
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物７３）
２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ａの化合物、３００ｍｇ、０７４ｍＭ）、(４−ヒドロキシフェニル)ボロン酸（１５３ｍｇ、１.１１ｍＭ）のＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（２ｍｌ：０.２ｍｌ）中溶液に炭酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１.４８ｍＭ）を添加した。得られた溶液にＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2（２６ｍｇ、０.０３７ｍＭ）を添加し、該混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、当該化合物、２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１２５ｍｇ、０.２６３ｍＭ）を得た。収率：３６％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９.５６（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９３−３.８６（ｑ，Ｊ＝６.９、Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７（ｓ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４４１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９８】
実施例７４
２−(３−(４−((４'−(シクロブチルメトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物７４）
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例７３の化合物、５０ｍｇ、０.１１９ｍＭ）および(ブロモメチル)シクロブタン（０.０２０ｍｌ、０.１７９ｍＭ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（９７ｍｇ、０.２９９ｍＭ）を添加し、室温で２時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な当該化合物、２−(３−(４−((２'−クロロ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（２７ｍｇ、０.０５５ｍＭ）を得た。収率：４６％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ）、７.４７−７.４２（ｔ，Ｊ＝７.５、１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、４Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５−３.９８（ｍ，４Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、２.８３−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.０２−１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.１５−１.１１（ｔ，Ｊ＝６.９、１４.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５０９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９９】
実施例７５
２−(３−(４−((４'−(シクロブチルメトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物７５）
２−(３−(４−((４'−(シクロブチルメトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例７４の化合物、７４ｍｇ、０.０１５ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（３８ｍｇ、０.９１２ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、２−(３−(４−((４'−(シクロブチルメトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（３５ｍｇ、０.０７６ｍＭ）を得た。収率：５０％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １２.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｓ，２Ｈ）、７.０２（ｓ，４Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.７９（ｓ，４Ｈ）、４.００（ｓ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）、２.７３（ｓ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，２Ｈ）、１.９９−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.２４−１.１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４５７（Ｍ−１）。
【０３００】
実施例７６
２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物７６）
工程１ａ
４'−ヒドロキシ−２'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒドの合成
４−ブロモ−３−メチルフェノール（３００ｍｇ、１.６０４ｍＭ）および(３−ホルミルフェニル)ボロン酸（３６１ｍｇ、２.４０６ｍＭ）のＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（２ｍｌ：０.２ｍｌ）中溶液に炭酸ナトリウム（３４０ｍｇ、３.２１ｍＭ）を添加した。得られた溶液にＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2（５６ｍｇ、０.０８ｍＭ）を添加し、該混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、当該化合物、４'−ヒドロキシ−２'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒド（６８ｍｇ、０.３２０ｍＭ）を得た。収率：２０％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８０−６.７５（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）２１３（Ｍ＋１）。
【０３０１】
工程１ｂ
３'−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−[１,１'−ビフェニル]−４−オールの合成
０℃にて、４'−ヒドロキシ−２'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒド（工程１ａの化合物、５０ｍｇ、０.２３６ｍＭ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０.２８３ｍＭ）を添加し、撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加して、反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、当該化合物、３'−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−[１,１'−ビフェニル]−４−オール（５０ｍｇ、０.２２６ｍＭ）を得た。収率：９６％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９.３３（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、５.２０−５.１６（ｔ，Ｊ＝５.４、１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）２３７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３０２】
工程１ｃ
(２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル）メタノールの合成
室温にて、３'−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−[１,１'−ビフェニル]−４−オール（工程１ｂの化合物、５０ｍｇ、０.２３３ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸３−(メチルスルホニル)プロピル（７５ｍｇ、０.２５７ｍＭ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に炭酸セシウム（７６ｍｇ、０.２３３ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水（５ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製して、無色の油状物として当該化合物、２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（９８ｍｇ、０.１７０ｍＭ）を得た。収率：９９％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.４４−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、４.７６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８−４.１４（ｔ，Ｊ＝５.４、１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２−３.２７（ｔ，Ｊ＝１５.６、１５.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、２.４０−２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｔ，Ｊ＝５.４、１１.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３０３】
工程１ｄ
３'−(ブロモメチル)−２−メチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニルの合成
０℃にて、ＤＣＭ中の(２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メタノール（工程１ｃの化合物、１７０ｍｇ、０.５０８ｍＭ）にＰＢｒ3（１３８ｍｇ、０.５０８ｍＭ）を添加し、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、３'−(ブロモメチル)−２−メチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニル（１５０ｍｇ、０.３７８ｍＭ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.４１−７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、４.１３−４.１０（ｔ，Ｊ＝６，１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２８−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３０４】
工程１ｅ
２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物７６）
室温にて、２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物、４０ｍｇ、０.１６９ｍＭ）および３'−(ブロモメチル)−２−メチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニル（工程１ｄの化合物、６０ｍｇ、０.１５２ｍＭ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０.３３９ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水（５ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製して、無色の油状物として当該化合物、２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（９８ｍｇ、０.１７０ｍＭ）を得た。収率：９９％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.１１（ｍ，３Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８−６.８３（ｍ，２Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、４.１１−４.０１（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｓ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５３（Ｍ＋１）。
【０３０５】
実施例７７
２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物７７）
２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例７６の化合物、７６ｍｇ、０.１３８ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（３４ｍｇ、５.７８ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、２−(３−(４−((２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（３５ｍｇ、０.０５９ｍＭ）を得た。収率：４３％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.１８（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，４Ｈ）、４.１２−４.０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，２Ｈ）、２.８２−２.８０（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，５Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２５（Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例７８
２−(３−(４−((３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物７８）
工程１ａ
４'−ヒドロキシ−３',５'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒドの合成
４−ブロモ−２,６−ジメチルフェノール（３００ｍｇ、１.４９２ｍＭ）および(３−ホルミルフェニル)ボロン酸（２６８ｍｇ、１.７９１ｍＭ）のＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（２ｍｌ：０.２ｍｌ）中溶液に炭酸ナトリウム（２８５ｍｇ、２.６９ｍＭ）を添加した。得られた溶液にＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2（２１ｍｇ、０.０３０ｍＭ）を添加し、該混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、当該化合物、４'−ヒドロキシ−３',５'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒド（４１ｍｇ、０.１５４ｍＭ）を得た。収率：１０％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０.１３（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）２２７（Ｍ＋１）。
【０３０７】
工程１ｂ
３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒドの合成
４'−ヒドロキシ−３',５'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒド（工程１ａの化合物、５０ｍｇ、０.２２１ｍＭ）、４−メチルベンゼンスルホン酸３−(メチルスルホニル)プロピル（７８ｍｇ、０.２６５ｍＭ）および炭酸セシウム（１０８ｍｇ、０.３３１ｍＭ）のＤＭＦ中混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の液体として当該化合物、３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒド（５５ｍｇ）を得た。収率：７１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １０.０８（s,１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６３（ｔ，Ｊ＝７.５、１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８７（ｔ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４０−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、２.３１(ｓ，６Ｈ）、２.２０−２.１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）３６９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３０８】
工程１ｃ
(３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル）メタノールの合成
３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒド（工程１ｂの化合物、４５ｍｇ、０.１３０ｍＭ）およびＮａＢＨ4（６ｍｇ、０.１５６ｍＭ）の乾燥メタノール中混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、当該化合物、(３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル）メタノール（３５ｍｇ、０.０９２ｍＭ）を得た。収率：７１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.４５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３−５.１９（ｔ，Ｊ＝５.７、１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.８５（ｔ，Ｊ＝５.７，１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，６Ｈ）、２.９６−２.９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）３７１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３０９】
工程１ｄ
３'−(ブロモメチル)−３、５−ジメチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニルの合成
０℃にて、(２'−メチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル）メタノール（工程１ｃの化合物、１７０ｍｇ、０.５０８ｍＭ）のＤＣＭ中溶液にＰＢｒ3（１３８ｍｇ、０.５０８ｍＭ）を添加し、１時間撹拌した。該反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、３'−(ブロモメチル)−２−メチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニル（１５０ｍｇ、０.３７８ｍＭ）を得た；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４０−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，６Ｈ）、２.２０−２.１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１０】
工程１ｅ
２−(３−(４−((３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物７８）
室温にて、２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物、４０ｍｇ、０.１６９ｍＭ）および３'−(ブロモメチル)−３,５−ジメチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニル（工程１ｄの化合物、６２ｍｇ、０.１５２ｍＭ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０.３３９ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水５ｍｌを添加してクエンチし、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、無色の油状物として当該化合物、２−(３−(４−((３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（９２ｍｇ、０.１６２ｍＭ）を得た。収率：９６％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｓ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.８９−３.８６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５−３.４０（ｍ，４Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、３.０１−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，６Ｈ）、２.１８（ｓ，２Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１１】
実施例７９
２−(３−(４−((３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物７９）
２−(３−(４−((３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例７８の化合物、９２ｍｇ、０.１６２ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）１０ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（６４９μｌ、０.９７４ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、２−(３−(４−((３',５'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（５０ｍｇ、０.０８８ｍＭ）を得た。収率：５４％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｓ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.８９−３.８６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、３.０１−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，６Ｈ）、２.１８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３９（Ｍ＋１）。
【０３１２】
実施例８０
２−(３−(４−((３'−メトキシ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物８０）
室温にて、２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−３'−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（４０ｍｇ、０.０８９ｍＭ；実施例１の工程１ｄに記載の方法と同様の方法によって製造した）および４−メチルベンゼンスルホン酸３−(メチルスルホニル)プロピル（２８.７ｍｇ、０.０９８ｍＭ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に炭酸セシウム（５８ｍｇ、０.１７８ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水５ｍｌを添加してクエンチし、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製して、無色の油状物として当該化合物、２−(３−(４−((３'−メトキシ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（５０ｍｇ、０.０８７ｍＭ）を得た。収率：９８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）,７.１８−７.１６（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.１，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、４.１４−４.１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｓ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５６９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１３】
実施例８１
２−(３−(４−((３'−メトキシ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物８１）
２−(３−(４−((３'−メトキシ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例８０の化合物、４５ｍｇ、０.０７９ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（３１７μｌ、０.４７５ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、２−(３−(４−((３'−メトキシ−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（２６ｍｇ、０.０４５ｍＭ）を得た。収率：５６％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｓ，２Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.０５−６.９９（ｍ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、４.１４−４.１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.２４（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、３.０１−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.２７−２.１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５６３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１４】
実施例８２
２−(３−(４−((４'−(メチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物８２）
２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ａの化合物、５０ｍｇ、０.１２３ｍＭ）および(４−(メチルチオ)フェニル)ボロン酸（２４.８ｍｇ、０.１４８ｍＭ）のジオキサン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（４２.６ｍｇ、０.３０８ｍＭ）を添加し、該混合物をアルゴンで１０分間脱気した。得られた溶液にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（７ｍｇ、６.１７ｍＭ）を添加し、該混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌおよび水１０ｍｌで希釈し、セライトで濾過した。濾液から有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((４'−(メチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（３６ｍｇ、０.０８０ｍＭ）を得た。収率：６５％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６４−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４４９（Ｍ＋１）。
【０３１５】
実施例８３
２−(３−(４−((４'−(メチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物８３）
２−(３−(４−((４'−(メチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例８２の化合物、５０ｍｇ、０.１１１ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（０.３７２ｍｌ、０.５５７ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、２−(３−(４−((４'−(メチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（４０ｍｇ、０.０９３ｍＭ）を得た。収率：８３％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４５９（Ｍ＋Ｋ）。
【０３１６】
実施例８４
２−(３−(４−((４'−(ブチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物８４）
２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ａの化合物、２００ｍｇ、０.４９３ｍＭ）および(４−(ブチルチオ)フェニル)ボロン酸（１２４ｍｇ、０.５９２ｍＭ）のジオキサン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１.２３４ｍＭ）を添加し、該混合物をアルゴンで１０分間脱気した。得られた溶液にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２８.５ｍｇ、０.０２５ｍＭ）を添加し、該混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液から有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((４'−(ブチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１６７ｍｇ、０.３４０ｍＭ）を得た。収率：６９％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６３−７.６１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，３Ｈ）、７.５０−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７（ｓ，２Ｈ）、３.０３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.５９−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.４１（ｍ，２Ｈ）１.０４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４９１（Ｍ＋１）。
【０３１７】
実施例８５
２−(３−(４−((４'−(ブチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物８５）
２−(３−(４−((４'−(ブチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例８４の化合物、５０ｍｇ、０.１０２ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（０.３４０ｍｌ、０.５１０ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、２−(３−(４−((４'−(ブチルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（３７ｍｇ、０.０７６ｍＭ）を得た。収率：７４.８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，３Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，３Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.００−２.９８（ｍ，４Ｈ）、１.６１−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.３８（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４６３（Ｍ＋１）。
【０３１８】
実施例８６
２−(３−(４−((４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物８６）
工程１ａ
４'−ヒドロキシ−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒドの合成
４−ブロモ−２−(トリフルオロメチル）フェノール（１ｇ、４.１５ｍＭ）、(３−ホルミルフェニル)ボロン酸（７４７ｍｇ、４.９８ｍＭ）のＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（２ｍｌ：０.２ｍｌ）中溶液に炭酸ナトリウム（７９２ｍｇ、７.４７ｍＭ）を添加した。得られた溶液にＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2（５８ｍｇ、０.０８３ｍＭ）を添加し、該混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、当該化合物４'−ヒドロキシ−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒド（６１５ｍｇ、２.０７８ｍＭ）を得た。収率：５０％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０.８３（ｓ，１Ｈ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）２６５（Ｍ＋Ｋ）。
【０３１９】
工程１ｂ
３'−(ヒドロキシメチル)−３−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−オールの合成
４'−ヒドロキシ−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボアルデヒド（工程１ａ、２００ｍｇ、０.７５１ｍＭ）の乾燥メタノール１０ｍｌ中溶液にＮａＢＨ4（３４ｍｇ、０.９０２ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、３'−(ヒドロキシメチル)−３−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−オール（１７９ｍｇ、０.６６０ｍＭ）を得た。収率：８８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０.６８（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）２６７（Ｍ−１）。
【０３２０】
工程１ｃ
(４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル）メタノールの合成
３'−(ヒドロキシメチル)−３−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−オール（工程１ｂの化合物、１００ｍｇ、０.３７３ｍＭ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液にＣｓ2ＣＯ3（１２１ｍｇ、０.３７３ｍＭ）を添加し、次いで、４−メチルベンゼンスルホン酸３−(メチルスルホニル)プロピル（１２０ｍｇ、０.４１０ｍＭ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な当該化合物、(４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル）メタノール（１２２.５ｍｇ、０.３０２ｍＭ）を得た。収率：８１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.９４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、５.２７（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２８−３.２３（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４１１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２１】
工程１ｄ
３'−(ブロモメチル)−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３−(トリフルオロメチル)−１,１'−ビフェニルの合成
(４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル）メタノール（工程１ｃの化合物、１００ｍｇ、０.２５７ｍＭ）のＤＣＭ中溶液にＰＢｒ3（７７ｍｇ、０.２８６ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、３'−(ブロモメチル)−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３−(トリフルオロメチル)−１,１'−ビフェニル（８９.６ｍｇ、０.１９９ｍＭ）を得た。収率：６９％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.９６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、３.２８−３.２３（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋１）。
【０３２２】
工程１ｅ
２−(３−(４−((４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物８６）
室温にて、２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物、４５ｍｇ、０.１９０ｍＭ）および３'−(ブロモメチル)−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３−(トリフルオロメチル)−１,１'−ビフェニル（工程１ｄの化合物、７７ｍｇ、０.１７１ｍＭ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０.３８１ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水５ｍｌを添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製して、無色の油状物として当該化合物、２−(３−(４−((４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（５９ｍｇ、０.０９７ｍＭ）を得た。収率：５１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、４.３１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２８−３.２３（ｍ，２Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例８７
２−(３−(４−((４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物８７）
２−(３−(４−((４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例８６の化合物、５０ｍｇ、０.０８２ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（０.２７５ｍｌ、０.４１２ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和した、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、２−(３−(４−((４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（３５ｍｇ、０.０５５ｍＭ）を得た。収率：６７％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.１２（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２８−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，２Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２４】
実施例８８
２−(３−(４−((４'−(イソプロピルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物８８）
２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ａの化合物、２００ｍｇ、０.４９３ｍＭ）および(４−(イソプロピルチオ)フェニル)ボロン酸（１１６ｍｇ、０.５９２ｍＭ）のジオキサン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１.２３４ｍＭ）を添加し、該混合物をアルゴンで１０分間脱気した。得られた溶液にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２８.５ｍｇ、０.０２５ｍＭ）を添加し、該混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として当該化合物、２−(３−(４−((４'−(イソプロピルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１２２ｍｇ、０.２５９ｍＭ）を得た。収率：５１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.７４（ｓ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０−７.４４（ｍ，４Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９２（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４７７（Ｍ＋１）。
【０３２５】
実施例８９
２−(３−(４−((４'−(イソプロピルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物８９）
２−(３−(４−((４'−(イソプロピルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例８８の化合物、５０ｍｇ、０.１０５ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（０.３５０ｍｌ、０.５２５ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、２−(３−(４−((４'−(イソプロピルチオ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（４０ｍｇ、０.０８６ｍＭ）を得た。収率：８２％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.４４（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.５７−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４４９（Ｍ＋１）。
【０３２６】
実施例９０
２−(３−(４−((５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物９０）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物）と４−(クロロメチル)−５−メチル−２−フェニルオキサゾールとの反応を含み、実施例１の化合物１と同様の方法で標記化合物を製造した。収率：７７％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８.０３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０１（４.９９のｓを含むｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋１）。
【０３２７】
実施例９１
２−(３−(４−((５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物９１）
標記化合物を実施例２の化合物２と同様の方法で製造した。実施例９０の化合物を加水分解して化合物９１を得た。収率：５９.７％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.８（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）、２.４４(s、３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋１）。
【０３２８】
実施例９２
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（化合物９２）
工程１ａ
３−(２−エトキシ−２−オキソエチリデン)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
０℃にて、水素化ナトリウム（０.０５６ｇ、２.３３７ｍＭ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に２−(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル（０.５２４ｇ、２.３３７ｍＭ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物にＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０.２ｇ、１.１６８ｍＭ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。水を添加して反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル中１０％酢酸エチル）によって精製して、３−(２−エトキシ−２−オキソエチリデン)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１６０ｍｇ、０.６６３ｍＭ）を得た。収率：５６.８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ５.７８（ｂｓ，１Ｈ）、４.８４−４.８３（ｍ，２Ｈ）、４.６１−４.６０（ｍ，２Ｈ）、４..１８（ｑ，Ｊ＝６.８９，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝６.８９，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋１）、２６４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２９】
工程１ｂ
３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−３−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
３−(２−エトキシ−２−オキソエチリデン)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（工程１ａの化合物、５０ｍｇ、０.２０７ｍＭ）、(４−ヒドロキシフェニル)ボロン酸（５７.２ｍｇ、０.４１４ｍＭ）、クロロ(１,５−シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)ダイマー（４.０９ｍｇ、８.２９μＭ）、水酸化カリウム（０.２７６ｍｌ、０.４１４ｍＭ）のＴＨＦ（１ｍｌ）およびジオキサン（１ｍｌ）中混合物を１００℃で１０分間マイクロ波加熱し、次いで、該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル中１０％酢酸エチル）によって精製して、オフホワイト色の固体として３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−３−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３５ｍｇ、０.１０４ｍＭ）を得た。収率：５０.４％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.０４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.２４（ｂｓ，１Ｈ）、４.２４−４.２０（ｍ，４Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｓ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，９Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３６（Ｍ＋１）、３５８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３０】
工程１ｃ
３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−３−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（工程１ｂの化合物、８０ｍｇ、０.２３９ｍＭ）の無水ＤＭＦ中溶液に炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０.４７７ｍＭ）を添加し、次いで、室温にて、３'−(ブロモメチル)−２,６−ジメチル−４−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−１,１'−ビフェニル（製造方法は実施例９に記載、８８ｍｇ、０.２１５ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水５ｍｌを添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２４ｍｇ、０.１８５ｍＭ）を得た。収率：７８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.４５−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，４Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.８８（ｑ，J＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，２Ｈ）、２.９４（ｓ，２Ｈ）、２.２７−２.１３（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｓ，６Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、１.２４（ｓ，２Ｈ）、１.０５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）６８８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３１】
工程１ｄ
２−(１−(tert−ブトキシカルボニル)−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸の合成
３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（工程１ｃの化合物、１００ｍｇ、０.１５０ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）４ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（０５ｍｌ、０.７５１ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムによってクエンチした。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２−(１−(tert−ブトキシカルボニル)−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸（６０ｍｇ、０.０９３ｍＭ）を得た。収率：６２％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １２.１３（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，４Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.２７−３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｓ，２Ｈ）、２.１４（ｂｓ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）６６０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３２】
工程１ｅ
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（化合物９２）
０℃にて、３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（工程１ｃの化合物、６００ｍｇ、０.９０１ｍＭ）の無水ＤＣＭ中溶液に２,２,２−トリフルオロ酢酸（１１ｍｌ、９.０１ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ3溶液を添加して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（４９０ｍｇ、０.８１３ｍＭ）を得た。収率：９０％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.４５−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｓ，２Ｈ）、７.０９−７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.０８（ｍ，２Ｈ）、３.９０−３.８３（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.９６（ｓ，２Ｈ）、２.２７−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.０２−０.９７（ｔ，Ｊ＝６.９、１３.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５６６（Ｍ＋１）。
【０３３３】
実施例９３
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（化合物９３）
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（実施例９２の化合物、１４０ｍｇ、０.２４７ｍＭ）およびトリエチルアミン（１２５ｍｇ、１.２３７ｍＭ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（３４.０ｍｇ、０.２９７ｍＭ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な当該化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（１００ｍｇ、０.５１５ｍＭ）を得た。収率：６１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７.４５−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.１６（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.０７−４.０４（ｍ，４Ｈ）、３.９１（ｑ，Ｊ＝６.９，１４.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）,１.２３−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１７−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）６４４（Ｍ＋１）。
【０３３４】
実施例９４
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−イル)酢酸（化合物９４）
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（実施例９３の化合物、９３ｍｇ、０.１４４ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（５７８μｌ、０.８６７ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、当該化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−イル)酢酸（６８ｍｇ、０.１１０ｍＭ）を得た。収率：７６％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １２.１８（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.１０−４.０３（ｍ，４Ｈ）、３.２７（ｓ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、２.９４（ｓ，２Ｈ）、２.１４−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）,１.２３−１.２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）６１６（Ｍ＋１）。
【０３３５】
実施例９５
２−(１−アセチル−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（化合物９５）
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（実施例９２の化合物、５０ｍｇ、０.０８８ｍＭ）およびトリエチルアミン（０.０６１ｍｌ、０.４４２ｍＭ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液に塩化アセチル（７.６３ｍｇ、０.０９７ｍＭ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−(１−アセチル−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（３７ｍｇ、０.０６１ｍＭ）を得た。収率：６９％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.４５−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１６（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，２Ｈ）、３.９１−３.８９（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.７６（ｓ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，２Ｈ）、１.０５−１.０１（ｔ，Ｊ＝７.２，１４.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）６０８（Ｍ＋１）。
【０３３６】
実施例９６
２−(１−アセチル−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸（化合物９６）
２−(１−アセチル−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸エチル（実施例９５の化合物、３０ｍｇ、０.０４９ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）２ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（１９７μｌ、０.２９６ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。溶媒を除去し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、当該化合物、２−(１−アセチル−３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−３−イル)酢酸（２０ｍｇ、０.０３５ｍＭ）を得た。収率：７０％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １２.１４（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５−７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、４.０８−４.０３６（ｍ，３Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２４（ｓ，４Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、２.９１（ｓ，２Ｈ）、２.１３−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）６０２（Ｍ＋１）。
【０３３７】
実施例９７
２−(３−(３−フルオロ−４−((４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物９７）
工程１ａ
２−(３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチルの合成
Ｒｈ(ＣＯＤ)2Ｃｌ2（６９.７４ｍｇ、１.２４３ｍＭ）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液に水酸化カリウム（３９４ｍｇ、７.０３ｍＭ）を添加し、得られた黄色溶液を室温で１５分間撹拌した。これに(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)ボロン酸（１０９７ｍｇ、７.０３ｍＭ）を添加し、次いで、ジオキサンに溶解した２−(オキセタン−３−イリデン)酢酸エチル（実施例１の工程１ａの化合物、５００ｍｇ、３.５２ｍＭ）を添加し、該反応混合物を室温で１０〜１２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルによって抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として当該化合物、２−(３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１９０ｍｇ）を得た。収率：２１.０５％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.３４−７.２１（ｍ，３Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４５１.８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３８】
工程１ｂ
２−(３−(３−フルオロ−４−((４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物９７）
３−(ブロモメチル)−４'−(トリフルオロメチル)−１,１'−ビフェニル（実施例１の工程１ｃ''の化合物、９４ｍｇ、０.２９９ｍＭ）および２−(３−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（工程１ａの化合物、７６ｍｇ、０.２９９ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した溶液に炭酸セシウム（５７.７ｍｇ、０.２９９ｍＭ）を添加し、窒素雰囲気下にて室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の濃厚液体として当該化合物、２−(３−(３−フルオロ−４−((４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１２２ｍｇ）を得た。収率：８３％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.８１−７.６９（ｍ，５Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.０４−６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、４.９５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４８９.２（Ｍ＋１）、５１１.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３９】
実施例９８
２−(３−(３−フルオロ−４−((４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物９８）
２−(３−(３−フルオロ−４−((４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例９７の化合物、１００ｍｇ、０.２０５ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）４ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（６８２μｌ、１.０２４ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、アセトニトリルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として当該化合物、２−(３−(３−フルオロ−４−((４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル）酢酸（７８ｍｇ）を得た。収率：８７％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１８（ｂｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，３Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，４Ｈ）、３.０４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４６１.０（Ｍ＋１）、４８３.１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４０】
実施例９９
２−(３−(４−((４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物９９）
２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物、８０ｍｇ、０.３３９ｍＭ）および４−(ブロモメチル)−１−フルオロ−２−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（９２ｍｇ、０.３３９ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した溶液に炭酸セシウム（２２０ｍｇ、１.１４０ｍＭ）を添加し、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の濃厚液体として当該化合物、２−(３−(４−((４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１１８ｍｇ）を得た。収率：７９％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４５２.４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４１】
実施例１００
２−(３−(４−((４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１００）
２−(３−(４−((４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例９９の化合物、１１８ｍｇ、０.２７５ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）４ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（５７.８ｍｇ、１.３７７ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、アセトニトリルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（１００ｍｇ）を得た。収率：８９％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１４（ｂｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.０２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４０１.１（Ｍ＋１）。
【０３４２】
実施例１０１
２−(３−(４−((３−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１０１）
１−(クロロメチル)−３−フルオロベンゼン（５００ｍｇ、３.４６ｍＭ）および２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物、８１７ｍｇ、３.４６ｍＭ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（１６８６ｍｇ、８.７４ｍＭ）を添加し、８０℃で２〜３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の濃厚液体として当該化合物、２−(３−(４−((３−フルオロベンジル)オキシ）フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（９９２ｍｇ）を得た。収率：８３.３％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７.３９−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２１.７.００（ｍ，４Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）３６７.０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４３】
実施例１０２
２−(３−(４−((３−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１０２）
２−(３−(４−((３−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１０１の化合物、１００ｍｇ、０.２９０ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）５ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（９６８μｌ、１.４５２ｍＭ）を添加し、該反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((３−フルオロベンジル)オキシ）フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（８３.５ｍｇ）を得た。収率：８７％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１２（ｂｓ，１Ｈ）、７.４７−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.１３（ｍ，５Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）３１７.０（Ｍ＋１）。
【０３４４】
実施例１０３
２−(３−(４−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１０３）
窒素雰囲気下、室温にて、２−(ブロモメチル)−１−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（８３ｍｇ、０.３０４ｍＭ）および２−(３−(４−ヒドロキシフェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１の工程１ｂの化合物、７２ｍｇ、０.３０５ｍＭ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に炭酸セシウム（５８.８ｍｇ、０.３０５ｍＭ）を添加し、撹拌した。反応完了後、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、精製して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１１２ｍｇ）を得た。収率：８１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４１−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.１０−７.１９（ｍ，４Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１２（ｓ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４５１.８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４５】
実施例１０４
２−(３−(４−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１０４）
２−(３−(４−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１０３の化合物、７２.８５ｍｇ、０.１９８ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）４ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（６６１μｌ、０.９９２ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、アセトニトリルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（６７.３ｍｇ）を得た。収率：８４％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１５（ｂｓ，１Ｈ）、７.６１（ｂｓ，１Ｈ）、７.４５−７３９（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.０２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４０１.１（Ｍ＋１）、４２３.１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４６】
実施例１０５
２−(３−(４−((３−(５−メトキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１０５）
２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ａの化合物、１２０ｍｇ、０.２９６ｍＭ）および３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン（８４ｍｇ、０.３５５ｍＭ）のジオキサン：水（４：１）５ｍｌ中溶液に炭酸カリウム（８２ｍｇ、０.５９２ｍＭ）を添加し、該混合物をアルゴンで３分間脱気した。得られた溶液にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１７.１０ｍｇ、０.０１５ｍＭ）を添加し、該混合物を１１０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の濃厚液体として当該化合物、２−(３−(４−((３−(５−メトキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（９６ｍｇ）を得た。収率：７３.６％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９１−３.８６（ｍ，５Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、１.０２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｅ／ｚ）：４３４.５（Ｍ＋１）。
【０３４７】
実施例１０６
２−(３−(４−((３−(５−メトキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１０６）
２−(３−(４−((３−(５−メトキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１０５の化合物、８５ｍｇ、０.１９６ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）３ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（６５４μｌ、０.９８０ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((３−(５−メトキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（６８ｍｇ）を得た。収率：８３％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１５（ｂｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４０６.４（Ｍ＋１）。
【０３４８】
実施例１０７
２−(３−(４−((３−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１０７）
２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ａの化合物、１２０ｍｇ、０.２９６ｍＭ）および４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン（１０３ｍｇ、０.３５５ｍＭ）のジオキサン：水（４：１）４ｍｌ中溶液に炭酸カリウム（８２ｍｇ、０.５９２ｍＭ）を添加し、該混合物をアルゴンで３分間脱気した。得られた溶液にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１７.１０ｍｇ、０.０１５ｍＭ）を添加し、該混合物を１１０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((３−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１０４ｍｇ）を得た。収率：７１.４％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.７４（ｓ，２Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ、４Ｈ）、３.６７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ、４Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、１.０２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４９０.４（Ｍ＋１）。
【０３４９】
実施例１０８
２−(３−(４−((３−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１０８）
２−(３−(４−((３−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１０７の化合物、８０ｍｇ、０.１６３ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）４ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（５４５μｌ、０.８１７ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((３−(２−モルホリノピリミジン−５−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（６８ｍｇ）を得た。収率：８３％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１.９４（ｂｓ，１Ｈ）、７.６４−８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，４Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，４Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，４Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４６２.２（Ｍ＋１）。
【０３５０】
実施例１０９
２−(３−(４−((３−(６−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ）フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１０９）
工程１ａ
２−(３−(４−((３−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチルの合成
２−(３−(４−((３−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ａの化合物、９００ｍｇ、２.２２１ｍＭ）および(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)ボロン酸（４６３ｍｇ、３.３３ｍＭ）のジオキサン：水（４：１）４ｍｌ中溶液に炭酸カリウム（７６７ｍｇ、５.５５ｍＭ）を添加し、該混合物をアルゴンで２〜３分間脱気した。得られた溶液にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１５４ｍｇ、０.１３３ｍＭ）を添加し、該混合物を１１０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の濃厚液体として当該化合物、２−(３−(４−((３−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（８２０ｍｇ）を得た。収率：８８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１.８５（ｂｓ，１Ｈ）、７.８５−７.８１（ｍ，２Ｈ）７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６３−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、３.９９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７（ｓ，２Ｈ）、１.０１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｅ／ｚ）：４２０.２（Ｍ＋１）。
【０３５１】
工程１ｂ
２−(３−(４−((３−(６−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ）フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１０９）
２−(３−(４−((３−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（工程１ａの化合物、４０ｍｇ、０.０９５ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸３−(メチルスルホニル)プロピル（３０.７ｍｇ、０.１０５ｍＭ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した溶液に炭酸セシウム（６２.０７ｍｇ、０.３２２ｍＭ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の半固体として当該化合物、２−(３−(４−((３−(６−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（４２ｍｇ）を得た。収率：８１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.０４−８.０１（ｍ，１Ｈ）７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６３−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，４Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０−３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｓ，２Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、２.１９−１.１９８（ｍ，２Ｈ）,１.０１（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）５４０.２（Ｍ＋１）。
【０３５２】
実施例１１０
２−(３−(４−((３−(６−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１１０）
２−(３−(４−((３−(６−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１０９の化合物、１５ｍｇ、０.０２８ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）２ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（９３μｌ、０.１３９ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((３−(６−(３−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−３−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（１０.４２ｍｇ）を得た。収率：７３.３％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.００（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.８２（ｍ，１Ｈ）７.４８−７.４０（ｍ，４Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、５.０２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.４５（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７−３.２１（ｍ，４Ｈ）、２.９７（ｓ，４Ｈ）、２.４３−２.３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）５１２.５（Ｍ＋１）。
【０３５３】
実施例１１１
２−(３−(４−((４'−(イソペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１１１）
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、８２ｍｇ、０.１８４ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸イソペンチル（５７.９ｍｇ、０.２３９ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した溶液に炭酸セシウム（３４.６ｍｇ、０.１７９ｍＭ）を添加し、窒素雰囲気下にて８０℃で２〜３時間撹拌した。反応完了後、該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の濃厚液体として純粋な当該化合物、２−(３−(４−((４'−(イソペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（７６ｍｇ）を得た。収率：７８.１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４７−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１３−７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.９９−６.８９（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｂｓ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３−３.９８（ｍ，６Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、２.０３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）４９１.０（Ｍ＋１）、５１３.０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５４】
実施例１１２
２−(３−(４−((４'−(イソペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１１２）
２−(３−(４−((４'−(イソペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１１１の化合物、８０ｍｇ、０.１５５ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）４ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（７７４μｌ、０.７７４ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、アセトニトリルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の固体として当該化合物、２−(３−(４−((４'−(イソペンチルオキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（６１.４ｍｇ）を得た。収率：８０％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１０（ｂｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１３−７.１０（ｍ，３Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.９８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１７−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１５（ｓ，２Ｈ）、１.９９（ｓ，６Ｈ）、１.７３−１.６７（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４８９.２（Ｍ＋１）、５１１.０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５５】
実施例１１３
２−(３−(４−((４'−((１,３−ジフルオロプロパン−２−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１１３）
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、１００ｍｇ、０.２２４ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸１,３−ジフルオロプロパン−２−イル（６１.６ｍｇ、０.２４６ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解した溶液に炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０.４４８ｍＭ）を添加し、窒素雰囲気下にて８０℃で２〜３時間撹拌した。反応完了後、該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の濃厚液体として当該化合物、２−(３−(４−((４'−((１,３−ジフルオロプロパン−２−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１０５ｍｇ）を得た。収率：８８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１２−７.０９（ｍ，３Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７４（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、４.７０−４.６３（ｍ，４Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｓ，２Ｈ）、２.００（ｓ，６Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２５.０（Ｍ＋１）、５４７.０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５６】
実施例１１４
２−(３−(４−((４'−((１,３−ジフルオロプロパン−２−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１１４）
２−(３−(４−((４'−((１,３−ジフルオロプロパン−２−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１１３の化合物、６７ｍｇ、０.１２８ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）３ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（４２６μｌ、０.６３９ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、アセトニトリルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((４'−((１,３−ジフルオロプロパン−２−イル)オキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（４８ｍｇ）を得た。収率：８２.７％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１２（ｂｓ，１Ｈ）、７.４６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１８（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.８１（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.８１−４.７４（ｍ，８Ｈ）、３.１２（ｓ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４９７.２（Ｍ＋１）、５１９.１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５７】
実施例１１５
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(ネオペンチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１１５）
２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、１５０ｍｇ、０.３３６ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸ネオペンチル（８１ｍｇ、０.３３６ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解した溶液に炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０.６７２ｍＭ）を添加し、窒素雰囲気下にて８０℃で２〜３時間撹拌した。反応完了後、該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の濃厚液体として当該化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(ネオペンチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１５４ｍｇ）を得た。収率：８８.３％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、２.００（ｓ，６Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２５.０（Ｍ＋１）、５４７.０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５８】
実施例１１６
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(ネオペンチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１１６）
２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(ネオペンチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１１５の化合物、３０ｍｇ、０.０５８ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）２ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（１２.１８ｍｇ、０.２９０ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、アセトニトリルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−((２',６'−ジメチル−４'−(ネオペンチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（２４.３３ｍｇ）を得た。収率：８４.８％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１２（ｂｓ，１Ｈ）、７.４５−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，４Ｈ）、３.６１（ｓ，２Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、１.９０（ｓ，６Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）４８９.０（Ｍ＋１）、５１１.０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５９】
実施例１１７
２−(３−(４−((４'−(２−メトキシエトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１１７）
窒素雰囲気下、０℃にて、２−(３−(４−((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物、８０ｍｇ、０.１７９ｍＭ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（３２.４ｍｇ、０.２３３ｍＭ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に水素化ナトリウム（５.５９ｍｇ、０.２３３ｍＭ）を添加し、室温で撹拌した。反応完了後、該反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、精製して、淡黄色の濃厚液体として当該化合物、２−(３−(４−((４'−(２−メトキシエトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（４２ｍｇ）を得た。収率：４３.７％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７.４４−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.０７（ｍ，４Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｂｓ，４Ｈ）、４.０８（ｂｓ，２Ｈ）、３.８９（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５（ｂｓ，２Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）、１.０２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）５０５.２（Ｍ＋１）、５２７.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６０】
実施例１１８
２−(３−(４−((４'−(２−メトキシエトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１１８）
２−(３−(４−((４'−(２−メトキシエトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１１７の化合物、２８ｍｇ、０.０５５ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）４ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（２７７μｌ、０.２７７ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、アセトニトリルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の半固体として当該化合物、２−(３−(４−((４'−(２−メトキシエトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（２２ｍｇ）を得た。収率：７９％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１２（ｂｓ，１Ｈ）。７.４２（ｂｓ，２Ｈ）、７.１８（ｂｓ，２Ｈ）、７.０７−６.９９（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７４（ｂｓ，４Ｈ）、４.０９（ｂｓ，２Ｈ）、３.６５（ｂｓ，２Ｈ）、３.１７（ｂｓ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：（ｅ／ｚ）：４７７.２（Ｍ＋１）、５９９.１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６１】
実施例１１９
２−(３−(４−((４'−((３−(メトキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１１９）
水素化ナトリウム（５.５５ｍｇ、０.２３１ｍＭ）の０℃でのＤＭＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液に２−(３−(４−((４'−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例５４の化合物、１１５ｍｇ、０.２１０ｍＭ）を添加し、室温で５分間撹拌した。この反応混合物にヨードメタン（０.０２０ｍｌ、０.３１６ｍＭ）を添加し、同温度で１時間撹拌した。反応完了後、該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の半固体として当該化合物、２−(３−(４−((４'−((３−(メトキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（１０７ｍｇ）を得た。収率：９１％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４７−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.７２（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.６４−４.５６（ｍ，４Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、４.０２−１.０２（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）３.７５（ｓ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｓ，２Ｈ）、２.０１（ｓ，６Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５８３.２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６２】
実施例１２０
２−(３−(４−((４'−((３−(メトキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１２０）
２−(３−(４−((４'−((３−(メトキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１１９の化合物、７６０ｍｇ、０.１０７ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）４ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（３５７μｌ、０.５３５ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、アセトニトリルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の固体として当該化合物、２−(３−(４−((４'−((３−(メトキシメチル)オキセタン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メトキシ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（４７ｍｇ）を得た。収率：８２％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.１１（ｓ，１Ｈ）、７.４８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０７−６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.７４（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、５.０６（ｓ，４Ｈ）、４.４２−４.４３（ｍ，４Ｈ）、４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，２Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５５.０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６３】
実施例１２１
２−(３−(４−(((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メチル)アミノ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（化合物１２１）
２−(３−(４−(((４'−ヒドロキシ−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メチル)アミノ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例３９の工程１ｃの化合物の製造について記載された類似の方法によって製造した；８５ｍｇ、０.１９１ｍＭ）および４−メチルベンゼンスルホン酸(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メチル（実施例５２の工程１ｂの化合物、５８.１ｍｇ、０.１９１ｍＭ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液に炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０.６４３ｍＭ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として当該化合物、２−(３−(４−(((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メチル)アミノ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（９１ｍｇ）を得た。収率：７７％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.１１−６.９３（ｍ，５Ｈ）、６.６５−６.５９（ｍ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.９９−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.８７−４.８２（ｍ，４Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.１５−３.９０（ｍ，４Ｈ）、３.３７−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.１８−２.９６（ｍ，３Ｈ）、２.４６−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.９８（ｓ，６Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５７８.２（Ｍ＋）。
【０３６４】
実施例１２２
２−(３−(４−(((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メチル)アミノ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸（化合物１２２）
２−(３−(４−(((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メチル)アミノ)フェニル)オキセタン−３−イル)酢酸エチル（実施例１２１の化合物、２８ｍｇ、０.０４８ｍＭ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）４ｍｌ中溶液に水酸化リチウム・水和物（１６２μｌ、０.２４２ｍＭ）を添加し、該混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、アセトニトリルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として当該化合物、２−(３−(４−(((４'−((１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)メトキシ)−２',６'−ジメチル−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)メチル)アミノ)フェニル)オキセタン−３−イル）酢酸（２２ｍｇ）を得た。収率：７６％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.０４（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.１、Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｓ，２Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.２０（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０−４.６５（ｍ，４Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６−３.０６（ｍ，４Ｈ）、２.９６−２.８３（ｍ，５Ｈ）、２.３９−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５０.１（Ｍ＋１）。
【０３６５】
薬理アッセイ
化合物のＧＰＲ４０アゴニストとしての薬理活性は、当該技術分野で知られている多くの薬理アッセイによって確認され得る。上記実施例で合成した本発明の化合物を用いて、以下に例示的に記載する薬理アッセイを行った。
【０３６６】
実施例１２３
イノシトールリン酸の蓄積アッセイ
本発明の化合物のＧＰＲ４０アゴニスト活性を特徴付けるために、イノシトールリン酸蓄積アッセイを行った。該アッセイは、Diabetes, 2008, 57(8):2211-2219およびPLoS One, 2011, 6(11):e27270に実質的に記載されている方法に従って行った。
【０３６７】
ａ）ＦＦＡＲ１（ＧＰＲ４０）ＣＨＯＫ１クローンの作成
試験化合物（上記実施例で合成した本発明の化合物）のＧＰＲ４０アゴニスト活性を決定するために安定なＦＦＡＲ１（ＧＰＲ４０）ＣＨＯＫ１クローンを使用した。下記の手順に従って、組換えヒトＧＰＲ４０を発現する該安定なＦＦＡＲ１（ＧＰＲ４０）ＣＨＯＫ１クローンを作成した。
【０３６８】
全長ヒトＧＰＲ４０ｃＤＮＡ（受入番号：ＮＭ  ００５３０３）を哺乳動物発現ベクター（ｐＲｅｃｅｉｖｅｒ）にクローン化し、Ａｍａｘａ技法を用いて（チャイニーズハムスター卵巣）ＣＨＯＫ１細胞に安定に導入した。ｐＲｅｃｅｉｖｅｒ  ｈＧＰＲ４０（２μｇ）は、６つのウェルプレートにおいて１×１０6個のＣＨＯＫ１細胞に導入された。２日目に、該細胞を３つの１００ｍｍ細胞培養プレートに分け、３日目に、該細胞培養物にジェネテシン（８００μｇ／ｍｌ）を添加した。ＦＢＳ（１０％）およびジェネテシン（８００μｇ／ｍｌ）を追加したＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２  Ｋ含む選択培地を、コロニーが形成されるまで３日ごとに交換した。１４日後に、単離したコロニーをさらに精製して、細胞表面上にＧＰＲ４０受容体タンパク質を発現している細胞の純粋なアイソジェニックシングルセル均質集団を得た（シングルセルクローニング）。細胞表面でのＧＰＲ４０受容体発現をフローサイトメトリーによって測定した。作成された自家（in-house）トランスジェニック細胞株（クローン）をＦＦＡＲ１（ＧＰＲ４０）ＣＨＯＫ１クローン表示した。
【０３６９】
ｂ）細胞内イノシトールリン酸放出の測定
ＦＢＳ（１０％）およびジェネテシン（８００μｇ／ｍｌ）を追加したＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２  Ｋを含む培養培地にＦＦＡＲ１（ＧＰＲ４０）ＣＨＯＫ１細胞を懸濁した。細胞を３８４ウェル組織培養プレート中にてウェル当たり細胞２×１０4個の密度で蒔き、一夜培養した。該培地を廃棄し、該細胞を、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、グルコース（５.５ｍＭ）、ＣａＣｌ2（１ｍＭ）、ＮａＣｌ（１５０ｍＭ）、ＫＣｌ（４.２ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（０.５ｍＭ）およびＬｉＣｌ（５０ｍＭ）を含むｐＨ７.６の刺激用緩衝液（stimulation buffer）に再懸濁した。試験化合物（代表的な式（Ｉ）で示される化合物）１０ｍＭ貯蔵液をＤＭＳＯで調製し、次いで、該刺激用緩衝液で試験化合物の対数倍希釈（log fold dilution）を行った。種々の濃度の試験化合物および標準ＤＭＳＯ溶液を各ウェルに添加した。さらに、該プレートを３７℃の５％ＣＯ2インキュベーター中にて１時間インキュベートした。各ウェル中の試験化合物の最終濃度は、１ｐＭ〜１０μＭの間でさまざまであった。該アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、０.１％以下であった。インキュベーション後、各ウェルに溶解試薬および抗Ｔｂコンジュゲートを添加した。各ウェルに外部から加えられた色素ｄ２とカップリングしたイノシトールリン酸と比較して、各ウェル中で本質的に生じた抗Ｔｂコンジュゲートとイノシトールリン酸との結合能によって、試験化合物における細胞内イノシトールリン酸放出および蓄積を測定した。次いで、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）プレートリーダーを使用して、該プレートを読み取り、蛍光シグナルをとらえた。試験化合物の濃度と蛍光強度との間でプロットされた非線形回帰Ｓ字形曲線グラフから試験化合物のＥＣ50値を算出した。試験化合物のＥＣ50値を表１に示す。
【０３７０】
【表２】
2015508809.tif 000035
【０３７１】
ｃ）結論：
イノシトールリン酸蓄積アッセイによって測定した試験化合物のＥＣ50値は、本発明の化合物のＧＰＲ４０アゴニスト活性を示している。
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月27日(2014.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015508809.tif 000051
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1−Ｃ