(57)【要約】  本発明は、構造式がＩで表される化合物の結晶型Bおよびその製造方法と用途を公開する。前述結晶型Bの粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて以下の2θ角：2.9±0.2o、6.5±0.2o、12.6±0.2o、13.1±0.2oおよび20.6±0.2oに特徴ピークがある。
2015508408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて以下の2θ角：2.9±0.2o、6.5±0.2o、12.6±0.2o、13.1±0.2oおよび20.6±0.2oに特徴ピークがある、構造が式Ｉに示される化合物の結晶型B。
【化１】
2015508408.tif 000009
【請求項２】
粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいてさらに以下の2θ角：5.3±0.2o、10.64±0.2o、12.1±0.2o、18.7±0.2o、21.3±0.2oおよび25.2±0.2oに特徴ピークがあることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の結晶型B。
【請求項３】
示差走査熱量分析チャート（DSC）において、123℃〜128℃で最大ピーク値があることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物の結晶型B。
【請求項４】
示差走査熱量分析チャート（DSC）において、125℃に最大ピーク値があることを特徴とする、請求項3に記載の化合物の結晶型B。
【請求項５】
図2に示される示差走査熱量分析チャート（DSC）を有することを特徴とする、請求項4に記載の化合物の結晶型B。
【請求項６】
図3に示される赤外スペクトルを有することを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物の結晶型B。
【請求項７】
（1）式Ｉで表される化合物の粗製品と、アセトン、イソプロパノール、n-プロパノール、およびテトラヒドロフランから選ばれる1種または1種以上の混合物である溶媒1とを混合し、溶液1を得る工程、および、
（2）溶液1の温度を下げ、且つ攪拌し、式Ｉ化合物の結晶型Bを得る工程
を含むことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Ｉ化合物の結晶型Bの製造方法。
【請求項８】
（1）式Ｉで表される化合物の粗製品と、アセトン、イソプロパノール、n-プロパノール、およびテトラヒドロフランから選ばれる1種または1種以上の混合物である溶媒1とを混合し、溶液1を得る工程、および、
（2）水、C5-C8アルカンから選ばれる1種または1種以上の混合物である溶媒2を入れた後、温度を下げ、且つ攪拌し、式Ｉ化合物の結晶型Bを得る工程
を含むことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Ｉ化合物の結晶型Bの製造方法。
【請求項９】
工程（1）において、前記混合の温度は0〜80℃、好ましくは20〜60℃、より好ましくは40〜50℃であることを特徴とする、請求項7または8に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（1）において、前記式Ｉで表される化合物の粗製品と溶媒の混合重量体積比は1：0.5〜50（g：ml）、好ましくは1：0.5〜20（g：ml）、より好ましくは1：1〜3（g：ml）であることを特徴とする、請求項7または8に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（1）において得られた溶液1は均一相溶液であることを特徴とする、請求項7または8に記載の製造方法。
【請求項１２】
工程（2）において、温度を-25〜25℃、好ましくは-10〜5℃、より好ましくは-5〜0℃に下げることを特徴とする、請求項7または8に記載の製造方法。
【請求項１３】
工程（2）において、前記攪拌の時間は3〜30時間、好ましくは5〜25時間、より好ましくは10〜20時間であることを特徴とする、請求項7または8に記載の製造方法。
【請求項１４】
工程（1）における溶媒1と工程（2）における溶媒2の体積比は、0.1〜5.0：1、好ましくは0.5〜5.0：1、より好ましくは1.0〜3.0：1であることを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
【請求項１５】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Ｉ化合物の結晶型Bと薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、薬物組成物。
【請求項１６】
肺動脈性肺高血圧症を治療する薬物組成物の製造に用いられることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Ｉ化合物の結晶型Bの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学製薬分野に、特にプロスタグランジン類似体の結晶型およびその製造方法と用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
トレプロスチニル（UT15、Treprostinil）は、新しい肺動脈性肺高血圧症を治療する薬物である。その構造は、式ＩＶで表される。
【化１】
2015508408.tif 000003
【０００３】
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺小動脈の血管痙攣、内膜の増殖および再構築を主な特徴とする疾患である。肺小動脈の血管増殖および再構築は、肺血管の抵抗力が進行的に増加し、最終的に右心室の機能不全、ひいては死亡につながる。
【０００４】
エポプロステノール(Flolan)は、米国食品医薬品局（FDA）に許可された初めてのPAHを治療するプロスタサイクリン系薬物である。エポプロステノールは、循環における半減期が約3〜5minで、静脈の持続投与が必要で、且つ輸液前低温で保存する必要がある。
【０００５】
トレプロスチニルは、エポプロステノールの類似体であり、生理条件下で当該化合物が安定して、初めて開発された持続皮下注射薬物である。静脈用エポプロステノールと比べ、皮下注射のトレプロスチニルは、より安全で、便利である。現在、FDAでは、吸入製剤も市販されている。
【０００６】
トレプロスチニルは、米国特許第4306075号で初めて記載された。トレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン誘導体は、既に、MoriartyらのJ.Org.Chem.2004,69,1890-1902、Drug of the Future,2001,26(4),364-374、米国特許第6441245号、第6528688号、第6765117号、第6809223号および第6756117号に記載の方法で製造されている。
【０００７】
米国特許第5153222号では、トレプロスチニルを適用して肺動脈性肺高血圧症を治療することが記載されている。トレプロスチニルは、静脈注射と皮下注射への使用が許可されたが、後者は、持続静脈内カテーテルに関連する敗血症が避けられる。米国特許第6521212号および第6756033号では、トレプロスチニルの吸入投与によって肺動脈性肺高血圧症、末梢血管疾患および他の疾患と症状を治療することが記載されている。米国特許第6803386号では、トレプロスチニルの投与によって癌を治療することが開示されている。米国特許出願公開第2005/0165111号では、トレプロスチニルによって虚血性病変を治療することが開示されている。米国特許第6803386号では、トレプロスチニルによって腎臓機能を改善することが開示されている。米国特許出願公開第2005/0282903号では、トレプロスチニルによって神経性足部潰瘍を治療することが開示されている。米国出願第12/028471号では、トレプロスチニルによって肺線維化を治療することが開示されている。米国特許第6054486号では、トレプロスチニルによって末梢血管疾患を治療することが開示されている。米国特許出願第11/873645号では、トレプロスチニルを含む併用療法ことが開示されている。米国特許出願公開第2008/0200449号では、定量吸入器によってトレプロスチニルを伝達することが開示されている。米国出願公開第2008/0280986号では、トレプロスチニルによって間質性肺疾患を治療することが開示されている。米国出願第12/028471号では、トレプロスチニルによって喘息を治療することが開示されている。米国特許第7417070号、第7384978号および米国出願公開第2007/0078095号、第2005/0282901号および第2008/0249167号では、トレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン類似体の経口投与剤型が記載されている。
【０００８】
先行文献では、トレプロスチニルの結晶精製に対する報告が少なく、中でも、文献（J. Org. Chern. 2004,69, 1890-1902）では、UT15のエタノール-水系再結晶方法が、WO2009137066では、トレプロスチニル一水和物が報告され、両者の結晶は、いずれもエタノール-水系で、方法が類似である。発明者は、類似の文献（J. Org. Chern. 2004，69，1890-1902）に報告された方法で化合物Ｉの粗製品を製造し、微黄色ゲル状固体を得た後、ろ過または減圧濃縮によって残留溶媒を完全に除去することが難しかった。その後、エタノール-水系で再結晶し、さらに減圧乾燥したところ、依然その粘稠の物質を得たが、低温（-20℃〜0℃）に置いても、粘稠状の物質で、硬化や結晶化は全然起こらなかった。
【０００９】
通常、プロスタグランジン系化合物は、安定性が劣るため、-20℃以下で保存する必要があり、化合物の安定性と純度の点から、本分野では化合物Ｉの安定した結晶型が切望されている。
【化２】
2015508408.tif 000004
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、化合物Ｉの安定した新規な結晶型を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、前記化合物Ｉの新規な結晶型の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、前記化合物Ｉの新規な結晶型の用途を提供することである。
本発明の第四の目的は、前記化合物Ｉの新規な結晶型を含む薬物組成物および用途を提供することである。
【００１１】
本発明の第一の態様は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて以下の2θ角：2.9±0.2o、6.5±0.2o、12.6±0.2o、13.1±0.2oおよび20.6±0.2oに特徴ピークがある、構造が式Ｉに示される化合物の結晶型Bを提供する。
【化３】
2015508408.tif 000005
【００１２】
好ましくは、前記結晶型Bの粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいてさらに以下の2θ角：5.3±0.2o、10.64±0.2o、12.1±0.2o、18.7±0.2o、21.3±0.2oおよび25.2±0.2oに特徴ピークがある。
【００１３】
上述の本発明によって提供される化合物の結晶型Bの示差走査熱量分析チャート（DSC）において、123℃〜128℃で最大ピーク値がある。好ましくは、前記結晶型Bの示差走査熱量分析チャート（DSC）において、125℃に最大ピーク値がある。より好ましくは、前記結晶型Bが図2に示される示差走査熱量分析チャート（DSC）を有する。
上述の本発明によって提供される化合物の結晶型Bは、図3に示される赤外スペクトルを有する。
【００１４】
本発明の第二の態様は、
（1）式Ｉで表される化合物の粗製品と、アセトン、イソプロパノール、n-プロパノール、およびテトラヒドロフランから選ばれる1種または1種以上の混合物である溶媒1とを混合し、溶液1を得る工程、および、
（2）溶液1の温度を下げ、且つ攪拌し、式Ｉ化合物の結晶型Bを得る工程
を含む、上述のような本発明によって提供される式Ｉ化合物の結晶型Bの製造方法を提供する。
【００１５】
本発明は、
（1）式Ｉで表される化合物の粗製品と、アセトン、イソプロパノール、n-プロパノール、およびテトラヒドロフランから選ばれる1種または1種以上の混合物である溶媒1とを混合し、溶液1を得る工程、および、
（2）水、C5-C8アルカンから選ばれる1種または1種以上の混合物である溶媒2を入れた後、温度を下げ、且つ攪拌し、式Ｉ化合物の結晶型Bを得る工程
を含む、もう一種の上述のような本発明によって提供される式Ｉ化合物の結晶型Bの製造方法を提供する。
【００１６】
上述のような本発明によって提供される製造方法の工程（1）において、前記混合の温度は0〜80℃、好ましくは20〜60℃、より好ましくは40〜50℃である。
上述のような本発明によって提供される製造方法の工程（1）において、前記式Ｉで表される化合物の粗製品と溶媒の混合重量体積比は1：0.5〜50（g：ml）、好ましくは1：0.5〜20（g：ml）、より好ましくは1：1〜3（g：ml）である。
上述のような本発明によって提供される製造方法の工程（1）において、得られた溶液1は均一相溶液である。
上述のような本発明によって提供される製造方法の工程（2）において、温度を-25〜25℃、好ましくは-10〜5℃、より好ましくは-5〜0℃に下げる。
上述のような本発明によって提供される製造方法の工程（2）において、前記攪拌の時間は3〜30時間、好ましくは5〜25時間、より好ましくは10〜20時間である。
上述のような本発明によって提供される製造方法の工程（1）における溶媒1と工程（2）における溶媒2の体積比は、0.1〜5.0：1、好ましくは0.5〜5.0：1、より好ましくは1.0〜3.0：1である。
【００１７】
本発明の第三の態様は、上述のような本発明によって提供される式Ｉ化合物の結晶型Bと薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
【００１８】
本発明の第四の態様は、肺動脈性肺高血圧症を治療する薬物組成物の製造のための上述のような本発明によって提供される式Ｉ化合物の結晶型Bの用途を提供する。
これに基づき、本発明は、化合物Ｉの安定した結晶型を得た。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図1は、本発明の実施例で製造された化合物Ｉの結晶型Bの粉末X線回折スペクトルを示す。
【表１】
2015508408.tif 000006
【図２】図2は、本発明の実施例で製造した化合物Ｉの結晶型Bの示差走査熱量分析チャート（DSC）を示す。
【図３】図3は、本発明の実施例で製造した化合物Ｉの結晶型Bの赤外スペクトル（IR）を示す。
【図４】図4は、本発明の比較例で製造された化合物Ｉの結晶型の粉末X線回折スペクトルを示す。
【００２０】
具体的な実施形態
発明者は、鋭意研究した結果、化合物Ｉはアセトン、イソプロパノール、n-プロパノール、テトラヒドロフランまたはその混合物で均一相溶液を形成した後、結晶化を行い、結晶温度、モル濃度、冷却速度または攪拌状況、結晶析出時間などの要素を変更することで、化合物Ｉが単一結晶型Bとして析出することを見出した。あるいは、アセトン、イソプロパノール、n-プロパノール、テトラヒドロフランまたはその混合物で均一相溶液を形成した後、ペンタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはその混合物のような貧溶媒あるいは水で化合物Ｉの溶液を希釈した後、結晶化を行い、結晶温度、モル濃度、冷却速度または攪拌状況、結晶時間などの要素を変更することで、化合物Ｉが単一結晶型Bとして析出することを見出したが、結晶型Bが安定した結晶型であることがさらに証明され、そしてこの方法の結晶収率が高い。
本明細書で用いられるように、化学式または名称は、すべての光学・立体異性体、およびこれらの異性体と混合物が存在するメソ混合物を含む。
【００２１】
化合物Ｉの結晶型B 
発明者は、鋭意研究・探求した結果、驚くことに、当該化合物は極性溶媒と混合して均一相溶液を形成した後、溶液の結晶温度、モル濃度、攪拌状況などの要素を変更することで、あるいは、化合物は極性溶媒と混合して均一相溶液を形成した後、貧溶媒で希釈してから、溶液の結晶温度、モル濃度、攪拌状況などの要素を変更することで、いずれも化合物Ｉの結晶型Bを得ることができることを見出したが、これは、結晶型Bは独特な優位の結晶型であることを示した。発明者は、その後、簡単な乾燥方法によって、残留溶媒が少ない、ひいては残留溶媒がない化合物Ｉのサンプルを得ることができた。よって、余分な残留溶媒という欠陥が克服され、同時にサンプリングと分配包装が難しいという欠点がなくなった。また、驚くことに、発明者は、化合物Ｉの結晶型Bは、独特な安定性を有し、保存に有利であることを見出した。
【００２２】
本発明は、式Ｉで表される化合物の結晶型Bを提供し、且つ複数の方法および装置でその性質を研究した。
【化４】
2015508408.tif 000007
【００２３】
「粉末X線回折」は、「X線多晶回折（XRPD）」とも呼ばれ、現在結晶型構造（すなわち結晶型）を測定する場合よく使われる試験方法である。粉末X線回折装置を用いて、X線が結晶型を透過するとき一連の回折スペクトルが生じ、そのスペクトルにおいて回折線およびその強度はそれぞれある構造の原子団で決められるため、結晶型の具体的な結晶型構造が確定できる。
【００２４】
結晶型の粉末X線回折を測定する方法は、本分野では既知である。例えば、Bruker D8 Advanced型の粉末X線回折装置を使用し、毎分間2°の走査速度で、銅輻射ターゲットでスペクトルを得る。
【００２５】
本発明の化合物Ｉの結晶型Bは特定の結晶型の様態を持ち、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて特定の特徴ピークを有する。具体的に、本発明の化合物Ｉの結晶型Bの粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて以下の2θ角：2.9±0.2o、6.5±0.2o、12.6±0.2o、13.1±0.2oおよび20.6±0.2oに特徴ピークがある。好ましくは、さらに以下の2θ角：5.3±0.2o、10.64±0.2o、12.1±0.2o、18.7±0.2o、21.3±0.2oおよび25.2±0.2oに特徴ピークがある。最も好ましくは、前記化合物Ｉの結晶型Bは図1と基本的に一致する粉末X線回折（XRPD）スペクトルを有する。
【００２６】
「示差走査熱量分析」は、「示差走査熱量測定」（DSC）とも呼ばれ、加熱の過程において被測物質と参照物の間のエネルギー差と温度の関係を測定する技術である。DSCチャートにおけるピークの位置、形状およびピークの数は物質の性質に関連するため、定性的に物質を同定することができる。本分野では、この方法がよく物質の相転移温度、ガラス転移温度、反応熱などの複数のパラメーターの測定に用いられる。
【００２７】
DSCの測定方法は、本分野では既知である。例えば、DSC  Q20示差走査熱量分析装置を使用し、10℃/分の昇温速度で25℃から200℃に昇温させ、結晶型のDSC走査チャートを得る。
【００２８】
本発明の一つの実施様態において、DSCで測定された本発明の方法で得られた化合物Ｉの結晶型Bは、120〜130℃付近で最大ピーク値を有し、好ましくは125.18℃に最大ピーク値を有し、より好ましくは本発明の化合物Ｉの結晶型Bは図2と基本的に一致するDSCチャートを有する。
【００２９】
赤外スペクトル法（IR）でも結晶型構造を同定することができ、その測定方法は本分野では既知である。例えば、PE Spectrum One Bを使用し、KBｒ：サンプル＝200：1でシートとし、400〜4000の範囲で走査する。本発明の化合物Ｉの結晶型Bの赤外スペクトルは、3473.41 cm-1、3303.38cm-1、2927.88 cm-1、2854.56 cm-1、2871.11cm-1、1723.23 cm-1、1606.14 cm-1、1585.11 cm-1、1469.63 cm-1、1284.97 cm-1、1233.52 cm-1、1114.83 cm-1、1081.75 cm-1、1027.68cm-1、1048.52cm-1、1027.68 cm-1、890.83 cm-1、769.75cm-1、732.84cm-1という波数に特徴ピークを有し、好ましくは図3と基本的に一致する赤外スペクトルを有する。
【００３０】
化合物Ｉの結晶型Bの製造方法
また、本発明は、式Ｉで表される化合物の結晶型Bの製造方法を提供する。
本発明によって提供される一つの実施様態において、式Ｉ化合物の結晶型Bの製造方法は、
（1）式Ｉで表される化合物の粗製品と、アセトン、イソプロパノール、n-プロパノール、テトラヒドロフラン、またはその混合物から選ばれる溶媒1とを混合し、溶液1を得る工程、および、
（2）溶液1の温度を下げ、且つ攪拌し、式Ｉ化合物の結晶型Bを析出させる工程
を含む。
【００３１】
工程（1）において、前記混合は溶媒1の沸点以下、好ましくは20〜60℃、より好ましくは40〜50℃で行われる。
工程（1）において、式Ｉで表される化合物の粗製品と溶媒1の混合比率（重量体積比）は1：0.5〜50（g：ml）、好ましくは1：0.5〜20（g：ml）、より好ましくは1：1〜3（g：ml）である。
工程（1）において、溶液1は、式Ｉで表される化合物の粗製品と溶媒1を充分に混合、溶解させた均一相溶液である。
工程（2）において、前記温度降下で至る温度は、溶液1の融点以上で、工程（1）の混合温度より25〜80℃低く、好ましくは-10〜5℃、より好ましくは-5〜0℃に下げる。
工程（2）において、前記攪拌時間は3〜30時間、好ましくは5〜25時間、より好ましくは10〜20時間である。
前述の実施様態において、より好ましくは、工程（2）において式Ｉ化合物の結晶型Bを析出させた後、さらに、ろ過、洗浄、乾燥を行い、式Ｉ化合物の結晶型Bの固体を得る工程（3）を含む。
工程（3）において、溶媒1で1〜5回洗浄し、洗浄時、溶媒1の温度は、工程（2）で温度を降下して至る温度と同等、または同様である。
【００３２】
本発明によって提供されるもう一つの実施様態において、式Ｉ化合物の結晶型Bの製造方法は、
（a）式Ｉで表される化合物の粗製品と、アセトン、イソプロパノール、n-プロパノール、テトラヒドロフラン、またはその混合物から選ばれる溶媒1とを混合し、溶液1を得る工程、
（b）溶液1とペンタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、または水から選ばれる溶媒2と混合し、溶液2を得る工程、および、
（c）溶液2の温度を下げ、且つ攪拌し、式Ｉ化合物の結晶型Bを析出させる工程
を含む。
【００３３】
工程（a）において、前記混合は溶媒1の沸点以下、好ましくは20〜60℃、より好ましくは40〜50℃で行われる。
工程（a）において、式Ｉで表される化合物の粗製品と溶媒1の混合比率（重量体積比）は1：0.5〜50（g：ml）、好ましくは1：0.5〜20（g：ml）、より好ましくは1：1〜3（g：ml）である。
工程（a）において、溶液1は、式Ｉで表される化合物の粗製品と溶媒1を充分に混合、溶解させた均一相溶液である。
工程（b）において、溶液1と溶媒2の混合は、溶液2の沸点以下、好ましくは工程（a）における混合温度で行われる。
工程（b）において、溶液1と溶媒2の混合の時、溶液1と溶媒2の体積比は、0.1〜5.0：1、好ましくは、0.5〜5.0：1、より好ましくは1.0〜3.0：1である。
工程（b）において、溶液2は、溶液1と溶媒2を充分に混合、溶解させた均一相溶液で、前述の溶液1と溶媒2の混合は、溶液1にゆっくり溶媒2を入れることでもよい。
工程（c）において、前記温度降下で至る温度は、溶液2の融点以上で、工程（a）または工程（b）の混合温度より15〜120℃低く、好ましくは-10〜5℃、より好ましくは-5〜0℃に下げる。
工程（c）において、前記攪拌時間は3〜30時間、好ましくは5〜25時間、より好ましくは10〜20時間である。
前述の実施様態において、より好ましくは、工程（c）において式Ｉ化合物の結晶型Bを析出させた後、さらに、ろ過、洗浄、乾燥を行い、式Ｉ化合物の結晶型Bの固体を得る工程（d）を含む。
工程（d）において、溶媒1または溶媒1を20〜50％含有する水溶液で1〜5回洗浄し、洗浄時、溶媒の温度は、工程（b）で温度を降下して至る温度と同等、または同様である。
【００３４】
化合物Ｉの結晶型Bの用途
本発明によって提供される式Ｉ化合物の結晶型Bは、安定性が優れるため、原料薬として肺動脈性肺高血圧症と末梢血管疾患に使用することができる。
前述の薬物は、式Ｉ化合物の結晶型Bと薬学的に許容される担体とを含む。前述の薬物は、異なる投与経路によって、色々な剤型に製造することができる。これらの剤型は、経口投与、噴霧吸入、経皮吸収などのいずれかで使用される。また、本発明の式Ｉ化合物の結晶型Bの投与量と投与方法は、患者の年齢、体重、性別、自然健康状況、栄養状況、化合物の活性強度、投与、代謝速度、病症の重篤度および治療医師の主観判断を含む多くの要素によって決定される。
【００３５】
定義
本明細書で用いられるように、「式Ｉで表される化合物の粗製品」とは、本分野で既知の方法で製造された無定形の式Ｉで表される化合物で、好ましくは文献J. Org. Chern. 2004，69，1890-1902で報告された製造方法に従い、(1R,2R,3aS,9aS) -2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1-[(3S)-3-ヒドロキシオクチル]-1H-ベンゾ[f]インデン-2,5-ジオールを出発原料とし、精製せずに得られた化合物Ｉの粗製品である。
【００３６】
本明細書で用いられるように、「均一相溶液」とは、各箇所の溶質の質量分数が同様で、性質も同様の溶液で、例えば、式Ｉで表される化合物の粗製品と溶媒1を混合した溶液1、あるいは溶液1と溶媒2を混合した溶液2において、その上部と下部の溶液の質量分数、密度などの性質が一致している。前述の溶媒1は、アセトン、イソプロパノール、n-プロパノール、テトラヒドロフラン、またはその混合物から選ばれる。前述の溶媒2はペンタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、水、またはその混合物から選ばれる。
【００３７】
本明細書で用いられるように、「HPLC純度」とは、製造された構造式がＩで表される化合物の製品をHPLC測定し、得られたクロマトグラムから、面積百分率法によって得られる式Ｉで表される化合物のピーク面積の全ピーク面積の合計における百分率である。
【００３８】
カラム：4.6×250mm  5μmのC18カラム、流速：2ml/min、仕込み量：10μl、カラム温度：35℃、検出波長：217nm、移動相：アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸、溶離条件：勾配溶離、検出限界：10ng。
【００３９】
本明細書で用いられるように、用語「薬学的に許容される担体」とは、治療剤の給与のための担体で、各種の賦形剤と希釈剤を含む。この用語は、自身が必要な活性成分ではなく、かつ使用後過度の毒性がない薬剤の担体のことを指す。適切な担体は、当業者に熟知である。 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.，N.J. 1991)において、薬学的に允許される賦形剤に関する十分な検討が見つけられる。組成物において、薬学的に許容される担体は液体、例えば水、塩水、グリセリンやエタノールを含んでもよい。さらに、これらの担体には、補助的な物質、例えば崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝物質等が存在してもよい。
【００４０】
本発明で説明された上述の特徴、或いは実施例で説明された特徴は、任意に組み合わせることができる。本明細書で開示されたすべての特徴はいずれの組成物の様態とも併用することができ、本明細書で開示された各特徴は、いずれの相同、同等或いは類似の目的を持つ代替的な特徴にも、任意に替えることができる。そのため、特に説明しない限り、開示された特徴は、同等或いは類似の特徴の一般的な例にすぎない。
【００４１】
本発明の主な利点は以下の通りである。
1、本発明によって提供される式Ｉ化合物の結晶型Bは、独特な安定性を有する。
2、本発明は、特定の結晶型を提供するため、式Ｉ化合物の低温保存という欠点が解消される。
【００４２】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の限定にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。別の説明がない限り、すべての百分率、比率、比例或いは部は、重量で計算される。
本発明における重量体積百分率の単位は当業者にとって熟知で、例えば100mLの溶液における溶質の重量を指す。
別の定義がない限り、本明細書に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。本明細書で記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００４３】
下述の実施例に係るHPLC測定方法は以下の通りである。
カラム：4.6×250mm  5μmのC18カラム、流速：2ml/min、仕込み量：10μl、カラム温度：35℃、検出波長：217nm、移動相：アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸、溶離条件：水（60％）：アセトニトリル（40％）：トリフルオロ酢酸（0.1％）、検出限界：10ng。
下述の実施例における純度は、いずれもHPLC純度である。
【００４４】
実施例1
化合物Ｉの粗製品の製造 
文献J. Org. Chern. 2004，69，1890-1902で報告された製造方法を参照し、(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1-[(3S)-3-ヒドロキシオクチル]-1H-ベンゾ[f]インデン-2,5-ジオールを出発原料とし、精製せずに化合物Ｉの粗製品を41g得た。
【００４５】
比較例2
文献J. Org. Chern. 2004，69，1890-1902で報告された結晶方法を参照し、1.0gの粗製品を取ってエタノール/水＝1:1の条件で結晶させた結果、ゲル状固体を0.71g得た。純度が99.23％で、粉末X線回折スペクトルは図4に示す。
【００４６】
比較例3
文献WO2009137066で報告された結晶と乾燥の方法を参照し、1.0gの粗製品を取って製造した結果、同じようにゲル状固体を0.73g得た。純度が99.39％であった。
【００４７】
実施例4
化合物Ｉの結晶型Bの製造
25mlのナスフラスコに、実施例1で得られた化合物Ｉの粗製品（1.0g）とアセトン（1.5ml）を入れ、温度を40℃に上げて溶解させ、均一相溶液を形成した後、温度をゆっくり5℃に下げて10h攪拌し、ろ過し、5℃のアセトンで2〜3回洗浄し、乾燥して結晶固体を0.91g得た。粉末X線回折スペクトルは図1と一致し、示差走査熱量分析チャート（DSC）は図2と一致し、赤外スペクトルは図3と一致し、HPLC純度が99.90％であった。有機残留物：アセトン0.05％（質量収率：91％）。
【００４８】
実施例5
化合物Ｉの結晶型Bの製造
25mlのナスフラスコに、実施例1で得られた化合物Ｉの粗製品（1.0g）とイソプロパノール（1.0ml）を入れ、温度を50℃に上げて溶解させ、均一相溶液を形成した後、ゆっくり純水（1.0ml）を入れ、温度を-5℃に下げて10h攪拌し、ろ過し、-5℃の20％イソプロパノール水溶液で2〜3回洗浄し、乾燥して結晶固体を0.88g得た。粉末X線回折スペクトルは図1と一致し、示差走査熱量分析チャート（DSC）は図2と一致し、赤外スペクトルは図3と一致し、HPLC純度が99.41％であった。有機残留物：イソプロパノール0.10％（質量収率：88％）。
【００４９】
実施例6
化合物Ｉの結晶型Bの製造
25mlのナスフラスコに、実施例1で得られた化合物Ｉの粗製品（1.0g）とn-プロパノール（1.0ml）を入れ、温度を50℃に上げて溶解させ、均一相溶液を形成した後、ゆっくり純水（1.0ml）を入れ、温度を-5℃に下げて10h攪拌し、ろ過し、-5℃の20％n-プロパノール水溶液で2〜3回洗浄し、乾燥して結晶固体を0.92g得た。粉末X線回折スペクトルは図1と一致し、示差走査熱量分析チャート（DSC）は図2と一致し、赤外スペクトルは図3と一致し、HPLC純度が99.86％であった。有機残留物：n-プロパノール0.12％（質量収率：92％）。
【００５０】
実施例7
化合物Ｉの結晶型Bの製造
25mlのナスフラスコに、実施例1で得られた化合物Ｉの粗製品（1.0g）とアセトン（3.0ml）を入れ、温度を40℃に上げて溶解させ、均一相溶液を形成した後、ゆっくり純水（1.0ml）を入れ、温度を0℃に下げて10h攪拌し、ろ過し、0℃の50％アセトン水溶液で2〜3回洗浄し、乾燥して結晶固体を0.65g得た。粉末X線回折スペクトルは図1と一致し、示差走査熱量分析チャート（DSC）は図2と一致し、赤外スペクトルは図3と一致し、HPLC純度が99.60％であった。有機残留物：アセトン0.02％（質量収率：65％）。
【００５１】
実施例8
化合物Ｉの結晶型Bの製造
25mlのナスフラスコに、実施例1で得られた化合物Ｉの粗製品（1.0g）とテトラヒドロフラン（1.5ml）を入れ、温度を40℃に上げて溶解させ、均一相溶液を形成した後、ゆっくりn-ヘキサン（0.5ml）を入れ、温度を0℃に下げて20h攪拌し、ろ過し、0℃の50％テトラヒドロフラン水溶液で2〜3回洗浄し、乾燥して結晶固体を0.62g得た。粉末X線回折スペクトルは図1と一致し、示差走査熱量分析チャート（DSC）は図2と一致し、赤外スペクトルは図3と一致し、HPLC純度が99.80％であった。（質量収率：62％）
【００５２】
実施例9
化合物Ｉの結晶型Bの製造
25mlのナスフラスコに、実施例1で得られた化合物Ｉの粗製品（1.0g）とイソプロパノール（1.5ml）を入れ、温度を40℃に上げて溶解させ、均一相溶液を形成した後、ゆっくりn-ヘプタン（0.5ml）を入れ、温度を0℃に下げて20h攪拌し、ろ過し、0℃の50％イソプロパノール/n-ヘプタン溶液で2〜3回洗浄し、乾燥して結晶固体を0.61g得た。粉末X線回折スペクトルは図1と一致し、示差走査熱量分析チャート（DSC）は図2と一致し、赤外スペクトルは図3と一致し、HPLC純度が99.80％であった。（質量収率：61％）
【００５３】
実施例10
安定性の比較1
実施例2、実施例3および実施例4で製造された化合物Ｉを取り、それぞれ40℃で安定性試験を行った。結果から、化合物Ｉの結晶型Bは、0℃で12ヶ月密封保存した場合、HPLCでは全然分解が生じず、20℃で6ヶ月密封保存した場合と40℃で2ヶ月密封保存した場合でもHPLCでは全然分解が生じなかったことがわかった。これは、本発明の方法で製造された化合物Ｉの結晶型Bは、独特な安定性を有することを示した。
【表２】
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【００５４】
実施例11
薬物組成物
上述の実施例4で製造された化合物Ｉの結晶型Bのサンプル（17.4mg）を塩化ナトリウム(189mg)、クエン酸ナトリウム（183mg）、水酸化ナトリウム（5.8mg）、1N塩酸（117mg）と20mlの純水で混合し、さらに純水で体積を29mlに調整し、均等に10分に分け、それぞれ10本の3mlアンプル瓶に入れた。それぞれ噴霧吸入器に入れ、肺動脈性肺高血圧症または末梢血管疾患の吸入治療に用いる。
【００５５】
以上の説明は本発明の好ましい実施例だけで、本発明の実質の技術内容の範囲を限定するものではなく、本発明の実質の技術内容は広義的に出願の請求の範囲に定義され、他の人が完成した技術実体或いは方法は、出願の請求の範囲に定義されたものとまったく同じものであれば、或いは効果が同等の変更であれば、いずれもその請求の範囲に含まれるとみなされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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