(57)【要約】  パモ酸または薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的に許容可能な活性成分の動物への送達用のソフトなチュアブル医薬製品、および当該ソフトなチュアブル医薬製品の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−パモ酸または薬学的に許容可能なその塩（但し、当該パモ酸または薬学的に許容可能なその塩は活性医薬成分ではない）、
−一または複数の活性医薬成分、
−液体成分、
−形成剤、および
−場合により一または複数の賦形剤、
を成分として含むソフトなチュアブル動物用医薬製品。
【請求項２】
該製品がパモ酸ナトリウムを含む請求項１の製品。
【請求項３】
パモ酸または薬学的に許容可能なその塩の量が１．５と３０％ｗ／ｗの間にある請求項１ないし４のいずれか一項の製品。
【請求項４】
パモ酸または薬学的に許容可能なその塩の量が２と５％ｗ／ｗの間にある請求項３の製品。
【請求項５】
−活性医薬成分のパモ酸塩（但し、当該活性医薬成分はパモ酸ピランテルまたはパモ酸オキサンテルではない）、
−場合により一または複数の他の活性医薬成分、
−液体成分、
−形成剤、
−場合によりパモ酸および薬学的に許容可能なその塩、および
−場合により一または複数の賦形剤、
を成分として含むソフトなチュアブル動物用医薬製品。
【請求項６】
以下の賦形剤：
−増量剤、
−安定剤成分、
−香料成分、および／または
−糖成分、
の一または複数をさらに含む、請求項１ないし５のいずれか一項の製品。
【請求項７】
活性医薬成分が式（１）のイソオキサゾリンであり、
【化１】
2015514103.tif 000037
式中、
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、
ｎ＝０ないし３の整数、好ましくは１、２または３であり、
Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔ＝５または６員環であり、場合により一または複数の基Ｙによって置換されていてもよく、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または二個の隣接する基Ｙが一緒になって、鎖、特に三または四員の鎖を形成し；
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ３Ｒ４または５員環Ｎ−ヘテロアリール環であり、場合により一または複数の基によって置換されていても良く；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
【化２】
2015514103.tif 000038
であり、
式中、
ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
またはＲ３およびＲ４は一緒になって、
【化３】
2015514103.tif 000039
から成る群より選択される置換基を形成する、
またはその塩もしくは溶媒和化合物である、請求項１ないし６のいずれか一項の製品。
【請求項８】
活性医薬成分が４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミドである、請求項７の製品。
【請求項９】
活性医薬成分が４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドである、請求項７の製品。
【請求項１０】
活性医薬成分が４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミドである、請求項７の製品。
【請求項１１】
活性医薬成分が５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミドである、請求項７の製品。
【請求項１２】
一より多い活性医薬成分が含まれる、請求項１ないし１１のいずれか一項の製品。
【請求項１３】
活性医薬成分の組み合せが一または複数の駆虫薬を含む、請求項１２の製品。
【請求項１４】
成形機における、請求項１ないし１３のいずれか一項の製品の製造方法であって、
ｄ）成分を生地に混合すること、
ｅ）型を生地で充填すること、および
ｆ）生地を型から離型すること、
の段階を含み、
ここで混合段階ａ）においてパモ酸または薬学的に許容可能なその塩が他の成分と混合される前記方法。
【請求項１５】
型を生地で充填するときまたは生地を型から離型するときまたはその双方で、請求項１ないし１３に記載の製品の潤滑性を増大するための、請求項１４に記載の方法におけるパモ酸または薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法における、請求項１６の使用。
【請求項１７】
動物の寄生虫、ダニまたは線虫の外寄生を抑制するための薬剤の製造における、請求項１ないし１３に記載のソフトなチュアブル動物用医薬製品の使用。
【請求項１８】
動物の寄生虫、ダニまたは線虫の外寄生を抑制するための方法における使用のための、請求項７、８、９または１１で定められる式（Ｉ）のイソキサゾリン化合物を含むソフトなチュアブル動物用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に非ヒト動物への投与用の、例えばソフトチュー（ｓｏｆｔ  ｃｈｅｗｓ）等の経口投与可能な医薬用量単位の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物送達用のチュアブル医薬製品は周知である。薬物のチュアブル剤形への製剤化は、硬錠剤やカプセルの呑み込みに抵抗する傾向がある（動物）患者の薬剤の受入を増大し得る。
【０００３】
（動物）患者による当該経口薬品の受入にとって手触り（ｔｅｘｔｕｒｅ）は重要である。チュアブル医薬製品用に最も一般的に使用される剤形の一つはチュアブル圧縮錠剤であるが、しかしながらその成分は錠剤をザラザラにするか、または特に非ヒト動物に対して魅力のないものにし得る。従って非ヒト動物用の好ましい代替投与剤形は、一般的に消耗品のペット用おやつにも広く見られる肉様の塊である「ソフトチュー」である。
【０００４】
ソフトチューは先行技術に記載されている。米国特許第６，３８７，３８１号は、デンプン、糖、脂肪、多価アルコールおよび水を含有するマトリックスから形成される押出成形品を開示する。ＷＯ  ２００４／０１４は、消費に適した剤型での、特にソフトチューの剤形での生物への添加物送達用の組成物および方法に関する。ＵＳ  ２００９／０２８０１５９およびＵＳ  ２０１１／０２２３２３４は、良好な可食性でソフトなチュアブル薬剤ビヒクルに関する。この中で記載されている方法は、押出工程の間に生じた熱が混合物中の活性成分の安定性における劣化を生じる問題に関する。
【０００５】
成型食品パティ―の大量生産用機械が、非ヒト動物への投与用ソフトチューの製造に有用であると記載されている。当該機械は、例えばＦｏｒｍａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製の成型機Ｆｏｒｍａｘ  Ｆ６（登録商標）または米国特許第３，４８６，１８６号；３，８８７，９６４号；３，９５２，４７８号；４，０５４，９６７号；４，０９７，９６１号；４，１８２，００３号；４，３３４，３３９号；４，３３８，７０２号；４，３４３，０６８号；４，３５６，５９５号；４，３７２，００８号；４，５３５，５０５号；４，５９７，１３５号；４，６０８，７３１号；４，６２２，７１７号；４，６９７，３０８号；４，７６８，９４１号；４，７８０，９３１号；４，８１８，４４６号；４，８２１，３７６号；４，８７２，２４１号；４，９７５，０３９号；４，９９６，７４３号；５，０２１，０２５号；５，０２２，８８８号；５，６５５，４３６号および５，９８０，２２８号に開示された成形機等の成型食品製品の製造における使用のために開発された成形機である。
【０００６】
当該機械は、もともとは充填位置と（垂直に往復移動可能な型ばらしが型穴からパティ―を押し出す）排出位置の間の移動台を迅速に往復輸送する多数個取りの成形用型板に加圧下で牛挽肉を押し込むことによって、牛挽肉の供給からハンバーガーパティ―を形成するために使用される。
【０００７】
ソフトチュー製造において使用するために、生地の塊は、成形および乾燥後に生ずるソフトチューの肉様の手触りをもたらす成分により調製される。工業規模での動物用医薬製品の製造のためには、大量生産することが可能な成形機によってソフトチューを生産する必要がある。
【０００８】
しかしながら成形装置に送り込まれるいくつかのソフトチューの生地成分は、可動部品特に成形機の型板の粘着を引き起こすことが観察されている。従って技術分野は、成形装置において工業的規模で容易に処理可能なソフトチュー組成物を探究することである。
【０００９】
パモ酸の塩は、パモ酸塩またはエンボン酸塩として知られており、持続性医薬製剤を得るための特定の塩基性活性成分の対イオンとして従来から使用されている。動物用医薬製品中の活性成分であるパモ酸塩の例は、駆虫性化合物パモ酸ピランテルよびパモ酸オキサンテルならびに抗ヒスタミン剤パモ酸ヒドロキシジンである。人間の健康において使用される活性成分のいくつかは、例えばＷＯ  ９４／２５４６０、ＷＯ  ０５／０１６２６１、ＷＯ  ０４／０１７９７０またはＷＯ  ０５／０７５４５４に開示されている通りパモ酸塩である。
【００１０】
パモ酸または薬学的に許容可能なその塩のソフトチュー製剤における賦形剤としての使用は記載されていない。
【００１１】
パモ酸または薬学的に許容可能なその塩を含むソフトチューが成形機において容易に加工され得、しかもパモ酸または薬学的に許容可能なその塩が、成形機を使用する当該ソフトチューの工業的規模での生産を促進することが今見出されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、非ヒト動物への投与用の新規でソフトなチュアブル医薬製品およびその製造方法を提供する。
【００１３】
従って一実施形態において本発明は、
−パモ酸または薬学的に許容可能なその塩（但し、当該パモ酸または薬学的に許容可能なその塩は活性医薬成分ではない）、
−一または複数の活性医薬成分、
−液体成分、
−成形剤、および
−場合により一または複数の賦形剤、
を成分として含むソフトなチュアブル動物用医薬製品（「ソフトチュー」）に関する。
【００１４】
一実施形態において本発明は、
−パモ酸または薬学的に許容可能なその塩（だだし、当該パモ酸または薬学的に許容可能なその塩は活性医薬成分ではない）、
−場合により一または複数の活性医薬成分、
−液体成分、
−成形剤、および
−場合により一または複数の賦形剤、
を成分として含むソフトなチュアブル動物用医薬製品（「ソフトチュー」）を提供する。
【００１５】
好ましい実施形態において製品は、パモ酸ナトリウムを含む。
【００１６】
一実施形態においてパモ酸または薬学的に許容可能なその塩の量は、１．５ないし３０％ｗ／ｗの間、好ましくは２ないし５％ｗ／ｗの間にある。
【００１７】
他の実施形態においてソフトなチュアブル動物用医薬製品は、
−活性医薬成分であるパモ酸塩（但し、当該活性医薬成分はパモ酸ピランテルまたはパモ酸オキサンテルではない）、
−場合により他の活性医薬成分、
−液体成分、
−成形剤、
−場合によりパモ酸または薬学的に許容可能なその塩、および
−場合により一または複数の賦形剤、
を成分として含んで提供される。
【００１８】
一実施形態において上記の製品は、一または複数の以下の賦形剤、
−充填剤
−安定剤成分、
−着香料成分、および／または
−糖成分、
をさらに含む。
【００１９】
一実施形態において活性医薬成分は式（１）のイソオキサゾリン化合物であり、
【化１】
2015514103.tif 000002
【００２０】
式中、
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、
ｎ＝０ないし３の整数、好ましくは１、２または３であり、
Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔ＝５または６員環であり、場合により一または複数の基Ｙによって置換されていてもよく、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または二個の隣接する基Ｙが一緒になって、鎖、特に三または四員の鎖を形成し；
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ３Ｒ４または５員環Ｎ−ヘテロアリール環であり、場合により一または複数の基によって置換されていても良く；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
【化２】
2015514103.tif 000003
【００２１】
であり、
式中、ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
または、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって：
【化３】
2015514103.tif 000004
【００２２】
から成る群より選択される置換基を形成し、
またはその塩もしくは溶媒和化合物である。
【００２３】
特定の実施形態において活性医薬成分は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミドである。
【００２４】
特定の実施形態において活性医薬成分は、４−［５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドである。
【００２５】
特定の実施形態において活性医薬成分は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミドである。
【００２６】
特定の実施形態において活性医薬成分は、５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミドである。
【００２７】
一実施形態において一より多い活性医薬成分が含まれる。
【００２８】
好ましい実施形態において活性医薬成分の組み合せは、一または複数の駆虫薬を含む。
【００２９】
本発明の別の態様は、成形機における上記製品の製造方法であり、
ａ）成分を生地に混合すること、
ｂ）型を生地で充填すること、および
ｃ）生地を型から離型すること、
の段階を含み、ここで混合段階ａ）においてパモ酸または薬学的に許容可能なその塩が他の成分と混合される。
【００３０】
一態様において本発明は、型を生地で充填するときまたは生地を型から離型するときまたはその双方で、上記製品の潤滑性を増加するための上記の方法におけるパモ酸または薬学的に許容可能なその塩の使用に向けられる。
【００３１】
他の態様において本発明は、動物の寄生虫、ダニまたは線虫による外寄生を制御するための薬剤の製造における上記のソフトなチュアブル動物用医薬製品の使用に向けられる。
【００３２】
本発明の他の態様は、動物の寄生虫、ダニまたは線虫による外寄生を制御する方法における使用のための、式（Ｉ）のイソキサゾリン化合物を含むソフトなチュアブル動物用医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
発明者らは、ソフトチュー生地へのパモ酸または薬学的に許容可能なその塩の添加が、型を生地で充填するときまたは生地を型から離型するときまたはその双方で、ソフトチューの表面の潤滑性を増大することによって、成形装置中の当該ソフトチューの加工性を改善することを確認した。
【００３４】
「ソフトチュー」又は「ソフトなチュアブル動物用医薬製品」とは、室温で個体であり、咀嚼するのにソフトであり、しかも当該製品が口内の咀嚼過程の間に、あるプラスチックの手触りをもつために機能的で咀嚼性である製品を意味する事が意図されている。当該ソフトチューは、調理済みの挽肉パティ―と類似した柔軟性を有する。
【００３５】
エンボン酸とも称されるパモ酸は、ナフトエ酸誘導体である。パモ酸の化学名は、４，４‘−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）である。本発明の一態様において一つのパモ酸塩が使用される。本発明の一態様においてパモ酸の薬学的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはカリウム塩である。一実施形態においてパモ酸ナトリウム、特にパモ酸二ナトリウムが使用される。パモ酸の塩は市販されており、例えばパモ酸二ナトリウム塩はＡＰＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＬＬＣ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＵＳから市販されている。パモ酸塩の種々の水和物形態は、本発明における使用に適している。一実施形態において一水和物形態が使用される。別の実施形態においては無水物形態が使用される。あるいは本発明においては、パモ酸のエステルも使用し得る。
【００３６】
一態様において活性医薬成分は、それ自体では潤滑効果を与えず、パモ酸またはその塩が（非活性）成分または賦形剤としてソフトチュー組成物に含有される。従って該組成物は、当該パモ酸または薬学的に許容可能なその塩が活性医薬成分でないという条件で、該組成物はパモ酸またはその塩を含む。一実施例において当該パモ酸または塩はパモ酸ナトリウムである。
【００３７】
（非活性）成分（または賦形剤）としてのパモ酸に加えて、ソフトチューは、活性医薬成分のパモ酸塩を含み得る。
【００３８】
他の態様において本発明は、活性医薬成分のパモ酸塩が本発明のソフトチューに存在し（但し、当該活性医薬成分はパモ酸ピランテルまたはパモ酸オキサンテルではない）、そして、非活性成分として追加のパモ酸またはその塩が含まれていない、本発明の製品に関する。
【００３９】
パモ酸または薬学的に許容可能なその塩の存在がソフトチューの潤滑性を増大することが証明されてきて、その結果ソフトチューは今や成形機で加工し得る。求められる潤滑性を与えるために必要とされるパモ酸または薬学的に許容可能なその塩の量は、種々の成分の具体的な組成に依存し、個々の場合当業者によって決定され得る。一般的にｗ／ｗ％で少なくとも１％で既にソフトチューの好ましい加工パラメータを発揮する。
【００４０】
一態様において本発明は、パモ酸または薬学的に許容可能なその塩の量が１なし５０％ｗ／ｗの間にある、本発明による製品に関する。他の態様においてパモ酸または薬学的に許容可能なその塩の量は、１．５ないし３０％ｗ／ｗの間にある。さらに他の態様においてパモ酸または薬学的に許容可能なその塩の量は、１０％ｗ／ｗより多くない。さらなる態様においてパモ酸または薬学的に許容可能なその塩の量は、２．０ないし５．０％ｗ／ｗの間にある。
【００４１】
本発明の他の態様は、ソフトチューの製造におけるパモ酸または薬学的に許容可能なその塩の使用である。パモ酸または薬学的に許容可能なその塩のソフトチュー生地への添加は、型を生地で充填するときまたは生地を型から離型するときまたはその双方で、ソフトチュー製品の表面の潤滑性を増大することによって、成形装置における当該ソフトチュー生地の加工性を改善する。潤滑性とは、ソフトチュー混合物の型板または型ばらしカップへの付着の減少を含む摩擦の減少の基準を意味しかつ指し示す。
【００４２】
一実施形態においてパモ酸または薬学的に許容可能なその塩は、活性医薬成分ではない。
【００４３】
本発明によるソフトチューは、一般に活性医薬成分を含む。
【００４４】
本明細書で用いる場合、活性医薬成分（または活性成分、または医薬活性成分または薬学的に許容可能な活性成分）とは、医薬製品において使用される物質であり、薬理活性を供給すること、またはさもなければ疾病の診断、治癒、鎮静、治療または予防における直接的効果を有すること、または人間または動物における生理機能を回復し、矯正しまたは修正するうえで直接の効果を有することを意図する。
【００４５】
経口投与可能な医薬活性成分または他の生物活性化合物が、本発明のソフトチューの中で提供され得る。動物用医薬分野の当業者であれば、限定するものではないが、例えば、抗生物質、鎮痛剤、抗ウイルス剤薬、抗真菌薬、内部寄生虫駆除剤および外部寄生虫駆除剤等の駆虫薬、ホルモンおよび／またはその誘導体、抗炎症薬（非ステロイド抗炎症薬を含む）、ステロイド、行動変更因子、ワクチン、制酸剤、緩下剤、抗痙攣薬、鎮痛剤、精神安定剤、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去薬、去痰剤、食欲増進剤および食欲抑制薬、心血管治療薬、ミネラルおよびビタミン等を含有し得る当該活性成分の特性に完全に精通しているであろう。
【００４６】
活性成分は、好ましくは駆虫薬であり、より好ましくは、例えばすべての塩、溶媒和化合物またはＮ−オキシド等の薬学的に許容可能な形態を含み、イソキサゾリン化合物、エバーメクチン（例えば、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、アバメクチンおよびエプリノメクチン）；ミルベマイシン（モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシム）；プロベンズイミダゾール（例えば、フェバンテル、ネトビミンおよびチオファネート）；例えば、チアゾールベンズイミダゾール誘導体（例えば、チアベンダゾールおよびカンベンダゾール）等のベンズイミダゾール誘導体、カルバメートベンズイミダゾール誘導体（例えば、フェンベンダゾール、アルベンダゾール（酸化物）、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、フルベンダゾールおよびトリクラベンダゾール）；イミダゾチアゾール（例えば、レバミノールおよびテトラミソール）；テトラヒドロピリミジン（モランテルおよびピランテル）、サリチルアニリド（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニドおよびニクロサミド）；ニトロフェノール化合物（例えば、ニトロキシニルおよびニトロスカネート）；ベンゼンジスルホンアミド（例えば、クロルスロン）；ピラジノイソキノリン（例えば、プラジカンテルおよびエプシプランテル）；複素環式化合物（例えば、ピペラジン、ジエチルカルバマジンおよびフェノチアジン）；ジクロロフェン、ヒ素剤（例えば、チアセトアルサミド、メルロサミンおよびアルセナマイド）；シクロオクタデプシペプチド（例えば、エモデプシド）；パラヘルクアミド（例えば、デルクアンテル）；およびアミノアセトニトリル化合物（例えば、モネパンテル、ＡＡＤ１５６６）；アミジン化合物（例えば、アミダンテルおよびトリベンジミジン）から成る群より選択される。
【００４７】
一実施形態において医薬活性成分は、イソキサゾリン化合物である。イソキサゾリン化合物は当該技術分野で既知であり、これらの化合物およびその駆虫薬としての使用は、例えば米国特許出願ＵＳ  ２００７／００６６６１７、および国際特許出願ＷＯ  ２００５／０８５２１６、ＷＯ  ２００７／０７９１６２、ＷＯ  ２００９／００２８０９、ＷＯ  ２００９／０２４５４１、ＷＯ  ２００９／００３０７５、ＷＯ  ２０１０／０７００６８およびＷＯ  ２０１０／０７９０７７に記載されており、その開示は、本明細書に引用される参考文献と同様に、参照され援用される。このクラスの化合物は、外寄生生物、例えば寄生虫およびマダニ等のダニおよびノミおよび線虫等の内部寄生生物に対する優れた活性を有することが知られている。
【００４８】
一実施形態において本発明によるソフトなチュアブル医薬製品は、式（１）のイソキサゾリン化合物を含み、
【化４】
2015514103.tif 000005
【００４９】
式中
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、
ｎ＝０ないし３の整数、好ましくは１、２または３であり、
Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔ＝５または６員環であり、場合により一または複数の基Ｙによって置換されていてもよく、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または二個の隣接する基Ｙが一緒になって、鎖ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨまたはＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、ＨＣ＝ＨＣ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨを形成し；
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ３Ｒ４または５員環ヘテロアリール環であり、場合により一または複数の基ＺＡ、ＺＢＺＤによって置換されていてもよく；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ３＝ハロゲン、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
【化５】
2015514103.tif 000006
【００５０】
であり、
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
またはＲ３およびＲ４は一緒になって、
【化６】
2015514103.tif 000007
【００５１】
から成る群より選択される置換基を形成し、ここでＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３）である。
【００５２】
式（１）の好ましい実施形態においてＴは、
【化７】
2015514103.tif 000008
【００５３】
2015514103.tif 000009
【００５４】
より選択され、ここでＴ−１、Ｔ−３およびＴ−４において基Ｙは、水素、ハロゲン、メチル、ハロメチル、エチル、ハロエチルである。
【００５５】
式（１）の好ましい実施形態においてＱは、
【化８】
2015514103.tif 000010
【００５６】
より選択され、ここでＲ３、Ｒ４、ＸおよびＺＡは上で定めた通りであり、
ＺＢ＝
【化９】
2015514103.tif 000011
【００５７】
であり、
ＺＤ ＝
【化１０】
2015514103.tif 000012
【００５８】
である。
【００５９】
式（１）の好ましい化合物は；
【表１】
2015514103.tif 000013
【００６０】
2015514103.tif 000014
【００６１】
である。
【００６２】
式（１）の特に好ましい化合物は、
【表２】
2015514103.tif 000015
【００６３】
2015514103.tif 000016
【００６４】
である。
【００６５】
より好ましい化合物は式（ＩＩ）を有し、
【化１１】
2015514103.tif 000017
【００６６】
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立して水素、ＣｌまたはＣＦ３であり、好ましくはＲ１ａおよびＲ１ｃはＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素であり、
Ｔは、
【化１２】
2015514103.tif 000018
【００６７】
であり、ここでＹはメチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＣ（Ｓ）ＮＨ２であり、Ｑは上記の通りである。
【００６８】
他の好ましい実施形態においてＲ３はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【００６９】
一実施形態において式（Ｉ）の化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ登録番号８６４７３１−６１−３−アメリカ合衆国一般名フルララナー）である。
【００７０】
他の実施形態において式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）−４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（メトキシイミノ）メチル］−２−メチルベンズアミド（ＣＡＳ登録番号９２８７８９−７６−８）である。
【００７１】
他の実施形態において式（Ｉ）の化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミド（ＣＡＳ登録番号１１６４２６７−９４−０）であり、ＷＯ２００９／００８０２５０において開示された化合物Ｂである。
【００７２】
他の実施形態において式（Ｉ）の化合物は、４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミド（ＣＡＳ登録番号１０９３８６１−６０−９、アメリカ合衆国一般名−アホクソラナー）であり、ＷＯ２００７／０７９１６２において開示された化合物Ｃである。
【００７３】
他の実施形態において式（Ｉ）の化合物は、５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ登録番号１２３１７５４−０９−８）であり、ＷＯ２０１０／０７００６８において開示された化合物Ｄである。
【００７４】
特に好ましい化合物は、
【化２４】
2015514103.tif 000019
【００７５】
である。
【００７６】
特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、
【表３】
2015514103.tif 000020
【００７７】
である。
【００７８】
イソキサゾリン化合物は当該技術分野で既知であり、これらの化合物および寄生虫駆除剤としてのその使用は、例えば米国特許出願第ＵＳ  ２００７／００６６６１７、および国際特許出願ＷＯ  ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０９、ＷＯ  ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／００３０７５、ＷＯ  ２００９／０８０２５０、ＷＯ  ２０１０／０７００６８、ＷＯ  ２０１０／０７９０７７、ＷＯ  ２０１１／０７５５９１およびＷＯ２０１１／１２４９９８に開示されており、その開示は、本明細書で引用される参考文献と同様に参照され援用される。このクラスの化合物は、例えば、マダニやノミ等の外寄生虫に対する優れた活性を有することが知られている。
【００７９】
イソキサゾリン化合物は、種々の異性体で存在し得る。イソキサゾリン化合物への言及には、常に当該化合物のすべての可能な異性体が含まれる。特に明記しない限り、特定の立体配座を指定しない化合物構造は、全ての可能な配座異性体よりも少なく含む組成物はもちろん、該化合物の全ての可能な配座異性体の組成物も含むことを意図する。いくつかの実施形態において、化合物はキラル化合物である。いくつかの実施形態において化合物は非キラル化合物である。
【００８０】
式（Ｉ）のイソキサゾリン化合物は、例えば特許出願ＵＳ  ２００７／００６６６１７、ＷＯ  ２００７／０７９１６２、ＷＯ  ２００９／００２８０９、ＷＯ  ２００９／０８０２５０、ＷＯ  ２０１０／０７００６８、ＷＯ  ２０１０／０７９０７７、２０１１／０７５５９１およびＷＯ  ２０１１／１２４９９８に記載された方法、または化学合成に熟練している当業者の能力の及ぶ任意の他の方法のいずれかに従って調製され得る。本発明品の化学的調製のために、当業者は、特に「ケミカルアブストラクツ」およびそこで引用されている文献の全内容を自由に使うことができる。
【００８１】
一実施形態においてイソキサゾリン化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ登録番号［８６４７３１−６１−３］）−アメリカ合衆国一般名フルララナー−化合物Ａである。
【００８２】
本発明はまた、一より多い医薬活性成分を含む組み合せを有するソフトチューにも向けられている。活性成分を含む好ましい組み合せは、式（Ｉ）のイソキサゾリンおよびアベルメクチンおよびミルベマイシンから成る群より選択される。一実施形態においてソフトチューは、イソキサゾリン、特にフルララナー−化合物Ａまたはアホクソラナーとイルベメクチンとの組み合わせを含む。他の実施形態においてソフトチューは、イソキサゾリ
ン特にフルララナー−化合物Ａまたはアホクソラナーとミルベマイシンまたはモキシデクチンとの組み合せを含む。
【００８３】
本発明の他の組み合せには、寄生虫またはダニ成長調節剤（ＡＧＲまたはＩＧＲ）、例えばフェノキシカルブ、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、ノバルロン、トリフルムロン、フルアズロン、シロマジン、メトプレン、ピリプロキシフェン等が含まれ得、それによって動物患者の自然環境内はもちろん動物患者の寄生生物の初期および持続的な制御（卵を含む寄生虫の成長の全段階における制御）を提供する。
【００８４】
最終製品における各成分の量は、医薬活性成分の性質、治療患者の体重および症状および所望の単位用量に依存して相当に変わり得る。当業者は本開示の内容を考慮し、ソフトチュー内の特定の医薬活性成分に対する投与用量を調整することが可能であろう。
【００８５】
しかしながら、一般的に医薬活性成分は、組成物の全重量に基づく重量で約０．００１％から７５％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは０．１％ないし４０％まで、最も好ましくは５０％を超えない範囲で提供され得る。
【００８６】
例えば、ノミやダニの治療用の化合物Ａ等の犬での外寄生虫の制御のための投薬には（実施例１を参照されたい）、本発明品における化合物Ａの量は、５％と２０％ｗ／ｗの間、特に約９％ｗ／ｗまたは約１４％ｗ／ｗである。
【００８７】
本発明のソフトチューは、（非活性）成分として液体成分を含む。本明細書で用いる場合、液体成分には、水性溶媒および非水溶媒、油または保水成分または当該液体のいずれかの混合物が含まれる。一実施形態において液体成分は、油または油の混合物である。他の実施形態において液体成分は、一または複数の油および一または複数の非水溶媒を含む。一実施形態において液体成分は、一または複数の油、一または複数の非水溶媒および保水剤を含む。
【００８８】
ソフトチューに用いられる油は、飽和または不飽和液体脂肪酸、そのグリセリド誘導体または植物もしくは動物起源の脂肪酸誘導体またはその混合物である。植物油脂用に適した供給源は、パーム油、コーン油、ひまし油、カノーラ油、紅花油、綿実油、大豆油、オリーブ油、落花生油およびその混合物である。さらに動物油脂および動物または植物油脂の混合物も、本発明の製品における使用のために適している。植物油はまた、ソフトチュー混合物を滑らかにしその柔軟性を保持するためにも使用され得る。一実施形態において油性成分は大豆油である。
【００８９】
本明細書で用いる場合、用語「非水溶媒」とは、その中で生理物質が溶解または懸濁され得、無機溶媒およびより好ましくは有機溶媒の双方を含み得る、水以外のいかなる液体をも意味することを意図している。
【００９０】
適した非水溶媒の実例には、制限されるものではないが、以下の：アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エチルアルコール、イソプロパノール、メタノール、ブタノール、フェニルエチルアルコール、イソプロパノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、リモネン、ユーカリプトール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、ポリエトキシル化ひまし油、メチルエチルケトン、Ｌ−乳酸エチル、乳酸、フラクトン、グリセロールホルマール、酢酸エチル、１−メトキシ−２−プロピル酢酸、アセト酢酸エチル、酢酸ゲラニル、安息香酸ベンジル、炭酸プロピレン、サリチル酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピリデングリセリン、プロピレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、γ−ヘキサノラクトンが含まれる。一実施形態において非水溶媒は２−ピロリドンである。
【００９１】
本明細書で用いる場合、用語「保水剤」とは、吸湿性の物質を意味し、称する。保水剤は、例えば、アミンやカルボキシル基を除くしばしばエステル化されているヒドロキシル基等の数個の親水基を有する分子であり得、水分子と水素結合を形成するための親和性がここでは重要である、ことを満たし得る。
【００９２】
保水剤はソフトチュー生地を保湿する効果を有する。保水剤の例には、プロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、ビニルアルコールおよびネオアガロビオースが含まれる。他には、例えば、グリセリン、ソルビトール、キシリトールおよびマルチトール等の糖ポリオール、ポリデキストロースのような高分子ポリオールまたはキラヤ皮のような天然抽出物、乳酸または尿素があり得る。一実施形態において保水剤はグリセリンである。
【００９３】
一実施形態において液体成分は、ソフトチューの約５％ないし約５０％ｗ／ｗを含む。
別の実施形態において液体成分は、ソフトチューの約７．５％ないし約４０％ｗ／ｗを含む。別の実施形態において液体成分は、ソフトチューの約１０％ないし約３０％ｗ／ｗを含む。別の実施形態において液体成分は、ソフトチューの約１５％ないし約２５％ｗ／ｗを含む。
【００９４】
形成剤は、ソフトチューの手触りおよび無傷で分離したまま生地から個々のソフトチューを形成する可能性のために重要である。本明細書で用いる場合、用語「形成するもの（ｆｏｒｍｅｒ）」または「形成剤（ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」とは、ソフトチュー製品に手触りを与える、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような薬剤を意味し、称する。
【００９５】
一実施形態において一般に好まれる形成剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。さらに所望するソフトチューの粘稠度に応じて種々の分子量のＰＥＧが利用し得る。
一実施形態においてＰＥＧ３３５０が利用される。しかしながら、選択されるＰＥＧは好みの問題であり、分子量は３３５０より大きくてもまたは小さくてもよいが、６００より大きいことが好ましい。あるいは、ＰＥＧ８０００が使用されても良い。
【００９６】
一実施形態において形成剤は、ソフトチューの約１％ないし約４０％ｗ／ｗを含む。別の実施形態において形成剤は、ソフトチューの約５％ないし約３０％ｗ／ｗ％を含む。別の実施形態において形成剤は、ソフトチューの約１０％ないし約２０％ｗ／ｗを含む。形成剤がポリビニルピロリドンである場合には、ソフトチューには例えば２、４、５、６または９％ｗ／ｗが存在する。
【００９７】
本発明品は、例えば、本明細書で参照し援用される「Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（薬学の科学と実践）」（第２０版、２０００年）に記載される通りの、当該技術分野で既知の生理学的に許容可能な製剤化賦形剤をさらに慣習的に含む。全ての当該成分、担体および賦形剤は、用いられる量において実質的に薬学的または獣医学的に純粋で無毒性でなければならず、医薬活性成分と相溶性でなければならない。
【００９８】
ソフトチューに含まれ得る付加的な賦形剤は、例えば増量剤、香料または糖成分である。
【００９９】
本明細書で用いる場合、用語「増量剤」または「増量成分」とは、圧倒的多量のデンプンおよび／デンプン様物質を含有する食品素材を意味し、称する。増量剤の例は、穀物粒および例えば、コーン、カラス麦、小麦、ミロ、大麦、米等の穀物粒子を挽いて得られるひき割り粉（ｍｅａｌ）または穀物粉、および例えば飼料小麦粉、小麦ミドリング粉、混合飼料、小麦ショーツ、小麦レッドドッグ、カラス麦、ホミニー飼料および他のこのような物質等のこれらの穀物粒子の種々の製粉副産物である。別の非食品素材、例えば乳糖等も使用され得る。一実施形態において増量剤には、デンプン、トウモロコシデンプンが好まれている。
【０１００】
香料は通常、その嗜好性を高めるためにソフトなチュアブル医薬製品に添加される。例えば、動物用医薬製品には、畜産物に基づく香料が含まれ得、例えば、牛、豚、鶏、七面鳥、魚および子羊、肝臓、乳、チーズおよび卵等が用い得られる。
【０１０１】
非動物起源の香料は、例えば、それに対して食品様の食用人工香料が添加された大豆タンパク質、酵母または乳糖等の植物タンパク質である。標的動物に応じて、他の非動物香料には、アニス油、イナゴマメ、落花生、果実香料、例えば、パセリ、セロリ葉、ぺぺーミント、スペアミント、ニンニクまたはその組み合せ等のハーブが含まれ得る。
【０１０２】
糖成分は、甘味料、増量剤または香料として作用し得、または例えば、パリパリとした手触り等の動物にとって魅力ある手触りを与える。本明細書で用いる場合、用語「糖成分」およびそのいずれかの組み合せとは、少なくとも部分的に水分に可溶性で無毒性であり、および好ましくはどのような望ましくない呈味効果も与えない任意の糖を意味し、称する。さらに、用語「糖」の使用には「代替糖」または「人口甘味料」が含まれる。糖成分には、精製糖、コーンシロップ、ソルビトール、マンニトール、オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、果糖、乳糖、ブドウ糖、ライカシン、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、マンニトール、イソマルトース、ポリデキストロース、ラフィノース、デキストリン、ガラクトース、ショ糖、転化糖、蜂蜜、糖蜜、多価アルコールおよび他の類似の糖オリゴマーおよび糖ポリマーおよびその混合物、または例えば、サッカリン、アスパルテームおよび他のジペプチド甘味料等の人口甘味料が含まれ得る。一実施形態において甘味料はアスパルテームである。
【０１０３】
種々の実施例には、例えば、界面活性剤、安定剤、流動化剤、崩壊剤、防腐剤および／または滑沢剤等の追加の賦形剤が含まれる。
【０１０４】
界面活性成分は当該技術分野で周知である。適した界面活性剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１０５】
適した安定化成分は、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよび／またはその他、および例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡ、アスコルビン酸、トコフェロール、ＥＤＴＡ等の抗酸化剤である。
【０１０６】
流動化剤には、典型的に二酸化ケイ素、改質シリカ、フュームドシリカ、タルク、および活性成分のバルク移動および／または送達および／または製造の間の組み合せを促進するためのいずれかの適した物質が含まれ得る。
【０１０７】
崩壊剤には、典型的にデンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化トウモロコシデンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００）、クロスポピドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（登録商標）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）、およびその誘導体、および剤形を破壊するのに役立ちおよび活性成分の送達を促進するために適した任意の他の適した物質が含まれ得る。
【０１０８】
経口製剤用の防腐剤は当該技術分野で既知であり、例えば、細菌や黴等の微生物の増殖を遅延するために含有される。防腐剤の一実施形態には、例えば、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウムまたはプロピオン酸カルシウム等の製品が含まれる。
【０１０９】
滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【０１１０】
製造方法
好ましくは、チュー混合物の乾燥成分を最初に混合し、それから液体成分（例えば保水剤または溶媒）を添加し、徹底的に混合した混合物を形成するためにその中で混合する。
混合後、ソフトチュー混合物を、手でまたは好ましくは成形機により混合機の出入口から個々の服用量に加工するために適した容器の中に排出する。
【０１１１】
本発明において種々の成形装置を利用し得るが、使用に特に好ましいものは、例えば、予備成形ハンバーガーパティ―やチキンやチキンナゲット等の成型食品の製造における使用のために開発された成形機である。例えば、米国特許第３，４８６．１８６号；３，８８７，９６４号；３，９５２，４７８号；４，０５４，９６７号；４，０９７．９６１号；４，１８２，００３号；４，３３４，３３９号；４，３３８，７０２号；４，３４３，０６８号；４，３５６，５９５号；４，３７２，００８号；４，５３５，５０５号；４，５９７，１３５号；４，６０８，７３１号；４，６２２，７１７号；４，６９７，３０８号；４，７６８，９４１号；４，７８０，９３１号；４，８１８，４４６号；４，８２１，３７６号；４，８７２，２４１号；４，９７５，０３９号；４，９９６，７４３号；５，０２１，０２５号；５，０２２，８８８号；５，６５５，４３６号；および５，９８０，２２８号に開示された（その開示内容は本明細書で援用される）成形機は、本発明において利用し得る代表的な成型装置である。
【０１１２】
本発明における使用のための好ましい成形装置には、Ｆｏｒｍａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＦｏｒｍａｓ  Ｆ６（登録商標）成型機が含まれる。Ｆ６機は分当たり６０ストロークの能力を有する。６×６インチの正方形の成形型は、ストローク当たり約１６〜２５個の肉片の厚切様のソフトチューユニットを形成するために使用し得、各ユニットは４グラムの重量があり約５/８×５／８インチの大きさである。他の大きさまたは形（例
えば、骨の形のチュー）の製造用の成形型もまた利用し得る。
【０１１３】
当該機械においては、回転するスクリューとプランジャーが、型板中の空洞を充填するために製造トンネルを通してチュー混合物を移動させる。型板は充填位置から排出位置に進められる。そこで、空洞と協調するカップを有する排出装置が、全ての型板空洞から成型された混合物を同時に排出する。排出後、型板はサイクルが再度始められるように機体内に引込められる。
【０１１４】
チューの各バッチをバルクで包装してもよく、または好ましくは貯蔵のために各ソフトチューをそれから個装する。適した包装材料の例には、ＨＤＰＥボトル、ブリスター包装またはホイル/ホイル包装が含まれる。
【０１１５】
ソフトチューの使用方法
一実施形態において本発明品は、寄生虫およびダニまたは蠕虫、特に寄生性線虫の寄生を抑制するための使用を意図する。用語「寄生虫およびダニの寄生を抑制する」とは、好ましくは数時間または数日内に寄生虫および／またはダニまたは線虫の寄生生物を死滅することによって、動物の当該寄生生物による寄生を防止し、低減しまたは除去することと称する。
【０１１６】
用語「寄生虫およびダニ」とは、例えば、動物に通常寄生または感染する虫およびダニ類の害虫等の外寄生生物を称する。当該の外寄生生物には、シラミ、ノミ、蚊、ダニ、刺咬ダニまたは不快なハエ種の卵、幼虫、サナギ、若虫および成虫の段階が含まれる。特に重要なのはノミおよびダニの成虫段階である。
【０１１７】
一般的に本発明品は、無毒であるが所望の抑制効果を与えるために十分な量を意味する、活性成分の効果的な量を含有する。定型的な実験方法を使用する当該分野の当業者は、任意の個体において、適切で「効果的な」量を決定し得る。当該量は、標的動物の年齢、容態、体重および種類に依存するであろう。ソフトチューは、特定の体重範囲の動物に対して調整される活性成分の量を含有するように製剤化され得る。動物は、２、３、４、５または６月毎に投薬を受け得、または毎月、毎週もしくは毎日投薬を受ける。治療は、例えば、継続的または季節的であり得る。
【０１１８】
一般的に本発明品は、寄生虫またはダニまたは蠕虫性寄生虫が寄生する動物の全ての種類に投与し得る。製品の受容者は、家畜動物、例えば羊、畜牛、豚、山羊もしくは家禽；実験動物、例えばモルモット、ラットもしくはマウス；または伴侶動物、例えば犬、猫、兎、フェレットもしくは馬であり得る。本発明品は、伴侶動物、例えば犬、猫またはフェレットにおける使用に特に適している。
【０１１９】
本明細書で用いる場合、用語「ｗ／ｗ」は重量／重量を示し、用語「ｗ／ｖ」は重量／容量を示し、用語「ｍｇ／ｋｇ」は体重キログラム当たりのミリグラムを示す。本明細書で用いる場合、％ｗ／ｗは製品の処方における成分の重量パーセントを表す。
【０１２０】
本発明を十分に記載するために、本発明の実際は以下の実施例によって説明する。実施例は、添付の請求項により全体的に定められる発明の範囲を制限するものではない。
【０１２１】
実施例１
本発明のソフトチュー
本発明のソフトチューのための代表的な製造方法
凝集塊を呈した乾燥紛体成分は、８００μｍの篩で篩過した。全ての乾燥紛体成分を秤量して、プラウシェア型またはプラネタリー型混合撹拌機の撹拌容器に入れ、混合物が視覚的にほとんど均一になるまで、すなわち約１０分間混合した。
【０１２２】
グリセリンの規定量をゆっくりと添加し、その後短時間混合した。油性成分をゆっくりと添加し、その後再度短時間混合した。もし必要ならば、攪拌機は、次の段階で導入されるＰＥＧの速すぎる沈降を防止する温度まで加熱した。
【０１２３】
ＰＥＧ  ３３５０を溶解した。溶解したＰＥＧの規定量を比較的に素早くチュー混合物に添加し、混合物はその後混合物が均一になり（攪拌容器の）壁から分離し得るまで混合した。混合物は「クッキー生地様」の外観に似ていた。
【０１２４】
混合物は、肉の厚切様の形の製造用型を備えたＦｏｒｍａｘ  Ｆ６（登録商標）成型機を使用して、個々の厚切に形成し、貯蔵のためにパッキングした。
【０１２５】
活性成分として４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド−化合物Ａを含む本発明のソフトチューの実施例を以下に示す。
【表４】
2015514103.tif 000021
【表５】
2015514103.tif 000022
【表６】
2015514103.tif 000023
【表７】
2015514103.tif 000024
【表８】
2015514103.tif 000025
【表９】
2015514103.tif 000026
【０１２６】
混合物をＦｏｒｍａｘ  Ｆ６（登録商標）成型機を使用して個々の厚切に形成したが、加工には可動部が止まるようないかなる問題も無かった。
【０１２７】
本発明のソフトチューを、以下の別のイソキサゾール化合物
（イソキサゾリン）化合物Ｂ
【化１４】
2015514103.tif 000027
【０１２８】
（イソキサゾリン）化合物Ｃ
【化１５】
2015514103.tif 000028
【０１２９】
（イソキサゾリン）化合物Ｄ
【化１６】
2015514103.tif 000029
【０１３０】
を含めて調製した。
【表１０】
2015514103.tif 000030
【０１３１】
実施例２
ソフトチューの比較例
パモ酸またはその塩もしくはエステルを含有しないソフトチューの実施例を下記に示す。
【表１１】
2015514103.tif 000031
【表１２】
2015514103.tif 000032
【表１３】
2015514103.tif 000033
【０１３２】
パモ酸ナトリウムを含有しない初期の製剤は、加工が不可能である。２．５％のパモ酸ナトリウムの添加後に、成形加工工程は適切に稼働する。
【０１３３】
実施例４
イヌの茶色イヌダニ（Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）に対する効果
以下の賦形剤を有する本発明の組成物を調製した。
【表１４】
2015514103.tif 000034
【０１３４】
イヌは、各々８匹からなる４処理群、および８匹の未処理の１対照群に無作為に割り当てた。処理群のイヌは、表６に示す通りゼロ日目に上記の組成物により処理した。
【表１５】
2015514103.tif 000035
【０１３５】
イヌを、約５０匹の未給餌の成虫ダニ（Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）で２日目および２８日目と５６日目に感染した。処理群におけるダニの活性度を評価するために、感染後の約４８時間および３０日と５８日目（各々の処理後の再感染の約４８時間後）にダニを計数した。
【０１３６】
表７に観察したダニ数を示す。
【表１６】
2015514103.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月5日(2014.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−パモ酸または薬学的に許容可能なその塩（但し、当該パモ酸または薬学的に許容可能なその塩は活性医薬成分ではない）、
−一または複数の活性医薬成分、
−液体成分、
−形成剤、および
−場合により一または複数の賦形剤、
を成分として含むソフトなチュアブル動物用医薬製品。
【請求項２】
該製品がパモ酸ナトリウムを含む請求項１の製品。
【請求項３】
パモ酸または薬学的に許容可能なその塩の量が１．５と３０％ｗ／ｗの間にある請求項１または２に記載の製品。
【請求項４】
−活性医薬成分のパモ酸塩（但し、当該活性医薬成分はパモ酸ピランテルまたはパモ酸オキサンテルではない）、
−場合により一または複数の他の活性医薬成分、
−液体成分、
−形成剤、
−場合によりパモ酸および薬学的に許容可能なその塩、および
−場合により一または複数の賦形剤、
を成分として含むソフトなチュアブル動物用医薬製品。
【請求項５】
以下の賦形剤：
−増量剤、
−安定剤成分、
−香料成分、および／または
−糖成分、
の一または複数をさらに含む、請求項１ないし４のいずれか一項の製品。
【請求項６】
活性医薬成分が式（１）のイソキサゾリンであり、
【化１】
2015514103.tif 000040
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり、
ｎは、１、２または３の整数であり、
Ｒ２は、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５または６員環であり、場合により一または複数の基Ｙによって置換されていてもよく、
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２もしくはＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または二個の隣接する基Ｙが一緒になって、三または四員の鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４または５員環Ｎ−ヘテロアリール環であり、場合により一または複数の基によって置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ又はＣＳであり、
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
【化２】
2015514103.tif 000041
であり、
式中、
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ又はハロメチルであり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
またはＲ３およびＲ４は一緒になって、
【化３】
2015514103.tif 000042
から成る群より選択される置換基を形成する、
またはその塩もしくは溶媒和化合物である、請求項１ないし５のいずれか一項の製品。
【請求項７】
活性医薬成分が４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミドである、請求項６の製品。
【請求項８】
活性医薬成分が４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドである、請求項６の製品。
【請求項９】
活性医薬成分が４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミドである、請求項６の製品。
【請求項１０】
活性医薬成分が５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミドである、請求項６の製品。
【請求項１１】
一より多い活性医薬成分が含まれる、請求項１ないし１０のいずれか一項の製品。
【請求項１２】
成形機における、請求項１ないし１１のいずれか一項の製品の製造方法であって、
ａ）成分を生地に混合すること、
ｂ）型を生地で充填すること、および
ｃ）生地を型から離型すること、
の段階を含み、
ここで混合段階ａ）においてパモ酸または薬学的に許容可能なその塩が他の成分と混合される前記方法。
【請求項１３】
型を生地で充填するときまたは生地を型から離型するときまたはその双方で、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の製品の潤滑性を増大するための、請求項１２に記載の方法におけるパモ酸または薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１４】
動物の寄生虫、ダニまたは線虫の外寄生を抑制するための薬剤の製造における、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載のソフトなチュアブル動物用医薬製品の使用。
【請求項１５】
動物の寄生虫、ダニまたは線虫の外寄生の抑制における使用のための、請求項６、７、８、９または１０で定められる式（Ｉ）のイソキサゾリン化合物を含むソフトなチュアブル動物用医薬組成物。
【国際調査報告】
2015514103.tif 000043
2015514103.tif 000044
2015514103.tif 000045
2015514103.tif 000046
2015514103.tif 000047