(57)【要約】  本発明は、式(I)2015525235.tif 000044[式中、・Rは、水素原子又はアセチル基を表し、・Yは、OR'及びNAR''から選択される基を表す]の化合物に関する。  本発明はまた、これらの化合物(I)を使用して、ケラチン物質、とりわけ皮膚を脱色素、明色化、及び/又は漂白するための美容方法に関する。
2015525235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単体の又は混合物としての、式(I)の化合物、並びにその塩、その溶媒和物、その光学異性体、及びそのラセミ混合物
【化１】
2015525235.tif 000031
[式中、
・Rは、水素原子又はアセチル基を表し、
・Yは、OR'及びNAR''から選択される基を表し、
R'は、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C20若しくは不飽和C2〜C20又は分枝状C3〜C20又は環状C3〜C8アルキル基{N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば、-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は
i)  -OR5、
ii)  -SR5、
iii)  -NR6R7、
iv)  -CONHR6、
v)  -CONR6R7、
vi)  -COOR6、
vii)  -NHCONHR6、
viii)  -C(O)-(C1〜C4)アルキル、
ix)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
x)  飽和又は不飽和非芳香族5〜8員の複素環(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されており、環員の1つがカルボニル基である可能性がある)
から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基で場合により置換されている}、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基並びに/又はC1〜C8アルコキシ基及びC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
R5は、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基から選択され、 
R6及びR7は、同一でも異なっていてもよく、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基、窒素原子を場合により含有している(C1〜C4)アルキル(ヘテロ)(C6)アリール基、とりわけベンジル基から選択され、
R6及びR7は、これらを有する窒素原子と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換され、
Aは、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C20若しくは不飽和C2〜C20又は分枝状C3〜C20又は環状C3〜C8アルキル基{N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば、-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は
i)  -OR15、
ii)  -SR15、
iii)  -NR16R17、
iv)  -CONHR16、
v)  -CONR16R17、
vi)  -COOR16、
vii)  -NHCONHR16、
viii)  -C(O)-(C1〜C4)アルキル、
ix)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
x)  飽和又は不飽和非芳香族5〜8員の複素環(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されており、環員の1つがカルボニル基である可能性がある)、
xi)  -NH-C=NH(NH2)(グアニジン基)
から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基で場合により置換されている}、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基並びに/又はC1〜C8アルコキシ基及びC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)、
d)  -NR12R13、
e)  -OR14、
f)  -C(O)NHR14、
g)  C(O)-(C1〜C10)アルキル
から選択される基を表し、
R12及びR13は、同一でも異なっていてもよく、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C10若しくは不飽和C2〜C10又は分枝状C3〜C10又は環状C3〜C8アルキル基(N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は-OR5から選択される同一でも異なっていてもよい1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又はC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
から選択される基を表し、R2及びR3は、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はヒドロキシル及びC1〜C4アルコキシから選択される1つ若しくは複数の基を場合により含有しているC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
R14は、
a)  -H、
b)  飽和直鎖状C1〜C10又は分枝状C3〜C10又は環状C3〜C8アルキル基
{以下:
i)  -COOR16、
ii)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)
から選択される、同一でも異なっていてもよい1つ又は複数の基で場合により置換されている}、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
R15は、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基から選択され、
R16及びR17は、同一でも異なっていてもよく、H及び飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基;窒素原子を場合により含有している(C1〜C4)アルキル(ヘテロ)(C6)アリール基、とりわけベンジル基、アセチル基から選択され、
R16及びR17は、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
R''は、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C20若しくは不飽和C2〜C20又は分枝状C3〜C20又は環状C3〜C8アルキル基{N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は
i)  -OR25、
ii)  -SR25、
iii)  -NR26R27、
iv)  -CONHR26、
v)  -CONR26R27、
vi)  -COOR26、
vii)  -NHCONHR26、
viii)  -C(O)-(C1〜C4)アルキル、
ix)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
x)  飽和又は不飽和非芳香族5〜8員の複素環(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されており、環員の1つがカルボニル基である可能性がある)、
から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基で場合により置換されている}、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又はC1〜C8アルコキシ基及びC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)、
から選択される基を表し、
R25は、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基から選択され、
R26及びR27は、同一でも異なっていてもよく、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基;窒素原子を場合により含有している(C1〜C4)アルキル(ヘテロ)(C6)アリール基、とりわけベンジル基から選択され、R26及びR27は、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
A及びR''は、これらを有する窒素原子と共に、飽和又は不飽和の5〜8員の複素環を形成することができ、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖若しくはC1〜C10ヒドロキシアルキル若しくはCO2Tで場合により置換されており、Tは、水素原子又は飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10アルキル基を表すと理解されている]。
【請求項２】
Rが、水素原子又はアセチル基を表し、
Yが、OR'及びNAR''から選択される基を表し、
R'が、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C10若しくは不飽和C2〜C10又は分枝状C3〜C10又は環状C3〜C8アルキル基(N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は1つ若しくは複数の-OR5基で場合により置換されており、R5は、H及び飽和直鎖状C1〜C4アルキル炭化水素系基から選択される)、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又はC1〜C8アルコキシ基及びC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
Aが、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C20若しくは不飽和C2〜C20又は分枝状C3〜C20又は環状C3〜C8アルキル基{N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は
i)  -OR15、
ii)  -SR15、
iii)  -NR16R17、
iv)  -CONHR16、
vi)  -COOR16、
ix)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
x)  飽和又は不飽和非芳香族5〜8員の複素環(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されており、環員の1つがカルボニル基である可能性がある)
から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基で場合により置換されている}、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又はC1〜C8アルコキシ基及びC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)、
d)  -NR12R13、
e)  -OR14
から選択される基を表し、
R12及びR13が、同一でも異なっていてもよく、
a)  -H、
b)  飽和直鎖状C1〜C4アルキル基、
c)  1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているフェニル基
から選択される基を表し、
R12及びR13が、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環が、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はヒドロキシル及びC1〜C4アルコキシから選択される1つ若しくは複数の基を場合により含有しているC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
R14が、
a)  -H、
b)  飽和直鎖状C1〜C10アルキル基(1つ又は複数の同一の又は異なるフェニル基で場合により置換されており、前記フェニル基は、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
R15が、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基から選択され、
R16及びR17が、同一でも異なっていてもよく、H及び飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基;窒素原子を場合により含有している(C1〜C4)アルキル(ヘテロ)(C6)アリール基、とりわけベンジル基、アセチル基から選択され、
R16及びR17が、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
R''が、
a)  -H、
b)  飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10アルキル基(1つ又は複数の同一の又は異なる-OR25基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
R25は、H及び飽和直鎖状C1〜C10アルキル炭化水素系基である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
・Rが、水素原子を表し、
・Yが、OR'及びNAR''から選択される基を表し、
R'が、
a)  -H、
b)  直鎖状飽和C1〜C10若しくは不飽和C2〜C10又は分枝状C3〜C10又は環状C3〜C8アルキル基(1個若しくは複数の酸素原子で場合により中断され、且つ/又は1つ若しくは複数のヒドロキシル基、メトキシ基若しくはエトキシ基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
Aが、
a)  -H、
b)  直鎖状飽和C1〜C10若しくは不飽和C2〜C10又は分枝状C3〜C10又は環状C3〜C8アルキル基{1個若しくは複数の酸素原子で場合により中断され、且つ/又は
i)  -OR15、
ii)  -NR16R17、
vi)  -COOR16、
ix)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
x)  飽和又は不飽和非芳香族5〜8員の複素環(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されている)
から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基で場合により置換されている}、
c)  ヒドロキシル及び/又はメトキシ及び/又はエトキシから選択される1つ又は複数の基で場合により置換されているフェニル基、
d)  -NR12R13、
e)  -OR14
から選択される基を表し、
R12及びR13が、同一でも異なっていてもよく、
a)  -H、
b)  飽和直鎖状C1〜C4アルキル基、
c)  1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているフェニル基
から選択される基を表し、
R14が、
a)  -H、
b)  フェニル基で場合により置換されている飽和直鎖状C1〜C4アルキル基
から選択される基を表し、
R15が、H及び飽和直鎖状C1〜C4又は分枝状C3〜C4アルキル炭化水素系基から選択され、
R16及びR17が、同一でも異なっていてもよく、H及び飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基;窒素原子を場合により含有している(C1〜C4)アルキル(ヘテロ)(C6)アリール基、とりわけベンジル基、アセチル基から選択され、
R16及びR17が、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
R''が、
a)  -H、
b)  直鎖状飽和C1〜C10又は分枝状C3〜C10アルキル基(1つ又は複数の同一の又は異なる-OR25基で場合により置換されており、R25はH及び飽和直鎖状C1〜C4アルキル炭化水素系基から選択される)
から選択される基を表す、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R=Hである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
単体の又は混合物としての、以下の化合物
【表１Ａ】
2015525235.tif 000032
【表１Ｂ】
2015525235.tif 000033
【表１Ｃ】
2015525235.tif 000034
【表１Ｄ】
2015525235.tif 000035
【表１Ｅ】
2015525235.tif 000036
【表１Ｆ】
2015525235.tif 000037
【表１Ｇ】
2015525235.tif 000038
【表１Ｈ】
2015525235.tif 000039
【表１Ｉ】
2015525235.tif 000040
、並びにその塩、その溶媒和物、その光学異性体、及びそのラセミ混合物から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
生理学的に許容される媒体中に、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む組成物。
【請求項７】
前記化合物(I)が、組成物の総質量に対して0.01質量%から10質量%の間、好ましくは0.1質量%から5質量%の間の含有量で存在することを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
水、有機溶媒、炭化水素系油、シリコーン油、蝋、顔料、充填剤、染料、界面活性剤、乳化剤、化粧品活性剤、UV遮蔽剤、ポリマー、増粘剤、保存剤、香料、殺菌剤、セラミド、臭気吸収剤、及び酸化防止剤で構成される群から選択される少なくとも1種のアジュバントを含むことを特徴とする、請求項6又は7に記載の組成物。
【請求項９】
落屑剤、鎮静剤、有機又は無機の光保護剤、保湿剤、脱色素剤、抗糖化剤、NO合成酵素阻害剤、真皮若しくは表皮の巨大分子の合成を刺激し、且つ/又はその分解を防止する作用剤、線維芽細胞及び/若しくはケラチン生成細胞の増殖を刺激する又はケラチン生成細胞の分化を刺激する作用剤、筋弛緩剤及び/又は皮膚収縮防止剤、張り付与剤、抗汚染剤、及び/又は遊離基捕捉剤、微小循環に作用する作用剤、細胞のエネルギー代謝に作用する作用剤、並びにこれらの混合物から選択される少なくとも1種の活性剤を含むことを特徴とする、請求項6から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ケラチン物質を脱色素、明色化、及び/又は漂白するための非治療的美容方法であって、請求項6から9のいずれか一項に記載の組成物の適用を含む、方法。
【請求項１１】
皮膚を脱色素、明色化、及び/又は漂白するための請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
ケラチン物質を漂白、明色化、及び/又は脱色素するための作用剤としての、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の非治療的な美容的使用。
【請求項１３】
以下の段階を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
【化２】
2015525235.tif 000041
以下の工程:
a)  レソルシノール(A1)を、イタコン酸(B)若しくはその無水物(B')又は式(B1)
【化３】
2015525235.tif 000042
(式中、Rは、H又は直鎖状C1〜C6若しくは分枝状C3〜C6アルキル基を表す)
のそのエステルの1つと反応させて、化合物Cを生成し、次いでこの化合物を活性化して式(III)の複素環を生成し、次いでこれを還元工程にかけて、化合物(I)につながる中間体(IV)を生成する工程
を含む、方法。
【請求項１４】
式(III)及び(IV)
【化４】
2015525235.tif 000043
[式中、Zは、H又は直鎖状(C1〜C6)アルキル基若しくは分枝状(C3〜C6)アルキル基を表す]
の中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なレソルシノール系化合物、並びに該化合物を用いる、特に皮膚の脱色素及び/又は漂白のための、美容処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な年齢において、皮膚に、より詳細には手及び顔に、皮膚に異質な外観をもたらす暗色の及び/又は更に濃い色のシミが出現してしまう人々がいる。こうしたシミは、特に、皮膚の表面に位置しているケラチン生成細胞中の高濃度のメラニンに起因する。
【０００３】
効果の高い無害な局所的脱色素物質の使用が、色素沈着性のシミを処置する目的で、きわめて特定的に探求されている。
【０００４】
皮膚の色素沈着の形成、即ち、メラニンの形成の機序は、特に複雑であり、概略的には、以下の主段階を含む: 
チロシン--->ドーパ--->ドーパキノン--->ドーパクロム--->メラニン
チロシナーゼ(モノフェノールジヒドロキシルフェニルアラニン:酸素オキシドレダクターゼ/EC1.14.18.1)は、この一連の反応に関与する必須酵素である。特に、チロシナーゼは、ドーパ(ジヒドロキシフェニルアラニン)を生成するチロシンの転換反応をそのヒドロキシラーゼ活性により、また、ドーパキノンを生成するドーパの転換反応をそのオキシダーゼ活性により、触媒する。このチロシナーゼは、成熟状態であるときにのみ、一定の生物学的要因の作用下で作用する。
【０００５】
物質は、それが、メラニン形成の行われる表皮メラニン形成細胞の活力に直接作用する場合、及び/又はメラニン形成に関わる酵素のうち1つを阻害するか、若しくはメラニン合成の一続きの反応における化学化合物の内の1つの構造類似体として入り込むことでこの連続反応をブロックでき、それにより確実に脱色素できるかのいずれかによりメラニン生合成の工程の1つを妨げる場合に、脱色素物質であると認められる。
【０００６】
アルブチン及びコウジ酸は、皮膚を脱色素する作用剤として公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】EP0852949
【特許文献２】US4367390
【特許文献３】EP863145
【特許文献４】EP517104
【特許文献５】EP570838
【特許文献６】EP796851
【特許文献７】EP775698
【特許文献８】EP878469
【特許文献９】EP933376
【特許文献１０】EP507691
【特許文献１１】EP507692
【特許文献１２】EP790243
【特許文献１３】EP944624
【特許文献１４】EP669323
【特許文献１５】US2463264
【特許文献１６】US5237071
【特許文献１７】US5166355
【特許文献１８】GB2303549
【特許文献１９】DE19726184
【特許文献２０】EP893119
【特許文献２１】WO93/04665
【特許文献２２】DE19855649
【特許文献２３】WO2011/113719
【特許文献２４】FR2957251
【特許文献２５】EP518772
【特許文献２６】EP518773
【特許文献２７】FR-A-2734825
【特許文献２８】EP1878790
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Synthesis of 7-hydroxycoumarins via the Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts: Laufer MC、Hausmann H及びHolderich WF、J. of Catalysis、2003年、218、315〜320頁
【非特許文献２】Synthesis of 7-hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts: Hoefnagel A、Gunnewegh E、Downing R and van Bekkum H、J. Chem. Soc.、Chem. Commun.、1995年、225〜226頁
【非特許文献３】Selective esterification of non-conjugated carboxylic acids in the presence of conjugated or aromatic carboxylic acids over active carbon supported methanesulphonic acid、Feng, Ze Wang、Zhao, Xin Qi及びBi, Hua、Science in China、Series B: Chemistry (2008)、1(10)、990〜992頁
【非特許文献４】An efficient and regiospecific esterification of dioic acids using PTSA; Devi, A. Rama及びRajaram, S.、Indian Journal of Chemistry、Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (2000)、39B(4)、294〜296頁
【非特許文献５】A simple method for the preparation of monomethyl esters of dicarboxylic acids by selective esterification of the nonconjugated carboxyl group in the presence of an aromatic or conjugated carboxyl group; Ram, Ram N.及びMeher, Nabin Kumar、Journal of Chemical Research、Synopses (2000)、(6)、282〜283頁
【非特許文献６】Comprehensive Organic Transformations、R. Larock著、Wiley VCH刊、Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivatives
【非特許文献７】Phosphorus in organic synthesis-XI、Amino acids and peptides-XXI、Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids.  A new synthesis of carboxylic esters and amides、Tetrahedron、32、1976年、2211〜2217頁
【非特許文献８】Protecting Groups in Organic Synthesis、Greene及びWuts、Wiley Interscience
【非特許文献９】R. Schmidt、P. Krien、及びM. Regnier、Anal. Biochem.、235(2)、113〜18頁、1996年
【非特許文献１０】Regnier M、Duval C、Galey JB、Philippe M、Lagrange A、Tuloup R、Schmidt R、Cellular and Molecular Biology、1999年、45、7、969〜980頁:「Keratinocyte-Melanocyte co-cultures and pigmented reconstructed human epidermis: models to study modulation of melanogenesis」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
効率的な脱色素作用を有する物質、特にアルブチン及びコウジ酸の脱色素作用より優れた物質が探求されてきた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この点に関し、出願人は、驚くべきことに、また予想外なことに、いくつかのレソルシノール系化合物が、低濃度でも良好な脱色素活性を示すことを発見した。
【００１１】
したがって、本発明の主題は、以下に定義する式(I)の新規な化合物である。
【００１２】
本発明の別の主題は、生理学的に許容される媒体中に、以下に定義する式(I)の少なくとも1種の化合物を含む組成物である。
【００１３】
本発明の別の主題は、ケラチン物質、特に皮膚を脱色素、明色化及び/又は漂白する非治療的美容方法であって、上記の組成物の適用を含む方法である。
【００１４】
本発明はまた、ケラチン物質、特に皮膚を漂白、明色化及び/又は脱色素する作用剤としての、式(I)の化合物の非治療的美容上の使用にも関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明による化合物は、ヒトの皮膚を効果的に脱色素及び/又は明色化することを可能にし、実際には漂白することさえ可能にする。本化合物は、特に、茶色がかった色素沈着性シミ若しくは老化によるシミを呈する個体の皮膚、又はメラニン形成が起源の茶色がかった色の外観を抑制したいと願う個体の皮膚に適用することを意図したものである。
【００１６】
本化合物はまた、体毛、睫、又は頭髪の、また唇及び/又は爪の脱色素及び/又は明色化を可能にし得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
したがって、本発明による新規な化合物は、単体の又は混合物としての、次式(I)の化合物、並びにその塩、その溶媒和物、その光学異性体、及びそのラセミ混合物に相当する:
【００１８】
【化１】
2015525235.tif 000003
【００１９】
[式中、
・Rは、水素原子又はアセチル基を表し、
・Yは、OR'及びNAR''から選択される基を表し、
R'は、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C20若しくは不飽和C2〜C20又は分枝状C3〜C20又は環状C3〜C8アルキル基{N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば、-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は
i)  -OR5、
ii)  -SR5、
iii)  -NR6R7、
iv)  -CONHR6、
v)  -CONR6R7、
vi)  -COOR6、
vii)  -NHCONHR6、
viii)  -C(O)-(C1〜C4)アルキル、
ix)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
x)  飽和又は不飽和非芳香族5〜8員の複素環(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されており、環員の1つがカルボニル基である可能性がある)
から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基によって場合により置換されている}、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基並びに/又はC1〜C8アルコキシ基及びC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
R5は、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基から選択され、 
R6及びR7は、同一でも異なっていてもよく、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基、窒素原子を場合により含有している(C1〜C4)アルキル(ヘテロ)(C6)アリール基、とりわけベンジル基から選択され、
R6及びR7は、これらを有する窒素原子と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換され、
Aは、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C20若しくは不飽和C2〜C20又は
分枝状C3〜C20又は環状C3〜C8アルキル基{N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば、-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は
i)  -OR15、
ii)  -SR15、
iii)  -NR16R17、
iv)  -CONHR16、
v)  -CONR16R17、
vi)  -COOR16、
vii)  -NHCONHR16、
viii)  -C(O)-(C1〜C4)アルキル、
ix)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
x)  飽和又は不飽和非芳香族5〜8員の複素環(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されており、環員の1つがカルボニル基である可能性がある)
xi)  -NH-C=NH(NH2)(グアニジン基)
から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基によって場合により置換される}、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基並びに/又はC1〜C8アルコキシ基及びC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)、
d)  -NR12R13、
e)  -OR14、
f)  -C(O)NHR14、
g)  C(O)-(C1〜C10)アルキル
から選択される基を表し、
R12及びR13は、同一でも異なっていてもよく、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C10若しくは不飽和C2〜C10又は分枝状C3〜C10又は環状C3〜C8アルキル基(N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は-OR5から選択される同一でも異なっていてもよい1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基並びに/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、から選択される基を表し、R12及びR13は、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はヒドロキシル及びC1〜C4アルコキシから選択される1つ若しくは複数の基を場合により含有しているC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
から選択される基を表し、
R14は、
a)  -H、
b)  飽和の直鎖状C1〜C10又は分枝状C3〜C10又は環状C3〜C8アルキル基{以下:
i) -COOR16,
ii)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)
から選択される、同一でも異なっていてもよい1つ又は複数の基で場合により置換されている}、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
R15は、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基から選択され、
R16及びR17は、同一でも異なっていてもよく、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基、窒素原子を場合により含有している(C1〜C4)アルキル(ヘテロ)(C6)アリール基、とりわけベンジル基、アセチル基から選択され、
R16及びR17は、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
R''は、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C20若しくは不飽和C2〜C20又は分枝状C3〜C20又は環状C3〜C8アルキル基{N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は
i)  -OR25、
ii)  -SR25、
iii)  -NR26R27、
iv)  -CONHR26、
v)  -CONR26R27、
vi)  -COOR26、
vii)  -NHCONHR26、
viii)  -C(O)-(C1〜C4)アルキル、
ix)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
x)  飽和又は不飽和非芳香族5〜8員の複素環(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されており、環員の1つがカルボニル基である可能性がある)
から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基で場合により置換されている}、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基並びに/又はC1〜C8アルコキシ基及びC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
R25は、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基から選択され、 
R26及びR27は、同一でも異なっていてもよく、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基:窒素原子を場合により含有している(C1〜C4)アルキル(ヘテロ)(C6)アリール基、とりわけベンジル基から選択され、R26及びR27は、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
A及びR''は、これらを有する窒素原子と共に、飽和又は不飽和の5〜8員の複素環を形成することができ、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖若しくはC1〜C10ヒドロキシアルキル若しくはCO2Tで場合により置換されており、Tは、水素原子又は飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10アルキル基を表すと理解されている]。
【００２０】
基(1)が1つ又は複数の先に指定された基(2)で置換され得るとき、優先的には、前記基(1)は1〜3つの先に指定された基(2)で置換されてよい。
【００２１】
環状基(1')が1つ又は複数の先に指定されたヘテロ原子又は基を場合により含有するとき、優先的には、前記環状基(1')は、1〜3つの先に指定されたヘテロ原子又は基を場合により含有している。
【００２２】
式(I)の化合物の塩は、前記化合物の従来型の非毒性塩、例えば、酸又は塩基から形成されるものを含む。
【００２３】
式(I)の化合物(四級化可能な窒素原子を含むとき)の塩として:
a)  塩酸、ホウ酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸から特に選択される鉱酸に、化合物(I)を添加することにより得られる塩、又は
b)  酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、グルコン酸、サリチル酸、酒石酸、テレフタル酸、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフル酸から特に選択される有機酸に、化合物(I)を添加することにより得られる塩
を挙げることができる。
【００２４】
また、式(I)の化合物(酸性基を含むとき)を、無機塩基に添加することにより得られる塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、及びナトリウム、カリウム、若しくはカルシウムの炭酸塩若しくは炭酸水素塩、又は
有機塩基、例えば第一級、第二級、若しくは第三級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン若しくはブチルアミンに添加することにより得られる塩も挙げることができる。この第一級、第二級、又は第三級アルキルアミンは、1個又は複数の窒素原子及び/又は酸素原子を含有してよく、したがって、例えば、1つ又は複数のアルコール官能基を含有してもよく、特に、2-アミノ-2-メチルプロパノール、エタノールアミン、トリエタノールアミン、2-ジメチルアミノプロパノール、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、又は3-(ジメチルアミノ)プロピルアミンを挙げることができる。
【００２５】
また、例えば、リシン、アルギニン、グアニジン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸等のアミノ酸の塩を挙げることもできる。
有利には、式(I)の化合物(酸性基を含むとき)の塩は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩)又はアンモニウム塩から選択することができる。
有利には、式(I)の化合物(四級化可能な窒素原子を含むとき)の塩は、塩化物又は臭化物等のハロゲン化物、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、乳酸塩、又は酒石酸塩から選択することができる。
【００２６】
本発明において記載する化合物の許容される溶媒和物は、従来型の溶媒和物、例えば、溶媒の存在に起因して前記化合物の調製中に形成されるものを含む。例えば、水、又は直鎖状若しくは分枝状のアルコール(例えばエタノール若しくはイソプロパノール)の存在に起因する溶媒和物を挙げることができる。
【００２７】
光学異性体は、具体的には、エナンチオマー及びジアステレオ異性体である。
【００２８】
本発明との関連において:
「(Cx〜Cy)アルキル基」は、x個からy個の炭素原子を含むアルキル基を表す。このようなアルキル基は、直鎖状で飽和されていてよく、通常、1〜20個の炭素原子又は1〜10個の炭素原子を含むことができる。また、直鎖状で不飽和でもよく、通常、2〜20個の炭素原子又は2〜10個の炭素原子を含むことができる。また、分枝状でもよく、通常、3〜20個の炭素原子又は3〜10個の炭素原子を含むことができる。アルキル基はまた、環状でもよく、その場合、通常3〜8個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基である。
別段指定されない限り、「(Cx〜Cy)アルキル基」は、x個からy個の炭素原子を含む直鎖状飽和アルキル基を表す。
優先的には、直鎖状又は分枝状の飽和アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、2-エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、及びエイコシルから選択することができる。より優先的には、直鎖状又は分枝状飽和アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、2-エチルヘキシル、及びオクチルから選択したものでよい。
シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルから選択したものでよい。
-  「(Cx〜Cy)アルコキシ基」は、通常1〜8個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を含むことができる式-O(Cx〜Cy)アルキルの直鎖状、適切な場合には分枝状の基を表す。
アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから選択してもよく、より特定するとメトキシ基であってもよい。
-  「飽和又は不飽和の非芳香族複素環基」は、N、O、S及び-C(O)-から選択される1〜3つのヘテロ原子又は基を含有する5〜8員の単環式又は二環式の炭素環基を表す。
複素環基は、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選択してよい。優先的には、ピペリジル又はモルホリニル環である。
-  「アリール基」は、5〜12個の炭素原子を含む不飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式の炭素環基を表す。
アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニル及びアントラセニルから選択したものでよい。好ましくは、フェニル基である。
-  「ヘテロアリール基」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を含む、縮合又は非縮合の、5〜22員の単環式又は多環式基を表し、その少なくとも1つの環は芳香族であり、優先的には、ヘテロアリール基は、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾビストリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピリダジニル、ベンゾキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、テトラゾリル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、ナフトイミダゾリル、ナフトキサゾリル、ナフトピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾロピリジル、フェナジニル、フェノキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリリル、ピラゾイルトリアジル、ピリジル、ピリジノイミダゾリル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾロピリジル、チアゾイルイミダゾリル、チオピリリル、トリアゾリル、キサンチル及びそのアンモニウム塩から選択される。
【００２９】
用語「N及びOから選択される1つ又は複数のヘテロ原子又は基を含有し得る5〜8員の複素環」とは、非限定的には、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、イミダゾール環及びピロリジン環を特に意味する。優先的には、ピペリジン環又はモルホリン環である。
【００３０】
好ましくは、単体の又は混合物としての、式(I)の化合物、並びにその塩、その溶媒和物、その光学異性体、及びそのラセミ混合物は、以下の意味を有する:
Rは、水素原子又はアセチル基を表し、
Yは、OR'及びNAR''から選択される基を表し、
R'は、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C10若しくは不飽和C2〜C10又は分枝状C3〜C10又は環状C3〜C8アルキル基(N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は1つ若しくは複数の-OR15基で場合により置換されており、R15は、H及び飽和直鎖状C1〜C4アルキル炭化水素系基から選択される)、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基並びに/又はC1〜C8アルコキシ基及びC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
Aは、
a)  -H、
b)  直鎖状の飽和C1〜C20若しくは不飽和C2〜C20又は分枝状C3〜C20又は環状C3〜C8アルキル基{N、O、-CO-若しくはこれらの組合せから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基、例えば-NHCO-若しくは-NHCONH-によって場合により中断され、且つ/又は
i)  -OR15、
ii)  -SR15、
iii)  -NR16R17、
iv)  -CONHR16、
vi)  -COOR16、
ix)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
x)  飽和又は不飽和非芳香族5〜8員の複素環(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されており、環員の1つがカルボニル基である可能性がある)
から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基で場合により置換されている}、
c)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基並びに/又はC1〜C8アルコキシ基及びC1〜C8アルキル基から選択される1つ若しくは複数の基で場合により置換されている)、
d)  -NR12R13、
e)  -OR14
から選択される基を表し、
R12及びR13は、同一でも異なっていてもよく、
a)  -H、
b)  飽和直鎖状C1〜C4アルキル基、
c)  1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているフェニル基
から選択される基を表し、
R12及びR13は、これらを有する窒素と共に5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はヒドロキシル及びC1〜C4アルコキシから選択される1つ若しくは複数の基を場合により含有しているC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
R14は、
a)  -H、
b)  飽和直鎖状C1〜C10アルキル基(1つ又は複数の同一の又は異なるフェニル基で場合により置換されており、
前記フェニル基は、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
R15は、H、飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基から選択され、
R16及びR17は、同一でも異なっていてもよく、H及び飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基、窒素原子を場合により含有している(C1〜C4)アルキル(ヘテロ)(C6)アリール基、とりわけベンジル基、アセチル基から選択され、
R16及びR17は、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
R''は、
a)  -H、
b)  飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10アルキル基(1つ又は複数の同一の又は異なる-OR25基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
R25は、H及び飽和直鎖状C1〜C10アルキル炭化水素系基から選択され、
A及びR''は、これらを有する窒素原子と共に、飽和又は不飽和の5〜8員の複素環を形成することができ、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C4炭化水素系鎖若しくはC1〜C4ヒドロキシアルキル若しくはCO2Tで場合により置換されており、Tは、水素原子又は飽和の直鎖状C1〜C6若しくは分枝状C3〜C6アルキル基を表すと理解されている。
【００３１】
より優先的には、単体の又は混合物としての、式(I)の化合物、並びにその塩、その溶媒和物、その光学異性体、及びそのラセミ混合物は、以下の意味を有する:
・Rは水素原子を表し、
・Yは、OR'及びNAR''から選択される基を表し、
R'は、
a)  -H、
b)  直鎖状飽和C1〜C10若しくは不飽和C2〜C10又は分枝状C3〜C10又は環状C3〜C8アルキル基(1個若しくは複数の酸素原子で場合により中断され、且つ/又は1つ若しくは複数のヒドロキシル基、メトキシ基若しくはエトキシ基で場合により置換されている)
から選択される基を表し、
Aは、
a)  -H、
b)  直鎖状飽和C1〜C10若しくは不飽和C2〜C10又は分枝状C3〜C10又は環状C3〜C8アルキル基{1個若しくは複数の酸素原子で場合により中断され、且つ/又は
i)  -OR15、
ii)  -NR16R17、
vi)  -COOR16、
ix)  C5〜C12(ヘテロ)アリール基(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有し、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されている)、
x)  飽和又は不飽和非芳香族5〜8員の複素環(O、N及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基若しくはC1〜C4アルキル基で場合により置換されている)
から選択される1つ若しくは複数の同一の若しくは異なる基で場合により置換されている}、
c)  ヒドロキシル及び/又はメトキシ及び/又はエトキシから選択される1つ又は複数の基で場合により置換されているフェニル基、
d)  -NR12R13、
e)  -OR14
から選択される基を表し、
R12及びR13は、同一でも異なっていてもよく、
a)  -H、
b)  飽和直鎖状C1〜C4アルキル基、
c)  1つ若しくは複数のヒドロキシル基及び/又は1つ若しくは複数のC1〜C8アルコキシ基で場合により置換されているフェニル基
から選択される基を表し、
R14は、
a)  -H、
b)  フェニル基で場合により置換されている飽和直鎖状C1〜C4アルキル基
から選択される基を表し、
R15は、H及び飽和直鎖状C1〜C4又は分枝状C3〜C4アルキル炭化水素系基から選択され、
R16及びR17は、同一でも異なっていてもよく、H及び飽和の直鎖状C1〜C10若しくは分枝状C3〜C10又は不飽和のC2〜C10又は環状C3〜C8アルキル炭化水素系基、窒素原子を場合により含有している(C1〜C4)アルキル(ヘテロ)(C6)アリール基、とりわけベンジル基、アセチル基から選択され、
R16及びR17は、これらを有する窒素と共に、5〜8員の複素環を形成する可能性があり、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C10炭化水素系鎖で場合により置換されており、
R''は、
a)  -H、
b)  直鎖状飽和C1〜C10又は分枝状C3〜C10アルキル基(1つ又は複数の同一の又は異なる-OR25基で場合により置換されており、R25はH及び飽和直鎖状C1〜C4アルキル炭化水素系基から選択される)
から選択される基を表し、
A及びR''は、これらを有する窒素原子と共に、飽和又は不飽和の5〜8員の複素環を形成することができ、この複素環は、N、O及び-CO-から選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子若しくは基を含有してよく、且つ/又はC1〜C4炭化水素系鎖若しくはC1〜C4ヒドロキシアルキル若しくはCO2Tで場合により置換されており、Tは、水素原子又は飽和の直鎖状C1〜C6若しくは分枝状C3〜C6アルキル基を表すと理解されている。
【００３２】
特に好ましい生成物は、単体の又は混合物としての、以下の化合物:
【００３３】
【表１Ａ】
2015525235.tif 000004
【００３４】
【表１Ｂ】
2015525235.tif 000005
【００３５】
【表１Ｃ】
2015525235.tif 000006
【００３６】
【表１Ｄ】
2015525235.tif 000007
【００３７】
【表１Ｅ】
2015525235.tif 000008
【００３８】
【表１Ｆ】
2015525235.tif 000009
【００３９】
【表１Ｇ】
2015525235.tif 000010
【００４０】
【表１Ｈ】
2015525235.tif 000011
【００４１】
【表１Ｉ】
2015525235.tif 000012
【００４２】
並びにこれらの塩、これらの溶媒和物、これらの光学異性体、及びこれらのラセミ混合物から選択される。
【００４３】
これらの化合物の中でも、本発明との関連で最も特別に好ましい化合物は、単体で又は混合物として扱う1〜6、12〜25、31、33及び59の化合物並びにこれらの塩、これらの溶媒和物、これらの異性体及びこれらのラセミ混合物である。
【００４４】
式(I)の本発明の化合物は、以下の合成経路に従って調製してもよい:
【００４５】
【化２】
2015525235.tif 000013
【００４６】
レソルシノール(A1)を、イタコン酸(B)若しくはその無水物(B')、又は式(B1)
【００４７】
【化３】
2015525235.tif 000014
【００４８】
(式中、Rは、H又は直鎖状C1〜C6若しくは分枝状C3〜C6アルキル基を表す)
のそのエステルの1つと反応させて、化合物Cを生成し、次いでこの化合物を活性化して式(III)の複素環を生成し、次いでこれを還元工程にかけて、化合物(V)につながる中間体(IV)を生成する。
【００４９】
式(IV)の中間体は、レソルシノール(A1)をツリパリン(3-メチレンジヒドロフラン-2-オン)(A2)と反応させることによって直接生成することもできる。
【００５０】
この工程は、誘導体YHの反応によって式(I)の化合物に直接到達させることを可能にする。一変形形態は、(IV)をアルコールROHで処理して化合物(V)を得、これをYHと反応させて(I)をもたらす。
【００５１】
他の式(I)の化合物を得るために、
化合物C(RはH以外である)を、誘導体YH=NHR''A(式中、A、R'及びR''は式(I)の化合物について前述したものと同一の意味を有する)と、場合により塩基性又は酸性触媒の存在下で、場合により15から200℃の間の温度まで加熱することによって反応させる。これにより式(VI)の化合物がもたらされ、これをアミドに対するエステルの選択的還元にかけると化合物(I)を得ることを可能にする。
最後の工程は、任意選択のアセチル化反応である(R=アセチルの式(I)化合物)。
【００５２】
化合物Cを生成するための、レソルシノール(A1)の、上記のイタコン酸(B)若しくはその無水物(B')又は式(B1)のそのエステルの1つの存在下での反応は、とりわけ、トルエン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、イソオクタン、メチルテトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソドデカン及びこれらの混合物から選択したものでよい有機溶媒の存在下、特に15から200℃の間の温度にて、場合により刊行物:Synthesis of 7-hydroxycoumarins via the Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts: Laufer MC、Hausmann H及びHolderich WF、J. of Catalysis、2003年、218、315〜320頁; Synthesis of 7-hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts: Hoefnagel A、Gunnewegh E、Downing R and van Bekkum H、J. Chem. Soc.、Chem. Commun.、1995年、225〜226頁に記載の触媒(酸性又は塩基性)の存在下、特に酸触媒、例えばメタルスルホン酸、トリフル酸、パラ-トルエンスルホン酸又はスルホン樹脂、例えばDowex(登録商標)製品又はAmberlyst(登録商標)製品(Aldrich社により販売)の存在下で実施される。
【００５３】
化合物(B1)は、酸性媒体であるイタコン酸中で、式ROHの1種又は複数のアルコールでの選択的エステル化を行うことによる公知の方法で入手してもよく、これについては以下の文献に記載されている(Selective esterification of non-conjugated carboxylic acids in the presence of conjugated or aromatic carboxylic acids over active carbon supported methanesulfonic acid、Feng, Ze Wang、Zhao, Xin Qi及びBi, Hua、Science in China、Series B: Chemistry (2008)、1(10)、990〜992頁/ An efficient and regiospecific esterification of dioic acids using PTSA; Devi, A. Rama及びRajaram, S.、Indian Journal of Chemistry、Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (2000)、39B(4)、294〜296頁/ A simple method for the preparation of monomethyl esters of dicarboxylic acids by selective esterification of the nonconjugated carboxyl group in the presence of an aromatic or conjugated carboxyl group; Ram, Ram N.及びMeher, Nabin Kumar、Journal of Chemical Research、Synopses (2000)、(6)、282〜283頁)。
【００５４】
本合成方法の特定の一実施形態によれば、化合物CのR基がHを表すとき、式(I)の化合物は、酸の活性化についての公知の手法、とりわけ、Comprehensive Organic Transformations、R. Larock著、Wiley VCH刊、Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivativesの章に記載されている手法に従って酸Cを活性化させることにより得てもよい。
【００５５】
次いで、酸の形態の化合物Cを、標準の加熱条件下(15から100℃の間)のエタノール及び酸触媒の存在下でエステル化してカルボン酸エチルエステル誘導体(A3)を得、これをとりわけComprehensive Organic Transformations、R. Larock著、Wiley VCH刊、Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivativesの章に記載の公知の酸活性化法に従って活性化すると、式(III)の7員環式ラクトンが生成される。このラクトンは、水素化物による還元を受け、酸処理後に式(IV)の化合物を生成する。この還元は、プロトン性又は非プロトン性溶媒(テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール)中、-30から+60℃の間で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトオキシホウ素ナトリウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物ドナーを用いて実施してよい。
【００５６】
【化４】
2015525235.tif 000015
【００５７】
化合物(IV)を生成する、ツリパリン(3-メチレンジヒドロフラン-2-オン)(A2)の存在下でのレソルシノール(A1)の反応は、とりわけ、トルエン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、イソオクタン、メチルテトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びイソドデカン、並びにこれらの混合物から選択したものでよい有機溶媒の存在下、とりわけ15から200℃の間の温度にて、場合により刊行物: Synthesis of 7-hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts: Laufer MC、Hausmann H及びHolderich WF、J. of Catalysis、2003年、218、315〜320頁; Synthesis of 7-hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts: Hoefnagel A、Gunnewegh E、Downing R and van Bekkum H、J. Chem. Soc.、Chem. Commun.、1995年、225〜226頁に記載の触媒(酸性又は塩基性)の存在下、特に酸触媒、例えばメタルスルホン酸、トリフル酸、パラ-トルエンスルホン酸又はスルホン樹脂、例えばDowex(登録商標)製品又はAmberlyst(登録商標)製品(Aldrich社により販売)の存在下で実施される。
【００５８】
式(IV)の化合物と式YHの化合物との反応:
【００５９】
【化５】
2015525235.tif 000016
【００６０】
は、場合により、有機溶媒、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール又はエタノールの存在下で、
場合により、ルイス型又はブレンステッド型の酸触媒又は塩基触媒から選択される触媒、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、
場合により、15℃から200℃の間、より特定すれば30℃から150℃の間の温度まで加熱することによって、
実施される。
【００６１】
ラクトン(IV)が、エタノールの存在下、エチルエステル形態(IV')と平衡状態にあってよいことに留意すべきである。次いで、非環式エステルはYH化合物と反応することができ、結果として化合物(I)が得られる。
【００６２】
或いは、RがH以外の場合、式(I)の化合物は、誘導体YH、例えば、とりわけ式(I)の化合物について前述のものと同一の意味を有するアミン(YH=NHR''A)で、場合によりプロトン性又は非プロトン性有機溶媒、とりわけテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール又はエタノールの存在下で、
場合により、ルイス型又はブレンステッド型の酸触媒又は塩基触媒から選択される触媒、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、
場合により、15℃から200℃の間、より特定すれば30℃から150℃の間の温度まで加熱することによって、ラクトンCを開裂させることによって得てもよい。
【００６３】
こうしてR=エチルの化合物(VI)が得られる。次いで、これらの化合物を、水素化物による還元にかけて、酸処理後に化合物Iを得る。この還元は、プロトン性又は非プロトン性溶媒(テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール)中、-30から+60℃の間で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトオキシホウ素ナトリウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物ドナーを用いて実施してよい。
【００６４】
式(I)の化合物(式中、Rはアセチル基を表す)は、式(I)の化合物(式中、R=Hである)をアセチル化することにより得てもよい。
アセチル化反応は、無水酢酸又は塩化アセチルを用いて、特に、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ピリジン、又はテトラヒドロフランの存在下で、実施してもよい。
【００６５】
アセチル化反応は、アセチル化する必要のない官能基上の保護基を用い、次いで、有機合成の公知の手法に従い脱保護反応を実施することによる、選択的アセチル化反応であってもよい。
【００６６】
酸活性化方法として、以下を挙げることができる:
-  酸塩化物の中間体形成(例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル又は1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペンアミンを用いることによる)、
-  混合無水物の中間体形成(例えば、クロロギ酸イソブチル等のC2〜C6クロロギ酸アルキルを、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で用いることによる)、
-  カルバムイミデート(carbamimidate)又はアシルホスホネートの中間体形成(例えば、カルボジイミド又はシアノリン酸ジエチルを用いることによる。Phosphorus in organic synthesis-XI、Amino acids and peptides-XXI、Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids.  A new synthesis of carboxylic esters and amides、Tetrahedron、32、1976年、2211〜2217頁)。
【００６７】
これらの工程はすべて、R'基、A基及びR''基の性質に応じて、有機化学において普通に利用されProtecting Groups in Organic Synthesis、Greene及びWuts、Wiley Interscienceの文献にまとめられている保護/脱保護戦略も用いてよい。
【００６８】
加えて、最終的な化合物(I)が遊離のカルボン酸をA基又はR''基上に有するとき、これらの化合物は、プロトン性又は非プロトン性溶媒、例えばエタノール又はテトラヒドロフラン又は水の存在下、0から100℃の間の範囲の温度で、無機塩基、例えばNaOH又はLiOHを使用して鹸化することによって得てもよい。次いで、得た塩を、普通の鉱酸又は有機酸、例えば塩酸又はクエン酸の存在下で再度酸性化する。
【００６９】
本発明による式(I)の化合物は、化粧品分野において非常に特定的な用途を有する。
【００７０】
本発明による組成物は、生理学的に許容される媒体中に上記の式(I)の化合物を含む。
用語「生理学的に許容される媒体」は、ヒトのケラチン物質、例えば、身体若しくは顔の皮膚、唇、粘膜、睫、爪、頭皮、及び/又は毛髪と適合性のある媒体を意味すると理解される。
【００７１】
化合物(I)は、本発明による組成物中に、組成物の総質量に対して0.01質量%から10質量%の間、好ましくは0.1質量%から5質量%の間、とりわけ0.5質量%から3質量%の間であってもよい量で存在してもよい。
【００７２】
本発明による組成物は、有利には化粧品組成物であり、化粧品分野において一般に用いられるアジュバントを含んでもよい。
とりわけ、水、有機溶媒、特にC2〜C6アルコール、油、とりわけ炭化水素系油又若しくはシリコーン油、蝋、顔料、充填剤、染料、界面活性剤、乳化剤、化粧品活性剤、UV遮蔽剤、ポリマー、増粘剤、保存剤、香料、殺菌剤、臭気吸収剤、又は酸化防止剤を挙げることができる。
これらの任意選択の化粧品アジュバントは、本組成物中に、組成物の総質量に対して0.001質量%から80質量%、とりわけ0.1質量%から40質量%の割合で存在してよい。いずれの場合も、これらのアジュバントもその割合も、想定した添加により、本発明による化合物の有利な特性が損なわれることも実質的に損なわれることもないように、当業者により選ばれるであろう。
【００７３】
活性剤として、落屑剤、鎮静剤、有機又は無機の光保護剤、保湿剤、脱色素剤、抗糖化剤、NO合成酵素阻害剤、真皮若しくは表皮の巨大分子の合成を刺激し、且つ/又はその分解を防止する作用剤、線維芽細胞及び/若しくはケラチン生成細胞の増殖を刺激する又はケラチン生成細胞の分化を刺激する作用剤、筋弛緩剤及び/又は皮膚収縮防止剤、張り付与剤、抗汚染剤、及び/又は遊離基捕捉剤、微小循環に作用する作用剤、細胞のエネルギー代謝に作用する作用剤、並びにこれらの混合物から選択される少なくとも1種の化合物を、本発明による組成物中に導入することが有利であろう。
【００７４】
そのような追加の化合物の例として、レチノール及びその誘導体、例えばパルミチン酸レチニル;アスコルビン酸及びその誘導体、例えばアスコルビルリン酸マグネシウム及びアスコルビルグルコシド;トコフェロール及びその誘導体、例えば酢酸トコフェリル;ニコチン酸及びその前駆体、例えばニコチンアミド;ユビキノン;グルタチオン及びその前駆体、例えばL-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸;植物抽出物、特に植物タンパク質及びその加水分解産物、更には植物ホルモン;海産物抽出物、例えば藻類抽出物;細菌抽出物;サポゲニン、例えばジオスゲニン、及びジオスゲニンを含有する自然薯抽出物;セラミド;ヒドロキシ酸、例えばサリチル酸及び5-n-オクタノイルサリチル酸;レスベラトロール;オリゴペプチド及び擬ジペプチド及びそのアシル誘導体;マンガン塩及びマグネシウム塩、特にグルコン酸塩;並びにそれらの混合物がある。
【００７５】
用語「落屑剤」は、
-  剥離を促進することにより落屑に直接的に作用できる任意の化合物、例えば、β-ヒドロキシ酸、特にサリチル酸及びその誘導体(5-n-オクタノイルサリチル酸等);α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、若しくはマンデル酸;尿素;ゲンチシン酸;オリゴフコース;ケイ皮酸;エンジュ(Saphora japonica)抽出物;レスベラトロール、
-  或いは、落屑に関与する酵素に、又は、コルネオデスモソームの分解に、例えばグリコシダーゼ、角質層キモトリプシン酵素(SCCE)、若しくは実際には他のプロテアーゼ(トリプシン、キモトリプシン様のもの)の分解にさえ作用できる任意の化合物のいずれかを意味すると理解されている。無機塩をキレート化する作用剤には:EDTA;N-アシル-N,N',N'-エチレンジアミン三酢酸;アミノスルホン酸化合物、特にN-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N-2-エタンスルホン酸(HEPES);2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸(プロシステイン)誘導体;グリシンタイプのα-アミノ酸の誘導体(EP0852949に記載されているもの、更にはTrilon Mの商標名でBASF社により販売されているメチルグリシン二酢酸ナトリウム等);蜂蜜;又は糖誘導体、例えばO-オクタノイル-6-D-マルトース及びN-アセチルグルコサミンを挙げることができる。
落屑剤は、一般に、本発明による組成物中に、組成物の総質量に対して0.01質量%〜15質量%の範囲、好ましくは0.1質量%〜10質量%の範囲の割合で存在する。
【００７６】
本発明による組成物中に使用できる鎮静剤として、5環性トリテルペン及びそれを含む植物抽出物{例えばカンゾウ(Glycyrrhiza glabra)}、例えばβ-グリチルレチン酸及びその塩及び/又はその誘導体{グリチルレチン酸モノグルクロニド、グリチルレチン酸ステアリル、3-(ステアロイルオキシ)グリチルレチン酸}、ウルソール酸及びその塩、オレアノール酸及びその塩、ベツリン酸及びその塩、ボタン(Paeonia suffruticosa)及び/又はシャクヤク(Paeonia lactiflora)抽出物、サリチル酸塩、特にサリチル酸亜鉛、Codif社からのフィコサッカリド(phycosaccharides)、カラフトコンブ(Laminaria saccharina)抽出物、菜種油、ビサボロール、カモミール抽出物、アラントイン、SEPPIC社製のSepivital EPC(ビタミンE及びCのリン酸ジエステル)、ω-3不飽和油、例えばジャコウバラ油、クロフサスグリ油、エキウム(ecchium)油又は魚油、プランクトン抽出物、カプリロイルグリシン、SEPPIC製のSeppicalm VG{パルミトイルプロリンナトリウム及びセイヨウスイレン(Nymphaea alba)}、ピジウム(Pygeum)抽出物、ボスウェリアセラータ(Boswellia serrata)抽出物、センチペーダカニンガミ(Centipeda cunninghamii)抽出物、ヒマワリ(Helianthus annuus)抽出物、アマ(Linum usitatissimum)抽出物、トコトリエノール、コーラノキ(Cola nitida)抽出物、ピペロナール、クローブ抽出物、ヤナギラン(Epilobium angustifolium)抽出物、アロエベラ、バコパモニエラ(Bacopa moniera)抽出物、フィトステロール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン及びベタメタゾンを挙げることができる。
鎮静剤は、一般に、本発明による組成物中に、組成物の総質量に対して0.01質量%から15質量%までの範囲、好ましくは0.1質量%から10質量%までの範囲の割合で存在する。
【００７７】
有機光保護剤は、特に、アントラニレート;ケイ皮酸誘導体;ジベンゾイルメタン誘導体;サリチル酸誘導体;樟脳誘導体;トリアジン誘導体、例えば、特許出願US4367390、EP863145、EP517104、EP570838、EP796851、EP775698、EP878469、EP933376、EP507691、EP507692、EP790243、及びEP944624に記載されているもの;ベンゾフェノン誘導体;β,β-ジフェニルアクリレート誘導体;ベンゾトリアゾール誘導体;ベンザルマロネート誘導体;ベンゾイミダゾール誘導体;イミダゾリン;ビス-ベンザゾリル誘導体、例えば、特許EP669323及びUS2463264に記載されているもの;p-アミノ安息香酸(PABA)誘導体;メチレンビス(ヒドロキシフェニルベンゾトリアゾール)誘導体、例えば、特許出願US5237071、US5166355、GB2303549、DE19726184、及びEP893119に記載されているもの;スクリーニングポリマー及びスクリーニングシリコーン、例えば、特に特許出願WO93/04665に記載されているもの;α-アルキルスチレンベースのダイマー、例えば特許出願DE19855649に記載されているもの;並びにメロシアニン誘導体、例えば、特許出願WO2011/113719及びFR2957251に記載されているものから選択される。
無機光保護剤は、特に、被覆又は非被覆の金属酸化物の顔料又はナノ顔料(一次粒子の平均サイズが一般に5nm〜100nmの間、好ましくは10nm〜50nmの間)、例えば、酸化チタン(非晶質又はルチル型及び/若しくはアナターゼ型の結晶)のナノ顔料、酸化鉄のナノ顔料、酸化亜鉛のナノ顔料、酸化ジルコニウムのナノ顔料、又は酸化セリウムのナノ顔料から選択でき、これらはすべて周知のUV光保護剤である。更に、従来型のコーティング剤は、アルミナ及び/又はステアリン酸アルミニウムである。そのような被覆又は非被覆の金属酸化物のナノ顔料は、特に、特許出願EP518772及びEP518773に記載されている。
光保護剤は、一般に、本発明による組成物中に、組成物の総質量に対して0.1質量%から20質量%までの範囲、好ましくは0.2質量%から15質量%までの範囲の割合で存在する。
【００７８】
本発明による組成物は、化粧品分野で普通に使用される任意のガレヌス製剤形態、特に、場合によりゲル化された水溶液若しくは水溶液/アルコール溶液、場合により、2相を含むローションタイプの分散系、水中油型若しくは油中水型若しくは多重(例えば、W/O/W若しくはO/W/O)エマルション、水性ゲル、小球を利用して水相中に油を分散させたもの(この小球は、ポリマーナノ粒子、例えばナノスフェア及びナノカプセル、又は、更に良好には、イオン型及び/若しくは非イオン型の脂質ベシクルの可能性がある)、又は水性若しくは油性のゲルの形態であってもよい。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。本発明によれば、エマルション、特に水中油型エマルションの形態の組成物を使用することが好ましい。
【００７９】
本発明による組成物は、皮膚をケアするための組成物、特に、顔、手、足、主要な解剖学的ひだ、若しくは身体のための、クレンジング用、保護用、処置用、若しくはケア用のクリーム(例えば、日中用クリーム、夜用クリーム、メイクアップ除去用クリーム、ファンデーションクリーム、又は日焼け止め用クリーム);液体ファンデーション、メイクアップ除去用乳液、保護用若しくはケア用の身体用乳液、若しくは日焼け止め用乳液;又は皮膚をケアするためのローション、ゲル、若しくはムース、例えばクレンジングローションを構成してもよい。
【００８０】
本発明を、以下の非限定的な実施例により、更に詳細に例証する。
【００８１】
化合物(I)を得るための方法1:
a)  式(IV)の3-(2,4-ジヒドロキシベンジル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの合成
【００８２】
【化６】
2015525235.tif 000017
【００８３】
100mlの50/50のトルエン/イソオクタン混合液中に11gのレソルシノール及び10gの3-メチレンジヒドロフラン-2-オン(CAS547-65-9)を溶かした溶液に、Aldrich製のAmberlyst 15樹脂20gを添加する。反応混合物を、72時間、120℃で加熱し、必要に応じて更なる樹脂を添加する。冷却後、100mlのメチルテトラヒドロフランを添加し、反応媒体を1時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した後、シリカカラム(溶離剤:60/40のヘプタン/酢酸エチル)上で精製して、固化し得る化合物IVに相当する無色の油(収率14%)を得る。1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物(IV)の構造と一致する。
【００８４】
b)  化合物IVを、化合物YHと反応させるが、YHは液体の際には、例えばYHがアミン(3当量)の際には、試料及び溶媒として利用し、次いで反応媒体を2時間60℃で維持する。
YHが固体の場合、反応媒体を溶解するのに十分な量のメチルテトラヒドロフランを添加してよい。
反応の終わりに、反応媒体を真空下で濃縮する。粗生成物をメチルテトラヒドロフランに溶解し、0.1N塩酸溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーカラム上で精製し、予想生成物を得る。
【００８５】
化合物(I)を得るための方法2:
a)  酸形態のラクトン(III)の生成
【００８６】
【化７】
2015525235.tif 000018
【００８７】
ディーン・スターク装置を備える丸底フラスコ中で、10gのレソルシノール及び11.8gのイタコン酸を、Amberlyst 15樹脂(Aldrich製)の存在下で150mlのトルエン/ジオキサン混合物(体積比1/1)に溶解した。反応媒体を100℃で3時間加熱した。冷却した後、未精製の反応生成物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、熱い状態で酢酸エチルから再結晶化させた。予想生成物に相当する10gの白い粉末を得た(収率50%)。
融点:174〜175℃。1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物の構造と一致する。
【００８８】
b)  7員環式ラクトンIIIの生成
【００８９】
【化８】
2015525235.tif 000019
【００９０】
酸形態の化合物II(1.6mmol)を、エタノール(5ml)中で2時間還流する。真空下で濃縮した後、残渣をシリカカラム(溶離剤:1/1のヘプタン/酢酸エチル)上で精製し、300mgの無色の油(収率70%)を得、NMR及びMSによって化合物II-a:2-(2,4-ジヒドロキシベンジル)コハク酸1-エチルエステルとして特徴づけられた。この合成から、中間体を大量に集めることを可能にする、より大きな規模の合成を推定し得る。
【００９１】
化合物II-a(2g)を20mlのジクロロメタンに溶解した後、1.25当量のEDCI(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、1.25当量のHOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール)及び3当量のトリエチルアミンを添加する。反応媒体を室温で2時間撹拌する。真空下で濃縮した後、粗生成物をシリカカラム(2/1のヘプタン/酢酸エチル)上で精製し、淡黄色の油の形態の化合物III(収率44%)を得る。1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物(III)の構造と一致する。
【００９２】
c)  化合物(III)からの化合物(IV)の合成:
【００９３】
【化９】
2015525235.tif 000020
【００９４】
テトラヒドロフラン2mlに0.34mmolの化合物IIIを溶かした溶液に、1.1当量(0.37mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを室温で添加する。1時間撹拌した後、1Nの塩酸を添加して反応を止める。次いで、混合物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮し、真空下で乾燥させる。粗生成物をシリカカラム(ヘプタン/酢酸エチル)上で精製し、非常に淡い黄色のペースト状固体の形態の化合物IV(収率60%)を得る。1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物(IV)の構造と一致する。
【００９５】
d)  化合物(IV)を、試料及び溶媒として利用する化合物YH、例えばアミン(3当量)に添加し、次いで反応媒体を2時間60℃で維持する。
YHが固体の場合、反応媒体を溶解するのに十分な量のメチルテトラヒドロフランを添加する。
反応の終わりに、媒体を真空下で濃縮する。粗生成物をメチルテトラヒドロフランに溶解し、0.1N塩酸溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーカラム上で精製し、予想生成物を得る。
【００９６】
例えば、YHが第2級アミノ誘導体である場合の化合物(I)を得るための方法3
【００９７】
【化１０】
2015525235.tif 000021
【００９８】
a)  (7-ヒドロキシ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-イル)酢酸エチル(エチルエステル形態のII)の合成:
【００９９】
【化１１】
2015525235.tif 000022
【０１００】
レソルシノール4.4g(0.04mol)及びイタコン酸エチル半エステル6.32g(0.04mol)、更にはAldrich製のAmberlyst 15樹脂8.8gを、トルエン100mlに添加した。反応混合物を2時間還流及び撹拌し、次いで、冷却後に濾過した。濾液を濃縮し、シリカのカラム上でのクロマトグラフィー(溶離剤:50/1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、3/1のヘキサン/酢酸エチル混合物から再結晶化した後、4.6g(収率46%)の予想ラクトンを白色の固体の形態で得た。
融点:102〜103℃。
1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物の構造と一致する。
【０１０１】
b)  非環式アミドエチルエステルの合成:
2g(8mmol)の(7-ヒドロキシ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-イル)酢酸エチル溶液に、試料及び溶媒としての20mlの第2級アミンを添加する。混合物を80℃で3時間加熱する。真空下で濃縮した後、未精製の反応生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー(溶離剤:30/1のジクロロメタン/メタノール)によって精製し、所望の化合物を得る。
【０１０２】
c)  エステル官能基の還元:
先に得たアミドエチルエステル(4.27mmol)を30mlのテトラヒドロフランに溶解する。3当量の水素化アルミニウムリチウムを室温で加える。3時間撹拌した後、メタノールを添加し、次いで反応媒体を真空下で濃縮する。次いで、未精製の反応生成物をシリカカラム(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)上で精製し、所望の生成物(I)を得る。
【実施例】
【０１０３】
実施例１
化合物1の合成:化合物(IV)から出発する方法1
【０１０４】
【化１２】
2015525235.tif 000023
【０１０５】
12gの化合物IV及び6当量のエチルフェニルアラニネート(67g)を丸底フラスコに入れる。反応媒体を140℃で3時間加熱する。冷却後、反応媒体を濾過する。濾液を酢酸エチル中に取り出し、1N塩酸で2回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真空下で濃縮し、橙色の油(18g)を得る。この油をジイソプロピルエーテル中に取り出し、沈降させて濾過した後、12.6g(収率52%)の、化合物1に相当する淡い黄色の固体を、1H NMRで決定した割合が52/48の2つのジアステレオ異性体の混合物の形態で得る。
1H NMR及び質量スペクトルは、予想されるジアステレオ異性体の混合物の構造と一致する。
【０１０６】
実施例２
化合物3の合成:化合物(IV)から出発する方法2
【０１０７】
【化１３】
2015525235.tif 000024
【０１０８】
3.3 gの化合物IV及び4.4当量のグリシン酸エチル(1.5 g)を丸底フラスコに入れる。反応媒体を130℃で2時間加熱する。冷却後、反応媒体をメタノール中で希釈し、濾過する。濾液を真空下で濃縮し、シリカカラム(溶離剤:40/1のジクロロメタン/メタノール)上で精製した後、260mgの化合物3に相当する白色の固体(収率25%)を得る。
1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物の構造と一致する。
融点:51〜54℃。
【０１０９】
実施例３
化合物9の合成:化合物3の鹸化
800mgの化合物3を15mlのテトラヒドロフランに入れ、4.5mlの2N水酸化リチウム溶液を滴下で加える。2時間撹拌した後、1Nの塩酸によって反応をpH2に酸性化する。真空下で濃縮した後、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:1/30のメタノール/ジクロロメタン)によって精製し、白色の固体形態の酸化合物4を得る。(収率=44%)。
1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物の構造と一致する。
融点:55〜60℃。
【０１１０】
実施例４
化合物24の合成:方法3
2gの化合物II(エチルエステル形態)及び20mlのジエチルアミンの混合物を80℃で3時間加熱する。冷却後、混合物を真空下で濃縮する。得た粗生成物を、シリカカラム上でのクロマトグラフィー(溶離剤:30/1のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。こうして所望のアミドエステルを、白色の固体の形態で、収率43%で得る。 
次いで、この生成物1.37gを30mlのテトラヒドロフランに入れ、0.47g(3当量)のLiAlH4を少量ずつ添加する。室温で3時間撹拌した後、冷たいメタノールを反応媒体に添加する。媒体を真空下で濃縮し、次いで残渣をシリカカラム(30/1のジクロロメタン/メタノール)上で精製し、192 mgの化合物24に相当する白色の固体(収率15%)を得る。
1H NMR及び質量スペクトルは、予想生成物の構造と一致する。
融点:128〜130℃。
【０１１１】
実施例５〜３２
(前述のものを含めた)化合物の合成
以下の表に指定する種々のアミンを使用して、上記の実施例と同一の手順を実施した:
【０１１２】
【表２Ａ】
2015525235.tif 000025
【０１１３】
【表２Ｂ】
2015525235.tif 000026
【０１１４】
【表２Ｃ】
2015525235.tif 000027
【０１１５】
【表２Ｄ】
2015525235.tif 000028
【０１１６】
実施例３３
ジアステレオ異性体の分離及びそのキャラクタリゼーションの実施例
化合物1を、熱いジクロロメタン(20容w/w)中で優先的に結晶化させる。温度が低下していく間、ジアステレオ異性体(1-a)が析出する。2回目の析出物(1-b)は濾液中に存在する。
別の方法は、分取HPLCシステムを利用して分離を実施するものである。
器具:SFC-80(Thar、Waters)
カラム:Chiralpak OJ-H 30*250mm 5um (Daicel)
カラム温度:40℃
移動相:CO2/エタノール=85/15
流量:80g/min
背圧:100バール
スタックインジェクションのサイクルタイム:4.4min
インジェクション毎の荷重:23mg
第1のジアステレオ異性体(1-a)の保持時間:3.07min
第2のジアステレオ異性体(1-b)の保持時間:3.95min
1H NMR及び質量スペクトルは、2つの予想生成物の構造と一致する。生成物1は実際に1-a及び1-bの混合物に相当する。
【０１１７】
実施例３４
構造的なメラニン形成に関わる活性の実証
生物学的試験は、化合物Iの脱色素活性を実証した。
化合物1のメラニン形成に及ぼす調節作用を、特許FR-A-2734825、並びにR. Schmidt、P. Krien、及びM. Regnierによる論文Anal. Biochem.、235(2)、113〜18頁、1996年に記載されている方法に従って測定した。この試験は、ケラチン生成細胞とメラニン形成細胞との共培養物に対して実施する。
【０１１８】
試験化合物について、
・ロイシンの取込量の推定によって細胞毒性を決定し、
・対照(対照とは、試験化合物を用いずに実施する試験のことである)を100%とし、これに対するチオウラシルの取込量とロイシンの取込量との比率を推定することによって、メラニン合成に及ぼす阻害活性を決定した。IC50値(メラニン合成の50%が阻害される濃度)を求めた。
【０１１９】
試験は、公知の脱色素化合物であるアルブチン及びコウジ酸を用いても実施した。
【０１２０】
結果を、以下の表に順に並べる。
【０１２１】
【表３】
2015525235.tif 000029
【０１２２】
したがって、本発明による化合物は、メラニン形成を阻害する上で効果的であり、アルブチン及びコウジ酸より更に効果的であることを示す。
【０１２３】
再構成型色素性表皮サンプル上での試験
DMSO中の300μMの化合物1を含む組成物を、再構成型色素性表皮サンプル(EP1878790参照)に適用した。対照はDMSOである。フォンタナ・マッソン染色で染めた後、組織学的切片を画像解析することによってメラニンを定量化した。各着色表皮サンプルを、顕微鏡に接続されたカメラを使用して、その全長にわたって撮影する。メラニンは閾値処置され、自動画像解析ソフトウェアを使用して各範囲においてメラニンピクセル数を測定する。非母数統計的検定を実施して、測定の有意性を決定する(マンホイットニー検定)。
【０１２４】
再構成型色素性表皮の標準研究モデルは、
Regnier M、Duval C、Galey JB、Philippe M、Lagrange A、Tuloup R、Schmidt R、Cellular and Molecular Biology、1999年、45、7、969〜980頁:「Keratinocyte-Melanocyte co-cultures and pigmented reconstructed human epidermis: models to study modulation of melanogenesis」に掲載された。
【０１２５】
【表４】
2015525235.tif 000030
【０１２６】
有意な脱色素活性を、300μMの化合物1で評価した(p値<0.05:有意な脱色素活性)。
【０１２７】
実施例３５
化粧品製剤の使用
以下(質量%)を含む、皮膚用脱色素ゲルを調製する:
化合物1(実施例1)                              2%
カルボマー(Carbopol 981、Lubrizol社製)        1%
保存剤  十分量
水  十分量                                    100%
【０１２８】
皮膚に適用した組成物は、茶色のシミを薄めることを可能にする。
【０１２９】
類似の組成物が、化合物5、6及び18を用いて調製される。
【国際調査報告】
2015525235.tif 000045
2015525235.tif 000046