(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ及びｎは、本明細書に記載されるとおりである）を有する新規化合物、当該化合物を含む組成物及び当該化合物を使用する方法を提供する。
2015514732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３７】
2015514732.tif 000145
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換アミノカルボニル、置換アミノスルホニル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシクロアルコキシから独立して選択され、ここで、置換アミノカルボニル及び置換アミノスルホニルは、窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから独立して選択され；
Ａは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＮＲ１５Ｒ１６又は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＯＲ１６であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、オキセタニルアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されており；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから独立して選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］
で表される化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１３８】
2015514732.tif 000146
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換アミノカルボニル、置換アミノスルホニル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシクロアルコキシから独立して選択され、ここで、置換アミノカルボニル及び置換アミノスルホニルは、窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから独立して選択され；
Ａは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＮＲ１５Ｒ１６又は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＯＲ１６であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されており；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから独立して選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］
で表される化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル又はハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ又はハロアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、シアノ又はハロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ハロアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｈであるか、又はＲ１９、Ｒ２０及びＲ２１で置換されているアリールである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈ及びアルキルから独立して選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＮＲ１５Ｒ１６である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＯＲ１６である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１５が、Ｈである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１６が、Ｈ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＮＲ１５Ｒ１６である場合、Ｒ１６が、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＯＲ１６である場合、Ｒ１６が、Ｈ、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８である、請求項１〜１７及び１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１６が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７である、請求項１〜２１及び２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７である、請求項１〜２１及び２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１７が、アルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１８が、Ｈである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１が、Ｈ及びアルキルから独立して選択される、請求項１〜１３及び１５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１９が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜１３及び１５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２０が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜１３及び１５〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２１が、Ｈである、請求項１〜１３及び１５〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが、０又は１である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが、０である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが、１である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｐが、０である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
以下：
（rac）−４−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（rac）−Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ’−プロピル硫酸ジアミド；
（rac）−１−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−３−エチル尿素；
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）イソブチルアミド；
（rac）−４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イルカルバミン酸エチル；
（rac）−４−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
エチルカルバミン酸（rac）−４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル；
（rac）−４−（８−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
（rac）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
（＋）−（Ｓ又はＲ）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
（−）−（Ｒ又はＳ）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ，Ｒ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド；
（−）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド；
（＋）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
から選択される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３８】
以下：
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
（rac）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（rac）−４−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（rac）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（rac）−７−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（＋）−（７Ｒ又は７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（−）−（７Ｓ又は７Ｒ）−６，６−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（＋）−４−［（７Ｒ又は７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル；
（−）−４−［（７Ｓ又は７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル；
（rac）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルアミン；
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−シクロプロパンスルホン酸［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド；
（rac）−プロピオン酸４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルエステル；
（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパン−１−スルホンアミド；
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸tert−ブチル；
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸メチル；
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸塩酸塩；
（rac）−Ｎ−メチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド；
（rac）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド；
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド；
（rac）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン；
（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
（−）−（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
（＋）−（Ｒ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（７Ｒ又は７Ｓ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］−ピリジン−７−オール；
（−）−（７Ｓ又は７Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］−ピリジン−７−オール
から選択される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３９】
以下：
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
から選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４０】
以下：
（rac）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（＋）−（７Ｒ又は７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド；
（＋）−（７Ｒ又は７Ｓ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］−ピリジン−７−オール
から選択される、請求項１〜３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での、式（ＩＩ）の化合物の反応を含む方法；
【化１３９】
2015514732.tif 000147
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ及びｎは、上記に定義されるとおりであり、Ｒ１０１及びＲ１０２は、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択されるか、又はＲ１０１及びＲ１０２は、これらが連結しているホウ素原子と一緒になって、ボロランを形成し、そして、Ｘは、ハロゲン又はトリフラートである］。
【請求項４２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４８】
請求項４１に記載のプロセスに従って製造される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２又はＣＹＰ１１Ｂ１）阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015514732.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換アミノカルボニル、置換アミノスルホニル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシクロアルコキシから独立して選択され、ここで、置換アミノカルボニル及び置換アミノスルホニルは、窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから独立して選択され；
Ａは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＮＲ１５Ｒ１６又は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＯＲ１６であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、オキセタニルアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されており；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから独立して選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］
で表される新規化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを提供する。
【０００３】
本明細書において、本発明者らは、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤を記載する。先進国では、成人人口の約２０％が高血圧を患っている。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に上昇する。高血圧患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、その他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関連している経路であって、また、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器障害に直接的に寄与している経路である。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後に、病理学的レベルまで再上昇する現象、いわゆるアルドステロンブレイクスルーを導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに対して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるだろうから、さらに良好な防御を提供すると期待されている。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収ならびにカリウムの分泌の増加を導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節において役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼしうる。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器障害の一因になりうる酸化ストレスの増加を導くことが知られている。腎機能障害ラット（高い塩分処置又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷（タンパク尿に反映される糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む）を引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１ならびにオステオポンチンなどの炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎障害に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
【０００５】
ＭＲ拮抗薬（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
【０００６】
最近の前臨床研究で、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が大きく寄与していることが明らかにされた。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンＩＩ曝露；高い塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンＩＩ及び高い塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現ならびに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への効果を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。ＦＡＤ２８６による４週の処置の後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、４及び８週の処置でアルドステロンが増加していた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンＩＩ及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。その他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６は、実験的心不全ラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症の患者への経口で活性なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＬＣＩ６９９の投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症及び軽度の血圧低下を修正するという結論に到達する。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の低い選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、また、異なるＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になるであろう。
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００９】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。特定のアルコキシ基としては、メトキシが含まれる。
【００１０】
用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が別のアルコキシ基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。アルコキシアルコキシ基の例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ及びエトキシプロポキシが含まれる。特定のアルコキシアルコキシ基には、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシが含まれる。
【００１１】
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシアルコキシ基によって置き換わっている、アルキル基を示す。アルコキシアルコキシアルキル基の例としては、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル及びエトキシプロポキシエチルが挙げられる。
【００１２】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基によって置き換わっている、アルキル基を示す。典型的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びイソプロポキシメチルが挙げられる。特定のアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシメチルが挙げられる。
【００１３】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルコキシ基である）で表される基を示す。アルコキシカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシである）で表される基が挙げられる。特定のアルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシである）で表される基である。
【００１４】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有し、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルが挙げられ、そして、特定のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが挙げられる。より特定のアルキル基は、メチル、エチル及びプロピルである。
【００１５】
用語「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキル基によって置き換わっている、シクロアルキル基を示す。アルキルシクロアルキルの例としては、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、ジメチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル及びジメチル−シクロヘキシルが挙げられる。特定のアルキルシクロアルキル基としては、メチル−シクロプロピル及びジメチル−シクロプロピルが挙げられる。
【００１６】
用語「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキルシクロアルキル基によって置き換わっている、アルキル基を示す。アルキルシクロアルキルアルキルの例としては、メチル−シクロプロピルメチル、ジメチル−シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピルエチル、ジメチル−シクロプロピルエチル、メチル−シクロブチルメチル、ジメチル−シクロブチルメチル、メチル−シクロブチルエチル、ジメチル−シクロブチルエチル、メチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロペンチルメチル、メチル−シクロペンチルエチル、ジメチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロヘキシルメチル、ジメチル−シクロヘキシルメチル、メチル−シクロヘキシルエチル、ジメチル−シクロヘキシルエチル、メチル−シクロヘプチルメチル、ジメチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロヘプチルエチル、ジメチル−シクロヘプチルエチル、メチル−シクロオクチルメチル、ジメチル−シクロオクチルメチル、メチル−シクロオクチルエチル及びジメチル−シクロオクチルエチルが挙げられる。
【００１７】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００１８】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を示す。
【００１９】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基を示す。
【００２０】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環の単環又は二環式環系を示す。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。特定のアリール基は、フェニルである。
【００２１】
用語「二環式環系」は、互いに縮合している２個の環を示し、これは、共通の単結合又は二重結合を介して（縮環した二環式環系）、連続した３個以上の共通の原子を介して（架橋した二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）互いに縮合している。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族でありうる。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００２２】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００２３】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００２４】
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）で表される基を示す。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシが挙げられる。特定のシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
【００２５】
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルコキシ基によって置き換わっている、アルキル基を示す。シクロアルコキシアルキル基の例としては、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルが挙げられる。
【００２６】
用語「シクロアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルコキシ基である）で表される基を示す。シクロアルコキシカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロポキシである）で表される基が挙げられる。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００２８】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基によって置き換わっている、アルコキシ基を示す。シクロアルキルアルコキシの例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ及びシクロオクチルメトキシが挙げられる。
【００２９】
用語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルアルコキシ基によって置き換わっている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルコキシアルキルの例としては、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル及びシクロオクチルメトキシエチルが挙げられる。
【００３０】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基によって置き換わっている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル及びシクロペンチルブチルが挙げられる。シクロアルキルアルキル基の特定の例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルブチル及び２−シクロプロピルブチルである。
【００３１】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換わっている、アルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換わっている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及び２，２−ジフルオロエトキシである。
【００３２】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロアルコキシ基によって置き換わっている、アルキル基を示す。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル及びトリフルオロエトキシプロピルが挙げられる。特定のハロアルコキシアルキルは、２，２−ジフルオロエトキシエチルである。
【００３３】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換わっている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換わっている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００３４】
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子によって置き換わっている、シクロアルキル基を示す。ハロシクロアルキル基の例としては、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルが挙げられる。
【００３５】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００３６】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の場合では、さらに特定のハロゲンは、フルオロである。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルが挙げられる。特定のヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリジニル、イソオキサゾリル及びオキサゾリルが挙げられる。
【００３８】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００３９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基によって置き換わっている、アルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルが挙げられる。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。さらに特定の例は、ヒドロキシエチルである。
【００４０】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を示す。
【００４１】
用語「オキセタニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がオキセタニル基によって置き換えられている、アルキル基を示す。特定のオキセタニルアルキル基は、メチルオキセタニルメチルである。用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することもできる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００４２】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００４３】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。保護基の例は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更に特定の保護基は、tert―ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert―ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００４４】
略語uMはマイクロモルを意味し、記号μMに相当する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００４６】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００４７】
また、本発明の一実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換アミノカルボニル、置換アミノスルホニル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシクロアルコキシから独立して選択され、ここで、置換アミノカルボニル及び置換アミノスルホニルが、窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールが、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから独立して選択され；
Ａが、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＮＲ１５Ｒ１６又は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＯＲ１６であり；
Ｒ１３及びＲ１４が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１５が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ１６が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７が、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールが、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されており；
Ｒ１８が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから独立して選択され；
ｎが、０、１又は２であり；
ｐが、０又は１である、
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ２が、Ｈ、アルキル又はハロゲンである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ２が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、ハロゲン、シアノ又はハロアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明は、また、Ｒ３が、シアノ又はハロアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ３が、ハロアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明は、また、Ｒ５が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、Ｈであるか、又はＲ１９、Ｒ２０及びＲ２１で置換されているアリールである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ６が、Ｈ、重水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールが、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ６が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ６が、重水素である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈ、重水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈ及びアルキルから独立して選択される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈ及び重水素から独立して選択される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ７が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
本発明は、また、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈ及び重水素から独立して選択される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、Ａが、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＮＲ１５Ｒ１６である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
本発明は、また、Ａが、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＯＲ１６である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７１】
また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１５が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１６が、Ｈ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
また、本発明の１つの実施態様は、Ａが、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＮＲ１５Ｒ１６である場合、Ｒ１６が、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐ−ＯＲ１６である場合、Ｒ１６が、Ｈ、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ１６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１６が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
本発明の別のより特定の実施態様は、Ｒ１６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１７が、アルキル又はヒドロキシアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ１８が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１が、Ｈ及びアルキルから独立して選択される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１９が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２０が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ２１が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
また、本発明の１つの実施態様は、ｎが、０又は１である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
また、本発明の１つの実施態様は、ｎが、０である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
また、本発明の１つの実施態様は、ｎが、１である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
本発明のさらなる実施態様は、ｐが、０である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下：
（rac）−４−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（rac）−Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ’−プロピル硫酸ジアミド；
（rac）−１−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−３−エチル尿素；
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）イソブチルアミド；
（rac）−４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イルカルバミン酸エチル；
（rac）−４−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
エチルカルバミン酸（rac）−４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル；
（rac）−４−（８−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
（rac）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
（＋）−（Ｓ又はＲ）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
（−）−（Ｒ又はＳ）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ，Ｒ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド；
（−）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド；
（＋）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される。
【００８９】
また、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下：
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
（rac）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（rac）−４−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（rac）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（rac）−７−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（＋）−（７Ｒ又は７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（−）−（７Ｓ又は７Ｒ）−６，６−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（＋）−４−［（７Ｒ又は７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル；
（−）−４−［（７Ｓ又は７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル；
（rac）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルアミン；
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−シクロプロパンスルホン酸［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド；
（rac）−プロピオン酸４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルエステル；
（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパン−１−スルホンアミド；
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸tert−ブチル；
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸メチル；
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸塩酸塩；
（rac）−Ｎ−メチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド；
（rac）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド；
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド；
（rac）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン；
（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
（−）−（Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
（＋）−（Ｒ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（７Ｒ又は７Ｓ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］−ピリジン−７−オール；
（−）−（７Ｓ又は７Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］−ピリジン−７−オール
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される。
【００９０】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物のさらに特定の例は、以下：
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される。
【００９１】
また、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物のさらに特定の例は、以下：
（rac）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（＋）−（７Ｒ又は７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール；
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド；
（＋）−（７Ｒ又は７Ｓ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］−ピリジン−７−オール
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される。
【００９２】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００９３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００９４】
下記の略語を本文中で使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ（Huenig）塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝プロセス内管理、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、quant＝定量的。
【００９５】
その後脱プロトン化及びアルキル化されるスキームに記載される中間体は、また、Ｄ２Ｏ、ＭｅＯＤ又はＡｃＯＤの添加によって重水素化して（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施される）、重水素類似中間体を得ることができる。
【００９６】
フェニル化合物２（スキーム１）は、公知であるか、又は本明細書に記載される方法もしくは当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００９７】
フェニル２と例えば４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−５ジオキサボロラン）を、ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような溶媒中、酢酸カリウム及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ジクロロメタンとの１：１錯体）のような触媒の存在下、約１００℃までの温度で反応させると、ボロン酸エステル化合物３が得られる（工程ｂ）。ボロン酸エステル化合物３と好適なアリールハライド４（アリールハライド又はトリフラートの可能な合成については、スキーム２ａ、２ｂ、２ｃ及び２ｄを参照されたい）の縮合は、Suzuki条件を使用して、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（場合により、ジクロロメタン錯体（１：１）の形態）などの触媒の存在下、水性又は非水性のリン酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（場合により、水と混合して）などの溶媒中、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気中、好ましくは、室温〜約１３０℃の温度範囲で実施して、生成物５へと導くことができる（工程ｃ）。５中の置換基Ａは、スキーム２ｃ及びスキーム２ｄに記載するようにさらに変換することができる。
【００９８】
【化２】
2015514732.tif 000004
【００９９】
スキーム２ａ、２ｂ、２ｃ及び２ｄは、中間体４として役立ちうる化合物、例えば、化合物１０４、１０６、１０８、１０９、１１０、１１３、１１４及び１１５の調製を記載する。
【０１００】
ケトン１０１ａ（スキーム３ａ）、１０１ｂ（スキーム３ａ）、１０１ｃ（スキーム３ｂ）、１０１ｄ（スキーム３ｃ）、１０１ｅ（スキーム３ｄ）（式中、Ｘ＝ハロゲン）は、スキーム１（工程ｃ）に記載されるSuzuki反応を介して変換することができる（ここで、Ｘは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５によって置換されているフェニルになり、各置換基は、当業者に公知の保護基によって場合により保護されている）。
【０１０１】
ケトン１０１ａ及び１０１ｆ（スキーム３ｅ）（ｎは、０である）、１０１ｂ（ｎは、１である）、１０１ｄ（ｎは、２である）ならびに１０１ｃ又は１０１ｅを、（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリドを試薬として使用したWittig反応によって処理し（スキーム２ａ、工程ａ）、その後、Wittig生成物１０２と酸を反応させ（工程ｂ）、形成されたアルデヒドを酸化すると、対応する酸が得られ（工程ｃ、例えば、tert−ブタノールと水の混合物中、塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムを使用し、３−メチル−２−ブテンの存在下、ほぼ室温の温度で）、これを好適なエステル化合物１０３（式中、Ｒ６は、Ｈである）に変換することができる（工程ｄ）。化合物１０３（式中、Ｒ６は、Ｈである）は、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＬＤＡ又はＨＭＤＳリチウムもしくはカリウムのような塩基で場合により処理し、続いて、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルハライド、メシラート又はトシラートを付加して（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施される）、化合物１０３（式中、Ｒ６は、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルである）を得ることができる（工程ｅ）。化合物１０３は、対応する第一級アミドの形成（工程ｆ、例えば、メタノールなどの好適な溶媒中のアンモニアでのアミド形成によって、又は鹸化、その後の、アンモニアとの標準的なアミドカップリングによって）、続く、Hofmann転位（エタノールのような溶媒中、好ましくは、約０℃〜溶媒の還流温度で水酸化ナトリウム及び臭素で処理）を介してアミノ化合物１０４に変換することができる（工程ｇ）。
【０１０２】
【化３】
2015514732.tif 000005
【０１０３】
あるいは、エステル化合物１０３は、Weinrebアミドを介して、ケトン１０５（式中、Ｒ１３は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである）に変換することができる（スキーム２ａ）：エステル１０３を加水分解し（工程ｈ）、メトキシ−Ｎ−メチル−アミドへ変換し（工程ｉ）、続いて、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃〜室温の温度範囲で、Grignard試薬Ｒ１３ＭｇＸ又はリチウム試薬Ｒ１３Ｌｉと反応させると（工程ｋ）、ケトン１０５が得られる。化合物１０１及び１０５は、当該技術分野において周知の方法によって、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物還元剤（例えば、メタノール中、ほぼ室温で）と、又はGrignard試薬Ｒ６ＭｇＸもしくはＲ１４ＭｇＸと、又はリチウム試薬Ｒ６ＬｉもしくはＲ１４Ｌｉと、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃の温度範囲で反応させて、化合物１０６又は１０９にすることができる（工程ｌ）。１０６又は１０９中のヒドロキシ置換基は、当該技術分野において公知の方法によって、ハロゲン、トシラート、メシラート又はトリフラートなどの脱離基に変換して（工程ｍ）、その後、アミノ化合物１０７と、場合によりヒューニッヒ塩基又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＡ又は１−メチル−２−ピロリドンのような溶媒中、０℃〜約１００℃の温度範囲で反応させると、置換アミノ化合物１０８又は１１０を得ることができる（工程ｎ）。
【０１０４】
場合により、好適な還元的アミノ化手順は、アルデヒド又はケトン１０１又は１０５（スキーム２ａ）を、例えば、メタノールのような溶媒中、好ましくは、ほぼ室温〜還流温度で、好適なアミン、例えば、ＮＨ４ＯＡｃ／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理する一工程手順、又は最初に好適なアミン、例えば、メタノール中のアンモニア及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシドで、追加溶媒を用いずに、０℃〜室温で、又はメタノールもしくはトルエンのような溶媒中、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度の温度で処理し、続いて、ＮａＢＨ４と、好ましくは、０℃〜室温で反応させる二工程手順によって、化合物１０８（式中、Ｒ６は、Ｈである）又は化合物１１０（式中、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈである）に変換することができる（工程ｏ）。
【０１０５】
【化４】
2015514732.tif 000006
【０１０６】
ケトン１０１ａ及び１０１ｆ（ｎは、０である）、１０１ｂ（ｎは、１である）、１０１ｄ（ｎは、２である）ならびに１０１ｃ又は１０１ｅ（スキーム２ｂ）を、例えば、（メトキシカルボニル）メチルホスホン酸ジメチル（場合によりメチレン基に追加のＲ１３置換基を有する）のような試薬及び水素化ナトリウムのような塩基を使用して、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは、約０℃〜溶媒の還流温度で、Horner-Emmons反応によって処理すると、不飽和エステル１１１が得られる（工程ｑ）。不飽和エステル１１１中の二重結合の還元は、例えば、メタノールのような溶媒中、好ましくは、約０℃〜室温で、塩化ニッケルと水素化ホウ素ナトリウムの混合物を還元剤として使用することによって実施することができ、エステル化合物１１２（式中、Ｒ１４は、Ｈである）へと導く（工程ｒ）。エステル化合物１１２（式中、Ｒ１４は、Ｈである）を、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＬＤＡ又はＨＭＤＳリチウムもしくはカリウムのような塩基で場合により処理し、続いて、１つ又は２つの異なるアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルハライド、メシラート又はトシラートを連続して付加させると（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施される）、エステル化合物１１２（式中、Ｒ１４は、Ｈではない）が得られる（工程ｓ）。化合物１１２からのアミド形成（工程ｆ）及びHofmann分解（工程ｇ）は、化合物１１３を与える。
【０１０７】
【化５】
2015514732.tif 000007
【０１０８】
構成単位１０６及び１０９（スキーム２ｃ）は、ＤＭＦ、ＤＭＡ又は１−メチル−２−ピロリドンのような溶媒中、０℃〜約１００℃の温度範囲で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下又は例えば水素化ナトリウムによるアニオン形成後に、対応するＲ１６−ハライド、Ｒ１６−メシラート又はＲ１６−トシラートを使用して、エーテル１１４及び１１５（式中、Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである）にさらに変換することができる（工程ｔ）。
【０１０９】
化合物１０６又は１０９（スキーム２ｃ）は、カルボン酸塩化物ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ１７、クロロギ酸エステルＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ１７、イソシアネートＯ＝Ｃ＝ＮＲ１７、塩化カルバモイルＣｌＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、塩化スルホニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、ならびにＣｌＳ（Ｏ）２ＯＲ１７及びＣｌＳ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８と、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような溶媒及び場合によりＤＭＡＰのような触媒中、約０℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で反応させて、対応するアシル又はスルホニル化合物、化合物１１４及び１１５（式中、Ｒ１６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８である）にする（工程ｔ）。
【０１１０】
化合物１０４又は１１３（スキーム２ｄ）は、カルボン酸塩化物ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ１７、クロロギ酸エステルＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ１７、イソシアネートＯ＝Ｃ＝ＮＲ１７、塩化カルバモイルＣｌＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、塩化スルホニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、ならびにＣｌＳ（Ｏ）２ＯＲ１７及びＣｌＳ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８と、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような溶媒及び場合によりＤＭＡＰのような触媒中、約０℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で反応させて、それぞれ、対応するアシル又はスルホニル化合物１０８又は１１０（式中、Ｒ１６は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８である）にする（工程ａ）。あるいは、アミド化合物１０８又は１１０（式中、Ｒ１６は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７である）は、周知のカップリング方法を使用して、例えば、場合により、ＨＯＢＴもしくはＤＭＡＰ及びヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは、０℃〜室温で、ＥＤＣＩを使用するか、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは、０℃〜室温で、ＨＡＴＵ、トリエチルアミンを使用することによる、化合物１０４又は１１３と酸ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ１７のアミドカップリング反応によって形成することができる（工程ａ）。
【０１１１】
置換基Ｒ１５及びＲ１６は、次に、当業者に周知の方法を使用して、アミノ化合物１０４及び１１３に連結させることができる。置換基Ｒ１５、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びハロアルコキシアルキルは、ＤＭＦ、ＤＭＡ又は１−メチル−２−ピロリドンのような溶媒中、０℃〜室温の温度範囲で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下又は例えば水素化ナトリウムによるアニオン形成後に、対応するハライド、メシラート又はトシラートを使用して、化合物１０４及び１１３又は化合物１０８及び１１０に導入することができる（工程ｂ）。工程ｂは、工程ａの前に行うことができる（スキーム２ｄ）。
【０１１２】
【化６】
2015514732.tif 000008
【０１１３】
あるいは、スキーム２ｄに記載される手順を、出発物質１０４及び１１３（式中、Ｘは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５によって置換されているフェニルであり、各置換基は、当業者に公知の保護基によって場合により保護されている）に適用することができる。
【０１１４】
５−ハロ−ニコチン酸化合物２０１又は２０６（スキーム３ａ）は、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは、ほぼ−７８℃で、ＬＤＡ又はＨＭＤＳリチウムもしくはカリウムのような塩基で脱プロトン化した後、アクリル酸エステル化合物２０２又は２０７と反応させると、環状βケトエステル化合物２０３及び２０８が得られる（工程ａ）。βケトエステル化合物２０３又は２０８を、好ましくは、還流温度にて水性酸で処理すると、エステル加水分解とその後の脱炭酸が誘導され、ケトン１０１ａ及び１０１ｂが得られる（工程ｂ）。エステル化合物２０３又は２０８は、ＤＭＦ（ＮａＨについては）、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＮａＨ、ＬＤＡ又はＨＭＤＳリチウムもしくはカリウムのような塩基で処理し、続いて、アルキルもしくはシクロアルキルハライド、メシラート又はトシラート、又は例えばＮ−ハロベンゼンスルホンアミドを付加させると（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施される）、Ｈと異なる置換基Ｒ７を有するエステル化合物２０５又は２１０を得ることができる（工程ｃ）。ＬＤＡ又はＨＭＤＳリチウムもしくはカリウムのような加えられる塩基の当量に応じて、追加のＲ１１及びＲ１２を２０５又は２１０に導入することができる。上述したような加水分解及び脱炭酸は、ケトン１０１ａ又は１０１ｂを与える（工程ｂ）。
【０１１５】
【化７】
2015514732.tif 000009
【０１１６】
イミン２５３（スキーム３ｂ）は、アルコール、例えば、エタノール中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム又はｐ−トルエンスルホン酸のような触媒の存在下、室温〜還流温度で、アミンＲａＮＨ２（式中、Ｒａは、例えば、アルキルである）を用いて合成することができる（工程ａ）。ＤＭＦもしくはアセトニトリル又はそれらの混合物のような溶媒中、モレキュラーシーブの存在下、室温で、塩基としてＫ２ＣＯ３又はトリエチルアミンを使用して、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドでフッ素化すると、化合物１０１ｃ（式中、Ｒ８は、Ｆである）が得られる（工程ｂ）。一方、脱プロトン化及びハロゲン化アルキルもしくはハロアルキルハライド、メシラート又はトシラートの付加（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施される）は、中間体１０１ｃ（式中、Ｒ８は、アルキル又はハロアルキルである）を与える。例えば、アセトニトリル中の濃ＨＣｌ水溶液で加水分解すると、最終構成単位１０１ｃが得られる（工程ｃ）。あるいは、２０９は、ＬＤＡ、ＨＭＤＳリチウムもしくはカリウム、ＮａＨ、カリウムtert−ブチラート又は（相間移動条件で）ＮａＯＨのような塩基を用いて、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、又はＮａＨが使用される場合はＤＭＦ又はＤＭＡ、又は相間移動条件が使用される場合は水／トルエンのような溶媒中で処理し、続いて、アルキルもしくはハロアルキルハライド、メシラート又はトシラートを付加させると（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施される）、Ｈと異なる置換基Ｒ８を有するケトン１０１ｃが得られる（工程ｄ）。この工程を繰り返して、２つの異なる置換基１０１ｃ（式中、Ｒ８及びＲ７は、共にＨではない）を導入することができる。
【０１１７】
【化８】
2015514732.tif 000010
【０１１８】
５−ハロ−ニコチン酸化合物２０６（スキーム３ｃ）は、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは、ほぼ−７８℃で、ＬＤＡ又はＨＭＤＳリチウムもしくはカリウムのような塩基で脱プロトン化した後、アルケン化合物３００と反応させると、アルケン３０１が得られる（工程ａ）。ジエステル３０２（工程ｂ）は、当業者に公知の方法によって、例えば、メタノール性ＮａＯＨの存在下、アルケン３０１のオゾン分解によって合成することで、化合物３０２を得ることができ、これを、Dieckmann縮合条件を使用して環化し、βケト−エステル３０３を得ることができる（工程ｃ）。化合物３０３を、好ましくは、還流温度にて水性酸で処理すると、エステル加水分解とその後の脱炭酸が誘導され、ケトン１０１ｄが得られる（工程ｅ）。エステル化合物３０３は、ＤＭＦ（ＮａＨについては）、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＮａＨ、ＬＤＡ又はＨＭＤＳリチウムもしくはカリウムのような塩基で処理し、続いて、アルキルもしくはシクロアルキルハライド、メシラート又はトシラート、又は例えばＮ−ハロベンゼンスルホンアミドを付加させると（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施される）、Ｈと異なる置換基Ｒ７を有するエステル化合物３０３を得ることができる（工程ｄ）。ＬＤＡ又はＨＭＤＳリチウムもしくはカリウムのような加えられる塩基の当量に応じて、追加のＲ１１及びＲ１２を３０３に導入することができる。上述したような加水分解及び脱炭酸は、ケトン１０１ｄを与える（工程ｅ）。
【０１１９】
【化９】
2015514732.tif 000011
【０１２０】
【化１０】
2015514732.tif 000012
【０１２１】
あるいは、３，５−ジハロ−４−メチル−ピリジン、すなわち、Ｒ１１、Ｒ１２置換化合物５００を、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは、−７０℃未満で、ｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡ又はＨＭＤＳリチウムもしくはカリウムのような塩基で脱プロトン化して、求電子剤５０１と反応させると、エステル化合物５０２を得ることができる（スキーム３ｄ、工程ａ）。その後、低温、好ましくは、−６０℃未満で、ハロゲン−リチウム交換によって介在される環化から、環化ケトン５０３が得られる（工程ｂ）。これは、ＤＭＦ（ＮａＨについては）、ＴＨＦ又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＮａＨ、ＬＤＡ又はＨＭＤＳリチウムもしくはカリウムのような塩基で処理し、続いて、Ｒ７−ハロゲン化物又は−メシラート又は−トシラートを付加させ、続いて、第二の脱プロトン化及びＲ８−ハロゲン化物又は−メシラート又は−トシラートを付加させると（又はＲ７及びＲ８が同じであるならば過剰のＲ７−ハロゲン化物）（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施される）、Ｈと異なる置換基Ｒ７、Ｒ８及びＲ９（ｎ＝０）、Ｒ１０（ｎ＝０）を有するケトン化合物１０１ｅを得ることができる（工程ｃ）。
【０１２２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、高温で、シクロプロパン４０１を用いたオキサゾール４００の付加環化反応によって調製することができる（スキーム３ｅ）。このヘテロDiels-Alder反応は、また、Kondrat’eva反応としても知られており（J. I. Levin, S. M. Weinreb, J. Org. Chem. 1984, 49, 4325 を参照）、縮環ピリジン系への簡便な到達方法を提供する。５位が置換されているオキサゾール（４００）は、市販されているか、又は当業者に公知の方法によって、例えば、メタノールのような溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アリールアルデヒド及びＴＯＳＭＩＣ（トルエンスルホニルメチルイソシアニド；F. Besselievre, F. Mahuteau-Betzer, D. S. Grierson, S. Piguel, J. Org. Chem. 2008, 73, 3278）から、又はジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基、ピバル酸、３，４，５，６−テトラメチル−tert−Ｂｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓのようなホスフィン配位子の存在下での、オキサゾールの直接的な位置選択的パラジウム（０）触媒アリール化によって調製することができる（N. A. Strotman, H. R. Chobanian, Y. Guo, J. He, J. E. Wilson, Org. Lett. 2010, 12, 3578）。Kondrat’eva反応は、バッチ条件下（すなわち、マイクロ波加熱を使用して）又はより好ましくは、特に、一般構造４０１のアルケンの高い揮発性（すなわち、低い沸点）のために連続フロー条件下で実施することができる。好ましくは、反応は、トルエン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンなどの極性溶媒中、１５０℃〜２００℃、より好ましくは、２００℃〜２８０℃の温度範囲で、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で実施される。縮環ピリジン４０２は、重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、酸化剤としてtert−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）及び混合原子価ジロジウム（ＩＩ，ＩＩＩ）テトラキスカプロラクタマート触媒（記載される触媒の調製：M. P. Doyle, L. J. Westrum, W. N. E. Wolthuis, M. M. See, W. P. Boone, V. Bagheri, M. M. Pearson, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 958）を用いて、温和な条件下にてベンジル位で酸化して、所望のケトン１０１ｆにすることができる（A. J. Catino, J. M. Nichols, H. Choi, S. Gottipamula, M. P. Doyle, Org. Lett. 2005, 7, 5167）。ケトン１０１ｆは、次に、スキーム２ａにすでに記載した方法を使用して、対応する中間体アミンに変換され（工程ｏ）、最終的に、スキーム２ｄに概説した手順に従って、縮環ピリジンアミド及びスルホンアミドなどの目的の式（Ｉ）の化合物に変換される（工程ａ及びｂ）。
【０１２３】
【化１１】
2015514732.tif 000013
【０１２４】
また、本発明の１つの実施態様は、上記に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であり、当該プロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での、式（ＩＩ）の化合物の反応であって、
【化１２】
2015514732.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ及びｎは、上記に定義されるとおりであり、Ｒ１０１及びＲ１０２は、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択されるか、又はＲ１０１及びＲ１０２は、これらが連結しているホウ素原子と一緒になって、ボロランを形成し、そして、Ｘは、ハロゲン又はトリフラートである］
特に、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒（場合により、水と共に）、特に、エタノール又はＤＭＦ中、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、特に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの触媒の存在下、水性又は非水性のリン酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基、特に、炭酸ナトリウム水溶液の存在下、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気中、好ましくは、ＲＴ〜還流、特に、ＲＴ〜１３０℃の温度範囲での反応を含む。
【０１２５】
また、本発明の目的の１つは、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０１２６】
同様に、本発明の目的の１つは、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【０１２７】
本発明は、また、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２８】
本発明は、また、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２９】
本発明は、また、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３０】
本発明は、また、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３１】
本発明は、また、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３２】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０１３３】
また、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０１３４】
また、本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０１３５】
また、本発明の特定の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０１３６】
また、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０１３７】
本発明は、また、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３８】
また、本発明の１つの実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１３９】
また、本発明の１つの実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１４０】
また、本発明の１つの実施態様は、高血圧の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１４１】
また、本発明の１つの実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１４２】
また、本発明の目的の１つは、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１４３】
また、本発明の１つの実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１４４】
また、本発明の１つの実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１４５】
また、本発明の１つの実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１４６】
また、本発明の１つの実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１４７】
記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）。
【０１４８】
アッセイ手順
本明細書において、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてＧ−４０２細胞株が使用を特定した。具体的には、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、特定した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリーの関連酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）はこれらの細胞で検出されなかった。従って、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として特異的に適する。
【０１４９】
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
【０１５０】
発現プラスミドは、好適なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び好適な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して選択及びアッセイする。
【０１５１】
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように構築し、これを、１０％ＦＣＳ及び４００μg/ml Ｇ４１８（ジェネティシン）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％活性炭で処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM １１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、予想される生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
【０１５２】
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を原データ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
【数１】
2015514732.tif 000015
（式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、傾斜値である）
【０１５３】
最大Ａ値は、阻害剤の非存在下で生成したステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
【０１５４】
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾール及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
【表１】
2015514732.tif 000016
2015514732.tif 000017
2015514732.tif 000018
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得た。
【０１５５】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【０１５６】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１５７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１５８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１５９】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１６０】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１６１】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１６２】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１６３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１６４】
本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ１の有用な阻害作用も示す。これらの化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２の有用な阻害作用と組み合わせてＣＹＰ１１Ｂ１の阻害のために使用してもよい。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルの両方を示す状態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の治療又は予防のために使用してもよい。
【０１６５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、心血管病態（高血圧及び心不全を含む）、腎疾患、肝疾患、血管疾患、炎症性疾患、疼痛、網膜症、神経障害（末梢神経障害など）、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全；線維症、鬱病などの治療又は予防のために使用することができる。
【０１６６】
心血管病態には、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心不全、冠動脈の線維素様壊死、心不全、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの低下、拡張期充満障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管線維症、心筋梗塞、心筋壊死病斑、心臓不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、卒中、血管損傷が含まれる。
【０１６７】
腎疾患には、急性及び慢性腎不全、末期の腎疾患、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、糖尿病性腎症、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所血栓形成、全線維素様壊死、糸球体硬化、虚血性病変、悪性腎硬化、例えば、虚血性退縮、微量アルブミン尿、腎症、タンパク尿、腎血流量の減少、腎臓動脈疾患、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム細胞）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨張及び増殖が含まれる。
【０１６８】
肝疾患には、特に限定されないが、肝硬変、肝性腹水、肝鬱血、非アルコール性脂肪性肝炎などが含まれる。
【０１６９】
血管疾患には、特に限定されないが、血栓性血管疾患（壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕ならびに管腔及び／又は壁在血栓症など）、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚など）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下など）、内皮機能不全などが含まれる。
【０１７０】
炎症性疾患には、特に限定されないが、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが含まれる。
【０１７１】
疼痛には、特に限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などが含まれる。
【０１７２】
浮腫には、特に限定されないが、末梢組織浮腫、肝鬱血、脾臓鬱血、肝性腹水、呼吸器又は肺鬱血などが含まれる。
【０１７３】
異常インスリン症には、特に限定されないが、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、Ｘ症候群などが含まれる。
【０１７４】
線維症には、特に限定されないが、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症が含まれる。
【０１７５】
さらに、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、また、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管病態の治療又は予防のために使用することができる。
【０１７６】
別の実施態様において、心血管病態は、高血圧である。
【０１７７】
別の実施態様において、心血管病態は、心不全である。
【０１７８】
別の実施態様において、心血管病態は、左室肥大である。
【０１７９】
別の実施態様において、心血管病態は、卒中である。
【０１８０】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１８１】
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
【０１８２】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１８３】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１８４】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１８５】
調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０１８６】
実施例
特に指定されない場合、すべての実施例の生成物及び中間体をアルゴン雰囲気下で調製した。
【０１８７】
中間体Ａ−１
（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化１３】
2015514732.tif 000019
［Ａ］  ５−ブロモ−４−メチルニコチン酸エチル
【化１４】
2015514732.tif 000020
ＣＨ２Ｃｌ２（２３１mL）中の５−ブロモ−４−メチルニコチン酸（１０．００ｇ、４６．３mmol）及びエタノール（２．３５ｇ、２．９７mL、５０．９mmol）の撹拌した明褐色の懸濁液に、０℃、アルゴン下で、ＥＤＣＩ（１０．９ｇ、５５．５mmol）及びＤＭＡＰ（５６６mg、４．６３mmol）を加え、撹拌を一晩続け、反応混合物をＲＴまで放温した。反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標記化合物（９．４９ｇ、８４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２４４．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０１８８】
［Ｂ］  ４−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル
【化１５】
2015514732.tif 000021
ＴＨＦ（２８．８mL）中の５−ブロモ−４−メチルニコチン酸エチル（７．０４ｇ、２８．８mmol）を、２０分間かけて、ＬＤＡ（３１．７mmol）の溶液［ＴＨＦ（１４４mL）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．５２mL、３１．７mmol）及びｎ−ブチルリチウム（１９．８mL、３１．７mmol、ヘキサン中１．６Ｍ）から生成した］に−７８℃で加えた。得られた暗赤色の溶液を２０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（２８．８mL）中のメチルアクリラート（６．５mL、７２．１mmol）を１５分間かけて加えた。反応物をさらに１．５時間撹拌し、次に、１０％ＡｃＯＨ水溶液（５７．８mL、１０１mmol）を加えて（ｐＨ４〜５）、反応物を室温まで放温した。蒸発させた後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃで分液し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標記化合物（７．８０ｇ、９５％、純度７０％で３０％の出発物質を含有する）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２８０．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０１８９】
［Ｃ］  ４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン
【化１６】
2015514732.tif 000022
粗４−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（７．７９ｇ、２７．４mmol）を、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８４．１mL、５０５mmol）に溶解し（少量の溶解しない物質）、２．５時間加熱還流した（暗褐色の溶液、ＴＬＣでＳＭはもはや見られない）。酸性溶液を真空下で濃縮し、水（約２５mL）に懸濁して、氷冷し、６．０Ｍ  ＫＯＨで塩基性化した。水溶液をＥｔ２Ｏ（２×）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、高真空下で乾燥させた後、標記化合物（４．３０ｇ、６９％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２２６．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０１９０】
［Ｄ］  （rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン
【化１７】
2015514732.tif 000023
４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（４．８１ｇ、２１．３mmol）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１２．５mL、４２．６mmol）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液）（５３．２mL、１０６mmol）をＲＴで５時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（１．２１ｇ、３１．９mmol）を１０分間かけて少しずつ加え；得られた混合物をＲＴでさらに２時間撹拌した。反応物を水酸化アンモニウム水溶液（２５％）に加えることによってクエンチし、沈殿物を濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×、毎回ＡｃＯＥｔに懸濁し、５分間撹拌した）。有機層を分離し、残りの水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌで抽出した。酸性水性抽出物を酢酸エチル（１×）で洗浄し、次に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で処理してｐＨを１０〜１２にし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた第二の有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（４．１１ｇ、８５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２２５（Ｍ＋、１Ｂｒ）
【０１９１】
［Ｅ］  （rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化１８】
2015514732.tif 000024
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０mL）中の（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（３１７mg、１．４mmol）及びプロピオン酸（１１５μL、１．５４mmol）の撹拌した黒色の溶液に、０℃で、ＥＤＣＩ（２９５mg、１．５４mmol）を加え、撹拌を一晩続け、反応混合物をＲＴまで放温した。反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタンでの沈殿によって精製して、標記化合物（３６５mg、９２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：２８３．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０１９２】
中間体Ａ−２
（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【化１９】
2015514732.tif 000025
ＭｅＯＨ（１８．９mL）中の４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（中間体Ａ−１［Ｃ］）（２．１３５ｇ、９．４４mmol）の懸濁液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（３５７mg、９．４４mmol）で３０分間かけて５回に分けて処理した。反応物を０℃で３／４時間撹拌し、次に、ｐＨが約５〜６になるまでＡｃＯＨを滴下して、そして反応混合物を蒸発させた。残渣を水で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタンで沈殿させて、標記化合物（１．９８ｇ、９２％）を暗褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ：２２７（Ｍ＋、１Ｂｒ）
【０１９３】
中間体Ａ−３
（rac）−４−ブロモ−８−（３，４−ジメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【化２０】
2015514732.tif 000026
ＴＨＦ（１．３mL）中の４−ブロモ−１，２−ジメチルベンゼン（７８．６mg、４２５μmol）の溶液を冷却し（−７８℃）、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、２６５μL、４２５μmol）で処理した。１５分後、ＴＨＦ（１．３mL）中の４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（中間体Ａ−１［Ｃ］）（８０mg、３５４μmol）の溶液を加え、１時間後、褐色の懸濁液を０℃まで温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Telosカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜２％））によって精製して、標記化合物（７５mg、６４％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０１９４】
中間体Ａ−４
（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化２１】
2015514732.tif 000027
［Ａ］  リチウム４−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オラート
【化２２】
2015514732.tif 000028
ＴＨＦ（２２mL）中の５−ブロモニコチン酸エチル（５ｇ、２１．７mmol）を、２０分間かけて、ＬＤＡ（２３．９mmol）の溶液［ＴＨＦ（９５mL）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．４１mL、２３．９mmol）及びｎ−ブチルリチウム（１４．９mL、２３．９mmol、ヘキサン中１．６Ｍ）から生成した］に−７８℃で加えた。得られた暗赤色の溶液を３０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（２２mL）中のメチルアクリラート（４．９mL、５４．３mmol）を１５分間かけて加えた。反応物をさらに１．５時間撹拌し、次に、１０％ＡｃＯＨ水溶液（４３．５mL、７６．１mmol）を加え（４〜５のｐＨを与える）、反応物を室温まで放温した。減圧下で蒸発させて、標記化合物（純度５０％、１Ｈ−ＮＭＲによって決定した）を暗緑色の無定形固体として得た。ＭＳ：２７０．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０１９５】
［Ｂ］  ４−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２３】
2015514732.tif 000029
粗ナトリウム４−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オラート（２０．０mmol）を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（５４mL）に溶解し、１．５時間加熱還流した。酸性溶液を氷冷し、Ｅｔ２Ｏに注いで、６Ｍ ＫＯＨ水溶液で塩基性化し（約９のｐＨを与える）、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。Ｅｔ２Ｏ相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  ＳｉＯ２、ｉ−ＰｒＯＨ（１％）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、少量のＥｔ２Ｏでトリチュレートした後、標記化合物（０．６９ｇ、２工程で１６％）を桃色の固体として得た。ＭＳ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０１９６】
［Ｃ］  （rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン及び［Ｃ２］（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化２４】
2015514732.tif 000030
４−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１．０１ｇ、４．７６mmol）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．７９mL、９．５３mmol）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中の２Ｍ溶液）（１１．９mL、２３．８mmol）をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（２７０mg、７．１４mmol）を３回に分けて２０分間かけて加え；得られた混合物をＲＴでさらに１．５時間撹拌した。反応物を水酸化アンモニウム（２５％）（２４．８mL、ｐＨ９〜１０）に加えることによってクエンチし、沈殿物を濾過して、ＡｃＯＥｔで洗浄した（３×、毎回ＡｃＯＥｔに懸濁し、５分間撹拌した）。有機層を分離し、残りの水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。酸性水性抽出物をＥｔＯＡｃ（１×）で洗浄し、次に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で処理して、１０〜１２のｐＨを得て、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた第二の有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン（中間体Ａ−４［Ｃ］）の標記化合物（５３０mg、収率５２％、純度７０％、１Ｈ−ＮＭＲによって決定した）を暗緑色の無定形固体として得た。ＭＳ：２１３．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０１９７】
酸性のＥｔＯＡｃ洗液物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール（２．５〜２０％））によって精製して、１１６mg（収率１１％、純度８８％、１Ｈ−ＮＭＲによって決定した）の（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（中間体Ａ−４［Ｃ２］）を黒色の固体として得た。ＭＳ：２１５．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０１９８】
［Ｄ］  （rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化２５】
2015514732.tif 000031
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０mL）中の（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン（中間体Ａ−４［Ｃ］）（２１３mg、１mmol）及びプロピオン酸（８２．１μL、１．１mmol）の撹拌した黒色の溶液に、０℃で、ＥＤＣＩ（２３０mg、１．２mmol）を加え、撹拌を一晩続け、反応混合物をＲＴまで放温した。反応混合物を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（７５ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２％））によって精製して、標記化合物（１０５mg、３９％）を暗灰色の固体として得た。ＭＳ：２６９．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０１９９】
中間体Ａ−５
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化２６】
2015514732.tif 000032
ＣＨ２Ｃｌ２（６．４mL）中の（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ａ−１［Ｄ］）（１８２．０mg、０．８０mmol）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール一水和物（１３８．０mg、０．８８mmol）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（８６．５mg、０．９６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６８mL、０．９６mmol）の撹拌した黄色の溶液に、０℃、アルゴン下で、ＥＤＣＩ（１８４．０mg、０．９６mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を室温まで放温した。反応混合物を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し；合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから沈殿させて、標記化合物（１８３mg、７７％）を明黄色の粉状物として得た。ＭＳ：２９９．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０２００】
中間体Ａ−６
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化２７】
2015514732.tif 000033
中間体Ａ５の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン（中間体Ａ−４［Ｃ］）及び（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２．５〜３％））後に、標記化合物を暗緑色の固体として収率２９％で得た。ＭＳ：２８５．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０２０１】
中間体Ａ−７
（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド
【化２８】
2015514732.tif 000034
実施例２の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン（中間体Ａ−４［Ｃ］）及び塩化エタンスルホニルから、標記化合物を灰色の固体として収率９４％で得た。ＭＳ：３０４．９９（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０２０２】
中間体Ａ−８
（全てrac）−Ｎ−（４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化２９】
2015514732.tif 000035
［Ａ］  （rac）−４−ブロモ−７−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
【化３０】
2015514732.tif 000036
ＤＭＦ（１０mL）及びＴＨＦ（５０mL）中の（rac）−４−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（３．５ｇ、１２．３mmol）（中間体Ａ−１［Ｂ］）の撹拌した溶液に、６０％ＮａＨ（７５０mg、１８．５mmol）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．６mL、２４．６mmol）を加え、得られた反応混合物を室温まで放温して、一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３．３ｇ、収率９０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２９７．９＆２９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
［Ｂ］  （rac）−４−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン
【化３１】
2015514732.tif 000037
（rac）−４−ブロモ−７−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル（３．３ｇ、１１．０mmol）を、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２８．０mL、１６８mmol）に溶解し、２．５時間加熱還流した。酸性溶液を真空下で濃縮し、水（約２５mL）に再懸濁して、氷水浴で冷却し、６Ｎ  ＫＯＨ水溶液で塩基性化した。次に、水溶液をＥｔ２Ｏ（２×）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（２．３８ｇ、収率９０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２４０．１＆２４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
［Ｃ］  （全てrac）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミン
【化３２】
2015514732.tif 000038
イソプロパノール（２０mL）中の（rac）−４−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン（２．２ｇ、９．２mmol）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８６４mg、１３．８mmol）及びＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（７．１ｇ、９２mmol）の混合物を３時間還流した。その後、溶液を室温まで冷まし；次に、これを真空下で濃縮して黄色の油状物を得て、これを水／ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１．７７ｇ、収率８０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２４１．１＆２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
［Ｄ］  （全てrac）−Ｎ−（４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化３３】
2015514732.tif 000039
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の（全てrac）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミン（１．７ｇ、７．１mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．０mL）の撹拌した溶液に、塩化プロピオニル（０．７４mL、８．５２mmol）を０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。次に、これを水／ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．２ｇ、収率５７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２９７．１＆２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
中間体Ａ−９ａ
Ｎ−（（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化３４】
2015514732.tif 000040
中間体Ａ−９ｂ
Ｎ−（（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化３５】
2015514732.tif 000041
中間体Ａ−９ｃ
Ｎ−（（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化３６】
2015514732.tif 000042
中間体Ａ−９ｄ
Ｎ−（（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化３７】
2015514732.tif 000043
標記中間体は、（全てrac）−Ｎ−（４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ａ−８、１．２ｇ）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘキサン中４０％エタノール）でキラル分離することによって調製して、明黄色の油状物として３４％のＮ−（（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ａ−９ａ）；ＭＳ：２９７．１＆２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）及びオフホワイトの固体として３５％のＮ−（（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ａ−９ｂ）；ＭＳ：２９７．１＆２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び明黄色の油状物として３３％のＮ−（（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ａ−９ｃ）；ＭＳ：２９７．１＆２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）及びオフホワイトの固体として３８％のＮ−（（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ａ−９ｄ）；ＭＳ：２９７．１＆２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０２０７】
中間体Ａ−１０及びＡ−１１
（−）−（Ｓ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン及び（＋）−（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン
【化３８】
2015514732.tif 000044
標記化合物は、（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ａ−１［Ｄ］）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中４０％２−プロパノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、明褐色の結晶として３７％の（−）−（Ｓ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ａ−１０）；ＭＳ：２２７．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）、［α］Ｄ（２０ｄｅｇ）＝−８．７２、（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．４１）；及び明褐色の結晶として３６％の（＋）−（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ａ−１１）；ＭＳ：２２７．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）、［α］Ｄ（２０ｄｅｇ）＝＋７．９９８、（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）を得た。（−）−（Ｓ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ａ−１０）のｎ−ペンタンからの結晶化は、単一の結晶を与え；Ｘ線結晶解析から絶対配置（Ｓ）が帰属された。
【０２０８】
中間体Ａ−１２
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド
【化３９】
2015514732.tif 000045
中間体Ａ−４［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、（＋）−（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ａ−１１）及び酢酸から、標記化合物をオフホワイトの固体として収率９１％で得た。ＭＳ：２６９．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０２０９】
中間体Ａ−１３
（rac）−４−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化４０】
2015514732.tif 000046
ＴＨＦ（５mL）中の４−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（中間体Ａ−４［Ｂ］）（４２４mg、２．０mmol）の褐色の懸濁液を冷却し（−７８℃）、臭化メチルマグネシウム（２．１mL、３．０mmol、ＴＨＦ：トルエン（１：３）中１．４Ｍ）で１０分間処理した。反応物を３時間かけてＲＴまで放温し、次に、ＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４％））によって精製して、標記化合物（１８０mg、４０％）を暗緑色の粘性油状物として得た。ＭＳ：２２８．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０２１０】
中間体Ａ−１４［Ｃ１］及びＡ−１４［Ｃ２］
４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［２］ピリンジン−７−オン及び４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［２］ピリンジン−５−オン
【化４１】
2015514732.tif 000047
［Ａ］  ５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール
【化４２】
2015514732.tif 000048
ＭｅＯＨ（１００mL）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．４０ｇ、７．０７mmol）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１．５３ｇ、７．６８mmol；ＴｏｓＭＩＣ）の溶液を炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．１４mmol）で処理し、懸濁液を１４時間加熱還流した。室温まで冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、０℃にて粗生成物を水（２×２５mL）でトリチュレートした。わずかに橙色の沈殿物を濾過によって回収して、真空下で乾燥させた（４．４６ｇ、９２％）。ＭＳ：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
［Ｂ］  ４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン
【化４３】
2015514732.tif 000049
ｏ−ジクロロベンゼン（１２mL）中の５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−オキサゾール（０．５０ｇ、２．１６mmol）、シクロペンテン（２．９５ｇ、４３．３mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．４９ｇ、４．３３mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、２２０℃で６時間加熱した。反応混合物に、トリエチルアミン（５mL）を加え、溶媒混合物を減圧下で除去した。０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（７０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ）によって精製して、標記化合物（２６６mg、４４％）をわずかに褐色の固体として得た。ＭＳ：２８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
あるいは、この反応工程は、また、フロー条件下で実施した：
【０２１３】
反応は、Dionex P580ポンプ及び加熱源として使用されるＨＰ６８９０シリーズガスクロマトグラフィーオーブンからなる、特注のフロー方式で実施した。ＧＣオーブンには、Supelcoステンレス管（ＩＤ＝２．１mm）から作製したステンレス製のコイル反応器（体積５３mL）を備え付けた。系溶媒としてトルエンを使用して２３０℃まで加熱した後、トルエン（１．０mL）中のシクロペンテン（１．７７ｇ、２６．０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３０ｇ、２．６０mmol）の混合物、トルエン（１．０mL）中の５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（０．３０ｇ、１．３０mmol）、シクロペンテン（１．７７ｇ、２６．０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３０ｇ、２．６０mmol）の混合物、最後に、トルエン（１．０mL）中のシクロペンテン（１．７７ｇ、２６．０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３０ｇ、２．６０mmol）の混合物をステンレス製のコイル反応器に連続して注入した。系を、ｔＲ＝１５０分間の公称滞留時間及び２３０℃でのトルエンの２５％体積膨張を考慮するｔＲ，ｅｆｆ＝１２０分間の有効滞留時間と等しい０．３５mL／分の流速で実行した（R. E. Martin et al., Eur. J. Org. Chem. 2012, 47-52）。保護ガード（砂／グラスウールを充填した）を備えた７５０psiの背圧調整器を反応器の出口で使用して、系の圧力を維持した。反応混合物を丸底フラスコに回収し、トリエチルアミン（５mL）を加えて、溶媒混合物を減圧下で除去した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ）によって精製して、標記化合物（１８３mg、５０％）をわずかに褐色の固体として得た。ＭＳ：２８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
［Ｃ１］  ４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［２］ピリンジン−７−オン及び［Ｃ２］４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−［２］ピリンジン−５−オン
【化４４】
2015514732.tif 000050
ジクロロメタン（０．５mL）中の４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン（７６．０mg、０．２７mmol）及びジロジウム（ＩＩ，ＩＩＩ）テトラキスカプロラクタマート（１．８mg、０．００２７mmol；合成は、M. P. Doyle et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 958-964 に記載される）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２２．７mg、０．２７mmol）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（０．２５mL、１．３５mmol）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この期間に、追加当量のtert−ブチルヒドロペルオキシド（１．２５mL、６．７５mmol）を少量ずつ加えた。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ）によって精製して、わずかに黄色の固体として１５．５mg（１９％）の４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［２］ピリンジン−７−オン（中間体Ａ−１４［Ｃ１］）；ＭＳ：２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；及びわずかに黄色の固体として１７．４mg（２２％）の４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−［２］ピリンジン−５−オン（中間体Ａ−１４［Ｃ２］）；ＭＳ：２９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０２１５】
中間体Ａ−１５
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［２］ピリンジン−７−オン
【化４５】
2015514732.tif 000051
［Ａ］  ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン
【化４６】
2015514732.tif 000052
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−オキサゾールを５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（ＣＡＳ［８７１５０−１４−９］）に置き換えて、４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン（中間体Ａ−１４［Ｂ］、バッチアプローチ）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率３２％で得た。ＭＳ：２６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
［Ｂ］  ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［２］ピリンジン−７−オン
【化４７】
2015514732.tif 000053
４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジンを４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジンに置き換えて、４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［２］ピリンジン−７−オン（中間体Ａ−１４［Ｃ１］）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率２４％で得た。ＭＳ：２７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１７】
中間体Ａ−１６
（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化４８】
2015514732.tif 000054
中間体Ａ−４［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、（＋）−（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ａ−１１）及びプロピオン酸から標記化合物を白色の固体として収率９７％で得た。ＭＳ：２８３．５（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０２１８】
中間体Ａ−１７
（rac）−４−ブロモ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化４９】
2015514732.tif 000055
［Ａ］  ３−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）プロパン酸エチル
【化５０】
2015514732.tif 000056
ＬＤＡ（０．３０８mol）の溶液［ＴＨＦ８００mL中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３１．２ｇ、０．３０８mol）及びｎ−ＢｕＬｉ（１２３mL、０．３０８mol、ヘキサン中２．５Ｍ）から生成した］に、内部温度を−７０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（３００mL）中の３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（７０ｇ、０．２８mol）の溶液をゆっくり加えた。添加後、得られた混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、その後、ブロモ酢酸エチル（１１６．９ｇ、０．７mol）をゆっくり加え、反応混合物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌した。１０％ＡｃＯＨ水溶液を加え（ｐＨ＝４〜５になる）、反応物を室温まで放温した。溶媒を蒸発させた後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｎ−ペンタン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜５：１）によって精製して、標記化合物（３０ｇ、３２％）を灰色の固体として得た。ＭＳ：３３７．７（Ｍ＋Ｈ＋、２Ｂｒ）
【０２１９】
［Ｂ］  ４−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化５１】
2015514732.tif 000057
ＴＨＦ（５０mL）中の３−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（３０ｇ、８９mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７１．２mL、１７８mmol、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃でゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００mL×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｎ−ペンタン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、標記化合物（７ｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２１１．８（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）
【０２２０】
［Ｃ］  ４−ブロモ−６，６−ジメチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化５２】
2015514732.tif 000058
乾燥ＴＨＦ（６０mL）中の４−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（３ｇ、１４．１５mmol）及びＭｅＩ（２２ｇ、１５５mmol）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（３７mL、３７mmol、ＴＨＦ中１Ｍ）を−２０℃でゆっくり加えた。１時間撹拌した後、反応物を１８℃まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（５０mL×３）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｎ−ペンタン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、標記化合物（１．１ｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２３９．７（Ｍ＋Ｈ＋、１ Ｂｒ）
【０２２１】
［Ｄ］  （rac）−４−ブロモ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化５３】
2015514732.tif 000059
ＭｅＯＨ（２５mL）中の４−ブロモ−６，６−ジメチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１．１ｇ、４．５８mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（２６１．３mg、６．８８mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を１時間撹拌した後、水でクエンチした。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記生成物を得た。ＭＳ：２４３．７（Ｍ＋Ｈ＋、１ Ｂｒ）
【０２２２】
実施例１
（rac）−４−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル
【化５４】
2015514732.tif 000060
１００mLの丸底フラスコ中、（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ａ−１［Ｄ］）（６８１mg、３mmol）及び４−シアノフェニルボロン酸（５４０mg、３．６mmol）をエタノール（５４mL）に溶解して、明褐色の溶液を得た。水（８．９mL）に溶解したＮａ２ＣＯ３（３５０mg、３．３mmol）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４mg、９０μmol）を加え、排気した後、アルゴンで５回置換した。次に、溶液を８５℃で一晩加熱した。反応物を１０％ＮａＣｌ水溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で再び洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１．３９ｇの褐色の泡状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５〜７．５％））によって精製し、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させて、標記化合物（６０５mg、８１％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２３】
実施例２
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド
【化５５】
2015514732.tif 000061
ＣＨ２Ｃｌ２（３．６ml）中の（rac）−４−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１）（６２．３mg、２５０μmol）の冷却（０℃）溶液を塩化エタンスルホニル（２６．６μL、２７５μmol）及びＥｔ３Ｎ（４１．８μL、３００μmol）で処理した。１／２時間後、混合物を室温で３時間撹拌し、冷却（０℃）して、塩化エタンスルホニル（７．３μL、７５μmol）及びＥｔ３Ｎ（１１．５μL、８２．５μmol）で再び処理した。室温で２時間後、混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０．５〜１．５％））によって精製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、純粋な標記化合物（４３mg、５０％）をオフホワイトの粉状物として得た。ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２４】
実施例３
（rac）−Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ’−プロピル硫酸ジアミド
【化５６】
2015514732.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（rac）−４−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１）（６２．３mg、２５０μmol）の冷却（０℃）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６mL）中の塩化プロピルスルファモイル（９８．５mg、６２５μmol）及びＥｔ３Ｎ（６９．７μL、５００μmol）で処理した。１時間後、混合物を室温で１時間撹拌し、冷却（０℃）して、Ｅｔ３Ｎ（６９．７μL、５００μmol）で再び処理した。室温で１／２時間後、混合物をＭｅＯＨ（０．２mL）で処理し、水／ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜３％））によって精製し、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させて、標記化合物（６３mg、６８％）をオフホワイトの粉状物として得た。ＭＳ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２５】
実施例４
（rac）−１−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−３−エチル尿素
【化５７】
2015514732.tif 000063
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（rac）−４−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１）（６２．３mg、２５０μmol）の冷却（０℃）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６mL）中のエチルイソシアネート（５１．６μL、６２５μmol）及びＥｔ３Ｎ（６９．７μL、５００μmol）で処理した。１／２時間後、溶液を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．２mL）で処理した。反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜３％））によって精製した。ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させて、標記化合物（６４mg、８０％）をオフホワイトの粉状物として得た。ＭＳ：３２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２６】
実施例５
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化５８】
2015514732.tif 000064
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（rac）−４−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１）（４８０mg、１．９３mmol）及びプロピオン酸（１５８μL、２．１２mmol）の撹拌した溶液に、０℃、アルゴン下で、ＥＤＣＩ（４０６mg、２．１２mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を室温まで放温した。反応混合物を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（５５８mg、９５％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：３０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２７】
実施例６及び実施例７
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化５９】
2015514732.tif 000065
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例５）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中３０％２−プロパノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの固体として３６％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例６）；３０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）及びオフホワイトの固体として３７％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例７）：ＭＳ：３０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２２８】
実施例８
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド
【化６０】
2015514732.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（３．６ml）中の（rac）−４−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１）（６２．３mg、２５０μmol）の冷却（−２０℃）溶液を塩化アセチル（２１．３μL、２７５μmol）及びＥｔ３Ｎ（４１．８μL、３００μmol）で処理した。１／２時間後、追加の塩化アセチルを滴下し、５分後、混合物をＭｅＯＨ（０．２mL）で処理し、水／ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２〜３％））によって精製し、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させて、標記化合物（３２mg、４４％）をオフホワイトの粉状物として得た。ＭＳ：２９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２９】
実施例９
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）イソブチルアミド
【化６１】
2015514732.tif 000067
実施例８の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１）を塩化イソブチリルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの粉状物として収率６３％で得た。ＭＳ：３２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３０】
実施例１０
（rac）−４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イルカルバミン酸エチル
【化６２】
2015514732.tif 000068
実施例３の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１）をクロロギ酸エチルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの粉状物として収率３９％で得た。ＭＳ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３１】
実施例１１
（rac）−４−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル
【化６３】
2015514732.tif 000069
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（中間体Ａ−２）を４−シアノフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の粉状物として収率８３％で得た。ＭＳ：２５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３２】
実施例１２
エチルカルバミン酸（rac）−４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル
【化６４】
2015514732.tif 000070
ＣＨ２Ｃｌ２（１．４mL）中の（rac）−４−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１１）（５０mg、２００μmol）の冷却（０℃）溶液を、エチルイソシアネート（２４．８μL、３００μmol）及びＥｔ３Ｎ（２４．８μL、３００μmol）で処理した。室温で一晩、還流下で１時間撹拌した後、再びエチルイソシアネート（２４．８μL、３００μmol）及びＥｔ３Ｎ（２４．８μL、３００μmol）を加えた。溶液を９時間還流し、再びエチルイソシアネート（２４．８μL、３００μmol）、Ｅｔ３Ｎ（２４．８μL、３００μmol）及びＤＭＡＰ（２．４mg、２０μmol）で処理した。室温で一晩後、ＭｅＯＨ（２mL）を加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １％）によって精製した。ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させて、標記化合物（３３mg、５１％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３３】
実施例１３
（rac）−４−（８−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル
【化６５】
2015514732.tif 000071
ＤＭＦ（１．４mL）中の（rac）−４−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１１）（５０mg、２００μmol）の冷却（０℃）溶液を、ＮａＨ（油中５５％、９．６mg、２２０μmol）で処理し、１／２時間後、ＤＭＦ（０．２mL）中のヨウ化メチル（１３．７μL、２２０μmol）で処理した。０℃で１時間、室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １％）によって精製した。ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させて、標記化合物（１７mg、３２％）をオフホワイトの粉状物として得た。ＭＳ：２６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３４】
実施例１４
（rac）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル
【化６６】
2015514732.tif 000072
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−８−（３，４−ジメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（中間体Ａ−３）を４−シアノフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を白色の粉状物として収率７９％で得た。ＭＳ：３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３５】
実施例１５及び実施例１６
（＋）−（Ｓ又はＲ）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル及び（−）−（Ｒ又はＳ）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル
【化６７】
2015514732.tif 000073
標記化合物は、（rac）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１４）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中４０％ ２−プロパノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの粉状物として３９％の（＋）−（Ｓ又はＲ）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１５）；ＭＳ：３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）及びオフホワイトの粉状物として３４％の（−）−（Ｒ又はＳ）−４−（８−（３，４−ジメチルフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１６）；ＭＳ：３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２３６】
実施例１７
（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化６８】
2015514732.tif 000074
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−４）を４−シアノフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明緑色の粉状物として収率７９％で得た。ＭＳ：２９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３７】
実施例１８及び実施例１９
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化６９】
2015514732.tif 000075
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１７）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中２０％２−プロパノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの粉状物として３１％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１８）；ＭＳ：２９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）及びオフホワイトの粉状物として３３％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１９）；ＭＳ：２９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２３８】
実施例２０
（rac）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７０】
2015514732.tif 000076
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−１）を３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明灰色の泡状物として収率７４％で得た。ＭＳ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）
【０２３９】
実施例２１
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７１】
2015514732.tif 000077
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−１）を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明灰色の泡状物として収率８６％で得た。ＭＳ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４０】
実施例２２及び実施例２３
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７２】
2015514732.tif 000078
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例２１）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中２５％２−プロパノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの固体として３９％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例２２）；ＭＳ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）及びオフホワイトの固体として４１％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例２３）；ＭＳ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２４１】
実施例２４
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７３】
2015514732.tif 000079
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−１）を４−クロロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として収率８６％で得た。ＭＳ：３１５．５（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）
【０２４２】
実施例２５及び実施例２６
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７４】
2015514732.tif 000080
標記化合物は、Chiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中２５％２−プロパノール）で（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例２４）をキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの粉状物として４２％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例２５）；ＭＳ：３１５．４（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）及びオフホワイトの粉状物として４０％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例２６）；ＭＳ：３１５．４（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）を得た。
【０２４３】
実施例２７
（rac）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７５】
2015514732.tif 000081
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−１）を４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として収率８２％で得た。ＭＳ：３１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４４】
実施例２８及び実施例２９
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７６】
2015514732.tif 000082
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例２７）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中３０％エタノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの泡状物として４０％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例２８）；ＭＳ：３１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）及びオフホワイトの泡状物として４０％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例２９）；ＭＳ：３１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２４５】
実施例３０
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７７】
2015514732.tif 000083
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−１）を４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸と反応させた。後処理後に得られた粗混合物を、実施例１の条件下で、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸と２回目反応させて、精製した後、標記化合物をオフホワイトの泡状物として収率７０％で得た。ＭＳ：３３３．４（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）
【０２４６】
実施例３１及び実施例３２
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７８】
2015514732.tif 000084
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３０）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中２０％２−プロパノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、白色の粉状物として３８％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３１）；ＭＳ：３３３．４（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）及びオフホワイトの粉状物として３９％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３２）；ＭＳ：３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）を得た。
【０２４７】
実施例３３
（rac）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７９】
2015514732.tif 000085
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−１）を２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させた。後処理後に得られた粗混合物を、実施例１の条件下で、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と２回目反応させて、精製した後、標記化合物を明白色の泡状物として収率６３％で得た。ＭＳ：３６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４８】
実施例３４及び実施例３５
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化８０】
2015514732.tif 000086
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３３）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中２０％２−プロパノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、白色の粉状物として４１％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３４）；ＭＳ：３６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）及びオフホワイトの粉状物として４１％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３５）；ＭＳ：３６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２４９】
実施例３６
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化８１】
2015514732.tif 000087
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−１）を４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の泡状物として収率８３％で得た。ＭＳ：３３３．４（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）
【０２５０】
実施例３７及び実施例３８
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化８２】
2015514732.tif 000088
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３６）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中４０％エタノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの粉状物として３７％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３７）；ＭＳ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）及びオフホワイトの粉状物として４１％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３８）；ＭＳ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）を得た。
【０２５１】
実施例３９
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化８３】
2015514732.tif 000089
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−１）を３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の泡状物として収率８０％で得た。ＭＳ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５２】
実施例４０及び実施例４１
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化８４】
2015514732.tif 000090
標記化合物は、Chiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中２０％２−プロパノール）で（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３９）をキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、白色の固体として４０％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例４０）；ＭＳ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び白色の固体として３８％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例４１）；ＭＳ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２５３】
実施例４２〜４５
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−１）を適切なボロン酸と反応させて、標記化合物を得た。
【０２５４】
【表２】
2015514732.tif 000091
2015514732.tif 000092
【０２５５】
実施例４３の場合、後処理後に得られた粗混合物を、実施例１の条件下で、適切なボロン酸（２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸）と２回目反応させて、精製した後、実施例４３の標記化合物を得た。
【０２５６】
実施例４６
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ，Ｒ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化８５】
2015514732.tif 000093
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体Ａ−５）を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明灰色の粉状物として収率８４％で得た。ＭＳ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５７】
実施例４７及び実施例４８
（＋）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド及び（−）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化８６】
2015514732.tif 000094
標記化合物は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ，Ｒ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例４６）をLux 5u Amylose-2カラム（ｎ−ヘプタン中１５％エタノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、白色の固体として３２％の（＋）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例４７）；ＭＳ：３６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）及び白色の固体として３１％の（−）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例４８）；ＭＳ：３６５．７（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２５８】
実施例４９
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化８７】
2015514732.tif 000095
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−４）を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率８７％で得た。ＭＳ：３３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５９】
実施例５０及び実施例５１
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化８８】
2015514732.tif 000096
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例４９）をReprosil Chiral-NRカラム（ｎ−ヘプタン中１５％エタノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、白色の固体として３６％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例５０）；ＭＳ：３３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び白色の固体として４３％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例５１）；ＭＳ：３３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２６０】
実施例５２
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド
【化８９】
2015514732.tif 000097
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体Ａ−６）を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を暗緑色の固体として収率７９％で得た。ＭＳ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６１】
実施例５３及び実施例５４
（−）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド及び（＋）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド
【化９０】
2015514732.tif 000098
標記化合物は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド（実施例５２）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中４０％エタノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの固体として３６％の（−）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド（実施例５３）；ＭＳ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び明灰色の固体として３６％の（＋）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド（実施例５４）；ＭＳ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２６２】
実施例５５
（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化９１】
2015514732.tif 000099
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−４）を４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率８７％で得た。ＭＳ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）
【０２６３】
実施例５６及び実施例５７
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化９２】
2015514732.tif 000100
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例５５）をReprosil Chiral NRカラム（ｎ−ヘプタン中１５％ ２−プロパノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、白色の固体として４１％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例５６）；ＭＳ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）及び白色の固体として４３％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例５７）；ＭＳ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）を得た。
【０２６４】
実施例５８
（rac）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化９３】
2015514732.tif 000101
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−４）を４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率８６％で得た。ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６５】
実施例５９及び実施例６０
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化９４】
2015514732.tif 000102
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例５８）をReprosil Chiral-NRカラム（ｎ−ヘプタン中１５％エタノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、白色の固体として４０％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例５９）；ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）及び白色の固体として４０％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例６０）；ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２６６】
実施例６１
（rac）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化９５】
2015514732.tif 000103
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−４）を２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率７６％で得た。ＭＳ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６７】
実施例６２及び実施例６３
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化９６】
2015514732.tif 000104
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例６１）をChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中１５％エタノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの固体として４０％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例６２）；ＭＳ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）及びオフホワイトの固体として４０％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例６３）；ＭＳ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２６８】
実施例６４
（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド
【化９７】
2015514732.tif 000105
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（中間体Ａ−７）を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率７９％で得た。ＭＳ：３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６９】
実施例６５及び実施例６６
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド
【化９８】
2015514732.tif 000106
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（実施例６４）を第一のChiralpak ADカラム（ｎ−ヘプタン中４０％エタノール）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの固体として２２％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（実施例６５）；ＭＳ：３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。第二の異性体は、Lux 5u Cellulose-2カラム（ｎ−ヘプタン中２０％エタノール）で再精製して、オフホワイトの固体として５％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（実施例６６）；ＭＳ：３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２７０】
実施例６７
Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化９９】
2015514732.tif 000107
ＤＭＦ（１．５mL）中のＮ−（（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（５０mg、０．１６８mmol）（中間体Ａ−９ａ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４０mg、０．２０２mmol）の混合物をアルゴンで１分間パージした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２mg、０．０１７mmol）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１６８mL、０．３３６mmol）を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで２分間パージし、次に、マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈し、ダイカライトで濾過して、水／ＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２０mg、３２．９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
実施例６８
Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１００】
2015514732.tif 000108
実施例６７の調製について記載した手順と同様にして、Ｎ−（（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ａ−９ｂ）及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として収率２８％で得た。ＭＳ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
実施例６９
Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０１】
2015514732.tif 000109
実施例６７の調製について記載した手順と同様にして、Ｎ−（（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ａ−９ｃ）及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として収率２２％で得た。ＭＳ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
実施例７０
Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０２】
2015514732.tif 000110
実施例６７の調製について記載した手順と同様にして、Ｎ−（（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ａ−９ｄ）及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として収率２９％で得た。ＭＳ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
実施例７１
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド
【化１０３】
2015514732.tif 000111
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（中間体Ａ−７）を３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として収率７２％で得た。ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７５】
実施例７２及び実施例７３
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド
【化１０４】
2015514732.tif 000112
標記化合物は、（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（実施例７１）をChiralpak IC［ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋０．１％Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミン）７０／３０］でキラル分離することによって調製して、白色の固体として４２％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（実施例７２）；ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び白色の固体として４２％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（実施例７３）；ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０２７６】
実施例７４
（＋）−（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン
【化１０５】
2015514732.tif 000113
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（＋）−（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ａ−１１）を２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を褐色の粘性油状物として収率５５％で得た。ＭＳ：３１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７７】
実施例７５
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド
【化１０６】
2015514732.tif 000114
中間体Ａ−４［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、（＋）−（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（実施例７４）及び酢酸から、標記化合物をオフホワイトの無定形固体として収率９０％で得た。ＭＳ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７８】
実施例７６
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メタンスルホンアミド
【化１０７】
2015514732.tif 000115
実施例２の調製について記載した手順と同様にして、（＋）−（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（実施例７４）及び塩化メタンスルホニルから、標記化合物を白色の固体として収率６０％で得た。ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７９】
実施例７７
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド
【化１０８】
2015514732.tif 000116
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド（中間体Ａ−１２）を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を白色の固体として収率８７％で得た。ＭＳ：３３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８０】
実施例７８
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド
【化１０９】
2015514732.tif 000117
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド（中間体Ａ−１２）を４−シアノフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として収率８７％で得た。ＭＳ：２９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８１】
実施例７９
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド
【化１１０】
2015514732.tif 000118
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド（中間体Ａ−１２）を３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明灰色の固体として収率８３％で得た。ＭＳ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８２】
実施例８０
（rac）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化１１１】
2015514732.tif 000119
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（中間体Ａ−４［Ｃ２］）を２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を褐色の粘性油状物として収率４２％で得た。ＭＳ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８３】
実施例８１
（rac）−４−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１１２】
2015514732.tif 000120
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（中間体Ａ−４［Ｃ２］）を４−シアノフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を褐色の粘性油状物として収率６９％で得た。ＭＳ：２３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８４】
実施例８２
（rac）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化１１３】
2015514732.tif 000121
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（中間体Ａ−４［Ｃ２］）を３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率５５％で得た。ＭＳ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８５】
実施例８３
（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化１１４】
2015514732.tif 000122
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（中間体Ａ−４［Ｃ２］）を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率９７％で得た。ＭＳ：２８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８６】
実施例８４
（rac）−７−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化１１５】
2015514732.tif 000123
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（中間体Ａ−１３）を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率８５％で得た。ＭＳ：２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８７】
実施例８５及び実施例８６
（＋）−（７Ｒ又は７Ｓ）−６，６−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール及び（−）−（７Ｓ又は７Ｒ）−６，６−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール
【化１１６】
2015514732.tif 000124
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２mL、５：１（v/v））中の４−ブロモ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（中間体Ａ−１７）（０．２５ｇ、１．０３mmol）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２１７mg、１．１４mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５mg、０．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．１mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５mL×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２種類の標記化合物をラセミ混合物として得た。その後、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ２５０mm＊３０mm、５μm；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％アンモニア）；５０mL／分でＡ：Ｂ＝６０：４０）によって分離した後、２種類の標記エナンチオマーを白色の固体として得た。ＭＳ：３０７．９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８８】
実施例８７及び実施例８８
（＋）−４−［（７Ｒ又は７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル及び（−）−４−［（７Ｓ又は７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【化１１７】
2015514732.tif 000125
実施例８５及び８６の調製について記載した手順と同様にして、４−ブロモ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（中間体Ａ−１７）及び４−シアノフェニルボロン酸から、ラセミ体の４−［７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリルを得た。ＳＦＣ分離から、（＋）−４−［（７Ｒ又は７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（実施例８７）及び（−）−４−［（７Ｓ又は７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（実施例８８）を白色の固体として得た。ＭＳ：２６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８９】
実施例８９
（rac）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルアミン
【化１１８】
2015514732.tif 000126
ＭｅＯＨ（１mL）中の酢酸アンモニウム（１１７mg、１．５２mmol）の溶液を、エタノール（０．５mL）に溶解した４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［２］ピリンジン−７−オン（中間体Ａ−１４［Ｃ１］）（１５mg、０．０５１mmol）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．２mg、０．１８mmol）を加え、撹拌を室温で続けた。１５分後、反応混合物を３０分間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２mL）及び１Ｍ ＨＣｌ溶液（１mL）を加え、水相をジクロロメタン（３×５mL）で洗浄した。水相に、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２mL）を加え、ジクロロメタン（３×５mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標記化合物（３．８mg、２５％）を明褐色の固体として単離した。ＭＳ：２９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
実施例９０
（rac）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化１１９】
2015514732.tif 000127
ＤＭＦ（０．５mL）中の（rac）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルアミン（実施例８９）（４０mg、０．１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１mL、０．４１mmol）の溶液を塩化プロピオニル（０．０１８mL、０．２０mmol）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４．０mg（７％）の標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：３５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
実施例９１
（rac）−シクロプロパンスルホン酸［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド
【化１２０】
2015514732.tif 000128
ＤＭＦ（０．５mL）中の（rac）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルアミン（実施例８９）（４０mg、０．１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１mL、０．４１mmol）の溶液を塩化シクロプロパンスルホニル（０．０２１mL、０．２０mmol）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１．５mg（３％）の標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
実施例９２
（rac）−プロピオン酸４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルエステル
【化１２１】
2015514732.tif 000129
ＤＭＦ（０．２mL）中の（rac）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（実施例８２）（２４mg、０．０８１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８mL、０．１６２mmol）の溶液を塩化プロピオニル（０．０２１mL、０．２４３mmol）で処理し、反応混合物を室温で撹拌した。１５時間後、別のアリコートの塩化プロピオニル（０．０２１mL、０．２４３mmol）を加えると、温度が５０℃まで上昇し、撹拌を２時間続けた。粗反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３．２mg（１１％）の標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：３５４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
実施例９３
（rac）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルアミン
【化１２２】
2015514732.tif 000130
４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［２］ピリンジン−７−オンを４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［２］ピリンジン−７−オン（中間体Ａ−１５）に置き換えて、（rac）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルアミン（実施例８９）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率４９％で得た。ＭＳ：２７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
実施例９４
（rac）−シクロプロパンスルホン酸［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド
【化１２３】
2015514732.tif 000131
（rac）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルアミンを（rac）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イルアミン（実施例９３）に置き換えて、（rac）−シクロプロパンスルホン酸［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド（実施例９１）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率４％で得た。ＭＳ：３８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
実施例９５
（rac）−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
【化１２４】
2015514732.tif 000132
塩化シクロプロパンスルホニルを塩化メタンスルホニルに置き換えて、（rac）−シクロプロパンスルホン酸［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド（実施例９４）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率１５％で得た。ＭＳ：３５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
実施例９６
（rac）−プロパン−１−スルホン酸［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド
【化１２５】
2015514732.tif 000133
塩化シクロプロパンスルホニルを塩化プロパン−１−スルホニルに置き換えて、（rac）−シクロプロパンスルホン酸［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド（実施例９４）の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率５％で得た。ＭＳ：３８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
実施例９７
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸tert−ブチル
【化１２６】
2015514732.tif 000134
ＤＭＦ（４mL）中の（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（実施例８３）（４００mg、１．４３mmol）の冷却（０℃）溶液をＮａＨ（油中５５％、１００mg、２．２９mmol）で処理し、１／２時間後、ＤＭＦ（４mL）中の２−ブロモ酢酸tert−ブチル（２０１μL、１．３６mmol）で処理した。一晩かけて室温まで温めた後、反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いて、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中２％２−プロパノール）によって精製して、標記化合物（３７５mg、５３％）を暗褐色の油状物として得た。ＭＳ：３９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９８】
実施例９８
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸メチル
【化１２７】
2015514732.tif 000135
ＭｅＯＨ（４mL）中の（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸tert−ブチル（実施例９７）（１０２mg、０．２６mmol）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２６mL、１．０４mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を再び冷却し（０℃）、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．３９mL、１．５６mmol）で処理した。室温で１時間後、溶液を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過して、乾燥させて、標記化合物（４６mg、５１％、純度８０％で２０％の対応する酸を含有する）を灰色の固体として得た。ＭＳ：３５２．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９９】
実施例９９
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸塩酸塩
【化１２８】
2015514732.tif 000136
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸tert−ブチル（実施例９７）（２３５mg、０．５９７mmol）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．４９mL、５．９７mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、標記化合物（２２１mg、９９％）を灰色の固体として得た。ＭＳ：３３８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３００】
実施例１００
（rac）−Ｎ−メチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド
【化１２９】
2015514732.tif 000137
ＴＨＦ（０．６mL）中の（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸塩酸塩（実施例９９）（７０mg、０．１９mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１μL、０．７５mmol）、ＥｔＯＨ中の８Ｍメチルアミン（４７μL、０．３８mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（２８４μL、０．４７mmol）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％２−プロパノール）によって精製して、標記化合物（４１mg、６３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０１】
実施例１０１
（rac）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド
【化１３０】
2015514732.tif 000138
ＴＨＦ（０．６mL）中の（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸塩酸塩（実施例９９）（７０mg、０．１９mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１μL、０．７５mmol）、ＥｔＯＨ中の３３％ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン溶液（６７μL、０．３８mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（２８４μL、０．４７mmol）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中４％２−プロパノール）によって精製して、標記化合物（４９mg、７２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６５．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０２】
実施例１０２
（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）アセトアミド
【化１３１】
2015514732.tif 000139
ＤＭＦ（１mL）中の（rac）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イルオキシ）酢酸塩酸塩（実施例９９）（３４．６mg、０．０９３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン（３１μL、０．２２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８．０mg、０．１１mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、冷却して（０℃）、２５％アンモニア水溶液（０．８７mL、５．５５mmol）で処理し、３０分後蒸発させて、出発物質と生成物の１：１混合物を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。油状物を再びＤＭＦ（１mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン（１５．５μL、０．１１mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８．０mg、０．１１mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、冷却して（０℃）、２５％アンモニア水溶液（０．８７mL、５．５５mmol）で処理し、３０分後に室温で蒸発させた。溶液を蒸発させて、真空下で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中３％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物（１５mg、４８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０３】
実施例１０３
（rac）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン
【化１３２】
2015514732.tif 000140
ＤＭＦ（１．４mL）中の（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（実施例８３）（７５mg、０．２７mmol）の冷却（０℃）溶液をＮａＨ（油中５５％、１８．７mg、０．４３mmol）で処理し、１／２時間後、ＤＭＦ（１mL）中の３−（ヨードメチル）−３−メチルオキセタン（２０９mg、０．５９mmol）（３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタンと５当量のヨウ化ナトリウムをアセトン中で一晩還流することによって合成した）で処理した。５時間かけて室温まで温めた後、反応混合物を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いて、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  ＳｉＯ２、Ｔｅｌｏｓカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％２−プロパノール）によって精製して、標記化合物（２８mg、２９％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：３６４．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０４】
実施例１０４
（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【化１３３】
2015514732.tif 000141
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（中間体Ａ−２）を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を白色の固体として収率８６％で得た。ＭＳ：２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０５】
実施例１０５及び実施例１０６
（−）−（Ｓ又はＲ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【化１３４】
2015514732.tif 000142
標記化合物は、（rac）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（実施例１０４）をChiralpak AD（溶離剤として４０％エタノール／ｎ−ヘプタンを用いる）でキラル分離することによって調製して、ｎ−ペンタンを含有するＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた後、オフホワイトの固体として４４％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（実施例１０６）；ＭＳ：２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）及びオフホワイトの固体として４５％の（−）−（Ｓ又はＲ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（実施例１０５）；ＭＳ：２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０３０６】
実施例１０７
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化１３５】
2015514732.tif 000143
実施例１の調製について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−１６）を４−トリフルオロメチル−６−シクロプロピルフェニルボロン酸ピナコール酸エステルと反応させて、標記化合物を無色の油状物として収率８４％で得た。ＭＳ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０７】
実施例１０８及び実施例１０９
（＋）−（７Ｒ又は７Ｓ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］−ピリジン−７−オール及び（−）−（７Ｓ又は７Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］−ピリジン−７−オール
【化１３６】
2015514732.tif 000144
実施例８５及び８６の調製について記載した手順と同様にして、４−ブロモ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（中間体Ａ−１７）及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸から、ラセミ体の４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オールを得た。ＳＦＣ分離から、（＋）−（７Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（実施例１０８）及び（−）−（７Ｓ）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］−ピリジン−７−オール（実施例１０９）を白色の固体として得た。ＭＳ：３０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０８】
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                  ２００mg
微結晶性セルロース                        １５５mg
トウモロコシデンプン                        ２５mg
タルク                                      ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ２０mg
４２５mg
【０３０９】
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                        １００．０mg
トウモロコシデンプン              ２０．０mg
乳糖                              ９５．０mg
タルク                              ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム            ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2015514732.tif 000148
2015514732.tif 000149