(57)【要約】    オートファジーを増加させ寿命を延長させるのに有用な方法、化合物、および組成物が開示される。方法、化合物、および組成物は、ウロリチンおよびウロリチン前駆体並びにそれらの使用に関する。ある特定のウロリチンは式Ｉで表され、一方である特定のウロリチン前駆体は式ＩＶで表される。ウロリチンはウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、またはウロリチンＤであり得る。ウロリチン前駆体はエラグ酸またはエラグタンニンであり得る。方法は、化合物および組成物のインビボ、エキソビボ、およびインビトロにおける使用を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞内のオートファジーを増加させる方法であって、細胞を有効量のウロリチンまたはその薬剤的に許容できる塩と接触させることにより、細胞内のオートファジーを増加させることを含む、上記方法。
【請求項２】
オートファジーがマイトファジーである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ウロリチンが単離ウロリチンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ウロリチンがウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ウロリチンがウロリチンＡである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ウロリチンがウロリチンＢである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ウロリチンがウロリチンＣである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ウロリチンがウロリチンＤである、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
動物の寿命を延長させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンもしくはその前駆体、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することによって動物の寿命を延長させることを含む、上記方法。
【請求項１１】
ウロリチンが単離ウロリチンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ウロリチンがウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
ウロリチンがウロリチンＡである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ウロリチンがウロリチンＢである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ウロリチンがウロリチンＣである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
ウロリチンがウロリチンＤである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
ウロリチン前駆体が単離ウロリチン前駆体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
ウロリチン前駆体がエラグ酸、エラグタンニン、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ウロリチン前駆体がエラグ酸である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ウロリチン前駆体がエラグタンニンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
エラグタンニンがカスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、およびベスカラギンからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
動物が哺乳動物である、請求項１０〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物がヒトである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法であって、インビトロにおける真核細胞を有効量のウロリチンまたはその薬剤的に許容できる塩と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させることを含む、上記方法。
【請求項２５】
ウロリチンが単離ウロリチンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ウロリチンがウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
ウロリチンがウロリチンＡである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ウロリチンがウロリチンＢである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ウロリチンがウロリチンＣである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
ウロリチンがウロリチンＤである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
真核細胞が初代培養真核細胞である、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
真核細胞が細胞株の一部である、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される細胞である、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群から選択される細胞である、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３５】
ウロリチンもしくはその前駆体、またはその薬剤的に許容できる塩；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群から選択される化合物を含む、組成物。
【請求項３６】
ウロリチンが単離ウロリチンである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ウロリチンがウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項３５または３６に記載の組成物。
【請求項３８】
ウロリチンがウロリチンＡである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
ウロリチンがウロリチンＢである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
ウロリチンがウロリチンＣである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
ウロリチンがウロリチンＤである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４２】
ウロリチン前駆体が単離ウロリチン前駆体である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
ウロリチン前駆体がエラグ酸、エラグタンニン、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項３５または４２に記載の組成物。
【請求項４４】
ウロリチン前駆体がエラグ酸である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
ウロリチン前駆体がエラグタンニンである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
エラグタンニンがカスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、およびベスカラギンからなる群から選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
組成物が薬剤的に許容できる担体をさらに含む、請求項３５〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
【化１】
2015523362.tif 000104
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、独立してＨおよびＯＨからなる群から選択され；
ただし、前記化合物が、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＢ）；
Ｘ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ１およびＸ２がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ５がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ７がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２およびＸ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＡ）；
Ｘ２およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ６およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＣ）；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＤ）；
Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；並びに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ４およびＸ５がＨである、式ＩＩの化合物ではない、
式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項４９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも２つがＯＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも３つがＯＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも４つがＯＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも５つがＯＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも６つがＯＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも７つがＯＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５６】
式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
【化２】
2015523362.tif 000105
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前記化合物が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はＨである；
Ｒ１がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１およびＲ２がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ５がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ７がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２およびＲ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ４およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ５およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ６およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ６およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＯＲであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ４およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ５がＨである；並びに
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ３がＨである、式ＩＩＩの化合物ではない、
式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも２つがＯＲである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも３つがＯＲである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも４つがＯＲである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも５つがＯＲである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも６つがＯＲである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも７つがＯＲである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６４】
ＲがＨである、請求項５６〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
式Ｖの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
【化３】
2015523362.tif 000106
式中、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４は、独立してＨおよびＯＨからなる群から選択され；
ただし、前記化合物が、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１２がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである；
Ｘ１０およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１３がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１２がＨである（エラグ酸）；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１２がＨである；並びに
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨである、式Ｖの化合物ではない、
式Ｖの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項６６】
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも２つがＯＨである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも３つがＯＨである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも４つがＯＨである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち５つがＯＨである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７１】
式ＶＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
【化４】
2015523362.tif 000107
式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前記化合物が、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ１０がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１２がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１３がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１２がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１２がＨである；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲである、式ＶＩの化合物ではない、
式ＶＩの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項７２】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも１つがＯＲである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも２つがＯＲである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも３つがＯＲである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも４つがＯＲである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち５つがＯＲである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７７】
ＲがＨである、請求項７１〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
第一化合物；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群から選択される第二化合物を含む組成物であって、第一化合物が請求項４８〜７７のいずれか一項に記載の化合物である、上記組成物。
【請求項７９】
組成物が薬剤的に許容できる担体をさらに含む、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８０】
細胞内のオートファジーを増加させる方法であって、細胞を有効量の請求項４８〜７７のいずれか一項に記載の化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、上記方法。
【請求項８１】
オートファジーがマイトファジーである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される、請求項８０または請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
動物の寿命を延長させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量の請求項４８〜７７のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、上記方法。
【請求項８４】
動物が哺乳動物である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
哺乳動物がヒトである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法であって、インビトロにおける真核細胞を有効量の請求項４８〜７７のいずれか一項に記載の化合物と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させることを含む、上記方法。
【請求項８７】
真核細胞が初代培養真核細胞である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
真核細胞が細胞株の一部である、請求項８６または請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
真核細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される細胞である、請求項８６〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群から選択される細胞である、請求項８６〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
動物におけるオートファジーを向上または増加させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンもしくはその前駆体、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することにより動物におけるオートファジーを向上または増加させることを含む、上記方法。
【請求項９２】
ウロリチンが単離ウロリチンである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
ウロリチンがウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項９１または９２に記載の方法。
【請求項９４】
ウロリチンがウロリチンＡである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
ウロリチンがウロリチンＢである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
ウロリチンがウロリチンＣである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
ウロリチンがウロリチンＤである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
ウロリチン前駆体が単離ウロリチン前駆体である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９９】
ウロリチン前駆体がエラグ酸、エラグタンニン、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項９１または９８に記載の方法。
【請求項１００】
ウロリチン前駆体がエラグ酸である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
ウロリチン前駆体がエラグタンニンである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
エラグタンニンがカスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、およびベスカラギンからなる群から選択される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
動物が哺乳動物である、請求項９１〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
哺乳動物がヒトである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
オートファジーが、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、内皮細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される動物の細胞において向上または増加される、請求項９１〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
オートファジーが、脳、眼、皮膚、骨、髄、軟骨、心臓、肺、胃、腸、肝臓、膵臓、腎臓、筋肉、および脂肪からなる群から選択される動物の組織または器官において向上または増加される、請求項９１〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
動物が、代謝ストレス、心血管疾患、筋肉減少症、筋変性疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、薬物性肝障害、α１−アンチトリプシン欠損症、虚血／再灌流障害、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、肥満、メタボリックシンドローム、ＩＩ型真性糖尿病、高脂血症、変形性関節症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん、認知障害、ストレス、および気分障害からなる群から選択される疾患または状態を有することで、前記投与によって前記疾患または状態が治療される、請求項９１〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
動物におけるオートファジーを向上または増加させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量の請求項４８〜７７のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより動物におけるオートファジーを向上または増加させることを含む、上記方法。
【請求項１０９】
動物が哺乳動物である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
哺乳動物がヒトである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
オートファジーが、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、内皮細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される動物の細胞において向上または増加される、請求項１０８〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
オートファジーが、脳、眼、皮膚、骨、髄、軟骨、心臓、肺、胃、腸、肝臓、膵臓、腎臓、筋肉、および脂肪からなる群から選択される動物の組織または器官において向上または増加される、請求項１０８〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
動物が、代謝ストレス、心血管疾患、筋肉減少症、筋変性疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、薬物性肝障害、α１−アンチトリプシン欠損症、虚血／再灌流障害、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、肥満、メタボリックシンドローム、ＩＩ型真性糖尿病、高脂血症、変形性関節症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん、認知障害、ストレス、および気分障害からなる群から選択される疾患または状態を有することで、前記投与によって前記疾患または状態が治療される、請求項１０８〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９１，１３７号；２０１２年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／７１２，８８６号；および２０１２年６月２７に出願された米国仮特許出願第６１／６６５，１３７号の優先権の利益を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ウロリチンまたはその前駆体の投与によるオートファジーの増強または寿命の延長に関する。
【背景技術】
【０００３】
オートファジーは、発生、分化、恒常性、および生存に不可欠な、動物および植物の両方におけるリソソーム分解経路である。動物において、オートファジーは主に、感染、がん、神経変性、心疾患、および老化を含む多様な病理から生物を保護するための適応機構として機能する。オートファジーによって実行される通例のハウスキーピング機能のレパートリーには、欠陥のあるタンパク質および細胞小器官の除去、異常なタンパク質凝集体の蓄積の阻止、並びに細胞内病原体の除去が含まれる。オートファジー経路は、唯一、ミトコンドリア、ペルオキシソーム、および小胞体等の細胞小器官全体を分解することが可能である。
【０００４】
サーチュイン１等のオートファジー誘導に必要なタンパク質が老化組織において発現が低下しており；オートファジーレベルが老化に伴って減少を示したことが、複数の報告によって示されている。オートファジーレベルの減少は、肥満、糖尿病、がん、神経変性疾患、心血管疾患、変形性関節症、および加齢性黄斑変性にも関連している。
【０００５】
オートファジーを刺激するいくつかの化合物が同定されており、例えば、ラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、スペルミジン、およびグルコサミンが挙げられる。
【０００６】
ウロリチンは、例えば、哺乳類の結腸ミクロフローラ（例えば、ヒト結腸ミクロフローラ）によって産生される、エラグタンニンおよびエラグ酸に由来する代謝産物である。ウロリチンは抗酸化活性を示すことが知られている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することにより動物におけるオートファジーを増加させるステップを含む、動物におけるオートファジーを増加させる方法である。
【０００８】
本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することにより動物の寿命を延長させるステップを含む、動物の寿命を延長させる方法である。
【０００９】
本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させるステップを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。
【００１０】
本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることにより細胞の寿命を延長させるステップを含む、細胞の寿命を増加させる方法である。
【００１１】
本発明の一態様は、インビトロにおける真核細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることによりインビトロにおける真核細胞のオートファジーを増加させるステップを含む、インビトロにおける真核細胞のオートファジーを増加させる方法である。
【００１２】
本発明の一態様は、インビトロにおける真核細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させるステップを含む、インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法である。
【００１３】
本発明の一態様は、ウロリチンまたはその前駆体；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群から選択される化合物を含む、組成物である。
【００１４】
本発明の一態様は式ＩＩの化合物であり、
【００１５】
【化１】
2015523362.tif 000002
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、独立してＨおよびＯＨからなる群から選択され；
ただし、前記化合物は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８はＨである；
Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＢ）；
Ｘ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ１およびＸ２がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ５がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ７がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２およびＸ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＡ）；
Ｘ２およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ６およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＣ）；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＤ）；
Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；並びに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ４およびＸ５がＨである、
式ＩＩの化合物ではない。
【００１６】
本発明の一態様は式ＩＩＩの化合物であり、
【００１７】
【化２】
2015523362.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前期化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１およびＲ２がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ５がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ７がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２およびＲ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ４およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ５およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ６およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ６およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＯＲであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ４およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ５がＨである；並びに
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ３がＨである、
式ＩＩＩの化合物ではない。
【００１８】
本発明の一態様は式Ｖの化合物であり、
【００１９】
【化３】
2015523362.tif 000004
式中、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４は、独立してＨおよびＯＨからなる群から選択され；
ただし、前期化合物は、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１２がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである；
Ｘ１０およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１３がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１２がＨである（エラグ酸）；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１２がＨである；並びに
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨである、
式Ｖの化合物ではない。
【００２０】
本発明の一態様は式ＶＩの化合物であり、
【００２１】
【化４】
2015523362.tif 000005
式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前期化合物は、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ１０がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１２がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１３がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１２がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１２がＨである；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲである、
式ＶＩの化合物ではない。
【００２２】
本発明の一態様は、式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物である第一化合物；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群から選択される第二化合物を含む組成物である。
【００２３】
本発明の一態様は、細胞を有効量の式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。
【００２４】
本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量の式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、動物の寿命を延長させる方法である。
【００２５】
本発明の一態様は、インビトロにおける真核細胞を有効量の式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させることを含む、インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、マクロオートファジーの４つの段階（誘導および核形成、増殖、融合、並びに分解）を示す模式図である。各段階に関与するタンパク質が各段階の上部に示される。ｐ６２およびＬＣ３の役割が模式的に説明されており、ｐ６２はＬＣ３に結合することにより細胞物質をオートファゴソーム内に運搬するのに役立つ。
【図２】図２は、ウロリチンＡ（ＵＡ）、エラグ酸（ＥＡ）、テリマグランジン（ＴＬ）、プニカラギン（ＰＡ）、およびプニカリン（ＰＢ）の構造式を示している。
【図３】図３は、エラグ酸（ＥＡ）およびその代謝産物、ウロリチンＤ（ＵＤ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）、並びにウロリチンＢ（ＵＢ）を示しており、これらはヒトを含む哺乳動物の腸管内ミクロフローラによって産生される。
【図４】図４は、線虫の寿命に対するエラグ酸並びにウロリチンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤの効果を示す５つのグラフ群である。試験薬剤はＤＭＳＯ中５０μＭで与えられた。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）は対照であり、試験薬剤のビヒクルであった。
【図５】図５は、表示濃度のウロリチンＡの存在下で成長した野生型線虫の寿命を示す一連のグラフである。
【図６】図６は、５０μＭのウロリチンＡの非存在下（黒色）または存在下（灰色）で成長した、野生型および表示される変異株の線虫の寿命解析を示す、６つのグラフ群（Ａ〜Ｆ）である。
【図７】図７は、線虫の筋肉内のミトコンドリアに対するウロリチンＡの効果を示す棒グラフである。遺伝子導入線虫株ＳＪ４１０３は、ミトコンドリア膜に標的化された緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）の筋特異的発現により、蛍光を示す。線虫の筋肉内に存在するミトコンドリアは、蛍光の増加によって示される。結果は平均値±平均値の標準誤差として示される。＊ｐ＝０．００１４（スチューデントｔ検定）。
【図８】図８は、若い（１日齢）および老いた（１０日齢）線虫における基礎呼吸および脱共役呼吸に対するウロリチンＡ（ＵＡ）の効果を示す、１つの線グラフおよび３つの棒グラフである。（Ａ）０．１％ＤＭＳＯで処理された１０週齢対照虫および０．１％ＤＭＳＯ中３０μＭのウロリチンＡで処理された１０日齢虫における基礎呼吸および脱共役呼吸（ＦＣＣＰ）。（Ｂ）ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または０．１％ＤＭＳＯ中３０μＭのウロリチンＡで処理された１０日齢対照虫における脱共役（ＦＣＣＰ）呼吸の代表的な曲線下面積（ＡＵＣ）。結果は平均値±平均値の標準誤差として示される。＊ｐ＜０．０５（スチューデントｔ検定）。ＯＣＲは酸素消費速度である。（Ｃ）ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）で処理された１日齢虫および１０日齢虫の間の基礎呼吸の比較。（Ｄ）ＵＡ（３０μＭ）で処理された１日齢虫および１０日齢虫の間の基礎呼吸の比較。
【図９】図９Ａは、線虫におけるオートファジー誘導に対するウロリチンＡの効果を示す３つの共焦点像群である。図９Ｂは、オートファジー誘導に対するウロリチンＡの効果を示す、対応するドットグラフである。＊＊＊ｐ＜０．００１（スチューデントｔ検定）。
【図１０】図１０は、線虫においてウロリチンＡ処理によって誘導される長寿表現型に対するｖｐｓ−３４およびｂｅｃ−１のＲＮＡｉによる不活性化の効果を示す生存曲線を示す、３つのグラフ群である。ｖｐｓ−３４（Ｂ）およびｂｅｃ−１（Ｃ）阻害は共に、ウロリチンＡ（５０μＭ）で処理された虫および空ベクター（Ａ）を与えられた虫において観察された長寿表現型を完全に抑制する。カプラン・マイヤー法を用いて生存率分析を行い、生存曲線間の差異の有意性をログランク検定を用いて算出した。＊＊＊ｐ＜０．００１（ログランク検定）。
【図１１】図１１は、処理の７日後および１４日後の、線虫における咽頭のポンピングに対するウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）およびウロリチンＤ（ＵＤ）処理の効果を示す、一連のグラフである（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【図１２】図１２は、処理の１、３、５、および８日目における若い線虫の移動性に対するエラグ酸（ＥＡ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）およびウロリチンＢ（ＵＢ）処理の効果を示す３つの線グラフである（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【図１３】図１３は、処理の８、１４および１６日目における、エラグ酸（ＥＡ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）およびウロリチンＤ（ＵＤ）処理での処理後の線虫移動性のコマ撮り追跡を示す、一連の画像である。
【図１４】図１４は、マウス腸上皮細胞系であるＭｏｄｅＫ細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ、ｐ６２、およびｐ−ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉに対するＬＣ３−ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ−ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
【図１５】図15は、初代マウス肝細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ、ｐ６２、およびｐ−ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉに対するＬＣ３−ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ−ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
【図１６】図１６は、Ｃ２Ｃ１２マウス筋細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ、ｐ６２、およびｐ−ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉに対するＬＣ３−ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ−ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
【図１７】図１７は、ヒト初代筋芽細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ、ｐ６２、およびｐ−ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉレベルに対するＬＣ３−ＩＩレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
【図１８】図１８は、ヒト初代大動脈内皮細胞のウェスタンブロットであり、オートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉおよびタンパク質ｐ６２に対するウロリチンＡ処理の効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉレベルに対するＬＣ３−ＩＩレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
【図１９】図１９は、未処置対照群マウスおよび食物に混合された５５ｍｇ／ｋｇ／日の用量のウロリチンＡを投与されたマウスから摘出された肝臓のウェスタンブロットである。ウロリチンＡ処置は、オートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉを増加させ、ｐ６２を減少させ、ｐ−ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比を増加させた。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉに対するＬＣ３−ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ−ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
【図２０】図２０は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの運動活性に対する５５ｍｇ／ｋｇ／日の経口消費されたウロリチンＡの効果を示すグラフである。若齢処置マウスは、試験された５日間の間、回し車上でのそれらの自発的な随意走行を少なくとも２５％増加させた。
【図２１】図２１は、老化Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける走行に対する経口消費されたウロリチンＡの効果を示す棒グラフである。
【図２２】図２２は、老化Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける握力に対する経口消費されたウロリチンＡの効果を示す棒グラフである。
【図２３】図２３は、老化Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける歩行運動および立ち上がりに対する経口消費されたウロリチンＡの効果を示す一対のグラフである。ＨＦＤは高脂肪食餌であり；ＵＡはウロリチンＡである。
【図２４】図２４は、老化した、高脂肪食餌（ＨＦＤ）未処置対照群マウス、および老化した、５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のウロリチンＡ（ＵＡ）を食物に混合して投与された、高脂肪食餌マウスから摘出された、骨格筋のウェスタンブロットである。ウロリチンＡ処置は、オートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉを増加させ、ｐ６２のレベルを減少させた。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉレベルに対するＬＣ３−ＩＩレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
【図２５】図２５は、Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞におけるオートファジーに対するウロリチンＡ（ＵＡ）の効果を示している。漸増用量のＵＡと一緒に２４時間インキュベートされた筋芽細胞は、ＵＡ濃度が上昇するにつれて（１０μＭ、５０μＭおよび１００μＭ）オートファジーを増加させて用量反応を示し、これは、未処置対照群と比較しての、オートファジーのマーカーであるＬＣ３−Ｂ細胞レベルを表すヒストグラムにおける変化の増加によって示された。
【図２６】図２６は、Ｃ２Ｃ１２細胞におけるオートファジーに対するウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）、およびウロリチンＤ（ＵＤ）の効果を示している。１００μＭのＵＡ、ＵＢ、ＵＣ、またはＵＤと一緒にインキュベートされた筋芽細胞は、未処置対照群と比較しての、ＬＣ３−Ｂ細胞レベルを表すヒストグラムにおける変化の増加によって示される、オートファジーの増加を起こした。
【図２７】図２７は、２５種の本発明の化合物を示している。
【図２８−１】図２８−１は、図２７中の化合物への、予測的な（prophetic）合成経路を示している。
【図２８−２】図２８−２は、図２８−１の続きである。
【図２８−３】図２８−３は、図２８−２の続きである。
【図２８−４】図２８−４は、図２８−３の続きである。
【図２８−５】図２８−５は、図２８−４の続きである。
【図２８−６】図２８−６は、図２８−５の続きである。
【図２８−７】図２８−７は、図２８−６の続きである。
【図２８−８】図２８−８は、図２８−７の続きである。
【図２８−９】図２８−９は、図２８−８の続きである。
【図２８−１０】図２８−１０は、図２８−９の続きである。
【図２８−１１】図２８−１１は、図２８−１０の続きである。
【図２８−１２】図２８−１２は、図２８−１１の続きである。
【図２８−１３】図２８−１３は、図２８−１２の続きである。
【図２８−１４】図２８−１４は、図２８−１３の続きである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
オートファジーは、細胞がそれら自身の成分を分解し、再利用可能なアミノ酸および他の構成要素を再循環させるプロセスである。そのような分解は、リソソームの酸性加水分解酵素によって行われる。オートファジーは、正常な細胞の成長、発生、および恒常性において重要な役割を担い、合成、分解、およびその後の細胞生成物の再利用の間のバランスを維持するのに役立つ、厳密に制御されたプロセスである。オートファジーは、それによって飢餓状態の細胞があまり重要でないプロセスからより重要なプロセスへ栄養分を再分配することができる、主要な機構である。
【００２８】
栄養飢餓の間、オートファジーレベルの増加は、重要でない成分の分解および栄養分の放出をもたらすことで、重要なプロセスが継続できることを確実にする。オートファジー能が低減した変異酵母細胞は、栄養分欠乏状態となって急速に消滅する。Ａｔｇ７として知られている遺伝子は栄養分介在性オートファジーと関連付けられており、マウスにおける研究では、飢餓誘導性オートファジーがＡｔｇ７欠損マウスにおいて損なわれていることが示されている。Komatsu M et al. (2005) J Cell Biol. 169:425-434。
【００２９】
オートファジーは、傷害を受けた細胞小器官、細胞膜、およびタンパク質を分解する。オートファジーの不全は、細胞傷害の蓄積および、従って、老化における重要な要因であると考えられる。
【００３０】
細胞成分をリソソームに送達する経路に依存して、オートファジーは３種類に分類可能である：マクロオートファジー、ミクロオートファジー、およびシャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）。
【００３１】
マクロオートファジー
マクロオートファジーには、複数のプロセスを介した、長く存在したタンパク質および細胞小器官全体の分解が含まれる（図１）。マクロオートファジーは、分解される分子および／または細胞小器官を囲む二重層構造の隔離膜（ファゴフォア（phagophore））の形成を開始する。ファゴフォアは、細胞質成分を貪食し、その内容物を閉じ込め、オートファゴソームを形成する。最終的に、オートファゴソームはリソソームと融合してオートファゴリソソーム（またはオートリソソーム）へと発達し、そこでリソソーム性加水分解酵素が積荷を消化する。ミクロオートファジーには、リソソーム膜の陥入または腕様突出を介した細胞質成分の直接的な隔離が含まれる。ミクロオートファジーは、長く存在したタンパク質の代謝回転に役立ち得るが；このタイプのオートファジーの重要性および制御は未だほとんど理解されていない。最後に、シャペロン介在性オートファジーは、可溶性細胞質タンパク質の分解を対象とする、高度に選択的なプロセスである。
【００３２】
酵母Ａｔｇ８の哺乳類ホモログである微小管結合タンパク質１Ａ／１Ｂ−軽鎖３（ＬＣ３）は、哺乳類の組織および培養細胞内に普遍的に分布している、およそ１７ｋＤａの分子量を有する可溶性タンパク質である。ＬＣ３は、その合成の直後にシステインプロテアーゼであるＡｔｇ４Ｂによって処理されて、Ｃ末端グリシン残基を露出させる（ＬＣ３−Ｉ）。オートファジー中、オートファゴソームは、細胞質タンパク質および細胞小器官を含む細胞質成分を貪食する。同時に、サイトゾル型のＬＣ３（ＬＣ３−Ｉ）はホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）と複合体化してＬＣ３−ＰＥ複合体（ＬＣ３−ＩＩ）を形成し、ＬＣ３−ＩＩはオートファゴソーム膜にリクルートされる（図１）。
【００３３】
セクエストソーム（sequestosome）−１としても知られているｐ６２は、異型（atypical）プロテインキナーゼＣｓ（ａＰＫＣｓ）の新規パートナーとして同定されたものであり、普遍的に発現される細胞タンパク質である。ｐ６２は、ユビキチン化タンパク質と相互作用しそれに結合するドメインを有することが知られており、ヒト疾患、特に、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症）および肝疾患において観察される封入体の成分として同定されている。また、ｐ６２はＬＣ３相互作用タンパク質としても同定されており、マウスｐ６２における１１個のアミノ酸配列がＬＣ３タンパク質を認識する働きをすることが示されている。図１に示される通り、ＬＣ３はｐ６２に結合し、ｐ６２（およびそれに結合したあらゆるユビキチン化タンパク質または細胞成分）をオートファゴソームに輸送し、そこで分解される。従って、オートファジーの特徴の１つは、細胞性ｐ６２レベルの減少と同時に起きる、ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉの比の増加である。
【００３４】
記載された３種類のオートファジーのうち、マクロオートファジーは哺乳類細胞において最も特徴付けされている。飢餓はマクロオートファジーの最も強力な刺激である。栄養枯渇の間、マクロオートファジーは、細胞成分を分解してアミノ酸、脂肪酸、および炭水化物を生成し、それらはエネルギー生産および必須の細胞性分子の合成に利用され得る。マクロオートファジーは、胚形成および生後発達中の特定の細胞質ゾル再構成にも関与している。さらに、マクロオートファジーは、ウイルス感染または細菌感染の間、低酸素中、並びに放射線被爆および活性酸素種（ＲＯＳ）の生成増加を含む種々のストレス状態下で誘導される。これらの環境において、マクロオートファジーは、マクロオートファジーが傷害を受けた成分の除去を促進することによる、細胞恒常性の維持に必要不可欠である。実際に、マクロオートファジーにおける機能障害は、早期老化を引き起こし、線虫、酵母、およびショウジョウバエを含むいくつかの生物の寿命を短くする。Hars ES et al. (2007) Autophagy 3:93-95; Matecic M et al. (2010) PLoS Genet. 6:e1000921; Lee JH et al. (2010) Science 327:1223-1228。逆に、マクロオートファジーの上方制御は、カロリー制限の寿命延長特性の基礎をなす主要機構であると提唱されている。Toth ML et al. (2008) Autophagy 4:330-338; Morselli E et al. (2010) Cell Death Dis. 1:e10。
【００３５】
３５種超のＡｔｇ（オートファジー関連（AuTophaGy-related））タンパク質が酵母および哺乳動物において同定されているが；それぞれのＡｔＧタンパク質がオートファジー中に果たす正確な役割は未だ十分には確定されていない。図１に示される通り、マクロオートファジーのプロセスは、別個のステップ、すなわち、誘導および核形成、増殖、融合、並びに分解に分けることができる。第Ｉ誘導相はＵＬＫ１−Ａｔｇ１３−ＦＩＰ２００キナーゼ複合体によって仲介される。ＡｔＧタンパク質のファゴフォア構築部位へのリクルートから成る核形成段階の制御は、未だ完全には理解されていない。しかし、クラスＩＩＩホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）である液胞タンパク質選別（vacuolar protein sorting）−３４（Ｖｐｓ３４）は、このステップに必要とされる。Ｖｐｓ３４は酵母Ａｔｇ６の哺乳類ホモログであるべクリン１と結合した後、Ａｔｇ１４およびＶｐｓ１５（ｐ１５０）を、オートファゴソーム形成に必須な（preautophagosomal）構造体にリクルートする。ファゴフォア膜の伸長および拡大には、Ａｔｇ９およびＡｔｇ１６等の他のＡｔＧタンパク質と共にＡｔｇ１２（Ａｔｇ５に結合）およびＡｔｇ８／微小管結合タンパク質１軽鎖−３（ＬＣ３、ホスファチジルエタノールアミンに結合）を含む、２種のユビキチン様結合システムが必要とされる。オートファゴソームとリソソームの融合は、Ｒａｂ−ＳＮＡＲＥ（可溶性Ｎ−エチルマレイミド感受性因子結合タンパク質受容体（Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment protein REceptor））系から成る標準的な細胞融合機構に依存しており、リソソーム膜結合タンパク質−２（lysosomal membrane-associated protein-2：ＬＡＭＰ−２）および紫外線耐性関連遺伝子（UV radiation resistance-associated gene：ＵＶＲＡＧ）の存在を必要とする。そして、積荷の消化は、リソソーム性加水分解酵素によって達成され、その後、分解された成分は、Ａｔｇ２２等のリソソームの流出性トランスポーターによって細胞質へ輸送される。
【００３６】
マクロオートファジーの制御に関して、ラパマイシンの哺乳類標的物であるｍＴＯＲは、細胞の栄養状態を進行中のオートファジーのレベルと関連付ける、主要なチェックポイントであるとみなされている。栄養分が豊富な状態においては、ｍＴＯＲは、活性であり、マクロオートファジーの誘導に必要なＵＬＫ１−Ａｔｇ１３−ＦＩＰ２００複合体を阻害する。エネルギー欠乏は、ｍＴＯＲの不活性化およびＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の刺激をもたらし、それらは共にマクロオートファジーを誘導する。ＡＭＰＫは、エネルギー検知キナーゼとして機能し、細胞ＡＴＰに対する細胞ＡＭＰの比の増加によって活性化される。そのような環境下で、ＡＭＰＫは、ＵＬＫ１を直接的に活性化することにより、およびマクロオートファジーのｍＴＯＲ介在性阻害を軽減することにより、オートファジーを促進する。
【００３７】
マクロオートファジーは、特定の標的の除去、例えば、ペルオキシソーム（ペキソファジー）、小胞体（レティキュロファジー（reticulophagy））、細胞内脂質（リポファジー）、リボソーム（リボファジー（ribophagy））、および細胞内病原体（キセノファジー（xenopathy））に対して選択的に行われ得る。同様に、ミトコンドリアは、選択的に、マクロオートファジー（マイトファジー）による分解の標的とされ得る。
【００３８】
マイトファジー：マクロオートファジーの特殊な形態
マイトファジーは、機能障害性の、または不必要なミトコンドリアの除去を促進することができる、高度に選択的なプロセスである。Wang K et al. (2011) Autophagy 7:297-300。ミトコンドリア膜電位（Δψｍ）の減少は、マイトファジーの主なトリガーである。実際に、生肝細胞内の選択されたミトコンドリアのレーザーによって引き起こされる光損傷は、Δψｍの急速な消散をもたらし、その後、マイトファジーによる脱分極ミトコンドリアの急速な除去が起こる。さらに、酸化的傷害は、異なるΔψｍを特徴とする非対称的な娘ミトコンドリアの形成を引き起こす可能性があり、オートファジーはより低いΔψｍを有するミトコンドリアを特異的に標的にする。ストレス状態下の傷害を受けたミトコンドリアの分解とは別に、マイトファジーは、基礎状態における、および細胞分化（例えば、網状赤血球の成熟赤血球への成熟）中の、ミトコンドリアの代謝回転に必要不可欠である。
【００３９】
マイトファジーの分子制御の研究により、いくつかのマイトファジー特異的タンパク質が明らかにされている。パーキンおよびピンク１は、少なくとも特定の状況下における、傷害を受けたミトコンドリアの選択的分解において重要な役割を果たすと考えられている。パーキンは、機能障害性ミトコンドリアに特異的にリクルートされ、マイトファジーによる機能障害性ミトコンドリアの除去に関与する、細胞質ゾルＥ３−ユビキチンリガーゼである。Narenda D (2008) J Cell Biol. 183:795-803。ピンク１は、Δψｍ依存性プロセスを介して正常なミトコンドリアに移入され、プレセニリン結合ロンボイド様（presenilin-associated rhomboidlike：ＰＡＲＬ）プロテアーゼによって分解される。Matsuda N et al. (2010) J Cell Biol. 189:211-221。Δψｍの消散は、ミトコンドリア表面上のピンク１の蓄積をもたらすことでパーキンのリクルートを引き起こし、パーキンによって、電位依存性アニオンチャネル（ＶＤＡＣ）を含む外膜タンパク質がユビキチン化される。ユビキチンタグを付けられたミトコンドリアは、ユビキチン化タンパク質のオートファゴソームマーカーＬＣ３（Ａｔｇ８）との相互作用によって、自己貪食空胞の直接的な標的となることが提唱されている。さらに、パーキンは、ミトコンドリア内膜およびアポトーシス調節タンパク質のＢ細胞リンパ腫−２（Ｂｃｌ−２）をユビキチン化することで、べクリン１を抑制解除し得る。
【００４０】
最新の知見では、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の開口が、傷害を受けたミトコンドリアの選択的除去に必要であり得ることも示唆されている。ｍＰＴＰの開口は、最大１５００Ｄａの分子量を有する溶質に対する内膜透過性の急激な増加を引き起こす。これにより、ミトコンドリア脱分極、ミトコンドリアＡＴＰアーゼの活性化（すなわち、逆の働きをするＡＴＰシンターゼ）、並びに外膜の膨張および破裂が引き起こされる。透過性遷移後のΔψｍの減少は、個々のミトコンドリアを分解の標的にする。Δψｍの減少およびマクロオートファジーの活性化は、ｍＰＴＰ成分シクロフィリンＤの阻害物質であるシクロスポリンＡによって阻止される。さらに、飢餓は、シクロフィリンＤ欠損マウス心筋細胞においてマクロオートファジーを誘導することができないが、シクロフィリンＤを過剰発現しているマウスから得られた心細胞においては、餌を与えられた条件下であっても、オートファジーは増強される。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）依存性脱アセチル化酵素であるサーチュイン−３（ＳＩＲＴ３）は、シクロフィリンＤの調節によるｍＰＴＰの調節に決定的に関与していると思われる。
【００４１】
ｍＰＴＰと同様に、アポトーシスタンパク質のＢｎｉｐ３（Ｂｃｌ−２およびアデノウイルスＥ１Ｂ  １９ｋＤａ相互作用タンパク質−３（Bcl-2 and adenovirus E1B 19-kDa-interacting protein-3））およびＮｉｘ（Ｎｉｐ３様タンパク質Ｘ（Nip3-like protein X））は、ミトコンドリア脱分極を介して選択的マイトファジーを誘起すると考えられている。さらに、Ｂｎｉｐ３は、Ｂｃｌ−２およびべクリン１の間の抑制性相互作用を競合的に破壊することにより、マイトファジーを誘導し得る。そして、Ｎｉｘは、ミトコンドリア膜と結合し、ＬＣ３（Ａｔｇ８）と直接的に相互作用する。
【００４２】
マイトファジーの分子制御は未だ完全には解明されていないが、ｍＴＯＲ／ＡＭＰＫ経路が主要なチェックポイントであることが提唱されている。ＡＭＰＫは、オートファジーによるミトコンドリア除去を刺激することに加えて、サーチュイン−１（ＳＩＲＴ１）およびその下流標的であるＰＧＣ−１αの活性を増強することで、ミトコンドリアバイオジェネシスの刺激を引き起こす。それ故、ＡＭＰＫの活性を介して、マイトファジーおよびミトコンドリアバイオジェネシスは協調的に制御され、細胞内に健常且つ機能的なミトコンドリアプールが維持される。
【００４３】
リポファジーは、最近認識された、脂質代謝の補体活性化第２経路であり、その経路では、細胞内脂肪滴であるトリグリセライドおよびコレステロールが、オートファゴソームによって取り込まれ、酸性加水分解酵素による分解のためにリソソームに送達されることで、遊離脂肪酸を放出する。従って、リポファジーは、細胞内脂質貯蔵、脂肪酸等の遊離脂質の細胞レベル、およびエネルギー恒常性を制御するよう機能する。
【００４４】
キセノファジーは、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）、在郷軍人病菌（Legionella pneumophila）、ブルセラ属種、クラミジア属種、Ｑ熱コクシエラ（Coxiella burnetti）、リステリア菌（Listeria monocytogenes））、シゲラ・フレックスネリ（Shigella flexneri）、リケッチア属種、マイコバクテリウム・マリヌム（Mycobacterium marinum）、バークホルデリア属種、および野兎病菌（Francisella tularensis）を含む、様々なタイプの細胞内病原体に対する、最近認識された防御機構である。
【００４５】
ミクロオートファジーには、リソソームが、リソソーム限定膜（lysosomal limiting membrane）の陥入、突出、または中隔形成によって細胞質を直接的に貪食することが含まれる。
【００４６】
シャペロン介在性オートファジー
シャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）は、ｈｓｃ７０含有シャペロン／コシャペロン複合体の結合によって認識され得るコンセンサスペプチド配列を有するタンパク質のみに関係する。ＣＭＡ基質／シャペロン複合体は、その後リソソームに移動し、そこで、ＣＭＡ受容体であるリソソーム結合膜タンパク質２ａ型（lysosome-associated membrane protein type-2a：ＬＡＭＰ−２Ａ）がＣＭＡ基質／シャペロン複合体を認識する。タンパク質は、アンフォールディングされ、もう一方の側のリソソームｈｓｃ７０の手助けによりリソソーム膜を横切って転座される。従って、ＣＭＡ基質は順次リソソーム膜を横切って転座されるが、一方、マクロオートファジーおよびミクロオートファジーでは、ＣＭＡ基質はまとめて貪食または隔離される。さらに、ＣＭＡは、ある種のタンパク質のみを分解するが、細胞小器官は分解しない。
【００４７】
オートファジー増加の治療適応症の例示
本発明の化合物、組成物、および方法を用いることで、以下のオートファジー増加の治療適応症のいずれをも治療および予防することができる。
【００４８】
オートファジーは代謝的ストレスから生物を保護する
栄養枯渇、増殖因子枯渇、および低酸素は、代謝ストレスを誘導することで、オートファジーの誘導および遊離型のアミノ酸および脂肪酸の生成を引き起こし得る。これらは細胞自律的に再利用され、１）ストレス応答において重要なタンパク質の新規合成に、および２）ＡＴＰ機能を維持するためのＴＣＡ回路への燃料供給に、用いられ得る。このプロセスの重要性は、オートファジーにおいて重要なＡＴＧタンパク質を欠損しているマウスおよび線虫が、飢餓に耐えることができないことで示されている。従って、オートファジーの決定的役割は、細胞および生物の代謝基質への需要を満たすための、細胞内エネルギー資源の動員である。
【００４９】
心臓治療のためのオートファジーの誘導
心筋細胞の機能および生存は、基礎レベルの心筋細胞オートファジーの存在に決定的に依存している。栄養分が豊富な条件下での傷害を受けた細胞成分のオートファジーによる再利用は、タンパク質および細胞小器官の品質管理の主な手段を構成し、細胞から欠陥のある（例えば、ミスフォールドした、または酸化された）タンパク質および機能障害性細胞小器官を除去する。この事実は、Ａｔｇ５遺伝子またはＡｔｇ７遺伝子の条件的な不活性化による成体の心臓におけるオートファジー経路の抑止が、心肥大、左室拡大、および心拍出量低下の急速な発生を引き起こすという観察によって明らかにされている。
【００５０】
重度の進行性ミオパチーを特徴とする状態であるダノン病は、オートファゴソームとリソソームの不完全な融合により発症する。早期の心臓発生において、Ａｔｇ５の破壊は、子宮内異常および胚性致死を誘発する。年代スペクトルの対極において、オートファジーによるクリアランス効率の加齢による低下は、欠陥のあるタンパク質および細胞小器官の進行性の蓄積の一因となり得、最終的には、長い期間をかけて機能悪化に繋がる。正常老化は、弛緩期の間の弛緩障害に主に起因する心機能の低下に付随する。カロリー制限（ＣＲ）の様々な製剤が、寿命を延長させ、左心室弛緩機能を改善することができるが；その根底にある機序は、オートファジーの誘導であると考えられている。まとめると、これらの事実は、タンパク質および細胞小器官を監視および品質管理する機構としての、心筋細胞オートファジーの重要な、生存に基本的に必要な役割を明らかにしている。
【００５１】
オートファジーは筋萎縮下にある骨格筋機能を改善することができる
骨格筋は、その能力を負荷および利用のレベルに適合させる。この適合の中心となるのは、筋線維の変性または再生を通じた線維リモデリングの制御である。
【００５２】
筋活動が無い場合に、筋萎縮は発生し、筋能力の減少をもたらす。この萎縮は、使用されていない筋肉における酸化的ストレスレベルの増加によって生じることが示されている。この酸化的ストレスの減弱は、萎縮の低減をもたらし得る。
【００５３】
オートファジープロセス、具体的にはマイトファジーは、傷害を受けたミトコンドリアを除去し、筋肉の機能的能力に対する酸化的ストレス増加の影響を低減するのに重要である。オートファジープロセスの不全は、傷害を受けたミトコンドリアを除去できないことによる、筋非活動性萎縮の重要な要因であることが示されている。このミトコンドリア代謝回転の減少は、機能不全の臓器の蓄積をもたらし、結果として筋損傷が生じる。
【００５４】
老化中のオートファジー機能の保存は筋肉減少症を改善することができる
骨格筋萎縮および筋力障害は、重要な健康問題であり、運動抑止、不使用、傷害、飢餓、および老化の結果として生じ得る。特に、高齢は、筋肉量および筋力の低下を不可避的に伴う
老化の筋肉減少症として知られるこの状態は、個体の健康に対し重要な影響を及ぼし、虚弱の重症度に影響する。さらに、筋力低下は能力障害および死亡率を極めてよく予測するものであり、全身の脱力感はしばしば、自立生活の喪失をもたらすことで、個人の生活の質に影響を及ぼし、医療費に高い負担を課す。老化に加えて、骨格筋は不使用の後に著しい萎縮を起こし得る。
【００５５】
筋肉減少症は、筋肉タンパク質が徐々に失われることを特徴とする。骨格筋および心筋等の安定な有糸分裂後組織のサイズはタンパク質の代謝回転によって制御されており、骨格筋は、タンパク質の合成および分解のバランス、並びに収縮タンパク質の代謝回転によって影響を受ける。筋肉減少症の発生に影響する重要な因子は、タンパク質の合成速度および分解速度の不均衡である。骨格筋細胞におけるタンパク質分解は、基本的には、２つの高度に保存された経路（オートファジーリソソーム経路およびユビキチン−プロテアソーム経路）の活性によって仲介される。
【００５６】
最近の研究によって、ＡＴＧ７ヌル筋肉に見られるオートファジー障害が、筋萎縮、脱力感、および筋線維変性の特徴を特徴とすることが示されている。結果的に、オートファジーは、筋線維維持、並びに傷害を受けたタンパク質および変性した細胞小器官の排除に必要不可欠であることが判明している。
【００５７】
骨格筋が栄養的ストレス（代謝ストレス等）下にある場合に活性化されるオートファジーは、異化条件（catabolic condition）並びに高分子および細胞小器官の分解に関与している。異化経路は、運動中に促進されることで、収縮を継続するためのエネルギーおよび基質を筋肉に供給する。アミノ酸（比較的小分子）およびグルコースの酸化速度が持久運動中に増加し、エネルギー消費の増加がオートファジーの誘導を必要とし得ることが、証明されている。オートファジーが筋線維維持、並びに傷害を受けたタンパク質および変性した細胞小器官の排除に必要であることが示されている。
【００５８】
軽い運動は、筋機能を改善し、筋肉減少症において観察される筋機能の低下を低減することが示されている。これらの明確な利益は、少なくとも部分的には、運動によって誘導された、オートファジープロセスにおける改善によるものである。老化マウスにおいて、オートファジータンパク質のＬＣ３−ＩＩ、べクリン−１、ＡＴＧ７、およびＭｕＲＦ−１は、筋肉において、加齢と共に有意に減少する。しかし、老化過程中にトレーニング療法行っているマウスは、これらのオートファジータンパク質の減少に有意な低減を示す。過体重の高齢女性において、軽い運動は、オートファジー制御因子であるＬＣＢ３、Ａｔｇ７、およびＬＡＭＰ−２の転写レベルを増加させ、それによってオートファジープロセスを改善することが示されている。従って、オートファジーの保存は、老化した筋肉における骨格筋細胞の恒常性および最適なミトコンドリア代謝回転において、重要な役割を果たし得る。
【００５９】
オートファジーの加齢性減弱が示されており、これは、タンパク質分解の効率および傷害を受けた細胞小器官の排除の減少をもたらす。タンパク質分解活性の低減は、少なくとも部分的には、老化中の生物のほぼ全ての組織における、傷害を受けた細胞成分の蓄積に関与していると考えられている。
【００６０】
筋変性疾患の治療標的としてのオートファジーの改善
筋ジストロフィーは、筋肉タンパク質の異常を特徴とする、遺伝子性の、遺伝性筋肉疾患の一群である。これらの異常は、筋線維壊死および慢性局所炎症を伴う進行性骨格筋傷害をもたらし、結合組織および脂肪組織による筋線維の置換に繋がる。これらの疾患の最も深刻な型であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）では、持続的且つ進行性の骨格筋傷害は、通常は呼吸不全および／または心不全による、患者の完全麻痺および死亡を引き起こす。
【００６１】
副腎皮質ステロイド投与に基づく近年用いられている治療プロトコルは、疾患の進行にいくらかの遅延をもたらすが、重度の副作用を伴う。従って、副腎皮質ステロイドに代わる、または少なくとも、副腎皮質ステロイドを節約する薬剤として機能し得る治療法が盛んに探求されており、新しい標的を特定するために、骨格筋恒常性に関連する生物学的メカニズムが探求されている。
【００６２】
オートファジーは、筋損傷を制限する重要なプロセスとして台頭してきている。オートファジーの阻害／変化は、異常な細胞小器官の蓄積をもたらす筋線維変性の一因となる。オートファゴソーム形成のためのＶＰＳ３４の活性化を相殺しオートファジーを減少させるホスファターゼであるＪｕｍｐｙを不活性化させる変異は、中心核ミオパチーと関連している。この知見は、不均衡なオートファジーが筋変性の病因であることを示唆している。同様に、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）の筋特異的な欠失の結果としてのＡｋｔ活性化過剰は、オートファジーの阻害、および筋ジストロフィーにおいて観察されるものに類似した筋肉表現型をもたらす。治療方針としてのオートファジー調節の有効性は、不完全なオートファジーおよび機能不全の細胞小器官の蓄積を特徴とする、ウルリッヒミオパチー（Ulrich myopathy）のマウスモデルにおいて示されている。これらの動物におけるオートファジーの強制的な再活性化は、有益な治療反応を起こした。
【００６３】
インビボおよびエキソビボ分析によって、オートファジーがヒト（ＤＭＤ）およびマウス（ｍｄｘ）筋ジストロフィーの両方において欠陥があること、並びにそのような欠陥が該疾患の病因に寄与することが示されている。ＤＭＤ患者から得られた筋生検は、対照である無影響個体から得られた組織に対して、有意により低いレベルのＬＣ３ＩＩ、およびオートファゴソームに組み込まれ効率的に分解されることが知られているタンパク質であるｐ６２の有意な蓄積を有することが示されている。
【００６４】
低タンパク質食餌は、マウスにおいて、オートファジーの誘導延長をもたらすことが示されている。低タンパク質食餌を与えられたＤＭＤマウスにおいて、オートファジーの誘導は、疾患増悪の改善および管理をもたらす。筋機能における有意な改善は、全身緊張の改善、筋線維症の低減、コラーゲン沈着（collagen disposition）の減少、傷害を受けた細胞小器官の蓄積の減少、および筋線維のアポトーシスの減少と共に観察されている。
【００６５】
このことは、オートファジーの誘導が、ジストロフィー筋において破壊されている重要な恒常性（homoeostatic）維持機構であることを示しており、オートファジーの再活性化を目標とする新規の治療方法が、ＤＭＤにおける筋損傷を低減させるための価値のある戦略となり得ることを示している。
【００６６】
オートファジーは肝臓を酸化的ストレスおよび疾患から保護する
がんおよび肝硬変等の肝疾患である間、肝臓は組織低酸素を起こす可能性がある。このプロセスはオートファジープロセスを誘導し、これが阻害された場合、肝細胞のアポトーシスの増加が引き起こされることが示されている。
【００６７】
ヒト肝疾患の最も一般的な遺伝的要因であるα１−アンチトリプシン欠損症においては、深刻は慢性炎症および最終的には発癌が生じる。この疾患においては、点変異がα１−アンチトリプシンＺ（ＡＴＺ）に生じており、これにより、不適切なフォールディングおよび凝集体の蓄積が引き起こされる。肝細胞株におけるＡＴＧ５の欠失は変異型ＡＴＺタンパク質の蓄積をもたらし、このことは、肝疾患の影響を低減させる際のオートファジーの重要な役割を示している。
【００６８】
オートファジーは虚血性再灌流障害を制限する上で重要である
高齢になるにつれて、患者は、原発性肝悪性腫瘍および続発性肝悪性腫瘍をより患い易くなるが、これらは外科的切除および移植に適している。高齢患者を外科的に処置してもよいが、老化した肝臓は、これらの手術に伴う虚血および再灌流障害後の修復能が有意に低減している。
【００６９】
虚血プレコンディショニングは、肝臓外科手術の結果を向上させるための唯一の有望な手段であるが、その有益な作用は若年患者に限定される。現在までに、加齢性の虚血および再灌流障害を抑制できる治療方針は存在しない。
【００７０】
オートファジーの減少は、虚血およびそれに続く再灌流等の重度のストレスに曝された老細胞において観察されている。研究によって、マウスの老化した肝臓におけるオートファジー遺伝子の過剰発現によって、オートファジーが増加し、虚血および再灌流後の肝細胞の細胞生存が延長したことが示されている。従って、不完全なオートファジーは加齢性肝再灌流障害の原因機構であることが示されており、オートファジーの増強が治療効果を与え、加齢性肝虚血再灌流障害を低減することが示されている。
【００７１】
治療標的としての腸上皮細胞におけるオートファジー
腸管上皮は、良性共生細菌、日和見病原性菌、および顕性病原菌（overt pathogen）を含む多種多様な細菌群集と直接干渉しており、そのため、宿主組織の細菌侵入に対する第一防衛ラインとなる。上皮細胞が自身を防衛するために使用する１つの手段には、抗微生物タンパク質を分泌することが含まれる。残念ながら、この第一防衛ラインを回避し上皮細胞に侵入することができる、ネズミチフス菌（Salmonella tyhpimurium）または日和見侵入性共生細菌（例えば、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis））を含むいくつかの腸内病原菌が存在する。
【００７２】
オートファジーは、細胞内病原体の認識および分解に必要不可欠であり、感染に対する生得的な障壁として機能することが示されている。細胞培養において、オートファジーは、ある細菌種の複製を制限することが示されている。
【００７３】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の遺伝的研究を通じて、オートファジーが腸内免疫恒常性において重要な役割を果たすことが示されている。ＩＢＤは、常在細菌叢との無調節な相互作用から生じる、腸の慢性炎症性疾患である。
【００７４】
近年、オートファジー経路中の遺伝子における多型がクローン病（ＣＤ）と関連していることが示されている。クローン病は、胃腸管系のあらゆる部分に影響を与え得るＩＢＤの慢性型であるが、通常は、結腸または回腸終末部に見られる。発病の平均は、ヒトにおいては２７歳であり、通常は、個人の正常寿命の全体にわたって存在する。クローン病は、重度の大腸炎、狭窄、および肛門周囲瘻孔を特徴とし、典型的には外科手術を必要とする。
【００７５】
ＣＤに典型的な慢性炎症性過程は、腸上皮細胞および免疫担当細胞の間の集中的な相互作用を必要とする。ＣＤでは、自己免疫において主要な役割を果たすＴｈ１７細胞の異常増加を特徴とする腸内微生物叢に対する免疫応答の悪化、および免疫応答を調節するのに重要なＴｒｅｇ細胞の下方制御が生じる。
【００７６】
近年、腸上皮細胞オートファジーが侵襲性細菌に対する哺乳類の腸内防御に必要不可欠であることが示されている。上皮細胞におけるオートファジーは、侵襲性細菌の伝播を防御する。浸潤性病原体であるネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）およびエンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）に経口感染した後、マウス上皮細胞は、これらの病原体への暴露の結果としてオートファジーを活性化させる。オートファジーは、ネズミチフス菌（S. typhimurium）の腸外伝播を制限するために不可欠であることが示された。このことは、オートファジーが、腸内細菌の伝播を防御する抗細菌防御の、重要な上皮細胞自律機構であることを示している。
【００７７】
本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）またはクローン病（ＣＤ）を有し、ＩＢＤまたはＣＤを治療するために腸上皮細胞におけるオートファジーレベルを増加させることを必要としている個体に投与しそれを治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
【００７８】
オートファジーは老化中の心筋において重要である
虚血傷害の転帰および筋肉維持の改善に対するオートファジー誘導の影響は、オートファジー誘導を心筋の維持および傷害からの保護に特に関連性があるものにしている。心筋は、骨格筋において観察されるものに類似した、ミトコンドリア機能における進行性の減退を起こし、これは、活性酸素種の増加および機能不全の細胞小器官の蓄積の増加をもたらす。オートファジーによるこれらの傷害を受けた細胞小器官の排除は、心筋機能の維持に重要である。オートファジーは加齢と共に減少するため、オートファジーの促進は、心筋機能を保護するのに役立ち得る。
【００７９】
心筋はまた、心筋梗塞中に虚血性エピソードに激しく暴露される。これらの虚血性エピソードがもたらす心筋傷害のレベルは、細胞の、効率的なオートファジー応答を開始して傷害を受けた細胞小器官を排除する能力に強く依存する。老化した動物において、不完全なオートファジー応答は、虚血事象後の心筋傷害の増加をもたらす。従って、これらの急性事象の間のオートファジーの促進は、心筋を傷害から保護するのに役立ち得る。
【００８０】
オートファジーは炎症過程において重要である
機能不全の細胞小器官を排除する際のオートファジーの役割のために、このプロセスにおける異常は、壊死細胞片の蓄積およびアポトーシスの誘導を引き起こす。オートファジーは、病原性微生物の分解を誘導することによる、生物の病原性微生物からの防御においても、重要な役割を果たす。さらに、オートファジーは、自然免疫および適応免疫を活性化する輸送事象において重要な役割を果たす。
【００８１】
アポトーシスを起こした死骸のオートファジーによる排除は、炎症反応を引き起こし得る危険信号を阻止するのに非常に重要である。アポトーシスによる排除が充分ではない機能不全のオートファジー応答において、結果として生じる炎症の誘導は、自己抗原に対する寛容を乗り越えて全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患を引き起こし得る。従って、オートファジーの誘導は、炎症反応および自己免疫疾患の発生を減少させるのに役立ち得る。
【００８２】
肝疾患治療へのオートファジーの適用
肝細胞および全体としての肝臓のいくつかの特徴は、この臓器を、オートファジーに特に依存性のあるものにしている。肝細胞は、通常は静止状態にあるが、傷害または外科的切除による肝組織の損失がある場合に急速に細胞周期に入る能力を保持していることから、肝臓はその修復能においてかなり独特である。長く生きた細胞は、通常はオートファジーによって排除される、高レベルの傷害性細胞小器官、タンパク質凝集体等を蓄積させることから、細胞代謝回転の欠如は、肝細胞をオートファジー障害の影響に対して特に脆弱にさせる。これは、細胞傷害を、および潜在的には形質転換を、引き起こし得る。
【００８３】
肝細胞の脂質代謝
肝臓は、脂肪組織に次いで、身体における貯留脂質の二番目に大きな貯蔵庫として働く。肝細胞は、脂肪滴（ＬＤ）と称される特殊な細胞小器官に含有される、トリグリセライド（ＴＧ）形態およびコレステロールエステル形態にある中性脂質の、主要な細胞性貯蔵庫である。オートファジーは、リポファジーのプロセスを通じて、細胞内ＬＤ貯蔵の分解を仲介する。これは、代謝要求の際に、肝細胞がそれらの脂質貯蔵を迅速に動員することを可能にさせる。肝細胞オートファジーの減少は、肝臓のＴＧおよびコレステロール含量における著しい増加をもたらし、このことは、リポファジーがインビボにおいて肝臓による脂質蓄積を制限していることを示している。また、リポファジーは、後にミトコンドリアにおけるβ酸化および細胞におけるＡＴＰ生成を駆動する、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）をＴＧの分解によって供給することで、細胞のエネルギー恒常性を調節する。オートファゴソーム膜形成に非常に重要なオートファゴソームタンパク質ＬＣ３がＬＤと関係していることが示されている。
【００８４】
オートファジーは肝疾患を防御する
ＳＥＲＰＩＮＡ１／α１アンチトリプシン欠損（ＡＴＤ）は、小児ヒト肝疾患の最も一般的な遺伝的要因である。この疾患は、ＳＥＲＰＩＮＡ１／α１アンチトリプシンのＺ対立遺伝子であるＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚ（点変異）のホモ接合性によって引き起こされ、これは、肝分泌性糖タンパク質ＳＥＲＰＩＮＡ１をミスフォールディング、重合、および凝集し易くさせる。変異型ＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚタンパク質は肝細胞に蓄積し、血液および体液中に存在するＳＥＲＰＩＮＡ１のレベルは、通常観察されるレベルの１０〜１５％まで減少している。肝細胞の小胞体（ＥＲ）における変異型ＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚの蓄積は、機能獲得による肝障害をもたらす。ＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚの凝集物および高分子の細胞内分解にはオートファジー経路が関与することが示されている。
【００８５】
オートファジーを誘導することが知られているカルバマゼピン薬剤は、近年、細胞ベースおよびマウスのＡＴＤモデルにおいて有効であることが示された。カルバマゼピンは、培養細胞におけるＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚのオートファジーによる分解を増加させ、ＡＴＤのＰｉＺマウスモデルに経口的に与えられた場合、ＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚの肝臓負荷を低減させた。さらに、オートファジー誘導は肝線維症を低減させた。従って、オートファジーを増強する薬剤は、一部のＡＴＤ患者において発症する肝疾患を改善するための、魅力的な候補である。
【００８６】
本発明は、ＡＴＤを有し、肝臓毒性を低減するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
【００８７】
オートファジーは非アルコール性脂肪性肝疾患を防御する
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、メタボリックシンドローム、並びに肥満および糖尿病の重大な構成要素である。ＮＡＦＬＤには、単純な脂肪肝または脂肪症から、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として知られている肝細胞の傷害および炎症を伴う脂肪肝にまで及ぶ、一連の肝異常が包含される。ＮＡＦＬＤは現在、米国で最も蔓延している肝疾患であり、全ての慢性肝疾患の約７５％を占める。
【００８８】
脂肪肝疾患におけるオートファジーの最も重要な役割は、過剰な脂質蓄積のプロセスを制御することであり得る。実際に、オートファジーに必要なタンパク質であるＡｔｇ７の肝細胞特異的ノックアウトを有する、高脂肪食餌を消費しているマウスは、肝臓のＴＧおよびコレステロール含量の著しい増加を引き起こし、このことは、オートファジー異常が肝脂肪症を誘導し得ることを示している。ＮＡＳＨに関して、その正確な原因はまだ知られていないが、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）によって誘導される脂肪毒性が、この疾患の肝細胞傷害の機構に関連付けられている。肝細胞オートファジーが細胞をＦＦＡによる傷害に対してより抵抗性にするという事実が証明されている。
【００８９】
オートファジーは、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの両方を治療および予防するための、魅力的な治療標的である。オートファジーを増加させるための治療介入は、インスリン抵抗性に対するその効果を介して、肝細胞の脂肪症および傷害を含むＮＡＦＬＤの肝臓症状だけでなく、該疾患の根底にある代謝異常のいくつかも、反転させ得る。さらに、オートファジー誘導による治療は、肝細胞癌等の、ＮＡＦＬＤの一般的な末期合併症を予防し得る。
【００９０】
本発明は、ＮＡＦＬＤを有し、これらの状態を治療するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
【００９１】
オートファジーはアルコール性肝疾患を防御する
アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）は、慢性肝疾患の主な原因であり、ＮＡＦＬＤと同様に、脂肪症から重症急性アルコール性肝炎、線維症、肝硬変、および肝細胞癌まで及ぶ、様々な病原性特徴を有している。
【００９２】
オートファジーは、ＡＬＤ治療に関与することが示されている。例えば、ラパマイシン投与によるオートファジーの誘導は、急性アルコール誘発性脂肪症を有意に抑制する。また、慢性アルコール乱用の一般的な特徴は、マロリー・デンク体（Mallory-Denk body）として知られている肝臓タンパク質凝集体の形成であり、これは、Ｋｒｔ８／ケラチン８およびＫｒｔ１８およびユビキチンを含むタンパク質を豊富に含む細胞質ゾル封入体である。ラパマイシン処置は、プロテアソーム阻害剤で処置されたＫＲＴ８遺伝子導入マウスにおけるマロリー・デンク体の数を有意に減少させる。
【００９３】
従って、肝臓オートファジーの増強は、アルコール誘発性肝疾患を改善するための、魅力的な標的である。本発明は、ＡＬＤを有し、この状態を治療するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
【００９４】
オートファジーは薬物誘発性肝傷害を防御する
大部分の薬剤が肝臓において代謝および解毒されることから、肝臓は薬剤傷害の主要標的となっている。薬剤による肝傷害は、市販されている承認薬の退薬の共通原因であり、薬剤誘発性肝毒性は肝不全の急性症例の半分以上に関与していると考えられている。パラセタモールおよびＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）としても知られているアセトアミノフェンは、広く使用されている解熱および鎮痛剤であり、重症薬剤誘発性肝毒性の最も一般的な原因でもある。治療レベルにおいてはＡＰＡＰは安全であるが、過剰投与は、その反応性代謝物であるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を主な原因とする毒性をもたらす。ＮＡＰＱＩは、細胞内抗酸化物質であるグルタチオン（ＧＳＨ）の肝臓内貯蓄を枯渇させ得る。ＧＳＨが枯渇した後、ＮＡＰＱＩは、細胞タンパク質およびミトコンドリアタンパク質と反応してタンパク質付加体を形成することが知られている。これらのＡＰＡＰ誘導性ミトコンドリアタンパク質付加体は、損後、ミトコンドリアの傷害およびそれに続く壊死を引き起こし得る。
【００９５】
オートファジーがラパマイシンで増強されると、ＡＰＡＰ誘導性壊死は、マウス培養初代肝細胞およびマウス肝臓の両方において有意に阻害される。ＡＰＡＰ投与から２時間後のラパマイシン処置は、ＡＰＡＰ代謝および肝臓ＧＳＨの枯渇が既に起こっていても、ＡＰＡＰ誘発性肝傷害を有意に改善することが観察されている。これは、急性的なＡＰＡＰ過剰投与による肝毒性のリスクを有する患者は代謝段階を過ぎるまで治療を受け入れないため、特に重要である。従って、オートファジーの増強を標的とする薬理学的介入は、過剰投与後のＡＰＡＰ肝毒性のリスクを有する個体に対して、有望な治療効果を有する。
【００９６】
本発明は、薬剤副作用による肝毒性のリスクを有し、潜在的な薬物毒性を治療または予防するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
【００９７】
オートファジーは虚血／再灌流障害を制限する際に重要である
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）障害は、罹患率および死亡率に寄与する原因因子である。Ｉ／Ｒ障害に対する肝臓の脆弱性は、肝切除術および血管再建の間の持続性虚血後の再灌流が避けられない、肝切除術および移植手術の主な障害である。ミトコンドリア機能障害は、Ｉ／Ｒ誘導性細胞死を引き起こす決定的な下流事象の１つであることが知られている。
【００９８】
オートファジーは異常なまたは機能不全のミトコンドリアを排除することで、最適な細胞の機能および生存を確実にする。正常に機能しないまたは不充分なマイトファジーによって、細胞は傷害を受けたミトコンドリアを蓄積し、これはその後、制御されないＲＯＳ形成、ミトコンドリアＤＮＡ変異、エネルギー不全、および最終的には細胞死を引き起こす。従って、マイトファジーがＩ／Ｒ中に小数の傷害性ミトコンドリアを除去できないことは、肝細胞の機能および生存能に対し重大な影響を有し得る。マイトファジーはＩ／Ｒ障害後の肝臓の機能および生存に必要不可欠である。
【００９９】
Ｉ／Ｒ障害を最小限にすることは移植された若い肝臓の予後において重要な役割を果たすが、老化した肝臓はＩ／Ｒ障害の負の影響をさらにより受け易い。老化した肝臓の場合、肝細胞は、Ｉ／Ｒストレスに応答して内因的な防御的オートファジー応答を上方制御することができない。長期虚血後の若い肝臓と同様に、短期虚血後の老化した肝臓は、機能不全ミトコンドリアを蓄積し、ミトコンドリアの透過性遷移を起こし、再灌流後間もなくそれらの生存能を失う。
【０１００】
虚血前栄養枯渇（pre-ischemia nutrient depletion）およびオートファジー促進遺伝子ＡＴＧ７またはＢＥＣＮ１の過剰発現を含む、オートファジーを増強する方法は、ミトコンドリア透過性遷移の抑制をもたらし、再灌流後の肝細胞の生存率を増加させる。
【０１０１】
このことは、肝臓においてオートファジーを誘導する薬剤による処置が、Ｉ／Ｒ状態の間の保護を与え、細胞傷害を最小限にするのに役立つことを示している。そのような処置は、若い肝臓および老化した肝臓の両方の移植の状況に適用可能である。処置には、（ｉ）オートファジーの誘導物質を含有する溶液を用いた肝臓の灌流によるエキソビボでの肝組織の前処置；（ｉｉ）オートファジー誘導物質での肝臓提供者の処置；または（ｉｉｉ）手術前、手術中および／もしくは外科的処置直後の肝臓受容者の処置が含まれ得る。当然ながら、これらの処置様式は、個々に適用してもよいし、あるいはあらゆる組み合わせ（例えば：１および２；２および３；１および３；１、２、および３）で適用してもよい。
【０１０２】
本発明は、Ｉ／Ｒ障害のリスクを有し得る個体およびそれらの肝臓を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するノウハウを提供する。これらの化合物は、経口的または非経口的に提供者または受容者に与えてもよく、摘出した肝臓組織に適用され得る前処理溶液に含ませてもよい。
【０１０３】
オートファジーおよび変形性関節症
変形性関節症（ＯＡ）は、最も一般的な加齢性関節病態であり、軟骨細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の分解および軟骨の細胞充実性の低減を特徴とする。関節軟骨における変化は、ＯＡの開始および進行において非常に重要であると思われる。軟骨細胞は、成熟関節軟骨の唯一の細胞集団である。成熟関節軟骨細胞が正常な軟骨基質構造を再生する能力は限定されており、細胞死および同化刺激に対する異常応答性により老化と共に減退する。関節軟骨は非常に低い細胞代謝回転速度を特徴とし、軟骨細胞の細胞機能および細胞生存においてオートファジーが重要な役割を果たすことが示されている。実際に、オートファジーは、軟骨恒常性を維持するための、恒常的活性型の保護プロセスである。ヒトおよびマウスにおける関節老化およびＯＡの両方において、オートファジー制御因子の発現低下が生じ、軟骨細胞アポトーシスの増加を伴ったことが、研究により示されている。オートファジー不全はＯＡの発達に寄与すると考えられている。公知のオートファジー誘導物質であるラパマイシン化合物による処置が、ＯＡ動物モデルの軟骨におけるＬＣ３の活性化を増加させることで、関節軟骨退化の重症度を低減できたことが示されている。本発明において、ウロリチンおよびそれらの前駆体は、経口消費後に組織におけるオートファジーレベルを増加させることが示されており、このことは、ウロリチンおよびそれらの前駆体を、若年および老化したヒトおよび哺乳動物における変形性関節症の重症度の治療および低減のための理想的な候補としている。
【０１０４】
メタボリックシンドローム、糖尿病、および肥満
本発明の化合物および方法は、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、および肥満の治療および予防に有用である。本明細書で使用される場合、用語「メタボリックシンドローム」は、同時に生じた場合に心血管疾患および糖尿病を発症するリスクを増加させる、医学的障害の組み合わせを指す。米国では５人中１人に発症しており、罹患率は年齢と共に増加する。いくつかの研究によって、米国における罹患率が人口の推定２５％であることが示されている。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ（２００６）によると、メタボリックシンドロームは、中心性肥満および以下のいずれか２つである：
トリグリセライドの増加：１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）超、またはこの脂質異常に対する特定の処置；
ＨＤＬコレステロールの減少：男性において４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、女性において５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、またはこの脂質異常に対する特定の処置；
血圧上昇：収縮期血圧１３０ｍｍＨｇ超または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ超、または以前に診断された高血圧症の治療；および
空腹時血漿グルコースの増加：（ＦＰＧ）１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）超、または以前に診断された２型糖尿病。
【０１０５】
オートファジーおよび神経変性疾患
神経変性疾患において、脳組織はオートファゴソームを蓄積するが、このことは、モデル生物において保護作用を有することが示されている、オートファジーの増加を示している。オートファジーの増加は、いくつかの神経変性疾患の結果として蓄積するミスフォールドしたタンパク質を排除する際に重要な役割を果たす。これらは、ハンチントン病および脊髄小脳失調症において同様に見られるポリグルタミン反復を有するタンパク質、パーキンソン病に関与する変異型α−シヌクレイン、並びにタウ（tau）凝集体を含む。
【０１０６】
線虫におけるオートファジーに重要なＡＴＧ遺伝子のノックダウンは、ポリグルタミンタンパク質の凝集体形成および毒性の増加をもたらした。アルツハイマー病において、オートファジープロセスは、凝集体蓄積の重要な原因であり得るオートファゴソーム成熟における異常の結果として、障害されている。対照的に、ポリグルタミン病のショウジョウバエモデルおよびマウスモデルの両方におけるラパマイシンによるオートファジー誘導は、これらの動物を神経毒性から保護した。これらの結果は、オートファジー誘導が、神経変性に対する神経細胞における保護的な役割を有し得ることを示している。
【０１０７】
患者における神経変性疾患の発達は、オートファジーが変異型タンパク質凝集体を分解する能力が超過される飽和点に達した可能性があることを意味している。従って、オートファジーの促進は、神経変性疾患の発病を遅延するのに役立ち得る。
【０１０８】
認知障害
本発明の化合物および方法は、認知障害を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、認知障害は、認知機能を損なうあらゆる状態を指す。一実施形態では、「認知障害」は、せん妄、認知症、学習障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のうちのいずれか一つまたは複数を指す。一実施形態では、認知障害は学習障害である。一実施形態では、認知障害は注意欠陥障害（ＡＤＤ）である。一実施形態では、認知障害は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【０１０９】
本発明の化合物および方法は、認知障害がない場合であっても、認知機能を向上させるのに有用である。本明細書で使用される場合、「認知機能」は、記号的な作動、例えば、知覚、記憶、注意、会話関する理解、音声生成、読解力、心象の創造、学習、および推理を含む、あらゆる心理過程を指す。一実施形態では、「認知機能」は、知覚、記憶、注意、および推理のうちのいずれか一つまたは複数を指す。一実施形態では、「認知機能」は記憶を指す。
【０１１０】
認知機能を測定するための方法は周知であり、例えば、認知機能のあらゆる側面に対する個々または一連の検査が含まれ得る。そのような試験の１つは、プルドー認知機能検査（Prudhoe Cognitive Function Test）である。Margallo-Lana et al. (2003) J Intellect Disability Res. 47:488-492。別のそのような検査は、小認知機能検査（Mini Mental State Exam：ＭＭＳＥ）であり、これは、時間および場所に対する見当識、記入（registration）、注意および計算、想起、言語の使用および理解、反復、並びに複雑な命令を評価するように設計されている。Folstein et al. (1975) J Psych Res. 12:189-198。認知機能の測定に有用な他の検査としては、アルツハイマー病評価スケール認知（Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive：ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）（Rosen et al. (1984) Am J Psychiatry. 141(11):1356-64）およびケンブリッジ神経心理学自動検査バッテリー（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery：ＣＡＮＴＡＢ）（Robbins et al. (1994) Dementia. 5(5):266-81）が挙げられる。そのような検査を用いることで認知機能を客観的に評価することができ、その結果、例えば本発明の方法による治療に応答した認知機能の変化を測定および比較することができる。
【０１１１】
タンパク質のミスフォールディングおよび凝集
これらの疾患および障害は、「アミロイド関連疾患」とまとめて称され、２つの主要なカテゴリーに分類される：（ａ）脳および中枢神経系の他の部分に影響を与えるもの；並びに（ｂ）身体中の他の臓器または組織に影響を与えるもの。
【０１１２】
これら２つのカテゴリーに分類されたアミロイド関連疾患の例が下記の２つのセクションに記載されるが；本明細書に含まれない希少な遺伝性アミロイド関連疾患の多くの他の例が知られており、アミロイド関連疾患のさらなる形態が将来的に発見される可能性がある。
【０１１３】
アミロイドーシスと関連する神経変性疾患
多くの様々な神経変性疾患は、特定の疾患に応じた、脳の特定の部分、または中枢神経系の別の場所における、特定のタンパク質またはペプチドのミスフォールディングおよび凝集と関連している。そのような疾患の例を以下に記載する。
【０１１４】
様々な形態のアルツハイマー病（ＡＤ）、およびダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）、脳アミロイド血管症、およびおそらく軽度認知機能障害、並びに他の形態の認知症は、β−アミロイド、Ａβ（ｌ−４０）またはＡβ（ｌ−４２）と称される４０／４２−残基ペプチドの凝集と関連しており、４０／４２−残基ペプチドは、特定の疾患に応じた大脳皮質、海馬または脳の別の場所において、不溶性アミロイド繊維およびプラークを形成する。アルツハイマー病は、前頭側頭型認知症（ピック病）においても発生する、ｔａｕと称される高リン酸化タンパク質の凝集による神経原線維変化の形成とも関連している。
【０１１５】
パーキンソン病（ＰＤ）、レヴィー小体認知症（ＤＬＢ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、レービー小体と称される不溶性の封入体の形成をもたらす、α−シヌクレインと称されるタンパク質の凝集と関連している。ハンチントン病（ＨＤ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病（Kennedy’s disease）としても知られている）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調症の様々な形態（ＳＣＡ、１型、２型、３型、６型および７型）、およびおそらくいくつかの他の遺伝性神経変性疾患は、異常に伸長したグルタミン反復（ポリグルタミンの伸長鎖）を含有する種々のタンパク質およびペプチドの凝集と関連している。クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、雌ウシにおけるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ヒツジにおけるスクレイピー、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、および恐らく伝染性脳疾患の全ての他の形態は、プリオンタンパク質の自己増殖性のミスフォールディングおよび凝集と関連している。
【０１１６】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および恐らく運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）のいくつかの他の形態も、スーパーオキシドジスムターゼと称されるタンパク質の凝集と関連している。
【０１１７】
家族性英国型認知症（ＦＢＤ）および家族性デンマーク型認知症（ＦＤＤ）は、それぞれ、ＢＲＩタンパク質に由来するＡＢｒｉおよびＡＤａｎペプチド配列の凝集と関連している。
【０１１８】
遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ、アイスランド型）は、シスタチンＣと称されるタンパク質の凝集と関連している。
【０１１９】
アミロイドーシスと関連する全身性疾患
上記の神経変性疾患に加えて、種々様々な全身性老化関連疾患または変性疾患は、身体中の（すなわち、脳の外部の）種々の他の組織における、特定のタンパク質またはペプチドのミスフォールディングおよび凝集と関連している。そのような疾患の例を以下に記載する。
【０１２０】
ＩＩ型真性糖尿病（成人発症糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病としても知られている）は、膵臓内のランゲルハンス島におけるインスリンを産生するβ細胞の進行性破壊と関連する不溶性沈着物を形成する、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ、または「アミリン」）と称される３７残基のペプチドの凝集と関連している。
【０１２１】
透析関連アミロイドーシス（ＤＲＡ）および前立腺アミロイドは、長期間の血液透析の間に発生するＤＲＡの骨、間接および腱における、または前立腺アミロイドの場合は前立腺内の、β２−ミクログロブリンと称されるタンパク質の凝集と関連している。
【０１２２】
原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシスおよび多発性骨髄腫アミロイドーシスは、肝臓、腎臓、心臓および胃腸（ＧＩ）管等の種々の主要な臓器に徐々に蓄積する、不溶性のアミロイド沈着物への免疫グロブリン軽鎖（または、一部の例では、免疫グロブリン重鎖）の凝集と関連している。
【０１２３】
反応性全身性ＡＡアミロイドーシス（reactive systemic AA amyloidosis）、続発性全身性アミロイドーシス、家族性地中海熱、および慢性炎症性疾患は、肝臓、腎臓および脾臓（splee）等の主要な臓器に蓄積する、不溶性のアミロイド沈着物を形成する血清アミロイドＡの凝集と関連している。老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、家族性アミロイド多発ニューロパシー（ＦＡＰ）および家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）は、心臓（特にＦＡＣ）、末梢神経（特にＦＡＰ）および胃腸（ＧＩ）管等の種々の臓器および組織において不溶性の封入体を形成する、トランスサイレチンタンパク質（ＴＴＲ）の様々な変異体のミスフォールディングおよび凝集と関連している。家族性アミロイド多発ニューロパシー（ＦＡＰ、ＩＩ型）の別の形態は、末梢神経におけるアポリポタンパク質ＡＩの凝集と関連している。家族性内臓アミロイドーシス（familial visceral amyloidosis）および遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス（hereditary non-neuropathic systemic amyloidosis）は、肝臓、腎臓および脾臓等の主要な臓器において不溶性の沈着物を形成する、リゾチームの種々の変異体のミスフォールディングおよび凝集と関連している。
【０１２４】
フィニッシュ（Finnish）遺伝性全身性アミロイドーシスは、眼における（特に、角膜における）、ゲルゾリンと称されるタンパク質の凝集と関連している。
【０１２５】
フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシスは、肝臓および腎臓等の様々な臓器において不溶性アミロイド沈着物を形成する、フィブリノーゲンＡα鎖の凝集と関連している。
【０１２６】
インスリン関連性アミロイドーシスは、糖尿病での注射部位におけるインスリンの凝集によって起こる。
【０１２７】
甲状腺髄様癌は、周辺組織におけるカルシトニンの凝集と関連している。
【０１２８】
孤立性心房アミロイドーシスは、心臓における心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の凝集と関連している。
【０１２９】
白内障の種々の形態は、眼の水晶体におけるγ−クリスタリンタンパク質の凝集と関連している。
【０１３０】
オートファジーおよび内皮細胞の機能および関連疾患
【０１３１】
内皮細胞機能障害
全内皮細胞機能障害は、糖尿病、高血圧症、慢性腎疾患、およびアテローム性動脈硬化症等のいくつかの異なる疾患において起こる。これらの疾患において、内皮細胞機能障害は、ストレス誘発早期老化（ＳＩＰＳ）の結果として起こると考えられている。ＳＩＰＳは、オートリソソーム液胞（autolysosomal vacuole）の蓄積を伴う、オートファジーの破壊およびリソソーム機能障害を特徴とする。
【０１３２】
内皮細胞機能障害は、心血管疾患の発生率増加を伴う老化の結果としても起こる。細胞機能障害におけるこれの増加は、オートファジーの減少と関連がある。高齢のヒトにおいて、動脈内皮細胞におけるオートファジーマーカーの発現は、５０％（Ｐ＜０．０５）損なわれ、動脈内皮依存性拡張（ＥＤＤ）における３０％（Ｐ＜０．０５）の減少を伴った。同様に、Ｃ５７ＢＬ／６対照マウスにおいて、老化は、オートファジーの動脈マーカーにおける４０％の減少（Ｐ＜０．０５）およびＥＤＤにおける２５％の減少（Ｐ＜０．０５）を伴ったが、このことは、オートファジー障害が加齢性動脈機能障害の原因であることを示している。
【０１３３】
高齢マウスにおいて、オートファジー増強剤トレハロースでの処置は、オートファジーマーカーの発現を回復させ、酸化的ストレスを低減することによりＮＯ介在性ＥＤＤをレスキューし、炎症性サイトカイン発現を常態に戻した。本発明は、内皮細胞機能障害に関連する健康状態を有し、治療を必要とする個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
【０１３４】
内皮細胞傷害
内皮細胞傷害は、病理学的に高レベルのヘムおよび鉄の放出が生じ得る、鎌状赤血球貧血または地中海貧血症等の疾患過程の結果として起こり得る。重度の骨格筋傷害、および心虚血傷害は、ヘムタンパク質であるミオグロビンの放出を引き起こし、これは内皮細胞傷害も引き起こす。血管内皮細胞に対するこの傷害は、血管機能障害および心血管系合併症の増加をもたらし得る。ヘム毒性によって引き起こされる内皮細胞傷害は、内皮細胞ミトコンドリア膜電位における進行性の減少を伴い、アポトーシスが引き起こされる。
【０１３５】
微小血管合併症および大血管合併症は糖尿病患者において共通に見られ、内皮機能障害は、これらの合併症の発病および進行に寄与する。内皮細胞における異常機能は、糖尿病患者において、血管張力およびアテローム性動脈硬化の増加、それに続く全身性高血圧、並びに虚血および脳卒中の発生率の増加をもたらす。ミトコンドリア機能障害は、血管内皮機能障害の中心的役割を果たす思われる。ミトコンドリア分裂の増強および／または融合の減弱は、ミトコンドリア断片化および内皮の生理機能の破壊をもたらす。異常なミトコンドリアバイオジェネシスおよびミトコンドリアオートファジーの障害は、不可逆的に脱分極したミトコンドリアまたは漏出性ミトコンドリア等の傷害を受けたミトコンドリアの蓄積を増加させ、細胞死を促進する。ミトコンドリアＲＯＳ生成の増加およびミトコンドリアにおけるＣａ２＋過負荷は、内皮機能に対し不適応の作用を引き起こすだけでなく、細胞生存に潜在的に有害でもある。
【０１３６】
内皮細胞傷害は、心血管形成術、バイパス手術、および弁置換術等の臓手術によっても引き起こされ得る。オートファジーの上方制御は、関連する内皮細胞への傷害の低減をもたらすはずである。
【０１３７】
オートファジーを増加させる戦略は、明らかな治療可能性を有するだろう。本発明は、糖尿病、鎌状赤血球貧血、または地中海貧血症等の疾患過程から生じる内皮細胞傷害に関連した健康状態を有する個体を治療するための、およびより急性な、重度の筋肉傷害の影響から内皮細胞を保護するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。
【０１３８】
オートファジーおよびがん
オートファジーおよびがんは、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１およびＴＳＣ２等のいくつかの腫瘍抑制遺伝子を含む類似の調節経路を有し、ＴＯＲシグナル伝達の上流阻害が引き起こされることで、オートファジーの刺激がもたらされる。さらに、オートファジータンパク質であるべクリン１は、多くのヒトがんにおいて欠失している腫瘍抑制因子として同定されている。これらの結果は、オートファジーが腫瘍抑制において重要な役割を果たすことを示している。
【０１３９】
老化
アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等の神経変性疾患に対する群を抜いて最も危険な因子は、老化である。ミトコンドリアは、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）変異の蓄積および活性酸素種（ＲＯＳ）の正味生産を介して、老化に寄与すると考えられている。大部分のミトコンドリアタンパク質は核ゲノムにコードされているが、ミトコンドリアはそれら自身の多くＤＮＡコピーを含有している。ヒトｍｔＤＮＡは、ミトコンドリア自身の遺伝暗号を用いてミトコンドリア内タンパク質合成を抑制するのに必要な、呼吸鎖の１３種のポリペプチド成分並びにｒＲＮＡおよびｔＲＮＡをコードする、１６，５６９塩基対から成る環状分子である。ｍｔＤＮＡにおける遺伝性変異は、種々の疾患を引き起こすことが知られており、それらの大部分は、脳および筋肉（高エネルギーを必要とする組織）に影響を与える。老化中に獲得された体細胞ｍｔＤＮＡ変異は老化および加齢性神経変性と共に生じる生理的減退に寄与することが仮定されている。ｍｔＤＮＡが老化に伴って変異、特に大規模な欠失および点変異を蓄積することは確証されている。ｍｔＤＮＡ制御領域において、特定部位での点変異がある特定の組織において高レベルに蓄積され得る：培養線維芽細胞におけるＴ４１４Ｇ、筋肉におけるＡ１８９ＧおよびＴ４０８Ａ、並びに白血球におけるＣ１５０Ｔ。しかし、これらの制御領域「ホットスポット」は、脳においては観察されていない。個々のヌクレオチドにおける点変異は、全体的なレベルは高くなり得るが、脳においては低レベルで生じるように思われる。
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）クローニング配列決定法を用いることで、高齢対象から得られた脳ｍｔＤＮＡの２つのタンパク質コード領域における点変異の平均レベルは１０ｋｂあたり約２変異でることが分かった。より低い選択圧下にあり得る非翻訳領域は、２倍〜４倍多く蓄積させ得る。老化に伴うこれらの欠失および点変異の蓄積は、ミトコンドリア機能における減退と相関している。例えば、脳シトクロム酸化酵素活性と、シトクロム酸化酵素遺伝子（ＣＯ１）における点変異レベルの増加との間には、逆相関が見られる。
【０１４０】
ＲＯＳの正味生産は、ミトコンドリアがそれによって老化に寄与すると考えられる、もう１つの重要な機構である。ミトコンドリアは、ＲＯＳを生成する能力を有する複数の電子運搬体、および大規模な抗酸化防御網を含有する。ミトコンドリア傷害（例えば、それ自体の酸化的傷害）は、ＲＯＳの生産および除去の間の不均衡を生じさせることで、正味のＲＯＳ生産を引き起こし得る。老化に対する正味のミトコンドリアＲＯＳ生産の重要性は、ミトコンドリアの抗酸化防御の増強が寿命を延長し得るという観察によって裏付けられる。ショウジョウバエにおいて、ミトコンドリア抗酸化酵素であるマンガンスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）およびメチオニンスルホキシド還元酵素の過剰発現は、寿命を延長させる。この戦略は、短命なショウジョウバエ系統において最大の成功を収めており、既に長く生きた系統においては効果が無かった。しかし、近年、ミトコンドリアに実験的に標的化されたカタラーゼの過剰発現が、既に長く生きたマウス系統の寿命を延長させたことが示されている。
【０１４１】
老化中の活動性の改善
動物の活動性は、大部分は概日リズムによって推進され、環境に同調している。概日リズムの破壊または環境との脱同調は、夜間の覚醒または昼間の睡眠の増加をもたらし得る。
【０１４２】
正常な老化は、自発運動活性の減退、概日リズムの変化、並びに睡眠および食物摂取パターンの変化を伴う。これらの影響は、高齢者において俊敏さの減少および覚醒状態の減少をもたらし、夜間覚醒の増加および昼間睡眠の増加に繋がる。活動パターンはアルツハイマー病等の疾患によっても同様に破壊され得る。
【０１４３】
活動リズムにおける加齢性の変化は、断片化（fragmentation）の増加および環境同調の低減と共に、他の動物、例えば、ラット、ハムスター、マウスおよびイヌにおいても観察される。これらの年齢依存的な概日性破壊は、視床下部の視交叉上核の変性と関連付けられている。ヒトおよびげっ歯類の両方における不眠は、年齢依存的な認知機能障害に寄与することが示されている。
【０１４４】
概日リズム破壊の増加は、いくつかの種（例えば、ヒト、マウス、サル、およびイヌ）において、加齢に伴う、運動活性のゆっくりとした減退を伴う。特に注目すべきは、若齢および中年齢のイヌと比較して、高齢のイヌ（１０歳超）の昼間の活動性が減退することである。活動性におけるこれらの変化は、活動性を測定することを目的とする装置によって、例えば、加速度計によって、または挙動検知カメラの使用によって、監視することができる。
【０１４５】
活動性の低下の結果として老化に見られる破壊の多くは、カロリー摂取の増加を伴って、文化的傾向が活動性の低下をもたらしているより若い集団においても観察され、これが、肥満の蔓延をもたらしている。結果として生じたカロリーの不均衡は、２型糖尿病、結腸がん、およびメタボリックシンドローム、並びに精神健康問題等のいくつかの病状の増加に繋がっている。ヒトにおけるいくつかの前向きコホート研究およびメタアナリシスによって、肉体的不活動がメタボリックシンドローム、２型糖尿病、高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中、および心血管疾患の発病リスクの上昇と関連していることが示されている。
【０１４６】
ヒトおよび動物（特にイヌ）は共に、本発明、並びに生涯の若年期および老化期の両方における活動性を向上させる本発明の能力から恩恵を受けるであろう。
【０１４７】
一実施形態では、ウロリチンまたは前駆体は、受容者、ヒトまたは動物の活動性を増加させるであろう。さらに別の実施形態では、活動性の増加は１％〜１００％の増加である。例えば、活動性は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％増加され得る。ある実施形態では、活動性の増加は、５〜１０％、１０〜１５％、１５〜２０％、２０〜２５％、２５〜３０％、３０〜３５％、３５〜４０％、４０〜４５％、４５〜５０％、５０〜５５％、５５〜６０％、６０〜６５％、６５〜７０％、７０〜７５％、７５〜８０％、８０〜８５％、８５〜９０％、９０〜９５％、および９５〜１００％の増加である。
【０１４８】
一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、メタボリックシンドロームのリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、２型糖尿病のリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中、および心血管疾患のリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、認知機能を向上させるであろう。
【０１４９】
気分障害
本発明の化合物および方法は、気分障害（情動障害としても知られている）を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、「気分障害」は、情動状態における障害を指し、例えば、米国精神医学会によって出版されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disordersに記述されているもの等である。気分障害には、限定はされないが、大うつ病、産後うつ病、気分変調症、および双極性障害が含まれる。一実施形態では、気分障害は大うつ病である。
【０１５０】
本発明の化合物および方法は、ストレス誘発性またはストレス関連性の気分障害を治療または予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「ストレス誘発性またはストレス関連性の気分障害」は、ストレスによって誘導される、またはストレスと関連した、情動状態における障害を指す。そのような気分障害は時に反応性気分障害と称され、他の気分障害（例えば、いわゆる器質性気分障害）とは区別されるべきである。
【０１５１】
本発明の化合物および方法は、不安障害を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、「不安障害」は、恐怖および不安の機能不全状態、例えば、ストレスの多い状況またはストレスの多い状況の予測と釣り合っていない恐怖および不安を指す。一実施形態では、不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖、社会不安障害、強迫性障害、および外傷後ストレス障害のいずれか１つまたはそれらの組み合わせである。一実施形態では、不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および社会不安障害のいずれか１つまたはそれらの組み合わせである。一実施形態では、不安障害は全般性ストレス障害である。一実施形態では、不安障害は外傷後ストレス障害である。一実施形態では、不安障害はストレス誘発性不安障害である。
【０１５２】
本発明の化合物および方法は、ストレス誘発性またはストレス関連性の不安障害を治療または予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「ストレス誘発性またはストレス関連性の不安障害」は、ストレスによって誘導される、またはストレスと関連した、恐怖および不安の機能不全状態を指す。そのような不安障害は時に反応性不安障害と称され、他の不安障害（例えば、いわゆる器質性不安障害）とは区別されるべきである。
【０１５３】
本発明の目的のために、上記の疾患または状態のそれぞれは、オートファジーの低減または減少と関連している、またはそれを特徴としている、またはオートファジーの増加によって恩恵を受けるであろうことから、ウロリチンおよびそれらの前駆体の投与によって恩恵を受けるであろう。
【０１５４】
表１は、オートファジーによって影響を受けるいくつかの細胞の種類、およびそれらの細胞におけるオートファジーの有益な作用を要約したものである。
【０１５５】
【表１−１】
2015523362.tif 000006
【表１−２】
2015523362.tif 000007
【表１−３】
2015523362.tif 000008
【０１５６】
本発明の例示的な化合物
本発明の化合物には、ある特定のウロリチンおよびその前駆体が含まれる。これらの化合物を用いることで、例えば、限定はされないが、オートファジーを増加または寿命を延長するための、並びに本明細書に記載の種々の疾患および状態を治療または予防するための、本明細書に記載の方法のいずれかを実行することができる。
【０１５７】
ある実施形態では、本発明はウロリチンに関する。本明細書で使用される場合、「ウロリチン」は式Ｉの化合物を指し、
【０１５８】
【化５】
2015523362.tif 000009
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖、非環式または環式、不飽和または飽和の、炭素原子を含有する脂肪族炭化水素ラジカルを指す。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ；一方、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ；一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。不飽和アルキルは隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される）。代表的な直鎖および分岐鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル等が挙げられ；一方、代表的な直鎖および分岐鎖アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル等が挙げられる。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含有する炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のため、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環系の環系であり得、縮合環系または架橋環系が含まれ得る。アリールラジカルとしては、限定はされないが、アセアントリレン、フルオレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンに由来するアリールラジカルが挙げられる。本明細書中に特に記載がない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（例えば「アラルキル（aralkyl）」）は、所望により置換されたアリールラジカルを含むことが意図される。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、用語「単糖」は、式（ＣＨ２Ｏ）ｎの単純な糖を指す。単糖類は、直鎖または環系であり得、式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−のショ糖単位を含み得る。単糖類の例としては、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース（erythulose）、リブロース、キシルロース（xyulose）、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、エリトロペンツロース、トレオペンツロース、グリセロテトルロース、グルコピラノース、フルクトフラノースが挙げられる。ある実施形態では、単糖はグルコピラノースを指す。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、用語「オリゴ糖」は、少なくとも２個、最大１０個のグリコシド結合した単糖単位から成る、好ましくは２〜８個の単糖単位から成る、より好ましくは２〜７個の単糖単位から成る、さらにより好ましくは２〜６個の単糖単位または２〜５個の単糖単位から成る、糖類を指す。
【０１６３】
本明細書で使用される用語「置換された」は（例えば、置換ヘテロシクリルまたは置換アリールの文脈において）、少なくとも１個の水素原子が置換基と置換されていることを意味する。本発明に関して、「置換基」には、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、イミノ、チオキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、並びに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ  −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、＝ＮＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂが含まれる。上記において、この文脈におけるＲａおよびＲｂは同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルであり得る。さらに、上記置換基は、上記置換基のうちの一つまたは複数でさらに置換されていてもよい。
【０１６４】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
【０１６５】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＢである。
【０１６６】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＣである。
【０１６７】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＤである。
【０１６８】
一実施形態では、「ウロリチン」は、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、およびウロリチンＤのうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせを指す（例えば、図２および図３参照）。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、またはウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、およびウロリチンＤのあらゆる組み合わせである。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、およびウロリチンＣのあらゆる組み合わせである。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、またはウロリチンＡおよびウロリチンＢのあらゆる組み合わせである。一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
【０１６９】
一実施形態では、ウロリチンは、単離ウロリチン（例えば、天然源から単離、または全合成によって調製）として与えられる。単離ウロリチンは新規に合成されてもよい。実施例１〜４を参照されたい。
【０１７０】
一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンとして与えられる。
【０１７１】
一実施形態では、本明細書で使用される「ウロリチン」は、グルクロン酸化、メチル化、または硫酸化したウロリチンであるか、またはそれを含み得る。
【０１７２】
ある実施形態では、本発明は式ＩＩの化合物に関し、
【０１７３】
【化６】
2015523362.tif 000010
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、独立してＨおよびＯＨからなる群から選択され；
ただし、前記化合物は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＢ）；
Ｘ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ１およびＸ２がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ５がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ７がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２およびＸ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＡ）；
Ｘ２およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ６およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＣ）；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＤ）；
Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ４およびＸ５がＨである、
式ＩＩの化合物ではない。
【０１７４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも２つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１７５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも３つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１７６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも４つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１７７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも５つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１７８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも６つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１７９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも７つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１８０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１８１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１およびＸ３がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１８２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１およびＸ４がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１８３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１８４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１８５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１８６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１８７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１８８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１８９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１９０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１９１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ５およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１９２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ６およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１９３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ７およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１９４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１９５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１９６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１９７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１９８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０１９９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２００】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２０１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２０２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２０３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２０４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２０５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２０６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２０７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２０８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２０９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２１０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２１１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２１２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２１３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２１４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２１５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２１６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２１７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２１８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２１９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２２０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２２１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２２２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２２３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２２４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２２５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２２６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２２７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２２８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２２９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２３０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２３１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２３２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２３３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２３４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２３５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２３６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２３７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２３８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２３９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２４０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２４１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２４２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２４３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２４４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２４５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２４６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２４７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２４８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２４９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２５０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２５１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２５２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２５３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２５４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２５５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２５６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２５７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２５８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２５９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２６０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２６１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２６２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２６３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２６４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２６５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２６６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２６７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２６８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２６９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２７０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２７１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２７２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２７３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２７４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２７５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２７６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２７７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２７８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２７９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２８０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２８１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２８２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２８３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２８４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２８５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２８６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２８７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２８８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２８９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２９０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２９１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２９２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２９３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２９４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２９５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２９６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２９７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２９８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０２９９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３００】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３０１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３０２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３０３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３０４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３０５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３０６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３０７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３０８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３０９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３１０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３１１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３１２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３１３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３１４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３１５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３１６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３１７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３１８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３１９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３２０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３２１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３２２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３２３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３２４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３２５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３２６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３２７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３２８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３２９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３３０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３３１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３３２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３３３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３３４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３３５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３３６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３３７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３３８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３３９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３４０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３４１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３４２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３４３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３４４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３４５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３４６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３４７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３４８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３４９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３５０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３５１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３５２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３５３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３５４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３５５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３５６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３５７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３５８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３５９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ７およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３６０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ６およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３６１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ６およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３６２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ５およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３６３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ５およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３６４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ５およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３６５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ４およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３６６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３６７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３６８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３６９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３７０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３７１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３７２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３７３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３７４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３７５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３７６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３７７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３７８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２およびＸ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３７９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３８０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３８１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３８２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３８３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３８４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３８５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１およびＸ２がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３８６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３８７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３８８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３８９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３９０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３９１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３９２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３９３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３９４】
ある実施形態では、本発明は式ＩＩＩの化合物に関し、
【０３９５】
【化７】
2015523362.tif 000011
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前記化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１およびＲ２がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ５がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ７がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２およびＲ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ４およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ５およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ６およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ６およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＯＲであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ４およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ５がＨである；並びに
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ３がＨである、
式ＩＩＩの化合物ではない。
【０３９６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも２つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３９７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも３つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３９８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも４つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０３９９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも５つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４００】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも６つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４０１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも７つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４０２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４０３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ３がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４０４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４０５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４０６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４０７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４０８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４０９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ７およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４１０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４１１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４１２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４１３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４１４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４１５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４１６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４１７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４１８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４１９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４２０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４２１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４２２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４２３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４２４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４２５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４２６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４２７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４２８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４２９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４３０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４３１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４３２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４３３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４３４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４３５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４３６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４３７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４３８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４３９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４４０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４４１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４４２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４４３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４４４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４４５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４４６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４４７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４４８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４４９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４５０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４５１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４５２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４５３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４５４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４５５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４５６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４５７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４５８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４５９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４６０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４６１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４６２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４６３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４６４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４６５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４６６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４６７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４６８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４６９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４７０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４７１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４７２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４７３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４７４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４７５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４７６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４７７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４７８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４７９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４８０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４８１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４８２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４８３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４８４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４８５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４８６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４８７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４８８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４８９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４９０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４９１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４９２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４９３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４９４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４９５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４９６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４９７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４９８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０４９９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５００】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５０１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５０２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５０３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５０４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５０５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５０６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５０７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５０８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５０９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５１０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５１１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５１２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５１３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５１４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５１５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５１６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５１７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５１８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５１９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５２０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５２１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５２２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５２３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５２４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５２５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５２６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５２７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５２８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５２９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５３０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５３１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５３２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５３３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５３４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５３５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５３６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５３７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５３８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５３９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５４０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５４１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５４２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５４３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５４４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５４５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５４６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５４７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５４８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５４９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５５０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５５１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５５２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５５３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５５４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５５５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５５６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５５７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５５８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５５９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ７およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５６０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ６およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５６１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ６およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５６２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ５およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５６３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５６４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５６５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５６６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５６７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５６８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５６９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５７０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５７１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５７２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３およびＲ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５７３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５７４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５７５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５７６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５７７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５７８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２およびＲ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５７９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１およびＲ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５８０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５８１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５８２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５８３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１およびＲ２がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５８４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５８５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５８６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５８７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５８８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５８９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５９０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５９１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５９２】
ある実施形態では、本発明は、ＲがＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５９３】
本明細書で使用される場合、用語「ウロリチン前駆体」は、動物への投与後に一つまたは複数のウロリチンに変換されることが可能な、エラグ酸およびあらゆるエラグタンニンを指す。
ある実施形態では、「ウロリチン前駆体」は式ＩＶの化合物であり、
【０５９４】
【化８】
2015523362.tif 000012
式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
【０５９５】
ある実施形態では、本発明は式Ｖの化合物に関し、
【０５９６】
【化９】
2015523362.tif 000013
式中、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４は、独立してＨおよびＯＨからなる群から選択され；
ただし、前記化合物は、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１２がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである；
Ｘ１０およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１３がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１２はＨである（エラグ酸）；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１２がＨである；並びに
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨである、
式Ｖの化合物ではない。
【０５９７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも１つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５９８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも２つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０５９９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも３つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６００】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち少なくとも４つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６０１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４のうち５つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６０２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６０３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１１がＯＨであり；Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６０４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９およびＸ１０がＯＨであり；Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６０５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９およびＸ１１がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６０６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１０およびＸ１１がＯＨであり；Ｘ９、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６０７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１０およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６０８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１１およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６０９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１がＯＨであり；Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６１０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６１１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６１２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１４がＯＨであり；Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６１３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６１４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６１５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１４がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６１６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１２、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６１７】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ９、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６１８】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２がＯＨであり；Ｘ１３およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６１９】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１２およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６２０】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１４がＯＨであり；Ｘ１２およびＸ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６２１】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１１およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６２２】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１０およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６２３】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり；Ｘ１０およびＸ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６２４】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ９およびＸ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６２５】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＯＨであり；Ｘ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６２６】
ある実施形態では、本発明は、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり；Ｘ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６２７】
ある実施形態では、本発明は式ＶＩの化合物に関し、
【０６２８】
【化１０】
2015523362.tif 000014
式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前記化合物は、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ１０がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１２がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１３がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１２がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１４はＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１２はＨである；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲである、
式ＶＩの化合物ではない。
【０６２９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも１つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６３０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも２つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６３１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも３つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６３２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち少なくとも４つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６３３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち５つがＯＲである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６３４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６３５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１１がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６３６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１０がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６３７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６３８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６３９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６４０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１１およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６４１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１がＯＲであり；Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６４２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６４３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６４４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６４５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６４６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６４７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ９、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６４８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＯＲであり；Ｒ１３およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６４９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１２およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６５０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１２およびＲ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６５１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり；Ｒ１０およびＲ１４がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６５２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１０およびＲ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６５３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり；Ｒ１３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６５４】
ある実施形態では、本発明は、ＲがＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。
【０６５５】
一実施形態では、ウロリチン前駆体はプニカラギン（ＰＡ）である。一実施形態では、ウロリチン前駆体はプニカリン（ＰＢ）である。例えば、図２を参照されたい。一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸（ＥＡ）である。一実施形態では、ウロリチン前駆体は、例えば、天然の食物原から単離された、または全合成によって調製された、単離ウロリチン前駆体として与えられる。単離ウロリチン前駆体は通常、天然源から精製されるかまたは新規に合成され；ＥＡを含むいくつかのウロリチン前駆体はシグマ・アルドリッチ社等の供給業者から市販されている。
【０６５６】
また、本発明によれば、ウロリチンの前駆体には、エラグタンニンおよびエラグ酸を含有する天然食物、特に、エラグタンニン、エラグ酸、またはエラグタンニンおよびエラグ酸の両方を豊富に含む天然食物が含まれる。そのような食物としては、限定はされないが、ある特定の液果、ブドウ、ザクロ、バラの実、および木の実が挙げられる。一実施形態では、天然食物はザクロである。
【０６５７】
さらに、ウロリチンの前駆体には、そのような天然食物から作製された加工食品および飲料が含まれる。加工食品はいかなる形態をとっていてもよく、例えば、ジャム、ゼリー、貯蔵食料、パスタ、スプレッド、ジュース、ワイン、エキス、濃縮物等が挙げられる。一実施形態では、加工食品はザクロジュースである。
【０６５８】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、エキス（例えば、果実エキス）として提供される。
【０６５９】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、濃縮物（例えば、果実濃縮物または果汁濃縮物）として提供される。
【０６６０】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は単離ウロリチン前駆体である。
【０６６１】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は精製ウロリチン前駆体である。
【０６６２】
一実施形態では、ウロリチン前駆体がエラグ酸、エラグタンニン、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。
【０６６３】
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸である。
【０６６４】
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグタンニンである。
【０６６５】
一実施形態では、エラグタンニンは、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ランベルチアニンＣ、サングイインＨ−６、サングイインＨ−１０、およびベスカラギンからなる群から選択される。
【０６６６】
エラグタンニン
今まで特徴付けされた５００を超える加水分解性タンニンの中で、加水分解時にエラグ酸を生成するエラグタンニンは最も大きな群を構成しており；残りの群はガロタンニン（ガロイルグルコース）である。エラグタンニンには、（１）単量体エラグタンニン、（２）鎖式グルコースコアを有するＣ−グリコシドエラグタンニン、（３）Ｃ−グリコシドタンニンとフラバン−３−オールとの縮合物（複合タンニン）、（４）単量体間の分子間Ｃ−ＯまたはＣ−Ｃ結合を介して生成されるオリゴマー、および（５）他のエラグタンニンが含まれる。植物界全体に広範に存在する縮合タンニンとは異なり、エラグタンニンは双子葉類被子植物にのみ見出されている。エラグタンニンに富む植物科には、フトモモ科、ミソハギ科、アカバナ科、ノボタン科、およびシクンシ科が含まれる。これらの科は、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌｅｒ、Ｃｒｏｎｑｕｉｓｔ、およびＡＰＧＩＩ（被子植物系統発生群）の植物分類系に照らすと、フトモモ目に属している
【０６６７】
エラグタンニンは、グルコピラノースコア上の一つまたは複数のヘキサヒドロキシジフェノイル（ＨＨＤＰ）単位の存在によって特徴づけられる。ＨＨＤＰ基は、ガロイルグルコース中の隣接し合うガロイル基間の分子内酸化的Ｃ−Ｃ結合形成を介して、生合成的に形成される。ＨＨＤＰ基は、酵素的にまたは酸によって容易に加水分解されて、ヘキサヒドロキシジフェン酸のジラクトン形態として安定なエラグ酸を遊離する。ＨＨＤＰ基に加えて、エラグタンニン内の他の構成的アシル単位には、ガロイル基、並びにバロネオイル、デヒドロヘキサヒドロキシジフェノイル（ＤＨＨＤＰ）、およびケブロイル基等のＨＨＤＰ代謝産物が含まれる。表２を参照すると、グルコースコア上のこれらのアシル単位の数および位置の差異は、テリマグランジンＩ（１）、およびテリマグランジンＩＩ（２）、ペダンキュラギン（６）、カスアリクチン（７）、ケブラジン酸（１４）、およびケブリン酸（１５）等の種々の類似体を与える。
【０６６８】
【表２】
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【０６６９】
【化１１】
2015523362.tif 000016
【０６７０】
【化１２】
2015523362.tif 000017
【０６７１】
表３は、代表的な単量体エラグタンニン１〜１５の天然源を列挙している。
【０６７２】
【表３−１】
2015523362.tif 000018
【表３−２】
2015523362.tif 000019
【０６７３】
Ｃ−グリコシドエラグタンニンは、ミソハギ科、フトモモ科、シクンシ科、ノボタン科、およびザクロ科、並びにブナ科、カバノキ科、モクマオウ科、バラ科、ツバキ科、およびグミ科を含む、多くの植物科に見出されている。Ｃ−グリコシドエラグタンニンは２つのグループに分類される：Ｃグリコシド（glucosidic）結合に関与するフラボガロイル（flavogalloyl）単位を含有するカスタラギン型、例えば、カスタラギン（１６）およびそのＣ−１エピマーであるベスカラギン（１８）、並びにＨＨＤＰ単位を含有するカスアリニン型、例えば、カスアリニン（２０）およびスタキウリン（２１）。
【０６７４】
【表４】
2015523362.tif 000020
【０６７５】
表５は、代表的なＣ−グリコシドエラグタンニン１６〜２８の天然源を列挙している。
【０６７６】
【表５−１】
2015523362.tif 000021
【表５−２】
2015523362.tif 000022
【０６７７】
複合タンニン（フラボノ−エラグタンニン）は、Ｃ−グリコシドタンニン（ベスカラギン型またはスタキウリン型）とフラバン−３−オール（カテキンまたはエピカテキン）との独特なＣ−Ｃ縮合構造によって特徴づけられる。Ｃ−グリコシドタンニンと異なり、これらのタンニンは、シクンシ科、フトモモ科、ノボタン科、ブナ科、およびツバキ科に属するかなり限定された数の植物種において見出されている。表６は、代表的な複合エラグタンニンを列挙している。
【０６７８】
【表６】
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【０６７９】
オリゴマーエラグタンニンは、ブナ科、バラ科、ドクウツギ科、アカバナ科、ノボタン科、フトモモ科、およびミソハギ科を含む多くの植物科に広く存在している。このクラスのタンニンは、構造的特徴に基づいて３つのサブグループに分類される：（１）ＨＨＤＰ基および隣接する単量体のガロイル基の間の分子間Ｃ−Ｏ結合によって形成される、バロネオイル基またはその等価物を含有するオリゴマー；（２）２個のＣ−Ｏ結合によって形成される大環状オリゴマー；並びに（３）あるの単量体のＣ−１および別の単量体の芳香環の間の分子間Ｃ−Ｃ結合形成によって生成されるＣ−グリコシドタンニンオリゴマー。表７は、オリゴマーエラグタンニンの代表例を列挙している。
【０６８０】
【表７】
2015523362.tif 000024
【０６８１】
表８は、他のエラグタンニンの代表例を列挙している。
【０６８２】
【表８】
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【０６８３】
表９は、エラグタンニンのうちのいくつかの一般的に知られている天然源を含む、エラグタンニンのさらに別の代表例を列挙している。
【０６８４】
【表９−１】
2015523362.tif 000026
【表９−２】
2015523362.tif 000027
【０６８５】
残念なことに、大抵は、エラグタンニンはヒトの腸によってほとんど吸収されない。しかし、片利共生微生物（すなわち、腸管内ミクロフローラ）によって腸において最終的に形成されるある種の代謝産物を含む、エラグタンニン由来のいくつかの代謝産物は、ヒトの腸によって吸収される。
【０６８６】
エラグタンニンはインビボの生理条件下でエラグ酸を遊離し、その後エラグ酸は腸において腸内ミクロフローラによって次第に代謝されることで、ウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、およびウロリチンＤを生成する。それらの代謝産物が吸収されるた後、それらがさらに代謝されてウロリチングルクロニドおよび／または硫酸塩を生成し、胆汁中に分泌される代謝産物の組み合わせが得られる。
【０６８７】
エラグ酸は通常、植物組織中に比較的少量で存在する。エラグ酸はエラグタンニンに由来すると考えられており、エラグタンニンは分解された場合にヘキサヒドロキシジフェン酸を形成し、ヘキサヒドロキシジフェン酸は自然にエラグ酸に変換される。いくつかの追加のエラグ酸供給源を表１０に示す。
【０６８８】
【表１０】
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【０６８９】
ザクロ（Pomegranate、Punica granatum））果実は、民間療法において何世紀も使用されてきた古代の薬効のある食材である。ザクロはそのまま、および果汁として消費され、エラグタンニンおよびエラグ酸の優れた供給源である。ザクロ果実の外皮および果汁中のエラグタンニンには、プニカリン、プニカラギン、コリラジン、カスアリニン、テルミナリン／ガラギルジラクトン（gallagyldilacton）、ペダンキュラギン、テリマグランジン、グラナチンＡ、およびグラナチンＢが含まれる。ザクロ植物の他の部分は、プニカホリン、プニカコルテインＡ、プニカコルテインＢ、プニカコルテインＣ、プニカコルテインＤ、およびプニグルコニン（punigluconin）を含む、さらなるエラグタンニンを含有する。市販の果汁は、プニカラギン異性体（１５００〜１９００ｍｇ／Ｌ）、未定義の加水分解性タンニン（４００〜５００ｍｇ／Ｌ）、並びにエラグ酸およびそのグリコシド（１２０〜２６０ｍｇ／Ｌ）を含む、ガラキル型エラグタンニンを含有する。Gil et al. (2000) J. Agric. Food Chem. 48:4581-4589。プニカラギンは、ガラグ酸（gallagic acid）およびエラグ酸がグルコース分子に結合しているエラグタンニンであり、これは、ザクロの皮に豊富に存在する。プニカラギン異性体およびエラグ酸誘導体は仮種被果汁（aril juice）中には存在しないが、工業的な果汁加工の間に、それらは仮種被を包む外皮および膜から抽出され、果汁中に大量に放出される。
【０６９０】
ウロリチンは、エラグ酸、プニカラギン（ＰＡ）、プニカリン（ＰＢ）、テリマグランジン（ＴＬ）、および他のエラグタンニンの代謝産物である。エラグ酸（ＥＡ）は、ザクロ果汁中に豊富に存在する。Gil et al. (2000) J. Agric. Food Chem. 48:4581-4589。エラグタンニンテリマグランジン（ＴＬ）は、先に、ザクロおよび他の植物から単離されている。ＵＡ、ＰＡ、ＰＢ、ＥＡ、およびＴＬの構造式を図２に示す。
【０６９１】
上記の通り、エラグタンニンは通常、腸において吸収されない。それどころか、エラグタンニンは、胃および小腸においてほんのわずかにしか吸収されないＥＡを腸で遊離する。ＥＡは、腸管腔内の未同定の細菌によって大部分代謝されて、ウロリチンを生成する。微生物代謝は小腸で開始され、生成される最初の代謝産物は４個のフェノール性ヒドロキシル（ウロリチンＤ、４個のヒドロキシル基）を保持しており、これらは腸管を通る間にさらに代謝されることでヒドロキシル単位を除去して、結腸の末端部においてウロリチンＣ（３個のヒドロキシル）、ウロリチンＡ（２個のヒドロキシル）およびＢ（１個のヒドロキシル）をもたらす（図３）。吸収された代謝産物は、グルクロン酸（１つまたは２つの単位）、および／またはメチルエーテル（オルト−ジヒドロキシル集団が存在する場合）と共役する。いくつかのトリヒドロキシ誘導体（ヒドロキシル−ＵＡ）またはＥＡ−ジメチルエーテルグルクロニドもより少ない量で検出されるが、ウロリチンＡ複合物およびウロリチンＢ複合物は、血漿および尿中に検出される主な代謝産物である。テトラヒドロキシ−ウロリチン、トリヒドロキシ−ウロリチン、およびＥＡ誘導体は通常末端血漿中に検出されるが、それらは小腸において吸収され、肝臓に輸送され、そこでさらに代謝され、胆汁と一緒に小腸に排出されて、血漿および尿中でのウロリチンの比較的長い寿命に関与する腸肝循環を確立する。
【０６９２】
天然食物の供給源に加えて、タンニン、特にエラグタンニンの生合成、単離、および生物活性に関する多くの論文が、過去２０年間にわたって表れている。天然源からの単離による純粋なエラグタンニンの利用は、煩雑であり、比較的少量の純粋天然物しか得られない場合がある。例えば、Okuda et al., (1982) Chem Pharm Bull. 30:4230-4233; Okuda et al. (1982) Chem Pharm Bull. 30:234−4236を参照されたい。従って、多くのエラグタンニンの全合成の方法が既知であることは注目に値する。例えば、Chemistry and Biology of Ellagitannins, Ed. S. Quideau, World Scientific Publishing, Singapore, 2009, pp. 152-202中の、Khanbabaee, K.、Strategies for the synthesis of ellagitanninsを、そこに記載される参考文献も含めて参照されたい。
【０６９３】
ウロリチンおよび関連化合物を用いて、オートファジーを増加させる方法、寿命を延長させる方法、並びに疾患および障害を治療または予防する方法
ある実施形態では、本発明は、ウロリチンおよびその前駆体を用いる、インビボおよびインビトロの両方においてオートファジーを増加または減少させる方法、寿命を延長させる方法、並びに種々の疾患および状態を治療または予防する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明に従って治療または予防される疾患または障害は、オートファジーの減少に関連する、またはオートファジーの増加により利益を受けるであろう、疾患または障害であり、例えば、限定はされないが、本明細書に記載の疾患および状態のいずれかが含まれる。
【０６９４】
本発明の一態様は、オートファジーの低減または減少に関連する、またはそれを特徴とする、またはオートファジーの増加により利益を受けるであろう、疾患または状態を治療または予防する方法である。本方法には、治療を必要とする対象に治療有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与するステップが含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載のウロリチンまたはその前駆体のいずれを使用しても、本発明のいかなる態様をも実施することができる。
【０６９５】
本明細書で使用される場合、文脈によって特に明らかにされない限り、「治療する」、および「治療」、「治療される」、「治療すること」等の類似の言葉は、有益なまたは所望の結果（例えば、臨床結果）を得るためのアプローチを表す。治療には、所望により疾患もしくは状態の症状の低減もしくは改善、または疾患または状態の進行の遅延が含まれ得る。いくつかの実施形態において、治療は、疾患または状態の持続期間を減少させることによって達成される。本明細書に記載の化合物の投与は、いくつかの実施形態において、そのような症状のうちの一つまたは複数を治療し得る。
【０６９６】
本明細書で使用される場合、文脈によって特に明らかにされない限り、「予防する」、および「予防」、「予防される」、「予防すること」等の類似の言葉は、疾患または状態の発生または再発の可能性を防止、阻止、または減少させるためのアプローチを表す。また、予防は、疾患または状態の症状の発生または再発の可能性の防止、阻止、または減少も指し、あるいは、所望により、疾患もしくは状態の発生もしくは再発を遅延させる、または疾患もしくは状態の症状の発生もしくは再発を遅延させるためのアプローチを指す。本明細書で使用される場合、「予防する」および類似する言葉には、疾患または状態の発生または再発に先立って、疾患または状態の強度、影響、症状または負担を減少させることも含まれる。
【０６９７】
本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることで細胞内のオートファジーを増加させるステップを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。特定の実施形態において、細胞は、対象（例えば、哺乳動物）の中に存在する。さらに、本発明は、細胞が対象（例えば、哺乳動物）の中に存在し、該対象に有効量のウロリチンまたはその前駆体を与えることで細胞内のオートファジーを増加させるステップを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法を含む。
【０６９８】
本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることで細胞内のオートファジーを増加させるステップを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。
【０６９９】
特定の実施形態において、ウロリチンは、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩに記載される構造を有する化合物であり、例えば、本明細書に記載の式ＩＩまたは式ＩＩＩの特定の化合物のいずれか１つである。本明細書で使用される「有効量」は、特定のまたは所望の生物学的効果を達成するまたは実現するのに充分な量を指す。例えば、細胞内のオートファジーを増加させるためのウロリチンの有効量は、細胞内のオートファジーを増加させるのに充分なウロリチンの量である。
【０７００】
細胞内オートファジーの増加は、オートファジーを測定するためのいかなる適切なアッセイを用いても測定することができる。例えば、オートファジー形成は、蛍光色素モノダンシルカダベリン（ＭＤＣ）（シグマ・アルドリッチ社、３０４３２）を用いることで測定することができる。この色素は、自己貪食空胞を選択的に標識する。Biederbick A et al. (1995) Eur. J. Cell. Biol. 66:3-14。また、オートファジーは、オートファジーに関与するタンパク質の比（例えば、ＬＣ３−Ｉに対するＬＣ３−ＩＩの比）における変化を、例えばウエスタンブロット解析を用いて調べることによって、測定することもできる。そのような方法を用いると、ベースラインである未処理細胞のＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ比を上回る、処理細胞におけるＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ比の増加は、オートファジーの増加とみなされるであろう。ｐ６２等の他のタンパク質レベルの試験も、確認において役立ち得る。計算のために、細胞内オートファジーの増加パーセント（％）、ベースライン（Ｂ−比）におけるＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉの比、および処理中のＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉの比（Ｔ−比）を、使用することができる。増加パーセント（％）は、数学的に、例えば、式１００ｘ［（（Ｔ−比）−（Ｂ−比））／（Ｂ−比）］によって、決定することができる。
【０７０１】
オートファジーは、未処理またはプラセボ対照細胞内に存在するまたは存在するであろうオートファジーよりも測定可能な程度に大きい場合に、細胞内で増加されたと言われる。一実施形態では、オートファジーは、未処理またはプラセボ対照細胞内に存在するまたは存在するであろうオートファジーよりも統計的に有意な量または程度だけ大きい場合に、細胞内で増加されたと言われる。ある実施形態では、オートファジーの増加は、未処理細胞またはプラセボで処理した細胞内に存在するオートファジーのレベルと比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％、少なくとも１，０００％または１，０００％超の増加である。
【０７０２】
ある実施形態では、オートファジーの増加は、未処理細胞またはプラセボで処理した細胞内に存在するオートファジーのレベルと比較して、５〜５００％、１０〜５００％、１５〜５００％、２０〜５００％、２５〜５００％、３０〜５００％、４０〜５００％、５０〜５００％、６０〜５００％、少なくとも７０〜５００％、８０〜５００％、９０〜５００％、１００〜５００％、１５０〜５００％、２００〜５００％、３００〜５００％、または４００〜５００％、５〜１，０００％、１０〜５００％、１５〜１，０００％、２０〜１，０００％、２５〜１，０００％、３０〜１，０００％、４０〜１，０００％、５０〜１，０００％、６０〜１，０００％、少なくとも７０〜１，０００％、８０〜１，０００％、９０〜１，０００％、１００〜１，０００％、１５０〜１，０００％、２００〜１，０００％、３００〜１，０００％、４００〜１，０００％、５００〜１，０００％、６００〜１，０００％、７００〜１，０００％、８００〜１，０００％または９００〜１，０００％の増加である。
【０７０３】
一実施形態では、オートファジーはマイトファジーである。
【０７０４】
一実施形態では、ウロリチンは単離ウロリチンである。
【０７０５】
一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンである。
【０７０６】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。
【０７０７】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
【０７０８】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＢである。
【０７０９】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＣである。
【０７１０】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＤである。
【０７１１】
ある実施形態では、ウロリチンは、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
【０７１２】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は単離ウロリチン前駆体である。
【０７１３】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は精製ウロリチン前駆体である。
【０７１４】
ある実施形態では、ウロリチン前駆体は、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
【０７１５】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、エラグ酸、エラグタンニン、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。
【０７１６】
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸である。
【０７１７】
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグタンニンである。
【０７１８】
一実施形態では、エラグタンニンは、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ランベルチアニンＣ、サングイインＨ−６、サングイインＨ−１０、およびベスカラギンからなる群から選択される。
【０７１９】
一実施形態では、細胞は、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される。一実施形態では、細胞は、内皮細胞、中枢および末梢神経系の細胞（ニューロン（全タイプ）並びにグリア細胞（小膠細胞、星状膠細胞および乏突起膠細胞、シュワン細胞）、ケラチノサイト（皮膚細胞）、網膜細胞、免疫細胞、また有毛細胞および濾胞（follicule）幹細胞、並びにがん幹細胞からなる群から選択される。ある実施形態では、細胞は胚性幹細胞である。ある実施形態では、細胞は誘導多能性幹細胞である。ある実施形態では、細胞は成体幹細胞である。ある実施形態では、細胞は造血幹細胞である。ある実施形態では、細胞はがん細胞である。ある実施形態では、細胞は、移植用に摘出された、またはエキソビボに維持された臓器または臓器塊（bloc of organ）等の、摘出した臓器または臓器塊の中に存在する。ある実施形態では、細胞は、組織または組織切片の中に存在する。種々の実施形態において、細胞は、ウロリチンまたはその前駆体と、インビボ、エキソビボ、またはインビトロで接触させられる。
【０７２０】
本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することにより、動物におけるオートファジーを増加させ、それによって動物の寿命を延長させるステップを含む、動物の寿命を延長させる方法である。
【０７２１】
動物の寿命に関連して本明細書で使用される用語「寿命」は、個々の生物の寿命を指す。寿命は個々の生物において測定することができるが、個々の生物から成る集団の寿命の平均または中央値を測定および比較することが一般的である。例えば、寿命は、実験処置群および適切に選択された未処置またはプラセボ対照群における平均生存として、測定および比較してもよい。寿命は、オートファジーを必要とする健康状態に罹患した個体の集団において考慮されてもよい。そのような個体の処置は、それらの未処置の対照物と比較して、それらの寿命を増加するものである。一実施形態では、寿命は実際の寿命である。一実施形態では、寿命は推定（actuarial）寿命である。
【０７２２】
インビトロにおける真核細胞の寿命に関連して本明細書で使用される用語「寿命」は、個々の細胞の寿命を指す。寿命は個々の細胞について測定することができるが、個々の細胞から成る集団の寿命の平均または中央値を測定および比較することが一般的である。例えば、寿命は、実験処理群および適切に選択された未処理またはプラセボ対照群における平均生存として、測定および比較してもよい。用語「寿命」は、ある特定の代謝ストレスを受けた細胞の寿命も指す。一実施形態では、代謝ストレスは、栄養枯渇、増殖因子枯渇、または低酸素によるものである。例えば、直接的なインビトロ、エキソビボでの、または対象への投与によるインビボでの、代謝ストレスを受けた細胞へのウロリチンまたは前駆体による処理は、これらの代謝ストレスを受けた細胞の寿命の延長をもたらすであろうし、エキソビボおよびインビボでの処理の場合、これらの代謝ストレスを受けた細胞の寿命の延長は、それらを含む組織の機能を向上させるだろう
【０７２３】
一実施形態では、寿命は、未処置対照群よりも少なくとも５パーセント長い場合に、延長したと言われる。種々の特定の実施形態において、寿命は、未処置対照群よりも少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０パーセント長い場合に、延長したと言われる。ある実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して少なくとも１０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して少なくとも２０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して少なくとも３０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して少なくとも４０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して少なくとも５０パーセント延長される。
【０７２４】
一実施形態では、寿命は、プラセボ対照群よりも少なくとも５パーセント長い場合に、延長したと言われる。種々の特定の実施形態において、寿命は、プラセボ対照群よりも少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０パーセント長い場合に、延長したと言われる。ある実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して少なくとも１０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して少なくとも２０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して少なくとも３０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して少なくとも４０パーセント延長される。ある実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して少なくとも５０パーセント延長される。
【０７２５】
一実施形態では、寿命は、未処置対照群と比較して統計的に有意な差異だけ長い場合に、延長したと言われる。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．０５である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．０１である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．００５である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．００１である。
【０７２６】
一実施形態では、寿命は、一実施形態では、寿命は、プラセボ対照と比較して統計的に有意な差異だけ長い場合に、延長したと言われる。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．０５である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．０１である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．００５である。一実施形態では、差異の統計的優位性はｐ≦０．００１である。
【０７２７】
動物は動物界に属するあらゆる多細胞真核生物である。一実施形態では、動物は無脊椎動物、例えば、線虫（例えば、線虫（C. elegans））またはショウジョウバエ（例えば、キイロショウジョウバエ（D. melanogaster））である。一実施形態では、動物は脊椎動物、例えば、魚または哺乳動物である。一実施形態では、動物は哺乳動物である。一実施形態では、動物は霊長類である。一実施形態では、動物はヒトである。ある実施形態では、動物はイヌまたはネコ等の家畜（domestic animal）である。ある実施形態では、動物はウマ、雌ウシ、またはヒツジ等の家畜（livestock）である。
【０７２８】
一実施形態では、ウロリチンは単離ウロリチンである。
【０７２９】
一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンである。
【０７３０】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。
【０７３１】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
【０７３２】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＢである。
【０７３３】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＣである。
【０７３４】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＤである。
【０７３５】
ある実施形態では、ウロリチンは、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
【０７３６】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は単離ウロリチン前駆体である。
【０７３７】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は精製ウロリチン前駆体である。
【０７３８】
ある実施形態では、ウロリチン前駆体は、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
【０７３９】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、エラグ酸、エラグタンニン、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。
【０７４０】
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸である。
【０７４１】
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグタンニンである。
【０７４２】
一実施形態では、エラグタンニンは、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ランベルチアニンＣ、サングイインＨ−６、サングイインＨ−１０、およびベスカラギンからなる群から選択される。
【０７４３】
本発明の一態様は、インビトロにおける真核細胞を有効量のウロリチンと接触させることで細胞内のオートファジーを増加させ、それによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させるステップを含む、インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法である。
【０７４４】
本発明によれば、ウロリチンは、細胞培養試薬として用いることで、培養液中の細胞および組織の成長および保存の促進を促すことができる。ウロリチンは初代細胞および組織を長期間生きたまま維持する能力を有すると考えられており、これは、それらを、種々のインビトロ応用、例えば、（ｉ）細胞株、あらゆる起源の初代細胞（すなわち、ヒトまたは動物から新たに単離された）の研究室内の通例の細胞培養；および（ｉｉ）組織または臓器の培養液中の維持、に用いることができることを意味している。培養液中に維持された細胞および組織の両方について、これは、組織伸展、輸送中の保護（ヒトへの移植用）等、インビトロにおける診断および治療に応用することもでき、凍結保存が必要な初代細胞を用いる細胞治療応用については、細胞凍結用の特別な溶液の一部となり得る。本発明には、ウロリチンを含む培地中で細胞または組織を増殖または培養させることを含む、細胞または組織を培養または保存する方法が含まれる。種々の細胞および組織を培養および増殖させるのに適した細胞培地は、当該技術分野において公知であり、市販されている。
【０７４５】
ウロリチンおよびその前駆体は、細胞、組織、または生物におけるオートファジーおよび向上したミトコンドリア機能を試験する場合のポジティブコントロールとして、有用であり得る。例えば、ウロリチンは、ミトコンドリア機能またはｍＴＯＲ経路等の寿命に関連する経路を調べるために、別々に用いることができ、あるいは、有用なキットの一部として含ませることができる。
【０７４６】
一実施形態では、オートファジーはマイトファジーである。
【０７４７】
一実施形態では、ウロリチンは単離ウロリチンである。
【０７４８】
一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンである。
【０７４９】
一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。
【０７５０】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。
【０７５１】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＢである。
【０７５２】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＣである。
【０７５３】
一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＤである。
【０７５４】
ある実施形態では、ウロリチンは、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
【０７５５】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は単離ウロリチン前駆体である。
【０７５６】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は精製ウロリチン前駆体である。
【０７５７】
ある実施形態では、ウロリチン前駆体は、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物であり、本明細書に記載のこれらの式の特定の化合物のいずれか１つが含まれる。
【０７５８】
一実施形態では、ウロリチン前駆体は、エラグ酸、エラグタンニン、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。
【０７５９】
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグ酸である。
【０７６０】
一実施形態では、ウロリチン前駆体はエラグタンニンである。
【０７６１】
一実施形態では、エラグタンニンは、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンＤ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンＡ、ストリクチニン、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ランベルチアニンＣ、サングイインＨ−６、サングイインＨ−１０、およびベスカラギンからなる群から選択される。
【０７６２】
一実施形態では、真核細胞は初代培養真核細胞である。
【０７６３】
一実施形態では、真核細胞は細胞株の一部である。
【０７６４】
一実施形態では、真核細胞は、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される。ある実施形態では、細胞は胚性幹細胞である。ある実施形態では、細胞は誘導多能性幹細胞である。一実施形態では、細胞は、内皮細胞、中枢および末梢神経系の細胞（ニューロン（全タイプ）並びにグリア細胞（小膠細胞、星状膠細胞および乏突起膠細胞、シュワン細胞）、ケラチノサイト（皮膚細胞）、網膜細胞、免疫細胞、また有毛細胞および濾胞（follicule）幹細胞、並びにがん幹細胞からなる群から選択される。ある実施形態では、細胞は成体幹細胞である。ある実施形態では、細胞は造血幹細胞である。ある実施形態では、細胞はがん細胞である。
【０７６５】
ある実施形態では、細胞は、摘出した組織もしくは臓器またはその部分もしくは検体の中に存在する。ある実施形態では、細胞は、移植用に摘出された、またはエキソビボに維持された臓器または臓器塊（bloc of organ）等の、摘出した臓器または臓器塊の中に存在する。ある実施形態では、細胞は組織または組織切片の中に存在する。
【０７６６】
特定の実施形態において、細胞は、初代培養、すなわち、「初代細胞」の中に存在する。。本明細書で使用される場合、「初代培養」は、組織または対象から直接培養された細胞を指す。一実施形態では、初代培養には２つ以上の細胞型が含まれる。一実施形態では、初代培養には単一の細胞型（例えば、内皮細胞）が含まれる。初代培養における細胞は、しばしば、限られた数の継代または分裂しか行うことができない。
【０７６７】
特定の実施形態において、細胞は細胞株中に存在する。本明細書で使用される場合、「細胞株」は、真核性動物に由来しインビトロで維持される、樹立され、不死化され、且つ遺伝的に均一な、細胞集団である。一実施形態では、細胞株は哺乳動物由来である。一実施形態では、細胞株はヒト由来である。多くの型の細胞株は、いくつかの商業的供給業者から入手可能であり、例えば、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）（マナッサス、バージニア州））が挙げられる。
【０７６８】
ある実施形態では、本発明は、細胞を式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群から選択される有効量の化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法に関する。
【０７６９】
ある実施形態では、本発明は、オートファジーがマイトファジーである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７７０】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＡである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７７１】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＢである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７７２】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＣである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７７３】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＤである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７７４】
ある実施形態では、本発明は、化合物がエラグ酸である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７７５】
ある実施形態では、本発明は、細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７７６】
ある実施形態では、本発明は、治療を必要とする動物に式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群から選択される有効量の化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、動物の寿命を延長させる方法に関する。
【０７７７】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＡである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７７８】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＢである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７７９】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＣである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７８０】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＤである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７８１】
ある実施形態では、本発明は、化合物がエラグ酸である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７８２】
ある実施形態では、本発明は、動物が哺乳動物である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７８３】
ある実施形態では、本発明は、哺乳動物がヒトである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７８４】
ある実施形態では、本発明は、インビトロにおける真核細胞を式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、およびエラグ酸からなる群から選択される有効量の化合物と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させることを含む、インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法に関する。
【０７８５】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＡである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７８６】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＢである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７８７】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＣである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７８８】
ある実施形態では、本発明は、化合物がウロリチンＤである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７８９】
ある実施形態では、本発明は、化合物がエラグ酸である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７９０】
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が初代培養真核細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７９１】
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が細胞株の一部である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７９２】
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７９３】
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群から選択される細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７９４】
ある実施形態では、本発明は、細胞を有効量の式Ｉの化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法に関し；
式Ｉの化合物は、
【０７９５】
【化１３】
2015523362.tif 000029
であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
【０７９６】
ある実施形態では、本発明は、オートファジーがマイトファジーである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７９７】
ある実施形態では、本発明は、細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される、前記方法のいずれか１つに関する。
【０７９８】
ある実施形態では、本発明は、治療を必要とする動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、動物の寿命を延長させる方法に関し、
式Ｉの化合物は、
【０７９９】
【化１４】
2015523362.tif 000030
であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
【０８００】
ある実施形態では、本発明は、動物が哺乳動物である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８０１】
ある実施形態では、本発明は、哺乳動物がヒトである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８０２】
ある実施形態では、本発明は、インビトロにおける真核細胞を有効量の式Ｉの化合物と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させることを含む、インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法に関し、
式Ｉの化合物は、
【０８０３】
【化１５】
2015523362.tif 000031
であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。
【０８０４】
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が初代培養真核細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８０５】
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が細胞株の一部である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８０６】
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８０７】
ある実施形態では、本発明は、真核細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群から選択される細胞である、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８０８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８０９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも１つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８１０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも２つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８１１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも３つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８１２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも４つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８１３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも５つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８１４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも６つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８１５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも７つがＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８１６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８１７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８１８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８１９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８２０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８２１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８２２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８２３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８２４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８２５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８２６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ３がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８２７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８２８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８２９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８３０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８３１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８３２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８３３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８３４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８３５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８３６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８３７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８３８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８３９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８４０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８４１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８４２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８４３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８４４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８４５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８４６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８４７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８４８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８４９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８５０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８５１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８５２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ７およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８５３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８５４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８５５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８５６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８５７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８５８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８５９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８６０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８６１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８６２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８６３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８６４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８６５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８６６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８６７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８６８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８６９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８７０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８７１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８７２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８７３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８７４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８７５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８７６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８７７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８７８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８７９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８８０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８８１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８８２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８８３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８８４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８８５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８８６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８８７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８８８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８８９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８９０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８９１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８９２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８９３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８９４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８９５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８９６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８９７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８９８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０８９９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９００】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９０１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９０２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９０３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９０４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９０５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９０６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９０７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９０８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９０９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９１０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９１１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９１２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９１３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９１４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９１５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９１６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９１７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９１８】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９１９】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９２０】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９２１】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９２２】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９２３】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９２４】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９２５】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９２６】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである、前記方法のいずれか１つに関する。
【０９２７】
ある実施形態では、本発明は、Ｒ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰臣ꢼ臣芁苣膀觥風雦閳臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 †芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貁볯늼臣芁苣鮼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴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