(57)【要約】  本発明は、式：（式ＸＩおよびＸＩＩ）（ＸＩ）（ＸＩＩ）の化合物［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ＢおよびＥは、本明細書で定義されている通りである］を調製するための方法であって、式：（式ＸＩＩＩ）（ＸＩＩＩ）の化合物を、式：（式ＸＩＶおよびＸＶ）（ＸＩＶ）（ＸＶ）の化合物と、それぞれ、遷移金属触媒、触媒とともに使用するのに好適なリガンドおよび還元剤の存在下で反応させることによる方法を提供する。本発明は、新規中間体も提供する。【化１】2015536305.tif 000037
2015536305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2015536305.tif 000030
の化合物
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ３）３｛ここで、Ｒ３は、各場合において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である｝、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ３）３｛ここで、Ｒ３は上記で定義された通りである｝、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ３）３（ここで、Ｒ３は上記で定義された通りである）、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル基、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、保護されたチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｂは、１個または複数のハロ原子によって置換されているフェニルであり、
Ｅは、ハロ原子である］
を調製するための方法であって、
式：
【化２】
2015536305.tif 000031
の化合物［式中、ＺおよびＢは、上記で定義された通りである］
を、式：
【化３】
2015536305.tif 000032
の化合物［式中、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＥは、上記で定義された通りである］と、それぞれ、遷移金属触媒、前記触媒とともに使用するのに好適なリガンドおよび還元剤の存在下で反応させることによる方法。
【請求項２】
Ｚが１，２，４−トリアゾール−１−イルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘがクロロであり、ＹがＨである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｂが２，４−ジフルオロフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｅがフルオロである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式：
【化４】
2015536305.tif 000033
の化合物［式中、Ｘ１およびＹ１はいずれもＨであるか、またはＸ１およびＹ１の一方はＨであり、他方はクロロである］
を調製するための方法であって、
式：
【化５】
2015536305.tif 000034
の化合物を、式：
【化６】
2015536305.tif 000035
の化合物［式中、Ｘ１およびＹ１は、上記で定義された通りである］と、それぞれ、銅触媒、キラルホスフィンリガンドおよび還元剤の存在下で反応させることによる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｘ１がクロロであり、Ｙ１がＨである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記触媒が銅（Ｉ）触媒である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒が、ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３．メタノール溶媒和物またはＣｕＦ（ＰＰｈ３）３．エタノール溶媒和物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記リガンドが、（Ｓ）−１−｛（ＳＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィンである、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記還元剤がフェニルシランである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応の温度が約−９℃である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応が、２−メチル−２−ブタノール中の溶液として実施される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記生成物がボリコナゾールであるか、または前記生成物が１つまたは複数のステップにおいてさらに転換されてボリコナゾールを提供する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式：
【化７】
2015536305.tif 000036
の化合物
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ３）３｛ここで、Ｒ３は、各場合において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である｝、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ３）３｛ここで、Ｒ３は上記で定義された通りである｝、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｅは、ハロ原子である］
であって、但し、式（ＸＩＶ）の化合物は、５−ブロモ−４−ビニルピリミジンではない、化合物。
【請求項１６】
４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン、
５−フルオロ−４−ビニルピリミジン、または
２−クロロ−５−フルオロ−４−ビニルピリミジン
である、請求項１５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌薬ボリコナゾールおよびその類似体の調製のための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願公開第０３５７２４１Ａ１号は、式：
【０００３】
【化１】
2015536305.tif 000003
の抗真菌トリアゾールおよび薬学的に許容できるその塩［式中、Ｒは、ハロおよびＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、環炭素原子によって隣接する炭素原子と結合しているＨｅｔは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから選択され、前記Ｈｅｔは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル）または−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）によって置換されていてもよい］を開示している。該化合物は、（ａ）式：
【０００４】
【化２】
2015536305.tif 000004
の化合物を強塩基で脱プロトン化し、それを式：
【０００５】
【化３】
2015536305.tif 000005
のケトンと反応させることによって、または、（ｂ）式：
【０００６】
【化４】
2015536305.tif 000006
のエポキシドもしくは式：
【０００７】
【化５】
2015536305.tif 000007
の脱離基Ｙを有する化合物を、トリアゾールと反応させることによって、調製され得ることも開示されている。
【０００８】
欧州特許出願公開第０４４０３７２Ａ１号は、式
【０００９】
【化６】
2015536305.tif 000008
を有する殺真菌トリアゾールの基［式中、Ｒは、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基によって置換されているフェニルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＸはＣＨまたはＮであり、ＹはＦまたはＣｌである］を開示している。該化合物は、式（Ｉ）の化合物との関連で上述したのと同じ経路によって調製され得ることが開示されている。１または２つの還元性基Ｚ２およびＺ３（例えばクロロ基）を有する式
【００１０】
【化７】
2015536305.tif 000009
の化合物が、例えば水素化分解によって還元される、さらなる経路が提案されている。
【００１１】
ＥＰ０４４０３７２Ａ１において開示されている具体的な化合物の１つは、式：
【００１２】
【化８】
2015536305.tif 000010
の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールである（実施例７〜９参照）。この化合物は、ボリコナゾールとして一般的に公知であり、商標名ＶＦＥＮＤ（登録商標）で、真菌感染症の治療用に商品化されてきた。
【００１３】
国際特許公開第ＷＯ−１９９７／０６１６０Ａ１号は、式
【００１４】
【化９】
2015536305.tif 000011
の化合物［式中、Ｒは、ハロおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｈｅｔは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、オキソ、ベンジルおよびベンジルオキシから独立して選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよいピリミジニルである］を調製するための方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物（上記を参照）を、式：
【００１５】
【化１０】
2015536305.tif 000012
［式中、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである］の化合物と、亜鉛、ヨウ素および／またはルイス酸の存在下で反応させる方法を開示している。反応は、Ｈｅｔ上の１または２個の追加のクロロまたはブロモ原子と実施されてもよく、これはその後、還元（例えば水素化分解）によって除去される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ボリコナゾールは単一の（２Ｒ，３Ｓ）立体異性体であり、したがって、相対的および絶対的立体化学両方の制御は、その調製のために設計されたあらゆる合成法における重要な目標である。上述した方法は、２つの隣接する立体中心の構築において様々な程度の相対的立体化学制御を付与することができるが、いかなる種類の絶対的立体制御も付与できるものはない。故に、例えば、欧州特許出願公開第０４４０３７２Ａ１号の実施例７において、ボリコナゾールはラセミ体として調製され、これは、純粋な（２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマーを提供するために１Ｒ−（−）−１０−カンファースルホン酸を使用して分割される。２つのキラル中心の相対的および絶対的立体化学の両方が制御され、（２Ｒ，３Ｓ）立体異性体が直接提供されるボリコナゾールの調製のための方法を提供することが有利であろう。しかしながら、ＥＰ０４４０３７２Ａ１において記述されている、レフォルマトスキーの方法の、キラルリガンドの添加によって絶対的立体化学を制御するための試みは、失敗に終わっていた。
【００１７】
文献において、ケトンへのある特定の銅ベースの求核試薬の添加は、キラルリガンドを利用することによってエナンチオ選択的な方式で進めることができることが報告されている。故に、例えば、銅求核試薬は、α，β−不飽和ケトン、エステルおよびチオエステルから生成され、アルデヒドおよびケトンにエナンチオ選択的に付加されていた（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１２、５３、４１９９〜４２０１；Ｃｈｅｍ．Ａｓｉａｎ  Ｊ．、２０１０、５、４７８；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００８、４３０９〜４３１１；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０（９）、２７４７；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０、１４３７８〜１４３７９；Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、９、６１４３〜６１４７；Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、１０、５９７１〜５９７８；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６、８（２６）、６０５９〜６０６２）；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６、８（２６）、５９４３〜５９４６；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００６、４５、１２９２〜１２９７；Ｓｙｎｌｅｔｔ．、２００９、８、１２９９〜１３０２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００６、４７、１４０３〜１４０７）。アレンから生成された銅求核試薬のケトンへのエナンチオ選択的な付加も実証されている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００６、１２８、１４４４０〜１４４４１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００６、４７、１４０３〜１４０７）。より最近では、ある特定のビニルヘテロ芳香族化合物からの銅求核試薬の生成および幅広いケトンへのそれらの付加が報告されている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１２、１３４、８４２８）。しかしながら、これらの参考文献のいずれも、４−ビニルピリミジンからの銅求核試薬の生成およびケトンへのそのエナンチオ選択的な付加は開示していない。これらは、メチル基上に置換基を有するフェニルメチルケトンへの、いかなる銅求核試薬の付加も開示していない。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式：
【００１９】
【化１１】
2015536305.tif 000013
の化合物
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ３）３｛ここで、Ｒ３は、各場合において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である｝、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ３）３｛ここで、Ｒ３は上記で定義された通りである｝、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ３）３（ここで、Ｒ３は上記で定義された通りである）、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル基、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、保護されたチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｂは、１個または複数のハロ原子によって置換されているフェニルであり、
Ｅは、ハロ原子である］
を調製するための方法であって、
式：
【００２０】
【化１２】
2015536305.tif 000014
の化合物［式中、ＺおよびＢは、上記で定義された通りである］
を、式：
【００２１】
【化１３】
2015536305.tif 000015
の化合物［式中、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＥは、上記で定義された通りである］と、それぞれ、遷移金属触媒、前記触媒とともに使用するのに好適なリガンドおよび還元剤の存在下で反応させることによる方法を提供する。この種の反応は、一般に、還元的アルドール縮合として記述されている。４−ビニルピリミジンからの遷移金属求核試薬の生成および置換アセトフェノンへのその添加は、前例がない。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
得られる相対的立体化学を式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）に示す。アキラルリガンドが使用されるならば、生成物はラセミとなる。それに対し、キラルリガンドが使用されるならば、反応はエナンチオ選択的に進む。
【００２３】
Ｚがヘテロアリール基である場合、Ｚは、好ましくは（ｉ）１〜３個のＮ原子を含有する６員の芳香族ヘテロ環、または、（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員の芳香族ヘテロ環のいずれかである。ヘテロアリール基は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価数を持つ環窒素原子を介して結合していてよい。置換されている場合、置換基は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価数を持つ環窒素原子上に位置していてよい（置換基が炭素原子を介して連結しているならば）。ヘテロアリールの具体例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。考えられる置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を包含する。
【００２４】
Ｚが、保護されたヒドロキシまたはチオ基である場合、好適な保護基は、当業者にはその共通の一般知識から周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ）を参照されたい。好ましい保護基は、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基、ならびにベンジル等のアリールメチル基である。
【００２５】
アリールは、フェニルまたはナフチルを意味し、前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルを包含する。別段の定めがない限り、アルキル基は、１から６個までの炭素原子を含む。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して連結しているアルキル基、例えば、メトキシ（ＣＨ３−Ｏ−）、エトキシ（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−）を意味する。
【００２８】
アルキルおよび種々の他の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分における炭素原子の上限と下限の数字を指定する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、整数「ｉ」個から整数「ｊ」個の炭素原子を包含する部分を示す。故に、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１から６個の炭素原子を包含するアルキルを指す。
【００２９】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３０】
好ましくは、Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールまたはクロロである。
【００３１】
最も好ましくは、Ｚは１，２，４−トリアゾール−１−イルである。
【００３２】
好ましくは、Ｘはクロロであり、ＹはＨである。
【００３３】
好ましくは、Ｂは２，４−ジフルオロフェニルである。
【００３４】
好ましくは、Ｅはフルオロである。
【００３５】
１つの特に好ましい実施形態において、Ｚは１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、Ｘはクロロであり、ＹはＨであり、Ｂは２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｅはフルオロである。
【００３６】
またさらに好ましくは、本発明は、式：
【００３７】
【化１４】
2015536305.tif 000016
の化合物［式中、Ｘ１およびＹ１はいずれもＨであるか、またはＸ１およびＹ１の一方はＨであり、他方はクロロである］
を調製するための方法であって、
式：
【００３８】
【化１５】
2015536305.tif 000017
の化合物を、式：
【００３９】
【化１６】
2015536305.tif 000018
の化合物［式中、Ｘ１およびＹ１は、上記で定義された通りである］と、銅触媒、キラルホスフィンリガンドおよび還元剤の存在下で反応させることによる方法を提供する。
【００４０】
好ましくは、反応は、−３０℃から＋８０℃までの温度で、最も好ましくは−１２℃から０℃までの温度で行われる。約−９℃の温度が最適である。
【００４１】
反応は、有機溶媒の存在下で実施される。アルコールが好ましい。最も好ましいのは、第三級アルコールであり、最適な溶媒は２−メチル−２−ブタノールである。好適な溶媒の例は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、トルエン、テトラリン、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、１−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、４−ヘプタノール、１−ノナノール、１−メチルシクロヘキサノール、２−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、１，２−プロパンジオール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、アニソール、ｎ−ブトキシエタノール、ジクロロメタン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシドおよびジオキサンを包含する。
【００４２】
反応は、（限定反応物質に基づき）最大１０当量の水の存在下で実施されていてもよい。
【００４３】
好適な遷移金属触媒は、共通の一般知識から、当業者に周知である（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９９、１２１（５１）、１２２０２〜１２２０３を参照）。遷移金属触媒は、好ましくは、パラジウム触媒（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９、５２３７〜５２３８を参照）、コバルト触媒（例えば、Ｃｈｅｍ．、Ｌｅｔｔ．、１９８９、２００５〜２００８を参照）、ニッケル触媒（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００７、９（３）、５３７〜５４０を参照）、イリジウム触媒（例えば、Ｏｒｇ、Ｌｅｔｔ．、２００１、１２（３）、１８２９〜１８３１を参照）、インジウム触媒（例えば、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００２、３４４、２８３〜２８７；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００４、４３、７１１〜７１４を参照）、ロジウム触媒（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００６、５５９４〜５６００を参照）または銅触媒、最も好ましくは銅触媒である。
【００４４】
好ましい銅触媒は、安定な銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）塩である。銅（ＩＩ）塩が使用されるならば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが反応混合物に添加されなくてはならない。概して、銅（Ｉ）塩、特に、ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３．ＭｅＯＨ（ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３．メタノール溶媒和物）、ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３．ＥｔＯＨ（ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３．エタノール溶媒和物）およびＣｕＯｔＢｕが好ましい。好適な銅（ＩＩ）塩の例は、ＣｕＣｌ２およびＣｕ（ＯＣＯＣＨ３）２を包含する。ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３のメタノールおよびエタノール溶媒和物は、典型的には、１から２モル当量の間の溶媒を含有し、市販されている。ＣｕＯｔＢｕの調製および使用については、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７２、９４、６５８およびＡｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍｉｅ、２００８、４７、９９６１を参照されたい。
【００４５】
最適な銅触媒は、ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３．メタノール溶媒和物またはＣｕＦ（ＰＰｈ３）３．エタノール溶媒和物等のＣｕＦ（ＰＰｈ３）３の溶媒和物、特にＣｕＦ（ＰＰｈ３）３．メタノール溶媒和物である。
【００４６】
０．１ｍｏｌ％から２．５ｍｏｌ％までの触媒充填量（限定反応物質に対して）が好ましい。特に好ましい充填量は、０．１ｍｏｌ％から０．５ｍｏｌ％までである。最適な充填量は、０．１ｍｏｌ％から０．２ｍｏｌ％までである。
【００４７】
選ばれた遷移金属触媒とともに使用するのに好適なリガンドは、当業者により、その共通の一般知識に従って簡単に選択され得る（例えば、Ｈｅｔｅｒｏｂｉｄｅｎｔａｔｅ  ａｎｄ  Ｍｏｎｏｄｅｎｔａｔｅ  Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、Ｓｕｚａｎｎａ  Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ  Ｍｉｌｈｅｉｒｏ著、Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、２０１１またはＰｈｏｓｐｈｏｒｕｓ（ＩＩＩ）Ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ：Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｋａｍｅｒおよびｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎ編、Ｗｉｌｅｙ  ２０１２を参照）。ＢＩＮＡＰ等のアキラルリガンドを使用すれば、ラセミ生成物の合成が起こると予想される。それに対し、キラルリガンドを使用すれば、エナンチオ選択的な合成が起こると予想される。好ましいリガンドは、ホスフィンリガンドである。最も好ましいのは、キラルホスフィンリガンドである。
【００４８】
銅触媒とともに使用するのに好適なほとんどのキラルホスフィンリガンドは、反応において優れた結果をもたらす。好適なキラルリガンドの具体例は、（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニルエチル］ジフェニルホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（２−フリル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（２−フリル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（１−ナフチル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（１−ナフチル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝−エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝−エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（２−フリル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−（＋）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）；（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチル���ミノ）ベンジル］−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，２’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−２，２’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２，２’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］フェロセン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス［ビス（２−メチルフェニル）ホスフィノ］−２，２’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン；（ＲＰ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン；（ＲＰ）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］フェロセン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルジフェニルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］フェニル］フェロセニル｝エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルジ（２−ノルボルニル）ホスフィン；（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−（１，１’）ビイソホスフィンドリル；（１Ｓ，１Ｓ’，２Ｒ，２Ｒ’）−１，１’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２’）−ジホスホラン；（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン；［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；（Ｓ）−（＋）−（３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−ａ：３，４−ａ’］ジナフタレン−４−イル）ピペリジン；（Ｒ）−２，２−ビナフトイル−（Ｓ，Ｓ）−ジ（１−フェニルエチル）アミノイルホスフィン；（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン；（−）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］エタン；（Ｒ）−（＋）−５，５’−ジクロロ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル；（Ｒ）−（＋）−（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を包含する。
【００４９】
好ましいキラルホスフィンリガンドは、（Ｓ）−１−｛（ＳＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィンである。
【００５０】
ホスフィンリガンドとは別に、留意すべき他のリガンドは、Ｎ−ヘテロ環カルベンリガンド（特に銅とともに使用するため；例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００６、８（２６）、６０５９〜６０６２を参照）、ホスホロアミダイトおよびホスホナイトリガンド（特にロジウムとともに使用するため；例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０、２７４６〜２７４７およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１１、１３、２０１１〜２０１３を参照）ならびにビスオキサゾリン（ｂｏｘ）およびビスオキサゾリニルピリジン（ｐｙｂｏｘ）リガンド（特にイリジウムおよびロジウムとともに使用するため；例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１、１２（３）、１８２９〜１８３１およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００８、６４、９４０８〜９４１２を参照）を包含する。
【００５１】
使用されるリガンドの量は、使用される遷移金属触媒の量に対して少なくとも１モル当量となるべきである。１：１から１：６までの触媒：リガンドモル比が好ましく、１：２から１：３までのモル比がとりわけ好ましい。
【００５２】
還元剤は、遷移金属水素化物（例えば水素化銅（Ｉ））をその場で生成することができなくてはならない。好ましい還元剤は、フェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、トリエトキシシラン、テトラメチルジシロキサン、ジフェニルシランまたはポリメチルヒドロシロキサン等のシランである。好ましいシランはフェニルシランである。用いられ得る他の還元剤は、ピナコールボランを包含する。好ましくは、使用される還元剤の量は、限定反応物質に基づき、０．５から３当量までである。
【００５３】
反応は、すべての場合においてジアステレオ選択的であり、式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）で例証されている通り、２つのキラル中心において相対的立体化学を主に与える。典型的には、このジアステレオマーの８６％超が形成される（７６％以上のジアステレオマー過剰率）。キラルリガンドが使用される場合、生成物は、主に単一の立体異性体として取得される。５０％を上回るエナンチオマー過剰率が通常実現され、９０％を上回るエナンチオマー過剰率は珍しいことではない。
【００５４】
式（ＸＶＩ）の化合物［式中、Ｘ１およびＹ１は、いずれもＨである］が調製される場合、反応生成物は、ボリコナゾールである。Ｘ１およびＹ１の一方がクロロである場合、生成物は、還元によって、例えばＥＰ０４４０３７２Ａ１において記述されている水素化分解手順によって、ボリコナゾールに簡単に変換され得る。そのような水素化は、好ましくは、２０℃から８０℃までの温度で、最も好ましくは４０℃から７０℃までの温度、例えば約４０℃で実行される。好ましい触媒は、パラジウム炭素である。水素化を、還元的アルドール縮合からの粗製反応混合物に対して実施してもよいが、好ましい実施形態において、前記粗製反応混合物をトルエンと弱酸水溶液（例えばクエン酸水溶液）とに分配し、水層を水素化の前に廃棄する。水素化ステップに好適な溶媒は、トルエン、酢酸エチル、３−メチル−３−ペンタノールおよび２−メチル−２−ブタノールを包含する。
【００５５】
反応は、単純な官能基変換によってボリコナゾールに変換され得る生成物を得るための種々の他の手法で実行され得る。例えば、式（ＸＩＩＩ）の化合物中の基Ｂは、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルもしくは２，４−ジクロロフェニルおよびクロロ原子であってよく、または置きかえによってフルオロ原子に変換され得る。同じく、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物中の基Ｅは、置きかえによってフルオロに変換されるクロロ原子であってよい。そのような置きかえは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、８３４３〜８３５２およびＴｅｔ，Ｌｅｔｔ．、２０１０、２６５２〜２６５４において記述されている手順によって例証される。代替として、式（ＸＩＩＩ）の化合物中のＢは、水素化によって後で除去され得る１つまたは複数の追加のクロロ基を有する２，４−フルオロフェニル基であってよい。
【００５６】
これらの手順を使用して調製された粗製ボリコナゾールを、対応する塩を沈殿させるために粗生成物の溶液を酸で処理すること、およびその後の酢酸ナトリウム等の塩基による塩の中和によって好都合に精製することができる。スルホン酸の使用が好ましい。カンファースルホン酸が特に好ましい。沈殿ステップに好適な溶媒は、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物を包含する。好ましい溶媒は、トルエン、水およびアセトンの混合物である。キラルスルホン酸が使用されるならば（例えばカンファースルホン酸）、生成物のエナンチオマー過剰率は、典型的には９８〜１００％のレベルまで、さらに強化され得る。
【００５７】
本発明は、式：
【００５８】
【化１７】
2015536305.tif 000019
の新規中間体
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ３）３｛ここで、Ｒ３は、各場合において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である｝、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ３）３｛ここで、Ｒ３は上記で定義された通りである｝、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｅは、ハロ原子である］
であって、但し、式（ＸＩＶ）の化合物は、５−ブロモ−４−ビニルピリミジンではない、新規中間体にも関する。
【００５９】
下記の実施例は、上述した手順が実践においてどのように実装され得るかを例証するものである。
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
ボリコナゾールの調製
【００６１】
【化１８】
2015536305.tif 000020
ステップ１
ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３メタノール溶媒和物（０．０１９ｇ）および（Ｓ）−１−｛（ＳＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン（０．０９３ｇ）の混合物に、２−メチル−２−ブタノール（１６ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で、すべての固体が溶解するまで３０分間撹拌した。次いで、得られた溶液に、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（２．６９ｇ）および水（０．３６ｇ）を添加した。次いで、反応物スラリーを室温で２０分間撹拌した後、−９℃に冷却した。
【００６２】
次いで、−９℃の反応物スラリーに、２−メチル−２−ブタノール（４ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン（１．５９ｇ、限定試薬）およびフェニルシラン（１．０９ｇ）の溶液を、４５分間かけて添加した。−９℃で２７０分間撹拌した後（その時点でＨＰＬＣ分析により４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジンは観察できなかった）、反応混合物を室温に加温し、その温度で１８時間保持した。次いで、水（３．９８ｇ）を添加して、反応物をクエンチした。次いで、トルエン（３０ｍＬ）を、クエンチした反応混合物に添加して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを含有する二相混合物を得た。
【００６３】
残留物がおよそ８ｍＬになるまで、溶媒を、４５〜５０℃、真空で除去した。これに、さらなるトルエン（５０ｍＬ）、続いて５０ｍＬのクエン酸水溶液（２０％ｗ／ｖ）を添加した。二相混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、層を２０分間分離させた。水層を廃棄し、トルエン層に、さらなるクエン酸水溶液（５０ｍＬ、２０％ｗ／ｖ）を添加した。二相混合物を１０分間撹拌し、次いで、層を２０分間分離させた。再度、水層を廃棄した。トルエン層に水（９．５ｍＬ）を添加した。二相混合物を１０分間撹拌し、分離させ（２０分）、分離した。
【００６４】
残留トルエン層に、活性炭（０．１９２ｇ）を添加した。次いで、混合物を５０℃に３時間加熱した後、室温に冷却した。パラジウム炭素触媒（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ  １０％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿、０．５４６ｇ）、続いて酢酸ナトリウム（２．０６ｇ）および水（５．９７ｇ）を混合物に添加した。反応混合物を４０℃に加熱した後、反応ベッセルを水素（５バール）で加圧した。反応混合物を、５バールの水素下、４０℃で７時間撹拌した後、さらに１５時間、約２１℃に冷却した。次いで、水素化反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（９．５ｍＬ）で希釈した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。フィルターを水（１．５９ｍＬ）およびトルエン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。
【００６５】
一部の粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、キラルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨ  １５０×４．６ｍｍカラム、３０℃、１ｍｌ／分流速、６０：４０のヘプタン：エタノール溶離液、約６００ｐｓｉ背圧）によって分析した。結果は、所望の（２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマー対望まれない（２Ｓ，３Ｒ）エナンチオマーの比が９７：３であったことを示していた（９４％エナンチオマー過剰率）。
【００６６】
リガンド（（ＲＰ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン）を利用したことを除いて同様の条件下で、約８４％のエナンチオ選択性が観察された（これは、およそ７０％のエナンチオマー過剰率に相当する）。
【００６７】
次いで、二相混合物を１０分間分離させた後、水層を廃棄した。次いで、トルエン層を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、真空で濃縮して、約４５ｍＬとした。トルエン溶液（ボリコナゾールＡＰＩ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを含有する）を４５℃に加熱し、次いで、アセトン（４０ｍＬ）中のカンファースルホン酸（ＣＳＡ）（１．４０ｇ）の溶液で６０分間かけて処理した。次いで、得られた溶液を６０分間かけて５℃に冷却した後、さらに１２０分間撹拌した。次いで、固体を単離し、トルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で１８時間乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（２．５２ｇ、ピリミジン出発材料に基づき４３％）を得た。
【００６８】
乾燥させた（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（２．５２ｇ）に、ＥｔＯＨ／アセトン溶液（３：１比、２２ｍＬ）を添加した。次いで、スラリーを５０℃に３０分間加熱した後、５℃に６０分間冷却した。次いで、固体を単離し、減圧下、４０℃で２４時間乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネートを白色固体（２．３９ｇ、ピリミジン出発材料に基づき４１．０％収率）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 9.42 (1H, s,
ArH), 9.10 (1H, s, ArH), 8.67 (1H, s, ArH), 8.14 (1H, s, ArH), 7.49 (1H, m,
ArH), 7.53-7.42 (2H, m, 2 x ArH), 4.96 (1H, d, CH2), 4.48 (1H, d, CH2),
4.11 (1H, 七重線, CH), 3.25 (1H, d, CH2), 2.81
(1H, d, CH2), 2.56-2.41 (1H, m, CH2), 2.38-2.25 (1H, m,
CH2), 2.11-1.95 (2H, m, CH2), 1.90 (1H, d, CH2),
-1.86-1.73 (1H, m, CH2), 1.45-1.35 (1H, m, CH2), 1.15
(3H, d, CH3), 1.03 (3H, s, CH3), 0.82 (3H, s, CH3).
【００６９】
ステップ２
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（２．１２５ｇ）に、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）を添加した。スラリーを３２．５℃に加熱したところ、ほぼ無色の溶液が得られた。次いで、この溶液を、小アリコート（１ｍＬ）で、水（４．１ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（０．３０ｇ）の冷やした（０℃）溶液に、４５分間かけて添加した。次いで、得られたスラリーに、ＥｔＯＨ（０．４５ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）の溶液を添加した。次いで、混合物を２℃で３０分間撹拌した後、水（４．５ｍＬ）を２０分間かけて徐々に添加した。次いで、スラリーを２℃で１３．５時間撹拌した後、固体を単離し、０〜５℃で２回、水（６．４ｍＬ）中で再スラリー化した。次いで、単離された固体を、減圧下、４５℃で約４８時間乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを白色固体（０．９６９ｇ、７６％収率）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.95 (1H, s,
ArH), 8.61 (1H, s, ArH), 8.10 (1H, s, ArH), 7.62-7.56 (1H, m, ArH), 7.25 (1H,
s, ArH), 6.90-6.79 (2H, m, 2 x ArH),6.50 (1H, br s, OH), 4.76 (1H, d, CH2),
4.37 (1H, d, CH2), 4.14 (1H, 七重線, CH), 1.11
(3H, d, CH3).
【００７０】
（実施例２）
ボリコナゾールの調製
【００７１】
【化１９】
2015536305.tif 000021
ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３メタノール溶媒和物（０．００３８ｇ）および（Ｓ）−１−｛（ＳＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン（０．０１８７ｇ）の混合物に、３−メチル−３−ペンタノール（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で、すべての固体が溶解するまで２０分間撹拌した。次いで、得られた溶液を０℃に冷却した後、３−メチル−３−ペンタノール（２ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ビニルピリミジン（０．０５０ｇ、限定試薬）および１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（０．０８９９ｇ）を添加した。次いで、０℃のこの混合物に、３−メチル−３−ペンタノール（０．５ｍＬ）中のフェニルシラン（０．０４３６ｇ）の溶液を、約３０分間かけて添加した。
【００７２】
反応混合物を、ＨＰＬＣによって５−フルオロ−４−ビニルピリミジンの完全消費が観察されるまで２１時間、０℃で撹拌した。分析した反応混合物は、所望生成物（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール）をおよそ４０％収率（ピリミジン出発材料に基づき）で含有することが分かった。
【００７３】
（実施例３）
ボリコナゾールの調製
銅触媒としてのＣｕＦ（ＰＰｈ３）３．ＭｅＯＨ、キラルホスフィンリガンドとしての（Ｓ）−１−｛（ＳＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン、および溶媒としての２−メチル−２−ブタノールを用い、実施例２において記述されているものと同様の手順を使用して、ボリコナゾールを７０％エナンチオマー過剰率で得た。
【００７４】
キラルホスフィンリガンドとしての（（ＲＰ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン）を用いたことを除いて同様の条件を使用して、５０％のエナンチオマー過剰率が実現された。
【００７５】
（実施例４）
ボリコナゾール前駆体の調製
【００７６】
【化２０】
2015536305.tif 000022
ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３メタノール溶媒和物（０．００２９ｇ）および（ＲＰ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン（０．０１０８ｇ）の混合物に、酢酸ｎ−ブチル（１ｍＬ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で、すべての固体が溶解するまで３０分間撹拌した。次いで、得られた溶液を０℃に冷却した後、酢酸ｎ−ブチル（１ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ビニルピリミジン（０．０５０ｇ、限定試薬）および１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（０．０７４ｇ）を添加した。次いで、０℃のこの混合物に、酢酸ｎ−ブチル（０．２５ｍＬ）中のフェニルシラン（０．０３４ｇ）の溶液を、約５分間かけて添加した。
【００７７】
反応混合物を、２−クロロ−５−フルオロ−４−ビニルピリミジンの完全消費が観察されるまで２４時間、０℃で撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって分析したところ、所望生成物（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール）をおよそ５％収率で含有することが分かった。
【００７８】
（実施例５）
ボリコナゾール中間体の調製
【００７９】
【化２１】
2015536305.tif 000023
アルゴン下、ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３メタノール溶媒和物（０．００９４ｇ）および（ＲＰ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン（０．００６８ｇ）に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃（アルゴン下）で、すべての固体が溶解するまで３０分間撹拌した。次いで、溶液を−２０℃に冷却し、フェニルシラン（０．０２７ｇ）を添加した。１０分後、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン（０．１８０ｇ）および２−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（０．０９５ｇ）の溶液を、およそ５分間かけて添加した。反応混合物を、ＨＰＬＣ分析によってビニルピリミジンの完全消費が観察されるまで、−２０℃で１時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を乾燥させて残留物とし、次いで、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶離する）による精製に供して、（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−３−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オール（０．２５９ｇ、６５％収率）を白色固体として得た。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.71 (1H, s,
ArH), 7.75 (1H, m, ArH), 6.90 (1H, m, ArH), 6.78 (1H, m, ArH), 5.51 (1H, S,
OH), 4.00 (1H, 七重線, CH), 3.94 (1H, d, CH2),
3.51 (1H, d, CH2), 1.08 (3H, d, CH3).
【００８０】
生成物のキラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ−Ｈ、９５：５のヘキサン：ＩＰＡを用い、１ｍｌ／分で）は、還元的アルドール反応（約９１％ｅ．ｅ）における約９５．７％のエナンチオ選択性を実証した。
【００８１】
（実施例６）
ボリコナゾール中間体の調製
【００８２】
【化２２】
2015536305.tif 000024
ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３メタノール溶媒和物（０．１３７ｇ）および（ＲＰ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン（０．１００ｇ）に、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）を添加した。混合物を、０〜５℃（アルゴン下）で、すべての固体が溶解するまで３０分間撹拌した。次いで、この溶液に、フェニルシラン（０．７８９ｇ）を添加した。１０分後、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ビニルピリミジン（０．９０３ｇ）および２−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．６８ｇ）の溶液を、３０分間かけて添加した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、この後、さらなる５−フルオロ−４−ビニルピリミジンはＨＰＬＣによって観察できなかった。反応物を、塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を乾燥させて残留物とし、これを、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５〜４０％酢酸エチルで溶離する）による精製に供して、（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）ブタン−２−オールを白色固体（１．７０ｇ、７４％収率）として得た。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.93 (1H, s,
ArH), 8.57 (1H, m, ArH), 7.76 (1H, m, ArH), 6.90 (1H, m, ArH), 6.78 (1H, m,
ArH), 5.79 (1H, S, OH), 3.97 (1H, 七重線, CH), 3.93 (1H,
d, CH2), 3.49 (1H, d, CH2), 1.05 (3H, d, CH3).
【００８３】
（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）ブタン−２−オール生成物のキラルＨＰＬＣ分析（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１カラム、６０：４０  アセトニトリル：水比の溶離液を１ｍＬ／分および２５℃で使用する）は、還元的アルドール反応（約８６％エナンチオマー過剰率）における約９３．２％のエナンチオ選択性を実証した。
【００８４】
下記の調製は、ビニルヘテロアリール出発材料がどのように調製され得るかを示すものである。
【００８５】
調製１−  ４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン
【００８６】
【化２３】
2015536305.tif 000025
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリブチル（ビニル）スズ（１０．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、窒素流で１０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。得られた混合物を、追加で１５分間、窒素流で脱気し、７２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウム水溶液（２Ｍ、７５ｍＬ、５当量）でクエンチした。得られた混合物を２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を分液漏斗に注ぎ入れ、分離した。有機層を水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、２０℃で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）（ＳＦ４０−１１５ｇ）カラム上で精製した。精製に利用した勾配は、１０分間のアイソクラチックなペンタン、続いて２０分間でのペンタン中５％ジエチルエーテルへの傾斜であった。純粋画分を合わせ、減圧下、２０℃で濃縮して、４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン（３．０ｇ、６３％収率）を得た。
質量スペクトル(陽モード): m/z
158.0 (M+). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.71 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.75 (dd, J=17.4 Hz, 1.8 Hz, 1H),
5.90 (dd, J=10.5 Hz, 1.5 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3):
δ133.88 (s).
【００８７】
調製２−  ４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン、代替的経路
【００８８】
【化２４】
2015536305.tif 000026
４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、カリウムビニルトリフルオロボレート（１．６０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）および炭酸セシウム（１７．５８ｇ、１．５当量）と水／メチルテトラヒドロフラン中で反応させた。反応物を、アルゴン下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０４ｍｇ、０．０２当量）およびＰＰｈ３（１８９ｍｇ、０．０２当量）で処理した。反応物を還流まで加熱し、還流下で２０分間保持した。反応物を、さらなる水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの添加によってクエンチした。有機相を大気圧で蒸留して、溶媒を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、ヘキサン中１２〜１００％ジクロロメタンによって精製した。合わせた画分を分別蒸留によって濃縮して、４．１ｇ（７１％収率）の生成物を黄色がかった油として得た。
【００８９】
調製３−  ４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン、代替的経路
【００９０】
【化２５】
2015536305.tif 000027
ステップ１
氷／メタノール冷却浴を使用して温度を３０℃未満に保ちながら、メタノール（１．７５Ｌ）に、ナトリウムメトキシド（１５１．６ｇ、２．８１モル）を小分けにして添加した。酢酸ホルムアミジン（１４６．１２ｇ、１．４０モル）を一度に添加した。混合物を５℃に冷却し、次いで、フルオロアセト酢酸エチル（２１８．３ｇ、１．４７モル）を、冷却しながら１０分間かけて添加した。反応混合物を２５℃に加温し、この温度で２時間撹拌した。酢酸（２５２．８ｇ、４．２１モル）を混合物に５分間かけて添加し、次いで、溶媒を蒸発させた。次いで、トルエン（４００ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを再度蒸発によって濃縮した。酢酸エチル（８０８ｍＬ）を得られたスラリーに添加し、混合物を４０℃に１５分間加温した。不溶性材料を濾過除去し、酢酸エチル（２×１５３ｍＬ）で洗浄した。
【００９１】
濾液を蒸発させ、得られたスラリーは、静置すると凝固し始めた。ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を添加し、固体塊を解体した。室温で４時間後、固体生成物を濾過除去し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。温かいオーブン内で終夜乾燥させた後、４−ヒドロキシ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジンが、ロウ状固体、２６４．６ｇ（１４７％）として取得された。プロトンＮＭＲは、必要な生成物が、０．８６モル等量の酢酸ナトリウム（酢酸ナトリウムについて調整された収率＝９４．９％）を含有していることを示した。
【００９２】
ステップ２
氷浴冷却を用いて温度を４０℃に保ちながら、オキシ塩化リン（１６２２ｍＬ、９８６ｇ、６．４３モル、１．７体積）に、４−ヒドロキシ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン（９５４．２ｇ、ステップ１の粗生成物、４．８０モル）を１５分間かけて小分けにして添加した。冷却を除去すると、温度は５０℃に上昇した。反応物を５０℃で１５分間保ち、次いで８０℃で２時間加熱した。この時間の間に、すべての固体が溶解して、褐色溶液を得た。
【００９３】
得られた溶液を、氷／メタノール冷却を用い、添加速度を制御することによって温度を２０℃に保ち、激しく撹拌しながら、９０分間かけて水（７．３５Ｌ）に滴下添加した。反応物を２０℃でさらに３０分間撹拌した。塩（ＮａＣｌ）を、溶液が飽和するまで添加し、混合物をジクロロメタン（３．６３Ｌ、続いて６×１．８Ｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３６３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡褐色油を得た。油を１８０ミリバール圧力で蒸留した。４−クロロ−５−フルオロ−６−メチルピリミジンを、１００〜１０６℃の範囲内、この圧力で蒸留した。
【００９４】
ステップ３
アセトニトリル（５５ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−Ｎ−メチレンプロパン−２−アミニウムクロリド（１３．３ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−５−フルオロ−６−メチルピリミジン（１０．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをアルゴンでフラッシングし、混合物を撹拌しながら２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（１３０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１４０ｍＬ）で抽出した。有機相を１０％ＫＨＳＯ４水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、３００ミリバール圧力および３５℃の真空で蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（３０ｍｇ、０．２ｗｔ％、粗製材料の質量に基づく）を添加した。残留溶媒を５０℃の真空下で除去し、次いで、粗生成物を５ミリバール圧力および５０℃（油浴）で蒸留した。ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（０．１ｗｔ％）を、蒸留した４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン（７．９ｇ、７３％）に添加し、これを黄色がかった油として取得した。
【００９５】
調製４−  ５−フルオロ−４−ビニルピリミジン
【００９６】
【化２６】
2015536305.tif 000028
４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（５ｇ）を、カリウムビニルトリフルオロボレート（１．０５当量）と、メチルテトラヒドロフラン（８５ｍｌ）および水（８．５ｍｌ）の混合物中、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．０２当量）、ＰＰｈ３（０．０２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（３当量）の存在下で反応させた。反応物を７５℃で約５．５時間加熱した。次いで、反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、続いて水性抽出した。粗生成物を、１７０ｍｂａｒ（９０〜１１０℃）での蒸留によって精製した。生成物は、無色油（１．４４ｇ、４１％収率）として取得された。
質量スペクトル(陽モード): m/z
124.0 (M+). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.98 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.82 (d, 1H). 19F
NMR (282 MHz, CDCl3): 138.60 (s).
【００９７】
調製５−  ２−クロロ−５−フルオロ−４−ビニルピリミジン
【００９８】
【化２７】
2015536305.tif 000029
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリブチル（ビニル）スズ（１０．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、窒素流で１０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。得られた混合物を、追加で１５分間、窒素流で脱気し、２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウム水溶液（２Ｍ、７５ｍＬ、５当量）でクエンチした。得られた混合物を２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を分液漏斗に注ぎ入れ、分離した。有機層を水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、２０℃で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）（ＳＦ４０−１１５ｇ）カラム上で精製した。精製に利用した勾配は、１０分間のアイソクラチックなペンタン、続いて２０分間のペンタン中５％ジエチルエーテルへの傾斜であった。純粋画分を合わせ、減圧下、２０℃で濃縮して、２−クロロ−５−フルオロ−４−ビニルピリミジンを油（３．６５ｇ、７７％収率）として得た。
【国際調査報告】
2015536305.tif 000038
2015536305.tif 000039