(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２が、請求項１に示された意味を有する）の化合物は、ＧＣＮ２のインヒビターであり、とりわけ、がんの処置に用いられ得る。
2015505541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015505541.tif 000097
式中、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ２が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ３および／または＝Ｏで一置換もしくは二置換された、フリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
Ｒ３が、ＨまたはＡ’を表し、
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ１、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＨＯおよび／またはＣＯＡで一置換、二置換もしくは三置換された、フェニルまたはナフチルを表し、
Ｈｅｔが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ３および／または＝Ｏで一置換もしくは二置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを表し、
Ｈｅｔ１が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ、ＣＯＡ、Ａおよび／または＝Ｏで一置換もしくは二置換された、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジルまたはピペラジニルを表し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、ここで１個もしくは２個の非近接のＣＨ基および／またはＣＨ２基が、Ｎ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子で交換されていてもよく、１〜７個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで交換されていてもよい、
Ｃｙｃが、非置換であるか、あるいは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＨで一置換された、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａ’が、１個、２個、３個もしくは４個のＣ原子を有する、非分岐または分岐のアルキルを表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、０、１または２を表し、
ｍが、１、２または３を表し、
ｐが、０、１、２、３または４を表す、
の化合物、または、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ２が、非置換であるか、あるいは、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＮまたは［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３で一置換された、フリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表す、
前記化合物、または、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
請求項１もしくは２に記載の化合物であって、式中、
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、ＮＲ３ＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ１および／またはＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１で一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを表す、
前記化合物、または、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Ｈｅｔが、非置換であるか、あるいは、Ａまたは［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３で一置換されたピラゾリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルまたはピリジルを表す、
前記化合物、または、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Ｈｅｔ１が、非置換であるか、あるいは、Ａまたは＝Ｏで一置換されたピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表す、
前記化合物、または、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ２が、非置換であるか、あるいは、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＮまたは［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３で一置換された、フリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
Ｒ３が、Ｈまたはメチルを表し、
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、ＮＲ３ＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ１および／またはＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１で一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔが、非置換であるか、あるいは、Ａまたは［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３で一置換されたピラゾリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルまたはピリジルを表し、
Ｈｅｔ１が、非置換であるか、あるいは、Ａまたは＝Ｏで一置換されたピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、ここで、１個もしくは２個の非近接のＣＨ基および／またはＣＨ２基が、Ｎ原子および／またはＯ原子で交換されていてもよく、１〜７個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで交換されていてもよい、
Ｃｙｃが、非置換であるか、あるいは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＨで一置換された、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、０、１または２を表し、
ｍが、１、２または３を表し、
ｐが、０、１、２、３または４を表す、
前記化合物、または、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
以下の群
【表１】
2015505541.tif 000098
【表２】
2015505541.tif 000099
【表３】
2015505541.tif 000100
【表４】
2015505541.tif 000101
【表５】
2015505541.tif 000102
【表６】
2015505541.tif 000103
【表７】
2015505541.tif 000104
【表８】
2015505541.tif 000105
【表９】
2015505541.tif 000106
【表１０】
2015505541.tif 000107
【表１１】
2015505541.tif 000108
【表１２】
2015505541.tif 000109
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iの化合物、ならびに、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の調製のための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2015505541.tif 000110
（式中、Ｒ１およびＲ２が、請求項１に示された意味を有する）
の化合物を亜硝酸塩と反応させること、
または
ｂ）式ＩＩＩ
【化３】
2015505541.tif 000111
（式中、Ｒ１が、請求項１に示された意味を有し、Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ−アルキル、ＳＯ−アルキルもしくはＳＯ２−アルキルを表し、アルキルは、１個、２個、３個もしくは４個のＣ原子を有する）
の化合物を、式ＩＶ
Ｒ２−ＮＨ２    ＩＶ
（式中、Ｒ２が、請求項１に示された意味を有する）
の化合物と反応させること、
および／または
式Ｉの塩基もしくは酸を、その塩の１つに変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項９】
式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物または、任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
【請求項１０】
炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、リウマチ性疾患、血栓性疾患、がん、感染症、神経変性病、神経炎症性の病気、心血管病および代謝性疾患の処置および／または予防のための使用のための、式Ｉの化合物、または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物であって、方法が、それを必要とする対象に請求項１の化合物の有効量を投与することを含む、前記の式Ｉの化合物、または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
処置すべきがんが、固形腫瘍または血液系および免疫系の腫瘍である、前記がんの処置および／または予防のための使用のための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿−生殖路、リンパ系、胃、喉頭、骨、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む、生殖細胞、胎児性組織腫瘍を含む、および／または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、肺小細胞癌、膵臓がん、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群に由来する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞動脈炎、炎症性腸の病気、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶
の群から選択される病気の処置および／または予防のための使用のための請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病
の群から選択される病気の処置および／または予防のための使用のための請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
リーシュマニア属、M. leprae、M. tuberculosisおよび／またはM. aviumを含むマイコバクテリア、リーシュマニア属、プラスモジウム属、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス
の群から選択される病気の処置および／または予防のための使用のための請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む医薬。
【請求項１７】
（ａ）式Ｉの化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項１８】
化合物
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［４−メチル−５Ｈ−オキサゾール−（２Ｚ）−イリデン］−アミン（“Ａ１２”）、
または、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために使用され得るものを発見することを目的とした。
【０００２】
本発明は、化合物と、タンパク質キナーゼ、特に免疫調整キナーゼまたはストレス応答キナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整における化合物の使用とに関し、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物と、キナーゼに誘導される病気の処置のための化合物の使用とに関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼが、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む、ほぼ全ての細胞プロセスを調節するため、それらは、様々な病態への治療的介入にとって格好の標的となっている。タンパク質キナーゼが中心的役割を果たす、例えば、細胞周期制御、免疫調整、ストレス応答および血管新生は、例えば、これらに限定されないが、がん、炎症性の病気、神経変性病、慢性の感染症、異常な血管新生およびそれに関連する病気、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満および疼痛等の、多数の病状と関連する細胞プロセスである。
【０００４】
式Ｉの化合物は、general control nonderepressible 2（ＧＣＮ２）と呼ばれるストレス応答ｅＩＦ２キナーゼＥＩＦ２ＡＫ４を阻害する。
【０００５】
固形腫瘍のがん処置の多くの戦略は、できる限りの腫瘍量を外科的に取り除き、続いて、放射線治療と、細胞毒性剤またはがん細胞経路をより特異的に標的とするインヒビターを用いる化学治療とによって残存腫瘍細胞のいずれをも根絶させることに焦点を当てている。しかしながら、かかるアプローチの成功は限定的であり、持続しないことが多い。これは、主に、かかる細胞毒性剤の治療域が狭いこと（特異性および副作用）と、細胞毒性剤または他の阻害性の薬剤により加えられる選択圧に順応するがん細胞の能力とに因る。初期処置に対する抵抗性を獲得した少数の腫瘍（幹）細胞の生存は、腫瘍が再成長するための種をまくのに十分であり得る。これらの再発は、初発腫瘍の場合と比べて、ほとんどのケースで、処置がより困難である。結果として、腫瘍細胞の標的化をより成功させるには、腫瘍細胞の生存と回避との複合的なメカニズムを並行して標的化することが必要とされるかもしれない（Muller & Prendegast 2007）。
【０００６】
悪性腫瘍の発生は、主に、細胞生理の上昇(roll up)を伴う。このプロセスの間に、不死化または阻害性の成長シグナルに対する非感受性に基づくいくつかの性質が、がん細胞によって獲得される。加えて、腫瘍細胞はまた、微小環境およびその先の相互作用も変更する。後者の領域は、免疫学的監視から回避するための腫瘍細胞の戦略を含むものである（Muller & Prendegast 2007）。免疫監視は、悪性腫瘍を制限するが、［Dunn et al. 2004］に概説されるとおり、免疫応答から逃れるためのメカニズムの進化を引き起こす選択圧もまた提供する。本質的に、Ｔ細胞免疫の消失が、腫瘍発生率を上昇させるのに十分であることは頻繁に観察されており［Shankaran et al. 2001］、免疫回避が、腫瘍の休眠対進行に影響を及ぼし、浸潤および転移を促進し、治療応答に対して負の影響を与えるものと考えられる。
【０００７】
いくつかのメカニズム研究は、免疫回避が、腫瘍微小環境内の代謝性変化との重要な接点を有することを発見した。ここで、抗原に対する免疫寛容を仲介するのに重要な役割は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびアルギナーゼＩ（ＡＲＧ）の夫々の酵素により果たされ、必須アミノ酸のトリプトファンおよびアルギニンの異化に関連する（Bronte and Zanovello, 2005; Muller et al., 2005b; Muller and Prendergast, 2007; Munn and Mellor, 2007; Popovic et al., 2007）。
【０００８】
ＩＤＯは、トリプトファンのキヌレニンへの分解を触媒する単鎖のオキシドレダクターゼである。ＩＤＯは、食物由来の過剰なトリプトファンを異化するのには関与していないが、局所環境におけるトリプトファンレベルを調整する。がん患者におけるトリプトファン異化の上昇は、トリプトファンまたは異化生成物の血清濃度を有意に変える。このことと、腫瘍および流入領域リンパ節において通常上昇するＩＤＯとが相関した。いくつかの刊行物によると、ＩＤＯの過剰発現は、がんにおける予後不良と関連する［Okamoto et al 2005; Brandacher et al, 2006］。
【０００９】
Ｔ細胞は、トリプトファンが枯渇している場合、それらが、分裂し得ず、その結果、それらに提示された抗原によって活性化し得なくなるように、ＩＤＯ活性化に対して選択的な感受性があるように見える。MunnおよびMellorならびに彼らの同僚は、ＩＤＯが、Ｔ細胞の活性化を抑制することによって、および、腫瘍抗原に対する末梢寛容を創出することによって、免疫を調整することを明らかにした（Mellor and Munn, 2004）。
これらのメカニズムは、腫瘍細胞によって、その直近の微小環境または腫瘍−流入領域リンパ節に召集された免疫細胞の破壊を包含する。ここで、抗原提示細胞によって除去された腫瘍抗原は、適応免疫系に対し交差提示される。直接的に寛容原性であることに加え、成熟ＤＣは、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を増やす能力を有する［Moser 2003］。
【００１０】
トリプトファン異化の傍ら、アルギニンの変換は、腫瘍に条件付けされた微小環境中で高められる。多数の報告が、腫瘍の成長および発達の間にアルギナーゼを活性化する役割を示している。腫瘍に浸透する骨髄性細胞において、アルギニンは、アルギナーゼＩ（ＡＲＧ１）、アルギナーゼＩＩ（ＡＲＧ２）によって、尿素およびオルニチンに変換され、誘導型の一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ２）によって、シトルリンおよび一酸化窒素（ＮＯ）に酸化される。
【００１１】
増大されたＡＲＧ活性は、結腸、乳房、肺および前立腺のがんを有する患者において頻繁に観察され［Cederbaum 2004］、前立腺がんにおいて見出されたＡＲＧおよびＮＯＳの過剰発現と相関する［Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003］。浸透性マクロファージのＡＲＧ活性が、抗原特異的Ｔ細胞の応答およびＣＤ３受容体の発現を損なわせることが示された。さらに、腫瘍関連の骨髄性細胞におけるＡＲＧおよびＮＯＳの累積活性は、いずれはアポトーシスをもたらす抗原特異的Ｔリンパ球に対する阻害性シグナルを生成し得る［Bronte 2003 a; 2003b］。
【００１２】
ＩＤＯとＡＲＧとの両方に関するメカニズムは、各アミノ酸濃度の欠乏濃度を感知する点で、併合される。アミノ酸欠乏の間、general control nonderepressible 2（ＧＣＮ２）と呼ばれるｅＩＦ２キナーゼＥＩＦ２ＡＫ４は、細胞内に蓄積する脱アシル化ｔＲＮＡと相互作用する。その結果、ＧＣＮ２は、自己阻害(auto-inhibited)から、活性立体配座へ変化し、さらに自己リン酸化により活性化すると思われる。その後、唯一の知られている基質タンパク質ｅＩＦ２ａは、リン酸化されるようになり、その結果、翻訳開始のための複合体が阻害される［Harding et al. 2000,］。これによって、一般的なＣａｐ依存性の翻訳開始と、これによって対応するタンパク質産生とが損なわれる。他方、これによって、活性化転写因子４（ＡＴＦ４）を介する主にｃａｐ依存性の開始により、ストレス関連標的遺伝子の特異的な発現が誘導される。
【００１３】
各ストレス応答タンパク質、例えばアミノ酸代謝における酵素等を発現することによって、細胞は、特定の細胞ストレスを相殺しようとする［Wek et al. 2006］。ストレスが持続する場合、同じ経路は、プロアポトーシスの転写因子、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質に相同なタンパク質（ＣＨＯＰ）の転写を介して細胞死を促進するように切り替えるであろう［Oyadomari 2004］。トリプトファン枯渇が、細胞成長阻止をもたらすｅＩＦ２ａのリン酸化と翻訳開始とを変えるＴ細胞において、ＧＣＮ２依存性のストレスシグナリング経路の引き金を引くことが示された（Munn et al. 2005）。Sharma, et al. [2007] は、ＩＤＯにより直接誘導され、ＧＣＮ２に依存した、成熟Ｔｒｅｇの活性化について刊行した。同様に、Fallarino et al [2006]は、ＣＤ４＋ＣＤ２５−細胞の、ＩＬ−１０およびＴＧＦ□を産生するＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋への、ＧＣＮ２依存性の変換を見出した。Rodriguez et al. [2007] は、ＴＣＲシグナリングと組み合わせたトリプトファンまたはアルギニンの欠乏を介するＧＣＮ２経路の活性化が、ＣＤ３□鎖の下方調節、細胞周期阻止およびアネルギーをもたらすことを、同定した。
【００１４】
重要なことに、ＧＣＮ２経路は、腫瘍の免疫回避にとって重要であるのみならず、腫瘍生存を直接調整するのに積極的な役割をも果たす。Ye et al [2010]は、前述の転写因子ＡＴＦ４が、ヒト固形腫瘍において過剰発現されていること、それが腫瘍進行における重要な機能を示唆することを見出した。アミノ酸およびグルコースの欠乏は、固形腫瘍で見出される典型的なストレスであり、アミノ酸の合成および輸送に関与するＡＴＦ４標的遺伝子を上方調節するためのＧＣＮ２経路を活性化した。ＧＣＮ２の活性化／過剰発現および増加したホスホ−ｅＩＦ２ａは、正常組織と比較して、ヒトおよびマウスの腫瘍で観察され、ＡＴＦ４またはＧＣＮ２の発現の抑止は、in vivoでの腫瘍成長を有意に阻害した。ＧＣＮ２−ｅＩＦ２ａ−ＡＴＦ４経路は、腫瘍細胞において代謝ホメオスターシスを維持するのに不可欠であるとの結論が下された。
【００１５】
全体にわたり、現在の生物学は、適応メカニズムによる腫瘍の免疫回避にブレーキをかけるのに格好のＡＲＧ／ＩＤＯ経路を妨害する。ＧＣＮ２機能の妨害は、ここでは、特に関心のあるものである。それが腫瘍代謝を直接的に妨げる追加の機会を提供するのと同様に、それが、ＩＤＯおよびＡＲＧの２つの経路が併合される点であるからである。
【００１６】
いくつかの経路インヒビターは、既に、免疫モジュレーターと見なされている。これらのインヒビターは、ＩＤＯまたはＡＲＧのタンパク質の酵素機能に、主に対処するものである（Muller and Scherle, 2006）。アルギナーゼインヒビターのＮ−ヒドロキシ−ｎｏｒ−Ｌ−Ａｒｇの適用は、マウスにおいてｓ．ｃ．３ＬＬ肺癌の成長を遮断する［Rodriguez 2004］。NCX 4016（２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル）などのなＮＯ供与アスピリンは、骨髄性細胞の阻害性の酵素活性を妨害することが報告されている。経口投与されたＮＯアスピリンは、担腫瘍宿主の免疫状態を標準化し、腫瘍抗原特異的Ｔリンパ球の数および機能を増大し、がんワクチン接種により引き出された抗腫瘍免疫の予防有効性および治療有効性を高めた（DeSanto 2005）。
【００１７】
基質類似体である１メチル−トリプトファン（１ＭＴ）および関連する分子は、がんの状況および他の背景において、ＩＤＯを標的にするのに広く使用されている。Friberg et al. (2002) および Uyttenhove et al. (2003) による研究は、１ＭＴがＩＤＯを過剰発現する腫瘍の成長を制限し得ることを実証した。しかしながら、１ＭＴは、いくつかの腫瘍モデルにおいて、腫瘍退縮を引き出すことができなかった。このことは、ＩＤＯ阻害が単一治療として適用された場合に、わずかな抗腫瘍効率しかないことを示唆する。対して、１ＭＴと様々な細胞毒性化学治療剤との併用処置は、単剤治療のいずれにもほとんど応答しなかったＭＭＴＶ−ｎｅｕ／ＨＥＲ２定着腫瘍の退縮を引き出した［Muller et al 2005a］。処置前に、マウスからＣＤ４＋またはＣＤ８＋のＴ細胞を免疫枯渇すると、このモデルで観察された併用の有効性はなかった。これは、１ＭＴが、Ｔ細胞を仲介する抗腫瘍免疫の活性化を通じて間接的に作用するという期待を確認するものであった。ＩＤＯの標的化が１ＭＴ作用に必須であるという重要な証拠は、ＩＤＯを遺伝的に欠失したマウスにおいて１ＭＴが抗腫瘍活性を欠如することが実証されたことによって、提供された［Hou et al., 2007］。
【００１８】
ＧＣＮ２の阻害は、アミノ酸枯渇に誘導される免疫エディティング(immunoediting)の２つの経路の分岐を組み合わせることを可能にし、いずれかの分岐の阻害を逃れるための腫瘍の選択肢を減らすであろう。さらに、先に詳述したとおり、ＧＣＮ２の阻害は、単一治療または他の抗がんアプローチとの併用治療の有効性を高め得る腫瘍代謝を妨害する機会を同時に提供する。
【００１９】
先に言及したとおり、ｅＩＦ２キナーゼであるＧＣＮ２は、栄養欠乏ストレスの直接的な結果として蓄積する脱アシル化ｔＲＮＡと相互作用することによって活性化される。ＵＶ照射、酸化還元ストレスまたはプロテアソーム阻害などの他の細胞ストレス因子は、ＧＣＮ２の活性化を間接的に誘導し得る［Wek et al 2006］。全ての知られているケースにおいて、ｅＩＦ２ａは、リン酸化されるようになり、これは、主に、活性化転写因子４（ＡＴＦ４）を介するｃａｐ依存性の開始によって、ストレス関連標的遺伝子の特異的発現を誘導する。
【００２０】
Mitsuda et al (2007)は、プレセニリン−１が、活性化転写因子４（ＡＴＦ４）により誘導され、ＧＣＮ２により調節されることを示した。γ−セクレターゼによりアミロイド前駆体タンパク質から生成されるアミロイド−β（Ａβ）の蓄積は、大脳皮質において、一般的であり、アルツハイマー病において緊急事態である。特に、プレセニリンは、γ−セクレターゼの活性に必須である。Ohata et al. (2010) は、自食作用を損なった細胞のγ−セクレターゼ調節において、ＧＣＮ２−ｅＩＦ２α−ＡＴＦ４シグナリングの役割を記載する：自食作用−リソソーム系の欠陥は、細胞においてアミノ酸不均衡をもたらし得る。なぜなら自食作用がアミノ酸レベルの維持に必要とされるからである。自食作用−リソソーム系は、自食作用が悪化するとＡβ蓄積がもたらされるため、Ａβ産生を低減させるための治療標的として可能性があるＧＣＮ２を介するγ−セクレターゼ活性の不可欠なモジュレーターとして論じられる。γ−セクレターゼは、アルツハイマー病（ＡＤ）の発症において重要な役割を果たす。γ−セクレターゼ活性は、自食作用胞において濃縮され、それは、アミロイド−β（Ａβ）合成を増強する。
【００２１】
老人斑は、主に、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１）およびγ−セクレターゼによりタンパク質分解処理を受けるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するβ−アミロイドペプチド（Ａβ）からなる。O'Connor et al. (2008) は、ＢＡＣＥ−１レベルが、ｅＩＦ２αのリン酸化により、翻訳されて増加されることを見出した。
【００２２】
脳においてＡβが蓄積し、斑が形成される結果、γ−セクレターゼの活性化またはＢＡＣＥ−１の阻害が促進されるかかる病状の下でのＧＣＮ２の阻害は、神経変性病の進行を和らげるか、または止めさえもする価値ある手段を提供するであろう。
【００２３】
持続性、非急性、寄生生物またはウイルス性の感染症が、感染性の生物または粒子に対する同等の免疫コンピテント宿主の免疫特権条件の確立に関連することが記載された。これは、ＩＤＯ発現の局所誘導に関連している。Makala et al (J Infect Dis. 2011 Mar 1;203(5):715-25)は、リーシュマニア属による皮膚への主な感染症が、局所リンパ節における免疫調節酵素のインドールアミン２，３ジオキゲナーゼ（ＩＤＯ）の発現を刺激したことを示す。誘導されたＩＤＯは、樹状細胞のＴ細胞刺激機能を弱め、外因性であり名目上の寄生虫抗原に対する局所Ｔ細胞応答を抑制した。ＩＤＯ除去は、感染症が確立されたマウスにおいてＩＤＯを薬理学的に阻害したように、局所炎症および寄生生物による負担を軽減した。de Souza Sales (Clin Exp Immunol. 2011 Aug;165(2):251-63)は、癩腫癩免疫抑制におけるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの役割を裏付けた。Boasso et al (Blood. 2007 Apr 15;109(8):3351-9)は、ＨＩＶが、形質細胞様樹状細胞においてインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを誘導することによって、ＣＤ４＋のＴ細胞増殖を阻害すること、および、in vitroでのＩＤＯの阻害が、ＨＩＶに感染した患者からのＰＢＭＣにおけるＣＤ４（＋）のＴ細胞増殖性応答の増大をもたらすことを見出した。
【００２４】
ＩＤＯ／ＧＣＮ２経路のインヒビター薬は、慢性の感染症、持続性の感染症に対する宿主免疫を高めるために使用することもあり得る。
【００２５】
文献：
【数１】
2015505541.tif 000003
【００２６】
【数２】
2015505541.tif 000004
【００２７】
【数３】
2015505541.tif 000005
【００２８】
【数４】
2015505541.tif 000006
【００２９】
【数５】
2015505541.tif 000007
【００３０】
特に、本発明は、ＧＣＮ２によるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整に影響を及ぼす化合物ならびに化合物の使用に関する。
したがって、免疫調整キナーゼまたはストレス応答キナーゼ、特にＧＣＮ２による、シグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の合成は望ましく、本発明の目的である。
【００３１】
さらに、本発明の目的は、固形腫瘍がん、リンパ系または血液系のがんを含むが、これらに限定されない新生物による悪性腫瘍、神経変性病および慢性の感染症の予防および処置のための新規化合物を合成することである。
【００３２】
本発明による化合物およびその塩が、極めて価値のある薬学的な特性を有しつつ、耐容性良好であることが見出された。
式Ｉの化合物は、ＧＣＮ２の活性または発現の単離および調査のためにさらに使用され得る。加えて、それらは、非調節の、または妨げられたＧＣＮ２活性に関連する病気のための診断方法における使用に特に好適である。
【００３３】
式Ｉの化合物はまた、ＧＣＮ２への阻害活性に加え、優先的にチロシンキナーゼのＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４またはこれらのキナーゼの組み合わせも阻害し得る。
Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、ＦＬＫ−２（fetal liver kinase 2）およびＳＴＫ−Ｉ（stem cell kinase 1）としても知られており、造血幹細胞の増殖および分化において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３受容体キナーゼは、骨髄性の患者の８０％超の細胞上で、および急性リンパ芽球性白血病細胞のわずかな細胞上で、極めて高いレベルで発現される。さらに、前記酵素はまた、リンパの急性転化における慢性骨髄性白血病を有する患者からの細胞上でも見出され得る。ＦＬＴ３キナーゼが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の３０％において、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の一部においても、突然変異されていることが報告されている（Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)）。ＦＬＴ３突然変異における突然変異を活性化することは、予後不良と関連する（Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)）。ＦＬＴ３インヒビターが開発され、いくつかは、ＡＭＬに対して有望な臨床効果を示した（Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100- 107 (2005)）。
【００３４】
小分子ＦＬＴ３インヒビターのいくつかが、ＦＬＴ３活性化突然変異を有する細胞株においてアポトーシスを誘導し、マウスの骨髄細胞において突然変異ＦＬＴ３を発現するマウスの生存を延ばすのに、有効であることが報告されている（Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002); Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002); Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002); Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002)）。
【００３５】
米国特許出願20090054358は、免疫抑制のための、特に、臓器拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、骨髄非破壊的な骨髄移植拒絶反応、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、１型糖尿病、移植片対宿主病、グレーブス病、自己免疫溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病、リウマチ性関節炎、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬および狼瘡、とりわけ自己免疫疾患などの免疫関連障害の処置のための、Ｆｌｔ３インヒビターを記載する。Ｆｌｔ３インヒビターはまた、例えば軸索変性に起因する病気等の神経変性病としての神経障害を処置するためにも使用されてもよい。神経変性病は、これらに限定されずに、例えば、多発性硬化症；多発性硬化症、急性横断性脊髄炎等の脱髄性の中心的な障害(demyelinating core disorder)を含む。
【００３６】
Scott et al (Bioorg. Med Chem Let. (2008) 18 (17) p4794)は、がんの処置のためのＣＳＦ−１Ｒインヒビターを記載する。ＣＳＦ−１Ｒは、クラスＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼのメンバーである。コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１）は、マクロファージ／単球コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）としても知られており、ＣＳＦ−１Ｒに結合し、二量体化、自己リン酸化およびシグナル伝達の活性化をもたらす。ＣＳＦ−１／ＣＳＦ−１Ｒシグナリングは、正常な単球発達に必須である。がんにおいて、腫瘍形成促進性の(pro-tumorigenic)マクロファージが同定され、乳房、卵巣および前立腺のがんにおける予後不良と関連付けられる。上昇したレベルのＣＦＳ−１およびＣＳＦ−１Ｒは、いくつかの腫瘍のタイプにおいて、乳房、卵巣および子宮内膜のがんを含むことが報告されており、浸潤および転移にも関連付けられている。したがって、ＣＳＦ−１Ｒ活性の阻害は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）のレベルにおける低減を通して腫瘍に対する複数の効果および腫瘍それ自体に対する直接的な効果を有することもあり得る（C.E. Lewis, J.W. Pollard, Cancer Res., 66 (2006), p. 605; I. Bingle, N. et al., J. Pathol., 196 (2002), p. 254; B.M. Kacinski, Ann. Med., 27 (1995), p. 79; E. Garwood et al. J Clin Oncol 26: 2008）。
【００３７】
Su JL et al. (Cancer Cell. 2006 Mar;9(3):209-23)は、ＶＥＧＦ−Ｃ／Ｆｌｔ−４系(axis)が、がん細胞の浸潤および転移を促進することを報告する。ＶＥＧＦ受容体であるＦｌｔ−４は、その特異的なリガンドであるＶＥＧＦ−Ｃにより活性化される。結果として生じるシグナリング経路は、血管新生および／またはリンパ脈管新生を促進する。ＶＥＧＦ−Ｃ／Ｆｌｔ−４系は、がん細胞の移動性および浸潤を促進し、がん細胞転移の促進に寄与する。様々なタイプのがんから腫瘍組織を検査することによって、臨床上の転移および患者の生存と密接に相関する、高いレベルのＦｌｔ−４およびＶＥＧＦ−Ｃ発現が明らかにされた。Ｆｌｔ−４キナーゼの阻害は、異なるタイプのがんにおいて浸潤能を低減し得た。
【００３８】
ＧＣＮ２に対する阻害特異性と、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４に対するそれとの組み合わせ、または、これらキナーゼの組み合わせは、異なる病期での新生物による悪性腫瘍の処置に特に有利であり得る。それは、転移形成のためのがんの浸潤能と同様、腫瘍関連マクロファージのレベルを低減するため、がん細胞／腫瘍細胞に対する免疫応答を刺激する効果と組み合わせることもあり得る。さらなる側面において、ＧＣＮ２への阻害活性を、特にＦＬＴ３の阻害と組み合わせることは、それが、炎症プロセスに対する抑制効果と脳内のタンパク質沈着物の生成の調整とに相乗作用を与えることもあり得ることから、神経変性障害の処置にとって有利であり得る。他の側面において、ＧＣＮ２への阻害活性を、特にＦＬＴ３の阻害と組み合わせることは、免疫関連障害および炎症性疾患または自己免疫疾患を処置するために免疫応答を調整することにとって利点を提供することもあり得る。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、ＧＣＮ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４またはこれらキナーゼの組み合わせによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉの化合物、これら化合物を含む組成物、ならびに、ＧＣＮ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４またはこれらキナーゼの組み合わせにより誘導されるか、または調整される病気および愁訴の処置のためのそれらの使用のためのプロセスに特に関連する。
【００４０】
本発明のさらなる目的は、固形腫瘍がん、リンパ系または血液系のがんを含むがこれらに限定されない新生物による悪性腫瘍、神経変性病、関節炎、乾癬、狼瘡、多発性硬化症などの免疫関連障害または他の自己免疫疾患、ならびに、慢性の感染症の予防および処置のための新規化合物の合成である。
式Ｉの化合物は、ＳｙｋＧＣＮ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４の活性または発現の単離および調査のために、さらに使用され得る。加えて、それらは、非調節の、もしくは妨げられたＳｙｋＧＣＮ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＦＬＴ３またはＦＬＴ４の活性に関連して、病気のための診断方法に使用するのに特に好適である。宿主または患者は、例えば、霊長目の動物種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどの哺乳動物種のいずれに属してもよい。動物モデルは、ヒトの病気の処置のためのモデルを提供するものであって、実験的調査の対象である。
【００４１】
本発明による化合物による処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitroでの試験により決定され得る。典型的には、細胞の培養物は、抗ＩｇＭ等の活性剤が、表面マーカーの発現等の細胞性応答を誘導し得るのに十分な期間、通常約１時間〜１週間、様々な濃度での本発明による化合物と組み合わせられる。in vitroでの試験は、血液または生検試料からの培養細胞を使用して実行され得る。表面マーカーの発現量は、該マーカーを認識する特異的な抗体を使用するフローサイトメトリーにより評価される。
【００４２】
用量は、使用される具体的な化合物、具体的な病気、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は、典型的には、患者のバイアビリティを維持しつつ、標的組織における望ましくない細胞集団を大幅に低減するのに十分なものである。処置は一般的に、大幅に低減、例えば細胞負担において少なくとも約５０％低減されるまで継続され、望ましくない細胞が身体から基本的に検出されなくなるまで継続し得る。
【００４３】
シグナル伝達経路の同定のため、様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、様々な科学者は、例えば、細胞培養（例えば Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物（例えば White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）等の好適なモデルまたはモデル系を開発した。シグナル伝達カスケードにおける、あるステージの決定において、相互作用する化合物は、シグナルを調整するために利用され得る（例えば Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明による化合物はまた、動物モデルおよび／または細胞培養モデルあるいは本出願で言及される臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を処置するための試薬としても使用され得る。
【００４４】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。例えばヒストン（例えば Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または塩基性ミエリンタンパク質等の基質を使用するキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献（例えば Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）に記載されている。
【００４５】
キナーゼインヒビターの同定のため、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、γＡＴＰによる基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化が測定される。阻害性化合物の存在において、検出可能な放射性シグナルは低下するか、またはまったく検出されない。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer)（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法として好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００４６】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的なホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質にしか結合しない。この結合は、ペルオキシダーゼがコンジュゲートされた抗ヒツジ二次抗体を使用する化学発光により検出され得る（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。
【００４７】
先行技術
他のトリアゾロピリミジン誘導体は、アルツハイマーまたは糖尿病などの病気の処置のためのＧＳＫ３インヒビターとして、WO 2005/012307 A1およびWO 2006/075023 A2に記載されている。
【発明の概要】
【００４８】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2015505541.tif 000008
式中、
Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ２が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ３および／または＝Ｏで一置換もしくは二置換された、フリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
【００４９】
Ｒ３が、ＨまたはＡ’を表し、
Ａｒが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ１、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＨＯおよび／またはＣＯＡで、一置換、二置換もしくは三置換された、フェニルまたはナフチルを表し、
【００５０】
Ｈｅｔが、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ３および／または＝Ｏで一置換もしくは二置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを表し、
【００５１】
Ｈｅｔ１が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ、ＣＯＡ、Ａおよび／または＝Ｏで一置換もしくは二置換された、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジルまたはピペラジニルを表し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、ここで１個もしくは２個の非近接のＣＨ基および／またはＣＨ２基が、Ｎ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子で交換されていてもよく、１〜７個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで交換されていてもよい、
【００５２】
Ｃｙｃが、非置換であるか、あるいは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＨで一置換された、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａ’が、１個、２個、３個もしくは４個のＣ原子を有する、非分岐または分岐のアルキルを表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、０、１または２を表し、
ｍが、１、２または３を表し、
ｐが、０、１、２、３または４を表す、
の化合物、および、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明はまた、光学活性の形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、これら化合物の水和物および溶媒和物に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の塩の溶媒和物、例えば塩酸塩の一水和物または二水和物等に関する。
【００５４】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、化合物上への不活性溶媒分子の付加物(adduction)を意味するために使われ、該付加物は、それらの相互引力により形成される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラート等である。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明による化合物の塩、また所謂プロドラッグ化合物をも意味するために使われる。
【００５５】
本明細書中で使用されるとおりであって、特段に指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式Ｉの化合物を提供するため、生物学的な条件下で（in vitroまたはin vivo）、加水分解、酸化、またはその反対で反応し得る式Ｉの化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、バイオ加水分解性(biohydrolyzable)アミド、バイオ加水分解性エステル、バイオ加水分解性カルバマート、バイオ加水分解性カルボナート、バイオ加水分解性ウレイドおよびバイオ加水分解性ホスファート類似物等のバイオ加水分解性部分を含む式Ｉの化合物の誘導体および代謝産物を含む。ある態様において、カルボキシル官能基を有するプロドラッグ化合物は、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシラートエステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって、都合よく形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) およびDesign and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) に記載される方法等の周知の方法を使用して調製され得る。
【００５６】
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者もしくは医師に求められるか、または望まれる生物学的または医学的な応答をもたらす医薬または薬学的に活性な成分の量を表す。
【００５７】
加えて、表現「治療上の有効量」は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を表す：
病気、症候群、疾患、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防または排除、あるいは、病気、愁訴または障害の進行の低減。
【００５８】
表現「治療上の有効量」はまた、正常な生理的機能を上昇させるのに有効な量をも包含する。
【００５９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物等の使用にも関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性の化合物の混合物である。
【００６０】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体を指す。異性体の濃度は、化合物が見出される環境に依存するものであり、例えば、化合物が固形であるか、または有機溶液もしくは水性溶液中にあるかによって異なり得る。
【００６１】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩と、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製のためのプロセスとに関し、該プロセスは、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2015505541.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２が、請求項１に示された意味を有する）
の化合物を亜硝酸塩(nitrite)と反応させること、
または
ｂ）式ＩＩＩ
【化３】
2015505541.tif 000010
（式中、Ｒ１が、請求項１に示された意味を有し、Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ−アルキル、ＳＯ−アルキルもしくはＳＯ２−アルキルを表し、アルキルは、１個、２個、３個もしくは４個のＣ原子を有する）
の化合物を、式ＩＶ
Ｒ２−ＮＨ２    ＩＶ
（式中、Ｒ２が、請求項１に示された意味を有する）
の化合物と反応させること、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換すること
を特徴とする。
【００６２】
本明細書中、Ｒ１およびＲ２のラジカルは、明示的に別段の定めをした場合を除き、式Ｉに示された意味を有する。
【００６３】
Ａは、アルキルを表し、これは非分岐（直鎖状）または分岐であり、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、さらにまた、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピルも表し、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。
【００６４】
Ａは、極めて特に好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
【００６５】
さらに、Ａは、例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２またはＮＨＣＨ２ＣＨ３を表す。
Ｃｙｃは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００６６】
Ｒ２は、好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＮまたは［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３で一置換された、フリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表す。
【００６７】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈまたは１個、２個、３個もしくは４個のＣ原子を有するアルキル、特に好ましくはＨまたはメチルを表す。
【００６８】
Ａｒは、例えば、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドｏフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００６９】
Ａｒは、さらに好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、ＮＲ３ＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ１および／またはＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１で一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを表す。
【００７０】
Ｈｅｔは、好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ａまたは［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３で一置換されたピラゾリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルまたはピリジルを表す。
【００７１】
Ｈｅｔ１は、好ましくは、非置換であるか、あるいは、Ａまたは＝Ｏで一置換されたピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表す。
【００７２】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表すが、Ｉもまた表し、特に好ましくはＦまたはＣｌを表す。
【００７３】
本発明の全体を通して、１回より多く現れる全てのラジカルは、同じであっても、異なってもよい、すなわち、互いに独立している。
式Ｉの化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有してもよく、したがって、様々な立体異性の形態で現れ得る。式Ｉは、これら全ての形態を包含する。
【００７４】
したがって、本発明は、特に、当該ラジカルの少なくとも１つが、先に示された好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、以下の下位式Ｉａ〜Ｉｅにより表されてもよい。これらは式Ｉに準じ、より詳細には指定されていないそのラジカルは、式Ｉに示された意味を有するが、式中、
【００７５】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、非置換であるか、あるいは、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＮもしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３で一置換されたフリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し；
【００７６】
Ｉｂにおいて、Ａｒは、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、ＮＲ３ＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ１および／またはＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１で一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを表し；
【００７７】
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔは、非置換であるか、あるいは、Ａもしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３で一置換されたピラゾリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルまたはピリジルを表し；
【００７８】
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔ１は、非置換であるか、あるいは、Ａもしくは＝Ｏで一置換されたピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表し；
【００７９】
Ｉｅにおいて、Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｒ２は、非置換であるか、あるいは、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＮもしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３で一置換されたフリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルを表し、
Ａｒは、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、ＮＲ３ＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ１および／またはＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１で一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、あるいは、Ａもしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３で一置換されたピラゾリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリルまたはピリジルを表し、
Ｈｅｔ１は、非置換であるか、あるいは、ＡもしくはＯ＝で一置換されたピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
【００８０】
Ａは、非分岐または分岐の１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを表し、ここで１個もしくは２個の非近接のＣＨ基および／またはＣＨ２基が、Ｎ原子および／またはＯ原子で交換されていてもよく、１〜７個のＨ原子が、ＦまたはＣｌで交換されていてもよい、
Ｃｙｃは、非置換であるか、あるいは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＨで一置換された、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１または２を表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｐは、０、１、２、３または４を表す、
および、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【００８１】
正確には、式Ｉの化合物は、それらの調製のための出発材料もまた、加えて、文献において（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等、標準的な作業において）記載されているとおり、それ自体知られている方法により調製される。ここで、使用もまた、ここではより詳細に言及されていない、それ自体知られている変形がなされ得る。
【００８２】
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの開始化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法により調製され得る。
【００８３】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を亜硝酸塩と反応させることによって得られ得る。
好ましい亜硝酸塩は、アルカリ亜硝酸塩等の無機亜硝酸塩、特に好ましくはＮａＮＯ２である。さらに、好ましい亜硝酸塩は、イソアミル亜硝酸塩等の有機亜硝酸塩である。
【００８４】
使用される条件に応じ、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、通常０°〜１００°、特に約１０°〜約８０°である。
【００８５】
アルカリ亜硝酸塩にとって好ましい溶媒は、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ等の水性の鉱酸、または好適な有機溶媒との混合物である。
【００８６】
有機亜硝酸塩にとって好ましい溶媒は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素と合わせたＴＦＡなどの強酸；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン等のエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）等のグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノン等のケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸等のカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル等のエステル、または該溶媒の混合物。
【００８７】
さらに、式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物と反応させることによって得られ得る。
【００８８】
式ＩＩＩの化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ−アルキル、ＳＯ−アルキルまたはＳＯ２−アルキルを表し、特に好ましくはＣｌである。
反応は、一般的に、当業者に知られている条件下で実行され、該条件は知られており、該反応に好適である。
【００８９】
使用される条件に応じ、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約０°〜１４０°であり、通常２０°〜１２０°、特に約６０°〜約１１０°である。
【００９０】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン等のエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）等のグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノン等のケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸等のカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル等のエステル、または該溶媒の混合物である。
特に好ましくは２−メトキシ−エタノールである。
【００９１】
遊離のアミノ基は、有利には、ジクロロメタンもしくはＴＨＦ等の不活性溶媒中、および／または、トリエチルアミンもしくはピリジン等の塩基の存在下、−６０〜＋３０°の温度で、さらに、酸塩化物もしくは酸無水物を使用する従来のやり方でアシル化されるか、または、非置換の、もしくは置換されたハロゲン化アルキルを使用してアルキル化され得る。
【００９２】
薬学的な塩および他の形態
本発明による当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用され得る。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸ならびに塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分が、従来の方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の１つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成され得る。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム等を含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；例えばカリウム・エトキシドおよびナトリウム・プロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミン等の様々な有機塩基類である。
【００９３】
式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのある化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物と、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、スルファート、ニトラートまたはホスファート等の他の鉱酸およびその対応する塩、ならびにエタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼンスルホナート等のアルキルスルホナートおよびモノアリールスルホナート、ならびにアセタート、トリフルオロアセタート、タルトラート、マレアート、スクシナート、シトラート、ベンゾアート、サリチラート、アスコルバートなどの他の有機酸およびその対応する塩などの、薬学的に許容し得る有機酸および無機酸とを処置することによって形成され得る。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下を含む：アセタート、アジパート、アルギナート(alginate)、アルギナート(arginate)、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート（ベシラート）、ビスルファート、ビスルフィット、ブロミド、ブチラート、カンホラート、カンファースルホナート、カプリラート、クロリド、クロロベンゾアート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、二水素ホスファート、ジニトロベンゾアート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、ガラクテラート（粘液酸由来の）、ガラクツロナート、グルコヘプタノアート、グルコナート、グルタマート、グリセロホスファート、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨージド、イセチオナート、イソブチラート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メタホスファート、メタンスルホナート、メチルベンゾアート、一水素ホスファート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、オレアート、パルモアート、ペクチナート、パースルファート、フェニルアセタート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ホスホナート、フタラートを含むが、これらは制限されるものではない。
【００９４】
さらに、本発明による化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を含むが、これは制限されることを意図するものではない。前述した塩のうち、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩類、ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属類である。薬学的に許容し得る無毒の有機塩基に由来する式Ｉの化合物の塩は、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン、また天然由来の置換アミン、環状アミンを含み、および、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩基性イオン交換樹脂を含むが、これは制限されることを意図するものではない。
【００９５】
塩基性窒素含有基を含む、本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の剤を使用して四級化され得る。本発明による水溶性化合物と脂溶性化合物との両方とも、かかる塩を使用して調製され得る。
【００９６】
好ましい前述の薬学的な塩は、アセタート、トリフルオロアセタート、ベシラート、シトラート、フマラート、グルコナート、ヘミスクシナート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、イセチオナート、マンデラート、メグルミン、ニトラート、オレアート、ホスホナート、ピバラート、リン酸ナトリウム、ステアラート、スルファート、スルホサリチラート、タルトラート、チオマラート、トシラートおよびトロメタミンを含むが、これは制限されることを意図するものではない。
【００９７】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００９８】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離の塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、従来のやり方で塩の形成をもたらすことにより調製される。遊離の塩基は、従来のやり方で塩形態を塩基と接触させ、遊離の塩基を単離することにより、再生され得る。遊離の塩基形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、その対応する塩形態と、ある点で異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別のやり方で、その夫々の遊離の塩基形態に対応する。
【００９９】
前述のように、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属またはアミンと形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１００】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離の酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来のやり方で塩の形成をもたらすことにより調製される。遊離の酸は、従来のやり方で塩形態を酸と接触させ、遊離の酸を単離することにより、再生され得る。遊離の酸形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、その対応する塩形態と、ある点において異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別のやり方で、その夫々の遊離の酸形態に対応する。
【０１０１】
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成させることができる１個より多い基を含む場合、本発明はまた、多重塩をも包含する。典型的な多重塩形態は、例えば、ビタルトラート、ジアセタート、ジフマラート、ジメグルミン、ジホスファート、ジナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは制限されることを意図するものではない。
【０１０２】
前述に関し、本発明の関連における「薬学的に許容し得る塩」という表現は、特に、この塩形態が、以前に使用されていた活性成分の遊離形態または活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して、活性成分に薬物速度論的特性を付与する場合に、式Ｉの化合物の塩の１つの形態での前記化合物を含む活性成分を意味するものと解される。活性成分の薬学的に許容し得る塩はまた、所望の薬物速度論的特性を有するこの活性成分を初めて提供することができる。該塩は、この活性成分の薬力学に対して体内での治療効果に関する正の影響すら有することができるのに、このような影響は、塩形成前には有さなかったものである。
【０１０３】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物、その互変異性体およびその立体異性体、あらゆる比でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに任意に、賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【０１０４】
医薬製剤は、予め決定した量の投薬単位毎に活性成分を含む投与単位の形態で投与され得る。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含み得、処置される疾患、投与方法および年齢、体重および患者の状態に応じるか、または、医薬製剤は、予め決定した量の投薬単位毎に活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。好ましい投薬単位製剤は、先に示されるように、活性成分の１日用量または部分用量、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、薬学の分野において一般的に知られているプロセスを使用して調製され得る。
【０１０５】
医薬製剤は、任意の所望する好適な方法を介する投与に適合され得、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による。かかる製剤は、薬学の分野で知られているあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性成分に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製され得る。
【０１０６】
経口投与に適合された医薬製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性の液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルション等、別個の単位として投与され得る。
【０１０７】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分の構成要素は、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせられ得る。粉末は、化合物を好適な微細サイズの粉末状にし、それを同様のやり方で粉末状にした、例えばデンプンまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製される。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素も、同様に存在してもよい。
【０１０８】
カプセルは、前記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造される。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤は、充填操作の前に粉末混合物に加えられ得る。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えられてもよい。
【０１０９】
加えて、所望の場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素も、同様に混合物中に組み入れられ得る。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。
【０１１０】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するか、または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物は、前記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。
【０１１１】
粉末混合物は、それを例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化され得る。顆粒化の代替として、粉末混合物は、打錠機に通され、砕かれて顆粒を形成する不均一な形状の塊が得られ得る。顆粒は、錠剤鋳型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化され得る。潤滑化された混合物は、次に圧縮され、錠剤が得られる。本発明による化合物はまた、自由に流動する(free-flowing)不活性賦形剤と組み合わされて、次に直接圧縮され、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤が得られ得る。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素は、異なる投薬単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加され得る。
【０１１２】
例えば、溶液、シロップおよびエリキシル等の経口液体は、投薬単位の形態で調製されることにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含み得る。シロップは、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製され得、一方、エリキシルは、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製される。懸濁液は、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方され得る。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料なども、同様に添加され得る。
【０１１３】
経口投与のための投薬単位製剤は、所望の場合、マイクロカプセルにカプセル化され得る。製剤はまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆すること、または包埋すること等によっても調製され得る。
【０１１４】
式Ｉの化合物、ならびに、その塩、その溶媒和物、その互変異性体およびその立体異性体はまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態でも投与され得る。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等の様々なリン脂質から形成され得る。
【０１１５】
式Ｉの化合物、ならびに、その塩、その溶媒和物、その互変異性体およびその立体異性体はまた、化合物分子が結合したモノクローナル抗体を独立した担体として使用しても送達され得る。化合物はまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーにも結合され得る。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。化合物は、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋または両親媒性の、ヒドロゲルのブロックコポリマー等と結合されてもよい。
【０１１６】
経皮投与に適合された医薬製剤は、独立した膏薬として、レシピエントの表皮との広範かつ密接な接触のために、投与され得る。よって、例えば、活性成分は、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、膏薬からイオン泳動により送達され得る。
【０１１７】
局所投与に適合された薬学的化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方され得る。
【０１１８】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための製剤の場合において、活性成分は、パラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いられ得る。代替的に、活性成分は処方され、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤を有するクリームとして得られ得る。
【０１１９】
眼への局所適用に適合された医薬製剤は、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか、または懸濁された点眼剤を含む。
【０１２０】
口腔中の局所適用に適合された医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュを包含する。
【０１２１】
直腸投与に適合された医薬製剤は、坐薬または浣腸の形態で投与され得る。
【０１２２】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬製剤は、例えば２００〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な製剤は、水または油中の活性成分溶液を包含する。
【０１２３】
吸入による投与に適合された医薬製剤は、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストを包含する。
【０１２４】
膣内投与に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与され得る。
【０１２５】
非経口投与に適合された医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより製剤は処置されるべきレシピエントの血液で等張される水性および非水性の滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与され得、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵され得、使用直前の、例えば注射用の水等の滅菌担体溶液の添加のみが必要とされる。配合に従って調製された注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１２６】
特に前述した構成成分に加え、製剤はまた、特定のタイプの製剤に関し、当該技術分野において通常の他の剤をも含んでもよいことは言うまでもない；よって、例えば、経口投与に好適な製剤は、フレーバー剤を含んでもよい。
【０１２７】
式Ｉの化合物の治療上の有効量は、複数の因子に応じて、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な疾患、その重症度、製剤の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明による化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６など）で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。その塩、その溶媒和物、その互変異性体およびその立体異性体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の割合として決定され得る。類似の用量も前述の他の疾患の処置に好適であると仮定され得る。
【０１２８】
開示された式Ｉの化合物は、ＲＡ（リウマチ性関節炎）の処置のための薬剤を含む、他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用される用語「ＲＡの処置のための薬剤」は、ＲＡを処置する目的で、ＲＡを有する患者に投与される薬剤のいずれにも関する。
【０１２９】
以下の医薬は、好ましいが、これらに限らず、式Ｉの化合物を組み合わせられる：
１．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）および鎮痛剤
２．グルココルチコイド（低経口用量）
３．従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）
−メトトレキサート
−レフルノミド
−スルファサラジン
−ヒドロキシクロロキン
−アザチオプリン
−シクロスポリン
−ミノサイクリン
−金
【０１３０】
４．生物学的応答モディファイヤー（ＢＲＭ） --> 炎症プロセスに関与する標的分子／免疫細胞であって、以下の薬剤を含む：
−ＴＮＦインヒビター
−エタネルセプト（Enbrel）
−インフリキシマブ（Remicade）
−アダリムマブ（Humira）
−Ｂ細胞指向性治療
−リツキシマブ（Rituxan）
−Ｔ細胞／Ｂ細胞共活性化シグナルインヒビター
−アバタセプト（Orencia）
−ＩＬ−１受容体アンタゴニスト
−アナキンラ（Kineret）
【０１３１】
【表１】
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【０１３２】
このタイプの併用処置は、処置の個々の構成要素の同時の、連続の、または別個の施しを活用して、達成され得る。このタイプの併用製品は、本発明による化合物を使う。
【０１３３】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物、および／または、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物、その互変異性体およびその立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種とを含む医薬に関する。
【０１３４】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物、および／または、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物、その互変異性体およびその立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに、
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別箇のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１３５】
セットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプル等の好適な容器を含む。セットは、例えば、別個のアンプルを含み、夫々が、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに、溶解されたか、または凍結乾燥された形態でのさらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１３６】
本明細書で使用される「処置する」は、障害もしくは病気に関連する症状の全部または一部を緩和すること、あるいは、それらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅らせることまたは止めること、あるいは、病気もしくは障害を発症するリスクがある対象において該病気もしくは該障害を予防すること(prevention)または予防法(prophylaxis)を意味する。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物に関係する用語「有効量」は、障害もしくは病気に関連する症状の全部または一部を緩和すること、あるいは、それらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅らせることまたは止めること、あるいは、炎症性疾患、免疫疾患、がん、代謝性疾患、神経変性疾患、慢性の感染症、あるいは、キナーゼもしくはキナーゼ経路（一態様においてＧＣＮ２経路）の阻害によって処置可能または予防可能な疾患等の本明細書に開示される病気を有する対象もしくは該病気を発症するリスクがある対象において病気もしくは障害を予防すること(preventing)または予防法を提供することを可能にする量を意味し得る。他の態様において、これは、ＧＣＮ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４またはこれらの組み合わせの群からのキナーゼあるいはキナーゼ経路の阻害によって、処置可能または予防可能な疾患に関する。
【０１３８】
一態様において、式（Ｉ）の化合物の有効量は、例えばin vitroまたはin vivo等で細胞中のキナーゼを阻害する量である。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物の有効量は、細胞中のキナーゼを、非処置の細胞中のキナーゼの活性と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％阻害する。例えば医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベルであってもよい；例えば、経口投与および非経口投与の両方のための単位投薬において、対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇ。
【０１３９】
使用
本化合物は、免疫調整およびストレス応答のキナーゼに誘導される病気の処置における、哺乳動物、特にヒトのための薬学的に活性な成分として好適である。これらの病気は、固形腫瘍がん、リンパ系または血液系のがん、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病的血管形成（または血管新生）、神経変性病（アルツハイマー、脱髄性の中心的な障害、多発性硬化症など）、関節炎、乾癬、狼瘡などの免疫関連障害または他の自己免疫疾患、ならびに、慢性の感染症を含むが、これらに限定されない新生物による悪性腫瘍を含む。
【０１４０】
本発明は、がんの処置または予防のための医薬の調製のための式Ｉの化合物、および／または、生理学的に許容し得るその塩およびその溶媒和物の使用を包含する。処置のための好ましいがん腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。がんの好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、神経膠芽腫、黒色腫および乳癌である。がんの好ましい形態のさらなる群は、脳がん、神経芽腫、精巣がん、マクログロブリン血症および肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
神経障害、特に神経変性病、例えば軸索変性またはタンパク質プラーク沈着に起因する病気の処置または予防のための医薬の調製のための、本発明による請求項１に記載の化合物および／または生理学的に許容し得るその塩およびその溶媒和物の使用もまた包含される。神経変性病は、例えば、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、筋委縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病またはアルツハイマー病等の脱髄性の中心的な障害を含む。
【０１４２】
慢性の感染症の処置のための医薬の調製のための、本発明による請求項１に記載の化合物および／または生理学的に許容し得るその塩およびその溶媒和物の使用が、さらに包含される。かかる慢性の感染症は、癩病に対するリーシュマニア属などの寄生生物またはＨＩＶによるウイルス性の感染症などに関することもあり得る。
【０１４３】
血管新生が関与する病気の処置または予防のための医薬の調製のための、本発明による請求項１に記載の化合物および／または生理学的に許容し得るその塩およびその溶媒和物の使用が、さらに包含される。血管新生が関与するかかる病気は、網膜血管化、糖尿病性網膜症、老化に誘導される黄斑変性症などの眼疾患である。
【０１４４】
本発明は、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、１型糖尿病、移植片対宿主病、グレーブス病、自己免疫溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病、リウマチ性関節炎、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬および狼瘡、とりわけ自己免疫疾患などの免疫関連障害の処置または予防のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るその塩およびその溶媒和物の使用を包含する。臓器拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、骨髄非破壊的な骨髄移植拒絶反応、骨髄非破壊的な移植前処置後の増強された骨髄移植およびこれらの組み合わせの処置においてもまた、使用され得る。
【０１４５】
哺乳動物における、免疫調整もしくはストレス応答のキナーゼに誘導される病気または免疫調整もしくはストレス応答のキナーゼに誘導される疾患の処置または予防のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るその塩およびその溶媒和物の使用もまた包含される。当該使用において、この方法に対し、本発明による化合物の治療上の有効量が、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与される。治療量は、具体的な病気に従って変動し、過度の努力なしに当業者によって決定され得る。
【０１４６】
本発明はまた、網膜血管化の処置または予防のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るその塩およびその溶媒和物の使用も包含する。
【０１４７】
表現「免疫調整もしくはストレス応答のキナーゼに誘導される病気または疾患」は、１種もしくは２種以上の免疫調整またはストレス応答のキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。免疫調整またはストレス応答のキナーゼは、増殖、接着、移動および分化を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に、直接的か間接的かのいずれかで、関与する。免疫調整またはストレス応答のキナーゼ活性に関連する病気は、新生物による悪性腫瘍（固形腫瘍がん、リンパ系または血液系のがんなど）、神経変性病、関節炎、乾癬、狼瘡、多発性硬化症などの免疫関連障害または他の自己免疫疾患、ならびに、慢性の感染症を含む。
【０１４８】
本発明は、ＧＣＮ２の阻害、調節および／または調整が関与する病気の処置のための使用のための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのこれらの混合物に、特に関する。
【０１４９】
本発明は、ＧＣＮ２の阻害のための使用のための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのこれらの混合物に、特に関する。
【０１５０】
本発明は、新生物による悪性腫瘍（固形腫瘍がん、リンパ系または血液系のがんなど）、神経変性病、関節炎、乾癬、狼瘡、多発性硬化症などの免疫関連障害または他の自己免疫疾患、ならびに、慢性の感染症の処置のための使用のための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのこれらの混合物に、特に関する。
【０１５１】
特に好ましくは、病気が新生物による悪性腫瘍であるところの病気の処置のための使用である。
【０１５２】
新生物による悪性腫瘍は、好ましくは、
肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または咽頭の腫瘍の群から選択される。
【０１５３】
新生物による悪性腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、神経膠芽腫、結腸癌、および、乳癌の群から選択される。
【０１５４】
さらに好ましくは、血液系および免疫系の新生物による悪性腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための、使用である。
【０１５５】
本発明は、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、リウマチ性疾患、血栓性疾患、がん、感染症、神経変性病、神経炎症性の病気、心血管病もしくは代謝性疾患を処置または予防するための方法に特に関し、該方法は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１５６】
他の側面において、キナーゼを発現する細胞を、有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物に接触させることを含む、該細胞中の該キナーゼを阻害する方法が、本明細書に提供される。一態様において、キナーゼは、ＧＣＮ２またはその突然変異体もしくはそのアイソフォームあるいはその２種または３種以上の組み合わせである。
【０１５７】
式Ｉの化合物が処置または予防に有用である代表的な免疫疾患は、ベーチェット症候群、非アレルギー性の肥満細胞病（例えば、肥満細胞症およびアナフィラキシーの処置）、強直性脊椎炎、骨関節炎、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、移植拒絶、体液性の移植拒絶、非体液性の移植拒絶、細胞性の移植拒絶、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌性の、寄生性の、蠕虫感染症もしくはウイルス性感染症に対する免疫応答、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主病、グッドパスチャー病、新生児の溶血性疾患、自己免疫溶血性貧血、抗リン脂質抗体症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、ウェゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合性クリオグロブリン血症、ＩｇＭ抗体に関連する末梢神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、線維症（先天性免疫系もしくは適応免疫系または局所間葉系細胞に依存性のもの等）または原発性胆汁性肝硬変を含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
式Ｉの化合物が処置または予防に有用である代表的な自己免疫疾患は、自己免疫溶血性貧血（Ａ１ＨＡ）、ベーチェット症候群、クローン病、Ｉ型糖尿病、グッドパスチャー病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、狼瘡、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎またはウェゲナー肉芽腫症を含むが、これらに限定されない。
【０１５９】
式Ｉの化合物が処置または予防に有用である代表的なアレルギー疾患は、アナフィラキシー、枯草熱、アレルギー結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、粘膜障害、組織障害および特定の胃腸障害を含むが、これらに限定されない。
【０１６０】
式Ｉの化合物が処置または予防に有用である代表的なリウマチ性疾患は、リウマチ性関節炎、痛風、強直性脊椎炎または骨関節炎を含むが、これらに限定されない。
【０１６１】
式Ｉの化合物が処置または予防に有用である代表的な炎症性疾患は、非ＡＮＣＡ（抗好中球細胞質自己抗体）血管炎（例えば、ＧＣＮ２機能が、好中球接着、血管外遊出および／または活性化に関連する）、乾癬、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー結膜炎、慢性の蕁麻疹、皮疹、アナフィラキシー、気管支炎、慢性障害肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痛風、クローン病、粘液結腸炎、潰瘍性大腸炎、腸内抗原に対するアレルギー（グルテン性腸症等）、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病）ならびに肥満を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様において、炎症性疾患は、例えば、乾癬、蕁麻疹、皮疹、湿疹、強皮症または皮膚炎等の皮膚疾患である。他の態様において、炎症性疾患は、例えば、喘息、気管支炎、慢性障害肺疾患（ＣＯＰＤ）または成人性／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）等の炎症性肺疾患である。他の態様において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群または痙攣性結腸等の胃腸疾患である。
【０１６２】
式Ｉの化合物が処置または予防に有用である代表的な感染症は、細菌性の、寄生性の、プリオンの、ウイルス性の感染症または蠕虫感染症を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
式Ｉの化合物が処置または予防に有用である代表的ながんは、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
式Ｉの化合物が処置または予防に有用である代表的な心血管病は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および、例えば、発作、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳への虚血性損傷等によるその結果を含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
式Ｉの化合物が処置または予防に有用である代表的な代謝性疾患は、肥満ならびに糖尿病（例えば、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病）を含むが、これらに限定されない。特定の態様において、インスリン抵抗性の処置または予防のための方法が、本明細書中に提供される。ある態様において、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）をもたらすインスリン抵抗性の処置または予防のための方法が、本明細書中に提供される。他の態様において、Ｘ症候群もしくはメタボリック症候群の処置または予防のための方法が、本明細書中に提供される。他の態様において、ＩＩ型糖尿病(diabetes)、Ｉ型糖尿病、遅発性Ｉ型糖尿病、尿崩症（例えば、神経原性の尿崩症、腎性尿崩症、口渇誘発性の尿崩症もしくは黄体ホルモン性の尿崩症）、糖尿病(diabetes mellitus)、妊娠性の糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、若い段階で始まる重度の(ketosis-prone)糖尿病、糖尿病前症（例えば、グルコース代謝の障害）、嚢胞性線維症関連の糖尿病、ヘモクロマトーシスおよびケトーシス抵抗性の糖尿病の処置または予防のための方法が、本明細書中に提供される。
【０１６６】
式Ｉの化合物が処置または予防に有用である代表的な神経変性および神経炎症性の病気は、ハンチントン病、アルツハイマー病、ウイルス（例えば、ＨＩＶ）または細菌に関連する脳炎および損傷を含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
他の態様において、線維性の病気および障害の処置または予防のための方法が本明細書中に提供される。特定の態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症および脂肪性肝炎の処置または予防のための方法が本明細書中に提供される。
【０１６８】
他の態様において、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性発作等の血栓性事象に関連する病気の処置または予防のための方法が本明細書中に提供される。
【０１６９】
本発明は、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、リウマチ性疾患、血栓性疾患、がん、感染症、神経変性病、神経炎症性の病気、心血管病および代謝性疾患の処置および／または予防のための使用のための、式Ｉの化合物、および、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に特に関し、該方法は、請求項１の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１７０】
さらに、本発明は、特にがんの処置および／または予防のための使用のための化合物に関し、ここで、処置されるべきがんは、固形腫瘍または血液系およびリンパ系の腫瘍である。
【０１７１】
さらに、本発明は、特にがんの処置および／または予防のための使用のための化合物に関し、ここで、該腫瘍は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する。
【０１７２】
さらに、本発明は、特にがんの処置および／または予防のための使用のための化合物に関し、ここで、該固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿−生殖路、リンパ系、胃、喉頭、骨（軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む）、生殖細胞（胎児性組織腫瘍）および／または肺の腫瘍の群、単球白血病、肺腺癌、肺小細胞癌、膵臓がん、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群に由来する。
【０１７３】
さらに、本発明は、以下の群から選択される病気の処置および／または予防のための使用に特に関する：
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶。
【０１７４】
さらに、本発明は、特に以下の群から選択される病気の処置および／または予防のための使用に関する：
アルツハイマー病、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病。
【０１７５】
さらに、本発明は、特に以下の群から選択される病気の処置および／または予防のための使用に関する：
リーシュマニア属、マイコバクテリア（M. leprae、M. tuberculosisおよび／またはM. avium）、リーシュマニア属、プラスモジウム属、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス。
【０１７６】
開示される式Ｉの化合物は、抗がん剤を含む他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的で、がんを有する患者に投与される薬剤のいずれにも関する。
【０１７７】
本明細書において定義される抗がん処置は、単独治療として適用されてもよく、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線治療もしくは化学治療を含んでもよい。かかる化学治療は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤を１種または２種以上含んでもよい：
【０１７８】
（ｉ）内科的腫瘍学において使用される、抗増殖剤／抗新生物剤／ＤＮＡ損傷剤およびこれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン等の抗葉酸、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアならびにゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば，ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびに、タキソールおよびタキソテールなどのタキソイド）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンならびにカンプトテシン）、ならびに、細胞分化剤（例えば、全トランス型レチノイン酸、１３−シスレチノイン酸およびフェンレチニド）等；
【０１７９】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタンとして）、ならびに、５α−レダクターゼのインヒビター、例えばフィナステリド等；
【０１８０】
（ｉｉｉ）がん細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター）；
【０１８１】
（ｉｖ）成長因子機能のインヒビター、例えば、かかるインヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［HerceptinTM］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［C225］）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼインヒビター、例えば上皮成長因子ファミリーのインヒビター（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、AZD1839）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、OSI-774）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（CI 1033）等のＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼインヒビター）、例えば血小板由来成長因子ファミリーのインヒビター、ならびに、例えば肝細胞成長因子ファミリーのインヒビターを含む；
【０１８２】
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子の作用を阻害するもの等（例えば、血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［AvastinTM］、化合物、例えば公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に公開されたもの等）、ならびに、他のメカニズムにより働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能のインヒビターおよびアンギオスタチン)；
【０１８３】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４等、ならびに、国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示された化合物；
【０１８４】
（ｖｉｉ）アンチセンス治療、例えば、ISIS 2503、抗Ｒａｓアンチセンス等、先にリスト化された標的に向けられるもの等；
【０１８５】
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ等、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性のニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等、および、多剤抵抗性遺伝子治療などの化学治療または放射線治療に対する患者の耐性を上げるためのアプローチ等、異常な遺伝子を交換するためのアプローチを含む；ならびに
【０１８６】
（ｉｘ）免疫アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインを用いるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低減させるためのアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた樹状細胞等のトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を上げるためのex-vivoおよびin-vivoアプローチを含む。
【０１８７】
以下の表１の医薬は、好ましくは、式Ｉの化合物と組み合わせるが、これらに限らない。
【０１８８】
【表２−１】
2015505541.tif 000012
【０１８９】
【表２−２】
2015505541.tif 000013
【０１９０】
【表２−３】
2015505541.tif 000014
【０１９１】
【表２−４】
2015505541.tif 000015
【０１９２】
【表２−５】
2015505541.tif 000016
【０１９３】
【表２−６】
2015505541.tif 000017
【０１９４】
【表２−７】
2015505541.tif 000018
【０１９５】
開示される、式Ｉの化合物、および、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物は、免疫モジュレーター、好ましくは抗ＰＤＬ１またはＩＬ−１２と組み合わせて、好ましくは投与され得る。
【０１９６】
以下の略語は夫々、次の定義を指す：
ａｑ（水性の）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分間）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモラー）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＵＶ（紫外線）。
【０１９７】
in vitroアッセイの説明
ＧＣＮ２：アッセイの原理＆条件
このアッセイは、セリンキナーゼＧＣＮ２（general control non-derepressible-2）の活性を定量化し得る。
このキナーゼは、細胞のストレス代謝に関与する。それは、飢餓（アミノ酸欠乏）になると活性化される。その天然基質は、細胞中でアミノ酸がボトルネックとなる場合にＧＣＮ２によって活性化される（リン酸化される）転写因子、ｅＩＦ２ａ（真核生物翻訳開始因子２アルファのサブユニット）である。これは、順に、タンパク質合成の中断をもたらす。ＧＣＮ２の阻害は、細胞が「飢餓」ストレス状態でタンパク質産生を停止し得るというこのメカニズムの停止をもたらす。
【０１９８】
アッセイは、２つのステップ：酵素反応および検出ステップで行われる。最初のステップにおいて、ＧＣＮ２は、１０μＭのＡＴＰおよびＧＦＰで標識された基質である８０ｎＭのｅＩＦ２アルファと、室温でインキュベートされる。
酵素反応は、ＥＤＴＡの添加により停止される。リン酸化されたｅＩＦ２アルファの量は、ＴＲ−ＦＲＥＴ（Lanthascreen）により決定される。複合体は、３４０ｎｍでの励起状態でＦＲＥＴを可能にする抗体とＧＦＰ標識ホスホ−ｅＩＦ２とから形成される。
ＧＣＮ２活性は、４９５ｎｍ（参照波長＝テルビウムキレートの発光）での蛍光単位に対する、発光波長５２０ｎｍ（ホスホペプチドに感受性の波長＝ＧＦＰの発光）での蛍光単位の比率に直接的に比例する。
【０１９９】
酵素反応における最終濃度
Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０    ５０ｍＭ
ＭｇＣｌ２                １０ｍＭ
ＭｎＣｌ２                ５ｍＭ
ＢＳＡ                    ０．１％
ＤＭＳＯ                  １％
ＡＴＰ                    １０μＭ
ＤＴＴ                    ２ｍＭ
ＧＦＰ−ｅＩＦ２ａ        ８０ｎＭ（基質）
ＧＣＮ２                  ３０ｎＭ（酵素）
【０２００】
アッセイ手順
４μＬ    酵素溶液（アッセイ緩衝液中）
１．５μＬ    化合物（ｃｍｐｄ希釈緩衝液／６．３％ＤＭＳＯ中）
インキュベーション    ＲＴで２０ｍｉｎ
４μＬ    基質／ＡＴＰミックス（アッセイ緩衝液中）
インキュベーション    ＲＴで９０ｍｉｎ
１０μＬ    停止／検出ミックス（抗体希釈緩衝液中）
インキュベーション    ＲＴで６０ｍｉｎ
読み取り    Lanthascreenで３４０／４９５／５２０
【０２０１】
化合物活性の決定のための細胞アッセイ
ヒトＵ２ＯＳ細胞（２０００細胞／ウェル）を、３８４ウェルプレートに播種し、２０時間インキュベートする。
翌日、細胞を、試験化合物で処置し、２時間インキュベートする。その後、トリプロファノールを、６００μＭの最終濃度で、細胞に加え、それらを３０分間インキュベートする。
細胞のＧＣＮ２活性の解析を、免疫細胞化学により行った。簡潔には、細胞を、ホルムアルデヒドによりウェル表面上に固定し、Triton X-100により透過化する。一次抗体（抗ホスホ−ｅＩＦ２アルファ（Ser51、Cell Signalling Technology、#3398））を、処置した細胞と２０時間インキュベートし、続いて、二次抗体（抗ウサギＩｇＧ−Alexa 488；Molecular Probes # 11008）と６０分間インキュベートする。
リン酸化ＧＣＮ２の解析おより定量化を、Acumen Explorer system（TTPLabtech）中、プレートを走査することによって行う。得られたデータを、非処置の対照ウェル（ＤＭＳＯのみ）に対して正規化し、実効値％として表す。ＩＣ５０値の決定を、Graph Pad Prismソフトウェアを使用することによって行う。
【０２０２】
ＨＰＬＣ／ＭＳの条件Ａ
カラム：    Chromolith PerformanceROD RP-18e、１００×３ｍｍ２
勾配：    １．８ｍｉｎ内、Ａ：Ｂ＝９９：１〜０：１００
流速：    ２．０ｍｌ／ｍｉｎ
溶出液Ａ：    水＋０．０５％ギ酸
溶出液Ｂ：    アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：    ２２０ｎｍ
質量分析：    ポジティブモード
【０２０３】
ＨＰＬＣ／ＭＳの条件Ｂ
カラム：    Chromolith PerformanceROD RP-18e, 50 x 4.6 mm2 
勾配：    ２．８ｍｉｎ内、Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
流速：    ２．４０ｍｌ／ｍｉｎ
溶出液Ａ：    水＋０．０５％ギ酸
溶出液Ｂ：    アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：    ２２０ｎｍ
質量分析：    ポジティブモード
【０２０４】
ＨＰＬＣ／ＭＳの条件Ｃ
カラム：    Chromolith PerformanceROD RP-18e、１００×３ｍｍ２
勾配：    ３．５ｍｉｎ内、Ａ：Ｂ＝９９：１〜０：１００
流速：    ２．０ｍｌ／ｍｉｎ
溶出液Ａ：    水＋０．０５％ギ酸
溶出液Ｂ：    アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：    ２２０ｎｍ
質量分析：    ポジティブモード
【０２０５】
本明細書中、全ての温度は℃で表される。以下の例において、「従来の仕上げ(work-up)」は、次を意味する：水は必要な場合に加えられ、ｐＨは、最終産物の濃度に応じて、必要な場合２〜１０の値に調整され、混合物は、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出されて、相が分離され、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発され、残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィによって、および／または、結晶化によって、精製される。シリカゲルのＲｆ値；溶出液：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０２０６】
例１
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（“Ａ１”）の合成
【化４】
2015505541.tif 000019
【０２０７】
２．４６ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、３０ｍｌのジオキサン中の、３．３６ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンと２．１３ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）のｐ−アニシジンとの溶液にゆっくり加える。混合物を室温で３時間撹拌する。その後、それを、水とジクロロメタンとの間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、酢酸エチル／シクロヘキサンを溶出液としてシリカゲルカラムによりクロマトグラフィを行い、オレンジ色の結晶として（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミンが得られる；HPLC/MS (B): 2.24 min, [M+H] 281;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)。
【０２０８】
２８４ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、６ｍｌのジオキサン中の、５６１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミンと３５０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンとの溶液に加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。その後、水を反応混合物に加え、得られる沈殿を濾過して除き、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色結晶としてＮ４−（４−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−Ｎ２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンが得られる；HPLC/MS (B): 2.50 min, [M+H] 404。
【０２０９】
２０ｍｌのＴＨＦ中８００ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）のＮ４−（４−メトキシ−フェニル）−５−ニトロ−Ｎ２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの溶液を、触媒としてチャコール上２００ｍｇパラジウムにより、室温かつ大気圧下で水素化する。触媒を濾過して除き；濾過物を蒸発させ、真空下で乾燥させ、緑色結晶としてＮ４−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２，４，５−トリアミンが得られる；HPLC/MS (A): 1.45 min, [M+H] 374;
【０２１０】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.3, 2H), 7.53 (d, J=8.9, 2H), 7.50 (d, J=8.0, 2H), 7.41 (t, J=7.9, 2H), 7.22 (t, J=7.3, 1H), 6.93 (d, J=9.0, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
【０２１１】
８０ｍｌの水中３７３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ４−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２，４，５−トリアミンの懸濁液を、１４．３ｍｌの濃硫酸で、その後、１３８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムで、処置する。混合物を室温で１６時間撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を、アルカリ性のｐＨ値に達するように、反応混合物に加える。その後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン／メタノールを溶出液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィを行い、黄色結晶として“Ａ１”が得られる；HPLC/MS (B): 2.52 min, [M+H] 385;
【０２１２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.59 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.7, 2H), 7.88 (d, J=0.4, 1H), 7.74 (d, J=7.8, 2H), 7.52 (t, J=8.0, 2H), 7.33 (t, J=7.4, 1H), 7.26 (d, J=8.9, 2H), 3.90 (s, 3H)。
【０２１３】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（“Ａ２”）の合成を類似して実行する
【化５】
2015505541.tif 000020
HPLC/MS (A): 1.75 min, [M+H] 323。
【０２１４】
例２
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（“Ａ３”）の合成
【化６】
2015505541.tif 000021
【０２１５】
２０ｍｌのＴＨＦ中１．８６ｇ（６．６４ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（例１からの）の溶液を、触媒として１．０ｇのスポンジニッケルにより、室温かつ大気圧下で水素化する。触媒を濾過して除き；濾過物を蒸発させ、真空下で乾燥させ、灰色固体として２−クロロ−Ｎ４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミンが得られる；HPLC/MS (A): 1.63 min, [M+H] 251;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 8.51 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 6.95 (d, J=9.1, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。
【０２１６】
７５ｍｌの含水の３７％塩酸中１．５１ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−Ｎ４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミンの溶液を、８５２ｍｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムにより処置する。混合物を室温で１６時間撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を、中性のｐＨ値に達するように、反応混合物に加える。その後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、茶色固体として５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンが得られる；HPLC/MS (A): 1.89 min, [M+H] 262;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9.82 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.1, 2H), 7.26 (d, J=9.1, 2H), 3.88 (s, 3H)。
【０２１７】
２．５ｍｌの２−メトキシ−エタノール中の、２６２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンと１８３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−アミノ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの溶液を、１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水を加える。得られる沈殿物を濾過して除き、水で洗浄し、乾燥させる。粗生成物を、イソプロパノールから再結晶化し、茶色結晶として“Ａ３”が得られる；HPLC/MS (A): 1.6 min, [M+H] 309;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.54 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.0, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.8, 2H), 3.88 (s, 3H)。
【０２１８】
以下の化合物を類似して調製する
（３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（“Ａ４”）
【化７】
2015505541.tif 000022
HPLC/MS (B): 1.78 min, [M+H] 279;
【０２１９】
［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（“Ａ５”）
【化８】
2015505541.tif 000023
HPLC/MS (C): 2.31 min, [M+H] 323。
【０２２０】
例３
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（“Ａ６”）の合成
【化９】
2015505541.tif 000024
【０２２１】
１．８ｍｌの２−メトキシ−エタノール中の、１８３ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（例２からの）と１８６ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの溶液を、１００℃で４時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノールを溶出液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィを行い、２つの生成物が得られる：
黄色固体として、４−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；HPLC/MS (B): 2.00 min, [M+H] 492;
【０２２２】
灰色結晶として、［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（“Ａ６”）；HPLC/MS (B): 1.35 min, [M+H] 392;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.41 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.7, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.03 (t, J=11.5, 2H), 2.15 (m, 4H)。
【０２２３】
以下の化合物を類似して調製する
［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（“Ａ７”）
【化１０】
2015505541.tif 000025
HPLC/MS (C): 2.31 min, [M+H] 323。
【０２２４】
例４
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（“Ａ８”）の合成
【化１１】
2015505541.tif 000026
【０２２５】
１．０ｍｌの２−メトキシ−エタノール中の、１０５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（例２からの）と８６．７ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン塩酸塩の溶液を、１００℃で４時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノールを溶出液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィを行い、黄色結晶として“Ａ８”が得られる；HPLC/MS (A): 1.35 min, [M+H] 492;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.40 (bs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.7, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.9, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22 (m, 4H)。
【０２２６】
以下の化合物を類似して調製する：
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（“Ａ９”）
【化１２】
2015505541.tif 000027
HPLC/MS (A): 1.76 min, [M+H] 381;
【０２２７】
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（“Ａ１０”）
【化１３】
2015505541.tif 000028
HPLC/MS (A): 1.91 min, [M+H] 399;
【０２２８】
［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−アミン（“Ａ１１”）
【化１４】
2015505541.tif 000029
HPLC/MS (A): 1.34 min, [M+H] 376;
【０２２９】
２−アミノ−４−メチルオキサゾールとともに、化合物
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［４−メチル−５Ｈ−オキサゾール−（２Ｚ）−イリデン］−アミン（“Ａ１２”）
【化１５】
2015505541.tif 000030
が得られる；
HPLC/MS (B): 1.89 min, [M+H] 324;
【０２３０】
1H-NMRによると、化合物は、先に描かれた互変異生構造を有する；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9.66 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.0, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.24 (d, J=9.0, 3H), 3.88 (s, 5H), 2.51 (s, 3H);
【０２３１】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（“Ａ１３”）
【化１６】
2015505541.tif 000031
HPLC/MS (B): 2.02 min, [M+H] 393;
【０２３２】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（“Ａ１４”）
【化１７】
2015505541.tif 000032
HPLC/MS (A): 1.37 min, [M+H] 406;
【０２３３】
［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（“Ａ１５”）
【化１８】
2015505541.tif 000033
HPLC/MS (A): 2.55 min;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.36 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.7, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.6, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.15 (q, J=6.9, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.49 (t, J=11.4, 2H), 2.03 (d, J=11.7, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.0, 3H);
【０２３４】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（“Ａ１６”）
【化１９】
2015505541.tif 000034
HPLC/MS (C): 2.13 min, [M+H] 311;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 13.38 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.2, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.2, 2H), 3.87 (s, 3H)。
【０２３５】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（“Ａ１７”）
【化２０】
2015505541.tif 000035
HPLC/MS (C): 1.83 min, [M+H] 323; 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 15.74 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.0, 2H), 7.27 (d, J=9.0, 2H), 3.93 (s, 3H);
【０２３６】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（“Ａ１８”）
【化２１】
2015505541.tif 000036
HPLC/MS (A): 1.70 min, [M+H] 323; 
【０２３７】
４−｛４−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−シクロヘキサノール（“Ａ１９”）
【化２２】
2015505541.tif 000037
HPLC/MS (C): 2.46 min, [M+H] 421。
【０２３８】
例５
［３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（“Ａ２０”）の合成
【化２３】
2015505541.tif 000038
【０２３９】
氷による外部冷却下、２．２２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の４−フルオロアニリンを、２０ｍｌのＴＨＦ中の４．４６ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの溶液に滴加する。その後、５ｍｌのＴＨＦ中の２．７７ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を、氷による外部冷却下ゆっくり加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。沈殿物を濾過して除き、ＴＨＦで洗浄する。濾過物を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルから結晶化し、黄色結晶として（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミンが得られる；HPLC/MS (B): 2.26 min, [M+H] 269;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 5.0, 2H), 7.28 (t, J=8.8, 2H)。
【０２４０】
４０ｍｌのＴＨＦ中の３．４６ｇ（１２．８９ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミンの溶液を、触媒として２．０ｇのスポンジニッケルにより、室温かつ大気圧下で水素化する。触媒を濾過して除き、濾過物を蒸発させ、ダーク油として２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミンが得られる；HPLC/MS (B): 1.88 min, [M+H] 239。
【０２４１】
４０ｍｌの含水の３７％塩酸中の２．３４ｇ（９．８１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミンの溶液に、１．４９ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを分けて加える。混合物を室温で２時間撹拌する。沈殿物を濾過して除き、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、灰色結晶として５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンが得られる。母液から、生成物の二番作(second crop)が得られる。
HPLC/MS (B): 2.25 min, [M+H] 250;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9.85 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.9, 4.8, 2H), 7.59 (t, J=8.8, 2H)。
【０２４２】
０．５ｍｌの２−メトキシ−エタノール中の、７４．９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンと６０．２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンとの溶液を、９０℃で４時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却する。溶媒を、真空下で一部除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、茶色のアモルファス固体として“Ａ２０”が得られる；HPLC/MS (B): 2.1 min, [M+H] 381;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.42 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9.0, 4.8, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (t, J=8.7, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.50 (t, J=11.4, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (m, 2H)。
【０２４３】
例５ａ
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（“Ａ２１”）の合成
【化２４】
2015505541.tif 000039
【０２４４】
２．１７ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、１５ｍｌのジオキサン中の、７７６ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンと１．０７ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンとの懸濁液に、ゆっくり加える。混合物を室温で５時間撹拌する。水を反応混合物に加える。得られる沈殿物を濾過して除き、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色結晶としてＮ２，Ｎ４−ビス（１−メチルピラゾール−４−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミンが得られる；HPLC/MS (B): 1.59 min, [M+H] 316。
【０２４５】
この材料は、前例に記載されるように、ＴＨＦ中のニッケルスポンジ触媒により水素化され、灰色結晶としてＮ２，Ｎ４−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２，４，５−トリアミンが得られる；HPLC/MS (A): 1.03 min, [M+H] 286;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 8.31 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。
【０２４６】
２３ｍｌの水中８０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＮ２，Ｎ４−ビス−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２，４，５−トリアミンの懸濁液を、４ｍｌの濃硫酸で、その後、３９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムで、処置する。反応混合物を室温で９０分間撹拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を、メタノール／ジクロロメタンを溶出液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィを行い、オフホワイト色の結晶として“Ａ２１”が得られる；HPLC/MS (A) 1.42 min, [M+H] 297;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.33 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。
【０２４７】
以下の化合物を類似して調製する：
【表３−１】
2015505541.tif 000040
【０２４８】
【表３−２】
2015505541.tif 000041
【０２４９】
【表３−３】
2015505541.tif 000042
【０２５０】
【表３−４】
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【０２５１】
【表３−５】
2015505541.tif 000044
【０２５２】
【表３−６】
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【０２５３】
【表３−７】
2015505541.tif 000046
【０２５４】
【表３−８】
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【０２５５】
【表３−９】
2015505541.tif 000048
【０２５６】
【表３−１０】
2015505541.tif 000049
【０２５７】
【表３−１１】
2015505541.tif 000050
【０２５８】
【表３−１２】
2015505541.tif 000051
【０２５９】
【表３−１３】
2015505541.tif 000052
【０２６０】
【表３−１４】
2015505541.tif 000053
【０２６１】
【表３−１５】
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【０２６２】
【表３−１６】
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【０２６３】
【表３−１７】
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【０２６４】
【表３−１８】
2015505541.tif 000057
【０２６５】
【表３−１９】
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【０２６６】
【表３−２０】
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【０２６７】
【表３−２１】
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【０２６８】
【表３−２２】
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【０２６９】
【表３−２３】
2015505541.tif 000062
【０２７０】
【表３−２４】
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【０２７１】
【表３−２５】
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【０２７２】
【表３−２６】
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【０２７３】
【表３−２７】
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【０２７４】
【表３−２８】
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【０２７５】
【表３−２９】
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【０２７６】
【表３−３０】
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【０２７７】
【表３−３１】
2015505541.tif 000070
【０２７８】
【表３−３２】
2015505541.tif 000071
【０２７９】
【表３−３３】
2015505541.tif 000072
【０２８０】
【表３−３４】
2015505541.tif 000073
【０２８１】
【表３−３５】
2015505541.tif 000074
【０２８２】
【表３−３６】
2015505541.tif 000075
【０２８３】
【表３−３７】
2015505541.tif 000076
【０２８４】
【表３−３８】
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【０２８５】
【表３−３９】
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【０２８６】
【表３−４０】
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【０２８７】
【表３−４１】
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【０２８８】
【表３−４２】
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【０２８９】
【表３−４３】
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【０２９０】
【表３−４４】
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【０２９１】
【表３−４５】
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【０２９２】
【表３−４６】
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【０２９３】
【表３−４７】
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【０２９４】
【表３−４８】
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【０２９５】
【表３−４９】
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【０２９６】
例６
“Ａ１１９”の合成
【化２５】
2015505541.tif 000089
【０２９７】
３０ｍｌのＴＨＦ中の、１．０６ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の４−｛５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステルの懸濁液に、８３５ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）塩化セリウム（ＩＩＩ）（１．３３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加える。混合物に窒素を流し、室温で１時間撹拌する。その後、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中２０％の溶液、４．７５ｍｌ、１３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌する。反応混合物をＴＨＦで希釈し、塩化ナトリウム飽和溶液を注意深く加える。混合物を十分に撹拌し、吸引濾過する。濾過物の有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を、メタノール／ジクロロメタンを溶出液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィを行い、黄色固体として２−（４−｛５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール（“Ａ１１９”）が得られる；HPLC/MS 1.87 min (B), [M+H] 421;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.41 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.3, 2H), 7.78 (d, J=8.3, 2H), 7.62 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.99 (dd, J=11.2, 3.1, 2H), 3.49 (t, J=11.3, 2H), 2.06 (d, J=11.7, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.51 (s, 6H)。
【０２９８】
例７
“Ａ１２７”の合成
【化２６】
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【０２９９】
エタン−１，２−ジオール（１ｍｌ）中の２−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン−４−スルホン酸一水和物（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を外気温で１６時間撹拌する。混合物を、その後、８０℃まで加熱し、得られる透明溶液を、この温度で１時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水を加える。得られる沈殿物を濾過して除き、水で洗浄する。残渣を、ジクロロメタン／メタノールを溶出液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィを行い、黄色粉末として２−（１−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−１−メチル−エトキシ）−エタノール（“Ａ１２７”）が得られる；HPLC/MS 1.67 min (A), [M+H] 409;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.39 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.2, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.9, 3H), 7.63 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.3, 2H), 3.53 (t, J=5.6, 2H), 3.24 (t, J=5.5, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.39 (t, J=7.3, 3H)。
【０３００】
例８
“Ａ１２８”の合成
【化２７】
2015505541.tif 000091
【０３０１】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−７８℃まで冷却する。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２０１μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、１時間かけて室温に達するようにする。反応混合物を蒸発させ、残渣を、水と炭酸水素ナトリウム飽和溶液とで処置する。固体を濾過して除き、ジクロロメタン／メタノールを溶出液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィを行い、黄色粉末として（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−｛３−［４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−アミン（“Ａ１２８”）が得られる；HPLC/MS 1.93 min (A), [M+H] 367;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.40 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.2, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0, 2H), 7.66 (s, 1H), 4.14 (q, J=7.3, 2H), 1.75 (d, J=22.2, 6H), 1.40 (t, J=7.3, 3H)。
【０３０２】
例９
“Ａ１３８”の合成
【化２８】
2015505541.tif 000092
【０３０３】
例１０
“Ａ１４８”の合成
【化２９】
2015505541.tif 000093
【０３０４】
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の、２−｛４−［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（２３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１８６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）との懸濁液に、ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（８２２μｌ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、外部冷却下で滴加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンと希釈アンモニア水との間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発し、黄緑色粉末として｛３−［４−（１−アジド−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミンが得られる；HPLC/MS 2.01 min (A), [M+H] 390。
【０３０５】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、｛３−［４−（１−アジド−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（１７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と亜鉛末（１１７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）とのスラリーに、酢酸（２３０μｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。懸濁液を、ＴＨＦ／ジクロロメタン／酢酸エチルでクエンチする。混合物を吸引濾過し、残渣をメタノールで洗浄する。濾過物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色粉末として｛３−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（“Ａ１４８”）ギ酸塩が得られる；HPLC/MS 1.32 min (A), [M+H] 364;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 10.39 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.2, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.1, 2H), 7.68 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.3, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.40 (t, J=7.2, 3H)。
【０３０６】
薬理学データ
表２  式Ｉのいくつかの代表的な化合物のＧＣＮ２阻害
【表４−１】
2015505541.tif 000094
【０３０７】
【表４−２】
2015505541.tif 000095
【０３０８】
【表４−３】
2015505541.tif 000096
【０３０９】
表１に示される化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
【０３１０】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０３１１】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型へ注ぎ入れ、放冷する。各座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０３１２】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶解したものから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
【０３１３】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０３１４】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３１５】
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅに類似して圧縮し、続いて、従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３１６】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、従来のやり方で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３１７】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉの活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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