(57)【要約】  本発明は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩（式中、置換基は、本明細書に記載されている通りである）、ならびに薬における、特に、Ｔｒｋ拮抗薬としてのそれらの使用に関する。【化１】2015531393.tif 000053
2015531393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＢの化合物
【化１】
2015531393.tif 000046
または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ１は、１または２個のＯＨにより置換されていてもよいＣ２〜４アルキルであり、メチレン基はオキセタン基により置き換えられていてもよいか、または
Ｒ１は、ＯＨにより置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２であり、
Ａｒは、
【化２】
2015531393.tif 000047
から選択される環系であり、この環系は、炭素原子上でＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ３〜６シクロアルキルオキシにより置換されていてもよく、
Ａｒ’は、
【化３】
2015531393.tif 000048
から選択される環系であり、
この環系は、炭素原子上で、
ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、１個または複数のＦにより置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、１個または複数のＦにより置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシおよびＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）
から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化４】
2015531393.tif 000049
から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａｒ’が、
【化５】
2015531393.tif 000050
から選択される環系であり、この環が、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、ＯＣＨ３、シクロプロピルおよび
【化６】
2015531393.tif 000051
から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ａｒが、
【化７】
2015531393.tif 000052
である、請求項１、２または３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１が１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシプロパン−２−イルまたはイソプロピルである、請求項１、２、３または４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨである、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
２−（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−｛４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；および
Ｎ−｛４−［（３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド、
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
前記請求項１から７のいずれか一項に記載の式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１から７いずれか一項に記載の式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
疼痛またはがんの治療において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【請求項１３】
疼痛またはがんを治療するための医薬を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【請求項１４】
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための、哺乳動物の治療の方法であって、有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物における疼痛またはがんの治療の方法であって、有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
【請求項１６】
さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載されている本発明は、ある種のヘテロ環式化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、化合物を調製するためのプロセス、化合物を含有する組成物、ならびにトロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）活性に関係する疾患または状態を治療する際のそのような化合物および塩の使用にも関する。より特定すれば、本発明は、Ｔｒｋの阻害薬として有用な化合物およびそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、ニューロトロフィンにより活性化される受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。Ｔｒｋは、疼痛感覚ならびに腫瘍細胞成長および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たす。したがって、Ｔｒｋ受容体キナーゼの阻害薬は、疼痛およびがんなどの状態のための標的化治療を提供する可能性がある。この分野における最近の進歩は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３）：３０５〜３１９中でＷａｎｇらにより概説されており、抜粋を以下に再現する。
【０００３】
「１．１  Ｔｒｋ受容体
ヒトゲノムによりコードされるタンパク質の最大ファミリーのうちの１つとして、タンパク質キナーゼは、シグナル伝達ならびに様々な複雑な細胞プロセスの制御の中心的調節因子である。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質のチロシン残基に特異的に作用する、細胞膜に結合しているタンパク質キナーゼのサブファミリー（１００個までのメンバー）である。このサブファミリー内の１つの小さなグループがＴｒｋキナーゼであり、以下の３つの高度の相同性を示すアイソフォームがある：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ。すべての３つのアイソフォームは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と名付けられた高親和性成長因子：ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）；ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５；ならびにｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ−３により活性化される。Ｔｒｋの細胞外ドメインにニューロトロフィンが結合すると、Ｔｒｋキナーゼは、いくつかの細胞内チロシン部位において自己リン酸化し、下流シグナル伝達経路の引き金となる。Ｔｒｋおよびニューロトロフィンは、ニューロンの成長および生存に対するそれらの効果についてよく知られている。
【０００４】
１．２  Ｔｒｋとがん
ニューロン組織から最初に単離されたため、Ｔｒｋは、主にニューロン細胞の維持および生存に影響を及ぼすと考えられた。しかしながら、過去２０年の間に、増加する証拠は、Ｔｒｋが、ヒト腫瘍における悪性転換、走化性、転移、および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たすことを示唆した。Ｔｒｋとがんとの間の関連性は、初期には前立腺がんに集中し、その話題が概説されている。例えば、悪性の前立腺上皮細胞は、一連のニューロトロフィンおよび少なくとも１つのＴｒｋを分泌することが報告された。膵臓がんでは、傍分泌および／または自己分泌ニューロトロフィン−Ｔｒｋ相互作用が、がんの浸潤挙動に影響を与え得ることが提案された。ＴｒｋＢも、転移性ヒト膵臓がん細胞において過剰発現されると報告された。最近になって、他のがん環境における多くの新たな知見が存在している。例えば、転座は、ＥＴＶ６転写因子のＮ末端およびＴｒｋＣのＣ末端キナーゼドメインから誘導される融合タンパク質の発現につながる。得られるＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合体は、インビトロで発癌性であり、分泌性乳癌および一部の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の原因のようである。構成的に活性なＴｒｋＡ融合体は、甲状腺乳頭がんおよび結腸癌の一部に生じた。神経芽細胞腫において、ＴｒｋＢ発現は、侵襲性腫瘍成長および不良な予後の強力な予測の判断材料であると報告されており、ＴｒｋＢ過剰発現も、インビトロでの神経芽細胞腫腫瘍細胞における化学療法に対する抵抗性の増加に関係していた。１つの報告は、ＴｒｋＡＩＩＩと呼ばれるＴｒｋＡの新規なスプライスバリアントが、神経芽細胞腫の一部においてイノシトールリン酸−ＡＫＴ経路を通してニューロトロフィンの非存在下でシグナルを送ることを示した。また、チロシンキノムの突然変異解析は、Ｔｒｋ突然変異が、結腸直腸がんおよび肺がんで生じることを明らかにした。要約すると、Ｔｒｋは、様々なヒトがんと関連があり、Ｔｒｋ阻害薬を開発し、それを臨床的に試験することは、標的化療法でがんを治療することの生物学的および医学的仮説に対してさらなる識見を提供する可能性がある。
【０００５】
１．３  Ｔｒｋと疼痛
新たに展開されたがんとの関連性に加えて、Ｔｒｋは、疼痛感覚の重要なメディエーターとしても認識されている。先天性無痛無汗症（ＣＩＰＡ）は、患者が、疼痛性刺激を十分に感知する、または汗をかくことのいずれかを妨げる末梢神経（および、正常に神経支配されている汗腺）の障害である。ＴｒｋＡ欠陥は、様々な民族グループにおいてＣＩＰＡを引き起こすことが明らかにされている。
【０００６】
最近になって、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびオピエートは、神経障害性疼痛に対して、低い有効性および／または副作用（例えば、それぞれ胃腸／腎臓の副作用および向精神性副作用）を有しており、したがって、新規な疼痛治療の開発が極めて望まれる。ＮＧＦレベルは、慢性疼痛、損傷および炎症に応答して上昇し、外因性ＮＧＦの投与は、疼痛過敏性を高めることが認識されている。加えて、抗ＮＧＦ抗体か、または非選択的低分子Ｔｒｋ阻害薬でのＮＧＦ機能の阻害は、動物モデルにおいて疼痛に対する効果を有することが明らかにされている。選択的Ｔｒｋ阻害薬（少なくとも、ＮＧＦの標的、ＴｒｋＡ受容体を阻害する）は、疼痛を治療するための臨床的有益性を提供する可能性があるようである。優れた初期の概説には、疼痛を治療するためにＮＧＦ／ＢＤＮＦを標的とすることが含まれていたため、この概説は、がんおよび疼痛に対して特許請求されている低分子Ｔｒｋキナーゼ阻害薬にだけ重点を置く。しかしながら、ＮＧＦ抗体タネズマブが、変形性膝関節症疼痛に対する第ＩＩ相試験において良好な有効性を示すことが極めて最近になって報告されたことは注目に値する。」
【０００７】
国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／０１２２８３は、Ｔｒｋ阻害薬としての様々なフルオロフェニル化合物に言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／１５２０８７、ＷＯ２００８／０８００１５およびＷＯ２００８／０８００１およびＷＯ２００９／１５２０８３は、キナーゼモジュレーターとしての様々な縮合ピロールに言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／１４３０２４およびＷＯ２００９／１４３０１８は、Ｔｒｋ阻害薬としての置換された様々なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００４／０５６８３０およびＷＯ２００５／１１６０３５は、Ｔｒｋ阻害薬としての様々な４−アミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンについて記載している。国際特許出願公開番号ＷＯ２０１１／１３３６３７は、様々なキナーゼの阻害薬としての様々なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［２，３−ｂ］ピリジンについて記載している。国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／０９９７０９は、二環式ヘテロ環をセリンプロテアーゼ阻害薬として記載している。国際特許出願公開番号ＷＯ２００７／０４７２０７は、二環式ヘテロ環をＦＬＡＰモジュレーターとして記載している。
【０００８】
米国仮出願ＵＳ６１／４７１７５８は、２０１１年４月５日に出願された。条約出願の米国特許出願公開第１３／４３９，１３１号（２０１２年４月４日出願）およびＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５１３６３（２０１２年３月２２日出願）は、その優先権を主張するものである。それらの出願の全内容は、その全体が、参照により本明細書に包含される。
【０００９】
このように、Ｔｒｋ阻害薬は、多種多様な潜在的医学的用途を有する。良好な薬物候補である新たなＴｒｋ阻害薬を提供する必要がある。特に、化合物は、好ましくは、他のキナーゼ受容体および／またはＧＰＣ受容体を包含する他の受容体にほとんど親和性を示さずに、他の受容体と比較して選択的にＴｒｋ受容体に強力に結合し、Ｔｒｋ受容体拮抗薬としての機能的活性を示すべきである。それらは、無毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性でかつ容易に製剤化される物理的形態で存在するものとする。それらは、好ましくは、例えば、胃腸管から十分に吸収され、かつ／または血流、筋肉中に直接か、皮下で注射可能であり、かつ／または代謝的に安定であり、かつ好ましい薬物動態学的特性を保有するべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、活性な薬物物質、特に、Ｔｒｋ拮抗薬、すなわち、Ｔｒｋ、例えば、ＴｒｋＡ（ＮＧＦ）受容体の細胞内キナーゼ活性を遮断するものとして使用することができる経口で活性な、有効な化合物および塩を提供することである。他の望ましい特徴は、良好なＨＬＭ／肝細胞安定性、経口バイオアベイラビリティー、代謝安定性、吸収、他のタイプのキナーゼを上回る選択性、ドフェチリド選択性を包含する。好ましい化合物および塩は、ＣＹＰ阻害／誘導の欠如を示し、ＣＮＳ節約性であるはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式ＩＡおよびＩＢの化合物
【００１２】
【化１】
2015531393.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩である（式中、
Ｒ１は、１または２個のＯＨにより置換されていてもよいＣ２〜４アルキルであり、メチレン基はオキセタン基により置き換えられていてもよいか、または
Ｒ１は、ＯＨにより置換されていてもよいＣ4〜６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２であり、
Ａｒは、
【００１３】
【化２】
2015531393.tif 000004
から選択される環系であり、この環系は、炭素原子上でＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ３〜６シクロアルキルオキシにより置換されていてもよく、
Ａｒ’は、
【００１４】
【化３】
2015531393.tif 000005
から選択される環系であり、この環系は、炭素原子上で、
ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、１個または複数のＦにより置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、１個または複数のＦにより置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシおよびＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）
から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）
【００１５】
本発明における式Ｉの化合物は、式ＩＡおよび／または式ＩＢの化合物に関し得る。
【００１６】
本発明は、治療に有効な量の本明細書で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も含む。
【００１７】
本発明は、治療に有効な量の本発明における化合物のうちの１個もしくは複数、または薬学的に許容できるそれらの塩を、それを必要としている対象に投与することによって、対象において、Ｔｒｋ拮抗薬での治療が適応とされる疾患または状態を治療する方法も対象とする。
【００１８】
本発明の他の態様は、残りの説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１９】
本発明の化合物は、Ｔｒｋ受容体における強力な拮抗薬であり、１日１回投与を可能にする適当なＰＫプロファイルを有することが好ましい。
【００２０】
本発明の化合物は、Ｔｒｋ拮抗薬が適応とされる一連の障害の治療、特に、疼痛適応に潜在的に有用である。患者の疾患および状態に応じて、本明細書で使用されているような「治療」という用語は、治癒的治療、姑息的治療および予防的治療のうちの１つまたは複数を包含することがある。
【００２１】
本発明によれば、本発明の化合物は、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、筋骨格疼痛、継続的疼痛、中枢性疼痛、心血管疼痛、頭部痛、口腔顔面痛などのいずれの生理学的疼痛を治療するのにも有用であり得る。治療することができる他の疼痛状態は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ疼痛経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある激しい急性疼痛および慢性疼痛状態を包含する。
【００２２】
疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は、求心性線維の不適応による神経系損傷に起因する。（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒら、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。疼痛は、異なる病態生理学のために多くの異なる領域に分類することができ、これらは、とりわけ侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などを包含する。注目すべきは、一部のタイプの疼痛は、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背部痛、がん性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分を共に有する。
【００２３】
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、その終末位置で脊髄を過敏化する。これは次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−デルタ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような疼痛感覚を担い、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷／捻挫による疼痛、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。一般的に、がん関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）またはがん療法に伴うもの（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群）であり得るがん性疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背部痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。
【００２４】
神経障害性疼痛
本発明によれば、本発明の化合物は、神経障害性疼痛ならびに痛覚過敏、異疼痛および継続的疼痛を包含する神経障害性疼痛の症状を治療するために使用することができる可能性がある。神経障害性疼痛は、神経系における一次病巣または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあるため、「神経障害性疼痛」という用語は、様々な病因の多くの障害を包含する。これらは、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背部痛、がん性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症を包含するが、それらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消えた後も存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患のある患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ  １９９９  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．６：Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ
３５３：１９５９〜１９６４）。それらは、持続性のことがある自発痛、または痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性の増加）および異疼痛（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性および異常誘発痛を包含する。
【００２５】
激しい急性疼痛および慢性疼痛
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化する。末梢では、損傷の周囲では局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、これらの機構が有用で、修復プロセスを起こさせることがあり、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、求心性線維の不適応につながることが多い（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒら、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。背部痛、関節痛、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛のある患者は、同じような症状を有することがあるが、根底にある機構は異なるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。
【００２６】
慢性疼痛
慢性疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、突出痛、持続痛痛覚過敏、異疼痛、中枢性過敏化、末梢性過敏化、脱抑制および促通増進（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ）のうちの１つまたは複数を含む。
【００２７】
慢性疼痛は、がん性疼痛、例えば、悪性疾患、腺組織における腺癌、臓器の胚組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を形成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、貧血、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、子宮頚がん、化学療法、結腸がん、血球減少症、子宮内膜がん、食道がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、頭部がん、頚部がん、肝胆道がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、神経系腫瘍、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん(ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ)、精巣がん、甲状腺がん、尿道がん、骨がん、肉腫  結合組織のがん、骨組織のがん、造血細胞のがん、骨髄のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性の骨がん、骨に転移する腫瘍、神経および中空臓器に浸潤する腫瘍、神経構造近くの腫瘍から生じるがん性疼痛を包含する。がん性疼痛は、内臓痛、例えば、膵臓がんおよび／または腹部における転移から生じる内臓痛、体性痛、例えば、骨がん、骨における転移、術後疼痛、肉腫、結合組織のがん、骨組織のがん、骨髄の造血細胞のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨がんのうちの１つまたは複数による体性痛も含む。
【００２８】
炎症性疼痛
炎症性状態は、急性炎症、持続性急性炎症、慢性炎症、複合型急性慢性炎症を包含する。
【００２９】
炎症性疼痛は、急性炎症性疼痛および／または慢性炎症性疼痛を包含し、慢性炎症性疼痛は、末梢性過敏化と中枢性過敏化の両方が関わる疼痛および／または炎症性疼痛と神経障害性疼痛の両方または侵害受容性疼痛成分が関わる混合病因型疼痛であってよい。炎症性疼痛は、痛覚過敏、例えば、原発性および／または続発性の痛覚過敏も含む。加えて、または、あるいは、炎症性疼痛は、異疼痛も包含することができる。炎症性疼痛は、根底にある障害もしくは炎症性状態の解消または損傷の治癒を過ぎても持続する疼痛も含む。
【００３０】
炎症性疼痛は、例えば、外傷による急性組織損傷、疾患、例えば、炎症性疾患、免疫反応、異物、化学物質または感染性粒子、例えば、微生物の存在に応答して、炎症性状態から生じる疼痛である。炎症性状態は、急性炎症もしくは慢性炎症か、または両方であってよい。
【００３１】
炎症性疼痛は、炎症性関節疾患、炎症性結合組織疾患、炎症性自己免疫疾患、炎症性筋障害、炎症性消化器系疾患、炎症性気道疾患、細胞性免疫炎症疾患、過敏症およびアレルギー、血管性炎症疾患、非免疫性炎症性疾患、滑膜炎、絨毛結節性滑膜炎、関節痛、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、脊椎関節症、痛風、パジェット病、滑液包炎などの関節周囲障害、リウマチ様疾患、関節リウマチおよび変形性関節症、関節リウマチまたは変形性関節症などの炎症性疾患による炎症性状態から生じることがある。特に、関節リウマチは、激痛を伴う持続的な炎症を代表する。関節炎性疼痛は、炎症性疼痛の一形態であり、末梢性過敏化と中枢性過敏化の両方を引き起こす関節における炎症から生じる。炎症状態下で、侵害受容系は、通常は無害でかつ無痛の機械的刺激により活性化される。加えて、関節が静止している場合、疼痛は、存在し、自発痛および痛覚過敏（侵害刺激に対する疼痛反応の激化および通常は無痛の刺激に対する疼痛）として現れる。末梢組織における炎症プロセスは、脊髄における中枢性過敏化につながり、典型的には炎症性疼痛を伴う痛覚過敏および異疼痛の一因となる。他のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する。
【００３２】
他のタイプの疼痛
他のタイプの疼痛は、以下の疼痛を包含するが、それらに限定されるものではない：
−筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を包含するがそれらに限定されない筋骨格障害；
−中枢性脳卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを包含するがそれらに限定されない神経系の病変または機能障害により引き起こされる疼痛と定義される中枢性疼痛または「視床痛」；
−アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を包含するがそれらに限定されない、心臓および血管痛；
−内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない多種多様な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を一様に生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛を包含する；
片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛  群発性頭痛、緊張型頭痛を包含するがそれらに限定されない頭部痛；歯痛、側頭下顎骨筋筋膜性疼痛、耳鳴、顔面紅潮、脚不穏症候群および乱用可能性の発現をブロックすること（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｂｕｓｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を包含するがそれらに限定されない口腔顔面痛。さらなる疼痛状態は、背部痛（例えば、慢性腰背部痛）、がん性疼痛、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、術後誘導神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、脊髄損傷疼痛、外傷性神経損傷疼痛、糖尿病性末梢神経症、中等度／重度間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群疼痛、中等度／重度子宮内膜症疼痛、中等度／重度骨盤痛、中等度／重度前立腺炎疼痛、中等度／重度変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ疼痛、月経困難症疼痛、先制術後疼痛、三叉神経痛、滑液包炎、歯痛、線維筋痛または筋筋膜性疼痛、月経痛、片頭痛、神経障害性疼痛（有痛性糖尿病性神経症を包含する）、ヘルペス後神経痛に関係する疼痛、術後疼痛、関連痛、三叉神経痛、内臓痛（間質性膀胱炎およびＩＢＳを包含する）ならびにＡＩＤＳ、異疼痛、火傷、がん、痛覚過敏、過敏化、脊椎の外傷および／または変性と脳卒中に関係する疼痛を包含することがある。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の実施形態１は、式ＩＡまたはＩＢの化合物
【００３４】
【化４】
2015531393.tif 000006
または薬学的に許容できるその塩である（式中、
Ｒ１は、１または２個のＯＨにより置換されていてもよいＣ２〜４アルキルであり、メチレン基はオキセタン基により置き換えられているか、または
Ｒ１は、ＯＨにより置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２であり、
Ａｒは、
【００３５】
【化５】
2015531393.tif 000007
から選択される環系であり、この環系は、炭素原子上でＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ３〜６シクロアルキルオキシにより置換されていてもよく、
Ａｒ’は、
【００３６】
【化６】
2015531393.tif 000008
から選択される環系であり、この環系は、炭素原子上で、
ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、１個または複数のＦにより置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、１個または複数のＦにより置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシおよびＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）
から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）。
【００３７】
実施形態２は、Ｒ１が、
【００３８】
【化７】
2015531393.tif 000009
から選択される、実施形態１による化合物または塩である。
【００３９】
実施形態３は、Ａｒ’が、
【００４０】
【化８】
2015531393.tif 000010
から選択される環系であり、この環が、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、ＯＣＨ３、シクロプロピルおよび
【００４１】
【化９】
2015531393.tif 000011
から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、実施形態１または２による化合物または塩である。
【００４２】
実施形態４は、Ａｒが、
【００４３】
【化１０】
2015531393.tif 000012
である、実施形態１、２または３による化合物または塩である。
【００４４】
実施形態５は、Ｒ１が１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、１−ヒドロキシプロパン−２−イルまたはイソプロピルである、実施形態１、２、３または４による化合物または塩である。
【００４５】
実施形態６は、Ｒ２がＨである、実施形態１、２、３、４または５による化合物または塩である。
【００４６】
実施形態７は、
２−（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−｛４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；および
Ｎ−｛４−［（３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４７】
実施形態８は、前記実施形態１から７のいずれか１つで定義されている式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物である。
【００４８】
実施形態９は、医薬として使用するための、実施形態１から７のいずれか１つで定義されている式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４９】
実施形態１０は、Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、実施形態１から７のいずれか１つで定義されている式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５０】
実施形態１１は、疼痛またはがんの治療において使用するための、実施形態１から７のいずれか１つで定義されている式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５１】
実施形態１２は、Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、実施形態１から７のいずれか１つで定義されている式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用である。
【００５２】
実施形態１３は、疼痛またはがんを治療するための医薬を製造するための、実施形態１から７のいずれか１つで定義されている式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用である。
【００５３】
実施形態１４は、Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための、哺乳動物の治療の方法であって、有効量の実施形態１から７のいずれか１つで定義されている式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法である。
【００５４】
実施形態１５は、哺乳動物における疼痛またはがんの治療の方法であって、有効量の実施形態１から７のいずれか１つで定義されている式（ＩＡまたはＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法である。
【００５５】
実施形態１６は、さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、実施形態１から７のいずれか１つによる化合物または塩である。
【００５６】
さらなる実施形態は、以下を包含する。
【００５７】
Ｒ１が、イソプロピルである、実施形態１から６のいずれかによる化合物または塩。
【００５８】
Ｒ２が、ＮＨ２である、実施形態１から５のいずれかによる化合物または塩。
【００５９】
Ａｒが、
【００６０】
【化１１】
2015531393.tif 000013
である、実施形態１から６のいずれか１つによる化合物または塩。
【００６１】
Ａｒ’が、（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）、（４−シアノフェニル）または（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）である、実施形態１から６のいずれか１つによる化合物または塩。
【００６２】
以下のスキームに記載の中間体のいずれか新規な種類。
【００６３】
以下の調製例に記載のいずれか新規な特定の中間体。
【００６４】
本明細書に記載のいずれか新規なプロセス。
【００６５】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【００６６】
必要数の炭素原子を含有する「アルキル」基は、非分岐または分岐であってよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。
【００６７】
式Ｉの化合物の「薬学的に許容できる塩」は、それらの酸付加塩および塩基付加塩（二塩、ヘミ塩などを包含する）を包含する。
【００６８】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。
【００６９】
適当な塩基付加塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
【００７０】
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００７１】
本発明の化合物は、本明細書で前に定義されている式Ｉの化合物およびそれらの塩、本明細書で後に定義されるそれらの多形体、および異性体（光学的、幾何的および互変異性の異性体を包含する）ならびに式Ｉの同位体標識化合物を包含する。
【００７２】
別段の規定がない限り、１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２個以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、ケトもしくはグアニジン基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じることがある。単一化合物が、２種以上のタイプの異性を示し得ることになる。
【００７３】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１つまたは複数の混合物を包含する式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態は、本発明の特許請求の範囲に記載されている化合物の範囲内に包含される。対イオンが光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートもしくはＬ−リシンであるか、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートもしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も包含される。
【００７４】
本発明の化合物により示される潜在的互変異性のタイプの例は、ヒドロキシピリジン＜＝＞ピリドン；アミド＜＝＞ヒドロキシル−イミンおよびケト＜＝＞エノール互変異性を包含する：
【００７５】
【化１２】
2015531393.tif 000014
【００７６】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００７７】
個々のエナンチオマーを調製／分離するための従来技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または、塩もしくは他の誘導体のラセミ体）の分割を包含する。
【００７８】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えば、アルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換することができる。
【００７９】
本発明のキラル化合物（および、それらのキラル前駆体）は、不斉固定相と、イソプロパノール０〜５０％、典型的には、２％〜２０％、およびアルキルアミン０〜５％、典型的には、０．１％ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを使用し、エナンチオマー的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
【００８０】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技法により分離することができる。［例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい］。
【００８１】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００８２】
本発明の化合物中に含めるのに適している同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体を包含する。
【００８３】
式（Ｉ）のある種の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み入れているものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み入れの容易さおよび素早い検出手段に鑑みてこの目的にとって特に有用である。
【００８４】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。
【００８５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。
【００８６】
式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般的に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して当業者に知られている従来技法により、または添付の実施例および調製例に記載されているものに類似したプロセスにより調製することができる。
【００８７】
実施例および調製例で述べられているものを包含する下の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を図示している。当業者は、本発明の化合物、およびそれらへの中間体が、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法により、例えば、本明細書に記載されている方法の適応により、例えば、当技術分野において知られている方法により製造することができることを理解するであろう。合成、官能基相互変換、保護基の使用などの適当な指針は、例えば、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）；Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）；および前記標準著作物の任意の最新版である。
【００８８】
加えて、当業者は、本発明の化合物の合成における任意の段階において、望ましくない副反応を防止するために、１個または複数の感受性基を保護することが必要か、または望ましいことがあることを理解するであろう。特に、アミノ基またはカルボン酸基を保護することが必要か、または望ましいことがある。本発明の化合物を調製する際に使用される保護基は、従来の手法で使用することができる。例えば、そのような基を除去するための方法も記載している、参照により本明細書に組み込まれるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特にチャプター７（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および５（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されているものを参照されたい。
【００８９】
下の一般的な合成方法において、別段の規定がない限り、置換基は、上の式（Ｉ）の化合物に関連して上で定義されている通りである。
【００９０】
溶媒の比が示されている場合、その比は体積による比である。
【００９１】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物を調製するために当技術分野で知られている任意の方法により調製することができる。特に、本発明の化合物は、下のスキームを参照して記載されている手順により、もしくは実施例に記載されている具体的な方法により、またはいずれかに類似したプロセスにより調製することができる。
【００９２】
当業者は、下のスキームに記載されている実験条件は、示されている変換を行うために適当な条件の実例であること、および式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される正確な条件を変えることが必要であるか、または望ましいことがあることを理解するであろう。所望の本発明の化合物を得るために、スキームに記載されている順序とは異なる順序で変換を実施するか、または変換のうちの１つまたは複数を変えることが必要であるか、または望ましいことがあることは、さらに理解されるであろう。
【００９３】
加えて、当業者は、本発明の化合物の合成における任意の段階において、望ましくない副反応を防止するために、１個または複数の感受性基を保護することが必要か、または望ましいことがあることを理解するであろう。特に、アミノ基またはカルボン酸基を保護することが必要か、または望ましいことがある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の手法で使用することができる。例えば、そのような基を除去するための方法も記載している、参照により本明細書に組み込まれるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９９）、特にチャプター７（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および５（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されているものを参照されたい。溶媒の比が示されている場合、その比は体積による比である。
【００９４】
第１のプロセスによれば、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム１に図示されているプロセスにより調製することができる。
【００９５】
【化１３】
2015531393.tif 000015
【００９６】
式（ＩＡ）の化合物は、プロセスステップ（ｉ）である、必要であれば、適当な塩基（ＤＩＰＥＡなど）および／または添加物（４−ジメチルアミノピリジンなど）を加えるアミド結合形成ステップにより式（ＩＩＡ)の化合物から調製することができる。
【００９７】
用いられる典型的条件は、室温から７０℃までの温度においてピリジン、ＴＨＦまたはＤＭＡなどの適当な溶媒中で、必要であれば、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの適当な塩基を加えて、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵもしくは１−プロピルホスホン酸環状無水物などの適当なカップリング試薬と共に、一般式（ＩＩＡ）のアミンおよび一般式（ＩＩＩ）の酸を撹拌するものである。適当な代替法は、添加物（４−ジメチルアミノピリジンなど）ならびに塩基を使用することである。任意の適当な溶媒を、上に述べられているものの代わりに使用することができる。少なくとも１当量の酸（ＩＩＩ）および少なくとも１当量のカップリング試薬が使用されるべきであり、過剰の一方または両方を、望まれるならば使用することができる。
【００９８】
Ｒ１が、中間体（ＩＩＡ）中で適当なヒドロキシル保護基を含有する場合、保護基（ＰＧ）の除去は、インサイチュで、または、アミド結合形成が起こった後に粗製の残渣に適当な酸および有機溶媒を加える追加ステップとして行うことができる。使用する一般的な保護基は、ＴＨＦまたはジオキサンなどの有機溶媒中の水性塩化水素もしくは塩化水素などの酸での処理により、またはＴＨＦ、ならびにＴＨＰおよびジメチルアセタールなどの有機溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ素源での処理により容易に除去されるＴＢＤＭＳまたはＴＭＳを包含する。
【００９９】
一般式（ＩＩＩ）の中間体は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１００】
一般式（ＩＩＡ）の化合物は、スキーム２および３に記載する。
【０１０１】
第２のプロセスによれば、式（ＩＩＡ）の化合物は、スキーム２に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１０２】
【化１４】
2015531393.tif 000016
式中、Ｒ２はＨであり、ＨａｌはＢｒまたはＣｌであり、ＰＧ１は、エチルなどの適当なエステル保護基であり、ＰＧ２は、ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの適当なアミノ保護基であり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはメシレート、トシレート、またはトリフレートである。
【０１０３】
式（ＩＩＡ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｉ）である、標準的な文献条件を使用するハロゲン化物の直接的アミノ化により式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。例えば、アミン（ＩＩＡ）は典型的には、室温から１４０℃の間の温度において、密閉容器内で、ＮＭＰなどの適当な溶媒中で、硫酸銅（ＩＩ）または酸化銅（Ｉ）などの適当な銅触媒と共にアンモニアを使用して調製される。
【０１０４】
式（ＩＶ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｉｉ）である中間体ハライド（ＶＩ）のメタル化（ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドなどの適当な有機金属試薬を使用）、およびＴＨＦまたはトルエンなどの適当な溶媒中での−７８℃から室温までの温度におけるワインレブアミド中間体（Ｖ）との反応により式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、−２０℃におけるＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＣｌを含む。
【０１０５】
式（ＶＩ）の化合物は、市販されている。
【０１０６】
式（Ｖ）の化合物は、プロセスステップ（ｖ）および（ｉｖ）である塩基媒介性加水分解ステップ、続く、アミド結合形成ステップにより式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１０７】
好ましい条件は、還流状態でのＴＨＦ中の水酸化ナトリウム、続いて、室温におけるＤＣＭ中のトリエチルアミンおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を伴うＨＢＴＵを含む。
【０１０８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、反応ステップ（ｖｉ）である、高温における白金、パラジウム、またはニッケルなどの水素化触媒、およびマレイン酸、シクロヘキセン、またはベンゼンなどの適当な水素受容体の存在下での酸化芳香族化反応により式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、還流状態における４−イソプロピルベンゼン中の１０％Ｐｄ／Ｃを含む。
【０１０９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、反応ステップ（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）である、無機塩基の存在下でのアルキル化反応、続く、酸媒介性脱保護反応により式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、式（Ｘ）の化合物を伴う還流状態におけるアセトン中の炭酸カリウム、続いて、室温におけるジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを含む。
【０１１０】
式（Ｘ）の化合物は、市販されている。
【０１１１】
式（ＩＸ）の化合物は、ヒドラジン、シュウ酸ジエチルおよび４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの環化から、文献前例および／または本明細書に記載されている調製例に関連して当業者によく知られている。
【０１１２】
第３のプロセスによれば、式（ＩＩＡ）の化合物は、スキーム３に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１１３】
【化１５】
2015531393.tif 000017
式中、Ｒｘは、ＨまたはＨａｌであり、Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２であり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはメシレート、トシレートまたはトリフレートである。
【０１１４】
式（ＩＩＡ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｉｉ）および（ｉｉ）である中間体ハロゲン化物（ＸＩＩ）のメタル化およびスキーム２のステップ（ｉｉｉ）に記載されているようなワインレブアミド中間体（ＸＩＶ）との反応、続く、スキーム２のステップ（ｉｉ）に記載されているようなハロゲン化物の直接アミノ化により式（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。ＲｘがＨａｌである場合、ＮＨ２としてのＲ２への変換は、同じアミノ化条件下で達成することができるか、または代わりに、２当量の４−メトキシベンジルアミンまたはベンゾフェノンイミンを使用し、適当な酸媒介性脱保護ステップを続けることができる。
【０１１５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｘ）および（ｖｉｉｉ）である求電子性ハロゲン化反応、続く、無機塩基の存在下でのアルキル化ステップにより式（ＸＩＩＩ）および（Ｘ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、室温におけるアセトニトリル中のＮＩＳまたはＮＢＳ、続いて、室温におけるＤＭＦ中の式（Ｘ）の化合物を伴う炭酸カリウムを含む。
【０１１６】
式（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、または文献前例に関連して当業者によく知られている。
【０１１７】
第４のプロセスによれば、式（ＩＢ）の化合物は、スキーム４に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１１８】
【化１６】
2015531393.tif 000018
【０１１９】
式（ＩＢ）の化合物は、プロセスステップ（ｉ）である、スキーム１に記載されているようなアミド結合形成ステップにより式（ＩＩＢ）の化合物から調製することができる
【０１２０】
Ｒ１が、中間体（ＩＩＢ）で適当なヒドロキシル保護基を含有する場合、保護基（ＰＧ）の除去は、インサイチュで、または、アミド形成が起こった後に粗製残渣に適当な酸および有機溶媒を加える追加ステップとして行うことができる。使用する一般的な保護基は、ＴＨＦまたはジオキサンなどの有機溶媒中の水性塩化水素もしくは塩化水素などの酸での処理により、またはＴＨＦ、ならびにＴＨＰおよびジメチルアセタールなどの有機溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ素源での処理により容易に除去されるＴＢＤＭＳまたはＴＭＳを包含する。
【０１２１】
第５のプロセスによれば、式（ＩＩＢ）の化合物は、スキーム５に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１２２】
【化１７】
2015531393.tif 000019
式中、Ｒ２はＨであり、ＰＧはジフェニルメチレンであり、ＨａｌはＢｒまたはＩである。
【０１２３】
式（ＩＩＢ）の化合物は、プロセスステップ（ｘ）である、好都合には、ＨＣｌ、ＴＦＡまたはクエン酸などの酸を使用する酸性条件下で媒介される脱保護ステップにより式（ＸＶ）の化合物から調製することができる。ＰＧがジフェニルメチレンである場合、好ましい条件は、室温におけるＴＨＦ中のクエン酸の１Ｍ水溶液を含む。
【０１２４】
式（ＸＶ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｉｉ）である中間体ハロゲン化物（ＸＶＩＩ）のメタル化およびスキーム２のステップ（ｉｉｉ）に記載されているようなワインレブアミド中間体（ＸＶＩ）との反応により式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、−７８℃における無水トルエン中のｎ−ブチルリチウムを含む。
【０１２５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｘ）である、スキーム３のステップ（ｉｘ）に記載されているような求電子性ハロゲン化反応により式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、６０℃におけるＤＭＦ中のＮＩＳを含む。
【０１２６】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｘｉ）である、ＰＯＣｌ３などの脱水試薬の存在下での環化反応により式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、５５℃における触媒性ＤＭＦを伴うＰＯＣｌ３を含む。
【０１２７】
式（ＸＩＸ）および（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１２８】
第６のプロセスによれば、式（ＩＩＢ）の化合物は、スキーム６に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１２９】
【化１８】
2015531393.tif 000020
式中、Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２であり、Ｒｘは、ＨまたはＨａｌであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【０１３０】
式（ＩＩＢ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｉ）である、スキーム３のステップ（ｉｉ）に記載されているようなハロゲン化物（ＸＸ）の直接的なアミノ化により式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。ＲｘがＨａｌである場合、ＮＨ２としてのＲ２への変換は、同じアミノ化条件下で達成することができる。代わりに、２当量の４−メトキシベンジルアミンまたはベンゾフェノンイミンを使用し、適当な酸媒介性脱保護ステップを続けることができる。
【０１３１】
式（ＸＸ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｉｉ）である中間体ハロゲン化物（ＸＶＩＩ）のメタル化およびスキーム２のステップ（ｉｉｉ）に記載されているようなワインレブアミド中間体（ＸＩＶ）との反応により式（ＸＶＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０１３２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム５に記載されているように式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。
【０１３３】
式（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、または文献前例に関連して当業者によく知られている。
【０１３４】
さらなる実施形態によれば、本発明は、新規中間体化合物を提供する。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
【０１３６】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬剤と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「添加剤」は、本発明の化合物および塩以外の任意の生物学的に不活性な成分について記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。例えば、上で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の他の薬剤と組み合わせて、同時に（例えば、固定投与量組合せとして）、順に、または別々に投与することができる。
【０１３７】
例示的な追加の薬剤は、以下のうちの１つまたは複数から選択することができるであろう：
・ＷＯ２００９／０１２２４２またはＷＯ２０１０／０７９４４３に開示されている化合物などの、Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーター；
・Ｎａｖ１．３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８に開示されているような）；またはＮａｖ１．８モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６に開示されているような、より詳細には、Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）などの、代替のナトリウムチャンネルモジュレーター；
・ＮＧＦと結合し、ＮＧＦ生物学的活性および／またはＮＧＦシグナリングにより仲介される下流経路（複数可）を阻害する薬剤（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬などの、神経成長因子シグナリングの阻害薬；
・脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性のある化合物、特に、ＷＯ２００８／０４７２２９に開示されているもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン（ｐｉｐｅｒｉｄｅｎｅ）−１−カルボキサミド）などの、エンドカンナビノイドのレベルを高める化合物；
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク；
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル（ＮＲ２Ｂ拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを包含する）；
・アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌ）−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経遮断薬；
・バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
・プロプラノロールなどのベータ−アドレナリン作用薬；
・メキシレチンなどの局所麻酔薬；
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬；
・Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬；
・オンダンセトロンなどの、５−ＨＴ３拮抗薬；
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどの、コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害薬；
・ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
・代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬；
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などの、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、特に、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの、デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬；
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬；
・１型ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などの、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、
ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの、５−リポキシゲナーゼ阻害薬。
【０１３８】
本発明の化合物および塩の送達に適している医薬組成物ならびにそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１３９】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物および塩は、結晶性または非晶性の製品として調製および投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波乾燥または高周波乾燥を使用することができる。
【０１４０】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与が用いられてよい。
【０１４１】
経口投与に適している製剤は、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）；多粒子およびナノ粒子剤；ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を包含する）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
【０１４２】
液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質のカプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成により調製することもできる。
【０１４３】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの速溶、速崩壊剤形において使用することもできる。
【０１４４】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるはずである。
【０１４５】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの賦形剤を含有することもできる。
【０１４６】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤も含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。
【０１４７】
錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１４８】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１４９】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、賦形剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。［これらの具体的範囲が適切であることを確認されたい］
【０１５０】
錠剤ブレンドを、直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、融解式凝結させるか、押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１５１】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられている。
【０１５２】
上で論じられている投与の様々なタイプのための上記製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１５３】
本発明の目的に適している修飾放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだされるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１５４】
非経口投与
本発明の化合物および塩は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【０１５５】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨまで）などの添加剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水性溶液として、または滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として製剤化されることがより適当である。
【０１５６】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を使用して容易に行うことができる。
【０１５７】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物および塩の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
【０１５８】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。すなわち、本発明の化合物および塩は、活性化合物の修飾放出を提供する埋め込み型デポーとして投与するための固体、半固体、またはチクソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントを包含する。
【０１５９】
局所投与
本発明の化合物および塩は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソームも使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる［例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照］。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達を包含する。
【０１６０】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物および塩は、鼻腔内または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１６１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての噴射剤（複数可）およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）または塩（複数可）の溶液または懸濁液を含有することができる。
【０１６２】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には、５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【０１６３】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物または塩、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０１６４】
細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物または塩１μｇ〜２０ｍｇを含有してもよく、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変わることがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１６５】
吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１６６】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用する修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１６７】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾールの場合、用量単位は、プレフィルドカプセル、ブリスターもしくはポケットにより、または重量測定で供給される投与チャンバーを利用するシステムにより決定される。本発明による単位は、典型的には、化合物または塩１〜５０００μｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように構成される。１日総投与量は、典型的には、１μｇ〜２０ｍｇの範囲であり、単一投与量で、または、より通常は、１日を通して分割投与量として投与することができる。
【０１６８】
直腸／膣内投与
本発明の化合物および塩は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々なよく知られている代替物を使用することができる。
【０１６９】
眼／耳投与
本発明の化合物および塩は、典型的には、等張性のｐＨ調整した滅菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子系または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー；セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース；またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【０１７０】
他の技術
本発明の化合物および塩は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善することができる。
【０１７１】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助的添加物として、すなわち、担体、賦形剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号中に見いだすことができる。
【０１７２】
ヒト患者への投与については、本発明の化合物および塩の１日総投与量は、典型的には、言うまでもなく投与様式に応じて、０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であり、好ましくは、１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。
【０１７３】
これらの用量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象についての投与量を容易に決定することができるはずである。
【０１７４】
上述の治療的使用については、投与される用量は、言うまでもなく、用いられる化合物または塩、投与様式、望まれる治療、および適応とされる障害によって様々となる。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の１日総用量は、一般的に、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは、１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲となるであろう。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。本発明は、持続放出組成物も包含する。
【０１７５】
医薬組成物は、例えば、滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸投与に適している形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適している単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤および活性成分としての本発明による化合物を包含するであろう。加えて、医薬組成物は、他の薬剤または医薬剤、担体、佐剤などを包含してよい。
【０１７６】
例示的非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはブドウ糖溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤を包含する。そのような剤形は、望まれるならば、適当に緩衝化することができる。
【０１７７】
適当な医薬担体は、不活性な賦形剤または充填剤、水および様々な有機溶媒を包含する。医薬組成物は、望まれるならば、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与については、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、打錠目的に有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて用いることもできる。そのために、好ましい材料は、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望まれる場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの賦形剤と一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料および、望まれるならば、乳化剤または懸濁化剤と混ぜ合わせることができる。
【０１７８】
用量レジメンを調整し、最適な望ましい応答を提供することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、いくつかの分割投与量を、経時的に投与することができ、または投与量を、治療状況の緊急性により指示されるのに比例して低減もしくは増加させることができる。投与の容易さおよび用量の均一性のために用量単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。用量単位形態は、本明細書で使用されているように、治療されるべき哺乳動物対象のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と併せて、望ましい治療効果を生むために計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の用量単位形態のための特定化は、（ａ）化学療法剤の独特な特徴および達成されるべき特定の治療的または予防的な効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限により示されかつ直接左右される。
【０１７９】
したがって、当業者は、本明細書で提供されている開示に基づき、投与量および投与レジメンが、治療技術においてよく知られている方法に従って調整されることを理解するであろう。すなわち、最大耐容投与量を容易に確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供する有効量も、検出可能な治療的利益を患者に提供するために各薬剤を投与することについての一時的な要件と同じように決定することができる。したがって、ある種の投与量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供することができる投与量および投与レジメンを決して限定するものではない。
【０１８０】
用量値は、緩和されるべき状態のタイプおよび重症度により様々であってよく、単一投与量または複数投与量を包含してよいことが留意されるべきである。任意の特定の対象について、具体的な用量レジメンは、個々の要求および組成物の投与を行うかまたは監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、および本明細書に記載されている用量範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている組成物の範囲または実施を制限することは意図されていないことがさらに理解されるべきである。例えば、投与量は、毒性効果および／または臨床検査値などの臨床効果を包含することがある薬物動態学的または薬力学的パラメーターに基づいて調整することができる。したがって、本発明は、当業者により決定されるような患者内投与量漸増を包含する。化学療法剤を投与するために適切な用量およびレジメンを決定することは、関連技術分野においてよく知られており、本明細書に開示されている教示を提供すれば当業者により包含されることが理解されるであろう。
【０１８１】
本発明の医薬組成物は、単一単位投与量として、または複数の単一単位投与量として調製し、包装し、またはバルクで販売することができる。本明細書で使用されているように、「単位投与量」は、所定量の活性成分を含む別個の量の医薬組成物である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の用量、または、例えば、そのような用量の２分の１もしくは３分の１などの、そのような用量の好都合な分数に等しい。
【０１８２】
非経口用量については、医薬組成物は、溶液として、または薬剤師、開業医もしくは患者による溶解を必要とする乾燥粉末として好都合に調製することができる。医薬組成物は、ボトルまたは滅菌シリンジ中で提供することができる。例えば、医薬組成物は、（長期の安定性および貯蔵を助けるために）投与の直前に乾燥粉末と溶媒を混合することができる多区画シリンジ中の粉末として提供することができる。単一装置からの複数の投与量を投与することができるシリンジを使用することができるであろう。
【０１８３】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる担体、および任意の追加成分の相対量は、治療される対象の独自性、サイズ、および条件に応じて、さらに、組成物が投与されることになる経路に応じて変わるであろう。一例として、組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）の間で活性成分を含むことができる。
【０１８４】
活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。
【０１８５】
本発明の医薬組成物の制御放出製剤または持続放出製剤は、従来の技術を使用して製造することができる。
【０１８６】
本明細書で使用されているように、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的な破壊および組織中の裂け目を通しての医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を包含する。したがって、非経口投与は、組成物の注射による、外科的切開を通しての組成物の適用による、組織を貫通する非外科的創傷を通しての組成物の適用によるなどの医薬組成物の投与を包含するが、それらに限定されるものではない。特に、非経口投与は、それらに限定されるものではないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析による注入技法を包含することが企図されている。
【０１８７】
非経口投与に適している医薬組成物の製剤は、滅菌水または滅菌等張性塩水などの薬学的に許容できる担体と組み合わせた活性成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与に、または連続投与に適している形態で調製、包装、または販売することができる。注射用製剤は、アンプル中、または保存剤を含有するマルチドース容器中などの、単位剤形で調製、包装、または販売することができる。非経口投与のための製剤は、懸濁剤、液剤、油性または水性ビヒクル中の乳剤、ペースト剤、および下で論じられるような埋め込み型の持続放出製剤または生分解性製剤を包含するが、それらに限定されるものではない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定化剤、または分散剤を包含するがそれらに限定されない１種または複数の追加成分をさらに含むことができる。非経口投与のための製剤の一実施形態において、活性成分は、再構成組成物の非経口投与に先立って適当なビヒクル（例えば、滅菌した発熱物質を含まない水）での再構成のために乾燥（すなわち、粉末または顆粒）形態で提供される。
【０１８８】
本発明の組成物は、当技術分野において知られている様々な方法により投与することができる。投与の経路および／または様式は、望ましい結果に応じて変わる。活性化合物は、インプラント剤、経皮パッチ剤、およびマイクロカプセル化送達システムを包含する制御放出製剤などの、化合物の急速な放出を防ぐ担体と共に調製することができる。
【０１８９】
エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための多くの方法は、例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７８）により記載されている。医薬組成物は、ＧＭＰ条件下で製造されることが好ましい。
【０１９０】
医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤または液剤の形態で調製、包装、または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、知られている技術に従って製剤化することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載されている分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などの追加成分を含むことができる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば、水または１，３−ブタンジオールなどの、無毒性の非経口的に許容できる賦形剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容できる賦形剤および溶媒は、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、および合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどの固定油を包含するが、それらに限定されるものではない。有用である他の非経口的に投与可能な製剤は、微結晶性の形態で、リポソーム調製物中に、または生分解性ポリマー系の構成成分として活性成分を含むものを包含する。
【０１９１】
持続放出または埋め込みのための組成物は、エマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性のポリマー、または難溶性の塩などの薬学的に許容できるポリマー材料または疎水性材料を含むことができる。
【０１９２】
各活性成分の投与される正確な用量は、動物のタイプおよび治療されている疾患状態のタイプ、動物の年齢、ならびに投与の経路（複数可）を包含するがそれらに限定されない任意の数の要素に応じて変わるであろう。
【０１９３】
下記の非限定的な調製例および実施例は、本発明の化合物および塩の調製を例示している。
【０１９４】
一般実験
単一化合物が、ＬＣＭＳにより分析されている場合、いくつの方法が使用される。それらを下に例示する。
【０１９５】
本発明は、下記の略語および定義が使用される下記の非限定的な実施例により例示される：
ＡｃＯＨ−酢酸；ＡＰＣＩ−大気圧化学イオン化；Ａｒｂｏｃｅｌは、濾過剤である；ｂｒ  ｓ−ブロードな一重線；ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ｎＢｕＬｉ−ｎ−ブチルリチウム；ＣＤＣｌ３−重水素化クロロホルム；Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムである；ＣｕＩは、ヨウ化銅（Ｉ）である；Ｃｕ（ＯＡｃ）２は、酢酸銅（ＩＩ）である；δ−化学シフト；ｄ−二重線；ＤＡＤ−ダイオードアレイ検出器；ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン  ＤＣＭ−ジクロロメタン；ＤＥＡ−ジエチルアミン；ＤＩＢＡＬ−水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ−ジメトキシエタン；ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ−ＤＭＡ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド  ＤＰＰＦ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＬＳＤ−蒸発光散乱検出器；ＥＳＩ−エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ／ＥＡ−酢酸エチル；ＥｔＯＨ−エタノール；ｇ−グラム；ＨＡＴＵ−ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである；ＨＣｌは、塩酸である；ＨＯＢＴは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である；ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ−イソプロピルアルコール；Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムである；ＫＨＳＯ４は、硫酸水素カリウムである；ＫＯＡｃは、酢酸カリウムである；ＫＯＨは、水酸化カリウムである；Ｋ３ＰＯ４は、三塩基性リン酸カリウムである；ＫＦ−フッ化カリウム；Ｌは、リットルである；ＬＣＭＳ−液体クロマトグラフィー質量分析；ＬｉＨＭＤＳ−リチウムヘキサメチルジシラジド；ｍ−多重線；ｍｇ−ミリグラム；ｍＬ−ミリリットル；Ｍ／Ｚ−質量スペクトルピーク；ＭｅＣＮ−アセトニトリル；ＭｅＯＨ−メタノール；２−ＭｅＴＨＦ−２−メチルテトラヒドロフラン；ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムである；ＭｎＯ２−二酸化マンガン；ＮａＣｌＯ２−亜塩素酸ナトリウム；ＮａＨ−水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム；ＮａＨ２ＰＯ４−リン酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ３−重亜硫酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ４−硫酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム；ＮＨ３−アンモニア；ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム；ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン；ＮＭＲ−核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ−炭素上パラジウム；ＰｄＣｌ２−二塩化パラジウム；Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）；Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム；ＰＴＳＡ−パラ−トルエンスルホン酸；Ｐｒｅｐ−調製；Ｒｔ−保持時間；ｑ−四重線；ｓ−一重線；ＴＢＤＭＳ−ｔｅｒｔブチルジメチルシリル；ＴＢＭＥ−ｔｅｒｔブチルジメチルエーテル；ＴＣ���−１−プロピルホスホン酸環状無水物；ＴＥＡ−トリエチルアミン；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー；（Ｒ，Ｓ）−ラセミ混合物；ＷＳＣＤＩ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩。
【０１９６】
誤解を避けるために、本明細書で使用されている命名された化合物は、ＩＵＡＰＣ、Ｃｈｅｍｄｒａｗおよび／またはＮａｍｅ  Ｐｒｏ  ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ７．１１（商標）を使用して、または他の標準命名法を使用して命名した。ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒中で測定し、下に示されている名称／構造と一致していた。
【０１９７】
「ＣｏｍｍＡｖ」は、市販の中間体／試薬を意味する。
【０１９８】
後に続く調製例および実施例は、本発明を例示しているが、決して本発明を限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、文献に記載されている。すべての温度は、℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）またはＲｅｄｉｓｅｐシリカを使用して行った。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００／４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＪｅｏｌ  ＥＣＸ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲを使用して行った。
【０１９９】
質量スペクトルは、以下を使用して得た：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣＩ
Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ’ｓ  ＡＰＩ−２０００  ５分  ＬＣ−ＭＳ
ＺＱ２０００（ＥＳＩ）付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５
Ａｇｌｉｅｎｔ  １１０  ＨＰＬＣ  ５分（システム５）
【０２００】
単一化合物が、ＬＣＭＳにより分析されている場合、４つの方法が使用される。それらを下に例示する：
システム１
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９０〜１０％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．２ｍＬ／分流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜２６０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：２５℃
システム２
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９０〜１０％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．２ｍＬ／分流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜２６０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：２５℃
システム３
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９５〜５％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：周囲
システム４
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム
カラム：Ｃ１８相ＸＴｅｒｒａ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９５〜５％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：周囲
【０２０１】
単一化合物が、高速液体クロマトグラフィーにより精製されている場合、別段の指示がない限り、下記の方法のうちの１つが使用される：
質量分析またはＵＶ検出付きＷａｔｅｒｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ
プレップシステム１
１０分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｓｕｎｆｉｒｅ  １００×１９．０ｍｍまたはＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３ｕｍ  Ｃ１８  １１０Ａ
グラジエント：７分かけて９５〜２％Ａ、２分保持、１分再平衡化、１８ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム２
１０分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ＤＥＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＤＥＡ
カラム：Ｃ１８相Ｘｔｅｒｒａ  １００×１９．０ｍｍまたはＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３ｕｍ  Ｃ１８  １１０Ａ
グラジエント：７分かけて９５〜２％Ａ、２分保持、１分再平衡化、１８ｍＬ／分流速
温度：周囲
【実施例】
【０２０２】
（実施例１）
２−（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０２０３】
【化１９】
2015531393.tif 000021
ピリジン（１ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例１、２３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸（調製例１７、１３．７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間にわたって５０℃に加熱した。さらなる当量の（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸（１３．７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７時間にわたって５０℃に加熱し、室温における４日間を続けた。反応物を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt=2.97分 MS
m/z431[M+H]+
【０２０４】
（実施例２）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−｛４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０２０５】
【化２０】
2015531393.tif 000022
ピリジン（１ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例１、２３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シアノフェニル酢酸（１４．５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、４時間にわたって５０℃に加熱した。さらなる当量の４−シアノフェニル酢酸（１３．７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間にわたって５０℃に加熱し、その後、室温に冷却した。反応物を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt=2.49分 MS
m/z425[M+H]+
【０２０６】
（実施例３）
Ｎ−｛４−［（３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
【０２０７】
【化２１】
2015531393.tif 000023
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）（３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）メタノン（調製例１０、８０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）］酢酸（調製例１９、５５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、１−プロピルホスホン酸環式無水物（４２５ｕＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３８ｕｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、４８時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中６０〜６５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6):δppm 1.34 (s, 6H), 3.60
(m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 8.00 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 8.88 (br s,
1H), 9.61 (s, 1H), 11.14 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.09分 MS
m/z 458 [M+H]+
【０２０８】
調製例１
（２−アミノピリジン−４−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン
【０２０９】
【化２２】
2015531393.tif 000024
８８０アンモニア（５ｍＬ）中の（２−ブロモピリジン−４−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例２、１４８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン（溶解を可能にするのに十分な量）を、続いて、硫酸銅（３２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって１４０℃において密封容器内で加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を、３０分にわたって１Ｎ  ＨＣｌ中で撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３をｐＨ＝７まで加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回（３×２５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色のオイルとして表題化合物（４５ｍｇ、３７％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δppm 1.66 (s, 6H), 4.72 (br
d, 2H), 4.96 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.27 (d, 1H),
8.57 (d, 1H), 9.75 (s, 1H).
MS m/z 282 [M+H]+
【０２１０】
調製例２
（２−ブロモピリジン−４−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン
【０２１１】
【化２３】
2015531393.tif 000025
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ヨードピリジン（３２４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃において、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（２２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、３０分にわたって撹拌すると、−１０℃になった。次いで、１−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製例３、１８９ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として加え、反応物を、１８時間にわたって室温に温めた。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム溶液を加えることによりクエンチし、１０分にわたって撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、黄色の固体として表題化合物（２６３ｍｇ、５５％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δppm 1.72 (s, 6H), 4.98 (m,
1H), 7.46 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.56-8.63 (m, 2H), 9.76 (s, 1H).
MS m/z 345 [M79Br+H]+,
347 [M81Br+H]+
【０２１２】
調製例３
１−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２１３】
【化２４】
2015531393.tif 000026
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（調製例４、３５１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１８４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、続いて、ＨＢＴＵ（７１３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９５３ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、反応物を１０分にわたって激しく撹拌し、その後、層を、相分離カートリッジを通じて分離した。有機層を集め、真空中で濃縮した。残渣を、９５：５：０．５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、同じ溶離液で溶出する第２のクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（２７０ｍｇ、６４％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δppm 1.63 (s, 6H), 3.56 (br
s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.54 (d, 1H).
MS m/z 249 [M+H]+
【０２１４】
調製例４
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【０２１５】
【化２５】
2015531393.tif 000027
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（調製例５、５６９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．２４４ｍＬ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。さらなる１Ｎ  ＮａＯＨ（２．２ｍＬ）を加え、反応物を、２４時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を冷却し、ｐＨ＝３までジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を真空中で除去し、水性残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた（３５１ｍｇ、７０％）。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6):δppm 1.52 (s, 6H), 5.06
(m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).
MS m/z 206 [M+H]+
【０２１６】
調製例５
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【０２１７】
【化２６】
2015531393.tif 000028
４−イソプロピルベンゼン（１５ｍＬ）中の１−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（調製例６、８０２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物（５６９ｍｇ、７２％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δppm 1.47 (t, 3H), 1.65 (s,
6H), 4.55 (q, 2H), 4.97 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.54 (s, 1H).
MS m/z 234 [M+H]+
【０２１８】
調製例６
１−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【０２１９】
【化２７】
2015531393.tif 000029
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（調製例７、６．５５ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、反応物を、１時間にわたって室温において撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配し、有機層を集め、水層を、さらなるＥｔＯＡｃで逆洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、表題化合物が得られ、放置すると固化した（４．６ｇ、１００％）。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δppm 1.36 (t, 3H), 1.50 (s,
6H), 2.62 (br s, 1H), 2.71 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.35 (q, 2H),
4.43 (m, 1H).
MS m/z 238 [M+H]+
【０２２０】
調製例７
１−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルおよび２−イソプロピル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
【０２２１】
【化２８】
2015531393.tif 000030
アセトン（１５０ｍＬ）中の１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（調製例８、１５．６ｇ、５２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１９．７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨウ化イソプロピル（７．９２ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間にわたって室温において撹拌し、さらなるヨウ化イソプロピル（７．９２ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を冷却し、得られた沈澱物を濾過し、固体を集め、アセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、ペンタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、比１：１．２で２種の表題化合物が得られた。
第１溶出異性体：２−イソプロピル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（５．４３ｇ、３０％）。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δppm 1.36 (t, 3H),
1.40-1.47 (m, 15H), 2.74 (br s, 2H), 3.66 (br s, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.59 (br s,
2H), 5.48 (m, 1H).
ｉＰｒ基中のメチンプロトンの照射は、２つのｉＰｒメチルシグナルのみに対してｎＯｅを生じる。分子力学最小化（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ｍｉｎｉｍｉｓａｔｉｏｎ）は、これがＮ−２上でのアルキル化と一致することを示している。
第２溶出異性体：１−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（６．５５ｇ、３７％）。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δppm 1.37 (t, 3H),
1.42-1.50 (m, 15H), 2.69 (br t, 2H), 3.70 (br t, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.41 (m,
1H), 4.57 (br s, 2H).
２．６９ｐｐｍにおけるＣＨ２の照射は、４．４１ｐｐｍにおけるイソプロピルメチンに対してｎＯｅを生じる。
分子力学最小化は、これがＮ−１上でのアルキル化と一致することを示している。
【０２２２】
調製例８
１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
【０２２３】
【化２９】
2015531393.tif 000031
酢酸（７０ｍＬ）中の（３Ｚ）−３−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチリデン）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例９、２６ｇ、８６．８６ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（４．２１ｍＬ、８６．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、３０分にわたって室温において、続いて、１．５時間にわたって還流状態で撹拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を残渣に加えて、沈澱させた。沈澱物を濾過し、濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、１．２当量のＡｃＯＨを含有する表題化合物が得られた。この物質を、そのまま次の反応で使用した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δppm 1.17 (t, 3H), 1.47 (s,
9H), 2.77 (br t, 2H), 3.70 (br s, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.62 (br s, 2H).
MS m/z 591 [2M+H]+
【０２２４】
調製例９
（３Ｚ）−３−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチリデン）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２５】
【化３０】
2015531393.tif 000032
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃において加えると、−５５℃までの発熱が生じた。３０分にわたってこの温度において撹拌した後に、シュウ酸ジエチル（１３．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の溶液として加え、反応物を、１８時間にわたって撹拌しながら室温に温めた。反応物を、水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、得られた層を分離した。水層を、２Ｍ  ＨＣｌを加えることにより中和し、ＥｔＯＡｃで３回（３×１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、表題化合物（２６ｇ、８７％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δppm 1.40 (t, 3H), 1.48 (s,
9H), 2.59 (t, 2H), 3.65 (2H, t), 4.37 (2H, q), 4.46 (s, 2H).
【０２２６】
調製例１０
（２−アミノピリジン−４−イル）（３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）メタノン
【０２２７】
【化３１】
2015531393.tif 000033
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝（３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）メタノン（調製例１１、１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎクエン酸（４ｍＬ）を加え、反応物を、４時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集め、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（８０ｍｇ、９２％）が得られた。
LCMS Rt=2.39分 MS
m/z282[M+H]+
【０２２８】
調製例１１
｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝（３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）メタノン
【０２２９】
【化３２】
2015531393.tif 000034
−７８℃に冷却された無水トルエン（２．５ｍＬ）中の１−ヨード−３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（調製例１２、２５０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）および２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（調製例１５、２７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．３Ｍ、０．４ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、３０分にわたってこの温度において撹拌し、その後、飽和水性塩化アンモニウム溶液を加えることによりクエンチした。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１４０ｍｇ、４０％）が得られた。
LCMS Rt=3.45分 MS
m/z446[M+H]+
【０２３０】
調製例１２
１−ヨード−３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０２３１】
【化３３】
2015531393.tif 000035
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（調製例１３、１．４ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、３時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を集め、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１．９ｇ、７９％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6):δppm 1.29 (s, 6H),
3.47-3.54 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.71 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.61分 MS
m/z 288 [M+H]+
【０２３２】
調製例１３
３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０２３３】
【化３４】
2015531393.tif 000036
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）プロパンアミド（調製例１４、７ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、反応物を、２時間にわたって５５℃において加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、水性アンモニアを加えることによりクエンチし、ＤＣＭに抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１．４ｇ、２２％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6):δppm 1.32 (s, 6H),
3.46-3.53 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.98 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.97分 MS
m/z 162 [M+H]+
【０２３４】
調製例１４
２−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）プロパンアミド
【０２３５】
【化３５】
2015531393.tif 000037
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−ピラジン−２−イルメタンアミン塩酸塩（１５ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温においてＫＯＨ（５．８ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、０℃に冷却した。イソ酪酸無水物（２５．７ｍＬ、１５５．１６ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下で添加した。さらなるＫＯＨ（５．８ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）を、続いて、イソ酪酸無水物（２５．７ｍＬ、１５５．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温までゆっくりと温めた。反応物を、真空中で低体積（３０ｍＬ）まで減らし、ＤＣＭで抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（７ｇ、４９％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6):δppm 1.04 (s, 6H), 2.44
(d, 1H), 4.38 (m, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.52-8.62 (m, 3H).
LCMS Rt = 1.35分
MS m/z 180 [M+H]+
【０２３６】
調製例１５
２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【０２３７】
【化３６】
2015531393.tif 000038
ベンゾフェノンイミン（２．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（２．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過した。濾液を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜３０：７０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色のガムとして表題化合物（２．４４ｇ、７１％）が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm
3.14 (br s, 3H), 3.30 (br s, 3H), 6.76 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.11-7.19 (m,
2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H),
8.32 (dd, 1H).
【０２３８】
調製例１６
（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸エチル
【０２３９】
【化３７】
2015531393.tif 000039
４−クロロアセト酢酸エチル（２０．０ｇ、１２２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサミド（３．５２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって１２０℃において還流し、次いで、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、８０：２０  石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物（５０％、４．００ｇ）が得られた。
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6):δppm 0.80-1.00 (m, 4H),
1.20 (t, 3H), 2.10 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.80 (s, 1H).
【０２４０】
調製例１７
（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸
【０２４１】
【化３８】
2015531393.tif 000040
水酸化リチウム一水和物（７．８３ｇ、１８６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸エチル（調製例１６、７．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、反応混合物の体積を、真空中での蒸発により１／３まで減らした。水性残渣を、水性１Ｍ  ＨＣｌを使用して酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を、真空中で蒸発させ、粗製の物質をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートすると、白色の固体として表題化合物（６６％、４．００ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δppm 1.05
(m, 4H), 2.10 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 10.00 (br s, 1H).
【０２４２】
調製例１８
［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４３】
【化３９】
2015531393.tif 000041
炭酸カリウム（７．６７ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５１８ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）に２５℃において加え、混合物を、２０分にわたって撹拌した。ブロモ酢酸エチル（２．０６ｍＬ、１８．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を、室温において２日間にわたって撹拌した。反応混合物を、水性ＨＣｌ（１．０Ｍ）で中和し、エーテル（４０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として表題化合物（２４％、１．３２ｇ）が得られた。
LCMS Rt = 3.64分 MS m/z 251 [M+H]+
【０２４４】
調製例１９
［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
【０２４５】
【化４０】
2015531393.tif 000042
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例１８、１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、２５℃において１８時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル：ペンタン（１：９、２ｍＬ）とのトリチュレートにより精製すると、白色の固体として表題化合物（７９％、８００ｍｇ）が得られた。
LCMS Rt=1.39分 MS m/z193[M-H]-
【０２４６】
生物活性
単離ＴＲＫ酵素アッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから供給される各ＴＲＫ受容体の組み換えＨｉｓタグ付き細胞質ドメインと共にＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｃａｔ＃  ６２ＴＫ０ＰＥＪ）を使用する（下の表を参照）。この活性アッセイは、ＴＲＫ受容体を包含する様々なチロシンキナーゼについてＣｉｓｂｉｏにより認証されたＨＴＲＦキットの基質内のチロシン残基のリン酸化を測定する。
【０２４７】
アッセイの詳細：
【０２４８】
【表１】
2015531393.tif 000043
【０２４９】
試験化合物の０．５ｍＭストック溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯ中で段階希釈する。１５０ｕＭのＷＯ２００５／１１６０３５に開示されている実施例１３５の化合物を使用する標準曲線も、各試験プレート上で調製する。高パーセンテージ効果（ｈｉｇｈ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔ）（ＨＰＥ）は、１５０ｕＭ（ＷＯ２００５／１１６０３５に開示されているような実施例１３５の化合物を使用）により規定され、０％効果（ＺＰＥ）は、１００％ＤＭＳＯにより規定される。段階希釈化合物、標準品およびＨＰＥ／ＺＰＥ０．２ｕｌを含有するＧｒｅｉｎｅｒ低容量黒色プレートを、Ｂｒａｖｏナノリットルディスペンサーを使用して作製する。
【０２５０】
１×酵素緩衝液を、ＭｉｌｌｉＱ水を使用してＣｉｓｂｉｏ  ＫｉｎＥＡＳＥ  ＴＫキットの５×Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｂｕｆｆｅｒから調製する。次いで、緩衝液に、１０ｍＭ  ＭｇＣｌおよび２ｍＭ  ＤＴＴ（共にＳｉｇｍａのもの）を追加する。ＴＲＫＢの場合、緩衝液に、Ｃｉｓｂｉｏキットの１２５ｎＭ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＳＥＢ）も追加する。
【０２５１】
酵素の２×ＦＡＣおよび１×完全酵素緩衝液中で希釈された２×ＦＡＣ  ＡＴＰを、２０分にわたって室温においてインキュベートし、酵素を前活性化する。この前活性化ステップに続いて、酵素＋ＡＴＰミックス  ５ｕｌ／ウェルを、１００％ＤＭＳＯ化合物０．２ｕｌがスポットされたアッセイプレートにＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用して添加する。これを、室温において２０分にわたって放置した後、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用して１×酵素緩衝液（１ｕＭ  ＦＡＣ）中で希釈された２ｕＭ  ＴＫ−基質−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏキットのもの）５ｕｌを添加する。反応物を、最適化されたアッセイ反応時間にわたって室温においてインキュベートする（表を参照）。反応を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して０．２５ｕＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５（０．１２５ｕＭ  ＦＡＣ）および１：２００  ＴＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを含有するＨＴＲＦ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ１０ｕｌ／ウェルを添加することにより停止させる。
【０２５２】
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ添加後、プレートを覆い、６０分にわたって室温においてインキュベートする。ＨＴＲＦシグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーを使用して読み取り、２つの異なる波長、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける発光の比として測定する。ＴＲＫキナーゼの作用を阻害するいずれの化合物も、ＴＲＫキナーゼを阻害しない化合物よりも低い蛍光比値６６５／６２０ｎＭを有するはずである。試験化合物データは、各プレートについてのＨＰＥ値およびＺＰＥ値により規定されるパーセンテージ阻害として表される。試験化合物存在下でのパーセンテージ阻害を、対数スケールで化合物濃度に対してプロットし、得られるシグモイド曲線からＩＣ５０を決定する。
【０２５３】
細胞ベースのアッセイは、拮抗薬アッセイにおけるそれらのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ技術および試薬を利用してＤｉｓｃｏｖｅＲｘの細胞系を使用して行った：
【０２５４】
【表２】
2015531393.tif 000044
【０２５５】
アッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘの独自仕様のＥｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ（ＥＦＣ）技術に基づいている。ＴＲＫ細胞系の場合、酵素受容体（ＥＡ）タンパク質は、ＳＨ２タンパク質と融合しており、対象とするＴＲＫ受容体は、Ｐｒｏｌｉｎｋタグでタグ付けされている。
【０２５６】
ニューロトロフィンが結合すると、ＴＲＫ受容体は、リン酸化状態になり、タグ付きＳＨ２タンパク質が結合する。このことは、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬キット内の発光性Ｇａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ基質を使用して測定することができる機能的相補性およびβ−ガラクトシダーゼ活性の回復をもたらす。
【０２５７】
一般的に、低分子阻害薬は、キナーゼドメインと結合するため、細胞外部位と結合するニューロトロフィン（作動薬）と競合していない。このことは、ＩＣ５０が、親和性の良好な尺度であり、ニューロトロフィン刺激薬の濃度により影響されないことを意味する。
【０２５８】
冷凍保存されたＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞を、社内生産したバッチ、またはＤｉｓｃｏｖｅＲｘから直接買ったバルクバッチから使用する。冷凍保存された細胞を蘇生させ、４分にわたって１０００ｒｐｍで回転させて凍結培地を除去し、５ｅ５細胞／ｍｌまでＭＥＭ＋０．５％ウマ血清（共にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁する。次いで、細胞を、２０ｕｌ／ウェルにてＧｒｅｉｎｅｒ白色組織培養処理プレート中にＭｕｌｔｉｄｒｏｐを使用してプレートし、３７℃、５％  ＣＯ２、高湿度において２４時間にわたってインキュベートする。アッセイの日には、細胞プレートを、アッセイに先立って３０分にわたって室温まで冷却する。
【０２５９】
試験化合物の４ｍＭストック溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯ中で段階希釈する。１５０ｕＭの最高濃度における実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物を使用する標準曲線も、各試験プレート上で調製する。高パーセンテージ効果（ＨＰＥ）は、実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物１５０ｕＭにより規定され、０％効果（ＺＰＥ）は、１００％ＤＭＳＯにより規定される。段階希釈化合物、標準品およびＨＰＥ／ＺＰＥ  １ｕｌを含有するプレートを、Ｗｅｌｌｍａｔｅを使用してアッセイ緩衝液（ＰＢＳマイナスＣａ２＋、マイナスＭｇ２＋、０．０５％プルロニックＦ１２７を含む）中で１／６６希釈する。次いで、Ｐｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを使用し、１／６６希釈試験化合物５ｕｌを、細胞プレートに移し、以下の作動薬刺激の添加前に室温において３０分にわたってインキュベートすることにより平衡に至らせる：作動薬緩衝液（０．２５％  ＢＳＡを含むＨＢＳＳ）中で希釈された２ｎＭ（０．５７１ｎＭ  ＦＡＣ）の同族ニューロトロフィン（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１０ｕｌ／ウェル。試験化合物の最終アッセイ濃度は、８．６６μＭである、（実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物ＦＡＣは、０．３２５ｕＭである）。プレートを、さらに２時間にわたって室温において放置した後、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬（製造者の使用説明書のとおりＧａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ  １部、Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩ  ５部およびＣｅｌｌ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ  １９部を添加することにより作製された）１０ｕｌを添加する。
【０２６０】
試薬添加後、プレートを覆い、６０分にわたって室温においてインキュベートする。発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して読む。試験化合物データは、各プレートについてのＨＰＥ値およびＺＰＥ値により規定されるパーセンテージ阻害として表される。試験化合物存在下でのパーセンテージ阻害を、対数スケールで化合物濃度に対してプロットし、得られるシグモイド曲線からＩＣ５０を決定する。
【０２６１】
脳透過アッセイ
インビトロ
ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰ：ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰデータを、「Ａ  ９６−Ｗｅｌｌ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ  Ｔｏ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ＡＢＣＧ２  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｔａｂｌｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ＭＤＣＫ  ＩＩ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ」に記載されている方法に従って集めることができる
ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｓ．ａｃｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／ｆｕｌｌ／１０．１０２１／ｍｐ０５００８８ｔ
Ｙｏｎｇｌｉｎｇ  Ｘｉａｏ、Ｒａｌｐｈ  Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ａｒｔｈｕｒ  Ｓｍｉｔｈ、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｐｅｒｅｉｒａ、Ｓａｂｒｉｎａ  Ｚｈａｏ、Ｊｏｈｎ  Ｓｏｇｌｉａ、Ｄａｖｉｄ  Ｇｅｂｈａｒｄ、Ｓｏｎｉａ  ｄｅ  Ｍｏｒａｉｓ、およびＤａｖｉｄ  Ｂ．Ｄｕｉｇｎａｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、２００６、３（１）、４５〜５４ページ。
【０２６２】
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１：ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１データを、「Ａｒｅ  ＭＤＣＫ  Ｃｅｌｌｓ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  ＭＤＲ１  Ｇｅｎｅ  ａ  Ｇｏｏｄ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｍｕｃｏｓａ？」に記載されている方法に従って集めることができる
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｒｉｎｇｅｒｌｉｎｋ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｑｆｈｑｌｑｂｒ４ｆｎｐ３ｋｈｆ／ｆｕｌｌｔｅｘｔ．ｐｄｆ
Ｆｕｘｉｎｇ  Ｔａｎｇ、Ｋａｚｕｔｏｓｈｉ  Ｈｏｒｉｅ、およびＲｏｎａｌｄ  Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９巻、６号、２００２年６月。
【０２６３】
インビボ
脳透過を、「Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｂｒａｉｎ  ｆｒｅｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」．Ｒｅａｄ，Ｋ；Ｂｒａｇｇｉｏ，Ｓ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２０１０）６（３）３３７〜３４４に記載されている方法に従って測定することができる。
【０２６４】
以下は、ＰＶ３１４４  ＴｒｋＡ酵素アッセイを使用して生成したＴｒｋＡ  ＩＣ５０データである。１回より多い読取りを行った場合には、算術平均が示されている。
【０２６５】
【表３】
2015531393.tif 000045
【０２６６】
本出願において引用されているすべての刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に各々組み込まれるものとする。
【０２６７】
本発明を、開示されている実施形態に関連して上に記載してきたが、当業者は、詳述されている具体的実験が、本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。様々な変更を、本発明の精神から逸脱することなく行い得ることが理解されるべきである。したがって、本発明は、下記の特許請求の範囲のみにより限定される。
【国際調査報告】
2015531393.tif 000054
2015531393.tif 000055