(57)【要約】  本発明は、生薬及び薬化学の分野に属する。新規な５’−アシル化アラビノフラノシル基を有するパリディスサポニンＩの誘導体、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。該化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及び抗腫瘍薬を調製するためのそれらの使用も提供される。【化１】2015523349.tif 000041
2015523349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに示される、５’−アシル化アラビノフラノシル基を有するポリフィリンＩ誘導体
【化１】
2015523349.tif 000028
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリールＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルアシル、又は置換若しくは非置換のアリールアシルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールから選択され；
前述の置換された基における置換基は、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ２−ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ｎ、−ＮＨ２−ｎ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）ｎ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール又はＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１種又は２種以上であり；ｎは、１又は２から選択される整数である）；
又は薬学的に許容されるその付加物、錯体若しくは塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、置換又は非置換のアリールであり、前記アリールがフェニルである、請求項１又は２に記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、置換又は非置換のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、窒素、酸素又は硫黄ヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族環ラジカルである、請求項１又は２に記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
ヘテロアリールが、フラニル、チエニル又はピリジルである、請求項４に記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルケニルである、請求項１又は２に記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、シクロプロピル又はメチルである、請求項６に記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ２−ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ｎ、−ＮＨ２−ｎ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）ｎ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール又はＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１種又は２種以上の置換基で置換されており、ｎが、１又は２から選択される整数である、請求項３〜５のいずれかに記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
置換基が、フルオロ、クロロ、メトキシル、トリフルオロメチル又はジメチルアミノである、請求項８に記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
【化２】
2015523349.tif 000029
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（４−メトキシベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000030
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（４−ピリジンホルミル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000031
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000032
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（４−フルオロベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000033
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（４−ジメチルアミノベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000034
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000035
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（２−チオフェンホルミル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000036
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（２−フランホルミル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000037
４−Ｏ−（５’−Ｏ−アセチル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000038
４−Ｏ−（５’−Ｏ−シクロプロピルホルミル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；及び
2015523349.tif 000039
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン
からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
【化３】
2015523349.tif 000040
縮合剤若しくは触媒の存在下でポリフィリンＩ及び対応する有機酸Ｒ２ＣＯ２Ｈを縮合エステル化させて、又は縮合剤若しくはアルカリ性試薬の存在下でポリフィリンＩ及び対応する有機アシル塩化物Ｒ２ＣＯＣｌ若しくは有機無水物（Ｒ２ＣＯ）２Ｏを縮合エステル化させて、５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体を生成することを含み、式（Ｉ）中のＲ２、前記有機酸Ｒ２ＣＯ２Ｈ中のＲ２、及び前記有機アシル塩化物Ｒ２ＣＯＣｌ中のＲ２が、請求項１〜１０のいずれかにより定義される、方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１３】
抗腫瘍薬の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
腫瘍を患う対象を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、請求項１〜１０のいずれかに記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
抗腫瘍剤としての使用のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌腫、咽頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項１３、１４又は１５にそれぞれ記載の使用、方法又は５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生薬及び薬化学の分野に属し、新規なポリフィリン（Polyphyllin）Ｉ誘導体、とりわけ５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体、これらの化合物の調製のための方法、このような化合物を含有する組成物及び抗新生物薬の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリフィリンＤとしても知られ、ＰＰＤ又はＰＰＩと略記されるポリフィリンＩは、４−Ｏ−アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン、即ち、七葉一枝花（windpipe trachea）としても知られる伝統的漢方薬の蚤休（Paris Polyphylla）から抽出される小分子モノマーである。蚤休は、抗菌、抗炎症、鎮痛、鎮静及び抗腫瘍効果を有する。調査によって、その主要活性成分であるポリフィリンＩは、主にアポトーシスを誘発することによって、その抗腫瘍効果を発揮することが見出されている。ポリフィリンＩは、種々の腫瘍細胞に対して顕著な阻害効果を有し、良好な応用展望を有する生薬と考えられている。
【０００３】
研究によって、上咽頭癌腫ＣＮＥ−２細胞株の放射線感受性に対するポリフィリンＩの効果は、上咽頭癌腫に対して顕著な増感効果を有するＤＤＰを陽性対照として使用することによって観察されることが報告されている。結果は、ポリフィリンＩが、ＣＮＥ−２細胞の増殖に対して時間及び用量依存的な阻害効果を有し、該細胞株に対して濃度依存的な放射線増感効果を有することを示している（HUA Yonghong et al., Effect of Polyphyllin I on Radiosensitivity in Nasopharyngeal Carcinoma Cell Line CNE-2 in vitro, Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine, Vol. 29(6), 2011, pp. 1387）。
【０００４】
XIAO Meifang et al.は、ヒト肝細胞癌腫ＳＭＭＣ−７７２１細胞株の増殖及びアポトーシスに対するポリフィリンＩのインビトロでの効果並びに関連するメカニズムについて議論している。研究によって、ポリフィリンＩは、肝細胞癌腫ＳＭＭＣ−７７２１細胞の増殖を、時間及び濃度依存的に阻害し得ることが示されている。ポリフィリンＩは、腫瘍細胞の成長を遅らせ細胞アポトーシスを誘発するメカニズムによって、肝細胞癌腫細胞の増殖を阻害する可能性がある（XIAO Meifang et al., Growth and Apoptosis Effects of Paris Saponin I on Human Hepatocellular Carcinoma Cells, Life Science Research, Vol. 15(6), 2011, pp. 519）。
【０００５】
ポリフィリンＩに関する研究において、ポリフィリンＩの遊離ヒドロキシルの修飾について報告している文献はほとんどないことが分かる。YU Biao et alは、リパーゼの触媒作用を利用することによって、いくつかのアシル化ジオシン化合物を調製しており、これには、ポリフィリンＩのアラビノシルの３’，５’−及び２’，５’−ヒドロキシルの二重アシル化が含まれる。しかし、得られた化合物の抗腫瘍生物活性に関するインビトロでのスクリーニング試験において、得られた化合物は、活性がない又は弱いと評価されることが分かる（YU Biao et al., Acylated Derivative of Dioscin and Its Producing Process and Use、中国特許第１３２２７２９Ａ号明細書、2001）。
【０００６】
本発明では、ポリフィリンＩを、その５’−アラビノフラノシルをアシル化することによって修飾した。得られる化合物は、ポリフィリンＩと比較して、抗腫瘍活性を数倍増加させ、このことは、これまでに世界中のいかなる文献においても報告されていない。従って、このタイプの化合物は、臨床的に利用可能な抗腫瘍薬としての開発が期待できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】YU Biao et al., Acylated Derivative of Dioscin and Its Producing Process and Use、中国特許第１３２２７２９Ａ号明細書、2001
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】HUA Yonghong et al., Effect of Polyphyllin I on Radiosensitivity in Nasopharyngeal Carcinoma Cell Line CNE-2 in vitro, Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine, Vol. 29(6), 2011, pp. 1387
【非特許文献２】XIAO Meifang et al., Growth and Apoptosis Effects of Paris Saponin I on Human Hepatocellular Carcinoma Cells, Life Science Research, Vol. 15(6), 2011, pp. 519
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的の一つは、以下の式（Ｉ）の新規な５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体
【００１０】
【化１】
2015523349.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリールＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルアシル、又は置換若しくは非置換のアリールアシルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールから選択され；
前述の置換された基における置換基は、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ２−ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ｎ、−ＮＨ２−ｎ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ｎ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール又はＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１種又は２種以上であり；
ｎは、１又は２から選択される整数である）；
又は薬学的に許容されるその付加物、錯体若しくは塩を提供することである。
【００１２】
本発明の第２の目的は、５’−アシル化アラビノフラノシルを有する以下の式（Ｉ）のポリフィリンＩ誘導体を調製するための方法であって、
【００１３】
【化２】
2015523349.tif 000004
【００１４】
５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体（Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物に相当する）が、
縮合剤若しくは触媒の存在下で天然抽出されたポリフィリンＩ及び対応する有機酸Ｒ２ＣＯ２Ｈを縮合エステル化させることによって；又は
縮合剤若しくはアルカリ性試薬の存在下でポリフィリンＩ及び対応する有機アシル塩化物Ｒ２ＣＯＣｌ若しくは有機無水物（Ｒ２ＣＯ）２Ｏを縮合エステル化させることによって；又は
最初に有機酸Ｒ２ＣＯ２Ｈを活性化して中間体にし、続いてポリフィリンＩと反応させることによって（Ｒ１がＨである式Ｉ）；又は
最初にポリフィリンＩのアラビノフラノシルのヒドロキシルを活性化して中間体にし、続いて有機酸Ｒ２ＣＯ２Ｈと反応させることによって（Ｒ１がＨである式Ｉ）
調製され得、
式（Ｉ）中のＲ２、有機酸Ｒ２ＣＯ２Ｈ中のＲ２、及び有機アシル塩化物Ｒ２ＣＯＣｌ中のＲ２が、式（Ｉ）について上記で定義したとおりである、方法を提供することである。
【００１５】
本発明の第３の目的は、少なくとも１種の本発明の化合物を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の第４の目的は、薬剤、とりわけ抗腫瘍薬の製造における、本発明の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。従って、本発明は、腫瘍を患う対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含む方法も提供する。前記腫瘍は、特に、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌腫、咽頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍及び前立腺癌などから選択される。
【００１７】
本発明は、腫瘍を治療するために使用される本発明の化合物にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、新規な５’−アシル化アラビノフラノシル基を有する式（Ｉ）のポリフィリンＩ誘導体
【００１９】
【化３】
2015523349.tif 000005
【００２０】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリールＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルアシル、又は置換若しくは非置換のアリールアシルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールから選択され；
前述の置換された基における置換基は、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ２−ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ｎ、−ＮＨ２−ｎ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ｎ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール又はＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１種又は２種以上であり；
ｎは、１又は２から選択される整数である）；
又は薬学的に許容されるその付加物、錯体若しくは塩に関する。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、好ましくはＨであり；Ｒ２が、好ましくは、置換又は非置換のアリールであり、該アリールがフェニルであり；Ｒ２ＣＯが、対応する有機酸、有機アシル塩化物又は有機無水物から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、好ましくはＨであり；Ｒ２が、好ましくは、置換又は非置換のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、窒素、酸素又は硫黄ヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族環ラジカルであり；Ｒ２によって表されるヘテロアリールが、より好ましくは、フラニル、チエニル、ピリジル又はピリルから選択され；Ｒ２ＣＯが、対応する有機酸、有機アシル塩化物又は有機無水物から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、好ましくはＨであり；Ｒ２が、好ましくは、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルケニルから選択され；Ｒ２が、より好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノブチル、アリールメチル又はアリールエチルから選択され；Ｒ２ＣＯが、対応する有機酸、有機アシル塩化物又は有機無水物から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
本発明の複数の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、好ましくは、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ２−ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ｎ、−ＮＨ２−ｎ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ｎ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール又はＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１種又は２種以上の置換基で置換されており、ｎが、１又は２から選択される整数であり；前記置換基が、より好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シアノ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はブチルチオであり；Ｒ２ＣＯが、対応する有機酸、有機アシル塩化物又は有機無水物から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
本発明のいくつかの化合物を以下に示す。列挙された化合物は、もっぱら本発明を例示するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。
【００２６】
【化４】
2015523349.tif 000006
2015523349.tif 000007
【００２７】
上記に示された化合物のいくつかのデータを次の表に列挙する。
【００２８】
【表１】
2015523349.tif 000008
【００２９】
本発明の別の実施形態によれば、以下の式（Ｉ）の化合物は特に好ましい。
【００３０】
【化５】
2015523349.tif 000009
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（４−メトキシベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000010
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（４−ピリジニルホルミル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000011
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000012
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（４−フルオロベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000013
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（４−ジメチルアミノベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000014
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000015
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（２−チオフェンホルミル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000016
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（２−フラニルホルミル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000017
４−Ｏ−（５’−Ｏ−アセチル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；又は
2015523349.tif 000018
４−Ｏ−（５’−Ｏ−シクロプロピルホルミル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン；
2015523349.tif 000019
４−Ｏ−（５’−Ｏ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アラビノフラノシル−２−Ｏ−ラムノピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルジオシン
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）の本発明の化合物の塩、溶媒和物、水和物、付加物、錯体、多形体又はプロドラッグに関する。
【００３２】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の置換又は非置換の炭化水素ラジカルを意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキルの例には、これらに限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−エイコシルが含まれる。
【００３３】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の置換又は非置換のアルケニルラジカルを意味する。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例には、これらに限定するものではないが、ビニル、アリル及びエイコセニルが含まれる。
【００３４】
用語「Ｃ４−Ｃ８共役アルケニル」は、４〜８個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の置換又は非置換の共役アルケニルラジカルを意味する。Ｃ４−Ｃ２０共役アルケニルの例には、これに限定するものではないが、共役ブタジエニルが含まれる。
【００３５】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル」は、飽和又は不飽和の３〜７員単環式炭化水素ラジカルを意味する。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル及びシクロヘキセニルであり得る。
【００３６】
用語「アリールＣ１−Ｃ６アルキル」は、ヘテロ原子を有さないアリールＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを意味する。
【００３７】
用語「アリール」は、６〜１４個（６〜１２個又は６〜２０個など）の炭素原子を含有する単環式アリール又は縮合若しくは非縮合多環式アリールを意味する。多環式アリールの場合、少なくとも１個の環は芳香族である。アリールは、複素環式ラジカルと縮合したものであってもよい。アリールの例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルなどが含まれる。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、環員（複数可）として環中に１〜４個のヘテロ原子（例えば１、２、３又は４個のヘテロ原子）を有する芳香族環基を意味する。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を意味する。ヘテロアリールは、５〜７個の環原子を有する単環式ヘテロアリール又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり得る。前記二環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の芳香族複素環を含むべきであり、他の環（複数可）は、ヘテロ原子を含む又は含まない芳香族又は非芳香族であってよい。ヘテロアリールの例には、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、インドリルなどが含まれる。
【００３９】
用語「ヘテロシクリル」は、環員として１〜４個のヘテロ原子（例えば１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含有する非芳香族環式基を意味する。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を意味する。複素環式ラジカルは、４〜８個（４〜７個、５〜７個など）の環原子を有する単環式複素環式ラジカル又は７〜１１個の環原子を有する二環式複素環式ラジカルであり得る。複素環式ラジカルは、芳香族又は非芳香族であってよい。複素環式ラジカルの例には、アザシクロブチル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれる。
【００４０】
用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸を意味する。
【００４１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００４２】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを意味する。
【００４３】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」は、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを意味する。
【００４４】
用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加物、又は錯体」は、非化学結合又は非共有分子間力を介してさらに結合した小分子又は生体高分子と、本発明の化合物によって形成される生成物を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される陰イオンを含む有機酸と本発明の化合物によって形成される有機酸塩を意味する。これらの有機酸塩には、これらに限定するものではないが、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩が含まれる。これらに限定するものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などを含む好適な無機塩も形成され得る。
【００４６】
薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準的な手法を使用して、例えば、十分な量のアルカリ化合物を、薬学的に許容される陰イオンを提供する好適な酸と反応させることによって得ることができる。
【００４７】
本明細書で使用される用語「多形体」は、本発明の化合物又はその錯体の固体結晶形態を意味する。一つの同じ化合物の種々の多形体が、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性には、これらに限定するものではないが、安定性（例えば、熱及び光安定性）、圧縮性及び密度（これらは、製品の製剤化及び製造のために重要である）、及び溶出速度（これは、その生物学的利用能及び吸収性に影響を与え得る）が含まれる。安定性における差異は、化学反応性（例えば、一つの多形体からなる剤形が、別の多形体からなるものに比べてより急速に変色するような、特異的酸化）又は機械的特性（例えば、貯蔵において、動力学的に有利な多形体の錠剤の粉砕された部分は、熱力学的により安定な多形体に変換される）又は両方（例えば、一つの多形体からなる錠剤は、高湿度においてより崩壊しやすい）において変化をもたらし得る。種々の多形体の異なる物理的特性は、それらの加工に影響を与え得る。例えば、一つの多形体は、例えば、それらの異なる粒子形状又は粒度分布のために、別のものに比べて、より溶媒和を形成しやすいことがあり、又は洗浄によって濾過若しくは精製されにくいことがある。
【００４８】
本明細書で使用される用語「水和物」は、非共有分子間力で結合した化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００４９】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（インビトロ又はインビボ）下で加水分解、酸化、又は他の反応によって、本発明の化合物を提供し得る本発明の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でこのような反応によってのみ活性になり得、又はその未反応形態で活性を有し得る。典型的には、プロドラッグは、既知の方法、例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff, 5th edition)、Prodrugs and Targeted Delivery by J. Rautio (2011) 31-60 (Wiley-VCH, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Vol. 47)、及びFundamentals of Medicinal Chemistry (2003) by G. Thomas, 195-200 (Wiley)に記載されたものを使用して調製され得る。
【００５０】
本発明の化合物において、５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体は、構造式Ｉによって示される立体化学構造中に２５個のキラル中心を有する。本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New   York, 1984)；及びELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994)に従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、即ち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。
【００５１】
本明細書で使用される用語「治療」、「治療すること」、「治療する」などは、一般的に、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾患又はその症状を完全に又は部分的に防ぐことに関して予防的であり得、並びに／又は疾患及び／若しくは該疾患に起因する副作用の部分的若しくは完全な安定化若しくは治癒に関して治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」は、対象における疾患のいかなる治療も対象にし、（ａ）疾患又は症状にかかりやすいが、それを有すると未だ診断されていない対象において疾患又は症状が発生するのを防ぐこと；（ｂ）疾患の症状を抑制すること、即ち、その進行を止めること；或いは（ｃ）疾患の症状を軽減すること、即ち、疾患又は症状の退行を引き起こすことを含む。
【００５２】
本発明の化合物は、従来の有機化学合成方法により調製することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、典型的に次のとおり調製される。
【００５３】
【化６】
2015523349.tif 000020
【００５４】
５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体（Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物に相当する）は、
−  天然抽出されたポリフィリンＩ及び対応する有機酸Ｒ２ＣＯ２Ｈ、有機アシル塩化物Ｒ２ＣＯＣｌ若しくは有機無水物（Ｒ２ＣＯ）２Ｏを縮合エステル化させることによって；又は
−  最初に有機酸Ｒ２ＣＯ２Ｈを活性化して中間体にし、続いてポリフィリンＩと反応させることによって（Ｒ１がＨである式Ｉ）；又は
−  最初にポリフィリンＩのアラビノフラノシルのヒドロキシルを活性化して中間体にし、続いて有機酸Ｒ２ＣＯ２Ｈと反応させることによって（Ｒ１がＨである式Ｉ）
調製され得、
式（Ｉ）中のＲ２は、式（Ｉ）について上記で定義したとおりである。
【００５５】
上記反応は、典型的に、アルカリ又はアルカリ性試薬の存在下で実施される。本明細書におけるアルカリは、これらに限定するものではないが、有機アルカリ、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はジメチルアミノピリジンであってよい。
【００５６】
上記反応は、典型的に、溶液中で実施される。本明細書で使用される溶媒には、これらに限定するものではないが、非プロトン性極性溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが含まれる。
【００５７】
上記反応は、典型的に、０℃〜５０℃の温度で起こり、この温度は、一般的に、使用される原料及びアルカリによって変わる。
【００５８】
上記調製反応の原料は、ポリフィリンＩであり、これは、天然産物からの抽出によって得られ、市販もされている。
【００５９】
上記調製反応のための有機酸、有機無水物又は有機アシル塩化物は、市販されている。
【００６０】
従来の化学変換方法が、本発明を実施するために使用され得る。当業者は、これらの化学変換のために、好適な化学薬品、溶媒、保護基、及び反応条件を決めることができる。関連する情報は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及びそれらの後続版に記載されている。
【００６１】
保護基は、活性部分（例えば、ヒドロキシル又はアミノ基）に付着することによって、後続の反応において該部分を干渉から防ぎ、該反応の後、従来の方法によって取り除くことができる基を意味する。ヒドロキシル保護基の例には、これらに限定されるものではないが、アルキル、ベンジル、アリル、トリチル（トリフェニルメチルとしても知られている）、アシル（例えば、ベンゾイル、アセチル、又はＨＯＯＣ−Ｘ”−ＣＯ−（式中、Ｘ”は、アルキリデン、アルケニレン、シクロアルキレン、又はアリーレンである））、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びｔ−ブチルジメチルシリル）、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、及びフェニルアミノカルボニル）、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、及びアルキルメルカプトメチルが含まれる。アミノ保護基の例には、これらに限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールオキシカルボニル、アリール置換されたアルキルなどが含まれる。ヒドロキシル及びアミノ保護基は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley and Sons (1991)において議論されている。全てのヒドロキシル及びアミノ保護基は、反応後に従来の方法によって取り除くことができる。
【００６２】
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００６３】
本発明は、上記に定義された本発明の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい医薬組成物を提供する。
【００６４】
所与の量の活性成分を有する種々の医薬組成物を調製する方法は、知られており、又は本開示に照らして当業者には明らかである。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)に記載されているように、このような医薬組成物を調製する方法は、他の好適な医薬賦形剤、担体、希釈剤などの組み込みを含む。
【００６５】
本発明の医薬製剤は、混合、溶解又は凍結乾燥プロセスを含めた既知の方法によって生成される。
【００６６】
本発明の化合物は、医薬組成物に処方し、選択された投与様式に適した経路で、例えば、経口で又は非経口（例えば、静注経路、筋肉内経路、局所経路又は皮下経路によって）で対象に投与することができる。
【００６７】
従って、本化合物は、不活性希釈剤又は食用担体などの薬学的に許容される担体と共に、全身投与、例えば、経口投与することができる。それらは、硬又は軟ゼラチンカプセル剤に封入することができ、又は錠剤に圧縮することができる。治療的経口投与について、活性化合物は、１種又は２種以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態に取り入れることができる。このような組成物又は製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。当然、組成物及び製剤中の活性化合物の割合は、変わってよく、所与の単位剤形の約１重量％から約９９重量％であってよい。治療的に有用な組成物において、活性化合物は、有効な用量レベルが達成される量で存在する。
【００６８】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ若しくはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二水素カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテーム；又は着香料、例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油若しくはサクランボ香料も含むことができる。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記の材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体媒体を含むことができる。種々の他の材料が、コーティングとして存在してよく、又は固体単位剤形の物理的形態を他の状態に変更することがある。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック又は砂糖などでコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、スクロース又はフルクトースなどの甘味剤、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどの保存料、染料及び着香料（サクランボ又はオレンジ香料など）を含有することがある。当然、単位剤形の調製において使用されるいかなる材料も、薬学的に許容され、使用される量において実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、持続放出製剤又はデバイスに組み込むことができる。
【００６９】
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内投与することもできる。活性化合物又はその塩の水溶液を調製してよく、非毒性の界面活性剤と混合してもよい。同様に、調製し得るものは、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、又はそれらの混合物中、又は油中の分散液である。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐために保存料を含有する。
【００７０】
注射又は注入に適する医薬品剤形は、活性成分（リポソーム中に封入されていてもよい）を含む無菌水溶液、分散液又は無菌粉末を含んでよく、これらは、無菌注射又は注入用溶液又は分散液の即時調製に適合している。あらゆる場合において、最終剤形は、製造及び貯蔵条件下で無菌の安定な液体でなければならない。液体担体又は媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体分散媒であってよい。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合における必要粒径の維持によって又は界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、好ましくは、等張剤、例えば、砂糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムが含まれる。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせるための薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物の使用によって得ることができる。
【００７１】
注射用無菌溶液は、好適な溶媒中の活性化合物の必要量を上記に列挙された種々の追加の所望の成分と組み合わせ、続いて濾過及び滅菌することによって調製する。注射用無菌溶液を調製するために使用される無菌粉末について、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これらの技術は、以前に濾過した無菌溶液中に存在するいかなる追加の所望の成分も加えた活性成分の粉末をもたらす。
【００７２】
有用な固体担体には、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体が含まれる。有用な液体担体には、水、エタノール若しくはエチレングリコール又は水−エタノール／エチレングリコール混合物が含まれ、これらの中に、本発明の化合物を、任意選択で非毒性の界面活性剤を用いて、有効な含有率で溶解又は分散することができる。アジュバント（香料など）及び追加の抗菌剤を、所与の用途のための特性を最適化するために添加することができる。
【００７３】
粘稠化剤（合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性無機材料など）は、使用者の皮膚に直接塗布するための塗り広げ可能なペースト剤、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために液体担体と共に使用することもできる。
【００７４】
治療に必要な化合物又はその活性塩若しくは誘導体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、治療すべき状態の性質並びに対象の年齢及び状態に応じて変わり、最終的には、主治内科医又は臨床医の裁量によって決められる。
【００７５】
上記製剤は、ヒト又は他の哺乳類への投与に適している単位用量を含有する物理的に分離した単位である単位剤形で存在してよい。単位剤形は、１個のカプセル剤若しくは１個の錠剤、又は複数個のカプセル剤若しくは錠剤であってよい。目的とする特定の療法に応じて、単位剤形中の活性成分の量を、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ以上の範囲で変更又は調節することができる。
【００７６】
本発明は、薬剤、特に抗腫瘍薬の製造における、本発明による化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。従って、本発明は、腫瘍を患う対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。本発明の５’−アシル化アラビノフラノシル基を有するポリフィリンＩ誘導体又は薬学的に許容されるその塩を、数々の腫瘍、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌腫、咽頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、前立腺癌などの治療のために使用することができる。
【００７７】
本発明を、以下の実施例によってより詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、例示のみを目的としており、決して本発明の範囲を制限することを目的としていないことは理解されるべきである。
【００７８】
以下の実施例において使用される原料薬品は、市販されているか、当技術分野で知られている合成法によって得ることができる。
【実施例１】
【００７９】
化合物ＢＳ−ＰＰ−１０の合成
【００８０】
【化７】
2015523349.tif 000021
【００８１】
式中、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド。
【００８２】
ポリフィリンＩ（２５０ｍｇ、０．２９２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に添加し、続いて、２−フロ酸（３６ｍｇ、０．２９２４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を添加する。この系を０℃まで冷却した後、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（３６．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この反応溶液を、室温で２時間撹拌する。反応が完了した後、この反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって分離し、次いで、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、灰白色粉末状固体として化合物ＢＳ−ＰＰ−１０（３２．２ｍｇ、収率：１１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．４７分（９６．１６％）；ｍ／ｚ９７２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，２Ｈ）、４．０５〜３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．８７〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【００８３】
ＢＳ−ＰＰ−０３を、ポリフィリンＩをｐ−メトキシ安息香酸と反応させることによって、同じアルカリ性試薬及び溶媒を使用してＢＳ−ＰＰ−１０の方法に従って調製する。
ＢＳ−ＰＰ−０３：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．５６分（９８．６１％）、ｍ／ｚ９８９．１５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．０８（ｍ，３Ｈ）、４．００〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、０．８０（ｄ，７Ｈ）。
【００８４】
ＢＳ−ＰＰ−０４を、ポリフィリンＩをイソニコチン酸と反応させることによって、同じアルカリ性試薬及び溶媒を使用してＢＳ−ＰＰ−１０の方法に従って調製する。
ＢＳ−ＰＰ−０４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．３０分（９７．７％）、ｍ／ｚ９６１．５（Ｍ＋Ｈ）、４８１．０（１／２Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ８．７９（ｓ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．８１（ｄ，７Ｈ）。
【００８５】
ＢＳ−ＰＰ−０５を、ポリフィリンＩを４−（トリフルオロメチル）安息香酸と反応させることによって、同じアルカリ性試薬及び溶媒を使用してＢＳ−ＰＰ−１０の方法に従って調製する。
ＢＳ−ＰＰ−０５：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．６７分（９９．０１％）、ｍ／ｚ１０２７．１２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜３．９５（ｍ，５Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．８２（ｄ，７Ｈ）。
【００８６】
ＢＳ−ＰＰ−０６を、ポリフィリンＩをｐ−フルオロ安息香酸と反応させることによって、同じアルカリ性試薬及び溶媒を使用してＢＳ−ＰＰ−１０の方法に従って調製する。
ＢＳ−ＰＰ−０６：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．５６分（９１．３４％）、ｍ／ｚ９７７．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（  ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，６Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．８０（ｄ，７Ｈ）。
【００８７】
ＢＳ−ＰＰ−０７を、ポリフィリンＩをｍ−ジメチルアミノ安息香酸と反応させることによって、同じアルカリ性試薬及び溶媒を使用してＢＳ−ＰＰ−１０の方法に従って調製する。
ＢＳ−ＰＰ−０７：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．３７分（９９．２１％）、ｍ／ｚ１００３．４（Ｍ＋Ｈ）、５０２．０（１／２Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、５．０８（  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．７８（ｄ，７Ｈ）。
【００８８】
ＢＳ−ＰＰ−０８を、ポリフィリンＩを２，４−ジフルオロ安息香酸と反応させることによって、同じアルカリ性試薬及び溶媒を使用してＢＳ−ＰＰ−１０の方法に従って調製する。
ＢＳ−ＰＰ−０８：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．５７分（９８．８７％）、ｍ／ｚ１０１８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ８．００（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．７５（ｄ，７Ｈ）。
【００８９】
ＢＳ−ＰＰ−０９を、ポリフィリンＩを２−チオフェンカルボン酸と反応させることによって、同じアルカリ性試薬及び溶媒を使用してＢＳ−ＰＰ−１０の方法に従って調製する。
ＢＳ−ＰＰ−０９：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．５３分（９９．０１％）、ｍ／ｚ９６５．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．８０（ｄ，７Ｈ）。
【００９０】
ＢＳ−ＰＰ−１１を、ポリフィリンＩを酢酸と反応させることによって、同じアルカリ性試薬及び溶媒を使用してＢＳ−ＰＰ−１０の方法に従って調製する。
ＢＳ−ＰＰ−１１：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．３９分（９７．７７％）、ｍ／ｚ８９７．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ５．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．８１（ｄ，７Ｈ）。
【００９１】
ＢＳ−ＰＰ−１２を、ポリフィリンＩをシクロプロパンギ酸と反応させることによって、同じアルカリ性試薬及び溶媒を使用してＢＳ−ＰＰ−１０の方法に従って調製する。
ＢＳ−ＰＰ−１２：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．４５分（９９．４４％）、ｍ／ｚ９４６．４（Ｍ＋Ｎａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ５．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．８０（ｄ，７Ｈ）。
【００９２】
ＢＳ−ＰＰ−１５を、ポリフィリンＩを２−クロロ−４−フルオロ安息香酸と反応させることによって、同じアルカリ性試薬及び溶媒を使用してＢＳ−ＰＰ−１０の方法に従って調製する。
ＢＳ−ＰＰ−１５：ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：保持時間：１．６１分（９９．１０％）、ｍ／ｚ１０１１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤでのシグナルの部分的帰属）δ  ８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）、０．７９（ｄ，７Ｈ）。
【実施例２】
【００９３】
抗白血病活性についての本発明の５’−アシル化アラビノフラノシル基を有するポリフィリンＩ誘導体の評価
（１）実験材料
白血病細胞株：白血病細胞株：Ｋ５６２／ａｄｒ（薬物耐性、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ，chronic myeloid leukemia））、ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬ，acute promyelocytic leukemia））、及びＫａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２型（ＡＭＬ−Ｍ２，acute myeloid leukemia M2 type））、（これらの全ては、Cancer Research Institute of Zhejiang University、Chinaによって寄贈された）。
試薬：Chengdu Must Bio-Technology Co., Ltd.社、Chinaから購入したポリフィリンＩ（ＰＰＩ）の標準試料；本発明のポリフィリンＩ誘導体。
主要な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【００９４】
（２）実験方法
６０００個の十分に成長している白血病細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに接種した。使用された培養基は、１０％ウシ胎仔血清を含有する１６４０細胞培養基であった。様々な濃度の５’−アシル化アラビノフラノシルを有するポリフィリンＩ誘導体を添加し均一に混合した後、プレートを、３７℃における二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中に置き、７２時間インキュベートした。次いで、生存細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求めた。本実験において、対照群（いかなる化合物によっても処理されていない）における細胞生存度を、１００％として設定する。このような基準に基づいて、化合物の処理後の細胞生存度（％）及び７２時間における白血病細胞成長についての５０％阻害濃度（７２時間のＩＣ５０値及びＩＣ９０値）を計算した。
【００９５】
（３）実験結果
実験結果を表１に示す。表１は、本発明の５’−アシル化アラビノフラノシルポリフィリンＩ誘導体は、ヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ性白血病細胞の死を誘発し、これらの白血病細胞の成長を阻害し得ることを示している。ポリフィリンＩ自体と比較して、本発明の５’−アシル化アラビノフラノシル基を有するポリフィリンＩ誘導体は、著しく高められた抗白血病細胞活性を示す。具体的に、本発明のポリフィリンＩ誘導体のＢＳ−ＰＰ−０４、ＢＳ−ＰＰ−０８、ＢＳ−ＰＰ−１０、ＢＳ−ＰＰ−１１、及びＢＳ−ＰＰ−１２は、特に顕著な活性を示し、抗Ｋ５６２／ａｄｒ（薬物耐性、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ，chronic myeloid leukemia））活性を、２倍を上回って改善する。加えて、ＢＳ−ＰＰ−０４、ＢＳ−ＰＰ−０６、ＢＳ−ＰＰ−０８、ＢＳ−ＰＰ−１０、及びＢＳ−ＰＰ−１１は、抗ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬ，acute promyelocytic leukemia））及び抗Ｈ９（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ，acute lymphoblastic leukemia））活性も、２倍を上回って改善する。
【００９６】
【表２】
2015523349.tif 000022
2015523349.tif 000023
【実施例３】
【００９７】
本発明の５’−アシル化アラビノフラノシル基を有するポリフィリンＩ誘導体による抗ヒト固形腫瘍効果の評価
（１）実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株：Ａ５４９（ヒト肺癌）、及びＳＫ−ＯＶ−３（卵巣癌細胞）（これらの全ては、China Center For Type Culture Collectionから購入される）；ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）、及び、ＭＧ−６３（骨肉腫）（これらの全ては、Fuxiang Bio-tech Co. Ltd.社、Shanghai、Chinaから購入される）；Ｈｅｌａ（ヒト子宮頸癌細胞）（Cancer Research Institute of Zhejiang University、Chinaによって寄贈される）。
試薬：実施例２におけるものと同じ。
主要な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【００９８】
（２）実験方法
４０００個の十分に成長しているヒト固形腫瘍細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに接種した。使用された培養基は、１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ  Ｈｉｇｈ  Ｇｌｕｃｏｓｅ細胞培養基であった。プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中に置き、２４時間インキュベートした。様々な濃度の５’−アシル化アラビノフラノシル基を有するポリフィリンＩ誘導体を添加し均一に混合した後、プレートを、３７℃における二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中に引き続き置き、７２時間インキュベートした。次いで、生存細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求め、薬物処理後の細胞生存度（％）を計算した。本実験において、対照群（いかなる化合物によっても処理されていない）の細胞生存度を、１００％として設定する。
【００９９】
（３）実験結果
実験結果を表２に示す。表２は、本発明の５’−アシル化アラビノフラノシル基を有するポリフィリンＩ誘導体は、ヒト固形腫瘍細胞の死を誘発し、これらの腫瘍細胞の成長を阻害し得ることを示している。ポリフィリンＩ自体と比較して、本発明の５’−アシル化アラビノフラノシル基を有するポリフィリンＩ誘導体は、著しく高められた抗ヒト固形腫瘍細胞活性を示す。具体的に、本発明のポリフィリンＩ誘導体のＢＳ−ＰＰ−０４、ＢＳ−ＰＰ−０８、ＢＳ−ＰＰ−１０、ＢＳ−ＰＰ−１１、及びＢＳ−ＰＰ−１２は、特に顕著な活性を示し、抗Ａ５４９（ヒト肺癌）活性を、２倍を上回って改善する。
【０１００】
【表３】
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【国際調査報告】
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