(57)【要約】  本発明は、ホスホジエステラーゼ１０酵素（ＰＤＥ１０）の阻害剤であり、かつＰＤＥ１０酵素が関与する神経障害、精神障害、および代謝障害の治療または予防に有用となり得る新規のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するための方法、神経、精神、および代謝の障害および疾患を予防または治療するための、このような化合物または医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2015525753.tif 000081
もしくはその立体異性形態
［式中、
Ｒ１はＨであり、かつＲ２は
【化２】
2015525753.tif 000082
であるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合して、式
【化３】
2015525753.tif 000083
の基を形成し；
ビシクル
【化４】
2015525753.tif 000084
は、式ａ）
【化５】
2015525753.tif 000085
のビシクルであるか、または式ｂ）
【化６】
2015525753.tif 000086
のビシクルである］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ’）
【化７】
2015525753.tif 000087
を有する請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ’’）
【化８】
2015525753.tif 000088
を有する請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
【化９】
2015525753.tif 000089
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
旋光度［α］＝−４４．７°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．５ｇ／１００ｍＬ、ＤＭＦ、２０℃）を有する
【化１０】
2015525753.tif 000090
；または旋光度［α］＝＋４０．８°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．５ｇ／１００ｍＬ、ＤＭＦ、２０℃）を有する
【化１１】
2015525753.tif 000091
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
精神病性の障害および病態、不安障害、運動障害、薬物乱用、気分障害、神経変性障害、認知障害、疼痛、自閉性障害の群から選択される中枢神経系障害；ならびに代謝障害の治療または予防に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記精神病性の障害および病態が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性情動障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択され；
前記不安障害が、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、および全般性不安障害の群から選択され；
前記運動障害が、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、下肢不安症候群、本態性振戦、トゥーレット症候群、および他のチック障害の群から選択され；
前記物質関連の障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症、およびオピオイド禁断症状の群から選択され；
前記気分障害が、鬱病、躁病、双極性障害Ｉ、双極性障害ＩＩ、気分循環性障害、気分変調性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、および物質誘発性気分障害の群から選択され；
前記神経変性障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、または前頭側頭認知症の群から選択され；
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭蓋内腫瘍、脳外傷、または頭部外傷による認知症、脳卒中による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、レビー小体病による認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因による認知症、他に記載されていない認知症、軽度認知障害、加齢性認知障害、老化現象、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、およびダウン症候群の群から選択され；
疼痛が、急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含み、
前記代謝障害が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、耐糖能異常、空腹時血糖、妊娠性糖尿病、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、関連糖尿病性脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性の群から選択される、
請求項８に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１０】
請求項８または９に挙げられた病態の治療または予防に使用するための追加の医薬品と組み合わせた、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体が、治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物と徹底的に混合されることを特徴とする、請求項６に定義される医薬組成物を調製するための方法。
【請求項１２】
（ａ）請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物；および
（ｂ）追加の医薬品
を、請求項８または９に挙げられた病態の治療または予防に同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として含む製品。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が請求項１〜５のいずれか一項に定義されるものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物［式中、ハロはブロモまたはヨードを表す］を、ボロン酸または式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択することができるか、または互いに結合して、式−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の二価基を形成することができる］と、適切な触媒および適切な塩基の存在下、適切な不活性溶媒中で、加熱下にて反応させる工程
【化１２】
2015525753.tif 000092
を含む方法。
【請求項１４】
精神病性の障害および病態、不安障害、運動障害、薬物乱用、気分障害、神経変性障害、認知障害、疼痛、自閉性障害の群から選択される中枢神経系障害；または代謝障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の請求項６に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記精神病性の障害および病態が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性情動障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択され；
前記不安障害が、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、および全般性不安障害の群から選択され；
前記運動障害が、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、下肢不安症候群、本態性振戦、トゥーレット症候群、および他のチック障害の群から選択され；
前記物質関連の障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症、およびオピオイド禁断症状の群から選択され；
前記気分障害が、鬱病、躁病、双極性障害Ｉ、双極性障害ＩＩ、気分循環性障害、気分変調性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、および物質誘発性気分障害の群から選択され；
前記神経変性障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、または前頭側頭認知症の群から選択され；
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭蓋内腫瘍、脳外傷、または頭部外傷による認知症、脳卒中による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、レビー小体病による認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因による認知症、他に記載されていない認知症、軽度認知障害、加齢性認知障害、老化現象、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、およびダウン症候群の群から選択され；
疼痛が、急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含み、
前記代謝障害が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、耐糖能異常、空腹時血糖、妊娠性糖尿病、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、関連糖尿病性脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性の群から選択される、
請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ１０酵素（ＰＤＥ１０）の阻害剤であり、かつＰＤＥ１０酵素が関与する神経障害、精神障害、および代謝障害の治療または予防に有用となり得る新規のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するための方法、神経、精神、および代謝の障害および疾患を予防または治療するための、このような化合物または医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、２１種の遺伝子によってコードされる酵素のファミリーであり、構造特性および機能特性に従って１１個の別々のファミリーに細分化される。これらの酵素は、広範に存在する細胞内セカンドメッセンジャーである、３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および３’，５’−環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。これらの２つのメッセンジャーは、炎症促進性メディエータの産生および作用、イオンチャネル機能、筋収縮、学習、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解、および糖新生を含む多種多様な生物学的過程を調節する。これらのメッセンジャーが、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）を活性化し、これによって、無数の生理反応を調節する転写因子およびイオンチャネルを含む多種多様な基質がリン酸化されることによって、これがなされる。神経細胞においては、これには、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化、ならびにシナプス伝達の迅速な調節ならびに神経分化および生存に関与するタンパク質の後続するリン酸化が含まれる。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度によって、またＰＤＥによる分解の速度によって厳密に調節されている。ＰＤＥは、３’−エステル結合の触媒的加水分解によってｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを不活性化する加水分解酵素であり、この加水分解により不活性な５’−一リン酸が形成される（スキームＡ）。
【化１】
2015525753.tif 000002
【０００３】
基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、３つのグループに分類することができる：ｉ）ＰＤＥ４、７、および８を含むｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ；ｉｉ）ｃＧＭＰ選択的酵素であるＰＤＥ５、６、および９；ならびにｉｉｉ）二重基質ＰＤＥであるＰＤＥ１、２、および３、ならびにＰＤＥ１０および１１。
【０００４】
さらに、ＰＤＥは、中枢神経系を含め、生体全体を通して、差次的に発現される。したがって、異なるＰＤＥアイソザイムは、異なる生理的機能を有し得る。ＰＤＥファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害する化合物は、特定の治療活性、より少ない副作用、またはその両方を示し得る。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）の発見は、１９９９年に報告された。１１個の公知のＰＤＥファミリーすべての中で、ＰＤＥ１０は、脳および精巣のみに高発現し、分布が最も限定されている。
【０００６】
脳においては、ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡおよびタンパク質が、大部分の線条体中型有棘細胞（ＭＳＮ）において高度に発現されている。ＰＤＥ１０Ａの薬理学的特徴づけが進んだことと共に、脳におけるＰＤＥ１０Ａのこのユニークな分布から、統合失調症のような神経障害および精神障害を治療するためにＰＤＥ１０Ａ阻害剤を使用できる可能性が示される。
【０００７】
基底核において、ＭＳＮは、皮質グルタミン酸作動性入力および中脳ドーパミン作動性入力の受信および統合のための主要な部位を構成し、関連する認知および運動パターンおよび関連しない認知および運動パターンを識別しかつそれに対する作用を促進する重要な出力経路を形成する。ＭＳＮは、２つの別個の経路間に均一に分布するＧＡＢＡ作動性投射ニューロンである。線条体黒質系ＭＳＮ（直接経路における）は、Ｄ１ドーパミン受容体、ならびに神経ペプチドのダイノルフィンおよびサブスタンスＰを発現し；線条体淡蒼球系ＭＳＮ（間接経路における）は、Ｄ２ドーパミン受容体および神経ペプチドのエンケファリンを発現する。Ｄ２ドーパミン受容体は、ｃＡＭＰ産生と正に連関しているが、Ｄ１ドーパミン受容体は、ｃＡＭＰ産生と負に連関している。これらの経路は、細胞外ドーパミンの濃度に影響を及ぼし、運動および行動応答を調節する。
【０００８】
ＰＤＥ１０阻害剤および統合失調症
ＰＤＥ１０がＭＳＮ中に主に局在化するため、ＰＤＥ１０阻害剤に関する研究の大多数は、精神病の前臨床モデルに集中している。
【０００９】
ノックアウトマウスで実施された試験に基づいて、線条体遺伝子発現に対するＰＤＥ１０阻害の効果が、Ｄ１アゴニストおよびＤ２アンタゴニストにより誘導される効果と比較されている。
【００１０】
統合失調症は、人口のおよそ１％を冒す重篤かつ慢性の精神病である。臨床症状は、生涯の比較的早期に明らかになり、一般に青年期または成年早期の間に出現する。統合失調症の症状は、幻覚、妄想、および混乱した考えを含む陽性と記載される症状と、社会的引きこもり、情動の低下、会話の欠乏、楽しみを享受しないことを含む陰性と呼ばれる症状とに通常分類される。加えて、統合失調症患者は、注意および記憶の欠落などの認知障害にも苦しむ。この疾患の病因は未だに不明であるが、異常な神経伝達物質作用が、統合失調症の症状の根底にあると仮定されている。ドーパミン作動性仮説が最も頻繁に考慮される仮説であり、この仮説では、ドーパミン伝達の活動亢進が、統合失調症患者で観察される陽性症状の原因であると提案されている。
【００１１】
現在市販されている抗精神病薬の効力は、Ｄ２ドーパミン受容体を遮断するそれらの能力と相関する。ハロペリドールなどの抗精神病薬の急性および慢性投与は、線条体遺伝子発現に対して特有の効果をもたらす。ＰＤＥ１０Ａの阻害も、ハロペリドールが与える変化と類似の線条体遺伝子発現の変化をもたらすことが観察されている。
【００１２】
クロザピン、オランザピン、リスペリドン、およびパリペリドンなどの非定型抗精神病薬は、急性および長期のＤ２受容体遮断と関連する錐体外路系副作用（ＥＰＳ）および遅発性ジスキネジアについて、より有益なプロファイルを示す。しかしながら、例えば、ドーパミンＤ２受容体遮断を超えるアプローチを使用することによって、広範囲の治療プロファイルと少ない副作用を有する新規の抗精神病薬を開発する必要性が依然として存在する。
【００１３】
したがって、ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症の陽性症状を主に治療する現行の抗精神病薬に類似した薬理学的特性を有し得るが、統合失調症の陰性症状および認知症状を改善する可能性も有し得るものである。一方、それにもかかわらず、現在利用可能な抗精神病薬で観察されることが多い、ＥＰＳまたはプロラクチン放出などの標的に関連しない副作用がない。
【００１４】
ＰＤＥ１０阻害剤を使用して、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞、例えば基底核を含む神経細胞の中のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させることができるので、ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症、さらにはパーキンソン病、ハンチントン病、嗜癖、および鬱病など、本明細書に記載する種々の病態の治療に有用となり得る。ＰＤＥ１０阻害剤はまた、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、双極性障害、強迫性障害、および疼痛などの他の病態に有用となり得る。
【００１５】
認知モデルにおけるＰＤＥ１０Ａ阻害の効力および統合失調症の陰性症状に対するＰＤＥ１０Ａ阻害の効力は、最近報告されたｉｎ  ｖｉｖｏ試験によっても示唆されており、そこでは、この機序が、社会的アプローチ／社会的回避アッセイにおける社会性の増大、強制水泳試験における慢性ＭＫ−８０１処置の逆転効果、マウスにおける社会的気配認識の増強、ラットにおける新規対象認識の改善と関連している。
【００１６】
背景技術
２０１１年５月５日に公開された国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットは、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物、およびホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害剤としてのそれらの活性について開示している。
【００１７】
２０１１年９月１５日に公開された国際公開第２０１１／１１０５４５号パンフレットは、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、およびホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害剤としてのそれらの活性について開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、ＰＤＥ１０阻害剤である新規ヒドロキシル置換化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2015525753.tif 000003
もしくはその立体異性形態
［式中、
Ｒ１はＨであり、かつＲ２は
【化３】
2015525753.tif 000004
であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合して、式
【化４】
2015525753.tif 000005
の基を形成し；
ビシクル
【化５】
2015525753.tif 000006
は、式ａ）
【化６】
2015525753.tif 000007
のビシクルであるか、または式ｂ）
【化７】
2015525753.tif 000008
のビシクルである］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２０】
本発明はまた、治療有効量の化合物（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
加えて、本発明は、薬剤として使用するための化合物（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、神経、精神、および代謝の障害および疾患の治療または予防に使用するための化合物（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２２】
加えて、本発明は、神経、精神、および代謝の障害および疾患の治療または予防に使用するための追加の医薬品と組み合わせた、化合物（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００２３】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体が、治療有効量の化合物（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と徹底的に混合されることを特徴とする、本発明による医薬組成物を調製するための方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、化合物（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の医薬品を、神経、精神、および代謝の障害および疾患の治療または予防に同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として含む製品に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１；Ｂｕｉｌｄ  １５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により合意された命名法に従って作成した。
【００２６】
定義
単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、他に記載がない限り、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル，１，１−ジメチルエチル等の１〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を定義する。
【００２７】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを指す。
【００２８】
本明細書で使用される「被験体」という用語は、治療、観察、または実験の対象であるかまたは対象であった動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類、もしくはヒト）、最も好ましくはヒトを指す。
【００２９】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、治療される疾患または障害の症状の軽減または回復を含む、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定量の指定成分を含む生成物および所定量の指定成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、阻止、または停止となり得るあらゆる過程を指すことを意図するものであるが、すべての症状の完全な除去を必ずしも指すものではない。
【００３２】
「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびに塩および溶媒和物を定義する。
【００３３】
医薬で使用される場合、本発明の化合物の塩は、無毒の「薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に有用となることがある。化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成させることができる酸付加塩が挙げられる。
【００３４】
逆に、前記塩形態は、適切な塩基による処理により遊離塩基形態に変換することができる。
【００３５】
さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００３６】
薬学的に許容される塩の調製に使用することができる代表的な酸としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロット酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸。
【００３７】
薬学的に許容される塩の調製に使用することができる代表的な塩基としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および水酸化亜鉛。
【００３８】
逆に、前記塩形態は、適切な酸による処理により遊離酸形態に変換することができる。
【００３９】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラート等が挙げられる。
【００４０】
本出願の枠組みにおいて、具体的には、式（Ｉ）による化合物に関連して記述される場合、元素は、天然に豊富であるか同位体として濃縮された形態であるかにかかわらず、天然に存在するか合成的に生成されたかにかかわらず、この元素のすべての同位体および同位体混合物を含む。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含むことができる。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、および１８Ｆの群から選択される。
【００４１】
本明細書で式（Ｉ’）の化合物と称される、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は、
【化８】
2015525753.tif 000009
である］は、以下の
【化９】
2015525753.tif 000010
［式中、不斉炭素原子は＊により識別される］に示されるように、１個の不斉炭素原子を有する。
【００４２】
したがって、本明細書で式（Ｉ’）の化合物と称される、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１はＨであり、かつＲ２は
【化１０】
2015525753.tif 000011
である］は、２つの異なる鏡像異性体、すなわち、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体を形成することができ、純粋な鏡像異性体としてかまたはそれらの混合物として存在することができる。
【００４３】
したがって、「式（Ｉ）の化合物」の定義は、純粋な鏡像異性体として、または２つの鏡像異性体の混合物として式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を含む。本発明による特定の混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物とも称され、鏡像異性体対の１：１混合物である。
【００４４】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ則に従って指定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳのいずれかによって指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。特定の鏡像異性体が同定される場合、これは、前記鏡像異性体が他の鏡像異性体を実質的に含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の他の鏡像異性体しか伴わないことを意味する。
【００４５】
したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）として指定される場合、これは、この化合物が（Ｓ）鏡像異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば（＋）として指定される場合、これは、この化合物が（−）鏡像異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学配置およびそれらの調製に使用される中間体の絶対立体化学配置は、例えばＸ線回折などの公知の方法を使用しながら、当業者により決定され得る。
【００４７】
本明細書で使用される場合、他に指示がない限り、「ＲＳ」という表記はラセミ混合物を示し；「＊Ｒ」または「＊Ｓ」という表記は、化合物自体は、単一立体異性体として単離されており、鏡像異性的に純粋であるが、絶対立体化学が未決定である場合に使用される。
【００４８】
したがって、特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物
【化１１】
2015525753.tif 000012
もしくはその立体異性形態
［式中、
ビシクル
【化１２】
2015525753.tif 000013
は、式ａ）
【化１３】
2015525753.tif 000014
のビシクル、または式ｂ）
【化１４】
2015525753.tif 000015
のビシクルである］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００４９】
したがって、さらなる特定の実施形態では、本発明は、以下に定義される式（Ｉ’−ａ）および（Ｉ’−ｂ）の化合物：
【化１５】
2015525753.tif 000016
から選択される式（Ｉ’）の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００５０】
さらなる実施形態では、本発明は、実質的に純粋な鏡像異性体（＋）−（Ｉ’−ａ）（［α］２０Ｄ＝＋４０．８°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ））の形態もしくは実質的に純粋な鏡像異性体（−）−（Ｉ’−ａ）（［α］２０Ｄ＝−４４．７°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ））の形態における式（Ｉ’−ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。鏡像異性体のそれぞれに対する別の表記は、
＊Ｒ−（Ｉ’−ａ）または＊Ｓ−（Ｉ’−ａ）
旋光度［α］＝−４４．７°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．５ｇ／１００ｍＬ、ＤＭＦ、２０℃）を有する
【化１６】
2015525753.tif 000017
；または旋光度［α］＝＋４０．８°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．５ｇ／１００ｍＬ、ＤＭＦ、２０℃）を有する
【化１７】
2015525753.tif 000018
である。
【００５１】
さらなる実施形態によれば、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合して、式
【化１８】
2015525753.tif 000019
の基を形成する］（本明細書では以下に示す式（Ｉ’’）
【化１９】
2015525753.tif 000020
［式中、ビシクル
【化２０】
2015525753.tif 000021
は、式ａ）
【化２１】
2015525753.tif 000022
のビシクルまたは式ｂ）
【化２２】
2015525753.tif 000023
のビシクルである］の化合物と称される）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００５２】
したがって、さらなる特定の実施形態では、本発明は、以下に定義される式（Ｉ’’−ａ）および（Ｉ’’−ｂ）の化合物：
【化２３】
2015525753.tif 000024
から選択される式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００５３】
調製
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連のステップにより調製することができる。具体的には、化合物は以下の合成方法によって調製することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、適切な場合は常に、当技術分野で公知の分割手順により相互に分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。次いで、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば選択的結晶化または分別結晶化により分離することができ、鏡像異性体はアルカリによりそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性形態を分離する別の方法では、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、対応する純粋な立体化学的異性体形態の適切な出発物質から誘導することができる。
【００５５】
実験手順１
式（Ｉ）による最終化合物は、式（ＩＩ）の中間化合物［式中、ハロはブロモまたはヨードを示す］を、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択することができるか、または互いに結合して、例えば式−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の二価基を形成することができる］のボロン酸またはボロン酸エステルと、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）などの適切な触媒の存在下、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、１，４−ジオキサンと水の混合物などの適切な不活性溶媒中、通常の加熱またはマイクロ波照射のいずれかによる、好都合な温度での加熱など適切な反応条件下、反応の完了を確実にする時間、反応させることによって、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより調製することができる。
【化２４】
2015525753.tif 000025
【００５６】
実験手順１ａ
本明細書で式（Ｉ’）の化合物と称される、式（Ｉ）による最終化合物［式中、置換基−ＣＲ１Ｒ２（ＯＨ）は
【化２５】
2015525753.tif 000026
である］は、実験手順１で記載された基本手順に従って調製することができ、ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたとおりである］を有する。
【化２６】
2015525753.tif 000027
【００５７】
実験手順１ｂ
本明細書で式（Ｉ’’）の化合物と称される、式（Ｉ）による最終化合物［式中、置換基−ＣＲ１Ｒ２（ＯＨ）は
【化２７】
2015525753.tif 000028
である］は、実験手順１で記載された基本手順に従って調製することができ、ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたとおりである］を有する。
【化２８】
2015525753.tif 000029
【００５８】
実験手順２ａ
本明細書で（ＩＩａ）と称される、式（ＩＩ）による中間化合物［式中、
【化２９】
2015525753.tif 000030
は式ａ）
【化３０】
2015525753.tif 000031
のビシクルである］は、以下の反応スキーム（２ａ）に示される、国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットに記載の反応工程に従って調製することができる。
【化３１】
2015525753.tif 000032
【００５９】
上記反応スキーム（２ａ）における式（ＩＩ）の化合物は、５工程（工程Ａ〜Ｅ）の手順を介して市販物質から調製することができる。
【００６０】
工程Ｅにおいて、式（ＩＩａ）の化合物は、式Ａ４の中間体を、Ｎ−ブロモ−またはＮ−ヨードスクシンイミドと、ジクロロメタンなどの適切な不活性溶媒中、酢酸などの適切な酸触媒の存在下、典型的には−１０℃〜４０℃の間の範囲にある好都合な温度などの適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。工程Ｅの特定の例は、中間体Ａ５の合成に関し、本明細書の下記に記載されている。
【００６１】
実験手順２ｂ
本明細書で式（ＩＩｂ）と称される、式（ＩＩ）による中間化合物［式中、
【化３２】
2015525753.tif 000033
は、式ｂ）
【化３３】
2015525753.tif 000034
のビシクルである］は、以下の反応スキーム（２ｂ）に示される、国際公開第２０１１／１１０５４５号パンフレットに記載の反応工程に従って調製することができる。
【化３４】
2015525753.tif 000035
【００６２】
上記反応スキーム（２ｂ）における式ＩＩｂの化合物は、３工程（工程Ｆ〜Ｈ）の手順を介して市販物質から調製することができる。
【００６３】
工程Ｆ−Ｈは、国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットに詳述される反応条件下で実施することができる。工程Ｇでは、８−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、Ｎ−ブロモ−またはＮ−ヨードスクシンイミドと、ＤＣＭなどの適切な不活性溶媒中、典型的には−１０℃〜６０℃の間の範囲にある好都合な温度などの適切な反応条件下で、反応の完了を確実にする時間、反応させる。工程Ｈは、式（ＩＶ）の化合物を、モルホリンと、ＣＨ３ＣＮなどの適切な不活性溶媒中、通常の加熱またはマイクロ波照射のいずれかによる、好都合な温度での加熱など適切な反応条件下、反応の完了を確実にする時間、反応させることにより実施することができる。工程Ｈの特定の例は、中間体Ａ８の合成に関し、本明細書の下記に記載されている。
【００６４】
実験手順３
式（ＩＩＩａ）による中間化合物は、以下の反応スキーム（３）に示される反応工程に従って調製することができる。
【化３５】
2015525753.tif 000036
【００６５】
上記反応スキーム（３）における式（ＩＩＩａ）の化合物［式中、Ｒ３およびＲ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであっても、互いに結合して、例えば式−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の二価基を形成してもよい］は、本明細書の以下に記載される３工程（工程Ｊ、Ｋ、Ｌ）を介して市販物質から調製することができる。
【００６６】
工程Ｊにおいて、式Ａ１０の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、５−ブロモ−２−ヨード−ピリジンおよび例えばイソプロピルマグネシウムクロライドなどの例えばＣ１〜４アルキルマグネシウムハライド試薬から誘導されるグリニャール試薬などの適切な試薬と、不活性雰囲気下０℃でＴＨＦ中など、当業者に公知の反応条件下で、反応させることにより調製することができる。式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ５は、例えば、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＯＣ１〜４アルキル）、−Ｏ−アリールから選択することができ、（Ｃ＝Ｏ）と一緒になって、例えばＷｅｉｎｒｅｂアミドなど例えばエステルまたはアミドなどの活性化カルボニル化合物を形成する］は、商業的に入手可能であるか、または中間体Ａ９の合成で以下に記載されるものなど、当業者に公知の反応条件に従って調製することができる。
【００６７】
工程Ｋにおいて、式Ａ１１の化合物は、式Ａ１０の中間体を、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と、メタノールなどの適切な不活性溶媒中、典型的には−１０℃〜２５℃の間の範囲にある好都合な温度などの適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。工程Ｋの特定の例は、中間体Ａ１１の合成に関し、本明細書の下記に記載されている。
【００６８】
工程Ｌにおいて、式（ＩＩＩａ）の化合物は、式Ａ１１の中間体を、トリイソプロピルボレートなどの適切なトリ−Ｃ１〜４アルキルボレートと、ｎ−ブチルリチウムなどの適切な塩基の存在下、Ｅｔ２Ｏなどの適切な不活性溶媒中、典型的には−７８℃〜２５℃の間の範囲にある好都合な温度などの適切な反応条件下で反応させることにより調製することができ、あるいは、式（ＩＩＩａ）の化合物は、式Ａ８の中間体を、例えば４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランなどの適切なジオキサボロラン誘導体と、酢酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、６０℃〜１００℃の範囲にある好都合な温度などの適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。工程Ｌの特定の例は、中間体Ａ１２の合成に関し、本明細書の下記に記載されている。
【００６９】
実験手順４
式（ＩＩＩｂ）による中間化合物は、以下の反応スキーム（４）に示される反応工程に従って調製することができる。
【化３６】
2015525753.tif 000037
【００７０】
上記反応スキーム（４）における式（ＩＩＩｂ）の化合物［式中、Ｒ３およびＲ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであっても、互いに結合して、例えば式−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の二価基を形成してもよい］は、本明細書の下記に記載される一工程手順を介して市販物質から調製することができる。
【００７１】
工程Ｍにおいて、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、式Ａ１３の中間体を、トリイソプロピルボレートなどの適切なトリ−Ｃ１〜４アルキルボレートと、ｎ−ブチルリチウムなどの適切な塩基の存在下、Ｅｔ２Ｏなどの適切な不活性溶媒中、典型的には−７８℃〜２５℃の間の範囲にある好都合な温度などの適切な反応条件下で反応させることにより調製することができ、あるいは、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、式Ａ１３の中間体を、例えば４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランなどの適切なジオキサボロラン誘導体と、酢酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、６０℃〜１００℃の範囲にある好都合な温度などの適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。工程Ｌの特定の例は、中間体Ａ１４の合成に関し、本明細書の下記に記載されている。
【００７２】
式Ａ１３の化合物［ＣＡＳ  １２０６９１２−７４−４］およびそのボロン酸［ＣＡＳ  １２０７７５９−０１−０］は当技術分野で公知である。２，５−ジブロモピリジンとテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンとの反応によるＡ１３の合成についての例示的な手順は、本明細書の下記に記載されている。
【００７３】
実験手順５ａ
上記から、本明細書で（Ｉ’−ａ）と称される、式（Ｉ）の特定の化合物［式中、置換基−ＣＲ１Ｒ２（ＯＨ）は、
【化３７】
2015525753.tif 000038
であり、
【化３８】
2015525753.tif 000039
は式ａ）
【化３９】
2015525753.tif 000040
のビシクルである］は、式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の化合物を、実験手順１において、本明細書の上記に記載される反応条件下で反応させることにより調製することができることになる。
【化４０】
2015525753.tif 000041
【００７４】
実験手順５ｂ
同様に、本明細書で（Ｉ’−ｂ）と称される、式（Ｉ）の化合物［式中、置換基−ＣＲ１Ｒ２（ＯＨ）は、
【化４１】
2015525753.tif 000042
であり、
【化４２】
2015525753.tif 000043
は、式ｂ）
【化４３】
2015525753.tif 000044
のビシクルである］は、式（ＩＩｂ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の化合物を、実験手順１において、本明細書の上記に記載される反応条件下で反応させることにより調製することができる。
【化４４】
2015525753.tif 000045
【００７５】
実験手順５ｃ
上記から、本明細書で（Ｉ’’−ａ）と称される、式（Ｉ）の特定の化合物［式中、置換基−ＣＲ１Ｒ２（ＯＨ）は、
【化４５】
2015525753.tif 000046
であり、
【化４６】
2015525753.tif 000047
は、式ａ）
【化４７】
2015525753.tif 000048
のビシクルである］は、式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩｂ）の化合物を、実験手順１において、本明細書の上記に記載される反応条件下で反応させることにより調製することができることになる。
【化４８】
2015525753.tif 000049
【００７６】
実験手順５ｄ
上記から、本明細書で（Ｉ’’−ｂ）と称される、式（Ｉ）の特定の化合物［式中、置換基−ＣＲ１Ｒ２（ＯＨ）は、
【化４９】
2015525753.tif 000050
であり、
【化５０】
2015525753.tif 000051
は、式ｂ）
【化５１】
2015525753.tif 000052
のビシクルである］は、式（ＩＩｂ）の化合物と式（ＩＩＩｂ）の化合物を、実験手順１において、本明細書の上記に記載される反応条件下で反応させることにより調製することができることになる。
【化５２】
2015525753.tif 000053
【００７７】
薬理学
本発明による化合物は、ＰＤＥ１０酵素活性、具体的にはＰＤＥ１０Ａ酵素活性を阻害し、その結果、ＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを上昇させる。したがって、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量が不足することにより引き起こされる疾患の治療に有用となり得る。ＰＤＥ１０阻害剤はまた、正常レベルを超えてｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を上昇させることが、治療効果をもたらす場合に有益となり得る。したがって、ＰＤＥ１０の阻害剤は、末梢および中枢の神経系の障害、心臓血管疾患、癌、胃腸疾患、内分泌または代謝の疾患、ならびに泌尿器疾患を治療するために使用することができる。
【００７８】
したがって、本発明は、医薬として使用するための、本発明による化合物に関し、また薬剤の製造のための、本発明による化合物または本発明による医薬組成物の使用に関する。本発明はまた、その治療または予防がホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害により影響を受けるかまたは容易になる、ヒトを含む哺乳動物における病態の治療または予防、特に治療に使用するための、本発明による化合物または本発明による医薬組成物に関する。本発明はまた、その治療または予防がホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害により影響を受けるかまたは容易になる、ヒトを含む哺乳動物における病態の治療または予防、特に治療のための薬剤を製造するための、本発明による化合物または本発明による医薬組成物の使用に関する。
【００７９】
本発明はまた、その治療または予防がホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害により影響を受けるかまたは容易になる、ヒトを含む哺乳動物における、ホスホジエステラーゼ１０の機能障害と関連する種々の神経、精神、および代謝の障害の治療、予防、寛解、制御、またはそのリスクの軽減に使用するための、本発明による化合物または本発明による医薬組成物に関する。
【００８０】
さらに、本発明は、その治療または予防がホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害により影響を受けるかまたは容易になる、ヒトを含む哺乳動物における、ホスホジエステラーゼ１０の機能障害と関連する種々の神経および精神の障害を治療、予防、寛解、制御、またはそのリスクを軽減するための薬剤を製造するための、本発明による化合物または本発明による医薬組成物の使用に関する。
【００８１】
本発明が、例えば、哺乳動物、具体的にはヒトなどの被験体を治療するための薬剤を製造するための、本発明による化合物または組成物の使用に関すると記述される場合、そのような使用は、有効量の本発明の化合物または組成物をそのような、例えば治療の必要のある被験体に投与することを含む、例えば哺乳動物、具体的にはヒトなどの被験体を治療する方法として、特定の管轄下で解釈されるべきであると理解される。
【００８２】
具体的には、ＰＤＥ１０阻害剤を単独でまたは他の薬物と組み合わせて用いて治療することができる適応症としては、これらに限定されないが、基底核、前頭前野皮質、および海馬により部分的に媒介されると考えられる疾患が挙げられる。
【００８３】
これらの適応症としては、精神病性の障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；認知障害；疼痛；自閉性障害；および代謝障害から選択される神経障害および精神障害が挙げられる。
【００８４】
具体的には、ＰＤＥ１０の機能障害に関連した精神病性の障害および病態としては、以下の病態または疾患の１つまたは複数が挙げられる：例えば、妄想型、破瓜型、緊張型、鑑別不能型、残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；妄想型または抑鬱型などの統合失調性情動障害；妄想性障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病などの物質誘発性精神病性障害；妄想型人格障害；および統合失調型人格障害。
【００８５】
具体的には、不安障害としては、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；対人恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害が挙げられる。
【００８６】
具体的には、運動障害としては、ハンチントン病およびジスキネジア；パーキンソン病；下肢不安症候群、および本態性振戦が挙げられる。加えて、トゥーレット症候群および他のチック障害を挙げることができる。
【００８７】
具体的には、中枢神経系障害は、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症、およびオピオイド禁断症状の群から選択される物質関連障害である。
【００８８】
具体的には、気分障害および気分エピソードとしては、鬱病、躁病および双極性障害が挙げられる。好ましくは、気分障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、および物質誘発性気分障害の群から選択される。
【００８９】
具体的には、神経変性障害としては、パーキンソン病；ハンチントン病；例えばアルツハイマー病などの認知症；多発梗塞性認知症；エイズ関連認知症、または前頭側頭認知症が挙げられる。神経変性障害または病態は、線条体中型有棘細胞応答の機能障害を含む。
【００９０】
具体的には、中枢神経系障害は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭蓋内腫瘍、脳外傷、または頭部外傷による認知症、脳卒中による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、レビー小体病による認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因による認知症、他に記載されていない認知症、軽度認知障害、加齢性認知障害、老化現象、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、およびダウン症候群の群から選択される認知障害である。
【００９１】
具体的には、疼痛としては、急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛が挙げられる。
【００９２】
具体的には、中枢神経系障害は、自閉性障害または自閉症である。
【００９３】
具体的には、代謝障害としては、糖尿病、具体的にはＩ型またはＩＩ型糖尿病、および肥満症などの関連障害が挙げられる。さらなる関連障害としては、Ｘ症候群、耐糖能異常、空腹時血糖異常、妊娠性糖尿病、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、関連糖尿病性脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性が挙げられる。
【００９４】
加えて、一部の癌細胞の増殖は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰにより阻害され、本発明の化合物は、腎癌および乳癌などの癌の治療に有用となり得る。
【００９５】
好ましくは、精神病性障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、および物質誘発性精神病性障害の群から選択される。
【００９６】
好ましくは、中枢神経系疾患は、強迫性人格障害および統合失調症、統合失調症性障害の群から選択される人格障害である。
【００９７】
好ましくは、中枢神経系疾患は、双極性障害（ＩおよびＩＩ型）、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【００９８】
好ましくは、中枢神経系障害は、注意欠陥多動障害である。
【００９９】
好ましくは、中枢神経系障害は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、脳卒中による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、レビー小体病による認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因による認知症、他に記載されていない認知症、軽度認知障害、老化現象、およびダウン症候群の群から選択される認知障害である。
【０１００】
他の中枢神経系障害としては、統合失調症性不安障害、および鬱病と不安障害の併存症、具体的には、全般性不安障害、社会不安障害、またはパニック障害と併存する大鬱病性障害が挙げられ；鬱病と不安障害の併存症はまた、不安鬱病、混合型不安鬱病、混合型不安鬱病性障害、または不安症候を伴う大鬱病性障害という用語（これらは、本明細書によって区別なく使用される）によっても称され得ることが理解される。
【０１０１】
好ましくは、本発明の化合物により治療される障害は、統合失調症、強迫性障害、全般性不安障害、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、鬱病、双極性障害、アルツハイマー病などの認知症、注意欠陥多動障害、薬物乱用、疼痛、糖尿病、および肥満症から選択される。
【０１０２】
上述の障害のうち、不安、強迫性障害、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、および糖尿病の治療が、特に重要である。
【０１０３】
好ましくは、本発明の化合物により治療される障害は、統合失調症（その陽性症状および陰性症状を含む）、および注意障害または記憶障害などの認知障害である。
【０１０４】
現在、米国精神医学協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版に、本明細書に記載される障害を同定するための診断手法が提供されている。当業者は、本明細書に記載される神経障害および精神障害の代替的な名称、疾病分類学、および分類体系が存在すること、およびこれらが医療および科学の進歩と共に発展することを認識するであろう。
【０１０５】
したがって、本発明はまた、本明細書の上記に記述された疾患のいずれか１つの治療に使用するための、本発明による化合物に関する。
【０１０６】
本発明はまた、本明細書の上記に記述された疾患のいずれか１つを治療するのに使用するための、本発明による化合物に関する。
【０１０７】
本発明はまた、本明細書の上記に記述された疾患のいずれか１つの治療または予防、特に治療のための、本発明による化合物に関する。
【０１０８】
本発明はまた、本明細書の上記に記述された疾患病態のいずれか１つの治療または予防のための薬剤を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１０９】
本発明はまた、本明細書の上記に記述された疾患病態のいずれか１つの治療のための薬剤を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１１０】
本発明の化合物は、本明細書の上記に記述された疾患病態のいずれか１つの治療または予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１１１】
本発明による化合物の有用性を考慮すると、本明細書の上記に記述された疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物を治療する方法、およびヒトを含む温血動物において、本明細書の上記に記述された疾患のいずれか１つを予防する方法が提供される。
【０１１２】
前記方法は、治療有効量の本発明による化合物のヒトを含む温血動物への投与、すなわち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０１１３】
したがって、本発明はまた、本明細書の上記に記述された疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の本化合物のいずれかまたは治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に関する。
【０１１４】
本明細書に記載の本発明による化合物は、単独で、組み合わせて、または統合失調症および双極性障害などの精神病、強迫性障害、パーキンソン病、認知障害、および／または記憶喪失の治療に使用される他の薬剤、例えばニコチン性α−７アゴニストおよび正のアロステリック調節剤、ＰＤＥ４阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性Ｍ１およびＭ２調節剤、アデノシン受容体調節剤、アンパキン（ａｍｐａｋｉｎｅ）、ＮＭＤＡ−Ｒ調節剤、ｍＧｌｕＲ調節剤、ドーパミン調節剤、セロトニン調節剤、カンナビノイド調節剤、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）などの他の医薬品と組み合わせて使用することができる。このような組合せにおいて、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の薬物が有用性を有する疾患または病態の治療、予防、制御、またはそのリスクの軽減に、これらの薬物を一緒に組み合わせることがいずれの薬物単独よりも安全または効果的である場合には、１種または複数の薬物と組み合わせて使用することができる。
【０１１５】
当業者は、本発明の化合物の治療有効量がＰＤＥ１０酵素を阻害するのに十分な量であること、およびこの量が、とりわけ、疾患の種類、治療製剤中の化合物濃度、および患者の病態に応じて異なることを認識するであろう。一般に、本明細書に記載される障害など、ＰＤＥ１０酵素の阻害が有益である疾患を治療するための治療剤として投与されるＰＤＥ１０阻害剤の量は、主治医によって個々の症例に応じて決定される。
【０１１６】
一般に、適切な用量は、ＰＤＥ１０阻害剤の濃度を、０．５ｎＭ〜２００μＭ、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲で治療部位にもたらす用量である。
【０１１７】
このような疾患の治療における当業者は、本明細書の以降に提示される試験結果から１日治療有効量を決定することができよう。１日治療有効量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５０ｍｇ／ｋｇ、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重になるであろう。本明細書で有効成分とも称される、本発明による化合物の、治療効果を達成するために必要とされる量は、当然のことながら、個々の症例に応じて異なり、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態、ならびに治療される特定の障害または疾患によって異なる。治療方法にはまた、１日当たり１〜４回の摂取のレジメンで有効成分を投与することも含まれ得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、好ましくは入院前に処方される。本明細書で以下に記載されるように、適切な医薬製剤は、周知でかつ容易に入手可能な成分を使用して、公知の手順によって調製される。
【０１１８】
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の疾患など、ＰＤＥ１０酵素の阻害が有益となり得る疾患を予防または治療するための組成物を提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤、および有効成分として、治療有効量の本発明による化合物、具体的には式（Ｉ）による化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性形態を含む医薬組成物に関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１１９】
本発明による化合物、具体的には式（Ｉ）による化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性形態、またはそれらの任意のサブグループもしくは組合せは、投与を目的とする種々の医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物のために通常使用されるあらゆる組成物を挙げることができる。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、薬学分野で周知の任意の方法によって、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載される方法などを使用して調製することができる。本発明の医薬組成物を調製するために、任意選択的に塩形態にある有効成分としての特定の化合物の治療有効量を、投与にとって望ましい調製物の形態に応じて多種多様な形態を取り得る薬学的に許容される担体または希釈剤と徹底的に混合して合わせる。これらの医薬組成物は、具体的には、注射剤または鼻用スプレーなどの吸入による、経口、局所（例えば、鼻用スプレー、点眼剤による、もしくはクリーム、ゲル、シャンプー等による）、経腸、または経皮投与に適した単一投与剤形であることが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を調製する際には、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルジョン、および溶液などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等；または粉末、丸剤、カプセル、および錠剤の場合には、例えばデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体担体など、通常の任意の医薬媒体を使用することができる。投与が容易であるため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形態であり、この場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水で構成されるが、例えば、溶解性を補助するための他の成分、例えば界面活性剤を含むこともできる。例えば、注射用溶液を調製することができるが、この場合、担体は、生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む。注射用懸濁液も調製することができるが、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。さらに、使用直前に液体形態製剤に変換することを意図した固体形態製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物では、担体は、任意選択的に、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を、任意選択的に皮膚に顕著な有害作用をもたらさない、割合が少ない任意の性質の適切な添加剤と組み合わせて含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物を調製する手助けとなり得る。これらの組成物は、種々の方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオン処置として、または軟膏として投与することができる。
【０１２１】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位投与形態で上述の医薬組成物を製剤化することが特に有利になる。本明細書で使用する単位投与剤形は、単一投与量として適切な物理的に別個の単位であり、各単位は、必要とされる医薬担体と結合して所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の有効成分を含有する。このような単位投与剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、オブラート、坐剤、注射液、または懸濁液等、小さじ１杯、大さじ１杯、およびそれらを複数に分割したものがある。
【０１２２】
本発明による化合物が有力な経口投与可能化合物であるので、前記化合物を含む経口投与用医薬組成物が特に有利である。
【０１２３】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を増強するために、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン、またはそれらの誘導体、具体的には、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利となり得る。さらに、アルコールなどの共溶媒は、医薬組成物中の本発明による化合物の溶解性および／または安定性を改善することができる。
【０１２４】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、および全身健康状態、ならびに個体が摂取する可能性のある他の薬剤に依存する。さらに、前記１日有効量が、治療される被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量されることも増量されることもあることは明らかである。
【０１２５】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分を、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、また薬学的に許容される担体を、１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになる。ここで、パーセントはすべて組成物の全重量を基準にしたものである。
【０１２６】
担体材料と組み合わせて単一投与剤形を生成することができる、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、治療される疾患、哺乳動物種、および特定の投与方法に応じて異なることになる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物に適した単位用量には、例えば、好ましくは、活性化合物が０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間で含有され得る。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。このような単位用量を、７０ｋｇの成人の合計投与量が、１回の投与につき、被験体の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日２回以上、例えば、１日２回、３回、４回、５回、または６回投与することができるが、好ましくは１日１回または２回である。好ましい投与量は、１回の投与につき、被験体の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間または数カ月、任意選択的に数年間にわたることがある。しかしながら、当業者に十分理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが、使用される特定の化合物の活性；治療される個体の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与時間および投与経路；排泄速度；以前に投与されたことのある他の薬物；治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存することになることは理解されよう。
【０１２７】
典型的な投与量は、１日１回または１日複数回摂取される１ｍｇ〜約１００ｍｇまたは１ｍｇ〜約３００ｍｇの１個の錠剤であっても、あるいは１日１回摂取され、それに比例してより高い含量の有効成分を含有する１個の徐放性カプセル剤または錠剤であってもよい。徐放性効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によって徐々に放出するカプセル剤によって、または制御放出の他の任意の公知手段によって得ることができる。
【０１２８】
当業者に明らかであるように、任意選択的にこれらの範囲外の投与量を使用することが必要となることがある。さらに、臨床医または治療医が、個々の患者の応答に合わせて治療を開始、中断、調整、または終了する方法および時期を認識することになることに留意されたい。
【０１２９】
既述のように、本発明はまた、薬剤として使用するための、あるいは式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の薬物が同様に有用性を有し得る疾患または病態の治療、予防、制御、寛解、またはそのリスクの軽減に使用するための、本発明による化合物および１種または複数の他の薬物を含む医薬組成物に関する。薬物の製造のためにこのような組成物を使用すること、ならびに式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の薬物が有用性を有し得る疾患または病態の治療、予防、制御、寛解、またはそのリスクの軽減における薬剤を製造するためにこのような組成物を使用することも企図される。本発明はまた、本発明による化合物と追加の医薬品との組合せに関する。本発明はまた、医薬として使用するためのそのような組合せに関する。本発明はまた、（ａ）本発明による化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と、（ｂ）追加の医薬品とを、その治療または予防がＰＤＥ１０阻害剤、具体的にはＰＤＥ１０Ａ阻害剤の効果により影響を受けるかまたは容易になる、ヒトを含む哺乳動物における病態の治療または予防において、同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として含む製品に関する。このような組合せまたは製品の中の異なる薬物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に単一調製物中に混ぜることも、またはそれぞれを薬学的に許容される担体または希釈剤と共に別個の調製物中に存在させることもできる。
【０１３０】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することではなく、説明することを意図するものである。
【実施例】
【０１３１】
化学
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例において説明する。特に明記しない限り、出発物質はすべて、商業的な供給業者から入手したものであり、さらに精製することなく使用した。
【０１３２】
本明細書の以下において、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味し、「ｈ」は、時間を意味し、「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「ｍｐ」は、融点を意味し、「ＭＳ」は、質量分析法を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「ＲＴ」または「ｒ．ｔ」は、室温を意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【０１３３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、試薬グレードの溶媒を使用して、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。オープンカラムクロマトグラフィーを、標準手法を使用して、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＳＰＯＴシステム上で、粒径１５〜４０μｍの不規則なシリカゲル（順相用の使い捨てフラッシュカラム）にて、Ｍｅｒｃｋ製の接続が容易なカートリッジを使用して実施した。
【０１３４】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１
【化５３】
2015525753.tif 000054
３−アミノ−６−クロロピリダジン（［ＣＡＳ  ５４６９−６９−２］（２００ｇ、１５３８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２５８ｇ、３０７６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２０００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（［ＣＡＳ  ７７２６−９５−６］、３６９ｇ、２３０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１３５】
次いで、水（２０００ｍＬ）を加え、固体沈殿を濾過し、水で洗浄した。この固体を真空乾燥して中間体１（２６０ｇ、８１．７％）を得た。
【０１３６】
実施例Ａ２
中間体２
【化５４】
2015525753.tif 000055
中間体１（２２５ｇ、１０８２ｍｍｏｌ）およびクロロ−２−プロパノン（［ＣＡＳ  ７８−９５−５］、４７８ｇ、５４１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中に加え、１００℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧濃縮した。水（２０００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０００ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、２５０ｇの中間体２を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１３７】
実施例Ａ３
中間体３
【化５５】
2015525753.tif 000056
ＣＨ３ＣＮ（２０００ｍＬ）中の中間体２（２５０ｇ）、モルホリン（［ＣＡＳ  １１０−９１−８］、１０３ｇ、１１９０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（［ＣＡＳ  ７０８７−６８−５］、２０８．７ｇ、１６２３ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流した。次いで、この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、３／１）により精製して、７０ｇ（２２．４％）の中間体３を黄色固体として得た。
【０１３８】
実施例Ａ４
中間体４
【化５６】
2015525753.tif 000057
中間体３（７０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０００ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（７ｇ）を加え、この混合物を水素（３０ｐｓｉ；２０６．８４ｋＰａ）下、室温で１０時間撹拌した。水素（１当量）を取り込ませた後、触媒を濾別し、溶媒を減圧蒸発させた。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて、４９ｇ（８１％）の中間体４を得た。融点＝１３７．２〜１３８．３℃
【０１３９】
実施例Ａ５
中間体５
【化５７】
2015525753.tif 000058
Ｎ−ヨードスクシンイミド（［ＣＡＳ  ５１６−１２−１］、９７．４１３ｇ、４３２．９７３ｍｍｏｌ）を、中間体４（９０ｇ、４１２．３５５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３８４０ｍＬ）、および酢酸（１５３ｍＬ）の混合物に０℃で少量ずつ加え、得られた混合物を０℃で１時間にわたり撹拌した。その結果得られた混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％）およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨと共に粉砕し、沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１０８．２７９ｇ（７６．３％）の中間体５を白色固体として得た。
【０１４０】
実施例Ａ６
中間体６
【化５８】
2015525753.tif 000059
３−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（４８．７ｇ、３７５．８ｍｍｏｌ）およびクロルアセトン（１２０ｍｌ、１５０４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、光を遮蔽した密封管中、９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏを加え、形成された固体を濾過し、さらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、炭酸ナトリウムの飽和溶液中に懸濁し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏから沈殿させて、中間体６（４３．２ｇ、６８％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。融点１３３．５〜１３８．６℃（ＷＲ−２Ａ）。
【０１４１】
実施例Ａ７
中間体７
【化５９】
2015525753.tif 000060
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭおよび酢酸の混合物中の中間体６（９．５８ｇ、５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。この混合物を室温に加温した後、１６時間撹拌した。混合物をさらなるＤＣＭで希釈し、炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルから沈殿させて、中間体７（１６ｇ、９７％）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４２】
実施例Ａ８
中間体８
【化６０】
2015525753.tif 000061
モルホリン（１９．７９ｍＬ、２２４．８７７ｍｍｏｌ）を、中間体７（３３ｇ、１１２．４３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８．９６３ｍＬ、２８１．０９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を一晩還流（１００℃  ｄｒｙｓｙｎ（商標）ヒーター）撹拌した。次いで、この混合物を氷浴中で冷却し、沈殿した生成物を濾過し、アセトニトリルですすぎ、乾燥して、３３．８ｇ（８７％）の中間体８を得た。融点１３５．３〜１３６．７℃（ＷＲＳ−２Ａ）。
【０１４３】
実施例Ａ９
中間体９
【化６１】
2015525753.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（６０００ｍＬ）中のメトキシ酢酸（［ＣＡＳ  ６２５−４５−６］、２００ｇ、２２２０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシ−メタンアミン塩酸塩（［ＣＡＳ  ６６３８−７９−５］、２１６．５７７ｇ、２２２０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（３００．０１４ｇ、２２２０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４４．６８２ｇ、２２２０．３００ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３３６．７４２ｇ、３３３０．４５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％クエン酸水溶液でこの混合物を洗浄した。
【０１４４】
有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、１５０ｇ（５０．１％）の中間体９を得た。
【０１４５】
実施例Ａ１０
中間体１０
【化６２】
2015525753.tif 000063
５−ブロモ−２−ヨード−ピリジン（［ＣＡＳ  ２２３４６３−１３−６］、１４０ｇ、４９３．１４５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５００ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、０℃で撹拌した。次いで、イソプロピルマグネシウムクロライド溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、［ＣＡＳ  １０６８−５５−９］、２４６．５７２ｍＬ、４９３．１４５ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、中間体９（７２．２２６ｇ、５４２．４６０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨ２にすることにより反応をクエンチし、０．５時間撹拌した。次いで、この混合物にＮａＯＨ（１Ｍ）を加えてｐＨ１１にし、酢酸エチルで混合物を抽出した。有機層を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、８／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させて、４９ｇ（４３．２％）の中間体１０を得た。
【０１４６】
実施例Ａ１１
中間体１１
【化６３】
2015525753.tif 000064
中間体１０（９８ｇ、４２５．９７８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（７００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１６．２００ｇ、４２５．９７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を０℃で２０分間攪拌した。次いで、反応を酢酸エチルでクエンチし、溶媒を真空除去し、得られた残渣に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を真空濃縮して、８７．９ｇ（８７．５％）の中間体１１を得た。
【０１４７】
実施例Ａ１２
中間体１２
【化６４】
2015525753.tif 000065
１，４−ジオキサン（７５０．５３２ｍＬ）中の中間体１１（３７．５ｇ、１６１．５８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（［ＣＡＳ  ７３１８３−３４−３］、６５．６５３ｇ、２５８．５３５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５５．５０４ｇ、５６５．５４５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で数分間フラッシュした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．８２３ｇ、１６．１５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で５５分間撹拌した。得られた混合物はさらに操作することなく、次の反応工程に使用した。
【０１４８】
実施例Ａ１３
中間体１３
【化６５】
2015525753.tif 000066
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２０．２６２ｍＬ、５０．６５６ｍｍｏｌ）を、２，５−ジブロモピリジン（［ＣＡＳ  ６２４−２８−２］、１０ｇ、４２．２１３ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。この混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（［ＣＡＳ  ２９９４３−４２−８］、４．８６９ｍＬ、５２．７６６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、２つの異なるバッチにおいて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空濃縮して、５．２１ｇ（４８％）の中間体１３を白色固体として得た。
【０１４９】
実施例Ａ１４
中間体１４
【化６６】
2015525753.tif 000067
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（［ＣＡＳ  ７２２８７−２６−４］、７０．８７１ｍｇ、０．０９６９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４．４７ｍＬ）中の中間体１３、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（［ＣＡＳ  ７３１８３−３４−３］、６３９．４９２ｍｇ、２．５１８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５７０．３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で加えた。この混合物を８５℃で３０分間撹拌して、中間体１４を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５０】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
２−メトキシ−１−［５−（２−メチル−８−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］エタノール（化合物１）
【化６７】
2015525753.tif 000068
１，４−ジオキサン（７５０ｍＬ）中の粗中間体１２（４５ｇ、１６１．２０７ｍｍｏｌ）の混合物（実施例Ａ１２で得られた混合物）に、中間体５（６６．５７６ｇ、１９３．４４９ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５２ｍＬ）を加え、Ｎ２で数分間フラッシュした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３当量）を加え、反応混合物を８５℃で２４時間撹拌した。次いで、さらなるＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１当量）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を８５℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；７Ｍアンモニアのメタノール溶液／ＥｔＯＡｃ中のＣＨ２Ｃｌ２（１０％）、０／１００〜８０／２０）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮと共に粉砕し、濾過して、３７．３ｇ（６２．６％）の化合物１を得た。
【０１５１】
実施例Ｂ２
２−メトキシ−１−［５−（２−メチル−８−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル］エタノール（化合物２）
【化６８】
2015525753.tif 000069
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．８５ｍＬ）中の中間体８（２９５．８９４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および中間体１２（２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で数分間フラッシュした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．８０６ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ  １００％、次いで７Ｍアンモニアのメタノール溶液／ＣＨ２Ｃｌ２  １０／９０）により精製した。所望の画分を集め、真空濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、９５ｍｇ（３０％）の化合物２を淡褐色固体として得た。
【０１５２】
実施例Ｂ３
４−［５−（２−メチル−８−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（化合物３）
【化６９】
2015525753.tif 000070
１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中の中間体５（７３３．１２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および中間体１４（５９１ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で数分間フラッシュした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０．２９３ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；７Ｍアンモニアのメタノール溶液／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００〜４／９６）により精製した。所望の画分を集め、真空濃縮した。粗生成物をＤＩＰＥと共に粉砕し、３３４ｍｇ（４４％）の化合物３を白色固体として得た。
【０１５３】
実施例Ｂ４
４−［５−（２−メチル−８−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（化合物４）
【化７０】
2015525753.tif 000071
１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）中の中間体８（４００ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）および中間体１４（５９１ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で数分間フラッシュした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０．２９３ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；７Ｍアンモニアのメタノール溶液／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００〜５／９５）により精製した。所望の画分を集め、真空濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮと共に粉砕して、２０２ｍｇ（４４％）の化合物４を淡灰色固体として得た。
【０１５４】
分析の部
ＬＣＭＳ：
本発明の化合物を（ＬＣ）ＭＳにより特性評価するために、以下の方法を使用した。
【０１５５】
基本手順Ａ：
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き二連ポンプ、４カラムオーブン、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）、およびそれぞれの方法で指定されるカラムを含むＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラムからの流れを、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルを、０．０８秒のチャネル間遅延を使用して、０．１秒で１００〜１０００の範囲を走査することにより、単一四極子型ＳＱＤ検出器で取得した。キャピラリー針電圧を３．０ｋＶとした。コーン電圧を、正のイオン化モードの場合２５Ｖ、負のイオン化モードの場合３０Ｖとした。イオン化源温度を１４０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集を、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて行った。
【０１５６】
方法１：
基本手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて、５０℃で実施した。使用した勾配条件は次のとおりである：３．８分で９５％Ａ（Ｈ２Ｏ中の６．５ｍＭ  ＮＨ４ＡｃＯ／ＭｅＣＮ  ９５／５）、５％Ｂ（ＭｅＣＮ）から４０％Ａ、６０％Ｂにし、４．６分に５％Ａ、９５％Ｂにして、それを５．０分まで保持した。注入量を２μｌとした。
【０１５７】
基本手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き二連ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを含むＨＰ  １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）システムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器（ＴＯＦ）はエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルを、０．３秒の滞留時間を使用して０．５秒で１００から７５０の範囲を走査することにより、飛行時間型（ＴＯＦ、Ｗａｔｅｒｓ）検出器で取得した。キャピラリー針電圧を、正のイオン化モードの場合２．５ｋＶ、負のイオン化モードの場合２．９ｋＶとした。正負のイオン化モードに対するコーン電圧をいずれも２０Ｖとした。イオン化源温度を１４０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集を、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて行った。
【０１５８】
方法２：
基本手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて、６０℃で実施した。使用した勾配条件は次のとおりである：５．０分で９５％Ａ（Ｈ２Ｏ中の６．５ｍＭ  ＮＨ４ＡｃＯ／ＭｅＣＮ  ９５／５）から１００％Ｂにしてそれを５．１５分まで保持し、５．３分に初期条件にして７．０分まで平衡化した。注入量を２μｌとした。
【０１５９】
融点：
値はピーク値または融解範囲であり、得られた値は、この分析法に通常付随する実験的不確定性を伴っている。
【０１６０】
いくつかの化合物について、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２またはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０装置のいずれかでオープンキャピラリーチューブ中にて融点を測定した。３または１０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度を３００℃とした。デジタル表示から融点を読み取った。
【０１６１】
いくつかの化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＷＲＳ−２Ａ融点測定装置（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）で測定した。０．２〜５．０℃／分の直線的加熱速度を用いて融点を測定した。報告する値は融解範囲である。最高温度を３００℃とした（ＷＲＳ−２Ａによる表示）。
【０１６２】
【表１】
2015525753.tif 000072
【０１６３】
ＳＦＣ−ＭＳ方法：
基本手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイアーを送達するためのＦＣＭ−１２００複式ポンプ流体制御モジュール、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ自動液体サンプラー、室温〜８０℃のカラム加熱用ＴＣＭ−２００００熱制御モジュールを備えるＢｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＳＦＣシステムを使用して実施した。最大４００バールに耐える高圧フローセルを装着したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＵＶフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器は大気圧イオン化源で構成された。ＷａｔｅｒｓＺＱ質量分光光度計に関するイオン化パラメーターは次のとおりである：コロナ：９μａ、イオン化源温度：１４０℃、コーン：３０Ｖ、プローブ温度４５０℃、抽出器３Ｖ、脱溶媒ガス４００Ｌ／時間、コーンガス７０Ｌ／時間。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集を、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０１６４】
方法１：
基本手順に加えて：ＳＦＣでのキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ＤＡＩＣＥＬカラム（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）上で、３．０ｍｌ／分の流速を用いて、３５℃で実施した。移動相は、７０％ＣＯ２、３０％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）とし、定組成方式で７分保持する。
【０１６５】
【表２】
2015525753.tif 000073
【０１６６】
旋光度：
旋光度は、ナトリウムランプを装着したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、以下のように報告した：［α］°（λ、ｃ  ｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
【０１６７】
温度Ｔ（℃）およびλ（ｎｍ単位）における試料について、［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）（式中、ｌはｄｍ単位の光路長であり、ｃはｇ／１００ｍｌ単位の濃度である）。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合には、記号Ｄを代りに使用することができる。旋光度（＋または−）の符合は常に与えられるべきである。この式を使用する場合、濃度および溶媒は常に、旋光度の後の括弧内に示される。旋光度は度数を用いて報告され、濃度の単位は示されない（ｇ／１００ｍｌと仮定される）。
【０１６８】
【表３】
2015525753.tif 000074
【０１６９】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
いくつかの化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚでそれぞれ作動し、標準パルスシーケンスを用いるＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側で百万分率（ｐｐｍ）にして報告する。
【０１７０】
化合物１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．５５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９〜４．０２（ｍ，８Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｔ，Ｊ＝６．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７１】
化合物１ａ
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．５４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７〜４．００（ｍ，８Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７２】
化合物１ｂ
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．５５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８〜４．００（ｍ，８Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７３】
化合物２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７４】
化合物３
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７２〜３．８７（ｍ，８Ｈ），３．９１〜４．０６（ｍ，４Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５〜８．１５（ｍ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７５】
化合物４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．９４〜４．０９（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７６】
薬理学的実施例
本発明において提供される化合物は、ＰＤＥ１０、具体的にはＰＤＥ１０Ａの阻害剤である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、またアポモルフィン誘発性帯同症モデルを使用するｉｎ  ｖｉｖｏにおける、式（Ｉ）によるＰＤＥ１０阻害剤の作用を表４に示す。
【０１７７】
Ａ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ  ＰＤＥ１０Ａ
ヒトまたはラット組換えＰＤＥ１０Ａ（ｈＰＤＥ１０Ａ２またはｒＰＤＥ１０Ａ２）を、組換えｈＰＤＥ１０ＡまたはｒＰＤＥ１０Ａバキュロウイルス構築物を使用して、Ｓｆ９細胞中に発現させた。感染４８時間後に細胞を回収し、Ｎｉ−セファロース６ＦＦの金属キレートクロマトグラフィーによりｈＰＤＥ１０ＡまたはｒＰＤＥ１０Ａタンパク質を精製した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、アッセイ中の最終濃度の１００倍濃度に希釈した。希釈化合物（０．４μｌ）を、３８４ウェルプレート中で、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．８、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＧＴＡ）２０μｌに加えた。インキュベーション緩衝液中のｈＰＤＥ１０ＡまたはｒＰＤＥ１０Ａ酵素１０μｌを加え、最終濃度が６０ｎＭ  ｃＡＭＰおよび０．００８μＣｉ  ３Ｈ−ｃＡＭＰになるように基質１０μｌを加えて、反応を開始させた。反応物を室温で６０分間インキュベートした。インキュベーション後、１７．８ｍｇ／ｍｌ  ＰＤＥ  ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズからなる停止液２０μｌを用いて、反応を停止させた。３０分間ビーズを沈降させた後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで放射能を測定し、結果をｃｐｍとして表した。ブランク値については、反応物から酵素を除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに最終濃度１％のＤＭＳＯを加えることにより対照値を得た。ブランク値を差し引いた対照値の％対化合物濃度のプロットに対して、最小二乗法により最良適合曲線を求めて、最大の半分を阻害する濃度（ＩＣ５０）の値をこの曲線から得た。結果の概要を、以下の表４に示す。
【０１７８】
Ｂ）ラットにおけるアポモルフィン誘発性帯同症（ＡＰＯ）
アポモルフィン（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）誘発性帯同症（強制的嗅ぎ動作、舐め動作、咀嚼動作）について、試験化合物による１時間前の前処置に続くアポモルフィン注入後の最初の１時間にわたり、５分ごとにスコアを付けた。スコア化は次のようにした：（３）顕著、（２）中程度、（１）軽度、および（０）なし。帯同症の薬物誘発性抑制の基準は次のようにした：３のスコアが６個未満（０．１６％偽陽性）、２以上のスコアが６個未満（０．０％偽陽性）、または１以上のスコアが７個未満（０．８１％偽陽性）。この試験の結果を以下の表４に示す。
【０１７９】
【表４】
2015525753.tif 000075
【０１８０】
Ｃ）本発明による化合物１ａおよび１ｂの血漿タンパク質結合
試験システム
血漿タンパク質結合および血液分布を、健常ヒト被験体で検討した。新鮮血を採取し、遠心分離した（約１７００ｇで１０分間、室温、Ｈｅｔｔｉｃｈ  Ｒｏｔｉｘａ  ＡＰ遠心分離機）。血液採取後４時間以内に実験を開始した。
【０１８１】
スパイク溶液および最終濃度
次のスパイク溶液を使用した。
【０１８２】
【表５】
2015525753.tif 000076
【０１８３】
血漿タンパク質結合実験
二つ組で試験する、３人の健常男性被験体由来の個々のブランク血漿試料に、化合物１ａまたは化合物１ｂを種々の濃度で添加した（表５を参照）。血漿試料に試料１ｍｌ当たりスパイク溶液１０μｌ（１％エタノール（ｖ／ｖ））を添加した。
【０１８４】
添加された血漿を、同一のｍａｃｒｏ−１  ＴｅｆｒｏｎセルおよびＳｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ（登録商標）ＲＣ  ２透析膜（ＭＷカットオフ１２〜１４ｋＤａ）を備えたＤｉａｎｏｒｍシステムにおいて、０．０６７Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．１７に対して、３７℃で４時間、平衡透析（ＥＤ）に供した。透析後、透析セルの２つのコンパートメントの内容物を別々に回収した。緩衝液試料は、リン酸緩衝液０．０５Ｍ、ｐＨ７．５中の５％ウシ血清アルブミン１ｍＬで希釈した。
【０１８５】
血漿試料（平衡透析の前後）および緩衝液試料について、ＡＰＩ４０００質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上で、認定済みキラルＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して、化合物１ａまたは化合物１ｂを分析した。
【０１８６】
データ分析
結合していない試験化合物の割合（ｆｕ）を、透析セルの緩衝液コンパートメント中の結合していない濃度（Ｃｕ）と、タンパク質コンパートメント中の全濃度（ＣＥＤ）との比として算出した。遊離試験化合物のパーセントは、ｆｕ×１００として算出した。
【数１】
2015525753.tif 000077
【０１８７】
結果および考察
血漿タンパク質に対する化合物１ａおよび化合物１ｂの０．１および１３μｇ／ｍｌにおける結合を、平衡透析法により試験した（表６）。
【０１８８】
【表６】
2015525753.tif 000078
【０１８９】
化合物１ａおよび化合物１ｂの血漿タンパク質結合において、該当する濃度依存性は、試験された濃度範囲内（０．１〜１３μｇ／ｍｌ）で検出されなかった。
【０１９０】
血漿中の遊離化合物のパーセントの平均は、次のとおりであった（表７）。
【０１９１】
【表７】
2015525753.tif 000079
【０１９２】
Ｄ）本発明による化合物１および国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１の経口マイクロドーズの薬物動態
方法
本発明による化合物１および国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１の経口マイクロドーズの薬物動態を、単回投与、非盲検、並行群、無作為化の薬物動態（ＰＫ）試験により研究した。各処置群は６被験体で構成した（１８〜３０ｋｇ／ｍ２（両端を含む）の間の肥満度指数（ＢＭＩ）および５０ｋｇ以上の体重を有する１８〜５５歳の間の健常男性）。被験体を無作為化して、国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１または化合物１（本発明による）のいずれかの処置を受けさせた。
【０１９３】
国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１および本発明による化合物１を、精製水中にＨＰ−β−ＣＤおよびクエン酸を含有する０．１ｍｇ／ｍＬの経口溶液として供与した。溶液のｐＨは、塩酸を使用してｐＨ２．０に調整した。被験体を１日前に臨床試験施設に収容した。少なくとも１０時間の一晩絶食の後、午前７：００と午前１０：３０の間の１日目の午前に、無作為化どおりに、非炭酸の水２４０ｍＬと共に、１００μｇ／ｍＬの国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１または本発明による化合物１の単一経口水溶液を被験体に投与した。薬物投与の１時間前から１時間後まで、飲食は許可されなかった。血液試料を指定時間に採取し、国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１または化合物１（本発明による）の血漿濃度を測定した。４８時間のＰＫ試料を採取した後、３日目に被験体を解放した。７２時間のＰＫ血液試料のために、４日目の午前に臨床ユニットに被験体は戻った。
【０１９４】
薬理ゲノミクス用血液試料（９ｍＬ）を、登録被験体全員から１日目に採取した。これについては、被験体は個々に同意していた。
【０１９５】
被験体は全員、経過観察のために臨床ユニットに戻った（投与後または初期の投与中止の７日以内）。
【０１９６】
各被験体の全試験期間は約４週間であった（経過観察訪問を含む、２１日間のスクリーニングフェーズおよび７日間の非盲検処置フェーズを含む）。
【０１９７】
薬物動態学的評価
国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１または本発明による化合物１の血漿濃度を測定するために、６ｍｌの静脈血試料を指定時間に採取した。
【０１９８】
血漿試料を、認定済み液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を使用して分析し、国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１または本発明による化合物１の濃度を決定した。
【０１９９】
標本サイズの決定
この探索試験の場合、標本サイズは正式な統計計算に基づいたものではない。１処置当たりの被験体の数は、初期開発試験で使用される通例の標本サイズであり、ＰＫプロファイルの評価を可能にするものと推測した。以前の試験に基づいて、末端半減期の推定値は、９０％信頼度をもって、真値の７１％と１４０％の範囲内に入ると予想した。
【０２００】
薬物動態学的分析
薬物動態学的分析は、国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１および本発明による化合物１の用量を投与されたすべての被験体データについて実施した。血漿濃度対時間のプロファイルを各被験体についてプロットした。平均濃度対時間のプロファイルを、計画した血液サンプリング時間に基づいて、各化合物についてプロットした。算術平均、標準偏差、ＣＶ、幾何平均、中央値、最小値、および最大値を含む記述統計を、各サンプリング時間における血漿濃度ならびに国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１および本発明による化合物１のすべてのＰＫパラメーターについて算出した。
【０２０１】
薬物動態の結果
二相性の濃度時間曲線が観察された。吸収は迅速であり、個々のｔｍａｘは０．５〜１時間の範囲であった。
【０２０２】
【表８】
2015525753.tif 000080
【０２０３】
Ｖｄ／Ｆについては、本発明よる化合物１（３３３±１１７Ｌ）は、国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１（１１８１±１７４Ｌ）に比較して約１／３．５であり、Ｃｌ／Ｆについては、本発明による化合物１（４７．９±２４．６Ｌ／時）は、国際公開第２０１１／０５１３４２号パンフレットの化合物１（１８３±９０．８Ｌ／時）に比較して約１／３．８であった。
【０２０４】
想定される組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学的異性体形態に関するものである。
【０２０５】
本発明の製剤の処方の典型例は以下のとおりである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
滑石  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプンを加えて２００ｍｇにする
【０２０６】
この実施例では、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、具体的には、同量の例示された化合物のいずれかに置き換えることができる。
【０２０７】
２．懸濁剤
水性懸濁剤は、各１ミリリットルに、活性化合物の１つを１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇを含有し、水で１ｍｌになるように経口投与用に調製する。
【０２０８】
３．注射剤
非経口組成物は、水中１０容量％のプロピレングリコール中で、本発明の有効成分１．５重量％を撹拌することにより調製する。
【０２０９】
４．軟膏
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水を加えて１００ｇにする
【０２１０】
この実施例では、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、具体的には、同量の例示された化合物のいずれかに置き換えることができる。
【０２１１】
合理的な変更は本発明の範囲から逸脱するものとみなされるべきではない。このように記載される本発明が当業者によって多くの方法で変更され得るものであることは明らかであろう。
【国際調査報告】
2015525753.tif 000093
2015525753.tif 000094