(57)【要約】  本発明は、オスペミフェン、すなわち（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノール（Ｉ）の製造方法および該方法に用いられる中間体化合物に関する。2015532309.tif 000033
2015532309.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015532309.tif 000021
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（IIIa）
【化２】
2015532309.tif 000022
（式中、Ｒaは、ベンジルであり、ベンジル基のフェニル環は任意には置換されている、またはＣ（Ｏ）−Ｒb（式中、Ｒbは、Ｃ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニルである）である保護基である）
の化合物を、３−クロロプロピオフェノンと反応させ、式（IVa）
【化３】
2015532309.tif 000023
（式中、Ｒaは上述のとおりである）
の化合物を生成すること、および
（ｂ）式（IVa）の化合物の保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法。
【請求項２】
ＲaがＣ（Ｏ）−Ｒbである請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒaがベンジルであり、ベンジル基のフェニル環は任意には置換されているものである請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）が塩化チタニウムおよび還元試薬の存在下で行われる請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
還元試薬が亜鉛粉末である請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）の反応が、溶媒として、２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または芳香族炭化水素と２−メチルテトラヒドロフランとの混合物において行われる請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（IIIa）の化合物および３−クロロプロピオフェノンが、反応混合物に添加される前にキシレンまたはキシレンと２−メチルテトラヒドロフランとの混合物に溶解される請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（IVa）の化合物が結晶化により単離される請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（IVa）の化合物が、Ｃ1-3アルコールから、または低級アルコールと芳香族炭化水素との混合物から結晶化される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式（IVa）の化合物が、Ｃ1-3アルコールから結晶化される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
結晶化溶媒がメタノールまたはエタノールである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
結晶化溶媒が、キシレンおよびメタノールの混合物、またはキシレンおよびイソプロパノールの混合物である請求項９記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）におけるＲb−Ｃ（Ｏ）基のエステル結合の切断が、塩基性触媒加水分解または還元的切断を用いて行われる請求項２記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）におけるエーテル結合の切断が、水素化分解を用いて行われる請求項３記載の方法。
【請求項１５】
還元的切断が、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）の存在下で行われる請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
生成された式（Ｉ）の化合物が結晶化によって単離される請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、Ｃ1-5アルコールから、またはＣ1-5アルコールと水との混合物から結晶化される請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＲbがＣ1-5アルキルである請求項２記載の方法。
【請求項１９】
Ｒbがｔ−ブチルである請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｒbがフェニルである請求項２記載の方法。
【請求項２１】
式（IIIb）
【化４】
2015532309.tif 000024
の化合物が、式（II）
【化５】
2015532309.tif 000025
の化合物を、式Ｒb−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’（式中、Ｌ’は脱離基であり、ＲbはＣ1-5アルキルまたは任意に置換されたフェニルである）の化合物と反応させることによって製造される請求項２記載の方法。
【請求項２２】
式（IIIa）
【化６】
2015532309.tif 000026
の化合物が、式（II）
【化７】
2015532309.tif 000027
の化合物を、式Ｒa−Ｌ''’（式中、Ｌ''’は脱離基であり、Ｒaはベンジルであり、ベンジル基のフェニル環が任意に置換されている）
の化合物と反応させることによって製造される請求項３記載の方法。
【請求項２３】
式（IIIb）の化合物が、式（Ｖ）
【化８】
2015532309.tif 000028
（式中、Ｒbは上述した通りである）
の化合物を、式（VI）
【化９】
2015532309.tif 000029
（式中、Ｌ”は脱離基である）
の化合物と反応させることによって製造される請求項２記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）
【化１０】
2015532309.tif 000030
の化合物の製造方法であって、
式（IVa）の化合物の保護基を除去する工程を含む方法。
【請求項２５】
式（IVb）
【化１１】
2015532309.tif 000031
（式中、Ｒbは、Ｃ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニルである）
の化合物。
【請求項２６】
ＲbがＣ1-5アルキルである請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒbがｔ−ブチルである請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒbがフェニルである請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
式（IIIb）
【化１２】
2015532309.tif 000032
（式中、Ｒbがｔ−ブチルまたはフェニルである）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オスペミフェンの製造方法およびその方法に使用される中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オスペミフェン、すなわち（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノールは、式（Ｉ）によって表される。
【化１】
2015532309.tif 000003
【０００３】
オスペミフェンは、閉経による外陰部および膣の萎縮の治療用などとして、現在研究されているエストロゲン受容体アゴニスト／アンタゴニストである。
【０００４】
Ｚ−４−（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノールから開始されるオスペミフェンの製造方法が特許文献１に記載されている。２つのケトン基をカップリングし、アルケン化合物を生成するマクマリーカップリング反応の使用が、オスペミフェンの製造に対して提案されている。特許文献２は、オスペミフェンの４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノール中間体の主にＺ−異性体を生成するための、市販の出発物質、４−ヒドロキシベンゾフェノン（あるいは（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メタノン）と３−クロロプロピオフェノンとの間のマクマリーカップリングを記載している。最終生成物の主にＺ−異性体（オスペミフェン）を得るための４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンとのマクマリーカップリングが、特許文献３に記載されている。
【０００５】
マクマリーカップリング反応は、同一の出発物質二分子がお互いに反応する副反応（ホモカップリング）を起こしやすいことが知られている。オスペミフェンを製造するための上述のマクマリー法は、マクマリーカップリング反応のヒドロキシル置換最終生成物は、特に最終生成物の高収率が望まれる場合に、その反応において生成されるホモカップリング不純物（VIIaおよびVIIb）から単離することが面倒である、という欠点を抱えていることが分かった。
【化２】
2015532309.tif 000004
【０００６】
したがって、高収率で高純度のオスペミフェンを製造するための改良された方法であって、経済的に採算性があり、大量合成に適した方法の提供が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９６／０７４０２号
【特許文献２】国際公開第２００８／０９９０５９号
【特許文献３】国際公開第２０１１／０８９３８５号
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2015532309.tif 000005
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（IIIa）
【化４】
2015532309.tif 000006
（式中、Ｒaは、ベンジルであり、ベンジル基のフェニル環は任意には置換されている、またはＣ（Ｏ）−Ｒb（式中、Ｒbは、Ｃ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニルである）である保護基である）
の化合物を、３−クロロプロピオフェノンと反応させ、式（IVa）
【化５】
2015532309.tif 000007
（式中、Ｒaは上述のとおりである）
の化合物を生成すること、および
（ｂ）式（IVa）の化合物の保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法を提供する。
【０００９】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）
【化６】
2015532309.tif 000008
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（IIIb）
【化７】
2015532309.tif 000009
（式中、Ｒbは上述のとおりである）
の化合物を、３−クロロプロピオフェノンと反応させて、式（IVb）
【化８】
2015532309.tif 000010
（式中、Ｒbは上述のとおりである）
の化合物を生成すること、および
（ｂ）式（IVb）の化合物のＲb−Ｃ（Ｏ）Ｏ基のエステル結合を切断し、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法である。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）
【化９】
2015532309.tif 000011
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（IIIa）
【化１０】
2015532309.tif 000012
（式中、Ｒaは、ベンジルであり、ベンジル基のフェニル環は任意には置換されている）
の化合物を、３−クロロプロピオフェノンと反応させて、式（IVa）
【化１１】
2015532309.tif 000013
（式中、Ｒaは、ベンジルであり、ベンジル基のフェニル環は任意には置換されている）
の化合物を生成すること、および
（ｂ）式（IVa）の化合物のエーテル結合を切断し、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法である。
【００１１】
別の実施態様においては、本発明は、保護基Ｒaを式（IVa）の化合物から除去する工程を含む式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００１２】
別の実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（IVb）（式中、ＲbはＣ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニル）の化合物のエステル結合を切断し、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法を提供する。また別の実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（IVa）の化合物（式中、Ｒaは、ベンジルであり、ベンジル基のフェニル環は任意には置換されている）のエーテル結合を切断し、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、式（IVb）（式中、ＲbはＣ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニル）の新規化合物、および（IIIb）（式中、Ｒbはｔ−ブチルである）の新規化合物に関する。
【００１４】
オスペミフェンの製造に先に使用されているヒドロキシル置換マクマリーカップリング生成物と対照的に、式（IVa）の化合物は、単純な結晶化工程により高い収率と純度で容易に単離できることを見出した。低級アルコールへの式（IVa）の化合物の相対的に低い溶解性により、単純な低級アルコールから、または芳香族炭化水素と低級アルコールとの混合物からの結晶化が可能である。このような結晶化は、式（IVa）の化合物をそのホモカップリング不純物から高収率で効率的に単離できることを見出した。オスペミフェンは、その後、保護基を除去することにより式（IVa）の化合物から得ることができ、一方、式（VIIa）および（VIIb）の不純物などのホモカップリング不純物の量は依然として低いままである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書において使用する場合、用語「任意に置換されているフェニル」は、Ｃ1-5アルキル基およびＣ1-5アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を意味する。代表的な例としては、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。特に、メトキシおよびメチル置換基が好ましく、とりわけ４−位のメトキシまたはメチル基、または２，４，６−位に３つのメチル基であることが好ましい。
【００１６】
用語「低級アルコール」は、Ｃ1-5アルコール、好ましくは、Ｃ1-3アルコールを意味する。代表的な例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールが挙げられる。本明細書に使用される場合、用語「芳香族炭化水素」は、Ｃ1-5アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル環を意味する。代表的な例としては、キシレンが挙げられる。特に好ましいのはキシレンおよびトルエンである。用語キシレン類およびキシレンは、いずれも、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびｐ−キシレンのいずれか、または全ての割合でのそれらの混合物を意味する。
【００１７】
本発明によれば、式（IIIa）
【化１２】
2015532309.tif 000014
（式中、Ｒaは、ベンジルであり、ベンジル基のフェニル環は任意には置換されている、またはＣ（Ｏ）−Ｒb（式中、Ｒbは、Ｃ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニルである）である保護基である）
の化合物は、３−クロロプロピオフェノンと反応され、式（IVa）
【化１３】
2015532309.tif 000015
（式中、Ｒaは上述のとおりである）
の化合物を生成する。
【００１８】
上記反応は、適切な溶媒中、ＴｉＣｌ3または好ましくはＴｉＣｌ4などの塩化チタン、および還元剤の存在下で適切に行われる。適切な還元剤としては、亜鉛粉末、亜鉛−銅対、カリウム、マグネシウムおよびＬｉＡｌＨ4などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。亜鉛粉末が還元剤として好ましい。少なくとも１モル当量、より典型的には少なくとも２モル当量の塩化チタン（例えばＴｉＣｌ4）が、式（IIIa）の化合物に対して使用される。還元剤が亜鉛の場合、少なくとも１モル当量、より典型的には少なくとも２モル当量の亜鉛が塩化チタンに対して使用される。
【００１９】
適切な溶媒としては、２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメトキシエタン（ＤＭＥ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に好ましい溶媒系は、２−ＭｅＴＨＦおよびキシレンの混合物である。使用される溶媒の量は、式（IIIa）の化合物のｍｍｏｌ当たり、約０．１〜１０ｍｌが適切であり、より典型的には約０．５〜５ｍｌが適切である。
【００２０】
好ましくは、還元剤および塩化チタン、たとえば、亜鉛粉末およびＴｉＣｌ4は、適切には窒素雰囲気下、最初に反応溶媒に加えられ、混合物は１〜２時間還流される。式（IIIa）の化合物および３−クロロプロピオフェノンがその後加えられる。好ましくは、化合物（IIIa）および３−クロロプロピオフェノンがまずキシレンまたはキシレンと２−ＭｅＴＨＦとの混合物に溶解され、この溶液が反応に加えられる。式（IIIa）の化合物と３−クロロプロピオフェノンとの反応は、好ましくは加熱下で行われる。適切には、反応温度は、約５０℃以上、好ましくは、約６０℃以上、例えば約７０℃または８０℃である。反応は、典型的には、２時間より短い時間内に完了する。
【００２１】
式（IVa）の化合物は、次反応工程におけるその使用の前に、単離、精製されることが好ましい。したがって、反応完了後、反応混合物は冷却され、ＨＣｌ水溶液でクエンチされ、ろ過され、有機相が回収される。得られた式（IVa）の化合物は、結晶化により、高収率および高純度で容易に単離することができる。つまり有機相を蒸発させ、結晶化溶媒が加えられる。好ましくは、より揮発性の溶媒（エーテル）が留去され、キシレンが蒸留フラスコ中に残り、適切な結晶化溶媒が加えられる。適切な結晶化溶媒としては、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどの単純な低級アルコールが挙げられる。特に適切な結晶化溶媒は、メタノール、イソプロパノールおよび本質的に水を含まないエタノールであり、それにより、式（VIIa）および（VIIb）の不純物などのホモカップリング不純物は少量で、式（IVa）の化合物を高収率で得られる。結晶化溶媒と式（IVa）の化合物との混合物を撹拌し、適切には溶解するまで加熱する。その後、混合物を約４０℃まで冷却し、所望のＺ−異性体で結晶化する。結晶化を達成するために、室温以下、例えば１５℃まで時間をかけて（好ましくはゆっくり、例えば１時間より長く）冷却を続ける。混合物は、この温度で３時間より長く、例えば１２時間、適切に攪拌される。式（IVa）の結晶性化合物は、ろ過、洗浄、好ましくは減圧下で乾燥される。式（IVa）の結晶化した化合物の化学的純度は、この段階で通常、９２％より高く、Ｅ−異性体の量は５％未満である。最終生成物は、所望によりさらに再結晶されてもよい。
【００２２】
本発明の１つの実施形態によれば、式（IIIa）および（IVa）の特に適切な化合物は、ＲaがＣ（Ｏ）−Ｒbであり、Ｒbがアルキルである化合物である。他の特に適切な化合物は、Ｒbがｔ−ブチルである化合物である。式（IIIa）および（IVa）のさらに他の特に適切な化合物は、Ｒbがフェニルである化合物である。本発明の１つの実施形態によれば、式（IIIa）および（IVa）の特に適切な化合物は、Ｒaがベンジルであり、ベンジル基のフェニル環は、任意に置換されている化合物である。
【００２３】
式（IIIb）の化合物は、本技術分野において既知の方法を用いて製造することができる。
【００２４】
例えば、式（IIIb）の化合物は、式（II）の化合物のエステル化により適切に製造することができる。
【化１４】
2015532309.tif 000016
【００２５】
式（II）の化合物のエステル化は、数多くのやり方で達成することができる。例えば、式（II）の化合物は、式Ｒb−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’（式中、Ｌ’は適切な脱離基であり、ＲbはＣ1-5アルキルまたは任意に置換されたフェニルである）と反応する。式Ｒb−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’の化合物は、カルボン酸、エステル、ハロゲン化アシル、対称無水物、混合無水物、リン酸塩（ミツノブエステル化などの場合）、またはウロニウム、アミニウム、インモニウムもしくはカルボニウム塩の形態であってもよい。エステル化反応は、塩基性、酸性または中性条件下で行うことができ、その場で生じる活性化を伴うカップリング試薬の存在下で行うことも可能である。容易に入手可能なカップリング試薬の総説が、例えば、Valeur, E. et al., Chem. Soc. Rev., 38, 606-631, 2009に記載されている。多種多様なエステル化反応の詳細は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Edition, Wiley, 1999などの標準的な教科書に見ることができる。
【００２６】
エステル化反応のための適切な脱離基Ｌ’の具体例としては、ハロゲンおよびヒドロキシル基が挙げられる。ある実施形態において、式Ｒb−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’の化合物における脱離基Ｌ’は、Ｃｌなどのハロゲンである。他の実施形態において、脱離基Ｌ’はＣｌであり、ＲbはＣ1-5アルキルである。また別の実施形態においては、脱離基Ｌ’はＣｌであり、Ｒbはｔ−ブチルである。さらにまた別の実施形態においては、脱離基Ｌ’はＣｌであり、Ｒbはフェニルである。
【００２７】
ある実施形態によれば、式（IIIb）の化合物は、式（II）の化合物を、式Ｒb−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（式中、ＲbはＣ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニルである）の化合物と反応させることにより製造される。このエステル化反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはキシレンなどの適切な有機溶媒中に、トリエチルアミンなどの塩基と一緒に式（II）の化合物を溶解することにより適切に行うことができる。その後、式Ｒb−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌの化合物が、冷却下で加えられる。混合物をさらに、例えば室温で攪拌してもよい。反応は通常、１２時間以内に完了する。反応は、ＨＣｌ水溶液によりクエンチしてもよい。有機相を単離し、洗浄し、ろ過し、そして蒸発させて式（IIIb）の化合物を得る。ある実施形態においては、蒸発は省略でき、式（IIIb）の化合物は、キシレン溶液として保存および使用することができる。
【００２８】
エステル化反応の代替として、式（IIIb）の化合物は、式（Ｖ）
【化１５】
2015532309.tif 000017
（式中、ＲbはＣ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニルである）
の化合物を、式（VI）
【化１６】
2015532309.tif 000018
（式中、Ｌ”は脱離基である）
の化合物と反応させることによりフリーデル−クラフツアシル化により製造することができる。適切な脱離基Ｌ”としては、ハロゲンおよびヒドロキシルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。典型的には、反応は、脱離基Ｌ”がヒドロキシル基の場合、ポリリン酸（ＰＰＡ）などのブレンステッドの酸により、脱離基Ｌ”がハロゲンの場合ルイス酸により触媒される。
【００２９】
ある実施形態によれば、式（IIIb）の化合物は、式（Ｖ）（式中、ＲbはＣ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニルである）の化合物を、ポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下で安息香酸と反応させることにより製造される。安息香酸と式（Ｖ）（式中、ＲbはＣ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニルである）の化合物は、温めたＰＰＡに適切に加えられる。反応混合物は、反応が完了するまで、通常４時間高い温度で撹拌される。反応は、水でクエンチされ、混合物は、トルエンなどの適切な有機溶媒で抽出される。その後、有機相は洗浄され、ろ過され、蒸発されて式（IIIb）の化合物を得ることができる。
【００３０】
式（IIIb）の化合物の製造の他の経路は、本技術分野において既知の方法を活用することにより当業者に容易に利用可能である。
【００３１】
式（IIIa）（式中、Ｒaがベンジルであり、該ベンジル基のフェニル環が任意に置換されている）の化合物は、本技術分野において既知の方法を用いて製造することができる。例えば、式（IIIa）の化合物は、式（II）の化合物のエステル化により製造することができる。式（II）の化合物のエステル化は、数多くのやり方で達成することができる。例えば、式（II）の化合物は、式ＲaＬ''’（式中、Ｌ''’は適切な脱離基であり、Ｒaはベンジルであり、該ベンジル基のフェニル環が任意に置換されている）の化合物と反応させることができる。式Ｒa−Ｌ''’の化合物は、ハロゲン化（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）アルキル、スルホン化（例えば、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ）アルキル、またはアルキル−トリクロロアセチミデート（ＯＮＨＣＣｌ3）の形態とすることができる。エステル化は、塩基性、酸性または中性条件下で行うことができる。多種多様なエステル化条件の詳細は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Edition, Wiley, 1999およびSasson, Y.; Neumann, R. Handbook of Phase Transfer Catalysis 1. Edition, Blackie Academic and Professional Chapman & Hall, 1997などの標準的な教科書に見ることができる。１つの実施形態において、式Ｒa−Ｌ''’の脱離基は、塩素であり、Ｒaはベンジルである。反応は、国際公開第０１／３６３６０号に記載されているように、キシレン中で塩基および相移動触媒の存在下で適切に行うことができる。水性ワークアップおよび濃縮の後、式（IIIa）の化合物は、キシレン溶液として得られる。式（IIIa）の化合物のキシレン溶液は、次工程において直接使用することができる。
【００３２】
オスペミフェンは、ヒドロキシル保護基Ｒaを除去することにより式（IVa）の化合物から得られる。ＲaがＣ（Ｏ）−Ｒbである場合、オスペミフェンは、オスペミフェンのヒドロキシル基を形成するように、エステル結合（以下の破線の結合）を切断することにより得ることができる。
【化１７】
2015532309.tif 000019
【００３３】
エステル結合の切断は、加水分解または還元的切断などの周知の方法を用いて行うことができる。
【００３４】
加水分解は、塩基または酸により触媒することができる。塩基触媒加水分解が特に好ましい。塩基触媒加水分解は、含水ＴＨＦまたは含水ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物などの適切な溶媒中で、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの適切な塩基の存在下、室温で加水分解が完了するのに十分な時間行うことができる。加水分解が室温で行われる場合、反応は、通常１２時間以内に完了する。その後、水およびＥｔＯＡｃまたはトルエンなどの適切な有機溶媒が加えられる。次いで、混合物が酸性とされ、相が分離され、有機相が洗浄、乾燥、ろ過、および濃縮される。オスペミフェンは、適切な結晶溶媒からの結晶化により、残渣から都合よく単離することができる。好ましい結晶化溶媒は、Ｃ1-5アルコール、特にメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、または含水メタノール（例えば８０％または９０％メタノール）などの含水Ｃ1-5アルコールである。
【００３５】
還元的切断は、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）などの還元剤の存在下、トルエン、ＴＨＦ、ヘキサンまたはキシレンまたはそれらの混合物などの適切な有機溶媒中で行うことができる。反応は、窒素雰囲気下、室温以下で適切に行われる。反応は、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により適切にクエンチされ得る。有機相は、洗浄、乾燥、ろ過および濃縮される。オスペミフェンは、上述のように、適切な結晶溶媒からの結晶化により、残渣から都合よく単離することができる。
【００３６】
Ｒaがベンジルであり、該ベンジル基のフェニル環が任意に置換されているものである場合、切断は、エーテル結合（以下の破線）において行われる。
【化１８】
2015532309.tif 000020
【００３７】
エーテル結合の切断は、水素化分解などの周知の方法を用いて行うことができる。多種多様な水素化条件の詳細は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Edition, Wiley, 1999などの標準的な教科書に見ることができる。式（IVa）（式中、Ｒaがベンジルであり、該ベンジル基のフェニル環が任意に置換されている）の化合物のエーテルの水素化分解は、遷移金属によって触媒することができる。Ｐｄ触媒水素化分解が特に好ましい。触媒による水素化は、アルコールなどの適切な溶媒中で、水素圧下、高い温度で、水素化分解が完了するのに十分な時間行うことができる。反応完了後、触媒をろ過し、ろ液をゆっくりと冷却させ、純粋なオスペミフェンで結晶化させる。＜１０℃の温度で３時間より長く冷却を続け、結晶のオスペミフェンをろ過により単離しする。
【００３８】
オスペミフェンは、必要に応じ、Ｃ1-5アルコールまたは含水Ｃ1-5アルコールから再結晶することができる。本発明の方法により得られるオスペミフェンは、マクマリーカップリング反応に関連する式（VIIa）および（VIIb）の不純物などのホモカップリング不純物がないため、特に高い、９９．５％を超える純度を有する。
【００３９】
本発明は以下の非限定的実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【００４０】
［実施例１］２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチルピバル酸エステルの製造
（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）（フェニル）メタノン（１５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、氷浴で０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（１７．２６ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、温度を５℃以下に維持しながら塩化ピバロイル（８．３９ｍｌ、６８．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、冷却浴をはずし、混合物を室温（２３℃）で１２時間撹拌した。反応を５％ＨＣｌ溶液（１５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、相を分離した。有機相を１％ＮａＯＨ溶液（２×５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶液を小さなシリカ床を通してろ過し、真空下で濃縮した。表題の化合物を黄色の固体として得た（２０．１ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、９９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.83(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 7.76(2H, m, ArH), 7.57(1H, tt, J=7.2 Hz, J=1.2Hz, ArH), 7.47(2H, t, J=7.6Hz, ArH), 6.98(2H, d, J=9.2Hz, ArH), 4.45(2H, t, J=4.8Hz, CH2CH2OPiv), 4.26(2H, t, J=5.2Hz, ArOCH2CH2), 1.21(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 195.8, 178.8, 162.6, 138.6, 133.0, 132.4, 130.9, 130.1, 128.6, 114.6, 66.5, 62.8, 39.2, 27.5.
【００４１】
［実施例２］２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチルピバル酸エステルのキシレン溶液の製造
（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）（フェニル）メタノン（４０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）をキシレン（２３０ｍｌ、５．７５ｖｏｌ）に懸濁した。混合物を、トリエチルアミン（３３．４ｇ、４６ｍｌ、３３０ｍｍｏｌ、２当量）を添加する前に、室温で１０分間撹拌した。塩化ピバロイル（２３．８９ｇ、２４．４０ｍｌ、１９８ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に３０分かけて加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣが完全な変換を示し、混合物をろ過して、形成された塩を除去した。透明なキシレン溶液を５％ＨＣｌ溶液（１５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で洗浄した。キシレン溶液を短いセライト床を通してろ過した。キシレン溶液を蒸留フラスコに移し、溶液を真空下で濃縮した。キシレン中の２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチルピバル酸エステルの含有量は、０．７９Ｍであり、この溶液を実施例５に記載するマクマリー反応に直接使用した。
【００４２】
［実施例３］２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチルピバル酸エステルの製造
ポリリン酸（２５ｇ）を三口丸底フラスコに入れ、機械的に撹拌しながら８０℃（浴温）まで温めた。安息香酸（２．７５ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）を反応に加え、２−フェノキシエチルピバル酸エステル（６．０１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応を水（１００ｍｌ）でクエンチし、２時間攪拌し、トルエン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせたトルエン相を５％  ＮａＯＨ溶液（２×２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。ろ過および真空下での濃縮後、表題の粗化合物を黄色の油状物として得た（６．０ｇ）。粗化合物をヘキサン（５０ｍｌ）で粉砕し、沈殿をろ過した。表題の化合物を白色固体として得た（２．５４ｇ、３５％）。
【００４３】
［実施例４］（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチルピバル酸エステルの製造およびエーテルからの結晶化
亜鉛粉末（８．０２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、乾燥２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）溶液（１００ｍｌ）に窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴｉＣｌ4（６．７２ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）を、２０℃より低い温度を維持しながら冷却混合物に加えた。添加後、反応混合物を７０℃まで加熱し、この温度で６０分間維持した。２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチルピバル酸エステル（１０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオフェノン（５．１７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、温めた反応混合物に一緒に加え、さらに７０℃で９０分間加熱した。ＨＰＬＣによれば、完全な変換が達成され、反応混合物を室温（２３℃）に冷却した。水（５０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）をフラスコに加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を吸引ろ過し（ブフナー漏斗、ろ紙）、相を分液漏斗で分離した。水相をトルエン（３０ｍｌ）で抽出し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ相に合わせた。合わせた有機相を水（２×７５ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨから結晶化し、表題の化合物を白色粉末として得た（７．０ｇ、４９％）。化学純度は９２％超であり、異性体純度は９５％超であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.39-7.13(6H, m, ArH), 6.79(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 6.56(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 4.31(2H, t, J=4.4Hz, CH2CH2OPiv), 4.04(2H, t, J=4.8Hz, ArOCH2CH2), 3.41(2H, t, J=7.6Hz, ClCH2CH2), 2.92(2H, t, J=7.6Hz, ClCH2CH2), 1.17(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 178.5, 156.8, 142.8, 141.6, 140.9, 135.3, 135.2, 131.7, 129.5, 129.4, 128.4, 128.2, 127.0, 126.6, 113.6, 65.7, 62.7, 42.8, 38.7, 38.6, 27.1.
【００４４】
［実施例５］（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチルピバル酸エステルの製造、ならびにキシレンおよびイソプロパノールの混合物からの結晶化
亜鉛粉末（３９．３ｇ、６００ｍｍｏｌ）を、乾燥２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）溶液（５００ｍｌ）に窒素雰囲気下加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＴｉＣｌ4（３２．９ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）を、２０℃より低い温度を維持しながら冷却混合物に加えた。添加後、反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で９０分間保持した。３−クロロプロピオフェノン（２５．３ｇ、１５０ｍｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解し、実施例２において得られた０．７９Ｍの２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチルピバル酸エステル（１９０ｍｌ、４９．０ｇ、１５０ｍｌ）のキシレン溶液に加えた。溶液を温かい反応混合物に加え、さらに７０℃で６０分間加熱した。ＨＰＬＣによれば、完全な変換が達成され、反応混合物を室温（２３℃）に冷却した。水（３００ｍｌ）および１０％ＨＣｌ溶液（３００ｍｌ）をフラスコに加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を吸引ろ過し（ブフナー漏斗、ろ紙）、相を分液漏斗で分離した。有機相を水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、セライト床を通してろ過した。透明な溶液を蒸留フラスコに移し、溶液を真空下（２１０ミリバール）で最終容量２００ｍｌまで濃縮した。イソプロパノール（４５０ｍｌ）をキシレン溶液に加え、溶液を透明な溶液を得るために６０℃まで加熱した。溶液をゆっくりと冷却し、純粋な（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチルピバル酸エステルで結晶化した。混合物を室温で１６時間攪拌し、−３℃で３時間攪拌した。沈殿をろ過し、イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（真空オーブン中４０℃で一晩）後、（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチルピバル酸エステルの重量は、３５．５４ｇで、収率５１％であった。化学純度は９４．４ａ−％で、異性体純度は９７．３％であった。
【００４５】
［実施例６］（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノール（オスペミフェン）の、ピバロイル基の塩基による加水分解による製造
（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチルピバル酸エステル（２５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を４つ口丸底フラスコに入れ、ＴＨＦ（２００ｍｌ）をその容器に加え、その後、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を加えた。透明の溶液にＫＯＨ（３．３３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を４回に分けて加えた。添加中、反応溶液の温度は、２０℃から２３℃に上昇した。不透明な混合物を室温で一晩攪拌した。１９時間後、反応溶液は全体的に透明となり、ＨＰＬＣが完全な変換を示した。トルエン（７０ｍｌ）を反応に加え、その後水（１００ｍｌ）を加えた。混合物を３０％ＨＣｌ溶液で酸性とした（ｐＨ３〜４）。透明な相を分離し、水相をトルエン（１００ｍｌ）で再抽出した。有機相を合わせ、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。溶液をセライト床を通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。固形の蒸発残渣の質量は２２ｇであった。この粗物質を、ｉ−ＰｒＯＨ（１３０ｍｌ）から再結晶したところ、得られた物質の重量は１３．７ｇであった。ｉ−ＰｒＯＨ（９０ｍｌ）からの二回目の再結晶後、１１．７ｇ、収率５７％のオスペミフェンを、９９．５％超の純度で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.37(2H, t, J=8Hz, ArH), 7.29(3H, t, J=7.2Hz, ArH), 7.20(2H, t, J=7.6Hz, ArH), 7.16-7.13(3H, m, ArH), 6.80(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 6.57(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 3.94(2H, t, J=4.4Hz, ArOCH2CH2OH), 3.87(2H, m, ArOCH2CH2OH), 3.42(2H, t, J=7.2Hz, ClCH2CH2), 2.92(2H, t, J=7.2Hz, ClCH2CH2), 1.95(1H, t, J=6.4Hz, OH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm):157.2, 143.2, 142.1, 141.3, 2 x 135.7, 132.2, 130.0, 129.8, 128.8, 128.7, 127.4, 127.0, 113.9, 69.3, 61.8, 43.3, 39.0.
【００４６】
［実施例７］（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノール（オスペミフェン）の、ピバロイル基の還元的切断による製造
（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチルピバル酸エステル（３．５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温（２３℃）で５分間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．５６ｍｌ、７．５６ｍｍｏｌ）を反応に滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣが完了を示した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（７５ｍｌ）の添加によりクエンチした。さらにトルエン（３０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機相を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残渣を９０％ＭｅＯＨから結晶化し、オスペミフェン（１．７５ｇ、６１％）を白色固体として得た。
【００４７】
［実施例８］２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル安息香酸エステルの製造
（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル（フェニル）メタノン（１５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、安息香酸（８．３２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１．１８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１００ｍｌ）中、還流下で、同時に水を除去しながら７時間撹拌した。室温に冷却した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）の添加によりクエンチした。相を分離し、トルエン相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）およびろ過後、溶液を真空下で濃縮した。油状の残渣をＤＣＭに溶解し、小さなシリカ床を通してろ過し、濃縮した。表題の化合物を白色固体として得た（１１．５８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、５４％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.06(2H, dd, J = 7.2 Hz, J = 1.2 Hz, ArH), 7.84(2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.75(2H, dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, ArH), 7.57(2H, td, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, ArH), 7.49-7.43(4H, m, ArH), 7.02(2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 4.71(2H, t, J = 5.2 Hz, CH2CH2OBz), 4.40(2H, t, J = 4.8 Hz, ArOCH2CH2). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 195.6, 166.6, 162.2, 138.3, 133.3, 132.7, 132.1, 130.7, 129.8, 128.5, 128.3, 114.3, 66.3, 63.2.
【００４８】
［実施例９］２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル安息香酸エステルの製造
（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル（フェニル）メタノン（５ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を氷浴で０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（５．７５ｍｌ、４１．３ｍｍｏｌ）を加え、その後、温度を５℃より低く維持しながら塩化ベンゾイル（２．８７ｍｌ、２４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、冷却浴をはずし、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を５％ＨＣｌ溶液（２５ｍｌ）の添加によりクエンチし、相を分離した。有機相を水（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）およびろ過後、溶液を真空下で濃縮した。固体の残渣をＭｅＯＨから再結晶し、表題の化合物を白色固体として得た（５．５２ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、７７％）。
【００４９】
［実施例１０］（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル安息香酸エステルの製造
亜鉛粉末（３．７８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を、乾燥２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）溶液（５０ｍｌ）に窒素雰囲気下加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＴｉＣｌ4（３．１７ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を、２０℃より低い温度を維持しながら冷却混合物に加えた。添加後、反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で９０分間保持した。２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル安息香酸エステル（５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオフェノン（２．４３ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、温めた反応混合物に一緒に加え、さらに７０℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣによれば、完全な変換が達成され、反応混合物を室温に冷却した。水（３０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ溶液（３０ｍｌ）をフラスコに加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を吸引ろ過し（ブフナー漏斗、ろ紙）、相を分液漏斗で分離した。水相をトルエン（３０ｍｌ）で抽出し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ相と合わせた。合わせた有機相を水（２×７５ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮し、黄色がかった油状物を得た。残渣を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物に再溶解し、小さなシリカ床を通してろ過し、濃縮した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば、異性体比は４：１（Ｚ：Ｅ）であった。無色の粗生成物をＥｔＯＨから結晶化し、表題の化合物を白色粉末として得た（１．１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１６％）。異性体純度は９２％超であり、化学純度は、９９．９％超であった。二回目のＥｔＯＨからの再結晶は、異性体純度を９６．４％に高めた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.03(2H, dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, ArH), 7.55(1H, t, J = 7.2 Hz, ArH), 7.44-7.35(4H, m, ArH), 7.31-7.26(3H, m, ArH), 7.22-7.13(5H, m, ArH), 6.80(2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 6.60(2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 4.58(2H, t, J = 4.8 Hz, CH2CH2OBz), 4.17(2H, t, J = 4.8 Hz, ArOCH2CH2), 3.42(2H, t, J = 7.6 Hz, ClCH2CH2), 2.92(2H, t, J = 7.2 Hz, ClCH2CH2). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 166.6, 156.9, 142.9, 141.8, 141.0, 135.5, 135.4, 133.2, 131.9, 130.0, 129.8, 129.7, 129.5, 128.5 x 2, 128.4, 127.1, 126.8, 113.7, 65.9, 63.4, 43.0, 38.7.
【００５０】
［実施例１１］（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノール（オスペミフェン）の、ベンゾイル基の還元的切断による製造
（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル安息香酸エステル（０．７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．４５ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を反応に滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣが完了を示し、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２５ｍｌ）の添加によりクエンチした。さらにトルエン（１５ｍｌ）を加え、相を分離した。有機相を水（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残渣を９０％ＭｅＯＨから結晶化し、オスペミフェン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、４５％）を白色固体として得た。結晶したオスペミフェンのＨＰＬＣ純度は、９９．７ａ−％超であった。
【００５１】
［実施例１２］（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノンの製造
溶媒としてキシレンを用い、文献に記載の手順（国際公開第０１／３６３６０号）に従って製造した。（４−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノンのキシレン中の含有量は、３８重量％であった。この溶液を実施例１３のマクマリー反応において得られたように用いた。分析試料として、少量のキシレン溶液を蒸発乾固し、イソプロパノールから結晶化した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.81(2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.74(2H, m, ArH), 7.55(1H, tt, J = 8.4 Hz, J = 1.2 Hz, ArH), 7.45(2H, t, J = 8.0 Hz, ArH), 7.38-7.26(5H, m, ArH), 6.98(2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 4.64(2H, s, CH2-CH2-O-CH2-Ar), 4.22(2H, t, J = 4 Hz, ArO-CH2-CH2), 3.86(2H, t, J = 4 Hz, ArO-CH2-CH2). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm):195.4, 162.5, 138.3, 137.9, 132.5, 131.9, 130.3, 129.7, 128.4, 128.2, 127.8, 127.8, 114.2, 73.4, 68.3, 67.7.
【００５２】
［実施例１３］（Ｚ）−（１−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）−４−クロロブト−１−エン−１，２−ジイル）ジベンゼンの製造、ならびにキシレンおよびイソプロパノールの混合物からの結晶化
四つ口丸底フラスコに２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５００ｍｌ）および亜鉛粉末（３９．４ｇ、６０２ｍｍｏｌ、４当量）を入れ、窒素雰囲気下、１０分間撹拌した。混合物を氷浴で−３℃まで冷却した。ＴｉＣｌ4（３３．０ｍｌ、５７．１ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、カニューレを用いて滴下漏斗に移し、３０分間かけて亜鉛混合物に加えた。温度は添加中、１６．５℃まで上昇した。添加完了後、混合物を７０℃で９０分間加熱した。３−クロロプロピオフェノン（２５．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解し、実施例１２で得た３８．２重量％の（４−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノンのキシレン溶液（１３０．８９ｇ溶液、５０ｇ、（４−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノンの１５０ｍｍｏｌ）と混合した。この溶液を滴下漏斗に移し、５分間かけて反応に加えた。反応を７０℃で６０分間維持した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣ試料が取られ、両方の出発原料が消費された。加熱装置をはずし、反応を室温に冷却した。水（３００ｍｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。１０％ＨＣｌ溶液（３００ｍｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物をセライト床を通してろ過し、分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、４つ口丸底フラスコに移した。溶液を真空下（２１０ミリバール）で濃縮し、混合物を８０℃に温めた。最終容量がおおよそ１７５ｍｌとなったら、混合物を室温に冷却した。イソプロパノール（４００ｍｌ）を加え、濁った混合物を６０℃まで温め、透明な溶液を得た。溶液をゆっくりと冷却し、結晶化させた。混合物を一晩攪拌した。次の朝に、混合物を氷浴で冷却し、−３℃で３時間攪拌した。沈殿をろ過し、冷ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。沈殿を吸引下で２時間乾燥し、真空オーブン（３０℃）に移し、一晩乾燥した。粗生成物を３５０ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ／トルエン４：１から再結晶した。ろ過、洗浄（７０ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ）および乾燥後、３８．８ｇの（Ｚ）−（１−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）−４−クロロブト−１−エン−１，２−ジイル）ジベンゼンを収率５１％で得た。得られた生成物の化学純度は９４．９％であり、異性体純度は９８％超であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38- 7.24 (10H, m, ArH), 7.19-7.10 (5H, m, ArH), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 6.57 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 4.56 (2H, s, ArCH2OCH2), 3.98 (2H, t, J = 4.4 Hz, ArOCH2), 3.71 (2H, t, J = 4.4 Hz, ArOCH2CH2), 3.40 (2H, t, J = 7.4 Hz, ClCH2CH2), 2.91 (2H, t, J = 7.4 Hz, ClCH2CH2). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 157.0, 142.9, 141.8, 141.0, 138.0, 135.2, 135.0, 131.6, 129.5, 129.4, 128.4, 128.3, 128.2, 127.7, 127.6, 126.9, 126.6, 113.6, 73.3, 68.4, 67.2, 42.8, 38.6.
【００５３】
［実施例１４］（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エタノール（オスペミフェン）の触媒水素化による製造
（Ｚ）−（１−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）フェニル）−４−クロロブト−１−エン−１，２−ジイル）ジベンゼンを、文献記載の手順による水素化条件に付した。反応完了（２時間）後、触媒をろ過し、イソプロパノールろ液を冷却し、結晶性（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エタノール（オスペミフェン）をろ液から回収した。イソプロパノールからの再結晶後、オスペミフェンは、白色の結晶性固体として収率５１％で得た。得られた生成物の純度は、９９．５％超であった。
【国際調査報告】
2015532309.tif 000034
2015532309.tif 000035