(57)【要約】  プリンアナログのシクロプロパンカルボキシレートエステル、ヘルペスウイルス感染及び腫瘍を治療するためのその製造及び使用方法を開示する。【選択図】図３
2015514761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物
【化１８】
2015514761.tif 000025
又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物であって、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールである、化学式(T)の構造を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物。
【請求項２】
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又はメチルであり;
Ryは、水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、4-ブロモフェニル、2-フリル又は2-ピリジルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素であり;
Ryは、水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、4-ブロモフェニル、2-フリル又は2-ピリジルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Rxは、メチルであり;
Ry及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素である、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
Rxは、水素であり;
Ry及びRzは、他と関係なくそれぞれメチルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、
1-アミノ-2-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、
1-アミノ-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、
1-アミノ-2-メチル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、
1-アミノ-2-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、
1-アミノ-2-フラン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、及び、
1-アミノ-2-ピリジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イル-メトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、1-メチルアミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、1-アミノ-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物又は代謝産物、及び、医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む組成物。
【請求項１０】
(4)  化学式(W)
【化１９】
2015514761.tif 000026
の化合物とジメチルホルムアミド(dimethylforamide)/ジメチルアセトアミドの混合物とを反応させて化学式(X)
【化２０】
2015514761.tif 000027
の化合物を取得するステップと、
(5)  化学式(X)の化合物を化学式(Y)
【化２１】
2015514761.tif 000028
の化合物と反応させて化学式(Z)
【化２２】
2015514761.tif 000029
の化合物を取得するステップと、
(6)  化学式(Z)の化合物とメタノール及びトリフルオロ酢酸と反応させて、化学式(T)の化合物を取得するステップと、を有し、
化学式(Y)において、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールであり、
化学式(Z)において、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールであり、
化学式(T)において、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
ヘルペスウイルス感染を治療するための抗ヘルペス薬剤として使用する、請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物。
【請求項１２】
前記ヘルペスウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス感染、帯状疱疹感染又はサイトメガロウイルス感染である、請求項11に記載の抗ヘルペス薬剤として使用する、化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物。
【請求項１３】
腫瘍成長を阻害するための抗腫瘍薬として使用する、請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物。
【請求項１４】
ヘルペスウイルス感染を治療するための医薬品の製造における、請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物の使用。
【請求項１５】
前記医薬品は、単純ヘルペスウイルス感染、帯状疱疹感染又はサイトメガロウイルス感染を治療するためのものである、請求項14に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、ガンシクロビルシクロプロパンカルボキシレートエステル誘導体及びその中間体、調製並びに使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
米国特許第4,162,328号は、農薬として使用されるシクロプロパンカルボン酸エステルを開示している。米国特許第7846937号は、アシクロビルのシクロプロパンカルボキシレートエステルを開示している。Majumdar外は、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)に対して優れた角膜透過性及び化学安定性、高い水溶解度及び実質的なインビボ抗ウイルス活性を示すジペプチドモノエステルガンシクロビル(GCV)プロドラッグとしてVal-Val-GCVを開示している(Ocul Pharmacol Ther. 2005; 21 6:463-74)。
【発明の概要】
【０００３】
発明の開示
一つの態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物
【化１】
2015514761.tif 000003
又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物であって、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールである。
【０００４】
本発明の一実施形態において、Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又はメチルであり;Ryは、水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、4-ブロモフェニル、2-フリル又は2-ピリジルである。
【０００５】
本発明の別の実施形態において、Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素であり;Ryは、水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、4-ブロモフェニル、2-フリル又は2-ピリジルである。
【０００６】
本発明の別の実施形態において、Rxは、メチルであり;Ry及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素である。
【０００７】
本発明の別の実施形態において、Rxは、水素であり;Ry及びRzは、他と関係なくそれぞれメチルである。
【０００８】
本発明の別の実施形態において、上記化合物は、1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、1-アミノ-2-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、1-アミノ-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、1-アミノ-2-メチル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、1-アミノ-2-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、1-アミノ-2-フラン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、及び1-アミノ-2-ピリジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イル-メトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルからなる群より選択される。
【０００９】
本発明の別の実施形態において、上記化合物は、1-メチルアミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルである。
【００１０】
本発明の別の実施形態において、上記化合物は、1-アミノ-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルである。
【００１１】
別の態様においては、本発明は、上述した化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び、医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む組成物に関する。
【００１２】
更に別の態様においては、本発明は、
(1)  化学式(W)
【化２】
2015514761.tif 000004
の化合物とジメチルホルムアミド(dimethylforamide)/ジメチルアセトアミドの混合物とを反応させて化学式(X)
【化３】
2015514761.tif 000005
の化合物を取得するステップと、
(2)  化学式(X)の化合物と化学式(Y)
【化４】
2015514761.tif 000006
の化合物と反応させて化学式(Z)
【化５】
2015514761.tif 000007
の化合物を取得するステップと、
(3)  化学式(Z)の化合物とメタノール及びトリフルオロ酢酸と反応させて、化学式(T)の化合物を取得するステップと、を有し、
化学式(Y)において、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールであり、
化学式(Z)において、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールであり、
化学式(T)において、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物を調製する方法に関する。
【００１３】
更に別の態様においては、本発明は、ヘルペスウイルス感染を治療するための抗ヘルペス薬剤として使用する、上述した化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物に関する。ヘルペスウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス感染、帯状疱疹感染又はサイトメガロウイルス感染であってもよい。
【００１４】
更に別の態様においては、本発明は、腫瘍成長を阻害するための抗腫瘍薬として使用する、上述した化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物に関する。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、癌を治療するために用いてもよい。癌患者は、HSVチミジンキナーゼをエンコードしているDNA挿入物を含むベクター(例えばアデノベクター)であって対象の腫瘍細胞においてHSVチミジンキナーゼを発現するベクターを最初に投与され、次に本発明の化合物を投与されてもよい。
【００１６】
更に別の態様においては、本発明は、ヘルペスウイルス感染を治療するための医薬品の製造における、上述した化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物の使用に関する。上記医薬品は、単純ヘルペスウイルス感染、帯状疱疹感染又はサイトメガロウイルス感染を治療するためのものであってもよい。
【００１７】
これらの態様及び他の態様は、以下の図面と関連する好適な実施形態に関する以下の記述から明らかになるだろう。但し、その中の変更形態及び修正形態は、開示する新規の概念の精神と範囲から逸脱することなく作用し得るものである。
【００１８】
添付の図面は、本発明の1又は複数の実施形態を例示して、明細書と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。可能限り、同じ参照番号を図面の全体にわたって使用して、実施形態における同一又は類似の構成要素を指している。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図1は、40℃での様々なpH値をもつ緩衝溶液における化合物3の水中安定性を示す。
【図２】図2は、vero細胞でのHSV-1の細胞変性効果に対する化合物3の効果の形態学的評価結果を示す。vero細胞でのHSV-1接種は、細胞変性効果を引き起こした(左上のパネル)。HSV-1接種をしていないvero細胞の形態は、左下のパネルに示している。(10-4の力価での)HSV-1接種vero細胞を、4日間、種々の濃度のガンシクロビル(GCV)又は化合物3にて処理した。化合物3は、濃度依存的に、vero細胞でのHSV-1の細胞変性効果を低減させた。
【図３】図3は、HSV-1接種マウスにおける化合物3の局所的供給による角膜炎の低減を示す。複数のマウスにそれぞれHSV-1を接種して、1日につき3回、生理食塩水中の化合物3又はガンシクロビル(GCV)を含む点眼にて処理した。角膜混濁及び角膜炎の進行に対する化合物3及びGCVの効果は、顕微鏡カメラによって記録し、点数化し、撮影した。ビヒクルは、生理食塩水だけとした。
【図４】図4は、化合物3(破線、エステル又はプロドラッグの形態)及びその代謝産物(実線、加水分解産物、ガンシクロビル(GCV))の血漿濃度曲線であり、ラット(25mg/kg)における化合物3の経口投与後の血漿薬剤濃度対時間を示している。
【図５】図5は、化合物3(破線、エステル又はプロドラッグの形態)及びその代謝産物(実線、加水分解産物、ガンシクロビル(GCV))の血漿濃度曲線であり、マウス(26.5mg/kg)における化合物3の経口投与後の血漿薬剤濃度対時間を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
定義
本発明は、記載した特定の変更形態に限定するものではなく、変更させることができる点を理解すべきである。様々な変更を記載の発明に施してもよく、等価物をもって本発明の真の精神および範囲を逸脱しない範囲内で置換してもよい。加えて、多くの修正を施して、特定の状態、材料、物の組成物、製造方法、製造行為又はステップを本発明の対象、精神又は範囲に適応させてもよい。かかる修正の全ては、本願における請求項の範囲の目的とする。
【００２１】
本願明細書に記載の方法は、記載したイベント順だけでなく、論理的に可能な任意のイベント順に実施してもよい。さらに、数値範囲が与えられている場合、その範囲の上限値と下限値との間のあらゆる値並びにその明記された範囲における任意の他の明記された値又はその中の値が本発明に含まれるものと理解される。また、記載されている本発明の変更形態における任意の選択的特徴は、独立して又は本願明細書に記載されている1又は複数の特徴の任意の組み合わせで、記載及び請求してもよいことが意図されている。
【００２２】
特に明記しない限り、この書類に示される単語及びフレーズは、当業者にとって通常の意味を有する。以下における、ある種の用語の説明は、網羅的というよりはむしろ例示的であることを意味する。これらの用語は、従来技術において使用されているそれらの通常の意味と、以下の説明とを含むものである。
【００２３】
「約」という用語は、特定の値における10パーセントの差を指す。例えば、約50パーセントでは、45から55パーセントまでの差を伴うものである。
【００２４】
「及び/又は」という用語は、この用語と関連するアイテムのいずれか1つ、アイテムの任意の組合せ又は、アイテムの全てを指す。
【００２５】
単数形「a」、「an」、及び「the」は、前後の文脈で別途明確な指示がない限り、複数を言及することが含まれる。
【００２６】
遊離基、置換基に関する下記で一覧を記した特定および好ましい値及び範囲は、例示目的であり、それらは、他の規定された値、又は遊離基及び置換基について規定済みの範囲内の他の値を除外しない。
【００２７】
2つの文字又はシンボル間にないダッシュ("-")は、部分又は置換基の結合ポイントを示すために用いている。例えば、部分-CONH2は、炭素原子を通じて結合する。
【００２８】
「アミノ」という用語は、-NH2を指す。アミノ基は、本明細書において「置換」という用語により規定されている通り、任意に置換することができる。
【００２９】
「アルキル」という用語は、通常、第二級、第三級又は環状炭素原子を含むC1-C18炭化水素を指す。メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル(イソブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチルが例である。
【００３０】
アルキルは、これより前に記載し例示した通り、一価の炭化水素ラジカルか二価の炭化水素ラジカル(即ち、アルキレン)であってもよい。
【００３１】
「アリール」という用語は、単環(例えば、フェニル)又は多重縮合(融合)環を有する6から20個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環化学式基を指し、少なくとも一つの環は、芳香族(例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル又はアントリル)である。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル等が含まれる。アリールは、任意に二価のラジカルとすることができ、それによって、アリーレンがもたらされる。
【００３２】
アリールは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx(各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである)によって任意に置換することができる。
【００３３】
「本開示の化合物」なる表現は、化学式(T)の化合物並びにその医薬的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩類を指す。同様に、中間体に関する言及は、前後の文脈から許されるそれらの塩類を含むことを意味する。
【００３４】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロル、ブロモ及びヨードを指す。同様に、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、本願明細書において以下のように定義する；単環化学式、二環化学式、又は三環化学式環系であって、1、2又は3つの芳香族環を有し且つ芳香族環に少なくとも一つの窒素、酸素又は硫黄原子を有するものであり、それらは、置換されていないものであったり置換されたものであったりすることができる。ヘテロアリールは、任意に二価のラジカルであってもよく、それによって、ヘテロアリーレンがもたらされる。
【００３６】
ヘテロアリール基の例として、2H-ピロリル、3H-インドリル、4H-キノリジニル、4nH-カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾチアゾリル、(β-カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル(cinnaolinyl)、ジベンゾ[b,d]フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル(imidizolyl)、インダゾリル、インドリシニル(indolisinyl)、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト[2,3-b]、オキサゾリル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態として、「ヘテロアリール」という用語は、非ペルオキシド酸素、硫黄及びN(Z)の群から独立して選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子と炭素を含む5又は6個の環原子を含む単環化学式芳香族環を意味するものであって、Zは、無しか、H、O、アルキル、フェニル又はベンジルである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、オルト縮合二環化学式ヘテロ環であって約8〜10個の環原子から誘導されたもの、特にベンズ-誘導体かプロピレン縮合によって誘導されたもの、又はそのテトラメチレンジラジカルを意味する。
【００３７】
ヘテロアリールは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。
【００３８】
「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００３９】
「代謝産物」という用語は、親薬物からインビボ又はインビトロで生産された化学式(T)の任意の化合物、又はそのプロドラッグを指す。
【００４０】
「医薬的に許容可能な塩類」という用語は、イオン化合物を指し、親非イオン化合物は、その酸性または塩基性塩を作ることによって変えることができる。医薬的に許容可能な塩の例として、塩基性残基の無機又は有機酸塩(例えばアミン)；酸性残基のアルカリまたは有機塩(例えばカルボキシル酸)等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては、例えば、無毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。無毒性塩には、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等)から誘導された塩を挙げることができる。有機酸から調製された塩には、例えば、酢酸、2-アセトキシ安息香酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ゲンチシン酸(gentisinic)、グルカロン(glucaronic)酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、イソニコチン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メシル酸、または、メタンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸(1,1'-メチレンビス-(2-ヒドロキシ3-ナフトエ酸))、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、重酒石酸等から調製された塩を挙げることができる。ある種の化合物は、様々なアミノ酸と医薬的に許容可能な塩を形成することができる。医薬的に許容可能な塩に関する検討に関しては、例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1-19(参照により本願明細書に引用)を参照されたい。
【００４１】
本願明細書に記載されている化合物の医薬的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法によって親化合物から合成することができ、それらは、塩基性又は酸性的な部分を含んでいる。一般的には、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態と、適切な塩基または酸の化学当量とを、水若しくは有機溶媒中又は２つの混合物(一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい)中で反応させて調製することができる。多くの適切な塩類の一覧は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005)にある。
【００４２】
「医薬的に効果的な量」という用語は、ヘルペスウイルスの成長を停止又は阻害させること、ヘルペスウイルスの病原性を失わせること又はその組み合わせよってヘルペスウイルス感染を治療するのに効果的な、ヒトにおける単純ヘルペスウイルス感染の局所的予防及び治療のための組成物の任意の量を指す。
【００４３】
「プロドラッグ」という用語は、化学式(T)の化合物の任意の医薬的に許容可能な形態であって、患者に投与すると化学式(T)の化合物がもたらされるものを指す。医薬的に許容可能なプロドラッグは、代謝(例：加水分解又は酸化)されて、化学式(T)の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの代表例には、活性化合物の機能的な部分において生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、活性化合物を生産するために、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解(dehydrolyzed)、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化及び脱リン酸化され得る化合物が含まれる。
【００４４】
プロドラッグは、従来技術において知られている方法を使用して、化学式(T)の化合物から容易に作成することができる。例えば、Notari, R. E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112:309 323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6(3):165 182 (1981); and Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities," in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985); Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995)を参照されたい。
【００４５】
「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明においては、化学式Iの化合物又はその塩若しくは生理的に機能的な誘導体)と溶媒によって形成される化学当量が可変的な複合体を指す。かかる溶媒は、本発明の目的に関して言えば、溶質の生物活性を妨げてはならない。適切な溶媒に関する非制限的な例には、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用する溶媒は、医薬的に許容可能な溶媒である。適切な医薬的に許容可能な溶媒に関する非制限的な例には、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。
【００４６】
多形、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩及びプロドラッグ誘導体を含む様々な形態が実施形態には含まれる。多形は、同じ化学式を有する組成であるが、構造が異なる。溶媒和物は、溶媒和(溶媒分子と溶質分子またはイオンとの組合せ)によって形成される組成物である。水和物は、水の組込みによって形成される化合物である。配座異性体は、立体配座異性体の構造物である。立体配座異性は、同じ構造化学式であるが、回転する結合に関係する複数の原子に関して種々の配座(配座異性体)を有する分子の現象である。化合物の塩は、周知の方法によって作成することができる。例えば、化合物の塩は、適切な塩基または酸と、化学当量の化合物とを反応させることによって調製することができる。プロドラッグは、その薬理効果を示す前に生体内変換(化学変換)を受ける化合物である。したがって、例えば、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を変化させるか除去するために、一時的に使用する特殊な保護基を備える薬として見ることができる。したがって、本願明細書における化合物に対する言及には、前後の文脈で別途明確に指示しない限り、上述した形態の全てが含まれる。
【００４７】
本発明の化合物は、治療する状態に対して適切な任意のルートによって投与してもよい。これには、限定するものではないが、経口的に、吸入的に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、経皮的に、眼に、鼻腔内に、直腸に、局所的に、舌下的に、口腔的に、及びその他のものによる投与が含まれる。経口的又は局所的投与は、本明細書に記載のヘルペスウイルス感染の治療に一般的には好ましい。眼投与は、単純疱疹ウイルス感染性角膜炎の治療に好ましい。
【００４８】
本発明は、ガンシクロビルのシクロプロパンカルボキシレートエステルに関するものであり、これは、酸性又は塩基性条件下に対して予想外の安定性を示す。例えば、化合物3は、pH1、4、7.4又は10の水溶液にてインキュベートすると、バルガンシクロビル[Dimitrois er al, Drug. Dev. Ind. Pharm. 31, 879-894 (2005)]と比較して、より長い半減期(即ち、安定性)を示す(図1)。この予想外の水中安定性は、含水ビヒクルを有する医薬製剤(例えば点眼剤又は軟膏)を作成する際に有益である。
【００４９】
化学式(T)の化合物の作成方法
本明細書に記載の化合物は、適用可能な任意の有機合成技術によって作成することができる。かかる技術の多くは、従来技術として知られている。しかしながら、公知の技術の多くは、"Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York) Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1971); Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1974); Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade (1977); Vol. 4, Leroy G. Wade Jr., (1980); Vol. 5, Leroy G. Wade Jr. (1984); and Vol. 6, Michael B. Smith; as well as March, J., "Advanced Organic Chemistry", 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1985); "Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, In 9 Volumes", Barry M. Trost, Editor-in-Chief, Pergamon Press, New York (1993); "Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis", 4th Ed.; Carey and Sundberg; Kluwer Academic/Plenum Publishers: New York (2001); "Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure", 2nd Edition, March, McGraw Hill (1977); "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Greene, T.W., and Wutz, P.G.M., John Wiley & Sons, NewYork (1991); Katritzky, A.R. "Handbook of Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press Ltd; New York (1985), Katritzky, A.R. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Volumes 1-8 Pergamon Press Ltd; New York (1984)及びComprehensive Organic Transformations", 2nd Edition, Larock, R.C., John Wiley & Sons, New York (1999)で詳しく述べられている。本明細書に記載の化合物を作成する例示的な方法は、下記実施例にて本明細書に記載されているものとする。
【００５０】
本開示の主題に関する多数の修正形態及び変更形態は、上記教示の観点から可能である。本願明細書において提供される特定の範囲、値及び実施形態は、例示のためだけにあり、開示の主題の範囲を別途限度するものではなく、請求項によって定義されるものである。本開示の化合物を合成するのに有効な出発物質は、当業者には公知であり、容易に製造できたり、市販されていたりする。下記の方法は、説明のために提供するものであり、本開示の請求項の範囲を制限する意図はない。かかる化合物は、従来型の保護基を使用して官能基を保護し、その後、保護基が取り除かれることで本開示の化合物がもたらされるものとして調製する必要があってもよいと認識されるだろう。本開示による保護基の使用に関する詳細は、当業者には公知のことである。
【００５１】
一般的に、化学式Tの化合物は、化学式II(Pg及びPg1は、適切なアミン保護基を示す)の化合物から作成することができる(スキームI)。
【００５２】
化学式IIの化合物を、化学式Iの化合物に悪影響を与えることなく保護基を取り除く適切な試薬と反応させる。保護基を取り除くために用いる条件は、上記化合物の他の官能基及び保護基の化学的性質次第であり、当業者の知識の範囲内である。例えば、化学式II(pgは、t-ブチルオキシカルボニル、Pg1は、N'N'-ジメチルホルミル(dimethylformyl))の化合物は、適切な溶媒(例えばメチレンジクロリド)中の酸(例えばトリフルオロ酢酸)と反応させて、化学式Iの化合物を取得する。
2015514761.tif 000008
【００５３】
一般に、化学式II(Pgは、アミノ保護基)の化合物は、保護されたガンシクロビル及び化学式III(pgは、適切なアミノ保護基(例えばt-ブチルオキシカルボニル基)を表す)の化合物から調製してもよい(スキームII)。
2015514761.tif 000009
【００５４】
保護されたガンシクロビルは、アシル化反応条件下で化学式IIIの化合物と結合する。化学式IIIの化合物を移転させるアシル化反応は、それらに類似するエステル形成反応を含むものであり、従来技術として従来から使用されているものである。ここで使用する合成方法も適用させることもできる。例えば、周知のカップリング試薬(例えばカルボジイミド)は、周知の添加剤(例えばジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等)を使用しても使用しなくても、エステル化を容易にするために用いることができる。例えば、周知のアシル化試薬(例えば塩化オキサリル、塩化チオニル)は、ジメチルホルムアミドを使用しても使用しなくても、化学式IIIの化合物を活性化させるために用いることができる。上記反応は、塩基(例えばトリエチルアミン、ピリジン等)の存在下で実行することもできる。上記反応は、非プロトン性溶媒(例えばメチレンジクロリド、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等)中にて実施する。
【００５５】
一般に、保護されたガンシクロビルの化合物(Pg1はアミノ保護基)は、ガンシクロビル及び適切なアミノ保護基から調整してもよい(スキームIII)。
【００５６】
ガンシクロビルは、試薬溶解性及び化学的性質に依存する適切な条件下で、保護試薬と結合する。例えば、周知のアミノ、ヒドロキシル保護試薬(例えばクロロトリメチルシラン、t-ブチルジメチルクロロシラン及びトリフェニルメチルクロリド)を、ガンシクロビルのアミノ又はヒドロキシル保護基として用いることができる。例えば、周知のアミノ保護試薬(例えばジメチルアミンジメチルアセタール、ジメチルアミンジエチルアセタール、ジメチルアミンジフェニルアセタール)は、ガンシクロビルのアミノ保護基としての役割を果たすことができる。上記反応は、塩基(例えばトリエチルアミン、ピリジン等)の存在下で実行してもよい。アミノヒドロキシル保護試薬を用いた場合は、上記保護反応は、非プロトン性溶媒(例えばメチレンジクロリド、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等)中で実施される。ジメチルアミンジアルキルアセタールを用いた場合、上記保護反応は、還流条件下でプロトン性溶媒(例えばメタノール、エタノール等)中にて実施される。
2015514761.tif 000010
【実施例】
【００５７】
実施例1
N'-[9-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシメチル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル]-N,N-ジメチルホルムアミジン(化合物1)の調製
【化６】
2015514761.tif 000011
75mlのMeOHにおけるガンシクロビル(2.04g; 8mmol)とDMF-DMA(6ml)との混合物を加熱して10時間還流させた。有機溶媒を真空(vacumn)によって蒸発させた。残留固体をMeOHによって再結晶して白色結晶である化合物1が2.135g(86%)生じた; mp: 226-227 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 5H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.6, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.30 (s, 1H). 13C NMR δ 158.0, 157.6, 157.4, 150.0, 138.6, 119.3, 80.3, 71.4, 60.8, 40.7, 34.6. ESI-MS: m/z 311.1 [M + H]+。
【００５８】
実施例2
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸2-[2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ]-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物2)の調製
【化７】
2015514761.tif 000012
80mlの無水ピリジン中における化合物1(2.13g; 6.9mmol)及びEDC(1.98g; 10.3mmol)の懸濁液に、室温で48時間、20mlの無水ピリジン中における85mg(0.7mmol)のジメチルアミノピリジン及び1.52g(7.57mmol)のN-Boc-シクロプロピルアミンカルボン酸の溶液を少しずつ加えた。懸濁液を濾過して、ろ液を真空によって蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル3.5 X 12cm、溶離液としてMeOH/CHCl3 = 1/19を使用)によって精製し、液体として化合物2(1.5g、44%)を取得した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.59 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.44-2.54 (m, 4H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.16 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 4.80 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 13C NMR δ 18.3, 28.7, 34.8, 35.4, 41.6, 49.6, 62.3, 65.1, 72.9, 78.3, 80.5, 120.1, 140.6, 152.2, 158.5, 159.3, 160.0, 160.1, 174.4. ESI-MS: m/z 494.2 [M + H]+, HRMS (ESI) cald for C21H32N7O7 [M + H] + m/z, 494.2363; found 494.2378。
【００５９】
実施例3
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物3)
【化８】
2015514761.tif 000013
MeOH(30ml)中における化合物2(1.5g; 3.0mmol)の溶液に、室温でTFA(2ml)を加えて6時間撹拌した。混合物から沈殿物が生じた。固体を濾過して、ろ液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル3.5 X 12 cm、溶離液としてMeOH/CHCl2=3/7中における5%TEAを使用)によって精製した。化合物3の結合産物は、白色固体として900mg(90%)生じた。mp:> 300℃(試験中、化合物3の色は、210℃で茶色に変化した)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.22 (t, 2H), 1.30 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.8 Hz, J = 6.4 Hz,1H), 4.29 (dd, J = 11.8 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.56 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 13C NMR δ 15.2, 30.7, 35.5, 61.9, 62.6, 66.1, 72.7, 78.1, 117.5, 139.8, 153.3, 155.7, 159.4, 172.2. ESI-MS: m/z 339.1 [M + H]+. HRMS (ESI) cald for C13H19N6O5 [M + H] + m/z, 339.1417; found 339.1423。
【００６０】
実施例4
1-メチルアミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物4)
【化９】
2015514761.tif 000014
化合物4は、実施例2及び3に記載されている方法と類似する方法を用いて合成した。収率(YD):63%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.24 (t, 2H), 1.52 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 11.8 Hz, J = 6.4 Hz,1H), 4.31 (dd, J = 10.2 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.54 (s, 2H), 7.85 (s, 1H). 13C NMR δ 12.1, 31.7, 42.5, 62.1, 62.8, 66.3, 72.7, 78.3, 117.5, 139.8, 153.2, 155.9, 159.4, 172.6. ESI-MS: m/z 353.2 [M + H]+. HRMS (ESI) cald for C14H21N6O5 [M + H] + m/z, 339.1573; found 339.1563。
【００６１】
実施例5
1-アミノ-2-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物5)
【化１０】
2015514761.tif 000015
化合物5は、実施例2及び3に記載されている方法と類似する方法を用いて合成した。YD:30%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.98 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.8 Hz, J = 6.4 Hz,1H), 4.29 (dd, J = 11.8 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.56 (s, 2H), 7.22-7.35(m, 4H), 7.87 (s, 1H), 13C NMR δ 17.0, 30.4, 39.5, 61.9, 62.6, 65.7, 72.7, 78.7, 117.5, 119.1, 130.1, 131.2, 136.7, 139.8, 153.3, 155.7, 159.4, 172.2. ESI-MS: m/z 515.1 [M + Na]+。
【００６２】
実施例6
1-アミノ-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物6)
【化１１】
2015514761.tif 000016
化合物6は、実施例2及び3に記載されている方法と類似する方法を用いて合成した。YD:43%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.98 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 10.8 Hz, J = 6.2 Hz,1H), 4.32 (dd, J = 10.6 Hz, J = 3.2 Hz,1H), 5.53 (s, 2H), 7.36-7.45(m, 5H), 7.86 (s, 1H), 13C NMR δ 17.1, 17.4, 30.1, 31.0, 39.2, 40.0, 61.9, 62.6, 65.7, 72.6, 78.7, 117.5, 125.4, 128.1, 129.2, 137.8, 139.8, 153.3, 155.7, 160.1, 172.0, 172.2. ESI-MS: m/z 415.2 [M + H]+. HRMS (ESI) cald for C19H23N6O5 [M + H] + m/z, 415.1730; found 415.1726。
【００６３】
実施例7
1-アミノ-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物7)の調製
【化１２】
2015514761.tif 000017
化合物7は、実施例2及び3に記載されている方法と類似する方法を用いて合成した。YD:68%。mp = > 300 ℃. H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.28 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.9, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6 Hz, J = 6.4 Hz,1H), 4.30 (dd, J = 11.6 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.56 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 13C NMR δ 15.2, 19.1, 20.2, 25.2, 26.4, 42.4, 61.9, 62.6, 66.1, 72.5, 78.1, 117.5, 140.1, 153.5, 155.7, 160.1, 171.6. ESI-MS: m/z 367.3 [M + H]+. HRMS (ESI) cald for C15H23N6O5 [M + H] + m/z, 367.1730; found 367.1732。
【００６４】
実施例8
1-アミノ-2-メチル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物8)
【化１３】
2015514761.tif 000018
化合物8は、実施例2及び3に記載されている方法と類似する方法を用いて合成した。YD:73%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.75-0.85 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.52 (m, 0.5H), 1.57 (m, 0.5H), 1.80 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.8 Hz, J = 6.4 Hz,1H), 4.29 (dd, J = 11.8 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.56 (s, 2H), 7.87 (s, 1H). ESI-MS: m/z 353.2 [M + H]+。
【００６５】
実施例9
1-アミノ-2-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物9)
【化１４】
2015514761.tif 000019
化合物9は、実施例2及び3に記載されている方法と類似する方法を用いて合成した。YD:35%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.83 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.6 Hz, J = 6.2 Hz,1H), 4.27 (dd, J = 11.8 Hz, J = 3.6 Hz,1H), 5.59 (s, 2H), 7.85 (s, 1H). ESI-MS: m/z 407.1 [M + H]+。
【００６６】
実施例10
1-アミノ-2-フラン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物10)
【化１５】
2015514761.tif 000020
化合物10は、実施例2及び3に記載されている方法と類似する方法を用いて合成した。YD:30%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.79 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.6 Hz, J = 4.2 Hz,1H), 4.23 (dd, J = 9.4 Hz, J = 3.2 Hz,1H), 5.53 (s, 2H), 6.25-6.26 (m, 1H), 6.35-6.36 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H) 7.86 (s, 1H). 13C NMR δ 16.0, 17.3, 30.3, 31.4, 39.2, 40.4, 61.9, 62.6, 65.7, 72.6, 78.7, 108.4, 110.9, 128.1, 137.8, 142.3, 148.9, 153.3, 155.7, 160.1, 172.0, 172.1. HRMS (ESI) cald for C17H21N6O6 [M + H] + m/z, 405.1523; found 405.1517。
【００６７】
実施例11
1-アミノ-2-ピリジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物11)
【化１６】
2015514761.tif 000021
化合物11は、実施例2及び3に記載されている方法と類似する方法を用いて合成した。YD:16%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.01 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 9.4 Hz, J = 4.2 Hz,1H), 4.25 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz,1H), 5.57 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H ), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.60-8.64 (m, 1H). 13C NMR δ 16.7, 17.1, 30.6, 31.48, 39.3, 40.8, 61.7, 62.6, 66.1, 72.8, 78.8, 108.4, 110.9, 128.1, 137.8, 142.3, 148.9, 152.3, 155.6, 160.1, 173.0, 173.2。
【００６８】
実施例12
化合物3及びそのアナログの加水分解安定性
化合物3及びそのアナログ(1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルを置換)を、12時間、半自動HPLC技術を用いて、1mg/mLの濃度及び40℃での様々なpH(1、4、7.4、10)におけるリン酸緩衝溶液中での加水分解安定性について試験した。pH1溶液のために、0.1Nの塩酸を使用した。
【００６９】
サンプルを、室温において特定の時間間隔で繰り返し且つ手動でHPLCにインジェクトした。化合物のピーク面積は、UV検出によってモニターした。化合物3は、酸性溶液(pH4)において、T1/2>300時間であり安定であった。生理学的条件(pH = 7.4)において、その半減期の値(T1/2)は、53時間であった(図1)。そのアナログ、化合物5、6、7、8、9、10、11の半減期の値(pH 7.4、40℃でのT1/2)は、それぞれ、85、75、68、58、33、29、43時間であった。「半減期値、T1/2」は、除去率がほぼ指数関数的である場合、加水分解プロセスによって分解される溶液中の化合物の合計量が1/2になるのに必要な時間を意味する。半減期は、以下の通りに算出した:化合物サンプルのピーク面積を、2時間の間隔で12時間モニターして、各試験緩衝液ごとに時間に対してプロットした。一次計算を用いて、各緩衝液における時間とともに減少するピーク面積について速度定数を決定した。
【００７０】
実施例13
化合物3及びそのアナログの水溶解度
化合物3及びそのアナログ(1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルを置換)の溶解性を分析した。化学的安定性のために、溶解実験の手順を修正した。簡潔に言えば、過剰量の試験化合物を1mLバイアル中の0.5mL水に加えて予め平衡させ、そして23℃で3分間音波破砕した。アリコートを濾過して、薬剤含量について分析した。各化合物の濃度は、23℃、λ=254 nmにおけるHPCLによって決定した。分析物を含むアリコートを、機器の検出限界のために、100X希釈した。化合物3の水溶解度は、180mg/mlであり、ガンシクロビル(溶解性2.6mg/ml)よりも優れていたという結果が示された。化合物4、5、6、7、9、10、11の溶解性は、それぞれ、227、155、170、213、261、260、253mg/mlであった。
【００７１】
実施例14
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物3)のインビトロ抗HSV活性
ヒト上皮性(HEp-2)細胞を、10%ウシ胎児血清及び10%熱活性新生仔ウシ血清を補充したMEM中にて培養した。vero細胞はRPMI-1640及び10%熱活性新生仔ウシ血清にて培養した。ペニシリン(1000I.U./ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及び重炭酸塩緩衝液を培地に与えて、細胞を37℃、5%CO2、湿潤雰囲気下に維持し、1週につき2から3回二次培養した。
【００７２】
化合物3の抗ウイルス活性は、vero細胞に対するHSV-1誘導細胞変性効果における減弱を評価することによって決定した。96穴培養プレートにおけるvero細胞(10,000細胞/穴)を、L15培地にて次第に希釈したHSV-1ウイルス溶液(10-3〜10-5)を用いて感染させた。2時間のインキュベーション後、未吸着ウイルスを除いて細胞単層をPBSによって洗浄した。そして、種々の濃度の化合物3及びガンシクロビル(両方共vero細胞に対して無毒性であることが確認されている)を加えて、37℃で7日間更にインキュベートした。24時間ごとに、細胞変性効果を顕微鏡下で観察して撮影した(図2)。抗HSV-1活性は、コントロールと比較しての細胞変性効果の阻害によって決定した。vero細胞間でのHSV-1増殖後の細胞変性効果は、50%組織培養感染量(TCID50、培養中で細胞変性効果を引き起こし得るHSV-1の感染力価を決定するために使用されている)によって定量化した。
【００７３】
実施例15
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物3)のインビボ抗HSV活性
疱疹性角膜炎に対する化合物3の効果は、HSV-1を接種した角膜をもつマウスにおいて調査した。Balb/cマウス(8週齢、体重25g)を、イソフルランを用いて麻酔して、右および左の角膜の上皮を顕微鏡下で26-ゲージニードルを用いてクロスハッチパターン(4本の水平スクラッチ及び4本の垂直スクラッチ)にて軽くスクラッチした。マウス角膜は、5μLの2.5x106プラーク形成単位(PFU)を含むHSV-1懸濁液又はコントロールのための生理食塩水を用いて接種された。接種後、マウスをランダムに処理グループ(グループ当たりの4から5匹のマウス)に分けて、軽く麻酔をかけた後、化合物3又はガンシクロビル又はビヒクル(生理食塩水)を用いて両眼を処理した。HSV-1接種の8時間後に、抗菌剤(0.05w/vのアンホテリシンB)を有する生理食塩水中における化合物3又はガンシクロビルの0.34%又は0.2%w/v溶液を1ドロップ(10μl)、1日3回、毎日各眼に与えた。角膜炎を、21日間毎日、等級分けして記録し、点数化した。そして、顕微鏡カメラにて眼を頻繁に調べた。
【００７４】
14日目に、角膜の曇りがビヒクル処理したグループで見つかり、ガンシクロビル(GCV)又は化合物3処理したグループよりも非常に顕著であった。21日目に、眼病徴(例えば角膜混濁、間質性角膜炎(stromal keratitia)及び眼瞼炎(blephartitis)(眼瞼を越えて延在する潰瘍))の重症度は、ビヒクル処理したグループにおいて増加した。ガンシクロビル処理は、間質性角膜炎及び角膜混濁の重症度を劇的に抑制したが、それでも眼瞼炎は生じた。化合物3は、長期間の眼への供給後、眼球外角膜炎の形態をほぼ完全に消失させた(図3)。
【００７５】
実施例16
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物3)の薬物動態試験
化合物3の経口的吸収を34mg/kgの用量で試験した。雄SDラット(250-300g)を用いた。動物を一晩(12-18h)絶食(水へのアクセスは自由)させた。脱イオン水中おける、調製したばかりの化合物溶液を強制経口投与(1mL)した。血液試料(200μL)を、0.5、1、1.5、2、2.5、3、5、16時間目に尾静脈から集めた。類似の実験を雄のbalb-cマウス(20-25g)にて26.5mg/kgの用量で実施した。但し、調製したばかりの化合物溶液0.2mLの投与は省いた。血液試料(200μL)を、0、20、40、60、80、100、120、140、160、180、220、300、480分目に心臓から集めた。
【００７６】
ガンシクロビル(GCV)と比較して、化合物3の生物学的利用能は、ガンシクロビルより良好である。図4-5は、HPLC分析(n≧5)を利用して、薬剤投与後の様々な時点におけるラット(図4)又はマウス(図5)中の化合物3の血漿濃度(破線)及びその代謝産物ガンシクロビル(GCV;実線)を示している。
【００７７】
化学式(T)の化合物:
【化１７】
2015514761.tif 000022
【表１】
2015514761.tif 000023
2015514761.tif 000024
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又はメチルであり;
Ryは、水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、4-ブロモフェニル、2-フリル又は2-ピリジルである。
【００７８】
本発明の例示的な実施形態に関する前述の説明は、図示及び説明の目的のためだけに示しており、網羅的であったり開示される厳密な形態に本発明を制限したりすることを意図するものではない。上記説明の観点から多くの修正形態及び変更形態が可能である。
【００７９】
実施形態及び実施例は、本発明及びそれらの実用的な応用の原理を説明する目的で選択し記載しており、他の当業者が本発明及び各種実施形態を、予想される特定の用途に適している各種変更形態を伴って利用することができるようにしている。代わり実施形態は、その趣旨及び範囲を逸脱しない範囲内で、関係する当業者にとって明らかになるだろう。従って、本発明の範囲は、ここで記載されている前述の記述及び例示的な実施形態よりは、むしろ添付の特許請求の範囲によって規定される。
【００８０】
この明細書中で引用され議論されている全ての文献は、それらの全体が本願明細書に引用によって組み込まれており、各文献が引用によって個々に組み込まれているのと同程度に組込まれている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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