(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規チアジアゾリジンジオン、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）が関与する疾患の治療、特に、神経変性疾患、炎症性疾患および自己免疫性疾患および心血管障害の治療でのこれらの使用に関する。さらに、このような化合物を調製するための方法、およびこの化合物を含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015508092.tif 000035
（Ｉ）
（式中、
Ｒａは、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ’によって場合により置換されていてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、ここでＲ’は、アルキル基であり；
Ｒｂは、−（ＣＨＲ１）ｎ−（Ｚ）ｍ−アリールであり、
Ｒ１は、水素、アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ”から選択され、ここでＲ”は、アルキル基であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり、ここでＲ２およびＲ３は、独立して、水素およびアルキルから選択され、
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２である）、
またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
置換基Ｒｂ中のアリール基がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＯ（Ｏ）Ｒ”であり、Ｒ”がアルキル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａが、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’によって場合により置換されていてもよいエチルまたはメチルであり、Ｒ’がアルキル基である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
以下の化合物：
【化２】
2015508092.tif 000036
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
１）式（ＩＩ）のイソチオシアネート：
【化３】
2015508092.tif 000037
と、塩化スルフリルまたは塩素とを反応させ、対応するＮ−Ｒａ−Ｓ−クロロイソチオカルバモイルクロリド中間体（式中、Ｒａは、請求項１に定義されるとおりである）を形成し、そして
２）式（ＩＩＩ）のイソシアネート：
【化４】
2015508092.tif 000038
（式中、Ｒｂは、請求項１に定義されるとおりである）
を加えることを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
工程１および２を、溶媒非存在下で行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体、アジュバント、および／またはビヒクルとを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
認知機能の疾患または状態、神経変性疾患または神経変性状態、または神経の疾患または状態の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１４】
糖尿病、炎症性疾患および自己免疫性疾患、心血管障害から選択される疾患または状態、およびメタボリックシンドロームＸ、脱毛症、コロナウイルスによる重症呼吸器症候群、コカイン中毒、骨量の減少および緑内障から選択される病状の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１５】
ＧＳＫ−３の阻害を必要とするｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイにおける反応物としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規チアジアゾリジンジオン、およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）が関与する疾患の治療および／または予防での使用、特に、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患および心血管障害でのこれらの使用に関する。さらに、このような化合物を調製するための方法、およびこの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、別個の遺伝子によってそれぞれコードされるαおよびβアイソフォームで構成されるセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０００，７（１０），７９３−８０３。Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｃｏｇｈｌａｎら；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．，２０００，１０（５），５０８−５１４．ＧＳＫ３，ａ  ｍａｓｔｅｒ  ｓｗｉｔｃｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ−ｆａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．Ｋｉｍ，Ｌ．＆Ｋｉｍｍｅｌ，Ａ．Ｒ．）。ＧＳＫ−３は、発育、代謝ホメオスターシス、神経の成長および分化、細胞極性、細胞運命およびアポトーシスの可能性の調整にとって重要な役割を果たす。
【０００３】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に関連する病状
ＧＳＫ−３活性の異常調節（通常は、増加する）は、神経変性疾患［Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，２００４，８４，３６１−８４．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｂｏｔｈ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ａｖｉｌａ，Ｊ．ら］、心血管疾患［Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．，２００９，１０４（１１），１２４０−５２；Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂｅｔａ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｊｕｈａｓｚｏｖａ  Ｍ．ら；Ｃｉｒｃ  Ｊ．，２００９，７３（７），１１８４−９２。ＧＳＫ−３ｂｅｔａ，  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｍｉｕｒａ  Ｔ．＆Ｍｉｋｉ  Ｔ．］、糖尿病［Ｔｒｅｎｄｓ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，８，１２６−３２．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３：ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ．Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｈ．］またはウイルス感染［Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，２００８，１３２，１６０−７３．Ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  Ｐ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｉｔｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ＲＮＡ  ｖｉｒａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ａｓｅｎｊｏ，Ａ．ら］のような異なる重要な障害に何らかの役割を果たすと考えられている。
【０００４】
神経変性疾患および他のＣＮＳ病状に関し、ＧＳＫ−３の異常調節は、アルツハイマー病［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ．，２００９，８０（４−５），２４８−５０．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＧＳＫ３  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｆ．ら］、中程度の認知機能不全［Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ．，２０１１，４５（２），２２０−４．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ＧＳＫ３Ｂ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｏｒｌｅｎｚａ  Ｏ．Ｖ．ら］、パーキンソン病［Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９，４４９（２），１０３−１０７．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂｅｔａ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍａｓａｈｉｒｏ  Ｎ．＆  Ｈｉｄｅａｋｉ  Ｈ．］、前頭側頭型認知症［Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８，６５，１３６８−７４．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＳＫ３Ｂ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｓｃｈａｆｆｅｒ，Ｂ．ら］、ピック体に関連する前頭側頭葉変性症［Ｉｎｔ  Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．，２０１１，２０１１，３５２８０５．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．Ｈａｎｇｅｒ  Ｄ．Ｐ．＆  Ｎｏｂｌｅ  Ｗ．］、ピック病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、脳炎後パーキンソニズム、ボクシング認知症、グアムのパーキンソン認知症複合、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性疾患、家族性前頭側頭型認知症およびｔａｕ遺伝子の変異に起因する１７番染色体（ＦＴＤＰ−１７−ｔａｕ）に関連するパーキンソニズム、および他のタウオパチー［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０００，３３，９５−１３０．Ｔａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ，ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｂｕｅｅ，Ｌ．ら］、ＡＩＤＳに関連する認知症［Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，２（１），９３−９６．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｂｅｔａ（ＧＳＫ−３  ｂｅｔａ）ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏＡＩＤＳ．Ｄｅｗｈｕｒｓｔ  Ｓ．ら］、ハンチントン病［Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７（３７），３３７９１−８．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂｅｔａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ．Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．ら］、レビー小体の疾患［Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００３，２３（３），１９９−２０２．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉ��ａｓｅ−３ｂｅｔａ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ  ｓｙｎｐｈｉｌｉｎ−１  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｔａｎｊｉ  Ｋ．ら］、双極性障害［Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ．，２００７，３１（６），９２０−９３１；ＧＳＫ−３  ｉｓ  ａ  ｖｉａｂｌｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｒｏｅｗ  Ｍ．Ｋ．ら；Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄ．，２００２，４（２），１３７−１４４．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ−３β，ｍｏｏｄ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ，ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｌｉ  Ｘ．ら］、鬱病［Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．，２００９，１１０（１），１４−２８．Ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：  ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｖｉａ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂｅｔａ，ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ，ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｃａｓｃａｄｅｓ．Ｗａｄａ  Ａ．］、統合失調症［Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，２００７，２０（７），４３７−４５．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂｅｔａ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｋｏｒｏｓ  Ｅ．＆  Ｄｏｒｎｅｒ−Ｃｉｏｓｓｅｋ  Ｃ．；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７，３０（４），１４２−９．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ａｓ  ａ  ＧＳＫ−３  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅ  Ｓ．ら］、てんかん［Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９９９，７２（３），１３２７−３０．Ｔｈｅ  ｍｏｏｄ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３．Ｃｈｅｎ  Ｇ．ら］、気分障害［Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．，２００６，７（１１），１４２１−３４．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３（ＧＳＫ３）  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．Ｊｏｐｅ  Ｒ．Ｓ．＆  Ｒｏｈ  Ｍ．Ｓ．］、自閉症［Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．，２００８，１０５（４），１３３３−８．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＧＳＫ３  ｂｅｔａ  ｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．  Ｂｅａｕｌｉｅｕ  Ｊ．Ｍ．ら］、注意欠陥多動性障害［Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．，２００４，１０１（１４），５０９９−１０４．Ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ  ｄｏｐａｍｉｎｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ＡＫＴ／ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃａｓｃａｄｅ．Ｂｅａｕｌｉｅｕ  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．］、ダウン症候群［ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，２００８，２２（９），３２２４−３３．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｙｒｋ１Ａ  ｃｏｎｔｒｉ��ｕｔｅｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｌｉｕ  Ｆ．ら］、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）［Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１０，７９（４），６３２−４６．Ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｙｕｓｋａｉｔｉｓ  Ｃ．Ｊ．ら］、虚血／再潅流およびショックに関連する疾患［Ｓｈｏｃｋ．，２００７，２７（２），１１３−２３．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３ｂｅｔａ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｓｈｏｃｋ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｄｕｇｏ  Ｌ．ら］、脳損傷［Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．，２００１，２３（６），５８８−９２．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂｅｔａ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｙｏｕｎｇ  ａｎｄ  ｏｌｄ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ．Ｓａｓａｋｉ  Ｃ．ら］、多発性硬化症［Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，３１（１），２４−３１．Ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３（ＧＳＫ３）．Ｂｅｕｒｅｌ  Ｅ．ら］およびＣＮＳに罹患する他の自己免疫疾患および炎症性疾患［Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８１（１），３３８−４５．Ｌｉｔｈｉｕｍ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｄｅ  Ｓａｒｎｏ  Ｐ．ら］、脊髄小脳変性症１型［ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ，２００７，４（５），８３６−８４７．Ｌｉｔｈｉｕｍ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ａｒｂｏｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  １  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ．Ｗａｔａｓｅ  Ｋ．ら］、例えば孤立性脳アミロイド血管症に起因する脳出血［Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．，２００８，１５３（２），４１４−２７．Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｔａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ  ｅｍｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｈａｎ  Ｆ．ら］、筋萎縮性側索硬化症［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２００８，１１９６，１３１−１３９．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＳＫ３β  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｆｒｏｎｔａｌ  ａｎｄ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  ＡＬＳ  ｗｉｔｈ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（ＡＬＳｃｉ）．Ｙａｎｇ  Ｗ．ら］、プリオン病［Ｂｉｏｃ��ｅｍ  Ｊ．，２００３，１５，３７２（Ｐｔ  １），１２９−３６．Ｐｒｉｏｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３．  Ｐｅｒｅｚ  Ｍ．ら］、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病［ＢＭＣ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．，２０１０，１，１０，８６．Ｃｈａｎｇｅｓ  ｏｆ  ｔａｕ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈａｍｓｔｅｒｓ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｃｒａｐｉｅ  ｓｔｒａｉｎｓ  ２６３  Ｋ  ｏｒ  １３９  Ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｋｉｎａｓｅｓ．Ｗａｎｇ  Ｇ．Ｒ．ら］、ハレルフォルデン・スパッツ病および多系統萎縮症［Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２００８，２８（１），２１−３３．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａＢ  ｓｉｇｎａｌ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｙｕａｎ  Ｙ．ら］または筋緊張性ジストロフィー［Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ．２００９，８，１５，２３５６−９．ＧＳＫ３ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ３−ＣＵＧＢＰ１−ｅＩＦ２  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．Ｊｉｎ  Ｊ．ら］に関係がある。
【０００５】
神経変性を予防するために可能性がありそうな関連性に加え、ＧＳＫ３阻害剤は、軸索の再生を含め、神経修復の他の形態を育てるのにも有用であろう［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００８，２８，８９１４−２８．Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ．Ｄｉｌｌ，Ｊ．ら］。
【０００６】
ここ数年の間に、ＧＳＫ−３は、免疫系の多くの要素の制御因子として特定され、このことは、炎症性疾患および自己免疫性疾患、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患および乾癬を含む慢性炎症性疾患［Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００１，２６８（１９），５００１−１０．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．ＣｏｈｅｎＰ．］、関節炎［Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，１２０，５７−６７．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ．  Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ，  Ｓ．ら］、腹膜炎［Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００６，２４，５６３−５７４．ＩＦＮ−ｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＩＬ−１０  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ  ｗｉｔｈ  ＴＬＲ２  ｂｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ＧＳＫ３  ａｎｄ  ＣＲＥＢ／ＡＰ−１  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｈｕ，Ｘ．ら］、内毒血症における全身性炎症、腎機能不全および肝毒性［Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００５，３３，１９０３−１９１２．ＧＳＫ−３ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｔｔｅｎｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｏｒｇａｎ  ｉｎｊｕｒｙ／ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｄｕｇｏ，Ｌ．ら］、喘息［Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００９，２９６（２），Ｌ１７６−８４．Ａｉｒｗａｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３（ｂｅｔａ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ．Ｂｅｎｔｌｅｙ  Ｊ．Ｋ．ら］、敗血症［Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００５，３７，２２２６−２２３８。ＧＳＫ−３ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｒｅｄｕｃｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ｓｅｐｔｉｃ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｍｙｏｔｕｂｅｓ．Ｉｎｔ．Ｅｖｅｎｓｏｎ，Ａ．Ｒ．ら］、大腸炎［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００６，１４７，５７５−５８２。Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂ．Ｗｈｉｔｔｌｅ，Ｂ．Ｊ．ら］、出血および蘇生によって引き起こされる、炎症誘発性の臓器損傷［Ｓｈｏｃｋ，２００６，２５，４８５−４９１。Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｈｅ  ｏｒｇａｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ａｎｄ  ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ．Ｄｕｇｏ，Ｌ．ら］、慢性同種移植腎症における炎症性損傷［Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，２００８，８（９），１８５２−６３．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３ｂｅｔａ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｒｋｅｒ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇｏｎｇ  Ｒ．ら］または狼瘡［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，１７，５８１−５９２。Ｌｉｔｈｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ＮＺＢ／Ｗ  ｌｕｐｕｓ  ｍｉｃｅ：  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｔｉｍｉｎｇ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｌｅｎｚ，Ｓ．Ｐ．ら］の妥当な治療標的であり得ることを示唆している。
【０００７】
ＧＳＫ−３に関連する心血管障害には、心疾患［Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，２００２，９０，１０５５−６３．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂｅｔａ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｈａｒｄｔ，Ｓ．Ｅ．  ＆  Ｓａｄｏｓｈｉｍａ，Ｊ．］、アテローム性動脈硬化症［Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．，２００９，１７４（１），３３０−４２．Ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｐｏＥ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３  ｉｎ  ｌｅｓｉｏｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ．Ｂｏｗｅｓ  Ａ．Ｊ．ら］、高血圧［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００２，１０９（３），３７３−３８１。Ｆａｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３β  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｖｅｒｌｏａｄ．  Ｂａｄｏｒｆｆ  Ｃ．ら］、再狭窄［Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．，２０１０，Ｅｐｕｂ．Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ−ｃｏａｔｅｄ  Ｓｔｅｎｔｓ  ｉｓ  Ｒｅｓｃｕｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３  Ｂｅｔａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｍａ  Ｘ．ら］または白血球減少症［Ｇａｌｌｉｃｃｈｉｏ，Ｖ．Ｓ．（１９９１）ｉｎ  Ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ編集，Ｂｉｒｃｈ，Ｎ．Ｊ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ），ｐｐ．１８５−１９８］がある。
【０００８】
ＧＳＫ−３に関連するさらなる症状は、メタボリックシンドロームＸ［Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．，２００４，１０（１０），１１０５−３７．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＧＳＫ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｗａｇｍａｎ  Ａ．Ｓ．ら］、脱毛症［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１０，１２０（２），４４６−５６．Ｎｅｕｒａｌ  Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｈａｉｒ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｃｙｃｌｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｌｙｕｂｉｍｏｖａ  Ａ．ら］、コロナウイルスによる重症呼吸器症候群［Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２００９，２８４（８），５２２９−３９．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｅ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ  ｎｕｃｌｅｏｃａｐｓｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｖｉｒａｌ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｗｕ  Ｃ．Ｈ．ら］、コカイン中毒［Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２００９，１１１（６），１３５７−６８．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３ｂｅｔａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ｃｏｒｅ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｘｕ  Ｃ．Ｍ．ら］、骨量の減少［Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，２００９，８５（１９−２０），６８５−９２．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂｅｔａ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ．Ｗａｎｇ  Ｆ．Ｓ．ら］または緑内障［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，２００８，１１８（３），１０５６−６４．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＷＮＴ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｓＦＲＰ−１  ｉｎ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ｅｌｅｖａｔｅｓ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｗａｎｇ  Ｗ．Ｈ．ら］である。
【０００９】
ＧＳＫ−３阻害剤
ＧＳＫ−３阻害剤のさらなる総説、およびこれらの病状に対して見込みのある治療としてのこれらの使用について、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３，４７９−４８７．ＧＳＫ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｅｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．＆  Ｇｏｅｄｅｒｔ，Ｍ．；Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，９（９），１０２４−１０２９．ＧＳＫ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｆ．ら；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．，２００８，１１（４），５３３−５４３．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３（ＧＳＫ−３）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｒｅａｃｈ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ．Ｍｅｄｉｎａ，Ｍ．＆  Ｃａｓｔｒｏ，Ａ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００６．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３（ＧＳＫ−３）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｈａｐｔｅｒ  １４．Ｅｄｓ：Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．，Ｃａｓｔｒｏ，Ａ．＆  Ｍｅｄｉｎａ，Ｍを参照。
【００１０】
インジルビン［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６，２５１−６０．Ｉｎｄｉｒｕｂｉｎｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３  ｂｅｔａ  ａｎｄ  ＣＤＫ５／ｐ２５，ｔｗｏ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｃｏｍｍｏｎ  ｔｏ  ｍｏｓｔ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ？．Ｌｅｃｌｅｒｃ，Ｓ．ら］］、マレイミド［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，６３５−９．３−Ａｎｉｌｉｎｏ−４−ａｒｙｌｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ：ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３（ＧＳＫ−３）．Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．ら］、３−アミノピラゾール［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，１５８１−４．５−ａｒｙｌｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ：ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３（ＧＳＫ−３）．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．ら］、パウロン［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２０００，２６７，５９８３−９４．Ｐａｕｌｌｏｎｅｓ  ａｒｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂｅｔａ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ５／ｐ２５．Ｌｅｏｓｔ，Ｍ．ら］、チアゾール［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８，４５９３７−４５．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＡＲ−Ａ０１４４１８．Ｂｈａｔ，Ｒ．ら］またはチアジアゾリジノン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２９２−９．Ｆｉｒｓｔ  ｎｏｎ−ＡＴＰ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｂｅｔａ（ＧＳＫ−３ｂｅｔａ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ（ＴＤＺＤ）  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．ら］のようないくつかのＧＳＫ−３阻害剤。
【００１１】
効果的でかつ選択的であり、吸収、分布、代謝、排泄を含む改良された物理化学特性および薬学特性を有する、より優れたＧＳＫ−３阻害剤を見出すことが依然として求められている。
【００１２】
チアジアゾリジンジオン
小さなヘテロ環のチアジアゾリジンジオンである非可逆性ＧＳＫ−３阻害剤は、アルツハイマー病および他の病状の有効な治療のための新しい疾患修飾薬として提案されてきており、この関連する事実は、これらの化合物に対する顕著な興味を与える。
【００１３】
ある種のチアジアゾリジンジオンが、国際特許出願第ＷＯ０１／８５６８５号にＧＳＫ−３阻害剤として最初に開示されている。その後、さらなるチアジアゾリジンジオンは、例えば、Ｊ．５  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、１２９２−１２９９およびＷＯ０５／９７１１７に開示されている。
【発明の概要】
【００１４】
ＧＳＫ−３を阻害する能力を示すことに加え、顕著に良好な溶解度、バイオアベイラビリティ、薬物動態特性をもまた示す新規チアジアゾリジンジオン群が見出され、したがって、これらの化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する病状の治療において薬物として使用するための顕著に良好な候補物質である。
【００１５】
そして、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015508092.tif 000002
（式中、
Ｒａは、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ’によって場合により置換されていてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、ここでＲ’は、アルキル基であり、
Ｒｂは、−（ＣＨＲ１）ｎ−（Ｚ）ｍ−アリールであり、
Ｒ１は、水素、アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ”から選択され、ここでＲ”は、アルキル基であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり、ここでＲ２およびＲ３は、独立して、水素およびアルキルから選択され、
ｎは、０または１であり、
ｍは、１または２である）
または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００１６】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関し、この方法は、
（１）式（ＩＩ）のイソチオシアネート：
【化２】
2015508092.tif 000003
と、塩化スルフリルまたは塩素とを反応させて、対応するＮ−Ｒａ−Ｓ−クロロイソチオカルバモイルクロリド中間体（式中、Ｒａは、上に定義されるとおりである）を形成し、そして
（２）式（ＩＩＩ）のイソシアネート：
【化３】
2015508092.tif 000004
（式中、Ｒｂは、上に定義されるとおりである）
を添加することを含んでなるもの、である。
【００１７】
本発明の別の態様は、上に定義する式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、認知機能の疾患または状態、神経変性疾患または神経変性状態、または神経の疾患または状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、糖尿病、炎症性疾患および自己免疫性疾患、心血管障害から選択される疾患または状態、およびメタボリックシンドロームＸ、脱毛症、コロナウイルスによる重症呼吸器症候群、コカイン中毒、骨量の減少および緑内障から選択される病状の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、認知機能の疾患または状態、神経変性疾患または神経変性状態、または神経の疾患または状態の治療のための医薬の調製において、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用である。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、糖尿病、炎症性疾患および自己免疫性疾患、心血管障害から選択される疾患または状態、およびメタボリックシンドロームＸ、脱毛症、コロナウイルスによる重症呼吸器症候群、コカイン中毒、骨量の減少および緑内障から選択される病状の治療のための医薬の調製において、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用である。
【００２３】
本発明の別の態様は、上に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグを、認知機能の疾患または状態、神経変性疾患または神経変性状態、または神経の疾患または状態の治療を必要とする患者に治療に有効な量を投与することを含む、これらの疾患を治療する方法である。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、上に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグを、糖尿病、炎症性疾患および自己免疫性疾患、心血管障害から選択される疾患または状態、およびメタボリックシンドロームＸ、脱毛症、コロナウイルスによる重症呼吸器症候群、コカイン中毒、骨量の減少および緑内障から選択される病状の治療から選択される疾患の治療を必要とする患者に治療に有効な投与することを含む、これらの疾患を治療する方法である。
【００２５】
最後に、本発明の別の態様は、ＧＳＫ−３の阻害を必要とするｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイにおける反応物としての、上に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子を含み、不飽和部分を含まず、分子の残りの部分に単結合によって接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。
【００２７】
「アリール」は、芳香族環系を指す。一つの実施形態によれば、アリール基は、６〜１４個の炭素原子、さらに特には、６〜１０個、さらになお特には６個の炭素原子を有する。一実施形態によれば、アリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルまたはアントラシル基、好ましくは、フェニルまたはナフチル基である。
【００２８】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環、好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む４〜８員環、さらに好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む５員環または６員環を指す。本発明の目的のために、ヘテロ環は、単環、二環または三環の環系であってもよく、縮合環系を含んでいてもよく、ヘテロシクリル基の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和であってもよく、または芳香族であってもよい。このようなヘテロ環の例としては、限定されないが、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００２９】
本発明の特定の実施形態では、置換基Ｒｂのアリール基はフェニルである。
【００３０】
別の特定の実施形態では、ｍは１である。この特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、水素である。
【００３１】
別の特に好ましい実施形態では、ｎは０である。
【００３２】
別の特に好ましい実施形態では、ｎは１である。この特定の実施形態では、Ｒ１は、好ましくは、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ”であり、Ｒ”は、アルキル基、さらに好ましくは、エチルである。
【００３３】
別の特定の実施形態では、Ｒａは、エチルまたはメチルである。さらに好ましくは、Ｒａはエチルである。
【００３４】
別の特定の実施形態では、Ｒａは、ヒドロキシル、ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’により場合によって置換されていてもよいエチルまたはメチルであり、Ｒ’はアルキル基である。
【００３５】
さらに好ましくは、Ｒａは、ヒドロキシルによって場合により置換されていてもよいエチル、またはヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’によって場合により置換されていてもよいメチルである。さらになお好ましくは、Ｒ’は、エチルである。ヘテロシクリルは、好ましくは、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む４〜８員環であり、さらに好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態では、置換基Ｒｂのアリール基はフェニルであり、ｍは１であり、Ｒ２およびＲ３は水素であり、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＯ（Ｏ）Ｒ”であり、Ｒ”は、アルキル基、さらに好ましくは、エチルである。この好ましい実施形態では、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’によって場合により置換されていてもよいメチルであり、Ｒ’は、アルキル基、さらに好ましくは、エチルである。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施形態では、置換基Ｒｂのアリール基は、フェニルであり、ｍは１であり、Ｒ２およびＲ３は水素であり、ｎは０である。この好ましい実施形態では、Ｒａは、ヒドロキシルまたはヘテロシクリルによって場合により置換されていてもよいエチルまたはメチルである。ヘテロシクリルは、好ましくは、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含む４〜８員環であり、さらに好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００３８】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物から選択される。
【化４】
2015508092.tif 000005
【００３９】
本発明の化合物の合成
利用可能な手順によって、本発明の化合物を合成することができる［Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７、５、１２７５−１２８３］。
【００４０】
特定の実施形態では、スキーム１に示す手順にしたがって、Ｎ−アルキル−Ｓ−クロロイソチオカルバモイルクロリドと、異なるアルキルイソシアネートとの反応性を用い、式（Ｉ）の化合物が調製された。
【化５】
2015508092.tif 000006
【００４１】
したがって、本発明の方法は、
（１）式（ＩＩ）のイソチオシアネート：
【化６】
2015508092.tif 000007
と、塩化スルフリルまたは塩素とを反応させ、対応するＮ−Ｒａ−Ｓ−クロロイソチオカルバモイルクロリド中間体〔式中、Ｒａは、上に定義されるとおりである〕を形成し、そして
（２）式（ＩＩＩ）のイソシアネート：
【化７】
2015508092.tif 000008
（式中、Ｒｂは、上に定義されるとおりである）
を加えることを含んでなる。
【００４２】
特定の実施形態では、工程（１）（イソチオシアネート塩素化（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ  ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ））は、等モル量の塩化スルフリルまたは塩素を、式（ＩＩ）の対応するイソシアネートを無水ジクロロメタンまたはｎ−ヘプタンに溶かした溶液に加えることによって行われる。好ましくは、この反応は、不活性雰囲気下、−１０℃で行われる。工程（２）も、同じ温度条件および雰囲気下で行われる。その後、反応混合物を室温にし、最終的に加水分解する。
【００４３】
別の特定の実施形態では、すなわち、式ＩＩの対応するイソチオシアネートに等モル量の塩化スルフリルまたは塩素を直接添加することによって、工程１を溶媒非存在下で行う。この反応も、好ましくは、不活性雰囲気下、−１０℃で行う。場合により、この混合物から、生成したＳＯ２が除去され、残渣をｎ−ヘプタンに溶解する。対応する式（ＩＩＩ）のイソシアネートを加えた後、生成した固体を分離し、ｎ−ヘプタンと水の混合物中で攪拌する。
【００４４】
医薬用途
好ましい実施形態によれば、上述の用途および治療方法において、認知機能の疾患または状態、神経変性疾患または神経変性状態、または神経の疾患または状態は、以下から選択される。すなわち、アルツハイマー病、パーキンソン病、中程度の認知機能不全、前頭側頭型認知症、ピック体に関連する前頭側頭葉変性症、ピック病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎 、脳炎後パーキンソニズム、ボクシング認知症、グアムのパーキンソン認知症複合、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性疾患、家族性前頭側頭型認知症およびｔａｕ遺伝子の変異に起因する１７番染色体（ＦＴＤＰ−１７−ｔａｕ）に関連するパーキンソニズム、ＡＩＤＳに関連する認知症、ハンチントン病、レビー小体疾患、双極性障害、鬱病、統合失調症、てんかん、気分障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）、虚血／再潅流、ショック、脳損傷、多発性硬化症、ＣＮＳに罹患する自己免疫疾患および炎症性疾患、脊髄小脳変性症１型、孤立性脳アミロイド血管症に起因する脳出血、筋萎縮性側索硬化症、プリオン病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン−シュパッツ病、多系統萎縮症および筋緊張性ジストロフィーから選択される。
【００４５】
好ましい実施形態によれば、上述の用途および治療方法において、炎症性疾患および自己免疫性疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、関節炎、腹膜炎、内毒血症における全身性炎症、腎機能不全および肝毒性、喘息、敗血症、大腸炎、出血および蘇生によって引き起こされる、炎症から誘発される臓器損傷、慢性同種腎移植疾患における炎症性損傷および狼瘡から選択される。
【００４６】
好ましい実施形態によれば、上述の用途および治療方法において、心血管障害は、心疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄および白血球減少症から選択される。
【００４７】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、受容者に投与したとき、本明細書に記載する化合物を（直接的または間接的に）与えることができる塩を指す。塩の調製は、当該技術分野において既知の方法によって行うことができる。好ましくは、「薬学的に許容され得る」は、生理的に許容することができ、典型的には、ヒトに投与したとき、アレルギー反応または同様の都合の悪い反応（例えば、胃の不調、めまいなど）を引き起こさない分子部分および組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用する場合、「薬学的に許容され得る」という用語は、政府または州政府の監督機関によって承認されたもの、または米国薬局方または動物、特にヒト、に使用するための他の一般的に認識される薬局方に列挙されているものを指す。
【００４８】
例えば、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得る塩は、従来の方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成する。一般的に、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と、化学量論量の塩基または水とを水中または有機溶媒中、または水と有機溶媒の混合物中で反応させることによって調製する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、鉱物酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩および有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。塩基付加塩の例としては、無機塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびリチウム塩および有機アルカリ塩、例えば、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン塩、グルカミン塩および塩基性アミノ酸塩が挙げられる。
【００４９】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、ここでは、化学的な誘導（例えば、置換）を行ったか、またはさらなる化学基を付加し、（医薬用途のための）その物理化学特性、例えば、溶解度またはバイオアベイラビリティ、を変えた化学化合物、例えば、被検体に投与した後に、それ自体で活性化合物を与える活性化合物のエステル誘導体およびエーテル誘導体であるという意味であると定義される。所与の作用をする化合物のプロドラッグを製造するよく知られた方法の例は、当業者に既知であり、例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ（２００２年４月）に見出すことができる。
【００５０】
特に望ましいプロドラッグは、このような化合物を患者に投与したときに、（例えば、経口投与した化合物をもっと簡単に血中に吸収されるようにすることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの、または、元々の化合物の生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を、元々の種と比較して促進するものである。
【００５１】
本発明にかかる「溶媒和物」という用語は、非共有結合によって別の分子（ほとんどは極性溶媒であると思われる）が接続している本発明の任意の形態の活性化合物を意味すると理解すべきである。このような溶媒和物の例としては、水和物およびアルコラート、例えばメタノラート、が挙げられる。
【００５２】
塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。薬学的に許容されない塩、溶媒和物またはプロドラッグも、薬学的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製に有用な場合があるため、本発明の範囲に入ることが理解されるだろう。
【００５３】
本発明の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物（例えば、水和物）として結晶性形態であってもよく、両形態とも本発明の範囲に含まれることを意図している。溶媒和方法は、一般的に、当該技術分野で知られている。適切な溶媒和物は薬学的に許容され得る溶媒和物である。特定の実施形態では、溶媒和物は、水和物である。
【００５４】
本発明の化合物は、互変異性を示してもよい。互変異性体は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に簡単に変換されるような、化合物の２つ以上の構造異性体のいずれかである。一般的な互変異性体対は、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００５５】
特に断らない限り、本発明の化合物は、１つ以上の同位体を豊富に含む原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むものをまた意味する。例えば、水素を重水素または三重水素と置き換え、または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換え、または、１５Ｎを豊富に含む窒素と置き換えたこと以外、この構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【００５６】
一般的に、本発明の化合物またはその医薬組成物の「治療に有効な量」は、選択した化合物の相対的な効力、治療される障害の重篤度、罹患者の体重によって変わるだろう。しかし、活性化合物は、典型的には、１日に１回以上、例えば、１日に１回、２回、３回または４回投与し、典型的な合計１日投薬量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００５７】
「治療」または「治療する」という用語は、本明細書の内容では、疾患またはこの疾患に関連する１つ以上の症状を予防し、軽減するか、またはなくすための本発明の化合物または製剤の投与を意味する。「治療」は、疾患の生理学的後遺症を予防すること、軽減すること、またはなくすことも包含する。
【００５８】
「軽減する」という用語は、本明細書の内容では、主観的に（患者の感覚または患者についての感覚）、または客観的に（測定したパラメータ）、治療される患者の状況の向上を意味すると理解される。
【００５９】
医薬組成物
本発明は、さらに、患者に投与するための、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体、アジュバント、および／またはビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
「賦形剤」という用語は、活性成分以外の薬物化合物の成分を指す（欧州医薬品庁（ＥＭＡ）から得た定義）。賦形剤は、好ましくは、「担体、アジュバントおよび／またはビヒクル」を含む。担体は、物質が組み込まれ、薬物の送達および有効性を高める形態である。薬物担体を薬物送達系（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物作用を延ばし、薬物代謝を減らし、薬物の毒性を下げる制御放出技術）に使用する。担体を、薬理作用の標的部位に薬物送達する有効性を高めるような設計でも使用する（米国国立医学図書館。国立衛生研究所）。アジュバントは、予想可能な様式で活性成分の作用に影響を与える薬物製品製剤に加えられる物質である。ビヒクルは、好ましくは、治療作用がなく、医薬の投与のために嵩増しするための媒体として使用される賦形剤または物質である（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｐｅｌｌｃｈｅｃｋｅｒ，（Ｃ）２００６  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）。このような医薬担体、アジュバントまたはビヒクルは、滅菌液体、例えば、水および油であってもよく、石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤を含む。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによって「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。
【００６１】
好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、認知機能、神経変性または神経の疾患または状態の治療および／または予防に有用な治療に有効な量の１つ以上の化合物を含んでいてもよい。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、ＢＡＣＥ１タンパク質阻害剤を含むβ−セクレターゼ阻害剤または調整剤、アミロイドβ−タンパク質阻害剤（免疫グロブリン、抗アミロイドモノクローナル抗体およびワクチンを含む）、アミロイドβ−タンパク質前駆体阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤または調整剤、ムスカリン受容体調整剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、コリンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ビタミンＥ、ニコチン性アセチルコリン受容体調整剤、セロトニン受容体調整剤、カンナビノイド受容体アゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡ受容体調整剤、ＧＡＢＡ受容体調整剤、アミロイド凝集阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼベータ阻害剤、α−セクレターゼ活性促進剤、ホスホジエステラーゼ９Ａおよび１０阻害剤、４型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤、エストロゲンおよびコレステロール吸収阻害剤、１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体調整剤、終末糖化産物受容体アンタゴニスト、α−シヌクレイン阻害剤、酸化防止剤、遊離ラジカル捕捉剤、アポリポタンパク質Ａ刺激剤、アポリポタンパク質Ｅアゴニスト、アポトーシス阻害剤、カルシウムチャネル調整剤、ナトリウムチャネル調整剤、カルパイン阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、幹細胞治療を含む細胞の置き換え、グリア細胞株由来神経栄養因子アゴニスト、神経成長因子刺激剤、キレート化剤、補体因子Ｄ阻害剤、環状ＡＭＰ応答成分結合タンパク質刺激剤、Ｄアミノ酸オキシダーゼ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストおよびドーパミン取り込み阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子刺激剤、Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト、遺伝子発現刺激剤、グルコース刺激剤、メタボトロピックグルタミン酸受容体調整剤、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ミトコンドリア膜透過性遷移孔調整剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、神経ペプチド刺激剤、神経伝達物質調整剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１阻害剤、タンパク質キナーゼＣ刺激剤、ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、スーパーオキシドディスムターゼ刺激剤、ｔａｕタンパク質調整剤、チューブリン重合促進剤、ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤およびＷｎｔタンパク質調整剤を含む群から選択される治療に有効な量の１つ以上の化合物を含んでいてもよい。
【００６２】
医薬組成物の例は、特に、経口、局所または非経口の投与のための任意の固体（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒など）または液体（溶液、懸濁物またはエマルション）組成物を含む。
【００６３】
医薬投薬形態としては、限定されないが、非経口調剤薬（例えば、注射液、注射用粉末、インプラントなど）、経口使用のための液体調剤薬（例えば、シロップ、溶液、懸濁物、エマルション、懸濁物および溶液のための粉末および顆粒、経口液滴など）、粘膜用調剤薬（例えば、トローチ剤、舌下用および口腔用の錠剤、粘膜用液滴および噴霧剤など）、経口用途のための固体調剤薬（経口粉末、発泡性粉末、コーティングされていない錠剤、コーティングされた錠剤、発泡性、可溶性、分散性、粘膜分散性、放出制御型、腸溶性の）経口凍結乾燥物、カプセル（硬質、軟質、放出制御型、腸溶性）、顆粒（コーティングされたもの、発泡性、放出制御型、腸溶性）、経皮パッチ剤、吸入のための粉末、経鼻用調剤薬および直腸用調剤薬が挙げられる。
【００６４】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、患者にとっての便利さ、治療される多くの疾患の慢性特徴のため、経口形態である。前記経口医薬組成物は、当該技術分野で既知の従来の賦形剤を含んでいてもよく、例えば、以下のものがある。
【００６５】
フィルムコーティング錠剤
−バインダー、例えば、トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、ポビドン、ゼラチンなど。
−希釈剤またはフィラー、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、Ｄｉ−ｔａｂ、Ｄｉ−ｃａｌ−ｆｏｓ）など。
−崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃｄｉｓｏｌ、Ｅｘｐｌｏｃｅｌ、Ｖｉｖａｓｏｌ）、ナトリウムデンプングリコレート（Ｇｌｙｃｏｌｉｓ、Ｅｘｐｌｏｔａｂ、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、Ｖｉｖａｓｔａｒ）、架橋したポビドン、ゴムなど。
−滑剤、例えば、タルクまたはコロイド状シリカ。
−滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなど。
−膜形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｍｅｔｏｃｅｌ）、ヒプロメロース（Ｍｅｔｏｃｅｌ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロースなど。
−乳白剤、例えば、二酸化チタン。
−着色剤、例えば、サンセットイエロー、酸化鉄、インジゴカルミン、エリスロシンなど。
−可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールトリアセチンなど。
【００６６】
小袋に入った経口溶液のための粉末（ＰＯＳ）
−酸性化剤、例えば、クエン酸。
−緩衝化剤、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム。
−希釈剤またはフィラー、例えば、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ）、ソルビトール（Ｎｅｏｓｏｒｂ、Ｐａｒｔｅｃｋ）、スクロース、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ）など。
−甘味剤、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファム、ナトリウムサッカリンなど。
−滑剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ，Ｃａｂｏｓｉｌ，Ａｅｒｏｐｅｒｌ）。
−香味剤、例えば、ストロベリーフレーバー、レモンフレーバー、コーラフレーバー、オレンジフレーバーなど
−増粘剤または安定化剤、例えば、改質セルロース（ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポビドン、ゴムなど。
【００６７】
シロップ
−抗菌性および溶媒剤、例えば、エタノール、プロピレングリコールなど。
−甘味剤、例えば、ソルビトールまたはスクロース。
−抗菌性防腐剤、例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム。
−酸性化剤、例えば、クエン酸またはアスコルビン酸。
−緩衝化剤、例えば、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、ホスフェート、酢酸および酢酸ナトリウム。
−香味剤、例えば、バニラフレーバー、ストロベリーフレーバー、コーラフレーバー、ピーチフレーバーなど。
−着色剤、例えば、タートラジン、クルクミン、キノリンイエロー、サンセットイエローなど。
【００６８】
カプセル
−希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、一塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム。
−崩壊剤、例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋したポビドン。
−滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールなど。
【００６９】
腸溶性カプセル
−カプセルフィラー、例えば、微結晶性セルロース、白糖球状顆粒。
−バインダーおよび膜形成剤、例えば、コポリマー、メタクリル酸、ポリマーメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）。
−可塑剤および膜形成剤、例えば、フタル酸ジブチル。
−着色剤、例えば、エリスロシン、サンセットイエロー、インジゴカルミンなど。
−溶媒、例えば、アセトン、イソプロピルアルコールなど。
【００７０】
固体経口組成物は、ブレンドし、充填するか、または錠剤化する従来の方法によって調製されてもよい。繰り返しブレンドする操作を使用し、大量のフィラーを使用する組成物全体に活性薬剤を分布させてもよい。このような操作は、当該技術分野で従来からある。錠剤は、例えば、湿式顆粒化または乾式顆粒化によって調製されてもよく、場合により、特に、腸溶性コーティングを用い、通常の医薬実務でよく知られた方法にしたがってコーティングされてもよい。特定の例を以下に与える。
【００７１】
また、医薬組成物を非経口投与に合うようにしてもよい（例えば、適切な単位投薬形態の滅菌性溶液、懸濁物または凍結乾燥した製品）。十分な賦形剤を使用してもよく、例えば、以下のものがある。
−抗菌性防腐剤、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなど。
−酸化防止剤、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピルなど。
−安定化剤および懸濁剤、例えば、可溶性または膨潤性になるように調整されたセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｑｕａｓｏｒｂ、Ｂｌａｎｏｓｅ、Ｎｙｍｃｅｌ）。
−等張化剤、例えば、塩化ナトリウム。
−可溶化剤、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール。
【００７２】
具体的な例が後記される。
【００７３】
上述の配合物は、標準的な方法（例えば、スペイン国薬局方および米国薬局方および類似の参考文献に記載され、参照される方法）を用いて調製されるだろう。
【００７４】
以下に、本発明を実施例によってさらに説明する。これらの実施例は、いかなる場合であっても、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲がこれらに限定されると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７５】
化合物の調製
実施例１：一般化手順
方法Ａ：
【化８】
2015508092.tif 000009
不活性雰囲気下、−１０℃で激しく攪拌しつつ、塩化スルフリル（１当量）を、対応するイソチオシアネート（１当量）を無水ジクロロメタンまたはｎ−ヘプタン（３０体積）に溶かした溶液に加えた。この反応を、終了するまで、Ｎ−アルキル−Ｓ−クロロイソチオカルバモイルクロリド中間体の生成をＮＭＲでモニタリングすることができた。−１０℃で攪拌して２時間後、同じ条件で、対応するイソシアネート（１当量）を初期の混合物に加えた。最終的な反応混合物を１８時間攪拌し、徐々に室温に戻した。最終的に、この混合物に水（１５体積）を加えて加水分解し、２層を分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し，分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残基をフラッシュクロマトグラフィーまたは析出によって精製した。
【００７６】
方法Ｂ：
【化９】
2015508092.tif 000010
不活性雰囲気下、−１０℃で、塩化スルフリル（１当量）を、対応するイソチオシアネート（１当量）にゆっくり加えた。この反応を、終了するまで、Ｎ−アルキル−Ｓ−クロロイソチオカルバモイルクロリド中間体をＮＭＲでモニタリングすることができた（−１０℃で２時間）。次いで、減圧下、３０℃で混合物からＳＯ２を除去し、残渣をｎ−ヘプタン（１０体積）に溶解し、−１０℃まで冷却した。対応するイソシアネート（１当量）を加え、混合物を１８時間攪拌し、徐々に室温に戻した。生成した固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（１０体積）と水（２０体積）の混合物中で激しく攪拌し、再び濾過し、ｎ−ヘプタン（１０体積）で洗浄し、乾燥し、純粋な生成物を得た。
【００７７】
方法Ｃ：
【化１０】
2015508092.tif 000011
不活性雰囲気下、−１０℃で、塩化スルフリル（１当量）を、対応するイソチオシアネート（１当量）にゆっくり加えた（５分）。この反応を、終了するまで、Ｎ−アルキル−Ｓ−クロロイソチオカルバモイルクロリド中間体の生成をＮＭＲでモニタリングすることができた。−１０℃で攪拌して２時間後、対応するイソシアネート（１当量）を−１０℃で加え、混合物を１８時間攪拌し、徐々に室温に戻した。生成した固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（１０体積）と水（２０体積）の混合物中で激しく攪拌し、再び濾過し、ｎ−ヘプタン（１０体積）で洗浄し、乾燥し、純粋な生成物を得た。
【００７８】
上の一般化手順に従い、本発明の以下の化合物を調製した。
【表１】
2015508092.tif 000012
【００７９】
以下に、上の化合物を得るのに必要な特定の試薬、反応中に生成したいくつかの誘導体の特性決定、およびこれらの実験スペクトルデータを示す。
【００８０】
実施例２：２−ベンジル−４−エチル−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（化合物１）の調製
【化１１】
2015508092.tif 000013
方法Ａ：塩化メチレン中で行われる反応。中間体の生成をＮＭＲで追跡した。ｎ−ヘプタン中で沈殿させることによって、最終生成物を単離した。白色固体。収率７０％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９  （ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１６５．８３，１５３．０７，１３４．５６，１２９．０１，１２８．７７，１２８．４３，４８．６０，３７．８４，１３．１７。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
実施例３：２−ベンジル−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（化合物２）の調製
【化１２】
2015508092.tif 000014
方法Ａ：ｎ−ヘプタン中で行われる反応。中間体の生成をＮＭＲで追跡した。ＳｉＯ２で濾過し、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（１：２）で溶出させ、最終生成物を無色油状物として単離した。得られた油状物は、０℃でゆっくりと析出し、最終生成物を白色固体として得た。収率７４％。
【００８２】
方法Ａ：塩化メチレン中で行われる反応。中間体の生成をＮＭＲで追跡した。ＳｉＯ２で濾過し、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（１：２）で溶出させ、最終生成物を無色油状物として単離した。得られた油状物は、０℃でゆっくりと析出し、最終生成物を白色固体として得た。収率７３％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：７．３６（ｍ，５Ｈ），４．８０（ＡＢ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＳＡＢ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７９，４．９０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１６５．６５，１５２．７７，１３５．４２，１２８．６９，１２８．１２，１２７．９６，７４．４３，６６．８８，４７．３４，４５．５０，２８．４２，２４．６８。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
イソチオシアネートと塩化スルフリルの反応から得られるＮ−アルキル−Ｓ−クロロイソチオカルバモイルクロリド誘導体を単離し、ＮＭＲによって特性決定した。
【化１３】
2015508092.tif 000015
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】
２−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（化合物３）の調製
【化１４】
2015508092.tif 000016
【００８５】
実施例４：２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（中間体）の合成
【化１５】
2015508092.tif 000017
Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（２５．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の氷冷した塩化メチレン（８００ｍＬ）懸濁物に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（８００ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３０分間、激しく攪拌した。攪拌を止め、２層に分離させ、ホスゲンのトルエン溶液（２０％、１００ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を有機層に直接加えた。混合物を０℃に１時間、室温さらに１時間保持しつつ、攪拌を再開した。有機層を分離し、水、塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、徐々に固化する無色油状物を得た（２２．７ｇ、収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ＡＢＸ  ｓｙｓｔｅｍ，ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１７０．３０，１３５．７２，１２９．２６，１２８．２５，１２６．９４，１２６．３２，６２．０６，５７．７５，３８．４５，１３．８４。
【００８６】
実施例５：２−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（化合物３）の合成
【化１６】
2015508092.tif 000018
方法Ａ：ｎ−ヘプタン中で行われる反応。中間体の生成をＮＭＲで追跡し、２０時間で終了した。最終生成物を反応混合物中で析出させることによって単離し、ｎ−ヘプタンと水の混合物で処理し、濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。白色固体。収率７２％。
【００８７】
方法Ａ：塩化メチレン中で行われる反応。中間体の生成をＮＭＲで追跡し、２時間で終了した。上述のように最終生成物を単離した。白色固体。収率７２％。
【００８８】
方法Ｃ：中間体の生成をＮＭＲで追跡し、３時間で終了した。上述のように最終生成物を単離した。白色固体。収率８４％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，d  ｐｐｍ）：７．２７（ｍ，５Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ＡＢ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＳＡＢ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，d  ｐｐｍ）：１６８．５３，１６６．３８，１６５．５９，１５２．１３，１３５．６０，１２８．８９，１２８．３９，１２６．９３，６１．６３，６１．４０，５７．６８，４２．３４，３５．３８，１３．８１，１３．７７。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
イソチオシアネートと塩化スルフリルの反応から作られるＮ−アルキル−Ｓ−クロロイソチオカルバモイルクロリド誘導体をＮＭＲで特性決定した。
【化１７】
2015508092.tif 000019
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，d  ｐｐｍ）：４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，d  ｐｐｍ）：１６３．６３，１３９．２８，６１．５７，５４．５２，１４．１１。
【００９０】
２−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（化合物４）の調製
【化１８】
2015508092.tif 000020
【００９１】
実施例６：安息香酸２−イソチオシアナト−エチルエステル（中間体）の合成
【化１９】
2015508092.tif 000021
安息香酸２−アミノ−エチルエステル塩酸塩（５０．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の氷冷した塩化メチレン（６００ｍＬ）懸濁物に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（６００ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１５分間、激しく攪拌した。攪拌を止め、２層に分離させ、チオホスゲン（３８．０ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）を有機層に直接加えた。攪拌を再開し、混合物を室温にした。３時間後、有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、望ましい純粋なイソチオシアネートを淡黄色油状物として得た（４９．５ｇ、収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，d  ｐｐｍ）：８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，d  ｐｐｍ）：１６５．２２，１３３．５３，１２９．１４，１２９．１０，１２８．７２，６２．６２，４４．４２。
【００９２】
実施例７：安息香酸  ２−（２−ベンジル−３，５−ジオキソ−［１，２，４］チアジアゾリジン−４−イル）−エチルエステル（中間体）の合成
【化２０】
2015508092.tif 000022
方法Ａ：塩化メチレン中で行われる反応。最終生成物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン  酢酸エチル０％から３０％）によって単離した。収率７３％。
方法Ｂ：最終生成物を白色固体として得た。収率８５％。
方法Ｃ：最終生成物を白色固体として得た。収率９２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，d  ｐｐｍ）：７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，d  ｐｐｍ）：１６５．７５，１６５．４８，１５２．５５，１３５．４０，１３３．３２，１２９．２５，１２９．１１，１２８．５９，１２８．０３，１２７．７８，６１．２５，４７．２０，４１．２０。
【００９３】
方法Ｂを使用するイソチオシアネートと塩化スルフリルの反応から作られるＮ−アルキル−Ｓ−クロロイソチオカルバモイルクロリド誘導体を単離し、ＮＭＲで特性決定した。
【化２１】
2015508092.tif 000023
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，d  ｐｐｍ）：８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，d  ｐｐｍ）：１６６．６１，１３６．２７，１３３．３４，１３０．１２，１２９．９１，１２８．６３，６３．３６，５２．６７。
【００９４】
実施例８：２−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］チアジアゾリジン−３，５−ジオン（化合物４）の合成
【化２２】
2015508092.tif 000024
安息香酸  ２−（２−ベンジル−３，５−ジオキソ−［１，２，４］チアジアゾリジン−４−イル）エチルエステル（７４．０ｇ、２０７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（７４０ｍＬ）懸濁物に、１２Ｎ  ＨＣｌ（７４０ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで、さらなる１２Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加え、加水分解が終了するまで、混合物を４０℃で８４時間攪拌した。混合物を減圧状態で濃縮してメタノールを除去し、得られた混合物を塩化メチレンで抽出した（５００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、油状物を得て、これを熱い酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理し、ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）を加えることによって析出させ、純粋な望ましい生成物を白色固体（４２．５ｇ、８１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，d  ｐｐｍ）：７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，d  ｐｐｍ）：１６５．７７，１５２．８７，１３５．４７，１２８．６７，１２８．０９，１２７．９６，５７．０８，４７．３３，４４．５８。
ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
生物学的データ
実施例９：ＧＳＫ−３アッセイ
Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カールスバッド、ＣＡ、ＵＳＡ）から入手可能なＺ’−ＬＹＴＥ（登録商標）技術に基づく市販のシステムを用い、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ビレリカ、ＭＡ、ＵＳＡ）製のヒト組み換えＧＳＫ３β（Ｈ３５０Ｌ変異を有する、Ｎ末端６Ｈｉｓがタグ化された組み換え酵素）を酵素源として用い、ＧＳＫ３βの酵素活性を決定した。この技術は、フルオレセインとクマリンの蛍光共鳴エネルギー移動（「ＦＲＥＴ」）過程を利用している。このアッセイの原理は、リン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドの蛋白質分解開裂に対する感受性の差に基づき、開裂部位の両側に接続する２個のフルオロフォア間のエネルギー移動過程が起こらないようにする。したがって、ＧＳＫ３βのリン酸化によってホスホペプチドを得て、このホスホペプチドは、適切なプロテアーゼによって加水分解することができず、２個のフルオロフォア間のエネルギー移動が起こるだろう。逆に、リン酸化が不足すると、ペプチドの加水分解が起こるため、エネルギー移動がなくなる。このアッセイは、３８４ウェルブラックプレート中、最終的な容積１０μｌで行われ、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）中の酵素濃度２ｎＭ、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡおよび０．０５％  Ｂｒｉｊ−３５を含み、１２．５μＭ  ＡＴＰおよび２μＭ基質ペプチドを含む。後者は合成ペプチドであり、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎによって商品名「Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  ９ペプチド」で与えられ、Ｓｅｒ−６４１を含むＧＳＫ３β基材タンパク質（グリコーゲンシンターゼＩ）の配列に由来する。このペプチドは、末端がフルオレセインおよびクマリンで標識されている。異なる濃度の試験化合物存在下、最終ＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ）でアッセイを行う。室温で６０分間インキュベーションした後、５μｌの市販のプロテアーゼ溶液（アッセイキットと同じ業者によって販売）を加え、その後、室温で１時間のインキュベーションを行った後、適切なキットと同じ業者によって提供される「停止溶液」５μｌを加えた。その後に、蛍光強度を記録し、４００ｎｍで励起させたときに、４４５ｎｍおよび５２０ｎｍで発光をモニタリングした。４４５ｎｍでの発光を５２０ｎｍでの発光で割った商を用い、発光比を最終的に計算する。
【００９６】
このアッセイプレートで、完全な酵素活性のためのコントロールとしていくつかのウェルが含まれており、これらのウェルは、阻害剤および試験物質を含まない。同様に、酵素活性がないコントロールとしていくつかのウェルが含まれており、したがって、これらのウェルは、阻害剤も酵素も含まない。それぞれの試験サンプルの発光比を、コントロールウェルの発光比に対して正規化し、その結果、それぞれの化合物濃度について、阻害率％を以下の式を用いて計算する。
【数１】
2015508092.tif 000025
式中、「Ｓ」は、試験サンプルを含むウェルからの発光であり、「Ｅ」は、完全な酵素活性を有するコントロールウェルからの平均発光であり、「Ｂ」は、完全に酵素が阻害されたウェルからの平均発光である。それぞれの化合物濃度から得られた阻害値を最終的に用い、試験化合物のｐＥＣ５０を計算し、このパラメータは、化合物濃度（Ｍ単位）での負の対数値であり、最大効果の５０％が生じる（すなわち、ｐＥＣ５０値が大きいほど、化合物の効能が大きい）。この目的のために、ＧｒａｐｈＰａｄＴＭＰｒｉｓｍ  ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）の非線形回帰機能を用い、以下の式にデータをフィッティングした。
【数２】
2015508092.tif 000026
式中、「Ｌ」は、理論的なシグモイド関数の小さい方の漸近線であり、「Ｈ」は、大きい方の漸近線であり、「Ｃ」は、Ｍ単位での化合物濃度であり、「Ｎ」は、ヒル係数である。
【００９７】
表２では、いくつかの式（Ｉ）の化合物について得られたｐＥＣ５０値を示す。
【表２】
2015508092.tif 000027
【００９８】
物理化学特性
実施例１０：ＴＤＺＤの熱力学的溶解度
ｐＨ７．４の０．０１Ｍリン酸緩衝化食塩水溶液（ＰＢＳ）中、化合物濃度２ｍｇ／ｍＬで、混合時間が２４時間の各サンプル２つずつの熱力学的溶解度を決定した。分析および定量をＬＣ−ＵＶによって行った。それぞれの化合物について、アセトニトリル中、濃度１．０、０．１、０．０１および０．００１ｍｇ／ｍＬで検量線を調製した。
【００９９】
表３に、いくつかの式（Ｉ）の化合物について得られた結果を示す。
【表３】
2015508092.tif 000028
【０１００】
これらの結果は、本発明の化合物が、明確に、以前のＴＤＴＤ化合物と比較した場合、改良された熱力学的溶解度を示すことを示す（例えば、化合物５）。
【０１０１】
薬物動態の評価
実施例１１：脳および血漿の曝露およびバイオアベイラビリティ
いくつかの式（Ｉ）の化合物と、比較化合物として以前のＴＤＴＤ（化合物５）について、マウスでの薬物動態挙動を評価した。オスＣ５７ＢＬ６Ｊマウス（２０〜２５ｇ、８週齢、Ｈａｒｌａｎ）を使用し、薬物動態試験を行った。強制経口投与（投薬量２００ｍｇ／ｋｇ）によって、それぞれの薬物を、２５％のＰＥＧ  ４００、１５％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒおよび適量の蒸留水の混合物に懸濁させた。血液および脳のサンプル（各サンプル点について、ｎ＝２マウス）を、特定の時間点である投薬後０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間で集めた。静脈投与（投薬量１ｍｇ／ｋｇ）も行い、経口投与のバイオアベイラビリティを決定した（時間点０．０３、０．０８、０．１６、０．５、１、２および４時間；投薬量１ｍｇ／ｋｇ、１ｍＬ／ｋｇ）。
【０１０２】
ＡＣＮ（０．１％ギ酸）でタンパク質を沈殿させた後、血漿サンプル分析を、ＥＳＩ＋を用いるＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって行った。脳サンプルを均質化し、ＡＣＮ／酢酸エチル（５０：５０）を用いた液−液抽出によって抽出し、乾燥するまで蒸発させ、８５／１５  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）で再構築した。抽出した後、ｓｕｎｆｉｒｅ  ３．５μｍ、２．１×１００ｍｍカラムを用い、４０℃で２０μｌをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系に注入した。溶出のために使用した移動相は、７〜１５分まで、０．５ｍＬ／分の適切な勾配を用い、ＡＣＮ（０．１％ギ酸）および水（０．１％ギ酸）を含んでいた。それぞれの化合物について、以下の変化をモニタリングした。化合物１、２３７．１３＞９０．８９（３．５ｋＶ、１２Ｖ）；化合物２、２９３．１２＞９０．９７（３ｋＶ、２５Ｖ）；化合物３、３８１．７＞３０７．２（３ＫＶ、１５Ｖ）；および化合物４、２５３．３２＞９０．９９（３．５ｋＶ、１０Ｖ）。非コンパートメントモデルを用い、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態ソフトウェアパッケージ（バージョン５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で薬物動態モデリングおよびパラメータ計算を行った。
【０１０３】
比較化合物５と比較したとき、式（Ｉ）の化合物について得られた結果は、脳および血漿の曝露およびバイオアベイラビリティについて、かなりの向上を示した。経口投与後の血漿の曝露（ＡＵＣ；曲線下面積）は、化合物５よりも４．５まで大きく、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、ほとんどの望ましい場合には、ほぼ倍である。脳の曝露は、１８％まで拡張性が増加した（脳／血漿）。良好な溶解度とともに、この化合物群ではバイオアベイラビリティも高かった。血漿および脳の曝露の増加は、効能に達するための投薬量の低下をもたらし、したがって、ＧＳＫ−３に関連する病状の治療において、これらの化合物は、薬物として使用する良好な候補物質となる。
【０１０４】
医薬組成物
以下の例では、いくつかの医薬組成物の詳細な調製を記載する。
実施例１２：注射可能な懸濁物のための粉末
組成：
【表４】
2015508092.tif 000029
【０１０５】
製造方法
懸濁物のための粉末
−バイアルへの活性成分の充填
希釈剤
−メチルパラベン、プロピルパラベン、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムをプロピレングリコールに溶解する。適切な時間混合する。
−注射用蒸留水を加え、適切な時間混合する。
−濾過によって滅菌し、バイアルに充填する。
【０１０６】
投与前の最終的な再構築のために、活性成分のバイアルに希釈剤溶液を入れ、振り混ぜて均質化する。
注射用懸濁物に適した賦形剤のリストは、上に詳細に記載した。
【０１０７】
実施例１３：フィルムコーティングされた錠剤
組成：
【表５】
2015508092.tif 000030
【０１０８】
製造方法
−ポビドンＫ−２５を水に溶解した顆粒化溶液を調製する。
−活性成分、トウモロコシデンプン、アルファ化したトウモロコシデンプンおよび微結晶性セルロースを混合する。
−顆粒化溶液を用いて顆粒化する。
−乾燥。
−乾燥した顆粒を、適切なメッシュ径でふるい分けする。
−ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよびタルクを加える。
−適切な時間混合する。
−ステアリン酸マグネシウムを加える。
−適切な時間混合する。
−最終的なブレンドが終わったら、錠剤化する準備が完了する。
−錠剤の圧縮
−膜コーティング
コーティングされた錠剤に適切な賦形剤のリストは、上に詳細に記載している。
【０１０９】
実施例１４：小袋に入った経口溶液（ＰＯＳ）のための粉末
組成：
【表６】
2015508092.tif 000031
【０１１０】
製造方法
−すべての成分を適切なメッシュ径に通す。
−成分を適切なミキサーで混合する。
−最終的なブレンドを容器に取り出す。
−ブレンドを投薬量ごとに小袋に分ける。
経口溶液のための粉末に適切な賦形剤のリストは、上に詳細に記載している。
【０１１１】
実施例１５：シロップ
組成：
【表７】
2015508092.tif 000032
【０１１２】
製造方法
−プロピレングリコールおよびエタノールを適切な容器に入れる。
−安息香酸ナトリウムを完全に溶解するまで加える。
−クエン酸およびクエン酸ナトリウムを加え、完全に溶解するまで混合する。
−活性成分を加え、均一になるまで混合する。
−ソルビトールを加え、均一になるまで混合する。
−精製水を加え、均一になるまで混合する。
−バニラフレーバーおよびタートラジンを加え、均一になるまで混合する。
−シロップの塊が完成したら、ガラスまたはプラスチックの瓶に入れる準備が完了。
シロップに適切な賦形剤のリストは、上に詳細に記載している。
【０１１３】
実施例１６：カプセル
組成：
【表８】
2015508092.tif 000033
【０１１４】
製造方法
−すべての成分を適切なメッシュ径に通す。
−活性成分、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムおよびタルクを適切なミキサーに入れる。
−適切な時間混合する。
−ステアリン酸マグネシウムを加える。
−適切な時間混合する。
−最終的なブレンドが完成したら、ゼラチンカプセル（適切な大きさ）に、投薬量に分ける準備が完成。
カプセルに適切な賦形剤のリストは、上に詳細に記載している。
【０１１５】
実施例１７：腸溶性カプセル
組成：
【表９】
2015508092.tif 000034
【０１１６】
製造方法
−エリスロシン、フタル酸ジブチルおよびコポリマーメタクリル酸を、アセトン＋イソプロピルアルコールに溶解する。
−活性成分およびポロキサマーを加え、上の溶液に溶解する。
−微結晶性セルロース球を流体床乾燥器に入れる。
−セルロース球にコーティング溶液を噴霧する。
−コーティング溶液を完全に噴霧したら、顆粒を乾燥する。
−乾燥したら、適切な容器に取り出す。
−コーティングされた球を含むゼラチンカプセルを充填する。
腸溶性カプセルに適切な賦形剤のリストは、上に詳細に記載している。
【国際調査報告】
2015508092.tif 000039
2015508092.tif 000040
2015508092.tif 000041
2015508092.tif 000042