(57)【要約】本発明は、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の化合物、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。治療または神経筋障害および神経変性疾患を予防するための医薬の式Ｉの化合物の有効量を含む組成物、および方法は、経口、口腔、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、治療またはパーキンソン病、強皮症、下肢静止不能症候群、高血圧症および妊娠性高血圧などの神経筋疾患および神経変性疾患の管理に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015522531.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記Ｒ１およびＲ２は独立して水素を表し、  Ｄ  、ヒドロキシル、メチル、アミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、またはヒドロキシアルキル；
Ｒ３は、水素、  Ｄ、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミンまたはチオールであり；
Ｒ４は、ヌル、  Ｄ  、水素、アルキル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシを表すアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、  −ＮＨ−ＣＯ−  ＣＨ２  −ＮＨ−  、  −ＮＨ−ＣＯ−  、  Ｒ  −ＣＯＯ  −Ｒ１  、チオール、または２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｒ５は、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル基、アルキニル基を表し、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、  −ＮＨ−ＣＯ−  ＣＨ２  −ＮＨ−  、  −ＮＨ−ＣＯ−  、  Ｒ−  ＣＯＯ  −Ｒ１  、チオール、−ＮＨ  −  ＮＨ  ２  、ヒドラジン、  ２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
【化２】
2015522531.tif 000106
または
【化３】
2015522531.tif 000107
Ｒ６は、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル基、  −ＮＨ−ＣＯ  −ＮＨ−  、アミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基を表すアルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、  −ＮＨ−ＣＯ−  ＣＨ２  −ＮＨ−  、  −ＮＨ−ＣＯ−  、  Ｒ  −ＣＯＯ  −Ｒ１  、チオール、
【化４】
2015522531.tif 000108
または２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｒ７とＲ９独立して表しＨ，  Ｄ，
【化５】
2015522531.tif 000109
【化６】
2015522531.tif 000110
【化７】
2015522531.tif 000111
【化８】
2015522531.tif 000112
【化９】
2015522531.tif 000113
【化１０】
2015522531.tif 000114
【化１１】
2015522531.tif 000115
【化１２】
2015522531.tif 000116
【化１３】
2015522531.tif 000117
【化１４】
2015522531.tif 000118
【化１５】
2015522531.tif 000119
【化１６】
2015522531.tif 000120
【化１７】
2015522531.tif 000121
【化１８】
2015522531.tif 000122
【化１９】
2015522531.tif 000123
【化２０】
2015522531.tif 000124
【化２１】
2015522531.tif 000125
【化２２】
2015522531.tif 000126
【化２３】
2015522531.tif 000127
【化２４】
2015522531.tif 000128
【化２５】
2015522531.tif 000129
または
【化２６】
2015522531.tif 000130
Ｒ８とＲ１０独立して表し
【化２７】
2015522531.tif 000131
【化２８】
2015522531.tif 000132
【化２９】
2015522531.tif 000133
【化３０】
2015522531.tif 000134
【化３１】
2015522531.tif 000135
【化３２】
2015522531.tif 000136
【化３３】
2015522531.tif 000137
【化３４】
2015522531.tif 000138
【化３５】
2015522531.tif 000139
【化３６】
2015522531.tif 000140
【化３７】
2015522531.tif 000141
【化３８】
2015522531.tif 000142
【化３９】
2015522531.tif 000143
【化４０】
2015522531.tif 000144
【化４１】
2015522531.tif 000145
【化４２】
2015522531.tif 000146
または
【化４３】
2015522531.tif 000147
ａは２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅはある１，  ２または６；  と
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３；  
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物は、経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下によって、必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物経口溶液、直腸投与、口腔投与または経皮投与。
【請求項４】
化合物および請求項３に記載の組成物において、前記化合物および組成物は、神経筋及びパーキンソン病、強皮症、下肢静止不能症候群、高血圧症および妊娠性高血圧のような神経変性疾患の治療または管理のために処方された。
【請求項５】
カルビドパ、レボドパ、ベンセラジド、  ｄｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ  ５−  αメチルドパ、およびＲリポ酸からなる群、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸から選択されるカルボン酸化合物からなる群から選択される芳香族化合物の分子コンジュゲートを含む医薬組成物、アセチルシステインおよび５−ヒドロキシトリプトファン。
【請求項６】
芳香族化合物がカルビドパである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項７】
芳香族化合物は、レボドパである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項８】
芳香族化合物が、ベンセラジドである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項９】
芳香族化合物がｄｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌｄｏｐａである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１０】
芳香族化合物は、５−  αメチルドーパである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１１】
カルボン酸化合物は、  Ｒ−  α−リポ酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１２】
カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１３】
カルボン酸化合物が、ドコサヘキサエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１４】
カルボン酸化合物は、アセチルシステインである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１５】
カルボン酸化合物が、  ５−ヒドロキシである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１６】
カルボン酸化合物は、  Ｒ−  α−リポ酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年３月２１日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５２２３９（発明の名称「神経筋疾患および神経変性疾患の治療のための組成物および方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６８０２１）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月７日に出願されたインド国特許出願番号１７７９／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に神経筋障害、代謝状態および神経変性疾患の治療のための化合物および組成物に関する。より詳細には、本発明は化合物、結晶、溶媒和物、鏡像異性体または立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系の細胞間の通信は、期間の正確な制御と、特定の分子標的における神経伝達物質の作用の強さが必要である。原形質膜の神経伝達物質トランスポーターは、それらの形質膜のレベルでのニューロンおよびグリア細胞による神経伝達物質の高親和性取り込みの原因である。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性の損失によって部分的に特徴付けられる神経変性疾患であり、６５歳以上の世界人口の１．５％に影響を与える。ドーパミンの不足は緩慢、硬直や休息の震えの古典的運動症状の原因となる。これらの症状は、レボドパ（Ｌ  −ＤＯＰＡ  、ドーパミンの前駆体）およびドーパミン受容体アゴニスト、ならびにモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯＢ）阻害剤およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、現在のドーパミン補充戦略によって改善される。
【０００５】
ＰＤにおける現在の治療開発はさまざまなアプローチを含み、例えばＰＤのために承認されている既存の薬物再製剤（例えば、持続放出製剤）、他の適応症が承認されている化合物の再ポジショニング（降圧薬イスラジピン、抗てんかんトピラメートまたはメチルフェニデート）および新規の小分子開発や遺伝子治療をベースとしたアプローチがある。治療の開発パイプラインは、表面的には活発であるように思われる。しかしながら、ドーパミン作動性化合物は開発パイプラインから排除されており、心強い現状であるとは言えない。このようなドーパミン作動性療法は、既存の薬剤を新たに製剤することを含み、既存の治療を思慮深く改善していくというよりは増分させている傾向にある。
【０００６】
ドーパミン作動性と非ドーパミン作動性両方の化合物を含む、現在開発中である治療法の多くは、モータ制御、変動およびジスキネジアの改善に焦点を当てている。他の二つの主要な未着手の臨床ニーズ、具体的には、非運動症状を緩和すること、および疾患修飾および／または神経保護には、未だ十分なアプローチがとられていない。  
【０００７】
神経変性疾患は、脳、脊髄、および大いに異なる病因を持っている末梢神経を含む神経系の疾患の不均一な群である。多くは遺伝性であり、いくつかは毒性または代謝過程に続発する。フリーラジカルは反応性の高い分子または独立して存在することが可能な化学種である。高度な活性酸素種（ＲＯＳ）の生成は、ミトコンドリア呼吸鎖、食作用およびアラキドン酸代謝のような正常な細胞機能の不可欠な特徴である。酸素フリーラジカルの放出も脳組織への多くの病理学的な有害な刺激からの回復段階の間に報告されている。神経変性障害には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および横硬化症が含まれる。
【０００８】
多くの場合、急性の病態を管理することは、基礎病理及び疾患症状への対応に依存している。神経障害および神経変性疾患の治療のための新規組成物が現在の当技術分野において必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、神経筋障害および神経変性疾患などの状態を治療、予防および／またはその影響を改善することを目的とした化合物およびこれらの化合物を含む組成物、ならびにこれらを使用する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、本明細書の以下式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉまたはその中間体および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤のそれ以上の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、神経障害および神経変性疾患及びその関連する合併症の治療において使用することができる。
【化１】
2015522531.tif 000002
【００１１】
ある具体化では、現在の発明は、式Ｉの合成物および構成、あるいはその薬学的に受理可能な塩類に関する。ここで、
【００１２】
Ｒ１は、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素、  Ｄ  、ヒドロキシル、メチル、アミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル基、ジスルフィド基、アシル基を表す、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、またはヒドロキシアルキル；
【００１３】
Ｒ３は、独立して、水素、  Ｄ  、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミンまたはチオールであり；  Ｒ４は、独立して、ヌルを表し、  Ｄは水素、アルキル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、  −ＮＨ−ＣＯ−  ＣＨ２  −ＮＨ−  、  −ＮＨ−ＣＯ−が、  Ｒ  −ＣＯＯ  −Ｒ１  、チオール、または２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
【００１４】
Ｒ５は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン、チオールを表し、アミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−，    −ＮＨ−ＣＯ−，  Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１，  チオール、−ＮＨ  −  ＮＨ  ２  、ヒドラジン、  ２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
【００１５】
【化２】
2015522531.tif 000003
【化３】
2015522531.tif 000004
Ｒ６は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル基、  −ＮＨ−ＣＯ  −ＮＨ−を表しアミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、
【００１６】
【化４】
2015522531.tif 000005
チオール、または２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｒ７，  Ｒ９各独立して表しＨ，  Ｄ，
【００１７】
【化５】
2015522531.tif 000006
【化６】
2015522531.tif 000007
【化７】
2015522531.tif 000008
【化８】
2015522531.tif 000009
【化９】
2015522531.tif 000010
【化１０】
2015522531.tif 000011
【化１１】
2015522531.tif 000012
【化１２】
2015522531.tif 000013
【化１３】
2015522531.tif 000014
【化１４】
2015522531.tif 000015
【化１５】
2015522531.tif 000016
【化１６】
2015522531.tif 000017
【化１７】
2015522531.tif 000018
【化１８】
2015522531.tif 000019
【化１９】
2015522531.tif 000020
【化２０】
2015522531.tif 000021
【化２１】
2015522531.tif 000022
【化２２】
2015522531.tif 000023
【化２３】
2015522531.tif 000024
または
【化２４】
2015522531.tif 000025
【００１８】
Ｒ８    ，Ｒ１０    各独立して表し、
【化２５】
2015522531.tif 000026
【化２６】
2015522531.tif 000027
【化２７】
2015522531.tif 000028
【化２８】
2015522531.tif 000029
【化２９】
2015522531.tif 000030
【化３０】
2015522531.tif 000031
【化３１】
2015522531.tif 000032
【化３２】
2015522531.tif 000033
【化３３】
2015522531.tif 000034
【化３４】
2015522531.tif 000035
【化３５】
2015522531.tif 000036
【化３６】
2015522531.tif 000037
【化３７】
2015522531.tif 000038
【化３８】
2015522531.tif 000039
【化３９】
2015522531.tif 000040
または
【化４０】
2015522531.tif 000041
【００１９】
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．  
【００２０】
実例となる具体化では、化学式Ｉの合成物の例は下のように述べられた通りである。
【化４１】
2015522531.tif 000042
（１−１）
【化４２】
2015522531.tif 000043
（１−２）
【化４３】
2015522531.tif 000044
（１−３）  
【化４４】
2015522531.tif 000045
【化４５】
2015522531.tif 000046
【００２１】
ここに、その適用は、さらにここに示された製薬の構成のうちのどれでも含むキットを提供します。キットは、神経筋障害、神経変性病あるいはその関連する合併症の治療で使用される指示を含むかもしれません。
【００２２】
その適用は、さらに薬学的に受理可能なキャリアーおよび構成のうちのどれここに含む製薬の構成を示す。いくつかの様相では、製薬の構成は、系統の管理、経口投与、徐放性、非経口的投与、注入、皮膚下の管理あるいは経皮的な管理のために公式化される。
【００２３】
ここに、その適用は、ここに記述された製薬の構成を含むキットをさらに提供する。キットは、さらに神経筋障害、神経変性病あるいはその関連する合併症の治療で使用される指示を含むかもしれない。
【００２４】
ここに記述された構成にはいくつかの用途があります。本願は、例えば、代謝条件、慢性病あるいは病気から明示された神経筋障害、神経変性病あるいはその関連する合併症に苦しむ患者を治療する方法を提供します；  肝臓学、血液、整形外科、心血管か、腎臓部か、スキン、神経学的か、視覚の合併症。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
ここに使用されるように、次の用語および句は意味を下に述べるものとします。もし他の方法で定義されなかったならば、ここに使用される技術的および科学用語はすべて芸術の通常の技術のうちの１つに一般に理解されるのと同じ意味を持っています。
【００２６】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、枝分かれ鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式化合物）グループ、アルキルに代用されたシクロアルキル・グループおよびシクロアルキルに代用されたアルキル基を含む飽和している脂肪族のグループの急進論者を指します。好ましい実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、  ３０個以下の炭素（分岐鎖ストレート鎖について、例えば、  Ｃ１  −Ｃ３０  、  Ｃ３−  Ｃ３０）その骨格に炭素原子、より好ましくは２０個以下を有する。同様に、好ましいシクロアルキルはその環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５，６または７個の炭素を有する。
【００２７】
ここに使用されるような用語「アルキル」は、１〜１２の炭素原子の飽和している線形か枝分かれ鎖１価の炭化水素急進論者を指します。アルキル基の例としては、メチル、（ミー、  −ＣＨ  ３  ）  、エチル（のＥｔ  、  −ＣＨ  ２  ＣＨ  ３  ）  、  １−プロピル（  ｎ型のＰｒ  、  ｎ−プロピル、  −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３  ）  、  ２−プロピル（  ｉは、  Ｐｒは、  ｉ−プロピル、  −ＣＨ（  ＣＨ  ３）２）  、１−ブチル（  Ｂｕはｎ−ブチル、  ｎ−ブチル、  −  ＣＨ  ２  ＣＨ  ２  ＣＨ  ２  ＣＨ  ）  、  ２−メチルイミダゾール  −  プロピル（  ｉは−  Ｂｕは、  ｉ−ブチル、  −ＣＨ  ２  ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ２  ）  、  ２−ブチル（Ｓ−  Ｂｕは、  Ｓ−ブチル、  −  ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ＣＨ  ２  ＣＨ  ３）  、２−メチル−２−プロピル（  ｔ−ブチルＢｕはｔ−ブチル、  −Ｃ（  ＣＨ  ３）  ３  ）  、  １−ペンチル（  ｎ−ペンチル、  −  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３  ）  、  ２−ペンチル（−ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ＣＨ  ２  ＣＨ  ２  ＣＨ  ３  ）  、  ３−ペンチル（−ＣＨ  （ＣＨ  ２  ＣＨ  ３  ）  ２  ）、２−メチル−２−ブチル（  −Ｃ（  ＣＨ３  ）  ２ＣＨ２ＣＨ３  ）  、  ３−メチル−２−ブチル（  −ＣＨ（  ＣＨ３  ）  ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ２  ）、３−メチル−１−ブチル（  −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ  （  ＣＨ３  ）  ２  ）  、  ２−メチルイミダゾールブチル（  −ＣＨ  ２  ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ＣＨ  ２  ＣＨ  ３）  、  １−ヘキシル（  −  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３  ）  、  ２−ヘキシル（−ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ＣＨ  ２  ＣＨ  ２  ＣＨ  ２  ＣＨ  ３）、  ３−ヘキシル（  −  ＣＨ  （  ＣＨ  ２  ＣＨ  ３）  （ＣＨ  ２  ＣＨ  ２  ＣＨ  ３）  ）、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（  ＣＨ３  ）  ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３  ）  、  ３−メチル−２−ペンチル（  −  ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ＣＨ  ２  ＣＨ  ３）  、  ４−メチル−２−ペンチルペンチル（−ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ＣＨ  ２  ＣＨ（  ＣＨ  ３）２）  、  ３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（  ＣＨ  ３）  （ＣＨ  ２  ＣＨ  ３  ）  ２  ）  、  ２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ  （ＣＨ  ２  ＣＨ  ３  ）ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ２  ）  、  ２，３−ジメチル−２−ブチル（  −  Ｃ  （ＣＨ  ３  ）２  ＣＨ  （ＣＨ  ３）  ２  ）  、  ３，３−ジメチル−２−ブチル（  −ＣＨ  （ＣＨ  ３）  Ｃ  （ＣＨ  ３）  ３  、  １−ヘプチル、  １−オクチルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「アルケニル」は、不飽和の少なくとも１つのサイトを備えた２〜１２の炭素原子の線形か枝分かれ鎖１価の炭化水素急進論者を指します、つまり、炭素−炭素、ｓｐ、二重結合、そこではアルケニルｌ急進論者は、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」を持っている急進論者を含みます、オリエンテーション、あるいは、二者択一で、「Ｅ」および「Ｚ」オリエンテーション。例は含んでいます、しかし制限されない、エチレニルかビニール（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリルなど（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。用語「ａｌｋｙｎｙｌ」は参照します、に、１つの、線形、あるいは不飽和の少なくとも１つのサイトを備えた２〜１２の炭素原子の１価の炭化水素急進論者を枝分かれさせた、つまり、炭素−炭素、ｓｐ、三重結合。例は含んでいます、しかし制限されない、エチニル（Ｃ≡ＣＨ）、プロピニルなど（プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ））。
【００２９】
また、明細書、実施例を通して使用され、特許請求の範囲は、部分は、置換基が置換する基を有するアルキル部分を意味する後者は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」を含むことが意図される場合、用語「アルキル」  （または「低級アルキル」  ）炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素。このような置換基は、特に断りがない限り、含むことができ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）  、例えば、チオエステルなどのチオカルボニル（チオアセテートまたはチオホルメート）  、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分。これは、適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、置換および可能性（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）  、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）  、スルホニルの非置換形態、及びシリル基、並びに、  −ＣＦ  ３  、  −ＣＮ等（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、エーテル、アルキルチオ、カルボニルなど。代表的な置換アルキルは以下に記載する。シクロアルキルは、さらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、  −ＣＦ  ３  、  −ＣＮなどで置換することができる。
【００３０】
用語「アシル」は芸術認識され、一般的公式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）によって表わされるグループを指します−、できればアルキルＣ  −（Ｏ）。
【００３１】
それぞれの環が芳香族であるか、または１個以上の環と縮合している場合には、芳香族環集合を形成することを特徴とする「アリール」は、単環式または多環式環集合体を意味する。  １つ以上の環原子が炭素ではない場合（例えば、  Ｎ  、  Ｓ  ）は、アリールはヘテロアリールである。  Ｘ及びＹは環中の炭素原子数を示す場合にはＣｘアリールてＣｘ  −Ｙアリールが典型的に使用される。
【００３２】
「アシルアミノ」という用語は、式ヒドロカルビルＣによって、例えば、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を意味し、表すことができる（Ｏ  ）ＮＨ−  。
【００３３】
用語「アシルアルキル」は当業で公知であり、アシル基で置換されたアルキル基を指し、例えば、式によるヒドロカルビルＣ  （Ｏ  ）アルキルを表すことができる。
【００３４】
用語「アシルオキシ」は当該分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣで表される基を指し、  （Ｏ）Ｏ−  、好ましくはアルキルＣ  （Ｏ）  Ｏ−である。
【００３５】
「アルコキシ」という用語は、それに結合した酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、  ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３６】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基と置き換えられたアルキル基を指し、一般的公式アルキル基の−Ｏアルキルによって表わされるかもしれない。
【００３７】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を意味し、水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を意味後者は、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」を含むことが意図されているアルケニル基の一つまたは複数の炭素上。このような置換基は、一つ以上の二重結合に含まれない１つまたは複数の炭素上に存在し得る。
【００３８】
さらに、そのような置換分は、安定がどこで禁止するか以外は、下に議論されるように、アルキル基のために熟考されたものをすべて含んでいます。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、、アリル基、ヘテロシクリルあるいはヘテロアリール基によるアルケニル基の代用は熟考されます。
【００３９】
本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【００４０】
本明細書で使用する用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−によって表されてもよい。
【００４１】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を意味し、部分は、水素を置換する置換基を有するアルキニル基を指し、後者は、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」を含むように意図されているアルキニル基の一つまたは複数の炭素上。このような置換基は、  １個以上の三重結合に含まれない１つまたは複数の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、アルキル基について企図すべての、安定性が法外である場合を除いて、上述のように含まれる。例えば、  １つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
【００４２】
本明細書で使用する用語「エーテル」は、別のヒドロカルビル基に酸素を介して結合したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であってもよい。エーテルは、対称又は非対称のいずれであってもよい。エーテルの例としては、複素環−Ｏ−複素環及びアリール−Ｏ−複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる「アルコキシアルキル」基を含む。
【００４３】
本明細書で使用される用語「  ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ  」及び「ヘテロアラルキル」は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００４４】
本明細書で使用する用語「ヘテロアルキル」とは、どの２つのヘテロ原子が隣接しない、請求飽和または不飽和の炭素原子の鎖と少なくとも１つのヘテロ原子を指す。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」は、置換もしくは無置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜  ７員環、より好ましくは５員環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１  〜４個を含む６員環のへ挙げヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」はまた、環の少なくとも一つがヘテロ芳香族であることを特徴とする２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である二つ以上の環を有する多環系を含み、例えば、他の環とすることができるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
【００４７】
用語「ヘテロシクリル」  、「複素環」および「複素環」は、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３環構造が少なくとも含まれる７員環へと、置換または非置換の非芳香族環構造を指す一つのヘテロ原子、より好ましくは１〜４個のヘテロ原子、  １又は２個のヘテロ原子。用語「ヘテロシクリル」および「複素環」は、環の少なくとも一つが複素環であり、例えば２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である二つ以上の環を有する多環系を含む、他の環とすることができるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００４９】
１０個以下の非水素原子が置換基である基は、好ましくは６を含むことを意味するようなアシル基、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併せて使用される場合、用語「低級」またはそれより少ない。「低級アルキル」は、例えば、  １０個以下の炭素原子、好ましくは６個以下が含まれているアルキル基を指す。低級アルキルは、メチルおよびエチルが含まれる。これらは単独でまたは他の置換基との組み合わせで現れるかどうかを特定の実施形態では、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または本明細書中で定義されるアルコキシ置換基で、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシである、列挙ヒドロキシアルキル及びアラルキルのように、そのような（アルキル置換基中の炭素原子を数えるときに、その場合に、例えば、アリール基内の原子はカウントされない）  。
【００５０】
「置換」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。それは「で置換された」  、「置換」またはそのような置換が置換原子および置換基の許容される原子価に従いを含む、ことが理解されるであろう自然にない安定な化合物、例えば、物をもたらすそのような転位、環化、脱離などによるような変換を受け本明細書で使用される「置換」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。広い態様において、許容される置換基は、非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環および複素環、芳香族有機化合物の非芳香族置換基が含まれる。許容される置換基は、一つ以上の適切な有機化合物について同じでも異なっていてもよい。本出願の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有していてもよい。置換基は、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなどの任意の本明細書に記載の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、  （カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなどの）カルボニル、チオカルボニルを（含むことができ）  、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分。これは、適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。
【００５１】
特に述べられない限り、「置換」の化学部分への言及は、本明細書で置換変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、暗黙的置換および非置換の両方の変異体を含む。
【００５２】
「置換または非置換」とは、所定の部分が、利用可能な原子価（置換されていない）を介して水素置換基のみからなり得るか、またはさらに他の方法で与えられた名称で指定されていない利用可能な原子価（置換）を介して１つまたは複数の非水素置換基を含んでもよいことを意味部分。例えば、イソプロピルは、  −ＣＨ  ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基で置換されていると指定された所定の部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってもよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、  （  ＣＩ−  ＩＯ）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基に限定されるものではない、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、さらに任意に、それぞれがヘテロ、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキルおよびオキソアルキル部分は、置換または非置換であって。特定の一実施形態では、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、それらに限定されない、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、  （  Ｃｉ＿ｉｏ  ）アルコキシ、  （  Ｃ  ４−１２  ）アリールオキシ、ヘテロ（  ＣＩ−  ＩＯ）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、  （  ＣＩ−  １０  ）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、  （  ＣＩ−  １０  ）アルキル、ハロ（  ＣＩ−  １０  ）アルキル、ヒドロキシ（  ＣＩ−  １０  ）アルキル、カルボニル（  ＣＩ−  １０  ）アルキル、チオカルボニル（  Ｃｉ＿ｉ０  ）アルキル、スルホニル（  Ｃｉを−１０  ）アルキル、スルフィニル（  Ｃｉ＿ｉｏ  ）アルキル、（  Ｃｉ＿ｉ０  ）アザアルキル、イミノ（のＣ  −１０  ）アルキル、  （  Ｃ  ３  −Ｃ  １２  ）シクロアルキル（Ｃ  １−５  ）アルキル、ヘテロ（  Ｃ  ３−１２  ）シクロアルキル（  ＣＩ−  Ｉ０  ）アルキル、アリール（  ＣＩ−  Ｉ０  ）アルキル、ヘテロ（  ＣＩ−  １０  ）アリール（Ｃ  １−５  ）アルキル、  （  Ｃ９−  １２  ）ビシクロ（  Ｃｉ＿ｓ  ）アルキル、ヘテロ（セリウム−Ｉ２  ）ビシクロ（  Ｃｉ＿５  ）アルキル、（  Ｃ  ３−１２  ）シクロアルキル、ヘテロ（  Ｃ  ３−１２  ）シクロアルキル、  （Ｃ  ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（  Ｃ３  −  Ｉ２）ビシクロアルキル、  （Ｃ４  −Ｉ２  ）アリール、ヘテロ（のＣ  −  １０  ）アリール、  （Ｃ９  −  １２  ）ビおよびヘテロ（Ｃ  ４−１２）ビシクロアリール。また、置換基は、それ自体が任意に更なる置換基で置換されている。特定の一実施形態では、さらなる置換基の例には、それだけ、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、これらに限定されない、アミノカルボニル、アミノ、  （  ＣＩ−  １０  ）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、  （  ＣＩ−  １０  ）アルキル、ハロ（  ＣＩ−  １０  ）アルキル、ヒドロキシ（のＣ  −１０  ）アルキル��カルボニル（のＣ  −１０  ）アルキル、チオカルボニル（  ＣＩ−  １０  ）アルキル、スルホニル（  ＣＩ−  １０  ）アルキル、スルフィニル（  ＣＩ−  １０  ）アルキル、  （  ＣＩ−  １０  ）アザアルキル、イミノ（  Ｃｉ＿ｉｏ  ）アルキル、  （  Ｃ３  −Ｉ２  ）シクロアルキル（  ＣＩ−  ５  ）アルキル、ヘテロ（  Ｃ  ３−１２）シクロアルキル（  ＣＩ−  １０  ）アルキル、アリール（  Ｃｉ＿１０  ）アルキル、ヘテロ（  ＣＩ−  ｉｏの）アリール（  Ｃｉ＿５  ）アルキル、  （Ｃ９  −Ｉ２  ）ビシクロ（  Ｃ１−５  ）アルキル、ヘテロ（  Ｃ８−１２  ）ビシクロアリール（  Ｃｉ＿ｓ  ）アルキル、  （Ｃ  ３−１２  ）シクロアルキル、ヘテロ（  Ｃ３＿  １２  ）シクロアルキル、  （Ｃ  ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（  Ｃ  ３−１２  ）ビシクロアルキル、  （  Ｃ  ４−１２  ）アリール、ヘテロ（  ＣＩ−  １０  ）アリール、（Ｃ  ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（  Ｃ４−  １２  ）ビ。
【００５３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（すなわち、式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、例えば水和され、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受ける可能性があり、または式Ｉ（水和）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として、場所、すなわちを取ることができる。
【００５４】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合またはと呼ばれるそれらの原子の空間配置の性質または配列が異なる化合物を「異性体」。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない一つまたは複数のキラル中心において反対の立体配置を有する立体異性体である。お互いが呼ばれると重ね合わせることができない鏡像である１つ以上の不斉中心を有する立体異性体を「エナンチオマー」を化合物が不斉中心を有する場合、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、例えば、一対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、または分子が偏光面を回転させ、指定される様式によりカーン、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって記載されている右旋性または左旋性（すなわち、  （  ＋  ）または（  −  ）  −  異性体のそれぞれ）  。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５５】
本明細書で使用する用語「代謝状態」は、一つ以上の代謝経路における欠陥に起因する先天性代謝異常（遺伝的または代謝状態）である遺伝的障害を指す。具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損、または完全に存在のどちらかです。
【００５６】
いくつかの実施形態では、分子結合体は、  Ｒ−  α−リポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２  ）  、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３  ）  、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号からなる群から選択される化合物で構成６１６−  ９１−１  ）  、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４  ）  、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５  ）  。
【００５７】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００５８】
語句「非経口投与」および制限静脈内、筋肉内、胸腔ことなく、このような注射剤、経腸および局所投与以外の投与様式を参照し、本明細書に使用される「非経口投与」  、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入。
【００５９】
「患者」、「被験体」または「宿主」は、ヒトまたは霊長類、哺乳類および脊椎動物などの非ヒト動物のいずれかを意味することが本発明の方法により治療される。
【００６０】
「薬学的に受理可能な」句、芸術認識されます。ある具体化では、用語は構成（哺乳動物、人間、および過度の毒性、炎症、アレルギー反応あるいは他の問題のない動物の組織あるいは複雑（合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている）に接する使用に適していて、音医学的判断の範囲内の剤形）、ポリマーおよび他の材料を含んでいます。
【００６１】
語句「薬学的に許容される担体」は当業で公知であり、そして、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、運搬または任意の対象物を輸送することに関与する、溶媒またはカプセル化材料からの薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを、例えば一つの器官、または他の器官への本体の一部、または体の部分。各キャリアは、患者に有害で、他の主題組成物の成分としないと適合するという意味で「許容可能」でなければなりません。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容される担体としては：（１  ）糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（  ２  ）デンプン、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（  ３  ）セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；（４  ）粉末トラガカント；（  ５  ）麦芽；（  ６  ）ゼラチン；（  ７  ）タルク；（  ８  ）カカオバターおよび坐薬ワックス；  （  ９  ）油、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの；（  １０  ）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（  １１  ）ポリオール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどの；（  １２  ）エステル、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような；（  １３  ）寒天；（  １４  ）緩衝剤、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような（  １５  ）アルギン酸；（  １６  ）発熱物質を含まない水；（  １７  ）等張食塩水；（  １８  ）リンゲル溶液；（  １９  ）エチルアルコール；（  ２０  ）リン酸緩衝溶液；と（  ２１  ）他の非毒性の互換性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００６２】
用語「プロドラッグ」は、生理学の条件の下で、現在の発明の治療上活動的な代理人に変換される合成物を包含するように意図されます。プロドラッグを作る共通の方法は、希望の分子を明らかにする生理学の条件の下で加水分解される、選択された半分を含むことです。他の具体化では、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換されます。
【００６３】
「予防するか治療である」用語‥‥処理は芸術認識され、主題構成の１つ以上のホストへの管理を含んでいる。それが望まれない条件（例えば疾病あるいはホスト動物の他の望まれない状態）の臨床症状に先立って処理される場合、治療は予防する、つまり、それは望まれない条件の開発からホストを保護する。しかし、それが望まれない条件の明示の後に処理される場合、治療は治療である（つまり、それは、既存の望まれない条件あるいはその副作用を縮小するか、改善するか、安定させるように意図される）。
【００６４】
用語、ここに使用されるように「予言する」ことは定義された時間ウィンドウ（予言的なウィンドウ）内に異常（ターミナルの血小板凝集）または複雑から患者が受ける見込み関連疾患（死（つまり死））あるいは失敗を今後評価することを指します。死は中枢神経系か複雑によって引き起こされるかもしれません。予言的なウィンドウは、主題が予言された見込みによる前述の複雑の１つ以上を開発する間隔です。予言的なウィンドウは、現在の発明の方法による分析上の主題の残る寿命全体かもしれません。
【００６５】
用語「扱う」は−認識された芸術で、その病気に傾かせられるかもしれない動物に生じることから病気、病気あるいは条件を予防することを含んでいます、乱す、または条件、しかしまだそれを持っていると診断されていない；  疾病、混乱あるいは条件を禁じること、例えば、その進行の妨害；  また疾病、混乱あるいは条件（例えば疾病、混乱および（または）条件の引き起こす後戻り）を取り除くこと。たとえそのような代理人が条件の原因を扱わなくても、根本的な病態生理学が代理人の管理による主題のパーキンソン病、硬皮症、むずむず脚症候群、高血圧症および妊娠性高血圧を扱うか管理ように影響されなくても、疾病か症状の治療は特別の疾病か症状の少なくとも１つの徴候を改善することを含んでいます。用語が「扱う」こと、「もてなし」あるいはここに使用されるような「処理」は治療の、予防（例えば予防薬）、付属物および待期療法を含んでいます。
【００６６】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００６７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に送達されるであろうように処方される。組成物の所望の量は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存する患者に投与することができる。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００６８】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００６９】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いてもよい。
【００７０】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、持続放出特性を示すことができる時間をかけて物質を放出する対象組成物。例えば、特定の実施形態では、時の同時放出を伴う（加水分解によるなど）、身体の血液などの流体、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの、一つまたは許容される賦形剤が緩やかまたは遅延分解を受けることができる製薬学的にとの接触（ボーラスからの放出と比較して）任意の材料は、持続または長時間にわたって、その中に、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物を組み込んだ。このリリースでは、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００７１】
句「系統の管理」、「体系的に処理された。」「周辺の管理」「そして周辺的に処理された」芸術認識され、治療で、主題構成の管理を含んでいるあるいは扱われている疾病から遠いサイトでの他の資料。その病気のための代理人の管理、治療、代理人が続いて体系的に分配されるか、「局所的で」、「話題かもしれなく」名付けられるかもしれないか、「地方である」も、管理、以外に、直接、中枢神経系へ、例えば、皮下投与によって、そのようなもの、それは患者のシステムを入力する、そして、したがって、新陳代謝および他の類似のプロセスに従います。
【００７２】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００７３】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩、プロドラッグ述べを企図する。
【００７４】
本出願はまた、薬学的に許容される担体およびＩは、全身または局所投与または経口投与用に製剤化することができる式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示している。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００７５】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、開示された化合物および組成物（式Ｉ  ）はＩまたは組成物の予防薬の一部として、または、患者に式Ｉの化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように組み込む。治療的処置。Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、薬物の吸収、不活性化、および排泄率に依存する式の所望の濃度、ならびに本発明の組成物からの塩および組成物の送達速度。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００７６】
また、最適な濃度および／または量または式Ｉのいずれかの特定の化合物の量Ｉは、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００７７】
濃度および／またはＩが容易に動物に日常的なスクリーニングによって同定することができる式Ｉの任意の化合物の量は、例えば、ラット、濃度および／または適切なアッセイを使用して、問題の物質の量の範囲をスクリーニングすることができる。公知の方法はまた、前に本明細書に開示される治療用製剤の投与後の局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするために利用可能である。ＴＥロビンソンら、１９９１  、神経科学、テクニックで微小透析、ボリューム７  、第１章、以下のようにロビンソンによって審査の方法は、簡単に適用することができるによって見直さようような方法の１つは、マイクロダイアリシスである。微小透析ループは、試験動物においてｉｎ  ｓｉｔｕで配置されている。透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉを有する化合物がループに隣接して注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順をそれにより決定することができる。
【００７８】
特定の実施形態では、  Ｉは、本明細書に提供される式Ｉの本化合物の投与量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いてもよい。
【００７９】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、例えば０．０１のために、約１００ｍｇ  ／  ｋｇ  ／回または分割用量で、一日に約０．０１ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日の範囲であるｍｇの単回投与または分割投与で約５０ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日／  ｋｇ  ／日。たとえば、  Ｉがの用量で投与することができる式の化合物は、  ０．２未満／  ｋｇ  ／日、  ０．５  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日を、  １．０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日を、  ５  ／  ｋｇ  ／日、  １０ｍｇ  ／  ｋｇの／日、  ２０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日を、  ３０  ／  ｋｇ  ／日、または４０ミリグラム／  ｋｇ  ／日。式Ｉの化合物はまた、  １００は５ｍｇ及び８０ｍｇ未満、または１．０  、  ９．０  、  １２．０  、  ２０．０  、  ５０．０  、  ７５．０の間、  ０．１と１０００ｍｇの間、例えば、の用量でヒト患者に投与することができる、  ３００  、  ４００  、  ５００  、  ８００  、  １０００，２０００  、一日あたり５０００ミリグラム。特定の実施形態において、本明細書の組成物は９５％未満、  ９０％、８０％、７０  ％、６０  ％、５０  ％、４０％  、  ３０％、２０％  、または化合物の１０％である量で投与される式Ｉは、同じ治療上の利益のために必要。
【００８０】
Ｉは、本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、阻害するか、または疾患を予防することが可能であることを特徴とする塩または組成物のいずれかの量を意味する。
【００８１】
有効量は、禁止する、治療、緩和、改善、停止を、ゆっくり抑制または進行を逆転、または神経の損傷またはｄｅｍｙｅｌｉｚａｔｉｏｎおよび／または高められた反応性酸化的ニトロソ化種および／または起因する合併症の重症度を軽減するために十分であるかもしれないそのような合併症のリスクがある患者では、生理的恒常性の異常。そのため、適切なように、これらの方法は両方の医学の治療で（鋭い）かつ、または、予防する（予防）管理を含んでいます。処理された構成の量およびタイミングは、扱われている主題に、苦悩の厳しさに、管理の方法、および規定する内科医の判断上で依存するでしょう（もちろん）。したがって、患者から忍耐強い変わりやすさのために、上に与えられた投薬はガイドラインです。また、内科医は、内科医が患者に適切であると考える治療を達成するために薬の服用量を滴定してもよい。治療の程度を望まれたと考える際に、内科医は、患者の時代のような様々な要因、疾病より先に存在する存在、さらに他の疾病の存在の平衡を保たなければなりません。
【００８２】
このアプリケーションによって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００８３】
組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物および担体、ビヒクルまたは希釈剤、薬学的に許容さを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その後、容易に、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な剤形で投与される。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、以下のような結合剤と共に、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に使用することができるポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシア。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合剤、乳化剤又は懸濁、必要に応じて、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレンなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、グリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた、種々の賦形剤の腸溶性コーティングされた請求項を含むことができる。
【００８４】
非経口投与の場合、組成物の溶液は、ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール（例えば）  、または滅菌水溶液中で使用することができるで調製することができる。このような水溶液は適当に必要な場合に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００８５】
製剤は、例えば、錠剤、例えば、含有することができる１０から１００まで、  ５０〜  １５０ｍｇの５００  、  ２５０  、または３５０から８００  ｍｇの例式Ｉの化合物の１０  、  ５０  、  １００  、  ３００  、  ５００  、  ７００は、式Ｉの化合物の８００ｍｇを、私は、例えば、本明細書に開示される、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩ｓ
【００８６】
一般に、本明細書に記載される組成物は、経口的に投与してもよいし、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）  。局所投与は、患者が経口投与を防止する、または薬剤が最良の組織または臓器の表面に塗布されたときに、主治医によって決定されるような胃腸障害を患っている、例えば、のために、示されてもよい。高用量は、標的組織または器官に所望される場合、ローカライズ投与はまた、例えば、示されてもよい。口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００８７】
処理された投薬は、代謝病の同一性に依存するでしょう；  含まれていたホストのタイプ、その年齢、健康および重量を含んでいることもしあれば併用療法の種類；  処理と治療可能比の頻度。
【００８８】
説明的に、処理された有効成分の投与量レベルは次のとおりです：  静脈内、０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ；  筋肉内、１〜約５００ｍｇ／ｋｇ；  口頭で５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ；  鼻腔内の滴下（５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ）；  またエアゾール（５〜約１０００ｍｇ／ｋｇのホスト体重）。
【００８９】
集中の点から表現されて、有効成分は、真皮に関する局所的な使用のための現在の発明の構成の中に、鼻腔内で、咽喉頭に、気管支で、膣内に、直腸であるいは視覚に構成の約０．０１〜約５０％のｗ／ｗの集中でありえます；  できれば構成の約１〜約２０％のｗ／ｗ；  そして構成の約０．０５〜約５０％のｗ／ｖの集中での、およびできれば約５〜約２０％のｗ／ｖからの腸管外の使用のために。
【００９０】
現在の発明の構成は、適切な多量の有効成分を含んでいる人間、タブレット、カプセル、錠剤、パウダー、小粒、坐薬、無菌の非経口液あるいは保留のようなユニット投薬形式、保留の無菌の非非経口液および口頭の解決策の動物あるいは保留への管理およびその他同種のもののためにむしろ示される。経口投与については、固体あるいは流動性のユニット投薬形式のいずれかは準備することができる。
【００９１】
上に議論されるように、タブレット核心は１つ以上の親水性ポリマーを含んでいます。適切な親水性ポリマーは含んでいます、しかし制限されない、それについて増大することができるセルロース誘導体、ポリアルキルエン・エチレングリコール、熱可塑性のポリアルキルエン酸化物、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化するでんぷん、増大する架橋重合体および混合に給水します。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（  ＨＰＣ）  、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（  ＨＰＭＣ）  、  ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、ヒドロキシブチルセルロース、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、ヒドロキシエチルセルロース（  ＨＥＣ）  、これらに限定されない、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、そのような商品名の下ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭノベオン・ケミカルズから市販されているもののようなカリウムｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎに限定されるものではないラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトとしてスメクタイト。三ケイ酸マグネシウム。ケイ酸アルミニウムマグネシウム；およびそれらの混合物。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などのデンプン、及びこれらの混合物が腫れ、限定酸加水分解デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が、これらに限定されない。
【００９２】
キャリアは、錠剤の製剤のための一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤には限定されないが、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物。
【００９３】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤が、これらに限定されない。例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、湿式結合剤、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン；およびそれらの混合物。適切な崩壊剤としては、それらのデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
適切な潤滑剤は含んでいます、しかし制限されない、長鎖脂肪酸、およびステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、滑石、グリセリドろうおよびその混合のようなそれらの塩類。適切な流動化剤は含んでいます、しかし制限されない、コロイド状二酸化ケイ素。適切なリリースを修正する補形薬は含んでいます、しかし制限されない、解明不可能な食用の材料、ｐＨ依存のポリマーおよびその混合。
【００９５】
リリースを修正する補形薬として使用される適切な解明不可能な食用の材料は含んでいる、しかし制限されない、不水溶性のポリマーおよび低く溶ける疎水性材料、その共重合体、またその混合。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ  −  、ジ  −  、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ  、グリセリルミリステート、グリコ−  ９３２  、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ  、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが、これらに限定されない。その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）  、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００９６】
酸化防止剤の例は含んでいます、しかし制限されない、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ブチル基が導入されたヒドロキシアニソール）（エデト酸、そしてｅｄｅｔａｔｅ塩類、またその混合）  防腐剤の例は含んでいます、しかし制限されない、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、そしてソルビン酸、そして混合、それについて。
【００９７】
一実施形態では、即時放出コーティングは、約２５００ミクロン、例えば約５０ミクロン、少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。例えば、約１０００ミクロン、約２５０ミクロンから。重量およびその特定の層の体積によって測定される実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には、より多く約０．９グラム／  ｃｃの密度に圧縮される。
【００９８】
一実施形態では、即時放出コーティングは、部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有することを特徴とする第１の部分および第２部分を含んでいる。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含む第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００９９】
１つの具体化では、最初の部分は最初の薬学的に活動的な代理人を牽制します。また、第２の部分は第２の薬学的に活動的な代理人を牽制します。  １つの具体化では、その部分のうちの１つは３番めの薬学的に活動的な代理人を牽制します。  １つの具体化では、その部分のうちの１つは、タブレット核心に含まれていたそれと同じ薬学的に活動的な代理人の別の即時放免部分を含んでいます。
【０１００】
１つの具体化では、外塗部分はコーティング錠核心への追加に先立って材料のドライブレンドとして準備されています。別の具体化では、外塗部分は薬学的に活動的な代理人を含む乾いた肉芽形成に含まれています。
【０１０１】
単一のユニットあるいは多数のユニットを含んでいる最終剤形の中で上に記述された異なる薬解放機序を備えた公式化を組み合わせることができるかもしれません。多数のユニットの例は多層錠、固体にタブレット、玉あるいは小粒を含んでいるカプセルあるいは液体の形式を含んでいます。典型的な即時放免公式化は、ゼラチン・カプセルに、カプセルに入れることができる圧縮錠、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を例えば含んでいます。コーティングを準備するかカバーするか、薬を組込む多くの方法が、当技術の中で知られています。
【０１０２】
即時放免投薬、剤形のユニット、つまり、タブレット、多くの薬含んでいる玉、小粒あるいは粒子、あるいは上塗りを施した中核剤形の外層、従来の医薬品賦形剤を持った治療上有効な量の活動的な代理人を牽制します。即時放免投薬ユニットは覆われるかもしれないか、覆われなくてはならないし、遅延解除性投薬ユニットあるいはユニット（即時放免薬含んでいる小粒、粒子あるいは玉のカプセルに入れられた混合物、遅延解除性薬含んでいる小粒あるいは玉でのように）と混合されるか、混合されないかもしれません。
【０１０３】
「レミントン・ザ・薬学の科学と実践」  、第２０回で説明したように延長放出製剤は一般に、例えば、拡散又は浸透圧システムとして調製される。エド。  、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス、ボルチモア、メリーランド州、  ２０００年）  。拡散システムは、典型的には、よく知らダイ技術分野において記載されているデバイスは、リザーバと、マトリックスの二種類のいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【０１０４】
即時放出部分は、持続放出コアの上に即時放出層を適用することのいずれかによって、持続放出システムに追加することができる。このような拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのようなコーティングまたは圧縮処理または複数の単位系を使用して。
【０１０５】
遅延解除性投薬公式化は、胃の酸性環境において解明不可能であるが、小腸の中性環境において可溶のポリマーのフィルムで固体製剤形式を覆うことにより作成されます。遅延解除性投薬ユニットは、選択されたコーティング材で薬あるいは薬含んでいる構成を覆うことにより例えば準備することができます。薬含んでいる構成は、タブレットかカプセルのいずれかの中への編入のために、カプセルの中への編入のためのタブレット、「上塗りを施した中核」剤形の内核として使用されるタブレット、多くの薬含んでいる玉、粒子あるいは小粒かもしれません。
【０１０６】
パルス・リリース剤形は、繰り返し投与のない複合の薬を飲むプロフィールを模倣し、典型的には少なくとも従来の剤形（例えば解決あるいは迅速な薬をリリースし従来の固体製剤形式としての）として示された薬と比較して頻度に投薬することの２倍の縮小を許可するものです。パルス放出特性は、迅速な薬リリースが後続するリリース（遅延時間）あるいは縮小されたリリースのない期間が特徴です。
【０１０７】
剤形はそれぞれ治療上有効な量の活動的な代理人を牽制します。  ２度毎日の薬を飲むプロフィールを模倣する剤形の１つの具体化では、およそ３０重量％から７０重量％（できれば４０重量％から６０重量％）は、剤形の活動的な代理人の総量に送信パルスの中でリリースされます。また、相応して、およそ７０重量％から３．０重量％（できれば６０重量％から４０重量％）は、剤形の活動的な代理人の総量に第２のパルスの中でリリースされます。２度毎日の薬を飲むプロフィールを模倣する剤形については、第２のパルスは、管理に続いて、１４時間より好ましくはおよそ５時間から１２時間未満にむしろおよそ３時間リリースされます。
【０１０８】
別の剤形は、薬含んでいる即時放免投薬ユニット、遅延解除性投薬ユニットおよびオプションの別の遅延解除性投薬ユニットを持っている圧縮錠またはカプセルを含んでいます。この剤形では、即時放免投薬ユニットは多くの玉を含んでいます、小粒粒子、そのリリース薬、初回量を提供する本質的に、直ちに次の経口投与。遅延解除性投薬ユニットは多くの上塗りを施した玉あるいは小粒を含んでいます、それはリリースする、薬、別の服用量を提供するために経口投与に続くおよそ３時間〜１４時間。
【０１０９】
経皮的な（例えば、話題）管理の目的のために、無菌で、薄くなる、水、あるいは、部分的に、水溶液（通常５％の濃度への約０．１％で）（上記の非経口液にそうでなければ似ている）は準備されているかもしれません。
【０１１０】
化学式Ｉあるいは他の活動的な代理人のある量の１つ以上の合成物を備えた様々な製薬の構成を準備するメソッドは知られているか、あるいはこの芸術に熟練している人々に、この開示に照らして明白になります。製薬の構成を準備する方法の例については、レミングトンの薬学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州、１９番目のエディション（１９９５）を参照してください。
【０１１１】
さらに、ある具体化では、恐らく凍結乾燥されたか、別のものにさらされた本願の主題構成は、噴霧乾燥のような乾燥技術を充当します。主題構成は一度処理されるかもしれないし、あるいは時間の間隔を変えて、一部分構成の放出速度に依存すること希望の投薬で投与される、多くのより低用量に分割されるかもしれません。
【０１１２】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻を含む、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与（口腔および舌下を含む）局所。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療、および特定の投与され
【０１１３】
これらの公式化または構成を準備するメソッドは、キャリアーおよび任意に１つ以上の副成分を備えた協会主題構成へもたらすステップを含んでいます。一般に、公式化は、液体のキャリアーを備えた主題構成、素晴らしく分割された固体キャリアー、あるいは両方を協会へ一様に詳細にもたらすことにより準備されており、次に、必要な場合、製品を形作っています。
【０１１４】
ここに記述された化学式Ｉの合成物は吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化で処理されるかもしれません。吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化は、吸入療法に役立つ補助薬、診断用薬、造影剤あるいは治療薬のような１つ以上の薬を含むかもしれません。最終のエアゾール公式化、だろう、例えば公式化の全重量に関する薬剤に、０．００５−９０％のｗ／ｗ（例えば０．００５−５０％、０．００５−５％のｗ／ｗ、０．０１−１．０％のｗ／ｗ）を含んでいます。
【０１１５】
経口投与（カプセル、タブレット、錠剤、ドラジェ、パウダー、小粒など）のための固体の投薬形式では、主題構成は、１つ以上の薬学的に受理可能なキャリアーおよび（または）下記のうちのどれと混じり合っている：  （  １  ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２  ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；（３）湿潤剤、グリセロールなど、；（  ４  ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（  ５  ）パラフィンのような溶液剤を遅らせる。（  ６  ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（  ７  ）のような湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（  ８  ）吸収剤、カオリンおよびベントナイト粘土などの（  ９  ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。（  １０  ）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いることができる。
【０１１６】
経口投与のための液体の投薬形式は薬学的に受理可能な乳剤、マイクロエマルジョン、解決策、保留、シロップおよび秘薬を含んでいる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチルのような、例えば、水または他の溶媒のような、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤を含有することができる、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、  １，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油）  、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸酸ソルビタンのエステル、およびそれらの混合物である。
【０１１７】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物をエトキシル化のような懸濁剤を含有してもよい。
【０１１８】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができるそして、室温で固体であるが、体温で液体であり、そのため、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物（複数可）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。  
【０１１９】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、無菌条件下で混合してもよく、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【０１２０】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸などの組成物、他のキャリアを供することに加えて、賦形剤タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が挙げられる。粉末およびスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【０１２１】
経皮パッチを介して、組成物又は組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国特許に記述されている番号６９７４５８８  、  ６５６４０９３  、  ６３１２７１６  、  ６４４０４５４  、  ６２６７９８３  、  ６２３９１８０  、および６１０３２７５  。
【０１２２】
別の実施形態では、経皮パッチは、含んでいてもよい：基材シートは、スチレン  −  エチレン  −  ブチレン  −  スチレンの重量に対してポリ塩化ビニル、ポリウレタン複合体１００重量部及び２〜１０重量部を含む樹脂組成物で形成された複合フィルムを含む共重合体、複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層、飽和ポリエステル樹脂を含み、表面に形成されたプライマー層によって、複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルムポリアルキレンテレフタレートフィルム。および医薬品を含むスチレン  −  ジエン  −  スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層は、プライマー層上に積層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含むこれにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する層。
【０１２３】
別のタイプのパッチは薬学的に受理可能な接着剤に薬を直接組み入れて適切な後退するメンバー（例えば薄膜を支持するポリエステル）上に薬含んでいる接着剤を薄層に裂くことを含みます。薬は、付着性に影響せず、同時に、必要な臨床用量を伝えない濃度で存在するに違いありません。
【０１２４】
経皮的なパッチは受動かもしれないしあるいは活発かもしれない。現在利用可能なニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリン・パッチのような受動の経皮的なドラッグ・デリバリー・システムは、小さな分子の薬を届ける。新しく高度に発展したタンパク質およびペプチド薬の多くは大きすぎるので、受動の経皮的なパッチを通って伝えることができず、電気的なアシスト（イオン導入）のような技術を大きな分子の薬に使用して伝えられるかもしれない。
【０１２５】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス、膜の一例は、米国特許に記載されている。  Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６  。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムです（ａ）は、同じ電荷の電極から荷電イオンをはじく、（ｂ）の電気浸透は、電場が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する溶剤の対流運動（ｃ）に起因する電流の印加に皮膚透過性を増加させる。
【０１２６】
ある場合には、キットの形で処理することが望ましいかもしれません、それは、分割されたボトルあるいは分割された箔パケットのような分離構成を牽制するためのコンテナーを含むかもしれません。典型的に、キットは、個別のコンポーネントの管理用の指示を含みます。個別のコンポーネントが異なる剤形（例えば、口頭で・腸管外の）の中でむしろ処理される場合、キット形式は特に有利です、異なる投薬間隔、あるいはコンビネーションの個々のコンポーネントの滴定はいつ規定する内科医によって望まれるかで処理されます。
【０１２７】
そのようなキットの一例はいわゆるブリスターパックです。ブリスターパックは包装産業において有名で、製薬のユニット剤形（タブレット、カプセルなど）のパッケージングに広く使用されます。ブリスターパックは、一般に透明かもしれないプラスチック材料の箔で覆われていた、１枚の比較的堅い材料から成ります。
【０１２８】
神経筋障害と神経変性病の治療のためのメソッドおよび構成。他のものの中に、神経筋障害と神経変性病を治療する方法をここに供給される、その必要のある患者に処理することを含むこと、化学式Ｉの治療上有効な量の合成物：
【化４６】
2015522531.tif 000047
ここで、
Ｒ１は、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素、  Ｄ  、ヒドロキシル、メチル、アミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル基、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキルを表す。アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、またはヒドロキシアルキル；
【０１２９】
Ｒ３は、独立して、水素、  Ｄ  、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミンまたはチオールであり；
Ｒ４は、独立して、ヌル、  Ｄ  、水素、アルキル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシを表し、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−  ＣＨ２  −ＮＨ−  、  −ＮＨ−ＣＯ−  、  Ｒ  −ＣＯＯ  −Ｒ１  、チオール、または２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
【０１３０】
Ｒ５は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル基、アルキニル基を表し、  、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、  −ＮＨ−ＣＯ−  ＣＨ２  −ＮＨ−  、  −ＮＨ−ＣＯ−  、  Ｒ−  ＣＯＯ  −Ｒ１  、チオール、−ＮＨ  −  ＮＨ  ２  、ヒドラジン、  ２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
【化４７】
2015522531.tif 000048
または
【化４８】
2015522531.tif 000049
【０１３１】
Ｒ６は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル基、  −ＮＨ−ＣＯ  −ＮＨ−  、アミン、  ｃｙｃｏｈｅｘｙｌメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニルを表し、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、  −ＮＨ−ＣＯ−  ＣＨ２  −ＮＨ−  、  −ＮＨ−ＣＯ  −  、  Ｒ−  ＣＯＯ  −Ｒ１  、
【化４９】
2015522531.tif 000050
チオール、または２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
【０１３２】
Ｒ７，  Ｒ９各独立して表しＨ，  Ｄ，
【化５０】
2015522531.tif 000051
【化５１】
2015522531.tif 000052
【化５２】
2015522531.tif 000053
【化５３】
2015522531.tif 000054
【化５４】
2015522531.tif 000055
【化５５】
2015522531.tif 000056
【化５６】
2015522531.tif 000057
【化５７】
2015522531.tif 000058
【化５８】
2015522531.tif 000059
【化５９】
2015522531.tif 000060
【化６０】
2015522531.tif 000061
【化６１】
2015522531.tif 000062
【化６２】
2015522531.tif 000063
【化６３】
2015522531.tif 000064
【化６４】
2015522531.tif 000065
【化６５】
2015522531.tif 000066
【化６６】
2015522531.tif 000067
【化６７】
2015522531.tif 000068
【化６８】
2015522531.tif 000069
【化６９】
2015522531.tif 000070
【化７０】
2015522531.tif 000071
または
【化７１】
2015522531.tif 000072
【０１３３】
Ｒ８      ，  Ｒ１０    各独立して表し
【化７２】
2015522531.tif 000073
【化７３】
2015522531.tif 000074
【化７４】
2015522531.tif 000075
【化７５】
2015522531.tif 000076
【化７６】
2015522531.tif 000077
【化７７】
2015522531.tif 000078
【化７８】
2015522531.tif 000079
【化７９】
2015522531.tif 000080
【化８０】
2015522531.tif 000081
【化８１】
2015522531.tif 000082
【化８２】
2015522531.tif 000083
【化８３】
2015522531.tif 000084
【化８４】
2015522531.tif 000085
【化８５】
2015522531.tif 000086
【化８６】
2015522531.tif 000087
【化８７】
2015522531.tif 000088
または
【化８８】
2015522531.tif 000089
【０１３４】
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，  ５または６；
ｅは独立して１，  ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ，  Ｄ，  −ＯＨ，  −ＯＤ，  Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３．  
【０１３５】
式Ｉの化合物を使用する方法。
本発明は、さらに（扱う、パーキンソン病、硬皮症、むずむず脚症候群、高血圧症および妊娠性高血圧の、管理）方法を含んでいます。
【実施例１】
【０１３６】
化学式Ｉの合成物を作る方法は、下のような例として述べられます：
【化８９】
2015522531.tif 000090
【０１３７】
合成物−２の合成：
【化９０】
2015522531.tif 000091
【０１３８】
１中の化合物１  （５０ミリモル）の溶液に：ＴＨＦ  ／  Ｈ  ２  Ｏ  （３００ｍＬ）に、炭酸水素ナトリウム（  １５０ミリモル）とのＢｏｃ２Ｏ  （  １１０ミリモル）の１：１混合物を０℃で連続的に添加した。  ３０分後、溶液を室温で一晩撹拌した。濁った溶液をＥｔ  ２  Ｏ  （２×  ２００ｍＬ）で抽出した。半分は座ってから水層を注意深く添加してｐＨ  ＝  ４−５に酸性化した。クエン酸０  ℃で酸は、その後のＣＨ  ２  Ｃｌ  ２  （３×  ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ  ２  ＳＯ  ４）し、放置すると結晶化した固体または硬質無色油として高純度のＢｏｃ−アミノ酸を減圧下で蒸発させた。これらのＢｏｃ−アミノ酸は精製．ＭＦすることなく次の工程に使用した：  Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ８  。モル。重量：  ４２６．４６  。
【０１３９】
合成物−３の合成：
【化９１】
2015522531.tif 000092
【０１４０】
２−首のある５００個のｍＬフラスコに、追加合成物（５０  ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（２００  ｍｍｏｌ）２がありました。（また無水のトルエン（２０巻））  フラスコの１本の首にソックスレー抽出器が取り付けられました。その指ぬきはＭｅＯＨとＨ２Ｏをわなに掛けるために粒からなる無水のＣａＣｌ２（７５ｇ）で満たされました。フラスコの別の首はサンプリング用の隔壁で密閉された。システムが５ｍｉｎのアルゴンで洗い流し、次に５ｍｉｎの逆流に加熱された後、ｐ−トルエンスルホン酸一水化物（４３０ｍｇ、４．５ｍｏｌ％）は加えられた。１２ｈ間還流することを残した。反応混合物は下げられた圧力の下で集中した。反応残留物は塩水が後続する飽和しているナトリウムｂｉ炭酸塩溶液で洗われて、酢酸エチル（１０巻）で薄くなった。真空の下でろ過され集中されて、硫酸ナトリウム上に乾いた有機質層は、合成物３を産出した。  Ｍ．Ｆ：  Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ８；  ｍｏｌ。重量：  ４６６．５２．
【０１４１】
合成物−６の合成：
【化９２】
2015522531.tif 000093
【０１４２】
乾燥ＤＣＭ（  １．８  Ｌ  ）を３０分間１−クロロエチルクロロホルメート（  １．２ミリモル）を滴下し、続いて−１０℃でＮ  、  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（  ２．０ミリモル）を添加し、化合物４  （  １．０ミリモル）の溶液に同じ温度と反応混合物に０ｏＣで１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、  ５中間反応混合物をさらに直接単離および精製することなく次の工程に使用した。別のＲＢでシス５，８  、  １１  、  １４  、  １７  、エイコサペンタエン酸（  １．２ミリモル）および無水Ｋ  ２  ＣＯ  ３（  ３．０ミリモル）をフラスコが室温で２時間、乾燥ＤＭＦ（  １０容量）でかき混ぜる採取し、その後に冷却した。  ５中間−１０  ＯＣが、  ３０分かけて滴下してゆっくり加えた。  ・その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×  １Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ブライン溶液（１００ｍＬ）で、続いて水（２  ×５００ｍＬ）で洗浄した。溶離液は黄色液体として化合物６の４０％が得られたとして粗生成物を石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルを用いて１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。  Ｍ．Ｆ  ：  Ｃ４６Ｈ６６Ｎ２Ｏ１２  。モル。重量：  ８３９．０２  。
【０１４３】
化合物７の合成：
【０１４４】
【化９３】
2015522531.tif 000094
ＤＣＭ中の２５  ％ＴＦＡを０  ℃で６  ＯＣ  （  １．０ミリモル）を、化合物を添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を飽和Ｎａ  ２  ＣＯ  ３溶液（  ２０容量）で塩基性化し、  ＤＣＭ（  ２０容量）で抽出し、無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。溶離剤は、固体、淡黄色ガム状として化合物７を４６％を生じたとして粗生成物を３０％酢酸エチル  −  石油エーテルを用いて中性アルミナ（メルク）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。  Ｍ．Ｆ  ：  Ｃ３３Ｈ４６Ｎ２Ｏ８  。モル。重量：  ５９８．７３
【実施例２】
【０１４５】
【化９４】
2015522531.tif 000095
【０１４６】
化合物２の合成：  
【化９５】
2015522531.tif 000096
【０１４７】
二口５００ｍＬフラスコに化合物１  （  ５０ミリモル）  、  ２，２−ジメトキシプロパン（  ２００ミリモル）  、および無水トルエン（  ２０体積）を添加した。フラスコの一方の口をソックスレー抽出器を取り付けた、のシンブルはトラップＭｅＯＨ及びＨ  ２  Ｏへの粒状の無水塩化カルシウム（  ７５グラム）を充填した。フラスコの他の首は、サンプリング用のセプタムで密封した。システムをアルゴンで５分間フラッシュし、  ５分間加熱還流した後、  ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（  ４３０ミリグラム、  ４．５モル％）を添加し、  １２時間還流したままにした。反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸バイカーボネート溶液で洗浄し、酢酸エチル（  １０巻）で希釈し、反応残渣を、続いて食塩水。濾過し、真空下で濃縮し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機層を化合２．ＭＦを得た：  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４  。モル。重量：  ３０６．３６  。
【０１４８】
化合物４の合成：
【化９６】
2015522531.tif 000097
【０１４９】
１，２−ジクロロメタン（  ２０体積；  ＬＲグレード）中に採取し、化合物２  （  １．０ミリモル）および２，４−ジメトキシベンジルアルデヒド３  （  １．０ミリモル）のイミン形成、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを室温で２時間撹拌した＆  （  １．５ミリモル）  ０  ＯＣで添加し、反応混合物を室温で４−６時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、反応混合物を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、ブライン溶液（  ５０体積）  、続いて水（  ５０体積）で洗浄し、  ＤＣＭ（  ５０容量）で希釈し、取得し、減圧下で蒸発させて溶離液として３０％酢酸エチル  −  石油エーテルを使用して、中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粘性油状物として粗生成物を淡黄色の液体として化合物４の８０％を生じた。  Ｍ．Ｆ  ：  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ６  。モル。重量：  ４５６．５３
【０１５０】
化合物６の合成：
【化９７】
2015522531.tif 000098
【０１５１】
乾燥ＤＣＭ（  １．８  Ｌ  ）を３０分間１−クロロエチルクロロホルメート（  １．２ミリモル）を滴下し、続いて−１０℃でＮ  、  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（  ２．０ミリモル）を添加し、化合物４  （  １．０ミリモル）の溶液に同じ温度と反応混合物に０ｏＣで１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、中間体５との反応混合物をさらに直接単離および精製することなく次の工程に使用した。別のＲＢにシス５  、図８、図１１、図１４  、酸６  （  １．２ミリモル）および無水Ｋ  ２  ＣＯ  ３（  ３．０ミリモル）を２時間室温で乾燥ＤＭＦ（  １０容量）撹拌で撮影した後、冷却した１７  −イコサペンタエンをフラスコ−１０  ＯＣを、中間体５をゆっくりと加え、３０分間かけて滴下。  ・その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×  １Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ブライン溶液（１００ｍＬ）で、続いて水（２  ×５００ｍＬ）で洗浄した。溶離液は黄色液体として化合物７の４０％が得られたとして粗生成物を石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルを用いて１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。  Ｍ．Ｆ  ：  Ｃ４８Ｈ６４Ｎ２Ｏ１０  。モル。重量：  ８２９．０３
【０１５２】
化合物７の合成：
ＤＣＭ中の２５  ％ＴＦＡを０  ℃で６  ＯＣ  （  １．０ミリモル）を、化合物を添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を飽和Ｎａ  ２  ＣＯ  ３溶液（  ２０容量）で塩基性化し、  ＤＣＭ（  ２０容量）で抽出し、無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。溶離剤は、固体、淡黄色ガム状として化合物７を４６％を生じたとして粗生成物を３０％酢酸エチル  −  石油エーテルを用いて中性アルミナ（メルク）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。  Ｍ．Ｆ  ：  Ｃ３３Ｈ４６Ｎ２Ｏ８  。モル。重量：  ５９８．７３
【実施例３】
【０１５３】
【化９８】
2015522531.tif 000099
【０１５４】
化合物２の合成：
【化９９】
2015522531.tif 000100
【０１５５】
ジクロロメタン中の化合物１  （  ５０ミリモル）の溶液（１０ｍＬ  ）  、ジイソプロピルエチルアミン（  １５０ミリモル）及びメトキシエトキシメチルクロライド（  ＭＥＭ−  Ｃｌ）と（  １１０ミリモル）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を３．０時間撹拌し、反応混合物の終了は、水（  １０巻）および塩水で洗浄し、  ＴＬＣおよび監視。有機相を乾燥し（Ｎａ  ２  ＳＯ  ４）  、減圧形成ベンズアルデヒド誘導体２  ＭＦ下で蒸発させた。  Ｃ１９Ｈ３０Ｏ１０  。モル。重量：  ４１８．４４  。
【０１５６】
化合物３の合成
【化１００】
2015522531.tif 000101
【０１５７】
ソックスレー抽出器は、ベンズアルデヒド誘導体（  ５ミリモル）およびヒドラジン水和物（  ７５ミリモル）とモレキュラーシーブ２０ｇを充填したエタノール（  １６〜２４時間）の（  １０体積）中で一晩還流した。高温のアルコール溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発させ、粗生成物−  ３  （  ７３％）を得た。エタノールからの再結晶１は、化合物３が得られた後、ＭＦ  ：  Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ９  。モル。重量：  ４３２．４７  。
【０１５８】
化合物５の合成：
【化１０１】
2015522531.tif 000102
【０１５９】
ＤＣＭ（  ２０体積）  、  ＥＤＣＩ．ＨＣｌ  （  １ミリモル）およびＤＭＡＰ（  １．２よるＭＭＰ１  ）中の化合物３（１ミリモル）および化合物４  （  １．０ミリモル）の攪拌溶液に室温で添加し、反応混合物をさせた室温で１２時間撹拌する。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（  ５０体積）  、ブライン溶液（  ２０容量）に続いて、無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥で洗浄し、  ＤＣＭ（  ５０容量）で希釈し、減圧下で蒸発させた。溶離剤は化合物５  ＭＦの（７０  ％）を得たとして粗生成物を４０％酢酸エチル  −  ヘキサンを使用して１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。  Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ１３  。モル。重量：  ６６７．７  。
【０１６０】
化合物８の合成：
【化１０２】
2015522531.tif 000103
【０１６１】
乾燥ＤＣＭ（  １０容量）を３０分間１−クロロエチルクロロホルメート（  １．２ミリモル）を滴下し、続いて−１０℃でＮ  、  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（  ２．０ミリモル）を添加し、化合物５  （  １．０ミリモル）の溶液に同じ温度と反応混合物に０ｏＣで１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、  ６中間反応混合物をさらに直接単離および精製することなく次の工程に使用した。別のＲＢにシス５  、図８、図１１、図１４  、酸７  （  １．２ミリモル）および無水Ｋ  ２  ＣＯ  ３（  ３．０ミリモル）を２時間室温で乾燥ＤＭＦ（  １０容量）撹拌で撮影した後、冷却した１７  −イコサペンタエンをフラスコ−１０  ＯＣを、中間体６をゆっくりと加え、３０分間かけて滴下。  ・その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×  １Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ブライン溶液（１００ｍＬ）で、続いて水（２  ×５００ｍＬ）で洗浄した。溶離液は黄色液体として化合物８の４０％を生じたとして粗生成物を石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルを用いて１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。  Ｍ．Ｆ  ：  Ｃ４６Ｈ６６Ｎ２Ｏ１２  。モル。重量：  ８３９．０２
【０１６２】
化合物９の合成：
【化１０３】
2015522531.tif 000104
【０１６３】
ＤＣＭの中の２５％のＴＦＡは０  ｏＣで８（１．０  ｍｍｏｌ）を合成するために付け加えられた。また、反応混合物は、同じ温度で３０分間動くことを許された。反応はＴＬＣによってモニターされた。反応の完成においては、反応混合物が飽和しているＮａ２ＣＯ３解決（２０巻）で塩基化され、無水のＮａ２ＳＯ４の上に乾かされて、ＤＣＭ（２０巻）で抽出されました、また換算圧力の下で蒸発しました。天然のままのものは、溶離剤が浅黄色の粘着性の固体として合成物の４６％に９を譲ったとともに、３０％の酢酸エチル・ペット・エーテルを使用することにより、中立のアルミナ（メルク）上のカラム・クロマトグラフィによって浄化された。  Ｍ．Ｆ：  Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ９；  ｍｏｌ。重量：  ６２９．７４
【０１６４】
用語「サンプル」は、体液の、分離されたセルのサンプル、あるいは組織または器官からのサンプルへのサンプルを指します。より好ましくは、体液のサンプルは有名な技術によって得て、むしろ、血液、プラズマ、血清あるいは尿のサンプルを含んでいるかもしれません、血液、プラズマあるいは血清のサンプル。組織または器官のサンプルは、任意の組織あるいは器官からそばに得られるかもしれません、例えば生検。分離された細胞は、遠心分離または細胞分類のような分離する技術によって体液あるいは組織か、器官から得られるかもしれません。できれば細胞、組織−あるいは、器官サンプルは、ペプチドを発現するか生産する細胞、組織あるいは器官から得られます、参照した、に、ここに。
【０１６５】
等価物
現在の開示は他の事態構成および方法中に代謝条件あるいは神経変性障害およびそれらの合併症の治療に備えます。主題開示の特定の具体化は議論されていますが、上記の明細は実例となり限定的ではありません。システムおよび方法の多くのバリエーションが、本明細書に本明細書を検討することにより当業者に明らかになるであろう。特許請求されるシステムおよび方法の全範囲は、そのような変形と共に、それらの完全な等価物の範囲、及び明細書と一緒に、特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
【０１６６】
参照による編入  
各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのように、上記のものの項目を含む、本明細書に言及するすべての刊行物および特許は、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015522531.tif 000148
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｄ、ヒドロキシル、メチル、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、又はヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ３は水素、Ｄ、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン又はチオールを表し；
Ｒ４はヌル、Ｄ、水素、アルキル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
Ｒ５はヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル基、アルキニル基、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、−ＮＨ−ＮＨ２、ヒドラジン、２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
【化２】
2015522531.tif 000149
又は
【化３】
2015522531.tif 000150
Ｒ６はヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、
【化４】
2015522531.tif 000151
又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
Ｒ７とＲ９は独立してＨ、Ｄを表し、
【化５】
2015522531.tif 000152
【化６】
2015522531.tif 000153
【化７】
2015522531.tif 000154
【化８】
2015522531.tif 000155
【化９】
2015522531.tif 000156
【化１０】
2015522531.tif 000157
【化１１】
2015522531.tif 000158
【化１２】
2015522531.tif 000159
【化１３】
2015522531.tif 000160
【化１４】
2015522531.tif 000161
【化１５】
2015522531.tif 000162
【化１６】
2015522531.tif 000163
【化１７】
2015522531.tif 000164
【化１８】
2015522531.tif 000165
【化１９】
2015522531.tif 000166
【化２０】
2015522531.tif 000167
【化２１】
2015522531.tif 000168
【化２２】
2015522531.tif 000169
【化２３】
2015522531.tif 000170
【化２４】
2015522531.tif 000171
【化２５】
2015522531.tif 000172
又は
【化２６】
2015522531.tif 000173
Ｒ８とＲ１０は独立して以下を表し、
【化２７】
2015522531.tif 000174
【化２８】
2015522531.tif 000175
【化２９】
2015522531.tif 000176
【化３０】
2015522531.tif 000177
【化３１】
2015522531.tif 000178
【化３２】
2015522531.tif 000179
【化３３】
2015522531.tif 000180
【化３４】
2015522531.tif 000181
【化３５】
2015522531.tif 000182
【化３６】
2015522531.tif 000183
【化３７】
2015522531.tif 000184
【化３８】
2015522531.tif 000185
【化３９】
2015522531.tif 000186
【化４０】
2015522531.tif 000187
【化４１】
2015522531.tif 000188
【化４２】
2015522531.tif 000189
又は
【化４３】
2015522531.tif 000190
ａは２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。  
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物及び組成物は、パーキンソン病、強皮症、下肢静止不能症候群、高血圧症及び妊娠性高血圧のような神経筋及び神経変性疾患の治療又は対処のために調製されることを特徴とする請求項３に記載の化合物及び組成物。
【請求項５】
カルビドパとＲリポ酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項６】
カルビドパとエイコサペンタエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項７】
カルビドパとドコサヘキサエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項８】
カルビドパとアセチルシステインの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項９】
カルビドパと５−ヒドロキシトリプトファンの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
レボドパとＲリポ酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
レボドパとエイコサペンタエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
レボドパとドコサヘキサエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
レボドパとアセチルシステインの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
レボドパと５−ヒドロキシトリプトファンの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ベンセラジドとＲリポ酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ベンセラジドとエイコサペンタエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ベンセラジドとドコサヘキサエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ベンセラジドとアセチルシステインの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ベンセラジドと５−ヒドロキシトリプトファンの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ジフルオロメチルドパとＲリポ酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
ジフルオロメチルドパとエイコサペンタエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ジフルオロメチルドパとドコサヘキサエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ジフルオロメチルドパとアセチルシステインの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ジフルオロメチルドパと５−ヒドロキシトリプトファンの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
α−メチルドパとＲリポ酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
α−メチルドパとエイコサペンタエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
α−メチルドパとドコサヘキサエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
α−メチルドパとアセチルシステインの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
α−メチルドパと５−ヒドロキシトリプトファンの分子複合体を含む医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年３月２１日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５２２３９（発明の名称「神経筋疾患及び神経変性疾患の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６８０２１）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月７日に出願されたインド国特許出願番号１７７９／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に神経筋障害、代謝状態及び神経変性疾患の治療のための化合物及び組成物に関する。より詳細には、本発明は化合物、結晶、溶媒和物、鏡像異性体又は立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系の細胞間の交信には、期間の正確な制御と、特定の分子標的における神経伝達物質の作用の強度が必要である。細胞膜神経伝達物質トランスポーターは、それらの形質膜のレベルでのニューロン及びグリア細胞による神経伝達物質の高親和性取り込みを担っている。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性の損失によって部分的に特徴付けられる神経変性疾患であり、６５歳以上の世界人口の１．５％に影響を与える。ドーパミンの不足は緩慢、硬直や静止時震戦の古典的運動症状の原因となる。これらの症状は、レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンの前駆体）及びドーパミン受容体アゴニスト、ならびにモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯＢ）阻害剤及びカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤を含む、現在のドーパミン補充戦略によって改善される。
【０００５】
ＰＤにおける現在の治療開発はさまざまなアプローチを含み、例えばＰＤのために承認されている既存の薬物再製剤（例えば、持続放出製剤）、他の適応症について承認されている化合物の再ポジショニング（降圧薬イスラジピン、抗てんかんトピラメート又はメチルフェニデート）及び新規の小分子開発や遺伝子治療をベースとしたアプローチがある。治療開発経路は表面的には活発であるように思われる。しかしながら、一度ドーパミン作動性化合物が開発経路から排除されてしまうと、心強い現状であるとは言えない。このようなドーパミン作動性療法は、既存の薬剤を新たに製剤することを含み、既存の治療を大幅というよりは少しずつ改善させている傾向にある。
【０００６】
ドーパミン作動性と非ドーパミン作動性両方の化合物を含む、現在開発中である治療法の多くは、モータ制御、変動及びジスキネジアの改善に焦点を当てている。他の二つの主要な未着手の臨床ニーズ、具体的には、非運動症状を緩和すること、及び疾患修飾及び／又は神経保護には、未だ十分なアプローチがとられていない。  
【０００７】
神経変性疾患は、脳、脊髄、及び非常に異なる病因を持っている末梢神経を含む神経系の疾患の異種群である。多くは遺伝性であり、いくつかは毒性又は代謝過程に続発する。フリーラジカルは反応性の高い分子又は独立して存在することが可能な化学種である。高度な活性酸素種（ＲＯＳ）の生成は、ミトコンドリア呼吸鎖、食作用及びアラキドン酸代謝のような正常な細胞機能の不可欠な特徴である。酸素フリーラジカルの放出も脳組織への多くの病理学的に有害な刺激からの回復段階の間に報告されている。神経変性障害には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病及び横硬化症が含まれる。
【０００８】
多くの場合、急性の病態を管理することは、基礎病理及び疾患症状への対応に依存している。神経障害及び神経変性疾患の治療のための新規組成物が現在の当技術分野において必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、化合物、それらの化合物を含む組成物、及び神経筋障害及び神経変性疾患などの状態の影響を治療、予防及び／又は改善するためにそれらを使用するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、本明細書中の式Ｉ又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物又はその中間体及び１つ以上の薬学上受容可能な担体、溶媒又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、神経障害及び神経変性疾患及びその関連する合併症の治療において使用することができる。
【化１】
2015522531.tif 000191
【００１１】
特定の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物及び組成物あるいはその薬学上許容可能な塩類に関し、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｄ、ヒドロキシル、メチル、アミン、  シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル基、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、又はヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｄ、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン又はチオールを表し；
Ｒ４は、独立して、ヌル、Ｄ、水素、アルキル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
Ｒ５は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、    −ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、−ＮＨ−ＮＨ２、ヒドラジン、２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し、
【化２】
2015522531.tif 000192
【化３】
2015522531.tif 000193
Ｒ６は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、
【化４】
2015522531.tif 000194
チオール、又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
Ｒ７及びＲ９は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化５】
2015522531.tif 000195
【化６】
2015522531.tif 000196
【化７】
2015522531.tif 000197
【化８】
2015522531.tif 000198
【化９】
2015522531.tif 000199
【化１０】
2015522531.tif 000200
【化１１】
2015522531.tif 000201
【化１２】
2015522531.tif 000202
【化１３】
2015522531.tif 000203
【化１４】
2015522531.tif 000204
【化１５】
2015522531.tif 000205
【化１６】
2015522531.tif 000206
【化１７】
2015522531.tif 000207
【化１８】
2015522531.tif 000208
【化１９】
2015522531.tif 000209
【化２０】
2015522531.tif 000210
【化２１】
2015522531.tif 000211
【化２２】
2015522531.tif 000212
【化２３】
2015522531.tif 000213
又は
【化２４】
2015522531.tif 000214
Ｒ８及びＲ１０は各々独立して以下を表し、
【化２５】
2015522531.tif 000215
【化２６】
2015522531.tif 000216
【化２７】
2015522531.tif 000217
【化２８】
2015522531.tif 000218
【化２９】
2015522531.tif 000219
【化３０】
2015522531.tif 000220
【化３１】
2015522531.tif 000221
【化３２】
2015522531.tif 000222
【化３３】
2015522531.tif 000223
【化３４】
2015522531.tif 000224
【化３５】
2015522531.tif 000225
【化３６】
2015522531.tif 000226
【化３７】
2015522531.tif 000227
【化３８】
2015522531.tif 000228
【化３９】
2015522531.tif 000229
又は
【化４０】
2015522531.tif 000230
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。  
【００１２】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下である。
【化４１】
2015522531.tif 000231
（１−１）
【化４２】
2015522531.tif 000232
（１−２）
【化４３】
2015522531.tif 000233
（１−３）  
【化４４】
2015522531.tif 000234
【化４５】
2015522531.tif 000235
【００１３】
ここで、本願はさらに本明細書中に開示の医薬組成物を含むキットを提供する。キットは神経筋障害、神経変性病あるいはその関連する合併症の治療で使用される指示を含み得る。
【００１４】
本願はさらに、薬学上許容可能な担体及び本明細書中の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの様態では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００１５】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに神経筋障害、神経変性病又はその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１６】
本明細書に記載の組成物にはいくつかの用途がある。本願は、例えば、神経筋障害、神経変性病又は代謝状態、慢性病あるいは疾患から顕在化する関連合併症；肝臓、がん、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、神経性又は眼合併症に苦しむ患者を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１８】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式化合物）群、アルキル置換シクロアルキル群、及びシクロアルキル置換アルキル群を含む飽和脂肪族群のラジカルを指す。好ましい実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルキルは、  ３０個以下の炭素原子を骨格に有し（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分岐鎖ではＣ３−Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下を有する。同様に、好ましいシクロアルキルはその環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５、６又は７個の炭素を有する。
【００１９】
本明細書中で使用されるような用語「アルキル」は、１〜１２の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖１価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例としては、メチル、（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ型Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ型Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ型Ｂｕ、ｎ−ブチル、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ）、２−メチルイミダゾール−プロピル（ｉ型Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、  ２−ブチル（Ｓ型Ｂｕ、Ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ型Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、  −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチルイミダゾールブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチルペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２、３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３、３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和箇所を備えた２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖１価炭化水素ラジカル、即ち、炭素−炭素ｓｐ二重結合を指し、そこではアルケニルラジカルは、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは、代替的に、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、非限定的に、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが含まれる。用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和箇所を備えた２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の不飽和１価炭化水素ラジカル、即ち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を指す。例としては、非限定的に、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ））などが含まれる。
【００２１】
また、本明細書、実施例、及び請求項を通して使用される用語「アルキル」（又は「低級アルキル」）は「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素が水素で置換された置換基を有するアルキル部位を指す。そのような置換基は、特に断りが無い限りは、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート又はチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含む。これは、適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）の置換及び非置換形態、及びシリル基、並びに、エーテル、アルキチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮ、等を含み得る。代表的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルはさらに、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換することができる。
【００２２】
用語「アシル」は当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−により表される群を指す。
【００２３】
「アリール」は単環式又は多環式環集合体を意味する。ただし、各環は芳香族であるか、又は１つ以上の環と集合した場合に芳香族環集合体を形成する。１つ以上の環原子が炭素ではない場合は（例えば、Ｎ、Ｓ）、アリールはヘテロアリールである。Ｘ及びＹが環中の炭素原子数を示す場合にはＣｘアリール及びＣｘ−Ｙアリールが典型的に使用される。
【００２４】
用語「アシルアミノ」は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−により表される。
【００２５】
用語「アシルアルキル」は当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアルキル基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）アルキルにより、表すことができる。
【００２６】
用語「アシルオキシ」は当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基を指す。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、自身に結合した酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２８】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表わされる。
【００２９】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことを意図し、後者はアルケニル基の１つ以上の炭素が水素で置換された置換基を有するアルケニル部位を指す。そのような置換基は、一つ以上の二重結合中に含まれる又は含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。
【００３０】
さらに、そのような置換基は以下に議論されるように、安定性が禁止されている箇所を除き、アルキル基のために考慮されたものをすべて含んでいる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルあるいはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が考慮された。
【００３１】
本明細書中で使用される用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【００３２】
本明細書中で使用される用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−によって表され得る。
【００３３】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことを意図し、後者はアルキニル基の１つ以上の炭素が水素で置換された置換基を有するアルキニル部位を指す。そのような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれる又は含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、上で議論したように、安定性が禁止される場合を除き、アルキル基について考慮された全てが含まれる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が考慮される。
【００３４】
本明細書中で使用される用語「エーテル」は、別のヒドロカルビル基に酸素を介して結合したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であってもよい。エーテルは、対称又は非対称のいずれであってもよい。エーテルの例としては、複素環−Ｏ−複素環及びアリール−Ｏ−複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる「アルコキシアルキル」基を含む。
【００３５】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００３６】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアルキル」とは、どの２つのヘテロ原子も隣接しない、飽和又は不飽和炭素原子鎖と少なくとも１つのヘテロ原子を指す。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、置換もしくは無置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、それらが少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」はまた、環の少なくとも一つがヘテロ芳香族であることを特徴とする２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である二つ以上の環を有する多環構造を含む。例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄である。
【００３９】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」は、置換又は非置換の非芳香族環構造を指し、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環であり、それら環構造は少なくとも１つ以上のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１又は２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」は、２つ以上の炭素が、環の少なくとも一つがヘテロ環であることを特徴とする２つの隣接する環に共通である、二つ以上の環を有する多環構造を含む。例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００４１】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシなどの化学部位と併せて使用される場合、用語「低級」は、置換基において１０個以下、好ましくは６個以下の水素原子でない原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子が含まれているアルキル基を指す。低級アルキルは、メチル及びエチルが含まれる。特定の実施形態では、本明細書中で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ置換基は、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシであり、列挙した中ではヒドロキシアルキル及びアラルキルのように、たとえ単独又は他の置換基との組み合わせに見えたとしても（その場合例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数えるときに、アリール基内の原子はカウントされない）  。
【００４２】
用語「置換」は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部位を指す。「置換」又は「置換された」は、そのような置換は置換原子と置換基の許容原子価に従い、置換は安定な化合物を生じさせる、即ち転位、環化、脱離等によるような自然ではない変質をしない、という暗黙の条件を含むことが理解できるであろう。本明細書中で使用される用語「置換された」は有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。広範な局面において、許容される置換基には、非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環及びヘテロ環、有機化合物の芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について1つ以上でも、同じでも異なっていてもよい。本出願の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有していてもよい。置換基は、任意の本明細書に記載の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含むことができる。これは、適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。
【００４３】
「非置換」のように特に述べられない限り、本明細書中の化学部位への言及は置換変異体を含むことが理解されよう。例えば、「アリール」基又は部分への言及は、暗黙的に置換及び非置換の両方の変異体を含む。
【００４４】
「置換又は非置換」とは、所定の部位が、利用可能な原子価（置換されていない）を介して水素置換基のみからなり得るか、又はさらに所定の部位の名称により特別に指定されていない利用可能な原子価（置換）を介して１つ又は複数の非水素置換基を含んでもよいことを意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部位の例である。一般に、非水素置換基は、置換されていると特定された所定の部分の１つの原子に結合され得る任意の置換基であってもよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃｉ−ｉｏ）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル及びオキソアルキル部位が挙げられ、それらは任意で置換又は非置換であってもよいが、これらに限定されない。特定の一実施形態では、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃｉ＿ｉｏ）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃｉ−ｉｏ）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃｉ−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃｉ−１０）アルキル、ハロ（Ｃｉ−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃｉ−１０）アルキル、カルボニル（Ｃｉ−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃｉ＿ｉｏ）アルキル、スルホニル（Ｃｉ−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃｉ＿ｉｏ）アルキル、（Ｃｉ＿ｉｏ）アザアルキル、イミノ（Ｃｉ−１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃｉ−ｉｏ）アルキル、アリール（Ｃｉ−ｉｏ）アルキル、ヘテロ（Ｃｉ−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロ（Ｃｉ＿ｓ）アルキル、ヘテロ（セリウム−Ｉ２）ビシクロ（Ｃｉ＿５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｉ２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−Ｉ２）アリール、ヘテロ（Ｃ−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。また、置換基は、それ自体が任意に更なる置換基で置換されている。特定の一実施形態では、さらなる置換基の例には、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃｉ−１０）アルコキシ、（Ｃ４−Ｉ２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃｉ−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ（Ｃｉ−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（ＣＩ−１０）アルキル、ハロ（Ｃｉ−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃｉ−１０）アルキル、カルボニル（Ｃｉ−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃｉ−１０）アルキル、スルホニル（Ｃｉ−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃｉ−１０）アルキル、（Ｃｉ−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃｉ＿ｉｏ）アルキル、（Ｃ３−Ｉ２）シクロアルキル（ＣＩ−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃｉ−１０）アルキル、アリール（Ｃｉ＿１０）アルキル、ヘテロ（ＣＩ−ｉｏ）アリール（Ｃｉ＿５）アルキル、（Ｃ９−Ｉ２）ビシクロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃｉ＿ｓ）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３＿１２）シクロアルキル、（Ｃ  ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃｉ−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、又は、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００４６】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法（（＋）又は（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００４７】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（又は遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【００４８】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、Ｒ−リポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）から成る群から選択される化合物を含む。
【００４９】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００５０】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００５１】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００５２】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【００５３】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００５４】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００５５】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００５６】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００５７】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象のパーキンソン病、強皮症、下肢静止不能症候群、高血圧症及び妊娠性高血圧のような神経筋及び神経変性疾患のような状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００５８】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００５９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００６０】
また、最適な濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００６１】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００６２】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００６３】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００６４】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００６５】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００６６】
本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００６７】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ）を組み込む。式Ｉ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００６８】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００６９】
式Ｉの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００７０】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００７１】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満である量で投与される。
【００７２】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００７３】
有効量は、神経損傷、又は脱髄及び／又は反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、及び／又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００７４】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００７５】
組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００７６】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００７７】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉの化合物、例えば式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００７８】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【００７９】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００８０】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００８１】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００８２】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。
【００８３】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。
【００８６】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルエノシトール、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００８８】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００９０】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００９１】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００９２】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００９３】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００９４】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中）。
【００９５】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００９６】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００９７】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。
【００９８】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００９９】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【０１００】
他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【０１０１】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【０１０２】
式Ｉ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【０１０３】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【０１０４】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。
【０１０５】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【０１０６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【０１０７】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【０１０８】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【０１０９】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【０１１０】
直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。
【０１１１】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【０１１２】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【０１１３】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【０１１４】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【０１１５】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【０１１６】
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【０１１７】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【０１１８】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【０１１９】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【０１２０】
神経筋障害と神経変性病の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量、それを必要とする患者に投与することを含む、神経筋障害と神経変性病を治療する方法が提供される。：
【化４６】
2015522531.tif 000236
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｄ、ヒドロキシル、メチル、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、又はヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｄ、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン又はチオールを表し；
Ｒ４は、独立して、ヌル、Ｄ、水素、アルキル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ  −Ｒ１、チオール、又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
Ｒ５は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、−ＮＨ−ＮＨ２、ヒドラジン、２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し、
【化４７】
2015522531.tif 000237
又は
【化４８】
2015522531.tif 000238
Ｒ６は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニルを表し、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、
【化４９】
2015522531.tif 000239
チオール、又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
Ｒ７及びＲ９は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化５０】
2015522531.tif 000240
【化５１】
2015522531.tif 000241
【化５２】
2015522531.tif 000242
【化５３】
2015522531.tif 000243
【化５４】
2015522531.tif 000244
【化５５】
2015522531.tif 000245
【化５６】
2015522531.tif 000246
【化５７】
2015522531.tif 000247
【化５８】
2015522531.tif 000248
【化５９】
2015522531.tif 000249
【化６０】
2015522531.tif 000250
【化６１】
2015522531.tif 000251
【化６２】
2015522531.tif 000252
【化６３】
2015522531.tif 000253
【化６４】
2015522531.tif 000254
【化６５】
2015522531.tif 000255
【化６６】
2015522531.tif 000256
【化６７】
2015522531.tif 000257
【化６８】
2015522531.tif 000258
【化６９】
2015522531.tif 000259
【化７０】
2015522531.tif 000260
又は
【化７１】
2015522531.tif 000261
Ｒ８及びＲ１０は各々独立して以下を表し、
【化７２】
2015522531.tif 000262
【化７３】
2015522531.tif 000263
【化７４】
2015522531.tif 000264
【化７５】
2015522531.tif 000265
【化７６】
2015522531.tif 000266
【化７７】
2015522531.tif 000267
【化７８】
2015522531.tif 000268
【化７９】
2015522531.tif 000269
【化８０】
2015522531.tif 000270
【化８１】
2015522531.tif 000271
【化８２】
2015522531.tif 000272
【化８３】
2015522531.tif 000273
【化８４】
2015522531.tif 000274
【化８５】
2015522531.tif 000275
【化８６】
2015522531.tif 000276
【化８７】
2015522531.tif 000277
又は
【化８８】
2015522531.tif 000278
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
式Ｉの化合物の使用方法：  
【０１２１】
本発明はさらに、パーキンソン病、硬皮症、むずむず脚症候群、高血圧症及び妊娠性高血圧の治療又は対処のための方法を含んでいる。
作製方法
式Ｉの化合物の作製方法を例として以下に述べる：
【実施例１】
【０１２２】
【化８９】
2015522531.tif 000279
【０１２３】
化合物−２の合成：
【化９０】
2015522531.tif 000280
【０１２４】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）の１：１混合物中の化合物１（５０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１１０ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加した。３０分後、溶液を室温で一晩撹拌した。濁った溶液をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を、半飽和クエン酸を慎重に０℃で加えてｐＨ＝４−５に酸性化した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧化で蒸発させ、放置すると結晶化した固体又は硬質無色油として高純度のＢｏｃ−アミノ酸を得た。これらのＢｏｃ−アミノ酸は精製することなく次の工程に使用した。ＭＦ：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ８  モル重量：４２６．４６。
【０１２５】
合成物−３の合成：
【化９１】
2015522531.tif 000281
【０１２６】
２口の５００ｍＬフラスコに、化合物２（５０ｍｍｏｌ）、２、２−ジメトキシプロパン（２００ｍｍｏｌ）、及び無水トルエン（２０ｖｏｌ）を加えた。フラスコの１つの首にソックスレー抽出器を取り付け、ＭｅＯＨとＨ２Ｏを捕えるために粒状無水ＣａＣｌ２（７５ｇ）をその円筒濾紙に満たした。フラスコの別の首はサンプリング用の隔壁で密閉された。系に５分間アルゴンを流し、還流のために５分間加熱した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水化物（４３０ｍｇ、４．５ｍｏｌ％）を加えた。１２時間還流させておいた。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応残留物を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、化合物３を産出した。Ｍ．Ｆ：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ８；ｍｏｌ重量：４６６．５２。
【０１２７】
合成物−６の合成：
【化９２】
2015522531.tif 000282
【０１２８】
乾燥ＤＣＭ（１．８Ｌ）中の化合物４（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、次いで１−クロロエチルクロロホルメート（１．２ｍｍｏｌ）を３０分間同温度で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、中間反応混合物５をさらに単離及び精製することなく次の工程に直接使用した。別のＲＢフラスコ中でシス５、８、１１、１４、１７、エイコサペンタエン酸（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）に取り入れ、２時間室温で撹拌し、その後−１０℃に冷却した。中間体５を３０分間かけてゆっくりと滴下し、その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、次いでブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルを用いる１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体として化合物６の４０％が得られた。  Ｍ．Ｆ：Ｃ４６Ｈ６６Ｎ２Ｏ１２  モル重量：８３９．０２。
【０１２９】
化合物−７の合成：
【化９３】
2015522531.tif 000283
ＤＣＭ中の２５％ＴＦＡを０℃で化合物６（１．０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｖｏｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を３０％酢酸エチル−石油エーテルを用いる中性アルミナ（メルク）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色ガム状個体として化合物７の４６％を得た。  Ｍ．Ｆ：Ｃ３３Ｈ４６Ｎ２Ｏ８  モル重量：５９８．７３。
【実施例２】
【０１３０】
【化９４】
2015522531.tif 000284
【０１３１】
化合物−２の合成：  
【化９５】
2015522531.tif 000285
【０１３２】
二口の５００ｍＬフラスコに化合物１（５０ｍｍｏｌ）、２、２−ジメトキシプロパン（２００ｍｍｏｌ）、及び無水トルエン（２０ｖｏｌ）を添加した。フラスコの一方の口にソックスレー抽出器を取り付け、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏを捕えるために粒状無水塩化カルシウム（７５ｇ）を円筒濾紙に充填した。フラスコの他の首は、サンプリング用のセプタムで密封した。系をアルゴンで５分間フラッシュし、５分間加熱還流した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４３０ｍｇ、４．５ｍｏｌ％）を添加し、１２時間還流したままにした。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応残渣を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、化合物２を得た。ＭＦ：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４  モル重量：３０６．３６。
【０１３３】
化合物−４の合成：
【化９６】
2015522531.tif 000286
【０１３４】
化合物２（１．０ｍｍｏｌ）及び２、４−ジメトキシベンジルアルデヒド３（１．０ｍｍｏｌ）を１、２−ジクロロメタン（２０ｖｏｌ；ＬＲグレード）中に採取し、イミン形成のために２時間室温で撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で４−６時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｖｏｌ）で希釈し、水（５０ｖｏｌ）、次いでブライン溶液（５０ｖｏｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗製生成物として粘性油状物を得て、３０％酢酸エチル−石油エーテルを使用する中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物４の８０％を産出した。  Ｍ．Ｆ：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ６  モル重量：４５６．５３。
【０１３５】
化合物−６の合成：
【化９７】
2015522531.tif 000287
【０１３６】
乾燥ＤＣＭ（１．８Ｌ）中の化合物４（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１−クロロエチルクロロホルメート（１．２ｍｍｏｌ）を３０分間同温度で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、反応混合物と中間体５をさらに直接単離及び精製することなく次の工程に使用した。別のＲＢフラスコ中、シス５、８、１１、１４、１７−エイコサペンタエン酸６（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中に取り入れ、２時間室温で撹拌し、−１０℃まで冷却した。中間体５を３０分間かけてゆっくりと滴下し、その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、次いでブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルを用いる１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体として化合物７の４０％を得た。  Ｍ．Ｆ：Ｃ４８Ｈ６４Ｎ２Ｏ１０  モル重量：８２９．０３。
【０１３７】
化合物−７の合成：
ＤＣＭ中の２５％ＴＦＡを０℃で化合物６（１．０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｖｏｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を３０％酢酸エチル−石油エーテルを用いる中性アルミナ（メルク）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色ガム状固形物として化合物７を４６％得た。  Ｍ．Ｆ：Ｃ３３Ｈ４６Ｎ２Ｏ８  モル重量：５９８．７３。
【実施例３】
【０１３８】
【化９８】
2015522531.tif 000288
【０１３９】
化合物−２の合成：
【化９９】
2015522531.tif 000289
【０１４０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｍｏｌ）及びメトキシエトキシメチルクロライド（ＭＥＭ−Ｃｌ）（１１０ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を３時間撹拌し、反応の終了をＴＬＣによりモニターし、水（１０ｖｏｌ）及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、ベンズアルデヒド誘導体２を形成した。  ＭＦ：Ｃ１９Ｈ３０Ｏ１０  モル重量：４１８．４４。
【０１４１】
化合物−３の合成
【化１００】
2015522531.tif 000290
【０１４２】
ソックスレー抽出器を、ベンズアルデヒド誘導体（５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（７５ｍｍｏｌ）付きモレキュラーシーブ２０ｇで充填し、エタノール（１０ｖｏｌ）中で一晩（１６〜２４時間）還流した。高温のアルコール溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発させ、粗生成物−３（７３％）を得た。エタノールからの再結晶で、化合物３が得られた。ＭＦ：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ９  モル重量：４３２．４７。
【０１４３】
化合物−５の合成：
【化１０１】
2015522531.tif 000291
【０１４４】
ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）中の化合物３（１ｍｍｏｌ）及び化合物４（１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｍｍｐ１）を室温で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｖｏｌ）で希釈し、水（５０ｖｏｌ）、次いでブライン溶液（２０ｖｏｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用する１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５（７０％）を得た。  ＭＦ：Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ１３  モル重量：６６７．７。
【０１４５】
化合物−８の合成：
【化１０２】
2015522531.tif 000292
【０１４６】
乾燥ＤＣＭ（１０ｖｏｌ）中の化合物５（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１−クロロエチルクロロホルメート（１．２ｍｍｏｌ）を同温度で３０分間滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、反応混合物中間体６をさらに単離及び精製することなく直接次の工程に使用した。別のＲＢフラスコ中、シス５、８、１１、１４、１７−エイコサペンタエン酸７（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中に取り入れ、２時間室温で撹拌し、−１０℃まで冷却した。中間体６を３０分かけてゆっくりと滴下し、その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、次いでブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルを用いる１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体として化合物８の４０％を得た。  Ｍ．Ｆ：Ｃ４６Ｈ６６Ｎ２Ｏ１２  モル重量：８３９．０２。
【０１４７】
化合物−９の合成：
【化１０３】
2015522531.tif 000293
【０１４８】
ＤＣＭ中の２５％ＴＦＡを０℃で化合物８（１．０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニターされた。反応終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｖｏｌ）で塩基化し、ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を３０％酢酸エチル・石油エーテルを使用する中性アルミナ（メルク）上のカラム・クロマトグラフィーにより精製し、浅黄色の粘着性固形物として化合物９の４６％を得た。Ｍ．Ｆ：Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ９  ｍｏｌ重量：６２９．７４。
【０１４９】
用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、あるいは組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の技術により得られ、好ましくは、体液の試料は、血液、血漿、血清あるいは尿の試料を含み、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。組織又は器官の試料は、任意の組織あるいは器官から、例えば、生検により得ることができる。分離された細胞は、遠心分離又は細胞分類のような分離技術によって体液又は組織又は器官から得ることができる。好ましくは、細胞、組織又は、器官試料は、本明細書で述べたペプチドを発現又は生産する細胞、組織又は器官から得ることができる。
同等物
【０１５０】
本開示は、とりわけ、中等度から重度の疼痛及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１５１】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月1日(2015.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015522531.tif 000294
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｄ、ヒドロキシル、メチル、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、又はヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ３は水素、Ｄ、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン又はチオールを表し；
Ｒ４はヌル、Ｄ、水素、アルキル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
Ｒ５はヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル基、アルキニル基、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、−ＮＨ−ＮＨ２、ヒドラジン、２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
【化２】
2015522531.tif 000295
又は
【化３】
2015522531.tif 000296
Ｒ６はヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、
【化４】
2015522531.tif 000297
又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
Ｒ７とＲ９は独立してＨ、Ｄを表し、
【化５】
2015522531.tif 000298
【化６】
2015522531.tif 000299
【化７】
2015522531.tif 000300
【化８】
2015522531.tif 000301
【化９】
2015522531.tif 000302
【化１０】
2015522531.tif 000303
【化１１】
2015522531.tif 000304
【化１２】
2015522531.tif 000305
【化１３】
2015522531.tif 000306
【化１４】
2015522531.tif 000307
【化１５】
2015522531.tif 000308
【化１６】
2015522531.tif 000309
【化１７】
2015522531.tif 000310
【化１８】
2015522531.tif 000311
【化１９】
2015522531.tif 000312
【化２０】
2015522531.tif 000313
【化２１】
2015522531.tif 000314
【化２２】
2015522531.tif 000315
【化２３】
2015522531.tif 000316
【化２４】
2015522531.tif 000317
【化２５】
2015522531.tif 000318
又は
【化２６】
2015522531.tif 000319
Ｒ８とＲ１０は独立して以下を表し、
【化２７】
2015522531.tif 000320
【化２８】
2015522531.tif 000321
【化２９】
2015522531.tif 000322
【化３０】
2015522531.tif 000323
【化３１】
2015522531.tif 000324
【化３２】
2015522531.tif 000325
【化３３】
2015522531.tif 000326
【化３４】
2015522531.tif 000327
【化３５】
2015522531.tif 000328
【化３６】
2015522531.tif 000329
【化３７】
2015522531.tif 000330
【化３８】
2015522531.tif 000331
【化３９】
2015522531.tif 000332
【化４０】
2015522531.tif 000333
【化４１】
2015522531.tif 000334
【化４２】
2015522531.tif 000335
又は
【化４３】
2015522531.tif 000336
ａは２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。  
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物及び組成物は、パーキンソン病、強皮症、下肢静止不能症候群、高血圧症及び妊娠性高血圧のような神経筋及び神経変性疾患の治療又は対処のために調製されることを特徴とする請求項３に記載の化合物及び組成物。
【請求項５】
カルビドパ、レボドパ、ベンセラジド、ジフルオロメチルドーパ、及び５−αメチルドーパから成る群から選択される芳香族化合物と、Ｒリポ酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アセチルシステイン、及び５−ヒドロキシトリプトファンから成る群から選択されるカルボン酸化合物との分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記芳香族化合物がカルビドパである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項７】
前記芳香族化合物がレボドパである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項８】
前記芳香族化合物がベンセラジドである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項９】
前記芳香族化合物がジフルオロメチルドーパである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１０】
前記芳香族化合物が５−αメチルドーパである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１１】
前記カルボン酸化合物がＲ−リポ酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１２】
前記カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１３】
前記カルボン酸化合物がドコサヘキサエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１４】
前記カルボン酸化合物がアセチルシステインである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１５】
前記カルボン酸化合物が５−ヒドロキシトリプトファンである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１６】
前記カルボン酸化合物がＲ−リポ酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年３月２１日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５２２３９（発明の名称「神経筋疾患及び神経変性疾患の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６８０２１）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月７日に出願されたインド国特許出願番号１７７９／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に神経筋障害、代謝状態及び神経変性疾患の治療のための化合物及び組成物に関する。より詳細には、本発明は化合物、結晶、溶媒和物、鏡像異性体又は立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系の細胞間の交信には、期間の正確な制御と、特定の分子標的における神経伝達物質の作用の強度が必要である。細胞膜神経伝達物質トランスポーターは、それらの形質膜のレベルでのニューロン及びグリア細胞による神経伝達物質の高親和性取り込みを担っている。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性の損失によって部分的に特徴付けられる神経変性疾患であり、６５歳以上の世界人口の１．５％に影響を与える。ドーパミンの不足は緩慢、硬直や静止時震戦の古典的運動症状の原因となる。これらの症状は、レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンの前駆体）及びドーパミン受容体アゴニスト、ならびにモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯＢ）阻害剤及びカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤を含む、現在のドーパミン補充戦略によって改善される。
【０００５】
ＰＤにおける現在の治療開発はさまざまなアプローチを含み、例えばＰＤのために承認されている既存の薬物再製剤（例えば、持続放出製剤）、他の適応症について承認されている化合物の再ポジショニング（降圧薬イスラジピン、抗てんかんトピラメート又はメチルフェニデート）及び新規の小分子開発や遺伝子治療をベースとしたアプローチがある。治療開発経路は表面的には活発であるように思われる。しかしながら、一度ドーパミン作動性化合物が開発経路から排除されてしまうと、心強い現状であるとは言えない。このようなドーパミン作動性療法は、既存の薬剤を新たに製剤することを含み、既存の治療を大幅というよりは少しずつ改善させている傾向にある。
【０００６】
ドーパミン作動性と非ドーパミン作動性両方の化合物を含む、現在開発中である治療法の多くは、モータ制御、変動及びジスキネジアの改善に焦点を当てている。他の二つの主要な未着手の臨床ニーズ、具体的には、非運動症状を緩和すること、及び疾患修飾及び／又は神経保護には、未だ十分なアプローチがとられていない。  
【０００７】
神経変性疾患は、脳、脊髄、及び非常に異なる病因を持っている末梢神経を含む神経系の疾患の異種群である。多くは遺伝性であり、いくつかは毒性又は代謝過程に続発する。フリーラジカルは反応性の高い分子又は独立して存在することが可能な化学種である。高度な活性酸素種（ＲＯＳ）の生成は、ミトコンドリア呼吸鎖、食作用及びアラキドン酸代謝のような正常な細胞機能の不可欠な特徴である。酸素フリーラジカルの放出も脳組織への多くの病理学的に有害な刺激からの回復段階の間に報告されている。神経変性障害には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病及び横硬化症が含まれる。
【０００８】
多くの場合、急性の病態を管理することは、基礎病理及び疾患症状への対応に依存している。神経障害及び神経変性疾患の治療のための新規組成物が現在の当技術分野において必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、化合物、それらの化合物を含む組成物、及び神経筋障害及び神経変性疾患などの状態の影響を治療、予防及び／又は改善するためにそれらを使用するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、本明細書中の式Ｉ又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物又はその中間体及び１つ以上の薬学上受容可能な担体、溶媒又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、神経障害及び神経変性疾患及びその関連する合併症の治療において使用することができる。
【化１】
2015522531.tif 000337
【００１１】
特定の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物及び組成物あるいはその薬学上許容可能な塩類に関し、
【００１２】
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｄ、ヒドロキシル、メチル、アミン、  シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル基、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、又はヒドロキシアルキルを表し；
【００１３】
Ｒ３は、独立して、水素、Ｄ、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン又はチオールを表し；
Ｒ４は、独立して、ヌル、Ｄ、水素、アルキル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
【００１４】
Ｒ５は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、    −ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、−ＮＨ−ＮＨ２、ヒドラジン、２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し、
【００１５】
【化２】
2015522531.tif 000338
【化３】
2015522531.tif 000339
Ｒ６は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル基、アルケニル基、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、
【００１６】
【化４】
2015522531.tif 000340
チオール、又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
Ｒ７及びＲ９は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【００１７】
【化５】
2015522531.tif 000341
【化６】
2015522531.tif 000342
【化７】
2015522531.tif 000343
【化８】
2015522531.tif 000344
【化９】
2015522531.tif 000345
【化１０】
2015522531.tif 000346
【化１１】
2015522531.tif 000347
【化１２】
2015522531.tif 000348
【化１３】
2015522531.tif 000349
【化１４】
2015522531.tif 000350
【化１５】
2015522531.tif 000351
【化１６】
2015522531.tif 000352
【化１７】
2015522531.tif 000353
【化１８】
2015522531.tif 000354
【化１９】
2015522531.tif 000355
【化２０】
2015522531.tif 000356
【化２１】
2015522531.tif 000357
【化２２】
2015522531.tif 000358
【化２３】
2015522531.tif 000359
又は
【化２４】
2015522531.tif 000360
【００１８】
Ｒ８及びＲ１０は各々独立して以下を表し、
【化２５】
2015522531.tif 000361
【化２６】
2015522531.tif 000362
【化２７】
2015522531.tif 000363
【化２８】
2015522531.tif 000364
【化２９】
2015522531.tif 000365
【化３０】
2015522531.tif 000366
【化３１】
2015522531.tif 000367
【化３２】
2015522531.tif 000368
【化３３】
2015522531.tif 000369
【化３４】
2015522531.tif 000370
【化３５】
2015522531.tif 000371
【化３６】
2015522531.tif 000372
【化３７】
2015522531.tif 000373
【化３８】
2015522531.tif 000374
【化３９】
2015522531.tif 000375
又は
【化４０】
2015522531.tif 000376
【００１９】
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。  
【００２０】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下である。
【化４１】
2015522531.tif 000377
（１−１）
【化４２】
2015522531.tif 000378
（１−２）
【化４３】
2015522531.tif 000379
（１−３）  
【化４４】
2015522531.tif 000380
【化４５】
2015522531.tif 000381
【００２１】
ここで、本願はさらに本明細書中に開示の医薬組成物を含むキットを提供する。キットは神経筋障害、神経変性病あるいはその関連する合併症の治療で使用される指示を含み得る。
【００２２】
本願はさらに、薬学上許容可能な担体及び本明細書中の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの様態では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００２３】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに神経筋障害、神経変性病又はその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００２４】
本明細書に記載の組成物にはいくつかの用途がある。本願は、例えば、神経筋障害、神経変性病又は代謝状態、慢性病あるいは疾患から顕在化する関連合併症；肝臓、がん、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、神経性又は眼合併症に苦しむ患者を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２６】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式化合物）群、アルキル置換シクロアルキル群、及びシクロアルキル置換アルキル群を含む飽和脂肪族群のラジカルを指す。好ましい実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルキルは、  ３０個以下の炭素原子を骨格に有し（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分岐鎖ではＣ３−Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下を有する。同様に、好ましいシクロアルキルはその環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５、６又は７個の炭素を有する。
【００２７】
本明細書中で使用されるような用語「アルキル」は、１〜１２の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖１価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例としては、メチル、（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ型Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ型Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ型Ｂｕ、ｎ−ブチル、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ）、２−メチルイミダゾール−プロピル（ｉ型Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、  ２−ブチル（Ｓ型Ｂｕ、Ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ型Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、  −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチルイミダゾールブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチルペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２、３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３、３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和箇所を備えた２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖１価炭化水素ラジカル、即ち、炭素−炭素ｓｐ二重結合を指し、そこではアルケニルラジカルは、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは、代替的に、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、非限定的に、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが含まれる。用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和箇所を備えた２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の不飽和１価炭化水素ラジカル、即ち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を指す。例としては、非限定的に、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ））などが含まれる。
【００２９】
また、本明細書、実施例、及び請求項を通して使用される用語「アルキル」（又は「低級アルキル」）は「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素が水素で置換された置換基を有するアルキル部位を指す。そのような置換基は、特に断りが無い限りは、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート又はチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含む。これは、適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）の置換及び非置換形態、及びシリル基、並びに、エーテル、アルキチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮ、等を含み得る。代表的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルはさらに、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換することができる。
【００３０】
用語「アシル」は当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−により表される群を指す。
【００３１】
「アリール」は単環式又は多環式環集合体を意味する。ただし、各環は芳香族であるか、又は１つ以上の環と集合した場合に芳香族環集合体を形成する。１つ以上の環原子が炭素ではない場合は（例えば、Ｎ、Ｓ）、アリールはヘテロアリールである。Ｘ及びＹが環中の炭素原子数を示す場合にはＣｘアリール及びＣｘ−Ｙアリールが典型的に使用される。
【００３２】
用語「アシルアミノ」は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−により表される。
【００３３】
用語「アシルアルキル」は当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアルキル基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）アルキルにより、表すことができる。
【００３４】
用語「アシルオキシ」は当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基を指す。
【００３５】
用語「アルコキシ」は、自身に結合した酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３６】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表わされる。
【００３７】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことを意図し、後者はアルケニル基の１つ以上の炭素が水素で置換された置換基を有するアルケニル部位を指す。そのような置換基は、一つ以上の二重結合中に含まれる又は含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。
【００３８】
さらに、そのような置換基は以下に議論されるように、安定性が禁止されている箇所を除き、アルキル基のために考慮されたものをすべて含んでいる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルあるいはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が考慮された。
【００３９】
本明細書中で使用される用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−によって表され得る。
【００４１】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことを意図し、後者はアルキニル基の１つ以上の炭素が水素で置換された置換基を有するアルキニル部位を指す。そのような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれる又は含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、上で議論したように、安定性が禁止される場合を除き、アルキル基について考慮された全てが含まれる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が考慮される。
【００４２】
本明細書中で使用される用語「エーテル」は、別のヒドロカルビル基に酸素を介して結合したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であってもよい。エーテルは、対称又は非対称のいずれであってもよい。エーテルの例としては、複素環−Ｏ−複素環及びアリール−Ｏ−複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる「アルコキシアルキル」基を含む。
【００４３】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００４４】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアルキル」とは、どの２つのヘテロ原子も隣接しない、飽和又は不飽和炭素原子鎖と少なくとも１つのヘテロ原子を指す。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、置換もしくは無置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、それらが少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」はまた、環の少なくとも一つがヘテロ芳香族であることを特徴とする２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である二つ以上の環を有する多環構造を含む。例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄である。
【００４７】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」は、置換又は非置換の非芳香族環構造を指し、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環であり、それら環構造は少なくとも１つ以上のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１又は２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」は、２つ以上の炭素が、環の少なくとも一つがヘテロ環であることを特徴とする２つの隣接する環に共通である、二つ以上の環を有する多環構造を含む。例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書中で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００４９】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシなどの化学部位と併せて使用される場合、用語「低級」は、置換基において１０個以下、好ましくは６個以下の水素原子でない原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子が含まれているアルキル基を指す。低級アルキルは、メチル及びエチルが含まれる。特定の実施形態では、本明細書中で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ置換基は、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシであり、列挙した中ではヒドロキシアルキル及びアラルキルのように、たとえ単独又は他の置換基との組み合わせに見えたとしても（その場合例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数えるときに、アリール基内の原子はカウントされない）  。
【００５０】
用語「置換」は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部位を指す。「置換」又は「置換された」は、そのような置換は置換原子と置換基の許容原子価に従い、置換は安定な化合物を生じさせる、即ち転位、環化、脱離等によるような自然ではない変質をしない、という暗黙の条件を含むことが理解できるであろう。本明細書中で使用される用語「置換された」は有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。広範な局面において、許容される置換基には、非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環及びヘテロ環、有機化合物の芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について1つ以上でも、同じでも異なっていてもよい。本出願の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有していてもよい。置換基は、任意の本明細書に記載の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含むことができる。これは、適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。
【００５１】
「非置換」のように特に述べられない限り、本明細書中の化学部位への言及は置換変異体を含むことが理解されよう。例えば、「アリール」基又は部分への言及は、暗黙的に置換及び非置換の両方の変異体を含む。
【００５２】
「置換又は非置換」とは、所定の部位が、利用可能な原子価（置換されていない）を介して水素置換基のみからなり得るか、又はさらに所定の部位の名称により特別に指定されていない利用可能な原子価（置換）を介して１つ又は複数の非水素置換基を含んでもよいことを意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部位の例である。一般に、非水素置換基は、置換されていると特定された所定の部分の１つの原子に結合され得る任意の置換基であってもよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃｉ−ｉｏ）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル及びオキソアルキル部位が挙げられ、それらは任意で置換又は非置換であってもよいが、これらに限定されない。特定の一実施形態では、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃｉ＿ｉｏ）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃｉ−ｉｏ）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃｉ−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃｉ−１０）アルキル、ハロ（Ｃｉ−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃｉ−１０）アルキル、カルボニル（Ｃｉ−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃｉ＿ｉｏ）アルキル、スルホニル（Ｃｉ−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃｉ＿ｉｏ）アルキル、（Ｃｉ＿ｉｏ）アザアルキル、イミノ（Ｃｉ−１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃｉ−ｉｏ）アルキル、アリール（Ｃｉ−ｉｏ）アルキル、ヘテロ（Ｃｉ−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロ（Ｃｉ＿ｓ）アルキル、ヘテロ（セリウム−Ｉ２）ビシクロ（Ｃｉ＿５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｉ２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−Ｉ２）アリール、ヘテロ（Ｃ−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。また、置換基は、それ自体が任意に更なる置換基で置換されている。特定の一実施形態では、さらなる置換基の例には、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃｉ−１０）アルコキシ、（Ｃ４−Ｉ２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃｉ−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ（Ｃｉ−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（ＣＩ−１０）アルキル、ハロ（Ｃｉ−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃｉ−１０）アルキル、カルボニル（Ｃｉ−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃｉ−１０）アルキル、スルホニル（Ｃｉ−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃｉ−１０）アルキル、（Ｃｉ−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃｉ＿ｉｏ）アルキル、（Ｃ３−Ｉ２）シクロアルキル（ＣＩ−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃｉ−１０）アルキル、アリール（Ｃｉ＿１０）アルキル、ヘテロ（ＣＩ−ｉｏ）アリール（Ｃｉ＿５）アルキル、（Ｃ９−Ｉ２）ビシクロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃｉ＿ｓ）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３＿１２）シクロアルキル、（Ｃ  ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃｉ−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、又は、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００５４】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法（（＋）又は（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５５】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（又は遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【００５６】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、Ｒ−リポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）から成る群から選択される化合物を含む。
【００５７】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００５８】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００５９】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００６０】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【００６１】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００６２】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００６３】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００６４】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００６５】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象の粘膜炎又は粘膜障害のような、あるいは消化管ライニング及び口腔内の痛みを伴う炎症及び潰瘍形成のような状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００６６】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００６７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００６８】
また、最適な濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００６９】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００７０】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００７１】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００７２】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００７３】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００７４】
本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００７５】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ）を組み込む。式Ｉ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００７６】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００７７】
式Ｉの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００７８】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００７９】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満である量で投与される。
【００８０】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００８１】
有効量は、神経損傷、又は脱髄及び／又は反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、及び／又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００８２】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００８３】
組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００８４】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００８５】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉの化合物、例えば式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００８６】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【００８７】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００８８】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００８９】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００９０】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。
【００９３】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００９５】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００９７】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００９８】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００９９】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【０１００】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【０１０１】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中）。
【０１０２】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【０１０３】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【０１０４】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。
【０１０５】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【０１０６】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【０１０７】
他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【０１０８】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【０１０９】
式Ｉ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【０１１０】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【０１１１】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。
【０１１２】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【０１１３】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【０１１４】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【０１１５】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【０１１６】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【０１１７】
直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。
【０１１８】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【０１１９】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【０１２０】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【０１２１】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【０１２２】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【０１２３】
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【０１２４】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【０１２５】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【０１２６】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【０１２７】
神経筋障害と神経変性病の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量、それを必要とする患者に投与することを含む、神経筋障害と神経変性病を治療する方法が提供される。：
【化４６】
2015522531.tif 000382
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｄ、ヒドロキシル、メチル、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、チオールアセチル、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、又はヒドロキシアルキルを表し；
【０１２８】
Ｒ３は、独立して、水素、Ｄ、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン又はチオールを表し；
Ｒ４は、独立して、ヌル、Ｄ、水素、アルキル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ  −Ｒ１、チオール、又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
【０１２９】
Ｒ５は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、アミン、チオール、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、チオール、−ＮＨ−ＮＨ２、ヒドラジン、２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し、
【化４７】
2015522531.tif 000383
又は
【化４８】
2015522531.tif 000384
【０１３０】
Ｒ６は、独立して、ヌル、水素、アルキル、メチル、エチル、カルボキシル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、アミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ、プロポキシ、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチル、チオール、ジスルフィド、アシル、アシルアルキル、アルケニルを表し、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル、スルホン、スルホキシド、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ１、
【化４９】
2015522531.tif 000385
チオール、又は２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを表し；
【０１３１】
Ｒ７及びＲ９は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化５０】
2015522531.tif 000386
【化５１】
2015522531.tif 000387
【化５２】
2015522531.tif 000388
【化５３】
2015522531.tif 000389
【化５４】
2015522531.tif 000390
【化５５】
2015522531.tif 000391
【化５６】
2015522531.tif 000392
【化５７】
2015522531.tif 000393
【化５８】
2015522531.tif 000394
【化５９】
2015522531.tif 000395
【化６０】
2015522531.tif 000396
【化６１】
2015522531.tif 000397
【化６２】
2015522531.tif 000398
【化６３】
2015522531.tif 000399
【化６４】
2015522531.tif 000400
【化６５】
2015522531.tif 000401
【化６６】
2015522531.tif 000402
【化６７】
2015522531.tif 000403
【化６８】
2015522531.tif 000404
【化６９】
2015522531.tif 000405
【化７０】
2015522531.tif 000406
又は
【化７１】
2015522531.tif 000407
【０１３２】
Ｒ８及びＲ１０は各々独立して以下を表し、
【化７２】
2015522531.tif 000408
【化７３】
2015522531.tif 000409
【化７４】
2015522531.tif 000410
【化７５】
2015522531.tif 000411
【化７６】
2015522531.tif 000412
【化７７】
2015522531.tif 000413
【化７８】
2015522531.tif 000414
【化７９】
2015522531.tif 000415
【化８０】
2015522531.tif 000416
【化８１】
2015522531.tif 000417
【化８２】
2015522531.tif 000418
【化８３】
2015522531.tif 000419
【化８４】
2015522531.tif 000420
【化８５】
2015522531.tif 000421
【化８６】
2015522531.tif 000422
【化８７】
2015522531.tif 000423
又は
【化８８】
2015522531.tif 000424
【０１３３】
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
式Ｉの化合物の使用方法：  
【０１３４】
本発明はさらに、パーキンソン病、硬皮症、むずむず脚症候群、高血圧症及び妊娠性高血圧の治療又は対処のための方法を含んでいる。
作製方法
式Ｉの化合物の作製方法を例として以下に述べる：
【実施例１】
【０１３５】
【化８９】
2015522531.tif 000425
【０１３６】
化合物−２の合成：
【化９０】
2015522531.tif 000426
【０１３７】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）の１：１混合物中の化合物１（５０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１１０ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加した。３０分後、溶液を室温で一晩撹拌した。濁った溶液をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を、半飽和クエン酸を慎重に０℃で加えてｐＨ＝４−５に酸性化した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧化で蒸発させ、放置すると結晶化した固体又は硬質無色油として高純度のＢｏｃ−アミノ酸を得た。これらのＢｏｃ−アミノ酸は精製することなく次の工程に使用した。ＭＦ：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ８  モル重量：４２６．４６。
【０１３８】
合成物−３の合成：
【化９１】
2015522531.tif 000427
【０１３９】
２口の５００ｍＬフラスコに、化合物２（５０ｍｍｏｌ）、２、２−ジメトキシプロパン（２００ｍｍｏｌ）、及び無水トルエン（２０ｖｏｌ）を加えた。フラスコの１つの首にソックスレー抽出器を取り付け、ＭｅＯＨとＨ２Ｏを捕えるために粒状無水ＣａＣｌ２（７５ｇ）をその円筒濾紙に満たした。フラスコの別の首はサンプリング用の隔壁で密閉された。系に５分間アルゴンを流し、還流のために５分間加熱した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水化物（４３０ｍｇ、４．５ｍｏｌ％）を加えた。１２時間還流させておいた。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応残留物を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、化合物３を産出した。Ｍ．Ｆ：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ８；ｍｏｌ重量：４６６．５２。
【０１４０】
合成物−６の合成：
【化９２】
2015522531.tif 000428
【０１４１】
乾燥ＤＣＭ（１．８Ｌ）中の化合物４（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、次いで１−クロロエチルクロロホルメート（１．２ｍｍｏｌ）を３０分間同温度で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、中間反応混合物５をさらに単離及び精製することなく次の工程に直接使用した。別のＲＢフラスコ中でシス５、８、１１、１４、１７、エイコサペンタエン酸（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）に取り入れ、２時間室温で撹拌し、その後−１０℃に冷却した。中間体５を３０分間かけてゆっくりと滴下し、その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、次いでブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルを用いる１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体として化合物６の４０％が得られた。  Ｍ．Ｆ：Ｃ４６Ｈ６６Ｎ２Ｏ１２  モル重量：８３９．０２。
【０１４２】
化合物−７の合成：
【化９３】
2015522531.tif 000429
【０１４３】
ＤＣＭ中の２５％ＴＦＡを０℃で化合物６（１．０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｖｏｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を３０％酢酸エチル−石油エーテルを用いる中性アルミナ（メルク）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色ガム状個体として化合物７の４６％を得た。  Ｍ．Ｆ：Ｃ３３Ｈ４６Ｎ２Ｏ８  モル重量：５９８．７３。
【実施例２】
【０１４４】
【化９４】
2015522531.tif 000430
【０１４５】
化合物−２の合成：  
【化９５】
2015522531.tif 000431
【０１４６】
二口の５００ｍＬフラスコに化合物１（５０ｍｍｏｌ）、２、２−ジメトキシプロパン（２００ｍｍｏｌ）、及び無水トルエン（２０ｖｏｌ）を添加した。フラスコの一方の口にソックスレー抽出器を取り付け、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏを捕えるために粒状無水塩化カルシウム（７５ｇ）を円筒濾紙に充填した。フラスコの他の首は、サンプリング用のセプタムで密封した。系をアルゴンで５分間フラッシュし、５分間加熱還流した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４３０ｍｇ、４．５ｍｏｌ％）を添加し、１２時間還流したままにした。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応残渣を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、化合物２を得た。ＭＦ：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４  モル重量：３０６．３６。
【０１４７】
化合物−４の合成：
【化９６】
2015522531.tif 000432
【０１４８】
化合物２（１．０ｍｍｏｌ）及び２、４−ジメトキシベンジルアルデヒド３（１．０ｍｍｏｌ）を１、２−ジクロロメタン（２０ｖｏｌ；ＬＲグレード）中に採取し、イミン形成のために２時間室温で撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で４−６時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｖｏｌ）で希釈し、水（５０ｖｏｌ）、次いでブライン溶液（５０ｖｏｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗製生成物として粘性油状物を得て、３０％酢酸エチル−石油エーテルを使用する中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物４の８０％を産出した。  Ｍ．Ｆ：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ６  モル重量：４５６．５３。
【０１４９】
化合物−６の合成：
【化９７】
2015522531.tif 000433
【０１５０】
乾燥ＤＣＭ（１．８Ｌ）中の化合物４（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１−クロロエチルクロロホルメート（１．２ｍｍｏｌ）を３０分間同温度で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、反応混合物と中間体５をさらに直接単離及び精製することなく次の工程に使用した。別のＲＢフラスコ中、シス５、８、１１、１４、１７−エイコサペンタエン酸６（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中に取り入れ、２時間室温で撹拌し、−１０℃まで冷却した。中間体５を３０分間かけてゆっくりと滴下し、その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、次いでブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルを用いる１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体として化合物７の４０％を得た。  Ｍ．Ｆ：Ｃ４８Ｈ６４Ｎ２Ｏ１０  モル重量：８２９．０３。
【０１５１】
化合物−７の合成：
ＤＣＭ中の２５％ＴＦＡを０℃で化合物６（１．０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｖｏｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を３０％酢酸エチル−石油エーテルを用いる中性アルミナ（メルク）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色ガム状固形物として化合物７を４６％得た。  Ｍ．Ｆ：Ｃ３３Ｈ４６Ｎ２Ｏ８  モル重量：５９８．７３。
【実施例３】
【０１５２】
【化９８】
2015522531.tif 000434
【０１５３】
化合物−２の合成：
【化９９】
2015522531.tif 000435
【０１５４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｍｏｌ）及びメトキシエトキシメチルクロライド（ＭＥＭ−Ｃｌ）（１１０ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加した。反応混合物を３時間撹拌し、反応の終了をＴＬＣによりモニターし、水（１０ｖｏｌ）及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、ベンズアルデヒド誘導体２を形成した。  ＭＦ：Ｃ１９Ｈ３０Ｏ１０  モル重量：４１８．４４。
【０１５５】
化合物−３の合成
【化１００】
2015522531.tif 000436
【０１５６】
ソックスレー抽出器を、ベンズアルデヒド誘導体（５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（７５ｍｍｏｌ）付きモレキュラーシーブ２０ｇで充填し、エタノール（１０ｖｏｌ）中で一晩（１６〜２４時間）還流した。高温のアルコール溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発させ、粗生成物−３（７３％）を得た。エタノールからの再結晶で、化合物３が得られた。ＭＦ：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ９  モル重量：４３２．４７。
【０１５７】
化合物−５の合成：
【化１０１】
2015522531.tif 000437
【０１５８】
ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）中の化合物３（１ｍｍｏｌ）及び化合物４（１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｍｍｐ１）を室温で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｖｏｌ）で希釈し、水（５０ｖｏｌ）、次いでブライン溶液（２０ｖｏｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用する１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５（７０％）を得た。  ＭＦ：Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ１３  モル重量：６６７．７。
【０１５９】
化合物−８の合成：
【化１０２】
2015522531.tif 000438
【０１６０】
乾燥ＤＣＭ（１０ｖｏｌ）中の化合物５（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１−クロロエチルクロロホルメート（１．２ｍｍｏｌ）を同温度で３０分間滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。（ＴＬＣでモニターした）反応終了後、反応混合物中間体６をさらに単離及び精製することなく直接次の工程に使用した。別のＲＢフラスコ中、シス５、８、１１、１４、１７−エイコサペンタエン酸７（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中に取り入れ、２時間室温で撹拌し、−１０℃まで冷却した。中間体６を３０分かけてゆっくりと滴下し、その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、次いでブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルを用いる１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体として化合物８の４０％を得た。  Ｍ．Ｆ：Ｃ４６Ｈ６６Ｎ２Ｏ１２  モル重量：８３９．０２。
【０１６１】
化合物−９の合成：
【化１０３】
2015522531.tif 000439
【０１６２】
ＤＣＭ中の２５％ＴＦＡを０℃で化合物８（１．０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニターされた。反応終了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｖｏｌ）で塩基化し、ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を３０％酢酸エチル・石油エーテルを使用する中性アルミナ（メルク）上のカラム・クロマトグラフィーにより精製し、浅黄色の粘着性固形物として化合物９の４６％を得た。Ｍ．Ｆ：Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ９  ｍｏｌ重量：６２９．７４。
【０１６３】
用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、あるいは組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の技術により得られ、好ましくは、体液の試料は、血液、血漿、血清あるいは尿の試料を含み、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。組織又は器官の試料は、任意の組織あるいは器官から、例えば、生検により得ることができる。分離された細胞は、遠心分離又は細胞分類のような分離技術によって体液又は組織又は器官から得ることができる。好ましくは、細胞、組織又は、器官試料は、本明細書で述べたペプチドを発現又は生産する細胞、組織又は器官から得ることができる。
同等物
【０１６４】
本開示は、とりわけ、中等度から重度の疼痛及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１６５】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【国際調査報告】
2015522531.tif 000440
2015522531.tif 000441
2015522531.tif 000442
2015522531.tif 000443
2015522531.tif 000444
2015522531.tif 000445