(57)【要約】  本発明は乱用抑止性で、制御放出を提供することもできる医薬組成物に関する。本発明は、また疼痛の治療における前記医薬組成物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
乱用防止性医薬組成物であって、
（ａ）活性薬剤物質、
（ｂ）ポリエチレンオキシド、及び
（ｃ）任意に可塑剤、の均質な混合物を含むマトリックス組成物からなり、
前記医薬組成物は物理的不正加工後の即時放出は行わず、
少なくとも１種のポリエチレンオキシドが少なくとも１，０００，０００ダルトンの分子量を有する場合、前記マトリックス組成物は少なくとも５％ｗ／ｗの可塑剤を含み、
前記組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まず、及び
前記組成物はポリ（ε−カプロラクトン）を含まない、乱用防止性医薬組成物。
【請求項２】
前記マトリックス組成物が、
（ａ）１〜５０％ｗ／ｗの前記活性薬剤物質、
（ｂ）１０〜９８％ｗ／ｗの前記ポリエチレンオキシド、及び
（ｃ）０〜４０％ｗ／ｗの前記可塑剤
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記マトリックス組成物中の前記活性薬剤物質がオピオイド又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記活性薬剤物質が、ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモラミド、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、ペンタゾシン、オキシコデイン、オキシコドン、オキシモルホン、ノルヒドロコドン、ノルオキシコドン、モルヒネ６−グルクロニド、トラマドール、タペンタドール、及びジヒドロモルヒネから成る群又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記マトリックス組成物中の前記ポリエチレンオキシドが２００，０００〜１０，０００，０００ダルトンの範囲、例えば３００，０００〜１０，０００，０００ダルトンの範囲、例えば４００，０００〜１０，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有する、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ポリエチレンオキシドが、ポリエチレンオキシド２００，０００ダルトン、３００，０００ダルトン、４００，０００ダルトン、６００，０００ダルトン、９００，０００ダルトン、１，０００，０００ダルトン、２，０００，０００ダルトン、４，０００，０００ダルトン、５，０００，０００ダルトン、７，０００，０００ダルトン、及び１０，０００，０００ダルトン及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記マトリックス組成物中の可塑剤が、ポロキサマー、３５，０００〜６００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレンオキシド、及びそれらの混合物から成る群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記可塑剤が、４，０００〜１５，０００ダルトンの範囲の分子量を有するポロキサマーである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記可塑剤が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、及びそれらの混合物から成る群から選択されるポロキサマーである、請求項７及び請求項８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記マトリックス組成物が、更に活性薬剤物質を含む、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記マトリックス組成物が、更に充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、溶解度増加剤若しくは溶解度減少剤、浸透活性剤、溶媒、ゲル化剤、安定剤、放出調節剤、カルボン酸、アミノ酸、無機化合物、糖類、セルロース、セルロース誘導体、甘味剤、香味剤、及び着色剤から成る群から選択される１種以上の賦形剤を含む、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記マトリックス組成物に加えて、前記医薬組成物が更に前記マトリックス組成物を完全に覆う化粧被膜を含有し、
前記化粧被膜が、矯味被膜、防湿剤含有被膜、酸化防止剤含有被膜、着色剤含有被膜、甘味剤／香味剤含有被膜から成る群から選択され、
前記化粧被膜が、例えばリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）等の水性媒体に浸漬後、例えば１５分等の３０分以内に溶解する、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口投与のために処方される、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
錠剤として処方される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物のエタノール中における溶解度及び／又は放出速度が、水中における溶解度及び／又は放出速度以下である、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、本明細書に記載の溶出試験、粘度試験、及び粒径低下試験によって測定される前記活性薬剤物質の分離に対して抵抗性のある、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物の物理的不正加工後に得られる粒子の少なくとも９０重量％が１１００ｐｍより大きい、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物の粘度が、１００ｍＰａ・ｓより高い、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
疼痛の治療に使用される、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
臨床症状の治療方法を必要とする個体の臨床症状の治療方法であって、該方法が請求項１〜請求項１９のいずれかに記載の医薬組成物を、前記治療方法を必要とする個体に投与することを含む、治療方法。
【請求項２１】
前記個体がヒトである、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物に関する。特定の態様では、医薬組成物は乱用抑止性で、制御放出を提供する。なお、本出願において引用される全ての特許文献及び非特許文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
処方医薬組成物の乱用に対する関心が益々増大している。処方医薬組成物の乱用、即ち非医薬としての使用が深刻化する問題であることが報告されている。北米では処方医薬組成物の乱用が米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）にとって重要な課題であり、製薬産業は処方医薬組成物の乱用の可能性を減少させるために、乱用防止性医薬組成物の開発に努力をしている。一般に乱用される処方医薬組成物は、主に３つのグループ、即ち、１）疼痛に対して処方されるオピオイド、２）不安症や睡眠障害に対して処方される中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、及び３）例えば、注意欠陥多動性障害、発作性睡眠、或いは肥満に対して処方される興奮剤に分類される。
【０００３】
処方医薬組成物を乱用する方法は、多様であり、例えば、抽出、融解、揮発、物理的不正加工（例えば、粉砕、すりつぶし、破砕等）或いは直接投与が含まれる。乱用の目的に対して、処方医薬組成物から得られる活性薬剤物質又はその医薬組成物自身を投与する方法は同様に多様であり、例えば、注射、喫煙、経鼻吸引、嚥下、舌下又は口腔投与、咀嚼、及び坐剤投与等が含まれる。また、処方医薬組成物からの活性薬剤物質のアルコール誘発性の意図しない急速放出（dose-dumping）からも乱用と安全性の問題が生じる可能性がある。
【０００４】
乱用を減少させる１つの方法は、例えば、注射、喫煙、経鼻吸引、嚥下、舌下又は口腔投与、咀嚼、及び坐剤投与による組成物の活性薬剤物質の乱用を難しくすることと組み合わせた、多幸感の感覚を妨げる投与経路を有する乱用防止性制御放出医薬組成物を開発することである。
【０００５】
そのような医薬組成物を開発することは困難な可能性がある。しかしながら、ホットメルト加工技術並びに熱可塑性及び熱硬化性のプラスチック重合体の使用によって、例えば、破壊することが困難なプラスチックの性質に似た、空隙率が低く、高粘度で、高い破断強度を有する医薬組成物を得ることができる。
【０００６】
それでも、医薬組成物の乱用を完全には排除することはできないが、本発明は、処方医薬組成物の医薬目的以外の使用を減少させる方向への漸進的な改善に転換される一般的な不正加工の常套手段に対して抵抗性があることの証拠を示す。
【０００７】
対象との比較で研究した場合に乱用防止の程度を最もよく理解できる。対象との比較によって、乱用即ち悪用を防止する能力の漸進的で意味のある改善を評価できる。
【０００８】
本発明は、物理的不正加工に対して優れた抵抗性を示す新規な乱用防止性医薬組成物を提供する。
【０００９】
国際公開第２０１０／０８８９１１号には、マトリックス組成物を覆う殻を含む乱用に対して抵抗性のある医薬組成物であって、該殻は、被験者に投与後に活性薬剤物質が放出される開口部を有している医薬組成物が開示されている。この殻は、物理的不正加工に対して抵抗性がある硬度を示すように処方されている。
【００１０】
国際公開第２００８／０８６８０４号には、乱用抵抗性のポリグリコール系医薬組成物が開示されている。その組成物は、１種以上のポリグリコール及び１種以上の活性薬剤物質を含有し、破砕、融解及び／又は抽出に対して抵抗性である。その上、それらの組成物は、エタノール性水媒体中で同じ又は低い溶解度を有する。即ち、それらの組成物はエタノール誘発性の意図しない急速放出作用を受けることはない。乱用抵抗性効果はマトリックス組成物を覆う殻とマトリックス組成物の組合せによって得られ、該殻は被験者に投与後に活性薬剤物質を放出する開口部を有している。殻とマトリックス組成物は物理的／化学的不正加工に対して抵抗性を示すように処方される。
【００１１】
国際公開第２００８／０２３２６１号には、直接打錠成形によって剤形を調製し、次いで、成形剤形をポリエチレンオキシドの軟化温度で硬化させることによって得られる不正加工抵抗性経口医薬剤形が開示されている。この組成物は１，０００，０００ダルトン以上のポリエチレンオキシドを含有する。
【００１２】
国際公開第２００５／０１６３１３号には、押し出されずに熱成形され、乱用される恐れのない剤形が開示されている。剤形は、乱用を受け得る１種以上の活性物質及び、所望により、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の生理的に許容される補助剤に加え、少なくとも５００Ｎの破断強度を有する少なくとも１種の合成高分子又は天然高分子を含む。本文献には、トラマドール塩酸塩、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びジブチルヒドロキシトルエンを含む、１つの特定の組成物のみが開示されている。
【００１３】
国際公開第２０１０／０３２１２８号には、ポリ−ε−カプロラクトンと活性薬剤とを含む固形の経口延長放出医薬剤形が開示されている。特定の態様では、更に医薬剤形はポリエチレンオキシドを含む。特定の態様では、医薬剤形は、不正加工に抵抗性のある固形経口延長放出剤形であり、微粉砕、粉砕及びアルコール抽出に抵抗性がある。
【００１４】
米国特許出願公開第２００９／２０２６３４号には、少なくとも１種の薬学的に活性な成分を含む医薬剤形が開示されている。いくつかの態様では、剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリアルキレンオキシド（いくつかの態様では、ポリエチレンオキシドの可能性がある）等の１種以上の親水性重合体を含む。いくつかの態様では、剤形は好ましくは不正加工に抵抗性である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０８８９１１号
【特許文献２】国際公開第２００８／０８６８０４号
【特許文献３】国際公開第２００８／０２３２６１号
【特許文献４】国際公開第２００５／０１６３１３号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０３２１２８号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００９／２０２６３４号
【発明の概要】
【００１６】
従って、物理的な不正加工に対して抵抗性を示す新規な医薬組成物を開発する必要性が存在する。
【００１７】
国際公開第２０１０／０８８９１１号及び国際公開第２００８／０８６８０４号に開示された乱用防止性医薬組成物は、外殻とマトリックス組成物を含む。医薬組成物に含まれる殻は、物理的不正加工に抵抗する硬度を示すように処方される。殻は、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）の長期的な安全性試験の要求に応える場合もある。長期的な安全性試験を回避して市場により早く導入するために、外殻を有さない乱用防止性医薬組成物が開発されている。
【００１８】
本発明は、物理的不正加工に対して優れた抵抗性を示す新規な乱用防止性医薬組成物を提供する。驚くべきことに、外殻を含有しない医薬組成物が、物理的不正加工に抵抗性を示す硬度を示すことが見出された。
【００１９】
医薬組成物は、たとえ医薬組成物が物理的不正加工を受けても、マトリックス組成物が活性薬剤物質の所望の放出プロファイルを維持するように処方される。
【００２０】
このように、本発明の一側面は、
（ａ）活性薬剤物質、
（ｂ）ポリエチレンオキシド、及び
（ｃ）任意に可塑剤
の均質な混合物を含むマトリックス組成物から成る乱用防止性医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、物理的不正加工後の即時放出は行わず、
少なくとも１種のポリエチレンオキシドが少なくとも１，０００，０００ダルトンの分子量を有する場合、前記マトリックス組成物は少なくとも５％ｗ／ｗの可塑剤を含み、
前記組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まず、かつ
前記組成物はポリ（ε−カプロラクトン）を含まない、乱用防止性医薬組成物を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１はステンレス鋼の刃付きのコーヒー挽き器（Ｍｏｕｌｉｎｅｘ−１４１１Ｒ）の図面を示す。
【図２】図２はステンレス鋼の刃付きのコーヒー挽き器（Ｋｒｕｐｓ Ｆ２０３）の図面を示す。
【図３】図３はステンレス鋼の星型刃付きのナツメグおろし金表面の図面を示す。
【図４】図４はリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中におけるモルヒネ放出（％）の時間（分）変化の実験器具（in vitro）での溶出結果を示す。モルヒネの放出は、医薬組成物を含有するＰＥＯ（４００，０００ダルトン）の無傷の錠剤及び粉砕した錠剤について示されている。
【図５】図５は医薬組成物を含有するＰＥＯ（４００，０００ダルトン）を粉砕した錠剤の粒径低下の結果を示す。
【図６】図６は４０％ｖ／ｖエタノールの存在下及び非存在下でのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中におけるオキシコン放出（％）の時間（分）変化の実験器具での溶出結果を示す。オキシコンの放出は、医薬組成物を含有するＰＥＯ（６００，０００ダルトン）の無傷の錠剤及び粉砕した錠剤について示されている。
【図７】図７は医薬組成物を含有するＰＥＯ（６００，０００ダルトン）の粉砕した錠剤の粒径低下の結果を示す。
【図８】図８はリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中におけるヒドロモルホン放出（％）の時間（分）変化の実験器具での溶出結果を示す。ヒドロモルホンの放出は、医薬組成物を含有するＰＥＯ（２，０００，０００ダルトン）の無傷の錠剤及び粉砕した錠剤について示されている。
【図９】図９は医薬組成物を含有するＰＥＯ（２，０００，０００ダルトン）の粉砕した錠剤の粒径低下の結果を示す。
【図１０】図１０はリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中におけるオキシモルホンの放出（％）の時間（分）変化の実験器具での溶出結果を示す。オキシモルホンの放出は、医薬組成物を含有するＰＥＯ（１０，０００，０００ダルトン）の無傷の錠剤及び粉砕した錠剤について示されている。
【図１１】図１１は医薬組成物を含有するＰＥＯ（１０，０００，０００ダルトン）の粉砕した錠剤の粒径低下の結果を示す。
【図１２】図１２はリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中におけるオキシコドン放出（％）の時間（分）変化の実験器具での溶出結果を示す。オキシコドンの放出は、オキシコンチン（登録商標）ＯＰ（４０ｍｇ錠剤）の無傷の錠剤及び粉砕した錠剤について示されている。
【図１３】図１３はオキシコンチン（登録商標）ＯＰ（４０ｍｇ錠剤）の粉砕した錠剤の粒径低下の結果を示す。
【図１４】図１４は４０％ｖ／ｖエタノールの存在下及び非存在下でのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中におけるモルヒネ放出（％）の時間（分）変化の実験器具での溶出結果を示す。モルヒネの放出は無傷の錠剤について示されている。
【図１５】図１５はリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中における活性物質放出（％）の時間（分）変化の実験器具での溶出結果を示す。活性物質放出は、モルヒネ組成物（２００ｍｇ錠剤）、ＭＳＴコンチヌス（登録商標）（６０ｍｇ錠剤）、及びオキシコンチン（登録商標）ＯＰ（４０ｍｇ錠剤）の無傷の錠剤及び粉砕した錠剤（コーヒー挽き器（Ｋｒｕｐｓ Ｆ２０３）で粉砕）について示されている。
【図１６】図１６は希塩酸中における活性物質放出（％）の時間（分）変化の実験器具での溶出結果を示す。活性物質の放出は、モルヒネ組成物（２００ｍｇ錠剤）、ＭＳＴコンチヌス（登録商標）（６０ｍｇ錠剤）、オパナ（登録商標）ＥＲ（４０ｍｇ錠剤）及びオキシコンチン（登録商標）（８０ｍｇ錠剤）の無傷の錠剤及びすりつぶした錠剤（ナツメグおろし金使用）について示されている。
【図１７】図１７はすりつぶしたモルヒネ組成物（２００ｍｇ錠剤）の粒径低下の結果を示す。
【図１８】図１８はすりつぶしたＭＳＴコンチヌス（登録商標）（６０ｍｇ錠剤）の粒径低下の結果を示す。
【図１９】図１９はすりつぶしたオパナ（登録商標）ＥＲ（４０ｍｇ錠剤）の粒径低下の結果を示す。
【図２０】図２０はすりつぶしたオキシコンチン（登録商標）ＯＰ（８０ｍｇ錠剤）の粒径低下の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本開示は、乱用及び不正加工に抵抗性のある新規な乱用防止性医薬組成物を提供する。特定の態様において、本明細書に開示された医薬組成物は、外殻を含有しない場合でさえ、物理的不正加工に抵抗性がある硬度を示す。
【００２３】
本開示の一態様は、（ａ）活性薬剤物質、（ｂ）ポリエチレンオキシド、及び
（ｃ）任意に可塑剤の均質な混合物を含むマトリクス組成物から成る乱用防止性医薬組成物であって、前記医薬組成物は、物理的不正加工後の即時放出は行わず、少なくとも１種のポリエチレンオキシドが少なくとも１，０００，０００ダルトンの分子量を有する場合、前記マトリックス組成物は少なくとも５％ｗ／ｗの可塑剤を含み、前記組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まず、かつ前記組成物はポリ（ε−カプロラクトン）を含まない乱用防止性医薬組成物を提供する。
【００２４】
更に、本開示の特定の態様は、開示された医薬組成物を、それを必要とする個体における臨床症状（例えば、疼痛）の治療に使用することに関する。
【００２５】
[定義]
本開示の目的に対しては、「意図しない急速放出（dose dumping）」は、短期間での、処方医薬組成物内に含有される活性薬剤物質の全量又はかなりの割合の意図しない急速な放出を指す。乱用の目的に対しては、アルコール誘発性の意図しない急速放出は処方医薬組成物からの活性薬剤物質の遊離又は濃縮を促進する可能性がある。あるいは、アルコール存在下での「意図しない急速放出」は、単にアルコール飲料を処方医薬組成物と同時に摂取することによって処方医薬組成物が容易に乱用されることを促す可能性がある。その上、アルコール誘発性の意図しない急速放出は、乱用の枠を超えた安全問題を提示する可能性がある。例えば、薬用の処方医薬組成物の服用患者が、アルコール飲料若しくはアルコールを含有する別の医薬組成物（例えば、店頭販売の風邪薬やインフルエンザ薬）を消費即ち服用する直前に、同時に、又は直後に、医薬組成物を自己投与することによって高すぎる投与量又は吸収が早すぎる投与量の活性薬用物質の送達を不注意に引き起こす可能性がある。
【００２６】
本明細書で使用する用語「物理的不正加工」は、医薬組成物の粒径低下が生じるあらゆる種類の物理的な干渉又は操作を指す。従って、物理的不正加工に抵抗性のある組成物は、組成物が容易に微細化され、例えば注射や経鼻吸引等の乱用に適した形になり得ないように処方される。なぜなら、そのような錠剤は、粉砕、すりつぶし、溶解等を容易にできないからである。物理的不正加工の例としては、破砕、粉砕、すりつぶし、切断、加熱脆弱化（crisping）及びその他の粒径微細化の方法が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
本明細書では、用語「制御放出」は活性薬剤物質を放出する医薬組成物を表す。「制御放出」は、組成物からの活性薬剤物質の放出を長時間にわたって引き延ばすことを指す。本明細書では、「制御放出」は、所定の放出期間中に所望の速度での放出を指す。例えば、「緩和」放出、「遅延」放出、「持続」放出、「長期」放出、及び「延長」放出等の用語は、本明細書では、用語「制御放出」と同義語である。
【００２８】
本明細書では、用語「即時放出」は、ＵＳＰ３５、ＮＦ３０、（７１１）、装置２に従う溶出試験を行った場合、活性薬剤物質を３０分以内に放出（８０％放出）する医薬組成物を表す。
【００２９】
[ポリエチレンオキシド]
本発明の医薬組成物のマトリックス組成物は、ポリエチレンオキシドを含む。ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）は、エチレンオキシドの繰り返し単位からなる直鎖状多分散非イオン性重合体である。それらの化学式は、ＨＯ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ]ｎＨであり、式中、ｎは、オキシエチレン基の平均数を表す。以下のポリエチレンオキシドの構造表示を参照のこと。式中、ｎは、オキシエチレン基の平均数である。調製方法に応じて、高分子量のＰＥＯは末端メチル基を１つ有してもよい。
【化１】
2015521988.tif 000002
【００３０】
マトリックス組成物に使用するのに適したポリエチレンオキシドは、２００，０００ダルトン以上の平均分子量を有するものであり、例えば、２００，０００〜１０，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量、例えば、３００，０００〜１０，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量、例えば、４００，０００〜１０，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有するものである。一態様において、ポリエチレンオキシドは、１，０００，０００ダルトン以下の平均分子量を有するものであり、例えば、２００，０００〜１，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量、例えば、３００，０００〜１，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量、例えば、４００，０００〜１，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有するものである。別の態様では、ポリエチレンオキシドは、５００，０００ダルトン以下の平均分子量を有するものであり、例えば、２００，０００〜５００，０００ダルトンの範囲の平均分子量、例えば、３００，０００〜５００，０００ダルトンの範囲の平均分子量、例えば、４００，０００〜５００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有するものである。さらに別の態様では、ポリエチレンオキシドは、４００，０００ダルトン以下の平均分子量を有するものであり、例えば、２００，０００〜４００，０００ダルトンの範囲の平均分子量、例えば、３００，０００〜４００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有するものである。一態様において、マトリックス組成物は、４００，０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む。
【００３１】
特定の態様では、本明細書に記載のマトリックス組成物に使用するのに適したポリエチレンオキシドは、２００，０００ダルトン、３００，０００ダルトン、４００，０００ダルトン、６００，０００ダルトン、９００，０００ダルトン、１，０００，０００ダルトン、２，０００，０００ダルトン、４，０００，０００ダルトン、５，０００，０００ダルトン、７，０００，０００ダルトン、及び１０，０００，０００ダルトンから選択される平均分子量を有するものである。
【００３２】
特定の態様では、組成物に使用するのに適したポリエチレンオキシドの全濃度は、組成物のｗ／ｗ％として計算して、５〜９９．９％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１０〜９９．９％ｗ／ｗ、例えば、１０〜９８％ｗ／ｗ、例えば、２０〜９８％ｗ／ｗ、例えば、３０〜９８％ｗ／ｗ、例えば、４０〜９８％ｗ／ｗ、例えば、５０〜９８％ｗ／ｗ、例えば、６０〜９８％ｗ／ｗ、７０〜９８％ｗ／ｗである。
【００３３】
特定の態様では、本明細書に記載された所望の粘度を達成するための量は、ポリエチレンオキシド（２００，０００ダルトン）では１０２０ｍｇ以上、ポリエチレンオキシド（３００，０００ダルトン）では５４４ｍｇ以上、ポリエチレンオキシド（４００，０００ダルトン）では４３５ｍｇ以上、ポリエチレンオキシド（６００，０００ダルトン）では３２４ｍｇ以上、ポリエチレンオキシド（９００，０００ダルトン）では２４３ｍｇ以上、ポリエチレンオキシド（１，０００，０００ダルトン）では２０３ｍｇ以上、ポリエチレンオキシド（２，０００，０００ダルトン、及び４，０００，０００ダルトン）では１６２ｍｇ以上、並びにポリエチレンオキシド（５，０００，０００ダルトン、７，０００，０００ダルトン、及び１０，０００，０００ダルトン）では１２２ｍｇ以上である。
【００３４】
本明細書に記載の医薬組成物の所望の粘度を達成するためのポリエチレンオキシド（２００，０００〜１０，０００，０００ダルトン）の上限量は、約１１００ｍｇである。
【００３５】
本明細書に記載のマトリックス組成物は、例えば、望ましい平均分子量を有するポリエチレンオキシドを得るために、異なる平均分子量を有するポリエチレンオキシドの混合物を含んでもよい。従って、いくつかの態様では、調剤は異なる平均分子量を有する異なるポリエチレンオキシド材料を含む。
【００３６】
望ましい平均分子量を有するポリエチレンオキシドを得るには、その際、所望の分子量に最も近い平均分子量を有するポリエチレンオキシドを使用して狭い鎖長分布を確保するように注意することが重要である。例えば、等量のポリエチレンオキシド（２００，０００）とポリエチレンオキシド（６００，０００）を混合してポリエチレンオキシド（４００，０００）が得られる。
【００３７】
本明細書に記載のマトリックス組成物は、２種以上のポリエチレンオキシド、例えば２種、例えば３種、例えば４種、例えば５種、例えば６種以上の異なるポリエチレンオキシドを含んでもよい。そのような特定の態様では、組成物は１〜４種の異なるポリエチレンオキシドを含む。そのような一態様において、組成物は１〜３種の異なるポリエチレンオキシドを含む。そのような別の態様では、組成物は２種の異なるポリエチレンオキシドを含む。
【００３８】
本明細書に記載のマトリックス組成物に使用されるポリエチレンオキシドは、医薬組成物が使用される個体（例えば、ヒト）の体温よりも高い融点を有してもよい。従って、特定の態様では、本明細書に記載された医薬組成物で使用されるポリエチレンオキシドは、３８℃〜２００℃の範囲の融点を有してもよく、例えば、３８℃〜１５０℃、例えば、３８℃〜１２０℃、例えば、３８℃〜１００℃、例えば、６５℃〜１００℃の範囲の融点を有してもよい。
【００３９】
[可塑剤]
本明細書に記載のマトリックス医薬組成物は、また少なくとも１種の可塑剤を含んでもよい。
【００４０】
そのような一態様では、マトリックス組成物はポロキサマー（poloxamer）を含有する。
【００４１】
本明細書に記載のマトリックス組成物は、２種以上の異なる種類の可塑剤を含んでもよく、例えば２種、例えば３種、例えば４種以上異なる可塑剤を含んでもよい。そのような特定の態様では、組成物は１〜３種の可塑剤を含む。そのような一態様では、組成物は２種の異なる可塑剤を含む。そのような別の態様では、異なる種類の可塑剤は、異なる種類のポロキサマーである。
【００４２】
一態様では、マトリックス組成物は、１種以上の可塑剤、好ましくは、ポロキサマー１８８及び／又はポロキサマー４０７等のポロキサマーから成る群から選択される１種以上の可塑剤を含む。
【００４３】
いくつかの態様では、マトリックス組成物は、少なくとも１種のポロキサマーを含む。ポロキサマーは共重合体又はブロック共重合体であり、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）のさまざまな非イオン性界面活性剤である。
【００４４】
ポロキサマーは、ジオールＥＯ／ＰＯブロック共重合体であり、それは、例えば、ケミカルアブストラクトに、ＣＡＳ登録番号と共に化学名のhydroxy-hydroxypoly(oxyethylene)poly(oxypropylene)-poly(oxyethylene)-block copolymer（ヒドロキシ−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体）として記載されているジオールＥＯ／ＰＯブロック共重合体である。特定の態様では、本発明のマトリックス組成物に使用するのに適したポロキサマーは、少なくとも約１８のＨＬＢ値を有し、例えば、少なくとも約２０、好ましくは２４のＨＬＢ値を有する。適切なポロキシマーの平均分子量は典型的には約２０００ダルトン以上である。
【００４５】
本明細書に記載のマトリックス組成物に含まれてもよいエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体は２，０００ダルトン以上の分子量を有し、典型的には３，０００〜３０，０００ダルトンの範囲であり、例えば、４，０００〜１５，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。
【００４６】
使用することができる例示的なポロキサマーは、一般式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨを有する。式中、「ａ」は、１０〜１５０の整数であり、例えば、３０〜１４０、例えば、５０〜１００、例えば、６５〜９０、例えば、７０〜９０の整数であり、「ｂ」は、１０〜８０の整数であり、例えば、１５〜８０、例えば、２０〜６０、例えば２５〜５５の整数である。
【００４７】
他の可塑剤を本明細書に記載の医薬組成物のマトリックス組成物中に組み込むことができる。適切な可塑剤は、モノ−及びジアセチル化モノグリセリド、ジアセチル化モノグリセリド、アセチル化水素化された綿実グリセリド、ヤシ油脂肪酸グリセリル、ポリエチレングリコール（例えば、３５，０００ダルトン未満の分子量を有するもの）又はポリエチレンオキシド（例えば、約３５，０００〜６００，０００ダルトンの分子量を有するもの）、サリチル酸ジプロピレングリコール、グリセリン、脂肪酸及びエステル、フタル酸エステル、リン酸エステル、アミド、フタル酸ジオクチル、グリコール酸フタリル、鉱物油、水添植物油、植物油、アセチル化水素化された大豆油グリセリド、ヒマシ油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、アビエチン酸メチル、ニトロベンゼン、二硫化炭素、サリチル酸β−ナフチル、ソルビトール、三クエン酸ソルビトールグリセリル、脂肪アルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、八酢酸スクロース、コハク酸α−トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）、トコフェロール誘導体、ジアセチル化モノグリセリド、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、マクロゴールエステル、ステアリン酸マクロゴール４００、ステアリン酸マクロゴール２０００、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、マクロゴールエーテル、セトマクロゴール１０００、ラウロマクロゴール、ノノキシノール、オクトシノール、チロキサポール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、モノラウリル酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、三オレイン酸ソルビタン、三ステアリン酸ソルビタン、ショ糖エステル、オレイン酸アミル、オレイン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、モノラウリル酸ジエチレングリコール、三酪酸グリセリン、クマールＷ−１、クマールＭＨ−１、クマールＶ−１、フレキソールＢ−４００、単量体ポリエチレンエステル、ピッコラスティックＡ−５、ピッコラスティックＡ−２５、ベックコリン、クロラフィン４０、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ステアリン酸ブトキシエチル、脂肪酸のブチル及びグリコールエステル、炭酸ブチルジグリコール、リノレン酸ブチル、グリコール酸ブチルフタリルブチル、樟脳、セバシン酸ジブチル、酒石酸ジブチル、ジフェニルオキシド、グリセリン、ＨＢ−４０、ロジンの水素化メチルエステル、オレイン酸メトキシエチル、フタル酸モノアミル、ネヴィッラック１０、パラクリル２６、工業用ヒドロアビエチルアルコール、ジペラルゴン酸エチレングリコール、及び固体脂肪アルコール及びこれらの混合物から選択される。
【００４８】
一態様では、マトリックス組成物は、セトステアリルアルコール、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、ポリエチレンオキシド及び／又はポロキサマーを含む。別の態様では、可塑剤として、マトリックス組成物は、ポリエチレングリコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、コハク酸α−トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）、トコフェロール誘導体、ジアセチル化モノグリセリド、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、マクロゴールエステル、ステアリン酸マクロゴール４００、ステアリン酸マクロゴール２０００、ステアリン酸ポリエチレン５０、マクロゴールエーテル、ポロキサマー、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、アセチルクエン酸トリブチル、及び／又はアセチルクエン酸トリエチルを可塑剤として含む。しかしながら、所望の材料特性を得るために他の可塑剤も用いてもよい。
【００４９】
特定の態様では、マトリックス組成物中の可塑剤の量は、０〜６０％ｗ／ｗの範囲であり、例えば、０〜５０％ｗ／ｗの範囲、例えば、０〜４０％ｗ／ｗの範囲、０〜３０％ｗ／ｗの範囲、例えば、０〜２０％ｗ／ｗの範囲にある。いくつかの態様では、マトリックス組成物中の可塑剤の量は、１％ｗ／ｗ以上であり、例えば、５％ｗ／ｗ以上であり、例えば、１０％ｗ／ｗ以上である。いくつかの態様では、マトリックス組成物の可塑剤の量は、２０％ｗ／ｗ以下であり、例えば、０〜２０％ｗ／ｗの範囲、例えば、５〜２０％ｗ／ｗの範囲、例えば、１０〜２０％ｗ／ｗの範囲、例えば、１５〜２０％ｗ／ｗの範囲にある。他の態様では、マトリックス組成物の可塑剤の量は、５％ｗ／ｗ以上であり、例えば、５〜２５％ｗ／ｗの範囲、例えば、５〜１５％ｗ／ｗの範囲、例えば、５〜１０％ｗ／ｗの範囲にある。
【００５０】
いくつかの態様では、可塑剤はポロキサマーである。そのような特定の態様において、マトリックス組成物中のポロキサマーの量は、２０％ｗ／ｗ以下であり、例えば、０〜２０％ｗ／ｗの範囲、例えば、５〜２０％ｗ／ｗの範囲、例えば、１０〜２０％ｗ／ｗの範囲、例えば、１５〜２０％ｗ／ｗの範囲にある。他の態様では、マトリックス組成物のポロキサマーの量は、５％ｗ／ｗ以上であり、例えば、５〜２５％ｗ／ｗの範囲、例えば、５〜１５％ｗ／ｗの範囲、例えば、５〜１０％ｗ／ｗの範囲にある。
【００５１】
そのような特別な態様では、マトリックス組成物は、１種以上の可塑剤及び１種以上の重合体を含む。
【００５２】
[活性薬剤物質]
本明細書に記載の医薬組成物に使用するのに適した活性薬剤物質は、治療的、予防的及び／又は診断的に活性な薬剤物質（本明細書では、略して「活性薬剤物質」ともいう）である。
【００５３】
本明細書で提供される医薬組成物に使用するのに適した特定の活性薬剤物質の例としては、以下のものが挙げられる。
即ち、抗炎症活性薬剤物質及び抗リウマチ活性薬剤物質、例えば、ブチルピラゾリジン、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン、酢酸誘導体及び関連物質、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、アセクロフェナク、ブフェキサマク、オキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、メトトレキサート、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、フェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、コキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ナブメトン、ニフルム酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、ポリ硫酸グルコサミノグリカン、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルマート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸、フェプラゾン、ジピロセチル、アセチルサリチル酸、キノリン、オキシシンコフェン、金剤、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、オーラノフィン、金チオグルコース、オーロチオプロール、ペニシラミン、及びブシラミン。
【００５４】
鎮痛剤、例えば、オピオイド、天然アヘンアルカロイド、モルヒネ、アヘン、ヒドロモルホン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、タペンタドール、パパベレタム、コデイン、フェニルピペリジン誘導体、ケトベミドン、ペチジン、フェンタニル、ジフェニルプロピルアミン誘導体、デキストロモラミド、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、ベジトラミド、メタドン、ベンゾモルファン誘導体、ペンタゾシン、フェナゾシン、オリパビン誘導体、ブプレノルフィン、モルフィナン誘導体、ブトルファノール、ナルブフィン、チリジン、トラマドール、デゾシン、サリチル酸及びその誘導体、アセチルサリチル酸、アロキシピリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサラート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリラート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサール、カルバサラートカルシウム、サリチル酸イミダゾール、ピラゾロン、フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン、アニリド、パラセタモール、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール、他の鎮痛薬及び解熱剤、例えば、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネフォパム、フルピルチン、ジコノチド。
【００５５】
麻酔薬、例えば、エーテル、ジエチルエーテル、ビニルエーテル、ハロゲン化炭化水素、ハロタン、クロロホルム、メトキシフルラン、エンフルラン、トリクロロエチレン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、バルビツラート、メトヘキシタール、ヘキソバルビタール、チオペンタール、ナルコバルビタール、オピオイド麻酔薬、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル、他の一般的な麻酔薬、例えば、ドロペリドール、ケタミン、プロパニジド、アルファキサロン、エトミデート、プロポフォール、ヒドロキシ酪酸、亜酸化窒素、エスケタミン、キセノン、アミノ安息香酸のエステル、メタブテサミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、アミド、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、安息香酸のエステル、コカイン、他の局所麻酔剤、例えば、塩化エチル、ジクロニン、フェノール、カプサイシン。
【００５６】
抗偏頭痛活性薬剤物質、例えば、麦角アルカロイド、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド、コルチコステロイド誘導体、フルメドロキソン、選択的セロトニン（５ＨＴ１）アゴニスト、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、他の抗偏頭痛調剤、例えば、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン。
【００５７】
抗癲癇活性薬剤物質、例えば、バルビツラート及びその誘導体、メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、バルベキサクロン、メタルビタール、ヒダントイン誘導体、エトトイン、フェニトイン、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸、メフェニトイン、ホスフェニトイン、オキサゾリジン誘導体、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン、スクシンイミド誘導体、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド、ベンゾジアゼピン誘導体、クロナゼパム、カルボキサミド誘導体、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン、ルフィナマイド、脂肪酸誘導体、バルプロ酸、バルプロミド、アミノ酪酸、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン、他の抗てんかん薬、例えば、スルチアム、フェナセミド、ラモトリジン、フェルバメート、トピラメート、ガバペンチン、フェネツリッド、レベチラセタム、ゾニサミド、プレガバリン、スチリペントール、ラコサミド、ベクラミド。
【００５８】
抗コリン活性薬剤物質、例えば、第三級アミン、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、メチキセン、プロシクリジン、プロフェナミン、デキセチミド、フェングルタリミド、マザチコール、ボルナプリン、トロパテピン、抗ヒスタミンに化学的に近いエーテル、エタナウチン、オルフェナドリン（塩化物）、トロピンのエーテル又はトロピン誘導体、ベンザトロピン、エチベンザトロピン。
【００５９】
ドーパミン作動性活性薬剤物質、例えば、ドーパ及びドーパ誘導体、レボドパ、メレボドパ、エチレボドパ、アダマンタン誘導体、アマンタジン、ドーパミンアゴニスト、ブロモクリプチン、ペルゴリド、メシル酸ジヒドロエルゴクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、アポモルヒネ、ピリベジル、ロチゴチン、モノアミン、オキシダーゼＢ阻害薬、セレギリン、ラサギリン、他のドーパミン作動薬、例えば、トルカポン、エンタカポン、ブジピン。
【００６０】
抗精神病活性薬物物質、例えば、脂肪族側鎖を有するフェノチアジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ピペラジン構造を有するフェノチアジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ピペリジン構造を有するフェノチアジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ブチロフェノン誘導体、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、インドール誘導体、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、チオキサンテン誘導体、フルペンチクソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ジフェニルブチルピペリジン誘導体、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、神経弛緩薬、テトラベナジン、ベンズアミド、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、他の抗精神病薬、例えば、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、アリピプラゾール、パリペリドン。
【００６１】
抗不安薬活性薬物物質、例えば、ベンゾジアゼピン誘導体、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、アジナゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、ケタゾラム、プラゼパム、アルプラゾラム、ハラゼパム、ピナゼパム、カマゼパム、ノルダゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼブ酸エチル、エチゾラム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、トフィソパム、ジフェニルメタン誘導体、ヒドロキシジン、カプトジアム、カルバメート、メプロバメート、エミルカメート、メブタメート、ジベンゾビシクロオクタジエン誘導体、ベンゾクタミン、アザスピロデカネジオン誘導体、ブスピロン、他の抗不安薬、例えば、メフェノキサロン、ゲドカルニル、エチホキシン。
【００６２】
催眠鎮静活性薬物物質、例えば、バルビツラート、ペントバルビタール、アモバルビタール、ブトバルビタール、バルビタール、アプロバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、ビニルビタール、ビンバルビタール、シクロバルビタール、ヘプタバルビタール、レポサール、メトヘキシタール、ヘキソバルビタール、チオペンタール、エタロバルビタール、アロバルビタール、プロキシバルバール、アルデヒド及びその誘導体、抱水クロラール、クロラロドール、アセチルグリシンアミド抱水クロラール、ジクロラールフェナゾン、パラアルデヒド、ベンゾジアゼピン、エメプロニウム誘導体、フルラゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ミダゾラム、ブロチゾラム、クアゼパム、ロプラゾラム、ドキセファゼパム、シノラゼパム、ピペリジンジオン誘導体、グルテチミド、メチプリロン、ピリチルジオン、ベンゾジアゼピン関連薬物、ゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、ラメルテオン、他の睡眠薬と鎮静薬、例えば、メタカロン、クロメチアゾール、ブロミソバール、カルブロマール、スコポラミン、プロピオマジン、トリクロホス、エトクロルビノール、カノコソウ、ヘキサプロピマート、臭化物、アプロナール、バルノクタマイド、メチルペンチノール、ニアプラジン、メラトニン、デクスメデトミジン、ジピペロニルアミノエタノール。
【００６３】
抗うつ活性薬物物質、例えば、非選択的モノアミン再取り込み阻害剤、デシプラミン、イミプラミン、酸化イミプラミン、クロミプラミン、オピプラモール、トリミプラミン、ロフェプラミン、ジベンゼピン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、イプリンドール、メリトラセン、ブトリプチリン、ドスレピン、アモキサピン、ジメタクリン、アミネプチン、マプロチリン、キヌプラミン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ジメルジン、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、アラプロクラート、フルボキサミン、エトペリドン、エスシタロプラム、モノアミン酸化酵素阻害薬、イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、イプロニアジド、イプロクロジド、モノアミン酸化酵素Ａ阻害薬、モクロベミド、トロキサトン、他の抗うつ薬、例えば、オキシトリプタン、トリプトファン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾドン、ネファゾドン、ミナプリン、ビフェメラン、ビロキサジン、オキサフロザン、ミルタザピン、メジホキサミン、チアネプチン、ピバガビン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ゲピロン、デュロキセチン、アゴメラチン、デスベンラファキシン、中枢性交感神経興奮剤、例えば、アンフェタミン、デキサンフェタミン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、ペモリン、フェンカムファミン、モダフィニル、フェノゾロン、アトモキセチン、フェネチリン、キサンチン誘導体、カフェイン、プロペントフィリン、他の精神刺激薬及び向知性薬、例えばメクロフェノキサート、ピリチノール、ピラセタム、デアノール、フィペキシド、シチコリン、オキシラセタム、ピリスダノール、リノピルジン、ニゾフェノン、アニラセタム、アセチルカルニチン、イデベノン、プロリンタン、ピプラドロール、プラミラセタム、アドラフィニル、ビンポセチン。
【００６４】
抗認知症活性薬剤物質、例えば、抗コリンエステラーゼ、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、他の抗認知症薬、例えば、メマンチン、イチョウ。
他の神経系の活性薬物物質、例えば、副交感神経興奮薬、抗コリンエステラーゼ、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、ジスチグミン、アンベノニウム、コリンエステル、カルバコール、ベタネコール、他の副交感神経興奮薬、例えば、ピロカルピン、コリンアルホスセラート。
【００６５】
嗜癖性障害で使用される活性薬剤物質、例えば、ニコチン、ブプロピオン、バレニクリン、ジスルフィラム、カルシウムカルビミド、アカンプロセート、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、メタドン、レバセチルメタドール、ロフェキシジン、ベタヒスチン、シンナリジン、フルナリジン、アセチルロイシン、ガングリオシド及びガングリオシド誘導体、チリラザド、リルゾール、キサリプロデン、ヒドロキシ酪酸、アミファンプリジン。
アヘンアルカロイド及びその誘導体、例えば、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、コデイン、モルヒネ併用アヘンアルカロイド、ノルメタドン、ノスカピン、フォルコジン、デキストロメトルファン、テバコン、ジメモルファン、アセチルジヒドロコデイン、ベンゾナテート、ベンプロペリン、クロブチノール、イソアミニル、ペントキシベリン、オキソラミン、オキセラジン、クロフェダノール、ピパゼタート、臭化ビベンゾニウム、ブタミラート、フェドリラート、ジペプロール、ジブナート、ドロキシプロピン、プレノクスジアジン、ドロプロピジン、クロペラスチン、メプロチキソール、ピペリジオン、チペピジン、モルクロホン、ネピナロン、レボドロプロピジン、ジメトキサナート。
【００６６】
特定の態様において、活性薬物物質は、例えば、安全上のリスクをもたらす乱用される可能性のある活性薬剤物質であってもよい。このような活性薬剤物質は、例えば、以下から選択されてもよい。
即ち、１−（１−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン、１−（２−フェニルエチル）−４−フェニル−４−アセトキシピペリジン、１−［１−（２−チエニル）−シクロヘキシルピペリジン、１−［１−（２−チエニル）シクロヘキシル]ピロリジン、１−メチル−４−フェニル−４−プロピオノキシピペリジン、１−フェニルシクロヘキシルアミン、１−ピペリジノシクロヘキサンカルボニトリル、２，５−ジメトキシ−４−エチルアンフェタミン、２，５−ジメトキシアンフェタミン、２Ｃ−Ｂ（４−ブロモ−２，５−ジメトキシペネチルアミン）、２Ｃ−Ｄ（２，５−ジメトキシ−４−メトキシフェネチルアミン）、２Ｃ−Ｉ（４−ヨード−２，５−ジメトキシフェネチルアミン）、２Ｃ−Ｔ−２（２，５−ジメトキシ−４−エチルチオフェネチルアミン）、２Ｃ−Ｔ−４（２，５−ジメトキシ−４−イソプロピルチオフェネチルアミン）、２Ｃ−Ｔ−７（２，５−ジメトキシ−４−ｎ−プロピルチオペネチルアミン）、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、３，４，５−トリメトキシアンフェタミン、３，４−メチレンジオキシアンフェタミン、３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−エチルアンフェタミン、３−メチルフェンタニル、３−メチルチオフェンタニル、４−ブロモ−２，５−ジメトキシアンフェタミン、４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェネチルアミン、４−メトキシアンフェタミン、４−メチル−２，５−ジメトキシアンフェタミン、４−メチルアミノレックス（シス異性体）、５−ＭｅＯ−ＤＩＰＴ（５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルトリプタミン）、５−ＭｅＯ−ＤＭＴ（５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン）、５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシアンフェタミン、アセトルフィン、アセトルフィン、アセチル−α−メチルフェンタニル、アセチル−α−メチルフェンタニル、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アリルプロジン、レボ−アルファアセチルメタドールを除くアルファアセチルメタドール、α−エチルトリプタミン、アルファメプロジン、アルファメタドール、アルファメタドール、α−メチルフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミニル、アミネプチン、アミノレックス、アモバルビタール、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アミルニトリット（アミル基の全ての異性体）、タンパク同化ステロイド、アニレリジン、アプロバルビタール、バルビタール、バルビツール酸誘導体、ＢＤＢ（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ブタンアミン）、ベンゼチジン、ベンゼチジン、ベンゾイルエクゴニン、ベンズフェタミン、ベンズフェタミン、ベンジルメチルケトン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニル、β‐ヒドロキシフェンタニル、ベータメプロジン、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ベジトラミド、ボルデノン、ブロランフェタミン、プロマゼパム、ブロチゾラム、ブフォテニン、ブプレノルフィン、ブタバルビタール、ブタルビタール、ブトバルビタール、ブトルファノール、ＢＺＰ（Ａ２）（１−ベンジルピペラジン）、カマゼパム、大麻、カルフェンタニル、チャット（catha edulis）、カチン、カチノン、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロルヘキサドール、クロロテストステロン（クロステボルと同じ）、クロルフェンテルミン、クロバザム、クロナゼパム、クロニタゼン、クロニタゼン、クロラゼプ酸、クロルテルミン、クロステボル、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカの葉、コカイン、コデイン、コデイン及びイソキノリンアルカロイド、臭化メチルコデイン、コデイン−Ｎ−オキシド、コドキシム、シクロバルビタール（ヘキセマルＮＦＮ）、シプレノルフィン、デヒドロクロロメチルテストステロン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デキサンフェタミン、デクスフェンフルラミン、デクスメチルフェニデート、デクストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアセチルモルヒネ、ジアンプロミド、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジエチルプロピオン、ジエチルチアンブテン、ジエチルトリプタミン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロテストステロン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジメチルトリプタミン、酪酸ジオキサフェチル、ジフェノキシラート、ジピパノン、ジプレノルフィン、ドロナビノール、ドロスタノロン、ドロテバノール、エクゴニン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エチナメート、ロフラゼプ酸エチル、エチルエストレノール、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エチルモルヒネ、エチシクリジン、エチルアンフェタミン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、エトリプタミン、フェンカムファミン、フェネチリン、フェネチリン、フェンフルラミン、フェンプロポレクス、フェンタニール、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルオキシメステロン、フルラゼパム、フォルメボロン、シビレタケ（psilocype semilanceata）属の菌類胞子、フレチジン、γ−ヒドロキシブタン酸、グルテチミド、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコドン及びキノリンアルカロイド、ヒドロモルヒノール、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イボガイン、イソブチルニトリット、イソメタドン、ケタミン、ケタゾラム、ケトベミドン、レボアンフェタミン、レボ−α−アセチルメタドール、レボメタンフェタミン、レボメトルファン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、リスデキサンフェタミン、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、リセルグ酸、リセルグ酸アミド、リゼルギン酸ジエチルアミド、マリファナ、マジンドール、ＭＢＤＮ（Ｎ−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ブタンアミン）、ｍＣＰＰ（１−（３−クロルフェニル）ピペラジン）、メブタメート、メシオカロン、メダゼパム、メフェノレクス、ＭｅＯＰＰ（１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン）、メペリジン、メペリジン中間体、メプロバメート、メスカリン、メソカルブ、メステロロン、メタンフェタミン、メタゾシン、メタドン、メタドン中間体、メタンフェタミン、メタンジエノン、メタンドラノン、メタンドリオール、メトアンドロステノロン、メタ���ロン、メトカチノン、メテノロン、メトヘキシタール、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール（メホバルビタール）、メチルテストステロン、メチプリロン、メトポン、ミボレロン、ミダゾラム、モダフィニル、モラミド中間体、モルフェリジン、モルヒネ、臭化メチルモルヒネ、メチルスルホン酸モルヒネ、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアンフェタミン、ナビロン、ナロルフィン、ナンドロロン、Ｎ−エチル−１−フェニルシクロヘキシルアミン、ベンジル酸Ｎ−エチル−３−ピペリジル、Ｎ−エチルアンフェタミン、Ｎ−ヒドロキシ−３，４−メチレンジオキシアンフェタミン、ニココデイン、ニココジン、ニコジコジン、ニコモルヒネ、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ベンジル酸Ｎ−メチル−３−ピペリジル、ノラシメタドール、ノルコデイン、ノルジアゼパム、ノルエタンドロロン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノルピパノン、アヘン、オキサンドロロン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシメステロン、オキシメトロン、オキシモルホン、パラ−フルオロフェンタニル、パラヘキシル、パラアルデヒド、ペモリン、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペトリクロラール、ペヨーテ、フェナドキソン、フェナンプロミド、フェナゾシン、フェンシクリジン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェノモルファン、フェノペリジン、フェンテルミン、フェニルアセトン、フォルコジン、ピミノジン、ピナゼパム、ピプラドール、ピリトラミド、ＰＭＭＡ（パラメトキシメチルアンフェタミン）、プラゼパム、プロヘプタジン、プロペリジン、プロピラム、プシロシビン、プシロシン、ピロバレロン、クアゼパム、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、レミフェンタニル、サルビアディヴィノルム、サルビノリンＡ、セコバルビタール、セコバルビタール、シブトラミン、ＳＰＡ、スタノロン、スタノゾロール、スフェンタニル、スルホンジエチルメタン、スルホンエチルメタン、スルホンメタン、タルブタール、テマゼパム、テナンフェタミン、テストラクトン、テストステロン、テトラヒドロカンナビノール、テトラゼパム、ＴＦＭＰＰ（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン）ピペラジン）、テバコン、テバイン、チアミラール、チオフェンタニル、チオペンタール、チレタミンとゾラゼパムの組合せ、チリジン、トレンボロン、トリアゾラム、トリメペリジン、ビンバルビタール、ザレプロン、ジペプロール、ゾルピデム、並びにゾピクロン。
【００６７】
本明細書に記載の医薬組成物に使用するのに適した活性薬剤物質の他の適切な例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニロリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、モルヒネ６−グルクロニド、モルヒネ３−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシコデイン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、テバイン、レボ−α−アセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、ＭＰＰＰ、プロジン、ＰＥＰＡＰ、レボメトルファン、エトルフィン、レフェタミン、ロペラミド、ジフェノキシラート、ペチジン等が挙げられる。
【００６８】
本明細書に記載の医薬組成物に使用するのに適した活性薬剤物質の更なる例としては、タンパク同化ステロイド、大麻、コカイン、及びジアゼパムが挙げられる。
【００６９】
一態様では、活性薬剤物質は、非ステロイド性抗炎症性物質及び抗リウマチ活性薬剤物質を含む薬効分類からなる群から選択される。
【００７０】
他の態様では、活性薬剤物質は、鎮痛薬、オピオイド、解熱剤、麻酔薬、抗偏頭痛薬、抗癲癇薬、抗パーキンソン薬、ドーパミン作動薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮静薬、抗うつ薬、精神刺激薬、ドーパミン、ノルアドレナリン、ニコチン、α−アドレナリン、セロトニン、ＡＤＨＤに使用するＨ３アンタゴニスト、及び嗜癖障害に使用する向知性薬等の薬効分類からなる群から選択される。
【００７１】
更に別の態様では、活性薬剤物質は、麻酔薬、中枢性鎮痛剤、鎮静催眠薬、抗不安剤、食欲抑制剤、充血除去剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、制吐剤、止瀉薬、並びにナルコプシー及び注意欠陥多動性障害の治療薬を含む薬効分類から選択される。
【００７２】
特定の態様では、活性薬剤物質は乱用症候群と関連しており、活性薬剤物質は、例えば、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、ＣＮＳ刺激剤、カンナビノイド、ニコチン様化合物、グルタミン酸アンタゴニスト、及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニストから選択することができる。
【００７３】
特定の態様では、活性薬剤は鎮痛剤である。本明細書に記載の医薬組成物に使用するのに適した鎮痛薬としては、例えば、オピオイド、天然アヘンアルカロイド、モルヒネ、アヘン、ヒドロモルホン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、タペンタドール、パパベレタム、コデイン、フェニルピペリジン誘導体、ケトベミドン、ペチジン、フェンタニル、ジフェニルプロピルアミン誘導体、デキストロモラミド、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、ベジトラミド、メタドン、ベンゾモルファン誘導体、ペンタゾシン、フェナゾシン、オリパビン誘導体、ブプレノルフィン、モルフィナン誘導体、ブトルファノール、ナルブフィン、チリジン、トラマドール、デゾシン、サリチル酸及びその誘導体、アセチルサリチル酸、アロキシピリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサラート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリラート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサール、カルバサラートカルシウム、サリチル酸イミダゾール、ピラゾロン、フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン、アニリド、パラセタモール、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール、他の鎮痛薬及び解熱剤、例えば、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネフォパム、フルピルチン、ジコノチドが挙げられる。
【００７４】
特定のこのような態様では、活性薬剤物質はオピオイドである。オピオイドが活性薬剤物質として含まれる場合は、オピオイドは、天然に存在するオピオイド、合成オピオイド及び半合成オピオイドから選択することができる。
【００７５】
別の態様では、アンフェタミン、デキサンフェタミン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート及びこれらの組合せから選択される。
【００７６】
いくつかの態様で、オピオイドを含む医薬組成物のマトリックス組成物では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモラミド、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、ペンタゾシン、オキシコデイン、オキシコドン、オキシモルホン、ノルヒドロコドン、ノルオキシコドン、モルヒネ６−グルクロニド、トラマドール、タペンタドール及びジヒドロモルヒネから選択される。
【００７７】
オピオイドは、活性薬剤物質として使用される場合、オピオイドは、結晶性、多形性、半結晶性、非晶質或いは多非晶質のいずれの形態で存在してもよい。更に、活性薬剤物質として使用されるオピオイドは、結晶性、多形性、半結晶性、非晶質或いは多非晶質から選択される１種以上の形態で存在してもよい。
【００７８】
特定の態様で、活性薬剤物質としてオピオイドを含む医薬組成物のマトリックス組成物では、活性薬剤物質は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ノルヒドロコドン、オキシモルホン、ノルオキシコドン、モルヒネ６−グルクロリド及びこれらの物質の薬学的に許容される任意の塩（例えば、塩酸オキシコドン、重酒石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、及び硫酸モルヒネ五水和物から成る群）から選択される。
【００７９】
本明細書に記載の医薬組成物は、水溶性及び難溶性又は不溶性の活性薬物物質の両方の用途に適している。
【００８０】
また上記の活性薬剤物質の全ては、薬学的に許容される塩、非荷電又は荷電分子、分子複合体、それらの溶媒和物又は無水物の形態であってもよく、また該当する場合には、異性体、鏡像異性体、ラセミ混合物、及びそれらの混合物の形態であってもよい。
【００８１】
特に、本明細書に記載の医薬組成物は任意の上記の活性薬剤物質の薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【００８２】
活性薬剤物質の「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩等）、有機酸又は無機酸の塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の塩）を含む。
【００８３】
オピオイドの「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩等）、有機酸又は無機酸の塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等又は酒石酸の塩）を含む。特定の態様では、薬学的に許容されるオピオイドの塩は、硫酸塩、塩酸塩及び重酒石酸塩からなる群から選択することができる。
【００８４】
用語「溶媒和物」は、水和物、又は水以外の溶媒、例えば、クロロホルム等の有機溶媒が関わる溶媒和物を含む。
【００８５】
更に、活性薬剤物質は、結晶性、多形性、半結晶性、非晶質或いは多非晶質、及びそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。
【００８６】
本発明による用途のための医薬組成物のマトリックス組成物中の活性薬剤物質の濃度は、特定の活性薬剤物質、処置すべき疾患、患者の症状、患者の年齢及び性別に依存する。上記の活性薬剤物質は既知の活性薬剤物質でよく、当業者は各活性薬剤物質の投与量に関する情報を得ることができ、従って、医薬組成物のマトリックス組成物中の各活性薬剤物質の量を決定する方法を知る。
【００８７】
活性薬剤物質が、情報量の限定された新しい化学物質である場合がある。このような場合は、投与量は利用可能な前臨床データ及び／又は臨床データに基づいて評価する必要がある。
【００８８】
マトリックス組成物中に存在する活性薬剤物質の量は、典型的には、５〜９０％ｗ／ｗであり、例えば、約５〜約８０％ｗ／ｗ、約５〜約７０％ｗ／ｗ、約５〜約６０％ｗ／ｗ、約５〜約５０％ｗ／ｗ、約５〜約４０％ｗ／ｗ、約５〜約３０％ｗ／ｗ、約５〜約２０％ｗ／ｗ、約５〜約１０％ｗ／ｗである。
【００８９】
活性薬物物質がオピオイド（例えば、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン若しくはオキシモルホン又はそれらの薬学的に許容される塩）である場合、マトリックス組成物中に存在するオピオイドの濃度は、典型的には、５〜７０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、５〜６０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、５〜５０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、５〜４５％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、５〜４０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、５〜３５％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、５〜３０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、５〜２５％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、５〜２０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、５〜１５％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、５〜１０％ｗ／ｗの範囲にある。
【００９０】
特定の態様では、マトリックス組成物に存在する活性薬剤物質は、典型的には、約１〜９０％ｗ／ｗであり、例えば、約１〜約８０％ｗ／ｗ、約１〜約７０％ｗ／ｗ、約１〜約６０％ｗ／ｗ、約１〜約５０％ｗ／ｗ、約１〜約４０％ｗ／ｗ、約１〜約３０％ｗ／ｗ、約１〜約２０％ｗ／ｗ、約１〜約１０％ｗ／ｗである。
【００９１】
ある特定の態様では、オピオイド（例えば、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン若しくはオキシモルホン又はそれらの薬学的に許容される塩）である場合、マトリックス組成物中に存在するオピオイドの濃度は、典型的には、１〜７０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１〜６０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１〜４５％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１〜４０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１〜３５％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１〜３０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１〜２５％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１〜２０％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１〜１５％ｗ／ｗの範囲にあり、例えば、１〜１０％ｗ／ｗの範囲にある。
【００９２】
特定の態様では、マトリックス組成物は、ある充填量のオピオイド等の活性薬剤物質を含む。活性薬剤物質の充填量は、一般に５０％ｗ／ｗ未満である。例えば、そのようなある特定の態様では、マトリックス組成物は、４０％ｗ／ｗ未満及び３０％ｗ／ｗ未満から選択される量の活性薬剤物質を含んでもよい。
【００９３】
本明細書に記載の医薬組成物は、１種の活性薬剤物質又は２種以上の異なる活性薬剤物質を含んでもよい。典型的には、活性薬剤物質の量は、１日の治療用量又は１日の治療用量の一部に相当する。
【００９４】
特定の態様では、医薬組成物は、１日当たり１〜６回投与され、典型的には、１日当たり１〜４回、例えば、１日当たり１〜３回、例えば、１日当たり１〜２回、又は１日当たり１回投与される。
【００９５】
一態様において、医薬組成物は、１日当たり２回投与される。別の態様では、医薬組成物は、１日当たり１回投与される。
【００９６】
[薬学的に許容される賦形剤]
本明細書に記載の医薬組成物のマトリックス組成物は、１種以上の所望の特性（例えば、活性薬剤物質若しくは医薬組成物自身の優れた安定性、乱用防止性の向上、活性薬剤物質の充填、又は活性薬剤物質の放出速度若しくは放出特性等の送達特性）を達成するために、他の賦形剤も含有してもよい。更に、医薬組成物のマトリックス組成物は、それを必要とする個体に投与するのに適した錠剤等の投与形態の製造及び生産を促進する賦形剤を含むことができる。
【００９７】
本発明に使用するのに適した薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、溶解度増加剤若しくは溶解度減少剤、浸透活性剤、及び溶媒から選択することができる。
【００９８】
適切な賦形剤は、従来の錠剤又はカプセルの賦形剤を含む。これらの賦形剤の例としては、希釈剤、例えば、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース若しくはスクロース又は他の二糖類、セルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、乾燥澱粉、グルコース又は他の単糖類、デキストリン又は他の多糖類、ソルビトール、イノシトール、又はこれらの混合物；結合剤、例えば、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、澱粉、ゼラチン、糖類（グルコース、スクロース、デキストロース、ラクトース等）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ビーガム、カラマツ、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、水、アルコール、ワックス、ＰＶＰ Ｋ９０等のポリビニルピロリドン、又はこれらの混合物；潤滑剤、例えば、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水添植物油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、カーボワックス４０００、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルアルコール、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸マクロゴール、マクロゴールラウリルエーテル、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロール、コロイド状二酸化ケイ素、及びそれらの混合物；崩壊剤、例えば、澱粉、粘土、クロスカルメロースを含むセルロース誘導体、ガム、アライン（aligns）、炭酸水素塩と弱酸との種々の組み合わせ（例えば、炭酸水素ナトリウムと酒石酸又はクエン酸）、クロスプロビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、寒天、陽イオン交換樹脂、柑橘類パルプ、ビーガム、グリコール酸塩、海綿、ベントナイト、スクラルファート、カルシウムヒドロキシルアパタイト、又はそれらの混合物が挙げられる。
【００９９】
マトリックス組成物は、ポリエチレンオキシドの重合体に加えて、更に追加の重合体、例えば、実質的に水可溶性、熱可塑性で、結晶性、半結晶性、若しくは非晶質の重合体、又は実質的に水可溶性、熱可塑性で、結晶性、半結晶性、若しくは非晶質の重合体の混合物から選ばれるポリグリコール等を含んでもよい。特に、特定の態様では、ポリグリコールは少なくとも熱可塑性である。マトリックス組成物に使用するのに適したポリグリコールには、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、３５，０００ダルトン未満の分子量を有するもの）、ポリエチレングリコール誘導体（例えば、モノ若しくはジメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド並びに／又はエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体）が含まれる。
【０１００】
マトリックス組成物には、ポリエチレンオキシドの重合体に加えて、更に追加の重合体、例えば、変性又は非変性の水溶性天然重合体（例えば、グルコマンナン、ガラクタン、グルカン、ポリガラクツロン酸、ポリキシラン、ポリガラクトマンナン、ラムノガラクツロナン、ポリキシログリカン、アラビノガラクタン、澱粉、セルロース、キトサン、アルギン酸塩、フィブリン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、アミロペクチン、低メチル化又は低メトキシ化ペクチン等のペクチン、デキストラン、脂肪酸及び脂肪族アルコール）；合成重合体（例えば、カーボポール、カーボマー、カーボマー単独重合体、カルボキシビニル重合体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＡ、ＰＶＢ、オイドラギッドＬメチルエステル、オイドラギッドＬ、オイドラギッドＲＬ、オイドラギッドＲＳ、オイドラギッドＥ、オイドラギッドＳ、ＰＨＰＶ、ＰＨＡ、ＰＣＬ、ＰＬＧＡ、及びＰＬＡ；並びに上記の重合体又は複合重合体から、及び／又はＨＥＭＡ、ＨＥＥＭＡ、ＭＥＡ、ＭＥＥＡ、ＥＤＧＭＡ、ＮＶＰ、ＶＡＣ、ＡＡ、アクリルアミド、ＭＡＡ、ＨＰＭＡ、ＰＥＧＡ、ＰＥＧＭＡ、ＰＥＧＤＭＡ、ＰＥＧＤＡ、及びＰＥＧＤＭＡに由来する重合体から作られるヒドロロゲルから選択される少なくとも１種の重合体が含まれる。
【０１０１】
本明細書に記載のマトリックス組成物は、１種以上のゲル化剤を含んでもよい。例としては、変性又は未変性の水溶性天然重合体（例えば、グルコマンナン、ガラクタン、グルカン、ポリガラクツロン酸、ポリキシラン、ポリガラクトマンナン、ポリキシログリカン、アラビノガラクタン、澱粉、セルロース、キトサン、アルギン酸塩、フィブリン、コラーゲン、ゼラチン、アミロペクチン、低メチル化又は低メトキシ化ペクチン等のペクチン、デキストラン）；合成重合体（例えば、ＰＶＡ及びＰＶＢ）；並びに上記の重合体又は複合重合体から、及び／又はＨＥＭＡ、ＨＥＥＭＡ、ＭＥＭＡ、ＭＥＥＭＡ、ＥＤＧＭＡ、ＮＶＰ、ＶＡＣ、ＡＡ、アクリルアミド、ＭＡＡ、ＨＰＭＡ、ＰＥＧＡ、ＰＥＧＭＡ、ＰＥＧＤＭＡ、ＰＥＧＤＡ、及び／又はＰＥＧＤＭＡ、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は他のセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、カラギーナン、グアーガム、ジェランガム、キサンタンガム、トラガント、及びアラビアゴムから作られるヒドロゲルからなる群から選択される重合体が挙げられる。
【０１０２】
安定剤（化学的）の例としては、ＴＰＧ、例えば、ＴＰＧＳ（コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール）の形態のＴＰＧ、ＢＨＴ，ＢＨＡ、ｔ−ブチルハイドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸カルシウム、没食子酸、ハイドロキノン、マルトール、没食子酸オクチル、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール及びその誘導体、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸が挙げられる。他の安定剤としては、ホスファイト等の三価のリン、フェノール系酸化防止剤、ヒドロキシルアミン、置換ベンゾフラノン等のラクトン、ヒンダードフェノール、チオ相乗剤、及び／又はヒンダードアミン、酸（アスコルビン酸、エリソルビン酸、エチドロン酸、次亜リン酸、ノルジヒドログアヤレト酸、プロピオン酸等）、フェノール、没食子酸ドデシル、没食子酸オクチル、１，３，５−トリヒドロキシベンゼン、有機および無機の塩（アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、メタ重亜硫酸カリウム）、エステル類（アスコルビン酸カルシウム、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジミリスチル、チオジプロピオン酸ジステアリル）、ピラノン（マルトール）、及びビタミンＥ（トコフェロール、Ｄ−α−トコフェロール、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、Ｄ−α−酢酸トコフェロール、ＤＬ−α−酢酸トコフェロールが挙げられる。しかしながら、当技術分野で公知の他の抗酸化剤を使用することもできる。他の適切な安定剤は、例えば、三クエン酸ソルビトールグリセリル及び八酢酸スクロースから選択してもよい。
【０１０３】
一態様では、本明細書に記載のマトリックス組成物は、上記の安定剤の群から選択された１種以上の安定剤を含む。このような一態様では、組成物は、安定剤としてブチルヒドロキシトルエン及び／又はＴＰＧＳを含む。別のこのような態様では、組成物は、安定剤として没食子酸及び／又はアスコルビン酸を含む。
【０１０４】
本明細書に記載の放出調節剤は、マトリックス組成物中に組み込むことができる。適切な放出調節剤は、脂肪酸及び脂肪族エステル、脂肪族アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、鉱物油、水添植物油、植物油、アセチル化水素化大豆油グリセリド、ヒマシ油、リン酸エステル、アミド、フタル酸エステル、ヤシ脂肪酸グリセリル、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、八酢酸スクロース、ジアセチル化モノグリセリド、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、マクロゴールエステル、ステアリン酸マクロゴール４００、ステアリン酸マクロゴール２０００、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、マクロゴールエーテル、セトマクロゴール１０００、ラウロマクロゴール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、モノラウリル酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、硝酸セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩からなる群から選択されるセルロース誘導体、酢酸フタル酸セルロース、微結晶性セルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシメチルプロピルセルロース、酢酸セルロース、ポリ乳酸又はポリグリコール酸及びそれらの重合体、メタクリル酸エステル、メタクリル酸エステルとガラクトマンナン等との共重合体、ポリビニルアルコール、グリセリン化ゼラチン、並びにココアバターから選択することができる。
【０１０５】
他の適切な放出改質剤は、無機酸、無機塩基、無機塩、有機酸又は有機塩基及び薬学的に許容されるそれらの塩、糖類、オリゴ糖類、多糖類、ポリエチレングリコール誘導体、セルロース及びセルロース誘導体から選択することができる。
【０１０６】
あるいは、又は更には、本明細書のマトリックス組成物には、モノカルボン酸、ジカルボン酸、オリゴカルボン酸、ポリカルボン酸又はアミノ酸（例えば、酢酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アクリル酸、安息香酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸他、アスパラギン酸又はグルタミン酸他）から選択される薬学的に許容される賦形剤が含まれる。
【０１０７】
本明細書に記載のマトリックス組成物に含むことができる適切な有機酸としては、例えば、酢酸／エタン酸、アジピン酸、アンゲリカ酸、アスコルビン酸／ビタミンＣ、カルバミン酸、桂皮酸、シトラマル酸、ギ酸、フマル酸、没食子酸、ゲンチシン酸、グルタコン酸、グルタル酸、グリセリン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、乳酸、レブリン酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、オキサミド酸、ピメリン酸、又はピルビン酸が挙げられる。
【０１０８】
本明細書に記載のマトリックス組成物に含むことができる適切な無機酸としては、例えば、ピロリン酸、グリセロリン酸、リン酸（オルソリン酸及びメタリン酸等）、ホウ酸、塩酸、又は硫酸が挙げられる。
【０１０９】
本明細書に記載のマトリックス組成物に含むことができる適切な無機化合物としては、例えば、アルミニウム、カルシウム又はカリウムが挙げられる。
【０１１０】
本明細書に記載のマトリックス組成物に含むことができる有機塩基としては、例えば、ｐ−ニトロフェノール、スクシンイミド、ベンゼンスルホンアミド、２−ヒドロキシ−２−シクロヘキセノン、イミダゾール、ピロール、ジエタノールアミン、エチレンアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ヒドロキシルアミン及びアミン誘導体、クエン酸ナトリウム、アニリン、又はヒドラジン等が挙げられる。本明細書に記載のマトリックス組成物に含むことができる無機塩基としては、例えば、酸化アルミニウム三水和物等の酸化アルミニウム、アルミナ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、又はＫＯＨ等が挙げられる。
【０１１１】
本明細書に記載のマトリックス組成物に含むことができる薬学的に許容される有機酸塩としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素カリウム等、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム等、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム又は酒石酸カルシウムが挙げられる。
【０１１２】
本明細書に記載のマトリックス組成物に使用できる適切な無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、又は塩化マグネシウム等が挙げられる。
【０１１３】
マトリックス組成物は、少なくとも１種の糖を含むことができる。本明細書に記載の組成物中に糖が含まれる場合、糖は、例えば、グルコース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、キシロール、アロース、アルトロース、イノシトール、グルコース、ソルビトール、マンノース、グロース、グリセロール、イドース、ガラクトース、タロース、マンニトール、エリスリトール、リビトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、ラクチトール、スクロース、フルクトース、ラクトース、デキストリン、デキストラン、アミラーゼ又はキシランから選択することができる。
【０１１４】
マトリックス組成物は、また、セルロース及び／又はセルロース誘導体、即ち、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの塩、微結晶セルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、硝酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、並びにヒドロキシメチルプロピルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を含んでもよい。
【０１１５】
更に、本明細書に記載のマトリックス組成物は、上品で口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、香味料及び着色剤から選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。例としては、マルトール、クエン酸、水溶性ＦＤ＆Ｃ染料及びそれらの混合物及びそれらに対応するレーキ、及びAmstar社のジパック（Di-Pac）等の直接圧縮糖等が挙げられる。更に、染料移行防止剤（例えば、トラガカント、アカシア、又はアタパルガイトタルク等）を添加してもよい。具体的な例としては、炭酸カルシウム、１，３，５−トリヒドロキシベンゼン、クロム−コバルト−アルミニウム酸化物、フェロシアン化第二鉄、酸化第二鉄、クエン酸鉄アンモニウム、酸化鉄（III）水和物、酸化鉄、カルミンレッド、炭酸マグネシウム、及び二酸化チタンが挙げられる。
【０１１６】
[製剤]
本発明の医薬組成物は、所望の態様及び本医薬組成物で使用される材料に応じて、製薬業界でそれ自体が公知の、或いは、例えば、重合体系材料の生産に用いられる様々な方法によって製造することができる。本明細書に記載の医薬組成物は、比較的簡単で安価な方法で製造することができる。
【０１１７】
本発明による医薬組成物の適切な調製方法は、従来の打錠成形、ホットメルト加工、及び医薬組成物を調製する他の方法が含まれる。また、上述の１種又は２種以上の組合せを使用することができる。
【０１１８】
本明細書に記載の医薬組成物は、ホットメルト加工によって調製される。このような一態様では、医薬組成物は、例えば、１成分、２成分又は多成分押出、成形、１成分、２成分又は多成分射出成形によって調製される。別のこのような態様では、医薬組成物は、１成分、２成分又は多成分射出成形によって調製される。
【０１１９】
上述した調製工程の前又は後のいずれかに医薬組成物を作るために製剤が必要である場合、製剤に、湿式造粒、乾式造粒、溶融造粒、ペレット化、硬化、溶射被膜、静電被膜、浸漬被膜、或いは他の形態の製剤方法等の別個の工程も含まれてもよい。
【０１２０】
一態様では、医薬組成物は従来の打錠成形により調製される。
【０１２１】
別の態様では、医薬組成物は従来の打錠成形及びホットメルト加工によって調製される。
【０１２２】
[形状]
特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、円筒状の組成物として形成される。特定のこのような態様では、医薬組成物は、所望に応じて片側又は両側が先細端である円筒形状として形成される。
【０１２３】
本明細書に記載の医薬組成物に関しては、その円筒形状は、全長に渡って断面領域が同じである幾何学形状であればいかなる幾何学的形状であってもよい。本明細書では、断面は円筒の軸に垂直である。例えば、円筒形状が細長い場合は、断面は長手方向軸に対し垂直である。好ましくは、円筒形状は細長い。本発明の意味する範囲内の円筒の断面は、任意の二次元形状を有していてもよく、例えば、断面は、円、楕円、放物線、双曲線、長方形、三角形、他の角張った形状、星形又は不規則な形状であってもよい。従って、円筒形状は、例えば、楕円柱、放物柱、双曲柱又は角柱であってもよい。本明細書内での角柱は、断面が多角形である円柱である。
【０１２４】
本発明の態様によっては、医薬組成物は、任意の一般的な錠剤の形状を有してもよい。錠剤形状の例としては、標準凸、標準凸（二等分非面一）、標準凸（四等分面一）、標準凸（直線状二等分）、複合カップ、斜端付凸、平坦面平面、平坦面斜端、平坦面斜端（二等分）、平坦面斜端（四等分）、平坦面弧状端、トローチ形、変形ボール、コアロッド型（中央に穴）、カプセル、変形カプセル、卵形、弾丸形、鏃形、三角形、弧状三角、四角形、枕形（弧状四角）、長方形、変形長方形、菱形、五角形、六角形、八角形自然形端、ハート形、半月形、及びアーモンド形等が挙げられる。当業者であれば、錠剤に形成できる様々な種類の形状を知っている。
【０１２５】
特定の態様では、医薬組成物は経口摂取用に、好ましくは、嚥下による経口摂取用に調製される。従って、医薬組成物のサイズは、嚥下によって経口摂取を可能にする範囲内でよい。
【０１２６】
[化粧被覆]
いくつかの場合、本発明の医薬組成物は、またマトリックス組成物を完全に覆う化粧被膜を含んでもよい。化粧被膜は、矯味被膜、組成物の安定性を改善するための湿気障壁及び／又は酸化障壁を有する被膜、並びに上品で口当たりのよい医薬組成物を提供するため、及び／又は容易に投与強度を識別するために、着色剤、甘味剤及び／又は香味剤を含有する被膜からなる群から選択することができる。
【０１２７】
異なる投与強度或いは活性薬剤物質を有するマトリックス組成物を、その異なる活性及び投与強度が容易に識別できるように異なる色の化粧被膜で被覆するのが特に有用な場合がある。
【０１２８】
特定の態様では、化粧被膜は活性薬剤物質を含んでいる。
【０１２９】
化粧被膜がある場合は、投与後にマトリックス組成物が迅速に周囲の水性媒体に接触するのを促進するように、化粧被膜は水性媒体中に容易に溶解する。そのような一態様では、化粧被膜は、水性媒体、例えば、リン酸塩緩衝溶液ｐＨ６．８等に浸漬後、３０分以内に溶解する。
【０１３０】
[投与]
本発明による医薬組成物は、経口投与用に設計することができる。例えば、本明細書に記載の医薬組成物は、医薬組成物の１種以上の無傷の錠剤を嚥下による経口摂取用の錠剤として製造してもよい。
【０１３１】
本明細書に記載の医薬組成物は、１種の活性薬剤物質又は２種以上の異なる活性薬剤物質を含んでもよい。
【０１３２】
本明細書に記載の活性薬剤物質を含有する本発明による医薬組成物は典型的には経口投与用に処方される。活性薬剤物質の放出速度を制御できる可能性があるので、医薬組成物は、１日１〜６回の経口投与用、例えば、１日１〜４回、１〜３回、１〜２回、即ち毎日２回又は１回の経口投与用として設計してもよい。
【０１３３】
本明細書に記載の医薬組成物は、活性薬剤物質の所望の投与量を送達するために調製することができる。投与量は本発明の医薬組成物が投与されている個体及び活性薬剤物質に依存する可能性がある。
【０１３４】
特定の態様では、各投与の活性薬剤物質の投与量は、１〜１０００ｍｇの範囲、例えば、５〜１０００ｍｇの範囲、例えば、８〜１０００ｍｇの範囲、例えば、１０〜１０００ｍｇの範囲、例えば、３０〜１０００ｍｇの範囲、例えば、１〜７５０ｍｇの範囲、例えば、１〜５００ｍｇの範囲、例えば、１〜２５０ｍｇの範囲である。特定のこのような態様では、各投与の活性薬剤物質の投与量は、５〜５００ｍｇ及び５〜２５０ｍｇから選択される範囲にある。
【０１３５】
一態様では、医薬組成物に含有された活性薬剤物質がオピオイドの場合、オピオイドの投与量は、１〜１０００ｍｇの範囲、１０〜１０００ｍｇの範囲、１５〜１０００ｍｇの範囲、２０〜１０００ｍｇの範囲、３０〜１０００ｍｇの範囲、１〜５００ｍｇの範囲、１〜２５０ｍｇの範囲、１０〜５００ｍｇの範囲、１５〜５００ｍｇの範囲、１５〜２５０ｍｇの範囲、２０〜５００ｍｇの範囲、２０〜２５０ｍｇの範囲、３０〜５００ｍｇの範囲、３０〜２５０ｍｇの範囲、１０〜２００ｍｇの範囲、１５〜２００ｍｇの範囲、２０〜２００ｍｇの範囲、及び３０〜２００ｍｇの範囲から選択することができる。特定のこのような態様では、医薬組成物は、活性薬剤物質としてオピオイド又は薬学的に許容されるその塩を含み、投与量は１０、１５、２０、３０、５０、６０、８０、１００又は２００ｍｇから選択される。特定のこのような態様では、医薬組成物は、活性薬剤物質としてモルヒネ又は薬学的に許容されるその塩を含み、投与量は１０、１５、２０、３０、５０、６０、８０、９０、１００、１２０、１８０又は２００ｍｇから選択される。
【０１３６】
別の態様では、医薬組成物に含有された活性薬剤物質がオピオイドの場合、オピオイドの投与量は、１〜１０００ｍｇの範囲、１０〜１０００ｍｇの範囲、１〜５００ｍｇの範囲、１〜２５０ｍｇの範囲、１０〜５００ｍｇの範囲、１０〜２５０ｍｇの範囲、１〜１５０ｍｇの範囲、０〜１５０ｍｇの範囲、１〜１００ｍｇの範囲、１０〜１００ｍｇの範囲、１〜８０ｍｇの範囲、及び１０〜８０ｍｇの範囲から選択することができる。特定のこのような態様では、医薬組成物は、活性薬剤物質としてオピオイド又は薬学的に許容されるその塩を含み、投与量は１０、１５、２０、３０、４０、６０又は８０ｍｇから選択される。特定のこのような態様では、医薬組成物は、活性薬剤物質としてヒドロコドンを含み、投与量は１０、１５、２０、３０、４０、６０又は８０ｍｇから選択される。別のこのような態様では、医薬組成物は、活性薬剤物質としてオキシコドンを含み、投与量は１０、１５、２０、３０、４０、６０又は８０ｍｇから選択される。
【０１３７】
更に別の態様では、医薬組成物に含有された活性薬剤物質がオピオイドの場合、オピオイドの投与量は、１〜１０００ｍｇの範囲、８〜１０００ｍｇの範囲、１〜５００ｍｇの範囲、１〜２５０ｍｇの範囲、８〜５００ｍｇの範囲、８〜２５０ｍｇの範囲、１〜１００ｍｇの範囲、８〜１００ｍｇの範囲、１〜７５ｍｇの範囲、８〜７５ｍｇの範囲、１〜６４ｍｇの範囲、及び８〜６４ｍｇの範囲から選択することができる。特定のこのような態様では、医薬組成物は、活性薬剤物質としてオピオイド又は薬学的に許容されるその塩を含み、投与量は８、１２、１６、３２又は６４ｍｇから選択される。特定のこのような態様では、医薬組成物は、活性薬剤物質としてヒドロモルホンを含み、投与量は８、１２、１６、３２又は６４ｍｇから選択される。
【０１３８】
更に別の態様では、医薬組成物に含有された活性薬剤物質がオピオイドの場合、オピオイドの投与量は、１〜１０００ｍｇの範囲、５〜１０００ｍｇの範囲、１〜５００ｍｇの範囲、１〜２５０ｍｇの範囲、５〜５００ｍｇの範囲、５〜２５０ｍｇの範囲、１〜１００ｍｇの範囲、５〜１００ｍｇの範囲、１〜５０ｍｇの範囲、５〜５０ｍｇの範囲、１〜４０ｍｇの範囲、及び５〜４０ｍｇの範囲から選択することができる。特定のこのような態様では、医薬組成物は、活性薬剤物質としてオピオイド又は薬学的に許容されるその塩を含み、投与量は５、７．５、１０、１５、２０、３０又は４０ｍｇから選択される。特定のこのような態様では、医薬組成物は、活性薬剤物質としてオキシモルホンを含み、投与量は５、７．５、１０、１５、２０、３０又は４０ｍｇから選択される。
【０１３９】
上記の投与量は、治療を必要とする個体が成人等のヒトの場合に特に関連する。
【０１４０】
[治療を必要とする個体]
本発明の医薬組成物は、それを必要とする個体への投与のために調製する。前記個体は哺乳動物であってもよく、特定の態様では、個体はヒトである。
【０１４１】
特定の態様において、医薬組成物は、疼痛の治療のためであり、従って治療を必要とする個体は、疼痛を患っている個体である。
【０１４２】
活性薬剤物質がオピオイドである本発明の態様では、医薬組成物は、中等度から激しい痛みの重度の疼痛の治療に適している。
【０１４３】
本発明の医薬組成物による治療で効果が得られる個体としては、例えば、以下のものが挙げられる。
個体は、慢性の痛み、例えば中等度〜重度の慢性疼痛を患っている個体であってもよく；
個体は、癌に罹患している個体であってもよく（医薬組成物は痛み、即ち中等度〜重度の疼痛、例えば癌に罹患した個体の激しい痛みの継続的な治療に有用である場合がある）；
個体は、また、中等度〜重度の損傷を受けた個体であってもよく；
個体は、術前の個体（手術の必要がある個体）又は術後の個体（手術を受けた個体）等の外科的条件に関連する痛みを患っている個体でもよく；
個体は、また、心筋梗塞、鎌状赤血球クリーゼ、腎臓結石又は重度の腰痛を患っている、或いは患った個体であってもよく；
個体は、また、変性疼痛、椎間板ヘルニア疼痛、線維筋痛、神経因性疼痛及び／又は侵害受容性疼痛を患っている個体でもよく；及び
個体は、また関節炎、例えば、骨関節炎、リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、及び／又は尿酸関節炎等の関節炎を患っている個体であってもよい。
【０１４４】
[アルコールによる意図しない急速放出に対する対策]
本明細書に記載の医薬組成物は、アルコール誘発性の意図しない急速放出のリスクを低減するように処方又は構成されてもよい。
【０１４５】
特定の態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、医薬組成物がアルコール誘発性の意図しない急速放出を示さないように処方又は構成されてもよい。このような態様では、組成物は、アルコールを含有しない水性媒体（例えば、水、リン酸塩緩衝媒体（ｐＨ６．８）又は希塩酸）中における溶解度及び／又は活性薬剤物質の放出速度と比較して、アルコールを含有する媒体（例えば、エタノールを含有する媒体）中において同等又は低い溶解度及び／又は放出速度を示す。いくつかのこのような態様では、医薬組成物に使用するために選択されるポリエチレンオキシド及び賦形剤は、アルコールを含有しない水性媒体（例えば、水、リン酸塩緩衝媒体（ｐＨ６．８）又は希塩酸）中で示す活性薬剤物質の溶出速度及び／又は放出速度と比較して、アルコールを含有する媒体（例えば、エタノールを含有する媒体）中で変わらないか、又は低い溶出速度及び／又は放出速度をもたらす相対量で提供される。特定のそのような態様において、アルコールを含有する媒体（例えば、エタノールを含有する媒体）中の医薬組成物からの活性薬剤物質の溶出速度及び／又は放出速度は、アルコールを含有しない水性媒体（例えば、水、リン酸塩緩衝媒体（ｐＨ６．８）又は希塩酸等）中の活性薬剤物質の溶出速度及び／又は放出速度の１．２５分の１以下であり、例えば、１．５分の１以下、例えば、２分の１以下、例えば、５分の１以下、例えば、１０分の１以下である。
【０１４６】
より具体的には、本発明は、アルコール誘発性の意図しない急速放出を軽減又は防止するように処方又は構成することができる医薬組成物を提供することができる。典型的には、組成物のアルコール中の溶解度又は放出速度は、水中よりも低い若しくは実質的に同じである。より具体的には、組成物のアルコール中の溶解度又は放出速度は、水中の１．２５分の１以下であり、例えば、１．５分の１以下、例えば、２分の１以下、特に、５分の１以下又は１０分の１以下である。
【０１４７】
特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、アルコール誘発性の意図しない急速放出を軽減又は防止するように処方されてもよい。そのような特定の態様では、ｔ５０％ｗ／ｗ（４０％ｖ／ｖエタノール含有媒体１）とｔ５０％ｗ／ｗ（媒体１）の比（Ｒ５０）が１以上となるように医薬組成物は処方される。ここでｔ５０％ｗ／ｗ（媒体１）は、ＵＳＰ３５、ＮＦ３０、（７１１）、装置２（溶出媒体（媒体１）として所望により特定のｐＨに緩衝した水を用いるパドル法）による実験器具内の溶出試験で医薬組成物から活性薬剤物質の５０％ｗ／ｗが放出されるのに要する時間を表し、ｔ５０％ｗ／ｗ（４０％ｖ／ｖエタノール含有媒体１）は、ＵＳＰ３５、ＮＦ３０、（７１１）、装置２（溶出媒体として４０％ｖ／ｖエタノール含有媒体１を用いるパドル法）による実験器具内の溶出試験で医薬組成物から活性薬剤物質の５０％ｗ／ｗが放出されるのに要する時間を表す。
【０１４８】
特定の態様では、比Ｒ５０は、３以下又は２以下である。特に、そのような特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物によって提供されるＲ５０は、１〜１．５であり、例えば、１〜１．４、１〜１．３、１〜１．２、１〜１．１、１〜１．０５、約１、１〜０．９５、又は１〜０．９である。
【０１４９】
また、例えば、２５％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％及び／又は９５％ｗ／ｗが上記の条件で放出された場合も、得られる比に同様の値が適用される。
【０１５０】
[乱用防止性]
いくつかの態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、乱用投与を減少、妨害又は回避する等、乱用抑止力を有する。乱用投与には、典型的には注射及び／又は経鼻吸引が含まれる。
【０１５１】
注射をすることが難しいか又は不可能な著しく高粘度の非注射用組成物を提供することによって注射を防止できる、というのは溶液を得ることができないからである。
【０１５２】
本明細書に開示された医薬組成物の特定の態様では、本明細書で使用される用語「非注射用組成物」は、約９０ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する医薬組成物を指し、例えば、約９５ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１００ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１０５ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１１０ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１２０ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１３０ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１４０ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１５０ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１６０ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１７０ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１８０ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約１９０ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約２００ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約２２０ｍＰａ・ｓ以上、例えば、約２４０ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する医薬組成物を指す。特定のこのような態様において、粘度は、「粘度試験」の項に開示された方法を用いて測定される。特定の態様では、本明細書で使用される用語「非注射用組成物」は、「粘度試験」の項に開示された方法を用いて測定される粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上である医薬組成物を指す。
【０１５３】
経鼻吸引が不可能な微粒子即ち微紛末形状へ不正加工することができない非経鼻吸引用組成物を提供することによって経鼻吸引を防ぐことができる。
【０１５４】
本明細書に記載の医薬組成物の特定の態様では、用語「非経鼻吸引組成物」は、組成物の物理的不正加工後に得られる粒子の９０重量％以上が約１０５０ｐｍより大きい、例えば、約１１００ｐｍより大きい、例えば、約１１５０ｐｍより大きい組成物である。特定の態様では、本明細書に使用される用語「非経鼻吸引組成物」は、医薬組成物の物理的不正加工後に得られる粒子の９０重量％以上が約１１００ｐｍより大きい組成物を指す。
【０１５５】
特定の状況では、乱用者は、医薬組成物を最短時間で粒径の最大限の低減を達成する方法により医薬組成物を不正加工し、しかも出来る限り安易に溶解し、投与できる微粒子、紛体又は他の同様の生成物を得る場合がある。
【０１５６】
本発明に記載の医薬組成物の乱用防止性の程度を示すために、一連の乱用方法、即ち不正加工方法を開発した。
【０１５７】
医薬組成物は崩壊して粒子になると、粒子を溶解、或いは懸濁させて乱用目的に使用できる可能性がある。さらに、組成物を砕く（即ち、破砕）ことができると、粉末を経鼻吸引、即ち鼻から吸うのに使用できるので、このような方法で組成物の乱用が可能になる。一方、組成物を破砕することができない場合は、そのような乱用目的で使用される粒子は得られない。特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物を、薬局方で指定された装置（例えば、錠剤硬度計）により破砕して粒子にすることはできない。
【０１５８】
粒径低下試験法は、医薬組成物が物理的不正加工を受けた場合に乱用される可能性を評価するために開発された。
【０１５９】
いくつかの態様では、医薬組成物は乱用防止能がある。但し、物理的不正加工（例えば、粒径低下試験等）に続いて、医薬組成物の活性薬剤物質の放出特性が、制御放出から即時放出に変わることはなく、試験プログラムが正常に完了した場合に、医薬組成物は乱用防止能があると示される。物理的不正加工が施された医薬組成物の試験が機器の故障の原因になる場合もある。そのような場合には、試験が正常に完了したとみなされ、医薬組成物は乱用防止能があると示される。
【０１６０】
医薬組成物が破砕され、小片や微粒子に分割された場合、露出表面積が増加し、活性薬剤物質の放出速度が増加する可能性がある。放出速度のこのような増加は、乱用の可能性の増大に繋がると考えられる。放出特性の制御放出から即時放出への変化が認められた場合は、その医薬組成物は失敗したとみなされる。このような点で、医薬組成物は、例えば、経鼻吸引や化学的抽出等によって乱用される可能性があり、評価される。活性薬剤物質を傷つけられた医薬組成物から抽出することができる場合は、抽出した活性薬剤物質を注射する容易さについて評価を行う。
【０１６１】
[加熱脆弱化（crisping）]
本明細書に記載の加熱脆弱性試験方法には、医薬組成物の制御放出機構を巧みに回避すること又は医薬組成物の制御放出特性を妨害することを意図した方法が含まれる。加熱脆弱化は、少なくとも不要な望ましくない賦形剤の一部を除去、低減、又は分解し、活性薬剤物質を乱用し易くするように目論まれる加熱処理である。加熱脆弱化は、経鼻吸引ができるように組成物を破砕して微粒子又は粉末形態にし易くする、又は組成物を注射可能な液体溶液又は懸濁液中に溶解し易くするために用いることができる。
【０１６２】
例えば、オーブン、電子レンジ、又は直火上のスプーン等で加熱する加熱脆弱化方法、即ち加熱法は、医薬組成物の粒径及び粘度の低下を容易にするために用いることができる。通常は医薬組成物が褐色になり始めると加熱を停止し、粒径低下、抽出及び／又は注射等の更なる乱用方法を開始する。
【０１６３】
特定の態様では、加熱脆弱化処理によって、本発明の医薬組成物を、破砕して経鼻吸引可能な粒子又は粉末形態に、或いは溶解して注射可能な液体溶液にし易くすることはできない。
【０１６４】
いくつかの態様では、ステアリン酸塩を医薬組成物に添加して、組成物の褐色及び／又は暗色への色の変化を促進する或いは更に組成物の燃焼をも促進する。いくつかのこのような態様では、添加されるステアリン酸塩は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はステアリン酸である。
【０１６５】
[粒径低下]
本明細書に記載の粒径低下試験方法には、例えば、破砕、打撃、細断、粉砕、すりつぶし、切断、及び他の粒径低下手段等の物理的不正加工による医薬組成物の粒径低下の方法が含まれる。
【０１６６】
粒径低下試験は、一般的家庭に見られる、或いは一般に市販されている多くの機械的及び電気的な工具を用いて行うことができる。工具の種類は、例えば、すり鉢と乳棒、金槌、おろし金、フードチョッパ−、コーヒー挽き器等が挙げられる。
【０１６７】
錠剤等の物理的不正加工が施された医薬組成物は、更に画像処理の使用及び／又は粒径分析器に通すことによって更に分析することができる。異なる画分を収集し、例えば、計量及び／又は溶出による分析を行い、異なる画分中の活性薬剤物質の含量の評価及び／又は溶出速度の評価を行う。溶出試験について記述した節に記載の無傷の錠剤に対する対照溶出試験を行い、結果を対照データとして使用する。
【０１６８】
[抽出]
本明細書に記載の抽出試験方法は、種々の溶媒中の医薬組成物からの活性薬剤物質の抽出性を評価する方法を含む。いくつかの態様では、約３ｍｌの水を、例えば、注射用のＭＳコンチン（登録商標）の溶液等を調製するために用いる場合が多い。様々な量の溶媒、及び溶液の取扱方法が試験されてきた。特定のこのような態様では、できるだけ多くの活性薬剤物質を確実に抽出するために、抽出方法として振盪が選択された。特定のこのような態様では、活性薬剤物質の医薬組成物からの抽出は、医薬組成物を少なくとも１種の溶媒中に入れ、前記医薬組成物及び前記少なくとも１種の溶媒を振盪することによって促進することができる。
【０１６９】
特定の態様では、できるだけ多くの活性薬剤物質を確実に抽出するために、抽出方法として連続振盪が選択された。一態様では、活性薬剤物質の医薬組成物からの抽出は、医薬組成物を少なくとも１種の溶媒中に入れ、前記医薬組成物及び前記少なくとも１種の溶媒を連続振盪することによって促進することができる。いくつかの態様では、本明細書で使用される「連続振盪」は、１秒以上、５秒以上、３０秒以上、１分以上、５分以上、１０分以上、１５分以上、３０分以上、４５分以上、６０分以上、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日以上、３日以上、４日以上、５日以上、６日以上、１週間以上、２週間以上、１ヶ月以上を指す。
【０１７０】
別の態様では、医薬組成物を少なくとも１種の溶媒中に入れ、一定期間振盪せず及び／又は静置したまま放置してもよい。特定の態様では、医薬組成物を少なくとも１種の溶媒に入れ、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、４８時間以上、及び７２時間以上、振盪せず及び／又は静置したまま放置してもよい。特定のこのような態様では、医薬組成物を少なくとも１種の溶媒中に入れ、振盪せず及び／又は静置したまま放置してもよく、少なくとも２４時間経過後、初めて溶媒中の活性薬剤物質を測定してもよい。
【０１７１】
いくつかの態様では、溶媒中の活性薬剤物質の量は、最初の６０分以内の選択した時間で測定してもよい。いくつかのこのような態様では、溶媒中の活性薬剤物質の量を、少なくとも１種の溶媒に医薬組成物を入れてから最初の６０分以内に、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、及び６回以上、測定してもよい。特定の態様では、溶媒中の活性薬剤物質の量を、少なくとも１種の溶媒に医薬組成物を入れてから最初の２４時間以内に、１回以上、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、測定してもよい。
【０１７２】
医薬組成物からの活性薬剤物質の抽出は、例えば、様々な種類の溶媒に錠剤を溶解して行うことができる。特定の態様では、様々な種類の溶媒中に錠剤をいれ、振盪及び／又は連続振盪してもよい。別の態様では、様々な種類の溶媒中の錠剤を、振盪せず及び／又は静置したまま放置してもよい。溶媒は、低ｐＨから高ｐＨ、極性から非極性のものまで広範囲の液体を網羅するように選択することができる。溶媒は５つの群に分類することができる。例えば、水溶液、例えば、ｐＨ１．２の水溶液、ｐＨ６．８の緩衝液、ｐＨ１０．０の緩衝液、水、水＋エタノール（４０％ｖ／ｖ）、飲料、例えば、コカコーラ（登録商標）、キニーネを含有するソフトドリンク、例えば、トニックウォーター、ビターレモン、コカコーラ（登録商標）＋エタノール（４０％ｖ／ｖ）、ウォッカ、一般家庭用液体、例えば、１％酢酸、エタノール、メチルエチルケトン、及びアセトン等である。
【０１７３】
いくつかの態様では、飲料等の溶媒中では、本明細書に記載の医薬組成物から活性物質を抽出することが困難であることが示されている。特定のこのような態様では、コカコーラ（登録商標）を含む炭酸飲料及び／又はソフトドリンク等の溶媒中では、本明細書に記載の医薬組成物から活性物質を抽出することが困難であることが示されている。
【０１７４】
[注射]
本明細書に記載の注射試験方法には、医薬組成物からの活性物質の乱用の可能性を、定量的（即ち、例えば、時間、収率、必要な単位操作等）かつ定性的（即ち、外観等）に評価するための方法が含まれる。
【０１７５】
注射試験法の背景にある一般的な戦略は、本明細書に記載のように、注射用に医薬組成物を調製して注射する際に薬物乱用者が用いる実際の手順を模倣することである。従って、研究の内容は、例えば、調製、濾過及び注射の３つの部分に分けられる。
【０１７６】
その目的は、注射に使用可能な溶液又は分散物を調製するために必要な時間と労力、並びに得られた活性薬剤物質の収率を記録することである。本明細書に記載のように、薬物乱用者は、通常は、乱用のための医薬組成物の調製には限られた時間のみ費やして調製する。全ての試験は、注射用に一般に使用する溶媒である水性媒体中で行うことができる。最後に、得られた注射用塊を薬物乱用者が注射する可能性を判断するために、得られた溶液／分散液の外観を評価する。
【０１７７】
特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、プラスチックに類似した顕著な高粘度特性を有する。水性媒体中又は消化管中では、この医薬組成物は高粘性特性から顕著な弾性特性に変化し、その弾性特性によって、活性薬剤物質の放出速度を制御すると共に、急速な抽出及び／又は注射を難しくする。特定の態様では、水性媒体中又は消化管中での医薬組成物の顕著な弾性特性は、個体において活性薬剤物質の制御された放出特性を提供する。
【０１７８】
高粘度（０．５〜１７００Ｐａ・ｓ）により、マトリックス組成物は注射できない分散液／ゲルになるだけでなく、大幅に溶解が遅くなり完全にゼラチン状の塊となる。いくつかの態様では、組成物が高粘度であることにより、組成物が注射できない分散液／ゲルに変わるだけでなく、組成物から少なくとも１種の重合体が溶媒に溶出し、溶媒をゼラチン状の塊にすることにより医薬組成物の乱用が阻止される。このようないくつかの態様では、少なくとも１つの重合体はポリエチレンオキシドである。特定の態様では、組成物から溶媒中に溶出する少なくとも１種のポリエチレンオキシドの平均分子量は、５，０００，０００ダルトン未満であり、例えば、４，０００，０００ダルトン未満、例えば、３，０００，０００ダルトン未満、例えば、２，０００，０００ダルトン未満、例えば、１，０００，０００ダルトン未満、例えば、８００，０００ダルトン未満、例えば、６００，０００ダルトン未満、例えば、５００，０００ダルトン未満である。
【０１７９】
特定の態様では、組成物の粘度は、約０．５Ｐａ・ｓ〜約３，０００Ｐａ・ｓ、約０．５Ｐａ・ｓ〜約２，５００Ｐａ・ｓ、約０．５Ｐａ・ｓ〜約２，０００Ｐａ・ｓ、約０．５Ｐａ・ｓ〜約１，７００Ｐａ・ｓ、約５Ｐａ・ｓ〜約３，０００Ｐａ・ｓ、約１０Ｐａ・ｓ〜約３，０００Ｐａ・ｓ、約２０Ｐａ・ｓ〜約３，０００Ｐａ・ｓ、約３０Ｐａ・ｓ〜約３，０００Ｐａ・ｓ、約４０Ｐａ・ｓ〜約３，０００Ｐａ・ｓ、約４５Ｐａ・ｓ〜約３，０００Ｐａ・ｓ、約４５Ｐａ・ｓ〜約２，５００Ｐａ・ｓ、約４５Ｐａ・ｓ〜約２，０００Ｐａ・ｓ、約４５Ｐａ・ｓ〜約１，７００Ｐａ・ｓ、約４６Ｐａ・ｓ〜約１，７００Ｐａ・ｓから選択される範囲にある。特定の態様では、組成の粘度は、少なくとも約４６Ｐａ・ｓである。
【０１８０】
更に、マトリックス組成物の高粘度は、直接注射を阻止すると共に、マトリックス組成物が破砕されて小片や微粒子に分割された場合に、組み込まれている活性薬剤物質が高温で揮発（吸入等）する、即ち経鼻吸引されることを防止する大きな障害としても機能する。特定の態様では、組成物は水性媒体と接触すると、その結果、非常に粘稠な、かつ／又は、くすんだ、不透明な、或いは濁った分散体／ゲルとなり、鼻及び鼻腔組織壁に強力に接着して乱用者の鼻腔内に不快感をもたらす。
【０１８１】
いくつかの態様では、乱用防止医薬組成物は、その粘度が４６Ｐａ・ｓ以上である場合には、注射するのが困難であることが示されている。粘度は、ブルックフィールドＤＶ−Ｅ粘度計により周囲温度及び５ｒｐｍで測定できる。
【０１８２】
本発明の態様では、本明細書に記載の乱用防止医薬組成物は、通過し難いゲル、即ち針を通して注射をすることが難しいゲルを形成することができる。
【０１８３】
更なる態様では、本明細書に記載の乱用防止医薬組成物は、更に、例えばゲル化剤等の増粘剤を含んでもよい。
【実施例】
【０１８４】
本発明をさらに、以下の非限定的な実施例で説明する。
【０１８５】
[溶出試験]
溶出試験は、ＵＳＰ３５、ＮＦ３０、（７１１）、装置２（パドル法）に従って行った。溶出媒体は、エタノール含有の有無のリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ６．８）か、若しくはエタノール含有有無の希塩酸のいずれかから成る。溶出媒体の体積は９００ｍｌであり、パドルの回転速度は溶出実験を通して５０ｒｐｍ又は７５ｒｐｍであった。試料は適切な時間間隔で採取し、ＵＶ検出器又はＵＶ検出器付きＨＰＬＣによって活性薬剤物質の含量を分析した。
【０１８６】
即時放出試験では、溶出媒体は希塩酸であった。溶出媒体の体積は９００ｍｌであり、パドルの回転速度は、溶出実験を通して７５ｒｐｍであった。
【０１８７】
制御放出試験では、溶出媒体はリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ６．８）であった。溶出媒体の体積は９００ｍｌであり、パドルの回転速度は、溶出実験を通して５０ｒｐｍであった。
【０１８８】
アルコールによる意図しない急速放出対策試験では、溶出媒体は、４０％ｖ／ｖエタノール含有有無のリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ６．８）であった。溶出媒体の体積は９００ｍｌであり、パドルの回転速度は、溶出実験を通して５０ｒｐｍであった。
【０１８９】
[加熱脆弱性試験]
３個の全錠剤を５０ｍｌガラス瓶に入れた。瓶を電子レンジの中央に置き、最大出力（９００Ｗ）で、所定時間（例えば、８分乃至１６分）加熱した。その後、９ｍｌの精製水を瓶に加え、瓶を平台実験室用振盪機（IKA-Werke HS-501デジタル）に置き、周囲温度で３日間、連続して（速度１５０／分）振って、錠剤を溶解させ、凝集を減少させた。
【０１９０】
[粘度試験]
４つの錠剤を秤量し、精製水１２ｍｌの入った瓶に入れた。瓶を平台実験室用振盪機（IKA-Werke HS-501デジタル）に置き、周囲温度で３日間、連続して（速度１５０／分）振って、錠剤を溶解させ、凝集を減少させた。
【０１９１】
粘度測定を、スピンドル番号１５（０．５〜１７００Ｐａ・ｓ）、７Ｒ管、小試料アダプタＳＣ４−４５Ｙを用いたブルックフィールドＲＶＤＶ−Ｅ粘度計（ブルックフィールエンジニアリング社、ミドルボロ、マサチューセッツ州、米国）を用いて、１、５、１０及び２０ｒｐｍの範囲の各々で、或いは、スピンドル番号２１（０．０５〜１７０Ｐａ・ｓ）、１３Ｒ管、小試料アダプタＳＣ４−４５Ｙを用いて２０ｒｐｍで行った。温度は２１〜２２℃の範囲に制御した。
【０１９２】
[粒径低下試験]
医薬組成物の粒径低下は、コーヒー挽き器、及び／又はナツメグおろし金を用いて試験した。この方法の目的は、錠剤を物理的に粉砕、或いはすりつぶすことによって、医薬組成物の粒径を微細化するのに必要な労力を評価することである。
【０１９３】
錠剤は、ステンレス鋼刃付きのＭｏｕｌｉｎｅｘ−１４１１Ｒコーヒー挽き器（型式：初代挽き器；50g-180W AR100G31/6WO）中で１０，０００〜２０，０００ｒｐｍ、又はステンレス鋼刃付きのＫｒｕｐｓ Ｆ２０３コーヒー挽き器（型式：75g-200W F2034210/6WO-1512R）中で３０，０００〜５０，０００ｒｐｍのいずれかで、１５秒間、又はこれ以上粒径が低下しなくなるまで、又は装置が故障するまで粉砕し、その後、画像処理により分析した。コーヒー挽き器の図面は図１及び図２に示されている。
【０１９４】
錠剤は、ステンレス鋼製星型刃付きのナツメグおろし金、あるいはステンレス鋼ゼスターおろし金又は繊細な刃若しくはスパイス刃付きのマイクロプレーン（Microplane）（登録商標）おろし金を用いて１．５分間かけてすりつぶした。ステンレス鋼製星型刃付きのナツメグおろし金を図３に示す。
【０１９５】
試料は、ＲＡＷ又はＴＩＦＦ機能付きデジタル一眼レフカメラ（キャノンＥＯＳ３５０Ｄ、解像度３４６６×２３０６（８メガピクセル）又はニコンＤ３１００、解像度４６０８×３２７２（１４．２メガピクセル）、固定レンズ（キャノンＥＦ １００ｍｍ １：２：８ ＵＳＭ マクロ、又はタムロン９０ｍｍ １：２：８ マクロ）、安定したカメラスタンド、粒子のための適切な背景（例えば、四角の黒紙）と光（反射回避のため）、更にライツ社製の校正済光学顕微鏡用スケールバーを備えた画像処理装置を用いて解析した。
【０１９６】
試料は黒い背景表面に広げ、粒子をバラバラに分離した。カメラ装置の位置を調整し、写真を撮る前に試料全体がカメラの視野内にほぼ入るように焦点を合わせた。
【０１９７】
データは、以下のソフトウェアを使用して処理した：Ｒａｗ Ｔｈｅｒａｐｅｅ ３．０．１．０（ＲＡＷファイルを非圧縮ＴＩＦＦに変換）、ＩｍａｇｅＪ １．４５ｂ（ＴＩＦＦ画像の閾値化（二値化）及び粒径測定（データの表示）及びマイクロソフト エクセル２０１０（データ解析）。
【０１９８】
[医薬組成物の調製]
医薬組成物の調製の一般的な方法を以下に説明する。
【０１９９】
正確な量の重合体（即ち、以下の実施例中のポリエチレンオキシド）をＭＴＩミキサーに投入し、続いて正確な量の活性薬剤物質、及び／又は可塑剤、及び／又は必要に応じ、他の薬学的に許容される賦形剤（複数可）を投入する。混合は９００〜２０００ｒｐｍで、２０分間まで行う。混合の開始時の温度は約１９〜２１℃、混合の最終温度は約３０〜５０℃である。混合物は室温まで冷却され、射出成形機に送られる準備が整う。使用する射出成形機は、アルバーグオールラウンダ（Arburg Allrounder）４２０Ｃ ０００−６０／６０である。
【０２００】
実施例１
本発明に従って使用するＰＥＯ４００，０００含有医薬組成物の調製
本発明による組成物（バッチＮｏ．１５７７−０５１Ａ）を以下の成分から調製した。
組成物                        Ｍｇ
ＰＥＯ４００，０００          ４３６．２
ポロキサマー１８８            １１６．３
モルヒネ硫酸塩五水和物        ２９．１
【０２０１】
組成物を前述のようにして調製した。
【０２０２】
組成物について上述の方法で溶出試験（制御放出）を行った。結果を図４に、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）におけるモルヒネの放出（％）の時間（変化）として示す。モルヒネの放出を、無傷の錠剤と粉砕した錠剤（Ｍｏｕｌｉｎｅｘ−１４１１Ｒコーヒー挽き器にて粉砕）について示している。
【０２０３】
組成物の粘度を上述のようにして測定した。その結果、粘度は５ｒｐｍで、９３Ｐａ・ｓであった。
【０２０４】
組成物の粒径低下を上述の方法で測定した。平均粒径は、０．７０６±１．６３ｍｍ、及び５つの最大粒子は、１２．１、３．０、２．７、２．２及び１．９ｍｍであった。結果を図５に示す。
【０２０５】
実施例２
本発明に従って使用するＰＥＯ６００，０００含有医薬組成物の調製
本発明による組成物（バッチＮｏ．１５７７−０５１Ｂ）を以下の成分から調製した。
組成物                        Ｍｇ
ＰＥＯ６００，０００          ３４８
ポロキサマー１８８            ９３
オキシコドンＨＣｌ            ２３．２５
【０２０６】
組成物を上述のように調製した。
【０２０７】
組成物について上述の方法で溶出試験（制御放出）を行った。結果を図６に、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）、４０％ｖ／ｖエタノールの有無の場合のオキシコドンの放出（％）の時間（分）変化として示す。オキシコドンの放出は、無傷の錠剤と粉砕した錠剤（Ｍｏｕｌｉｎｅｘ−１４１１Ｒコーヒー挽き器にて粉砕）について示している。
【０２０８】
組成物の粘度を上述のとおり測定した。その結果、粘度は５ｒｐｍで、７４Ｐａ・ｓであった。
【０２０９】
組成物の粒径低下を上述のようにして測定した。平均粒径は、０．４５５±０．６３９ｍｍ、及び５つの最大粒子は、１２．１、４．０、３．９、３．８及び３．７ｍｍであった。結果を図７に示す。
【０２１０】
実施例３
本発明に従って使用するＰＥＯ２，０００，０００含有医薬組成物の調製
本発明による組成物（バッチＮｏ．１５８１−０６５）を以下の成分から調製した。
組成物                        Ｍｇ
ＰＥＯ２，０００，０００      １８８
ポロキサマー１８８            ５０．２
ヒドロモルホンＨＣｌ          １２．５５
【０２１１】
組成物を上述のとおり調製した。
【０２１２】
組成物について上述の方法で溶出試験（制御放出）を行った。結果を図８に、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）におけるヒドロモルホンの放出（％）の時間（分）変化として、無傷の錠剤と粉砕した錠剤（Ｍｏｕｌｉｎｅｘ−１４１１Ｒコーヒー挽き器にて粉砕）について示している。
【０２１３】
組成物の粘度を上述の方法で測定した。その結果、粘度は５ｒｐｍで、４６Ｐａ・ｓであった。組成物の粒径低下を上述のようにして測定した。平均粒径は、０．４９５±０．６４３ｍｍ、及び５つの最大粒子は、１０．５、３．６、３．６、３．５及び３．５ｍｍであった。結果を図９に示す。
【０２１４】
実施例４
本発明に従って使用するＰＥＯ１０，０００，０００含有医薬組成物の調製
本発明による組成物（バッチＮｏ．１５８１−０６６）を以下の成分から調製した。
組成物                        Ｍｇ
ＰＥＯ１０，０００，０００    １１０
ポロキサマー１８８            ８０
オキシモルホンＨＣｌ          １０
【０２１５】
組成物を上述のとおり調製した。
【０２１６】
組成物について上述の方法で溶出試験（制御放出）を行った。結果を図１０に、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）におけるオキシモルホンの放出（％）の時間（分）変化として、無傷の錠剤と粉砕した錠剤（Ｍｏｕｌｉｎｅｘ−１４１１Ｒコーヒー挽き器で粉砕）について示している。
【０２１７】
組成物の粘度を上述のようにして測定した。その結果、粘度は５ｒｐｍで、７９．６Ｐａ・ｓであった。
【０２１８】
組成物の粒径低下を上述の方法で測定した。平均粒径は、０．５４７±０．６４０ｍｍ、及び５つの最大粒子は、５．８、４．８、４．７、４．７及び４．４ｍｍであった。結果を図１１に示す。
【０２１９】
実施例５
オキシコンチン（登録商標）ＯＰ（４０ｍｇ）
オキシコンチン（登録商標）ＯＰ（４０ｍｇ）について上述のとおり溶出試験（制御放出）を行った。結果を図１２に、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）でのオキシコドンの放出（％）の時間（分）変化として、無傷の錠剤と粉砕した錠剤（Ｍｏｕｌｉｎｅｘ−１４１１Ｒコーヒー挽き器で粉砕）の場合について示している。
【０２２０】
オキシコンチン（登録商標）ＯＰ（４０ｍｇ）の粘度を上述の方法で測定した。その結果、粘度は５ｒｐｍで、４６Ｐａ・ｓであった。
【０２２１】
オキシコンチン（登録商標）ＯＰ（４０ｍｇ）の粒径低下を上述の方法で測定した。平均粒径は、０．３４１±０．３０１ｍｍ、及び５つの最大粒子は、３．０、２．７、２．７、２．６及び２．４ｍｍであった。結果を図１３に示す。
【０２２２】
実施例６
本発明に従って使用するモルヒネ長期放出医薬組成物の調製
本発明による２００ｍｇモルヒネ組成物（バッチＮｏ．１２−００６０−０６７）を以下の成分から調製した。
組成物                        Ｍｇ
ＰＥＯ２００，０００          ２９１．６
ＰＥＯ６００，０００          ２９１．６
モルヒネ硫酸塩五水和物        １９７．２
ＢＨＴ                        ０．８
【０２２３】
組成物について上述のように、アルコールによる意図しない急速放出対策試験を行った。結果を図１４に、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）、４０％ｖ／ｖエタノールの有無の場合でのモルヒネの放出（％）の時間変化として示す。モルヒネの放出は、無傷の錠剤について示している。
【０２２４】
実施例７
加熱脆弱化試験
本発明による６０ｍｇモルヒネ組成物（バッチＮｏ．１２−００６６−０６７）を以下の成分から調製した。
組成物                        Ｍｇ
ＰＥＯ２００，０００          ３５４．３
ＰＥＯ６００，０００          ３５４．３
モルヒネ硫酸塩五水和物        ６０
ＢＨＴ                        ０．８
【０２２５】
組成物について上述のように、アルコールによる意図しない急速放出対策試験を行った。比較のために、ＭＳＴコンチヌス（Continus）（登録商標）（６０ｍｇ）、オキシコンチン（登録商標）ＯＰ（８０ｍｇ）及びオパナ（opana）（登録商標）ＥＲ（４０ｍｇ）（特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））について同じ加熱脆弱化試験を行った。
【０２２６】
当局によると、ＭＳＴコンチヌス（登録商標）及びＭＳコンチン（登録商標）は同一である。ＭＳＴコンチヌス（登録商標）は、ヨーロッパの商標であり、ＭＳコンチン（登録商標）はアメリカの商標である。
【０２２７】
結果を下記の表１に示す。
【表１】
2015521988.tif 000003
【０２２８】
実施例８
Ｋｒｕｐｓコーヒー挽き器を用いた医薬組成物の粒径低下試験
本発明による２００ｍｇモルヒネ組成物（バッチＮｏ．２６５４−０５６）を以下の成分から調製した。
組成物                        Ｍｇ
ＰＥＯ２００，０００          ２９１．６
ＰＥＯ６００，０００          ２９１．６
モルヒネ硫酸塩五水和物        １９７．２
ＢＨＴ                        ０．８
【０２２９】
組成物について上述のように、溶出試験（制御放出）を行った。結果を図１５に、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）での活性物質の放出（％）の時間（分）変化として示す。活性物質の放出を、無傷の錠剤と粉砕した錠剤（Ｋｒｕｐｓ Ｆ２０３コーヒー挽き器で粉砕）について示している。比較のために、ＭＳＴコンチヌス（登録商標）（６０ｍｇ）及びオキシコンチン（登録商標）ＯＰ（４０ｍｇ）について同じ試験を行った。結果を図１５に示す。
【０２３０】
実施例９
ナツメグおろし金を用いた医薬組成物の粒径低下試験
本発明による２００ｍｇモルヒネ組成物（バッチＮｏ．２６５４−０５６）を以下の成分から調製した。
組成物                        Ｍｇ
ＰＥＯ２００，０００          ２９１．６
ＰＥＯ６００，０００          ２９１．６
モルヒネ硫酸塩五水和物        １９７．２
ＢＨＴ                        ０．８
【０２３１】
組成物について上述のように、溶出試験（即時放出）を行った。結果を図１６に、希塩酸での活性物質の放出（％）の時間（分）変化として示す。活性物質の放出を、すりつぶした錠剤（ナツメグおろし金）について示している。比較のために、ＭＳＴコンチヌス（登録商標）（６０ｍｇ）、オキシコンチン（登録商標）ＯＰ（８０ｍｇ）及びオパナ（登録商標）ＥＲ（４０ｍｇ）について同じ試験を行った。結果を図１６に示す。
【０２３２】
組成物の粒径低下を上述のようにして測定した。平均粒径は、１．９４±２．５７ｍｍ、及び５つの最大粒子は、２１．４、１５．１、１２．８、８．７及び７．８ｍｍであった。結果を図１７に示す。
【０２３３】
比較のために、ＭＳＴコンチヌス（登録商標）（６０ｍｇ）、オキシコンチン（登録商標）ＯＰ（８０ｍｇ）及びオパナ（登録商標）ＥＲ（４０ｍｇ）について同じ試験を行った。ＭＳＴコンチヌス（登録商標）（６０ｍｇ）の平均粒径は、０．４１０±０．２５０ｍｍ、及び５つの最大粒子は、４．９、４．７、４．１、３．７、及び３．５ｍｍであった。オキシコンチン（登録商標）ＯＰ（８０ｍｇ）の平均粒径は、０．５９６±０．３３７ｍｍ、及び５つの最大粒子は、５．９、５．０、４．３、３．４、及び３．１ｍｍであった。オパナ（登録商標）ＥＲ（４０ｍｇ）の平均粒径は、０．５１３±０．４８９ｍｍ、及び５つの最大粒子は、９．４、８．７、７．８、６．８、及び６．４ｍｍであった。結果を図１８〜図２０に示す。
【０２３４】
５つの最大粒子は塊であり、一部は大きな塊、また大きく片状の塊のものもあった。
【０２３５】
錠剤の寸法は以下の表２に示す。
【表２】
2015521988.tif 000004
【０２３６】
実施例１０
抽出試験
本発明による６０ｍｇモルヒネ組成物（バッチＮｏ．１２−０６６−０６７）を以下の成分から調製した。
組成物                        Ｍｇ
ＰＥＯ２００，０００          ３５４．３
ＰＥＯ６００，０００          ３５４．３
モルヒネ硫酸塩五水和物        ６０
ＢＨＴ                        ０．８
【０２３７】
組成物について抽出試験を行った。２つの錠剤を５０ｍｌビーカーに入れ、１０ｍｌの溶媒（精製水又はコカコーラ（登録商標））を添加し、ビーカーをパラフィルム（登録商標）で密封した。錠剤を入れたビーカーを２４時間２５℃／６０％ＲＨにて静置した。自由溶媒を風袋計量された空のビーカーに注ぎ、自由溶媒の粘度は上記の粘度試験によって測定し、自由溶媒中の活性薬剤物質含量（含有率）はＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣを用いて測定した。
【０２３８】
比較のために、ＭＳＴコンチヌス（登録商標）（６０ｍｇ）、オキシコンチン（登録商標）ＯＰ（８０ｍｇ）及びオパナ（登録商標）ＥＲ（４０ｍｇ）について同じ抽出試験を行った。
【０２３９】
結果は下記の表３に示す。
【表３】
2015521988.tif 000005
【図１】
2015521988.tif 000006
【図２】
2015521988.tif 000007
【図３】
2015521988.tif 000008
【図４】
2015521988.tif 000009
【図５】
2015521988.tif 000010
【図６】
2015521988.tif 000011
【図７】
2015521988.tif 000012
【図８】
2015521988.tif 000013
【図９】
2015521988.tif 000014
【図１０】
2015521988.tif 000015
【図１１】
2015521988.tif 000016
【図１２】
2015521988.tif 000017
【図１３】
2015521988.tif 000018
【図１４】
2015521988.tif 000019
【図１５】
2015521988.tif 000020
【図１６】
2015521988.tif 000021
【図１７】
2015521988.tif 000022
【図１８】
2015521988.tif 000023
【図１９】
2015521988.tif 000024
【図２０】
2015521988.tif 000025
【国際調査報告】
2015521988.tif 000026
2015521988.tif 000027
2015521988.tif 000028
2015521988.tif 000029