(57)【要約】  本発明は、価値のある薬理学的特性を有し、特にＧＰＲ１１９受容体に結合し、その活性をモジュレートする、一般式（Ｉ）［式中、基Ｒ1、Ｒ2、およびＡは、本願で定義される通りである］の化合物に関する。2015508795.tif 000107
2015508795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015508795.tif 000091
［式中、
Ｒ1は、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、基ＲCおよび／またはＬAから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環、
基Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒa（式中、Ｒaは、フッ素で一置換または多置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、ならびに、フッ素で一置換または多置換されていてもよく、ＣＨ3、ＣＦ3、およびＣＨＦ2から選択される基で置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキルを示す）、ならびに
基ＣＨ2−Ｒb（式中、Ｒbは、フッ素で一置換または多置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、ならびに、フッ素で一置換または多置換されていてもよく、ＣＨ3、ＣＦ3、およびＣＨＦ2から選択される基で置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキルを示す）
からなる基Ｒ1−Ｇ１から選択され、
Ｒ2は、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＲC−Ｇ１から選択され、
Ａは、それぞれがＮにおいてＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−基で置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イル；及び、フェニル環、並びに、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ａ−Ｇ１から選択され、そのそれぞれが、基Ｔで置換されていてもよく、ＬAから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環式環であり、１もしくは２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ１から互いに独立に選択され、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル（cylcoalkyl）基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基ＬAで置換されていてもよく、
ＲNT2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ１から選択され、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し（１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられている）（Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬA−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基ＲC−Ｇ１から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環式環であり、１もしくは２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、以下の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、およびＩ−ｃは除外される］
【化２】
2015508795.tif 000092
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
ａ）
【化３】
2015508795.tif 000093
［式中、各環が１個の置換基ＲCで置換されていてもよく、ＲCが、請求項１に記載の通りである］から選択される基、
ｂ）
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および
【化４】
2015508795.tif 000094
［式中、各アルキル残基は１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよい］から選択される基、および
ｃ）
【化５】
2015508795.tif 000095
から選択される基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
ａ）１個または２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
【化６】
2015508795.tif 000096
［式中、基Ｔは、請求項１に記載の通りである］、および
ｂ）
【化７】
2015508795.tif 000097
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｔが、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−（ＲN）Ｎ−およびＲNT1ＲNT2Ｎ−からなる群から選択され、ＲNT1、ＲNT2およびＲNが、請求項１に記載の通りである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲCが、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｆ3Ｃ−、Ｃ3-4−シクロアルキル、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、
ａ）
【化８】
2015508795.tif 000098
［式中、各環は１個の置換基ＲCで置換されていてもよく、ＲCは、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｆ3Ｃ−、Ｃ3-4−シクロアルキル、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される］から選択される基、
ｂ）
【化９】
2015508795.tif 000099
［式中、各アルキル残基が、１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよい］から選択される基、および
ｃ）
【化１０】
2015508795.tif 000100
から選択される基からなる群から選択され、
Ｒ2がＨであり、ならびに
Ａが
ａ）１個または複数個のＦ原子で置換されていてもよく、
【化１１】
2015508795.tif 000101
［式中、Ｔは、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−からなる群から選択される］、および
ｂ）
【化１２】
2015508795.tif 000102
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ1が、
ａ）
【化１３】
2015508795.tif 000103
［式中、各環は１個の置換基ＲCで置換されていてもよく、ＲCは、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｆ3Ｃ−、Ｃ3-4−シクロアルキル、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される］、
ｂ）
【化１４】
2015508795.tif 000104
［式中、各アルキル残基が、１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよい］、および
ｃ）
【化１５】
2015508795.tif 000105
からなる群から選択され、
Ｒ2がＨであり、ならびに
Ａが
【化１６】
2015508795.tif 000106
からなる群から選択される、請求項１または６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に有効な量で、必要としている患者に投与することを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法。
【請求項１１】
糖尿病、肥満または脂質異常症を治療する方法において使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ、
【化１】
2015508795.tif 000003
［式中、基Ｒ1、Ｒ2、およびＡは、本明細書で以下に定義されている］の新しい化合物、かかる化合物を調製する方法、医薬組成物、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレーターとしてのそれらの使用、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレートによって媒介される疾患および状態におけるそれらの治療上の使用方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、世界的に１億人以上に影響を及ぼしている重篤な代謝性疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年６００，０００の新規症例が診断されている。糖尿病の有病率は増えつつあり、結果として、合併症の頻度が高くなり、生活の質および平均余命が実質的に損なわれることになる。糖尿病に関連する微小血管合併症のために、先進工業国では、２型糖尿病は、現在、成人発症型の視覚喪失、腎不全および切断の最も一般的な原因になっている。さらに、２型糖尿病は、２倍から５倍高い心血管疾患の危険性に関連している。
【０００３】
ＵＫＰＤＳ研究（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ）は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療では、血糖コントロールの改善がごく限られていることを示した（ＨｂＡ１ｃ値の差異は、約０．９％）。さらに血糖コントロールは、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に脚および足の神経障害に関連し、そのことは、疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼし、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の１つになっている。
【０００４】
肥満症（肥満）は、カロリー摂取量とエネルギー消費量の間の不均衡の結果である。肥満症は、インスリン抵抗性および糖尿病と高度に相関している。しかし、肥満／糖尿病症候群に関与する分子機構は、まだ明確にされていない。肥満発生の初期段階では、インスリン分泌の増大がインスリン抵抗性と釣り合い、患者を高血糖症から保護する。しかし、ある時期からベータ細胞機能が悪化し、肥満集団の約２０％にインスリン非依存性糖尿病が生じる。したがって肥満は、糖尿病にとって非常に重要な危険因子になっているが、脂肪蓄積に対する応答として、ある患者群がインスリン分泌の病理学的変化を生じやすい因子は、現在知られていない。肥満はまた、心血管疾患の発症の危険性を著しく増大する。糖尿病はまた、腎臓の病状、眼の病状、および神経系の問題の形成に関与する。腎症としても公知の腎疾患は、腎臓の濾過機構が破壊されると起こり、過剰量のタンパク質が尿中に漏れ、最後には腎不全に至る。したがって、代謝性障害（特に、糖尿病、主に２型糖尿病）およびその合併症を予防および／または治療するための医薬品が、医学的に必要とされている。特に、血糖コントロール、疾患を改変する特性、ならびに心血管の罹患率および死亡率の低減に関して良好な活性を有し、より良好な安全性プロファイルも有する医薬品が必要とされている。
【０００５】
脂質異常症は、リポタンパク質の過剰産生または欠損を含む、リポタンパク質の代謝障害である。脂質異常症は、総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドならびに遊離脂肪酸濃度の上昇、ならびに血中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって認めることができる。脂質異常症は、高脂血症の一般的な原因である糖尿病を含む状況でしばしば生じる。糖尿病の成人には、ＬＤＬ、ＨＤＬおよび総コレステロール、ならびにトリグリセリドのレベルを毎年測定することが推奨されている。糖尿病の成人の最適なＬＤＬコレステロールレベルは、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、最適なＨＤＬコレステロールレベルは、４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、望ましいトリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。
【０００６】
ＧＰＲ１１９は、主に膵臓のベータ細胞、ならびに腸のＫ−およびＬ−細胞に発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ２、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５またはＧＤＩＲとしても公知）である。ＧＰＲ１１９受容体およびイソ型は、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシおよびイヌを含む哺乳動物種において同定されている。膵臓、特に膵臓のβ細胞におけるＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体が、インスリン分泌に対して効果を有することができるという仮説に至った。受容体の活性化は、ｃＡＭＰシグナル経路を刺激し、これらの細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルを増大する。この結果、かかる化合物の二重作用によって、糖尿病の状況が改善される。二重作用とは、ベータ細胞におけるｃＡＭＰの刺激が、これらの細胞のＧＰＲ１１９を活性化することによって直接的に生じ、さらには、ＧＩＰおよびＧＬＰ−１などの神経内分泌ペプチドならびに腸からのＰＹＹの放出の刺激によって間接的に生じることである。これらのペプチドの放出は、例えば食物摂取、胃排出および他のさらなる未知の機能に対する追加の有益な効果を有することもできる。また、ＧＰＲ１１９作動薬は、ベータ細胞機能およびベータ細胞質量を改善すると期待することができる。実際、ＧＰＲ１１９の活性化は、グルコースに依存して、インビトロおよびインビボでインスリン分泌を刺激する（げっ歯類において）。２つの内因性リガンドであるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、ならびにより強力なＧＰＲ１１９作動薬の発見により、ＧＰＲ１１９は、血糖値を低減し、それによって低血糖の危険性なしに血糖コントロールを容易にすることができるインスリンおよびインクレチン（ＧＬＰ−１およびＧＩＰ）分泌促進物質受容体の両方として特徴付けられた（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 744-751、Cell Metabolism 2006, 167-175、Endocrinolgy 2007, 2601-9）。現在、ＧＰＲ１１９作動薬は、低血糖の危険性なしに糖尿病性げっ歯類の血糖値を有効に下げることが示されている。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物は、ＧＰＲ１１９作動薬によって誘発されるインスリンおよびインクレチン分泌の両方が、ＧＰＲ１１９受容体に依存して決まることを示している。さらにＧＰＲ１１９作動薬は、食物摂取を低減し、その結果、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの体重を低減することが示されている。したがって、ＧＰＲ１１９作動薬は、代謝性疾患において治療上の利益を有すると期待することができる。かかる疾患の例には、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害および骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）が含まれる。
【０００７】
比較および追加の情報については、以下も参照されたい。
１．Dhayal, S., Morgan, N. G. significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
２．Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
３．Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に関して活性な新しい化合物、特に新しいフロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬である新しい化合物、特に新しいフロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬品として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいフロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満の治療に有効なＧＰＲ１１９作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特にフロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物を合成する方法に適した出発化合物および／または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先および以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ここで、以下により詳細に説明する本発明の化合物は、特にＧＰＲ１１９作動薬として、驚くべき特に有利な特性を有することが見出された。
したがって、第一の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【化２】
2015508795.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、基ＲC、および／またはＬAから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環、
基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒa（式中、Ｒaは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、または、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよく、ＣＨ3、ＣＦ3、およびＣＨＦ2から選択される基で置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキルを示す）、ならびに
基−ＣＨ2−Ｒb（式中、Ｒbは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、または、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよく、ＣＨ3、ＣＦ3、およびＣＨＦ2から選択される基で置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキルを示す）からなる基Ｒ1−Ｇ１から選択され、
【００１１】
Ｒ2は、Ｈ、およびＣ1-3−アルキルからなる基Ｒ2−Ｇ１から選択され、
Ａは、それぞれがＮにおいてＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−基で置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イル、
ならびにフェニル環、およびＮ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる
基Ａ−Ｇ１から選択され、
それぞれが基Ｔで置換されていてもよく、ＬAから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
【００１２】
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環式環であり、１もしくは２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
【００１３】
ＲNは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ１から選択され、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル（cylcoalkyl）基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ−、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基ＬAで置換されていてもよく、
【００１４】
ＲNT2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ１から選択され、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し（１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられている）（Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ−、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
【００１５】
ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬA−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
【００１６】
ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基ＲC−Ｇ１から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、１つまたは複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環式環であり、１もしくは２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、以下の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、およびＩ−ｃは除外される］
【化３】
2015508795.tif 000005
ならびに任意のその互変異性体および立体異性体、
またはその塩、
またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。
【００１７】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物を調製する方法、およびこれらの方法における新しい中間化合物に関する。
本発明のさらなる一態様は、化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、およびＩ−ｃの塩を除く、本発明による一般式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、代謝性疾患または障害の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法において使用するための、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１９】
さらなる一態様では、本発明は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載される明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
別段指定されない限り、基、残基および置換基、特に、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、ＲN、ＲNT1、ＲNT2、ＬAおよびＲCは、本明細書で先および以下に定義されている。残基、置換基または基が、化合物において、例えばＲNおよびＬAとして複数回生じる場合、これらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明の化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、本明細書で以下に記載する。これらの定義はどれも、それぞれ互いに組み合わせることができる。
【００２１】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは本明細書で先および以下に定義される基Ｒ1−Ｇ１から選択される。
【００２２】
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
ａ）
【化４】
2015508795.tif 000006
から選択される基（各基は、１つの置換基ＬAおよび１つの置換基ＲCで置換されていてもよい）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および
【化５】
2015508795.tif 000007
から選択される基（各アルキル残基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、ならびに
ｃ）
【化６】
2015508795.tif 000008
から選択される基からなる基Ｒ1−Ｇ２から選択される。
【００２３】
Ｒ1−Ｇ２ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化７】
2015508795.tif 000009
からなる基Ｒ1−Ｇ２ａから選択され、
各基は、１個の置換基ＬAおよび１個の置換基ＲCで置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、
ａ）
【化８】
2015508795.tif 000010
から選択される基（各基は、１個の置換基ＲCで置換されていてもよい）、
ｂ）
【化９】
2015508795.tif 000011
から選択される基（各アルキル残基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、および
ｃ）
【化１０】
2015508795.tif 000012
から選択される基からなる基Ｒ1−Ｇ３から選択される。
【００２５】
Ｒ1−Ｇ３ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化１１】
2015508795.tif 000013
からなる基Ｒ1−Ｇ３ａから選択され、
各基は、１個の置換基ＲCで置換されていてもよい。好ましくは、ＲCがＣｌ、ＣＦ3およびＣ1-3−アルキルからなる基から選択される。
【００２６】
Ｒ1−Ｇ３ｂ：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化１２】
2015508795.tif 000014
からなる基Ｒ1−Ｇ３ｂから選択される。
Ｒ1−Ｇ３ｃ：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化１３】
2015508795.tif 000015
からなる基Ｒ1−Ｇ３ｃから選択される。
【００２７】
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化１４】
2015508795.tif 000016
からなる基Ｒ1−Ｇ４から選択される。
【００２８】
Ｒ2
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ2−Ｇ１から選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ2は、ＨおよびＣＨ3からなる基Ｒ2−Ｇ２から選択される。
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ2は、Ｈからなる基Ｒ2−Ｇ３から選択される。
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ2は、Ｈ3Ｃ−からなる基Ｒ2−Ｇ４から選択される。
【００２９】
Ａ：
Ａ−Ｇ１：
基Ａは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ａ−Ｇ１から選択される。
Ａ−Ｇ２：
一実施形態では、基Ａは、
ａ）フェニル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニル（各環は、基Ｔで置換されていてもよく、また互いに独立にＬAから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい）、ならびに
ｂ）それぞれがＮにおいてＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−基で置換されている、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イルからなる基Ａ−Ｇ２から選択される。
【００３０】
Ａ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ａは、
ａ）基Ｔで置換されており、ＦおよびＨ3Ｃ−から独立に選択される１つまたは２つの基で追加的に置換されていてもよい、
【化１５】
2015508795.tif 000017
ならびに
ｂ）
【化１６】
2015508795.tif 000018
からなる基Ａ−Ｇ３から選択される。
【００３１】
Ａ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ａは、
ａ）１個または２個のＦ原子で追加的に置換されていてもよい、
【化１７】
2015508795.tif 000019
（式中、基Ｔは、先および以下に定義される）、ならびに
ｂ）
【化１８】
2015508795.tif 000020
からなる基Ａ−Ｇ４から選択される。
【００３２】
Ａ−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ａは、１個のＦ原子で追加的に置換されていてもよく、
【化１９】
2015508795.tif 000021
（式中、基Ｔは、先および以下に定義される）からなる基Ａ−Ｇ４ａから選択される。
Ａ−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ａは、
【化２０】
2015508795.tif 000022
からなる基Ａ−Ｇ４ｂから選択される。
【００３３】
Ａ−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ａは、
【化２１】
2015508795.tif 000023
からなる基Ａ−Ｇ５から選択される。
【００３４】
Ａ−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ａは、
【化２２】
2015508795.tif 000024
からなる基Ａ−Ｇ６から選択される。
【００３５】
Ｔ
Ｔ−Ｇ１：
基Ｔは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｔ−Ｇ１から選択される。
Ｔ−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−（ＲN）Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−からなる基Ｔ−Ｇ２から選択され、
各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる基から選択され、そのそれぞれにおいて、−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、ヘテロシクリル基は、Ｃ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基ＬAで置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよい。
【００３６】
Ｔ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｔは、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−（ＲN）Ｎ−およびＲNT1ＲNT2Ｎ−からなる基Ｔ−Ｇ３から選択される。
【００３７】
Ｔ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−からなる基Ｔ−Ｇ４から選択される。
Ｔ−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、およびＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基Ｔ−Ｇ５から選択される。
ＲN
ＲN−Ｇ１：
基ＲNは、好ましくは、先および以下に定義される基ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態において、基ＲNは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルからなる基ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態において、基ＲNは、Ｈ、メチル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルからなる基ＲN−Ｇ３から選択される。
ＲN−Ｇ４：
別の実施形態において、基ＲNは、Ｈおよびメチルからなる基ＲN−Ｇ４から選択される。
【００３８】
ＲNT1
ＲNT1−Ｇ１：
ＲNT1は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT1−Ｇ１から選択される。
ＲNT1−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルおよびテトラヒドロピラニルからなる基ＲNT1−Ｇ２から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＣＨ3、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−、ＣＮ、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキシニル（dioxinyl）、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
ＲNT1−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキルからなる基ＲNT1−Ｇ３から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＣＨ3、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
ＲNT1−Ｇ４：
別の実施形態では、ＲNT1は、ＨおよびＣ1-4−アルキルからなる基ＲNT1−Ｇ４から選択される。
【００３９】
ＲNT2
ＲNT2−Ｇ１：
ＲNT2は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT2−Ｇ１から選択される。
ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT2は、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ２から選択される。
ＲNT2−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲNT2は、Ｈおよびメチルからなる基ＲNT2−Ｇ３から選択される。
ＲNT2−Ｇ４：
別の実施形態では、ＲNT2は、Ｈからなる基ＲNT2−Ｇ４から選択される。
【００４０】
ＲNT1ＲNT2
ＲNT1ＲNT2−Ｇ１：
一実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される基を形成する。
ＲNT1ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、Ｎ−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−２−オニルおよびＮ−（Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ））−ピペラジニル（これらは、Ｆ、ＨＯ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−および（ＲN）2Ｎ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ２から選択される基を形成する。
ＲNT1ＲNT2−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル（これらは、それぞれ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ3およびＣＨ3−Ｏ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ３から選択される基を形成する。
【００４１】
ＬA：
ＬA−Ｇ１：
基ＬAは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＬA−Ｇ１から選択される。
ＬA−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−および（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−からなる基ＬA−Ｇ２から選択され、Ｃ1-3−アルキル−およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
ＬA−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3およびＣＦ3からなる基ＬA−Ｇ３から選択される。
ＬA−Ｇ４：
別の実施形態では、基ＬAは、Ｆからなる基ＬA−Ｇ４から選択される。
【００４２】
ＲC：
ＲC−Ｇ１：
基ＲCは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＲC−Ｇ１から選択される。
ＲC−Ｇ２：
一実施形態によれば、基ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−およびフェニルからなる基ＲC−Ｇ２から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、およびヘテロシクリルから選択される１つまたは複数のフッ素原子および置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル、モルホリニル、モルホリン−３−オニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
フェニルは、１つまたは複数の置換基ＬAで互いに独立に置換されていてもよい。
【００４３】
ＲC−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−Ｏ−からなる基ＲC−Ｇ３から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｈ3Ｃ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−から選択される１つまたは複数のフッ素原子および置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１つまたは２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよい。
【００４４】
ＲC−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基ＲCは、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｆ3Ｃ−、Ｃ3-4−シクロアルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる基ＲC−Ｇ４から選択される。
ＲC−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基ＲCは、Ｃｌ、Ｆ3Ｃ−およびＣ1-3−アルキルからなる基ＲC−Ｇ５から選択される。
【００４５】
以下の式Ｉの化合物の好ましい実施形態を、一般式（Ｉ．１）によって記載し、この場合、任意の互変異性体および立体異性体、その溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。
【化２３】
2015508795.tif 000025
【００４６】
本発明の好ましい下位の実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉの他のすべての置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
【表１】
2015508795.tif 000026
2015508795.tif 000027
2015508795.tif 000028
2015508795.tif 000029
【００４７】
好ましいのは、
Ｒ1が、
ａ）
【化２４】
2015508795.tif 000030
（各環が、１個の置換基ＲCで置換されていてもよく、
ＲCが、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｆ3Ｃ−、Ｃ3-4−シクロアルキル、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される）、
ｂ）
【化２５】
2015508795.tif 000031
（各アルキル残基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、ならびに
ｃ）
【化２６】
2015508795.tif 000032
からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈであり、
【００４８】
Ａは、
ａ）１個または２個のＦ原子で追加的に置換されていてもよい、
【化２７】
2015508795.tif 000033
（式中、Ｔは、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−からなる群から選択される）
ならびに
ｂ）
【化２８】
2015508795.tif 000034
からなる群から選択される、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００４９】
より好ましいのは、
Ｒ1が、
ａ）
【化２９】
2015508795.tif 000035
（各環が、１個の置換基ＲCで置換されていてもよく、
ＲCが、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｆ3Ｃ−、Ｃ3-4−シクロアルキル、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される）、
ｂ）
【化３０】
2015508795.tif 000036
（各アルキル残基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、および
ｃ）
【化３１】
2015508795.tif 000037
からなる群から選択され、
Ｒ2がＨであり、ならびに
【００５０】
Ａが、
【化３２】
2015508795.tif 000038
からなる群から選択される、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００５１】
特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物は、以下の実験部分に記載される。
【００５２】
本発明の化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知の、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームの実施に採用される順序は、変わり得る。当業者には公知であるが、ここに詳説されていないこれらの反応の変異形を使用することもできる。本発明の化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームを研究することにより当業者に明らかとなろう。出発化合物は、市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、あるいは同様または類似の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物の任意の対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に公知の方法を使用して、反応順序の適切な段階で再度切断することができる。
【００５３】
本発明の化合物Ｉは、スキーム１に記載の通り、２つの置き換え可能なハロゲンまたは擬ハロゲン基を担持する化合物１から得ることができ、Ｒ1、Ｒ2、およびＡは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。ハロゲンまたは擬ハロゲン基を担持する２つの炭素原子の反応性に応じて、２つのカップリングパートナーである３および５は、スキームの上部または下部に図示した順序に従って導入される。両方の残基は、好ましくはパラジウム、ニッケル、銅または鉄種によって媒介される遷移金属触媒反応によって、好ましくは結合している。活性触媒は、遷移金属の元素形態、例えば炭素上パラジウム、または鉄もしくはパラジウムのナノ粒子、または遷移金属の塩、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフレートもしくはトリフルオロ酢酸塩（好ましくは、ホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、任意選択により置換されているビフェニル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、任意選択により置換されているビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくはトリフリルホスフィン、ホスファイト、１，３−二置換イミダゾールカルベン、１，３−二置換イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリルまたはニトリルなどのリガンドと組み合わされる）から導出することができる。Ａ−Ｍは、好ましくは、Ａのボロン酸、トリフルオロホウ酸塩、ボロン酸エステル、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムであり、アルキン３は、好ましくはそのまま使用され、または亜鉛アセチリドとして使用される。求核試薬に応じて、反応は、好ましくはベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水またはその混合物中、−１０〜１８０℃で実施される。添加剤、例えばハロゲン化物塩、例えば塩化リチウム、フッ化カリウム、テトラブチルフッ化アンモニウム、水酸化物供給源、例えば水酸化カリウム、炭酸カリウム、アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびエチルジイソプロピルアミン、銀塩、例えば酸化銀もしくはトリフレート、ならびに／または銅塩、例えばヨウ化銅もしくは塩化銅、または銅チオフェン−２−カルボキシレートは、反応が進行するのに有益であり、または必須の場合もある。アルキン３を求電子試薬１または４の一方とカップリングするための条件により、その後同様に環化をもたらすことができ、したがってベンゾフランを提供することができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、ＣｕＩおよびトリエチルアミンを２０〜１４０℃で用いて、ベンゾフランを直接得ることができる。中間体であるアルキン６が得られると、例えばテトラヒドロフラン中ｎ−Ｂｕ4ＮＦを５０〜７０℃で、ＮａＯＨ水溶液を高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、任意選択によりＮＥｔ3の存在下でＣｕＩまたはＣｕＣＮを高温で使用し、ＣＨ2Ｃｌ2またはテトラヒドロフラン中ＡｕＣｌ（ＰＰｈ3）およびＡｇＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｐｄ、例えばＰｄＣｌ2またはＲｈなどの他の遷移金属中、任意選択によりトリフルオロ酢酸の存在下でＡｇＯＳＯ2ＣＦ3を使用する別個のステップで、ベンゾフランを形成することができる。記載した反応パートナー（反応する炭素）の反応性は、反転することができ、すなわち化合物１、２および４を、Ｍを担持する求核試薬にし、化合物３および５を、Ｈａｌ1またはＨａｌ2を担持する求電子試薬にすることにより、同じまたは類似の条件下で同じ生成物を提供する。
【００５４】
スキーム１
【化３３】
2015508795.tif 000039
【００５５】
残基Ｒ1は、残基Ｒ1の性質に依存して、異なる経路を介して本発明の化合物のピペリジンのＮ原子に結合し（スキーム２）、Ｒ1、Ｒ2、およびＡは、先および以下に定義される意味を有する。ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ2Ｃ1-4−アルキル、およびＳＯ2アリール等の複素芳香族上の脱離基の求核性置換を介して結合し得る。反応は、好ましくは、塩基、例えばＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、水、アルコール、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物中、２０〜２２０℃で、従来の加熱またはマイクロ波加熱により実施される。特定の場合において、遷移金属触媒の使用が有益であり、または必須の場合もある。その場合、化合物８の脱離基Ｙは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＳＯ2ＣＦ3である。［１，２，４］オキサジアゾール等のいくつかの複素芳香族残基Ｒ1は、化合物７の対応するシアンアミドおよびＮ−ヒドロキシアミジンから構築することもできる。
カルバメート基は、化合物７およびオキシカルボニル求電子試薬（Ｒ1＝ＲaＯ−Ｃ（＝Ｏ））、例えばＲaＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣｌまたはＲaＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲa）から形成され得る。反応は、通常、塩基、例えばＫ2ＣＯ3、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、またはエチルジイソプロピルアミンの存在下で、トルエン、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、またはそれらの混合物等の溶媒中、−１０〜１２０℃で実施される。
【００５６】
メチレン基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2Ｃ1-4−アルキル、ＯＳＯ2アリールまたはＯＳＯ2ＣＦ3等、結合するＣＨ2単位に脱離基を担持するＲ1基を使用することにより、ピペリジンＮに結合し得る。置換は、一般に、塩基、例えばＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物等の溶媒中、２０〜２２０℃で、従来の加熱またはマイクロ波加熱により行われる。
あるいは、残基Ｒ1のＣＨ2部分は、アルデヒドとしてＲ1を、およびＮａＨ3ＢＣＮまたはＮａＨＢ（Ｏ2ＣＣＨ3）3等の還元剤を使用した還元アルキル化による結合反応中に形成される。また、Ｒ1のカルボン酸誘導体の使用は、アミドカップリングに続くアミドカルボニル基の還元の２段階手順により、ＣＨ2単位を介した中間体７へのＲ1の結合を可能にする。
基Ｒ1をピペリジン部分のＮに結合させるための説明された手順は、スキーム１における化合物３等の、化合物７の任意の好適な前駆体分子にもまた使用され得る。
【００５７】
スキーム２
【化３４】
2015508795.tif 000040
【００５８】
提示した合成経路は、保護基の使用によって変わり得る。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノなどの、存在する潜在的に反応性の基は、従来の保護基によって反応中に保護することができ、この保護基は、反応後に再度切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。
【００５９】
ラセミ体は、好ましくは、カラムクロマトグラフィーでキラル相によって、または光学的に活性な溶媒から結晶化させることによって、またはラセミ化合物との塩もしくはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学特性、例えば可溶性の差異を利用することによって達成できる。遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出することができる。かかる目的で一般的に使用される光学的に活性な酸ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に周知である。
前述の通り、式Ｉの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に転換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
本発明の化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることもでき、これらの方法は、本発明の目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
【００６０】
用語および定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして当業者が理解する意味を有する。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、それと反対のことが特定されない限り、示される意味を有し、以下の慣例に従う。
【００６１】
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにかかる化合物の溶媒和物および水和物、ならびにかかる互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を示す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的処置、すなわち予防的処置、または治療的処置、すなわち治癒的および／もしくは緩和的な処置の両方を包含する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な処置を含む。治療的な処置は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因処置であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期にわたる治療的な処置として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防的処置を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者を処置し、したがって前記危険性を低減することを含む。
【００６２】
本発明が治療を必要としている患者を指す場合、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
【００６３】
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
用語「モジュレートされる」または「モジュレートする」または「モジュレート」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１つまたは複数の化合物を用いてＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９を活性化することを指す。
用語「媒介される」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択される基で置き換えられ、その置換によって、容認できる安定な化合物が得られることを意味する。
【００６４】
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば特定され、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基では、最後の名称のサブグループがラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。
【００６５】
本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、または置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、
【化３５】
2015508795.tif 000041
ここで、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【化３６】
2015508795.tif 000042
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
【００６６】
基の定義において、用語「各Ｘ、ＹおよびＺ基は、置換されていてもよく」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りＬexで置換され得ることを意味する。
【００６７】
以下において、二環式という用語は、スピロ環を含む。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容される塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その好適な有機または無機酸または塩基との塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な塩も、本発明の一実施形態である。
【００６８】
用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の飽和した分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００６９】
ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキレン」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００７０】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１つまたは２つの環を形成する。二環式または三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、縮合でき、またはスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
【００７１】
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を含有する環式の飽和した非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。かかるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
【００７２】
ｎが整数３〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の不飽和の非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【００７３】
用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合することができる。アリールには、それに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
【００７４】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ炭素環式の、好ましくは単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
【００７５】
したがって、用語「ヘテロシクリル」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【００７６】
【化３７】
2015508795.tif 000043
【００７７】
【化３８】
2015508795.tif 000044
【００７８】
【化３９】
2015508795.tif 000045
【００７９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。
【００８０】
したがって、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【００８１】
【化４０】
2015508795.tif 000046
【００８２】
【化４１】
2015508795.tif 000047
【００８３】
前述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返して使用することができ、いずれの場合も、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【００８４】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
本発明の式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートする。ＧＰＲ１１９の活性化および細胞内ｃＡＭＰ濃度の刺激に対する化合物の効果は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用して決定される。
【００８５】
ＭＩＮ６細胞［Miyazaki J et al., Endocrinology. 1990 Jul;127(1): 126-32］に、ヒトＧＰＲ１１９ｃＤＮＡ用の発現ベクター（Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿８４８５６６）を安定にトランスフェクトする。Ｍｉｎ−６／ｈＧＰＲ１１９細胞を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５０μＭのβメルカプトエタノール、０．３ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｉｔｉｃｉｎ、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アッセイのために、細胞をＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（白色、３８４ウェル、１６０Ｗ−バーコード化、ＴＣ、無菌、蓋付き、Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６００７６８８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、１００００個の細胞／ウェル、５０μｌ）に播種する。次に、蓋で覆ったプレートを、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、試験化合物１０μｌを添加し、化合物を、刺激緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．６ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、０．５ｍＭのＭｇＳＯ4、１．５ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、ｐＨ７．４。０．５ｍＭのＩＢＭＸおよび０．１％ＢＳＡ、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）を使用して希釈する。室温（約２０℃）で４５分間インキュベーションした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＣａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用してｃＡＭＰ濃度を決定する。ビオチン−ｃＡＭＰ（溶解緩衝液（５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ）中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μｌおよびＢｅａｄ溶液（溶解緩衝液中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μＬを添加する。プレートを、室温でさらに２時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度をＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ計数から算出する。データ分析は、適切なソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ＥＣ50値および陽性対照に基づく最大値を算出することによって実施する。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを、３〜５の範囲で増大する。
【００８６】
本発明の化合物は、一般に、約１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
【００８７】
本発明の化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【表２】
2015508795.tif 000048
【００８８】
本発明の一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物ならびに対応するその塩が、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性、特に作動薬活性をモジュレートする能力を考慮すると、本発明の一般式（Ｉ）の化合物ならびに対応するその塩は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態を治療するのに適している。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および／または予防するために、本発明の一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【００８９】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
【００９０】
本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物はまた、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を予防するのに適している。本発明の化合物および医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数およびサイズを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、減速しかつ／または該疾患を治療し、特に血糖コントロールおよび／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物に関する。
【００９１】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、減速し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、減速し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ／または空腹時血糖値、食後の血糖値および／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が２型糖尿病に進行するのを予防、遅延、減速または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、減速し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法
−体重を低減し、または体重増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
特に、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１および２型糖尿病を含む、好ましくは２型糖尿病）および／または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
【００９２】
本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物は、特に、２型糖尿病を治療するのに最も適している。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【００９３】
医薬組成物
式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物を、任意選択により１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、組成物全体の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉの化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者にはその知識に基づいて明らかとなろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、例えば本発明の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤を混合し、または組み合わせるなどの、当業者にはそれ自体公知の方法を使用して調製することができる。
【００９４】
併用療法
本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の適応症の１つに関して、１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ／または１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物は、抗糖尿病薬、体重過多（overweigth）および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【００９５】
抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓におけるグルコース生成の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼのグルカゴン受容体拮抗薬および阻害剤、アルファ２拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子などである。例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤またはＨＤＬ増大化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１制御因子などの、１つまたは複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適している。
体重過多および／または肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
【００９６】
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはその組合せが適している。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。
【００９７】
前述の組合せパートナーの投与量は、通常、普通に推奨される最低用量の１／５から、最大で普通に推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、任意選択により１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事療法と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物を、本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【００９８】
本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物を、追加の治療剤と組み合わせて使用することは、同時にまたは時差を設けて行うことができる。
本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物および１つまたは複数の追加の治療剤は、１個の製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤で一緒に存在し、または２つの同一のもしくは異なる製剤で、例えばいわゆるパーツキットとして別個に存在することができる。
【００９９】
結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃを含む化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤を、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。
【実施例】
【０１００】
用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
前置き：
通例、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを、調製した化合物について得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して決定する。
【０１０１】
生成物の特徴付けに用いた分析的なＨＰＬＣパラメータ（ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す）。
【表３】
2015508795.tif 000049
2015508795.tif 000050
2015508795.tif 000051
2015508795.tif 000052
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2015508795.tif 000054
【０１０２】
中間体１
４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2015508795.tif 000055
【０１０３】
ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ）およびビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（３０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（２００ｍｇ）に、室温のＡｒ雰囲気下で添加する。トリエチルアミン（１１０μＬ）を添加し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ）を滴下添加し、混合物を５５℃で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７／３３９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０４】
中間体２
４−（２，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2015508795.tif 000056
ヨウ化銅（Ｉ）（０．５０ｇ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５０ｇ）、およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（６．５４ｇ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、室温で連続的に添加する。得られた混合物を室温で１時間撹拌してから、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１５ｇ）を添加する。混合物を、５５℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈する。得られた混合物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５→５０：５０）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５５／３５７／３５９（２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０５】
中間体３
４−［５−クロロ−２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2015508795.tif 000057
【０１０６】
撹拌棒、４−（２，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ）、４−シアノ−２−フルオロ−フェニルボロン酸（０．２０ｇ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を入れたフラスコに、Ａｒを１０分間スパージする。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波オーブン内で１６０℃で４５分間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４０／４４２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０７】
中間体４
４−［５−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
2015508795.tif 000058
４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（０．３５ｇ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．８ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間スパージする。ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］＊ＣＨ2Ｃｌ2錯体（０．１５ｇ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、水およびメタノールで希釈し、逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝２．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０８】
中間体５
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化４６】
2015508795.tif 000059
トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８ｇ）に添加する。混合物を、室温で一晩撹拌する。ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、得られた混合物を５分間撹拌し、相を分離する。水相をジクロロメタンで抽出し、混合有機相を水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０９】
中間体６
１−｛４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化４７】
2015508795.tif 000060
１，１−ジメチルオキシラン（５５μＬ）を、メタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１５ｇ）の溶液に、室温で添加する。溶液を５０℃で一晩撹拌する。溶液を濃縮し、粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに使用する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１０】
中間体７
５−（１−メタンスルホニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化４８】
2015508795.tif 000061
表題化合物を、中間体５について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。
【０１１１】
中間体８
４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2015508795.tif 000062
【０１１２】
ステップ１：４−ホルミル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８０ｇ）およびヨウ化メチル（３．６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２４ｍＬ）中の４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ）の氷冷溶液に添加する。混合物を冷却浴中で３０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌する。ブラインを添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。混合抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに使用する。
【０１１３】
ステップ２：４−エチニル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｋ2ＣＯ3（５．２５ｇ）および４−ホルミル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２３ｇ）を、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）−ホスホネート（５．５０ｇ）、分子篩（２ｇ）、およびメタノール（３０ｍＬ）の氷冷混合物に添加する。混合物を冷却浴中で３０分間、次いで室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液にＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加する。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、混合抽出物を濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）、表題化合物を得る。
【０１１４】
ステップ３：４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体５に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−エチニル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−ピリジンから、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５１／３５３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１５】
（例１）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2015508795.tif 000063
４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（３５０ｍｇ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１．５０ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、Ａｒを１０分間スパージする。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波オーブン内で１７０℃で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル６０：４０→４０：６０）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１６】
（例２）
４−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2015508795.tif 000064
例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
（例３）
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2015508795.tif 000065
４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）、２−フルオロ−４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（９７ｍｇ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．３３ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物に、Ａｒを１０分間スパージする。ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］＊ＣＨ2Ｃｌ2錯体（２２ｍｇ）を添加し、混合物を還流温度で２時間撹拌する。混合物を水およびメタノールで希釈し、逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
（例４）
４−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2015508795.tif 000066
【０１１９】
例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メチルスルホニルアミノ−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．５７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
（例５）
４−［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2015508795.tif 000067
例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−シアノ−３−フルオロ−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
（例６）
４−［５−（４−エチルカルバモイル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2015508795.tif 000068
例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−エチルカルバモイル−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２２】
（例７）
４−［５−（２−フルオロ−４−アミノカルボニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2015508795.tif 000069
フラスコに、Ａｒ雰囲気下で、撹拌棒、４−［５−クロロ−２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）、粉末ＫＯＨ（４２ｍｇ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６ｍｇ）、水（１．５ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を入れる。混合物を１１０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて［ジクロロメタン／（ジクロロメタン／メタノール／メタノール中の７Ｍアンモニア５０：４８：２）９：１］、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
（例８）
４−［５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2015508795.tif 000070
トリフルオロ酢酸無水物（２６μＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−［５−（２−フルオロ−４−アミノカルボニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５１μＬ）の溶液に、室温で添加する。溶液を室温で２時間撹拌してから、さらなるトリフルオロ酢酸無水物（２６μＬ）およびトリエチルアミン（５１μＬ）を添加する。溶液を０．５時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液を添加する。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をエーテルと、次いでメタノールと研和して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
（例９）
４−［５−（４−ベンジルオキシカルボニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2015508795.tif 000071
例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ベンジルオキシカルボニル−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
（例１０）
４−（５−オキサゾール−５−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５９】
2015508795.tif 000072
テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／Ｌ；１．５ｍＬ）を、氷浴中で冷やされたテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の４−［５−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ）の溶液に添加する。冷却浴を取り外し、溶液を室温で２時間撹拌する。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
（例１１）
４−（５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2015508795.tif 000073
例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびピリジン−４−ボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
（例１２）
４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2015508795.tif 000074
【０１２８】
例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メチルスルホニルメチル−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
（例１３）
４−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2015508795.tif 000075
４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）を、撹拌棒、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジン（４７ｍｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３ｍｇ）、キサントホス（１０３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（５４ｍｇ）、およびトルエン（３ｍＬ）を入れたフラスコに添加する。混合物に、Ａｒを室温で１０分間スパージし、次いで１１０℃で一晩撹拌する。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
（例１４）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2015508795.tif 000076
例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
（例１５）
４−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2015508795.tif 000077
例３に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−フルオロ−ピリジン−４−ボロン酸から、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
（例１６）
２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化６５】
2015508795.tif 000078
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（７０ｍｇ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（２５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（６７μＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を、１２０℃で４時間、次いで１００℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
（例１７）
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化６６】
2015508795.tif 000079
【０１３４】
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（８０ｍｇ）、メタンスルホン酸１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルエステル（１２０ｍｇ）、ＫＩ（２１ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（９２ｍｇ）、およびＮ−メチルピロリジノン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
（例１８）
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化６７】
2015508795.tif 000080
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（トルエン中５０％；０．２７ｍＬ）を、氷浴中で冷やされたジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１９ｇ）の溶液に添加する。溶液を室温で一晩撹拌する。溶液をジクロロメタンおよび微量のメタノールで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄する。溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→１：２）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
（例１９）
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６８】
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【０１３７】
クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１ｍｏｌ／Ｌ；０．３０ｍＬ）を、氷浴中で冷やされたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（７５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．１０ｍＬ）の溶液に添加する。溶液を室温で３時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を水およびジクロロメタン中に吸収させる。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、混合抽出物を乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
（例２０）
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【化６９】
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１−メチル−シクロプロピル４−ニトロフェニルカーボネート（４８ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（７５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（３２μＬ）の溶液に、室温で添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に吸収させる。得られた混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３回）、水、およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相（メタノール／水）のＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
（例２１）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化７０】
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例１９に関して説明されたのと同様の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびクロロギ酸イソプロピルから、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．４５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
（例２２）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【化７１】
2015508795.tif 000084
例２０に関して説明されたのと同様の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび１−メチル−シクロプロピル４−ニトリフェニルカーボネートから、表題化合物を調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
（例２３）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【化７２】
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５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２５ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（４０ｍｇ）、およびＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：２）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
（例２４）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７３】
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例１７に関して説明されたのと同様の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびメタンスルホン酸１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルエステルから、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
（例２５）
２−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７４】
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例２３に関して説明されたのと同様の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび２，５−ジクロロピリミジンから、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７４／４７６（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
（例２６）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７５】
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５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（ＨＣｌ塩、７０ｍｇ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール（３５ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（５５ｍｇ）、およびジメチルスルホキシド（３ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をメタノールと、次いでジイソプロピルエーテルと研和し、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
（例２７）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７６】
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【０１４６】
例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸から、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
（例２８）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
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【０１４８】
例１に関して説明されたのと同様の手順に従って、４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから、表題化合物を調製する。反応は１５０℃で実施する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+
【国際調査報告】
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