(57)【要約】本明細書は、新規な抗ウイルス化合物及びその合成方法並びに１又は複数の抗ウイルス化合物を含む医薬組成物を開示する。本明細書は更に、１又は複数の小分子化合物を用いてパラミクソウイルスウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法を開示する。パラミクソウイルス感染症の例としては、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）により引き起こされる感染症が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2015531769.tif 000743
式中、
Ａは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−２アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ３ａ３、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、又は−Ｃ（Ｒ１ａ１）（Ｒ１ａ２）−であり；
Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｅは、Ｃ又はＮであり；但し、ＥがＮである場合、Ｒ２ａ１は存在せず；
Ｚは、
【化２】
2015531769.tif 000744
からなる群から選択され；
Ｙは、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は、Ｘ２とＸ３との間の単結合又は二重結合を表し；
−−−−−−が二重結合である場合、Ｘ１は、ＮＲ３ａ１又はＣＲ３ａ２Ｒ６であり、Ｘ２は、Ｎ（窒素）又はＣＲ７ａ１であり、Ｘ３は、Ｎ（窒素）又はＣＲ４であり；−−−−−−−−が単結合である場合、Ｘ１は、ＮＲ３ａ１又はＣＲ３ａ２Ｒ６であり、Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ７、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣ（Ｒ７ａ２）（Ｒ７ａ３）であり、Ｘ３は、ＮＲ４、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ４Ｒ８、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり；又は
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ１及びＸ３が連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を形成し；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり、但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価は、水素及び場合により置換され
ていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は無電荷であり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ１７）２−、−Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８ａ１）２−、−Ｃ（Ｒ１８ａ２）＝Ｃ（Ｒ１８ａ３）−、又は−Ｃ（Ｒ１９）２Ｎ（Ｒ１９ａ１）−であり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ２０）２−、−Ｎ（Ｒ２１）−、Ｓ、又はＯであり；
各Ｌ３は、独立して、−Ｃ（Ｒ２２）２−、−Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｒ２３ａ１）２−、又は−Ｃ（Ｒ２３ａ２）＝Ｃ（Ｒ２３ａ３）−であり；
但し、Ｌ１が−Ｃ（Ｒ１９）２Ｎ（Ｒ１９ａ１）−である場合、Ｌ２は−Ｃ（Ｒ２０）２−であり；
Ｒ１は、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａ１及びＲ１ａ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ２ａ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、連結されて、場合により置換されていてもよい５員複素環又は場合により置換されていてもよい６員複素環を形成し、Ｒ２ａ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３ａ１、Ｒ３ａ２、及びＲ３ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ７ａ１は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａ２及びＲ７ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；又はＲ９及びＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４、並びにＲ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１７、各Ｒ１８、各Ｒ１８ａ１、Ｒ１８ａ２、Ｒ１８ａ３、各Ｒ１９、Ｒ１９ａ１、各Ｒ２０、Ｒ２１、各Ｒ２２、各Ｒ２３、各Ｒ２３ａ１、Ｒ２３ａ２、及びＲ２３ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
但し、Ｘ１がＮＲ３ａ１、Ｘ２−−−Ｘ３がＮ＝ＣＲ４、Ｙが場合により置換されていてもよいインドリルである場合、Ｒ４は、水素、シアノ、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキル、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ（アルキル）、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
但し、Ｘ１がＮＲ３ａ１、Ｘ２−−−Ｘ３がＮ＝ＣＲ４、Ｙが
【化３】
2015531769.tif 000745
である場合、Ｒ４は、シアノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ（アルキル）、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される。
【請求項２】
Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−が二重結合であり、Ｘ２がＮ（窒素）又はＣＲ７ａ１であり、Ｘ３がＮ（窒素）又はＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−が単結合であり、Ｘ２がＯ、ＮＲ７、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣ（Ｒ７ａ２）（Ｒ７ａ３）であり、Ｘ３がＮＲ４、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＲ４Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ１及びＸ３が一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を形成し；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ；Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が無電荷である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＯ（酸素）又はＳ（硫黄）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＣ＝Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＮＲ３ａ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＳ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが−Ｃ（Ｒ１ａ１）（Ｒ１ａ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ａ１及びＲ１ａ２の両方が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ａ１及びＲ１ａ２の少なくとも一方が水素であり、Ｒ１ａ及びＲ１ａ２のもう一方がヒドロキシ又は非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ＶがＮである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＶがＣである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＥがＣである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２及びＲ２ａ１の両方が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａ１が非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａ１が置換Ｃ１−４アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａ１が、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａ１がアルコキシアルキル、アミノアルキル、又はヒドロキシアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａ１がヒドロキシである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２ａ１が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい５員ヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよい６員ヘテロシクリルを形成している、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２５】
ＥがＮであり、但しＲ２ａ１が存在しない、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｅ−Ｒ２がＮＨである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｅ  Ｒ２がＮＲ２であり、Ｒ２がヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又は場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
【化４】
2015531769.tif 000746
の化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−が二重結合を表し、
【化５】
2015531769.tif 000747
が
【化６】
2015531769.tif 000748
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＷがＣ（＝Ｏ）であり、ＶがＮ（窒素）であり、ＥがＣ（炭素）である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ１及びＸ３が、一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を形成し；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つが、窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価が、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が無電荷である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−が二重結合であり、Ｘ１がＮＲ３ａ１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ４である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が水素又は非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４がシアノ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−４アルキル）、非置換Ｃ１−４アルコキシアルキル  ハロ（Ｃ１−４アルキル）、場合によ
り置換されていてもよいフェニル、又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−が単結合であり、Ｘ１がＮＲ３ａ１であり、Ｘ２がＯ、ＮＲ７、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣ（Ｒ７ａ２）（Ｒ７ａ３）であり、Ｘ３がＮＲ４、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ４Ｒ８、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−が単結合を表し、
【化７】
2015531769.tif 000749
が
【化８】
2015531769.tif 000750
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
【化９】
2015531769.tif 000751
の化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）：
【化１０】
2015531769.tif 000752
（式中、Ｘ１とＸ３との間の点線の曲線は、Ｘ１及びＸ３が一緒に連結されたことによる、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていて
もよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を示し；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは、窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は無電荷である）の化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記環が、場合により置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール又は場合により置換されていてもよい５員単環式ヘテロシクリルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記環が、場合により置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリール又は場合により置換されていてもよい６員単環式ヘテロシクリルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣである、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記環又は環系が、
【化１１】
2015531769.tif 000753
（式中、Ｒａ４及びＲａ５は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−６アルキルである）からなる群から選択される、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記環又は環系が、
【化１２】
2015531769.tif 000754
（式中、Ｒ６ａ１、Ｒ６ａ２、及びＲ６ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−６アルキルである）からなる群から選択される請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）：
【化１３】
2015531769.tif 000755
（式中、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、及びＲ１１ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシからなる群からそれぞれ独立して選択される）の化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）：
【化１４】
2015531769.tif 000756
の化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘ１がＮＲ３ａ１であり、Ｘ２がＮＲ７であり、Ｘ３がＣＲ４Ｒ８である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘ１がＮＲ３ａ１であり、Ｘ２がＣＲ７ａ２Ｒ７ａ３であり、Ｘ３がＣＲ４Ｒ８である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘ１がＮＲ３ａ１であり、Ｘ２がＯであり、Ｘ３がＣＲ４Ｒ８である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘ１がＮＲ３ａ１であり、Ｘ２がＮＲ７であり、Ｘ３がＣ（＝Ｏ）である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘ１がＮＲ３ａ１であり、Ｘ２がＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ３がＮＲ４である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ１がＮＲ３ａ１であり、Ｘ２がＣＲ７ａ２Ｒ７ａ３であり、Ｘ３がＣ（＝Ｏ）である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）：
【化１５】
2015531769.tif 000757
（式中、ＷはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、ＮＲ３ａ３、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、又は−Ｃ（Ｒ１ａ１）（Ｒ１ａ２）−であり、ＶはＮ又はＣＨ２である）の化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３ａ１が水素である、請求項３７又は５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３ａ１が非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項３７又は５２に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４が、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル
）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノからなる群から選択される、請求項３７又は５２〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｇ）の化合物、式（Ｉｈ）の化合物、式（Ｉｉ）の化合物、及び式（Ｉｊ）の化合物：
【化１６】
2015531769.tif 000758
からなる群から選択される化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ａが、場合により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ａが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ａが、非置換Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されたフェニルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ａが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、アルキルチオ、フェニル、イミダゾール、モルホリニル、ピラゾール、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジノン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−イミダゾール、
【化１７】
2015531769.tif 000759
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されたフェニルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ａが二置換フェニルである、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ａが、場合により置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ａが、場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ａが、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
前記場合により置換されていてもよいヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいキノロン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールからなる群から選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ａが、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｙが、場合により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｙが二置換フェニルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｙが、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
前記場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールからなる群から選択される、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｙが、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
前記場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいインドール、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいイソキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾール、場合により置換されていてもよいベンゾトリアゾール、場合により置換されていてもよい１Ｈ−インダゾール、場合により置換されていてもよい２Ｈ−インダゾール、
【化１８】
2015531769.tif 000760
からなる群から選択される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｙが、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
前記場合により置換されていてもよいヘテロシクリルが、
【化１９】
2015531769.tif 000761
からなる群から選択される、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｙが、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、又は場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｙが非置換である、請求項６７又は６９〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｙが、１又は複数のＲＢで置換されており、各ＲＢが、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、及び
【化２０】
2015531769.tif 000762
からなる群から独立して選択される、請求項６７〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｙが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェンである、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｙが、場合により置換されていてもよいベンゾフラン又は場合により置換されていてもよいインドールである、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
前記化合物が、以下からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物：１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２４２、２４４、２４５、２４６Ａ、２４６Ｂ、２４７、３００、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４
０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１５、４１６、４１７、４１９、４２２、４２３、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４８Ａ、４４８Ｂ、４４９、４５０、４５３、４５４、４５５Ａ、４５５Ｂ、４５６、４５７、４５８Ａ、４５８Ｂ、４５９、４６０、４６１、４６２Ａ、４６２Ｂ、４６３Ａ、４６３Ｂ、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、４００−１、４００−２、４００−３、４００−４、４００−５、４００−６、４００−７、４００−８、４００−９、４００−１０、４００−１１、４００−１２、４００−１３、４００−１４、４００−１５、４００−１６、４００−１７、４００−１８、４００−１９、４００−２０、４００−２１、４００−２２、４００−２４、４００−２５、４００−２６、４００−２７、４００−２８、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４Ａ、５１４Ｂ、６００、６０１、６０２、６０３Ａ、６０３Ｂ、６０４、６０５、６０６、６５０、６５１、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、９０１、１２０６、１３５２、２３００、２３０１、２３０２、２３０３、２３０４、２４００、２４０１、４１０５、４３０４、４３０５、４３０６、４３０７、４３０８、４３０９、４３１０、４３１１、４３１２、４３１３、４３１４、１２００、１２０２、１２０４、１２０９、１２１１、１２１３、１２１４、１２１６、１２１７、１２２０、１２２１、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３４、１２３５、１２３６、１２３７、１２３８、１２３９、１２４２、１２４３、１２４４、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５１、１２５２、１２５３、１２５５、１２５６、１２５７、１２５８、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３４０、１３４１、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３５９、１３６０、１４０１、１４０２、１４０３、１４０４、１４０５、１５０１、１５０２、１５０３、１５０４、１５０５、１５０６、１５０７、１５０８、１５０９、１５１０、１５１１、１５１２、１５１３、１５１４、１５１５、１５１６、１５１７、１５１８、１５１９、１５２０、１５２１、１５２２、１５２３、１５２４、１５２５、１５２６、１５２７、１５２８、１５２９、１５３０、１５３１、１５３２、１５３３、１５３４、１５３５、１５３６、１５３７、１５３８、１５３９、１５４０、１５４１、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６０７、１６０８、１６０９、１６１０、１６１１、１６１２、１６１３、１６１４、１６１５、１６１６、１６１７、１６１８、１６１９、１６２０、１６２１、１６２２、１６２３、１８００、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、１８２５、１８２６、１８２９、１８３０、１８３１、１８３２、１８３３、１８３４、１８３５、１８３６、１８３７、１８３８、１８３９、１９００、１９０１、１９０２、１９０３、２０００、２１００、２１０１、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２５０４、２５０６、２５０７、２５０８、２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、２６１３、２６１５、２６１７、２６１８、２６１９、２６２０、２６２１、２６２２、２６２４、２６２６、２６２７、２６３８、２６４１、２６４２、２６４３、２６４４、２６４５、２６４６、２６４７、２６４８、２６４９、２６５０、２６５１、２６５２、２６５４
、３３０２、３８００、３９０３、４００２、４２０１、４２０２、４２０３、４２０４、４２０５、４２０６、４２０７、４２０８、４２０９、４２１０、４２１２、及び４２１６。
【請求項８１】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
８４０、１１００、１１０１、１２０１、１２０５、１２１０、１２１５、１２１９、１２２２、１２２８、１２４０、１２４１、２２０４、２２０５、２３０５、２８００、２８０１、３２００、３４０１、３５００、３５０１、３９００、４３０３、９００、９０２、９０３、９０４、９０８、９１０、９１７、１０００、２８０３、３３００、４３０２、２３９、２４０、２４１、２３０６、及び２８０２。
【請求項８２】
以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Ａｂ−Ｌｂ−Ｙｂ    （ＩＩ）
式中、
Ｌｂは、
【化２１】
2015531769.tif 000763
からなる群から選択され；
Ａｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−２アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｙｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｌｂが式（ＩＩｃ）である場合、Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−はＸ２ｂと
Ｘ３ｂとの間の単結合又は二重結合を表し、Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−が二重結合である場合、Ｘ１ｂは、独立して、ＮＲ３ｂ又はＣＲ３ｂ１Ｒ３ｂ２であり、Ｘ２ｂはＮ（窒素）又はＣＲ７ｂ１であり、Ｘ３ｂはＮ（窒素）又はＣＲ４ｂであり；Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−が単結合である場合、Ｘ１ｂは、独立して、ＮＲ３ｂ又はＣＲ３ｂ１Ｒ３ｂ２であり、Ｘ２ｂはＯ（酸素）、ＮＲ７ｂ、又はＣ（Ｒ７ｂ２）（Ｒ７ｂ３）であり、Ｘ３ｂはＮＲ４ｂ、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＲ４ｂＲ８ｂであり；又は
Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ１ｂ及びＸ３ｂは、一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される環又は環系を形成し；但し、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂの原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂは無電荷であり；
Ｘ４ｂはＮＲ６ｂ１又はＣ（Ｒ６ｂ２）２であり；
Ｘ５ｂはＮＲ６ｂ３又はＣ（Ｒ６ｂ４）２であり；
Ｘ６ｂはＮＲ６ｂ５又はＣ（＝Ｏ）であり；
Ｘ７ｂはＮＲ６ｂ６ＣＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−場合により置換されていてもよいピリジニル−であり；
ＺｂはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１ｂは水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｂ２は水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｌｂが式（ＩＩｇ）である場合、Ｙｂは存在せず；
式（ＩＩｌ）の−−−−−−−が単結合である場合、Ｒ１ｂ３はヒドロキシであり；式（ＩＩｌ）の−−−−−−−が二重結合である場合、Ｒ１ｂ３はＯ（酸素）であり；
Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１は、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、２つ以上のＲ２ｂ及び／又は２つ以上のＲ２ｂ１が存在する場合、各Ｒ２ｂ及び各Ｒ２ｂ１は同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ１、及びＲ３ｂ２は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂは水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又は場合により置換されていてもよいアルコキシアルキルであり；
Ｒ５ｂ及びＲ５ｂ１は、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ６ｂ１、各Ｒ６ｂ２、Ｒ６ｂ３、各Ｒ６ｂ４、Ｒ６ｂ５、及びＲ６ｂ６は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂ及びＲ７ｂ１は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂ２及びＲ７ｂ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；又はＲ７ｂ２及びＲ７ｂ３は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ８ｂは水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、それぞれ独立して、非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ１−４アルケニル、又は非置換Ｃ１−４アルコキシであり；又は
Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、一緒になって、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
環Ｂは、
【化２２】
2015531769.tif 000764
であり；
環Ｂ１は、場合により置換されていてもよい単環式シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂ２は、場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
環Ｂ３は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり；
環Ｂ４は、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
環Ｂ５は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり；
環Ｂ６は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり；
環Ｂ７は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
ｍ１ｂ及びｍ２ｂは、それぞれ独立して、０又は１であり；但し、ｍ１ｂ及びｍ２ｂの少なくとも１つは１であり；
ｍ３ｂは０又は１であり；
ｎｂは２又は３である。
【請求項８３】
Ｌｂが式（ＩＩａ）である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ５ｂ及びＲ５ｂ１の両方が水素である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
環Ｂが、
【化２３】
2015531769.tif 000765
である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
環Ｂが、
【化２４】
2015531769.tif 000766
である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が、８３９、１２０７、及び１２０８からなる群から選択される、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｌｂが式（ＩＩｂ）である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８９】
環Ｂ１が、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
環Ｂ１が、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９１】
環Ｂ１が、
【化２５】
2015531769.tif 000767
（式中、Ｒｂ１０及びＲｂ１１は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１５ｂは水素又は非置換Ｃ１−４アルキルである）からなる群から選択される
、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９２】
前記化合物が、８６０、１２０６、１３５２、１３５３、１３５４、１３５５、１３５６、１３５８、２２０３、２５００、２５０２、２６０７、３２０１、１２１８、１３３７、１３３８、１３５１、２１０２、２２００、２６０６、２６２３、２６５３、及び３９０１からなる群から選択される、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｌｂが式（ＩＩｃ）である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項９４】
ｎｂが２である、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
ｎｂが３である、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｘ１ｂがＮＲ３ｂ又はＣＲ３ｂ１Ｒ３ｂ２であり；Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−が二重結合であり、Ｘ２ｂがＮ（窒素）又はＣＲ７ｂ１であり、Ｘ３ｂがＮ（窒素）又はＣＲ４ｂである、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｘ１ｂがＮＲ３ｂであり；Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−が二重結合であり、Ｘ２ｂがＮであり、Ｘ３ｂがＣＲ４ｂである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂが、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ１ｂ及びＸ３ｂが一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される環又は環系を形成し；但し、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂの原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ；Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂは無電荷である、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｘ１ｂ及びＸ３ｂがそれぞれＣであり、Ｘ２ｂがＮであり；場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成している、請求項９３に記載の化合物。
【請求項１００】
前記化合物が、２４３及び１８０１からなる群から選択される、請求項９３に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｌｂが、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｈ）、及び式（ＩＩｊ）からなる群から選択される、請求項８２に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｘ４ｂがＮＲ６ｂ１である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｘ５ｂがＮＲ６ｂ３である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｘ５ｂがＣ（Ｒ６ｂ４）２である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０５】
ｍ３ｂが０である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０６】
ｍ３ｂが１である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０７】
環Ｂ４が、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１０５〜１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
環Ｂ４が、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１０５〜１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
前記化合物が、４３０１、９０５、９０６、９０７、９０９、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、４１００、４１０４、２９００、２９０１、４１０３、４１４、４１８、４２０、４２１、４２４、４２５、４２６、４４６、４４７、４５１、４５２、４６４、及び４００−２３からなる群から選択される、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｌｂが、式（ＩＩｅ）及び式（ＩＩｍ）からなる群から選択される、請求項８２に記載の化合物。
【請求項１１１】
ｍ１ｂが０であり、ｍ２ｂが１である、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
ｍ１が１であり、ｍ２ｂが０である、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１３】
環Ｂ２が、
【化２６】
2015531769.tif 000768
からなる群から選択される、請求項１１０〜１１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
環Ｂ３が、場合により置換されていてもよい
【化２７】
2015531769.tif 000769
である、請求項１１０〜１１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
前記化合物が、８００、１７０２、１７０３、及び２６１２からなる群から選択される、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｌｂが式（ＩＩｇ）である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項１１７】
ＺｂがＮである、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
ＺｂがＣＨである、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂの一方が非置換Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂのもう一方が非置換Ｃ１−４アルコキシであり；又はＲ９ｂ及びＲ１０ｂの一方が非置換Ｃ１−４アルケニルであり、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂのもう一方が非置換Ｃ１−４アルコキシである、請求項１１６〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂが一緒になって非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成している、請求項１１６〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
前記化合物が、１７００、１７０１、２６１４、２６１６、２７０１、及び２７０３からなる群から選択される、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｌｂが、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｋ）、及び式（ＩＩｌ）からなる群から選択される、請求項８２に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｘ６ｂがＮＲ６ｂ５であり、Ｘ７ｂがＮＲ６ｂ６ＣＨ２である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｘ６ｂがＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ７ｂが−Ｃ（＝Ｏ）−場合により置換されていてもよいピリジニル−である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２５】
−−−−−−−が単結合であり、Ｒ１ｂ３がヒドロキシである、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２６】
−−−−−−−が二重結合であり、Ｒ１ｂ３がＯである、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２７】
前記化合物が、１３３９、４１０１、３１００、３１０１、３１０２、３１０３、３０００、及び３００１からなる群から選択される、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ１ｂが水素である、請求項８２〜１００、１０２〜１０６、１１６〜１２２、又は１２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ１ｂが非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項８２〜１００、１０２〜１０６、１１６〜１２２、又は１２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が水素である、請求項８２〜１００、１０２〜１０６、１１６〜１２１、又は１２８〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の一方が水素であり、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１のもう一方が場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、請求項８２〜１００、１０２〜１０６、１１６〜１２１、又は１２８〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、請求項８２〜１００、１０２〜１０６、１１６〜１２１、又は１２８〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３３】
各Ｒ２ｂ及び各Ｒ２ｂ１が水素である、請求項１０１又は１０７〜１０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３４】
１又は複数のＲ２ｂが水素であり、１又は複数のＲ２ｂ１が場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、請求項１０１又は１０７〜１０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３５】
各Ｒ２ｂ及び各Ｒ２ｂ１が、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである
、請求項１０１又は１０７〜１０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ａｂが、場合により置換されていてもよいアリールである、請求項８２〜１３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ａｂが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ａｂが二置換フェニルである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ａｂが、以下からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されたフェニルである、請求項１３６に記載の化合物：非置換Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキル。
【請求項１４０】
Ａｂが、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−２アルキル）である、請求項８２〜１３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ａｂが、場合により置換されていてもよいシクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、請求項８２〜１３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ａｂが、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項８２〜１３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｙｂが、場合により置換されていてもよいアリールである、請求項８２〜１１５又は１２２〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｙｂが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｙｂが、場合により置換されていてもよいシクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、請求項８２〜１１５又は１２２〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｙｂが、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、請求項８２〜１１５又は１２２〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｙｂが、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである、請求項８２〜１１５又は１２２〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｙｂが、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項８２〜１１５又は１２２〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｙｂが、１又は複数のＲＤで置換されており、各ＲＤが、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリ
ル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、及び
【化２８】
2015531769.tif 000770
からなる群から独立して選択される、請求項１４３〜１４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５０】
有効量の請求項１〜１４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又はその組合せを含む医薬組成物。
【請求項１５１】
パラミクソウイルス感染症を寛解又は治療するための医薬の製造における有効量の請求項１〜１４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５２】
パラミクソウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における有効量の請求項１〜１４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５３】
パラミクソウイルスに感染した細胞を接触させるための医薬の製造における有効量の請求項１〜１４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５４】
前記パラミクソウイルス感染症がヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項１５１〜１５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５５】
有効量の請求項１〜１４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５０に記載の医薬組成物を投与する又は細胞と接触させることを含む、１又は複数の薬剤と組み合わせた、パラミクソウイルス感染症を寛解又は治療するための医薬の製造における有効量の請求項１〜１４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５６】
前記パラミクソウイルス感染症が、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症であり；前記１又は複数の薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＢＭＳ−４３３７７１、ＲＦＩ−６４１、ＲＳＶ６０４、ＭＤＴ−６３７、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ−３５３１２１、ＭＢＸ−３００、及びＹＭ−５３４０３からなる群から選択される、請求項１５５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書は、医薬組成物と共に、新規な抗ウイルス化合物、及びその合成方法を開示する。更に本明細書は、１又は複数の小分子化合物を用いてパラミクソウイルスのウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
上気道及び下気道のウイルス感染症等の呼吸器ウイルス感染症は、毎年数百万人の主要死因となっている。上気道ウイルス感染症は、鼻、洞、咽頭、及び／又は喉頭に関わる。下気道ウイルス感染症は、気管、主気管支、及び肺を含む、声帯より下の呼吸器系に関わる。ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は気道感染症の一般的な原因である。ヒト乳幼児の最大６０％が生後１年以内にＲＳＶに感染する。子供及び成人もＲＳＶに感染し、これはしばしば下気道感染症として顕在化し、細気管支炎の合併症となることがある。ＲＳＶ感染症は乳幼児及び高齢患者で特に重度になり得る。ＲＳＶは、パラミクソウイルス科に分類されるマイナス一本鎖型ＲＮＡウイルスであり、この科には更に、ニューカッスル病、パラインフルエンザ、ムンプス（ｍｕｍｐｓ）、麻疹、及び犬ジステンパーを引き起こすウイルスが含まれる。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に開示されている別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００４】
本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩又は式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をパラミクソウイルスウイルス感染症に罹患している被験者に投与することを含み得る、パラミクソウイルスのウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法に関する。本明細書に記載されている別の実施形態は、パラミクソウイルスウイルス感染症を寛解及び／又は治療するための医薬の製造における式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載されている更に別の実施形態は、パラミクソウイルスウイルス感染症の寛解及び／又は治療に用いることができる式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩に関する。本明細書に開示されている更に別の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を有効量の式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩又は式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に接触させることを含み得る、パラミクソウイルスウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法に関する。本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を有効量の式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩又は式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に接触させることを含み得る、パラミクソウイルスの複製を阻害する方法に関する。例えば、パラミクソウイルスウイルス感染症は、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス（呼吸器合胞体ウイルス感染症を含む）、メタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパーウイルス、麻疹、センダイウイルス、ムンプス、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ−１、ＨＰＩＶ−２、ＨＰＩＶ−３、及びＨＰＩＶ−４
）、及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされ得る。
【０００５】
本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患している被験者に、本明細書に記載されている１又は複数の薬剤と組み合わせた、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み得る、パラミクソウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法に関する。本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載の１又は複数の薬剤と組み合せた、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物を含む医薬組成物に接触させることを含み得る、パラミクソウイルスウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
パラミクソウイルス科とは一本鎖ＲＮＡウイルスの科である。パラミクソウイルス科の複数の属にはヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスが含まれる。これらのウイルスは、汚染された呼吸の液滴又は媒介物との直接的な又は近い接触を介して人から人へと伝達され得る。ヘニパウイルスの種はヘンドラウイルス及びニパーウイルスを含む。モルビリウイルスの種は麻疹である。レスピロウイルスの種はセンダイウイルス並びにヒトパラインフルエンザウイルス１型及び３型を含み、ルブラウイルスの種は、ムンプスウイルス並びにヒトパラインフルエンザウイルス２型及び４型を含む。メタニューモウイルスの種はヒトメタニューモウイルスである。
【０００７】
ニューモウイルスの種であるヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は呼吸器感染症を引き起こすことがあり、細気管支炎及び肺炎を伴うことがある。ＲＳＶ感染症の症状には、咳、くしゃみ、鼻水、発熱、食欲不振、及び喘鳴が含まれる。ＲＳＶは、世界の１歳未満の子供における細気管支炎及び肺炎の最も多い原因であり、より年長の子供及び成人における気管気管支炎の原因となることもある。米国では、毎年７５，０００〜１２５，０００人の乳幼児がＲＳＶで入院している。６５歳を超える成人では、推定１４，０００件の死亡及び１７７，０００件の入院がＲＳＶに起因している。
【０００８】
ＲＳＶに感染した人の治療選択肢は現在限られている。細菌感染症の治療に通常処方される抗生物質、及び一般用医薬品はＲＳＶの治療に有効でない。重度の症例では、喘鳴等の症状のいくつかを軽減するためにアルブテロール等の噴霧化気管支拡張薬が処方され得る。ＲｅｓｐｉＧｒａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、メドイミューン社（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）製、生後２４ヶ月未満の高リスクな子供に対して認可されている）、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ、メドイミューン社製、生後２４ヶ月未満の高リスクな子供に対して認可されている）、及びＶｉｒｚｏｌｅ（登録商標）（エアロゾルによるリバビリン、ＩＣＮファーマシューティカルズ社製）がＲＳＶの治療に認可されている。
【０００９】
麻疹の症状としては、発熱、咳、鼻水、目の充血、及び全身発疹が含まれる。麻疹を有するいくつかの個体は肺炎、耳感染症、及び気管支炎を発症することがある。ムンプスは唾液腺を腫れさせる。ムンプスの症状としては、発熱、食欲不振、及び疲労が含まれる。個体はしばしば、３種混合ＭＭＲワクチン（麻疹、ムンプス、及び風疹）により麻疹及びムンプスに対して免疫化される。ヒトパラインフルエンザウイルスは４種類の血清型を含み、上気道及び下気道の感染症を引き起こし得る。ヒトパラインフルエンザウイルス１型
（ＨＰＩＶ−１）はクループに関連し得、ヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）は細気管支炎及び肺炎に関連し得る。アメリカ疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によれば、ヒトパラインフルエンザウイルスに対するワクチンはない。
【００１０】
定義
別に定義されていない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書中で参照される全ての特許、出願、公開出願、及びその他の公開物は、特に断りのない限り、その全体が参照により援用される。本明細書中の用語に複数の定義がある場合、特に断りのない限り、このセクションにおける定義が優先される。
【００１１】
本発明において、全ての「Ｒ」基、限定されるものではないが例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲＡは、示されている原子に結合させることができる置換基を表す。Ｒ基は置換されていてもよく、非置換であってもよい。２個の「Ｒ」基が「一緒になって（ｔａｋｅｎ  ｔｏｇｅｔｈｅｒ）」と記載されている場合、Ｒ基及びそれらが結合している原子はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成し得る。例えば、限定されるものではないが、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になって」として示されている場合、これは、これらが互いに共有結合して環：
【００１２】
【化１】
2015531769.tif 000002
を形成していることを意味する。更に、他の選択肢として、２個の「Ｒ」基がそれらが結合している原子と「一緒になって」環を形成すると記載されている場合、Ｒ基はそれ以前に定義されている変数又は置換基に限定されない。
【００１３】
基が「場合により置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」と記載されている場合は常に、その基は、置換されていなくてもよく、記載されている置換基の１又は複数で置換されていてもよい。同様に、基が「置換されていない（非置換）又は置換されている」と説明されている時、置換されている場合、置換基は１又は複数の記載の置換基から選択され得る。置換基が記載されていない場合、記載されている「場合により置換されていてもよい」又は「置換（された）」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル０、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々に独立して選択される１又は複数の基によって置換されていてもよいことを意味する。
【００１４】
本発明において、「Ｃａ−Ｃｂ」（式中、「ａ」及び「ｂ」は整数である）は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル基中の炭素原子の数又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌ
ｉｃｙｃｌｙｌ）基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロアリシクリルの環は「ａ」〜「ｂ」個（両端含む）の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわちＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル  シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリシクリル基に関して「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に説明されている最も広い範囲が想定されるべきである。
【００１５】
本発明において、「アルキル」とは、完全に飽和した（二重又は三重結合のない）炭化水素基を含んでなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中で現れる場合常に、「１〜２０」等の数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大２０個の炭素原子からなり得ることを意味する。但し、本定義は、数値範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も包含する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルでもあってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあってもよい。化合物のアルキル基は「Ｃ１−Ｃ４アルキル」又は同様の表現で呼ばれ得る。例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があること、すなわちアルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択されることを示している。典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。アルキル基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００１６】
本発明において、「アルケニル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖中に１又は複数の二重結合を含むアルキル基を指す。アルケニル基の例としてはアレニル、ビニルメチル、及びエテニルが含まれる。アルケニル基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【００１７】
本発明において、「アルキニル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖中に１又は複数の三重結合を含むアルキル基を指す。アルキニルの例としてはエチニル及びプロピニルが含まれる。アルキニル基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【００１８】
本発明において、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した（二重又は三重結合のない）単環式又は多環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成される場合、環は縮合様式で一緒に連結されていてよい。シクロアルキル基は、環中に３〜１０個の原子又は環中に３〜８個の原子を含み得る。シクロアルキル基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。
【００１９】
本発明において、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環中に１又は複数の二重結合を含む単環式又は多環式炭化水素環系を指し、但し、２つ以上ある場合、二重結合は全ての環で完全に非局在化したπ電子系を形成できない（そうでない場合、基は本明細書中で定義されるように「アリール」となる）。２つ以上の環で構成される場合、環は縮合様式で一緒に連結されてよい。シクロアルケニル基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【００２０】
本発明において、「アリール」とは、全ての環中に完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式（全て炭素）の単環式又は多環式芳香族環系（２個の炭素環が化学結合を共有している縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基はＣ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが含まれる。アリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００２１】
本発明において、「ヘテロアリール」とは、１又は複数の異種原子、すなわち炭素以外の元素、例えば、限定されるものではないが窒素、酸素、及び硫黄、を含む単環式又は多環式芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子、又は環中に５〜６個の原子を含み得る。更に、用語「ヘテロアリール」は、２個の環、例えば少なくとも１個のアリール環及び少なくとも１個のヘテロアリール環、又は少なくとも２個のヘテロアリール環が少なくとも１個の化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、本明細書に記載されているもの及び以下のものが含まれる：フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジン。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００２２】
本発明において、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」とは、３、４、５、６、７、８、９、１０、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式の環系であって、炭素原子が１〜５個の異種原子と共に前記環系を構成している環系を指す。しかし、複素環は、完全に非局在化したπ電子系が全ての環に生じないように位置する１又は複数の不飽和結合を場合により含んでよい。異種原子とは、炭素以外の元素、例えば酸素、硫黄、及び窒素であるが、これらに限定されない。複素環は、１又は複数のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含んでよく、これによりラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメート等のオキソ系及びチオ系が定義に含まれる。２個以上の環で構成される場合、環は、縮合様式で一緒に結合していてよい。更に、ヘテロシクリル中の任意の窒素は四級化されていてよい。ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリル基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、限定されるものではないが、本明細書に記載されているもの及び以下のものが含まれる：１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、１，３−チアジナン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジン  Ｎ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン
、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似物（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４−メチレンジオキシフェニル）。
【００２３】
本発明において、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。例としては、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが含まれる。
【００２４】
本発明において、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。例としては、限定されるものではないが、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、及びそれらのベンゾ縮合類似体が含まれる。
【００２５】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結された複素環基又はヘテロアリシクリル基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が含まれる。
【００２６】
「低級アルキレン基」とは、それらの末端炭素原子を介して分子フラグメントを連結するための結合を形成する直鎖−ＣＨ２−テザリング基（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）である。例としては、限定されるものではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１又は複数の水素を「置換（された・されている）」の定義で列挙されている置換基に置き換えることにより置換することができる。
【００２７】
本発明において、「アルコキシ」とは、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書中で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシが挙げられる。アルコキシは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００２８】
本発明において、「アシル」とは、カルボニル基を介して置換基として連結された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００２９】
本発明において、「アシルアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアシルを指す。例としては、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−及びヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜６の範囲の整数である）が含まれる。
【００３０】
本発明において、「アルコキシアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアルコキシ基を指す。例としては、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜６の範囲の整数である）が含まれる。
【００３１】
本発明において、「アミノアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結された、場合により置換されていてもよいアミノ基を指す。例としては、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜６の範囲の整数である）が含まれる。
【００３２】
本発明において、「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子の１又は複数がヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び２，２−ジヒドロキシエチルが含まれる。ヒドロキシアルキルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３３】
本発明において、「ハロアルキル」とは、水素原子の１又は複数がハロゲンで置換されたアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びトリハロアルキル）を指す。そのような基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロアルキル、クロロジフルオロアルキル、及び２−フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３４】
本発明において、「ハロアルコキシ」とは、水素原子の１又は複数がハロゲンで置換されたアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、及びトリハロアルコキシ）を指す。そのような基としては、限定されるものではないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロアルキル、クロロジフルオロアルコキシ、及び２−フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３５】
「スルフェニル」基とは、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。スルフェニルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３６】
「スルフィニル」基とは「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒはスルフェニルに関して定義されたのと同じであってよい。スルフィニルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３７】
「スルホニル」基とは、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒはスルフェニルに関して定義されたのと同じであってよい。スルホニルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３８】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルボキシは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３９】
「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、ＲはＯ−カルボキシに関して定義されたのと同じであってよい。エステル及びＣ−カルボキシは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００４０】
「チオカルボニル」基とは、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されたのと同じであってよい。チオカルボニルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００４１】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指し、各Ｘはハロゲンである。
【００４２】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンであり、ＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
【００４３】
本発明において、「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を指す。
【００４４】
本発明において、「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を指す。
【００４５】
「シアノ」基とは「−ＣＮ」基を指す。
【００４６】
本発明において「アジド」という用語は−Ｎ３基を指す。
【００４７】
「イソシアナート」基とは「−ＮＣＯ」基を指す。
【００４８】
「チオシアナート」基とは「−ＣＮＳ」基を指す。
【００４９】
「イソチオシアナート」基とは「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５０】
「カルボニル」基とはＣ＝Ｏ基を指す。
【００５１】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｓ−スルホンアミドは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５２】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−スルホンアミドは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５３】
「Ｏ−カルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ
及びＲＢは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルバミルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５４】
「Ｎ−カルバミル」基とは「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−カルバミルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５５】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−チオカルバミルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５６】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−チオカルバミルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５７】
「Ｃ−アミド」基とは、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｃ−アミドは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５８】
「Ｎ−アミド」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−アミドは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００５９】
本発明において、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素等の元素周期表の第７列の放射線安定原子のいずれかを意味する。
【００６０】
本発明において、「−−−−−−−−」は特に断りのない限り単結合又は二重結合を意味する。
【００６１】
置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１又は複数の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は同じ又は異なるハロゲンの１又は複数を含み得る。別の例として、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシフェニル」は、１、２、又は３個の原子を含む同じ又は異なるアルコキシ基の１又は複数を含み得る。
【００６２】
本発明において、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、特に断りのない限り、それらの通常の使用法、認識されている略語、又はIUPAC-IUB Commission on Bioc
hemical Nomenclature (Biochem. 11:942-944 (1972)参照)と一致する。
【００６３】
本発明において、「アミノ酸」という用語は、任意のアミノ酸（標準的及び非標準的アミノ酸の両方）を指し、例えば、限定されるものではないがα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、及びδ−アミノ酸が含まれる。好適なアミノ酸の例としては、限定されるものではないが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが含まれる。好適なアミノ酸の更なる例としては、限定されるものではないが、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ベータ−アラニン、アルファ−エチル−グリシン、アルファ−プロピル−グリシン、及びノルロイシンが含まれる。本発明において、「アミノ酸」は更に、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されたアミノ酸を含む。
【００６４】
本発明において、「保護基」という用語は、分子中の既存の基が望まれない化学反応を受けるのを防ぐために分子に加えられる任意の原子又は原子群を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed.
John Wiley & Sons, 1999及びJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されており、これらの両方を、好適な保護基を開示するという限定的な目的のために参照により援用する。保護基部分は、それらが特定の反応条件に安定であり且つ当該技術分野で公知の方法を用いて都合の良い段階で容易に除去できるように選択され得る。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、又はｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；炭酸塩（例えば、炭酸メトキシメチル）；スルホン酸塩（例えば、トシラート又はメシラート）；非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、及び本明細書に記載されているもの）；非環式アセタール；環状アセタール（例えば、本明細書に記載されているもの）；非環式ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載されているもの）及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；及び本明細書に記載されているもの）が含まれる。
【００６５】
「薬学的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ
ｓａｌｔ）」という用語は、それが投与される生物に有意な刺激を生じさせず、化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。医薬用の塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔ）は、化合物をハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸と反応させることにより得ることができる。医薬用の塩は更に、化合物を有機酸、例えば脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。医薬用の塩は更に、化合物を塩基と反応さ
せて塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリジン等のアミノ酸との塩を形成させることによっても得ることができる。
【００６６】
本願中、特に添付の特許請求の範囲で使用される用語及び語句並びにそのバリエーションは、特に断りのない限り、限定的ではなく開放型（ｏｐｅｎ  ｅｎｄｅｄ）として解釈されるべきである。上記の例として、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「限定されるものではないが、〜を含む」等を意味すると読まれるべきであり；本明細書において、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、又は「を特徴とする」と同義であり、包括的又は開放型であり、記載されていない付加的な要素又は方法ステップを排除せず；「有する」という用語は、「少なくとも〜を有する」と解釈されるべきであり；「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、「限定されるものではないが、〜を含む」、「限定されるものではないが例えば〜」と解釈されるべきであり；「例」という用語は、説明中の項目の実例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではなく；「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語及び同様な意味の語の使用は、特定の特徴が構造又は機能にとって決定的、必須、更には重要であることを意味するとして理解されるべきではなく、単に、特定の実施形態で使用されてもされなくてもよい代替的又は付加的特徴を強調することを意図している。更に、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜を含む」という語句と同義に解釈されるべきである。プロセスの文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、プロセスが少なくとも記載されているステップを含むが、付加的なステップも含み得ることを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも記載されている特徴又は構成要素を含むが、付加的な特徴又は構成要素も含み得ることを意味する。同様に、接続詞「及び」、「並びに」、「と」で連結された一群の項目は、それらの項目の全てがその集まりの中に存在することを要求するものとして読まれるべきでなく、むしろ、特に断りのない限り、「及び／又は」として読まれるべきである。同様に、接続詞「又は」、「若しくは」、「あるいは」で連結された一群の項目は、その群の中で相互に排他的であることを要求するものとして読まれるべきではなく、むしろ、特に断りのない限り、「及び／又は」として読まれるべきである。
【００６７】
本明細書中におけるほぼ全ての複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／又は応用に応じて適宜、複数形から単数形及び／又は単数形から複数形に翻訳することができる。明確にするために、種々の単数形／複数形の並べ替えが本明細書中に明示的に記載され得る。単数形は複数を排除しない。単一のプロセッサー又は他のユニットにより、請求項に記載されている複数の項目の機能が満たされてもよい。相互に異なる従属請求項中に特定の測定値が記載されているという単なる事実は、これらの測定値の組合せを有利に用いることができないことを示しているのではない。請求項中のあらゆる参照符号は範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【００６８】
１又は複数のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物中、絶対的な立体化学がはっきりと示されていない場合、各中心は独立してＲ立体配置、Ｓ立体配置、又はその混合物のものであり得ると理解される。したがって、本明細書中に記載されている化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、鏡像異性的に濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー的に純粋であるか、ジアステレオマー的に濃縮されているか、立体異性体混合物であり得る。更に、Ｅ又はＺとして定義できる幾何異性体を生じさせる１又は
複数の二重結合を有する本明細書中に記載される任意の化合物中、各二重結合は独立してＥ、Ｚ、又はその混合物であり得ると理解される。
【００６９】
同様に、記載されている任意の化合物に、全ての互変異性型も含まれることが意図されると理解される。
【００７０】
本明細書に開示されている化合物が満たされていない原子価（ｖａｌｅｎｃｙ）を有する場合、原子価は水素又はその同位体、例えば水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされると理解される。
【００７１】
本明細書に開示されている化合物は同位体で標識できると理解される。重水素等の同位体を用いた置換により、より大きな代謝安定性による特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の延長又は必要な投与量の低減を実現することができる。化合物構造中に表されている各化学元素は前記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造中、水素原子が化合物中に存在すると理解されてもよく、明示的に開示されてもよい。水素原子が存在し得る化合物中の任意の位置で、水素原子は水素の任意の同位体、限定されるものではないが例えば水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）であり得る。したがって、本明細書中における化合物への参照は、本文で明確に否定されない限り、全ての潜在的な同位体形態を包含する。
【００７２】
本明細書に記載されている方法及び組合せは、結晶形（化合物の元素組成が同じで異なる結晶充填配置を含む多形体としても知られる）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール、又は同種のもの等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含み、水、エタノール、又は同種のもの等の薬学的に許容される溶媒と結晶化プロセス中に形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。更に、本明細書中で提供される化合物は、非溶媒和物形態及び溶媒和物形態で存在し得る。一般的に、本明細書中に提供される化合物及び方法の目的のためには、溶媒和物形態は非溶媒和物形態と等価であると見なされる。
【００７３】
値の範囲が提供される場合、範囲の上限及び下限並びに上限と下限の間にある各値が実施形態に包含されると理解される。
【００７４】
化合物
式（Ｉ）
本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
【００７５】
【化２】
2015531769.tif 000003
式中：Ａは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置
換されていてもよいアリール（Ｃ１−２アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択することができ；Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ３ａ３、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、又は−Ｃ（Ｒ１ａ１）（Ｒ１ａ２）−であり得；ＶはＮ又はＣＨであり得；ＥはＣ又はＮであり得；但し、ＥがＮである場合、Ｒ２ａ１は存在せず；Ｚは、
【００７６】
【化３】
2015531769.tif 000004
から選択することができ；Ｙは、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択することができ；Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は、Ｘ２とＸ３との間の単結合又は二重結合を表し；−−−−−−が二重結合である場合、Ｘ１はＮＲ３ａ１又はＣＲ３ａ２Ｒ６であり得、Ｘ２はＮ（窒素）又はＣＲ７ａ１であり得、Ｘ３はＮ（窒素）又はＣＲ４であり得；−−−−−−−−が単結合である場合、Ｘ１はＮＲ３ａ１又はＣＲ３ａ２Ｒ６であり得、Ｘ２はＯ、ＮＲ７、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣ（Ｒ７ａ２）（Ｒ７ａ３）であり得、Ｘ３はＮＲ４、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ４Ｒ８、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり得；又はＸ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ１及びＸ３が一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルから選択される単環を形成してもよく；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり、但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価はそれぞれ独立して水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルで満たされ；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は無電荷であり；Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ１７）２−、−Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８ａ１）２−、−Ｃ（Ｒ１８ａ２）＝Ｃ（Ｒ１８ａ３）−、又は−Ｃ（Ｒ１９）２Ｎ（Ｒ１９ａ１）−であり得；Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ２０）２−、−Ｎ（Ｒ２１）−、Ｓ、又はＯであり得；各Ｌ３は、独立して、−Ｃ（Ｒ２２）２−、−Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｒ２３ａ１）２−、又は−Ｃ（Ｒ２３ａ２）＝Ｃ（Ｒ２３ａ３）−であり得；但し、Ｌ１が−Ｃ（Ｒ１９）２Ｎ（Ｒ１９ａ１）−である場合、Ｌ２は−Ｃ（Ｒ２０）２−であり；Ｒ１は水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ１ａ１及びＲ１ａ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ２及びＲ２ａ１は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）から選択され得；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、連結されて、場合により置換されていてもよい５員複素環又は場合により置換されていてもよい６員複素環を形成してもよく；Ｒ２ａ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されて
いてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）から選択することができ；Ｒ３ａ１、Ｒ３ａ２、及びＲ３ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノから選択することができ；Ｒ６、Ｒ７、及びＲ７ａ１は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ７ａ２及びＲ７ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ８は、水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；又はＲ９及びＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４、並びにＲ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、一緒になって場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく；各Ｒ１７、各Ｒ１８、各Ｒ１８ａ１、Ｒ１８ａ２、Ｒ１８ａ３、各Ｒ１９、Ｒ１９ａ１、各Ｒ２０、Ｒ２１、各Ｒ２２、各Ｒ２３、各Ｒ２３ａ１、Ｒ２３ａ２、及びＲ２３ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ２はＮ（窒素）又はＣＲ７ａ１であり得、Ｘ３はＮ（窒素）又はＣＲ４であり得る。別の実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−は単結合であり得、Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ７、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣ（Ｒ７ａ２）（Ｒ７ａ３）であり得、Ｘ３は、ＮＲ４、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ４Ｒ８、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり得る。更に別の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ１及びＸ３が一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルから選択される単環を形成してよく；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は無電荷である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び非置換Ｃ１−４アルキル（ＣＨ３等）から選択される置換基で満たされ得る。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＷはＯ（酸素）であり得る。別の実施形態では、ＷはＳ（硫黄）であり得る。更に別の実施形態では、ＷはＣ＝Ｏであり得る。更に別の実施形態では、ＷはＣ＝Ｓであり得る。いくつかの実施形態では、ＷはＳ＝Ｏであり得る。別の実施形態では、ＷはＳ（＝Ｏ）２であり得る。更に別の実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｒ１ａ１）（Ｒ１ａ２）−であり得る。更に別の実施形態では、ＷはＮＲ３ａ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ１及びＲ１ａ２の両方が水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ１ａ１及びＲ１ａ２の少なくとも一方が水素であり得、Ｒ１ａ１及びＲ１ａ２の他方がヒドロキシ又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ２−であり得る。別の実施形態では、ＷはＮＨであり得る。更に別の実施形態では、Ｗは
ＮＲ３ａ３（式中、Ｒ３ａ３は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る）であり得る。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ＶはＮ（窒素）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｖ−Ｒ１はＮＨであり得る。別の実施形態では、Ｖ−Ｒ１はＮＲ１（式中、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る）であり得る。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｖ−Ｒ１はＣＨ２であり得る。別の実施形態では、Ｖ−Ｒ１はＣＨＲ１（式中、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る）であり得る。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＥはＣであり得る。いくつかの実施形態では、ＥがＣである場合、Ｒ２ａ１及びＲ２の少なくとも一方は水素であり得、Ｒ２ａ１及びＲ２のもう一方はヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又は場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＥがＣである場合、Ｒ２ａ１及びＲ２の少なくとも一方は水素であり得、Ｒ２ａ１及びＲ２のもう一方は非置換Ｃ１−４アルキル又は場合により置換されていてもよいベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、ＥＲ２Ｒ２ａ１はＣＨ２であり得る。いくつかの実施形態では、ＥはＮであり得、但し、Ｒ２ａ１は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｅ−Ｒ２はＮＨであり得る。別の実施形態では、Ｅ−Ｒ２はＮＲ２（式中、Ｒ２はヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又は場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る）であり得る。例えば、ＥはＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＣＨＣＨ３ＣＨ３であり得る。
【００８１】
いくつかの実施形態では、
【００８２】
【化４】
2015531769.tif 000005
は、
【００８３】
【化５】
2015531769.tif 000006
から選択することができる。本段落の実施形態のいずれにおいても、Ｒ１は水素であり得る。本段落の実施形態のいずれにおいても、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。本段落の実施形態のいずれにおいても、Ｒ２及びＲ２ａ１の両方が水素であり得る。本段落の実施形態のいずれにおいても、Ｒ２は水素であり得、Ｒ２ａ１は非置換Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、又は場合により置換されていてもよいベンジ
ルであり得る。本段落の実施形態のいずれにおいても、Ｒ２ａ１は水素であり得、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい５員ヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよい６員ヘテロシクリルを形成してよい。
【００８４】
式（Ｉａ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は式（Ｉａ）で表すことができる：
【００８５】
【化６】
2015531769.tif 000007
【００８６】
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は二重結合を表し、
【００８７】
【化７】
2015531769.tif 000008
は
【００８８】
【化８】
2015531769.tif 000009
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ１及びＸ３が一緒に連結されて、構造
【００８９】
【化９】
2015531769.tif 000010
を有する、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルから選択される単環を形成してよく；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は無電荷である。本段落の実施形態のいずれにおいても、ＷはＣ（＝Ｏ）であり得、ＶはＮ（窒素）であり得る。
本段落の実施形態いずれにおいても、ＷはＣ（＝Ｓ）であり得、ＶはＮ（窒素）であり得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＮ（窒素）であり得、Ｘ３はＣＲ４であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ１はＮＨであり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣＨであり得る。別の実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、式中、Ｒ３ａ１は水素又は非置換Ｃ１−６アルキルであり得、Ｒ４は非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。更に別の実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、式中、Ｒ３ａ１は水素又は非置換Ｃ１−６アルキルであり得、Ｒ４はシアノ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、シアノ置換Ｃ１−６アルキル）、非置換Ｃ２−４アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−４アルキル）、非置換Ｃ１−４アルコキシアルキル  ハロ（Ｃ１−４アルキル）、場合により置換されていてもよいフェニル、又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。更に別の実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、式中、Ｒ４は水素又は非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＣＲ７ａ１であり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、例えばＸ１はＮＨであり得、Ｘ２はＣＨであり得、Ｘ３はＣＨであり得る。
【００９１】
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は単結合を表し、
【００９２】
【化１０】
2015531769.tif 000011
は
【００９３】
【化１１】
2015531769.tif 000012
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ独立してＣ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ１及びＸ３が一緒に連結されて、構造
【００９４】
【化１２】
2015531769.tif 000013
を有する、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルから選択される単環を形成してよく；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は無電荷である。本段落の実施形態のいずれにおいても、ＷはＣ（＝Ｏ）であり得、ＶはＮ（窒素）であり得、ＥはＣ（炭素）であり得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ１はＮＨであり得、Ｘ２はＮＨであり得、Ｘ３はＣＨ２であり得る。別の実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ１はＮＨであり得、Ｘ２はＣＨ２であり得、Ｘ３はＣＨＲ４であり得、式中、Ｒ４はＨ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシアルキルであり得る。更に別の実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＯであり得、Ｘ３はＣＨ２であり得、ここで、Ｒ３ａ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。更に別の実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ１はＮＨであり得、Ｘ２はＮＲ７であり得、Ｘ３はＣ（＝Ｏ）であり得、式中、Ｒ７は水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ３はＮＲ４であり得、式中、Ｒ３ａ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得、Ｒ４は非置換Ｃ１−４アルキル又はアルコキシアルキルであり得る。別の実施形態では、Ｘ２とＸ３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ１はＮＨであり得、Ｘ２はＣＨ２であり得、Ｘ３はＣ（＝Ｏ）であり得る。
【００９６】
式（Ｉｂ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）で表すことができる：
【００９７】
【化１３】
2015531769.tif 000014
【００９８】
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ１は水素であり得る。式（Ｉｂ）の別の実施形態では、Ｒ３ａ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【００９９】
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、チオフェニル又はピリジニル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいＣ３−
６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）（例えば、ベンジル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノから選択され得る。
【０１００】
式（Ｉｃ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）で表すことができる：
【０１０１】
【化１４】
2015531769.tif 000015
式中、Ｘ１とＸ３との間の点線の曲線は、Ｘ１及びＸ３が一緒に連結されることによる、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルから選択される単環を示し；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり得；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は無電荷である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び非置換Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の原子価は、それぞれ独立して、水素又はメチルで満たされ得る。
【０１０２】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、単環は、場合により置換されていてもよい５員ヘテロアリールであり得る。式（Ｉｃ）の別の実施形態では、単環は、場合により置換されていてもよい５員ヘテロシクリルであり得る。式（Ｉｃ）の更に別の実施形態では、単環は、場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリールであり得る。式（Ｉｃ）の更に別の実施形態では、単環は場合により置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり得る。
【０１０３】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣであり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣであり得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＣである場合、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣであり得、単環は場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環であり得る。式（Ｉｃ）の別の実施形態では、Ｘ１がＣであり得る場合、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得る。
【０１０４】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＣであり得る場合、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣであり得、単環は、
【０１０５】
【化１５】
2015531769.tif 000016
から選択され得；式中、Ｒａ４及びＲａ５は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。
【０１０６】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＣであり得る場合、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣであり得、単環は、
【０１０７】
【化１６】
2015531769.tif 000017
から選択され得；式中、Ｒ６ａ１、Ｒ６ａ２、及びＲ６ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。
【０１０８】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３は
Ｃであり得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＮであり得る場合、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環であり得る。式（Ｉｃ）の別の実施形態では、Ｘ１がＮであり得る場合、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル環であり得る。
【０１０９】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＮであり得る場合、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣであり得、単環は、
【０１１０】
【化１７】
2015531769.tif 000018
から選択され得る。
【０１１１】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり得、Ｘ２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ３はＮであり得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＮであり得る場合、Ｘ２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ３はＮであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環であり得る。式（Ｉｃ）の別の実施形態では、Ｘ１がＮであり得る場合、Ｘ２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ３はＮであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得る。
【０１１２】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１がＮであり得る時、Ｘ２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ３はＮであり得、単環は、
【０１１３】
【化１８】
2015531769.tif 000019
から選択され得る。
【０１１４】
式（Ｉｄ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）で表すことができる：
【０１１５】
【化１９】
2015531769.tif 000020
式中、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、及びＲ１１ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、及びＲ１１ａの少なくとも１つはＣ１−４アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａはＣ１−４アルコキシであり得、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは両方とも水素であり得る。
【０１１６】
式（Ｉｅ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）で表すことができる：
【０１１７】
【化２０】
2015531769.tif 000021
【０１１８】
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＮＲ７であり得、Ｘ３はＣＲ４Ｒ８であり得る。式（Ｉｅ）の別の実施形態では、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＣＲ７ａ２Ｒ７ａ３であり得、Ｘ３はＣＲ４Ｒ８であり得る。式（Ｉｅ）の更に別の実施形態では、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＯであり得、Ｘ３はＣＲ４Ｒ８であり得る。本段落の実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ８は水素であり得る。本段落の実施形態を含む別の実施形態では、Ｒ８は場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。本段落の実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ８は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０１１９】
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＮＲ７であり得、Ｘ３はＣ（＝Ｏ）であり得る。式（Ｉｅ）の別の実施形態では、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ３はＮＲ４であり得る。式（Ｉｅ）の更に別の実施形態では、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得、Ｘ２はＣＲ７ａ２Ｒ７ａ３であり得、Ｘ３はＣ（＝Ｏ）であり得る。式（Ｉｅ）の更に別の実施形態では、Ｘ１はＮＲ３ａ１であり得
、Ｘ２はＮＲ７であり得、Ｘ３はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり得る。
【０１２０】
式（Ｉｆ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｆ）で表すことができる：
【０１２１】
【化２１】
2015531769.tif 000022
式中、Ｗは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ３ａ３、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、又は−Ｃ（Ｒ１ａ１）（Ｒ１ａ２）−であり得、ＶはＮ又はＣＨであり得る。
【０１２２】
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａ１は水素であり得る。式（Ｉｆ）の別の実施形態では、Ｒ３ａ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０１２３】
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、チオフェニル又はピリジニル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）（例えば、ベンジル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノから選択することができる。
【０１２４】
式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）又は式（Ｉｈ）で表すことができる：
【０１２５】
【化２２】
2015531769.tif 000023
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｇ）又は式（Ｉｈ）のＷはＣ（＝Ｏ）であり得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｇ）又は式（Ｉｈ）のＶはＮ（窒素）であり得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｇ）又は式（Ｉｈ）のＸ１はＮＲ３ａ１、例えばＮＨであり得る。
【０１２９】
式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８ａ１）２−であり得、Ｌ２は−Ｃ（Ｒ２０）２−であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり得、Ｌ２は−ＣＨ２−であり得る。式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の別の実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ１７）２−であり得、Ｌ２は−Ｃ（Ｒ２０）２−であり得、例えば、Ｌ１は−ＣＨ２−であり得、Ｌ２は−ＣＨ２−であり得る。式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の更に別の実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８ａ１）２−であり得、Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ２１）−、Ｓ、及びＯから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり得、Ｌ２は−ＮＨ−であり得る。別の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり得、Ｌ２は−Ｏ−であり得る。更に別の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり得、Ｌ２は−Ｓ−であり得る。式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の更に別の実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ１９）２Ｎ（Ｒ１９ａ１）−であり得、Ｌ２は−Ｃ（Ｒ２０）２−であり得る（例えば、Ｌ１は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり得、Ｌ２は−ＣＨ２−であり得る）。
【０１３０】
式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリールを形成してよい。例えば、場合により置換されていてもよいフェニルは、１又は複数回置換されていてよい。式（Ｉｇ）の別の実施形態では、場合により置換されていてもよいアリールは非置換アリールであり得る。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成してよい。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよい。
【０１３１】
式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリールを形成してよい。例えば、場合により置換されていてもよいフェニルは１又は複数回置換されてよい。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）は、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される１又は複数の置換基で置換されていてよい。別の実施形態では、場合により置換されていてもよいアリールは非置換アリールであり得る。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成してよい。場合により置換されていてもよいヘテロアリールの好適な例としては、限定されるものではないが、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、又は場合により置換されていてもよいインドールが含まれる。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される１又は複数の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは非置換であってよい。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよい。
【０１３２】
式（Ｉｉ）及び（Ｉｊ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｉ）又は式（Ｉｊ）で表すことができる：
【０１３３】
【化２３】
2015531769.tif 000024
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｉ）又は式（Ｉｊ）のＷはＣ（＝Ｏ）であり得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｉ）又は式（Ｉｊ）のＶはＮ（窒素）であり得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｉ）又は式（Ｉｊ）のＸ１はＮＲ３ａ１、例えばＮＨであり得る。
【０１３７】
式（Ｉｉ）又は式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｌ３は−Ｃ（Ｒ２２）２−、例えば、−ＣＨ２−であり得る。
【０１３８】
式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリールを形成してよい。例えば、場合により置換されていてもよいフェニルは１又は複数回置換されてよい。別の実施形態では、場合により置換されていてもよいアリールは非置換アリールであり得る。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成してよい。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよい。
【０１３９】
式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール形成してよい。例えば、場合により置換されていてもよいフェニルは１又は複数回置換されていてよい。いくつかの実施形態では、置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）は、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される１又は複数の置換基で置換されていてよい。別の実施形態では、場合により置換されていてもよいアリールは非置換アリールであり
得る。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成してよい。場合により置換されていてもよいヘテロアリールの好適な例としては、限定されるものではないが、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、又は場合により置換されていてもよいインドールが含まれる。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される１又は複数の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは非置換であってよい。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよい。
【０１４０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０１４１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２ａ１の両方が水素であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）の別の実施形態では、Ｒ２は水素であり得、Ｒ２ａ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）の更に別の実施形態では、Ｒ２は水素であり得、Ｒ２ａ１は置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）の更に別の実施形態では、Ｒ２は水素であり得、Ｒ２ａ１は場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素であり得、Ｒ２ａ１はアルコキシアルキル、アミノアルキル、又はヒドロキシアルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）の別の実施形態では、Ｒ２は水素であり得、Ｒ２ａ１はヒドロキシであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）の更に別の実施形態では、Ｒ２ａ１は水素であり得、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい５員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）又は場合により置換されていてもよい６員ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル）を形成してよい。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ａは置換されていてよい。別の実施形態では、Ａは非置換であってよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいアリールであり得る。例えば、Ａは、場合により置換されていてもよいフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルト置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、二置換フェニルであり得る。例えば、Ａは、３，４−置換フェニル、例えば、
【０１４４】
【化２４】
2015531769.tif 000025
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、更に３個の置換基で置換された置換フェニルであり得る。別の実施形態では、Ａは非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいナフチルであり得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、限定されるものではないが、Ａは、非置換Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルから選択される１又は複数の置換基で置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシは更に置換されていてもよく、例えばＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいハロアルコキシは更に置換されていてもよく、例えばＣ１−４アルコキシで更に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは更に置換されていてもよく、例えばＣ１−４アルキルで更に置換されていてもよい。
【０１４６】
好適な置換基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチル）、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシ）、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、アルキルチオ（例えばＣＨ３ＣＨ２Ｓ−）、フェニル、イミダゾール、モルホリニル、ピラゾール、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジノン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−イミダゾール、
【０１４７】
【化２５】
2015531769.tif 000026
が含まれる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいシクロアルキルであり得る。場合により置換されていてもよいシクロアルキルの好適な例としては、限定されるものではないが、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル及び場合により置換されていてもよいシクロヘプチルが含まれる。別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、例えば場合により置換されていてもよいシクロヘキセニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい二環式シクロアルケニル、例えば
【０１４９】
【化２６】
2015531769.tif 000027
であり得る。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−２アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいベンジルであり得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい単環式５員ヘテロアリールであり得る。別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい単環式６員ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり得る。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいキノロン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ａは、場合に
より置換されていてもよいチオフェンであり得る。別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいチアゾールであり得る。更に別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいピリジンであり得る。更に別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいピリミジンであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいピラジンであり得る。別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいイミダゾールであり得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい
【０１５４】
【化２７】
2015531769.tif 000028
であり得る。別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい
【０１５５】
【化２８】
2015531769.tif 000029
であり得る。更に別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい
【０１５６】
【化２９】
2015531769.tif 000030
であり得る。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ａは、１又は複数のＲＡで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、１個のＲＡが存在し得る。いくつかの実施形態では、２個のＲＡが存在し得る。いくつかの実施形態では、３個のＲＡが存在し得る。いくつかの実施形態では、４個以上のＲＡが存在し得る。２個以上のＲＡが存在する場合、２個以上のＲＡは同じであってもよく、あるいは、２個以上のＲＡは異なってもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のＲＡは同じであってよい。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のＲＡは異なってよい。いくつかの実施形態では、全てのＲＡが同じであってよい。別の実施形態では、全てのＲＡが異なってよい。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、それぞれ独立して、非置換Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルから選択され得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシは更に置換されていてもよく
、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、アミノ、モノ−アルキルアミン、ジ−アルキルアミン、及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいハロアルコキシは更に置換されていてもよく、例えば、Ｃ１−４アルコキシで更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは更に置換されていてもよく、例えば、Ｃ１−４アルキルで更に置換されていてよい。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、及び／又はブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチル）等であり得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、場合により置換されていてもよいアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシ）、フェノキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＨ、
【０１６１】
【化３０】
2015531769.tif 000031
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−イミダゾール、及び／又は
【０１６２】
【化３１】
2015531769.tif 000032
であり得る。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルであり得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
【０１６５】
【化３２】
2015531769.tif 000033
であり得る。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、及び／又はフルオロであり得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、アミノ、一置換アミン、又は二置換アミンであり得る。例えば、ＲＡは、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、及び／又はアミノであり得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、各ＲＡはヒドロキシであり得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、各ＲＡはアルキルチオ、例えばエチルチオであり得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、各ＲＡはアミノアルキル、例えば−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（ＣＨ３）であり得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、各ＲＡはアルコキシアルキル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、各ＲＡはアミノアルキル、例えば−ＣＨ２−ＮＨ２及び／又は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）Ｈであり得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、場合により置換されていてもよいアリール、例えば、場合により置換されていてもよいフェニルであり得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、例えば場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいピリジニル、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、及び／又は場合により置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾールであり得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル、例えば、場合により置換されていてもよいピロリジニル、場合により置換されていてもよいピペリジニル、場合により置換されていてもよいモルホリニル、及び／又は場合により置換されていてもよいピロリジノンであり得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルト置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、二置換フェニル、例えばジハロ置換フェニルであり得る。例えば、ジハロ置換フェニルとしては、限定されるものではないが、
【０１７７】
【化３３】
2015531769.tif 000034
が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｙは、更に３個の置換基で置換された置換フェニルであり得る。別の実施形態では、Ｙは非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは置換ナフチルであり得る。別の実施形態では、Ｙは非置換ナフチルであり得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、例えば場合により置換されていてもよいアシル（Ｃ１−３アルキル）であり得る。別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル及び場合により置換されていてもよいシクロヘプチル）であり得る。更に別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、例えば、場合により置換されていてもよいシクロヘキセニルであり得る。別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよい二環式シクロアルケニル、例えば
【０１７９】
【化３４】
2015531769.tif 000035
であり得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載されているものを含む、置換された単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載されているものを含む、非置換単環式ヘテロアリールであり得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいインドール、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいイソキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾール、場合により置換されていてもよいベンゾトリアゾール、場合により置換されていてもよい１Ｈ−インダゾール、及び場合により置換されていてもよい２Ｈ−インダゾールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０１８２】
【化３５】
2015531769.tif 000036
から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載されているものを含む、置換された二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載されているものを含む、非置換二環式ヘテロアリールであり得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得る。別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルであり得る。例えば、Ｙは、
【０１８４】
【化３６】
2015531769.tif 000037
であり得る。
【０１８５】
Ｙが置換されている場合、Ｙは１又は複数のＲＢで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、各ＲＢは独立してシアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、及び
【０１８６】
【化３７】
2015531769.tif 000038
から選択され得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｙが、場合により置換されていてもよいフェニルである場合、フェニルは、１、２、３回、又はそれ以上、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えばＣＦ３、ＣＨＦ２）、ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３）、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミン、ジ−Ｃ１−４アルキルアミン、及び／又は
【０１８８】
【化３８】
2015531769.tif 000039
で置換されていてよい。別の実施形態では、Ｙが場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである場合、単環式ヘテロアリールは、１、２、３回、又はそれ以上、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、及び／又は非置換アシルで置換されていてよい。更に別の実施形態では、Ｙが場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリールは、１、２、３回、又はそれ以上、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、非置換アシル、カルボニル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミン、及び／又はジ−Ｃ１−４アルキルアミンで置換されていてよい。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは置換ベンゾチオフェンであり得る。別の実施形態では、Ｙは、非置換ベンゾチオフェンであり得る。いくつかの実施形態では、ベンゾチオフェンは、以下の１又は複数で置換されていてよい：ハロゲン（例えばフルオロ、クロロ、及び／又はブロモ）、カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、及び／又は一置換アミン。例えば、ベンゾチオフェンは、
【０１９０】
【化３９】
2015531769.tif 000040
例えば
【０１９１】
【化４０】
2015531769.tif 000041
であり得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいベンゾフランであり得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいインドールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは置換インドールであり得る。いくつかの実施形態では、インドールは、１、２、３回、又はそれ以上、フェニル（置換又は非置換）、Ｃ１−４アルキル、及び／又はハロで置換されていてよい。別の実施形態では、Ｙは非置換インドールであり得る。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のハロゲンで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数の非置換Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のヒドロキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数の場合により置換されていてもよいフェニルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のアルコキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のアシルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のアミノ、一置換アミノ、又は二置換アミノで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のハロアルキルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のハロアルコキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のＣ−カルボキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のＣ−アミドで置換されていてよい。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮＲ３ａ１であり、Ｘ２−−−−−Ｘ３がＮ＝ＣＲ４であり、Ｙが場合により置換されていてもよいインドリルである場合、Ｒ４は、水素、シアノ、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキル、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ（アルキル）、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、ハロアルキル、場
合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＮＲ３ａ１であり、Ｘ２−−−−−Ｘ３がＮ＝ＣＲ４であり、Ｙが
【０１９６】
【化４１】
2015531769.tif 000042
である場合、Ｒ４は、シアノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ（アルキル）、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは場合により置換されていてもよいインドリルではあり得ない。別の実施形態では、Ｙは
【０１９７】
【化４２】
2015531769.tif 000043
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルではあり得ない。別の実施形態では、Ｒ４は水素ではあり得ない。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２４２、２４４、２４５、２４６Ａ、２４６Ｂ、２４７、３００、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１５、４１６、４１７、４１９、４２２、４２３、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４８Ａ、４４８Ｂ、４４９、４５０、４５３、４５４、４５５Ａ、４５５Ｂ、４５６、４５７、４５８Ａ、４５８Ｂ、４５９、４６０、４６１、４６２Ａ、４６２Ｂ、４６３Ａ、４６３Ｂ、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３
、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、４００−１、４００−２、４００−３、４００−４、４００−５、４００−６、４００−７、４００−８、４００−９、４００−１０、４００−１１、４００−１２、４００−１３、４００−１４、４００−１５、４００−１６、４００−１７、４００−１８、４００−１９、４００−２０、４００−２１、４００−２２、４００−２４、４００−２５、４００−２６、４００−２７、４００−２８、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４Ａ、５１４Ｂ、６００、６０１、６０２、６０３Ａ、６０３Ｂ、６０４、６０５、６０６、６５０、６５１、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、９０１、１２０６、１３５２、２３００、２３０１、２３０２、２３０３、２３０４、２４００、２４０１、４１０５、４３０４、４３０５、４３０６、４３０７、４３０８、４３０９、４３１０、４３１１、４３１２、４３１３、及び４３１４。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１２００、１２０２、１２０４、１２０９、１２１１、１２１３、１２１４、１２１６、１２１７、１２２０、１２２１、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３４、１２３５、１２３６、１２３７、１２３８、１２３９、１２４２、１２４３、１２４４、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５１、１２５２、１２５３、１２５５、１２５６、１２５７、１２５８、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３４０、１３４１、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３５９、１３６０、１４０１、１４０２、１４０３、１４０４、１４０５、１５０１、１５０２、１５０３、１５０４、１５０５、１５０６、１５０７、１５０８、１５０９、１５１０、１５１１、１５１２、１５１３、１５１４、１５１５、１５１６、１５１７、１５１８、１５１９、１５２０、１５２１、１５２２、１５２３、１５２４、１５２５、１５２６、１５２７、１５２８、１５２９、１５３０、１５３１、１５３２、１５３３、１５３４、１５３５、１５３６、１５３７、１５３８、１５３９、１５４０、１５４１、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６０７、１６０８、１６０９、１６１０、１６１１、１６１２、１６１３、１６１４、１６１５、１６１６、１６１７、１６１８、１６１９、１６２０、１６２１、１６２２、１６２３、１８００、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、１８２５、１８２６、１８２９、１８３０、１８３１、１８３２、１８３３、１８３４、１８３５、１８３６、１８３７、１８３８、１８３９、１９００、１９０１、１９０２、１９０３、２０００、２１００、２１０１、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２５０４、２５０６、２５０７、２５０８、２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、２６１３、２６１５、２６１７、２６１８、２６１９、２６２０、２６２１、２６２２、２６２４、２６２６、２６２７、２６３８、２６４１、２６４２、２６４３、２６４４、２６４５、２６４６、２６４７、２６４８、２６４９、２６５０、２６５１、２６５２、２６５４、３３０２、３８００、３９０３、４００２、４２０１、４２０２、４２０３、４２０４、４２０５、４２０６、４２０７、４２０８、４２０９、４２１０、４２１２、及び４２１６。
【０２００】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：８４０、１１００、１１０１、１２０１、１２０５、１２１０、１２１５、１２１９、１２２２、１２２８、１２４０、１２４１、２２０４、２２０５、２８００、２８０１、３２００、３４０１、３５００、３５０１、３９００、及び４３０３。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：９００、９０２、９０３、９０４、９０８、９１０、９１７、１０００、２８０３、３３００、及び４３０２。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：２３９、２４０、２４１、２３０５、２３０６、及び２８０２。
【０２０３】
式（ＩＩ）
本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
Ａｂ−Ｌｂ−Ｙｂ    （ＩＩ）
式中、Ｌｂは、
【０２０４】
【化４３】
2015531769.tif 000044
から選択され得：
Ａｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−２アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。Ｙｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得；Ｌｂ
が式（ＩＩｃ）である場合、Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−は、Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の単結合又は二重結合を表し、Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−が二重結合である場合、Ｘ１ｂは独立してＮＲ３ｂ又はＣＲ３ｂ１Ｒ３ｂ２であり得、Ｘ２ｂはＮ（窒素）又はＣＲ７ｂ１であり得、Ｘ３ｂはＮ（窒素）又はＣＲ４ｂであり得；Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−が単結合である場合、Ｘ１ｂは独立してＮＲ３ｂ又はＣＲ３ｂ１Ｒ３ｂ２であり得、Ｘ２ｂはＯ（酸素）、ＮＲ７ｂ、又はＣ（Ｒ７ｂ２）（Ｒ７ｂ３）であり得、Ｘ３ｂはＮＲ４ｂ、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＲ４ｂＲ８ｂであり得；あるいは、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であってよく、Ｘ１ｂ及びＸ３ｂが一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される環又は環系を形成してよく；但し、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂの原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂは無電荷であり；Ｘ４ｂはＮＲ６ｂ１又はＣ（Ｒ６ｂ２）２であり得；Ｘ５ｂはＮＲ６ｂ３又はＣ（Ｒ６ｂ４）２であり得；Ｘ６ｂはＮＲ６ｂ５又はＣ（＝Ｏ）であり得；Ｘ７ｂはＮＲ６ｂ６ＣＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−場合により置換されていてもよいピリジニル−であり得；ＺｂはＮ又はＣＨであり得；Ｒ１ｂは水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ１ｂ２は水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｌｂが式（ＩＩｇ）である場合、Ｙｂは存在せず；式（ＩＩｌ）の−−−−−−−が単結合である場合、Ｒ１ｂ３はヒドロキシであり得；式（ＩＩｌ）の−−−−−−−が二重結合である場合、Ｒ１ｂ３はＯ（酸素）であり得；Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１はそれぞれ独立して水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得、２個以上のＲ２ｂ及び／又は２個以上のＲ２ｂ１が存在する場合、各Ｒ２ｂ及び各Ｒ２ｂ１は同じであっても異なってもよく；Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ１、及びＲ３ｂ２は水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ４ｂは水素、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又は場合により置換されていてもよいアルコキシアルキルであり得；Ｒ５ｂ及びＲ５ｂ１はそれぞれ独立して水素又はヒドロキシであり得；Ｒ６ｂ１、各Ｒ６ｂ２、Ｒ６ｂ３、各Ｒ６ｂ４、Ｒ６ｂ５、及びＲ６ｂ６はそれぞれ独立して水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ７ｂ及びＲ７ｂ１はそれぞれ独立して水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ７ｂ２及びＲ７ｂ３はそれぞれ独立して水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；又はＲ７ｂ２及びＲ７ｂ３は一緒に＝Ｏを形成し；Ｒ８ｂは水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂはそれぞれ独立して非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ１−４アルケニル、又は非置換Ｃ１−４アルコキシであり得；又はＲ９ｂ及びＲ１０ｂは一緒になって非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく；環Ｂは、場合により置換されていてもよい
【０２０５】
【化４４】
2015531769.tif 000045
又は場合により置換されていてもよい
【０２０６】
【化４５】
2015531769.tif 000046
であり；環Ｂ１は、場合により置換されていてもよい単環式シクロアルキル、場合により
置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得；環Ｂ２は、場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり得；環Ｂ３は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり得；環Ｂ４は、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得；環Ｂ５は場合により置換されていてもよいピリジニルであり得；環Ｂ６は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり得；環Ｂ７は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得；ｍ１ｂ及びｍ２ｂはそれぞれ独立して０又は１であり得；但しｍ１ｂ及びｍ２ｂの少なくとも１つは１であり；ｍ３ｂは０又は１であり得；ｎｂは２又は３であり得る。
【０２０７】
式（ＩＩａ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩａ）であり得る：
【０２０８】
【化４６】
2015531769.tif 000047
【０２０９】
式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素であり得る。式（ＩＩａ）の別の実施形態では、Ｒ１ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２１０】
式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１は両方水素であり得る。式（ＩＩａ）の別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の一方は水素であり得、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１のもう一方は場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。式（ＩＩａ）の更に別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１は両方、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。
【０２１１】
式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５ｂ及びＲ５ｂ１の両方が水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ５ｂは水素であり得、Ｒ５ｂ１はヒドロキシであり得る。
【０２１２】
式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは場合により置換されていてもよい
【０２１３】
【化４７】
2015531769.tif 000048
であり得る。別の実施形態では、環Ｂは、場合により置換されていてもよい
【０２１４】
【化４８】
2015531769.tif 000049
であり得る。式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは非置換
【０２１５】
【化４９】
2015531769.tif 000050
であり得る。別の実施形態では、環Ｂは非置換
【０２１６】
【化５０】
2015531769.tif 000051
であり得る。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩａ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：８３９、１２０７、及び１２０８。
【０２１８】
式（ＩＩｂ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｂ）であり得る：
【０２１９】
【化５１】
2015531769.tif 000052
【０２２０】
式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、Ｒ１ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２２１】
式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の一方が水素であり得、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１のもう一方が場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｂ）の更に別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。
【０２２２】
式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ１は、場合により置換されていてもよい単環式シクロアルキルであり得る。式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、環Ｂ１は、場合により置換されていてもよいフェニルであり得る。式（ＩＩｂ）の更に別の実施形態では、環Ｂ１は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり得る。式（ＩＩｂ）の更に別の実施形態では、環Ｂ１は、又は場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得る。
【０２２３】
好適な環Ｂ１の例としては、限定されるものではないが以下のものが含まれる：
【０２２４】
【化５２】
2015531769.tif 000053
式中、Ｒｂ１０及びＲｂ１１はそれぞれ独立して水素又は非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。好適な環Ｂ１の更なる例としては、限定されるものではないが以下のものが含まれる：
【０２２５】
【化５３】
2015531769.tif 000054
式中、Ｒ１５ｂは水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｂ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：８６０、１２０６、１３５２、１３５３、１３５４、１３５５、１３５６、１３５８、２２０３、２５００、２５０２、２６０７、及び３２０１。
【０２２７】
別の実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｂ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１２１８、１３３７、１３３８、１３５１、２１０２、２２００、２６０６、２６２３、２６５３、及び３９０１。
【０２２８】
式（ＩＩｃ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｃ）であり得る：
【０２２９】
【化５４】
2015531769.tif 000055
【０２３０】
式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、Ｒ１ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２３１】
式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、ｎｂは２であり得る。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、ｎｂは３であり得る。
【０２３２】
式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ２ｂ及び各Ｒ２ｂ１は水素であり得る。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、１又は複数のＲ２ｂは水素であり得、１又は複数のＲ２ｂ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ２ｂ及び各Ｒ２ｂ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。
【０２３３】
式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１ｂはＮＲ３ｂ又はＣＲ３ｂ１Ｒ３ｂ２であり得；Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ２ｂはＮ（窒素）又はＣＲ７ｂ１であり得、Ｘ３ｂはＮ（窒素）又はＣＲ４ｂであり得る。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、Ｘ１ｂはＮＲ３ｂ又はＣＲ３ｂ１Ｒ３ｂ２であり得；Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ２ｂはＯ（酸素）、ＮＲ７ｂ、又はＣ（Ｒ７ｂ２）（Ｒ７ｂ３）であり得、Ｘ３ｂはＮＲ４ｂ、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＲ４ｂＲ８ｂであり得る。式（ＩＩｃ）の更に別の実施形態では、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であってよく、Ｘ１ｂ及びＸ３ｂが一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される環又は環系を形成してよく；但し、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂの原子価は、それぞれ独立して、水素及び場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；但し、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ及びＸ３ｂは無電荷である。式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１ｂはＮＲ３ｂであり得、Ｘ２ｂとＸ３ｂとの間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ２ｂはＮ（窒素）であり得、Ｘ３ｂはＣＲ４ｂ（例えばＣＨ又はＣ（ＣＨ３））であり得る。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、Ｘ１ｂ及びＸ３ｂはそれぞれＣ（炭素）であり得、Ｘ２ｂはＮ（窒素）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂは、場合により置換されて
いてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよい
【０２３４】
【化５５】
2015531769.tif 000056
を形成してよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピリジニルは構造
【０２３５】
【化５６】
2015531769.tif 000057
を有し得、式中、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得；又はＲ１２ｂ及びＲ１３ｂは、それらが結合している原子と共に、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよく；Ｒ１４ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂの原子価は、それぞれ独立して、水素及び非置換Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、及びＸ３ｂの原子価はそれぞれ独立して水素又はメチルで満たされ得る。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｃ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：２４３及び１８０１。
【０２３７】
式（ＩＩｄ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｄ）であり得る：
【０２３８】
【化５７】
2015531769.tif 000058
【０２３９】
式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｄ）の別の実施形態では、Ｒ１ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２４０】
式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｄ）の別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の一方が水素であり得、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１のもう一方が場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｄ）の更に別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。
【０２４１】
式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ３ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２４２】
式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態では、Ｘ４ｂはＮＲ６ｂ１、例えばＮＨであり得る。式（ＩＩｄ）のいくつかでは、Ｘ４ｂはＣ（Ｒ６ｂ２）２、例えばＣＨ２であり得る。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｄ）である式（ＩＩ）の化合物は化合物４３０１であり得る。
【０２４４】
式（ＩＩｅ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｅ）であり得る：
【０２４５】
【化５８】
2015531769.tif 000059
【０２４６】
式（ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、ｍ１ｂは０であり得、ｍ２ｂは１であり得る。式（ＩＩｅ）の別の実施形態では、ｍ１ｂは１であり得、ｍ２ｂは０であり得る。式（ＩＩｅ）の更に別の実施形態では、ｍ１ｂは１であり得、ｍ２ｂは１であり得る。
【０２４７】
式（ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ２は、場合により置換されていてもよい
【０２４８】
【化５９】
2015531769.tif 000060
であり得る。式（ＩＩｅ）の別の実施形態では、環Ｂ２は、場合により置換されていてもよい
【０２４９】
【化６０】
2015531769.tif 000061
であり得る。式（ＩＩｅ）の更に別の実施形態では、環Ｂ２は、場合により置換されていてもよい
【０２５０】
【化６１】
2015531769.tif 000062
であり得る。
【０２５１】
式（ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ３は、場合により置換されていてもよい
【０２５２】
【化６２】
2015531769.tif 000063
であり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピリジニルは構造
【０２５３】
【化６３】
2015531769.tif 000064
を有し得、式中、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得；又はＲ１２ｂ及びＲ１３ｂは、それらが結合している原子と共に、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよく；Ｒ１４ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により
置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｅ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１７０２、１７０３、及び２６１２。
【０２５５】
式（ＩＩｆ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｆ）であり得る：
【０２５６】
【化６４】
2015531769.tif 000065
【０２５７】
式（ＩＩｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｆ）の別の実施形態では、Ｒ１ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２５８】
式（ＩＩｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｆ）の別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の一方が水素であり得、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１のもう一方が場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｆ）の更に別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。
【０２５９】
式（ＩＩｆ）のいくつかの実施形態では、Ｘ５ｂは、ＮＲ６ｂ３、例えばＮＨ又はＮ（ＣＨ３）であり得る。式（ＩＩｆ）の別の実施形態では、Ｘ５ｂはＣ（Ｒ６ｂ４）２、例えばＣＨ２又はＣ（ＣＨ３）２であり得る。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｆ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：９０５、９０６、９０７、９０９、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、４１００、及び４１０４。
【０２６１】
式（ＩＩｇ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｇ）であり得る：
【０２６２】
【化６５】
2015531769.tif 000066
【０２６３】
式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｇ）の別の実施形態では、Ｒ１ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２６４】
式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｇ）の別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の一方は水素であり得、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１のもう一方は場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｇ）の更に別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。
【０２６５】
式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、ＺｂはＮ（窒素）であり得る。式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、ＺｂはＣＨであり得る。
【０２６６】
式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂの一方が非置換Ｃ１−４アルキルであり得、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂのもう一方が非置換Ｃ１−４アルコキシであり得る。式（ＩＩｇ）の別の実施形態では、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂの一方が非置換Ｃ１−４アルケニルであり得、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂのもう一方が非置換Ｃ１−４アルコキシであり得る。式（ＩＩｇ）の更に別の実施形態では、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは一緒になって非置換アリール（例えば、フェニル）を形成してよい。式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、一緒になって非置換ヘテロアリール、例えばピペルジニルを形成してよい。式（ＩＩｇ）の別の実施形態では、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、場合により置換されていてもよい
【０２６７】
【化６６】
2015531769.tif 000067
（式中、＊はそれぞれ、６員環への結合箇所を示している）を形成してよい。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｇ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１７００、１７０１、２６１４、２６１６、２７０１、及び２７０３。
【０２６９】
式（ＩＩｈ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｈ）であり得る：
【０２７０】
【化６７】
2015531769.tif 000068
【０２７１】
式（ＩＩｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｈ）の別の実施形態では、Ｒ１ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２７２】
式（ＩＩｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｈ）の別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の一方が水素であり得、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１のもう一方が、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｈ）の更に別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。
【０２７３】
式（ＩＩｈ）のいくつかの実施形態では、ｍ３ｂは０であり得る。式（ＩＩｈ）の別の実施形態では、ｍ３ｂは１であり得る。
【０２７４】
式（ＩＩｈ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ４は場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。式（ＩＩｈ）の別の実施形態では、環Ｂ４は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、環Ｂ４は、場合により置換されていてもよい
【０２７６】
【化６８】
2015531769.tif 000069
又は場合により置換されていてもよい
【０２７７】
【化６９】
2015531769.tif 000070
であり得、式中、Ｒ１６ｂは水素又は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｈ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：２９００、２９０１、及び４１０３。
【０２７９】
式（ＩＩｉ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｉ）であり得る：
【０２８０】
【化７０】
2015531769.tif 000071
【０２８１】
式（ＩＩｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ６ｂはＮＲ６ｂ５であり得、Ｘ７ｂはＮＲ６ｂ６ＣＨ２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂ５及びＲ６ｂ６の両方が水素であり得る。式（ＩＩｉ）の別の実施形態では、Ｒ６ｂ５は非置換Ｃ１−４アルキルであり得、Ｒ６ｂ６は水素であり得る。式（ＩＩｉ）の更に別の実施形態では、Ｒ６ｂ５は非置換Ｃ１−４アルキルであり得、Ｒ６ｂ６は水素であり得る。式（ＩＩｉ）の更に別の実施形態では、Ｒ６ｂ５及びＲ６ｂ６の両方が非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２８２】
式（ＩＩｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ６ｂはＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ７ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−場合により置換されていてもよいピリジニル−であり得る。式（ＩＩｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ７ｂの場合により置換されていてもよいピリジニルは、場合により置換されていてもよい
【０２８３】
【化７１】
2015531769.tif 000072
であり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピリジニルは構造
【０２８４】
【化７２】
2015531769.tif 000073
を有し得、式中、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得；又はＲ１２ｂ及びＲ１３ｂは、それらが結合している原子と共に、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよく；Ｒ１４ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されて
いてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｉ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１３３９及び４１０１。
【０２８６】
式（ＩＩｊ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｊ）であり得る：
【０２８７】
【化７３】
2015531769.tif 000074
【０２８８】
式（ＩＩｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｊ）の別の実施形態では、Ｒ１ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２８９】
式（ＩＩｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｊ）の別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の一方が水素であり得、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１のもう一方が場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｊ）の更に別の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ１の両方が、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり得る。
【０２９０】
式（ＩＩｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは水素であり得る。式（ＩＩｋ）の別の実施形態では、Ｒ３ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｊ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：４１４、４１８、４２０、４２１、４２４、４２５、４２６、４４６、４４７、４５１、４５２、４６４、及び４００−２３。
【０２９２】
式（ＩＩｋ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｋ）であり得る：
【０２９３】
【化７４】
2015531769.tif 000075
【０２９４】
式（ＩＩｋ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂ及びＲ１ｂ２の両方が水素であり得る。式（ＩＩｋ）の別の実施形態では、Ｒ１ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得、Ｒ１ｂ
２は水素であり得る。式（ＩＩｋ）の更に別の実施形態では、Ｒ１ｂは非置換Ｃ１−４アルキルであり得、Ｒ１ｂ２は水素であり得る。式（ＩＩｋ）の更に別の実施形態では、Ｒ１ｂ及びＲ１ｂ２の両方が非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０２９５】
式（ＩＩｋ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ５は、場合により置換されていてもよい場合により置換されていてもよい
【０２９６】
【化７５】
2015531769.tif 000076
であり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピリジニルは構造
【０２９７】
【化７６】
2015531769.tif 000077
を有し得、式中、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る；又はＲ１２ｂ及びＲ１３ｂは、それらが結合している原子と共に、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよく；Ｒ１４ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｋ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：３１００、３１０１、３１０２、及び３１０３。
【０２９９】
式（ＩＩｌ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｌ）であり得る：
【０３００】
【化７７】
2015531769.tif 000078
【０３０１】
式（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂ２は水素であり得る。式（ＩＩｌ）の別の実施形態では、Ｒ１ｂ２は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
【０３０２】
式（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、−−−−−−−は単結合であり、Ｒ１ｂ３はヒドロキシであり得る。式（ＩＩｌ）の別の実施形態では、−−−−−−−は二重結合であり、Ｒ１ｂ３はＯ（酸素）であり得る。
【０３０３】
式（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ６は、場合により置換されていてもよい場合により置換されていてもよい
【０３０４】
【化７８】
2015531769.tif 000079
であり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピリジニルは構造
【０３０５】
【化７９】
2015531769.tif 000080
を有し得、式中、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得；又はＲ１２ｂ及びＲ１３ｂは、それらが結合している原子と共に、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよく；Ｒ１４ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によ
り置換されていてもよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択することができる。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｌ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：３０００及び３００１。
【０３０７】
式（ＩＩｍ）
いくつかの実施形態では、Ｌｂは式（ＩＩｍ）であり得る：
【０３０８】
【化８０】
2015531769.tif 000081
【０３０９】
式（ＩＩｍ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ７は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば場合により置換されていてもよいピペラジニルであり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピペラジニルは以下の構造を有し得る：
【０３１０】
【化８１】
2015531769.tif 000082
【０３１１】
いくつかの実施形態では、Ｌｂが（ＩＩｍ）である式（ＩＩ）の化合物は化合物８００であり得る。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、Ａｂは置換されていてよい。別の実施形態では、Ａｂは非置換であってよい。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいアリールであり得る。例えば、Ａｂは、場合により置換されていてもよいフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａｂはパラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルト置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａｂは二置換フェニルであり得る。例えば、Ａｂは３，４−置換フェニル、例えば
【０３１４】
【化８２】
2015531769.tif 000083
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａｂは、更に３個の置換基で置換された置換フェニルであり得る。別の実施形態では、Ａｂは非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａｂは場合により置換されていてもよいナフチルであり得る。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、限定されるものではないが、Ａｂは、非置換Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルから選択される１又は複数の置換基で置換された、フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシは、更に置換されていてよく、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、アミノ、モノ−アルキルアミン、ジ−アルキルアミン、及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいハロアルコキシは更に置換されていてよく、例えば、Ｃ１−４アルコキシで更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは更に置換されていてよく、例えば、Ｃ１−４アルキルで更に置換されていてよい。
【０３１６】
好適な置換基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル）、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシ）、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、アルキルチオ（例えばＣＨ３ＣＨ２Ｓ−）、フェニル、イミダゾール、モルホリニル、ピラゾール、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジノン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−イミダゾール、
【０３１７】
【化８３】
2015531769.tif 000084
が含まれる。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキルであり得る。場合により置換されていてもよいシクロアルキルの好適な例としては、限定されるものではないが、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル及び場合により置換されていてもよいシクロヘプチルが含まれる。別の実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、例えば場合により置換されていてもよいシクロヘキセニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよい二環式シクロアルケニル、例えば
【０３１９】
【化８４】
2015531769.tif 000085
であり得る。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ１−２アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいベンジルであり得る。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、Ａｂは場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよい単環式５員ヘテロアリールであり得る。別の実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよい単環式６員ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり得る。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいキノロン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていても
よいイソキサゾールから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいチオフェンであり得る。別の実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいチアゾールであり得る。更に別の実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいピリジンであり得る。更に別の実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいピリミジンであり得る。いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいピラジンであり得る。別の実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいイミダゾールであり得る。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよい
【０３２４】
【化８５】
2015531769.tif 000086
であり得る。別の実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよい
【０３２５】
【化８６】
2015531769.tif 000087
であり得る。更に別の実施形態では、Ａｂは、場合により置換されていてもよい
【０３２６】
【化８７】
2015531769.tif 000088
であり得る。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、Ａｂは、１又は複数のＲＣで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、１個のＲＣが存在し得る。いくつかの実施形態では、２個のＲＣが存在し得る。いくつかの実施形態では、３個のＲＣが存在し得る。いくつかの実施形態では、４個以上のＲＣが存在し得る。２個以上のＲＣが存在する場合、２個以上のＲＣは同じであってもよく、２個以上のＲＣは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のＲＣが同じであってよい。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のＲＣが異なってよい。いくつかの実施形態では、全てのＲＣが同じであってよい。別の実施形態では、全てのＲＣが異なってよい。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、ＲＣは、それぞれ独立して、非置換Ｃ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルから選択され得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシは更に置換されていてよく、
例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、アミノ、モノ−アルキルアミン、ジ−アルキルアミン、及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいハロアルコキシは更に置換されていてよく、例えば、Ｃ１−４アルコキシで更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは更に置換されていてよく、例えば、Ｃ１−４アルキルで更に置換されていてよい。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、各ＲＣはアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、及び／又はブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチル）であり得る。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、場合により置換されていてもよいアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシ）、フェノキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＨ、
【０３３１】
【化８８】
2015531769.tif 000089
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−イミダゾール、及び／又は
【０３３２】
【化８９】
2015531769.tif 000090
であり得る。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルであり得る。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
【０３３５】
【化９０】
2015531769.tif 000091
であり得る。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、及び／又はフルオロであり得る。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、アミノ、一置換アミン、又は二置換アミンであり得る。例えば、ＲＣは、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、及び／又はアミノであり得る。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、各ＲＣはヒドロキシであり得る。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、各ＲＣはアルキルチオ、例えばエチルチオであり得る。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、各ＲＣはアミノアルキル、例えば−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（ＣＨ３）であり得る。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、各ＲＣはアルコキシアルキル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり得る。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、各ＲＣはアミノアルキル、例えば−ＣＨ２−ＮＨ２又は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）Ｈであり得る。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、場合により置換されていてもよいアリール、例えば場合により置換されていてもよいフェニルであり得る。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、例えば場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいピリジニル、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、及び／又は場合により置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾールであり得る。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル、例えば、場合により置換されていてもよいピロリジニル、場合により置換されていてもよいピペリジニル、場合により置換されていてもよいモルホリニル、及び／又は場合により置換されていてもよいピロリジノンであり得る。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよいアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルト置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは二置換フェニル、例えばジハロ置換フェニルであり得る。例えば、ジハロ置換フェニルとしては、限定されるものではないが、
【０３４７】
【化９１】
2015531769.tif 000092
が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、更に３個の置換基で置換された置換フェニルであり得る。別の実施形態では、Ｙｂは非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは置換ナフチルであり得る。別の実施形態では、Ｙｂは非置換ナフチルであり得る。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル及び場合により置換されていてもよいシクロヘプチル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、例えば場合により置換されていてもよいシクロヘキセニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよい二環式シクロアルケニル、例えば
【０３４９】
【化９２】
2015531769.tif 000093
であり得る。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、本明細書に記載されているものを含む、置換単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、本明細書に記載されているものを含む、非置換単環式ヘテロアリールであり得る。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいインドール、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいイソキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾール、場合により置換されていてもよいベンゾトリアゾール、場合により置換されていてもよい１Ｈ−インダゾール、及び場合により置換されていてもよい２Ｈ−インダゾールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、
【０３５２】
【化９３】
2015531769.tif 000094
から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、本明細書に記載されているものを含む、置換された二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、本明細書に記載されているものを含む、非置換二環式ヘテロアリールであり得る。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得る。別の実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルであり得る。例えば、Ｙｂは、
【０３５４】
【化９４】
2015531769.tif 000095
であり得る。
【０３５５】
Ｙｂが置換されている場合、Ｙｂは１又は複数のＲＤで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、各ＲＤは、独立して、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン
、及び
【０３５６】
【化９５】
2015531769.tif 000096
から選択され得る。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、Ｙｂが場合により置換されていてもよいフェニルである場合、フェニルは、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えばＣＦ３、ＣＨＦ２）、ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３）、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミン、ジ−Ｃ１−４アルキルアミン、及び／又は
【０３５８】
【化９６】
2015531769.tif 000097
で１、２、３回、又はそれ以上置換されていてよい。別の実施形態では、Ｙｂが場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである場合、単環式ヘテロアリールは、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、及び／又は非置換アシルで１、２、３回、又はそれ以上置換されていてよい。更に別の実施形態では、Ｙｂが場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリールは、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、非置換アシル、カルボニル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミン、及び／又はジ−Ｃ１−４アルキルアミンで１、２、３回、又はそれ以上置換されていてよい。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは置換ベンゾチオフェンであり得る。別の実施形態では、Ｙｂは非置換ベンゾチオフェンであり得る。いくつかの実施形態では、ベンゾチオフェンは以下の１又は複数で置換されていてよい：ハロゲン（例えばフルオロ、クロロ、及び／又はブロモ）、カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、及び／又は一置換アミン。例えば、ベンゾチオフェンは、場合により置換されていてもよい
【０３６０】
【化９７】
2015531769.tif 000098
例えば、
【０３６１】
【化９８】
2015531769.tif 000099
であり得る。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよいベンゾフランであり得る。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは、場合により置換されていてもよいインドールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙｂは置換インドールであり得る。いくつかの実施形態では、インドールは、フェニル（置換又は非置換）、Ｃ１−４アルキル、及び／又はハロで１、２、３回、又はそれ以上置換されていてよい。別の実施形態では、Ｙｂは非置換インドールであり得る。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数のハロゲンで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数の非置換Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数のヒドロキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数の場合により置換されていてもよいフェニルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数のアルコキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数のアシルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数のアミノ、一置換アミノ、又は二置換アミノで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数のハロアルキルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数のハロアルコキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数のＣ−カルボキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙｂは１又は複数のＣ−アミドで置換されていてよい。
【０３６５】
医薬組成物
本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載されている１又は複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）と薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又はその組合せとを含み得る医薬組成物に関する。
【０３６６】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示されている１又は複数の化合物と、希釈剤又はキャリア等のその他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物は更に、化合物を無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによっても得ることができる。医薬組成物は通常、具体的な意図される投与経路に合わせられる。
【０３６７】
「生理学的に許容可能な（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という用語は、化合物の生物学的活性及び特性を抑制せず、組成物の送達被験者である動物に明白な損傷又は傷害を与えないキャリア、希釈剤、又は賦形剤を定義している。
【０３６８】
本発明において、「キャリア」とは、細胞又は組織への化合物の取込みを容易化する化合物を指す。例えば、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験者の細胞又は組織への有機化合物の取込みを容易化する一般的に用いられるキャリアである。
【０３６９】
本発明において、「希釈剤」とは、はっきり認められる薬理学的活性はないが、薬剤的に必要な又は望ましいものであり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与するには質量が小さすぎる強力な薬物の容積を増すために用いられ得る。これは、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するための液体でもあり得る。当該技術分野における希釈剤の一般的な形態は、緩衝水溶液、例えば、限定されるものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を真似たリン酸緩衝食塩水である。
【０３７０】
本発明において、「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」とは、容積、粘稠性、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能等（これらに限定されない）を組成物に付与するために、医薬組成物に添加される本質的に不活性な物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。
【０３７１】
本明細書に記載されている医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で投与されてもよく、あるいは、併用療法におけるような他の活性成分又はキャリア、希釈剤、賦形剤、若しくはその組合せと混合された医薬組成物中で投与されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載されている化合物を製剤化及び投与するための技術は当業者に公知である。
【０３７２】
本明細書に開示されている医薬組成物は、公知の方法で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖剤作製、粉末化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、又は錠剤化プロセスを用いて製造することができる。更に、活性成分は、その意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる。本明細書に開示されている医薬組合せで使用される化合物の多くは、医薬品に適合する対イオン（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）との塩として提供され得る。
【０３７３】
化合物を投与する複数の技術が当該技術分野にあり、例えば、限定されるものではないが、経口、直腸、肺、局所、エアロゾル、注射及び非経口送達、例えば筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射が含まれる。
【０３７４】
例えば、しばしばデポー又は徐放性製剤の形態で、患部に直接化合物を注射又は移植することにより、全身的ではなく局所的に化合物を投与してもよい。更に、標的化された薬物送達システムで、例えば組織特異的抗体で覆われたリポソームで、化合物を投与してもよい。リポソームは臓器へと標的化され、臓器によって選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器感染症を標的化するために鼻腔内又は肺送達が望ましいことがある。
【０３７５】
組成物は、所望であれば、活性成分を含む１又は複数の単位製剤を含み得るパック又はディスペンサーデバイスで提供されてよい。パックは、例えば、金属又はプラスチックのホイル、例えばブリスター包装を含み得る。パック又はディスペンサーデバイスに投与のための指示書が付属してよい。パック又はディスペンサーには更に、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって定められたフォームで容器に付けられた通知（ｎ
ｏｔｉｃｅ）が付属してよく、この通知は、ヒト又は動物に投与するための薬物の形態の機関による認可を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬の米国食品医薬品局によって認可されたラベリング又は認可された製品挿入物であり得る。適合する医薬キャリア中に製剤化された本明細書に記載されている化合物を含み得る組成物が、製造され、適切な容器に入れられ、示される状態の治療についてラベルされてもよい。
【０３７６】
使用方法
本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスウイルス感染症を寛解、治療、及び／又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載の１若しくは複数の化合物又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る方法に関する。
【０３７７】
本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスのウイルス複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、有効量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に接触させることを含み得る方法に関する。
【０３７８】
本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を接触させる方法であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、有効量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス感染症は、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症である。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が呼吸器合胞体ウイルス感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が呼吸器合胞体ウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＲＳＶポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘンドラウイルス感染症及び／又はニパーウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘンドラウイルス感染症及び／又はニパーウイルス感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘンドラウイルス及び／又はニパーウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘンドラウイルスポリメラーゼ複合体及び／又はニパーウイルスポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が麻疹を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が麻疹を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が麻疹ウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が麻疹ポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がムンプスを治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書
に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がムンプスを予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がムンプスウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がムンプスポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がセンダイウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がセンダイウイルス感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がセンダイウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がセンダイウイルスポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−１感染症及び／又はＨＰＩＶ−３感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−１感染症及び／又はＨＰＩＶ−３感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−１及び／又はＨＰＩＶ−３の複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその
薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−１ポリメラーゼ複合体及び／又はＨＰＩＶ−３ポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−２感染症及び／又はＨＰＩＶ−４感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−２感染症及び／又はＨＰＩＶ−４感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−２及び／又はＨＰＩＶ−４の複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−２ポリメラーゼ複合体及び／又はＨＰＩＶ−４ポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヒトメタニューモウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヒトメタニューモウイルス感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヒトメタニューモウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヒトメタニューモウイルスポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬
学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる上気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる下気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる感染症の１又は複数の症状（例えば本明細書に記載のもの）を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ＲＳＶ感染症、麻疹、ムンプス、パラインフルエンザ感染症、及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、上気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ＲＳＶ感染症、麻疹、ムンプス、パラインフルエンザ感染症、及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、下気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＲＳＶ感染症、麻疹、ムンプス、パラインフルエンザ感染症、及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされる感染症の１又は複数の症状（例えば本明細書に記載のもの）を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ＲＳＶ感染症及び／又はヒトパラインフルエンザウイルス３（ＨＰＩＶ−３）感染症による細気管支炎及び／又は気管気管支炎を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容
される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ＲＳＶ感染症及び／又はヒトパラインフルエンザウイルス３（ＨＰＩＶ−３）感染症による肺炎を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ＲＳＶ感染症及び／又はヒトパラインフルエンザウイルス１（ＨＰＩＶ−１）感染症によるクループを治療及び／又は寛解するために用いられ得る。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、麻疹による発熱、咳、鼻水、目の充血、全身発疹、肺炎、耳感染症、及び／又は気管支炎を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ムンプスによる唾液腺の腫れ、発熱、食欲不振、及び／又は疲労を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヒトパラインフルエンザウイルス感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ−１）であり得る。別の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス２型（ＨＰＩＶ−２）であり得る。別の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）であり得る。別の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス４型（ＨＰＩＶ−４）であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び／又は式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩が、ヒトパラインフルエンザウイルスの１又は複数の亜種を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。例えば、式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び／又は式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩が、ＨＰＩＶ−１及び／又はＨＰＩＶ−３を治療するために用いられ得る。
【０３９３】
パラミクソウイルスウイルス感染症を治療、寛解、及び／又は予防するために用いることができる式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び／又は式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩は、段落［００７３］〜［０２６６］に記載されている実施形態の何れかで提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び／又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩であり得る。
【０３９４】
本発明において、「予防する」という用語は、化合物を受けていない被験者と比べて化合物を受けた被験者でより大幅にウイルス複製の効率を低下させること及び／又はウイル
ス複製を阻害することを意味する。予防の形態の例としては、パラミクソウイルス（例えば、ＲＳＶ）等の感染病原体に晒された又は晒され得る被験者への予防的投与が含まれる。
【０３９５】
本発明において、「治療する(treat)」、「治療(treatment)」、「治療的(therapeutic)」、及び「治療(therapy)」という用語は必ずしも疾患又は状態の完全な治癒又は消失を意味しない。疾患又は状態のあらゆる望ましくない兆候又は症状のあらゆる程度のあらゆる軽減が治療(treatment)及び／又は治療(therapy)と見なされ得る。更に、治療は、被験者の全体的な健康（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）の感覚又は外見を悪化させ得る作用を含み得、無関係の系又は疾患の他の側面に望ましくないと見なされ得る影響を与えながら、疾患の１又は複数の症状又は側面に良い影響を与え得る。
【０３９６】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、記載の生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指して使用される。例えば、化合物の治療有効量は、疾患の１若しくは複数の症状若しくは状態を予防、治療、軽減、若しくは寛解するため又は治療されている被験者の生存を延長するために必要な量であり得る。この反応は、組織、系、動物、又はヒトで起こり得、治療されている疾患の兆候又は症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書中に提供される開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として要求される本明細書に開示されている化合物の治療有効量は、投与経路、治療されている動物の種類（例えばヒト）、及び考慮されている具体的な動物の身体的特徴に依存する。用量は、所望の効果が達成されるように適合され得るが、体重、食事、併用薬物、及び医学分野の当業者に認識されるその他の要因等の要因に依存する。
【０３９７】
パラミクソウイルス等のウイルス感染を治療する方法の有効性を判定するための種々の指標が当業者に公知である。好適な指標の例としては、限定されるものではないが、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、ウイルスＲＮＡの減少、セロコンバージョン（患者血清中におけるウイルス検出不能）までの時間の短縮、臨床成績における罹患率若しくは死亡率の低減、及び／又は疾患反応のその他の指標が含まれる。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の有効量は、ウイルス価を本質的に検出不能なまで又は非常に低いレベル、例えば約１０００〜約５０００、約５００〜約１０００、又は約１００〜約５００ゲノムコピー／ｍＬ血清にまで低下させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の投与前のウイルス量と比べてウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、ウイルス量は式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の投与前に測定され、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を用いた治療計画の完了後（例えば、完了した１週間後）に再度測定される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の有効量は、ウイルス量を２分の１、５分の１、１０分の１、１００分の１、１０００分の１、若しくはそれ以上又は約１００ゲノムコピー／ｍＬ血清より少なくなるまで減少させるのに有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の投与前のウイルス量と比べて約１．５ｌｏｇ〜約２．５ｌｏｇの低下、約３ｌｏｇ〜約４ｌｏｇの低下、又は約５ｌｏｇを超える低下の範囲で、被験者の血清中のウイルス価の低下を実現するのに有効な量である。例えば、ウイルス量は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の投与前に測定され、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を用いた治療計画の完了後（例えば、完了した１週間後）に再度測定される。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、治療計画完了後（例えば、完了した１週間後）の決定で、被験者の治療前レベルと比べてパラミクソウイルスの複製を少なくとも１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、２５分の１、５０分の１、７５分の１、１００分の１に、又はそれ以上低下させ得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、治療前のレベルと比べてパラミクソウイルスの複製を約２分の１〜約５分の１、約１０分の１〜約２０分の１、約１５分の１〜約４０分の１、又は約５０分の１〜約１００分の１に低下させ得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））により達成されるパラミクソウイルス減少の減少と比べて、パラミクソウイルス複製を更に１〜１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇ、又は３．５〜４ｌｏｇ減少させ得るか、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））療法６ヶ月後に達成される減少と比べて、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））療法と同じ減少をより短い期間、例えば１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、又は３ヶ月で達成し得る。
【０４００】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の有効量は、持続性ウイルス陰性化（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｖｉｒａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、例えば、治療休止後少なくとも約１週間、２週間、１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４か月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月、被験者の血清中にパラミクソウイルスが検出不能又はほぼ検出不能（例えば、血清１ミリリットル当たり約５００未満、約４００未満、約２００未満、又は約１００未満のゲノムコピー）であることを実現するのに有効な量である。
【０４０１】
一定期間後、感染病原体は１又は複数の治療薬に対する耐性を発生し得る。本発明において、「耐性（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」という用語は、治療薬に対して遅れた、弱まった、及び／又は無効な（ｎｕｌｌ）反応を示すウイルス株を指す。例えば、抗ウイルス剤での治療後、耐性ウイルスに感染した被験者のウイルス量の減少の程度は、非耐性株に感染した被験者が示すウイルス量の減少量と比べてより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、１又は複数の異なる抗ＲＳＶ剤（例えばリバビリン）に耐性のＲＳＶに感染した被験者に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩で被験者を治療した場合、耐性ＲＳＶ株の発生が他のＲＳＶ薬に耐性のＲＳＶ株の発生と比べて遅れる。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、リバビリンで治療されていて合併症を経験する被験者の割合と比べて、ＲＳＶウイルス感染に由来する合併症を経験する被験者の割合を低下させ得る。例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩で治療されている被験者の合併症を経験する割合は、リバビリンで治療されている被験者より１０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、及び９０％低くなり得る。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物、上記の薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、１又は複数の付加的薬剤と併用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、ＲＳＶ治療の通常の標準治療で現在用いられている１又は複数の薬剤と併用することができる。例えば、付加
的薬剤はリバビリン、パリビズマブ、及びＲＳＶ−ＩＧＩＶであり得る。ＲＳＶを治療するための付加的薬剤としては、限定されるものではないが、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（アルナイラム・ファーマシューティカルズ社（Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）製）、第２世代ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（アルナイラム・ファーマシューティカルズ社製）、ＣＧ−１００（クララッサンス社（Ｃｌａｒａｓｓａｎｃｅ）製）、ＳＴＰ−９２（サーナオミクス社（Ｓｉｒｎａｏｍｉｃｓ）製）、ｉＫＴ−０４１（インヒビカーゼ社（Ｉｎｈｉｂｉｋａｓｅ）製）、ＢＭＳ−４３３７７１（１−シクロプロピル−３−［［１−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン）、ＲＦＩ−６４１（（４，４’’−ビス−｛４，６−ビス−［３−（ビス−カルバモイルメチル−スルファモイル）−フェニルアミノ］−（１，３，５）トリアジン−２−イルアミノ｝−ビフェニル−２，２’’−ジスルホン酸））、ＲＳＶ６０４（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジ−アゼピン−３−イル）−尿素）、ＭＤＴ−６３７（（４Ｚ）−２−メチルスルファニル−４−［（Ｅ）−３−チオフェン−２−イルプロパ−２−エニリデン］−１，３−チアゾール−５−オン）、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ−３５３１２１（ティボテック社（Ｔｉｂｏｔｅｃ）製）、ＭＢＸ−３００、ＹＭ−５３４０３（Ｎ−シクロプロピル−６−［４−［（２−フェニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］［１］ベンザゼピン−２−カルボキサミド）、モタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ；Ｍｅｄｉ−５２４、メドイミューン社製）、Ｍｅｄｉ−５５９、Ｍｅｄｉ−５３４、及びＭｅｄｉ−５５７が含まれる。
【０４０４】
併用療法では、付加的薬剤は、それらの付加的薬剤が有効であることが示されている量で投与され得る。そのような量は当該技術分野で公知であり；あるいは、それらは前述した「有効量」についてのパラメーターを用いたウイルス量又は複製の研究から導き出すことができる。あるいは、使用される量は、そのような付加的薬剤の単独療法での有効量より少なくてよい。例えば、使用量はそのような量の９０％〜５％、例えば９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、又は５％、又はこれらの点の間の値であり得る
【０４０５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物中で１又は複数の付加的薬剤と共に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、２つ以上の別個の医薬組成物として１又は複数の付加的薬剤と共に投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩が１つの医薬組成物に含めて投与されてよく、付加的薬剤の少なくとも１つが第２の医薬組成物に含めて投与されてよい。少なくとも２つの付加的薬剤がある場合、付加的薬剤の１又は複数が、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中にあってよく、他の付加的薬剤の少なくとも１つが、第２の医薬組成物中にあってよい。
【０４０６】
式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩と１又は複数の付加的薬剤の投与の順番は様々であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、全ての付加的薬剤の前に投与され得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの付加的薬剤の前に投与され得る。更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、１又は複数の付加的薬剤と同時に投与され得る。更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの付加的薬剤の投与の後に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又
は上記の薬学的に許容される塩は、全ての付加的薬剤の投与後に投与され得る。
【０４０７】
その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を用いることの潜在的利点は、本明細書に開示されている疾患状態（例えばＲＳＶ）の治療に有効である段落［０４０３］の１又は複数の化合物（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）の必要量が、段落［０４０３］に記載の１又は複数の化合物（薬学的に許容される塩を含む）が式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩なしで投与された時に同じ治療結果を達成するために必要な量と比べて、減少することであり得る。例えば、その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む段落［０４０３］に記載の化合物の量は、単独療法として投与された時に同じウイルス量減少を達成するのに必要なその薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む段落［０４０３］に記載の化合物の量より少なくなり得る。その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤と組み合せて式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を用いることのもう１つの潜在的利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物を使用することで、化合物が単独療法として投与された時のバリアと比べて、耐性ウイルス株の発生に対してより高いバリアを作ることができることである。
【０４０８】
その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤と組み合せて式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を用いることの更なる利点としては以下が含まれ得る：式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩と、段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）との間にほとんど又は全く交叉耐性がないこと；式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩と、段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）との排除経路が異なること；式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩と、段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグ）との間で毒性がほとんど又は全く重複していないこと；チトクロムＰ４５０への著しい影響がほとんど又は全くないこと；及び／又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）との間に薬物動態学的相互作用がほとんど又は全くないこと。
【０４０９】
当業者に明らかなように、投与すべき有用なインビボ投与量及び具体的な投与形態は、年齢、体重、病気の重症度、及び治療される哺乳動物種、使用される特定の化合物、及びこれらの化合物が用いられる具体的用途に応じて異なる。有効投与量レベル、すなわち所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、通常の方法、例えばヒト臨床試験及びインビトロ研究を用いて、当業者によって達成され得る。
【０４１０】
投与量は、所望の効果及び治療的効能に応じて幅広く変わり得る。あるいは、投与量は、当業者に理解されるように、患者の表面積に基づいて計算され得る。正確な投与量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくつかの一般化を用いることができる。成人ヒト患者の日々の投与計画は、例えば、各活性成分０．０１〜３０００ｍｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口用量であり得る。投与量は、被験者の必要に応じて、単回投与量であるか、１又は複数の日数にわたり与えられる一連の２回以上の投与量であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、連続的治療期間にわたり、例えば１週間以上、数ヶ月、又は数年にわたって投与される。
【０４１１】
少なくとも何らかの状態に対して化合物のヒト投与量が確立された場合、その同じ投与量又は確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５〜２５０％の投与量が用いられ得る。新規に発見された医薬組成物の場合のように、ヒト投与量が確立されていない場合、好適なヒト投与量は、動物における毒性実験及び有効性実験によって認められるように、ＥＤ５０又はＩＤ５０の値又はインビトロ若しくはインビボの実験に由来するその他の適切な値から推測することができる。
【０４１２】
薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者に理解されるように、特定の状況では、特に高悪性度の疾患又は感染症を効果的且つ集中的に治療するために、前述した好ましい投与量範囲を超えた又ははるかに超えた量で本明細書に開示の化合物を投与することが必要となり得る。
【０４１３】
投与量及び間隔は、調節的作用又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに充分な活性部分血漿濃度が得られるように個々に調整され得る。ＭＥＣは各化合物で異なるが、インビトロのデータから推定することができる。ＭＥＣの達成に必要な投与量は投与の個々の特徴及び経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。投与間隔もＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたりＭＥＣを超える血漿レベルが維持されるレジメンで投与されるべきである。局所投与又は選択的取込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連しなくてよい。
【０４１４】
主治医には、毒性又は臓器機能不全により投与を終了、中断、又は調整する方法及び時期が分かるであろう。逆に、主治医は、臨床反応が適当でなかった場合に、治療をより高レベルに調整することも分かるであろう（毒性が生じないようにする）。目的の障害の管理における投与量の大きさは、治療される状態の重症度及び投与経路によって決まる。状態の重症度は、例えば、一部、標準的な予後評価方法によって評価され得る。更に、用量及びおそらく投薬頻度も、個々の患者の年齢、体重、及び反応に応じて異なる。上記のものと同等のプログラムが獣医学で用いられ得る。
【０４１５】
本明細書に開示されている化合物は、公知の方法を用いて有効性及び毒性を評価することができる。例えば、特定の化合物の又は特定の化学部分が共通する化合物のサブセットの毒性学は、哺乳動物、好ましくはヒトのセルライン等のセルラインに対するインビトロ毒性を決定することにより確立され得る。そのような研究の結果から、しばしば、哺乳動物、又はより具体的にはヒト等の動物における毒性が予測される。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサル等のモデル動物における特定の化合物の毒性が公知の方法を用いて決定され得る。特定の化合物の有効性は、複数の認められている方法、例えばインビトロの方法、モデル動物、又はヒト臨床試験を用いて確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又は投与計画を選択するために最新技術を指針とすることができる。
【０４１６】
合成
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物並びに本明細書に記載されているものは種々の方法で製造され得る。式（Ｉ）及び（ＩＩ）のいくつかの化合物は、商業的に入手することができ且つ／又は公知の合成法を用いて製造することができる。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の一般的合成経路並びに（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の合成に用いられる出発材料のいくつかの例が本明細書に記載及び説明されている。本明細書に記載及び説明されている経路は、説明のみを目的とし、如何なる点においても請求項の範囲を限定することを意図しておらず、そのように解釈されるべきではない。当業者であれは、開示されている合成の変更例を認識し、本明細書の開示に基づいて代替的な経路を考案することができ、そのような変更例及び代替的経路の全てが請求項の範囲内である。
【実施例】
【０４１７】
以下の実施例に更なる実施形態を更に詳細に開示するが、これらは如何なる点においても請求項の範囲を限定することを意図しない。
【０４１８】
実施例１
化合物１００の製造
【０４１９】
【化９９】
2015531769.tif 000100
【０４２０】
グリシンメチルエステル塩酸塩（１−Ｂ）（５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を含む水とＴＥＡとの撹拌溶液（１：１、４０ｍＬ）に４−メトキシベンゾイルクロリド（１−Ａ）（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、氷浴で冷やした飽和ＮａＨＣＯ３水に注ぎ、次いで、ＥＡ（酢酸エチル）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して１−Ｃ（６．４ｇ、収率：６３％）を白色固体として得た。
【０４２１】
１−Ｃ（６．４０ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液にＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（９．５９ｇ、１９１．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間（ｈ）撹拌した。次いで、混合物を室温（ｒｔ）まで放冷し、白色沈殿が溶液中に形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して１−Ｄ（５．８ｇ、９１．６％）を白色固体として得た。
【０４２２】
１−Ｄ（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液に１−Ｅ（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷して白色沈殿を溶液中で形成させた。沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して化合物１００を白色固体として得た（１５５ｍｇ、８７．９％）。+ESI-MS: m/z 351.0 [M+H]+.
【０４２３】
【化１００】
2015531769.tif 000101
【０４２４】
１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０１を得た。化合物１０１は白色固体として得られた（１５１ｍｇ、７６．８％）。+ESI-MS: m/z 368.0 [M+H]+.
【０４２５】
【化１０１】
2015531769.tif 000102
【０４２６】
１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０２を得た。化合物１０２は白色固体として得られた（１６６ｍｇ、７９．８％）。+ESI-MS: m/z 427.0 [M+H]+.
【０４２７】
【化１０２】
2015531769.tif 000103
【０４２８】
１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０３を得た。化合物１０３は白色固体として得られた（１１２ｍｇ、５９．８％）。+ESI-MS: m/z 365.0 [M+H]+.
【０４２９】
【化１０３】
2015531769.tif 000104
【０４３０】
１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０４を得た。化合物１０４は白色固体として得られた（１１８ｍｇ、６０．２％）。+ESI-MS: m/z 351.0 [M+H]+.
【０４３１】
【化１０４】
2015531769.tif 000105
【０４３２】
１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０５を得た。化合物１０５は白色固体として得られた（１１８ｍｇ、６０．２％）。+ESI-MS: m/z 316.0 [M+H]+.
【０４３３】
【化１０５】
2015531769.tif 000106
【０４３４】
１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０６を得た。化合物１０６は白色固体として得られた（１１１ｍｇ、５９．８％）。+ESI-MS: m/z 316.0 [M+H]+.
【０４３５】
【化１０６】
2015531769.tif 000107
【０４３６】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０７を得た。化合物１０７は白色固体として得られた（１０８ｍｇ、５９．２％）。+ESI-MS: m/z 335.0 [M+H]+.
【０４３７】
【化１０７】
2015531769.tif 000108
【０４３８】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０８を得た。化合物１０８は白色固体として得られた（１０８ｍｇ、５９．２％）。+ESI-MS: m/z 352.0 [M+H]+.
【０４３９】
【化１０８】
2015531769.tif 000109
【０４４０】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０９を得た。化合物１０９は白色固体として得られた（１０５ｍｇ、５８．５％）。+ESI-MS: m/z 411.0 [M+H]+.
【０４４１】
【化１０９】
2015531769.tif 000110
【０４４２】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１０を得た。化合物１１０は白色固体として得られた（１１４ｍｇ、６１．２％）。+ESI-MS: m/z 349.0 [M+H]+.
【０４４３】
【化１１０】
2015531769.tif 000111
【０４４４】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１１を得た。化合物１１１は白色固体として得られた（１２１ｍｇ、６７．２％）。+ESI-MS: m/z 335.0 [M+H]+.
【０４４５】
【化１１１】
2015531769.tif 000112
【０４４６】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用い
て、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１２を得た。化合物１１２は白色固体として得られた（１２２ｍｇ、６７．５％）。+ESI-MS: m/z 300.0 [M+H]+.
【０４４７】
【化１１２】
2015531769.tif 000113
【０４４８】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１３を得た。化合物１１３は白色固体として得られた（１２８ｍｇ、６９．５％）。+ESI-MS: m/z 300.0 [M+H]+.
【０４４９】
【化１１３】
2015531769.tif 000114
【０４５０】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１４を得た。化合物１１４は白色固体として得られた（１０１ｍｇ、５７．５％）。+ESI-MS: m/z 321.0 [M+H]+.
【０４５１】
【化１１４】
2015531769.tif 000115
【０４５２】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１５を得た。化合物１１５は白色固体として得られた（１０８ｍｇ、５９．８％）。+ESI-MS: m/z 338.0 [M+H]+.
【０４５３】
【化１１５】
2015531769.tif 000116
【０４５４】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１６を得た。化合物１１６は白色固体として得られた（１２５ｍｇ、６４．８％）。+ESI-MS: m/z 397.0 [M+H]+.
【０４５５】
【化１１６】
2015531769.tif 000117
【０４５６】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１７を得た。化合物１１７は白色固体として得られた（１２２ｍｇ、６３．８％）。+ESI-MS: m/z 335.0 [M+H]+.
【０４５７】
【化１１７】
2015531769.tif 000118
【０４５８】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１８を得た。化合物１１８は白色固体として得られた（１２１ｍｇ、６２．７％）。+ESI-MS: m/z 286.0 [M+H]+.
【０４５９】
【化１１８】
2015531769.tif 000119
【０４６０】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１９を得た。化合物１１９は白色固体として得られた（１２８ｍｇ、６４．８％）。+ESI-MS: m/z 286.0 [M+H]+.
【０４６１】
【化１１９】
2015531769.tif 000120
【０４６２】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２０を得た。化合物１２０は白色固体として得られた（１２４ｍｇ、５２．８％）。+ESI-MS: m/z 423.0 [M+H]+.
【０４６３】
【化１２０】
2015531769.tif 000121
【０４６４】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２１を得た。化合物１２１は白色固体として得られた（１２１ｍｇ、５１．２％）。+ESI-MS: m/z 440.0 [M+H]+.
【０４６５】
【化１２１】
2015531769.tif 000122
【０４６６】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２２を得た。化合物１２２は白色固体として得られた（１１３ｍｇ、４８．２％）。+ESI-MS: m/z 499.0 [M+H]+.
【０４６７】
【化１２２】
2015531769.tif 000123
【０４６８】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２３を得た。化合物１２３は白色固体として得られた（１３１ｍｇ、５６．２％）。+ESI-MS: m/z 437.0 [M+H]+.
【０４６９】
【化１２３】
2015531769.tif 000124
【０４７０】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２４を得た。化合物１２４は白色固体として得られた（１３３ｍｇ、５８．１％）。+ESI-MS: m/z 423.0 [M+H]+.
【０４７１】
【化１２４】
2015531769.tif 000125
【０４７２】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２５を得た。化合物１２５は白色固体として得られた（１３１ｍｇ、５７．８％）。+ESI-MS: m/z 388.0 [M+H]+.
【０４７３】
【化１２５】
2015531769.tif 000126
【０４７４】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２６を得た。化合物１２６は白色固体として得られた（１３４ｍｇ、５９．２％）。+ESI-MS: m/z 388.0 [M+H]+.
【０４７５】
【化１２６】
2015531769.tif 000127
【０４７６】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２７を得た。化合物１２７は白色固体として得られた（８１ｍｇ、３９．２％）。+ESI-MS: m/z 327.0 [M+H]+.
【０４７７】
【化１２７】
2015531769.tif 000128
【０４７８】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２８を得た。化合物１２８は白色固体として得られた（８７ｍｇ、４２．１％）。+ESI-MS: m/z 403.0 [M+H]+.
【０４７９】
【化１２８】
2015531769.tif 000129
【０４８０】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２９を得た。化合物１２９は白色固体として得られた（６７ｍｇ、３３．１％）。+ESI-MS: m/z 327.0 [M+H]+.
【０４８１】
【化１２９】
2015531769.tif 000130
【０４８２】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１３０を得た。化合物１３０は白色固体として得られた（６６ｍｇ、３２．６％）。+ESI-MS: m/z 292.0 [M+H]+.
【０４８３】
【化１３０】
2015531769.tif 000131
【０４８４】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用い
て、化合物１００を得るための方法に従い化合物１３１を得た。化合物１３１は白色固体として得られた（５８ｍｇ、３０．６％）。+ESI-MS: m/z 292.0 [M+H]+.
【０４８５】
【化１３１】
2015531769.tif 000132
【０４８６】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１３２を得た。化合物１３２は白色固体として得られた（８９ｍｇ、４３．３％）。+ESI-MS: m/z 328.0 [M+H]+.
【０４８７】
【化１３２】
2015531769.tif 000133
【０４８８】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１３３を得た。化合物１３３は白色固体として得られた（８７ｍｇ、４２．３％）。+ESI-MS: m/z 404.0 [M+H]+.
【０４８９】
【化１３３】
2015531769.tif 000134
【０４９０】
１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１３４を得た。化合物１３４は白色固体として得られた（７６ｍｇ、３８．３％）。+ESI-MS: m/z 293.0 [M+H]+.
【０４９１】
実施例２
化合物２００の製造
【０４９２】
【化１３４】
2015531769.tif 000135
【０４９３】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸（２−Ａ）（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．０ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでグリシンエチルエステル（２−Ｂ）（１９．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１５時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して２−Ｃを白色固体として得た（１．５ｇ、５３．６％）。+ESI-MS: m/z 297.9 [M+H]+.
【０４９４】
２−Ｃ（１．５４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液にＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２．５９ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、白色沈殿が溶液中に形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して２−Ｄを白色生成物として得た（１．２ｇ、８１．６％）。+ESI-MS: m/z 283.9 [M+H]+.
【０４９５】
２−Ｄ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液にベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（２−Ｅ）（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷して白色沈殿が溶液中に形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して化合物２００を白色固体として得た（１１８ｍｇ、３８．９％）。+ESI-MS: m/z 428.0
[M+H]+.
【０４９６】
【化１３５】
2015531769.tif 000136
【０４９７】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０１を得た。化合物２０１は白色固体として得られた（１２８ｍｇ、５６．８％）。+ESI-MS: m/z 396.0 [M+H]+.
【０４９８】
【化１３６】
2015531769.tif 000137
【０４９９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりにベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０２を得た。化合物２０２は白色固体として得られた（５１８ｍｇ、６４．４％）。+ESI-MS: m/z 381.9
[M+H]+.
【０５００】
【化１３７】
2015531769.tif 000138
【０５０１】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−メトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０３を得た。+ESI-MS: m/z 368.0 [M+H]+.
【０５０２】
【化１３８】
2015531769.tif 000139
【０５０３】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−メトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０４を得た。化合物２０４は白色固体として得られた（１７９ｍｇ、６８．２％）。+ESI-MS: m/z 368.0 [M+H]+.
【０５０４】
【化１３９】
2015531769.tif 000140
【０５０５】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに１−ナフトエ酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０５を得た。化合物２０５は白色固体として得られた（６７２ｍｇ、８１．３％）。+ESI-MS: m/z 387.9 [M+H]+.
【０５０６】
【化１４０】
2015531769.tif 000141
【０５０７】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−フェニル安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０６を得た。化合物２０６は白色固体として得られた（１６７ｍｇ、９０．８％）。+ESI-MS: m/z 414.0 [M+H]+.
【０５０８】
【化１４１】
2015531769.tif 000142
【０５０９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２，４−ジメトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０７を得た。化合物２０６は白色固体として得られた（１３０ｍｇ、５７．８％）。+ESI-MS: m/z 398.0 [M+H]+.
【０５１０】
【化１４２】
2015531769.tif 000143
【０５１１】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりにシクロヘプタンカルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０８を得た。化合物２０８は白色固体として得られた（５０ｍｇ、３０．０％）。+ESI-MS: m/z 358.0 [M+H]+
【０５１２】
【化１４３】
2015531769.tif 000144
【０５１３】
２−Ａの代わりに４−フェノキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０９を得た。化合物２０９は白色固体として得られた（６０ｍｇ、４０．０％）。+ESI-MS: m/z 430.0 [M+H]+.
【０５１４】
【化１４４】
2015531769.tif 000145
【０５１５】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに６−ブロモ−２−ナフトエ酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１０を得た。化合物２１０は白色固体として得られた（５０ｍｇ、３５．０％）。+ESI-MS: m/z 489.9 [M+Na]+
【０５１６】
【化１４５】
2015531769.tif 000146
【０５１７】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−エトキシ−１−ナフトエ酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１１を得た。化合物２１１は白色固体として得られた（６０ｍｇ、４０．０％）。+ESI-MS: m/z 431.9 [M+H]+
【０５１８】
【化１４６】
2015531769.tif 000147
【０５１９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−ナフトエ酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１２を得た。化合物２１２は白色固体として得られた（７０ｍｇ、４３．７％）。+ESI-MS: m/z 387.4 [M+H]+
【０５２０】
【化１４７】
2015531769.tif 000148
【０５２１】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−メチルピコリン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１３を得た。化合物２１３は白色固体として得られた（１３０．４ｍｇ、８８．５％）。+ESI-MS: m/z 352.9 [M+H]+.
【０５２２】
【化１４８】
2015531769.tif 000149
【０５２３】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりにピコリン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１４を得た。化合物２１４は白色固体として得られた（２０４．１ｍｇ、９１．５％）。+ESI-MS: m/z 338.9 [M+H]+.
【０５２４】
【化１４９】
2015531769.tif 000150
【０５２５】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−クロロ−３−メトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１５を得た。化合物２１５は白色固体として得られた（４６．３ｍｇ、６５．８％）。+ESI-MS: m/z 401.9 [M+H]+.
【０５２６】
【化１５０】
2015531769.tif 000151
【０５２７】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−ブロモ−４−メチル安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１６を得た。化合物２１６は白色固体として得られた（６８ｍｇ、２２．７％）。+ESI-MS: m/z 431.8 [M+H]+.
【０５２８】
【化１５１】
2015531769.tif 000152
【０５２９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−メチル安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１７を得た。化合物２１７は白色固体として得られた（９２ｍｇ、３６．５％）。+ESI-MS: m/z 351.9 [M+H]+.
【０５３０】
【化１５２】
2015531769.tif 000153
【０５３１】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジメチル安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１８を得た。化合物２１８は白色固体として得られた（４０ｍｇ、４２．４％）。+ESI-MS: m/z 365.9 [M+H]+.
【０５３２】
【化１５３】
2015531769.tif 000154
【０５３３】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１９を得た。化合物２１９は白色固体として得られた（１００ｍｇ、４６．８％）。+ESI-MS: m/z 381.9 [M+H]+.
【０５３４】
【化１５４】
2015531769.tif 000155
【０５３５】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−メチル安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２０を得た。化合物２２０は白色固体として得られた（４０ｍｇ、２３．７％）。+ESI-MS: m/z 351.9 [M+H]+.
【０５３６】
【化１５５】
2015531769.tif 000156
【０５３７】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２１を得た。化合物２２１は白色固体として得られた（５７ｍｇ、５３．２％）。+ESI-MS: m/z 394.1 [M+H]+.
【０５３８】
【化１５６】
2015531769.tif 000157
【０５３９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２２を得た。化合物２２２は白色固体として得られた（７５ｍｇ、２２．８％）。+ESI-MS: m/z 366.0 [M+H]+.
【０５４０】
【化１５７】
2015531769.tif 000158
【０５４１】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジフルオロ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２３を得た。化合物２２３は白色固体として得られた（７５ｍｇ、２３．１％）。+ESI-MS: m/z 373.9 [M+H]+.
【０５４２】
【化１５８】
2015531769.tif 000159
【０５４３】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−ブロモ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２４を得た。化合物２２４は白色固体として得られた（１２４ｍｇ、４０．３％）。+ESI-MS: m/z 417.7 [M+H]+.
【０５４４】
【化１５９】
2015531769.tif 000160
【０５４５】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−ブロモ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２５を得た。化合物２２５は白色固体として得られた（１６０ｍｇ、５１．９％）。+ESI-MS: m/z 417.9 [M+H]+.
【０５４６】
【化１６０】
2015531769.tif 000161
【０５４７】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりにピラジン−２−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２６を得た。化合物２２６は白色固体として得られた（３ｍｇ、７．８％）。+ESI-MS: m/z 339.9 [M+H]+.
【０５４８】
【化１６１】
2015531769.tif 000162
【０５４９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりにピリミジン−２−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２７を得た。化合物２２７は白色固体として得られた（５ｍｇ、１６．８％）。+ESI-MS: m/z 339.9 [M+H]+.
【０５５０】
【化１６２】
2015531769.tif 000163
【０５５１】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２８を得た。化合物２２８は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１４．１％）。+ESI-MS: m/z 353.9 [M+H]+.
【０５５２】
【化１６３】
2015531769.tif 000164
【０５５３】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−メチルピリミジン−２−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２９を得た。化合物２２９は白色固体として得られた（１０ｍｇ、１１．３％）。+ESI-MS: m/z 353.9 [M+H]+.
【０５５４】
【化１６４】
2015531769.tif 000165
【０５５５】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに６−メトキシ−２−ナフトエ酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３０を得た。化合物２３０は白色固体として得られた（７０ｍｇ、４６．０５％）。+ESI-MS: m/z 418.1 [M+H]+.
【０５５６】
【化１６５】
2015531769.tif 000166
【０５５７】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジエトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３１を得た。化合物２３１は白色固体として得られた（１５０ｍｇ、６０％）。ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]+.
【０５５８】
【化１６６】
2015531769.tif 000167
【０５５９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジクロロ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３２を得た。化合物２３２は白色固体として得られた（１５４ｍｇ、６２．５％）。+ESI-MS: m/z 405.9 [M+H]+.
【０５６０】
【化１６７】
2015531769.tif 000168
【０５６１】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−ブトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３３を得た。化合物２３３は白色固体として得ら
れた（６０ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 409.9 [M+H]+.
【０５６２】
【化１６８】
2015531769.tif 000169
【０５６３】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３４を得た。化合物２３４は白色固体として得られた（９０ｍｇ、５９．２％）。+ESI-MS: m/z 443.8 [M+Na]+.
【０５６４】
【化１６９】
2015531769.tif 000170
【０５６５】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（ジエチルアミノ）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３５を得た。化合物２３５は白色固体として得られた（１１５ｍｇ、７４．２％）。+ESI-MS: m/z 409.1 [M+H]+.
【０５６６】
【化１７０】
2015531769.tif 000171
【０５６７】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−イソプロポキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３６を得た。化合物２３６は白色固体として得られた（１５ｍｇ、２５．８％）。+ESI-MS: m/z 396.0 [M+H]+.
【０５６８】
【化１７１】
2015531769.tif 000172
【０５６９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３７を得た。化合物２３７は白色固体
として得られた（８０ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 381 [M+H]+.
【０５７０】
【化１７２】
2015531769.tif 000173
【０５７１】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（エチルチオ）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３８を得た。化合物２３８は白色固体として得られた（８０ｍｇ、３４．１％）。+ESI-MS: m/z 398.0 [M+H]+.
【０５７２】
【化１７３】
2015531769.tif 000174
【０５７３】
化合物２００を得るための方法に従い化合物２３９を得た。化合物２３９は白色固体として得られた（１００ｍｇ、２５．１％）。ESI-LCMS: m/z 434.0 [M+H]+.
【０５７４】
【化１７４】
2015531769.tif 000175
【０５７５】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物２３９を得るための方法に従い化合物２４０を得た。化合物２４０は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１６．０％）。ESI-LCMS: m/z 447.9 [M+H]+.
【０５７６】
【化１７５】
2015531769.tif 000176
【０５７７】
２−Ｄの代わりに適切なアシルヒドラジンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４１を得た。化合物２４１は白色固体として得られた（２２ｍｇ、１８．３％）。+ESI-MS: m/z 383.9 [M+H]+.
【０５７８】
【化１７６】
2015531769.tif 000177
【０５７９】
２−Ｄの代わりにＮ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４２を得た。化合物２４２は白色固体として得られた（８ｍｇ、１１．２％）。ESI-LCMS: m/z 426.2 [M+H]+.
【０５８０】
【化１７７】
2015531769.tif 000178
【０５８１】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４３を得た。化合物２４３は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、５２．２％）。+ESI-MS: m/z 426.0 [M+H]+.
【０５８２】
【化１７８】
2015531769.tif 000179
【０５８３】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジエトキシ安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４４を得た。化合物２４４は白色固体として得られた（１０ｍｇ、１０．６％）。ESI-LCMS: m/z 511.2 [M+H]+.
【０５８４】
【化１７９】
2015531769.tif 000180
【０５８５】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４５を得た。化合物２４５は白色固体として得られた（１２８ｍｇ、５６．８％）。+ESI-MS: m/z 396.0 [M+H]+.
【０５８６】
【化１８０】
2015531769.tif 000181
【０５８７】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−エトキシ−４−メトキシ−安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４６Ａ及び２４６Ｂを得た。化合物２４６Ａ（２５ｍｇ、収率：１０．６％）及び化合物２４６Ｂ（５ｍｇ、収率：２．１％）は白色固体として得られた。化合物２４６Ａ：+ESI-MS: m/z 467.89 [M+H]+. 化合物２４６Ｂ：+ESI-MS: m/z 467.90 [M+H]+.
【０５８８】
【化１８１】
2015531769.tif 000182
【０５８９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−クロロ−４，５−ジメトキシ安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４７を得た。化合物２４７は白色固体として得られた（８５．２ｍｇ、３３．５％）。+ESI-MS: m/z 488.1 [M+H]+.
【０５９０】
実施例２−１
化合物２−Ｆの製造
【０５９１】
【化１８２】
2015531769.tif 000183
【０５９２】
３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）とグリシンエチルエステル（２−Ｂ）（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）との無水ＭｅＣＮ（７．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を１０℃で滴下した。溶液を５０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿をろ去し、固体をＭｅＣＮで洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＨから結晶化して２−Ｆ（０．８ｇ、６１％）を得、これを精製せずに直接次のステップに用いた。+ESI-LCMS: m/z 303 [M+H]+.
【０５９３】
実施例３
化合物３００の製造
【０５９４】
【化１８３】
2015531769.tif 000184
【０５９５】
２，３，４−トリメトキシ安息香酸（３−Ａ）（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（０．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３を加えて反応をクエンチした。２Ｎ
ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出して、２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ安息香酸（３−Ｂ）を得た（７０５ｍｇ、６２．２％）。
【０５９６】
２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ安息香酸（３−Ｂ）（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．０ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでグリシンエチルエステル（１９．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１５時間撹拌した。混合物を水洗し、分配し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して３−Ｃを白色固体として
得た（１．５ｇ、５３．６％）。
【０５９７】
３−Ｃ（１．５４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液にＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２．５９ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、白色沈殿が溶液中に形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して３−Ｄを白色生成物として得た（１．２ｇ、８１．６％）。
【０５９８】
３−Ｄ（９３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液に１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、白色沈殿が形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して化合物３００を白色固体として得た（１５ｍｇ、１５．２％）。1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.80 (m, 0.5H), 8.90-8.89 (m, 1H), 8.44-8.42 (m, 0.5H), 8.33 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H) 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s,
3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.21-3.20 (m, 4H), 2.32-2.30 (m, 3H).
【０５９９】
実施例４
化合物４００の製造
【０６００】
【化１８４】
2015531769.tif 000185
【０６０１】
３，４−ジメトキシ安息香酸（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）とＨＡＴＵ（８０ｇ、０．１９ｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液にグリシンエチルエステル（４−Ａ）（２６．７ｇ、０．２１ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２ｇ、０．４８ｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で１０時間撹拌した後、１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して４−Ｂを得た（４０ｇ、７８．５％）。1H NMR (DMSO, 400MHz) d 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６０２】
４−Ｂ（４０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液にＮＨ２ＮＨ２・ｘＨ２Ｏ（４８ｇ、１．５ｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿が溶液中で形成され、これをろ取して４−Ｃを得た（３７．５ｇ、９８．９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 9.11 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7
.50-7.48 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
【０６０３】
４−Ｃ（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）との溶液に２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿が溶液中で形成され、これをろ取した。固体をＥＡ及びＥｔＯＨで洗浄して化合物４００を白色固体として得た（１００ｍｇ、３０％）。ESI-LCMS: m/z 412 [M+H]+.
【０６０４】
【化１８５】
2015531769.tif 000186
【０６０５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０１を得た。化合物４０１は白色固体として得られた（１７７ｍｇ、５６．４％）。+ESI-MS: m/z 397.9 [M+H]+.
【０６０６】
【化１８６】
2015531769.tif 000187
【０６０７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにナフタレン−１−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０２を得た。化合物４０２は白色固体として得られた（１９８．６ｍｇ、８６．５％）。ESI-MS: m/z 391.9 [M+H]+.
【０６０８】
【化１８７】
2015531769.tif 000188
【０６０９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０３を得た。化合物４０３は白色固体として得られた（５０ｍｇ、３０．２％）。ESI-MS: m/z 394 [M+H]+.
【０６１０】
【化１８８】
2015531769.tif 000189
【０６１１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにチオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０４を得た。化合物４０４は白色固体として得られた（６０ｍｇ、２０％）。ESI-MS: m/z 347.9 [M+H]+.
【０６１２】
【化１８９】
2015531769.tif 000190
【０６１３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにチオフェン−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０５を得た。化合物４０５は白色固体として得られた（１００ｍｇ、４０％）。ESI-MS: m/z 347.9 [M+H]+.
【０６１４】
【化１９０】
2015531769.tif 000191
【０６１５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０６を得た。化合物４０６は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、４２％）。ESI-MS: m/z 398 [M+H]+.
【０６１６】
【化１９１】
2015531769.tif 000192
【０６１７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにキノリン−４−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０７を得た。化合物４０７は白色固体として得られた（７０ｍｇ、５０％）。ESI-LCMS: m/z 393 
[M+H]+.
【０６１８】
【化１９２】
2015531769.tif 000193
【０６１９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０８を得た。化合物４０８は白色固体として得られた（３０ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 432 [M+H]+.
【０６２０】
【化１９３】
2015531769.tif 000194
【０６２１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０９を得た。化合物４０９は白色固体として得られた（５０ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 392 [M+H]+.
【０６２２】
【化１９４】
2015531769.tif 000195
【０６２３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに３−フェニル−チオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１０を得た。化合物４１０は白色固体として得られた（６３ｍｇ、５５．７％）。+ESI-MS: m/z 424.0 [M+H]+.
【０６２４】
【化１９５】
2015531769.tif 000196
【０６２５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１１を得た。化合物４１１は白色固体として得られた（８０ｍｇ、２５％）。ESI-LCMS: m/z 412 [M+H]+.
【０６２６】
【化１９６】
2015531769.tif 000197
【０６２７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにキノリン−４−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１２を得た。化合物４１２は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１５％）。ESI-LCMS: m/z 393 [M+H]+.
【０６２８】
【化１９７】
2015531769.tif 000198
【０６２９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１３を得た。化合物４１３は白色固体として得られた（１８０ｍｇ、５５％）。+ESI-MS: m/z 425.9 [M+H]+.
【０６３０】
【化１９８】
2015531769.tif 000199
【０６３１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１４を得た。化合物４１４は白色固体として得られた（５５ｍｇ、２５％）。+ESI-MS: m/z 421.1 [M+H]+.
【０６３２】
【化１９９】
2015531769.tif 000200
【０６３３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１５を得た。化合物４１５は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１５％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.86-10.70 (br, 1H), 9.13-8.75 (m, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.26 (d, J1 = 8.8 Hz, 1H), 8.05-7.80 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 4H),
7.06 (d, J1 = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.81 (s, 6 H), 2.91 (t, 2H), 1.16-1.09 (m, 3H).  ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]+.
【０６３４】
【化２００】
2015531769.tif 000201
【０６３５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１６を得た。化合物４１６は白色固体として得られた（２０ｍｇ、１２％）。ESI-LCMS: m/z 409 [M+H]+.
【０６３６】
【化２０１】
2015531769.tif 000202
【０６３７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１７を得た。化合物４１７は白色固体として得られた（２００ｍｇ、８６％）。+ESI-MS: m/z 413.0 [M+H]+.
【０６３８】
【化２０２】
2015531769.tif 000203
【０６３９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１８を得た。化合物４１８は白色固体として得られた（８０ｍｇ、３６％）。+ESI-MS: m/z 424.0 [M+H]+.
【０６４０】
【化２０３】
2015531769.tif 000204
【０６４１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（２−メチル−５−フェニルチオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１９を得た。化合物４１９は白色固体として得られた（６０ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 452 [M+H]+.
【０６４２】
【化２０４】
2015531769.tif 000205
【０６４３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２０を得た。化合物４２０は白色固体として得られた（１０１ｍｇ、５５％）。+ESI-MS: m/z 368.0 [M+H]+.
【０６４４】
【化２０５】
2015531769.tif 000206
【０６４５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシインデン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２１を得た。化合物４２１は白色固体として得られた（９８ｍｇ、４５．８％）。+ESI-MS: m/z 428.1 [M+H]+.
【０６４６】
【化２０６】
2015531769.tif 000207
【０６４７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２２を得た。化合物４２２は白色固体として得られた（７６ｍｇ、５６．６％）。+ESI-MS: m/z 429.8 [M+H]+.
【０６４８】
【化２０７】
2015531769.tif 000208
【０６４９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２３を得た。化合物４２３は白色固体として得られた（７００ｍｇ、６７％）。ESI-LCMS: m/z 454 [M+H]+.
【０６５０】
【化２０８】
2015531769.tif 000209
【０６５１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−６−メトキシインデン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２４を得た。化合物４２４は白色固体として得られた（８０ｍｇ、１５％）。ESI-LCMS: m/z 398 [M+H]+.
【０６５２】
【化２０９】
2015531769.tif 000210
【０６５３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロインデン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２５を得た。化合物４２５は白色固体として得られた（８０ｍｇ、１５％）。ESI-LCMS: m/z 368 [M+H]+.
【０６５４】
【化２１０】
2015531769.tif 000211
【０６５５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル（シクロプロピル）メタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２６を得た。化合物４２６は白色固体として得られた（２０ｍｇ、３０．０％）。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]+.
【０６５６】
【化２１１】
2015531769.tif 000212
【０６５７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ブタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２７を得た。化合物４２７は白色固体として得られた（３０ｍｇ、６％）。ESI-LCMS: m/z 440 [M+H]+.
【０６５８】
【化２１２】
2015531769.tif 000213
【０６５９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２８を得た。化合物４２８は白色固体として得られた（７ｍｇ、３８．４２％）。+ESI-MS: m/z 425.9 [M+H]+.
【０６６０】
【化２１３】
2015531769.tif 000214
【０６６１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（５−フェニルチオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２９を得た。化合物４２９は白色固体として得られた（７ｍｇ、３８．４％）。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]+.
【０６６２】
【化２１４】
2015531769.tif 000215
【０６６３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに４−フルオロベンゾフェノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３０を得た。化合物４３０は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、５５％）。+ESI-MS: m/z 436.1 [M+H]+.
【０６６４】
【化２１５】
2015531769.tif 000216
【０６６５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにジ−２−チエニルケトンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３１を得た。化合物４３１は白色固体として得られた（７６ｍｇ、７５％）。+ESI-MS: m/z 430.0 [M+H]+.
【０６６６】
【化２１６】
2015531769.tif 000217
【０６６７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３２を得た。化合物４３２は白色固体として得られた（８０ｍｇ、３７％）。+ESI-MS: m/z 491.6 [M+H]+.
【０６６８】
【化２１７】
2015531769.tif 000218
【０６６９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ナフタレン−１−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３３を得た。化合物４３３は白色固体として得られた（３０ｍｇ、１０％）。ESI-LCMS: m/z 406 [M+H]+ .
【０６７０】
【化２１８】
2015531769.tif 000219
【０６７１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３４を得た。化合物４３４は白色固体として得られた（３ｍｇ）。ESI-LCMS: m/z 438 [M+H]+.
【０６７２】
【化２１９】
2015531769.tif 000220
【０６７３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（キノリン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３５を
得た。化合物４３５は白色固体として得られた（８５ｍｇ、５０％）。+ESI-MS: m/z 407.0 [M+H]+.
【０６７４】
【化２２０】
2015531769.tif 000221
【０６７５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３６を得た。化合物４３６は白色固体として得られた（１４６ｍｇ、５７．４８％）。+ESI-MS: m/z 388.0 [M+H]+.
【０６７６】
【化２２１】
2015531769.tif 000222
【０６７７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（２−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３７を得た。化合物４３７は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１２％）。+ESI-MS: m/z 490.1 [M+H]+.
【０６７８】
【化２２２】
2015531769.tif 000223
【０６７９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３８を得た。化合物４３８は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１３％）。ESI-LCMS: m/z 390 [M+H]+.
【０６８０】
【化２２３】
2015531769.tif 000224
【０６８１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾフラン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３９を得た。化合物４３９は白色固体として得られた（５０ｍｇ、４０％）。ESI-LCMS: m/z 396 [M+H]+.
【０６８２】
【化２２４】
2015531769.tif 000225
【０６８３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾフェノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４０を得た。化合物４４０は白色固体として得られた（１０ｍｇ）。ESI-LCMS: m/z 418 [M+H]+.
【０６８４】
【化２２５】
2015531769.tif 000226
【０６８５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにジ（２−ピリジル）ケトンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４１を得た。化合物４４１は白色固体として得られた（１００ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 420 [M+H]+.
【０６８６】
【化２２６】
2015531769.tif 000227
【０６８７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ヒドロキシエタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４２を得た。化合物４４２は白色固体として得られた（６２ｍｇ、１４．５％）。+ESI-MS: m/z 428.0 [M+H]+.
【０６８８】
【化２２７】
2015531769.tif 000228
【０６８９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メトキシエタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４３を得た。化合物４４３は白色固体として得られた（３０ｍｇ、２９．２％）。+ESI-MS: m/z 442.0 [M+H]+.
【０６９０】
【化２２８】
2015531769.tif 000229
【０６９１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−フルオロエタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４４を得た。化合物４４４は白色固体として得られた（４０ｍｇ、２２．７３％）。+ESI-MS: m/z 430.8 [M+H]+.
【０６９２】
【化２２９】
2015531769.tif 000230
【０６９３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ジフルオロエタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４５を得た。化合物４４５は白色固体として得られた（１０ｍｇ、２０．０％）。ESI-MS: m/z 448.0 [M+H]+.
【０６９４】
【化２３０】
2015531769.tif 000231
【０６９５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾチオフェン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に
従い化合物４４６を得た。化合物４４６は白色固体として得られた（５４ｍｇ、５２％）。+ESI-MS: m/z 438.0 [M+H]+.
【０６９６】
【化２３１】
2015531769.tif 000232
【０６９７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４７を得た。化合物４４７は白色固体として得られた（７６ｍｇ、３８％）。+ESI-MS:
m/z 383.0 [M+H]+.
【０６９８】
【化２３２】
2015531769.tif 000233
【０６９９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ヘキサン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４８Ａ及び４４８Ｂを得た。化合物４４８Ａ（７０ｍｇ、１０．０％）及び４４８Ｂ（１０ｍｇ、１．７％）は白色固体として得られた。化合物４４８Ａ：+ESI-MS: m/z 467.9 [M+H]+. 化合物４４８Ｂ：+ESI-MS: m/z 467.9 [M+H]+.
【０７００】
【化２３３】
2015531769.tif 000234
【０７０１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに４−アセチルキノリンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４９を得た。化合物４４９は白色固体として得られた（５０ｍｇ、３０％）。ESI-LCMS: m/z 407 [M+H]+.
【０７０２】
【化２３４】
2015531769.tif 000235
【０７０３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに３’−メトキシ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５０を得た。化合物４５０は白色固体として得られた（８ｍｇ）。ESI-LCMS: m/z 440 [M+H]+.
【０７０４】
【化２３５】
2015531769.tif 000236
【０７０５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにチオクロマン−４−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５１を得た。化合物４５１は白色固体として得られた（８０ｍｇ、４０％）。ESI-LCMS: m/z 400 [M+H]+.
【０７０６】
【化２３６】
2015531769.tif 000237
【０７０７】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにクロマン−４−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５２を得た。化合物４５２は白色固体として得られた（１００ｍｇ、４５％）。ESI-LCMS: m/z 384 [M+H]+.
【０７０８】
【化２３７】
2015531769.tif 000238
【０７０９】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ヘプタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５３を得た。化合物４５３は白色固体として得られた（１００ｍｇ、３５％）。ESI-LCMS: m/z 482 [M+H]+.
【０７１０】
【化２３８】
2015531769.tif 000239
【０７１１】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾイルシアニドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５４を得た。化合物４５４は白色固体として得られた（２０ｍｇ、３５％）。ESI-LCMS: m/z 367 [M+H]+。
【０７１２】
【化２３９】
2015531769.tif 000240
【０７１３】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−メチルペンタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５５Ａ及び４５５Ｂを得た。化合物４５５Ａ（６４ｍｇ、２０．０％）及び化合物４５５Ｂ（４２ｍｇ、１６．０％）は白色固体として得られた。化合物４５５Ａ：+ESI-MS: m/z 468.0 [M+H]+. 化合物４５５Ｂ：+ESI-MS: m/z 468.0 [M+H] +.
【０７１４】
【化２４０】
2015531769.tif 000241
【０７１５】
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリルを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５６を得た。化合物４５６は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、３７．２５％）。+ESI-MS: m/z 458.9 [M+Na]+.
【０７１６】
【化２４１】
2015531769.tif 000242
【０７１７】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジエトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（１Ｈ−インデン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５７を得た。化合物４５７は白色固体として得られた（３００ｍｇ、６８．３％）。+ESI-MS: m/z 439.9 [M+H]+.
【０７１８】
【化２４２】
2015531769.tif 000243
【０７１９】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ペンタ−４−エン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５８Ａ及び４５８Ｂを得た。化合物４５８Ａ（２０ｍｇ、１０％）及び化合物４５８Ｂ（２ｍｇ、１％）は白色固体として得られた。化合物４５８Ａ：+ESI-MS: m/z 465.89 [M+Na]+. 化合物４５８Ｂ：+ESI-MS: m/z 465.87 [M +Na]+.
【０７２０】
【化２４３】
2015531769.tif 000244
【０７２１】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−フェニル−プロパン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５９を得た。化合物４５９は白色固体として得られた（８５ｍｇ、２２％）。+ESI-MS: m/z 516.1 [M+H]+.
【０７２２】
【化２４４】
2015531769.tif 000245
【０７２３】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−シクロヘキシル−エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６０を得た。化合物４６０は白色固体として得られた（６５ｍｇ、３３％）。+ESI-MS: m/z 508.1 [M+H]+.
【０７２４】
【化２４５】
2015531769.tif 000246
【０７２５】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６１を得た。化合物４６１は白色固体として得られた（６ｍｇ、収率：１５％）。+ESI-MS: m/z 443.81 [M+H]+.
【０７２６】
【化２４６】
2015531769.tif 000247
【０７２７】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ペンタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６２Ａ及び化合物４６２Ｂを得た。化合物４６２Ａ（５０ｍｇ、収率：３０．３％）及び化合物４６２Ｂ（１０ｍｇ、収率：５．９％）は白色固体として得られた。化合物４６２Ａ：+ESI-MS: m/z 485.92 [M+H]+. 化合物４６２Ｂ：+ESI-MS: m/z 485.91 [M+H]+.
【０７２８】
【化２４７】
2015531769.tif 000248
【０７２９】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メトキシ−プロパン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６３Ａ及び化合物４６３Ｂを得た。化合物４６３Ａ（２００ｍｇ、収率：２４．５％）及び化合物４６３Ｂ（３０ｍｇ、収率：７．６％）は白色固体として得られた。化合物４６３Ａ：+ESI-MS: m/z 487.85 [M+H]+. 化合物４６３Ｂ：+ESI-MS: m/z 487.87 [M+H]+.
【０７３０】
【化２４８】
2015531769.tif 000249
【０７３１】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２−エチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６４を得た。化合物４６４は白色固体として得られた（１５ｍｇ、２６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 -1.49 (m, 6H), 2.13 -2.34 (m, 2H), 3.70 -3.86 (m, 3H), 4.05 (d, J = 7.06
Hz, 3H), 4.51 (br s, 2H), 6.85 -7.15(m, 3H), 7.23 -7.76 (m, 5H), 8.40 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.63 -8.91 (m, 1H), 11.01 -11.30 (m, 1H).
【０７３２】
【化２４９】
2015531769.tif 000250
【０７３３】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６５を得た。化合物４６５は白色固体として得られた（３０ｍｇ、収率：２５
％）。+ESI-MS: m/z 427.1 [M+H]+.
【０７３４】
【化２５０】
2015531769.tif 000251
【０７３５】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６６を得た。化合物４６６は白色固体として得られた（１５ｍｇ、収率：２１％）。+ESI-MS: m/z 427.0 [M+H]+.
【０７３６】
【化２５１】
2015531769.tif 000252
【０７３７】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−（ピペリジン−１−イル）安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６７を得た。化合物４６７は白色固体として得られた（３２０ｍｇ、７８．２％）。+ESI-MS: m/z435.1 [M+H]+.
【０７３８】
【化２５２】
2015531769.tif 000253
【０７３９】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６８を得た。化合物４６８は白色固体として得られた（１０４ｍｇ、４９．９％）。+ESI-MS: m/z 421.1 [M+H]+.
【０７４０】
【化２５３】
2015531769.tif 000254
【０７４１】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−（ジエチルアミノ）安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６９を得た。化合物４６９は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、５０％）。+ESI -MS: m/z 423.1 [M+H]+.
【０７４２】
【化２５４】
2015531769.tif 000255
【０７４３】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７０を得た。化合物４７０は白色固体として得られた（１０ｍｇ、１０％）。ESI-LCMS: m/z 423 [M+H]+.
【０７４４】
【化２５５】
2015531769.tif 000256
【０７４５】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７１を得た。化合物４７１は白色固体として得られた（５０ｍｇ、４３．９％）。+ESI-MS: m/z 410.0 [M+H]+.
【０７４６】
【化２５６】
2015531769.tif 000257
【０７４７】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７２を得た。化合物４７２は白色固体として得られた（６０ｍｇ、２４．５％）。+ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]+.
【０７４８】
【化２５７】
2015531769.tif 000258
【０７４９】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２−メトキシイソニコチン酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７３を得た。化合物４７３は白色固体として得られた（６０ｍｇ、１８％）。+ESI-LCMS: m/z 383 [M+H]+.
【０７５０】
【化２５８】
2015531769.tif 000259
【０７５１】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７４を得た。化合物４７４は白色固体として得られた（１００ｍｇ、５７．８０％）。+ESI-MS: m/z 432.0 [M+H]+.
【０７５２】
【化２５９】
2015531769.tif 000260
【０７５３】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−イソプロポキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７５を得た。化合物４７５は白色固体として得られた（７５ｍｇ、６０．０％）。+ESI-MS: m/z 440.0 [M+H]+.
【０７５４】
【化２６０】
2015531769.tif 000261
【０７５５】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−イソプロポキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７６を得た。化合物４７６は白色固体として得られた（１４２ｍｇ、５７．０％）。+ESI-MS: m/z 481.9 [M+H]+.
【０７５６】
【化２６１】
2015531769.tif 000262
【０７５７】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−モルホリン−４−イル安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７７を得た。化合物４７７は白色固体として得られた（６０ｍｇ、１３％）。ESI-LCMS: m/z 383 [M+H]+.
【０７５８】
【化２６２】
2015531769.tif 000263
【０７５９】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７８を得た。化合物４７８は白色固体として得られた（４０ｍｇ、１３％）。+ESI-LCMS: m/z 398 [M+H]+.
【０７６０】
【化２６３】
2015531769.tif 000264
【０７６１】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７９を得た。化合物４７９は白色固体として得られた（８０ｍｇ、１３％）。+ESI-LCMS: m/z 492 [M+H]+.
【０７６２】
【化２６４】
2015531769.tif 000265
【０７６３】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２，４，５−トリメトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４８０を得た。化合物４８０は白色固体として得られた（３０ｍｇ、１３％）。ESI-LCMS: m/z 442 [M+H]+.
【０７６４】
【化２６５】
2015531769.tif 000266
【０７６５】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２，３，４−トリメトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４８１を得た。化合物４８１は白色固体として得られた（１８０ｍｇ、５７．８８％）。+ESI-MS: m/z 442.1 [M+H]+.
【０７６６】
【化２６６】
2015531769.tif 000267
【０７６７】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２−クロロ−４，５−ジメトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４８２を得た。化合物４８２は白色固体として得られた（１２５ｍｇ、９８．４％）。+ESI-MS: m/z 446.0 [M+H]+.
【０７６８】
【化２６７】
2015531769.tif 000268
【０７６９】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−ブトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４８３を得た。化合物４８３は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、３５．６０％）。+ESI-MS: m/z 454.3 [M+H]+.
【０７７０】
【化２６８】
2015531769.tif 000269
【０７７１】
Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８４を得た。化合物４８４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 457.0 [M +H]+.
【０７７２】
【化２６９】
2015531769.tif 000270
【０７７３】
Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び２，５−ジフェニルチオフェン−３−カルバルデヒドを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８５を得た。化合物４８５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 500.1 [M+H]+.
【０７７４】
【化２７０】
2015531769.tif 000271
【０７７５】
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８６を得た。化合物４８６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 409.1 [M+H]+.
【０７７６】
【化２７１】
2015531769.tif 000272
【０７７７】
Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び５−フェニルチオフェン−３−カルバルデヒドを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８７を得た。化合物４８７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 424.1 [M+H]+.
【０７７８】
【化２７２】
2015531769.tif 000273
【０７７９】
４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３−メトキシベンズアミド及び１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８８を得た。化合物４８８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 468.1 [M+H]+.
【０７８０】
【化２７３】
2015531769.tif 000274
【０７８１】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８９を得た。化合物４８９は白色固体として得られた（１００ｍｇ、３５％）。+ESI-MS: m/z 482.0 [M+H]+.
【０７８２】
実施例４−１
化合物４−７の製造
【０７８３】
【化２７４】
2015531769.tif 000275
【０７８４】
０℃の４−１（４８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に４−２（４４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、７０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−４を得た（７５ｇ、８０．５％）。
【０７８５】
４−４（７５ｇ、３３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９３ｇ、１．６６ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の混合物を２時間還流した。混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に酸性化した後、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−５を得た（６０ｇ、８８％）。
【０７８６】
４−５（４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のキノリン（２１ｍＬ）溶液にＣｕ粉末（４４０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１８５℃で加熱して２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮して（＜４０℃）粗４−６（３．３ｇ、７４．２％）を得た。
【０７８７】
化合物４−６（１２ｇ、７９ｍｍｏｌ）及びジクロロメチルメチルエーテル（１３．５、１１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解した。溶液に四塩化チタン（２３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水及び氷の混合物に注いだ。混合物を約３０分間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝８０：１→２０：１）で精製して４−７を得た（６．０ｇ、４０％）。1H-NMR (400MHz, d-DMSO), d=10.14 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.36-8.34 (m, 1 H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.41-7.37 (m, 1 H).
【０７８８】
【化２７５】
2015531769.tif 000276
【０７８９】
４−７を出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９０を得た。化合物４９０は白色固体として得られた（２０ｍｇ、４３．８％）。+ESI-MS: m/z 416.2 [M+H]+.
【０７９０】
【化２７６】
2015531769.tif 000277
【０７９１】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９１を得た。化合物４９１は白色固体として得られた（５０ｍｇ、６１．５％）。+ESI-MS: m/z 397.0 [M+H]+.
【０７９２】
【化２７７】
2015531769.tif 000278
【０７９３】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９２を得た。化合物４９２は白色固体として得られた（１０ｍｇ、２０％）。+ESI-MS: m/z 442.0 [M+H]+.
【０７９４】
【化２７８】
2015531769.tif 000279
【０７９５】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９３及び４９４を得た。化合物４９３（１８ｍｇ、４０．１％）及び化合物４９４（８ｍｇ、１８．５％）は白色固体として得られた。化合物４９３：+ESI-MS: m/z 456.0 [M +H]+. 化合物４９４：+ESI-MS: m/z 456.1 [M+H]+.
【０７９６】
【化２７９】
2015531769.tif 000280
【０７９７】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９５を得た。化合物４９５は白色固体として得られた（９５ｍｇ、２５．２０％）。+ESI-MS: m/z 502.1 [M+H]+.
【０７９８】
【化２８０】
2015531769.tif 000281
【０７９９】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９６を得た。化合物４９６は白色固体として得られた（２０ｍｇ、５０％）。+ESI-MS: m/z 398.0 [M+H]+.
【０８００】
【化２８１】
2015531769.tif 000282
【０８０１】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９７を得た。化合物４９７は白色固体として得られた（３０ｍｇ、３０％）。+ESI-MS: m/z 427.0 [M+H]+.
【０８０２】
【化２８２】
2015531769.tif 000283
【０８０３】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９８を得た。化合物４９８は白色固体として得られた（２５ｍｇ、４３．１％）。+ESI-MS: m/z 487.0 [M+H]+.
【０８０４】
【化２８３】
2015531769.tif 000284
【０８０５】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９９を得た。化合物４９９は白色固体として得られた（８０ｍｇ、３５．５％）。+ESI-MS: m/z 482.1 [M+H]+.
【０８０６】
【化２８４】
2015531769.tif 000285
【０８０７】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１を得た。化合物４００−１は白色固体として得られた（１５ｍｇ、３８．４６％）。+ESI-MS: m/z 470.0 [M+H]+.
【０８０８】
【化２８５】
2015531769.tif 000286
【０８０９】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２を得た。化合物４００−２は白色固体として得られた（１１５ｍｇ、６２．５％）。+ESI-MS: m/z 416.0 [M+H]+.
【０８１０】
【化２８６】
2015531769.tif 000287
【０８１１】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−３を得た。化合物４００−３は白色固体として得られた（１２４ｍｇ、５６．９％）。+ESI-MS: m/z 430.0 [M+H]+.
【０８１２】
【化２８７】
2015531769.tif 000288
【０８１３】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−４及び４００−５を得た。化合物４００−４（１０１ｍｇ、２７．７％）及び化合物４００−５（３１９ｍｇ、８１．８％）は白色固体として得られた。化合物４００−４：+ESI-MS: m/z 452.0 [M +H]+. 化合物４００−５：+ESI-MS: m/z 452.1 [M+H]+.
【０８１４】
【化２８８】
2015531769.tif 000289
【０８１５】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−６を得た。化合物４００−６は白色固体として得られた（６０ｍｇ、１０．２％）。+ESI-MS: m/z 426.1 [M+H]+.
【０８１６】
【化２８９】
2015531769.tif 000290
【０８１７】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−７を得た。化合物４００−７は白色固体として得られた（２０ｍｇ、２０．２％）。+ESI-MS: m/z 471.89 [M+H]+.
【０８１８】
【化２９０】
2015531769.tif 000291
【０８１９】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−８を得た。化合物４００−８は白色固体として得られた（３９ｍｇ、５７．４％）。+ESI-MS: m/z 428.0 [M+H]+.
【０８２０】
【化２９１】
2015531769.tif 000292
【０８２１】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−９を得た。化合物４００−９は白色固体として得られた（７６ｍｇ、５２．４％）。+ESI-MS: m/z 442.0 [M+H]+.
【０８２２】
【化２９２】
2015531769.tif 000293
【０８２３】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１０を得た。化合物４００−１０は白色固体として得られた（４０ｍｇ、２１．６％）。+ESI-MS: m/z 413.0 [M+H]+.
【０８２４】
【化２９３】
2015531769.tif 000294
【０８２５】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１１を得た。化合物４００−１１は白色固体として得られた（２８ｍｇ、１３．５％）。+ESI-MS: m/z 445.8 [M+H]+.
【０８２６】
【化２９４】
2015531769.tif 000295
【０８２７】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１２を得た。化合物４００−１２は白色固体として得られた（１１５ｍｇ、５８．１％）。+ESI-MS: m/z 432.0 [M+H]+.
【０８２８】
【化２９５】
2015531769.tif 000296
【０８２９】
Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１３を得た。化合物４００−１３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 460.1
[M+H]+.
【０８３０】
【化２９６】
2015531769.tif 000297
【０８３１】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１４を得た。化合物４００−１４は白色固体として得られた（４ｍｇ、８．２％）。+ESI-MS: m/z 442.0 [M+H]+.
【０８３２】
実施例４−２
化合物４−１１の製造
【０８３３】
【化２９７】
2015531769.tif 000298
【０８３４】
４−８（１０．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にビニルマグネシウムクロリド（６１ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ）を窒素雰囲気下０℃で滴下した。混合物を、ＴＬＣでモニタリングしながら室温で２時間撹拌した。反応を、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗４−９（１０．５ｇ、８０％）を得た。
【０８３５】
４−９（１０．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（３９ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＴＬＣでモニタリングしながら４０℃で１０時間撹拌した。混合物を２ｃｍのセライトフィルターパッドでろ過し、パッドをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。透明なろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１→５：１）で精製して４−１０（９．０ｇ、７０％）を得た。
【０８３６】
４−１０（６．５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（０．４９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＴＬＣでモニタリングしながら４０℃で３時間撹拌した。反応をａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１→５：１）で精製して４−１１（５．０ｇ、６０％）を得た。1H-NMR (d-DMSO, 400MHz), δ=9.08 (s, 1 H), 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 2 H), 3.30-3.27 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H).
【０８３７】
【化２９８】
2015531769.tif 000299
【０８３８】
４−１１を出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１５及び４００−１６を得た。化合物４００−１５（５０ｍｇ、３０％）及び化合物４００−１６（５ｍｇ、３％）は白色固体として得られた。化合物４００−１５：+ESI-MS: m/z 473.8 [M +H]+. 化合物400-16：+ESI-MS: m/z 473.9 [M+H]+.
【０８３９】
【化２９９】
2015531769.tif 000300
【０８４０】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１７を得た。化合物４００−１７は白色固体として得られた（４０ｍｇ、３４．８％）。+ESI-MS: m/z 415.9 [M+H]+.
【０８４１】
【化３００】
2015531769.tif 000301
【０８４２】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１８を得た。化合物４００−１８は白色固体として得られた（２０ｍｇ、１５．０％）。+ESI-MS: m/z 427.2 [M+H]+.
【０８４３】
【化３０１】
2015531769.tif 000302
【０８４４】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１９を得た。化合物４００−１９は白色固体として得られた（１２ｍｇ、１２．４％）。+ESI-MS: m/z 442.0 [M+H]+.
【０８４５】
【化３０２】
2015531769.tif 000303
【０８４６】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸エチルエステルを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２０を得た。化合物４００−２０は白色固体として得られた（１１０ｍｇ、５０．８％）。+ESI-MS: m/z 518.0 [M+H]+.
【０８４７】
【化３０３】
2015531769.tif 000304
【０８４８】
４−１１を出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２１を得た。化合物４００−２１は白色固体として得られた（１１０ｍｇ、５０．８％）。+ESI-MS: m/z 490.1 [M+H]+.
【０８４９】
【化３０４】
2015531769.tif 000305
【０８５０】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２２を得た。化合物４００−２２は白色固体として得られた（１２６ｍｇ、５７．３％）。+ESI-MS: m/z 430.1 [M+H]+.
【０８５１】
【化３０５】
2015531769.tif 000306
【０８５２】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２３を得た。化合物４００−２３は白色固体として得られた（１５ｍｇ、３５．２％）。+ESI-MS: m/z 485.2 [M+H]+.
【０８５３】
【化３０６】
2015531769.tif 000307
【０８５４】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２４を得た。化合物４００−２４は白色固体として得られた（２ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 487.1 [M+H]+.
【０８５５】
【化３０７】
2015531769.tif 000308
【０８５６】
化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２５を得た。化合物４０
０−２５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 444.0 [M+H]+.
【０８５７】
【化３０８】
2015531769.tif 000309
【０８５８】
７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物化合物４００−２６を得た。化合物４００−２６は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１５．０％）。+ESI-MS: m/z 430.0
[M+H]+.
【０８５９】
【化３０９】
2015531769.tif 000310
【０８６０】
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２７を得た。化合物４００−２７は白色固体として得られた（４０ｍｇ、１６．０％）。+ESI-MS: m/z 413.0 [M+H]+.
【０８６１】
【化３１０】
2015531769.tif 000311
【０８６２】
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２８を得た。化合物４００−２８は白色固体として得られた（６０ｍｇ、１８．０％）。+ESI-MS: m/z 414.0 [M+H]+.
【０８６３】
実施例４−３
化合物４−Ｆの製造
【０８６４】
【化３１１】
2015531769.tif 000312
【０８６５】
２−アセチルチオフェン（４−Ｄ）（０．４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（０．２９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｂｒ２（０．５０８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を２時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水で中和し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して粗４−アセチル−２−ブロモチオフェン（４−Ｅ）（０．４ｇ、６１．５％）を得た。
【０８６６】
４−アセチル−２−ブロモチオフェン（４−Ｅ）（０．４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（０．２８５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．５３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を８０〜９０℃で１５時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、（ＰＥ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１−（５−フェニルチオフェン−３−イル）エタノン（４−Ｆ）（１００ｍｇ、２５．３％）を得た。
【０８６７】
実施例４−４
化合物４−Ｊの製造
【０８６８】
【化３１２】
2015531769.tif 000313
【０８６９】
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノン（４−Ｇ）（１．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液にＰｙＢｒ３（３．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＯＯＮａ（８２０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して４−Ｈを白色固体（１．３ｇ、５０．９％）として得た。
【０８７０】
４−Ｈ（１．２７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液にＣＨ３ＣＯＯＮａ（８２０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）により精製して４−Ｉを白色固体（９００ｍｇ、８１．４％）として得た。
【０８７１】
４−Ｉ（９００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液にＮｅｚｙ−４５０（２００ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水洗し、有機層
を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）により精製して４−Ｊを白色固体（４８０ｍｇ、６４．９％）として得た。
【０８７２】
実施例４−５
化合物４−Ｌの製造
【０８７３】
【化３１３】
2015531769.tif 000314
【０８７４】
３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（４−Ｋ）（４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１５．６ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ）を−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。混合物を−３０℃に冷却した。更にｔ−ＢｕＬｉ（１５．６ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ）を−３０℃で加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却した。臭素（３．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を一度に加えた。温度を徐々に０℃まで上昇させた（２時間）。溶液を１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（４−Ｌ）（０．３ｇ、７％）を得た。
【０８７５】
実施例５
化合物５００の製造
【０８７６】
【化３１４】
2015531769.tif 000315
【０８７７】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（５−Ａ）（７．００ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮して粗エチル  ３−メトキシ−４−ニトロベンゾアート（５−Ｂ）（７．６５０ｇ）を得た。
【０８７８】
Ｈ２下、室温で１２時間撹拌しながらエチル  ３−メトキシ−４−ニトロベンゾアート（５−Ｂ）（７．６５ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。固体をろ去し、混合物をＥＡで抽出した。溶媒を除去してエチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾアート（５−Ｃ）（７．５ｇ）を得た。
【０８７９】
エチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾアート（５−Ｃ）（３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５．３１０ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）及び臭化エチル（３．３５０ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、３０ｍＬのオートクレーブ中で１００℃で２４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮してエチル  ４−（ジエチルアミノ）−３−メトキシベンゾアート（５−Ｄ）（３９２ｍｇ）を得た。
【０８８０】
エチル  ４−（ジエチルアミノ）−３−メトキシベンゾアート（５−Ｄ）（３９２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液にＬｉＯＨ（３９１．５ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合溶液を濃縮して、残りの混合物をＥＡ／ＨＣｌに溶解した後、ろ過した。ろ液を濃縮して４−（ジエチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（５−Ｅ）（３００ｍｇ、８７％）を得た。
【０８８１】
４−（ジエチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（５−Ｅ）（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＤＩ
ＰＥＡ（４３３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した後、エチル  ２−アミノアセタート（１８７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１５時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して５−Ｆを白色固体（３８５ｍｇ、９３％）として得た。
【０８８２】
５−Ｆ（３８５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）溶液にＮ２Ｈ４・ｘＨ２Ｏ（５２０ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を室温に放冷し、白色沈殿が形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して５−Ｇを白色生成物として得た（３２１ｍｇ、８７％）。
【０８８３】
化合物５−Ｇ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノン（４−Ｇ）（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１０時間撹拌した。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄して化合物５００（４０ｍｇ、２６．１４％）を得た。+ESI-MS: m/z 453.0 [M+H]+.
【０８８４】
【化３１５】
2015531769.tif 000316
【０８８５】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに４−ニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０１を得た。化合物５０１は白色固体として得られた（５６ｍｇ、２１％）。+ESI-MS: m/z 395.0 [M+H]+.
【０８８６】
【化３１６】
2015531769.tif 000317
【０８８７】
エチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾアートの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０２を得た。化合物５０２は白色固体として得られた（７５ｍｇ、６２．０％）。+ESI-MS: m/z 426.1 [M+H]+.
【０８８８】
【化３１７】
2015531769.tif 000318
【０８８９】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３−ニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０３を得た。化合物５０３は白色固体として得られた（１５ｍｇ、３１．２５％）。+ESI-MS: m/z 423.1．
【０８９０】
【化３１８】
2015531769.tif 000319
【０８９１】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０４を得た。化合物５０４は白色固体として得られた（７５ｍｇ、５８％）。+ESI-MS: m/z 453.1 [M+H]+.
【０８９２】
【化３１９】
2015531769.tif 000320
【０８９３】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０５を得た。化合物５０５は白色固体として得られた（６８ｍｇ、５２％）。+ESI-MS: m/z 467.1 [M+H]+.
【０８９４】
【化３２０】
2015531769.tif 000321
【０８９５】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３，４−ジニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０６を得た。化合物５０６は白色固体として得られた（２５ｍｇ、３０．９％）。+ESI-MS: m/z 494.2 [M+H]+.
【０８９６】
【化３２１】
2015531769.tif 000322
【０８９７】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３，４−ジニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０７を得た。化合物５０７は白色固体として得られた（３０ｍｇ、収率：３０．０％）。+ESI-MS: m/z 469.94 [M+H]+.
【０８９８】
【化３２２】
2015531769.tif 000323
【０８９９】
アルキル化ステップを適宜変更して、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０８を得た。化合物５０８は白色固体として得られた（２０ｍｇ、４３％）。ESI-LCMS: m/z 425 [M+H]+.
【０９００】
【化３２３】
2015531769.tif 000324
【０９０１】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０９を得た。化合物５０９は白色固体として得られた（５０ｍｇ、３７．９％）。+ESI-MS: m/z 467.0 [M+H]+.
【０９０２】
【化３２４】
2015531769.tif 000325
【０９０３】
エチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾアートの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、中間体３から出発して、化合物５００を得るための方法に従い化合物５１０を得た。化合物５１０は白色固体として得られた（６０ｍｇ、収率：２６％）。+ESI-MS: m/z 452.1 [M+H]+.
【０９０４】
【化３２５】
2015531769.tif 000326
【０９０５】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５１１を得た。化合物５１１は白色固体として得られた（３０ｍｇ、１９％）。+ESI-MS: m/z 429.0 [M+H]+.
【０９０６】
【化３２６】
2015531769.tif 000327
【０９０７】
アルキル化ステップを適宜変更して、化合物５００を得るための方法に従い化合物５１２を得た。化合物５１２は白色固体として得られた（７８ｍｇ、５０．０％）。+ESI-MS:
m/z 439.0 [M+H]+.
【０９０８】
【化３２７】
2015531769.tif 000328
【０９０９】
化合物５００を得るための方法に従い化合物５１３を得た。化合物５１３は白色固体と
して得られた（１２８ｍｇ、５７％）。+ESI-MS: m/z 518.1 [M+H]+.
【０９１０】
【化３２８】
2015531769.tif 000329
【０９１１】
エチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾアートの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５１４Ａ及び化合物５１４Ｂを得た。化合物５１４Ａ（３５ｍｇ、１３．９％）及び化合物５１４Ｂ（１５ｍｇ、６．０％）は白色固体として得られた。化合物５１４Ａ：+ESI-MS:
m/z 516.4 [M+H]+. 化合物５１４Ｂ：+ESI-MS: m/z 516.2 [M+H]+.
【０９１２】
実施例６
化合物６００の製造
【０９１３】
【化３２９】
2015531769.tif 000330
【０９１４】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（６−Ａ）（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＨＣｌを加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。反応液を濃縮して粗エチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアート（６−Ｂ）（４．６ｇ、収率７９％）を得た。
【０９１５】
エチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアート（６−Ｂ）（２．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（７３８ｍｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）とを含む無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（６２４０ｍｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（３．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少量ず
つ加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してエチル  ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンゾアート（６−Ｃ）（１５００ｍｇ、５３．２％）を得た。
【０９１６】
エチル  ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンゾアート（６−Ｃ）（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（１．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物を水に溶解した。水性混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄し、水相を維持した。水相をＨＣｌで処理してｐＨ＝６にした。沈殿をろ過により回収した。残渣を水洗して４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（６−Ｄ）（７８０ｍｇ、８８％）を得た。
【０９１７】
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（６−Ｄ）（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１０７５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した後、グリシンエチルエステル（１９７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で更に１５時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して６−Ｅを白色固体として得た（３８５ｍｇ、９１．９％）。
【０９１８】
６−Ｅ（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）溶液にＮ２Ｈ４・ｘＨ２Ｏ（４８１ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、白色沈殿が形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して６−Ｆを白色生成物として得た（１９８ｍｇ、７０％）。
【０９１９】
化合物６−Ｆ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノン（６２ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１０時間撹拌した。混合物をろ過し、固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄して化合物６００を得た（８５ｍｇ、５５％）。+ESI-MS: m/z 442.0.
【０９２０】
【化３３０】
2015531769.tif 000331
【０９２１】
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０１を得た。化合物６０１は白色固体として得られた（３０ｍｇ、収率：２８．６％）。+ESI-MS: m/z 485.92 [M+H]+.
【０９２２】
【化３３１】
2015531769.tif 000332
【０９２３】
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０２を得た。化合物６０２は白色固体として得られた（４５ｍｇ、１０．９％）。+ESI-MS: m/z 501.9 [M+H]+.
【０９２４】
【化３３２】
2015531769.tif 000333
【０９２５】
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オンを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０３Ａ及び化合物６０３Ｂを得た。化合物６０３Ａは白色固体として得られ（２００ｍｇ、収率：４７．０％）、化合物６０３Ｂは白色固体として得られた（５０ｍｇ、収率：１１．５％）。化合物６０３Ａ：+ESI-MS: m/z 503.82 [M+H]+. 化合物６０３Ｂ：+ESI-MS: m/z 503.87 [M+H]+.
【０９２６】
【化３３３】
2015531769.tif 000334
【０９２７】
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０４を得た。化合物６０４は白色固体として得られた（４０ｍｇ、収率：８５．１％）。+ESI-MS: m/z 446.0 [M+H]+.
【０９２８】
【化３３４】
2015531769.tif 000335
【０９２９】
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに２−シクロヘキシル−１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０５を得た。化合物６０５は白色固体として得られた（８０ｍｇ、２０．５％）。+ESI-MS: m/z 542.1 [M+H]+.
【０９３０】
【化３３５】
2015531769.tif 000336
【０９３１】
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに２−シクロヘキシル−１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０６を得た。化合物６０６は白色固体として得られた（４０ｍｇ、１０．２％）。+ESI-MS: m/z 542.7 [M+H]+.
【０９３２】
実施例６−１
化合物６５０の製造
【０９３３】
【化３３６】
2015531769.tif 000337
【０９３４】
メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアート（６−Ｇ）（１５ｇ、８３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に２−ブロモエタノール（３０ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を９０℃で１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製してメチル  ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンゾアート（６−Ｈ）（９．５ｇ、６０％）を得た。
【０９３５】
メチル  ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンゾアート（６−Ｈ）（９．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１５ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌの添加により沈殿を形成させた。沈殿をろ取し、Ｈ２Ｏで洗浄して４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（６−Ｄ）（６．０ｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.63 (br, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 2.0 , 8.4
Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (br, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H).
【０９３６】
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（６−Ｄ）（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１５ｇ、３９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（９ｇ、７０ｍｍｏｌ）とを含む無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液にエチル  ２−アミノアセタート（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して６−Ｅ（４．０ｇ、４５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.78-8.75 (br, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 3H).
【０９３７】
６−Ｅ（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にメチルヒドラジン（１８．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を除去して残渣を得、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して６−Ｉ（３００ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.26 (br, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3
H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.12 (m,3H).
【０９３８】
６−Ｉ（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）との溶液に７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿が形成され、ろ取した。固体をＥＡ及びＥｔＯＨで洗浄して化合物６５０（１２０ｍｇ、３０％）を得た。ESI-LCMS: m/z 459.9 [M+H]+.
【０９３９】
実施例６−２
化合物６５１の製造
【０９４０】
【化３３７】
2015531769.tif 000338
【０９４１】
６−Ｉ（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）との溶液に１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノン（６−Ｊ）（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。溶液を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物６５１（６０ｍｇ、２０％）を得た。ESI-LCMS: m/z 474 [M+H]+.
【０９４２】
実施例７
化合物７００の製造
【０９４３】
【化３３８】
2015531769.tif 000339
【０９４４】
３，４−ジメトキシ安息香酸（３．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（６．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）とを含む無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液にＤ−アラニンエチルエステル（７−Ａ）（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（
５０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して７−Ｂ（２．５ｇ、４０％）を得、これを精製せずに直接次のステップに用いた。
【０９４５】
７−Ｂ（２．５ｇ、８．９ｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿が形成され、これをろ取して７−Ｃ（１．８ｇ、６０％）を得、精製せずに次のステップに用いた。
【０９４６】
７−Ｃ（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）との溶液にベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（１５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿が形成され、これをろ取した。固体をＥＡ及びＥｔＯＨで洗浄して化合物７００（５０ｍｇ、１０％）を得た。ESI-LCMS: m/z 412 [M+H]+.
【０９４７】
【化３３９】
2015531769.tif 000340
【０９４８】
Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−アラニンエチルエステルを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０１を得た。化合物７０１は白色固体として得られた（１３３ｍｇ、７７．８％）。+ESI-MS: m/z 368.0 [M+H]+.
【０９４９】
【化３４０】
2015531769.tif 000341
【０９５０】
Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−アラニンエチルエステルを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１Ｈ−インドール−５−カルボキサルデヒドを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０２を得た。化合物７０２は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、７１．８％）。+ESI-MS: m/z 395.0 [M+H]+.
【０９５１】
【化３４１】
2015531769.tif 000342
【０９５２】
Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−アラニンエチルエステルを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０３を得た。化合物７０３は白色固体として得られた（１３４ｍｇ、７８．８％）。+ESI-MS: m/z 395.0 [M+H]+.
【０９５３】
【化３４２】
2015531769.tif 000343
【０９５４】
Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−アラニンエチルエステルを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０４を得た。化合物７０４は白色固体として得られた（１３５ｍｇ、７９．２％）。+ESI-MS: m/z 471.0 [M+H]+.
【０９５５】
【化３４３】
2015531769.tif 000344
【０９５６】
Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−アラニンエチルエステルを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサルデヒドを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０５を得た。化合物７０５は白色固体として得られた（１３１ｍｇ、７６．６％）。+ESI-MS: m/z 360.0 [M+H]+.
【０９５７】
【化３４４】
2015531769.tif 000345
【０９５８】
３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸を用い、Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−フェニルアラニンエチルエステルを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０６を得た。化合物７０６は白色固体として得られた（３２ｍｇ、２４．４％）。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]+.
【０９５９】
【化３４５】
2015531769.tif 000346
【０９６０】
Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−フェニルアラニンエチルエステルを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０７を得た。化合物７０７は白色固体として得られた（３０ｍｇ、２４．７％）。+ESI-MS: m/z 485.2 [M+H]+.
【０９６１】
【化３４６】
2015531769.tif 000347
【０９６２】
化合物７００を得るための方法に基本的に従い化合物７０８を得た。化合物７０８は白色固体として得られた（３ｍｇ、７．０５％）。+ESI-MS: m/z 428.0 [M+H]+.
【０９６３】
【化３４７】
2015531769.tif 000348
【０９６４】
化合物７００を得るための方法に基本的に従い化合物７０９を得た。化合物７０９は白色固体として得られた（１３ｍｇ、２２．７％）。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]+.
【０９６５】
実施例８
化合物８００の製造
【０９６６】
【化３４８】
2015531769.tif 000349
【０９６７】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（８−ａ）（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（８−Ｂ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→５：１）で精製して８−Ｃ（７ｇ、収率：３７．４％）を得た。
【０９６８】
８−Ｃ（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．１３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、クロロアセチルクロリド（８−Ｄ）（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を除去して８−Ｅを残渣として得た。残渣をＴＨＦに溶解した後、ＮａＨを０℃でゆっくりと加えた。溶液を２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を除去して粗８−Ｆ（０．３ｇ、収率：６５．０％）を得た。
【０９６９】
８−Ｆ（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの酢酸エチル溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿を回収し、ＥＡ（ＥＡ）で洗浄して粗８−Ｇ（０．１８ｇ、８４．９％）を得た。
【０９７０】
８−Ｇ（９０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に３，４−ジメトキシ安息香酸（８−Ｈ）（５８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水洗し、分配させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した
。次いで、溶媒を除去し、再結晶により残渣を精製して化合物８００（６０ｍｇ、４６．０％）を得た。+ESI-MS: m/z 411.1 [M+H]+.
【０９７１】
実施例８−１
化合物８３９及び８４０の製造
【０９７２】
【化３４９】
2015531769.tif 000350
【０９７３】
２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、１．０ｅｑ）と、ＫＦ（１２．９ｇ、４．０ｅｑ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ）とを含む乾燥１００ｍＬのＤＭＦ撹拌溶液にトリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（８−Ｉ）（２５．４ｇ、１．０５ｅｑ）を加え、混合物を８５℃、Ｎ２下で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷した水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ：１００／１→５０／１）で精製して２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）ピリミジン（８−Ｊ）（１０ｇ、収率８０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d8.61-8.60 (s, 1H), 7.57-7.56 (s, 1H), 5.73-5.72 (s, 1H), 4.58-4.57 (s, 1H), 4.00-3.94 (q, 2H), 1.45-1.42 (t, 3H).
【０９７４】
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）ピリミジン（８−Ｊ）（２ｇ、１．０ｅｑ）と、ＫＦ（２．５ｇ、４．０ｅｑ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ）とを含む２０ｍＬの乾燥ＤＭＦの撹拌溶液に２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８−Ｋ）（３．３ｇ、１．１ｅｑ）を加え、混合物を８５℃、Ｎ２下で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ：１００／１→５０／１）で精製して２．２ｇの４−（１−エトキシビニル）−２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン（８−Ｌ）（収率６７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d8.93-8.90 (d, 1H), 8.84-8.83 (d, 1H), 8.64-8.63 (s, 1H), 7.55-7.54 (d, 1H), 7.47-7.46 (t, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.84-5.83 (d, 1H), 4.59-4.58 (d, 1H), 4.03-3.
98(t, 2H), 1.48-1.41(q, 3H).
【０９７５】
４−（１−エトキシビニル）−２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン（８−Ｌ）（１．２ｇ、１．０ｅｑ）を含む８ｍＬのＴＨＦと３ｍＬの水との撹拌溶液にＮＢＳ（０．７５ｇ、１．０５ｅｑ）を０℃で少量ずつ加え、この添加後、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をシリカゲルで精製して１．０ｇの２−ブロモ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノン（８−Ｍ）（収率７０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d9.12-9.11 (d,
1H), 8.88-8.87 (d, 1H), 8.74-8.73 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.88 (s, 1H).
【０９７６】
２−ブロモ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノン（８−Ｍ）（１ｇ、１．０ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ混合物に、−２０℃、Ｎ２下で、１．０Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ（２．８５ｍＬ、１．０ｅｑ）を滴下し、この添加後、混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、０℃まで１時間かけて昇温させた。反応をＭｅＯＨでクエンチし、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗２−ブロモ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノール（８−Ｎ）（１ｇ、１００％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d8.88-8.87 (d, 1H), 8.82-8.79 (d, 1H), 8.65-8.64 (s,
1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.08-5.04 (br, 1H), 4.15-4.10 (q, 1H), 3.97-3.93 (q, 1H), 3.68-3.66 (br, 1H).
【０９７７】
密封チューブ中にある２−ブロモ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノン（８−Ｎ）（０．４ｇ、１．０ｅｑ）を含む８ｍＬのＥｔＯＨと８ｍＬのアンモニア水との混合物を１００℃で５時間加熱した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗２−アミノ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノール（８−Ｏ）（０．３ｇ、９２％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.98-8.71 (m, 3H),
7.60-7.50 (m, 2H), 7.37-7.33 (br, 1H), 5.78-5.72 (s, 1H), 4.63-4.58 (br, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H).
【０９７８】
３，４−ジメトキシ安息香酸（０．１８９ｇ、１．２ｅｑ）と、ＨＡＴＵ（０．４２７ｇ、１．３ｅｑ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１９９ｇ、２．０ｅｑ）とを含むＤＭＦの混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−アミノ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノール（８−Ｏ）（０．２５ｇ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で更に２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３で処理し、ブラインで洗浄し、濃縮し、シリカガルで精製してＮ−（２−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（化合物８３９）（０．２５ｇ、５１％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 454.1 [M+H]+.
【０９７９】
アルゴン下で冷水浴（１０℃）を用いて冷却された無水ピリジン（１２．５ｍｇ、１．２ｅｑ）を含む無水ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）の撹拌溶液をＴＦＡ（９ｍｇ、０．６ｅｑ）で処理した。添加後、ＴＦＡ／ピリジン溶液を室温に温め、アルゴン下で冷水（約１０℃）を用いて冷却したＮ−（２−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（８３９）（６０ｍｇ、１．０ｅｑ）とＤＣＣ（８１．８ｍｇ、３．０ｅｑ）とを含む無水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に非常にゆっくりと（シリンジを用いて）加えた
。混合物をアルゴン下、室温（２２〜２４℃）で１８時間撹拌した後、冷水（約１０℃）で冷却した。冷却した反応液を、水（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、室温で１時間撹拌した。単離された粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物８４０（６ｍｇ、９．９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d9.28-9.26 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.95-8.93 (d, 1H), 8.87-8.86 (t, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.57-7.52 (d, 1H), 7.51-7.50 (s, 1H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.08-7.04 (d, 1H), 5.07-5.05 (d, 1H), 3.83-3.81 (d, 6H).
【０９８０】
実施例８−２
化合物８６０の製造
【０９８１】
【化３５０】
2015531769.tif 000351
【０９８２】
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８−Ｐ）（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）とのＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物に室温で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）による精製で８−Ｑを無色油状物（１７ｇ、９６％）として得た。+ESI-MS: m/z 299.7 [M-57]+.
【０９８３】
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌子を備えたフラスコに８−Ｑ（１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）、８−Ｋ（９２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、１ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（３ｇ、３ｅｑ）、及び乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。混合物を１００℃で１０時間撹拌した後、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのＥＡを加えた。有機層を分離して維持し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して８−Ｒを油状物として得た（８００ｍｇ、６２％）。+ESI-MS: m/z 429.7 [M+H]+.
【０９８４】
化合物８−Ｒ（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）で精製して８−Ｓを得た（２７７ｍｇ、１００％）。+ESI-MS: m/z 297.7 [M+H]+.
【０９８５】
８−Ｓ（２７７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）とを含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に室温でＳＥＭＣｌ（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その後、混合物を室温で更に３０分間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して８−Ｕ及び８−Ｖを無色油状物として得た（３２８ｍｇ、１００％）。
【０９８６】
８−Ｕ及び８−Ｖ（３２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と８−Ｗ（２８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、室温、窒素雰囲気下で、少量ずつｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．２ｍＬ、１．３Ｍ）で処理し、その後、混合物を室温で更に１０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して８−Ｘを無色油状物として得た（２００ｍｇ、３６％）。+ESI-MS: m/z 571.1 [M+H]+
【０９８７】
８−Ｘ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去して粗生成物を油状物として得た。粗生成物をＰｒｅ−ＨＰＬＣで精製して化合物８６０（５０ｍｇ、１００％）を得た。+ESI-MS: m/z 440.8 [M+H]+.
【０９８８】
実施例８−３
化合物８−Ｗの製造
【０９８９】
【化３５１】
2015531769.tif 000352
【０９９０】
２−（３，４−ジメトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｆ）（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に室温でＣＤＩ（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、撹拌を４時間続けた。４時間後、撹拌混合物に１００ｍＬの水を加え、層を分離した。有機層を維持し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を除去して残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１）で精製して８−Ｗを白色固体として得た（５．６、１００％）。+ESI-MS: m/z 304.8 [M+Na]+.
【０９９１】
実施例８−４
化合物８−Ｋの製造
【０９９２】
【化３５２】
2015531769.tif 000353
【０９９３】
Ｎ２雰囲気下で磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬのフラスコに８−５Ａ（４．６ｇ、２０
ｍｍｏｌ）、オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、１ｍｏｌ％）、ＫＯＡｃ（８．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１０時間撹拌した後、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのＥＡを加えた。有機層を分離して維持し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して８−Ｋを油状物として得た（５．６ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.34 (dt, J = 5.2, 7.9 Hz, 1H), 7.05 -6.98 (m, 1H), 1.37 (s, 12H).
【０９９４】
実施例９
化合物９００の製造
【０９９５】
【化３５３】
2015531769.tif 000354
【０９９６】
Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（４−Ｃ）（１３４ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（９−Ａ）（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２１８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で処理して固体を得た。固体を回収して化合物９００を得た（５０ｍｇ、４６．０％）。+ESI-MS: m/z 826.91 [M+H]+.
【０９９７】
【化３５４】
2015531769.tif 000355
【０９９８】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸の代わりに１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて、化合物９００を得るための方法に従い化合物９０１を得た。化合物９０１は白色固体として得られた（１０ｍｇ、３４．８％）。+ESI-MS: m/z 396.0 [M+H]+.
【０９９９】
実施例９−１
化合物９０２の製造
【１０００】
【化３５５】
2015531769.tif 000356
【１００１】
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（９−Ｂ）（５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、９−Ｃ（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９０２を得た（３０ｍｇ、２５．４％）。+ESI-MS: m/z 429.0 [M+H]+.
【１００２】
実施例９−２
化合物９０３の製造
【１００３】
【化３５６】
2015531769.tif 000357
【１００４】
化合物４０１（９４．２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気を水素雰囲気に置換した後、混合物を室温で４時間撹拌した。水素雰囲気を窒素に置換した後、混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して化合物９０３を白色固体として得た（９２．４ｍｇ、９７．６％）。+ESI-MS: m/z 400.0 [M+H]+.
【１００５】
実施例９−３
化合物９０４の製造
【１００６】
【化３５７】
2015531769.tif 000358
【１００７】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（８−Ａ）（３．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（２０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を室温で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）で精製して９−Ｄを得た（２．５０ｇ、６５．７％）。
【１００８】
９−Ｄ（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（２．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を４０℃で１５時間撹拌した。固体をろ去し、有機相を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１→２０：１）で精製して９−Ｅを得た（２５０ｍｇ、２５．３％）。
【１００９】
９−Ｅ（１００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）混合物に４−Ｃ（１３４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、固体を回収し、エタノールで洗浄して化合物９０４を得た（３０ｍｇ、１４％）。+ESI-MS: m/z 442.1 [M+H]+.
【１０１０】
実施例９−４
化合物９０５の製造
【１０１１】
【化３５８】
2015531769.tif 000359
【１０１２】
４−Ｂ（１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（３２ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して沈殿を形成させた。沈殿をろ取し、Ｈ２Ｏで洗浄して９−Ｆを得た（１３ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d12-28-12.43 (br, 1H), 8.71-8.68 (br, 1H), 7.51-7.49 (m,1H) 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H).
【１０１３】
９−Ｆ（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５ｍＬ）との混合物を７０℃で２時間加熱した後、無水酢酸を除去して混合無水物を得た。無水物をＴＨＦに溶解し、キノリン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で１０時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９０５を得た（１０ｍｇ、１０％）。+ESI-LCMS: m/z 366.0 [M+H]+.
【１０１４】
【化３５９】
2015531769.tif 000360
【１０１５】
キノリン−２−アミンの代わりにイソキノリン−１−アミンを用いて、化合物９０５を得るための方法に従い化合物９０６を得た。化合物９０６は白色固体として得られた（１２ｍｇ、３６．１％）。+ESI-MS: m/z 366.0 [M+H]+.
【１０１６】
実施例９−５
化合物９０７の製造
【１０１７】
【化３６０】
2015531769.tif 000361
【１０１８】
９−Ｆ（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（９−Ｇ）（１０１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２下で加えた。溶液を室温に温め、３０分間撹拌した。その後、３−アミノイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９−Ｈ）（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗材料をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して化合物９０７を得た（１５ｍｇ、１０％）。ESI-LCMS: m/z 382 [M+H]+.
【１０１９】
実施例９−６
化合物９−Ｈの製造
【１０２０】
【化３６１】
2015531769.tif 000362
【１０２１】
密封チューブ中のエチル  ２−シアノメチルベンゾアート（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＮＨ３／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を５０℃で３日間加熱した後、室温に冷却した。沈殿が形成され、これを回収して３−アミノイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９−Ｈ）（１００ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.66-10.44 (br, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 5.54 (br, 1H). 5.43 (s, 1H).
【１０２２】
実施例９−７
化合物９０８の製造
【１０２３】
【化３６２】
2015531769.tif 000363
【１０２４】
７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（９−Ｉ）（１．０ｇ、５．６ｍｏｌ）と、ｎ−ＢｕＮＨ２（０．４９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と、ＭｅＮＯ２（１．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）とを含むＨＯＡｃ（６ｍＬ）の混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を除去した。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して９−Ｊを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.27 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H).
【１０２５】
ＬｉＡｌＨ４（８６０ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）懸濁液に、９−Ｊ（９００ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をＮ２下で加えた。混合物を１６時間還流した後、５０％ＮａＯＨで処理した。水性混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して粗９−Ｋを得、これを精製せずに次のステップに直接用いた。
【１０２６】
２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）とを含む無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に９−Ｋ（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈
し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を再結晶により精製して化合物９０８を得た（２００ｍｇ、５０％）。ESI-LCMS: m/z 431 [M+H]+.
【１０２７】
実施例９−８
化合物９０９の製造
【１０２８】
【化３６３】
2015531769.tif 000364
【１０２９】
２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した後、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−アミン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１５時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して化合物９０９（３５ｍｇ、１８．４％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 382.0 [M+H]+.
【１０３０】
【化３６４】
2015531769.tif 000365
【１０３１】
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−アミンの代わりに２−アミノ−１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物９０９を得るための方法に従い化合物９１０を得た。化合物９１０は白色固体として得られた（３７ｍｇ、３１．１％）。+ESI-MS: m/z 445.0 [M+H]+.
【１０３２】
実施例９−９
化合物９１１の製造
【１０３３】
【化３６５】
2015531769.tif 000366
【１０３４】
４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（９−Ｍ）（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２−メトキシエタンアミン（９−Ｎ）（５．１２ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して粗９−Ｏ（１２ｇ、９１．５％）を得た。
【１０３５】
９−Ｏ（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／５０ｍＬ）溶液にＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（７．４４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＮａＢＨ４（５．２８ｇ、０．１３８ｍｏｌ）を溶液が暗色になるまで少量ずつ加えた。混合物をＮａＨＣＯ３水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して粗９−Ｐを得た（５ｇ、９６．１５％）。
【１０３６】
９−Ｐ（３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ＢｒＣＮを室温でゆっくりと加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を再結晶（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）して９−Ｑを得た（２ｇ、５９．７％）。
【１０３７】
９−Ｑ（１１２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物に、２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（９−Ｒ）（１５０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９１１を得た（２ｍｇ、１．０％）。+ESI-MS: m/z 461.0 [M+H]+.
【１０３８】
実施例９−１０
化合物９１２の製造
【１０３９】
【化３６６】
2015531769.tif 000367
【１０４０】
２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にメチル  ２−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシラート（９−Ｓ）（４９１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９１２を得た（１００ｍｇ、２０％）。+ESI-MS: m/z 485.1 [M+H]+.
【１０４１】
実施例９−１１
化合物９１３の製造
【１０４２】
【化３６７】
2015531769.tif 000368
【１０４３】
２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に９−Ｓ（４５３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９１３を得た（１００ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 427.0 [M+H]+.
【１０４４】
【化３６８】
2015531769.tif 000369
【１０４５】
４−フルオロ−２−ニトロアニリンを用いて適宜変更して化合物９１１を得るための方法に従い化合物９１４を得た。化合物９１４は白色固体として得られた（２２ｍｇ、１５．６％）。ESI-LCMS: m/z 445.1 [M+H]+.
【１０４６】
【化３６９】
2015531769.tif 000370
【１０４７】
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリンを用いて適宜変更して化合物９１１を得るための方法に従い化合物９１５を得た。化合物９１５は白色固体として得られた（３５ｍｇ、１８．８％）。ESI-LCMS: m/z 463.2 [M+H]+.
【１０４８】
【化３７０】
2015531769.tif 000371
【１０４９】
９−Ｑの代わりに１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを用いて、化合物９１１を得るための方法に従い化合物９１６を得た。化合物９１６は白色固体として得られた（３６ｍｇ、１９．６％）。ESI-LCMS: m/z 441.5 [M+H]+.
【１０５０】
実施例９−１２
化合物９１７の製造
【１０５１】
【化３７１】
2015531769.tif 000372
【１０５２】
温度を０〜５℃に維持しながら、固体ｔ−ＢｕＯＫを、９−Ｕ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とトシルメチルイソシアニド（５５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）とを含むジオキサン及びＥｔＯＨの混合物（ｖ／ｖ＝１０：１）の撹拌及び冷却された溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をＴＬＣで精製して９−Ｖを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.96 (s,
1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H). 3.26 (s, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H ).
【１０５３】
Ｎ２下の容器に９−Ｖ（１５０ｍｇ、０．６０ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を含むエタノール（５ｍＬ）、及びＨＣｌ（０．２ｍＬ）を仕込んだ。容器を１ａｔｍのＨ２下に置いた後、室温で５時間撹拌した。セライトパッドを用いたろ過により固体を除去し、ろ液を濃縮して粗９−Ｗを得、それ以上精製せずに次のステップに直接用いた。
【１０５４】
２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に９−Ｗ（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９１７を得た（５ｍｇ）。ESI-LCMS: m/z 489.1 [M+H]+.
【１０５５】
実施例１０
化合物１０００の製造
【１０５６】
【化３７２】
2015531769.tif 000373
【１０５７】
３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（８−５Ａ）（１．１３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．１４０ｇ、０．１５ｅｑ．）と、ＴＭＨＤ（０．２７１ｇ、０．３０ｅｑ．）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１９ｇ、２ｅｑ．）とを含むＮＭＰ（１０ｍＬ）の混合物に２−メトキシエタンアミン（２．２ｇ、６ｅｑ．）を加えた。混合物を９０℃で３８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製しして１０−Ａを白色固体として得た（０．７４１ｇ、６７．２％）。+ESI-MS: m/z 225.9 [M+H]+.
【１０５８】
１０−Ａ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１．５ｅｑ．）と、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．２ｅｑ．）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に４−ニトロフェニルクロロホルマート（２０１ｍｇ、１．５ｅｑ．）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１→３／１）で精製して１０−Ｂを白色固体として得た（２２０ｍｇ、８４．６％）。+ESI-MS: m/z 390.8 [M+H]+.
【１０５９】
１０−Ｂ（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２１８ｍｇ、３．０ｅｑ．）とのＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバマート（４５１ｍｇ、５．０ｅｑ．）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。混合物を室温まで放冷した後、水で希釈した。水性混合物をＥＡで抽出し、有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して１０−Ｃを白色固体として得た（２００ｍｇ、８６．２％）。+ESI-MS: m/z 412.0 [M+H]+.
【１０６０】
化合物１０−Ｃ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。形成された沈殿をろ過し、ＥＡ（１０ｍＬ×３
）で洗浄した後、乾燥して１０−Ｄを白色固体として得た（１４７ｍｇ、９７％）。+ESI-MS: m/z 311.9 [M+H]+.
【１０６１】
４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸（９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、２ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（２４３ｍｇ、４ｅｑ．）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、混合物を１０−Ｄ（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で更に４時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１０００を白色固体として得た（４２ｍｇ、１８．２％）。+ESI-MS: m/z 490.2 [M+H]+.
【１０６２】
実施例１１
化合物１１００の製造
【１０６３】
【化３７３】
2015531769.tif 000374
【１０６４】
Ｎ２下で０℃に冷却された三塩化アルミニウム（２．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（１１−Ａ）（３．０４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで３−クロロプロパノイルクロリド（２．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を−７８℃（アセトン−二酸化炭素浴）に冷却し、９６％硫酸（１ｍＬ）及び水１５ｍＬの溶液をゆっくりと加えた。有機層をデカントし、水洗し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→８／１）、次いでＰＥ／ＥＡ（３０：１）中での再結晶により精製して１１−Ｂを白色固体として得た（１．６５４ｇ、３４％）。+ESI-MS: m/z 243.0 [M+H]+.
【１０６５】
１１−Ｂ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液にＮ２Ｈ４・ｘＨ２Ｏ（１１９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させて粗１１−Ｃ（２７０ｍｇ、９９．３％）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに直接用いた。
【１０６６】
Ｎ２下で０℃に冷却された２−（３，４−ジメトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（５８６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（３６０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を室温で１時間撹拌した。混合物を粗１１−Ｃ（２７０ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）で処理し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１→１０／１）で精製して化合物１１００を白色固体として得た（２７９ｍｇ、５１．６％）。+ESI-LCMS: m/z 442.1 [M+H]+.
【１０６７】
実施例１１−１
化合物１１０１の製造
【１０６８】
【化３７４】
2015531769.tif 000375
【１０６９】
エチル  ２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミド）アセタート（６−Ｅ）（２．００ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（４．４８ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１時間加熱還流した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＨを除去し、残りの水性混合物をＨＣｌ水で酸性化して０℃でｐＨを４〜５に調整した。白色沈殿が形成された。沈殿をろ過し、残渣をＥｔＯＨ（６ｍＬ×３）で洗浄して２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミド）酢酸（１１−Ｄ）を白色成分として得た（０．５０ｇ、２７．６％）。
【１０７０】
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミド）酢酸（１１−Ｄ）（３４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃でＨＡＴＵ（６５４ｍｇ、２．０ｅｑ．）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、３−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン（１１−Ｅ）（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥＡ）及びＥＡからの再結晶により精製した。化合物１１０１は白色固体として得られた（９１．３６ｍｇ、２２．１％）。+ESI-LCMS: m/z 486.1 [M+H]+.
【１０７１】
実施例１１−２
化合物１１−Ｆの製造
【１０７２】
【化３７５】
2015531769.tif 000376
【１０７３】
３−クロロプロパノイルクロリドの代わりに４−クロロブタノイルクロリドを用いて、１１−Ｂを得るための方法に従い化合物１１−Ｆを得た。化合物１１−Ｆは茶色固体として得られた（１．０６７ｇ、３７．３％）。
【１０７４】
実施例１２
化合物１２００の製造
【１０７５】
【化３７６】
2015531769.tif 000377
【１０７６】
１２−Ａ（３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ：ＴＨＦ（２ｍＬ／２０ｍＬ）混合物にＦｅ（ａｃａｃ）３（６２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２０ｍＬ、２Ｎ）を０℃でゆっくりと加えた。溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮して粗１２−Ｂを無色固体として得た（２．４ｇ、６３．５％）。+ESI-MS: m/z 190.1 [M+H]+.
【１０７７】
１２−Ｂ（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）と１２−Ｃ（１．０３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及び新たに調製したＫＦ溶液（１０ｍＬの水中に２．５７ｇ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下で７０℃にて混合物を８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−Ｄを無色固体として得た（０．５ｇ、３１％）。+ESI-MS: m/z 306.0 [M+H]+.
【１０７８】
１２−Ｄ（９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と、１２−Ｅ（１．０７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（０．６８４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下７０℃で混合物を８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ＥＡ及びＨ２Ｏで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗１２−Ｆ（１ｇ）を得た。+ESI-MS: m/z 342.1 [M+H]+.
【１０７９】
１２−Ｆ（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（５１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）との混合物を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、次いでブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗１２−Ｇ（１ｇ）を得た。+ESI-MS: m/z 392.0 [M+H]+.
【１０８０】
１２−Ｇ（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）との混合物の溶液にＮａＢＨ４（１９３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えることにより反応をクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−Ｈ（２００ｍｇ、２０％）を得た。+ESI-MS: m/z 394.0 [M+H]+.
【１０８１】
密封チューブ中の１２−Ｈ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と飽和ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ／５ｍＬ）との混合物を７０℃で６時間加熱した。溶液を減圧下で除去して粗１２−Ｉ（１６０ｍｇ、９０．０％）を得、精製せずに次のステップに直接用いた。+ESI-MS: m/z 331.1 [M+H]+.
【１０８２】
１２−Ｊ（６５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）とを含む無水ＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に１２−Ｉ（１００ｍｇ  ０．３０３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を室温で１０時間撹拌した。溶液を１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−Ｋ（１００ｍｇ、６７．１％）を得た。+ESI-MS: m/z 495.1 [M+H]+.
【１０８３】
１２−Ｋ（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物にＤＭＰ（５１７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室
温で３０分間撹拌した。溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して化合物１２００を白色固体として得た（３０ｍｇ、３０％）。+ESI-MS: m/z 493.0 [M+H]+.
【１０８４】
【化３７７】
2015531769.tif 000378
【１０８５】
４−クロロ−２−ヨード−６−メトキシピリミジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０１を得た。化合物１２０１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 482.9 [M+H]+.
【１０８６】
【化３７８】
2015531769.tif 000379
【１０８７】
２，６−ジクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０２を得た。化合物１２０２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z
450. 9 [M+H]+.
【１０８８】
実施例１２−１
化合物１２−Ｌの製造
【１０８９】
【化３７９】
2015531769.tif 000380
【１０９０】
２，４，６−トリクロロピリジン（６．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液にＭｅＯＮａ（２．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をドライアイスでクエンチし、混合物をろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥＡに溶かした。混合物を水洗し、有機層をＮａＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮して１２−Ｌ（４．２ｇ、６７％）を得た。
【１０９１】
【化３８０】
2015531769.tif 000381
【１０９２】
１２−Ｌを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０４を得た。化合物１２０４は白色固体として得られた。化合物１２０４：+ESI-MS: m/z
496.1 [M+H]+.
【１０９３】
【化３８１】
2015531769.tif 000382
【１０９４】
３，５−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０５を得た。化合物１２０５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 482. 9 [M+H]+.
【１０９５】
【化３８２】
2015531769.tif 000383
【１０９６】
２，４−ジブロモチアゾールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０６を得た。化合物１２０６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 456. 8 [M+H]+.
【１０９７】
実施例１２−２
化合物１２０７の製造
【１０９８】
【化３８３】
2015531769.tif 000384
【１０９９】
１２−Ｍ（１．９４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）と１２−Ｃ（３．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び新たに調製したＫＦ溶液（８ｍＬの水中に３．６ｇ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下で７０℃にて混合物を６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して粗１２−Ｎ（２．８ｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。
【１１００】
１２−Ｎ（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）と、１２−Ｏ（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（１．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下で７０℃にて混合物を８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して粗１２−Ｐ（０．８ｇ）を液体として得、精製せずに次のステップに用いた。
【１１０１】
密封チューブ中で１２−Ｐ（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）混合物にＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を７０℃で５時間加熱した。溶液を減圧下で除去して粗１２−Ｑ（０．５ｇ）を得、精製せずに次のステップに直接用いた。
【１１０２】
１２−Ｒ（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に１２−Ｑ（１３８ｍｇ  ０．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を室温で８時間撹拌した。溶液を１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して化合物１２０７（１００ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]+.
【１１０３】
実施例１２−３
化合物１２０８の製造
【１１０４】
【化３８４】
2015531769.tif 000385
【１１０５】
１２−Ｍ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、１２−Ｒ（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（１．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下で７０℃にて混合物を７時間撹拌した。反応液を室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して粗１２−Ｓ（０．８ｇ）を液体として得、精製せずに次のステップに用いた。
【１１０６】
１２−Ｓを用いて、化合物１２０７を得るための方法に従い化合物１２０８を得た。化合物１２０８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]+.
【１１０７】
実施例１２−４
化合物１２０９の製造
【１１０８】
【化３８５】
2015531769.tif 000386
【１１０９】
化合物１２−Ｕ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１２−Ｔ（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。１５〜３０分後に反応が完了し、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機相を２Ｎ  ＨＣｌ溶液、５％ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１２−Ｖを白色固体として得た（２４０ｍｇ、８０％）。+ESI-MS: m/z 613.2 [M+H]+.
【１１１０】
１２−Ｖ（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液にＤＭＰ（４２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、出発材料が完全に消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で残渣を精製して１２−Ｗを固体として得た（１８５ｍｇ、７５％）。+ESI-MS: m/z 611.2 [M+H]+.
【１１１１】
１２−Ｗ（１８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を油状物として得た。粗生成物をＰｒｅ−ＨＰＬＣで精製して化合物１２０９（２８ｍｇ、３０％）を得た。+ESI-MS: m/z 480. 9 [M+H]+.
【１１１２】
【化３８６】
2015531769.tif 000387
【１１１３】
２，４−ジブロモチアゾールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０１を得た。化合物１２１０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 457.0 [M+H]+.
【１１１４】
【化３８７】
2015531769.tif 000388
【１１１５】
２，４−ジブロモチアゾールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２１１を得た。化合物１２１１はそれぞれ白色固体として得られた。化合物１２１１：+ESI-LCMS: m/z = 464.9 [M + H]+.
【１１１６】
【化３８８】
2015531769.tif 000389
【１１１７】
２，４，６−トリクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００及び１２０９を得るための方法に従い化合物１２１３を得た。化合物１２１３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 511. 0 [M+H]+.
【１１１８】
実施例１２−５
化合物１２−ＡＡの製造
【１１１９】
【化３８９】
2015531769.tif 000390
【１１２０】
１２−Ｘ（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に１２−Ｙ（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を９０℃で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１２−Ｚを得た（３．０ｇ）。+ESI-MS:
m/z 326.1 [M+H]+.
【１１２１】
１２−Ｚ（３．０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２．３ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ取し、Ｈ２Ｏで洗浄して１２−ＡＡを得た（２．０ｇ）。1H NMR: DMSO (400MHz): d = 7.54-7.52 (dd, J=2.0 Hz, J=8.4 Hz,1 H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (br s,
1 H), 4.04-4.01 (m, 2 H ), 3.79 (s, 3 H), 3.32-3.28 (m, 2 H ), 1.37 (m, 9 H).
【１１２２】
【化３９０】
2015531769.tif 000391
【１１２３】
２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び１２−ＡＡを出発材料として用いて、化合物１２００及び１２０９を得るための方法に従い化合物１２１４を得た。化合物１２１４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 510.1 [M+H]+.
【１１２４】
実施例１２−６
化合物１２−ＣＣの製造
【１１２５】
【化３９１】
2015531769.tif 000392
【１１２６】
１２−ＢＢ（３０．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）とＳＥＭＣｌ（１６．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１１ｇ、１０８．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗１２−ＣＣ（２５．０ｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。
【１１２７】
実施例１２−７
化合物１２−ＩＩの製造
【１１２８】
【化３９２】
2015531769.tif 000393
【１１２９】
１２−ＣＣを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２−ＩＩを得た。
【１１３０】
実施例１２−８
化合物１２１５の製造
【１１３１】
【化３９３】
2015531769.tif 000394
【１１３２】
１２−ＩＩ（２．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＬｉ（１８ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を窒素雰囲気下−７８℃で滴下した。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水を加えることで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−ＪＪ（２．１ｇ）を固体として得、それ以上精製せずに用いた。+ESI-MS: m/z 572.2 [M+H]+.
【１１３３】
１２−ＪＪ（２．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＤＭＰ（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して１２−ＫＫ（６００ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR: CD3OD (400MHz): d = 6.77 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 6.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.00-5.90 (m, 3 H), 5.68-5.64 (m, 1 H), 5.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H ), 3.20 (s, 2 H ), 2.33 (s, 6 H), 2.00-1.96 (m, 2 H), 1.71-1.75 (m, 2 H), 1.68
(s, 9 H).  +ESI-MS: m/z 570.2 [M +H]+.
【１１３４】
１２−ＫＫ（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を−ＨＰＬＣで精製して化合物１２１５（１５ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 440.1 [M+H]+.
【１１３５】
実施例１２−９
化合物１２−ＯＯの製造
【１１３６】
【化３９４】
2015531769.tif 000395
【１１３７】
１２−ＬＬ（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４．５５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロパン−１−オール（４．５５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間加熱還流した。溶液を蒸発させ、ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出させるカラムクロマトグラフィーゲルで精製して粗１２−ＭＭ（２．１ｇ、７０．７％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ = 7.62-7.64 (d, 1 H), 7.54-7.53 (d, 1 H), 6.90-6.88 (d, 1 H), 4.26-4.23 (m, 2 H), 3.90-3.89 (m, 8 H), 2.12-2.09 (m, 2 H).
【１１３８】
粗１２−ＭＭ（２．１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＴｓＯＨ（１．３ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）及びＤＨＰ（２．２ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機層を合わせ、ＰＥ：ＥＡ＝５：１を溶離液として用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーゲルで精製して１２−ＮＮ（１．６ｇ、５０．０％）を得た。
【１１３９】
１２−ＮＮ（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、ＤＣＭで溶解させた。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝７に酸性化し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝３：１を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーゲルにより精製して１２−ＯＯを得た（１．０ｇ、６５．４％）。
【１１４０】
【化３９５】
2015531769.tif 000396
【１１４１】
１２−ＯＯ及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２１６を得た。化合物１２１６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 525.1 [M+H]+.
【１１４２】
【化３９６】
2015531769.tif 000397
【１１４３】
３−メトキシ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２１７を得た。化合物１２１７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 495.1 [M+H]+.
【１１４４】
【化３９７】
2015531769.tif 000398
【１１４５】
１，３−ジブロモベンゼンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２１８を得た。化合物１２１８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z
450.0 [M+H]+.
【１１４６】
【化３９８】
2015531769.tif 000399
【１１４７】
２，６−ジクロロピラジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２１９を得た。化合物１２１９は白色固体として得られた（１００ｍｇ、７５％）。+ESI-MS: m/z 452.1 [M+H]+.
【１１４８】
実施例１２−１０
化合物１２−ＲＲの製造
【１１４９】
【化３９９】
2015531769.tif 000400
【１１５０】
１２−ＱＱ（１．７７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で混合物を中和した。有機層を蒸発させて粗生成物を得た。残渣を、溶離液としてＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１を用いてシリカゲルカラムで精製して１２−ＲＲを白色固体として得た（２．５ｇ、９０．３％）。+ESI-MS: m/z 277.0 [M+H]+.
【１１５１】
【化４００】
2015531769.tif 000401
【１１５２】
１２−ＲＲを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２０を得た。+ESI-MS; m/z 480.1 [M+H]+.
【１１５３】
実施例１２−１１
化合物１２−ＴＴの製造
【１１５４】
【化４０１】
2015531769.tif 000402
【１１５５】
密封チューブ中の１２−ＳＳ（１０．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン塩酸塩（４．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（８．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（８０ｍＬ）混合物を８０℃で８時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−ＴＴ（４．０ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR: DMSO (400MHz): d = 6.66 (s, 2 H), 2.99 (s, 6 H).
【１１５６】
【化４０２】
2015531769.tif 000403
【１１５７】
１２−ＴＴを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２１を得た。化合物１２２１は白色固体として得られた。+ESI-LCMS: m/z=494.0 [M + H]+.
【１１５８】
実施例１２−１２
化合物１２−ＵＵの製造
【１１５９】
【化４０３】
2015531769.tif 000404
【１１６０】
２，４，６−トリクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２−ＵＵを得た。
【１１６１】
【化４０４】
2015531769.tif 000405
【１１６２】
１２−ＵＵ（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ＝１０：１）溶液にＤＤＱ（６９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→３０：１を溶離液として用いてシリカゲル
カラムで精製して化合物１２２２を得た（３０ｍｇ、４３％）。+ESI-MS: m/z 466.9 [M+H]+.
【１１６３】
【化４０５】
2015531769.tif 000406
【１１６４】
３−メトキシ−４−（４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ブトキシ）安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２３を得た。化合物１２２３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 509.0 [M+H]+.
【１１６５】
実施例１２−１３
化合物１２−ＹＹの製造
【１１６６】
【化４０６】
2015531769.tif 000407
【１１６７】
１２−ＶＶ（１．０９ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に１２−ＷＷ（０．６１２ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．８８６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びＤＢＡＤ（１．５５５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間還流した。溶液を蒸発させて粗生成物を得た。残渣を、溶離液としてＰＥ：アセトン＝８：１を用いてカラムクロマトグラフィーゲルで精製して１２−ＸＸを得た（９００ｍｇ、５２．９％）。
【１１６８】
粗１２−ＸＸ（８００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＫＯＨ（７５７ｍｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により変換の完了が確認された後、溶媒を水洗し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１Ｎクエン酸（ｃｒｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）溶液を用いて水相をｐＨ＝３に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮して粗１２−ＹＹを得た。精製後、１２−ＹＹ（６６０ｍｇ、収率：８７．２％）を得た。
【１１６９】
【化４０７】
2015531769.tif 000408
【１１７０】
２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノール及び１２−ＹＹを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２４を得た。化合物１２２４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 521.1 [M+H]+.
【１１７１】
【化４０８】
2015531769.tif 000409
【１１７２】
３−メトキシ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）シクロヘキシル）オキシ）安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２５を得た。化合物１２２５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 535.1 [M+H]+.
【１１７３】
実施例１２−１４
化合物１２２６の製造
【１１７４】
【化４０９】
2015531769.tif 000410
【１１７５】
１２−ＺＺ（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）との無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に１２−Ｔ（１２７ｍｇ  ０．４４２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を室温で１０時間撹拌した後、１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−ＡＡＡを得た（１２０ｍｇ、５４．８％）。+ESI-MS: m/z 497.1 [M+H]+.
【１１７６】
１２−ＡＡＡ（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にＤＭＰ（４１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して１２−ＢＢＢを得た（１００ｍｇ、８４．７％）。+ESI-MS: m/z 493.1 [M+H]+.
【１１７７】
１２−ＢＢＢ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、ＫＨ２ＰＯ４（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−２−ブテン（１１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。得られた溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して化合物１２２６を得た（２０ｍｇ、１７．２％）。+ESI-MS: m/z 436.9 [M+H]+.
【１１７８】
【化４１０】
2015531769.tif 000411
【１１７９】
２，４，６−トリクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２７を得た。化合物１２２７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 523.0 [M+H]+.
【１１８０】
【化４１１】
2015531769.tif 000412
【１１８１】
化合物１２１５（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）混合物にＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃に加熱し、ＭｅＩ（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で２時間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して粗生成物を得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで更に精製して化合物１２２８を無色固体として得た（６ｍｇ、１４％）。+ESI-MS: m/z 454.0 [M+H]+.
【１１８２】
【化４１２】
2015531769.tif 000413
【１１８３】
２，６−ジクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２３０を得た。化合物１２３０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z
467.1 [M+H]+.
【１１８４】
【化４１３】
2015531769.tif 000414
【１１８５】
４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メトキシ安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２３１を得た。化合物１２３１は黄色固体として得られた（５０ｍｇ、５０％）。+ESI-MS: m/z 519.9 [M+H]+.
【１１８６】
【化４１４】
2015531769.tif 000415
【１１８７】
４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシ安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２３２を得た。化合物１２３２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 510.1 [M+H]+.
【１１８８】
【化４１５】
2015531769.tif 000416
【１１８９】
４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシ安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２３３を得た。化合物１２３３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 549.9 [M+H]+.
【１１９０】
【化４１６】
2015531769.tif 000417
【１１９１】
３−メトキシ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２３４を得た。化合物１２３４は白色固体として得られた。+ESI-MS:
m/z 534.1 [M+H]+.
【１１９２】
実施例１２−１５
化合物１２３６の製造
【１１９３】
【化４１７】
2015531769.tif 000418
【１１９４】
１２−ＳＳ（１８．２ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に１２−Ｃ（２７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（７８ｇ、０．３ｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０〜４０℃で２時間撹拌し
、ＴＬＣでモニタリングした。反応液をろ過し、ろ液をブラインで洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した（９ｇ、３０％）。+ESI-MS: m/z 298.0 [M+H]+.
【１１９５】
１２−ＥＥＥを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２−ＥＥＥ〜１２−ＫＫＫを得た。
【１１９６】
１２−ＫＫＫ（９７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に１２−ＬＬＬ（６１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下１２０℃にて１６時間撹拌した。反応液をろ過し、透明な溶液を得た。溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。溶離液としてＥＡ：ＰＥ＝１：１を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１２−ＭＭＭを得た（９００ｍｇ、９４ｍｇ）。ESI-MS: m/z 478.9 [M+H]+.
【１１９７】
１２−ＭＭＭ（４７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＭＰ（８４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を３時間進行させた。混合物をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を乾燥及び濃縮して粗生成物を得た。溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝２：１を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して化合物１２３５を得た（２２０ｍｇ、４６％）。+ESI-MS: m/z 476.8 [M+H]+
【１１９８】
化合物１２３５（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）とを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で１時間水素化した。懸濁液をセライトパッドでろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して生成物を得た。化合物１２３６をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して生成物を得た（１５ｍｇ、１２％）。+ESI-MS: m/z 479.0 [M+H]+.
【１１９９】
【化４１８】
2015531769.tif 000419
【１２００】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン及び１２−ＫＫＫを出発材料として用いて、化合物１２３５を得るための方法に従い化合物１２３７を得た。化合物１２３７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 490.9 [M+H]+.
【１２０１】
【化４１９】
2015531769.tif 000420
【１２０２】
１２−ＫＫＫ及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１２３５を得るための方法に従い化合物１２３８及び１２３９を得た。化合物１２３８及び１２３９はそれぞれ白色固体として得られた。化合物１２３８：+ESI-MS: m/z 504.9 [M+H]+. 
化合物１２３９：+ESI-MS: m/z 506.8 [M+H]+.
【１２０３】
【化４２０】
2015531769.tif 000421
【１２０４】
２，４，５−トリブロモ−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として用いて、化合物１２１５を得るための方法に従い化合物１２４０を得た。化合物１２４０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 469.8 [M+H]+.
【１２０５】
【化４２１】
2015531769.tif 000422
【１２０６】
化合物１２４０（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）混合物にＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃に加熱し、ＭｅＩ（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で２時間撹拌した。水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して粗生成物を得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより更に精製して化合物１２４１を無色固体として得た（５０ｍｇ、４８％）。+ESI-MS: m/z 483.9 [M+H]+.
【１２０７】
実施例１２−１６
化合物１２−ＱＱＱの製造
【１２０８】
【化４２２】
2015531769.tif 000423
【１２０９】
１２−ＮＮＮ（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（１．７ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を２時間行った。溶液をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して１２−ＯＯＯを得た（１．３ｇ、７３％）。
【１２１０】
１２−ＯＯＯ（３．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とメチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアート（２．６２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とを含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（３．４９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を１５時間行った。溶液をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
【１２１１】
１２−ＰＰＰ（４ｇクルード、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水（２０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１２−ＱＱＱを得た（４００ｍｇ、５０％）。
【１２１２】
【化４２３】
2015531769.tif 000424
【１２１３】
２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノール及び１２−ＱＱＱを出発材料として用いて、化合物１２１５を得るための方法に従い化合物１２４２を得た。化合物１２４２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 517.8 [M+H]+.
【１２１４】
【化４２４】
2015531769.tif 000425
【１２１５】
１２−ＫＫＫ及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１２３５を得るための方法に従い化合物１２４３及び１２４４を得た。化合物１２４３及び１２４４はそれぞれ白色固体として得られた。化合物１２４３：+ESI-MS: m/z 491.1 [M+H]+. 化合物１２
４４：+ESI-MS: m/z 593.1 [M+H]+.
【１２１６】
【化４２５】
2015531769.tif 000426
【１２１７】
２，４，６−トリクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２２１を得るための方法に従い化合物１２４５を得た。化合物１２４５はそれぞれ白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 524.1 [M+H]+.
【１２１８】
実施例１２−１７
化合物１２−ＵＵＵの製造
【１２１９】
【化４２６】
2015531769.tif 000427
【１２２０】
１２−ＲＲＲ（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、１，２−ジブロモエタン（７．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、２２．２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を１５時間行った。溶液をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を直接次のステップに用いた。
【１２２１】
イミダゾール（６８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＮａＨ（４８０ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、１２−ＳＳＳ（２．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下した。溶液を室温で１５時間撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を直接次のステップに用いた。+ESI-MS: m/z 277.1 [M+H]+.
【１２２２】
１２−ＴＴＴ（２．７６ｇクルード、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水（２０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１２−ＵＵＵ（１．４ｇ、５０％）を得た。
【１２２３】
【化４２７】
2015531769.tif 000428
【１２２４】
２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノール及び１２−ＵＵＵを出発材料として用いて、化合物１２１５を得るための方法に従い化合物１２４６を得た。化合物１２４６はそれぞれ白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 531.0 [M+H]+.
【１２２５】
実施例１２−１８
化合物１２−ＡＡＡＡの製造
【１２２６】
【化４２８】
2015531769.tif 000429
【１２２７】
１２−ＲＲＲ（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に室温で２−ブロモアセトニトリル（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物の加熱還流及び撹拌を１５時間行った。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して１２−ＶＶＶ（２ｇ、９０％）を得た。
【１２２８】
１２−ＶＶＶ（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水（１０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１２−ＹＹＹ（１．１ｇ、５０％）を得た。
【１２２９】
１２−ＹＹＹ（２２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。化合物１２−ＺＺＺ（２８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して１２−ＡＡＡＡ（２００ｍｇ、４０％）を得た。+ESI-MS: m/z 495.9 [M+H]+.
【１２３０】
【化４２９】
2015531769.tif 000430
【１２３１】
１２−ＡＡＡＡ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液にＩＢＸ（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して化合物１２４７を白色固体として得た（２０ｍｇ、４０％）。+ESI-MS: m/z 493.9 [M+H]+.
【１２３２】
【化４３０】
2015531769.tif 000431
【１２３３】
化合物１２４７（４９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水（１０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１２−ＢＢＢＢ（４９０ｍｇ、９９％）を得た。+ESI-MS: m/z 497.1 [M+H]+.
【１２３４】
【化４３１】
2015531769.tif 000432
【１２３５】
１２−ＢＢＢＢ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液にＩＢＸ（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３０℃で加え、２時間撹拌した。溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して化合物１２４８を白色固体として得た（２０ｍｇ、４０％）。+ESI-MS: m/z 494.7 [M+H]+.
【１２３６】
【化４３２】
2015531769.tif 000433
【１２３７】
Ｎ−（２−（４−クロロ−６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１２３５を得るための方法に従い化合物１２４９を得た。化合物１２４９はそれぞれ白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 491.0 [M+H]+.
【１２３８】
【化４３３】
2015531769.tif 000434
【１２３９】
Ｎ−（２−（４−クロロ−６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ベンズアミド及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１２３５を得るための方法に従い化合物１２５０を得た。
【１２４０】
【化４３４】
2015531769.tif 000435
【１２４１】
１２−ＣＣＣＣ（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＰＰＴＳ（６．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１２５０（５０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 509.1 [M+H]+.
【１２４２】
【化４３５】
2015531769.tif 000436
【１２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラートを出発材料として用いて、化合物１２４２を得るための方法に従い化合物１２５１を得た。
【１２４４】
【化４３６】
2015531769.tif 000437
【１２４５】
１２−ＤＤＤＤ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥＡ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＥＡ（２ｍＬ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。Ｎ２をバブリングすることにより溶媒を除去した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１２５１を白色固体として得た（２０ｍｇ、１６．３％）。+ESI-MS: m/z 491.8 [M+H]+.
【１２４６】
【化４３７】
2015531769.tif 000438
【１２４７】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２５２を得た。化合物１２５２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 507.0 [M+H]+.
【１２４８】
実施例１２−１９
化合物１２５３の製造
【１２４９】
【化４３８】
2015531769.tif 000439
【１２５０】
１２−１を出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２５３を得た。化合物１２５３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z: 509.9 [M+H]+.
【１２５１】
実施例１２−２０
化合物１２５５の製造
【１２５２】
【化４３９】
2015531769.tif 000440
【１２５３】
１２−５（４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とジオキサボロラン（５．３８ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とを含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７．５２７ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下８０℃で混合物を２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−６を得た（３２．４％）。+ESI-MS: m/z 322.0 [M+H]+.
【１２５４】
１２−６（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＬＡＨ（０．４２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。溶液を１０分間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）でクエンチした。溶液をろ過し、ろ液を濃縮して粗１２−７（１．３ｇ、７８．８％）を得た。+ESI-MS: m/z 294.0 [M+H]+.
【１２５５】
１２−７（１．３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にイミダゾール（０．６０１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＢＳＣｌ（０．９７８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌した。溶液を水洗し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して１２−８を得た（１．５ｇ、８３．３％）。+ESI-MS: m/z 408.1 [M+H]+.
【１２５６】
１２−８を出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２５５を得た。化合物１２５５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 511.1 [M+H]+.
【１２５７】
実施例１２−２１
化合物１２５６の製造
【１２５８】
【化４４０】
2015531769.tif 000441
【１２５９】
１２−９（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：２、３０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら溶液を室温で１時間撹拌した。反応をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｎ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗１２−１０（３．０ｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。1H-NMR: CDCl3(400MHz): d = 7.35-7.27 (t, 5 H), 4.40 (s, 2 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 2.73-2.66 (m, 2 H), 1.95-1.88 (m, 2 H).
【１２６０】
１２−１０（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（３．０１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（６．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）とを含む乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物にＤＩＡＤ（５．１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。ＴＬＣでモニタリングしながら、油浴を用いて混合物を窒素下５０℃にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１→２：１）で精製して１２−１１（２．５ｇ）を白色固体として得た。
【１２６１】
１２−１１（２．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）混合物にＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を室温、Ｈ２下（４０ｐｓｉ）で３時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドでろ過し、パッドケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液を濃縮して粗１２−１２（２．２ｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。
【１２６２】
ＮａＨ（３２０ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に１２−１２（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＳＥＭＣｌ（２．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−１３を得た（２．９ｇ）。
【１２６３】
１２−１３（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３５ｍＬ）とのＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液を１時間還流撹拌した。２Ｎ塩酸溶液を用いて混合物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発さ
せて１２−１４を得た（２．０ｇ）。ESI-LCMS: m/z = 391 [M + Na]+.
【１２６４】
１２−１４及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２１５を得るための方法に従い化合物１２５６を得た。化合物１２５６は白色固体として得られた。+ESI-LCMS: m/z = 506.9 [M + H]+.
【１２６５】
実施例１２−２２
化合物１２５７の製造
【１２６６】
【化４４１】
2015531769.tif 000442
【１２６７】
密封チューブ中で１２−１５（１．５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して１２−１６を得た（４００ｍｇ）。+ESI-MS: m/z
323.0 [M+H]+.
【１２６８】
１２−１６（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、減圧濃縮してＨＣｌ塩を得た。ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（１．８６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロ
マトグラフィーで精製して１２−１７を得た（５５０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 415.0 [M+H]+.
【１２６９】
１２−１８（４１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。化合物１２−１７（５１４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して１２−１９を得た（６５０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 729.1.0 [M+H]+.
【１２７０】
１２−１９（０．５５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０ｐｓｉのＣＯ雰囲気下で８０℃にて一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して１２−２０を得た（４３０ｍｇ、収率：８７．２％）。+ESI-MS: m/z 661.1 [M+H]+.
【１２７１】
１２−２０（５２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＤＭＰ（１．０２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して１２−２１を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 659.1 [M+H]+.
【１２７２】
化合物１２−２１（４４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液を加えることで混合物のｐＨを７．０に調整した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、ＴＬＣ分離により精製して化合物１２５７（２３ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-LCMS: m/z = 538.9 [M + H]+.
【１２７３】
【化４４２】
2015531769.tif 000443
【１２７４】
化合物１２５７（１８０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、１０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を徐々に加えることで水層のｐＨをおよそ５に調整した。混合物をＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１２５８（３２ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-LCMS: m/z = 525.1 [M + H]+.
【１２７５】
実施例１３−１
化合物１３００の製造
【１２７６】
【化４４３】
2015531769.tif 000444
【１２７７】
粗１３−Ａ（１０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮａＨ（７．０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分撹拌した。ＰＭＢＣｌ（１１．６７ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して１３−Ｂを得た（１１ｇ、８７．２％）。+ESI-MS: m/z 347.1 [M+H]+.
【１２７８】
１３−Ｂ（１１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＫＯＨ（７．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、希ＨＣｌを徐々に加えて水層のｐＨを約５に調整した後、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して１３−Ｃ（８．４ｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。1H-NMR (400MHz, CDCl3) d = 8.04 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59
(s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (t, J=4.8 Hz,
2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
【１２７９】
１３−Ｃ（６．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１０．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。メチル  ２−アミノアセタート塩酸塩（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ＥＡで抽出した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗１３−Ｄを得、カラムクロマトグラフィーで精製した。+ESI-MS: m/z 404.1 [M+H]+.
【１２８０】
１３−Ｄ（９．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＫＯＨ（５．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥＡで抽出した。希ＨＣｌを徐々に加えることで水層のｐＨを約５に調整し、次いでＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して１３−Ｅ（８．５ｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。1H NMR (400MHz, d-DMSO) d= 8.70 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.45 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.88 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
【１２８１】
１３−Ｅ（８．５ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（８．３ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．８３ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１２ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗１３−Ｆを得、カラムクロマトグラフィーで精製した。+ESI-MS: m/z 433.1 [M+H]+.
【１２８２】
１３−Ｆ（３．７１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と１３−Ｇ（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１７．２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３分後にＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して純粋な１３−Ｈを得た（２．４ｇ）。+ESI-MS: m/z 558.1, 560.1 [M+H]+.
【１２８３】
１３−Ｈ（２．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１）（３０ｍＬ）溶液に化合物１２−Ｃ（１．０９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．９４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、９０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して１３−Ｉを得た（１．２ｇ）。+ESI-MS: m/z 631.1 [M+H]+.
【１２８４】
化合物１３−Ｉ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）（３４ｍＬ）に溶解した後、室温で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることで混合物のｐＨを７．０に調整した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１３００（７０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR: (400MHz, d-DMSO): d = 8.71-8.69 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.36-7.31 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.94-4.87 (m, 3 H ), 4.06-4.01 (m, 5 H ), 3.82 (s, 3 H), 3.77-3.74 (t, J=5.0 Hz, 2 H).
【１２８５】
実施例１３−２
化合物１３０１の製造
【１２８６】
【化４４４】
2015531769.tif 000445
【１２８７】
１３−Ｊ（１２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＰＭＢＣｌ（９．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をブラインで洗浄し、有機層を濃縮して粗１３−Ｋを得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。1H-NMR: (400MHz, d-DMSO): d = 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2 H), 3.73
(s, 3H).
【１２８８】
１３−Ｋ（３．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応をＴＬＣでモニタリングした。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。溶液を低圧で蒸発させて粗生成物を得た。残渣を、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製して１３−Ｌを得た（３ｇ、６４％）。+ESI-MS: m/z 471.1 [M+H]+.
【１２８９】
粗１３−Ｌ（２．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液に２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３９ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２下で８０℃にて２時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、溶液をブラインで洗浄した。有機相を低圧で蒸発させて粗生成物を得た。残渣を、ＥＡ：ＰＥ＝１：１を溶離液としたシリカカラムクロマトグラフィーで精製して１３−Ｍを得た（２ｇ、６８％）。+ESI-MS: m/z 587.1 [M+H]+.
【１２９０】
１３−Ｍ（４４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。１時間後、反応をＴＬＣでモニタリングした。反応液をブラインで洗浄し、ＤＣＭ層をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を、ＥＡ：ＰＥ＝２：１を溶離液とするｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して１３０１を得た（２８０ｍｇ、８０％）。1HNMR (d-DMSO) δ = 8.81 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8 Hz, 
1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 6H).
【１２９１】
【化４４５】
2015531769.tif 000446
【１２９２】
１３０１（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｌ）及びＭｅＩ（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応液に注ぎ、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して１３０２（１５ｍｇ、１７％）、１３０３（１０ｍｇ）、及び１３０４（１０ｍｇ）を得た。化合物１３０２：+ESI-MS: m/z 466.9 [M+H]+. 化合物１３０３：1H-NMR (d-DMSO) δ = 8.60 (dd, J = 8 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (d, J = 6 Hz, 6H).  ESI-MS: m/z 495.0
[M+H]+. 化合物１３０４：+ESI-MS: m/z 480.9 [M+H]+.
【１２９３】
実施例１３−３
化合物１３０５の製造
【１２９４】
【化４４６】
2015531769.tif 000447
【１２９５】
１３−Ｎ（５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とワイネルブアミド（１．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌し、濃縮した。ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで溶液をｐＨ＝７に酸性化し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＰＥ：ＥＡ＝５：１を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して１３−Ｏを得た（１．９ｇ、５１．９％）。1H-NMR
(d-DMSO) δ = 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
【１２９６】
１３−Ｏ（７００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（３３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）とを含む、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気した後、窒素を３回チャージした。油浴を用いて、混合物を窒素下８０℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１３−Ｐ（７．３ｇ、７０．５％）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。1H-NMR (d-DMSO) δ = 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
【１２９７】
１３−Ｐ（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（４．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を低圧で蒸発させて粗残渣を得た。残渣を、ＮＢＳ（１．１２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液で処理した。１０分後、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、それ以上精製せずに次のステップに用いることができる粗１３−Ｑ（２．０ｇ）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ = 8.11 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
【１２９８】
粗１３−Ｑ（７．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を含む、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＥｔＯＨ（８ｍＬ）との混合物の溶液に、ＮａＢＨ４（１．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１３−Ｒを得た（４．０ｇ、５７．１％）。1H-NMR (CDCl3) δ = 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.87 (m, 1H), 7.36-7.32(m, 2H),
7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 (s,
3H), 3.79-3.70 (m, 2H).
【１２９９】
密封チューブ中の１３−Ｒ（７２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、飽和ＮＨ３／ＥｔＯＨ（１５／１５ｍＬ）との混合物を周囲温度で２０分間撹拌した後、５０℃に１０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して粗１３−Ｓ（０．６ｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。1H-NMR (CDCl3) δ = 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 3H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H).
【１３００】
１３−Ｔ（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に１３−Ｓ（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を２５℃で３時間撹拌した。混合物を１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝２：１→１：３を用いてシリカゲルカラムで精製して粗１３−Ｕ（４５０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-LCMS: m/z = 615.2 [M + H]+.
【１３０１】
１３−Ｕ（４５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＤＭＰ（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝２：１→１：１を用いてシリカゲルカラムで精製して１３−Ｖを得た（３００ｍｇ）。+ESI-LCMS: m/z = 613.1 [M + H]+.
【１３０２】
１３−Ｖ（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１３０５（８０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-LCMS: m/z =493.0 [M + H]+.
【１３０３】
実施例１３−４
化合物１３−Ｙの製造
【１３０４】
【化４４７】
2015531769.tif 000448
【１３０５】
１３−Ｗ（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）とオキセタン−３−オール（０．４８４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＥＡＤ（１．２４３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を１５時間行った。溶液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して１３−Ｘを得た（５００ｍｇ、３５．７％）。
【１３０６】
１３−Ｘ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水（５ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により混合物をｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１３−Ｙを得た（２５０ｍｇ、５３．０％）。
【１３０７】
【化４４８】
2015531769.tif 000449
【１３０８】
１３−Ｙ及び２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３０６を得た。化合物１３０６は白色固体として得られた（４０ｍｇ、２６．８％）。+ESI-MS: m/z 500.9 [M+H]+.
【１３０９】
実施例１３−５
化合物１３−Ａ２の製造
【１３１０】
【化４４９】
2015531769.tif 000450
【１３１１】
１３−Ｗ（５６７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に３−Ｚ（７５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（９８２．５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＩＡＤ（７５７．５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗１３−Ａ１を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、精製された１３−Ａ１を得た（６００ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 352.1 [M+H]+.
【１３１２】
１３−Ａ１（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）溶液１０ｍＬにＫＯＨ（４６０ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液を加えることで水層のｐＨを約５に調整した後、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して１３−Ａ２を得た（１５０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]+.
【１３１３】
【化４５０】
2015531769.tif 000451
【１３１４】
１３−Ａ２及び２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３０７を得た。化合物１３０７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]+.
【１３１５】
【化４５１】
2015531769.tif 000452
【１３１６】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３０８を得た。化合物１３０８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]+.
【１３１７】
【化４５２】
2015531769.tif 000453
【１３１８】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベ
ンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３０９を得た。化合物１３０９は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]+.
【１３１９】
【化４５３】
2015531769.tif 000454
【１３２０】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３００を得るための方法に従い化合物１３１０を得た。化合物１３１０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 489.1 [M+H]+.
【１３２１】
【化４５４】
2015531769.tif 000455
【１３２２】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１１を得た。化合物１３１１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]+.
【１３２３】
【化４５５】
2015531769.tif 000456
【１３２４】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）安息香酸を出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１２を得た。化合物１３１２は白色固体として得られた（４０ｍｇ、２６．８％）。+ESI-MS: m/z 500.9 [M+H]+.
【１３２５】
【化４５６】
2015531769.tif 000457
【１３２６】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１３を得た。化合物１３１３は白色固体として得られた（１５ｍｇ、１８．０７％）。+ESI-MS: m/z 501.9 [M+H]+.
【１３２７】
【化４５７】
2015531769.tif 000458
【１３２８】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１４を得た。化合物１３１４は白色固体として得られた（２０ｍｇ、１８．０７％）。+ESI-MS: m/z 516.1 [M+H]+.
【１３２９】
【化４５８】
2015531769.tif 000459
【１３３０】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１５を得た。化合物１３１５は白色固体として得られた（３０ｍｇ、２０．１３％）。+ESI-MS: m/z 502.1 [M+H]+.
【１３３１】
実施例１３−６
化合物１３−Ａ４の製造
【１３３２】
【化４５９】
2015531769.tif 000460
【１３３３】
１３−Ｗ（１０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）と２−ブロモアセトニトリル（１９．７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）とのアセトン（１００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１４．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を４時間行った。固体をろ去し、ろ液を濃縮して１３−Ａ３を得た（１０ｇ、８２．４％）。+ESI-MS: m/z 222.0 [M +H]+.
【１３３４】
１３−Ａ３（４ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）メタノール／ＴＨＦ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（３６ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えることでｐＨ＝３に酸性化した。固体をろ取し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して１３−Ａ４を得た（１．２ｇ、２９．４％）。+ESI-MS: m/z 226.0 [M+H]+.
【１３３５】
【化４６０】
2015531769.tif 000461
【１３３６】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び化合物１３−Ａ４を出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１６を得た。化合物１３１６は白色固体として得られた（２５ｍｇ、１６．８％）。+ESI-MS: m/z 501.9 [M+H]+.
【１３３７】
【化４６１】
2015531769.tif 000462
【１３３８】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１７を得た。化合物１３１７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 487.1 [M + H]+.
【１３３９】
【化４６２】
2015531769.tif 000463
【１３４０】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１８を得た。化合物１３１８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 503.0 [M+H]+.
【１３４１】
【化４６３】
2015531769.tif 000464
【１３４２】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１９を得た。化合物１３１９は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 517.0 [M+H]+.
【１３４３】
実施例１３−７
化合物１３−Ａ５の製造
【１３４４】
【化４６４】
2015531769.tif 000465
【１３４５】
化合物１３−Ａ５の製造という限定的目的のために参照により援用するShinozuka et al., Chemistry Letters (2006) 35(10):1090-1091に記載の方法に従い化合物１３−Ａ５
を製造した。
【１３４６】
【化４６５】
2015531769.tif 000466
【１３４７】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び１３−Ａ５を出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３２０を得た。化合物１３２０は白色固体として得られた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.15 (dd, J=2.0, 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 -7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 -7.23
(m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.20 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.42 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 6H).
【１３４８】
【化４６６】
2015531769.tif 000467
【１３４９】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３２１を得た。化合物１３２１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 516.0 [M +H]+.
【１３５０】
【化４６７】
2015531769.tif 000468
【１３５１】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３２２を得た。化合物１３２２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 529.9 [M+H]+.
【１３５２】
【化４６８】
2015531769.tif 000469
【１３５３】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び３−メトキシ−４−（メトキシメチル）安息香酸を出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３２３を得た。化合物１３２３は白色固体として得られた（１３０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]+.
【１３５４】
【化４６９】
2015531769.tif 000470
【１３５５】
１３−Ｈ（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のジオキシン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）撹拌溶液に（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、
ＫＦ（４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶液を蒸発させて、溶離液としてＰＥ：アセトン＝８：１を用いてカラムクロマトグラフィーゲルで精製して中間体化合物を得た（１５０ｍｇ、５２．９％）。+ESI-MS: m/z 589.2 [M+H]+.
【１３５６】
中間体化合物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した（ＴＬＣで判定、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）。変換後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を濃縮して粗化合物１３２５を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、精製された化合物１３２５を得た（３２ｍｇ、１６．２％）。+ESI-MS: m/z 469.2 [M +H]+.
【１３５７】
【化４７０】
2015531769.tif 000471
【１３５８】
２−（４−フルオロ−３−（フルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３２６を得た。化合物１３２６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 487.1 [M+H]+.
【１３５９】
【化４７１】
2015531769.tif 000472
【１３６０】
２−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３２７を得た。化合物１３２７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 505.1 [M+H]+.
【１３６１】
【化４７２】
2015531769.tif 000473
【１３６２】
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３２８を得た。化合物１３２８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 471.1 [M+H]+.
【１３６３】
【化４７３】
2015531769.tif 000474
【１３６４】
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３２９を得た。化合物１３２９は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 485.1 [M+H]+.
【１３６５】
【化４７４】
2015531769.tif 000475
【１３６６】
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３３０を得た。化合物１３３０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 472.1 [M+H]+.
【１３６７】
【化４７５】
2015531769.tif 000476
【１３６８】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び３−メトキシ−４−（２−メトキシエチル）安息香酸を出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３３１を得た。化合物１３３１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 487.1 [M + H]+1.
【１３６９】
【化４７６】
2015531769.tif 000477
【１３７０】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを出
発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３３２を得た。化合物１３３２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 525.1 [M + H]+.
【１３７１】
【化４７７】
2015531769.tif 000478
【１３７２】
２−アミノ−１−（６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３３３を得た。化合物１３３３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 568.0, 570.0 [M + H]+.
【１３７３】
【化４７８】
2015531769.tif 000479
【１３７４】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３３４を得た。化合物１３３４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 531.0 [M + H]+.
【１３７５】
実施例１３−８
化合物１３３５の製造
【１３７６】
【化４７９】
2015531769.tif 000480
【１３７７】
化合物３−２及び３−３のそれぞれの製造の開示という限定的目的のために参照により援用する国際公開第２０１１／１０９２６１号及び同第２０１１／０６８２１１号に記載されている方法に従い化合物３−２及び３−３を製造した。
【１３７８】
粗３−３（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に３−４（３３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌した。溶液をａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＰＥ：ＥＡ＝１：３で溶出させるカラムクロマトグラフゲルで精製して３−５を得た（０．３０ｇ、収率：４８．６％）。1H NMR (400 MHz, d-DMSO)
δ = 8.60 - 8.76 (m, 1 H), 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=8.38 Hz, 1 H),
7.36 - 7.56 (m, 5 H), 6.94 - 7.07 (m, 4 H), 5.31 (s, 2 H), 4.79 (d, J=5.51 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H).
【１３７９】
粗３−５（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ＝１０：１（５ｍＬ）溶液にＮ２下でＣｓ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びジオキサボロラン（１６２．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）でモニタリングした。変換終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出させるカラムクロマトグラフゲルにより精製して３−６を得た（２０ｍｇ、収率：８．７％）。
【１３８０】
３−６（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。変換終了後、混合物を飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を濃縮乾固し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１３３５を得た（１０ｍｇ、６．３％）。+ESI-MS: m/z = 467.1 [M + H]+.
【１３８１】
【化４８０】
2015531769.tif 000481
【１３８２】
Ｎ−（２−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３００を得るための方法に従い化合物１３３６を得た。化合物１３３６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 481.1 [M + H]+.
【１３８３】
実施例１３−９
化合物１３−Ａ９及び１３−Ａ１０の製造
【１３８４】
【化４８１】
2015531769.tif 000482
【１３８５】
１３−Ａ６（１．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）撹拌溶液にＮＩＳ（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。溶液を蒸発させ、ＤＣＭで溶解した。溶液をＮａＳ２Ｏ３水でｐＨ＝８に酸性化し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝１：３を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーゲルで精製して１３−Ａ７を得た（２．０ｇ、５５．６％）。+ESI-MS: m/z
= 347.8 [M + H]+.
【１３８６】
粗１３−Ａ７（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１３−Ａ８（０．７７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＭｇＢｒ（７．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌した後、蒸発させた。溶液をＮＨ４Ｃｌ水でｐＨ＝８に酸性化し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１を用いるカラムクロマトグラフィーゲルで精製して１３−Ａ９を得た（０．５ｇ、４１．７％）。+ESI-MS: m/z = 442.0 [M + H]+.
【１３８７】
１３−Ａ９（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４５５．４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶液を蒸発させ、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝１：５を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーゲルで精製して１３−Ａ１０を得た（０．３ｇ、６０．１％）。+ESI-MS: m/z = 457.1 [M + H]+.
【１３８８】
【化４８２】
2015531769.tif 000483
【１３８９】
粗１３−Ａ９（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ＝１０：１（２ｍＬ）溶液にＮ２下でＣｓ２ＣＯ３（５９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及び１２−Ｃ（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃に３時間加熱した（ＴＬＣでモニタリング、ＰＥ：ＥＡ＝１：３）。変換後、混合物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１３３７を得た（５ｍｇ、２．３％）。+ESI-MS: m/z = 467.1 [M + H]+.
【１３９０】
【化４８３】
2015531769.tif 000484
【１３９１】
粗１３−Ａ１０（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ＝１０：１（５ｍＬ）溶液にＮ２下でＣｓ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び１２−Ｃ（２４５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃に３時間加熱した（ＴＬＣでモニタリング、ＰＥ：ＥＡ＝１：３）。変換後、混合物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１３３８を得た（２０ｍｇ、９．５％）。+ESI-MS: m/z = 481.1 [M + H]+.
【１３９２】
【化４８４】
2015531769.tif 000485
【１３９３】
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド及び２，６−ジブロモピリジンを出発材料として用いて、化合物１３００を得るための方法に従い化合物１３３９を得た。化合物１３３９は白色固体として得られた。+ESI
-MS: m/z = 450.1 [M + H]+.
【１３９４】
【化４８５】
2015531769.tif 000486
【１３９５】
メチル  ２−アミノ−２−メチルプロパノアート及び２，６−ジブロモピリジンを出発材料として用いて、化合物１３００を得るための方法に従い化合物１３４０を得た。化合物１３４０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 479.1 [M+H]+.
【１３９６】
【化４８６】
2015531769.tif 000487
【１３９７】
２，６−ジヨード−４−イソプロピル−３−メトキシピリジンを出発材料として用いて、化合物１３００を得るための方法に従い化合物１３４１を得た。化合物１３４１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 523.1 [M+H]+.
【１３９８】
【化４８７】
2015531769.tif 000488
【１３９９】
７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドールを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３４２を得た。化合物１３４２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 494.2; [M+H]+.
【１４００】
【化４８８】
2015531769.tif 000489
【１４０１】
２−（７−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３４３を得た。化合物１３４３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 495.1 [M+H]+.
【１４０２】
【化４８９】
2015531769.tif 000490
【１４０３】
７−フルオロ−３−（トリブチルスタニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３４４を得た。化合物１３４４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 543.1 [M+H]+.
【１４０４】
【化４９０】
2015531769.tif 000491
【１４０５】
３−（トリメチルスタニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３４５を得た。化合物１３４５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 476.9 [M+H]+.
【１４０６】
【化４９１】
2015531769.tif 000492
【１４０７】
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−インダゾールを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３４６を得た。化合物１３４６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 477.4
[M+H]+.
【１４０８】
実施例１３−１０
化合物１３−Ａ１３の製造
【１４０９】
【化４９２】
2015531769.tif 000493
【１４１０】
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬフラスコに１３−Ａ１１（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ワインレブアミド（１３−Ａ８、２８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）をＮ２雰囲気下で入れた。溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１．３Ｍ、２．０ｅｑ．）を室温で滴下して処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して１３−Ａ１２を固体として得た（３３２ｍｇ、９０％）。+ESI-MS: m/z 367.0, 369.0 [M+H]+.
【１４１１】
１３−Ａ１２（３６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）撹拌溶液にＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を出発材料が消費されるまで少量ずつ加えた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して１３−Ａ１３を無色油状物として得た（３７０ｍｇ、１００％）。+ESI-MS: m/z 369.0, 371.0 [M+H]+.
【１４１２】
【化４９３】
2015531769.tif 000494
【１４１３】
Ｎ−（２−（５−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）フラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＤＭＰ（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。出発材料が消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物を低圧で濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して化合物１３５１を白色固体として得た（６８ｍｇ、８０％）。+ESI-MS: m/z 439. 9 [M+H]+.
【１４１４】
【化４９４】
2015531769.tif 000495
【１４１５】
２，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５２を得た。化合物１３５２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 440. 0 [M+H]+.
【１４１６】
【化４９５】
2015531769.tif 000496
【１４１７】
２，４−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５３を得た。化合物１３５３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 453.8 [M+H]+.
【１４１８】
【化４９６】
2015531769.tif 000497
【１４１９】
２，４−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５４を得た。化合物１３５４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 468.1 [M+H]+.
【１４２０】
【化４９７】
2015531769.tif 000498
【１４２１】
２，４−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５５を得た。化合物１３５５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 482.5 [M+H]+.
【１４２２】
【化４９８】
2015531769.tif 000499
【１４２３】
２，４−ジブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５６を得た。化合物１３５６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 496.1 [M+H]+.
【１４２４】
【化４９９】
2015531769.tif 000500
【１４２５】
２，４−ジブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５８を得た。化合物１３５８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 467.8 [M+H]+.
【１４２６】
【化５００】
2015531769.tif 000501
【１４２７】
２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸を出発材料として用いて、化合物１３１０を得るための方法に従い化合物１３５９を得た。化合物１３５９は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 513.9 [M+H]+.
【１４２８】
【化５０１】
2015531769.tif 000502
【１４２９】
３−Ｈ及び（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３６０を得た。化合物１３６０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 505.2 [M+H]+.
【１４３０】
実施例１４−１
一般化合物１４００Ａの製造
【１４３１】
【化５０２】
2015531769.tif 000503
【１４３２】
３，４−ジメトキシ安息香酸（１５．０ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２０．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（１８．４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩（１２．４ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１０．９ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで取り、有機部分を水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、
ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１４−１（２１．１ｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
【１４３３】
１４−１（２１．１ｇ）を溶解した２：１：１＝ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物（８０ｍＬ）にＬｉＯＨ一水和物（１１．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で取り、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１４．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）に溶解し、ＮＭＭ（１４．５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。３０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１１．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して１４−２を得た（９．５ｇ）。UPLC/MS(ES+), m/z: 283.10 [M+H]+.
【１４３４】
ｉ−ＰｒＭｇＣｌを含むＴＨＦ（３．０ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を、２，６−ジブロモ−４−メトキシピリジン（８００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、カニューレで、４０℃に予熱した１４−２（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機部分をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１４−３を白色固体として得た（２００ｍｇ、２７％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 409.10 [M+H]+.
【１４３５】
１４−３（１７０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）と、ボロン酸／エステル（０．９７５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）と、ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、５８５μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（７ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃で２時間（又は出発材料が消失するまで）加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により化合物１４００Ａを得た。
【１４３６】
【化５０３】
2015531769.tif 000504
【１４３７】
実施例１４−１に示されている方法に従って１４−３を（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１４０１を得た。化合物１４０１は白色固体として得られた（２６％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 423.18 [M+H]+.
【１４３８】
【化５０４】
2015531769.tif 000505
【１４３９】
実施例１４−１の方法に従い１４−３を１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸と反応させることにより化合物１４０２を得た。化合物１４０２は灰色固体として得られた（４２％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 465.20 [M+H]+.
【１４４０】
【化５０５】
2015531769.tif 000506
【１４４１】
１４−３（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）と、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（２３３ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と、ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、３６０μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（２ｍＬ）の混合物を脱気し、撹拌した。混合物を８０℃に４８時間加熱した。水及びＤＣＭを加えた。混合物をろ過し、有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−｛４−メトキシ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝−２−オキソエチル）ベンズアミドを得た（９０ｍｇ、５４％）。この化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して１４０３をオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、１４％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 448.22 [M+H]+.
【１４４２】
実施例１４−２
化合物１４０４の製造
【１４４３】
【化５０６】
2015531769.tif 000507
【１４４４】
１４−３（１３０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）と、４−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノ）フェニル−ボロン酸（１１１ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）と、ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、３２０μＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（３．２ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→３０：７０）により１４−４を灰色固体として得た（７５ｍｇ、４５％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 522.20 [M+H]+.
【１４４５】
ＴＦＡ（３００μＬ）を、１４−４（７５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）混合物に加えた。１時間後、反応液をＤＣＭで希釈し、有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して１４０４を灰色固体として得た（１１ｍｇ、１８％）。UPLC/MS(ES+), m/z:
422.15 [M+H]+.
【１４４６】
実施例１４−３
化合物１４０５の製造
【１４４７】
【化５０７】
2015531769.tif 000508
【１４４８】
アジ化ナトリウム（２４９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏを加え、有機部分を飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。水性部分をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去して１４−５を無色油状物として得た（５００ｍｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.85 (s, 3 H), 4.30 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
【１４４９】
１４−５（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）と、トリメチル（｛２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル｝）シラン（１２０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）と、ＣｕＳＯ４（７．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と、０．１Ｍ  アスコルビン酸ナトリウム水溶液（４１６μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）と、ピリジン（５０４μＬ、６．２４ｍｍｏｌ）との混合物を含む２：１のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物（３ｍＬ）を６０℃で１８時間加熱しながら撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮＨ４ＯＨ溶液との間で分配させ；層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去して粗１４−６（１４０ｍｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.96 (s, 12 H), 3.82 (s, 3 H), 5.59
(s, 2 H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.78
-7.84 (m, 3 H), 8.32 (d, J=10.3 Hz, 1 H).
【１４５０】
１４−３（１０６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）と、１４−６（１４０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と、ａｑ
Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、３２３μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（５ｍＬ
）の混合物を脱気し、８５℃に加熱しながら５０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１４−７を白色固体として得た（４３ｍｇ、２８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 594.20 [MH+].
【１４５１】
化合物１４−７をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を６５℃に加熱した。４８時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１４０５を淡黄色固体として得た（１０ｍｇ、２９％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 474.20 [M+H]+.
【１４５２】
実施例１５−１
一般化合物１５００Ａの製造
【１４５３】
【化５０８】
2015531769.tif 000509
【１４５４】
イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２２．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を、１５−１（８．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と１４−２（５．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を１：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物でトリチュレートして１５−２をオフホワイトの固体として得た（３．８０ｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.97 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 5.14 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.03 (br. s., 1 H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
【１４５５】
一般的方法Ａ（１５００Ａ）：１５−２（０．３９０ｍｍｏｌ）と、ボロン酸／エステル（０．９７５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１９ｍｍｏｌ）と、ａｑ
Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、１．１７ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（７ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃に２時間（又は出発材料が消失するまで）加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィーにより化合物１５００Ａを得た。
【１４５６】
一般的方法Ｂ（１５００Ａ）：Ｎ−（２−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−
イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（Ｂ−２、０．２４５ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（０．９８０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２５ｍｍｏｌ）と、ボロン酸／ボロナート（０．３７０ｍｍｏｌ）とを含む乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を８５℃に加熱した。完了した時（ＴＬＣ又はＵＰＬＣでモニタリング）に、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより化合物１５００Ａを得た。
【１４５７】
【化５０９】
2015531769.tif 000510
【１４５８】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ボロン酸と反応させることにより化合物１５０１を得た。化合物１５０１は淡黄色固体として得られた（１８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 487.20 [M+H]+.
【１４５９】
実施例１５−２
化合物１５−７の製造
【１４６０】
【化５１０】
2015531769.tif 000511
【１４６１】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、６．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃に予め冷却した２，３−ジブロモピリジン（１５−３、２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、ジメチルジスルフィド（２．２５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。混合物を室温まで戻した。水を加え、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により１５−４を茶色油状物として得た（６７０ｍｇ、３０％）。1H NMR (CDCl3) δ: 2.45-2.57 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 1H),
7.41 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H).
【１４６２】
１５−４（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と、１−（トリメチルシリル）プロピン（６６２ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（５５．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）とのＴＥＡ（３７．５ｍＬ）混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１７．９ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下４０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機部分を水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により１５−５を黄色油状物として得た（２００ｍｇ、２０％）。1H NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.25 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 7.19 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=3.8 Hz, 1H).
【１４６３】
ＤＣＭ（１２．５ｍＬ）に溶解したヨウ素（４６４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、１５−５（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により１５−６を黄色固体として得た（２１０ｍｇ、６２％）。1H NMR (CDCl3) δ: 2.70 (s, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.06 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.76 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H).
【１４６４】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、４８９μＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に予め冷却した１５−６（２１０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６２μＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃でそのまま一晩撹拌した。混合物を室温に戻し、水を加えた。水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（水−ＣＨ３ＣＮ、１００：０→０：１００）で精製して１５−７を白色固体として得た（４８ｍｇ、３１％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 193.99 [M+H]+.
【１４６５】
【化５１１】
2015531769.tif 000512
【１４６６】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を１５−７と反応させることにより化合物１５０２を得た。化合物１５０２はオフホワイト固体として得られた（５０％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 478.15 [M+H]+.
【１４６７】
【化５１２】
2015531769.tif 000513
【１４６８】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸と反応させることにより化合物１５０３を得た。化合物１５０３は淡黄色固体として得られた（５３％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 461.18 [M+H]+.
【１４６９】
【化５１３】
2015531769.tif 000514
【１４７０】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸と反応させることにより化合物１５０４を得た。化合物１５０４は淡黄色固体として得られた（７％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 464.17 [M+H]+.
【１４７１】
【化５１４】
2015531769.tif 000515
【１４７２】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［（４−シアノフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５０５を得た。化合物１５０５はオフホワイト固体として得られた（４８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 432.15 [M+H]+.
【１４７３】
【化５１５】
2015531769.tif 000516
【１４７４】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を４−モルホリン−フェニル−ボロン酸と反応させることにより化合物１５０６を得た。化合物１５０６は薄黄色固体として得られた（８３％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 492.19 [M+H]+.
【１４７５】
【化５１６】
2015531769.tif 000517
【１４７６】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（キノリン−６−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５０７を得た。化合物１５０７は黄色固
体として得られた（６２％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 458.20 [M+H]+.
【１４７７】
【化５１７】
2015531769.tif 000518
【１４７８】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５０８を得た。化合物１５０８はオフホワイト固体として得られた（５９％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 463.13 [M+H]+.
【１４７９】
【化５１８】
2015531769.tif 000519
【１４８０】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（３−エトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５０９を得た。化合物１５０９はオフホワイト固体として得られた（３１％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 501.20 [M+H]+.
【１４８１】
【化５１９】
2015531769.tif 000520
【１４８２】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（１，２−オキサゾール−４−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１０を得た。化合物１５１０は白色固体として得られた（４３％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 398.09 [M+H]+.
【１４８３】
【化５２０】
2015531769.tif 000521
【１４８４】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１１を得た。化合物１５１１は淡黄色固体として得られた（１９％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 456.14 [M+H]+.
【１４８５】
【化５２１】
2015531769.tif 000522
【１４８６】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（イソキノリン−４−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１２を得た。化合物１５１２はオフホワイト固体として得られた（３８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 458.17 [M+H]+.
【１４８７】
【化５２２】
2015531769.tif 000523
【１４８８】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（ナフタレン−１−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１３を得た。化合物１５１３は白色固体として得られた（３８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 457.17 [M+H]+.
【１４８９】
【化５２３】
2015531769.tif 000524
【１４９０】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］ボロン酸と反応させることにより化合物１５１４を得た。化合物１５１４は淡黄色固体として得られた（４５％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 550.21 [M+H]+.
【１４９１】
【化５２４】
2015531769.tif 000525
【１４９２】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（４−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１５を得た。化合物１５１５は淡黄色固体として得られた（７９％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 425.16 [M+H]+.
【１４９３】
【化５２５】
2015531769.tif 000526
【１４９４】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２−シアノフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１６を得た。化合物１５１６は白色固体として得られた（３６％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 432.16 [M+H]+.
【１４９５】
【化５２６】
2015531769.tif 000527
【１４９６】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（ナフタレン−２−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１７を得た。化合物１５１７は白色固体として得られた（５３％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 457.16 [M+H]+.
【１４９７】
【化５２７】
2015531769.tif 000528
【１４９８】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を｛４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ボロン酸と反応させることにより化合物１５１８を得た。化合物１５１８はオフホワイト固体として得られた（７９％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 518.20 [M+H]+.
【１４９９】
【化５２８】
2015531769.tif 000529
【１５００】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（キノリン−５−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１９を得た。化合物１５１９はオフホワイト固体として得られた（５３％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 458.20 [M+H]+.
【１５０１】
【化５２９】
2015531769.tif 000530
【１５０２】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２をピリミジン−５−ボロン酸と反応させることにより化合物１５２０を得た。化合物１５２０は黄色固体として得られた（４５％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 409.16 [M+H]+.
【１５０３】
【化５３０】
2015531769.tif 000531
【１５０４】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を２−メチル−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールと反応させることにより化合物１５２１を得た。化合物１５２１は黄色固体として得られた（１５％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 461.17 [M+H]+.
【１５０５】
【化５３１】
2015531769.tif 000532
【１５０６】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を２−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンと反応させることにより化合物１５２２を得た。化合物１５２２は薄いピンク色の固体として得られた（８０％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 475.15 [M+H]+.
【１５０７】
２−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン：
１−ブロモ−５−フルオロナフタレン（３５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（７００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（６０８ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（４．５ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃に５０分間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により表題化合物を白色固体として得た（３２０ｍｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (s, 6 H), 3.91 (s, 4 H), 7.15 (dd, J=10.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (td, J=8.1, 6.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.2, 7.1 Hz, 1 H),
8.12 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
【１５０８】
【化５３２】
2015531769.tif 000533
【１５０９】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を２−ビフェニルボロン酸と反応させることにより化合物１５２３を得た。化合物１５２３はオフホワイト固体として得られた（７７％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 483.19 [M+H]+.
【１５１０】
【化５３３】
2015531769.tif 000534
【１５１１】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ボロン酸塩酸塩と反応させることにより化合物１５２４を得た。化合物１５２４は黄色固体として得られた（８４％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 490.22 [M+H]+.
【１５１２】
【化５３４】
2015531769.tif 000535
【１５１３】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（４−クロロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５２５を得た。化合物１５２５はオフホ
ワイト固体として得られた（８３％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 441.13 [M+H]+.
【１５１４】
【化５３５】
2015531769.tif 000536
【１５１５】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５２６を得た。化合物１５２６はオフホワイト固体として得られた（６９％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 443.13 [M+H]+.
【１５１６】
【化５３６】
2015531769.tif 000537
【１５１７】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（３−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５２７を得た。化合物１５２７は白色固体として得られた（７２％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 425.17 [M+H]+.
【１５１８】
【化５３７】
2015531769.tif 000538
【１５１９】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５２８を得た。化合物１５２８は白色固体として得られた（５６％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 425.15 [M+H]+.
【１５２０】
【化５３８】
2015531769.tif 000539
【１５２１】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５２９を得た。化合物１
５２９は薄黄色固体として得られた（８７％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 459.11 [M+H]+.
【１５２２】
【化５３９】
2015531769.tif 000540
【１５２３】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（４−メチルフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５３０を得た。化合物１５３０は薄橙色固体として得られた（７２％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 421.17 [M+H]+.
【１５２４】
【化５４０】
2015531769.tif 000541
【１５２５】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と反応させることにより化合物１５３１を得た。化合物１５３１は白色固体として得られた（７９％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 475.12 [M+H]+.
【１５２６】
【化５４１】
2015531769.tif 000542
【１５２７】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸と反応させることにより化合物１５３２を得た。化合物１５３２は白色固体として得られた（７２％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 491.13 [M+H]+.
【１５２８】
【化５４２】
2015531769.tif 000543
【１５２９】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５３３を得た。化合物１５３３は薄黄色固体として得られた（５５％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 397.15 [M+H]+.
【１５３０】
【化５４３】
2015531769.tif 000544
【１５３１】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５３４を得た。化合物１５３４は薄黄色固体として得られた（３４％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 447.20 [M+H]+.
【１５３２】
【化５４４】
2015531769.tif 000545
【１５３３】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５３５を得た（７５％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 426.16 [M+H]+.
【１５３４】
【化５４５】
2015531769.tif 000546
【１５３５】
実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５３６（６１％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 442.10 [M+H]+.
【１５３６】
【化５４６】
2015531769.tif 000547
【１５３７】
実施例１５−１の一般的方法Ｂに示されている方法に従い１５−２を４−（ジヒドロキシボラニル）チオフェン−２−カルボン酸と反応させることにより化合物１５３７を得た。化合物１５３７はオフホワイト固体として得られた（７％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 457.10 [M+H]+.
【１５３８】
【化５４７】
2015531769.tif 000548
【１５３９】
実施例１５−１の一般的方法Ｂに示されている方法に従い１５−２を２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル−６−ボロン酸と反応させることにより化合物１５３８を得た。化合物１５３８はオフホワイト固体として得られた（２１％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 461.20 [M+H]+.
【１５４０】
【化５４８】
2015531769.tif 000549
【１５４１】
実施例１５−１の一般的方法Ｂに示されている方法に従い１５−２を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールと反応させることにより化合物１５３９を得た。化合物１５３９はオフホワイト固体として得られた（３７％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 464.10 [M+H]+.
【１５４２】
【化５４９】
2015531769.tif 000550
【１５４３】
実施例１５−１の一般的方法Ｂに示されている方法に従い１５−２を２−メチルピリジン−３−イル−３−ボロン酸と反応させることにより化合物１５４０を得た。化合物１５４０は淡黄色固体として得られた（４６％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 422.20 [M+H]+.
【１５４４】
実施例１５−３
化合物１５−８の製造
【１５４５】
【化５５０】
2015531769.tif 000551
【１５４６】
３−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流しながら撹拌した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により１５−８を位置異性体の混合物として得た（３２０ｍｇ、８０％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 329.17 [M+H]+.
【１５４７】
【化５５１】
2015531769.tif 000552
【１５４８】
１５−８（２５０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）と、１５−２（１２４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（５１．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）と、ａｑ  ＮａＨＣＯ３（２Ｍ溶液、４５０μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（２．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下で１２０℃に加熱した。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＴＦＡに溶解し、溶液を６５℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に注いだ。相を分離し、有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９５：５）により１５４１を薄黄色固体として得た（３５ｍｇ、２ステップで２８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 411.21 [M+H]+.
【１５４９】
実施例１６−１
一般化合物１６００Ａの製造
【１５５０】
【化５５２】
2015531769.tif 000553
【１５５１】
塩化チオニル（６４．８ｍＬ、８９２ｍｍｏｌ）を、予め０℃に冷却したバニリン酸（１５．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を徐々に室温に戻し、１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗メチルエステル（１８ｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。メチルエステルをＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３６．９ｇ、２６７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（１３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、さらに１８時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１６−２を白色固体として得た（１２．０ｇ、２ステップで５５％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 227.16 [M+H]+.
【１５５２】
水素化ナトリウム（２．５４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を、予め０℃に冷却した１６−２（１２．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．８ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗ＰＭＢ−エーテルを得、次のステップに用いた。ＰＭＢ−エーテルを２：１：
１＝ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物（２５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（６．６８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。上清水性部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿が形成され、白色固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して１６−３を得た（１４．９ｇ、８４％）。UPLC/MS(ES-), m/z: 331.22 [M+H]+.
【１５５３】
１６−３（１２．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（９．６９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（８．７８ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）と、グリシンメチルエステル塩酸塩（６．８０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１４．１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（２５０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、沈殿をろ去した。相を分離し、有機部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去して粗アミド（１６．０ｇ）を得、次のステップに用いた。アミドを２：１：１＝ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（１６０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（６．０６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。水性部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、白色沈殿の形成が観察された。白色固体を回収し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して１６−４を得た（１３．１ｇ、２ステップで９３％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 390.15 [M+H]+.
【１５５４】
１６−４（１３．１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（９．０６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（８．２１ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９４ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１３．１ｍＬ、９４．５ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（２５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により１６−５を白色固体として得た（２５．３ｇ、９４％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 433.19 [M+H]+.
【１５５５】
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６．９４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を、１６−５（３．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）と１５−１（３．２６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９９：１）により１６−６を薄黄色固体として得た（２．２６ｇ、５８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 559.09 [M+H]+.
【１５５６】
１６−６（０．３９０ｍｍｏｌ）と、ボロン酸／エステル（０．９７５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１９ｍｍｏｌ）と、ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、１．１７ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（７ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃に２時間（又は出発材料が消失するまで）加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。この化合物を１０：１＝ＤＣＭ−ＴＦＡ混合物に溶解し、溶液を室温で出発材料が消失するまで撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え（最終ｐＨ９）、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより化合物１６００Ａを得た。
【１５５７】
実施例１６−２
１，３，２−ジオキサボリナンの製造
【１５５８】
【化５５３】
2015531769.tif 000554
【１５５９】
５−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と粉末銅（１１０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）とのキノリン（２．３ｍＬ）混合物を１５０℃で加熱しながら２０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液をＥｔＯＡｃと２Ｎ
ＨＣｌ水溶液との間で分配させた。相を分離し、有機部分を２Ｎ  ａｑ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣Ｂ−１Ａ（３４０ｍｇ）を直接次のステップに進めた。
【１５６０】
混合物Ｂ−１Ａ（３４０ｍｇ）とＮＢＳ（２３８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とを含む２５：１＝ＤＣＭ−ＤＭＦの溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を１０％ａｑ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ゾル、１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ、及びブラインで洗浄した。次いで、混合物を乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣Ｂ−２Ａ（２８４ｍｇ）を直接次のステップに進めた。
【１５６１】
Ｂ−２Ａ（２８４ｍｇ）と、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（５０５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（３２９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を９０℃で加熱しながら１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）によりＤＢ１を薄黄色固体として得た（１５０ｍｇ、３ステップで２２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 7.24 (td, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H).
【１５６２】
混合物１−ベンゾチオフェン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（２６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とを含む２５：１のＤＣＭ−ＤＭＦ混合物（５．２ｍＬ）を室温で２４時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、１Ｍ
ａｑ  ＨＣｌゾル、及びブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗Ｂ−１Ｂ（３００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに進めた。
【１５６３】
Ｂ−１Ｂ（１２０ｍｇ）と、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１７０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を脱酸素し、９０℃に加熱した。３．５時間後、混合物を水で希釈し、水性部分をＤＣＭで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）によりＤＢ２を得た。
【１５６４】
４−ブロモチオフェン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（２７５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホン酸一水和物（２４．７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱還流した。４時間後、混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ４（９５．０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した後、加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗Ｂ−１Ｃをそれ以上精製せずに次のステップに進めた。UPLC/MS(ES+), m/z: 実測値280.05 [MH+], C9H14BrNO2S理論値278.99. tR: 0.36 min.
【１５６５】
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５９４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、予め０℃に冷却したＢ−１Ｃとピリジン（６１７ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）によりスルホンアミドを得た（６６０ｍｇ、２ステップで５８％）。スルホンアミドを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理した。混合物を１００℃に加熱して１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９０：１
０）によりＢ−２Ｃを無色油状物として得た（１２０ｍｇ）。
【１５６６】
Ｂ−２Ｃ（１２０ｍｇ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４２６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１６４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を脱気し、９０℃に加熱した。２時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。粗ＤＢ３をそれ以上精製せずに用いた。
【１５６７】
【化５５４】
2015531769.tif 000555
【１５６８】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を２，４−ジフルオロフェニルボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０１を得た。化合物１６０１は黄色固体として得られた（２ステップで４７％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 473.16 [M+H]+.
【１５６９】
【化５５５】
2015531769.tif 000556
【１５７０】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０２を得た。化合物１６０２は白色固体として得られた（２ステップで５７％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 521.12 [M+H]+.
【１５７１】
【化５５６】
2015531769.tif 000557
【１５７２】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０３を得た。化合物１６０３は白色固体として得られた（２ステップで２４％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 489.13 [M+H]+.
【１５７３】
【化５５７】
2015531769.tif 000558
【１５７４】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（４−メタンスルホニルフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０４を得た。化合物１６０４は白色固体として得られた（２ステップで５２％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 515.15 [M+H]+.
【１５７５】
【化５５８】
2015531769.tif 000559
【１５７６】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０５を得た。化合物１６０５は白色固体として得られた（２ステップで２０％）。UPLC/MS(ES+), m/z:
505.13 [M+H]+.
【１５７７】
【化５５９】
2015531769.tif 000560
【１５７８】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を４−（メチルフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０６を得た。化合物１６０６は薄黄色固体として得られた（２ステップで５８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 451.21 [M+H]+.
【１５７９】
【化５６０】
2015531769.tif 000561
【１５８０】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（４−クロロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０７を得た。化合物１６０７は薄黄色固体として得られた（２ステップで５０％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 471.13 [M+H]+
.
【１５８１】
【化５６１】
2015531769.tif 000562
【１５８２】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（４−フルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０８を得た。化合物１６０８は薄黄色固体として得られた（２ステップで４０％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 455.15 [M+H]+.
【１５８３】
【化５６２】
2015531769.tif 000563
【１５８４】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を２−（５−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンと、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０９を得た。化合物１６０９は薄黄色固体として得られた（２ステップで６９％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 511.22 [M+H]+.
【１５８５】
【化５６３】
2015531769.tif 000564
【１５８６】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１０（２ステップで２９％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 456.11 [M+H]+.
【１５８７】
【化５６４】
2015531769.tif 000565
【１５８８】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（２−クロロピリジン−４−イ
ル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１１（２ステップで２８％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 472.14 [M+H]+.
【１５８９】
【化５６５】
2015531769.tif 000566
【１５９０】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１２を得た。化合物１６１２はオフホワイト固体として得られた（２ステップで３３％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 489.08 [M+H]+.
【１５９１】
【化５６６】
2015531769.tif 000567
【１５９２】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６をフェニルボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１３（２ステップで７１％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 437.19 [M+H]+.
【１５９３】
【化５６７】
2015531769.tif 000568
【１５９４】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１４（２ステップで６４％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 523.15 [M+H]+.
【１５９５】
【化５６８】
2015531769.tif 000569
【１５９６】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１５（２ステッ
プで５６％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 480.18 [M+H]+.
【１５９７】
【化５６９】
2015531769.tif 000570
【１５９８】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１６（２ステップで５２％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 505.05 [M+H]+.
【１５９９】
【化５７０】
2015531769.tif 000571
【１６００】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６をトリメチル（｛２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル｝）シランと、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１７（２ステップで１５％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 461.19 [M+H]+.
【１６０１】
【化５７１】
2015531769.tif 000572
【１６０２】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１８（２ステップで６１％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 473.19 [M+H]+.
【１６０３】
【化５７２】
2015531769.tif 000573
【１６０４】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（ピリジン−４−イル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１９（２ステップで５５％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 438.25 [M+H]+.
【１６０５】
【化５７３】
2015531769.tif 000574
【１６０６】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボニトリルと、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６２０（２ステップで２７％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 518.15 [M+H]+.
【１６０７】
【化５７４】
2015531769.tif 000575
【１６０８】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６２１（２ステップで３７％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 494.19 [M+H]+.
【１６０９】
【化５７５】
2015531769.tif 000576
【１６１０】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６２２（２ステップで１８％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 533.16 [M+H]+.
【１６１１】
【化５７６】
2015531769.tif 000577
【１６１２】
実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６
２３（２ステップで７８％）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 539.18 [M+H]+.
【１６１３】
実施例１７−１
化合物１７００の製造
【１６１４】
【化５７７】
2015531769.tif 000578
【１６１５】
２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（１．２２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を、７−ヨードキノリン（２６７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と１４−２（２００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）とを含むＴＨＦ（９ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した。水を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→３０：７０）により化合物１７００を得た（４４ｍｇ、１８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 351.13 [M+H]+.
【１６１６】
実施例１７−２
化合物１７０１の製造
【１６１７】
【化５７８】
2015531769.tif 000579
【１６１８】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を１７−１（１．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＣＨ３ＮＯ２（１．８７ｍＬ、３４．６２ｍｍｏｌ）及びカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５８ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。黄色の沈殿を回収し、乾燥して１７−２を得た（１．１３ｇ、９１％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 217.05 [M+H]+.
【１６１９】
１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサタイプ（Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ）、６０ｍｇ）と１７−２（６０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（９ｍＬ）混合物をＨ２雰囲気下で１．５時間撹拌した。触媒をろ去し、有機部分を減圧下で濃縮して粗１７−３（５０ｍｇ）を得、直接次のステップに用いた。
【１６２０】
３，４−ジメトキシ安息香酸（７６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）と、４−メチルモルホリン（５７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。１７−３（５０ｍｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を２回水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７０：３０→０：１００）により１７−４を灰色固体として得た（７４ｍｇ、２ステップで７８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 353.15 [M+H]+.
【１６２１】
ＤＭＰ（１３５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を、１７−４（７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、反応を１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物を３０分間撹拌した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０→６０：４０）により化合物１７０１を黄色がかった固体として得た（２１ｍｇ、２８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 351.15 [M+H]+.
【１６２２】
実施例１７−３
化合物１７０２の製造
【１６２３】
【化５７９】
2015531769.tif 000580
【１６２４】
［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（３．２３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、１７−５（２．１３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．２０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）とを含むアセトン（３０ｍＬ）の撹拌懸濁液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（２００ｍＬ、１：１）に注いだ。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１００ｍＬ、１：１）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９０：１０→４０：６０）によりＳＥＭ保護中間体を無色油状物として得た（２．４３ｇ、５９％）。この化合物を１：１のＤＣＭ−ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及び１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）に注いだ後、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１００ｍＬ＋５０ｍＬ、１：１）で抽出した。合わせた有機相を水／ブライン（２×１００ｍＬ、１：１）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９５：５→８０：２０）により１７−６を白色固体として得た（１．８６ｇ、６０％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 349.07 [M+H]+.
【１６２５】
第一リン酸カリウム（０．６９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）と第三リン酸カリウム（１．０８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）との水（２０ｍＬ）溶液を、（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．２０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）と１７−６（１．７７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（３５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に室温で加えた。混合物
を脱酸素し、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。更にＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で一部蒸発させてＥｔＯＨ及びＤＭＥの大部分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と半飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ＮＨ  ｓａｍｐｌｅｔを用いるＳＮＡＰ  １００、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０→５０：５０）によりカップリングした中間体を淡黄色のゴムとして得た（１．６１ｇ、７８％）。これを１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０℃に４時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて１７−７を白色固体として得た（１．６０ｇ、約９５ｗｔ％）。
【１６２６】
ＴＢＴＵ（１．６５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、１７−７（１．６０ｇ）、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（０．４６０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）とを含む１：１のＤＣＭ−ＤＭＦ混合物（５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に加えた。３０分後、更なるＴＢＴＵ（２×２００ｍｇ）を２０分間隔で加え、その後、混合物は均質な溶液になった。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９０：１０→５０：５０）により１７−８を淡黄色のゴムとして得た（１．５７ｇ、９４％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 422.20 [M+H]+.
【１６２７】
２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌを含むＴＨＦ（０．４６ｍＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５−１（２６８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に−５℃で滴下した。溶液を−５℃で３０分間撹拌した後、１７−８（３００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。温度を０℃に到達させながら撹拌を９０分間続けた。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と半飽和ブライン（５０ｍＬ）との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０〜５０％のＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサンのグラジエントで溶出するＮＨ修飾シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して１７−９を非常に濃い黄色のゴム／泡状物として得た（３０５ｍｇ、７８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 548.13 [M+H]+.
【１６２８】
第一リン酸カリウム（７５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）と第三リン酸カリウム（１１７ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）との水（４ｍＬ）溶液を、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−４−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（２６１ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）と１７−９（３０２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液に室温で加えた。混合物をＮ２で脱酸素した後、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で一部蒸発させてＤＭＥ及びＥｔＯＨの大部分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と半飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出させるＮＨ修飾シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して１７−１０を非常に濃い黄色のゴム／泡状物として得た（３０１ｍｇ、８８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 620.20 [M+H]+.
【１６２９】
１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を、１７−１０（２９８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）撹拌溶液に加えた。次いで、混合物を５０℃で８時間加熱した。
混合物を減圧下で一部蒸発させてＥｔＯＨの大部分を除去した。残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（５０＋２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出させるＮＨ修飾シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して化合物１７０２を非常に濃い黄色のゴム／泡状物として得た（２１９ｍｇ、９３％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 490.20 [M+H]+.
【１６３０】
実施例１７−４
化合物１７０３の製造
【１６３１】
【化５８０】
2015531769.tif 000581
【１６３２】
化合物１７０２の製造で記載したものと同様な合成経路に従い、エチル  １Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートから出発して化合物１７０３を製造した。化合物１７０３は淡黄色固体として得られた。UPLC/MS(ES+), m/z: 490.20 [M+H]+.
【１６３３】
実施例１８−１
化合物１８００の製造
【１６３４】
【化５８１】
2015531769.tif 000582
【１６３５】
３，４−ジメトキシ安息香酸（５５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（５３０μＬ、４．８３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（７４０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌した。メチル  ピペリジン−２−カルボキシラート（６０５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加え、そのまま混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを加え、有機部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５０：５０→０：１００）により１８−１を無色ワックスとして得た（５２９ｍｇ、５７％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 308.15 [M+H]+.
【１６３６】
化合物１８−１（５２９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、２：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物（６ｍＬ）に懸濁し、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２１７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で取った。層を分離し、水性部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗酸を直接次のステップに用いた。
【１６３７】
粗酸をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮＭＭ（２５１μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（３５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）とＮＭＭ（２０４μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）混合物を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−２をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 -1.94 (m, 5 H), 2.09 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.24 (br. s., 3 H), 3.69 -4.01 (m, 11 H), 5.56 (br. s., 1 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.96 -7.12 (m, 2 H).
【１６３８】
２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌを含むＴＨＦ（１７３μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）溶液を、１８−２と１５−１（６７０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）混合物に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、有機部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１８−３を白色泡状物として得た（３７７ｍｇ、３ステップで４７％）。
【１６３９】
１８−３（２２０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（２５１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と、２Ｍ  ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３（７１４μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（７ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０→３０：７０）により化合物１８００を白色固体として得た（７０．０ｍｇ、２８％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 535.15 [M+H]+.
【１６４０】
実施例１８−２
化合物１８０１の製造
【１６４１】
【化５８２】
2015531769.tif 000583
【１６４２】
３，４−ジメトキシ安息香酸（３５９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（４８３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（３４６μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。メチル  ３−アミノブタノアート（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、有機部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００
）により１８−４を白色固体として得た（３００ｍｇ、５４％）。
【１６４３】
化合物１８−４（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を２：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１４１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液との間で分配させた。層を分離し、有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して酸を得、これを次のステップに用いた。
【１６４４】
酸をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、２−クロロ，４，６−ジメトキシトリアジン（２０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（２３７μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を溶液に順番に添加した。３０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、有機部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→８０：２０）により１８−５を無色のワックスとして得た（２２３ｍｇ、２ステップで６８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 -1.20 (m, 3 H), 2.54-2.65 (m, 1 H), 2.66 -2.77 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.80 (s, 3H), 4.31 -4.45 (m, 1 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
【１６４５】
２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌを含むＴＨＦ（９００μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、１８−５（２２３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）と１５−１（３１３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９５：５）により１８−６を白色固体として得た（１７０ｍｇ、５４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.28 (dd, J=16.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=16.3, 6.1 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.70 (br. s., 1 H), 6.84 -6.93 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz,
1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
【１６４６】
１８−６（１７０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（２５７ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）と、２Ｍ  ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３（５８５μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＥ（７ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃に２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５０：５０→０：１００）により化合物１８０１をオフホワイト固体として得た（１３７ｍｇ、６９％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 509.15 [M+H]+.
【１６４７】
実施例１８−３
化合物１８０２の製造
【１６４８】
【化５８３】
2015531769.tif 000584
【１６４９】
３−メトキシ−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エトキシ｝安息香酸（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（３６８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（３３４μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸（２３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、有機部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去して１８−７を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに進めた。UPLC/MS(ES+), m/z: 416.20 [M+H]+.
【１６５０】
ピリジン（１３７μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ３（ヘプタン中２Ｍ溶液、１．１５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＮＨＭｅ−ＨＣｌ（２２４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物をＮ２雰囲気下で１５分間撹拌した。１８−７のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機部分をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ａｑ
ＨＣｌゾル及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−８をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
【１６５１】
トリエチルアミン（２１４μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１８−８のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に順次加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗１８−９（２６３ｍｇ）を次のステップに用いた。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.07, 0.08 (2 x s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 1.91 -2.01 (m, 1 H), 2.08 -2.20 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.76 -3.97 (m, 13 H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 5.15 -5.30 (m, 1 H), 6.84 -6.95 (m, 3 H), 7.11 -7.22
(m, 1 H), 7.30 -7.35 (m, 3 H), 7.45 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
【１６５２】
２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（７１０μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）溶液を、１５−１（２０９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）と１８−９（２６３ｍｇ）との乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。メタノール及び水を加え、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機部分を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７０：３０→５０：５０）により１８−１０をオフホワイト固体として得た（２０６ｍｇ、４ステップで１９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01,
0.02 (2 x s, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 2.37 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.75 -3.84 (m, 5 H),
3.87 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2 H),
4.59 (s, 2 H), 5.95 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.84 -6.95 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz,
1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
【１６５３】
１８−１０（７４．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（４５．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）と、ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、７５μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＥ（５ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃で加熱しながら１時間撹拌した。水及びＤＣＭを加えた。層を分離し、有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→６０：４０）により１８−１１をオフホワイト固体として得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 789.27 [M+H]+.
【１６５４】
トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を１８−１１のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈した。有機部分を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水−ＣＨ３ＣＮ、１００：０→３５：６５）で精製して化合物１８０２を白色固体として得た（７ｍｇ、２ステップで１２％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 555.20 [M+H]+.
【１６５５】
【化５８４】
2015531769.tif 000585
【１６５６】
Ｌ−ホモセリンラクトン塩酸塩を出発物質として用いた合成により、化合物１８０３を単一のエナンチオマーとして得た（Ｓ、ｅｒ＞９８：２、ｔＲ  ２２．１ｍｉｎ、［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７５／２５％（ｖ／ｖ）、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ  ２２０ｎｍ］）。化合物１８０３のＵＰＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲ分析は化合物１８０２と同じであった。
【１６５７】
実施例１８−４
化合物１８０４、１８０５、１８０６、及び１８０７の製造
【１６５８】
【化５８５】
2015531769.tif 000586
【１６５９】
１８−１０を（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と鈴木カップリングさせた後、すべての保護基を除去して（ＴＦＡ−ＤＣＭ）、化合物１８０４及び１８０５の混合物を得た（２ステップで２７％）。この化合物の混合物（４２ｍｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７５／２５％（ｖ／ｖ）、流速：１４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ  ２２０ｎｍ］を用いて分離して、溶出の順番に基づき化合物１８０４（１５ｍｇ、エナンチオマー１（Ｒ）、ｔＲ  １３．３ｍｉｎ）及び化合物１８０５（１２ｍｇ、エナンチオマー２（Ｓ）、ｔＲ  １５．３ｍｉｎ）を得た。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲ分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES+), m/z: 533.32 [M+H]+.
【１６６０】
１８−１０を［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と鈴木カップリングさせ、すべての保護基を除去して（ＴＦＡ−ＤＣＭ）、化合物１８０６及び１８０７の混合物を得た（２ステップで４６％）。この化合物の混合物（５４ｍｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７２／２８％（ｖ／ｖ）、流速：１４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ  ２２０ｎｍ］を用いて分離して、溶出の順番に基づき化合物１８０６（２３ｍｇ、エナンチオマー１（Ｒ）、ｔＲ  １２．２ｍｉｎ）及び化合物１８０７（２７ｍｇ、エナンチオマー２（Ｓ）、ｔＲ  １４．７ｍｉｎ）を得た。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲ分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES+), m/z: 566.92 [M+H]+.
【１６６１】
【化５８６】
2015531769.tif 000587
【１６６２】
実施例１８−４に記載したようにして化合物１８３７及び１８３８を得た。
【１６６３】
実施例１８−５
化合物１８０８の製造
【１６６４】
【化５８７】
2015531769.tif 000588
【１６６５】
４−メチルモルホリン（１．２３ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（８６２ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）と１６−３（１．１２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）との混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。（ＤＬ）−アラニンメチルエステル塩酸塩（７６４ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−１２（１．４３ｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES+), m/z: 418.20 [M+H]+.
【１６６６】
アミド１８−１２（１．４３ｇ）を２：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物（１２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６１７ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液との間で分配させ、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して
１８−１３（１．１０ｇ）を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 404.20 [M+H]+.
【１６６７】
１８−１３（１．１０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（６６０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（７２７ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（６８０μＬ、４．８８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（２２ｍＬ）混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を沈殿からろ過し、相を分離した。有機部分を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９０：１０）により１８−１４を得た（９１９ｍｇ、７６％）。UPLC/MS(ES+), m/z: 447.20 [M+H]+.
【１６６８】
２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（８４０μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）溶液を、１５−１（３１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と１８−１４（３００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。メタノール及び水を加え、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７０：３０→０：１００）により１８−１５を黄色固体として得た（２４０ｍｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.86 -3.91 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.26 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 5.99 (t, 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