(57)【要約】  少なくとも１種の治療的に活性な成分を揮発性溶媒に溶かして含み、さらにフィルム形成ポリマー、可塑剤、および油性放出促進剤を含む、皮膚塗布用フィルム形成医薬組成物を提供する。該組成物は、皮膚に塗布し、溶媒を蒸発させた後に、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤を含む連続相と、油性放出促進剤の液滴を含む分散相との形成能を有する。
2015521996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の治療的に活性な成分を組成物の５０−９９.５％ｗ／ｗの量で配合される医薬的に許容される揮発性溶媒に溶かして含み、さらにフィルム形成ポリマーを０.１−５０％ｗ／ｗの量で、可塑剤を０.１−１０％ｗ／ｗの量で、および油性放出促進剤を０.１−１５％ｗ／ｗの量で含む、皮膚塗布用フィルム形成医薬組成物であって、皮膚に塗布し、溶媒を蒸発させた後に、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤を含む連続相と、油性放出促進剤の液滴を含む分散相との形成能を有する、フィルム形成医薬組成物。
【請求項２】
フィルム形成ポリマーが、セルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリル酸エステルポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、ポリウレタン、ポリビニルアルコールまたはポリ酢酸ビニルなどのその誘導体、シリコーンポリマーおよびシリコーンコポリマー、あるいはそれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
セルロース誘導体が、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
アクリルポリマーが、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチルのコポリマー、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリレートとメタクリル酸アンモニウムのコポリマーＡ型およびＢ型、およびアクリレート／オクチルアクリルアミドのコポリマーからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
フィルム形成ポリマーの量が５−２０％ｗ／ｗ（１０−１５％ｗ／ｗなど）である、請求項１−４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコール１００−１０００からなる群より選択される、請求項１−５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
可塑剤の量が２−５％ｗ／ｗである、請求項１−６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
油性放出促進剤が、
（ａ）ポリオキシプロピレン脂肪性アルキルエーテル；
（ｂ）直鎖または分岐鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステル；
（ｃ）プロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸モノまたはジエステル；
（ｄ）直鎖または分岐鎖のＣ８−２４アルカノールまたはアルケノール；
（ｅ）Ｃ６−２２アシルグリセリド；
（ｆ）Ｎ−アルキルピロリドンまたはＮ−アルキルピペリドン；および
（ｇ）流動パラフィンなどの鉱油
からなる群より選択される、請求項１−７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ポリオキシプロピレン脂肪性アルキルエーテルが、ポリオキシプロピレン−１５−ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン−１１−ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン−１４−ブチルエーテル、ポリオキシプロピレン−１０−セチルエーテルまたはポリオキシプロピレン−３−ミリスチルエーテルからなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
直鎖または分岐鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステルが、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピルまたはモノオレイン酸イソプロピルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
プロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸モノエステルがプロピレングリコールラウリル酸モノエステルまたはプロピレングリコールカプリル酸モノエステルであり、プロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸ジエステルがプロピレングリコールペラルゴン酸ジエステルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
直鎖Ｃ８−２４アルカノールが、カプリル、ラウリル、セチル、ステアリル、オレイル、リノエリルまたはミリスチルアルコールであるか、あるいは分岐鎖Ｃ８−２４アルカノールが、２−オクチルドデカノールなどの分岐鎖Ｃ１８−２４アルカノールである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｃ６−２２アシルグリセリドが、植物油、例えば、ゴマ油、ヒマワリ油、パーム核油、コーン油、サフラワー油、オリーブ油、アボカド油、ホホバ油、ブドウ核油、カノーラ油、麦芽油、アーモンド油、綿実油、落花生油、胡桃油または大豆油であるか、高純度の植物油、例えば、中鎖トリグリセリド（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、長鎖トリグリセリド、ヒマシ油、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリドまたはカプリル酸／カプリン酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｎ−アルキルピロリドンがＮ−メチルピロリドンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
油性放出促進剤の量が１−１０％ｗ／ｗ（２−６％ｗ／ｗなど）である、請求項１−１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
揮発性溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールなどの低級アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸メチルまたはプロピオン酸プロピルなどのＣ１−４カルボン酸のＣ１−４エステル、アセトン、またはシクロメチコーン、ジメチコーンまたはヘキサメチルジシロキサンなどの揮発性シリコーン油である、請求項１−１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
揮発性溶媒の量が７０−８０％ｗ／ｗまたは８０−９０％ｗ／ｗである、請求項１−１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
抗核形成剤をさらに含む、請求項１−１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
抗核形成剤が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
実質的に無水である、請求項１−１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
治療的に活性な成分が、ビタミンＤ誘導体またはアナログ、副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、インゲノール誘導体、アダパレンなどのレチノイド、ＪＡＫ阻害剤、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、タクロリムスまたはピメクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、サリチル酸または乳酸などの角質溶解剤、フシジン酸またはクリンダマイシンなどの抗生物質、非ステロイド系抗炎症剤、およびリドカインなどの局所麻酔剤からなる群より選択される、請求項１−２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
ビタミンＤアナログとしてカルシポトリオールまたはカルシポトリオール・一水和物、および副腎皮質ステロイドとしてジプロピオン酸または吉草酸ベタメタゾンを含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
治療的に活性な成分と、
アクリレート／メタクリル酸アンモニウムのコポリマー    １０−１５％ｗ／ｗ
中鎖トリグリセリド                                        ３−６％ｗ／ｗ
クエン酸トリブチル                                        ２−３％ｗ／ｗ
無水エタノール                                        ７５−８０％ｗ／ｗ
を含む、請求項１−２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
治療的に活性な成分と、
アクリレート／オクタアクリルアミドのコポリマー        １０−１５％ｗ／ｗ
ポリプロピレングリコール１１ステアリルエーテル        １．５−３％ｗ／ｗ
クエン酸トリブチル                                        ２−３％ｗ／ｗ
無水エタノール                                        ８０−９０％ｗ／ｗ
を含む、請求項１−２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
噴霧形態である、請求項１−２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの治療的に活性な成分と、乾燥組成物の５５−９０％ｗ／ｗの量のフィルム形成ポリマーおよび乾燥組成物の１０−２５％ｗ／ｗの量の可塑剤より形成されるマトリックスを含む連続相と、乾燥組成物の１０−２５％ｗ／ｗの量の油性放出促進剤の液滴を含む分散相とからなり、組成物を皮膚に塗布し、溶媒を蒸発させた後に形成される、実質的に無水の二相医薬組成物。
【請求項２７】
フィルム形成ポリマーが、セルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリル酸エステルポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、ポリウレタン、ポリビニルアルコールまたはポリ酢酸ビニルなどのその誘導体、シリコーンポリマーおよびシリコーンコポリマー、あるいはそれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
セルロース誘導体が、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
アクリルポリマーが、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチルのコポリマー、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリレートとメタクリル酸アンモニウムのコポリマーＡ型およびＢ型、およびアクリレート／オクチルアクリルアミドのコポリマーからなる群より選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコール１００−１０００からなる群より選択される、請求項２６−２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
油性放出促進剤が、
（ａ）ポリオキシプロピレン脂肪性アルキルエーテル；
（ｂ）直鎖または分岐鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステル；
（ｃ）プロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸モノまたはジエステル；
（ｄ）直鎖または分岐鎖のＣ８−２４アルカノールまたはアルケノール；
（ｅ）Ｃ６−２２アシルグリセリド；
（ｆ）Ｎ−アルキルピロリドンまたはＮ−アルキルピペリドン；および
（ｇ）流動パラフィンなどの鉱油
からなる群より選択される、請求項２６−３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
ポリオキシプロピレン脂肪性アルキルエーテルが、ポリオキシプロピレン−１５−ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン−１１−ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン−１４−ブチルエーテル、ポリオキシプロピレン−１０−セチルエーテルまたはポリオキシプロピレン−３−ミリスチルエーテルからなる群より選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
直鎖または分岐鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステルが、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピルまたはモノオレイン酸イソプロピルである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
プロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸モノエステルがプロピレングリコールラウリル酸モノエステルまたはプロピレングリコールカプリル酸モノエステルであるか、またはプロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸ジエステルがプロピレングリコールペラルゴン酸ジエステルである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
直鎖Ｃ８−２４アルカノールが、カプリル、ラウリル、セチル、ステアリル、オレイル、リノエリルまたはミリスチルアルコールであるか、あるいは分岐鎖Ｃ８−２４アルカノールが、２−オクチルドデカノールなどの分岐鎖Ｃ１８−２４アルカノールである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３６】
Ｃ６−２２アシルグリセリドが、植物油、例えば、ゴマ油、ヒマワリ油、パーム核油、コーン油、サフラワー油、オリーブ油、アボカド油、ホホバ油、ブドウ核油、カノーラ油、麦芽油、アーモンド油、綿実油、落花生油、胡桃油または大豆油であるか、高純度の植物油、例えば、中鎖トリグリセリド（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、長鎖トリグリセリド、ヒマシ油、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリドまたはカプリル酸／カプリン酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｎ−アルキルピロリドンがＮ−メチルピロリドンである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３８】
抗核形成剤をさらに含む、請求項２６−３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
抗核形成剤が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
治療的に活性な成分が、ビタミンＤ誘導体またはアナログ、副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、インゲノール誘導体、アダパレンなどのレチノイド、ＪＡＫ阻害剤、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、タクロリムスまたはピメクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、サリチル酸または乳酸などの角質溶解剤、フシジン酸またはクリンダマイシンなどの抗生物質、非ステロイド系抗炎症剤、およびリドカインなどの局所麻酔剤からなる群より選択される、請求項２６−３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
ビタミンＤアナログとしてカルシポトリオールまたはカルシポトリオール・一水和物、および副腎皮質ステロイドとしてジプロピオン酸または吉草酸ベタメタゾンを含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
皮膚病または症状の治療に用いるための請求項１−４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
皮膚病または症状が、乾癬、手掌足底膿疱症、魚鱗癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、光線性角化症、口痒症、酒さおよびざ瘡からなる群より選択される、請求項４２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚塗布用の、フィルム形成ポリマーおよび少なくとも１つの活性成分を含有する医薬組成物であって、溶媒の発散で皮膚上に薄い透明な二相フィルムを形成する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト皮膚、特に外層、角質層は、病原性微生物および有害な化学物質の侵入に対して効果的なバリアを提供する。皮膚のこの特性は、一般には、有益であるが、その一方で、皮膚病を患っている患者の皮膚に塗布された大部分ではないとしても多量の活性成分が、該成分がその活性を発揮する皮膚の生存層にまで浸透しない可能性がある点で、該特性は薬物の皮膚投与を難しくしている。活性成分を真皮および表皮に十分に浸透させるためには、活性成分を溶解した状態で、典型的には、活性成分の浸透促進剤としても作用しうる、アルコール（例えば、エタノール）またはジオール（例えば、プロピレングリコール）などの低分子の揮発性溶媒の存在下で配合することが一般には好ましい。活性成分を皮膚に浸透させる別の方法は、活性成分をペトロラタムなどの疎水性ベヒクルにおいて処方することで閉鎖された状態を作ることである。しかしながら、ペトロラタムを含む軟膏は、一般に、塗布後もかなり長い間続く、粘着性のベトベト感があり、結果として、外見上受け入れることができない。
【０００３】
軟膏などの従来の製剤に代わる手段として、その中に活性成分が配合されているフィルム形成ポリマーを含有する組成物が開発された。フィルム形成組成物は、主に、経皮パッチのように、活性成分の経皮デリバリーを提供するために使用されるか、最近では、フィルム形成ポリマーと、可塑剤と、活性成分用の低分子揮発性溶媒とからなるフィルム形成液として使用された。該溶液は皮膚に塗布されると、溶媒の蒸発後に薄いポリマーフィルムを形成する。
【０００４】
ＥＰ５１５３１２Ｂ１は、テルビナフィンを活性成分として、およびフィルム形成ポリマー、例えばポリ酢酸ビニルまたはアクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマーを含有する、爪甲真菌症の治療におけるマニキュア液として用いるための局所用製剤を開示する。
【０００５】
ＷＯ２００６／１１１４２６は、ビタミンＤ誘導体および副腎皮質ステロイドを含有する、爪乾癬の治療におけるマニキュア液として用いるためのフィルム形成液を開示する。フィルム形成ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテルのブチルエステルとマレイン酸のコポリマー、およびアクリレートとメタクリル酸アンモニウムのコポリマーより選択されてもよい。該組成物は溶媒としてエタノールを含有してもよく、さらに透過促進剤を含有してもよい。
【０００６】
ＵＳ２００７／０２４８６５８は、エチニルエストラジオールなどの活性成分の皮膚または経皮デリバリーに用いるためのフィルム形成ポリウレタンまたはポリウレタンとアクリレートのコポリマー、および１または複数の活性成分を含む組成物を開示する。該組成物は、エタノールまたはイソプロパノールなどの低分子揮発性溶媒、およびオレイン酸、オレイルアルコール、プロピレングリコールプロピレンカルバナート、Ｎ−メチルピロリドンおよびミリスチン酸イソプロピルなどの透過促進剤をさらに含有してもよい。
【０００７】
ＵＳ２００４／０２１３７４４は、フィルム形成ポリマー、透過促進剤、可溶化剤、可塑剤および活性成分を含む、局所塗布用の噴霧可能な組成物を開示する。フィルム形成ポリマーは、アクリルポリマーまたはコポリマー、メタクリル酸ポリマーまたはコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンまたはセルロースポリマーであってもよい。透過促進剤は、界面活性剤、オレイン酸、カプリン酸およびカプリル酸のエステル混合物、多価アルコール、ミリスチン酸イソプロピル等より選択されてもよい。可溶化剤は、界面活性剤、多価アルコール、あるいはメタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸エステルコポリマーとのコポリマーであってもよい。可塑剤はクエン酸トリエチル、ジメチルイソソルビド、アセチルクエン酸トリブチル、ヒマシ油、ポリエチレングリコール等より選択されてもよい。該組成物はさらに噴射剤、例えば炭化水素、ヒドロフルオロカーボン、ジメチルエーテル、窒素、二酸化炭素等を含んでもよい。
【０００８】
ＷＯ２００７／０３１７５３は、少なくとも８０％の飽和状態で配合される活性成分、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリルポリマーおよびコポリマー、メタクリルポリマーおよびコポリマー、およびセルロースポリマーなどのフィルム形成ポリマー、エタノールなどの低分子揮発性溶媒、ヒドロフルオロアルカンなどの噴射剤を含み、好ましくはまたポリビニルアルコールなどの抗核形成剤、およびグリセロール、ポリエチレングリコール、オレイン酸、クエン酸、脂肪酸エステル、炭化水素等などの可塑剤を含むフィルム形成組成物を開示する。
【０００９】
本発明の目的は、皮膚上で、可撓性、速乾性および非粘着性であって、肉眼でほとんど見ることができないフィルムを形成するように、薄く透明であるフィルム形成組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、クリーム、軟膏またはゲルなどの通常の局所用組成物よりも頻繁に投与されることがないように、その中に配合された活性成分を長期間にわたって皮膚の上層に放出し得るフィルム形成組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、活性成分が有意に分解せず、組成物の貯蔵期間を通して化学的かつ物理的に安定性を保持する、組成物を提供することである。
【発明の概要】
【００１２】
文献に開示されるフィルム形成組成物は、その中に配合される活性成分のうちほんの一部が該組成物より放出されるに過ぎないという欠点を抱えている。本発明に至る研究において、本発明者らは、意外にも、油性成分をフィルム形成溶液に添加すると、活性成分を得られたフィルムから所定の時間を越えて放出を増大させることが可能であることを見出した。すなわち、活性成分の数日にわたる長期放出が可能であり、その結果、現行においてノルマとして存在する、局所組成物の毎日の塗布が省略され得る。
【００１３】
従って、一の態様にて、本発明は、皮膚塗布用のフィルム形成医薬組成物であって、該組成物の５０−９９．５％ｗ／ｗの量で存在する医薬的に許容される揮発性溶媒に溶かした少なくとも１つの治療的に活性な成分を含み、さらに、フィルム形成ポリマーを０．１−５０％ｗ／ｗの量で、可塑剤を０．１−１０％ｗ／ｗの量で、油性放出促進剤を０．１−１５％ｗ／ｗの量で含み、皮膚に塗布し、溶媒を蒸発させた後に、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤を含む連続相、および油性放出促進剤の液滴を含む分散相を形成しうる組成物に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの治療的に活性な成分と、乾燥組成物の５５−９０％ｗ／ｗの量のフィルム形成ポリマーおよび乾燥組成物の１０−２５％ｗ／ｗの量の可塑剤より形成されるマトリックスを含む連続相と、乾燥組成物の１０−２５％ｗ／ｗの量の油性放出促進剤の液滴を含む分散相とからなる二相医薬組成物であって、該組成物を皮膚に塗布し、溶媒を蒸発させた後に二相を形成する、医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明のフィルム形成組成物は、皮膚に塗布された場合に、薄くて透明なフィルムを形成することが見出された。該組成物は実質的には肉眼で見えず、従って肉眼で見えるパッチと比べて外見上は患者により受け入れられる。さらには、該フィルム形成組成物は速乾性であり、ベトベトしないため、患者の衣服への付着が避けられる。持続性、すなわち皮膚に塗布した後の洗浄または一般的な損耗の結果としての耐剥離能について試験した場合、疎水性フィルム形成ポリマーを含む組成物は、親水性フィルム形成ポリマーを含有する組成物に比べて、皮膚上で持続性の増加を示す傾向にある。
【００１６】
本発明に至る研究の過程において、意外にも、溶媒の蒸発の際に、油性放出促進剤がフィルムにて油滴を形成することが見出された（本明細書にて開示されるフィルム形成組成物の原子間力顕微鏡法（ＡＦＭ）における測定結果を示す実施例８および９を参照のこと）。特定の理論に制限されるものではないが、油性放出促進剤を含むフィルム形成組成物より得られる放出の増加は、活性成分がフィルム形成ポリマーと可塑剤のマトリックスから油液に拡散した結果であり、そこから該活性成分が放出され、その放出が増大し、フィルム形成組成物からの連続的放出がもたらされると想定される。さらには、油性放出促進剤は皮膚軟化剤として作用し、皮膚の水和作用を改善し、表皮を介する水分喪失を制御し、かくしてフィルム形成ポリマーの密封作用を強化するかもしれない。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、皮膚病および症状の治療に用いるための本明細書に開示されるような組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】クルセル（Klucel）ＬＦおよび２０％（乾燥フィルム形成ポリマーに対する重量％）の可塑剤ＴＥＣ、ＴＢＣおよびＤＢＳ、または油性放出促進剤ＭＣＴを含有するフィルム形成組成物からの吉草酸ベタメタゾン（ＢＭＶ）の放出を、７２時間にわたって、可塑剤または油性放出促進剤を含まないフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出と比較して示す。
【００１９】
【図２】オイドラギット（Eudragit）ＲＳ  ＰＯおよび２０％（乾燥フィルム形成ポリマーに対する重量％）の可塑剤ＴＥＣ、ＴＢＣおよびＤＢＳ、または油性放出促進剤ＭＣＴを含有するフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出を、７２時間にわたって、可塑剤または油性放出促進剤を含まないフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出と比較して示す。
【００２０】
【図３】２４時間中でのＢＭＶの３種すべての試験組成物からの透過性を示す。
【００２１】
【図４】１日目および７日目の後の無毛ラットの皮膚におけるジプロピオン酸ベタメタゾン（ＢＤＰ）およびその代謝物であるベタメタゾンの濃度を示す。
【００２２】
【図５】フィルム形成組成物および比較軟膏剤の無毛ラットの皮膚への塗布から２４時間にわたるベタメタゾンの血清中濃度を示す。
【００２３】
【図６】フィルム形成ポリマーとしてデルムアクリル７９を含有するフィルム形成組成物、あるいはデルムアクリルをアルラモール（Arlamol）Ｅと一緒に、デルムアクリルをアルラモールＥおよびポリソルベート８０と一緒に、およびデルムアクリルをアルラモールＥ、クエン酸トリブチルおよびポリソルベート８０と一緒に含有するフィルム形成組成物より放出されるＢＤＰの量を、時間の関数として表すグラフを示す。
【００２４】
【図７】フィルム形成ポリマーとしてオイドラギットＲＳ  ＰＯを含有するフィルム形成組成物、あるいはオイドラギットＲＳ  ＰＯをクエン酸トリブチルと一緒に、オイドラギットＲＳ  ＰＯを２０％（乾燥フィルム形成ポリマーの重量％である）の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と一緒に、オイドラギットＲＳ  ＰＯをクエン酸トリブチルおよび２０％（乾燥フィルム形成ポリマーの重量％である）のＭＣＴと一緒に、およびオイドラギットＲＳ  ＰＯをクエン酸トリブチルおよび４０％（乾燥フィルム形成ポリマーの重量％である）のＭＣＴと一緒に含有するフィルム形成組成物より放出されるＢＭＶの量を、時間の関数として表すグラフを示す。
【００２５】
【図８】図８（ａ）はフィルム形成ポリマーとしてオイドラギットＲＳ  ＰＯを含むフィルム形成組成物の原子間力顕微鏡法（ＡＦＭ）より得られる画像であり、図８（ｂ）はオイドラギットＲＳ  ＰＯおよび可塑剤としてクエン酸トリブチルを含むフィルム形成組成物のＡＦＭ画像であり、図８（ｃ）はオイドラギットＲＳ  ＰＯおよび油性放出促進剤としてＭＣＴを含むフィルム形成組成物のＡＦＭ画像である。油成分の液滴を含むフィルムの二相トポグラフィが図８（ｃ）にて明確に可視できる。図８（ｄ）ｉ−ｉｉｉは、ＡＦＭプローブチップを用いてサンプル（オイドラギットＲＳ  ＰＯを２０％ＭＣＴと一緒に含有するフィルムであるサンプル）表面に、種々の力［ｉ）最初に加えた力、ｉｉ）最初に加えた力の５倍、ｉｉｉ）最初に加えた力の１７倍］を加えることで得られるＡＦＭ画像を示す。
【００２６】
【図９】フィルム形成ポリマーとしてオイドラギットＲＳ  ＰＯ、可塑剤としてクエン酸トリブチル、および油性放出促進剤としてＭＣＴを含むフィルム形成組成物のＡＦＭより得られる画像を示す。ＭＣＴの液滴を含むフィルムの二相トポグラフィが該図面にて明確に可視できる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
「ビタミンＤ誘導体」なる語は、カルシトリオールなどのビタミンＤ３の生物活性な代謝物、またはアルファカルシドールなどのかかる代謝物の先駆体をいうことを意図とする。
【００２８】
「ビタミンＤアナログ」なる語は、ビタミンＤ骨格の側鎖を修飾した、および／または骨格それ自体を修飾した合成化合物をいうことを意図とする。該アナログは、ビタミンＤ受容体に対して、天然に存在するビタミンＤ化合物の生物活性に匹敵する生物活性を示す。
【００２９】
「カルシポトリオール」は、式：
【化１】
2015521996.tif 000003
で示されるビタミンＤアナログである。カルシポトリオールは２種の結晶形態、すなわち無水物および一水和物の結晶形態にて存在することが判明した。カルシポトリオール・一水和物とその調製はＷＯ９４／１５９１２に開示されている。
【００３０】
「貯蔵安定性」または「貯蔵安定な」なる語は、組成物が、冷蔵温度で、または好ましくは室温で該組成物を商業的に実現可能とするのに十分な期間、少なくとも１２ヶ月間、特に少なくとも１８ヶ月間、好ましくは少なくとも２年間、該組成物の貯蔵を可能とする化学的および物理的安定特性を示すことを言うのを意図とする。
【００３１】
「化学的安定性」または「化学的に安定な」なる語は、活性成分のわずか１０％、好ましくはわずか６％が、室温にて該製品の保存期間で、典型的には２年間で分解することを意味する。室温での化学安定性の近似値は、該組成物を４０℃での促進安定性実験（組成物を４０℃に加温したカップボードに入れ、１、２および３ヶ月で試料を採取し、ＨＰＬＣで分解生成物の存在について試験する実験）に供することで得られる。４０℃で３ヶ月経過した後に、仮に約１０％未満の物質が分解したとすれば、これは、一般に、室温で２年間の保存期間に相当する考えられる。組成物に含まれる活性成分がカルシポトリオールである場合、「化学安定性」とは、通常、最終の医薬生成物において、カルシポトリオールが経時的に２４−エピカルシポトリオールまたはカルシポトリオールの他の分解生成物に有意に分解しないことを示す。
【００３２】
「物理的安定性」または「物理的に安定な」なる語は、組成物の保存期間にわたって活性成分がベヒクル相から沈殿しないことを意味するのに使用される。
【００３３】
「実質的に無水」なる語は、軟膏組成物中の遊離水の含量が組成物の約２重量％を、好ましくは約１重量％を越えないことを意味するのに使用される。
【００３４】
「中鎖トリグリセリド」なる語は、６−１２個の炭素原子の鎖長を有する脂肪酸のトリグリセリドエステルをいうのに使用される。かかる中鎖トリグリセリドの好ましい例は、例えばミグライオール（Miglyol）８１２の商品名で入手可能な、カプリル酸（Ｃ８）とカプリン酸（Ｃ１０）トリグリセリドの混合物である。
【００３５】
「皮膚浸透性」なる語は、活性成分の皮膚の異なる層、すなわち、角質層、表皮および真皮への拡散を意味するのに使用される。
【００３６】
「皮膚透過性」なる語は、活性成分の皮膚を介する体循環系への、または実験にて使用されるフランツ（Franz）セル装置のレセプター流体への流れを意味するのに使用される。
【００３７】
「放出」なる語は、例えばシリコーン膜の表面に組成物を塗布した場合に、該組成物から出て行く活性成分の量を示すのに使用される。膜を通るインビトロ放出は実施例２に開示の方法により決定されてもよい。これに関連して、「持続放出」なる語は、活性成分の放出が少なくとも４８時間、例えば少なくとも７２時間の期間にわたって起こることを意味するのに用いられる。「放出の増加」なる語は、可塑剤および油性放出促進剤の両方を含有するフィルム形成組成物から経時的に放出される活性成分の総量が、フィルム形成ポリマーを単独で、または可塑剤を含むが、油性放出促進剤を一緒に含有しないフィルム形成組成物と比べて増加することを示すのに使用される。
【００３８】
「乾燥組成物」なる語は、本明細書に記載のフィルム形成組成物を皮膚に塗布し、溶媒などの揮発性成分を蒸発させて形成されたポリマーフィルムを言うことを意図とする。
【００３９】
実施態様
本発明の組成物において、フィルム形成ポリマーは、セルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリル酸エステルポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、またはポリ酢酸ビニルなどのその誘導体、シリコーンポリマーおよびシリコーンコポリマー、あるいはそれらのコポリマーからなる群より選択されてもよい。
【００４０】
フィルム形成ポリマーがセルロース誘導体である場合、それはエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択されてもよい。
【００４１】
フィルム形成ポリマーがアクリルポリマーである場合、それはメタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチルのコポリマー、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリレートとメタクリル酸アンモニウムのコポリマーＡ型およびＢ型、およびアクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマーからなる群より選択されてもよい。
【００４２】
フィルム形成ポリマーは、適切には、組成物の１０−１５％ｗ／ｗなどの５−２０％ｗ／ｗの量で配合されてもよい。
【００４３】
本発明の組成物において、可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコール１００−１０００（例えば、ポリエチレングリコール４００）からなる群より選択されてもよい。
【００４４】
可塑剤のフィルム形成組成物における配合は、フィルム形成ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）を下げる。ポリマーフィルムがＴｇより下の温度で柔軟である場合には、Ｔｇはフィルム柔軟性の間接的な標識である。すなわち、皮膚温度よりも低いＴｇ値は、該フィルムが皮膚上で柔軟であることを示す。特定の実施態様において、フィルム形成ポリマーとしてのアクリルポリマーおよび可塑剤としてのクエン酸トリエチルを含有するフィルム形成組成物では、低いＴｇが得られる。
【００４５】
可塑剤は、適切には、組成物の２−５％ｗ／ｗの量にて存在してもよい。
【００４６】
油性放出促進剤は、
（ａ）ポリオキシプロピレン脂肪性アルキルエーテル；
（ｂ）直鎖または分岐鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステル；
（ｃ）プロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸モノまたはジエステル；
（ｄ）直鎖または分岐鎖のＣ８−２４アルカノールまたはアルケノール；
（ｅ）Ｃ６−２２アシルグリセリド；
（ｆ）Ｎ−アルキルピロリドンまたはＮ−アルキルピペリドン；および
（ｇ）流動パラフィンなどの鉱油
からなる群より選択されてもよい。
【００４７】
油性放出促進剤がポリオキシプロピレン脂肪性アルキルエーテルである場合、それはポリオキシプロピレン−１５−ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン−１１−ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン−１４−ブチルエーテル、ポリオキシプロピレン−１０−セチルエーテルまたはポリオキシプロピレン−３−ミリスチルエーテルからなる群より選択されてもよい。
【００４８】
油性放出促進剤が直鎖または分岐鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステルである場合、それはミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピルまたはモノオレイン酸イソプロピルからなる群より選択されてもよい。
【００４９】
油性放出促進剤がプロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸モノエステルである場合、それはプロピレングリコールラウリル酸エステルまたはプロピレングリコールモノカプリル酸エステルであってもよく、それがプロピレングリコールＣ８−１４アルカン酸ジエステルである場合、それはプロピレングリコールジペラルゴン酸エステルであってもよい。
【００５０】
油性放出促進剤が直鎖Ｃ８−２４アルカノールである場合、それはカプリル、ラウリル、セチル、ステアリル、オレイル、リノエリルまたはミリスチルアルコールであってもよく、あるいは分岐鎖Ｃ８−２４アルカノールである場合、２−オクチルドデカノールなどの分岐鎖Ｃ１８−２４アルカノールであってもよい。
【００５１】
油性放出促進剤がＣ６−２２アシルグリセリドである場合、それは植物油、例えば、ゴマ油、ヒマワリ油、パーム核油、コーン油、サフラワー油、オリーブ油、アボカド油、ホホバ油、ブドウ核油、カノーラ油、麦芽油、アーモンド油、綿実油、落花生油、胡桃油または大豆油であってもよく、高純度の植物油、例えば、中鎖トリグリセリド（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、長鎖トリグリセリド、ヒマシ油、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリドまたはカプリル酸／カプリン酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドであってもよい。
【００５２】
油性放出促進剤は、適切には、組成物の２−６％ｗ／ｗなどの１−１０％ｗ／ｗの量で配合されてもよい。
【００５３】
本発明の組成物は、低分子溶媒であってもよい揮発性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどの低級アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸メチルまたはプロピオン酸プロピルなどのＣ１−４カルボン酸のＣ１−４エステル、アセトン、またはシクロメチコーン、ジメチコーンまたはヘキサメチルジシロキサンなどの揮発性シリコーン油を含む。
【００５４】
本発明の組成物は、さらなる可塑剤として、あるいは共溶媒として作用する、少量の、例えば水を含んでもよい。しかしながら、該組成物は実質的に無水であることが好ましい。
【００５５】
塗布される乾燥フィルムを形成する組成物中での活性成分の結晶化を減らすか、または遅延させるためには、抗核形成剤の配合が有利である。抗核形成剤は、適切には、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのポリマーより選択されてもよい。
【００５６】
本発明のフィルム形成組成物に含まれる活性成分は、適切には、ビタミンＤ誘導体またはアナログ、副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、インゲノール誘導体、アダパレンなどのレチノイド、ＪＡＫ阻害剤、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、タクロリムスまたはピメクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、サリチル酸または乳酸などの角質溶解剤、フシジン酸またはクリンダマイシンなどの抗生物質、非ステロイド系抗炎症剤およびリドカインなどの局所麻酔剤からなる群より選択されてもよい。
【００５７】
ビタミンＤ誘導体またはアナログは、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、パリカルシトールおよびアルファカルシドールから選択されてもよい。乾癬の治療で効果的であることが分かっている好ましいビタミンＤアナログはカルシポトリオールである。溶媒に溶かす前には、カルシポトリオールは無水物または一水和物、好ましくは一水和物の形態であってもよい。
【００５８】
副腎皮質ステロイドは、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデノシド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチゾン、デソニド、デスオキシコルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロンあるいはその医薬的に許容されるエステルまたはアセトニドからなる群より選択されてもよい。副腎皮質ステロイドは、好ましくは、ベタメタゾン、ブデノシド、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、モメタゾンおよびトリアムシノロンあるいはその医薬的に許容されるエステルより選択されてもよい。副腎皮質ステロイドエステルは、例えば、酢酸ベタメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸デキサメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾンまたはフロ酸モメタゾンであってもよい。アセトニドは、フルオシノロン・アセトニドまたはトリアムシノロン・アセトニドより選択されてもよい。副腎皮質ステロイドは、好ましくは、ジプロピオン酸ベタメタゾンまたは吉草酸ベタメタゾンである。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様において、該組成物は、ビタミンＤアナログとしてカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を、副腎皮質ステロイドとして吉草酸ベタメタゾンまたはジプロピオン酸ベタメタゾンを含む
【００６０】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤は、例えば、ＷＯ２００８／０７７４０４、ＷＯ２００８／１０４１７５、ＷＯ２００８／１２８５３８またはＷＯ２０１０／０６９３２２に開示の化合物より選択されてもよく、これらの文献に開示の内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
【００６１】
インゲノール誘導体は、適切には、インゲノール−３−アンゲラート、インゲノール−５−アンゲラート、インゲノール−２０−アンゲラート、２０−O−アセチル−インゲノール−３−アンゲラートおよび２０−デオキシ−インゲノール−３−アンゲラートからなる群より選択されてもよい。インゲノール−３−アンゲラート（インゲノール−３−メブテートまたはＰＥＰ００５としても知られている）は、最近になって、米国および欧州にて光線性角化症の治療用に承認された。
【００６２】
特定の実施態様において、本発明は、治療活性な成分、および
【表１】
2015521996.tif 000004
を含むフィルム形成組成物に関する。
【００６３】
もう一つ別の具体的な実施態様において、本発明は、治療活性な成分、および
【表２】
2015521996.tif 000005
を含むフィルム形成組成物に関する。
【００６４】
本発明の組成物はまた、皮膚製剤に一般的に使用される他の成分、例えば、抗酸化剤（例えば、アルファ−トコフェロール）、保存剤、顔料、軟化剤、皮膚無痛化剤、皮膚治癒剤および尿素、グリセロール、アラントインまたはビサボロールなどの皮膚調整剤（CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992を参照のこと）を含んでもよい。好ましい実施態様において、該組成物は、メントール、ユーカリプトールまたはニコチンアミドなどの抗刺激剤を含んでもよい。
【００６５】
本発明の組成物は、乾癬、脂漏症（sebopsoriasis）、手掌足底膿疱症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、口痒症、魚鱗癬、酒さ、およびざ瘡ならびに関連する皮膚疾患の治療であって、有効量の本発明の組成物をかかる治療を必要とする患者に局所投与する治療にて使用されてもよい。該方法は、好ましくは、治療的に十分な投与量の該組成物を一日に１回または２回投与することからなる。そのためには、本発明の組成物は、好ましくは、約０.０００１−１％ｗ／ｗの活性成分を含有する。本発明の組成物は、これらの皮膚病の維持療法に、すなわち症状の再発を遅らせるために該疾患の肉眼での症状が消えた後も治療に続けて用いられるのが有利であると考えられる。本発明の組成物は、乾燥または鱗状皮膚と関連する皮膚疾患、例えば乾癬を治療するのに、油性放出促進剤が鱗状皮膚に水分を与え、柔らかくし、皮膚の外見をそれほど乾燥していないものとする皮膚軟化剤として作用する、さらなる利点がある。
【００６６】
本発明の組成物は、スプレッディング、ペインティング、ブラッシングまたはダビングすることで塗布されてもよい。好ましい実施態様において、該組成物は、典型的には、容器本体およびバルブアセンブリを含む型の容器から噴霧体として分配してもよい。該容器本体は、例えば、本体の材料と本発明の組成物の間の相互作用による該組成物の分解を回避するために、化学的に不活性なコーティング材料で裏打ちされてもよい、プラスチック、ガラスまたは金属製の本体を含んでもよい。バルブアセンブリは、バルブ軸、スプリング、浸漬管、アクチュエータおよびノズルを備えたバルブ本体またはハウジングを含んでもよい。バルブ本体は浸漬管と連結されるポンプが備えられてもよい。ポンプは、ピストン、シリンダー、一方向バルブおよびノズルを含む。アクチュエータを押してポンプを動かすと、ピストンがシリンダーに入り、それで組成物がノズルを介して押し出される。アクチュエータを開放すると、ピストンが後戻りし、組成物の一部がシリンダー内に引っ込み；この部分は次にアクチュエータを押した時にノズルより押し出される。ボトムの底にある一方向バルブは組成物が浸漬管を上りポンプに流れることだけを可能とし、容器内に戻ることはできない。噴霧容器のノズルもその中に、気体がポンプに逆流することを保持し、組成物が浸漬管を上方に引っ張り上げられるようにポンプ内に吸引することを可能とする、一方向バルブを有する。
【００６７】
バルブアセンブリは、アクチュエータの各作動で、計量された量の組成物が分配されることだけを可能とする絞りバルブを含んでもよい。
【００６８】
貯蔵、安全性および／または衛生を理由として、アクチュエータに、分離式または一体式の保護フードまたはオーバーキャップを設けてもよい。アクチュエータそれ自体が簡単なボタンアクチュエータを含んでもよく、あるいは例えばフリップ−トップまたはツイスト−ロックを含んでもよい。
【００６９】
最初にポンプ噴霧容器を用いる際に壊す必要のある、封印破りの証拠となるタブの導入が望ましい。
【００７０】
本発明のフィルム形成組成物はまた、バック・オン・バルブ・デュアル・コンパートメント・パッキングシステムより塗布されてもよい。バック・オン・バルブシステムの背景にある原理は、典型的にはロールアップした構造の柔軟なバッグを圧縮空気または窒素などの噴射剤を含有するエアロゾル缶のバルブに固定することである。組成物を該バッグに充填し、次に噴射剤を該缶の内壁と該バッグの外壁の間にあるエアロゾル缶に充填する。バルブを作動させると、噴射剤が生成物をバッグから環境中に押し出す。この構造は生成物が噴射剤と接触しないことを確保する。
【００７１】
本発明を次の実施例を用いてさらに詳しく説明するが、特許請求の範囲に記載されるような発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００７２】
実施例１
組成物
【００７３】
次の成分を含む対照組成物を調製した。
【表３】
2015521996.tif 000006
ＴＥＣ：  クエン酸トリエチル
ＴＢＣ：  クエン酸トリブチル
ＤＢＳ：  セバシン酸ジブチル
ＰＥＧ：  ポリエチレングリコール４００
ＭＣＴ：  中鎖トリグリセリド
【００７４】
組成物中の可塑剤および／または油の含量は、乾燥フィルム形成ポリマーの２０重量％であった。さらに、１.２重量％の吉草酸ベタメタゾン（１重量％のベタメタゾン）を該組成物に添加した。
【００７５】
組成物を調製するのに、ＢＭＶ、可塑剤または油性放出促進剤（ＭＣＴ）を溶媒中に１−２時間攪拌することで溶解させた。フィルム形成ポリマーを攪拌しながらゆっくりと添加し、得られた混合物を終夜攪拌し、ポリマーを完全に溶かした。
【００７６】
実施例２
組成物
【００７７】
【表４】
2015521996.tif 000007
【００７８】
組成物０４Ａは本発明の組成物であり、一方で組成物０１Ａ、０２Ａおよび０３Ａは対照となる組成物である。
【００７９】
組成物を調製するために、ＢＤＰ、可塑剤、（必要に応じて）油性放出促進剤（アルラモール（Arlamol）Ｅ）および（必要に応じて）ポリソルベート８０を、溶媒中で１−２時間攪拌することで溶解させた。フィルム形成ポリマーを攪拌しながらゆっくりと加え、得られた混合物を終夜攪拌し、ポリマーの溶解を終了した。
【００８０】
本発明の組成物
【表５】
2015521996.tif 000008
【００８１】
組成物を調製するために、ＢＭＶ、可塑剤および油性放出促進剤（ＭＣＴ）を、溶媒中で１−２時間攪拌することで溶解させた。フィルム形成ポリマーを攪拌しながらゆっくりと加え、得られた混合物を終夜攪拌し、ポリマーの溶解を終了した。
【００８２】
実施例３
実施例１の組成物のインビトロにおける放出試験
該試験の目的は、長期放出特性を得るのにポリマーおよび可塑剤の型および濃度を最適化する観点から、ベタメタゾン−１７−バレレート（ＢＭＶ）の実施例１の組成物からのインビトロ放出について、ポリマーおよび可塑剤または油性放出促進剤の効果を調べることである。ポリマーおよび可塑剤の型および濃度は、インサイチュポリマー形成フィルムからの薬物放出に影響を与えると考えられるパラメータであるため、種々の型および濃度を試験することでこの調査を行う。
【００８３】
膜：
ダウコーニング（登録商標）７−４１０７シリコーンエラストマー膜、７５μｍ
【００８４】
拡散セルシステム：
修飾透析セル（LEO Pharma、デンマーク）
レセプターコンパートメント：約１.５ｍｌ；各セルの実際の体積を、レセプターコンパートメントに充填する前後でアセンブルしたセルを秤量することで記録する
直径：利用可能な１.８９ｃｍ２の拡散面積に対応する、約１.５５ｃｍ
【００８５】
シリコーン膜のシートを一定の大きさに切断する（サークル、φ＝２２ｍｍ）。該膜をドナーコンパートメントに向かって光沢のある側面を有する透析セルの２つのコンパートメントの間に配置する。
【００８６】
レセプターコンパートメントを予め加熱したレセプター媒体で満たし（各セルの実際の体積を秤量により記録する）、可能な限り気泡を取り除く。サンプリングアームをプラスチック製の栓および／またはパラフィルムで密封し、レセプター媒体の蒸発を防止する。レセプターコンパートメントに入れた磁気攪拌棒でレセプター相の均一な混合を得る。拡散セルを約３７℃にセットした加熱キャビネットに入れ、膜表面で約３２℃の温度を維持する。攪拌床を３００ｒｐｍにセットする。ＦＦＳを塗布する前に最低３０分間セルを平衡状態にし、そうして実験を開始する。
【００８７】
レセプター媒体：
０.１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４.５）中１０％ｗ／ｗメチル−β−シクロデキストリン
レセプター媒体を、実験を開始する前、ならびに２４時間および４８時間のサンプリングの前に、超音波水槽中で２０分間脱気する。実験の間はいつでもシンク状態（sink condition）にあるように、すなわちレシピエント相中の薬物化合物の濃度が媒体中の薬物の溶解度の１０％よりも下にあるようにした。
【００８８】
塗布、密封、用量および試験製剤の容量：
２４０μｌのフィルム形成組成物（ＦＦＣ）を、エッペンドルフ型ピペットを用いて、膜表面にゆっくりと塗布して分配する（ｔ＝０時間）。これまでの実験は製剤の有意な保持を示さなかったため、塗布前のピペットの重さを量っていない。これは、ある意味で、溶媒が蒸発した結果であり、可能性のある製剤残渣の記録を煩雑にする。２４０μｌのＦＦＣの重量を放出結果のデータ処理に使用されるように記録する。エッペンドルフ型ピペットで供給されるＦＦＣの実容量はＦＦＣの粘度が変化する結果として変動するかもしれない。したがって、２４０μｌのＦＦＣ（この目的に、対応するプラセボ製剤を用いる）の連続した１０回の塗布の重量を記録し、平均値を算定し、放出結果のデータ処理に用いる。
【００８９】
ＦＦＣの塗布後に、透析セルを攪拌床に戻す。該セルを膜と一緒に水平状態に置き、ＦＦＣ／フィルムがドナーコンパートメントの底に蓄積することを防止することで、溶媒蒸発／フィルム形成の間のＦＦＣの均等な分布を得る。
【００９０】
暴露およびサンプリング時間：
１５００μｌ（実際の体積を秤量し、記録する）の試料を各セルより一定時間毎に取り出す。各サンプリングの後に、レセプターコンパートメントを予め加熱した新たなレセプター媒体で再び満たす。取り出した試料を密封したＨＰＬＣバイアルにて２−８℃で貯蔵し、ＨＰＬＣ分析で定量するまで遮光する。サンプリングの時点：０、１、６、２４、３０、４８、５４、７２時間。
【００９１】
研究設計：
各製剤を３回重複して試験する（ｎ＝３）。
【００９２】
ＨＰＬＣ分析：
プロトコル１３０−ＦＫＦＴ−２０１１０６１４Ａによる、新製品分析部門（New Products, Analytical department）でのＨＰＬＣ分析
【００９３】
データ分析：
分析測定されたＢＭＶアッセイ値を補充のためにそれ相応に訂正した。薬物濃度をスプレッドシート（エクセル）に移し、０〜７２時間の期間にわたって放出される蓄積量を計算する。放出された蓄積量ｖｓ時間の平方根の曲線の直線部分から放出速度を計算する。一群中の個々のすべてのセルのデータに基づき、各群での平均値および標準偏差（ＳＤ）を計算する。
【００９４】
結果：
結果を図１および２に示す。
図１は、可塑剤または油性放出促進剤を含まないフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出と比較した、７２時間にわたる、クルセルＬＦならびに２０重量％（乾燥フィルム形成ポリマーに対する重量％）の可塑剤ＴＥＣ、ＴＢＣおよびＤＢＳ、または油性放出促進剤ＭＣＴを含有するフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出を示す。図１は可塑剤または油性放出促進剤の配合が活性成分の該フィルムからの放出において有意な増加をもたらすことを示す。
【００９５】
図２は、可塑剤または油性放出促進剤を含まないフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出と比較した、７２時間にわたる、オイドラギットＲＳ  ＰＯならびに２０重量％（乾燥フィルム形成ポリマーに対する重量％）の可塑剤ＴＥＣ、ＴＢＣおよびＤＢＳ、または油性放出促進剤ＭＣＴを含有するフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出を示す。図２は可塑剤または油性放出促進剤の配合が活性成分の該フィルムからの放出において有意な増加をもたらすことを示す。
【００９６】
実施例４
実施例２の組成物のインビトロにおける放出試験
この試験の目的は、長期放出特性の獲得に関して、フィルム形成ポリマーおよび油性放出促進剤の型および濃度を最適化する観点から、ベタメタゾン−１７−吉草酸塩（ＢＭＶ）およびジプロピオン酸ベタメタゾン（ＢＤＰ）を実施例２の組成物からインビトロで放出する際のポリマー、可塑剤および油性放出促進剤の効果を検討することである。
【００９７】
膜：ダウコーニング（登録商標）７−４１０７シリコーンエラストマー膜、７５μｍ
【００９８】
拡散セルシステム：
修飾透析セル（LEO Pharma、デンマーク）
レセプターコンパートメント：約１.５ｍｌ；レセプターコンパートメントに充填する前後でアセンブルしたセルを秤量することで各セルの実際の体積を記録する。
直径：利用可能な１.８９ｃｍ２の拡散面積に対応する、約１.５５ｃｍ
【００９９】
シリコーン膜のシートを一定の大きさに切断する（サークル、φ＝２２ｍｍ）。該膜をドナーコンパートメントに向かって光沢のある側面を有する透析セルの２つのコンパートメントの間に配置する。
【０１００】
レセプターコンパートメントを予め加熱し、脱気したレセプター媒体で満たし（各セルの実際の体積を秤量により記録する）、可能な限り気泡を取り除く。サンプリングアームをプラスチック製の栓およびパラフィルムで密封し、レセプター媒体の蒸発を防止する。レセプターコンパートメントに入れた磁気攪拌棒でレセプター相を均一に混合する。拡散セルを約３７℃にセットした加熱キャビネットに入れ、膜表面で約３２℃の温度を維持する。攪拌床を３００ｒｐｍにセットする。ＦＦＳを塗布する前に最低３０分間セルを平衡状態にし、そうして実験を開始する。
【０１０１】
レセプター媒体：
０.０５Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４.０）中１０％ｗ／ｗメチル−β−シクロデキストリン
レセプター媒体を、実験を開始する前、ならびに２４時間および４８時間のサンプリングの前に、超音波水槽中で最低２０分間脱気する。実験の間はいつでもシンク状態にあるように、すなわちレシピエント相中の薬物化合物の濃度が媒体中の薬物の溶解度の１０％よりも下にあるようにした。
【０１０２】
【表６】
2015521996.tif 000009
【０１０３】
酢酸緩衝液の調製
すべての成分を混合する。ｐＨをＮａＯＨまたはＨＣｌのいずれかで調整し、ｐＨを４.０とする。該緩衝液を使用するまで５℃で貯蔵する。
【０１０４】
塗布、密封、用量および試験製剤の容量：
２４０μｌのフィルム形成組成物を、ギルソン（Gilson）型ピペットを用いて、膜表面にゆっくりと塗布して分配する（ｔ＝０時間）。これまでの実験は組成物の有意な保持を示さなかったため、該ピペットを組成物の塗布前に量っていなければ、塗布後に秤量もしていない。これは、ある意味で、溶媒が蒸発した結果であり、可能性のある製剤残渣の記録を煩雑にする。２４０μｌのフィルム形成組成物の重量を放出結果のデータ処理に使用されるように記録する。
【０１０５】
組成物の塗布後に、透析セルを加熱キャビネットの攪拌床に戻す。該セルを膜と一緒に水平状態に置き、溶媒蒸発／フィルム形成の間のフィルム形成組成物の均等な分布を得、それにより組成物がドナーコンパートメントの底に蓄積することを防止する。
【０１０６】
暴露およびサンプリング時間：
１５００μｌ（実際の体積を秤量し、記録する）の試料を各セルより一定時間毎に取り出す。各サンプリングの後に、レセプターコンパートメントを予め加熱した新たなレセプター媒体（取り出した体積と全く同じ体積の媒体）で再び満たす。取り出した試料を褐色の密封したＨＰＬＣバイアルにて２−８℃で貯蔵し、実験の終わりにＨＰＬＣ分析で定量するまで遮光する。サンプリングの時点：０、１、６、２４、３０、４８、５４時間。
【０１０７】
研究設計：
各製剤を３回重複して試験する（ｎ＝３）。
ＢＤＰ回収：実験を終えた後、残りのフィルムを回収し（できる限り多くのフィルムをドナーコンパートメントの側面よりこすり落とす）、５.０ｍＬの無水エタノールに再び溶かした。
【０１０８】
結果
デルムアクリル７９フィルムより放出されたＢＤＰの蓄積量（％）を図６に示す。そのデータはフィルム形成ポリマーだけを含有する組成物からは最も小さな放出が得られるのに対して、アルラモールＥの添加は放出を増大させ、可塑剤のクエン酸トリブチルおよびポリソルベート８０とアルラモールＥとの組み合わせはさらに放出を増大させることを示す。界面活性剤のポリソルベート８０のアルラモールＥ含有の製剤への添加は、ＢＤＰの放出速度を遅らせるようである。
【０１０９】
図７はオイドラギットＲＳ  ＰＯフィルムより放出されるＢＭＶの蓄積量（％）を示す。結果はフィルム形成ポリマーだけを含有する組成物からは最も小さな放出が得られるのに対して、クエン酸トリブチルまたはＭＣＴの添加はその放出を別個に増大させる。クエン酸トリブチルと２０％（フィルムの乾燥重量のｗ／ｗ）または４０％ＭＣＴのいずれかを含有するフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出はさらに増大する。さらには、組成物より放出される活性成分の量は組成物中のＭＣＴの濃度を修飾することで調整され得るようである。
【０１１０】
実施例５
皮膚持続性試験
着色添加剤（クルクミン）を含むフィルム形成組成物を１ｍｇ／ｇの量で切除したブタの耳の皮膚に塗布し、フィルムを洗浄し、乾燥する前後のΔＥ値を決定することで、実施例１のフィルム形成組成物の局所持続性を試験する。このように、持続性フィルムでは低ΔＥ値、好ましくは０に近い値が得られる。
【０１１１】
【表７】
2015521996.tif 000010
【０１１２】
クルセル＜デルムアクリル〜オイドラギット
持続性の違いは組成物に使用されるフィルム形成ポリマーの水溶性に起因しうる。親水性のクルセルのフィルム形成組成物は極めて容易に洗い流すことができ、すなわち持続性が極めて乏しい。
【０１１３】
実施例６
インビトロ皮膚浸透性
ＢＭＶの実施例１の組成物からの皮膚浸透性および透過性を検討するのに、皮膚拡散実験を行った。ブタの耳から由来の全層の皮膚を該実験で用いた。該皮膚をきれいにし、使用するまで−１８℃で冷凍した。実験する前の日に、ゆっくりと解凍するために、該皮膚を冷蔵庫（５±３℃）に入れた。
【０１１４】
実質的にT.J.Franz、「The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man」, in Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H.Mall（Ed.）, Karger, Basel, p58-68に記載の方法にて、利用可能な３.１４ｃｍ２の拡散領域および８.６〜１１.１ｍＬの範囲のレセプター容積の固定式フランツ型拡散セルを使用した。各セルについて比容積を測定し、記録した。磁気攪拌棒を各セルのレセプターコンパートメントに入れた。皮膚に固定した後、皮膚を水和作用に付すのに、各レセプターチャンバーを生理食塩水（３５℃）で満たした。セルを熱調節した水浴に入れ、それを３００ｒｐｍにセットした磁気攪拌機上に置いた。水浴中の循環水を３５±１℃で保持し、それにより皮膚表面上の約３２℃の温度を得た。３０分経過した後、食塩水をレセプター媒体、１％メチル−β−シクロデキストリン含有の１５ｍＭ  等張酢酸緩衝液（ｐＨ５.５）と置き換えた。実験の間はいつでもシンク状態を維持し、すなわちレセプター媒体中の活性化合物の濃度が媒体中の化合物の溶解度の１０％よりも下にあるようにした。
【０１１５】
３Ｈ−ＢＭＶを含有する各試験組成物のインビトロ皮膚透過性を６回重複して試験した（すなわち、ｎ＝６）。各試験組成物をピペットを用いて皮膚膜上に塗布し、試験を開始した。
【０１１６】
皮膚浸透性実験を２４時間進行させた。次に、試料を２、６および２４時間でコンパートメントより集めた（２４時間では、レセプター媒体だけをサンプリングした）。
【０１１７】
残りのフィルムを取り外し、１５個までのＤ−スクアム（Squame）（登録商標）テープディスク（直径２２ｍｍ、CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA）を用いてテープストリッピング法により一度に角質を集めた。各テープディスクを標準圧を用いて試験領域に１０秒間塗布し、１回の優しい連続的な動きにて試験領域より取り除いた。反復する各ストリップでは、剥ぎ取る方向が異なった。次に同じ方法で皮膚から生存表皮および真皮をサンプリングした。
【０１１８】
拡散セルに残っているレセプター流体の試料（１ｍｌ）を集め、分析した。
【０１１９】
試料中の３Ｈ−ＢＭＶの濃度を液体シンチレーション計測により測定した。
【０１２０】
結果が後記する図３に示されており、それは、２１時間のコースで、３種のすべての試験組成物からＢＭＶが浸透し、ＢＭＶが表皮よりも、むしろ角質層で主に蓄積したことを示す。可塑剤または油性放出促進剤を含まないクルセルＬＦ組成物からよりも、２０％（乾燥フィルム形成ポリマーの重量％）のＭＣＴを含有するクルセルＬＦ組成物から、より多くのＢＭＶが浸透した。ＢＭＶは全くレセプター媒体に浸透しなかった。
【０１２１】
実施例７
インビボ皮膚浸透性
実施例１に記載の組成物と類似するが、活性成分としてジプロピオン酸ベタメタゾン（ＢＤＰ；０.６４３ｍｇ／ｇ）、およびフィルム形成ポリマーとしてデルムアクリル（Dermacryl）７９、ダイナム（Dynam）ＸおよびオイドラギットＲＬ  ＰＯを含有する組成物を、７日間の期間にわたる無毛ラットの皮膚への浸透について調査した。比較製剤としてベタメタゾン軟膏（紫色）を用いる。
【０１２２】
ＯＦＡ−ｈｒ／ｈｒ系統の雄無毛ラットをCharles River, USAより入手する。
【０１２３】
実験を開始する前にラットの体重を測定した。イソフルラン麻酔の下で、１００μＬの製剤を各ラットの背中に４ｘ３ｃｍの領域で塗布する。ラットを２分間放置し、製剤を乾燥させ、オプチスキン（Optiskin）フィルム（５.３ｘ７.２ｃｍ、URGO Laboratories, France）をその領域に塗布し、その上にフィクソムル・ストレッチ（BSN Medical, Germany）を適用した。
【０１２４】
投薬から２４時間後に終端処理するのに、各群の動物より舌下血液試料を採集した。投薬から３０分、２時間、４時間および６時間経過後に、試料を取り出す。
【０１２５】
投薬から２４時間または７日後のいずれかにラットを終端処理に付す。終端処理の前に各動物から舌下血液試料を集める。ラットをＣＯ２で殺す。皮膚生検を塗布した皮膚領域より採取する。皮膚を９９.９％エタノールに浸したティッシュペーパーで優しく消毒する。生検を秤量し、定量分析まで−８０℃で保持する。
【０１２６】
試料中のＢＤＰまたはベタメタゾンの濃度をＬＣ質量分析により測定する。
【０１２７】
結果を以下の図４および５に示す。
【０１２８】
図４は１日または７日後のＢＤＰおよびその代謝物であるベタメタゾンの皮膚濃度を示しており、そのことから１日後の皮膚浸透性は、フィルム形成ポリマーとしてダイナム（Dynam）Ｘを含有するフィルム形成組成物からが最も高く、フィルム形成ポリマーとしてダイナムＸまたはオイドラギットＲＬ  ＰＯを含有するフィルム形成組成物の塗布により、比較軟膏を塗布した場合に比べて、活性成分のより高い浸透性の得られることが分かる。さらには、デルムアクリル７９またはダイナムＸを含有するフィルム形成組成物を塗布した後の７日間、ＢＤＰおよび／またはベタメタゾンが皮膚に留まっていることを示す。
【０１２９】
図５はフィルム形成組成物および比較軟膏を塗布した後の２４時間にわたるベタメタゾンの血清中濃度を示す。それによれば、軟膏の塗布は皮膚を介する透過をもたらすのに対して、フィルム形成組成物の塗布後にベタメタゾンは血清中にほとんど認められないことが分かる。
【０１３０】
実施例８
実施例１のフィルム形成組成物の原子間力顕微鏡による画像化
ＡＦＭ画像処理を、フィルム形成ポリマーとしてオイドラギットＲＳ  ＰＯ、および可塑剤としてクエン酸トリエチルまたは油性放出促進剤としてＭＣＴのいずれかを含むフィルム形成組成物に対して行った。
【０１３１】
２０μＬのフィルム形成組成物を、アセトンおよびイソプロパノールできれいにしたガラススライド上にきちんと載せることでＡＦＭサンプルを製造した。フィルムを３０℃のホットプレート上で２２時間放置して乾燥させた。次に、ＡＦＭを測定するのに十分に小さいなサンプルを、該フィルムを支持するガラススライドをおよそ０．８ｘ０．８ｃｍ２のセクションに分割することにより作製した。ＡＦＭ測定のために、サンプルをＡＦＭスタブに固定した。これらのスタブは、直径が約１ｃｍの金属製ディスクであり、磁気作用によりＡＦＭサンプルステージに保持される。
【０１３２】
ＡＦＭ測定
マルチモード・スキャンニング・プローブ・マイクロスコープ（Multimode Scanning Probe Microscope）（Veeco）をナノスコープ（Nanoscope）ＩＩＩＡコントローラおよびナノスコープソフトウェア（Version 7.341）と共に用いてＡＦＭ測定を行った。画像処理を周囲条件のタッピングモードにて行った。タッピングモード画像をＡＦＭカンチレバーをその共振周波数に近い周波数で振動させることにより得る。プローブをサンプル表面にまで下げると、プローブチップとサンプルの間に働く力によって、カンチレバーの振動の振幅は変化する。プローブチップは振動毎にサンプル表面をタップする。フィードバックシステムは、振動の振幅が一定であるように、サンプル表面の上にあるＡＦＭカンチレバーの高さを変えさせる。それが、組織分布的ＡＦＭ画像を作成する、カンチレバーの垂直位置におけるこの変化である。この方法は、Zhongら［Zhong, Q.ら、Fractured Polymer Silica Fiber Surface Studied by Tapping Mode Atomic-Force Microscopy. Surface Science, 1993. 290（1-2）：p. L688-L692）によってさらに記載される。
【０１３３】
「オールインワン」ＡＦＭプローブ（AIOAl、Budget Sensors）を画像処理およびナノインデンテーションの両方を行うために用いた。該プローブは０.２Ｎ／ｍおよび４０Ｎ／ｍの間のバネ定数を有する。これらの実験に用いられる各ＡＦＭプローブのバネ定数の精密測定をサデル（Sader）法［Sader,J.E.、J.W.M.ChonおよびP.Mulvaney、Calibration of rectangular atomic force microscope cantilevers. Review of Scientific Instruments, 1999. 70（10）：p.3967-3969］を用いて行った。
【０１３４】
該プローブは１５０〜３５０ｋＨｚの共振周波数を有する。ＡＦＭ画像をナノスコープ・アナライシス（Nanoscope Analysis）（Version 1.3、Bruker）を用いて解析した。
【０１３５】
ナノインデンテーションデータを判断するには、チップの先端は球形であることが重要である。これがそうでない場合、チップの形状はエレクトロン・ビーム・インデュースド・デポジション（ＥＢＩＤ）を用いて修正され得る。この技法により、非晶質カーボン・デポジットをＡＦＭチップに付着することで完全な球形の頂点を形成できる［Beard, J.D.、S.N.GordeevおよびR.H.Guy、AFM Nanotools for Surgery of Biological Cells. Journal of Physics：Conference Series, 2011. 286：p. 012003］。プローブチップをスキャンニング・エレクトロン・マイクロスコピー（Scanning Electron Microscopy）（ＳＥＭ）（6301F、JEOL）を用いて画像処理し、曲率半径を測定した。ＡＦＭプローブを水平位置から４５°で支持しうるサンプルホルダーにプローブを固定した。ＡＦＭチップをこのように支持することにより、カンチレバーの寸法およびプローブチップの半径は共に測定され得る。
【０１３６】
インデンテーションを接触モードで行った。接触モードにおいて、ＡＦＭプローブはサンプル表面と一定状態で接触して保持される。接近速度および表面ディレイなどのインデンテーションパラメータは、信頼できる結果が得られるように注意して選択されなければならない。これらはインデンテーションの前にナノスコープソフトウェアにて特定された。該ソフトウェアは、ＡＦＭカンチレバーがサンプル表面に押し込まれた場合に、ＡＦＭカンチレバーの偏差を、カンチレバーの垂直方向における変位の関数として測定した。最低８回のインデントを各サンプルで行った。新たな各インデントがフィルムのまだ押し込みされていない領域を変形させるように、サンプル表面に沿って少なくとも５００ｎｍずつ離してインデントを行った。
【０１３７】
結果
ＡＦＭ画像はガラススライドに堆積したフィルムのトポグラフィを示した。タッピングモード画像は１ｘ１μｍ２、４ｘ４μｍ２および１０ｘ１０μｍ２のスキャン領域で示されており、それを各々図８（ａ）−（ｃ）に図示する。
【０１３８】
図８（ａ）は可塑剤を含まないオイドラギットＲＳ  ＰＯの表面構造を詳細に示す。約１−２ｎｍの高さで、幅が２０〜１００ｎｍの構造物がその表面に反復して存在する。ＴＥＣを配合したオイドラギットポリマーフィルムは高さが低く（０．１ｎｍのオーダー）および幅が短い（１０ｎｍのオーダー）の構造物を示す。全体の効果は、図８（ｂ）に示されるように、該フィルムにおいて、でこぼこがより少なく見えることである。
【０１３９】
ＭＣＴの添加はポリマーフィルムのトポグラフィを大幅に変化させる。２０％のＭＣＴを含むオイドラギットＲＳ  ＰＯのトポグラフィ画像、図８（ｃ）において、サンプル表面に沈み込んだような構造物を見ることができる。使用される画像処理条件の下で、観察される構造物（インクルージョンと称される）は、直径が０.５〜１μｍで、深さが１０〜２０ｎｍの範囲にある。
【０１４０】
オイドラギットＲＳ  ＰＯポリマーフィルムにて観察されるインクルージョンの特性を測定するために、ＡＦＭカンチレバーをタッピングモードにてより高い振幅で振動させうる。ＡＦＭが振動毎にサンプル表面をタップする応力は振動の振幅に依存する。振動の振幅が高いほど、ＡＦＭプローブチップによってサンプル表面により大きな応力が加えられる。
【０１４１】
図８（ｄ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）に示される画像のコントラストは、サンプル表面に加えられる応力が大きくなるにつれて増加する。従って、観察されるインクルージョンの深さはタッピングモードの応力が大きくなるほど深くなる。この情報は観察されるインクルージョンが空の「細孔」ではなく、周囲の領域よりも柔らかい物質で満たされていることを示すものである。より大きな応力がＡＦＭプローブチップにより加えられた場合、この物質は回りの領域よりも大きく変形する。
【０１４２】
実施例９
実施例２のフィルム形成組成物の原子間力顕微鏡による画像化
実施例２のフィルム形成組成物０６Ｐの層のガラス基板を調製し、その表面構造を画像化した。ポリマーフィルムをガラス基板上でスピンコートし、その後で原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を用いて画像化した。基板をまず１０秒間ゆっくりとスピンさせながら、１０滴の液滴を基板上に置いた。５００ｒｐｍ／秒の加速度で、４０秒間５０００ｒｐｍでスピンコーティングを行った。
【０１４３】
原子間力顕微鏡法（ＡＦＭ）は、表面上の鋭い先端を非破壊力でラスター走査に付すことによって直接画像を得る。それで、表面上のｘおよびｙ位置の関数として、高さｈ（ｘ，ｙ）が得られる。使用されるＡＦＭは精密に測定するように特別に設計されたメトロロジーＡＦＭである。チップはサンプル表面にわたって垂直方向に動くのに対して、サンプルはストレインゲージの距離センサーを備えた圧電フレキシャを用いて水平方向に走査される。測定はすべて、製造業者の指示によれば、およそ４０Ｎｍのバネ定数、および５ｎｍ〜１０ｎｍの歪みを有する単結晶シリコンカンチレバーを用いて間欠的定常モードで行った。高さを認識されている国際標準で追跡可能なグレーチングを用いて計算する。
【０１４４】
使用されるＡＦＭ：使用されるＡＦＭは、Park System Corp製のＮＸ２０原子間力顕微鏡である。
【０１４５】
画像処理
結果を最も良い状態で表示し、分析するために、一次最小平均二乗適合値を減じることにより画像をライン・ワイズに（line wise）修正し、走査プローブに関連するサンプルの偏向を除去した。画像を二次元マップとして表示し、白色（トップ）から黒色（ボトム）の範囲にあるカラースケールと重ね合わせる。カラースケールをｎｍまたはμｍのスケールで画像の右側に表示する。
【０１４６】
粗度：実際の表面のその理想的なフラット形態の表面からの高低偏差の尺度であり、画像を記録するために計算される。画像にて査定したプロフィール（assed profile）の算術偏差を計算し、粗度値Ｒａの推定値として示す。その粗度値は次のように計算される：
【数１】
2015521996.tif 000011
ここに、ｍは画像中のラインの数であり、ｎは１のラインでサンプリングされた箇所の数である。
【０１４７】
情報として、原画像を図面の下部に含める。
【０１４８】
使用されるソフトウェア：画像処理に仕様されるソフトウェアはイメージ・メトロロジー（Image Metrology）製のＳＰＩＰである。
【０１４９】
測定不確実性
測定された表面特性は、その表面に吸着されている汚染物または粒子の可能性を包含する。「ｈ」を基線に対して測定された突出する隆起または丘陵にて観察される高さとする。きれいな表面では、標準不確実性「ｕ」は、６８％の信頼性レベルで、
ｕ（ｈ）≒１ｎｍ＋０．０２・ｈ
と推定される。
【０１５０】
この推定値は、校正方法からの、使用される対照標準からの、および環境条件からの寄与因子を含有する。測定される対象の長期特性は含まれない。比較のために、ｈｓｔｅｐ＝２０ｎｍのステップ高ｈｓｔｅｐの標準測定不確実性「ｕ」は、「ｕ」（ｈｓｔｅｐ）＝１．１ｎｍである。
【０１５１】
粗度計算値Ｒａは面積の測定に有効であるに過ぎない。きれいな表面では、標準不確実性「ｕ」は、６８％の信頼性レベルで、
ｕ（Ｒａ）≒５ｎｍ＋０．０２・Ｒａ
と推定される。
【０１５２】
この推定値は、校正方法からの、使用される対照標準からの、および環境条件からの寄与因子を含有する。測定される対象の長期特性は含まれない。
【０１５３】
結果
図９に示されるように、フィルム形成組成物の表面は、窪みまたは溝があり、その深さが２，３ナノメーターから数百ナノメーターである多孔性の表面構造を示す。孔の直径は、大体、数百ナノメーターから１マイクロメーター以上の範囲にある。かくして、可塑剤および油性放出促進剤の両方を含有するフィルム形成組成物は、油性放出促進剤を含有するが、可塑剤を含まないフィルム形成組成物と同様のトポグラフィを有し、ＡＦＭで同定された孔は空ではなく、油性放出促進剤の液滴で満たされているようである。
【図１】
2015521996.tif 000012
【図２】
2015521996.tif 000013
【図３】
2015521996.tif 000014
【図４】
2015521996.tif 000015
【図５】
2015521996.tif 000016
【図６】
2015521996.tif 000017
【図７】
2015521996.tif 000018
【図８（ａ）】
2015521996.tif 000019
【図８（ｂ）】
2015521996.tif 000020
【図８（ｃ）】
2015521996.tif 000021
【図８（ｄ）ｉ】
2015521996.tif 000022
【図８（ｄ）ｉｉ】
2015521996.tif 000023
【図８（ｄ）ｉｉｉ】
2015521996.tif 000024
【図９−１】
2015521996.tif 000025
【図９−２】
2015521996.tif 000026
【国際調査報告】
2015521996.tif 000027
2015521996.tif 000028
2015521996.tif 000029