(57)【要約】本開示は、シリコーン系賦形剤、少なくとも１つの揮発性溶媒、意図される治療用途のために患者の皮膚を通じて局所に送達されるように構成される少なくとも１つの有効成分、及び少なくとも１つの促進剤を含む、半固体局所用薬物送達製剤に関する。製剤は、任意に、製剤が患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供する少なくとも１つの薬剤を追加で含んでもよい。少なくとも１つの有効成分は、ヘルスケア及び／又は薬学的有効成分であってもよい。
2015514801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
半固体局所用薬物送達製剤であって、
（ａ）シリコーン系賦形剤と、
（ｂ）少なくとも１つの揮発性溶媒と、
（ｃ）意図される治療用途のために患者の皮膚を通じて局所に送達されるように構成される少なくとも１つの有効成分と、
（ｄ）少なくとも１つの促進剤と、
（ｅ）任意に、前記製剤が前記患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される少なくとも１つの薬剤と、を含む、製剤。
【請求項２】
前記シリコーン系賦形剤が、シリコーンエラストマー配合物、シリコーン有機エラストマー配合物、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、感圧接着剤、シリコーンガム、若しくはそれらの任意の組み合わせであるか、又は前記シリコーン系賦形剤が、ジメチコーンクロスポリマー、ジメチコーン／ビス−イソブチルプロピレングリコールクロスポリマー、ポリエチレングリコール−１２ジメチコーン／ビス−イソブチルプロピレングリコール−２０クロスポリマー、若しくはそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記シリコーン系賦形剤が、イソドデカン、シクロペンタシロキサン、イソデシルネオペンタノエート、及びカプリリルメチコンから選択される担体流体中に含まれるシリコーン有機エラストマーである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記少なくとも１つの促進剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール−２０、オレイン酸、オレイルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、又はそれらの任意の組み合わせである請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記少なくとも１つの促進剤が、非揮発性賦形剤及び皮膚浸透促進剤を含み、前記非揮発性賦形剤の前記浸透促進剤に対する重量比が、任意に、約１００：１〜約５０：５０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記少なくとも１つの揮発性溶媒が、イソプロピルアルコール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサメチルジシロキサン、ポリジメチルシロキサン、水、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記製剤が前記患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される前記少なくとも１つの薬剤を更に含み、閉塞性を提供するように構成される前記少なくとも１つの薬剤が、ペトロラタム、有機ワックス、シリコーンワックス、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記少なくとも１つの有効成分が、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、レチノイド、アゾール、漢方薬、抗ニキビ薬、抗生物質、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が、乳剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、ヒドロアルコールゲルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記製剤が、無水である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
防腐剤を含まない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記患者の皮膚に、治療的に有効な量の前記少なくとも１つの有効成分を長期間送達するように構成される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記患者の皮膚に、治療的に有効な量の前記少なくとも１つの有効成分を４時間超又は８時間超送達するように構成される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
哺乳動物の皮膚を通じた薬学的有効物質の浸透を増大させるための方法であって、前記皮膚に、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化学的及び物理的に安定した製剤を局所投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、哺乳動物の皮膚等の基質に薬学的、パーソナルケア、又はヘルスケア有効成分を送達するためのシリコーン系賦形剤を含有する局所用製剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、ほとんどの有効物質及び調剤は、経口摂取又は注射を介して患者に送達されてきた。経口摂取を介して送達される有効物質又は薬物は、それらが治療効果を送達し始める前に一定量の時間がかかるか、又は短時間しか治療効果を送達しないという可能性がある。それに加えて、特に薬物が比較的大きい寸法のピルに含まれている場合、薬物の摂取が困難な人々もいる。一部の経口薬物送達が問題となり得る別の理由は、高い初回通過代謝によるものである。同様に、注射に関連付けられる様々な問題も存在する。最も重要なことに、大半の人々は注射を受けることを好まない。局所に適用される製剤は、初回通過代謝、起こり得る胃腸不適合性、並びに例えば、ｐＨ変化、酵素の存在、及び胃内容排出時間等の吸収の多様な条件の回避を含む、経口及び静脈内適用方法に関連付けられる様々な懸念事項を回避する。更に、局所に適用される製剤は、血漿中薬物レベルのより低い変動、治療のための特定の部位をより選択的に標的する能力、及び治療の容易さを含む、複数の追加の利点を提供し得る。ある条件では、有効成分を送達する最も効果的な方法は、かかる有効成分を源に直接適用することによる。先行技術においてこれまでに説明されている局所用製剤は依然として、例えば、皮膚を通じた製剤からの薬物の不良な透過性、製剤による薬物の送達における低い効率、適用後の製剤中の残留薬物、有効性及び患者コンプライアンス（patience compliance）を減少させる不良な摩耗特徴、並びに、同様に不良な患者コンプライアンスにつながる不良な美観等の幾つかの著しい限界を有する。したがって、上述の限界を改善及び克服する新規の種類の局所用製剤に対する必要が存在する。
【０００３】
皮膚へ有効成分を送達するように当該技術分野において開発されている局所用製剤もあるが、かかる製剤は、幾つかの重要な短所を抱えていた。最も顕著には、かかる製剤は、皮膚に治療量の有効物質を長期間送達することができなかった。かかる製剤は、治療量の薬学的又はヘルスケア有効成分を、短時間のみ、例えば、約１又は２時間しか送達しない傾向があり、また皮膚に送達される有効成分の量は１又は２時間後に劇的に降下し、その結果、基質への適用の約２時間後には治療効果はほとんど又は全く達成されない。当該技術分野において既知である多くの製剤の別の短所は、それらが水を含有し、バクテリア増殖を予防又は阻止するための著しい数の防腐剤の使用を必要とすることである。防腐剤は、人によっては、又は特定の用途においては、望ましくないことがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、現在、治療量の有効物質を皮膚に長期間、例えば、約４、８、又は最大で２４時間超、送達し得る局所用製剤に対する大きな必要が存在する。それに加えて、現在、防腐剤を含まない、又は実質的に含まないことが可能な局所用製剤に対する必要が存在する。更に、有効物質は、局所用製剤に均一に組み込まれる必要があり、換言すると、有効物質はいかなる塊も含むべきではない。最後に、局所用製剤は、適用に際して美観的プロファイル及び心地よい感覚を維持すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
制御放出性半固体局所用薬物送達製剤が開示される。制御放出性製剤は、哺乳動物の皮膚等の基質への有効物質の局所適用のためのものである。局所用製剤は、現在当該技術分野において利用可能な局所用製剤と比較して、製剤中に溶解又は分散された有効物質の皮膚中への増大された浸透（フラックス）を提供する。
【０００６】
本開示に従って調製される製剤は、シリコーン系賦形剤、少なくとも１つの揮発性溶媒、意図される治療用途のために患者の皮膚を通じて局所に送達されるように構成される少なくとも１つの有効成分、及び少なくとも１つの促進剤を含んでもよい。代替的な実施形態では、製剤は任意に、製剤が患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される少なくとも１つの薬剤を追加で含んでもよい。少なくとも１つの有効成分は、薬学的、パーソナルケア、及び／又はヘルスケア有効成分であってもよい。
【０００７】
シリコーン系賦形剤は、シリコーンエラストマー配合物、シリコーン有機エラストマー配合物、シリコーン樹脂、シリコーンエラストマー、感圧接着剤、シリコーンガム、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。シリコーン系賦形剤は、シリコーンエラストマー配合物、又はシリコーン若しくは例えば、イソドデカン、シクロペンタシロキサン、イソデシルネオペンタノエート、カプリリルメチコン、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、及びそれらの任意の組み合わせ等の有機担体流体中に含まれるシリコーン有機エラストマー配合物であってもよい。別の態様によると、シリコーン系賦形剤は、ジメチコーンクロスポリマー、ジメチコーン／ビス−イソブチルプロピレングリコールクロスポリマー、ポリエチレングリコール−１２ジメチコーン／ビス−イソブチルプロピレングリコール−２０クロスポリマー、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【０００８】
有利に、本開示に従う局所用製剤は、無水であってもよく、かつ防腐剤を含まない、又は実質的に含まなくてもよい。局所用製剤は、皮膚等の基質に治療用の薬学的又はヘルスケア有効成分を長期間送達するように構成されてもよい。代替的に、局所用製剤は、哺乳動物の皮膚等の基質に、治療量の薬学的又はヘルスケア有効成分を４時間超、又は、代替的に、８時間超送達するように構成されてもよい。
【０００９】
本開示の追加の態様は、様々な実施形態の詳細な説明、以下に提供される簡単な説明を踏まえて、当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】イブプロフェンを含むシリコーン有機エラストマー配合物系製剤実施例１〜３と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図１Ａ】シリコーンエラストマー配合物系製剤実施例３Ａと、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図２】イブプロフェンを含むペトロラタム系製剤実施例４〜６と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図３】イブプロフェンを含むＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ系製剤実施例７〜９と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図４】イブプロフェンを含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００系製剤実施例１０〜１２と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図５】イブプロフェンを含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００系製剤実施例１３〜１５と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図６】イブプロフェンを含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００系製剤実施例１６〜１８と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図７】イブプロフェンを含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５系製剤実施例１９〜２１と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図８】ジクロフェナクナトリウムを含むシリコーン有機エラストマー配合物系製剤実施例２２〜２６と、ジクロフェナクナトリウムを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図９】ジクロフェナクナトリウムを含むシリコーンエラストマー配合物系製剤実施例２７及び２８と、ジクロフェナクナトリウムを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図１０】全てプロピオン酸クロベタゾールを含むシリコーン有機エラストマー配合物系製剤実施例２９、シリコーンエラストマー系製剤実施例３０、カーボポール系製剤３１と、プロピオン酸クロベタゾールを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
【図１１】イブプロフェンを含むシリコーンガム系製剤実施例３２〜３４と、イブプロフェンを含むシリコーンエラストマー配合物系製剤実施例２及び３Ａと、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関する累積放出プロファイルである。
【図１２】ヒドロコルチゾンを含むシリコーンガム系製剤実施例３５〜３７と、ヒドロコルチゾンを含むシリコーンエラストマー配合物系製剤実施例３８及び３９と、ヒドロコルチゾンを含む商用ベンチマークとに関する累積放出プロファイルである。
【図１３】シリコーンエラストマー配合物系製剤実施例４０〜４２と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関する累積放出プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ここで、特定の実施形態を時折参照して、本開示の特徴及び利点を記載する。しかしながら、本発明は、種々の形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態に限定されるものとして解釈するべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底かつ完全なものであり、当業者に本開示の範囲を十分に伝えるように提供される。
【００１２】
別段に指示又は定義されていない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される用語は、単に具体的な実施形態を説明するためのものであって、限定するものではない。本明細書を通じて使用されるとき、用語「周囲条件」は、別段に規定のない限り、約１気圧、約５０％相対湿度、及び約２５℃の周辺条件を指す。
【００１３】
別段に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される物質の量、分子量等の特性、重量％、反応条件等を表す全ての数は、全ての例において、用語「約」により修飾されていることを理解されたい。したがって、別段に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲に記載される数値的特性は、本開示の実施形態において得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。本開示の広い範囲を記載している数値範囲（ranger）及びパラメータは近似値であるが、具体的な実施例において記載される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値もそれらの測定値に含まれる誤差から必然的に生じる誤差を本質的に含むものである。
【００１４】
全てのパーセンテージ、部、及び比率は、別段に規定のない限り、局所用製剤の総重量を基準とする。列挙される物質に関連する全てのかかる重量は、別段に規定のない限り、有効レベルに基づき、したがって市販の材料に含まれ得る担体又は副産物を含まない。
【００１５】
基質は典型的には、生体表面、ヒト体組織、及び／又は動物体組織である。より具体的な基質としては、皮膚、毛髪、粘膜、歯、爪、及び目が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１６】
本開示に従って調製される製剤は、典型的には、損傷又は罹患した皮膚を治療するため等の局所療法、及び切傷、火傷、傷跡等を治療するため等の創傷ケアのために、シリコーン系賦形剤が基質へ有効薬剤を継続的に送達する実質的クリーム又は液体バンデージとして機能する制御放出性局所用製剤から形成される又はそれを含む包帯と共に適用される。本開示の制御放出性製剤によって形成される被膜を含む、本開示は、様々な経皮的、薬学的、獣医学的、及び口腔衛生ケア用途に適用されることもできる。それは、その場で形成される独立したパッチとして使用されてもよいか、又は二次的なフィルム、包帯、若しくはパッチで保護されることができるか、又は経皮パッチ若しくは創傷包帯等のより複雑な構築物の一部であることができる。上に示される通り、制御放出性製剤は、以降、組成物又は製剤と称され、シリコーン系賦形剤及び有効薬剤を含む。有効薬剤は、局所用製剤中に均一に組み込まれるか、又は分散される。局所用製剤は、皮膚又は他の組織等の基質上に広げられる、噴霧される、ないしは別の方法で分散されてもよい。
【００１７】
局所用製剤は、（ａ）シリコーン系賦形剤と、（ｂ）少なくとも１つの揮発性溶媒と、（ｃ）意図される治療用途のために患者の皮膚を通じて局所に送達されるように構成される少なくとも１つの薬学的有効成分と、（ｄ）少なくとも１つの促進剤とを混合することによって調製されてもよい。局所用製剤はまた、任意に、（ｅ）製剤が患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される少なくとも１つの薬剤を含んでもよい。シリコーン系賦形剤は、好適な担体流体中に含有されてもよい。
【００１８】
本開示による製剤は、約２〜約８０重量％のシリコーン系賦形剤を含んでもよい。代替的に、製剤は、約１０〜約５０重量％のシリコーン系賦形剤を含んでもよい。
【００１９】
本開示による製剤は、約１０〜約８０重量％の少なくとも１つの揮発性溶媒を含んでもよい。代替的に、製剤は、約２０〜約６０重量％の少なくとも１つの揮発性溶媒を含んでもよい。少なくとも１つの揮発性溶媒は、当業者によって選択されるような１つの溶媒又は溶媒の混合物を含んでもよい。
【００２０】
局所用製剤中に存在するヘルスケア又は薬学的有効成分の量は、変化してもよい。製剤は、約０．００１〜５０重量％の有効成分を含んでもよい。代替的に、製剤は、約０．０５〜約２５重量％の有効成分を含んでもよい。代替的に、製剤は、約０．０５〜約１０重量％の有効成分を含んでもよい。
【００２１】
本開示による製剤は、約０〜約８０重量％の少なくとも１つの促進剤を含んでもよい。代替的に、製剤は、約０．５〜約５０重量％の少なくとも１つの促進剤を含んでもよい。
【００２２】
一実施形態では、促進剤は、非揮発性賦形剤及び皮膚浸透促進剤を含む、最終製剤中の非揮発性賦形剤の浸透促進剤に対する重量比は、約１００：１〜約５０：５０であってよい。代替的に、製剤は、約０．５〜約５０重量％の浸透促進剤を含んでもよい。また別の実施形態では、製剤は、約２０〜約４０重量％の非揮発性賦形剤を含んでもよい。
【００２３】
本開示による製剤は、約０〜約５０％重量％の閉塞性を提供するように構成される少なくとも１つの薬剤を追加で含んでもよい。代替的に、製剤は、約０．５〜約２５重量％の閉塞性を提供するように構成される薬剤を含んでもよい。
【００２４】
シリコーン系賦形剤
シリコーン系賦形剤は、シリコーンエラストマー配合物、シリコーン有機エラストマー配合物、シリコーン樹脂、シリコーンエラストマー、感圧接着剤、シリコーンガム、シリコーンワックス、エラストマーベース封止剤（elastomer base sealant）、接着剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む、任意のシリコーン含有ポリマー材料であってよい。シリコーン系賦形剤は、ジメチコーンクロスポリマー、ジメチコーン／ビス−イソブチルプロピレングリコールクロスポリマー、ポリエチレングリコール−１２ジメチコーン／ビス−イソブチルプロピレングリコール−２０クロスポリマー、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【００２５】
シリコーンは、ポリジアルキルシロキサンをベースとする化合物の種類である。シリコーンは、適用の際に独特な感覚プロファイルを提供することによって、パーソナルケア製剤の美観を促進するために広く使用されている。シリコーンエラストマーゲルは概して、ＳｉＨポリシロキサンの、不飽和炭化水素置換基を含有する別のポリシロキサン、例えば、ビニル官能性ポリシロキサン等との架橋ヒドロシリル化反応によって、又はＳｉＨポリシロキサンをジエン炭化水素と架橋することによって得られる。シリコーンエラストマーは、ゲル化製剤をもたらす揮発性シリコーン等の担体流体の存在下で形成されてもよい。
【００２６】
シリコーン系賦形剤は、感圧接着剤（ＰＳＡ）であってもよい。ＰＳＡは、ヒドロキシル末端ブロックポリジメチルシロキサンポリマー及びヒドロキシ官能性シリケート樹脂の反応生成物であってもよい。ポリマー及び樹脂は、縮合反応中に反応して、ＰＳＡを形成する。ＰＳＡをシリコーン構成成分として使用することの利点は、ＰＳＡが提供する持続性である。持続性は、持続した薬理学的効果を提供するために有効薬剤に著しい持続性が必要とされるヒト及び獣医学的用途において特に有利である。
【００２７】
本開示の目的上、用語「シリコーンゴム」及び「シリコーンエラストマー」は、少なくとも両シリコーン構成成分が伸長及び回復可能であるという範囲において同義語である。シリコーンエラストマーは、シクロペンタシロキサン、イソドデカン、イソデシルネオペンタノエート、カプリリルメチコン等の担体流体、又は他の好適な担体流体中に含有されてもよい。シリコーンゴム及びシリコーンエラストマーは概して、架橋又は反応されたシリコーンポリマーである。対照的に、シリコーンガムは、引き延ばすことができるが、それらは、概して、急速に回復しない。シリコーンガムは、その高粘着性の塑性状態から主に弾性状態へと架橋によって転換され得る、高分子量の、略直鎖状のポリジオルガノシロキサンである。シリコーンガムは、シリコーンゴム及びシリコーンエラストマーの調製における主構成成分の１つとして使用されることが多い。
【００２８】
シリコーン樹脂は、ＭＱ樹脂を含んでもよい。シリコーン樹脂に関して、頭字語ＭＱは、符号Ｍ、Ｄ、Ｔ、及びＱに由来し、そのそれぞれは、Ｓｉ−−Ｏ−−Ｓｉ結合によって結合されるシロキサン単位を含有するシリコーン樹脂中に存在し得る異なる種類の構造単位の官能性を表す。一官能性（Ｍ）単位は、（ＣＨ3）3ＳｉＯ1/2を表す。二官能性（Ｄ）単位は、（ＣＨ3）2ＳｉＯ2/2を表す。三官能性（Ｔ）単位は、ＣＨ3ＳｉＯ3/2を表し、分枝直鎖シロキサンの形成をもたらす。四官能性（Ｑ）単位は、ＳｉＯ4/2を表し、架橋された樹脂性のシリコーン組成物の形成をもたらす。したがって、ＭＱは、シロキサンが、全て一官能性Ｍ及び四官能性Ｑ単位を含有する、又はシリコーン樹脂性を付与するように、少なくとも高いパーセンテージのＭ及びＱ単位を含有するときに使用される。
【００２９】
シリコーン樹脂は、約０℃を上回るガラス転移温度（Ｔｇ）を有する非直鎖シロキサン樹脂を含んでもよい。ガラス転移温度は、高級シリコーンポリマー等の非晶形材料が脆性ガラス状態から塑性状態へと変化する温度である。シリコーン樹脂は概して、式Ｒ’aＳｉＯ(4-a)/2を有し、式中、Ｒ’は１〜６個の炭素原子を有する一価炭化水素基、又は１〜６個の炭素原子を有する官能的に置換された炭化水素基であり、ａは１〜１．８の平均値を有する。シリコーン樹脂は好ましくは、一官能性（Ｍ）単位Ｒ”3ＳｉＯ1/2及び四官能性（Ｑ）単位ＳｉＯ4/2を含み、式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を有する一価炭化水素基であり、最も好ましくはメチル基である。Ｍ基のＱ基に対する数の比率は、式Ｒ’aＳｉＯ(4-a)/2中のａが１．０〜１．６３の平均値を有するものとの等価物を提供するように、０．５：１〜１．２：１の範囲であってもよい。Ｍ基のＱ基に対する数の比率はまた、約０．６：１〜約０．９：１であってもよい。１分子当たりのＱ単位の数が１より高い、又は５より高いシリコーンＭＱ樹脂も、使用されてよい。
【００３０】
シリコーン樹脂はまた、約１〜約５重量％のジメチルヒドロキシシロキシ単位（ＨＯ）（ＣＨ3）2ＳｉＯ1/2等のケイ素結合ヒドロキシルラジカルを含有してもよい。所望により、シリコーン樹脂は、少量の二官能性（Ｄ）単位及び／又は三官能性（Ｔ）単位を含有してもよい。少なくとも１００ｍ2／秒（１００，０００，０００（１億）センチトークス（ｍｍｆ2／秒））の粘度及び約２００℃未満の軟化温度を有するシリコーン樹脂も、使用されてよい。シリコーン樹脂は、（ｉ）シリコーン樹脂が１分子当たり少なくとも５超のＱ単位を含有するような値をｘ及びｙが有するＭxＱyの種類のシリコーン樹脂、（ｉｉ）シリコーン樹脂が１分子当たり少なくとも５超のＴ単位を含有するような値をｘ及びｙが有するＭxＴyの種類のシリコーン樹脂、並びに（ｉｉｉ）Ｑ及びＴ単位の和が１分子当たり少なくとも５単位超であり、Ｄ単位の数が０〜１００まで変化するような値をｘ、ｙ、ｐ、及びｑが有するＭxＤyＴpＱqの種類のシリコーン樹脂と、を含んでもよい。
【００３１】
揮発性溶媒
本開示による製剤は、揮発性溶媒を含む。シリコーン系賦形剤は、本局所用製剤を提供するような揮発性溶媒（又は担体流体）中に含有されてもよい。典型的には、揮発性溶媒は、ヒドロシリル化反応を行ってシリコーン系賦形剤を形成するために使用される。好適な揮発性溶媒としては、揮発性溶媒、有機液体（油及び溶媒）、シリコーン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００３２】
溶媒は、アルコール（例えば、メチル、エチル、イソプロピルアルコール、及び塩化メチレン）、ケトン（例えば、アセトン）、例えば、ベンゼン誘導体（例えば、キシレン及びトルエン）等の芳香族炭化水素、低分子量アルカン及びシクロアルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、及びシクロヘキサン）、並びにアルカン酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、イソ酪酸イソブチル、酢酸ヘキシル、酢酸２−エチルヘキシル、又は酢酸ブチル）、並びにそれらの組み合わせ及び混合物等の揮発性液体を含んでもよい。
【００３３】
典型的には、揮発性溶媒は、有機液体である。有機液体は、油及び溶媒を含む。有機液体は、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコール、アルデヒド、ケトン、アミン、エステル、エーテル、グリコール、グリコールエーテル、ハロゲン化アルキル、及び芳香族ハロゲン化物に例示されるが、これらに限定されない。炭化水素としては、イソドデカン、イソヘキサデカン、Ｉｓｏｐａｒ  Ｌ（Ｃ１１〜Ｃ１３）、Ｉｓｏｐａｒ  Ｈ（Ｃ１１〜Ｃ１２）、水素添加（hydrogentated）ポリデセンが挙げられる。エーテル及びエステルとしては、イソデシルネオペンタノエート、ネオペンチルグリコールヘプタノエート、グリコールジステアレート、ジカプリリルカーボネート、ジエチルヘキシルカーボネート、プロピレングリコールｎブチルエーテル、エチル−３エトキシプロピオネート、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート、トリデシルネオペンタノエート、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート（ＰＧＭＥＡ）、プロピレングリコールメチルエーテル（ＰＧＭＥ）、オクチルドデシルネオペンタノエート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルアジペート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、及びオクチルパルミテートが挙げられる。独立した化合物として、又は担体流体への物質として好適な追加の揮発性溶媒としては、脂肪、油、脂肪酸、及び脂肪族アルコールが挙げられる。
【００３４】
揮発性溶媒はまた、２５℃にて約１〜約１，０００ｍｍ2／秒の範囲の粘度を有する低粘度のオルガノポリシロキサン又は揮発性メチルシロキサン又は揮発性エチルシロキサン又は揮発性メチルエチルシロキサンであってもよく、例えば、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルアイロテトラシロキサン（octamethyleyelotetrasiloxane）、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサン、ヘキサデカメチルヘプタシロキサン（hexadeamethylheptasiloxane）、ヘプタメチル−３−｛（トリメチルシリル）オキシ）｝トリシロキサン、ヘキサメチル−３，３，ビス｛（トリメチルシリル）オキシ｝トリシロキサンペンタメチル｛（トリメチルシリル）オキシ｝シクロトリシロキサン、及びポリジメチルシロキサン、ポリエチルシロキサン、ポリメチルエチルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン、ポリジフェニルシロキサンに例示される。
【００３５】
促進剤
有効薬剤及びシリコーン系賦形剤に加えて、様々な賦形剤及び／又は促進薬剤が局所用製剤中に組み込まれてもよい。当業者によって一般的に理解される通り、賦形剤は、有効薬剤を基質への適用のために好適な適切な剤形へと転換するために使用される添加剤である。賦形剤はまた、製剤を安定化するため、及び流動性等の適用特徴を最適化するために添加されてもよい。
【００３６】
可能性のある賦形剤の例としては、ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＣＴＦＡ）ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出される賦形剤が挙げられるが、これらに限定されず、例えば、吸収剤、抗ケーキング剤、酸化防止剤（アスコルビン酸、アスコルビン酸ポリペプチド、アスコルビルジパルミテート、ＢＨＡ、ＢＨＴ、マグネシウムアスコルベート、マグネシウムアスコルビルホスフェート、プロピルガレートナトリウムアスコルベート、ナトリウムアスコルビル／コレステリルホスフェート、重亜硫酸ナトリウム、エリトルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム（sodium metabisulfide）、酢酸トコフェロール、トコフェロールニコチネート等）、帯電防止剤、収斂剤、結合剤、緩衝剤、増量剤、キレート剤、着色料、化粧用収斂剤、殺生物剤（パラベン、有機酸、有機塩基、アルコール、イソチアゾリノン、及びその他のもの等）、防臭剤、軟化剤、外用鎮痛剤（ベンジルアルコール、サリチル酸メチル、樟脳、フェノール、カプサイシン、ジュニパータール（メントール、レゾルシノール、メチルニコチネート、及びテレビン油等）、被膜形成剤、香味剤、芳香物質、湿潤剤、溶菌剤、保湿剤、閉塞性促進剤、乳白剤、酸化剤（過酸化物、臭素酸塩、塩素酸塩、ヨウ素酸カリウム、及び過硫酸塩等）、還元剤（亜硫酸塩、チオグリコレート、システイン（Cystein）、システインＨＣｌ、グルタチオン、ハイドロキノン、メルカプトプロピオン酸、スルホン酸塩、チオグリコール酸等）、浸透促進剤、殺虫剤、可塑剤、防腐剤、ハイドロキノン等の皮膚漂白剤、皮膚調整剤、皮膚保護剤（アラントイン、酢酸アルミニウム、ジメチコーン、グリセリン、カオリン、ラノリン、鉱油、ペトロラタム、タルク、及び酸化亜鉛等）、滑り改質剤、可溶化剤、溶媒、日焼け止め剤（アミノ安息香酸、シノキセート、シンナマート、アミノ安息香酸エステル（Aminobenzoate）、オキシベンゾン、レッドペトロラタム、二酸化チタン、及びトロラミンサリチラート等）、表面改質剤、界面活性剤及び乳化剤、懸濁剤、増粘剤、増加剤又は減少剤を含む粘度制御剤、紫外線吸収剤（アセトアミノサロール、アラントイン（Allatoin）ＰＡＢＡ、ベンザルフタリド、及びベンゾフェノン等）等である。他の可能な賦形剤としては、糖及び誘導体（アカシア、デキストリン、ブドウ糖、マルトデキストリン、及びソルビトール等）、デンプン誘導体、セルロース材料（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、多糖（デキストレート（dextrate）、グアーガム、及びキサンタンガム等）、ポリエーテル、懸濁剤シクロデキストリン、並びにその他のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
促進剤はまた、例えば、エタノール、並びにイソプロピル、ブチル、及びベンジルアルコール等の一価アルコール、又は例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、若しくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びトリメチレングリコール等の二価アルコール、又は例えば、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、及びポリエチレングリコール等の薬物可溶性を促進する多価アルコール；ＢＲＩＪ（登録商標）３０、９３、及び９７の商標でＵｎｉｑｅｍａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  ＬＬＣ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）からそれぞれ市販されているポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、及びポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、並びにＢＲＩＪ（登録商標）３５、５２、５６、５８、７２、７６、７８、９２、９６、７００、及び７２１等のその他のものを含む、脂肪族アルコールのポリエチレングリコールエーテル（セチル、ラウリル、オレイル、及びステアリル等）；オリーブ、及びヒマシ油、スクアレン、ラノリン等の植物、動物、及び魚の脂肪及び油；オレイン酸、リノール酸、及びカプリン酸等の脂肪酸；オレイン酸プロピル、オレイン酸デシル、イソプロピルパルミテート、グリコールパルミテート、グリコールラウレート、ミリスチン酸ドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、及びステアリン酸グリコール等の、薬物拡散性を促進する脂肪酸エステル；オレイルアルコール等の脂肪酸アルコール及びその誘導体；オレアミド等の脂肪酸アミド及びその誘導体；ケラチンの水分を保持する能力に影響を及ぼすアラントイン等の尿素及び尿素誘導体；ジメチルデシルホスホキシド（dimethyldecylphosphoxide）、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミド等の、ケラチン透過性に影響を及ぼす極性溶媒；サリチル酸；アミノ酸；ベンジルニコチネート；並びにラウリル硫酸塩等の高分子量脂肪族界面活性剤；並びにＴｗｅｅｎ（登録商標）２０の商標でＵｎｉｑｅｍａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  ＬＬＣ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）から市販されているポリソルベート２０、並びに２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１、及び８５等の他のポリソルベート等のソルビトールのエステル及びソルビトール無水物によっても例示され得る。他の促進剤としては、酵素、パンテノール、及び経皮又は経粘膜組成物に一般的に使用される他の非毒性促進剤が挙げられる。
【００３８】
多価アルコールとしてはまた、４〜６個のアルコール性ヒドロキシル基を有するグリコール、トリオール、及びポリオールが挙げられる。前記グリコールの典型は、２〜６個の炭素原子を含有するグリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール（平均分子量約２００〜８，０００、好ましくは約２００〜６，０００）等である。前記トリオールの例としては、グリセリン、トリメチロールプロパン等が挙げられる。前記ポリオールは、ソルビトール、ポリビニルピロリドン等によって例示される。これらの多価アルコールは、単独か、又は（好ましくは、２つ若しくは３つの）組み合わせかのいずれかで使用されてよい。したがって、例えば、グリセリン若しくはジプロピレングリコール単独、又はブチレングリコールとグリセリンか若しくはジプロピレングリコールかとの混合物が採用され得る。
【００３９】
有効物質
製剤は、任意のパーソナルケア、ヘルスケア、又は薬学的有効成分から選択される有効成分を含んでもよい。本明細書で使用するとき、「パーソナルケア有効成分」は、パーソナルケア製剤中の添加剤として当該技術分野において既知であり、典型的には、毛髪又は皮膚を処理して美容的及び／又は美観的利益を提供するために添加される、任意の化合物又は化合物の混合物を意味する。「ヘルスケア有効成分」は、薬学的又は医学的効果をもたらすのに当該技術分野において既知である、任意の化合物又は化合物の混合物を意味する。したがって、「ヘルスケア有効成分」としては、一般的に使用され、ｔｈｅ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｔｓ  ２００〜２９９及びＰａｒｔｓ  ３００〜４９９のＴｉｔｌｅ  ２１，Ｃｈａｐｔｅｒ  Ｉに記されるｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎに定義される有効物質、又は薬物有効物質と考えられる材料が挙げられる。
【００４０】
したがって、有効物質は、薬理学的活性、又は疾病の診断、治癒、緩和、治療、若しくは予防における他の直接的効果を提供する、あるいはヒト若しくは他の動物の身体の構造若しくは任意の機能に影響を及ぼすことを意図される、任意の構成成分を含み得る。この句は、薬物製品の製造中に化学変化を受ける、また特定の活性又は硬化を提供することを意図される修正された形式で薬物製品中に存在する可能性のある構成成分を含み得る。
【００４１】
薬学的又はヘルスケア有効物質の代表的な例としては、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、レチノイド、アゾール、漢方薬、抗ニキビ薬、抗生物質、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００４２】
有効物質は、水溶性又は油溶性の有効薬物物質を含み得る。使用することのできる幾つかの好適な水溶性有効薬物物質の代表的な例は、ヒドロコルチゾン、ケトプロフェン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、ヘパリン、ペニシリンＧ、５−フルオロウラシル、６−アザウリジン、６−チオグアニン、ナイアシンアミド、サリチル酸、及びケトコナゾールである。
【００４３】
幾つかの好適な油溶性有効薬物物質の代表的な例は、クロニジン、スコポラミン、ニトログリセリン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、及びステロイドである。
【００４４】
本発明の目的のための有効物質としてはまた、過酸化ベンソイル及びトレチノイン等の抗ニキビ剤、抗炎症剤、コルチコステロイド性薬物、ジクロフェナク等の非ステロイド性抗炎症剤、リドカイン等の麻酔剤、止痒剤、並びに抗皮膚炎剤が挙げられる。
【００４５】
有効物質の幾つかの追加の代表的な例としては、ミネラル；ホルモン；クロロヘキサジエングルコネート剤及び抗生有効物質等の局所用抗菌剤及び抗細菌剤、ミコナゾールニトレート等の抗真菌有効物質；収斂剤有効物質；防臭剤有効物質；いぼ除去剤有効物質；うおのめ及びたこ除去剤有効物質；頭部、陰部（ケジラミ）、及びヒトジラミの処置のためのシラミ駆除剤有効物質；プロピオン酸クロベタゾール等のフケ、脂漏性皮膚炎、又は乾癬の制御のための有効物質；並びに日焼け防止及びトリートメント剤が挙げられる。
【００４６】
有効薬剤は、親油性薬物及び／又は親水性薬物を含んでもよい。有効薬剤が親油性薬物であるか又は親水性薬物であるかに関わらず、他の可能な有効薬剤としては、例えば、硫黄、消毒剤、及びポビドンヨード等の抗ニキビ剤、例えば、アルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、銀イオン、ナノ結晶銀等の抗細菌、抗菌剤、抗癌剤、禁煙組成物、ヒスタミン遮断薬、気管支拡張薬、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、α−Ｉ遮断薬、β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、鎮静剤、精神安定剤、抗凝固剤、ビタミン、老化防止剤、抗脂肪沈着薬、細胞成長栄養素、香料、剃毛用製品、例えば、ペニシリン、テトラサイクリン、アスピリン、アセトミノフェン、カテコールアミン、プロカイン、リドカイン、リドカインＨＣＬ、ベンゾカイン、スルホンアミド、チコナゾール、及びレチノール等の治療的有効薬剤、腎機能及び心血管機能に影響を及ぼす薬物、胃腸機能に影響を及ぼす薬物、蠕虫病の治療のための薬物（チアベンダゾール及びメベンダゾール等）、微生物性疾病の治療のための薬物（シプロフロキサシン、ペニシリンＧ、ナフシリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、アシクロビル、及びガンシクロビル等）、栄養不足の治療のための薬物（葉酸、ナイアシンアミド、アスコルビン酸、及びチアミン等）、ホルモン補充療法のための薬物（エストラジオール、エチニルエストラジオール、及びノルエチンドロン等）、副腎皮質ホルモンの合成及び行動を阻害する薬物（コルチゾール、コルチゾン、及びプレドニゾン等）、並びに、皮膚病の治療のために皮膚科学で使用される薬物（βメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、トレチノイン、イソトレチノイン、ダプソン、カルシポトリエン（calipotriene）、及びアロチノイド等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本開示による製剤における使用に有用な有効物質としては、「プロビタミン」を含む、ビタミン及びその誘導体が挙げられる。本明細書において有用なビタミンとしては、ビタミンＡ1、レチノール、レチノールのＣ2〜Ｃ18エステル、ビタミンＥ、トコフェノール、ビタミンＥのエステル、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。レチノールとしては、トランス−レチノール、１，３−シス−レチノール、１１−シス−レチノール、９−シス−レチノール、及び３，４−ジデヒドロ−レチノール、ビタミンＣ及びその誘導体、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、プロビタミンＢ5、パンテノール、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ナイアシン、葉酸、ビオチン、並びにパントテン酸が挙げられる。
【００４８】
本明細書に含まれるとみなされる他の好適なビタミン及びそのビタミンのＩＮＣＩ名は、ジパルミチン酸アスコルビル、ペクチン酸アスコルビルメチルシラノール、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アスコルビン酸グルコシド（ascorbyl glucocide）、リン酸アスコルビルナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸アスコルビル二ナトリウム、リン酸（アスコルビル／トコフェリル）カリウムである。
【００４９】
本発明の有効構成成分は、酵素等のタンパク質であってもよい。これらの製剤における酵素の内的含有は、酵素が不活性化するのを予防する、及び酵素の生理活性効果をより長期間維持するという利点を有する。酵素として、市販のもの、改良型、組み換え型、野生型、自然界にみられない変異型、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、好適な酵素としては、ヒドロラーゼ、クチナーゼ、オキシダーゼ、エラスターゼ、ラクターゼ、ペルオキシダーゼ、及びそれらの混合物が挙げられる。ヒドロラーゼとしては、プロテアーゼ（細菌性、親近性、酸性、中性、又はアルカリ性）、アミラーゼ（α又はβ）、リパーゼ、セルラーゼ、コラゲナーゼ、リゾチーム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。前述のプロテアーゼとして、トリプシン、キモトリプシン、ペプシン、パンクレアチン、及びその他哺乳類酵素、パパイン、ブロメライン、及びその他植物酵素、サブチリシン、エピデルミン、ナイシン、ナリンギナーゼ（Ｌ−ラムノシダーゼ（rhammnosidase））、ウロキナーゼ、及びその他細菌酵素が挙げられるが、これらに限定されない。前述のリパーゼとして、トリアシル−グリセロールリパーゼ、モノアシル−グリセロールリパーゼ、リポタンパク質リパーゼ、例えば、ステアプシン、エレプシン、ペプシン、その他哺乳類、植物、細菌リパーゼ、及びこれらの精製物が挙げられるが、これらに限定されない。前記酵素として、天然パパインが含まれる。更に、刺激ホルモン、例えば、インスリンを、これらの酵素と共に用いてその有効性を強化することができる。
【００５０】
薬学的又はヘルスケア有効成分はまた、１つ以上の植物抽出物を含んでもよい。これらの構成成分の例は、次の通りである：ｔ、イチョウ抽出物、烏龍茶抽出物、エキナセア抽出物、スクテラリア根抽出物、オウバク抽出物、ミズガラシ抽出物、カモミール抽出物、トクサ抽出物、レモン抽出物、レンゲ抽出物、バラ抽出物、ローズマリー抽出物、ローマカミツレ抽出物、ロイヤルゼリー抽出物、又は薬学的結果を達成するために局所に適用されてもよい任意の他の植物性抽出物。
【００５１】
有効物質は、局所用製剤が使用される用途に応じて選択されてもよい。例えば、所望の効果が鎮痛である場合、イブプロフェンが有効成分として使用されてもよい。所望の効果がニキビの予防及び制御である場合、過酸化ベンゾイルが使用されてもよい。
【００５２】
閉塞剤
製剤は、製剤が皮膚の上部に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される閉塞剤を含んでもよい。閉塞剤は、ペトロラタム、有機ワックス、シリコーンワックス、ポリアクリレート及びメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｓ１００、Ｌ１００、及びＬ１００−５５によって例示されるがこれらに限定されない）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニル−ビニルピロリドンコポリマー、又はそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。被膜形成ポリマーの大部分は、製剤に閉塞特性を提供すると考えることができ、したがって任意の好適な被膜形成ポリマーが本製剤中に使用されてもよい。
【００５３】
閉塞剤は、ワックス又はワックス様材料であってもよい。本開示による製剤において有用なワックス又はワックス様材料は概して、大気圧にて約３５〜１２０℃の範囲の融点を有する。この分類のワックスとしては、合成ワックス、セレシン、パラフィン、オソケライト、蜜蝋、カルナバ、微結晶性のもの、ラノリン、ラノリン誘導体、キャンデリラ、カカオバター、セラックワックス、鯨蝋、フスマワックス、カポックワックス、サトウキビワックス、モンタンワックス、鯨ワックス（whale wax）、ヤマモモワックス、又はそれらの混合物が挙げられる。それに加えて、閉塞剤は、非シリコーン組成物として使用可能なワックス、例えば、蜜蝋等の動物性ワックス、例えば、カルナバ、キャンデリラワックス等の植物性ワックス、例えば、パラフィン又は亜炭ワックス等のミネラルワックス、微結晶ワックス、オゾケライト、ポリエチレンワックス及びフィッシャー・トロプシュ合成によって得られるワックスを含む合成ワックスを含んでもよい。それに加えて、閉塞剤は、シリコーンワックス、ポリメチルシロキサンアルキル、アルコキシ、及び／又はエステルを含んでもよい。
【００５４】
追加の任意の構成成分
製剤はまた、多数の任意の物質を含有してもよい。具体的には、これらの任意の構成成分は、パーソナルケア又は薬学的製剤中に使用される物質として当該技術分野において既知であるものから選択される。例証的な非限定的例としては、界面活性剤、溶媒、粉末、着色剤、粘度増加剤、ワックス、ゲル化剤若しくは粘度、安定剤、ｐＨ調整剤、シリコーン、又は他の好適な薬剤が挙げられる。
【００５５】
増粘剤は、所望の又は便利な粘度を提供するように添加されてもよい。例えば、２５℃で５００〜２５，０００ｍｍ2／秒の範囲内の粘度である。代替的に、増粘剤は、約３，０００〜約７，０００ｍｍ2／秒の範囲内の粘度を得るように添加されてもよい。好適な増粘剤は、アルギン酸ナトリウム、ガムアラブル（gum arable）、ポリオキシエチレン、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、ラウレス−４若しくはポリエチレングリコール４００等のエトキシル化アルコール、メチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルヒドロキシエチルセルロースによって例示されるセルロース誘導体、ヒドロキシエチルアミロース及びデンプンアミロースによって例示されるデンプン及びデンプン誘導体、ローカストビーンガム、塩化ナトリウム及び塩化アンモニウムによって例示される電解質、並びにフルクトース及びグルコース等の糖類、並びにＰＥＧ−１２０メチルグルコースジオレート等の糖類の誘導体、又はこれらの２つ以上の混合物によって代表される。代替的に、増粘剤は、セルロース誘導体、糖誘導体、及び電解質から、又はセルロース誘導体と任意の電解質、及びデンプン誘導体と任意の電解質の組み合わせによって例示される上記増粘剤のうちの２つ以上の組み合わせから選択される。増粘剤は、製剤の総重量を基準として、約０．０５〜約１０重量％、又は代替的に約０．０５〜約５重量％の量で存在してもよい。
【００５６】
同様に、様々な化粧品、パーソナルケア、及び化粧用構成成分が、賦形剤（単数又は複数）と別に含まれてもよい。好適な化粧用及びパーソナルケア構成成分の例としては、アルコール、脂肪族アルコール及びポリオール、アルデヒド、アルカノールアミン、アルコキシル化アルコールブチレンコポリマー、炭水化物（例えば、多糖、キトサン及び誘導体）、カルボン酸、カルボマー、エステル、エーテル及びポリマーエーテル（例えば、ＰＥＧ誘導体、ＰＰＧ誘導体）、グリセリルエステル及び誘導体、ハロゲン化合物、塩を含む複素環式化合物、塩及びガムを含む親水性コロイド及び誘導体（例えば、セルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、天然ガム）、イミダゾリン、無機材料（粘度、ＴｉＯ2、ＺｎＯ）、ケトン（例えば、樟脳）、イセチオネート、ラノリン及び誘導体、有機塩、塩リン化合物を含むフェノール（例えば、ホスフェート誘導体）、ポリアクリレート及びアクリレートコポリマー、塩を含む合成ポリマー、シロキサン及びシラン、ソルビタン誘導体、ステロール、スルホン酸及び誘導体、並びにワックスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
他の添加剤は、粉末及び顔料を含むことができる。含まれてもよい粉末構成成分は概して、約０．０２〜５０ミクロンの平均粒度を有する乾燥した粒子状物質として定義することができる。粒子状物質は、着色されていても無着色であってもよい（例えば、白）。好適な粉末としては、オキシ塩化ビスマス、雲母チタン、ヒュームドシリカ、球状シリカビーズ、ポリメチルメタクリレートビーズが挙げられるが、これらに限定されない。上述の粉末は、粒子を本質的に疎水性にするように表面処理されてもよい。
【００５８】
粉末構成成分はまた、様々な有機及び無機顔料を含んでもよい。有機顔料は概して、アゾ、インジゴイド、トリフェニルメタン、アントラキノン、及びキサンチン染料を含む、様々な芳香族の種類である。無機顔料は概して、Ｌａｋｅｓ又は酸化鉄と称される公認の色添加剤の不溶性金属塩からなる。カーボンブラック等の粉末状着色剤、及び二酸化チタン、着色された顔料との混合物として概して使用される真珠光沢剤、又は着色された顔料との混合物として概して使用され、化粧品分野において一般に使用される幾つかの有機染料を、製剤に添加することができる。概して、これらの着色剤は、最終製剤の重量に対して約０〜２０重量％の量で存在し得る。
【００５９】
粉末状無機又は有機充填剤も、概して最終製剤の重量に対して約０〜約４０重量％の量で、添加することができる。これらの粉末状充填剤は、タルク、雲母、カオリン、酸化亜鉛又はチタン、炭酸カルシウム又はマグネシウム、シリカ、球状二酸化チタン、ガラス又はセラミックビーズ、８〜２２個の炭素原子を有するカルボン酸に由来する金属せっけん、非発泡合成ポリマー粉末、発泡粉末、架橋されてもよく、又は架橋されていなくてもよい、例えば、穀物デンプン等の天然有機化合物に由来する粉末、コポリマーミクロスフェア、ポリトラップ、及びシリコーン樹脂マイクロビーズから選択され得る。
【００６０】
本製剤に含まれる任意の構成成分はまた、他のシリコーン（既に上述した任意のものを含む）、オルガノ官能性シロキサン、アルキルメチルシロキサン、シロキサン樹脂、及びシリコーンガムを含んでもよい。
【００６１】
本開示による局所用製剤は、クリーム、ゲル、粉末、ペースト、又は自由に注入可能な液体の形態であってもよい。概して、かかる製剤は、室温で固体の材料が製剤中に存在しない場合、単純なプロペラミキサ、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ逆回転ミキサ、又は均質化ミキサを使用して室温で概して調製することができる。典型的に、特別な装置又は処理条件は必要ない。作製される形態の種類に応じて調製方法は異なり得るが、かかる方法は、当業者によって周知である。
【００６２】
製剤が水を伴わずに調製される場合、無水製剤が得られる。水を含まないかかる製剤は、いかなる防腐剤の添加も伴わずに調製されてもよい。
【００６３】
基質が皮膚である実施形態では、製剤は、有効薬剤を皮膚へ送達するように皮膚へ適用される。皮膚は、健康かつ無傷であってもよく、又は損傷若しくは負傷していてもよい。製剤は、皮膚上に直接適用、即ち、擦り込むか又は被覆してもよい。代替的に、製剤は、基質、即ち、皮膚へ製剤を適用する前に、経皮的パッチ上に置かれてもよい。
【００６４】
本開示による制御放出性製剤は、制御された粘着、制御された潤滑、耐水性、及びバリア特性等の性能特性を送達することが可能である。この制御放出性製剤は、皮膚、及び他の基質、例えば、歯に対して持続性を有する。製剤の著しい持続性は、制御された速度の有効薬剤の送達が長期間にわたって必要とされるときに、特に有利である。単純に述べると、制御放出性製剤は、基質に局所的に適用され、そこに被膜が長期間残り、それは４時間以上、又は８時間以上であり得る。基質が皮膚のとき、持続性は、特定の体油の存在を理由として、また特に体毛で覆われた皮膚への適用に際して、重要である。製剤はまた、ガム、歯茎、及び粘膜等の濡れた基質にも持続性を有する。
【００６５】
本開示による製剤は、標準的及び周知の方法、例えば、それを人体、例えば、皮膚、毛髪、若しくは歯に適用すること、アプリケータ若しくはブラシを使用すること、手によって適用すること、それを注ぐこと、及び／又は可能性として製剤を身体の上又は中へ擦り込む若しくはマッサージすることによって、使用され得る。除去方法もまた、洗浄、拭き取り、ピーリング等を含む周知の標準的な方法である。幾つかの実施形態によると、製剤が皮膚内へ完全に吸収されて、残留物が皮膚上に残らないため、製剤の除去は必要とされない。特定の目的のために効果のある量の製剤が、皮膚に適用される。かかる効果のある量又は治療量は概して、約１ｍｇ／ｃｍ2〜約１０ｍｇ／ｃｍ2の範囲である。皮膚への適用は、典型的には、製剤を皮膚中に組み入れることを含む。皮膚に適用するためのこの方法は、皮膚を効果のある量で製剤と接触させ、次に製剤を皮膚に擦り込む工程を含む。これらの工程は、所望の効果を達成するために所望に応じて何度でも繰り返すことができる。
【実施例】
【００６６】
これらの実施例は、当業者に本発明を例示することを目的とするものであり、請求項に記載の本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。全ての測定及び実験は、別段に指示のない限り、２５℃で行った。
【００６７】
本明細書で使用するとき、「Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ」は、ポリアクリル酸である（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ））。「ＣＬＰ」は、プロピオン酸クロベタゾール、ＵＳＰグレードである（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ））。「プロピオン酸クロベタゾール０．０５％  ＵＳＰ軟膏」は、０．０５％プロピオン酸クロベタゾールを含有する局所用軟膏である（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ  ＆  Ｃｏ．，ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｕ．Ｓ．Ｉｎｃ．（Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ））。「化粧用ワックス」は、ステアリルジメチコーン（及び）オクタデセンを含む化粧用ワックスである（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ））。「ＤＣＦ」は、ジクロフェナクナトリウム、ＵＳＰグレードである（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ））。「Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００」は、ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：２：１である（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ））。「Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００」は、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：２である（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ））。「Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００」は、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：１である（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ））。「Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５」は、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリレート）１：１である（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ））。「ＨＣＯ」は、ヒドロコルチゾン、ＵＳＰグレードである（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。「ＨＭＤＳ」は、ヘキサメチルジシロキサンである（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ））。「ヒドロコルチゾン０．５％クリーム」は、０．５％ヒドロコルチゾンを含有する局所用クリームである（Ｗａｌｇｒｅｅｎ  Ｃｏ．（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ））。「ＩＢＰ」は、イブプロフェン、ＵＳＰグレードである（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ））。「Ｉｂｕｔｏｐ  ５％」は、５％イブプロフェンを含有する局所用ゲルである（Ｄｏｌｏｒｇｉｅｔ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ（Ｂｏｎｎ，ドイツ））。「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコール、ＨＰＬＣグレードである（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ））。「ＯＬＡＣ」は、オレイン酸、ＮＦ／ＦＣＣグレードである（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ））。「ペトロラタム」は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）製である。「ＰＧ」は、プロピ���ングリコール、ＵＳＰ／ＦＣＣグレードである（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ））である。「ＳＥＢ１」は、１５％固体を有する、イソドデカンとジメチコーン／ビス−イソブチルプロピレングリコール２０クロスポリマーとのシリコーン有機エラストマー配合物である（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ））。「ＳＥＢ２」は、１２．４％固体を有する、シクロペンタシロキサンとジメチコーンクロスポリマーシリコーンエラストマーとの配合物である（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ））。「ＳＧＭ」は、ヒドロキシル末端ジメチルシロキサンを含有するシリコーンガムである（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ））。「Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル」は、１％ジクロフェナクナトリウムを含有する局所用ゲルである（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｃ．（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ））。
【００６８】
（実施例１〜３Ａ）
製剤実施例１を、０．１５９０ｇのＩＢＰをスピードミキサカップ内で計量した後、０．３１５８ｇのＰＧ、０．０３５１ｇのＯＬＡＣ、及び０．６５１４ｇのＩＰＡを添加することによって調製した。スピードミキサカップをふたで閉じ、ＩＢＰが完全に溶解するまで優しく手動回転（振盪）させた。これに、２．００５４ｇのシリコーンエラストマー配合物ＳＥＢ１（２６．２％固体含有量を有する）をスピードミキサカップ内へ計量し、スピードミキサカップをふたで閉じ、内容物を、均一で均質な材料が得られるまでスピードミキサ内で混合した。製剤材料を、均質な製剤を達成するようにスピードミキサ混合周期の間にへらを用いて混合した。ＳＥＢ１シリコーンエラストマー配合物は、約１５％の固体含有量を有し、イソドデカンと配合されたシリコーンエラストマー材料を含有する。製剤の調製の前に、２６．２％固体含有量を得るように、ＳＥＢ１シリコーンエラストマー配合物を、材料をオーブン内で１００℃に維持することによってイソドデカンをＳＥＢ１シリコーンエラストマー配合物から蒸発させることによって濃縮した。重力測定判定を、蒸発プロセス中に実施して、２６．２％固体含有量に到達した。
【００６９】
製剤実施例２及び３を、２６．２％固体エラストマー配合物を用いて、個々の構成成分の量を下記の表１に示される通りに変更することによって、上述のものと同様の手順に従って調製した。
【００７０】
製剤３Ａを、ＳＥＢ２シリコーンエラストマー配合物（２６％固体含有量を有する）を用いて、上述の手順に従って調製した。製剤の調製の前に、ＳＥＢ２シリコーンエラストマー配合物を、上述の通りＥＢ１シリコーンエラストマー配合物に関して実施したものと同様に濃縮して、２６％固体含有量を得た。製剤実施例３Ａの組成は、下記の表１に示される。
【００７１】
【表１】
2015514801.tif 000003
【００７２】
透過性挙動、フラックス、又は１単位時間につき１単位面積に皮膚を通じて上記の製剤から送達されるイブプロフェンの量（μｇ／ｃｍ2／時間）を、３２℃に設定したフランツセル透過性実験を用い、ヒト死体皮膚の表皮層を用いて判定した。フランツセルの設定において、初めにセルの下方区画をユニット内に定置し、３ｍＬのホスフェート緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ  ７．４）で充填した。小型の電磁攪拌棒を、セルに添加した。フランツセル中に透過面積は、０．６３ｃｍ2であった。皮膚膜の解凍した表皮層（円形で、１．５８７５ｃｍ直径、１．９８ｃｍ2面積）を、次に下方区画の上部に慎重に移した。各製剤に関して、３つのセル（３連）を調製した。約２０ｍｇの製剤を、容積流量ピペットを用いて採取し、皮膚上に適用し、視覚的に均質な分布が達成されるように手動で広げた。フランツセルの上方区画（キャップ）を、皮膚の上部に取り付け、上方区画と下方区画との双方を合わせて締めた。ＰＢＳを、適切なセルの体積まで約５ｍＬ添加し、次に透過性実験を開始した。実験は、８時間実施した。８時間の間、０．５、１、２、４、及び６時間時点において、１ｍＬのサンプルを下方区画から収集し、新鮮なＰＢＳ溶液と置き換えた。８時間時点において、１ｍＬのサンプルを収集した。全てのサンプルを、超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）分析のために採取して、適切なＵＰＬＣ方法を用いてイブプロフェン濃度を判定した。ベンチマーク（Ｉｂｕｔｏｐ  ５％）を、試験製剤１〜２１に関して実施した透過性実験の各セットにおいて使用した。
【００７３】
製剤実施例１〜３に関するフラックスプロファイルが、図１に提供される。図１はまた、同量（面積）の皮膚膜に同量の２０ｍｇで適用されたＩｂｕｔｏｐ  ５％ベンチマークに関するフラックスプロファイルも示す。フラックス実験を、全ての製剤に関して、及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。製剤実施例３Ａ及びＩｂｕｔｏｐ  ５％ベンチマークに関するフラックスプロファイルが、図１Ａに示される。
【００７４】
図１〜７に示される通り、５重量％のイブプロフェンを含有する市販のベンチマーク製品は、２時間後に約８μｇ／ｃｍ2／時間未満を皮膚膜に送達し、４時間後に約５μｇ／ｃｍ2／時間未満を皮膚膜に送達する。更に、下記の表５から分かる通り、ベンチマークは、８時間後に約１３〜２３．５μｇの累計量を送達し、それはベンチマーク中に存在する薬物の僅か約１．３３％〜２．３５重量％を表す。ベンチマークは、膜への塗布の約１時間後、約１３μｇ／ｃｍ2／時間で最大フラックスを示した。約１時間後、ベンチマークによって送達される薬物の量は、有意に減少し、８時間の試験期間にわたって持続した放出をほとんど又は全く実証しなかった。バースト効果は、概して短期間でのフラックスにおける増加によって特徴付けられ、したがってベンチマークによって示される放出は、バースト効果と考えられる。約４時間後、ベンチマークは、ほんの僅かな治療効果した提供しない可能性がある非常に少量の薬物を送達した。
【００７５】
図１に示される通り、実施例２において調製された５％イブプロフェン製剤は、実施例１、２、及び３の中で最も高いフラックスプロファイルを有する。実施例１、２、及び３において調製された全ての製剤のフラックスは、Ｉｂｕｔｏｐ  ５％ベンチマークのものより有意に高い。１時間後、製剤は、著しいバースト効果を示した。実施例２において調製された製剤は、最も強いバースト効果を有し、フラックスは１時間後で５０μｇ／ｃｍ2／時間超であった。
【００７６】
実施例２において調製された製剤は、適用の２〜４時間後に５０μｇ／ｃｍ2／時間を僅かに下回るフラックス、適用の６時間後に約３５μｇ／ｃｍ2／時間のフラックス、及び適用の８時間後に約２５μｇ／ｃｍ2／時間のフラックスを有した。下記の表５に示される通り、実施例２において調製された製剤の皮膚への適用は、８時間後、皮膚へ送達された約１８０μｇのＩＢＰをもたらし、これはベンチマークの約８倍高い。更に、実施例２において調製された製剤中に存在する約１８％の薬物が８時間後に皮膚に送達され、これもベンチマークの約８倍高い。
【００７７】
実施例１において調製された製剤は、適用の２〜４時間後に約３０μｇ／ｃｍ2／時間のフラックス、適用の６時間後に約２５μｇ／ｃｍ2／時間のフラックス、及び適用の８時間後に約２０μｇ／ｃｍ2／時間のフラックスを有した。表５に示される通り、実施例１において調製された製剤の皮膚への適用は、８時間後、皮膚へ送達された約１２４μｇのＩＢＰをもたらし、これはベンチマークの約５倍高い。更に、実施例１において調製された製剤中に存在する約１２％の薬物が８時間後に皮膚に送達され、これもベンチマークの約５倍高い。
【００７８】
実施例３において調製された製剤は、適用の２〜６時間後に約３５μｇ／ｃｍ2／時間のフラックス、及び適用の８時間後に約３０μｇ／ｃｍ2／時間のフラックスを有した。実施例１〜３において調製された製剤は、治療効果、概して、イブプロフェンに関する鎮痛を少なくとも８時間超提供することができる。実施例１〜３において調製された製剤は、治療効果、概して、イブプロフェンに関する鎮痛を少なくとも８時間超提供することができる。それに加えて、ベンチマークに対して実施例１〜３において調製された製剤の有意により高いフラックスに起因して、有意により低い量の有効物質が、ベンチマーク中の５％薬物によって提供される治療効果を達成するために使用することが必要とされ、これは下記の実施例４０〜４２に更に示される。下記の表５に示される通り実施例、実施例３において調製された製剤の皮膚への適用は、８時間後、皮膚へ送達された約１５４μｇのＩＢＰをもたらし、これはベンチマークの約６．５倍高い。更に、実施例３において調製された製剤中に存在する約１５％の薬物が８時間後に皮膚に送達され、これもベンチマークの約６．５倍高い。
【００７９】
図１Ａに示される通り、実施例３Ａにおいて調製された製剤は、１時間後に約２２μｇ／ｃｍ2／時間のフラックスを有した。２〜４時間後、フラックスは、約３０μｇ／ｃｍ2／時間であった。６時間後、フラックスは約３５μｇ／ｃｍ2／時間に増加した。最終的に、８時間後、フラックスは全測定値の中で最も高く、約５０μｇ／ｃｍ2／時間の値を有した。したがって、実施例３Ａにおいて調製された製剤は、皮膚へのより高い量の有効物質の長期の放出を必要とする用途に、特に非常に好適である。実施例３Ａにおいて調製された製剤は、適用の約１時間後にバースト効果を示し、適用後最大８時間、持続した放出を有した。表５に示される通り、実施例３Ａにおいて調製された製剤の皮膚への適用は、８時間後、皮膚へ送達された約１９７μｇのＩＢＰをもたらし、これはベンチマークの約１２倍高い。更に、実施例３Ａにおいて調製された製剤中に存在する約２０％の薬物が８時間後に皮膚に送達され、これもベンチマークの約１２倍高い。
【００８０】
したがって、実施例１〜３Ａにおいて調製された製剤を含有するシリコーンエラストマー配合物は、Ｉｂｕｔｏｐベンチマークより有意に良好なフラックスプロファイルを示した。更に、実施例１〜３Ａにおいて調製された製剤の皮膚への適用は、一定期間の後に皮膚に実際に送達された有意により多量の薬物をもたらした。表５に示される通り、ドナー１のドナー１組織へのＩｂｕｔｏｐベンチマークの適用は、僅か約２．３５重量％のみの実際に皮膚に送達される薬物をもたらし、またドナー２の組織へのＩｂｕｔｏｐベンチマークの適用は、８時間後、僅か約１．６２重量％のみの実際に皮膚に送達される薬物をもたらした。実施例１〜３Ａに従って調製された製剤の適用は、ベンチマークより約５〜１２倍多い、皮膚に実際に送達された薬物をもたらした。実施例１〜３Ａにおいて調製された製剤は、有意により高いパーセンテージの薬物が実際に皮膚へ送達されるため、遥かにより経済的で効率的な製品をもたらす。
【００８１】
（実施例４〜２１）
製剤実施例４〜２１を、一般に使用される局所用製剤における非シリコーン系賦形剤、ペトロラタム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、及びアクリルポリマーを上述の実施例１〜３Ａに使用したシリコーン賦形剤の代わりに用いて調製した。他のＰＧ、ＯＬＡＣ、ＩＰＡは、同様の製剤を達成するために製剤実施例１〜３Ａの通りに使用した。得られた製剤（４〜２１）のフラックスプロファイルを、試験し、皮膚を通じたＩＢＰ送達の効率に関してシリコーン製剤１〜３Ａと比較した。シリコーン製剤実施例１〜３Ａは、１時間でベンチマーク及び製剤実施例４〜２１より高い量の薬物を送達した。更に、シリコーン製剤実施例１〜３Ａはまた、８時間後により高い量の薬物を放出した。
【００８２】
（実施例４〜６）
製剤実施例４を、３．００５０ｇのペトロラタムをスピードミキサカップ内で計量した後、０．５４１３ｇのＰＧ、０．０６０１ｇのＯＬＡＣを添加し、スピードミキサ内で均質になるまで混合することによって調製した。０．１８９７ｇのイブプロフェンを次に計量、スピードミキサに添加して、薬物が完全に溶解するまで再び混合した。製剤実施例５及び６に関して、ＩＢＰを添加した後に適量のＩＰＡも添加した（表２参照）。製剤を、均質な製剤を達成するようにスピードミキサ混合周期の間にへらを用いて混合した。
【００８３】
製剤実施例１、２、及び３に関して述べたものと同様に、フラックス実験を製剤実施例４、５、及び６に関して実施した。図３は、製剤実施例４、５、及び６に関するフラックスプロファイルを市販のベンチマーク製品（Ｉｂｕｔｏｐ  ５％ゲル）に関するフラックスプロファイルに沿って示す。フラックス実験を、全ての製剤及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。実施例４〜６において調製された約２０ｍｇの製剤を、ドナー３の表皮に適用する。
【００８４】
図２に示される通り、実施例４〜６において調製されたペトロラタム系製剤は、バースト効果を示さなかった。１時間後、これらの製剤は、約８μｇ／ｃｍ2／時間のフラックスプロファイルを有した。フラックスは、適用の２時間後に約１５μｇ／ｃｍ2／時間に増加し、適用の８時間後である実験終了までその値を保持した。ペトロラタム系製剤は、ベンチマークより高いが、実施例１〜３Ａにおいて調製された製剤より有意に低いフラックスを有した。表５に示される通り、８時間後、実施例４〜６において調製された製剤から皮膚への累積放出は約８０μｇであり、約８重量％の薬物が皮膚へ送達されたのに対し、シリコーン系製剤実施例１〜３Ａは、同期間で約１２４〜１９６μｇの累積放出を示した。ペトロラタム系製剤によって１時間時点で送達される量は、ベンチマーク及びシリコーン系製剤より低かった。
【００８５】
【表２】
2015514801.tif 000004
【００８６】
（実施例７〜９）
製剤実施例７を、０．２０１７ｇのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦをシンチレーションバイアル瓶内で計量した後、３．５０４０ｇのＩＰＡを添加することによって調製した。混合物を、ボルテックスミキサ内で混合した後、１．５０７８ｇの水を添加した。水の添加後、再びボルテックスミキサ内で混合した。バイアル瓶へ０．０９４１ｇのＰＧ、０．０１０５ｇのＯＬＡＣ、及び０．２７９６ｇのＩＢＰを添加し、ボルテックスミキサを用いて混合して、イブプロフェンが完全に溶解した均質で透明な製剤を得た。同様の手順を続け、下記の表３に示される通り個々の構成成分の量を変更することによって製剤実施例８及び９を調製した。
【００８７】
製剤実施例１、２、及び３と同様に、フラックス実験を実施例７、８、９、及びベンチマークに関して実施した。図３は、製剤実施例７、８、及び９に関するフラックスプロファイルをベンチマーク（Ｉｂｕｔｏｐ  ５％ゲル）に関するものと共に示す。フラックス実験を、全ての製剤及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。実施例７〜９において調製された約２０ｍｇの製剤を、ドナー４の表皮に適用した。
【００８８】
【表３】
2015514801.tif 000005
【００８９】
図３から分かる通り、実施例７〜９において調製されたＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ系製剤は、ベンチマークより僅かに良好なフラックスプロファイルを示した。ベンチマークと異なり、これらの製剤は、初期バースト効果を示し、適用の１時間後に約１７〜２０μｇ／ｃｍ2／時間のフラックスを提供する。しかしながら、適用後約２〜８時間の範囲の期間において、これらの製剤は、約９〜１５μｇ／ｃｍ2／時間のフラックスプロファイルを示し、実施例７において調製された製剤は最も低いフラックスプロファイルを示し、実施例８において調製された製剤は最も高いフラックスプロファイルを示す。実施例９において調製された製剤は、最も安定したフラックスプロファイルを有し、フラックスは、適用後１〜８時間で約１５μｇ／ｃｍ2／時間を保った。表５に示される通り、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ系製剤は、８時間後、約３９〜６２μｇ、又は約３．９〜６．２重量％の皮膚へ送達される薬物をもたらし、一方シリコーン系製剤実施例１〜３Ａは、同期間において約１２４〜１９６μｇの累積放出を示した。１時間時点においてＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）系製剤によって送達される量は、実施例１〜３Ａにおいて調製されたシリコーン系製剤のものより低かった。
【００９０】
（実施例１０〜２１）
製剤実施例１０、１１、及び１２の調製に関して、初めにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の約５０％固体原液を、５０％固体を達成するように所定の量のＩＰＡにそれを溶解することによって作製した。製剤実施例１０を、４．０１４２ｇの上述のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の５０％固体溶液をシンチレーションバイアル瓶内へ計量した後、０．９１９６ｇのＰＧ、０．１０２２ｇのＯＬＡＣ、及び０．２５６５ｇのＩＢＰを添加することによって調製した。混合物をボルテックスミキサ内で混合して、イブプロフェンが完全に溶解した均質で透明な製剤を得た。同様の手順を続け、下記の表４に示される通り個々の構成成分の量を変更することによって製剤実施例１１及び１２を調製した。
【００９１】
実施例１３、１４、及び１５の調製に関して、初めにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００の約２５％固体原液を、２５％固体含有量を達成するように所定の量のＩＰＡにそれを溶解することによって作製した。この原液を使用して、下記の表４に示される通り、製剤実施例１０の調製に関する上述の手順に従って製剤を作製した。
【００９２】
実施例１６、１７、及び１８の調製に関して、初めにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００の２５％固体原液を、２５％固体含有量を達成するように所定の量のＩＰＡにそれを溶解することによって作製した。この原液を使用して、下記の表４に示される通り、製剤実施例１０の調製に関する上述の手順に従って製剤を作製した。
【００９３】
実施例１９、２０、及び２１の調製に関して、初めにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５の２５％固体原液を、２５％固体を達成するように所定の量のＩＰＡにそれを溶解することによって作製した。この原液を使用して、下記の表４に示される通り、製剤実施例１０の内容物の調製に関する上述の手順に従って製剤を作製した。
【００９４】
全ての製剤１０〜２１の組成が、下記表４に示される。
【００９５】
【表４】
2015514801.tif 000006
【００９６】
製剤実施例１、２、及び３に関して実施したものと同様に、実施例１０〜２１及びベンチマークに関してフラックス実験を実施した。図４〜７は、製剤実施例１０〜２１に関するフラックスプロファイルをベンチマーク（Ｉｂｕｔｏｐ  ５％ゲル）に関するものに沿って示す。フラックス実験を、全ての製剤及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。実施例１０〜２１において調製された約２０ｍｇの製剤を、膜に適用した。
【００９７】
図４に示される通り、実施例１０〜１２において調製されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００系製剤のフラックスプロファイルは、ベンチマークに関するものより実際に悪かった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００系製剤は、仮にあったとしても、皮膚を通じた非常に僅かなフラックスを可能にする。表５に示される通り、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００系製剤は、８時間後、約２及び２．５μｇ、又は約０．２〜０．２５重量％の皮膚へ送達された薬物をもたらした。上述の通り、実施例１〜３Ａにおいて調製されたシリコーン系製剤は、８時間後、約１２４〜１９６μｇ、又は約１２．４〜１９．６重量％のＩＢＰの累積放出をもたらした。したがって、実施例１〜３Ａにおいて調製されたシリコーン系製剤は、実施例１０〜１２において調製されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００系製剤の約５０〜１００倍多いＩＢＰを送達した。
【００９８】
図５に示される通り、実施例１３〜１５において調製されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００系製剤のフラックスプロファイルは、ベンチマークのものより僅かに良好である。シリコーン系製剤又はベンチマークと異なり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００系製剤は、任意の著しいフラックスを皮膚へ送達するのに約２時間を要しており、適用の約２時間〜約８時間後に、それらの製剤は皮膚膜へ約１３μｇ／ｃｍ2／時間送達した。表５に示される通り、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００系製剤は、８時間後、５２〜５７μｇ、又は約５．２〜５．７重量％の皮膚へ送達された薬物をもたらした。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００系製剤によって放出される量は、ベンチマークより高い量の薬物を送達するのに対し、８時間後に約１２４〜１９６μｇの累計量又は約１２．４〜１９．６重量％の薬物を送達したシリコーンエラストマー配合物系製剤実施例１〜３Ａより、有意に低い量の薬物を送達した。換言すれば、実施例１〜３Ａにおいて調製されたシリコーンエラストマー配合物製剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００系製剤より約２．５〜４倍多い薬物を送達した。
【００９９】
図６及び７に示される通り、実施例１６〜１８において調製されたＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００製剤及び実施例１９〜２１において調製されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５系製剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００系製剤に類似したフラックスプロファイルを示し、適用の約２時間〜約８時間後に約１０〜１３μｇ／ｃｍ2／時間送達した。下記の表５に示される通り、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びＬ１００−５５系製剤は、８時間後、約３６〜６４μｇ、又は３．６〜６．４重量％の皮膚へ送達された薬物をもたらした。実施例１〜３Ａにおいて調製されたシリコーンエラストマー配合物系製剤は、８時間後、約１２４〜１９６μｇのＩＢＰを送達し、それは約１２．４〜１９．６重量％を表す。換言すれば、実施例１〜３Ａにおいて調製されたシリコーンエラストマー配合物製剤は、８時間後、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びＬ１００−５５系製剤の約２〜約５倍多いＩＢＰを皮膚へ送達した。
【０１００】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー系製剤実施例１３〜２１は、８時間後、ベンチマークより高い累計量の薬物を皮膚へ送達した。しかしながら、これらの製剤は、１時間後、ベンチマークより少ない量の薬物を皮膚へ送達した。この特定の鎮痛薬（ＩＢＰ）に関して、薬物のより素早い放出は、痛みをより素早く緩和するために患者にとってより有益である。実施例１〜３Ａにおいて調製されたシリコーン系製剤は、ベンチマークと比較して、１時間後により高い放出を示したのみならず、ベンチマーク及び実施例１３〜２１の製剤と比較して、８時間後により高い累積放出も示した。
【０１０１】
【表５】
2015514801.tif 000007
【０１０２】
（実施例２２〜２８）
製剤実施例２２を、０．０３９７ｇのＤＣＦをスピードミキサカップ内へ計量した後、０．９１９３ｇのＩＰＡ、０．４５２８ｇのＰＧ、及び０．０５０３ｇのＯＬＡＣを添加することによって調製した。カップをふたで閉じ、ＤＣＦが完全に溶解されるまでボルテックスミキサを用いて優しく混合した。同じカップ内へ、２６．２％固体含有量を有する２．５０７６ｇのＳＥＢ１を添加し、カップをふたで閉じた。カップを、均質な材料が得られるまでスピードミキサ内で混合した。製剤材料を、均質な製剤を達成するように混合周期の間にへらを用いて混合した。実施例２３〜２６を、個々の構成成分の量を下記表６に示される通りに変更することによって、上述のものと同様の手順を用いて調製した。実施例２７及び２８を、同様の方法であるが２６％固体含有量を有するＳＥＢ２を用いて調製した。
【０１０３】
【表６】
2015514801.tif 000008
【０１０４】
上述の製剤実施例からのＤＣＦの透過性挙動、フラックス（又は１単位時間につき１単位面積に皮膚を通じて送達されるＤＣＦの量、（μｇ／ｃｍ2／時間））を、３２℃に設定したフランツセル透過性実験を用い、上述の通りヒト死体皮膚の表皮を用いて判定した。市販のベンチマーク製品、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｇｅｌ、１％  ＤＣＦ局所用ゲルを比較のために使用した。
【０１０５】
実施例２２〜２６に関するフラックスプロファイルが、図８に提供される。図８はまた、同量（面積）の皮膚膜に同量の２０ｍｇで適用された市販のベンチマーク、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）に関するフラックスプロファイルも示す。フラックス実験を、全ての製剤に関して、及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。製剤実施例２７〜２８に関するフラックスプロファイルが、図９に提供される。図９はまた、同量（面積）の皮膚膜に同量の約２０ｍｇで適用された市販のベンチマーク、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）に関するフラックスプロファイルも示す。
【０１０６】
図８〜９に示される通り、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ベンチマークは、８時間の試験時間を通して皮膚膜へ約１μｇ／ｃｍ2／時間未満送達する。更に、下記表１０から分かる通り、ベンチマークは、８時間後、約２．６７μｇの累計量を送達し、これはベンチマーク中に存在する薬物の僅か約１．３３重量％を表す。ベンチマークは、８時間の期間を通して比較的平坦なフラックスプロファイルを示す。実施例２２〜２８において調製されたシリコーン含有製剤は、図８及び９並びに表１０に示される通り、８時間の期間を通して任意の時点において、及び累積的に、ベンチマークより有意に高い量のＤＣＦを膜に送達する。実施例２６において調製された製剤の８時間後の累積放出は、約７０μｇ、又は約３５重量％であり、これはベンチマーク製品を上回る２６倍の増加を表す。実施例２４において調製された製剤は、実施例２２〜２８のうち最も低いフラックスプロファイルを実証し、７．８３μｇの累計量のＤＣＦ又は約４重量％を８時間後に膜へ送達するが、これは依然としてベンチマークを上回る約３倍の増加を表す。したがって、シリコーンエラストマー配合物製剤は、ベンチマークより有意に良好にＤＣＦを送達する。
【０１０７】
（実施例２９〜３１）
製剤実施例２９を、０．００２５ｇのＣＬＰをスピードミキサカップ内へ計量した後、１．４３５２ｇのＩＰＡ、０．４７６２ｇのＰＧ、及び０．０５２９ｇのＯＬＡＣを添加することによって調製した。カップをふたで閉じ、ＣＬＰが完全に溶解されるまでボルテックスミキサを用いて優しく混合した。同じカップ内へ、３．００８２ｇのＳＥＢ１（２６．２％固体含有量を有する）を添加し、カップをふたで閉じた。カップを、均質な材料が得られるまでスピードミキサ内で混合した。製剤材料を、均質な製剤を達成するようにスピードミキサ混合周期の間にへらを用いて混合した。製剤実施例３０を、下記表７に示される通り、２６％固体含有量を有するＳＥＢ２を用いて、個々の構成成分の量を変更することによって上述のものと同様の手順を用いて調製した。
【０１０８】
製剤実施例３１を、０．２００９ｇのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦをスピードミキサカップ内へ計量した後、３．５０８８ｇのＩＰＡを添加することによって調製した。混合物を、ボルテックスミキサ内で優しく混合した後、１．５１５９ｇの水を添加した。水の添加後、カップの内容物をスピードミキサ内で再びよく混合した。同じカップ内へ、０．４５２８ｇのＰＧ、０．０５０３ｇのＯＬＡＣ、及び０．００２９ｇのＣＬＰを添加し、カップの内容物をスピードミキサを用いてよく混合して、ＣＬＰが完全に溶解した均質で透明な製剤を得た。実施例２９〜３１の組成が、下記表７に示される。
【０１０９】
【表７】
2015514801.tif 000009
【０１１０】
上述の製剤実施例からのＣＬＰの透過性挙動、フラックス（又は１単位時間につき１単位面積に皮膚を通じて送達されるＣＬＰの量、（μｇ／ｃｍ2／時間））を、３２℃に設定したフランツセル透過性実験を用い、上述の通りヒト死体皮膚の表皮を用いて判定した。実験は、合計で３０時間行った。プロピオン酸クロベタゾール０．０５％  ＵＳＰ軟膏ベンチマークを、比較として使用した。
【０１１１】
製剤実施例２９〜３１に関するフラックスプロファイルが、図１０に提供される。図１０はまた、同量（面積）の皮膚膜に同量の２０ｍｇで適用された市販のベンチマーク製品（プロピオン酸クロベタゾール０．０５％）に関するフラックスプロファイルも示す。フラックス実験を、全ての製剤に関して、及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。
【０１１２】
図１０及び表１０に示される通り、シリコーン含有製剤実施例は、商用ベンチマーク及びＳＥＢ１又はＳＥＢ２の代わりにＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１  Ｐ  ＮＦを用いて調製された製剤実施例３１より有意に良好にＣＬＰを送達する。ベンチマーク及び製剤実施例３１のいずれも、バースト効果を示さなかった。３０時間後、商用ベンチマークは、約２１１４ｎｇ又は２１．１４重量％のＣＬＰを膜へ送達した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含有する製剤実施例３１は、約５１８ｎｇ又は５．１７重量％のＣＬＰを膜へ送達した。ＳＥＢ１を含む製剤実施例２９は、約２４９８ｎｇ又は２４．９８重量％のＣＬＰを膜へ送達し、ベンチマークを約１８％上回る改善であった。ＳＥＢ２を含む製剤実施例３０は、約５３２４ｎｇ又は５３．２４重量％のＣＬＰを膜へ送達し、ベンチマークを２．５倍上回る改善であった。したがって、ＣＬＰを用いて、シリコーンエラストマー配合物を含有する製剤実施例２９及び３０は、ベンチマーク及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含有する製剤実施例３１の双方より有意に良好に薬物を送達している。
【０１１３】
（実施例３２〜３４並びに２及び３Ａ）
製剤実施例３２〜３４を、下記の表８に示される通り、ＳＧＭを用いて調製した。製剤実施例３２を、０．０５０６ｇのＳＧＭをシンチレーションバイアル瓶内へ計量した後、０．５００５ｇのＩＢＰ及び９．４５２３ｇのＨＭＤＳを添加することによって調製した。バイアル瓶をふたで閉じ、内容物をボルテックスミキサを用いて混合した。ＩＢＰは、得られた溶液中で完全には溶解せず、代わりに溶液中で分散した。実施例３３及び３４を、下記表８に示される通り個々の構成成分の量を変更することによって、上述のものと同様の手順を用いて調製した。
【０１１４】
【表８】
2015514801.tif 000010
【０１１５】
製剤実施例３２〜３４によって皮膚を越えて送達されたＩＢＰの累計量（又は、皮膚を通じて送達される１単位面積当たりのＩＢＰ（μｇ／ｃｍ2）の２４時間の全実験期間の合計量）を、３２℃に設定したランツセル透過性実験を用い、上述の通りヒト死体皮膚の表皮を用いて判定した。「実施例１〜３Ａ」と題する章で詳述した通りに調製したシリコーンエラストマー配合物系製剤実施例２及び３Ａ及びＩｂｕｔｏｐベンチマークも、実験に含めた。
【０１１６】
製剤実施例３２〜３４、２、及び３Ａに関する２４時間の実験中に膜へ送達された薬物の累計量を示すフラックスプロファイルが、図１１に提供される。図１１はまた、同量（面積）の皮膚膜に同量適用されたＩｂｕｔｏｐベンチマークに関する、異なる段階の間に送達された薬物の累計量も示す。透過性実験を、全ての製剤に関して、及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。１０ｍｇの各製剤及びベンチマークを、ドナー１１の皮膚に適用した（下記表１０参照）。
【０１１７】
図１１及び表１０に示される通り、シリコーンエラストマー配合物含有製剤２及び３Ａは、ＳＧＭ含有製剤実施例３２〜３４及び商用ベンチマークＩｂｕｔｏｐより有意に良好にＩＢＰを膜へ送達する。２４時間後、商用ベンチマークは、約４μｇ又は１．１７重量％のＩＢＰを膜へ送達した。ＳＧＭ含有製剤実施例３２及び３３は、約７μｇ又は約１．３７重量％の薬物を膜へ送達し、製剤実施例３４は、約５μｇ又は約０．９５重量％の薬物を膜へ送達した。ＳＥＢ１含有製剤実施例２は、約４７μｇ又は約９．９重量％の薬物を膜へ送達し、ベンチマークを８．５倍上回る改善、及びＳＧＭ含有製剤実施例３２〜３４を７倍以上上回る改善であった。ＳＥＢ２含有製剤実施例３Ａは、約６３μｇ又は約１１．５８重量％のＩＢＰを膜へ送達し、ベンチマークを１０倍以上上回る改善、及びＳＧＭ含有製剤実施例３２〜３４を８．５倍以上上回る改善であった。したがって、シリコーンエラストマー配合物含有製剤実施例は、商用ベンチマークＩｂｕｔｏｐ  ５％及びＳＧＭ含有製剤の双方より有意に良好にＩＢＰを送達する。
【０１１８】
（実施例３５〜３９）
製剤実施例３５を、０．０５０４ｇのＳＧＭをシンチレーションバイアル瓶内へ計量した後、０．０５０５ｇのＨＣＯ及び９．９０４６ｇのＨＭＤＳを添加することによって調製した。バイアル瓶をふたで閉じ、ボルテックスミキサを用いて混合した。ＨＣＯは溶解しなかったが、溶液中に分散した。製剤実施例３６及び３７を、下記表８に示される通りに個々の構成成分の量を変更することによって、上述のものと同様の手順を用いて調製した。
【０１１９】
シリコーンエラストマー系製剤実施例３８及び３９を、それぞれ、実施例２及び３Ａと同様に調製した。ＨＣＯを、製剤実施例３８及び３９において製剤実施例２及び３ＡにおけるＩＢＰの代わりに使用した。実施例３５〜３９の組成が、下記表９に提供される。
【０１２０】
【表９】
2015514801.tif 000011
【０１２１】
製剤実施例３５〜３９によって皮膚を越えて送達されたＨＣＯの累計量（又は、皮膚を通じて送達される１単位面積当たりのＩＢＰ（μｇ／ｃｍ2）の２４時間の全実験期間の合計量）を、３２℃に設定したランツセル透過性実験を用い、上述の通りヒト死体皮膚の表皮を用いて判定した。ベンチマーク製品（ヒドロコルチゾン０．５％クリーム）も、実験に含めた。透過性実験を、全ての製剤に関して、同じ皮膚表皮を用いて同時に同条件を用いて実施した。
【０１２２】
製剤実施例３５〜３９に関して２４時間の実験中に膜へ送達された薬物の累計量を示すフラックスプロファイルが、図１２に提供される。図１２はまた、同量（面積）の皮膚膜に同量で適用されたベンチマーク製品（ヒドロコルチゾン０．５％クリーム）に関する送達された薬物の累計量も示す。透過性実験を、全ての製剤に関して、及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。１０ｍｇの各製剤及びベンチマークを、ドナー１２の皮膚に適用した（下記表１０参照）。
【０１２３】
図１２及び表１０に示される通り、シリコーンエラストマー配合物含有製剤３８及び３９は、ＳＧＭ含有製剤実施例３５〜３７及びベンチマークヒドロコルチゾン０．５％クリームより有意に良好にＨＣＯを膜へ送達する。２４時間後、ベンチマークは、約１８ｎｇ又は０．０３４重量％のＨＣＯを膜へ送達した。ＳＧＭ含有製剤実施例３５及び３６は、それぞれ約７及び８ｎｇ、又はそれぞれ約０．０１４及び０．０１６重量％の薬物を、それぞれ膜へ送達した。製剤実施例３７は、約４ｎｇ又は約０．００８４重量％の薬物を膜へ送達した。ＳＥＢ１含有製剤実施例３８は、約３８ｎｇ又は約０．０７３重量％のＨＣＯを膜へ送達し、ベンチマークを２倍以上上回る改善、及びＳＧＭ含有製剤実施例３５〜３７を４．５倍以上上回る改善（製剤実施例３７を約９倍上回る改善）であった。ＳＥＢ２含有製剤実施例３９は、約２８ｎｇ又は約０．０５３重量％のＨＣＯを膜へ送達し、ベンチマークを１．５倍以上上回る改善、及びＳＧＭ含有製剤実施例３５〜３７を３倍以上上回る改善（製剤実施例３７を６倍以上上回る）であった。したがって、シリコーンエラストマー配合物含有製剤実施例は、商用ベンチマークヒドロコルチゾン０．５％及びＳＧＭ含有製剤の双方より有意に良好にＨＣＯを送達する。
【０１２４】
【表１０】
2015514801.tif 000012
【０１２５】
シリコーンエラストマー系製剤実施例４０〜４２を、製剤実施例２と同様に、同一の組成物であるが異なるＩＢＰ濃度を用いて調製した。製剤実施例４０、４１、及び４２におけるＩＢＰ濃度は、それぞれ２、３、及び４％であった。製剤実施例４０〜４２の組成が、下記の表１１に提示される。
【０１２６】
【表１１】
2015514801.tif 000013
【０１２７】
実施例１、２、及び３に関して実行したものと同様に、フラックス実験を実施例４０〜４２及びベンチマークに関して実施した。図１３は、製剤実施例４０〜４２に関するフラックスプロファイルをベンチマーク（Ｉｂｕｔｏｐ  ５％ゲル）に関するものに沿って示す。フラックス実験を、全ての製剤及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。実施例４０〜４２において調製された約２０ｍｇの製剤を、ドナー１３に適用した。
【０１２８】
図１３に示される通り、それぞれ２、３、及び４重量／重量％のＩＢＰを含有する実施例４０、４１、及び４２において調製された製剤の放出の累計量は、５％のＩＢＰを含有する商用ベンチマークによって示されるものより高かった。表１０に示される通り、ベンチマーク中に存在する薬物の僅か約０．９４重量％のみを表す、５％  ＩＢＰを含有するベンチマークによって示される９．５μｇの累積放出と比較して、製剤４０、４１、及び４２は、それぞれ５３、６９、及び１０７μｇのＩＢＰの累積放出をもたらし、これは８時間後の約１１〜１３重量％の薬物を表す。したがって、２％  ＩＢＰを含むシリコーン有機エラストマー配合物含有製剤実施例４０の８時間後の累積放出は、５％  ＩＢＰを含む商用ベンチマークのものより５倍高い。３％  ＩＢＰを含むシリコーン有機エラストマー配合物含有製剤実施例４１の８時間後の累積放出は、５％  ＩＢＰを含む商用ベンチマークのものより約５倍高い。４％  ＩＢＰを含むシリコーン有機エラストマー配合物含有製剤実施例４２の８時間後の累積放出は、５％  ＩＢＰを含む商用ベンチマークのものより約１１倍高い。したがって、ベンチマークより低い濃度のＩＢＰを含むシリコーンエラストマー配合物含有製剤は、商用ベンチマークより有意に良好にＩＢＰを送達する。
【０１２９】
本開示は、様々な修正及び代替形式の影響を受け入れる余地があるが、具体的な実施形態は、実施例において一例として示され、本明細書に詳細に記載される。しかしながら、本開示は、開示される特定の形式に限定されることを意図するものではないことを理解すべきである。むしろ、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義される通り本開示の精神及び範囲内の全ての修正、等価物、及び代替物を網羅するものである。
【図１】
2015514801.tif 000014
【図１Ａ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2015514801.tif 000022
【図９】
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【図１０】
2015514801.tif 000024
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年1月13日(2015.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水半固体局所用薬物送達製剤であって、
（ａ）ジメチコーンクロスポリマー、ジメチコーン／ビス−イソブチルプロピレングリコールクロスポリマー、ポリエチレングリコール−１２ジメチコーン／ビス−イソブチルプロピレングリコール−２０クロスポリマー、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、シリコーン系賦形剤と、
（ｂ）少なくとも１つの揮発性溶媒と、
（ｃ）意図される治療用途のために患者の皮膚を通じて局所に送達されるように構成される少なくとも１つの有効成分と、
（ｄ）少なくとも１つの促進剤と、
（ｅ）任意に、前記製剤が前記患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される少なくとも１つの薬剤と、を含む、製剤。
【請求項２】
（ａ）が、イソドデカン、シクロペンタシロキサン、イソデシルネオペンタノエート、及びカプリリルメチコンから選択される担体流体中に含まれる、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
（ｄ）が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール−２０、オレイン酸、オレイルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
（ｄ）が、非揮発性賦形剤及び皮膚浸透促進剤を含み、前記非揮発性賦形剤の前記浸透促進剤に対する重量比が、任意に、約１００：１〜約５０：５０である、請求項１又は３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
（ｂ）が、イソプロピルアルコール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサメチルジシロキサン、ポリジメチルシロキサン、水、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１又は３に記載の製剤。
【請求項６】
（ｅ）が、ペトロラタム、有機ワックス、シリコーンワックス、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１又は３に記載の製剤。
【請求項７】
（ｃ）が、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、レチノイド、アゾール、漢方薬、抗ニキビ薬、抗生物質、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１又は３に記載の製剤。
【請求項８】
前記製剤が無水である、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
防腐剤を含まない、請求項１又は８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記患者の皮膚に、治療的に有効な量の前記少なくとも１つの有効成分を長期間送達するように構成される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記患者の皮膚に、治療的に有効な量の前記少なくとも１つの有効成分を４時間超又は８時間超送達するように構成される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
哺乳動物の皮膚を通じた薬学的有効物質の浸透を増大させるための方法であって、前記皮膚に、請求項１に記載の化学的及び物理的に安定した製剤を局所投与することを含む、方法。
【国際調査報告】
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