(57)【要約】  強い抗エストロゲン活性があり、本質的にエストロゲン活性がないベンゾピラン化合物を提供し、その化合物は、３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールであるＯＰ−１０３８と、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールであるＯＰ−１０７４である。ＯＰ−１０７４は、作動薬モードで試験したとき、純粋な抗エストロゲン薬であり、拮抗薬モードで試験したとき、完全な抗エストロゲン薬である。こうした化合物は、ヒトを含めた哺乳動物において、エストロゲン受容体を通してモジュレートされる様々な状態を治療または予防するのに有用である。【図３】2015505856.tif 000058
2015505856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造：
【化１】
2015505856.tif 000048
を有する化合物３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールまたはその塩。
【請求項２】
化学構造：
【化２】
2015505856.tif 000049
を有する化合物（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールまたはその塩。
【請求項３】
化学構造：
【化３】
2015505856.tif 000050
を有する、溶媒和物、水和物、またはＮ−オキシドの形態の化合物３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール。
【請求項４】
化学構造：
【化４】
2015505856.tif 000051
を有する、溶媒和物、水和物、またはＮ−オキシドの形態の化合物（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール。
【請求項５】
塩が薬学的に許容できるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
塩が薬学的に許容できるものである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
塩の形態でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
塩の形態でない、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
次の構造の化合物：
【化５】
2015505856.tif 000052
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、次のいずれかである：
（ｉｉ）Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸（ＯＣ（Ｏ）−もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（エステル）またはアミノ（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（アミド結合）を介する）のいずれかを介して結合したもの）、Ｒ１０、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０から独立に選択されるＲ９
（ここで、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、もしくは−Ｐ（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）、または
酸素保護基に結合している酸素（投与されるとＯＨを生じる）、硫黄保護基に結合している硫黄（投与されるとＳＨまたはジスルフィドを生じる）、もしくは窒素保護基に結合している窒素（投与されると−ＮＨ−を生じる）であり、
ＲＣｌは、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または２つのＲＣ１基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している）］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
次の構造の化合物：
【化６】
2015505856.tif 000053
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、次のいずれかである：
Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸（ＯＣ（Ｏ）−もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（エステル）またはアミノ（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（アミド結合）を介する）のいずれかを介して結合したもの）、Ｒ１０、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０から独立に選択されるＲ９
（ここで、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、もしくは−Ｐ（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）、または
酸素保護基に結合している酸素（投与されるとＯＨを生じる）、硫黄保護基に結合している硫黄（投与されるとＳＨまたはジスルフィドを生じる）、もしくは窒素保護基に結合している窒素（投与されると−ＮＨ−を生じる）であり、
ＲＣｌは、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または２つのＲＣ１基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している）］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が−ＯＲ９である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が−ＯＲ９である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
−ＯＲ９がＣ（Ｏ）アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
−ＯＲ９がＣ（Ｏ）アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
−ＯＲ９がＣ（Ｏ）アリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
−ＯＲ９がＣ（Ｏ）アリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
−ＯＲ９がＯＰＯ３Ｈ３である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
−ＯＲ９がＯＰＯ３Ｈ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
【化７−１】
2015505856.tif 000054
【化７−２】
2015505856.tif 000055
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項２２】
【化８−１】
2015505856.tif 000056
【化８−２】
2015505856.tif 000057
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２３】
薬学的に許容できる担体中に薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
薬学的に許容できる担体中に薬学的有効量の請求項２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
薬学的に許容できる担体中に薬学的有効量の請求項３、５、７、９、１１、１３、１５、１７または１９に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
薬学的に許容できる担体中に薬学的有効量の請求項４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８または２０に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
担体が経口送達に適している、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
担体が経口送達に適している、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
患者においてエストロゲン受容体によって媒介される障害を治療する方法であって、患者に、場合により薬学的に許容できる担体中の治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
患者においてエストロゲン受容体によって媒介される障害を治療する方法であって、患者に、場合により薬学的に許容できる担体中の治療有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
患者においてエストロゲン受容体によって媒介される障害を治療する方法であって、患者に、場合により薬学的に許容できる担体中の治療有効量の請求項３、５、７、９、１１、１３、１５、１７または１９に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
患者においてエストロゲン受容体によって媒介される障害を治療する方法であって、患者に、場合により薬学的に許容できる担体中の治療有効量の請求項４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８または２０に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
障害が乳がんである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
障害が乳がんである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
障害が乳がんである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
障害が乳がんである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
障害が、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、子宮内膜症、または肺がんからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
障害が、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、子宮内膜症、または肺がんからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
医学的療法において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
医学的療法において使用するための、請求項２に記載の化合物。
【請求項４１】
医学的療法において使用するための、請求項３、５、７、９、１１、１３、１５、１７または１９に記載の化合物。
【請求項４２】
医学的療法において使用するための、請求項４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８または２０に記載の化合物。
【請求項４３】
がん治療のために、化合物を別の抗がん薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４４】
がん治療のために、化合物を別の抗がん薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４５】
がん治療のために、化合物を別の抗がん薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４６】
がん治療のために、化合物を別の抗がん薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４７】
閉経後障害を治療するために、化合物をエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４８】
閉経後障害を治療するために、化合物をエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４９】
閉経後障害を治療するために、化合物をエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
閉経後障害を治療するために、化合物をエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて、または交互に投与することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その内容が参照により本明細書に援用される、２０１１年１２月１６日出願の米国仮出願第６１／５７６，８９０号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、医薬の分野にあり、詳細には、新規のベンゾピラン化合物、その塩、プロドラッグ、および誘導体、エストロゲン受容体モジュレーターとしての使用および抗エストロゲン薬の恩恵を受けることになる医学的状態への使用を含めたその医学的使用、ならびにその医薬組成物である。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体モジュレーターは、エストロゲン受容体に作用する一部類の化合物である。こうした化合物は、純粋な作動薬（エストロゲンを模倣する）、純粋な拮抗薬、または混合作動薬−拮抗薬（時に、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と呼ばれる）となりうる。たとえば、エストラジオール（Ａ）は、純粋な作動薬であり、フルベストラント（Ｂ）は、完全な拮抗薬であり、タモキシフェン（Ｃ）およびラロキシフェン（Ｄ）は、ＳＥＲＭである。
【０００４】
ほとんどの乳がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）を発現させ、その成長は、その受容体、主としてＥＲαにおけるエストロゲンの作用によって推進される。このタイプのがんは、エストロゲン拮抗薬によって治療されるが、エストロゲン拮抗薬は、受容体への結合を巡ってエストロゲンと競合しても、受容体を活性化せず、エストロゲンによって推進される成長を妨げる。ラロキシフェンやタモキシフェンのような部分的な抗エストロゲン薬は、子宮成長のエストロゲン様刺激、また場合によっては、実際に腫瘍成長を刺激する、乳がん進行の際のエストロゲン様作用を含めた、多少のエストロゲン様効果を保持する。対照的に、完全な抗エストロゲン薬であるフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用がなく、タモキシフェン抵抗性腫瘍において有効である。最近の研究でも、フルベストラントが、転移性乳がんの治療においてアロマターゼ阻害薬のアナストロゾールより実質的に優れていることが示唆されている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（２００９）２７（２７）：４５３０〜５）。
【０００５】
エストラジオールは、天然に存在する女性エストロゲンホルモンである。ラロキシフェンは、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙが、乳がんの予防および骨粗鬆症の治療について１９８１年に開示している（米国特許第４，４１８，０６８号、第５，４７８，８４７号、第５，３９３，７６３号、および第５，４５７，１１７号）。フルベストラントは、Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＩＣＩ）が１９８３年に開示している（２００７年に失効し、特許権存続期間が延長された米国特許第４，６５９，５１６号；米国特許第６，７７４，１２２号および第７，４５６，１６０号）。タモキシフェンも、ＩＣＩが‘５１６号特許で開示している。タモキシフェンは、乳房組織におけるエストロゲン作用への強い拮抗作用に基づき、乳がん治療用に開発されている（Ｊｏｒｄａｎ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５１（１９９５））。
【０００６】
【化１】
2015505856.tif 000003
【０００７】
抗エストロゲン性の度合いは、多くの場合、雌の未熟な（好ましくは卵巣切除された）げっ歯類を、エストロゲンの非存在下（作動薬モード）と存在下（拮抗薬モード）の両方で、試験用量の化合物の作用下に置くことによりアッセイされる。タモキシフェンおよび他の部分的抗エストロゲン薬は、作動薬モードで子宮重量増加を刺激し、拮抗薬モードでは、エストロゲンによって推進される子宮重量増加を部分的にしかブロックしない。フルベストラントおよび他の完全抗エストロゲン薬は、作動薬モードでは子宮重量増加を刺激せず、拮抗薬モードではエストロゲンによって推進される重量増加を完全にブロックする。培養でのヒト子宮がん細胞成長におけるエストロゲン調節性アルカリホスファターゼ発現の誘発は、部分的抗エストロゲン性と完全抗エストロゲン性の識別に使用することができ、げっ歯類の重量増加アッセイとも十分に相関する。
【０００８】
タモキシフェンとフルベストラントはどちらも、エストロゲンによって惹起される培養ヒト乳がん細胞の増殖を阻害する。しかし、フルベストラントは、成長因子、特にインスリン／インスリン様成長因子ファミリーの成長因子で惹起がなされたとき、増殖をより完全に阻害する。したがって、成長因子によって推進される乳がん細胞増殖の阻害と、子宮重量に対する効果とから、完全抗エストロゲン薬と部分的抗エストロゲン薬を識別することのできる２つのアッセイが得られる。
【０００９】
タモキシフェンによる結合は、エストロゲン受容体を安定化させるのに対し、フルベストラント、およびＩＣＩ−１６４３８４やＲＵ−５８６６８などの化学的に同類の抗エストロゲン薬は、エストロゲン受容体の劣化を引き起こす（Ｄｏｄｇｅら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、８（増刊１、Ｓ２７８（１９９３）；Ｗａｋｅｌｉｎｇ、Ｂｒｅｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２５、１（１９９３）；Ｂａｅｒら、Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．、５５、３３８（１９９４））。しかし、ＧＷ−５６３８（Ｗｕら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．、１８、４１３（２００５））や以下で述べるＯＰ１０７５のような一部の化合物は、受容体を劣化させるが、部分的エストロゲンである−すなわち、完全抗エストロゲン薬でない。したがって、エストロゲン受容体を劣化させる能力は、完全な抗エストロゲン性を保証するものでない。それでも、受容体の劣化を誘発する能力は、タモキシフェンとフルベストラントの挙動を区別する要素であり、乳がんを治療する薬物においては望ましい場合もある。
【００１０】
エストロゲン受容体を劣化させるフルベストラントは、１７−βエストラジオール核を内包する。フルベストラントは、経口吸収をブロックする柔軟な長い脂肪族側鎖を有する。エストラジオール核により経口吸収がブロックされ、柔軟な長い脂肪族側鎖により薬物は非常に不溶性になるが、これが問題を悪化させている。フルベストラントは、経口生物学的利用能が低いため、注射しなければならない。各殿部に１本の２本の５ｍｌ筋肉内デポー注射は、医療専門家によって毎月投与してもらわなければならない。さらに、こうした２本の注射が、最適な作用に十分な薬物暴露をもたらすかどうかは不確かである。この薬物は、閉経期前の女性では作用しないように思われる。
【００１１】
１９９０年に、経口抗エストロゲン薬開発は、Ｋａｐｉｌおよび同僚らによる、一系統の高親和性ベンゾピラン抗エストロゲン薬の発見と共に重要な歩みを遂げている（Ｓｈａｒｍａら（１９９０）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３３（１２）：３２２２〜９；Ｓｈａｒｍａら（１９９０）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３３（１２）：３２１６〜２２）。ベンゾピランの番号付けの方式は、通常は次のとおりである。
【００１２】
【化２】
2015505856.tif 000004
【００１３】
Ｓｈａｒｍａらは、７−ヒドロキシル基と４’−ヒドロキシル基の組合せにより、エストロゲン受容体に、ベンゾピラン核による高親和性の結合が付与されることを示した（化合物Ｇ、Ｓｈａｒｍａら（１９９０）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３３（１２）：３２２２〜９の化合物２５を参照されたい。Ｒ１およびＲ２は、ＯＨである）。
【００１４】
【化３】
2015505856.tif 000005
さらに、Ｓｈａｒｍａらは、ベンゾピラン核の４位にあるメチル基の存在によって、４’位のヒドロキシル基なしで、受容体結合親和性が高められたことを報告している。
【００１５】
１９９１年に、Ｌａｂｒｉｅおよび同僚らは、米国特許第５，３９５，８４２号（請求項２９を参照されたい）として発行された特許出願を提出しており、ＥＭ−３４３（Ｈ）が、抗エストロゲン作用を失うことなく、エストロゲン受容体への優れた結合を示したことを教示している。ＥＭ−３４３は、４−メチル，７−ヒドロキシルベンゾピランの４’位にヒドロキシルを含むことで、Ｓａｅｅｄ化合物と相違していた。
【００１６】
【化４】
2015505856.tif 000006
【００１７】
１９９５年に、Ｌａｂｒｉｅらは、２０００年に米国特許第６，０６０，５０３として発行された一部継続特許出願を提出し、ＥＭ−３４３のプロドラッグおよび光学活性種を開示している。詳細には、Ｌａｂｒｉｅらは、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールである、アコルビフェン（Ｉ）と呼ばれる、ＥＭ−３４３の純粋な異性体であるＥＭ−６５２を開示している。
【００１８】
【化５】
2015505856.tif 000007
【００１９】
Ｌａｂｒｉｅらは、ＷＯ０１／５４６９９（図４ａおよび４ｂを参照されたい）において、側鎖が、ピロリジニル、ピペリジニル、メチル−１−ピロリジニル、およびジメチル−１−ピロリジニルを含めた、様々に置換された環系で終結するアコルビフェン類似体を含めたいくつかの広範な一般的Ｍａｒｋｕｓｈ形式のベンゾピラン含有化合物も提示している。
【００２０】
１９９８年６月の出願の優先権を主張する、Ｌａｂｒｉｅの米国特許第７，００５，４２８号および第６，４６５，４４５号は、抗エストロゲン化合物としての使用について以下の一般式：
【００２１】
【化６】
2015505856.tif 000008
［式中、Ｄは、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ３、Ｒ４、およびこれらが結合している窒素原子が、一緒になって、ピロリジノ、ジメチル−１−ピロリジノ、メチル−１−プロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびモルホリノからなる群から選択される環構造である）であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、およびｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシルに変換された部分からなる群から独立に選択される］、および
【００２２】
【化７】
2015505856.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシル、およびｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシルに変換された部分からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、飽和、不飽和、または置換ピロリジニル、飽和、不飽和、または置換ピペリジノ、飽和、不飽和、または置換ピペリジニル、飽和、不飽和、または置換モルホリノ、窒素含有環式部分、窒素含有多環式部分、およびＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、および直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである）からなる群から選択される種である］を記載している。
【００２３】
アコルビフェンは、エストロゲン受容体αに、自然のリガンドである１７−βエストラジオールの３倍の親和性で結合する（Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ（２０１１）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５４（１５）：５２７１〜８２）。抗エストロゲン薬は、エストロゲン受容体への結合を巡ってエストラジオールと競合しなければならないので、高親和性結合は、重要な薬効である。Ｌａｂｒｉｅの‘８４２特許およびＬａｂｒｉｅの‘５０３特許はどちらも、化合物Ｆにおいて示される「尾部」またはＲ３の位置に非置換ピロリジンを含有しうるベンゾピラン化合物を開示している。ＥＭ−６５２のピバル酸プロドラッグであるＥＭ−８００、およびＥＭ−６５２のＨＣｌ塩も、‘５０３特許に記載されている。
【００２４】
アコルビフェンは当初、完全抗エストロゲン薬であると考えられていた。しかし、げっ歯類子宮アッセイおよびヒト子宮細胞アルカリホスファターゼアッセイを用いた入念な研究により、アコルビフェンが、エストラジオールの約１２％の多少のエストロゲン様作用を保持していたことが明らかになった（Ｌａｂｒｉｅら、「Ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｒｙ  ｇｌａｎｄ  ａｎｄ  ｕｔｅｒｕｓ  ｉｎ  ａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ：ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ’ｓ  ｈｅａｌｔｈ？」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００３  １４４（１１）：４７００〜６）。これは、残存するエストロゲン様作用がほとんど測定不可能であるフルベストラントとは対照的である。さらに、フルベストラント結合は、エストロゲン受容体の著しい劣化を誘発するが、アコルビフェンは、受容体劣化をまったくまたはそれほど誘発しない。ラロキシフェンおよびバゼドキシフェンは、受容体を劣化させないが、受容体を安定化させる度合いは、タモキシフェンよりはるかに弱い。
【００２５】
アコルビフェンは、経口生物学的利用能を有し、現在、カナダの会社Ｅｎｄｏｃｅｕｔｉｃｓ（Ｌａｂｒｉｅ博士が創設した）による乳がん治療の第ＩＩＩ相臨床治験の最中にある。女性において毎日４０ｍｇのアコルビフェンまたはＥＭ８００を経口的に服用させると、平均薬物暴露は、それぞれ８．３ｎｇ／ｍｌおよび１５ｎｇ／ｍｌの循環アコルビフェンとなる。前臨床研究では、どちらの形態の薬物も、免疫無防備状態のマウスで成長するタモキシフェン抵抗性ヒト乳がん異種移植片に対して有効である。臨床研究では、転移性エストロゲン受容体陽性乳がんの進行を予防する際、４０ｍｇ用量のＥＭ８００が、数値的にはアナストロゾールと同程度に有効であった。
【００２６】
ＭｅｒｃｋのＢｌｉｚｚａｒｄおよび同僚らは、２００５年から、エストロゲン受容体リガンドについての一連の論文を発表している。彼らはまず、アルキル置換されたピロリジン側鎖およびリンカーを有するジヒドロベンゾオキサチイン核（Ｊ）をＳＥＲＡＭ（選択的エストロゲン受容体αモジュレーター）として使用することに焦点を当てた（Ｂｌｉｚｚａｒｄら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（１）：１０７〜１３）。
【００２７】
【化８】
2015505856.tif 000010
【００２８】
このグループは、エストロゲン受容体α／β選択性比を最大にし、子宮活性を最小限に抑える（たとえば、子宮活性に対する拮抗作用を最大にする）ことを試みた。彼らは、３−メチルピロリジニルおよび３，４−メチルピロリジニルを有する非分枝状リンカー、ならびに非置換ピロリジニル側鎖を有するα−メチル（すなわち、エチレンのα位上のメチル）リンカーが注目に値したことを報告している。Ｂｌｉｚｚａｒｄらは、側鎖またはリンカーを少し変更するだけで、特に子宮組織における生物活性にかなりの影響が及んだと結論付けている。
【００２９】
Ｂｌｉｚｚａｒｄらは、クロマン核も研究している（Ｂｌｉｚｚａｒｄら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（６）：１６７５〜８１）（化合物Ｋ）。
【００３０】
【化９】
2015505856.tif 000011
【００３１】
Ｍｅｒｃｋクロマン核は、オキサン環に二重結合が存在しないことで、アコルビフェン核とは異なる。こうした構造はまた、縮合ベンゼン環の（７でなく）６位にヒドロキシルを有していた。（３−メチルでなく）２−メチルピロリジンを有し、メチルがリンカー上にあるクロマン核は、ほぼ完全な抗エストロゲン薬をもたらした（Ｂｌｉｚｚａｒｄらの論文の化合物１２を参照されたい）。Ｂｌｉｚｚａｒｄらは、様々に置換された核の抗エストロゲン活性の差異について解説し、置換基の大きさおよび立体配置が、受容体効力および選択性にとって非常に重要であることを指摘している。
【００３２】
このシリーズの３番目の刊行物（Ｂｌｉｚｚａｒｄら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（１７）：３９１２〜６）において、Ｂｌｉｚｚａｒｄらは、ジヒドロベンゾオキサチイン核を再度研究し、彼らの研究が、ピロリジン環上またはリンカー上のいずれかにおいて、適切な位置および適正な立体化学で側鎖にメチル基を付加すると、子宮組織におけるエストロゲン拮抗薬活性が実質的に増大したという発見につながったことを報告している。Ｂｌｉｚｚａｒｄらはまた、このジヒドロベンゾオキサチイン系列で最高のエストロゲン拮抗薬活性は、ピロリジン上のメチル基、リンカー上のメチル基を有し、縮合ベンゼン環の６位にヒドロキシルが存在することであると突き止めたことも報告している。Ｂｌｉｚｚａｒｄらはまた、彼らの知る限り、２つのメチル基を有する彼らの最適化された側鎖は、現存するＳＥＲＭの構造を比較的小規模に変更するだけでＳＥＲＭがＳＥＲＡＭ／ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体αモジュレーターおよび下向き調節因子）に変換される最初の例になったと指摘している。
【００３３】
次いで、Ｍｅｒｃｋのチームは、ジヒドロベンゾオキサチイン核について報告した最適化された側鎖変更が「可搬性」で、異なる核に付けたときに強い抗エストロゲン性を付与しうるかどうかを調査した（Ｂｌｉｚｚａｒｄら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（２３）：５２１４〜８）。Ｍｅｒｃｋは、試した３種の核（ラロキシフェン、バゼドキシフェン、またはラソフォキシフェン）はいずれも、３−メチルピロリジンまたはキラル側鎖のどちらかの変更によって、より高い抗エストロゲン性とならなかったことを実証している。Ｂｌｉｚｚａｒｄらは、「側鎖ＡおよびＢが組み込まれても、子宮プロファイルに対する劇的な効果がないことは、ジヒドロベンゾオキサチインＳＥＲＡＭの側鎖の構造活性関係が、他のプラットホームに振替可能でないことをはっきりと示している」と結論付けている。
【００３４】
さらに別の２００５年の研究発表において、Ｇａｕｔｈｉｅｒ、Ｌａｂｒｉｅ、および同僚らは、アコルビフェンの類似体の合成および構造活性関係を報告している（Ｇａｕｔｈｉｅｒら（２００５）Ｊ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０（２）：１６５〜７７）。彼らは、末端ピペリジンがピロリジンで置き換えられている、または種々の方法で置換されている類似体を作製することにより、アコルビフェンの抗エストロゲン性を向上させようとした。それらの類似体はすべて、げっ歯類子宮アッセイによって明らかになったとおり、アコルビフェンよりエストロゲン性が高いことが判明した。この経験は、アコルビフェンの抗エストロゲン性を向上させることは難題となり、変更によって予測できない結果が得られることを示唆している。
【００３５】
Ｂｌｉｚｚａｒｄは、２００８年に抗エストロゲン薬についてのＭｅｒｃｋの研究を総括している（Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．８（９）：７９２〜８１２）。彼は、次のように指摘している。
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、…Ｍｅｒｃｋを含めたいくつかの製薬会社における多大な医薬品化学の取り組みの主題となってきた。ＭｅｒｃｋのＳＥＲＭ事業には、多数の有能で献身的な化学者および生物学者が関わり、一定範囲の選択性を有する新規の部類のＳＥＲＭを発見すべく数年間働いた。…この取り組みの結果として市場に届いた薬物はまだ存在しない。」
【００３６】
実際に、Ｍｅｒｃｋの取り組みは、１９９０年代初期に始まり、２０００年代になってもかなり続いており、感銘深い科学研究であるが、市販用の製品がないことを反映している。ピペリジン環が、ベンゾオキサチイン核に付いた一または二置換ピロリジン環、特に３−Ｒメチルピロリジン末端で置き換えられている側鎖を含む、Ｍｅｒｃｋの最も見込みのある化合物は、げっ歯類子宮アッセイにおいて、フルベストラントほど完全ではないが、抗エストロゲン性を示した。フレキシブルリンカーの原子２上のキラルメチルでも、抗エストロゲン性が向上した。２つの特色が、二重に置換された側鎖に共存すると、フルベストラントと似通った抗エストロゲン性が付与された。残念なことに、Ｍｅｒｃｋの核は、霊長類で調査したとき、問題となる反応性代謝産物を伴い、これにより、臨床開発が中止された。
【００３７】
Ａｒａｇｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、「エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用」と題された２０１０年６月出願の米国仮出願第６１／３５３，５３１号の優先権を主張する（ＷＯ２０１１／１５６５１８として２０１１年１２月１５日に発行された）ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３９６６９を出願した。Ａｒａｇｏｎは、タモキシフェン抵抗性乳がんの治療を意図した多種類のベンゾピラン誘導体および少なくとも７１種のアコルビフェン類似体を開示している。Ａｒａｇｏｎは、ジヒドロベンゾオキサチイン核をどのように最適化するかに関してＭｅｒｃｋの先行技術の教示内容を利用し、その教示をアコルビフェンベンゾピラン核に適用したと思われる。Ａｒａｇｏｎは、末期の進行性転移疾患について薬物を臨床に進めることを考えている。
【００３８】
バゼドキシフェンは、閉経後骨粗鬆症の予防および治療用に開発中のＳＥＲＭである（Ｂｉｓｋｏｂｉｎｇ，Ｄ．Ｍ．（２００７）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ２（３）：２９９〜３０３）。ラソフォキシフェンは、閉経後骨粗鬆症および膣萎縮症の治療用に開発中の別のＳＥＲＭである（Ｇｅｎｎａｒｉら（２００６）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １５（９）：１０９１〜１０３）。
【００３９】
米国特許第５，２５４，５６８号は、ベンゾピランを抗エストロゲン薬剤として開示する。
【００４０】
ＷＯ２０１０／１４５０１０は、のぼせおよび他の症状を治療するためのＳＥＲＭと性ステロイド前駆体の組合せを開示する。
【００４１】
ＷＯ２００４／０９１４８８は、ベンゾピランをエストロゲン受容体モジュレーターとして開示する。
【００４２】
米国特許５，８４０，７３５号は、ベンゾピランを性ステロイド活性阻害薬として開示する。
【００４３】
米国特許第６，２６２，２７０号は、アコルビフェン誘導体の鏡像異性体合成の方法を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
本発明の目的は、エストロゲン受容体によって媒介または影響される医学的障害を治療するための改良された新規抗エストロゲン化合物ならびにその医薬組成物および使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４５】
本発明は、（Ｓ−Ｃ２とＲ−Ｃ２のジアステレオ異性体の混合物、またその純粋なＳ−ジアステレオ異性体の形態の）特定のベンゾピランが、エストロゲン受容体に調節または影響される医学的障害を治療するための、意外な組合せの改良された特性を有するという発見に基づく。驚いたことに、ベンゾピラン核を、次の状況、すなわち、ｉ）側鎖中の一置換３−メチルピロリジル、ｉｉ）３−メチルピロジニルがＲ−立体配置になる、ｉｉｉ）ヒドロキシル基が７位および４’位に配置される、ならびにｉｖ）リンカー部分にメチル置換がない、と組み合わせると、エストロゲン活性をほとんど伴わずに、最適な抗エストロゲン効果が得られることがわかった。Ｍｅｒｃｋにおける何年もの研究の刊行物のいずれにおいても、ＡｒａｇｏｎのＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／１５６５１８においても、最適な種が開示または教示されていないことは意外である。
【００４６】
その化合物を以下にＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４として示す。ＯＰ−１０３８の化学名は、３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールである。ＯＰ−１０７４の化学名は、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールである。ＯＰ−１０７４は、ＥＣＣ−１細胞でのアルカリホスファターゼアッセイにおいて、本質的にエストロゲン活性を示さない。加えて、ＯＰ−１０７４は、作動薬モードで試験したとき、純粋な抗エストロゲン薬であり、拮抗薬モードで試験したとき、完全な抗エストロゲン薬である。
【００４７】
一般構造メチル−１−ピロリジニルは、２−メチルまたは３−メチルピロリジニル（メチル基が、ピロリジン環の２番目または３番目の炭素に結合している）を指すことがあり、それぞれにおいて、メチルに結合している炭素はキラルであるので、それぞれについてＲおよびＳ立体配置が考えられる。特定のベンゾピラン、すなわちＯＰ−１０３８および純粋なＳ型のＯＰ−１０７４は、３−Ｒ−メチル−ピロリジニルを有する。ＭｅｒｃｋおよびＡｒａｇｏｎの教示に反して、ピロリジニル環の３位におけるメチルという非常に特定の位置、かつＲ立体化学での、ベンゾピランの側鎖における単一の置換を、非置換のリンカー基と組み合わせると、エストロゲン効果が最小限に抑えられながら、優れた抗エストロゲン特性が伴うことが発見された。いかなる度合いのエストロゲン活性も、エストロゲン受容体陽性がんを有する患者にとってリスクとなりうるので、エストロゲン効果の低減は、治療上重要となる場合があり、当分野における進歩となる。
【００４８】
活性化合物は、最適にはエストロゲン効果を実質的に伴わない抗エストロゲン化合物で治療可能な障害を含めた、エストロゲン受容体に調節または影響される障害を治療するために、所望であれば、場合により薬学的に許容できる組成物中の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、またはＲ１および／もしくはＲ２で置換されている誘導体として提供することができる。
【００４９】
【化１０】
2015505856.tif 000012
【００５０】
ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４は、２つのキラル炭素を有し、したがって４種のジアステレオ異性体がある。Ｃ２位のキラル炭素は、ＯＰ−１０７４ではＳ配置（ＥＭ−６５２、すなわちアコルビフェンにおける同じ配置）になり、ＯＰ−１０３８ではＲとＳの混合物である。
【００５１】
以前にＭｅｒｃｋが報告しているとおり、抗エストロゲン薬剤の側鎖またはリンカーにおけるわずかな変更が、結果として、特に子宮組織における生物活性に、重要で予測できない影響を及ぼすことがわかっている。発明者らは、エストロゲン効果を最小限に抑えながら、または本質的に伴わずに、最適な抗エストロゲン活性をもたらす、経口的に利用可能な単一化合物を思いがけず発見した。
【００５２】
先行技術、特にＭｅｒｃｋの結果からは、十分な抗エストロゲン特性を実現するのに、分子中に２つの特色が必要であることが示唆される。第一に、核は、ヒドロキシルを７位から６位に移動させることにより本来のアコルビフェン核から変更して、（エストロゲン受容体への結合親和性を低下させることがあるとしても）Ｍｅｒｃｋのチームが成功を収めている２種の核に似せなければならない。第二に、先行技術は、最適な抗エストロゲン性は、２−または３−メチルピロリジン末端およびリンカー上のキラルメチルを有する側鎖の追加によって実現されることになったと教示している。単一の置換が（ここで見られるような有意な改善とは対照的に）不十分となったことは、ベンゾオキサチイン核、および特にクロマン核を用いたＭｅｒｃｋチームの経験によって強く示唆される。３−メチルピロリジンをクロマン核の末尾に付けたとき、それに続く化合物（Ｂｌｉｚｚａｒｄ  １０における６番）は、ラット子宮重量増加アッセイにおいて、エストラジオールの３１％である実質的なエストロゲン様活性を有する部分的抗エストロゲン薬である。
【００５３】
さらに、ＡｒａｇｏｎのＰＣＴ  ＷＯ２０１１／１５６５１８も、Ｍｅｒｃｋの教示に従っており、開示されたその７１種のベンゾピラン種のうち、６８種が６位および４’位にヒドロキシルを有する。他の種の中でも、１種のＡｒａｇｏｎ種だけが、７位および４’位に位置するヒドロキシルを有し、その化合物は、リンカー中ならびにピロリジン環上にメチルを有する（ここでもＭｅｒｃｋの教示に従っている）（Ａｒａｇｏｎの化合物２８）。図３は、本発明の化合物において、エストロゲン活性がＡｒａｇｏｎ化合物２８より低いことを示している。
【００５４】
ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４も、フルベストラントおよびＡｒａｇｏｎ化合物２８に匹敵する、エストロゲン受容体の実質的な劣化を誘発する。
【００５５】
３−メチルピロリジンを有する化合物のリンカーにメチルを付加する変更は、Ｍｅｒｃｋの経験によって立てられた予想に反して、実際は、二重に変更された分子（ＷＯ２０１１／１５６５１８の化合物２８）のエストロゲン性をより強くする。
【００５６】
ＯＰ−１０３８、ＯＰ−１０７４、およびこれらのプロドラッグ（エステル、カーボネート、およびホスフェートを含める）、誘導体、ならびにこれらの塩は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、または両方の発現について陽性である局所進行または転移性乳がん（受容体陽性進行乳がん）の治療に有用な完全抗エストロゲン薬である。代替実施形態では、化合物を、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陰性乳がんの治療に使用する。化合物は、以前に進行乳がんのためのホルモン療法を受けたことのない患者において、単独で、または標的療法を含めた他の１種もしくは複数の抗がん薬と組み合わせた形で、進行乳がんの初期治療として使用することができる。これらの化合物は、単独で、または別の抗がん薬、たとえば、エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬といった標的療法と組み合わせた形で、以前のホルモン療法が効かなくなった後の治療のための第二選択治療にも有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、再発を防ぐための手術後のアジュバント療法としても有用である。このような補助的使用では、多くの場合、手術ならびに随伴する化学療法および放射線療法を終わらせた後数年間、たとえば、５年間、または長ければ１０年間でさえも投与される。
【００５８】
本発明の化合物は、リスクの高い女性における乳がんの予防にも有用であり、無期限を含めて、所望される任意の期間服用することができる。たとえば、乳がんの家族歴を有する、またはＢＲＡＣＡ１もしくはＢＲＡＣＡ２遺伝子における突然変異または患者を乳がんに罹りやすくする他の遺伝子を有すると判定されたことのある患者、通常は女性は、乳房切除術または他の治療介入の代わりにこのような予防的治療の使用を選択することもできる。本明細書に記載の化合物は、乳房保存的手術を可能にし、かつ再発のリスクを低減するために、大きな腫瘍を外科的切除の前に縮小させるネオアジュバントとしても有用である。こうした化合物は、乳がんに加えて、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、および子宮内膜症を含めた、女性生殖器系の他のがんおよび他の過成長疾患の治療においても有用である。化合物は、こうした生殖組織のほかに、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体について陽性である肺がんの治療において有用である。
【００５９】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）は、閉経後の女性のためのホルモン療法、詳細には、骨粗鬆症の治療または予防に有用である。一実施形態では、本発明の化合物をエストロゲン、ＳＥＲＭ、または部分的抗エストロゲン薬と組み合わせて使用して、この完全抗エストロゲン薬により、完全または部分的エストロゲンによる子宮組織および他の組織に対する不都合な作用が妨げられるようにする。
【００６０】
他の目的および利点は、続く詳細な説明について考察することで当業者に明らかとなろう。開示した発明のすべての変形形態および変更形態は、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】本発明の代表的な化合物（図１Ａ）ならびにＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４の代表的なプロドラッグおよび塩（図１Ｂ）を示す図である。化合物のＩＵＰＡＣ名は、次のとおりである。
【００６２】
【表１】
2015505856.tif 000013
【図２】Ｓｃａｆｏｎａｓら（＊；Ｓｃａｆｏｎａｓら、「Ａｇｏｎｉｓｔ−ｌｉｋｅ  ＳＥＲＭ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ＥＲ  ａｌｐｈａ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭＭＰ１  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ａｎｄ  ｕｔｅｒｕｓ」、Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００８  １１０（３−５）：１９７〜２０６）およびＬａｂｒｉｅら（†；Ｌａｂｒｉｅら、「Ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｒｙ  ｇｌａｎｄ  ａｎｄ  ｕｔｅｒｕｓ  ｉｎ  ａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ：ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ’ｓ  ｈｅａｌｔｈ？」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００３  １４４（１１）：４７００〜６）において以前に報告されているとおり、ＥＣＣ−１細胞におけるアルカリホスファターゼ（ＡＰ）活性が、卵巣切除されたラットの子宮湿重量と相関することを示すグラフである。ＥＣＣ−１細胞は、ホルモン除去培地において５００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）または１〜５ｎＭの抗エストロゲン薬で３日間処理した。アコルビフェンのラセミ混合物であるＥＭ−３４３をｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＰアッセイにおいて使用したことに留意されたい。ＡＰ活性は、色素生成ＡＰ基質であるｐ−ニトロフェニルリン酸を４０℃で４０分間インキュベートした後、吸光度を４０５ｎｍで測定することにより測定した。結果は、単一の代表的な実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。
【図３】ＥＣＣ−１細胞でのアルカリホスファターゼ（ＡＰ）アッセイにおいて、ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４が、エストロゲン活性を欠いていることを示すグラフである。種々のベンゾピラン化合物（右）のエストロゲン様ＡＰ活性を、公表されている基準化合物（左）と対照した比較。ＥＣＣ−１細胞は、１００ｎＭの抗エストロゲン薬で処理し、ＡＰ活性は、図２に記載のとおりに測定した。結果は、単一の代表的な実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。ＯＰ−１０３８は、Ａｒａｇｏｎ化合物２８（ＷＯ２０１１／１５６５１８）、ＥＭ−３４３、およびＧａｕｔｈｉｅｒ化合物１ａと統計学的に差があったことに注目されたい（ｐ≦０．０１（正確なｐ値はグラフに記載する）、スチューデントのｔ検定を使用して算出）。
【図４】ＥＣＣ−１細胞でのＡＰアッセイにおいて、ＯＰ−１０３８が、異なる３用量で、Ａｒａｇｏｎ化合物２８よりエストロゲン性が弱いことを示すグラフである。ＡＰ活性は、図２に記載のとおりに測定した。結果は、単一の代表的な実験からのものとし、６通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。ＯＰ−１０３８は、試験した３用量すべてにおいて、Ａｒａｇｏｎ化合物２８と統計学的に差があったことに注目されたい（（ｐ＜０．００１（正確なｐ値はグラフに記載する）、スチューデントのｔ検定を使用して算出）。
【図５】ＥＣＣ−１細胞でのＡＰアッセイにおいて、ＯＰ−１０３８が、他のモノメチル置換ピロリジンとは対照的に、エストロゲン活性を欠くことを示すグラフである。ＡＰ活性は、図２に記載のとおりに測定した。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。
【図６】ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４が、ＥＣＣ−１細胞において、Ｅ２によって刺激されたＡＰ活性を阻害することを示すグラフである。Ａ）Ｅ２によって刺激されたＡＰ活性の種々のベンゾピラン化合物（右）による阻害を、公表されている基準化合物（左）と対照した比較。ＥＣＣ−１細胞は、５００ｐＭのＥ２の存在下、１００ｎＭの抗エストロゲン薬で処理し、ＡＰ活性は、図２に記載のとおりに測定した。ＯＰ−１０３８は、ＥＭ−３４３およびＧａｕｔｈｉｅｒ化合物１ａと統計学的に差があったことに注目されたい（ｐ＜０．０００１（正確なｐ値はグラフに記載する）、スチューデントのｔ検定を使用して算出）。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。Ｂ）ＥＣＣ−１細胞においてＥ２によって刺激されたＡＰ活性を阻害する際のＯＰ−１０３８の効力および有効性のＡｒａｇｏｎ化合物２８との比較。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。ＩＣ５０は、最小二乗適合法を使用して算出した。＊Ａｒａｇｏｎ化合物２８は、同等用量のＯＰ−１０３８と統計学的に差があった（ｐ≦０．０１、スチューデントのｔ検定を使用して算出）。Ｃ）飽和用量でのＡｒａｇｏｎ化合物２８との統計学的な差を示す、Ｂにおける１００ｎＭ用量の細部。
【図７】ＥＣＣ−１細胞でのＡＰアッセイにおけるＯＰ−１０７４の効力および有効性のＥＭ−６５２との比較を示すグラフである。Ａ）ＡＰアッセイにおいて、ＥＭ−３４３およびその活性異性体ＥＭ−６５２は、ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４よりエストロゲン性が強い。ＡＰ活性は、図２に記載のとおりに測定した。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。Ｂ）ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４は、５００ｐＭのＥ２の存在下でＥＭ−３４３およびＥＭ−６５２より抗エストロゲン性が強い。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。ＩＣ５０は、最小二乗適合法を使用して算出した。
【図８】ＥＣＣ−１  ＡＰアッセイにおいて、ＯＰ−１０７４が、作動薬モード（Ｅ２なし）では純粋な抗エストロゲン薬であり、拮抗薬モードでは完全抗エストロゲン薬であることを示すグラフである。Ａ）およびＢ）ＯＰ−１０７４は、フルベストラントと同様に、ＡＰ活性を刺激せず、Ｅ２によって刺激されたＡＰ活性を用量依存的に阻害した。ＡＰ活性は、図２に記載のとおりに測定した。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。Ｃ）およびＤ）ＯＰ−１０７４は、２種のジアステレオ異性体の等量混合物ＯＰ−１０３８の活性ジアステレオ異性体であることが確認され、他方のジアステレオ異性体ＯＰ−１０７５は、活性が低下していた。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。
【図９】ＯＰ−１０７４が、マウス子宮に関して、作動薬モードで試験したときは本質的に純粋な抗エストロゲン薬であり、拮抗薬モードで試験したときは完全な抗エストロゲン薬であることを示すグラフである。子宮湿重量は、卵巣切除したＢＡＬＢ／ｃマウスを媒体または次の処置：０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中タモキシフェン経口５０ｍｇ／ｋｇ、５％エタノール中フルベストラント皮下５０ｍｇ／ｋｇ、０．５％ＣＭＣ中ＯＰ−１０３８経口１００ｍｇ／ｍｌのうちの１つ（１群あたり１０匹のマウス）で１日４回処置してから３日目の終わりに測定した。各群の半数の動物を、綿実油−エタノール（９５：５）中０．１μｇ／ｍｌのＥ２皮下または媒体のみで同時処置した。動物実験は、カリフォルニア大学サンフランシスコ校にて、施設内動物管理および使用委員会（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ａｎｉｍａｌ  ｃａｒｅ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）のプロトコールに従って実施した。ＯＰ−１０３８は、作動薬モードでは対照またはフルベストラントと有意差がなかった（一方向ＡＮＯＶＡによってｐ＞０．０５で確認した）。ＯＰ−１０３８＋Ｅ２は、拮抗薬モードでのフルベストラント、またはＥ２なしの対照と差がなかった。
【図１０】ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４が、Ｅ２によって刺激されるエストロゲン反応要素（ＥＲＥ）によって調節されるレポーター遺伝子活性の強力な拮抗薬であることを示すグラフである。Ａ）ＯＰ−１０７４は、ＥＲＥレポーター遺伝子アッセイにおいてモデル抗エストロゲン薬と同様の効力を有していた。ＭＣＦ−７細胞に、ＥＲＥ−ｔｋ１０９−Ｌｕｃを一過性に形質移入し、ホルモン除去培地において、１００ｐＭのＥ２の存在下、抗エストロゲン薬で２２時間処理した。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。Ｂ）ＯＰ−１０７４は、２種のジアステレオ異性体の等量混合物ＯＰ−１０３８の活性ジアステレオ異性体であることが確認され、他方のジアステレオ異性体ＯＰ−１０７５は、ＥＲＥレポーター遺伝子アッセイにおいて活性が低下していた。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。ＩＣ５０は、最小二乗適合法を使用して算出した。
【図１１】ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４が、ヒトＭＣＦ−７乳がん細胞において、Ｅ２によって刺激される増殖の強力な拮抗薬であることを示すグラフである。Ａ）ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、モデル抗エストロゲン薬と同様の効力を有していた。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭのＥ２の存在下、抗エストロゲン薬で６〜８日間処理した。増殖は、Ｃｙｑｕａｎｔ蛍光ＤＮＡ結合色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ニューヨーク州グランドアイランド）を使用して測定した。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。Ｂ）ＯＰ−１０７４は、ジアステレオ異性体ＯＰ−１０３８の活性鏡像異性体であることが確認され、他方のジアステレオ異性体ＯＰ−１０７５は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、活性が低下していた。示されるとおり、ＯＰ−１０７５は、ＯＰ−１０７４よりエストロゲン性が強い。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。ＩＣ５０は、最小二乗適合法を使用して算出した。
【図１２】ＯＰ−１０７４およびＯＰ−１０３８が、ヒト乳房細胞および子宮内膜細胞においてエストロゲン受容体α（ＥＲα）の劣化を誘発することを示す図である。Ａ）ＯＰ−１０７４で処理した後の乳房細胞中のＥＲαレベルをモデル抗エストロゲン薬での処理と比較したもの。ＭＣＦ−７細胞は、無血清培地において１００ｎＭの抗エストロゲン薬で２４時間処理し、タンパク質抽出物をＥＲαに対する抗体（Ｄ１２、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カリフォルニア州サンタクルーズ）で免疫ブロットした。画像は、代表的な単一実験からのものとし、上部の数字は、４通りの処理の、媒体に対するＥＲα発現百分率平均値を示す。Ｂ）ＯＰ−１０３８は、ＭＣＦ−７乳房細胞およびＥＣＣ−１子宮内膜細胞の両方においてＥＲαの劣化を誘発する。
【図１３】ＯＰ−１０７４が、エストロゲンによって刺激されるＭＣＦ−７クローン１８  ＨＥＲ２／ｎｅｕ異種移植片の急速かつ完全な退縮を誘発することを示すグラフである。Ａ）エストロゲンペレットを埋め込み、（経口胃管栄養による）タモキシフェン、皮下注射によるフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、または（経口胃管栄養による）ＯＰ−１０７４のいずれかで処置した卵巣切除無胸腺ヌードマウスにおける、ヒトＭＣＦ−７  ＨＥＲ２／ｎｅｕクローン１８異種移植片の腫瘍体積の百分率変化。Ｂ）上記のとおりに処置した動物の体重。Ｃ）最終腫瘍体積を治療開始時の体積と比較した瀑状プロット。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本発明は、（ジアステレオ異性体のＣ２等量混合物ＯＰ−１０３８およびその純粋なＳ−ジアステレオ異性体ＯＰ−１０７４の形態の）特定のベンゾピランが、乳がんを含めた、エストロゲン受容体によって媒介、モジュレート、または影響される医学的障害を治療するための、思いがけなく改良された特性を有するという発見に基づく。
【００６４】
化合物は、エストロゲン効果を実質的に伴わない抗エストロゲン化合物で治療可能な障害を含めた、エストロゲン受容体によって媒介、モジュレート、または影響される障害を治療するために、所望であれば、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、またはＲ１および／もしくはＲ２で置換されている誘導体、またはその薬学的に許容できる組成物として提供することができる。
【００６５】
【化１１】
2015505856.tif 000014
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、次のいずれかである：
（ｉ）Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸（ＯＣ（Ｏ）−もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（エステル）またはアミノ（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（アミド結合）を介する）のいずれかを介して結合したもの）、Ｒ１０、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０から独立に選択されるＲ９
［ここで、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、もしくは−Ｐ（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）、または
酸素保護基に結合している酸素（投与されるとＯＨを生じる）、硫黄保護基に結合している硫黄（投与されるとＳＨまたはジスルフィドを生じる）、もしくは窒素保護基に結合している窒素（投与されると−ＮＨ−を生じる）であり、
ＲＣｌは、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または２つのＲＣ１基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している］。
【００６６】
ある特定の実施形態では、Ｒ１もしくはＲ２のどちらかまたは両方が、エステル、アミド、カーボネート、またはホスフェートである。
【００６７】
記載した化合物のプロドラッグの具体例は、次のとおりである。
【００６８】
【化１２−１】
2015505856.tif 000015
【００６９】
【化１２−２】
2015505856.tif 000016
【００７０】
代謝により切断される有用なプロドラッグ基の例として、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、メトキシメチル、およびトリメチルシリル基が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物は、患者、通常はヒトへの経口送達に適する医薬組成物にして投与することができる。別法として、化合物は、たとえば、分解性ポリマーを使用する、またはナノもしくはマイクロ粒子、リポソーム、層状錠剤、または送達を遅くする他の構造上の枠組みを用いる、いずれかの制御送達方法を含めて、局所、経皮（パッチによるものを含める）、静脈内、非経口、口内、皮下、または他の所望の送達経路に適する担体に含めて送達することもできる。
【００７２】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、そのような予防が必要である患者に、予防有効量の化合物または医薬組成物を投与することを含む、エストロゲン受容体を通して調節される障害の予防に使用することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、塩の形態にすることができる。化合物は、薬学的に許容できる塩、たとえば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩などを含めた薬学的に許容できる酸付加塩として投与することができる。
【００７４】
化合物は、動物、通常は哺乳動物、最も典型的にはヒトにおいて、エストロゲン受容体によってモジュレートされる障害を治療または予防するのに使用する。
【００７５】
さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物と薬理活性のある別の薬剤の組合せを提供する。
【００７６】
化合物は、別の活性薬剤と共に、補助的療法または併用療法として使用することもできる。たとえば、治療有効量の化合物を、特に、エストロゲン受容体陽性乳がん用、一部の実施形態では、エストロゲン受容体陰性乳がん用の別の抗がん薬と組み合わせて使用することができる。
【００７７】
本明細書において提供する範囲内の追加の実施形態は、本明細書における他の箇所および実施例において、非限定的に記載する。そうした実施例は、例示する目的のものにすぎず、限定すると解釈されることは一切ないと理解されたい。
【００７８】
医薬組成物
一態様では、本発明は、薬学的有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７９】
本明細書で提供する化合物は、医学的療法のために治療有効量で投与する。化合物の投与量は、治療する状態、選択した投与経路、投与する化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含めた関連状況に照らして、通常は医師が決定する。
【００８０】
本明細書で提供する医薬組成物は、経口、局所、非経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含めた様々な経路によって、そのような投与に適する医薬担体を用いて投与することができる。一実施形態では、化合物を制御放出製剤にして投与する。
【００８１】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態をとることができる。通常、組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形の体裁である。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位式投薬量として適する、各単位が、適切な医薬品賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように算出された予め決められた量の活性材料を含有する、物理的に別個の単位を指す。典型的な単位剤形としては、予め充填され、予め計量された、液体組成物のアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合では、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。このような組成物において、化合物は、普通、少量の構成成分であり（非限定的な例として、約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは、種々の媒体または担体、および所望の投薬形態にするのに役立つ加工助剤である。
【００８２】
経口投与に適する液体形態は、緩衝剤を加えた適切な水性または非水性媒体、懸濁化剤および分配剤、着色剤、着香剤などを含んでよい。固体形態は、たとえば、次の成分、すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンやラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースやサッカリンなどの甘味剤；またはハッカ、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの着香剤のいずれか、または同様の性質の化合物を含んでよい。
【００８３】
注射用組成物は通常、注射用滅菌食塩水もしくはリン酸緩衝溶液または当分野で知られている他の注射用担体をベースとする。
【００８４】
経皮組成物は通常、（１種または複数の）活性成分を、たとえば、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で含有する局所用軟膏剤またはクリーム剤として製剤される。軟膏剤として製剤するとき、活性成分は通常、適切な送達ポリマー組成物、またはパラフィン系もしくは水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わせる。別法として、活性成分を、たとえば、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤することもできる。このような経皮製剤は、当分野でよく知られており、一般に、活性成分または製剤の安定性の皮膚浸透を高めるための追加の成分を含む。こうした既知の経皮製剤および成分すべてが、本明細書において提供する範囲内に含まれる。
【００８５】
本明細書で提供する化合物は、経皮的デバイスによって投与することができる。経皮投与は、レザバーもしくは多孔質膜型または各種固体マトリックスのいずれかのパッチを使用して実現することができる。
【００８６】
経口投与、注射、または局所投与可能な組成物の上述の構成成分は、代表的なものにすぎない。他の材料ならびに加工技術などは、参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストンの第８部に記載されている。
【００８７】
本発明の化合物は、持続放出形態にして、または持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出性材料についての記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて見ることができる。
【００８８】
ある特定の実施形態では、製剤は水を含む。別の実施形態では、製剤はシクロデキストリン誘導体を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より詳細な実施形態では、製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
【００８９】
本発明は、本発明の化合物の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩も包含する。薬学的に許容できる塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んだ塩、たとえば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩などを形成する酸である。
【００９０】
以下の製剤例で、本発明に従って調製することのできる非限定的な代表的医薬組成物について、単なる例示目的で説明する。本発明は、殊更に、以下の医薬組成物に限定されない。
【００９１】
製剤１−錠剤
乾燥粉末としての本発明の化合物に、およそ１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で２４０〜２７０ｍｇ錠剤（１錠あたり８０〜９０ｍｇの活性化合物）にする。
【００９２】
製剤２−カプセル剤
乾燥粉末としての本発明の化合物に、デンプン希釈剤をおよそ１：１の重量比で混合することができる。混合物を充填して２５０ｍｇカプセル剤（１カプセルあたり１２５ｍｇの活性化合物）にする。
【００９３】
製剤３−液体
本発明の化合物（１２５ｍｇ）に、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合することができ、得られた混合物は、ブレンドし、米国１０番篩に通し、次いで、予め作製しておいた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、着香剤、および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、合計体積を５ｍＬとするのに十分な水を加えることができる。
【００９４】
製剤４−錠剤
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ１：２の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で４５０〜９００ｍｇ錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性化合物）にする。他の実施形態では、経口錠剤中に存在する活性化合物は、１０ｍｇ〜５００ｍｇの間である。
【００９５】
製剤５−注射剤
本発明の化合物を緩衝剤処理した滅菌食塩水の注射用水性媒質に溶解または懸濁させて、濃度をおよそ５、１０、１５、２０、３０、または５０ｍｇ／ｍＬとすることができる。
【００９６】
製剤６−錠剤
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ１：２の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で９０〜１５０ｍｇ錠剤（１錠あたり３０〜５０ｍｇの活性化合物）にする。
【００９７】
製剤７−錠剤
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ１：２の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で３０〜９０ｍｇ錠剤（１錠あたり１０〜３０ｍｇの活性化合物）にする。
【００９８】
製剤８−錠剤
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ１：２の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で０．３〜３０ｍｇ錠剤（１錠あたり０．１〜１０ｍｇの活性化合物）にする。
【００９９】
製剤９−錠剤
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ１：２の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で１５０〜２４０ｍｇ錠剤（１錠あたり５０〜８０ｍｇの活性化合物）にする。
【０１００】
製剤１０−錠剤
乾燥粉末としての本発明の化合物に、乾燥ゼラチン結合剤をおよそ１：２の重量比で混合することができる。より少ない量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤成形機で錠剤（１錠あたり５〜１０００ｍｇの活性化合物）にする。
【０１０１】
医学的療法における化合物の使用
本明細書に記載するＯＰ−１０３８、ＯＰ−１０７４、およびこれらのプロドラッグ（エステル、カーボネート、およびホスフェートを含める）、誘導体、ならびにこれらの塩は、エストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される任意の障害の治療に有用な完全抗エストロゲン薬である。
【０１０２】
一実施形態では、以下でより十分に記載するとおりのがんを治療するために、化合物を別の抗がん薬と組み合わせて、または交互に使用する。別の実施形態では、これも以下に記載する閉経後障害を治療するために、化合物をエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて、または交互に使用する。
【０１０３】
一実施形態では、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、または両方の発現について陽性である局所、進行、または転移性乳がん（受容体陽性進行乳がん）の治療に本発明の化合物を使用する。代替実施形態では、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陰性乳がんの治療に化合物を使用する。化合物は、以前に進行乳がんのためのホルモン療法を受けたことのない患者において、単独で、または以下に記載するもしくはそうでなく当業者に知られている他の１種もしくは複数の抗がん薬と組み合わせた形で、進行乳がんの初期治療として使用することができる。化合物は、単独で、または別の抗がん薬、たとえば、エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬といった標的療法と組み合わせた形で、以前のホルモン療法が効かなくなった後の治療のための第二選択治療にも有用である。
【０１０４】
本発明の化合物は、化学療法、放射線、または手術の後またはその代わりの補助療法としても有用である。このような補助的使用は、多くの場合、化学療法または他の療法を終わらせた後数年間、おそらくは５年間の使用になるが、最適なように、さらに何年間か継続してもよい。
【０１０５】
本発明の化合物は、リスクの高い女性における乳がんの予防にも有用であり、無期限を含めて、所望される任意の期間服用することができる。たとえば、乳がんの家族歴を有する、またはＢＲＡＣＡ１もしくはＢＲＡＣＡ２遺伝子における突然変異または患者を乳がんに罹りやすくする他の遺伝子を有すると判定されたことのある患者、通常は女性は、乳房切除術または他の治療介入の代わりにこのような予防的治療の使用を選択することもできる。本明細書に記載の化合物は、乳房保存的手術を可能にし、かつ再発のリスクを低減するために、大きな腫瘍を外科的切除の前に縮小させるネオアジュバントとしても有用である。こうした化合物は、乳がんに加えて、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、および子宮内膜症を含めた、女性生殖器系の他のがんおよび他の過成長疾患の治療においても有用である。化合物は、こうした生殖組織のほかに、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体について陽性である肺がんの治療において有用である。
【０１０６】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）は、特に、骨粗鬆症の治療または予防のための、閉経後の女性のホルモン療法に有用である。一実施形態では、本発明の化合物を、エストロゲン、ＳＥＲＭ、または部分的抗エストロゲン薬と組み合わせて使用し、それによって、抗エストロゲン薬により、完全または部分的エストロゲンによる子宮および他の組織に対する不都合な作用が妨げられる。
【０１０７】
本化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、エストロゲン受容体によってモジュレートされる状態を治療するための治療薬または予防薬として使用する。
【０１０８】
経口完全抗エストロゲン薬は、局所進行または転移性乳がんの治療、手術後の再発または初期乳がんの予防、およびリスクの高い女性における乳がんの予防に有用である。それは、子宮内膜がんおよび卵巣がんを含めた、生殖器系のすべてのエストロゲン依存性がんの治療に有用である。それは、エストロゲン受容体を発現させる肺がんおよび気管支がんの治療における潜在的使用を有する。タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、およびバゼドキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）は、加えて、たとえば骨に対するその部分的なエストロゲン様作用を当てにした使用である、閉経後の女性における骨粗鬆症、およびのぼせなどの他の障害を予防するためのホルモン補充療法としての用途を有する。本明細書に記載の化合物は、エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いると、療法の望ましくないエストロゲン活性をブロックすることができる。完全抗エストロゲン薬は、エストロゲンまたはエストロゲン受容体モジュレーターによる子宮および乳腺に対する不都合な作用を防ぎながらも、骨および血管運動の症状に対するエストロゲンの有益な作用を可能にする量で服用される。
【０１０９】
本発明の化合物は、がん、詳細には乳がんの治療のために、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｔｙｋｅｒｂ、ＣＤＫ４／６阻害薬、たとえばＰＤ−０３３２９９１、ｍＴＯＲ阻害薬、たとえば、Ｎｏｖａｒｔｉｓのエベロリムス、およびラパマイシンやテムシロリムスなどの他のラパマイシン類似体、ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍのＭＬＮ０１２８  ＴＯＲＣ１／２阻害薬、ＥＦＧＲファミリー阻害薬、たとえば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、エムタンシン（ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、および同様の化合物、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、たとえば、ペリフォセン（ｐｅｒｉｆｏｓｅｎｅ）、ＣＡＬ１０１、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＧＤＣ−０９４１、およびＩＰＩ−１４５、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、たとえば、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、エチノスタット（ｅｔｉｎｏｓｔａｔ）、およびベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）と組み合わせて、または共同して投与することができる。
【０１１０】
別の治療方法の態様において、本明細書では、エストロゲン受容体に関連した状態に罹患しやすいまたは罹患している哺乳動物の治療方法を提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態のいずれか向けのものを含めた医学的療法において使用するために提供される。前述の状態および疾患の一つを治療または予防するための医薬の製造における本化合物の使用も提供される。
【０１１２】
注射用量レベルの範囲は、所望のいずれかの投薬量、たとえば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間が、すべて約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間で提供される。一実施形態では、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前投与用ボーラスを投与して、妥当な定常状態レベルを実現することもできる。４０〜８０ｋｇのヒト患者について、最大合計用量が約２ｇ／日を超えることは考えられない。
【０１１３】
経口投薬については、所望の目標を達成するいかなる用量も妥当である。一例では、１日あたりの適切な投薬量は、約０．１〜４０００ｍｇの間、より典型的には５ｍｇ〜１グラムの間、より典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇの間であり、１日１回、１日２回、または１日３回、継続的（毎日）または断続的に（たとえば、週３〜５日）経口投与される。たとえば、本明細書に記載のいずれかの障害の治療に使用するとき、本発明の化合物の用量は普通、１日約０．１ｍｇ、より普通の例では１０、５０、１００、２００、２５０、１０００、または約２０００ｍｇまでの範囲である。
【０１１４】
神経変性および自己免疫状態などの、長期間の状態の予防および／または治療では、治療のための投薬計画は普通、多くの年月に及ぶ。患者の都合および忍耐を考えると、経口投薬が好ましい場合もある。経口投薬では、１日に１回〜５回、特に２回〜４回、通常は３回の経口服用が、代表的な投薬計画である。このような投薬パターンを使用して、非限定的な投薬量は、本明細書で提供する化合物約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができ、好ましい用量は、それぞれが、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０１１５】
経皮的な用量は、一般に、注射用量を使用して実現されるレベルと同様またはそれより低い血中レベルをもたらすように選択される。
【０１１６】
がん、神経変性、自己免疫、または炎症状態の発症を予防するために使用するとき、本明細書で提供する化合物は、通常は医師の忠告に従い、またその監督のもと、その状態になるリスクのある患者に、上述の投薬量レベルで投与される。特定の状態になるリスクのある患者には、一般に、その状態の家族歴を有する者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって、その状態に特になりやすいことが明らかになっている者が含まれる。
【０１１７】
本明細書で提供する化合物は、単独の活性薬剤として投与することもでき、または他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。組み合わせての投与は、たとえば、別個、順次、同時、および交互の投与を含めて、当業者に明白ないずれかの技術によって行うことができる。
【０１１８】
一般合成手順
本明細書で提供する化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般法および手順を使用して調製することができる。たとえば、以下の合成スキームを参照されたい。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）を示す場合において、別段記載しない限り、他の工程条件を使用してもよいことは理解されよう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によってまちまちとなる場合があるが、そのような条件は、当業者が、型通りの最適化手順によって決定することができる。
【０１１９】
加えて、当業者には明白なところとなるとおり、ある特定の官能基が好ましくない反応を受けないようにするために、従来の保護基が必要な場合もある。特定の官能基に適する保護基、ならびに保護および脱保護に適する条件の選択については、当分野でよく知られている。たとえば、いくつもの保護基ならびにその導入および除去について、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９１、およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０１２０】
本明細書で提供する化合物は、既知の標準手順によって単離および精製することができる。そのような手順として、（限定はしないが）再結晶、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる。以下のスキームにおいて、本明細書で列挙した代表的な置換ベンゾピランの調製についての細目を提示する。本明細書で提供する化合物は、有機合成分野の技術者によって、知られているまたは市販品として入手可能な出発材料および試薬から調製することができる。
【０１２１】
本明細書で提供する、ジアステレオ異性体または鏡像異性体に関して純粋な化合物は、当業者に知られているいずれかの技術に従って調製することができる。たとえば、そうした化合物は、光学的に純粋な適切な前駆体から、キラル合成もしくは不斉合成によって調製することもでき、またはラセミ体もしくはジアステレオ異性体の混合物から、従来のいずれかの技術によって、たとえば、キラルカラム、ＴＬＣを使用するクロマトグラフィーによる分割によって、またはジアステレオ異性体を調製し、それを分離し、所望の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を再生することによって得ることもできる。たとえば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１）；Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２７２５（１９７７）；Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１９６２）；Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、インディアナ州ノートルダム、１９７２）；Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、およびＬｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄａ（１９９４  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、ならびにＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｍｉｈａｌｙ  Ｎｏｇｒａｄｉ（１９９５  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ニューヨーク）を参照されたい。
【０１２２】
特定の実施形態では、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物を光学活性のある適切な酸または塩基と反応させることにより、ジアステレオ異性体に関して純粋な式（１）の化合物を得ることができる。適切な酸または塩基としては、その内容の全体が参照により本明細書に援用される、Ｂｉｇｈｌｅｙら、１９９５、Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ、出典：Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１３巻、ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＢｏｙｌａｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク；ｔｅｎ  ＨｏｅｖｅおよびＨ．Ｗｙｎｂｅｒｇ、１９８５、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５０：４５０８〜４５１４；ＤａｌｅおよびＭｏｓｈｅｒ、１９７３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：５１２；ならびにＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載のものが挙げられる。
【０１２３】
鏡像異性体またはジアステレオ異性体に関して純粋な化合物は、用いる特定の酸分割剤および使用する特定の酸鏡像異性体またはジアステレオ異性体の溶解性に応じて、結晶化したジアステレオ異性体または母液のいずれかから回収することもできる。そのように回収した特定の化合物の正体および光学純度は、旋光分析または当分野で知られている他の分析法によって明らかにすることができる。次いで、ジアステレオ異性体を、たとえば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離し、相応しい酸または塩基で処理することにより所望の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を再生することができる。他方の鏡像異性体またはジアステレオ異性体は、ラセミ体もしくはジアステレオ異性体の混合物から同様にして得ることもでき、または最初の分離の液体から後処理することもできる。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、鏡像異性体またはジアステレオ異性体に関して純粋な化合物は、ラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物から、キラルクロマトグラフィーによって分離することができる。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の分離において使用するための種々のキラルカラムおよび溶離液が利用可能であり、分離に適する条件は、当業者に知られている方法によって実験的に求めることができる。本明細書で提供する鏡像異性体の分離における使用に利用可能な、典型的なキラルカラムとして、限定はしないが、ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＩＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ、およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物を調製するための一般工程を本発明のさらなる実施形態として提供し、以下のスキームにおいて説明する。
【０１２６】
中間体の合成
本発明の化合物の調製に有用な種々の中間体は、当分野で記載されている方法に従って、また当業者に知られている適切な試薬、出発材料、および精製方法を使用して調製することができる。
【０１２７】
中間体の典型的な合成１
４−（２−（メチルピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアルデヒド類似体の典型的な合成
【０１２８】
【化１３】
2015505856.tif 000017
中間体メチルピロリジン誘導体は、以下に記載する典型的な方法に従って調製することができる。
【０１２９】
【化１４】
2015505856.tif 000018
【０１３０】
（Ｒ）−１，４−ジブロモ−２−メチルブタン（２’）
Ｒ−２−メチルブタン−１，４−ジオール（１’）（５ｇ、４８ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＰＢｒ３（９ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、得られる黄色のペーストを室温で３０分間撹拌する。反応混合物を１００℃で２時間加熱する。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて５％水酸化ナトリウム、濃硫酸、および水で洗浄し、濃縮して黄色の油性残渣を得る。この残渣を７５〜８５℃（３ｍｍＨｇ）で蒸留して、２’を無色透明な油状物（４．５ｇ、収率４２％）として得る。
【０１３１】
（Ｒ）−２−（３−メチルピロリジン−１−イル）エタノール（４’）
２’（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液および炭酸カリウム（５．５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）に、エタノールアミン（１．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を還流状態で４８時間加熱する。冷却した溶液を濾過し、濃縮する。この残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、５％水酸化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得る。この油状物を蒸留して（１００〜１１０、３ｍｍＨｇ）、４を無色透明な油状物（１．４ｇ、収率３０％）として得る。
【０１３２】
（Ｒ）−４−（２−（３−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアルデヒド（６’ａ）
４’（１．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド、５’（２．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、次いで室温に温め、さらに２時間撹拌する。溶液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得る。この油状物を、０〜５％の勾配のメタノールジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６’ａを無色透明な油状物（１．０ｇ、収率３９％）として得る。
MS計算値C14H19NO2
+ H+ = 235、実測値234.
【０１３３】
以下の中間体は、６’ａについて記載した方法に従い、適切な試薬および出発材料を使用して調製する、または調製することができる。
【０１３４】
【化１５】
2015505856.tif 000019
【０１３５】
中間体の典型的な合成２
１−（（２−クロロ−１−メチル）エチル）−３−アルキルピロリジン類似体の典型的な合成
【０１３６】
【化１６】
2015505856.tif 000020
中間体クロロエチルアルキルピロリジン誘導体は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）１５  ３９１２〜３９１６に記載の典型的な方法に従って調製することができる。
【０１３７】
代表的なピロリジン誘導体である（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−エチル）−３−メチル−ピロリジンの合成を以下に示す。
【０１３８】
中間体Ａ
【０１３９】
【化１７】
2015505856.tif 000021
ステップ１Ａ：
（Ｒ）−２−メチルコハク酸（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのトルエンに溶かした溶液を、１００℃で加熱し、反応混合物に、（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オール（０．５９ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。加え終えた後、反応混合物を１３０℃で１６時間さらに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な１Ａを得た。収率：０．６ｇ、４６％。
【０１４０】
ステップ２Ａ：
ＬＡＨ（０．４３３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテルに懸濁させた冷却した０℃の懸濁液に、中間体１Ａ（０．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下した。加え終えた後、反応混合物を徐々に室温に到達させ、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）によってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（０．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）で連続的に失活させた。沈殿した固体をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して生成物を得、これをそのまま次のステップに使用した。収率：２９０ｍｇ、７０％。
【０１４１】
ステップ３Ａ：
中間体２Ａ（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の１，２ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（０．１８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応混合物を２時間にわたって徐々に８０℃に加熱した。減圧下で過剰の溶媒および塩化チオニルを濃縮して、未精製中間体Ａを得、これをそのまま次のステップに回した（生成物の生成は、ＬＣＭＳによって確認した）。収率：３００ｍｇ、８８％。
【０１４２】
中間体Ｂ
代表的なピロリジン誘導体である（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−クロロ−１−メチル−エチル）−３−メチル−ピロリジン（中間体Ｂ）の合成を以下に示す（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５（２００５）３９１２〜３９１６）。
【０１４３】
【化１８】
2015505856.tif 000022
【０１４４】
ステップ１Ｂ：
（Ｒ）−２−メチルコハク酸（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのトルエンに溶かした溶液を１００℃で加熱し、反応混合物に、（Ｒ）−２−アミノ−プロパン−１−オール（０．５９ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。全部加えた後、反応混合物を１３０℃で１６時間さらに加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な１Ｂ（６００ｍｇ、６０％）を得た。
【０１４５】
ステップ２Ｂ：
ＬＡＨ（０．４３３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテルに懸濁させた冷却した０℃の懸濁液に、中間体１Ｂ（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下した。加え終えた後、反応混合物を徐々に室温に到達させ、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）によってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（０．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）で連続的に失活させた。沈殿した固体をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して生成物（２Ｂ）を得、これをそのまま次のステップに使用した（生成物の生成は１Ｈ  ＮＭＲによって確認）。収率：３００ｍｇ、７０％。
【０１４６】
ステップ３Ｂ：
中間体２Ｂ（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）の１，２ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（０．１８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間にわたって徐々に８０℃に加熱した。反応が完了した後、減圧下で過剰の溶媒および塩化チオニルを除去して、未精製中間体Ｂを得、これをそのまま次のステップに回した（生成物の生成は、ＬＣＭＳによって確認した）。収率：３００ｍｇ、８８％。
【０１４７】
以下の中間体は、中間体Ａおよび中間体Ｂについて記載した方法に従い、適切な試薬および出発材料を使用して調製する、または調製することができる。
【０１４８】
【化１９】
2015505856.tif 000023
【０１４９】
中間体の典型的な合成３
１−（（２−クロロ−１−メチル）エチル）ピロリジン類似体の典型的な合成
【０１５０】
【化２０】
2015505856.tif 000024
中間体クロロエチルピロリジン誘導体は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）１５  ３９１２〜３９１６に記載の典型的な方法に従って調製することができる。
【０１５１】
中間体Ｃ
代表的なピロリジン誘導体である１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−エチル）−ピロリジン（中間体Ｃ）の合成を以下に示す。
【０１５２】
【化２１】
2015505856.tif 000025
【０１５３】
ステップ１Ｃ：
１，４ジブロモブタン（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．６４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）に続いて、（Ｓ）−２−アミノプロパノール−１（０．１８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間還流させた。反応が完了した後（ＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）による）、反応混合物を室温に到達させ、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して未精製の１Ｃ（３００ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに回した（生成物の生成は１Ｈ  ＮＭＲによって確認）。
【０１５４】
ステップ２Ｃ：
中間体１Ｃ（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１，２ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで２時間にわたってゆっくりと８０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣによる）、真空中で過剰の溶媒および塩化チオニルを除去して中間体Ｃ（３００ｍｇ、８７％）を得、これをそのまま次のステップに回した（生成物の生成は、ＬＣＭＳによって確認した）。収率：３００ｍｇ、８７％。
【０１５５】
以下の中間体は、中間体Ｃについて記載した方法に従い、適切な試薬および出発材料を使用して調製する、または調製することができる。
【０１５６】
【化２２】
2015505856.tif 000026
【０１５７】
中間体の典型的な合成４
１−（（２−クロロ−１−メチル）エチル）ピロリジン類似体の典型的な合成
【０１５８】
【化２３】
2015505856.tif 000027
中間体クロロエチルピロリジン誘導体は、以下に記載する典型的な方法に従って調製することができる。
【０１５９】
中間体Ｄ
代表的なピロリジン誘導体である１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−エチル）−ピペリジン（中間体Ｄ）の合成を以下に示す。
【０１６０】
【化２４】
2015505856.tif 000028
【０１６１】
ステップ１Ｄ：
１，５ジブロモペンタン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｇ、６．５５ｍｏｌ）に続いて、（Ｓ）−２−アミノプロパノール−１（１６３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物（１Ｄ）を得、これをそのまま次のステップに回した。収率：３００ｍｇ。
【０１６２】
ステップ２Ｄ：
中間体１Ｄ（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の１，２ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで２時間にわたってゆっくりと８０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣによる）、真空中で過剰の溶媒および塩化チオニルを除去して中間体Ｄ（３００ｍｇ、８８％）を得、これをそのまま次のステップに回した（生成物の生成はＬＣＭＳによって確認）。
【０１６３】
以下の中間体は、中間体Ｃについて記載した方法に従い、適切な試薬および出発材料を使用して調製する、または調製することができる。
【０１６４】
【化２５】
2015505856.tif 000029
【０１６５】
中間体の典型的な合成５
中間体ベンゾピラン誘導体は、以下に記載する典型的な方法に従って調製することができる。
【０１６６】
中間体Ｅ
２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾピランオン類似体の典型的な合成
【０１６７】
【化２６】
2015505856.tif 000030
【０１６８】
【化２７】
2015505856.tif 000031
ステップ１：
レソルシノール（６−１）（４０ｇ、０．３６３ｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニル酢酸（４９ｇ、０．３２６ｍｏｌ）をＢＦ３エーテレート（１．０９ｍｏｌ、１３８ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、アルゴン雰囲気中で１５分間還流させた（反応混合物は、透明な溶液になった）。反応をＴＬＣによってモニターした（３０％石油エーテル酢酸エチル溶液を溶離溶媒として使用した）。反応が完了した後、反応混合物を氷浴で冷却し、次いで過剰の氷水中に注いだ。得られる黄色の沈殿を濾過によって収集し、２０％石油エーテル／酢酸エチルに続いて２５％エタノール−水で洗浄して、中間体６−２をオフホワイト色の固体として得た。収率４５ｇ、５１％。
【０１６９】
ステップ２：
中間体６−２（１５ｇ、０．０６１ｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５２ｇ、０．６１ｍｏｌ）懸濁液に、−１０℃でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応をＴＬＣ（溶離溶媒として３０％石油エーテル酢酸エチル溶液）によってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびジエチルエーテルで処理した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を濃縮して未精製化合物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒として石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、純粋な中間体６−３を白色の固体として得た。収率：１７ｇ、６７％。
【０１７０】
ステップ３：
中間体６−３（６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、およびピペリジン（３７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して１６時間還流させた。反応をＴＬＣ（溶離溶媒として２５％酢酸エチル石油エーテル溶液を使用）によってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒系として石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、中間体６−４（中間体Ｅ）を白色の固体として得た。収率：１．６ｇ、２１％。
【０１７１】
代表的な化合物の合成
ＯＰ−１０３８の合成（アルキル化法）
【０１７２】
【化２８】
2015505856.tif 000032
中間体４（０．２５ｇ  ０．４８ｍｍｏｌ）を無水アセトン（１０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、０℃で炭酸セシウム（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。（Ｒ）−１−（２−クロロ−エチル）−３−メチル−ピロリジン塩酸塩（中間体Ｂ）（９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトンに溶かした溶液を０℃で加えた。加え終えた後、反応混合物を徐々に加熱還流し、１８時間継続した。反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮して、中間体５Ｂを黄色の油状物として得た。粗生成物をそのまま次のステップに回した（生成物の生成は、ＬＣＭＳによって確認した）。収率：０．２１０ｇ（未精製）、６８％。
【０１７３】
【化２９】
2015505856.tif 000033
中間体５Ｂ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした冷却した（０℃）溶液に、ＣＨ３ＭｇＩ（１．２ｍＬ、１．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。加え終えた後、反応混合物をゆっくりと室温に到達させ、６時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、未精製中間体６Ｂを黄色の油状物として得た。これを酢酸（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に入れ、２時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液で失活させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＯＰ−１０３８をベージュ色の固体として得た。収率：２５ｍｇ、１８％。
【０１７４】
上記一般法に従い、また適切な試薬および出発材料を使用して、ＯＰ−１０３９、ＯＰ−１０４２、ＯＰ−１０４９、ＯＰ−１０５０、およびＯＰ−１０５３を合成した。
【０１７５】
ＯＰ−１０６０およびＯＰ−１０６１の合成
【０１７６】
【化３０】
2015505856.tif 000034
ステップ１：
【０１７７】
【化３１】
2015505856.tif 000035
ジメトキシフルオロベンゼン（１）（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。冷却した溶液に、ＢＢｒ３（３５．９３ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液を３０分かけてゆっくりと（滴下して）加えた。加え終えた後、反応混合物を２５℃に到達させ、１２時間撹拌した。反応が完了した後（３０％酢酸エチルおよび石油エーテルを溶離溶媒として使用するＴＬＣによる）、反応混合物を０℃に冷却し、次いで水でゆっくりと失活させ、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物（２）を薄褐色の固体として得た。収率：８ｇ（９７％）
【０１７８】
ステップ２：
【０１７９】
【化３２】
2015505856.tif 000036
フルオロレソルシノール（２）（９ｇ、７０ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニル酢酸（９．６２ｇ、６３ｍｍｏｌ）をＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（２６．７ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ）に混ぜた混合物を、還流させながら１５分間撹拌した。反応が完了した後（３０％酢酸エチルおよび石油エーテルを溶離溶媒として使用するＴＬＣによってモニターした）、反応混合物を氷浴で冷却し、過剰の氷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を位置異性体の混合物として得た。分取ＨＰＬＣによって精製すると、必要な異性体（３）がベージュ色の固体として得られた。収率：４．５ｇ（２５％）。
【０１８０】
ステップ３：
【０１８１】
【化３３】
2015505856.tif 000037
中間体３（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３．２８ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）懸濁液を、−１０℃で触媒量（２滴）の濃ＨＣｌによって処理した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応が完了した後（３０％石油エーテルおよび酢酸エチルを溶離溶媒として使用するＴＬＣによる）、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけて、粗生成物を黄色の油状物として得た。これをヘキサンおよびジエチルエーテルから再結晶させて、化合物４を白色の固体として得た。収率：３．４ｇ（３４％）。
【０１８２】
ステップ４：
【０１８３】
【化３４】
2015505856.tif 000038
ビス−ＴＨＰエーテル中間体４（５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（０．１１４ｍＬ、１１．６ｍ）をベンゼン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、撹拌し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して１６時間還流させた。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得た。未精製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、中間体５を淡黄色の固体として得た。収率：２ｇ（３２％）。
【０１８４】
ＯＰ−１０６０の合成
ステップ５Ａ：
【０１８５】
【化３５】
2015505856.tif 000039
中間体５（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無水アセトン（１５ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、０℃で炭酸セシウム（９１１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−エチル）−３−メチル−ピロリジン塩酸塩（３Ａ）（１８５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、１９時間６０℃に加熱した。反応が完了した後（酢酸エチルおよび１０％メタノールを溶離溶媒として使用するＴＬＣによる）、反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、純粋な中間体６Ａを黄色の固体として得た。生成物の生成は、ＬＣＭＳによって確認した。収率：２００ｍｇ（３０％）
【０１８６】
ステップ６Ａおよびステップ７Ａ：
【０１８７】
【化３６】
2015505856.tif 000040
中間体６Ａ（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした冷却した溶液（−５℃）に、ＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．２０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。加え終えた後、反応混合物を２５℃に到達させ、６時間撹拌した。反応が完了した後（ＬＣＭＳによってモニターした）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で失活させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製中間体７を黄色の油状物として得た（生成物はＬＣＭＳによって確認した）。未精製中間体７Ａを酢酸（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させ、３時間９０℃に加熱した。反応が完了した後（２０％ＭｅＯＨおよび酢酸エチルを溶離溶媒として使用するＴＬＣによる）、反応混合物を２５℃に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液で失活させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＯＰ−１０６０をベージュ色の固体として得た。収率：６０ｍｇ（２７％）。
【０１８８】
上記手順に従い、また適切な試薬および出発材料を使用して、ＯＰ−１０６１も合成した。
【０１８９】
ＯＰ−１０５６の合成
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オール
【０１９０】
【化３７】
2015505856.tif 000041
２−（４−（２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（８’）
６’（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、レソルシノール誘導体７’（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（０．１７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、共沸によって水を除去しながら還流状態で２４時間加熱する。溶液を濃縮し、残渣を、０〜８％の勾配のメタノールジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８’を粘稠な褐色の油状物（１．４ｇ、収率５２％）として得る。
MS計算値C38H45NO7
+ H+ = 628、実測値628.
【０１９１】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）クロマン−４，７−ジオール（９’）
８’（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）にとかした溶液にフッ化セシウム（０．０４５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得、それを、０〜８％の勾配のメタノールジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９’を黄色の固体（０．５ｇ、収率５９％）として得る。
MS計算値C29H30F3NO5
+ H+ = 530.実測値530.
【０１９２】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（１０’）（ＯＰ−１０５６）
９’（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（６．６ｍｍｏｌ、０．９１ｍＬ）および無水トリフルオロ酢酸（２．８ｍｍｏｌ、０．３９ｍＬ）を同時に加え、溶液を１６時間撹拌しながら室温に温める。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得、それを、０〜１０％の勾配のメタノールジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得る。この固体を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、凍結乾燥後に得た（０．０２４ｇ、収率４．９％）。
MS計算値C29H28F3NO4
+ H+ = 512.実測値512.
【０１９３】
本発明の代表的な化合物の合成は、以下に記載する典型的な方法に従い、また当業者に知られている適切な試薬、出発材料、および精製方法を使用して実施することができる。
【０１９４】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０３８）の合成、ならびに立体異性体（ＯＰ−１０７４およびＯＰ−１０７５）の分離および精製
【０１９５】
【化３８】
2015505856.tif 000042
ステップ１：
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンを生成する反応
パドル、等圧添加漏斗、温度計、およびマントルヒーターを取り付けた２Ｌの三口丸底フラスコに、レソルシノール（１，３−ジヒドロキシベンゼン）（６２．０００ｇ、５６３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ヒドロキシフェニル酢酸（９４．２３７ｇ、６１９．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。フラスコにトルエン（３５０ｍＬ）を加えて懸濁液を得た。反応液を窒素パージし、カニューレを用いて添加漏斗を三フッ化ホウ素エーテレート（１９８．２０１ｍｌ、１５７８．０ｍｍｏｌ、２．８当量）で満たした。反応液を１５０ｒｐｍで撹拌し、三フッ化ホウ素エーテレートを３〜４ｍＬずつ加え、反応液を加熱した。加える間、内部温度が１００℃に上昇した。反応液は、黄色から濃赤色へと様々に色が変化した。三フッ化ホウ素エーテレートを全部加えた後、添加漏斗を外し、冷却器と取り替えた。反応液を内部温度１０８℃で１．５時間撹拌した。サンプルを採取し、ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことが示された。反応液を冷却し、撹拌を止めて、二相性の溶液を得た。反応液に酢酸ナトリウムの１２％水溶液（４１ｇ、３３６ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。反応液を１６時間撹拌した。一晩かけて沈殿が生成し、焼結ガラス漏斗に収集した。固体を真空オーブンで１６時間乾燥させて、生成物を白色の粉末（１１９．６７ｇ、８７．０％）として得た。
【０１９６】
ステップ２：
１−（２−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノンを生成する反応
撹拌子、温度計、冷却器、および窒素吸気口を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１１９．０００ｇ、４８７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素で２分間フラッシュし、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２２２．２５２ｍｌ、２４３６．１ｍｍｏｌ、５．０当量）をメスシリンダーから加えた。懸濁液を窒素で２分間フラッシュし、反応液にｐ−トルエンスルホン酸（０．３７８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．０当量）を加えた。発熱反応が起こり、温度が５分かけて２０℃から３３℃に上昇した。ＰＴＳＡを加えてから１分以内に、黄色の懸濁液が赤色の溶液になった。反応液を室温で６６時間撹拌した。４、５、および６時間の時点で反応をＨＰＬＣによってモニターした。クロマトグラムは、反応が、示した時点で、それぞれ、７４％、９０％、および１００％完了したことを示した。クリーム色のスラリーにＴＥＡ（５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。スラリーを丸底フラスコ（２Ｌ）に移し、三口フラスコを酢酸エチルですすいだ。スラリーをロータリーエバポレーターで濃縮して、クリーム色の粉末状固体を得た。固体を２Ｌの三角フラスコに移した。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を使用してフラスコをすすいだ。固体をＩＰＡ（１．４Ｌ）から再結晶させた。懸濁液を氷浴で３０分間冷却し、固体を真空濾過によって収集した。濾液が無色になるまで固体を氷冷ＩＰＡですすぎ、真空オーブンで乾燥させて、白色の粉末（１６２．２４ｇ）を得た。母液と洗液を合わせ、濃縮して橙色の油状物（３８．０９ｇ）とした。
【０１９７】
ステップ３：
２−（４−ヨードフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オンを生成する反応
１Ｌの三口丸底フラスコに、１−（２−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（１６．２２８ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに２−ブタノール（３８０ｍＬ、０．１９７Ｍ）および４−ヨードベンズアルデヒド（５１．７００ｇ、２２２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えて、懸濁液を得た。懸濁液に、ピペリジン（７．３００ｍｌ、７３．９ｍｍｏｌ、０．３当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１．３００ｍｌ、７５．６ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置および冷却器、温度計、撹拌シャフトを取り付け、１３０℃の油浴で加熱して、橙色の溶液を得た（内部温度が８０℃のとき溶液になった）。溶媒の半分（１９０ｍＬ）を１．５時間かけて収集した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを外し、冷却器をフラスコに載せ、反応液をさらに１時間加熱した。溶液が徐々に濃くなって橙色になった。油浴を９０℃に冷却し、３８０ｍＬのイソプロピルアルコールを一度に加えた。反応混合物が白色の濁った懸濁液になり、９０℃で溶解し直して、１分未満で溶液を得た。浴に対する加熱を５０℃に設定し、フラスコを徐々に５０℃に冷ました。６０℃で沈殿が生成し始め、５０℃で懸濁液が得られた。約５５〜５３℃で濃厚な油性の塊が溶液から沈降する。撹拌子を備え付けた小規模の反応で見られたように油性の塊が凝固して１つの固体になることを防ぐには、オーバーヘッドスターラーによる激しい撹拌（３００ｒｐｍ）が必要となった。混合物が室温に冷えるまで反応液を撹拌したままにした。激しく撹拌しても、油性の塊が凝固してケークになった。母液をデカントし、フラスコに新たなイソプロパノール（１００ｍＬ）を加えて固体をすすいだ。液体をデカントし、母液と合わせた。母液を濃縮して濃赤色の油状物（２７．１３ｇ）とし、フラスコにＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加えて赤色の溶液を得た。溶液にシリカゲル（５５ｇ）を加え、濃縮乾燥した。シリカゲル混合物を、シリカゲル（５０ｇ）で満たした６００ｍＬの焼結ガラス漏斗に注いだ。固体を酢酸エチル（１．２Ｌ）で洗浄し、濾液を濃縮して橙色の油状物（未精製１３７．６１ｇ）とした。油状物を、沸騰している８０％ＩＰＡ／水（１．２Ｌ）に溶解させ、溶液を室温に冷まし、終夜静置してケークを得た。ケークを濾過し、冷ＩＰＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。母液をロータリーエバポレーターで部分的に濃縮して、黄褐色の粉末を得た。粉末から油状物を洗い流すことができなくなるまでこの過程を繰り返した。生成物をプールし、真空オーブンで乾燥させて、不純な黄褐色の粉末（１１８．２５ｇ、８５．６％）を得た。
【０１９８】
ステップ４ａ：
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オールを生成する反応
９０．０％２−（４−ヨードフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（１０４．８９１ｇ、１５０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１．２Ｌ）に溶かした５℃の溶液に、塩化メチルマグネシウム３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１６０．０００ｍｌ、４８０．０ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加漏斗で３０分かけて加えた。加える間、温度は約８℃には上昇しなかった。反応液を氷浴から外し、室温で撹拌し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチルヘキサン溶液）によって、反応液に出発材料がないことが示された。溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム（３５ｍＬ）で慎重に失活させた。反応混合物に酢酸エチル（１．２Ｌ）および水（１．２Ｌ）を加え、層を分離した。水層をＥＡ（１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の泡沫（未精製１１１．２６ｇ）を得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。
【０１９９】
ステップ４ｂ：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オールを生成する反応
２Ｌの丸底フラスコに、２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール（９６．８２０ｇ、１５０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および８０％酢酸Ｈ２Ｏ溶液（６８６ｍＬ）を加えた。懸濁液を脱気し、窒素でフラッシュし、９０℃で１．５時間加熱した。反応のＴＬＣ分析（１：２  ＥＡ／Ｈｅｘ）によって、出発材料が存在しないことが示された。溶媒を除去して、赤色の油状物を得た。赤色の油状物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×１Ｌ）で洗浄した。有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、濾過し、濃縮して赤色の油状物（１０９．３２ｇ、未精製）を得た。油状物を１００ｇのシリカゲルにかけ、４０ｇ分をシリカゲル（１００ｇカートリッジ、５〜３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）でのクロマトグラフィーにかけた。Ｒｆが０．５５である（３３％ＥＡ／Ｈｅｘ）スポットを含有する画分をプールし、濃縮して薄赤色のガラス（５３．３７ｇ）とした。ガラスをＤＣＭ（２００ｍＬ）と混合し、音波処理して、ピンク色の懸濁液とした。固体を焼結ガラス漏斗を用いて濾過し、２０％ＤＣＭヘキサン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで終夜乾燥させた（３２．４１ｇ）。母液を濃縮してガラスとし、この過程を２回目に繰り返して、ピンク色の固体（４．２７８４ｇ）を得た。不純な混合画分をプールし、濃縮してガラス（１６．７１ｇ）とした。ガラスをＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解させ、静置するとピンク色の結晶（７．０８６２ｇ）が生成した。この過程を繰り返して、２回目の分のピンク色の結晶（２．３６４３）を得た。純粋と不純両方の画分からの母液を合わせ、同じ方法でクロマトグラフィー（２×１００ｇカートリッジ）にかけた。Ｒｆが０．５５である画分をプールし、濃縮して、赤色の油状物（１７．３８８ｇ）を得たが、これは凝固しなかった。この油状物は、前回分と合わせず、別の反応において保護し直した。
【０２００】
勾配法：（５〜３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）５％ＥＡで２分間保持、３分かけて１５％に勾配をかけ、１５％ＥＡ／Ｈｅｘで７分間保持、７分かけて３０％に勾配をかけ、３０％ＥＡ／Ｈｅｘで１７分間保持。Ｒｆが０．５５である画分（３３％ＥＡ／Ｈｅｘ）をプールし、濃縮して、薄ピンク色の油状物とし、これをＤＣＭで摩砕した。
【０２０１】
ステップ５：
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメンを生成する反応
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（４１．８６０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｐａｒａ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４．８２２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、０．２当量）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４９．２２６ｍｌ、５３９．６ｍｍｏｌ、５．９当量）を加えた。反応液を室温で終夜（１７時間）撹拌した。ＴＬＣによって、大半が所望の生成物であることが示された。反応液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘稠な赤色の残渣を得た。シリカゲル（７５ｇ）に吸着させた残渣をシリカゲルカラムで精製して（４×１００ｇ、０〜２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）、白色の固体を得、これをメタノールで摩砕し、４０℃の真空オーブンで１６時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末（５１．６７ｇ、９０．２％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 2H)), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (見かけt, J = 7.8 Hz, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s,
3H), 3.84 (s, 3H).
【０２０２】
ステップ６：
−（３Ｒ）−３−メチル−１−（２−（４−（４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジンを生成する反応
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン（１６．８００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）−−２−（３−メチルピロリジン−１−イル）エタノール（１０．４１６ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、１，１０−フェナントロリン（０．９７０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、および炭酸セシウム（１７．５３０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）をブチロニトリル（８４ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン（３回）で排気および再充填した２５０ｍＬの丸底フラスコに装入した。懸濁液にヨウ化銅（Ｉ）（５．１２３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、アルゴン（３回）で排気および再充填した。反応混合物を１２０℃の油浴で加熱した。加熱して９１時間後、反応液を室温に冷却し、混合物をＣｅｌｉｔｅパッド（３ｃｍ）で濾過し、パッドをＤＣＭ（２００ｍＬ）、ＥＡ（２００ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をシリカゲル（２５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（１００ｇカートリッジ、０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）［ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、主要な４スポット、Ｒｆ（ＳＭ：０．９５）、０．９、０．８３、（生成物０．４３）］。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、褐色の泡沫（１３．６４ｇ、８１．０％）を得た。
【０２０３】
勾配法  ０％ＭｅＯＨを４分、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの３分かけての勾配、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間保持、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの３分かけての勾配、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１２分間保持、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの０分かけての勾配、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１５分間保持。多くの画分が出発材料と生成物の混合物を含有した。すべての画分をプールし、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ直し（１５ｇおよび１００ｇカートリッジにかけ）、この勾配法（０％ＭｅＯＨで４分、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの３分かけての勾配、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２０分間保持、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの５分かけての勾配、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２０分間保持）で勾配溶離した。画分７４〜１２６をプールし、濃縮して褐色の油状物とし、これが凝固して泡沫（１３．６４ｇ、８１％）になった（アミノアルコールに相当するスポットを含有した最初のカラムからの後期溶離画分）。これらの画分をプールし、濃縮して、赤黒色の液体（６．３８ｇ）を得た。
【０２０４】
ステップ７：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０３８）を生成する反応
（３Ｒ）−３−メチル−１−（２−（４−（４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン（１５．１３０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、８０％の酢酸／水（１５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を９０℃の油浴で１時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された。濃赤色の溶液を濃縮して濃赤色の油状物とした。油状物を酢酸エチル（６００ｍＬ）に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３００ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の油状物（１４．０３ｇ、未精製）を得た。油状物をシリカゲル（３０ｇ）に吸着させ、０〜１０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液を用いてシリカゲル（２×１００ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、赤色の泡沫（６．６８ｇ）を得た。不純な画分を濃縮し、同じ条件で精製し直して、追加の０．９４９６ｇの赤色泡沫を得、これを先の泡沫と合わせた。合計収率７．６２９６ｇ、６９．０％。
【０２０５】
勾配法  ０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを５分間、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの２０分かけての勾配、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間保持。ＴＬＣ条件（ＵＶおよびＩ２）：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５スポット  ０．６４、０．４８、（生成物）０．３１、０．２１、０．０７。ＨＰＬＣ：純度１００％（０〜９０％アセトニトリル／水）。LC_MS: [M+1]+ = 458.3.
【０２０６】
ステップ８：
室温において、改質剤として０．１％のジメチルエチルアミンまたは０．１％のジエチルアミンを加えた８０％のヘキサン、２０％の２−プロパノールによる定組成モードで、Ｄｉａｃｅｌ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラムを使用して、ＯＰ−１０３８を、そのジアステレオ異性体である（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０７４）と（２Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０７５）とに分離した。この方法を、分析スケールおよび分取スケールで使用した。
【０２０７】
ステップ９：
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルピロリジン−１−イル）エタノンを生成する反応
丸底フラスコに（Ｒ）−３−メチルピロリジン塩酸塩（２０．０００ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解させた。溶液に、新たに蒸留したジイソプロピルエチルアミン（６０．１５７ｍｌ、３４５．４ｍｍｏｌ、２．１当量）および新たに活性化させた４Å分子篩（約２１ｇ）を加え、１０分間撹拌した。室温の水浴を冷却に用いながら、反応液に、室温で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた塩化２−（ベンジルオキシ）アセチル（３１．８８１ｇ、１７２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）をシリンジで２０分かけて滴下した。全部加えた後、反応液を１７時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１、ＥＡ／Ｈｅｘ、Ｒｆ：０．８３、０．３３、０．０５）によって、酸塩化物が存在しないことが示された。反応液を分液漏斗に注ぎ、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物（４２．４０ｇ）とした。油状物をシリカゲル（３０ｇ）にかけ、混合物を約１８ｇずつに分け、１０〜８０％ＥＡ／Ｈｅｘの勾配法を用いてシリカゲル（４×１００ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィーにかけた。Ｒｆが０．３３であるスポットの画分をプールし、濃縮して黄色の油状物（３４．０２ｇ、８８．７％）を得た。
【０２０８】
勾配法：１０％ＥＡ／Ｈｅｘを５分間保持、８０％ＥＡ／Ｈｅｘへの１５分かけての勾配、８０％ＥＡ／Ｈｅｘで１０分間保持。Ｒｆが０．３３である画分をプールし、濃縮した。
【０２０９】
ステップ１０：
（Ｒ）−１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−メチルピロリジンを生成する反応
三塩化アルミニウム（５４．５１３ｇ、４０８．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。上記懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（３５．６８８ｇ、９４０．３ｍｍｏｌ、６．９当量）を粉末添加漏斗で３５分かけて少量ずつ加え、さらに１０分間撹拌した。懸濁液を１５分間−７８℃に冷却し、冷懸濁液に、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルピロリジン−１−イル）エタノン（３３．９８０ｇ、１３６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を等圧添加漏斗で２０分かけて滴下した。反応液を１時間−７８℃に保ち、室温で１時間撹拌した。反応液を６Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で慎重に失活させ、１７時間撹拌して、灰色の懸濁液を得た。混合物に６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２１６ｍＬ）を加えて、３０分間撹拌した後に白色の懸濁液を得た。混合物をＣｅｌｉｔｅパッド（４ｃｍ）で濾過した。固体をＤＣＭ（５×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に注ぎ、層を分離した（約２００ｍＬの水層が回収された）。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の液体（３３．４３ｇ）とした。この液体をシリカゲル（２５ｇ）にかけ、５０〜１００％の酢酸エチルヘキサン溶液に続いて１０〜４０％のメタノールジクロロメタン溶液を用いてシリカゲル（２×１００ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィーにかけて、黄色の油状物（２９．１７ｇ、定量的）を得た。
【０２１０】
勾配法：５０％ＥＡ／Ｈｅｘを４分、１００％ＥＡへの６分かけての勾配、１００％ＥＡで５分間保持、１０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液に溶媒を変更して０分間保持、４０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液への１分かけての勾配、４０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液で８分間保持。画分をプールし、濃縮して黄色の油状物（２９．１７ｇ、定量的）とした。
【０２１１】
ステップ１１：
４００ｍＬのＰａｒｒフラスコに、（Ｒ）−１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−メチルピロリジン（１０．０００ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）（０．４８２２ｇ、０．７１３７ｇ）を加え、メタノール（６０ｍＬ）を加え、溶液を氷浴で１０分間冷却した。冷却した溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素、５０％Ｈ２Ｏ（６．４０３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、窒素でフラッシュした。混合物に塩酸（６Ｍ、７．６ｍＬ）を加えた。フラスコを水素で３０ｐｓｉに加圧し、１分間振盪し、水素を放出した。これをもう２回繰り返し、水素で１００ｐｓｉに加圧した。この懸濁液を１６時間振盪した。サンプルを採取し、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）によって、反応が完了していなかったことが示され、混合物に追加の触媒（２．０ｇ）を加えた。反応液を上述の同様の要領で処理し、水素化装置上でさらに３０時間振盪した。ＰａｒｒフラスコにＣｅｌｉｔｅ（５ｇ）を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅパッド（２ｃｍ）で濾過した。固体をメタノール（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾燥して、赤色の油状物（７．８１ｇ）を得た。油状物をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、メタノール溶液に、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（９．９ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えて、白色の懸濁液を得た。混合物を濃縮乾燥し、無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶かした。懸濁液を３Ｋ  ｒｐｍで５分間遠心分離した。透明な溶液を収集し、固体をＤＣＭ（３５ｍＬ）に懸濁させた。この過程を合計４回繰り返した。溶液を合わせて濃縮して、黄色の液体（５．６３４１ｇ、９５．６％）とした。
【０２１２】
上記一般法に従い、また適切な試薬および出発材料を使用して、ＯＰ−１０４６およびＯＰ−１０４７を合成した。
【０２１３】
ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４のＨＣｌ塩の合成
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０３８、０．０２０ｇ、０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）または（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０７４、０．０２０ｇ、０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）（化合物３３）を１ドラムバイアルに入れ、メタノール（０．２ｍＬ）に溶解させた。溶液に４Ｍ  ＨＣｌメタノール溶液（２００μＬ）を加え、１５分間撹拌した。黄色の溶液を濃縮して黄橙色の固体（それぞれ０．０２２ｇおよび０．０２０６ｇ）とした。
【０２１４】
ＯＰ−１０８３の合成
ＯＰ−１０８３は、ＯＰ−１０７４を空気酸化させた後、ＯＰ−１０８３とＯＰ−１０７４をクロマトグラフィーで分離することにより調製した。ＯＰ−１０７４とＯＰ−１０８３（５６０ｍｇ）の混合物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、シリカゲル（３ｇ）と混合した。混合物を乾燥させて、濃赤色の粉末を得た。この粉末をカートリッジにかけ、０〜２５％のメタノールジクロロメタン溶液を用いてシリカゲル（４ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィーにかけて、ＯＰ−１０７４を橙色の固体（０．２６１ｇ、４６．６％）として、ＯＰ−１０８３を橙色の固体（４１．１ｍｇ、１５％）として得た。
【０２１５】
方法：０％ＭｅＯＨを４分間、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの５分かけての勾配、５％で６分間保持、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの２分かけての勾配、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで８分間保持、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの０分かけての勾配、２５％で５分間保持。
【０２１６】
ＯＰ−１０８４の合成
３０ｍＬのバイアルに、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（０．０２０ｇ、０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、無水酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１９ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、溶液を氷浴で５分間冷却した。反応液に気密シリンジでクロロギ酸エチル（１０ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。反応液が直ちに白色の濁った懸濁液になった。反応液を氷浴から外し、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮乾燥し、最小量のＤＣＭに溶解させて、４ｇシリカゲルカートリッジにかけた。未精製材料を０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、所望の生成物を淡黄色の被膜（０．００６．８ｇ、２７％）として得た。
【０２１７】
ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：４スポット、０．８４、０．４２、０．２６（生成物）、０．１６（モノカーボネート）。勾配法：０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを２分間保持、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの５分かけての勾配、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで３分間保持、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの３分かけての勾配、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２分間保持。画分１６〜１９をプールした：６．８ｍｇ。LCMS (m/z): 602; HPLC (254 nm): 95.65 %.
【０２１８】
ＯＰ−１０８５の合成
撹拌子を備えた乾いた１ドラムバイアルに、Ｎ２流中で、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（０．０３５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。バイアルをセプタムで密閉し、バイアルに、新たに蒸留したピリジン（４００ｕｌ、５．０ｍｍｏｌ、１１３．６当量）をシリンジで加えて、濃いピンク色の溶液を得た。バイアルを０℃の氷／水浴で１０分間冷却し、溶液に、塩化トリメチルアセチル（１００ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ、１０．６当量）をＧＣシリンジで一度に加えた。溶液が直ちに薄黄色になり、０℃で３０分間撹拌した。反応液を３０分かけて室温に到達させ、室温で１時間撹拌した。サンプルをＬＣＭＳによって分析すると、モノエステルとジエステルの混合物の存在が示された。反応混合物を濃縮乾燥し、最小量のＤＣＭに溶解させ、０〜２５ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカゲル（４ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、淡黄色の被膜（９．２ｍｇ、３３％）を得た。
【０２１９】
勾配：０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを２分間、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの４分かけての勾配、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間保持、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの１分かけての勾配、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで４分間保持、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの２分かけての勾配、２５％で７分間保持。画分１１〜１７および１９〜２８をプールした。LCMS (m/z): M+1, 626; HPLC (254 nm): 98.0 %.
【０２２０】
ＯＰ−１０８６およびＯＰ−１０８８の合成
撹拌子を備えた乾いた１ドラムバイアルに、ピリジン（２０００ｕｌ、２４．８ｍｍｏｌ、１１３．６当量）を加えた。バイアルを−１５℃のドライアイスメタノール／水浴で冷却した。溶液に、オキシ塩化リン（７１ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ、３．５当量）をＧＣシリンジで一度に加えた。溶液を５分間撹拌し、次いで、Ｎ２流中で、固体の３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０３８、０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）または（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０７４、０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。反応液をこの温度で１．５時間撹拌した。約４５分後に溶液がスラリーになった。反応液を４５分かけて室温に到達させ、室温で２時間撹拌した。サンプルを水で失活させ、分析により、所望の生成物の塊であることが示された。反応混合物を濃縮乾燥した。未精製混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を音波処理し、５０００ｒｐｍで６分間遠心分離した。上清をデカントし、固体を５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌに再懸濁させ、この過程を繰り返した。固体を真空乾燥して、１２９ｍｇの粗生成物を得た。固体を水（２ｍＬ）に懸濁させ、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１７４μＬ、１ｍｍｏｌ、５当量）を加えて、橙色の溶液を得た。これをアセトニトリルおよび水を用いた分取ＬＣによって精製して、生成物を黄褐色の固体として得た。
【０２２１】
ＯＰ−１０８７の合成
３０ｍＬバイアルに、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（０．０２０ｇ、０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、無水酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１９ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、溶液を氷浴で５分間冷却した。反応液に、クロロギ酸メチル（７ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を気密シリンジで加えた。反応液が直ちに白色の濁った懸濁液になった。反応液を氷浴から外し、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮乾燥し、最小量のＤＣＭに溶解させて、４ｇシリカゲルカートリッジにかけた。未精製材料を０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、所望の生成物を淡黄色の被膜（０．００９６ｇ、４０％）として得た。
【０２２２】
ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：４スポット、０．９５、０．５５、０．３８（生成物）、０．２５（モノカーボネート）。
【０２２３】
勾配法：０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを２分間保持、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの５分かけての勾配、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで３分間保持、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの３分かけての勾配、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２分間保持。画分１１〜１５をプールした：９．６ｍｇ。LCMS (m/z): 574; HPLC (254 nm): 95.08 %.
【０２２４】
本発明の典型的な化合物
図１Ａおよび１Ｂに、本明細書に記載の合成方法に従って調製されたことのある、または調製することのできる、本明細書で定義するとおりの立体化学を有する化合物の構造を示す。図１Ａには、Ａｒａｇｏｎ２８（ＷＯ２０１１／１５６５１８の実施例２８）、Ｇａｕｔｈｉｅｒ  １Ａ（Ｇａｕｔｈｉｅｒら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ＥＭ−６５２（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ），ａ  ｐｕｒｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ．Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５；２０（２）：１６５〜１７７）、ＥＭ−３４３、ＥＭ−６５１およびＥＭ−６５２（アコルビフェン）を含めた、比較に使用する代表的な参考化合物の構造も示す。図１Ｂには、ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４の代表的なプロドラッグおよび塩を示す。
【０２２５】
アッセイ
本明細書で提供する化合物は、種々のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して評価することができ、そのアッセイの例について以下で述べる。
【０２２６】
以下の生物学的実施例は、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、および方法を例示するために提供し、その範囲を限定するとは一切解釈されないものである。
【０２２７】
高感度ｉｎ  ｖｉｔｒｏエストロゲン性アッセイを使用してのＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４の優位性の証明
アルカリホスファターゼ（ＡＰ）アッセイの実施方法。ＥＣＣ−１細胞（アメリカ培養細胞系統保存機関、ヴァージニア州マナサス）を、１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ培地において３７℃で維持した。アッセイの始めに、トリプシン処理した細胞を、５％のチャコールデキストラン処理血清（ＣＤＳＳ、（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ユタ州ローガン））を加えたＲＰＭＩ培地に再懸濁させ、９６ウェルプレートに、１ウェルあたり２５〜５０ｋ細胞の密度で少なくとも６時間播いておいた。化合物を無血清培地に希釈し、複製ウェル中の播かれた細胞に１：１で加えた（最終ＣＤＳＳ  ２．５％）。プレートを３７℃で３日間インキュベートし、引き続いて、培地を除去した後、−８０℃で凍結させて、細胞を溶解させた。解凍したプレートを、ＡＰの色素生成基質であるｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ニューヨーク州グランドアイランド）と共に４０℃で４０分間インキュベートした。プレート分光光度計を使用して、４０５ｎｍで吸光度を読んだ。このアッセイは、図２に示すとおり、いくつかの抗エストロゲン薬で処置後の卵巣切除ラットにおいて子宮湿重量を比較するｉｎ  ｖｉｖｏ研究と相関することがわかっている。本明細書では、このＡＰアッセイを、図３から図８に記載するとおりのいくつかの研究に使用している。詳細には、図３は、ＥＣＣ１細胞でのアルカリホスファターゼアッセイにおいて、ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４が、他のいくつかの抗エストロゲン薬と比べてエストロゲン活性を欠くことを示している。図４は、ＯＰ−１０３８のエストロゲン性が、ＡＰアッセイにおいて試験したいくつかの用量で、Ａｒａｇｏｎ化合物２８より弱いことを示している。図５は、ＯＰ−１０３８が、他のモノメチル置換ピロリジンとは対照的に、ＡＰアッセイにおいてエストロゲン活性を欠くことを示している。図６Ａは、ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４が、ＥＣＣ−１細胞において、エストロゲンによって刺激されたＡＰを阻害することを示している。図６Ｂおよび図６Ｃは、ＯＰ−１０３８が、ＥＣＣ−１細胞において、Ｅ２によって刺激されたＡＰ活性を阻害する際、Ａｒａｇｏｎ化合物２８より強力であることを示している。図７は、ＯＰ−１０３８が、ＥＣＣ−１細胞でのＡＰアッセイにおいて、ＥＭ−６５２より強力であることを示している。次いで、図９に示すとおり、卵巣切除ラットにおいて子宮湿重量を比較するｉｎ  ｖｉｖｏ活性が、ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４について確認された。
【０２２８】
Ｈｏｄｇｅｓ−Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｌ．、Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，Ｃ．Ｖ．、Ｅｌ  Ｂａｄｅｒ，Ｓ．、およびＫｕｓｈｎｅｒ，Ｐ．Ｊ．（２００７）、「Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｉｔｏｒｓ  Ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｈｏｒｍｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｂｒｅｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｋｓ  Ａｎｔｉ−ｅｓｔｒｏｇｅｎ−Ｄｒｉｖｅｎ  Ｕｔｅｒｉｎｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ」、Ｂｒｅｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ，Ｎｏｖ；１０５（３）：２９７〜３０９に記載のアッセイ方法に従って、発明の化合物をそのエストロゲン阻害活性について試験する。詳細には、エストロゲン応答性レポーター遺伝子（ＥＲＥ−ｔｋ１０９−Ｌｕｃ）をＭＣＦ−７細胞に一過性に形質移入し、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、抗エストロゲン薬で１８〜２２時間、３通りに処理した。ルシフェラーゼ活性をＥ２単独の活性に対して正規化し、最小二乗適合法を使用してＩＣ５０を算出した。この方法は、図１０の説明においても記載している。ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４は、エストロゲンによって刺激されるＥＲＥによって調節されるレポーター遺伝子活性の強力な拮抗薬である。ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって誘発される転写の阻害についての効力が、タモキシフェン、ＥＭ−３４３、およびラロキシフェンと比べて向上している。
【０２２９】
ＭＣＦ−７での増殖は、１００ｐＭのＥ２の存在下、抗エストロゲン薬で３通りに処理してから６〜８日後に蛍光ＤＮＡ結合色素を使用して、また図１１の説明に記載し、図１１に示すとおりに測定した。ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４は、ＭＣＦ−７細胞において、エストロゲンの強力な拮抗薬である。ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される増殖の阻害についての効力が、タモキシフェン、ＥＭ−３４３、およびラロキシフェンよりも向上している。
【０２３０】
ＥＲα発現は、図１２の説明に記載し、図１２に示すとおりに、無血清培地において１００ｎＭの抗エストロゲン薬で２２〜２４時間処理し、ＥＲαに特異的な抗体で免疫ブロットしたＭＣＦ−７細胞可溶化液において検出した。ＯＰ−１０７４およびＯＰ−１０３８は、フルベストラントに匹敵する形で、ヒト乳房細胞および子宮内膜細胞におけるエストロゲン受容体αの劣化を誘発する。
【０２３１】
ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって誘発される転写、Ｅ２によって刺激される増殖を阻害し、またこれらは、Ａｒａｇｏｎ化合物２８に匹敵する形でエストロゲン受容体αの劣化を誘発する。
【０２３２】
乳房腫瘍異種移植片研究
この研究の目的は、外因性エストロゲンからの刺激を受けている卵巣切除無胸腺ヌードマウスにおけるタモキシフェン抵抗性腫瘍（ＭＣＦ−７  ＨＥＲ２／ｎｅｕクローン１８）異種移植片の成長を緩慢化または縮小させる、ＯＰ−１０７４の能力を調べることである。培養で成長させたクローン１８細胞を、５５匹のマウスに、０．１８ｍｇのエストラジオール／９０日放出ペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、フロリダ州サラソタ）と共に埋め込んで、実験を開始する。腫瘍が２５０立方ミリメートルに達したとき、マウスをそれぞれ１０匹のマウスからなる４群に分け、投薬を開始する。４群は、次のとおりである。
１）ホルモン治療なし−この群には、毎日媒体で経管栄養を施す。
２）媒体中のタモキシフェンクエン酸塩１００ｍｇ／ｋｇを経口胃管栄養によって毎日
３）Ｆａｓｌｏｄｅｘ  １００ｍｇ／ｋｇを皮下注射によって毎日送達
４）媒体中のＯＰ−１０７４  １００ｍｇ／ｋｇを、経口胃管栄養によって、投薬を１日１回とした２週の週末を除き、１日２回
【０２３３】
結果は、図１３Ａ、１３Ｂ、および１３Ｃに示す。ＯＰ−１０７４は、エストロゲンによって刺激される、ヌードマウスにおいて成長するＭＣＦ−７クローン１８  ＨＥＲ２／ｎｅｕ異種移植片の急速かつ完全な退縮を誘発する。
【０２３４】
雌ラットにおける単一用量経口薬物動態研究
ラットにおけるＯＰ−１０３８の経口生物学的利用能を、次の研究において明らかにした。３匹のラット（雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ、非絶食）に、０．５％ＣＭＣ水溶液中の経口胃管栄養（５ｍｇ／ｋｇ体重）によって投薬し、静脈内投薬（３ｍｇ／ｋｇ体重）と比較した。両方の群のラットから、次の時間単位の時点で血漿を採取した（投薬後０、０．０８、１．０、２．０、４．０、８．０、１６．０、２４．０、４８．０、および９６．０時間）。ＯＰ−１０３８の血漿濃度をＨＰＬＣによって求めた。結果を以下の表２に示す。ＯＰ−１０３８は、経口生物学的利用能を有することがわかる。
【０２３５】
【表２】
2015505856.tif 000043
【０２３６】
定義
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含む場合があり、したがって、種々の異性体形態、たとえば、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体として存在することがある。たとえば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは幾何異性体の形態になる場合もあり、または、ラセミ混合物、および１つもしくは複数の立体異性体が富化されている混合物を含めて、立体異性体の混合物の形態になる場合もある。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の生成および結晶化を含めた当業者に知られている方法によって、混合物から単離することもでき、または不斉合成によって好ましい異性体を調製することもできる。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１９６２）；およびＷｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、インディアナ州ノートルダム、１９７２）を参照されたい。別段記載しない限り、本発明は、本明細書に記載の化合物を、他の異性体を実質的に伴わない個々の異性体として、また一方、種々の異性体の混合物として包含する。
【０２３７】
値の範囲を挙げるとき、範囲内の各値および下位範囲が包含されるものとする。たとえば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含するものとする。
【０２３８】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法上の目的語が１つである、または１つより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことをいうのに使用することができる。例として、「ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ」は、１つの類似体または１つより多い類似体を意味する。
【０２３９】
「アルキル」とは、一実施形態では１〜２０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２０アルキル」）、直鎖状または分枝状飽和炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」、本明細書では「低級アルキル」とも呼ぶ）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例として、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段指定しない限り、アルキル基の各例は、独立に、置換されていてもよい、すなわち、置換されていないか（「非置換アルキル」）、または１つもしくは複数の置換基、たとえば、１〜５つの置換基、１〜３つの置換基、もしくは１つの置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（たとえば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【０２４０】
「アルキレン」とは、２個の水素が外れて二価ラジカルになっている、上で定義したとおりの置換または非置換アルキル基を指す。典型的な二価アルキレン基としては、限定はしないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが挙げられる。
【０２４１】
「アルケニル」とは、一実施形態では、２〜２０個の炭素原子および１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない（「Ｃ２〜２０アルケニル」）、直鎖状または分枝状炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部にあっても（２−ブテニルなど）、または末端にあってもよい（１−ブテニルなど）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニル基に加えて、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段指定しない限り、アルケニル基の各例は、独立に、置換されていてもよい、すなわち、置換されていないか（「非置換アルケニル」）、または１つもしくは複数の置換基、たとえば、１〜５つの置換基、１〜３つの置換基、もしくは１つの置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【０２４２】
「アルケニレン」とは、２つの水素が外れて二価ラジカルになっている、上で定義したとおりの置換または非置換アルケニル基を指す。典型的な二価アルケニレン基としては、限定はしないが、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（たとえば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられる。
【０２４３】
「アルキニル」とは、一実施形態では、２〜２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合、および場合により１つまたは複数の二重結合を有する（「Ｃ２〜２０アルキニル」）、直鎖状または分枝状炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子（「Ｃ２〜１０アルキニル」）を有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子（「Ｃ２〜９アルキニル」）を有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（「Ｃ２〜８アルキニル」）を有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子（「Ｃ２〜７アルキニル」）を有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２〜６アルキニル」）を有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子（「Ｃ２〜５アルキニル」）を有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子（「Ｃ２〜４アルキニル」）を有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子（「Ｃ２〜３アルキニル」）を有する。一部の実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子（「Ｃ２アルキニル」）を有する。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部にあっても（２−ブチニルなど）、または末端にあってもよい（１−ブチニルなど）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定はせず、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルキニル基に加えて、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例として、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段指定しない限り、アルキニル基の各例は、独立に、置換されていてもよい、すなわち、置換されていないか（「非置換アルキニル」）、または１つもしくは複数の置換基、たとえば、１〜５つの置換基、１〜３つの置換基、もしくは１つの置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【０２４４】
「アルキニレン」とは、２つの水素が外れて二価ラジカルになっている、上で定義したとおりの置換または非置換アルキニル基を指す。典型的な二価アルキニレン基としては、限定はしないが、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられる。
【０２４５】
天然に存在するまたは天然に存在しない「アミノ酸」は、本明細書に記載のとおりの本発明の化合物の調製において使用する場合がある。たとえば、天然アミノ酸としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、ｇ−カルボキシグルタミン酸、セレノシステイン、デスモシン、６−Ｎ−メチルリシン、ｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリシン、３−メチルヒスチジン、Ｏ−ホスホセリン、５−ヒドロキシリシン、ｅ−Ｎ−アセチルリシン、ｓ−Ｎ−メチルアルギニン、Ｎ−アセチルセリン、ｇ−アミノ酪酸、シトルリン、オルニチン、アザセリン、ホモシステイン、ｂ−シアノアラニン、およびＳ−アデノシルメチオニンが挙げられる。天然に存在しないアミノ酸の非限定的な例としては、フェニルグリシン、ｍｅｔａ−チロシン、ｐａｒａ−アミノフェニルアラニン、３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニンなどが挙げられる。一実施形態では、Ｌ−アミノ酸を使用する。
【０２４６】
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子があてがわれている、単環式または多環式（たとえば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（たとえば、環配列において６、１０、または１４個のπ電子を分け合っている）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。一部の実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、たとえばフェニル）。一部の実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、たとえば、１−ナフチルや２−ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、たとえばアントラシル）。「アリール」は、上で定義したとおりのアリール環が、１つまたは複数のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、結合ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も包含し、このような例において、炭素原子の数は、引き続き、アリール環系の炭素原子の数を意味する。典型的なアリール基として、限定はしないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンから導かれる基が挙げられる。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。別段指定しない限り、アリール基の各例は、独立に、置換されていてもよい、すなわち、置換されていないか（「非置換アリール」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、およびアミノから選択される基の１つまたは複数で置換されている。
【０２４８】
代表的な置換アリールの例としては、以下のものが挙げられる。
【０２４９】
【化３９】
2015505856.tif 000044
これらの式において、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素でもよく、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも一方は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９  ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールからそれぞれ独立に選択され、またはＲ５６とＲ５７が合わさって、群Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有していてもよい、５〜８個の原子の環（飽和または不飽和）を形成していてもよい。Ｒ６０およびＲ６１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０２５０】
「縮合アリール」とは、その環炭素の２個を第二のアリール環または脂肪族環と共有しているアリールを指す。
【０２５１】
「アラルキル」とは、本明細書で定義するとおりのアルキルおよびアリールの下位集団であり、置換されていてもよいアルキル基が、置換されていてもよいアリール基で置換されたものを指す。
【０２５２】
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子があてがわれている、単環式または二環式の５〜１０員４ｎ＋２芳香族環系（たとえば、環配列において６または１０個のπ電子を分け合っている）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１個または複数の窒素原子を含有しているヘテロアリール基では、結合点は、原子価の点で許容されるとき、炭素原子でも窒素原子でもよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個または複数のヘテロ原子を含んでよい。「ヘテロアリール」には、上で定義したとおりのヘテロアリール環が、１つまたは複数のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系を包含し、このような例において、環員の数は、引き続き、ヘテロアリール環系の環員の数を意味する。「ヘテロアリール」は、上で定義したとおりのヘテロアリール環が、１つまたは複数のアリール基と縮合し、結合点がアリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある環系も包含し、このような例において、環員の数は、縮合した（アリール／ヘテロアリール）環系の環員の数を意味する。一方の環がヘテロ原子を含有していない二環式ヘテロアリール基（たとえば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、どちらの環上にあってもよい、すなわち、ヘテロ原子を有する環上にあっても（たとえば、２−インドリル）、またはヘテロ原子を含有していない環上にあってもよい（たとえば、５−インドリル）。
【０２５３】
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子があてがわれており、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、５〜１０員芳香族環系である（「５〜１０員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子があてがわれており、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、５〜８員芳香族環系である（「５〜８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子があてがわれており、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、５〜６員芳香族環系である（「５〜６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段指定しない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立に、置換されていてもよい、すなわち、置換されていないか（「非置換ヘテロアリール」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【０２５４】
１個のヘテロ原子を含有している典型的な５員ヘテロアリール基としては、限定はせず、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有している典型的な５員ヘテロアリール基としては、限定はせず、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有している典型的な５員ヘテロアリール基としては、限定はせず、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有している典型的な５員ヘテロアリール基としては、限定はせず、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有している典型的な６員ヘテロアリール基としては、限定はせず、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有している典型的な６員ヘテロアリール基としては、限定はせず、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３〜４個のヘテロ原子を含有している典型的な６員ヘテロアリール基としては、限定はせず、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有している典型的な７員ヘテロアリール基としては、限定はせず、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。典型的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はせず、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。典型的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はせず、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
【０２５５】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる。
【０２５６】
【化４０】
2015505856.tif 000045
式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ６５は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである。
【０２５７】
置換を含有した、ヘテロ原子を有する代表的なアリールの例としては、以下のものが挙げられる。
【０２５８】
【化４１】
2015505856.tif 000046
式中、各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され、各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ６６は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである。
【０２５９】
「ヘテロアラルキル」とは、本明細書で定義するとおりのアルキルおよびヘテロアリールの下位集団であり、置換されていてもよいアルキル基が、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたものを指す。
【０２６０】
「カルボシクリル」または「炭素環」とは、非芳香族環系中に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する、非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。典型的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定はせず、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。典型的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定はせず、前述のＣ３〜６カルボシクリル基に加えて、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。典型的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定はせず、前述のＣ３〜８カルボシクリル基に加えて、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が示すとおり、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であり、または二環系などの、縮合、架橋、もしくはスピロ環系（「二環式カルボシクリル」）を含有しており、飽和でも、または部分的不飽和でもよい。「カルボシクリル」は、上で定義したとおりのカルボシクリル環が、１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がカルボシクリル環上にある環系も包含し、このような例において、炭素の数は、引き続き、炭素環系の炭素の数を意味する。別段指定しない限り、カルボシクリル基の各例は、独立に、置換されていてもよい、すなわち、置換されていないか（「非置換カルボシクリル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【０２６１】
一部の実施形態では、「カルボシクリル」とは、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５〜６シクロアルキル基に加えて、シクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３〜６シクロアルキル基に加えて、シクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段指定しない限り、シクロアルキル基の各例は、独立に、置換されていないか（「非置換シクロアルキル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【０２６２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立に選択される、３〜１０員非芳香族環系のラジカルを指す（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１個または複数の窒素原子を含有しているヘテロシクリル基では、結合点は、原子価の点で許容されるとき、炭素原子でも窒素原子でもよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）でもよいし、または二環系などの、縮合、架橋、もしくはスピロ環系（「二環式ヘテロシクリル」）でもよく、飽和でも、部分的不飽和でもよい。ヘテロシクリル二環系は、一方または両方の環に１個または複数のヘテロ原子を含んでよい。「ヘテロシクリル」は、上で定義したとおりのヘテロシクリル環が、１つまたは複数のカルボシクリル基と縮合し、結合点がカルボシクリル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上で定義したとおりのヘテロシクリル環が、１つまたは複数のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点が、ヘテロシクリル環上にある環系も包含し、このような例において、環員の数は、引き続き、ヘテロシクリル環系の環員の数を意味する。別段指定しない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立に、置換されていてもよい、すなわち、置換されていないか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【０２６３】
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立に選択される、５〜１０員非芳香族環系である（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、５〜８員非芳香族環系である（「５〜８員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、５〜６員非芳香族環系である（「５〜６員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【０２６４】
１個のヘテロ原子を含有している典型的な３員ヘテロシクリル基としては、限定はせず、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有している典型的な４員ヘテロシクリル基としては、限定はせず、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有している典型的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はせず、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有している典型的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はせず、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有している典型的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はせず、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有している典型的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はせず、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有している典型的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はせず、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有している典型的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はせず、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有している典型的な７員ヘテロシクリル基としては、限定はせず、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有している典型的な８員ヘテロシクリル基としては、限定はせず、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した典型的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６−二環式ヘテロ環とも呼ぶ）としては、限定はせず、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合した典型的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では、６，６−二環式ヘテロ環とも呼ぶ）としては、限定はせず、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【０２６５】
ヘテロシクリル基の特定の例を、以下の実例で示す。
【０２６６】
【化４２】
2015505856.tif 000047
式中、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、およびＳから選択され、各Ｙは、ＮＲ６７、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ６７は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択される、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。置換用の基は、たとえば、ラクタムおよび尿素誘導体をもたらすカルボニルまたはチオカルボニルを含む。
【０２６７】
「ヘテロ」とは、化合物または化合物上に存在する基について述べるのに使用するとき、化合物または基の中の１個または複数の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、アルキル、たとえばヘテロアルキル、シクロアルキル、たとえばヘテロシクリル、アリール、たとえばヘテロアリール、シクロアルケニル、たとえばシクロヘテロアルケニルなど、１〜５個、特に１〜３個のヘテロ原子を有する上述のヒドロカルビル基のいずれかにあてがうことができる。
【０２６８】
「アシル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０を指し、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書で定義するとおりの置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」とは、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、限定はしないが、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられ、ｔは、０〜４の整数である。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；またはそれぞれが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、もしくはヒドロキシで置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルである。
【０２６９】
「アシルアミノ」とは、ラジカル−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３を指し、ここで、Ｒ２２およびＲ２３の各例は、独立に、水素、本明細書で定義するとおりの置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはＲ２２は、アミノ保護基である。典型的な「アシルアミノ」基としては、限定はしないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、およびベンジルカルボニルアミノが挙げられる。特定の典型的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。ある特定の実施形態では、
Ｒ２５は、Ｈ、ハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、
それぞれが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換されている、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２６は、Ｈ、ハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、
それぞれが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシルで置換されている、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも一方は、Ｈ以外である。
【０２７０】
「アシルオキシ」とは、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７を指し、ここで、Ｒ２７は、水素、本明細書で定義するとおりの置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、限定はしないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、およびベンジルカルボニルが挙げられる。ある特定の実施形態では、
Ｒ２８は、ハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、それぞれが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換されている、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２７１】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ２９を指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１〜６個の間の炭素原子を有する。さらに特定のアルコキシ基は、１〜４個の間の炭素原子を有する。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、たとえば、１〜５つの置換基、特に１〜３つの置換基、特に１つの置換基を有する基である。典型的な「置換アルコキシ」基としては、限定はしないが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられ、ｔは、０〜４の整数であり、存在するどのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基も、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換されていてもよい。特定の典型的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【０２７３】
「アミノ」とは、ラジカル−ＮＨ２を指す。
【０２７４】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基を指し、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ３８の少なくとも一方は、水素でない。ある特定の実施形態では、
各Ｒ３８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されているＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されているＣ３〜Ｃ８アルキニル；または−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、もしくは−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）［ｔは、０〜８の間の整数である］から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、もしくはヒドロキシで置換されており、または両方のＲ３８基が合わさって、アルキレン基を形成している。
【０２７５】
典型的な「置換アミノ」基は、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ｔは、０〜４の整数、たとえば、１または２であり、各Ｒ３９は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、存在するどのアルキル基も、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換されていてもよく、存在するどのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基も、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換されていてもよい。疑義を回避するために、用語「置換アミノ」は、以下で定義するとおりの基アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノ、および置換ジアルキルアミノを包含する。置換アミノは、一置換アミノ基および二置換アミノ基の両方を包含する。
【０２７６】
「アジド（ａｚｉｄｏ）」とは、ラジカル−Ｎ３を指す。
【０２７７】
「カルバモイル」または「アミド」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０２７８】
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２を指し、各Ｒ６２は、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ６２の少なくとも一方は、水素でない。ある特定の実施形態では、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ヘテロアラルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；またはそれぞれが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、もしくはヒドロキシで置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルから選択され、但し、少なくとも一方のＲ６２は、Ｈ以外である。
【０２７９】
典型的な「置換カルバモイル」基としては、限定はしないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられ、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ６４は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、存在するどのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基も、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換されていてもよい。
【０２８０】
「カルボキシ」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【０２８１】
「シアノ」とは、ラジカル−ＣＮを指す。
【０２８２】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。さらなる実施形態では、ハロ基は、ヨードである。
【０２８３】
「ヒドロキシ」とは、ラジカル−ＯＨを指す。
【０２８４】
「ニトロ」とは、ラジカル−ＮＯ２を指す。
【０２８５】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されている、アルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、限定はしないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、およびシクロオクチルエチルなどが挙げられる。
【０２８６】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されている、アルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、限定はしないが、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられる。
【０２８７】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、単環、または縮合環系および架橋環系を含めた複合的な縮合環を有し、また少なくとも１箇所、特に１〜２箇所のオレフィン不飽和部位を有する、置換または非置換カルボシクリル基を指す。このようなシクロアルケニル基には、例として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどの単環構造が含まれる。
【０２８８】
「縮合シクロアルケニル」とは、その環炭素原子のうちの２個を第二の脂肪族環または芳香族環と共有しており、そのオレフィン不飽和が、シクロアルケニル環に芳香族性が付与されるように配置されている、シクロアルケニルを指す。
【０２８９】
「エテニル」とは、置換または非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−を指す。
【０２９０】
「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−を指す。
【０２９１】
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−を指す。
【０２９２】
「窒素含有ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含有している４〜７員の非芳香族環式基、たとえば、限定はせず、モルホリン、ピペリジン（たとえば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル）、ピロリジン（たとえば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、たとえば、Ｎ−メチルピペラジンを意味する。特定の例として、アゼチジン、ピペリドン、およびピペラゾンが挙げられる。
【０２９３】
「チオケト」とは、基＝Ｓを指す。
【０２９４】
典型的な炭素原子置換基としては、限定はしないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４もしくは５つのＲｄｄ基で独立に置換されており、または炭素原子上の２つのジェミナルな水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており、
Ｒａａの各例は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから独立に選択され、または２つのＲａａ基が合わさって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で独立に置換されており、
Ｒｂｂの各例は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから独立に選択され、または２つのＲｂｂ基が合わさって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で独立に置換されており、
Ｒｃｃの各例は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから独立に選択され、または２つのＲｃｃ基が合わさって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で独立に置換されており、
Ｒｄｄの各例は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４もしくは５つのＲｇｇ基で独立に置換されており、または２つのジェミナルなＲｄｄ置換基が合わさって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する場合もあり、
Ｒｅｅの各例は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基で独立に置換されており、
Ｒｆｆの各例は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立に選択され、または２つのＲｆｆ基が合わさって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基で独立に置換されており、
Ｒｇｇの各例は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり、または２つのジェミナルなＲｇｇ置換基が合わさって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する場合もあり、Ｘ−は、対イオンである。
【０２９５】
本明細書で定義するとおりのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、置換されていてもよい（たとえば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換されている）」とは、用語「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ」が前に付いていようといまいと、基（たとえば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、たとえば、置換後に、安定した化合物、たとえば、たとえば転位、環化、脱離、または他の反応による自発的な変換を経ない化合物が得られる置換基で置き換えられていることを意味する。別段指摘しない限り、「置換されている」基は、基の置換可能な１箇所または複数の位置に置換基を有し、所与の任意の構造において１箇所を超える位置が置換されているとき、置換基は、各位置において同じまたは異なるものである。用語「置換されている」は、有機化合物の許容されるすべての置換基、すなわち、安定した化合物の生成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかによる置換を包含するものとする。本発明は、安定した化合物に到達するために、ありとあらゆるそのような組合せを企図する。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基および／または本明細書に記載のとおりの適切な任意の置換基を有することもあり、安定した部分の生成をもたらす。
【０２９６】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性第四級アミノ基に随伴する、負に帯電した基である。典型的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（たとえば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（たとえば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、およびカルボキシレートイオン（たとえば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【０２９７】
窒素原子は、原子価の点で許容されるとき、置換でも非置換でもよく、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を包含する。典型的な窒素原子置換基としては、限定はしないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、または窒素原子に結合している２つのＲｃｃ基が合わさって、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成しており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で独立に置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で規定したとおりである。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、限定はしないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（たとえば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で独立に置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書で規定するとおりである。窒素保護基は、当分野でよく知られており、参照により本明細書に援用される、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において詳述されているものが挙げられる。
【０２９９】
たとえば、アミド基（たとえば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基としては、限定はしないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【０３００】
カルバメート基（たとえば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、限定はしないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【０３０１】
スルホンアミド基（たとえば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基としては、限定はしないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【０３０２】
他の窒素保護基としては、限定はしないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
【０３０３】
ある特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基としては、限定はしないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、上で規定したとおりである。酸素保護基は、当分野でよく知られており、参照により本明細書に援用される、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において詳述されているものが挙げられる。
【０３０４】
典型的な酸素保護基としては、限定はしないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル���ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスフィノ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート  アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
【０３０５】
ある特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも呼ばれる）である。硫黄保護基としては、限定はしないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で規定するとおりである。硫黄保護基は、当分野でよく知られており、参照により本明細書に援用される、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において詳述されているものが挙げられる。
【０３０６】
他の定義
「薬学的に許容できる塩」とは、薬学的に許容でき、親化合物の所望の薬理活性を保持する本発明の化合物の塩を指す。詳細には、このような塩は、非毒性であり、無機酸または有機酸の付加塩になることも、塩基の付加塩になることもある。詳細には、そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸に対して形成される、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸に対して形成される酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。塩にはさらに、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、また化合物が塩基性官能基を含有しているとき、非毒性の有機酸または無機酸の塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。用語「薬学的に許容できるカチオン」とは、酸性官能基の、許容できるカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンの実例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどである（たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１〜７９（’７７年１月）を参照されたい）。
【０３０７】
「薬学的に許容できる媒体」とは、本発明の化合物と一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指す。
【０３０８】
「薬学的に許容できる代謝により切断される基」とは、本発明に示す構造式の親分子を生じるようにｉｎ  ｖｉｖｏで切断される基を指す。
【０３０９】
「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の誘導体を含めて、切断される基を有し、加溶媒分解によって、または生理的条件下において、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的活性を有する本発明の化合物になる化合物を指す。
【０３１０】
「溶媒和物」とは、普通は加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも呼ばれる）と会合した化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、たとえば、結晶または液体の形態で調製することができ、溶媒和または水和していてもよい。適切な溶媒和物には、水和物などの、薬学的に許容できる溶媒和物が含まれ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物がさらに含まれる。ある特定の例では、溶媒和物は、たとえば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【０３１１】
投与が企図される「対象」には、限定はしないが、ヒト（すなわち、任意の年齢集団の男性または女性、たとえば、小児科の対象（たとえば、乳児、小児、青少年）または成人対象（たとえば、若年、中年、または高齢の成人））、ならびに／または非ヒト動物、たとえば、霊長類（たとえば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／もしくはイヌなどの哺乳動物が含まれる。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。本明細書では、用語「ヒト」、「患者」、および「対象」は、区別なく使用する。
【０３１２】
本明細書で使用するとき、用語「鏡像異性体に関して純粋」または「純粋な鏡像異性体」とは、その化合物が９５重量％より多くを占めることを意味する。代替実施形態では、指定するとき、この用語は、その鏡像異性体が９６重量％より多い、９７重量％より多い、９８重量％より多い、９８．５重量％より多い、９９重量％より多い、９９．２重量％より多い、９９．５重量％より多い、９９．６重量％より多い、９９．７重量％より多い、９９．８重量％より多い、または９９．９重量％より多いことを指す場合もある。重量は、化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体の合計重量を基準としている。
【０３１３】
本明細書で使用するとき、また別段指摘しない限り、用語「鏡像異性体に関して純粋なＲ−化合物」とは、Ｒ−化合物が少なくとも９５重量％、Ｓ−化合物が多くとも約５重量％であることを指す。代替実施形態では、指定するとき、この用語は、Ｒ−化合物が少なくとも約９９重量％、Ｓ−化合物が多くとも約１重量％、またはＲ−化合物が少なくとも約９９．９重量％、Ｓ−化合物が多くとも約０．１重量％であることを指す場合がある。ある特定の実施形態では、重量は、化合物の合計重量を基準としている。
【０３１４】
本明細書で使用するとき、また別段指摘しない限り、用語「鏡像異性体に関して純粋なＳ−化合物」または「Ｓ−化合物」とは、Ｓ−化合物が少なくとも約９５重量％、Ｒ−化合物が多くとも約５重量％であることを指す。代替実施形態では、指定するとき、この用語は、Ｓ−化合物が少なくとも約９９重量％、Ｒ−化合物が多くとも約１重量％、またはＳ−化合物が少なくとも約９９．９重量％、Ｒ−化合物が多くとも約０．１重量％であることを指す場合がある。ある特定の実施形態では、重量は、化合物の合計重量を基準としている。
【０３１５】
これらおよび他の典型的な置換基については、発明を実施するための形態、実施例、および請求項においてより事細かに記載している。本発明は、上記の例示的な置換基の列挙によって一切限定されないものとする。
【図１−１】
2015505856.tif 000059
【図１−２】
2015505856.tif 000060
【図２】
2015505856.tif 000061
【図３】
2015505856.tif 000062
【図４】
2015505856.tif 000063
【図５】
2015505856.tif 000064
【図６−１】
2015505856.tif 000065
【図６−２】
2015505856.tif 000066
【図７】
2015505856.tif 000067
【図８−１】
2015505856.tif 000068
【図８−２】
2015505856.tif 000069
【図９】
2015505856.tif 000070
【図１０】
2015505856.tif 000071
【図１１】
2015505856.tif 000072
【図１２】
2015505856.tif 000073
【図１３−１】
2015505856.tif 000074
【図１３−２】
2015505856.tif 000075
【図１３−３】
2015505856.tif 000076
【国際調査報告】
2015505856.tif 000077