(57)【要約】  本発明は、防腐剤（保存効力を補助する物質）として亜鉛化合物を副作用のない程度の量で含むことで、優れた再分散性と透明性を達成するレバミピド含有の点眼用医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）レバミピド、（２）溶解補助剤、（３）アミノ糖、（４）緩衝剤および（５）亜鉛化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２】
水性液剤である請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
亜鉛化合物の濃度が亜鉛に換算して、０．０００００１〜０．００００５％（ｗ／ｖ）である請求項１または２の医薬組成物。
【請求項４】
亜鉛化合物の濃度が亜鉛に換算して、０．０００００１〜０．０００００４％（ｗ／ｖ）である請求項１または２の医薬組成物。
【請求項５】
レバミピド、溶解補助剤、アミノ糖、および緩衝剤の濃度が、それぞれ１〜３％（ｗ／ｖ）、２〜４％（ｗ／ｖ）、１〜６％（ｗ／ｖ）および０．０５〜２％（ｗ／ｖ）である請求項１〜４のいずれかの医薬組成物。
【請求項６】
亜鉛化合物が塩化亜鉛および／または硫酸亜鉛である請求項１〜５のいずれかの医薬組成物。
【請求項７】
溶解補助剤がポリビニルピロリドンである請求項１〜６のいずれかの医薬組成物。
【請求項８】
アミノ糖がメグルミンである請求項１〜７のいずれかの医薬組成物。
【請求項９】
緩衝剤がホウ酸および／またはリン酸である請求項１〜８のいずれかの医薬組成物。
【請求項１０】
更に等張化剤を含む請求項１〜９のいずれかの医薬組成物。
【請求項１１】
等張化剤がグリセリンである請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
ｐＨが７〜９の範囲にある請求項１〜１１のいずれかの医薬組成物。
【請求項１３】
点眼用医薬組成物である請求項１〜１２のいずれかの医薬組成物。
【請求項１４】
眼への局所投与によるドライアイを治療するための請求項１〜１３のいずれかの医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レバミピドの点眼用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
レバミピド［化学名：（±）−２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸］は、抗潰瘍剤として有用であることが知られている。
【０００３】
さらに、レバミピドは、眼のゴブレット細胞の増加作用、眼の粘液増加作用および涙液増加作用を有し、ドライアイ、すなわち眼球乾操症候群の治療剤として有用であることも既に知られている（特許文献１）。
【０００４】
レバミピドは、アルカリ性の水溶液には溶解するものの、中性における溶解性が極めて低く、高ｐＨの点眼液はドライアイのような角結膜に傷害を有する患者の治療に不適である。そのうえ、レバミピドは、アルカリ性でも、溶液中で結晶の析出物が生じるため、水性液剤として開発することは難しいと考えられる。
【０００５】
特許文献１は、レバミピドの中性状態の水性懸濁液を開示している。しかしながら、該水性懸濁液は、長時問放置しておくと沈積層を形成しうるので、再分散させるには、よく振とうさせる必要がある。また、この製剤は、白色の懸濁点眼液であることから、例えば、霧視による視野の妨げ、着衣に薬液がこぼれたときの着色等の問題があると考えられうる。
【０００６】
特許文献２は、レバミピドを微細粒子の状態で安定に分散でき、しかも当該微細粒子の再凝集を引き起こさないレバピミド含有水性懸濁液を開示している。特許文献２のレバピミド含有水性懸濁液は、特許文献１の製剤に比べて懸濁の度合いは改善されているが、特許文献２の製剤もレバミピドが完全に溶解していない白色の懸濁点眼液であることから、長時間放置しておくと沈積層が形成することが避けられず、再分散させるには良く振とうする必要がある。さらに、点眼後の霧視による視野の妨げ、着衣に薬液がこぼれたときの着色等の問題は特許文献２でも解決されていない。
【０００７】
特許文献３には、再分散が必要なく、透明性があり、ドライアイ患者の角結膜に傷害を与えることのない中性のレバミピド含有医薬組成物として、水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも１種の化合物、酸溶液、並びに水溶性レバミピド塩含有溶液の混和物を含む、レバミピド結晶の水性懸濁液が開示されている。
【０００８】
しかしながら、特許文献３のレバミピド結晶の水性懸濁液には、その製剤化工程において、高圧ホモジナイザー、コロイドミル、超音波装置等の高価な設備を必要とすると共に、製造工程が煩雑かつ複雑で長時間を要するために、製造コストが高いという問題点を有している。
【０００９】
更に特許文献４では、ドライアイのような角膜傷害患者に対して有害となりうる防腐剤の添加を抑える目的から、無機性の陽イオンを含まないレバミピド点眼剤として、再分散性、透明性に優れ、且つ防腐剤を含まずに一定の保存効力効果を有する医薬組成物が開示されている。しかしながら、防腐剤を含まずに微生物の汚染を防ぐことは、安全の観点から必ずしも十分とは考えられず、影響のない範囲で且つ十分な効果が期待できる防腐対策が望まれていた。
【００１０】
特許文献５および特許文献６には、塩化亜鉛等が点眼剤の菌汚染防止に対して効果を有することが開示されている。しかしながら、これらでの菌汚染防止効果を有する亜鉛化合物の濃度は０．００１％（Ｗ／Ｖ）オーダーから０．０００１％（Ｗ／Ｖ）オーダーであり、亜鉛化合物を含有することによる弊害やコストを考慮すれば、十分低い濃度とは言えなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ１９９７／０１３５１５
【特許文献２】ＷＯ２００８／０５０８９６
【特許文献３】ＷＯ２００６／０５２０１８
【特許文献４】ＷＯ２００９／１５４３０４
【特許文献５】特表２０１０−５０４９９０
【特許文献６】特表２０１０−５０４３５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、レバミピド点眼剤に関し、通常ドライアイのような角膜傷害患者に対して用いられる点眼剤に添加されることが望ましくないとされる防腐剤（保存効力を補助する物質）を、影響のない範囲で且つ十分な防腐効果が期待できる条件で含み、再分散性、透明性に優れた特性を有する医薬組成物である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、防腐剤（保存効力を補助する物質）として亜鉛化合物を副作用のない程度の極微量含み、種々特定の添加剤を含むことで、再分散性、透明性に優れ、且つ十分な保存効力効果を有するレバミピド点眼用組成物を製造し得ることを見出し、本発明を完成させた。
【００１４】
本発明は、下記［１］〜［１４］に示す医薬組成物およびその使用を提供する。
［項１］（１）レバミピド、（２）溶解補助剤、（３）アミノ糖、（４）緩衝剤および（５）亜鉛化合物を含有する医薬組成物。
【００１５】
［項２］水性液剤である項１の医薬組成物。
【００１６】
［項３］亜鉛化合物の濃度が亜鉛に換算して、０．０００００１〜０．００００５％（ｗ／ｖ）である項１または２の医薬組成物。
【００１７】
［項４］亜鉛化合物の濃度が亜鉛に換算して、０．０００００１〜０．０００００４％（ｗ／ｖ）である項１または２の医薬組成物。
【００１８】
［項５］レバミピド、溶解補助剤、アミノ糖、および緩衝剤の濃度が、それぞれ１〜３％（ｗ／ｖ）、２〜４％（ｗ／ｖ）、１〜６％（ｗ／ｖ）および０．０５〜２％（ｗ／ｖ）である項１〜４のいずれかの医薬組成物。
【００１９】
［項６］亜鉛化合物が塩化亜鉛および／または硫酸亜鉛である項１〜５のいずれかの医薬組成物。
【００２０】
［項７］溶解補助剤がポリビニルピロリドンである項１〜６のいずれかの医薬組成物。
【００２１】
［項８］アミノ糖がメグルミンである項１〜７のいずれかの医薬組成物。
【００２２】
［項９］緩衝剤がホウ酸および／またはリン酸である項１〜８のいずれかの医薬組成物。
【００２３】
［項１０］更に等張化剤を含む項１〜９のいずれかの医薬組成物。
【００２４】
［項１１］等張化剤がグリセリンである項１０の医薬組成物。
【００２５】
［項１２］ｐＨが７〜９の範囲にある項１〜１１のいずれかの医薬組成物。
【００２６】
［項１３］点眼用医薬組成物である項１〜１２のいずれかの医薬組成物。
【００２７】
［項１４］眼への局所投与によるドライアイを治療するための項１〜１３のいずれかの医薬組成物の使用。
【発明の効果】
【００２８】
本発明のレバミピド含有の医薬組成物は、再分散が必要なく、透明性に優れ、且つ防腐剤（保存効力を補助する物質）として亜鉛化合物を副作用のない程度の極微量含むことで、十分な保存効力効果を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
医薬組成物は、好ましくは、水性液剤として製剤化され、さらに好ましくは、点眼用医薬組成物として使用される。
【００３０】
本発明の医薬組成物中のレバミピドの濃度は、約０．１〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．５〜約３％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約１〜約３％（ｗ／ｖ）の範囲内である。なお、本明細書中で、１％（ｗ／ｖ）は、１００ｍｌ当たり１ｇを意味する。
【００３１】
本発明の溶解補助剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の高分子；ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン等の界面活性剤；プロピレングリコール等の多価アルコール；安息香酸、ソルビン酸等の有機酸；アルギン酸、ヒスチジン、グリシン、リジン等のアミノ酸；並びに、カフェイン等のキサンチン誘導体等が挙げられる。好ましい溶解補助剤は、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルアルコール、安息香酸、ソルビン酸、アルギン酸であり、特にポリビニルピロリドンが好ましい。これらの溶解補助剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３２】
本発明で使用されるポリビニルピロリドンの分子量は、好ましくは２０万以下、より好ましくは４万以下のものである。好ましいポリビニルピロリドンとしては、特に限定されないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、供給先 ＢＡＳＦ、グレード Kollidon 25）：ＰＶＰ（Ｋ−２５）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、供給先 ＢＡＳＦ、グレード Kollidon 17PF）：ＰＶＰ（Ｋ−１７ＰＦ）等が挙げられる。レバミピドとポリビニルピロリドンの重量比は、好ましくは２０：１〜１：２０、より好ましくは４：１〜１：６、更に好ましくは１：１〜１：２である。
【００３３】
溶解補助剤を配合する場合、該溶解補助剤の濃度は、通常、約０．０１〜約１５（ｗ／ｖ）％、好ましくは約０．１〜約１０（ｗ／ｖ）％、より好ましくは約０．５〜約６（ｗ／ｖ）％、更により好ましくは約１〜約５（ｗ／ｖ）％、約２〜約４（ｗ／ｖ）％の範囲内である。
【００３４】
本発明の亜鉛化合物としては、例えば、塩化亜鉛または硫酸亜鉛が挙げられ、好ましくは塩化亜鉛である。これらの亜鉛化合物は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明の医薬組成物中の亜鉛化合物は亜鉛に換算して、レバミピドに対して約０．００００００５〜約０．００００２５倍の重量で含有され、好ましくは約０．００００００５〜約０．００００１倍、より好ましくは０．００００００５〜約０．０００００５倍、さらに好ましくは約０．００００００５〜約０．０００００２倍の重量で含有されるのが好ましい。
また、本発明の医薬組成物中の亜鉛化合物の濃度は亜鉛に換算して、約０．０００００１〜約０．００００５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０００００１〜約０．００００２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０００００１〜約０．００００１％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは約０．０００００１〜約０．０００００４％（ｗ／ｖ）の範囲内である。一方、本発明の医薬組成物の各種保存条件における亜鉛化合物の溶解度の観点から、約０．０００００２〜約０．０００００３５％（ｗ／ｖ）、あるいは約０．０００００２〜約０．０００００３３％（ｗ／ｖ）の範囲も好ましい。
【００３５】
本発明において、アミノ糖としては、例えば、メグルミン（すなわち、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−マンノサミン、ミコサミン、カノサミン、ネオサミンＣ、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコサミン、ミカミノース、ムラミックアシッド、ストレプタミン等を挙げることができる。
これらのアミノ糖の中では、メグルミン、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−マンノサミン、ミコサミン、カノサミン、ネオサミンＣ、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコサミン、ミカミノース、ムラミックアシッドおよびストレプタミンからなる群から選ばれるアミノ糖が好ましく、メグルミンが特に好ましい。これらのアミノ糖は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３６】
医薬組成物中のアミノ糖の濃度は、例えば、約０．１〜約１５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．５〜約１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約１〜約８％（ｗ／ｖ）、約１〜約６％（ｗ／ｖ）の範囲内である。
【００３７】
本発明において、緩衝剤としては、例えば、ホウ酸、リン酸、アミノ酸、有機酸等が挙げられるが、好ましくはホウ酸およびリン酸が使用される。これらの緩衝剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３８】
本発明の医薬組成物中の緩衝剤の濃度は、例えば、約０．０１〜約４％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０３〜約３％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約０．０５〜約２％（ｗ／ｖ）の範囲である。
【００３９】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、涙液と等張にするために、等張化剤を使用することができる。等張化剤としては、点眼液剤で通常使用されるマンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトース、ショ糖、ソルビトール、ブドウ糖等が使用できるが、好ましくはグリセリンおよびショ糖が使用される。これらの等張化剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明の医薬組成物中の等張化剤の濃度は、例えば、約０．１〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．２〜約３％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約０．５〜約２％（ｗ／ｖ）の範囲である。
【００４０】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、ｐＨ調整剤を使用することができる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、乳酸、酢酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、クエン酸等の一般的な酸が挙げられる。これらの中でも、塩酸が好ましい。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４１】
本発明の医薬組成物の水性液剤のｐＨは、約３〜約９程度、好ましくは約７〜約９である。
【００４２】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、亜鉛化合物以外に一般に使用される防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物等）または／および安定化剤（例えば、無機性陽イオンを含まないアスコルビン酸、トコフェロール等）を使用してもよい。
【００４３】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、点眼剤に通常添加される他の薬効成分、例えば、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、ビタミン剤、抗炎症剤、充血除去成分などを含んでいてもよく、および／または点眼剤に通常添加される製剤成分、例えば、増粘剤、キレート化剤、懸濁化剤、乳化剤、抗酸化剤等を含んでいてもよい。
【実施例】
【００４４】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにするが、これらに限定して解釈されるべきでない。
実施例１
2015531338.tif 000002
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリン、塩化亜鉛を加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００４５】
実施例２
実施例１において塩化亜鉛の量を１０．４μｇ（亜鉛として５μg）とする以外は実施例１と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００４６】
実施例３
実施例１において塩化亜鉛の量を２０．９μｇ（亜鉛として１０μｇ）とする以外は実施例１と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００４７】
実施例４
実施例１において塩化亜鉛の量を４１．７μｇ（亜鉛として２０μｇ）とする以外は実施例１と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００４８】
実施例５
実施例１において塩化亜鉛の量を１０４．３μｇ（亜鉛として５０μｇ）とする以外は実施例１と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００４９】
実施例６
2015531338.tif 000003
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリン、硫酸亜鉛７水和物を加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００５０】
実施例７
実施例６において硫酸亜鉛７水和物の量を２２μｇ（亜鉛として５μｇ）とする以外は実施例６と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５１】
実施例８
実施例６において硫酸亜鉛７水和物の量を４４μｇ（亜鉛として１０μｇ）とする以外は実施例６と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５２】
実施例９
実施例６において硫酸亜鉛７水和物の量を８８μｇ（亜鉛として２０μｇ）とする以外は実施例６と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５３】
実施例１０
実施例６において硫酸亜鉛７水和物の量を２２０μｇ（亜鉛として５０μｇ）とする以外は実施例６と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５４】
比較例１
2015531338.tif 000004
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００５５】
実施例１１
2015531338.tif 000005
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ホウ酸、メグルミン、グリセリン、塩化亜鉛を加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００５６】
実施例１２
実施例１１において塩化亜鉛の量を１０４．３μｇ（亜鉛として５０μｇ）とする以外は実施例１１と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５７】
比較例２
2015531338.tif 000006
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００５８】
比較例３
2015531338.tif 000007
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００５９】
実施例１３
2015531338.tif 000008
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリン、塩化亜鉛を加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００６０】
実施例１４
実施例１３において塩化亜鉛の量を４．１７μｇ（亜鉛として２μｇ）とする以外は実施例１３と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６１】
実施例１５
実施例１３において塩化亜鉛の量を６．２６μｇ（亜鉛として３μｇ）とする以外は実施例１３と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６２】
実施例１６
実施例１３において塩化亜鉛の量を８．３４μｇ（亜鉛として４μｇ）とする以外は実施例１３と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６３】
比較例４
2015531338.tif 000009
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００６４】
実施例１７
2015531338.tif 000010
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリン、塩化亜鉛を加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００６５】
実施例１８
実施例１７において塩化亜鉛の量を４．１７μｇ（亜鉛として２μｇ）とする以外は実施例１７と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６６】
実施例１９
実施例１７において塩化亜鉛の量を６．２６μｇ（亜鉛として３μｇ）とする以外は実施例１７と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６７】
実施例２０
実施例１７において塩化亜鉛の量を８．３４μｇ（亜鉛として４μｇ）とする以外は実施例１７と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６８】
比較例５
2015531338.tif 000011
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００６９】
実施例２１
2015531338.tif 000012
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリン、塩化亜鉛を加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００７０】
実施例２２
実施例２１において塩化亜鉛の量を４．１７μｇ（亜鉛として２μｇ）とする以外は実施例２１と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７１】
実施例２３
実施例２１において塩化亜鉛の量を６．２６μｇ（亜鉛として３μｇ）とする以外は実施例２１と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７２】
実施例２４
実施例２１において塩化亜鉛の量を８．３４μｇ（亜鉛として４μｇ）とする以外は実施例２１と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７３】
比較例６
2015531338.tif 000013
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００７４】
比較例７
2015531338.tif 000014
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、リン酸、メグルミン、グリセリンを加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００７５】
実施例２５
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適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドンＫ１７、ホウ酸、メグルミン、グリセリン、塩化亜鉛を加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００７６】
実施例２６
実施例２５において塩化亜鉛の量を４．１７μg（亜鉛として２μｇ）とする以外は実施例２５と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７７】
実施例２７
実施例２５において塩化亜鉛の量を６．２６μｇ（亜鉛として３μｇ）とする以外は実施例２５と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７８】
実施例２８
実施例２５において塩化亜鉛の量を８．３４μｇ（亜鉛として４μｇ）とする以外は実施例２５と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７９】
実施例２９
実施例２５において塩化亜鉛の量を１０．４μｇ（亜鉛として５μｇ）とする以外は実施例２５と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００８０】
実施例３０
実施例２５において塩化亜鉛の量を２０．９μｇ（亜鉛として１０μｇ）とする以外は実施例２５と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００８１】
比較例８
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適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ホウ酸、メグルミン、グリセリン、塩化亜鉛を加え、マグネチックスターラーで攪拌して溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。さらに０．２μｍフィルターで無菌ろ過し、医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００８２】
比較例９
比較例８において塩化亜鉛の量を４．１７μｇ（亜鉛として２μｇ）とする以外は比較例８と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００８３】
比較例１０
比較例８において塩化亜鉛の量を６．２６μｇ（亜鉛として３μｇ）とする以外は比較例８と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００８４】
比較例１１
比較例８において塩化亜鉛の量を８．３４μｇ（亜鉛として４μｇ）とする以外は比較例８と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００８５】
比較例１２
比較例８において塩化亜鉛の量を１０．４μｇ（亜鉛として５μｇ）とする以外は比較例８と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００８６】
比較例１３
比較例８において塩化亜鉛の量を２０．９μｇ（亜鉛として１０μｇ）とする以外は比較例８と同様にして、無色〜微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００８７】
保存効力試験
（菌種）
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌：                  大腸菌,  Escherichia coli ATCC 8739
緑膿菌,  Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
黄色ブドウ球菌,  Staphylococcus aureus ATCC 6538
酵母菌およびカビ類：    カンジダ, Candida albicans ATCC 10231
クロコウジカビ, Aspergillus brasiliensis ATCC 16404
【００８８】
（試験方法）
１０５〜１０６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、実施例及び比較例の医薬組成物に接種菌液を無菌的に注入し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０〜２５℃に保存し、０、７、１４、２８日目に各試料から１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。細菌については、生理食塩液で１０倍希釈を繰り返した希釈液１ｍＬをシャーレに加え、更に１５〜２５ｍＬのＳＣＤＬＰ寒天培地を加え、３０〜３５℃で５日間培養した後、生菌数を計測した。コロニーの数が３００個以下となるシャーレから得られた計測数を採用し、希釈倍率を乗じて生菌数とした。酵母菌およびカビ類については、生理食塩液で１０倍希釈を繰り返した希釈液１ｍＬをシャーレに加え、更に１５〜２５ｍＬのＧＰＬＰ寒天培地を加え、２０〜２５℃で５日間培養した後、生菌数を計測した。コロニーの数が３００個以下となるシャーレから得られた計測数を採用し、希釈倍率を乗じて生菌数とした。試験開始時の生菌数を１００とした百分率で残存率を求めた。
【００８９】
（結果）
下記の表１〜表４に実施例１〜３０および比較例１〜１３の、処方のまとめおよび黄色ブドウ球菌に対する保存効力試験の結果を示す。また、表５には実施例２３を用いた各菌種への保存効力試験の結果を示す。
表１〜３の結果は、医薬組成物中の亜鉛化合物が、その亜鉛濃度に依存して抗菌活性に寄与することを示している。
表４の結果によれば、ポリビニルピロリドンを含有する医薬組成物（実施例２５〜３０）は、ポリビニルピロリドンを含有しない比較例８〜１３よりも、より強い抗菌活性を示す。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【００９０】
レバミピド点眼液中の亜鉛化合物の溶解度
以下の手順でレバミピド含有の組成物を作成し、種々条件で保存した後の組成物中の亜鉛化合物の溶解度を求めた。
【００９１】
（組成物の作成）
以下の処方にてレバミピド２％製剤組成物を作成した。なお、塩化亜鉛については亜鉛に換算して５μｇ／１００ｍＬおよび１０μｇ／１００ｍＬの濃度で添加した２種類の組成物とした。
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【００９２】
（保存条件）
マグネティックスターラーにて２５℃で１５日間攪拌し、析出を確認した。一部を取り、ろ過後、ろ液中の亜鉛濃度を測定した。
マグネティックスターラーにて引き続き２５℃で８日間（計２３日間）攪拌した。一部を取り、ろ過後、ろ液中の亜鉛濃度を測定した。
更に冷蔵庫（５℃）に移し、マグネティックスターラーにて５℃５３日間（計７６日間）攪拌した。一部を取り、ろ過後、ろ液中の亜鉛濃度を測定した。
【００９３】
（結果）
結果は以下表のとおりで、保存を続けることでほぼ平衡に達したことから、上記レバミピド含有組成物中の亜鉛の溶解度は、約３．５μｇ／１００ｍＬであった。
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【国際調査報告】
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