(57)【要約】  一態様では、本発明は、ＨＣＶ治療法であって、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（ＡＢＴ−４５０（化合物１）またはダノプレビルのような）およびシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤（リトナビルまたはコビシスタットのような）をこれを必要とする患者に投与することを含み、リトナビルを薬物動態学的ブースターとして使用して該ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善するＨＣＶ治療法を特徴とする。ＨＣＶ治療法は、治療の前後に、総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験することを必要としない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶを処置するための方法であって、有効量のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルをＨＣＶ患者に投与することを含み、前記処置の前後に、前記患者における総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験しない、方法。
【請求項２】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が化合物１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤がダノプレビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
別のＨＣＶ剤が、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＣＤ８１阻害剤または内部リボソーム侵入部位阻害剤から選択される別の抗ＨＣＶ剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
別のＨＣＶ剤が、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤から選択される別の抗ＨＣＶ剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルを前記患者に２４週間以下にわたって少なくとも１日１回投与することを含み、前記処置がインターフェロンを前記患者に投与することを含まない、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルを前記患者に１２週間以下にわたって少なくとも１日１回投与することを含み、前記処置がインターフェロンを前記患者に投与することを含まない、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルを前記患者に１２週間にわたって少なくとも１日１回投与することを含み、前記処置がインターフェロンを前記患者に投与することを含まない、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記別の抗ＨＣＶ剤が化合物２である、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記別の抗ＨＣＶ剤が化合物３である、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記別の抗ＨＣＶ剤が化合物４である、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
リバビリンを前記患者に投与することをさらに含む、請求項６から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
別のＨＣＶ剤が、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤から選択される別の抗ＨＣＶ剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルを前記患者に２４週間以下にわたって少なくとも１日１回投与することを含み、前記処置がインターフェロンを前記患者に投与することを含まない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルを前記患者に１２週間以下にわたって少なくとも１日１回投与することを含み、前記処置がインターフェロンを前記患者に投与することを含まない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルを前記患者に１２週間にわたって少なくとも１日１回投与することを含み、前記処置がインターフェロンを前記患者に投与することを含まない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記別の抗ＨＣＶ剤がメリシタビンである、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
リバビリンを前記患者に投与することをさらに含む、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＨＣＶを処置するための方法であって、有効量のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびコビシスタットをＨＣＶ患者に投与することを含み、前記処置の前後に、前記患者における総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験しない、方法。
【請求項２０】
前記処置がインターフェロンを前記患者に投与することを含まない、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年６月２７日に出願された米国仮出願第６１／６６５，０１９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のヘパシウイルス属に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープＨＣＶビリオンは、単一の連続したオープンリーディングフレームにおいて、すべての公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する。このオープンリーディングフレームは約９５００ヌクレオチドを含み、３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする。このポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。
【０００４】
慢性ＨＣＶ感染症は、肝硬変および肝細胞癌腫を含む進行性肝臓病変に関連する。慢性Ｃ型肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロン−αで処置することができる。多くの使用者が副作用に悩まされ、体からのウイルス除去が不完全であることが多いため、有効性および忍容性には依然として実質的な制限がある。従って、ＨＣＶ感染症を処置するための新たな治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、リトナビルを使用してＨＣＶを処置する方法を特徴とする。リトナビルは強力なシトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤であり、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される薬物の薬物動態学的ブースターとして機能することができる。下記ダノプレビルおよび化合物１などの多数のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、ＣＰＹ３Ａ４によって代謝される。リトナビルとこれらのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とを同時投与することにより、これらの薬物の薬物動態（例えば、ＡＵＣまたはＣｍｉｎ）を有意に改善することができ、このことは投与を減らし、その結果、これらの薬物に関連する副作用を軽減することにつながる。
【０００６】
しかしながら、リトナビルは、コレステロールおよびトリグリセリドレベルの上昇を引き起こすことが公知である。この結果、リトナビルを薬物動態学的ブースターとして使用するには、多くの場合、治療の前後に、総コレステロールおよびトリグリセリドレベルをモニタリングすることが必要である。例えば、ＦＤＡが承認したＫａｌｅｔｒａ（登録商標）Ｄｒｕｇ  Ｌａｂｅｌ（２０１２年５月改訂）を参照のこと。
【０００７】
予想外のことに、本発明は、リトナビルを使用してＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善すると、総コレステロールおよびトリグリセリドレベルが上昇しないことを見出した。従って、これらのＨＣＶ処置については、治療の前後に、総コレステロールおよびトリグリセリドレベルをモニタリングする必要はない。
【０００８】
従って、一態様では、本発明は、ＨＣＶを処置するための方法を特徴とする。この方法は、有効量のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルをＨＣＶ患者に投与することを含み、処置の前後に、前記患者における総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験しない。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤はＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、リトナビルは薬物動態学的ブースターとして使用される。リトナビルは、例えば限定されないが、投与１回当たり１００から２００ｍｇの量で使用することができる。好ましくは、リトナビルは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤との同時投与１回当たり１００ｍｇの量で使用される。好ましくは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、化合物１またはダノプレビル；およびより好ましくは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、化合物１である。
【０００９】
本発明のこの態様の一実施形態では、この方法は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＣＤ８１阻害剤または内部リボソーム侵入部位阻害剤などの別の抗ＨＣＶ剤を患者に投与することをさらに含む。
【００１０】
別の実施形態では、この方法は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を患者に投与することをさらに含む。
【００１１】
さらに別の実施形態では、この方法は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせを患者に投与することをさらに含む。
【００１２】
また別の実施形態では、この方法は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルを患者に２４週間以下（例えば、処置継続期間は、２４週間、２０週間、１８週間、１６週間、１４週間または１２週間であり得る。）にわたって少なくとも１日１回投与することを含み、処置レジメン全体がインターフェロンを患者に投与することを含まない。好ましくは、この方法は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を患者に投与することをさらに含む。また好ましくは、この方法は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせを患者に投与することを含む。
【００１３】
また別の実施形態では、この方法は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルを患者に１２週間以下（例えば、処置継続期間は、１２週間、１０週間または８週間であり得る。）にわたって少なくとも１日１回投与することを含み、処置レジメン全体がインターフェロンを患者に投与することを含まない。好ましくは、この方法は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を患者に投与することをさらに含む。また好ましくは、この方法は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせを患者に投与することを含む。
【００１４】
また別の実施形態では、この方法は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルを患者に１２週間にわたって少なくとも１日１回投与することを含み、処置レジメン全体がインターフェロンを患者に投与することを含まない。好ましくは、この方法は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を患者に投与することをさらに含む。また好ましくは、この方法は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせを患者に投与することを含む。
【００１５】
非限定的な例として、本発明のこの態様またはこの任意の実施形態で用いられるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は化合物１であり得、前記別の抗ＨＣＶ剤（使用される場合）は化合物２であり得る。別の非限定的な例として、本発明のこの態様またはこの任意の実施形態で用いられるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は化合物１であり得、前記別の抗ＨＣＶ剤（使用される場合）は化合物３であり得る。別の非限定的な例として、本発明のこの態様またはこの任意の実施形態で用いられるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は化合物１であり得、前記別の抗ＨＣＶ剤（使用される場合）は化合物４であり得る。別の非限定的な例として、本発明のこの態様またはこの任意の実施形態で用いられるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は化合物１であり得、前記別の抗ＨＣＶ剤（使用される場合）は化合物２および化合物４の組み合わせであり得る。別の非限定的な例として、本発明のこの態様またはこの任意の実施形態で用いられるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は化合物１であり得、前記別の抗ＨＣＶ剤（使用される場合）は化合物３および化合物４の組み合わせであり得る。別の非限定的な例として、本発明のこの態様またはこの任意の実施形態で用いられるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤はダノプレビルであり得、前記別の抗ＨＣＶ剤（使用される場合）はメリシタビンであり得る。
【００１６】
本発明のこの態様ならびにこの各実施形態および実施例では、この方法は、例えば限定されないが、リバビリンを患者に投与することをさらに含む。
【００１７】
本発明のこの態様ならびにこの各実施形態および実施例では、この方法は、例えば限定されないが、処置レジメン全体を通してリバビリンを患者に投与することを含まない。
【００１８】
別の態様では、本発明は、少なくとも２つの直接作用型抗ウイルス剤（ＤＡＡ）を使用してＨＣＶを処置する方法であって、２つのＤＡＡの１つが、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝されるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、これをリトナビルと同時投与してこの薬物動態を改善する方法を特徴とする。好ましくは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、リトナビルと共に単一の組成物中に同時配合される。処置全体の継続期間は、１２週間以下である（例えば、継続期間は、１２週間、１１週間、１０週間、９週間または８週間であり得る；好ましくは、処置継続期間は、１２週間である。）。処置は、少なくとも２つのＤＡＡをＨＣＶ感染被験体に投与することを含み、処置の前後に、患者における総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験しない。処置は、インターフェロンを投与することを含まない。処置は、リバビリンを投与することを含み得る；または、処置は、リバビリンを投与することを含まない。少なくとも２つのＤＡＡを同時投与または逐次投与することができる。例えば、あるＤＡＡを１日１回投与することができ、別のＤＡＡを１日２回投与することができる。別の例として、２つのＤＡＡを１日１回投与する。また別の例では、２つのＤＡＡをリトナビルと一緒に単一の組成物中に同時配合し、（例えば、１日１回）同時投与する。非限定的な例として、処置される患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば遺伝子型１ａまたは１ｂに感染し得る。別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染し得る。また別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ治療未経験患者、ＨＣＶ処置経験患者、インターフェロン非応答者（例えば、無応答者、部分応答者または再発者）でもよいし、またはインターフェロン処置の候補者ではなくてもよい。治療未経験、部分応答者、応答者、再発者（即ち、リバウンド）および無応答者の患者の定義については、ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＦＯＲ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ−ＣＨＲＯＮＩＣ  ＨＥＰＡＴＩＴＩＳ  Ｃ  ＶＩＲＵＳ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＮ：ＤＥＶＥＬＯＰＩＮＧ  ＤＩＲＥＣＴ−ＡＣＴＩＮＧ  ＡＮＴＩＶＩＲＡＬ  ＡＧＥＮＴＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ（ＦＤＡ、２０１０年９月、ドラフトガイダンス）を参照のこと。
【００１９】
別の態様では、本発明は、化合物１（またはこの医薬として許容される塩）および化合物２（またはこの医薬として許容される塩）の組み合わせを使用してＨＣＶを処置する方法であって、化合物１（またはこの塩）をリトナビルと同時投与する方法を特徴とする。処置は、ＤＡＡをＨＣＶ感染被験体に投与することを含み、処置の前後に、被験体における総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験しない。処置レジメン全体の継続期間は１２週間以下である（例えば、継続期間は、１２週間、１１週間、１０週間、９週間または８週間であり得る；好ましくは、処置は、１２週間継続する。）。処置は、インターフェロンを投与することを含まない。処置は、リバビリンを投与することを含み得る；または、処置は、リバビリンを投与することを含まない。化合物１（またはこの塩）および化合物２（またはこの塩）を同時投与または逐次投与することができる。例えば、化合物１（またはこの塩）をリトナビルと一緒に１日１回投与することができ、化合物２（またはこの塩）を１日２回投与することができる。別の例では、化合物１（またはこの塩）をリトナビルおよび化合物２（またはこの塩）と一緒に１日１回投与する。また別の例では、化合物１（またはこの塩）およびリトナビルを単一の組成物中に同時配合し、（例えば、１日１回）同時投与する。非限定的な例として、処置される患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば遺伝子型１ａまたは１ｂに感染し得る。別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染し得る。また別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ治療未経験患者、ＨＣＶ処置経験患者、インターフェロン非応答者（例えば、無応答者）でもよいし、またはインターフェロン処置の候補者ではなくてもよい。
【００２０】
別の態様では、本発明は、化合物１（またはこの医薬として許容される塩）および化合物３（またはこの医薬として許容される塩）の組み合わせを使用してＨＣＶを処置する方法であって、化合物１（またはこの塩）をリトナビルと同時投与する方法を特徴とする。処置は、ＤＡＡをＨＣＶ感染被験体に投与することを含み、処置の前後に、被験体における総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験しない。処置レジメンの継続期間は１２週間以下である（例えば、継続期間は、１２週間、１１週間、１０週間、９週間または８週間であり得る；好ましくは、処置は、１２週間継続する。）。処置は、インターフェロンを投与することを含まない。処置は、リバビリンを投与することを含み得る；または、処置は、リバビリンを投与することを含まない。化合物１（またはこの塩）および化合物３（またはこの塩）を同時投与または逐次投与することができる。例えば、化合物１（またはこの塩）をリトナビルと一緒に１日１回投与することができ、化合物３（またはこの塩）を１日２回投与することができる。別の例では、化合物１（またはこの塩）をリトナビルおよび化合物３（またはこの塩）と一緒に１日１回投与する。また別の例では、化合物１（またはこの塩）およびリトナビルを単一の組成物中に同時配合し、（例えば、１日１回）同時投与する。非限定的な例として、処置される患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば遺伝子型１ａまたは１ｂに感染し得る。別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染し得る。また別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ治療未経験患者、ＨＣＶ処置経験患者、インターフェロン非応答者（例えば、無応答者）でもよいし、またはインターフェロン処置の候補者ではなくてもよい。
【００２１】
別の態様では、本発明は、化合物１（またはこの医薬として許容される塩）および化合物４（またはこの医薬として許容される塩）の組み合わせを使用してＨＣＶを処置する方法であって、化合物１（またはこの塩）をリトナビルと同時投与する方法を特徴とする。処置は、ＤＡＡをＨＣＶ感染被験体に投与することを含み、処置の前後に、被験体における総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験しない。処置レジメンの継続期間は１２週間以下である（例えば、継続期間は、１２週間、１１週間、１０週間、９週間または８週間であり得る；好ましくは、処置は、１２週間継続する。）。処置は、インターフェロンを投与することを含まない。処置は、リバビリンを投与することを含み得る；または、処置は、リバビリンを投与することを含まない。化合物１（またはこの塩）および化合物４（またはこの塩）を同時投与または逐次投与することができる。例えば、化合物１（またはこの塩）をリトナビルと一緒に１日１回投与することができ、化合物４（またはこの塩）を１日２回投与することができる。別の例では、化合物１（またはこの塩）をリトナビルおよび化合物４（またはこの塩）と一緒に１日１回投与する。また別の例では、化合物１（またはこの塩）およびリトナビルを単一の組成物中に同時配合し、（例えば、１日１回）同時投与する。また別の例では、化合物１（またはこの塩）、リトナビルおよび化合物４（またはこの塩）を単一の組成物中に同時配合し、（例えば、１日１回）同時投与する。非限定的な例として、処置される患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば遺伝子型１ａまたは１ｂに感染し得る。別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染し得る。また別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ治療未経験患者、ＨＣＶ処置経験患者、インターフェロン非応答者（例えば、無応答者）でもよいし、またはインターフェロン処置の候補者ではなくてもよい。
【００２２】
別の態様では、本発明は、化合物１（またはこの医薬として許容される塩）、化合物２（またはこの医薬として許容される塩）および化合物４（またはこの医薬として許容される塩）の組み合わせを使用してＨＣＶを処置する方法であって、化合物１（またはこの塩）をリトナビルと同時投与する方法を特徴とする。処置は、ＤＡＡをＨＣＶ感染被験体に投与することを含み、処置の前後に、被験体における総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験しない。処置レジメンの継続期間は１２週間以下である（例えば、継続期間は、１２週間、１１週間、１０週間、９週間または８週間であり得る；好ましくは、処置は、１２週間継続する。）。処置は、インターフェロンを投与することを含まない。処置は、リバビリンを投与することを含み得る；または、処置は、リバビリンを投与することを含まない。化合物１（またはこの塩）、化合物２（またはこの塩）および化合物４（またはこの塩）を同時投与または逐次投与することができる。例えば、化合物１（またはこの塩）をリトナビルと一緒に１日１回投与することができ、化合物４（またはこの塩）を１日１回投与することができ、化合物２（またはこの塩）を１日２回投与することができる。別の例では、化合物１（またはこの塩）をリトナビル、化合物２（またはこの塩）および化合物４（またはこの塩）と一緒に１日１回投与する。また別の例では、化合物１（またはこの塩）、リトナビルおよび化合物４（またはこの塩）を単一の組成物中に同時配合し、（例えば、１日１回）同時投与する。非限定的な例として、処置される患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば遺伝子型１ａまたは１ｂに感染し得る。別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染し得る。また別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ治療未経験患者、ＨＣＶ処置経験患者、インターフェロン非応答者（例えば、無応答者）でもよいし、またはインターフェロン処置の候補者ではなくてもよい。
【００２３】
別の態様では、本技術は、ダノプレビルおよびメリシタビンの組み合わせを使用してＨＣＶを処置する方法であって、ダノプレビルをリトナビルと同時投与する方法を特徴とする。処置は、ＤＡＡをＨＣＶ感染被験体に投与することを含み、処置の前後に、被験体における総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験しない。処置レジメンの継続期間は１２週間以下である（例えば、継続期間は、１２週間、１１週間、１０週間、９週間または８週間であり得る；好ましくは、処置は、１２週間継続する。）。処置は、インターフェロンを投与することを含まない。処置は、リバビリンを投与することを含み得る；または、処置は、リバビリンを投与することを含まない。少なくとも２つのＤＡＡを同時投与または逐次投与することができる。例えば、ダノプレビルをリトナビルと一緒に１日１回投与することができ、メリシタビンを１日２回投与することができる。別の例では、ダノプレビルをリトナビルおよびメリシタビンと一緒に１日１回投与する。また別の例では、ダノプレビルおよびリトナビルを単一の組成物中に同時配合し、（例えば、１日１回）同時投与する。非限定的な例として、処置される患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば遺伝子型１ａまたは１ｂに感染し得る。別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染し得る。また別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ治療未経験患者、ＨＣＶ処置経験患者、インターフェロン非応答者（例えば、無応答者）でもよいし、またはインターフェロン処置の候補者ではなくてもよい。
【００２４】
本発明の任意の態様ならびにこの各実施形態および例では、リトナビルをコビシスタットで容易に代替することができる。
【００２５】
本発明の任意の態様ならびにこの各実施形態および例では、処置の前後ではなく処置中に、総コレステロールおよびトリグリセリドレベルの試験が行われ得ない。
【００２６】
本発明の他の特徴、目的および利点は、以下の詳細な説明において明らかである。しかしながら、詳細な説明は本発明の好ましい実施形態を示すものであり、限定ではなく単に例示目的で示されていることを理解すべきである。当業者であれば、本発明の範囲内の様々な変更および改変が詳細な説明から明らかになるであろう。
【００２７】
図面は、限定ではなく例示目的で提供されている。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】４８週間のＨＣＶ治療後の総コレステロールおよびトリグリセリド変化を、１２週間のＨＣＶ治療後と比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書で使用される場合、化合物１は、（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミドを指す。化合物１は、強力なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。化合物１の合成および製剤化は、米国特許出願公開第２０１０／０１４４６０８号明細書および米国特許出願公開第２０１１／０３１２９７３号明細書（これらは両方とも、全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されている。リトナビルと同時投与する場合、化合物１またはこの医薬として許容される塩は、任意の適切な量、例えば５０ｍｇから２５０ｍｇ、好ましくは１００ｍｇから２５０ｍｇの総１日投与量などで使用することができる。例えば、化合物１またはこの医薬として許容される塩は、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５または２５０ｍｇまたはこの間にある任意の適切な量の総１日投与量で使用することができる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、化合物２は、
【００３１】
【化１】
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またはＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドを指す。化合物２およびこの医薬として許容される塩は、国際公開第２００９／０３９１２７号に記載されている。化合物２またはこの医薬として許容される塩は、任意の適切な量、例えば３００ｍｇから１８００ｍｇまたは４００ｍｇから１６００ｍｇまたは６００ｍｇから１８００ｍｇまたは８００ｍｇから１６００ｍｇまたはこの間にある任意の量の総１日投与量で投与することができる。幾つかの実施形態では、化合物２またはこの医薬として許容される塩は、１００ｍｇから８００ｍｇ、好ましくは２００ｍｇから８００ｍｇの総１日投与量で投与することができる。幾つかの実施形態では、化合物２の総１日投与量は１００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物２の総１日投与量は２００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物２の総１日投与量は３００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物２の総１日投与量は４００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物２の総１日投与量は６００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物２の総１日投与量は８００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物２の総１日投与量は１２００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物２の総１日投与量は１６００ｍｇである。
【００３２】
本明細書で使用される場合、化合物３は、
【００３３】
【化２】
2015522022.tif 000003
または（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドを指す。化合物３およびこの医薬として許容される塩は、国際公開第２００９／０３９１２７号に記載されている。例えば限定されないが、化合物３またはこの医薬として許容される塩は、５０ｍｇから１０００ｍｇまたは１００ｍｇから６００ｍｇまたは８０ｍｇから３２０ｍｇまたはこの間にある任意の量の総１日投与量で投与することができる。幾つかの実施形態では、化合物３の総１日投与量は５０ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物３の総１日投与量は８０ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物３の総１日投与量は１００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物３の総１日投与量は１６０ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物３の総１日投与量は３００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物３の総１日投与量は３２０ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物３の総１日投与量は４００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物３の総１日投与量は６００ｍｇである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、化合物４は、
【００３５】
【化３】
2015522022.tif 000004
またはジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５，ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル）ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメートを指す。化合物４は、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号明細書（これは、参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されている。非限定的な例として、化合物４またはこの医薬として許容される塩は、５ｍｇから３００ｍｇまたは２５ｍｇから２００ｍｇまたは２５ｍｇから５０ｍｇまたはこの間にある任意の量の総１日投与量で投与することができる。幾つかの実施形態では、化合物４の総１日投与量は２５ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物４の総１日投与量は、５ｍｇまたは１０ｍｇまたは２０ｍｇまたは２５ｍｇまたは３０ｍｇまたは３５ｍｇまたは４０ｍｇまたは５０ｍｇである。
【００３６】
本発明に適切なＤＡＡとしては、限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＣＤ８１阻害剤または内部リボソーム侵入部位阻害剤が挙げられる。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、例えば、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤または非ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤であり得る。
【００３７】
任意の適切な形態または製剤のリバビリンを本発明で用いることができる。リバビリンの例示的な製剤としては、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）およびＲＩＢＡＳＰＨＥＲＥ（登録商標）が挙げられる。リバビリンの例示的なプロドラッグは、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミジンの化学名を有するタリバビリンである。リバビリンおよびタリバビリンは、当技術分野で周知のリバビリンおよびタリバビリン投与に従って投与することができる。例えば、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）またはＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、単回投与または分割投与で、５００ｍｇから１５００ｍｇの１日投与量で投与することができる。幾つかの実施形態では、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）またはＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、８００ｍｇの１日投与量で投与される。幾つかの実施形態では、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、１０００ｍｇの１日投与量で投与される。幾つかの実施形態では、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）またはＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、１２００ｍｇの１日投与量で投与される。幾つかの実施形態では、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、１４００ｍｇの１日投与量で投与される。リバビリンの適切な投与量は被験体の体重に依存し、例えば、１０００から１２００ｍｇである。リバビリンの適切な総１日投与量としては、限定されないが、１日に４００ｍｇから１４００ｍｇまたは８００ｍｇから１４００ｍｇ／日または４００ｍｇから１２００ｍｇまたは８００ｍｇから１２００ｍｇが挙げられる。
【００３８】
ＨＣＶ処置に関する現在の標準治療（ＳＯＣ）としては、インターフェロン、例えばペグインターフェロン（例えば、ペグインターフェロン−α−２ａまたはペグインターフェロン−α−２ｂ、例えばＲｏｃｈｅのＰＥＧＡＳＹＳまたはＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ）と、リバビリン（例えば、ＲｏｃｈｅのＣＯＰＥＧＵＳ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＲＥＢＥＴＯＬまたはＴｈｒｅｅ  Ｒｉｖｅｒｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＲＩＢＡＳＰＨＥＲＥ）とによる処置過程が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスの遺伝子型に応じて、処置は２４から４８週間継続することが多い。他のインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロン−α−２ａ（例えば、ＲｏｃｈｅのＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロン−α−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＩｎｔｒｏｎ−Ａ）およびインターフェロンαｃｏｎ−１（コンセンサスインターフェロン）（例えば、ＶａｌｅａｎｔのＩｎｆｅｒｇｅｎ）が挙げられる。
【００３９】
インターフェロン／リバビリンベースの処置は肉体的に厳しいことが多く、一部の症例では一時的な障害につながり得る。かなりの割合の患者が、「インフルエンザ様」症候群（最も一般的なものであり、インターフェロンを週１回注射した後数日間にわたって経験する。）から重度の有害事象（貧血、心臓血管事象および精神的な問題、例えば自殺または自殺念慮を含む。）に及ぶ一連の副作用を経験するであろう。後者は、患者が経験する一般的な生理的ストレスによって悪化する。本発明は、インターフェロンを使用することなく、さらにはより短期間（例えば、１２週間以下の処置継続期間）でＨＣＶ感染症を有効に処置することを可能にする。
【００４０】
一態様では、本発明は、２つ以上のＤＡＡの組み合わせを使用してＨＣＶを処置する方法であって、ＤＡＡの１つが、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝されるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である方法を特徴とする。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤をリトナビルと同時投与してこの薬物動態を改善する。この方法は、有効量のＤＡＡの組み合わせをこれを必要とする患者に投与することを含み、処置の前後に、患者における総コレステロールおよびトリグリセリドレベルを試験しない。処置全体の継続期間は、２４週間以下継続する；例えば、処置継続期間は、２４週間、２３週間、２２週間、２１週間、２０週間、１９週間、１８週間、１７週間、１６週間、１５週間、１４週間、１３週間、１２週間、１１週間、１０週間、９週間または８週間継続する；好ましくは、処置継続期間は、１２週間継続する。より短い処置継続期間（例えば、８週間未満）も企図される。
【００４１】
本発明のこの態様に記載の処置方法は、いかなるインターフェロンを投与することも含まない。処置は、リバビリンを投与することを含んでもよいしまたは含まなくてもよい；好ましくは、処置は、リバビリンを患者に投与することをさらに含む。
【００４２】
本発明のこの態様に従って処置される患者は、治療未経験患者、処置経験患者、例えば限定されないが、再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン無応答者、またはインターフェロンを取り込むことができない患者であり得る。患者は、例えば限定されないが、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３に感染し得る。本技術のこの態様に記載の処置は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。
【００４３】
本発明のこの態様で使用されるＤＡＡは、同じ頃にまたは異なる時点で投与することができ、単一の製剤中に同時配合することもできるし、または異なる組成物中に配合することもできる。リトナビルと同時投与されるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤以外の他のＤＡＡは、例えば限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択され得る。例えば、２つ以上のＤＡＡの組み合わせは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせ（例えば、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および少なくとも１つの非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の組み合わせ、または少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および少なくとも１つのヌクレオシドもしくはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤の組み合わせ、または少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシドもしくはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤および少なくとも１つの非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の組み合わせ）であり得る。別の例では、２つ以上のＤＡＡの組み合わせは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および少なくとも１つのＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤の組み合わせであり得る。さらに別の例では、２つ以上のＤＡＡの組み合わせは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害剤および少なくとも１つのＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤の組み合わせであり得る。別の例では、２つ以上のＤＡＡの組み合わせは、少なくとも２つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の組み合わせであり得る。
【００４４】
本発明のこの態様の一例では、２つ以上のＤＡＡの組み合わせは、化合物１（またはこの塩）および化合物２（またはこの塩）の組み合わせである。化合物１（またはこの塩）は、好ましくは、リトナビルと同時配合される。
【００４５】
別の例では、２つ以上のＤＡＡの組み合わせは、化合物１（またはこの塩）および化合物３（またはこの塩）の組み合わせである。化合物１（またはこの塩）は、好ましくは、リトナビルと同時配合される。
【００４６】
さらに別の例では、２つ以上のＤＡＡの組み合わせは、化合物１（またはこの塩）および化合物４（またはこの塩）の組み合わせである。化合物１（またはこの塩）は、好ましくは、リトナビルと同時配合される。
【００４７】
さらなる例では、２つ以上のＤＡＡの組み合わせは、化合物１（またはこの塩）、化合物２（またはこの塩）および化合物４（またはこの塩）の組み合わせである。化合物１（またはこの塩）は、好ましくは、リトナビルと同時配合される。また好ましくは、化合物１（またはこの塩）、リトナビルおよび化合物４（またはこの塩）は、単一の組成物中に同時配合される。例えば、米国特許出願公開第２００５／００８４５２９号明細書および米国特許出願公開第２０１１／０３１２９７３号明細書に記載されているように、溶融押出または他の固体分散技術を使用して、リトナビルと別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および／または抗ＨＣＶ剤との固体投与製剤を調製することができる。
【００４８】
また別の例では、２つ以上のＤＡＡの組み合わせは、化合物１（またはこの塩）、化合物３（またはこの塩）および化合物４（またはこの塩）の組み合わせである。化合物１は、好ましくは、リトナビルと同時配合される。また好ましくは、化合物１（またはこの塩）、リトナビルおよび化合物４（またはこの塩）は、単一の組成物中に同時配合される。
【００４９】
さらに別の例では、２つ以上のＤＡＡの組み合わせは、メリシタビンおよびダノプレビルを含む。ダノプレビルは、好ましくは、リトナビルと同時配合される。例えば、米国特許出願第１３／４９２，２１１号明細書に記載されているように、溶融押出または他の固体分散技術を使用して、ダノプレビルおよびリトナビルを同時配合することができる。
【００５０】
さらに別の例では、この方法は、１００ｍｇのリトナビル（１日１回）および２５ｍｇの化合物４（１日１回）と一緒に１００または２００ｍｇの化合物１を投与することを含む。
【００５１】
また別の例では、この方法は、１００ｍｇのリトナビル（１日１回）および４００ｍｇの化合物２（１日２回）と一緒に１５０ｍｇまたは２５０ｍｇの化合物１を投与することを含む。
【００５２】
別の例では、この方法は、１００ｍｇのリトナビル（１日１回）および４００ｍｇの化合物３（１日１回）と一緒に１５０ｍｇの化合物１を投与することを含む。
【００５３】
別の例では、この方法は、１００ｍｇのリトナビル（１日１回）および４００ｍｇの化合物３（１日２回）と一緒に１５０ｍｇの化合物１を投与することを含む。
【００５４】
別の例では、この方法は、１００ｍｇのリトナビル（１日１回）、２５ｍｇの化合物４（１日１回）および４００ｍｇの化合物２（１日２回）と一緒に１００または１５０ｍｇの化合物１を投与することを含む。
【００５５】
別の例では、この方法は、１００ｍｇのリトナビル（１日１回）、２５ｍｇの化合物４（１日１回）および４００ｍｇの化合物３（１日２回）と一緒に１００または１５０ｍｇの化合物１を投与することを含む。
【００５６】
処置がリバビリンを投与することを含む場合、リバビリンは、患者の体重に基づいて、例えば１０００から１２００ｍｇを１日２回に分割して投与することができる。
【００５７】
他のＤＡＡも、本発明のこの態様に記載の処置レジメンに含まれ得る。好ましいＨＣＶプロテアーゼ阻害剤としては、限定されないが、テラプレビル（Ｖｅｒｔｅｘ）、ボセプレビル（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）およびＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）が挙げられる。他の適切なプロテアーゼ阻害剤としては、限定されないが、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ダノプレビル（ＲＧ７２２７／ＩＴＭＮ−１９１，Ｒｏｃｈｅ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、バニプレビル（ＭＫ−７００９，Ｍｅｒｃｋ）、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）またはこの組み合わせが挙げられる。
【００５８】
本発明で使用するのに好ましい非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、限定されないが、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ＆ＶｉｒａＣｈｅｍ）が挙げられる。好ましいヌクレオチドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、限定されないが、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）およびＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）が挙げられる。適切なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の他の適切な非限定的な例としては、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ＆ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）またはこの組み合わせが挙げられる。ポリメラーゼ阻害剤は、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）またはこの組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ）などのヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤であり得る。ポリメラーゼ阻害剤はまた、ＰＦ−００８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ＆ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ＆ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖ���ｒｔｅｘ）またはこの組み合わせなどの非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤であり得る。
【００５９】
好ましいＮＳ５Ａ阻害剤としては、限定されないが、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）およびＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）が挙げられる。適切なＮＳ５Ａ阻害剤の非限定的な例としては、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７２９５（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−８２４３９３（ＢＭＳ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）またはこの組み合わせが挙げられる。
【００６０】
適切なシクロフィリン阻害剤の非限定的な例としては、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒｏｖｉｒ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、ＮＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）またはこの組み合わせが挙げられる。
【００６１】
適切なＨＣＶ侵入阻害剤の非限定的な例としては、ＩＴＸ−４５２０（ｉＴｈｅｒｘ）、ＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）またはこの組み合わせが挙げられる。
【００６２】
本発明に適切な他のＤＡＡ剤の具体例としては、限定されないが、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害剤）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害剤）、ＩＮＸ０８１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）（ポリメラーゼ阻害剤）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）（ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤）、ＶＢＹ−３７６（プロテアーゼ阻害剤）（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ、プロテアーゼ阻害剤）、ＩＤＸ１３６（Ｉｄｅｎｉｘ、プロテアーゼ阻害剤）、ＩＤＸ３１６（Ｉｄｅｎｉｘ、プロテアーゼ阻害剤）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＳＣＨ  ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＩＤＸ−ＰＩ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＣＴＳ−１０２７（Ｃｏｎａｔｕｓ）、ＧＳ−９６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ５３０３２５３（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）またはこの任意の組み合わせが挙げられる。
【００６３】
これらのＨＣＶ阻害剤の幾つかの化学構造を以下に示す：
【００６４】
【化４】
2015522022.tif 000005
【００６５】
【化５】
2015522022.tif 000006
【００６６】
【化６】
2015522022.tif 000007
【００６７】
【化７】
2015522022.tif 000008
【００６８】
【化８】
2015522022.tif 000009
【００６９】
【化９】
2015522022.tif 000010
【００７０】
【化１０】
2015522022.tif 000011
【００７１】
【化１１】
2015522022.tif 000012
【００７２】
【化１２】
2015522022.tif 000013
【００７３】
【化１３】
2015522022.tif 000014
【００７４】
【化１４】
2015522022.tif 000015
【００７５】
【化１５】
2015522022.tif 000016
【００７６】
【化１６】
2015522022.tif 000017
【００７７】
【化１７】
2015522022.tif 000018
【００７８】
【化１８】
2015522022.tif 000019
【００７９】
【化１９】
2015522022.tif 000020
【００８０】
【化２０】
2015522022.tif 000021
【００８１】
【化２１】
2015522022.tif 000022
【００８２】
【化２２】
2015522022.tif 000023
【００８３】
【化２３】
2015522022.tif 000024
【００８４】
【化２４】
2015522022.tif 000025
また、ＢＭＳ−７９１３２５は、以下の構造
【００８５】
【化２５】
2015522022.tif 000026
を有すると報告されている。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ１．ｅａｓｌ．ｅｕ／ｅａｓｌ２０１１／ｐｒｏｇｒａｍ／Ｐｏｓｔｅｒｓ／Ａｂｓｔｒａｃｔ６８０．ｈｔｍ；およびｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６６４６２５における刊行物も参照のこと。ＧＳ−５８８５については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔａｐ．ｏｒｇ／２０１１／ＥＡＳＬ／ＥＡＳＬ＿６８．ｈｔｍ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ１．ｅａｓｌ．ｅｕ／ｅａｓｌ２０１１／ｐｒｏｇｒａｍ／Ｐｏｓｔｅｒｓ／Ａｂｓｔｒａｃｔ１０９７．ｈｔｍ；およびｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１３５３２４８における刊行物を参照のこと。
【００８６】
本明細書に記載される任意のＨＣＶ阻害剤またはＤＡＡは、治療処置または医薬製剤で使用する場合、適切な塩の形態を包含する。
【００８７】
本発明の任意の態様ならびにこの各実施形態および例では、リトナビルをコビシスタットで容易に代替することができる。
【００８８】
本発明の任意の態様ならびにこの各実施形態および実施例では、処置の前後ではなく処置中に、総コレステロールおよびトリグリセリドレベルの試験が行われ得ない。
【００８９】
上記実施形態および以下の実施例は、限定ではなく例示目的で示されていることを理解すべきである。当業者であれば、本発明の範囲内の様々な変更および改変が本説明から明らかになるであろう。
【実施例】
【００９０】
リトナビルを含有するＨＣＶ処置レジメンは、総コレステロールおよびトリグリセリドの変化を伴わない
リトナビルでブーストしたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、血清脂質の増加を伴う。図１を参照すると、ＬＰＶはロピナビル指し、「／ｒ」はリトナビルとの同時投与を指し（例えば、ＬＰＶ／ｒは、リトナビルと同時投与したロピナビルを指す。）、ＤＲＶはダルナビル指し、ＡＴＶはアタザナビルを指し、ＦＰＶはホスアンプレナビルを指し、ＦＴＣはエムトリシタビンを指し、ＴＤＦはフマル酸テノホビルジソプロキシルを指しＡＢＴはアバカビルを指し、３ＴＣはラミブジンを指し、ＴＣは総コレステロールを指し、ＴＧは総トリグリセリドを指す。コレステロールおよびトリグリセリドのこれらの増加は、脂質代謝に関係するタンパク質の分解に関与するプロテアソームの阻害に関係し得る。しかしながら、リトナビルでブーストしたＨＣＶ処置が脂質レベルに及ぼす影響は研究されていなかった。本実施例の目的は、リトナビルを含有するインターフェロンフリーレジメンによる１２週間の処置において、ＨＣＶ患者の脂質レベルを調べることであった。
【００９１】
この試験には、４つのコホートが含まれていた：コホート１には、化合物１（１５０ｍｇ、１日１回（ＱＤ））、リトナビル（１００ｍｇ、１日１回（ＱＤ））、化合物３（４００ｍｇ、１日１回（ＱＤ））およびリバビリン（体重基準、１，０００から１，２００ｍｇ／日）を含む１２週間のインターフェロンフリー処置を受けた１１人の治療未経験患者が含まれていた；コホート２には、化合物１（２５０ｍｇ、１日１回（ＱＤ））、リトナビル（１００ｍｇ、１日１回（ＱＤ））、化合物２（４００ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ））およびリバビリン（体重基準、１，０００から１，２００ｍｇ／日）を含む１２週間のインターフェロンフリー処置を受けた１９人の治療未経験患者が含まれていた；コホート３には、化合物１（１５０ｍｇ、１日１回（ＱＤ））、リトナビル（１００ｍｇ、１日１回（ＱＤ））、化合物２（４００ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ））およびリバビリン（体重基準、１，０００から１，２００ｍｇ／日）を含む１２週間のインターフェロンフリー処置を受けた１４人の治療未経験患者が含まれていた；ならびに、コホート４には、化合物１（１５０ｍｇ、１日１回（ＱＤ））、リトナビル（１００ｍｇ、１日１回（ＱＤ））、化合物２（４００ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ））およびリバビリン（体重基準、１，０００から１，２００ｍｇ／日）を含む１２週間のインターフェロンフリー処置を受けた１７人の以前のペグインターフェロン／リバビリン非応答者が含まれていた。処置終了後４８週間にわたって、すべての被験体を経過観察した。ＨＣＶ遺伝子型１に感染しており、ＩＬ２８Ｂ  ＳＮＰ  ｒｓ１２９７９８６０ＣＣ遺伝子型であり、ＨＩＶおよびＢ型肝炎の同時感染がなく、過去３年以内の肝生検が慢性ＨＣＶに一致しており、広範囲の線維性架橋形成または肝硬変の証拠がない者に参加を限定した。
【００９２】
空腹時総コレステロール（ＴＣ）およびトリグリセリド（ＴＧ）を各試験来院時に測定した。ＮＣＥＰカットオフを使用して、ベースライン低または正常ＴＣまたはＴＧの被験体であって、高ＴＣまたはＴＧに変化した被験体の数を計算した。脂質画分は測定しなかった。
【００９３】
試験中に、グレード３または４のＴＣまたはＴＧの上昇はなかった；ＴＣまたはＴＧの上昇による有害事象の報告はなく、脂質低下剤を受けた被験体はなかった。図１で実証されているように、被験体が治療未経験患者または非応答者であるかにかかわらず、試験したＨＣＶ感染被験体では、リトナビルでブーストしたＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を含有する１２週間のＨＣＶ処置すべてが、総コレステロールまたはトリグリセリドに臨床的に有意な影響を及ぼさなかった。
【００９４】
本発明の上記説明は例示および説明を提供するが、包括的であることを意図するものでもなく、まさに開示されているものに本発明を限定することを意図するものでもない。改変および変更は上記教示を考慮して可能であり、または本発明の実施から得ることができる。従って、本発明の範囲は、特許請求の範囲およびこの均等物によって定義されることに留意されたい。
【図１】
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【国際調査報告】
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