(57)【要約】本発明は、ベムラフェニブコリン塩、それらの固相形態、それらの調製のためのプロセスおよびそれらの処方物に関する。本発明はまた、ベムラフェニブまたは他のベムラフェニブ塩、およびそれらの固相形態を調製するための、ベムラフェニブコリン塩の固相形態の使用に関する。ベムラフェニブは、以下の化学構造を有する：
2015522037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベムラフェニブコリン塩。
【請求項２】
ベムラフェニブおよびコリンのモル比が、約１：１である、請求項１に記載のベムラフェニブコリン塩。
【請求項３】
固体形態である、請求項１または２に記載のベムラフェニブコリン塩。
【請求項４】
結晶形態である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩。
【請求項５】
形態Ｃ１と指定され、以下：
７．９、１２．４、１３．８、１９．２および２０．６度  ２−シータ±０．２度  ２−シータにおけるピークを有する、粉末ＸＲＤパターン；図８に示されるとおりの粉末ＸＲＤパターン；該特徴的ピーク、および−１３．２、−３０．１、−３３．２、−９３．３および−９５．９ｐｐｍ±０．１ｐｐｍそれぞれの１４９．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピーク間の化学シフト差を有する、固相１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図１６に示されるとおりの固相１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；ならびにこれらのデータの組み合わせ、
の１つまたは２つ以上により特徴づけられる、請求項４に記載のベムラフェニブコリン塩の結晶形態。
【請求項６】
１３．０、１４．１、１６．０、１６．３および１６．６度  ２−シータ±０．２度  ２−シータ：から選択される、いずれか１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのさらなる粉末ＸＲＤピークによりさらに特徴づけられる、請求項５に記載の結晶形態。
【請求項７】
実質的に図９に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる、請求項５または６に記載の結晶形態。
【請求項８】
前記結晶形態が、無水形態である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩、および少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬処方物。
【請求項１１】
医薬組成物または処方物の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩の使用。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩、または請求項９に記載の医薬組成物を、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることを含む、請求項１０に記載の医薬処方物を調製するためのプロセス。
【請求項１３】
医薬としての使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩、請求項９に記載の医薬組成物、または請求項１０に記載の医薬処方物。
【請求項１４】
癌を患っている対象の処置に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩、請求項９に記載の医薬組成物、または請求項１０に記載の医薬処方物。
【請求項１５】
治療的有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩、請求項９に記載の医薬組成物、または請求項１０に記載の医薬処方物を投与することを含む、癌を患っている対象を処置する方法。
【請求項１６】
ベムラフェニブ、他のベムラフェニブ塩；それらの固相形態；およびそれらの医薬処方物の調製のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩の使用。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩を調製すること、およびそれをベムラフェニブに変換すること、を含む、ベムラフェニブを調製するためのプロセス。
【請求項１８】
前記変換が、請求項１〜８のいずれか一項に記載のベムラフェニブコリン塩を酸性化することを含むプロセスにより成し遂げられて、ベムラフェニブを得る、請求項１７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年７月３日に出願された米国仮特許出願第６１／６６７，７６９号の利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ベムラフェニブコリンおよびエシレート塩、それらの固相形態、それらの調製のためのプロセスならびにそれらの処方物に関する。
本発明はまた、ベムラフェニブの固相形態、それらの調製のためのプロセス、それらの処方物および前記固相形態のベムラフェニブ塩への変換に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドであるベムラフェニブは、以下の化学構造：
【化１】
2015522037.tif 000003
を有する。
【０００４】
ベムラフェニブは、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤であり、これは、商品名ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）で、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異による転移性黒色腫の患者の処置のために販売されている。ベムラフェニブ錠剤は、２４０ｍｇのベムラフェニブを、ベムラフェニブおよびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の共沈物として含有する。
【０００５】
米国特許第７，８６３，２８８号明細書には、ベムラフェニブが開示されている。国際公開第２０１０／１１４９２８号には、ベムラフェニブの結晶形ＩおよびＩＩ；そのメシレート、トシレート、マレエート、オキサレート、ジクロロアセテート塩、ならびにベムラフェニブおよびイオン性ポリマーを含む固体分散体であって、ベムラフェニブおよび前記イオン性ポリマーの比が（重量で）約１：９〜約５：５であり、好ましくは、約３：７である固体分散体が開示されている。国際公開第２０１０／１２９５７０号には、ベムラフェニブの非晶性複合体ならびにそのＬ−アルギニンおよびＬ−リシン塩が記載されている。国際公開第２０１１／０５７９７４号には、ベムラフェニブの固体分散体が記載され、ベムラフェニブのアモルファス形態が、結晶形態と比較して、水中での溶解性を改善したが、不安定であることが記載されている。国際公開第２０１２／１６１７７６号には、塩酸塩を含む、ベムラフェニブの付加的固体形態および塩が開示されている。
【０００６】
医薬品有効成分の異なる塩および（溶媒和形態を含む）固相形態は、異なる特性を有し得る。異なる塩ならびに固相形態および溶媒和物の前記特性のかかる変形により、例えば、より良好な加工または特質の取り扱いを促進すること、溶解プロファイルを改善することあるいは安定性（多形的および化学的安定性）および保管寿命を改善することなどにより、処方物を改善するための基礎原料（basis）が提供され得る。異なる塩および固相形態の前記特性のこれらの変形によりまた、例えば、それらがバイオアベイラビリティーを改善するのに役立つ場合には、最終投薬形態についての改善が提供され得る。医薬品有効成分の異なる塩および固相形態および溶媒和物はまた、多形的または結晶形態の変形を生じさせ、これは、今度は、改善された製品を提供するために、固体医薬品有効成分の前記特性および特質の変形を使用するための付加的な機会を提供し得る。
【０００７】
分子および分子複合体によっては、異なる結晶形態の発現である多形の特性を有する。ベムラフェニブなどの単一化合物は、明確な結晶構造および例えば、融点、熱的挙動（例えば、熱重量測定分析「ＴＧＡ」または示差走査熱量法「ＤＳＣ」などにより測定されるもの）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、赤外吸収フィンガープリント（fingerprint）、ラマン吸収フィンガープリント、および固相（１３Ｃ−）ＮＭＲスペクトルなどの物性を有する多形の変形を生じ得る。これらの手法の１つまたは２つ以上を使用して、化合物の異なる多形相（polymorphic  form）を区別してもよい。
【０００８】
医薬品の新規な塩および多形相および溶媒和物を見出すことにより、例えば、取扱いの容易さ、加工の容易さ、貯蔵安定性、および精製の容易さなどの所望の加工特性を有する材料、または他の塩もしくは多形相への変換を促進する所望の中間体結晶形態としての材料を提供することができる。薬学的に有用な化合物の新規な塩、多形相および溶媒和物によりまた、医薬品の性能特質（performance  characteristics）（溶解性プロファイル、バイオアベイラビリティーなど）を改善する機会を提供することができる。例えば、異なる晶相、より良好な加工または取扱い特質を与え得るより高い結晶性または多形安定性、改善された溶解性プロファイルあるいは改善された貯蔵寿命などの異なる特性を有する製品を提供することなどにより、処方する研究者（formulation  scientist）が有する、処方の最適化に利用可能な材料のレパートリーを大きくする。少なくともこれらの理由のために、（溶媒和形態を含む）ベムラフェニブのさらなる塩および固相形態の必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，８６３，２８８号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１０／１１４９２８号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１２９５７０号
【特許文献４】国際公開第２０１１／０５７９７４号
【特許文献５】国際公開第２０１２／１６１７７６号
【発明の概要】
【００１０】
本発明の要約
本発明は、ベムラフェニブ塩、特にベムラフェニブエシレートおよびベムラフェニブコリン、ならびにその固相形態；およびこれらの化合物を調製するためのプロセスを提供する。本発明はまた、ベムラフェニブまたは他のベムラフェニブ塩、およびそれらの固相形態を調製するための、ベムラフェニブの固相形態のおよびベムラフェニブ塩の使用を提供する。
本発明は、ベムラフェニブエシレートおよびコリン塩を、それらの固相形態を、ベムラフェニブエシレートおよびコリン塩の前記固相形態の少なくとも１種または組み合わせを含む、医薬組成物および処方物を、ならびにそれらの調製のためのプロセスを提供する。
【００１１】
本発明はまた、ベムラフェニブエシレートおよびコリン塩ならびにそれらの固相形態；ならびに医薬組成物および処方物を調製するためのベムラフェニブの固相形態の使用、を提供する。本発明はさらに、本発明のベムラフェニブの前記固相形態またはベムラフェニブエシレートおよびコリン塩ならびにその固相形態のいずれか１種、または混合物を含む、医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、さらに、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよく、これにより、医薬処方物が得られる。
【００１２】
本発明はさらに、本発明の前記塩または固相形態のいずれか１種、または混合物および少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を組み合わせることを含む、ベムラフェニブおよびベムラフェニブ塩の処方物を調製するためのプロセスを提供する。
【００１３】
ベムラフェニブの前記固相形態；本明細書において定義されるベムラフェニブエシレート、またはコリン塩およびそれらの固相形態ならびにベムラフェニブの医薬組成物および処方物のいずれも、特に癌の処置のための医薬として使用することができる。
【００１４】
本発明はまた、本発明のベムラフェニブの前記固相形態；ベムラフェニブエシレート、またはベムラフェニブコリンおよびそれらのその固相形態、の少なくとも１種または組み合わせ、ならびに任意に少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、癌患者を処置する方法を提供する。本発明はまた、本発明のベムラフェニブの前記固相形態；ベムラフェニブエシレート、またはベムラフェニブコリンおよびその固相形態、の少なくとも１種または組み合わせ治療的有効量、ならびに任意に少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することにより、癌患者を処置する方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、癌を処置するための医薬の製造のための、本発明の前記ベムラフェニブ塩およびそれらの固相形態、あるいは上記医薬組成物および処方物の少なくとも１種の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、結晶性ベムラフェニブ形態Ｔ−１についての、粉末Ｘ線回折パターン（「粉末ＸＲＤ」または「ＰＸＲＤ」）を示す。
【図２】図２は、結晶性ベムラフェニブ形態Ｔ−１についての、示差走査熱量法（「ＤＳＣ」）サーモグラムを示す。
【図３】図３は、結晶性ベムラフェニブ形態Ｔ−１についての、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】図４は、ベムラフェニブエシレート塩についての、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】図５は、結晶性ベムラフェニブエシレート形態Ｅ１についての、粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】図６は、結晶性ベムラフェニブエシレート形態Ｅ１についての、示差走査熱量法（「ＤＳＣ」）サーモグラムを示す。
【図７】図７は、ベムラフェニブコリン塩についての、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８】図８は、結晶性ベムラフェニブコリン形態Ｃ１についての、粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図９】図９は、結晶性ベムラフェニブコリン形態Ｃ１についての、示差走査熱量法（「ＤＳＣ」）サーモグラムを示す。
【図１０】図１０は、ベムラフェニブのＬＣ−ＭＳ分析を示す。
【図１１】図１１は、Ｎ−メチルベムラフェニブ（「化合物２」）についての、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１２】図１２は、Ｎ−メチルベムラフェニブ（「化合物２」）についての、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１３】図１３は、Ｎ−メチルベムラフェニブ（「化合物２」）についての、ＩＲスペクトルを示す。
【図１４】図１４は、ベムラフェニブについての、ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１５】図１５は、Ｎ−メチルベムラフェニブ（「化合物２」）についての、ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１６】図１６は、結晶性ベムラフェニブコリン形態Ｃ１についての、固相１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００１７】
本発明の詳細な説明
本発明は、例えば、前記エシレートおよびコリン塩などのベムラフェニブ塩に、これらの塩の固相形態に、それらの調製のためのプロセスに、ならびにこれらの塩の少なくとも１種または組み合わせを含む医薬組成物および処方物に関する。本発明はまた、ベムラフェニブの固相形態に、それらの調製のためのプロセスに、これらの固相形態の少なくとも１種または組み合わせを含む医薬組成物および処方物に関する。本発明はまた、前記ベムラフェニブ塩およびその固相形態のベムラフェニブまたは他のベムラフェニブ塩への変換に関する。
【００１８】
国際公開第２０１０／１１４９２８号および国際公開第２０１０／１２９５７０号に従い、ベムラフェニブが、極度な低溶解性を有し、これにより、処方を困難にし、乏しいバイオアベイラビリティーをもたらし得ることが観測された。
アモルファスベムラフェニブは、溶解性を改善し得るが、安定的ではない。
【００１９】
国際公開第２０１０／１２９５７０号はまた、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩などの他の塩基付加塩は、単離し難く、吸湿性を有することを記載している。さらに、それらの塩はまた、大量の残留溶媒を含むことが見出された。かかる塩の、安定で、溶媒を含まず、強固な結晶形態（robust  crystalline  form）を開発する試みは、成功しなかった。国際公開第２０１０／１２９５７０号に記載された、前記ベムラフェニブアルギニンおよびリシン複合体は、非晶性複合体であることが記載されている。しかしながら、それらのＰＸＲＤパターンは、ある程度の結晶性を示す。
【００２０】
後者と一致して、ベムラフェニブ遊離塩基の酸付加塩または塩基付加塩への変換は、多くの場合に可能ではなく、むしろ、前記遊離塩基の沈殿をもたらすか、または前記遊離塩基および個々の酸または塩基の非晶性複合体が得られることが見出された。例えば、ベムラフェニブの種々のアミン塩への変換を成し遂げることはできないことが観測された。
【００２１】
本発明は、とりわけ、ベムラフェニブコリン塩を、特に高い結晶状態で与え、これは、無水形態であり得る。前記高い結晶性ベムラフェニブコリンは、溶解性を改善し、高い化学的および結晶上の純度を有し、これにより、薬学的に許容可能な塩として好適となる。前記結晶性ベムラフェニブコリンを直接使用して、アモルファス形態の前記有効成分を含む固体分散体処方物を必要とすることなく、高い溶解性処方物を調製することができる。後者は、より非経済的で前記有効成分の潜在的な再結晶を必要とし（burdened）、部分的再結晶としてであっても、固体分散体の質の管理をより厳しいものにし、これは、前記製薬原料の溶解特性に実質的な影響を有し得、よって、臨床効果を管理しなければならない。
【００２２】
本発明の前記塩および固相形態は：化学的純度、流動性、溶解性、形態学または晶相、例えば、貯蔵安定性、脱水に対する安定性、および多形変換に対する安定性などの安定性、低吸湿性、ならびに残留溶媒の低含有量、の少なくとも１つから選択される有利な特性を有し得る。
特に、本発明の塩を、とりわけ、精製して純ベムラフェニブを提供することができる中間体として使用することができる。
【００２３】
本明細書においては、実質的に図「に描かれるとおりの」画像データにより特徴づけられるものとして、結晶形態に言及し得る。かかるデータには、例えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラム（diffractogram）および固相ＮＭＲスペクトルが含まれる。当該技術分野において周知のとおり、前記画像データは、必ずしも数値またはピーク位置単独を参照して記載することができない、個々の固相形態（いわゆる「フィンガープリント」）をさらに定義するための追加の技術情報を、潜在的に提供する。いずれにしても、当業者は、データのかかる画像表現が、わずかに変形され得ること、例えば、当業者には周知である、機器応答の変形およびサンプル濃度および純度の変形などのファクターにより、ピーク相対強度およびピーク位置においてわずかに変形され得ることを理解するであろう。
【００２４】
それでもなお、当業者は、本明細書における前記図面中の前記画像データを、未知の結晶形態について生じた画像データと容易に比較することが可能であり、２セットの画像データが、同一の結晶形態または２つの異なる結晶形態を特徴づけているものか否かを確認するであろう。図面「に描かれるとおりの」画像データにより特徴づけられるものとして、本明細書において言及されるベムラフェニブの結晶形態は、このように、当業者には周知のとおり、前記図面と比較したかかるわずかな変形を有する前記画像データで特徴づけられる、前記ベムラフェニブ塩のあらゆる結晶形態を含むものと理解されるであろう。
【００２５】
本明細書においては、実質的にあらゆる他の結晶（または多形）形態を含まないものとして、結晶形態（または多形）に言及してもよい。この意味で本明細書において使用されるとおり、表現「実質的にあらゆる他の形態を含まない」とは、前記結晶形態が、例えば、ＰＸＲＤにより測定されたとおりの、２０％以下の、１０％以下の、５％以下の、２％以下の、または１％以下のあらゆる他の形態の対象化合物を含むことを意味するものと理解されるであろう。よって、実質的にあらゆる他の多形相を含まないものとして、本明細書において記載されるベムラフェニブまたはその塩の多形は、８０％（ｗ／ｗ）より多い、９０％（ｗ／ｗ）より多い、９５％（ｗ／ｗ）より多い、９８％（ｗ／ｗ）より多い、または９９％（ｗ／ｗ）より多い、前記個々の対象多形相を含むと理解されるであろう。したがって、本発明の態様によっては、前記記載されたベムラフェニブまたはその塩の多形は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）の、５％〜２０％（ｗ／ｗ）の、または５％〜１０％（ｗ／ｗ）の、前記化合物の１種または２種以上の他の結晶形態を含有し得る。
【００２６】
本明細書において使用されるとおり、特に明記しない限り、本明細書において報告するＰＸＲＤピークは、好ましくは、ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４１８Åを使用して測定される。
例えば、反応混合物などの物体を、しばしば「ＲＴ」と略される「室温」の、または「室温」にしたものとして、本明細書において特徴づけてもよい。これは、前記物体の温度が、前記物体が位置する、例えば、室内またはドラフトなどの空間の温度に近いか、または同一であることを意味する。
【００２７】
本明細書において使用されるとおり、表現「室温」とは、約２０℃〜約３０℃または約２２℃〜約２７℃、または約２５℃の温度を指す。
通常、室温は、約２０℃〜約２５℃の範囲である。
プロセスまたはステップは、本明細書において「一晩」行われるものを指す。これは、そのプロセスまたはステップが積極的に観測されない（not  be  actively  observed）ことがある場合には、例えば、プロセスまたはステップなどについての、夜間の時間にわたる時間間隔を指す。本明細書において使用されるとおり、前記用語「一晩」は、約８時間〜約２０時間の、または約１０時間〜約１８時間の期間を指す。前記期間はまた、約１５時間〜約２０時間を、典型的には、約１６時間〜約２０時間を指す。
【００２８】
本明細書において使用されるとおり、表現「湿潤結晶形態（wet  crystalline  form）」は、残留溶媒を除去するために、いかなる従来の手法も使用して乾燥されなかった（was  not  dried  using  any  conventional  techniques  to  remove  residual  solvent）多形を指す。かかる従来の手法の例は、これに限定されないが、蒸発、真空乾燥、炉乾燥、窒素流通下での乾燥などであり得る。
【００２９】
本明細書において使用されるとおり、表現「乾燥結晶形態（dry  crystalline  form）」は、残留溶媒を除去するために、従来のあらゆる手法を使用して乾燥した多形を指す。かかる従来の手法の例は、これに限定されないが、蒸発、真空乾燥、炉乾燥、窒素流通下での乾燥などであり得る。
【００３０】
本明細書において使用されるとおり、および特に明記しない限り、例えば、ベムラフェニブコリン形態Ｃ１などの結晶性ベムラフェニブまたはベムラフェニブ塩に関する用語「無水」は、前記結晶内に規定の化学両論量で、いかなる結晶水（または他の溶媒）も含まない結晶性ベムラフェニブに関する。さらに、「無水」形態は、ＴＧＡによりまたはＮＭＲにより測定される、２％（ｗ／ｗ）を超えない水または有機溶媒のいずれかを含む。
【００３１】
本明細書において使用されるとおり、および特に明記しない限り、用語「溶媒和物」は、前記結晶構造中に溶媒を組み込む結晶形態を指す。前記溶媒が水である場合には、前記溶媒和物はしばしば、「水和物」と称される。溶媒和物中の前記溶媒は、化学両論量のまたは非化学両論量のいずれかで存在してもよい。
【００３２】
例えば、反応または結晶化などの化学プロセスにおいて用いられる溶媒の量は、本明細書においては、多くの「体積」または「ｖｏｌ」または「Ｖ」（a  number  of“volumes”or“vol”or“V”）と称され得る。例えば、材料が、１０体積（または１０ｖｏｌまたは１０Ｖ）の溶媒中で懸濁されるものと称され得る。この意味において、この表現は、懸濁される前記材料のグラム毎に前記溶媒のミリリットルを意味し、これにより、１０体積の溶媒中で５グラムの材料を懸濁させることは、前記溶媒を、懸濁される前記材料のグラム毎に１０ミリリットルの溶媒の量で使用すると、またはこの例では５０ｍＬの前記溶媒を使用すると理解されるであろう。別の意味において、用語「ｖ／ｖ」を使用して、液体混合物の体積に基づき、前記混合物に添加される溶媒の体積の数を示してもよい。例えば、ＭＴＢＥ（１．５  ｖ／ｖ）を１００ｍｌの反応混合物に添加することは、１５０ｍＬのＭＴＢＥが添加されたことを示すであろう。
【００３３】
本明細書において使用されるとおり、結晶性ベムラフェニブに関する用語  非吸湿性は、例えば、ＴＧＡにより決定される、前記結晶性ベムラフェニブによる、０．２％（ｗ／ｗ）未満の水の吸収を指す。水は、例えば、大気水であり得る。
【００３４】
本明細書において使用されるとおり、本発明のベムラフェニブまたはベムラフェニブ塩またはそれらの固相形態を参照する、用語「単離された（isolated）」は、それが生成された前記反応混合物から物理的に分離された、ベムラフェニブ塩またはそれらの固相形態に対応する。
本明細書において使用されるとおり、用語「減圧」は、約１０ｍｂａｒ〜約５０ｍｂａｒの圧力を指す。
【００３５】
本明細書において使用されるとおり、および特に明記しない限り、結晶性ベムラフェニブまたはベムラフェニブ塩に関する、用語「熱力学的安定性」は、例えば、加熱、溶融または溶解などの特定の条件下での、前記結晶の多形変換（polymorphic  conversion）への前記結晶の抵抗性を指す。態様によっては、前記用語は、結晶性ベムラフェニブまたはベムラフェニブ塩形態の、ベムラフェニブまたはベムラフェニブ塩のあらゆる他の固相形態への、２０％、１０％、５％、１％、または０．５％（ｗ／ｗ）より小さい変換を指す。態様によっては、前記変換は、１％〜２０％、１％〜１０％または１％〜５％（ｗ／ｗ）である。
本発明はまた、ベムラフェニブテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）溶媒和物を包含する。
【００３６】
本発明はまた、指定された（designated）形態Ｔ−１である、ベムラフェニブの結晶形態を包含する。形態Ｔ−１を、以下：７．６、９．９、１３．０、１５．９および２０．５度  ２−シータ±０．２度  ２−シータにおけるピークを有する、粉末ＸＲＤパターン；実質的に図１に示されるとおりの粉末ＸＲＤパターン；およびこれらのデータのあらゆる組み合わせ、の１つまたは２つ以上により特徴づけることができる。
【００３７】
代替的に、形態Ｔ−１を、７．６、９．９、１３．０、１５．９および２０．５度  ２−シータ±０．２度  ２−シータにおけるピークを有する、ならびにまた８．４、１１．６、１８．８、２４．８、２５．３および３８．７度  ２−シータ±０．２度  ２−シータから選択される、いずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのピークを有する、粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけることができる。
【００３８】
形態Ｔ−１を、実質的に図２に示すとおり、ＤＳＣサーモグラムによりさらに特徴づけることができる。
上記形態Ｔ−１は、ＴＨＦ溶媒和物であり得る。前記Ｔ−１溶媒和物は、１Ｈ−ＮＭＲにより測定されるとおり、１モル当量のベムラフェニブ毎に、約０．２５〜約０．５０モル当量のＴＨＦのＴＨＦ含有量を有することができる。形態Ｔ−１の前記１Ｈ−ＮＭＲを、図３に示す。
【００３９】
形態Ｔ−１を、上記に挙げた前記データのあらゆる可能な組み合わせにより定義することができる。
ベムラフェニブの上記固相形態を使用して、ベムラフェニブ塩およびそれらの固相形態を調製することができる。ベムラフェニブの上記固相形態をまた使用して、医薬組成物および処方物を調製することができる。
【００４０】
本発明はさらに、ベムラフェニブエシレート塩を提供する。
前記ベムラフェニブエシレート塩を、実質的に図４に示すとおり、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特徴づけることができる。前記ベムラフェニブエシレート塩は、固体で、好ましくは結晶性固体であり得る。
【００４１】
本発明はまた、形態Ｅ１と指定される、ベムラフェニブエシレートの結晶形態を提供する。形態Ｅ１を、以下：７．０、１３．９、１７．３、１８．５、１８．８および１９．１度  ２−シータ±０．２度  ２−シータにおけるピークを有する、粉末ＸＲＤパターン；実質的に図５に示されるとおりの粉末ＸＲＤパターン；およびこれらのデータのあらゆる組み合わせ、の１つまたは２つ以上により特徴づけることができる。
【００４２】
代替的に、形態Ｅ１を、７．０、１３．９、１７．３、１８．５、１８．８および１９．１度  ２−シータ±０．２度  ２−シータにおけるピークを有する、ならびにまた１４．５、２１．１、２２．４、２５．８および２７．１度  ２−シータ±０．２度  ２−シータから選択される、いずれか１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのピークを有する、粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけることができる。
【００４３】
形態Ｅ１を、実質的に図６に示すとおり、ＤＳＣサーモグラムによりさらに特徴づけることができる。
上記形態Ｅ１は、無水物形態であり得る。
形態Ｔ−１を、上記に挙げた前記データのあらゆる可能な組み合わせにより定義することができる。
【００４４】
本発明はまた、ベムラフェニブコリン塩を提供する。
前記ベムラフェニブコリン塩を、実質的に図７に示すとおり、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特徴づけることができる。前記ベムラフェニブコリン塩は、固体で、好ましくは結晶性固体であり得る。
【００４５】
本発明はまた、形態Ｃ１と指定される、ベムラフェニブコリンの結晶形態を提供する。形態Ｃ１を、以下：７．９、１２．４、１３．８、１９．２および２０．６度  ２−シータ±０．２度  ２−シータにおけるピークを有する、粉末ＸＲＤパターン；実質的に図８に示されるとおりの粉末ＸＲＤパターン；１３６．３、１１９．４、１１６．３、５６．２および５３．６ｐｐｍ，±０．２ｐｐｍにおいて特徴的ピークを有する、固相１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；該特徴的ピーク、および−１３．２、−３０．１、−３３．２、−９３．３および−９５．９ｐｐｍ±０．１ｐｐｍそれぞれの１４９．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのピーク間の化学シフト差を有する、固相１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図１６に示されるとおりの固相１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；ならびにこれらのデータのあらゆる組み合わせ、の１つまたは２つ以上により特徴づけることができる。
【００４６】
典型的には、０〜２００ｐｐｍの前記化学シフト領域における最低化学シフトを示すシグナルは、１３．７±１ｐｐｍにおけるものである。
代替的に、形態Ｃ１を、７．９、１２．４、１３．８、１９．２および２０．６度  ２−シータ±０．２度  ２−シータにおけるピークを有する、ならびにまた１３．０、１４．１、１６．０、１６．３および１６．６度  ２−シータ±０．２度  ２−シータから選択される、いずれか１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのピークを有する、粉末ＸＲＤパターンにより特徴づけることができる。
【００４７】
形態Ｃ１を、実質的に図９に示すとおり、ＤＳＣサーモグラムによりさらに特徴づけることができる。
上記形態Ｃ１は、無水物形態であり得る。
【００４８】
ベムラフェニブコリンの結晶形態Ｃ１を、各上記特質単独でおよび／または全ての可能な組み合わせにより、例えば、７．９、１２．４、１３．８、１９．２および２０．６度  ２−シータ±０．２度  ２−シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターンならびに図８に描かれるとおりのＸ線粉末回折パターン、または図９に描かれるとおりの前記ピークを示すＤＳＣサーモグラムなどにより、特徴づけてもよい。
【００４９】
それらを、どの他の固相形態と比較するかに応じて、前記ベムラフェニブおよびベムラフェニブ塩および結晶形態は：化学的または多形的純度、流動性、溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティー、形態学または晶相、例えば、多形変換に関する化学的安定性および熱的および機械的安定性などの安定性、貯蔵安定性、脱水、低吸湿性、および残留溶媒の低含有量に対する安定性、ならびに例えば、圧縮率などの有利な加工および取扱い特質またはバルク密度、の少なくとも１つから選択される有利な特性を有し得る。
【００５０】
特に、前記ベムラフェニブコリン塩は、特に結晶形態Ｃ１は、非吸湿性であり、高い化学的純度を有する。さらに、ベムラフェニブと比較して、例えば、改善された水溶解性などの良好な水溶解特性を示す。さらに結晶形態Ｃ１は、少なくとも７か月間、周囲条件（すなわち、室温および大気湿度）での貯蔵の際にも安定であり、また少なくとも２週間、４５℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で安定である。さらに、例えば、前記結晶形態Ｃ１などのベムラフェニブコリンを使用して、経口処方物を調製することができ、すなわち、ベムラフェニブのコリンに対する比が、約１：１である、比較的小さい錠剤またはカプセルサイズを有する錠剤またはカプセルを調製することができ、これは、高い薬物負荷を有する医薬組成物を調製するのに極めて有利である。
例えば、ベムラフェニブおよびポリマーの共沈物などの溶解性を増加させる代替的方法により、ポリマーのＡＰＩに対するより高い比をもたらし得、これは前記錠剤またはカプセルサイズを増加させる。
【００５１】
ベムラフェニブの上記塩および固相形態を使用して、ベムラフェニブまたは他のベムラフェニブ塩；それらの固相形態；ならびにそれらの医薬組成物および医薬処方物、を調製することができる。ベムラフェニブの上記塩およびそれらの固相形態は、とりわけ、高い純度を有するベムラフェニブを調製するのに極めて有用であることが見出された。
【００５２】
本発明は、例えば、本発明の前記塩および固相形態のいずれか１種を調製すること；ならびに、該塩を塩基性化することまたは酸性化することにより、ベムラフェニブを得ること、によりベムラフェニブを調製するためのプロセスを提供する。前記プロセスはさらに、前記得られたベムラフェニブを、ベムラフェニブの他のあらゆる塩に、またはそれらの固相形態に変換することを含むことができる。前記変換は、例えば、前記得られたベムラフェニブを適切な酸または塩基と反応させて、対応する酸付加塩または塩基付加塩を得ることを含み得る。代替的に、前記変換は、塩交換（salt  switching）により、すなわち、ベムラフェニブ酸付加塩を、第１ベムラフェニブ酸付加塩の酸のｐＫａより小さいｐＫａを有する酸と反応させることにより、または、ベムラフェニブ塩基付加塩を、第１ベムラフェニブ塩基付加塩の塩基のｐＫａより大きいｐＫａを有する塩基と反応させることにより、なされ得る。
【００５３】
ベムラフェニブの上記固相形態ならびにベムラフェニブ塩およびそれらの固相形態を使用して、医薬組成物および医薬処方物を調製することができる。本発明は、本発明の前記塩および固相形態のいずれか１種または混合物と少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを組み合わせることを含む、ベムラフェニブおよびベムラフェニブ塩の処方物を調製するためのプロセスを提供する。
【００５４】
本発明はさらに、１）上記のとおりの、ベムラフェニブの前記固相形態；ベムラフェニブ塩またはそれらの固相形態のいずれか１種または組み合わせ、ならびに医薬処方物の場合には少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物および処方物；２）ベムラフェニブの上記固相形態；ベムラフェニブ塩またはそれらの固相形態のいずれか１種または組み合わせの、医薬組成物の製造における使用；３）癌を処置する方法；ならびに４）特に癌を処置するための医薬としての使用のための、上記のとおりの、ベムラフェニブの固相形態の、ベムラフェニブ塩の、またはそれらの固相形態の１種または組み合わせ、を包含する。前記医薬組成物をまた使用して、医薬を調製することができる。本発明はまた、医薬としての使用のための上記のとおりの結晶形態を提供する。
【００５５】
本発明はさらに、本明細書において化合物１：
【化２】
2015522037.tif 000004
として言及される、化合物  ２，６−ジフルオロ−３−［メチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−安息香酸を記載する。
【００５６】
化合物１は、本明細書において化合物１ａ：
【化３】
2015522037.tif 000005
として言及される、前記ベムラフェニブ中間体  ２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸の不純物であり得、さらに、合成が進行するにつれて反応し得、これにより、最終ベムラフェニブ生成物を汚染する。
【００５７】
本発明はまた、本明細書においてＮ−メチルベムラフェニブまたは化合物２：
【化４】
2015522037.tif 000006
として言及される、化合物  プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−メチル−アミドを記載する。
【００５８】
化合物２は、分子量５０３（［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｍ／ｚ  ５０４）を有する（図１０に表される、ＬＣ−ＭＳ分析により決定されたもの）。
化合物２を、例えば、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲなどの好適な分析方法により特徴づけることができる。
2015522037.tif 000007
化合物２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図１１に示す。
【００５９】
2015522037.tif 000008
化合物２の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、図１２に示す。
2015522037.tif 000009
化合物２のＩＲスペクトルを、図１３に示す。
化合物２を、上記データのあらゆる組み合わせにより、特徴づけることができる。
【００６０】
上記化合物１および化合物２を、例えば、指示標識（reference  marker）としておよび参照基準（reference  standard）として使用して、ベムラフェニブの純度を分析し、およびベムラフェニブのサンプル中のそれらの不純物の量を定量することができる。さらなる態様において、本発明は、上記化合物１および／または２を使用することにより、ベムラフェニブの前記不純物プロファイルを試験するためのまたは決定するための分析方法を対象とする。
【００６１】
特定の好ましい態様を参照して本発明を説明してきたので、他の態様は本明細書の検討から当業者には明らかになるであろう。本発明を、前記組成物の調製および本発明の使用の方法を詳細に記載した、以下の例を参照して、さらに例示する。材料および方法の両方への多くの改変は、本発明の範囲から逸脱せずに実行し得ることが、当業者には明らかであろう。
【００６２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル法：
機器：Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００  Ｐｌｕｓ  ＮＭＲスペクトル計，  Ｏｘｆｏｒｄ  ＡＳ，  ４００ＭＨｚ
前記サンプルをＤＭＳＯ−ｄ６中に溶解した。
【００６３】
粉末Ｘ線回折パターン（「ＰＸＲＤ」）法：
前記サンプルを、Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線粉末回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，カールスルーエ，ドイツ）で分析した。前記サンプルをシリコン試料ホルダー上で層状にした（layered）。前記サンプルホルダーを、測定中、２０ｒｐｍでその表面に平行な平面で回転させた。前記測定のさらなる条件を、以下にまとめる。生データをプログラムＥＶＡ（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，ドイツ）で分析した。
【００６４】
2015522037.tif 000010
【００６５】
示差走査熱量（「ＤＳＣ」）法：
結晶性ベムラフェニブ形態Ｔ−１：
機器：Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏガス流制御器ＴＳ０８００ＧＣ１に連結された、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２２Ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ，ギーセン，ドイツ）
アルミニウムるつぼ：４０μＬ
蓋：有孔
温度範囲：３０℃〜３５０℃
加熱速度：１０℃／分
窒素フラッシュ（nitrogen  flush）：５０ｍＬ／分
ソフトウェア：ＳＴＡＲｅ  バージョン．  ８．１０
解析（interpretation）：吸熱式（endothermic  modus）
【００６６】
結晶性ベムラフェニブエシレート形態Ｅ１および結晶性ベムラフェニブコリン形態Ｃ１：
機器：Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００  Ｐｌｕｓ  ＮＭＲスペクトル計，Ｏｘｆｏｒｄ  ＡＳ，４００ＭＨｚ
機器：Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏガス流制御器ＴＳ０８００ＧＣ１に連結された、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２２Ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ，ギーセン，ドイツ）
アルミニウムるつぼ：４０μＬ
蓋：有孔
温度範囲：３０℃〜３００℃
加熱速度：１０℃／分
窒素フラッシュ：５０ｍＬ／分
ソフトウェア：ＳＴＡＲｅ  バージョン．  ８．１０
解析：吸熱式
【００６７】
ＨＰＣＬ／ＵＶ法：
方法Ａ：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
注入体積：２μｌ
溶媒Ａ：アセトニトリル
溶媒Ｂ：０．２％  ギ酸  ＋  ０．１％  ＨＦＢＡ  ｐＨ．２．２１
流量：０．７ｍｌ／分
温度：４０℃
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  １００Ａ，１５０＊４．６ｍｍ，２．６μｍ
時間［分］          溶媒Ｂ［％］
０．００            ４０
８．００            １５
２０．００          １５
２０．００          ４０
【００６８】
ＬＣ−ＭＳ法：
機器：Ｅｓｑｕｉｒｅ  ＨＣＴ（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ）に連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００
クロマトグラフィー条件：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
注入体積：２μｌ
溶媒Ａ：アセトニトリル
溶媒Ｂ：０．２％  ギ酸  ＋  ０．１％  ＨＦＢＡ  ｐＨ．２．２１
流量：０．７ｍｌ／分
温度：４０℃
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  １００Ａ，１５０＊４．６ｍｍ，２．６μｍ
【００６９】
表１：
2015522037.tif 000011
【００７０】
吸湿法：
蒸気収着実験を、機器ＳＰＳｘ−１μ（Ｐｒｏｊｅｋｔ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ，ウルム，ドイツ）中で、２５℃の温度で、以下に示す湿度サイクルで行った。
表２：湿度サイクル条件。
2015522037.tif 000012
【００７１】
水飽和溶解度（aqueous  saturation  solubility）
ベムラフェニブコリン形態Ｃ１の溶解度を、ＲＴで、平行合成用の磁気撹拌子を使用して、１５０ｒｐｍで決定した。約３ｍｇの前記塩を、リン酸緩衝液  ｐＨ  ６．８（ＵＳＰ）＋１％  ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）中で懸濁させた。前記サンプルを１５秒間撹拌し、ＰＴＦＥフィルタ  ０．２μでろ過し、ＨＰＬＣで分析した。水飽和溶解度についての結果を、表３に示す。
【００７２】
表３：ベムラフェニブコリンの水飽和溶解度
2015522037.tif 000013
【００７３】
例
前記出発ベムラフェニブ（ベムラフェニブ遊離塩基とも称される）を、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第７，８６３，２８８号明細書の例３に開示されたプロセスなどにより調製することができる。
例１：結晶性ベムラフェニブ形態Ｔ−１
ベムラフェニブ遊離塩基（２００ｍｇ）を、５ｍＬ  テトラヒドロフラン中に、室温で溶解した。蒸留水（１０ｍｌ）を滴加する一方で、室温で撹拌した（５００ｒｐｍ）。撹拌を２ｈ継続し、得られた懸濁液を、室温でさらに２２ｈ放置した。得られた沈殿物をろ過により単離し、減圧（２０ｍｂａｒ）下で、４０℃で乾燥し、わずかな黄色粉末として、前記ベムラフェニブＴＨＦ溶媒和物を得た。
【００７４】
例２：結晶性ベムラフェニブ形態Ｔ−１の調製
ベムラフェニブ遊離塩基（２００ｍｇ）を、５ｍＬ  テトラヒドロフラン中に、室温で溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）を滴加する一方で、室温で撹拌した（５００ｒｐｍ）。撹拌を２ｈ継続し、得られた懸濁液を、室温でさらに２２ｈ放置した。得られた沈殿物をろ過により単離し、減圧（２０ｍｂａｒ）下で、４０℃で乾燥し、わずかな黄色粉末として、前記ベムラフェニブＴＨＦ溶媒和物を得た。
【００７５】
例３：結晶性ベムラフェニブ形態Ｔ−１の調製
ベムラフェニブ遊離塩基（２００ｍｇ）を、５ｍＬ  テトラヒドロフラン中に、室温で溶解した。ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を滴加する一方で、室温で撹拌した（５００ｒｐｍ）。撹拌を２ｈ継続し、得られた懸濁液を、室温でさらに２２ｈ放置した。得られた沈殿物をろ過により単離し、減圧（２０ｍｂａｒ）下で、４０℃で乾燥し、わずかな黄色粉末として、前記ベムラフェニブＴＨＦ溶媒和物を得た。
【００７６】
例４：結晶性ベムラフェニブエシレート形態Ｅ１の調製
ベムラフェニブ遊離塩基（０．５ｇ）を、１０ｍＬ  アセトン中に、３０〜３５℃で懸濁させた。エタンスルホン酸（０．１１ｇ）を３０〜３５℃で添加して、前記混合物を３０分以内に０〜５℃まで冷却した。得られた沈殿物をろ過により単離し、アセトン（２ｍＬ）で洗浄した。前記生成物を、減圧（２０ｍｂａｒ）下で、室温で乾燥し、白色粉末として、０．５７ｇのベムラフェニブエシレートを得た。
【００７７】
例５：結晶性ベムラフェニブコリン形態Ｃ１の調製
ベムラフェニブ（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ  アセトン中に、３５°で懸濁させた。メタノール中のコリンヒドロキシド（４５％，２７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、３５℃で５分間撹拌した。次いで、得られた透明溶液を、３０分かけて５℃まで冷却し、一晩室温で、開放バイアル（opened  vial）中で撹拌した。油状残渣が得られ、２ｍＬ  エタノールを添加した。前記混合物を、透明溶液が得られるまで超音波処理した（超音波エネルギーで処理した）。２滴のｎ−ヘキサンを添加して、前記混合物を、冷蔵庫で９日間冷却した。得られた沈殿物をろ過して、エタノールで洗浄し、標準圧下で、室温で乾燥して、白色固体として、２００ｍｇ（３３％）のベムラフェニブコリンを得た。（純度：ＨＰＬＣにより、９８．４％）
【００７８】
例６：結晶性ベムラフェニブコリン形態Ｃ１の調製
ベムラフェニブ塩基（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１５ｍｌ  アセトン（Ｔ＝３０〜３５℃）の、撹拌された懸濁液に、０．９ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）  コリン（メタノール中４５％）を添加した。得られた溶液を５分間、３５℃で撹拌し、次いで５℃まで冷却し、この温度で３０分間撹拌し、次いで、ＲＴまで放置して加温した。開放バイアル中での一晩の撹拌の間に、前記溶媒は蒸発した。前記油状残渣に、５ｍｌ  エタノールを添加した。前記混合物を、透明溶液が得られるまで、超音波浴中に置いた。前記溶液を、冷蔵庫中に３日間保管した後、沈殿物が生成し、これをろ別し、２ｍｌ  エタノールで洗浄し、ＲＴ  Ｏ／Ｎで乾燥した（dried  at  RT  O／N）。０．５４ｇ（収率：２９．７％）  ベムラフェニブコリン塩を高純度で（ＨＰＬＣ／ＵＶ：９９．４エリア％）単離した。
ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析により、前記固相は、形態Ｃ１のものに対応することを確認した。
【００７９】
例７：結晶性ベムラフェニブコリン形態Ｃ１の調製
１．５ｇ  ベムラフェニブ塩基および１５ｍｌ  アセトン（Ｔ＝３０〜３５℃）の、撹拌された懸濁液に、０．９ｍｌ  コリン（メタノール中４５％）を添加した。得られた溶液を５分間、３５℃で撹拌し、次いでＲＴまで冷却し、３つの同一部分に分割した。３つの全ての部分を、ＲＴで、開放バイアル中でＯ／Ｎ撹拌した（stirred  O／N）。前記油状残渣に、１．５ｍｌの溶媒を添加した（バイアル１：イソプロパノール、バイアル２：酢酸エチルおよびバイアル３：ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル）。透明溶液が得られるまで、超音波浴中で処理した後、前記バイアルを、冷蔵庫中に６日間保管し、沈殿物をろ別し、沈殿に使用した、１．５ｍｌの同一溶媒で洗浄し、ＲＴでＯ／Ｎ乾燥した。
ＸＲＰＤ分析により、３つの全てのサンプルの前記固相は、形態Ｃ１のものに対応することを確認した。
【００８０】
例８：結晶性ベムラフェニブコリン形態Ｃ１の調製
５ｇ  ベムラフェニブ塩基および５０ｍｌ  アセトン（Ｔ＝３０〜３５℃）の、撹拌された懸濁液に、３．０ｍｌ  コリン（メタノール中４５％）を添加した。得られた溶液を５分間、３５℃で撹拌し、次いでＲＴまで冷却した。前記溶媒の蒸発後、固体が得られた。１５ｍｌ  イソプロパノールを添加して、前記懸濁液を超音波浴中に置き（懸濁液であり、溶液は生成しなかった）、次いで、冷蔵庫中に１日間保管した。沈殿物をろ別し、５ｍｌ  イソプロパノールで洗浄して、ＲＴ  Ｏ／Ｎで乾燥した。２．７ｇ（収率：８０．５％）。
ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析により、前記固相は、形態Ｃ１のものに対応することを確認した。
【００８１】
例９：プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−メチル−アミド、（Ｎ−メチルベムラフェニブ、「化合物２」）の調製
ステップ１：プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−メチル−アミド
【化５】
2015522037.tif 000014
【００８２】
プロパンスルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、１ｍｌ  ジメチルホルムアミド中に溶解した。０．１ｇ  炭酸ナトリウムを、室温で撹拌しながら添加した。ヨウ化メチル（７０μｌ、０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら、室温で、シリンジにより滴加した。前記反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水を、前記撹拌された懸濁液に添加し、前記混合物を、１時間撹拌した。前記反応混合物を、酢酸エチルで２回（２×２０ｍｌ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。前記有機層を乾燥した後、前記溶媒を、減圧下で、４６℃で蒸発させた。茶色がかった残留粗生成物を精製せずに、さらなる合成に使用した。
収量：０．５０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）；理論収量の９８％。
純度  ９３．５９％（２５４．４ｎｍにおけるもの）（方法Ａ）
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１２．００２分；ｍ／ｚ：６７６．４
【００８３】
ステップ２：Ｎ−メチルベムラフェニブ（化合物２）
【化６】
2015522037.tif 000015
【００８４】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−メチル−アミド（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、１ｍｌ  ＤＭＦおよび０．８ｍｌ  メタノール中に、ＲＴで溶解した。メタノール中の１５％  アンモニアを添加し、前記混合物を、５０〜５５℃まで撹拌しながら１８ｈ加熱した。前記透明溶液を、減圧下で、４３°で濃縮した。混合物に添加したメタノール（２０ｍｌ）を、減圧下で、４３℃で再度蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２／１）にかけた。前記生成物を、わずかに茶色がかった固体として得た。
【００８５】
収量：０．２１ｇ、（０．４２ｍｍｏｌ）ｌ  理論収量の５６％。
純度  ９６．８９％（２５４．４ｎｍにおけるもの）（方法Ａ）
ＬＣ−ＭＳ：保持時間  ６．１６５分；ｍ／ｚ：５０４．３
2015522037.tif 000016
化合物２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図１１に示す。
【００８６】
2015522037.tif 000017
化合物２の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、図１２に示す。
2015522037.tif 000018
化合物２のＩＲスペクトルを、図１３に示す。
【図１】
2015522037.tif 000019
【図２】
2015522037.tif 000020
【図３】
2015522037.tif 000021
【図４】
2015522037.tif 000022
【図５】
2015522037.tif 000023
【図６】
2015522037.tif 000024
【図７】
2015522037.tif 000025
【図８】
2015522037.tif 000026
【図９】
2015522037.tif 000027
【図１０】
2015522037.tif 000028
【図１１】
2015522037.tif 000029
【図１２】
2015522037.tif 000030
【図１３】
2015522037.tif 000031
【図１４】
2015522037.tif 000032
【図１５】
2015522037.tif 000033
【図１６】
2015522037.tif 000034
【国際調査報告】
2015522037.tif 000035
2015522037.tif 000036