(57)【要約】本発明は、一局面において、置換ゲムシタビンアリールアミド類似体、その誘導体、および関連化合物; 該化合物を作製するための合成方法; 該化合物を含む薬学的組成物; ならびに該化合物および組成物を使用してウイルス障害および無制限の細胞増殖の障害を処置する方法に関する。本要約書は、特定の技術分野における調査用の検索手段として意図されており、本発明を限定することを意図するものではない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形:
2015536954.tif 000065
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも1つは水素ではなく;
R1aおよびR1eは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択され;
R1bおよびR1dは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択され;
R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり;
R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;
R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;
R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、
あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000066
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。
【請求項２】
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも2つが水素ではない、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも3つが水素ではない、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R2、R3およびR4が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1a＝R1eである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R1a＝R1eであり、R1b、R1cおよびR1dが水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R1b＝R1dである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R1b＝R1dであり、R1a、R1cおよびR1eが水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R1b＝R1c＝R1dである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R1b＝R1c＝R1dであり、R1aおよびR1eが水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R1a＝R1b≠H、またはR1a＝R1c≠H、またはR1a＝R1d≠H、またはR1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1c≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1b＝R1e≠H、またはR1c＝R1d≠H、またはR1c＝R1e≠H、またはR1d＝R1e≠Hである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1a＝R1c＝R1e≠H、またはR1b＝R1c＝R1d≠Hである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
下記式で表される構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形:
2015536954.tif 000067
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも2つは水素ではなく;
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであるが;
但し、R1a＝R1b≠H、またはR1a＝R1c≠H、またはR1a＝R1d≠H、またはR1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1c≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1b＝R1e≠H、またはR1c＝R1d≠H、またはR1c＝R1e≠H、またはR1d＝R1e≠Hであり、
R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;
R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;
R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、
あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000068
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。
【請求項１４】
R1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1a＝R1c＝R1e≠H、またはR1b＝R1c＝R1d≠Hである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R2、R3およびR4が水素である、請求項13記載の化合物。
【請求項１６】
R1a＝R1eである、請求項13記載の化合物。
【請求項１７】
R1b＝R1dである、請求項13記載の化合物。
【請求項１８】
R1b＝R1c＝R1dである、請求項13記載の化合物。
【請求項１９】
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも3つが水素ではない、請求項13記載の化合物。
【請求項２０】
R1aおよびR1eが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項２１】
R1bおよびR1dが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項２２】
R1cが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである、請求項13記載の化合物。
【請求項２３】
R1aおよびR1eが水素ではない、請求項1または13記載の化合物。
【請求項２４】
R1bおよびR1dが水素ではない、請求項1または13記載の化合物。
【請求項２５】
R1b、R1dおよびR1cが水素ではない、請求項1または13記載の化合物。
【請求項２６】
下記式で表される構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形:
2015536954.tif 000069
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも3つは水素ではなく;
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり;
R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;
R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;
R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、
あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000070
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。
【請求項２７】
R2、R3およびR4が水素である、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
R1aおよびR1eが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される、請求項26記載の化合物。
【請求項２９】
R1bおよびR1dが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される、請求項26記載の化合物。
【請求項３０】
R1cが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである、請求項26記載の化合物。
【請求項３１】
R2が、Fmoc、BOC、Cbz、アセチル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミンおよびp-トルエンスルホンアミドより選択されるアミン保護基である、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項３２】
R3が、MOM、THP、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジル、TIPDS、TBDMS、TBDPS、アセチル、ピバル酸エステル、アセトニド、ベンゾイルおよびベンジリデンアセタールより選択されるヒドロキシル保護基である、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項３３】
R4が、MOM、THP、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジル、TIPDS、TBDMS、TBDPS、アセチル、ピバル酸エステル、アセトニド、ベンゾイルおよびベンジリデンアセタールより選択されるヒドロキシル保護基である、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項３４】
R1aおよびR1eが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシおよびシアノより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項３５】
R1aおよびR1eが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項３６】
R1aおよびR1eが独立して水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項３７】
R1aおよびR1eが独立して水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項３８】
R1aおよびR1eが独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項３９】
R1aおよびR1eが独立して水素、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項４０】
R1aおよびR1eが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項４１】
R1bおよびR1dが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシおよびシアノより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項４２】
R1bおよびR1dが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項４３】
R1bおよびR1dが独立して水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項４４】
R1bおよびR1dが独立して水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項４５】
R1bおよびR1dが独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項４６】
R1bおよびR1dが独立して水素、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項４７】
R1bおよびR1dが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項４８】
R1cが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシおよびシアノより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項４９】
R1cが水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項５０】
R1cが水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項５１】
R1cが水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項５２】
R1cが水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項５３】
R1cが水素、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項５４】
R1cが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項５５】
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち2つまたは3つが水素ではなく;
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれが独立して水素、水素、クロロおよびメトキシより選択され;
R2、R3およびR4が水素である、
請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項５６】
R1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1a＝R1c＝R1e≠H、またはR1b＝R1c＝R1d≠Hである、請求項55記載の化合物。
【請求項５７】
下記式で表される構造を有する、請求項55記載の化合物:
2015536954.tif 000071
。
【請求項５８】
置換されていてもよいとは、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、ブチル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、アセトアミド、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、フェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチル、アセトキシ、カルボキシ、アルキルカルボキシおよびスルファミドより選択される0〜3個の基による置換を含み; 原子価が満たされている、請求項1、13または26記載の化合物。
【請求項５９】
以下の工程を含む、化合物を作製する方法:
(a) 下記式で表される構造を有する第1の化合物を提供する工程であって、
2015536954.tif 000072
式中、R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;
R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;
R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、
あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000073
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される、工程; ならびに
(b) 下記式で表される構造を有する第2の化合物と反応させる工程であって、
2015536954.tif 000074
式中、Xはハロゲンまたは擬ハロゲンであり;
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは5つは水素ではなく;
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、
それによってアミド結合を形成させる、工程。
【請求項６０】
提供する工程が、水素からアミン保護基にR2を変換する工程である、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
提供する工程が、水素からヒドロキシル保護基にR3を変換する工程である、請求項59記載の方法。
【請求項６２】
提供する工程が、水素からヒドロキシル保護基にR4を変換する工程である、請求項59記載の方法。
【請求項６３】
R2を脱保護する工程をさらに含む、請求項59記載の方法。
【請求項６４】
R3を脱保護する工程をさらに含む、請求項59記載の方法。
【請求項６５】
R4を脱保護する工程をさらに含む、請求項59記載の方法。
【請求項６６】
R1aおよびR1eが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択され;
R1bおよびR1dが独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択され;
R1cが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである、請求項59記載の方法。
【請求項６７】
R1a＝R1b≠H、またはR1a＝R1c≠H、またはR1a＝R1d≠H、またはR1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1c≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1b＝R1e≠H、またはR1c＝R1d≠H、またはR1c＝R1e≠H、またはR1d＝R1e≠Hである、請求項59記載の方法。
【請求項６８】
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも3つが水素ではない、請求項59記載の方法。
【請求項６９】
請求項59〜68のいずれか一項記載の方法の生成物。
【請求項７０】
薬学的に許容される担体と有効量の請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物または請求項59〜68のいずれか一項記載の方法の生成物とを含む、薬学的組成物。
【請求項７１】
以下のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項70記載の組成物:
(a) 無制限の細胞増殖の障害を処置することが知られている薬物;
(b) 無制限の細胞増殖の危険性を増大させることが知られている物質;
(c) 抗ウイルス薬; および
(d) ウイルス感染症の危険性を増大させることが知られている物質。
【請求項７２】
がんを処置するための治療薬をさらに含む、請求項70記載の組成物。
【請求項７３】
がんを処置するための治療薬がシスプラチンまたはカルボプラチンである、請求項72記載の組成物。
【請求項７４】
請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物、または請求項59〜68のいずれか一項記載の方法の生成物、または請求項70〜72のいずれか一項記載の薬学的組成物と、以下のうち1つまたは複数とを含む、キット:
(a) 抗ウイルス薬;
(b) ウイルス感染症の危険性を増大させることが知られている物質;
(c) ウイルス感染症を処置するための説明書;
(d) 無制限の細胞増殖の障害を処置することが知られている薬物;
(e) 無制限の細胞増殖の危険性を増大させることが知られている物質; および
(f) 無制限の細胞増殖の障害を処置するための説明書。
【請求項７５】
無制限の細胞増殖の障害を処置することが知られている薬物がカルボプラチンである、請求項74記載のキット。
【請求項７６】
ウイルス感染症に関して対象を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物、または請求項59〜68のいずれか一項記載の方法の生成物、または請求項70〜72のいずれか一項記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項７７】
前記量が治療上有効である、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
前記量が予防上有効である、請求項76記載の方法。
【請求項７９】
前記投与前に前記対象が前記感染症と診断されている、請求項76記載の方法。
【請求項８０】
前記投与の必要性を有するとして前記対象を同定する工程をさらに含む、請求項76記載の方法。
【請求項８１】
前記ウイルス感染症がウイルス性肝炎である、請求項76記載の方法。
【請求項８２】
前記ウイルス感染症がデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、A型肝炎、B型肝炎またはC型肝炎である、請求項76記載の方法。
【請求項８３】
前記ウイルス感染症が単純ヘルペス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルスまたは黄熱である、請求項76記載の方法。
【請求項８４】
少なくとも1個の細胞内のウイルス複製を阻害するための方法であって、有効量の請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物、または請求項59〜68のいずれか一項記載の方法の生成物、または請求項70〜72のいずれか一項記載の薬学的組成物を該細胞に投与する工程を含む、方法。
【請求項８５】
前記細胞に投与する工程がインビトロで行われる、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
前記細胞に投与する工程がインビボで行われる、請求項84記載の方法。
【請求項８７】
無制限の細胞増殖の障害を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物、または請求項59〜68のいずれか一項記載の方法の生成物、または請求項70〜72のいずれか一項記載の薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項８８】
前記量が治療上有効である、請求項88記載の方法。
【請求項８９】
前記量が予防上有効である、請求項88記載の方法。
【請求項９０】
投与前に前記対象が前記障害と診断されている、請求項88記載の方法。
【請求項９１】
前記投与の必要性を有するとして対象を同定する工程をさらに含む、請求項88記載の方法。
【請求項９２】
前記障害ががんである、請求項88記載の方法。
【請求項９３】
前記障害が癌腫である、請求項88記載の方法。
【請求項９４】
前記障害が非小細胞肺がん、膵がん、膀胱がんおよび乳がんより選択される、請求項88記載の方法。
【請求項９５】
前記障害が食道がんである、請求項88記載の方法。
【請求項９６】
前記障害がリンパ腫である、請求項88記載の方法。
【請求項９７】
腫瘍増殖を停止させるための方法であって、有効量の請求項1〜58のいずれか一項記載の化合物、または請求項59〜68のいずれか一項記載の方法の生成物、または請求項70〜72のいずれか一項記載の薬学的組成物を少なくとも1個の腫瘍細胞に投与する工程を含む、方法。
【請求項９８】
腫瘍増殖を停止させることがインビトロで行われる、請求項97記載の方法。
【請求項９９】
腫瘍増殖を停止させることがインビボで行われる、請求項97記載の方法。
【請求項１００】
前記障害ががんである、請求項97記載の方法。
【請求項１０１】
前記障害が癌腫である、請求項97記載の方法。
【請求項１０２】
前記障害が非小細胞肺がん、膵がん、膀胱がんおよび乳がんより選択される、請求項97記載の方法。
【請求項１０３】
前記障害が食道がんである、請求項97記載の方法。
【請求項１０４】
前記障害がリンパ腫である、請求項97記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は2012年11月7日出願の米国仮出願第61/723,708号の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
世界中で推定1億7000万人がC型肝炎ウイルス(HCV)に感染している。これら個人のうち70%超が臨床的に一生感染したままであり、そのうち15〜20%が最終的に肝硬変および肝細胞がんを発生させる。HCV感染症の現行の治療は、リバビリン、インターフェロンα(IFN-α)、ならびに最近承認されたビクトレリス(ボセプレビル)およびインシベック(テラプレビル)などのHCV阻害剤の併用である。残念ながら、重度の副作用に加えて、この治療の持続応答率はわずか50〜75%であり、遺伝子型依存的である。
【０００３】
したがって、特に現行の抗HCV治療の限定的な有効性および重度の毒性に鑑みて、広範なHCV感染症と戦うためのより選択的かつ強力な薬物が緊急に必要である。この必要性および他の必要性に本発明は対処する。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本明細書において具現化および広範に記載される本発明の目的に従って、一態様では、本発明は、置換ゲムシタビンアリールアミド類似体、それを作製する方法、それを含む薬学的組成物、ならびにそれを使用してウイルス性障害および無制限の細胞増殖の障害を処置する方法に関する。
【０００５】
下記式で表される構造を有する化合物が開示される:
2015536954.tif 000002
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも1つは水素ではなく;R1aおよびR1eは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択され;R1bおよびR1dは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択され;R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり;R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000003
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。
【０００６】
下記式で表される構造を有する化合物も開示される:
2015536954.tif 000004
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも2つは水素ではなく;R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであるが;但し、R1a＝R1b≠H、またはR1a＝R1c≠H、またはR1a＝R1d≠H、またはR1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1c≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1b＝R1e≠H、またはR1c＝R1d≠H、またはR1c＝R1e≠H、またはR1d＝R1e≠Hであり; R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000005
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。
【０００７】
下記式で表される構造を有する化合物も開示される:
2015536954.tif 000006
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも3つは水素ではなく;R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり;R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000007
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。
【０００８】
以下の工程を含む、化合物を作製する方法も開示される: (a) 下記式で表される構造を有する第1の化合物を提供する工程であって、
2015536954.tif 000008
R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000009
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される、工程; ならびに(b) 下記式で表される構造を有する第2の化合物と反応させる工程であって、
2015536954.tif 000010
式中、Xはハロゲンまたは擬ハロゲンであり;R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは5つは水素ではなく;R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、
それによってアミド結合を形成させる、工程。
【０００９】
開示される方法の生成物も開示される。
【００１０】
薬学的に許容される担体と有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物とを含む薬学的組成物も開示される。
【００１１】
開示される化合物、または開示される方法の生成物、または開示される薬学的組成物と、以下のうち1つまたは複数とを含む、キットも開示される: (a) 抗ウイルス薬;(b) ウイルス感染症の危険性を増大させることが知られている物質;(c) ウイルス感染症を処置するための説明書;(d) 無制限の細胞増殖の障害を処置することが知られている薬物;(e) 無制限の細胞増殖の危険性を増大させることが知られている物質; および(f) 無制限の細胞増殖の障害を処置するための説明書。
【００１２】
ウイルス感染症に関して対象を処置するための方法であって、有効量の開示される化合物、または開示される方法の生成物、または開示される薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む方法も開示される。
【００１３】
少なくとも1個の細胞内のウイルス複製を阻害するための方法であって、有効量の開示される化合物、または開示される方法の生成物、または開示される薬学的組成物を該細胞に投与する工程を含む方法も開示される。
【００１４】
無制限の細胞増殖の障害を処置するための方法であって、有効量の開示される化合物、または開示される方法の生成物、または開示される薬学的組成物を対象に投与する工程を含む方法も開示される。
【００１５】
腫瘍増殖を停止させるための方法であって、有効量の開示される化合物、または開示される方法の生成物、または開示される薬学的組成物を少なくとも1個の腫瘍細胞に投与する工程を含む方法も開示される。
【００１６】
開示される化合物の使用、開示される作製方法の生成物の使用、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形の使用も開示される。
【００１７】
本発明の局面は特定の法定分類、例えば体系法定分類において記載および特許請求されうるが、これは便宜的なものに過ぎず、当業者であれば、本発明の各局面がいかなる法定分類においても記載および特許請求されうることを理解するであろう。別途明確に記述されない限り、本明細書に記載の任意の方法または局面が、その工程が特定の順序で行われることを必要とするものと解釈されることは決して意図されない。したがって、添付の特許請求の範囲または説明において、ある方法クレームが、工程が特定の順序に限定されるべきであると具体的に記述していない場合、ある順序が推定されることはいかなる点においても決して意図されない。このことは、工程または運用フローの編成に関する論理の問題、文法構成または句読法に由来する平文の意味、あるいは本明細書に記載の局面の数または種類を含む、解釈に関する任意のありうる非明示的な基準にも当てはまる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本明細書に組み入れられかつ本明細書の一部を構成する添付の図面は、いくつかの局面を示すものであり、本説明と共に、本発明の原理を説明するために役立つ。
【００１９】
【図１】ゲムシタビン誘導体の例示的合成スキームを示す。この例の各工程における試薬および条件は以下の通りである: (i) TIPDSiCl2、ピリジン、室温; (ii) RCOCl、ピリジン、室温; (iii) TBAF/THF、室温。
【図２】細胞のゲムシタビン活性化経路および自己増強経路を示す。破線は酵素阻害に関連する。ゲムシタビンはdFdCとして示す。
【図３】500nMゲムシタビン、GTB、またはGCBによるHCVルシフェラーゼレプリコン阻害の時間経過を示す。HCVルシフェラーゼレプリコンを含むHuh7細胞を培地のみ(図では「モック」として示す)、GCB(500nM)、GTB(500nM)またはゲムシタビン(500nM)で処理した。種々の時間の後、細胞を溶解させ、総ルシフェラーゼ活性を決定した。パネルAは時間経過全体を示し、一方、パネルBは処理後0〜50時間の時間範囲に関する上図の挿入図を示す。
【図４】ゲムシタビンおよびゲムシタビン類似体の抗HCV効果が外因性ヌクレオシドによって逆転可能であることを示す。(パネルAおよびB)HCVルシフェラーゼレプリコンを含むHuh7細胞を、単独で、または競合物質としての50μMシチジンもしくは2'-デオキシシチジンと共に、培地のみ(モック)、GCB(1000、100もしくは25nM)またはゲムシタビン(1000、100もしくは25nM)で処理した。48時間後、細胞を溶解させ、総ルシフェラーゼ活性を決定した。データは、カルボキシルエステラーゼによる活性化後のGCBの副生成物である最大500μMの3,5-ジクロロ安息香酸がHCVレプリコンに対する影響をほとんど有さないことを示す。(パネルC)HCVルシフェラーゼレプリコンを含むHuh7細胞を培地のみで、またはゲムシタビン、GCB、GTBもしくはG3DBを濃度1000、100もしくは25nMで含有する培地で処理した。指定の箇所では、50μMシチジン(C)または50μM 2'-デオキシシチジン(dC)も含めた。
【図５】インターフェロンα2A(IFN-α2A)によるHCVレプリコンの用量依存的阻害を示す。HCVルシフェラーゼレプリコンを含むHuh7細胞を濃度105 U/mL〜0.01 U/mLのIFN-α2Aによって三つ組で処理した。48時間後、細胞を溶解させ、総ルシフェラーゼ活性を決定した。次にデータを4パラメータロジスティック曲線にフィッティングしてIC50値を得た。
【図６】ゲムシタビンによるHCVレプリコンの用量依存的阻害を示す。HCVルシフェラーゼレプリコンを含むHuh7細胞を濃度0.5mM〜0.01nMのゲムシタビンによって三つ組で処理した。48時間後、細胞を溶解させ、総ルシフェラーゼ活性を決定した。次にデータを4パラメータロジスティック曲線にフィッティングしてIC50値を得た。
【図７】HPLC精製GCBによるHCVレプリコンの用量依存的阻害を示す。HCVルシフェラーゼレプリコンを含むHuh7細胞を濃度0.5mM〜0.01nMのGCBによって三つ組で処理した。48時間後、細胞を溶解させ、総ルシフェラーゼ活性を決定した。次にデータを4パラメータロジスティック曲線にフィッティングしてIC50値を得た。
【図８】HPLC精製GTBによるHCVレプリコンの用量依存的阻害を示す。HCVルシフェラーゼレプリコンを含むHuh7細胞を濃度0.5mM〜0.01nMのGTBによって三つ組で処理した。48時間後、細胞を溶解させ、総ルシフェラーゼ活性を決定した。次にデータを4パラメータロジスティック曲線にフィッティングしてIC50値を得た。
【図９】ゲムシタビン類似体GTBの用量依存的細胞毒性を示す。HCVレプリコンを欠く対照Huh7細胞を濃度0.5mM〜0.01nMのGTBによって三つ組で処理した。48時間後、細胞をMTS/PMSと共にインキュベートした。徹底的な混合の後、490nmおよび650nmでのUV吸光度を、Flexstation 3をエンドポイントで使用することで記録した。データをEmaxモデルy＝(Emax * x)/(TC50 + x)にフィッティングした。式中、Emaxは最大阻害であり、TC50は50%阻害量である。GTBのTC50は495±97μMである。
【図１０】ゲムシタビン類似体GCBの用量依存的細胞毒性を示す。HCVレプリコンを欠く対照Huh7細胞を濃度0.1mM〜0.01nMのGCBによって三つ組で処理した。48時間後、細胞をMTS/PMSと共にインキュベートした。徹底的な混合の後、490nmおよび650nmでのUV吸光度を、Flexstation 3をエンドポイントモードで1時間ごとに3時間使用することで記録した。データをEmaxシグモイドモデルy＝(Emax * x^α)/(TC50^α + x^α)にフィッティングした。式中、Emaxは最大阻害であり、αはヒル係数であり、TC50は50%阻害量である。GCBのTC50は100μM超である。
【図１１】ゲムシタビンまたはGTBによるHCVルシフェラーゼレプリコン阻害の代表的時間経過を示す。HCVルシフェラーゼレプリコンを含むHuh7細胞をモック処理したかまたはゲムシタビン(500nM)もしくはGTB(500nM)で処理した。示された様々な時点(すなわち各時点、またはt)で、薬物を含有する培地を除去し、細胞をPBSで1回洗浄し、薬物のない新たな培地を細胞に適用した。細胞を合計48時間インキュベートした。したがって、薬物の存在下での増殖時間の量は図面上に示された時間(t)であり、薬物曝露後の薬物の非存在下での増殖時間を48 - tとした。次に細胞を同時に溶解させ、ルシフェラーゼ活性についてアッセイした。各条件下の相対ルシフェラーゼ活性をモック処理対照パーセントとしてプロットする。
【図１２】ゲムシタビンおよびPSI-6130のIC50アイソボログラム分析の代表的データを示す。挿入された表は、示された濃度のゲムシタビンおよびPSI-6130の併用指数(および関連する相乗作用レベル)を示す。
【図１３】ゲムシタビンおよびPSI-7977のIC50アイソボログラム分析の代表的データを示す。挿入された表は、示された濃度のゲムシタビンおよびPSI-7977の併用指数(および関連する相乗作用レベル)を示す。
【図１４】GTBおよびBSM-790052のIC50アイソボログラム分析の代表的データを示す。挿入された表は、示された濃度のゲムシタビンおよびBSM-790052の併用指数(および関連する相乗作用レベル)を示す。
【図１５】GTBおよびPSI-7977のIC50アイソボログラム分析の代表的データを示す。挿入された表は、示された濃度のゲムシタビンおよびPSI-7977の併用指数(および関連する相乗作用レベル)を示す。
【００２０】
本発明のさらなる利点は、部分的には以下の説明に記載されるであろうし、部分的には該説明から自明であろうし、または本発明の実施によって知ることができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせによって現実化および達成されるであろう。前述の一般的説明および以下の詳細な説明がいずれも例示的および説明的でしかなく、特許請求される本発明を制限するものではないということを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
説明
本発明の以下の詳細な説明、および該説明に含まれる実施例を参照することで、本発明をより容易に理解することができる。
【００２２】
本化合物、組成物、物品、システム、装置、および/または方法を開示および説明する前に、それらが別途指定されない限り特定の合成方法に限定されず、または別途指定されない限り特定の試薬に限定されず、したがって当然変動しうるということを理解すべきである。また、本明細書で使用する用語法が特定の局面のみを説明するためのものであり、限定的であるようには意図されていないと理解すべきである。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施および試験に使用することができるが、例示的な方法および材料をここで説明する。
【００２３】
本明細書において言及されるすべての刊行物は、該刊行物がそれに関連して引用される方法および/または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において説明する刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示についてのみ示される。本明細書における何物も、先行発明によるそのような刊行物に先行する資格が本発明に与えられないことの承認として解釈すべきではない。さらに、本明細書に示される刊行日は実際の刊行日と異なることがあり、実際の刊行日は独立して確認する必要があることがある。
【００２４】
A. 定義
本明細書において使用される有機化合物を含む化合物の命名は、一般名や、命名に関するIUPAC、IUBMBまたはCASの勧告を使用して行うことができる。1つまたは複数の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学的優先順位、E/Z規格などを明示するために、立体化学配置に関するCahn-Ingold-Prelog順位則を使用することができる。当業者であれば、命名規則を使用する化合物構造の系統的還元によって、またはCHEMDRAW(商標)(米国Cambridgesoft Corporation)などの市販のソフトウェアによって名称が与えられる場合、化合物の構造を容易に確認することができる。
【００２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「１つの」、「ある」、および「その」は、文脈上別途明らかな断りがない限り、複数の言及対象を含む。したがって、例えば「官能基」、「アルキル」または「残渣」に対する言及は、2つ以上のそのような官能基、アルキルまたは残渣の混合物などを含む。
【００２６】
本明細書において、範囲は「約」1つの特定の値からの範囲、および/または別の特定の「約」別の特定の値までの範囲として表すことができる。そのような範囲が表される場合、さらなる局面は該1つの特定の値からの範囲、および/または該別の特定の値までの範囲を含む。同様に、値が「約」という先行詞の使用によって概算値として表される場合、特定の値がさらなる局面を形成すると理解されよう。さらに、各範囲のエンドポイントが、他方のエンドポイントに対してかつ他方のエンドポイントとは独立して有意であると理解されよう。また、本明細書においていくつかの値が開示されること、および本明細書において各値がその値自体に加えて「約」その特定の値としても開示されることが理解されよう。例えば、「10」という値が開示される場合、「約10」も開示される。また、2つの特定の単位間の各単位も開示されると理解されよう。例えば、10および15が開示される場合、11、12、13および14も開示される。
【００２７】
本明細書および添付の特許請求の範囲における、ある組成物中の特定の要素または成分の重量部に対する言及は、ある重量部がそれに関して表される組成物または物品中の該要素または成分と任意の他の要素または成分との間の重量関係を示す。したがって、成分X 2重量部および成分Y 5重量部を含有する化合物において、XおよびYは、重量比2:5で存在し、該化合物にさらなる成分が含まれるか否かにかかわらずそのような比で存在する。
【００２８】
ある成分の重量パーセント(重量%)は、背反する記述が具体的にない限り、該成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
【００２９】
本明細書において使用される「任意的な」または「任意的に」という用語は、続いて記述される事象または状況が生じることもそうでないこともあること、ならびに、その記述が該事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。
【００３０】
本明細書において使用される「対象」という用語は、哺乳動物、魚、鳥類、爬虫類または両生類などの脊椎動物でありうる。したがって、本明細書に開示される方法の対象はヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類でありうる。この用語は特定の年齢または性別を示さない。したがって、雄か雌かにかかわらず、成体対象および新生対象ならびに胎仔が網羅されるように意図される。一局面では、対象は哺乳動物である。患者とは、疾患または障害に罹患した対象を意味する。「患者」という用語はヒト対象および獣医学対象を含む。開示される方法のいくつかの局面では、対象は、投与工程前に処置の必要性があると診断されている。さらなる局面では、開示される方法は、障害の処置を必要とする対象を同定する工程をさらに含む。一局面では、本明細書の他の箇所で説明するように、本明細書に開示される化合物または組成物で対象を予防的に処置することができる。
【００３１】
本明細書において使用される「処置」という用語は、疾患、病理状態または障害の治癒、寛解、安定化または予防を意図した、患者の医学的管理を意味する。この用語は、積極的処置、すなわち、疾患、病理状態または障害の改善を具体的に目指す処置を含み、また、原因的処置、すなわち、関連する疾患、病理状態または障害の原因の除去を目指す処置を含む。さらに、この用語は、対症的処置、すなわち、疾患、病理状態または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減のために設計された処置; 予防的処置、すなわち、関連する疾患、病理状態または障害の発生を最小化または部分的もしくは完全に阻害することを目指す処置; および支持的処置、すなわち、関連する疾患、病理状態または障害の改善を目指す別の特定の治療を補完するために使用される処置を含む。様々な局面では、この用語は、哺乳動物(例えばヒト)を含む対象のあらゆる処置を網羅するものであり、(i) 疾患に罹患しやすい可能性があるが疾患を有するとはまだ診断されていない対象において疾患の発生を予防すること; (ii) 疾患を阻害する、すなわちその発生を停止させること; または(iii) 疾患を軽減する、すなわち疾患の退行を引き起こすことを含む。一局面では、対象は霊長類などの哺乳動物であり、さらなる局面では、対象はヒトである。また、「対象」という用語は、飼育動物(例えばネコ、イヌなど)、家畜(例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど)、および実験動物(例えばマウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど)を含む。
【００３２】
本明細書において使用される「予防する」または「予防すること」という用語は、何かが起こることを特に事前措置によって防止する、回避する、不要にする、未然に防ぐ、停止させる、または妨害することを意味する。「減少させる」、「阻害する」または「予防する」が本明細書において使用される場合、別途具体的に指示されない限り、他の2つの単語の使用もまた明確に開示されていると理解されよう。
【００３３】
本明細書において使用される「診断される」という用語は、当業者、例えば医師による診察に供されており、かつ、本明細書に開示される化合物、組成物または方法で診断または処置可能である状態を有すると判断されていることを、意味する。
【００３４】
本明細書において使用される「障害の処置を必要とすると同定される」などという語句は、障害の処置の必要性に基づく対象の選択を意味する。例えば、対象は、当業者による早期の診断に基づいて障害の処置の必要性を有するとして同定された後、該障害の処置に供されることができる。一局面では、診断を行った人物とは異なる人物が同定を行ってもよいと想定されよう。また、さらなる局面では、引き続いて投与を行った者が投与を行うことができると想定されよう。
【００３５】
本明細書において使用される「投与すること」および「投与」という用語は、対象に薬学的製剤を与える任意の方法を意味する。そのような方法は当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与および皮下投与などの注射投与を含む非経口投与が挙げられるがそれに限定されない。投与は連続的でも断続的でもよい。様々な局面では、製剤を治療的に投与することができ、すなわち、既存の疾患または状態を処置するために投与することができる。さらなる様々な局面では、製剤を予防的に投与することができ、すなわち、疾患または状態の予防のために投与することができる。
【００３６】
本明細書において使用される「接触させること」という用語は、開示される化合物と細胞、標的受容体または他の生物学的実体とを、該化合物が標的の活性に影響を与えることができるような様式で、直接的に、すなわち標的自体と相互作用させることにより、または間接的に、すなわち該標的の活性が依存している別の分子、補助因子、因子もしくはタンパク質と相互作用させることにより、一緒にすることを意味する。
【００３７】
本明細書において使用される「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を得るためにまたは望ましくない状態に対する影響を与えるために十分な量を意味する。例えば、「治療上有効量」とは、所望の治療結果を得るためにまたは望ましくない症状に対する影響を与えるために十分であるが有害副作用を引き起こすには一般に不十分である、量を意味する。任意の特定の患者に特有の治療上有効用量レベルは、処置される障害および該障害の重症度; 使用される特定の組成物; 患者の年齢、体重、全身的健康、性別および食事; 投与時間; 投与経路; 使用される特定の化合物の排出速度; 処置の持続時間; 使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬物、ならびに医学分野において周知である同様の要素を含む種々の要因に依存する。例えば、ある化合物の投与を所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増大させることは、十分に当技術分野の技能の範囲内である。所望であれば、有効一日量を投与目的で複数用量に分割してもよい。したがって、一回量の組成物は、一日量を構成する量またはその分割量を含有しうる。任意の禁忌に際しては、個々の医師が投与量を調整することができる。投与量は変動しうるし、毎日1回または複数回の投与で1日間または数日間投与することができる。所与のクラスの医薬品の適切な投与量に関する指針は文献に見ることができる。さらなる様々な局面では、製剤を予防上有効量で、すなわち疾患または状態の予防に有効な量で投与することができる。
【００３８】
本明細書において使用される「キット」とは、該キットを構成する少なくとも2つの構成要素の集合を意味する。これらの構成要素は共に、所与の目的での機能単位を構成する。個々の構成要素は物理的に一緒にまたは別々に包装することができる。例えば、キットを使用するための説明書を含むキットは、該説明書を他の個々の構成要素と共に物理的に含んでも含まなくてもよい。代わりに説明書を、別個の構成要素として、コンピュータ可読記憶素子上で提供可能もしくはインターネットウェブサイトからダウンロード可能な紙形式もしくは電子形式で、または記録された説明として、提供してもよい。
【００３９】
本明細書において使用される「説明書」とは、キットに関する関連の材料または方法論を記述する文書を意味する。これらの材料は以下の任意の組み合わせを含みうる: 背景情報、構成要素のリストおよびそれらの入手可能性に関する情報(購入情報など)、キットを使用するための簡潔もしくは詳細なプロトコール、トラブルシューティング、参考文書、技術サポート、ならびに任意の他の関連文書。説明書を、キットと共にまたは別個の構成要素として、コンピュータ可読記憶素子上で提供可能もしくはインターネットウェブサイトからダウンロード可能な紙形式もしくは電子形式として、または記録された説明として、提供してもよい。説明書は1つまたは複数の文書を含みうるし、将来の更新を含むように意図されている。
【００４０】
本明細書において使用される「治療薬」という用語は、生物(ヒトまたは非ヒト動物)に投与される際に局所作用および/または全身作用による所望の薬理効果、免疫原性効果および/または生理効果を誘導する、任意の合成または天然の生物活性化合物または組成物を含む。したがってこの用語は、薬物、ワクチン、および、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物などの分子を含むバイオ医薬品と伝統的に見なされる化合物または化学物質を包含する。治療薬の例は、Merck Index(第14版)、Physicians' Desk Reference(第64版)およびThe Pharmacological Basis of Therapeutics(第12版)などの周知の参考文献に記載されており、医薬; ビタミン; ミネラル栄養補助食品; 疾患もしくは疾病の処置、予防、診断、治癒もしくは緩和に使用される物質; 身体の構造もしくは機能に影響する物質、または、生理環境に置かれた後で生物学的に活性になるかもしくはより活性になるプロドラッグが挙げられるがそれに限定されない。例えば、「治療薬」という用語は、以下を含むがそれに限定されない、すべての主要治療領域において使用される化合物または組成物を含む: アジュバント; 抗生物質および抗ウイルス薬などの抗感染薬; 鎮痛薬および鎮痛薬組み合わせ、摂食障害薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、局所麻酔薬および全身麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、統合失調症治療薬、神経遮断薬、抗うつ薬、抗不安薬、アンタゴニスト、ニューロン遮断薬、抗コリン薬およびコリン作用薬、抗ムスカリン薬およびムスカリン作用薬、抗アドレナリン薬、抗不整脈薬、降圧薬、ホルモンおよび栄養素、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗嘔吐薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痒薬、解熱薬; 鎮痙薬、心血管製剤(カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、βアゴニストおよび抗不整脈薬を含む)、降圧薬、利尿薬、血管拡張薬; 中枢神経系刺激薬; 咳および風邪用製剤; うっ血除去薬; 診断薬; ホルモン; 骨成長刺激薬および骨吸収抑制薬; 免疫抑制薬; 筋弛緩薬; 精神刺激薬; 鎮静薬; 精神安定薬; (天然であれ、化学合成であれ、組換え産生であれ)タンパク質、ペプチド、およびその断片; ならびに、核酸分子(二本鎖分子および一本鎖分子の両方、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子などを含む、リボヌクレオチド(RNA)またはデオキシリボヌクレオチド(DNA)のいずれかである2つ以上のヌクレオチドの重合形態)、小分子(例えばドキソルビシン)、ならびに、例えばタンパク質および酵素などの他の生物活性高分子。この薬剤は、獣医学用途を含む医学用途、植物による農業などの農業、および他の領域において使用される生物活性剤でありうる。また、治療薬という用語は、医薬; ビタミン; ミネラル栄養補助食品; 疾患もしくは疾病の処置、予防、診断、治癒もしくは緩和に使用される物質; または、身体の構造もしくは機能に影響する物質; または、所定の生理環境に置かれた後で生物学的に活性になるかもしくはより活性になるプロドラッグを含むがそれに限定されない。
【００４１】
本明細書において使用される「IC50」は、生物学的過程または過程の構成要素の50%阻害に必要な物質(例えば化合物または薬物)の濃度を意味するように意図されている。例えば、IC50とは、好適なアッセイにおいて決定される、物質の最大半減(50%)阻害濃度(IC)を意味する。
【００４２】
本明細書において使用される「TC50」は、集団の50%における物質(例えば化合物または薬物)の毒性濃度を意味するように意図されている。例えば、TC50とは、好適なアッセイ、例えば本明細書に開示されるアッセイにおいて決定される、物質の最大半減(50%)毒性濃度(TC)を意味する。
【００４３】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的にまたは他の意味で望ましくないということがない、すなわち、許容されないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすことがないかまたは有害に相互作用することがない、材料を記述する。
【００４４】
本明細書において使用される「誘導体」という用語は、親化合物(例えば本明細書に開示される化合物)の構造から誘導される構造を有し、その構造が本明細書に開示される構造に十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者が、特許請求される化合物と同一もしくは同様の活性および有用性を示すかまたは特許請求される化合物と同一もしくは同様の活性および有用性を前駆体として誘発すると予想するであろう、化合物を意味する。例示的な誘導体としては親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、およびN-オキシドが挙げられる。
【００４５】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を意味する。好適な水性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール(グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの)、カルボキシメチルセルロース、およびその好適な混合物、植物油(オリーブ油などの)、ならびに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの包含によって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましいこともある。注射用の薬学的形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの包含によってもたらすことができる。注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)などの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することで作製される。薬物対ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。注射用デポー製剤は、体組織に適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによっても調製される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで、滅菌することができる。好適な不活性担体としては乳糖などの糖を挙げることができる。有効成分の粒子の少なくとも95重量%が0.01〜10マイクロメートルの範囲の有効粒径を有することが望ましい。
【００４６】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、化学種の残基とは、特定の反応スキームにおいて得られる化学種の生成物、または引き続く製剤もしくは化学製品である部分を、該部分が該化学種から実際に得られるか否かにかかわらず意味する。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基とは、ポリエステル中の1個または複数の-OCH2CH2O-単位を、該ポリエステルを調製するためにエチレングリコールを使用したか否かにかかわらず意味する。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基とは、ポリエステル中の1個または複数の-CO(CH2)8CO-部分を、該ポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることで該残基が得られるか否かにかかわらず意味する。
【００４７】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが想定される。広範な局面では、許容される置換基は、有機化合物の非環状および環状の、分岐状および非分岐状の、炭素環式および複素環式の、ならびに芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基としては例えば以下に記載の置換基が挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物について1個でも複数でもよく、同一でも異なっていてもよい。本開示において、窒素などのヘテロ原子は、該ヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および/または任意の許容される置換基を有しうる。本開示は、有機化合物の許容される置換基によって限定されるようには決して意図されない。また、「置換」または「〜で置換された」という用語は、そのような置換が置換される原子および置換基の許容される価数に従い、かつ、置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に経ない化合物が得られるという暗黙の条件を含む。また、特定の局面では、背反する指示が明確にない限り、個々の置換基がさらに置換されていてもよい(すなわち、さらに置換されているかまたは置換されていない)と想定されよう。
【００４８】
本明細書において使用される「安定な」という用語は、本明細書に開示される1つまたは複数の目的でのその生成、検出、ならびに特定の局面ではその回収、精製および使用を可能にする条件に供される際に実質的に改変されない、化合物を意味する。
【００４９】
「脱離基」という用語は、電子吸引能力を有し、安定な種として置き換え可能で、それを用いて結合性電子を取得する、原子(または原子群)を意味する。好適な脱離基の例としては、ハライド、ならびにトリフレート、メシレート、トシレートおよびブロシレート(brosylate)を含むがそれに限定されないスルホン酸エステルが挙げられる。
【００５０】
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば塩基性または酸性条件下で加水分解を経ることが可能な官能基を意味する。加水分解性残基の例としては酸ハライド、活性化カルボン酸、および当技術分野において公知の様々な保護基(例えば"Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999を参照)が挙げられるがそれに限定されない。
【００５１】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち少なくとも1個の炭素原子を含む残基として定義されるものであり、炭素を含有する上記定義の基(groups)、残基または基(radicals)を含むがそれに限定されない。有機残基は様々なヘテロ原子を含有してもよく、酸素、窒素、硫黄、リンなどを含むヘテロ原子を通じて別の分子に結合してもよい。有機残基の例としてはアルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基などが挙げられるがそれに限定されない。好ましくは、有機残基は1〜18個の炭素原子、1〜15個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含みうる。さらなる局面では、有機残基は2〜18個の炭素原子、2〜15個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2〜4個の炭素原子を含みうる。
【００５２】
「残基」という用語の非常に近い類義語は「基(radical)」という用語であり、これは、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、本明細書に記載の分子の断片、基(group)または部分構造を、該分子がどのようにして調製されるかにかかわらず意味する。例えば、特定の化合物中の2,4-チアゾリジンジオン基は、該化合物を調製するためにチアゾリジンジオンが使用されるか否かにかかわらず、以下の構造を有する。
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いくつかの態様では、基(例えばアルキル)は、1個または複数の「置換基」をそこに結合させることでさらに修飾されていてもよい(すなわち置換アルキル)。所与の基中の原子の数は、本明細書中の他の箇所において背反する指示がない限り、本発明には決定的に重要ではない。
【００５３】
「有機基」は、この用語が本明細書において定義および使用される場合、1個または複数の炭素原子を含有する。有機基は例えば1〜26個の炭素原子、1〜18個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を有しうる。さらなる局面では、有機基は2〜26個の炭素原子、2〜18個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、または2〜4個の炭素原子を有しうる。多くの場合、有機基は、該有機基の少なくとも一部の炭素原子に結合した水素を有する。無機原子を含まない有機基の一例は5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル基である。いくつかの態様では、有機基は、そこにまたはその中で結合した、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む1〜10個の無機ヘテロ原子を含有しうる。有機基の例としてはアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、アシルオキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アルキルカルボキサミド基、置換アルキルカルボキサミド基、ジアルキルカルボキサミド基、置換ジアルキルカルボキサミド基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、チオアルキル基、チオハロアルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、複素環基または置換複素環基が挙げられるがそれに限定されず、これらの用語は本明細書の他の箇所において定義される。ヘテロ原子を含む有機基のいくつかの非限定的な例としてはアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基などが挙げられる。
【００５４】
「無機基」は、この用語が本明細書において定義および使用される場合、炭素原子を含有せず、したがって炭素以外の原子しか含まない。無機基は、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲンより選択される原子の結合組み合わせを含み、これらの原子は個々に存在してもよく、化学的に安定な組み合わせで一緒に結合していてもよい。無機基は、上記で列挙した10個以下、好ましくは1〜6個または1〜4個の一緒に結合した無機原子を有する。無機基の例としてはアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、スルフェート、ホスフェート、および同様の一般に公知の無機基が挙げられるがそれに限定されない。無機基は、その中で結合した周期表の金属元素(アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチノイド金属などの)を有さないが、そのような金属イオンは、スルフェート、ホスフェートまたは同様のアニオン性無機基などのアニオン性無機基の薬学的に許容されるカチオンとして役立つことがある。無機基は、本明細書の他の箇所で別途具体的に指示されない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛もしくはテルルなどの半金属元素、または希ガス元素を含まない。
【００５５】
様々な用語を定義する上で、様々な特定の置換基を表す一般的記号として「A1」、「A2」、「A3」および「A4」が本明細書において使用される。これらの記号は、本明細書に開示される置換基に限定されない任意の置換基でありうるし、1つの場合において特定の置換基であると定義される際に、別の場合ではいくつかの他の置換基として定義されることがある。
【００５６】
本明細書において使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖状(すなわち非分岐状)でも分岐状でも環状(縮合、架橋およびスピロ縮合多環式を含む)でもよく、完全飽和でも1個または複数の不飽和単位を含有してもよいが、芳香族ではない、炭化水素部分を示す。別途指定されない限り、脂肪族基は1〜20個の炭素原子を含有する。脂肪族基としては直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基、ならびにその混成体、例えば(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００５７】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、1〜24個の炭素原子の分岐状または非分岐状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、s-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどのことである。アルキル基は環状または非環状でありうる。アルキル基は分岐状または非分岐状でありうる。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、アルキル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがそれに限定されない1個または複数の基で置換されていてもよい。「低級アルキル」基とは、1〜6個(例えば1〜4個）の炭素原子を含有するアルキル基のことである。また、アルキル基という用語は、C1〜C24アルキルまでの、C1アルキル、C1〜C2アルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C5アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C7アルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C9アルキル、C1〜C10アルキルなどでありうる。
【００５８】
本明細書を通じて、「アルキル」は、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を意味するように一般に使用されるが、本明細書ではまた、アルキル基上の特定の置換基を同定することで、置換アルキル基に具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のハライド、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されたアルキル基を具体的に意味する。あるいは、「モノハロアルキル」という用語は、1個のハライド、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されたアルキル基を具体的に意味する。「ポリハロアルキル」という用語は、独立して2個以上のハライドで置換されたアルキル基を具体的に意味し、すなわち、各ハライド置換基は別のハライド置換基と同じハライドである必要はなく、複数個のハライド置換基が同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、以下に記載の1個または複数のアルコキシ基で置換されたアルキル基を具体的に意味する。「アミノアルキル」という用語は、1個または複数のアミノ基で置換されたアルキル基を具体的に意味する。「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個または複数のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を具体的に意味する。「アルキル」を1つの場合で使用し、「ヒドロキシアルキル」などの具体的用語を別の場合で使用する際には、「アルキル」という用語が「ヒドロキシアルキル」などの具体的用語をも意味することがないことを含意するようには意図されていない。
【００５９】
この慣行は本明細書に記載の他の基にも使用される。すなわち「シクロアルキル」などの用語は非置換シクロアルキル部分および置換シクロアルキル部分の両方を意味するが、置換部分は本明細書においてさらに具体的に同定することができ、例えば、特定の置換シクロアルキルを例えば「アルキルシクロアルキル」と呼ぶことがある。同様に、置換アルコキシは例えば「ハロゲン化アルコキシ」と具体的に呼ばれることがあり、特定の置換アルケニルは例えば「アルケニルアルコール」などでありうる。「シクロアルキル」などの一般的用語および「アルキルシクロアルキル」などの具体的用語を使用する上での慣行もやはり、一般的用語が具体的用語をも含むことがないことを含意するようには意図されていない。
【００６０】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも3個の炭素原子で構成される非芳香族炭素系環のことである。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられるがそれに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素、硫黄またはリンなどであるがそれに限定されないヘテロ原子で環の少なくとも1個の炭素原子が置き換えられた上記定義のシクロアルキル基の一種であり、「シクロアルキル」という用語の意味に含まれる。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがそれに限定されない1個または複数の基で置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書において使用される「ポリアルキレン基」という用語は、互いに結合した2個以上のCH2基を有する基のことである。ポリアルキレン基は式-(CH2)a-で表すことができ、式中、「a」は2〜500の整数である。
【００６２】
本明細書において使用される「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、エーテル結合を通じて結合したアルキル基またはシクロアルキル基を意味し、すなわち、「アルコキシ」基は、A1が上記定義のアルキルまたはシクロアルキルである-OA1として定義されうる。「アルコキシ」は、直前に記載したアルコキシ基のポリマーも含み、すなわち、アルコキシは-OA1-OA2または-OA1-(OA2)a-OA3などのポリエーテルであることができ、式中「a」は1〜200の整数であり、A1、A2およびA3はアルキル基および/またはシクロアルキル基である。
【００６３】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する構造式を有する、2〜24個の炭素原子の炭化水素基のことである。(A1A2)C=C(A3A4)などの非対称構造は、E異性体およびZ異性体の両方を含むように意図されている。このことは、非対称アルケンが存在する本明細書中の構造式において推定されることがあり、あるいは、結合記号C=Cによって明示的に示されることもある。アルケニル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがそれに限定されない1個または複数の基で置換されていてもよい。
【００６４】
本明細書において使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも3個の炭素原子で構成されかつ少なくとも1個の炭素-炭素二重結合、すなわちC=Cを含有する、非芳香族炭素系環のことである。シクロアルケニル基の例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが挙げられるがそれに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、窒素、酸素、硫黄またはリンなどであるがそれに限定されないヘテロ原子で環の少なくとも1個の炭素原子が置き換えられた上記定義のシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味に含まれる。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがそれに限定されない1個または複数の基で置換されていてもよい。
【００６５】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する構造式を有する、2〜24個の炭素原子の炭化水素基のことである。アルキニル基は置換されていなくてもよく、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがそれに限定されない1個または複数の基で置換されていてもよい。
【００６６】
本明細書において使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも7個の炭素原子で構成されかつ少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する、非芳香族炭素系環のことである。シクロアルキニル基の例としてはシクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが挙げられるがそれに限定されない。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、窒素、酸素、硫黄またはリンなどであるがそれに限定されないヘテロ原子で環の少なくとも1個の炭素原子が置き換えられた上記定義のシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルキニル」という用語の意味に含まれる。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがそれに限定されない1個または複数の基で置換されていてもよい。
【００６７】
本明細書において使用される「芳香族基」という用語は、分子の平面よりも上および下に非局在化π電子の環状雲を有する環構造を意味し、ここでπ雲は(4n+2)個のπ電子を含有する。芳香族性に関するさらなる説明は、参照により本明細書に組み入れられるMorrison and Boyd, Organic Chemistry, (5th Ed., 1987), Chapter 13, entitled "Aromaticity," pages 477-497に見られる。「芳香族基」という用語はアリール基およびヘテロアリール基の両方を含む。
【００６８】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセンなどを含むがそれに限定されない任意の炭素系芳香族基を含有する基のことである。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。アリール基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、-NH2、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがそれに限定されない1個または複数の基で置換されていてもよい。「ビアリール」という用語は、特定種類のアリール基のことであり、「アリール」の定義に含まれる。さらに、アリール基は単環構造であってもよく、縮合環構造であるかまたは炭素-炭素結合などの1個もしくは複数の架橋基を経由して結合している複数の環構造を含んでもよい。例えば、ビアリールとは、ナフタレンのように縮合環構造を経由して一緒に結合しているかまたはビフェニルのように1個もしくは複数の炭素-炭素結合を経由して結合している、2個のアリール基を意味する。
【００６９】
本明細書において使用される「アルデヒド」という用語は式-C(O)Hで表される。本明細書を通じて、「C(O)」はカルボニル基、すなわちC=Oの簡易表記である。
【００７０】
本明細書において使用される「アミン」または「アミノ」という用語は式-NA1A2で表され、式中、A1およびA2は独立して水素、または本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基でありうる。アミノの具体例は-NH2である。
【００７１】
本明細書において使用される「アルキルアミノ」という用語は式-NH(-アルキル)で表され、式中、アルキルは本明細書に記載の通りである。代表例としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、(sec-ブチル)アミノ基、(tert-ブチル)アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、(tert-ペンチル)アミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられるがそれに限定されない。
【００７２】
本明細書において使用される「ジアルキルアミノ」という用語は式-N(-アルキル)2で表され、式中、アルキルは本明細書に記載の通りである。代表例としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(sec-ブチル)アミノ基、ジ(tert-ブチル)アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ(tert-ペンチル)アミノ基、ジヘキシルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基、N-メチル-N-プロピルアミノ基、N-エチル-N-プロピルアミノ基などが挙げられるがそれに限定されない。
【００７３】
本明細書において使用される「カルボン酸」という用語は式-C(O)OHで表される。
【００７４】
本明細書において使用される「エステル」という用語は式-OC(O)A1または-C(O)OA1で表され、式中、A1は本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基でありうる。本明細書において使用される「ポリエステル」という用語は式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-または-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-で表され、式中、A1およびA2は独立して本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基でありうるし、「a」は1〜500の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも2個のカルボン酸基を有する化合物と少なくとも2個のヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって生成される基を記述するために使用される用語である。
【００７５】
本明細書において使用される「エーテル」という用語は式A1OA2で表され、式中、A1およびA2は独立して本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基でありうる。本明細書において使用される「ポリエーテル」という用語は式-(A1O-A2O)a-で表され、式中、A1およびA2は独立して本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基でありうるし、「a」は1〜500の整数である。ポリエーテル基の例としてはポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００７６】
本明細書において使用される「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」という用語は互換的に使用可能であり、F、Cl、BrまたはIを意味する。
【００７７】
本明細書において使用される「擬ハライド」、「擬ハロゲン」または「擬ハロ」という用語は互換的に使用可能であり、ハライドと実質的に同様に挙動する官能基を意味する。そのような官能基としては例えばシアノ基、チオシアナト基、アジド基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ペルフルオロアルキル基およびペルフルオロアルコキシ基が挙げられる。
【００７８】
本明細書において使用される「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも1個のヘテロ原子を含有するアルキル基を意味する。好適なヘテロ原子としてはO、N、Si、PおよびSが挙げられるがそれに限定されず、ここで窒素原子、リン原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロアルキルはアルキル基について上記定義のように置換されていてもよい。
【００７９】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。ヘテロ原子の例としては窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられるがそれに限定されず、ここではN-オキシド、硫黄酸化物およびジオキシドが許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがそれに限定されない1個または複数の基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は単環式環系でも縮合環系でもよい。ヘテロアリール基としてはフリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、N-メチルピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびピラゾロピリミジニルが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアリール基のさらなる非限定的な例としてはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリルおよびピリド[2,3-b]ピラジニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００８０】
本明細書において使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は互換的に使用可能であり、少なくとも1個の環員が炭素以外である単環式および多環式の芳香環系または非芳香環系を意味する。したがって、この用語は「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「二環式複素環」および「多環式複素環」を含むがそれに限定されない。複素環としてはピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾールを含むオキサゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾールおよび1,3,4-チアジアゾールを含むチアジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾールを含むトリアゾール、1,2,3,4-テトラゾールおよび1,2,4,5-テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、1,2,4-トリアジンおよび1,3,5-トリアジンを含むトリアジン、1,2,4,5-テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。また、ヘテロシクリル基という用語は、C2〜C18ヘテロシクリルまでの、C2ヘテロシクリル、C2〜C3ヘテロシクリル、C2〜C4ヘテロシクリル、C2〜C5ヘテロシクリル、C2〜C6ヘテロシクリル、C2〜C7ヘテロシクリル、C2〜C8ヘテロシクリル、C2〜C9ヘテロシクリル、C2〜C10ヘテロシクリル、C2〜C11ヘテロシクリルなどでありうる。例えば、C2ヘテロシクリルは、アジリジニル、ジアゼチジニル、ジヒドロジアゼチル(dihydrodiazetyl)、オキシラニル、チイラニルなどを含むがそれに限定されない、2個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を有する基を含む。あるいは、例えばC5ヘテロシクリルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、ピリジニルなどを含むがそれに限定されない、5個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を有する基を含む。ヘテロシクリル基が、化学的に可能な場合には環中のヘテロ原子を通じて、またはヘテロシクリル環に含まれる炭素のうち1個を通じて結合しうることが理解されよう。
【００８１】
本明細書において使用される「二環式複素環」または「二環式ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つの環員が炭素以外である環系を意味する。二環式ヘテロシクリルは、芳香環が別の芳香環と縮合した環系、または芳香環が非芳香環と縮合した環系を包含する。二環式ヘテロシクリルは、1個、2個もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5員環もしくは6員環にベンゼン環が縮合した環系、または1個、2個もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5員環もしくは6員環にピリジン環が縮合した環系を包含する。二環式複素環基としてはインドリル、インダゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キノキサリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル; 1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル; および1H-ピラゾロ[3,2-b]ピリジン-3-イルが挙げられるがそれに限定されない。
【００８２】
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3〜8個の原子の単環、ならびに二環式および三環式の環系を含む、脂肪族で部分不飽和または完全飽和の3〜14員環系を意味する。ヘテロシクロアルキル環系は独立して酸素、窒素および硫黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としてはピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるがそれに限定されない。
【００８３】
本明細書において使用される「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は式-OHで表される。
【００８４】
本明細書において使用される「ケトン」という用語は式A1C(O)A2で表され、式中、A1およびA2は独立して本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基でありうる。
【００８５】
本明細書において使用される「アジド(azide)」または「アジド(azido)」という用語は式-N3で表される。
【００８６】
本明細書において使用される「ニトロ」という用語は式-NO2で表される。
【００８７】
本明細書において使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は式-CNで表される。
【００８８】
本明細書において使用される「シリル」という用語は式-SiA1A2A3で表され、式中、A1、A2およびA3は独立して水素、または本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基でありうる。
【００８９】
本明細書において使用される「スルホ-オキソ」という用語は式-S(O)A1、-S(O)2A1、-OS(O)2A1または-OS(O)2OA1で表され、式中、A1は水素、または本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基でありうる。本明細書を通じて、「S(O)」はS=Oの簡易表記である。本明細書において「スルホニル」という用語は、式-S(O)2A1で表されるスルホ-オキソ基を意味するように使用され、式中、A1は水素、または本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基でありうる。本明細書において使用される「スルホン」という用語は式A1S(O)2A2で表され、式中、A1およびA2は独立して本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基でありうる。本明細書において使用される「スルホキシド」という用語は式A1S(O)A2で表され、式中、A1およびA2は独立して本明細書に記載のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基でありうる。
【００９０】
本明細書において使用される「チオール」という用語は式-SHで表される。
【００９１】
本明細書において使用される、「R1」、「R2」、「R3」、nが整数である「Rn」は、上記で列挙した1個または複数の基を独立して有しうる。例えば、R1が直鎖状のアルキル基である場合、アルキル基の1個の水素原子はヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハライドなどで置換されていてもよい。選択される基に応じて、第1の基を第2の基内に組み込んでもよく、あるいは、第1の基を第2の基に懸垂させてもよい(すなわち結合させてもよい)。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句に関して、アミノ基をアルキル基の骨格内に組み込んでもよい。あるいは、アミノ基をアルキル基の骨格に結合させてもよい。第1の基を第2の基に埋め込むかまたは結合させるかは、選択される基の性質によって決定される。
【００９２】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は「置換されていてもよい」部分を含有しうる。一般に、「置換された」という用語は、「任意で(optionally)」という用語が先行する場合であれ、そうでない場合であれ、指定された部分の1個または複数の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。別途指示されない限り、「置換されていてもよい」基は、基の置換可能な各位置において好適な置換基を有しうるし、任意の所与の構造中の2つ以上の位置が特定の群より選択される2個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は各位置において同一でも異なっていてもよい。本発明が想定する置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物を形成させるものであることが好ましい。また、特定の局面では、背反する指示が明確にない限り、個々の置換基がさらに置換されていてもよい(すなわち、さらに置換されているかまたは置換されていない)と想定されよう。
【００９３】
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は独立してハロゲン; -(CH2)0〜4R○; -(CH2)0〜4OR○; -O(CH2)0〜4R○、-O-(CH2)0〜4C(O)OR○; -(CH2)0〜4CH(OR○)2; -(CH2)0〜4SR○; R○で置換されていてもよい-(CH2)0〜4Ph; R○で置換されていてもよい-(CH2)0〜4O(CH2)0〜1Ph; R○で置換されていてもよい-CH=CHPh; R○で置換されていてもよい-(CH2)0〜4O(CH2)0〜1-ピリジル; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0〜4N(R○)2; -(CH2)0〜4N(R○)C(O)R○; -N(R○)C(S)R○; -(CH2)0〜4N(R○)C(O)NR○2; -N(R○)C(S)NR○2; -(CH2)0〜4N(R○)C(O)OR○; -N(R○)N(R○)C(O)R○; -N(R○)N(R○)C(O)NR○2; -N(R○)N(R○)C(O)OR○; -(CH2)0〜4C(O)R○; -C(S)R○; -(CH2)0〜4C(O)OR○; -(CH2)0〜4C(O)SR○; -(CH2)0〜4C(O)OSiR○3; -(CH2)0〜4OC(O)R○; -OC(O)(CH2)0〜4SR-、SC(S)SR○; -(CH2)0〜4SC(O)R○; -(CH2)0〜4C(O)NR○2; -C(S)NR○2; -C(S)SR○; -(CH2)0〜4OC(O)NR○2; -C(O)N(OR○)R○; -C(O)C(O)R○; -C(O)CH2C(O)R○; -C(NOR○)R○; -(CH2)0〜4SSR○; -(CH2)0〜4S(O)2R○; -(CH2)0〜4S(O)2OR○; -(CH2)0〜4OS(O)2R○; -S(O)2NR○2; -(CH2)0〜4S(O)R○; -N(R○)S(O)2NR○2; -N(R○)S(O)2R○; -N(OR○)R○; -C(NH)NR○2; -P(O)2R○; -P(O)R○2; -OP(O)R○2; -OP(O)(OR○)2; SiR○3; -(C1〜4直鎖状もしくは分岐状アルキレン)O-N(R○)2; または-(C1〜4直鎖状もしくは分岐状アルキレン)C(O)O-N(R○)2であり、式中各R○は以下に定義のように置換されていてもよく、独立して水素、C1〜6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0〜1Ph、-CH2-(5〜6員ヘテロアリール環)、または、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であり、あるいは、上記の定義にかかわらず、2個の独立して出現するR○は、それらの間に介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、以下に定義のように置換されていてもよい、単環式もしくは二環式の3〜12員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環を形成する。
【００９４】
R○(または、2個の独立して出現するR○をそれらの間に介在する原子と一緒にすることで形成される環)上の好適な一価の置換基は独立してハロゲン、-(CH2)0〜2R●、-(ハロR●)、-(CH2)0〜2OH、-(CH2)0〜2OR●、-(CH2)0〜2CH(OR●)2; -O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2)0〜2C(O)R●、-(CH2)0〜2C(O)OH、-(CH2)0〜2C(O)OR●、-(CH2)0〜2SR●、-(CH2)0〜2SH、-(CH2)0〜2NH2、-(CH2)0〜2NHR●、-(CH2)0〜2NR●2、-NO2、-SiR●3、-OSiR●3、-C(O)SR●、-(C1〜4直鎖状もしくは分岐状アルキレン)C(O)OR●、または-SSR●であり、式中各R●は非置換であるか、または、「ハロ」が先行する場合には1個もしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、かつ、独立してC1〜4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0〜1Ph、または、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環より選択される。R○の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては=Oおよび=Sが挙げられる。
【００９５】
「置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては=O、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R*2))2〜3O-または-S(C(R*2))2-3S-が挙げられ、式中、独立して出現する各R*は、水素、以下に定義のように置換されていてもよいC1〜6脂肪族、または、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環より選択される。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素に結合する好適な二価の置換基としては-O(CR*2)2〜3O-が挙げられ、式中、独立して出現する各R*は、水素、以下に定義のように置換されていてもよいC1〜6脂肪族、または、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環より選択される。
【００９６】
R*の脂肪族基上の好適な置換基としてはハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2または-NO2が挙げられ、式中各R●は非置換であるか、または、「ハロ」が先行する場合には1個もしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、かつ、独立してC1〜4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0〜1Ph、または、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
【００９７】
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては-R†、-NR†2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR†2、-C(S)NR†2、-C(NH)NR†2または-N(R†)S(O)2R†が挙げられ、式中各R†は独立して水素、以下に定義のように置換されていてもよいC1〜6脂肪族、非置換-OPh、または、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であり、あるいは、上記の定義にかかわらず、2個の独立して出現するR†は、それらの間に介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換で単環式もしくは二環式の3〜12員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環を形成する。
【００９８】
R†の脂肪族基上の好適な置換基は独立してハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2または-NO2であり、式中各R●は非置換であるか、または、「ハロ」が先行する場合には1個もしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、かつ、独立してC1〜4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0〜1Ph、または、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
【００９９】
本明細書に記載の化合物は、1個または複数の二重結合を含有しうることから、潜在的にシス/トランス(E/Z)異性体および他の配座異性体を生じさせうる。背反する記述がない限り、本発明はすべてのそのようなありうる異性体、およびそのような異性体の混合物を含む。
【０１００】
背反する記述がない限り、実線としてのみ示されて楔形または破線としては示されない化学結合を有する式は、ありうる各異性体、例えば各鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに異性体混合物、例えばラセミ混合物または非ラセミ混合物を想定する。本明細書に記載の化合物は、1個または複数の不斉中心を含有しうることから、潜在的にジアステレオマーと光学異性体を生じさせうる。背反する記述がない限り、本発明は、すべてのそのようなありうるジアステレオマー、およびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべてのありうる幾何異性体、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。立体異性体混合物、および単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の途中で、または当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は立体異性体混合物でありうる。
【０１０１】
多くの有機化合物は、平面偏光面を回転させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を記述する際に、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために接頭辞DおよびL、またはRおよびSが使用される。該化合物による面偏光の回転の符号を示すために接頭辞dおよびl、または(+)および(-)が使用され、(-)は該化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdを接頭辞とする化合物は右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、重ね合わせられない互いの鏡像であるという点を除けば同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と呼ばれることもあり、多くの場合、そのような異性体の混合物は鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記載の化合物の多くは、1個または複数のキラル中心を有しうることから、異なる鏡像異性形態で存在しうる。所望であれば、キラル炭素を星印(*)で指定してもよい。開示される式中でキラル炭素への結合が直線として示される場合、キラル炭素の(R)配置および(S)配置の両方、したがって両鏡像異性体およびその混合物がその式の範囲内に包含されると理解されよう。キラル炭素の周りの絶対配置を特定することが望ましい場合、当技術分野において使用されるように、キラル炭素への一方の結合を楔形として示すことができ(平面よりも上方の原子への結合)、他方を一連の短い平行線として示すことができる(平面よりも下方の原子への結合)。キラル炭素に対して(R)配置または(S)配置を割り当てるためにCahn-Inglod-Prelogシステムを使用することができる。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物は、天然同位体存在比および非天然存在比の両方で原子を含む。開示される化合物は、自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で1個または複数の原子が置き換えられているという事実を除けば記載の化合物と同一である、同位体標識化合物または同位体置換化合物でありうる。本発明の化合物に組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。化合物はそのプロドラッグをさらに含み、上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する該化合物および該プロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体、すなわち3H、および炭素14同位体、すなわち14Cは、調製の容易さおよび検出性が理由で特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増大により得られる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または投薬量要件の減少を与えることができ、したがっていくつかの状況において好ましいことがある。一般に、本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えて以下の手順を行うことで調製することができる。
【０１０３】
本発明に記載の化合物は溶媒和物として存在しうる。いくつかの場合では、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は水溶液であり、そこで多くの場合、溶媒和物は水和物と呼ばれる。本化合物は水和物として存在しうるし、水和物は例えば溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関して、1個、2個、3個もしくは任意の数の溶媒分子または水分子を本発明の化合物と組み合わせることで溶媒和物および水和物を形成することができる。背反する記述がない限り、本発明はすべてのそのようなありうる溶媒和物を含む。
【０１０４】
「共結晶」という用語は、非共有結合性相互作用を通じて安定性を保有する2個以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の1つまたは複数の成分は結晶格子中に安定な枠組みを設ける。特定の場合では、ゲスト分子が結晶格子に無水物または溶媒和物として組み込まれる。例えば"Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004を参照。共結晶の例としてはp-トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１０５】
また、本明細書に記載の特定の化合物が互変異性体の平衡として存在しうると認識されよう。例えば、α-水素を有するケトンはケト形およびエノール形の平衡として存在しうる。
2015536954.tif 000012
同様に、N-水素を有するアミドはアミド形およびイミド酸形の平衡として存在しうる。別の例として、以下に示すように、ピラゾールは2つの互変異性形、すなわちN1-非置換3-A3およびN1-非置換5-A3として存在しうる。
2015536954.tif 000013
背反する記述がない限り、本発明はすべてのそのようなありうる互変異性体を含む。
【０１０６】
化学物質が、多形体または多形修飾体と呼ばれる、異なる秩序状態で存在する固体を形成することは公知である。多形物質の異なる修飾体は物性が大きく異なりうる。本発明の化合物は異なる多形体として存在しうるし、特定の修飾体は準安定性でありうる。背反する記述がない限り、本発明はすべてのそのようなありうる多形体を含む。
【０１０７】
いくつかの局面では、化合物の構造は下記式で表すことができ:
2015536954.tif 000014
この式は下記式と同等であると理解される:
2015536954.tif 000015
式中、通常nは整数である。すなわち、Rnは5つの独立した置換基Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)を表すと理解される。「独立した置換基」とは、各R置換基が独立して定義されうることを意味する。例えば、1つの場合においてRn(a)がハロゲンである場合、その場合ではRn(b)は必ずしもハロゲンではない。
【０１０８】
本明細書に開示される特定の材料、化合物、組成物および成分は、商業的に得ることができるか、または当業者に一般に公知の技術を使用して容易に合成することができる。例えば、開示される化合物および組成物を調製する上で使用される出発原料および試薬は、Aldrich Chemical Co.(ウィスコンシン州ミルウォーキー)、Acros Organics(ニュージャージー州Morris Plains)、Fisher Scientific(ペンシルベニア州ピッツバーグ)もしくはSigma(ミズーリ州セントルイス)などの商業的供給業者から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental Volumes (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); およびLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法で調製される。
【０１０９】
別途明確に記述されない限り、本明細書に記載の任意の方法が、その工程が特定の順序で行われることを必要とするものと解釈されることは決して意図されない。したがって、ある方法クレームが、その工程が従うべき順序に関して実際に記載していない場合、あるいは、添付の特許請求の範囲または説明において、工程が特定の順序に限定されるべきであると別途具体的に記述されていない場合、ある順序が推定されることはいかなる点においても決して意図されない。このことは、工程または運用フローの編成に関する論理の問題; 文法構成または句読法に由来する平文の意味; および本明細書に記載の態様の数または種類を含む、解釈に関する任意のありうる非明示的な基準にも当てはまる。
【０１１０】
本発明の組成物を調製するために使用される成分、ならびに本明細書に開示される方法の範囲内で使用される組成物それ自体が開示される。これらのおよび他の材料は本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示される際には、これらの化合物の様々な個別的および集合的な各組み合わせおよび順列に対する具体的な言及を明示的に開示することはできないが、いずれも本明細書において具体的に想定および記載されているということが理解されよう。例えば、特定の化合物が開示および説明されて、該化合物を含むいくつかの分子に対して行われうるいくつかの修飾が説明される場合、背反する指示が具体的にない限り、該化合物のあらゆる組み合わせおよび順列、ならびにありうる修飾が具体的に想定される。したがって、分子A、BおよびCのクラスならびに分子D、EおよびFのクラスが開示されて、組み合わせ分子の一例A〜Dが開示される場合、各組み合わせが個々に記載されないとしても、各組み合わせが個別的および集合的に想定されるものであり、すなわち、組み合わせA〜E、A〜F、B〜D、B〜E、B〜F、C〜D、C〜EおよびC〜Fが開示されるものと考えられる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示される。したがって例えば、A〜E、B〜FおよびC〜Eの部分群が開示されると考えられよう。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法における工程を含むがそれに限定されない、本出願のすべての局面にも当てはまる。したがって、種々の追加の工程を行うことができる場合、これらの追加の各工程を本発明の方法の任意の特定の態様または態様組み合わせで行うことができると理解されよう。
【０１１１】
本明細書に開示の組成物が特定の機能を有することが理解されよう。開示される機能を発揮するための特定の構造的要件が開示されており、開示される構造に関連する種々の構造が同じ機能を発揮しうること、およびこれらの構造によって通常は同じ結果が得られることが理解されよう。
【０１１２】
B. 化合物
一局面では、本発明はゲムシタビンアミド類似体化合物に関する。より具体的には、一局面では、本発明は、がんまたは肝炎の処置に有用な化合物に関する。
【０１１３】
開示される各誘導体がさらに置換されていてもよいと想定されよう。また、任意の1つまたは複数の誘導体が本発明から除外されてもよいと想定されよう。開示される化合物を開示される方法によって提供することができると理解されよう。また、開示される化合物を開示される使用方法において使用することができると理解されよう。
【０１１４】
1. 置換ゲムシタビンアミド類似体
一局面では、本発明は、下記式で表される構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形に関する:
2015536954.tif 000016
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも1つは水素ではなく;R1aおよびR1eは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択され;R1bおよびR1dは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択され;R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり;R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000017
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。
【０１１５】
さらなる局面では、本化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形は、下記式で表される構造を有する:
2015536954.tif 000018
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも1つは水素ではなく;R1aおよびR1eは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択され;R1bおよびR1dは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択され;R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり;R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択される。
【０１１６】
さらなる局面では、R2、R3およびR4は水素である。
【０１１７】
さらなる局面では、本化合物はアリール環において二置換されている。すなわち、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも2つは水素ではない。さらなる局面では、本化合物はアリール環において三置換されている。すなわち、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも3つは水素ではない。さらなる局面では、本化合物はアリール環において四置換されている。すなわち、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも4つは水素ではない。さらなる局面では、本化合物はアリール環において五置換されている。すなわち、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eはいずれも水素ではない。
【０１１８】
さらなる局面では、R1a＝R1eである。さらなる局面では、R1a＝R1eであり、R1b、R1cおよびR1dは水素である。さらなる局面では、R1b＝R1dである。さらなる局面では、R1b＝R1dであり、R1a、R1cおよびR1eは水素である。さらなる局面では、R1b＝R1c＝R1dである。さらなる局面では、R1b＝R1c＝R1dであり、R1aおよびR1eは水素である。さらなる局面では、R1a＝R1b≠H、またはR1a＝R1c≠H、またはR1a＝R1d≠H、またはR1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1c≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1b＝R1e≠H、またはR1c＝R1d≠H、またはR1c＝R1e≠H、またはR1d＝R1e≠Hである。さらなる局面では、R1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1a＝R1c＝R1e≠H、またはR1b＝R1c＝R1d≠Hである。
【０１１９】
2. 二置換ゲムシタビンアミド類似体
一局面では、本発明は、下記式で表される構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形に関する:
2015536954.tif 000019
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも2つは水素ではなく;R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであるが;但し、R1a＝R1b≠H、またはR1a＝R1c≠H、またはR1a＝R1d≠H、またはR1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1c≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1b＝R1e≠H、またはR1c＝R1d≠H、またはR1c＝R1e≠H、またはR1d＝R1e≠Hであり; R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000020
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。
【０１２０】
さらなる局面では、本化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形は、下記式で表される構造を有する:
2015536954.tif 000021
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも2つは水素ではなく;R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであるが;但し、R1a＝R1b≠H、またはR1a＝R1c≠H、またはR1a＝R1d≠H、またはR1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1c≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1b＝R1e≠H、またはR1c＝R1d≠H、またはR1c＝R1e≠H、またはR1d＝R1e≠Hであり; R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択される。
【０１２１】
さらなる局面では、R1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1a＝R1c＝R1e≠H、またはR1b＝R1c＝R1d≠Hである。さらなる局面では、R2、R3およびR4は水素である。さらなる局面では、R1a＝R1eである。さらなる局面では、R1b＝R1dである。さらなる局面では、R1b＝R1c＝R1dである。さらなる局面では、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも3つは水素ではない。
【０１２２】
さらなる局面では、R1aおよびR1eは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。
【０１２３】
さらなる局面では、R1bおよびR1dは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。
【０１２４】
さらなる局面では、R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
【０１２５】
さらなる局面では、R1aおよびR1eは水素ではない。さらなる局面では、R1bおよびR1dは水素ではない。さらなる局面では、R1b、R1dおよびR1cは水素ではない。
【０１２６】
3. 三置換ゲムシタビンアミド類似体
一局面では、本発明は、下記式で表される構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形に関する:
2015536954.tif 000022
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも3つは水素ではなく;R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり;R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000023
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。
【０１２７】
さらなる局面では、本化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形は、下記式で表される構造を有する:
2015536954.tif 000024
式中、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち少なくとも3つは水素ではなく;R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり;R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択される。
【０１２８】
さらなる局面では、R2、R3およびR4は水素である。
【０１２９】
さらなる局面では、R1aおよびR1eは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。
【０１３０】
さらなる局面では、R1bおよびR1dは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。
【０１３１】
さらなる局面では、R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
【０１３２】
さらなる局面では、R2は、Fmoc、BOC、Cbz、アセチル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミンおよびp-トルエンスルホンアミドより選択されるアミン保護基である。さらなる局面では、R3は、MOM、THP、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジル、TIPDS、TBDMS、TBDPS、アセチル、ピバル酸エステル、アセトニド、ベンゾイルおよびベンジリデンアセタールより選択されるヒドロキシル保護基である。さらなる局面では、R4は、MOM、THP、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジル、TIPDS、TBDMS、TBDPS、アセチル、ピバル酸エステル、アセトニド、ベンゾイルおよびベンジリデンアセタールより選択されるヒドロキシル保護基である。
【０１３３】
さらなる局面では、R1aおよびR1eは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシおよびシアノより選択される。さらなる局面では、R1aおよびR1eは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される。さらなる局面では、R1aおよびR1eは独立して水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。さらなる局面では、R1aおよびR1eは独立して水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される。さらなる局面では、R1aおよびR1eは独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される。さらなる局面では、R1aおよびR1eは独立して水素、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。さらなる局面では、R1aおよびR1eは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される。さらなる局面では、R1bおよびR1dは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシおよびシアノより選択される。さらなる局面では、R1bおよびR1dは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される。さらなる局面では、R1bおよびR1dは独立して水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。さらなる局面では、R1bおよびR1dは独立して水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される。さらなる局面では、R1bおよびR1dは独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される。さらなる局面では、R1bおよびR1dは独立して水素、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。さらなる局面では、R1bおよびR1dは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシおよびシアノより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチ��、ペンチルまたはヘキシルである。さらなる局面では、R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される。さらなる局面では、R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち2つまたは3つは水素ではなく; R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、水素、クロロおよびメトキシより選択され; R2、R3およびR4は水素である。さらなる局面では、R1a＝R1e≠H、またはR1b＝R1d≠H、またはR1a＝R1c＝R1e≠H、またはR1b＝R1c＝R1d≠Hである。
【０１３４】
4. 置換基
様々な局面では、「置換されていてもよい」とは、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、ブチル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、アセトアミド、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、フェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチル、アセトキシ、カルボキシ、アルキルカルボキシおよびスルファミドより選択される0〜3個の基による置換を意味し、ここで原子価は満たされている。
【０１３５】
様々な局面では、本発明は以下の置換基を含みうる。
【０１３６】
a. R1基
一局面では、各R1基(すなわちR1a、R1b、R1c、R1dおよびR1e)は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択される。
【０１３７】
さらなる局面では、R1aは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。
【０１３８】
さらなる局面では、R1aは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシおよびシアノより選択される。さらなる局面では、R1aは水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される。さらなる局面では、R1aは水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。さらなる局面では、R1aは水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される。さらなる局面では、R1aは水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される。さらなる局面では、R1aは水素、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。さらなる局面では、R1aは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される。
【０１３９】
さらなる局面では、R1bは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。
【０１４０】
さらなる局面では、R1bは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシおよびシアノより選択される。さらなる局面では、R1bは水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される。さらなる局面では、R1bは水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。さらなる局面では、R1bは水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される。さらなる局面では、R1bは水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される。さらなる局面では、R1bは水素、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。さらなる局面では、R1bは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される。
【０１４１】
さらなる局面では、R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択される。
【０１４２】
さらなる局面では、R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシおよびシアノより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される。さらなる局面では、R1cは水素、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。さらなる局面では、R1cは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される。
【０１４３】
さらなる局面では、R1dは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。
【０１４４】
さらなる局面では、R1dは水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される。さらなる局面では、R1dは水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。さらなる局面では、R1dは水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される。さらなる局面では、R1dは水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される。さらなる局面では、R1dは水素、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。さらなる局面では、R1dは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される。
【０１４５】
さらなる局面では、R1eは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。
【０１４６】
さらなる局面では、R1eは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシおよびシアノより選択される。さらなる局面では、R1eは水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択される。さらなる局面では、R1eは水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。さらなる局面では、R1eは水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される。さらなる局面では、R1eは水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェノキシより選択される。さらなる局面では、R1eは水素、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択される。さらなる局面では、R1eは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメトキシより選択される。
【０１４７】
b. R2基
一局面では、R2は水素、C1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、s-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチルおよびシクロブチル)、ならびにアミン保護基より選択される。さらなる局面では、R2は、Fmoc、BOC、Cbz、アセチル、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミンおよびp-トルエンスルホンアミドより選択されるアミン保護基である。
【０１４８】
c. R3基
一局面では、R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択される。さらなる局面では、R3は、MOM、THP、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジル、TIPDS、TBDMS、TBDPS、アセチル、ピバル酸エステル、アセトニド、ベンゾイルおよびベンジリデンアセタールより選択されるヒドロキシル保護基である。
【０１４９】
d. R4基
一局面では、R4は水素、C1〜C8アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、s-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、シクロブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル)、ならびにヒドロキシル保護基より選択され、あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含む。
2015536954.tif 000025
【０１５０】
さらなる局面では、R4は、MOM、THP、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジル、TIPDS、TBDMS、TBDPS、アセチル、ピバル酸エステル、アセトニド、ベンゾイルおよびベンジリデンアセタールより選択されるヒドロキシル保護基である。
【０１５１】
e. R5基
一局面では、R5は水素、メチル、エチル、プロピル(例えばn-プロピル、i-プロピルもしくはシクロプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチルもしくはシクロブチル)、ペンチル(例えばn-ペンチル、s-ペンチル、i-ペンチル、ネオペンチルもしくはシクロペンチル)、またはヘキシル(例えばn-ヘキシル、s-ヘキシル、i-ヘキシルもしくはシクロヘキシル)である。
【０１５２】
f. R6基
一局面では、各R6は独立してメチル、エチル、プロピル(例えばn-プロピル、i-プロピルまたはシクロプロピル)、およびブチル(例えばn-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチルまたはシクロブチル)より選択される。さらなる局面では、各R6はイソプロピルである。
【０１５３】
5. 例示的化合物
一局面では、化合物は、下記式で表される構造を有しうる:
2015536954.tif 000026
。
【０１５４】
さらなる局面では、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形は、下記式で表される構造を有しうる:
2015536954.tif 000027
式中、Arは以下より選択される:
2015536954.tif 000028
2015536954.tif 000029
2015536954.tif 000030
2015536954.tif 000031
。
【０１５５】
開示される化合物を開示される方法、組成物、キットおよび使用との関連で使用することができると理解されよう。
【０１５６】
C. 本化合物を作製する方法
一局面では、本発明は、がんおよび肝炎の処置において有用でありうるゲムシタビンアミド類似体を作製する方法に関する。一局面では、本発明は、開示される合成操作に関する。さらなる局面では、開示される化合物は、本明細書に記載の合成方法の生成物を含む。
【０１５７】
1. 合成
本発明の化合物は、実験の節において例示されるかまたは当業者に自明である、文献公知の他の標準的操作以外にも、開示されるスキームに示す反応を使用することで調製することができる。以下の例は、本発明がより完全に理解されうるように示されるものであり、例示的なものにすぎず、限定的であるように解釈されるべきではない。本明細書に開示される定義のもとで複数の置換基が許容される場合、わかりやすいように、比較的少数の置換基を有する例が示されることがある。
【０１５８】
開示される各方法がさらなる工程、操作および/または構成要素をさらに含みうると想定されよう。また、任意の1つもしくは複数の工程、操作および/または構成要素が本発明から除外されてもよいと想定されよう。開示される化合物を提供するために開示される方法を使用することができると理解されよう。また、開示される方法の生成物を開示される組成物、キットおよび使用において使用することができると理解されよう。
【０１５９】
したがって、一局面では、本発明は、以下の工程を含む、化合物を作製する方法に関する: (a) 下記式で表される構造を有する第1の化合物を提供する工程であって、
2015536954.tif 000032
R2は水素、C1〜C4アルキル、およびアミン保護基より選択され;R3は水素およびヒドロキシル保護基より選択され;R4は水素、C1〜C8アルキル、およびヒドロキシル保護基より選択され、あるいは、R3およびR4は一緒になって、下記式で表される構造を有する二価の部分を含み:
2015536954.tif 000033
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される、工程; ならびに(b) 下記式で表される構造を有する第2の化合物と反応させる工程であって、
2015536954.tif 000034
式中、Xはハロゲンまたは擬ハロゲンであり;R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのうち1つ、2つ、3つ、4つまたは5つは水素ではなく;R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eのそれぞれは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、-NH2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-OC(O)R5、-NHC(O)R5および-NHC(O)OR5より選択され、R5は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、
それによってアミド結合を形成させる、工程。
【０１６０】
さらなる局面では、提供する工程は、水素からアミン保護基にR2を変換する工程である。さらなる局面では、提供する工程は、水素からヒドロキシル保護基にR3を変換する工程である。さらなる局面では、提供する工程は、水素からヒドロキシル保護基にR4を変換する工程である。さらなる局面では、提供する工程は、水素から下記式で表される構造を有する二価の部分にR3およびR4を変換する工程である:
2015536954.tif 000035
式中、各R6は独立してメチル、エチル、プロピルおよびブチルより選択される。さらなる局面では、提供する工程はTIPDSiCl2での処理によって実現される。
【０１６１】
さらなる局面では、本方法は、R2を脱保護する工程をさらに含む。さらなる局面では、本方法は、R3を脱保護する工程をさらに含む。さらなる局面では、本方法は、R4を脱保護する工程をさらに含む。
【０１６２】
一局面では、以下のスキーム1に示す合成スキームによって、本発明のゲムシタビン類似体を一般的に調製することができる。
2015536954.tif 000036
化合物は一般的な形態で表され、置換基は本説明の他の箇所にある化合物の説明に記載の通りである。より具体的な例は図1に記載されている。
【０１６３】
一局面では、以下のスキーム2aに示すように、合成順序における第1の工程はヒドロキシル基の保護を包含する。
2015536954.tif 000037
【０１６４】
例えば、以下のスキーム2bに示すように特定の保護ゲムシタビンを調製することができる。
2015536954.tif 000038
【０１６５】
上記に示すように、乾燥ピリジン中でゲムシタビン(4-アミノ-1-((2R,4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2(1H)-オン)を1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン(TIPDSiCl2)で処理することで、4-アミノ-1-((6aR,8R,9aR)-9,9-ジフルオロ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)ピリミジン-2(1H)-オンを得ることができる。他の1,3-ジハロ-1,1,3,3-テトラアルキルジシロキサンをTIPDSiCl2の代わりに使用することができると想定されよう。また、2個の一官能性ハロシロキサン保護基を二官能性TIPDSiCl2の代わりに使用することができると想定されよう。さらに、他のヒドロキシル保護基(例えばテトラヒドロピラニル(THP)またはacetyl (Ac))をTIPDSiCl2の代わりに使用することができるとも想定されよう。
【０１６６】
さらなる局面では、以下のスキーム3aに示すように、合成順序における第2の工程はアミド部分の形成を包含する。
2015536954.tif 000039
【０１６７】
例えば、以下のスキーム3bに示すように特定の保護ゲムシタビンアミド類似体を調製することができる。
2015536954.tif 000040
【０１６８】
上記に示すように、保護ゲムシタビン(ここでは4-アミノ-1-((6aR,8R,9aR)-9,9-ジフルオロ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)ピリミジン-2(1H)-オン)を適切な塩化カルボキシル(ここでは塩化3,4,5-トリメトキシベンゾイル)で処理してアミド結合を形成することで、N-(1-((6aR,8R,9aR)-9,9-ジフルオロ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミドを得ることができる。他の活性化カルボキシル化合物(例えば臭化ベンゾイルまたは無水ベンゾイル)を塩化ベンゾイルの代わりに使用することができると想定されよう。また、適切なペプチドカップリング試薬でアミドを直接固定するために対応するカルボン酸を使用することができると想定されよう。さらに、所望であればこの変換の生成物を単離せずにかつ/または最小限の精製もしくは無精製で次の工程に持ち越すことができるとも想定されよう。
【０１６９】
さらなる局面では、以下のスキーム4aに示すように、合成順序における第3の工程はヒドロキシル基の脱保護を包含する。
2015536954.tif 000041
【０１７０】
例えば、以下のスキーム4bに示すように特定の脱保護ゲムシタビンアミド類似体を調製することができる。
2015536954.tif 000042
【０１７１】
上記に示すように、保護ゲムシタビンアミド類似体(ここではN-(1-((6aR,8R,9aR)-9,9-ジフルオロ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミド)をフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)で処理することでヒドロキシル基を遊離させることができる。脱保護によって対応する脱保護ゲムシタビンアミド類似体(ここではN-(1-((2R,4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミド)が得られる。他のフッ化物イオン源をTBAFの代わりに使用することができると想定されよう。また、シリル基の脱保護を酸によって達成することができると想定されよう。さらに、他の保護基(例えばテトラヒドロピラニル(THP)またはアセチル(Ac))が使用された場合、ヒドロキシル基を遊離させるために他の試薬(例えば酸または塩基)を使用することができるとも想定されよう。
【０１７２】
2. キラル分割
開示される作製方法は、1個または複数の不斉中心を含有する化合物を提供しうることから、潜在的に鏡像異性体およびジアステレオマーを生じさせうる。背反する記述がない限り、開示される方法によって調製される化合物は、すべてのそのようなありうるジアステレオマー、およびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべてのありうる幾何異性体、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。立体異性体混合物、および単離された特定の立体異性体も含まれる。
【０１７３】
一局面では、開示される作製方法は、キラル相クロマトグラフィーまたは当業者に公知の他の好適な方法を使用して純粋なまたは実質的に純粋な鏡像異性体に分割可能なラセミ混合物または非ラセミ混合物を提供しうる。当業者に公知のように、種々の特定のカラムおよび/または移動相が鏡像異性体の所望の分割に影響しうるし、特定の選択を当業者が決定することができる。当業者に公知のように、キラルクロマトグラフィーを種々のフォーマット(例えばSFC、HPLCおよびSMB)で行うことができ、同様の結果を得るために他のフォーマットを使用することもできる。さらに、必要に応じて、ラセミ混合物または非ラセミ混合物からの個々の個別の鏡像異性体の分離および単離に好適な、当業者に公知の他の方法を、特定の鏡像異性体を単離するために使用することができる。
【０１７４】
D. 薬学的組成物
一局面では、本発明は、開示される化合物および開示される方法の生成物を含む、薬学的組成物に関する。すなわち、有効量の少なくとも1つの開示される化合物、開示される方法の少なくとも1つの生成物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは多形と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物が提供されうる。さらなる局面では、有効量は治療上有効量である。なおさらなる局面では、有効量は予防上有効量である。なおさらなる局面では、薬学的組成物は、開示される作製方法の生成物である化合物を含む。
【０１７５】
一局面では、薬学的組成物は哺乳動物を処置するために使用される。なおさらなる局面では、哺乳動物はヒトである。さらなる局面では、哺乳動物は、投与工程前に前記障害の処置の必要性があると診断されている。さらなる局面では、哺乳動物は、前記障害の処置を必要とすると同定されている。さらなる局面では、薬学的組成物は神経障害および/または精神障害を処置するために使用される。なおさらなる局面では、障害はがんである。なおさらなる局面では、障害は肝炎である。
【０１７６】
特定の局面では、開示される薬学的組成物は、有効成分としての開示される化合物(薬学的に許容されるその塩を含む)、薬学的に許容される担体、および場合によっては他の治療用成分または補助剤を含む。本組成物は経口、直腸、局所、ならびに非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例に最も好適な経路は、有効成分がそれに向けて投与される状態の特定の宿主、性質および重症度に依存する。薬学的組成物は単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１７７】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の塩基から好都合に調製することができる。そのような無機の塩基から誘導される塩としてはアルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩(第二銅塩および第一銅塩)、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩(第二マンガン塩および第一マンガン塩)、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩および同様の塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに、環状アミン、ならびに天然および合成置換アミンなどの置換アミンの塩が挙げられる。塩をそこから形成可能な他の薬学的に許容される無毒の有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１７８】
本明細書において使用される「薬学的に許容される無毒の酸」という用語は、無機酸、有機酸、およびそこから調製される塩、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【０１７９】
実際には、本発明の化合物、または本発明の薬学的に許容されるその塩を有効成分として、慣習的な薬学的配合技術に従って薬学的担体と均質混合で組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口または非経口(静脈内を含む)投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態を取りうる。したがって、本発明の薬学的組成物を、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な個別の単位として提示することができる。さらに、本組成物を散剤として、顆粒剤として、溶液として、水性液体中懸濁液剤として、非水性液剤として、水中油型乳剤として、または油中水型乳剤として提示することができる。本発明の化合物および/または薬学的に許容されるその塩を、上記の一般的な剤形以外にも、制御放出手段および/または送達装置によって投与してもよい。本組成物を薬学的方法のいずれかによって調製することができる。一般に、そのような方法は、有効成分と1つまたは複数の必須成分を構成する担体とを結合させる工程を含む。一般に、本組成物は、有効成分と液体担体もしくは微分散固体担体またはその両方とを均一かつ均質に混合することで調製される。次に生成物を好都合に所望の体裁に成形することができる。
【０１８０】
したがって、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩とを含みうる。本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、1つまたは複数の他の治療活性化合物との組み合わせで薬学的組成物に含まれてもよい。
【０１８１】
薬学的担体は例えば固体、液体または気体でありうる。固体担体の例としては乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては液糖、ピーナッツ油、オリーブ油および水がある。気体担体の例としては二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０１８２】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、活性化合物の水溶液剤または水中懸濁液剤として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤が含まれてもよい。分散液剤をグリセリン中、液体ポリエチレングリコール中、およびこれらの油中混合物中で調製してもよい。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために保存料が含まれてもよい。
【０１８３】
注射用に好適な本発明の薬学的組成物は滅菌水溶液剤または水性分散液剤を含む。さらに、本組成物は、そのような滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤の形態でありうる。いずれの場合でも、最終注射用形態は滅菌でなければならず、容易にシリンジ注入可能になるように実質的に流動性でなければならない。薬学的組成物は製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって好ましくは細菌および真菌などの微生物の混入作用に対抗して保存されるべきである。担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油、ならびにその好適な混合物を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。
【０１８４】
上記の薬学的製剤は、上記の担体成分以外にも、希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料(抗酸化剤を含む)などの1つまたは複数のさらなる担体成分を適宜含みうる。さらに、製剤を所定のレシピエントの血液と等張にするために、他の補助剤が含まれてもよい。本発明の化合物および/または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物は粉末または液体の濃縮物形態で調製してもよい。
【０１８５】
任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが種々の要因に依存すると理解されよう。そのような要因としては患者の年齢、体重、全身的健康、性別および食事が挙げられる。他の要因としては投与時間および投与経路、排出速度、薬物組み合わせ、ならびに治療を経る特定の疾患の種類および重症度が挙げられる。
【０１８６】
したがって、一局面では、本発明は、薬学的に許容される担体と有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物とを含む、薬学的組成物に関する。さらなる局面では、本組成物は以下のうち1つまたは複数をさらに含む: (a) 無制限の細胞増殖の障害を処置することが知られている薬物;(b) 無制限の細胞増殖の危険性を増大させることが知られている物質;(c) 抗ウイルス薬; および(d) ウイルス感染症の危険性を増大させることが知られている物質。さらなる局面では、本組成物はカルボプラチンをさらに含む。
【０１８７】
開示される組成物を開示される化合物から調製することができると理解されよう。また、開示される組成物を開示される使用方法において使用することができると理解されよう。
【０１８８】
E. 本化合物および組成物を使用する方法
開示される化合物、組成物または医薬の使用方法も提供される。一局面では、使用方法は障害の処置に関する。さらなる局面では、開示される化合物を単剤として、または1つもしくは複数の他の薬物との組み合わせで、本化合物または他の薬物がそれに対して有用性を示す上記の疾患、障害および状態の処置、予防、制御、寛解または危険性減少において、使用することができ、ここでは薬物を一緒に組み合わせることが、いずれかの薬物のみよりも安全または効果的である。他の薬物は、該薬物について一般的に使用される経路および量で、開示される化合物と同時にまたは連続して投与することができる。開示される化合物を1つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、そのような薬物および開示される化合物を含有する単位剤形での薬学的組成物が好ましい。しかし、併用療法は重複するスケジュールで実行してもよい。また、1つまたは複数の有効成分と開示される化合物との組み合わせが単剤としてのいずれかよりも有効でありうると想定される。
【０１８９】
本発明の薬学的組成物および方法は、上記の病理状態の処置に通常適用される、本明細書に記載の他の治療活性化合物をさらに含みうる。
【０１９０】
1. 処置方法
本明細書に開示される化合物は、ウイルス性障害(例えば肝炎)および無制限の細胞増殖の障害(例えばがん)を例えば含む種々の障害を処置し、予防し、寛解させ、制御し、またはその危険性を減少させるために有用である。
【０１９１】
一局面では、開示される化合物を、1つまたは複数の他の薬物との組み合わせで、開示される化合物または他の薬物がそれに対して有用性を示しうる疾患または状態の処置、予防、制御、寛解または危険性減少において使用することができ、ここでは薬物を一緒に組み合わせることが、いずれかの薬物のみよりも安全または効果的である。そのような他の薬物は、該薬物について一般的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物を1つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物および開示される化合物を含有する単位剤形での薬学的組成物が好ましい。しかし、併用療法は、開示される化合物および1つまたは複数の他の薬物が異なった重複するスケジュールで投与される治療を含んでもよい。また、1つまたは複数の他の有効成分との組み合わせで使用する場合に、開示される化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で使用することができると想定されよう。
【０１９２】
a. ウイルス感染症に関する対象の処置
一局面では、本発明は、ウイルス感染症に関して対象を処置するための方法であって、有効量の開示される化合物、または開示される方法の生成物、または開示される薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む方法に関する。一局面では、前記量は治療上有効である。さらなる局面では、前記量は予防上有効である。
【０１９３】
一局面では、対象は哺乳動物である。さらなる局面では、哺乳動物はヒトである。さらなる局面では、哺乳動物は、投与工程前に前記感染症の処置の必要性があると診断されている。さらなる局面では、本方法は、前記感染症の処置を必要とする哺乳動物を同定する工程をさらに含む。
【０１９４】
さらなる局面では、ウイルス感染症はウイルス性肝炎である。さらなる局面では、ウイルス感染症はA型肝炎、B型肝炎またはC型肝炎である。さらなる局面では、ウイルス感染症はデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルスまたは黄熱である。
【０１９５】
b. ウィルス複製の阻害
一局面では、本発明は、少なくとも1個の細胞内のウイルス複製を阻害するための方法であって、有効量の開示される化合物、または開示される方法の生成物、または開示される薬学的組成物を該細胞に投与する工程を含む方法に関する。一局面では、細胞は哺乳動物である。さらなる局面では、細胞はヒトである。さらなる局面では、細胞に投与する工程はインビトロで行われる。さらなる局面では、細胞に投与する工程はインビボで行われる。
【０１９６】
さらなる局面では、ウイルス感染症はウイルス性肝炎である。さらなる局面では、ウイルス感染症はA型肝炎、B型肝炎またはC型肝炎である。さらなる局面では、ウイルス感染症はデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルスまたは黄熱である。
【０１９７】
c. 無制限の細胞増殖の障害の処置
一局面では、本発明は、無制限の細胞増殖の障害を処置するための方法であって、有効量の開示される化合物、または開示される方法の生成物、または開示される薬学的組成物を対象に投与する工程を含む方法に関する。一局面では、前記量は治療上有効である。さらなる局面では、前記量は予防上有効である。
【０１９８】
一局面では、対象は哺乳動物である。さらなる局面では、哺乳動物はヒトである。さらなる局面では、哺乳動物は、投与工程前に前記障害の処置の必要性があると診断されている。さらなる局面では、本方法は、前記障害の処置を必要とする哺乳動物を同定する工程をさらに含む。
【０１９９】
さらなる局面では、障害はがんである。さらなる局面では、障害は癌腫である。さらなる局面では、障害は非小細胞肺がん、膵がん、膀胱がんおよび乳がんより選択される。さらなる局面では、障害は食道がんである。さらなる局面では、障害はリンパ腫である。
【０２００】
d. 腫瘍増殖を停止させる
一局面では、本発明は、腫瘍増殖を停止させるための方法であって、有効量の開示される化合物、または開示される方法の生成物、または開示される薬学的組成物を少なくとも1個の腫瘍細胞に投与する工程を含む方法に関する。一局面では、細胞は哺乳動物である。さらなる局面では、細胞はヒトである。さらなる局面では、細胞に投与する工程はインビトロで行われる。さらなる局面では、細胞に投与する工程はインビボで行われる。
【０２０１】
さらなる局面では、障害はがんである。さらなる局面では、障害は癌腫である。さらなる局面では、障害は非小細胞肺がん、膵がん、膀胱がんおよび乳がんより選択される。さらなる局面では、障害は食道がんである。さらなる局面では、障害はリンパ腫である。
【０２０２】
2. 医薬の製造
一局面では、本発明は、1つもしくは複数の開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を含む、医薬に関する。さらなる局面では、1つまたは複数の化合物は、開示される作製方法の生成物である。
【０２０３】
したがって、さらなる局面では、本発明は、医薬を製造するための方法であって、薬学的に許容される担体と、開示される化合物または開示される方法の生成物または開示される薬学的組成物とを組み合わせる工程を含む、方法に関する。
【０２０４】
開示される方法を開示される化合物、生成物および薬学的組成物を用いて行うことができると理解されよう。また、開示される方法を開示される使用方法との関連で使用することができると理解されよう。
【０２０５】
3. 化合物の使用
開示される化合物および生成物の使用も提供される。一局面では、本発明は、少なくとも1つの開示される化合物；または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形の使用に関する。さらなる局面では、使用される化合物は、開示される作製方法の生成物である。
【０２０６】
さらなる局面では、使用は、医薬として使用するための、治療上有効量の開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形を含む薬学的組成物を調製するための方法に関する。
【０２０７】
さらなる局面では、使用は、治療上有効量の開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形を含む薬学的組成物であって、薬学的に許容される担体が治療上有効量の該化合物または開示される作製方法の該生成物と均質混合されている薬学的組成物を調製するための方法に関する。
【０２０８】
さらなる局面では、使用は、ウイルス感染症(例えば肝炎)または無制限の細胞増殖の障害(例えばがん)の処置に関連している。
【０２０９】
開示される使用を開示される化合物、開示される作製方法の開示される生成物、開示される方法、開示される組成物、および開示されるキットとの関連で使用することができると理解されよう。
【０２１０】
4. キット
一局面では、本発明は、少なくとも1つの開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、開示される方法の少なくとも1つの生成物、あるいは少なくとも1つの開示される薬学的組成物と、以下のうち1つまたは複数とを含む、キットに関する:
(a) 抗ウイルス薬;
(b) ウイルス感染症の危険性を増大させることが知られている物質;
(c) ウイルス感染症を処置するための説明書;
(d) 無制限の細胞増殖の障害を処置することが知られている薬物;
(e) 無制限の細胞増殖の危険性を増大させることが知られている物質; および
(f) 無制限の細胞増殖の障害を処置するための説明書。
【０２１１】
さらなる局面では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬剤は同時調合される。なおさらなる局面では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬剤は同時包装される。キットは、他の構成要素と同時包装、同時調合および/または同時送達される化合物および/または生成物を含んでもよい。例えば、薬物製造業者、薬物再販業者、医師、調剤店舗、または薬剤師は、開示される化合物および/または生成物と、患者への送達用の別の構成要素とを含む、キットを提供することができる。
【０２１２】
さらなる局面では、無制限の細胞増殖の障害を処置することが知られている薬物はカルボプラチンである。
【０２１３】
開示されるキットを開示される化合物、生成物および薬学的組成物から調製することができると理解されよう。また、開示されるキットを開示される使用方法との関連で使用することができると理解されよう。
【実施例】
【０２１４】
F. 実験
以下の実施例は、本明細書において特許請求される化合物、組成物、物品、装置および/または方法をどのようにして作製および評価するかの完全な開示および説明を当業者に示すために記載されるものであり、本発明の純粋な例示であるように意図されており、本発明者らがその発明であると見なしているものの範囲を限定するように意図されているわけではない。数(例えば量、温度など)について正確さを確保するよう努めたが、いくつかの誤差および偏差を考慮すべきである。別途指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその近傍である。
【０２１５】
1. 合成手順
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例に示す。出発原料および必須中間体は、いくつかの場合では市販されており、あるいは文献の手順に従ってまたは本明細書に示すように調製することができる。実施例は、本発明を例示するために本明細書に示されるものであり、本発明を限定するようには決して解釈されるべきではない。実施例は通常、IUPAC命名規則に従って遊離塩基形態で示される。実施例は、本発明を例示するために本明細書に示されるものであり、本発明を限定するようには決して解釈されるべきではない。
【０２１６】
すべての溶媒は溶媒精製システム(Innovative Technology, Inc)で乾燥させた。分析用TLCはE. Merckシリカゲル60 F254アルミニウム裏打ちプレート上で行った。分取TLCはEMD Chemicals, Inc.からのシリカゲル60 F254プレート(20x20cm、1mm)上で行った。すべてのクロマトグラフィー精製では230〜400メッシュサイズの吸収剤を利用した。1H NMRおよび高分解能質量スペクトルはThe Ohio State University Campus Chemical Instrumentation Centerにおいて得た。
【０２１７】
a. 3',5'-O-(1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン-1,3-ジイル)ゲムシタビン(図1の化合物2)の調製
2015536954.tif 000043
ゲムシタビン(図1の化合物1)(136.6mg、0.52mmol)の乾燥ピリジン(40mL)溶液に1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン(TIPDSiCl2)(0.17mL)を攪拌下でゆっくりと加えた。混合物を室温で48時間攪拌した。次にピリジンを減圧除去し、CH2Cl2中メタノール(1〜2.5%)の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、化合物2を白色泡状物(189.7mg、72%)として得た。
【０２１８】
b. ゲムシタビン誘導体の合成用の一般的手順
化合物2(0.054mmol、図1)の乾燥ピリジン(7mL)溶液に適切な塩化カルボキシル(1.5当量)を攪拌下でゆっくりと加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣をさらに精製せずに次の反応に使用した。次に残渣の溶液にTBAF(THF中1M、0.3mL)を加え、得られた溶液を室温で1.5時間攪拌した。溶媒の除去後、CH2Cl2中メタノール(1〜3%)の段階的勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残渣を供して粗生成物を得た。粗生成物を半分取HPLC(GCB、G2DBおよびG3DBでは水/メタノールの勾配、またはGTBでは水/アセトニトリルの勾配)でさらに精製した。ゲムシタビン誘導体を含有する純粋なHPLC画分を終夜凍結乾燥させて、純度99%超を有する乾燥生成物を得た。
【０２１９】
c. N4-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ゲムシタビン(GTB)
この化合物は塩化3,4,5-トリメトキシベンゾイルを塩化カルボキシルとして上記手順(2から2工程)に従って収率62%で調製した。
2015536954.tif 000044
2015536954.tif 000045
【０２２０】
d. N4-(3,5-ジクロロベンゾイル)ゲムシタビン(GCB)
この化合物は塩化3,5-ジクロロベンゾイルを塩化カルボキシルとして上記手順(2から2工程)に従って収率90%で調製した。
2015536954.tif 000046
2015536954.tif 000047
【０２２１】
e. N4-(2,6-ジメトキシベンゾイル)ゲムシタビン(G2DB)
この化合物は塩化2,6-ジメトキシベンゾイルを塩化カルボキシルとして上記手順(2から2工程)に従って収率89%で調製した。
2015536954.tif 000048
2015536954.tif 000049
【０２２２】
f. N4-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ゲムシタビン(G3DB)
この化合物は塩化3,5-ジメトキシベンゾイルを塩化カルボキシルとして上記手順(2から2工程)に従って収率88%で調製した。
2015536954.tif 000050
2015536954.tif 000051
【０２２３】
2. アッセイ手順
以下の手順を使用して、開示される化合物および組成物の様々な局面を決定した。
【０２２４】
a. IC50アッセイの実験手順
細胞のプレーティング:
ルシフェラーゼレプリコン細胞系を、集密度約70%になった時点で継代した。細胞を、血球計数器を使用して計数し、DMEM + 10% FBS + 0.25μg/mL G415中でmL当たり細胞1x105個に希釈した。細胞を以下のようにプレーティングした: 白色壁面の96ウェルプレート中でウェル当たり細胞100μL(細胞10,000個)。細胞を37℃で24時間付着させた。
【０２２５】
細胞の処理:
培地(DMEM + 2% FBS)を37℃まで予め昇温させた。HPLC精製ゲムシタビン類似体(試験薬)のストック溶液(100mM)をDMEM + 2% FBS中で0.5mMに希釈し、この希釈標準溶液をDMEM + 2% FBS + 0.5% DMSO中で系列希釈し、これにより各条件下でのDMSO濃度を一定に保持した。96ウェルプレートを37℃インキュベーターから取り出し、プレート上の培地を試験薬の系列希釈液に交換した。次にプレートを37℃に48時間戻した。
【０２２６】
培地中の化合物溶解度は以下の通りであった: リバビリン、500μM超で溶解; ゲムシタビン、500μM超で溶解; VV-006、500μMで析出; VV-007、500μM超で溶解; VV-012、500μM超で溶解; VV-013、500μM超で溶解; VV-022、500μM超で溶解; G3DB、500μM超で溶解; GCB、500μMで析出; GTB、500μM超で溶解; およびG3DB、500μM超で溶解。
【０２２７】
ルシフェラーゼアッセイ:
Bright-Glo試薬(ウィスコンシン州マジソン、Promega Corporation)を-80℃冷凍庫から取り出し、暗中にて4℃で解凍した。実験に必要な試薬の量(3.65mL)を取り出し、残りの試薬を-80℃に戻した。Glo溶解緩衝液およびBright Glow試薬を暗中で室温まで30分間かけて昇温させた。96ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、細胞を室温まで30分間かけて冷却した。培地を細胞から除去し、各ウェルをリン酸緩衝食塩水(PBS)100μLで穏やかに洗浄した。PBSを除去した後、Glo溶解緩衝液50μLを各ウェルに加え、続いてプレートを暗中にて室温で15分間穏やかに揺動させることで、細胞溶解の完了を確実にした。96ウェルプレートの各ウェルにBright Glo試薬50μLを加え、溶解液と十分に混合した。プレートをGloMax 96プレートリーダーに挿入し、ルシフェラーゼ反応が定常状態に達するように暗中で5分間静置した。プリインストールされた「Bright Glo」Promegaプログラム(Synergy Software)を使用してプレート上の発光を読み取り、データを収集および保存した。データの4パラメータロジスティック曲線に対するフィッティングを、Kaleidagraphを使用し、式100/(1+(x/m3)^m4)を使用することで行った。
【０２２８】
Huh7細胞中でのHCVルシフェラーゼレプリコンの阻害に関する上記方法を使用する用量反応曲線およびIC50計算値の代表的データをインターフェロン、ゲムシタビン、GCBおよびGTBについてそれぞれ図5、図6、図7および図8に示す。
【０２２９】
b. TC50アッセイの実験手順
細胞のプレーティング:
Huh7細胞系を、集密度約70%になった時点で継代した。細胞を血球計数器を使用して計数した後、細胞をDMEM + 10% FBS中でmL当たり細胞0.5x105個に希釈した。細胞を透明96ウェルプレート中にてウェル当たり100μL(細胞5,000個)でプレーティングした。細胞を37℃で24時間付着させた。
【０２３０】
細胞の処理:
培地(フェノールレッドなしのDMEM培地 + 2% FBS培地)を37℃まで予め昇温させた。ゲムシタビン類似体(試験薬)の100mMストック溶液をフェノールレッドなしのDMEM + 2% FBS中で初期希釈標準濃度0.5mMに希釈した。これにより最終DMSO濃度0.5%が得られた。3,5-ジクロロ安息香酸の100mMストックをフェノールレッドなしのDMEM + 2% FBS中で濃度0.5mMに希釈した。各条件下で一定のDMSO濃度を維持するように、希釈標準0.5mM希釈試験薬をフェノールレッドなしのDMEM + 2% FBS + 0.5% DMSO中で系列希釈した。96ウェルプレートを37℃インキュベーターから取り出し、プレート上の培地を希釈試験薬を含有する培地に交換した。
【０２３１】
MTSアッセイ:
CellTiter 96キット(ウィスコンシン州マジソン、Promega Corporation)からの試薬を暗中にて室温で1時間解凍した。薬物処理の48時間後に96ウェルプレートを37℃インキュベーターから取り出した。組み合わせMTS/PMS試薬20μLをプレートの各ウェルに加え、混合し、プレートを37℃に戻した。490nmおよび650nmでの各ウェルの吸光度を、Flexstation 3マイクロプレートリーダーをエンドポイントモードで1時間ごとに3時間使用することで決定した。各読み取り前にウェル中の溶液を混合した。データをEmaxモデルy＝(Emax * x)/(TC50 + x)にフィッティングした。式中、Emaxは最大阻害であり、TC50は50%阻害量である。あるいは、データをEmaxシグモイドモデルy = (Emax * x^勾配)/(TC50^勾配 + x^勾配)にフィッティングしてもよい。式中、勾配はヒル勾配である。
【０２３２】
上記方法を使用する代表的な用量反応データおよびTC50計算値をGTBおよびGCBについてそれぞれ図9および図10に示す。
【０２３３】
c. 代表的な開示される化合物のIC50およびTC50データ
本発明の代表的な開示される化合物の上記の方法を使用して得られたIC50およびTC50データを以下の表1に要約する。表1のデータは、薬物に48時間曝露された細胞について決定された。IC50とは、HCVルシフェラーゼレプリコンの複製を50%まで阻害するために必要な各化合物の濃度である。すべてのゲムシタビン類似体は、純度99%を示すようにHPLCで精製された。リバビリンおよびゲムシタビンは少なくとも純度95%であり、それぞれICNおよびSigmaから購入した。
【０２３４】
（表１）リバビリン、ゲムシタビンおよびゲムシタビン類似体の抗ウイルス活性
2015536954.tif 000052
2015536954.tif 000053
2015536954.tif 000054
【０２３５】
d. ヒトがん細胞系を用いるTC50アッセイの実験手順
細胞のプレーティング:
Huh7、HEPG2、HEK293、MCF-7、PK9、RPK9またはBxPC3細胞を、集密度約70%になった時点で継代した。細胞を血球計数器を使用して計数した後、細胞をDMEM + 10% FBS中でmL当たり細胞0.5x105個に希釈した。透明96ウェルプレート中でウェル当たり100μLの細胞(細胞5,000個)をプレーティングした。細胞を37℃で24時間付着させた。
【０２３６】
細胞の処理:
フェノールレッドなしのDMEM培地 + 2% FBS培地を37℃まで予め昇温させる。ゲムシタビン類似体の100mMストックをフェノールレッドなしのDMEM + 2% FBS中で0.5mMに希釈する。これにより最終DMSO濃度が0.5%になる。フェノールレッドなしのDMEM + 2% FBS + 0.5% DMSO中でこれらの0.5mM希釈液を使用して薬物をさらに系列希釈する。これにより各条件下でのDMSO濃度が同一に維持される。37℃インキュベーターから96ウェルプレートを取り出す。プレート上の培地を薬物の希釈液に交換する。これらの処理を1時間ずつずらし、各組のプレートについて処理時間を記入する。示される通り37℃まで48時間または96時間かけて戻す。
【０２３７】
MTSアッセイ:
CellTiter 96キット(ウィスコンシン州マジソン、Promega Corporation)からの試薬を暗中にて室温で1時間解凍した。薬物処理の48時間後に96ウェルプレートを37℃インキュベーターから取り出した。組み合わせMTS/PMS試薬20μLをプレートの各ウェルに加え、混合し、プレートを37℃に戻した。490nmおよび650nmでの各ウェルの吸光度を、Flexstation 3マイクロプレートリーダーをエンドポイントモードで1時間ごとに3時間使用することで決定した。各読み取り前にウェル中の溶液を混合した。データをEmaxモデルy＝(Emax * x)/(TC50 + x)にフィッティングする。式中、Emaxは最大阻害であり、TC50は50%阻害量である。あるいは、データをEmaxシグモイドモデルy = (Emax * x^勾配)/(TC50^勾配 + x^勾配)にフィッティングする。式中、勾配はヒル勾配である。
【０２３８】
上記の方法によって得られたデータを以下の表2、表3および表4に要約する。表2のデータが試験薬処理の96時間後に得られ、一方、表3および表4のデータが試験薬処理の48時間後に得られたことに留意すべきである。本明細書に記載のように、各TC50は3つの測定値の平均値とした。表3のデータでは、PK9細胞でのTC50がRPK9細胞に対して比較される。RPK9細胞は、dFdCからdFdCMPへの初期リン酸化に必要な酵素であるデオキシシチジンキナーゼ(「dCK」)の活性を欠いている(図2参照)。特定の理論に拘束されることは望ましくないが、ゲムシタビンまたは1つもしくは複数の開示される化合物がdFdCに変換されたら、該化合物の活性化には活性dCKの存在が必要である。表4のデータは、10μMのhENT1阻害剤S-(4-ニトロベンジル)-6-チオイノシン(表中では「NBTI」と示す)の存在下および非存在下で得られた。hENT1は、受動拡散型ヌクレオシド輸送体ファミリーのメンバーであるヒト受動拡散型ヌクレオシド輸送体1である。データは、この膜輸送体の阻害が、ゲムシタビンのTC50を有意に増大させるが、2つの代表的な開示されるゲムシタビン類似体であるVV-036またはVV-038のTC50値を評価できるほどに変化させることはないことを示す。特定の理論に拘束されることは望ましくないが、これらのデータは、ゲムシタビンが主にhENT1輸送体を経由して細胞に入り込む一方で、2つの代表的な開示されるゲムシタビン類似体が異なった経路を経由して細胞に入り込むことを示している。
【０２３９】
（表２−１）ヒトがん細胞系中でのゲムシタビンおよびその類似体の毒性*
2015536954.tif 000055
*96時間の薬物処理。
**「n.d.」はパラメータが決定されなかったことを示す。
（表２−２）表２−１の続き
2015536954.tif 000056
【０２４０】
（表３）PK9およびRPK9細胞系中でのゲムシタビンおよびその類似体の毒性*
2015536954.tif 000057
*48時間の薬物処理。
【０２４１】
（表４）NBTIの存在下または非存在下のHuh7細胞系中でのゲムシタビンおよびその類似体の毒性*
2015536954.tif 000058
*48時間の薬物処理。
**「対照」は、hENT1阻害剤が試験化合物と共に加えられなかったことを示す。
***「NBTI」は、10μM S-(4-ニトロベンジル)-6-チオイノシンが試験化合物と同時に加えられたことを示す。
【０２４２】
e. 500nMゲムシタビン、GCBおよびGTBによるHCVルシフェラーゼレプリコン阻害の時間経過
細胞のプレーティング:
ルシフェラーゼレプリコン細胞系を、集密度約70%になった時点で継代した。細胞を、血球計数器を使用して計数した後、DMEMならびに10% FBSおよび0.25μg/mL G415中で細胞1x105個/mLに希釈した。次頁のテンプレートに従って、白色壁面96ウェルプレート中でウェル当たり100μLの細胞(細胞10,000個)をプレーティングした。細胞を37℃で24時間付着させた。
【０２４３】
細胞の処理:
培地(DMEMおよび2% FBS)を37℃まで予め昇温させた。ゲムシタビンおよびHPLC精製GCBまたはGTBのストック溶液(0.5mM)をDMEMおよび2% FBS中で500nMに希釈した。上記のように細胞がプレーティングされた96ウェルプレートを37℃インキュベーターから取り出し、プレート上の培地を、500nMの各薬物を含有する培地、または培地のみ(DMEM + 2% FBS + 0.5% DMSO)に交換した。細胞をPBS 100μL中で洗浄することで第1の時点で細胞を直ちに収集すること。細胞をGlo溶解緩衝液50μLの添加によって溶解させた。細胞およびGlo溶解緩衝液をちょうど10分間緩やかに揺動させて細胞溶解を完了させた。ピペットを使用して、溶解緩衝液を混ざり合うように3回ピペッティングした後、別々の微量遠心管に移した。管を液体窒素中でスナップ凍結させ、-80℃で貯蔵した。プレートを37℃インキュベーターに戻し、3時間、6時間、9時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間および120時間の時点で、または図に別途示すように、プレートを取り出して上記のように細胞を収集した。
【０２４４】
ルシフェラーゼアッセイ:
細胞溶解液の管を-80℃冷凍庫から取り出し、氷上で解凍し、解凍後に穏やかに混合し、短時間遠心分離した。各試料40μLを白色壁面96ウェルプレートに移した後、Bright Glo試薬40μLを96ウェルプレートの各ウェルに加えた。次に溶解液およびBright Glo試薬を十分に混合した。プレートをGloMax 96プレートリーダーに挿入し、ルシフェラーゼ反応が定常状態に達するように暗中で5分間静置した。次にプリインストールされた「Bright Glo」Promegaプログラムを使用してプレート上の発光を読み取った。
【０２４５】
得られたデータを図3に示す。HCVルシフェラーゼレプリコンを含むHuh7細胞をモック処理したかまたはゲムシタビン(500nM)もしくはGTB(500nM)で処理した以外は同様の方法を使用して、図11に示すデータを得た。様々な時点(t時間)で、薬物を含有する培地を除去し、次に細胞を2つの図面において異なって処理した。図3では、細胞を溶解用に-80℃で貯蔵した。図11では、細胞をPBSで1回洗浄し、薬物のない新たな培地を残りの増殖時間(48 - t)に細胞に適用した。最後に、両方の図からの細胞を同時に溶解させ、ルシフェラーゼ活性についてアッセイした。各条件下の相対ルシフェラーゼ活性をモック処理対照パーセントとしてプロットする。
【０２４６】
上記の方法を使用して、ゲムシタビンおよびGTBの効力の比較を、試験薬を伴う細胞の2時間のインキュベーションと48時間のインキュベーションとの対比で評価した。すなわち、細胞を薬物に37℃で2時間曝露した後、37℃で46時間おいたか、または細胞を薬物の存在下、37℃で48時間インキュベートした。データを以下の表5に示す。データは、48時間連続してインキュベートしてわずか2時間の試験薬への曝露と対比させた際に、ゲムシタビンがIC50の中程度の向上を示した一方で、GTBがIC50の有意な向上を示したことを示す。
【０２４７】
（表５）試験化合物の効力の比較 - 48時間の処理対2時間の処理
2015536954.tif 000059
*細胞を薬物と共に48時間連続してインキュベートした。
*細胞を薬物と共に2時間インキュベートした後、薬物なしで46時間おいた。
【０２４８】
f. カルボキシルエステラーゼ阻害剤(100mMベンジルまたはBNPP)の存在下でのHCVルシフェラーゼレプリコンの阻害に関するHPLC精製GTBの試験
細胞のプレーティング:
ルシフェラーゼレプリコン細胞系を、集密度約70%になった時点で継代した。細胞を、血球計数器を使用して計数した後、DMEMならびに10% FBSおよび0.25μg/mL G415中で細胞1x105個/mLに希釈した。次頁のテンプレートに従って、白色壁面96ウェルプレート中でウェル当たり100μLの細胞(細胞10,000個)をプレーティングした。細胞を37℃で24時間付着させた。
【０２４９】
細胞の処理:
培地(DMEMおよび2% FBS)を37℃まで予め昇温させた。ベンジルおよびBNPPのストック溶液(100mM)をDMEMおよび2% FBS中で100μMに希釈した。上記のように細胞がプレーティングされた96ウェルプレートを37℃インキュベーターから取り出し、プレート上の培地を、100μMの希釈カルボキシルエステラーゼ阻害剤を含有する培地、または培地のみ(DMEM + 2% FBS)50μLに交換した。細胞を37℃まで1時間かけて戻した。細胞を100μMの希釈カルボキシルエステラーゼ阻害剤と共にインキュベートしている際に、ゲムシタビンおよびHPLC精製GCBまたはGTBのストック溶液(100mM)をDMEMおよび2% FBS中で1.0mMに希釈した。GCBまたはGTBのDMEM + 2% FBS + 100μMベンジルまたはBNPP中1.0mM希釈液をDMEMおよび2% FBS、0.5% DMSO、100μMベンジルまたはBNPP中で系列希釈した。1時間のインキュベーションの終わりに、細胞が上記のようにプレーティングされた96ウェルプレートを37℃インキュベーターから取り出し、各ウェルに培地希釈試験薬および100μMベンジルまたはBNPPを50μL加えた。プレートを穏やかに揺動させて培地を混合した。阻害剤のみ(DMEM + 2% FBS + 0.5% DMSO + 100μMベンジルまたはBNPP)の条件、および培地のみ(DMEM + 2% FBS + 0.5% DMSO)の条件も三つ組で含まれた。プレートを37℃まで48時間かけて戻した。
【０２５０】
ルシフェラーゼアッセイ:
Bright-Glo試薬(Promega)を-80℃冷凍庫から取り出し、暗中にて4℃で解凍した。実験に必要な試薬の量(3.65mL)を取り出し、残りの試薬を-80℃のストック容器に戻した。Glo溶解緩衝液およびBright Glow試薬を暗中で室温まで30分間かけて昇温させた。96ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、細胞を室温まで30分間かけて冷却した。培地を細胞から除去し、各ウェルをリン酸緩衝食塩水(PBS)100μLで穏やかに洗浄した。PBSを除去した後、Glo溶解緩衝液50μLを各ウェルに加え、続いてプレートを暗中にて室温で15分間穏やかに揺動させることで、細胞溶解の完了を確実にした。96ウェルプレートの各ウェルにBright Glo試薬50μLを加え、溶解液と十分に混合した。プレートをGloMax 96プレートリーダーに挿入し、ルシフェラーゼ反応が定常状態に達するように暗中で5分間静置した。プリインストールされた「Bright Glo」Promegaプログラム(Synergy Software)を使用してプレート上の発光を読み取り、データを収集および保存した。データの4パラメータロジスティック曲線に対するフィッティングを、Kaleidagraphを使用し、式100/(1+(x/m3)^m4)を使用することで行った。
【０２５１】
得られたデータを以下の表6に要約する。データは、代表的化合物GTBの抗ウイルス効果が、特異的ヒトカルボキシルエステラーゼ1および2阻害剤であるベンジルなどのカルボキシルエステラーゼ阻害剤、ならびに非特異的エステラーゼ阻害剤であるビス-p-ニトロフェニルホスフェート(BNPP)の添加によって減少したことを一貫して示す。GTBのIC50は100μMベンジルまたはBNPPの添加によってそれぞれ2.5倍および1.6倍増大した。特定の理論に拘束されることは望ましくないが、本発明の開示されるゲムシタビン類似体は、肝細胞に入り込んだ時点で、カルボキシルエステラーゼによって親化合物ゲムシタビンに変換されうる。
【０２５２】
（表６）ベンジル*およびBNPP**によるGTBの抗HCV活性の減弱
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*ベンジルは特異的ヒトカルボキシルエステラーゼ阻害剤である; 100μMで使用。
**BNPPは非特異的エステラーゼ阻害剤である; 100μMで使用。
【０２５３】
g. 異なるpH条件での各HPLC精製ゲムシタビン類似体の安定性試験の実験手順
各ゲムシタビン類似体のストック(ddH2O中1mM)を使用して、特定の緩衝液中の該類似体の200μM溶液を調製した(以下の表7を参照)。次に溶液を40℃で4時間インキュベートした。
【０２５４】
（表７）インキュベーション溶液の成分
2015536954.tif 000061
【０２５５】
HPLC分析:
インキュベーション溶液100μlを以下の手順によってVydac C18分析用カラム4.6/250上に水1ml/分で添加した: a. インキュベーション溶液100μlを注入; b. 水を1ml/分で5分間; c. 30分にわたって0〜100%メタノール; d. 20%メタノールに戻す。
【０２５６】
分析:
標準的HPLC分析ソフトウェアを使用して各ピーク下の面積を定量化した。分解ピークは同量の対照試料(熱処理なし)のピークに対するパーセントとして定量化される。
【０２５７】
得られたデータを以下の表8に要約する。データは、ジクロロ置換されたフェニル環を含むGCBが酸不安定性かつ塩基不安定性である一方で、トリメトキシ置換されたフェニル環を含むGTBが広範なpH範囲にわたってかなり安定であることを示す。
【０２５８】
（表８）40℃で4時間後の水性緩衝液中でのゲムシタビン類似体(各200μM)の安定性
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【０２５９】
h. 外因性ヌクレオシドによる抗HCV活性の逆転の実験手順
本質的には上記のように、細胞をプレーティングし、薬物と共にインキュベートし、ルシフェラーゼ活性をアッセイした。薬物とのインキュベーションは48時間とした。得られたデータを図4に示す。データは、ゲムシタビン、GTB、GCBおよびG3DBによるHCVルシフェラーゼレプリコンの阻害の、デオキシシチジンおよびシチジンによる逆転を示す。しかし、いくつかの場合では、シチジンによる逆転がデオキシシチジンに比べて減弱していることが観察された。カルボキシルエステラーゼによる活性化後に予想されるGCBの生成物である3,5-ジクロロ安息香酸の存在はHCVルシフェラーゼレプリコンに対する影響をほとんど有さない。
【０２６０】
i. 開示される化合物と他の抗ウイルス化合物との相乗作用
アイソボログラム分析を行って、代表的な開示される化合物と代表的な抗ウイルス化合物との潜在的な相乗的相互作用を評価した。アイソボログラム分析はChouおよびTalalayに既に記載のように行った(Chou T.C. and Talalay P. "Analysis of combined drug effects: a new look at a very old problem." Trends Pharmacol Sci 1983;4:450-4; およびChou T.C. and Talalay P. "Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors." Adv Enzyme Regul 1984;22:27-55を参照)。相乗作用の定義はChouに記載の定義とする(Chou, T.C. (2006) Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol Rev. 58(3):621-81を参照)。
【０２６１】
本明細書に記載の相乗作用試験では、表9に示す抗ウイルス化合物を代表的な開示される化合物GTBとの組み合わせで評価し、ゲムシタビンと比較した。
【０２６２】
（表９）抗ウイルス化合物
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【０２６３】
アイソボログラム分析のデータを図12〜図15に示し、各図には試験化合物濃度および対応する併用指数が示される。相乗作用に関する結果を以下の表10に要約する。データは、ゲムシタビンがPSI-6130の作用を増強しうることを示す。特定の理論に拘束されることは望ましくないが、増強はdCTPおよびCTPプールの低下により生じうる(図2に示すスキームを参照)。対照的に、GTBおよびPSI-7977の相互作用は拮抗的または場合によってはほぼ相加的でありうる。特定の理論に拘束されることは望ましくないが、GTBおよびPSI-7977はいずれもCES2開裂によって活性化されうるし、CES1によるGTB開裂がGTB活性化の律速段階である場合、GTBおよびPSI-7977の両方の存在が、わずかな拮抗作用を生じさせる競合を生じさせうる。あるいは、GTBについて決定されたIC50観測値に基づくデータは、相加効果を示すものとして解釈されうる。データは、NS5A阻害剤であるBMS-790052がGTBの活性を増強するようであることを示す。特定の理論に拘束されることは望ましくないが、開示されるゲムシタビン類似体の活性の増強は、開示されるゲムシタビン類似体の標的、すなわちHCV RNA依存性RNAポリメラーゼとは異なるHCVタンパク質、例えばNS5Aを阻害する化合物による同時処理によって生じうる。
【０２６４】
（表１０）アイソボログラム分析によって決定される薬物相互作用
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【０２６５】
当業者には、本発明の範囲または真意を逸脱することなく本発明の様々な修正および変形を行うことができることが明らかであろう。本発明の他の局面は、本明細書の検討、または本明細書に開示される本発明の実施によって、当業者に明らかになるであろう。本明細書および実施例は例示的なものに過ぎないと見なされるように意図されており、本発明の真の範囲および真意は添付の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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