(57)【要約】  本発明は、式Ｉ2015536321.tif 000396  ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9が、明細書において定義されている］の化合物を含む。  本発明は、また、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、前記症候群、障害又は疾患が関節リウマチ又は乾癬である方法を含む。本発明は、また、治療的に有効な量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を投与することにより、哺乳類におけるＲＯＲγｔ活性を調節する方法を含む。
2015536321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015536321.tif 000373
［式中、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり、前記ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、かつＣｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、Ｃ(1〜2)アルキルにより任意に置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、
Ｒ2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、前記イミダゾリルは、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、Ｃ(1〜2)アルキルにより任意に置換されており、前記ピラゾリルは、最大３つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらのうちのいずれかは、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＯＮＨ2、ＳＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＦ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、及びピリミジニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基により任意に置換されており、
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであるか、あるいは、Ａ1及びＡ2は、それらの結合した窒素と一緒になって、
【化２】
2015536321.tif 000374
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ又はＦである。］
の化合物及びその製薬的に許容される塩［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（オキサゾール−２−イル）（フェニル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、４−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、該請求項から除く。］。
【請求項２】
Ｒ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はキノリニルが、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、かつＣｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記ピリジル及びピリジル−Ｎ−オキシドが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、
Ｒ2が、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルが、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記ピリジル及びピリジル−Ｎ−オキシドが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記１−メチルピラゾリルが、最大２つの追加のＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ6が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、又はフェニルであり、これらのうちのいずれかが、−ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＯＮＨ2、ＳＯＮ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、又はＯＣＦ3により任意に置換されており、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルが、１つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ａ1が、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであるか、あるいはＡ1及びＡ2が、それらが結合した窒素と一緒になって、
【化３】
2015536321.tif 000375
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＨであり、
Ｒbが、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8が、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦである、
請求項１に記載の化合物及びその製薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルが、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、かつＣｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルが、１又は２つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ2が、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルが、最大２つの追加のＣＨ3基により又はＳＣＨ3及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基により任意に置換されており、前記ピリジル及びピリジル−Ｎ−オキシドが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルが、最大２つのＣＨ3基により任意に置換されており、前記１−メチルピラゾリルが、最大２つの追加のＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ6が、ピリジル又はフェニルであり、これらのうちのいずれかが、−ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯＮＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、又はＯＣＦ3により任意に置換されており、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルが、１つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ａ1が、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであるか、あるいはＡ1及びＡ2が、それらが結合した窒素と一緒になって、
【化４】
2015536321.tif 000376
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり、
Ｒbが、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルである、
請求項２に記載の化合物及びその製薬的に許容される塩［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（オキサゾール−２−イル）（フェニル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、４−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、該請求項から除く。］。
【請求項４】
Ｒ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルが、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、かつＣｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルが、１又は２つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ2が、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルが、最大２つの追加のＣＨ3基により又はＳＣＨ3及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基により任意に置換されており、前記ピリジル及びピリジル−Ｎ−オキシドが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアゾール−５−イル及び前記イソオキサゾリルが、最大２つのＣＨ3基により任意に置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルが、最大２つの追加のＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6が、ピリジル又はフェニルであり、これらのうちのいずれかが、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ又はＯＣＦ3により任意に置換されており、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルが、１つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ａ1が、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、ＯＣＨ3であるか、あるいはＡ1及びＡ2が、それらが結合した窒素と一緒になって、
【化５】
2015536321.tif 000377
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbが、ＣＨ3又はフェニルである、
請求項３に記載の化合物及びその製薬的に許容される塩［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、４−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、該請求項から除く。］。
【請求項５】
Ｒ1が、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルが、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨにより任意に置換されており、かつ最大２つの追加のＣＨ3基又は１つの追加のクロロ基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルが、１又は２つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ2が、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、Ｎ−アセチルピペリジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−３−イル、１Ｈ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジン−３−イル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジン−４−イル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルが、最大２つの追加のＣＨ3基又はＳＣＨ3及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基により任意に置換されており、前記ピリジルが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、及びイソオキサゾール−５−イルが、最大２つのＣＨ3基により任意に置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルが、最大２つの追加のＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ6が、ピリジル又はフェニルであり、前記フェニルが、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＦ3により任意に置換されており、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ−アジリジニル、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、
Ａ1が、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であるか、あるいはＡ1及びＡ2が、それらが結合した窒素と一緒になって、
【化６】
2015536321.tif 000378
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、Ｈ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbが、ＣＨ3又はフェニルであり、
Ｒ8が、Ｈ、ＣＨ3、又はＦである、
請求項４に記載の化合物及びその製薬的に許容される塩［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、該請求項から除く。］。
【請求項６】
Ｒ1が、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、フェニル、チオフェニル、及びベンゾオキサゾリルが、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＨ、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、かつＣＨ3により任意に置換されており、前記トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルが、１又は２つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニルが、Ｃｌ、Ｆ又はＯＣＦ3により任意に置換されており、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、
Ａ1が、Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2が、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であるか、あるいはＡ1及びＡ2が、それらが結合した窒素と一緒になって、
【化７】
2015536321.tif 000379
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、ＯＣＨ3又はＯＨであり、
Ｒbが、ＣＨ3又はフェニルである、
請求項５に記載の化合物及びその製薬的に許容される塩。
【請求項７】
【化８】
2015536321.tif 000380
【化９】
2015536321.tif 000381
【化１０】
2015536321.tif 000382
【化１１】
2015536321.tif 000383
【化１２】
2015536321.tif 000384
【化１３】
2015536321.tif 000385
【化１４】
2015536321.tif 000386
【化１５】
2015536321.tif 000387
【化１６】
2015536321.tif 000388
【化１７】
2015536321.tif 000389
【化１８】
2015536321.tif 000390
【化１９】
2015536321.tif 000391
【化２０】
2015536321.tif 000392
【化２１】
2015536321.tif 000393
【化２２】
2015536321.tif 000394
【化２３】
2015536321.tif 000395
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、及びその製薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と、製薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と製薬的に許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と製薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項１１】
ＲＯＲγｔ媒介炎症性症候群、障害若しくは疾患を治療又は寛解する方法であって、該治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患が、乾癬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が、関節リウマチである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、クローン病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が、多発性硬化症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が、好中球性喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患が、ステロイド抵抗性喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が、乾癬性関節炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が、強直性脊椎炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が、全身性エリテマトーデスである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が、慢性閉塞性肺障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験者において該治療又は寛解をする方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の組成物若しくは薬剤を、１つ以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、該被験者へ投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択されるものである、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレーターである置換キノリン化合物、医薬組成物、及びその使用方法に関する。より具体的には、ＲＯＲγｔモジュレーターは、ＲＯＲγｔ媒介炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸関連核内受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）は、免疫系の細胞で排他的に発現される核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞分化を推進する鍵となる転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、ＣＤ４+  Ｔ細胞のサブセットであり、Ｔｈ１７細胞の表面上にＣＣＲ６を発現して炎症部位へＴｈ１７細胞を遊走させ、Ｔｈ１７細胞の維持及び増幅のために、ＩＬ−２３受容体を介した、ＩＬ−２３刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２を含む数種の炎症誘発性サイトカインを生成し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．、Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉら（２００９年）「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７頁）、その結果、組織細胞を刺激して炎症性ケモカイン、サイトカイン、及びメタロプロテアーゼのパネルを生成し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．及びＡ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４年）「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６頁、Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．、Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓら（２００４年）「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９頁）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む、自己免疫炎症の数種のモデルにおいて主要病原性細胞集団であると確認されている（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６年）「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９〜３３頁、ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．、Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎら（２００６年）「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３頁）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、健康であり、正常に生殖するが、該マウスでは、ｉｎｖｉｔｒｏにおけるＴｈ１７細胞分化障害、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴｈ１７細胞集団の有意な減少、及びＥＡＥへのかかりやすさの低下が確認されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ、Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅら（２００６年）「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３頁）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインである、ＩＬ−２３を欠損したマウスは、Ｔｈ１７細胞を生成することができず、ＥＡＥ、ＣＩＡ、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に耐性である（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．、Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋら（２００３年）「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔ��ｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８頁、Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．、Ｙ．Ｃｈｅｎら（２００５年）「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜４０頁、Ｙｅｎ，Ｄ．、Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇら（２００６年）「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６頁）。これらの結果と一貫して、抗ＩＬ２３特異的モノクローナル抗体は、マウス疾患モデルにおいて乾癬様炎症の発生を妨害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．、Ｃ．Ｃｏｎｒａｄら「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１頁）。
【０００３】
ヒトでは、多数の考察が、炎症性疾患の病因におけるＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を支持している。Ｔｈ１７細胞によって生成される鍵となるサイトカインである、ＩＬ−１７は、多種のアレルギー性及び自己免疫性疾患において高レベルで発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．、Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａら（２００３年）「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３頁、Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．、Ａ．Ａｎｄｏｈら（２００３年）「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０頁、Ｌｏｃｋ，Ｃ．、Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓら（２００２年）「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８頁、Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．、Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎら「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４頁  ｅ９）。更に、ヒトの遺伝学的研究では、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び乾癬に対する感受性と、Ｔｈ１７細胞表面受容体、ＩＬ−２３Ｒ、及びＣＣＲ６の遺伝子における多型の関連が確認されている（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．、Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａら「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３〜８頁，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．、Ｂ．Ｄｅｍａら（２００８年）「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９〜９３頁、Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．及びＡ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７〜８３頁、Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．、Ｙ．Ｏｋａｄａら「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９頁）。
【０００４】
ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を妨害する抗ｐ４０モノクローナル抗体である、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、光線療法又は全身療法の志願者である、中等度から重度のプラーク性乾癬の、成人患者（１８歳以上）の治療用に認可されている。現在、Ｔｈ１７サブセットをより選択的に阻害するために、ＩＬ−２３だけを特異的に標的とするモノクローナル抗体もまた、乾癬用に臨床開発中であり（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１年）「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３〜５６６頁）、該疾患におけるＩＬ−２３及びＲＯＲγｔ駆動型Ｔｈ１７経路の重要な役割が更に示唆されている。抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療用抗体が共に慢性乾癬の患者において高いレベルの効力を示したため、最近の第２相臨床試験の結果は該仮説を強く支持している（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９頁、Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．、Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎら「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０〜９頁）。抗ＩＬ−１７抗体もまた、ＲＡ及びブドウ膜炎の早期試験において臨床的に関連付けられる応答を示している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．、Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．、Ｄｒｙｊａ，Ｔ．、Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．、Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．、Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．、Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．、Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．、Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．、Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．、Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．、Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．、Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．、Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．、Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．、Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．、Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．、Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．、Ｒｏｓｅ，Ｋ．、Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．、Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０年）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２）。
【０００５】
上記の証拠のすべてが、免疫媒介炎症性疾患の治療のための効果的な戦略として、ＲＯＲγｔ活性を調節することによって、Ｔｈ１７経路を阻害することを支持している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ
【０００７】
【化１】
2015536321.tif 000003
［式中、
Ｒ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり、
前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルが、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、
かつ、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルが、Ｃ(1〜2)アルキルにより任意に置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルが、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、
Ｒ2が、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、前記イミダゾリルが、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルが、Ｃ(1〜2)アルキルにより任意に置換されており、前記ピラゾリルが、最大３つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらのうちいずれかが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＯＮＨ2、ＳＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＦ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、及びピリミジニルが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基により任意に置換されており、
Ａ1が、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであるか、あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらの結合した窒素と一緒になって、
【０００８】
【化２】
2015536321.tif 000004
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbが、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8が、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9が、Ｈ又はＦである。］
の化合物及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（オキサゾール−２−イル）（フェニル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、４−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、実施形態から除く。］。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化３】
2015536321.tif 000005
［式中、
Ｒ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり、前記ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルが、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、かつ、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルが、Ｃ(1〜2)アルキルにより任意に置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルが、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3）を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、
Ｒ2が、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、前記イミダゾリルが、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルが、Ｃ(1〜2)アルキルにより任意に置換されており、前記ピラゾリルが、最大３つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらのうちいずれかが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＯＮＨ2、ＳＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＦ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、及びピリミジニルが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、
Ａ1が、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであるか、あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらの結合した窒素と一緒になって、
【００１１】
【化４】
2015536321.tif 000006
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbが、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8が、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9が、Ｈ又はＦである。］
の化合物及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（オキサゾール−２−イル）（フェニル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、４−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、実施形態から除く。］。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はキノリニルが、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、かつＣｌ、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、
Ｒ2が、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル（Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニルを含む）、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルが、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大３つの追加の置換基により任意に置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記１−メチルピラゾリルが、最大２つの追加のＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、又はフェニルであり、これらのうちいずれかが、−ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2（Ｎ（ＣＨ3）2を含む）、ＳＯＮＨ2、ＳＯＮ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、又はＯＣＦ3により任意に置換されており、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルが、１つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ａ1が、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであるか、あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらの結合した窒素と一緒になって、
【００１３】
【化５】
2015536321.tif 000007
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＨであり、
Ｒbが、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8が、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9が、Ｈ又はＦである。］
の化合物及びその製薬的に許容されるその塩
［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（オキサゾール−２−イル）（フェニル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、４−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、請求項から除く。］。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルが、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（ＣＨ3）2を含む）、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3を含む）、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、かつＣｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルが、１又は２つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ2が、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルが、最大２つの追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基により任意に置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドが、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルが、最大２つのＣＨ3基により任意に置換されており、前記１−メチルピラゾリルが、最大２つの追加のＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）（ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2を含む）、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6が、ピリジル、又はフェニルであり、これらのうちのいずれかが、−ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、又はＯＣＦ3により任意に置換されており、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3（ＯＣＨ2ＣＦ3を含む）、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルが、１つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ａ1が、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、又はＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）であるか、あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらの結合した窒素と一緒になって、
【００１５】
【化６】
2015536321.tif 000008
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、又はＯＨであり、
Ｒbが、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8が、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9が、Ｈ又はＦである、
化合物及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（オキサゾール−２−イル）（フェニル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、４−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、請求項から除く。］
【００１６】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルが、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換され、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルが、１又は２つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ2が、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イル（１−エチルイミダゾール−５−イル及び１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）であり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イル（１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）が、最大２つの追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基により任意に置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアゾール−５−イル、及び前記イソオキサゾリルが、最大２つのＣＨ3基により任意に置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルが、最大２つの追加のＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6が、ピリジル、又はフェニルであり、これらのうちのいずれかが、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、又はＯＣＦ3で置換され、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルが、１つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ａ1が、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であるか、あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらの結合した窒素と一緒になって、
【００１７】
【化７】
2015536321.tif 000009
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3又はＯＨであり、
Ｒbが、ＣＨ3又はフェニルであり、
Ｒ8が、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9が、Ｈ又はＦである、
化合物及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、４−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノールの（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、該実施形態から除く。］。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1が、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルが、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、最大２つの追加のＣＨ3基、又は１つの追加的なクロロ基により任意に置換されており、前記トリアゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルが、１又は２つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ2が、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、Ｎ−アセチルピペリジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−３−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジン−３−イル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジン−４−イル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルが、最大２つの追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基により任意に置換されており、前記ピリジルが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、及びイソオキサゾール−５−イルが、最大２つのＣＨ3基により任意に置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルが、最大２つの追加のＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4が、Ｈ、Ｆであり、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）（ＮＨ（ＣＨ3）を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニルが、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＦ3により任意に置換されており、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ−アジリジニル、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、
Ａ1が、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であるか、あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらの結合した窒素と一緒になって、
【００１９】
【化８】
2015536321.tif 000010
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、Ｈ、ＯＣＨ3又はＯＨであり、
Ｒbが、ＣＨ3又はフェニルであり、
Ｒ8が、Ｈ、ＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9が、Ｈ、Ｆである、
化合物及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、該実施形態から除く。］。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1が、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、フェニル、チオフェニル、及びベンゾオキサゾリルが、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＨ、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により任意に置換されており、ＣＨ3により任意に置換されており、前記トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルが、１又は２つのＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ2が、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、Ｎ−アセチルピペリジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−３−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジン−３−イル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジン−４−イル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルが、最大２つの追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基により任意に置換されており、前記ピリジルが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から選択される最大２つの置換基により任意に置換されており、前記チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、及びイソオキサゾール−５−イルが、最大２つのＣＨ3基により任意に置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルが、最大２つの追加のＣＨ3基により任意に置換されており、
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
Ｒ6が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニルが、Ｃｌ、Ｆ、又はＯＣＦ3で置換され、
Ｒ7が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、
Ａ1が、Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2が、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3，であるか、あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらの結合した窒素と一緒になって、
【００２１】
【化９】
2015536321.tif 000011
からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaが、ＯＣＨ3又はＯＨであり、
Ｒbが、ＣＨ3又はフェニルであり、
Ｒ8が、Ｈ、ＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9が、Ｈ又はＦである、
化合物及びその製薬的に許容される塩
［但し、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、及び第２の溶出鏡像異性体の（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノールの第２に溶離する鏡像異性体（キラルセルＯＤカラムで精製される場合）は、該実施形態から除く。］。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、
【００２３】
【化１０】
2015536321.tif 000012
【００２４】
【化１１】
2015536321.tif 000013
【００２５】
【化１２】
2015536321.tif 000014
【００２６】
【化１３】
2015536321.tif 000015
【００２７】
【化１４】
2015536321.tif 000016
【００２８】
【化１５】
2015536321.tif 000017
【００２９】
【化１６】
2015536321.tif 000018
【００３０】
【化１７】
2015536321.tif 000019
【００３１】
【化１８】
2015536321.tif 000020
【００３２】
【化１９】
2015536321.tif 000021
【００３３】
【化２０】
2015536321.tif 000022
【００３４】
【化２１】
2015536321.tif 000023
【００３５】
【化２２】
2015536321.tif 000024
【００３６】
【化２３】
2015536321.tif 000025
【００３７】
【化２４】
2015536321.tif 000026
【００３８】
【化２５】
2015536321.tif 000027
からなる群から選択される化合物及びその製薬的に許容されるその塩である。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物及び製薬的に許容される担体を含む。
【００４０】
本発明はまた、ＲＯＲγｔ媒介炎症性症候群、障害若しくは疾患を治療又は寛解する方法であって、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４１】
本発明は、症候群、障害又は疾患の予防、治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、嚢胞性繊維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎（periodonitis）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌からなる群から選択され、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４２】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、方法を提供する。
【００４３】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４４】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４５】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択され、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４６】
本発明は、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験者において該治療又は寛解をする方法であって、有効量の式１の化合物又は該化合物の組成物若しくは薬剤を、１つ以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、被験者へ投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択されるものである、方法を提供する。
【００４７】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチであり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４８】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、乾癬であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４９】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺障害であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５０】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、乾癬性関節炎であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５１】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、強直性脊椎炎であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５２】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、クローン病であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５３】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、潰瘍性大腸炎であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５４】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、好中球性喘息であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５５】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、ステロイド抵抗性喘息であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５６】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、多発性硬化症であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５７】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、全身性エリテマトーデスであり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５８】
本発明はまた、有効量の少なくとも１つの、式Ｉの化合物の投与によって、哺乳類のＲＯＲγｔ活性を調節する方法に関する。
【００５９】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６０】
本発明は、炎症性腸疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記炎症性腸疾患が、クローン病であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６１】
本発明は、炎症性腸疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６２】
定義
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、治療又は寛解をするための方法を意味する。このような方法は、有効量の前記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンをすべて包含するものとして理解されるものである。
【００６３】
用語「被験者」は、治療、観察又は実験の対象体であり、異常ＲＯＲγｔ発現又はＲＯＲγｔ過剰発現に関連する症候群、障害若しくは疾患の発生の危険を負っている（又は感受性を有している）、動物、典型的には哺乳類、典型的にはヒトであり得る患者、あるいは、異常ＲＯＲγｔ発現又はＲＯＲγｔ過剰発現に関連する症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者を指す。
【００６４】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（治療される症候群、障害又は疾患の症状を予防、治療又は寛解をすることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【００６５】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００６６】
用語「アルキル」は、特に記載がない限り、炭素原子が最高１２個の、好ましくは炭素原子が最高６個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。任意のアルキル基は、１つのＯＣＨ3、１つのＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で置換されてもよい。
【００６７】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を含有するラジカルを表す。
【００６８】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを指す。典型的なシクロアルキルラジカルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。任意のシクロアルキル基は、１つのＯＣＨ3、１つのＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換されてもよい。
【００６９】
本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、構造
【００７０】
【化２６】
2015536321.tif 000028
を有する分子から水素原子を除去することにより形成されるラジカルを記載することを意図する。
【００７１】
製薬的に許容される塩
製薬的に許容される酸性／アニオン性塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、及びトリエチオダイド（triethiodide）が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸、又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
製薬的に許容される塩基性／カチオン性塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン、又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
使用方法
本発明は、方法であって、該方法を必要とする被験者へ有効量の式Ｉの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγｔ媒介炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解するための方法を目的とする。
【００７４】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端アイソフォームであるため、ＲＯＲγｔのモジュレーターである本発明の化合物は同様にＲＯＲγのモジュレーターである可能性が高いと認識される。したがって、機構的な説明「ＲＯＲγｔモジュレーター」は同様にＲＯＲγモジュレーターを包含することを意図する。
【００７５】
ＲＯＲγｔモジュレーターとして用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、一日の摂取量を１回で又は分割して有効量で投与しもてよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに並行した非関連治療の存在等の因子の影響を受けることとなる。
【００７６】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療学的に有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度、及び病状の進行とともに変化することとなる。更に、被験者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験者に関連する因子が、結果として適切な治療用濃度に用量を調整するために必要になる。上記用量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない用量がよい場合、個々の例が存在する可能性があり、このようなものは、本発明の範囲内である。
【００７７】
式Ｉの化合物は、任意の既知の製薬的に許容される担体を含む医薬組成物へと処方されてもよい。例示的な担体としては、任意の好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。処方剤の構成成分であってもよい例示的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤が挙げられる。
【００７８】
式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩類の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩、並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成する任意の手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口、又は目を経由しての投与が挙げられる。別の方法として又は同時に、投与は経口経路によってもよい。非経口投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【００８０】
本発明はまた、製薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することを含む医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。
【００８１】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質結晶形態を有してもよく、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えて、該化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。
【００８２】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。したがって、本発明の治療法では、用語「投与する」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろうその多形体又は溶媒和物を用いて、本明細書に記載される症候群、障害又は疾患を治療、寛解、又は予防する手段を包含する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式Ｉに記載されている化合物に関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又は異常ＲＯＲγｔ活性に関連する疾患治療用の薬剤の調製のための、式Ｉに記載されている化合物の使用に関する。
【００８５】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にｉｎ  ｖｉｖｏで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与する」は、記載される種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にｉｎ  ｖｉｖｏで特定の化合物に変換する化合物を用いた治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編（１９８５年）に記載されている。
【００８６】
更に、本発明の範囲内において、任意の元素は（特に式（Ｉ）の化合物に関して言及される際）、天然存在比か又は同位体が濃縮された形態のいずれかでの、自然発生か又は合成的に生成されるかいずれかの、前記元素のすべての同位体及び同位体混合物を含むことが意図される。例えば、水素に関しては、その範囲内に、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素に関しては、それらの範囲内に、それぞれ12Ｃ、13Ｃ、及び14Ｃ、並びに16Ｏ及び18Ｏが含まれる。同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。放射標識された式（Ｉ）の化合物には、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、及び82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位体が含まれ得る。好ましくは、該放射性同位体は、3Ｈ、11Ｃ、及び18Ｆからなる群から選択される。
【００８７】
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体は、単結合中心とした束縛回転からもたらされる立体異性体であり、回転に対する立体歪障壁が、十分に高いため、配座異性体を単離させることができる。このような配座異性体及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることが理解されるであろう。
【００８８】
本発明による化合物は少なくとも１つの立体中心を有する場合、それらは結果的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在し得る。このような異性体及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることが理解されるであろう。
【００８９】
本発明による化合物の調製プロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技法により分離することができる。化合物をラセミ体で調製してもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製してもよい。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオ異性体対を形成させる等の標準的技法により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオ異性体エステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによって分割されてもよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００９０】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１年に記載されているものなどの、従来の保護基による手段によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野おいて既知の方法を用いて除去され得る。
【００９１】
略語
本明細書においてかつ本願を通して、以下の略語が使用される。
【００９２】
【表１−１】
2015536321.tif 000029
【００９３】
【表１−２】
2015536321.tif 000030
【００９４】
一般スキーム：
本発明の式Ｉの化合物は、当業者に既知の一般的合成法に従って合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の実施例を表すことを意味するだけであり、本発明を限定することを全く意味しない。
【００９５】
【化２７】
2015536321.tif 000031
【００９６】
スキーム１は、種々の方法（経路１〜４）による式ＩＶの６−ブロモ又は６−ヨード−キノリンの調製を記載している。経路１では、還流オキシ塩化リン中において４−ハロアニリンＩＩを２−置換マロン酸ＩＩＩにより環化することで、６−ハロキノリンＩＶを得ることができる。式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである。高温のＭｅＯＨ又はトルエン中のナトリウムメトキシドによる２−クロロ置換の求核置換で、６−ハロ−２−メトキシキノリンＩＶが生じる。経路２は、６−ハロキノリンＩＶを生成するための、高温のオキシ塩化リンにおけるＤＭＦ存在下での、置換酸塩化物Ｖによる４−ハロアニリンＩＩのアシル化由来の、アミドＶＩの環化を示す。式中、Ｒ5が、Ｈであり、Ｒ7が、Ｃｌである。経路３では、メチル２−アミノ安息香酸ＶＩＩを酸塩化物Ｖによりアシル化することでアミド中間体を形成することができ、該アミド中間体を、例えばナトリウムエトキシド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの、塩基で更に処理することで、６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩを得ることができる。ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩの２，４−ジクロロキノリンＩＶへの転化が、還流オキシ塩化リン中において実行され得る。経路４には、アニリンＩＩとエタノール中のアルデヒドＩＸとの縮合で化合物Ｘが形成され、該化合物Ｘのポリリン酸中における高温での更なる環化でキノリノンＸＩが生じ得ることが記載されている。式中、Ｒ7がＨである４−クロロキノリンＩＶへの転化が、前述されたようにオキシ塩化リン中において達成され得る。
【００９７】
【化２８】
2015536321.tif 000032
【００９８】
スキーム２は、式中、Ｒ5がＣｌであり、Ｒ7がＣＦ3である式ＩＶの６−ブロモ又は６−ヨードキノリンへ（経路１）、式中、Ｒ5及びＲ7がＣＦ3である式ＸＶＩＩＩの６−ヨードキノリンへ（経路２）と導く合成を示す。経路１では、高温でのイートン試薬中の１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンＸＩＩＩによる２−アミノ安息香酸ＸＩＩの環化で、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリンＸＩＶが生成され、該４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリンＸＩＶをオキシ塩化リン中において１００〜１２０℃間の温度で加熱したときに、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶが生じる。式中、Ｒ5が、Ｃｌであり、Ｒ7が、ＣＦ3である。６−ヨード−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリンＩＶは、経路２に図示される反応シーケンスによって形成することができる。−７８℃でのリチウムジイソプロピルアミドによる１−ブロモ−４−フルオロベンゼンＸＶの処理後、トリフルオロ酢酸エチルを添加することにより、２−フルオロフェニル−２，２，２−トリフルオロエタノンＸＶＩがもたらされる。アジ化ナトリウムによりＸＶＩの２−フルオロを置換した後、塩化スズ（ＩＩ）二水和物により還元することで、アニリンＸＶＩＩを調製することができる。ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの、極性溶媒中のトリブチルアミン存在下において、高温で１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンＸＩＩＩによりＸＶＩＩを環化することで、６−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリンＩＶを得ることができる。次いで、ｔ−ＢｕＯＨ中のＮａＩ、ＣｕＩ、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンにより、高温のマイクロ波条件下で、式中、Ｒ5及びＲ7が、ＣＦ3である、６−ブロモキノリンＩＶを転化することで、６−ヨード−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリンＸＶＩＩＩを得ることができる。
【００９９】
【化２９】
2015536321.tif 000033
【０１００】
スキーム３は、式ＸＸＩのケトンへの合成経路（経路１〜６）を図示する。経路１では、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び１，１−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって、又はトリエチルアミン若しくはＨｕｎｉｇ塩基などの塩基、及びＥＤＣＩなどのカップリング試薬の存在下においてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、酸ＸＩＸからワインレブアミド（Weinreb amide）ＸＸを調製することができる。市販されるか、又はＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ若しくはＥｔＭｇＣｌなどの、有機金属試薬によりＲ2Ｚを処理することで予め形成することができるＲ2ＭｇＸ（ＸはＢｒ又はＣｌである）などのグリニャール試薬によって、アミドＸＸを更に処理することができる。代替的に、塩基としてトリエチルアミン又はピリジンを用いて塩化アシルＸＸＩＩ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からワインレブアミドＸＸを得ることができる。−７８℃で１当量のｎ−ＢｕＬｉ及び１当量のクロロトリエチルシランによって、その後追加的な１当量のｎ−ＢｕＬｉによって、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを処理し、該追加的なｎ−ＢｕＬｉへワインレブアミドＸＸを添加することで、Ｒ2がイミダゾリルであるケトンＸＸＩを生成することができる（経路２）。
【０１０１】
経路３では、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ又はｎ−ＢｕＬｉによる臭化物又はヨウ化物ＸＸＩＶのハロゲン及び金属交換、続くアルデヒドＸＸＩＩＩの添加により、アルコールＸＸＶを得る。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2によるＸＸＶの酸化は、ケトンＸＸＩをもたらすことができる。経路４において、Ｒ2がトリアゾリルであるケトンＸＸＩは、ｎ−ＢｕＬｉによる１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルの処理、続くアルデヒドＸＸＩＩＩとの反応によってアルコールＸＸＶを生じ、それにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2による酸化を受けさせることによって、調製することができる。経路５は、Ｒ1及びＲ2が同一である対称型ケトンＸＸＩの調製を例示する。説明されているように、酸性プロトンＸＸＸＩＸ（Ｙ＝Ｒ1又はＲ2）を含有するアリール又はヘテロアリール基を、０〜−７８℃の温度でテトラヒドロフランのような好ましい溶媒中でいったん可溶化されたｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で脱プロトン化し、次に過剰量をエチルメトキシ（メチル）カルバメートに添加することによって、Ｒ1及びＲ2が同一である対称型ケトンＸＸＩをもたらすことができる。臭化又はヨウ化アリール又はヘテロアリールＸＬを、対称型ケトンＸＸＩをもたらす前記記載のように過剰量をエチルメトキシ（メチル）カルバメートに添加する前に、ｎ−ブチルリチウムによるリチウム／ハロゲン交換を介してリチオ化することもできる。トルエンのような高沸点非極性溶媒中で塩基としてＫ3ＰＯ4及び触媒として（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2を使用するアリールボロン酸ＸＸＸＶＩＩと酸塩化物ＸＸＸＶＩＩＩのパラジウム触媒クロスカップリングを用いる経路６も、ケトンＸＸＩを生成するために使用することができる。
【０１０２】
【化３０】
2015536321.tif 000034
【０１０３】
中間体ケトンＸＸＶＩＩをもたらす合成は、スキーム４に示されている化学経路を介して達成することもできる。経路１では、−７８℃でのｎ−ＢｕＬｉによる６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶの処理、続くアルデヒドＸＸＩＩＩの添加が第二級アルコールキノリンＸＸＶＩをもたらし、これをＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2により酸化して、ケトンＸＸＶＩＩにすることができる。あるいは、ケトンＸＸＶＩＩは、−７８℃でのｎ−ＢｕＬｉによる６−ハロキノリンＩＶの処理、続くＤＭＦによる反応の停止によりカルボキシアルデヒドＸＸＶＩＩＩを得ることによって、調製することもできる。ケトンＸＸＶＩＩは、アルデヒドＸＸＶＩＩＩの、ヨウ化又は臭化アリールＸＸＩＸ及びｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌの反応混合物への添加、続くＭｎＯ2による酸化の２工程プロセスにより得ることができる（経路２）。
【０１０４】
経路３に示されているように、アルデヒドＸＸＸ及びＲ1−ＭｇＣｌ  ＸＶＩＩＩのようなグリニャール試薬のワン・ポット反応、続くｉ−ＰｒＭｇＣｌによる処理及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの添加により、ヒドロキシル化合物ＸＸＸＩを生じることができる。ヒドロキシル基を漂白剤及びＴＥＭＰＯの使用により酸化することができる。次にフルオロ置換を高温のＤＭＳＯ中のアンモニアにより達成して、アニリンＸＸＸＩＩをもたらすことができる。ベンゼンスルホン酸の存在下において、高温のＤＭＳＯ中でのアニリンＸＸＸＩＩと２−（メチルイミノ）ブタンアミドＸＸＸＩＩＩとの縮合により、Ｒ5が、ＣＦ3であり、Ｒ7が、ＣＯＮＨＭｅであるケトキノリンＸＸＶＩＩがもたらされる。
【０１０５】
【化３１】
2015536321.tif 000035
【０１０６】
スキーム５は、式Ｉの化合物をもたらす合成経路を説明する（経路１〜３）。経路１に説明されているように、ＴＨＦのような適切な溶媒中の６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶの混合物を、ケトンＸＸＩと−７８℃で予備混合し、続いてＢｕＬｉを加えるか又はケトンＸＸＩを加える前にＢｕＬｉにより−７８℃で前処理して、Ｒ3がＯＨである式Ｉの第三級アルコールを得ることができる。経路２では、６−ヨードキノリンＩＶを、ｉ−ＰｒＭｇＣｌにより処理し、続いてケトンＸＸＩを加えて、Ｒ3がＯＨである式１の化合物を生じることができる。経路３に示されているように、−７８℃又は０℃のような適切な温度でのｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ、又はＥｔＭｇＣｌのような有機金属試薬によるハロゲン化（ヨウ化又は臭化）アリールＸＸＩＶのハロゲン金属交換、続くケトンＸＸＶＩＩとの反応により、式Ｉの第三級アルコールキノリンを得ることができる。
【０１０７】
【化３２】
2015536321.tif 000036
【０１０８】
スキーム６は、Ｒ7の位置又はＲ5及びＲ7の両方の位置の塩素が窒素、酸素、硫黄、又はアルキル基に代えられている、式Ｉの化合物を合成するために使用される方法を示す。経路１及び４において、高温でのＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、又はＤＭＦのような適切な溶媒中でのＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ、ＮａＯＥｔ、又はＮａＯiＰｒのようなＮａＯ（アルキル）、ＮａＳ（アルキル）による又はトルエンのような非極性溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基の存在下での２−メトキシエタノールのような置換ヒドロキシ試薬による２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の求核置換は、Ｒ5がＣｌでありＲ7がＯ（アルキル）、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、又はＳ（アルキル）である式Ｉの化合物、並びにＲ5及びＲ7がＯ（アルキル）又はＳ（アルキル）である式Ｉの化合物をもたらす。同様に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくはＥｔ2ＮＣＨＯ又はＤＭＦのような極性溶媒中での第一級若しくは第二級アルキルアミン、複素環アミン、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンによる２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の求核置換は、Ｒ5が、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、又はＣｌであり、Ｒ7が、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、又はＮ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2であり、Ａ1及びＡ2が上記に定義された通りである式Ｉのキノリンをもたらす（経路２）。アルキル基によるキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の位置２及び４の塩素の取り換えは、Ｋ2ＣＯ3及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）のようなパラジウム触媒の存在下でＺｎ（アルキル）2を使用して実施し、２−アルキル及び２，４−ジアルキルキノリンＩを得ることができる（経路３）。
【０１０９】
【化３３】
2015536321.tif 000037
【０１１０】
Ｒ5がＣｌ又はＣＮであり、Ｒ7がＣＮ又はアリールである式Ｉの化合物への合成経路は、スキーム７に示されている。経路１において、高温でのＺｎ、Ｐｄ2ｄｂａ3のようなパラジウム触媒及びｄｐｐｆ又はＸ−ホスのようなリガンドの存在下におけるＺｎ（ＣＮ）2による２，４−ジクロロキノリンＩのシアン化は、２−ＣＮ及び２，４−ジＣＮキノリンＩをもたらすことができる。２，４−ジクロロキノリンＩは、ＡｒＢ（ＯＨ）2又はＡｒＢ（ＯＲ）2及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）のようなパラジウム触媒によるスズキ反応を受けて、Ｒ7が、フェニル、置換フェニル、及びフラン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、又はイミダゾールのような５員又は６員ヘテロアリールである式Ｉの化合物を生じることもできる（経路２）。
【０１１１】
【化３４】
2015536321.tif 000038
【０１１２】
スキーム８に示されているように、Ｒ5が塩素である式Ｉの化合物を、スズキ反応条件下でのアルキルボロン酸若しくはアルキルボロン酸エステルによる（経路１）、ナトリウムアルコキシドによる（経路２）、又はシアン化亜鉛による（経路３）処理により、前記記載の条件を使用して更に置換して、Ｒ5がアルキル、Ｏ（アルキル）、又はＣＮであり、Ｒ7が上記に記載された通りである式Ｉの化合物をもたらすことができる。
【０１１３】
【化３５】
2015536321.tif 000039
【０１１４】
スキーム９では、第三級アルコールＩを、ＮａＨのような塩基により処理し、ＤＭＦ中のＭｅＩによりアルキル化して、Ｒ3がＯＭｅである式Ｉの化合物をもたらすことができる。
【０１１５】
【化３６】
2015536321.tif 000040
【０１１６】
Ｒ3がＮＨ2である式Ｉの化合物への合成経路は、スキーム１０に説明されている。ケチミンＸＸＸＶは、環流ＴＨＦ中の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドによるケトンＸＸＩのＴｉ（ＯＥｔ）4媒介縮合により調製することができる。ケチミンＸＸＸＶ及び６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶの反応混合物への−７８℃でのｎ−ＢｕＬｉの添加、続くＭｅＯＨ中のＨＣｌによるｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基の開裂は、アミンＩを遊離させる。
【０１１７】
【化３７】
2015536321.tif 000041
【０１１８】
スキーム１１に示されているように、Ｒ7がＣＮである式Ｉのキノリンを、炭酸ナトリウム及び過酸化水素による処理によって、米国特許第２００８０１８８５２１号に記載されているように加水分解して、Ｒ7がＣＯＮＨ2である式Ｉの化合物をもたらすことができ（経路１）、又はＨＣｌのような強酸により処理して、ＣＮをカルボン酸ＸＸＸＩＶに変換することができる（経路２）。形成されると、酸を、トリエチルアミン又はＨｕｎｉｇ塩基のような塩基の存在下でＥＤＣＩ又はＨＡＴＵのような適切なカップリング試薬を使用して置換アミンに更に結合して、Ｒ7がＣＯＮＡ1Ａ2である式Ｉの化合物をもたらすことができる。
【０１１９】
【化３８】
2015536321.tif 000042
【０１２０】
Ｒ7が、アミノアルキルアミノメチレン又はアミノアルコキシメチレンである式Ｉの化合物の合成は、スキーム１２に示されているように２−メチルキノリンから調製することができる。式Ｉの２−メチルキノリンの臭素化は、国際公開第２０１０１５１７４０号に記載されているように、酢酸中のＮ−ブロモスクシンアミドにより高温で達成され、臭化メチル中間体ＸＸＸＶＩをもたらすことができる。当該技術に既知の手順を使用する塩基条件下での臭化物の求核置換では、Ｒ7が、−ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2若しくはＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路１）又はＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路２）であり、Ａ1及びＡ2が上記に定義された通りである式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１２１】
Ｒ1、Ｒ2、又はＲ6がピリジルである式Ｉの化合物を、塩素系溶媒中のｍ−クロロ過安息香酸により周囲温度から４０℃で処理して、式Ｉのピリジル−Ｎ−オキシドを形成することができる。
【０１２２】
【化３９】
2015536321.tif 000043
【０１２３】
スキーム１３に示されているように、Ｒ3がＨである式Ｉの化合物は、Ｒ3がＯＨである式Ｉの化合物をジクロロメタンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸のような酸により室温で又は加熱して処理することによって、調製することができる（国際公開第２００９０９１７３５号）。
【実施例】
【０１２４】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、調製することができる。以下の実施例は、本発明の実施例を示すことのみを意味し、本発明の限定であることを全く意味しない。
【０１２５】
中間体１：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）安息香酸塩
【０１２６】
【化４０】
2015536321.tif 000044
【０１２７】
ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（９．００ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（７．６ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−フェニルアセチルクロリド（７．２６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を４℃で滴下した。添加の完了後、冷却浴を除き、混合物を２７時間撹拌した。ＴＬＣは、依然として残存する出発物質メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエートの一部を示した。更に２−フェニルアセチルクロリド（１．８８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２．２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（水溶液）を添加し、有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）を添加し、沈殿固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。濾液を減圧下で濃縮し、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させて更に表題化合物を得た。
【０１２８】
中間体１：工程ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２９】
【化４１】
2015536321.tif 000045
【０１３０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）安息香酸塩（７．７１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、中間体１、工程ａ）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン（４８．７ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドをゆっくり添加すると、色は透明から透明な赤色に変化した。混合物を−７８℃から室温で４時間撹拌し、その間に、色は曇った黄色に変化した。反応を水で停止させ、ｐＨ約５まで３７％  ＨＣｌで酸性化した。沈殿固体を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得た。一晩放置した後、更に固体を濾液から沈殿させた。濾過、水及びＥｔ2Ｏでの洗浄、及び空気乾燥により、固体を回収し、更に表題化合物を得た。
【０１３１】
中間体１：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン
【０１３２】
【化４２】
2015536321.tif 000046
【０１３３】
三塩化ホスホリル（５１ｍＬ、５４７ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（８．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｂ）の溶液を３．５時間、１０７℃で加熱し、その後、室温に冷却した。減圧下でＰＯＣｌ3を蒸発させた後、濃縮ＮＨ4ＯＨ（水溶液）をｐＨ  ９まで４℃で滴下した。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、真空下５０℃で一晩乾燥させて表題化合物を得た。
【０１３４】
表題化合物をまた、以下の手順を用いて調製した。
４−ブロモアニリン（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、２−フェニルマロン酸（１１．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（５４．０ｍＬ、５８１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃の油浴で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、大きなビーカーの中でＣＨ2Ｃｌ2で希釈した（およそ２００ｍＬの最終体積）。氷（およそ１００ｍＬ）を添加し、内部温度を監視しながら、混合物を撹拌した。内部温度が３５℃に達したときに、氷浴を用いて混合物を冷却した。混合物の温度が落ちたときに、相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で１回抽出した。有機抽出物をシリカゲルの上に集収し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５５％  ＣＨ2Ｃｌ2−ヘプタン）によって単離した。
【０１３５】
中間体２：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）安息香酸塩
【０１３６】
【化４３】
2015536321.tif 000047
【０１３７】
中間体１、工程ａに関して記載される手順を使用して、フェニルアセチルクロリドの代わりに２−クロロフェニルアセチルクロリドを用いて表題化合物を調製した。
【０１３８】
中間体２：工程ｂ
６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１３９】
【化４４】
2015536321.tif 000048
【０１４０】
中間体１、工程ｂに関して記載される手順を使用して、５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）安息香酸塩の代わりにメチル５−ブロモ−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）安息香酸塩（中間体２、工程ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【０１４１】
中間体２：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン
【０１４２】
【化４５】
2015536321.tif 000049
【０１４３】
中間体１、工程ｃに関して記載される手順を使用して、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。
【０１４４】
中間体３：工程ａ
エチル３−（（４−ブロモフェニル）イミノ）−２−フェニルプロパノエート
【０１４５】
【化４６】
2015536321.tif 000050
【０１４６】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のエチル３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（３．５０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモアニリン（２．６０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌し、濃縮して表題化合物を油として得た。
【０１４７】
中間体３：工程ｂ
６−ブロモ−３−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【０１４８】
【化４７】
2015536321.tif 000051
【０１４９】
エチル３−（（４−ブロモフェニル）イミノ）−２−フェニルプロパノエート（６．１８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、中間体３、工程ａ）及びポリリン酸（８．９０ｇ）の混合物を１．５時間１５０℃で加熱した。室温に冷却した後、３Ｎ  ＮａＯＨを、塩基性となるまで４℃で添加した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて表題化合物を得た。
【０１５０】
中間体３：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニルキノリン
【０１５１】
【化４８】
2015536321.tif 000052
【０１５２】
フラッシュカラムクロマトグラフィーの精製（シリカゲル、ヘプタン中の５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）を除き、中間体１、工程ｃに記載された手順に従って、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６−ブロモ−３−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体３、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。
【０１５３】
中間体４：工程ａ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルアセトアミド
【０１５４】
【化４９】
2015536321.tif 000053
【０１５５】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（６．９０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及び２−フェニルアセチルクロリド（６．５０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の混合物を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。生成した混合物を、１２時間２５℃で撹拌した。次いで５０ｍＬの水の添加により、反応を停止した。有機層を分離し、水層を２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１００：１〜１０：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を明黄色の固体として得た。
【０１５６】
中間体４：工程ｂ
６−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルキノリン
【０１５７】
【化５０】
2015536321.tif 000054
【０１５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ＰＯＣｌ3（２０．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルアセトアミド（５．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、中間体４、工程ａ）を添加した。生成した混合物を、１２時間８０℃で撹拌した。次いで５０ｍＬの水の添加により、反応を停止した。有機層を分離し、水層を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１：１０  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１５９】
中間体４：工程ｃ
６−ブロモ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン
【０１６０】
【化５１】
2015536321.tif 000055
【０１６１】
メタノール（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルキノリン（５５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｂ）及びＮａＯＣＨ3（９３１ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。生成した混合物を５時間還流し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１：５  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１６２】
中間体５：工程ａ
６−ヨード−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オル
【０１６３】
【化５２】
2015536321.tif 000056
【０１６４】
密閉試験管中の２−アミノ−５−ヨード安息香酸（５．２０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オン（３．９５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、及びイートン試薬（１２ｍＬ）の混合物を２時間１００℃で加熱した。更に１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オン（１．６０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をもう２時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、氷水を添加し、混合物を約２０分間激しく撹拌した。ｐＨが９になるまで５０％  ＮａＯＨ及び濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液を添加した。ゴム状の暗褐色の物質がいくらか形成された。ＣＨ2Ｃｌ2を添加した後、ゴム状の物質は、綿毛状の固体となった。この固体を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得た。
【０１６５】
中間体５：工程ｂ
４−クロロ−６−ヨード−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン
【０１６６】
【化５３】
2015536321.tif 000057
【０１６７】
三塩化ホスホリル（５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）中の６−ヨード−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オル（１．５４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、中間体５、工程ｂ）の溶液を１時間４５分、１１０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。氷水を添加し、混合物を４℃でｐＨ  ９まで５０％  ＮａＯＨ及び濃縮ＮＨ4ＯＨにより塩基性にした。沈殿固体を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。濾液を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中の０〜５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、約８：１の比率の表題化合物及びデス−ヨード副生成物の混合物を濃密な油として得て、該油を一晩固化させた。
【０１６８】
中間体６
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−フェニルキノリン
【０１６９】
【化５４】
2015536321.tif 000058
【０１７０】
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（６．５４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、２−フェニルマロン酸（７．４４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ3（３２．０ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流撹拌（１３０℃アルミブロック温度）した。次いで暗色の溶液を室温に冷却し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈した。これを１００ｍＬの氷で処理し、約５分間氷浴上で撹拌し、次いで１５Ｍ  ＮＨ4ＯＨ液滴（６ｍＬ）で処理し、氷浴から除去した。室温での撹拌により、反応物が温まり緩やかな還流（４２℃）が生じ、反応物を氷浴上で間欠的に冷却した。室温での約１０分の撹拌後発熱は弱まり、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、暗透明な有機層を合わせ、濃縮して褐色の固体を得た。これを２０％  ＤＣＭ／ヘプタン〜１００％  ＤＣＭ勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィー（dry load flash chromatographed）にかけ、約２：１モル比の表題化合物及び５−フルオロ位置異性体を明黄色固体として得た。この一部を２０％トルエン／ヘプタン〜１００％トルエン勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィーにかけ、６０〜７０％トルエン／ヘプタンで溶出して表題化合物を得た。
【０１７１】
中間体７
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−フェニルキノリン
【０１７２】
【化５５】
2015536321.tif 000059
【０１７３】
中間体６のフラッシュクロマトグラフィー単離成功後、８０〜９５％トルエン／ヘプタンで更に溶出して表題化合物を得た。
【０１７４】
中間体８：工程ａ
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０１７５】
【化５６】
2015536321.tif 000060
【０１７６】
２回で６分かけて微細な流れでｎ−ＢｕＬｉ（５７．９ｍＬ、ヘキサン中２．５９Ｍ、１５０ｍｍｏｌ）を添加しながら、１４０ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（２２．１ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）溶液をアルゴン下で−６８℃で撹拌した。生成した淡黄色の均一な溶液をアセトン／ドライアイス浴から除去し、周囲条件で９分間撹拌し、次いで−６８℃に再冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１５．６ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）溶液を５分かけて迅速に滴下した。次に反応物をもう６分間冷浴中で撹拌し、次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸エチル（１８．７ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）溶液を滴下して淡黄色の反応物を約８分かけて迅速に処理した（内部温度は−４７℃へと上昇した）。次いで、アセトン／ドライアイス浴がなくなる（１５時間）程度に、淡黄色の反応物を一晩撹拌した。生成した黄色の均一な溶液を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して粗表題化合物を透明な暗黄色の油として得た。
【０１７７】
中間体８：工程ｂ
１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０１７８】
【化５７】
2015536321.tif 000061
【０１７９】
ＤＭＳＯ（６．２ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６．６７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、中間体８、工程ａ）溶液をＮａＮ3（１．７６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）で処理し、（軽く閉じた）空気下で９５℃で１時間撹拌した。次いで、不透明な褐赤色の反応物を氷浴上で室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４９ｍＬ）で希釈し、数回で約３０秒かけてＳｎＣｌ2二水和物（６．６６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、その後、水（１．３３ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、重厚なオフホワイトの微粒子を有する赤みがかった溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4（約６ｇ、約４０ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ保水量）で処理し、数分間激しく撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッド上で濾過し、曇ったオレンジ色の濾液をヘプタン〜５０％  ＤＣＭ／ヘプタン勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィー（約６０ｇシリカゲル）にかけ、放置したときに結晶化するオレンジ色の油として表題化合物を得た。
【０１８０】
中間体８：工程ｃ
６−ブロモ−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン
【０１８１】
【化５８】
2015536321.tif 000062
【０１８２】
ＤＭＦ（４．９５ｍＬ）中の１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．３２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｂ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オン（０．９８０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の黄色溶液をトリブチルアミン（１．２３ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）で処理し、（閉じた）空気下で１３０℃で２時間撹拌した。次いで、オレンジ色の均一な溶液を室温に冷却し、エーテル（８ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4（８ｍＬ）で分画した。有機層を１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4（１×８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣をヘプタン〜３０％  ＤＣＭ／ヘプタン勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ表題化合物をほぼ無色の油として生成した。
【０１８３】
中間体８：工程ｄ
６−ヨード−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン
【０１８４】
【化５９】
2015536321.tif 000063
【０１８５】
６−ブロモ−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン（２７３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｃ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１５８ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．６５ｍＬ）、及びＮａＩ（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間１５０℃でマイクロ波照射した（Ｂｉｏｔａｇｅ）。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）及び０．４５ｕｍフィルターを通して濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、放置したときに結晶化する明黄色の油として表題化合物を得た。
【０１８６】
中間体９：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【０１８７】
【化６０】
2015536321.tif 000064
【０１８８】
ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中の４−ピコリン酸（３．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（４．７４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）懸濁液を約４０分間撹拌し、透明な溶液とした。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で２２時間撹拌した。水を添加し、有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を合わせ、水で一度洗浄し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で再抽出した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム、１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を透明な油として得た。
【０１８９】
中間体９：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン
【０１９０】
【化６１】
2015536321.tif 000065
【０１９１】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１３ｍＬ）を含有するヒートガンで乾燥させておいたフラスコに、ヘキサン（１８．５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で添加した。−７８℃で４０分間撹拌した後に、無水クロロトリエチルシラン（４．９ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり導入した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヘキサン（１８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを添加し、撹拌が非常に困難となった。冷却浴を除去し、温度がおよそ１０℃に到達するまでしばらく撹拌を継続した。混合物を−７８℃へ再冷却し、ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（３．８２ｇ  ２３．０ｍｍｏｌ、中間体９、工程ａ）溶液をカニューレを介して添加し、撹拌を停止した。冷却浴を除去し、室温に到達するまで４０分間撹拌を継続した。反応を数滴のＭｅＯＨにより停止した。ブラインを添加し、有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ2Ｃｌ2中の５〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０１９２】
中間体１０：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０１９３】
【化６２】
2015536321.tif 000066
【０１９４】
中間体９、工程ａに関して記載される手順を使用して、４−ピコリン酸の代わりにニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
【０１９５】
中間体１０：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０１９６】
【化６３】
2015536321.tif 000067
【０１９７】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．５５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を含有するヒートガンで乾燥させておいたフラスコに、ヘキサン（１２．８ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後に、無水クロロトリエチルシラン（３．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をゆっくり導入した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヘキサン（１２．８ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを添加し、混合物を４５分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（２．７０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、中間体１０、工程ａ）溶液をカニューレを介して添加し、混合物を−７８℃から室温で２時間撹拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ（水溶液）により停止し、有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中の５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ2Ｃｌ2中の５〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０１９８】
中間体１１：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０１９９】
【化６４】
2015536321.tif 000068
【０２００】
中間体９、工程ａに関して記載される手順を使用して、４−ピコリン酸の代わりにピコリン酸を用いて表題化合物を調製した。
【０２０１】
中間体１１：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【０２０２】
【化６５】
2015536321.tif 000069
【０２０３】
中間体１０、工程ｂに関して記載される手順を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（中間体１１、工程ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【０２０４】
中間体１１：工程ｃ
（２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２０５】
【化６６】
2015536321.tif 000070
【０２０６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（２０２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｂ）及びＴｉ（ＯＥｔ）4（０．４５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで７０℃で４．５日間加熱した。室温に冷却した後、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を添加した。沈殿固体を濾過して取り除いた。濾液を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製した。回収したＴＦＡ塩を、ＮａＨＣＯ3水溶液とＣＨ2Ｃｌ2とで後処理した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を黄色の油として得た。
【０２０７】
中間体１２：工程ａ
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルイソニコチンアミド
【０２０８】
【化６７】
2015536321.tif 000071
【０２０９】
中間体９、工程ａに関して記載される手順を使用して、４−ピコリン酸の代わりに２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
【０２１０】
中間体１２：工程ｂ
（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
【０２１１】
【化６８】
2015536321.tif 000072
【０２１２】
中間体１０、工程ｂに関して記載される手順を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルイソニコチンアミド（中間体１２、工程ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【０２１３】
中間体１３：工程ａ
２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【０２１４】
【化６９】
2015536321.tif 000073
【０２１５】
中間体９、工程ａに関して記載される手順を使用して、４−ピコリン酸の代わりに、２−フルオロイソニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
【０２１６】
中間体１３：工程ｂ
（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２１７】
【化７０】
2015536321.tif 000074
【０２１８】
ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．９６４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ2Ｏ（２．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍエチルマグネシウムブロミドを室温で滴下した。混合物は、短時間白色の懸濁液に、次いで透明な黄色に変化した。１５分撹拌した後に、混合物を４℃まで冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１．０５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、中間体１３、工程ａ）溶液をカニューレを介して導入し、いくつかの硬質な固体を形成した。冷却浴を除去し、混合物を２日間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を添加し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を少量のＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。未溶解の固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色の固体として得た。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して更に表題化合物を得た。
【０２１９】
中間体１４：
（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２２０】
【化７１】
2015536321.tif 000075
【０２２１】
中間体１３、工程ｂに関して記載される手順を使用して、２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルイソニコチンアミド（中間体１２、工程ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【０２２２】
中間体１５：工程ａ
６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド
【０２２３】
【化７２】
2015536321.tif 000076
【０２２４】
オーバーヘッドスターラー、温度計アダプタ、窒素発生器、６０ｍＬの添加漏斗、及び熱電対を備えた１Ｌの三つ口フラスコに、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４５ｇ、２３５．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５４０ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．９１０ｍＬ、１１．７７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。この溶液に塩化オキサリル（２４．５１ｍＬ、２８２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩周囲温度で撹拌した。次いで反応物を濾過し、透明な濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を褐赤色の半固体として得た。
【０２２５】
中間体１５：工程ｂ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０２２６】
【化７３】
2015536321.tif 000077
【０２２７】
オーバーヘッドスターラー、温度計アダプタ、窒素発生器、１２５ｍＬの添加漏斗、及び熱電対を備えた１Ｌの三つ口フラスコに、６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（４９．３ｇ、２３５．２ｍｍｏｌ、中間体１５、工程ａ）、ジクロロメタン（４９３ｍＬ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．６３ｇ、２５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７℃に冷却した後、添加温度が１６℃を超えないようにジイソプロピルエチルアミン（９０．２６３ｍＬ、５１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応物を室温に温めた。次いで、反応物を分離漏斗へ移送し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）で、その後水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して、表題化合物を褐赤色の油として得た。
【０２２８】
中間体１５：工程ｃ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０２２９】
【化７４】
2015536321.tif 000078
【０２３０】
オーバーヘッドスターラー、窒素発生器、及び熱電対を備えた３Ｌの４つ口フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７．９６ｇ、２９７．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（５３７ｍＬ）を添加した。この室温の溶液に塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム複合物［１．３Ｍ］（２４６．８ｍＬ、３２０．８ｍｍｏｌ）を添加して（添加温度を１６．６℃〜２５℃に維持した）乳白色の懸濁液を得、反応物を６０分間撹拌し、次いで氷浴中で５．３℃に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（２６８．３ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５３．６６ｇ、２２９．１４ｍｍｏｌ、中間体１５、工程ｂ）溶液を添加して（５．３℃〜５．６℃の添加温度）オレンジ色の混合物を得た。添加した後、反応物を室温に２時間かけて温めた。室温で１８時間撹拌した後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。次いで、反応物を氷浴で４℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで注意深く反応を停止してｐＨ＝７とし、停止温度を１２℃に到達させた。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。熱エーテルを添加し、次いで濾過して表題化合物を固体として得た。
【０２３１】
中間体１６：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【０２３２】
【化７５】
2015536321.tif 000079
【０２３３】
２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１．０３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ’（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．３５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、及びＣＨ2Ｃｌ2の懸濁液にＥｔ3Ｎ（１．９０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加してすぐに、混合物は透明に変わった。室温で一晩撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を添加した。混合物を少しの間激しく撹拌し、白色の固体を濾過して取り除いた。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で再抽出した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中４０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を透明な油として得た。
【０２３４】
中間体１６：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
【０２３５】
【化７６】
2015536321.tif 000080
【０２３６】
中間体１３、工程ｂに関して記載される手順を使用して、２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（中間体１６、工程ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【０２３７】
中間体１７：
（３−クロロフェニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０２３８】
【化７７】
2015536321.tif 000081
【０２３９】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１．２３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、中間体１５、工程ｂ）溶液に、ＴＨＦ（１２．７ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ（３−クロロフェニル）マグネシウムブロミドを４℃で添加した。混合物を４℃〜室温で一晩撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）により反応を停止した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、放置したときに固化する油として表題化合物を得た。
【０２４０】
中間体１８：工程ａ
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２４１】
【化７８】
2015536321.tif 000082
【０２４２】
ピリジン（２７．６ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、４−塩化クロロベンゾイル（２０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。ＤＣＭで洗浄しながら、固体を真空濾過により除去した。濾液を、１Ｎ  ＨＣｌで、その後、水で洗浄した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、次の工程で精製することなく使用される無色の液体として粗表題化合物を得た。
【０２４３】
中間体１８：工程ｂ
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２４４】
【化７９】
2015536321.tif 000083
【０２４５】
エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２１．５ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の無色透明な溶液に、窒素雰囲気下氷浴中でシリンジを介して数分かけて添加した。添加の間に白色の沈殿物を形成した。混合物を氷浴から除去し、２０分間撹拌し、次いで氷浴中で再び冷却した後に、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ａ）を添加した。生成した白色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物を部分的に濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＣＭで希釈した。混合物を、ｐＨ  １まで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。相を分離し、水相を更にＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１、１５０ｍＬ）の混合物で研和した。ヘプタンで洗浄しながら、沈殿固体を真空濾過により回収し、表題化合物を得た。
【０２４６】
中間体１９：
２−メトキシ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン
【０２４７】
【化８０】
2015536321.tif 000084
【０２４８】
５０ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１５ｍＬ）中のＮａ（２６０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）溶液を入れ、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで２−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体２２、工程ｃ）を添加した。生成した混合物を７５℃で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１００：０〜２０：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
【０２４９】
中間体２０：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−アミン
【０２５０】
【化８１】
2015536321.tif 000085
【０２５１】
５０ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体２２、工程ｃ）、ジメチルアミン塩酸塩（９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（３４２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。生成した混合物を７５℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１００：０〜２０：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
【０２５２】
中間体２１：工程ａ
６−フルオロピリジン−３−塩化カルボニル
【０２５３】
【化８２】
2015536321.tif 000086
【０２５４】
１００ｍＬ丸底フラスコに、塩化チオニル（２０ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）溶液を入れた。生成した溶液を８０℃で２時間加熱し、真空下で濃縮して表題化合物を黄色の油として得た。
【０２５５】
中間体２１：工程ｂ
６−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【０２５６】
【化８３】
2015536321.tif 000087
【０２５７】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬ丸底フラスコに、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−３−塩化カルボニル（５．７０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、中間体２１、工程ａ）溶液を滴下した。生成した混合物を室温で１２時間撹拌し、２０ｍＬの水を添加した。有機層を分離し、水層を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１００：１  ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２５８】
中間体２１：工程ｃ
（６−フルオロピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２５９】
【化８４】
2015536321.tif 000088
【０２６０】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．７４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を含有する２５０ｍＬ丸底フラスコに、ヘキサン（２．５Ｍ、９．８ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉを窒素下で−７８℃で滴下した。生成した混合物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｅｔ3ＳｉＣｌ（３．２０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃でもう１時間撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉの第２の部分（２．５Ｍ、８．５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でもう１時間撹拌した後、６−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（３．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、中間体２１、工程ｂ）を添加した。混合物を−７８℃で撹拌し、次いで室温まで温めた。撹拌を室温で１時間継続し、次いで２０ｍＬの水の添加により反応を停止した。混合物を１００ｍＬの水で希釈した。有機層を分離し、水層を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１：４  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２６１】
中間体２２：工程ａ
６−クロロピリジン−３−塩化カルボニル
【０２６２】
【化８５】
2015536321.tif 000089
【０２６３】
中間体２１、工程ａに関して記載される手順に従って、６−フルオロピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−クロロピリジン−３−カルボン酸を用いて表題化合物を調製した。
【０２６４】
中間体２２：工程ｂ
６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【０２６５】
【化８６】
2015536321.tif 000090
【０２６６】
中間体２１、工程ｂに関して記載される手順に従って、６−フルオロピリジン−３−塩化カルボニルの代わりに６−クロロピリジン−３−塩化カルボニル（中間体２２、工程ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【０２６７】
中間体２２：工程ｃ
２−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン
【０２６８】
【化８７】
2015536321.tif 000091
【０２６９】
中間体２１、工程ｃに関して記載される手順に従って、６−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（中間体２２、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。
【０２７０】
中間体２３
（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２７１】
【化８８】
2015536321.tif 000092
【０２７２】
中間体２１、工程ｃに関して記載される手順に従って、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び６−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドの代わりに１−エチル−１Ｈ−イミダゾール及び４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体１８、工程ａ）をそれぞれ用いて表題化合物を調製した。
【０２７３】
中間体２４：工程ａ
５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２７４】
【化８９】
2015536321.tif 000093
【０２７５】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（２．８０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５．４０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２時間撹拌し、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。混合物を３×２００ｍＬのＨ2Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１０：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物をピンク色の固体として得た。
【０２７６】
中間体２４：工程ｂ
５−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２７７】
【化９０】
2015536321.tif 000094
【０２７８】
５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（４４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、中間体２４、工程ａ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を含有する５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（２．０Ｍ、１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中の塩化イソプロピルマグネシウムを窒素下滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ａ）溶液を導入した。室温で７．５時間撹拌した後、１０ｍＬのＥｔＯＨの添加により反応を停止し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油中５０％  ＥｔＯＡｃ、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２７９】
中間体２５
ｔｅｒｔ−ブチル４−ニコチノイルピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８０】
【化９１】
2015536321.tif 000095
【０２８１】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のピペリジン−４−イル（ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７１０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物を３日間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を透明な油として得た。
【０２８２】
中間体２６ｔｅｒｔ−ブチル３−ニコチノイルピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８３】
【化９２】
2015536321.tif 000096
【０２８４】
中間体２５に関して記載される手順を使用して、ピペリジン−４−イル（ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩の代わりにピペリジン−３−イル（ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩を用いて表題化合物を調製した。
【０２８５】
中間体２７
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン
【０２８６】
【化９３】
2015536321.tif 000097
【０２８７】
ＤＣＭ（１３．２ｍＬ）中のフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（７４３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、及びＴＥＡ（１．１０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下氷浴上で１分かけてＡｃ2Ｏ（０．３７３ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）により滴下処理し、生成した半透明混合物を氷浴からすぐに除去し、室温で一晩撹拌した。次いで反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（１×８ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（１×８ｍＬ）で分画し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、放置したときに結晶化する半透明なベージュ色の油として表題化合物を得た。
【０２８８】
中間体２８：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【０２８９】
【化９４】
2015536321.tif 000098
【０２９０】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピリミジン−５−カルボン酸（７８３ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７３９ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５日間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、水相をＤＣＭで再抽出した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、次の反応で更に精製することなく使用される明黄色の油として粗表題化合物を得た。
【０２９１】
中間体２８：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン
【０２９２】
【化９５】
2015536321.tif 000099
【０２９３】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．７１ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メチルイミダゾール（０．４５２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。クロロトリエチルシラン（０．９５７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．７１ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）の第２の部分を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。粗Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（７９４ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、中間体２８、工程ａ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液としてカニューレを介して添加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、冷浴から除去し、室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、次いで０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して不純な表題化合物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により更に精製した。
【０２９４】
中間体２９：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
【０２９５】
【化９６】
2015536321.tif 000100
【０２９６】
反応を２日間行ったこと、及び粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製したことを除き、中間体２８、工程ａに関して記載される手順を使用して、ピリミジン−５−カルボン酸の代わりにピリダジン−４−カルボン酸を用いて表題化合物を調製した。
【０２９７】
中間体２９：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノン
【０２９８】
【化９７】
2015536321.tif 000101
【０２９９】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．６５ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−メチルイミダゾール（０．４５２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。クロロトリエチルシラン（０．９５５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物をドライアイス／アセトン浴から除去し、３０分間撹拌した。混合物をドライアイス／アセトン浴中で再び冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．６５ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）の第２の部分を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで氷浴へ移送し、１０分間撹拌した。混合物をドライアイス／アセトン浴中で再び冷却した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（７９３ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ、中間体２９、工程ａ）溶液をカニューレを介して添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＣＨ3ＣＮ／ドライアイスのスラリーへ移送し、１５分間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）の添加により停止し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜４％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの第１のカラム、７５〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの第２のカラム）により精製して表題化合物を得た。
【０３００】
中間体３０：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【０３０１】
【化９８】
2015536321.tif 000102
【０３０２】
反応を１日間行ったこと、及び粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの第１のカラム、５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの第２のカラム）によって精製したことを除き、中間体２８、工程ａに関して記載される手順を使用して、ピリミジン−５−カルボン酸の代わりにピラジン−２−カルボン酸を用いて表題化合物を調製した。
【０３０３】
中間体３０：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン
【０３０４】
【化９９】
2015536321.tif 000103
【０３０５】
順相クロマトグラフィー（７５〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの第１のカラム、２５〜５５％アセトン−ＤＣＭの第２のカラム）の間に使用された勾配を除き、中間体２９、工程ｂに関して記載される手順を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（中間体３０、工程ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【０３０６】
中間体３１
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン
【０３０７】
【化１００】
2015536321.tif 000104
【０３０８】
表題化合物をまた、中間体３０、工程ｂを形成する反応物から単離した。
【０３０９】
中間体３２
（４−クロロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３１０】
【化１０１】
2015536321.tif 000105
【０３１１】
４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ、４．５３ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の粗Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（５０５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、中間体２８、工程ａ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配１〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、更に精製することなく使用される不純な表題化合物を得た。
【０３１２】
中間体３３
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３１３】
【化１０２】
2015536321.tif 000106
【０３１４】
エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、１．０５ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５０５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）溶液に窒素雰囲気下で滴下した。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで氷浴中で冷却した後に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（４１９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、中間体２８、工程ａ）溶液を添加した。生成した懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜６０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭ）により精製して表題化合物を得た。
【０３１５】
中間体３４：工程ａ
６−ブロモ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オル
【０３１６】
【化１０３】
2015536321.tif 000107
【０３１７】
密閉試験管中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（３．０１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オン（３．１１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、及びイートン試薬（９．３ｍＬ）の混合物を４時間１００℃で加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水をゆっくり添加し、混合物を約１５分間激しく撹拌した。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
【０３１８】
中間体３４：工程ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン
【０３１９】
【化１０４】
2015536321.tif 000108
【０３２０】
三塩化ホスホリル（２５ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オル（８．２９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、中間体３４、工程ａ）溶液を２時間１１０℃で加熱し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び氷水を添加し、混合物を４℃でｐＨ約１０まで濃縮ＮＨ4ＯＨにより塩基性にした。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中２〜９％  ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を明黄色の固体として得た。
【０３２１】
中間体３５
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノン
【０３２２】
【化１０５】
2015536321.tif 000109
【０３２３】
エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、１．０４ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）溶液に窒素雰囲気下で滴下した。混合物を室温で１５分撹拌し、次いで氷浴中で冷却した後に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（４１９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、中間体２９、工程ａ）を添加した。生成した懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。水相をＮａＣｌで飽和させ、ＤＣＭで再抽出した（３回）。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配３０〜１００％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭ、その後、均一濃度５％のＭｅＯＨ−アセトン）により精製して、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの混入した表題化合物を得、この混合物を次の反応で更に精製することなく使用した。
【０３２４】
中間体３６
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン
【０３２５】
【化１０６】
2015536321.tif 000110
【０３２６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）を、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（３６３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で添加した。生成した無色の溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７７１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで氷浴に移し、３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、次の工程で更に精製することなく使用される粗（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノールを得た。
【０３２７】
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）及び二酸化マンガン（ＩＶ）（４４７ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、前工程の粗アルコールに添加した。生成した黒色の懸濁液を密閉試験管において１００℃の油浴で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３〜１５％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して表題化合物を単離した。
【０３２８】
中間体３７：工程ａ
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール
【０３２９】
【化１０７】
2015536321.tif 000111
【０３３０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（３６３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及び３−メチルイソオキサゾール−５−カルバルデヒド（１４９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７０７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで氷浴に移し、３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、次の反応で更に精製することなく使用される粗表題化合物を得た。
【０３３１】
中間体３７：工程ｂ
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノン
【０３３２】
【化１０８】
2015536321.tif 000112
【０３３３】
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）及び二酸化マンガン（ＩＶ）（４４７ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、粗（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール（中間体３７、工程ａ、前工程における理論収量を推定１．０３ｍｍｏｌ）に添加した。生成した黒色の懸濁液を密閉試験管において１００℃の油浴で３時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３〜１５％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、更に精製することなく使用される僅かに不純な表題化合物を得た。
【０３３４】
中間体３８：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド
【０３３５】
【化１０９】
2015536321.tif 000113
【０３３６】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（２００５年）、４８（６）、２１３４〜２１５３頁に記載される一般方法に準じる。２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（１．１０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、カルボニルジイミダゾール（１．３０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加しながら均一な溶液を室温で撹拌した。不透明な白色の懸濁液となった。混合物を室温で２．２５時間撹拌した後に、無色の均一な溶液となり、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８２０ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を添加してもう一度不透明な溶液とした。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水及び１Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ約９まで）で希釈し、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油を得、（２０％  ＴＨＦ−ＤＣＭ）で溶出するシリカゲルのプラグを通して表題化合物を無色の油として得た。
【０３３７】
中間体３８：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０３３８】
【化１１０】
2015536321.tif 000114
【０３３９】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３４５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＴＨＦ（８ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。この均一な透明溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−ＬｉＣｌ複合物（１．３Ｍ、２．０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加して白色の懸濁液を生成した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＮ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間体３８、工程ａ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を導入し、混合物をより粘性とし、室温に温めた。３時間後に混合物の反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭから勾配増加で５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで）、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３４０】
中間体３９
（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【０３４１】
【化１１１】
2015536321.tif 000115
【０３４２】
表題化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００４年）、６９（２３）、８１１５頁に記載される方法によって調製した。
【０３４３】
中間体４０：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルニコチンアミド
【０３４４】
【化１１２】
2015536321.tif 000116
【０３４５】
２，６−ジメチルニコチン酸（２．８０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＣＨ2Ｃｌ2及びＤＭＦ（６ｍＬ）を添加した。カルボニルジイミダゾール（３．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加しながら懸濁液を室温で撹拌した。懸濁液を１日を通して維持し、一晩室温で撹拌した。１８時間後に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を室温で再び２４時間撹拌した。反応混合物の反応を水及び１Ｎ  ＮａＯＨにより停止し、ＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ（５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、表題化合物を無色の油として得た。
【０３４６】
中間体４０：工程ｂ
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０３４７】
【化１１３】
2015536321.tif 000117
【０３４８】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３６０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＴＨＦを添加し、溶液を０℃に冷却した。この均一な透明溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−ＬｉＣｌ複合物（１．３Ｍ、２．３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加して白色の懸濁液を生成した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルニコチンアミド（５２２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、中間体４０、工程ａ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を導入し、混合物を３時間室温に温め、次いで５０℃まで２０時間加熱した。内容物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ（２５〜５０％アセトニトリル−ＤＣＭから勾配増加で５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで）、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０３４９】
中間体４１：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチルチアゾール−５−カルボキサミド
【０３５０】
【化１１４】
2015536321.tif 000118
【０３５１】
２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（２．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＤＣＭ（７５ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を添加して均一な溶液を得た。次いで、カルボニルジイミダゾール（２．８４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水及び１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ（１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）、表題化合物を無色の油として得た。
【０３５２】
中間体４１：工程ｂ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０３５３】
【化１１５】
2015536321.tif 000119
【０３５４】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＴＨＦ（８ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。この均一な透明溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−ＬｉＣｌ複合物（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２．５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加して白色の懸濁液を生成した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチルチアゾール−５−カルボキサミド（５５０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、中間体４１、工程ａ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を導入し、混合物を室温に温めた。室温で３時間経過した後に、混合物を５０℃まで１８時間加熱し、その後、ＮＨ4Ｃｌ溶液により反応を停止した。水性部分をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ（２５〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭから勾配増加で５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで）、表題化合物を琥珀色の固体として得た。
【０３５５】
中間体４２：工程ａ
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０３５６】
【化１１６】
2015536321.tif 000120
【０３５７】
表題化合物を、国際公開第２００８／９８１０４号に記載される方法によって調製した。
【０３５８】
中間体４２：工程ｂ
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノ−ル
【０３５９】
【化１１７】
2015536321.tif 000121
【０３６０】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６９、８１１５頁、及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ、１９９７年、１１４５頁に記載される一般方法に準ずる。１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、中間体４２、工程ａ）を含有する２口フラスコにＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、溶液を−４０〜−２０℃に冷却した。この無色の均一な溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、暗褐色の粘性の混合物を得た。０℃で１時間撹拌した後、４−クロロベンズアルデヒド（１．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を導入すると、反応混合物は抵抗なく撹拌され始めたが、褐赤色のままであった。３時間後に反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液に注いで停止し、水性部分をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、放置したときに固化する褐色の油を得た。粗物質をＥｔ2Ｏで研和して表題化合物を褐色の固体として得た。
【０３６１】
中間体４２：工程ｃ
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０３６２】
【化１１８】
2015536321.tif 000122
【０３６３】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１年、７２７７頁に記載される手順と同様に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを０℃に冷却し、次いで１０ｍＬのＤＣＭ中の（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、中間体４２、工程ｂ）溶液を添加した。５分後に、氷浴を除去し、混合物を室温で４５分間撹拌したが、その時、ＴＬＣ（２０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）は反応が完了したことを示した。混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨにより停止し、水性部分（ｐＨ約９）をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して明琥珀色の固体を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ（１０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）、表題化合物を白色の固体として得た。
【０３６４】
中間体４３：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド
【０３６５】
【化１１９】
2015536321.tif 000123
【０３６６】
２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸（１．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して、懸濁液を得た。カルボニルジイミダゾール（１．０１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を均一のままとし、室温で１７時間撹拌し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６８８ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。内容物を水及び１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ（１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）、表題化合物を琥珀色の油として得た。
【０３６７】
中間体４３：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノン
【０３６８】
【化１２０】
2015536321.tif 000124
【０３６９】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＴＨＦ（１４ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。この均一な透明溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−ＬｉＣｌ複合物（ＴＨＦ中１．３Ｍ、３．４ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加して白色の懸濁液を生成した。反応物を０℃で２５分間撹拌し、次いで（Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド（７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、中間体４３、工程ａ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を導入し、混合物を室温に温めた。反応物を４０℃まで２０時間加熱し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液により反応を停止した。水性部分をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＤＣＭ−Ｅｔ2Ｏ（１：１０）で研和して、表題化合物を琥珀色の固体として得た。母液を濃縮し、Ｅｔ2Ｏで再び研和して、該物質の第２の生成物を得た。最後に、母液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（１０〜５０％アセトン−ＤＣＭから勾配増加で５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで）、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０３７０】
中間体４４：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（キノリン−４−イル）メタノール
【０３７１】
【化１２１】
2015536321.tif 000125
【０３７２】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６９、８１１５頁、及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ、１９９７年、１１４５頁に記載される一般方法に準ずる。５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．０５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を含有する２口フラスコにＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。この均一な透明溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−ＬｉＣｌ複合物（１．３Ｍ、１０．５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加して白色の懸濁液を最初に生成したが、グリニャール試薬の添加が完了すると灰色となった。反応物を氷浴中で３０分間撹拌し、次いでキノリン−４−カルバルデヒド（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を導入し、反応混合物を緑灰色とし、続いて室温に温めた。２時間後に、反応混合物は褐色となったが、依然として不均一のままであった。２時間後に反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液により停止し、水性部分をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、放置したときに白色の固体に固化する琥珀色の油を得た。粗物質をＤＣＭで、次いでＭｅＯＨで研和し、表題化合物を白色の固体として得た。母液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（３０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭから勾配増加で１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで）、更に表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３７３】
中間体４４：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（キノリン−４−イル）メタノン
【０３７４】
【化１２２】
2015536321.tif 000126
【０３７５】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（キノリン−４−イル）メタノール（５２５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、中間体４４、工程ａ）を含有するフラスコに、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、次いで二酸化マンガン（７００ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。暗黒色の混合物を、アルミニウム製加熱用マントルを用いて加熱還流した。１．５時間後にＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮して、生成物を明琥珀色の発泡体として得た。短いシリカゲルカラムでの精製によって（１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）、表題化合物を明黄褐色の発泡体／ゴムとして得た。真空下で２日後に、ゴムは固化した。
【０３７６】
中間体４５：工程ａ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０３７７】
【化１２３】
2015536321.tif 000127
【０３７８】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．６０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、中間体４２、工程ａ）を含有するフラスコにＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を−４０℃に冷却した。この無色の均一な溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下してすぐに、暗褐色の粘性の混合物を得た。混合物を６０分間、−１０℃〜−２０℃に保持し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジメチルチアゾール−５−カルバルデヒド（３．０３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を導入すると、反応混合物はより容易に撹拌され始めたが、依然として褐赤色のままであった。アルデヒドを添加してから、反応物を氷浴中に入れ、室温に温まるまで氷浴中で維持した。３時間後に、室温でＮＨ4Ｃｌの飽和溶液に注いで反応を停止した。水性部分をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油−発泡体を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ（１０〜３０％アセトンから勾配増加で１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで）、表題化合物を明オレンジ色の発泡体として得た。
【０３７９】
中間体４５：工程ｂ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０３８０】
【化１２４】
2015536321.tif 000128
【０３８１】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（７．５０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを０℃に冷却し、次いで１００ｍＬのＤＣＭ中の（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（３．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、中間体４５、工程ａ）溶液を添加した。５分後に、氷浴を除去し、反応物を室温で４５分間撹拌し、その時ＴＬＣ（３０％アセトン−ＤＣＭ）は反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び約２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨにより停止し、水性部分（ｐＨ約９）をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して琥珀色の油を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ（１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０３８２】
中間体４６：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−フェニルキノリン
【０３８３】
【化１２５】
2015536321.tif 000129
【０３８４】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（６．５３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、２−フェニルマロン酸（７．４３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ3（３１．９ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）の混合物を４５分間還流撹拌（１３０℃アルミブロック温度）した。生成した暗色の均一な溶液を氷浴上で冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び氷（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴上で撹拌しながら１５Ｍ  ＮＨ4ＯＨ（３０ｍＬ）を約５分かけて旋回させ間欠的に添加した（遅延発熱）。水層をＤＣＭ（１×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を２０％〜５０％のＤＣＭ／ヘプタン勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を明黄色の固体として得た。
【０３８５】
中間体４６：工程ｂ
２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−フェニルキノリン−６−カルバルデヒド
【０３８６】
【化１２６】
2015536321.tif 000130
【０３８７】
ｎ−ＢｕＬｉ（１．１５ｍＬ、ヘキサン中２．５９Ｍ、２．９９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴下しながら、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−フェニルキノリン（１．０１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、中間体４６、工程ａ）の黄色溶液を−７２℃で撹拌した。生成した暗色の均一な溶液を−７２℃で２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．２７３ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）により滴下処理した。暗色の均一な反応物を−７２℃で２５分間撹拌し、次いで冷浴から除去し周囲条件下で３０分間撹拌した。暗色の均一な溶液の反応を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）により停止し、水層をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣を２０％  ＤＣＭ／ヘプタン〜１００％  ＤＣＭ勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色の粉末として得た。
【０３８８】
中間体４６：工程ｃ
（２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０３８９】
【化１２７】
2015536321.tif 000131
【０３９０】
ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（０．４９５ｍＬ、ＴＨＦ中１．２Ｍ、０．５９３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２．５分かけて滴下しながら、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９５．７ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）溶液を氷浴上で撹拌した。室温で１５分撹拌した後、グリニャール溶液をＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（０．７７９ｍＬ、ＴＨＦ中０．５６Ｍ、０．４３６ｍｍｏｌ）中の２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−フェニルキノリン−６−カルバルデヒド（１４０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、中間体４６、工程ｂ）のスラリーに氷浴上で２．５分かけて滴下した。グリニャールを添加した直後に赤色の反応物を氷浴から除去し、周囲条件下で１５分撹拌した後に、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（０．６ｍＬ）で分画した。混合物を濾過し、フィルターケーキを３ｍＬのＤＣＭで洗浄した。透明な黄色の濾液を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、粗第二級アルコールをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ2（３７９ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）により処理し、４０℃で２時間撹拌した。次いで反応物をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、透明な黄色の濾液を濃縮し、５％アセトン／ヘプタン〜１００％アセトン勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の固体として生成した。
【０３９１】
中間体４７：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン
【０３９２】
【化１２８】
2015536321.tif 000132
【０３９３】
２−フェニルマロン酸（７．６２ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（３２．８ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間還流撹拌（１３０℃アルミブロック温度）し、生成した黄色の均一な溶液を氷浴上で冷却した。４−ブロモ−２−メチルアニリン（６．５６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を１回添加し、混合物を２時間還流した。暗色の溶液を室温に冷却し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）及び氷（１００ｍＬ）で希釈し、周囲条件下で約５〜１０分間撹拌すると、この時点で発熱性のＰＯＣｌ3加水分解が開始され（氷浴冷却）、次いで室温でもう３０分間撹拌した。明黄色の水層をＤＣＭ（１×３０ｍＬ）で抽出し、暗色の均一な有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカ−吸着残渣を２０％  ＤＣＭ／ヘプタン〜１００％  ＤＣＭ勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３９４】
中間体４７：工程ｂ
２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−カルバルデヒド
【０３９５】
【化１２９】
2015536321.tif 000133
【０３９６】
ｎ−ＢｕＬｉ（６．１４ｍＬ、ヘキサン中１．５９Ｍ、９．７７ｍｍｏｌ）の−７１℃溶液を、間欠的な微細な流れとしてのＴＨＦ（２７ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン（３．２６ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、中間体４７、工程ａ）溶液により、アルゴン下で２８分かけて処理した。数分後に、ＤＭＦ（１．３８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を赤みがかった褐色の反応物に２分かけて滴下し、生成した緑黒色の混合物を−７２℃で３０分間撹拌した。反応物を冷浴から除去し、周囲条件下で１０分間撹拌し、次いで反応を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（７ｍＬ）により一度に停止し、４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０ｍＬ）及び５：３  ４Ｍ  ＮａＣｌ／５Ｍ  ＮａＢｒ（４０ｍＬ）で分画し、濾過した。フィルターケーキを９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、これを透明な黄色の有機層濾液と合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を２０％  ＤＣＭ／ヘプタン〜１００％  ＤＣＭ勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の固体として得た。
【０３９７】
中間体４７：工程ｃ
（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン
【０３９８】
【化１３０】
2015536321.tif 000134
【０３９９】
ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１．８４ｍＬ、ＴＨＦ中１．２Ｍ、２．２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で１〜２分かけて滴下しながら、ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（３８０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）溶液を氷浴上で撹拌した。室温で３０分撹拌した後、暗褐色のグリニャール溶液を、ＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（２．６０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５６Ｍ、１．４６ｍｍｏｌ）中の２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−カルバルデヒド（４６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体４７、工程ｂ）のスラリーにアルゴン下氷浴上で１〜２分かけて滴下した。グリニャールを添加した直後に赤みがかった琥珀色の均一な反応物を氷浴から除去し、室温で一晩撹拌した。生成した茶琥珀色の均一な溶液を９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）及び５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（０．７２ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）と共に振盪して濾過し、フィルターケーキを９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄した。透明な琥珀色の濾液を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ＤＣＭにより繰り返し濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、生成したスラリーを（閉じた）空気下でＭｎＯ2（１．２７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）と共に４０℃で３２時間撹拌した。反応物を９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッド上で濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色のフィルムとして得た。
【０４００】
中間体４８：工程ａ
（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０４０１】
【化１３１】
2015536321.tif 000135
【０４０２】
ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１．７７ｍＬ、ＴＨＦ中１．２Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で１〜２分かけて滴下しながら、ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３４２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）溶液を氷浴上で撹拌した。室温で１０分撹拌した後、琥珀色の均一な反応物を、ＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（７．６０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５６Ｍ、１．４６ｍｍｏｌ）中の２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−カルバルデヒド（４６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体４７、工程ｂ）のスラリーに氷浴上で１〜２分かけて滴下した。グリニャールを添加した直後に反応物を氷浴から除去して周囲温度で４５分間撹拌し、次いで９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）及び５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（０．７２ｍＬ）で分画した。これをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、フィルターケーキを９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄した。透明な暗黄色の濾液を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮してベージュ色の発泡体を得た。この発泡体を、ＭｎＯ2酸化の導入工程でＤＣＭ（３×１５ｍＬ）により濃縮した。
【０４０３】
中間体４８：工程ｂ
（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４０４】
【化１３２】
2015536321.tif 000136
【０４０５】
乳白色の混合物が可視微粒子を伴わなくなるまで、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の粗（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（８０１ｍｇ、推定１．４６ｍｍｏｌ、中間体４８、工程ａ）の懸濁液を７０℃で撹拌した。この懸濁液を室温に冷却し、ＭｎＯ2（１．２７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）により処理し、（閉じた）空気下で７０℃で３５時間撹拌した。反応物を９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッド上で濾過し、濃縮して油を得た。この油をＤＣＭ〜１００％  ＥｔＯＡｃ勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の発泡体として得た。
【０４０６】
中間体４９：工程ａ
４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４０７】
【化１３３】
2015536321.tif 000137
【０４０８】
ＤＣＭ（６６０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７．７ｇ、２８４ｍｍｏｌ）に、ピリジン（４５．８ｍＬ、５６９ｍｍｏｌ）を、その後、塩化４−フルオロベンゾイル（３１．０ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。生成した懸濁液を室温で２０時間撹拌し、次いで濾過して白色の固体沈殿物を除去した。固体をＤＣＭで洗浄し、濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２Ｘ）で、その後、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、更に精製することなく使用される粗表題化合物を生成した。
【０４０９】
中間体４９：工程ｂ
（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４１０】
【化１３４】
2015536321.tif 000138
【０４１１】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メチル−イミダゾール（４７．７ｇ、２９６ｍｍｏｌ）の無色透明な溶液を氷浴中に入れ、ジエチルエーテル（３．０Ｍ、９８．７ｍＬ、２９６ｍｍｏｌ）中のエチルマグネシウムブロミドをシリンジを介して１７分かけてかなり迅速に添加した。濃い懸濁液を室温で２０分間撹拌した。混合物を氷水浴中で再び冷却した後に、無水４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４５．２ｇ、２４７ｍｍｏｌ、中間体４９、工程ａ）を添加した。生成した懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を、その後、水（２００ｍＬ）を添加した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨを７に調整し、混合物を部分的に濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１，１５０ｍＬ）で研和し、表題化合物を白色の結晶質固体として得た。
【０４１２】
中間体５０：工程ａ
ジエチル２−（３−フルオロフェニル）マロネート
【０４１３】
【化１３５】
2015536321.tif 000139
【０４１４】
丸底フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（５７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−ピコリン酸（７３９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（５８．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した（３回）。次いで、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）、ジエチルマロネート（１８．２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）、及び３−フルオロヨードベンゼン（７．０５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を順に添加した。生成した黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機相を水で１回洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、更に精製することなく使用される無色の液体として粗表題化合物を生成した。
【０４１５】
中間体５０：工程ｂ
２−（３−フルオロフェニル）マロネート
【０４１６】
【化１３６】
2015536321.tif 000140
【０４１７】
粗ジエチル２−（３−フルオロフェニル）マロネート（１９．８ｇ、中間体５０、工程ａ）を２０ｗｔ．％  ＮａＯＨ水溶液（６００ｍＬ）に添加し、１０分間激しく撹拌しながら混合物を６５℃の油浴で加熱し、次いで氷水浴中で冷却した。氷を反応混合物に添加し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ  ２まで酸性化し、必要に応じて氷を添加して内部温度を３０℃以下に保持した。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として生成した。
【０４１８】
中間体５０：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン
【０４１９】
【化１３７】
2015536321.tif 000141
【０４２０】
２−（３−フルオロフェニル）マロネート（９．８４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、中間体５０、工程ｂ）及びＰＯＣｌ3（４４ｍＬ、４７３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。混合物を１０分間冷却した後に、２−メチル−４−ブロモアニリン（８．８０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ滴下した。混合物を１０５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷水浴に浸したフラスコ中の撹拌した氷水に添加した。混合物を濃縮ＮＨ4ＯＨ水溶液の添加によりｐＨ  ９まで塩基性にし、濾過して黄色の沈殿物を回収した。トルエンにより、その後、ヘプタンにより濃縮して固体を乾燥させ、真空下で更に乾燥させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配３０〜６０％  ＤＣＭ−ヘプタン、ドライパック充填）により精製して表題化合物を得た。
【０４２１】
中間体５１：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−［２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド］安息香酸塩
【０４２２】
【化１３８】
2015536321.tif 000142
【０４２３】
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（ピリジン−３−イル）酢酸の塩酸塩（４．５ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１０ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＤＩＥＡ（８．５ｇ、６５．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。２０℃で一晩撹拌した後、反応を１００ｍＬの水により停止し、３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２〜１：１）で溶出して表題化合物を黄色の固体として得た。
【０４２４】
中間体５１：工程ｂ
６−ブロモ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，４−ジオン
【０４２５】
【化１３９】
2015536321.tif 000143
【０４２６】
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−［２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド］安息香酸塩（３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．００当量、純度９０％、中間体５１、工程ａ）溶液を入れた。次いで、ＭｅＯＨ中の２．３８Ｍ  ＭｅＯＮａ溶液（５０ｍＬの無水ＭｅＯＨ溶液中に２．７４ｇのＮａを溶解して、調製してすぐの溶液、１１．７ｍＬ、２７．８５ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。生成した溶液を２０℃で一晩撹拌し、沈殿物を濾過により回収して表題化合物を白色の固体として得た。
【０４２７】
中間体５１：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン
【０４２８】
【化１４０】
2015536321.tif 000144
【０４２９】
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ＰＯＣｌ3（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，４−ジオン（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量、純度９０％、中間体５１、工程ｂ）溶液を入れた。生成した溶液を１２０℃で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。次いで、２０ｍＬの水で希釈し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗表題化合物を白色の固体として得た。
【０４３０】
中間体５２
６−ブロモ−４−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン
【０４３１】
【化１４１】
2015536321.tif 000145
【０４３２】
ナトリウムメトキシド（４．２９ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）を、圧力管のトルエン（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン（３．０６ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、中間体５０、工程ｃ）の懸濁液に添加した。容器を密閉し、１００℃の油浴で２４時間加熱した。混合物に１０ｗｔ．％  ＮａＨＣＯ3水溶液（６０ｍＬ）を添加し、混合物を数分間撹拌し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を明黄色の固体として生成した。
【０４３３】
中間体５３：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４３４】
【化１４２】
2015536321.tif 000146
【０４３５】
ｉＰｒＭｇＣｌ（７２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０１Ｍ溶液、１４５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で均圧滴下漏斗（pressure-equalizing addition funnel）を介して迅速に滴下しながら、ＤＣＭ（３１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ、３Å  ＭＳ上で乾燥させ、次いで濾過した）溶液を氷浴上で撹拌した。残留するｉＰｒＭｇＣｌを５０ｍＬＴＨＦですすいで取り除き、氷浴を除去し、反応物を２５分間撹拌した。ＴＨＦ（６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２７．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）（ＰｈａｒｍａＣｏｒｅ）溶液を、室温で均圧滴下漏斗を介して約５分かけて滴下した。室温で１時間撹拌した後、黄色の混合物の反応を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（２５０ｍＬ）により一度で停止した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して粗表題化合物を透明な明琥珀色の油として得た。
【０４３６】
中間体５３：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４３７】
【化１４３】
2015536321.tif 000147
【０４３８】
ジオキサン（４３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２．２ｇ、１０９ｍｍｏｌ、中間体５３、工程ａ）の均一な溶液をＭｎＯ2（４７．６ｇ、５４７ｍｍｏｌ）により処理し、空気下で１００℃で一晩（１７時間）撹拌した。ＮＭＲにより、反応が約５０％だけ完了したので、反応物を室温に冷却し、ＭｎＯ2（４８．０ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を更に添加し、反応物を空気下で１００℃で６．５時間、次いで室温で１８日間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、黒色のフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。粗濾液を、ＭｎＯ2の第３の部分（２８．５ｇ、３２７ｍｍｏｌ）により処理し、室温で一晩撹拌した。次いで反応物を上記のように濾過し、濃縮して粗表題化合物を透明な暗黄色の油として得た。この油をＥｔＯＡｃ〜５０％アセトン／ＥｔＯＡｃ勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を透明な暗黄色の油として得た。
【０４３９】
中間体５３：工程ｃ
１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０４４０】
【化１４４】
2015536321.tif 000148
【０４４１】
ＤＣＭ（１７２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、中間体５３、工程ｂ）の黄色の均一な溶液をＴＦＡ（２６．４ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）により処理し、室温で２．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）を添加し、混合物を幾度も濃縮し、生成した透明な明琥珀色の残渣をＤＣＭ（３４４ｍＬ）及びＴＥＡ（２３．９ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）に溶解した。無水酢酸（３．９１ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を高真空下で濃縮し、溶離剤として２％  ＴＥＡを有する９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いて残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。画分を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄してＴＥＡを除去した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣を還流下においてＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で１５分間研和し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過し、オフホワイトのフィルターケーキをＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）で洗浄して、１００℃で空気乾燥した後に、表題化合物をオフホワイトの微細粉末として得た。
【０４４２】
中間体５４：工程ａ
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【０４４３】
【化１４５】
2015536321.tif 000149
【０４４４】
中間体９、工程ａに関して記載される手順を使用して、４−ピコリン酸の代わりに、２−クロロイソニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
【０４４５】
中間体５４：工程ｂ
（２−クロロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４４６】
【化１４６】
2015536321.tif 000150
【０４４７】
中間体１０、工程ｂに関して記載される手順を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（中間体５４、工程ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【０４４８】
中間体５５：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイソニコチンアミド
【０４４９】
【化１４７】
2015536321.tif 000151
【０４５０】
中間体９、工程ａに関して記載される手順を使用して、４−ピコリン酸の代わりに、２−メチルイソニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
【０４５１】
中間体５５：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−メチルピリジン−４−イル）メタノン
【０４５２】
【化１４８】
2015536321.tif 000152
【０４５３】
中間体１０、工程ｂに関して記載される手順を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイソニコチンアミド（中間体５５、工程ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【０４５４】
中間体５６：工程ａ
Ｎ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【０４５５】
【化１４９】
2015536321.tif 000153
【０４５６】
中間体９、工程ａに関して記載される手順を使用して、４−ピコリン酸の代わりに、２−メトキシイソニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
【０４５７】
中間体５６：工程ｂ
（２−メトキシピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４５８】
【化１５０】
2015536321.tif 000154
【０４５９】
中間体１０、工程ｂに関して記載される手順を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの代わりにＮ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（中間体５６、工程ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【０４６０】
中間体５７
ビス（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０４６１】
【化１５１】
2015536321.tif 000155
【０４６２】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５６Ｍ、４．２９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下しながら、ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９５４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）（国際出願第２００８０９８１０４号、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから同様に市販）溶液をアルゴン下、約−７０℃で撹拌した。もう５分間撹拌した後に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチルメトキシ（メチル）カルバメート（０．６６５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈから市販）溶液を５分かけて滴下した。約−７０℃で更に５分間撹拌した後に、冷浴を除去し、１時間２０分撹拌しながら明色のスラリーを室温に温めた。次いで反応を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（３ｍＬ）により室温で停止し、水層をＴＨＦ（１×６ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣の一部を約３０ｍＬトルエンから結晶化して、エーテル（１×３ｍＬ）及びヘプタン（１×３ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した後に、表題化合物を鈍針として得た。
【０４６３】
中間体５８：工程ａ
ジエチル２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マロネート
【０４６４】
【化１５２】
2015536321.tif 000156
【０４６５】
ＣｕＩ（０．２６ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）、２−ピコリン酸（０．２４ｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１９．２４ｇ、５９．０６１ｍｍｏｌ）を合わせ、排気し、アルゴンを充填した（３回）。次いで１，４−ジオキサンを、その後、ジエチルマロネート（６ｍＬ、３９．３７４ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３ｍＬ、１９．６８７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した黄色の懸濁液を室温で４８時間撹拌し、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌにより停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０４６６】
中間体５８：工程ｂ
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マロン酸
【０４６７】
【化１５３】
2015536321.tif 000157
【０４６８】
ジエチル２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マロネート（５．６ｇ、１７．４８６ｍｍｏｌ、中間体５８、工程ａ）及び３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の混合物を１００℃の油浴で１時間撹拌し、室温に冷却し、氷水に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。
【０４６９】
中間体５８：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン
【０４７０】
【化１５４】
2015536321.tif 000158
【０４７１】
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マロン酸（３．１ｇ、１１．７３５ｍｍｏｌ、中間体５８、工程ｂ）、４−ブロモ−２−メチルアニリン（２．１８ｇ、１１．７３５ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）の混合物を１０５℃で３時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで氷水にゆっくり注いだ。塩基性ｐＨ（ｐＨ  ８〜９）までＮＨ4ＯＨ溶液を添加した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏですすぎ、高真空下で乾燥させた。生成した黄褐色の固体をＤＣＭに溶解し、クロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ）にかけて表題化合物を得た。
【０４７２】
中間体５８：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン
【０４７３】
【化１５５】
2015536321.tif 000159
【０４７４】
トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン（１．９７ｇ、４．３６７ｍｍｏｌ、中間体５８、工程ｃ）及びナトリウムメトキシド（１．１８ｇ、２１．８３７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管において１１０℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで数回すすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、オフホワイトの固体生成物をＭｅＯＨから沈殿させ、濾過し、乾燥させて表題化合物を得た。
【０４７５】
中間体５９：工程ａ
ジエチル２−（４−フルオロフェニル）マロネート
【０４７６】
【化１５６】
2015536321.tif 000160
【０４７７】
ＣｕＩ（０．１３ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、２−ピコリン酸（０．１６ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１３．１ｇ、４０．１３５ｍｍｏｌ）を合わせ、排気し、アルゴンを充填した（３回）。次いで１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、その後、ジエチルマロネート（２．８ｇ、１７．３９２ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−４−フルオロベンゼン（３ｇ、１３．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で２４時間撹拌し、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌにより停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）にかけ表題化合物を得た。
【０４７８】
中間体５９：工程ｂ
２−（４−フルオロフェニル）マロン酸
【０４７９】
【化１５７】
2015536321.tif 000161
【０４８０】
ジエチル２−（４−フルオロフェニル）マロネート（２．９８ｇ、８．２０４ｍｍｏｌ、中間体５９、工程ａ）及び３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）の混合物を５０℃の油浴で４８時間撹拌し、室温に冷却し、氷水に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。
【０４８１】
中間体５９：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン
【０４８２】
【化１５８】
2015536321.tif 000162
【０４８３】
２−（４−フルオロフェニル）マロン酸（１ｇ、５．０４７ｍｍｏｌ、中間体５９、工程ｂ）、４−ブロモ−２−メチルアニリン（０．６０８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ3（３ｍＬ）の混合物を３時間１０５℃で加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで氷水にゆっくり注いだ。塩基性ｐＨ（ｐＨ  ８〜９）までＮＨ4ＯＨ溶液を添加した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏですすぎ、高真空下で乾燥させた。生成した黄褐色の固体をＤＣＭに溶解し、クロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ）にかけ表題化合物を得た。
【０４８４】
中間体６０：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）安息香酸塩
【０４８５】
【化１５９】
2015536321.tif 000163
【０４８６】
トリエチルアミン（１８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）アセチルクロリド（２４．３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、撹拌しながら一晩室温に温めた。Ｋ2ＣＯ3水溶液（１０ｗｔ．％）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題化合物を生成した。
【０４８７】
中間体６０：工程ｂ
６−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４８８】
【化１６０】
2015536321.tif 000164
【０４８９】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のヘキサメチルジシラザン（２６．７ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で−７８℃で滴下した。混合物を１時間撹拌し、次いで−４０℃に温めた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）安息香酸塩（２１．１ｇ、５５ｍｍｏｌ、中間体６０、工程ａ）溶液を添加した。混合物を室温に温め、氷を添加した。水相を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、空気乾燥して表題化合物を生成した。
【０４９０】
中間体６０：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（３−クロロフェニル）キノリン
【０４９１】
【化１６１】
2015536321.tif 000165
【０４９２】
６−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３５ｇ、９９ｍｍｏｌ、中間体６０、工程ｂ）及びＰＯＣｌ3（１００ｍＬ）の混合物を２時間還流し、次いで濃縮した。残渣を氷水に注ぎ、濃縮ＮＨ4ＯＨ水溶液により塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ3ＣＮで研和し、沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥して表題化合物を得た。
【０４９３】
中間体６１：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−［２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド］安息香酸塩
【０４９４】
【化１６２】
2015536321.tif 000166
【０４９５】
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（ピリジン−２−イル）酢酸の塩酸塩（４．５ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１０ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＤＩＥＡ（８．５ｇ、６５．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。２０℃で一晩撹拌した後、反応を１００ｍＬの水により停止し、３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１：５０）で溶出して表題化合物を赤色の固体として得た。
【０４９６】
中間体６１：工程ｂ
６−ブロモ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，４−ジオン
【０４９７】
【化１６３】
2015536321.tif 000167
【０４９８】
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−［２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド］安息香酸塩（３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．００当量、９０％、中間体６１、工程ａ）溶液を入れた。次いで、ＭｅＯＨ中の２．３８Ｍ  ＭｅＯＮａ溶液（５０ｍＬの無水ＭｅＯＨ溶液中に２．７４ｇのＮａを溶解して、調製してすぐの溶液、１１．７ｍＬ、２７．８５ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。生成した溶液を２０℃で一晩撹拌し、沈殿物を濾過により回収して表題化合物を白色の固体として得た。
【０４９９】
中間体６１：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン
【０５００】
【化１６４】
2015536321.tif 000168
【０５０１】
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ＰＯＣｌ3（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，４−ジオン（２．５４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．００当量、純度９０％、中間体６１、工程ｂ）溶液を入れた。生成した溶液を１２０℃で３時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水により反応を停止し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。
【０５０２】
実施例１：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０５０３】
【化１６５】
2015536321.tif 000169
【０５０４】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．３４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）溶液を、無水ＴＨＦ（４．４ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（３０５．４ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）溶液にシリンジにより−７８℃で滴下した。１．５分後に、無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．１７５ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｂ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで反応フラスコを氷水浴中に入れた。１０分後に、混合物を室温に温め、反応をメタノール及び水により停止した。混合物を水とＤＣＭとの間で分画した。分離した水相を、更にＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０５】
実施例２：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０５０６】
【化１６６】
2015536321.tif 000170
【０５０７】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）溶液をＮ2（ｇ）下で−７０℃で１５分間撹拌した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．８１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のフェニル（ピリジン−３−イル）メタノン（１８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）溶液を添加し、生成した反応混合物を低温で３０分間継続撹拌した。冷浴を除去し、反応混合物を室温に温めて２時間撹拌した。混合物を水で反応を停止し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４０  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０８】
実施例３：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール
【０５０９】
【化１６７】
2015536321.tif 000171
【０５１０】
実施例２に記載される手順に従って、フェニル（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりにフェニル（ピリジン−４−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５３−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１１】
実施例４：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０５１２】
【化１６８】
2015536321.tif 000172
【０５１３】
実施例２に記載される手順に従って、フェニル（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりにフェニル（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．３９−７．２５（ｍ，７Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１４】
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メタノール）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１５】
【化１６９】
2015536321.tif 000173
【０５１６】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（１２２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ニコチノイルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、中間体２６）の溶液に、ヘキサン（０．３３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で添加した。混合物を−７８〜０℃で３時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）により反応を停止した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５７〜８．７７（ｍ，３Ｈ）、８．０９〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．９９〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．００〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１７】
実施例６：（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０５１８】
【化１７０】
2015536321.tif 000174
【０５１９】
実施例２に記載される手順に従って、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリンの代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン（中間体２、工程ｃ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５５−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．３０（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２０】
実施例７：（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（フェニル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０５２１】
【化１７１】
2015536321.tif 000175
【０５２２】
実施例２に記載される手順に従って、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン及びフェニル（ピリジン−３−イル）メタノンそれぞれの代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン（中間体２、工程ｃ）及びフェニル（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ，６Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２３】
実施例８：（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５２４】
【化１７２】
2015536321.tif 000176
【０５２５】
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニルキノリン（４６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、中間体３、工程ｃ）、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２６６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｂ）の溶液を入れた。この溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６２４ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。混合物を徐々に室温に温めた。４時間撹拌した後に、１．０Ｍ  ＨＣｌをｐＨ  ６、約７まで添加した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１００：０〜１５：１  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．６２（ｍ，５Ｈ）、７．４１（ｓ，４Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２６】
実施例９：（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５２７】
【化１７３】
2015536321.tif 000177
【０５２８】
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン（４４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、中間体４、工程ｃ）溶液を入れ、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６７ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後に、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３７２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｂ）を添加した。生成した混合物を室温に温め、更に８時間撹拌し、次いで２０ｍＬの水により反応を停止した。有機層を分離し、水層を２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１００：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２９】
実施例１０：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５３０】
【化１７４】
2015536321.tif 000178
【０５３１】
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）溶液を入れ、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４１３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、中間体１９）溶液を添加した。生成した混合物を室温に温め、更に５時間撹拌し、次いでｐＨ  ６〜７まで１．０Ｍ  ＨＣｌにより反応を停止した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３２】
実施例１１：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５３３】
【化１７５】
2015536321.tif 000179
【０５３４】
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）溶液を入れ、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３０４ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−アミン（１０９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、中間体２０）溶液を導入した。生成した混合物を室温に温め、５時間撹拌し、次いでｐＨ  ６〜７まで１．０Ｍ  ＨＣｌにより反応を停止した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３５】
実施例１２：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−フルオロピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５３６】
【化１７６】
2015536321.tif 000180
【０５３７】
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（６７５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及びＴＨＦを入れ、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。生成した混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（６−フルオロピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体２１、工程ｃ）溶液を添加した。混合物を室温に温め、更に８時間撹拌し、次いで４０ｍＬの水により反応を停止した。有機層を分離し、水層を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝９．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３８】
実施例１３：（６−クロロピリジン−３−イル）（６，８−ジクロロ−７−フェニルナフタレン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５３９】
【化１７７】
2015536321.tif 000181
【０５４０】
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（５２４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）溶液を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ（０．６４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）溶液を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピリジン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、中間体２２、工程ｃ）溶液を添加した。混合物を室温に温め、更に４時間撹拌し、次いでｐＨ  ６〜７まで１．０Ｍ  ＨＣｌにより反応を停止した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４１】
実施例１４：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５４２】
【化１７８】
2015536321.tif 000182
【０５４３】
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）溶液を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ（０．２８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、中間体２３）溶液を添加した。混合物を室温に温め、更に３時間撹拌し、次いでｐＨ  ６〜７まで１．０Ｍ  ＨＣｌにより反応を停止した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ，６Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４４】
実施例１５：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５４５】
【化１７９】
2015536321.tif 000183
【０５４６】
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２３７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）溶液を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ（０．５４ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後に、５−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、中間体２４、工程ｂ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで２ｍＬの水により反応を停止した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルとＨ2Ｏとの間で分画した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４７】
実施例１６：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール
【０５４８】
【化１８０】
2015536321.tif 000184
【０５４９】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に、ヘキサン（１．１５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（２９２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体９、工程ｂ）溶液をカニューレを介して添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、冷却浴を除去した。混合物が室温に到達した後に、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）により反応を停止した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、１００％  ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ2Ｃｌ2中の５〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５０】
実施例１７：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０５５１】
【化１８１】
2015536321.tif 000185
【０５５２】
実施例１６に記載される手順に従って、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンの代わりに（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５４〜８．６０（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ，６Ｈ）、３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９１．０。
【０５５３】
実施例１８：［２−クロロ−４−（メチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０５５４】
【化１８２】
2015536321.tif 000186
【０５５５】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール（２８ｍｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ、実施例１６）、ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中の３３％  ＭｅＮＨ2、及びトリフルオロ酢酸（０．０５０ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１７時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．７４〜８．８３（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｔ，Ｊ＝１．９３，６．９１Ｈｚ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５６】
実施例１９：［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０５５７】
【化１８３】
2015536321.tif 000187
【０５５８】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール（２８ｍｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ、実施例１６）及び１−メチルピペラジン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２．５時間加熱した。更に１−メチルピペラジン（１３５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物のＬＣＭＳは、約１：１の比率の出発物質及び表題化合物の存在を示した。トリフルオロ酢酸（０．０４０ｍＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２２時間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５９】
実施例２０：（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０５６０】
【化１８４】
2015536321.tif 000188
【０５６１】
実施例１９に記載される手順に従って、１−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４４〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．１４〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６２】
実施例２１：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ジピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５６３】
【化１８５】
2015536321.tif 000189
【０５６４】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）の溶液に、ヘキサン（０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後に、ジ（ピリジン−４−イル）メタノン（１０５ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、冷却浴を除去した。混合物が室温に到達した後に、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）により反応を停止した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）4）δ  ８．７４〜８．８２（ｍ，４Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．９８（ｍ，４Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６５】
実施例２２：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
【０５６６】
【化１８６】
2015536321.tif 000190
【０５６７】
実施例１６に記載される手順に従って、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンの代わりに（４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５８（ｔｄ，Ｊ＝１．７１，５．０１Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６８】
実施例２３：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）［４−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イルメタノール
【０５６９】
【化１８７】
2015536321.tif 000191
【０５７０】
実施例１６に記載される手順に従って、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンの代わりに（４−（メトキシメトキシ）フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４〜８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７１】
実施例２４：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ジピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５７２】
【化１８８】
2015536321.tif 000192
【０５７３】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（１８０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及びジ（ピリジン−３−イル）メタノン（９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、冷却浴を除去した。混合物が室温に到達した後に、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）により反応を停止した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）、８．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．５９，８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．３８，８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７４】
実施例２５：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０５７５】
【化１８９】
2015536321.tif 000193
【０５７６】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（１３０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（８１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（０．３５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、冷却浴を除去した。混合物が室温に到達した後に、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）により反応を停止した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中の３０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１．８０，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７７】
実施例２６：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０５７８】
【化１９０】
2015536321.tif 000194
【０５７９】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりにピリジン−２−イル（ピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｔ，Ｊ＝１．７７，８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８〜８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．８９〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４７，４．８９，７．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８０】
実施例２７：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０５８１】
【化１９１】
2015536321.tif 000195
【０５８２】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりにピリジン−２−イル（ピリジン−４−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，４．５２Ｈｚ，３Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２２，４．８９，７．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８３】
実施例２８：（２−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０５８４】
【化１９２】
2015536321.tif 000196
【０５８５】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（２−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８６】
実施例２９：４−［（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）ピリジン−３−イルメチル］フェノール・ＨＣｌ
【０５８７】
【化１９３】
2015536321.tif 000197
【０５８８】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）［４−（メトキシメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イルメタノール（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、実施例２３）を、３７％  ＨＣｌ（１ｍＬ）により室温で１８時間処理し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．８０，８．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．７７〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８９】
実施例３０：（４−クロロ−２−エチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０５９０】
【化１９４】
2015536321.tif 000198
【０５９１】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、実施例２２）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）を含有する密閉試験管をＮ2で３分間起泡し、次いでヘプタン（０．０７０ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  Ｚｎ（Ｅｔ）2を添加した。６６℃で１６時間加熱した後、更にＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・ＣＨ2Ｃｌ2（４．６ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）、及びヘプタン（０．０７０ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  Ｚｎ（Ｅｔ）2を添加し、混合物をもう６時間加熱した。ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を添加し、有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８３〜８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３〜８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９２】
実施例３１：１−（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−ピリジン−２−イルメタンアミン・ＨＣｌ
【０５９３】
【化１９５】
2015536321.tif 000199
【０５９４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（１１２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及び（２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｃ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン（０．４０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを添加した。混合物を−７８℃〜室温で一晩撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）により反応を停止した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで一晩処理し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｔｄ，Ｊ＝１．７１，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９５】
実施例３２：［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０５９６】
【化１９６】
2015536321.tif 000200
【０５９７】
ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中の（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１７）及び２Ｍ  ＮＨＭｅ2の混合物を８０℃で４．５日間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．７７，８．１９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９９．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９８】
実施例３３：［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０５９９】
【化１９７】
2015536321.tif 000201
【０６００】
表題化合物を、実施例３２を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７４〜８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．４４〜８．４９（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０１】
実施例３４：［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６０２】
【化１９８】
2015536321.tif 000202
【０６０３】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（実施例４９）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．５９，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．３８，８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）．３．７２（ｓ．３Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０４】
実施例３５：［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６０５】
【化１９９】
2015536321.tif 000203
【０６０６】
表題化合物を、実施例３４を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．６３〜８．７７（ｍ，２Ｈ）、８．０７〜８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．１４，８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０７】
実施例３６：［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６０８】
【化２００】
2015536321.tif 000204
【０６０９】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（実施例１）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｔｄ，Ｊ＝１．８３，７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１０】
実施例３７：［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（ジピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６１１】
【化２０１】
2015536321.tif 000205
【０６１２】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ジピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例２１）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，４Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，４Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１３】
実施例３８：［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６１４】
【化２０２】
2015536321.tif 000206
【０６１５】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール（実施例２２）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４−８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．７４，８．２５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，８．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１６】
実施例３９：［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６１７】
【化２０３】
2015536321.tif 000207
【０６１８】
表題化合物を、実施例３８を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄｔ，Ｊ＝１．７１，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１９】
実施例４０：［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（ジピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６２０】
【化２０４】
2015536321.tif 000208
【０６２１】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ジピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例２４）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８６〜８．９５（ｍ，２Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．３８，８．０７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２２】
実施例４１：［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６２３】
【化２０５】
2015536321.tif 000209
【０６２４】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール（実施例２５）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．６２，８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９９．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２５】
実施例４２：［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６２６】
【化２０６】
2015536321.tif 000210
【０６２７】
表題化合物を、実施例４１を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２８】
実施例４３：［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６２９】
【化２０７】
2015536321.tif 000211
【０６３０】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ（実施例２６）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３〜８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．８９〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３１】
実施例４４：［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６３２】
【化２０８】
2015536321.tif 000212
【０６３３】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ（実施例２８）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄｔ，Ｊ＝１．５９，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９９．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３４】
実施例４５：［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６３５】
【化２０９】
2015536321.tif 000213
【０６３６】
表題化合物を、実施例４４を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８１〜８．８７（ｍ，１Ｈ）、８．７３〜８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．５３（ｍ，７Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３７】
実施例４６：（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
【０６３８】
【化２１０】
2015536321.tif 000214
【０６３９】
実施例２５に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン（中間体１２、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４０】
実施例４７：（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６４１】
【化２１１】
2015536321.tif 000215
【０６４２】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール（実施例１６）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，５．６２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４３】
実施例４８ａ：（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６４４】
【化２１２】
2015536321.tif 000216
【０６４５】
表題化合物を、実施例４７を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７９〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４６】
実施例４８ａをキラルＨＰＬＣ  Ｊａｓｃｏ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＳＦＣ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｕｘ−２  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＥｔＯＨ／０．２％イソプロピルアミン、ＣＯ2）により精製して２つの純粋な鏡像異性体実施例４８ｂ及び実施例４８ｃを得た（溶出順序：第１に実施例４８ｂ、第２に実施例４８ｃ）。
【０６４７】
実施例４８ｂ：ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４８】
実施例４８ｃ：ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４９】
実施例４９：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０６５０】
【化２１３】
2015536321.tif 000217
【０６５１】
実施例１６に記載される手順に従って、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（中間体１０、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．３４，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｔ，Ｊ＝１．９６，８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６０．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５２】
実施例５０：｛４−クロロ−２−［エチル（メチル）アミノ］−３−フェニルキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６５３】
【化２１４】
2015536321.tif 000218
【０６５４】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール及びＮＨＭｅ2の代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール（実施例１６）及びＮＨＭｅＥｔをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７２〜８．８２（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，５．１４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５５】
実施例５１：（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６５６】
【化２１５】
2015536321.tif 000219
【０６５７】
実施例２４に記載される手順に従って、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン及びジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニルキノリン（中間体３、工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（中間体１０、工程ｂ）をそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．１４，８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．６２（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５８】
実施例５２：（３−クロロフェニル）（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール
【０６５９】
【化２１６】
2015536321.tif 000220
【０６６０】
実施例２５に記載される手順に従って、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニルキノリン（中間体３、工程ｃ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５１〜８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．７４，７．２７Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５６．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６１】
実施例５３：（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６６２】
【化２１７】
2015536321.tif 000221
【０６６３】
実施例２４に記載される手順に従って、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン及びジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニルキノリン（中間体３、工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（中間体９、工程ｂ）をそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７８〜８．８２（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６４】
実施例５４：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
【０６６５】
【化２１８】
2015536321.tif 000222
【０６６６】
実施例２５に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（３−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．７８〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８６．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６７】
実施例５５：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０６６８】
【化２１９】
2015536321.tif 000223
【０６６９】
実施例２５に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８６．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７０】
実施例５６：（３−クロロフェニル）（６−クロロピリジン−３−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）メタノール
【０６７１】
【化２２０】
2015536321.tif 000224
【０６７２】
実施例２５に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（３−クロロフェニル）（６−クロロピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２６．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７３】
実施例５７：（６−クロロピリジン−３−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−フルオロフェニル）メタノール
【０６７４】
【化２２１】
2015536321.tif 000225
【０６７５】
実施例２５に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（３−フルオロフェニル）（６−クロロピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｔ，Ｊ＝２．２６，８．６８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７６】
実施例５８：（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
【０６７７】
【化２２２】
2015536321.tif 000226
【０６７８】
実施例２５に記載される手順に従って、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニルキノリン（中間体３、工程ｃ）及び（３−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６１〜８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．５３〜８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７９】
実施例５９：（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
【０６８０】
【化２２３】
2015536321.tif 000227
【０６８１】
実施例２５に記載される手順に従って、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニルキノリン（中間体３、工程ｃ）及び（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６０〜８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．５１〜８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８２】
実施例６０：（３−クロロフェニル）（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール
【０６８３】
【化２２４】
2015536321.tif 000228
【０６８４】
実施例２５に記載される手順に従って、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニルキノリン（中間体３、工程ｃ）及び（３−クロロフェニル）（６−クロロピリジン−３−イル）メタノンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．８０，７．１５Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９０．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８５】
実施例６１：（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−クロロピリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メタノール
【０６８６】
【化２２５】
2015536321.tif 000229
【０６８７】
実施例２５に記載される手順に従って、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニルキノリン（中間体３、工程ｃ）及び（３−フルオロフェニル）（６−クロロピリジン−３−イル）メタノンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．６２，１７．５５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８８】
実施例６２：［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６８９】
【化２２６】
2015536321.tif 000230
【０６９０】
反応混合物を８０℃で１６時間加熱することを除き、実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（実施例５５）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．７７〜８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９１】
実施例６３：｛４−クロロ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−フェニルキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６９２】
【化２２７】
2015536321.tif 000231
【０６９３】
ＭｅＯＨの不在下で反応混合物を８０℃で１６時間加熱することを除き、実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール及びＮＨＭｅ2の代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例１６）及び２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．８０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９４】
実施例６４：（４−クロロ−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０６９５】
【化２２８】
2015536321.tif 000232
【０６９６】
ＭｅＯＨの不在下で反応混合物を８０°で１６時間加熱することを除き、実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール及びＮＨＭｅ2の代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例１６）及びＮ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチルエタン−１，２−ジアミンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．７８〜８．９０（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９７】
実施例６５：（６−クロロピリジン−３−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メトキシフェニル）メタノール
【０６９８】
【化２２９】
2015536321.tif 000233
【０６９９】
実施例２５に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（６−クロロピリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔｄ，Ｊ＝２．２７，６．１９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，８．３４Ｈｚ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２０．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７００】
実施例６６：（２−クロロピリジン−４−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７０１】
【化２３０】
2015536321.tif 000234
【０７０２】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（２−クロロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体５４、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０３】
実施例６７：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−メチルピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７０４】
【化２３１】
2015536321.tif 000235
【０７０５】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−メチルピリジン−４−イル）メタノン（中間体５５、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０６】
実施例６８：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−メトキシピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７０７】
【化２３２】
2015536321.tif 000236
【０７０８】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（２−メトキシピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体５６、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３１〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９６〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９０．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０９】
実施例６９：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７１０】
【化２３３】
2015536321.tif 000237
【０７１１】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（３−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９２〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５００．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１２】
実施例７０：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７１３】
【化２３４】
2015536321.tif 000238
【０７１４】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（３−クロロフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．２７，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１５】
実施例７１：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−フルオロフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７１６】
【化２３５】
2015536321.tif 000239
【０７１７】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（３−フルオロフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノンを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．０８，８．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１８】
実施例７２：１−｛４−クロロ−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメチル］−３−フェニルキノリン−２−イル｝ピペリジン−４−オル・ＴＦＡ
【０７１９】
【化２３６】
2015536321.tif 000240
【０７２０】
反応混合物を９０℃で６４時間加熱することを除き、実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール及びＮＨＭｅ2の代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例１６）及びピペリジン−４−オルをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．２４〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２１】
実施例７３：１−｛２−クロロ−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメチル］−３−フェニルキノリン−４−イル｝ピペリジン−４−オル・ＴＦＡ
【０７２２】
【化２３７】
2015536321.tif 000241
【０７２３】
表題化合物を、実施例７２を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０３〜９．１１（ｍ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４４〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２４】
実施例７４：（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７２５】
【化２３８】
2015536321.tif 000242
【０７２６】
表題化合物を、実施例７２を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２７】
実施例７５：［４−クロロ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７２８】
【化２３９】
2015536321.tif 000243
【０７２９】
反応混合物を９０℃で６６時間加熱することを除き、実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール及びＮＨＭｅ2の代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例１６）及び４−メトキシピペリジンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３９．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３０】
実施例７６：｛２−［ブチル（メチル）アミノ］−４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７３１】
【化２４０】
2015536321.tif 000244
【０７３２】
実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール及びＮＨＭｅ2の代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例１６）及びＮ−メチルブタン−１−アミンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１３〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．９８〜１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．７４〜０．８４（ｍ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３３】
実施例７７：［４−クロロ−３−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７３４】
【化２４１】
2015536321.tif 000245
【０７３５】
反応混合物を９０℃で６６時間加熱することを除き、実施例３２に記載される手順に従って、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール及びＮＨＭｅ2の代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例１６）及び１−フェニルピペラジンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜８．０６（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．６２（ｍ，５Ｈ）、７．２８〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．２２（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．１３〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３６】
実施例７８：（４−ブチル−２−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７３７】
【化２４２】
2015536321.tif 000246
【０７３８】
表題化合物を、実施例１６を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）、７．４６〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３９】
実施例７９：（３−クロロフェニル）（２，４−ジメトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７４０】
【化２４３】
2015536321.tif 000247
【０７４１】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、実施例２５）及びＮａＯＭｅ（５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管において８２℃で２４時間加熱し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．５０（ｍ，８Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４２】
実施例８０：（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７４３】
【化２４４】
2015536321.tif 000248
【０７４４】
表題化合物を、実施例７９を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９５〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４５】
実施例８１：（４−クロロ−２−エトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７４６】
【化２４５】
2015536321.tif 000249
【０７４７】
実施例７９に記載される手順に従って、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの代わりにＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８３〜８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．７５〜８．８３（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９７〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４８】
実施例８２：（２，４−ジエトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７４９】
【化２４６】
2015536321.tif 000250
【０７５０】
実施例７９に記載される手順に従って、ＭｅＯＨ中の（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール及びＮａＯＭｅの代わりにＥｔＯＨ中の（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例１６）及びＮａＯＥｔをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，４．８９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５１】
実施例８３：（４−ブチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７５２】
【化２４７】
2015536321.tif 000251
【０７５３】
ｉＰｒＯＨ（０．４ｍＬ）中の（４−ブチル−２−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、実施例７８）及びＮａＯｉＰｒ（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管において８０℃で１７時間加熱し、更にＮａＯｉＰｒ（７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６４時間加熱して、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．０６〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５４】
実施例８４：［４−クロロ−２−（１−メチルエトキシ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７５５】
【化２４８】
2015536321.tif 000252
【０７５６】
実施例７９に記載される手順に従って、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの代わりにｉＰｒＯＨ中のＮａＯiＰｒを用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．５０（ｍ，７Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．４９〜５．５７（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５７】
実施例８５：［２−クロロ−４−（１−メチルエトキシ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７５８】
【化２４９】
2015536321.tif 000253
【０７５９】
実施例７９に記載される手順に従って、ＭｅＯＨ中の（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール及びＮａＯＭｅの代わりにｉＰｒＯＨ中の（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例１６）及びＮａＯiＰｒをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，４．８９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．１１，１１．７４Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６０】
実施例８６：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７６１】
【化２５０】
2015536321.tif 000254
【０７６２】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１３、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６３】
実施例８７：（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７６４】
【化２５１】
2015536321.tif 000255
【０７６５】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１４）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６６】
実施例８８：（４−クロロ−２−エトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７６７】
【化２５２】
2015536321.tif 000256
【０７６８】
表題化合物を、実施例８２を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６９】
実施例８９：［４−クロロ−２−（１−メチルエトキシ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７７０】
【化２５３】
2015536321.tif 000257
【０７７１】
表題化合物を、実施例８５を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８３〜７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．４１〜５．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７２】
実施例９０：［４−（ジメチルアミノ）−２−（１−メチルエトキシ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７７３】
【化２５４】
2015536321.tif 000258
【０７７４】
実施例７９に記載される手順に従って、ＭｅＯＨ中の（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール及びＮａＯＭｅの代わりにｉＰｒＯＨ中の（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例４７）及びＮａＯｉＰｒをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、５．３２〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，６Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７５】
実施例９１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）ピリジン−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０７７６】
【化２５５】
2015536321.tif 000259
【０７７７】
実施例２５に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−ニコチノイルピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２５）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４０〜８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、４．１２〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．８７（ｍ，３Ｈ）、１．５１〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７８】
実施例９２：［４−（ジメチルアミノ）−２−エトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７７９】
【化２５６】
2015536321.tif 000260
【０７８０】
実施例７９に記載される手順に従って、ＭｅＯＨ中の（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール及びＮａＯＭｅの代わりにＥｔＯＨ中の（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例４７）及びＮａＯＥｔをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，６Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９７，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８１】
実施例９３：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７８２】
【化２５７】
2015536321.tif 000261
【０７８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例５）をＴＦＡ（０．８ｍＬ）により室温で１時間処理し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５６〜８．７２（ｍ，３Ｈ）、８．０２〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８４】
実施例９４：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７８５】
【化２５８】
2015536321.tif 000262
【０７８６】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イルメタノールＴＦＡ（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、実施例９３）、水（０．０１０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中の３７％ホルムアルデヒド、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に、ＮａＢＨ3ＣＮ（４．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５４〜８．６８（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．１４，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，１Ｈ）、２．０１〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８７】
実施例９５：（１−アセチルピペリジン−４−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７８８】
【化２５９】
2015536321.tif 000263
【０７８９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）ピリジン−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、実施例９１）をＴＦＡ（１ｍＬ）により室温で１時間処理し、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の残渣の一部（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９〜８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．０８〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９０】
実施例９６：（１−アセチルピペリジン−３−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７９１】
【化２６０】
2015536321.tif 000264
【０７９２】
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、実施例９３）、アセチルクロリド（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０６〜９．１４（ｍ，１Ｈ）、８．６７〜８．７７（ｍ，３Ｈ）、８．０２〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．５６、８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．４８〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ、０．４Ｈ）、２．８８〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，１Ｈ）、１．４９〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９３】
実施例９７：（２，４−ジエチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７９４】
【化２６１】
2015536321.tif 000265
【０７９５】
実施例３０に記載される手順に従って、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例１６）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．８１〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｑ、Ｊ＝２．５３、７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９６】
実施例９８：［４−（ジメチルアミノ）−２−エチル−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０７９７】
【化２６２】
2015536321.tif 000266
【０７９８】
実施例３０に記載される手順に従って、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメタノールの代わりに（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ（実施例４７）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９９】
実施例９９：（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８００】
【化２６３】
2015536321.tif 000267
【０８０１】
Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（１１４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、実施例１６）及びＮＨＥｔ2（０．５０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で６４時間加熱し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０２】
実施例１００：（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８０３】
【化２６４】
2015536321.tif 000268
【０８０４】
実施例９９に記載される手順に従って、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノールの代わりに（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（実施例２５）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．５６、８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０５】
実施例１０１：［２−クロロ−４−（ジエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８０６】
【化２６５】
2015536321.tif 000269
【０８０７】
表題化合物を、実施例１００を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．５６、８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．７１〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．５５（ｍ，６Ｈ）、７．２７〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、２．７３〜２．８４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０８】
実施例１０２：［２−（ジエチルアミノ）−４−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８０９】
【化２６６】
2015536321.tif 000270
【０８１０】
［４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、実施例９９）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５．０ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．０１０ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）、水（０．０５０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  Ｋ2ＣＯ3、及び１，２−ジメトキシエタン（１．２ｍＬ）を含有する密閉試験管をＮ2で３分間起泡した。９０℃で１７時間加熱した後、更にＰｄ（ＰＰｈ3）4（５．０ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、水（０．０４０ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  Ｋ2ＣＯ3、及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で１６時間加熱した。ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を添加し、有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１１】
実施例１０３：（３−クロロフェニル）［２−（ジエチルアミノ）−４−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル］ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８１２】
【化２６７】
2015536321.tif 000271
【０８１３】
実施例１０２に記載される手順に従って、［４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡの代わりに［４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ（実施例１００）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．５１〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１４】
実施例１０４：６−［（３−クロロフェニル）（６−シアノピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル・ＴＦＡ
【０８１５】
【化２６８】
2015536321.tif 000272
【０８１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の（３−クロロフェニル）（６−クロロピリジン−３−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）メタノール（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例５６）、Ｐｄ2ｄｂａ3（８．０ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び亜鉛ナノ粉末（３．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を含有する圧力管を窒素で５分間パージし、次いで１２０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ4ＯＨ（水溶液）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中の３０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）、次いで逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７４〜８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．２７〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．２７、６．３２、８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１７】
実施例１０５：［２−（ジエチルアミノ）−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８１８】
【化２６９】
2015536321.tif 000273
【０８１９】
実施例７９に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例９９）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２０】
実施例１０６：（３−クロロフェニル）［２−（ジエチルアミノ）−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル］ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８２１】
【化２７０】
2015536321.tif 000274
【０８２２】
実施例７９に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに［４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール（実施例１００）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．６３〜８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．３１、８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．３７〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２３】
実施例１０７：［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８２４】
【化２７１】
2015536321.tif 000275
【０８２５】
実施例７９に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（実施例４８ａ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．４５〜７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２６】
実施例１０８：２−（ジメチルアミノ）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルメチル］−３−フェニルキノリン−４−オル・ＴＦＡ
【０８２７】
【化２７２】
2015536321.tif 000276
【０８２８】
表題化合物を、実施例１０７を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２９】
実施例１０９：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０８３０】
【化２７３】
2015536321.tif 000277
【０８３１】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体１５、工程ｃ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．８４〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３２】
実施例１１０：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０８３３】
【化２７４】
2015536321.tif 000278
【０８３４】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体１６、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３５】
実施例１１１：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０８３６】
【化２７５】
2015536321.tif 000279
【０８３７】
実施例２５に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（３−クロロフェニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体１７）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．２７、８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１４〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３８】
実施例１１２：５−［（３−クロロフェニル）（２，４−ジシアノ−３−フェニルキノリン−６−イル）ヒドロキシメチル］ピリジン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ
【０８３９】
【化２７６】
2015536321.tif 000280
【０８４０】
表題化合物を、実施例１０４を形成する反応物から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．２７、８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４１】
実施例１１３：６−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）ピリジン−３−イルメチル］−２−（ジエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０８４２】
【化２７７】
2015536321.tif 000281
【０８４３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中の（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例１００）、Ｐｄ2ｄｂａ3（３．０ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、３．６ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び亜鉛ナノ粉末（１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含有する圧力管を窒素で５分間パージし、１２０℃で１時間、次いで１００℃で３時間加熱した。更にＰｄ2ｄｂａ3（３．０ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、３．４ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ4ＯＨ（水溶液）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．８１〜７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４４】
実施例１１４：６−｛（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０８４５】
【化２７８】
2015536321.tif 000282
【０８４６】
実施例１０４に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（６−クロロピリジン−３−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）メタノールの代わりに（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例１１１）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．６８（ｍ，５Ｈ）、７．３２〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４７】
実施例１１５：［４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８４８】
【化２７９】
2015536321.tif 000283
【０８４９】
１ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロ−６−ヨード−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン（２６５ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、中間体５、工程ｂ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３０６ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌを−７８℃で添加し、透明な混合物が徐々に乳緑色に変わった。−７８℃で８分間撹拌した後に、冷却浴を除去した。１５分間撹拌した後に、混合物は灰黒色のスラリーに変化した。混合物を４℃に冷却し、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（１１４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｂ）を、その後１．３ｍＬのＴＨＦを、無水状態で添加した。混合物を室温で一晩激しく撹拌し、５０℃で４０分間加熱し、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）により反応を停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中の５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ、ＣＨ2Ｃｌ2中の５〜１０％  ＭｅＯＨ）、次いで逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５８〜８．６５（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５０】
実施例１１６：（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０８５１】
【化２８０】
2015536321.tif 000284
【０８５２】
実施例２４に記載される手順に従って、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン及びジ（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに４−クロロ−６−ヨード−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン（中間体５、工程ｂ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１８、工程ｂ）をそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７、８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５３（ｍ、７Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５３】
実施例１１７：（４−クロロフェニル）（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０８５４】
【化２８１】
2015536321.tif 000285
【０８５５】
実施例７９に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１１６）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．５４（ｍ、９Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５６】
実施例１１８：６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０８５７】
【化２８２】
2015536321.tif 000286
【０８５８】
実施例１０４に記載される手順に従って、（３−クロロフェニル）（６−クロロピリジン−３−イル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）メタノールの代わりに［４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イルメタノール・ＴＦＡ（実施例１１５）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２、９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５９】
実施例１１９ａ：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０８６０】
【化２８３】
2015536321.tif 000287
【０８６１】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（８３０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｂ）にＴＨＦ（３０ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を加熱して溶液を得た。６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（１．２１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。生成した無色の溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．３５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５分間撹拌した後に、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンのＴＨＦ溶液をカニューレを介して添加した。反応混合物を、３０分間ドライアイス／アセトン浴中で、次いで５０分間氷浴中で、１５分間室温で撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により反応を停止した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２０、８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ、３．３９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６２】
実施例１１９ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１００％  ＥｔＯＨ）により精製して２つの純粋な鏡像異性体実施例１１９ｂ及び実施例１１９ｃを得た（溶出順序：第１に実施例１１９ｂ、第２に実施例１１９ｃ）。分離した鏡像異性体をそれぞれ、下記のようなＨＣｌ塩に変換した。ＤＣＭ及びＴＨＦの混合物中のそれぞれの溶液をＥｔ2Ｏ（３当量）中の１Ｎ  ＨＣｌにより処理し、混合物を濃縮した。
【０８６３】
実施例１１９ｂ・ＨＣｌ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６４】
実施例１１９ｃ・ＨＣｌ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６５】
実施例１２０：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノール
【０８６６】
【化２８４】
2015536321.tif 000288
【０８６７】
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）を、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（１１７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（６２．６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、中間体２８、工程ｂ）の混合物に窒素雰囲気下で添加した。生成した懸濁液を穏やかに加熱して僅かに曇った溶液を形成した。混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３１２ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を、尚、冷浴中で、ゆっくり室温に温めた。１．５時間後に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃで１回、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３〜６％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して僅かに不純な表題化合物を得た。この物質のジクロロメタン溶液は、放置したときに結晶を生成した。これらをＤＣＭで研和して、表題化合物の試料を得た。研和による濾液をシリカゲルカラムからの混合画分中の物質と合わせ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で画分を中和しＤＣＭで抽出することによって追加的な物質を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０８、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６８】
実施例１２１：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノール
【０８６９】
【化２８５】
2015536321.tif 000289
【０８７０】
ＴＨＦ（９ｍＬ）を、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２２８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノン（１２１ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、中間体２９、工程ｂ）の混合物に窒素雰囲気下で添加した。生成した懸濁液を穏やかに加熱して僅かに曇った溶液を形成した。混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５０４ｍＬ、０．８０６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで氷浴に移し、１５分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜６％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７１】
実施例１２２：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピラジン−２−イル）メタノール
【０８７２】
【化２８６】
2015536321.tif 000290
【０８７３】
実施例１２１に関して記載される手順を使用して、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン（中間体３１）を用いて表題化合物を調製した（順相クロマトグラフィーに用いた勾配は２〜４％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭであった）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３４、１１．７４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７４】
実施例１２３：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピラジン−２−イル）メタノール
【０８７５】
【化２８７】
2015536321.tif 000291
【０８７６】
実施例１２１に関して記載される手順を使用して、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン（中間体３０、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。順相クロマトグラフィーに用いた勾配は１〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭであり、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）による追加的な精製を必要とした。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で画分を中和しＤＣＭで抽出することによって、ＲＰ−ＨＰＬＣから得たＴＦＡ塩を遊離塩基に変換した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９１〜８．９８（ｍ，１Ｈ）、８．５４〜８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．４７、２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０８、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７７】
実施例１２４：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノール
【０８７８】
【化２８８】
2015536321.tif 000292
【０８７９】
以下の例外を除き、実施例１２１に関して記載される手順を使用して、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノンの代わりに（４−クロロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（中間体３２）を用いて表題化合物を調製した。最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）を用いて生成物の単離を行い、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で画分を中和しＤＣＭで抽出することにより遊離塩基への変換を行い、更にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０〜６５％  ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｐｔ）により精製を行って表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．８３、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５９（ｍ，５Ｈ）、７．３８〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９２／４９３．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８０】
実施例１２５：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノール
【０８８１】
【化２８９】
2015536321.tif 000293
【０８８２】
以下の例外を除き、実施例１２１に関して記載される手順を使用して、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（中間体３３）を用いて表題化合物を調製した。最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）を用いて生成物の単離を行い、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で画分を中和しＤＣＭで抽出することにより遊離塩基への変換を行い、更にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５〜５０％  ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ）により精製を行って表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８３】
実施例１２６：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノール
【０８８４】
【化２９０】
2015536321.tif 000294
【０８８５】
以下の例外を除き、実施例１２１に関して記載される手順を使用して、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリダジン−４−イル）メタノン（中間体３５）を用いて表題化合物を調製した。−７８℃での反応時間は２時間であった。最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）を用いて生成物の単離を行い、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で画分を中和しＤＣＭで抽出することにより遊離塩基への変換を行い、更にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製を行って表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２２、２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．２２、５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０８、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８６】
実施例１２７：２，４−ジクロロ−６−（メトキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピラジン−２−イル）メチル）−３−フェニルキノリン・ＴＦＡ
【０８８７】
【化２９１】
2015536321.tif 000295
【０８８８】
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、１７．８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピラジン−２−イル）メタノール（１０３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、実施例１２２）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０５５６ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、水の添加により反応を停止し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０〜８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８９】
実施例１２８：４−クロロ−６−（メトキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルキノリン−２−アミン・ＴＦＡ
【０８９０】
【化２９２】
2015536321.tif 000296
【０８９１】
（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＨＣｌ（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、実施例４８ａ・ＨＣｌ）を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液により処理しＥｔＯＡｃで抽出する（３回）ことによって、遊離塩基に変換した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生成した遊離塩基の試料（１９．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、およそ２ｍｇ）を添加した。生成した混合物を１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．００３３ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、水の添加により反応を停止し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９２】
実施例１２９：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０８９３】
【化２９３】
2015536321.tif 000297
【０８９４】
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．０２０１ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン（４７．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、中間体３６）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。混合物を−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．０９７２ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。表題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）によって単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０８、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９５】
実施例１３０：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０８９６】
【化２９４】
2015536321.tif 000298
【０８９７】
（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２２２ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノン（４２．６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、中間体３７、工程ｂ）の氷冷溶液に滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．６５（ｍ、８Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９８】
実施例１３１：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０８９９】
【化２９５】
2015536321.tif 000299
【０９００】
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．０１９４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノン（４４．１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、中間体３７、工程ｂ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．０９３５ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで氷浴に移し、３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．６４（ｍ，５Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０１】
実施例１３２：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９０２】
【化２９６】
2015536321.tif 000300
【０９０３】
エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、０．０６４２ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３１．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノン（４９．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、中間体３７、工程ｂ）の溶液をカニューレを介して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１０〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０４】
実施例１３３：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９０５】
【化２９７】
2015536321.tif 000301
【０９０６】
実施例１３０に関して記載される手順を使用して、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノンの代わりに（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン（中間体３６）を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０７】
実施例１３４：（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９０８】
【化２９８】
2015536321.tif 000302
【０９０９】
ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール・ＴＦＡ（１５．５ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ、実施例１３０）に添加し、混合物を密閉試験管において８０℃の油浴で１日間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により直接精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１０】
実施例１３５：４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０９１１】
【化２９９】
2015536321.tif 000303
【０９１２】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１１６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、実施例１１９ａ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（８．６ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）、１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、１０．４ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３３．１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、及び亜鉛ナノ粉末（３．７ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）を圧力管で合わせ、次いで排気し窒素を充填し戻した（３回）。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃の油浴で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、飽和水酸化アンモニウム水溶液で、その後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨアミン官能シリカカラム、勾配４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、次いで１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により部分的に精製し、その後、更にＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮してＣＨ3ＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．６４（ｍ，５Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１３】
実施例１３６：（４−クロロフェニル）（２，４−ジメトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９１４】
【化３００】
2015536321.tif 000304
【０９１５】
ＭｅＯＨ（２５ｗｔ％、０．０９２４ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシドの溶液を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例１１９ａ）の懸濁液に添加した。混合物を８０℃の油浴で２．５時間加熱した。ＭｅＯＨ（２５ｗｔ％、０．０９２４ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシドの追加部、及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、一晩加熱を継続した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機相を水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により２回精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．６０（ｍ，１１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１６】
実施例１３７ａ：６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０９１７】
【化３０１】
2015536321.tif 000305
【０９１８】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（８６４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、実施例１１９ａ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（６４．０ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）、１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、７７．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２４６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、及び亜鉛ナノ粉末（２７．４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を圧力管で合わせ、次いで排気し窒素を充填し戻した（２回）。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．５ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃の油浴で２２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液の相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水性抽出物をＥｔＯＡｃで１回再抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜３，５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により部分的に精製した。生成物をＣＨ3ＣＮで研和した。更にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜２５％アセトン−ＤＣＭ）により精製を行って表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６９（ｍ，５Ｈ）、７．２９〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１９】
実施例１３７ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１００％  ＥｔＯＨ）により精製して２つの純粋な鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１３７ｃ、第２に実施例１３７ｂ）。分離した鏡像異性体をそれぞれ、下記のようなＨＣｌ塩に変換した。ＤＣＭ中のそれぞれの溶液をＥｔ2Ｏ（３当量）中の１Ｎ  ＨＣｌにより処理し、混合物を濃縮して実施例１３７ｂ及び実施例１３７ｃを得た。
【０９２０】
実施例１３７ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４８〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２１】
実施例１３７ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０８、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２２】
実施例１３８ａ：（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メタノール
【０９２３】
【化３０２】
2015536321.tif 000306
【０９２４】
塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．５３２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−ヨード−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン（４７４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｄ）の溶液に−７８℃のアルゴン雰囲気下で滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷浴から除去し１５分間撹拌した。無水（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２４６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｂ）を、その後、１ｍＬのＴＨＦを添加して濃密な混合物の撹拌を補助した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５９、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２５】
実施例１３８ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、９５％ヘプタン／５％  ＥｔＯＨ）により精製して２つの鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１３８ｃ、第２に実施例１３８ｂ）。分離した鏡像異性体をそれぞれ、下記のようなＨＣｌ塩に変換した。ＤＣＭ中のそれぞれの溶液をＥｔ2Ｏ（３当量）中の１Ｎ  ＨＣｌにより処理し、混合物を濃縮した。ＨＣｌ塩の１つは、更に精製を必要とし、遊離塩基に再変換し（飽和ＮａＨＣＯ3／ＤＣＭ水溶液抽出）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して実施例１３８ｂを得た。
【０９２６】
実施例１３８ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３２〜８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．９６、８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２７】
実施例１３８ｃ（ＨＣｌ塩）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．８３、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．３５〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２８】
実施例１３９：４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０９２９】
【化３０３】
2015536321.tif 000307
【０９３０】
以下の例外を除き、実施例１３７ａに関して記載される手順を使用して、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１５）を用いて表題化合物を調製した。一晩加熱した後、ＬＣＭＳ分析は主としてジ−ニトリルよりもモノ−ニトリルを示した。ジ−ニトリルに変換するため、Ｐｄ2ｄｂａ3、ｄｐｐｆ、及びシアン化亜鉛の第２部（最初の添加量と同じ量）を添加し、混合物を排気し、アルゴンを充填し戻し、再度１２０℃の油浴で一晩加熱した。反応処理は実施例１３７ａに関して記載される通りであったが、表題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１回目、１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ、２回目、５０〜８０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）によって単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，４Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３１】
実施例１４０：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−メチルチアゾール−４−イル）メタノール
【０９３２】
【化３０４】
2015536321.tif 000308
【０９３３】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）を含有する２口フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。２分後に、２ｍＬのＴＨＦ中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、中間体３８、工程ｂ）溶液を添加し、褐色を明緑褐色とした。混合物を−７５℃で１０分間維持し、次いで氷浴に取り替えた。０℃に温めたときに、暗紫色となった。２５分後に混合物の反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して琥珀色の油を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（２０〜５０％アセトン−ＤＣＭから勾配増加で５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで）、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８１．０／４８３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３４】
実施例１４１：（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）メタノール
【０９３５】
【化３０５】
2015536321.tif 000309
【０９３６】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）を含有する２口フラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５０ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。２分後に、１０ｍＬのＴＨＦ中の（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、中間体３９）溶液を添加し、褐色を明黄色とした。反応混合物を−７５℃で１０分間維持し、次いで０℃の氷浴に取り替えた。２５分後に反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮＨ4Ｃｌ溶液により停止した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（２０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ，６Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２８．０／５２９．０／５２９．９／５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３７】
実施例１４２：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９３８】
【化３０６】
2015536321.tif 000310
【０９３９】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）を含有する２口フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加してすぐに褐赤色の溶液を生成した。２分後に、２ｍＬのＴＨＦ中の（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体４０、工程ｂ）溶液を添加し、褐色を明緑褐色とした。混合物を−７５℃で５分間維持し、次いで０℃の氷浴に取り替えた。２５分後に混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液により反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（２０〜５０％アセトン−ＤＣＭから勾配増加で５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで）、表題化合物を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ  ３Ｈ）、７．０６（ｄ  Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８９．１／４９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４０】
実施例１４３：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９４１】
【化３０７】
2015536321.tif 000311
【０９４２】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）を含有する２口フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。２分後に、４ｍＬのＴＨＦ中の（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、中間体４１、工程ｂ）溶液を添加し、褐色が明緑褐色に色あせた。反応を−７５℃で５分間維持し、次いで０℃の氷浴に取り替えた。２５分後に混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ溶液により停止した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して琥珀色の油を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（２０〜５０％アセトン−ＤＣＭから勾配増加で５％  ＭｅＯＨまで）、表題化合物を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５．０／４９７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４３】
実施例１４４：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９４４】
【化３０８】
2015536321.tif 000312
【０９４５】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）を含有する２口フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。２分後に、３ｍＬのＴＨＦ中の（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１８０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、中間体４２、工程ｃ）溶液を添加してすぐに褐色を明黄色とした。混合物を−７５℃で５分間維持し、次いで０℃の氷浴に取り替えた。３５分後に混合物の反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（５〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．２３（ｍ，７Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５．０／４９７．０／４９６．０／４９８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４６】
実施例１４５：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９４７】
【化３０９】
2015536321.tif 000313
【０９４８】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）を含有する２口フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。２分後に、４ｍＬのＴＨＦ中の（４−クロロフェニル）（１−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（米国特許出願第２００５０２５０９４８号）（２１０ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）溶液を添加してすぐに褐色を明緑黄色に色あせた。反応混合物を−７５℃で５分間維持し、次いで０℃の氷浴に取り替えた。３５分後に反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。粗物質をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（約５：１）で研和し、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．２７（ｍ，６Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４０．０／５４１．０／５４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４９】
実施例１４６：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール
【０９５０】
【化３１０】
2015536321.tif 000314
【０９５１】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２５５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）を含有する２口フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。２分後に、５ｍＬのＴＨＦ中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノン（１７５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ、中間体４３、工程ｂ）溶液を添加してすぐに褐色の溶液を暗褐色の懸濁液となった。反応を−７５℃で５分間維持し、次いで０℃の氷浴に取り替えた。反応物を温めながら、暗褐色の懸濁液をより明色かつ均一にした。１０分後に、反応混合物は均一なややオレンジ色の溶液となった。３時間後に混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（３〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから勾配増加で２Ｍ  ＮＨ3-ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで）、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１５．０／５１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５２】
実施例１４７：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９５３】
【化３１１】
2015536321.tif 000315
【０９５４】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）を含有する２口フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加してすぐにオレンジ褐色の均一な溶液を生成した。２分後に、４ｍＬのＴＨＦ中の（４−クロロフェニル）（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２３０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）溶液を添加してすぐにオレンジ褐色が明緑黄色に次いで明オレンジ色の溶液に色あせた。反応を−７５℃で５分間維持し、次いで０℃の氷浴に取り替えた。３０分後に、氷浴を除去し、反応物を２２℃で撹拌した。１時間後に反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（１０〜２５％アセトン−ＤＣＭ）、表題化合物を白色の非晶質固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．２３（ｍ，６Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．３６−５．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１−３．１２（ｍ，５Ｈ）、１．９７−１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５２．１／５５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５５】
実施例１４８：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（キノリン−４−イル）メタノール
【０９５６】
【化３１２】
2015536321.tif 000316
【０９５７】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）を含有する２口フラスコに、ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加してすぐにオレンジ色の均一な溶液を生成した。２分後に、３ｍＬのＴＨＦ中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（キノリン−４−イル）メタノン（１９０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、中間体４４、工程ｂ）溶液を添加してすぐに緑褐色の混合物へと色が変化した。反応を−７５℃で５分間維持し、次いで０℃の氷浴に取り替えた。４５分後に反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（３０％アセトン−ＤＣＭから勾配増加で１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで）、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１１．０／５１２．０／５１３．０／５１４．０／５１５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５８】
実施例１４９：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９５９】
【化３１３】
2015536321.tif 000317
【０９６０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２５０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）を含有する２口フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加してすぐにオレンジ色の均一な溶液を生成した。２分後に、７ｍＬのＴＨＦ中の２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、中間体４５、工程ｂ）溶液を添加した。５分後に、ドライアイス浴を０℃の氷浴に取り替えた。４５分後に反応をＮＨ4Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（１０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）、表題化合物を明黄褐色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９６．０／４９８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６１】
実施例１５０：６−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０９６２】
【化３１４】
2015536321.tif 000318
【０９６３】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，（２００８年）、５６３頁に記載される手順と同様。大型のマイクロ波バイアル（microwave vial）に、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、実施例１４９）、シアン化亜鉛（７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ、Ｎ2により１０分間脱気した）を添加した。バイアルを密閉し、排気した。混合物を油浴で１２０℃に加熱した。１．５時間後に、混合物を、まだ温かいうちにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。明黄色の流出物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを高真空下で部分的に除去した。粗物質をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（３〜８％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）、ＤＭＡが残留する生成物を得、Ｅｔ2Ｏ及びヘキサンで研和した後に、表題化合物を淡黄色の発泡体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７８．１／４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６４】
実施例１５１：（４−クロロ−３−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０９６５】
【化３１５】
2015536321.tif 000319
【０９６６】
１０ｍＬのジオキサン中の（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１７）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、２ｍＬの水と合わせ、７０℃まで加熱した。３時間後に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中の０〜１０％メタノールを用いてＩＳＣＯ上で精製し、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７−８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１  Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ，８Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６７】
実施例１５２：（４−クロロ−３−フェニル−２−（ピリミジン−５−イル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０９６８】
【化３１６】
2015536321.tif 000320
【０９６９】
１０ｍＬジオキサン中の（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１７）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、２ｍＬの水と合わせ、７０Ｃまで加熱した。３時間後に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中の０〜１０％メタノールを用いてＩＳＣＯ上で精製し、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ，８Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３５．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７０】
実施例１５３ａ：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９７１】
【化３１７】
2015536321.tif 000321
【０９７２】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（１．８ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ、中間体２、工程ｃ）溶液に−７０℃で添加し、−６０℃〜−５０℃で１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．７５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｂ）を添加し、−６０℃〜−５０℃で更に３０分間撹拌した後、混合物を４０℃に温め、１２時間撹拌した。反応を水の添加により室温で停止し、１５分間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２００〜１／４０により溶出）、及びＥｔＯＡｃによる再結晶化により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ，５Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］+＝５２８。
【０９７３】
実施例１５３ａを、キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、９５％  ＣＯ2／５％（ＭｅＯＨ＋０．２％イソプロピルアミン）→６０％  ＣＯ2／４０％（ＭｅＯＨ＋０．２％イソプロピルアミン）］により精製して４つのジアステレオ異性体を得（溶出順序：第１に実施例１５３ｂ、第３に実施例１５３ｃ、第４に実施例１５３ｄ）、それぞれＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により更に精製して、凍結乾燥後に、ＴＦＡ塩を実施例１５３ｂ、１５３ｃ、及び１５３ｄとして得た。
【０９７４】
実施例１５３ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．５６（ｍ，８Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７５】
実施例１５３ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．５７（ｍ，６Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，７．２１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７６】
実施例１５３ｄ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．５８（ｍ，７Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７７】
実施例１５４：（２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９７８】
【化３１８】
2015536321.tif 000322
【０９７９】
ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中１．２Ｍ、０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で約３０秒かけて滴下しながら、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の３−ヨードピリジン（２４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を室温で撹拌した。室温で約１０分経過した後に、黄色の溶液を、ＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（０．１２６ｍＬ、ＴＨＦ中０．５６Ｍ、０．０７０６ｍｍｏｌ）中の（２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２５．７ｍｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ、中間体４６、工程ｃ）の混合物に室温で約３０秒かけて滴下した。次いで反応物を４０℃で４５分間撹拌し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８０】
実施例１５５：（２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９８１】
【化３１９】
2015536321.tif 000323
【０９８２】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．０６２７ｍＬ、ヘキサン中２．５９Ｍ、０．１６２ｍｍｏｌ）をアルゴン下、１分かけて滴下しながら、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３３．２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、中間体４６、工程ｃ）及び４−ヨードピリジン（３３．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のスラリーを−７０℃で撹拌した。生成した桃色のスラリーをすぐに約−７０℃の浴から除去し、周囲条件で撹拌した。１５分後に、暗色の均一な溶液を１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（１ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（１×６ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、３０％〜９０％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．６４（ｍ，５Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８３】
実施例１５６：（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９８４】
【化３２０】
2015536321.tif 000324
【０９８５】
ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中１．２Ｍ、０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で約１５秒かけて滴下しながら、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（２０．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を氷浴上で撹拌した。室温で１〜２分間撹拌した後、暗黄色の溶液を５５℃で１５分間撹拌した。次いで暗赤琥珀色の反応物を室温へ冷却し、ＴＨＦ（０．１６ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３２．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、中間体４８、工程ｂ）のスラリーに、室温で約５秒かけて一度に添加した。室温で１〜２分間撹拌した後、明琥珀色の反応物を５５℃で２２分間撹拌し、次いで室温へ冷却し、５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８６】
実施例１５７：（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９８７】
【化３２１】
2015536321.tif 000325
【０９８８】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．０５８９ｍＬ、ヘキサン中１．５９Ｍ、０．９３６ｍｍｏｌ）を約３０秒かけて滴下しながら、ＴＨＦ（０．３６ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン（３１．５ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ、中間体４７：工程ｃ）及び３−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（３０．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の淡黄色の混合物をアルゴン下で−７０℃で撹拌した。反応物はすぐに暗褐色に変わり、−７０℃で更に５分間撹拌した後、氷浴に移送した。生成した暗色の溶液を０℃で６分間撹拌し、氷浴から除去し、周囲温度で５分間撹拌し、次いで赤琥珀色の均一な溶液を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（０．１１６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．１１６ｍｍｏｌ）により室温で一度で処理し、空気下、室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で分画し、水層をＥｔＯＡｃ（１×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８９】
実施例１５８：（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）（３−メチルチオフェン−２−イル）メタノール
【０９９０】
【化３２２】
2015536321.tif 000326
【０９９１】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．０８１１ｍＬ、ヘキサン中１．５９Ｍ、０．１２９ｍｍｏｌ）を１．５分かけて滴下しながら、ＴＨＦ（０．５２ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン（３５ｍｇ、０．０８５９ｍｍｏｌ、中間体４７、工程ｃ）及び２−ブロモ−３−メチルチオフェン（２５．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の黄色の混合物をアルゴン下で約−７０℃で撹拌した。赤みがかった琥珀色の反応物を約−７０℃で更に１５分間撹拌した後、氷浴に移送した。生成した溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。黄色の有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製し、次いで、中和後に、２％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜１００％  ＥｔＯＡ勾配でフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物を白色の粉末として生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．３８〜８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２６〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９２】
実施例１５９：（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−メチルピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９９３】
【化３２３】
2015536321.tif 000327
【０９９４】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．０８３３ｍＬ、ヘキサン中１．５９Ｍ、０．１３２ｍｍｏｌ）を１．５分かけて滴下しながら、ＴＨＦ（０．５２ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３５ｍｇ、０．０８８３ｍｍｏｌ、中間体４８、工程ｂ）及び４−ブロモ−２−メチルピリジン（２７．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の黄色の混合物をアルゴン下で約−７０℃で撹拌した。赤みがかった琥珀色の反応物を約−７０℃で更に１５分間撹拌した後、氷浴に移送した。生成した暗色の溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで１ｍＬの５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌにより反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。黄色の有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を明桃色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．４４〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９５】
実施例１６０：（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９９６】
【化３２４】
2015536321.tif 000328
【０９９７】
ＴＨＦ（０．５２ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３５ｍｇ、０．０８８３ｍｍｏｌ、中間体４８、工程ｂ）及び４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２９．９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の黄色の混合物を、実施例１５９に関して記載されるように本質的に処理して、ＨＰＬＣ精製後に、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．６６〜３．７３（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９８】
実施例１６１：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９９９】
【化３２５】
2015536321.tif 000329
【１０００】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．０８３８ｍＬ、ヘキサン中１．５９Ｍ、０．１３３ｍｍｏｌ）を１．５分かけて滴下しながら、ＴＨＦ（０．３８ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−フェニルキノリン（３５．３ｍｇ、０．０９５１ｍｍｏｌ、中間体６）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３１．２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｂ）の混合物をアルゴン下で約−７０℃で撹拌した。赤みがかった琥珀色の反応物を約−７０℃で更に２時間撹拌した後、次いで冷浴から除去し周囲条件下で４０分間撹拌した。次いで反応を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）により停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５９（ｍ，７Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００１】
実施例１６２：（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１００２】
【化３２６】
2015536321.tif 000330
【１００３】
ＴＨＦ（０．３８ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−フェニルキノリン（３５．８ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ、中間体７）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（２６．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、中間体９、工程ｂ）の混合物を、実施例１６１に関して記載されるように本質的に処理して、ＨＰＬＣ精製後に、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００４】
実施例１６３：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１００５】
【化３２７】
2015536321.tif 000331
【１００６】
反応物を約−７０℃で２時間撹拌し、次いで４０分かけて室温に温めたことを除き、ＴＨＦ（０．３８ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−フェニルキノリン（３６．１ｍｇ、０．０９７３ｍｍｏｌ、中間体７）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３２．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｂ）の混合物を、実施例１５９に関して記載されるように本質的に処理した。実施例１５９に記載されているＨＰＬＣ精製により、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．００〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｓ，４Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００７】
実施例１６４：（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１００８】
【化３２８】
2015536321.tif 000332
【１００９】
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の６−ブロモ−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン（６９．８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｃ）の−７１℃溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（０．１２５ｍＬ、ヘキサン中１．５９Ｍ、０．１９９ｍｍｏｌ）によりアルゴン下でシリンジを介して１分間にわたって滴下処理した。１０分後に、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（２６．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、中間体９、工程ｂ）溶液を１分かけて滴下して不透明な錆色の混合物を得た。この混合物を−７０℃で撹拌し、冷浴がなくなる程度に、一晩（１５時間）室温に温めた。次いで琥珀色の均一な反応物の反応を０℃で５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（０．５ｍＬ）により一度で停止し、４ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１ｍＬの５Ｍ  ＮａＣｌで分画した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１０】
実施例１６５：（３−クロロフェニル）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１０１１】
【化３２９】
2015536321.tif 000333
【１０１２】
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の６−ブロモ−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン（７０．１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｃ）及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（４１．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の−７１℃溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（０．１２６ｍＬ、ヘキサン中１．５９Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）によりアルゴン下でシリンジを介して１分かけて滴下処理し、冷浴がなくなるまで明るい赤みがかった琥珀色の均一な溶液を−７１℃で撹拌した。生成した明琥珀色の均一な溶液を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（０．５ｍＬ）により０℃で一度に反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）及び５Ｍ  ＮａＣｌ（１ｍＬ）で分画した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物をオフホワイトの粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１３】
実施例１６６：３−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メチル）ピリジン１−オキシド・ＴＦＡ
【１０１４】
【化３３０】
2015536321.tif 000334
【１０１５】
（３−クロロフェニル）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（９９．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、粗実施例１６５）をＤＣＭ（０．７５ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（３７．９ｍｇ、７１．４％  ｗ／ｗ、０．１５７ｍｍｏｌ）により処理し、（閉じた）空気下で４０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３１〜８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８〜７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．４０，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１６】
実施例１６７：フェニル（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１０１７】
【化３３１】
2015536321.tif 000335
【１０１８】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシレート（市販例、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、実施例１６４に関して記載されるように表題化合物の前駆体を本質的に調製して、ヘプタン／アセトンフラッシュクロマトグラフィー後に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（フェニル）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを透明な黄色の油として得た。
【１０１９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記生成物（９０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の黄色溶液をＴＦＡ（０．２１８ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）により処理し、室温で４５分間撹拌した。次いで反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、渦巻き撹拌しながら１０Ｍ  ＮａＯＨ（０．２８５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴下して中和した（水溶液のｐＨ＞１０）。水層をＤＣＭ（１×４ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して７１．４ｍｇの粗表題化合物を得た。２３．３ｍｇのこの粗表題化合物をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．２２（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２０】
実施例１６８：（１−エチルピペリジン−４−イル）（フェニル）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１０２１】
【化３３２】
2015536321.tif 000336
【１０２２】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（５．２ｕＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）中のフェニル（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール（２４．３ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ、実施例１６７遊離塩基）溶液を、アセトアルデヒド（０．０１０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）により、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3により室温で処理し、室温で４０分間撹拌した。次いで反応物を２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（２ｍＬ）で分画し、水層をＤＣＭ（１×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９３〜３．２０（ｍ，５Ｈ）、１．７９〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２３】
実施例１６９ａ：１−（４−（ヒドロキシ（フェニル）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０２４】
【化３３３】
2015536321.tif 000337
【１０２５】
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の６−ヨード−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン（７５４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｄ）の約−７０℃溶液を、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．７８４ｍＬ、ＴＨＦ中２．０６Ｍ、１．６１ｍｍｏｌ）によりアルゴン下でシリンジを介して３分間にわたって滴下処理して明琥珀色の溶液を得た。９分後に、不透明な黄色のスラリーを冷浴から除去し、周囲条件下で４分間撹拌した。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（４４２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、中間体２７）の溶液を、くすんだオリーブ色のスラリーに約１５秒かけて迅速に滴下し、褐色の均一な溶液を室温で一晩撹拌した。次いで明琥珀色の溶液を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）により反応を停止し、２−メトキシ−２−メチルプロパン（１×１０ｍＬ、１×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。５０％アセトン／ヘプタンを用いて残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ（定組成溶出）、９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて不純な画分を更にフラッシュクロマトグラフィーにかけ（定組成溶出）、表題化合物をオフホワイトの発泡体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．００〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５２（ｍ，１Ｈ；Ｄ2Ｏ−ｅｘｃｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，３Ｈ）、１．６９〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．３１〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２６】
実施例１６９ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、９０％ヘプタン／１０％  ＥｔＯＨ）により精製して２つの鏡像異性体を得（溶出順序：第１に実施例１６９ｂ、第２に実施例１６９ｃ）、それぞれをシリカプラグ（ＤＣＭ→ＣＨ3ＣＮで不揮発性脂肪族を除去した）により更に精製して、凍結乾燥後に、実施例１６９ｂ及び１６９ｃを得た。
【１０２７】
実施例１６９ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｔｄ，Ｊ＝４．２９，７．７１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝３．１６，１１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．５４（ｍ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２８】
実施例１６９ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｔｄ，Ｊ＝４．２９，７．７１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝３．３５，１１．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．２８〜１．５３（ｍ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２９】
実施例１７０：フェニル（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【１０３０】
【化３３４】
2015536321.tif 000338
【１０３１】
ＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の６−ブロモ−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン（６６．８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｃ）の約−７０℃溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（０．１２ｍＬ、１．５９Ｍ、０．１９１ｍｍｏｌ）によりアルゴン下でシリンジを介して１分かけて滴下処理した。１分未満撹拌した後に、暗色の均一な溶液をＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のフェニル（ピリジン−３−イル）メタノン（３２．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液により２分かけて処理し、生成した暗琥珀色の溶液を、冷浴がなくなるまで４時間かけて約−７０℃で撹拌した。次いで琥珀色の溶液を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で分画し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有、２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７〜８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．９２〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．５４（ｍ，１０Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３２】
実施例１７１：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール・ＴＦＡ
【１０３３】
【化３３５】
2015536321.tif 000339
【１０３４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（０．０５１ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、中間体１、工程ｃ）及び市販のピリジン−３−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｒｉｅｋｅ）（０．０３６ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃で撹拌した。ｔ−ブチルリチウム［ヘプタン中１．６Ｍ］（０．１８１ｍＬ）溶液を滴下した。２０分後に、反応物を室温に温めた。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣを介して粗物質を精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ，４００ＭＨｚ（ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４〜８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．２４〜８．３３（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３５】
実施例１７２：（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１０３６】
【化３３６】
2015536321.tif 000340
【１０３７】
実施例２４に記載される手順に従って、ジ（ピリジン−３−イル）メタノン及び６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体１５、工程ｃ）及び６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン（中間体３４、工程ｂ）をそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３８】
実施例１７３ａ：６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【１０３９】
【化３３７】
2015536321.tif 000341
【１０４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ（１０１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、実施例１７２）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、６．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、及び亜鉛ナノ粉末（２．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を含有する圧力管を窒素で５分間パージし、次いで１２０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ4ＯＨ（水溶液）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８〜８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４１】
実施例１７３ａを、ＮａＨＣＯ3（水溶液）とＤＣＭとの間で分画して中和した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、８０％ヘプタン／２０％  ＥｔＯＨ）により精製して２つの純粋な鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１７３ｂ、第２に実施例１７３ｃ）。
【１０４２】
実施例１７３ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４３】
実施例１７３ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．２１〜６．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４４】
実施例１７４ａ：（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１０４５】
【化３３８】
2015536321.tif 000342
【１０４６】
密閉試験管中のＭｅＯＨ（０．４６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）中における（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ（７８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、実施例１７２）及び０．５Ｍ  ＮａＯＭｅの混合物を７０℃で７時間加熱した。更にＭｅＯＨ（０．３３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＮａＯＭｅを添加し、混合物を同じ温度でもう１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＤＭＳＯを添加した。シリンジフィルターを通して濾過した後に、濾液を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４７】
実施例１７４ａを、ＮａＨＣＯ3（水溶液）とＤＣＭとの間で分画して中和した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、８０％ヘプタン／２０％  ＥｔＯＨ）により精製して２つの純粋な鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１７４ｂ、第２に実施例１７４ｃ）。
【１０４８】
実施例１７４ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１４〜８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，３Ｈ）、６．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４９】
実施例１７４ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．３０〜６．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０５０】
実施例１７５ａ：３−（３−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【１０５１】
【化３３９】
2015536321.tif 000343
【１０５２】
丸底フラスコに（２，４−ジクロロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（６４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、実施例１９０）、ＺｎＣＮ2（１９３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１１６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（１６．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、６２．３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した（３サイクル）。次いで、（６．５ｍＬ、アルゴンを３０分間起泡して脱気した）ジメチルアセトアミドを添加し、混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を２Ｍ  ＮＨ4ＯＨ水溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。ＬＣＭＳ分析は不完全な変換を示したため、粗生成物を上記の反応条件にもう２時間置き、次いで上記のように後処理した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、［水相を除去した、ＤＣＭ中の２％濃ＮＨ4ＯＨ水溶液］中１０〜４０％  ＣＨ3ＣＮ、２回のカラム流）により精製して表題化合物を黄色の発泡体として得た。
【１０５３】
実施例１７５ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、８０％ヘプタン／２０％  ＥｔＯＨ）により精製して２つの鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１７５ｂ、第２に実施例１７５ｃ）。次いで鏡像異性体をプラグシリカゲルカラム（０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上で更に精製した。
【１０５４】
実施例１７５ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．０４〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０５５】
実施例１７５ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝５．６２，７．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．０１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０５６】
実施例１７６ａ：３−（３−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【１０５７】
【化３４０】
2015536321.tif 000344
【１０５８】
丸底フラスコに（２，４−ジクロロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（５８６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、実施例１９１）、ＺｎＣＮ2（３０６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１４３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（２０．５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１０２．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した（３サイクル）。次いでジメチルアセトアミド（５．４ｍＬ、アルゴンを３０分間起泡して脱気した）を添加し、混合物を１２０℃で４．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を２Ｍ  ＮＨ4ＯＨ水溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、［水相を除去した、ＤＣＭ中の２％濃ＮＨ4ＯＨ水溶液］中４５〜６０％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題化合物を黄色の発泡体として得た。
【１０５９】
実施例１７６ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、０．２％イソプロピルアミン含有、９０％ヘプタン／１０％  ＥｔＯＨ）により精製して２つの鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１７６ｂ、第２に実施例１７６ｃ）。次いで鏡像異性体をプラグシリカゲルカラム（０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上で更に精製した。
【１０６０】
実施例１７６ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６１】
実施例１７６ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６２】
実施例１７７ａ：（４−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【１０６３】
【化３４１】
2015536321.tif 000345
【１０６４】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．１９ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン（１．４０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、中間体５２）の溶液にアルゴン下で約１分かけて−７８℃で添加した。１分後に、５ｍＬのＴＨＦ中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（９３９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、中間体１５、工程ｃ）の溶液をアルゴン下でカニューレを介して添加した。生成した混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで氷水浴に移送し、３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、［水相を除去した、ＤＣＭ中の２％濃ＮＨ4ＯＨ水溶液］中４５〜６０％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題化合物を白色の発泡体として得た。
【１０６５】
実施例１７７ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、０．２％イソプロピルアミン含有、９０％ヘプタン／１０％  ＥｔＯＨ）により精製して２つの鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１７７ｂ、第２に実施例１７７ｃ）。次いで鏡像異性体をプラグシリカゲルカラム（０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上で更に精製した。
【１０６６】
実施例１７７ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄｔ，Ｊ＝１．９６，９．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６７】
実施例１７７ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６８】
実施例１７８ａ：（４−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１０６９】
【化３４２】
2015536321.tif 000346
【１０７０】
出発ケトンを溶解するために２倍のＴＨＦ（１０ｍＬ）を必要としたことを除き、実施例１７７ａに関して記載される手順を使用して、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４９、工程ｂ）を用いて表題化合物を調製した。
【１０７１】
実施例１７８ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、８０％  ＣＯ2／２０％  ｉＰｒＯＨ＋０．２％イソプロピルアミン含有）により精製して２つの鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１７８ｂ、第２に実施例１７８ｃ）。次いで鏡像異性体を逆相ＨＰＬＣ（４０〜１００％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．２％重炭酸アンモニウム）により更に精製した。
【１０７２】
実施例１７８ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７３】
実施例１７８ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７４】
実施例１７９ａ：３−（３−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン−４−カルボニトリル
【１０７５】
【化３４３】
2015536321.tif 000347
【１０７６】
丸底フラスコに（４−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（７０１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、実施例１７７ａ）、ＺｎＣＮ2（２６６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１７３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（２５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１２４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した（３サイクル）。次いでジメチルアセトアミド（６．５ｍＬ、アルゴンを３０分間起泡して脱気した）を添加し、混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を２Ｍ  ＮＨ4ＯＨ水溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、［水相を除去した、ＤＣＭ中の２％濃ＮＨ４ＯＨ水溶液］中４５〜６０％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題化合物を黄色の発泡体として得た。
【１０７７】
実施例１７９ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、８０％  ＣＯ2／２０％  ｉＰｒＯＨ＋０．２％イソプロピルアミン）により精製して２つの鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１７９ｂ、第２に実施例１７９ｃ）。次いで鏡像異性体を逆相ＨＰＬＣ（３５〜１００％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．２５％重炭酸アンモニウム）により更に精製した。鏡像異性体をコハク酸塩に変換するため、鏡像異性体をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ中の１．０５当量コハク酸溶液を添加し、混合物を濃縮した。
【１０７８】
実施例１７９ｂ・コハク酸：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔｄ，Ｊ＝６．１１，７．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．３２，８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７９】
実施例１７９ｃ・コハク酸：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９５〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．５７，８．６２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０８０】
実施例１８０ａ：３−（３−フルオロフェニル）−６−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン−４−カルボニトリル
【１０８１】
【化３４４】
2015536321.tif 000348
【１０８２】
実施例１７９ａに関して記載される手順を使用して、（４−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに（４−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１７８ａ）を用いて表題化合物を調製した。
【１０８３】
実施例１８０ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、７５％  ＣＯ2／２５％  ｉＰｒＯＨ＋０．２％イソプロピルアミン）により精製して２つの鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１８０ｂ、第２に実施例１８０ｃ）。次いで鏡像異性体を逆相ＨＰＬＣ（３５〜１００％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．２５％重炭酸アンモニウム）により更に精製した。鏡像異性体をコハク酸塩に変換するため、鏡像異性体をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ中の１．０５当量コハク酸溶液を添加し、混合物を濃縮した。
【１０８４】
実施例１８０ｂ・コハク酸：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔｄ，Ｊ＝６．１１，８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０８５】
実施例１８０ｃ・コハク酸：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔｄ，Ｊ＝６．１１，７．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０８６】
実施例１８１ａ：１−（４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０８７】
【化３４５】
2015536321.tif 000349
【１０８８】
ＴＨＦ（０．３２２ｍＬ）中の６−ヨード−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン（１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｄ）の約−７０℃溶液を、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０６Ｍ、０．１５６ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）によりアルゴン下でシリンジを介して３０秒間にわたって滴下処理して明琥珀色の溶液を得、溶液は２分以内に不透明な黄色のスラリーとなった。更に８分後、反応物を冷浴から除去し、室温の水浴上で１０分間撹拌し、この時点で、固体１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（９０．９ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、中間体５３、工程ｃ）を一度に添加し、反応物を迅速に排気し、アルゴンで４回流した。５分後、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）を更に添加してケトンの溶解を補助し、反応物は３０分以内に、容易に撹拌できる不透明な黄褐色のスラリーとなった。１１０分後、反応をＤ2Ｏ（０．２ｍＬ）により停止し、５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）及びヘプタン（１ｍＬ）で分画し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ〜９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の粉末として得た。
【１０８９】
実施例１８１ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ、１００％  ＥｔＯＨ）により精製して２つの鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１８１ｂ、第２に実施例１８１ｃ）。鏡像異性体をコハク酸塩に変換するため、鏡像異性体をＣＨ3ＣＮに溶解し、９５：５ｖ／ｖ  ＣＨ3ＣＮ／水中の１．０当量の０．１Ｍコハク酸により処理して均一な溶液を得、（完全に凍結させるために必要に応じて水を添加して）凍結し、凍結乾燥させた。
【１０９０】
実施例１８１ｂ・コハク酸：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）（２つの配座異性体）δ  ８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，約０．５Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，約０．５Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，約０．５Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，約０．５Ｈ）、３．３６（ｓ，約１．５Ｈ）、３．３５（ｓ，約１．５Ｈ）、３．２９（ｍ，約０．５Ｈ、ＣＤ3ＯＤで部分的に不明瞭）、３．０５（ｔｄ，Ｊ＝２．５３，１３．１４Ｈｚ，約０．５Ｈ）、２．６３〜２．８４（ｍ，約１．５Ｈ）、２．５６（ｓ，４Ｈ）、２．５４（ｍ，約０．５Ｈ，コハク酸で部分的に不明瞭）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，約１．５Ｈ）、２．０２（ｓ，約１．５Ｈ）、１．０６〜１．５７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０９１】
実施例１８１ｃ・コハク酸：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）（２つの配座異性体）δ  ８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，約０．５Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，約０．５Ｈ）、３．３６（ｓ，約１．５Ｈ）、３．３５（ｓ，約１．５Ｈ）、３．２８（ｍ，約０．５Ｈ、ＣＤ3ＯＤで部分的に不明瞭）、３．０５（ｔｄ，Ｊ＝２．５３，１３．１４Ｈｚ，約０．５Ｈ）、２．６３〜２．８４（ｍ，約１．５Ｈ）、２．５６（ｓ，４Ｈ）、２．５３（ｍ，約０．５Ｈ，コハク酸で部分的に不明瞭）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，約１．５Ｈ）、２．０２（ｓ，約１．５Ｈ）、１．０６〜１．５７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０９２】
実施例１８２：ビス（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メタノール
【１０９３】
【化３４６】
2015536321.tif 000350
【１０９４】
ＴＨＦ（０．３２２ｍＬ）中の６−ヨード−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン（１５２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｄ）の約−７０℃溶液を、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０６Ｍ、０．１５８ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）によりアルゴン下でシリンジを介して３０秒間にわたって滴下処理して琥珀色の溶液を得、溶液は、２分以内に不透明な黄色のスラリーとなった。更に２分後、不透明な暗黄色のスラリーを冷浴から除去し、すぐに、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中のビス（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（７４．２ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、中間体５７）の予め形成された溶液により４５秒かけて迅速に滴下処理した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）により反応を停止した。水層をＭＴＢＥ（１×３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０９５】
実施例１８３ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１０９６】
【化３４７】
2015536321.tif 000351
【１０９７】
ｎ−ブチルリチウム（２．０ｍＬ、３．２０２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン（１．１ｇ、２．４６３ｍｍｏｌ、中間体５８、工程ｄ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．６９１ｇ、２．７０９ｍｍｏｌ、中間体１５、工程ｃ）の−７８℃混合物に２分間かけて添加した。添加が完了した後、撹拌を−７８℃で１０分間継続し、次いで反応物を０℃まで温め、１時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを添加し、反応混合物を室温にゆっくり温めた。水を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中ＤＣＭ／１０％  ＭｅＯＨ）にかけ生成物を得た。逆相ＨＰＬＣを用いて更に精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２３．１。
【１０９８】
実施例１８３ａをキラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤカラム、溶離剤Ａ：２−プロパノール中２％イソプロピルアミン／溶離剤Ｂ：アセトニトリル、８０ｍＬ／分、２４０ｎｍ波長）により精製して２つの純粋な鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１８３ｂ、第２に実施例１８３ｃ）。
【１０９９】
実施例１８３ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ：８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．５４（ｍ，６Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ29Ｈ21ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3に関して計算された質量、６２２．９５、ｍ／ｚ実測値、６２３．２。
【１１００】
実施例１８３ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ：８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、６．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ29Ｈ21ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3に関して計算された質量、６２２．９５、ｍ／ｚ実測値、６２３．２。
【１１０１】
実施例１８４ａ：３−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【１１０２】
【化３４８】
2015536321.tif 000352
【１１０３】
シアン化亜鉛（１７２ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）、Ｚｎナノ粉末（４．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波管で合わせ、密閉し、排気し、窒素（３ｘ）を充填した。次いで無水ＤＭＡ中の（２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２５９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、実施例１９２）溶液を管に添加し、生成した混合物を再び排気し、窒素（３ｘ）を充填した。次いで管を２．５時間１２０℃の油浴中に入れ、室温に一晩冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２０分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過した。粗生成物混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで希釈し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／１０％  ＭｅＯＨ勾配）にかけた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより更に精製して表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１４．２。
【１１０４】
実施例１８４ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、溶離剤８０：２０ヘプタン／ＥｔＯＨ、８０ｍＬ／分、２６３ｎｍ波長）により精製して２つの純粋な鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１８４ｂ、第２に実施例１８４ｃ）。
【１１０５】
実施例１８４ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ：８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）Ｃ29Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏに関して計算された質量、５４２．４９、ｍ／ｚ実測値、５４３．１。
【１１０６】
実施例１８４ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ：８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）Ｃ29Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏに関して計算された質量、５４２．４９、ｍ／ｚ実測値、５４３．１。
【１１０７】
実施例１８５ａ：（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【１１０８】
【化３４９】
2015536321.tif 000353
【１１０９】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の６−ヨード−３−フェニル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン（１２２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｄ）の溶液にシリンジによりドライアイス−アセトン浴中で滴下した。２分後に、無水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．０５４０ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、中間体１１、工程ｂ）の溶液を滴下した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で５分間撹拌し、次いで反応フラスコを氷水浴中に入れた。５分後に、混合物を室温に温め、反応をメタノール及び水により停止した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分画した。分離した水相を、酢酸エチルで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリルｗ／０．０５％  ＴＦＡ）により精製した。飽和重炭酸ナトリウムを使用して遊離塩基生成物を形成し、この遊離塩基生成物をＤＣＭで抽出し濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．４ｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１０】
実施例１８５ａをキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ、８０：２０ヘプタン／エタノール）により精製して２つの純粋な鏡像異性体、実施例１８５ｂ及び実施例１８５ｃを得た（溶出順序：第１に実施例１８５ｂ、第２に実施例１８５ｃ）。
【１１１１】
実施例１８５ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１２】
実施例１８５ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１３】
実施例１８６ａ：（２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１１１４】
【化３５０】
2015536321.tif 000354
【１１１５】
５ｍＬ密閉試験管に（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量、実施例１０９）、アゼチジン（１０８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、５当量）、及びジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加した。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。２日後に、容器を冷却し、酢酸エチルで希釈をしながら内容物を分離漏斗へ移送した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液及び脱イオン水で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。溶離剤として水中の水酸化アンモニウムと共にアセトニトリルを使用する逆相クロマトグラフィーを介して粗物質を精製して、ラセミ体の（２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏに関して計算された質量、５４９．１５、ｍ／ｚ実測値、５５０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【１１１６】
ラセミ体の（２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールをメタノールでキラルセルＯＤカラム（２０ｕｍ、Ｄｉａｃｅｌ）上で精製して２つの鏡像異性体を得た（溶出順序：第１に実施例１８６ｂ、第２に実施例１８６ｃ）。
【１１１７】
実施例１８６ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏに関して計算された質量、５４９．１５、ｍ／ｚ実測値、５５０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、３．６９−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）。
【１１１８】
実施例１８６ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏに関して計算された質量、５４９．１５、ｍ／ｚ実測値、５５０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）。
【１１１９】
実施例１８７：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（３−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１１２０】
【化３５１】
2015536321.tif 000355
【１１２１】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．４１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（３−クロロフェニル）キノリン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、中間体６０、工程ｃ）に窒素下で−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で４５分間撹拌した後に、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、中間体１８、工程ｂ）を添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−５０℃にし、水の添加により反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９７／３／０．１）により精製して表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１２２】
実施例１８８：（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
【１１２３】
【化３５２】
2015536321.tif 000356
【１１２４】
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、窒素下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン（３８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量、中間体６１、工程ｃ）の溶液を入れた。その後、−７８℃で撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中３Ｍ、０．４３ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、１．４０当量）を滴下した。３０分で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１９９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量、中間体１８、工程ｂ）の溶液を滴下した。生成した溶液を室温に温め、更に２時間撹拌した。次いで反応を１０ｍＬのＮＨ4Ｃｌにより停止し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中４５〜６５％  ＭｅＯＨ、０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を白色の固体として生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋Ｄ2Ｏ、回転異性体の混合物、比率１．０：１、単一の回転異性体ピークは区別すべく*をマークした）δ  ８．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３３〜８．４４（ｍ，１Ｈ）*，８．１８〜８．３３（ｍ，１Ｈ）*，８．０３〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．９０〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ，６Ｈ）、６．５８〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１２５】
実施例１８９：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１１２６】
【化３５３】
2015536321.tif 000357
【１１２７】
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、窒素下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量、中間体５１、工程ｃ）溶液を入れた。その後、−７８℃で撹拌しながらｔ−ＢｕＬｉ（０．８５ｍ、３．００当量、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。３０分で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量、中間体１８、工程ｂ）溶液を滴下した。生成した溶液をもう３０分間−４０℃に温め、その後、室温で一晩撹拌した。次いで、反応を１０ｍＬのＮＨ4Ｃｌにより停止し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物（４００ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中２２〜４４％アセトニトリル、０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、回転異性体の混合物、比率１：０．８、マイナーな回転異性体ピークは＊をマークした）δ  ９．０３（ｓ，２Ｈ）、８．７３〜８．８２（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５９〜８．６７（ｍ，１Ｈ）*，８．３１〜８．４４（ｍ，２Ｈ）、８．０４〜８．１７（ｍ，４Ｈ）、７．８９〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．５８（ｍ，８Ｈ）、６．９５〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）*，３．７３（ｓ，３Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１２８】
実施例１９０
（２，４−ジクロロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１１２９】
【化３５４】
2015536321.tif 000358
【１１３０】
丸底フラスコに、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、中間体５０、工程ｃ）及び（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（５８３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、中間体４９、工程ｂ）を充填し、排気し、アルゴンを再充填した（３回）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、溶液をドライアイスアセトン浴中で２分間冷却した。この時点で混合物は曇り始め、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．１１ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を約１分かけて添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで氷水浴中に１時間置いた。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜６０％アセトン−ＤＣＭ）により精製して僅かに不純な表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１３１】
実施例１９１
（２，４−ジクロロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【１１３２】
【化３５５】
2015536321.tif 000359
【１１３３】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．９１ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン（１．２３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、中間体５０、工程ｃ）の溶液にアルゴン下で約１分かけて−７８℃で添加した。１分後に、１０ｍＬのＴＨＦ中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（８１７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、中間体１５、工程ｃ）の溶液をアルゴン下でカニューレを介して添加した。生成した混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで氷水浴に移送し、１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、［水相を除去した、ＤＣＭ中の２％濃ＮＨ4ＯＨ水溶液］中４５〜６０％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して表題化合物をクリーム色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｔｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１３４】
実施例１９２
（２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【１１３５】
【化３５６】
2015536321.tif 000360
【１１３６】
ｎ−ブチルリチウム（０．７８ｍＬ、１．２４９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン（０．３７ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、中間体５９、工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．２７ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ、中間体１５、工程ｃ）の−７８℃混合物に２分間かけて添加した。添加が完了した後、撹拌を−７８℃で１０分間継続し、次いで反応物を０℃まで温め、１時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを添加し、反応混合物を室温にゆっくり温めた。水を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配）にかけ表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）５６１．１。
【１１３７】
インビトロ生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、蛍光をベースにしたアッセイであり、リガンドがタンパク質の熱安定性に及ぼす影響を測定することでリガンド結合親和性を推定するものである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ  Ｒ．（２００１年）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０頁、並びにＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，及びＴｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６頁）。この手法は、広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫD）の定量化を通じた理論的な解釈において厳密なものである。
【１１３８】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験において、温度を着実に上げながらタンパク質の安定性をモニターする場合、平衡結合リガンドにより、変性遷移の中点（Ｔm）がより高い温度で生じるようになる。この融点（melting point）の変化は、ΔＴmと記載され、リガンドの濃度と親和性に比例する。化合物の効力は、１つの化合物濃度におけるΔＴm値、又は、濃度に応じた曲線から推定されるＫD値の観点からのいずれかの順位として比較することができる。
【１１３９】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ構築体
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用したＲＯＲγｔ構築体については、ヌクレオチド配列のナンバリングは、ヒトＲＯＲγｔ、転写変異体２、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号：１）の基準配列に基づいていた。野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号：２）を、ｐＨＩＳ１ベクター（改変ｐＥＴ大腸菌発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ））にクローニングし、挿入したクローン配列の上流に、インフレームのＮ末端Ｈｉｓタグ、及びＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号：３）を含有させた。ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒアッセイで使用したＲＯＲγｔ構築体に対するアミノ酸配列は、配列番号：４として示されている。
【１１４０】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験は、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．が、３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の買収を通じて所有している設備を使用して行われた。蛍光染料として１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用した。タンパク質及び化合物溶液を、黒色の３８４ウェルポリプロピレン製ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）に分注し、蒸発を防ぐために、シリコーンオイル（１μＬ、Ｆｌｕｋａ、型番ＤＣ  ２００）で覆った。
【１１４１】
ロボットにより、バーコード付きの測定プレートを、温度制御されたＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、すべての実験について典型的な（typical）傾斜速度である１℃／分で加熱した。光ファイバを介して供給され、バンドパスフィルターでフィルターをかけた（３８０〜４００ｎｍ、＞６ＯＤカットオフ）紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）を連続的に照射して、蛍光を測定した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光を、５００±２５ｎｍを検出するようにフィルターをかけたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、３８４ウェル全てについて、同時かつ独立した読み取りが得られた。各温度において画像を集め、測定プレートの所与の面積における画素強度の合計を温度に対して記録した。基準ウェルには、化合物のないＲＯＲγｔが入っており、アッセイの条件は以下の通りであった。
ＲＯＲγｔ  ０．０６５ｍｇ／ｍＬ
１，８−ＡＮＳ  ６０μＭ
Ｈｅｐｅｓ  １００ｍＭ，ｐＨ  ７．０
ＮａＣｌ  １０ｍＭ
ＧＳＨ  ２．５ｍＭ
Ｔｗｅｅｎ−２０  ０．００２％
【１１４２】
対象の化合物は、投与済みマザープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に配分され、ここで、化合物は、１００％のＤＭＳＯ中に、１：２で、１０ｍＭの高濃度から１２列にわたり続けて、連続的に希釈された（１２列目はＤＭＳＯが入った基準ウェル（化合物なし））。化合物は、毛管液体取扱装置のＨｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ（Ｄｉｇｉｌａｂ）を使用して、ロボットにより測定プレートの中へ直接分配された（１×＝４６ｎＬ）。化合物の分配後、バッファ中のタンパク質と染料を添加して、３μＬの最終測定体積となるようにし、続いて１μＬのシリコーンオイルを添加した。
【１１４３】
結合親和性は、前述したように推定された（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．及びＴｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５年）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４４，５２５８〜６６頁）。ここで、タンパク質の変性について、次の熱力学的パラメータを使用した。
基準ＲＯＲγｔ  Ｔm：４７．８℃
ΔＨ(Tm)＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣp(Tm)＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
【１１４４】
細胞に基づく生物学的データ
ＲＯＲγｔレポーターアッセイ
ＲＯＲγｔ  ＬＢＤによって駆動される転写活性化における、ＲＯＲγｔ調節性化合物（modulatory compound）の機能活性について試験を行うためにレポーターアッセイを使用した。このアッセイで使用した細胞は、２種類の構築体でコトランスフェクションされた。第１の構築体である、野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤを含有するｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤは、ＧＡＬ４タンパク質のＤＮＡ結合ドメインに融合していた。第２の構築体である、ｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｃ９３５Ａ）は、ホタルルシフェラーゼの上流に複数のＧＡＬ４反応性ＤＮＡエレメントを含有していた。背景対照を生成するため、細胞は２つの構築体に同様にコトランスフェクションされたが、第１の構築体では、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤのＡＦ２アミノ酸モチーフは、ＬＹＫＥＬＦ（配列番号：５）からＬＦＫＥＬＦ（配列番号：６）に変更された。ＡＦ２の変異は、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤに対するコアクチベーターの結合を防ぐことによって、ホタルルシフェラーゼの転写を防ぐことが示されている。変異型の構築体は、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２と呼ばれる。
【１１４５】
このレポーターアッセイで使用したＲＯＲγｔ構築体については、ヌクレオチド配列のナンバリングは、やはり、ヒトＲＯＲγｔ、転写変異体２、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号：１）の基準配列に基づいていた。野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤ構築体である、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤについては、野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤをコードするヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号：２）をｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２４５Ａ）のＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩ部位にクローニングした。このｐＢＩＮＤベクターは、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ）と、ＳＶ４０プロモーターの制御下にある、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子とを含有している。ウミシイタケルシフェラーゼの発現は、トランスフェクション効率と細胞生存率を制御する役割を果たす。背景対照の構築体である、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２については、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤのＡＦ２ドメインを、Ｑｕｉｋ  Ｃｈａｎｇｅ  ＩＩ  Ｓｉｔｅ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、カタログ番号２００５１９）を使用して変異させた。変異させたＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤ配列をコードするヌクレオチド配列は、配列番号：７として示されている。野生型ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ、及び変異させたＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤのアミノ酸配列は、配列番号：８及び配列番号：９としてそれぞれ示されている。
【１１４６】
このレポーターアッセイは、Ｔ−７５フラスコ内にて、細胞を少なくとも８０％コンフルエントにして、Ｆｕｇｅｎｅ  ６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｅ２６９１）を、ＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ  ６が１：６の比となるようにして使用し、５μｇのｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ又はｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ−ＡＦ２、及び５μｇのｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｃ９３５Ａ）で、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を一時的にトランスフェクションすることによって行った。バルクでのトランスフェクションの２４時間後、細胞を、５％の脂質低減ＦＣＳ及びペニシリン／ストレプトマイシン（Pen／Strep）を含有し、フェノールレッドを含有していないＤＭＥＭ中に、細胞５０，０００個／ウェルで、９６−ウェルのプレートに蒔いた。蒔いてから６時間後、細胞を化合物で２４時間処理した。培地を除去し、細胞を１×のＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）５０μＬを用いて溶解させた。その後、Ｄｕａｌ  Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（５０μＬ／ウェル）を添加し、１０分間のインキュベーションの後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにてホタルルシフェラーゼ発光を読み取った。最後に、Ｓｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ試薬（５０μＬ／ウェル）を添加し、１０分間のインキュベーションの後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにてウミシイタケルシフェラーゼ発光を読み取った。ＲＯＲγｔ活性における、化合物の効果を計算するため、ホタルルシフェラーゼ対ウミシイタケルシフェラーゼの比を決定し、化合物の濃度に対してプロットした。アゴニスト化合物は、ＲＯＲγｔにより駆動されたルシフェラーゼ発現を増加させ、また、アンタゴニスト化合物又はインバースアゴニスト化合物は、ルシフェラーゼ発現を減少させる。
【１１４７】
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイは、Ｔｈ１７の分化に有利な条件下での、ＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＬ−１７生産に及ぼすＲＯＲγｔ調節性化合物の影響についての試験である。
【１１４８】
ＣＤ４+Ｔ細胞分離キットＩＩを使用して、製造者の使用説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）に従い、健康なドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から完全な（total）ＣＤ４+Ｔ細胞を単離した。１０％のウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタメート、及びβ−メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ−１６４０の培地に細胞を再懸濁し、９６−ウェルプレートに、ウェル当たり１００μＬ当たり１．５×１０5個で加えた。ＤＭＳＯ中で濃度を徐々に変えた（titrated）５０μＬの化合物を、各ウェルに添加し、ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であった。細胞を１時間インキュベートしてから、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに添加した。分化培地での抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の最終濃度は、次のようであった。３×１０6／ｍＬの抗−ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖化キット（activation/expansion kit）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して調製したもの）、１０μｇ／ｍＬの抗−ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗−ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２。細胞を、３７℃、ＣＯ2５％にて３日間培養した。上澄みを回収し、培養物中に蓄積されたＩＬ−１７を、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｌａｔｅを使用して、製造者の使用説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に従って測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを読み取り、ＩＬ−１７濃度を、標準曲線から外挿した。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄにより決定した。
【１１４９】
【表２】
2015536321.tif 000361
【１１５０】
【表３】
2015536321.tif 000362
【１１５１】
【表４】
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【１１５２】
【表５】
2015536321.tif 000364
【１１５３】
【表６】
2015536321.tif 000365
【１１５４】
【表７】
2015536321.tif 000366
【１１５５】
【表８】
2015536321.tif 000367
【１１５６】
【表９】
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【１１５７】
【表１０】
2015536321.tif 000369
【１１５８】
【表１１】
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【１１５９】
【表１２】
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【１１６０】
【表１３】
2015536321.tif 000372
【１１６１】
表１に示されている全てのデータは、１つのデータ要素の値又は複数のデータ要素の平均のうちのいずれかである。複数の値が表のセルに示される場合、表のセルの右側に示される「約」、「＞」又は「＜」のような修飾語句を伴う値は、表のセルの左側に示される値の平均計算に含めることができない。
ＮＤ−データなし
【１１６２】
上述の明細書は、説明の目的で提供された実施例と共に本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内に入る全ての通常の変形例、応用例及び／又は変更例を包含することが理解されよう。
【１１６３】
本明細書に引用される全ての文献は、参照として組み込まれる。
【配列表】
2015536321000001.app
【国際調査報告】
2015536321.tif 000397
2015536321.tif 000398