(57)【要約】  本発明は、新規のアミノピリジン誘導体の癌の予防又は治療用途に関するものであり、より具体的には前記化学式１の化合物又はこれの誘導体を有効成分として含む抗癌用組成物に関するものである。本発明の化合物は新たな抗癌剤ターゲットであるAIMP2-DX2の活性を阻害し、癌細胞の死滅を効果的に誘導して、癌の予防及び治療に効果を奏する。従って、本発明の化合物は、癌疾患の予防及び治療の目的で使用することができる。
2015514754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で示されるアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩。
【化７】
2015514754.tif 000011
前記式において、
X１又はX２は炭素又は窒素であって、
R１乃至R５はそれぞれ水素、C１-C４の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群より選ばれたもので、
R６は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルである。
【請求項２】
前記化学式１で示されるアミノピリジン誘導体は、エチル3-［(5-クロロピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチル-3-オキソプロパノエート、エチル3-［(6-メチルピリジン-2-イル）アミノ］-3-オキソプロパノエート、エチル3-オキソ  -3-(キノリン-3-イルアミノ）プロパノエート、エチル3-［(3,6-ジメチルピリジン-2-イル）アミノ］-3-オキソプロパノエート、エチル3-［(4-ヒドロキシピリジン-2-イル）アミノ］-3-オキソプロパノエート、エチル2-メチル-3-オキソ-3-(キノリン-3-イルアミノ）プロパノエート、エチル2-メチル-3-［(6-メチルピリジン-2-イル）アミノ］-3-オキソプロパノエート、及びエチル3-［(5-クロロピリジン-2-イル）アミノ］-3-オキソプロパノエートからなる群より選ばれた一つ以上のアミノピリジン誘導体であることを特徴とする第１項記載のアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下記化学式１で示されるアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬学的組成物。
【化８】
2015514754.tif 000012
前記式において、
X１又はX２は炭素又は窒素であって、
R１乃至R５はそれぞれ水素、C１-C４の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群より選ばれたもので、
R６は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルである。
【請求項４】
下記化学式１で示されるアミノピリジン誘導体は、エチル3-［(5-クロロピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチル-3-オキソプロパノエート、エチル3-［(6-メチルピリジン-2-イル）アミノ］-3-オキソプロパノエート、エチル3-オキソ  -3-(キノリン-3-イルアミノ）プロパノエート、エチル3-［(3,6-ジメチルピリジン-2-イル）アミノ］-3-オキソプロパノエート、エチル3-［(4-ヒドロキシピリジン-2-イル）アミノ］-3-オキソプロパノエート、エチル2-メチル-3-オキソ-3-(キノリン-3-イルアミノ）プロパノエート、エチル2-メチル-3-［(6-メチルピリジン-2-イル）アミノ］-3-オキソプロパノエート、及びエチル3-［(5-クロロピリジン-2-イル）アミノ］-3-オキソプロパノエートからなる群より選ばれた一つ以上の化合物であることを特徴とする第３項記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。
【請求項５】
前記癌は、乳房癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骨癌、膵臓癌、皮膚ガン、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門付近癌、結腸癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌症、子宮頸部癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、CNS腫瘍、１次CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳間神経膠症及び脳下垂体腺腫からなる群より選ばれた一つ以上の疾病であることを特徴とする第３項記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。
【請求項６】
前記癌は肺癌であることを特徴とする第３項記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。
【請求項７】
第１項の化合物の癌の予防又は治療剤製造のための用途。
【請求項８】
第１項の化合物をこれを必要とする個体に有効量で投与する段階を含む癌の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2012年04月20日付で出願された大韓民国特許出願第10-2012-0041623号に基づく優先権を主張するものであり、前記明細書全体は本出願の参考文献である。
【０００２】
本発明は、新規アミノピリジン誘導体の癌予防又は治療用途に関するもので、より詳細には新規のアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩及びこれを含む癌予防又は治療用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
AIMP2(ARS-interacting  multi-functional  protein  2)の遺伝的崩壊がc-mycの過発現を誘導し、これにより肺胞の上皮細胞(alveolar  epithelial  cell)が過増殖されて新生ラットの致死(neonatal  lethality)が誘導されること、及び、AIMP2がTGF-βにより誘導されて核に移動してc-mycの発現を抑制することが、分子及び細胞学的分析により究明されたことがある（M.J.Kim,B.-J.Park,Y.S.-Kang,H.J.-Kim,J.H.Park,J.W.Kang,S.W.Lee,J.-M.Han,H.-W.Lee,S.Kim,Nat.Genet.34,330-336,2003）。
【０００４】
大韓民国特許出願第2005-110946号には、AIMP2が新規癌抑制者(tumor  suppressor)であり、Smad2/3と直接的相互作用を通じてTGF-βのシグナル伝達を強化させる機能を有し、癌細胞株及び組織からAIMP2のエキソン２として、欠損した形態の変異体であるAIMP2-DX2が特異的に発現することが記述されている。さらに、AIMP2-DX2に形質転換された細胞では、TGF-βとは関係なくAIMP2水準が劇的に減少し、AIMP2-DX2の生成が、AIMP2活性の喪失をもたらすことが確認された。AIMP2-DX2がAIMP2水準の減少を誘発し、これによる癌形成と進行に密接に関連しているので、AIMP2-DX2の生成を通じて肺癌、肝臓癌、皮膚ガン、乳房癌、腎臓癌、骨肉腫などの多様な癌を診断できることが究明された。前記の特許出願の全文が本願の参照に引用される。
【０００５】
大韓民国特許出願第2005-110946号には、AIMP2が新規癌抑制者(tumor  suppressor)であり、Smad2/3と直接的相互作用を通じてTGF-βのシグナル伝達を強化させる機能を有し、癌細胞株及び組織からAIMP2のエキソン２として、欠損した形態の変異体であるAIMP2-DX2が特異的に発現することが記述されている。さらに、AIMP2-DX2に形質転換された細胞では、TGF-βとは関係なくAIMP2水準が劇的に減少し、AIMP2-DX2の生成が、AIMP2活性の喪失をもたらすことが確認された。AIMP2-DX2がAIMP2水準の減少を誘発し、これによる癌形成と進行に密接に関連しているので、AIMP2-DX2の生成を通じて肺癌、肝臓癌、皮膚ガン、乳房癌、腎臓癌、骨肉腫などの多様な癌を診断できることが究明された。前記の特許出願の全文が本願の参照に引用される。
【０００６】
AIMP2-DX2蛋白質は、AIMP2蛋白質配列の内、エキソン２の領域が欠失した変異体であり、AIMP2蛋白質の配列(312aa  version:AAC50391.1又はGI:1215669;320aa  version:AAH13630.1,  GI:15489023,BC013630.1)は、文献（312aaversion:Nicolaides,N.C.,et.al.,Genomics  29(2),329-334(1995)/320aa  version:Generation  and  initial  analysis  of  more  than  15,000  full-lengthhuman  and  mouse  cDNA  sequences,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903(2002))に記述されている。本発明者らにより出願された韓国特許出願10-2003-0018424には、AIMP2蛋白質の癌治療効果についての記述があり、この特許文献に記述されたAIMP2蛋白質に対する説明が本発明に引用される。
【０００７】
さらに、DNAが損傷を受けた時、AIMP2はp53を活性化（activation）させてアポトーシス（apoptosis）を促進する（Han  JM,et.al.,Proc  Natl  Acad  Sci  U.S.A,105:11206-11211(2008))。AIMP2-DX2はこのようなAIMP2と競争的に作用して、AIMP2とp53の結合を妨害し、AIMP2のアポトーシス促進（pro-apoptosis）機能を阻害して癌を誘発することが究明された(Choi  JW,et  al.,PLOS  GENETICS,7(3):e1001351,2011)。従って、AIMP2-DX2は新たな抗癌剤ターゲット（target）になれることが前記文献に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ここで、本発明者らは、AIMP2-DX2のmRNAを分解（degradation）させて、発現を抑制することにより、癌細胞の生長を抑制させることで細胞毒性の無い特異的に癌を制御し得る抗癌剤の開発を試み、本明細書で化学式１で定義された化合物が前記の効果を示して抗癌剤として有用であることを究明して本発明を完成した。
本発明の目的は、下記化学式１で表示されるアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を提供することである。
【０００９】
【化１】
2015514754.tif 000003
【００１０】
［前記式において、
X１又はX２は炭素又は窒素であって、
R１乃至R５はそれぞれ水素、C１-C４の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群より選ばれたもので、
R６は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルである］
【００１１】
本発明の他の目的は、下記化学式１で表示されるアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌予防又は治療用薬学的組成物を提供することである。
【００１２】
【化２】
2015514754.tif 000004
【００１３】
［前記式において、
X１又はX２は炭素又は窒素であって、
R１乃至R５はそれぞれ水素、C１-C４の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群より選ばれたもので、
R６は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルである］
【００１４】
本発明の他の目的は、前記本発明のアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩の癌の予防又は治療剤製造のための用途を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、前記本発明のアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を必要とする個体に有効量で投与する段階を含む癌予防又は治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
前記の目的を達成するめために、本発明は下記化学式１で表示されるアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
【化３】
2015514754.tif 000005
【００１８】
［前記式において、
X１乃至X２は炭素又は窒素であり、
R１乃至R５はそれぞれ水素、C１-C４の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群より選ばれたもので、
R６は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルである］
【００１９】
本発明は、下記化学式１で表示されるアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
【００２０】
【化４】
2015514754.tif 000006
【００２１】
［前記式において、
X１乃至X２は炭素又は窒素であり、
R１乃至R５はそれぞれ水素、C１-C４の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群より選ばれたもので、
R６は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルである］
【００２２】
本発明は、前記本発明のアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩の癌予防又は治療剤製造のための用途を提供する。
【００２３】
本発明は、前記本発明のアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を必要とする個体に有効量で投与する段階を含む癌の予防又は治療方法を提供する。
【００２４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
【化５】
2015514754.tif 000007
【００２６】
本発明の化合物は前記化学式１で表示され、
X１乃至X２は炭素又は窒素であり、
R１乃至R５はそれぞれ水素、C１-C４の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群より選ばれたもので、
R6は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルであることを特徴とする。
【００２７】
本発明で使用した用語アルキルは、別に示さない限り直鎖又は側鎖が含まれた炭化水素ラジカルを意味する。
【００２８】
本発明で使用した用語ハロゲン又はハロはハロゲン族原子を示し、弗素、塩素、臭素、ヨードなどを含む。
【００２９】
本発明で使用した用語アルコキシは、別に示さない限りＯ−アルコキシ（アルキルは前記定義された）を意味する。
【００３０】
本発明で使用した用語シクロアルキルは、別に示さない限り飽和した炭化水素環を意味する。
【００３１】
さらに、好ましくは前記化学式１の化合物は下記の中から選ばれる。
【００３２】
エチル3-［(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ］-2-メチル-3-オキソプロパノエート(ethyl3−［(5-chloropyridin-2-yl)amino］-2-methyl-3-oxopropanoate)、エチル3-［(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ］-3-オキソプロパノエート(ethyl3−［(6-methylpyridin-2-yl)amino］-3-oxopropanoate)、エチル3-オキソ-3-(キノリン-3-イルアミノ）プロパノエート(ethyl3−oxo-3-(quinolin-3-ylamino)propanoate)、
エチル3-［(3,6-ジメチルピリジン-2-イル)アミノ］-3-オキソプロパノエート(ethyl3-［(3,6-dimethylpyridin-2-yl)amino］-3-oxopropanoate)、エチル3-［(4-ヒドロキシピリジン  -2-イル)アミノ］-3-オキソプロパノエート(ethyl3-［(4-hydroxypyridin-2-yl)amino］-3-oxopropanoate)、エチル2-メチル-3-オキソ-3-(キノリン-3-イルアミノ）プロパノエート(ethy2-methyl-3-oxo-3-(quinolin-3-ylamino)propanoate)、エチル2-メチル  -3-［(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ］-3-オキソプロパノエート(ethyl2-methyl-3-oxo-3-［(6-methylpyridin-2-yl)amino］-3-oxopropanoate)、エチル3-［(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ］-3-オキソプロパノエート(ethyl3−［(5-chloropyridin-2-yl)amino］-3-oxopropanoate)
【００３３】
本発明の化学式１の化合物は、これの薬学的に許容可能な塩を含む。このような薬学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸との酸付加塩が含まれる。酸付加塩には薬学的に許容可能な遊離酸(free  acid)により形成された酸付加塩が有用である。遊離酸には無機酸と有機酸を使用することができて、無機酸には塩酸、ブローム酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸には、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ホルム酸、ピロピオン酸、蓚酸、トリフルオロアセト酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸、グルコン酸、グリコール酸、琥珀酸、4-モルホリンエタンスルホン酸、カンフォスルホン酸、4-ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ-0-スルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、などを使用することができる。
【００３４】
本発明の化学式１の化合物は、AIMP2の細胞内水準を正常に回復させることにより、損傷した癌抑制シグナル伝達過程であるTGF-bataの機能を回復して癌細胞の成長を特異的に抑制し、細胞死滅を促進する効果を示した。さらに、既存の抗癌剤が主に細胞毒性を誘発して細胞死滅を誘導するのとは異なり、癌特異的機構をターゲットに発癌機構を抑制して正常シグナル伝達体系を回復することにより、癌を制御することができて従来の抗癌剤とは異なる新たな機構の抗癌剤として有用であることを確認した。
【００３５】
本発明の一実施例では、肝細胞内AIMP2-DX2の水準を抑制する化合物を探索した。その結果、4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ］安息香酸が、効果的に肝細胞のAIMP2-DX2の活性を抑制することを確認した。
【００３６】
本発明の他の一実施例では、4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ］安息香酸と類似した構造の多様な新規化合物を製造して、AIMP2-DX2の活性を抑制するか否かを確認した。
【００３７】
その結果、本発明のアミノピリジン誘導体が4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ］安息香酸のように効果的に肝細胞のAIMP2-DX2の活性を抑制することを確認した。
【００３８】
これにより、本発明のアミノピリジン誘導体が効果的に肝細胞を抑制することを確認した。
【００３９】
従って、本発明は、化学式１で表示されるアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌の予防及び治療用薬学的組成物を提供する。
【００４０】
本発明の抗癌用組成物はこれに限定はされないが、好ましくは薬学的組成物を意味する。前記薬学的組成物は薬学的に許容される担体と共に、適合した形態で剤形化することができる。“薬学的に許容される”とは、生理学的に許容され、ヒトに投与した際、一般的に胃腸障害、眩気症などのようなアレルギー反応又はこれと類似した反応を起こさない組成物を意味する。薬学的に許容される担体には、例えば、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、マグネシウムステアラート、ステアリン酸などのような経口投与用担体及び水、適合したオイル、食塩水、水性グルコース及びグリコールなどのような非経口投与用担体などがあり、安定化剤及び保存剤を追加して含むことができる。適合した安定化剤には亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸のような硫酸化剤がある。適合した保存剤にはベンズアルコニウムクロライド、メチルパラベン又はプロピルパラベン及びクロロブタノールがある。その他の薬学的に許容される担体には下記の文献に記載されているものを参考にすることができる(Remington's  Pharmaceutical  Sciences,19th  ed.,Mack  publishing  Company,Easton,PA,1995)。本発明の薬学的組成物は公知の方法により多様な非経口又は経口投与用形態で製造することができる。非経口投与用剤形の代表的なものとしては、注射用剤形であって等張性水溶液又は懸濁液が好ましい。注射用剤形は適合した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当業界に公知の技術により製造することができる。例えば、各成分を食塩水又は緩衝液に溶解させて注射用に剤形化することができる。さらに、経口投与用剤形にはこれに限定はされないが、粉末、顆粒、錠剤、丸剤及びカプセルなどがある。
【００４１】
前記のような方法で剤形化された薬学的組成物は、有効量で経口、経皮、皮下、静脈又は筋肉を含むさまざまな経路を通じて投与することができる。前記で“有効量”とは、患者に投与した際、予防又は治療効果を示す化合物又は抽出物の量を意味する。本発明による薬学的組成物の投与量は、投与経路、投与対象、年齢、性別、体重、個人差及び疾病の状態によって適切に選択することができる。好ましくは、前記抗癌用組成物は、疾患の程度によって有効成分の含量を異にすることができるが、成人を基準にした時、通常１回投与の際、0.0001μg/kg乃至10g/kgの有効量で、１日に数回繰返し投与することができる。
【００４２】
前記本発明の抗癌用組成物は癌の治療に極めて効果的である。前記癌には、例えば、これに限定はされないが、乳房癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骨癌、膵臓癌、皮膚ガン、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門付近癌、結腸癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、CNS腫瘍、１次CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳間神経膠症、脳下垂体腺腫のような癌又はこれら癌の一つ以上の組合せでもあって、好ましくは肺癌でもある。
【００４３】
本発明は、前記アミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩の癌予防又は治療剤製造のための用途を提供する。
【００４４】
本発明は、アミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を、これを必要とする個体に有効量で投与する段階を含む癌の予防又は治療方法を提供する。
【００４５】
前記癌は、乳房癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骨癌、膵臓癌、皮膚ガン、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門付近癌、結腸癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、CNS腫瘍、１次  CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳間神経膠症、脳下垂体腺腫からなる群より選ばれた一つ以上の疾病であることを特徴とする。
【００４６】
本発明の前記アミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩は、有効量で経口経皮、皮下、静脈又は筋肉を含む多様な経路を通じて投与することができる。
【００４７】
前記で“有効量”とは、患者に投与した際、癌の治療及び予防効果を表す量を意味し、前記“個体”とは、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む動物でもあって、動物から由来した細胞、組織、器官などでもある。前記個体は治療が必要な患者でもある。
【００４８】
前記本発明のアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩そのものをそのまま投与するか、又は上述したような多様な剤形で製造して投与することができ、好ましくは望む効果、つまり、癌の予防又は治療効果が導出されるまで投与することができる。
【００４９】
本発明の化合物は、当業界に公知の方法により多様な経路で投与できる。つまり、経口又は非経口、例えば、口腔、筋肉内、静脈内、皮内、動脈内、骨髄内、胸膜内、腹腔内、鼻腔内、腟内、直腸内、舌下又は皮下投与するか又は胃腸管、粘膜又は呼吸器に投与することができる。例えば、本発明のアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を皮膚に直接塗布する方法、又は前記化合物を注射用剤形に製造してこれを30ケージの細い注射針で皮膚の下層に一定量を注入するか、又は注射針で皮膚を軽く短刺(prick)する方法で投与することができる。好ましくは皮膚に直接塗布することもできる。さらに、本発明のアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩は、標的細胞や組織（例えば皮膚細胞や皮膚組織）に高親和性結合を誘発する分子と結合するか、又は前記分子内にカプセル化された形態で投与することもできる。本発明のアミノピリジン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩は、当業界に公知の技術を利用してステロール（例えば、コレステロール）、脂質（例えば、陽イオン脂質、ビロソーム(virosome)又はリポソーム）、又は標的細胞特異的結合剤（例えば、標的細胞特異的受容体により認知されるリガンド）と結合することができる。適合したカップリング剤又は架橋剤には、例えば、蛋白質Ａ、カルボジイミド、Ｎ−スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ）プロピオテート(SPDP)などが含まれる。これらの剤形は、製薬化学に一般的に公知の処方書の文献(Remington's  pharmaceutical  Science,15th  Edition,1975,Mack  Publishing  Campany,Easton,Pennsyivania)に記述されている。
【発明の効果】
【００５０】
本発明の前記化学式１の化合物は、新たな抗癌剤ターゲットであるAIMP2-DX2の活性を阻害し、癌細胞の死滅を効果的に誘導して、癌の予防及び治療に効果を奏する。従って、本発明の化合物は、癌疾患の予防及び治療の目的で使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、本発明の化合物のAIMP2-DX2抑制機作を究明するために使用されたプライマーの位置地図である。
【図２】図２は、ルシフェラーゼ分析のための発癌細胞株に導入されたDX2-luciferaseベクター（AIMP2-DX2プロモータ下で発現するように調節されたベクター）である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
ただし、下記実施例は本発明を例示するのみであり、本発明の内容は、下記実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００５３】
<実施例１>  肺癌抑制効果を奏する化合物の探索
本発明者らは、米国のChemDive社から購入した化合物ライブラリの中からAIMP2-DX2の活性を特異的に抑制する化合物を探索するために、肺癌細胞株であるH460にpGL2-DX2（p-DX2図２参照）を導入（transfection）し、24時間培養後化合物を処理した。以降、４時間追加培養後、製造社のプロトコル(Prpmega,米国)によるルシフェラーゼ分析キットでルミノメータを利用して、ルシフェラーゼ活性を測定した。
【００５４】
その結果、22個の化合物が１次的に探索された。22個の化合物を正常細胞であるWI-26細胞に処理して48時間後にMTTアッセイを行って、細胞毒性がないものを最終的に選択した結果、下記化学式２の化合物が選ばれた（データは図示していない）。
【００５５】
【化６】
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【００５６】
<実施例２>  本発明の化合物の肺癌抑制効果
前記癌抑制効果が立証された4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］安息香酸と類似した構造の新規アニリン誘導体を合成し（表１乃至４参照）、これらの癌抑制効果を確認するために、実施例１と同一な方法で、肺癌細胞株であるA549、H460にpGL-DX-2を導入して24時間培養後、化合物を処理して４時間追加培養後、ルシフェラーゼ活性を測定した。本発明の化合物の代わりにDMSOを処理したものを陰性対照群(N.C)、本発明の4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］安息香酸を処理したものを陽性対照群(P.C)にして共に測定した。
【００５７】
その結果、［表２］に示した通り、本発明の新規アミノピリジン誘導体なども4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］安息香酸と共に癌抑制効果に優れることを確認した。
【００５８】
【表１】
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【００５９】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００６０】
以上説明した通り、本発明の化合物は、新たな抗癌剤ターゲットであるAIMP2-DX2の活性を阻害して、癌細胞の死滅を効果的に誘導でき、癌の予防及び治療に効果的である。従って、本発明の化合物は、癌疾患の予防及び治療の目的で使用することができ、産業上の利用可能性が高い。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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