(57)【要約】  本発明は、トリプルネガティブ乳癌患者の予後において有用なバイオマーカーに関する。バイオマーカーを用いて、処置を選択し、処置が有効であるか否かを確定してよい。バイオマーカーを用いて、新規な処置を選択し、トリプルネガティブ乳癌を処置し得る新しい効力のある化合物をスクリーニングしてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプルネガティブ乳癌の患者についての予後を確定するための方法であって、バイオマーカーAP1G1および/またはCAPZBの発現レベルを確定する工程を含む方法。
【請求項２】
トリプルネガティブ乳癌の患者についての予後を確定するための方法であって、MTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを確定する工程を含む方法。
【請求項３】
さらなるバイオマーカーが、MTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される、請求項1に記載の患者についての予後を確定するための方法。
【請求項４】
さらなるバイオマーカーが、前記患者からの生体試料中のCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の患者についての予後を確定するための方法。
【請求項５】
前記バイオマーカーの発現が上方制御されているかまたは下方制御されているかを確証する工程をさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記試料中の発現レベルを、前記バイオマーカーの参照レベルと比較する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記試料中でMTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、ならびに/またはCTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、前記患者についての悪い予後と相関する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記試料中でMTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、ならびに/またはCTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、前記患者についての良好な予後と相関する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択されるタンパク質またはタンパク質をコードする核酸の、トリプルネガティブ乳癌における予後を確定するためのバイオマーカーとしての使用。
【請求項１０】
予後が、悪いかまたは良好である、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置の有効性を確定する方法であって、
第1の時点にて、前記患者からの生体試料中のCTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程と、
第2の時点にて、前記患者からの生体試料中のCTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程と
を含む方法。
【請求項１２】
第1の時点および第2の時点でのバイオマーカーが、同じバイオマーカーであり、第1の時点と第2の時点との間の発現レベルの差を確定する、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
第2の時点が、処置を施した後である、請求項11または12に記載の方法。
【請求項１４】
第1の時点と第2の時点との間の少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルの差がないことまたは小さいことが、施した処置の有効性が低いことを示す、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
第1の時点と第2の時点との間の少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルの差が、施した処置の有効性を示し、MTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが第1の時点よりも第2の時点にてより高く、ならびに/またはCTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが第1の時点よりも第2の時点にてより低く、施した処置の有効性が低いことを示す、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
第1の時点と第2の時点との間の少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルの差が、施した処置の有効性を示し、MTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1から選択されるバイオマーカーの発現レベルが第1の時点よりも第2の時点にてより低く、ならびに/またはCTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置を確定する方法であって、前記患者からの生体試料中のCTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程を含む方法。
【請求項１８】
前記試料中で、MTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、ならびに/またはCTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記試料中で、MTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、ならびに/またはCTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御される、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
処置が、化学療法または放射線療法からなる群から選択される、請求項17から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーを用いて、トリプルネガティブ乳癌の処置のための化合物をスクリーニングする方法。
【請求項２２】
バイオマーカーの発現レベルを確定するアッセイが用いられる、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
CTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物、および/またはMTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1の群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを下方制御する化合物が選択される、請求項21または22に記載の方法。
【請求項２４】
トリプルネガティブ乳癌の患者についての予後、処置および/または処置の有効性を確定するためのキットであって、生体試料中のCTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1の群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを検出できる化合物を含むキット。
【請求項２５】
バイオマーカーが、CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLMの群から選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項２６】
バイオマーカーが、CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、FTH1、MIF、PRKCSH、FDPS、CFL1、PSMA1、YWHAQ、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、SP100、SPATS2L、AGL、GOSR1、NDRG2、PTK2、MGP、SMC4、PPOX、HAPLN1、STX5、SKIV2L、GSTM1の群から選択される、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項２７】
バイオマーカーが、CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、TF、FTH1、MIF、PRKCSH、FDPS、YWHAQ、STIP1、MDH1、CAPZB、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、PSME2、MARCKSL1、FLAD1、SP100、SPATS2L、NDRG2、MGP、PPOX、STX5の群から選択される、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項２８】
バイオマーカーが、CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、FTH1、MIF、PRKCSH、FDPS、CFL1、PSMA1、YWHAQ、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1の群から選択される、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項２９】
バイオマーカーが、CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PPOX、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、FLAD1、TF、DPYSL2、APIP、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、STX5、AASDHPPT、SIGMAR1の群から選択される、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項３０】
バイオマーカーが、CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、ACTBL2、BLM、CPT1A、GBP1、GPRC5A、LPCAT1、AK3、APIP、BDH1、PSME1、LRP1、MARCKSL1、MGP、ACTL8、NDRG2、SPATS2L、DPYSL2、PPOX、FTH1、PSME2、FLAD1の群から選択される、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項３１】
バイオマーカーが、CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PPOX、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGP、TF、ACTBL2、FLAD1の群から選択される、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項３２】
バイオマーカーが、CMPK1、AIFM1、FTH1、EML4、GANAG、AP1G1およびCAPZBである、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項３３】
バイオマーカーが、EML4、AP1G1、STX12およびCAPZBである、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項３４】
バイオマーカーが、EML4、AP1G1およびCAPZBである、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項３５】
バイオマーカーが、CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1、AP1M1およびCAPZBである、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項３６】
バイオマーカーが、CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1およびCAPZBである、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項３７】
バイオマーカーが、AP1G1およびCAPZBである、請求項1から36のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項３８】
少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つ、より好ましくは少なくとも4、5、7、10、12、15、17、20のバイオマーカーが用いられる、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項３９】
バイオマーカーが、タンパク質、タンパク質をコードする核酸、タンパク質のペプチド、タンパク質のフラグメント、変異体からなる群から選択される、請求項1から38のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項４０】
バイオマーカーが、タンパク質、ペプチドまたはタンパク質をコードする核酸である、請求項1から39のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項４１】
方法が、質量分析、DNAアレイ、免疫組織化学、抗体、プローブからなる群から選択される技術を用いる、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項４２】
技術が、複合的な技術である、請求項41に記載の方法または使用。
【請求項４３】
生体試料が、腫瘍細胞、組織、血液、血清、尿、血漿、乳頭吸引液、循環腫瘍細胞、唾液、エアロゾル、粘液および/または血小板から選択される、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項４４】
予後が、転移の発生である、請求項1から43のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリプルネガティブ乳癌の予後を確定するためのバイオマーカーに関する。本発明は、さらに、トリプルネガティブ乳癌における処置を確定すること、および/または該処置の有効性を確定すること、ならびにトリプルネガティブ乳癌のための化合物についてのスクリーニング法に関する。
【背景技術】
【０００２】
乳癌は、生涯のうちで8人のうち1人の割合で女性が罹患し、世界中で年間約458,000件の死亡の原因となる。腫瘍細胞は、最も一般的に、乳管または小葉を裏打ちする上皮細胞から発生する。腫瘍グレード、ステージのような病理組織学的パラメータおよびリンパ節または遠隔転移は、これまで長い間、予後を予測するための最も信頼できる基準である。乳癌は、異なる分子サブタイプからなる非常に不均一な疾患である。遺伝子発現プロファイリングにより規定される乳癌の分子サブタイプは、10年前に、異なる臨床転帰をもたらす生物学的に別個の疾患であると最初に表現された。
【０００３】
5つの主に観察されるサブタイプ、すなわちルミナールA、ルミナールB、HER2+、正常細胞様(normal-like)および基底細胞型は、特定の遺伝子の発現に従って命名された。乳腺腫瘍の大部分はルミナールAサブタイプのものであり、これは、中でも、エストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)の高発現、骨への転移しやすさ、ならびに比較的良好な予後との関連を特徴とする。ルミナールB型腫瘍は、ERおよび/またはPRの発現がより低く、HER2+腫瘍は、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)遺伝子が増幅しており、正常細胞様型および基底細胞型の腫瘍は、ケラチン5および17のような上皮基底細胞型ケラチンの発現が高く、ほとんどの場合、ER、PRおよびHER2が存在しないことを特徴とする。このことから、後者の群は、しばしば「トリプルネガティブ」とよばれる。
【０００４】
乳腺腫瘍の大部分(およそ80%)は、ER、PRまたはHER2+陽性であり、これらのタンパク質を指向する標的治療、例えばエストロゲンの生成または機能を遮断するホルモン治療およびHER2経路を遮断する抗体またはキナーゼ阻害薬治療を用いて有効に処置できる。乳腺腫瘍の少数、およそ15%は、トリプルネガティブである。トリプルネガティブサブタイプの乳癌の女性は、これらの腫瘍が高悪性度の性質であることと、治療のための適切な標的が現在存在しないことから、他のサブタイプと比較して予後および生存率が乏しい。トリプルネガティブ腫瘍は、肺および脳に優先的に転移し、他のサブタイプと比較して最も悪い予後を示す。トリプルネガティブ乳癌のための有効な処置は、直ちに利用可能でない。
【０００５】
一般的なトリプルネガティブ表現型にもかかわらず、これらの腫瘍は、疾患予後に基づいて2つの別々の群として臨床的に定義できる。トリプルネガティブサブタイプのうち、25%の患者は3年以内に遠隔転移を発生するが、75%は、長期間無転移のままである。
【０００６】
トリプルネガティブ乳癌のこれらの2つのクラスの間を区別できるバイオマーカーを同定することにより、迅速で信頼できる予後と、有効な処置を確定するための基礎とを提供できる。さらに、トリプルネガティブ乳癌のこれらの2つのクラスの間を区別できるバイオマーカーは、この高悪性度型の乳癌に対する新しい標的治療の開発をもたらすことができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Umar, A.ら、Identification of a putative protein profile associated with tamoxifen therapy resistance in breast cancer. Mol Cell Proteomics 8、1278〜1294頁(2009)
【非特許文献２】Cox, J.およびMann, M. MaxQuant enables high peptide identification rates, individualized p.p.b.-range mass accuracies and proteome-wide protein quantification. Nat Biotechnol 26、1367〜1372頁(2008)
【非特許文献３】Luber, C.A.ら、Quantitative proteomics reveals subset-specific viral recognition in dendritic cells. Immunity 32、279〜289頁(2010)
【非特許文献４】Cox, J.ら、Andromeda - a peptide search engine integrated into the MaxQuant environment. Journal of proteome research 10、1794〜1805頁(2011)
【非特許文献５】Polpitiya, A.D.ら、DAnTE: a statistical tool for quantitative analysis of -omics data. Bioinformatics (Oxford、England) 24、1556〜1558頁(2008)
【非特許文献６】Daly, D.S.ら、Mixed-effects statistical model for comparative LC-MS proteomics studies. Journal of proteome research 7、1209〜1217頁(2008)。
【非特許文献７】Karpievitch, Y.V.ら、Normalization of peak intensities in bottom-up MS-based proteomics using singular value decomposition. Bioinformatics (Oxford、England) 25、2573〜2580頁(2009)。
【非特許文献８】Oberg, A.L.およびVitek, O. Statistical design of quantitative mass spectrometry-based proteomic experiments. Journal of proteome research 8、2144〜2156頁(2009)。
【非特許文献９】Bukhman, Y.V.ら、Design and analysis of quantitative differential proteomics investigations using LC-MS technology. Journal of bioinformatics and computational biology 6、107〜123頁(2008)。
【非特許文献１０】Clough, T.ら、Protein quantification in label-free LC-MS experiments. Journal of proteome research 8、5275〜5284頁(2009)。
【非特許文献１１】Oberg, A.L.ら、Statistical analysis of relative labeled mass spectrometry data from complex samples using ANOVA. Journal of proteome research 7、225〜233頁(2008)。
【非特許文献１２】Benjamini, Y.およびHochberg, Y. CONTROLLING THE FALSE DISCOVERY RATE - A PRACTICAL AND POWERFUL APPROACH TO MULTIPLE TESTING. J. R. Stat. Soc. Ser. B-Methodol. 57、289〜300頁(1995)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
よって、本発明の目的は、トリプルネガティブ乳癌と関連し、好ましくは、トリプルネガティブ乳癌の予後を確定できるバイオマーカーを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第1の態様では、本発明は、トリプルネガティブ乳癌の患者についての予後を確定するための方法であって、前記患者からの生体試料中のバイオマーカーAP1G1および/またはCAPZBの発現レベルを確定する工程を含む方法に関する。
【００１０】
本発明の別の態様および/または好ましい実施形態では、方法は、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程をさらに含む。
【００１１】
本発明の別の態様および/または好ましい実施形態では、方法は、MTHFD1、CTNNA1、STX12、AP1M1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程をさらに含む。
【００１２】
前記バイオマーカーの発現は、上方制御または下方制御されることがある。
【００１３】
AP1G1および/またはCAPZBの発現は前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００１４】
CTNNA1、STX12および/またはAP1M1の発現は前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００１５】
MTHFD1の発現は前記試料中で上方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００１６】
前記試料中でPPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは上方制御され、ならびに/またはCMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００１７】
AP1G1および/またはCAPZBの発現は前記試料中で上方制御され、前記患者の生存率の増加と相関する。
【００１８】
CTNNA1、STX12および/またはAP1M1の発現は前記試料中で上方制御され、前記患者の生存率の増加と相関する。
【００１９】
MTHFD1の発現は前記試料中で下方制御され、前記患者の生存率の増加と相関する。
【００２０】
前記試料中でPPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは下方制御され、ならびに/またはCMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは上方制御され、前記患者の生存率の増加と相関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、AP1G1および/またはCAPZBからなる群から選択されるタンパク質またはタンパク質をコードする核酸の、トリプルネガティブ乳癌における予後を確定するためのバイオマーカーとしての使用に関する。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態は、CTNNA1、STX12、MTHFD1および/またはAP1M1からなる群から選択されるタンパク質またはタンパク質をコードする核酸の、トリプルネガティブ乳癌における予後を確定するためのバイオマーカーとしての使用に関する。
【００２３】
本発明の別の態様および/または実施形態は、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択されるタンパク質またはタンパク質をコードする核酸の、トリプルネガティブ乳癌における予後を確定するためのバイオマーカーとしての使用に関する。予後は、悪いかまたは生存率の増加であり得る。
【００２４】
本発明のなお別の態様は、トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置の有効性を確定する方法であって、第1の時点にて、前記患者からの生体試料中のAP1G1および/またはCAPZBを含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程と、第2の時点にて、前記患者からの生体試料中のAP1G1および/またはCAPZBを含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程とを含む方法に関する。
【００２５】
本発明のなお別の態様および/または実施形態は、トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置の有効性を確定する方法であって、第1の時点にて、前記患者からの生体試料中のCTNNA1、STX12、MTHFD1および/またはAP1M1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程と、第2の時点にて、前記患者からの生体試料中のCTNNA1、STX12、MTHFD1および/またはAP1M1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程とを含む方法に関する。
【００２６】
本発明のなお別の態様および/または実施形態は、トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置の有効性を確定する方法であって、第1の時点にて、前記患者からの生体試料中のCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程と、第2の時点にて、前記患者からの生体試料中のCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NM
E3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程とを含む方法に関する。
【００２７】
さらに、本発明は、本発明の別の態様にて、トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置を確定する方法であって、前記患者からの生体試料中のAP1G1および/またはCAPZBを含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程を含む方法に関する。
【００２８】
さらに、本発明は、本発明の別の態様および/または実施形態にて、トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置を確定する方法であって、前記患者からの生体試料中のMTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程を含む方法に関する。
【００２９】
さらに、本発明は、本発明の別の態様および/または実施形態にて、トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置を確定する方法であって、前記患者からの生体試料中のCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程を含む方法に関する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、AP1G1および/またはCAPZBからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーを用いて、トリプルネガティブ乳癌の処置のための化合物をスクリーニングする方法に関する。
【００３１】
本発明のさらなる態様および/または実施形態は、MTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーを用いて、トリプルネガティブ乳癌の処置のための化合物をスクリーニングする方法に関する。
【００３２】
本発明のさらなる態様および/または実施形態は、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーを用いて、トリプルネガティブ乳癌の処置のための化合物をスクリーニングする方法に関する。
【００３３】
さらに、本発明の別の態様は、トリプルネガティブ乳癌の患者についての予後、処置および/または処置の有効性を確定するためのキットであって、生体試料中のAP1G1および/またはCAPZBの群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを検出できる化合物を含むキットに関する。
【００３４】
さらに、本発明の別の態様および/または実施形態は、トリプルネガティブ乳癌の患者についての予後、処置および/または処置の有効性を確定するためのキットであって、生体試料中のMTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1の群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを検出できる化合物を含むキットに関する。
【００３５】
さらに、本発明の別の態様および/または実施形態は、トリプルネガティブ乳癌の患者についての予後、処置および/または処置の有効性を確定するためのキットであって、生体試料中のCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1の群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを検出できる化合物を含むキットに関する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】バイオマーカーセットCMPK1、AIFM1、FTH1、EML4、GANAG、AP1G1およびCAPZBについてのカプランマイヤー曲線。
【図２】バイオマーカーセットEML4、AP1G1、STX12およびCAPZBについてのカプランマイヤー曲線。
【図３】EML4、AP1G1およびCAPZBを含むバイオマーカーセットについてのカプランマイヤー曲線。
【図４】CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1、AP1M1、CAPZBを含むバイオマーカーセットについてのカプランマイヤー曲線。
【図５】CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1、CAPZBを含むバイオマーカーセットについてのカプランマイヤー曲線。
【図６】マーカーAP1G1およびCAPZBを含むバイオマーカーセットについてのカプランマイヤー曲線。
【図７】バイオマーカーセットCMPK1、AIFM1、FTH1、EML4およびGANAGについてのカプランマイヤー曲線。
【図８】バイオマーカーセットEML4およびSTX12についてのカプランマイヤー曲線。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
定義
本発明の目的のために、バイオマーカーは、タンパク質、またはタンパク質をコードする核酸、ペプチドまたは代謝物であり得る。本発明および/またはその実施形態による好ましいバイオマーカーは、タンパク質、ペプチドまたはタンパク質をコードする核酸である。本発明および/またはその実施形態による最も好ましいバイオマーカーは、タンパク質もしくはペプチド、ならびに/またはタンパク質および/もしくはペプチドのフラグメントである。
【００３８】
本発明およびその実施形態は、生体試料中で検出できるバイオマーカーに関する。生体試料は、乳房組織、血液、リンパ液、血清、尿、循環癌細胞および/または乳頭吸引液からなる群から選択できる。
【００３９】
本発明について、悪い予後は、診断後5年以内に遠隔転移を発生することと定義される。
【００４０】
良好な予後は、診断の5年後に無転移であることと定義される。
【００４１】
生存率の増加は、進行および/または無転移生存についてのカプランマイヤー生存曲線に基づく。積極限推定量としても知られるカプラン-マイヤー推定量は、寿命データから生存時間関数を推定するための推定量である。医療研究では、これは、処置後のある期間生存する患者の画分を測定するためにしばしば用いられる。生存時間関数のカプラン-マイヤー推定法のプロットは、大きさが下落する一連の水平ステップであり、これは、十分に大きい標本をとった場合に、その集団についての真の生存時間関数に近づく。連続的で別個の標本観測値(「クリック」)間の生存時間関数の値は、一定であると仮定する。「良好な」プロファイルの患者の95%は、10年を超えて無転移であるが、「悪い」プロファイルの患者の約70%は、2年以内に転移する。
【００４２】
本発明における患者は、トリプルネガティブ乳癌と診断された患者である。トリプルネガティブ乳癌は、エストロゲン、プロゲステロンまたはヒト上皮増殖因子(Her2)についての受容体を有さない癌である。トリプルネガティブ乳癌は、(ER-)、(PR-)、(HER2-)と表される。これらの受容体について試験するために、しばしば生検が採取される。例えば蛍光アッセイおよび/または免疫組織化学アッセイのような、ER、PRおよびHER2の存在または非存在を確定できるいくつかのアッセイが知られている。好ましくは、本発明および/またはその実施形態の方法およびマーカーは、トリプルネガティブ乳癌の診断が行われた後に用いられる。
【００４３】
トリプルネガティブ乳癌は、手術、放射線療法および化学療法のような併用療法を用いて典型的に処置される。ホルモン受容体ネガティブ乳癌(トリプルネガティブ乳癌がそうである)は、ホルモン受容体陽性である乳癌よりも多剤併用化学療法に対して実際によりよく応答することを示す研究がいくつかある。現時点では、しかし、トリプルネガティブ乳癌の人についての標準的な推奨はない。研究者は、現在、PARP-1阻害薬であるオラパリブを含む様々なタイプの生物療法について研究している。
【００４４】
トリプルネガティブ乳癌処置のための手術。乳房のどの位置に癌が存在し、癌のサイズがどれほど大きいかに依存して、医師は、2種類の手術のうち一方を行うことを確定することがある。第1のものは、乳房温存手術(または乳腺腫瘍摘出術または部分乳房切除術)とよばれ、癌の影響を受けた乳房の領域だけを外科医が取り除く場合に行われる。乳房切除術として知られる第2のものは、乳房全体を外科医が取り除く場合に行われる。これらの2種類のそれぞれの手術中に、外科医は、癌が乳房から伝播したかを確認するために、腕の下のいくらかのリンパ節も取り除く可能性がある。
【００４５】
放射線療法トリプルネガティブ乳癌処置。手術の後に通常施される放射線療法は、乳癌細胞を殺すための高エネルギーX線の使用である。これは外的(放射線照射が大きい装置に由来することを意味する)または内的(放射線を小さい管に入れ、小さい切りこみを通して乳房に挿入する)に施すことができる。
【００４６】
化学療法トリプルネガティブ乳癌処置。化学療法は、迅速に分裂する癌細胞を殺すその様式のために、最も有効なトリプルネガティブ乳癌処置の選択肢であることが示されている。用いられる最も一般的な化学療法計画は、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドのような一般的に「AC」とよばれるアントラサイクリンの組み合わせを含む。第3の薬物、すなわちAC化学療法剤とともにフルオロウラシル(5-FU)、タキソール(パクリタキセル)またはタキソテール(ドセタキセル)のいずれかで処置される患者もいる。その他の患者は、ドキソルビシンの代わりに別のアントラサイクリンであるエピルビシンで処置してもよく、これは「EC」計画とよばれる。VEGF-Aに対するモノクローナル抗体(ベバシズマブ(アバスチン))および化学療法薬物パクリタキセル(タキソール)での処置を用いて見込みのある結果も得られている。シスプラチン化合物も、通常、アントラサイクリンのようないくつかの化学療法剤との併用で試験されている。
【００４７】
本明細書で用いる場合、「処置」、「処置する(treat)」または「処置する(treating)」などの用語は、疾患もしくは状態の影響または疾患もしくは状態の症状を低減する方法のことをいう。よって、ここで開示する方法では、処置は、確証された疾患もしくは状態または疾患もしくは状態の症状の重症度の10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%の低減のことをいうことができる。例えば、対照と比較して、対象における疾患の1または複数の症状の10%の低減があれば、疾患を処置する方法は処置とみなされる。よって、低減は、自然のまたは対照のレベルと比較して10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%または10と100%の間の任意のパーセントの低減であることができる。処置は、疾患、状態または疾患もしくは状態の症状の治癒または完全消失のことを必ずしもいうのでないことが理解される。
【００４８】
本発明の目的のために、バイオマーカーの発現の参照レベルは、トリプルネガティブ乳癌細胞の群からのバイオマーカーの発現の中央値である。好ましくは、少なくとも20の異なるトリプルネガティブ乳癌組織を用いて発現の参照レベルを得る。より好ましくは、少なくとも30の異なるトリプルネガティブ乳癌組織を用い、より好ましくは、少なくとも40の異なるトリプルネガティブ乳癌組織を用い、さらにより好ましくは、少なくとも50の異なるトリプルネガティブ乳癌組織を用い、より好ましくは、少なくとも60の異なるトリプルネガティブ乳癌組織を用いる。より多くの異なる乳癌組織を用いるほど、より信頼性のある参照発現を確定できると理解される。バイオマーカーの発現レベル中央値を確定するための統計解析がいくつか存在し得る。適切には、Z-スコアを用いて乳癌組織の群からのバイオマーカーの発現中央値を確定する。
【００４９】
上方制御された発現とは、中央値よりも有意に大きいと定義する。発現が中央値よりも有意に大きいかを確定するための統計解析がいくつか存在する。有意性のレベルは、10%(0.1)、より好ましくは5%(0.05)、さらにより好ましくは1%(0.01)、さらにより好ましくは0.5%(0.005)、最も好ましくは0.1%(0.001)であり得る。
【００５０】
下方制御された発現とは、中央値よりも有意に小さいと定義する。発現が中央値よりも有意に小さいかを確定するための統計解析がいくつか存在する。有意性のレベルは、10%(0.1)、より好ましくは5%(0.05)、さらにより好ましくは1%(0.01)、さらにより好ましくは0.5%(0.005)、最も好ましくは0.1%(0.001)であり得る。
【００５１】
発現レベルは、当業者に知られる任意のアッセイにより確定してよい。例えば、マイクロアレイ、DNA、RNAおよびタンパク質、化学発光アッセイ、蛍光アッセイ、質量分析、親和性クロマトグラフィー、ブロッティング、電気泳動、組織学、リンカー、タンパク質発現チップ、プローブが挙げられる。好ましくは、1つより多いタンパク質、ペプチドまたは遺伝子を1度に測定できる複合的なシステムである。適切な複合的なシステムは、多重反応モニタリング(MRM)であり、これは、定量的MSに基づく手法である。質量分析は、ペプチドおよびタンパク質の発現レベルを確定する適切な手段である。
【００５２】
DNAマイクロアレイにより、mRNAのレベルについて数千の遺伝子の並行測定が可能になる。タンパク質マイクロアレイにより、プロテオミクス研究のスループットが増加し、タンパク質レベルでの少量の生体試料におけるデータ点の量が増加する。抗体のマイクロアレイは、非常に短期間での多数の標的タンパク質の濃度を同時に測定できる。タンパク質発現は、タンパク質タグまたは蛍光もしくは化学発光標識された抗体のいずれかを用いて定量できる。質量分析は、定量的および定性的の両方で用いることができる。
【００５３】
詳細な説明:
本発明は、トリプルネガティブ乳癌の患者についての予後を確定するための方法に関する。方法のために、前記患者からの生体試料中のAP1G1および/もしくはCAPZBを含む群ならびに/またはMTHFD1、CTNNA1、STX12および/もしくはAP1M1を含む群ならびに/またはCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する。トリプルネガティブ乳癌(TNBC)細胞は、エストロゲン受容体(ER-)、プロゲステロン受容体(PR-)およびHER2(HER2-)について試験して陰性である。3つ全てについて試験が陰性であることは、癌がトリプルネガティブであることを意味する。これらの結果が陰性であることは、癌の成長がエストロゲンおよびプロゲステロンのホルモンにより支持されず、過剰のHER2受容体の存在によっても支持されないことを意味する。よって、トリプルネガティブ乳癌は、ホルモン治療(例えばタモキシフェンまたはアロマターゼ阻害薬)またはハーセプチン(化学名:トラスツズマブ)のようなHER2受容体を標的にする治療に応答しない。しかし、その他の非標的(化学療法)医薬品を用いてトリプルネガティブ乳癌を処置できる。トリプルネガティブ乳癌のための主要な化学療法処置は、通常、多剤併用化学療法である。併用は、しばしば、ダウノルビシン、ドキソルビシンまたはエピルビシンのようなアントラサイクリンを含む。無作為化フェーズ3試験では、VEGF-Aに対するモノクローナル抗体(ベバシズマブ(アバスチン))および化学療法薬物パクリタキセル(タキソール)が、トリプルネガティブ乳癌のいくらかの女性の進行乳癌を一時的に制御すると見られた。研究者は、現在、PARP-1阻害薬であるオラパリブを含む様々なタイプの生物療法について研究している。
【００５４】
乳癌の約10〜20%は、トリプルネガティブである。トリプルネガティブ乳癌は、他のタイプの乳癌よりも悪性度が高い傾向がある。トリプルネガティブ乳癌が乳房を越えて伝播する見込みがより高く、処置の後に再発(戻る)見込みがより高いことが研究により示されている。これらのリスクは、処置後の最初の数年で最大であると見られる。例えば、2007年に発表されたカナダでの1,600名を超える女性についての研究から、トリプルネガティブ乳癌の女性では、乳房以外の癌の再発のリスクがより高かったが、それは最初の3年だけであったことがわかった。他の研究は、同様の結論に達している。時が経つにつれ、トリプルネガティブ乳癌再発のリスクは、他のタイプの乳癌のリスクレベルと同様になる。5年生存率も、トリプルネガティブ乳癌についてより低い傾向にある。全てのステージの乳癌の50,000名を超える女性についての2007年の研究から、トリプルネガティブ乳癌の女性の77%が少なくとも5年生存したのに対し、他のタイプの乳癌の女性は93%が生存したことがわかった。2007年に発表された1,600名を超える女性についての別の研究から、トリプルネガティブ乳癌の女性は、診断から5年以内での死亡のリスクがより高かったが、その時期以降はそうでなかったことがわかった。
【００５５】
トリプルネガティブ乳癌は、また、他のタイプの乳癌よりもグレードが高い傾向にある。グレードが高いほど、癌細胞の外観および成長パターンは、正常で健常な乳房細胞のものからかけ離れる。1から3の尺度では、トリプルネガティブ乳癌は、しばしば、グレード3である。
【００５６】
通常、トリプルネガティブ乳癌は、「基底細胞様(basal-like)」とよばれる細胞型である。「基底細胞様」は、乳癌細胞が、乳管を裏打ちする基底細胞中の健常乳房組織でも発現されるCK5およびCK17のようなサイトケラチンを発現することを意味する。これは、研究者が遺伝子分析技術を用いて同定した乳癌の新しいサブタイプである。他のタイプの乳癌と同様に、基底細胞様の癌は、家族歴とつながることがあるか、または明らかな家族のつながりなしで生じることがある。基底細胞様の癌は、より悪性度が高く、よりグレードが高い癌である傾向があり、すなわちちょうどトリプルネガティブ乳癌がそうである。ほとんどのトリプルネガティブ乳癌は、基底細胞様の固有サブタイプのものである。いくらかのTNBCは上皮増殖因子受容体(EGFR)を過剰発現する。いくらかのTNBCは、膜貫通型糖タンパク質NMB(GPNMB)を過剰発現する。
【００５７】
組織学的検査では、ほとんどのトリプルネガティブ乳腺腫瘍は、分泌癌または腺様嚢胞型(ともに悪性度がより低いと考えられる)、髄様癌および特定のサブタイプを有さないグレード3の浸潤性腺管癌、および高悪性度の転移性癌の範疇に入る。より若い女性での髄様TNBCは、頻繁に、BRCA1関連である。
【００５８】
バイオマーカーは、タンパク質、タンパク質をコードする核酸、タンパク質のペプチド、タンパク質のフラグメント、またはそれらの変異体、および/または代謝物または脂質であり得る。フラグメントまたは変異体は、好ましくは、本明細書で開示するバイオマーカーと少なくとも70%の配列同一性を有する。より好ましくは、少なくとも75%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも80%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも85%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも90%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも92%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも94%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも95%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも97%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも99%の配列同一性。好ましいバイオマーカーは、タンパク質、ペプチド、またはペプチドもしくはタンパク質をコードする核酸、あるいはそれらのフラグメントおよび/または変異体である。最も好ましいバイオマーカーは、ペプチドおよび/もしくはタンパク質ならびに/またはこれらのペプチドおよび/もしくはタンパク質の変異体および/もしくはフラグメントである。
【００５９】
本発明およびその実施形態の好ましい方法では、生体試料は、腫瘍細胞、組織、血液、血清、血漿、尿、循環腫瘍細胞、乳頭吸引液、脳脊髄液、痰、エアロゾル、乳房組織および/または血小板からなる群から選択される。
【００６０】
バイオマーカーの発現レベルは、当業者に知られる任意の方法により確定してよく、バイオマーカーの性質に依存する。好ましくは、バイオマーカーの発現は、質量分析、DNAアレイ、免疫組織化学、抗体に基づくアッセイ、プローブに基づくアッセイからなる群から選択される技術により確定する。好ましくは、発現は、質量分析により確定する。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、技術は、同時に1つより多いバイオマーカーの分析を可能にする複合的な技術である。
【００６１】
患者は、トリプルネガティブ乳癌と既に診断されていることが理解される。任意の既知の技術を用いて、トリプルネガティブ乳癌を診断してよい。乳癌組織がER、PRおよびHER2を発現しない場合に、トリプルネガティブ乳癌と診断する。
【００６２】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、前記バイオマーカーの発現が上方制御されているかまたは下方制御されているかをさらに確証する。上方または下方制御は、前記バイオマーカーの参照レベルと比較してよい。好ましい参照レベルは、トリプルネガティブ乳癌組織の群におけるバイオマーカーの発現中央値である。好ましくは、少なくとも20の異なるトリプルネガティブ乳癌組織を用いて参照レベルを得る。より好ましくは、少なくとも30の異なるトリプルネガティブ乳癌組織を用い、より好ましくは、少なくとも40の異なるトリプルネガティブ乳癌組織を用い、さらにより好ましくは、少なくとも50の異なるトリプルネガティブ乳癌組織を用い、より好ましくは、少なくとも60の異なるトリプルネガティブ乳癌組織を用いる。より多くの異なる乳癌組織を用いるほど、より信頼性のある参照レベルを確定できると理解される。バイオマーカーの発現レベル中央値を確定するための統計解析がいくつか存在し得る。適切には、Z-スコアを用いて乳癌組織の群からのバイオマーカーの発現中央値を確定する。
【００６３】
上方制御された発現とは、中央値よりも有意に大きいと定義する。発現が中央値よりも有意に大きいかを確定するための統計解析がいくつか存在する。有意性のレベルは、10%(0.1)、より好ましくは5%(0.05)、さらにより好ましくは1%(0.01)、さらにより好ましくは0.5%(0.005)、最も好ましくは0.1%(0.001)であり得る。
【００６４】
下方制御された発現とは、中央値よりも有意に小さいと定義する。発現が中央値よりも有意に小さいかを確定するための統計解析がいくつか存在する。有意性のレベルは、10%(0.1)、より好ましくは5%(0.05)、さらにより好ましくは1%(0.01)、さらにより好ましくは0.5%(0.005)、最も好ましくは0.1%(0.001)であり得る。
【００６５】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、MTHFD1の発現レベルが上方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００６６】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、AP1G1、CAPZB、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００６７】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、
CMPK1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。悪い予後とは、診断後5年以内の遠隔転移の発生である。この悪い予後は、処置を施した後でさえある。
【００６８】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００６９】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLAD1、PPOXからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００７０】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPSからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００７１】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００７２】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００７３】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００７４】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００７５】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００７６】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００７７】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００７８】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００７９】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００８０】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。好ましくは、バイオマーカーは、FTH1および/またはTFおよび/またはYWHAQでない。
【００８１】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００８２】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００８３】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００８４】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００８５】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００８６】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、前記患者の悪い予後と相関する。
【００８７】
悪い予後とは、診断後5年以内の遠隔転移の発生である。この悪い予後は、処置を施した後でさえある。
【００８８】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記患者において下方制御され、良好な予後と相関する。本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、良好な予後と相関する。
【００８９】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【００９０】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLAD1、PPOXからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【００９１】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPSからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【００９２】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【００９３】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法では、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【００９４】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【００９５】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【００９６】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【００９７】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【００９８】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【００９９】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【０１００】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【０１０１】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。好ましくは、バイオマーカーは、FTH1および/またはTFおよび/またはYWHAQでない。
【０１０２】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【０１０３】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【０１０４】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【０１０５】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【０１０６】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【０１０７】
本発明および/またはその実施形態による別の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、前記患者の良好な予後と相関する。
【０１０８】
良好な予後とは、少なくとも5年間無転移であることである。良好な予後は、処置を施すときに期待される。本発明の利点は、良好な予後を有する患者を選択して、処置を受けさせることができることである。トリプルネガティブ乳癌の処置は、しばしば、重度の副作用を伴い得る化学療法の使用を含む。悪い予後の患者は、X線照射および/または化学療法のような処置を受けないことを選択して、これらの処置による副作用を回避できる。さらに、トリプルネガティブ乳癌の処置プロトコールは、本発明で開示するマーカーおよび方法に基づくことができる。
【０１０９】
本発明および/またはその実施形態は、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択されるタンパク質またはタンパク質をコードする核酸の、トリプルネガティブ乳癌における予後を確定するためのバイオマーカーとしての使用にも関する。
【０１１０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい使用では、予後は、悪いかまたは良好であり、増加または減少した生存の機会を示すことができる。
【０１１１】
本発明は、トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置の有効性を確定する方法であって、第1の時点にて、前記患者からの生体試料中のCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程と、第2の時点にて、前記患者からの生体試料中のCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、N
UDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程とを含む方法にも関する。
【０１１２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、第1の時点および第2の時点でのバイオマーカーは、同じバイオマーカーである。好ましくは、第1の時点と第2の時点との間の発現レベルの差が確定される。好ましくは、第2の時点は、処置を施した後である。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、第1の時点と第2の時点との間の少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、有意な差を示さないか、または差が小さい。小さい差は、第1の時点と第2の時点の発現レベルの間で0.3 log2倍未満である。有意な差がないことまたは差が小さいことは、施した処置の有効性が低いことを示す。有意性のレベルは、好ましくは10%、より好ましくは5%、より好ましくは1%、より好ましくは0.5%、最も好ましくは0.1%である。
【０１１３】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、ならびに/またはCMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１１４】
有効性が低い処置は、トリプルネガティブ乳癌の予後を著しく変化させず、および/または患者の生存率を変化させない。
【０１１５】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１１６】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLAD1、PPOXからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１１７】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPSからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１１８】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１１９】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１２０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１２１】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１２２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１２３】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１２４】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１２５】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１２６】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１２７】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりもであり、処置の有効性が低いことを示す。好ましくは、バイオマーカーは、FTH1および/またはTFおよび/またはYWHAQでない。
【０１２８】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１２９】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１３０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１３１】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１３２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１３３】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、処置の有効性が低いことを示す。
【０１３４】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、ならびに/またはCMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。有効な処置は、患者の予後を悪い予後から良好な予後に著しく変化させ、および/または生存率を著しく増加させる。
【０１３５】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１３６】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLAD1、PPOXからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１３７】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPSからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１３８】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１３９】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより低く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１４０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１４１】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１４２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１４３】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１４４】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１４５】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１４６】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１４７】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。好ましくは、バイオマーカーは、FTH1および/またはTFおよび/またはYWHAQでない。
【０１４８】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１４９】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１５０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１５１】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１５２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１５３】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルは、第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す。
【０１５４】
本発明は、トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置を確定する方法であって、前記患者からの生体試料中のCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程を含む方法にも関する。
【０１５５】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、第1の時点および第2の時点にてバイオマーカーの発現レベルを確定する。好ましくは、第1の時点および第2の時点でのバイオマーカーは同じである。好ましくは、第2の時点は、処置を施した後である。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、ならびに/またはCMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１５６】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１５７】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLAD1、PPOXからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１５８】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPSからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１５９】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１６０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１６１】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１６２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１６３】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１６４】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１６５】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１６６】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１６７】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０１６８】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルである。好ましくは、バイオマーカーは、FTH1および/またはTFおよび/またはYWHAQでない。
【０１６９】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１７０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１７１】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１７２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１７３】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１７４】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で上方制御され、処置が有効であることを示す。
【０１７５】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、ならびに/またはCMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１７６】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１７７】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLAD1、PPOXからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１７８】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPSからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１７９】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１８０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１８１】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１８２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１８３】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１８４】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１８５】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１８６】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１８７】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１８８】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルがである。好ましくは、バイオマーカーは、FTH1および/またはTFおよび/またはYWHAQでない。
【０１８９】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１９０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１９１】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１９２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１９３】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１９４】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが前記試料中で下方制御され、処置が有効でないことを示す。
【０１９５】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、処置は、化学療法、生物療法および/もしくは放射線療法ならびに/またはそれらの併用からなる群から選択される。例えば、新規な化学療法は、試験もしくは抗体、またはそれらの併用である。既知の化学療法剤の併用、またはX線照射療法および/もしくは標的抗体との併用のような既知の療法の併用も構想される。
【０１９６】
本発明は、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーを用いて、トリプルネガティブ乳癌の処置のための化合物をスクリーニングする方法にも関する。
【０１９７】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、バイオマーカーの発現レベルを確定するアッセイを用いる。
【０１９８】
好ましくは、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物、および/またはPPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを下方制御する化合物が選択される。
【０１９９】
好ましくは、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを下方制御する化合物が選択される。
【０２００】
好ましくは、MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLAD1、PPOXからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを下方制御する化合物が選択される。
【０２０１】
好ましくは、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPSからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを下方制御する化合物が選択される。
【０２０２】
好ましくは、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを下方制御する化合物が選択される。
【０２０３】
好ましくは、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを下方制御する化合物が選択される。
【０２０４】
好ましくは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２０５】
好ましくは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２０６】
好ましくは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２０７】
好ましくは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２０８】
好ましくは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２０９】
好ましくは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２１０】
好ましくは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２１１】
好ましくは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。好ましくは、バイオマーカーは、FTH1および/またはTFおよび/またはYWHAQでない。
【０２１２】
好ましくは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２１３】
好ましくは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２１４】
好ましくは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２１５】
好ましくは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２１６】
好ましくは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２１７】
好ましくは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物が選択される。
【０２１８】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法では、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択されるバイオマーカーの少なくとも1つと結合する化合物がスクリーニングされる。
【０２１９】
本発明は、さらに、トリプルネガティブ乳癌の患者についての予後、処置および/または処置の有効性を確定するためのキットにも関し、前記キットは、生体試料中のCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを検出できる化合物を含む。
【０２２０】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLMの群から選択される。好ましくは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLMの群から選択される。
【０２２１】
好ましくは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、 GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLMからなる群から選択されるバイオマーカーの群から選択される。好ましくは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLMの群から選択されるバイオマーカーからなる群から選択される。
【０２２２】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、FTH1ではなく、および/またはYWHAQでない。
【０２２３】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、FTH1、MIF、PRKCSH、FDPS、CFL1、PSMA1、YWHAQ、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、SP100、SPATS2L、AGL、GOSR1、NDRG2、PTK2、MGP、SMC4、PPOX、HAPLN1、STX5、SKIV2L、GSTM1の群から選択されるバイオマーカーである。好ましくは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、 MIF、PRKCSH、FDPS、CFL1、PSMA1、YWHAQ、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、SP100、SPATS2L、AGL、GOSR1、NDRG2、PTK2、MGP、SMC4、PPOX、HAPLN1、STX5、SKIV2L、GSTM1からなる群から選択される。好ましくは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、FTH1、MIF、PRKCSH、FDPS、CFL1、PSMA1、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、AHCYL1、C
SNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、SP100、SPATS2L、AGL、GOSR1、NDRG2、PTK2、MGP、SMC4、PPOX、HAPLN1、STX5、SKIV2L、GSTM1からなる群から選択される。好ましくは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、MIF、PRKCSH、FDPS、CFL1、PSMA1、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、SP100、SPATS2L、AGL、GOSR1、NDRG2、PTK2、MGP、SMC4、PPOX、HAPLN1、STX5、SKIV2L、GSTM1からなる群から選択される。
【０２２４】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、TF、FTH1、MIF、PRKCSH、FDPS、YWHAQ、STIP1、MDH1、CAPZB、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、PSME2、MARCKSL1、FLAD1、SP100、SPATS2L、NDRG2、MGP、PPOX、STX5の群から選択される。好ましくは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、TF、MIF、PRKCSH、FDPS、YWHAQ、STIP1、MDH1、CAPZB、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、PSME2、MARCKSL1、FLAD1、SP100、SPATS2L、NDRG2、MGP、PPOX、STX5からなる群から選択される。好ましくは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、TF、FTH1、MIF、PRKCSH、FDPS、STIP1、MDH1、CAPZB、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、PSME2、MARCKSL1、FLAD1、SP100、SPATS2L、NDRG2、MGP、PPOX、STX5からなる群から選択される。好ましくは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、TF、MIF、PRKCSH、FDPS、STIP1、MDH1、CAPZB、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、PSME2、MARCKSL1、FLAD1、SP100、SPATS2L、NDRG2、MGP、PPOX、STX5からなる群から選択される。
【０２２５】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、FTH1、MIF、PRKCSH、FDPS、CFL1、PSMA1、YWHAQ、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1の群から選択される。本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、MIF、PRKCSH、FDPS、CFL1、PSMA1、YWHAQ、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1の群から選択される。本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、FTH1、MIF、PRKCSH、FDPS、CFL1、PSMA1、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1の群から選択される。本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、MIF、PRKCSH、FDPS、CFL1、PSMA1、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、OTUB1、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1の群から選択される。
【０２２６】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PPOX、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、FLAD1、TF、DPYSL2、APIP、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、STX5、AASDHPPT、SIGMAR1の群から選択される。本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PPOX、PSME2、PRKAR1A、MDH1、OTUB1、FLAD1、TF、DPYSL2、APIP、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、STX5、AASDHPPT、SIGMAR1の群から選択される。
【０２２７】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、ACTBL2、BLM、CPT1A、GBP1、GPRC5A、LPCAT1、AK3、APIP、BDH1、PSME1、LRP1、MARCKSL1、MGP、ACTL8、NDRG2、SPATS2L、DPYSL2、PPOX、FTH1、PSME2、FLAD1の群から選択される。
【０２２８】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PPOX、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGP、TF、ACTBL2、FLAD1の群から選択される。(上位15のタンパク質)。
【０２２９】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PPOX、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGP、TF、ACTBL2、FLAD1の群から選択される。
【０２３０】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２３１】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLAD1、PPOXからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２３２】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPSからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２３３】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２３４】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、ACTBL2、PPOX、FLAD1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２３５】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２３６】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２３７】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２３８】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２３９】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２４０】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２４１】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２４２】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRP1、GYG1、GBP1、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、OTUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルがである。好ましくは、バイオマーカーは、FTH1および/またはTFおよび/またはYWHAQでない。
【０２４３】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２４４】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGP、TFからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２４５】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、FTH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２４６】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、OTUB1、MGPからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２４７】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RAB1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２４８】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1Aからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベル。
【０２４９】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、FTH1、CMPK1、AIFM1、MTHFD1、EML4、GANAB、AP1G1、CTNNA1、STX12、CAPZBおよび/またはAP1M1からなる群から選択される。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、MTHFD1、AP1G1、CTNNA1、STX12、CAPZBおよび/またはAP1M1からなる群から選択される。
【０２５０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、MTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される。
【０２５１】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1および/またはCAPZBからなる群から選択される。
【０２５２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1と、FTH1、CMPK1、AIFM1、MTHFD1、EML4、GANAB、CTNNA1、STX12、CAPZBおよび/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1と、MTHFD1、CTNNA1、STX12、CAPZBおよび/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。
【０２５３】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1と、MTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。
【０２５４】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1およびCAPZBである。
【０２５５】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1と、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。
【０２５６】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CAPZBと、FTH1、CMPK1、AIFM1、MTHFD1、EML4、GANAB、AP1G1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つである。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CAPZBと、MTHFD1、AP1G1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。
【０２５７】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CAPZBと、MTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。
【０２５８】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CAPZBと、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。
【０２５９】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1と、CAPZBと、FTH1、CMPK1、AIFM1、MTHFD1、EML4、GANAB、CTNNA1、STX12、CAPZBおよび/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1と、CAPZBと、MTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。
【０２６０】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1と、CAPZBと、MTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。
【０２６１】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1と、CAPZBと、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーである。
【０２６２】
本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、AIFM1、FTH1、EML4、GANAG、AP1G1およびCAPZBである。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、EML4、AP1G1、STX12およびCAPZBである。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、EML4、AP1G1およびCAPZBである。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1、AP1M1およびCAPZBである。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1およびCAPZBである。本発明および/またはその実施形態の好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、AP1G1およびCAPZBである。
【０２６３】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、CMPK1、FTH1および/またはYWHAQである。好ましくは、バイオマーカーは、CMPK1である。
【０２６４】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、CMPK1は、上方制御される。
【０２６５】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つ、より好ましくは少なくとも4、5、7、10、12、15、17または20のバイオマーカーが用いられる。
【０２６６】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、バイオマーカーは、タンパク質、タンパク質をコードする核酸、タンパク質のペプチド、タンパク質のフラグメント、またはそれらの変異体および/または代謝物であってよい。フラグメントまたは変異体は、好ましくは、本明細書で開示するバイオマーカーと少なくとも70%の配列同一性を有する。より好ましくは、少なくとも75%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも80%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも85%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも90%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも92%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも94%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも95%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも97%の配列同一性、より好ましくは、少なくとも99%の配列同一性。好ましいバイオマーカーは、タンパク質、ペプチド、またはペプチドもしくはタンパク質をコードする核酸、あるいはそれらのフラグメントおよび/または変異体である。最も好ましいバイオマーカーは、ペプチドおよび/もしくはタンパク質ならびに/またはこれらのペプチドおよび/もしくはタンパク質の変異体および/もしくはフラグメントである。
【０２６７】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、方法は、質量分析、DNAアレイ、免疫組織化学、抗体、および-またはプローブからなる群から選択される技術を用いる。好ましくは、技術は、複合的な技術である。
【０２６８】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、生体試料は、腫瘍細胞、組織、血液、血清、尿、乳頭吸引液、循環腫瘍細胞、脳脊髄液、エアロゾルおよび/または血小板から選択される。
【０２６９】
本発明および/またはその実施形態による好ましい方法、使用またはキットでは、予後は、転移の発生である。
【０２７０】
実験
患者および腫瘍組織
我々の液体N2バンクからの63の新しく凍結した原発乳癌(BC)組織を選択した。原発腫瘍は、補助および高度のホルモン療法ならびに化学療法のいずれも受けておらず、同じ時点にて局所および遠隔の再発と診断された患者から得た。これらの患者は、定量ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)を用いて、エストロゲン(ER、<0.2)、プロゲステロン(PgR、<0.1)およびヒト上皮増殖因子受容体2(HER2、<18.0)のメッセンジャーRNA発現が陰性であることに基づいて、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)表現型と診断された。腫瘍組織を、臨床フォローアップ期間中の対応する患者の臨床転移状態に基づいてさらに2つのクラスに分けた:
(1)60ヶ月以内に局所および遠隔の再発を発生した患者は、悪い予後と有すると定義した;
(2)少なくとも60ヶ月間臨床転移がなかった患者は、好ましい予後の群に分類した。
【０２７１】
LC-MS/MSプロファイリングの品質管理のために、我々は、複数の細胞型を含有する、顕微鏡により調べたBC腫瘍を対照試料として用いた。
【０２７２】
本研究は、オランダのロッテルダムエラスムス医療センターの医療倫理委員会(Medical Ethics Committee of the Erasmus Medical Center Rotterdam)(MEC 02.953)により承認され、オランダの連合医科学研究会行動規範(Code of Conduct of the Federation of Medical Scientific Societies)に従って行った。我々は、可能な限り、腫瘍マーカー予後研究についての推奨報告(Reporting Recommendations for Tumor Marker Prognostic Studies;REMARK)を遵守した。
【０２７３】
1.2 TNBC症例の臨床病理組織学的特徴
63のTNBC腫瘍試料の病理組織学的特徴を、ヘマトキシリン-エオシン(HE)染色したホルマリン固定パラフィン包埋切片に主に基づき、対応する腫瘍材料のHE染色した凍結切片に部分的に基づいて、病理学者が確定した。本研究で用いた腫瘍の大多数は、浸潤性腺管癌(IDC)および高い病理グレード(グレード3)と分類された。
【０２７４】
1.3 LCMによるTNBC細胞の単離および試料調製
腫瘍細胞の単離を、以前に文書化された手順(Umar, A.ら、Identification of a putative protein profile associated with tamoxifen therapy resistance in breast cancer. Mol Cell Proteomics 8、1278〜1294頁(2009))に基づいて、独自に最適化した凍結切片作製プロトコールと、その後のレーザキャプチャマイクロダイセクション(LCM)を用いて行った。凍結切片作製は、以下に記載するようにして行った。8μmの組織凍結切片を、氷冷70%エタノール中で固定し、100%エタノール中で脱水し、独自のプロトコールを用いるヘマトキシリン染色まで-80℃にて貯蔵した。スライドを水道水で軽く洗浄し、ヘマトキシリン中で30秒間染色し、水道水で再び洗浄し、その後、50%、70%、95%および100%(2回)のエタノールでそれぞれ15秒間(最終の100%エタノール工程は60秒間)脱水し、その後、風乾した。100μlの容量のHaltプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル(Thermo scientific、Rockford、IL、USA)を水道水、50%および70%エタノールにそれぞれ加えて、LCMの期間中の内因性酵素による非特異的切断を阻害した。LCMは、P.A.L.M. LCM装置(タイプP-MB、P.A.L.M. Microlaser Technologies AG、Bernried、Germany)を用いる染色後直ちに行った。それぞれの凍結切片について、およそ4,000の腫瘍上皮細胞と同等のおよそ500,000μm2の面積(細胞数=切片にした面積×凍結切片の厚さ/1,000μm3細胞体積)を、ZEISS不透明接着剤キャップ(Carl Zeiss MicroImaging GmbH、Munich、Germany)に収集した。解剖した破片を20μlの0.1%RapiGest(Waters Corp.、Milford、MA)に穏やかに懸濁し、0.5-mlのEppendorf LoBindチューブ(Eppendorf、Hamburg、Germany)に保存した。収集した細胞は、さらなる処理まで-80℃にて貯蔵した。2つのタイプの対照試料をTNBC試料と一緒に処理した:(1)5つの生物学的反復対照(LCM対照と命名する)を、TNBC組織マイクロダイセクションの期間中に上記のプロトコールを用いてマイクロダイセクションし;(2)12の技術反復対照(全組織可溶化液(WTL)対照と命名する)を、LCM対照と同じ組織の組織可溶化液から調製した。この調査で用いたマイクロダイセクションした細胞の量が微量であるために、タンパク質濃度は全ての利用可能なタンパク質アッセイの検出限界以下であった。よって、我々は、解剖した組織面積に基づいてタンパク質濃度を大まかに見積もった(すなわちおよそ4,000の細胞はおよそ400ngの全タンパク質に相当する)。WTL対照試料のタンパク質濃度をビシンコニン酸(BCA)タンパク質アッセイにより外挿し、100ng/μlの最終濃度に希釈した。
【０２７５】
マイクロダイセクションしたTNBC、LCM対照およびWTL対照試料を完全に無作為化し、消化処理のために2つのバッチに分けた。タンパク質消化は、以下に記載する独自に最適化した溶液中タンパク質消化プロトコールに従って行った。簡単に述べると、細胞を、RapiGest溶液中で超音波破砕機Sonifier II (モデルW-250/W-450、Branson Ultrasonics、Danbury、CT)を用いて1分間、70%の振幅で音波破砕により溶解した。タンパク質を、その後、95℃にて5分間変性させた。変性したタンパク質を、60℃にて30分間、1μlの5mMジチオトレイトール(DTT)(SIGMA、Saint Louis、MO、USA)を用いてさらに還元し、暗所にて30分間、ヨードアセトアミド(IAA)(Thermo scientific、Rockford、IL、USA)を用いてアルキル化した。完全に折り畳みがほどかれたタンパク質を、4時間、37℃にて、製造者の使用説明に従って、以前に記載されたようにしてMSグレードブタ改変トリプシンゴールド(Promega、Madison、WI、USA)を1:20(w/v)の比率で用いてトリプシン消化した。消化は、0.5%トリフルオロ酢酸(TFA)と一緒に37℃にて30分間インキュベートすることにより終結させた。未溶解の細胞破片を14,000rpmにて15分間の遠心分離により除去し、上清を新しいEppendorf Lobindチューブに移し、MS測定まで-80℃にて貯蔵した。nLC-MS/MS分析の前に、ペプチド混合溶液を室温にて融解し、貯蔵中に形成された沈殿物を14,000rpmにて15分間再び沈降させた。それぞれのペプチド試料のうち、23μlをHPLCバイアルに移した。
【０２７６】
1.4ナノ液体クロマトグラフィーおよび高分解能タンデム質量分析
ナノ-LC-Orbitrap-MS/MSを、ハイブリッドリニアイオントラップ/Orbitrap質量分析装置((LTQ-Orbitrap-XL、ThermoElectron、Bremen、Germany)とオンラインで接続されたnLCシステム(Ultimate 3000、Dionex、Amsterdam、The Netherlands)で、以前に記載されたものをわずかに改変した手順に従って行った[8]。それぞれの試料について、20μlの容積(およそ4,000の細胞または400ngと同等)を、まず、濃縮および脱塩のためにトラップカラム(PepMap C18、300μm I.D.×5mm、5μm粒子サイズ、100Å孔サイズ;Dionex、Amsterdam、The Netherlands)に、0.1%TFA(水溶液)をローディング溶剤として用いて、20μl/分の流速でロードした。トラップカラムを、次いで、オンラインにして、3μmのC18粒子が充填された逆相(RP)75-μm I.D.×50-cm融解石英キャピラリーカラム(PepMap、Dionex、Amsterdam、The Netherlands)に直接接続し、ペプチドを、流速250nl/分で、40℃のカラム温度にて、以下の2成分勾配を用いて徐々に溶出した。勾配は、100%移動相A(97.9% H2O、2%アセトニトリル、0.1%ギ酸)から開始して、最初の120分間で25%移動相B(80%アセトニトリル、19.02% H2O、0.08%ギ酸)まで到達し、次いで、より大きい勾配を用いて、次の60分間で移動相Bを50%までさらに増加させた。溶出されたペプチドを、1.6kVの電圧で、オンラインでつながれたLTQ-Orbitrap-XL MSに、金属被覆ナノESIエミッタ(New Objective、Woburn、MA)を備えるエレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いて直接噴霧した。質量スペクトルを、400〜1,800の質量電荷比(m/z)範囲にわたって400m/zにて30,000の分解能で取得した。自動利得制御(AGC)の目標を106イオンに設定し、質量を(Si(CH3)2O))6)でプロトン化した445.120025uに同期させた。これに基づいて、フルスキャンで上位5つの強度が高いイオンを連続して単離し(AGC目標を104イオンに設定)、リニアイオントラップにおいて35%の標準化衝突エネルギーを印加して、衝突活性解離(CAD)によりフラグメンテーションした。±5ppmの質量ウィンドウ内の親イオンまたは解離を、次いで、続く3分間または10回より多いスキャンについて前駆イオン強度が1.5のシグナル対ノイズ比(S/N)未満に下落するまでMS/MSフラグメンテーションから除外した(早期終了)。フルスキャンおよびMS/MSフラグメンテーションスペクトルを、Orbtitrapおよびリニアイオントラップ部分において部分的に同時に取得した。
【０２７７】
1.5ペプチドの同定、定量およびふるい落とし
記録されたMSスペクトルを、MaxQuantソフトウェア(Cox, J.およびMann, M. MaxQuant enables high peptide identification rates, individualized p.p.b.-range mass accuracies and proteome-wide protein quantification. Nat Biotechnol 26、1367〜1372頁(2008))(バージョン1.1.1.36)により分析した。MS/MSピークリストファイルを構築するために、100Daウィンドウあたり8つまでの上位ピークを抽出し、UniProtKB/Swiss-Protヒトデータベースのフォワードおよびリバース連結バージョン(バージョン2011_03から作製)、ならびに一般的に存在する混入物を用いて構築したデータベースに対して検索した。初期前駆質量ウィンドウは、データベース検索のために0.5Thのフラグメント質量ウィンドウとともに、20ppmに設定した。システインのカルバミドメチル化を固定修飾として規定し、タンパク質のN末端アセチル化およびメチオニン酸化をデータベース検索のための可変修飾として規定した。ペプチド同定についての全体的な偽発見率(FDR)のカットオフを0.01に設定し、≧7のアミノ酸残基のペプチドだけを同定のために含めた。
【０２７８】
同定したペプチドについて、MaxQuantにおいてラベルフリー定量を行った[Luber, C.A.ら、Quantitative proteomics reveals subset-specific viral recognition in dendritic cells. Immunity 32、279〜289頁(2010)]。10分の保持時間ウィンドウを当てはめて、複数のLC-MS/MS運転間の同じ精密質量を一致させた。2次同定のオプションを選択して、得られたMS/MSスペクトルから同時溶出されるペプチドを同定できるようにした[Cox, J.ら、Andromeda - a peptide search engine integrated into the MaxQuant environment. Journal of proteome research 10、1794〜1805頁(2011)]。
【０２７９】
同定の後に、ペプチドに対してさらなるふるい分けステップを行った。局所FDRインデックスである事後誤差確率(PEP)スコアを<0.05に厳しく制限して、確実に同定されたペプチドを保存した。配列ライブラリーから逆配列を用いて同定されたペプチドおよび混入物に割り当てられたペプチドも、さらなる分析から除いた。さらに、ユニークペプチドだけを留保した。最後に、タンパク質定量の正確性および統計的検出力を改善するために、63の試料のうち少なくとも20回観察されたペプチドだけをさらなる分析に含めた。
【０２８０】
1.6データ分析および統計
上記のラベルフリー定量から算出した63のTNBC試料の未処理ペプチド存在量を、R言語に基づく統計ツールDanteR(v1.0.1.1)により分析した[Polpitiya, A.D.ら、DAnTE: a statistical tool for quantitative analysis of -omics data. Bioinformatics (Oxford、England) 24、1556〜1558頁(2008)]。この未処理存在量を、まず、log2変形を用いて変換し、次いで、存在量の分布の中間地点に基づいて正規化して、技術的理由により導入された偏り(例えば腫瘍細胞の数のわずかな変動、不正確なピペット容量および注入誤差)を除いた。差次的に発現されたタンパク質を見出すために、分散モデルの混合効果分析(ME-ANOVA)を選択して、式:y=実験+群+ペプチド+誤差を用いることにより、同定したタンパク質について、好ましい予後の腫瘍と不都合な予後の腫瘍との間の有意性およびlog2倍数変化を分析した。ある種のタンパク質に割り当てられた10までの最も存在量が多いペプチドをME-ANOVA検定において考慮した。ME-ANOVAの参考文献は、以下で見出すことができる:
Daly, D.S.ら、Mixed-effects statistical model for comparative LC-MS proteomics studies. Journal of proteome research 7、1209〜1217頁(2008)。
Karpievitch, Y.V.ら、Normalization of peak intensities in bottom-up MS-based proteomics using singular value decomposition. Bioinformatics (Oxford、England) 25、2573〜2580頁(2009)。
Oberg, A.L.およびVitek, O. Statistical design of quantitative mass spectrometry-based proteomic experiments. Journal of proteome research 8、2144〜2156頁(2009)。
Bukhman, Y.V.ら、Design and analysis of quantitative differential proteomics investigations using LC-MS technology. Journal of bioinformatics and computational biology 6、107〜123頁(2008)。
Clough, T.ら、Protein quantification in label-free LC-MS experiments. Journal of proteome research 8、5275〜5284頁(2009)。
Oberg, A.L.ら、Statistical analysis of relative labeled mass spectrometry data from complex samples using ANOVA. Journal of proteome research 7、225〜233頁(2008)。
【０２８１】
同定されたタンパク質の算出p値を、ベンジャミニ-ホッフバーグ補正によりさらに補正して、偽陽性ヒットを除いた[Benjamini, Y.およびHochberg, Y. CONTROLLING THE FALSE DISCOVERY RATE - A PRACTICAL AND POWERFUL APPROACH TO MULTIPLE TESTING. J. R. Stat. Soc. Ser. B-Methodol. 57、289〜300頁(1995)]。p<0.05の閾値を有する差次的な存在量のタンパク質を、次いで、関連するペプチドの存在量の形でプールしておいた。差次的に発現されるタンパク質の存在量を推定するために、Zスコア正規化を、所定のタンパク質に割り当てられた未推定ペプチドについて、試料全体にわたって式:(値-平均)/標準偏差を用いて行った。
【０２８２】
異なるタンパク質セットの生存率についてのカプランマイヤー曲線を図1-Xに示す。CMPK1、AIFM1、FTH1、EML4、GANAG、AP1G1およびCAPZBのセットは、90%を超える感度を有する(図1を参照されたい)。最高のヨーデン指標を有するモデルは、EML4、AP1G1、STX12およびCAPZBのマーカーセットである(図2を参照されたい)。EML4、AP1G1およびCAPZBのセットは、まだ良好な予後をもたらす(図3を参照されたい)。CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1、AP1M1、CAPZBのセットを図4に示す。CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1、CAPZBのセットを図5に示す。2つのマーカーAP1G1およびCAPZBだけのセットでさえ良好な予後をもたらす(図6を参照されたい)。AP1G1およびCAPZBを含まない図1のセットの比較は、予後結果を著しく低減させる(図7を参照されたい)。図8に示すEML4およびSTX12のセットも、AP1G1および/またはCAPZBを含まないセットの性能が劣ることを示す。
【０２８３】
【表１】
2015514222.tif 000002
【０２８４】
【表２Ａ】
2015514222.tif 000003
【０２８５】
【表２Ｂ】
2015514222.tif 000004
【０２８６】
【表２Ｃ】
2015514222.tif 000005
【０２８７】
【表２Ｄ】
2015514222.tif 000006
【０２８８】
【表３Ａ】
2015514222.tif 000007
【０２８９】
【表３Ｂ】
2015514222.tif 000008
【０２９０】
【表３Ｃ】
2015514222.tif 000009
【０２９１】
【表３Ｄ】
2015514222.tif 000010
【図１】
2015514222.tif 000011
【図２】
2015514222.tif 000012
【図３】
2015514222.tif 000013
【図４】
2015514222.tif 000014
【図５】
2015514222.tif 000015
【図６】
2015514222.tif 000016
【図７】
2015514222.tif 000017
【図８】
2015514222.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月11日(2014.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプルネガティブ乳癌の患者からの生体試料中のMTHFD1、CTNNA1、STX12、AP1M1、AP1G1および/またはCAPZBからなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを確定し、前記バイオマーカーの発現が上方制御されているかまたは下方制御されているかを確証するための方法。
【請求項２】
前記バイオマーカーが、AP1G1および/またはCAPZBであり、さらなるバイオマーカーが、MTHFD1、CTNNA1、STX12および/またはAP1M1からなる群から選択される、請求項1に記載のバイオマーカーの発現レベルを確定するための方法。
【請求項３】
さらなるバイオマーカーが、前記患者からの生体試料中のCMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択される、請求項1または2に記載のバイオマーカーの発現レベルを確定するための方法。
【請求項４】
CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択されるタンパク質またはタンパク質をコードする核酸の、トリプルネガティブ乳癌における予後を確定するためのバイオマーカーとしての使用。
【請求項５】
トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置の有効性を確定する方法であって、
第1の時点にて、前記患者からの生体試料中のCTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程と、
第2の時点にて、前記患者からの生体試料中のCTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程と、
第1の時点と第2の時点との間の発現レベルの差を確定する工程と
を含み、
第1の時点および第2の時点でのバイオマーカーが、同じバイオマーカーであり、好ましくは、第2の時点が、処置を施した後である、方法。
【請求項６】
第1の時点と第2の時点との間の少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルの差がないことまたは小さいことが、施した処置の有効性が低いことを示す、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
第1の時点と第2の時点との間の少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルの差が、施した処置の有効性を示し、MTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが第1の時点よりも第2の時点にてより高く、ならびに/またはCTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが第1の時点よりも第2の時点にてより低く、施した処置の有効性が低いことを示す、請求項5または6に記載の方法。
【請求項８】
第1の時点と第2の時点との間の少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルの差が、施した処置の有効性を示し、MTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1から選択されるバイオマーカーの発現レベルが第1の時点よりも第2の時点にてより低く、ならびに/またはCTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが第1の時点よりも第2の時点にてより高く、施した処置の有効性が高いことを示す、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
トリプルネガティブ乳癌の患者についての処置を確定する方法であって、前記患者からの生体試料中のCTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1を含む群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを確定する工程を含む方法。
【請求項１０】
前記試料中で、MTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御され、ならびに/またはCTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記試料中で、MTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが上方制御され、ならびに/またはCTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルが下方制御される、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1からなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーを用いて、トリプルネガティブ乳癌の処置のための化合物をスクリーニングする方法であって、バイオマーカーの発現レベルを確定するアッセイを用いる、方法。
【請求項１３】
CTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、および/またはBLMからなる群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを上方制御する化合物、および/またはMTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4、および/またはHAPLN1の群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを下方制御する化合物が選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
トリプルネガティブ乳癌の患者についての予後、処置および/または処置の有効性を確定するためのキットであって、生体試料中のCTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、OTUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、BDH1、BAZ1B、SFXN2、TNPO3、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L、および/またはGSTM1の群から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを検出できる化合物を含み、前記バイオマーカーがタンパク質である、キット。
【請求項１５】
バイオマーカーが、EML4、AP1G1およびCAPZBである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項１６】
バイオマーカーが、AP1G1およびCAPZBである、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項１７】
少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つ、より好ましくは少なくとも4、5、7、10、12、15、17、20のバイオマーカーが用いられる、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項１８】
バイオマーカーが、タンパク質、タンパク質をコードする核酸、タンパク質のペプチド、タンパク質のフラグメント、変異体からなる群から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項１９】
方法が、質量分析、DNAアレイ、免疫組織化学、抗体、プローブからなる群から選択される技術を用いる、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項２０】
生体試料が、腫瘍細胞、組織、血液、血清、尿、血漿、乳頭吸引液、循環腫瘍細胞、唾液、エアロゾル、粘液および/または血小板から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
【国際調査報告】
2015514222.tif 000019
2015514222.tif 000020
2015514222.tif 000021
2015514222.tif 000022
2015514222.tif 000023
2015514222.tif 000024
2015514222.tif 000025