(57)【要約】Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ、その中に含有されている活性物質およびその抽出物を単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用する、嗜癖および衝動制御障害を処置または予防するための方法および組成物。本発明の方法および組成物は、アルコール、ニコチン、マリファナ、オピオイドアゴニスト、コカインおよびアンフェタミンを含む物質への嗜癖、ならびに病的ギャンブルおよび病的過食を含む衝動制御障害の処置または予防に有用である。
2015522038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質嗜癖もしくは衝動制御障害を処置する方法、または嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実行の可能性を低減する方法であって、それを必要とする被験体に、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａまたはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物の有効量を含む組成物を投与することを含み、該組成物が該物質嗜癖もしくは衝動制御障害の処置、または該嗜癖性物質の再発使用もしくは該衝動制御障害に関連した該行動の実行の可能性の低減に有効である方法。
【請求項２】
前記組成物が溶媒中のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの抽出物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物がデヒドロアンドログラフォリド、アンドログラフォリドまたはネオアンドログラフォリドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物がアンドログラフォリドを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物中にＰＰＡＲγを上方制御する少なくとも１つの多価不飽和脂肪酸をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物がエイコサペンタエン酸、共役リノール酸およびドコサヘキサエン酸から選択される多価不飽和脂肪酸を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、ローズオイル、シトロネロールおよび／またはゲラニオール、ザクロ種子油、アブシジン酸、プニカ酸、アカツメクサ抽出物、ゲニステイン、ビオカニンＡ、クルクミン、Ｃｏｒｎｕｓ  ｋｏｕｓａ、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｓａｌｖｉｆｏｌｉｕｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａの根、Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ａｒｉｓａｅｍａ  ｓｐ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｐｉｎｅｌｌｉａ  ｔｅｒｎａｔａおよびＴｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、またはその活性物質もしくは抽出物から選択される、ＰＰＡＲγを上方制御する少なくとも１つの植物成分の有効量をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記嗜癖性物質がアルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレートまたは精神刺激薬から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記衝動制御障害が病的ギャンブル、病的過食、電子デバイスの病的使用、電子ビデオゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存症、性依存症、強迫性障害、強迫的消費、むちゃ食い障害、食物依存症、拒食症、過食症、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過度運動、および強迫性過度労働から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
物質嗜癖もしくは衝動制御障害の処置、または嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実行の可能性の低減で使用するための組成物であって、機能性食品ベースでＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａまたはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物の有効量を含み、該物質嗜癖もしくは衝動制御障害の処置または該嗜癖性物質の再発使用もしくは該衝動制御障害に関連した該行動の実行の可能性の低減に有効である組成物。
【請求項１１】
溶媒中のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの抽出物を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
デヒドロアンドログラフォリド、アンドログラフォリドまたはネオアンドログラフォリドを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
アンドログラフォリドを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＰＰＡＲγを上方制御する少なくとも１つの多価不飽和脂肪酸をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
エイコサペンタエン酸、共役リノール酸およびドコサヘキサエン酸から選択される多価不飽和脂肪酸から選択される多価不飽和脂肪酸を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ローズオイル、シトロネロールおよび／またはゲラニオール、ザクロ種子油、アブシジン酸、プニカ酸、アカツメクサ抽出物、ゲニステイン、ビオカニンＡ、クルクミン、Ｃｏｒｎｕｓ  ｋｏｕｓａ、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｓａｌｖｉｆｏｌｉｕｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａの根、Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ａｒｉｓａｅｍａ  ｓｐ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｐｉｎｅｌｌｉａ  ｔｅｒｎａｔａおよびＴｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、またはその活性物質もしくは抽出物から選択される、ＰＰＡＲγを上方制御する少なくとも１つの植物成分の有効量をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
物質嗜癖もしくは衝動制御障害を処置する方法、または嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実行の可能性を低減する方法であって、それを必要とする被験体に、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ、ローズオイル、シトロネロールおよび／またはゲラニオール、ザクロ種子油、アブシジン酸、プニカ酸、アカツメクサ抽出物、ゲニステイン、ビオカニンＡ、クルクミン、Ｃｏｒｎｕｓ  ｋｏｕｓａ、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｓａｌｖｉｆｏｌｉｕｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａの根、Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ａｒｉｓａｅｍａ  ｓｐ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｐｉｎｅｌｌｉａ  ｔｅｒｎａｔａおよびＴｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、またはその活性物質もしくは抽出物から選択される、ＰＰＡＲγを上方制御する少なくとも１つの植物成分の有効量を含む組成物を投与することを含み、該組成物が該物質嗜癖もしくは衝動制御障害の処置または該嗜癖性物質の再発使用もしくは該衝動制御障害に関連した該行動の実行の可能性の低減に有効である方法。
【請求項１８】
物質嗜癖もしくは衝動制御障害の処置、または嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実行の可能性の低減で使用するための組成物であって、機能性食品ベースで、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ、ローズオイル、シトロネロールおよび／またはゲラニオール、ザクロ種子油、アブシジン酸、プニカ酸、アカツメクサ抽出物、ゲニステイン、ビオカニンＡ、クルクミン、Ｃｏｒｎｕｓ  ｋｏｕｓａ、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｓａｌｖｉｆｏｌｉｕｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａの根、Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ａｒｉｓａｅｍａ  ｓｐ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｐｉｎｅｌｌｉａ  ｔｅｒｎａｔａおよびＴｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、またはその活性物質もしくは抽出物から選択される、ＰＰＡＲγを上方制御する少なくとも１つの植物成分の有効量を含み、該物質嗜癖もしくは衝動制御障害の処置または該嗜癖性物質の再発使用もしくは該衝動制御障害に関連した該行動の実行の可能性の低減に有効である組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ、その中に含有されている活性物質およびその抽出物を単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用する嗜癖および衝動制御障害の処置または予防を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
薬物嗜癖は、薬物への接近が中断された場合に、薬物を求めて服用するという衝動および渇望、薬物摂取の制御喪失、ならびに否定的な感情状態の出現を特徴とする慢性の再発性障害である（ＫｏｏｂおよびＬｅ  Ｍｏａｌ、１９９７年、２００８年）。本質的には、嗜癖に至る道は、薬物の快楽効果（正の強化）と関連しており、しかも薬物のレクリエーション的使用として公知である、社交的薬物摂取の経過をたどる。投与量が増加するにつれて、レクリエーション的使用は、次には衝動的使用にエスカレートするパターンに移り得る、薬物に対する「要求」または「渇望」の知覚につながる可能性がある。この移行によって最終的には依存状態が生じ、その場合、連続薬物使用は、逆に禁断症候群（負の強化）を防ぐことが目的とされる。
【０００３】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、物質嗜癖について、有害な作用を理解かつ経験しているにもかかわらず、物質を繰り返し使用することと定義している。物質嗜癖は、慢性の再発性疾患であり、薬物使用の制御喪失、強迫性薬物探索および物質に対する渇望、負の影響があるにもかかわらず継続する使用、および物質に対する身体的および／または精神的依存を特徴とする。物質嗜癖は、典型的には、耐性、禁断、強迫性薬物摂取行動、薬物探索行動、および再発の経過をたどる。物質乱用および嗜癖は公衆衛生上の問題であり、凶悪犯罪や感染症の蔓延に重要な役割を果たすことにより、常用者および社会の両方に対して重大な社会的かつ経済的な影響を及ぼす。嗜癖性物質としては、アルコール、カフェイン、ニコチン、大麻（マリファナ）および大麻誘導体、オピエートおよび他のモルヒネ様オピオイドアゴニスト、例えば、ヘロイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、鎮静性催眠薬（ｉｐｎｏｔｉｃｓ）、例えば、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートおよび精神刺激薬、例えば、コカイン、アンフェタミンおよびアンフェタミン関連薬、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルアンフェタミンが挙げられる。
【０００４】
アルコールは世界的なレベルで最も一般に乱用されている物質の１つである。特にヨーロッパでは、約５８００万人の成人（１６％）がヘビードリンカーとして分類されており、そのうちの約２３００万人（６％）がアルコール中毒患者である。ヨーロッパ人は毎年アルコール飲料に約１，０００億ユーロを費やしており、これは年間で純アルコール１０リットルという一人当たりのアルコール消費率の高さに反映される。同様に、過去１０年間の北米でのアルコール消費量は、年間平均８．５リットルであった（Ｓｐａｎａｇｅｌ、２００９年）。過剰のアルコール飲酒は、米国においては、人口の１２％超にその人達の生活のいくつかの点に影響を及ぼしている状態である（Ｈａｓｉｎら、２００７年）。これらの莫大な量のアルコールの消費および乱用によって、明らかに、世界人口に多大な社会経済的および健康に対して影響のある有害な結果を招き入れることになる。実際、アルコール消費の増加は、損失の大きい、有害な社会的影響、例えば、家庭崩壊、犯罪、外傷性事故、および生産性の損失と関連している。さらに、アルコール嗜癖は重度の肝臓疾患および心血管疾患をもたらし、依存が生じて重度の精神障害、社会問題および有害事象、例えば、家族の分裂、悲惨な事故および職能の低下を引き起こす。ＷＨＯによると、アルコール消費は、世界中で、食道がんおよび肝臓がん、肝硬変、殺人、てんかんならびに自動車事故の原因の２０〜３０％を占めている。また世界的に、過度のアルコール摂取により、毎年、約１８０万人が死亡している。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ、２０１０年によれば、欧州連合に対するアルコールの具体的な全コストは１２５０億ユーロであると推定され、それは国内総生産の１．３％に匹敵する。アルコール関連問題に対する実際の支出はこのうちの６６０億ユーロを占め、一方、欠勤、失業および早期死亡により実現化されない潜在的な生産は、さらに５９０億ユーロを占める。
【０００５】
アルコール消費に対する強迫行動は、障害の中核症状である。近年、飲酒を制御するだけでなく、アルコールへの渇望と再発を制御することでアルコール嗜癖患者を救済するためのいくつかのアプローチが調査された（Ｍｏｎｔｉら、１９９３年；Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉら、１９９２年；Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、１９９７年）。ナルトレキソン、アカンプロセート、オンダンセトロン、ジスルフィラム、ガンマヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、およびトピラマートなどの、いくつかの分類に属している薬剤がアルコール乱用に対する潜在的治療効果について試験されている（Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉら、１９９２年；Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、１９９７年）。これらの医薬品のうちいくつかは、例えば、ナルトレキソン、アカンプロセートおよびジスルフィラムは、一定の有用性が証明されており、アルコール嗜癖の処置に関して承認されている。これらの薬剤のうち、非選択的オピオイドアンタゴニストのナルトレキソンは、現在、薬理学的に至適基準と考えられている。しかし、いくつかの有望な結果があるにもかかわらず、ナルトレキソンを含むこれらの薬剤はいずれも、アルコール嗜癖における有効性が充分ではなく、予後は依然として良好でない。
【０００６】
アルコール嗜癖に対して現在利用可能な薬物療法は、ある程度しか成功しておらず、科学界の外部でかなり懐疑的に見られ続けており、処置として広く採用されるには至っていない（Ｈｅｉｌｉｇら、２０１１年）。実際、アルコール嗜癖の臨床診断は、精神障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）［最新の第四版、（ＤＳＭ  ＩＶ）の表１を参照］に報告されているような十分に確立された判定基準に従っており、診断の作成に関わるいくつかの主観的判断を除くことに寄与している。しかし、アルコール嗜癖に関する診断判定基準に適合する一般人口のその約４分の３は、処置を受けることはない（Ｈａｓｉｎら、２００７年）。したがって、アルコール嗜癖を処置するための新しい治療的アプローチが必要とされている。
【０００７】
ニコチンは最も広く使用されている嗜癖性薬の１つであり、ニコチン乱用は物質乱用の最も一般的な形態である。ＷＨＯは、世界中に１２億５０００万人の喫煙者がいると推定しているが、これは、１５歳を超える世界人口の３分の１である。さらに、ＷＨＯは、毎年、タバコの使用が直接の原因となって５００万人もの死者が発生していると推定しており、ニコチン乱用は世界中の最も大きな単一の予防可能な死亡原因となっている。工業国では、肺がんの７０〜９０％、慢性呼吸器疾患の５６〜８０％、および心血管疾患の２２％の症例がニコチン嗜癖に起因している。喫煙は、米国のみで年に４３０，０００人もの死亡と関連しており、国の年間医療費は８００億ドルを費やすと推定される。タバコの使用は、肺がん、口腔がん、咽頭がん、喉頭がん、食道がん、子宮頚部がん、腎臓がん、尿管がんおよび膀胱がんを含めて、あらゆるがんの３分の１を占める。がんによる全死亡率は、喫煙者では非喫煙者の２倍高くなっている。また、喫煙により、慢性気管支炎および気腫などの肺疾患が発症し；喘息症状が悪化し；心臓疾患、例えば、卒中、心臓発作、血管系の疾患、および動脈瘤のリスクが高まる。心臓疾患による死亡の推定２０％は喫煙に起因する。喫煙する妊婦は、非喫煙者に比べて早産、自然流産、および幼児の出生時低体重のリスクが高くなる。
【０００８】
ニコチンの使用は、快楽の感情を調節し、ニコチン消費に対する欲求を媒介する報酬経路を活性化する神経伝達物質のドーパミンレベルを上昇させる。ニコチン禁断に関連する症状としては、渇望、被刺激性、怒り、敵対感、攻撃性、疲労、うつおよび認知障害が挙げられるが、これらは、さらにニコチンを探索する依存者に導く。環境的条件付け要因および心理的ストレスへの曝露は、喫煙者においてニコチンの使用を刺激するさらなる要因である。ニコチンを反復使用すると耐性が生じ、同じ初期刺激を得るにはより多量のニコチンが必要となる。
【０００９】
ニコチン嗜癖に対して開発されたほとんどの治療は、再発予防である程度しか成功が示されておらず、禁煙を試みる場合、失敗する率が高い。処置としては、ニコチン代替製品の使用、抗うつ薬、抗過敏症薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）、および行動療法が挙げられる。
【００１０】
米国国立薬物乱用研究所では、人口の約３分の１である７２００万人の米国人がマリファナを試用したことがあると推定している。マリファナ使用の急性効果としては、記憶および学習上の問題、認識のゆがみ、問題解決の困難性、協調運動喪失、および心拍数の増加が挙げられる。長期間乱用すると、喫煙者で観察される問題と同様の呼吸器系の問題、例えば、毎日の咳、痰の発生、肺感染症のリスク増大、ならびに頭部、頚部および肺のがん発症の可能性の増大が生じ得る。うつ、不安症、および仕事関係問題もマリファナ使用と関連している。長期間マリファナを使用すると、日々の活動に支障をもたらす強迫性使用を伴った嗜癖が起こり得る。渇望および禁断症状、例えば、被刺激性、攻撃性の増大、不眠および不安症によって、常用者はマリファナの使用を止めることが難しくなる。マリファナ嗜癖および再発の処置に利用できる医薬上の処置はない。
【００１１】
ＷＨＯによると、世界中で、９００万人のヘロイン常用者を含む推定１３００万人がオピエートを乱用している。２５％を超えるオピエート乱用者が、嗜癖的になって１０〜２０年以内に自殺、殺人または感染性疾患、例えばＨＩＶおよび肝炎により死亡している。耐性および身体的依存は２〜３日以内に出現し得る。オピオイド剤に対する乱用および嗜癖は公知の現象であるが、最近、この問題が悪化してきている（ＣｏｍｐｔｏｎおよびＶｏｌｋｏｗ、２００６年；ＣｏｍｐｔｏｎおよびＶｏｌｋｏｗ、２００６年）。２００３年の米国における若者の疫学的調査から、オピオイド鎮痛薬は、中でも、マリファナに次いで、中高生（１２年生）の間で最も高頻度に乱用された違法薬物であることが示された（Ｄｅｌｖａら、２００５年）。さらに、過去数年で、米国では、オピオイド薬剤の使用が顕著に増加しており、こうした使用と関連している問題が一層増大している。この使用および問題における急増は、オピオイド嗜癖への道の拡大を意味すると考えられるので特に懸念されている（Ｓｉｅｇａｌ、Ｃａｒｌｓｏｎら、２００３年）。
【００１２】
最近の疫学的データによれば、２００２年には、１２歳より上の米国の世帯居住者の４．７％（すなわち、１１００万人）がオピオイド薬を乱用しており、これらの人たちの１３．７％（すなわち、１５０万人）が、ＤＳＭ−ＩＶオピオイド使用障害の症状を示した（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４年；Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２００４年）。ＣｏｍｐｔｏｎおよびＶｏｌｋｏｗによって最近精査されているように、オピオイド鎮痛薬乱用の年間発生件数は、１９９０年の６２８，０００症例から２００１年には２４０万症例まで増加した（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２００３年；Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２００３年）。オピオイド嗜癖の拡大の背後にある理由の１つは、副次的な鎮痛薬の処方箋への使用の増加である。短期のオピオイド薬の使用が嗜癖と関連していることは稀である。逆に、これらの薬剤による長期処置は、１８％以下の患者で嗜癖の発現と関連している。
【００１３】
オピエート嗜癖の処置の目標は、他の種類の物質嗜癖の場合と同じく、オピエートの使用を中止しながら、有痛性禁断症状を最小限にし、かつ再発を予防することである。現行の処置は、嗜癖性薬物を、オピオイド受容体アゴニストまたは混合型アゴニスト／アンタゴニストの代替品で置き換えることを含む。代替アプローチは、アゴニストの効果を阻止するためのオピオイド受容体アンタゴニストの使用からなる。アンタゴニストは痛みまたは他の禁断症状の軽減はない；むしろ、禁断症状を促進することが可能性としてあり、その治療的使用は、偶発的なオピオイドアゴニストの過剰投与の増大と死亡率の増大と関連していた。受容体に対する親和性が低いアゴニストを使用した場合、重度の禁断症状の発生は最小となるが、代替オピエートに対する依存が生じることがあり得る。また、多くの代替治療は３〜６カ月間行われ、常用者にとっては処置の過程の途中で処置を止めることができる。
【００１４】
精神刺激薬、例えば、コカインおよびアンフェタミンは、ヒトにおいて、多幸感、覚醒の増大、および身体的能力の増大をもたらす。これらの物質は、まずドーパミン伝達を増加させるが、長期間薬物を使用するとドーパミン活性が低下し、脳の報酬系の調節不全と不快気分をもたらす。ＷＨＯは、世界中で３３００万人がアンフェタミンを乱用していると推定している。
【００１５】
慢性的なコカイン乱用によって、過剰刺激、頻拍、高血圧、散瞳、筋攣縮、不眠、極度の神経過敏、幻覚、パラノイア、攻撃性行動、およびうつとなり得る。コカインの過剰投与は、振せん、痙攣、せん妄、ならびに心臓不整脈および心血管不全に起因する死に至る可能性がある。デシプラミン、アマンタジンおよびブロモクリプチンは、コカインの禁断症状を軽減させることが示されている。
【００１６】
アンフェタミンの禁断症状としては、ＥＥＧの変化、疲労、および精神的うつが挙げられる。時間の経過とともに耐性が発現し、頻拍、幻聴および幻視、妄想、不安反応、妄想性精神病、極度の疲労、錯乱、記憶喪失、および自殺傾向のある長期のうつと関連し得る。アンフェタミン嗜癖に対する現行の処置としては、フェノチアジン、ハロペリドール、および幻覚用クロルプロマジンが挙げられるが、これらの薬物の潜在的副作用には、体位性低血圧症および重度の錐体外路運動障害が挙げられる。
【００１７】
これまでは、物質嗜癖に対する処置は行動療法に注目していたが、こうした高度嗜癖性物質の多くに対する依存を断つことは困難である。特に、アルコール、コカインおよびヘロインに対する嗜癖は、慢性の再発性障害と考えられている。また、多数の物質、例えば、ニコチン、ヘロイン、コカインおよびアルコールの同時乱用が一般的である。
【００１８】
嗜癖の過程の間に発症する関連の医学上、社会的および職業上の困難は解毒後もなくならず、患者が嗜癖性薬物の摂取を中止した後の、該薬物による脳の変化は長く持続し、再発の高いリスクをもたらす（Ｏ’ＢｒｉｅｎおよびＭｃＬｅｌｌａｎ、１９９６年）。臨床上の証拠からは、薬物依存に対する処置を受けた患者の４０％〜６０％は、処置履行後の１年以内に再び活性物質を使用するようになることが示されている（ＭｃＬｅｌｌａｎら、２０００年）。
【００１９】
多くの嗜癖の長期持続的な慢性の性質と高率の常習性によって、薬物およびアルコールの嗜癖の処置には大変な難題が示され、その結果、再発の神経生物学的根拠を理解することが嗜癖研究での中心的課題として顕著になってきている。再発の主原因のうち、感情的要因および環境的要因（条件刺激）が挙げられた。例えば、特定のストレス条件、例えば、失業および経済的困窮、または以前のアルコール使用に関連したアルコールの存在の予測刺激、例えば、好きなワインボトルおよびバーに似た環境は、解毒した元アルコール依存者において再発を強力に促進する可能性があることが公知である。
【００２０】
明らかに、当技術分野では、嗜癖および嗜癖性作用物質（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）の再発使用を処置および予防するための新規な方法が必要とされている。本発明は、嗜癖性物質への嗜癖および衝動制御障害に関連した行動の実行を含む嗜癖の処置および予防、ならびに、嗜癖性物質の再発使用および衝動制御障害に関連した行動の再発実行の低減に有用な方法および機能性食品組成物を提供することによってこうした必要性を満たすものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｋｏｏｂ  ＧＦ，  Ｌｅ  Ｍｏａｌ  Ｍ  （１９９７）  Ｄｒｕｇ  ａｂｕｓｅ：  ｈｅｄｏｎｉｃ  ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：  ５２−８
【非特許文献２】Ｋｏｏｂ  ＧＦ，  Ｌｅ  Ｍｏａｌ  Ｍ  （２００８）  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ａｎｔｉｒｅｗａｒｄ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｏｌ  ５９：  ２９−５３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
発明の要旨
本発明は、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａまたはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物の有効量を含む組成物を、物質嗜癖もしくは衝動制御障害の処置、または、嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実行の可能性を低減することを必要とする被験体に投与することにより、物質嗜癖もしくは衝動制御障害を処置する方法、または、嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実行の可能性（ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ）を低減する方法であって、該組成物が物質嗜癖もしくは衝動制御障害の処置または嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実行の可能性の低減に有効である方法を対象とする。
【００２３】
本発明の一態様では、組成物は、溶媒中のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの抽出物を含む。本発明の別の態様では、組成物はデヒドロアンドログラフォリド、アンドログラフォリドまたはネオアンドログラフォリドを含む。
【００２４】
本発明の別の態様では、組成物は、機能性食品ベースでＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａまたはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物の有効量を含む。本発明の別の態様では、組成物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）を上方制御する、１つまたは複数の多価不飽和脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、共役リノール酸（ＣＬＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択される多価不飽和脂肪酸をさらに含み、さらなる態様では、ＥＰＡ、ＣＬＡおよびＤＨＡのオメガ−３脂肪酸の組合せを含む。
【００２５】
本発明の別の態様では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ組成物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）を上方制御する、１つまたは複数の追加の植物成分（ｂｏｔａｎｉｃａｌ）、またはその中に含有されている活性物質もしくはその抽出物、例えば、ローズオイル、シトロネロールおよび／またはゲラニオール、ザクロ種子（ｐｏｍｅｇｒａｎａｎｔ  ｓｅｅｄ）油、アブシジン酸、プニカ酸、アカツメクサ抽出物、ゲニステイン、ビオカニンＡ、クルクミン、Ｃｏｒｎｕｓ  ｋｏｕｓａ、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｓａｌｖｉｆｏｌｉｕｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａの根、Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ａｒｉｓａｅｍａ  ｓｐ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｐｉｎｅｌｌｉａ  ｔｅｒｎａｔａおよびＴｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓを含む。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、ローズオイル、シトロネロールおよび／またはゲラニオール、ザクロ種子油、アブシジン酸、プニカ酸、アカツメクサ抽出物、ゲニステイン、ビオカニンＡ、クルクミン、Ｃｏｒｎｕｓ  ｋｏｕｓａ、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｓａｌｖｉｆｏｌｉｕｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａの根、Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ａｒｉｓａｅｍａ  ｓｐ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｐｉｎｅｌｌｉａ  ｔｅｒｎａｔａおよびＴｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓから選択される植物成分、またはその活性物質もしくは抽出物の有効量を含む組成物を、物質嗜癖もしくは衝動制御障害の処置、または、嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実行の可能性の低減を必要とする被験体に投与することにより、物質嗜癖もしくは衝動制御障害を処置する方法、または、嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実行の可能性を低減する方法であって、該組成物が物質嗜癖もしくは衝動制御障害の処置または嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実施の可能性の低減に有効である方法を対象とする。
【００２７】
本発明の方法および組成物は、嗜癖性物質、例えば、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレートまたは精神刺激薬の嗜癖を処置するために使用することができる。また本発明の方法および組成物は、衝動制御障害、例えば、病的ギャンブル、病的過食、電子デバイスの病的使用、電子ビデオゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存症、性依存症、強迫性障害、強迫的消費、むちゃ食い障害、食物依存症、拒食症、過食症、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過度運動（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｏｖｅｒｅｘｅｒｃｉｓｉｎｇ）、および強迫性過度労働（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｏｖｅｒｗｏｒｋｉｎｇ）を処置するために使用することもできる。
【００２８】
本発明の別の態様では、本発明の組成物は、物質嗜癖もしくは衝動制御障害を処置し、または嗜癖性物質の再発使用もしくは衝動制御障害に関連した行動の実行の可能性を低減するために、１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせて、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａまたはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物を使用し、ここで、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａまたはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物ならびに追加治療剤のそれぞれは、嗜癖の再発実行の効果的な処置または低減に寄与する。したがって、本発明は、嗜癖の処置および予防のための、ならびに嗜癖性作用物質の再発使用または嗜癖性または強迫性の行動の実行の処置および予防のための有用な方法、関連組成物、単位剤形およびキットを提供する。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、嗜癖を処置または予防する方法であって、被験体が嗜癖であるか、または嗜癖を発症するリスクがあることを判定することと、嗜癖の処置または予防に有効な量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａまたはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物を被験体に提供することとを含む方法を包含する。
【００３０】
ある特定の実施形態では、追加治療剤は、オピオイドアンタゴニスト、混合オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニスト、抗うつ薬、抗てんかん薬、制吐剤、コルチコトロピン放出因子−１（ＣＲＦ−１）受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアンタゴニスト、またはカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである。特定の実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナルトレキソンまたはナルメフェンである。特定の実施形態では、抗うつ薬は、フルオキセチン、ミルタザピン、またはブプロピオンである。特定の実施形態では、抗てんかん薬は、トピラメート、レベチラセタム、またはガバペンチンである。一実施形態では、ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストはアンタラルミンである。別の実施形態では、選択的セロトニン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニストはオンダンセトロンである。特定の実施形態では、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニストは、リモナバントまたはタナラバントである。一実施形態では、混合オピオイドアゴニスト／アンタゴニストはブプレノルフィンである。
【００３１】
本発明の別の態様では、本発明の組成物は、１つまたは複数の追加の依存性作用物質と組み合わせて、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａまたはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物を含み、ここで、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａまたはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物は、被験体が嗜癖性作用物質への嗜癖を発症する可能性を低減するか、または被験体が嗜癖性作用物質の嗜癖的使用を再発する可能性を低減する。本発明の一実施形態では、嗜癖性物質は、ニコチンまたはオピオイドアゴニストであってもよい。本発明の関連する態様では、関連組成物、単位剤形、および嗜癖性作用物質とＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａまたはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物を含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａに含まれている活性物質の化学構造を示す。
【００３３】
【図２】図２は、ｍｓＰラットにおけるアルコール摂取に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（ＡＰ）の効果を図で示す。アルコール利用の１２時間および１時間前に投与されるＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（０、１５および１５０ｍｇ／ｋｇ）によるＯＳ（経口）処置から後の自発的１０％アルコール摂取レベル（ｇ／ｋｇ）。データは、アルコールが利用されてから０．５時間後（ａ）、２時間後（ｂ）、８時間後（ｃ）および２４時間後（ｄ）に記録した。データは平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍを表す。有意性はＶｅｈ（ビヒクル）に対して＊ｐ＜０．０５であるが、示されていない場合は、ビヒクルとの差は統計的に有意ではなかった。
【００３４】
【図３】図３は、ｍｓＰラットにおけるアルコール摂取に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（ＡＰ）の効果を図で示す。アルコール利用の１２時間および１時間前に投与されるＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（０および４５０ｍｇ／ｋｇ）によるＯＳ処置から後の自発的１０％アルコール摂取レベル（ｇ／ｋｇ）。データは、アルコールが利用されてから０．５時間後（ａ）、２時間後（ｂ）、８時間後（ｃ）および２４時間後（ｄ）に記録した。データは平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍを表す。有意性はＶｅｈ（ビヒクル）に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１であるが、示されていない場合は、ビヒクルとの差は統計的に有意ではなかった。
【００３５】
【図４】図４は、ｍｓＰラット（Ｎ＝８）におけるヨヒンビン誘発性アルコール探索の再開（ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ）に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（ＡＰ）の効果を図で示す。トレーニング段階中、動物は、１０％（ｖ／ｖ）アルコール溶液に応答する安定したベースラインに達した。消去（ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）セッションによって、次第に応答の回数が減少した。消去（ＥＸＴ）に比べ、ヨヒンビン（１．２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）は、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ前処置（０、１５０および４５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）により影響を受けていた応答の有意な再開を誘発した。値は、（ａ）アルコール有効レバー（ａｌｃｏｈｏｌ  ａｃｔｉｖｅ  ｌｅｖｅｒ）と（ｂ）非有効レバーでの応答の平均（ＳＥＭ）回数を表す。消去との有意差を確認し、＃＃＃ｐ＜０．００１として記録した。ビヒクル（Ｖｅｈ）との有意差を確認し、＊＊＊ｐ＜０．００１として記録した。
【００３６】
【図５】図５は、ｍｓＰラット（Ｎ＝９）における合図（ｃｕｅ）誘発性アルコール探索の再開に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（ＡＰ）の効果を図で示す。第１の棒は消去を表す：消去（Ｅｘｔ）の最終３日間のレバー押し（ａ、有効；ｂ、非有効）の平均回数。次の４本の棒は、再開試験の結果を表す：Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（０、１５０および４５０ｍｇ／ｋｇ）で処置し、（報酬送達なしの場合の）Ｓ＋／ＣＳ＋およびＳ−／ＣＳ−条件の両方に曝露したラットにおける応答。アルコール探索の条件つき再開は、Ｓ＋／ＣＳ＋およびＳ−／ＣＳ−の両条件下でＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａによる処置によって変化は起こらなかった。消去との有意差は＃＃ｐ＜０．０１であった；ビヒクル（Ｖｅｈ）処置ラットとの差は、ｐ＞０．０５であった。
【００３７】
【図６】図６は、ｍｓＰラットにおけるアルコール摂取に対するアンドログラフォリド（ＡＮＤ）の効果を図で示すものであり、アルコール利用の１２時間および３０分前に投与されるアンドログラフォリド（５および１０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルによる腹腔内処置後の自発的な１０％アルコール摂取レベル（ｇ／ｋｇ）を示す。データは、アルコールが利用されてから０．５時間、２時間、８時間および２４時間後に記録した。データは平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍを表す。有意性はビヒクルに対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１であった。示されていない場合は、ビヒクルとの差は統計的に有意ではなかった。
【００３８】
【図７】図７は、ｍｓＰラットにおける食物摂取に対するアンドログラフォリド（ＡＮＤ）の効果を図で示すものであり、アルコール利用の１２時間および３０分前に投与されるＡＮＤ（５および１０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルによる腹腔内処置の後の自発的食物摂取レベル（ｇ／ｋｇ）を示す。データは、食物が利用されてから０．５時間、２時間、８時間および２４時間後に記録した。データは平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍを表す。ビヒクルとの差は、統計的には有意ではなかった。
【００３９】
【図８】図８は、０．５、２、８および２４時間に５μｇ／ラットのＰＰＡＲγアンタゴニストＧＷ９６６２（ＧＷ５）と１０ｍｇ／ｋｇのアンドログラフォリド（ＡＮＤ）の慢性脳室内注射を行った後の自発的な１０％アルコール摂取を図で示す。データは平均値ＳＥＭ±を表す。ビヒクル処置群との差には、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１の統計的有意差があった。アンドログラフォリド処置群との差には、＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１および＃＃＃ｐ＜０．００１の有意性があった。示されていない場合は、ビヒクルとの差は統計的に有意ではなかった。
【００４０】
【図９】図９は、０．５、２、８および２４時間に５μｇ／ラットのＰＰＡＲγアンタゴニストＧＷ９６６２（ＧＷ５）と１０ｍｇ／ｋｇのアンドログラフォリド（ＡＮＤ）の慢性脳室内注射を行った後の自発的食物摂取レベルを図で示す。データは平均値ＳＥＭ±を表す。示されていない場合は、ビヒクルとの差は統計的に有意ではなかった。
【００４１】
【図１０】図１０は、ニコチン自己投与の訓練を受けたＷｉｓｔａｒラット（Ｎ＝１５）におけるヨヒンビン誘発性ニコチン探索の再開に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（ＡＰ）の効果を図で示す；次いで、消去応答中に、有効レバーは送達機構を作動するが、ニコチンの送達はもたらさない。最後の消去セッションの翌日、被験者内カウンターバランスデザインで、動物は、０、１５０、４５０ｍｇ／ｋｇの投与量でＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ抽出物ＯＳを与えられ、それはヨヒンビン（１．２５ｍｇ／ｋｇ）またはそのビヒクルを投与する１時間前に投与する。ヨヒンビン投与の３０分後、動物を自己投与装置に置き、レバー押しを２時間記録した。カウンターバランスラテン方格法において、動物にそれぞれすべての薬物処置を施す。各薬物検査の間は２日間隔とし、その間、動物は消去セッションに供される。一元配置ＡＮＯＶＡからは、ヨヒンビン処置ラットにおける応答再開は、消去に比べ有意であることが明らかであった（ｐ＜０．００１）。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
詳細な説明
本発明は、物質嗜癖および衝動制御障害に関連した行動を含む嗜癖の処置で使用するための、また嗜癖性作用物質の使用または嗜癖性行動の再発を予防または低減するための、天然物質としてのＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ、またはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質もしくは抽出物を含む機能性食品組成物を対象とする。
【００４３】
Ａ．  定義
本明細書中で使用する場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および類似の単語、例えば「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」等は、文脈上明らかに別のことを指定しない限り、有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチであり、該結果は臨床結果を含み、好ましくは臨床結果である。処置は、必要に応じて、疾患もしくは状態（例えば、嗜癖、再発使用、禁断）の低減もしくは改善、または疾患もしくは状態（例えば、嗜癖  再発使用、禁断）の進行の遅延を含み得る。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」および類似の単語、例えば「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」等は、文脈上明らかに別のことを指定しない限り、疾患もしくは状態（例えば嗜癖、再発使用、禁断）の発症もしくは再発を予防するか、または疾患もしくは状態の徴候の出現もしくは再発を予防するためのアプローチであるか、または必要に応じて、疾患もしくは状態の発症もしくは再発を遅延させるか、または疾患もしくは状態の徴候の出現もしくは再発を遅延させるためのアプローチである。また予防することは、疾患もしくは状態またはその１つまたは複数の徴候の発症または再発を抑制すること、および疾患もしくは状態またはその１つまたは複数の徴候の発症または再発の可能性を低減することも含む。
【００４５】
「Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ」、「Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ」または「ＡＰ」は、ｃｈｉｏｒｔａ、ｃｒｅａｔ、ｇｒｅｅｎ  ｃｈｉｒａｙｔａ、ｋｉｎｇ  ｏｆ  ｂｉｔｔｅｒｓ、ｃｈｉｒｅｔｔａ、ｃｈｕａｎ  ｘｉｎ  ｌｉａｎ、ｋａｌａｍｅｇｈａおよびｋｉｒａｙａｔとしても公知である、薬草または植物成分を指す。
【００４６】
Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの「活性物質」とは、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａに含有されている薬理学的に活性のある化合物を指し、デヒドロアンドログラフォリド、アンドログラフォリド（本明細書では「ＡＮＤ」ともいう）およびネオアンドログラフォリドを含む。理論によって限定されることは望まないが、本発明者は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）が媒介することにより、例えば、ＰＰＡＲγのアゴニストとして機能的に上方制御または作用することにより、これらの活性物質は作用すると考えている。
【００４７】
Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの「抽出物」とは、水、エタノールまたは食用油などの溶媒を使用してＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａから抽出される、その溶液形態の、またはそのような溶液から乾燥した溶質としてのＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの１つまたは複数の活性物質を含む組成物を指す。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語の「Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ」は、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質またはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの抽出物を指す。
【００４９】
一般に、被験体には有効量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓが投与される。本明細書で使用する場合、物質、例えばＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの「有効量」または「治療有効量」とは、臨床上の結果を含む有益な結果などの所望する生物学的効果または心理学的効果に影響を及ぼすのに十分なその量である。例えば、本発明の方法を使用して嗜癖を処置する文脈において、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの有効量は、被験体に嗜癖性作用物質の使用を低減または中止させるのに十分な量である。
【００５０】
Ｂ．Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａおよび嗜癖
Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（Ｂｕｒｍ．ｆ）Ｎｅｅｓ（Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ）、文字通りに「ビターの王様（ｋｉｎｇ  ｏｆ  ｂｉｔｔｅｒｓ）」は、伝統的なシッダおよびアーユルヴェーダ医学ならびにインドでの種族医学と関節リウマチおよび副鼻腔炎の炎症症状などの複数の臨床応用に関するいくつかの他の国々で使用されているキツネノマゴ科（Ｆａｍｉｌｙ  Ａｃａｎｔｈａｃｅａｅ）に属する草本である（ＣｏｏｎおよびＥｒｎｓｔ、２００４年；Ｄｅｎｇ、１９８５年）。Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａは強力な抗炎症活性を有し、デヒドロアンドログラフォリド、アンドログラフォリドおよびネオアンドログラフォリドを含む数種類の化合物を含有する（Ｋｏｔｅｓｗａｒａ  Ｒａｏら、２００４年；Ｐａｒｉｃｈａｔｉｋａｎｏｎｄら、２０１０年；Ｒｅｄｄｙら、２００３年）。これらの化合物のうち、アンドログラフォリドは、この植物の最も活性があり重要な成分であると考えられる。図１は、デヒドロアンドログラフォリド、アンドログラフォリドおよびネオアンドログラフォリドの構造を示す。
【００５１】
アンドログラフォリドは複数の薬理学的性質、例えば、解熱（Ｓｕｅｂｓａｓａｎａら、２００９年）、抗炎症（Ｓｈｅｎら、２００２年）、抗アレルギー（Ｘｉａら、２００４年）、抗血小板凝集（Ａｍｒｏｙａｎら、１９９９年）、抗ウイルス（Ｗｉａｒｔら、２００５年）、抗ＨＩＶ（Ｒｅｄｄｙら、２００５年）、抗血栓（Ｔｈｉｓｏｄａら、２００６年）、ならびに、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン（ＴＤＺ）と同様に、抗糖尿病活性（Ｒｅｙｅｓ−Ｂａｌａｇｕｅｒら、２００５年；Ｙｕら、２００８年）を有することが報告されている。さらに、アンドログラフォリドは、免疫賦活（Ｘｕら、２００７年）、肝防御作用（Ａｍｒｏｙａｎら、１９９９年）、および細胞周期進行の阻害による抗がん活性（Ｓｈｉら、２００８年）も示す。重要なことには、臨床研究では、脳虚血のラットモデルにおいて明らかな神経保護効果を発揮しながら（Ｃｈａｎら、２０１０年）、脳血液関門を通過するアンドログラフォリドの能力が実証された（Ｌｕ、１９９５年）。また、アンドログラフォリドおよびロシグリタゾンは、抗炎症特性を共有することが示された（Ｉｒｕｒｅｔａｇｏｙｅｎａら、２００６年）。さらに、証拠によって、アンドログラフォリドがＰＰＡＲγ媒介メカニズムを介して、その抗炎症特性を発揮することが明らかになっている（Ｈａｎｋｅ  Ｏｒｏｚｃｏら、２００６年）。本発明により、本発明者は、ラットにおけるアルコール消費およびアルコール探索に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａおよびその活性物質アンドログラフォリドの効果を調査した。
【００５２】
本発明者は、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａによる亜慢性処置は、高アルコール消費に関して遺伝学的に選択されたラットにおいて、自発的なアルコール摂取と、ヨヒンビン誘発性であるが、合図誘発性ではないアルコール探索の再開を有意に低減させることを、本発明に従って下記の本明細書の詳述のとおり実証した。Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの主要かつ最大の活性成分であるアンドログラフォリドを使用する場合、アルコール消費が低減することも本発明者によって観察された。その効果は、それがＰＰＡＲγアンタゴニストＧＷ９６６２による前処置によって阻止されたがゆえに、ＰＰＡＲγによって媒介されていた。
【００５３】
下記の実施例でより詳細に記載したように、１５ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇ用量のＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａを用いて経口による処置を行った後に観察された自発的アルコール摂取の減少は、処置の４日間の間に生じ、投与１日目から薬物効果が強化されることが観察された。Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果は、４５０ｍｇ／ｋｇの投与後により明白であった。アルコール消費は、薬物中止後にベースラインレベルに戻った。低薬物用量（１５〜１５０ｍｇ／ｋｇ）では、アルコール摂取の減少は、抽出物投与から０．５時間で観察されただけであった。薬効は、高用量（４５０ｍｇ／ｋｇ）の投与後ではより長くなった（最高２４時間）。総括すると、これらのデータは、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａに含有されている活性物質（すなわち、アンドログラフォリド）が経口投与後に血液中へ速やかに吸収され、短時間で代謝されることを示している。一方、水溶解度が低いことから、アンドログラフォリドは、経口バイオアベイラビリティが低く、かつ血漿タンパク質への結合性が高いことも公知である。この理由に関して、そのバイオアベイラビリティは、１０倍の高用量が使用される場合に、減少が４倍となることが推定された（Ｐａｎｏｓｓｉａｎら、２０００年）。したがって、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの成分の薬物動態学的特性から、用量反応相関が認められないことと、薬理学的効果が短期間であることの両方を説明することができる。一方、試験した最大用量（４５０ｍｇ／ｋｇ）では、自発的アルコール消費に対する効果は実質的に長く持続し、このことは、これらの薬物動態学的制限は、植物抽出物の投与量を増加させることにより少なくともある程度解消され得ることを示唆している。
【００５４】
Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの主要有効成分として、理論に限定されるものではないが、アンドログラフォリドが植物の薬理作用を担っていると本発明者は考えている。したがって、本発明者は、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果を調べるため、本発明者が使用した条件と同一条件下で、自発的アルコール摂取に対するアンドログラフォリドの効果を評価した。得られた結果をＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａで観察された結果と確認し、アンドログラフォリドでは５および１０ｍｇ／ｋｇ用量の経口量でアルコール消費を低下させることができることがわかった。またＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ抽出物で得られたデータと類似しており、その効果は反復投与を通して徐々に増大した。一方、アルコール摂取は、薬物処置の中止後にベースラインレベルに戻った。水と食物の摂取量は、食物摂取量にわずかな増加傾向が０．５時間で観察されるものの、アンドログラフォリドの投与には影響されなかった。このデータは、アルコール摂取に対するアンドログラフォリド効果の特異性を示唆しているが、それは摂食行動の一般的な抑制に帰せられない。
【００５５】
アルコール消費のアンドログラフォリド誘導による低下がＰＰＡＲγにより媒介されることを証明するために、本発明者は選択的ＰＰＡＲγアンタゴニストＧＷ９６６２（５μｇ／ラット）を使用し、このアンタゴニストをアンドログラフォリド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＯＳ）の前にＩＣＶ処置したならば、アルコール飲酒に対するアンドログラフォリド効果が完全に妨げることを証明した。
【００５６】
アルコール中毒は、慢性の再発性疾患として定義される。したがって、アルコール嗜癖に関する研究は、アルコール消費を減少させる適切な治療の同定だけでなく、アルコール探索の予防も目的とする。脳ストレス系の活性化はアルコール嗜癖において極めて重要な役割を果たしていると考えられ、ストレスは禁欲アルコール中毒患者における再発の主要な誘発要因である（Ｋｏｏｂ、２００８年）。α−２アドレナリン作動性受容体アンタゴニストであるヨヒンビンは、細胞の興奮と脳のノルアドレナリン放出を増加させ、薬理学的ストレッサーとして作用する（Ａｂｅｒｃｒｏｍｂｉｅら、１９８８年；ＡｇｈａｊａｎｉａｎおよびＶａｎｄｅｒＭａｅｌｅｎ、１９８２年；Ｈｏｌｍｂｅｒｇら、１９６２年；Ｌｅら、２００５年；Ｌｅｅら、２００４年）。ヨヒンビンは、ヒト（Ｃｈａｒｎｅｙら、１９８３年；Ｕｍｈａｕら、２０１１年）およびラットにおいてアルコール乱用に関係する不安神経症の症状を増大させることが公知であり、重要なことには、この薬物は、アルコールを自己管理するように訓練されたラットにおいて、消去後のアルコール探索を再開させることが示されている（Ｌｅら、２００５年；Ｍａｒｉｎｅｌｌｉら、２００７年）。したがって、本発明者はこの薬学的ストレッサーを使用し、下記の実施例でさらに記載するように、アルコール探索行動の再開に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果を調査した。
【００５７】
結果からは、１５０および４５０ｍｇ／ｋｇの両用量のＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａにより前処置を行うと、ヨヒンビンにより誘発される再発類似行動が有意に低減されることが実証された。実際、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａは、以前のアルコールペアレバーでの応答を消去レベルまで戻すことができた。ヨヒンビンとＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａのいずれも非有効レバー応答に対する効果はなく、これは作用特異性の証拠を提示した。環境調節要因もまた、アルコール再発で極めて重要な役割を果たしていることが公知である（ＬｕｄｗｉｇおよびＷｉｋｌｅｒ、１９７４年ａ；Ｌｕｄｗｉｇら、１９７４年ｂ；ＭｃＣｕｓｋｅｒおよびＢｒｏｗｎ、１９９０年；Ｍｏｎｔｉら、１９９３年）。
【００５８】
合図誘発性の再発類似行動に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果を評価するために、本発明者は、消去／再開手順についてラットを訓練し、そこでは、アルコールの利用可能性の予測となる合図に再度曝露することにより、レバー応答の著しい再開始を引き出した（Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら、２００１年；Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら、２００１年ｂ）。以下に詳述したように、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａは、このモデルにおいて、いかなる活性も示さず、ストレス誘発性の再発類似行動を抑制する高程度の特異性を示したが、環境刺激によって誘発される再発に変化はなかった。この知見は、ストレス誘発性のアルコール関連プロセスに対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの介在を強く示唆している。ストレスがアルコール中毒の主要な徴候の原因となり得るアルコール誘発性の神経適応と相互作用するという証拠は、アルコールを摂取する動機づけの増加（Ｂｒｅｅｓｅら、２００５年ａ）を含めて、これらの結果を強固なものにする。
【００５９】
ストレスおよびアルコール脆弱性に関連した古典的な神経生物学的物質、例えば、ＧＡＢＡ、セロトニン、ノルエピネフリン、およびコルチコトロピン放出因子（Ａｓｔｏｎ−ＪｏｎｅｓおよびＫａｌｉｖａｓ、２００８年；Ｂｒｅｅｓｅら、２００５年ｂ；Ｋｏｏｂ、２０１０年）に加えて、最近のデータは、中枢神経系感作（Ｋａｗａｓａｋｉら、２００８年）ならびに慢性アルコール関連表現型の病因（Ｂｒｅｅｓｅら、２００８年）におけるサイトカイン／ケモカイン系も関係があるとしている。
【００６０】
アルコールは、場合によってはｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）（Ａｌｆｏｎｓｏ−Ｌｏｅｃｈｅｓら；Ｄｏｌｇａｎｉｕｃら、２００６年；Ｒｏｓｔｅｎｅら、２００７年；Ｓｚａｂｏら、２００７年）の関与により、不安様行動の制御に関与する脳部位での神経活性を順次変化させるサイトカインを放出し得ることが公知である（Ｂａｊｅｔｔｏら、２００２年；Ｋｒｅｕｔｚｂｅｒｇ、１９９６年）。例えば、リポ多糖類（ＬＰＳ）トキシン損傷またはサイトカイン／ケモカインの投与はともに、アルコールに曝露した後、禁断させた動物における不安様行動の発症を加速する（Ｂｒｅｅｓｅら、２００８年）。同様に、脳サイトカインに対するＬＰＳ効果の大幅な増強は、慢性のアルコールで前処置したげっ歯動物で観察されている（Ｑｉｎら、２００８年）。さらに、高レベルのケモカイン単球化学誘引物質（ｃｈｅｍｏｔｒａｃｔａｎｔ）タンパク質−１（ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２）が扁桃を含むヒト検死アルコール性脳のいくつかの領域で確認されている（ＨｅおよびＣｒｅｗｓ、２００８年）。さらに、サイトカインＴＮＦαの扁桃体中心核（ＣｅＡ）内微量注射はアルコール禁断誘発性不安を促進し、このことは、サイトカインの視床下部外の作用が慢性アルコールの行動への影響に寄与することを示唆している（Ｋｎａｐｐら、２０１１年）。情緒反応を媒介する役割を有するサイトカインと一致して（Ａｄｌｅｒら、２００５年；ＢａｕｅｒおよびＰａｔｔｅｒｓｏｎ、２００６年；Ｒｏｓｔｅｎｅら、２００７年；Ｓｈｉら）、免疫系とうつ病、ストレスと不安神経症との間の関連もまた確立されている（Ａｎｉｓｍａｎら、２００３年；Ｄｕｎｎら、２００５年；Ｈａｙｌｅｙら、２００５年；ＰｕｃａｋおよびＫａｐｌｉｎ、２００５年；Ｒａｉｓｏｎら、２００６年；Ｕｄｄｉｎら）。
【００６１】
興味深いことに、本発明者の研究室で得られた以前の研究では、アルコール消費、禁断および探索行動に対するピオグリタゾンによるＰＰＡＲγの活性化から得られる高い効果が示された（Ｓｔｏｐｐｏｎｉら、２０１０年）。グリア機能がこれらの効果の根底にあると想定された。この見解を強固なものとするため、グリア誘導性神経栄養因子がコカイン乱用脆弱性を低下させ（Ｍｅｓｓｅｒら、２０００年）、アルコール消費を減少させ（Ｈｅら、２００５年）、一方、グリア細胞誘導性神経栄養因子転写を部分的に欠失させると、モルヒネおよびメタンフェタミン報酬に対する感受性が増加する（Ａｉｒａｖａａｒａら、２００７年；Ｙａｎら、２００７年）というさらなる証拠が示された。さらに、グリア誘導性炎症促進性メディエーター、例えば、インターロイキン（ＩＬ）−１β、ＩＬ−６、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αの活性化は、精神刺激薬の移動効果および神経毒性効果を高め（Ｌａｄｅｎｈｅｉｍら、２０００年；Ｚａｌｃｍａｎら、１９９９年）、オピエート耐性の発生を少なくとも部分的に媒介した（Ｌｉｎら；Ｍｉｋａ、２００８年；Ｔｓａｉら、２００８年）。最後に、最新の研究には、ＴＮＦ−αアンタゴニストのエタネルセプトを投与すると、禁欲アルコール中毒患者におけるレム睡眠が大幅に減少する（Ｉｒｗｉｎら、２００９年）ことが記載されており、このことは、この睡眠異常に再発脆弱性のリスクを高める役割があることを示唆した（Ｂｒｏｗｅｒ、２００３年）。
【００６２】
アルコール乱用に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果がＰＰＡＲγ受容体の活性化を介した神経免疫応答をモジュレートするその能力に依存するという本発明者の仮説と一致して、植物の主要活性成分であるアンドログラフォリドがＬＰＳ−刺激性マクロファージにおけるＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１２の産生を阻害することが明らかにされている（Ａｂｕ−Ｇｈｅｆｒｅｈら、２００９年；Ｑｉｎら、２００６年）。さらに、最新の証拠からは、アンドログラフォリドが、炎症反応の原因である重要な転写因子のＮＦ−ｋＢを阻害することにより炎症を軽減すること（Ｃｈａｎら、２０１０年；Ｉｒｕｒｅｔａｇｏｙｅｎａら、２００６年；Ｗａｎｇら、２００７年；Ｘｉａら、２００４年）、サイトカイン放出（Ｂａｏら、２００９年）とＬＰＳ誘導性ミクログリアの活性化（Ｗａｎｇら、２００４年）を順次弱化させることが示唆されている。要するに、理論によって限定されることを望まないが、この証拠から、発明者は、飲酒に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果はその神経免疫調節特性により媒介されているという結論に至った。
【００６３】
Ｃ．嗜癖性物質および衝動制御障害
嗜癖という用語は、個体の健康、精神状態または社会生活に対する有害な影響があるにもかかわらず、いくつかの特定の活動に携わることへの、個体による再発性の強迫を記載するために使用する。この「嗜癖」という用語は、物質嗜癖に関する用語であることが多いが、本発明の組成物および処置に関して本明細書で使用される場合、他の強迫、例えば、問題のあるギャンブル、強迫性過食および別の衝動制御障害も指す。嗜癖の原因として示唆されている要因には、遺伝的、生物学的／薬理学的および社会的要因が挙げられる。
【００６４】
医学界は、現在、身体的依存または生理的依存（禁断症状を特徴とするもの）と精神的依存（単に嗜癖と称される場合もある）の間に慎重な理論的区別を行っている。現在、狭義には、嗜癖は「制御されない強迫的使用」と定義されている。患者または別の集団が罹患している害、または患者または別の集団に対して生じる損傷がない場合、それは、臨床的には、強迫的であると考えられ得るが、一部の定義では、それは「嗜癖」に分類されない。実際、２種類の嗜癖（生理的依存および精神的依存）は、区別がいつも容易なわけではない。嗜癖は、身体的部分と精神的部分を両方有することが多い。
【００６５】
身体的依存（または薬物依存）とは、薬物の常習性使用が原因で生じる状態を表し、この場合、負の身体的禁断症状は急激な中断が原因で生じる。使用者が身体的依存を発症し得る嗜癖性作用物質の例としては、ニコチン、オピオイド、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、アルコール、すなわち、エチルアルコール、ＧＨＢ、およびメタカロンが挙げられる。
【００６６】
一般的に乱用刺激剤、例えば、コカインまたはアンフェタミンクラスの薬物は、顕著な身体的依存を引き起こすことは考えられていない。しかし、極度の生理的嗜癖についてのその潜在性によって、身体的に損傷されるようになる量が使用者に消費させ得るが、生命に危険のある禁断作用は観察されていない。
【００６７】
本発明の方法および組成物により処置される障害に関して本明細書で使用される場合、嗜癖性作用物質としては、身体的もしくは精神的に、またはそれらの両方に被験体が常習となり得る任意のおよびすべての薬剤が挙げられる。上記のように、本発明の方法および組成物により処置される嗜癖としては、薬物などの化学的実体、例えば、エチルアルコール、ニコチン、またはコカインに対する嗜癖、ならびに他の行動、例えば病的ギャンブル、病的過食、電子デバイス、例えばスマートフォンの病的使用、電子ビデオゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存症、性依存症、強迫性障害、強迫的消費、むちゃ食い障害、食物依存症、拒食症、過食症、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過度運動、および強迫性過度労働に対する嗜癖が挙げられる。
【００６８】
本発明の方法および組成物で処置される嗜癖性作用物質に対する嗜癖は、嗜癖性快楽を得るための薬物、ならびに嗜癖性医薬品を含む。嗜癖性作用物質の例としては、限定するものではないが、アルコール、例えばエチルアルコール、ガンマヒドロキシブチレート（ＧＨＢ）、カフェイン、ニコチン、大麻（マリファナ）および大麻誘導体、オピエートおよび他のモルヒネ様オピオイドアゴニスト、例えばヘロイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、鎮静性イプノティック、例えばベンゾジアゼピン、メタカロン、メクロカロン、エタクアロンおよびバルビツレート、および精神刺激薬、例えばコカイン、アンフェタミンおよびアンフェタミン関連薬、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルアンフェタミンが挙げられる。他の例としては、ＬＳＤ、プシロシビン、エクスタシーおよび他の幻覚発現物質が挙げられる。嗜癖性医薬品の例としては、例えば、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、およびアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジンベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェニタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェンスフェンタニル、トラマドール、チリジンを含む鎮痛剤、その塩、前記医薬品のいずれかの混合物、混合μ−アゴニスト／アンタゴニスト等が挙げられる。
【００６９】
本発明のある特定の実施形態では、被験体はオピオイドアゴニストに嗜癖し得る。用語「オピオイドアゴニスト」、「オピオイド」および「オピエート」は、本明細書中では同義的に使用され、その特性が様々な程度でオピウム様またはモルヒネ様である薬物群を示すために使用される。それらの主要用途は、疼痛軽減の用途である。これらの作用物質は、オピオイド受容体に結合することによって機能し、その受容体は主に中枢神経系と消化管で確認されている。オピエートもまた嗜癖性作用物質である。オピエートとしては、例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルヒネ、ベンジルモルヒネ、β−ヒドロキシ３−メチルフェンタニル、ベジトラミド、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、ＬＭＭ、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（Ｉｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル、メペリジン、メタポン、メタゾシン、メタドン、メタジルアセテート、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベリン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバイン、チリジン（ｔｉｌｄｉｎｅ）、およびトラマドールが挙げられる。
【００７０】
天然に存在するオピエートとしては、例えばコデイン、モルヒネ、ノスカピン、パパベリン、およびテバインが挙げられる。半合成オピオイドとしては、例えばジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メタポン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびトラマドールが挙げられる。合成オピオイドとしては、例えばエトヘプタジン、フェンタニル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、フェナゾシン、プロポキシフェンおよびスフェンタニルが挙げられる。
【００７１】
オピエートの３つの広義分類は、フェナントレン、フェニルヘプチルアミン、およびフェニルピペリジンである。フェナントレンの例としては、コデイン、エトルピン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、およびオキシモルホンが挙げられる。フェニルヘプチルアミンの例としては、ジメヘプタノール、ジメノキサドール、ジピパノン、イソメタドン、メタドン、メタジルアセテート、およびプロポキシフェンが挙げられる。フェニルピペリジンの例としては、アルフェンタニル、アルファプロジン、ベータ−プロメドール、カルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、メペリジン、プロペリジン、およびスフェンタニルが挙げられる。
【００７２】
本発明のある特定の実施形態では、被験体は精神刺激薬に嗜癖している場合がある。具体的な精神刺激薬としては、一例として、アンフェタミン、コカイン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、ペモリン、およびメチレンジオキシメタンフェタミンが挙げられる。
【００７３】
被験体は単一の嗜癖性作用物質または行動に嗜癖している場合があるが、多くの場合、被験体は２種以上の嗜癖性作用物質または行動に嗜癖している。２種以上の嗜癖性作用物質または嗜癖性行動への嗜癖は多重嗜癖（ｐｏｌｙａｄｄｉｃｔｉｏｎ）とも呼ばれ、本発明に従って処置することもできる。
【００７４】
Ｄ．Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを使用する嗜癖の処置方法および嗜癖再発の低減方法
本発明は、嗜癖を処置または予防する方法であって、有効量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ（Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ、または活性物質、例えばアンドログラフォリド、またはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの抽出物）を嗜癖のある被験体に、または嗜癖を発症するリスクのある被験体に提供することを含む方法を包含する。様々な実施形態では、被験体は、嗜癖性作用物質または嗜癖性行動、例えば、限定するものではないが、本明細書に記載の任意の嗜癖性作用物質および嗜癖性行動に嗜癖している。被験体は、物質または行動に、物理的にまたは生理的に依存している場合がある；被験体は心理的に依存している場合がある；あるいは、被験体は、肉体的にも心理的にも依存している場合がある。被験体は、１つまたは２つ以上の嗜癖性作用物質または行動に嗜癖している場合がある。
【００７５】
本発明のある特定の実施形態によれば、被験体はＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓが提供されるが、一方、他の実施形態では、被験体は、追加治療剤と組み合わせてＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓが提供される。Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと追加治療剤のいずれかのまたは両方の有効量は、いずれかが単独で提供される場合、組み合わせて提供される場合と比べて異なっていてもよいと理解されたい。例えば、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび追加治療剤が相乗的に作用する場合、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓまたは追加治療剤のいずれか単独によってもたらされる効果と同一の治療効果を達成するために、より少量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ、より少量の追加治療剤、またはより少量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓまたは追加治療剤の両方が必要とされ得る。他の実施形態では、同量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび追加治療剤を使用して、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓまたは追加治療剤のいずれか単独によって得られる治療効果と比べて増強された治療効果を得る。
【００７６】
本発明により処置される被験体は、哺乳動物を含む任意の動物であってよく、特にヒトであり得る。
【００７７】
本発明の一態様では、被験体は、まず、医療提供者による診断検査、観察または分析によって、嗜癖を有するか、または嗜癖を発症するリスクがあると判定または診断される。次いで、嗜癖の処置または予防のために、有効量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ、または有効量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび１種の追加治療剤が被験体に投与される。本発明の別の態様では、被験体は、まず、医療提供者の診断検査、観察または分析によって、嗜癖を有するか、または嗜癖を発症するリスクがあると判定または診断されるが、被験体は、糖尿病または他のインスリン障害を有するとは診断または判定されていない。次いで、嗜癖を処置または予防するために、有効量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ、または有効量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび１種の追加治療剤が被験体に提供される。Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの投与量、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび１種の追加治療剤の投与量は、任意の他の障害または疾患に関してではなく嗜癖の処置または予防に関して、医師によって具体的に決定され得る。
【００７８】
特定の態様では、嗜癖を処置または予防する主目的で、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを、単独で、または追加治療剤と組み合わせて被験体に提供する。本発明の方法の関連態様では、被験体は、以前に、嗜癖以外の任意の疾患または障害の処置または予防に関してＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを提供されてはいない。特に、ある特定の実施形態では、被験体は、以前に、インスリン抵抗性または糖尿病の処置のためにＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを提供されてはいない。さらなる関連の実施形態では、被験体はインスリン抵抗性または糖尿病と診断されてはいない。
【００７９】
特定の実施形態では、被験体は、任意の身体的嗜癖性作用物質または嗜癖性もしくは強迫性行動に対して、嗜癖に罹患しているか、または嗜癖のリスクがあり、例えば、下記の任意のものが挙げられる。特定の実施形態では、被験体は、アルコール、コカイン、ニコチン、マリファナ、オピエートまたは他のオピオイドアゴニストまたはメタアンフェタミンまたは他の精神刺激薬、あるいはフェンシクリジンおよびフェンシクリジン誘導体に嗜癖している。
【００８０】
特定の実施形態では、被験体は、同一の、または異なる嗜癖性作用物質または嗜癖性もしくは強迫性行動に以前に嗜癖していた場合に、嗜癖性作用物質の使用または嗜癖性もしくは強迫性行動の実行に対する嗜癖または再発のリスクがあると考えられる。ある特定の実施形態では、被験体は、嗜癖性作用物質または嗜癖性もしくは強迫性行動に、既に身体的に嗜癖していなくても、精神的に嗜癖している場合、嗜癖性作用物質の使用または嗜癖性もしくは強迫性行動の実行に対する嗜癖または再発のリスクがあると考えられる。
【００８１】
ある特定の実施形態では、被験体は、疾患または障害を処置するために該患者に提供される治療剤、例えば鎮痛剤に嗜癖しているか、嗜癖するようになるリスクがある。関連の実施形態では、被験体は、嗜癖性治療剤、例えば鎮痛剤を乱用するリスクがあり得る。嗜癖性治療剤の乱用は、ある特定の実施形態では、その所定の使用以外の、またはそれに加えた理由に対する該薬剤の使用を示すものと理解されたい。こうした状況では、嗜癖性治療剤とＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの両方、または単独で、または追加治療剤と組み合わせて、被験体に提供することができる。例えば、疼痛に罹患しているか、疼痛のリスクがある被験体に、オピオイドアゴニストおよびＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを提供し、鎮痛を提供し、かつオピオイドアゴニストに対する嗜癖を予防または処置することができる。Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓは抗炎症特性を有すると考えられるため、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓはオピオイドアゴニストの鎮痛効果を増加または増強することができる。
【００８２】
種々の実施形態では、被験体が嗜癖性作用物質を使用するのと同時に、被験体が嗜癖性作用物質の使用を中断した後に、または被験体が嗜癖性作用物質の使用を開始する前に、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを被験体に提供する。特定の実施形態では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび嗜癖性作用物質（例えば、ニコチン、オピオイドアゴニストまたはアルコール）アゴニストは、単一の共配合物または組成物で提供することができる。例えば、タバコ製品の使用を排除または低減する目的でニコチンの制御投与量で処置されている被験体は、同時にＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓで処置することができ、被験体がタバコ製品の使用を低減または中止する可能性を高める。特定の実施形態では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよびニコチンは、単一の共配合物または組成物で提供することができる。
【００８３】
Ｅ．Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを別の治療剤と組み合わせて使用する嗜癖の処置方法および嗜癖再発の低減方法
本発明によれば、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓは、１つまたは複数の下記の嗜癖性作用物質および強迫性または嗜癖性行動に対する嗜癖を含む嗜癖を処置または予防するための１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせて効果的に使用することができる。したがって、本発明は、嗜癖の処置または予防方法であって、嗜癖性作用物質に嗜癖のある被験体に、または嗜癖性作用物質に嗜癖するようになるリスクがある被験体に、または衝動制御障害に罹患している被験体に、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび１つまたは複数の追加治療剤（複数可）を提供することを含み、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび追加治療剤（複数可）のそれぞれが嗜癖の有効な処置または予防に寄与する方法を包含する。一部の実施形態では、追加薬剤は、別の抗嗜癖性薬剤である。
【００８４】
Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび追加治療剤は、同時に（すなわち併せて）投与するか、いずれかを他方よりも前に（すなわち逐次的に）投与することができる。一般に、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび追加治療剤は両方とも、すなわち、嗜癖の処置もしくは予防、または嗜癖性作用物質の再発使用（または再開）または強迫性もしくは嗜癖性行動の予防において、治療上の利益を被験体に付与するのに十分な期間で、かつ十分なレベルで被験体中に同時に存在する。Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび追加治療剤は、同一のまたは異なる投与経路によって投与することができる。典型的には、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび追加治療剤は、市販のまたは他の医薬組成物の投与の標準的経路にしたがって、被験体にそれぞれ提供される。一実施形態では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび追加治療剤は、両薬剤を含む組成物を使用して共投与される。
【００８５】
Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと組み合わせて提供される追加治療剤は、嗜癖の有効な処置または予防の態様に寄与する任意の治療剤であり得る。例えば、追加治療剤は、嗜癖の処置に使用される薬物、または嗜癖性作用物質からの生理学的禁断に関連する副作用を軽減するために使用される薬物であってもよい。さらに、追加治療剤は、脳のセロトニン神経伝達に影響を及ぼす任意の薬物、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ならびに下記のような三環系および四環系セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ならびにセロトニンアゴニスト、例えばスマトリプタン、エルゴノビン、ジヒドロエルゴタミンおよびブスピロンであり得る。ある特定の実施形態では、追加治療剤としては、オピオイドアンタゴニスト、例えば、混合オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニスト、抗うつ薬、抗てんかん薬、制吐剤、コルチコトロピン−放出因子−１（ＣＲＦ−１）受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン−３（５−ＨＴ３）アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアンタゴニスト、例えば、ミアンセリン、ミルタザピンおよびケタンセリン、またはカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、例えば、限定するものではないが、以下に具体的に記載した治療剤が挙げられる。
【００８６】
本発明の一態様では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと共に投与される追加治療剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）を上方制御する、１つまたは複数の多価不飽和脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、共役リノール酸（ＣＬＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択される多価不飽和脂肪酸である。さらなる態様では、ＥＰＡ、ＣＬＡおよびＤＨＡのオメガ−３脂肪酸の組合せを含んでおり、オメガ−３脂肪酸は、植物起源、例えば亜麻仁、ダイズ生成物もしくはクルミ、または動物起源、例えば魚油もしくはクリールオイル中に含まれ得るか、それらに由来している場合がある。
【００８７】
本発明の別の態様では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと共に投与される追加治療剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）を上方制御する、１つまたは複数の植物性剤（ｂｏｔａｎｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）、またはその中に含有されている活性物質またはその抽出物であり、例えば、ローズオイル、シトロネロールおよび／またはゲラニオール、ザクロ種子油、アブシジン酸、プニカ酸、アカツメクサ抽出物、ゲニステイン、ビオカニンＡ、クルクミン、Ｃｏｒｎｕｓ  ｋｏｕｓａ、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｓａｌｖｉｆｏｌｉｕｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａの根、Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ａｒｉｓａｅｍａ  ｓｐ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｐｉｎｅｌｌｉａ  ｔｅｒｎａｔａおよびＴｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓである。
【００８８】
ローズオイルは、広く香料および化粧品に使用されている精油であり、鎮痛、催眠および抗炎症特性を含む広い範囲の生理学的活性を有することが報告されている（Ｋａｔｓｕｋａｗａら（２０１１年））。ローズオイルの主成分は、シトロネロール、ゲラニオールおよびネロールを含む。ネロール以外のシトロネロールおよびゲラニオールは、ＰＰＡＲγを活性化することが証明されている（Ｋａｔｓｕｋａｗａら（２０１１年））。したがって、本発明によれば、本発明に従ってＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと組み合わせて使用されるか、単独で使用されるローズオイル、シトロネロールおよびゲラニオールは、嗜癖の処置または嗜癖性行為の再発防止に有用であると考えられる。
【００８９】
Ｂａｓｓａｇａｎｙａ−Ｒｉｅｒａら（２０１１年）は、３種類の植物由来ＰＰＡＲアゴニスト：アブシジン酸（ＡＢＡ）、プニカ酸（ＰＵＡ）およびカタルプ酸（ＣＡＡ）の慢性炎症疾患および障害ならびに代謝性疾患および障害の予防および処置における効果をまとめた。植物において、イソプレノイド（ｉｓｏｐｒｅｎｉｄ）植物ホルモンアブシジン酸は、多くの成長とストレス応答に関与しており、３Ｔ３−Ｌ１前駆脂肪細胞におけるＰＰＡＲγ活性を増大させることが決定されている。［Ｂａｓｓａｇａｎｙａ−Ｒｉｅｒａら（２０１１年）］。共役リノール酸（ＣＬｎＡｓ）または共役トリエン脂肪酸は、Ｐｕｎｉｃａｃｅａｅ科、Ｂｉｇｎｏｎｉａｃｅａｅ科、Ｒｏｓａｃｅａｅ科、Ｃｕｒｃｕｂｉｔａｃｅａｅ科およびＥｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ科に属している一部の植物の種子油中のトリグリセリドとして確認されている。これらの植物起源から得られるグリセリドは、これらの特有のタイプの脂肪酸、例えば、限定するものではないが、プニカ酸（ＰＵＡ）、ジャカル酸（ＪＡＡ）、カタルプ酸（ＣＡＡ）、およびエレオステアリン酸（ＥＳＡ）を容易に入手できる供給源を提供する；これら全ては、Ｂａｓｓａｇａｎｙａ−Ｒｉｅｒａら（２０１１年）で要約されているように、ＰＰＡＲのデュアルアゴニストまたはパンアゴニストとして作用することにより、いくつかの有望な健康効果が実証されている。トリコサン酸としても公知のＰＵＡは、Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ（Ｐｕｎｉｃａｃｅａｅ，Ｐｏｍｅｇｒａｎａｔｅ）およびＴｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ  ｋｉｒｉｌｏｗｉｉの種子中で天然に高濃度で確認される共役トリエン脂肪酸であり、ザクロ種子油（ＰＳＯ）の６４〜８３パーセントを構成する。Ｂａｓｓａｇａｎｙａ−Ｒｉｅｒａは、最近、ＰＵＡが３Ｔ３−Ｌ１細胞のＰＰＡＲαおよびγリポーター活性を活性化し、ＰＰＡＲγおよびδリガンド結合ドメインに結合する能力の用量依存的増加を実証した。したがって、本発明によれば、本発明に従ってＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと組み合わせて使用されるか、単独で使用されるアブシジン酸および／またはプニカ酸、ならびにアブシジン酸、プニカ酸および／またはカタルプ酸を含有している植物およびその抽出物は、嗜癖の処置または嗜癖性行為の再発防止に有用であると考えられる。
【００９０】
アカツメクサ抽出物は、合成ホルモンを用いる療法の代替法として、閉経期障害の処置に使用されることがある。Ｍｕｅｌｌｅｒら（２００８年）は、アカツメクサ抽出物、および活性物質ゲニステインおよびビオカニンＡがＰＰＡＲγの強力な活性化因子であることを示した。またＡｌｌｅｖａ  Ｌら（２００９年）は、Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ  ｐｒｅｔｅｎｓｅ（アカツメクサ）中の活性イソフラボンである、ＰＰＡＲアルファおよびガンマのリガンドとして、また抗炎症特性を有するものとしてビオカニンＡを記載した。このため、本発明によれば、本発明に従ってＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと組み合わせて使用されるか、単独で使用されるアカツメクサ抽出物ならびに活性物質ゲニステインおよびその中に含まれているビオカニンＡは、嗜癖の処置または嗜癖性行為の再発防止に有用であると考えられる。
【００９１】
クルクミンは、ＰＰＡＲγアゴニストとして作用することが示唆されており、また、アルツハイマー病において有望な有用性を持つ炎症抑制剤として示唆されている。［Ｗａｎｇ  ＨＭら（２０１０年）］。このため、本発明によれば、本発明に従ってＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと組み合わせて使用されるか、単独で使用されるクルクミンは、嗜癖の処置または嗜癖性行為の再発防止に有用であると考えられる。
【００９２】
東洋の薬用植物であるＣｏｒｎｕｓ  ｋｏｕｓａ  Ｆ．Ｂｕｅｒｇｅｒ  ｅｘ  Ｍｉｑｕｅｌは、高血糖の処置に伝統的に使用されてきた。Ｋｉｍ  ｄら（２０１１年）は、Ｃｏｒｎｕｓ  ｋｏｕｓａの葉抽出物（ＣＫＥ）が、用量依存的様式で、３Ｔ３−Ｌ１細胞でのＰＰＡＲγリガンド結合活性を増加させることを証明した。このため、本発明によれば、本発明に従ってＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと組み合わせて使用されるか、単独で使用されるＣｏｒｎｕｓ  ｋｏｕｓａ、その中に含有されている活性物質およびその抽出物は、嗜癖の処置または嗜癖性行為の再発防止に有用であると考えられる。
【００９３】
Ｃｉｓｔｕｓ  Ｓａｌｖｉｆｏｌｉｕｓ（Ｃｉｓｔａｃｅａｅ科）は、ギリシャの植物相で確認された薬用植物である。Ｋｕｈｎ  Ｃら（２０１１年）は、Ｃｉｓｔｕｓ  Ｓａｌｖｉｆｏｌｉｕｓの生物誘導分画（ｂｉｏｇｕｉｄｅｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）によって、化学的性質が異なるＰＰＡＲγ刺激代謝物質が得られることを報告している。したがって、本発明によれば、本発明に従ってＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと組み合わせて使用されるか、単独で使用されるＣｉｓｔｕｓ  Ｓａｌｖｉｆｏｌｉｕｓ、その中に含有されている活性物質およびその抽出物は、嗜癖の処置または嗜癖性行為の再発防止に有用であると考えられる。
【００９４】
Ｋｕｒｏｄａ  Ｍら（２０１０年）は、ＧＡＬ−４−ＰＰＡＲ−ガンマキメラアッセイ法を使用して、カンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａの根）のＥｔＯＨ抽出物のバイオアッセイ誘導分画を実施した。分離された化合物のうち、５’−ホルミルグラブリジン（５）、（２Ｒ，３Ｒ）−３，４’，７−トリヒドロキシ−３’−プレニルフラバン（７）、エキナチン、（３Ｒ）−２’，３’，７−トリヒドロキシ−４’−メトキシイソフラバン、カンゾノールＸ、カンゾノールＷ、シンプテロカルピン（ｓｈｉｎｐｔｅｒｏｃａｒｐｉｎ）、リコフラバノンＡ、グラブロール、シンフラバノン、ガンカオニンＬ、およびグラブロンはすべて有意なＰＰＡＲ−ガンマリガンド結合活性を示した。したがって、本発明によれば、本発明に従ってＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと組み合わせて使用されるか、単独で使用されるＧｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａの根、その中に含有されている活性物質およびその抽出物は、嗜癖の処置または嗜癖性行為の再発防止に有用であると考えられる。
【００９５】
Ｒｏｚｅｍａ，Ｅら（２０１２年）は、ＰＰＡＲγおよび活性および他の生物活性に関して、漢方薬（ＣＨＭ）の１４種類の抽出物を評価した。ＰＰＡＲγアゴニスト活性に関する試験の場合、有意な効果（Ｐ＜０．０５）がＣＨＭとして使用されている１４種類の植物のうち７種類の無極性抽出物で観察された（表２）。中度から強度のＰＰＡＲγ活性は、Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ａｒｉｓａｅｍａ  ｓｐ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｐｉｎｅｌｌｉａ  ｔｅｒｎａｔａおよびＴｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓからの無極性抽出物で観察された。したがって、本発明によれば、本発明に従ってＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと組み合わせて使用されるか、単独で使用されるＡｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ａｒｉｓａｅｍａ  ｓｐ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｐｉｎｅｌｌｉａ  ｔｅｒｎａｔａおよびＴｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、その中に含有されている活性物質およびその抽出物は、嗜癖の処置または嗜癖性行為の再発防止に有用であると考えられる。
【００９６】
本発明の一態様では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと共に投与される追加治療剤は、オピオイドアンタゴニストまたは混合オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニストである。特定の実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナルトレキソンである。別の特定の実施形態では、混合オピオイド部分アゴニスト／アンタゴニストはブプレノルフィンである。オピオイドアンタゴニストは１つまたは複数のオピオイド受容体に作用する。少なくとも３つのタイプのオピオイド受容体、ミュー、カッパ、およびデルタオピオイド受容体が報告されており、オピオイドアンタゴニストは一般にオピオイド受容体に対するその効果によって分類されている。オピオイドアンタゴニストは、中枢受容体、末梢受容体またはその両方と拮抗することができる。ナロキソンおよびナルトレキソンは、一般に使用されるオピオイドアンタゴニスト薬であり、それらはアゴニストよりも高親和性であってオピオイド受容体に結合するが、受容体を活性化しない競合的薬物である。これは、受容体を効果的にブロックし、身体がオピエートおよびエンドルフィンに応答することを妨げる。
【００９７】
多数のオピオイドアンタゴニストは純粋なアンタゴニストではないが、いくらかのオピオイド部分アゴニストの弱い効果も生じさせ、しかも、オピオイドナイーブの個体に高用量で投与された場合、鎮痛効果を生じさせることができる。こうした化合物の例としては、ナロルフィン、およびレバロルファンが挙げられる。しかし、これらの薬物由来の鎮痛効果は限定的であり、ほとんどはカッパオピオイド受容体での作用によって、神経不安を伴う傾向がある。それらは、オピオイド完全アゴニストを摂取しているか、または以前に使用していた人でオピオイド禁断作用を誘発するため、これらの薬物はアンタゴニストであると考えられる。
【００９８】
ナロキソンは、部分アゴニスト効果のないオピオイドアンタゴニストの一例である。代わりに、ナロキソンはミューオピオイド受容体での弱インバースアゴニストであり、オピオイド過量処置に使用される。
【００９９】
本発明に従って使用できるオピオイドアンタゴニストの具体例としては、アルビモパン、ビナルトルフィミン、ブプレノルフィン、シクラゾシン、シクロルファン、シプリジム、ジニコチネート、ベータ−フナルトレキサミン、レバロルファン、メチルナルトレキソン、ナルブフィン、ナリド、ナルメフェン、ナルメキソン、ナロルフィン、ナロルフィンジニコチネート、ナロキソン、ナロキソナジン、ナルトレンドール、ナルトレキソン、ナルトリンドール、オキシロルファン、およびペンタゾシンが挙げられる。
【０１００】
本発明の一態様では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと共に投与される追加治療剤は、トピラメートまたはレベチラセタムである。
【０１０１】
本発明の一態様では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと共に投与される追加治療剤は抗うつ薬である。特定の実施形態では、抗うつ薬はブプロピオンまたはシブトラミンである。抗うつ薬（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｅｎｔ）はうつ病を処置するために使用される薬物である。うつ病に関与すると考えられる３種の神経伝達物質は、セロトニン、ドーパミン、およびノルエピネフリンである。ある特定のタイプの抗うつ薬は、それらの再吸収をブロックすることによって、脳の１つまたは複数のこれらの神経伝達物質のレベルを増加させる。
【０１０２】
数種類の異なるクラスの抗うつ薬が同定されており、それらとしては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、三環系および四環系セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、アザスピロン、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、および非定型抗うつ薬が挙げられる。
【０１０３】
ＳＳＲＩとしては、例えば、セリクラミン、シタロプラム、クロミプラミン、シアノドチエピン、ダポキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、リトキセチン、ロフェプラミン、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン（ｎｅｆａｚａｄｏｎｅ）、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、トモキセチン、トラゾドン、ベンラファキシン、およびジメルジンが挙げられる。
【０１０４】
アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ミアンセリン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｐｉｎｅ）、ノルトリプチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、セチプチリン、チアネプチン、およびトリミプラミンは、すべて三環系および四環系抗うつ薬である。
【０１０５】
ＳＮＲＩとしては、例えば、アモキサピン、アトモキセチン、ビシファジン、デシプラミン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、マプロチリン、ミルナシプラン、ネファゾドン、レボキセチン、シブトラミン、およびベンラファキシンが挙げられる。ニソキセチン、ノルトリプチリン、レボキセチン、タルスプラム、およびトモキセチンはすべてＮＲＩの例である。ＮＤＲＩとしては、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、およびテソフェンシンが挙げられる。アザスピロンとしては、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、およびチアスピロンが挙げられる。ブスピロンは、ＳＳＲＩなどの抗うつ薬と共に提供可能な抗不安薬（５−ＨＴ１自己受容体での部分アゴニスト）である。具体的なＭＡＯＩとしては、例えば、アミフラミン、ブロファロミン、クロルジリン、アルファ−エチルトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、モクロベミド、ニアラミド、パージリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール、サフラジン、セレギリン、トロキサトン、およびトランルシプロミンが挙げられる。非定型抗うつ薬としては、例えば、アメセルギド、アミネプチン、ベナクチジン、ブプロピオン、クロザピン、フェゾラミン、レボプロチリン、リチウム、メジホキサミン、ミアンセリン、ミナプリン、オランザピン、オキサフロザン、オキシトリプタン、ロリプラム、テニロキサジン、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、およびビロキサジンが挙げられる。
【０１０６】
本発明の一態様では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと共に投与される追加治療剤は、抗てんかん薬である。特定の実施形態では、抗てんかん薬はレベチラセタムである。抗てんかん薬（ＡＥＤ）とも呼ばれる抗痙攣薬は、てんかん発作および双極性障害の発症の予防に使用される種々の薬物群である。ＡＥＤは、発作を起こすニューロンの急速かつ過剰の興奮（ｆｉｒｉｎｇ）を抑制し、かつ／または脳内発作の拡散を妨げ、脳損傷を起こし得る潜在的興奮毒性作用に対する保護を提供する。多数の抗痙攣薬は、ナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、ＡＭＰＡ受容体、またはＮＭＤＡ受容体をブロックする。
【０１０７】
抗てんかん剤としては、限定するものではないが、ベンゾジアゼピン、バルビツエート、バルプロエート、ＧＡＢＡ剤、イミノスチリベン、ヒダントイン、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ナトリウムチャネルブロッカーおよびスクシンアミドが挙げられる。ベンゾジアゼピンとしては、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、コルラゼペート、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ハラザパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。抗てんかん薬として使用されるバルビツレートとしては、例えば、アモバルビタール、メポバルビタール、メチルフェノバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、およびプリミドンが挙げられる。抗てんかん薬として使用されるバルプロエートとしては、例えば、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、バルプロ酸セミナトリウム、およびバルプロミドが挙げられる。抗てんかん系ＧＡＢＡ剤としては、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、ロシガモン、プレガバリン、レチガビン、ルフィナマイド、およびビガバトリンが挙げられる。カルバマゼピンおよびオクスカルバゼピンは、イミノスチルベンの例である。ヒダントインとしては、例えば、ホスフェニトインナトリウム、メフェニトイン、およびフェニトインナトリウムが挙げられる。ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えば、ハルコセラミドは抗てんかん薬として使用されている。ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジンもまた抗てんかん系剤である。スクシンイミドとしては、例えば、エトスクシミド、メトスクシミド、およびフェンスクシミドが挙げられる。他の抗てんかん薬としては、アセタゾラミド、ブリベラセタム、ＣＢＤ大麻誘導体、エジシル酸クロムチアゾール、ジバルプロエクスナトリウム、フェルバメート、イソバレラミド、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、メタンスルホンアミド、タランパネル、チアガビン、トピラメート、サフィナミド、セレトラセタム、ソレトリド、スチリペントール、スルチアム、バルロセミド、およびゾニサミドが挙げられる。
【０１０８】
本発明の一態様では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと共に投与される追加治療剤は制吐剤である。制吐剤は、嘔吐および悪心に有効な薬物である。制吐剤は、典型的には、乗り物酔い、ならびにオピオイド鎮痛薬、一般麻酔薬、および化学療法の副作用を処置するために使用される。制吐剤の分類には、例えば、５−ヒドロキシトリプタミン３（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ムスカリン受容体アンタゴニスト、アセチルコリン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、辺縁系インヒビター、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、コルチコステロイド、タキキニンアンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン薬、およびサブスタンスＰインヒビターが含まれる。５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとしては、例えば、アロセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、シランセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、インジセトロン、イタセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、プロピセトロン、ラモセトロン、レンザプリド、トロピセトロン、およびザトセトロンが挙げられる。コルチコステロイド制吐剤としては、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンが挙げられる。辺縁系インヒビターとしては、アルプラゾラム、ロラゼパム、およびミダゾラムが挙げられる。ドーパミン受容体アンタゴニストとしては、ジフェンヒドラミン、ドロナビノール、ハロペリドール、メトクロプラミド、およびプロクロルペラジンが挙げられる。制吐剤として使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストとしては、アプレピタントおよびモルホリンが含まれ、ＧＡＢＡアゴニストの例はプロポフォールである。チエチルペラジンはヒスタミン受容体アンタゴニストの１つのタイプである。制吐剤として使用されるカンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、ドロナビノール、ナビロン、リモナバント、タナラボウト（ｔａｎａｒａｂｏｕｔ）、およびテトラヒドロカンナビノール、ならびにマリファナおよびマリファナ抽出物が挙げられる。
【０１０９】
他の制吐剤の例としては、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニオドール、ドンペリドン、ドラニセトロン、メクリジン、メタルタール（ｍｅｔｈａｌｌｔａｌ）、メトピマジン、オキシペンジル、ピパマジン、ピプリンヒドリネート、スコポラミン、チオプロペルザイン、およびトリメトベンズアミドが挙げられる。
【０１１０】
本発明の一態様では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと共に投与される追加治療剤は、カンナビノイド受容体アンタゴニストである。カンナビノイド受容体はＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーの１つのクラスである。そのリガンドはカンナビノイドとして公知である。現在、２種のサブタイプが公知であり、ＣＢ１は主に脳で発現されるが、肺、肝臓、および腎臓でも発現され、ＣＢ２は主に免疫系および造血細胞で発現される。また、内皮細胞およびＣＮＳで発現される新規カンナビノイド受容体、すなわち、非ＣＢ１および非ＣＢ２が存在すると考えられている。カンナビノイド受容体アンタゴニストはＣＢ１またはＣＢ２受容体のいずれかに選択的であり得る。本発明は、ＣＢ１およびＣＢ２受容体アンタゴニストのいずれかまたは両方の使用を意図している。
【０１１１】
嗜癖性作用物質（例えば、アルコール、オピエート、デルタ（９）−テトラヒドロカンナビノール（デルタ（９）−ＴＨＣ）、およびニコチンを含む精神刺激薬）は、脳の内因性神経経路と相互作用することにより、各種の慢性的に再発する障害を誘発する。特に、これらは、中脳辺縁系ドーパミン脳報酬系を活性化する共通特性を共有し、実質的に乱用薬はすべて側坐核のドーパミンレベルを上昇させる。カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体はこの脳報酬回路で発現され、デルタ（９）−ＴＨＣおよびニコチンのドーパミン放出効果を調節する。
【０１１２】
ＣＢ１受容体アンタゴニストのリモナバント（ＳＲ１４１７１６）は、動物において、デルタ（９）−ＴＨＣのドーパミン放出効果および識別的な報酬効果の両方をブロックする。ＣＢ１受容体のブロックは、一般に、げっ歯類および霊長類でのコカイン自己投与の減少には効果がないが、コカイン関連の条件付け刺激およびコカイン刺激注射によって生じる、消失していたコカイン探索行動が再開するのを低減させる。同様に、ＣＢ１受容体ブロックは、ニコチン関連刺激に再曝露することにより誘発されるニコチン探索行動の低減に効果的である。ヒト臨床試験においては、リモナバントは、ヒトにおいてデルタ（９）−ＴＨＣの自覚効果をブロックし、元喫煙者の喫煙の再開を予防することが示された。
【０１１３】
カンナビノイド受容体ＣＢ１アンタゴニストの他の例としては、ＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバント）、ロサナバント、タラナバントおよびＣＰ−９４５５９８が挙げられる。
【０１１４】
Ｆ．再発の処置および予防方法
再発使用、または再開とは、嗜癖性作用物質の使用または嗜癖性行動の実行から離脱した、またはその使用を制限もしくは低減した期間の後に、アルコールまたは別の嗜癖性作用物質の使用または嗜癖性行動の実行が再び始まるプロセスを指す。ある特定の状況では、嗜癖性作用物質の再発使用とは、嗜癖性作用物質からの身体的禁断を起こした被験体による嗜癖性作用物質の使用の再発を指す。典型的には、被験体は、嗜癖性作用物質の無使用の期間または使用制限もしくは使用減少の期間中に、嗜癖性作用物質からの身体的禁断を起こす。一実施形態では、過去に、嗜癖性作用物質の使用を減少させるか排除するための有効量の抗嗜癖薬剤による処置レジメを受けているが、有効量の抗嗜癖薬剤をもはや使用していない被験体において再発使用が起こる。抗嗜癖薬剤には、嗜癖または禁断症状の処置または予防に使用される任意およびすべての薬剤が含まれる。
【０１１５】
アルコール中毒は、多数の他の嗜癖と同じく、高い常習率で特徴付けられる慢性再発性障害である。再発行動をもたらす２つの主要な要因は、ストレスおよび環境条件付け経験であり（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、１９９７年；Ｍｏｎｔｉら、１９９３年；Ｓｈａｈａｍら、１９９５年）、おそらくは、異なる脳の機構を介してアルコール探索の再発を促進する。例えば、オピオイド依存機構を介する（または扁桃体基底外側核におけるドーパミン伝達の直接的変化を介する）中脳辺縁系ドーパミン系の活性化は、薬物関連の合図の影響を媒介すると考えられ（ＬｉｕおよびＷｉｅｓｓ、２００２年；Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら、２００１年）、また、分界条床核および正中縫線核内の視床下部外ＣＲＦはストレス誘発性の薬物探索行動の再開を媒介するようである（Ｅｒｂら、１９９８年；Ｓｈａｈａｍら、１９９５年；Ｌｅら、２０００年）。
【０１１６】
いくつかの一連の証拠は、嗜癖再発の根底にある分子機構は異なるクラスの乱用薬物に共通していることを示唆している。再発に関連する行動をとる薬物渇望と薬物に対する制御喪失は、ストレスおよび環境条件付け刺激の直接の影響下にある；薬物使用の再開に影響している２つの主要要因である。
【０１１７】
慢性薬物乱用により、エタノールの急性強化効果に関与する系内だけでなく、他の動機付けの系、特に脳ストレス制御機構内においても神経適応性変化が生じる。ストレスは薬物乱用の開始および維持における役割が確立されており、禁欲者における再発の主要な決定要因である（Ｂｒｏｗｎら、１９９５年；Ｍａｒｌａｔｔら、１９８５年；ＭｃＫａｙら、１９９５年；Ｗａｌｌａｃｅ、１９８９年）。また、薬物探索行動におけるストレスの重要性は、動物の文献で十分に論じられている。身体上、社会上、および情動上のストレスは、げっ歯類および非ヒト霊長類において、コカイン（Ｇｏｅｄｅｒｓら、１９９５年；Ｈａｎｅｙら、１９９５年；ＲａｍｓｅｙおよびＶａｎＲｅｅ、１９９３年；ＡｈｍｅｄおよびＫｏｏｂ、１９９７年）、ヘロイン（ＳｈａｈａｍおよびＳｔｅｗａｒｔ、２００４年）、およびエタノール（Ｎａｓｈら、１９９８年；Ｍｏｌｌｅｎａｕｅｒら、１９９３年；Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、１９８７年；Ｈｉｇｌｅｙら、１９９１年）の獲得を促進させ得、または自己投与を増加させ得る。またストレス性刺激は、消去後の薬物フリー動物でのコカイン、ヘロイン、およびエタノールの探索行動再開を誘発することが示されており（ＡｈｍｅｄおよびＫｏｏｂ、１９９７年；Ｓｈａｈａｍ、１９９３年；ＳｈａｈａｍおよびＳｔｅｗａｒｔ、１９９５年；ｌｅら、１９９８年）、これらの知見は再発におけるストレスの役割についての実験上のサポートを提供する。
【０１１８】
従来、ストレス関連薬物探索行動は、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の活性化によって媒介されるものと考えられてきた。しかし、増えてきている証拠により、扁桃体中心核（ＣｅＡ）の非神経内分泌コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）系が、ストレスと関連している嗜癖性行動の制御において重要な独立した役割を果たし得ることが示唆されている。ＣｅＡはＣＲＦ免疫反応細胞体、末端、および受容体に豊富にあり、このニューロンＣＲＦ系はストレス性刺激への行動性および情動性応答の媒介に関与していた（ＤｕｎｎおよびＢｅｒｒｉｄｇｅ、１９９０年；Ｋｏｏｂら、１９９４年）。例えば、固定ストレスはＣｅＡ中の細胞外ＣＲＦレベルを上昇させ（Ｍｅｒｌｏ  Ｐｉｃｈら、１９９５年；Ｍｅｒａｌｉら、１９９８年）、一方、ＣＲＦ受容体アンタゴニストのα−らせんＣＲＦ９−４１のＣｅＡ内注射は、社会上および環境上のストレッサーによって生じる不安の行動上の兆しを減少させる（Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓら、１９９２年；Ｓｗｉｅｒｇｉｅｌら、１９９３年）。不安およびストレス様症状は薬物およびアルコール禁断症候群の中核をなす。ストレスの情動作用および不安惹起作用の制御におけるＣｅＡでのＣＲＦニューロンの役割に関する証拠を考慮すると、乱用薬物からの禁断の不安惹起の帰結およびストレス様の帰結は、同様にＣｅＡでのＣＲＦ系により媒介され得るようである。
【０１１９】
ＣｅＡ内のＣＲＦ系の活性の制御における変化は、依存および強迫性薬物探索行動の発生に関与する決定的な神経適応性機構を示し得る。
【０１２０】
上記で論じたデータは、強迫性薬物探索行動および依存の重要な要素として脳回路網における神経適応性変化およびストレス系の動揺を同定している。乱用薬物の長期継続の嗜癖の潜在性における別の重要な要因は、特定の環境刺激によるその報酬行為の条件付けである。アルコールを含む乱用薬物の自覚効果と繰り返し関連付けられた環境上の合図は、薬物渇望を誘起するか（Ｃｈｉｌｄｒｅｓｓら、１９８８年；Ｅｈｒｍａｎら、１９９２年；Ｍｏｎｔｉら、１９９３年；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら、１９８３年；Ｓｔｏｒｍａｒｋら、１９９５年）、自動的な行動応答を誘発し得（ＭｉｌｌｅｒおよびＧｏｌｄ、１９９４年；ＴｉｆｆａｎｙおよびＣａｒｔｅｒ、１９９８年）、最終的には再発へ至り得る。したがって、薬物関連刺激に対する学習応答は、コカインおよび他の薬物嗜癖と関連している高再発率に決定的に寄与し得る。
【０１２１】
ラットにおける薬物関連の環境上の合図に対する曝露と関連している薬物探索行動を研究するために開発されたオペラント応答−再開モデルからのデータは、コカイン（Ｗｅｉｓｓら、２０００年）、エタノール（Ｋａｔｎｅｒら、１９９９年；ＫａｔｎｅｒおよびＷｅｉｓｓ、１９９９年）、またはヘロイン（Ｇｒａｃｙら、２０００年）の利用可能性を予測させる弁別刺激が、さらなる薬物の利用可能性が存在しない下で、消失していた薬物探索行動の強い再開を確実に誘発することを示している。これらの刺激の応答−再開効果は、曝露を繰り返すことによって消去に対する顕著な抵抗性を示し、コカインの場合、数カ月の強制離脱後であってもなお観察され得る。さらに、エタノールの場合、エタノールを予測させる弁別刺激により誘発される薬物探索行動は、アルコール非嗜好性（ＮＰ）および非選択Ｗｉｓｔａｒラットと比べて、遺伝的アルコール嗜好性Ｐラットで強化されることが確認された（ＷｅｉｓｓおよびＣｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ、１９９９年）。この観察は、エタノール摂取の増加に対する遺伝的素因がエタノールの合図の動機付け効果へのより一層高い感受性（すなわち、行動がエタノール自体によって直接強制されない条件下における薬物探索の強化）によっても反映されることを証明している。まとめると、これらの知見は、薬物関連刺激に対する学習応答が再発に対する長期の継続する脆弱性の重要な要因であるという仮説を強く支持するものである。
【０１２２】
ヒトにおいて、再発リスクには複数の決定要因が関与しており、それらは相互作用しているようである。例えば、薬物の合図へ曝露すると、依存個体での神経適応性変化による遅延性禁断症状により付与される再発への脆弱性が増大し得る。また、再発リスクを悪化させる相互作用効果も、ストレスの動機付け効果と薬物関連の合図との間に存在し得る。これらの問題に対処する最近の研究では、エタノール関連の合図の応答−再開効果とストレスとの間の相加的相互作用が実際に証明されており、しかもこれらの効果がエタノール依存の病歴を有するラットで強化されることが確認されている（ＬｉｕおよびＷｅｉｓｓ、２０００年）。
【０１２３】
研究室において、薬物探索の再開は、脳のノルアドレナリン細胞の興奮および放出を増加させる、α−２アドレナリン作動性受容体アンタゴニストのヨヒンビンを投与することで得られ、これは薬理学的ストレス要因として作用する。フットショックストレスおよびヨヒンビン誘発性の薬物探索行動の再開は、両方とも、ストレス誘発性アルコール再発を調べるための確実な実験モデルを表す（Ｌｅｅら、２００４年；Ｌｅら、２０００年）。
【０１２４】
したがって、本発明は、２つ以上の環境上のリスク要因（すなわち、ストレス要因および環境上の条件付け要因）の作用から個体を保護する処置方法および薬物の組合せを提供する。
【０１２５】
一実施形態では、本発明は、嗜癖性作用物質のストレス誘発性再発使用を処置または予防する方法であって、嗜癖性作用物質からの生理学的禁断を起こしている被験体にＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを提供することを含む方法を提供する。
【０１２６】
関連の実施形態では、本発明は、嗜癖性作用物質の再発使用または嗜癖性もしくは強迫性行動の実行の処置または予防する方法であって、過去に、有効量の別の抗嗜癖処置への曝露に応答して嗜癖性作用物質の使用または嗜癖性もしくは強迫性行動の実行が減少したか、排除された被験体に、有効量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを提供することを含み、前記被験体は有効量の抗嗜癖処置をもはや受けていない方法を包含する。抗嗜癖処置は抗嗜癖薬剤であるか、非薬理学的治療、例えば、カウンセリング、精神療法または催眠療法であり得る。再発使用は、ストレスによって誘発される可能性がある。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、被験体は有効量の抗嗜癖薬剤にもはや曝露されていない。その理由は、被験体が前記薬剤に耐性になっており、その結果、過去に嗜癖処置で効果のあった抗嗜癖薬剤の血漿濃度がもはや効果的でないからである。他の実施形態では、被験体は有効量の抗嗜癖薬剤にもはや曝露されていない。その理由は、被験体が、現在、より低い血漿濃度の抗嗜癖薬剤に曝露されており、この低い血漿濃度が効果的でないからである。
【０１２８】
本発明の方法のある特定の実施形態では、被験体は、嗜癖性作用物質または嗜癖性もしくは強迫性行動の実行から離脱した、またはその使用を制限もしくは低減した期間を経ている。この離脱または使用制限もしくは低減期間は、例えば、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも４カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１年、少なくとも２年、または少なくとも５年であり得る。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、嗜癖性作用物質の再発使用を処置または予防する方法であって、前記嗜癖性作用物質からの生理学的禁断を起こしている被験体に、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと上記の追加治療剤とを提供することを含む方法を包含する。
【０１３０】
本発明の方法は単一の嗜癖性作用物質に嗜癖している被験体において実施することができるが、また、２種類以上の嗜癖性作用物質に嗜癖している被験体においても使用することができる。同様に、これらの方法は、被験体が禁断を起こしている嗜癖性作用物質の再発使用を予防するために使用することができるが、被験体が生理学的禁断を起こしている嗜癖性作用物質とは異なる嗜癖性作用物質の再発使用または使用開始を予防するために適応させることができる。
【０１３１】
Ｇ．禁断症状の軽減およびうつ病／不安の処置方法
禁断／離脱症候群としても公知の禁断とは、身体依存を引き起こす薬物または嗜癖性作用物質を長期間にわたり定期的に使用し、その後、突然に中断するかまたは投与量を減少させた場合に出現する特徴的なサインおよび症状を指す。禁断症状は個体間で顕著に変動し得るが、いくつかの共通点がある。禁断と関連している脳機能障害は、多くの場合、うつ病、不安および渇望を特徴としており、極端な場合、重大な害があるにもかかわらず、個体が薬物を続け−嗜癖の定義−、またはさらには自殺に至らすのを助長し得る。
【０１３２】
心拍数および／または血圧の増加、発汗、および振戦は、禁断の共通のサインである。より深刻な症状、例えば、錯乱、発作、および幻視は深刻な緊急事態であって、緊急医療処置の必要性を示す。アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、およびバルビツレートは、禁断において致死となりうる、唯一の一般に乱用される物質である。他の薬物、例えば、ニコチンまたは精神刺激薬からの急激な禁断は、高体温およびフリーラジカル生成が原因である軽度から中度の神経毒性副作用を悪化させる場合があるが、生命に危険のある合併症は非常に稀である。
【０１３３】
本発明は、嗜癖性作用物質の使用減少または使用中断に関連している１つまたは複数の禁断症状を軽減する方法であって、嗜癖性作用物質からの生理学的禁断を起こしている被験体に、有効量のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを提供することを含む方法を包含する。特定の実施形態では、嗜癖性作用物質は、アルコール、オピオイドアゴニスト、例えば、モルヒネまたはニコチンである。
【０１３４】
Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓは、被験体が禁断を開始する前および／または禁断過程中に、被験体に提供することができる。関連の方法では、被験体が量を減らした嗜癖性作用物質を使用する期間にわたって、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓが被験体に提供される。例えば、被験体は、量を減らした嗜癖性作用物質の使用を中止すると同時に、または量を減らした嗜癖性作用物質を使用して開始すると同時にＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを開始することができる。一実施形態では、被験体は、身体的な禁断が終わるまで、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと同時に、段階的に量を減らした嗜癖性作用物質、例えばニコチンを使用する。次いで、被験体はＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの使用を中断するか、または再発を予防するためにＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの使用を継続してもよい。したがって、関連の実施形態では、本発明は、例えば、嗜癖が発症する可能性を低減するか、または禁断症状を軽減するために、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓと組み合わせて嗜癖性作用物質を送達することを意図する。特定の実施形態では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓは、ニコチンまたはオピオイドアゴニストと組み合わせて送達される。Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび嗜癖性作用物質は、別々にまたは単一の製剤または単一の送達手段を介して送達することができる。例えば、ニコチンおよびＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの抽出物は共に、経皮貼布剤、口腔ドロップ剤またはチューインガム送達系によって送達することができる。ニコチンを含有する経皮貼付剤、口腔ドロップ剤およびチューインガムは、ニコチン使用の低減を試みる被験体へニコチンを送達するのにしばしば使用される。ニコチンと組み合わせて経皮貼布剤、ドロップ剤またはチューインガムにＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを含ませることにより、またはＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを巻きタバコ、葉巻タバコ、パイプタバコミックス、噛みタバコミックスまたは嗅ぎタバコミックス中のタバコと混合することにより、被験体はニコチン禁断症状の影響が少なくなる。さらに、これによって、服薬遵守が大幅に促進されるとともに、ニコチンの使用をより速やかに低下させることができる。同様の原理は例えば、オピオイドアゴニストを含む別の嗜癖性作用物質に適用される。
【０１３５】
特定の一実施形態では、嗜癖性作用物質はニコチンであり、被験体にＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓが、単独で、または別の治療剤と組み合わせて提供される期間にわたって、被験体において、ニコチンの使用が低減するかまたは中止される。経皮貼布剤、ドロップ剤、チューインガムまたは別の送達ビヒクルの形態である、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓとニコチンとの組合せは、投与量を減らすように処方することができ、または、投与量の低減は、一緒にキット化して、薬物生成物の使用を徐々に減らすことができるようにすることができる。
【０１３６】
Ｈ．医薬組成物、投与経路、単位剤形およびキット
本発明は、単独で、または１つまたは複数の追加治療剤、例えば、オメガ−３脂肪酸、オピオイドアンタゴニスト、抗うつ薬、抗てんかん薬、制吐剤、およびＣＢ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを使用する方法を提供する。したがって、本発明は、機能性食品ベースのＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ、ならびに１つまたは複数の追加治療剤、例えばオメガ−３脂肪酸、オピオイドアンタゴニスト、混合オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニスト、抗うつ薬、抗てんかん薬、制吐剤、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストおよびＣＢ１受容体アンタゴニストと組み合わせたＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを含む組成物をさらに含む。本発明の具体的な実施形態では、嗜癖を処置するための本発明の方法における使用には、次の組成物が提供される：
乾燥させた、新鮮な粉末状または細切り形状のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ；
水、エタノールまたは食用油などの溶媒中のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの抽出物の溶液；
Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの抽出溶液から乾燥させた溶質；
機能性食品ベースのＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ；
機能性食品ベースのＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの抽出物；
植物性抽出物の単離形態の、または植物性抽出物の一部としての１つまたは複数のデヒドロアンドログラフォリド、アンドログラフォリドまたはネオアンドログラフォリド；
機能性食品ベースの１つまたは複数のデヒドロアンドログラフォリド、アンドログラフォリドまたはネオアンドログラフォリド；
溶媒、例えば、水、エタノールまたは食用油中の１つまたは複数のデヒドロアンドログラフォリド、アンドログラフォリドまたはネオアンドログラフォリドの抽出物；
エイコサペンタエン酸、共役リノール酸および／またはドコサヘキサエン酸から選択される１つまたは複数の多価不飽和脂肪酸を含み、また、エイコサペンタエン酸、共役リノール酸、ドコサヘキサエン酸のオメガ−３脂肪酸の組合せを適切に含む、上記のいずれかの組成物；
追加治療剤、例えば、オピオイドアンタゴニスト、混合オピオイドアンタゴニスト／部分アゴニスト、抗うつ薬（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｅｎｔ）、抗てんかん薬、制吐剤、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニストをさらに含んでいる、上記のいずれかの組成物；ならびに、
嗜癖性作用物質、例えば、アルコール、オピオイドアゴニスト、マリファナ、ニコチンまたは精神刺激薬をさらに含んでいる、上記のいずれかの組成物。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、用語の「機能性食品ベース」には、１つまたは複数の水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、食用油、グリセリン、エタノール、果汁、茶または煎じた茶、コーヒーまたは煎じたコーヒー、不活性固形充填剤、例えば、コーンスターチ、デンプン、ショ糖、タルク、ゼラチン、メチルセルロース、およびステアリン酸マグネシウム、ガムおよび任意の他の可食性の液体、固体、気体またはゲルが含まれる。
【０１３８】
こうした組成物は、任意の適切な形態であってもよい。例えば、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓを含む組成物は、錠剤として、カプセル、散剤または顆粒剤で、ガムで、チンキ剤で、液体剤形で、経皮貼布剤で、ドロップ剤で、ティーカシェ剤で、または経鼻吸入薬で送達するために製剤化することができる。
【０１３９】
本発明の組成物中のＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの投与量は、投与経路に応じて容易に決定され、投与経過にわたって適切な投与量を提供することができる。一実施形態では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａは、毎日、１ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇの間の用量で、より適切には１０〜７５０ｍｇ／ｋｇ、より適切には１５〜４５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａの活性物質、例えば、アンドログラフォリド、デヒドロアンドログラフォリド、ネオアンドログラフォリド、またはこれらの活性物質の組合せは、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、より適切には５〜１０ｍｇ／ｋｇの間の日用量で投与することができる。Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの用量は、１日当たり２回以上、例えば４、８または１２時間ごとに投与することができるか、または隔日もしくは毎週投与することができる。
【０１４０】
本発明の組成物は、賦形剤、例えば、防腐剤、安定剤、色素および香味剤をさらも含むことができる。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として添加することができる。さらに、抗酸化剤と懸濁化剤も使用可能である。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、一般に、組成物を被験体に投与した際に、組成物に含有されている活性成分が生物学的に利用可能になるように製剤化される。被験体に投与される組成物は１つまたは複数の投与量単位の形態をとっていてもよく、例えば、錠剤、カプセル剤またはカシェ剤は単一の投与量単位であってよく、エアロゾル形態の本発明による薬剤の組合せを含む容器は複数の投与量単位を収容することができる。組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤として経口投与用に作製することができるが、さらに水性懸濁剤または液剤、坐剤、例えば、浸透圧ポンプ、経皮貼布剤などに使用する徐放性の形態であってもよい。
【０１４２】
特定の実施形態では、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓおよび別の治療剤または嗜癖性作用物質を含む組成物を、典型的には経口投与用の、１または複数用量の錠剤製剤で投与する。錠剤製剤は、例えば、即時放出製剤、制御放出製剤、または持続放出製剤、例えばデポ製剤であってもよい。特定の実施形態では、本発明の持続放出製剤は、２４時間を超える、４８時間を超える、１週間を超える、１カ月を超える、またはさらには２もしくは４カ月を超える期間にわたって、ｉｎ  ｖｉｖｏで有効成分の少なくとも８０％を放出する。したがって、本発明の持続放出製剤は、それを必要とする哺乳動物への投薬頻度を、他の多くの即時放出製剤または制御放出製剤よりもより少なくすることができる。
【０１４３】
本発明はさらに、ＰＰＡＲγアゴニストおよび別の治療剤を含む医薬組成物の単位剤形を含む。各単位剤形は、推奨量で使用する場合、治療有効量の本発明の医薬組成物を含む。例えば、単位剤形は、単一錠剤中に治療有効量を含むか、または２つ以上の錠剤中に治療有効量を含み、処方された量が治療有効量を含むようにすることができる。
【０１４４】
Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓとの組合せで有用なものとして本明細書に記載されている多数の追加治療剤は、特定の投与量でのヒトにおける使用に関して承認されている。本発明は、これら薬剤の承認投与量での使用または他の有効投与量での使用を想定する。
【０１４５】
一実施形態では、本発明は、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの単位剤形およびニコチンの単位剤形を含むキットを包含する。一実施形態では、ニコチンの単位剤形は、ニコチンの複数の異なる単位剤形を含み、ニコチンの異なる剤形は、嗜癖を克服し、かつニコチンから禁断を達成するために、期間にわたって交互に摂取され得る減少量を表す。ニコチンの単位剤形は、例えば、経皮貼布剤または皮膚パッチ、ガム、またはドロップ剤の形態で存在し得る。
【実施例】
【０１４６】
以下の方法を下記の実施例１〜５で使用したが、これらの実施例は、嗜癖および再発の予防に対するＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａおよびアンドログラフォリドの効果を実証するために実施された、いくつかの研究を記載するものである。
【０１４７】
動物
オスの遺伝学的に選択されたアルコール嗜好性ラットを使用した。これらの動物は、Ｃａｍｅｒｉｎｏ大学の実験医学及び公衆衛生学部（ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｍｅｒｉｎｏ）（Ｍａｒｃｈｅ、Ｉｔａｌｙ）にて、Ｃａｇｌｉａｒｉ大学の神経科学部（ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｇｌｉａｒｉ）から提供された、第１３世代のＳａｒｄｉｎｉａｎアルコール嗜好性（ｓＰ）ラットから６４世代繁殖させたものである（Ｃｏｌｏｍｂｏら、２００６年）。これらは、Ｍａｒｃｈｉｇｉａｎ  ｓＰ（ｍｓＰ）ラットと呼ばれている（Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら、２００６年）。実験の時点で、ラットの体重は３００〜３５０ｇの範囲であった。転換１２時間：１２時間の明／暗サイクル（９：３０ａ．ｍ．に消灯）、温度２０〜２２℃および湿度４５〜５５％の室内の単一ケージでラットを飼育した。注記した場合以外は、ラットは水道水および食物ペレット（４ＲＦ１８、Ｍｕｃｅｄｏｌａ、Ｓｅｔｔｉｍｏ  Ｍｉｌａｎｅｓｅ、Ｉｔａｌｙ）に自由にアクセスできるようにした。すべての手順は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ＡｎｉｍａｌｓおよびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓを順守して実施した。
【０１４８】
薬物
Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａは、Ｄｒ．Ｎｉｃｏｔｒａ（ＥＰＯ  Ｓ．ｒ．ｌ、Ｍｉｌａｎｏ）の好意によるものであり、１％のメチルセルロース、１％のＴｗｅｅｎ８０および９８％蒸留水から構成されるビヒクル中で製剤化した。これは、２ｍｇ／ｋｇの体積（ｖｏｌｕｍｅ）で経口投与した（０、１５、１５０および４５０ｍｇ／ｋｇ）。
【０１４９】
アンドログラフォリドは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から購入し、純度は９８％以上であった。これを５％のジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｐｈｏｘｉｄｅ）（ＤＭＳＯ）に溶解させ、腹腔内投与した（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）。注射体積は１ｍｌ／ｋｇであった。
【０１５０】
Ｔｏｃｒｉｓ（Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＵＫ）から購入したＧＷ９６６２は１０％ＤＭＳＯおよび３％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解させ、蒸留水を加えて最終体積（５μｇ／μｌ）に調節した。ＧＷ９６６２は、先端が室（ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）へと突き出るようにガイドカニューレよりも２．５ｍｍ長いステンレス鋼のインジェクターを用いてラット１匹当たり１μｌの体積でＩＣＶ注射した。
【０１５１】
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から購入したヨヒンビンは蒸留水に溶解させ、１ｍｌ／ｋｇの体積でｉ．ｐ．（腹腔内）注射した。
【０１５２】
アルコール溶液は、水道水にアルコール９５％（ｖ／ｖ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を希釈し、毎日新しく調製した。
【０１５３】
頭蓋内手術
脳室内（ＩＣＶ）薬物注射用の２２ゲージガイドカニューレは次の座標で側脳室へ定位移植した：ブレグマに関して前後方向（ＡＰ）＝１．０；横方向（Ｌ）＝１．８；腹側（Ｖ）＝２．０。
【０１５４】
２本のボトル選択パラダイム
流体の選好試験に広く使用されている方法は２本のボトル選択パラダイムであり、この場合、水および１０％（ｖ／ｖ）アルコール溶液は、金属製の飲用口を備えた目盛付き飲料チューブで提供し、それらの消費は目盛付きチューブから消費された容積を読みとることで測定した。食物摂取は食品容器を秤量し、こぼすことを考慮に入れて測定した。アルコール、水および食物摂取は、ｇ／ｋｇとして表し、体重差による影響を少なくする。
【０１５５】
オペラントトレーニング
この試験は、遮音し換気されている環境の小区画に配置された標準オペラントチャンバー（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅ、Ｓｔ  Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）を用いて行った。各チャンバーは、チャンバーのフロントパネル中央にグリッドフロアの４ｃｍ上に位置する飲料リザバー（容積容量：０．３０ｍｌ）と、飲料容器の３ｃｍ右または左に位置する２つの可倒式レバーを備えていた。フロントパネル上に位置するスピーカーおよびライトによって聴覚刺激および視覚刺激を与えた。マイクロコンピューターによって、流体の送達、聴覚刺激および視覚刺激の付与、ならびに行動データの記録を制御した。
【０１５６】
統計分析
アルコール摂取と再開に関する研究については、結果の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用し、適切な場合には、それに続いてＮｅｗｍａｎ  Ｋｅｕｌｓ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定を行った。特に、アルコール飲用に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａおよびアンドログラフォリドの効果は、（処置）の間の一要因と（時間）内の一要因を用いて２元配置ＡＮＯＶＡにより分析した。再開実験については、弁別は、（時間）内の一要因と（自己投与状態）の間の一要因を用いて２要因ＡＮＯＶＡによって分析した。消去セッションおよび再開セッション中の応答間の差は、ビヒクル処置群で、被験体内一元配置（ｏｎｅ−ｗａｙ  ｗｉｔｈｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ）ＡＮＯＶＡにより分析した。再開および薬物の効果は、被験体内一要因（再開、または用量）ＡＮＯＶＡによって個別に分析した。統計的有意差を判定し、図２〜９に＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１のレベルで示す。
【０１５７】
（実施例１）
ｍｓＰラットにおけるアルコール摂取に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果。
【０１５８】
自発的アルコール摂取に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果を評価するため、発明者は、Ｍａｒｃｈｉｇｉａｎ  Ｓａｒｄｉｎｉａｎ（ｍｓＰ）ラットの、アルコール乱用の検証された動物モデルにおいて、２本のボトル選択パラダイムを使用した（Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら、２００６年；Ｈａｎｓｓｏｎら、２００６年）。ＭｓＰラットは、アルコール摂取の安定したベースラインに到達するまで（５〜７ｇ／ｋｇ／日）、１日につき２４時間１０％（ｖ／ｖ）アルコールを飲用するように訓練した（水とアルコールの間の自由選択）。処置の開始前、ラットは数日間、薬の投与手順について訓練され、その間はラットにビヒクルを与えた。この時点で、動物の一群（Ｎ＝２７）には、動物の各群（Ｎ＝９／群）に異なる用量の薬物を投与する被験体（間）計画を使用し、アルコール摂取に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（０、１５および１５０ｍｇ／ｋｇ）の効果について試験した。処置は連続４日間継続し、薬物またはビヒクルは、明暗サイクルの暗期を開始する１２時間前および１時間前の毎日２回投与した。
【０１５９】
アルコール、水および食物摂取を０．５、２、８および２４時間の時点で毎日モニターした。実施したすべての実験について、摂取は薬物処置期間が終了してからさらに数日間記録した。得られた結果に基づき、同一の実験条件下で、後続試験を高用量のＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ、４５０ｍｇ／ｋｇを使用して行った。この目的においては、ｍｓＰラットの新しいコホート（Ｎ＝１８）を２群に分割した。上記に記載したレジメ投与に従って、第１群（Ｎ＝９）にはビヒクルを与え、第２群（Ｎ＝９）にはＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ４５０ｍｇ／ｋｇを与えた。
【０１６０】
結果
Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａを投与すると、ｍｓＰラットにおける自発的アルコール摂取が有意に低下した（図２）。分散分析（ＡＮＯＶＡ）では、０．５時間の時点でのみ処置の有意な全体的効果が認められた［Ｆ（２，２４）＝８．１７、ｐ＜０．０１］。ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定から示されるように、最も高い薬物用量（Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ、１５０ｍｇ／ｋｇ）では、処置の２日目および４日目にアルコール消費が有意に低減した（＊ｐ＜０．０５）。１５ｍｇ／ｋｇの低用量注射では、処置の３日目にのみ有効であった（＊ｐ＜０．０５）。水と食物消費は、薬物により有意に影響されることはなかった（データは示さず）。処置の終了時点で、ラットは薬物の影響から段階的に回復し、アルコールと食物摂取は次第に前処置レベルに戻った。
【０１６１】
第２の実験において、全体的ＡＮＯＶＡは、０．５時間［Ｆ（１，１６）＝１４．２６；ｐ＜０．００１］、２時間［Ｆ（１，１６）＝１６．１４；ｐ＜０．００１］、８時間［Ｆ（１，１６）＝３５．８７；ｐ＜０．００１］および２４時間［Ｆ（１，１６）＝３０．３４；ｐ＜０．００１］でのアルコール摂取に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの有意な処置効果を明らかにした。Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定により、このより高用量の薬物（４５０ｍｇ／ｋｇ）は、試験したすべての時点に関して、処置の２日目から開始するアルコール消費を有意に低減することを確認した（図３）。食物消費は、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ処置によって有意に影響されることはなかったが、わずかながら増加傾向が観察された（データは示さず）。水分摂取は非常に少なく、薬物によって影響されることはなかった（データは示さず）。処置の終了時点で、ラットは薬物の影響から段階的に回復し、アルコールと食物摂取は前処置レベルに次第に戻った（データは示さず）。
【０１６２】
（実施例２）
ｍｓＰラットにおけるヨヒンビン誘発性アルコール探索の再開に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果。
【０１６３】
実験は３つの相からなっていた：オペラント自己投与トレーニング相：動物（Ｎ＝８）を、定率１強化スケジュール（ｆｉｘｅｄ−ｒａｔｉｏ  １  ｓｃｈｅｄｕｌｅ  ｏｆ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ）で毎日３０分間（３０−ｍｉｎ）のセッションで１０％アルコール（ｖ／ｖ）を自己投与するように訓練し、この場合、各応答により０．１ｍｌの流体が送達された。トレーニングの最初の６日間、ＦＲ−１スケジュール上で、０．２％（ｗ／ｖ）サッカリン溶液を含有する１０％（ｖ／ｖ）アルコールに対するレバーをラットに押させた。後日、ＦＲ−１、タイムアウト５秒（ＴＯ  ５ｓ）の強化スケジュールで１０％アルコール溶液（ｖ／ｖ）を自己投与するようにｍｓＰラットを訓練した。ＴＯ期間は、５秒間、右側レバー上の白色ハウスライト（ｗｈｉｔｅ  ｈｏｕｓｅ  ｌｉｇｈｔ）を照射することによって合図した。１０％（ｖ／ｖ）アルコールの自己投与は、応答の安定したベースラインに達するまで続けた。
【０１６４】
消去相。アルコール自己投与の最終セッション後、動物に３０分間の消去セッションを受けさせた。レバーの応答は送達機構を作動させたが、アルコールは送達されなかった。強化スケジュールは、レバー応答が強化されなかった以外は、アルコール自己投与セッション中に使用されるものと同じである。消去の最終３日間で、動物に薬物投与手順の訓練を行った。
【０１６５】
ヨヒンビン誘発性の再開。
消去の最終セッションの翌日、ｍｓＰラットを同一消去状態下に導き、３０分間の再開試験に供した。ヨヒンビン誘発性アルコール探索行動の再開に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果を評価するため、動物（Ｎ＝８）を３群（Ｎ＝２〜３／群）に分割し、再開試験の１時間前にＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（０、１５０および４５０ｍｇ／ｋｇ）で経口的に処置した。ヨヒンビン（１．２５ｍｇ／ｋｇ）は、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ投与の３０分後に腹腔内投与した。動物は、カウンターバランスラテン方格法によってすべての薬物処置を施した。薬物試験の間は４日間隔とし、その間、動物は消去セッションに供した（Ｃｉｐｐｉｔｅｌｌｉら、２００８年）。
【０１６６】
結果
結果から、１０％（ｖ／ｖ）アルコール応答の安定的ベースラインが９日間の自己投与期間をかけて確立されたことが示された。このアルコール自己投与相後に、消去トレーニングを開始し、アルコールに対する応答は次第に減少した。ヨヒンビンの投与は、アルコールに対するオペラント応答を有意に回復させた［Ｆ（１，７）＝４９．３４、ｐ＜０．００１］（図４）。Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａによる前処置は、ヨヒンビンの作用を有意に低減した［Ｆ（２，７）＝３２．９９；ｐ＞０．００１］。Ｐｏｓｔ  ｈｏｃ分析では、試験したＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの両用量（１５０および４５０ｍｇ／ｋｇ）の投与後に、有意な再開の抑制が実証された（ｐ＜０．００１）。非有効レバーの応答は、処置によって影響を受けなかった［Ｆ（２，７）＝２．１４；ｐ＞０．０５］。
【０１６７】
（実施例３）
ｍｓＰラットにおける合図誘発性アルコール探索の再開に対するＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果。
条件付け相。オペラントチャンバー（上記参照）を使用し、ｍｓＰラットに、１０％アルコールと水を弁別するよう訓練した。アルコールに関する弁別刺激はオレンジ抽出物の香り（Ｓ＋）から構成され、水の利用可能性（すなわち、報酬なし）はアニス抽出物（Ｓ−）をシグナルとした。嗅覚刺激は、それぞれの抽出物の６〜８滴をオペラントチャンバーの床敷きへ付着させることによって発生させた。さらに、アルコールを送達させるそれぞれのレバー押しは、５秒間のチャンバーハウスライトの照明とペアであった。対応する水セッションの間の合図は、５秒間のホワイトノイズ音であった。これらの刺激を付与すると同時に、５秒間のタイムアウト期間が実施され、この間は、応答を記録したが強化しなかった。アルコール利用可能性に関するＳ＋またはＳ−として作用する嗅覚刺激をレバーの伸長前に１分間導入し、３０分間のセッション全体を通して存在を維持させた。セッションの間にチャンバーの床敷きを交換し、床敷きトレーを清潔にした。条件付け相の最初の３日間は、ラットにアルコールセッションだけを行った。次いで、アルコールセッションと水セッションを、トレーニング日を通じてランダムな順序で行い、すべてのラットが全１０回のアルコールセッションと１０回の水セッションを受けるように制約した。
【０１６８】
消去相。条件付けの最終日の後、ラットに３０分間の消去セッションを施した。この段階中、セッションはレバーの伸長によって開始されたが、弁別刺激の提供はなかった。レバーでの応答はシリンジポンプを作動したが、液体の送達または応答付随の合図（ハウスライトまたは音）の提供はなかった。
【０１６９】
再開試験。再開試験は、最終消去セッションの翌日開始した。この試験は、アルコールおよび水を利用可能にしなかったことを除いて、条件付け相の間の条件と同一の条件下で３０分継続した。両レバーの伸長およびアルコールＳ＋または水Ｓ−の対の刺激を与えることでセッションを開始した。それぞれの弁別刺激はセッション全体の期間中は存在を維持しており、先に有効なレバーでの応答に続いて送達機構が作動し、Ｓ＋条件のハウスライトまたはＳ−条件のホワイトノイズが５秒間与えられた。ＭｓＰラットを１日目にＳ−条件下で試験し、２日目からＳ＋条件下で試験した。処置の開始前に、ラットに３日間薬物投与手順の訓練を行い、その間、ラットにビヒクルを与えた。Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａが合図誘発性アルコール探索の再開を予防することができるかどうかを評価するため、ラット（Ｎ＝９）には、再開試験の１時間前に、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（０、１５０および４５０ｍｇ／ｋｇ）によりＯＳごとに処置を行った。カウンターバランスラテン方格法によってすべての薬物処置を動物に施した。薬物試験の間は間隔を４日間とし、その間、動物はホームケージ内に残した（Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら、２００１年ａ、ｂ；Ｃｉｐｐｉｔｅｌｌｉら、２００８年；Ｅｃｏｎｏｍｉｄｏｕら、２００６年）。
【０１７０】
結果
動物がアルコールと水を弁別した条件付け相を通して、ラットは、アルコールに対して強い嗜好を示した。消去中、レバー押しは次第に減少した。この再開試験において、ＡＮＯＶＡにより、合図がアルコール探索に対して有意な全体的効果を有することが示された［Ｆ（２，８）＝１０．２８；ｐ＜０．０１］。さらなる詳細な分析からは、消去の最終日と比べて、Ｓ＋下でロバストな応答の再開が示された（≠≠ｐ＜０．０１）が、Ｓ−下では示されなかった。図５に示すように、アルコール探索の条件つき再開は、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａによる前処置により有意に変化することはなかった［Ｆ（２，８）＝０．４４；ｐ＞０．０５］。非有効レバーでの応答は、この処置により影響を受けなかった［Ｆ（２，８）＝０．８１；ｐ＞０．０５］。
【０１７１】
（実施例４）
ｍｓＰラットにおけるアルコール摂取に対するアンドログラフォリドの効果。
自発的アルコール摂取に対するアンドログラフォリドの効果を評価するため、発明者は、Ｍａｒｃｈｉｇｉａｎ  Ｓａｒｄｉｎｉａｎ（ｍｓＰ）ラットの、アルコール乱用の検証された動物モデルにおいて２本のボトル選択試験を使用した（Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら、２００６年；Ｈａｎｓｓｏｎら、２００６年）。ＭｓＰラットには、アルコール摂取の安定したベースライン（５〜７ｇ／ｋｇ／日）に到達するまで、１日につき２４時間１０％（ｖ／ｖ）アルコールを飲むように訓練を行った（水とアルコールの間の自由選択）。処置の開始前に、ラットには３日間薬物投与手順の訓練を行い、その間、ラットにはビヒクルを与えた。この時点で、動物（Ｎ＝２７）は、それぞれの動物（Ｎ＝９／群）群に薬物の異なる用量を与える被験体間計画を使用して、アルコール摂取に対するアンドログラフォリド（０、５および１０ｍｇ／ｋｇ）の効果について試験した。処置は３日間連続して行われ、薬物またはビヒクルは毎日２回、明暗サイクルの暗期の開始前１２時間および３０分に投与した。アルコール、水および食物消費は、０．５、２、８および２４時間で毎日モニターした。すべての実験について、実施された摂取は、薬物処置期間の終了後さらに３日間記録した。
【０１７２】
結果
アンドログラフォリド投与は、ｍｓＰラットにおける自発的アルコール摂取を有意に低減した（図６）。ＡＮＯＶＡにより、有意な全体的処置効果が明らかになった［Ｆ（２，２４）＝１７．８、ｐ＜０．０１］。最も高い薬物用量（１０ｍｇ／ｋｇ）については、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定で示されたように、効果が処置の２日目（３日目）から現われ、処置期間（３〜４日目）を通して有意なまま維持された。低用量（５ｍｇ／ｋｇ）については、処置効果は経時的に増加し、対照との統計的な差は、すべての時点に関して処置の最終日に観察された。水および食物の消費は薬物処置により変化はしなかったが、わずかな増加傾向がアンドログラフォリドのより高い用量に関して０．５時間で観察された（図７）。処置の終了のときに、ラットは薬物効果から徐々に回復し、アルコール摂取も前処置レベルまで次第に戻った。
（実施例５）
【０１７３】
ｍｓＰラットにおけるアルコール摂取のアンドログラフォリド誘導性低減に対する中枢ＰＰＡＲγアンタゴニストの効果。
アルコール摂取に対するアンドログラフォリドの効果が脳ＰＰＡＲγ受容体によって媒介されるかどうかを調べるため、ｍｓＰラット（Ｎ＝３１）の別の群を５μｇ／ラットのＰＰＡＲγアンタゴニストＧＷ９６６２でＩＣＶ処置し、次いで、アンドログラフォリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはそのビヒクルを注射した。被験体間計画において、動物（Ｎ＝７〜８／群）のそれぞれの群には、６日間連続して異なる薬物用量を与えた。ＧＷ９６６２またはそのビヒクルは毎日２回、明暗サイクルの暗期の開始前１２時間および３０分に投与した。アンドログラフォリドをＧＷ９６６２投与直後に与えた。
【０１７４】
アルコール、水および食物の摂取は、アルコールが利用可能になったときから０．５、２、８および２４時間で記録した。
【０１７５】
結果
アンドログラフォリド処置は、２時間［Ｆ（３，２７）＝３．４５、ｐ＜０．０５］、８時間［Ｆ（３，２７）＝４．２３、ｐ＜０．０５］および２４時間［Ｆ（３，２７）＝５．４、ｐ＜０．０１］でアルコール飲用を低減するのに有効であった（１０ｍｇ／ｋｇ）（図８）。Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ検定からは、アンドログラフォリド処置は、処置の２日目から始まり、処置の全期間、アルコール消費を低減し、しかもその効果が時間依存的様式で増加することが示された。アルコール飲用に対するＰＰＡＲγアンタゴニストＧＷ９６６２の効果は同様ではなかった（ｐ＞０．０５）。しかし、ＧＷ９６６２は、処置の３日目から始まり、薬物投与が終わるまでの、８および２４時間におけるアンドログラフォリドの効果をブロックした（図９）。水の摂取は薬物処置により影響されなかった（データは示さず）。ＡＮＯＶＡからは、食物摂取に有意な全体的変化がなかったことが明らかとなった（データは示さず）。
（実施例６）
【０１７６】
ヨヒンビン誘発性のニコチン探索再開に対するＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  Ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果。
以下の試験を実施し、ヨヒンビン誘発性ニコチン探索の再開に対するＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  Ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果を評価した。
【０１７７】
静脈内カテーテル挿入。動物に、チレタミン塩酸塩（５８．１７ｍｇ／ｍｌ）およびゾラゼパム塩酸塩（５７．５ｍｇ／ｍｌ）を含有する溶液１００〜１５０μｌを筋肉内注射することにより、麻酔する。ＩＶ手術に関し、切開により、右頸静脈を露出させる。Ｍｉｃｒｏ−Ｒｅｎａｔｈａｎｅチューブから作製したカテーテル（Ｉ．Ｄ．＝０．０２０インチ、Ｏ．Ｄ．＝０．０３７インチ）を血管と背中の間の皮下に配置する。血管に挿入した後、カテーテルの近位端は、外科用絹糸を用いて血管の下にある筋肉に固定させる。カテーテルの遠位端は、９０°の角度で曲げてステンレス鋼製カニューレに取り付ける。カニューレは、動物の背中に歯科用セメントで作製しプラスチックキャップで覆った支持体に挿入する。手術後１週間、ラットは、０．２ｍｌの抗生物質セフォタキシムナトリウム（２６２ｍｇ／ｍｌ）で毎日処置する。実験期間中、カテーテルは、０．２〜０．３ｍｌのヘパリン化食塩溶液で毎日フラッシングする。毎日体重をモニターし、カテーテル開存性は、チオペンタールナトリウム（２５０ｍｇ／ｍｌ）溶液０．２〜０．３ｍｌの注射によりほぼ３日ごとに確認する。反射運動に即時消失がある場合には、カテーテルの開存性が想定される。
【０１７８】
自己投与実験は、術後回復の１週間後に開始する。
薬物注射。ニコチン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を食塩水（０．０３ｍｇ／０．１ｍｌ）に溶解させ、静脈内（ＩＶ）投与する。塩酸ヨヒンビン（Ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ  Ｈｃｌ）は蒸留水に溶解し、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ注射の６０分後に１．２５ｍｇ／ｋｇ／ｍｌの用量で腹腔内（ＩＰ）投与した（再発試験の３０分前）。
【０１７９】
自己投与装置。自己投与ステーションは、遮音し換気されている環境の小区画で囲まれたオペラント条件付けチャンバー（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅ  Ｉｎｃ）から構成されている。それぞれのチャンバーは、チャンバーの前面パネルに配置されている、伸縮自在のレバーを２本備えている。ニコチンは、セッションの開始前に、カテーテルと連結されたプラスチックチューブによって送達される。注入ポンプは有効レバーの応答により作動し、一方、非有効レバーにおける応答は記録されるが、いかなるプログラム結果ももたらさない。ポンプの作動によって０．１ｍｌの流体が送達される（ニコチン用量０．０３ｍｇ）。ＩＢＭ互換性コンピューターが流体の送達と行動データの記録を制御する。
【０１８０】
ヨヒンビンストレス誘発性ニコチン探索の再開。薬物探索の再開は、ノルアドレナリン作動性ニューロンの興奮を増加させ（Ａｇｈａｊａｎｉａｎら、１９８２年）、ノルエピネフリンを放出する（Ａｂｅｒｃｒｏｍｂｉｅら、１９８８年）ことが公知の化合物α−２アドレナリン作動性受容体アンタゴニストであるヨヒンビンを投与することにより得られる。したがって、それは薬理学的ストレッサーとして作用し（Ｃｈａｒｎｅｙら、１９８３年；Ｈｏｌｍｂｅｒｇら、１９６２年、Ｌｅｅら、２００４年；Ｌｅら、２００５年）、ストレス誘発性ニコチン探索に対するＡｎｄｒｏｐｒａｐｈｉｓ  Ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果を調査するために使用される。
【０１８１】
トレーニング相。Ｗｉｓｔａｒラットには、応答の安定したベースラインに到達するまで、ＦＲ１強化スケジュール下で毎日２時間のセッションにおいてニコチン自己投与の訓練を行う。注入中に、刺激のハウスライトを２０秒間点灯する（タイムアウト；ＴＯ）。ＴＯ期間中のレバー押しはカウントされ、さらなる注入は生じない。
【０１８２】
消去相。ニコチン自己投与の最終セッション後に、レバー応答が消去レベル（１０±５回の右レバー押し）へ減少するまで、動物に毎日１回６０分の消去セッションを行う。消去応答中、有効レバーは送達機構を作動するが、ニコチンの送達は生じない。
【０１８３】
ヨヒンビンストレス誘発性の再開に対するＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓの効果。最終の消去セッションの翌日、被験者内カウンターバランスデザインで、動物に０、１５０および４５０ｍｇ／ｋｇの用量でＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  Ｐａｎｉｃｕｌａｔａ抽出物をＯＳ投与し、ヨヒンビン（１．２５ｍｇ／ｋｇ）またはそのビヒクルの投与１時間前に与える。ヨヒンビン投与の３０分後、動物（Ｎ＝１５）を自己投与装置に置き、２時間レバー押しを記録する。カウンターバランスラテン方格法において、それぞれの動物にすべての薬物処置を施す。各薬物試験の間には２日間隔をおき、その間、動物は消去セッションに供する。
【０１８４】
結果
データが正規分布していないため、統計分析は、複数の従属試料を比較することにより、ノンパラメトリック検定を使用して行う（Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＡＮＯＶＡ  ＆  Ｋｅｎｄａｌｌの一致）。比較は、ビヒクルと４５０ｍｇ／ｋｇ群の間の有意性を示すＷｉｌｃｏｘｏｎマッチドペア検定により行う（図１０を参照）。一元配置ＡＮＯＶＡからは、消去と比べて、ヨヒンビン処置したラットにおける有意な応答再開が明らかになった（ｐ＜０．００１）。
【０１８５】
これらの結果は、アルコール摂取および再発様行動の減少における天然ＰＰＡＲγ関連リガンドとしてのＡ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの効果を実証しており、その結果は、合成ＰＰＡＲγリガンドの耐用性および安全プロフィールにもかかわらず、合成ＰＰＡＲγアゴニストによる処置と比較した場合に、多大な利点を提供することができる。アルコール消費の低減も、Ａ．ｐａｎｉｃｕｌａｔａの主要かつ最大有効成分であるアンドログラフォリドを使用することによって確認され、この効果の信頼性を確実にする。最後に、アンドログラフォリドによって誘導されるアルコール消費の減少は、中枢で発現されるＰＰＡＲγの選択的アンタゴニズムによってブロックされることが注目に値し、このことは、この効果がＰＰＡＲγ媒介性であることを示している。
【０１８６】
上記の各種実施形態を組み合わせてさらなる実施形態を提供することができる。本明細書中で参照され、かつ／または出願データシートに列挙されているすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、参照によりその全体を本明細書に援用するものとする。実施形態の態様は、各種特許、出願および刊行物の概念を利用してさらなる実施形態を提供するために必要である場合、変更することができる。
【０１８７】
上記の詳細な説明を参照し、実施形態にこれらの変更および他の変更を行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用されている用語は、明細書および特許請求の範囲で開示されている具体的な実施形態に請求項を限定するものと解釈するものではなく、こうした請求項が権利を与えられる等価物の全範囲とともに、可能性のあるすべての実施形態を含むものと解釈されたい。したがって、特許請求の範囲は本開示によって限定されるものではない。
【０１８８】
参考文献
【数１】
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【数２】
2015522038.tif 000004
【数３】
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【数４】
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【数５】
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【数６】
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【数７】
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【数８】
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【数９】
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【数１０】
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【数１１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１】
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【国際調査報告】
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