(57)【要約】  本出願は、標的ＦＧＦＲ２に対するＮ，Ｎジアルキルアウリスタチンの新規な抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、このようなＡＤＣの薬物代謝物、このようなＡＤＣを産生するための方法、病気の処置および／または予防のためのこのようなＡＤＣの使用、ならびに病気、特に、過剰増殖性疾患および／または血管形成疾患、例えば、癌の処置および／または予防のための薬剤を生成するためのこのようなＡＤＣの使用に関する。このような処置は、単独療法として行われてもよいし、または他の薬剤もしくは追加の治療方法と組み合わせて行われてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート：
【化１】
2015505850.tif 000536
［式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−§§は、リンカーであり、
ここで
§は、基ＡＫとの連結部位を示しており、かつ
§§は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり、
【化２】
2015505850.tif 000537
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでお互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、以下の式の基であり、
【化３】
2015505850.tif 000538
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化４】
2015505850.tif 000539
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり、
【化５】
2015505850.tif 000540
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化６】
2015505850.tif 000541
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり、
【化７】
2015505850.tif 000542
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素もしくはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート
［式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、かつＧ基に対して結合剤のイオウ原子を介して結合され、
ＡＫ２は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、かつＧ基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、以下の式の基であり、
【化８】
2015505850.tif 000543
式中、
＃１は、前記結合剤のイオウ原子との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイル、式
【化９】
2015505850.tif 000544
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、以下の式の基であり、
【化１０】
2015505850.tif 000545
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との連結部分を示しており、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との連結部分を示しており、
Ｌ５は、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合もしくは以下の式の基であり、
【化１１】
2015505850.tif 000546
式中、
＃＃７は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの連結部位を示しており、
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２９は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり、
【化１２】
2015505850.tif 000547
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｐは、ＯもしくはＮＨであり、
Ｌ３は、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合もしくは以下の式の基であり、
【化１３】
2015505850.tif 000548
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素もしくは天然のα−アミノ酸の、またはその相同体もしくは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２７は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり、
【化１４】
2015505850.tif 000549
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルが、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここで、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、以下の式の基であり、
【化１５】
2015505850.tif 000550
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化１６】
2015505850.tif 000551
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化１７】
2015505850.tif 000552
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化１８】
2015505850.tif 000553
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
ここでＲ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり、
【化１９】
2015505850.tif 000554
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素もしくはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート
［式中、
ｎは、１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ここで
ＡＫ１は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、かつＧ基に対して結合剤のシステイン残基のイオウ原子を介して結合され、
ＡＫ２は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、かつＧ基に対して結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、以下の式の基であり
【化２０】
2015505850.tif 000555
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、以下の式の基であり
【化２１】
2015505850.tif 000556
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、以下の式の基であり
【化２２】
2015505850.tif 000557
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との連結部位を示しており、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合もしくは以下の式の基であり
【化２３】
2015505850.tif 000558
式中、
＃＃７は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの連結部位を示しており、
Ｒ３３は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ３２は、水素もしくはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり
【化２４】
2015505850.tif 000559
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合もしくはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合もしくは以下の式の基であり
【化２５】
2015505850.tif 000560
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルもしくは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２２は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２それらが結合される原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２７は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化２６】
2015505850.tif 000561
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｄは、以下の式の基であり
【化２７】
2015505850.tif 000562
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化２８】
2015505850.tif 000563
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化２９】
2015505850.tif 000564
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化３０】
2015505850.tif 000565
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
ここで、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり
【化３１】
2015505850.tif 000566
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素もしくはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート
［式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ここで、
ＡＫ１は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、Ｇ基に対して結合剤のシステイン残基のイオウ原子を介して結合され、
ＡＫ２は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、Ｇ基に対して結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、以下の式の基であり
【化３２】
2015505850.tif 000567
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合はカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、以下の式の基であり
【化３３】
2015505850.tif 000568
式中、
ｍは、２もしくは３の数であり、
＃＃１はＧ基との連結部位を示しており、
＃＃２はＢ基との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり
【化３４】
2015505850.tif 000569
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合もしくはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合もしくは以下の式の基であり、
【化３５】
2015505850.tif 000570
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２２は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化３６】
2015505850.tif 000571
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄは、以下の式の基であり
【化３７】
2015505850.tif 000572
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化３８】
2015505850.tif 000573
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり、
【化３９】
2015505850.tif 000574
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化４０】
2015505850.tif 000575
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
ここで、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の一般式の基であり
【化４１】
2015505850.tif 000576
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート
［式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ２であり
ここで
ＡＫ２は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、かつＧ基に対して結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合され、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化４２】
2015505850.tif 000577
式中、
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄは、以下の式の基であり
【化４３】
2015505850.tif 000578
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化４４】
2015505850.tif 000579
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり、
【化４５】
2015505850.tif 000580
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化４６】
2015505850.tif 000581
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素もしくはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート
［式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり
式中、
ＡＫ１は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、Ｇ基に対して結合剤のシステイン残基のイオウ原子を介して結合され、
Ｇは、以下の式の基であり
【化４７】
2015505850.tif 000582
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しており、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり、
【化４８】
2015505850.tif 000583
式中、
ｍは、２もしくは３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり
【化４９】
2015505850.tif 000584
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合もしくはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合もしくは以下の式の基であり、
【化５０】
2015505850.tif 000585
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１６は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であって
【化５１】
2015505850.tif 000586
式中、
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄは、以下の式の基であり
【化５２】
2015505850.tif 000587
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化５３】
2015505850.tif 000588
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化５４】
2015505850.tif 000589
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化５５】
2015505850.tif 000590
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、
ここで
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素もしくはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項７】
一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート：
【化５６】
2015505850.tif 000591
［式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−§§は、リンカーであり、
式中、
§は、ＡＫ基との連結部位を示しており、
§§は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化５７】
2015505850.tif 000592
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、以下の式の基であって、
【化５８】
2015505850.tif 000593
式中、＊は、窒素原子に対する連結部位である］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項８】
以下の式の化合物：
【化５９】
2015505850.tif 000594
［式中、ＡＫは、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、かつｎは１〜１０の数である］、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項９】
以下の式の化合物：
【化６０】
2015505850.tif 000595
［式中、ＡＫは、ＦＧＦＲ２に結合する抗体または抗体フラグメントであり、かつｎは、１〜１０の数である］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項１０】
以下の式の化合物：
【化６１】
2015505850.tif 000596
［式中、ＡＫ２Ａは、Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１であり、かつｎは、１〜１０の数である］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項１１】
以下の式の化合物：
【化６２】
2015505850.tif 000597
［式中、ＡＫ２Ｂは、Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂであり、かつｎは、１〜１０の数である］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項１２】
式（ＸＸＸａ）の化合物：
【化６３】
2015505850.tif 000598
［式中、
Ｃｙｓは、スクシンイミドの炭素原子に対する側鎖のイオウ原子を介して結合されるシステイン残基であって、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイル、以下の式の基であり
【化６４】
2015505850.tif 000599
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、以下の式の基であり
【化６５】
2015505850.tif 000600
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示しており、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示しており、
Ｌ５は、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり、
【化６６】
2015505850.tif 000601
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｐは、ＯもしくはＮＨであり、
Ｌ３は、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素もしくは天然のα−アミノ酸の、またはその相同体もしくは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２７は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイル、または以下の式の基であり
【化６７】
2015505850.tif 000602
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、お互いに対して１，２−、１，３−または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、以下の式の基であり
【化６８】
2015505850.tif 000603
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化６９】
2015505850.tif 000604
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり、
【化７０】
2015505850.tif 000605
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
または    
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化７１】
2015505850.tif 000606
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり、
【化７２】
2015505850.tif 000607
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素もしくはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の式（ＸＸＸａ）の化合物
［式中、Ｃｙｓは、スクシンイミドの炭素原子を介して側鎖のイオウ原子を介して結合されるシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、以下の式の基であり
【化７３】
2015505850.tif 000608
式中、
ｍは、２もしくは３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、以下の式の基であり
【化７４】
2015505850.tif 000609
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との連結部位を示しており、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示しており、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ３２は、水素もしくはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり
【化７５】
2015505850.tif 000610
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合もしくはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素もしくはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であって
【化７６】
2015505850.tif 000611
式中、
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄは、以下の式の基であって
【化７７】
2015505850.tif 000612
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化７８】
2015505850.tif 000613
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化７９】
2015505850.tif 000614
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化８０】
2015505850.tif 000615
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり
【化８１】
2015505850.tif 000616
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルに対する連結部位を示しており
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１２または１３のいずれかに記載の式（ＸＸＸａ）の化合物
［式中、
Ｃｙｓは、システイン残基であって、これは、スクシンイミドの炭素原子を介して側鎖のイオウ原子を介して結合され、
Ｌ１は、結合もしくは直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり
【化８２】
2015505850.tif 000617
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７は、水素もしくはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化８３】
2015505850.tif 000618
式中、
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄは、以下の式の基であり
【化８４】
2015505850.tif 000619
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化８５】
2015505850.tif 000620
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化８６】
2015505850.tif 000621
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化８７】
2015505850.tif 000622
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項１５】
式（ＸＸＸＩ）の化合物：
【化８８】
2015505850.tif 000623
［式中、Ｌ１は結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイル、以下の式の基であって
【化８９】
2015505850.tif 000624
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、以下の式の基であり
【化９０】
2015505850.tif 000625
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との連結部位を示しており、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ５は、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり
【化９１】
2015505850.tif 000626
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｐは、ＯもしくはＮＨであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１８は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素もしくは天然のα−アミノ酸の、またはその相同体もしくは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２７は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化９２】
2015505850.tif 000627
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、以下の式の基であり
【化９３】
2015505850.tif 000628
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化９４】
2015505850.tif 000629
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり、
【化９５】
2015505850.tif 000630
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化９６】
2015505850.tif 000631
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり
【化９７】
2015505850.tif 000632
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を記しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素もしくはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の式（ＸＸＸＩ）の化合物
［式中、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化９８】
2015505850.tif 000633
式中、
ｍは、２もしくは３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり
【化９９】
2015505850.tif 000634
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルもしくは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２２は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ２７は、水素もしくはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり、
【化１００】
2015505850.tif 000635
式中、
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、お互いに対して１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて、フェニル環を形成してもよく、
Ｄは、以下の式の基であり
【化１０１】
2015505850.tif 000636
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化１０２】
2015505850.tif 000637
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化１０３】
2015505850.tif 000638
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化１０４】
2015505850.tif 000639
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これはメトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり
【化１０５】
2015505850.tif 000640
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１５または１６のいずれかに記載の式（ＸＸＸＩ）の化合物
［式中、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化１０６】
2015505850.tif 000641
式中、
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄは、以下の式の基であり
【化１０７】
2015505850.tif 000642
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化１０８】
2015505850.tif 000643
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化１０９】
2015505850.tif 000644
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化１１０】
2015505850.tif 000645
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉａ）の本発明の化合物を製造するための方法であって、
［Ａ］緩衝液中の結合剤の溶液を、適切な還元剤、例えば、ジチオスレイトールもしくはｔｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィンハイドロクロライドなどと混合し、続いて、式（ＩＩ）の化合物：
【化１１１】
2015505850.tif 000646
［式中、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々が、請求項１〜１０に示される定義を有する］と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化１１２】
2015505850.tif 000647
［式中、ｎ、ＡＫ１、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々が、請求項１〜１１に示される定義を有する］を提供するか、
または
［Ｂ］緩衝液中の結合剤の溶液を、式（ＩＩＩ）の化合物： 
【化１１３】
2015505850.tif 000648
［式中、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々が、請求項１〜１１に示される定義を有する］と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物：
【化１１４】
2015505850.tif 000649
［式中、ｎ、ＡＫ２、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々が、請求項１〜１１に示される定義を有する］を提供することを特徴とする、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法によって製造される化合物
［式中、ＡＫ１およびＡＫ２が抗体であって、この抗体は、抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１もしくはＭ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの６つのＣＤＲ配列、抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１もしくはＭ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１もしくはＭ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの軽鎖および重鎖を含む］
、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【請求項２０】
前記結合剤が、ＦＧＦＲ２に特異的に結合する、請求項１〜１９のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
前記結合剤が、ＦＧＦＲ２の細胞外ドメインに結合する、請求項１〜２０のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
前記ＦＧＦＲ２が、ＦＧＦＲ２αおよび／またはＦＧＦＲ２βである、請求項１〜２１のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項２３】
前記結合剤が、ＦＧＦＲ２の細胞外Ｎ−末端エピトープ（１ＲＰＳＦＳＬＶＥＤＴＴＬＥＰＥ１５）に結合する、請求項１〜２２のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
前記結合剤が、ヒトＦＧＦＲ２と同様にマウスＦＧＦＲ２にも結合する、請求項１〜２３のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項２５】
前記結合剤が、標的細胞上のＦＧＦＲ２に対する結合後に、前記標的細胞の結合によって内部移行される、請求項１〜２４のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項２６】
前記結合剤が、結合タンパク質である、請求項１〜２５のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項２７】
前記結合剤が、抗体またはその抗原−結合抗体フラグメントである、請求項１〜２６のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項２８】
前記結合剤が、モノクローナル抗体またはその抗原−結合抗体フラグメントである、請求項１〜２７のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項２９】
前記結合剤が、ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体、またはその抗原−結合抗体フラグメントである、請求項１〜２８のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項３０】
前記結合剤が、ＩｇＧ抗体またはその抗原−結合抗体フラグメントである、請求項１〜２９のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項３１】
前記結合剤が、ＩｇＧ抗体またはその抗原−結合抗体フラグメントである、請求項１〜３０のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項３２】
前記結合剤が、癌標的分子ＦＧＦＲ２に対する結合において、ＧＡＬ−ＦＲ２１、ＧＡＬ−ＦＲ２２またはＭ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１抗体と競合する、請求項１〜３１のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項３３】
前記結合剤が、
配列番号１５（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１６（Ｈ−ＣＤＲ２）、配列番号１７（Ｈ−ＣＤＲ３）、配列番号１８（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１９（Ｌ−ＣＤＲ２）および配列番号２０（Ｌ−ＣＤＲ３）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１の可変の軽鎖および重鎖のＣＤＲ配列のアミノ酸配列、
配列番号１２（Ｖｌ）および配列番号１１（Ｖｈ）に示される、抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１の可変の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列、
配列番号１４（Ｖｌ）および配列番号１３（Ｖｈ）に示される、抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの可変の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列、
配列番号９（軽鎖）および配列番号１０（重鎖）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの軽鎖および重鎖のアミノ酸配列、
配列番号７（軽鎖）および配列番号８（重鎖）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列、または
抗体ＧＡＬ−ＦＲ２１またはＧＡＬ−ＦＲ２２の可変の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列、
を含む、請求項１〜３２のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲートであって、前記結合剤が、
配列番号１４（Ｖｌ）および配列番号１３（Ｖｈ）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの可変の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列と、
配列番号９（軽鎖）および配列番号１０（重鎖）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの軽鎖および重鎖のアミノ酸配列と、を含む、結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項３５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１〜３４のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲートまたは化合物。
【請求項３６】
過剰増殖性疾患および／または血管新生疾患の処置および／または予防のための方法における使用のための、請求項１〜３４のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲートまたは化合物。
【請求項３７】
過剰増殖性疾患および／または血管新生疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３４のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲート。
【請求項３８】
不活性で、非毒性の、薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて、請求項１〜３４のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲートまたは化合物を含む、医薬。
【請求項３９】
１つ以上の過剰抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせて、請求項１〜３４のいずれかに記載の結合剤−薬物コンジュゲートまたは化合物を含む、医薬。
【請求項４０】
過剰抗増殖性および／または血管新生疾患の処置および／または予防のための、請求項３８または３９に記載の医薬。
【請求項４１】
有効量の請求項１〜３４のいずれかに記載の少なくとも１つの結合剤−薬物コンジュゲートもしくは化合物または請求項３９および４０のいずれかに規定の医薬を用いる、ヒトおよび動物における過剰抗増殖性および／または血管新生疾患の処置および／または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、標的の線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）に対するＮ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン類の新規な結合剤−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）に、これらのＡＤＣの代謝物を活性化することに、これらのＡＤＣを製造するための方法に、疾患を処置および／または予防するためのこれらのＡＤＣの使用に、ならびにまた、疾患、さらに具体的には、過剰増殖性および／または血管新生疾患、例えば、癌疾患などを処置および／または予防するための医薬を製造するためのこれらのＡＤＣの使用にも関する。このような処置は、単独療法として行われても、そうでなければ他の医薬もしくはさらなる治療方法と組み合わせて行われてもよい。
【背景技術】
【０００２】
癌疾患は、広範な種々の組織中での未制御の細胞増殖の結果である。多くの場合、新しい細胞が既存の組織に侵入する（浸潤性増殖）か、またはそれらは、離れた臓器に転移する。癌疾患は、広範な種々の臓器で生じ、病気は、組織特異的な様式で進行する場合が多い。従って、一般的用語としての「癌疾患」という名称は、異なる臓器、組織および細胞種の規定の疾患の大きなグループを記載する。
【０００３】
初期段階の腫瘍は、外科的手段および放射線療法の手段によって除去可能である。転移した腫瘍は一般には、化学療法剤による所定の対症療法を受けることしかできない。そのような場合、クオリティーオブライフの改善および余命の延長の最適の組み合わせを達成することが目的である。
【０００４】
現在、非経口的に投与される化学療法剤のほとんどが、腫瘍組織または腫瘍細胞で標的指向性ではない場合が多く、代わりに、それらの全身投与の結果として、身体内で非特異的に分布されており、従って、これには、薬物に対する暴露が望ましくない位置、例えば、健康な細胞、組織および臓器などを含んでいる。これは、望ましくない副作用をもたらす場合があり、さらに全身毒性という重篤な影響をもたらす場合があり、従ってこれが、薬物の治療上有用な用量範囲を大きく制限するか、医薬の完全な中断を必要とする場合が多い。
【０００５】
従って、腫瘍細胞またはすぐ周囲の組織におけるこれらの化学療法剤のアベイラビリティーの改善および選択的なアベイラビリティー、ならびに一方では効果における関連のブースト、および他方では毒性の副作用の最小化が、従って、新規な化学療法剤の発達において長年にわたって焦点であった。標的細胞へ薬物を導入する効率的な方法を開発するために、今まで多くの試みが行われてきている。それにもかかわらず、薬物と細胞内標的との間の関連を最適化すること、および隣接する細胞に対する、薬物の細胞内分布を最小化することは、例えば、困難な問題であり続けている。
【０００６】
例えば、モノクローナル抗体は、腫瘍組織および腫瘍細胞の標的指向性の取り組みのために適切である。癌疾患の臨床処置のためのこのような抗体の重要性は、個々の特定の腫瘍性疾患の治療のために現在、承認されている、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびベバシヅマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの薬剤の活性に基づいて、近年ではかなり一般的に増大している［例えば、Ｇ．Ｐ．ＡｄａｍｓおよびＬ．Ｍ．Ｗｅｉｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，１１４７−１１５７（２００５）を参照のこと］。結果的に、例えば、上述のＡＤＣのような、いわゆる免疫複合体には関与する顕著な増大があり、ここでは、腫瘍関連抗原に対する内部移行した抗体は、細胞毒性剤に対して連結単位（「リンカー」）を介して共有結合される。腫瘍細胞へのＡＤＣの導入および引き続くこのコンジュゲートの切断後、細胞毒性剤自体、または細胞毒性活性を有する別の代謝物のいずれか（細胞毒性剤から形成される）は、腫瘍細胞内に放出され、ここでその効果を直接および選択的に発達できる。この方法では、癌疾患の従来の化学療法と比較して、有意に狭い限界内で正常な組織に対する損傷を保持することが可能である［例えば、Ｊ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５，５４３−５４９（２００５）；Ａ．Ｍ．ＷｕおよびＰ．Ｄ．Ｓｅｎｔｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，１１３７〜１１４６（２００５）；Ｐ．Ｄ．Ｓｅｎｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３，２３５〜２４４（２００９）；Ｌ．ＤｕｃｒｙおよびＢ．Ｓｔｕｍｐ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２１，５〜１３（２０１０）を参照のこと］。
【０００７】
抗体の代わりに、特定の標的位置（「標的」）に対して、例えば、受容体などに対して選択的に結合する結合剤として用いられるべき低分子薬物の球由来の結合剤についても可能である［例えば、Ｅ．Ｒｕｏｓｌａｈｔｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９，３７７−３８０（１９９８）；Ｄ．Ｋａｒｋａｎら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ３（６）、ｅ２４６９（２００８年６月２５日）］。細胞毒性薬物のコンジュゲートおよび薬物の放出のためにリガンドと薬物との間の規定の切断ポイントを示すアドレシングリガンドも公知である。この種の「所定のブレイクポイント（ｂｒｅａｋ  ｐｏｉｎｔ）」は、例えば、作用位置で特定の酵素によって特定部位で選択的に切断され得るペプチド鎖内に存在し得る［例えば、Ｒ．Ａ．ＦｉｒｅｓｔｏｎｅおよびＬ．Ａ．Ｔｅｌａｎ，米国特許出願公開第２００２／０１４７１３８号を参照のこと］。
【０００８】
モノクローナル抗体の活性は、種々の種類の癌で実証されている。従って、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）およびＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）が、それぞれ、ＨＥＲ２陽性の乳癌およびＥＧＦＲ陽性の結腸直腸癌の処置に首尾よく用いられている。
【０００９】
抗体に対する細胞毒性化合物のカップリングは、癌治療をさらに改善する能力の向上をもたらす。なぜなら、これらのコンジュゲートは、腫瘍特異的なトキソフォア蓄積を可能にし、および同時に、全身毒性を低下するからである。活性および耐性に関して、ホジキンリンパ腫におけるブレンツキシマブベドチンを用いる、および乳癌におけるトラスツズマブ−ＤＭ１を用いる臨床研究では、極めて有望な結果が得られ、これによって、他の腫瘍抗原に対する新しい抗体および新しいＡＤＣの開発が支持される。
【００１０】
抗体ベースの治療は、固形腫瘍を含めて種々の癌の処置に極めて強力であることが証明されている。従って、例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）は、乳癌の処置に首尾よく配備され、そしてＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）は、Ｂ細胞と関連する癌腫の形態に強力である。首尾よい抗体ベースの治療の開発の焦点は、好ましくは腫瘍細胞上で発現される細胞表面タンパク質に対する抗体の単離である。
【００１１】
線維芽細胞増殖因子受容体は、チロシン受容体キナーゼ（ＲＴＫ）であり、その４つが哺乳動物で公知である（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）。リガンドとしては、２２個のヒト線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）が特定された（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００５，１６：１３９−１４９；Ｓｈｉｍａｄａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１，９８：６５００−６５０５）。ＦＧＦＲは、３つの細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、すなわち、Ｄ１−Ｄ３からなり、ドメイン２およびドメイン３は、リガンド結合について、および個々の膜貫通ドメインおよび細胞質ドメイン（タンパク質チロシンキナーゼ（模式図は図１に示す）の触媒性中心を含む）の結合についても必須である。
ＦＧＦＲ２の構造の模式図。α（配列番号１）およびβ（配列番号２）スプライス変異を、お互いと比較する。この図は、３つのＩｇ様ドメイン（Ｄ１、Ｄ２およびＤ３）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）および細胞内キナーゼドメインを示す。ヘパリン結合部位（ＨＢＳ）、酸性ボックス（ａｃｉｄｉｃ  ｂｏｘ）（ＡＢ）、および別のＩＩＩｂ／ＩＩＩｃドメインが同様に表示されている。アミノ末端は、Ｎで、カルボキシ末端はＣで示す。
【００１２】
細胞外構成要素はさらに、酸性ボックス（ＡＢ）およびヘパリン結合部位（ＨＢＳ）を保有する（図１を参照のこと）。ＲＴＫのＦＧＦＲファミリーの重要な特徴は、異なる、選択的にスプライスされた変異体が存在するということである。全長ＦＧＦＲは、ＦＧＦＲα（配列番号１）として特定されるが、Ｄ１を欠いているアイソフォームは、ＦＧＦＲβ（配列番号２）として特定される（図１）。ドメイン３中の別のスプライシングは、２つの異なる変異体、すなわち、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂ（エキソン７および８によってコードされる）、およびＦＧＦＲ２  ＩＩＩｃ（これは、エキソン７および９によってコードされる）をもたらす（図１）。後者のスプライシングは、リガンド結合をもたらし、これは、特異性パターンをもたらす。ＦＧＦＲ２  ＩＩＩｃは主に、間葉細胞によって発現され、ＦＧＦＲ２  ＩＩＩｂは本質的に、上皮細胞によって発現される。ＦＧＦ７はまた、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）としても公知であり、ＦＧＦＲ２  ＩＩＩｂにのみ結合し、従って、これはＫＧＦＲとも呼ばれる。ＦＧＦがそれらのレセプターに結合する場合、引き続くＦＧＦＲ二量体化およびリン酸化があり、ならびにＲＡＳ−ＭＡＲＫシグナル伝達カスケードへのおよびＰＩ３Ｋ−ＡＫＴシグナル伝達カスケードへのＦＲＳ−ＧＲＢ２ドッキングタンパク質を介した下流シグナル伝達がある。ＲＡＳ−ＭＡＲＫシグナル伝達カスケードは、細胞増殖および細胞分化に関与しているが、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴシグナル伝達カスケードは、細胞の生存、および細胞の運命の決定に関与している（ＫａｔｏｈおよびＫａｔｏｈ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２００６，２９：１６３−１６８）。
【００１３】
胚発生の間の正確な器官形成に関して、４つの受容体全て（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）の、およびそれらのスプライシング変異体の種々のＦＧＦを介した組織的なシグナル伝達が必要である（Ｏｒｎｉｔｚら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２００１，２：３００５）。ＦＧＦＲ２の場合、全てのＦＧＦＲ２変異体が無ければ、胎盤および肢芽の形成の欠失がもたらされ、従って、Ｅ１０．５段階での致死率がもたらされる。マウスにおけるＦＧＦＲ２  ＩＩＩｂの特異的なノックアウトは、同様に、肺の血管形成、前葉の血管形成、甲状腺の血管形成、歯の血管形成および脚の血管形成に関して致死率（Ｐ０）につながるが、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｃ変異体の破壊は、生残可能であって、骨形成の遅延、均衡性小人症および頭蓋骨基部の骨癒合の出現をともなう（ＥｓｗａｒａｋｕｍａｒおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，２００５）。生殖細胞系におけるＦＧＦＲ２の活性化変異は、胚形成の間の重度の先天性異常、例えば、尖頭症（ｃｏｒｏｎａｌ  ｓｙｎｏｓｔｏｓｉｓ）および頭蓋癒合症（ｃｒａｎｉａｌ  ｓｙｎｏｓｔｏｓｉｓ）を、アペール症候群の場合において、またはヒトのファイファー症候群の場合において、もたらす（Ｒｏｂｉｎら、ｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，ＮＣＢＩ  Ｂｏｏｋｓｈｅｌｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，編集Ｐａｇｏｎら、１９９３）。成人では、ＦＧＦＲ２シグナル伝達は、皮膚および粘膜の細胞の創傷治癒、表皮修復および細胞の保護に（Ｂｒａｕｎら、Ｐｈｉｌ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．Ｂ  ２００４，３５９：７５３−７５７）、ならびに肝臓障害の事象における再生に（Ｓｔｅｉｌｉｎｇら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００３，２２：４３８０−４３８８；Ｂｏｅｈｍ，ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｅｉｄｇｅｎｏｅｓｓｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ  Ｈｏｃｈｓｃｈｕｌｅ  Ｚｕｅｒｉｃｈ，２００９）関与する。従って、梗塞後の心臓へのＥＰＤＣ（心外膜由来細胞：ｅｐｉｃａｒｄｉａｌ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｅｌｌ）の遊走におけるＦＧＦＲ２シグナル伝達の役割が、考察されている。なぜなら、胚形成の間、ＦＧＦ１０−ＦＧＦＲ２シグナル伝達は、心臓の発達に必須である過程である、緻密心筋へのＥＰＤＣの遊走に必須であるからである（Ｖｅｇａ−Ｈｅｒｎａｅｎｄｅｚら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０１１：３３３１−３３４０；Ｗｉｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００７，６４：６９２−７０３）。ＦＧＦＲ２によって果たされるこれらの役割の全ては、事実上修復性であり、組織ホメオスターシスの破壊の結果として、非生理学的条件下でのみ本質的に重要であるようである。ＦＧＦＲ２を介した体細胞シグナル伝達の増大は、座瘡（Ｋａｔｏｈ，Ｊ．ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９，１２９：１８６１−１８６７）、乾癬（Ｆｉｎｃｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９７，１５１：１６１９−１６２８；Ｘｕら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１：１３１：１５２１−１５２９）および癌（以下を参照）のような種々の生理学的状態に関与する。
【００１４】
癌患者の有害な転帰とのＦＧＦＲ２発現の強力な関連を示す多数の研究が公表されている。
【００１５】
ＦＧＦＲ２および／またはＫＧＦの過剰発現は、胃癌の膨張性増殖および患者の短い生存ともなう（Ｍａｔｓｕｎｏｂｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，２８：３０７−３１４；Ｔｏｙｏｋａｗａら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００９，２１：８７５−８８０）。ＦＧＦＲ２の過剰発現は、試験される全ての胃癌サンプルの３１〜３６．５％で検出された（Ｍａｔｓｕｎｏｂｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，２８：３０７−３１４；Ｔｏｙｏｋａｗａら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００９，２１：８７５−８８０）。腺癌（全ての胃癌の７０％）は、さらに、２つの異なる病理型、すなわち、腸型の胃癌およびびまん性の胃癌に小分類される。興味深いことに、最初の、低侵襲型は、活性化ＥｒｂＢ２シグナル経路に関連するが、後者の、より侵襲性の型では、異常が、ＦＧＦＲ２／ＰＩ３Ｋシグナル経路で生じる（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｓｕｒｇ．Ｔｏｄａｙ  ２０１１，４１：２４−３８）。ＦＧＦＲ２の過剰発現は、びまん型の胃癌の全サンプルのうち５３％で生じた（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｓｕｒｇ．Ｔｏｄａｙ  ２０１１，４１：２４−３８）。全てのデータをまとめると、ＨＥＲ２発現およびＦＧＦＲ２発現は、２つの異なる患者集団で生じるようである。おそらくある程度までは、ＦＧＦＲ２の発現は、遺伝子増幅の結果である。なぜならＦＧＦＲ２の増幅は、全ての原発性胃癌のうち約７〜１０％で見出されるからである（Ｋｕｎｉｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８：２３−４０−２３４８）。さらに、ＦＧＦＲ２発現は、転移で見出されるだけでなく、実際には、原発性腫瘍よりも転移でさらに大きかった（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｓｕｒｇ．Ｔｏｄａｙ  ２０１１，４１：２４−３８）。
【００１６】
乳癌の場合、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂ発現は、腫瘍サンプルのうち５７％で見出されたが、健康な組織ではかなり少なかった（Ｔａｍａｒｕら、２００４，８４：１４６０−１４７１）。ＫＧＦ（ＦＧＦ７）は、一般にはＦＧＦＲ２  ＩＩＩｂと一緒に、ランダムなサンプルのうち４５％で生じた。ＦＧＦ７およびその単一の受容体ＦＧＦＲ２  ＩＩＩｂの同時発現は、原発性乳癌（ＦＧＦ７もＦＧＦＲ２  ＩＩＩｂも発現されなかった）と比較した、原発性腫瘍内のアポトーシス細胞の数の有意な減少と関連している（Ｔａｍａｒｕら、２００４，８４：１４６０−１４７１）。胃癌の場合と同様、遺伝子増幅が乳癌について見出され、同様にまた、トリプルネガティブ乳癌（ｔｒｉｐｌｙ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）（ＴＮＢＣ）の４％でも見出された（Ｔｕｒｎｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１０，２９：２０１３−２０２３）。乳癌では、乳癌のリスクの増大に関連する、個々のヌクレオチドにおける変化の数（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）を特定した（Ｈｕｎｔｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００７，６：８７０−８７４）。ＳＮＰがＩｎｔｒｏｎ２の中に局在化する場合、これは、ＦＧＦＲ２の転写の上方制御につながる（Ｋａｔｏｈ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１０，１０：１３７５−１３７９）。興味深いことに、ＦＧＦＲ１は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌の場合には優先的に上方制御されるが、ＦＧＦＲ２は、ＥＲ陰性乳癌の場合には上方制御される（Ｋａｔｏｈ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１０，１０：１３７５−１３７９）。
【００１７】
膵臓癌の場合、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂおよび／またはＦＧＦ７の過剰発現は、静脈浸潤と（Ｃｈｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１７０：１９６４−１９７４）、腫瘍細胞中で見出されているＦＧＦＲ２およびＦＧＦ７の同時発現と重度に関連しており、ただし腫瘍細胞に隣接する間質細胞中にはさらに高頻度に存在する（Ｉｓｈｉｗａｔａら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９８，１５３：２１３−２２２）。
【００１８】
上皮卵巣癌の場合、８０％の症例で、正常な組織と比較してＦＧＦＲ２の上方制御を示し、７０％では、腹水中にＦＧＦ７があった（Ｓｔｅｅｌｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：５８７８−５８８７）。
【００１９】
ＦＧＦＲ２タンパク質は、試験された全ての浸潤性の子宮頸癌で見出され、腫瘍の浸潤前面で強力に発現された（Ｋａｗａｓｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，３６：３３１−３４０）。
【００２０】
肺の腺癌の場合、ＦＧＦ７およびＦＧＦＲ２の同時発現は、５１．６％の症例で生じ、分化の程度が低いこと、増殖率が高いこと、リンパ節転移、および５年生存率の短さと相関していた（Ｙａｍａｙｏｓｈｉら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００４，２０４：１１０−１１８）。
【００２１】
子宮内膜癌の場合、活性化ＦＧＦＲ２変異が、約１６％の場合に生じる（Ｐｏｌｌｏｃｋら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７，２６：７１５８−７１６２）。
【００２２】
食道癌（ＯＣ）の場合、癌細胞におけるＦＧＦ７およびＦＧＦＲ２の同時発現は、患者の２６％で見出され、生存時間が短くなる方向と関連していた（Ｙｏｓｈｉｎｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２００７，３１：７２１−７２８）。
【００２３】
肝細胞癌腫の場合、ＦＧＦＲ２の発現は、分化の劣る腫瘍では４．７倍強力に上方制御された。この発現は、門脈浸潤の頻度および無病生存時間の低さと関連している（Ｈａｒｉｍｏｔｏら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１０，７８：３６１−３６８）。
【００２４】
多数の刊行物（インビトロおよびインビボの実験データを含む）によって、変更されたＦＧＦＲ２シグナル伝達と腫瘍増殖との間の因果関係が示される。
【００２５】
胃癌（Ｔａｋｅｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，１３：３０５１〜３０５７；Ｋｕｎｉｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；６８：２３４０〜２３４８）、乳癌（Ｔｕｒｎｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１０，２９：２０１３−２０２３）、卵巣癌（Ｃｏｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１０：４９５−５０４）および頭頸部の扁平上皮癌（Ｍａｒｓｈａｌｌら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１，１７：５０１６−５０２５）の細胞中のＦＧＦＲ２のノックダウンまたは阻害によって、腫瘍細胞の増殖の低下またはアポトーシスの増大がもたらされた。腫瘍異種移植片では同様に、ＦＧＦＲ２を過剰発現する腫瘍細胞株中のＦＧＦＲ２のノックダウンおよびＦＧＦＲ２の阻害が、胃癌細胞株（Ｔａｋｅｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；１３：３０５１−３０５７）および卵巣癌細胞株（Ｃｏｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１０：４９５−５０４）での増殖阻害を生じることが観察された。さらに、ＦＧＦＲ２を排他的に活性化するＦＧＦ７は、胃癌細胞株（Ｓｈｉｎら、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００２，１２８：５９６−６０２）、乳癌細胞株（Ｚｈａｎｇら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８，１８：２５４１−２５４６）および卵巣癌細胞株（Ｃｏｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１０：４９５−５０４）の増殖をインビトロおよびインビボで増大する。さらに、活性化変異を有するＦＧＦＲ２を含む子宮内膜癌細胞株中のＦＧＦＲ２のノックダウンは同様に、細胞周期の行き止まり、および細胞死の誘導を導く（Ｂｙｒｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８：６９０２−６９０７）。
【００２６】
ＦＧＦＲ２シグナル伝達は、胃癌細胞株（Ｓｈｉｎら、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００２，１２８：５９６−６０２）、乳癌細胞株（Ｚｈａｎｇら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８，１８：２５４１−２５４６）および膵臓癌細胞株（Ｎｏｍｕｒａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００８，９９：３０５−３１３；Ｎｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２：６６０１−６０１１）の遊走および侵襲をインビトロで促進する。
【００２７】
食道癌の場合、ＦＧＦＲ２は、腫瘍関連線維芽細胞において最も高度に上方制御される遺伝子である。単離された腫瘍関連の線維芽細胞は、食道癌細胞の増殖を促進する可溶性因子を遊離し（Ｚｈａｎｇら、ｈｕｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．２００９，１５：４０１７−４０２２）、それによって、間質細胞によって発現されるＦＧＦＲ２がまた腫瘍進行を促進できることも示される。
【００２８】
抗ＦＧＦＲ２抗体については、２〜３の報告しかない。Ｆｏｒｔｉｎら、（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５：７４７０−７４７９）は、抗ＦＧＦＲ２抗体のブロックを記載している。Ｗｅｉら、（Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ２００６，２５：１１５−１２４）は、ＫＧＦ−誘導性細胞増殖を阻害する、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂについて排他的特異性を有する抗体を示した。ＷＯ２００７／１４４８９３では、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３に結合する阻害性抗体を記載している。ＷＯ２０１０／０５４２６５では、およびＺｈａｏら（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１０，１６：５７５０−５７５８）では、ＦＧＦ結合を阻害する抗体が記載されており、これには、例えば、ＧＡＬ−ＦＲ２１およびＧＡＬ−ＦＲ２２が挙げられる。Ｂａｉら、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１０，７０：７６３０−７６３９）は、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂに特異性を有する抗体を記載している。Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓは、製造者のアッセイで、活性中和効果を有する抗ＦＧＦＲ２抗体を市販している。ＷＯ２００５／０６６２１１は、ＦＧＦＲ２を含めて、種々の細胞表面ＦＧＦＲに対する抗体を記載している。ＷＯ２００９／１００１０５は、エフェクター分子に共有結合され得る、アイソフォーム−特異的な抗ＦＧＦＲ２抗体を記載している。ＷＯ２００７／１３４２１０は、抗ＦＧＦＲ２抗体または免疫複合体を用いて結腸直腸癌を処置するための方法を記載している。ＷＯ２００７／１４４８９３は、リガンド−依存性および構成的なリガンド−依存性のＦＧＦＲ２レセプター活性化をブロックする、さらなるＦＧＦＲに結合親和性を有するＦＧＦＲ２抗体を記載している。
【００２９】
アウリスタチンＥ（ＡＥ）およびモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）は、海洋源からもともと単離され、腫瘍細胞に対してある場合には極めて強力な細胞毒性活性を有する、直鎖状擬ペプチドの特定の群である、ドラスタチン類の合成アナログである［概説に関しては、例えば、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ，Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．７０，１−７９（１９９７）；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  １０，５２９−５４４（１９９５）；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  １３，２４３−２７７（１９９８）を参照のこと］。
【化１】
2015505850.tif 000002
【００３０】
しかし、ＭＭＡＥは、合成毒性が比較的高いという不利な点がある。腫瘍選択性の改善のために、ＭＭＡＥを、より具体的には、さらに標的化された腫瘍療法のためのＡＤＣ設定において酵素切断可能なバリン−シトルリンリンカーと組み合わせて用いる［ＷＯ２００５／０８１７１１−Ａ２；Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６）］。タンパク質分解性の切断の後、ＭＭＡＥは好ましくは、対応するＡＤＣから細胞内で放出される。
【００３１】
モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）は、ＭＭＡＥと比較して中度の抗増殖性活性しか示さないＣ−末端フェニルアラニン単位を有するアウリスタチン誘導体である。この事実は、おそらく、遊離のカルボキシル基（その極性および荷電はこの化合物が細胞に接近する能力に対して有害な影響がある）に極めて帰属せしめられるべきである。これに関して、ＭＭＡＦのメチルエステル（ＭＭＡＦ−ＯＭｅ）は、細胞接近能力を有する中性荷電プロドラッグ誘導体として記載されている。（これはＭＭＡＦに比較して、多数のケタ数まで増大される、種々の癌細胞株に関するインビトロ細胞毒性を有する）［Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６）］。これによって、ＭＭＡＦ自体について得られる効果（細胞へのプロドラッグの取り込み後）は、細胞内エステル加水分解によって急速に放出されるということが想定できる。
【化２】
2015505850.tif 000003
【００３２】
しかし、単純なエステル誘導体に基づく薬物化合物は一般には、血漿中に存在する。例えば、エステラーゼによって、意図する作用部位とは独立して、非特異的なエステル加水分解という理由で、化学的不安定性のリスクを受ける；この非特異的な加水分解によって、治療においてこのような化合物の有用性は有意に制限され得る。
【００３３】
モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）およびまた種々のエステル誘導体およびそのアミド誘導体は、ＷＯ２００５／０８１７１１−Ａ２に開示されている。Ｃ末端のアミド置換されたフェニルアラニン単位を有するさらなるアウリスタチンアナログは、ＷＯ０１／１８０３２−Ａ２に記載される。ＷＯ０２／０８８１７２−Ａ２およびＷＯ２００７／００８６０３−Ａ１は、フェニルアラニンの側鎖改変に関するＭＭＡＦアナログを特許請求しているが、ＷＯ２００７／００８８４８−Ａ２は、フェニルアラニンのカルボキシル基が改変されたアナログを特許請求している。Ｃ末端を介して連結されたアウリスタチンコンジュゲートは現在、ＷＯ２００９／１１７５３１−Ａ１に記載されている［また、Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１９，１９６０−１９６３（２００８）も参照のこと］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
本発明で取り組む問題は、新規な結合剤−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、革新的な、適切なリンカーおよび結合剤との新規なＮ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン誘導体の組み合わせを通じて、例えば、それらの特定の腫瘍効果に関して、および／または輸送体タンパク質に対する基質であるように細胞内で形成された代謝物の能力の低下に関して、極めて魅力的な活性プロフィールを示し、従って、例えば、癌疾患のような過剰増殖性のおよび／または血管新生の疾患の処置および／または予防に適切である、新規な結合剤−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
本発明は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲートであって
【化３】
2015505850.tif 000004
式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−§§はリンカーであり、
ここで
§は、基ＡＫとの連結部位を示しており、かつ
§§は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり、
【化４】
2015505850.tif 000005
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
および
ここでお互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、それらの間に位置する任意の炭素原子を含めて、架橋されて（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、以下の式の基であり、
【化５】
2015505850.tif 000006
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化６】
2015505850.tif 000007
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中に存在するＮ−Ｏ部分を有する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり、
【化７】
2015505850.tif 000008
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化８】
2015505850.tif 000009
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は水素、メチルもしくは以下の式の基であり、
【化９】
2015505850.tif 000010
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されていてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されていてもよく、
Ｒ２６は、水素もしくはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート
ならびにまた、それらの塩、溶媒和物およびこの塩の溶媒和物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
（原文に記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびこの塩の溶媒和物、下に特定される、式（Ｉ）によって包含される式の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびこの塩の溶媒和物、ならびにまた、実施例として下に特定され、式（Ｉ）によって包含される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびこの塩の溶媒和物である（下に特定され式（Ｉ）によって包含される化合物が既に、塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物ではない限りは）。
【００３８】
それらの構造に応じて、本発明の化合物は、異なる立体異性型で、すなわち、高次構造の異性体の形態で、そうでなければ必要に応じて高次構造の異性体（光学異性体および／またはジアステレオマー（アトロプ異性体の場合を含む））として存在してもよい。従って、本発明は、光学異性体およびジアステレオマー、ならびにそれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性体的に相同な構成要素は、公知の方法で、光学異性体および／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離されてもよい；この目的のためには、クロマトグラフィープロセス、さらに具体的にはＨＰＬＣクロマトグラフィーを、アキラル相またはキラル相上で用いることが好ましい。
【００３９】
本発明の化合物が、互変異性型で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性型を包含する。
【００４０】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適切な同位体的変異体を包含する。本発明の化合物の同位体的変異体とは、ここでは、本発明の化合物内の少なくとも１つの原子が、同じ原子数の別の原子について交換されているが、通常または優先的に天然に存在する原子量と異なる原子量を有する化合物を意味することが理解される。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明の化合物の具体的な同位体変異体、例えば、特に、１つ上の放射性同位体が組み込まれている化合物は、例えば、体内での薬物の作用機序または分布の研究のために有益であり得る；容易な調製可能性および検出可能性のために、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物が、特に、これらの目的に関しては適切である。さらに、同位体、例えば重水素などの導入は、例えば、化合物のより高い代謝安定性の結果として、具体的な治療上の利益、例えば体内での半減期の延長または必要とされる活性用量の減少を、例えば、もたらし得る；従って、本発明の化合物のそのような修飾はまた、必要に応じて、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変異体は、当業者に公知のプロセス、例えば下記の方法および実施例に記載の方法により、各々の試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を使用することによって、調製することができる。
【００４１】
本発明の状況で好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。医薬適用にそれ自体適切でなくても、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩もまた包含される。
【００４２】
本発明の化合物の生理的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００４３】
本発明の化合物の生理的に許容される塩はまた、慣習的な塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されたアンモニウム塩、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、および１，２−エチレンジアミンも包含する。
【００４４】
本発明の状況における溶媒和物は、溶媒分子との配位により、固体または液体の状態で、複合体を形成する本発明の化合物の溶媒和物形態である。水和物は、配位が水とのものである特定の形態の溶媒和物である。本発明の状況で好ましい溶媒和物は水和物である。
【００４５】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は本明細書において、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間の間に本発明の化合物に変換（例えば、代謝もしくは加水分解）され得る化合物を意味する。
【００４６】
本発明の状況では、別段特記しない限り、置換基は以下のように定義される：
【００４７】
本発明の状況における（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。例えば、好ましくは、以下を挙げることができる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル。
【００４８】
アルカンジイルとは、本発明の状況では、直鎖の、α，ω−二価アルキルラジカルであって、示される特定の炭素原子数を有するラジカルである。例えば、および好ましくは、以下を挙げることができる：メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）、ヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）、ヘプタン−１，７−ジイル（１，７−ヘキシレン）、オクタン−１，８−ジイル（１，８−オクチレン）、ノナン−１，９−ジイル（１，９−ノニレン）、デカン−１，１０−ジイル（１，１０−デシレン）。
【００４９】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクルアルキルおよび３員〜７員の炭素環はそれぞれ、本発明の状況では、単環式、飽和シクロアルキル基（３〜７個の炭素原子を有する）である。例えば、好ましくは、以下を挙げてもよい：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００５０】
Ｒ１９の定義におけるα−アミノ酸の側鎖基は、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖を包含するだけでなく、これらのα−アミノ酸の相同体および異性体の側鎖基も包含する。α−アミノ酸はここでは、Ｌ立体配置であっても、もしくはＤ立体配置であってもよいし、またはＬ型およびＤ型の混合物として存在してもよい。言及し得る側鎖の基の例は、以下のとおりである：メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチルシステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシリジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２,４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２,３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）。Ｒ１９の定義における好ましいα−アミノ酸の側鎖の基は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２,４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２,３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）である。各場合において、Ｌ立体配置が好ましい。
【００５１】
本発明の状況における４員〜７員の複素環は、単環式、飽和の複素環であって、全部で４〜７個の環原子を有しており、これは、シリーズＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２から１つまたは２つの環原子を含み、かつ環の炭素原子または必要に応じて環の窒素原子を介して連結される。好ましいのは、シリーズＮ、Ｏおよび／またはＳから１つまたは２つの環のヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環、さらに好ましくは、シリーズＮおよび／またはＯから１つまたは２つの環のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環である。例えば、以下を挙げてもよい：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００５２】
それぞれ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって提示され得る基の式では、記号＃６、＊、＊＊、＃３、＃１、＃２、＃＃１、＃＃２、＃＃３、＃＃４、＊＊＊、＊＊＊＊、＃４、＃５、＃６、＃７、＃８または＃９が位置する線の末端は、炭素原子でも、ＣＨ２基でもなく、代わりに、お互いに示される原子に結合される部分であり、ここにＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が結合される。
【００５３】
本発明の状況では、複数存在する全てのラジカルが、お互いに独立してそれらの定義を有する。本発明の化合物中のラジカルが置換される場合、このラジカルは、別段特定しない限り、１回以上置換されてもよい。１つのもしくは２つの同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。特に好ましいのは、１つの置換基による置換である。
【００５４】
本発明の状況では、用いられる用語は、他に特定しない限り、以下の定義を有する：
【００５５】
「リンカー」という用語は、共有結合もしくはある薬物に結合剤を共有結合的に連結する一連の原子を含む、化学単位として広義で理解される。「リンカー」という用語は、好ましくは、ある薬物に対して共有結合する結合剤を連結する本発明の意味における一連の原子として理解される。さらに、リンカーは、例えば、二価の化学単位、例えば、アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、ヘテロシクリルジイル、ジカルボニル酸エステル、ジカルボニル酸アミドによって提示され得る。
【００５６】
「結合剤」という用語は、広義の意味では、結合剤−薬物コンジュゲートで取り組まれるべき特定の標的細胞集団に存在する標的分子に結合する分子として理解される。「結合剤」という用語は、その広義の解釈で理解されるべきであり、例えば、特定の糖鎖に結合できるタンパク質であるレクチン、またはリン脂質結合タンパク質を包含する。このような結合剤は、例えば、高分子量タンパク質（結合タンパク質）、ポリペプチドまたはペプチド（結合ペプチド）、非ペプチド（例えば、アプタマー（米国特許第５，２７０，１６３号）Ｋｅｅｆｅ  ＡＤ．，らによる概説文献、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１０；９：５３７−５５０）、またはビタミンおよび全ての他の細胞結合分子または物質を含む。結合タンパク質は、例えば、抗体および抗体フラグメントまたは抗体模倣物、例えば、アフィボディ、アドネクチン、アンチカリン、ＤＡＲＰｉｎｓ、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）（Ｇｅｂａｕｅｒ  Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００９；１３：２４５−２５５；Ｎｕｔｔａｌｌ  Ｓ．Ｄ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８；８：６０８−６１７による概説文献）。結合ペプチドとは、例えば、リガンド−レセプターの対のリガンド、例えば、リガンド−レセプターの対のＶＥＧＦ／ＫＤＲ中のＶＥＧＦ、例えば、リガンド−レセプター対のトランスフェリン／トランスフェリンレセプターのトランスフェリン、またはサイトカイン／サイトカインレセプター、例えば、リガンドレセプター対のＴＮＦα／ＴＮＦαレセプター中のＴＮＦαである。
【００５７】
本明細書において使用する用語「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的に結合するできるタンパク質の任意の抗原決定基を包含する。このような抗原決定基は通常、アミノ酸、炭水化物またはそれらの組み合わせのような分子の化学的に活性な表面配列から、例えば、構成され、通常は特定の三次元構造を有し、また既定の荷電特性も有する。第一の抗体が第二の抗体と競合することが競合結合アッセイ形式で示される場合、２つの抗体が同じエピトープに結合する。この種の結合アッセイは当業者に公知である。
【００５８】
「標的分子」は、広義には、標的細胞集団に存在する分子である分子であり、タンパク質（例えば、増殖因子の受容体）または非ペプチド分子（例えば、糖またはリン脂質）であってもよいことが理解される。好ましくは、これは受容体または抗原である。
【００５９】
「細胞外」標的分子という用語は、細胞に結合され、かつ細胞の外側または細胞の外側に位置する標的分子の一部に位置する標的分子を述べており、すなわち、結合剤は、インタクトな細胞に対してその細胞外標的分子で結合してもよい。細胞外標的分子は、細胞膜中で固定されてもよいし、または細胞膜の一部であってもよい。当業者は、細胞外標的分子を特定するための方法を公知である。タンパク質については、これは、膜貫通ドメインおよび膜の中のタンパク質の方向の決定によって行われ得る。このデータは一般には、タンパク質データベース中に記録される（例えば、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ）。
【００６０】
「癌標的分子」という用語は、同じ組織種類の非癌細胞と比較して１つ以上の癌細胞種に多重に存在する標的分子を述べる。癌標的分子は好ましくは、同じ組織種の非癌細胞に比較して、１つ以上の癌細胞種に選択的に存在し、ここで「選択的に」とは、同じ組織種の非癌細胞と比較して癌細胞に対して少なくとも２倍の蓄積を述べている（「選択的癌標的分子」）。癌標的分子の使用によって、本発明のコンジュゲートを用いる癌細胞の選択的治療が可能になる。
【００６１】
結合剤は、リンカーに対する結合を介して連結されてもよい。結合剤の連結は、結合剤のヘテロ原子によって生じ得る。連結のために用いられ得る結合剤の本発明のヘテロ原子は、硫黄（一実施形態では、結合剤のスルフヒドリル基を介する）、酸素（本発明によれば、結合剤のカルボキシル基またはヒドロキシル基による）および窒素（一実施形態では、結合剤の一級または二級のアミン基またはアミド基を介して）である。これらのヘテロ原子は、天然の結合剤に存在してもよく、化学もしくは分子生物学の方法によって導入されてもよい。本発明によれば、トキソフォアに対する結合剤の連結は、標的分子に対する結合剤の結合活性を上回る影響は少ない。好ましい実施形態では、この連結は、標的分子に対する結合剤の結合活性に影響がない。
【００６２】
「抗体」という用語は、本発明によって、その広義の意味で理解され、免疫グロブリン分子、例えば、インタクトまたは修飾されたモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体または多価抗体（例えば、二重特異性抗体）を包含する。免疫グロブリン分子は好ましくは、ジスルフィド架橋によって典型的には連結される、４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ鎖）および２つの軽鎖（Ｌ鎖）を有する分子を含む。各々の重鎖は、重鎖の可変ドメイン（ＶＨと略称）および重鎖の定常ドメインを含む。重鎖の定常ドメインは、例えば、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含んでもよい。各々の軽鎖は、可変ドメイン（ＶＬと略称）および定常ドメインを含む。軽鎖の定常ドメインは、１つのドメインを含む（ＣＬと略称される）。ＶＨおよびＶＬドメインは、さらに相補性決定領域（ＣＤＲと略称）とも呼ばれる超可変性を有する領域、および配列の変動が低い領域（「フレームワーク領域」、ＦＲと略称）に小分割され得る。各々のＶＨおよびＶＬ領域は典型的には、３つのＣＤＲおよび最大で４つのＦＲから構成される。例えば、アミノ末端からカルボキシ末端への順序によって：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。抗体は、その抗体に適切な任意の種、例えば、ウサギ、ラマ、ラクダ、マウスまたはラットなどから得てもよい。一実施形態では、抗体は、ヒトの抗体またはマウス由来である。抗体は例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであってもよい。
【００６３】
「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、微量に存在するかもしれない自然に生じる変異を除けば、同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原結合部位を高い特異性で認識する。「モノクローナル」という用語は、特定の産生方法を指すのではない。
【００６４】
「インタクトな」抗体という用語は、抗原−結合ドメインだけでなく、軽鎖および重鎖の定常ドメインも含む抗体を指す。定常ドメインは、天然に存在するドメインであっても、または複数のアミノ酸位置が変更されているその変異体であってもよい。
【００６５】
「改変されたインタクトな」抗体という用語は、共有結合（例えば、ペプチド連結）によって、そのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、ある抗体に由来しない、別のポリペプチドまたはタンパク質と融合されているインタクトな抗体を指す。さらに、抗体は、トキソフォアに対するカップリングを容易にするために、規定の位置に反応性システインを導入することによって修飾されてもよい（Ｊｕｎｕｔｕｌａら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８  Ａｕｇ；２６（８）：９２５−３２を参照のこと）。
【００６６】
「ヒト」抗体という用語は、ヒト由来であってもよいし、または合成のヒト抗体である抗体を特定する。「合成の」ヒト抗体とは、ヒト抗体配列の分析に基づいて、インシリコで合成配列から一部がまたは全体として入手可能な抗体である。ヒト抗体は、例えば、ヒト由来である抗体配列のライブラリーから単離された核酸によってコードされてもよい。このような抗体の１例は、Ｓｏｅｄｅｒｌｉｎｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２０００，１８：８５３−８５６に見ることができる。
【００６７】
「ヒト化」または「キメラ」抗体という用語は、非ヒト成分から、およびヒト配列成分からなる抗体を述べる。これらの抗体では、ヒト免疫グロブリンの配列の一部（レシピエント）が、非ヒト免疫グロブリン（ドナー）の配列成分によって置き換えられる。多くの場合、ドナーは、マウス免疫グロブリンである。ヒト化抗体の場合、レシピエント中のＣＤＲのアミノ酸は、ドナーのアミノ酸によって置き換えられる。ある場合には、フレームワークのアミノ酸は同様に、ドナーの対応するアミノ酸によって置き換えられる。ある場合にはヒト化抗体は、レシピエントにもドナーにも存在せず、かつ抗体の最適化の間に挿入されたアミノ酸を含む。キメラ抗体の場合、ドナー免疫グロブリンの可変ドメインは、ヒト抗体の定常領域と融合される。
【００６８】
本明細書において用いる場合「相補性決定領域」（ＣＤＲ）という用語は、抗原に対する結合に必要な可変抗体ドメイン中のそれらのアミノ酸を指す。あらゆる可変領域は典型的には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３として同定される３つのＣＤＲ領域を有する。各々のＣＤＲ領域は、Ｋａｂａｔの定義によるアミノ酸、および／またはＣｈｏｔｉａによって規定される、超可変ループのアミノ酸を含んでもよい。Ｋａｂａｔによる定義は、例えば、軽鎖可変のほぼアミノ酸一２４〜３４（ＣＤＲ１）、５０〜５６（ＣＤＲ２）および８９〜９７（ＣＤＲ３）、ならびに可変重鎖の３１〜３５（ＣＤＲ１）、５０〜６５（ＣＤＲ２）および９５〜１０２（ＣＤＲ３）の領域を包含する（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｌｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ,第５版、公衆衛生局、米国国立衛生研究所、メリーランド州ベセスダ （１９９１）））。Ｃｈｏｉｔａによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２６〜３２（ＣＤＲ１）、５０〜５２（ＣＤＲ２）および９６〜１０１（ＣＤＲ３）、ならびに可変重鎖の２６〜３２（ＣＤＲ１）、５３〜５５（ＣＤＲ２）および９６〜１０１（ＣＤＲ３）を包含する（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ；Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−９１７（１９８７）））。いくつかの例では、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｉａによって定義されるように１つのＣＤＲ領域由来のアミノ酸を含んでもよい。
【００６９】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、抗体は、異なるクラスに分けられてもよい。インタクトな抗体には５つの主要クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらの多くは、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２に分けてもよい。異なる抗体クラスに対応する重鎖の定常ドメインは、［アルファ／α］、［デルタ／δ］、［イプシロン／ε］、［ガンマ／γ］、および［ミュー／μ］とされる。抗体の三次元構造とサブユニット構造の両方とも公知である。
【００７０】
抗体／免疫グロブリンの「機能的フラグメント」または「抗原結合性抗体フラグメント」という用語は、抗体／免疫グロブリンの抗原結合ドメインをさらに包含する、抗体／免疫グロブリンのフラグメント（例えばＩｇＧの可変ドメイン）として定義される。抗体の「抗原結合ドメイン」は、典型的には、抗体の１つ以上の超可変領域、例えばＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３領域を包含する。しかし、抗体の「フレームワーク」または「足場」領域も、抗原に対する抗体の結合にある役割を果たし得る。「フレームワーク」領域は、ＣＤＲの足場を形成する。抗原結合ドメインは、好ましくは、少なくとも可変軽鎖のアミノ酸４〜１０３と、可変重鎖の５〜１０９、より好ましくは、可変軽鎖のアミノ酸残基３〜１０７と、可変重鎖の４〜１１１を含み、特に好ましいのは完全な可変軽鎖と重鎖、すなわち、ＶＬのアミノ酸１〜１０９およびＶＨの１〜１１３（ＷＯ９７／０８３２０によるナンバリング）である。
【００７１】
本発明の「機能的フラグメント」または「抗原結合性抗体フラグメント」は、決定的ではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント：ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）；単一ドメイン抗体（ＤＡｂ）、線状抗体（ｌｉｎｅａｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）；抗体の個々の鎖（単鎖Ｆｖ、ＳｃＦｖと略称）；および、例えば抗体フラグメントから形成された多重特異性（例えば二重特異性および三重特異性）抗体を包含する（Ｃ．Ａ．Ｋ  Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ編（１９９５）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」（Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｒ．ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＳ．Ｄｕｅｂｅｌ編（２００１）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ））。「多重特異性」抗体または「多機能」抗体以外の抗体は、同一の結合部位を有するものであると理解される。多価特異的抗体は、抗原の異なるエピトープに特異的であってもよいし、または２つ以上の抗原のエピトープに特異的であってもよい（例えば、ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９２／０８８０２；ＷＯ９１／００３６０；ＷＯ９２／０５７９３；Ｔｕｔｔ，ら、１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０  ６９；米国特許第４，４７４，８９３号；同第４，７１４，６８１号；同第４，９２５，６４８号；同第５，５７３，９２０号；同第５，６０１，８１９号；またはＫｏｓｔｅｌｎｙら、１９９２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７  １５５３を参照のこと）。Ｆ（ａｂ’）２またはＦａｂ分子は、Ｃｈ１ドメインとＣＬドメインの間に存在する分子間ジスルフィド相互作用が最小にできるように、または完全に除去されるように、構築され得る。
【００７２】
「機能的なフラグメント」または「抗原−結合抗体フラグメント」を、共有結合（例えば、ペプチド結合）によって、そのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、ある抗体に由来しない、別のポリペプチドまたはタンパク質と融合してもよい。さらに、抗体および抗原−結合フラグメントは、トキソフォアに対するカップリングを容易にするために、規定の位置で反応性システインを導入することによって修飾されてもよい（Ｊｕｎｕｔｕｌａら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８  Ａｕｇ；２６（８）：９２５−３２を参照のこと）。
【００７３】
ポリクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって調製され得る。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって調製され得る（Ｋｏｅｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６，４９５−４９７，１９７５）。ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって調製され得る（Ｏｌｓｓｏｎら、Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２，３−１６またはＣａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号またはＢｏｓｓら、米国特許第４，８１６，３９７号）。
【００７４】
当業者は、例えば、トランスジェニックマウス（Ｎ  Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５；１３（１）：６５−９３）またはファージディスプレイ技術（Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ．１９９１  Ａｕｇ  １５；３５２（６３３６）：６２４−８）などによって、ヒト抗体およびそれらのフラグメントを調製するための多様な方法を承知している。本発明の抗体は、多数の健康なボランティアから編集された抗体の多重性のアミノ酸から例えば構成される、組み換え抗体ライブラリーから得てもよい。抗体はまた、公知の組み換えＤＮＡ技術によって生成され得る。抗体の核酸配列は、慣用的な配列決定によって得てもよいし、公的に入手可能なデータベースから入手可能である。
【００７５】
「単離された」抗体または結合剤は、細胞の他の構成要素を除去するために精製された。診断または治療用途を邪魔し得る細胞の混入している構成要素は、例えば、酵素、ホルモン、または細胞の他のペプチドもしくは非ペプチド構成要素である。好ましい抗体または結合剤とは、その抗体または結合剤に対して、９５％を超える程度まで精製されたものである（例えば、ローリー法、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法によって、またはＳＤＳキャピラリーゲル電気泳動によって決定）。さらに、抗体は、アミノ末端の、または内部アミノ酸配列の少なくとも１５アミノ酸を決定することができるような程度まで精製されたか、または均一まで精製され、この均一性は、還元条件下または非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥで決定される（検出は、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｂｌａｕ染色によって、好ましくは銀呈色によって決定され得る）。しかし、抗体は正常には、１つ以上の精製工程で調製される。
【００７６】
「特異的な結合」または「特異的に結合する」という用語は、所定の抗原／標的分子に結合する抗体または結合剤を指す。抗体または結合剤の特定の結合とは典型的には、少なくとも１０−７Ｍの親和性を有する抗体または結合剤を述べており、この抗体または結合剤は、所定の抗原／標的分子または密接に関連する抗原／標的分子ではない、非特異的な抗原／標的分子（例えば、ウシ血清アルブミンまたはカゼイン）についてよりも、この所定の抗原／標的分子について少なくとも２倍高い親和性を有している。
【００７７】
癌細胞抗原に対して特異的な抗体は、当業者によって、彼らが慣れている方法（例えば、組み換え発現など）によって調製されてもよいし、または商業的に入手されてもよい（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。癌治療で公知の商業的に利用される抗体の例は、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，Ｒｏｃｈｅ）およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。トラスツズマブは、ＩｇＧ１κ型の組み換えヒト化モノクローナル抗体であり、これは、細胞ベースのアッセイ（Ｋｄ＝５ｎＭ）で、ヒト上皮増殖レセプターの細胞外ドメインと高い親和性で結合する。この抗体は、ＣＨＯ細胞中で組み換え産生される。
【００７８】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲートであって、ここで
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、かつＧ基に対して結合剤のイオウ原子を介して結合され、
ＡＫ２は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、かつＧ基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、以下の式の基であり、
【化１０】
2015505850.tif 000011
式中、
＃１は、前記結合剤のイオウ原子との連結部位を示しており、
＃２は、は、Ｌ１基との連結部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイル、式
【化１１】
2015505850.tif 000012
の基であり、
式中、ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、以下の式の基であり、
【化１２】
2015505850.tif 000013
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との連結部分を示しており、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との連結部分を示しており、
Ｌ５は、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合もしくは以下の式の基であり、
【化１３】
2015505850.tif 000014
式中、＃＃７は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの連結部位を示しており、
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２９は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互い独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、
かつ
ここで、それらの間に任意の炭素原子が位置する、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成するように架橋されてもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり、
【化１４】
2015505850.tif 000015
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｐは、ＯもしくはＮＨであり、
Ｌ３は、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合もしくは以下の式の基であり、
【化１５】
2015505850.tif 000016
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素もしくは天然のα−アミノ酸の、またはその相同体もしくは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２７は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり、
【化１６】
2015505850.tif 000017
式中、
ｐは２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルが、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互いと独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここで、それらの間に任意の炭素原子が位置する、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成するように架橋されてもよく、
Ｄは、以下の式の基であり、
【化１７】
2015505850.tif 000018
式中、＃３は窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイルを形成し、
【化１８】
2015505850.tif 000019
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化１９】
2015505850.tif 000020
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化２０】
2015505850.tif 000021
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
ここで
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり、
【化２１】
2015505850.tif 000022
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されていてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素もしくはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５はメチルもしくはヒドロキシである、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート、
ならびにまたそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００７９】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲートであって、ここで
ｎは、１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ここで
ＡＫ１は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、かつＧ基に対して結合剤のシステイン残基のイオウ原子を介して結合され、
ＡＫ２は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、かつＧ基に対して結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、以下の式の基であり
【化２２】
2015505850.tif 000023
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ１は結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、以下の式の基であり
【化２３】
2015505850.tif 000024
式中、
ｍは２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、以下の式の基であり
【化２４】
2015505850.tif 000025
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との連結部位を示しており、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ５は結合であり、
Ｌ６は、結合もしくは以下の式の基であり
【化２５】
2015505850.tif 000026
式中、
＃＃７は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの連結部位を示しており、
Ｒ３３は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ３２は、水素もしくはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり
【化２６】
2015505850.tif 000027
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は結合もしくはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は結合もしくは以下の式の基であり
【化２７】
2015505850.tif 000028
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルもしくは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２２は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２それらが結合される原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２７は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化２８】
2015505850.tif 000029
ｐは２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
Ｄは、以下の式の基であり
【化２９】
2015505850.tif 000030
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化３０】
2015505850.tif 000031
式中
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化３１】
2015505850.tif 000032
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化３２】
2015505850.tif 000033
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
ここで、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり、
【化３３】
2015505850.tif 000034
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されていてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素もしくはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５はメチルもしくはヒドロキシである、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート、
ならびにまた、それらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。
【００８０】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲートであって、式中、
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ここで、
ＡＫ１は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、Ｇ基に対してその結合剤のシステイン残基のイオウ原子を介して結合され、
ＡＫ２は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、Ｇ基に対してその結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、以下の式の基であり
【化３４】
2015505850.tif 000035
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合はカルボニルであり、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、以下の式の基であり
【化３５】
2015505850.tif 000036
式中、
ｍは、２もしくは３の数であり、
＃＃１はＧ基との連結部位を示しており、
＃＃２はＢ基との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり
【化３６】
2015505850.tif 000037
式中
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合もしくはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合もしくは以下の式の基であり、
【化３７】
2015505850.tif 000038
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイル、
Ｒ１６は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２２は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２それらが結合される原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化３８】
2015505850.tif 000039
式中、
ｐは２〜６の数であり、
＃＃３はＢ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄは、以下の式の基であり
【化３９】
2015505850.tif 000040
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化４０】
2015505850.tif 000041
式中、
＃４隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり、
【化４１】
2015505850.tif 000042
式中、
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化４２】
2015505850.tif 000043
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の一般式の基であり
【化４３】
2015505850.tif 000044
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである、
一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物である。
【００８１】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲートであって、ここで
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫはＡＫ２であり
ここで
ＡＫ２は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、かつＧ基に対して結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合され、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は結合であり、
Ｂは結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化４４】
2015505850.tif 000045
式中
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄは、以下の式の基であり
【化４５】
2015505850.tif 000046
式中
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化４６】
2015505850.tif 000047
式中
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分を有する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり、
【化４７】
2015505850.tif 000048
式中
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化４８】
2015505850.tif 000049
式中
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素もしくはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート、
ならびにまた、それらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物である。
【００８２】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲートであって、式中
ｎは、１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり
式中、
ＡＫ１は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、Ｇ基に対してこの結合剤のシステイン残基のイオウ原子を介して結合され、
Ｇは、以下の式の基であり
【化４９】
2015505850.tif 000050
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しており、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり、
【化５０】
2015505850.tif 000051
式中、
ｍは、２もしくは３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり
【化５１】
2015505850.tif 000052
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合もしくはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合もしくは以下の式の基であり、
【化５２】
2015505850.tif 000053
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１６は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であって
【化５３】
2015505850.tif 000054
式中
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄは、以下の式の基であり
【化５４】
2015505850.tif 000055
式中、
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化５５】
2015505850.tif 000056
式中、
＃４は隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分を有する環Ａは単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化５６】
2015505850.tif 000057
式中
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４はベンジル、４−ヒドロキシベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イル-メチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化５７】
2015505850.tif 000058
式中
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
ここで
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素もしくはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート、
ならびに、それらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物である。
【００８３】
さらに好ましくは、本発明によって提供されるのは、上記のような結合剤−薬物コンジュゲートであって、ここでこの結合剤が、配列番号１４（Ｖｌ）および配列番号１３（Ｖｈ）によって再生される、抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの可変の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列、配列番号９（軽鎖）および配列番号１０（重鎖）によって再生される、抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を含む、結合剤−薬物コンジュゲートである。
【００８４】
さらに、本発明によって提供されるのは、式（ＸＸＸａ）の化合物であって、
【化５８】
2015505850.tif 000059
式中
Ｃｙｓが、スクシンイミドの炭素原子に対して側鎖のイオウ原子を介して結合されるシステイン残基であって、
Ｌ１が、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイル、以下の式の基であり
【化５９】
2015505850.tif 000060
式中、
ｍが、２〜６の数であり、
＃＃１が、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２が、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ１が、以下の式の基であり
【化６０】
2015505850.tif 000061
式中、
＃＃５は、Ｌ１Ａ基との結合部位を示しており、
＃＃６は、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示しており、
Ｌ５は、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ６は結合であり、
Ｒ２９は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
Ｒ３２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
かつ
ここで、それらの間に任意の炭素原子が位置する、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、架橋されて（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり、
【化６１】
2015505850.tif 000062
式中
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｐは、ＯもしくはＮＨであり、
Ｌ３は、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は結合であり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素もしくは天然のα−アミノ酸の、またはその相同体もしくは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２７は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイル、または以下の式の基であり
【化６２】
2015505850.tif 000063
式中
ｐは２〜６の数であり、
＃＃３はＢ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互い独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
かつ
ここで、それらの間に任意の炭素原子が位置する、お互いに対して１，２−、１，３−または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子が架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、以下の式の基であり
【化６３】
2015505850.tif 000064
式中
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化６４】
2015505850.tif 000065
式中
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分を有する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり、
【化６５】
2015505850.tif 000066
式中
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシ、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
または    
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化６６】
2015505850.tif 000067
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これはメトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり、
【化６７】
2015505850.tif 000068
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されていてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素もしくはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルもしくはヒドロキシである、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物である。
【００８５】
また、本発明の状況で好ましいのは、さらに、式（ＸＸＸａ）の化合物であって、ここで
Ｃｙｓが、スクシンイミドの炭素原子を介して側鎖のイオウ原子を介して結合されるシステイン残基であり、
Ｌ１が、結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、以下の式の基
【化６８】
2015505850.tif 000069
であり、
ｍが、２もしくは３の数であり、
＃＃１が、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２が、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ１Ａが、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂ１が、以下の式の基であり
【化６９】
2015505850.tif 000070
式中、
＃＃５がＬ１Ａ基との連結部位を示しており、
＃＃６が、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示しており、
Ｌ５が、結合であり、
Ｌ６が、結合であり、
Ｒ２９が、水素であり、
Ｒ３０が、水素であり、
Ｒ３１が、水素もしくはメチルであり、
Ｒ３２が、水素もしくはメチルであり、
Ｌ１Ｂが、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
Ｂが、結合もしくは以下の式の基であり
【化７０】
2015505850.tif 000071
式中、
＊が、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊が、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３が、結合もしくはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は結合であり、
Ｒ１４が、水素であり、
Ｒ１５が、水素であり、
Ｒ１６が、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７が、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合される原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
Ｒ２３が、メチルであり、
Ｒ２４が、水素もしくはメチルであり、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であって
【化７１】
2015505850.tif 000072
式中、
ｐが、２もしくは３の数であり、
＃＃３が、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４が、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄが、以下の式の基であって
【化７２】
2015505850.tif 000073
式中、
＃３が、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化７３】
2015505850.tif 000074
式中、
＃４が、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５が、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａが、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化７４】
2015505850.tif 000075
式中、
＃６が、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化７５】
2015505850.tif 000076
式中、
＃７が、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８が、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８が、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１が、ベンジルであって、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されていてもよく、
Ｒ５が、水素、メチルもしくは以下の式の基であり
【化７６】
2015505850.tif 000077
式中、
＃９が、−ＣＨＣＨ２フェニルに対する連結部位を示しており
Ｒ１２が、フェニルであって、これが、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３が、フェニルであって、これが、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ３５が、メチルもしくはヒドロキシである、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物である。
【００８６】
また、本発明の状況で特に好ましいのは、さらに、式（ＸＸＸａ）の化合物であって、ここで
Ｃｙｓが、システイン残基であって、これが、スクシンイミドの炭素原子を介して側鎖のイオウ原子を介して結合され、
Ｌ１が、結合もしくは直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂが、結合もしくは以下の式の基であり
【化７７】
2015505850.tif 000078
式中、
＊が、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊が、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３が、結合であり、
Ｌ４が、結合であり、
Ｒ１６が、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７が、水素もしくはメチルであり、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化７８】
2015505850.tif 000079
式中
ｐが、２もしくは３の数であり、
＃＃３が、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４が、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄが、以下の式の基であり
【化７９】
2015505850.tif 000080
式中、
＃３が、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１が、水素であるか、
または
Ｒ２が、ベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化８０】
2015505850.tif 000081
式中、
＃４が、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５が、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分を有する環Ａが、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化８１】
2015505850.tif 000082
式中、
＃６が、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４はベンジル、４−ヒドロキシベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化８２】
2015505850.tif 000083
式中、
＃７が、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８が、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、
式中
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素であり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｒ３５が、メチルである、化合物
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物である。
【００８７】
本発明がさらに提供するのは、式（ＸＸＸＩ）の化合物であって
【化８３】
2015505850.tif 000084
式中、Ｌ１が、結合、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイル、以下の式の基であって
【化８４】
2015505850.tif 000085
式中、
ｍが、２〜６の数であり、
＃＃１が、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２が、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｌ１Ａが、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ１が、以下の式の基であり
【化８５】
2015505850.tif 000086
式中、
＃＃５が、Ｌ１Ａ基との連結部位を示しており、
＃＃６が、Ｌ１Ｂ基との結合部位を示しており、
Ｌ５が、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ６が、結合であり、
Ｒ２９が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３０が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０が、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ３１が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３２が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２が、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂが、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルが、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互い独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
かつ
ここで、それらの間に任意の炭素原子が位置する、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂが、結合もしくは以下の式の基であり
【化８６】
2015505850.tif 000087
式中、
＊が、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊が、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｐが、ＯもしくはＮＨであり、
Ｑ１が、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２が、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１８が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９が、水素もしくは天然のα−アミノ酸の、またはその相同体もしくは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０が、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２が、それらが結合される原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環であり、
Ｒ２７が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化８７】
2015505850.tif 000088
式中
ｐは２〜６の数であり、
＃＃３が、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４が、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルが、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群よりお互い独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよく、
かつ
ここで、それらの間に任意の炭素原子が位置する、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子が、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄが、以下の式の基であり
【化８８】
2015505850.tif 000089
式中、
＃３が、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１が、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２が、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化８９】
2015505850.tif 000090
式中、
＃４が、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５が、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分を有する環Ａが、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり、
【化９０】
2015505850.tif 000091
式中、
＃６が、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３が、水素もしくはメチルであり、
Ｒ４が、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化９１】
2015505850.tif 000092
式中、
＃７が、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８が、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１が、以下の式の基であり−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１、
式中、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８が、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合される窒素原子と一緒になって４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これが、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されていてもよく、
Ｒ５が、水素、メチルもしくは以下の式の基であり
【化９２】
2015505850.tif 000093
＃９が、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を記しており、
Ｒ１２が、フェニルであって、これが、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されていてもよく、
Ｒ１３が、フェニルであって、これが、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６が、水素もしくはヒドロキシであり、
Ｔ２が、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５が、メチルもしくはヒドロキシである、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物である。
【００８８】
また、本発明の状況で好ましいのが、式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は結合、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化９３】
2015505850.tif 000094
式中
ｍが、２もしくは３の数であり、
＃＃１が、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２が、Ｂ基との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルが、１または２個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
Ｂが、結合もしくは以下の式の基であり
【化９４】
2015505850.tif 000095
式中、
＊が、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊が、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ１８が、水素であり、
Ｒ１９が、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルもしくは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０が、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１が、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２２が、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２が、それらが結合される原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ２７が、水素もしくはメチルであり、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり、
【化９５】
2015505850.tif 000096
式中
ｐが、２もしくは３の数であり、
＃＃３が、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４が、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルが、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、それらの間に任意の炭素原子が位置する、お互いに対して１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子が、架橋されて、フェニル環を形成してもよく、
Ｄが、以下の式の基であり
【化９６】
2015505850.tif 000097
式中、
＃３が、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
またはＲ１およびＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化９７】
2015505850.tif 000098
式中、
＃４が、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５が、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａが、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化９８】
2015505850.tif 000099
式中、
＃６が、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化９９】
2015505850.tif 000100
式中、
＃７が、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８が、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８が、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合される窒素原子と一緒になって４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これはメトキシカルボニルもしくはカルボキシルによってフェニル基中で置換されてもよく、
Ｒ５が、水素、メチルもしくは以下の式の基であり
【化１００】
2015505850.tif 000101
式中、
＃９が、−ＣＨＣＨ２フェニルとの連結部位を示しており、
Ｒ１２が、フェニルであって、これが、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３が、フェニルであって、これが、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ３５が、メチルもしくはヒドロキシである、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物である。
【００８９】
また、本発明の状況で特に好ましいのは、式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｌ１が、結合であり、
Ｂが、結合であり、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または以下の式の基であり
【化１０１】
2015505850.tif 000102
式中、
ｐが、２もしくは３の数であり、
＃＃３が、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４が、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｄが、以下の式の基であり
【化１０２】
2015505850.tif 000103
ここで、
＃３が、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、ベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化１０３】
2015505850.tif 000104
式中、
＃４が、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５が、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａが、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化１０４】
2015505850.tif 000105
式中、
＃６が、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化１０５】
2015505850.tif 000106
式中、
＃７が、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８が、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、水素であり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｒ３５が、メチルである、化合物
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物である。
【００９０】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、
ＡＫは、ＡＫ１であり
式中、
ＡＫ１は、ＦＧＦＲ２に結合し、かつＧ基に対して結合剤のシステイン残基のイオウ原子を介して結合される、抗体または抗原−結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、式
【化１０６】
2015505850.tif 000107
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しており、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記で示される定義を有する、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００９１】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、ここで
ＡＫは、ＡＫ２であり
ここで
ＡＫ２は、抗体または抗原−結合抗体フラグメントであり、これは、ＦＧＦＲ２に結合し、かつＧ基に対して結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合され、
Ｇは、カルボニルであり、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有している、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００９２】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、ここで
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ここで
ＡＫ１は、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、Ｇ基に対してこの結合剤のシステイン残基のイオウ原子を介して結合され、
Ｇは、以下の式の基であり
【化１０７】
2015505850.tif 000108
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しており、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５が上記のような定義を有する、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００９３】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、ここで
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ここで
ＡＫ２は、結合剤であって、これはＦＧＦＲ２に結合し、かつＧ基に対してこの結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合され、
Ｇは、カルボニルであり、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５が、上記のような定義を有する、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００９４】
また、本発明の状況で好ましいのは、一般式（Ｉａ）の化合物であって、ここで
ＡＫがＡＫ２であり、
ここで
ＡＫ２は、結合剤であって、ＦＧＦＲ２に結合し、かつＧ基に対してこの結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合され、
Ｇはカルボニルであり、
Ｌ１は結合であり、
Ｂは結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化１０８】
2015505850.tif 000109
式中、
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ｎ、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有している、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。
【００９５】
また、本発明の状況で好ましいのは、一般式（Ｉａ）の化合物であって、ここで、
ＡＫが、ＡＫ１であり
ここで
ＡＫ１は、結合剤であって、ＦＧＦＲ２に結合し、かつＧ基に対してこの結合剤のシステイン残基のイオウ原子を介して結合され、
Ｇが、以下の式の基であり
【化１０９】
2015505850.tif 000110
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しており、
Ｌ１は、結合、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化１１０】
2015505850.tif 000111
式中、
ｍは、２もしくは３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
式中（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基で置換されてもよい、
Ｂは結合もしくは以下の式の基であり
【化１１１】
2015505850.tif 000112
式中
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合もしくは以下の式の基であり、
【化１１２】
2015505850.tif 000113
式中
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１６は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７は、水素もしくはメチルであり、
または
Ｒ１６およびＲ１７それらが結合される原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルであるか、もしくは以下の式の基であり
【化１１３】
2015505850.tif 000114
式中、
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
かつ
ｎ、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有する化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００９６】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化１１４】
2015505850.tif 000115
式中、
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有している、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００９７】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、ここで
Ｌ１は、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化１１５】
2015505850.tif 000116
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
式中、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって選択されていてもよく、
Ｂは結合もしくは以下の式の基であり
【化１１６】
2015505850.tif 000117
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合もしくは（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、以下の式の基であり
【化１１７】
2015505850.tif 000118
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１６は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、もしくは以下の式の基であり、
【化１１８】
2015505850.tif 000119
式中
ｐは２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって選択されていてもよく、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有する、化合物
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００９８】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物であって、ここで
Ｌ１は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化１１９】
2015505850.tif 000120
式中、
ｍは、２もしくは３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
Ｂは、結合もしくは以下の式の基であり、
【化１２０】
2015505850.tif 000121
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、以下の式の基であり
【化１２１】
2015505850.tif 000122
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１６は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ１７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素もしくはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化１２２】
2015505850.tif 000123
式中
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有している、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００９９】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）および（ＸＸＸａ）の化合物であって、式中
Ｇは、以下の式の基であり
【化１２３】
2015505850.tif 000124
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との連結部位を示しており、
＃２は、Ｌ１基との連結部位を示しており、
Ｌ１は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化１２４】
2015505850.tif 000125
式中、
ｍは、２もしくは３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
Ｂは結合もしくは以下の式の基であり
【化１２５】
2015505850.tif 000126
式中、
＊は、Ｌ１との連結部位を示しており、
＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｌ３は、結合もしくはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化１２６】
2015505850.tif 000127
式中
ｐは、２もしくは３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
および
ｎ、ＡＫ１、Ｃｙｓ、Ｄ、Ｒ１６およびＲ１７は上記の定義を有している化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【０１００】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、ここで、
Ｄは、以下の式の基であり
【化１２７】
2015505850.tif 000128
式中
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
またはＲ１およびＲ２それらが結合される炭素原子と一緒になって以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化１２８】
2015505850.tif 000129
ここで、
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化１２９】
2015505850.tif 000130
式中
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
【化１３０】
2015505850.tif 000131
式中
＃７は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃８は、Ｔ１基との連結部位を示しており、
Ｔ１は、以下の式の基であり−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルもしくはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これはフェニル基において、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルもしくは以下の式の基であり
【化１３１】
2015505850.tif 000132
式中
＃９は、-ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との連結部位を示しており、
Ｒ１２は、フェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルもしくは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されていてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素であり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記で示される定義を有する、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【０１０１】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中
Ｄは、以下の式の基であり
【化１３２】
2015505850.tif 000133
式中
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２それらが結合される炭素原子と一緒になって以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化１３３】
2015505850.tif 000134
式中
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化１３４】
2015505850.tif 000135
式中
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は上記で示される定義を有している、化合物
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【０１０２】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中
Ｄは、以下の式の基であり
【化１３５】
2015505850.tif 000136
式中
＃３は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２はベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしくは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２それらが結合される炭素原子と一緒になって以下の式の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し
【化１３６】
2015505850.tif 000137
式中
＃４は、隣接する窒素原子との連結部位を示しており、
＃５は、カルボニル基との連結部位を示しており、
その中にＮ−Ｏ部分が存在する環Ａは、単環式または二環式の、以下の式の必要に応じて置換された複素環であり
【化１３７】
2015505850.tif 000138
式中
＃６は、カルボニル基との連結部位を示しており、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は、上記の定義を有している、化合物
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。
【０１０３】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中
Ｒ３５は、ヒドロキシルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有している、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【０１０４】
また、本発明の状況で好ましいのは、式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中
Ｒ３５は、メチルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３は、上記の定義を有する、化合物、
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【０１０５】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲートであって、式中Ｄが、以下の構造を有してもよく、かつ＊が、窒素原子との連結部位を表す、結合剤−薬物コンジュゲート：
【化１３８】
2015505850.tif 000139
ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【０１０６】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲートであって、ここでＤは、本発明の中間体のうちの１つによって開示される構造；およびリンカー単位§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−§§、また本発明によって定義される全ての他の変異体を有する、結合剤−薬物コンジュゲート；ならびにそれらの塩、溶媒和物およびこの塩の溶媒和物である。ＡＫは好ましくは、抗ＦＧＦＲ２抗体またはその抗原−結合フラグメントである。
【０１０７】
本発明の好ましい主題は、リンカー−薬物単位が本発明の中間体または例の１つによって開示される構造を有している、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート；ならびにそれらの塩、溶媒和物およびこの塩の溶媒和物である。ＡＫは好ましくは、抗ＦＧＦＲ２抗体またはその抗原−結合フラグメントである。
【０１０８】
本発明の好ましい主題は、リンカー−薬物単位が本発明の実施例の１つによって開示される構造を有している、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート；ならびにそれらの塩、溶媒和物およびこの塩の溶媒和物である。ＡＫは好ましくは、抗ＦＧＦＲ２抗体またはその抗原−結合フラグメントである。
【０１０９】
本発明の特に好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲートであって
【化１３９】
2015505850.tif 000140
式中
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−§§はリンカーであり、
式中、
§は、ＡＫ基との連結部位を示しておりかつ
§§は、窒素原子との連結部位を示しており、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、もしくは以下の式の基であり
【化１４０】
2015505850.tif 000141
式中、
ｐは２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との連結部位を示しており、
＃＃４は、窒素原子との連結部位を示しており、
ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群よりお互いに独立して選択される１〜４個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
かつ
ここで、式中、それらの間に任意の炭素原子が位置する、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、架橋されて（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、以下の式の基であって、
【化１４１】
2015505850.tif 000142
ここで＊が、窒素原子に対する連結部位である、式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲート、ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【０１１０】
本発明の特に好ましい主題は、以下の式の化合物であって
【化１４２】
2015505850.tif 000143
式中、ＡＫは、ＦＧＦＲ２に結合する結合剤であって、かつｎは、１〜１０の数である化合物、ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。結合剤が、リンカー−トキソフォア単位に対してリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合される場合、これは好ましい。
【０１１１】
本発明の特に好ましい主題は、以下の式の化合物であって
【化１４３】
2015505850.tif 000144
式中、ＡＫは、ＦＧＦＲ２に結合する抗体または抗体フラグメントであり、かつｎは、１〜１０の数である化合物、ならびに、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。これは、抗体または抗体フラグメントが、リンカー−トキソフォア単位に対して抗体または抗体フラグメントのリジン残基のＮＨ側鎖基を介して結合される場合、好ましい。
【０１１２】
本発明の特に好ましい主題は、以下の式の化合物であって
【化１４４】
2015505850.tif 000145
式中、ＡＫ２Ａは、Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１であり、かつｎは、１〜１０の数である化合物、またそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【０１１３】
本発明のさらに特に好ましい主題は、以下の式の化合物であって
【化１４５】
2015505850.tif 000146
式中、ＡＫ２Ｂは、Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂであり、かつｎは、１〜１０の数である、化合物、ならびにまたそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【０１１４】
それぞれの組み合わせで個々に示されるラジカルの定義、およびラジカルの好ましい組み合わせはまた、示されるラジカルのそれぞれの組み合わせと独立して、他の組み合わせのラジカル定義によって適宜配置される。
【０１１５】
特に好ましいのは、上述の好ましい範囲のうちの２つ以上の組み合わせである。
【０１１６】
本発明によってさらに提供されるのは、式（Ｉａ）の本発明の化合物を製造するための方法であって、結合剤が含有されるＰＢＳ緩衝液の溶液
［Ａ］が、適切な還元剤、例えば、ジチオスレイトールもしくはｔｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィンハイドロクロライドなどと混合され、引き続き、式（ＩＩａ）の化合物と反応され
【化１４６】
2015505850.tif 000147
（ＩＩａ）、
式中、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々が、上記で示される定義を有して、
式（Ｉ−Ａ）の化合物が得られ
【化１４７】
2015505850.tif 000148
（Ｉａ−Ａ）、
式中ｎ、ＡＫ１、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は、各々が上記で示される定義を有しているか、
または
［Ｂ］が、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応され
【化１４８】
2015505850.tif 000149
式中Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は、各々が上記で示される定義を有しており、
式（Ｉａ−Ｂ）の化合物が得られ、
【化１４９】
2015505850.tif 000150
式中、ｎ、ＡＫ２、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々が上記で示される定義を有しているという点で特徴付けられる、プロセスである。
【０１１７】
システインカップリング：
抗体の部分的還元、およびまた式（ＩＩａ）の化合物との（部分的に）還元された抗体の引き続くコンジュゲーションは、当業者に公知の方法によって生じる。例えば、Ｄｕｃｒｙら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２１，５およびその引用文献，Ｋｌｕｓｓｍａｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００４，１５（４）、７６５−７７３を参照のこと。抗体の軽度の還元は、適切な緩衝液、好ましくはリン酸緩衝液中に存在する抗体に対するＴＣＥＰの２−６等価物の添加の添加によって、および１５〜４０℃の温度、好ましくはＲＴでの３０〜１８０分間の撹拌によって達成される。この後に、コンジュゲーションが続き、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはＤＭＦ中に含まれる式（ＩＩａ）の化合物の溶液の、ＰＢＳ緩衝液中に含まれる（部分的に）還元された抗体の溶液への添加、および引き続いて、０℃〜＋４０℃、さらに具体的には＋１０℃〜＋３０℃の温度での、３０分〜６時間、さらに具体的には１〜２時間の反応が続く。
【０１１８】
リジンカップリング：
まず第一に、式（ＩＩＩａ）の化合物または匹敵する活性化されたカルボキシル成分は、ペプチド化学の従来の方法によって調製される。次いで、例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような不活性溶媒中に採取して、中性のｐＨでリン酸緩衝液中に好ましくは存在する抗体に添加する。この溶液を、１５〜４０℃の温度で、好ましくはＲＴで１〜１６時間撹拌する。
【０１１９】
上記の調製プロセスは、下のスキームを用いて例えば、解明される（スキーム１および２）：
【化１５０】
2015505850.tif 000151
【０１２０】
７２
【化１５１】
2015505850.tif 000152
【０１２１】
式中Ｌ１およびＢが結合である、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物
【化１５２】
2015505850.tif 000153
であって、
式中Ｄが、上記で示される定義を有している化合物を、式（Ｖ）の化合物であって
【化１５３】
2015505850.tif 000154
式中
Ｌ２Ａは、Ｌ２の上記の定義を有するが、アルキル鎖長中で１炭素原子ずつ短くなり、
ＰＧ１は、例えば、（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルのようなアミノ保護基である化合物を用いる不活性溶媒中での還元性アミノ化に供して、式（ＶＩ）の化合物であって
【化１５４】
2015505850.tif 000155
式中Ｄ、Ｌ２およびＰＧ１は、上記で示される定義を有している化合物を得ることと、
この化合物から保護基ＰＧ１を当業者に公知の方法によって取り除き、適切な塩基の存在下で不活性溶媒中の脱保護された化合物を、メチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートと反応させて、式（ＩＩ−Ａ）の化合物であって
【化１５５】
2015505850.tif 000156
式中ＤおよびＬ２は、各々が上記で示される定義を有している、化合物を得ることと、によって調製され得る。
【０１２２】
式（ＩＩ）の化合物であって、式中が、以下の式（Ｂ１）の基であり
【化１５６】
2015505850.tif 000157
式中＊、＊＊、Ｒ１４およびＲ１５が各々、上記で示される条件を有する化合物は、
式（ＶＩ）の化合物から保護基ＰＧ１を、当業者に公知の方法によって取り除くこと、および適切な塩基の存在下で不活性溶媒中の脱保護された化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物であって
【化１５７】
2015505850.tif 000158
式中Ｌ１は、上記の定義を有している化合物と反応させて、
式（ＩＩ−Ｂ）の化合物であって
【化１５８】
2015505850.tif 000159
式中Ｄ、Ｌ１およびＬ２は各々が上記で示される定義を有している、化合物を得ることと、によって調製され得る。
【０１２３】
式（ＩＩ）の化合物であって、式中Ｂが以下の式（Ｂ２）の基であり
【化１５９】
2015505850.tif 000160
式中＊、＊＊、Ｌ３、Ｒ１６およびＲ１７が各々、上記の条件を有している化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、不活性溶媒中で式（ＶＩＩＩ）の化合物であって
【化１６０】
2015505850.tif 000161
式中
Ｌ２ＡがＬ２の上記の定義を有するが、アルキル鎖中で１つの炭素原子ずつ短縮される化合物を用いる還元性アミノ化に供して、
式（ＩＸ）の化合物であって、
【化１６１】
2015505850.tif 000162
式中ＤおよびＬ２が上記で示される定義を有している、化合物を得ることと、
この化合物を不活性溶媒中で適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で式（Ｘ）の化合物であって
【化１６２】
2015505850.tif 000163
式中Ｌ１およびＬ３は、各々が上記で示される定義を有している化合物と反応させて、
これによって式（ＩＩ−Ｃ）の化合物であって、
【化１６３】
2015505850.tif 000164
式中Ｄ、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は各々が上記で示される定義を有している、化合物を得ることとによって調製され得る。
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物であって、式中Ｂが以下の式（Ｂ３）の基であり、
【化１６４】
2015505850.tif 000165
式中＊、＊＊、Ｌ３、Ｒ１６およびＲ１７は各々が、上記の条件を有しており、かつ
Ｌ４Ａが、以下の式の基であり
【化１６５】
2015505850.tif 000166
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との連結部位を示しており、
＊＊＊＊は、Ｌ２との連結部位を示しており、
Ｒ２５は、水素もしくはメチルである、化合物は、
式（ＩＸ）の化合物を適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）の化合物であって
【化１６６】
2015505850.tif 000167
式中Ｒ２５およびＰＧ１は各々が、上記の定義を有しており、かつ
ＰＧ２が適切なカルボキシル−保護基、さらに具体的にはベンジルである化合物と反応させて、
化合物（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）であって
【化１６７】
2015505850.tif 000168
式中Ｄ、ＰＧ１、ＰＧ２およびＬ２が上記で示される定義を有している化合物を得ることと、
この保護基ＰＧ２を、当業者に公知の方法によって、この化合物から引き続き除去することと、この脱保護された化合物を、不活性溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物と反応させることと、最終的に、この保護基ＰＧ１を、この化合物から、当業者に公知の方法によって取り除いて、式（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）の化合物であって、
【化１６８】
2015505850.tif 000169
式中Ｄ、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が上記の定義を有する化合物を得ることと、によって調製してもよい。
【０１２５】
式（ＩＩ）の化合物であって、式中Ｂは式（Ｂ４）の基であり、
【化１６９】
2015505850.tif 000170
式中＊、＊＊は各々が上記の条件を有しており、かつ
Ｑ１Ａは、Ｎ結合の４員〜７員の複素環である化合物は、式（ＩＸ）の化合物を
不活性な溶媒中で、適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物であって
【化１７０】
2015505850.tif 000171
式中ＰＧ１およびＱ１Ａは、各々が上記で示される定義を有している化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物であって、
【化１７１】
2015505850.tif 000172
式中、ＰＧ１、Ｑ１Ａ、ＤおよびＬ２が上記で示される定義を有している化合物を得ることと、
保護基ＰＧ１をこの化合物から、当業者に公知の方法によって取り除くことと、引き続きこの脱保護された化合物を、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物であって、
【化１７２】
2015505850.tif 000173
式中、Ｌ１が上記で示される定義を有している化合物と反応させて、
式（ＩＩ−Ｄ）の化合物であって、
【化１７３】
2015505850.tif 000174
式中、Ｑ１Ａ、Ｄ、Ｌ１およびＬ２が上記で示される定義を有する化合物を得ることと、によって調製され得る。
【０１２６】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中Ｌ１およびＢが結合される）は、式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物であって
【化１７４】
2015505850.tif 000175
式中、ＤおよびＬ２は各々が上記で示される定義を有している、化合物を得ることによって調製できる。
【０１２７】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中Ｌ１が結合であり、かつＢが以下の式の基であり（Ｂ５Ａ）
【化１７５】
2015505850.tif 000176
式中＊、＊＊およびＰが各々上記で示される定義を有し、かつ
Ｑ２Ａが３員〜７員の炭素環である化合物は、
式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物であって
【化１７６】
2015505850.tif 000177
式中、Ｐ、Ｑ２ＡおよびＰＧ２は、各々が上記で示される定義を有している化合物と反応させて、
式（ＸＩＶ）の化合物であって
【化１７７】
2015505850.tif 000178
式中、Ｄ、Ｐ、Ｑ２Ａ、Ｌ２およびＰＧ２は、各々が上記で示される定義を有している化合物を得ることと、
保護基ＰＧ２をこの化合物から当業者に公知の方法によって取り除くことと、引き続きこの脱保護された化合物を不活性な溶媒中で、適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物であって
【化１７８】
2015505850.tif 000179
式中Ｄ、Ｐ、Ｑ２ＡおよびＬ２は各々が上記で示される定義を有している、化合物を得ることとによって調製され得る。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中Ｌ１が結合であり、かつＢは式（Ｂ６）の基であり
【化１７９】
2015505850.tif 000180
式中、＊、＊＊、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々が上記で示される定義を有している化合物は、
式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で式（ＸＶ）の化合物であって
【化１８０】
2015505850.tif 000181
式中、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＰＧ２は、各々が上記で示される定義を有している化合物と反応させて、
式（ＸＶＩ）の化合物であって
【化１８１】
2015505850.tif 000182
式中、Ｄ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｌ２およびＰＧ２は、各々が上記で示される定義を有している化合物を得ることと、
保護基ＰＧ２を、この化合物から、当業者に公知の方法によって取り除くことと、引き続いて、この脱保護された化合物を、不活性な溶媒中で適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物であって
【化１８２】
2015505850.tif 000183
式中、Ｄ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＬ２は各々が上記で示される定義を有している、化合物を得ることと、によって調製され得る。
【０１２９】
式（ＩＩＩ）の化合物（式中Ｌ１は、結合およびＢは式（Ｂ７）の基であって
【化１８３】
2015505850.tif 000184
式中＊、＊＊、Ｒ２１およびＲ２２は、各々が上記で示される定義を有している化合物は、
保護基ＰＧ１を、式（ＶＩ）の化合物から、当業者に公知の方法によって取り除くことと、得られた脱保護された化合物を、不活性な溶媒中で適切な塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物であって
【化１８４】
2015505850.tif 000185
式中、Ｒ２１およびＲ２２は、各々が上記で示される定義を有している化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物であって
【化１８５】
2015505850.tif 000186
式中、Ｄ、Ｒ２１、Ｒ２２およびＬ２は各々が上記で示される定義を有している、化合物を得ることと、
によって調製され得る。
【０１３０】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中Ｂは式（Ｂ８）の基であって
【化１８６】
2015505850.tif 000187
式中、＊、＊＊、Ｒ２３およびＲ２４は、各々が上記で示される定義を有している化合物は、式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であって
【化１８７】
2015505850.tif 000188
式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＰＧ１は、各々が上記で示される定義を有している化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物であって、
【化１８８】
2015505850.tif 000189
式中Ｄ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｌ２およびＰＧ１は、各々が上記で示される定義を有している化合物を得ることと、この保護基ＰＧ１を、この化合物から、当業者に公知の方法によって取り除くことと、引き続いて、この脱保護された化合物を、不活性な溶媒中で適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＸ）の化合物であって
【化１８９】
2015505850.tif 000190
式中
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルもしくは以下の式の基であり
【化１９０】
2015505850.tif 000191
式中、
ｍは２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との連結部位を示しており、
＃＃２は、Ｂ基との連結部位を示しており、
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは１〜４個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
式中、それらの間に任意の炭素原子が位置する、お互いに対して１，２、１，３または１，４−の関係であるアルカンジイル鎖の２つの炭素原子が、架橋されて（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成する、化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ−Ｅ）の化合物であって
【化１９１】
2015505850.tif 000192
式中、Ｄ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｌ１ＡおよびＬ２は各々が上記で示される定義を有している、化合物を得ることと、によって調製される。
【０１３１】
式（ＩＩＩ）の化合物、式中Ｂは式の基であり（Ｂ５Ｂ）
【化１９２】
2015505850.tif 000193
式中＊および＊＊は各々が、上記で示される定義を有しており、かつ
Ｑ２Ｂは、Ｎ結合の４員〜７員の複素環である化合物は、
式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で、適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の化合物であって
【化１９３】
2015505850.tif 000194
式中、ＰＧ１およびＱ２Ｂは、各々が上記で示される定義を有している化合物と反応させて、
式（ＸＸＶ）の化合物であって
【化１９４】
2015505850.tif 000195
式中、ＰＧ１、Ｑ２Ｂ、ＤおよびＬ２は上記で示される定義を有している化合物を得ることと、
この保護基ＰＧ１を、この化合物から、当業者に公知の方法によって取り除くことと、
引き続き、この脱保護された化合物を、不活性な溶媒中で、適切な塩基の存在下で、式（ＸＸ）の化合物を用いて式（ＩＩＩ−Ｆ）の化合物であって
【化１９５】
2015505850.tif 000196
式中、Ｑ２Ｂ、Ｄ、Ｌ１ＡおよびＬ２が上記で示される定義を有する化合物に変換する工程と、によって調製され得る。
【０１３２】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、還元的アミノ化には慣例であって、反応条件下（必要に応じて、酸のおよび／または水除去剤の触媒としての存在下）では不活性である、溶媒の中で生じる。このような溶媒としては、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール，ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル，または他の溶媒、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは他に水が挙げられる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。溶媒としては、１，４−ジオキサン／水混合物を使用することが好ましく、酢酸または希塩酸を触媒として添加する。
【０１３３】
この反応に適切な還元剤は、具体的には、複合ホウ化水素、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムボロヒドリドまたはボラン−ピリジン複合体である。シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−ピリジン複合体を用いることが好ましい。
【０１３４】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、一般には、０℃〜＋１２０℃、好ましくは＋５０℃〜＋１００℃の温度で生じる。反応は、大気圧で行われても、上昇した圧力で行われても、または低下した圧力で行われてもよい（例えば、０．５〜５ｂａｒ）；大気圧で作動することが通常である。
【０１３５】
上記のカップリング反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｃ）、（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）、（ＩＸ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）および（ＸＸＩＩ）＋（ＸＸＩＩＩ）→（ＩＩ−Ｄ）（それぞれ、アミン成分およびカルボン酸成分からのアミド形成）は、ペプチド化学の標準的な方法で行う［例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３；Ｍ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４；Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，Ａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９８２を参照のこと］。
【０１３６】
これらのカップリング反応のための不活性な溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは石油画分、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または双極性−非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である。このような溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることである。
【０１３７】
これらのカップリングのための適切な活性化剤／縮合剤の例としては、カルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはイソブチルクロロギ酸エステル、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−硫酸塩または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩、アシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、リン化合物、例えば、無水プロパンホスホン酸、シアノホスホン酸ジエチル、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスホリルクロライド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、またはウロニウム化合物、例えば、Ｏ−(ベンゾ−トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−(ベンゾ−トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−(２−オキソ−１−(２Ｈ)−ピリジル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）もしくはＯ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）が挙げられ、適宜、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のようなさらなる補助剤、およびまた塩基として炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノピリジンと組み合わされてもよい。
【０１３８】
本発明の状況では、このようなカップリング反応のための活性化剤／縮合剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を同様に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせて用いることが好ましい。
【０１３９】
カップリング反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｃ）、（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）、（ＩＸ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）および（ＸＸＩＩ）＋（ＸＸＩＩＩ）→（ＩＩ−Ｄ）を、一般には、−２０℃〜＋６０℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度範囲で行う。この反応は、大気圧下で、上昇した圧力で行われても、または低下した圧力で行われてもよい（例えば、０．５〜５バール）；大気圧で作動させることが通常である。
【０１４０】
エステル化（ＩＸ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（ＸＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）→（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＸＩＶ）→（ＸＸＶ）およびまた（ＩＸ）＋（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ）も、上記のアミドカップリング反応と同様に生じる。これらの反応は、好ましくは、ジクロロメタンの中で、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジンを用いて、＋５０℃〜１００℃の温度で、大気圧下で生じる。
【０１４１】
化合物中に必要に応じて存在する官能基、例えば、特に、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基は具体的には、有用または必須である場合、上記の工程段階の間に一時的に保護された形態で存在してもよい。これらの場合、このような保護基は、ペプチド化学から公知の慣習的方法によって導入および除去される［例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｍ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４］。２つ以上の保護された基が存在する場合、それらは、ワンポット反応で必要に応じて同時に遊離されてもよいし、または別の反応工程で再度遊離されてもよい。
【０１４２】
アミノ−保護基ＰＧ１として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル（Ｆｍｏｃ）を用いることが好ましく；ヒドロキシルもしくはカルボキシル基については、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはベンジルを保護基ＰＧ２として用いることが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の排除は典型的には、強酸、例えば、塩化水素、臭化水素、またはトリフルオロ酢酸での処理によって、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸中で達成される；この反応は、必要に応じてまた、不活性溶媒の添加なしで行われてもよい。保護基としてベンジルまたはベンジルオキシカルボニルの場合、この基は好ましくは、例えば、パラジウム／活性炭のような、適切なパラジウム触媒の存在下で加水分解によって除去される。（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル基は一般には、例えばジエチルアミンまたはピペリジンのような二級アミン塩基を用いて除去される。
【０１４３】
反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）は、反応条件下で不活性な溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテルなど、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなど、または双極性−非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、または水の中で生じる。このような溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのは、１，４−ジオキサンおよび水の混合物を用いることである。
【０１４４】
反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）に適切な塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸リチウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。炭酸水素ナトリウムを用いることが好ましい。
【０１４５】
反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）は、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧下で行われても、上昇した圧力下で行われても、または低下した圧力下で行われてもよい（例えば、０．５〜５バール）；大気圧下で作動することが通常である。
【０１４６】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）は、反応条件下で不活性な溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテルなど、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなど、または双極性−非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、または水の中で生じる。このような溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのは、ＤＭＦを用いることである。
【０１４７】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）の適切な塩基は、例えば、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることが好ましい。
【０１４８】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）は、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の範囲の温度で生じる。この反応は、大気圧下で行われても、上昇した圧力下で行われても、または低下した圧力下で行われてもよい（例えば、０．５〜５バール）；大気圧下で作動することが通常である。
【０１４９】
反応（ＩＸ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＩＶ）→（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＸＶＩ）→（ＩＩＩ−Ｃ）ならびにまた（ＶＩ）＋（ＸＶＩＩ）→（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＸＩＸ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｅ）および（ＸＸＶ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｆ）は、反応条件下で不活性な溶媒中で行われる。適切な溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは石油画分、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または双極性−非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である。このような溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることである。
【０１５０】
これらの反応のための適切な塩基は、例えば、三級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、必要に応じて、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの添加とともに用いることが好ましい。
【０１５１】
反応（ＩＸ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＩＶ）→（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＸＶＩ）→（ＩＩＩ−Ｃ）ならびにまた（ＶＩ）＋（ＸＶＩＩ）→（ＩＩＩ−Ｄ）および（ＸＩＸ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｅ）は、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度で起こる。この反応は、大気圧下で行われても、上昇した圧力下で行われても、または低下した圧力下で行われてもよい（例えば、０．５〜５バール）；大気圧下で作動することが通常である。
【０１５２】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）の化合物の半量であり、ここでＲ３５は、メチルである。化合物（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）の調製は、上記のような、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の調製と同様に行う。
【０１５３】
上記のプロセスは、例えば、以下の合成スキームによって図示される（スキーム３〜１３，１８）：
【化１９６】
2015505850.tif 000197
【化１９７】
2015505850.tif 000198
【化１９８】
2015505850.tif 000199
【化１９９】
2015505850.tif 000200
【化２００】
2015505850.tif 000201
【化２０１】
2015505850.tif 000202
【化２０２】
2015505850.tif 000203
【化２０３】
2015505850.tif 000204
【化２０４】
2015505850.tif 000205
【化２０５】
2015505850.tif 000206
【化２０６】
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【化２０７】
2015505850.tif 000208
【０１５４】
式（ＩＶ）の化合物は、市販のアミノ酸構築ブロックから調製されてもよいし、または文献から公知のプロセスと同様に、ペプチド化学の通常の方法に従って、および本実験のセクションで記載されるように、文献から公知のものであってもよい（例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，７１９；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９３１；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，１９１３；Ｋｏｇａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，２３９５；Ｖｉｄａｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，９７１５；Ｐｏｎｃｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，５３４５．Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１７９６を参照のこと）。下の合成スキーム（スキーム１４〜１６）は冷として調製物を図示する。
【化２０８】
2015505850.tif 000209
【化２０９】
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【化２１０】
2015505850.tif 000211
【０１５５】
式（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＸＩ）の化合物であって、例としては、必要に応じて、そのキラル型またはジアステレオマー型を含む化合物は、市販されているか、もしくは文献中で記載されているか、またはそれらは、文献に公開された方法と類似の、当業者に明らかな経路で調製され得る。多数の包括的な指示およびまた出発材料の調製に対する文献情報はまた、実験のセクションでも、出発化合物および中間体の調製に関するセクションにおいて示される。
【０１５６】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物であって、例としては、必要に応じて、そのキラル型またはジアステレオマー型を含む化合物は、文献から公知であるか、または文献に公開された方法と類似の、当業者に明らかな経路で調製されてもよい。多数の包括的な指示およびまた出発材料の調製に対する文献情報はまた、実験のセクションでも、出発化合物および中間体の調製に関するセクションにおいて示される。
【０１５７】
あるいは、調製順序の個々の工程は、異なる順序で、または他の保護基と組み合わせて行われてもよい。このアプローチは、例えば、下の合成スキーム中に図示される（スキーム１７、１９、２０および２１）。
【化２１１】
2015505850.tif 000212
【化２１２】
2015505850.tif 000213
スキーム２０
【化２１３】
2015505850.tif 000214
【化２１４】
2015505850.tif 000215
【０１５８】
本発明の結合剤のＦＧＦＲ２癌標的分子は、当業者に公知である。全長ＦＧＦＲ２は、ＦＧＦＲ２α（配列番号１）と特定されるが、Ｄ１ドメインを欠くアイソフォームは、ＦＧＦＲ２β（配列番号２）として特定される（図１を参照のこと）。ドメイン３中の別の選択的スプライシングによって、２つの異なる変異体、すなわちＦＧＦＲ２ＩＩＩｂ（エキソン７および８によってコードされる）、およびＦＧＦＲ２ＩＩＩｃ（エキソン７および９によってコードされる）（図１を参照のこと）がもたらされる。
【０１５９】
本発明の一実施形態では、結合剤は、（好ましくは特に）ＦＧＦＲ２に結合する。本発明のさらなる主題では、結合剤は、（好ましくは特に）標的分子ＦＧＦＲ２の細胞外ドメインに結合する（図１を参照のこと）。
【０１６０】
本発明のさらなる実施形態では、結合剤は、（好ましくは特に）１つ以上の形態のヒトＦＧＦＲ２ポリペプチドに結合する。本発明のさらなる主題では、結合剤は、（好ましくは特に）ＦＧＦＲ２の全てのアイソフォームおよびスプライス変異体に結合する。本明細書において以下では、ＦＧＦＲ２の異なる「アイソフォーム」の概念としては、限定するものではないが、異なるアイソフォーム、異なるスプライス変異体、異なる糖型またはＦＧＦＲ２ポリペプチド（異なる翻訳および翻訳後修飾を受ける）が挙げられる。
【０１６１】
本発明のさらなる実施形態では、結合剤は、（好ましくは特に）癌標的分子ＦＧＦＲ２のＮ−末端ドメインに結合する。本発明のさらなる主題では、この結合剤は、（好ましくは特に）ＦＧＦＲ２の細胞外Ｎ−末端エピトープ（１ＲＰＳＦＳＬＶＥＤＴＴＬＥＰＥ１５）（配列番号２３）に結合する。
【０１６２】
本発明のさらなる実施形態では、この結合剤はまた、（好ましくは特に）異なる種のＦＧＦＲ２に結合する。この効果は、本発明のコンジュゲートが、これらの種でより容易に、薬理学的に検討できるということである。好ましい種は、げっ歯類、さらに具体的には、マウスまたはラットであり、ただしまた、ブタおよび非ヒト霊長類でもある。
【０１６３】
１つの好ましい実施形態では、結合剤は、標的細胞上のＦＧＦＲ２に対する結合後に、結合の結果として表的細胞によって内部移行される。この効果は、免疫複合体よる場合も、またはＡＤＣによる場合もある、結合剤−薬物コンジュゲートが、標的細胞によって取り込まれるということである。
【０１６４】
一実施形態では、結合剤は、結合タンパク質である。１つの好ましい実施形態では、この結合剤は、抗体、抗原−結合抗体フラグメント、多価特異的抗体または抗体模倣物である。
【０１６５】
好ましい抗体模倣物は、アフィボディ、アドネクチン、アンチカリン、ＤＡＲＰｉｎｓ、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、またはナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）である。好ましい多価特異的抗体は、二価特異的および三価特異的抗体である。
【０１６６】
１つの好ましい実施形態では、結合剤は、抗体または抗原−結合抗体フラグメント、より好ましくは単離された抗体または単離された抗原−結合抗体フラグメントである。
【０１６７】
好ましい抗原−結合抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメント、ダイアボディ、ＤＡｂ、直鎖抗体およびｓｃＦｖである。特に好ましいのは、Ｆａｂ、ダイアボディおよびｓｃＦｖである。
【０１６８】
１つの特に好ましい実施形態では、結合剤は、抗体である。特に好ましいのは、モノクローナル抗体またはその抗原−結合抗体フラグメントである。さらに特に好ましいのは、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体、またはその抗原−結合抗体フラグメントである。
【０１６９】
１つの好ましい実施形態では、抗体または抗原−結合フラグメントは、抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１の可変の軽鎖および重鎖のＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む。
【０１７０】
さらに好ましい実施形態では、この抗体または抗原−結合フラグメントは、配列番号１５（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１６（Ｈ−ＣＤＲ２）、配列番号１７（Ｈ−ＣＤＲ３）、配列番号１８（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１９（Ｌ−ＣＤＲ２）および配列番号２０（Ｌ−ＣＤＲ３）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１の可変の軽鎖および重鎖のＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む。
【０１７１】
さらに好ましい実施形態では、この抗体または抗原−結合フラグメントは、抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１またはＭ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの可変の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を含む。
【０１７２】
さらに好ましい実施形態では、この抗体または抗原−結合フラグメントは、配列番号１２（Ｖｌ）および配列番号１１（Ｖｈ）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１の可変の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列、または配列番号１４（Ｖｌ）および配列番号１３（Ｖｈ）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの可変の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を含む。
【０１７３】
さらに特に好ましい実施形態では、この抗体または抗原−結合フラグメントは、配列番号１４（Ｖｌ）および配列番号１３（Ｖｈ）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの可変の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を含む。
【０１７４】
さらに特に好ましい実施形態では、この抗体は、配列番号９（軽鎖）および配列番号１０（重鎖）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１−ｂの軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を含む。
【０１７５】
さらに特に好ましい実施形態では、抗体は、配列番号７（軽鎖）および配列番号８（重鎖）に示される抗体Ｍ０４８−Ｄ０１−ｈＩｇＧ１の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を含む。
【０１７６】
さらなるＦＧＦＲ２抗体の例は、本発明に記載される、ＧＡＬ−ＦＲ２１−ｍＩｇＧ１（配列番号３および配列番号４）およびＧＡＬ−ＦＲ２２−ｍＩｇＧ２ａ（配列番号５および配列番号６）の抗体である。２つの最後に言及した抗体は、抗体ＧＡＬ−ＦＲ２１（ＷＯ２０１０／０５４２６５の配列番号１および配列番号４）およびＧＡＬ−ＦＲ２２（ＷＯ２０１０／０５４２６５の配列番号７および配列番号８）の軽鎖（Ｖｌ）および重鎖（Ｖｈ）の可変領域（本明細書に記載される）から、ＷＯ２０１０／０５４２６５に基づいて構築され、ここでＧＡＬ−ＦＲ２１の可変領域は、ｍＩｇＧ１形式に再フォーマットされているが、ＧＡＬ−ＦＲ２２の可変領域は、ｍＩｇＧ２ａ形式に再フォーマットされた。
【０１７７】
癌標的分子に結合する抗体または抗原−結合抗体フラグメントは、例えば、化学合成または組み換え発現のような、公知のプロセスを用いて、当業者によって調製され得る、癌標的分子の結合剤は、商業的に入手されてもよいし、または公知のプロセス、例えば、化学合成または組み換え発現などを用いて当業者によって調製されてもよい。抗体または抗原−結合抗体フラグメントを調製するためのさらなるプロセスは、ＷＯ２００７０７０５３８に記載される（２２ページ「抗体」を参照のこと）。当業者は、ファージディスプレイライブラリー（例えば、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ  ＨｕＣＡＬ  Ｇｏｌｄ）のようなプロセスが、抗体または抗原−結合抗体フラグメントを発見するために編集され、かつ用いられ得る方法を承知している（ＷＯ２００７０７０５３８，ページ２４ｆｆおよび７０ページの実施例１、７２ページの実施例２を参照のこと）。Ｂ細胞由来のＤＮＡライブラリーを用いる抗体を調製するためのさらなるプロセスは、例えば、２６ページに記載されている（ＷＯ２００７０７０５３８）。抗体をヒト化するためのプロセスは、ＷＯ２００７０７０５３８の３０〜３２ページに、詳細には、Ｑｕｅｅｎ，ら、Ｐｒｏｓ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３，１９８９に、またはＷＯ９０／０７８６に記載されている。さらに、一般的には、タンパク質の、および特には抗体の組み換え発現のためのプロセスは、当業者に公知である（例えば、ＢｅｒｇｅｒおよびＫｉｍｒｎｅｌ（Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏ１．１５２，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ら、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；１９８９）Ｖｏｌ．１−３）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｎｙ，（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓａｂｅｌら、［編集］，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．／Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｒｌｏｗら，（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９８８１，Ｐａｕｌ［編集］）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９８））；ならびにＨａｒｌｏｗ，ら、（Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９９８）を参照のこと）。当業者は、対応するベクター、プロモーターおよびシグナルペプチド（タンパク質／抗体の発現に必須である）を公知である。通常のプロセスは、ＷＯ２００７０７０５３８の４１〜４５ページにも記載されている。ＩｇＧ１抗体を調製するためのプロセスは、例えば��実施例６のＷＯ２００７０７０５３８のページ７４ｆｆに記載されている。抗体のその抗原への結合後の内部移行の決定を可能にするプロセスは、当業者に公知であり、かつ、例えば、ＷＯ２００７０７０５３８の８０ページに記載されている。当業者は、異なる標的分子特異性を有する抗体の調製と同様に、カルボアンヒドラーゼＩＸ（Ｍｎ）抗体を調製するために用いられたＷＯ２００７０７０５３８に記載のプロセスを用いることが可能である。
【０１７８】
ＦＧＦＲ２結合剤のさらなる例は、単鎖のＦｖ抗体フラグメントＰＲＯ−００７（高い親和性でＦＧＦＲ２に結合する）およびＰＲＯ−００１（高い親和性でＦＧＦＲ３に、および低い親和性でＦＧＦＲ２に結合する）である（ＷＯ２００７１４４８９３に記載）。
【０１７９】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、かつヒトおよび動物の疾患の予防および処置に用いられ得る。
【０１８０】
本発明の、式（Ｉａ）の、結合剤−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、本発明の実験のセクション（セクションＣ）で示されるアッセイに基づいて示され得るように、腫瘍細胞に関して高くかつ特異的な細胞毒性活性を示す。本発明の、式（Ｉａ）の、結合剤−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の一部に対する高くてかつ特異的な細胞毒性活性は、新規な、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン誘導体および結合剤と、タキソフォアの放出に関して、酵素的に、加水分解的に、または還元的に切断可能な所定の切断点を示すだけでなく、このような所定の切断点を示さないリンカーとの適切な組み合わせを通じて達成される。さらに具体的には、トキソフォアの放出について、酵素的に、加水分解的にまたは還元的に切断可能な所定の切断点を有さず、そして腫瘍細胞へのＡＤＣの取り込み後、および完全な細胞内の抗体の酵素切断後に、完全にまたは部分的にインタクトなままである、適切なリンカーの使用を通じて、活性は、腫瘍細胞に対して極めて特異的に限局される。ＡＤＣと安定なリンカーとの間の適合性によれば、とりわけ、細胞内で形成される代謝物が、十分な有効性で形成され得、それらの標的に到達し得、十分な力価を有する標的に対するそれらの抗増殖活性を発揮できる（輸送体タンパク質によって腫瘍細胞が再度事前に運搬されることなく）ことが仮定される。ＡＤＣの安定なリンカー化学との、および該当の標的とのこのような適合性によって、拡大された治療ウインドウが得られる（例えば、Ｌ．Ｄｕｃｒｙ，Ｂｉｏｎｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２０１０，２１−５；Ａ．Ｇ．Ｐｏｌｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９，６９，２３５８）．
【０１８１】
さらに具体的には、本発明の、式（Ｉａ）の結合剤−薬物コンジュゲートは、ＦＧＦＲ２を発現する腫瘍細胞と高く、かつ特異的な細胞毒性活性を示す。ＦＧＦＲ２を発現しない腫瘍細胞に対する活性は、同時に有意に弱い。
【０１８２】
特性のこのプロフィールに基づき、従って、本発明の化合物は、一般には、ヒトおよび動物の抗増殖性疾患の処置のために特別な程度まで適切である。この化合物は、一方では、細胞増殖、および細胞分裂の阻害、ブロック、低減または低下を、ならびに他方ではアポトーシスの増大をすることができる。
【０１８３】
本発明の化合物が使用できる、疾患についての過剰増殖性の疾患としては、具体的には、癌および腫瘍疾患の群が挙げられる。本発明の状況では、これらは、特に、限定するものではないが、以下の疾患を意味することが理解される：乳癌および乳腺腫瘍（乳管および小葉型、また非浸潤性、三重陰性、ＨＥＲ２−陰性）、呼吸器官の腫瘍（小細胞性および非小細胞性癌、気管支癌）、脳腫瘍（例えば、脳幹の腫瘍、および視床下部の腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、上衣細胞腫および神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍）、消化器の腫瘍（食道、食道胃接合部（＝ＥＧＪ）の癌、胃癌（びまん型および腸管型）、胆嚢、小腸、大腸、直腸）、肝臓腫瘍（例としては、肝細胞癌、胆管細胞癌および混合型の幹細胞癌および胆管細胞癌）、頭頸部領域（喉頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、口唇および口腔）の腫瘍、皮膚がん（扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、Ｍｅｒｋｅｌ細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌）、軟部組織の腫瘍（例としては、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫）、眼の腫瘍（例としては、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫）、内分泌腺および外分泌腺（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）の腫瘍、泌尿器官の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）、および生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部、および子宮の癌、ならびに男性の前立腺および精巣の癌）。これらとしてはまた、固体型の疾患でのおよび循環血球としての増殖性血液疾患、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄増殖性疾患、例えば、急性骨髄腫、急性リンパ球芽性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性および有毛細胞白血病、ならびにまたＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０１８４】
抗ＦＧＦＲ２結合剤−薬物コンジュゲートについて好ましい過剰増殖性の疾患
本発明の化合物がその処置に使用され得るのが好ましい過剰装飾性の疾患は、ＦＧＦＲ２発現性腫瘍、例えば、胃癌（腸型およびびまん性胃癌）、印環細胞癌、特にびまん性のもの、食道癌、食道胃接合部（ＥＧＪ）の癌、乳癌、大腸の癌、結腸直腸癌、直腸癌、前立腺癌、腎臓癌、頭頸部領域の癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、さらに具体的には、類内膜型の癌、乳頭漿液型の癌、または透明細胞亜型、肺癌、より具体的には、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腺癌、扁平上皮癌および膵臓癌である。
【０１８５】
また、ヒトにおけるこれらの十分に記載された疾患は、他の哺乳動物においても匹敵する原因論で生じ得、本発明の化合物で処置され得る。
【０１８６】
本発明の状況では、「処置、処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する、処理する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、慣習的に用いられ、かつ患者の看護、管理および支持を意味し、疾患または健康上の欠陥と戦う、軽減する、緩和する、または救済するという目的、ならびに癌疾患の場合のように、この疾患によって有害な影響を受ける、生存状態を改善するという目的を有する。
【０１８７】
従って、本発明はさらに、疾患、具体的には上述の疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１８８】
本発明はさらに、疾患、具体的には上述の疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１８９】
本発明はさらに、疾患、具体的には上述の疾患の処置および／または予防のための方法における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１９０】
本発明はさらに、疾患、具体的には上述の疾患の処置および／または予防のための方法であって、本発明の化合物のうちの少なくとも１つの有効量を用いる方法を提供する。
【０１９１】
本発明による化合物は、それ自体で使用されてもよいし、または必要に応じて、１つ以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて（この組み合わせが、望ましくない、許容されない副作用をもたらさない限り）使用されてもよい。従って、本発明は、特に、上述の疾患の処置および／または予防のために、本発明の化合物のうち少なくとも１つおよび１つ以上のさらなる薬物を含んでいる医薬を、提供する。
【０１９２】
例えば、本発明の化合物は、癌疾患の処置のための公知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制または細胞毒性物質と組み合わされてもよい。例えば、言及され得る適切な薬物は以下のとおりである：
アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはｔｉｃｅ−ＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス（ｃａｍｐａｔｈ）、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンディフィトックス、デポメドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガルド（ｅｌｉｇａｒｄ）、エリテク（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド、エピルビシン、エポエチン・アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、エチニル・エストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスファート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガルド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（ｅｙｒｔｈｒｏ−ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｙｌａｄｅｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα２、インターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２β、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナン・スルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓａｌｔ）、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビキス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミオセト���ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、レニウム−１８６エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリン・アセテート、トリプトレリン・パモエート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン；ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチンムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、ＢＡＹ  ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロン・アセタート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン・ジヒドロクロライド、ヒストレリン・ハイドロゲル・インプラント、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロナート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、ｏｎｃｏ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセル・ポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸、ならびにそれらの組合せ。
【０１９３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、抗過剰増殖性剤と組み合わされてもよく、この抗過剰増殖性作用剤は、例えば、包括的なリストではないが、以下であり得る：
アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ドカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２’２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、およびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスファート、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。
【０１９４】
本発明の化合物はまた、抗体のような生物学的治療剤（例えば、アバスチン、リツキサン、エルビツクス、ハーセプチン）と極めて有望な方式で組み合わされてもよい。本発明の化合物はまた、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レセンチン、レゴラフェニブ、ソラフェニブまたはスニチニブなどのような血管形成に対する治療剤と組み合わせて正の効果を達成し得る。プロテアソームのおよびｍＴＯＲのインヒビターとの組み合わせ、ならびにまた抗ホルモンおよびステロイド代謝性酵素インヒビターとの組み合わせも同様に、特に、それらの副作用のプロフィールが好ましいおかげで、適切である。
【０１９５】
一般には、以下の目的は、本発明の化合物と、細胞増殖抑制作用または細胞毒性作用を有する他の剤との組み合わせで達成され得る：
・個々の薬物での処置と比較して、腫瘍の増殖を減速するか、腫瘍の大きさを低下するか、またはさらには腫瘍の完全な排除における活性の改善
・単独療法よりも用いられる化学療法剤が低用量で済むという可能性；
・個々の投与と比較して副作用が少なく、より耐容性の療法という可能性；
・腫瘍疾患の広範なスペクトルの処置という可能性；
・治療に対するより高い奏効率の達成；
・現行の標準療法と比較して長い患者の生存期間
【０１９６】
また、本発明による化合物はさらに、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用されてもよい。
【０１９７】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１つの化合物を、１つ以上の不活性な、非毒性の薬学的に安定な賦形剤と慣習的には一緒に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１９８】
本発明の化合物は、全身で、および／または局所で作用し得る。それらは、この目的のために適切な方式で、例えば、非経口的に、可能性としては、吸入によって、またはインプラントもしくはステントとしてなどで、投与されてもよい。
【０１９９】
本発明の化合物は、これらの投与経路のために適切な投与経路で投与されてもよい。
【０２００】
非経口投与は、吸収工程（例えば、静脈内、動脈内、頸動脈内、脊髄内または腰椎内に）の迂回で、または吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）を含むことによって影響され得る。非経口投与に適切な投与型としては、溶液、懸濁液、エマルジョンまたは凍結乾燥の形態の注射および注入の処方物が挙げられる。非経口投与は、特に静脈内投与に好ましい。
【０２０１】
一般には、有効な結果を得るためには、体重あたり約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇの量を投与することが、非経口投与の場合には、有利であることがわかっている。
【０２０２】
それにもかかわらず、述べた量とは外れることが必要である場合も、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個々の挙動、処方物の性質および投与が行われる時点または間隔次第であり得る。従って、上述の最小量未満で管理するのに十分である場合もあるが、他の場合には、言及される上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与される場合、この用量をその日に数回の個々の用量で与えるように助言され得る。
【０２０３】
以下の実施例は本発明を例示する。本発明はこの実施例に限定されない。
【０２０４】
以下の試験および実施例のパーセンテージの数字は、他に言及されない限り重さに対するパーセンテージであり；部は重量あたりの部である。液体／液体溶液の溶媒の比、希釈比および濃度データは、各々の場合に、容積に関する。
【０２０５】
Ａ．実施例
略語および頭文字：
【表１】
2015505850.tif 000216
【表２】
2015505850.tif 000217
【表３】
2015505850.tif 000218
【表４】
2015505850.tif 000219
【０２０６】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ→１．２分の５％のＡ→２．０分の５％のＡ；流速：０．４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２０７】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ→０．１分の９０％のＡ→１．５分の１０％のＡ→２．２分の１０％のＡ；流速：０．３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０８】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ  １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  ＭＳ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の１００％のＡ→３．０分の１０％のＡ→４．０分の１０％のＡ→４．０１分の１００％のＡ（流速  ２．５ｍｌ／分）→５．００分の１００％のＡ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０９】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：ＨＰ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  ３０ｍｍ×３．００ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ→２．５分の３０％のＡ→３．０分の５％のＡ→４．５分の５％のＡ；流速：０．０分の１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分の２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１０】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰ  １０９０シリーズ  ＩＩ；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ；予備カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｋｉｔ  ＲＰ−１８ｅ，５ｍｍ×４．６ｍｍ；注入容積：５μｌ；溶出剤Ａ：水に含有される７０％のＨＣｌＯ４（４ｍｌ／リットル）、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００分の２０％のＢ→０．５０分の２０％のＢ→３．００分の９０％のＢ→３．５０分の９０％のＢ→３．５１分の２０％のＢ→４．００分の２０％のＢ；流速：５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃。
【０２１１】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＤＡＤ  ９９６を備えるＷａｔｅｒｓ  ２６９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４５０．０００１，予備カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｋｉｔ  ＲＰ−１８ｅ，５ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４７０．０００１、溶出剤Ａ：水に含有される７０％のＨＣｌＯ４（４ｍｌ／リットル）、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００分の５％のＢ→０．５０分の５％のＢ→３．００分の９５％のＢ→４．００分の９５％のＢ；流速：５ｍｌ／分。
【０２１２】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の１００％のＡ→３．０分の１０％のＡ→４．０分の１０％のＡ→４．１分の１００％のＡ（流速  ２．５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１３】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の１００％のＡ→２．０分の６０％のＡ→２．３分の４０％のＡ→３．０分の２０％のＡ→４．０分の１０％のＡ→４．２分の１００％のＡ（流速２．５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１４】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９５％のＡ→６．０分の５％のＡ→７．５分の５％のＡ；オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２１５】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μ  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；予備カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＫｒｕｄＫａｔｃｈｅｒ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｐｒｅ−Ｃｏｌｕｍｎ；注入容積：５μｌ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．０１％のトリフルオロ酢酸；溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．０１％のトリフルオロ酢酸；勾配：０．００分の１０％のＢ→１．００分の１０％のＢ→１．５０分の９０％のＢ→５．５分の１０％のＢ；流速：２ｍｌ／分；カラム温度：３０℃。
【０２１６】
全ての反応物または試薬（その調製は、下に明確には記載されていない）に関して、それらは、一般的に入手可能な供給源から市販されている。全ての他の反応物または試薬（ｒｅａｃｅｎｔ）（その調製は、同様に、下には記載されておらず、市販はされていないかまたは一般的には入手できない供給源から得られた）に関して、それらの調製を記載している公表文献に対して言及する。
【０２１７】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０×２ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ  →１．２分の５％のＡ→２．０分の５％のＡ  オーブン：５０℃；流速：０．６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２１８】
方法１２（ＨＰＬＣ）：
装置：カラムオーブンおよびＤＡＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４５０．０００１；予備カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｋｉｔ（カートリッジ  キット）ＲＰ−１８ｅ，５ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４７０．０００１；溶出剤Ａ：水に含有される７０％のＨＣｌＯ４（４ｍｌ／リットル）、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００分の５％のＢ→０．５０分の５％のＢ→３．００分の９５％のＢ→４．００分の９５％のＢ；流速：５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃。
【０２１９】
出発化合物および中間体：
出発化合物１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（Ｂｏｃ−ドラプロイン）
【化２１５】
2015505850.tif 000220
表題の化合物は、文献の方法によって様々な方法で調製され得る；例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，７１９；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９３１；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，１９１３；Ｋｏｇａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，２３９５；Ｖｉｄａｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，９７１５；Ｐｏｎｃｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，５３４５を参照のこと。これは、遊離の酸として、またはジシクロヘキシルアミンとの１：１の塩として調製された。
【０２２０】
出発化合物２ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエートヒドロクロライド
（ドライソロイシン−ＯｔＢｕ×ＨＣｌ）
【０２２１】
【化２１６】
2015505850.tif 000221
表題の化合物は、文献の方法によって様々な方法で調製され得る；例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１７９６；Ｋｏｇａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，２３９５；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９３１；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，１９１３を参照のこと。
【０２２２】
出発化合物２ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエート（ドライソロイシン−ＯｔＢｕ）
【０２２３】
【化２１７】
2015505850.tif 000222
この化合物は、１Ｎ塩酸の添加なしに水素化を行った以外は、出発化合物２ａと同様に調製した。
【０２２４】
出発化合物３
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシル、−フェニルアラニンアミド
【０２２５】
【化２１８】
2015505850.tif 000223
表題の化合物は、文献の方法によって調製した（Ａ．Ｒｉｔｔｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４６０２）。
収率：７５０ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
出発化合物４
１，２−オキサゾリジンヒドロクロライド
【０２２７】
【化２１９】
2015505850.tif 000224
表題の化合物は、文献の方法によって調製され得る（例えば、Ｈ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２，４３２を参照のこと）；これは市販もされている。
【０２２８】
出発化合物５
１，２−オキサジナンヒドロクロライド
【０２２９】
【化２２０】
2015505850.tif 000225
表題の化合物は、文献の方法によって調製され得る（例えば、Ｈ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２，４３２を参照のこと）。
【０２３０】
出発化合物６
２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン
【０２３１】
【化２２１】
2015505850.tif 000226
表題の化合物は、文献の方法によってＢｏｃ保護型で調製してもよい（例えば、Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２０５９を参照のこと）；脱保護は、トリフルオロ酢酸での処理および引き続く中和によって慣習的な方法で達成された。
収率：１４９ｍｇ（理論値の８９％）
【０２３２】
出発化合物７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フェニルシクロプロピルカルバメート
【０２３３】
【化２２２】
2015505850.tif 000227
表題の化合物は、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｃ．Ｃａｔｉｖｉｅｌａら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  １９９９，１１，５８３）から出発して文献の方法によって調製した（Ａ．Ｒｉｔｔｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４６０２）。
収率：３３９ｍｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート
【０２３５】
【化２２３】
2015505850.tif 000228
１０．６５ｇ（４１．０５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエート（出発化合物２ｂ）を、２５０ｍｌのジクロロメタンに採取して、その溶液を−１０℃まで冷却した。次いで、撹拌しながら、１０．３１７ｇ（４１．０５８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン、１６．８６６ｇ（６１．５８６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＢＥＰ）および２８．６ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加して、この混合物を引き続きＲＴで２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈して、飽和塩化ナトリウム溶液とともに２回振盪して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、４：１の石油エーテル／酢酸エチルを溶出剤として用いて精製した。対応する画分を濃縮して、その残渣を、高真空下で一晩乾燥した。１０．２２ｇ（理論値の５１％）の表題の化合物を、黄色っぽい油状物として得た。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノエート
【０２３７】
【化２２４】
2015505850.tif 000229
５００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート（中間体１）を、５０ｍｌのメタノール中に溶解して、活性炭上での１００ｍｇの１０％のパラジウムの添加後、標準の水素圧下で、ＲＴで１時間水素化した。次いでその触媒をろ過して、その溶媒を減圧下で除去した。これによって３７０ｍｇ（定量的）の表題の化合物を、実質的に無色の油状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
中間体３
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０２３９】
【化２２５】
2015505850.tif 000230
４．６４ｇ（１３．１３ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを、２０ｍｌのＤＭＦに溶解して、連続して４．２８ｇ（１１．９４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノエート（中間体２）、２．７５ｇ（１４．３３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、および２．２ｇ（１４．３３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。その有機相を除去し、連続して飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。その残渣を、さらに精製することなく、次の段階で直接用いた。
収率：９．１ｇ（定量的、６０％という純度）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
中間体４
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルｈｅｘａｎ−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０２４１】
【化２２６】
2015505850.tif 000231
９．１ｇの粗生成物Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体３）を、５６．６ｍｌのジクロロメタンに採取し、５６．６ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物をＲＴで２時間攪拌した。引き続き、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、３：１のジクロロメタン／酢酸エチルおよび１５：５：０．５のジクロロメタン／酢酸エチル／メタノールを溶出剤として用いて精製した。対応する画分および濃縮物の精製後、５．８ｇ（理論値の８６％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート
【０２４３】
【化２２７】
2015505850.tif 000232
５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを、１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、連続して、４６６ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）の１，２−オキサジナンヒドロクロライド（出発化合物５）、４３３ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、３８２ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および７３１ｍｇ（５．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を、半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。６２０ｍｇ（理論値の９８％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０２４４】
中間体６
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オントリフルオロアセテート
【０２４５】
【化２２８】
2015505850.tif 000233
６２０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（中間体５）を、５ｍｌのジクロロメタン中に採取して、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物を、ＲＴで３０分間攪拌した。引き続き、この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残りの残渣を、水／アセトニトリルから凍結乾燥した。この方法では、７７９ｍｇ（理論値の９１％）の表題の化合物を、無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝０．４５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
中間体７
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
【０２４７】
【化２２９】
2015505850.tif 000234
３６０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）を、１０ｍｌのＤＭＦに採取し、連続して、５７９．２ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−アミノ−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オントリフルオロアセテート（中間体６）、７１４．５ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および６５５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残渣を、酢酸エチル中に採取して、５％のクエン酸水溶液と、次いで５％の炭酸水素ナトリウム水溶液と、引き続き飽和塩化ナトリウム溶液と素早く振盪することによって抽出した。この有機相を濃縮して、その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、１６：４ジクロロメタン／メタノールを溶出剤として用いて精製した。対応する画分をあわせて、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を高真空下で乾燥した後、５０３．５ｍｇ（理論値の７４％）のＢｏｃ保護の中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
５０３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のこの中間体を、２０ｍｌのジクロロメタン中に採取して、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加して、この混合物をＲＴで３０分間攪拌した。引き続き、この反応混合物を、減圧下で濃縮して、ジクロロメタンで再蒸留した。残りの残渣を、酢酸エチルからｎ−ペンタンを用いて沈殿して、その溶媒をデカントした。このように得られた残渣を、水中に溶解して、酢酸エチルと振盪することによって抽出して、その水相を、引き続き凍結乾燥した。この方法では、４６２ｍｇ（理論値の８９％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．５３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
中間体８
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０２４９】
【化２３０】
2015505850.tif 000235
５１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．５ｍｌのピペリジンを添加した。ＲＴで１０分間の撹拌後、この反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣をジエチルエーテルと撹拌した。不溶性の構成要素を、ろ過して、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。次いで、濾過残渣を、５ｍｌのジオキサン／水に採取して、その溶液を、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１に調節した。超音波処理下で、全部で３４９ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを、溶液のｐＨを１１に維持したままで、数回少しずつ添加した。反応終了後、ジオキサンを蒸発させて、その水溶液を、クエン酸を用いて２〜３のｐＨに調節した。この混合物を、各時点で５０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回抽出した。その有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル中に採取して、表題の化合物を、ペンタンで抽出した。溶媒は、デカンテーションによって除去した。その残渣を、ペンタンを用いて数回以上消化して、最終的に、高真空下で乾燥した。４０ｍｇ（理論値の９７％）の表題の化合物をこのようにして得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
中間体９
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩
【０２５１】
【化２３１】
2015505850.tif 000236
表題の化合物は、３段階にわたって、中間体５、６および７の合成と同様に、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸と１，２−オキサジナンヒドロクロライド（出発化合物５）とのカップリング、引き続くトリフルオロ酢酸での脱保護および出発化合物１とのカップリングによって調製した。最終生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．１２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
中間体１０
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０２５３】
【化２３２】
2015505850.tif 000237
３１５ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１２ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１０４ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび８３ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合し、この混合物をＲＴで９０分間撹拌した。引き続き、１１２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１４９ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパン酸トリフルオロアセテート（これは、トリフルオロ酢酸によってＢｏｃ保護基の排除によって、出発化合物１から事前に調製した）を、添加した。この混合物を、ＲＴで２時間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮した。残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって２回精製した。１４０ｍｇ（理論値の３５％）の表題の化合物を、無色の泡状物の形態で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．４０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
中間体１１
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０２５５】
【化２３３】
2015505850.tif 000238
最初に、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオニンを、２３７ｍｇ（０．８８７ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、それを酢酸エチル中に採取すること、および５％の硫酸水溶液での抽出振盪によって遊離させた。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を、１６ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して３６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノエート（中間体２）、１８５ｍｇ（０．９６７ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび１４８ｍｇ（０．９６７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合した。この混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。２８３ｍｇ（理論値の５３％）のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、このようにして得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．１７分。
２８３ｍｇ（０．４６６ｍｍｏｌ）のこの中間体を、５ｍｌのジクロロメタン中に採取して、５ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を添加した。この混合物をＲＴで２時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、高真空下で濃縮し、残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって１５６ｍｇ（理論値の６１％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
中間体１２
ベンジル  Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート
【０２５７】
【化２３４】
2015505850.tif 000239
第一の工程では、出発化合物１を、６００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の対応するジシクロヘキシルアンモニウム塩から、１００ｍｌの酢酸エチル中にこの塩を溶解すること、および最初に５０ｍｌの０．５％硫酸、次に飽和塩化ナトリウム溶液を用いて抽出振盪することによって遊離した。次いで、その有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮して、中間体７の合成と同様にベンジルＬ−フェニルアラニナートと直ちに反応させ、次いで脱保護した。
収率：６５０ｍｇ（２段階にまたがって９４％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．７６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
中間体１３
ベンジル（βＳ）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート
【０２５９】
【化２３５】
2015505850.tif 000240
最初に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を、３５１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミン塩（出発化合物１）を、これを、酢酸エチル中に採取すること、および５％の硫酸水素カリウム水溶液を用いる抽出振盪によって遊離した。この有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を、１０ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して、３７３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のベンジル（βＳ）−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート［市販の（βＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニンから、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ−媒介性のベンジルアルコールでのエステル化およびトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ保護基の引き続く解離から調製］、４２８ｍｇ（１．１２５ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および３９２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、引き続き濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって２３０ｍｇ（理論値の５７％）のＢｏｃ保護の中間体ベンジル（βＳ）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニナートを得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２３０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、５ｍｌのジクロロメタン中に採取し、５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、反応混合物をさらに減圧下で乾燥し、次いでアセトニトリル／水から凍結乾燥した。この方法では、２３０ｍｇ（定量的）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．６分。
【０２６０】
中間体１４
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート
【０２６１】
【化２３６】
2015505850.tif 000241
１４３ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１５ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して、１４１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート（中間体７）、１０２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および１２８μｌ（０．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで３時間混合した。この反応混合物を、次いで半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。これによって２７５ｍｇ（定量的）のＦｍｏｃ保護の中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．７３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４６ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のこの中間体を、４ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１ｍｌのピペリジンを添加した後、この反応混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（溶出剤：アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ／水＋０．０１％のＴＦＡ）。２２ｍｇ（理論値の５４％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８（ｍ，２Ｈ）、８．７（ｍ，１Ｈ）、８．４２および８．１５（２ｄ，１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、５．１２および４．９５（２ｍ，１Ｈ）、４．７０および４．６２（２ｍ，１Ｈ）、４．６２および４．５０（２ｔ，１Ｈ）、４．１−３．９（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．２３，３．１８，３．１７，３．１４，３．０２および２．９６（６ｓ，９Ｈ）、３．１−２．９および２．７５（２ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．４−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．５５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）、１．５−１．２（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、１．１−０．８（ｍ，１８Ｈ）、０．７５（ｔ，３Ｈ）［さらなるシグナルはＨ２Ｏピーク下に隠れている］。
【０２６２】
中間体１５
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート
【０２６３】
【化２３７】
2015505850.tif 000242
１２６ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１０ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して１０５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート（中間体１７）、４１．６ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、３３ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および７９μｌ（０．４５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。これによって２２０ｍｇ（定量的）のＦｍｏｃ保護の中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．７７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２２０ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１ｍｌのピペリジンを添加した後、この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（溶出剤：アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ／水＋０．０１％のＴＦＡ）。９１ｍｇ（理論値の４６％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８７および８．８０（２ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．４０および７．９８（２ｄ，１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、５．４５および５．２（２ｔ，１Ｈ）、４．７８および４．６２（２ｍ，１Ｈ）、４．７３および４．５８（２ｔ，１Ｈ）、４．２−４．０（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３５，３．２０，３．１８，３．１４，３．１２および３．００（６ｓ，９Ｈ）、３．１および２．９５（２ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．４−２．０（ｍ，４Ｈ）、１．９−１．６（ｍ，４Ｈ）、１．６−１．２（ｍ，５Ｈ）、１．１−０．７５（ｍ，２１Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）［さらなるシグナルはＨ２Ｏピークの下に隠れている］。
【０２６４】
中間体１６
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート
【０２６５】
【化２３８】
2015505850.tif 000243
６１７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩（中間体２４）を、４４ｍｌのジクロロメタン中に採取して、４．４ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残りの残渣を、ジオキサン／水から凍結乾燥した。７０２ｍｇ（定量的）の脱保護された化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテートを、粗生成物として得て、これを、さらに精製することなく、以下の段階に用いた。
４７０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、５７ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して、３９０ｍｇ（約０．７４ｍｍｏｌ）の上記で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート、３３６ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および４２３μｌ（２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物を、次いで半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって４５３ｍｇ（理論値の５９％）のＦｍｏｃ保護の中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．５８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
４５３ｍｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）のこの中間体を、２４ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。２．４ｍｌのピペリジンを添加した後、この反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶出剤：水の中に含有されるアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ）によって精製した。２６０ｍｇ（理論値の６４％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、４．８−４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０および３．８２（２ｍ，２Ｈ）、３．８−３．５（ｍ，８Ｈ）、３．３２，３．２９，３．２０，３．１９，３．１２および３．００（６ｓ，９Ｈ）、２．６５（ｔ，１Ｈ）、２．５−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．４−１．３（ｍ，１５Ｈ）、１．１５−０．８５（ｍ，１８Ｈ）、０．８および０．７５（２ｄ，３Ｈ）［さらなるシグナルは、Ｈ２Ｏピークの下に隠れている］。
【０２６６】
中間体１７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート
【０２６７】
【化２３９】
2015505850.tif 000244
１０００ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解して、４５７ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルベンジルアミン、２１５０ｍｇ（５．６５ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および６５７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この反応混合物を、ＲＴで３０分撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン中に採取して、水を用いて３回振盪することによって抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、３：１の石油エーテル／酢酸エチルを溶出剤として用いて精製した。その生成物の画分を濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。これによって、１１１０ｍｇ（理論値の７５％）のＢｏｃ保護の中間体Ｎ−ベンジル−Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１１０８ｍｇ（３，００７ｍｍｏｌ）のこの中間体を、３０ｍｌのジクロロメタン中に採取して、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残りの残渣を、ジクロロメタンとともに撹拌して、溶媒を蒸留した。その残渣を、ペンタンを用いて２回撹拌し、その溶媒を各時点で再度デカントして、表題の化合物を最終的に高真空下で乾燥した。１０７５ｍｇ（理論値の９３％）の表題の化合物を、このようにして樹脂として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
中間体１８
Ｎ−ベンジル−Ｎα−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート
【０２６９】
【化２４０】
2015505850.tif 000245
最初に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）を、１４１ｍｇ（０．４９１ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、それを酢酸エチル中に採取すること、および５％の硫酸水溶液との抽出振盪によって遊離した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を１０ｍｌのＤＭＦの中に採取して、１８７．６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート（中間体９）、１９０．３ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および２５６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、その残渣を酢酸エチル中に採取して、その溶液を引き続き、連続して、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水とともに振盪することによって抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、３０：１のアセトニトリル／水を溶出剤として用いて精製した。生成物の画分を濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。これによって、１６８ｍｇ（理論値の６４％）のＢｏｃ保護の中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１６８ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、１５ｍｌのジクロロメタン中に採取して、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残りの残渣を、最初にジクロロメタンと、次いでジエチルエーテルとともに撹拌し、その溶媒を、各時点で再度蒸留した。高真空下での乾燥後、１７０ｍｇ（理論値の９９％）の表題の化合物を樹脂として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
中間体１９
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート
【０２７１】
【化２４１】
2015505850.tif 000246
表題の化合物を、中間体１８の合成と同様に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）（ジシクロヘキシルアミン塩およびメチルＬ−フェニルアラニナートヒドロクロライドから遊離された）から進行して調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝０．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
中間体２０
ベンジル  Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファナートトリフルオロアセテート
【０２７３】
【化２４２】
2015505850.tif 000247
表題の化合物を、中間体１８の合成と同様に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）（ジシクロヘキシルアミン塩、およびベンジルＬ−トリプトファナートから遊離した）から進行して調製した。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
中間体２１
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート
【０２７５】
【化２４３】
2015505850.tif 000248
表題の化合物は、中間体１８の合成と同様に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）（これは、ジシクロヘキシルアミン塩、およびベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸塩から遊離した）から進行して調製した。ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸塩は、標準の方法によって、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を、ベンジルアルコールでエステル化すること、および引き続くトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ脱離により事前に調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
中間体２２
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−メチルヘキサンヒドラジドトリフルオロアセテート
【０２７７】
【化２４４】
2015505850.tif 000249
１００ｍｇ（４７３μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸を、７１μｌのＤＭＦ中に溶解し、次いで１３９ｍｇ（９４７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル１−メチルヒドラジンカルボン酸塩、１８２ｍｇ（９４７μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび１４５ｍｇ（９４７μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。ジオキサン／水からの凍結乾燥後、１２９ｍｇ（理論値の８０％）の保護された中間体を、無色の泡状物として得た。
引き続き、１２９ｍｇ（３８０μｍｏｌ）を、８ｍｌのジクロロメタン中に含まれる２ｍｌのトリフルオロ酢酸で脱ブロックした。ＲＴで１時間撹拌した後、この反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、これを１２５ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物無色の泡状物として残した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
中間体２３
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチルブタンアミドトリフルオロアセテート
【０２７９】
【化２４５】
2015505850.tif 000250
最初に、３５ｍｇ（１６４μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）エチルカルバメートヒドロクロライドトリフルオロアセテート、３０ｍｇ（１６４μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸、７５ｍｇ（１９７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および５７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍｌのＤＭＦ中で合わせ、ＲＴで一晩撹拌した。引き続き、この溶媒を減圧下で除去して、残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。対応する画分を濃縮して、ジオキサン／水からの凍結乾燥によって、３５ｍｇ（理論値の６３％）の保護された中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
引き続き、保護された中間体の全体の量を、５ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて脱ブロックして、２８ｍｇ（理論値の７７％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
中間体２４
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ブタンアミドトリフルオロアセテート
【０２８１】
【化２４６】
2015505850.tif 000251
最初に、３５ｍｇ（１６４μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）メチルカルバメートヒドロクロライドトリフルオロアセテート、３０ｍｇ（１６４μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸、７５ｍｇ（１９７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および５７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍｌのＤＭＦ中で合わせて、ＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、溶媒を減圧下で除去して、残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。対応する画分を濃縮して、ジオキサン／水からの凍結乾燥によって、５１ｍｇ（理論値の９１％）の保護された中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
引き続き、全体の量を５ｍｌのジクロロメタン中に含まれる１ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、４５ｍｇ（理論値の６９％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
中間体２５
ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノエートトリフルオロアセテート
【０２８３】
【化２４７】
2015505850.tif 000252
最初に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を、１．８２ｇ（３８８ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、それを酢酸エチル中に採取すること、および１００ｍｌの０．５％硫酸を用いて抽出振盪することによって遊離した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を１０ｍｌのジオキサンおよび１０ｍｌの水の中に採取して、１５１７ｍｇ（４．６６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、この混合物を、超音波浴中で５分間処理して、減圧下で濃縮し、ＤＭＦを用いて１回再蒸留した。次いで、その残渣を、１５ｍｌのジクロロメタンの中に採取し、１９９０ｍｇ（１１．６４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。この混合物を、超音波浴中で１５分間処理し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配し、その有機相を取り出して、飽和塩化ナトリウム溶液とともに振盪することによって抽出し、次いで濃縮した。次いで、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、１１７０ｍｇ（理論値の８０％）のＢｏｃ保護の中間体を得た。
引き続き、これらの１１７０ｍｇを、１５ｍｌのジクロロメタンの中に含有される５ｍｌのトリフルオロ酢酸で直ちに脱保護した。ＲＴで１５分間撹拌した後、この反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、ジオキサンから凍結乾燥した。高真空下での乾燥後、１３３３ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が、黄色の油状物として残った。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
中間体２６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０２８５】
【化２４８】
2015505850.tif 000253
１２００ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体５）を、９１０．８ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノエートトリフルオロアセテート（中間体１４）、１３２７ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および２０２７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含有される５０ｍｌのＤＭＦと合わせて、この混合物をＲＴで５分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、酢酸エチル中に採取して、連続して、５％のクエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液とともに振盪することによって抽出した。この有機相を除去して、濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を、合わせて、濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。これによって、１０００ｍｇ（理論値の５５％）のベンジルエステル中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを樹脂として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
この得られた中間体の全量を、メタノールおよびジクロロメタン（２０：１）の２５ｍｌの混合物中に採取して、ベンジルエステル基を、活性炭上の１０％パラジウムを触媒として用いて標準の水素圧下での水素化によって除去した。ＲＴで３０分間の撹拌後、この触媒をろ過して、この濾液を、減圧下で濃縮した。これによって、８０３ｍｇ（理論値の９１％）の表題の化合物を、白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
中間体２７
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２８７】
【化２４９】
2015505850.tif 000254
表題の化合物は、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸とｎ−プロピルアミンとをＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）の存在下でカップリングすること、およびトリフルオロ酢酸での引き続くＢｏｃ脱離によって調製した（収率：両方の段階にまたがって理論値の８５％）。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
中間体２８
エチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート
【０２８９】
【化２５０】
2015505850.tif 000255
表題の化合物を、標準的な方法によって、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸とエタノールとのエステル化、および引き続くトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ脱離によって調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
中間体２９
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸
【０２９１】
【化２５１】
2015505850.tif 000256
４４ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中の１．３９ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシカルボニルマレイミドの溶液に、０℃で、１．５ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２，２−ジメチル酪酸を添加し、この混合物を４０分間撹拌した。引き続き、冷却槽を、取り除き、この反応混合物をさらに１時間撹拌した。氷で冷却しながら、次に、反応混合物を、硫酸を添加することによってｐＨ３に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。１．１７ｇ（７９％という純度，理論値の４９％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６４分；ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
中間体３０
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタノイル］ヒドラジンカルボン酸塩
【０２９３】
【化２５２】
2015505850.tif 000257
２ｍｌのＴＨＦ中の５０ｍｇ（２３７μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸の溶液に、０℃で、最初に２６μｌ（２３７μｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび次いで３１μｌ（２３７μｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加した。冷却槽を取り除き、およびＲＴでさらに１５分撹拌した後、３１．３ｍｇ（２３７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジドを添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。５０．８ｍｇ（理論値の６６％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ−Ｈ）−．
【０２９４】
中間体３１
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタンヒドラジドトリフルオロアセテート
【０２９５】
【化２５３】
2015505850.tif 000258
５０ｍｇ（１５４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタノイル］ヒドラジンカルボン酸塩を、２ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０．４ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで濃縮した。５５．２ｍｇ（９３％の純度，理論値の９９％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３６分；ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
中間体３２
アダマンタン−１−イルメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【０２９７】
【化２５４】
2015505850.tif 000259
２５ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンの溶液に、ＲＴで、１１９２ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、５７８μｌ（４．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、３４５ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび３４５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の１−アダマンチルメタノールを添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、連続して１０％のクエン酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄した。この有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、次いで濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。７６９ｍｇ（理論値の９０％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．８４分；ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
中間体３３
アダマンタン−１−イルメチルＬ−フェニルアラニナートヒドロクロライド
【０２９９】
【化２５５】
2015505850.tif 000260
７６９ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）のアダマンタン−１−イルメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート（中間体１３）を、ジオキサン中の２５ｍｌの４Ｎの溶液の塩化水素中に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を濃縮して、その残渣を減圧下で乾燥した。６１９ｍｇ（理論値の９５％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
中間体３４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３０１】
【化２５６】
2015505850.tif 000261
１ｍｌのＤＭＦ中の２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの溶液に、ＲＴで，１５．３μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、６．７ｍｇ（４４μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび６．７ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、この混合物を３０分間撹拌した。引き続き、１０．１ｍｇ（３２μｍｏｌ）のアダマンタン−１−イルＬ−フェニルアラニナートヒドロクロライドを添加した。一晩撹拌した後、この反応混合物を、分取ＨＰＬＣを介して、直接、その成分に分けた。２７．５ｍｇ（理論値の９３％）の表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７０分；ｍ／ｚ＝９８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
中間体３５
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート
【０３０３】
【化２５７】
2015505850.tif 000262
２７．５ｍｇ（２８μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、１．８ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、３６１μｌのＴＦＡを添加した。この反応混合物を、３０分間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を水の中に採取して、凍結乾燥した。２２．７ｍｇ（理論値の８１％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝８８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート
【０３０５】
【化２５８】
2015505850.tif 000263
アルゴン雰囲気下で、５００ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニノールを、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃まで冷却した。引き続き、灯油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を添加した。この反応混合物を、ガスの発生が終わるまで撹拌し、次いで２６０μｌ（２．１９ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。冷却槽を取り除いて、この反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。その後、この反応混合物を濃縮して、その残渣を氷水中に採取し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。２２６ｍｇ（理論値の３３％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
中間体３７
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−アミンヒドロクロライド
【０３０７】
【化２５９】
2015505850.tif 000264
２２０ｍｇ（６４４μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメートを、ジオキサンに含有される、１１ｍｌの４Ｎ溶液の塩化水素に溶解して、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、その残渣を減圧下で乾燥した。１３８ｍｇ（理論値の７７％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
中間体３８
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３０９】
【化２６０】
2015505850.tif 000265
１ｍｌのＤＭＦに含有される２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの溶液に、ＲＴで、１５．３μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、６．７ｍｇ（４４μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび６．７ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＥＤＣを添加して、この混合物を３０分間撹拌した。引き続き、７．８ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−アミンヒドロクロライドを添加した。一晩撹拌した後、この反応混合物を、分取ＨＰＬＣを介してその成分に直接分離した。２６ｍｇ（理論値の９８％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５１分；ｍ／ｚ＝９０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
中間体３９
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート
【０３１１】
【化２６１】
2015505850.tif 000266
２６ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、１．８ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、３７０μｌのＴＦＡを添加した。この反応混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を、水に採取して、凍結乾燥した。２６．４ｍｇ（定量的）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
中間体４０
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３１３】
【化２６２】
2015505850.tif 000267
１０ｍｌのＤＭＦに含有される５０ｍｇ（７０μｍｏｌ）の中間体２６および１１ｍｇ（７０μｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールを、４２ｍｇ（０．１１μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および２５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、この反応混合物をＲＴで５分間撹拌した。これに続いて濃縮して、分取ＨＰＬＣによって残滓を精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、高真空下で乾燥した後、４９ｍｇ（８１％）の保護された中間体を得た。引き続き、Ｂｏｃ基を、公知の条件によって、ジクロロメタンに含有されるトリフルオロ酢酸で脱離させた。濃縮の後に、分取ＨＰＬＣによる表題の化合物の精製を続け、２６ｍｇ（５２％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
中間体４１
３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸トリフルオロアセテート
【０３１５】
【化２６３】
2015505850.tif 000268
１５０ｍｇ（５４１μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパノエートを、３ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、この反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮した。
１８１ｍｇ（理論値の１００％）の表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
中間体４２
３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパン酸
【０３１７】
【化２６４】
2015505850.tif 000269
１８６ｍｇ（５５５μｍｏｌ）の３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸トリフルオロアセテートを、２．６ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解して、０℃で８６ｍｇ（５５５μｍｏｌ）のＮ−メトキシカルボニルマレイミドと混合した。この反応混合物を、０℃で４０分間、ＲＴで１時間撹拌し、次いで０℃まで再度冷却し、硫酸を用いてｐＨ３に調節し、２５ｍｌの酢酸エチルを用いて３×抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。１２６ｍｇ（理論値の７５％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５３分；ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
中間体４３
ｔｅｒｔ−ブチル１５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−２，３−ジアザペンタデカン−１−エート
【０３１９】
【化２６５】
2015505850.tif 000270
１２５ｍｇ（４１７μｍｏｌ）の３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパン酸を、０℃で２．１ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、４６μｌ（４１７ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび５４．５μｌ（４１７μｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルと混合した。この氷浴を取り除き、この反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、０℃で、５５ｍｇ（４１７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジドを添加した。反応混合物をＲＴで一晩温め、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製した。
６０ｍｇ（理論値の３３％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６６分；ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
中間体４４
３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンヒドラジドトリフルオロアセテート
【０３２１】
【化２６６】
2015505850.tif 000271
６０ｍｇ（１４５μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル１５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−２，３−ジアザペンタデカン−１−エートを、１ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０．２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで濃縮した。
６２ｍｇ（理論値の１００％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３５分；ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
中間体４５
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート
【０３２３】
【化２６７】
2015505850.tif 000272
表題の化合物を、標準的な方法によって、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を、ベンジルアルコールでエステル化すること、および引き続くトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ脱離によって調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
中間体４６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３２５】
【化２６８】
2015505850.tif 000273
３８３ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体８）を、４８５ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）のベンジルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート（中間体１２）、４２４ｍｇ（１．１１４ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および３８８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｌのＤＭＦ中に含有）と合わせて、この混合物をＲＴで１０分間撹拌した。引き続き、その溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、酢酸エチル中に採取し、連続して、５％のクエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いる振盪によって抽出した。この有機相を取り出して濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を、合わせて濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥した。３３５ｍｇ（理論値の４８％）のベンジルエステル中間体を泡状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１００ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のこの中間体を、１５ｍｌのメタノール中に採取して、ベンジルエステル基を、活性炭上の１０％パラジウムを触媒として用いて標準水素圧下での水素化によって除去した。ＲＴで１時間の攪拌後、その触媒を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮した。ジオキサンからの凍結乾燥後、８５ｍｇ（理論値の９４％）の表題の化合物を固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
中間体４７
Ｎ−ベンジル−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセテート
【０３２７】
【化２６９】
2015505850.tif 000274
２０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファナートおよび４５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１１０μｌ（６３０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を、ＲＴで３時間攪拌した。引き続き、この反応混合物を、減圧下で濃縮して、およびその残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：２０：０．５：０．０５ジクロロメタン／メタノール／１７％のアンモニア水溶液）によって精製した。対応する画分を合わせて、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで溶かし、次いで高真空下で乾燥した。引き続き、この残渣を１０ｍｌのジクロロメタン中に採取し、３ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を添加した。ＲＴで４５分間攪拌した後、この混合物を濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。高真空下での乾燥後、１１７ｍｇ（両方の段階にわたって理論値の５７％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
中間体４８
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【０３２９】
【化２７０】
2015505850.tif 000275
５０ｍｇ（１８０μｍｏｌ）の市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を、５ｍｌのＤＭＦの中に溶解し、９４μｌ（５４１μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、３１ｍｇ（２７０μｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび４１．５ｍｇ（２１６μｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、次いでこの混合物をＲＴで一晩攪拌した。この反応混合物を次いで濃縮して、その残渣を、ジオキサン中に採取し、７１ｍｇ（９０１μｍｏｌ）の炭酸水素アンモニウムを添加し、次いで、この反応混合物を、ＲＴで３日間静置させた。この反応混合物を、次いで、酢酸エチルおよび水の１：１混合物で希釈した。この有機相を取り出して、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。得られた残渣を引き続き、３ｍｌのジクロロメタン中に採取して、３ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を添加した。ＲＴで１時間攪拌した後、濃縮した。その残渣をペンタンと攪拌し、吸引ろ過して、ジオキサンから凍結乾燥した。この方法では、３２ｍｇ（両方の段階にまたがって理論値の６２％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝０．３８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
中間体４９
Ｎα−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセテート
【０３３１】
【化２７１】
2015505850.tif 000276
表題の化合物を、中間体１３の合成と同様に、出発化合物１およびＬ−トリプトファンアミドヒドロクロライドから調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
中間体５０
４−ニトロフェニル  ２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマート
【０３３３】
【化２７２】
2015505850.tif 000277
アルゴン下で、８１３ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを２５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、−７０℃に冷却した。６２７ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシラートを滴下後、混合物を５分間攪拌した。その後、５ｍｌのＴＨＦに溶解した５００ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマートを滴下し、反応混合物を−７０℃でさらに５分間攪拌した。次に、１ｍｌのＴＨＦに溶解した１３６．６ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の２、２−ジメチル−１−プロパノールおよび３０１ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のマレイミドを加え、反応混合物を−７０℃でさらに１０分間攪拌し、混合物をＲＴに暖めた。ＲＴでさらに１６時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣを使って精製した。これにより、４６３ｍｇ（６２％）の保護中間体を得た。
標準条件下でＢｏｃ保護基を除去後、６５２ｍｇの１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンをトリフルオロアセタートとして得た。
【０３３４】
１１２．９ｍｇ（５４３μｍｏｌ）のニトロフェニルクロロホルマートを３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１００ｍｇ（２７１．６μｍｏｌ）の１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートを添加後、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固後、ジエチルエーテルを使ってスラリー化した。吸引濾過および乾燥後、６０ｍｇ（理論値の９５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝０．６５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
中間体５１
（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタート
【０３３６】
【化２７３】
2015505850.tif 000278
最初に、２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを０℃で５．５ｍｌのジクロロメタンに添加し、１２８ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。３０分後、１０３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のベンゾイルヒドラジドを添加した。さらに０℃で４５分後、最後に、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の炭素テトラブロミドおよび３９５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。反応混合物を、最初、０℃で２時間、次に、ＲＴで一晩攪拌した。その後、混合物をロータリーレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。２１７ｍｇ（理論値の７８％）のＢｏｃ保護中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバマートを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
２１７ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の前記中間体を３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．６ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残った反応混合物を、残渣をさらに減圧下乾燥後、ジオキサンから凍結乾燥した。この結果、２１４ｍｇ（理論値の９０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
中間体５２
（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタート
【０３３９】
【化２７４】
2015505850.tif 000279
最初に、２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを０℃で５．５ｍｌのジクロロメタンに加え、これに、１２８．３ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。３０分後、１０３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のベンゾイルヒドラジドを加えた。さらに０℃で４５分後、最終的に、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の炭素テトラブロミドおよび３９５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加えた。反応混合物を、最初、０℃で２時間、続いて、ＲＴで一晩攪拌した。その後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。２１９ｍｇ（理論値の８０％）のＢｏｃ保護中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバマートを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
２１９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の前記中間体を３ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０．６ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残りの反応混合物残渣を減圧下でさらに乾燥した後、ジオキサンから凍結乾燥した。この結果、１９６ｍｇ（理論値の８６％）の標記化合物を固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．４１分。
【０３４１】
中間体５３
（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−アミン
【０３４２】
【化２７５】
2015505850.tif 000280
最初に、２００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを３ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに加え、２８０ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）のベンジルメルカプタンを加えた。その後、混合物を２日間加熱還流した。次に、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた（２Ｓ）−１−（ベンジルスルファニル）−３−フェニルプロパン−２−アミン中間体を、その後、後処理無しで直接変換した。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．６３分
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
上記で得られた粗製中間体を２ｍｌの３０％過酸化水素溶液および５ｍｌのギ酸に溶解し、混合物をＲＴで１２時間混合した。その後、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３４３ｍｇ（理論値の６１％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．４０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
中間体５４
（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−アミン
【０３４５】
【化２７６】
2015505850.tif 000281
５５２．７ｍｇ（９．８５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムをメタノールに溶解し、１．１ｇの中性の酸化アルミニウムに吸着させ、高真空下で乾燥した。２４０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−アミンおよび上記で調製された酸化アルミニウム上の１．５６ｇの水酸化カリウムの、６．２ｍｌのｎ−ブタノール中溶液に、５〜１０℃で３０７μｌ（３．３ｍｍｏｌ）のジブロモジフルオロメタンを滴下した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した後、セライトを通して濾過し、残渣をジクロロメタンで充分に洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣を減圧下乾燥した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。９８ｍｇ（理論値の３５％）のＥ／Ｚジアステレオマー比率４：１の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．４６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
得られたＥ／Ｚジアステレオマー混合物を２ｍｌのエタノールおよび０．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに溶解し、ＨＰＬＣを使ってキラル相を分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μＭ２５０ｍＭｘ２０ｍｍ、溶出剤：ヘキサン／（エタノール＋０．２％ジエチルアミン）５０：５０ｖ／ｖ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。該当する画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を減圧下乾燥して、４５ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．６２−２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．７１（ｍ，１Ｈ）、６．１８−６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．３４−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．９８−７．５７（ｍ，１０Ｈ）［これ以外のシグナルは溶媒のピークで隠された］。
【０３４７】
中間体５５
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０３４８】
【化２７７】
2015505850.tif 000282
２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１ｍｌのＤＭＦに溶解し、１３．３ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１５．３μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物をＲＴで３０分攪拌した。その後、１２．２ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタートを添加した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した後、分取ＨＰＬＣで分離した。これにより、２２ｍｇ（理論値の８１％）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、２２．４ｍｇ（理論値の９８％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
中間体５６
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０３５１】
【化２７８】
2015505850.tif 000283
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、中間体５５の合成と同様にして、２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドと、１２．２ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタートとの反応により調製した。
収量：１７ｍｇ（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝３．７４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、１７．１ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
中間体５７
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−ｙｌ］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０３５４】
【化２７９】
2015505850.tif 000284
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−ｙｌ］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、中間体５５の合成と同様にして、２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドと、９．３ｍｇ（２０μｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−アミンとの合成により調製した。
収量：１９．２ｍｇ（理論値の６８％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝３．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、１９．３ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
中間体５８
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０３５７】
【化２８０】
2015505850.tif 000285
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、中間体５５の合成と同様にして、２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドと、７．１ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−アミンとの反応により調製した。
収量：１５．１ｍｇ（理論値の５８％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝４．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、１５．７ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．６２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
中間体６１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３６０】
【化２８１】
2015505850.tif 000286
５０ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）を８ｍｌのジオキサン／水に溶解し、７０ｍｌ（０．１０８ｍｍｏｌ）の４−オキソブタン酸の水中１５％溶液を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、３．７ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、混合物を約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を加えてｐＨを３に調節した。次に、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、別の７０ｍｌ（０．１０８ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸溶液を加え、反応混合物を、再度、１００℃で１時間攪拌した。その後、追加の３．７ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を使って調節して、ｐＨを３に戻し、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。変換がまだ不完全な場合には、この手順を３回繰り返した。最後に反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、３２ｍｇ（理論値の６５％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９５および８．８（２ｍ，１Ｈ）、８．８８および８．６５（２ｓ，１Ｈ）、７．４−７．１（ｍ，５Ｈ）、５．０，４．７８，４．６５および４．５５（４ｍ，２Ｈ）、４．１−３．７（ｍ，５Ｈ）、３．３２，３．２９，３．２０，３．１２，３．１および３．０（６ｓ，９Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，１Ｈ）、２．４−２．２（ｍ，４Ｈ）、２．１−１．２（ｍ，１２Ｈ）、１．２−０．８（ｍ，１６Ｈ）、０．７５（ｍ，３Ｈ）［これら以外のシグナルは、Ｈ２ＯおよびＤＭＳＯピークで隠された］。
【０３６１】
中間体６２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３６２】
【化２８２】
2015505850.tif 000287
中間体６１の合成と同様にして、標記化合物を、５０ｍｇのＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１４）と、４−オキソブタン酸との反応により調製した。
収量：３４ｍｇ（理論値の７０％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
中間体６３
Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３６４】
【化２８３】
2015505850.tif 000288
標記化合物を、１５ｍｇのＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）と、４−ホルミル安息香酸との反応により、中間体６１の合成と同様にして調製した。
収量：７．５ｍｇ（理論値の４８％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
中間体６４
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３６６】
【化２８４】
2015505850.tif 000289
１０ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）を２ｍｌのジオキサン／水に溶解し、２．８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の６−オキソヘキサン酸を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、０．７５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、混合物に０．１Ｎ塩酸を加えてｐＨ：３に調節した後、反応混合物を１００℃でさらに１時間攪拌した。冷却後、追加の２．８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の６−オキソヘキサン酸を添加し、反応混合物を再度１００℃で１時間攪拌した。追加の０．７５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加えた後、０．１Ｎ塩酸を添加してｐＨを３に戻した。その後、反応混合物を１００℃でさらに１時間攪拌した。その後、この手続きを３回繰り返した。最後に反応混合物を濃縮して、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、６．４ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物を、無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
中間体６５
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドビストリフルオロアセタート
【０３６８】
【化２８５】
2015505850.tif 000290
６８ｍｇのＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１４）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマートと反応させた後、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で除去して、標記化合物を調製した。
収量：４９ｍｇ（２段の反応を合わせて理論値の６２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．４５および８．１５（２ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．１（ｍ，５Ｈ）、５．１２および４．９５（２ｍ，１Ｈ）、４．７２および４．６２（２ｍ，１Ｈ）、４．６および４．５２（２ｔ，１Ｈ）、４．２−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｄ，１Ｈ）、３．２３，３．２０，３．１９，３．１８，３．０３および２．９８（６ｓ，９Ｈ）、３．０−２．７（ｍ，６Ｈ）、２．４−１．２（ｍ，１５Ｈ）、１．０５，１．０，０．８８および０．８２（４ｄ，６Ｈ）、０．９２（ｍ，６Ｈ）、０．７３（ｍ，６Ｈ）［これら以外のシグナルは、Ｈ２Ｏのピークで隠された］。
【０３６９】
中間体６６
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３７０】
【化２８６】
2015505850.tif 000291
標記化合物を、２５ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）と、ベンジル３−オキソプロピルカルバマートとの反応、およびその後のＺ保護基の水素添加脱離（エタノール溶媒中で、１０％パラジウム炭素を触媒として使って）により、中間体６５の合成と同様にして調製した。
収量：１１ｍｇ（２段反応の理論値の４１％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
中間体６７
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３７２】
【化２８７】
2015505850.tif 000292
２６ｍｇ（２６μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート、および３３．９μＬの１５％スクシンアルデヒド酸水溶液（５３μｍｏｌ）を９５７μＬの１：１−ジオキサン／水混合物に溶解し、１００℃で１時間加熱した。短時間冷却の後、１．８１ｍｇ（２９μｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加した。０．１Ｎ塩酸を加えて、反応混合物のｐＨを３に調節し、混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。同量のスクシンアルデヒド酸溶液、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび塩酸を再度添加した後、混合物をもう一度１００℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣを使って、成分に直接分離した。これにより、１８．５ｍｇ（理論値の７３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝９６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
中間体６８
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３７４】
【化２８８】
2015505850.tif 000293
２４ｍｇ（２６μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート、および３３．７μＬの１５％スクシンアルデヒド酸水溶液（５２μｍｏｌ）を、９５３μＬの１：１−ジオキサン／水混合物に溶解し、１００℃で１時間加熱した。短時間の冷却後、１．８０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加えた後、０．１Ｎ塩酸を加えて反応混合物のｐＨを３に調節し、混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。再度、同量のスクシンアルデヒド酸溶液、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび塩酸を添加後、混合物を、もう一度、１００℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣを使って直接成分に分離した。これにより、１５．２ｍｇ（理論値の６５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝８９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
中間体６９
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３７６】
【化２８９】
2015505850.tif 000294
５３ｍｇ（８４μｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）、および４５ｍｇ（８４μｍｏｌ）のベンジルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセタート（中間体１２）を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、１９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１４ｍｇ（９２μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１７．６ｍｇ（９２μｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、５９ｍｇ（理論値の６８％）のＦｍｏｃ−保護中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５５分；ｍ／ｚ＝１０４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
５７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのＤＭＦ中の１．２ｍｌのピペリジンで処理し、Ｆｍｏｃ保護基を除去した。分取ＨＰＬＣを使った濃縮と精製後、３９ｍｇ（理論値の７６％）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝８２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
３７ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６６化合物の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。１６ｍｇ（理論値の３９％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
中間体７０
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３８０】
【化２９０】
2015505850.tif 000295
最初に、中間体１４で記載の合成と同様に、中間体４および２６から出発して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。
【０３８１】
３０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）のこの化合物を６ｍｌのジオキサン／水に溶解し、４１μＬ（０．０６３ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸水溶液を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、２．２ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を加えることにより、混合物のｐＨを３に調節した。次いで、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、追加の４１μＬ（０．０６３ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸溶液を加え、反応混合物を、再度、１００℃で１時間攪拌した後、追加の２．２ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を使ってｐＨを３に戻した。その後、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。変換がそれでも不完全の場合は、この手続きを、３回繰り返した。最後に反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２４ｍｇ（理論値の８２％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
中間体７１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３８３】
【化２９１】
2015505850.tif 000296
最初に、中間体１４に記載の合成と同様に、中間体４および３９から出発して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。次に、中間体６１の調製と同様に、７ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、４−オキソブタン酸と反応させて、２ｍｇ（理論値の２２％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
中間体７２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３８５】
【化２９２】
2015505850.tif 000297
２１２ｍｇ（４１１μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体８）および２３７ｍｇ（４１１μｍｏｌ）のベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファナートトリフルオロアセタート（中間体２０）を３０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１８８ｍｇ（４９３μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび２１５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌後、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせて、濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これにより、３１５ｍｇ（理論値の８０％）のＢｏｃ保護中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを無色の発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４５分；ｍ／ｚ＝９６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
５０ｍｇ（５２μｍｏｌ）のこの中間体を９ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理して、Ｂｏｃ保護基を除去した。分取ＨＰＬＣを使って濃縮と精製後、２９ｍｇ（理論値の５７％）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
２９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のこの中間体を６ｍｌのジオキサン／水に溶解し、３９μＬ（０．０５９ｍｍｏｌ）の１５％４−オキソブタン酸水溶液を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、２ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を加えることにより混合物のｐＨを３に調節した。次に、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、追加の３９μＬ（０．０５９ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸溶液を加え、反応混合物を、再度、１００℃で１時間攪拌した。その後、追加の２ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加した後、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を使って、ｐＨを３に戻し、混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの１：１混合物中に注ぎ込んだ。有機相を取り出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。残渣を水／アセトニトリルから凍結乾燥して、２７ｍｇ（理論値の９４％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
中間体７３
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３８９】
【化２９３】
2015505850.tif 000298
最初に、中間体１４に記載の合成と同様に、中間体４および３８から出発して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。次に、中間体６１の調製と同様に、２５ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、１３ｍｇ（理論値の５４％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
中間体７４
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３９１】
【化２９４】
2015505850.tif 000299
５０ｍｇ（７３μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および２８ｍｇ（７３μｍｏｌ）のベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシラートトリフルオロアセタート（中間体４５）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、４２ｍｇ（１１０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび３８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで５時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせて、濃縮した。ジオキサン／水から結乾燥後、３５ｍｇ（理論値の５１％）のＢｏｃ保護中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを無色の発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝９３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
３５ｍｇのこの中間体を５ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。濃縮およびジオキサン／水から凍結乾燥後、３４ｍｇ（理論値の９７％）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ｍ／ｚ＝８３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
次に、中間体６６の量性と同様に、１１ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のこの中間体を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、４−オキソブタン酸と反応させて２．５ｍｇ（理論値の２４％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
中間体７５
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３９５】
【化２９５】
2015505850.tif 000300
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセタート（中間体２７）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、次いで、Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸を使って脱離させることにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、トリフルオロアセタートとして調製した。次に、中間体６１の調製と同様に、１４ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、４−オキソブタン酸と反応させて１１．３ｍｇ（理論値の８３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
中間体７６
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３９７】
【化２９６】
2015505850.tif 000301
最初、中間体４６（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド）と、中間体４８（エチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシラートトリフルオロアセタート）とを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、Ｂｏｃを除去して、出発化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを調製した。次に、中間体６１と同様に、７０ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）のこの出発材料を使って、４−オキソブタン酸と反応させて４６ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
中間体７７
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０３９９】
【化２９７】
2015505850.tif 000302
最初、中間体７５で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、中間体６１の調製と同様に、４７ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて３９ｍｇ（理論値の９６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９５および８．８（２ｍ，１Ｈ）、８．２５および８．０（２ｄ，１Ｈ）、７．４５，７．３５および７．０（３ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、４．８−４．４（２ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，１Ｈ）、３．２２，３．１８，３．１５，３．０５および３．００（５ｓ，９Ｈ）、２．８５−２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４５−１．６（ｍ，１２Ｈ）、１．５−１．２（ｍ，３Ｈ）、１．１−０．７（ｍ、２１Ｈ）［これらの他のシグナルは、溶媒のピークに隠された］。
【０４００】
中間体７８
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４０１】
【化２９８】
2015505850.tif 000303
２０ｍｇ（１６μｍｏｌ）の中間体１４の化合物およびベンジル６−オキソヘキシルカルバマートから出発して、２段階の反応の全般で中間体６６と同様にしてこの化合物を調製し、メタノール溶媒中で水素添加を行った。
収量：７．６ｍｇ（２段階で理論値の５５％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
中間体７９
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４０３】
【化２９９】
2015505850.tif 000304
３６ｍｇ（４３μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４６）、および４．６ｍｇ（４３μｍｏｌ）のベンジルアミンを５ｍｌのＤＭＦに溶解し、７．５μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１０ｍｇ（６５μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１０ｍｇ（５２μｍｏｌ）のＥＤＣを添加した後、混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。２９ｍｇ（理論値の７３％）のＢｏｃ保護中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４３分；ｍ／ｚ＝９２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
２９ｍｇのこの中間体を、６ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。濃縮およびジオキサン／水から凍結乾燥後、３０ｍｇ（定量収量）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝８２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
次に、中間体６１の調製と同様に、１７ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）のこの中間体を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させ、１３ｍｇ（理論値の８０％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
中間体８０
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４０７】
【化３００】
2015505850.tif 000305
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびＮ−ベンジル−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４７）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、トリフルオロ酢酸を使って、Ｂｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、中間体６１の調製と同様に、１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のこの化合物使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、２．５ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
中間体８１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４０９】
【化３０１】
2015505850.tif 000306
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセタート（中間体４８）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、中間体６１の調製と同様に、１４ｍｇ（０．０１６３ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、８ｍｇ（理論値の５７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
中間体８２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４１１】
【化３０２】
2015505850.tif 000307
最初に、中間体６９で記載の合成と同様に、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）およびＮα−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４９）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、ピペリジンを使ってＦｍｏｃ保護基を除去し、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、中間体６１の調製と同様に、７８ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、６８ｍｇ（理論値の９０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
中間体８３
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４１３】
【化３０３】
2015505850.tif 000308
中間体８２の化合物と同様に、２０ｍｇ（２６μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートから出発して、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて表記化合物を調製した。
収量：５ｍｇ（理論値の２５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
中間体８４
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４１５】
【化３０４】
2015505850.tif 000309
最初に、中間体７９、で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４６）およびモルホリンをＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、中間体６１の調製と同様に、３０ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、２２ｍｇ（理論値の７６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
中間体８５
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４１７】
【化３０５】
2015505850.tif 000310
最初に、中間体７９で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４６）およびＮ−ベンジル−Ｌ−スレオニンアミドトリフルオロアセタートをＨＡＴＵの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、中間体６１の調製と同様に、２１ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、２０ｍｇ（理論値の９７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
中間体８６
４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］（メチル）アミノ｝ブタン酸
【０４１９】
【化３０６】
2015505850.tif 000311
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−フェニルアラニナート塩酸塩を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と共に４０分間攪拌して）ことにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、２２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、１６ｍｇ（理論値の９４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
中間体８７
４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ．−ブトキシ１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］（メチル）アミノ｝ブタン酸
【０４２１】
【化３０７】
2015505850.tif 000312
この化合物は、２３０ｍｇ（３３６μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−トリプトファナート塩酸塩から出発して、３段階にわたり中間体８６で記載の合成と同様にして調製した。
収量：９５ｍｇ（３段階の反応全体で理論値の３１％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
中間体８８
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４２３】
【化３０８】
2015505850.tif 000313
最初に、中間体６９で記載の合成と同様に、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）およびＮα−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４９）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、続いて、ピペリジンを使ってＦｍｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、３０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の化合物の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、ベンジル６−オキソヘキシルカルバマート（ベンジル６−ヒドロキシヘキシルカルバマートの酸化により、前もって入手）と反応させて、１７ｍｇ（理論値の４５％）のＺ−保護された化合物を得た。その後、メタノール中の１０％パラジウム／活性炭上で水素化分解して、標記化合物を得た。
収量：１４ｍｇ（理論値の９５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
中間体８９
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４２５】
【化３０９】
2015505850.tif 000314
最初に、中間体８６で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−トリプトファナート塩酸塩を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（１：１０トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンと共に３０分間攪拌して）ことにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、７１ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の化合物の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下でベンジル６−オキソヘキシルカルバマート（ベンジル６−ヒドロキシヘキシルカルバマートの酸化により前もって入手）と反応させて３５ｍｇ（理論値の４４％）のＺ−保護された化合物を得た。その後、メタノール中、１０％パラジウム／活性炭上で水素化分解して、標記化合物を得た。
収量：３０ｍｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
中間体９０
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４２７】
【化３１０】
2015505850.tif 000315
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、１００ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、５０ｍｇ（理論値の４９％）の標記化合物を得た。ここで、標記化合物をジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニアを溶出剤として使って、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この精製過程で、溶出剤の混合比率を初期の１５／２／０２から１５／４／０．５に切り替えた。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
中間体９１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４２９】
【化３１１】
2015505850.tif 000316
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびフェニルエチルアミンを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。次に、５７ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、４４ｍｇ（理論値の８０％）の標記化合物を得た。また、標記化合物は、ここで、ジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニアを溶出剤（１５／２／０２→１５／４／０．５）として使って、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製できる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
中間体９２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４３１】
【化３１２】
2015505850.tif 000317
１００ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４０）を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、９４ｍｇ（理論値の８４％）標記化合物を得た。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
中間体９３
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４３３】
【化３１３】
2015505850.tif 000318
２２．４ｍｇ（２４μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．４ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、８．２ｍｇ（理論値の３８％）の標記化合物を白色固体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５４分
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
中間体９４
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４３５】
【化３１４】
2015505850.tif 000319
１７．１ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．１ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、１４．８ｍｇ（理論値の８９％）の標記化合物を白色固体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
中間体９５
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４３７】
【化３１５】
2015505850.tif 000320
１９．３ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．２ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、８．６ｍｇ（理論値の４５％）の標記化合物を固体の形で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
中間体９６
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４３９】
【化３１６】
2015505850.tif 000321
１５．５ｍｇ（１０μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．０ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、１０．３ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を白色固体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
中間体９７
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４４１】
【化３１７】
2015505850.tif 000322
標記化合物を、２００ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）と、ベンジル３−オキソヘキシルカルバマートの反応、およびその後のＺ保護基の水素添加脱離（５％パラジウム炭素を触媒とし、メタノールを溶媒として）により、中間体６６の合成と同様にして調製した。
収量：６９ｍｇ（２段階反応合わせて理論値の６５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
中間体９８
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４４３】
【化３１８】
2015505850.tif 000323
この化合物を、中間体８０で記載の合成と同様にして調製した。分取ＨＰＬＣにより精製を行った。
収量：４０ｍｇ（２段階反応合わせて理論値の２９％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
中間体９９
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセタート
【０４４５】
【化３１９】
2015505850.tif 000324
３２４ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファナートを２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２００ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の１，２−オキサジナン塩酸塩（出発化合物５）および８５０μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を４：１のジクロロメタン／酢酸エチルを溶出剤として使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成画分を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。この結果、１４７．５ｍｇ（理論値の４８％）のＢｏｃ保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
１６６ｍｇ（４４４．５μｍｏｌ）のこの中間体を使って、２０ｍｌのジクロロメタン中の３ｍｌのトリフルオロ酢酸を使った標準条件下、Ｂｏｃ保護基を除去し、ＨＰＬＣ精製後、１５５ｍｇ（理論値の８６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．４３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
中間体１００
Ｎ−（６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４４８】
【化３２０】
2015505850.tif 000325
１７７ｍｇ（２６０μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）、および１００ｍｇ（２６０μｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセタート（中間体９９）を１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、１１８ｍｇ（３１０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび１４０μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせて濃縮した。ジオキサンから凍結乾燥後、１７０ｍｇ（理論値の６８％）のＢｏｃ保護中間体を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝９４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
１７０ｍｇのこの中間体を、３０ｍｌのジクロロメタン中の３ｍｌのトリフルオロ酢酸で３０分間処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１５５ｍｇ（理論値の８６％）の脱保護Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
次に、中間体９７の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、５０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、ベンジル６−オキソヘキシルカルバマートと反応させ、続いて、Ｚ保護基の水素添加脱離（５％パラジウム炭素を触媒として、メタノールを溶媒として使って）を行い、標記化合物を調製した。
収量：２１ｍｇ（理論値の３７％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
中間体１０１
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４５２】
【化３２１】
2015505850.tif 000326
２６．７ｍｇ（２４．８７μｍｏｌ）の中間体１００を１０ｍｌのメタノールに溶解し、パラジウム／活性炭（５％）上で、標準水素圧力下で３０分間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を高真空下で乾燥後、２２．５ｍｇ（理論値の９６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
中間体１０２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４５４】
【化３２２】
2015505850.tif 000327
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、および市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様に、この化合物を調製した。
収量：８ｍｇ（理論値の７１％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
中間体１０３
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４５６】
【化３２３】
2015505850.tif 000328
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、および市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、この化合物を調製した。
収量：３ｍｇ（理論値の２２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
中間体１０４
Ｎ−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキシル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４５８】
【化３２４】
2015505850.tif 000329
最初に、ベンジルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキシラートトリフルオロアセタートを、Ｂｏｃ保護基を導入し、次いで、ベンジルエステル保護基を導入し、その後、Ｂｏｃ保護基を従来のペプチド化学法により脱離することにより、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸から調製した。
【０４５９】
次に、１５ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、その後、１３ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１５ｍｇ（４４μｍｏｌ）のベンジルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキシラートトリフルオロアセタートと混合した。この混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下留去した。残渣を高真空下で乾燥後、１４．７ｍｇ（理論値の７８％）の保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
この保護中間体から、最初に、水素添加によりベンジルエステルを除去し、遊離カルボキシル成分を定量的収率で得た。１４ｍｇ（１４μｍｏｌ；１当量）の脱保護化合物を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、４．１ｍｇ（２１μｍｏｌ；１．５当量）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、７．５μｌ（４４μｍｏｌ；３．１当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．９ｍｇ（７μｍｏｌ；０．５当量）の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、３．３ｍｇ（２９μｍｏｌ；２．１当量）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドをと混合し、この混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、別の１０当量のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、５当量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．５当量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を超音波洗浄機で５時間処理した。その後、溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、同一画分を合わせて、濃縮した。残渣のジオキサンからの凍結乾燥後、９．７ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
中間体１０５
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４６２】
【化３２５】
2015505850.tif 000330
４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］（メチル）アミノ｝ブタン酸、および市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７に記載の合成と同様にして、この化合物を調製した。エステル中間体を４２％の収率で得た。第２ステップでは、６ｍｇ（６μｍｏｌ）のこの中間体をトリフルオロ酢酸で開裂させた。ＨＰＬＣ精製後、３．４ｍｇ（理論値の４８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
中間体１０６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４６４】
【化３２６】
2015505850.tif 000331
１４ｍｇ（１６μｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体８８）を７５０μｌのジオキサンに溶解し、１．５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と混合し、その後、３．２ｍｇ（２１μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートと混合した。この反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、５．５ｍｇ（理論値の３６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
中間体１０７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４６６】
【化３２７】
2015505850.tif 000332
３８ｍｇ（４７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、３７ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、その後、７１ｍｇ（１８７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、３３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３７ｍｇ（１４０μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。この混合物をＲＴで１時間攪拌し、続いて、高真空下で濃縮し、残った残渣を、分取ＨＰＬＣを使って精製した。この結果、１２．２ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
中間体１０８
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４６８】
【化３２８】
2015505850.tif 000333
この化合物を中間体１０７と同様に調製した。
収量：２．５ｍｇ（理論値の３０％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
中間体１０９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４７０】
【化３２９】
2015505850.tif 000334
中間体９２の化合物から、中間体１０７と同様にして、この化合物を調製した。
収量：３５ｍｇ（理論値の６５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
中間体１１０
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４７２】
【化３３０】
2015505850.tif 000335
中間体１４７と同様にして、中間体８３の化合物から、この化合物を調製した。
収量：２．４ｍｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
中間体１１１
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−１−メチルヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４７４】
【化３３１】
2015505850.tif 000336
中間体１４０と同様に、中間体８２および中間体２２から、この化合物を調製した。
収量：６．５ｍｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
中間体１１２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４７６】
【化３３２】
2015505850.tif 000337
中間体８１の化合物から、中間体１５７と同様にこの化合物を調製した。
収量：５．７ｍｇ（理論値の５７％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
中間体１１３
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４７８】
【化３３３】
2015505850.tif 000338
９５ｍｇ（１０４μｍｏｌ）の４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］（メチル）アミノ｝ブタン酸を、ＤＭＦ中に溶解し、７９．５ｍｇ（２０９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、７３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび６８ｍｇ（２６１μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。この混合物をＲＴで２時間攪拌し、続いて、高真空下で濃縮および、残った残渣の分取ＨＰＬＣによる精製を行った。この結果、１０４ｍｇ（理論値の８９％）のｔｅｒｔ−ブチルエステルの標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
この中間体を３３．４ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１７ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣを使って精製した。
この結果、６１ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
中間体１１４
Ｎ−［６−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４８１】
【化３３４】
2015505850.tif 000339
５ｍｇ（５μｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを８８５μｌのＤＭＦに溶解し、５．３ｍｇ（８μｍｏｌ）の４−ニトロフェニル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマートおよび２．８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。
収量：０．５８ｍｇ（理論値の１１％）の無色発泡体
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
中間体１１５
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４８３】
【化３３５】
2015505850.tif 000340
８ｍｇ（９μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドから出発して、中間体１４７の化合物と同様に、この化合物を調製した。濃縮後、活性化エステルを分取ＨＰＬＣで精製し、減圧下で溶媒を除去後、直ちに抗体と反応させた。
収量：３ｍｇ（理論値の２７％）（加水分解感受性）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
中間体１１６
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４８５】
【化３３６】
2015505850.tif 000341
５ｍｇ（６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドから出発して、中間体１４７の化合物と同様に、この化合物を調製した。濃縮後、活性化したエステルを分取ＨＰＬＣで精製し、減圧下で溶媒を除去後、直ちに抗体と反応させた。
収量：３．２ｍｇ（理論値の４３％）（加水分解感受性）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
中間体１１７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４８７】
【化３３７】
2015505850.tif 000342
中間体１５７と同様に、中間体８６の化合物から、この化合物を調製した。
収量：７ｍｇ（理論値の４２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
中間体１１８
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４８９】
【化３３８】
2015505850.tif 000343
中間体６８の化合物の７ｍｇ（７．８μｍｏｌ）から、中間体１５７と同様にして、目的化合物を調製した。
収量：６．３ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
中間体１１９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４９１】
【化３３９】
2015505850.tif 000344
７．４ｍｇ（８．１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび６．３ｍｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせ、中間体１５７と同様に後処理を行った。１．６ｍｇ（理論値の１３％）の標記化合物を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
中間体１２０
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４９３】
【化３４０】
2015505850.tif 000345
１２．８ｍｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび１０．９ｍｇ（４１．８ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせ、中間体１５７と同様に後処理を行った。１０．８ｍｇ（理論値の５９％）の標記化合物を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
中間体１２１
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４９５】
【化３４１】
2015505850.tif 000346
７．４ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび６．２ｍｇ（２３．５ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせ、中間体１５７と同様に後処理を行った。６．９ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
中間体１２２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４９７】
【化３４２】
2015505850.tif 000347
８ｍｇ（９．１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび７．２ｍｇ（２７．４ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせて、中間体１５７と同様に後処理を行った。８．２ｍｇ（理論値の８２％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
中間体１２３
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０４９９】
【化３４３】
2015505850.tif 000348
３０ｍｇ（３０μｍｏｌ）の中間体８９を２ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解し、４ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と混合し、続いて、７．５ｍｇ（５０μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートと混合した。この反応混合物をＲＴで１時間攪拌後、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、２４ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１００６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
中間体１２４
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５０１】
【化３４４】
2015505850.tif 000349
２２ｍｇ（２０μｍｏｌ）の中間体１２３を、８ｍｌのジクロロメタン中の４ｍｌのトリフルオロ酢酸と、ＲＴで１時間反応させた。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１１ｍｇ（理論値の５４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
中間体１２５
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５０３】
【化３４５】
2015505850.tif 000350
２２．５ｍｇ（２０μｍｏｌ）の中間体１０１を２ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解し、５．６ｍｇ（４０μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートおよび０．２５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と混合した。この反応混合物をＲＴで３０分攪拌した。その後、追加の０．２５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液を加え、反応混合物をＲＴでさらに１５分攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１２．８ｍｇ（理論値の５０％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
中間体１２６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５０５】
【化３４６】
2015505850.tif 000351
６４ｍｇ（７０μｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体９７）を３ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解し、４ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液を使ってｐＨを９に調節し、その後、１６．３ｍｇ（１１０μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートと混合した。この反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。ここでさらに８ｍｇ（５５μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートを添加し、反応混合物のｐＨを再度９に調節し、ＲＴでさらに１時間攪拌した。続いて、濃縮と分取ＨＰＬＣにより残った残渣の精製を行った。最初は、３１ｍｇのこの時点で非環化の中間体を得た。２７ｍｇのこの中間体を再度、２ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解し、２５０μｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液を混合した。ＲＴで２時間の攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、２０ｍｇ（理論値の２９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
中間体１２７
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５０７】
【化３４７】
2015505850.tif 000352
１７ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＮ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体９８）を２．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２０ｍｇ（１７４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、さらに、続いて、１０ｍｇ（５２μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．２１ｍｇ（０．１７μｍｏｌ）のＤＭＡＰと混合した。ＲＴで４時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、８．２ｍｇ（理論値の４３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
中間体１２８
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５０９】
【化３４８】
2015505850.tif 000353
５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを８４５μｌのＤＭＦに溶解した後、３．２ｍｇ（１７μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２．６ｍｇ（１７μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、１．９６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５．９ｍｇ（２２．５μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドを混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌した後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２．２ｍｇ（理論値の３６％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
中間体１２９
Ｎ−（６−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５１１】
【化３４９】
2015505850.tif 000354
４ｍｇ（４．３μｍｏｌ）のＮ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを６４６μｌのＤＭＦに溶解し、２．５ｍｇ（１３μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２．０ｍｇ（１３μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、２．２５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４．５ｍｇ（１７μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドを混合した。混合物をＲＴで３時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１．９ｍｇ（理論値の３９％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
中間体１３０
Ｎ−（４−｛［（２Ｒ）−１−（｛５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）プロパン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５１３】
【化３５０】
2015505850.tif 000355
１０．５ｍｇ（１１．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを３．７ｍｌのジクロロメタンに溶解後、６．７ｍｇ（３５μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、０．７ｍｇ（５．８μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび８．２ｍｇ（４７μｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバマートを混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌し、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７．５ｍｇ（理論値の６１％）のＢｏｃ保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
その後、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で除去した。次に、４．９ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の脱保護粗生成物を、さらに精製せずに、１．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３．７ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の１，１’−［（１、５−ジオキソペンタン−１、５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、２．４μｌ（０．０１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６ｍｇ（５μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと混合した。この混合物をＲＴで２時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、０．７７ｍｇ（理論値の１５％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
中間体１３１
Ｎ−｛４−［（１−｛５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−５−オキソペンタノイル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５１６】
【化３５１】
2015505850.tif 000356
１０ｍｇ（１１μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２ｍｌのジクロロメタンに溶解後、４．３ｍｇ（２２μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、０．８８ｍｇ（６μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび５．２ｍｇ（２２μｍｏｌ）の市販のベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌した後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、５ｍｇ（理論値の４０％）のＺ−保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
その後、Ｚ保護基をエタノール中でパラジウム／活性炭を使った水素添加により離脱させた。４．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の脱保護粗生成物を、さらなる精製無しで、１．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３．８ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）の１，１’−［（１、５−ジオキソペンタン−１、５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、０．８μｌ（０．００５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６ｍｇ（５μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌し、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、０．９６ｍｇ（理論値の１６％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
中間体１３２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジニル｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５１９】
【化３５２】
2015505850.tif 000357
１５ｍｇ（１６．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２５００μｌのＤＭＦに溶解後、９．６ｍｇ（５０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、７．６ｍｇ（５０μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、５．８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１７．４ｍｇ（６７μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１１．２ｍｇ（理論値の５２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
中間体１３３
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジニル｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５２１】
【化３５３】
2015505850.tif 000358
５．８ｍｇ（６．３μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを９４３μｌのＤＭＦに溶解後、３．６ｍｇ（１９μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２．９ｍｇ（１９μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、２．２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび６．６ｍｇ（２５μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、４．５ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
中間体１３４
Ｎ−［３−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５２３】
【化３５４】
2015505850.tif 000359
最初に、４−ニトロフェニル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマートを、市販の１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートおよび４−ニトロフェニルクロロカルボナートから出発して、標準条件下で調製した。
【０５２４】
５ｍｇ（６μｍｏｌ）のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１０００μｌのＤＭＦに溶解後、２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２．２ｍｇ（９μｍｏｌ）の４−ニトロフェニル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマートと混合した。この混合物をＲＴで１時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１．６ｍｇ（理論値の２３％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
中間体１３５
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５２６】
【化３５５】
2015505850.tif 000360
１０ｍｇ（１１μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを４０００μｌのＤＭＦに溶解後、６．３ｍｇ（３３μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、４．５ｍｇ（３３μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、５．７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１１．５ｍｇ（４４μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２．６ｍｇ（理論値の１４％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
中間体１３６
Ｎ−（４−｛４−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５２８】
【化３５６】
2015505850.tif 000361
最初に、１−［４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートを、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートおよび４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸から出発して、２段の反応にわたり標準条件下で調製した。
【０５２９】
５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１０００μｌのＤＭＦに溶解後、２．１ｍｇ（１１μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１．７ｍｇ（１１μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３．５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）の１−［４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、２．１ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを加え、反応混合物をＲＴでさらに３時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を濃縮し、水からの凍結乾燥により、０．６ｍｇ（理論値の１０％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
中間体１３７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−１−メチルヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５３１】
【化３５７】
2015505850.tif 000362
最初に、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−メチルヘキサンヒドラジドトリフルオロアセタートを、市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸およびｔｅｒｔ−ブチル１−メチルヒドラジンカルボキシラートから出発して、２段の反応にわたり標準条件下で調製した。
【０５３２】
６．９ｍｇ（８μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２５４０μｌのＤＭＦに溶解後、３．６ｍｇ（９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４．１ｍｇ（１２μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−メチルヘキサンヒドラジドトリフルオロアセタートと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、３．９ｍｇ（理論値の４５％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
中間体１３８
Ｎ−｛４−［（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５３４】
【化３５８】
2015505850.tif 000363
ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−（メチルアミノ）エチルカルバマートおよび４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸から出発して、２段の反応で、４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ブタンアミドトリフルオロアセタートを最初に調製した。
【０５３５】
６．６ｍｇ（７．３μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２０００μｌのＤＭＦに溶解後、５．６ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２．６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４．１ｍｇ（９μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ブタンアミドトリフルオロアセタートと混合した。ＲＴで３時間攪拌後、同量のＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを再度加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、４ｍｇ（理論値の４４％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
中間体１３９
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−７、１０−ジイソプロピル−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート
【０５３７】
【化３５９】
2015505850.tif 000364
１３ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解後、８．４ｍｇ（４４μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、５．４ｍｇ（４４μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび９ｍｇ（２９．３μｍｏｌ）の市販のベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニナートと混合した。この混合物をＲＴで５時間攪拌した。その後、反応混合物を水と振盪することにより２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサン／水から凍結乾燥後、１４ｍｇ（理論値の８１％）の保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
続いて、メタノール中で１０％パラジウム／活性炭を使って、水素添加によりＺ保護基を離脱させた。９．５ｍｇ（０．００８７ｍｍｏｌ）の脱保護粗生成物を、次に、さらに精製をしないで、５ｍｌのＤＭＦに溶解し、５ｍｇ（２６．２μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、４ｍｇ（２６．２μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、５４．６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび９．１ｍｇ（３４．９μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドを混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサンから凍結乾燥後、９．５ｍｇ（理論値の８４％）のＢｏｃ保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
続いて、２ｍｌのジクロロメタン中の０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を使って、Ｂｏｃ保護中間体の９．５ｍｇ（７．３μｍｏｌ）を脱保護し、ジオキサンから凍結乾燥後、９ｍｇ（理論値の８２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
中間体１４０
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−１−メチルヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５４１】
【化３６０】
2015505850.tif 000365
４．１ｍｇ（１２μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−メチルヘキサンヒドラジドトリフルオロアセタート（中間体２２）を中間体６１由来の６．９ｍｇ（８μｍｏｌ）の化合物とともに、２．５ｍｌのＤＭＦに溶解後、３．５ｍｇ（９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサンから凍結乾燥後、２．６ｍｇ（理論値の３０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０および０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
中間体１４１
Ｎ−［４−（｛１−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５４３】
【化３６１】
2015505850.tif 000366
４４ｍｇ（４９μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２ｍｌのジクロロメタンに溶解後、１８．８ｍｇ（９８μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、３．８ｍｇ（２４μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび２３ｍｇ（９８μｍｏｌ）の市販のベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２２ｍｇ（理論値の４０％）のＺ−保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
続いて、エタノール中でパラジウム／活性炭を使って水素添加によりＺ保護基を離脱させた。
１９ｍｇ（１９μｍｏｌ）の脱保護粗生成物を、さらなる精製無しで、４ｍｌのＤＭＦに加え、７ｍｇ（３９μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸、１１ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌した後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサンから凍結乾燥後、７．５ｍｇ（理論値の３４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
中間体１４２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５４６】
【化３６２】
2015505850.tif 000367
９ｍｇ（９．５μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体７２）を１０００μｌのＤＭＦに溶解後、１０ｍｇ（３８μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド、７．２ｍｇ（１９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を濃縮し、凍結乾燥により６．４ｍｇ（理論値の５８％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
中間体１４３
Ｎ−（４−｛２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２、２−ジメチルブタノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５４８】
【化３６３】
2015505850.tif 000368
中間体１４２と同様に、６ｍｇ（６．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体６１）を、３ｍｇ（８．７μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２、２−ジメチルブタンヒドラジドトリフルオロアセタートと反応させ、２ｍｇ（理論値の２７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
中間体１４４
Ｎ−（４−｛２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２、２−ジメチルブタノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５５０】
【化３６４】
2015505850.tif 000369
５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの１ｍｌのＤＭＦ中溶液に、７．６５ｍｇ（２２．５μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２、２−ジメチルブタンヒドラジドトリフルオロアセタート、３．２ｍｇ（１６．９μｍｏｌ）のＥＤＣ、１．９６μｌ（１１．３μｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび２．６ｍｇ（１６．９μｍｏｌ）のＨＯＢＴを添加した。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。その後、追加の０．９５ｍｇ（２．８μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２、２−ジメチルブタンヒドラジドトリフルオロアセタートを加えた。一晩攪拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、３．５ｍｇ（８５％純度、理論値の４８％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８６分；ｍ／ｚ＝１０９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
中間体１４５
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５５２】
【化３６５】
2015505850.tif 000370
１２ｍｇ（１４μｍｏｌ）のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体６６）を７５０μｌのジオキサンに溶解し、１．５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液および続けて３．２ｍｇ（２１μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートを混合した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、４．２ｍｇ（理論値の３２％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
中間体１４６
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５５４】
【化３６６】
2015505850.tif 000371
９ｍｇ（９．８μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体７３）を、中間体１３３と同様に、１０ｍｇ（３９μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと反応させ、１．８ｍｇ（理論値の１５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
中間体１４７
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５５６】
【化３６７】
2015505850.tif 000372
１６ｍｇ（１７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体７０）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２．６ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、続いて、４ｍｇ（２１μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と混合した。ＲＴで２時間攪拌後、同じ量の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を再度加えた。その後、ＲＴで一晩攪拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１０ｍｇ（理論値の５６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分。
【０５５７】
中間体１４８
Ｎ−｛４−［（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５５８】
【化３６８】
2015505850.tif 000373
６ｍｇ（７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体６１）を、２．８ｍｇ（８μｍｏｌ）のＮ−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチルブタンアミドトリフルオロアセタート、１０．１ｍｇ（２７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、２ｍｌのＤＭＦ中で混合し、ＲＴで一晩攪拌した。その後、さらに５ｍｇ（２３．５μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。ＲＴでさらに５時間攪拌後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一の画分を濃縮し、ジオキサン凍結乾燥により、１．３ｍｇ（理論値の１５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
中間体１４９
Ｎ−｛４−［（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５６０】
【化３６９】
2015505850.tif 000374
６ｍｇ（７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体６１）を、３．１ｍｇ（９μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ブタンアミドトリフルオロアセタート、１０．１ｍｇ（２７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、２ｍｌのＤＭＦ中で混合し、混合物をＲＴで４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一の画分を濃縮し、ジオキサンからの凍結乾燥により、１ｍｇ（理論値の１３．４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
中間体１５０
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５６２】
【化３７０】
2015505850.tif 000375
７．９ｍｇ（９μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを３ｍｌのＤＭＦに溶解後、１０．４ｍｇ（５４μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、８．３ｍｇ（５４μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび９．５ｍｇ（３６μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、４．３ｍｇ（理論値の２２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
中間体１５１
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５６４】
【化３７１】
2015505850.tif 000376
中間体８１の化合物から出発して、中間体１５０と同様に、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
中間体１５２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５６６】
【化３７２】
2015505850.tif 000377
１０ｍｇ（１２μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを３ｍｌのＤＭＦに溶解後、８．９ｍｇ（２３μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１０μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２ｍｇ（４７μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。この混合物をＲＴで１時間攪拌した。続いて、高真空下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。この結果、５．８ｍｇ（理論値の３７％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
中間体１５３
Ｎ−［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１２、１５−ジオキソ−３、６、９−トリオキサ−１３、１４−ジアザオクタデカン−１８−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５６８】
【化３７３】
2015505850.tif 000378
５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの、１ｍｌのＤＭＦ中溶液に、９．７ｍｇ（２２．５μｍｏｌ）の３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンヒドラジドトリフルオロアセタート、３．２ｍｇ（１６．９μｍｏｌ）のＥＤＣ、１．９６μｌ（１１．３μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２．６ｍｇ（１６．９μｍｏｌ）のＨＯＢＴを加えた。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。その後、追加の１．２ｍｇ（２．８μｍｏｌ）の３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンヒドラジドトリフルオロアセタートを添加した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、分取ＨＰＬＣで精製した。
３．６ｍｇ（理論値の５１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝１１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
中間体１５４
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−７、１０−ジイソプロピル−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート
【０５７０】
【化３７４】
2015505850.tif 000379
１５ｍｇ（１７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解後、１２．８ｍｇ（６７μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１０ｍｇ（８３μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび１０．３ｍｇ（３３μｍｏｌ）の市販のベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニナートと混合した。この混合物を４時間加熱還流した。その後、同量のカップリング試薬および４−ジメチルアミノピリジンを再度加え、反応混合物を一晩還流下に加熱した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と１回振盪することにより抽出して、有機相を取り出し、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、７．７ｍｇ（理論値の３７％）の保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
その後、標準水素圧力下、メタノール中で、１０％パラジウム／活性炭を使った水素添加によりベンジルエステル保護基を除去し、得られた酸を、中間体１５１で記載のように、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドに連結した。最終ステップで、Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸を使って脱離させた。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、０．２２ｍｇ（２段階で理論値の２．５％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
中間体１５５
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５７３】
【化３７５】
2015505850.tif 000380
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５２で記載の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
中間体１５６
Ｎ−（３−｛［（１−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５７５】
【化３７６】
2015505850.tif 000381
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび１，１’−［シクロプロパン−１，１−ジイルビス（カルボニルオキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン（前もって、対応するジカルボン酸から作成）から、中間体１３１の最終段階で記載の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
中間体１５７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５７７】
【化３７７】
2015505850.tif 000382
１５ｍｇ（１８μｍｏｌ）の（Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを３．８ｍｌのＤＭＦに溶解後、２７ｍｇ（７０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１４ｍｇ（５３μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。この反応混合物をＲＴで１時間攪拌し、続いて、高真空下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、６．２ｍｇ（理論値の３３％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，特性シグナル）：δ＝１０．８（ｄ，１Ｈ）、９．８−９．７（ｍ，２Ｈ）、９．６および９．４（２ｍ，１Ｈ）、８．９，８．８８，８．７８および８．７５（４ｄ，１Ｈ）、８．０８および７．８５（２ｄ，１Ｈ）、７．６−６．９（ｍ，９Ｈ）、４．７−４．４（ｍ，３Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、３．２３，３．２，３．１８，３．０，および２．９９（５ｓ，９Ｈ）、２．８（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．０６および１．０１（２ｄ，３Ｈ）、０．９５−０．８（ｍ，１５Ｈ）、０．８−０．７５（ｄｄ，３Ｈ）。
【０５７８】
中間体１５８
Ｎ−［４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５７９】
【化３７８】
2015505850.tif 000383
１３ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを４ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解後、９．４ｍｇ（２５μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７ｍｇ（３１μｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ−ブチルＤ−ロイシナートヒドロクロライドトリフルオロアセテートと混合した。この混合物をＲＴで５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサン／水から凍結乾燥後、６．５ｍｇ（理論値の４９％）の保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
最初に、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使って、この保護中間体からＢｏｃ保護基を離脱させ、６．２ｍｇ（理論値の９９％）の脱保護化合物を得た。５．２ｍｇ（５μｍｏｌ）のこの中間体を１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１．２ｍｇ（６μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．１６ｍｇ（１μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、０．８ｍｇ（７μｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させた。ＲＴで２時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。１．３ｍｇの標記化合物を得て、その一部を反応物質へと加水分解した。
【０５８１】
中間体１５９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５８２】
【化３７９】
2015505850.tif 000384
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
収量：６ｍｇ（理論値の５３％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
中間体１６０
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５８４】
【化３８０】
2015505850.tif 000385
２０ｍｇ（２１μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
収量：１３ｍｇ（理論値の５２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
中間体１６１
Ｎ−（６−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５８６】
【化３８１】
2015505850.tif 000386
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
収量：０．８ｍｇ（理論値の１６％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
中間体１６２
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５８８】
【化３８２】
2015505850.tif 000387
１８ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＮ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体６４）を３．２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２２ｍｇ（１９０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、続いて、１１ｍｇ（６０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．２４ｍｇ（０．１７μｍｏｌ）のＤＭＡＰと混合した。ＲＴで２時間攪拌後、さらに２２ｍｇ（１９０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、１１ｍｇ（６０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．２４ｍｇ（０．１７μｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、反応混合物をＲＴでさらに１時間攪拌した後、引き続き、減圧下で濃縮を行った。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、８．２ｍｇ（理論値の４１％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
中間体１６３
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロピル］（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イル）メタノントリフルオロアセタート
【０５９０】
【化３８３】
2015505850.tif 000388
最初に、２６５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フェニルシクロプロピルカルバマート（出発化合物７）から出発し、文献の方法（Ｈ．Ｋｉｎｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２、４３２、を参照）と同様にして、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンと反応させることにより、Ｂｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピルカルバマート中間体を調製した。
収量：１０８ｍｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
１０８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のこの中間体を３．７ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１．８ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。次に、減圧下で濃縮し、残った残渣をジオキサンから凍結乾燥した。１１２ｍｇの標記化合物を無色の発泡体として、定量的収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
中間体１６４
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０５９３】
【化３８４】
2015505850.tif 000389
１６６ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体１０）を４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、８０ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）の［（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロピル］（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イル）メタノントリフルオロアセタート（中間体１６３）、１１２ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および６８２μｌ（３．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、連続的に混合した。次いで、混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を最終的に分取ＨＰＬＣで精製した。このプロセスにより、１９ｍｇ（理論値の９％）のＦｍｏｃ−保護中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
１９ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のこの中間体を４ｍｌのＤＭＦに溶解した。８１７μＬのピペリジンを添加した後、反応混合物をＲＴで５分間攪拌し、続いて、減圧下で濃縮を行い、残渣を、最初、ジエチルエーテルで温浸し、その後、分取ＨＰＬＣで精製した（溶出剤：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／０．１％ａｑ．ＴＦＡ）。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去し、残渣をジオキサン／水から凍結乾燥した。１２ｍｇ（理論値の９２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
中間体１６５
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５９６】
【化３８５】
2015505850.tif 000390
中間体９７の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、ベンジル６−オキソヘキシルカルバマートとともに２０ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の中間体１６４を使い、続いて、Ｚ保護基の水素添加脱離を行い（５％パラジウム／チャコールを触媒とし、溶媒としてはメタノール中で）、標記化合物を調製した。
収量：４．５ｍｇ（２段の反応で理論値の２３％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
中間体１６６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，４−ジヒドロ−３Ｈ−２、３−ベンゾオキサジン−３−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０５９８】
【化３８６】
2015505850.tif 000391
４．４ｍｇ（４．５μｍｏｌ）の中間体１６５を１ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解した後、１ｍｇ（６．８μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートおよび５０μｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液と混合した。この反応混合物をＲＴで３０分攪拌した後、追加の５０μｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液を加え、反応混合物をＲＴでさらに１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１ｍｇ（理論値の２１％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
中間体１６７
ベンジル３−｛２−［２−（２−オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパノアート
【０６００】
【化３８７】
2015505850.tif 000392
６ｇ（２１．５５ｍｍｏｌ）の市販の３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸を使い、標準条件下で、最初に、塩化ベンジルおよび炭酸セシウムでエステル化、および、それに続く、三酸化硫黄−ピリジン複合体を使った酸化により、標記化合物を調製した。
収量：６１１ｍｇ（２段階の反応で理論値の１０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
中間体１６８
Ｎ−（２−｛２−［２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６０２】
【化３８８】
2015505850.tif 000393
最初に、中間体６９で記載の合成と同様に、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）およびＮα−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４９）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、Ｆｍｏｃ保護基を、ピペリジンを使って脱離させることにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０６０３】
２５ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のこの化合物および１７．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の中間体１６７を２ｍｌのメタノール中で混合し、１２．６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体および２．５ｍｌの酢酸と混合した。この反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、同量のボラン−ピリジン複合体および酢酸を再度加え、反応混合物をＲＴでさらに２４時間攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分の濃縮および１：１ジオキサン／水からの凍結乾燥後、２６．５ｍｇ（理論値の８８％）のＺ−保護標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
２５ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのメタノールに溶解し、１０％パラジウム／活性炭上で、標準水素圧力下、ＲＴで４５分間、水素化した。次に、触媒を濾別し、溶媒を減圧下除去した。ジオキサンから凍結乾燥後、１９．７ｍｇ（理論値の８５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
中間体１６９
Ｎ−｛２−［２−（２−｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロポキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６０６】
【化３８９】
2015505850.tif 000394
１０ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体１６８を３ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、３．５ｍｇ（３０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、続いて、２．４ｍｇ（１０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。ＲＴで２０時間攪拌後、８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加え、反応混合物を再度ＲＴで一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ジオキサンから凍結乾燥後、８．６ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
中間体１７０
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６０８】
【化３９０】
2015505850.tif 000395
２６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の中間体１５から出発して、２段階反応の中間体１０１と同様に、標記化合物を調製した。
収量：１６．７ｍｇ（２段階で理論値の６３％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
中間体１７１
Ｎ−（６−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６１０】
【化３９１】
2015505850.tif 000396
６．７ｍｇ（７．３μｍｏｌ）の中間体１７０から形成された化合物および３ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）の市販の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、５．６ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去した後、残渣をジオキサンから凍結乾燥した。この結果、４．５ｍｇ（理論値の５６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
中間体１７２
ベンジル２−｛２−［２−（２−オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルカルバマート
【０６１２】
【化３９２】
2015505850.tif 000397
市販の２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エタノールから、標準条件下で、最初、Ｚ保護基を導入し、その後、三酸化硫黄−ピリジン複合体で酸化することにより標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
中間体１７３
ベンジル｛２−［２−（２−オキソエトキシ）エトキシ］エチルカルバマート
【０６１４】
【化３９３】
2015505850.tif 000398
中間体１７２と同様に、市販の２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エタノールから、標準条件下で、最初に、Ｚ保護基を導入し、その後、三酸化硫黄−ピリジン複合体を使って酸化することにより、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
中間体１７４
Ｎ−（２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６１６】
【化３９４】
2015505850.tif 000399
中間体１６７の調製と同様に、ボラン−ピリジン複合体の存在下で、ベンジル２−｛２−［２−（２−オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルカルバマートを使って、４７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の中間体１６を還元的アミノ化した。その後、５％パラジウム／チャコールを触媒として、メタノール溶媒中で水素添加を行うことによりＺ保護基を除去し、３８ｍｇ（２段階反応で理論値の６６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
中間体１７５
Ｎ−［２−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６１８】
【化３９５】
2015505850.tif 000400
３４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の中間体１７４から出発して、中間体１６６と同様に、調製した。
収量：８．３ｍｇ（理論値の２３％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
中間体１７６
Ｎ−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６２０】
【化３９６】
2015505850.tif 000401
中間体１７４および１７５と同様に、中間体１７３を使った中間体１６の還元的アミノ化から開始し、続いて、脱保護およびマレイミドの形成により調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
中間体１７７
Ｎ−［２−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６２２】
【化３９７】
2015505850.tif 000402
中間体１７４および１７５と同様にして、中間体１７２を使った中間体１６の還元的アミノ化から出発して、続いて、脱保護およびマレイミドの形成により調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
中間体１７８
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６２４】
【化３９８】
2015505850.tif 000403
中間体１６２と同様に、６ｍｇの中間体８２から出発して、調製を行った。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２５】
中間体１７９
４−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホン酸トリフルオロアセタート
【０６２６】
【化３９９】
2015505850.tif 000404
１３．６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のパラジウム（ＩＩ）アセタート、４６９ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のカリウム４−ヨードベンゼンスルホナート、３００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−フェニルブタ−３−エン−２−イルカルバマート、１６．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のフェニル尿素および１６７．６ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの、７．５ｍｌのＤＭＦ中混合物を、マイクロ波を使って１６０℃で１５分間加熱した。その後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで直接精製した。これにより、３１％のＢＯＣ保護化合物および６９％の遊離アミンからなる３１２ｍｇの混合物を得た。
【０６２７】
次に、この混合物を、３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合し、ＲＴで２０時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残渣をジエチルエーテルと共に攪拌し、形成された析出物を吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、２００ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
中間体１８０
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブチル］ベンゼンスルホン酸
【０６２９】
【化４００】
2015505850.tif 000405
１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホン酸トリフルオロアセタートを１０ｍｌの酢酸および数滴のＤＭＦと水中に懸濁し、７０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のパラジウム（１０％）／チャコールと混合し、水素圧力２．２ｂａｒ下で２４時間水素化した。溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した。２９ｍｇ（７６％純度、理論値の２１％）の生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
中間体１８１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６３１】
【化４０１】
2015505850.tif 000406
９０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの、４ｍｌのＤＭＦ中溶液に、６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび６９μｌの（０．３９ｍｍｏｌ）ヒューニッヒ塩基を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した後、６０．３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホン酸トリフルオロアセタートと混合した。一晩攪拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、標記化合物および脱保護済みのアミンからなる４４：５６混合物の１２７ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７１（Ｍ＋Ｈ）＋（脱保護化合物）。
【０６３２】
中間体１８２
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０６３３】
【化４０２】
2015505850.tif 000407
９０ｍｇの中間体１８０を４．６ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．９２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。
９１ｍｇ（理論値の９８％）の目的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
中間体１８３
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６３５】
【化４０３】
2015505850.tif 000408
１６．７μｌ（０．０３ｍｍｏｌ）の１５％スクシンアルデヒド水溶液を、最初に９４３μｌのメタノールに加え、１７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１８１）および１．１μｌ（０．０２ｍｍｏｌ）の酢酸と混合した。この反応混合物をＲＴで５分間攪拌後、２．９μｌ（０．０２ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体を加えた。１時間後、追加のそれぞれ２当量のスクシンアルデヒド、酢酸およびボラン−ピリジン複合体を加え、混合物をＲＴで２０時間攪拌した。次に、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２０ｍｇ（８３％純度、理論値の８０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
中間体１８４
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６３７】
【化４０４】
2015505850.tif 000409
８ｍｇ（７．５μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、２．８ｍｇ（８．２μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドトリフルオロアセタート、３．４ｍｇ（９μｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３．９μｌのヒューニッヒ塩基を０．７７ｍｌのＤＭＦ中、ＲＴで２０時間攪拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、３ｍｇ（理論値の３１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
中間体１８５
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６３９】
【化４０５】
2015505850.tif 000410
８ｍｇ（７．５μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの、２ｍｌのＤＭＦ中溶液に、８．６ｍｇ（７４．８μｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、８．５ｍｇ（２２．４μｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび０．１ｍｇ（０．７５μｍｏｌ）のＤＭＡＰを加えた。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌後、１．３μｌ（７．５μｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加え、混合物を１時間攪拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。２．６ｍｇ（７２％純度、理論値の２１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
中間体１８６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６４１】
【化４０６】
2015505850.tif 000411
４３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの、１．９ｍｌのＤＭＦ中溶液に、２９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３３μｌ（０．１９ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加えた。反応混合物をＲＴで３０分攪拌した後、２９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブチル］ベンゼンスルホン酸トリフルオロアセタートと混合した。一晩攪拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、標記化合物および脱保護済みのアミンからなる５８ｍｇの４５：５５混合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７３（Ｍ＋Ｈ）＋（脱保護化合物）。
【０６４２】
中間体１８７
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０６４３】
【化４０７】
2015505850.tif 000412
５８ｍｇの中間体１８６を４．１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．４１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。減圧下で濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。
５０ｍｇ（９０％純度、理論値の８５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
中間体１８８
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６４５】
【化４０８】
2015505850.tif 000413
１７１μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）の１５％のスクシンアルデヒド水溶液を、最初に、２．５ｍｌのメタノールに加え、５０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートおよび１１．６μｌ（０．２ｍｍｏｌ）の酢酸と混合した。この反応混合物をＲＴで５分間攪拌後、３０μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体を加えた。２４時間攪拌後、追加の当量のボラン−ピリジン複合体を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、４０ｍｇ（９０％純度、理論値の６６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
中間体１８９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６４７】
【化４０９】
2015505850.tif 000414
１０ｍｇ（９．３μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、３．５ｍｇ（１０．３μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドトリフルオロアセタート、４．３ｍｇ（１１．２μｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび４．９μｌ（２８μｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を１ｍｌのＤＭＦ中、ＲＴで２０時間攪拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、４．２ｍｇ（９２％純度、理論値の３３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
中間体１９０
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６４９】
【化４１０】
2015505850.tif 000415
１０ｍｇ（９．３μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−１−フェニル−４−（４−スルホフェニル）ブタン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの、２．５ｍｌのＤＭＦ中溶液に、１０．７ｍｇ（９３μｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１０．６ｍｇ（２８μｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび０．１２ｍｇ（０．９μｍｏｌ）のＤＭＡＰを加えた。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌した後、分取ＨＰＬＣで精製し、３．８ｍｇ（７２％純度、理論値の２５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
中間体１９１
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセタート
【０６５１】
【化４１１】
2015505850.tif 000416
化合物１および（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセタート（中間体９９）から出発して、２段反応全体にわたり中間体７の合成と同様にして、標記化合物を調製した。
２段階全体での収量：６２ｍｇ（理論値の６７％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．６５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
中間体１９２
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６５３】
【化４１２】
2015505850.tif 000417
１０１５ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、６５４ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（ＢＥＰ）および２．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、ＲＴで１０分間攪拌した。その後、１０８３ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセタート（中間体１９１）を加え、混合物を、ＲＴで３０分間超音波洗浄機で処理した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を３００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。有機相を５％クエン酸水溶液および５％ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液で続けて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた粗生成物（１６８４ｍｇ）を、さらに精製せずに、２０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２ｍｌのピペリジンを加え、反応混合物をＲＴで１０分間攪拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと混合した。溶媒を蒸発させて再度濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：１５：１：０．１→１５：２：０．２ジクロロメタン／メタノール／１７％水性のアンモニア溶液）で精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去し、残渣をアセトニトリル／水から凍結乾燥し、８９５ｍｇ（２段階反応合わせて６７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８（ｄ，１Ｈ）、８．３および８．０５（２ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１５および７．０８（２ｓ，１Ｈ）７．０５−６．９（ｍ，２Ｈ）、５．１２および４．９５（２ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｄ，１Ｈ）、３．２３，３．１８，３．１７，３．１２，２．９５および２．８８（６ｓ，９Ｈ）、３．１−３．０および２．８５（２ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄ，１Ｈ）、２．４−２．２（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、１．８５−０．８（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）、１．０８および１．０４（２ｄ，３Ｈ）、０．９−０．７５（ｍ，１５Ｈ）、０．７５−０．６５（ｄｄ，３Ｈ）［これ以外のシグナルは、Ｈ２Ｏピークで隠された］。
【０６５４】
中間体１９３
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６５５】
【化４１３】
2015505850.tif 000418
５０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体１９２）および２０４μｌの１５％の４−オキソブタン酸水溶液を２ｍｌのメタノール中で混合し、２３．４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体および６μｌの酢酸を混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分の濃縮後、３８ｍｇ（理論値の７８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
中間体１９４
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６５７】
【化４１４】
2015505850.tif 000419
１０ｍｇ（１１μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、この化合物を調製した。
収量：４．４ｍｇ（理論値の３５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
中間体１９５
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６５９】
【化４１５】
2015505850.tif 000420
９ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）の中間体１７０から出発して、中間体１６６と同様にして、この化合物を調製した。
収量：１．１ｍｇ（理論値の１０％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
中間体１９６
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オントリフルオロアセタート
【０６６１】
【化４１６】
2015505850.tif 000421
４１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナートを１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、１４９ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン（出発化合物６）および７２μｌ（０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、続いて、５％水性のナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と振盪することにより抽出した。有機相を濃縮し、残渣を１０：１トルエン／エタノールを溶出剤としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。同一の画分を合わせて、溶媒を減圧下除去した。残渣を高真空下乾燥後、６９ｍｇ（理論値の４７％）のＢｏｃ保護中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートをジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
６４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をＲＴで３０分攪拌した。この後、減圧下で濃縮し、残った残渣を水／ジオキサンから凍結乾燥した。この結果、６６ｍｇ（定量）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．４５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
中間体１９７
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセタート
【０６６４】
【化４１７】
2015505850.tif 000422
最初に、酢酸エチルに溶解し、５％カリウムヒドロゲンスルファート水溶液を使って抽出のための振盪することにより、８３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）を遊離させた。有機相を硫酸マグネシウム上での乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、６６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−アミノ−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オントリフルオロアセタート（中間体１９６）、１０１ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および９３μｌ（０．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、連続的に混合した。混合物をＲＴで３０分攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、５２ｍｇ（理論値の５６％）のＢｏｃ保護中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．１３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
５２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をＲＴで２０分攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残った残渣を２０ｍｌのジエチルエーテルと共に攪拌した。１０分後、混合物を濾過し、濾過残渣を高真空下で乾燥した。この結果、３９ｍｇ（理論値の７２％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．６２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
中間体１９８
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０６６７】
【化４１８】
2015505850.tif 000423
４４．５ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、３８．６ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセタート（中間体１９７）、３２．５ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および４１μｌ（０．２３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、連続的に混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を５％クエン酸水溶液および５％ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液で続けて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。この結果、７３ｍｇ（理論値の９８％）のＦｍｏｃ−保護中間体：Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．７８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６８】
７３ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのＤＭＦに溶解した。０．５ｍｌのピペリジンを添加した後、反応混合物をＲＴで１０分間攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで繰り返し温浸した。ジエチルエーテルをデカントで除去後、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／０．１％ａｑ．ＴＦＡ）で精製した。１６ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．９４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９−８．６（ｍ，３Ｈ）、８．４，８．３，８．１および８．０（４ｄ，１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、６．７−６．５（ｍ，２Ｈ）、５．２−４．８（ｍ，３Ｈ）、４．７５−４．５５（ｍ，３Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．４（ｍ，４Ｈ）、３．２２，３．１７，３．１５，３．０５，３．０２および２．９５（６ｓ，９Ｈ）、３．０および２．７（２ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．４−１．２（ｂｒ．ｍ，１３Ｈ）、１．１−０．８５（ｍ，１８Ｈ）、０．７５（ｍ，３Ｈ）［これ以外のシグナルは、Ｈ２Ｏピークで隠された］。
【０６６９】
中間体１９９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６７０】
【化４１９】
2015505850.tif 000424
２３ｍｇ（２４μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１９８）から出発し、中間体１９３および１９４と同様にして、標記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
中間体２００
Ｎ−［２−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６７２】
【化４２０】
2015505850.tif 000425
中間体１７２を使った中間体１９２の還元的アルキル化後に、脱保護およびマレイミドの形成を行い、中間体１７４および１７５と同様にして調製を行った。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
中間体２０１
Ｎ−｛６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６７４】
【化４２１】
2015505850.tif 000426
２２ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体１０１）を９．５ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃で４．２μｌのトリエチルアミンと混合した。ブロモアセチルクロリドのＴＨＦ中溶液を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。その結果、６．９ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５９および１０６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
中間体２０２
Ｎ−｛２−［２−（２−｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロポキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６７６】
【化４２２】
2015505850.tif 000427
最初に、中間体１６７を使った中間体１９２の還元的アルキル化から初め、続いて、Ｎ−（２−｛２−［２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドのベンジルエステルの水素添加開裂により、中間体１６８と同様にして調製を行った。
【０６７７】
１３ｍｇ（１０μｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．１ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、６．５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７．１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと混合した。この反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥後、９．２ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
中間体２０３
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドラジノ−６−オキソヘキシルカルバマート
【０６７９】
【化４２３】
2015505850.tif 000428
６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸とベンジルヒドラジンカルボキシラートを、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの存在下でカップリングさせ、その後に、ベンジルオキシカルボニル保護基を水素添加開裂させることによる標準ペプチド化学手法により標記化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
中間体２０４
Ｎ−｛４−［２−（６−アミノヘキサノイル）ヒドラジノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０６８１】
【化４２４】
2015505850.tif 000429
１４６ｍｇ（５０μｍｏｌ）の（Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを５ｍｌのＤＭＦに溶解後、３０．６ｍｇ（８０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２２．４ｍｇ（６０μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドラジノ−６−オキソヘキシルカルバマートと混合した。この反応混合物をＲＴで１．５時間攪拌した。続いて、高真空下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、４３ｍｇ（理論値の６８％）の保護中間体を得て、次に、これを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸で脱保護した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと攪拌し、溶媒を減圧下で再度除去した。これにより、４５ｍｇ（２段の反応で理論値の６８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
中間体２０５
Ｎ−（４−｛２−［６−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６８３】
【化４２５】
2015505850.tif 000430
中間体５０および２０４から出発して、中間体１１４と同様に、この化合物を調製した。
収量：４ｍｇ（理論値の７８％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
中間体２０６
Ｎ−（６−｛［３−（｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロピル｝ジスルファニル）プロパノイル］アミノ｝ヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６８５】
【化４２６】
2015505850.tif 000431
８ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体１０１を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、８．６ｍｇ（２０μｍｏｌ）の１，１’−｛ジスルファンジイルビス［（１−オキソプロパン−３、１−ジイル）オキシ］｝ジピロリジン−２，５−ジオンおよび３．７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この反応混合物をＲＴで２時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。７．２ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１５［１／２（Ｍ＋２Ｈ＋］。
【０６８６】
中間体２０７
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸トリフルオロアセタート
【０６８７】
【化４２７】
2015505850.tif 000432
２１０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を、トリフルオロ酢酸を使って脱保護して、標記化合物を定量的収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
中間体２０８
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル６−オキソヘキシルカルバマート
【０６８９】
【化４２８】
2015505850.tif 000433
１ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の市販の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル６−ヒドロキシヘキシルカルバマートから、標準条件下で、三酸化硫黄−ピリジン複合体で酸化することにより、標記化合物を調製した。８４０ｍｇ（理論値の８５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
中間体２０９
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルボキシ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６９１】
【化４２９】
2015505850.tif 000434
最初に、中間体７５で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）、および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸トリフルオロアセタート（中間体２０７）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去することにより、アミン化合物：Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルボキシ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０６９２】
２２ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のこの化合物の、１０ｍｌのメタノール中溶液に、１７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル６−オキソヘキシルカルバマート（中間体２０８）および２．３ｍｇの酢酸、さらに、１１．４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体を加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、同量のボラン−ピリジン複合体および酢酸、および、８ｍｇのフルオレン−９−イルメチル６−オキソヘキシルカルバマートを再度加え、反応混合物をＲＴでさらに２４時間攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を濃縮後、生成物を直接次の段階に使用した。
【０６９３】
３３ｍｇの未だ不純物を含む中間体を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、１ｍｌのピペリジンを加えた。ＲＴで１５分間攪拌後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１１ｍｇ（２段の反応で理論値の５５％）のアミノカルボン酸中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
６ｍｇ（７．１２μｍｏｌ）のこの中間体を１ｍｌのジオキサンに溶解後、６．６ｍｇ（４２．７μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートおよび５μｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液と混合した。この反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後、さらに、それぞれ５０μｌずつ３回に分けて飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液を添加し、反応混合物をＲＴでさらに３０分攪拌した。その後、反応混合物を、トリフルオロ酢酸を使ってｐＨ２に酸性化し、減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥後、４ｍｇ（理論値の６０％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
中間体２１０
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６９６】
【化４３０】
2015505850.tif 000435
最初に、６−オキソヘキサン酸を文献の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８、１９９３、２１９６−２２００）に従い調製した。
８０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体１９２）および６５．４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６−オキソヘキサン酸を９ｍｌのメタノール中で混合し、１０μｌの酢酸および３７．４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体と混合した。この反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残渣を１：１アセトニトリル／水に溶解し、トリフルオロ酢酸を使ってｐＨを２に調節した。反応混合物を再度濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を濃縮し、７０ｍｇ（理論値の８６％）のＮ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，特性シグナル）：δ＝１２．０（ｂｒ．Ｍ，１Ｈ）、１０．８（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｍ，１Ｈ）、８．９および８．８（２ｄ，１Ｈ）、８．３および８．０２（２ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１５および７．１（２ｓ，１Ｈ）７．０５−６．９（ｍ，２Ｈ）、５．１２および４．９５（２ｍ，１Ｈ）、４．７−４．５（ｍ，２Ｈ）、４．１−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｄ，１Ｈ）、３．２５，３．２，３．１８，３．１３，２．９８および２．８８（６ｓ，９Ｈ）、２．８（ｍ，３Ｈ）、１．０８および１．０４（２ｄ，３Ｈ）、０．９５−０．８（ｍ，１５Ｈ）、０．８−０．６５（ｄｄ，３Ｈ）。
【０６９７】
２２ｍｇ（２３μｍｏｌ）のこの中間体を１．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１３．２ｍｇ（７０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２６．５ｍｇ（２３０μｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンおよび０．２８ｍｇ（２μｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンと混合し、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥後、２１．３ｍｇ（理論値の８８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
中間体２１１
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０６９９】
【化４３１】
2015505850.tif 000436
１５ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１５）を、中間体２１０と同様にして、６−オキソヘキサン酸で還元的にアルキル化した。
収量：９．２ｍｇ（理論値の６１％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
９ｍｇ（１０μｍｏｌ）のこの中間体を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、５．６ｍｇ（４８μｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５．５ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと混合し、反応混合物を超音波洗浄機で６時間処理した。この途中で、毎時５．５ｍｇのＨＡＴＵを添加した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、トリフルオロ酢酸を使ってｐＨを２に調節した。再度減圧下で濃縮後、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥後、５．８ｍｇ（理論値の５７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
中間体２１２
Ｎ−｛２−［２−（２−｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロポキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７０２】
【化４３２】
2015505850.tif 000437
最初に、中間体１６８と同様にして、中間体１６７を使った中間体１５の還元的アルキル化から初め、続いて、Ｎ−（２−｛２−［２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドのベンジルエステルの水素添加開裂により調製を行った。
【０７０３】
８．４ｍｇ（８μｍｏｌ）のこの中間体を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、９．５ｍｇ（８０μｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、１０μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび９．４ｍｇ（２５μｍｏｌ）のＨＡＴＵと混合し、反応混合物をＲＴで一晩攪拌後、減圧下で濃縮した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、トリフルオロ酢酸を使ってｐＨを２に調節した。減圧下で再度濃縮後、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥後、４ｍｇ（理論値の３２％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
中間体２１３
Ｎ−｛６−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキシル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７０５】
【化４３３】
2015505850.tif 000438
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（この化合物の合成は、中間体２１０で記載）から出発して、中間体１０４と同様にして、この化合物を調製した。９．３ｍｇの標記化合物（３段階の反応で理論値の３７％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
中間体２１４
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７０７】
【化４３４】
2015505850.tif 000439
中間体９２を活性エステルに変換することにより、中間体２１０と同様にして、この化合物を調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
中間体２１５
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７０９】
【化４３５】
2015505850.tif 000440
最初に、中間体１８３と同様にして、中間体４０をボラン−ピリジン複合体とともに使用して、Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。この化合物から、中間体２１０と同様にして、活性エステルを生成した。３４ｍｇ（２段階の反応で理論値の３６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
中間体２１６
Ｎ−（４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７１１】
【化４３６】
2015505850.tif 000441
最初に、中間体１８３の調製と同様に、中間体１９２を４−ホルミル安息香酸およびボラン−ピリジン複合体と反応させて、Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。次にこの化合物を使って、中間体２１０と同様にして、１１ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を生成した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
中間体２１７
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７１３】
【化４３７】
2015505850.tif 000442
５３ｍｇ（８４μｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）および４５ｍｇ（８４μｍｏｌ）のベンジルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセタート（中間体１２）を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、１９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１４ｍｇ（９２μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１７．６ｍｇ（９２μｍｏｌ）のＥＤＣを加えた後、混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、５９ｍｇ（理論値の６８％）のＦｍｏｃ−保護中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５５分；ｍ／ｚ＝１０４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
５７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのＤＭＦ中の１．２ｍｌのピペリジンで処理し、Ｆｍｏｃ保護基を離脱させた。濃縮後、分取ＨＰＬＣにより精製し、３９ｍｇ（理論値の７６％）の遊離アミン中間体：Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝８２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１５】
６０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のこの中間体を、中間体２１０と同様に、ボラン−ピリジン複合体の存在下で、６−オキソヘキサン酸と反応させた。４５ｍｇ（理論値の７５％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１６】
中間体２１８
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７１７】
【化４３８】
2015505850.tif 000443
４２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の中間体２１７を活性エステルに変換することにより、この化合物を調製した。
収量：２６ｍｇ（５４％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
中間体２１９
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７１９】
【化４３９】
2015505850.tif 000444
２０ｍｇ（０．０２ｍｏｌ）の中間体２１８由来の化合物を２．４ｍｌのメタノールに溶解し、５％パラジウム／活性炭上で、標準水素圧力下、ＲＴで３０分間水素添加した。次に、触媒を濾別し、溶媒を減圧下除去した。残渣を１：１アセトニトリル／水から凍結乾燥して、１４ｍｇ（理論値の９２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２０】
中間体２２０
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７２１】
【化４４０】
2015505850.tif 000445
【０７２２】
５００ｍｇのこの中間体を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、４６６ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）の中間体１９１，３８２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および４４０μｌ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで１時間攪拌した後、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、最初に、２回の５％クエン酸水溶液で、次に、飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート水溶液で振盪することにより抽出した。有機相を濃縮し、残渣を９５：５ジクロロメタン／メタノールを溶出剤として使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。同一画分を合わせ、溶媒を減圧下除去した。残渣を高真空下乾燥後、５６２ｍｇ（両段階あわせて理論値の６５％）のＺ−保護中間体を得た。
【０７２３】
５６２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のこの中間体を５０ｍｌのメタノールに溶解し、１５５ｍｇの１０％パラジウム／活性炭を使って、標準水素圧力下、ＲＴで２０分間水素添加した。その後、触媒を濾別し、溶媒を減圧下した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせ、溶媒を減圧下留去し、残渣をジオキサンから凍結乾燥し、３６１ｍｇ（理論値の８７％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７５および１．８６分にダブルピーク；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分および０．９１分に同質量のダブルピーク；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
中間体２２１
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン
【０７２５】
【化４４１】
2015505850.tif 000446
１００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の市販のＮ−メチル−Ｌ−バリンおよび２８５ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバマートを２２ｍｌのメタノール中で混合し、３４０ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体および７０μｌの酢酸と混合した。この反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、続いて、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニア水溶液を溶出剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。同一画分の濃縮後、１：１ジオキサン／水から凍結乾燥して、２５９ｍｇ（理論値の９３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２６】
中間体２２２
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０７２７】
【化４４２】
2015505850.tif 000447
４０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン（中間体２２１）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、８０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２２０）、５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および５７μｌ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで１時間攪拌後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、最初、５％クエン酸水溶液、次に、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせ、溶媒を減圧下除去した。ジオキサンから凍結乾燥後、６０ｍｇ（理論値の５０％）の保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
６０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物をＲＴで１．５時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去し、残渣をジオキサン／水から凍結乾燥した。この結果、２５ｍｇ（理論値の４２％）の標記化合物を発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
中間体２２３
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７３０】
【化４４３】
2015505850.tif 000448
５ｍｇ（４．６μｍｏｌ）の中間体２２２から出発して、中間体１３４と同様にして調製を行った。３．４ｍｇ（理論値の６５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
中間体２２４
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７３２】
【化４４４】
2015505850.tif 000449
中間体２２３の合成と同様に調製を行った。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
中間体２２５
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【０７３４】
【化４４５】
2015505850.tif 000450
１００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の市販のＮ−メチル−Ｌ−バリンおよび１８２ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマートを２０ｍｌのメタノール中で混合し、３４０ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のボラン−ピリジン複合体および６５μｌの酢酸と混合した。この反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、続いて、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニア水溶液（１５／４／０．５）を溶出剤として使ったシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。同一画分の濃縮および１：１ジオキサン／水からの凍結乾燥後、１９０ｍｇ（３９％純度、理論値の３５％）の中間体を得て、これをさらに精製せずに変換した。
【０７３５】
５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、５２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＮ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２２０）、３２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および３７μｌ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで一晩攪拌後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、最初、５％クエン酸水溶液、次に、水で振盪することにより抽出した。有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去した。ジオキサンから凍結乾燥後、５３ｍｇ（理論値の７６％）の保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
５３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のこの中間体を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下除去し、残渣をジオキサン／水から凍結乾燥して、２１ｍｇ（理論値の４０％）の標記化合物を６５％純度で得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３７】
中間体２２６
Ｎ−［２−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７３８】
【化４４６】
2015505850.tif 000451
中間体２２５から出発して、中間体１３４の合成と同様に調製を行った。１１．６ｍｇ（理論値の５９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３９】
中間体２２７
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７４０】
【化４４７】
2015505850.tif 000452
中間体２１８と同様にして、活性エステルに変換することにより、この化合物を調製した。
収量：１８ｍｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４１】
中間体２２８
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−７、１０−ジイソプロピル−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート
【０７４２】
【化４４８】
2015505850.tif 000453
中間体１５４の合成における中間体として標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
中間体２２９
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−７、１０−ジイソプロピル−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート
【０７４４】
【化４４９】
2015505850.tif 000454
７．５ｍｇ（２．５μｍｏｌ）の中間体１５４を、０．４μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、１ｍｌのＤＭＦ中の２．３μｌの無水酢酸を使ってアセチル化することにより、標記化合物を調製した。
収量：１．４ｍｇ（理論値の４０％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４５】
中間体２３０
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−７、１０−ジイソプロピル−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート
【０７４６】
【化４５０】
2015505850.tif 000455
中間体１９３から出発して、中間体２２９と同様にして、この化合物を調製した。１６ｍｇ（３段階のにわたって理論値の３０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４７】
中間体２３１
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン−２−イル（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−（２−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−７、１０−ジイソプロピル−５、１１−ジメチル−６、９−ジオキソ−２−オキサ−５、８、１１−トリアザペンタデカン−１５−オアート
【０７４８】
【化４５１】
2015505850.tif 000456
８ｍｇ（６μｍｏｌ）の中間体２３０から、最初に、トリフルオロ酢酸で脱保護し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＤＭＦ中の無水酢酸でアセチル化して、この化合物を調製した。２ｍｇ（２段の反応で理論値の３７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
中間体２３２
ベンジルＮ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−ベータ−アラニナート
【０７５０】
【化４５２】
2015505850.tif 000457
２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の市販の４−メチルベンゼンスルホン酸−ベンジルベータ−アラニナートおよび２２９ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロカルボナートを１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、反応混合物を３０分間加熱還流した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分の濃縮、および高真空下での残渣の乾燥後、８６ｍｇ（理論値の４４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５１】
中間体２３３
Ｎ−｛２−［（｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７５２】
【化４５３】
2015505850.tif 000458
１３ｍｇ（１０μｍｏｌ）の中間体２２５および６．７ｍｇ（２０μｍｏｌ）の中間体２３２を３ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分の濃縮および高真空下での残渣の乾燥後、５．４ｍｇ（理論値の３８％）の保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５３】
５．４ｍｇ（５μｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｇの１０％パラジウム／活性炭の添加後、標準水素圧力下、ＲＴで２０分間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下除去した。残渣を高真空下で乾燥後、５ｍｇ（定量）の酸中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５４】
５ｍｇ（１０μｍｏｌ）のこの中間体を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、５．８ｍｇ（５０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、続いて、２．６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３．８ｍｇ（１０μｍｏｌ）のＨＡＴＵと混合した。ＲＴで２０時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。１：１ジオキサン／水から凍結乾燥後、１．１ｍｇ（理論値の２０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
中間体２３４
Ｎ−（６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【０７５６】
【化４５４】
2015505850.tif 000459㹡⼼䥄㹖ਊ†볯閼뷯螽볯鎼볯캐趽뷯貽볯꺁볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢鎼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃볯궸雩鎽볯閼볯誁苣뎁볯閼뷯螽볯醼볯邼볎뷯辽뷯覼臣馃菣뢂菣隼裢ꪂ苣붂菣궂苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃苣鎼뷯貽臣ꆃ苣躃菣ꮃ룤ꮁ軦随臣膀藩뢅臣뢅胦隌臣龁胣鶁臣貾胣꒮룦ꞁ胣醼볯캕貽볯醼볯钼볎뷯辽뷯鮼볯躼볯궼볯꺁菣ꦃ菣銈菣ꪃ苣뎃ꓨ袐뷤銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣閼臣骶臣膀볯뒼臣銼볯芙雩ꪔ详鞁胣颼駦鎖뻥膀藩뢅臣袂臣醼볯캕貽볯醼볯钼볎뷯辽뷯鮼볯躼볯궼볯꺁菣ꦃ菣銈菣ꪃ苣뎃ꓨ袐뷤銂蛥ꚺ諥袁臣芀곦ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒼볯ꆼ臣邽볯銼臣뾪꿧鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣龁胣龔裦뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣莿룧鞁胣议룦銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧鞁臣膀볯閼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣钼볯薼볯꺁꣦風賥袐觧銂駧ꆳ뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯醼볯邼볯蚈볯趽볯骽볯醼볯隼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯鎼볯㲕甯㰾牢ਾ†볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣궂苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢鎼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔰㔸⸰楴≦㈾㄰㔵㔰㔸⸰楴쉦゠〰㘴㰰愯㰾䐯噉ਾ 醼볯趽뷯袼볯钼볎뷯辽뷯覼臣꺼裢袼볯銈뷯뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯颃苣랂菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣��苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈뷯뮼볯醼볯覼裢銼裢閃苣讃菣銈볯銈볯閼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼苣龃菣鶽菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣뎃苣龃菣袼룤鎖뷤銼볯钼볯銂볯趽뷯꺁菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀볯躼볯趽뷯꺁菣ꦃ苣Ꚃ菣込菣ꎃ苣벃菣袼볯薼볯銂諥袁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂꣦隺냦ꂴ鳥鮊룤膀볯뒼臣銼駦鎖냦ꂴ럦ꂊ臣龁胣ꚧꫥ銂뿦ꖈ臣膀뫦銪苣鮸鳥许駩뮎臣龁胣议룦銂볯骼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣覂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣醼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯隼볯覼臣馨꣨隌郥ꦉ苣몙돦鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯醼裥鮼뷯込뷯鶼볯鎼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯鎼볯㲖甯㰾牢ਾ†볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣랂菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈뷯뮼볯醼볯覼裢銼裢閃苣讃菣銈볯銈볯閼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼苣龃菣鶽菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣뎃苣龃菣ઉ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱〵㠵〵琮晩㸢〲㔱〵㠵〵琮晩ꃂ〰㐰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯醼뷯螽볯醼볯캒趽뷯貽볯꺁볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣궂苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢鎼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃볯궸雩鎽볯鎼볯覼苣閼볯邼볎뷯꺁볯骼볯뢂苣궂苣뎃볯뒰臣뚺꟨鞁胣銼볯鎼볎뷯꺁볯궼菣袃菣Ꚃ菣銃菣궃苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃냦뚺뛦膀곦ꮁ胣銼볯颼뷯��螽볯醼볯캘趽뷯貽볯꺁菣膃菣銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ꢁ럦袐臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣늼볯ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁뻥膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅臣뢅胦隌臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣龁胣趇뗧뺹蟧貾胣邼볯颼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣鞼볯覼臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲 겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯醼裥鮼뷯込뷯鶼볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤銼볯鞼⼼㹵戼㹲 꺼裢袼볯銈苣ꮃ菣궂苣骃菣膃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈뷯뮼볯醼볯覼裢銼裢閃苣讃菣銈볯銈볯閼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼苣龃菣鶽菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣뎃苣龃菣ઉ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱〵㠵〵琮晩㸢〲㔱〵㠵〵琮晩ꃂ〰㐰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯閼뷯螽볯鎼볯캐趽뷯貽볯꺁볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢鎼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃볯궸雩鎽볯閼볯誁苣뎁볯鎼뷯螽볯醼볯邼볎뷯辽뷯覼臣隼裢ꪂ苣붂菣궂苣뎃藩銂볯趽뷯꺁菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀藩뢅臣뢅胦隌臣龁胣ꆬ臣膀볯뒼臣膀볯閼볎뷯袼볯钼볯캔趽뷯貽볯馼볯钼볯覼臣鲃菣뎃裢钃菣뢂菣螤郥鎽苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣늼볯ꞁ볯邼駦鎖铦貋臣膀볯芙雩貾胣ꊅ藩ꢁ볯閼볎뷯袼볯钼볯캔趽뷯貽볯馼볯钼볯覼臣鲃菣뎃裢钃菣뢂菣螤郥鎽苣趆뫥ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꞁ뷯ꢼ볯ꮁꫨ肯臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈铧蚈苣袐苣鮁臣ꚁ胣莿룧鞁胣议룦銂蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣銼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯钼볯覼臣��꣨隌郥ꦉ苣몙돦鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯醼裥鮼뷯込뷯鶼볯钼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯鎼볯㲘甯㰾牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼裢隼裢ꪂ苣붂菣궂苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢鎼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔰㔸⸰楴≦㈾㄰㔵㔰㔸⸰楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ 銼볯趽뷯袼볯銼볎뷯辽뷯覼臣궸雩鎽볯鎼볯銂볯趽뷯꺁볯궼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯颼뷯螽볯鎼볯鎼볎뷯辽뷯覼臣醼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣膀곦ꮁ볯躼볯趽뷯袼볯邼볎뷯辽뷯覼臣꾼裢袼볯銈苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣ꆂ菣袃볯ꢼ볯뒼볯覼臣袂臣醼볯캙貽臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣랷郥鞁臣芀铦貋뻥膀볯뒼臣銼駦鎖铦貋臣膀迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣芀苣ꪂ苣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