(57)【要約】  本発明は、置換基が明細書で定義されている通りである、式（Ｉ）の化合物又はその塩、その調製、医薬としてのその使用、及びそれを含む医薬に関する。【化４７】2015522606.tif 000062 【選択図】  なし
2015522606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその塩：
【化４２】
2015522606.tif 000057
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルであり（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲンにより１回以上置換されていてもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ５〜６シクロアルケニルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロゲンアルキルにより１回以上置換されていてもよい）、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ２は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル若しくはＣ２〜６ハロゲンアルキニルであるか、又は
Ｃ３〜６シクロアルキルであるか（ここで、１個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ１〜２アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回以上置換されていてもよい）、又は
同じ炭素原子における２つのＲ２は、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成しており、
Ｘ１は、酸素又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキルであり、
ｐは１であり且つｑは１であるか、
ｐは０であり且つｑは１であるか、又は
ｐは０であり且つｑは０であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ３は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル若しくはＣ２〜６ハロゲンアルキニルであるか、又は
Ｃ３〜６シクロアルキルであるか（ここで、１個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ１〜２アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回以上置換されていてもよい）、又は
同じ炭素原子における２つのＲ３は、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成しており、
Ａは、
【化４３】
2015522606.tif 000058
であり（式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している）、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルであり（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ１〜６アルコキシにより１回以上置換されていてもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ５〜６シクロアルケニルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロゲンアルキルにより１回以上置換されていてもよい）、
Ｘ２は、窒素又は炭素であり、
ｓは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ６は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ２〜６ハロゲンアルキニルであるか、あるいは
Ｃ３〜６シクロアルキルである（ここで、１個の炭素原子が酸素原子により置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ１〜２アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回以上置換されていてもよい）］。
【請求項２】
Ｘ１が酸素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項３】
ｐが１であり且つｑが１である、請求項１又は２のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１がイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、ｍが１である、請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項５】
ＡがＡ３及びＡ４
【化４４】
2015522606.tif 000059
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している］
から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、イソプロピル又はシクロブチルであり、ｍが１であり、ｎが０、１又は２であり、各Ｒ２が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成しており、
Ｘ１が酸素であり、
ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０、１又は２であり、各Ｒ３が独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ３が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成しており、Ａが、Ａ３及びＡ４
【化４５】
2015522606.tif 000060
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している］
から選択され、
Ｒ５が、水素又はメチルであり、
ｓが、０、１又は２であり、
各Ｒ６が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその塩。
【請求項７】
前記化合物が、
１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル  ４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；及び
１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はこれら化合物の塩。
【請求項８】
治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物及び１種以上の治療上有効な薬剤を含む配合剤。
【請求項１０】
対象におけるＨ３受容体により媒介される障害又は疾患を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
対象におけるＨ３受容体により媒介される障害又は疾患の治療のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
対象におけるＨ３受容体の異常な活性によって特徴づけられる障害又は疾患の治療のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
式ＩＩ−１
【化４６】
2015522606.tif 000061
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ３及びＡは、式Ｉにおいて定義されている通りであり、Ｒａは、脱離基である］
の化合物又はその塩。
【請求項１５】
固体形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート、或いは固体形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩（ここで、前記塩は、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩又はセバシン酸塩である）。
【請求項１６】
有効成分としての請求項１５に記載の遊離型又は塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩を調製する方法であって、
（ａ）１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート及びクエン酸のアセトン中の溶液を調製するステップと（ここで、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート：クエン酸の比は、約１：２である）、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記溶液に、エーテル逆溶媒（例えば、ジエチルエーテル）を、アセトン：エーテル逆溶媒の容量比が１：１〜１：５に達するまで加えるステップと、
（ｃ）ろ過により固体を単離して、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩を得るステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、カルバメート／尿素誘導体、それらの固体形態、それらの調製、医薬としてのそれらの使用及びそれらを含む医薬に関する。
【０００２】
Ｉ．カルバメート／尿素誘導体
ヒスタミンは、特定細胞表面Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してシグナル伝達する多機能性化学伝達物質である。現在まで、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４の４種のヒスタミン受容体サブタイプが同定されている。Ｈ３受容体は、シナプス前ＧＰＣＲであって、中枢神経系に主として見いだされるが、末梢神経系にもより低レベルで見いだされる。Ｈ３受容体をコードする遺伝子は、ヒトを含む様々な生物において報告され、この遺伝子の選択的スプライシングは、複数のイソ型をもたらすと思われる。Ｈ３受容体は、その活性化が脳内のニューロンからの神経伝達物質（ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドパミン及びグルタミン酸を含む）の放出の減少もたらす自己及び異種受容体であり、睡眠及び覚醒、摂食及び記憶などの過程の調節に関与する。特定の系において、Ｈ３受容体は、構造的に活性であり得る。
【０００３】
Ｈ３受容体のアンタゴニストは、脳ヒスタミン及び他の神経伝達物質の放出を増加させ、これがひいては長時間の覚醒、認知過程の改善、食物摂取の減少及び前庭反射の正常化を誘発する。Ｈ３受容体アンタゴニストは、例えば、Lazewska及びKiec-Kononowicz、Expert Opin Ther Patents、2010年、20巻(9号)、1147〜1169頁、Raddatzら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010年、10巻、153〜169頁、国際公開第２００７０５２１２４号、国際公開第２００７０１６４９６号及び国際公開第２００４１０１５４６号に記載されている。
【０００４】
ヒスタミン経路が広範囲の障害、特に睡眠の障害及び過度の昼間の眠気を伴う覚醒、例えば、睡眠発作に関連づけられたことから、Ｈ３受容体アンタゴニストは、前記障害の薬物療法に有用であると考えられる。
【０００５】
有効な薬物候補である新たなＨ３受容体アンタゴニストを提供する必要がある。特に、好ましい化合物は、他の受容体、例えば、心血管副作用を誘発し得るｈＥＲＧチャンネルなどの著しい副作用を媒介する受容体に対してほとんど親和性を示さないが、Ｈ３受容体に強力に結合すべきである。それらは、消化管から十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、好ましい薬物動態学的特性、十分な脳取込み、作用の速やかな開始及び十分に長い持続時間を有するべきである。例えば、睡眠発作の治療のために、化合物の薬物動態学的特性は、昼間の十分な覚醒をもたらすべきであるが、夜間の睡眠に対しても同様に最小限の影響をもたらすべきである。薬物候補は、無毒性であり、副作用をほとんど示さないものであるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に製剤化される物理的形態で存在することができる。
【０００６】
本発明の化合物は、Ｈ３受容体アンタゴニストであり、したがって、広範囲の障害、特に睡眠発作の治療に有用である可能性がある。
【０００７】
第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩に関する：
【０００８】
【化１】
2015522606.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルであり（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲンにより１回以上置換されていてもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ５〜６シクロアルケニルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロゲンアルキルにより１回以上置換されていてもよい）、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ２は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル若しくはＣ２〜６ハロゲンアルキニルであるか、又は
Ｃ３〜６シクロアルキルであるか（ここで、１個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ１〜２アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回以上置換されていてもよい）、又は
同じ炭素原子における２つのＲ２は、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成しており、
Ｘ１は、酸素又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキルであり、
ｐは１であり且つｑは１であるか、
ｐは０であり且つｑは１であるか、又は
ｐは０であり且つｑは０であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ３は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル若しくはＣ２〜６ハロゲンアルキニルであるか、又は  Ｃ３〜６シクロアルキルであるか（ここで、１個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ１〜２アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回以上置換されていてもよい）、又は
同じ炭素原子における２つのＲ３は、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成しており、
Ａは、
【０００９】
【化２】
2015522606.tif 000004
であり（式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している）、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルであり（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ１〜６アルコキシにより１回以上置換されていてもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ５〜６シクロアルケニルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロゲンアルキルにより１回以上置換されていてもよい）、
Ｘ２は、窒素又は炭素であり、
ｓは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ６は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ２〜６ハロゲンアルキニルであるか、あるいは
Ｃ３〜６シクロアルキルである（ここで、１個の炭素原子が酸素原子により置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ１〜２アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回以上置換されていてもよい）］。
【００１０】
特に指定がない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物及びその派生式の化合物（例えば、式（Ｉ−１）の化合物）、そのプロドラッグ、化合物の遊離型又は塩の固体形態、例えば固体形態の本発明（SOLID FORM OF THE INVENTION）、及び／又はプロドラッグ、化合物の水和物又は溶媒和物、塩及び／又はプロドラッグ、並びにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本来的に形成された部分（例えば、多形、溶媒和物及び／又は水和物）を意味する。
【００１１】
特に示さない限り、本発明において用いる表現は、以下の意味を有する。
【００１２】
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−又はイソプロピル、ｎ−、イソ、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルであり得る。Ｃ１〜６アルキルは、好ましくは直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜４アルキルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【００１３】
「アルコキシ」、「ハロゲンアルキル」などの各アルキル部分は、特に直線性及び好ましい大きさに関して「アルキル」の上述の定義で述べたのと同じ意味を有するものとする。
【００１４】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味する。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基を意味する。
【００１５】
例えば、Ｒ１に関連して定義したように、「１回以上」置換されている置換基は、好ましくは１〜３つの置換基により置換されている。
【００１６】
ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル又は２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチルである。
【００１７】
Ｘ２が炭素である場合には、前記炭素は、非置換であり得、Ｒ６により置換することができ、又は隣接するピペリジン／ピロリジン／アゼチジン部分の窒素にＡを結合させるために用いることができる。
【００１８】
式Ｉの化合物は、光学的に活性な形態又は光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物又はジアステレオ異性体混合物の形態で存在し得る。特に、不斉炭素原子（単数又は複数）が式Ｉの化合物及びそれらの塩に存在し得る。本明細書で別途規定しない限り、ラセミ混合物を含む、すべての光学異性体及びそれらの混合物は、本発明により含まれる。
【００１９】
本明細書で使用する「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び立体配置が異なっている異なる化合物を意味する。また本明細書で使用する「光学異性体」又は「立体異性体」という用語は、本発明の所定の化合物に存在し得る様々な立体異性体の立体配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。「キラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができないという特性を有する分子を意味するが、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を意味する。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。該用語は、適切な場合、ラセミ混合物を表すために用いられる。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレログ（Cahn-Ingold-Prelog）Ｒ−Ｓ表示法に従って示される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、Ｒ又はＳにより示すことができる。絶対立体配置が不明である分割化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右又は左旋性）によって（＋）又は（−）と表すことができる。本明細書で述べた化合物は、１つ以上の不斉中心を含む可能性があり、したがって、絶対立体化学により（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することができる鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び他の立体異性体を生ずる可能性がある。本明細書で別途規定しない限り、本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含むすべてのそのような可能な異性体を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製又は従来の手法を用いて分割することができる。
【００２０】
化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ立体配置であり得る。
【００２１】
化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス立体配置を有し得る。
【００２２】
本発明の化合物（単数又は複数）の不斉原子（例えば、炭素又は同類のもの）は、ラセミ体又は鏡像異性体的に富化された状態で、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置で少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）形で存在し得る。
【００２３】
したがって、本明細書で使用する本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物のように、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物の１つの形態であり得る。
【００２４】
異性体の得られる混合物はいずれも、成分の物理化学的差に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出により、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
【００２５】
最終生成物又は中間体の得られるラセミ体はいずれも、公知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基を用いて得られたそのジアステレオ異性体の塩の分離と光学的に活性な酸性又は塩基性化合物の遊離によって光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分は、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成させた塩の例えば、分別晶出により本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ生成物もキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００２６】
置換基の定義によって、式Ｉの化合物は、様々な互変異性体で存在し得る。式Ｉの化合物のすべての互変異性体は、本発明により含まれる。
【００２７】
本明細書で使用する「塩」又は「塩（複数）」という用語は、各化合物、例えば、本発明の化合物又は式ＩＩ−１の化合物の酸付加又は塩基付加塩を意味する。「塩（複数）」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、一般的に生物学的に又は他の点で望ましくないものでない塩を意味する。本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれらと同様の基の存在によって酸及び／又は塩基塩を形成することができ得る。
【００２８】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて生成させることができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００２９】
塩を得ることができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を得ることができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基を用いて生成させることができる。
【００３０】
塩を得ることができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属を含む。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から得られ、特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
【００３１】
塩を得ることができる有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
【００３２】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ若しくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩又は同類もの）と反応させることにより、或いはこれらの化合物の遊離塩基形を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、一般的に水若しくは有機溶媒中又は２種の溶媒の混合物中で行わせる。一般的に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体の使用が望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985年)及びStahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002年）に見いだすことができる。
【００３３】
塩基性基と酸性基の両方が同じ分子に存在する場合、本発明の化合物は、分子内塩、例えば、両性イオン分子も形成し得る。
【００３４】
本明細書に示す式は、化合物の非標識形並びに同位体標識形も表すものとする。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択される原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に示す式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。本発明は、本明細書で定義した様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは撮像技術に、又は患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものであり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に当業者に公知の従来の技術により又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて添付の実施例及び調製で述べるのと同様な方法により調製することができる。
【００３５】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝安定性がより大きいことに起因する一定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低下又は治療係数の改善をもたらす可能性がある。これに関連して重水素が式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることは、理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であることが示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（各指定された重水素原子について５２．５％の重水素の組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組込み）の各指定された重水素原子の同位体濃縮係数を有する。
【００３６】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒を同位体置換することができるもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００３７】
水素結合に対してドナー及び／又はアクセプターとして作用することができる基を含む本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる可能性がある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成法により式（Ｉ）の化合物から調製することができる。そのような方法は、結晶化条件下で共結晶形成剤とともに式Ｉの化合物を粉砕するステップ、加熱するステップ、共昇華するステップ、共溶融するステップ又は溶液中で接触させるステップ及びそれにより形成された共結晶を単離するステップを含む。適切な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されているものを含む。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００３８】
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に転換する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物への加水分解、代謝などのインビボでの生理学的作用により化学的に修飾される活性又は不活性化合物である。プロドラッグを調製し、使用することに関わる適切性及び技術は、当業者により周知である。The Practice of Medicinal Chemistry、Ch. 31〜32（Wermuth編、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年）を参照のこと。
【００３９】
さらに、それらの塩を含む、本発明の化合物は、それらの水和物の形で得ることもでき、或いはそれらの結晶化に用いられる他の溶媒を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と本質的に又は設計により溶媒和物を形成する可能性があり、したがって、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形を含むものとする。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１種以上の溶媒分子との分子複合体を意味する。そのような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが公知である、製薬技術分野で一般的に用いられているもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。その塩、水和物及び溶媒和物を含む、本発明の化合物は、本質的に又は設計により多形を形成する可能性がある。
【００４０】
式Ｉの化合物及び対応する中間化合物に存在する好ましい置換基、数値の好ましい範囲又はラジカルの好ましい範囲を以下に定義する。置換基の定義は、最終生成物並びに対応する中間体に適用される。置換基の定義は、随意に組み合わせることができ、例えば、好ましい置換基Ａと特に好ましい置換基Ｒ１などである。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキルである化合物を提供する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣ３〜４アルキル又はＣ３〜５シクロアルキルである化合物を提供する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである化合物を提供する。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がイソプロピルである化合物を提供する。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がシクロブチルである化合物を提供する。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｍが１である化合物を提供する。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｍが２である化合物を提供する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｎが０、１又は２であり、各Ｒ２が独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成している化合物を提供する。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｎが０である化合物を提供する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｘ１が酸素である化合物を提供する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキルである化合物を提供する。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が水素である化合物を提供する。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｐが１であり且つｑが１である化合物を提供する。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｐが０であり且つｑが１である化合物を提供する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｐが０であり且つｑが０である化合物を提供する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｒが０、１又は２であり、各Ｒ３が独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであり、或いは同じ炭素原子における２つのＲ３が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成している化合物を提供する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｒが０である化合物を提供する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ＡがＡ１
【００５９】
【化３】
2015522606.tif 000005
［式中、星印を付けた結合が窒素原子に結合している］
である化合物を提供する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
ＡがＡ１であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル又はＣ３〜４シクロアルキルであり、
ｓが、０、１又は２であり、
各Ｒ６が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルである
化合物を提供する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ＡがＡ１であり、Ｒ５が水素又はメチルであり、ｓが０である化合物を提供する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ＡがＡ２
【００６３】
【化４】
2015522606.tif 000006
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合しており、ｓが０、１又は２である］
である化合物を提供する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
ＡがＡ２であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル又はＣ３〜４シクロアルキルであり、
ｓが、０、１又は２であり、
各Ｒ６が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルである
化合物を提供する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ＡがＡ２であり、Ｒ５が水素又はメチルであり、ｓが０である化合物を提供する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
ＡがＡ３
【００６７】
【化５】
2015522606.tif 000007
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している］
である化合物を提供する。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
ＡがＡ３であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル又はＣ３〜４シクロアルキルであり、
ｓが、０、１又は２であり、
各Ｒ６が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルである
化合物を提供する。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ＡがＡ３であり、Ｒ５が水素又はメチルであり、ｓが０である化合物を提供する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ＡがＡ４
【００７１】
【化６】
2015522606.tif 000008
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合しており、ｓが０、１又は２である］
である化合物を提供する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
ＡがＡ４であり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル又はＣ３〜４シクロアルキルであり、
ｓが、０、１又は２であり、
各Ｒ６が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルである
化合物を提供する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ＡがＡ４であり、Ｒ５が水素又はメチルであり、ｓが０である化合物を提供する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、イソプロピル又はシクロブチルであり、ｍが１であり、ｎが０、１又は２であり、各Ｒ２が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成しており、
Ｘ１が酸素であり、
ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０、１又は２であり、各Ｒ３が独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ３が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成しており、Ａが、Ａ３及びＡ４
【００７５】
【化７】
2015522606.tif 000009
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している］
から選択され、
Ｒ５が、水素又はメチルであり、
ｓが、０、１又は２であり、
各Ｒ６が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルである
化合物を提供する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、イソプロピル又はシクロブチルであり、ｍが１であり、ｎが０であり、
Ｘ１が酸素であり、
ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であり、Ａが、Ａ３及びＡ４
【００７７】
【化８】
2015522606.tif 000010
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している］
から選択され、
Ｒ５が、水素又はメチルであり、ｓが、０である
化合物を提供する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｍが１であり、ｎが０であり、
Ｘ１が酸素であり、
ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であり、
Ａが
【００７９】
【化９】
2015522606.tif 000011
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している］
であり、
Ｘ２が窒素又は炭素であり、
Ｒ５が水素又はＣ１〜６アルキルであり、ｓが０である
化合物を提供する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｍが１であり、ｎが０であり、
Ｘ１が酸素であり、
ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であり、
Ａが、Ａ３及びＡ４
【００８１】
【化１０】
2015522606.tif 000012
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している］
から選択され、
Ｒ５が水素又はＣ１〜６アルキルであり、ｓが０である
化合物を提供する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
ｍが１であり、ｎが０であり、
Ｘ１が酸素であり、
ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であり、
Ａが
【００８３】
【化１１】
2015522606.tif 000013
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している］
であり、
Ｘ２が窒素又は炭素であり、
Ｒ５が水素、メチル又はエチルであり、ｓが０である
化合物を提供する。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
ｍが１であり、ｎが０であり、
Ｘ１が酸素であり、
ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であり、Ａが、Ａ３及びＡ４
【００８５】
【化１２】
2015522606.tif 000014
［式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している］
から選択され、
Ｒ５が水素、メチル又はエチルであり、ｓが０である
化合物を提供する。
【００８６】
好ましい実施形態において、本発明は、以下の実施例で言及する式Ｉの１種以上の化合物又はその塩に関する。
【００８７】
本発明の適切な化合物のさらなる例は、以下の群Ｐから選択される化合物である。
群Ｐ：本発明の適切な化合物：
１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル  ４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；又は
１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
又はこれらの化合物の塩。
【００８８】
さらなる態様において、本発明はまた、式Ｉ−１の化合物の製造方法を提供する。式Ｉ−１の化合物は、スキーム１に記述されている以下の方法により得ることができる。
【００８９】
スキーム１：
【化１３】
2015522606.tif 000015
【００９０】
式Ｉ−１の化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは、式Ｉにおいて定義されている通りである）は、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えば、ピリジンの存在下で、式ＩＩ−１の化合物（Ａ、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒが式Ｉにおいて定義されている通りであり、Ｒａが脱離基、例えば、クロロなどのハロゲン又は４−ニトロフェニルオキシである（好ましくはＲａは４−ニトロフェニルオキシである））を、式ＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎが式Ｉにおいて定義されている通りである）と反応させることにより得ることができる。
【００９１】
さらなる態様において、本発明はまた、式Ｉ−２の化合物の製造方法を提供する。式Ｉ−２の化合物は、スキーム２に記述されている以下の方法により得ることができる。
【００９２】
スキーム２：
【化１４】
2015522606.tif 000016
【００９３】
式Ｉ−２の化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは、式Ｉにおいて定義されている通りである）は、カルボニルジイミダゾール、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン及び適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下で、式ＩＩ−２の化合物（Ａ、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式Ｉにおいて定義されている通りである）を、式ＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは、式Ｉにおいて定義されている通りである）と反応させることにより得ることができる。
【００９４】
式Ｉのさらなる化合物又はそれらの前駆体は、得られた化合物の還元、酸化及び／又は他の官能基化により、且つ／又は任意に存在する保護基（単数又は複数）の切断により、且つ式Ｉのそのようにして得ることができる化合物を回収することにより、スキーム１若しくは２に従って、記述されたように調製した式Ｉ−１若しくはＩ−２の化合物、又はそれらの前駆体（例えば、式ＩＩ−１、ＩＩ−２及び／又はＩＩＩの化合物）から得ることができる。式Ｉの化合物は、例えば、実施例で述べるさらなる従来の方法によっても調製することができ、該方法は、本発明のさらなる態様である。
【００９５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物がプロドラッグからインビボでの生物変換により生成し得ることを企図する。
【００９６】
反応は、例えば、実施例で述べるような従来の方法により行うことができる。
【００９７】
反応混合物の後処理及びそのようにして得ることができる化合物の精製は、公知の手順に従って行うことができる。
【００９８】
酸付加塩は、公知の方法で遊離塩基から生成させることができ、逆もまた同様である。
【００９９】
出発原料、例えば、式ＩＩ−１、ＩＩ−２及びＩＩＩの化合物は、公知であってもよいし、又は例えば、実施例で述べるような公知の化合物から出発して従来の方法により調製してもよい。
【０１００】
さらなる態様において、本発明はまた、式ＩＩ−１の化合物の製造方法を提供する。式ＩＩ−１の化合物は、スキーム３に記述されている以下の方法により得ることができる。
【０１０１】
スキーム３：
【化１５】
2015522606.tif 000017
ステップ３．１：  式Ｖ−１の化合物（Ａ、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式Ｉにおいて定義されている通りである）は、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、また任意に、適切な溶媒の存在下で、式ＶＩＩ−１の化合物（Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式Ｉにおいて定義されている通りである）を、式ＶＩの化合物（Ａは式Ｉにおいて定義されている通りであり、Ｒｂはハロゲン、例えば、クロロである）と反応させることにより得ることができる。
ステップ３．２：  式ＩＩ−１の化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは、式Ｉにおいて定義されている通りである）は、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えば、ピリジンの存在下で、Ｖ−１の化合物を、式ＩＶの化合物（Ｒｃはハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒａは脱離基、例えば、ハロゲン又は４−ニトロフェニルオキシである（好ましくはＲａは４−ニトロフェニルオキシである））と反応させることにより得ることができる。
【０１０２】
さらなる態様において、本発明はまた、式ＩＩ−１
【０１０３】
【化１６】
2015522606.tif 000018
の新規化合物又はその塩を提供し、式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ３及びＡは、式Ｉにおいて定義されている通りであり、Ｒａは、脱離基、例えば、クロロなどのハロゲンであるか、又は
【０１０４】
【化１７】
2015522606.tif 000019
から選択される基であり、
式中、星印を付けた結合は、カルボニル基に結合し、Ｒ’は、水素又はニトロであり、好ましくはＲａは、４−ニトロフェニルオキシである。
【０１０５】
前記さらなる態様の一実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１の化合物であって、
ｐが１であり且つｑが１であり
ｐが０であり且つｑが１であり、又は
ｐが０であり且つｑが０であり、
ｒが、０、１又は２であり、各Ｒ２が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成しており、
Ａが、Ａ４又はＡ５である
化合物を提供する。
【０１０６】
前記さらなる態様の一実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１の化合物であって、Ｒ１が、イソプロピルであり、ｍが、１であり、Ｘ１が、酸素であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ｎが、０であり、ｐが１であり且つｑが１であり、Ａが、Ａ４又はＡ５であり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物を提供する。
【０１０７】
前記さらなる態様の一実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１の化合物であって、Ｒ１がシクロブチルであり、ｍが１であり、Ｘ１が酸素であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ＡがＡ４又はＡ５であり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物を提供する。
【０１０８】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与及び直腸投与などのような特定の投与経路用に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤を含む固体の形態に、又は液剤、懸濁剤若しくは乳剤を含む液体の形態に調合することができる。医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬工程にかけることができ、且つ／又は通常の不活性希釈剤、滑沢剤若しくは緩衝剤、並びに保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などの佐剤を含み得る。
【０１０９】
一般的に、医薬組成物は、有効成分並びに以下のものを含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール、また錠剤用に
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡混合物、及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、着香料及び甘味料。
【０１１０】
錠剤は、当技術分野で公知の方法によりフィルムコーティング又は腸溶コーティングを施すことができる。
【０１１１】
経口投与用の適切な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物を含む。経口での使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の方法により調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練され、味の良い製剤を提供するために甘味料、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の助剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適する薬学的に許容される無毒性の賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされないか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、より長い期間にわたる作用の持続をもたらすための公知の技術によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水若しくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１１２】
一部の注射用組成物は、水性等張性液剤又は懸濁剤であり、坐剤は、脂肪性乳剤又は懸濁剤から有利に調製される。前記組成物は、滅菌することができ、且つ／又は保存、安定化、湿潤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤などの佐剤を含む。さらに、それらは、他の治療上有用な物質も含み得る。前記組成物は、それぞれ通常の混合、造粒又はコーティング法により調製され、約０．１〜７５％又は約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１１３】
経皮適用のための適切な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚通過を促進するための薬理学的に許容される吸収性溶媒を含む。例えば、経皮装置は、裏打部材、担体を任意に含む化合物を含むリザーバー、長期間にわたり制御され、あらかじめ定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための任意の速度制御バリア、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。
【０１１４】
例えば、皮膚及び眼への局所適用のための適切な組成物は、水剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は例えば、エアゾール若しくは同類のものによる送達用の噴霧可能製剤を含む。そのような局所送達システムは、例えば、皮膚癌の治療のために、例えば、日焼け止めクリーム剤、ローション剤、噴霧剤などとして予防的使用のために、皮膚適用に特に適している。したがって、それらは、当技術分野で周知の化粧用製剤を含め、局所における使用に特に適している。そのようなものは、可溶化剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤及び保存剤を含み得る。
【０１１５】
本明細書で使用する局所適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、乾燥散剤吸入器からの乾燥散剤（単独、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥混合物、又は例えば、リン脂質を含む混合成分粒子）、或いは適切な噴射剤を用いた又は用いない、加圧容器、ポンプ、噴霧機、噴霧器又はネブライザーからのエアゾール噴霧体の形で好都合に送達される。
【０１１６】
水は特定の化合物の分解を促進する可能性があることから、本発明はさらに、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物及び剤形を提供する。
【０１１７】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製し、保存することができる。したがって、無水組成物は、好ましくは、それらを適切な製剤キットに含めることができるような、水への曝露を防止することが公知の材料を用いて包装される。適切な包装の例は、密封フォイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の助剤を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書で「安定化剤」と称するそのような助剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝液などを含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」という用語は、任意及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、着香料、色素、当業者に公知であるような、そのような同様の材料及びそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照）。通常の担体が有効成分と不適合である場合を除いて、治療用又は医薬組成物におけるその使用が企図される。
【０１２０】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、有用な薬理学的特性を示し、したがって、医薬品として有用である。
【０１２１】
さらに、式Ｉの化合物は、例えば、Ｈ３受容体に関する研究にツール化合物として有用であり得る。
【０１２２】
特に、式Ｉの化合物は、ヒトＨ３受容体においてＨ３受容体拮抗作用を示す。
【０１２３】
本明細書で使用する「Ｈ３受容体アンタゴニスト」という用語は、Ｈ３受容体インバースアゴニスト及びＨ３受容体ニュートラルアンタゴニストを含む。
【０１２４】
Ｈ３受容体拮抗作用は、例えば、本明細書で述べるように、例えば、細胞内ｃＡＭＰ濃度のアゴニスト誘発性の上昇の阻害の測定のような種々の方法を用いて、インビトロで例えば、組換えヒトＨ３受容体において測定することができる。
【０１２５】
したがって、本発明の化合物は、Ｈ３受容体により媒介される障害の予防、治療又はその進行の遅延に有用であり得る。
【０１２６】
Ｈ３受容体により媒介される障害は、例えば、以下のものであり得る。
ｉ）睡眠の障害及び昼間の過度の眠気を伴う覚醒、例えば、睡眠発作（例えば、脱力発作を伴う又は伴わない睡眠発作）、二次性睡眠発作症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、又は閉塞性睡眠時無呼吸症候群、
ｉｉ）疲労亢進又は過度傾眠を伴う障害又は状態、例えば、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症又は慢性関節リウマチ）に関連する疲労；神経変性障害（例えば、パーキンソン病、多系統萎縮、シャイ−ドレーガー症候群又は進行性核上性麻痺）に関連する疲労；うつ病、燃え尽き症候群又は調節障害などの他の医学的状態又はそれらの治療に関連する疲労；疲労を伴うストレス関連障害、例えば、急性ストレス障害又は外傷後ストレス障害；癌関連疲労；化学療法関連疲労；交替勤務に関連する疲労；時差ぼけ；慢性疲労症候群；線維筋痛；感染後疲労；術後疲労又はめまい、
ｉｉｉ）認知障害を伴う障害又は状態、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、びまん性レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、ウィルソン病、前頭側頭認知症、他の形の器質性認知症又は器質性認知障害、多発性硬化症、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性気分障害、
ｉｖ）薬物乱用又は耽溺の障害（例えば、アルコール、コカイン、オピオイド、カンナビノイド、ニコチン又は乱用若しくは耽溺の可能性のある他の物質に関する）、
ｖ）非薬物乱用状態、例えば、病的ギャンブル、
ｖｉ）機能不全性摂食行動及び／又は代謝症候群に関連する障害、例えば、抗精神病薬関連体重増加、プラダー−ウィリー症候群、ムーン−バーデット−ビードル症候群、肥満、非定型うつ病、神経性過食症、又は過摂食障害、
ｖｉｉ）不安の亢進を伴う障害、例えば、全般性不安障害、社会不安障害、又はパニック障害など；
ｖｉｉｉ）他の神経精神又は神経障害、例えば、トゥレット症候群、一次性チック障害、二次チック障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、頭痛障害（例えば、突発性片頭痛、慢性片頭痛、群発性頭痛又は緊張型頭痛）、神経細胞消失に関連する急性障害（例えば、脳卒中）、レム睡眠行動障害、むずむず脚症候群、又はてんかん、
ｉｘ）他の医学的状態又は障害、例えば、聴覚障害を伴う障害、めまい、メニエール病、痒み、掻痒症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病、癌、アテローム動脈硬化症、アレルギー、又はアレルギー性鼻炎；
【０１２７】
特に重要なことは、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群又は注意欠陥多動性障害の治療である。
【０１２８】
上述の適応症（状態及び障害）について、適切な投与量は、例えば、用いる化合物、宿主、投与方法及び治療する状態の性質及び重症度によって異なる。しかし、一般的に、動物における満足のいく結果は、約０．００１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１ｍｇ／ｋｇの１日投与量で得られることが示されている。大型哺乳動物、例えば、ヒトでは、本発明の化合物の指示される１日投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約０．１〜約１００ｍｇの範囲であり、好都合には、例えば、１日４回までの分割量で投与される。
【０１２９】
本発明による使用のために、本発明の化合物は、単独の活性薬として又は他の活性薬と併用して、任意の通常の方法で、例えば、経口で、例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は非経口で、例えば、注射液剤若しくは懸濁剤の形態で投与することができる。本発明の化合物及び１種以上の他の治療上有効な薬剤を含む配合剤（combination）は、「本発明の配合剤」と称する。
【０１３０】
睡眠発作の場合、本発明の化合物は、以下のものからなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる：
ノルアドレナリン−ドパミン再取込み阻害薬、例えば、モダフィニル又はアルモダフィニル、
三又は四環系抗うつ薬、例えば、クロミプラミン、
セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン又はデュロキセチン、
選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、パロキセチン、
ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えば、レボキセチン又はアトモキセチン、
ＭＡＯ−Ｂ阻害薬、例えば、セレギリン、
ガンマ−ヒドロキシ酪酸、及び
精神刺激薬、例えば、メチルフェニデート。
本発明の前記配合剤は、睡眠発作の治療に有用である。
【０１３１】
多発性硬化症に関連する疲労の場合、本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸類似体、例えば、フィンゴリモド、及び他の免疫抑制薬、例えば、プレドニゾロン又はメトトレキセートからなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
【０１３２】
パーキンソン病に関連する疲労の場合、本発明の化合物は、デカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、ベンゼラジド（Benzerazid）又はカルビドパ）を含む若しくは含まない及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（Methytransferase）阻害薬（例えば、エンタカポン又はトルカポン）を含む若しくは含まないＬ−ドパ；並びにドパミン受容体アゴニスト（例えば、ロピニロール又はペルゴリド）及びＭＡＯ−Ｂ阻害薬（例えば、セレギリン）からなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
【０１３３】
統合失調症に関連する認知障害の場合、本発明の化合物は、ハロペリドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド又はアリピラゾール（aripirazole）などの１種の抗精神病薬と少なくとも併用することができる。
【０１３４】
アルツハイマー病に関連する認知障害の場合、本発明の化合物は、コリン作用薬、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ドネペジル、リバスチグミン又はガランタミン及び抗グルタミン酸薬、例えば、メマンチン、セルフォテル又はミダフォテルからなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
【０１３５】
アルツハイマー病に関連する認知障害の場合、本発明の化合物は、
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ドネペジル、リバスチグミン又はガランタミンなどのコリン作用薬、及び
メマンチンなどの抗グルタミン酸薬、
からなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
【０１３６】
トゥレット症候群の場合、本発明の化合物は、
アルファ受容体アゴニスト、例えば、クロニジン、
抗精神病薬、例えば、フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、アリピラゾール又はリスペリドン、及び
ドパミン枯渇薬、例えば、テトラベナジン
からなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
【０１３７】
注意欠陥多動性障害の場合、本発明の化合物は、
ノルアドレナリン−ドパミン再取込み阻害薬、例えば、モダフィニル又はアルモダフィニル、
三又は四環系抗うつ薬、例えば、クロミプラミン、
精神刺激薬、例えば、メチルフェニデート、
ノルアドレナリン−セロトニン再取込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン又はデュロキセチン、
選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、パロキセチン、及び
ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えば、レボキセチン又はアトモキセチン
からなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、上述の状態及び障害の予防に有用であり得る。
【０１３９】
本発明の化合物は、上述の状態及び障害の治療に有用であり得る。
【０１４０】
本発明の化合物は、上述の状態及び障害の進行の遅延に有用であり得る。
【０１４１】
上述の障害の治療における本発明の化合物の有用性は、下に示すものを含む一連の標準試験で確認することができる。
【０１４２】
本発明の化合物のインビボ活性は、脳ヒスタミン放出に対する効果を測定すること（ヒスタミン代謝物テレメチルヒスタミンの定量）により且つ／又はＥＥＧ電極によりラットにおける覚醒に対する効果を試験することにより、評価することができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される適応症の治療にとりわけ有用であり得る。
【０１４４】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬としての、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１４５】
さらなる実施形態として、本発明は、治療法における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１４６】
さらなる実施形態において、治療法は、Ｈ３受容体の阻害により改善される疾患から選択される。他の実施形態において、疾患は、前述の一覧から選択される、例えば、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
【０１４７】
他の実施形態において、本発明は、Ｈ３受容体の阻害により改善される疾患を治療する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、前述の一覧から選択され、例えば、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
【０１４８】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的反応、例えば、酵素又はタンパク質活性の低下又は阻害を引き起こす、或いは症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅くする若しくは遅延させる、又は疾患などを予防する本発明の化合物の量を意味する。非限定的な一実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与したとき、（１）（ｉ）Ｈ３受容体により媒介される、又は（ｉｉ）Ｈ３受容体の活性に関連する、又は（ｉｉｉ）Ｈ３受容体の異常な活性を特徴とする状態又は障害又は疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、且つ／又は改善するのに、或いは（２）Ｈ３受容体の活性を低下させる又は阻害するのに、或いは（３）Ｈ３受容体の発現を低下させる又は阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞又は組織又は非細胞性生物学的材料又は培地に投与したとき、Ｈ３受容体の活性を少なくとも部分的に低下させる又は阻害するのに、或いはＨ３受容体の発現を少なくとも部分的に低下させる又は阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【０１４９】
本明細書で使用する「対象」という用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども意味する。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
【０１５０】
本明細書で使用する「阻害」又は「阻害する」という用語は、所与の状態、症状又は障害又は疾患の低減又は抑制、或いは生物学的活性又は過程のベースライン活性の有意な低下を意味する。
【０１５１】
本明細書で使用する、疾患又は障害を「治療する」又は「治療」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発現を遅くすること又は停止させること又は低減すること）を意味する。他の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、患者によって認識されるとは限らないものを含む少なくとも１つの物理的パラメーターを軽減又は改善することを意味する。さらに他の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）又は両方の面で疾患又は障害を調節することを意味する。さらに他の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は発現又は進行を予防又は遅延させることを意味する。
【０１５２】
本発明の医薬組成物又は配合剤は、約５０〜７０ｋｇの対象に対しては、有効成分（単数又は複数）約１〜１０００ｍｇ、又は約１〜５００ｍｇ若しくは約１〜２５０ｍｇ若しくは約１〜１５０ｍｇ若しくは約０．５〜１００ｍｇ若しくは約１〜５０ｍｇの単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療する障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患を予防し、治療し、又はその進行を阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１５３】
上で列挙した投与量の特性は、インビトロ及びインビボ試験において、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は単離臓器、組織及びその標本を用いて実証できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、及びインビボで腸内に、非経口で、有利には静脈内に、例えば、懸濁液として又は水溶液で適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モルから１０−９モルまでの範囲の濃度であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路によって、例えば、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は例えば、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１５４】
本発明の化合物の活性は、本明細書で述べるインビトロ及びインビボでの方法により評価することができる。
【０１５５】
本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と同時に、又はその前又は後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ又は異なる投与経路により、別個に、或いは同じ医薬組成物で一緒に投与することができる。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、それを限定するものではない。
【０１５７】
略語：
ＢＩＮＡＰ            （＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ                炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）
ＢＴＣ                トリホスゲン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ            Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＡＰ              ４−ジメチルアミンピリジン
ＥＡ                  酢酸エチル
ｈ                    時間
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ                分
ＮＭＲ                核磁気共鳴分光測定法
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ    分取高速液体クロマトグラフィー
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｒｔ                  保持時間
ｒｔ                  室温
ｔ−ＢｕＯＫ          カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
【０１５８】
ＬＣＭＳ条件（％＝容積パーセント）：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ／６１１０  ＳＱシステム；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂを０．２分間５％、Ｂを１．２分以内に９５％に増加；Ｂを１．５分間９５％、Ｂを０．０１分以内に５％に戻す；流量：１．８ｍｌ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、３．５ｕｍ；オーブン温度：５０℃
１Ｈ  ＮＭＲ機器：Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ（４００ＭＨｚ）
【実施例】
【０１５９】
実施例１．１：１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート（方法Ａ）
【０１６０】
【化１８】
2015522606.tif 000020
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１６１】
【化１９】
2015522606.tif 000021
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート化合物（３７．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液にシクロブタノン（２１ｇ、３００ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４．８ｇ、４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４８ｇ、１００％）［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６７分、ｍ／ｚ  ２４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０１６２】
ｂ）１−シクロブチルピペラジン塩酸塩
【０１６３】
【化２０】
2015522606.tif 000022
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物にＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中２．０Ｍ  ＨＣｌを０℃で注意深く加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、所望の化合物１−シクロブチルピペラジン塩酸塩（３５ｇ、８２％）［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ  １４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０１６４】
ｃ）６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０１６５】
【化２１】
2015522606.tif 000023
ＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ）中６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン−４−オール（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で８ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、表題化合物（３．９ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ  １９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６６】
ｄ）４−ニトロフェニル１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカーボネート
【０１６７】
【化２２】
2015522606.tif 000024
ピリジン（１０ｍＬ）中６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（６．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０℃で２ｈ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（３．３ｇ、４６％）を白色固体として得た。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４７分、ｍ／ｚ  ３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６８】
ｅ）１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１６９】
【化２３】
2015522606.tif 000025
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中４−ニトロフェニル１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカーボネート（４４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（６１６ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び１−シクロブチルピペラジン（３８８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、３０℃で２時間撹拌し、その後濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜５／１）の後に表題化合物を白色固体として得た（４１０ｍｇ、９３％）。［1H NMR (400MHz, CDCl3)δ11.20 (s, 1H), 7.20 (d, J=10Hz, 1H), 6.87 (d, J=10Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 6H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.29 (br, 4H), 1.72-2.07 (m, 10H);ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分、ｍ／ｚ  ３６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７０】
実施例１．２：１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１７１】
【化２４】
2015522606.tif 000026
ａ）６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０１７２】
【化２５】
2015522606.tif 000027
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で一夜撹拌した。ろ過により固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物を橙色油（６．５ｇ、７５％）として得た。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ  １４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７３】
ｂ）６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０１７４】
【化２６】
2015522606.tif 000028
ＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）中６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のスラリーにピペリジン−４−オール（０．８４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一夜撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出して、不純物を除去した。水相を濃縮乾固して、表題化合物を黄色固体（１．２ｇ、８３％）として得た。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ  ２１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７５】
ｃ）１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル−４−ニトロフェニルカーボネート
【０１７６】
【化２７】
2015522606.tif 000029
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．４６ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液にカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（２．１１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮して、表題化合物を黄色固体（１．２ｇ、４６％）として得た。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５４分、ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７７】
ｄ）１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１７８】
【化２８】
2015522606.tif 000030
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−ニトロフェニルカーボネート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に１−イソプロピルピペラジン（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物を白色固体（０．４８ｇ、４１％）として得た。［1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.13-7.10 (d, J=10, 1H), 6.86-6.84 (d, J=10, 1H), 4.92-4.88(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.46 (br, 6H); 3.22-3.16 (m, 2H); 2.74-2.70 (m, 1H), 2.49 (br, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.04 (d, 6H);ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ  ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７９】
実施例１．５：１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１８０】
【化２９】
2015522606.tif 000031
ａ）１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１８１】
【化３０】
2015522606.tif 000032
８ｍＬのＤＣＭ中１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−ニトロフェニルカーボネート（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び１−シクロブチルピペラジン（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一夜撹拌し、その後３０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（３＊２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ、逆相カラムＣ−１８、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５％〜９５％、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、２０ｍｇの所望の化合物を白色固体として得た。［1H NMR (CDCl3, 400MHz):δ7.12 (d, J=10, 1H), 6.85 (d, J=10, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 6H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.30 (b, 4H), 2.08-1.97 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 4H);ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４４分、ｍ／ｚ  ３７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８２】
実施例２：１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレートの合成（方法Ｂ）
【０１８３】
【化３１】
2015522606.tif 000033
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８４】
【化３２】
2015522606.tif 000034
ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（５．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ加え、混合物を室温で３時間撹拌した。氷冷水（１００ｍＬ）中に注意深く注加することにより反応を停止させ、有機溶媒を減圧下で除去した。水相を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝７に中和し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５×６０ｍＬ、容量／容量＝１０／１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（９．８ｇ、９７％）を白色固体として得た。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分、ｍ／ｚ  １４６．１（Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ）＋］。
【０１８５】
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１８６】
【化３３】
2015522606.tif 000035
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（５．３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３．２ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、１−イソプロピルピペラジン（３．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）溶液で反応を停止させ、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（７．７ｇ、９９％）として得た。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６７分、ｍ／ｚ  ３５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８７】
ｂ）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１８８】
【化３４】
2015522606.tif 000036
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、容量／容量＝１０／１）に再溶解した。次いで粉末Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。過剰のＮａ２ＣＯ３をろ過により除去し、ケーキをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色油（５．５ｇ、１００％）として得た。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ  ２５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８９】
ｃ）１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１９０】
【化３５】
2015522606.tif 000037
ＴＥＡ（１０ｍＬ）中４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物（３４８ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに次のステップに直接用いた。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ  ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９１】
ｄ）１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１９２】
【化３６】
2015522606.tif 000038
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％）（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）により反応を停止させ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を白色固体（１１０ｍｇ、３０％）として得た。［1H NMR (500MHz, CDCl3)δ7.07 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.90 (dd, J=8.0, 2.5Hz, 1H), 5.77 (d, J=2.5Hz, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 6H), 3.44 (s, 3H), 3.20-3.25 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.47 (br, 4H), 1.92-1.98 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.5Hz, 6H);ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ  ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９３】
実施例３：１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（方法Ｃ）
【０１９４】
【化３７】
2015522606.tif 000039
ａ）２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン
【０１９５】
【化３８】
2015522606.tif 000040
トルエン（５０ｍＬ）中５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（３ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に（ブロモメチル）ベンゼン（１．２５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルの短いパッドによりろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物を淡黄色油（１．８ｇ、９５％）として得た。
【０１９６】
ｂ）１−（６−ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１９７】
【化３９】
2015522606.tif 000041
トルエン（３０ｍＬ）中２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２．１５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．７９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（３．７８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射下で１２０℃で２０分間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物を希ＨＣｌ（ｐＨ＝１、１００ｍＬ）に加え、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出して、不純物を除去した。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝９〜１０）にし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、表題化合物を白色固体（５００ｍｇ、２０％）として得た。［ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．０９分、ｍ／ｚ  ４３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９８】
ｃ）１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
【０１９９】
【化４０】
2015522606.tif 000042
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１−（６−ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０分間水素化した（水素バルーン）。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過することにより触媒を除去し、ろ液を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製の後に所望の生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ、２５％）。［1H NMR (400MHz, MeOD-d4)δ7.50 (dd, J=10Hz, J2=3.2Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.2Hz,1H), 6.41 (d, J=10Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.45 (br, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.59 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.4Hz, 6H);ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分、ｍ／ｚ  ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２００】
表１に式（Ｉ）の化合物を示す。実施例１．１〜１．６は、方法Ａにより合成し、実施例２．１〜２．３は、方法Ｂにより合成し、実施例３．１は、方法Ｃにより合成した。
【０２０１】
【表１】
2015522606.tif 000043
【０２０２】
生物学的試験
１．１  インビトロ試験
Ａ）有効性の評価
本発明の化合物のＨ３受容体アンタゴニストとしての有効性は、ヒトＨ３受容体を発現するＣＨＯ細胞（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＣ０９６８４０；Strausberg RLら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99巻(26号)、16899〜16903頁、2002年）においてＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰキット（ＰＥ＃ＴＲＦ０２６３）を用いて（Ｒ）−アルファ−メチルヒスタミン媒介性ｃＡＭＰ産生の阻害を測定することにより評価することができる。
【０２０３】
プロトコール：
１．刺激緩衝液（３０ｍｌ）の調製：２９．４ｍｌのＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯ＃１４０２５）、１５０μｌの１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯ＃１５６３０）、３０μｌの５００ｍＭ  ＩＢＭＸ（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ＃４１０９５７）及び４００μｌの７．５％ＢＳＡ（ＧＩＢＣＯ＃１０４３８−０２６）
２．アッセイプレートの調製：各種濃度の本発明の化合物（０．０１〜１０００ｎＭ）、Ｈ３陽性対照及びｃＡＭＰ校正標準；３ｍＭフォルスコリン（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ＃３４４２７０）；５μＭ（Ｒ）−アルファ−メチルヒスタミン（Ｈ３受容体アゴニスト）；１％ＤＭＳＯ（ＳＩＧＭＡ＃Ｄ２６５０）；総容量：９５ｎｌ
３．細胞溶液の調製：刺激緩衝液により細胞を収集する、最終密度：１００，０００細胞／ｍｌ
４．反応：（ａ）１０μｌの細胞溶液をアッセイプレートに移し、（ｂ）６００ｒｐｍで３分間遠心分離し、室温で５０分間インキュベートし、（ｃ）５μＬの４×Ｅｕ−ｃＡＭＰトレーサー溶液（６０μｌのＥｕ−ｃＡＭＰトレーサー保存溶液＋２．９４ｍｌのｃＡＭＰ検出緩衝液）及び５μＬの４×ＵＬｉｇｈｔ（商標）−抗ｃＡＭＰ溶液（２０μｌのＥｕ−ｃＡＭＰトレーサー保存溶液＋２．９８ｍｌのｃＡＭＰ検出緩衝液）をアッセイプレートに加える。
５．ＥｎＶｉｓｉｏｎでプレートを読み取る：フラッシュエネルギー：１００％；励起フィルター：１１１ＵＶ２  ３２０；発光フィルター：２０３（Ｅｕ６１５）及び２０５（ＡＰＣ６６５）；レーザーフラッシュの数：２０；ウインドウ：１００μｓ；レーザーミラーモジュール：４４５又は４４６；レーザーサイクル：１６，６００μｓ
６．ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍによるデータ解析：ｌｏｇ（化合物濃度）対反応；可変勾配
【０２０４】
Ｂ）親和性の評価
Ｈ３受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＨ３受容体を含む膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＥＳ−３９２−Ｍ４００ＵＡ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＭ＿００７２３２．２；Hill SJら、International Union of Pharmacology XIII. Classification of histamine receptors、Pharmacol Rev、49巻(3号)、253〜278頁、1997年）への放射性配位子［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＮＥＴ１０２７２５０ＵＣ）の結合の置換を測定することにより評価することができる。
【０２０５】
プロトコール
１．結合アッセイ緩衝液（５００ｍｌ）の調製：２５ｍｌの１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５（インビトロｇｅｎ、＃１５５６７−０２７）、２．５ｍｌの１Ｍ  ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ、＃Ｍ１０２８−１００ＭＬ）、４７２．５ｍｌのｄｄＨ２Ｏ
２．化合物の連続希釈：希釈は、化合物希釈プレート上でＢｉｏＴｅｋ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎにより行った。化合物濃度は５又は１０μＭから開始、３又は５倍連続希釈による１０ポイント用量設定
３．２×膜溶液（２５ｍｌ）の調製：１．２５ｍｌのヒトヒスタミンＨ３受容体保存溶液、２３．７ｍｌのアッセイ緩衝液
４．［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンの２×溶液（２５ｍｌ）の調製：４．２７μｌの［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン保存溶液、２５ｍｌのアッセイ緩衝液
５．アセンブル結合反応：（ａ）１μｌの化合物溶液、１μｌの１００％ＤＭＳＯ及び１μｌの１Ｍ（Ｒ）（−）−α−メチルヒスタミン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｈ１２８）を室温で反応プレートに移し、（ｂ）５０μｌの２×タンパク質溶液を反応プレートに移し、（ｃ）４９μｌの２×放射性配位子溶液を反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９６ウエルＥＩＡ／ＲＩＡプレート；Ｓｉｇｍａ、＃ＣＬＳ３７９７）に移す。
６．反応プレートをＴｏｐＳｅａｌ（商標）−Ａフィルム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃６００５１８５）で覆い、２８℃で１２０分間インキュベートする。Ｚｅｂａ  Ｓｐｉｎ  Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ  Ｐｌａｔｅｓ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃８９８０８）を１２０分間にわたり室温に平衡化する。
７．ろ過プレートの底部からシール材料を除去する。プレートを洗浄プレート上にのせる。１０００ｇで２分間遠心分離して、室温の保存緩衝液を除去する。
８．７０μｌの結合反応物を反応プレートからろ過プレートに移す。ろ過プレートを収集プレートの上部にのせる。プレートアセンブリを１０００ｇで２分間遠心分離して、結合放射性配位子を含むタンパク質を収集する。２００μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６０１３６４１−１Ｌ）を収集プレートの各ウエルに加える。プレートをＴｏｐＳｅａｌ（商標）−Ａフィルムで覆う。
９．Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  ２４５０でプレートを読み取る。機器の設定：計数モード：ＣＰＭ、計数時間：２分
１０．データ解析：ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ：ｌｏｇ（化合物濃度）対反応；可変勾配。Ｋｉは、Ｃｈａｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ：Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛１＋（［放射性配位子］／Ｋｄ）｝に基づいて計算する。
【０２０６】
表２にヒトＨ３受容体に対する本発明の化合物の上述の有効性／親和性評価からのＫｉ値を示す。
【０２０７】
【表２】
2015522606.tif 000044
【０２０８】
１．２  インビボ試験
Ａ）脳ｔｅｌｅ−メチルヒスタミンレベルに対する効果
本発明の化合物を２０％２−ヒドロキシル−ベータ−シクロデキストラン（ＨＢＣ）に溶解し、次いで、溶液中に懸濁物質がほとんど又は全く存在しなくなるまで、短時間音波処理した。動物（８週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）に、ＣＯ２を用いて屠殺する１時間前又は他のより前の時点で試験化合物を経口投与した。
【０２０９】
血液試料の採取：心腔から血液試料を採取するために、心臓穿刺を行った。血液凝固を避けるために、採取血液をＥＤＴＡ−Ｋ２  ２０μｌ／ｍｌと直ちに混合した。次いで、管内の血液試料を遠心分離し（１５分、６０００ｒｐｍ）、血漿を新しい管に移し、次いで、−７０℃冷凍庫で保存するまで、ドライアイス中に一時的に保持した。
【０２１０】
ＣＳＦの採取：ＣＳＦ試料を動物の大後頭孔から採取し（＃０．５静脈注射用針を用いて）、ＣＳＦ試料をドライアイス中に保持した。
【０２１１】
脳組織の採取：ラット脳を頭蓋から摘出し、最初に氷冷生理食塩水ですすいだ。下に氷をおいたペトリ皿の上で前頭皮質を脳の残りの部分から分離した。前頭皮質の湿重量を量り、直ちに記録した。次いで、前頭皮質試料を−７０℃冷凍庫に移すまでドライアイス中に保持した。
【０２１２】
ｔｅｌｅ−メチルヒスタミンの生物学的分析法及び化合物：
・  機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６４１０、３連四重極質量分析計
・  マトリックス：ラット血漿、前頭皮質ホモジネート及び脳脊髄液（ＣＳＦ）
・  分析物：Ｈ３化合物
・  内部標準：デキサメタゾン
ＨＰＬＣ条件  移動相Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ
移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、５μｍ）
流量：０．４５ｍＬ／分、温度：４０℃
ＭＳ条件：
ＥＳＩ：ポジティブイオン
ＭＲＭ検出
デキサメタゾン：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９３．３→３７３．２；ＣＥ：４；フラグメンター：１１０
【０２１３】
試料の調製：
前頭皮質：脳試料を３倍容量（ｖ／ｗ）のホモジナイジング溶液（ＥｔＯＨ：ＰＢＳ＝８５：１５）を用いてホモジナイズし、次いで、１２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。脳ホモジネート試料の３０μＬの上清を３０μＬの内部標準（デキサメタゾン、３００ｎｇ／ｍＬ）とともに、続いてタンパク質の沈殿のための１５０μＬのＡＣＮを加えた。混合物をボルテックスで２分間混合し、１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。５μＬの上清を分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。
【０２１４】
血漿及びＣＳＦ：３０μＬの試料のアリコートを３０μＬの内部標準（デキサメタゾン３００ｎｇ／ｍＬ）とともに、続いてタンパク質の沈殿のための１５０μＬのＡＣＮを加えた。混合物をボルテックスで２分間混合し、１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。５μＬの上清を分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。
【０２１５】
表３に脳内のｔｅｌｅ−メチルヒスタミンレベルの測定のデータを示す。
【０２１６】
【表３】
2015522606.tif 000045
【０２１７】
Ｂ）覚醒に対する効果
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラット（２８０〜３２０ｇ）を２２±０．５℃の周囲温度と６０±２％の相対湿度及び自動制御１２ｈ明／１２ｈ暗周期（０７：００時に点灯、照度≒１００ルックス）のもとに個別収容した。動物に飼料及び水を自由に摂取させた。
【０２１８】
ＥＥＧ記録装備、ポリグラフ記録及び覚醒状態解析：ペントバルビタール麻酔下（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で、ラットに睡眠ポリグラフ記録（Huangら、J Neurosci、23巻、5975〜5983頁、2003年）用のＥＥＧ及び筋電図（ＥＭＧ）電極を慢性的に埋め込んだ。２本のステンレススチールネジ（直径１ｍｍ）ＥＥＧ電極（第１のネジ：前後（ＡＰ）、＋２ｍｍ；左右（ＬＲ）、−２ｍｍ；及び第２：ＡＰ、−２ｍｍ；ＬＲ、−２ｍｍ、ブレグマからＡＰ、ラムダからＬＲ）及び参照電極（ＥＥＧネジ側と反対、ＡＰ、＋３ｍｍ；ＬＲ、３ｍｍ）を外科的に埋め込み、頭蓋への固定のために３本のステンレススチールネジを用いた。２本の絶縁ステンレススチール製のテフロン（登録商標）被覆ワイヤーを両僧帽筋に両側性に入れ、ラットのＥＭＧ電極とした。すべての電極をマイクロコネクタに取り付け、歯科用セメントで頭蓋に固定した。
【０２１９】
ＥＥＧ及びＥＭＧ記録は、ラットの行動及び移動が制限されないように設計されたスリップリングにより行った。８日の回復期間の後、ラットを透明バレル内に個別収容し、ポリグラフ記録の前の３〜４日間記録ケーブルに慣れさせた。
【０２２０】
自然睡眠−覚醒周期の試験のために、各動物を明期の終了の午後１９：００時から開始して２４ｈ記録した。次に動物は、睡眠−覚醒パラメーターが７２ｈ記録された、試験の薬理学的段階に入った。最初の２４ｈ中に収集されたデータはまた、第２実験日のベースライン比較データとした。
【０２２１】
皮質ＥＥＧ及びＥＭＧシグナルを増幅し、フィルターにかけ（ＥＥＧ、０．５〜３０Ｈｚ；ＥＭＧ、２０〜２００Ｈｚ）、１２８Ｈｚのサンプリング速度でデジタル化し、ＳＬＥＥＰＳＩＧＮ（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｃｏｍｔｅｃ、Ｎａｇａｎｏ、Ｊａｐａｎ）を用いて記録した。完了したとき、ポリグラフ記録は、標準的基準（Huangら、Nat Neurosci、8巻、858〜859頁、2005年）に従ってＳｌｅｅｐＳｉｇｎにより覚醒、ＲＥＭ及びＮＲＥＭ睡眠として４秒エポックによりオフラインで自動的に評価された。最終ステップとして、必要な場合、定義された睡眠−覚醒ステージを視覚的に検討し、補正した。ＥＥＧパワー密度曲線を薬物投与後の４ｈ中の各ステージについてプロットした。各０．２５Ｈｚビンのパワーを睡眠又は覚醒ステージにわたって平均し、総パワー（０．２５〜２５Ｈｚ）から各ビンの百分率を計算することによって群として標準化した。
【０２２２】
薬物治療（pharmacological treatment）：供試化合物である、カフェイン（陽性参照化合物）又は本発明の化合物は、２０％２−ヒドロキシル−ベータ−シクロデキストラン（ＨＢＣ）に溶解して調製した。媒体投与日には、すべての動物に媒体を午前９：００時に投与した。薬物投与日には、試験化合物、カフェイン又は媒体を午前９：００時に投与した。その後、連続記録を第３日まで維持した。所定の容量を口腔又は腹腔内に２ｍｌ／ｋｇで注射した。各用量についてラットの独立した群を用いた（ｎ＝ラット８匹／群）。
【０２２３】
睡眠−覚醒の量、睡眠／覚醒ステージ移行数並びに明／暗期における睡眠／覚醒発作（bouts）の数及び持続時間の経時的変化を、各動物をそれ自体の対照とした、対応のあるｔ検定により解析した。
【０２２４】
表４にラットにおける覚醒の増加パーセントの測定のデータを示す。日付（date）は、化合物の経口投与後の最初の４時間について示す。
【０２２５】
【表４】
2015522606.tif 000046
【０２２６】
一実施形態において、本発明は、対象におけるＨ３受容体を阻害する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０２２７】
さらなる実施形態において、本発明は、対象におけるＨ３受容体により媒介される障害又は疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
【０２２８】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｈ３受容体により媒介される対象における障害又は疾患の治療のための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２２９】
さらなる実施形態において、本発明は、対象におけるＨ３受容体の異常な活性を特徴とする障害又は疾患の治療のための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。好ましくは、前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
【０２３０】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｈ３受容体調節シグナル伝達の不規則性に関連する対象における障害又は疾患の治療のための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。好ましくは、前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
【０２３１】
ＩＩ．固体形態のカルバメート誘導体
本発明はまた、固体形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート、それらを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０２３２】
式ＩＡ
【０２３３】
【化４１】
2015522606.tif 000047
の化合物１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートは、上文に記載されている。
【０２３４】
固体形態の選択基準は、計画された適応及び投与経路（単数又は複数）に依存する。想定される経口投与経路を用いる、睡眠障害などのＣＮＳ適応については、例えば、良好な吸収／経口生物学的利用能を達成することが重要である。特に、適切な固体形態は、低い吸湿性、高い水溶解度、高い融点を有する結晶形態であり、複数の形態（例えば、多形、溶媒和物及び／又は水和物）で存在しない。さらなる関連パラメーターは、安全面（例えば、低毒性）、バルクでの安定性、賦形剤との適合性、水溶液のｐＨ、優れた形態及び容易な取り扱いである。
【０２３５】
本発明は、固体形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートを提供する。本発明はさらに、固体形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩を提供し、前記塩は、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩又はセバシン酸塩である。特に明記しない限り、前記遊離型又は前記塩は、一緒に下文で「固体形態の本発明」と称することとする。
【０２３６】
本明細書で用いているように、「固体形態」は、水和物及び溶媒和物を含み得る。本明細書で用いているように、「結晶形態」は、その構成原子、分子及び／又はイオンが全三次元空間に延在する規則的な繰り返しパターンで配列している、固体形態の分子、原子及び／又はイオンを意味する。本明細書で用いているように、「多形」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子及び／又はイオンの異なる空間配置を有する結晶形態を意味する。本明細書で用いているように、「非晶形」は、固体形態の、結晶性でない分子、原子及び／又はイオンを意味する。非晶質固体は、明確なＸ線回折パターンを示さない。本明細書で用いているように、「溶媒和物」は、固体の構造、例えば、結晶格子構造に組み込まれた溶媒又は複数の溶媒の分子をさらに含む分子、原子及び／又はイオンの形態、例えば、結晶形態を意味する。溶媒和物における溶媒分子は、規則的な配置及び／又は非規則的な配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論又は非化学量論量の溶媒分子を含む。例えば、非化学量論量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的喪失により生じ得る。溶媒和物は、結晶格子構造内に１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの複数の分子を含む二量体又はオリゴマーとして存在し得る。本明細書で用いているように、「実質的に純粋」は、固体形態に関して用いる場合、固体形態の重量に基づき、９０重量％を超える純度、例えば、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８及び９９重量％を超える純度、さらには、例えば、約１００重量％に等しい純度を有する化合物、例えば、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩を含む化合物、例えば、塩（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩など）を意味する。固体形態中の残りの物質は、例えば、反応不純物及び／又はその調製により生ずる処理不純物及び／又は、該当する場合、化合物の他の形（単数又は複数）を含み得る。例えば、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩の結晶形態は、それがこの時点で公知であり、当技術分野で一般的に受け入れられている手段により測定するとき、９０重量％を超える純度を有し、残りの１０重量％未満の物質が反応不純物及び／又は処理不純物を含む点で実質的に純粋であると考えることができる。
【０２３７】
本明細書で用いているように、酸に関連して、「モノ−」は、約１：１の塩基対酸の比を意味する。本明細書で用いているように、酸に関連して、「セスキ−」は、約１：１．５の塩基対酸の比を意味する。本明細書で用いているように、酸に関連して、「ジ−」は、約１：２の塩基対酸の比を意味する。Ｘ線回折ピーク位置に関する「実質的に同じ」という用語は、一般的ピーク位置及び強度の変動を考慮に入れることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が一般的に０．２°ほどの、ある程度の装置内変動を示すことを十分に理解する。さらに、当業者は、ピーク強度は、装置内変動並びに結晶化度、定向性、調製試料表面及び当業者に公知の他の因子に起因する変動を示し、定性的な手段にすぎないと考えるべきであることを十分に理解する。
【０２３８】
１．遊離型
一実施形態において、固体形態の本発明は、例えば、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートである。
【０２３９】
１．１．遊離型の第１の実施形態
結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート（遊離型の形態Ａ）は、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度の酢酸エチル中化合物の過飽和溶液の冷却結晶化により生成させることができる。透明点（化合物が溶解する温度）は、約３５℃である。曇点（化合物が結晶化する温度）は、約４℃である。そのような方法（実施例ＩＩ．１．１も参照）により調製した試料のＸＲＰＤパターンを図１Ａに示す。測定は、約２２℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λ（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）で実施した。
【０２４０】
【表５】
2015522606.tif 000048
【０２４１】
一実施形態において、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ａは、それぞれ４．９、１５．４、１６．９、２０．５、２０．８及び２４．４（±０．２）の屈折角２シータ（２θ）におけるピークの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２４２】
一実施形態において、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ａは、図１Ａに示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２４３】
遊離型の形態Ａは、約１〜８のｐＨ範囲にわたり十分な水性媒体中溶解度を示す。その融点は、約１２３℃まで１０℃／分で加熱することにより測定した。
【０２４４】
１．２．遊離型の第２の実施形態
結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート（遊離型の形態Ｂ）は、実施例の項（実施例ＩＩ．１．２参照）で述べた通りに見いだされた。関連ＸＲＰＤパターンを図１Ｂに示す。
【０２４５】
【表６】
2015522606.tif 000049
【０２４６】
一実施形態において、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ｂは、それぞれ９．４、１１．３、１３．６、１５．０、１６．０、１６．７、１７．４、１８．３、１８．６、１９．４、２０．８、２１．７、２２．７、２３．２、２４．０、２４．６、２７．７、２７．８、２８．１、２８．７、２９．５、２９．９、３１．６、３２．５、３２．７、３３．５、３３．６、３４．３、３５．１、３５．６、３６．１、３７．０、３７．７及び３９．２（±０．２）の屈折角２シータ（２θ）におけるピークの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２４７】
一実施形態において、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ｂは、それぞれ９．４、１９．４、２２．７、２３．２、２７．７及び２７．８（±０．２）の屈折角２シータ（２θ）におけるピークの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２４８】
一実施形態において、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ｂは、図１Ｂに示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２４９】
遊離型の形態Ｂは、十分な水性媒体中溶解度を示す。その融点は、約１２４℃（開始）まで１０℃／分で加熱することにより測定した。
【０２５０】
塩
２．クエン酸塩：
一実施形態において、固体形態の本発明は、例えば、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩である。
【０２５１】
２．１．クエン酸塩の第１の実施形態：
結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩（クエン酸塩の形態Ａ）は、２つのクエン酸同等物を用いる場合、アセトン／ジエチルエーテルから生成させることができる。
【０２５２】
それは、十分な水性媒体中溶解度を示す。その融点は、約１４１．２℃まで１０℃／分で加熱することにより測定した。
【０２５３】
この方法（実施例ＩＩ．２．１も参照）により調製した試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図２Ａに示す。測定は、約２２℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λ（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）で実施した。
【０２５４】
【表７】
2015522606.tif 000050
【０２５５】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩の形態Ａは、それぞれ１４．０、１６．６、１７．３、１７．５、１９．４及び２４．０（±０．２）の屈折角２シータ（２θ）におけるピークの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２５６】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩の形態Ａは、図２Ａに示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２５７】
実施例ＩＩ．２．１の塩のプロトンＮＭＲスペクトルの解析（図２Ｂ参照）により、約１：１．５の塩基／酸比が示された。
【０２５８】
一実施形態において、固体形態の本発明は、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのセスキクエン酸塩である。
【０２５９】
一実施形態において、固体形態の本発明は、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのセスキクエン酸塩である。
【０２６０】
２．２．クエン酸塩の第２の実施形態：
結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩（クエン酸塩の形態Ｂ）は、１つのクエン酸同等物を用いる場合、アセトンから生成させることができる。
【０２６１】
それは、十分な水性媒体中溶解度を示す。その融点は、約１７２℃まで１０℃／分で加熱することにより測定した。
【０２６２】
この方法（実施例ＩＩ．２．２も参照）により調製した試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図２Ｃに示す。試料は、約１．５％の残留アセトンを含んでいた。測定は、約２２℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λ（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）で実施した。
【０２６３】
【表８】
2015522606.tif 000051
【０２６４】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩の形態Ｂは、それぞれ３．２、９．３、１０．８、１２．０、１５．１、１６．３、１６．４、１７．３、１８．３、１８．６、１９．３、２０．７、２３．３及び２３．９（±０．２）の屈折角２シータ（２θ）におけるピークの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２６５】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩の形態Ｂは、図２Ｃに示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２６６】
３．塩酸塩
一実施形態において、固体形態の本発明は、例えば、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩である。
【０２６７】
４．１．塩酸塩の第１の実施形態
結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩（塩酸塩の形態Ａ）は、１つの塩酸同等物を用いる場合、アセトンから生成させることができる。
【０２６８】
それは、十分な水性媒体中溶解度を示す。その融点は、約２４９．８℃（開始）まで１０℃／分で加熱しその後分解することにより測定した。
【０２６９】
この方法（実施例ＩＩ．３．１も参照）により調製したＸＲＰＤパターンパターン（pattern pattern）を図３Ａに示す。測定は、約２２℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λ（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）で実施した。
【０２７０】
【表９】
2015522606.tif 000052
【０２７１】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩の形態Ａは、それぞれ１６．４、１７．２、２０．２、２４．２、２７．５及び２９．７（±０．２）の屈折角２シータ（２θ）におけるピークの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２７２】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩の形態Ａは、図３Ａに示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２７３】
４．２．塩酸塩の第２の実施形態
結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの無水塩酸塩（塩酸塩の形態Ｂ）は、２つの塩酸同等物を用いる場合、アセトンから生成させることができる。
【０２７４】
それは、十分な水性媒体中溶解度を示す。その融点は、４０℃及び７５％相対湿度で７日間保存した試料について、約２５０℃（開始）まで１０℃／分で加熱することにより測定した。
【０２７５】
この方法（実施例ＩＩ．３．２も参照）により調製した試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図３Ｂに示す。測定は、約２２℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λ（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）で実施した。
【０２７６】
【表１０】
2015522606.tif 000053
【０２７７】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩の形態Ｂは、それぞれ５．７、９．１、１０．０、１０．７、１１．９、１３．３、１３．７、１５．４、１５．９、１６．５、１６．８、１７．１、１８．３、１８．７、１９．５、２０．０、２０．７、２３．６、２４．２、２５．０、２５．４、２６．９、２７．０、２７．７、２９．４、３０．１、３１．９及び３２．７（±０．２）の屈折角２シータ（２θ）におけるピークの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２７８】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩の形態Ｂは、図３Ｂに示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２７９】
４．フマル酸塩
一実施形態において、固体形態の本発明は、例えば、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのフマル酸塩である。
【０２８０】
３．１．フマル酸塩の第１の実施形態
結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの無水フマル酸塩（フマル酸塩の形態Ａ）は、１つのフマル酸同等物を用いる場合、実施例４．１で述べたようにメタノール／アセトンから生成させることができる。
【０２８１】
それは、十分な水性媒体中溶解度を示す。その融点は、約１５６℃まで１０℃／分で加熱することにより測定した。
【０２８２】
この方法（実施例ＩＩ．４．１も参照）により調製した試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図４Ａに示す。測定は、約２２℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λ（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）で実施した。
【０２８３】
【表１１】
2015522606.tif 000054
【０２８４】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのフマル酸塩の形態Ａは、それぞれ６．５、１０．１、１０．７、１２．４、１３．０、１３．９、１６．７、１６．８、１７．２、１７．７、１８．８、２０．２、２０．５、２１．６、２１．９、２２．１、２３．１、２３．４、２５．０、２５．１、２５．４、２６．４、２７．５、２８．０、２８．８、２９．９、３２．８及び３３．２（±０．２）の屈折角２シータ（２θ）におけるピークの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２８５】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのフマル酸塩の形態Ａは、図４Ａに示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２８６】
３．２．フマル酸塩の第２の実施形態
結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの無水フマル酸塩（フマル酸塩の形態Ｂ）は、２つのフマル酸同等物を用いる場合、実施例４．２で述べたようにメタノール／アセトンから生成させることができる。
【０２８７】
それは、十分な水性媒体中溶解度を示す。その融点は、約１５５℃まで１０℃／分で加熱することにより測定した。
【０２８８】
この方法（実施例ＩＩ．４．２も参照）により調製した試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図４Ｂに示す。測定は、約２２℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λ（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）で実施した。
【０２８９】
【表１２】
2015522606.tif 000055
【０２９０】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのフマル酸塩の形態Ｂは、それぞれ６．４、８．７、１０．６、１１．３、１１．８、１２．９、１３．８、１４．０、１５．７、１６．２、１６．６、１６．９、１８．７、１８．８、１９．１、１９．３、１９．７、２０．５、２１．０、２１．４、２１．９、２２．８、２３．８、２４．０、２４．４、２４．７、２５．２、２５．６、２６．０、２６．１、２７．８、２９．１、２９．５、３０．６、３１．４、３２．１、３２．７及び３５．３（±０．２）の屈折角２シータ（２θ）におけるピークの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２９１】
一実施形態において、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのフマル酸塩の形態Ｂは、図４Ｂに示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２９２】
結晶形態の調製方法
結晶形態は、例えば、適切な溶媒からの結晶化又は再結晶化、昇華、融液成長、他の相からの固体状態転移、超臨界流体からの結晶化及びジェット噴射を含む、様々な方法により調製することができる。溶媒混合物からの結晶形態の結晶化又は再結晶化の技術は、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子及び／又は塩の過飽和溶媒混合物への結晶接種、溶媒混合物の凍結乾燥並びに溶媒混合物への逆溶媒（対抗溶媒）の添加を含む。多形を含む結晶形態を調製するために高処理結晶化技術を用いることができる。
【０２９３】
多形を含む、薬物の結晶、調製の方法及び薬物結晶の特徴付けは、Solid-State Chemistry of Drugs、S. R. Byrn、R. R. Pfeiffer及びJ.G. Stowell、第2版、SSCI、West Lafayette、Indiana (1999)に述べられている。
【０２９４】
溶媒を用いる結晶化技術については、溶媒又は複数の溶媒の選択は、一般的に、化合物の溶解度、結晶化技術及び溶媒の蒸気圧などの１つ以上の因子に依存する。溶媒の組合せを用いることができ、例えば、化合物を第１の溶媒中に可溶化して、溶液を得た後、逆溶媒を加えて、溶液中の化合物の溶解度を減少させ、結晶の形成をもたらすことができる。逆溶媒は、化合物が低い溶解度を有する溶媒である。
【０２９５】
結晶を調製する一方法において、化合物を適切な溶媒に懸濁し、且つ／又は撹拌して、スラリーを得、これを加熱して、溶解を促進することができる。「スラリー」という用語は、本明細書で用いているように、所定の温度における化合物と溶媒との不均一混合物を得るために付加的な量の化合物も含み得る、化合物の飽和溶液を意味する。
【０２９６】
種結晶は、結晶化を促進するために結晶化混合物に加えることができる（「Programmed Cooling of Batch Crystallizers」、J. W. Mullin及びJ. Nyvlt、Chemical Engineering Science、1971、26巻、369〜377頁参照）。一般的に、小さなサイズの種結晶が使用される。小さなサイズの種結晶は、大結晶のふるい分け、粉砕若しくは微細化により、又は溶液の微結晶化により発生させることができる。結晶の粉砕又は微細化は、所望の結晶形態を形成する結晶化度の変化（すなわち、非晶質又は他の多形への変化）をもたらさないことに注意を払うべきである。
【０２９７】
冷却結晶化混合物を真空ろ過することができ、単離固体を、冷再結晶化溶媒などの適切な溶媒で洗浄し、窒素パージ下で乾燥して、所望の結晶形態を得ることができる。単離固体は、固体核磁気共鳴、示差走査熱量測定、Ｘ線粉末回折等などの適切な分光学的又は分析技術により分析して、生成物の好ましい結晶形態の形成を確かめることができる。得られる結晶形態は、一般的に、結晶化処置に最初に用いた化合物の重量に基づき、約７０重量％を超える単離収率、好ましくは約９０重量％を超える単離収率の量で生成する。必要な場合、ふるい分け又は強制ふるい分けにより生成物の凝塊を除去することができる。
【０２９８】
結晶形態は、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートを調製するための最終工程の反応媒体又は固体形態の本発明から直接調製することができる。これは、例えば、最終工程段階において固体形態の本発明を結晶化させることができる溶媒又は溶媒混合物を用いることにより達成することができる。或いは、結晶形態は、蒸留又は溶媒添加技術により得ることができる。この目的のための適切な溶媒は、例えば、非極性溶媒並びにアルコールなどのプロトン性極性溶媒及びケトンなどの非プロトン性極性溶媒を含む極性溶媒を含む。
【０２９９】
試料中の複数の多形の存在は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）又は固体核磁気共鳴分光法などの技術により確認することができる。例えば、実験的に測定されたＰＸＲＤパターンと模擬ＰＸＲＤパターンとの比較で余分のピークが存在することは、試料中に複数の多形があることを示す可能性がある。模擬ＰＸＲＤパターンは、単結晶Ｘ線データから計算することができる。Smith D. K.、「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」、Lawrence Radiation Laboratory、Livermore、California、UCRL-7196 (1963年4月)を参照のこと。
【０３００】
本発明の一実施形態は、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩を調製する方法であって、
（ａ）１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート及びクエン酸のアセトン中の溶液を調製するステップと（ここで、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート：クエン酸の比は、約１：２である）、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液に、アセトン：エーテル逆溶媒の容量比が１：１〜１：５、例えば、約１：３に達するまで、エーテル逆溶媒、例えば、ジエチルエーテルを加えるステップと、
（ｅ）ろ過により固体を単離して、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩を得るステップと
を含む方法である。
【０３０１】
本発明の一実施形態は、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩を調製する方法であって、
（ａ）１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのアセトン中の溶液を調製するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液に、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート：塩酸の比が約１：１に達するまで塩酸を加えるステップと、
（ｅ）ろ過により固体を単離して、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩を得るステップと
を含む方法である。
【０３０２】
固体形態の分析
「固体形態の本発明」の固体形態は、その実施が当業者に周知である、様々な技術を用いて特徴付けることができる。
【０３０３】
固体形態は、一定の分析温度での固体形態の単結晶の単位胞の測定に基づく単結晶Ｘ線回折を用いて特徴付け、識別することができる。単位胞の詳細な説明は、Stout及びJensen、X-Ray Structure Determination: A Practical Guide、Macmillan Co.、New York (1968)、3章に記載されている。或いは、結晶格子内の空間関係における原子の特有の配置は、観測される部分原子座標に従って特徴付けることができる。結晶構造を特徴付ける他の手段は、両方を同じ分析温度で行う、回折プロファイルを、純粋粉末物質を表す模擬プロファイルと比較する粉末Ｘ線回折分析によるもの、及び一連の２θ値（通常４つ以上）として特徴付けられる対象の固体形態の測定である。結晶又は非晶質形態の固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）、示差走査熱量測定、サーモグラフィ及び肉眼検査などの、固体形態を特徴付ける他の手段を用いることができる。これらのパラメーターも、対象の固体形態を特徴付けるために組み合わせて用いることができる。
【０３０４】
さらなる態様
本発明はまた、医薬として用いる固体形態の本発明（例えば、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ａ）に関する。
【０３０５】
他の実施形態において、本発明は、Ｈ３受容体により媒介される対象における障害又は疾患の治療のための固体形態の本発明（例えば、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ａ）に関する。好ましくは前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
【０３０６】
他の実施形態において、本発明はまた、Ｈ３受容体により媒介される対象における障害又は疾患の予防、治療及び／又は進行の遅延のための医薬の製造のための固体形態の本発明（例えば、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ａ）の使用に関する。好ましくは前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
【０３０７】
他の実施形態において、本発明はまた、Ｈ３受容体により媒介される対象における障害又は疾患の予防、治療及び／又は進行の遅延のための固体形態の本発明（例えば、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ａ）の使用に関する。好ましくは前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
【０３０８】
他の実施形態において、本発明はまた、Ｈ３受容体により媒介される対象における障害又は疾患の、予防、治療及び／又は進行の遅延を必要とする対象における、予防、治療及び／又は進行の遅延の方法であって、治療有効量の固体形態の本発明（例えば、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ａ）をそのような対象に投与するステップを含む方法に関する。好ましくは前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
【０３０９】
他の実施形態において、本発明は、Ｈ３受容体により媒介される対象における障害又は疾患の、予防、治療及び／又は進行の遅延を必要とする対象における、予防、治療及び／又は進行の遅延の方法であって、（ｉ）前記対象における前記障害又は疾患を診断するステップと、（ｉｉ）治療有効量の固体形態の本発明（例えば、結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ａ）を前記対象に投与するステップとを含む、方法に関する。好ましくは前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
【０３１０】
固体形態の本発明の非晶質形態／結晶形態は、上記の疾患／状態の治療に有用である固体形態の本発明の結晶形態／他の結晶形態を調製するための中間体として有用である。
【０３１１】
固体形態の本発明は、単独で、或いは上記の疾患／状態の治療に適する、上述のように製剤を得るための１種以上の賦形剤及び／又は他の有効医薬成分と併用して用いることができ、或いは配合することができる。
【０３１２】
したがって、本発明はまた、有効成分としての固体形態の本発明及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０３１３】
略語：
ＤＳＣ      示差走査熱量測定
ＥＧＡ      発生ガス分析
ＴＧＡ      熱重量分析
ＸＲＰＤ    Ｘ線粉末回折
【０３１４】
実施例ＩＩ．１．１：結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートを、３５℃のその透明点まで加熱しながら、１００ｍｇ／ｍｌの濃度で酢酸エチルに溶解した。４℃のその曇点までの冷却により、結晶性生成物を得た。生成物をＸＲＰＤにより分析した（図１Ａ参照）。
【０３１５】
実施例ＩＩ．１．２：結晶形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
磁気撹拌棒を装着したバイアル中で、下表に示した１当量の各塩基を３ｍｌの水に溶解した。この溶液に、遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態Ａ  ５０ｍｇを２ｍｌのメタノールとともに加えた。透明溶液が得られるまで混合物を室温で撹拌した。次いで、撹拌棒を除去し、溶液を室温で蒸発させた。１７〜２４日後（下表参照）に、結晶性生成物が得られた。蒸発時間及び得られ生成物の量を以下に示す。
【０３１６】
【表１３】
2015522606.tif 000056
【０３１７】
沈殿物を収集し、ＸＲＰＤにより分析した。典型的なＸＲＰＤスペクトルを図１Ｂに示す。
【０３１８】
実施例ＩＩ．２．１：結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩の調製
遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの２ｇを室温において撹拌下でアセトン（５ｍｌ）に溶解し、２．０４ｇ（２当量）のクエン酸も同じ条件でアセトン（５ｍｌ）に溶解した。磁気撹拌棒及び冷却器を装着した１００ｍｌ結晶器中で、２つの溶液を加え、撹拌した。半時間の後に、３０ｍｌのジエチルエーテルを結晶器中に加えた。スラリーをろ過し、淡黄色固体を真空中で４０℃において２４時間乾燥した（収率：８２．２８％）。生成物をＸＲＰＤ（図２Ａ参照）及びプロトンＮＭＲ（図２Ｂ参照）により分析した。プロトンＮＭＲスペクトルの解析により、約１：１．５の塩基／酸比が示された。
【０３１９】
実施例ＩＩ．２．２：結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩の調製
２５．５８ｍｇのクエン酸を３ｍｌのアセトンに完全に溶解するまで撹拌下で溶解した。遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート５０ｍｇを溶液に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿物を真空ろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で５０℃において１４時間乾燥し、ＸＲＰＤ（図２Ｂ参照）、ＴＧＡ／ＥＧＡ及びＤＳＣにより分析した。
【０３２０】
実施例ＩＩ．３．１：結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩の調製
磁気撹拌棒及び冷却器を装着した１００ｍｌ結晶器中で、遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート２ｇを撹拌下でアセトンに溶解した。室温で４３８μｌ（１当量）の塩酸を１滴ずつ加えた。淡黄色沈殿物が直ちに形成され、混合物を室温で３時間撹拌した。固体をろ過し、真空中で４０℃において２４時間乾燥し（収率：８１．５％）、ＸＲＰＤ（図３Ａ参照）により分析した。
【０３２１】
実施例ＩＩ．３．２：結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩の調製
遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート５０ｍｇを３ｍｌのアセトンに溶解した。室温で２２μｌの３７％塩酸を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿物を真空中で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で５０℃において２４時間乾燥し、ＸＲＰＤ（図３Ｂ参照）、ＴＧＡ／ＥＧＡ及びＤＳＣにより分析した。
【０３２２】
実施例ＩＩ．４．１：結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのフマル酸塩の調製
１５．４６ｍｇのフマル酸を１ｍｌのメタノールに完全に溶解するまで撹拌下で溶解した。遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート５０ｍｇを溶液に加え、混合物を完全に溶解するまで室温で撹拌した。溶媒を室温で４８時間蒸発し、黄色油を得た。１ｍｌのアセトンを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。黄色沈殿物を真空中で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で５０℃において１４時間乾燥し、ＸＲＰＤ（図４Ａ参照）、ＴＧＡ／ＥＧＡ及びＤＳＣにより分析した。
【０３２３】
実施例ＩＩ．４．２：結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのフマル酸塩の調製
３０．９１ｍｇのフマル酸を２ｍｌのメタノールに完全に溶解するまで撹拌下で溶解した。遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート５０ｍｇを溶液に加え、混合物を完全に溶解するまで室温で撹拌した。溶媒を室温で３日間蒸発し、黄色油を得た。１ｍｌのアセトンを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。黄色沈殿物を真空中で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で５０℃において１４時間乾燥し、ＸＲＰＤ（図４Ａ参照）、ＴＧＡ／ＥＧＡ及びＤＳＣにより分析した。
【０３２４】
以下は、本発明のさらなる実施形態である。
【０３２５】
実施形態１：固体形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート、又は固体形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩（ここで、前記塩は、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩又はセバシン酸塩である）。
【０３２６】
実施形態２：固体形態の遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート。
【０３２７】
実施形態３：結晶形態である、実施形態２に記載の遊離型。
【０３２８】
実施形態４：図１Ａに示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、実施形態３に記載の遊離型。
【０３２９】
実施形態５：実質的に純粋形態である、実施形態２から４のいずれか１つに記載の遊離型。
【０３３０】
実施形態６：９０重量％を超える純度を有する、実施形態２から４のいずれか１つに記載の遊離型。
【０３３１】
実施形態７：固体形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩であって、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩又はセバシン酸塩である、塩。
【０３３２】
実施形態８：結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩である、実施形態７に記載の塩。
【０３３３】
実施形態９：図２Ａに示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、実施形態８に記載の塩。
【０３３４】
実施形態１０：実質的に純粋形態である、実施形態７から９のいずれか１つに記載の塩。
【０３３５】
実施形態１１：９０重量％を超える純度を有する、実施形態７から９のいずれか１つに記載の塩。
【０３３６】
実施形態１２：有効成分としての実施形態２から６のいずれか１つに記載の遊離型及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０３３７】
実施形態１３：有効成分としての請求項７から１１のいずれか１つに記載の塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０３３８】
実施形態１４：結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩を調製する方法であって、
（ａ）１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート及びクエン酸のアセトン中の溶液を調製するステップと（ここで、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート：クエン酸の比は、約１：２である）、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液にエーテル逆溶媒、例えば、ジエチルエーテルを、アセトン：エーテル逆溶媒の容量比が１：１〜１：５に達するまで加えるステップと、
（ｅ）ろ過により固体を単離して、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩を得るステップと
を含む方法。
【０３３９】
実施形態１５：結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩を調製する方法であって、
（ａ）１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのアセトン中の溶液を調製するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液に、１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート：塩酸の比が約１：１に達するまで塩酸を加えるステップと、
（ｅ）ろ過により固体を単離して、結晶形態の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩を得るステップと
を含む方法。
【図面の簡単な説明】
【０３４０】
【図１Ａ】遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。ｘ軸は、屈折角２シータを表し、目盛線は、２．５  ２シータに対応し、最初の目盛線は、５．０  ２シータである。ｙ軸は、強度（カウント）を表し、目盛線は、２５００カウントに対応し、最初の目盛線は、２５００カウントである。
【図１Ｂ】遊離型の１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。ｘ軸は、屈折角２シータを表し、目盛線は、２．５  ２シータに対応し、最初の目盛線は、５．０  ２シータである。ｙ軸は、強度（カウント）を表し、目盛線は、１０００カウントに対応し、最初の目盛線は、１０００カウントである。
【図２Ａ】１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。ｘ軸は、屈折角２シータを表し、目盛線は、１．０  ２シータに対応し、最初の目盛線は、３．０  ２シータである。ｙ軸は、Ｌｉｎ（カウント）を表し、目盛線は、１カウントに対応し、最初の目盛線は、１カウントである。
【図２Ｂ】１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩の形態ＡのプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。ｘ軸は、ケミカルシフト（ｐｐｍ）を表し、目盛線は、０．０５ｐｐｍに対応し、最初の目盛線は、８．４５ｐｐｍである。ｙ軸は、標準化強度を表し、目盛線は、０．００５に対応し、最初の目盛線は、−０．０２である。
【図２Ｃ】１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのクエン酸塩の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。ｘ軸は、屈折角２シータを表し、目盛線は、２．５  ２シータに対応し、最初の目盛線は、５．０  ２シータである。ｙ軸は、強度（カウント）を表し、目盛線は、２５０カウントに対応し、最初の目盛線は、２５０カウントである。
【図３Ａ】１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。ｘ軸は、屈折角２シータを表し、目盛線は、１．０  ２シータに対応し、最初の目盛線は、３．０  ２シータである。ｙ軸は、Ｌｉｎ（カウント）を表し、目盛線は、５カウントに対応し、最初の目盛線は、５カウントである。
【図３Ｂ】１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。ｘ軸は、屈折角２シータを表し、目盛線は、２．５  ２シータに対応し、最初の目盛線は、５．０  ２シータである。ｙ軸は、強度（カウント）を表し、目盛線は、１００カウントに対応し、最初の目盛線は、１００カウントである。
【図４Ａ】１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのフマル酸塩の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。ｘ軸は、屈折角２シータを表し、目盛線は、２．５  ２シータに対応し、最初の目盛線は、５．０  ２シータである。ｙ軸は、強度（カウント）を表し、目盛線は、１０００カウントに対応し、最初の目盛線は、１０００カウントである。
【図４Ｂ】１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートのフマル酸塩の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。ｘ軸は、屈折角２シータを表し、目盛線は、２．５  ２シータに対応し、最初の目盛線は、５．０  ２シータである。ｙ軸は、強度（カウント）を表し、目盛線は、２５０カウントに対応し、最初の目盛線は、２５０カウントである。
【図１Ａ】
2015522606.tif 000063
【図１Ｂ】
2015522606.tif 000064
【図２Ａ】
2015522606.tif 000065
【図２Ｂ】
2015522606.tif 000066
【図２Ｃ】
2015522606.tif 000067
【図３Ａ】
2015522606.tif 000068
【図３Ｂ】
2015522606.tif 000069
【図４Ａ】
2015522606.tif 000070
【図４Ｂ】
2015522606.tif 000071
【国際調査報告】
2015522606.tif 000072
2015522606.tif 000073