(57)【要約】  （ａ）ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体と、（ｂ）尿素、尿素誘導体、およびこれらの混合物から選択される尿素添加物とを含む皮膜形成組成物、硬カプセル用のシェル材料としての皮膜形成組成物の使用、ならびに皮膜形成組成物から調製される皮膜および硬カプセル。【選択図】図１
2015522614.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）セルロース誘導体と、（ｂ）尿素、尿素誘導体、およびこれらの混合物から選択される尿素添加物と、を含む、皮膜形成組成物。
【請求項２】
前記セルロース誘導体（ａ）および前記尿素添加物（ｂ）を、９９：１〜８０：２０、好適には９５：５〜９０：１０の重量比（ａ）：（ｂ）で含む、請求項１に記載の皮膜形成組成物。
【請求項３】
セルロース誘導体（ａ）および前記尿素添加物（ｂ）の総量が前記皮膜形成組成物の固形物の４０〜１００重量％を構成する、請求項１または２に記載の皮膜形成組成物。
【請求項４】
前記セルロース誘導体（ａ）がセルロースエーテルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物。
【請求項５】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、およびこれらの混合物から選択される、請求項４に記載の皮膜形成組成物。
【請求項６】
前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項５に記載の皮膜形成組成物。
【請求項７】
前記尿素添加物（ｂ）が尿素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物。
【請求項８】
前記皮膜形成組成物の総重量に基づいて０〜１０重量％の水をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物。
【請求項９】
前記皮膜形成組成物の前記総重量に基づいて６０〜９５重量％の水をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物。
【請求項１０】
硬カプセル用のシェル材料、錠剤皮膜、またはカプセルおよび錠剤内の医薬品および薬物のための賦形剤としての、請求項１〜８のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物から調製される、皮膜。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物を含むシェルを含む、硬カプセル。
【請求項１３】
薬剤または栄養剤および食品サプリメントをさらに含む、請求項１２に記載の硬カプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロース誘導体を基材として含む皮膜形成組成物、ならびにその組成物から調製され、向上した崩壊挙動を示す皮膜および硬カプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
硬カプセルは、薬剤の、ならびに、嚥下し易さのため、栄養および食品サプリメントの経口投与用に普及している投薬形態である。ゼラチンは硬カプセルに従来使用されるシェル材料である。しかしながら、それは動物由来であるため、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）および伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）と関連する。セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の硬カプセルへの使用は、それが植物源であるため、ゼラチンカプセルに対する魅力的な代替手段である。薬学的応用のためのＨＰＭＣカプセルの広範な使用に対する主な阻害要因は、ゼラチンカプセルに対してより遅いＨＰＭＣカプセルの崩壊である（Ｍ．Ｍ．Ａ．Ｔａｂａｋｈａ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｐａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ，２０１０，１３，４２８−４４２、Ｍ．Ｓ．Ｋｕ，Ｗ．Ｌｉ，Ｗ．Ｄｕｌｉｎ，  Ｆ．Ｄｏｎａｈｕｅ，Ｄ．Ｃａｄｅ，Ｈ．Ｂｅｎａｍｅｕｒ，Ｋ．Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ，  Ｉｎｔ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１０，３８６，３０−４１、および“Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ，Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｆｉｌｍｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｂｌｅｎｄｓ”，Ｊｉｎ  Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｏｓｔｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ２００９  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ８−１２，２００９）。ＨＰＭＣカプセルの崩壊を促進させるためのいくつかの添加物が先行技術において報告されている。
【０００３】
国際公開第Ｗ００／６９４１８号は、０．１〜１５重量％の有機酸、好適にはクエン酸の添加によって向上したセルロースエーテルカプセルの溶出速度を記載する。結果として生じるセルロースエーテル組成物は、６以下のｐＨ値を有した。低いｐＨ値は、低いｐＨの胃内で実際の生体利用可能な薬剤を形成する、酸感受性プロドラッグで満たされたカプセルの保存可能期間を縮める。
【０００４】
国際公開第ＷＯ２００６／０８２８４２号は、カプセルの溶解性および成形加工性を向上させるために糖アルコールをセルロースエーテルに添加することによって生産される硬カプセルに関する。日本国特許第ＪＰ２０１０−２７００３９号は、ＨＰＭＣと、向上した水溶性もしくは硬度のために単糖、二糖および／またはデンプンとを含有する硬カプセルに関する。しかしながら、これらの糖添加物は急速な微生物の増殖を可能ならしめる。
【０００５】
欧州特許第ＥＰ  １  ７５７  ３１０  Ａ１号は、基材としての水溶性セルロース誘導体ならびに、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマー、およびポリエチレングリコールから選択される１つまたは２つの化合物（複数可）とを含有する、溶解性が向上した硬カプセルを対象とする。例えばポリビニルピロリドンなどの合成コポリマー添加物の食用製品での使用は、それが人工源であるため好ましくない。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、ＨＰＭＣ硬カプセルと比較して向上した崩壊挙動を示すが先行技術の欠点を回避する、硬カプセル用のシェル材料として適切な植物由来の皮膜形成組成物を提供することである。
【発明の概要】
【０００７】
その目的は、（ａ）セルロース誘導体と、（ｂ）尿素、尿素誘導体、およびこれらの混合物から選択される尿素添加物とを含む皮膜形成組成物によって達成される。
【０００８】
本発明はまた、硬カプセル用のシェル材料、錠剤皮膜、または医薬品および薬物のための賦形剤としての皮膜形成組成物の使用、ならびに皮膜形成組成物を含む硬カプセルを対象とする。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】皮膜崩壊試験に使用される試料ホルダの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明において用いるセルロース誘導体（ａ）は、好適には、水溶性であり、すなわち、２５℃および１０１３ｈＰａの蒸留水１００グラム中、少なくとも１グラム、より好適には少なくとも２グラム、最も好適には少なくとも５グラムの、水への溶解度を有する。概して、セルロース誘導体（ａ）は、セルロースエーテルであり、好適にはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位の２位、３位、および６位におけるセルロース骨格のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシ基、好適にはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、もしくはヒドロキシアルコキシ基、好適にはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルコキシ基、またはアルコキシ基およびヒドロキシアルコキシ基の組み合わせによって置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシ基は概して、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、および／またはヒドロキシプロポキシ基である。ヒドロキシエトキシ基および／またはヒドロキシプロポキシ基が好ましい。概して、１または２種類のヒドロキシアルコキシ基がセルロースエーテル内に存在する。好適には、単独の種類のヒドロキシアルコキシ基、より好適には、ヒドロキシプロポキシ基が存在する。アルコキシ基は概して、メトキシ基、エトキシ基、および／またはプロポキシ基である。メトキシ基が好ましい。
【００１１】
本発明において用いるセルロースエーテルの例としては、例えばメチルセルロース（ＭＣ）などの、アルキルセルロースと、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシブチルセルロースなどの、ヒドロキシアルキルセルロースと、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、およびヒドロキシブチルエチルセルロースなどの、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースと、例えばヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものと、が挙げられる。より好適には、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、およびこれらの混合物から選択される。最も好適には、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１２】
用語「セルロース誘導体（ａ）」はまた、本明細書において使用される場合、前述の例示的かつ好ましいセルロースエーテルの混合物を含む、異なる種類のセルロース誘導体の混合物を暗示する。
【００１３】
ヒドロキシアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルアルキルセルロースについては、無水グルコース単位の２位、３位、および６位におけるヒドロキシル基のヒドロキシアルコキシ基による置換度は、ヒドロキシアルコキシ基のモル置換（ＭＳ）によって表現される。ＭＳは、セルロースエーテルの無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシ基のモル数の平均値である。ヒドロキシアルキル化反応の間、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシ基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤など、および／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数の後続のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、各側鎖が全体としてセルロース骨格に対するヒドロキシアルコキシ置換基を形成する側鎖であり、複数のヒドロキシアルコキシ基がエーテル結合によって互いに共有結合している側鎖をもたらす。用語「ヒドロキシアルコキシ基」はしたがって、ＭＳとの関連で、上述の通り単独のヒドロキシアルコキシ基または側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシ置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシ基であり、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位がエーテル結合によって互いに共有結合している、ヒドロキシアルコキシ基を意味するものとして解釈されるべきである。この定義の範囲において、ヒドロキシアルコキシ置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化および非アルキル化ヒドロキシアルコキシ置換基の両方がＭＳの判定に含まれる。本発明において用いるセルロースエーテルは、０．０５〜１．００、好適には０．０７〜０．８０、より好適には０．０８〜０．７０、最も好適には０．０９〜０．６０、および具体的には０．１０〜０．５０のＭＳを、好適には有する。
【００１４】
アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルアルキルセルロースについては、アルコキシ基、例えばメトキシ基などによって置換される無水グルコース単位当たりのヒドロキシル基の平均値が、アルコキシ基の置換度（ＤＳ）と呼ばれる。上述のＤＳの定義において、用語「アルコキシ基によって置換されるヒドロキシル基」は、本発明の範囲において、セルロース骨格の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシ置換基のアルキル化ヒドロキシル基もまた含むものと解釈されるべきである。本発明において用いるセルロースエーテルは、好適には１．１〜２．５、より好適には１．２〜２．３、最も好適には１．３〜２．２、および具体的には１．４〜２．１のＤＳを有する。
【００１５】
アルコキシ基の置換度およびヒドロキシアルコキシ基のモル置換は、ヨウ化水素を用いたセルロースエーテルのツアイゼル開裂（Ｚｅｉｓｅｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ）および後続の量的ガスクロマトグラフ分析によって判定され得る（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。
【００１６】
本発明において用いる２重量％のセルロースエーテル水溶液の粘度は、２０℃の水中の２重量％の溶液において判定され、好適には２．４〜２００ｍＰａｓ、より好適には２．５〜１００ｍＰａｓ、さらにより好適には２．７〜５０ｍＰａｓ、最も好適には２．８〜３０ｍＰａｓ、およびいくつかの実施形態においては３〜１５ｍＰａｓの範囲を変動する。本出願において言及される２重量％の溶液の粘度は全て、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再認可）に基づき、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅチューブ粘度計を用いて、２０℃で判定される。溶液粘度はセルロース誘導体の分子量を反映する。
【００１７】
好ましい実施形態において、本皮膜形成組成物は、１．１〜２．５、より好適には１．２〜２．３、さらにより好適には１．３〜２．２、なおいっそう好適には１．４〜２．１、および最も好適には１．５〜２．０の、平均置換度（ＤＳメチル）と、０．０５〜１．００、より好適には０．０７〜０．８０、さらにより好適には０．０８〜０．７０、なおいっそう好適には０．０９〜０．６０、最も好適には０．１０〜０．５０、および具体的には０．１０〜０．４０の、モル置換度（ＭＳヒドロキシプロピル）とを有するＨＰＭＣを含む。概して、２０℃における２重量％のＨＰＭＣ水溶液の粘度は、２．４〜２００ｍＰａｓ、好適には２．５〜１００ｍＰａｓ、より好適には２．７〜５０ｍＰａｓ、さらにより好適には２．８〜３０ｍＰａｓ、最も好適には３〜１５ｍＰａｓの範囲を変動し、特定の実施形態において、２重量％粘度は約５ｍＰａｓである。本発明において有用である、商業的に入手可能なＨＰＭＣの例としては、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｆ４およびＦ５（それぞれ、２７．０〜３０．０％メトキシル、４．０〜７．５％ヒドロキシプロポキシル、ＤＳメチル＝１．６〜１．９、ＭＳヒドロキシプロピル＝０．１〜０．２、２重量％粘度＝３〜６ｍＰａｓ）、ならびにＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５およびＥ６（それぞれ、２８．０〜３０．０％メトキシル、７．０〜１２．０％ヒドロキシプロポキシル、ＤＳメチル＝１．１〜２．１、ＭＳヒドロキシプロピル＝０．１８〜０．３４、２重量％粘度＝４〜７ｍＰａｓ）が挙げられ、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｕ．Ｓ．Ａ．からそれぞれ入手可能である。
【００１８】
本発明の皮膜形成組成物の成分（ｂ）である、尿素添加物は、尿素、尿素誘導体、尿素および少なくとも１つの尿素誘導体の混合物、または異なる尿素誘導体の混合物から選択される。本発明の意義の範囲内の「尿素誘導体」は、ＮＨ２基の１〜４の水素原子の置換によって形成される任意の尿素誘導体を指す。具体的には、１−（もしくはＮ−）、１，１−（もしくはＮ，Ｎ−）、１，１，３−（もしくはＮ，Ｎ，Ｎ′−）、または１，１，３，３−（もしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−）置換尿素を含む。例示的な置換基としては、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなどのアルキル基と、例えばＣ５〜Ｃ１０アリール基、例えばフェニルなどのアリール基と、例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基と、が挙げられる。本発明において用いる最も好ましい尿素添加物は尿素である。尿素は、食品および薬剤に認可されているため、硬カプセル用のシェル材料、錠剤皮膜、または賦形剤材料として用いられる皮膜形成組成物において特に有用である。
【００１９】
概して、セルロース誘導体（ａ）および尿素添加物（ｂ）は、本発明の皮膜形成組成物内に、９９：１〜８０：２０、好適には９５：５〜９０：１０の重量比（ａ）：（ｂ）で存在する。セルロース誘導体（ａ）の量は、皮膜形成組成物内に存在する全てのセルロース誘導体の総量を意味する。尿素添加物（ｂ）の量は、皮膜形成組成物に存在する尿素および全ての尿素誘導体の総量を意味する。
【００２０】
尿素添加物（ｂ）がセルロース誘導体（ａ）に添加された皮膜形成組成物が、尿素添加物（ｂ）の非存在下で調製される比較可能な皮膜と比較して、胃の状態下で向上した崩壊速度を示す皮膜をもたらすということは驚くべきことである。尿素添加物（ｂ）は塩基特性を有するため、酸感受性プロドラッグで満たされたカプセルの保存可能期間を縮めない。
【００２１】
本発明において、尿素添加物（ｂ）以外の添加物が、セルロース誘導体（ａ）に随意に配合され得る。添加物の例としては、ゲル化剤、可塑剤、ゲル化補助剤、着色剤、顔料、糖類、甘味料、および香味剤が挙げられる。
【００２２】
本発明の皮膜形成組成物は、セルロース誘導体（ａ）以外の追加のゲル化剤を随意に含み得る。典型的なゲル化剤は、例えば、植物ガムならびに藻類およびバクテリア由来のガムを含む天然ガムなどの、多糖親水コロイドである。代表的な親水コロイドは、国際公開第ＷＯ９８／２７１５１号に開示されている。適切な例としては、カラゲナン、ペクチン、カードラン、寒天、ジェランガム、タマリンド種子多糖類、アルギン酸塩、グァーガム、ローカストビーンガム、タラガム、アラビアガム、ガティガム、アラビアン（アラバン）、キサンタン、デンプン、ガラクトマンナン、フノラン、プルラン、およびデキストランが挙げられる。ゲル化剤は、皮膜形成組成物の固形物の重量に基づいて、好適には最大３．０重量％（０〜３重量％）の量で、添加され得る。使用される場合、ゲル化剤の量は概して、皮膜形成組成物の固形物の重量に基づいて、０．１〜３．０重量％、好適には０．２５〜２．５重量％、およびより好適には０．５〜２．０重量％である。しかしながら、好ましい実施形態において、本発明の皮膜形成組成物は、セルロース誘導体（ａ）に加えてさらなるゲル化剤を含有しない。
【００２３】
本皮膜形成組成物に用いられる随意の可塑剤の例としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、およびＰｏｙｌｓｏｒｂａｔ  ８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、グリセロール、ソルビトール、グリコール、ポリエチレングリコール、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、１，２−プロピレングリコール、ならびにグリセロールモノアセテート、グリセロールジアセテート、またはグリセロールトリアセテートが挙げられる。しかしながら、好ましい実施形態において、本皮膜形成組成物は可塑剤を含有しない。
【００２４】
随意のゲル化補助剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、および塩化カルシウムが挙げられる。しかしながら、好ましい実施形態において、本皮膜形成組成物はゲル化補助剤を含有しない。
【００２５】
概して、セルロース誘導体（ａ）および尿素添加物（ｂ）の総量は、皮膜形成組成物の固形物の４０〜１００重量％、好適には６０〜１００重量％、より好適には８０〜１００重量％、さらにより好適には９０〜１００重量％、および最も好適には９４〜１００重量％を占める。
【００２６】
本発明に係る皮膜形成組成物は、皮膜に加工され得、例えば、皮膜状に流延され得、または浸漬被覆によってシェル状に形成され得る。それに応じて、本発明はまた、皮膜形成組成物から調製される皮膜を対象とする。
【００２７】
皮膜形成組成物が皮膜に加工される場合、それは概して水を含み、より好適には皮膜形成組成物は水溶液の形をとる。これらの場合、皮膜形成組成物は、好適には６０〜９５重量％、より好適には６５〜９０重量％、さらにより好適には７０〜８８重量％、なおいっそう好適には７５〜８５重量％、および最も好適には７７〜８３重量％の水（それぞれ皮膜形成組成物の総重量に基づく）を含み、その残りは固形物である。いくつかの実施形態において、水性皮膜形成組成物は、７を上回る、好適には７．２以上、より好適には７．３以上、および最も好適には７．４以上のｐＨ値を有する。
【００２８】
本発明に係る皮膜形成組成物から調製される乾燥皮膜は、大幅に減少した含水量を有する。これらの場合、皮膜形成組成物は無水であるか、概して１０重量％以下、好適には８重量％以下、および最も好適には６重量％以下の最大含水量を有し、その残りは固形物である。言い換えると、皮膜形成組成物から調製される乾燥皮膜は、概して０〜１０重量％、好適には０〜８重量％、および最も好適には０〜６重量％、例えば３〜６重量％などの水（それぞれ皮膜の総重量に基づく）を含み、その残りは固形物である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本発明の皮膜形成組成物は、水の代わりに水／アルコール混合物を含み得る。これらの場合、水の一部、例えば上述の好ましい量存在するものは、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、またはこれらの混合物などのアルコールによって代替される。
【００３０】
本皮膜形成組成物は、硬カプセル用のシェル材料として、錠剤皮膜として、またはカプセルおよび錠剤内の医薬品および薬物のための賦形剤として使用可能である。
【００３１】
本発明はまた、皮膜形成組成物を含むシェル、すなわち、本皮膜形成組成物から調製されるシェル、を含む、硬カプセルに関する。概して、硬カプセルは、本発明の皮膜形成組成物で作られるシェル材料で囲まれた薬剤または栄養剤および食品サプリメントを含む。硬カプセルは好適にはツーピース硬カプセルである。これらは概して、熱い金属ピンまたは棒を冷たい皮膜形成組成物の水性被覆溶液に浸漬することによって製造される。溶液はピン上で熱によってゲル化し、乾燥させるステップの間に水が蒸発して熱いピン周囲に乾燥したセルロースエーテルの薄膜層を形成する。薄膜は、キャップおよびボディの形をとり、次にピンから剥離される。キャップはボディと対になりカプセルを形成する。冷たいピンを熱い皮膜形成組成物の水性被覆溶液に浸漬する、類似する方法が存在する。両方の方法が本発明の範囲内である。カプセルの生成方法は、米国特許第３，６１７，５８８号、同第４，００１，２１１号、同第４，９１７，８８５号、および同第５，７５６，０３６号においても開示されている。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態を、以降、以下の実施例において詳細に説明するが、全ての部分およびパーセンテージは他に指定がない限り重量によるものである。
【実施例】
【００３３】
皮膜の調製
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ５  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（それぞれ、２７．０〜３０．０％メトキシル、４．０〜７．５％ヒドロキシプロポキシル、ＤＳメチル＝１．６〜１．９、ＭＳヒドロキシプロピル＝０．１〜０．２、２重量％粘度＝約５ｍＰａｓ）を、異なる量の尿素（表を参照のこと）とブレンドした。２０重量％の水溶液を、参考材料（ＨＰＭＣのみ）およびＨＰＭＣブレンドを用い、以下の手順に基づいて調製した。ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣブレンドを、沸騰している脱イオン水（＞９０℃）を包含する３枚羽シャフトを備える８００ｍＬのビーカー内に素早く分散させた。粉末の添加の間の回転速度は、粉末を水に継続的に引き込む渦（＞４００ｒｐｍ）を保持するように設定した。粉末添加後、溶液に覆いを掛け、室温でさらに３時間撹拌させた（４００ｒｐｍ）。各溶液を次に冷却装置内に６時間、さらに真空オーブン（約０．０５ＭＰａ）内に室温で１時間格納し、気泡を除去した。皮膜（約１５ｃｍ×８ｃｍ）を、ガラス板上に室温で、流延棒（ウェットフィルム膜厚１０００μｍ、ＬＡＵ  ＧｍｂＨ，５８６７５  Ｈｅｍｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して手動で流延した。皮膜を一定の温度の部屋（２２℃および相対湿度５０％）で２日間空気乾燥させ、剥離し、任意の皮膜特性を測定する前にさらに１日焼き鈍した。これらの溶液から調製した皮膜は、非常に類似した膜厚（１３３〜１３６μｍ）を有した。
【００３４】
皮膜の崩壊
皮膜の崩壊を、ＥＲＷＥＫＡ  ＧｍｂＨ，６３１５０  Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ，Ｇｅｒｍａｎｙによる崩壊試験器ＺＴ７２とあわせて、ボール試料ホルダを使用して試験した。この計器は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｓｅｖｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１１，Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）に説明されるように、長さ７７．５ｍｍ、内径２１．５ｍｍの６つの円筒型ガラスチューブを支える堅固なバスケットラックアセンブリを備える。このアセンブリをＫＣｌ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ１．２）内に懸濁した。皮膜を制御された応力に鋼球を用いて晒し、胃の状態を模倣した。図１は、試料ホルダの概略図である。崩壊試験器の各円筒型ガラスチューブ内に、皮膜試料を有する１つの試料ホルダを設置し固定した。アセンブリを緩衝液に懸濁した後、鋼球が落下したときの時間を検出した。表に示す崩壊時間は１０の測定値の平均であった。
図１の説明
１：ステンレス鋼球（重量１．０４ｇ）
２：外部スリーブ
３：皮膜試料
４：皮膜試料ホルダ
５：組み立て前
６：組み立て後
2015522614.tif 000003
【００３５】
上記の結果から、本発明の皮膜形成組成物から調製される皮膜が模倣された胃の条件下で改善された崩壊を示すことは明らかである。
【図１】
2015522614.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月12日(2014.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、およびこれらの混合物から選択されるセルロース誘導体と、（ｂ）尿素と、を含む皮膜形成組成物であって、前記セルロース誘導体（ａ）および前記尿素（ｂ）の総量が前記皮膜形成組成物の固形物の９０〜１００重量％を構成する、皮膜形成組成物。
【請求項２】
前記セルロース誘導体（ａ）および前記尿素（ｂ）を、９９：１〜８０：２０、好適には９５：５〜９０：１０の重量比（ａ）：（ｂ）で含む、請求項１に記載の皮膜形成組成物。
【請求項３】
前記セルロース誘導体（ａ）および前記尿素（ｂ）の前記総量が前記皮膜形成組成物の前記固形物の９４〜１００重量％を構成する、請求項１または２に記載の皮膜形成組成物。
【請求項４】
前記セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物。
【請求項５】
前記皮膜形成組成物の総重量に基づいて０〜１０重量％の水をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物。
【請求項６】
前記皮膜形成組成物の前記総重量に基づいて６０〜９５重量％の水をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物。
【請求項７】
硬カプセル用のシェル材料、錠剤皮膜、またはカプセルおよび錠剤内の医薬品および薬物のための賦形剤としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物の使用。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物から調製される、皮膜。
【請求項９】
（ａ）セルロース誘導体と、（ｂ）尿素と、を含む皮膜形成組成物から調製されるシェルを含む、硬カプセル。
【請求項１０】
前記皮膜形成組成物が前記セルロース誘導体（ａ）および前記尿素（ｂ）を９９：１〜８０：２０、好適には９５：５〜９０：１０の重量比（ａ）：（ｂ）で含む、請求項９に記載の硬カプセル。
【請求項１１】
前記セルロース誘導体（ａ）および前記尿素（ｂ）の前記総量が前記皮膜形成組成物の前記固形物の４０〜１００重量％を構成する、請求項９または１０に記載の硬カプセル。
【請求項１２】
前記セルロース誘導体（ａ）がセルロースエーテルである、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の硬カプセル。
【請求項１３】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、およびこれらの混合物から選択される、請求項１２に記載の硬カプセル。
【請求項１４】
前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１３に記載の皮膜形成組成物。
【請求項１５】
薬剤または栄養剤および食品サプリメントをさらに含む、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の硬カプセル。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月15日(2015.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、およびこれらの混合物から選択されるセルロース誘導体と、（ｂ）尿素と、を含む皮膜形成組成物であって、前記セルロース誘導体（ａ）および前記尿素（ｂ）の総量が前記皮膜形成組成物の固形物の９０〜１００重量％を構成する、皮膜形成組成物。
【請求項２】
前記セルロース誘導体（ａ）および前記尿素（ｂ）を９９：１〜８０：２０の重量比（ａ）：（ｂ）で含む、請求項１に記載の皮膜形成組成物。
【請求項３】
前記セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１または２に記載の皮膜形成組成物。
【請求項４】
硬カプセル用のシェル材料、錠剤皮膜、またはカプセルおよび錠剤内の医薬品および薬物のための賦形剤としての、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物の使用。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物から調製される皮膜。
【請求項６】
（ａ）セルロース誘導体と、（ｂ）尿素と、を含む皮膜形成組成物から調製されるシェルを含む、硬カプセル。
【請求項７】
前記皮膜形成組成物が前記セルロース誘導体（ａ）および前記尿素（ｂ）を９９：１〜８０：２０の重量比（ａ）：（ｂ）で含む、請求項６に記載の硬カプセル。
【請求項８】
前記セルロース誘導体（ａ）および前記尿素（ｂ）の前記総量が前記皮膜形成組成物の前記固形物の４０〜１００重量％を構成する、請求項６または７に記載の硬カプセル。
【請求項９】
前記セルロース誘導体（ａ）がセルロースエーテルである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の硬カプセル。
【請求項１０】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、およびこれらの混合物から選択される、請求項９に記載の硬カプセル。
【国際調査報告】
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