(57)【要約】【課題】医薬活性成分が安定化された液状製剤および安定化方法の提供。【解決手段】１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）、有機酸および塩を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有しない液状製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）、有機酸および塩を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有しない液状製剤。
【請求項２】
溶液注射剤である請求項１記載の液状製剤。
【請求項３】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を７０度、１週間保存時に、保存前より％比で１．８倍以下で含有する請求項１記載の液状製剤。
【請求項４】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を６０度、１週間保存時に、保存前より％比で１．３倍以下で含有する請求項１記載の液状製剤。
【請求項５】
医薬活性成分が非ペプチド性化合物である請求項１記載の液状製剤。
【請求項６】
非ペプチド性化合物が、式（Ｉ）
Ｒ１−Ｘ−ＮＨ−Ｒ２    （Ｉ）
［式中、Ｒ１は有機残基を、Ｒ２は水素原子または有機残基を、Ｘは結合手または主鎖が原子数１ないし２０のスペーサーを示す。ただし、式中の−ＮＨ−が、アミド構造の一部を構成しない。］で表される化合物である請求項５記載の液状製剤。
【請求項７】
非ペプチド性化合物が、式（ＩＩ）
【化１】
2015521986.tif 000037
［式中、ＸａおよびＹは、同一または異なって、結合手または主鎖が原子数１ないし２０のスペーサーを、Ｒｂ１は水素原子または置換基されていてもよい炭化水素基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示す。ただし、式中の−ＮＨ−が、アミド構造の一部を構成しない。］で表される化合物である請求項５記載の液状製剤。
【請求項８】
非ペプチド性化合物が、１−｛５−（２−フルオロフェニル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、１−［４−フルオロ−５−フェニル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチル−３−チエニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン、１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン、１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ-メチルメタンアミン、または１−［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンである請求項５記載の液状製剤。
【請求項９】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分の有機酸塩および塩を溶媒に溶解または懸濁する工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の液状製剤の製造方法。
【請求項１０】
有機酸が、式（ＩＶ）：
【化２】
2015521986.tif 000038
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、或いはＲ１１及びＲ１２が、一緒になって置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物またはアスコルビン酸である請求項１記載の液状製剤。
【請求項１１】
有機酸が、アスコルビン酸、安息香酸、ソルビン酸、フマル酸およびマレイン酸からなる群から選択される１種以上である請求項１記載の液状製剤。
【請求項１２】
塩が、塩化物および臭化物からなる群から選択される１種以上である請求項１記載の液状製剤。
【請求項１３】
塩が、金属ハロゲン化物である請求項１記載の液状製剤。
【請求項１４】
塩が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウムおよび臭化カルシウムからなる群から選択される１種以上である請求項１記載の液状製剤。
【請求項１５】
ｐＨが生理学的に許容されるｐＨである請求項１記載の液状製剤。
【請求項１６】
ｐＨが約３．０ないし約５．０である請求項１記載の液状製剤。
【請求項１７】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物が、
式（Ｉ）で表される化合物と、
式（ＩＶ）：
【化３】
2015521986.tif 000039
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、或いはＲ１１及びＲ１２が、一緒になって置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物またはアスコルビン酸との反応により得られる、式（Ｖ）または（Ｖ’）：
【化４】
2015521986.tif 000040
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物である請求項６記載の液状製剤。
【請求項１８】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と、有機酸とのモル比が１：０．００１から１：１０００である請求項１記載の液状製剤。
【請求項１９】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と、塩とのモル比が１：０．００１から１：１００００である請求項１記載の液状製剤。
【請求項２０】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分の濃度が、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬである請求項１記載の液状製剤。
【請求項２１】
出血を伴う胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍または急性胃粘膜病変の予防・治療剤である請求項７記載の液状製剤。
【請求項２２】
請求項１記載の液状製剤を凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤。
【請求項２３】
請求項２記載の溶液注射剤と輸液とを組み合わせてなる注射用キット。
【請求項２４】
請求項２２記載の凍結乾燥製剤と輸液とを組み合わせてなる注射用キット。
【請求項２５】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有する組成物に塩を配合させることを特徴とする液状製剤の安定化方法。
【請求項２６】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有する組成物に塩を配合させることにより、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物の生成を抑制する方法。
【請求項２７】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有せず、塩を安定化剤として含有する液状製剤。
【請求項２８】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有しない液状製剤における、塩の安定化剤としての使用。
【請求項２９】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有しない液状製剤において、安定化剤として使用するための塩。
【請求項３０】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有しない、安定化された液状製剤の製造のための塩の使用。
【請求項３１】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）の有機酸塩化合物および塩を原料として製造される、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と、遊離した有機酸との反応生成物量が塩により抑制された液状製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分、有機酸および塩を含有する安定化された液状製剤、該液状製剤を凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤および安定化方法等に関する。
【０００２】
（発明の背景）
「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」は種々の疾患に対する医薬活性成分として広く用いられている。例えば、特許文献１には、消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道炎等の治療及び予防剤として、下式で表される化合物またはその塩が記載されている。
【０００３】
【化１】
2015521986.tif 000002
【０００４】
［式中、ｒ１は、ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基を示し、該ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基は任意に置換基を有していてもよく、ｒ２は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいチエニル基または置換されていてもよいピリジル基を、ｒ３およびｒ４は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはｒ３およびｒ４の一方が水素原子を、他方が置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、ｒ５は、アルキル基を示す。］
【０００５】
特許文献２には、１級または２級アミノ基を有する非ペプチド性の医薬活性成分、賦形剤および酸性化合物を含有する安定化された医薬組成物等が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2007-026916国際公開公報
【特許文献２】WO2010-013823国際公開公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分を特に液状製剤の活性成分として使用するための安定化された医薬組成物および安定化方法等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
優れた薬理活性を示す化合物を医薬活性成分として検討するにあたり、当該化合物の固体（粉末、結晶等）としての安定性、溶解性、結晶化等の観点から、有機酸との塩を形成する有機酸塩化合物を選択することがある。１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分である、例えば後述の化合物Ａは、固体での安定化のために有機酸塩（例、フマル酸塩）とすることが知られているが、本発明者らは、これを原料として液状製剤を製造すると、液中に遊離した有機酸により、化合物Ａの安定性が損なわれる問題があることを見出した。
本発明者らは、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分の有機酸塩化合物を原料として液状製剤を製造すると、医薬活性成分の有機酸塩化合物から、液中に遊離した有機酸と、医薬活性成分における１級または２級アミノ基とが共有結合反応を起こし、類縁物質として付加体が生成することから、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分および有機酸を含有する液状製剤の安定化について鋭意探索した結果、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分および有機酸を含有する医薬組成物中に、さらに塩を添加することにより、安定性に優れた液状製剤が得られることをはじめて見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、以下に関する。
〔１〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）、有機酸および塩を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有しない液状製剤。
〔２〕溶液注射剤である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔３〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物が、７０度、１週間保存時に、保存前より％比で１．８倍以下で含有する上記〔１〕記載の液状製剤。
〔４〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物が、６０度、１週間保存時に、保存前より％比で１．３倍以下で含有する上記〔１〕記載の液状製剤。
〔５〕医薬活性成分が非ペプチド性化合物である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔６〕非ペプチド性化合物が、式（Ｉ）
Ｒ１−Ｘ−ＮＨ−Ｒ２    （Ｉ）
［式中、Ｒ１は有機残基を、Ｒ２は水素原子または有機残基を、Ｘは結合手または主鎖が原子数１ないし２０のスペーサーを示す。ただし、式中の−ＮＨ−が、アミド構造の一部を構成しない。］で表される化合物である上記〔５〕記載の液状製剤。
〔７〕非ペプチド性化合物が、式（ＩＩ）
【００１０】
【化２】
2015521986.tif 000003
【００１１】
［式中、ＸａおよびＹは、同一または異なって、結合手または主鎖が原子数１ないし２０のスペーサーを、Ｒｂ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示す。ただし、式中の−ＮＨ−が、アミド構造の一部を構成しない。］で表される化合物である上記〔５〕記載の液状製剤。
〔７−１〕非ペプチド性化合物が、式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化３】
2015521986.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１ａは、
（ｉ）ハロゲンで１〜５個置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよび（ｉｉ）ハロゲンで１〜５個置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基を、
Ｒ２ａは、
（１）（ｉ）ハロゲン原子および（ｉｉ）ハロゲンで１〜５個置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
（２）（ｉ）ハロゲン原子および（ｉｉ）ハロゲンで１〜５個置換されていてもよい低級アルキルから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基を、
Ｒ３ａおよびＲ４ａはそれぞれ水素原子を、Ｒ５ａはメチルを示す。］で表される化合物である上記〔５〕記載の液状製剤。
〔８〕非ペプチド性化合物が、１−｛５−（２−フルオロフェニル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、１−［４−フルオロ−５−フェニル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチル−３−チエニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン、１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン、１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ-メチルメタンアミン、または１−［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンである上記〔５〕記載の液状製剤。
〔９〕該医薬活性成分の有機酸塩および塩を溶媒に溶解または懸濁する工程を含むことを特徴とする、上記〔１〕記載の液状製剤の製造方法。
〔９−１〕有機酸塩が、α，β−不飽和カルボン酸との塩である上記〔９〕記載の製造方法。
〔９−２〕有機酸塩が、式（ＩＶ）：
【００１４】
【化４】
2015521986.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、或いはＲ１１及びＲ１２が、一緒になって置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物またはアスコルビン酸との塩である上記〔９〕記載の製造方法。
〔１０〕有機酸が、α，β−不飽和カルボン酸である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔１０−１〕有機酸が、式（ＩＶ）：
【００１６】
【化５】
2015521986.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、或いはＲ１１及びＲ１２が、一緒になって置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物またはアスコルビン酸である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔１１〕有機酸が、アスコルビン酸、安息香酸、ソルビン酸、フマル酸およびマレイン酸からなる群から選択される１種以上である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔１２〕塩が、塩化物および臭化物からなる群から選択される１種以上である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔１３〕塩が、金属ハロゲン化物である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔１４〕塩が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウムおよび臭化カルシウムからなる群から選択される１種以上である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔１５〕ｐＨが生理学的に許容されるｐＨである上記〔１〕記載の液状製剤。
〔１６〕ｐＨが約３．０ないし約５．０である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔１７〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物が、
式（Ｉ）で表される化合物と、
式（ＩＶ）：
【００１８】
【化６】
2015521986.tif 000007
【００１９】
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、或いはＲ１１及びＲ１２が、一緒になって置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物またはアスコルビン酸との反応により得られる、式（Ｖ）又は（Ｖ’）：
【００２０】
【化７】
2015521986.tif 000008
【００２１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物である上記〔６〕記載の液状製剤。
〔１８〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と、有機酸とのモル比が１：０．００１から１：１０００である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔１９〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と、塩とのモル比が１：０．００１から１：１００００である上記〔１〕記載の液状製剤。
〔２０〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分の濃度が、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬである上記〔１〕記載の液状製剤。
〔２１〕出血を伴う胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍または急性胃粘膜病変の予防・治療剤である上記〔７〕記載の液状製剤。
〔２２〕上記〔１〕の液状製剤を凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤。
〔２３〕上記〔２〕記載の溶液注射剤と輸液とを組み合わせてなる注射用キット。
〔２４〕上記〔２２〕記載の凍結乾燥製剤と輸液とを組み合わせてなる注射用キット。
〔２５〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有する組成物に塩を配合させることを特徴とする液状製剤の安定化方法。
〔２６〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有する組成物に塩を配合させることにより、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物の生成を抑制する方法。
〔２７〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有せず、塩を安定化剤として含有する液状製剤。
〔２８〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有しない液状製剤における、塩の安定化剤としての使用。
〔２９〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有しない液状製剤において、安定化剤として使用するための塩。
〔３０〕１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）および有機酸を含有し、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有しない、安定化された液状製剤の製造のための塩の使用。
［３１］１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）の有機酸塩化合物および塩を原料として製造される、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と、遊離した有機酸との反応生成物量が塩により抑制された液状製剤。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分を含有する安定化された液状製剤等が提供される。具体的には、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分および有機酸を含有する液状製剤に塩を配合することにより液状製剤中における１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物の発生が抑えられるので、より安定、かつ医薬として安全な液状製剤が提供される。また、本発明によれば、該反応生成物の発生が抑えられるので、保存安定性にも優れた液状製剤等を提供することができ、該液状製剤において、反応生成物の量が塩より制御された液状製剤を提供することができる。塩に、液状製剤中における、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物の産生抑制効果、すなわち、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分および有機酸を含有する液状製剤における安定化作用という、新たな用途を有していることは、これまで知られていなかった。さらに、本発明の液状製剤は適切なｐＨに調整されているため、注射剤として投薬される時、皮膚、静脈またはその周辺部位への刺激が低くされているため、投薬による患者の苦痛が抑制されている。
【００２３】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２４】
［１．１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（第一の成分）］
本発明に係る液状製剤における第一の成分である「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」としては、下式（Ｉ０）で表される化合物を例示することができ、ペプチド性化合物であっても、非ペプチド性化合物のいずれであってもよい。
尚、本発明において「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」には、当該アミノ基がアミド構造（例えば、アミド、スルホンアミド、リン酸アミド等）の一部を構成する化合物は含まれない。式（Ｉ０）で表される化合物においては、−ＮＨ−が、アミド構造の一部を構成する化合物は含まれない。
Ｒａ−ＮＨ−Ｒｂ    （Ｉ０）
［式中、Ｒａは有機残基を、Ｒｂは水素原子または有機残基を示す。ただし、式中の−ＮＨ−が、アミド構造の一部を構成しない。］
式（Ｉ０）中、ＲａおよびＲｂで示される「有機残基」は、それぞれ炭素原子を１ないし７００個有する１価の基であり、炭素原子の他に、水素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）等を含んでいてもよい。「有機残基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等）等が挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等が挙げられる。
「アリール」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等が挙げられる。
「アラルキル」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等のフェニル−Ｃ１−６アルキル、ナフチル−Ｃ１−６アルキルまたはジフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等が挙げられる。
【００２５】
上記炭化水素基がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）（１２）アミノ、（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２２）カルボキシル、（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３０）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、および（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）（以下、置換基群Ａとする）等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。該置換基は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、置換基群Ａにおける置換基と同様のものが挙げられる。
【００２６】
また、上記炭化水素基がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２２）カルボキシル、（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、（５０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）あるいはヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等）、（５１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ２−６アルケニル基（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等）、（５２）Ｃ２−６アルキニル基（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等）、（５３）モノ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等）、および（５４）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環−カルボニル（例、４−モルホリノカルボニル等）（以下、置換基群Ｂとする）等から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。
なお、本願明細書において「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としてオキソ基は包含しない。
【００２７】
式（Ｉ０）で示される１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分として、より好ましいものとしては、下式（Ｉ）で表される化合物を例示することができる。
Ｒ１−Ｘ−ＮＨ−Ｒ２    （Ｉ）
［式中、Ｒ１は有機残基を、Ｒ２は水素原子または有機残基を、Ｘは結合手または主鎖が原子数１ないし２０のスペーサーを示す。ただし、式中の−ＮＨ−が、アミド構造の一部を構成しない。］
上記式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２で示される「有機残基」は、上記ＲａまたはＲｂと同意義を示す。
上記式（Ｉ）中、Ｘで示される「主鎖が原子数１ないし２０のスペーサー」としては、下記式（ＩＩ）で示される化合物のＸａまたはＹと同様のものが挙げられる。
【００２８】
上記１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分としては非ペプチド性化合物が好ましく、特に好ましいものとしては、ＷＯ２００６／０３６０２４、ＷＯ２００７／０２６９１６、ＷＯ２００７／１１４３３８、ＷＯ２００８／１０８３８０、ＷＯ２００９／０４１７０５、ＷＯ２００９／０４１４４７、ＷＯ２０１０／０２４４５１、ＷＯ２０１０−１１０３７８に開示の化合物などを例示することができ、中でも下記式（ＩＩ）で表される化合物などを挙げることができる。
式（ＩＩ）
【００２９】
【化８】
2015521986.tif 000009
【００３０】
［式中、ＸａおよびＹは、同一または異なって、結合手または主鎖が原子数１ないし２０のスペーサーを、Ｒｂ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示す。ただし、式中の−ＮＨ−が、アミド構造の一部を構成しない。］
前記式（Ｉ）におけるＸ；および式（ＩＩ）における、ＸａまたはＹで示される「主鎖の原子数１ないし２０のスペーサー」とは、主鎖の原子が１ないし２０個連なっている２価の基を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。
「主鎖の原子数１ないし２０のスペーサー」としては、例えば、
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＣＯ−；
−ＳＯ−；
−ＳＯ２−；
−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換（例えば、ハロゲン化）されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、置換（例えば、ハロゲン化）されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを示す）；および
置換基を有していてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の基を連結して形成し得る２価の基などが挙げられる。
【００３１】
Ｒ７で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、前記Ｒａの「有機残基」において例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ７で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）を置換可能な位置に有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルなどが挙げられる。具体例としては、例えば、アセチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
Ｒ７で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）を置換可能な位置に有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルなどが挙げられる。具体例としては、例えば、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
【００３２】
前記「置換基を有していてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基」における「２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基」としては、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基が挙げられ、例えば、
（１）Ｃ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−など）；
（２）Ｃ２−６アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−など）；
（３）Ｃ２−６アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−など）などが挙げられる。
「置換基を有していてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、前記Ｒａの「有機残基」において例示した「置換されていてもよい炭化水素基」におけるアルキル、アルケニルまたはアルキニルの置換基として例示した置換基と同様の基が挙げられ、特に、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ヒドロキシなどが好ましい。該「置換基」の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。
【００３３】
「主鎖の原子数１ないし２０のスペーサー」の好適な例としては、
（１）置換されていてもよいアルキレン基：
具体的には、１ないし３個の置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど）を有していてもよいＣ１−２０アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＦ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−（ＣＨ２）１１−、−（ＣＨ２）１２−、−（ＣＨ２）１３−、−（ＣＨ２）１４−、−（ＣＨ２）１５−、−（ＣＨ２）１６−、−（ＣＨ２）１７−、−（ＣＨ２）１８−、−（ＣＨ２）１９−、−（ＣＨ２）２０−など）；
（２）置換されていてもよいアルケニレン基：
具体的には、１ないし３個の置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど）を有していてもよいＣ２−２０アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−など）；
（３）置換されていてもよいアルキニレン基：
具体的には、１ないし３個の置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど）を有していてもよいＣ２−２０アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−など）；
（４）−（ＣＨ２）ｗ１ａＯ（ＣＨ２）ｗ２ａ−、−（ＣＨ２）ｗ１ａＳ（ＣＨ２）ｗ２ａ−、−（ＣＨ２）ｗ１ａＣＯ（ＣＨ２）ｗ２ａ−、−（ＣＨ２）ｗ１ａＳＯ（ＣＨ２）ｗ２ａ−、−（ＣＨ２）ｗ１ａＳＯ２（ＣＨ２）ｗ２ａ−、−（ＣＨ２）ｗ１ａＮＲ７（ＣＨ２）ｗ２ａ−；
（５）−（ＣＨ２）ｗ３ａＣＯ−、−（ＣＨ２）ｗ３ａＣＯＮＲ７（ＣＨ２）ｗ４ａ−、−（ＣＨ２）ｗ３ａＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｗ４ａ−、−（ＣＨ２）ｗ３ａＳＯ２ＮＲ７（ＣＨ２）ｗ４ａ−、−（ＣＨ２）ｗ３ａＮＲ７ＳＯ２（ＣＨ２）ｗ４ａ−、−（ＣＨ２）ｗ３ａＣＯＯ（ＣＨ２）ｗ４ａ−；
（６）−（ＣＨ２）ｗ５ａＮＲ７ＣＯＮＲ７ｂ（ＣＨ２）ｗ６ａ−；
（Ｒ７は前記と同意義を；Ｒ７ｂはＲ７と同意義を；ｗ１ａおよびｗ２ａは０ないし１９の整数を、かつｗ１ａ＋ｗ２ａが０ないし１９を；ｗ３ａおよびｗ４ａは０ないし１８の整数を、かつｗ３ａ＋ｗ４ａが０ないし１８を；ｗ５ａおよびｗ６ａは０ないし１７の整数を、かつｗ５ａ＋ｗ６ａが０ないし１７を示す）などが挙げられる。
【００３４】
前記した「主鎖の原子数１ないし２０のスペーサー」のなかでも、以下のような「主鎖の原子数１ないし８のスペーサー」が好ましい。
（１）１ないし３個の置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど）を有していてもよいＣ１−８アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＦ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−など）；
（２）１ないし３個の置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど）を有していてもよいＣ２−８アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−など）；
（３）１ないし３個の置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど）を有していてもよいＣ２−８アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−など）；
（４）−（ＣＨ２）ｗ１Ｏ（ＣＨ２）ｗ２−、−（ＣＨ２）ｗ１Ｓ（ＣＨ２）ｗ２−、−（ＣＨ２）ｗ１ＣＯ（ＣＨ２）ｗ２−、−（ＣＨ２）ｗ１ＳＯ（ＣＨ２）ｗ２−、−（ＣＨ２）ｗ１ＳＯ２（ＣＨ２）ｗ２−、−（ＣＨ２）ｗ１ＮＲ７（ＣＨ２）ｗ２−；
（５）−（ＣＨ２）ｗ３ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｗ３ＣＯＮＲ７（ＣＨ２）ｗ４−、−（ＣＨ２）ｗ３ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｗ４−、−（ＣＨ２）ｗ３ＳＯ２ＮＲ７（ＣＨ２）ｗ４−、−（ＣＨ２）ｗ３ＮＲ７ＳＯ２ＣＨ２）ｗ４−、−（ＣＨ２）ｗ３ＣＯＯ（ＣＨ２）ｗ４−；
（６）−（ＣＨ２）ｗ５ＮＲ７ＣＯＮＲ７ｂ（ＣＨ２）ｗ６−；
（Ｒ７は前記と同意義を；Ｒ７ｂはＲ７と同意義を；ｗ１およびｗ２は０ないし５の整数を、かつｗ１＋ｗ２が０ないし７を；ｗ３およびｗ４は０ないし４の整数を、かつｗ３＋ｗ４が０ないし６を；ｗ５およびｗ６は０ないし３の整数を、かつｗ５＋ｗ６が０ないし５を示す）などが挙げられる。
【００３５】
「主鎖の原子数１ないし２０のスペーサー」は、好ましくは下記（１）〜（６）である。
（１）−ＳＯ２−；
（２）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、ここでＲ８における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒａの「有機残基」において例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。；
（３）−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−（Ｒ９は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、ここでＲ９における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒａの「有機残基」において例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。；
（４）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｒ１０は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、ここでＲ１０における「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒａの「有機残基」において例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。；
（５）−Ｏ−；
（６）置換されていてもよいアルキレン基、好ましくは、１ないし３個の置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシなど）を有していてもよいＣ１−８アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＦ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−など）。
【００３６】
式（ＩＩ）において、Ｘａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ８は前記と同意義を示す）、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−（Ｒ９は前記と同意義を示す）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｒ１０は前記と同意義を示す）または−Ｏ−が好ましい。とりわけ−ＳＯ２−が好ましい。
一方、Ｙは、結合手またはＣ１―８アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−など）が好ましい。
【００３７】
前記式（ＩＩ）中、Ｒ３は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
該「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒａの「有機残基」において例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環基（好ましくは５〜６員複素環基）、または窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環基（好ましくは５〜６員複素環基）とベンゼン環または窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環基（好ましくは５〜６員複素環基）とが縮合して形成する基、好ましくは該５〜６員複素環基と窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５〜６員環とが縮合して形成する基が挙げられる。
具体的には、アジリジニル（例、１−または２−アジリジニル）、アジリニル（例、１−または２−アジリニル）、アゼチル（例、２−、３−または４−アゼチル）、アゼチジニル（例、１−、２−または３−アゼチジニル）、パーヒドロアゼピニル（例、１−、２−、３−または４−パーヒドロアゼピニル）、パーヒドロアゾシニル（例、１−、２−、３−、４−または５−パーヒドロアゾシニル）、ピロリル（例、１−、２−または３−ピロリル）、ピラゾリル（例、１−、３−、４−または５−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−、２−、４−または５−イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−１−、４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、３−、４−または５−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−、２−または５−イル）、フリル（例、２−または３−フリル）、チエニル（例、２−または３−チエニル）、硫黄原子が酸化されたチエニル（例、２−または３−チエニル−１，１−ジオキシド）、オキサゾリル（例、２−、４−または５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例、３−、４−または５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアゾリル（例、２−、４−または５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−、４−または５−イソチアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、ピロリジニル（例、１−、２−または３−ピロリジニル）、ピリジル（例、２−、３−または４−ピリジル）、窒素原子が酸化されたピリジル（例、２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル（例、３−または４−ピリダジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリダジニル（例、３−、４−、５−または６−ピリダジニル−Ｎ−オキシド）、ピリミジニル（例、２−、４−または５−ピリミジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリミジニル（例、２−、４−、５−または６−ピリミジニル−Ｎ−オキシド）、ピラジニル、ピペリジニル（例、１−、２−、３−または４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−または２−ピペラジニル）、インドリル（例、３Ｈ−インドール−２−、３−、４−、５−、６−または７−イル）、ピラニル（例、２−、３−または４−ピラニル）、チオピラニル（例、２−、３−または４−チオピラニル）、硫黄原子が酸化されたチオピラニル（例、２−、３−または４−チオピラニル−１，１−ジオキシド）、モルホリニル（例、２−、３−または４−モルホリニル）、チオモルホリニル、キノリル（例、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル）、イソキノリル、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジニル（例、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジニルなどのナフチリジニル（例、１，５−ナフチリジン−２−または３−イル）、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル（例、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジン−３−イル）、ピラジノキノリル（例、ピラジノ〔２，３−ｄ〕キノリン−２−イル）、クロメニル（例、２Ｈ−クロメン−２−または３−イル）、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−または−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾチエニルなどが用いられる。
該複素環基の「置換基」としては、上記置換基群Ｂから選ばれる置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。
Ｒ３としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいチエニル基または置換されていてもよいピリジル基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいピリジル基がより好ましく、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいピリジル基が特に好ましい。
【００３８】
具体的には、Ｒ３は、
［１］Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
［２］（ｉ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（ｖ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および（ｖｉ）フェニルから選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル等）、
［３］（無置換の）チエニル基、または
［４］Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）で１〜３個置換されていてもよいピリジル基
が好ましく、中でも、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル等）、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジル基が特に好ましい。
【００３９】
前記式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示す。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒａの「有機残基」において例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、前記Ｒ３において例示した「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
特に、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいピリミジニル基が好ましい。
「置換されていてもよいチエニル基」の「チエニル基」としては、２−または３−チエニルが挙げられる。
該チエニル基の「置換基」としては、上記置換基群Ｂから選ばれる置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし３個である。
「置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニル基」の「ベンゾ［ｂ］チエニル基」としては、２−または３−ベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。
該ベンゾ［ｂ］チエニル基の「置換基」としては、上記置換基群Ｂから選ばれる置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。
「置換されていてもよいフリル基」の「フリル基」としては、２−または３−フリルが挙げられる。
該フリル基の「置換基」としては、上記置換基群Ｂから選ばれる置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし３個である。
「置換されていてもよいピリジル基」の「ピリジル基」としては、２−，３−または４−ピリジルが挙げられる。
該ピリジル基の「置換基」としては、上記置換基群Ｂから選ばれる置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし３個である。
「置換されていてもよいピラゾリル基」の「ピラゾリル基」としては、３−または４−ピラゾリルが挙げられる。
該ピラゾリル基の「置換基」としては、上記置換基群Ｂから選ばれる置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし３個である。
「置換されていてもよいピリミジニル基」の「ピリミジニル基」としては、２−，４−または５−ピリミジニルが挙げられる。
該ピリミジニル基の「置換基」としては、上記置換基群Ｂから選ばれる置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし３個である。
【００４０】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で示される「アシル基」としては、有機カルボン酸から誘導される炭素数１ないし２０のアシル基が挙げられる。例えば、Ｃ１−７アルカノイル基（例、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等のＣ１−６アルキル−カルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、ナフタレンカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル基）、Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニル、ナフチルエチルカルボニルなどのナフチル−Ｃ１−４アルキルカルボニル等）、Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル等）、５もしくは６員複素環カルボニル基またはその縮合した複素環カルボニル基（例、２−または３−ピロリルカルボニルなどのピロリルカルボニル；３−、４−または５−ピラゾリルカルボニルなどのピラゾリルカルボニル；２−、４−または５−イミダゾリルカルボニルなどのイミダゾリルカルボニル；１，２，３−トリアゾール−４−イルカルボニル、１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニルなどのトリアゾリルカルボニル；１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルボニルなどのテトラゾリルカルボニル；２−または３−フリルカルボニルなどのフリルカルボニル；２−または３−チエニルカルボニルなどのチエニルカルボニル；２−、４−または５−オキサゾリルカルボニルなどのオキサゾリルカルボニル；３−、４−または５−イソキサゾリルカルボニルなどのイソキサゾリルカルボニル；１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イルカルボニル、１，２，５−オキサジアゾール−３−または４−イルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニルなどのオキサジアゾリルカルボニル；２−、４−または５−チアゾリルカルボニルなどのチアゾリルカルボニル；３−、４−または５−イソチアゾリルカルボニルなどのイソチアゾリルカルボニル；１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イルカルボニル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イルカルボニル、１，２，５−チアジアゾール−３−または４−イルカルボニル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニルなどのチアジアゾリルカルボニル；２−または３−ピロリジニルカルボニルなどのピロリジニルカルボニル；２−、３−または４−ピリジルカルボニルなどのピリジルカルボニル；２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの窒素原子が酸化されたピリジルカルボニル；３−または４−ピリダジニルカルボニルなどのピリダジニルカルボニル；３−、４−、５−または６−ピリダジニル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリダジニルカルボニル；２−、４−または５−ピリミジニルカルボニルなどのピリミジニルカルボニル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリミジニルカルボニル；ピラジニルカルボニル；２−、３−または４−ピペリジニルカルボニルなどのピペリジニルカルボニル；ピペラジニルカルボニル；３Ｈ−インドール−２−または３−イルカルボニルなどのインドリルカルボニル；２−、３−または４−ピラニルカルボニルなどのピラニルカルボニル；２−、３−または４−チオピラニルカルボニルなどのチオピラニルカルボニル；３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリルカルボニルなどのキノリルカルボニル；イソキノリルカルボニル；ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジニルカルボニル（例、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルカルボニル）；１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジニルカルボニルなどのナフチリジニルカルボニル（例、１，５−ナフチリジン−２−または３−イルカルボニル）；チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジルカルボニル（例、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジン−３−イルカルボニル）；ピラジノキノリルカルボニル（例、ピラジノ〔２，３−ｂ〕キノリン−２−イルカルボニル）；５もしくは６員複素環−カルボニル基（例、クロメニルカルボニル（例、２Ｈ−クロメン−２−または３−イルカルボニル等）等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環−カルボニル基）、５もしくは６員複素環−アセチル基（例、２−ピロリルアセチル、３−イミダゾリルアセチル、５−イソオキサゾリルアセチル等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環−アセチル基）等が用いられる。
【００４１】
アシル基の置換基に関し、例えば、上記アシル基が、アルカノイル基またはアルコキシ−カルボニル基の場合、該アシル基は１〜３個のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ１−４アルキルチオなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等のＣ１−６アルコキシなど）、ニトロ基、アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニルなど）、アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（ｎ−ブチル）アミノ等のモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、アルコキシイミノ基（例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ、ｎ−ヘキシルオキシ−イミノ等のＣ１−６アルコキシイミノなど）またはヒドロキシイミノで置換されていてもよい。
また、上記アシル基がアリール−カルボニル基、アリールオキシ−カルボニル基、アラルキル−カルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、５もしくは６員複素環−カルボニル基または５もしくは６員複素環−アセチル基の場合、１〜５個（好ましくは１〜３個）のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ１−６アルキル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキルなど）、アルケニル基（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどのＣ２−６アルケニルなど）、アルキニル基（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどのＣ２−６アルキニルなど）、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、アシル基［例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどのＣ１−７アルカノイル；ベンゾイル、ナフタレンカルボニルなどのＣ６−１４アリール−カルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル；フェノキシカルボニルなどのＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなど）などのＣ７−１９アラルキル−カルボニル；フェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などのＣ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルなど］、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、またはアルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソブチルチオなどのＣ１−４アルキルチオなど）で置換されていてもよい。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ４としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基または置換されていてもよいピリミジニル基が好ましく、なかでも水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよいフリル基または置換されていてもよいピリジル基が好ましく、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいピリジル基がより好ましく、特に、水素原子、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいピリジル基が好ましい。
【００４２】
具体的には、Ｒ４としては、
［１］水素原子、
［２］（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、（ｉｉ）シアノ、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル等）またはアセチルで１または２個置換されていてもよいアミノ、（ｉｖ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（ｖ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（ｖｉ）フェノキシ、（ｖｉｉ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ等）、（ｖｉｉｉ）アセチルおよび（ｉｘ）アミノカルボニルから選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）、または
［３］ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）およびＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル等）から選ばれる１〜３個の置換基（好ましくは１〜３個のＣ１−６アルコキシ）で置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基〔なかでも１〜３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい、チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、フリル基またはピリジル基が好ましい〕が好ましく、特に、
［１］（ｉ）水素原子または（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル等）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）、
［２］ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で１〜３個置換されていてもよいピリジル基が好ましい。
【００４３】
Ｒ５およびＲ６としては、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基が好ましい。
中でも、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル等）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基またはニトロ基が好ましく、特に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基またはニトロ基が好ましい。
【００４４】
前記式（ＩＩ）中、Ｒｂ１は、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。
Ｒｂ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記ＲａまたはＲｂの「有機残基」において例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒｂ１としては、特に、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル等）が好ましい。
【００４５】
上記式（ＩＩ）で表される化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（ＩＩ）に包含される。例えば、化合物（ＩＩ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（ＩＩ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（ＩＩ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（ＩＩ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（ＩＩ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（ＩＩ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（ＩＩ）に包含される。
【００４６】
上記式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、ＷＯ２００６／０３６０２４、ＷＯ２００７／０２６９１６、ＷＯ２００８／１０８３８０、ＷＯ２００９／０４１７０５、ＷＯ２０１０／０２４４５１に記載の方法に従って製造することができる。
【００４７】
１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分の好ましいものとしては、例えばＷＯ２００７／０２６９１６などに開示の下記式（ＩＩＩ）で表される化合物を例示することができる。
【００４８】
【化９】
2015521986.tif 000010
【００４９】
［式中、Ｒ１ａは、
（ｉ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）および（ｉｉ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基を、
Ｒ２ａは、
［１］（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および（ｉｉ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
［２］（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および（ｉｉ）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい低級（具体的にはＣ１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基を、
Ｒ３ａおよびＲ４ａはそれぞれ水素原子を、Ｒ５ａはメチルを示す。］
【００５０】
本発明の液状製剤において、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分として、好ましいものとしては、以下の化合物があげられる。
１−｛５−（２−フルオロフェニル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン、
１−［４−フルオロ−５−フェニル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、
Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチル−３−チエニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン、
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、
Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ-メチルメタンアミン、および
１−［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン。
本発明の液状製剤において、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分として、特に好ましいものは、１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（以下、化合物Ａ）、Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン（以下、化合物Ｂ）、及び１−［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（以下、化合物Ｃ）であり、さらに好ましくは、化合物Ａまたは化合物Ｂ、中でも好ましくは、１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物Ａ）である。
【００５１】
「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」は、ポリペプチド、タンパク質などのペプチド性化合物であってもよい。
【００５２】
本発明の液状製剤を製造するに際し、上記「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」は塩を形成していてもよく、塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、オレイン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、無水クエン酸、無水マレイン酸、フタル酸、無水フタル酸、リンゴ酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
なかでも、本発明の液状製剤を製造するのに使用する、原料としては、医薬活性成分が、有機酸との塩を形成していることが好ましい。
【００５３】
このような１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（特に、非ペプチド性の医薬活性成分）の有機酸との塩としては、α，β−不飽和カルボン酸との塩、具体的には例えば、
式（ＩＶ）：
【００５４】
【化１０】
2015521986.tif 000011
【００５５】
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、或いはＲ１１及びＲ１２が、一緒になって置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物またはアスコルビン酸との塩が挙げられ、中でも式（ＩＶ）で表される化合物が好ましい。
上記式（ＩＶ）中、Ｒ１１、Ｒ１２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記ＲａまたはＲｂの「有機残基」において例示した「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
上記式（ＩＶ）中、Ｒ１１、Ｒ１２で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
上記式（ＩＶ）中、Ｒ１１、Ｒ１２で示される「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
上記式（ＩＶ）中、Ｒ１１、Ｒ１２で示される「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
上記式（ＩＶ）中、Ｒ１１、Ｒ１２で示される「Ｒ１１及びＲ１２が、一緒になって形成される置換されていてもよい環」としては、置換されていてもよいベンゼン環等が挙げられ、該環の置換基としては、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル）等が挙げられ、「Ｒ１１及びＲ１２が、一緒になって形成される置換されていてもよい環」としては、無置換のベンゼン環が好ましい。
【００５６】
このような１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（特に、非ペプチド性の医薬活性成分）の有機酸との塩としては、例えば、アスコルビン酸、安息香酸、ソルビン酸、フマル酸、マレイン酸との塩等が挙げられ、中でも、安息香酸、ソルビン酸、フマル酸、マレイン酸との塩が好ましい。また、有機酸塩の中でも、不飽和カルボン酸との塩が特に好ましく用いられる。このような不飽和カルボン酸との塩としては、例えば、フマル酸、ソルビン酸、マレイン酸との塩等が挙げられ、なかでもフマル酸との塩等が好ましい。
【００５７】
本発明に係る液状製剤における「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」の液状製剤における濃度としては、０．１〜１００mg/mLであるのが望ましく、０．１〜５０mg/mLであるのがさらに望ましく、０．１〜１０mg/mLであれば尚のこと望ましい。
本発明に係る液状製剤の原料として、「1級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」の有機酸との塩を使用する場合は、液状製剤へ製剤化することによって、有機酸が液中に遊離するため、本発明に係る液状製剤中において、「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」としては、有機酸との塩を形成していない化合物（フリー体）と、該有機酸との塩を形成する化合物とが平衡状態にあってもよい。
【００５８】
［２．有機酸（第二の成分）］
本発明で用いられる「有機酸」としては、α，β−不飽和カルボン酸、具体的には例えば、
式（ＩＶ）：
【００５９】
【化１１】
2015521986.tif 000012
【００６０】
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、或いはＲ１１及びＲ１２が、一緒になって置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物またはアスコルビン酸が挙げられ、中でも式（ＩＶ）で表される化合物が好ましい。
【００６１】
本発明で用いられる「有機酸」としては、アスコルビン酸、安息香酸、ソルビン酸、フマル酸、マレイン酸等の可食性の有機酸を例示することができ、中でも、安息香酸、ソルビン酸、フマル酸、マレイン酸が好ましい。
これらの有機酸は、単独で用いてもよいし、２種以上同時に用いてもよい。有機酸は、「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」とは別個に添加されたものであってもよい。液状製剤を製造する時点の原料として、「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」の有機酸との塩である場合に、該有機酸は、製剤化によって、液状製剤中に遊離した有機酸であってもよい。
ここで、上記「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」が有機酸との塩である場合に用いられる有機酸と、別途添加して用いられる有機酸とは、同じであっても、異なっていてもよい。有機酸は、上記「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」が、当該液状製剤の製造時点において、フリー体である場合は、別途に添加されたものであってもよい。
本発明で用いられる「有機酸」としては、「1級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」が有機酸との塩を形成した化合物を液状製剤へ製剤化することによって、有機酸が液中に遊離して生成したものが望ましい。本発明の液状製剤において、有機酸は、「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」とは別個に添加されたものである場合は、当該液状製剤の製造時点において、フリー体であり、液状製剤を製造する時点の原料として、「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」の有機酸との塩である場合、該有機酸は、製剤化によって、液状製剤中に遊離した有機酸であることが好ましく、別途更なる有機酸を添加しないことが好ましい。発明に係る液状製剤中において、「有機酸」は液中に遊離していても、該活性成分（フリー体）と平衡状態にある、該活性成分の有機酸塩化合物を形成していてもよい。
本発明においては、原料として「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」の有機酸との塩を使用する場合に、該医薬活性成分を液状製剤へ製剤化することによって、有機酸が液中に遊離して生成しても、該有機酸に起因する医薬活性成分の安定性の低下を防ぐことができる。
本発明で用いられる、液状製剤を製造するに際して使用される原料となる、「1級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」の有機酸塩化合物としては、例えば、１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン  フマル酸塩、Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン  フマル酸塩、または１−［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン  ０．５フマル酸塩が好ましく、中でも、化合物Ａのフマル酸塩または化合物Ｂのフマル酸塩が好ましく、さらに好ましくは、１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン  フマル酸塩（化合物Ａのフマル酸塩）である。これらの化合物は、当該液状製剤の液中において、有機酸との塩を形成していない化合物（フリー体）と、該有機酸との塩を形成する化合物との平衡状態にあってもよい。
【００６２】
本発明に係る液状製剤において、1級または2級アミノ基を有する医薬活性成分と、有機酸とのモル比は、１：０．００１から１：１０００、好ましくは１：０．０１から１：１００、より好ましくは１：０．１から１：１０である。
【００６３】
［３．塩（第三の成分）］
上記「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（第一の成分）」は、求核性が高い１級または２級アミノ基を有する。
求核性が高い１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分を適当な溶媒（例、注射用蒸留水、電解質液等）に溶解・懸濁させると液中に遊離している有機酸であるα，β−不飽和カルボニル化合物（特に、フマル酸などのα，β−不飽和カルボン酸）へのマイケル付加（電子吸引性置換基と共役関係にある共役系の端の炭素に起こる求核付加反応）が起こる可能性が高いなどの問題が考えられる。
例えば、求核性が高い１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分が前記式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｘ−ＮＨ−Ｒ２    （Ｉ）
［式中、Ｒ１は有機残基を、Ｒ2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘは結合手または主鎖が原子数１ないし２０のスペーサーを示す。ただし、式中の−ＮＨ−が、アミド構造の一部を構成しない。］
で表される化合物である場合、液中に遊離する有機酸（例えば、式（ＩＶ）：
【００６４】
【化１２】
2015521986.tif 000013
【００６５】
［Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、或いはＲ１１及びＲ１２が、一緒になって置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物、またはアスコルビン酸）
と反応することによって、式（Ｖ）又は（Ｖ’）：
【００６６】
【化１３】
2015521986.tif 000014
【００６７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物が液中に生成する可能性が高い。
式（Ｖ）または（Ｖ’）で表されるような反応生成物が液中に生成すると、非毒性の担保が必要になるなどの不都合が生じ、医薬として適さない場合がある。また、液中から反応生成物を公知の手段で分離し除去することが可能であったとしても、工業的に煩雑であり、製造コストの観点からも望ましくない。
【００６８】
そこで、本発明の液状製剤には、安定化剤として塩を配合する。当該安定化剤は、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分におけるアミノ基による、α，β−不飽和カルボニル化合物（特に、α，β−不飽和カルボン酸）への反応を防止することにより、製剤を安定化させる。言い換えれば、本発明においては、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分および有機酸を含有する組成物に塩を配合させることにより、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物の生成を抑制する。塩による、液状製剤中における、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物の産生抑制効果、すなわち、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分および有機酸を含有する液状製剤における安定化作用という、新たな用途を塩が有していることは、これまで知られていなかったものである。
本発明で用いられる塩としては、特に限定されないが、ハロゲン化物である塩、特に金属ハロゲン化物が望ましい。
このような塩としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの塩化物；臭化ナトリウム、臭化カルシウムなどの臭化物が挙げられる。塩は、水和物を用いてもよい。本発明で用いられる塩としては、中でも、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、または臭化ナトリウムが好ましく、中でも、塩化ナトリウムが好ましい。
上記した塩は、単独で用いられてもよいし２種以上混合して用いてもよい。
本発明に係る液状製剤における1級または2級アミノ基を有する医薬活性成分と、塩とのモル比は１：０．００１から１：１００００、好ましくは１：０．０１から１：１０００、より好ましくは１：０．１から１：５００である。また、本発明に係る液状製剤中における、塩のモル濃度は、１５ｍｍｏｌ／Ｌ以上（より好ましくは、１７ｍｍｏｌ／Ｌ以上、さらに好ましくは、１７ｍｍｏｌ／Ｌ以上３１０ｍｍｏｌ／Ｌ以下）が好ましく、３０ｍｍｏｌ／Ｌ以上（より好ましくは、３４ｍｍｏｌ／Ｌ以上、さらに好ましくは、３４ｍｍｏｌ／Ｌ以上２５０ｍｍｏｌ／Ｌ以下）がより好ましく、５０ｍｍｏｌ／Ｌ以上（より好ましくは、５１ｍｍｏｌ／Ｌ以上、さらに好ましくは、５１ｍｍｏｌ／Ｌ以上２５０ｍｍｏｌ／Ｌ以下）が特に好ましく、７０ｍｍｏｌ／Ｌ以上（より好ましくは、７７ｍｍｏｌ／Ｌ以上、さらに好ましくは、７７ｍｍｏｌ／Ｌ以上２００ｍｍｏｌ／Ｌ以下）がなおいっそう好ましく、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ以上（より好ましくは、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ以上、さらに好ましくは、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ以上２００ｍｍｏｌ／Ｌ以下）、さらには１５４ｍｍｏｌ／Ｌ以上が中でも好ましい。本発明に係る液状製剤中における、塩のモル濃度として最も好ましくは、１５４ｍｍｏｌ／Ｌである。
【００６９】
本発明の液状製剤は医薬活性成分と有機酸との反応生成物を実質的に含有しない、安定かつ安全な医薬として有用である。ここで、医薬活性成分と有機酸との反応生成物を「実質的に含有しない」とは、前記液状製剤中における反応生成物の含有量が５％以下、好ましくは３％以下、より好ましくは１％以下であることを意味する。
本発明の液状製剤では、医薬活性成分と有機酸との反応生成物の量が制御されているため、安定かつ安全な医薬として有用である。本発明の液状製剤における、医薬活性成分と有機酸との反応生成物を「実質的に含有しない」、本発明の液状製剤は、好ましくは、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物が、７０度、１週間保存時に、保存前より％比で約１．８倍以下（好ましくは、約１倍以上約１．８倍以下、より好ましくは約１倍以上約１．５倍以下、さらに好ましくは約１倍以上約１．４倍以下）で含有する液状製剤であり、好ましくは、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物が、６０度、１週間保存時に、保存前より％比で約１．３倍以下（好ましくは、約１倍以上約１．３倍以下、より好ましくは約１倍以上約１．２倍以下、さらに好ましくは約１倍以上約１．１倍以下）で含有する液状製剤である。
本発明の液状製剤は医薬活性成分と有機酸との反応生成物の量が制御されているため、安定かつ安全な医薬として有用である。ここで、本発明における、医薬活性成分と有機酸との反応生成物の量が「制御されている」とは、例えば、前記液状製剤中における反応生成物の含有量が、７０℃、１週間保存後において、保存前と比較して、増加率が％比で、好ましくは、約１．８倍以下（好ましくは、約１倍以上約１．８倍以下、より好ましくは約１倍以上約１．５倍以下、さらに好ましくは約１倍以上約１．４倍以下）であり、６０℃、１週間保存後において、保存前と比較して、増加率が％比で、好ましくは、約１．３倍以下（好ましくは、約１倍以上約１．３倍以下、より好ましくは約１倍以上約１．２倍以下、さらに好ましくは約１倍以上約１．１倍以下）であることを意味する。
具体的には、医薬活性成分が化合物Ａであるとき、７０℃１週間保存後に、前記液状製剤中における反応生成物の含有量が、Ｒｔ：約０．７９（Ｒｔは化合物Ａの溶出時間を１とした場合の相対保持時間を示す）で測定時は、好ましくは、０．２４％以下であり、より好ましくは、０．０２％以上０．２４％以下、さらに好ましくは、０．０２％以上０．２０％以下であり、反応生成物の増加率は、％比で、好ましくは、約１倍〜約１．８倍、より好ましくは、約１倍〜約１．６倍、さらに好ましくは、約１倍〜約１．５倍である。医薬活性成分が化合物Ａであるとき、６０℃１週間保存後に、前記液状製剤中における反応生成物の含有量が、Ｒｔ：約０．７９（Ｒｔは化合物Ａの溶出時間を１とした場合の相対保持時間を示す）で測定時は、好ましくは、０．１３％以下（例、０．０２％以上０．１３％以下）、より好ましくは、０．１２％以下（例、０．０２％以上０．１２％以下）、さらに好ましくは０．１１％以下（例、０．０２％以上０．１１％以下）であり、反応生成物の増加率は、％比で、好ましくは、約１倍〜約１．３倍、より好ましくは、約１倍〜約１．２倍、さらに好ましくは１倍〜約１．１倍である。
医薬活性成分が化合物Ｂであるとき、６０℃１週間保存後に、前記液状製剤中における反応生成物の含有量が、Ｒｔ：約０．３８（Ｒｔは化合物Ｂの溶出時間を１とした場合の相対保持時間を示す）で測定時は、好ましくは０．１１％以下（例、０．０２％以上０．１１％以下）、より好ましくは、０．１０％以下（例、０．０２％以上０．１０％以下）であり、反応生成物の増加率は、％比で、好ましくは約１倍〜約１．５倍、より好ましくは、約１倍〜約１．３倍である。
医薬活性成分が化合物Ｃであるとき、６０℃２週間保存後に、前記液状製剤中における反応生成物の含有量が、Ｒｔ：約０．８（Ｒｔは化合物Ｃの溶出時間を１とした場合の相対保持時間を示す）で測定時は、前記液状製剤中における反応生成物の含有量が、好ましくは、０．６８％以下（例、０．０２％以上０．６８％以下）、より好ましくは、０．６０％以下（例、０．０２％以上０．６％以下）、さらに好ましくは、０．５８％以下（例、０．０２％以上０．５８％以下）であり、反応生成物の増加率は、％比で、好ましくは、約１倍〜約１．５倍、より好ましくは約１倍〜約１．４倍、さらに好ましくは約1倍〜約１．３８倍である。
医薬活性成分が化合物Ａであり、原料の化合物Ａのフマル酸塩化合物に加えて、さらにフマル酸を添加したとき、本発明の液状製剤中における反応生成物の含有量は、Ｒｔ：０．７９（Ｒｔは化合物Ａの溶出時間を１とした場合の相対保持時間を示す）で測定時、１２３℃オートクレーブ処理後、好ましくは１％以下、より好ましくは、０．８０％以下（例、０．０２％以上０．８０％以下）、さらに好ましくは、０．７０％以下（例、０．０２％以上０．７０％以下）であり、反応生成物の増加率は、好ましくは約６倍以下、より好ましくは約５倍以下、さらに好ましくは約４．５倍以下である。
反応生成物の含有量（％）の％とは、ＨＰＬＣ法（高速液体クロマトグラフィー法）において検出される、クロマト上の医薬活性成分化合物およびその類縁化合物（反応生成物）に関するピークの総面積を１００％と換算した際の、それぞれ検出されるピークの総ピークに対する面積の比であり、増加率は、保存後の液状製剤において算出された反応生成物の含有量（％）を、保存前の当該液状製剤において算出された反応生成物の含有量（％）で割ったものである（保存後の反応生成物の含有量（％）／保存前の反応生成物の含有量（％））。
反応生成物の含有量は、下記のＨＰＬＣ条件下、後述の試験例１−５、８、１０に準じて測定することができる。中でも下記のＨＰＬＣ条件（２）にて、反応生成物の含有量を測定することが望ましい。
[ＨＰＬＣの試験条件]
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
条件（１）７０℃１週間保存時
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）／アセトニトリル混液（１９：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）混液（３：２）
移動相の送液：
【００７０】
【表１】
2015521986.tif 000015
【００７１】
条件（２）６０℃１週間保存時、または１２３℃オートクレーブ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１００ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）／メタノール／アセトニトリル混液（１４：５：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）混液（７：３）
移動相の送液：
【００７２】
【表２】
2015521986.tif 000016
【００７３】
条件（３）６０℃２週間保存時
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ  （Ａｇｉｌｅｎｔ製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ： ０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）／アセトニトリル混液（１９：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）混液（３：２）
移動相の送液：
【００７４】
【表３】
2015521986.tif 000017
【００７５】
医薬品がメーカーから市場に出た後の保管環境は、コントロールが難しい。従って、医薬品の品質を維持するためには、あらゆる温湿度条件下（例、２〜８℃、２５℃、４０℃）および包装形態（開栓状態、密栓状態等）において、医薬組成物全体における医薬活性成分と有機酸との反応生成物あるいは（医薬活性成分の）分解生成物の含有量が少ないことが好ましい。
本発明の液状製剤は、あらゆる条件下（例えば、２〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃、７０℃、１２３℃等）において、医薬組成物全体における医薬活性成分と有機酸との反応生成物あるいは（医薬活性成分の）分解生成物の含有量が少ない。このことから、本発明の液状製剤は、あらゆる条件下で保存安定性を保持することができ、高品質を維持することができる。
【００７６】
本発明の液状製剤は、毒性が低く、例えば、溶液注射剤、懸濁注射剤などの注射剤；液剤（ドリンク剤、シロップ剤）等の医薬製剤として、経口的または非経口的（例、局所、静脈投与等）に安全に投与することができる。また、本発明の液状製剤を製造した後に自体公知の方法にしたがって凍結乾燥することによって、凍結乾燥製剤とし、用時、水性溶媒（例、注射用蒸留水、電解質液など）に溶解または懸濁することによって使用することもできる。
本発明の液状製剤は、溶液注射剤等の静脈注射剤として、好適に投与される。
【００７７】
本発明の液状製剤には、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分、有機酸および塩以外に製剤素材として慣用の溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、無痛化剤等の添加物を含有していてもよい。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤等を用いることもできる。
該「溶剤」としては、例えば、注射用水（注射用蒸留水）、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
液状製剤全体における「溶剤」の含有量は０．１ｍｇ〜１００ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２０ｇである。
該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
液状製剤全体における「溶解補助剤」の含有量は０．１ｍｇ〜１００ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｇである。
該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
液状製剤全体における「懸濁化剤」の含有量は０．１ｍｇ〜１００ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｇである。
該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
液状製剤全体における「等張化剤」の含有量は０．１ｍｇ〜１００ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｇである。
該「ｐＨ調整剤」としては、例えば、塩基性無機塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、無機酸（例えば、リン酸、炭酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（例えば、塩化カリウム等）、無機酸のアルカリ土類金属塩（例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等）、有機酸のアルカリ金属塩（例えば、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム等）、有機酸のアルカリ土類金属塩（例えば、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム等）、中性アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン等）、酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸等）、酸性アミノ酸の塩（例えば、アスパラギン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム等）、塩基性アミノ酸の塩（例えば、塩酸リジン、塩酸アルギニン等）などが挙げられる。
液状製剤全体における「ｐＨ調整剤」の含有量は０．１ｍｇ〜１００ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｇである。
該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
液状製剤全体における「緩衝剤」の含有量は０．１ｍｇ〜１００ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｇである。
該「無痛化剤」としては、例えば、グルコース、ベンジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカイン、塩酸プロカイン、塩酸カルボカイン等が挙げられる。
液状製剤全体における「無痛化剤」の含有量は０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇである。
該「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
液状製剤全体における「防腐剤」の含有量は１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇである。
該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
液状製剤全体における「抗酸化剤」の含有量は１０ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇである
【００７８】
本発明の液状製剤は、液剤の形態（例えば、溶液注射剤の形態）であってもよく、半固形状（例えば、濃厚な水性注射剤など）であってもよい。また、本発明の液状製剤を凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤（凍結乾燥注射剤）としてもよい。さらに、本発明の液状製剤は、溶液製剤および懸濁製剤を含有する。
また、本発明の液状製剤には、用時に溶解液または希釈液で溶解または希釈した注射液も含まれる。
【００７９】
本発明の液状注射剤は生理学的に許容されるｐＨに調整される。本明細書において、「生理学的に許容されるｐＨ」とは、ｐＨが約３．０ないし約９．０を意味するが、本発明の液状注射剤は約３．０ないし約５．０であることが好ましく、特に約３．３ないし約４．３であることが好ましい。
ｐＨが３.０以下では、注射剤として投薬時に痛みを感じるなど、患者にとって大きなデメリットが生じる。一方、ｐＨが９．０以上になると製剤成分の分解が促進されたり、反応生成物の発生が抑止できないなど医薬としての安全性が保持できなくなる可能性がある。
【００８０】
本発明の液状注射剤は、迅速に患者に投薬できるようにあらかじめ生理学的に許容されるｐＨに調整されたものをバイアルまたはアンプルなどの容器に充填した溶液製剤（溶液注射剤）であることが好ましい。
また、用時、生理学的に許容されるｐＨに調整（溶解・希釈）する注射剤としてもよい。
ｐＨの調整は、例えば、医薬活性成分５mgに対して、生理食塩水または注射用蒸留水を５ｍｌの割合で用いて溶解したときのｐＨが前記したような「生理学的に許容されるｐＨ」になればよい。
【００８１】
本発明の液状製剤が凍結乾燥製剤などの注射剤である場合は、溶解液または希釈液（注射用蒸留水などの注射用水、輸液（生理食塩水などの電解質液など）など）で溶解または希釈することによって、注射液を容易に調製できる。
凍結乾燥製剤は、医薬活性成分、有機酸、塩、その他必要により各種添加剤を注射用蒸留水などの水性溶媒に溶解させ、さらに必要により水酸化ナトリウム水溶液などのｐＨ調整剤でｐＨ調整した後に凍結乾燥することにより製造できる。
「凍結乾燥」は、自体公知の方法に従って行えばよく、一般に−２５℃以下の温度で凍結後、乾燥庫内真空度を約１３.３Ｐａ以下に保ちながら、棚温を２５℃ないし４０℃に到達するまで昇温させつつ乾燥する方法が望ましい。
凍結乾燥製剤にする場合、形状安定化等のために糖類（例えば、マンニトールなどの糖アルコールなど）を含有してもよい。
【００８２】
ｐＨ調整剤として、例えば水酸化ナトリウムを使用する場合、「水酸化ナトリウム水溶液」の濃度は、約０.１５〜約１０ｍｏｌ／Ｌである。なお、水酸化ナトリウム以外のアルカリを使用する場合も前記の方法に準じて製造できる。
【００８３】
液状製剤の容器としては、ガラス容器、プラスチック容器など素材を問わず幅広い容器が使用できる。プラスチック容器としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン・ポリプロピレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル・コポリマー、エチレン・プロピレン・コポリマー、シリコン、ポリブタジエン、熱可塑性エラストマー、テフロン（登録商標）、ポリウレタン、環状ポリオレフィンまたはポリオレフィンが使用できる。
「ガラス容器（バイアル）」としては、注射剤に使用可能なガラス材質であるのが好ましく、好ましい「バイアル」は、ＵＳＰ  ＴＹＰＥ  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩなど、特にＴＹＰＥ  Ｉである。また、通常よりもアルカリ溶出量を低減させたガラスバイアルなども使用できる。
またプラスチック容器（バイアル）として、環状ポリオレフィン〔例、ＣＺバイアル（大協精工（株））〕なども使用できる。
バイアルの形状および大きさに特に制限はない。バイアルの容量は、好ましくは１００ｍＬ以下、さらに好ましくは４０ｍＬ以下、特に好ましくは２０ｍＬ以下である。バイアルの具体例としては、例えば、１７Ｐバイアル、９Ｐバイアル、５Ｐバイアル、３.５Ｐバイアルが挙げられる。
「アンプル」を使用する場合は、ガラス容器では、注射剤に使用可能なガラス材質であるのが好ましく、プラスチック容器では、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン・ポリプロピレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル・コポリマー、エチレン・プロピレン・コポリマー、シリコン、ポリブタジエン、熱可塑性エラストマー、テフロン（登録商標）、ポリウレタン、環状ポリオレフィン、ポリオレフィンが使用できる。その形状および大きさには、特に制限はない。好ましいアンプルの容量は３０ｍＬ以下、さらに好ましくは２０ｍＬ以下、特に好ましくは１０ｍＬ以下である。アンプルの具体例としては、１０Ｐアンプル、５Ｐアンプル、３Ｐアンプルなどが挙げられる。
さらに、あらかじめ注射シリンジに充填したプレフィルドシリンジとしてもよい。
製剤の容器には、包装フィルムを被膜することができる。包装フィルムとしては、特に制限はなく、一例として、セロファン、塩化ビニリデンコートセロファン、ポリエチレン、塩化ビニリデンコート延伸ポリプロピレン、ナイロン、延伸ナイロン、塩化ビニリデンコート延伸ナイロン、延伸ポリプロピレン、未延伸ポリプロピレン、ポリエステル、塩化ビニリデンコートポリエステル、アルミニウム、エチレンビニルアルコール重合体などが挙げられ、透明であっても着色していても良い。包装フィルムは、光遮光性能を有していても良く、光分解を促進する特定の波長域を遮光する性能を有していても良い。好ましくは、紫外線および可視光線を遮光する性能を有するフィルムが挙げられる。遮光フィルムの材質としては、特に制限はなく、目的とする波長域を遮光することができる材質が該当し、紫外線吸収剤を含んでいても良い。また、紙により遮光性能を付与していても良い。フィルムが酸素を遮断する性能を有していても良く、酸素吸収剤を含んでいても良い。殺菌や滅菌が可能となるよう耐熱性能を有していても良い。ガスの透過性を高めるため微細孔が開けられていても良く、厚みや穴の数でガスの透過性を調整できるフィルムでも良い。また、フィルムを加熱や接着することにより、容器に付着、密着、結合させても良い。
【００８４】
本発明の製剤が凍結乾燥注射剤の場合に、用時の再溶解工程において、内容物による発泡が激しいなど、澄明となるのに時間を要する場合には、シリコンコーティングしたバイアルまたはアンプルを使用し、再溶解時間を短縮することができる。コーティングに使用されるシリコーンとしては、ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサンなどのシリコーンオイル；メチルワニスシリコーン、メチルフェニルワニスシリコーンなどのワニスシリコーンが挙げられ、好ましいシリコーンの一例としては、ＫＭ−７４０〔信越化学工業（株）〕が挙げられる。
【００８５】
本発明の液状製剤が溶液注射剤である場合、バイアルまたはアンプルの形態の際は、目的とする一定量を注射用シリンジなどで抜き取り、そのまま投薬するか、必要により後述する輸液などと組み合わせて、用時混合し点滴することにより用いられる。したがって、本願発明は、前記溶液注射剤と輸液とを組み合わせてなる注射用キットも提供する。
一方、製剤が凍結乾燥製剤である場合、使用時に溶媒に再溶解して用いられる。
輸液としては、電解質液（生理食塩水、リンゲル液など）、栄養輸液（糖液（例えば、５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液などのグルコース溶液など））が挙げられる。
「再溶解に用いる溶媒」としては、例えば、注射用水（注射用蒸留水）、輸液［電解質液（生理食塩水、リンゲル液など）、栄養輸液（糖液（例えば、５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液などのグルコース溶液など）、蛋白アミノ酸注射液、ビタミン注射液など）、電解液や栄養輸液（糖液など）を組み合わせた代用血液、脂肪を乳化した脂肪乳剤など］の一種またはこれら二種以上の混合溶媒が挙げられる。溶媒には、必要に応じ、ｐＨ調整剤（例えば、酸性物質、弱アルカリ性物質等）などを加えてもよい。
前記「電解質液」は、電解質を注射用水に溶解した液であり、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの一種または二種以上を含む溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液などが挙げられる。好ましい電解質液は塩化ナトリウムを含む溶液であり、特に好ましくは生理食塩液〔０.９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液〕である。
前記「糖液」は、糖類を注射用水に溶解した液であり、例えば、グルコース、果糖、ソルビトール、マンニトール、デキストランなどの一種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。好ましい糖液は、５〜７０％（ｗ／ｖ）のグルコース溶液、特に好ましくは５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液および１０％（ｗ／ｖ）グルコース溶液などである。
前記「蛋白アミノ酸注射液」は、アミノ酸を注射用水に溶解した液であり、例えば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等などの一種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。
前記「ビタミン注射液」は、ビタミン類を注射用水に溶解した液であり、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＣなどの一種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。
好ましい「再溶解に用いる溶媒」は、注射用水、生理食塩液、グルコース溶液（例えば、５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液など）である。
１回の投薬に使用する前記「輸液」あるいは「再溶解に用いる溶媒」の使用量としては、例えば５〜１０００ｍｌ、好ましくは５〜５００ｍｌである。
【００８６】
本発明の液状製剤（特に溶液注射剤）は、例えば上記第一〜第三の成分を、クエン酸およびクエン酸ナトリウムなどの緩衝剤等の添加剤とともに自体公知の方法に従い注射用蒸留水に溶解し、必要により、水酸化ナトリウム水溶液などのｐＨ調節剤で所望のｐＨに調整した後にバイアルやアンプルに充填することにより製造できる。
また、本発明の液状製剤（特に溶液注射剤）は、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分の有機酸塩および塩を溶媒に溶解または懸濁することで製造することもできる。この場合、有機酸は、液中に遊離して生成し、液状製剤中、「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分」としては、有機酸との塩を形成していない化合物（フリー体）と、該有機酸との塩を形成する化合物とが平衡状態にあってもよい。
「有機酸塩」としては、α，β−不飽和カルボン酸との塩、上記式（ＩＶ）で表される化合物またはアスコルビン酸との塩が挙げられる。
【００８７】
本発明の液状製剤は、保存安定性に優れている。特に、医薬活性成分として上記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物を含む場合、このような医薬組成物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍等）；ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群；胃炎；びらん性食道炎；びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎；非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ  （ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＧＥＲＤ））；機能性ディスペプシア（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）；Ｂａｒｒｅｔｔ食道；胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多型によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃酸過多；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス（例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）等による上部消化管出血；気道疾患（ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；喘息（ａｓｔｈｍａ）等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
特に、本発明の液状製剤（溶液注射剤など）は、上部消化管出血時に速やかな止血効果を有しているため、経口投与が困難な、出血を伴う胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍または急性胃粘膜病変などの上部消化管出血患者に対して、即効性のある治療剤として用いることができる。
【００８８】
このような本発明の液状製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、出血を伴う胃潰瘍の成人（６０ｋｇ）に対し溶液注射剤として投与する場合、医薬活性成分として約０．５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約１５０ｍｇ／日となるような量で投与することが好ましい。本発明の液状製剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。投薬は、例えば輸液と組み合わせて用いられる場合、１分〜１２０分、好ましくは５分〜９０分かけて点滴してもよい。また、投薬期間としては、１日〜２週間、好ましくは１日〜１週間程度連投することにより有効な治療効果をあげることができる。
内視鏡検査などにより、止血が確認されれば、患者の負担軽減などのため、液状製剤から固形製剤への切り替えが行われてもよい。
【００８９】
本発明の液状製剤は、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分の活性が損なわれない限り、さらに他の活性成分と併用してもよい。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ）、メシリナム、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、テモシリン（ｔｅｍｏｃｉｌｌｉｎ）、バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アスポキシリン（ａｓｐｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、スルタミシリン（ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ）、レナンピシリン（ｌｅｎａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン（ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ロキタマイシン（ｒｏｋｉｔａｍｙｃｉｎ）、フルリスロマイシン（ｆｌｕｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、テリスロマイシン（ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。
【００９０】
該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ミコナゾール等が挙げられる。
該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩、ビスマス次サリチル酸塩（ｂｉｔｈｍｕｔｈ  ｓｕｂｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）等が挙げられる。
該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、医薬活性成分が上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される非ペプチド性化合物である本発明の液状製剤と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）とを組み合わせた医薬が好ましく用いられる。ヘリコバクター・ピロリ除菌を目的として、本発明の液状製剤は単独で抗Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ作用（静菌作用あるいは除菌作用）を有するが、その胃内ｐＨの調節作用等によって他の抗生物質の抗菌作用を増強でき、併用する抗生物質の作用に基づく除菌効果の補助的な作用も演じる。
【００９１】
また、本発明の医薬組成物は消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物（例、一過性下部食道括約筋弛緩抑制剤等）、ＣｌＣ−２チャンネル開口薬（ＣｌＣ−２  ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒ）（腸液分泌促進薬）、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と併用しても良い。
該「消化管運動促進薬」としては、例えば、ドンペリドン、メトクロプラミド、モサプリド、イトプリド、テガセロッド等が挙げられる。
該「下部食道括約筋に作用する薬物」としては、例えば、バクロフェンやその光学活性体などのＧＡＢＡ−Ｂ受容体作動薬等が挙げられる。
該「ＣｌＣ−２チャンネル開口薬（腸液分泌促進薬）」としては、ルビプロストン等が挙げられる。
該「ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬」としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、ラフチジン（ｌａｆｕｔｉｄｉｎｅ）等が挙げられる。
該「制酸薬」としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム等が挙げられる。
該「鎮静薬」としては、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド等が挙げられる。
該「健胃消化薬」としては、ゲンチアナ、センブリ、ジアスターゼ等が挙げられる。
該「非ステロイド性抗炎症剤」としては、例えば、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ジクロフェナク、エトドラク、ピロキシカム、セレコシブ等が挙げられる。
【００９２】
本発明の医薬組成物はまた、以下の薬剤と併用しても良い。
（ｉ）プロトンポンプ阻害薬、例、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、テナトプラゾール（ｔｅｎａｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、イラプラゾール（ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）およびランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）；
（ｉｉ）経口制酸合剤、例、Ｍａａｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｕｄｒｏｘ（登録商標）およびＧａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）；
（ｉｉｉ）粘膜保護剤、例、ポラプレジンク（ｐｏｌａｐｒｅｚｉｎｃ）、エカベトナトリウム（ｅｃａｂｅｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、レバミピド（ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）、テプレノン（ｔｅｐｒｅｎｏｎｅ）、セトラキサート（ｃｅｔｒａｘａｔｅ）、スクラルファート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、クロロフィリン銅（ｃｈｌｏｒｏｐｙｌｌｉｎｅ−ｃｏｐｐｅｒ）およびプラウノトール（ｐｌａｕｎｏｔｏｌ）；
（ｉｖ）抗ガストリン剤、例、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ）およびＺ−３６０；
（ｖ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、ミトラザピン（ｍｉｔｒａｚａｐｉｎｅ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、Ｅ−３６２０、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）およびインジセトロン（ｉｎｄｉｓｅｔｒｏｎ）；
（ｖｉ）５−ＨＴ４アゴニスト、例、テガセロド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）およびオキシトリプタン（ｏｘｔｒｉｐｔａｎ）；
（ｖｉｉ）緩下剤、例、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）；
（ｖｉｉｉ）ＧＡＢＡＢアゴニスト、例、バクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）およびＡＺＤ−３３５５；
（ｉｘ）ＧＡＢＡＢアンタゴニスト、例、ＧＡＳ−３６０およびＳＧＳ−７４２；
（ｘ）カルシウムチャネルブロッカー、例、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、ファロジピン（ｆａｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、クリニジピン（ｃｌｉｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ロメリジン（ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、エフォニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニソルピジン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プロパフェノン（ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）およびファスジル（ｆａｓｕｄｉｌ）；
（ｘｉ）ドーパミンアンタゴニスト、例、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ドンペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）およびレボスルピリド（ｌｅｖｏｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）；
（ｘｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、例、ネパズタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、サレズタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（ｘｉｉｉ）一酸化窒素シンターゼ阻害薬、例、ＧＷ−２７４１５０、ティラルギニン（ｔｉｌａｒｇｉｎｉｎｅ）、Ｐ５４、グアニジオエチルジスルフィド（ｇｕａｎｉｄｉｏｅｔｈｙｌｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）およびニトロフルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）；
（ｘｉｖ）バニロイドレセプター１アンタゴニスト、例、ＡＭＧ−５１７およびＧＷ−７０５４９８；
（ｘｖ）グレリンアゴニスト、例、カプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）およびＴＺＰ−１０１；
（ｘｖｉ）ＡｃｈＥ放出刺激剤、例、Ｚ−３３８およびＫＷ−５０９２；
（ｘｖｉｉ）不眠症治療剤（ｅｔｉｚｏｌａｍ，  ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ，  ｔｒｉａｚｏｌａｍ，  ｚｏｌｐｉｄｅｍ，  ｒａｍｅｌｔｅｏｎ，  ｉｎｄｉｐｌｏｎ  ｅｔｃ．）；
（ｘｖｉｉｉ）カリウムイオン競合型酸分泌抑制剤（Ｐ−ＣＡＢ）；
（ｘｉｘ）メラトニン作動薬；
（ｘｘ）メラトニン、等。
【００９３】
上記（ｉ）〜（ｘｘ）の薬剤は、本発明の液状製剤に配合して併用してもよいし、または、上記（ｉ）〜（ｘｘ）の薬剤と本発明の液状製剤とを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
【実施例】
【００９４】
以下、比較例、実施例および試験例を挙げて本発明についてさらに詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００９５】
比較例１
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン  フマル酸塩（以下、化合物Ａのフマル酸塩と記載）８０ｍｇをガラスビーカーに秤量し、超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌し、溶解させた。５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを４．０に調整し、超純水を加えて全量が６０ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【００９６】
化合物Ａのフマル酸塩                  ８０ｍｇ
５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液    適量（ｐＨを４．０に調整）
水                                    ６０ｍＬまでメスアップ
【００９７】
実施例１
化合物Ａのフマル酸塩  ８０ｍｇと塩化ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）５４０ｍｇをガラスビーカーに秤量し、超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌し、溶解させた。５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを４．０に調整し、超純水を加えて全量が６０ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【００９８】
化合物Ａのフマル酸塩                  ８０ｍｇ
塩化ナトリウム                        ５４０ｍｇ
５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液    適量（ｐＨを４．０に調整）
水                                    ６０ｍＬまでメスアップ
【００９９】
実施例２
化合物Ａのフマル酸塩  ８０ｍｇと塩化カルシウム二水和物（試薬特級、和光純薬工業株式会社）１３６０ｍｇをガラスビーカーに秤量し、超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌し、溶解させた。５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを４．０に調整し、超純水を加えて全量が６０ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【０１００】
化合物Ａのフマル酸塩                  ８０ｍｇ
塩化カルシウム二水和物                １３６０ｍｇ
５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液    適量（ｐＨを４．０に調整）
水                                    ６０ｍＬまでメスアップ
【０１０１】
実施例３
化合物Ａのフマル酸塩  ８０ｍｇと塩化マグネシウム六水和物（試薬特級、和光純薬工業株式会社）１８８０ｍｇをガラスビーカーに秤量し、超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌し、溶解させた。５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを４．０に調整し、超純水を加えて全量が６０ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【０１０２】
化合物Ａのフマル酸塩                  ８０ｍｇ
塩化マグネシウム六水和物              １８８０ｍｇ
５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液    適量（ｐＨを４．０に調整）
水                                    ６０ｍＬまでメスアップ
【０１０３】
試験例１（反応生成物の測定方法）
比較例１および実施例１〜３の薬液を、ガラスバイアル（バイアル１７ＰＣ  ＴＯＫＡＮ、大和特殊硝子株式会社）に約１０ｍＬずつ入れて密栓し、７０℃条件下（ＴＥＭＰ．＆ＨＵＭＩＤ．ＣＨＡＭＢＥＲ  ＰＲ−４Ｓ、エスペック株式会社）で１週間保存した。
保存前と保存後の薬液について、化合物Ａの反応生成物（化合物Ａの溶出時間を１とした場合の相対保持時間（Ｒｔ）：約０．７５）の生成を調べた。反応生成物の測定は薬液を超純水（「ヤマト科学株式会社製超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）／アセトニトリル（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社）混液（１９：１）で２．５倍に希釈しＨＰＬＣ法で行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）／アセトニトリル混液（１９：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）混液（３：２）
【０１０４】
〔０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）調製方法〕
リン酸水素二ナトリウム（無水）（試薬特級、和光純薬工業株式会社）７．１ｇに超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）を加えて溶かし、１０００ｍＬとし、これにリン酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）を加えてｐＨを６．０に調整した。
移動相の送液は、移動相の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
【０１０５】
【表４】
2015521986.tif 000018
【０１０６】
比較例１および実施例１〜３において保存前および７０℃、１週間保存後の反応生成物を測定し、結果を表５に示した。塩化物を添加することで、反応生成物の増加を抑制した。
【０１０７】
【表５】
2015521986.tif 000019
【０１０８】
比較例２
化合物Ａのフマル酸塩  ６７ｍｇをガラスビーカーに秤量し、超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た（ｐＨ＝３．６、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて測定）。
【０１０９】
化合物Ａのフマル酸塩            ６７ｍｇ
水                              ５０ｍＬ
【０１１０】
実施例４
化合物Ａのフマル酸塩  ６７ｍｇをガラスビーカーに秤量し、大塚生食注（大塚製薬工場株式会社）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た（ｐＨ＝３．６、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて測定）。
【０１１１】
化合物Ａのフマル酸塩            ６７ｍｇ
塩化ナトリウム                  ４５０ｍｇ
水                              ５０ｍＬ
【０１１２】
実施例５
化合物Ａのフマル酸塩  ６７ｍｇ、臭化ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）１１５４ｍｇをガラスビーカーに秤量し、超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た（ｐＨ＝３．６、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて測定）。
【０１１３】
化合物Ａのフマル酸塩            ６７ｍｇ
臭化ナトリウム                  １１５４ｍｇ
水                              ５０ｍＬ
【０１１４】
試験例２（反応生成物の測定方法）
比較例２および実施例４、５の薬液を、ガラスバイアル（バイアル１７ＰＣ  ＴＯＫＡＮ、大和特殊硝子株式会社）に約５ｍＬずつ入れて密栓し、６０℃条件下（ＴＡＢＡＩ  ＰＥＲＦＥＣＴ  ＯＶＥＮ−ＯＲＩＧＩＮＡＬ  ＰＶ−２２０、エスペック株式会社）で１週間保存した。
保存前と保存後の薬液について、化合物Ａの反応生成物（化合物Ａの溶出時間を１とした場合の相対保持時間（Ｒｔ）：約０．７９）の生成を調べた。反応生成物の測定は薬液を超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）／アセトニトリル（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社）混液（１９：１）で２．５倍に希釈しＨＰＬＣ法で行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１００ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）／メタノール／アセトニトリル混液（１４：５：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）混液（７：３）
【０１１５】
〔０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）調製方法〕
リン酸二水素カリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．５５ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）に溶かし、１０００ｍＬとし、２倍希釈した。希釈後ｐＨが６．８であることを確認した。６．８でなければ、リン酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を加えてｐＨを６．８に調整した。
移動相の送液は、移動相の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
【０１１６】
【表６】
2015521986.tif 000020
【０１１７】
比較例２、実施例４、５において、保存前および６０℃、１週間保存後の反応生成物を測定し、結果を表７に示した。塩化ナトリウム、臭化ナトリウムを添加することで、反応生成物の増加を抑制した。
【０１１８】
【表７】
2015521986.tif 000021
【０１１９】
実施例６
大塚生食注（大塚製薬工場株式会社）を超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）で９倍に希釈し、１７ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液とした。化合物Ａのフマル酸塩  １３４ｍｇをガラスビーカーに秤量し、１７ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た（ｐＨ＝３．６、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて測定）。
【０１２０】
化合物Ａのフマル酸塩            １３４ｍｇ
塩化ナトリウム                  １００ｍｇ
水                              １００ｍＬ
【０１２１】
実施例７
大塚生食注（大塚製薬工場株式会社）を超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）で３倍に希釈し、５１ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液とした。化合物Ａのフマル酸塩  １３４ｍｇをガラスビーカーに秤量し、５１ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た（ｐＨ＝３．６、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて測定）。
【０１２２】
化合物Ａのフマル酸塩            １３４ｍｇ
塩化ナトリウム                  ３００ｍｇ
水                              １００ｍＬ
【０１２３】
実施例８
大塚生食注（大塚製薬工場株式会社）を超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）で２倍に希釈し、７７ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液とした。化合物Ａのフマル酸塩  １３４ｍｇをガラスビーカーに秤量し、７７ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た（ｐＨ＝３．６、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて測定）。
【０１２４】
化合物Ａのフマル酸塩            １３４ｍｇ
塩化ナトリウム                  ４５０ｍｇ
水                              １００ｍＬ
【０１２５】
実施例９
化合物Ａのフマル酸塩  ６７ｍｇをガラスビーカーに秤量し、大塚生食注（大塚製薬工場株式会社）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た（ｐＨ＝３．６、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて測定）。
【０１２６】
化合物Ａのフマル酸塩            ６７ｍｇ
塩化ナトリウム                  ４５０ｍｇ
水                              ５０ｍＬ
【０１２７】
試験例３（反応生成物の測定方法）
比較例２および実施例６〜９の薬液を、ガラスバイアル（バイアル１７ＰＣ  ＴＯＫＡＮ、大和特殊硝子株式会社）に約５ｍＬずつ入れて密栓し、６０℃条件下（ＴＡＢＡＩ  ＰＥＲＦＥＣＴ  ＯＶＥＮ−ＯＲＩＧＩＮＡＬ  ＰＶ−２２０、エスペック株式会社）で１週間保存した。
保存前と保存後の薬液について、化合物Ａの反応生成物（化合物Ａの溶出時間を１とした場合の相対保持時間（Ｒｔ）：約０．７９）の生成を調べた。反応生成物の測定は薬液を超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）／アセトニトリル（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社）混液（１９：１）で２．５倍に希釈しＨＰＬＣ法で行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１００ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）／メタノール／アセトニトリル混液（１４：５：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）混液（７：３）
【０１２８】
〔０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）調製方法〕
リン酸二水素カリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．５５ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）に溶かし、１０００ｍＬとし、２倍希釈した。希釈後ｐＨが６．８であることを確認した。６．８でなければ、リン酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を加えてｐＨを６．８に調整した。
移動相の送液は、移動相の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
【０１２９】
【表８】
2015521986.tif 000022
【０１３０】
比較例２および実施例６〜９において、保存前および６０℃、１週間保存後の反応生成物を測定し、結果を表９に示した。塩化ナトリウムの濃度に関わらず、等張化されていない、液状製剤中においても、反応生成物の増加を抑制した。
【０１３１】
【表９】
2015521986.tif 000023
【０１３２】
比較例３
Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン  フマル酸塩（以下、化合物Ｂのフマル酸塩と記載）６６ｍｇをガラスビーカーに秤量し、超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た。
【０１３３】
化合物Ｂのフマル酸塩            ６６ｍｇ
水                              ５０ｍＬ
【０１３４】
実施例１０
化合物Ｂのフマル酸塩  ６６ｍｇをガラスビーカーに秤量し、大塚生食注（大塚製薬工場株式会社）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た。
【０１３５】
化合物Ｂのフマル酸塩            ６６ｍｇ
塩化ナトリウム                  ４５０ｍｇ
水                              ５０ｍＬ
【０１３６】
試験例４（反応生成物の測定方法）
比較例３および実施例１０の薬液を、ガラスバイアル（バイアル１７ＰＣ  ＴＯＫＡＮ、大和特殊硝子株式会社）に約５ｍＬずつ入れて密栓し、６０℃条件下（ＴＡＢＡＩ  ＰＥＲＦＥＣＴ  ＯＶＥＮ−ＯＲＩＧＩＮＡＬ  ＰＶ−２２０、エスペック株式会社）で１週間保存した。
保存前と保存後の薬液について、化合物Ｂの反応生成物（化合物Ｂの溶出時間を１とした場合の相対保持時間（Ｒｔ）：約０．３８）の生成を調べた。反応生成物の測定は薬液を超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）／アセトニトリル（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社）混液（１９：１）で２．５倍に希釈しＨＰＬＣ法で行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１００ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）／メタノール／アセトニトリル混液（１４：５：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）混液（７：３）
【０１３７】
〔０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）調製方法〕  リン酸二水素カリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．５５ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）に溶かし、１０００ｍＬとし、２倍希釈した。希釈後ｐＨが６．８であることを確認した。６．８でなければ、リン酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を加えてｐＨを６．８に調整した。
移動相の送液は、移動相の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
【０１３８】
【表１０】
2015521986.tif 000024
【０１３９】
比較例３、実施例１０において、保存前および６０℃、１週間保存後の反応生成物を測定した結果を表１１に示した。塩化ナトリウムを添加することで、反応生成物の増加を抑制した。
【０１４０】
【表１１】
2015521986.tif 000025
【０１４１】
比較例４
１−［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン  ０．５フマル酸塩（以下、化合物Ｃの０．５フマル酸塩と記載）１０６ｍｇをガラスビーカーに秤量し、超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た。
【０１４２】
化合物Ｃの０．５フマル酸塩      １０６ｍｇ
水                              ５０ｍＬ
【０１４３】
実施例１１
化合物Ｃの０．５フマル酸塩  １０６ｍｇをガラスビーカーに秤量し、大塚生食注（大塚製薬工場株式会社）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌して溶解させ、下記組成を有する薬液を得た。
【０１４４】
化合物Ｃの０．５フマル酸塩      １０６ｍｇ
塩化ナトリウム                  ４５０ｍｇ
水                              ５０ｍＬ
【０１４５】
試験例５（反応生成物の測定方法）
比較例４および実施例１１の薬液を、ガラスバイアル（バイアル１７ＰＣ  ＴＯＫＡＮ、大和特殊硝子株式会社）に約５ｍＬずつ入れて密栓し、６０℃条件下（ＴＡＢＡＩ  ＰＥＲＦＥＣＴ  ＯＶＥＮ−ＯＲＩＧＩＮＡＬ  ＰＶ−２２０、エスペック株式会社）で２週間保存した。
比較例４および実施例１１の保存前と保存後の薬液について、化合物Ｃの反応生成物（化合物Ｃの溶出時間を１とした場合の相対保持時間（Ｒｔ）：約０．８）の生成を調べた。反応生成物の測定は薬液を０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）／アセトニトリル（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社）混液（２：１）で希釈しＨＰＬＣ法で行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ  （Ａｇｉｌｅｎｔ製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）／アセトニトリル混液（１９：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）混液（３：２）
【０１４６】
〔０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）調製方法〕  リン酸二水素ナトリウム二水和物（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．１ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）に溶かし、１０００ｍＬとした。この液にリン酸水素二ナトリウム十二水和物（試薬特級、和光純薬工業株式会社）７．２ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）に溶かし、１０００ｍＬとした液を加えて、ｐＨが７．０に調整した。
移動相の送液は、移動相の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
【０１４７】
【表１２】
2015521986.tif 000026
【０１４８】
比較例４、実施例１１において、保存前および６０℃、２週間保存後の反応生成物を測定した結果を表１３に示した。塩化ナトリウムを添加することで、反応生成物の増加を抑制した。
【０１４９】
【表１３】
2015521986.tif 000027
【０１５０】
実施例１２
化合物Ａのフマル酸塩１３４ｍｇをガラスビーカーに秤量し、塩化ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）１８ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）に溶解して、１０００ｍＬとした溶液を５０ｍＬおよび超純水３０ｍＬを加えてスターラーで攪拌し、溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを４．０に調整し、超純水を加えて全量が１００ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【０１５１】
化合物Ａのフマル酸塩                  １３４ｍｇ
塩化ナトリウム                        ９００ｍｇ
水酸化ナトリウム水溶液                適量（ｐＨを４．０に調整）
水                                    １００ｍＬまでメスアップ
【０１５２】
試験例６（化合物Ａの測定方法）
実施例１２の薬液１ｍＬをそれぞれ、内容物を２４ｍＬにした大塚生食注５０ｍＬプラボトル（大塚製薬工場株式会社）に添加、希釈した液、および内容物を２４ｍＬにした大塚糖液５％５０ｍＬプラボトル（大塚製薬工場株式会社）に添加、希釈した液を、それぞれについて、室温、遮光下で、希釈直後、希釈１時間後、および希釈２４時間後に、化合物Ａの含量を調べた。含量の測定は薬液をＨＰＬＣ法に適用することで行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１００ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）／メタノール／アセトニトリル混液（１７：６：７）
【０１５３】
〔０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）調製方法〕
リン酸二水素カリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．５５ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）に溶かし、１０００ｍＬとした。ｐＨが６．８であることを確認した。６．８でなければ、リン酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を加えてｐＨを６．８に調整した。
【０１５４】
プラボトル（輸液バック）内で生理食塩水または５％糖液で実施例１２の薬液を希釈直後、希釈１時間後、および希釈２４時間後の化合物Ａの含量を測定した結果を表１４に示した。輸液バック内で薬液を希釈しても含量の低下は見られなかった。
該結果より、本発明の液状製剤が溶液注射剤であり、輸液と組み合わせた場合でも、含量の低下は見られずに安定であった。
【０１５５】
【表１４】
2015521986.tif 000028
【０１５６】
比較例５
くえん酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．８４ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）で１Ｌにした液と、クエン酸ナトリウム水和物「製造専用」（日本薬局方適合品、和光純薬工業株式会社）５．８８ｇを超純水で１Ｌにした液を混合し、ｐＨ４．０に調整した緩衝液５０ｍＬで化合物Ａのフマル酸塩  １３４ｍｇを加えて溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを４．０に調整し、超純水を加えて全量が１００ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【０１５７】
化合物Ａのフマル酸塩                  １３４ｍｇ
クエン酸緩衝液                        １０ｍＭ
水酸化ナトリウム水溶液                適量（ｐＨを４．０に調整）
水                                    １００ｍＬまでメスアップ
【０１５８】
比較例６
くえん酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．８４ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）で１Ｌにした液と、クエン酸ナトリウム水和物「製造専用」（日本薬局方適合品、和光純薬工業株式会社）５．８８ｇを超純水で１Ｌにした液を混合し、ｐＨ４．０に調整した緩衝液２５ｍＬでフマル酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）１００ｍｇを溶解し、化合物Ａのフマル酸塩  ６６．８ｍｇを加えて溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを４．０に調整し、超純水を加えて全量が５０ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【０１５９】
化合物Ａのフマル酸塩                  ６６．８ｍｇ
フマル酸                              １００ｍｇ
クエン酸緩衝液                        １０ｍＭ
水酸化ナトリウム水溶液                適量（ｐＨを４．０に調整）
水                                    ５０ｍＬまでメスアップ
【０１６０】
試験例７（反応生成物の測定方法）
比較例５、６の薬液を、ガラスバイアル（バイアル１７ＰＣ  ＴＯＫＡＮ、大和特殊硝子株式会社）に約８ｍＬずつ入れて密栓し、６０℃条件下（ＴＡＢＡＩ  ＰＥＲＦＥＣＴ  ＯＶＥＮ−ＯＲＩＧＩＮＡＬ  ＰＶ−２２０、エスペック株式会社）で１週間保存した。
保存前と保存後の薬液について、化合物Ａの反応生成物（化合物Ａの溶出時間を１とした場合の相対保持時間（Ｒｔ）：約０．７９）の生成を調べた。反応生成物の測定は薬液を超純水（「ヤマト科学株式会社製超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）／アセトニトリル（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社）混液（１９：１）で２．５倍に希釈しＨＰＬＣ法で行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）／アセトニトリル混液（１９：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）混液（３：２）
【０１６１】
〔０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）調製方法〕
リン酸水素二ナトリウム（無水）（試薬特級、和光純薬工業株式会社）７．１ｇに超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）を加えて溶かし、１０００ｍＬとし、これにリン酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）を加えてｐＨを６．０に調整した。
移動相の送液は、移動相の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
【０１６２】
【表１５】
2015521986.tif 000029
【０１６３】
比較例５、６において、保存前および６０℃、１週間保存後の反応生成物を測定し、結果を表１６に示した。フマル酸を添加することで、反応生成物が増加し安定化させることができなかった。
【０１６４】
【表１６】
2015521986.tif 000030
【０１６５】
比較例７
フマル酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）２００ｍｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）で約９０ｍＬにした液に、化合物Ａのフマル酸塩  ６６．８ｍｇを加えて溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを５．０に調整し、超純水を加えて全量が１００ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【０１６６】
化合物Ａのフマル酸塩                    ６６．８ｍｇ
フマル酸                                ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム水溶液                  適量（ｐＨを５．０に調整）
水                                      １００ｍＬまでメスアップ
【０１６７】
実施例１３
フマル酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）２００ｍｇと塩化ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）９００ｍｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）で約９０ｍＬにした液に、化合物Ａのフマル酸塩  ６６．８ｍｇを加えて溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを５．０に調整し、超純水を加えて全量が１００ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【０１６８】
化合物Ａのフマル酸塩                  ６６．８ｍｇ
フマル酸                              ２００ｍｇ
塩化ナトリウム                        ９００ｍｇ
水酸化ナトリウム水溶液                適量（ｐＨを５．０に調整）
水                                    １００ｍＬまでメスアップ
【０１６９】
試験例８（反応生成物の測定方法）
比較例７および実施例１３の薬液を、ガラスバイアル（バイアル３５ＰＶ  ＴＯＫＡＮ、大和特殊硝子株式会社）に約２０ｍＬずつ入れて密栓し、１２３℃条件下（ＬＡＢＯ  ＡＵＴＯＣＬＡＶＥ  ＭＬＳ−３７８０Ｆ、三洋電機バイオメディカ株式会社）で３時間および６時間、オートクレーブ処理した。
オートクレーブ前後の薬液について、化合物Ａの反応生成物（化合物Ａの溶出時間を１とした場合の相対保持時間（Ｒｔ）：約０．７９）の生成を調べた。反応生成物の測定は薬液を超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）／アセトニトリル（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社）混液（１９：１）で１．７倍に希釈しＨＰＬＣ法で行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１００ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）／メタノール／アセトニトリル混液（１４：５：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）混液（７：３）
【０１７０】
〔０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）調製方法〕
リン酸二水素カリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．５５ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）に溶かし、１０００ｍＬとし、２倍希釈した。希釈後ｐＨが６．８であることを確認した。６．８でなければ、リン酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を加えてｐＨを６．８に調整した。
移動相の送液は、移動相の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
【０１７１】
【表１７】
2015521986.tif 000031
【０１７２】
比較例７および実施例１３において、オートクレーブ処理前および処理３時間後および６時間後の反応生成物を測定し、結果を表１８に示した。フマル酸を添加することで増加する反応生成物を、塩化ナトリウムを添加することでその反応生成物の増加を抑制した。
【０１７３】
【表１８】
2015521986.tif 000032
【０１７４】
実施例１４
クエン酸水和物（日本薬局方適合品、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）２６３ｍｇ、クエン酸ナトリウム水和物（日本薬局方適合品、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）２２１ｍｇ、塩化ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）１８００ｍｇおよび化合物Ａのフマル酸塩  ２６７．２ｍｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）約１８０ｍＬで溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを３．８に調整し、超純水を加えて全量が２００ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【０１７５】
化合物Ａのフマル酸塩                  ２６７．２ｍｇ
クエン酸緩衝液                        １０ｍＭ
塩化ナトリウム                        １８００ｍｇ
水酸化ナトリウム水溶液                適量（ｐＨを３．８に調整）
水                                    ２００ｍＬまでメスアップ
【０１７６】
試験例９（化合物Ａの測定方法）
実施例１４の薬液５ｍＬをそれぞれ、内容物を４５ｍＬにした大塚生食注５０ｍＬプラボトル（大塚製薬工場株式会社）に添加、希釈した液、および内容物を４５ｍＬにした大塚糖液５％５０ｍＬプラボトル（大塚製薬工場株式会社）に添加、希釈した液を、それぞれについて、室温、約１５００ルクス下で、希釈直後、希釈６時間後に、化合物Ａの濃度変化を調べた。含量の測定は薬液をＨＰＬＣ法に適用することで行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１００ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）／メタノール／アセトニトリル混液（１４：５：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）混液（７：３）
【０１７７】
〔０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）調製方法〕
リン酸二水素カリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）３．５５ｇを超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）に溶かし、１０００ｍＬとし、２倍希釈した。希釈後ｐＨが６．８であることを確認した。６．８でなければ、リン酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を加えてｐＨを６．８に調整した。
移動相の送液は、移動相の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
【０１７８】
【表１９】
2015521986.tif 000033
【０１７９】
プラボトル（輸液バック）内で生理食塩水または５％糖液で実施例１４の薬液を希釈直後、希釈６時間後の化合物Ａの濃度変化を測定した結果を表２０に示した。輸液バック内で薬液を希釈しても濃度の低下は見られなかった。
【０１８０】
【表２０】
2015521986.tif 000034
【０１８１】
実施例１５
化合物Ａのフマル酸塩  ８０ｍｇと塩化ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）８４０ｍｇをガラスビーカーに秤量し、超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌し、溶解させた。５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを４．０に調整し、超純水を加えて全量が６０ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【０１８２】
化合物Ａのフマル酸塩                  ８０ｍｇ
塩化ナトリウム                        ８４０ｍｇ
５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液    適量（ｐＨを４．０に調整）
水                                    ６０ｍＬまでメスアップ
【０１８３】
実施例１６
化合物Ａのフマル酸塩  ８０ｍｇと塩化ナトリウム（試薬特級、和光純薬工業株式会社）１０８０ｍｇをガラスビーカーに秤量し、超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）５０ｍＬを加えてスターラーで攪拌し、溶解させた。５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（容量分析用、和光純薬工業株式会社）を添加し、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｆ−５２を用いて、ｐＨを４．０に調整し、超純水を加えて全量が６０ｍＬになるまでメスアップし、下記組成を有する薬液を得た。
【０１８４】
化合物Ａのフマル酸塩                      ８０ｍｇ
塩化ナトリウム                        １０８０ｍｇ
５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液    適量（ｐＨを４．０に調整）
水                                    ６０ｍＬまでメスアップ
【０１８５】
試験例１０（反応生成物の測定方法）
比較例１および実施例１、１５、１６の薬液を、ガラスバイアル（バイアル１７ＰＣ  ＴＯＫＡＮ、大和特殊硝子株式会社）に約１０ｍＬずつ入れて密栓し、７０℃条件下（ＴＥＭＰ．＆ＨＵＭＩＤ．ＣＨＡＭＢＥＲ  ＰＲ−４Ｓ、エスペック株式会社）で１週間保存した。
保存前と保存後の薬液について、化合物Ａの反応生成物（化合物Ａの溶出時間を１とした場合の相対保持時間（Ｒｔ）：約０．７９）の生成を調べた。反応生成物の測定は薬液を超純水（「ヤマト科学株式会社製超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）／アセトニトリル（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社）混液（１９：１）で２．５倍に希釈しＨＰＬＣ法で行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。
システム：ｗａｔｅｒｓ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）（ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ  （資生堂製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）／アセトニトリル混液（１９：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）混液（３：２）
【０１８６】
〔０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）調製方法〕
リン酸水素二ナトリウム（無水）（試薬特級、和光純薬工業株式会社）７．１ｇに超純水（「ヤマト科学株式会社製  超純水製造システムＷＲＸ１０」にて製造、抵抗値１５．０ＭΩｃｍ以上）を加えて溶かし、１０００ｍＬとし、これにリン酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社）を加えてｐＨを６．０に調整した。
移動相の送液は、移動相の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
【０１８７】
【表２１】
2015521986.tif 000035
【０１８８】
比較例１および実施例１、１５、１６において保存前および７０℃、１週間保存後の反応生成物を測定し、結果を表２２に示した。。塩化ナトリウムの濃度に関わらず、等張化されていない、液状製剤中においても反応生成物の増加を抑制した。
【０１８９】
【表２２】
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【０１９０】
本発明は、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分（但し、当該アミノ基がアミド構造の一部を構成しない）の有機酸塩化合物を原料として用いた、液状製剤を製造するにあたり、塩が含有させることで、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と液中で遊離した有機酸との反応生成物の産生を抑えることを見出したものであり、塩における、「液状製剤中での１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と有機酸との反応生成物の産生抑制作用」すなわち「１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分および有機酸を含有する液状製剤における安定化作用」をはじめて見出したことにより、該医薬活性成分の有機酸塩化合物および塩を原料として製造される、１級または２級アミノ基を有する医薬活性成分と、遊離した有機酸との反応生成物量が塩により制御された液状製剤を提供する。
【０１９１】
本出願は、日本で出願された特願２０１２−１４４７５０を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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