(57)【要約】  本発明は、がん、リウマチ性関節炎および他の疾患の処置のための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
2015522045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015522045.tif 000291
式中、
Ｒ１が、存在しないか、または、ＡもしくはＱ−Ｈｅｔを示し、
Ｚが、基：
【化２】
2015522045.tif 000292
式中、
Ｘが、Ｏ、ＳもしくはＮを示し、
Ｙが、ＣもしくはＮを示し、
Ｔが、ＣもしくはＮを示す、
を示すか、または、
Ｚが、ピリジン基もしくはピリダジン基を示し、
Ｒａが、存在しないか、または、ＯＲ３、ＣＦ３、ＨａｌもしくはＮＯ２を示し、
Ｒｂが、存在しないか、または、ＡおよびＣＯＨｅｔから選択される基の１つを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｑ−Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＡまたはＯＡを示し、
Ｈｅｔが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子または基ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２を含有し、飽和か、不飽和か、または芳香族である、４〜９員の単環か、あるいは、融合されたか、スピロか、もしくは、架橋された二環を示し、ここで１個または２個のＨ原子が、Ａ、ＯＡ、ＣＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＯＡおよび／またはＳＯ２Ａで交換されていてもよく、
Ｃｙｃが、基であるＳＯ、ＳＯ２もしくはＣＯを任意に含有し得、ＣＯ（ＮＲ３）２、ＣＯＨｅｔ、ＯＲ３、Ｈｅｔ１、Ａ、ＣＨ２Ｈｅｔ１、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＯＣＨ２Ｃｙｃ１、ＳＯ２Ａおよび／または−ＳＡ（＝ＮＨ）（＝Ｏ）から選択される基で１回もしくは２回任意に置換され得る、４〜８個の飽和炭素環を示し、
Ｑが、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐のアルキレンを示すか、ここで１〜５個のＨ原子が、ＯＲ３、ＨａｌおよびＮ（Ｒ３）２から独立して選択される基で交換されていてもよく、ここで１個もしくは２個のＣＨ２基が、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３から独立して選択される基で交換されていてもよく、または、Ｑが、飽和か、不飽和か、もしくは芳香族であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜８員の２価のヘテロ環を示し、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐のアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子が、−ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＡおよびＮ（Ｒ３）２から独立して選択される基で交換されていてもよく、ここで１個、２個もしくは３個の非近接の−ＣＨ２−基が、−ＣＯ−、ＮＲ３および／または−Ｏ−から独立して選択される基で交換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６のアルキルを示し、ここで１個のＨ原子が、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキルおよびＨａｌから選択される基で交換されていてもよく、
Ｈｅｔ１が、１〜３個のＮ原子および／またはＯ原子を含有し、任意にＡで単置換されていてもよい、５員もしくは６員の飽和の単環のヘテロ環を示し、
Ｃｙｃ１が、３〜７個の原子を有するシクロアルキルを示す、
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異生体、塩、水和物もしくは立体異性体、あるいは、そのあらゆる比率での混合物。
【請求項２】
Ｚが、以下の基：
【化３】
2015522045.tif 000293
の１つを示す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
基であるＺ−Ｒ１が、以下の基：
【表１】
2015522045.tif 000294
【表２】
2015522045.tif 000295
の１つを示す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、以下の基：
【表３】
2015522045.tif 000296
【表４】
2015522045.tif 000297
【表５】
2015522045.tif 000298
【表６】
2015522045.tif 000299
【表７】
2015522045.tif 000300
【表８】
2015522045.tif 000301
【表９】
2015522045.tif 000302
【表１０】
2015522045.tif 000303
【表１１】
2015522045.tif 000304
【表１２】
2015522045.tif 000305
の１つを示す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
Ｒｂが、以下の基：
【表１３】
2015522045.tif 000306
の１つから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
化合物が、以下の群
【表１４】
2015522045.tif 000307
【表１５】
2015522045.tif 000308
【表１６】
2015522045.tif 000309
【表１７】
2015522045.tif 000310
【表１８】
2015522045.tif 000311
【表１９】
2015522045.tif 000312
【表２０】
2015522045.tif 000313
【表２１】
2015522045.tif 000314
【表２２】
2015522045.tif 000315
【表２３】
2015522045.tif 000316
【表２４】
2015522045.tif 000317
【表２５】
2015522045.tif 000318
【表２６】
2015522045.tif 000319
【表２７】
2015522045.tif 000320
【表２８】
2015522045.tif 000321
【表２９】
2015522045.tif 000322
【表３０】
2015522045.tif 000323
【表３１】
2015522045.tif 000324
【表３２】
2015522045.tif 000325
【表３３】
2015522045.tif 000326
【表３４】
2015522045.tif 000327
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異生体、塩、水和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
炎症性疾患、自己免疫障害、がんもしくは多発性硬化症および関連した障害の処置または予防における使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
自己免疫疾患が、喘息、リウマチ性関節炎、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗トランスグルタミナーゼ、シャガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ性関節炎、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性硬化症、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
疾患が、リウマチ性関節炎、ループス腎炎および全身性紅斑性狼瘡から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＩＲＡＫの過剰発現に関連した疾患の予防および／または処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
（ａ）有効量の、式（Ｉ）で表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異生体、塩、水和物および立体異性体ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の別個のパックからなるキット。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つを含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性疾患もしくは免疫障害の処置において使用されるさらなる医薬か、または免疫調節剤の少なくとも１つを追加して含有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）
【化４】
2015522045.tif 000328
式中、Ｘが、Ｈａｌまたはトリフラート基を示し、Ｒ１、ＲａおよびＺが、請求項１で定義されたとおりである、
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化５】
2015522045.tif 000329
式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、ＲｂおよびＲ２が、請求項１で定義されたとおりである、
で表される化合物と反応させるステップを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＲＡＫインヒビターとしての式（Ｉ）で表されるピリミジンピラゾリル誘導体と、がんおよびリウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡またはループス腎炎のようなＩＲＡＫの過剰発現に関連した他の疾患の処置におけるそれらの使用とを提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖類、ヌクレオシドおよび他の細胞内代謝物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能の全ての面においてキーとなる役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、成長因子、サイトカインまたはケモカイン等の細胞外のメディエーターまたは刺激に応答して、細胞の活性化、成長、分化および生存を制御するシグナリング事象に関与する。一般に、タンパク質キナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化する群と、セリンおよび／またはトレオニン残基をリン酸化する群との２つに分類される。
【０００３】
キナーゼは、例えば適応免疫応答および自然免疫応答の組織化に関わるキナーゼ等、抗炎症薬の開発のための重要な治療標的である（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）。特に関心のある標的キナーゼは、ＩＲＡＫファミリーのメンバーである。
【０００４】
インターロイキン１受容体関連キナーゼ(interleukin-1 receptor-associated kinase)（ＩＲＡＫ）は、炎症を制御する細胞間シグナリングネットワークの調節に大いに関わる（Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7）。ＩＲＡＫは、多くの細胞型で発現しており、トール様受容体(toll-like receptor)（ＴＬＲ）を含む様々な細胞受容体からのシグナルを仲介し得る。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン１（ＩＬ−１）受容体と、ＴＬＲ３を除く全てのトール様受容体（ＴＬＲ）との下流で活性化される最初のタンパク質キナーゼであると考えられており、ＩＲＡＫ１の急速な活性化とＩＲＡＫ２のより緩やかな活性化とを介して自然免疫系におけるシグナリングを開始する。ＩＲＡＫ１は、当初、ＩＬ−１の１型受容体と免疫共沈降するＩＬ−１依存的キナーゼ活性の生化学的精製を通じて同定された（Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31）。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫ１と相同の配列についてヒト発現配列タグ（ＥＳＴ）データベースを検索することによって同定された（Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5）。ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫＭとも呼ばれる）は、ＩＲＡＫ１と有意な相同性を有するポリペプチドをコードするマウスＥＳＴ配列を使用し、ヒトフィトヘマグルチニンにより活性化された末梢血白血球(peripheral blood leukocyte)（ＰＢＬ）ｃＤＮＡライブラリをスクリーニングすることによって同定された（Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10）。ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ様配列のデータベース検索およびユニバーサルｃＤＮＡライブラリのＰＣＲによって同定された（Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572）。
【０００５】
触媒能のないＩＲＡＫ４の変異体をその野生型キナーゼの代わりに発現するマウスは、いくつかのＴＬＲアゴニストによって引き起こされた敗血症性ショックに対して完全に耐性があり、ＩＬ−１に対するこれらの応答が損なわれている。遺伝的欠陥によりＩＲＡＫ４活性を欠く小児は、化膿菌による再発性感染症に悩まされる。ＩＲＡＫ依存性のＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒは、いくつかの化膿菌に対する小児期の免疫に極めて重要であるが、成人における大部分の感染症に対する防御免疫においては冗長な役割しか果たさないように見える。したがって、ＩＲＡＫ４インヒビターは、成人が細菌性およびウイルス性の感染症に罹りやすくさせることなく、彼らの慢性炎症性疾患の処置に有用であり得る（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）。強力なＩＲＡＫ４インヒビターが開発された（Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60）。ＩＲＡＫ１は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９を仲介するＩＲＦ７の活性化ならびにインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）の生成に必須であり、これは、ＩＲＡＫ１インヒビターが全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の処置に有用であり得ることを示唆する。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫ４の下流で活性化され、炎症促進性サイトカイン生成の役割を果たす。したがって、ＩＲＡＫ２インヒビターは、炎症性疾患に有用であり得る。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の概要
本発明の一側面に従い、式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
本発明の他の側面に従い、ＩＲＡＫに関連した障害の処置および／または予防に好適な式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
本発明の他の側面に従い、哺乳動物、特にヒトの病態におけるＩＲＡＫの活性または機能を調整、特に阻害することが可能な化合物が提供される。
【０００７】
本発明の他の側面に従い、自己免疫、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、細菌性およびウイルス性の感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子の運動性、赤血球の欠陥、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患および虚血性状態から選択される障害の処置および／または予防のための方法が提供される。
【０００８】
他の側面に従い、本発明は、他のアイソフォームに対してＩＲＡＫ−４および／またはＩＲＡＫ−１に選択的な式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【０００９】
本発明の他の側面に従い、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物を、好ましくは免疫調整剤と組み合わせて含むキットまたはセットが提供される。
好ましくは、キットは、
（ａ）有効量の、式（Ｉ）で表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異生体、塩、水和物および立体異性体ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の別個のパックからなる。
【００１０】
本発明の他の側面に従い、式（Ｉ）および関連する式で表される化合物の合成のための方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の詳細な説明：
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2015522045.tif 000003
式中、
Ｒ１が、存在しないか、または、ＡもしくはＱ−Ｈｅｔを示し、
Ｚが、基：
【化２】
2015522045.tif 000004
式中、
Ｘが、Ｏ、ＳもしくはＮを示し、
Ｙが、ＣもしくはＮを示し、
Ｔが、ＣもしくはＮを示す、
を示すか、または、
Ｚが、ピリジン基もしくはピリダジン基を示し、
【００１２】
Ｒａが、存在しないか、または、ＯＲ３、ＣＦ３、ＨａｌもしくはＮＯ２を示し、
Ｒｂが、存在しないか、または、ＡおよびＣＯＨｅｔから選択される基の１つを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｑ−Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＡまたはＯＡを示し、
【００１３】
Ｈｅｔが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子または基ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２を含有し、飽和か、不飽和か、または芳香族である、４〜９員の単環か、あるいは、融合されたか、スピロか、もしくは、架橋された二環を示し、ここで１個または２個のＨ原子が、Ａ、ＯＡ、ＣＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＯＡおよび／またはＳＯ２Ａで交換されていてもよく、
【００１４】
Ｃｙｃが、基であるＳＯ、ＳＯ２もしくはＣＯを任意に含有し得、ＣＯ（ＮＲ３）２、ＣＯＨｅｔ、ＯＲ３、Ｈｅｔ１、Ａ、ＣＨ２Ｈｅｔ１、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＯＣＨ２Ｃｙｃ１、ＳＯ２Ａおよび／または−ＳＡ（＝ＮＨ）（＝Ｏ）から選択される基で１回もしくは２回任意に置換され得る、４〜８個の飽和炭素環を示し、
【００１５】
Ｑが、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐のアルキレンを示すか、ここで１〜５個のＨ原子が、ＯＲ３、ＨａｌおよびＮ（Ｒ３）２から独立して選択される基で交換されていてもよく、ここで１個もしくは２個のＣＨ２基が、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３から独立して選択される基で交換されていてもよく、または、Ｑが、飽和か、不飽和か、もしくは芳香族であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜８員の２価のヘテロ環を示し、
【００１６】
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐のアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子が、−ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＡおよびＮ（Ｒ３）２から独立して選択される基で交換されていてもよく、ここで１個、２個もしくは３個の非近接の−ＣＨ２−基が、−ＣＯ−、ＮＲ３および／または−Ｏ−から独立して選択される基で交換されていてもよく、
【００１７】
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ｒ３が、Ｈか、またはＣ１〜Ｃ６のアルキルを示し、ここで１個のＨ原子が、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキルおよびＨａｌから選択される基で交換されていてもよく、
【００１８】
Ｈｅｔ１が、１〜３個のＮ原子および／またはＯ原子を含有し、任意にＡで単置換されていてもよい、５員もしくは６員の飽和の単環のヘテロ環を示し、
Ｃｙｃ１が、３〜７個の原子を有するシクロアルキルを示す、
で表される化合物、および、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異生体、塩、水和物および立体異性体、ならびに、そのあらゆる比率での混合物を提供する。
【００１９】
以上以下の定義において、ＣＯ（ＮＲ３）２中のＲ３のように、基が何度か言及されるとき、それは、対応する定義において与えられた額面通りの意味のいずれかを独立して取る。
【００２０】
式（Ｉ）および関連する式で表される化合物において、Ｚは、基
【化３】
2015522045.tif 000005
式中、Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮであり、Ｔが、ＣまたはＮである、
を示してもよい。
【００２１】
代わりに、Ｚは、以下の具体的な基：
【化４】
2015522045.tif 000006
から選択される。
Ｚは、式（Ｉ）および関連する式において、好ましくは、ピリダジン、ピラゾールおよび４−ピリジンから選択される基を示す。
【００２２】
式（Ｉ）および関連する式におけるＲ１は、好ましくは、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
【００２３】
代わりに、式（Ｉ）および関連する式における基Ｚ−Ｒ１は、以下の基：
から選択される。
【表１−１】
2015522045.tif 000007
【００２４】
【表１−２】
2015522045.tif 000008
【００２５】
特定の態様において、式（Ｉ）および関連する式における基Ｒ２は、ピペリジンまたは先に定義された基Ｃｙｃを示す。
代わりに、式（Ｉ）および関連する式における基Ｒ２は、好ましくは、以下の基から選択される：
【表２−１】
2015522045.tif 000009
【００２６】
【表２−２】
2015522045.tif 000010
【００２７】
【表２−３】
2015522045.tif 000011
【００２８】
【表２−４】
2015522045.tif 000012
【００２９】
【表２−５】
2015522045.tif 000013
【００３０】
【表２−６】
2015522045.tif 000014
【００３１】
【表２−７】
2015522045.tif 000015
【００３２】
【表２−８】
2015522045.tif 000016
【００３３】
【表２−９】
2015522045.tif 000017
【００３４】
【表２−１０】
2015522045.tif 000018
【００３５】
式（Ｉ）および関連する式における基Ｒｂは、好ましくはＨを示す。
代わりに、Ｒｂは、ＣＯＨｅｔまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ここで１個のＨ原子が、ＮＲ３またはＯＲ３から選択される基で交換されていてもよく、１個のＣＨ２基が、基ＣＯで交換されていてもよい、から選択される基を示してもよい。
【００３６】
より具体的には、式（Ｉ）および関連する式におけるＲｂは、以下の基から選択されてもよい。
【表３】
2015522045.tif 000019
【００３７】
Ｈｅｔは、式（Ｉ）および関連する式において、好ましくは、窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員の単環、ここで１個のＨ原子がＣＯＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択される基で交換されていてもよく、または、オキサシクロヘキサンを示す。
代わりに、式（Ｉ）および関連する式におけるＨｅｔは、基Ａで任意に単置換されていてもよい、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜９員のスピロのまたは架橋された二環を示す。
【００３８】
より好ましくは、Ｈｅｔは、ピペリジン基、ここで１個または２個のＨ原子が、独立して、Ａ、ＯＡ、ＣＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＯＡおよびＳＯ２Ａから選択される基で交換されていてもよい、を示す。
Ｃｙｃ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００３９】
本発明の化合物はまた、式（Ｉａ）
【化５】
2015522045.tif 000020
式中、Ｔは、Ａが先に定義されたとおりである基ＮＣＯＡを示すか、または、Ｔは、Ｒ３が先に定義されたとおりであるＣＯＮ（Ｒ３）２で置換されていてもよい炭素原子を示し、ここで、式（Ｉａ）におけるＲ１は、先に定義されたとおりである、
で表される化合物も含む。
【００４０】
以下の化合物が、最も好ましい：
【表４−１】
2015522045.tif 000021
【００４１】
【表４−２】
2015522045.tif 000022
【００４２】
【表４−３】
2015522045.tif 000023
【００４３】
【表４−４】
2015522045.tif 000024
【００４４】
【表４−５】
2015522045.tif 000025
【００４５】
【表４−６】
2015522045.tif 000026
【００４６】
【表４−７】
2015522045.tif 000027
【００４７】
【表４−８】
2015522045.tif 000028
【００４８】
【表４−９】
2015522045.tif 000029
【００４９】
【表４−１０】
2015522045.tif 000030
【００５０】
【表４−１１】
2015522045.tif 000031
【００５１】
【表４−１２】
2015522045.tif 000032
【００５２】
【表４−１３】
2015522045.tif 000033
【００５３】
【表４−１４】
2015522045.tif 000034
【００５４】
【表４−１５】
2015522045.tif 000035
【００５５】
【表４−１６】
2015522045.tif 000036
【００５６】
【表４−１７】
2015522045.tif 000037
【００５７】
【表４−１８】
2015522045.tif 000038
【００５８】
【表４−１９】
2015522045.tif 000039
【００５９】
【表４−２０】
2015522045.tif 000040
【００６０】
【表４−２１】
2015522045.tif 000041
【００６１】
【表４−２２】
2015522045.tif 000042
【００６２】
【表４−２３】
2015522045.tif 000043
【００６３】
【表４−２４】
2015522045.tif 000044
【００６４】
【表４−２５】
2015522045.tif 000045
【００６５】
【表４−２６】
2015522045.tif 000046
【００６６】
【表４−２７】
2015522045.tif 000047
【００６７】
【表４−２８】
2015522045.tif 000048
【００６８】
【表４−２９】
2015522045.tif 000049
【００６９】
【表４−３０】
2015522045.tif 000050
【００７０】
【表４−３１】
2015522045.tif 000051
【００７１】
【表４−３２】
2015522045.tif 000052
【００７２】
【表４−３３】
2015522045.tif 000053
【００７３】
【表４−３４】
2015522045.tif 000054
【００７４】
【表４−３５】
2015522045.tif 000055
【００７５】
【表４−３６】
2015522045.tif 000056
【００７６】
【表４−３７】
2015522045.tif 000057
【００７７】
【表４−３８】
2015522045.tif 000058
【００７８】
【表４−３９】
2015522045.tif 000059
【００７９】
【表４−４０】
2015522045.tif 000060
【００８０】
【表４−４１】
2015522045.tif 000061
【００８１】
【表４−４２】
2015522045.tif 000062
【００８２】
【表４−４３】
2015522045.tif 000063
【００８３】
【表４−４４】
2015522045.tif 000064
【００８４】
【表４−４５】
2015522045.tif 000065
【００８５】
【表４−４６】
2015522045.tif 000066
【００８６】
【表４−４７】
2015522045.tif 000067
【００８７】
【表４−４８】
2015522045.tif 000068
【００８８】
【表４−４９】
2015522045.tif 000069
【００８９】
【表４−５０】
2015522045.tif 000070
【００９０】
【表４−５１】
2015522045.tif 000071
【００９１】
【表４−５２】
2015522045.tif 000072
【００９２】
【表４−５３】
2015522045.tif 000073
【００９３】
【表４−５４】
2015522045.tif 000074
【００９４】
【表４−５５】
2015522045.tif 000075
【００９５】
【表４−５６】
2015522045.tif 000076
【００９６】
【表４−５７】
2015522045.tif 000077
【００９７】
【表４−５８】
2015522045.tif 000078
【００９８】
【表４−５９】
2015522045.tif 000079
【００９９】
【表４−６０】
2015522045.tif 000080
【０１００】
【表４−６１】
2015522045.tif 000081
【０１０１】
【表４−６２】
2015522045.tif 000082
【０１０２】
【表４−６３】
2015522045.tif 000083
【０１０３】
【表４−６４】
2015522045.tif 000084
【０１０４】
【表４−６５】
2015522045.tif 000085
【０１０５】
他の態様において、最も好ましい化合物は、例５、３０、２５９、２６３、２６５および２８４のようなピペリジンである。
さらなる態様において、最も好ましい化合物は、例１２１、２３３、２３４、２７８、２５０、２５１、２６０、２６２、２８５、２８６および２８７のようなアミドならびにスピロ−アミドである。
【０１０６】
他の態様において、最も好ましい化合物は、例２７９および２８８のようなスルホニル、ならびに、２５４および２５５の環状アミド、ならびに、例２６７からのスピロエーテルである。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル鎖を示す。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル」または「Ｃ１〜Ｃ３のアルキル」はまた、ハロ−アルキルも含んでもよい。ハロ−アルキルは、１〜１０個のハロゲン原子、好ましくは１〜３個のハロゲン原子を含有する。ハロ−アルキルは、例えば基−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆ等を含有する。
【０１０７】
Ａはアルキルを示し、これは非分岐（直鎖）または分岐であって、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピルも、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチル等を示す。
【０１０８】
Ａは、極めて特に好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
さらに、Ａは、好ましくは、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２またはＮＨＣＨ２ＣＨ３を示す。
Ｈａｌは、好ましくはＣｌまたはＦを示す。
Ｒ３は、好ましくはＨまたはＣＨ３を示す。
Ｑは、好ましくは存在しないか、または、好ましくは、ＮＲ３ＣＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２もしくは（ＣＨ３）２Ｃ−ＣＯを示す。
【０１０９】
「脱離基」は、他の化学基により除去または交換され得る化学的部分を示す。
本明細書全体にわたって、脱離基という用語は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは、例えば活性化されたエステル、イミダゾリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）等の、反応性の高く修飾されたＯＨ基を示す。
【０１１０】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等の標準的な研究における）文献に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮヒドロキシスクシンイミドの添加等を通じてin situで形成される。
【０１１１】
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルもしくは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルまたはジベンゾフラニルを示す。
【０１１２】
ヘテロ環状ラジカルはまた、部分的または全体的に水素化されていてもよい。
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔはまた、よって、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキサン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルもまた、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルも示す。
【０１１３】
Ｚは、好ましくは、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピリジル、ピラゾリルまたはフリルを示し、これらの各々が、非置換であるか、あるいは、メチル、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ２および／もしくはベンジルで単置換または二置換されている。
Ｚは、極めて特に好ましくは、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは６−メチル−ピリダジン−４−イルを示し、
Ｈｅｔ１
Ｈｅｔ２は、好ましくは、ピペリジニルまたはピロリジニルを示す。
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｑ−Ｈｅｔ、ＣｙｃまたはＡを示す。
【０１１４】
本発明は、好ましくは式（Ｉ）
【化６】
2015522045.tif 000086
式中、
Ｒ１が、存在せず、
Ｚが、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピリジル、ピラゾリルまたはフリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、あるいは、Ａ、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ２および／もしくはベンジルで単置換または二置換されており、
【０１１５】
Ｒａが、存在しないか、またはＨａｌを示し、
Ｒｂが、存在しないか、または、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＨｅｔ１もしくはＣＨ２ＯＨを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｑ−Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、Ａ、ＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＡ、ＣＨ（Ａ）ＣＯＮＨＡもしくはＮＲ３ＳＯ２Ａを示すか、
または、ＯＡで任意に単置換または二置換されたフェニルを示し、
【０１１６】
Ｈｅｔが、テトラヒドロチオピラニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２−オキシ−７−アザ−スピロ［３．５］ノニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、チアゾリル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、イソオキサゾリル、アゼチジニル、オキサゾリジニル、ヘキサヒドロイソベンゾフラニル、ピペリジル、フリル、ピロリジニル、モルホリニル、１，９−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデシル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、テトラヒドロチオフェニル、１−アザ−スピロ［４．５］デシル、２−アザ−スピロ［４．５］デシル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、［１，４］オキサゼパニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルまたは９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルを示し、これらの各々が、非置換であるか、あるいは、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ａ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、Ｈａｌ、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｃｙｃ１、ＣＯＣｙｃ１、ＳＯ２Ａ、ＣＯＨｅｔ１および／もしくは＝Ｏで単置換、二置換または三置換されており、
【０１１７】
Ｃｙｃが、シクロヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、シクロペンチルまたはシクロペンテニルを示し、これらの各々が、非置換であるか、あるいは、Ａ、ＯＣＨ２Ｃｙｃ１、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＨｅｔ１、ＣＯＮＨＣｙｃ１、ＣＯＮＨＨｅｔ１、ＳＯ２Ａ、ＣＨ２ＯＨ、＝Ｏ、Ｈｅｔ１および／もしくはＳＲ３（＝Ｏ）（＝ＮＨ）で単置換または二置換されており、
【０１１８】
Ｑが、存在しないか、または、ＮＲ３ＣＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＲ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２もしくは（ＣＨ３）２Ｃ−ＣＯを示し、
【０１１９】
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子が、−ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＡおよびＮ（Ｒ３）２から独立して選択される基で交換されていてもよく、１個、２個もしくは３個の非近接の−ＣＨ２−基が、−ＣＯ−、ＮＲ３および／または−Ｏ−から独立して選択される基で交換されていてもよく、
【０１２０】
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ａｒ１が、Ｈａｌで任意に置換されていてもよいフェニルを示し、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６のアルキルを示し、ここで、１個のＨ原子が、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキルおよびＨａｌから選択される基で交換されていてもよく、
【０１２１】
Ｈｅｔ１が、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、これらの各々が、非置換であるか、あるいは、ＣＨ２ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／もしくはＡで単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ２が、ピペリジニルまたはピロリジニルを示し、
【０１２２】
Ｃｙｃ１が、Ａ、＝Ｏおよび／またはＯＨで任意に単置換、二置換あるいは三置換され得る、３〜７個の原子を有するシクロアルキルを示し、
ｎが、０、１、２または３を示す、
で表される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２３】
化学の部
以下の略語は、下記で使用される略語を指す：
Ａｃ（アセチル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、Ｂｕ（ブチル）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＥＡ（ジ−イソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィンフェロセン））、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｇ（グラム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンａｍｉｎｉｕｍヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、ｈｒ（時間）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分間）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモラー）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｏ／Ｎ（終夜）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、ＲＴ（室温）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ｏＴｏｌ（オルト−トリル）、ＵＶ（紫外線）。
【０１２４】
一般に、本発明の式（Ｉ）および関連する式に従う化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。かかる出発材料が市販されていない場合、それらは、標準的な合成技術で調製されてもよい。一般に、式（Ｉ）および関連する式で表される個々のいずれの化合物の合成経路は、各分子の具体的な置換基に依り、かかる因子は当業者に理解される。例において下文に記載の以下の一般的な方法および手順は、式（Ｉ）および関連する式で表される化合物を調製するために採用されてもよい。以下のスキームにおいて描かれる反応条件、例えば温度、溶媒または共試薬等は、例として与えられているに過ぎず、限定的なものではない。典型的または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられているものとして理解され、他の実験条件もまた、特に明記しない限り、使用され得る。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒により変動してもよいが、かかる条件は、当業者により、ルーチンな最適化手順を使用して決定され得る。全ての保護方法および脱保護方法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 および Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照。
【０１２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺの性質に応じて、種々の合成戦略が、式（Ｉ）で表される化合物の合成のために選択されてもよい。以下のスキームで説明されている方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺは、特に断らない限り、本説明において先に定義されているとおりである。
【０１２６】
式（Ｉ）、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺが先に定義したとおりである、で表される化合物は、スキーム１で概説するとおり、式（ＩＩ）、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりであり、Ｘがハロゲン（好ましくは臭素またはヨウ素）であるか、もしくはトリフラート基である、で表される化合物と、ボロン酸または式（ＩＩＩ）、式中Ｒ２およびＲｂが先に定義されたとおりであり、ＲがＨであるか、もしくはアルキル基である、で表される化合物との間の鈴木−宮浦カップリング反応で調製され得る。かかるカップリングのための一般的なプロトコールは下記の例で与えられており、かかるカップリングを実施するための当業者に周知の条件および方法を使用する（例えばMiyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. and Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577を参照）。典型的な手順において、式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールと、式（ＩＩＩ）で表されるボロン酸またはボロン酸エステルとは、例えばＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦまたはジオキサン等の好適な溶媒中、共溶媒としての水の存在または非存在下、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ等の塩基の存在下、例えばこれらに限定されないが、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４もしくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ／Ｃ等の適切な触媒とともに、例えばこれらに限定されないが、Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等の追加のリガンドの存在または非存在下で、加熱される。このカップリング反応は、約２０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは約１２０℃で、数分間〜数時間、おそらくマイクロ波照射下で、行われ得る。
【０１２７】
【化７】
2015522045.tif 000087
【０１２８】
一般に、式（ＩＩａ）、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりであり、Ｘが臭素である、で表される化合物は、スキーム２で概説されるとおりに得られ得る。式（ＩＶ）、式中Ｒ１およびＺが先に定義されたとおりであり、ＲがＨもしくはアルキル基である、で表される化合物は、鈴木−宮浦カップリング反応によって、式（Ｖ）、式中Ｒａが先に定義されたとおりである、で表さる化合物とカップリングされ得、一般式（ＶＩ）、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物を与える。かかるカップリングのための一般的なプロトコールは、下記の例で与えられる：典型的な手順において、式（Ｖ）で表されるハロゲン化アリールと、式（ＩＶ）で表されるボロン酸またはボロン酸エステルとは、例えばＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦもしくはジオキサン等の好適な溶媒中、共溶媒としての水の存在もしくは非存在下、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ等の塩基の存在下、例えばこれらに限定されないが、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４もしくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ／Ｃ等の適切な触媒とともに、例えばこれらに限定されないが、Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等の追加のリガンドの存在または非存在下で、加熱される。このカップリング反応は、約２０℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分間〜数時間、おそらくマイクロ波照射下で、行われ得る。
【０１２９】
式（ＶＩ）、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物は、例えばこれらに限定されないが、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２等の好適な触媒、好ましくは１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、例えばこれらに限定されないが、酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸カリウム等の好適な塩基、好ましくは酢酸カリウムの存在下、例えばこれらに限定されないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ等の溶媒、好ましくはＴＨＦまたはジオキサンの存在下、約２０℃〜約１５０℃の間の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分間〜数時間、おそらくマイクロ波照射下での、例えばこれらに限定されないが、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（カテコラート）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タータラートグリコラト）ジボロン、ビス（へキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン等の適切なホウ素源、好ましくはビス（ピナコラト）ジボロンとの反応によって、式（ＶＩＩ）、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物に変換され得る。
【０１３０】
式（ＶＩＩ）、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物は、鈴木−宮浦カップリング反応によって、５−ブロモ−２−ヨードピリミジンと反応され得、式（ＩＩａ）、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物を与える。かかるカップリングのための一般的なプロトコールは、下記の例で与えられる：典型的な手順において、５−ブロモ−２−ヨードピリミジンと、ボロン酸またはボロン酸エステル（ｘｘ）とは、例えばＴＨＦ、トルエンまたはジオキサン等の好適な溶媒中、共溶媒としての水の存在または非存在下、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ等の塩基の存在下、例えばこれらに限定されないが、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４もしくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ／Ｃ等の適切な触媒とともに、例えばこれらに限定されないが、Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等の追加のリガンドの存在または非存在下で、加熱される。このカップリング反応は、約２０℃〜約１５０℃の間の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分間〜数時間、おそらくマイクロ波照射下で、行われ得る。
【０１３１】
【化８】
2015522045.tif 000088
【０１３２】
代わりに、式（Ｉ）、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物は、スキーム３で概説されるように、式（ＶＩＩＩ）、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりであり、ＲがＨまたはアルキル基である、で表される化合物と、式（ＩＸ）、式中Ｒ２およびＲｂが先に定義されたとおりであり、Ｘがハロゲン（好ましくは臭素もしくはヨウ素）またはトリフラート基である、で表される化合物との間の鈴木−宮浦カップリング反応によって、調製され得る。かかるカップリングのための一般的なプロトコールは、下記の例で与えられており、かかるカップリングを実施するための当業者に周知の条件および方法を使用する（例えばMiyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. and Toshiaki M., テトラhedron Lett. 2005, 46, 3573-3577を参照）。典型的な手順において、式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールと、式（ＩＩＩ）で表されるボロン酸またはボロン酸エステルとは、例えばＴＨＦ、トルエンまたはジオキサン等の好適な溶媒中、共溶媒としての水の存在または非存在下、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ等の塩基の存在下、例えばこれらに限定されないが、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４もしくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ／Ｃ等の適切な触媒とともに、例えばこれらに限定されないが、Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等の追加のリガンドの存在または非存在下で、加熱される。このカップリング反応は、約２０℃〜約１５０℃の間の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分間〜数時間、おそらくマイクロ波照射下で、行われ得る。
【０１３３】
式（ＶＩＩＩ）、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりであり、ＲがＨまたはアルキル基である、で表される化合物は、例えばこれらに限定されないが、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２等の好適な触媒、好ましくは１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、例えばこれらに限定されないが、酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下、例えばこれらに限定されないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ等の溶媒、好ましくはＴＨＦまたはジオキサンの存在下、約２０℃〜約１５０℃の間の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分間〜数時間、おそらくマイクロ波照射下での、例えばこれらに限定されないが、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（カテコラート）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タータラートグリコラト）ジボロン、ビス（へキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン等の適切なジボロン誘導体、好ましくはビス（ピナコラト）ジボロンとの反応によって、式ＩＩ、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりであり、Ｘがハロゲン（好ましくは臭素もしくはヨウ素）またはトリフラート基である、で表される化合物から調製され得る。
【０１３４】
【化９】
2015522045.tif 000089
【０１３５】
代わりに、式Ｉ、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物は、スキーム４に描かれるように調製され得る。式（Ｘ）、式中Ｘがハロゲン（好ましくはヨウ素もしくは臭素）またはトリフルオロメタンスルホナート基である、で表される２−アミノピリミジンは、上記のように、かかるカップリングを実施するための当業者に周知の鈴木−宮浦条件下で、式（ＩＩＩ）、式中Ｒ２、Ｒｂが先に定義されたとおりであり、ＲがＨまたはアルキル基である、で表されるホロン酸誘導体とカップリングされる。
【０１３６】
かかるカップリングのための一般的なプロトコールは、下記の例で与えられており、かかるカップリングを実施するための当業者に周知の条件および方法を使用する。得られる式（ＸＩ）、式中Ｒ２およびＲｂが先に定義されたとおりである、で表される２−アミノピリジンは、例えば、例えばこれらに限定されないが亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソ−ペンチルの存在下、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、例えばこれらに限定されないがＴＨＦまたはジオキサン等の好適な溶媒中、約２０℃〜約１５０℃の間の温度で、好ましくは約８０〜１００℃で、数時間、例えばこれらに限定されないがジヨードメタン、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド等の好適なヨウ素源との反応によって、式（ＸＩＩ）、式中Ｒ２およびＲｂが先に定義されたとおりである、で表される２−ヨードピリミジンに変換され得る。
【０１３７】
式（ＸＩＶ）、式中Ｒ２、ＲａおよびＲｂは先に定義されたとおりである、で表される化合物は、式（ＸＩＩ）、式中Ｒ２およびＲｂが先に定義されたとおりである、で表される化合物と式（ＸＩＩＩ）、式中Ｒａが先に定義されたとおりであり、ＲがＨまたはアルキル基である、で表されるボロン酸誘導体とのカップリングによって、上記のとおりのかかるカップリングを実施するための当業者に周知の鈴木−宮浦条件下で、得られ得る。
【０１３８】
式（ＸＩＶ）、式中Ｒ２、ＲａおよびＲｂが先に定義されたとりである、で表される化合物の、式（ＸＶ）、式中Ｒ２、ＲａおよびＲｂが先に定義されたとおりである、で表される化合物への変換は、例えば、例えばこれらに限定されないが、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソ−ペンチル等の亜硝酸アルキルの存在下、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、例えばこれらに限定されないがＴＨＦまたはジオキサン等の好適な溶媒中、約２０℃〜約１５０℃の間の温度で、好ましくは約８０〜１００℃で、数時間、例えばこれらに限定されないがジヨードメタン、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド等の好適なヨウ素源との反応による、芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミンの、芳香族ヨウ化物またはヘテロ芳香族ヨウ化物への変換のための上記の類似した条件を使用して達成され得る。
【０１３９】
最後に、式Ｉ、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物は、式（ＸＶ）、式中Ｒ２、ＲａおよびＲｂが先に定義されたとおりである、で表される化合物と、式（ＩＶ）、式中Ｒ１およびＺが先に定義されたとおりであり、ＲがＨまたはアルキル基である、で表されるホウ素酸誘導体とのカップリングによって、上記のとおりのかかるカップリングを実施するための当業者に周知の鈴木−宮浦条件下で、得られ得る。
【０１４０】
【化１０】
2015522045.tif 000090
【０１４１】
代わりに、式Ｉ、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物は、スキーム５に描かれるように、調製され得る。式（ＸＶ）、式中Ｒ２、ＲａおよびＲｂが先に定義されたとおりである、で表されるヨウ化アリールは、例えばこれらに限定されないが１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２等の好適な触媒、好ましくは１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、例えばこれらに限定されないが酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸カリウム等の好適な塩基、好ましくは酢酸カリウムの存在下、例えばこれらに限定されないがＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ等の溶媒、好ましくはＴＨＦまたはジオキサンの存在下、約２０℃〜約１５０℃の間の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分間〜数時間、おそらくマイクロ波照射下での、例えばこれらに限定されないがビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（カテコラート）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タータラートグリコラト）ジボロン、ビス（へキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン等の適切なジボロン誘導体、好ましくはビス（ピナコラト）ジボロンとの反応によって、式（ＸＶＩ）、式中Ｒ２、ＲａおよびＲｂが先に定義されたとおりであり、ＲがＨまたはアルキル基である、で表される化合物へ変換され得る。
【０１４２】
式Ｉ、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物は、上記のとおり、かかるカップリングを実施するための当業者に周知の鈴木−宮浦条件下で、式（ＸＶＩ）、式中Ｒ２、ＲａおよびＲｂが先に定義されたとおりであり、ＲがＨまたはアルキル基である、で表される化合物と、式（ＸＶＩＩ）、式中Ｒ１およびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物とのカップリングによって、得られ得る。
【０１４３】
【化１１】
2015522045.tif 000091
【０１４４】
代わりに、式（Ｉ）、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物は、スキーム６に概説されるとおり、式（ＸＩＩ）、式中Ｒ２およびＲｂが先に定義されたとおりである、で表される化合物と、式（ＶＩＩ）、式中Ｒ１、ＲａおよびＺが先に定義されたとおりであり、ＲがＨまたはアルキル基である、で表される化合物との鈴木−宮浦カップリング反応によって調製され得る。反応は、上記の一般的な条件を使用して行われ得る。かかるカップリングのための一般的なプロトコールは、下記の例で与えられており、かかるカップリングを実施するための当業者に周知の条件および方法を使用する。
【０１４５】
【化１２】
2015522045.tif 000092
【０１４６】
代わりに、式（Ｉ）、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺが先に定義されたとおりである、で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）、式中Ｒ２が先に定義されたとおりであるが、Ｈではなく、ＬＧが例えば臭素、塩素、アルキルスルホナート等の脱離基または当業者に知られている他の好適な脱離基のいずれかである、で表される化合物との反応によって、先に記載の経路の１つに続いて調製された式（Ｉａ）、式中Ｒ１、Ｒａ、ＲｂおよびＺが先に定義されたとおりであり、Ｒ２がＨである、で表される化合物から、スキーム７に描かれるように調製され得る。かかる変形のための基本的なプロトコールは、下記の例で与えられており、当業者に周知の条件および方法を使用する。典型的な手順において、式（Ｉａ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物とともに、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡのような好適な溶媒中、−２０℃〜約１５０℃の間の温度で、数分間〜数時間の間の時間、例えばこれらに限定されないがＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ等の塩基、好ましくはＮａＨで処置される。
【０１４７】
代わりに、スキーム７に描かれるように、式（Ｉ）、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＺは先に定義されたとおりである、で表される化合物は、光延反応のための当業者に周知の条件を使用して、式（ＸＩＸ）、式中Ｒ２が先に定義されたとおりであるが、Ｈではない、で表されるアルコールとの反応によって、式（Ｉｂ）、式中Ｒ１、Ｒａ、ＲｂおよびＺが先に定義されるとおりである、で表される化合物から調製され得る（例えばHughes, D. L. Organic Reactions (New York), 1992, 42, 335-656; Reynolds, A. J.; Kassiou, M. Current Organic Chemistry, 2009, 13 (16); 1610-1632を参照）。典型的には、反応は、例えばこれらに限定されないがＰ（ｔＢｕ）３、ＰＰＢｕ３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３等のホスフィンの存在下、例えばこれらに限定されないがジエチルアザジカルボキシラート、ジイソプロピルアザジカルボキシラート、テトラメチルアザジカルボキシアミド等のアザジカルボキシラートの存在下、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭ、ＤＣＥ等の溶媒中、−２０℃〜約１５０℃の間の温度で、好ましくは室温で、数分間〜数時間の間の時間、起こる。
【０１４８】
【化１３】
2015522045.tif 000093
【０１４９】
本発明の化合物は、溶媒分子と共同して、適切な溶媒からの結晶化によってか、または、適切な溶媒の蒸発によって、単離され得る。
【０１５０】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得るアニオン性の塩は、塩基性中心を含有し、従来のやり方で調製されてもよい。例えば、遊離塩基の溶液は、ニート(neat)であるか、または好適な溶液中のいずれかである好適な酸によって処置されてもよく、得られた塩は、濾過によってか、または反応溶媒の真空下での蒸発によってのいずれかで単離される。
【０１５１】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得るカチオン性の塩は、酸性中心を含有し、従来のやり方で調製されてもよい。例えば、遊離酸の溶液は、ニートであるか、または好適な溶液中のいずれかである好適な塩基によって処置されてもよく、得られた塩は、濾過によってか、または反応溶媒の真空下での蒸発によってのいずれかで単離される。いくつかのケースにおいて、塩は、式（Ｉ）で表される化合物の所望のアルカリ塩もしくはアルカリ土類塩が沈殿する溶媒を採用し、前記酸の溶液を、アルカリ塩もしくはアルカリ土類塩（例えばヘキサン酸エチルナトリウム、オレイン酸マグネシウム等）の溶液と混合することによって調製され得るか、またはそうでなければ、濃縮もしくは非溶媒の添加によって調製され得る。
【０１５２】
両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を使用して、形成されても、相互変換されてもよい。
使用される条件にもよるが、反応時間は、一般に、数分間と１４日間との間である。反応温度は、約−３０℃と約１４０℃との間であり、通常、−１０℃と９０℃との間、特に約０℃と７０℃との間である。
【０１５３】
式（Ｉ）および関連する式で表される化合物は、さらに、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いる処置により、式（Ｉ）で表される化合物を、それらの機能的な誘導体の１つから遊離させることによって、得られ得る。
【０１５４】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、式Ｉおよび関連する式に適合するが、１個もしくは２個以上の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する、保護されるアミノ基および／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ−保護基を保有するもの、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ＊がアミノ−保護基を示すＲ＊−Ｎ基を保有するもの、および／または、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル−保護基を保有するもの、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ＊＊がヒドロキシル保護基を示す−ＣＯＯＲ＊＊基を保有するものである。
【０１５５】
複数の−同じものでも、異なるものでも−保護されるアミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在することもまた可能なことである。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くのケースで、選択的に切断され除かれ得る。
【０１５６】
用語「アミノ−保護基」は、一般的な用語として知られており、化学反応からアミノ基を保護する（ブロックする）のに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他で行われた後に容易に除去される基に関する。かかる基の典型は、特に、非置換もしくは置換のアシル基、アリール基、アラルコシキメチル基またはアラルキル基である。アミノ−保護基が所望の反応（または反応順序）後に除去されるため、それらのタイプおよびサイズは、さらに重要なものではなくなる；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本方法に関係して、最も広い意味で理解されるべきである。それは、脂肪酸、芳香脂肪酸、芳香族酸もしくはヘテロ環状カルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基、特にアルコシキカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、とりわけアラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリル等のアルカノイル；フェニルアセチル等のアラルカノイル；ベンジルおよびトリル等のアロイル；ＰＯＡ等のアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンズオキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ等のアラルコシキカルボニル；ならびにＭｔｒ等のアリールスルホニルである。好ましいアミノ−保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルならびにアセチルである。
【０１５７】
用語「ヒドロキシル−保護基」も同様に、一般的な用語として知られており、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他で行われた後に容易に除去される基に関する。かかる基の典型は、前記の非置換もしくは置換のアリール基、アラルキル基またはアシル基、さらにまたアルキル基もである。ヒドロキシル−保護基の性質およびサイズは重要ではない。それは、それらが、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるためである；１〜２０個の、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル−保護基の例は、中でも、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０１５８】
式Ｉおよび関連する式で表される化合物は、例えば、塩酸、過塩素酸もしくは硫酸等の強い無機酸、トリクロロ酢酸、ＴＦＡ等の強い有機カルボン酸、または、ベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸により−使用される保護基に応じて−それらの機能的な誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒が存在することは可能であるが、常に必要なものではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、例えば、酢酸等のカルボン酸、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル、ＤＭＦ等のアミド、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール等のアルコールも、および水などの有機性である。上記溶媒の混合物がさらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、さらなる溶媒を加えずに過剰に使用され、過塩素酸は、好ましくは、９：１の比率における酢酸と７０％過塩素酸との混合物の形態で使用される。切断のための反応温度は、有利には、約０℃と約５０℃との間、好ましくは１５℃と３０℃との間（室温）である。
【０１５９】
ＢＯＣ基、ＯｔＢｕｔ基およびＭｔｒ基は、例えば、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用するか、または、１５〜３０℃でのジオキサン中のおおよそ３〜５ＮのＨＣｌを使用して、好ましくは切断され除かれ得、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃でのＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおおよそ５〜５０％溶液を使用して切断され除かれ得る。
【０１６０】
水素化分解的に除去され得る保護基（例えばＣＢＺ、ベンジル、または、そのオキサジアゾール誘導体からアミジノ基の遊離）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素等の支持体上の、パラジウム等の貴金属触媒）の存在における水素を用いる処置によって除去され得る。ここで好適な溶媒は、先に示されたもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール、または、ＤＭＦ等のアミドである。水素化分解は、一般に、約０℃と１００℃との間の温度で、１バールと２００バールとの間の圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで、行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上であるか、または、２０〜３０℃でのメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウムを使用して、十分に成功する。
【０１６１】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン等のエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）等のグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノン等のケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸等のカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル等のエステル、または、該溶媒の混合物である。
【０１６２】
エステルは、例えば、０℃と１００℃との間の温度で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４を使用するか、あるいは、水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールもしくは水／ジオキサン中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して、加水分解され得る。
【０１６３】
遊離のアミノ基は、さらに、アシルの塩化物もしくは無水物を使用する従来のやり方におけるアシル化、あるいは、−６０℃と＋３０℃との間の温度で、有利にはジクロロメタンもしくはＴＨＦ等の不活性溶媒中および／またはトリエチルアミンもしくはピリジン等の塩基の存在における、非置換もしくは置換のハロゲン化アルキルを使用してアルキル化され得る。
【０１６４】
式（Ｉ）および関連する式はまた、これらの化合物の、光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物も包含する。用語「化合物の溶媒和物」は、それらの相互の引力により形成される化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味するものと解される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【０１６５】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、式Ｉで表される化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
【０１６６】
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えば、アルキル基もしくはアシル基、糖類またはオリゴペプチドで修飾されており、生物内で急速に切断され、活性化合物が形成される、式Ｉで表される化合物を意味するものと解される。好ましくは、式Ｉで表される化合物のものとしての「プロドラッグ」は、例えば血中の加水分解等により、in vivoで急速に変形され、式Ｉで表される親化合物を生じる誘導体化合物を指す。T. Higuchi および V. Stellaは、"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)において、プロドラッグの概念について徹底的な議論を提供する。カルボキシル基を含有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例は、"Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York (1987)の１４〜２１頁に見出され得る。これらの参照文献および本明細書全体にわたって引用される他の文献のいずれも、参照により本明細書中に組み込まれることが意図される。
【０１６７】
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中に記載されるとおり、本発明に従う化合物の生物分解性ポリマー誘導体も含む。
式（Ｉ）および関連する式はまた、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００等の比率における例えば２種のジアステレオマーの混合物等、式Ｉで表される化合物の混合物も包含する。
【０１６８】
これらは、立体異性体の化合物の混合物が特に好ましい。
医薬製剤は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。かかる単位は、処置される疾患状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、本発明に従う化合物の、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇを含み得るか、あるいは、医薬製剤は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。好ましい投薬単位製剤は、先に示されているように、１日用量もしくは部分用量(part-dose)を、または、活性成分をその対応する割合で含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬分野において一般に知られている方法を使用して調製され得る。
【０１６９】
医薬製剤は、例えば、経口（口腔もしくは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）の方法等、所望の好適な方法のいずれかを介しての投与に適応され得る。かかる製剤は、例えば、活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）またはアジュバント（単数もしくは複数）と組み合わせること等によって、医薬分野において知られている全ての方法を使用して調製され得る。
【０１７０】
経口投与に適応される医薬製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性の液体における溶液または懸濁液；可食性の泡(foam)または泡食品；あるいは水中油の液体エマルションまたは油中水の液体エマルション等の別個の単位として投与され得る。
【０１７１】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与のケースにおいて、活性成分の化合物は、経口の非毒性かつ薬学的に許容し得る不活性な賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせられ得る。粉末は、化合物を、好適な微細なサイズまで細かく砕き、それを、類似のやり方で細かく砕かれたた医薬賦形剤、例えば可食性の炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することによって、調製される。香味料、保存料、分散剤および染料も同様に存在してもよい。
【０１７２】
カプセルは、上記の粉末混合物を調製し、成形されたゼラチンのシェルにそれを満たすことによって製造される。例えば、固体状の、高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコール等の流動促進剤および潤滑剤は、満たす操作の前に粉末混合物に加えられ得る。例えば寒天(agar-agar)、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム等の崩壊剤または可溶化剤も同様に、カプセルが服用された後の医薬の可用性を改善させるために、加えられてもよい。
【０１７３】
加えて、所望の場合または必要な場合、好適なバインダー、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料も同様に、混合物中へ組み込まれ得る。好適なバインダーは、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られた甘味料、例えばアカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム等の天然ゴムおよび合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態において使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、これらに制限されずに、デンプン、メチルセルロース、カンテン(agar)、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、該混合物を粒状にするか、または乾式プレスすること、潤滑剤および崩壊剤を加えること、ならびに、混合物全体をプレスすることによって錠剤が得られることによって、処方される。粉末混合物は、上記のとおり、好適なやり方で細かく砕かれた化合物を希釈剤または塩基と、任意に、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等のバインダー、例えばパラフィン等の溶解遅延剤(dissolution retardant)、例えば第４級塩等の吸収促進剤、および／または、例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウム等のアブソルバンとともに、混合することによって調製される。
【０１７４】
粉末混合物は、それを、例えばシロップ、デンプンのり、アカディアゴムのりまたはセルロースもしくはポリマー材料の溶液等のバインダーとともに湿らせること、および、それを篩にかけてプレスすることによって、粒状にされ得る。粒状化の代わりとして、粉末混合物は打錠機に通され得、粒を形成するために砕かれて不均一な形の塊が得られる。粒は、錠剤の鋳型にくっつくことを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑にされ得る。潤滑にされた混合物は、その後プレスされ、錠剤が得られる。活性成分はまた、自由流動性の不活性賦形剤とも組み合わされ得、その後直接プレスされ得、粒状化ステップまたは乾式プレスステップを行わずに錠剤が得られる。シェラックシール層からなる透明または不透明な保護層、砂糖またはポリマー材料の層、および、ろうの光沢層が存在していてもよい。染料は、種々の投薬単位を区別することが可能になるため、これらのコーティングに加えられ得る。
【０１７５】
例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等の経口液体は、所与の量が予め特定された量の化合物を含むように、投薬単位の形態で調製され得る。シロップは、好適な香味料とともに化合物を水溶液中に溶解させることによって調製され得、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性の媒体を使用して調製される。懸濁液は、非毒性媒体中に化合物を分散させることによって処方され得る。例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミントもしくは天然甘味料もしくはサッカリンまたは他の人工甘味料等の香味料添加物なども同様に加えられ得る。
【０１７６】
経口投与のための投薬単位製剤は、所望の場合、マイクロカプセル中に封入され得る。製剤はまた、放出が、ポリマー、ろうなどで粒子材料をコーティングもしくは埋め込むこと等によって、延長されるか、または遅らせるような調製もなされ得る。
【０１７７】
式（Ｉ）および関連する式で表される化合物およびその塩、溶媒和物および生理的に機能的な誘導体ならびに他の活性成分はまた、例えば単層小ベシクル、単層大ベシクルおよび多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態でも投与され得る。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等の様々なリン脂質から形成され得る。
【０１７８】
式（Ｉ）および関連する式で表される化合物およびその塩、溶媒和物および生理的に機能的な誘導体ならびに他の活性成分はまた、該化合物分子がカップリングされる個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用して送達され得る。化合物はまた、標的にされる医薬の担体としての可溶性ポリマーにもカップリングされ得る。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。化合物は、さらに、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマー等の、医薬の徐放を達成するのに好適な生分解性ポリマーの類にカップリングされてもよい。
【０１７９】
経皮投与に適応される医薬製剤は、レシピエントの表皮と緊密に伸ばされて接触するための独立したパップ剤(plaster)として投与され得る。よって、例えば活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般的な用語で記載されているとおり、イオン泳動によってパップ剤から送達され得る。
【０１８０】
局所投与に適応される医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として処方され得る。
【０１８１】
眼または他の外部の組織、例えば口および皮膚等の処置において、製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を与えるための製剤のケースにおいて、活性成分は、パラフィン系クリーム基剤または水混和性クリーム基剤のいずれかが採用され得る。代わりに、活性成分は、水中油のクリーム基剤または油中水の基剤を有するクリームを与えるために処方され得る。
【０１８２】
眼への局所適用に適応される医薬製剤は、活性成分が、好適な担体中、特に水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼薬を含む。
【０１８３】
口内における局所適用に適応される医薬製剤は、喉あめ、トローチおよびマウスウォッシュを包含する。
【０１８４】
直腸投与に適応される医薬製剤は、坐薬または浣腸剤の形態で投与され得る。
【０１８５】
担体物質が固体である経鼻投与に適応される医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、それは、鼻から吸うことを要するやり方で、すなわち、鼻に近付けたまま該粉末を含有する容器から鼻腔を介して急速に吸入することによって、投与される。担体物質としての液体を有する経鼻スプレーまたは点鼻薬として投与するのに好適な製剤は、水中または油中の活性成分の溶液を包含する。
【０１８６】
吸入による投与に適応される医薬製剤は、細かい微粒子の塵埃または噴霧を包含し、それは、エアロゾルを有する様々なタイプの加圧ディスペンサー、吸入器または注入器により生成され得る。
膣内投与に適応される医薬製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレーの製剤として投与され得る。
【０１８７】
非経口投与に適応される医薬製剤は、該製剤が、処置されるべきレシピエントの血液で等張にされることによる、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌の注入溶液；ならびに懸濁液の溶剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。製剤は、例えば注入目的のための水等の無菌担体液体の添加しか使用直前に必要とされないように、例えば封がされたアンプルおよびバイアル等の単回用量または多数回用量の容器において投与され得、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。
【０１８８】
処方箋に従って調製された注入溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１８９】
特に前述した組成に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して、当該分野においてよくある他の剤も含んでもよい；よって、例えば経口投与に好適な製剤は、香味料を含んでもよいことは言うまでもない。
【０１９０】
式（Ｉ）および関連する式で表される化合物ならびに他の活性成分の治療的有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重症度、製剤の性質および投与の方法等を含む多数の因子によって決まり、最終的には、処置する医師または獣医によって決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般に、１日あたり０．１から１００ｍｇ／ｋｇレシピエント（哺乳動物）の体重までの範囲、特に典型的には、１日あたり１から１０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲である。よって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物の１日あたりの実際の量は、通常、７０ｍｇと７００ｍｇとの間であるか、ここでこの量が１日あたりの個々の用量として投与され得、または通常、１日の総用量が同じになるように、１日あたり一連（例えば２、３、４、５または６等）の部分用量である。その生理的に機能的な誘導体の塩または溶媒和物の有効量は、化合物自体の有効量の割合として決定され得る。
【０１９１】
本発明は、さらに、ＩＲＡＫに関連した障害を患う対象を処置するための方法に関し、該方法は、式Ｉおよび関連する式で表される化合物の有効量を該対象へ投与することを含む。本発明は、好ましくは、ＩＲＡＫに関連した障害が、自己免疫障害または過剰な免疫応答もしくはがんに関連した状態である、方法に関する。本発明は、さらに、免疫調節性の異常を患う対象を処置する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）および関連する式で表される化合物を該免疫調節性の異常を処置するのに有効な量で該対象へ投与することを含む。
【０１９２】
本発明は、好ましくは、免疫調節性の異常が、アレルギー性疾患、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性紅斑性狼瘡、慢性リウマチ性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息からなる群から選択される自己免疫性または慢性炎症性の疾患である、方法に関する。本発明は、さらに、免疫調節性の異常が、骨髄もしくは移植臓器拒絶または移植片対宿主病である、方法に関する。
【０１９３】
本発明は、さらに、免疫調節性の異常が、器官もしくは組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含む自己免疫症候群、リウマチ熱および感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患、炎症性および高増殖性の皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざそう、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜内皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉症、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性の喘息、遅発性喘息および気道過敏症、
【０１９４】
気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、真性赤血球無形成症、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を防ぐこと、または、発毛をもたらすこと、および／または、養毛および育毛を促進することによる男性型脱毛症あるいは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、
【０１９５】
アジソン病、保存、移植の際に発生する器官の虚血再灌流障害もしくは虚血性疾患、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素もしくは薬物によって引き起こされる中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性、硝子体の瘢痕、角膜のアルカリ熱傷、皮膚炎多型性紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発がん、がん腫の転移および高山病，ヒスタミンもしくはロイコトリエンＣ４放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショックもしくは無酸素症、Ｂウイルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ」肝不全、化学治療効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、がん、老人性認知症、パーキンソン病、トラウマならびに慢性細菌感染症からなる群から選択される方法に関する。
【０１９６】
好ましくは、ＩＲＡＫに関連した障害が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高グロブリンＤ血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ(Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist)（ＩＬ−１受容体アンタゴニストの欠陥）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ならびに、がんから選択される。
【０１９７】
式（Ｉ）および関連する式で表される好ましい化合物は、ＩＲＡＫへの結合のためのＩＣ５０が、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満を呈する。
【０１９８】
式（Ｉ）および関連する式に従う化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製されてもよい。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合、他の実験条件もまた、特に明記しない限り、使用され得ることは理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒とともに変動してもよいが、かかる条件は、ルーチンな最適化手順を使用して当業者によって決定され得る。
【０１９９】
一般に、式（Ｉ）および関連する式で表される個々のいずれの化合物の合成経路は、各分子の具体的な置換基および必要な中間体の容易な入手可能性に依存する；重ねて、かかる因子は当業者に理解される。
【０２００】
本発明の化合物は、溶媒分子に関連して、適切な溶媒の蒸発からの結晶化により単離され得る。式（Ｉ）および関連する式で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩基性中心を含有しており、従来のやり方で調製されてもよい。例えば、遊離塩基の溶液は、ニートまたは好適な溶液中のいずれかの好適な酸で処置されてもよく、得られた塩は、濾過か、または反応溶媒の真空下の蒸発のいずれかによって単離される。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、好適な塩基とともに、式（Ｉ）および関連する式で表され、酸性中心を含有する化合物の溶液を処置することによる類似のやり方で得られてもよい。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を使用して形成されても、相互変換されてもよい。
【０２０１】
先の一般的な合成方法のセットが、式（Ｉ）に従う化合物および／または式（Ｉ）で表される化合物の合成に必要な中間体を得るのに適用可能でない場合、当業者に知られている調製の好適な方法が使用されるべきである。一般に、式（Ｉ）で表される個々のいずれの化合物のための合成経路は、各分子の具体的な置換基および必要な中間体の容易な入手可能性に依存する；重ねて、かかる因子は当業者に理解される。全ての保護および脱保護の方法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 および Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照。
【０２０２】
以下、本発明はいくつかの例を介して説明されるが、本発明の範囲を限定するものとして見なされるとは解釈されない。
【０２０３】
実験の部
以下、本発明はいくつかの例を介して説明されるが、本発明の範囲を限定するものとして見なされるとは解釈されない。
【０２０４】
一般：
下記例において提供されたＨＰＬＣデータは、次のようにして得られた。
条件Ａ：Column Waters XbridgeTM C8 50 mm x 4.6 mm、２ｍＬ／ｍｉｎの流れで；８ｍｉｎ勾配  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡが１００：０：０．１％から０：１００：０．０５％まで。
全条件においてＵＶ検出（maxplot）。
下記例において提供されたＭＳデータは、次のようにして得られた：質量スペクトル：LC/MS Waters ZMD (ESI)。
下記例において提供されたＮＭＲデータは、次のようにして得られた：１Ｈ−ＮＭＲ：Bruker DPX-300MHz または Bruker AV-400 MHz。
自動分取(autopreparative)ＬＣ／ＭＳ精製を、別段の報告がない限り、Sunfire Prep C18 OBD column 19x100 mm 5μmを備えたWatersからの質量指向性(mass directed)の自動精製Fractionlynxを用いて実施した。全てのＨＰＬＣ精製を、ＡＣＮ／Ｈ２ＯまたはＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）の勾配を用いて実施した。
マイクロ波化学を、単一モードのマイクロ波反応器であるBiotageからのEmrysTM Optimiser または InitiatorTM Sixtyにより実施した。
本発明の化合物は、プログラムAutonomにおいて使用される規格に従って命名された。
【０２０５】
式（Ｉ）に従う化合物は、溶液相と固体相との両方の化学プロコールまたは溶液相と固体相とが混合されたプロトコールを使用して、数個の合成アプローチにより、容易に入手可能な出発材料から調製し得る。合成経路の例は、例において以下に記載されている。特に明記しない限り、ラセミ混合物として得られた式（Ｉ）および関連する式で表される化合物は、鏡像異性的に濃縮された混合物または純粋な鏡像異性体を提供するために分離し得る。
【０２０６】
以下の実験の説明において使用された市販の出発材料は、別段の報告がない限り、Aldrich または Sigma または ABCRから購入した。SPEカートリッジはISTから購入し、供給元の推奨に従って使用した。
【０２０７】
中間体１：１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【化１４】
2015522045.tif 000094
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Otava、４１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ビス（ピナコラト）ジボラン（５２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および乾燥したＫＯＡｃ（３４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０ｍｉｎ脱気した後、ｄｐｐｆ（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、その後８０℃でＯ／Ｎで加熱した。それをセライトに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮することによって、表題の化合物が黄色油（５５０ｍｇ、９２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.15 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (s, 3H), 1.34 - 1.26 (s, 12H).
【０２０８】
中間体２：５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン
【化１５】
2015522045.tif 000095
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（中間体１、５．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、封管中の５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（６．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０ｍｉｎ窒素でパージした。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃でＯ／Ｎで加熱した。それをセライトパッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって表題の化合物が黄色固体（２．５ｇ、４５％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.49 (t, J = 1.64 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.2,  4.74 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．１９ｍｉｎ（純度９８．９％）。MS (ESI+): 317.0.
【０２０９】
中間体３：５−ブロモ−２−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピリミジン
【化１６】
2015522045.tif 000096
表題の化合物が、５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンおよび３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピリジン（Chemical Communications, 2008, 7,  889-890に記載のとおりに調製した）から出発したこと以外は中間体２に記載した手順に従って、黄色固体が得られた。MS (ESI+): 312.0.
【０２１０】
中間体４：３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アニリン
【化１７】
2015522045.tif 000097
水／ジオキサン（６７：１３５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（９．０ｇ；３１．６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、３−アミノフェニルボロン酸（４．３ｇ；３１．６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（１７．５ｇ；１２６．４ｍｍｏｌ；４．０ｅｑ．）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．８３ｇ；１．５８ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）の混合物を、１００℃で終夜加熱した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮することによって、表題の化合物がベージュ色固体（７．６ｇ；９６％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ１．９０ｍｉｎ（純度７８．０％）。MS (ESI+): 250.1.
【０２１１】
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［２−（３−アミノフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化１８】
2015522045.tif 000098
ジオキサン／水（３．３：１．６５ｍＬ）中の、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アニリン（中間体４、２２０ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジノ）ピラゾール−４−ボロン酸（３８９ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（３６５ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）の混合物を、封管中、１２０℃で３０ｍｉｎ、ＭＷで加熱した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：へプタン、５０：５０から１００：０までの勾配）によって、表題の化合物がベージュ色固体（２４０ｍｇ；６５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.14 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．０３ｍｉｎ（純度９９．０％）。MS (ESI+): 421.4.
【０２１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化１９】
2015522045.tif 000099
亜硝酸イソペンチル（１９２μｌ；１．４３ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を、乾燥ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−アミノフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５、ステップ１、２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨウ化銅（Ｉ）（９１ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびジヨードメタン（１９３μｌ；２．３８ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）の溶液へ加え、反応混合物を２時間還流した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：へプタン、２０：８０から５０：５０までの勾配）による精製によって、表題の化合物が白色固体（２００ｍｇ；６７％）として得られた。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.71 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 -7.86 (m, 1H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ５．４７ｍｉｎ（純度９１．０％）。MS (ESI+): 532.4
【０２１３】
中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ヨードピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化２０】
2015522045.tif 000100
表題の化合物が、２−アミノ−５−ブロモピリミジン（１．２８ｇ；７．３６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５７ｇ；６．８１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体５のステップ１に記載した手順に従い、黄色固体（１．３９ｇ、４９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI+): 345.5.
【０２１４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ヨードピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化２１】
2015522045.tif 000101
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４ｇ；３．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体５のステップ２に記載した手順に従い、黄色固体（９８０ｍｇ、６１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.84 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI+): 456.4.
【０２１５】
中間体７：１−ピロリジン−１−イル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノン
【化２２】
2015522045.tif 000102
アセトニトリル（１５ｍＬ）中１−（ブロモアセチル）ピロリジン（Chemical Diversity Labs；３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の溶液を、アセトニトリル中のピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の懸濁液の表面全体にわたってゆっくり加え、ＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで希釈して水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。分離した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮することによって、表題の化合物が黄色油（２．７２ｇ、１００％）として得られた。
【０２１６】
中間体８：１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【化２３】
2015522045.tif 000103
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（６．６ｇ、３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液へ、１，３−ジフルオロ−２−プロパノール（５．１ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、続いてトリフェニルホスフィン（１３，５ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１０．５ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、窒素雰囲気下０℃で加えた。添加後、反応混合物をＲＴで４８ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに可溶化し、水で洗浄し（３回）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｐｅｔ．エーテルを加えた。得られた沈殿物を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮することによって、表題の化合物が油として得られた（トリフェニルホスフィンオキシドが混入されていた）。
【０２１７】
中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化２４】
2015522045.tif 000104
水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を、０℃に維持した乾燥メタノール（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（OmegaChem、８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ加えた。反応混合物を同じ温度で４５ｍｉｎ撹拌し、その後、乾燥アセトン（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（Ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）による精製によって、表題の化合物が白色固体（４．０ｇ、５０％）として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 4.61 (ddd,  J = 39, 8.6, 3.2 Hz,  1H), 3.93 (m, 2H), 3.71 (bs, 1H), 3.42 (brs, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．７ｍｉｎ（純度９７％）。
【０２１８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−ｃｉｓ  ３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化２５】
2015522045.tif 000105
メタンスルホニルクロリド（１４２μｌ；１．８４ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を、窒素雰囲気下０℃で維持したＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（３２０ｕｌ、２．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）中のｔｅｒｔ−ブチルエステル−ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（３３６ｍｇ；１．５３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ加えた。その後、反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。それをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液中へ注いだ。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を、ｓｔａ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物が白色固体（４３２ｍｇ、９５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ4.81-4.95 (m, 2H), 4.05 (m ,1H), 3.84 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
【０２１９】
中間体１０：３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノール
【化２６】
2015522045.tif 000106
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５０ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、３，５−ジブロモ−フェノール（４．５４ｇ；１８．０ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５３ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）および炭酸カリウム（２．４９ｇ；１８．０２ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁した。その後、反応混合物を、封管中８０℃で１６ｈ加熱した。それをセライトに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−へプタン：ＥｔＯＡｃ、９５：５から１０：９０までの勾配）による精製によって、表題の化合物が澄んだ油（３３７ｍｇ、３０％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.01 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.1, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
【０２２０】
中間体１１：２−（３−ヨード−フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン
ステップ１：３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニルアミンの形成
【化２７】
2015522045.tif 000107
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．７ｇ；７０．４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−フェニルアミン（中間体４、１７．６ｇ；７０．４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．９４ｇ；７．０４ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）および炭酸カリウム（１４．６ｇ；１０５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を、ジオキサン（５４０ｍＬ）および水（２７３ｍＬ）に懸濁した。その後、反応混合物を９０℃で１６ｈ加熱した。それをセライトに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。得られたガムを、その後Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過して除き、高真空下で乾燥させることによって、表題の化合物がベージュ色固体（１４ｇ、８７％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (brs, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.44 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.67 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.14 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.68 (ddd, J= 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1.0 Hz, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ１．２４ｍｉｎ（純度７２．１％）。MS (ESI+): 238.2.
【０２２１】
ステップ２：２−（３−ヨード−フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンの形成
【化２８】
2015522045.tif 000108
ジオキサン（５００ｍＬ）中３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニルアミン（１２．６ｇ；５３．２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の懸濁液へ、ジヨードメタン（２１．６ｍＬ；２６６ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．１ｇ；５３．２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および亜硝酸イソペンチル（２１．５ｍＬ；１５９ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液をフラスコ中で保持した。得られた緑色固体を、ジオキサン（１００ｍＬ）に懸濁し、１００℃で３０分間撹拌した。その後、固体を濾過して除き、２つの濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。暗褐色残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびペンタン（８０ｍＬ）中で超音波処理した。得られた茶色固体を濾過し、さらにペンタンで洗浄し、高真空下で数時間乾燥させることによって、表題の化合物が茶色固体（７．０ｇ；３８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.27 (brs, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.71 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.39 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．８６ｍｉｎ（純度６７．６％）。MS (ESI+): 349.3
【０２２２】
中間体１２：２−｛４−［２−（３−ヨード−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
【化２９】
2015522045.tif 000109
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１７．３ｇ；５３ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）および２−（３−ヨード−フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン（中間体１１、７．４ｇ；２１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（Chemical Diversity Labs；４．０８ｇ；２１．３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を加えた。反応混合物を、その後ＲＴでＯ／Ｎで撹拌した。それをＤＣＭで希釈し、水およびブライン（３回）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中で超音波処理し、得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、表題の化合物がベージュ色固体（３．７０ｇ；３８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.72 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 8.14 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J= 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.53 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.93 (quint., J= 6.7 Hz, 2H), 1.80 (quint., J= 6.7 Hz, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．９７ｍｉｎ（純度９５．９％）。MS (ESI+): 460.4.
【０２２３】
中間体１３：２−メタンスルホニルオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2015522045.tif 000110
メタンスルホニルクロリド（７１μｌ；０．９２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、窒素雰囲気下０℃で維持した無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＴＥＡ（１９０ｕＬ；１．３８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）の溶液へ加えた。反応混合物をＲＴでＯ／Ｎで撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物が茶色油（２５０ｍｇ、９２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.33 - 4.13 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 4H), 3.42 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
【０２２４】
中間体１４：２−（４−｛２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
【化３１】
2015522045.tif 000111
表題の化合物が、２−｛４−［２−（３−ヨード−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（中間体１２、１．０ｇ；２．１８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０４ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体５のステップ１に記載した手順に従い、ベージュ色固体（６９５ｍｇ；８０％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 9.15 (s, 2H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.14-8.13 (m, 3H), 7.75 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.53 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.33 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.93 (quint., J= 6.8 Hz, 2H), 1.80 (quint., J= 6.8 Hz, 2H). MS (ESI+): 400.5.
【０２２５】
中間体１５：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン
【化３２】
2015522045.tif 000112
ジオキサン−１，４（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２、７００ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０８ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ；０．９ｅｑ．）、酢酸カリウム（４３６ｍｇ；４．４４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１６２ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）の混合物を、１００℃で１ｈ、ＭＷで加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物が暗色油（１ｇ、８９％）として得られた。それを、さらに精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
【０２２６】
中間体１６：ｅｘｏ−３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３３】
2015522045.tif 000113
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−ヨードピラゾール（５０ｇ、０．２５７ｍｏｌ）の撹拌溶液へ、トロピン（４０ｇ、０．２８３ｍｏｌ）を、続いてトリフェニルホスフィン（１３５ｇ、０．５１５４ｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１０４ｇ、０．５１５４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で加えた。添加後、反応混合物をＲＴで４８ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＨＣＣｌ３：ＭｅＯＨ、９５：５から９２：８までの勾配）で精製することによって、表題の化合物が白色結晶性固体（８．５ｇ、１０％）として得られた。1H NMR ( 400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.32 (brs, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.15-2.11(m, 4H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H).
【０２２７】
中間体１７：２−｛４−［２−（３−ヨード−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化３４】
2015522045.tif 000114
表題の化合物が、２−（３−ヨード−フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン（中間体１１、８５０ｍｇ；２．４４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−クロロ−１−モルホリン−４−イル−エタノン（５９９ｍｇ；３．６６ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体１２に記載した手順に従い、ベージュ色固体（７３０ｍｇ、６３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 2H), 8.72 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.64-3.45 (m 8H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．７６ｍｉｎ（純度９４．６％）。MS (ESI+): 476.3.
【０２２８】
中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［２−（３−アミノフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化３５】
2015522045.tif 000115
表題の化合物が、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アニリン（中間体４、７．５０ｇ；２１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．９ｇ；３１．５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体１１のステップ１に記載した手順に従い、黄色粉末（５ｇ、５１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 - 7.49 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 1H), 6.69 (ddd, J = 7.9, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.42 (td, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.07 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS, (ESI+) 421.5
【０２２９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化３６】
2015522045.tif 000116
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−アミノフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（４．５０ｇ；１０．７０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体１１のステップ２に記載した手順に従い、ベージュ色固体（３．３ｇ；５８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.71 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (dt, J= 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (dt, J= 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ５．４８ｍｉｎ（純度８５．８％）。MS (ESI+): 532.5.
【０２３０】
中間体１９：４−｛４−［２−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
2015522045.tif 000117
乾燥ＴＨＦ（３．６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１８、３１５ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、エチニル−トリメチル−シラン（８３μｌ；０．５９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ．）、ＣｕＩ（７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ．）およびＴＥＡ（１１５μｌ；０．８９ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）の混合物を、封がされたバイアル中、８０℃で４８ｈ加熱した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（へプタンｓ：ＥｔＯＡＣ、９０；１０から５０：５０までの勾配）による精製によって、表題の化合物がベージュ色固体（１１５ｍｇ、３９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 2.96 (m, 2H9, 2.08-2.05 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.26 (s, 9H).  MS (ESI+): 502.5.
【０２３１】
中間体２０：４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノン
ステップ１：トルエン−４−スルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルエステルの形成
【化３８】
2015522045.tif 000118
４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（５．５１ｇ；２９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、氷浴を用いて５℃に維持した無水ピリジン（１３．５ｍＬ）中１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（４．４４ｇ；２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、少量ずつ加えた。その後、反応混合物を放置してＲＴまで温め、Ｏ／Ｎで撹拌した。それを、その後、水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、１ＮのＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。それを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより６．９ｇの淡黄色油が得られた。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（へプタン／ＥｔＯＡｃ６０：４０）による精製によって、表題の化合物が白色粉末（４．７ｇ、５２％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．０４ｍｉｎ（純度１００％）。MS (ESI+): 330.3
【０２３２】
ステップ２：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールの形成
【化３９】
2015522045.tif 000119
トルエン−４−スルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルエステル（４．４７ｇ；１３．９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２．６９ｇ；１３．９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および炭酸セシウム（６．７８ｇ；２０．８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）の混合物を、ＤＭＡ（５０．０ｍＬ）中、１００℃で３ｈ加熱した。その後、それをＲＴまで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。最後に、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、６．３２ｇの黄色油が得られた。ｉＰｒＯＨ中の再結晶化により、表題の化合物が白色粉末（２．８１ｇ、６１％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．４６ｍｉｎ（純度１００％）。MS (ESI+): 335.1.
【０２３３】
ステップ３：４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノンの形成
【化４０】
2015522045.tif 000120
アセトン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２．８１ｇ；８．４１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）およびピリジウムパラ−トルエンスルホナート（４．２３ｇ；１６．８ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の溶液を、Ｏ／Ｎで還流加熱した。その後、それをＲＴまで放冷して、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物が白色粉末（２．３４ｇ、９６％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．８３ｍｉｎ（純度９９．２％）。MS (ESI+): 291.1.
【０２３４】
中間体２１および２２：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノール
【化４１】
2015522045.tif 000121
水素化ホウ素ナトリウム（８６ｍｇ；２．２７ｍｍｏｌ；０．５ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノン（１．３３ｇ；４．５５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の懸濁液に、少量ずつ加えた。反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎ撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に吸収させ、ＮＨ４Ｃｌ  ａｑ  ｓａｔ（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することにより１．４２ｇの油が得られた。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（へプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から４０：６０までの勾配）による精製によって、表題の化合物が得られた。
第１の溶出化合物：無色のり（２３４ｍｇ、１８％）。Ｃｉｓ−４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノール。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６９ｍｉｎ（純度９９．７％）。MS (ESI+): 293.1.
第２の溶出化合物：白色粉末（７３０ｍｇ、５５％）。Ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノール。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６５ｍｉｎ（純度１００％）。MS (ESI+): 293.1.
【０２３５】
中間体２３および２４：Ｃｉｓ−８−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
ステップ１：Ｎ’−（２−オキソ−１−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化４２】
2015522045.tif 000122
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（Chembridge corporation、８００ｍｇ；４．７８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０９ｍｇ；２．３４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで５ｍｉｎ撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ；２．１３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を加え、反応混合物をＲＴでＯ／Ｎで撹拌した。その後、それを水で希釈し、ＮａＯＨの５Ｎ溶液の添加によりｐＨ９まで塩基性化した。添加の間、反応混合物を、砕氷の添加によって２０℃に維持した。それをＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物が黄色油（１．０ｇ、９８％）として得られた。それをさらに精製せずに使用した。
【０２３６】
ステップ２：８−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの形成
【化４３】
2015522045.tif 000123
臭化水素酸（水中４８ｗｔ％溶液の１．０４ｍＬ；９．１８ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を、ＡｃＯＨ（１３ｍＬ）中のＮ’−（２−オキソ−１−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ；４．５９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−ブロモ−マロンアルデヒド（８６５ｍｇ；５．５１ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）の溶液へ加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。その後、それを、５ＮのＮａＯＨ溶液の添加によってｐＨ５まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製によって、表題の化合物が、純粋なｃｉｓ異性体（１．０ｇ、９４％）として得られた。
キラル分取ＨＰＬＣ（（Chiralpak IC 250 x 4.6 mm）；ＥｔＯＨ／ＤＥＡ）による分離によって、２つの純粋な異性体が得られた（任意に帰せた）。
第１の溶出異性体（１７４ｍｇ、Ｒｔ＝４．６８ｍｉｎ）：中間体２３
【化４４】
2015522045.tif 000124
第２の溶出異性体（２２４ｍｇ、Ｒｔ＝６．２２ｍｉｎ）：中間体２４
【化４５】
2015522045.tif 000125
【０２３７】
中間体２５：２−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−エタノール
【化４６】
2015522045.tif 000126
２−アミノ−エタノール（０．３０ｍＬ；４．９６ｍｍｏｌ；１．４ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ中の４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノン（中間体２０；１．００ｇ；３．４５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、一塊として加えた。１ｈ後、反応溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（２９０ｍｇ；７．６７ｍｍｏｌ；２．２ｅｑ．）を１ｍｉｎにわたって少量ずつ加えた。さらに１ｈ後、反応懸濁液を、１ＮのＮａＯＨ溶液中へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。SCX-2カートリッジを使用する精製によって、表題の化合物が白色固体（１．００ｇ；８４％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.94 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.47 (brs, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.13 (m, 2H).
【０２３８】
中間体２６：ｔｒａｎｓ−４−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−モルホリン−３−オン
【化４７】
2015522045.tif 000127
クロロ−アセチルクロリド（０．２５ｍＬ；３．１４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を、−３０℃でＴＨＦ（８０．００ｍＬ）中の２−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−エタノール（中間体２５；１．０ｇ；２．８９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（２．００ｍｌ；１１．４５ｍｍｏｌ；３．９６ｅｑ．）の溶液へ、２ｍｉｎにわたって滴加した。反応溶液を放置してＲＴまでゆっくり温め、１６ｈ撹拌した。その後、それを１ＮのＨＣｌ溶液中へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトアミドが茶色油として得られた。この油をＴＨＦ（３０ｍＬ；３７０ｍｍｏｌ；１２８ｅｑ．）に再溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；３０ｍＬ；６０．０ｍｍｏｌ；２１ｅｑ．）を一塊として加えた。反応溶液を４０℃で１ｈ加熱した後、ＲＴまで冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液中へ注いだ。それをＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏの順で粉砕し、濾過し乾燥させることによって、表題の化合物が黄色固体（２７５ｍｇ；２１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.60 (m, 6H). MS (ESI+): 376.2.
【０２３９】
中間体２７：ｔｒａｎｓ−３−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−オキサゾリジン−２−オン
【化４８】
2015522045.tif 000128
ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（１．３２ｇ；８．１４ｍｍｏｌ；２．９ｅｑ．）を、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の２−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−エタノール（中間体２５；９９７ｍｇ；２．８３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（６０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；０．１７ｅｑ．）の溶液へ、一塊として加えた。反応懸濁液を６０℃で２０ｍｉｎ加熱した後、冷却し、１ＮのＨＣＬ溶液中へ注いだ。それをＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９６：４）による精製、続くアセトニトリルにおける粉砕によって、表題の化合物が白色固体（２３９ｍｇ；２３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 3H), 3.63 - 3.46 (m, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.58 (m, 6H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．９８ｍｉｎ（純度９９．０％）。MS (ESI+): 362.2.
【０２４０】
中間体２８：４−ヨード−１−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクト−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４９】
2015522045.tif 000129
２−メチル−プロパン−２−オールカリウム（４６６ｍｇ；４．１５ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノン（１．０２ｇ；３．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびトリメチルスルホキソニウムクロリド（５３１ｍｇ；４．１３ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）の溶液へ一塊として加えた。反応混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。その後、それをＥｔＯＡｃ中へ注いだ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し（３回）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物が白色固体（８１３ｍｇ、７６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.01 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.13 - 1.85 (m, 6H), 1.34 - 1.21 (m, 2H). MS (ESI+): 305.1.
【０２４１】
中間体２９：４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン
ステップ１：４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化５０】
2015522045.tif 000130
表題の化合物が、３，３−ジフルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（OmegaChem；５００ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体２３のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（４９５ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ；６８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO; 1H) δ 8.33 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.37 (s, 18H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．７５ｍｉｎ（純度９９．５％）。
【０２４２】
ステップ２：４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロ−ピペリジンの形成
【化５１】
2015522045.tif 000131
表題の化合物が、４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９０ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体２３のステップ２に記載した手順に従い、黄色固体（１５２ｍｇ、３６％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．０９ｍｉｎ（純度８８．０％）。MS (ESI+): 268.0.
【０２４３】
中間体３０および３１：Ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
ステップ１：メチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イリデンアセタートの形成
【化５２】
2015522045.tif 000132
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中のメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（１３．９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（５ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を、窒素雰囲気下１８ｈ還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、未精製物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ｐｅｔ．エーテル：酢酸エチル）で精製した。表題の化合物を無色液体（４ｇ、６０％）として単離した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ  5.7 (s,1H), 3.88 (s, 1H), 3.59 ( s, 3H), 3.32-2.84 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 4H).
【０２４４】
ステップ２：メチル［８−（ニトロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］アセタートの形成
【化５３】
2015522045.tif 000133
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イリデンアセタート（４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ニトロメタン（１．５ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）で、続いてフッ化ｔｅｒｔブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の１８．８ｍＬ、０．０１８８ｍｏｌ）で処置した。得られた混合物を、窒素下１８ｈ還流撹拌した。ＲＴまで冷却後、混合物を水で希釈しＭＴＢＥで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（Ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物が無色液体（２．５ｇ、４９％）として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO) δ  4.7 (s,2H), 3.94 (s, 4H), 3.69 ( s, 3H), 2.57 (s, 2H), 1.74 (m, 8H).
【０２４５】
ステップ３：１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オンの形成
【化５４】
2015522045.tif 000134
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル［８−（ニトロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］アセタート（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のスラリーへ、Ｎ２雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を、５ｋｇ／ｃｍ２Ｈ２圧下、室温で１２ｈ撹拌した。終了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を減圧下で濃縮することによって、表題の化合物が白色固体（０．７ｇ、７０％）として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (s,1H), 3.83 (s,4H), 3.00 ( s, 2H), 2.00(s, 2H), 1.56-1.51 (m, 8H).
【０２４６】
ステップ４：２−アザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジオンの形成
【化５５】
2015522045.tif 000135
ａｑ．ＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）中１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オン（１０．５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。それを酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（Ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物が白色固体（７．５ｇ、９２％）として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (m,1H),3.15-3.15 (s, 2H), 2.30 ( s, 4H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 4H).
【０２４７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ヒドラジンカルボキシラートの形成
【化５６】
2015522045.tif 000136
表題の化合物が、２−アザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジオン（３．８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）から出発したこと以外は中間体２３のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（４．６ｇ、７２％）として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  8.17 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.64 (bs, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.61-1.58 (m,4H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 2H).
【０２４８】
ステップ６：８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンの形成
【化５７】
2015522045.tif 000137
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ヒドラジンカルボキシラート（４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）から出発したこと以外は中間体２３のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（２ｇ、４８％）として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.04 (d, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H). 
【０２４９】
ステップ７：８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンの異性体の分離
ステップ６で得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD-H、ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ８０：２０：０．１）によって分離した。
第１の溶出化合物：中間体３０、Ｒｔ＝１９．３２ｍｉｎ
【化５８】
2015522045.tif 000138
第２の溶出化合物：中間体３１、Ｒｔ＝２２．６９ｍｉｎ
【化５９】
2015522045.tif 000139
【０２５０】
中間体３２および３３：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【化６０】
2015522045.tif 000140
ステップ１：８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンの形成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（ステップ５で得られた中間体３０および３１の混合物；４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（６０％）（０．８ｇ、０．０１１６ｍｏｌ）を、続くヨウ化メチル（２．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を放置してＲＴまでゆっくり温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（Ｐｅｔ．エーテル：酢酸エチル）による精製によって、表題の化合物（２つの異性体の混合物）が灰白色固体（１．８ｇ、４３％）として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.03 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.70-2.69 (m, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.90-1.86 (m, 6H), 1.79-1.54 (m, 2H).
【０２５１】
ステップ２：Ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンの分離
ステップ１で得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Zorbax RX-SIL、ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ；９０：１０：０．１）で分離した。
第１の溶出化合物：中間体３２；Ｒｔ＝１２．８７ｍｉｎ
【化６１】
2015522045.tif 000141
第２の溶出化合物：中間体３３；Ｒｔ＝１３．８７ｍｉｎ
【化６２】
2015522045.tif 000142
【０２５２】
中間体３４：Ｃｉｓ−８−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【化６３】
2015522045.tif 000143
表題の化合物が、８−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体２３；１５０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体３２および３３のステップ１に記載した手順に従い、茶色ガム（１３０ｍｇ、８２％）として得られた。HPLC (max plot) 98.8 % (ELSD); (220nm) 69.4 %; Rt (min) 3.29; MS: (ESI+) 314.0 (M+H2).
【０２５３】
中間体３５および３６：（３ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）および（３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−５−（４−ブロモピラゾール−１−イル）−７ａ−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−３ａ−オール
ステップ１：メチル−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−ｃｉｓ−７ａ−ヒドロキシ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−３ａ−カルボキシラートの形成
【化６４】
2015522045.tif 000144
表題の化合物が、メチルｃｉｓ−７ａ−ヒドロキシ−６−オキソ−３，４，５，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソベンゾフラン−３ａ−カルボキシラート（Synthesis, 2010, p895に記載されたとおりに調製した、４．６ｍｍｏｌ）から出発したこと以外は中間体２３のステップ１に記載した手順に従い、茶色油（０．８５ｇ、５５％）として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.00 (brs, 1H), 8.20 (brs, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.08-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.56-3.32 (m, 1H), 1.91-1.61 (m, 10 H), 1.37 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．４０；２．４７ｍｉｎ（純度１１．６、８６．７％）。MS (ESI+): 331.2.
【０２５４】
ステップ２：メチル−６−（４−ブロモピラゾール−１−イル）−ｃｉｓ−７ａ−ヒドロキシ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−３ａ−カルボキシラートの形成
【化６５】
2015522045.tif 000145
表題の化合物が、メチル−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−ｃｉｓ−７ａ−ヒドロキシ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−３ａ−カルボキシラート（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から出発したこと以外は中間体２３のステップ２に記載した手順に従い、無色油（０．２ｇ、２４％）として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.48-7.46 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76-3.60 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．１４ｍｉｎ（純度９５．４％）。MS (ESI+): 345.0.
【０２５５】
ステップ３：５−（４−ブロモピラゾール−１−イル）−ｃｉｓ−７ａ−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−３ａ−オールの形成
【化６６】
2015522045.tif 000146
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液の４．１３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中メチル−６−（４−ブロモピラゾール−１−イル）−ｃｉｓ−７ａ−ヒドロキシ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−３ａ−カルボキシラート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素雰囲気下０〜５℃で、１０分間にわたってゆっくり加えた。反応混合物を放置して２５〜２６℃まで温め、８ｈ撹拌した。その後、それを氷（５０ｇ）および酢酸（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物が、分取ＨＰＬＣによって分離されるｃｉｓおよびｔｒａｎｓの異性体（９５：５）を含有する浅黄色液体（０．８ｇ）として得られた。
少量の異性体：５０ｍｇ；ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．７２ｍｉｎ（純度９３．８％）
主要な異性体：０．５ｇ。1H NMR (400MHz; DMSO): δ 7.47 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.22-4.20 (d, J = 11.08 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.70-3.68 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 3.54-3.51 (d, J = 10.0Hz, 2H), 2.28-2.10 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ（純度９９．９％）。MS (ESI+): 319.0. 化合物に対し実施されたＮＯＥ実験によって示されたＣｉｓ−ｃｉｓ異性体は例に記載した。
【０２５６】
ステップ４：ｃｉｓ−５−（４−ブロモピラゾール−１−イル）−ｃｉｓ−７ａ−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−３ａ−オールの鏡像異性体の分離
【化６７】
2015522045.tif 000147
ステップ３で得られた主要な異性体の鏡像異性体を、ＳＦＣ（Lux A2、ＣＯ２：ＭｅＯＨ）によって分離した。
第１の溶出鏡像異性体：中間体３５；２００ｍｇ；Ｒｔ＝１５．６ｍｉｎ（Chiralcel OD-H、250x4.6 mm；５ｕＭ；溶離液：ヘキサン：ＩＰＡ：ＴＦＡ、９０：１０：０．１）。
第２の溶出鏡像異性体：中間体３６；２００ｍｇ；Ｒｔ＝１６．７８ｍｉｎ（Chiralcel OD-H、250x4.6 mm；５ｕＭ；溶離液：ヘキサン：ＩＰＡ：ＴＦＡ、９０：１０：０．１）。
【０２５７】
中間体３７：４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−ピペリジン
ステップ１：４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化６８】
2015522045.tif 000148
表題の化合物が、３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（OmegaChem；１．００ｇ；４．４７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体２３のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（１．０ｇ、７３％）として得られた。MS (ESI+): 222.2.
【０２５８】
ステップ２：４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−ピペリジンの形成
【化６９】
2015522045.tif 000149
表題の化合物が、４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ；３．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体２３のステップ２に記載した手順に従い、白色固体（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ異性体の混合物、７：３；６００ｍｇ、７４％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 0.3H), 7.97 (s, 0.7H), 7.59 (brs, 1H), 4.82 (d, J = 52 Hz, 0.7H), 4.70 (m, 0.3H), 4.45 (m, 0.7H), 4.30 (m, 0.3H), 3.31-2.62 (m, 3.3H), 2.45 (m, 1H), 2.10 (m, 0.7H), 1.93-1.82 (m, 2H).
【０２５９】
例１：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化７０】
2015522045.tif 000150
乾燥トルエン：エタノール（１：１）（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（中間体２、１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Combi-blocks、２８７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で３０ｍｉｎパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を１００℃でＯ／Ｎで加熱し、セライトパッドに通して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、粗生成物が得られた。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題の化合物が黄色固体（２３０ｍｇ、９３％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 2H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.91-7.48 (m, 10H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.07-4.04(m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.70 (d, J = 3.44 Hz, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．６８ｍｉｎ（純度８７％）。MS (ESI+): 486.2.
【０２６０】
ステップ２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化７１】
2015522045.tif 000151
ＨＣｌ／ジオキサン（ジオキサン中４Ｎ溶液、１０ｍＬ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［２−［３−（３−ピリジル）フェニル］ピリミジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ゆっくり加えた。２ｈ後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物がベージュ色固体（３２ｍｇ、８１％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 3H), 8.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 8.25-8.19 (m, 3H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．９７ｍｉｎ（純度９５％）。MS (ESI+): 386.3.
【０２６１】
例２：５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：４−｛４−［２−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化７２】
2015522045.tif 000152
表題の化合物が、５−ブロモ−２−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピリミジン（中間体３）および１−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（combi-Blocks）から出発したこと以外は例１のステップ１に記載した手順に従い、黄色固体として得られた。MS (ESI+): 483.2.
【０２６２】
ステップ２：５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化７３】
2015522045.tif 000153
表題の化合物が、４−｛４−［２−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発したこと以外は例１のステップ２に記載した手順に従い、黄色油として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21-9.18 (m, 2H), 9.00-8.95 (m, 1H), 8.74-8.67 (m, 3H), 8.57-8.44 (m, 2H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．１８ｍｉｎ（純度９８％）。MS (ESI+): 383.3.
【０２６３】
例３：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
【化７４】
2015522045.tif 000154
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２、５．０ｇ；１５．９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１ｇ；１７．４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体４に記載した手順に従い、ベージュ色固体（４ｇ、８５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.25 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.59 - 8.40 (m, 2H), 8.30 - 8.11 (m, 3H), 7.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.6, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．９４ｍｉｎ（純度９５．５％）。MS (ESI+): 303.1, (ESI-): 301.1.
【０２６４】
例４：２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【化７５】
2015522045.tif 000155
トリフルオロ酢酸無水物（４４μｌ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、０℃に維持したＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１３０ｕｌ；０．９３ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）中の２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン（例１、２００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ加えた。その後、反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。それを、ＮａＨＣ０３の飽和溶液の添加によって０℃でクエンチした。水相をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機相をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製によって、表題の化合物が白色泡（６１ｍｇ、４１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.22(dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.52(t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．０２ｍｉｎ（純度９８．７％）。MS (ESI+): 482.2.
【０２６５】
例５：１−［４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【化７６】
2015522045.tif 000156
塩化アセチル（２２２μｌ；３．１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を、乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド（例１、６５５ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＴＥＡ（５０３μｌ；３．８８ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）の溶液へ加え、反応混合物を窒素下ＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜８０：２０の勾配）による精製によって、表題の化合物が白色固体（３７０ｍｇ、５６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.58 - 8.50 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 4H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.1, 9.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 5H), 1.98 - 1.69 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．９０ｍｉｎ（純度９８．０％）。MS (ESI+): 428.36.
【０２６６】
例６：５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン
【化７７】
2015522045.tif 000157
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を、ＤＣＥ（２ｍＬ）中の２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例１、５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ホルムアルデヒド（３６％ａｑ．溶液の１６μｌ；０．２１ｍｍｏｌ；１．８ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（２４μｌ；０．１４ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）の溶液へ加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。その後、それをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中へ注いだ。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物が白色固体（２５ｍｇ；５３％）として得られた。1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (dt, J= 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dt, J= 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 2.10-2.03 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．４８ｍｉｎ（純度９９．３％）。MS (ESI+): 400.50.
【０２６７】
例７：２−（３−フラン−３−イル−フェニル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛２−［３−（３−フリル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化７８】
2015522045.tif 000158
Ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５；１００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、フラン−３−ボロン酸（２５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１１ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）および炭酸カリウム（７８ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）に、窒素をフラッシュした後、ジオキサン：水（１．５：０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で３０ｍｉｎ、ＭＷで加熱した。その後、それをＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（へプタン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０から５０：５０までの勾配）による精製によって、表題の化合物が白色固体（９２ｍｇ；１００％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.57-8.54 (m, 2H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.55 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 1.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ５．１３ｍｉｎ（純度９２．１％）。MS (ESI+): 472.3.
【０２６８】
ステップ２：２−（３−フラン−３−イル−フェニル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化７９】
2015522045.tif 000159
ＨＣｌ／ジオキサン（ジオキサン中４Ｎ溶液、０．７６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｅｑ．）の溶液を、ＤＣＭ（０．９５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．９５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−２−［３−（３−フリル）フェニル］ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、窒素雰囲気下０℃でゆっくり加えた。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製によって、表題の化合物が白色粉末（４０ｍｇ；４９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.78 (bs, 2H), 8.57 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.56 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.28-2.11 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．１１ｍｉｎ（純度９９．８％）。MS (ESI+): 372.4.
【０２６９】
例８：４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸
【化８０】
2015522045.tif 000160
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２；８０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸のピナコールエステル（７１ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（２１ｍｇ、２３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６１ｍｉｎ（純度９７．５％）。MS (ESI+): 361.3
【０２７０】
例９：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
【化８１】
2015522045.tif 000161
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２、８０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−ピロリジン−１−イル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノン（中間体７、７７ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、黄色粉末（５７ｍｇ；５４％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.02 - 1.69 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．８３ｍｉｎ（純度９６．３％）。MS (ESI+): 414.3
【０２７１】
例１０：４−［２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エチル］−モルホリン
【化８２】
2015522045.tif 000162
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２、８０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−（２−モルホリンｏエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（７８ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、白色粉末（７１ｍｇ；６８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 4H).). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．３１ｍｉｎ（純度９８．３％）。MS (ESI+): 416.3
【０２７２】
例１１：ジメチル−［２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミン
【化８３】
2015522045.tif 000163
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２、８０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル−アミン（６７ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（６９ｍｇ、７３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 10.3 Hz, 6H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．２３ｍｉｎ（純度９７．３％）。MS (ESI+): 374.3
【０２７３】
例１２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン
【化８４】
2015522045.tif 000164
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２、１５０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（CombiPhos Catalysts, Inc.；１２６ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（１１３ｍｇ；６４％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.34 - 8.14 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.15 - 3.75 (m, 7H), 2.48 - 2.24 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．１６ｍｉｎ（純度９５．０％）。MS (ESI+): 373.3
【０２７４】
例１３：２−（３−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［２−（３−イソオキサゾール−４−イルフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化８５】
2015522045.tif 000165
Ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５、１５０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、４−イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル（４７ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）およびフッ化セシウム（１０９ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を、窒素でフラッシュした後、ジオキサン：水（２．２５：１．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で３０ｍｉｎ、ＭＷで加熱した。その後、それをＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０から３０：７０までの勾配）による精製によって、表題の化合物が白色ベージュ色固体（７０ｍｇ；６２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.64 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.61 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．７０ｍｉｎ（純度９７．４％）。MS (ESI+): 473.5.
【０２７５】
ステップ２：２−（３−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化８６】
2015522045.tif 000166
ＨＣｌ／ジオキサン（ジオキサン中４Ｎ溶液、０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１５ｅｑ．）の溶液を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−イソオキサゾール−４−イルフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へゆっくり加えた。反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、濾過して除き、減圧下で終夜乾燥させることによって、表題の化合物が黄色固体（６０ｍｇ；９９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 9.61 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.25-9.21 (m, 3H), 8.98 (brs, 1H), 8.64 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.43-3.30 (m, 3H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６２ｍｉｎ（純度９８．１％）。MS (ESI+): 373.3.
【０２７６】
例１４：２−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛２−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化８７】
2015522045.tif 000167
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５、１５０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸のピナコールエステル（６３ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、茶色ガム（１２０ｍｇ、８５％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．３７ｍｉｎ（純度８９．４％）。MS (ESI+): 500.5.
【０２７７】
ステップ２：２−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化８８】
2015522045.tif 000168
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−２−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、茶色固体（６０ｍｇ；５７％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (m, 3H), 8.95 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47-8.46 (m, 1H), 8.25 (dt, J= 7.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60-7.51(m, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．４９ｍｉｎ（純度９９．９％）。MS (ESI+): 400.5.
【０２７８】
例１５：２−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛２−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化８９】
2015522045.tif 000169
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５、１５０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸のピナコールエステル（６３ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、ベージュ色固体（９６ｍｇ；６８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H),8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．２５ｍｉｎ（純度９８．５％）。MS (ESI+): 500.6.
【０２７９】
ステップ２：２−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化９０】
2015522045.tif 000170
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−２−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５、９５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色固体（８０ｍｇ；９６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.27-9.21 (m, 3H), 9.05-8.86 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５４ｍｉｎ（純度９９．７％）。MS (ESI+): 400.5.
【０２８０】
例１６：２−｛３−［１−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［２−（３−｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化９１】
2015522045.tif 000171
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５、１５０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（中間体８、７７ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（１２０ｍｇ；７７％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 9.16 (s, 2H), 8.57 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 3H), 4.88-4.77 (m, 2H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．７７ｍｉｎ（純度８４．５％）。MS (ESI+): 550.7.
【０２８１】
ステップ２：２−｛３−［１−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化９２】
2015522045.tif 000172
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ２に記載した手順に従い、白色非晶質固体（３０ｍｇ；２８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.72 (bs, 2H), 8.57 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.11-4.92 (m, 3H), 4.87-4.77 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.29-2.11 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．８３ｍｉｎ（純度９８．８％）。MS (ESI+): 450.4.
【０２８２】
例１７：２−（４−｛３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−｛３−［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化９３】
2015522045.tif 000173
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５、１５０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−ピロリジン−１−イル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノン（中間体７；１０３ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、灰色固体（１４８ｍｇ；９０％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.55-8.54 (m, 2H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.52 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 6H), 1.43 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．２０ｍｉｎ（純度９８．６％）。MS (ESI+): 583.7.
【０２８３】
ステップ２）２−（４−｛３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノンヒドロクロリドの形成
【化９４】
2015522045.tif 000174
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−３−［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１４５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色固体（８５．００ｍｇ；６５．８１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 9.12 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.55 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 3H), 7.95 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.61-4.51 (m, 1H), 3.52 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.33 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 4H), 1.93 (quint., J= 6.8 Hz, 2H), 1.80 (quint., J= 6.8 Hz, 2H). ). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．４１ｍｉｎ（純度９９．４％）。MS (ESI+): 483.6.
【０２８４】
例１８：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化９５】
2015522045.tif 000175
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５；２００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１３３ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、ベージュ色固体（１７７ｍｇ；９９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.03 (bs, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.07 - 2.80 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．０６ｍｉｎ（純度８８．０％）。MS (ESI+): 472.4.
【０２８５】
ステップ２：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化９６】
2015522045.tif 000176
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２１５ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ２に記載した手順に従い、白色非晶質固体（５０ｍｇ；３３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (brs, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.90 (brs, 2H), 8.56 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (brs, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.98 (brs, 1H), 7.76 (dt, J= 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.29-2.08 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．０８ｍｉｎ（純度１００．０％）。MS (ESI+): 372.4.
【０２８６】
例１９：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛２−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化９７】
2015522045.tif 000177
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５、２００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸のピナコールエステル（８９ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、ベージュ色固体（１６０ｍｇ、８３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.86 (t, J= 7.5 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．８５ｍｉｎ（純度９１．２％）。MS (ESI+): 514.6.
【０２８７】
ステップ２：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化９８】
2015522045.tif 000178
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−２−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、淡黄色固体（１２６ｍｇ；９０％）として得られた。1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 9.28-9.20 (m, 3H), 9.01-8.98 (m, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (dt, J= 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.57 (quint., J= 5.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 4H), 1.84 (sext., J= 7.0 Hz, 2H), 0.86 (t, J= 7.0 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．８２ｍｉｎ（純度１００．０％）。MS (ESI+): 414.5.
【０２８８】
例２０：２−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛２−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化９９】
2015522045.tif 000179
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５；２００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９８ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、黄色固体（１５３ｍｇ；７９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.55-8.53(m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.54 (sept., J= 6.7 Hz, 1H),  4.47-4.38 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H) ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．８３ｍｉｎ（純度９８．１％）。MS (ESI+): 514.6.
【０２８９】
ステップ２：２−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１００】
2015522045.tif 000180
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−２−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色固体（９５ｍｇ；７２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26-9.20 (m, 3H), 8.99-8.95 (m, 1H), 8.55 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (dt, J= 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 4H), 1.47 (d, J= 6.6 Hz, 6H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．８１ｍｉｎ（純度９９．０％）。MS (ESI+): 414.4.
【０２９０】
例２１：２−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛２−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの形成
【化１０１】
2015522045.tif 000181
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５；２００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０７ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、ベージュ色固体（１６５ｍｇ；７８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 9.18 (s, 2H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (dt, J= 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ５．１５ｍｉｎ（純度８８．９％）。MS (ESI+): 562.5.
【０２９１】
ステップ２：２−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１０２】
2015522045.tif 000182
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−２−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６５ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色固体（１２５ｍｇ；８５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34-9.30 (m, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.08-9.05 (m, 1H), 8.57-8.53 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.98 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J= 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.57 (quint., J= 5.0 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．３０ｍｉｎ（純度９９．６％）。MS (ESI+): 462.6.
【０２９２】
例２２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン
【化１０３】
2015522045.tif 000183
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２、１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸のピナコールエステル（９０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（１４ｍｇ；１２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.56 - 8.49 (m, 2H), 8.30 - 8.17 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．３３ｍｉｎ（純度１００％）。MS (ESI+): 394.3
【０２９３】
例２３：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
ステップ１：５−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジンの形成
【化１０４】
2015522045.tif 000184
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２；１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１２ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、ベージュ色油（１１６ｍｇ；７９％）として得られた。MS (ESI+): 461.4
【０２９４】
ステップ２：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノールの形成
【化１０５】
2015522045.tif 000185
表題の化合物が、５−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）ｓｉｌｙｌ］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（１１６ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、白色粉末（５９ｍｇ；６８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.15 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.21 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６８ｍｉｎ（純度９７．７％）。MS (ESI+): 347.3. mp = 234-236°C
【０２９５】
例２４：２−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
【化１０６】
2015522045.tif 000186
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ヨードピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体６；１０４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、３−ブロモ−５−フルオロフェニルボロン酸（５２７ｍｇ；２．４１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．０９ｅｑ．）およびフッ化セシウム（２７２ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁した。その後、反応混合物を、１００℃で３０ｍｉｎ、ＭＷで加熱した。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３７ｇ；６．５８ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を反応懸濁液へ加え、加熱をさらに３０ｍｉｎ続けた。冷却した状態で、反応懸濁液をセライトに通して濾過し、その後、１ＮのＨＣｌ溶液中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた未精製物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５から５０：５０までの勾配）によって精製した。純粋な残渣をＨＣｌ／ジオキサン（１Ｎ溶液の４ｍＬ；１６ｍｍｏｌ；７０ｅｑ．）に再溶解し、得られた溶液をＲＴで１ｈ撹拌した。その後、それを濃縮し、アセトニトリルで粉砕した。最後に固体を濾過し、真空下で乾燥させることによって、表題の化合物がオレンジ色固体（０．７２ｇ；６９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 2H), 9.16 (br, 1H), 8.92 (br, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.34 - 2.12 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６０ｍｉｎ（純度９２．６％）。MS (ESI+): 404.5.
【０２９６】
例２５：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン
【化１０７】
2015522045.tif 000187
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（例９、１１０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ピペリジン（５２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（１５２μｌ；０．９２ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）の混合物を、５０℃でＯ／Ｎで撹拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３回）。その後、合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／エーテル中で再結晶化させた。得られた固体を濾過し減圧下で乾燥させることによって、表題の化合物が白色固体（２０ｍｇ、１５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55 - 3.39 (m, 4H), 1.69 - 1.39 (m, 6H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．１６ｍｉｎ（純度９９．９％）。MS (ESI+): 428.3
【０２９７】
例２６：５−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジンｅ−１−カルボキシラートの形成
【化１０８】
2015522045.tif 000188
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２；１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アゼチジンｅ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、ベージュ色固体（１５０ｍｇ；１００％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．０１ｍｉｎ（純度８６．３％）。MS (ESI+): 458.3
【０２９８】
ステップ２：５−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１０９】
2015522045.tif 000189
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、白色固体（３ｍｇ、３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (brs, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.59 - 5.38 (m, 1H), 4.49 - 4.21 (m, 4H), 3.90 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．２３ｍｉｎ（純度９８．６％）。MS (ESI+): 358.3
【０２９９】
例２７：５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン
【化１１０】
2015522045.tif 000190
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１３０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を、窒素雰囲気下０℃で維持した乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中ＮａＨ（油中６０％、２１ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の懸濁液の表面全体にわたって加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後１００℃でＯ／Ｎで加熱した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中１−クロロ−３−メトキシプロパン（４７ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を加えた。その後、反応混合物をＲＴまで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた固体を減圧下６０℃でＯ／Ｎで乾燥させることによって、表題の化合物がベージュ色粉末（１６５ｍｇ；７５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 - 8.17 (m, 2H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.15 - 1.97 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．３４ｍｉｎ（純度９７．１％）。MS (ESI+):375.5.
【０３００】
例２８：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン
【化１１１】
2015522045.tif 000191
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ；０．６２ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を、ＤＣＥ（４ｍＬ）中の２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例１、２００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（５３μｌ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および３−オキセタノン（３９μｌ；０．６２ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の溶液へゆっくり加えた。その後、反応混合物を５０℃で３ｈ撹拌した。その後、それを水の添加によってクエンチした。水相をｐＨ１２まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物がベージュ色粉末（１００ｍｇ、７３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.59 - 8.50 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.17 - 1.90 (m, 6H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．４９ｍｉｎ（純度９７．２％）。MS (ESI+):442.5.
【０３０１】
例２９：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化１１２】
2015522045.tif 000192
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１５０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１４５ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、ベージュ色粉末（２００ｍｇ、８１％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．４４ｍｉｎ（純度９７．２％）。MS (ESI+): 500.5
【０３０２】
ステップ２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１１３】
2015522045.tif 000193
表題の化合物が、４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色粉末（１６０ｍｇ、９２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 9.10 - 8.96 (m, 1H), 8.84 - 8.68 (m, 1H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５０ｍｉｎ（純度９７．５％）。MS (ESI+):400.4.
【０３０３】
例３０：ｔｒａｎｓ−５−［１−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：Ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化１１４】
2015522045.tif 000194
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１５０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体９；１４７ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、灰白色固体（１１０ｍｇ、４４％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ４．５３ｍｉｎ（純度８７．５％）。MS (ESI+): 504.4
【０３０４】
ステップ２：Ｔｒａｎｓ−５−［１−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１１５】
2015522045.tif 000195
表題の化合物が、Ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、得られた。最初の沈殿後、自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製によって、表題の化合物が白色泡（６７ｍｇ、２４％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (brs, 1H), 9.63 (brs, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.35 - 8.17 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.38 - 5.08 (m, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.32 - 3.01 (m, 2H), 2.46 - 2.18 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５８ｍｉｎ（純度９８．４％）。MS (ESI+): 404.3.
【０３０５】
例３１：１，１，１−トリフルオロ−３−［４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
【化１１６】
2015522045.tif 000196
１，２−エポキシ−３，３，３−トリフルオロプロパン（８４ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；２．４ｅｑ．）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例１、２００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（５３μｌ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ加えた。反応混合物を５０℃でＯ／Ｎで撹拌した。その後、それを水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、４０：６０から０：１００までの勾配）による精製によって、表題の化合物がベージュ色粉末（５６ｍｇ、３６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.59 - 8.49 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．８５ｍｉｎ（純度９８．４％）。MS (ESI+):498.4.
【０３０６】
例３２：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン
【化１１７】
2015522045.tif 000197
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２、１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９９ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、白色粉末（５６ｍｇ；５５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．８６ｍｉｎ（純度９７．４％）。MS (ESI+): 317.3, mp = 199-200°C.
【０３０７】
例３３：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：４−｛４−［２−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化１１８】
2015522045.tif 000198
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体５、２００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および４−ピリジンボロン酸（９３ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、黄色固体（１２１ｍｇ、６７％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．３１ｍｉｎ（純度９９．６％）。MS (ESI+): 483.5
【０３０８】
ステップ２：５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１１９】
2015522045.tif 000199
表題の化合物が、４−｛４−［２−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、ベージュ色固体（１００ｍｇ、９７％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41-9.26 (m, 1H), 9.25 (s, 2H), 9.20-9.10 (m, 1H), 8.99 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.89 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.62 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.81 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ１．６９ｍｉｎ（純度９９．２％）。MS (ESI+): 383.3.
【０３０９】
例３４：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェノールホルマート
【化１２０】
2015522045.tif 000200
３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノール（３３７ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２４５ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ；０．９ｅｑ．）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．１２ｅｑ．）および酢酸カリウム（４３２ｍｇ；４．４０ｍｍｏｌ；４．０ｅｑ．）を、１，４ジオキサン（８ｍＬ）に懸濁した。反応懸濁液をアルゴンで脱気し、８０℃で３０ｍｉｎ、ＭＷで加熱した。さらなる一塊のビス（ピナコラト）ジボラン（１０８ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；０．４ｅｑ．）を加え、繰り返し加熱した（８０℃で３０ｍｉｎ、ＭＷで）。Ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ヨードピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体６、２６５ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；０．５３ｅｑ．）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；０．１３ｅｑ．）および炭酸カリウム（４４６ｍｇ；３．２３ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を一塊として加え、反応溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、アルゴンで脱気し、１００℃で３０ｍｉｎ、ＭＷで再び加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＤＣＭで希釈した。それをセライトに通して濾過した。有機相を、１ＮのＨＣｌ溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。この未精製物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−へプタン：ＥｔＯＡｃ、９５：５から７５：２５までの勾配）によって精製し、その後、ＭｅＯＨおよびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ溶液の１０ｍＬ；４０ｍｍｏｌ；３７ｅｑ．）に再溶解した。反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、減圧下で濃縮した。自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製によって、表題の化合物が白色泡（１１ｍｇ、４％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.32 - 2.04 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ１．８６ｍｉｎ（純度９１．２％）。MS (ESI+): 402.5.
【０３１０】
例３５：１−メトキシ−３−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
【化１２１】
2015522045.tif 000201
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン（中間体２、１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−メトキシ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロパン−２−オール（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(19), 5299-5302; 2008に記載されたとおりに調製した；１３４ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は例７のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（２７ｍｇ、２２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.40 - 3.23 (m, 5H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６８ｍｉｎ（純度９６．６％）。MS (ESI+): 391.3
【０３１１】
例３６：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化１２２】
2015522045.tif 000202
表題の化合物が、４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８、１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびモルホリン（２４ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、白色固体（４５ｍｇ、３８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 - 3.42 (m, 8H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６０ｍｉｎ（純度９７．６％）。MS (ESI+): 430.3.
【０３１２】
例３７：２−（４−｛２−［３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
ステップ１：１−ピロリジン−１−イル−２−（４−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノンの形成
【化１２３】
2015522045.tif 000203
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−｛４−［２−（３−ヨード−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（中間体１２、７００ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ビス（ピナコラト）ジボラン（４２６ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１１ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）および酢酸カリウム（４４９ｍｇ；４．５７ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）の混合物を、１００℃で２ｈ、ＭＷで加熱した。
反応混合物溶液は、次のステップにおいて、そのまま使用した。
【０３１３】
ステップ２：２−（４−｛２−［３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノンの形成
【化１２４】
2015522045.tif 000204
水（０．７３ｍＬ）中の１−ピロリジン−１−イル−２−（４−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノン（ステップ１で得られた溶液の４ｍＬ）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３５ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１３ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）および炭酸カリウム（９０ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）の混合物を、１２０℃で３０ｍｉｎ、ＭＷで加熱した。５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３５ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の添加および１２０℃で３０ｍｉｎの加熱を、２回〜反応が終了するまで、繰り返す必要があった。その後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０から８０：２０までの勾配）による精製によって、黒色ガムが得られ、ＤＣＭに再溶解した。シクロヘキサンの添加によって、茶色沈殿物が得られ、それを濾過し、真空下で乾燥させることによって、表題の化合物がベージュ色固体（４０ｍｇ、４４％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 2H), 8.47-8.46 (m, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 8.14 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.32 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.93 (quint., J= 6.8 Hz, 2H), 1.80 (quint., J= 6.8 Hz, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．２１ｍｉｎ（純度９６．２％）。MS (ESI+): 414.4.
【０３１４】
例３８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド
【化１２５】
2015522045.tif 000205
表題の化合物が、（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８）およびジメチルアミンから出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、白色固体（１８ｍｇ、４７％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 8.14 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５９ｍｉｎ（純度９９．３％）。MS (ESI+): 388.3.
【０３１５】
例３９：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−｛１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリミジン
【化１２６】
2015522045.tif 000206
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例１、２００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６２ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２８に記載した手順に従い、白色粉末（２５ｍｇ、１７％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.59 - 8.49 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (dt, J = 8, 3Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 1.84 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.56 - 1.36 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５５ｍｉｎ（純度９７．６％）。MS (ESI+):470.4.
【０３１６】
例４０：１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノン
【化１２７】
2015522045.tif 000207
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、８０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−クロロ−１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エタノン（Butt Park Ltd.から、８６ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、白色泡（２５ｍｇ、２１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.3, 3.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．８７ｍｉｎ（純度９４．１％）。MS (ESI+):430.3.
【０３１７】
例４１：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−モルホリンヒドロクロリド
ステップ１：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化１２８】
2015522045.tif 000208
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１５０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）および２−メタンスルホニルオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１３、１４６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、白色粉末（１１０ｍｇ、４４％）として得られた。MS (ESI+):502.3.
【０３１８】
ステップ２：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−モルホリンヒドロクロリドの形成
【化１２９】
2015522045.tif 000209
表題の化合物が、２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色粉末（５０ｍｇ、５２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (brs, 2H), 9.19 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 - 8.17 (m, 3H), 7.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.04 - 2.74 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５７ｍｉｎ（純度１００．０％）。MS (ESI+):402.3.
【０３１９】
例４２：２−［４−（２−｛３−［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノンヒドロクロリド
【化１３０】
2015522045.tif 000210
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（４−｛２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（中間体１４、１００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を、窒素雰囲気下０℃で維持した乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中ＮａＨ（油中６０％、２１ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）の懸濁液の表面全体にわたって加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後１００℃でＯ／Ｎで加熱した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を加えた。その後、反応混合物をＲＴまで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。この未精製物をＤＣＭ（１ｍＬ）に直接再溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ溶液の０．９４ｍＬ；３．７６ｍｍｏｌ；１５．０ｅｑ．）で処置した。得られた反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、自動分取ＬＣ／ＭＳにより精製することによって、表題の化合物が白色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.55 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.43 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (dt, J= 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (dt, J= 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.24 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.05 (quint., J= 6.6 Hz, 2H), 1.93 (quint., J= 6.8 Hz, 2H), 1.80 (quint., J= 6.8 Hz, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．３９ｍｉｎ（純度９５．６％）。MS (ESI+): 457.5.
【０３２０】
例４３：２−｛４−［２−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
【化１３１】
2015522045.tif 000211
表題の化合物が、２−｛４−［２−（３−ヨード−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（中間体１２、１５０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および４−ピリジンボロン酸（８０ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体５のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（１５ｍｇ、１１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.75 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.50 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.52 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.93 (quint., J= 6.6 Hz, 2H), 1.80 (quint., J= 6.6 Hz, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．１７ｍｉｎ（純度９９．１％）。MS (ESI+): 411.4.
【０３２１】
例４４：１−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オン
【化１３２】
2015522045.tif 000212
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、７５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−クロロ−プロパン−２−オン（５９μｌ；０．７４ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、白色粉末（２５ｍｇ、２８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.17 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ（純度９８．３％）。MS (ESI+): 359.4, (ESI-): 357.4.
【０３２２】
例４５：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン
【化１３３】
2015522045.tif 000213
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および３−クロロメチル−テトラヒドロ−フラン（３９．８８ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、ベージュ色粉末（３２ｍｇ、２５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.59 - 8.45 (m, 2H), 8.33 - 8.11 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．３４ｍｉｎ（純度９８．０％）。MS (ESI+):387.4.
【０３２３】
例４６：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−オキサゾール−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン
【化１３４】
2015522045.tif 000214
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−クロロメチル−オキサゾール（３９ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、ベージュ色粉末（２７ｍｇ、２１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.57 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 8.35 - 8.09 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．０９ｍｉｎ（純度９８．９％）。MS (ESI+):384.4.
【０３２４】
例４７：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン
【化１３５】
2015522045.tif 000215
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−（２−クロロ−エチル）−ピリジン（４７ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、ベージュ色粉末（６ｍｇ、４％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.13 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 4.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６２ｍｉｎ（純度９５．５％）。MS (ESI+):408.4.
【０３２５】
例４８：２−［２−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンホルマート
【化１３６】
2015522045.tif 000216
表題の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ヨードピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体６、２４９ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、３−ブロモ−２−フルオロフェニルボロン酸（１５５ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ．）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０８ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ；２．７ｅｑ．）から出発したこと以外は例２４に記載した手順に従い、オレンジ色固体（４０ｍｇ、１６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．１７ｍｉｎ（純度９５．５％）。MS (ESI+): 404.5.
【０３２６】
例４９：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド
【化１３７】
2015522045.tif 000217
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−ブロモ−アセトアミド（４６ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、ベージュ色粉末（４ｍｇ、３％）として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６５ｍｉｎ（純度９７．９％）。MS (ESI+):360.4.
【０３２７】
例５０：２−［４−（２−｛３−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノンヒドロクロリド
ステップ１：｛２−［４−（３−｛５−［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化１３８】
2015522045.tif 000218
表題の化合物が、２−（４−｛２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（中間体１４、１５０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；０．２ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、白色固体（７０ｍｇ、３４％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 2H), 8.55 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71(dt, J= 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.18 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.40-3.31 (m, 4H), 1.93 (quint., J= 6.6 Hz, 2H), 1.80 (quint., J= 6.6 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．５８ｍｉｎ（純度９５．０％）。MS (ESI+): 543.6.
【０３２８】
ステップ２：２−［４−（２−｛３−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノンヒドロクロリドの形成
【化１３９】
2015522045.tif 000219
表題の化合物が、｛２−［４−（３−｛５−［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色固体（５７ｍｇ、８６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 2H), 8.58 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.39-8.38 (m, 2H), 8.24 (dt, J= 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.23-8.06 (m, 6H), 7.75 (dt, J= 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.44 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J0 6.7 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 1.93 (quint., J= 6.7 Hz, 2H), 1.80 (quint., J= 6.7 Hz, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．３１ｍｉｎ（純度９９．０％）。MS (ESI+): 443.5.
【０３２９】
例５１：１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノンヒドロクロリド
【化１４０】
2015522045.tif 000220
表題の化合物が、（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８、１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および１−メチル−ピペラジン（５５ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、白色固体（２０ｍｇ、１５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O) d 9.16 (s, 2H), 8.52 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 2H), 8.15 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.52 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 - 3.29 (m, 3H), 3.21 - 2.89 (m, 3H), 2.84 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．３６ｍｉｎ（純度９８．４％）。MS (ESI+): 443.5
【０３３０】
例５２：１−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−ｌ）−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノン
【化１４１】
2015522045.tif 000221
表題の化合物が、（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８、１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウム；ヘキサフルオロホスファート（１５８．３ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、白色固体（７５ｍｇ、６１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.33 - 5.12 (m, 2H), 4.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 0.6H), 3.90 (s, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 0.6H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.20 (m, 0.4H), 3.20 - 2.99 (m, 0.8H), 2.78 - 2.61 (m, 0.6H), 1.97 - 1.20 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．７０ｍｉｎ（純度９７．８％）。MS (ESI+): 444.5, mp = 198-200°C.
【０３３１】
例５３：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン
【化１４２】
2015522045.tif 000222
乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１２０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を、窒素雰囲気下０℃で維持した乾燥ＤＭＡ（２ｍＬ）中ＮａＨ（油中６０％、２８ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）の懸濁液を表面全体にわたって加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後１００℃でＯ／Ｎで加熱した後、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の１４−（２−ブロモ−エチル）−ピリジンヒドロブロミド（１５９ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）の溶液を加えた。炭酸セシウム（３８８ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）および４−（２−ブロモ−エチル）−ピリジンヒドロブロミド（１５９ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を加え、反応混合物を１００℃でＯ／Ｎで再び加熱した。その後、反応混合物をＲＴまで冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた油を、自動分取ＬＣ／ＭＳにより精製することによって、表題の化合物が白色泡（８０ｍｇ、４９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 4.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．４７ｍｉｎ（純度９９．６％）。MS (ESI+):408.4.
【０３３２】
例５４：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化１４３】
2015522045.tif 000223
表題の化合物が、（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８、１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（５６ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、白色粉末（９ｍｇ、１４％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 - 8.18 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 0.3H), 4.86 (s, 1.7H), 3.98 - 3.69 (m, 6H), 3.46 - 3.26 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.53 - 1.30 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６４ｍｉｎ（純度９６．６％）。MS (ESI+): 444.3.
【０３３３】
例５５：２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタ−６−イル）−エタノン
【化１４４】
2015522045.tif 000224
表題の化合物が、４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８、１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタンオキサラート（１０５ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、白色粉末（４０ｍｇ、３３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.69 (s, 4H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５０ｍｉｎ（純度９８．３％）。MS (ESI+): 442.3.
【０３３４】
例５６：２−（４−｛２−［３−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
【化１４５】
2015522045.tif 000225
表題の化合物が、２−｛４−［２−（３−ヨード−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（中間体１２、２００ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および５−ブロモ−２−メチル−チアゾール（７７ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例３７に記載した手順に従い、白色固体（３０ｍｇ、１６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.21 (s, 2H), 8.55 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 8.14-8.13 (m, 2H), 7.82 (ddd, J= 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.53 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.32 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.93 (quint., J= 6.8 Hz, 2H), 1.80  (quint., J= 6.8 Hz, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．１７ｍｉｎ（純度９７．４％）。MS (ESI+): 431.4.
【０３３５】
例５７：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン
【化１４６】
2015522045.tif 000226
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１２０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジンヒドロクロリド（１１０ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、白色固体（８０ｍｇ、４９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 1.56 - 1.29 (m, 6H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５９ｍｉｎ（純度９８．１％）。MS (ESI+):414.5.
【０３３６】
例５８：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン
【化１４７】
2015522045.tif 000227
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１２０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンヒドロクロリド（１０１ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、ベージュ色泡（７５ｍｇ、４７％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 1.73 - 1.58 (m, 4H). MS (ESI+):400.4.
【０３３７】
例５９：２−［４−（２−｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
【化１４８】
2015522045.tif 000228
表題の化合物が、２−｛４−［２−（３−ヨード−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（中間体１２、１３０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール（１０１ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体５のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（４５ｍｇ、３６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 2H), 8.55 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (dt, J= 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.79 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.91 (quint., J= 6.6 Hz, 2H), 1.80  (quint., J= 6.8 Hz, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６４ｍｉｎ（純度９７．７％）。MS (ESI+): 444.4.
【０３３８】
例６０：Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド
【化１４９】
2015522045.tif 000229
表題の化合物が、（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８、１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−アミノ−ブタン−１−オール（４９ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、白色粉末（１４ｍｇ、１２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６０ｍｉｎ（純度９８．０％）。MS (ESI+): 432.3, (ESI-): 430.2.
【０３３９】
例６１：（３−ｅｘｏ）−８−メチル−３−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【化１５０】
2015522045.tif 000230
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体１５、１５０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および（３−ｅｘｏ）−３−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１６、７９ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ１に記載した手順に従い、ベージュ色泡（４５ｍｇ、４３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (tt, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５５ｍｉｎ（純度９８．９％）。MS (ESI+):426.3.
【０３４０】
例６２：４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
ステップ１：４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの形成
【化１５１】
2015522045.tif 000231
ＤＭＦ（５ｍＬ）中４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（AOKChem Co., Ltd；６８９ｍｇ；２．７５ｍｍｏｌ；１．０４ｅｑ．）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１０４ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および炭酸セシウム（２．３５ｇ；７．２１ｍｍｏｌ；２．７ｅｑ．）の懸濁液へ、一塊として加えた。反応混合物を、１２０℃で３５ｍｉｎ、ＭＷで加熱した。その後、それを水中へ注ぎ、濾過した。得られた固体をＡＣＮで粉砕することによって、表題の化合物が黄色固体（２６４ｍｇ、１７％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (s, 2H), 8.57 - 8.46 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 3.99 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 1.48 (m, 8H), 1.27 - 1.14 (m, 3H). MS (ESI+): 457.3.
【０３４１】
ステップ２：４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸の形成
【化１５２】
2015522045.tif 000232
ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＮａＯＨ（１Ｎ溶液の５．００ｍＬ；５．０ｍｍｏｌ；４６ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで１６ｈ撹拌した。その後、それをＨＣｌの１Ｎ溶液中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物のｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物が黄色固体（３０ｍｇ、５９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.66 - 1.45 (m, 9H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．２３ｍｉｎ（純度９３．０％）。ＨＰＬＣ（Chiralpak IA、ＥｔＯＨ：ＴＦＡ：ＴＨＦ９０：０．１：１０）：Ｒｔ７．２３；１０．９７ｍｉｎ（純度３０．２：６６．６％）；MS (ESI+): 429.2.
【０３４２】
例６３：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン
【化１５３】
2015522045.tif 000233
表題の化合物が、（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８、１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン（４９ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、白色固体（１３ｍｇ、１１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.36 - 3.13 (m, 5H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI+): 432.3.
【０３４３】
例６４：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリミジン
【化１５４】
2015522045.tif 000234
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１２０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−（２−クロロ−エチル）−１−メチル−ピロリジンヒドロクロリド（１１０ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、白色固体（７５ｍｇ、４６５）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５１ｍｉｎ（純度９９．３％）。MS (ESI+):414.5.
【０３４４】
例６５：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：３−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化１５５】
2015522045.tif 000235
３−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（WO2010100144に記載されているとおりに調製した；２００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、炭酸セシウム（４２０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１９５ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を、１００℃でＯ／Ｎで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３回）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製によって、表題の化合物が白色泡（１７９ｍｇ、５７％）として得られた。MS (ESI+):486.5.
【０３４５】
ステップ２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１５６】
2015522045.tif 000236
表題の化合物が、３−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色粉末（１４５ｍｇ、９８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 - 9.22 (m, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.53 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34 - 3.07 (m, 3H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５５ｍｉｎ（純度９７．７％）。MS (ESI+): 386.2.
【０３４６】
例６６：５−（１−アゼチジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：３−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−アゼチジンｅ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化１５７】
2015522045.tif 000237
乾燥ＤＭＡ（３ｍＬ）中の３−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Matrix scientific、２００ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、炭酸セシウム（４４２ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、２０５ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を、１００℃でＯ／Ｎで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３回）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。未精製物をＤＭＳＯに溶解し、アセトニトリルの添加によって沈殿させた。それを濾過し、アセトニトリルですすぎ、真空下で乾燥させ、表題の化合物が黄色粉末（４２３ｍｇ、定量的）として得られた。MS (ESI+): 472.3.
【０３４７】
ステップ２：５−（１−アゼチジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１５８】
2015522045.tif 000238
表題の化合物が、３−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色泡（５５ｍｇ、２６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 2H), 9.14 - 8.86 (m, 2H), 8.53 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 2H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 5H), 3.36 - 3.20 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．４９ｍｉｎ（純度９９．４％）。MS (ESI+):372.3.
【０３４８】
例６７：５−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン
【化１５９】
2015522045.tif 000239
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（２５５ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル（Journal of Organic Chemistry, 74(12), 4547-4553; 2009に記載したとおりに調製した、１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例６６のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（１４０ｍｇ、４５％）として得られた。NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19(s, 2H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 8.30 - 8.20 (m, 3H), 7.93(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.52(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.44 (tt, J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.73(td, J = 15.3, 3.6 Hz, 2H), 3.90(s, 3H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．４６ｍｉｎ（純度９６．４％）。
【０３４９】
例６８：１−モルホリン−４−イル−２−｛４−［２−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノン
【化１６０】
2015522045.tif 000240
表題の化合物が、２−｛４−［２−（３−ヨード−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン（中間体１７、２００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および４−ピリジンボロン酸（７７ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は中間体５のステップ１に記載した手順に従い、ベージュ色固体（２５ｍｇ、１３５）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (s, 2H), 8.99 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.63 (dt, J= 8.0 Hz, 1.5Hz, 1H), 8.45 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 3H), 7.81 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.65-3.45 (m, 8H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．０３ｍｉｎ（純度９８．７％）。MS (ESI+): 427.4.
【０３５０】
例６９：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリミジン
【化１６１】
2015522045.tif 000241
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および４−（２−ブロモ−エチル）−テトラヒドロピラン（９６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は例６６のステップ１に記載した手順に従い、白色泡（５７ｍｇ、４２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.51 (dd, J = 22.9, 5.9 Hz, 2H), 8.36 - 8.05 (m, 3H), 8.00 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.41 (m, 2H), 11.13 - 11.08 (m, 0H), 4.34 - 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.93 - 0.80 (m, 8H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．５８ｍｉｎ（純度９９．７％）。MS (ESI+):415.4.
【０３５１】
例７０：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：（Ｓ）−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化１６２】
2015522045.tif 000242
表題の化合物が、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Organic & Biomolecular Chemistry, 8(16), 3742-3750; 2010に記載したとおりに調製した、１２５ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１４６ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）から出発したこと以外は例６６のステップ１に記載した手順に従い、白色固体（９０ｍｇ、４６％）として得られた。MS (ESI+):486.3.
【０３５２】
ステップ２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１６３】
2015522045.tif 000243
表題の化合物が、（Ｓ）−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２７ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色粉末（９２ｍｇ、８３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 - 9.25 (m, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.60(s, 1H), 8.54(t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.22(dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.52(t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.34 - 3.09 (m, 2H), 2.17 - 1.61 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５３ｍｉｎ（純度９９．６％）。MS (ESI+):386.4.
【０３５３】
例７１：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：（Ｒ）−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化１６４】
2015522045.tif 000244
表題の化合物が、（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Tetrahedron: Asymmetry, 8(13), 2209-2213; 1997に記載されたとおりに調製した、１２５ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（例３、１２２ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例６６のステップ１に記載した手順に従い、白色泡（１２１ｍｇ、６２％）として得られた。MS (ESI+): MS (ESI+):486.3.
【０３５４】
ステップ２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１６５】
2015522045.tif 000245
表題の化合物が、（Ｒ）−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２１．００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１３のステップ２に記載した手順に従い、黄色粉末（８７ｍｇ、７８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.56 - 9.25 (m, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.23 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.34 - 3.09 (m, 2H), 2.17 - 1.61 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．５５ｍｉｎ（純度９９．１％）。MS (ESI+):386.4.
【０３５５】
例７２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリド
ステップ１：４−（４−｛２−［３−（１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成
【化１６６】
2015522045.tif 000246
水（０．２ｍＬ）中の硫酸銅五水和物（２．２ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０４ｅｑ．）の溶液を、ジオキサン−１，４（３ｍＬ）中の４−｛４−［２−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１９、１１０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、アジドメチル−トリメチル−シラン（３６μｌ；０．２４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）およびＤ−（−）−イソアスコルビン酸ナトリウム塩（９ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．２ｅｑ．）の混合物へ加えた。そのバイアルに封をして、８０℃で終夜撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィによる精製によって、表題の化合物がベージュ色固体（６０ｍｇ、４９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.88 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (dt, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (dt, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.13 (s, 9H). MS (ESI+): 559.5.
【０３５６】
ステップ２：２−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンヒドロクロリドの形成
【化１６７】
2015522045.tif 000247
フッ化テトラブチルアンモニウム（５６ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中４−（４−｛２−［３−（１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ加え、反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。その後、それをＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた未精製物をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ溶液の０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１５ｅｑ．）を加えた。反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、減圧下で濃縮し、自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製によって、表題の化合物がベージュ色固体（１５ｍｇ、３３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (s, 2H), 9.11 (brs, 1H), 8.94-8.81 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (dt, J= 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (dt, J= 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.28-2.11 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．０８ｍｉｎ（純度９８．５％）。MS (ESI+): 387.3.
【０３５７】
例７３：１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノン
【化１６８】
2015522045.tif 000248
表題の化合物が、（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８、８０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびアゼチジン−３−オールヒドロクロリド（３６ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、白色固体（５ｍｇ、５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 4H), 3.73 - 3.59 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．３７ｍｉｎ（純度９２．９％）。MS (ESI+): 416.2, (ESI-): 414.3, mp = 177-181°C
【０３５８】
例７４：１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノン
【化１６９】
2015522045.tif 000249
表題の化合物が、（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８、８０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびピロリジン−３−オール（２９ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、黄色固体（２５ｍｇ、２６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.01 (m, 3H), 4.33 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 - 3.25 (m, 4H), 2.09 - 1.65 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．３９ｍｉｎ（純度９９．８％）。MS (ESI+): 430.3 (ESI-): 428.1, mp = 237-238°C
【０３５９】
例７５：１−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−モルホリン−４−イル］−２−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノン
【化１７０】
2015522045.tif 000250
表題の化合物が、（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（例８、８０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−モルホリン−２−イル−エタノール（４４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）から出発したこと以外は例２５に記載した手順に従い、黄色固体（１７ｍｇ、１６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 - 8.12 (m, 3H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 4H), 3.62 - 3.31 (m, 6H), 3.27 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.68 (m, 1H), 1.68 - 1.42 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．４８ｍｉｎ（純度１００％）。MS (ESI+): 474.3.
【０３６０】
例９５：Ｃｉｓ−５−｛１−［１−（３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン
【化１７１】
2015522045.tif 000251
表題の化合物が、２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン（例１、１６５ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（Activate scientific；６０．７ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例２７に記載した手順に従い、得られた。未精製物の自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製によって、純粋なｃｉｓ異性体が白色固体（５５ｍｇ、４４％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.62 -8.49 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (brd, J = 48 Hz, 1 H), 4.30 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 5H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.15 - 1.79 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．６０ｍｉｎ（純度１００％）。MS (ESI+): 488.4.
【０３６１】
例１２１：４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド
【化１７２】
2015522045.tif 000252
トリメチルアルミニウム（１．５０ｍＬ；３．０ｍｍｏｌ；５．４ｅｑ．）を、ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のジメチルアミン（２．５０ｍＬ；５．０ｍｍｏｌ；９．１ｅｑ．）の溶液へ、０℃で１ｍｉｎにわたり滴加した。１０ｍｉｎ後、ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（例６２のステップ１に記載したとおりに調製した；３００ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、５ｍｉｎにわたって滴加した。反応溶液を１６ｈ撹拌し、その後、さらなる一塊のトリメチルアルミニウム（１０ｍＬ；２０ｍｍｏｌ；３６ｅｑ．）をさらに加え、反応溶液を４ｈ還流した。その後、反応混合物を氷冷したＭｅＯＨ中へ注ぎ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、１ＮのＨＣｌ溶液、ロッシェル塩溶液およびブラインで洗浄した。最後に有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮することによって、表題の化合物がベージュ色固体の形態でｃｉｓおよびｔｒａｎｓの４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド（１６５ｍｇ；６０％）の３：１の混合物として得られた。ＨＰＬＣ（Chiralpak IC、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ９０：１０）：Ｒｔ６．６１；１０．３８ｍｉｎ（純度７６％、２４％）；MS (ESI+): 456.4.
【０３６２】
例１３４：Ｔｒａｎｓ−４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド
【化１７３】
2015522045.tif 000253
４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド（例１２１；１６５ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁し、濾過することによって、表題の化合物が白色固体（５０ｍｇ；２０％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.16 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 4H), 1.67 - 1.48 (m, 2H). ＨＰＬＣ（Chiralpak IC、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ９０：１０）：Ｒｔ６．９１ｍｉｎ（純度９８．４％）；MS (ESI+): 456.4.
【０３６３】
例１３５：Ｃｉｓ−４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド
【化１７４】
2015522045.tif 000254
例１３４で得られたＤＭＦの母液を濃縮し、残渣をキラル−ＨＰＬＣ（Chiralpack IC；ＥｔＯＨ：ＴＨＦ９０：１０）で精製することによって、表題の化合物が白色固体（９ｍｇ；３％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.20 (s, 2H), 8.60 - 8.48 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 4H). ＨＰＬＣ（Chiralpak IC、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ９０：１０）：Ｒｔ１０．８４ｍｉｎ（純度９９．９％）；MS (ESI+): 456.4.
【０３６４】
例１８２：Ｔｒａｎｓ−４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノール
【化１７５】
2015522045.tif 000255
５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（中間体２；７００ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（６２０ｍｇ；２．４４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、酢酸カリウム（３２７ｍｇ；３．３３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、９９％（１６．４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）を、窒素で１０ｍｉｎフラッシュした後、ジオキサン−１，４（１５ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物を窒素下４ｈ還流加熱した。温度を７０℃まで下げた後、ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノール（中間体２２；７１４ｍｇ；２．４４ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、炭酸カリウム（９２１ｍｇ；６．６６ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、９９％（１６．４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）および水（５ｍＬ）を加えた。新規の反応混合物を、１００℃で３０ｍｉｎ、再び加熱した。それをＲＴまで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）による精製、続くＴＨＦ中の再結晶化によって、表題の化合物が灰白色粉末（５５０ｍｇ、６２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.14 (s, 2H), 6.51 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 1.73-2.08 (m, 6H), 1.36 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．２１ｍｉｎ（純度９８．６％）。MS (ESI+): 459.4.
【０３６５】
例２５０：ｃｉｓ−８−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（第１の異性体）
【化１７６】
2015522045.tif 000256
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（中間体２；１６０ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびｃｉｓ−８−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体２３；１６６ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から出発したこと以外は例１８２に記載した手順に従い、得られた。未精製物の自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製によって、表題の化合物が白色固体（４５ｍｇ、２０％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.53 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.70 (m, 4H). Ｒｔ３．１９ｍｉｎ（純度８７．２％）。MS (ESI+): 454.5.
【０３６６】
例２５１：Ｔｒａｎｓ−８−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（第２の異性体）
【化１７７】
2015522045.tif 000257
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（中間体２；２００ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびｔｒａｎｓ−８−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体２４；２０８ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から出発したこと以外は例１８２に記載した手順に従い、得られた。未精製物の自動分取ＬＣ／ＭＳによる精製によって、表題の化合物が白色固体（２５ｍｇ、９％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.53 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.70 (m, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．３４ｍｉｎ（純度１００％）。MS (ESI+): 454.5.
【０３６７】
例２５４：４−［４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−モルホリン−３−オン
【化１７８】
2015522045.tif 000258
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（中間体２；２３０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびｔｒａｎｓ−４−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−モルホリン−３−オン（中間体２６；２７４ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１８２に記載した手順に従い、得られた。未精製物を、メチルイソブチルケトン中の再結晶化により精製した。表題の化合物がベージュ色固体（１６ｍｇ、５％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.40 - 8.06 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 39.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 - 3.71 (m, 5H), 2.20 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.49 (m, 6H), 1.23 (s, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．３１ｍｉｎ（純度９９．２％）。MS (ESI+): 484.4.
【０３６８】
例２５５：３−［４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−オキサゾリジン−２−オン
【化１７９】
2015522045.tif 000259
表題の化合物が、５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（中間体２；２００ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびｔｒａｎｓ−３−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−オキサゾリジン−２−オン（中間体２７；２３１ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１８２に記載した手順に従い、得られた。未精製物をアセトニトリルにおいて粉砕し、懸濁液を濾過し真空下で乾燥させることによって、表題の化合物が茶色固体（１５１ｍｇ、５１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.21 (s, 2H), 8.58 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.38 - 8.10 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.86 - 7.44 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 - 3.46 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 2.08 - 1.57 (m, 7H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．３９ｍｉｎ（純度９７．９％）。MS (ESI+): 470.4.
【０３６９】
例２５８：Ｃｉｓ−１−ヒドロキシメチル−４−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノール
【化１８０】
2015522045.tif 000260
表題の化合物が、４−ヨード−１−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクト−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体２８；８１６ｍｇ；２．６８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（中間体２；８４５ｍｇ；２．６８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１８２に記載した手順に従い、黄色固体（６ｍｇ）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 2H), 8.55 - 8.50 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 4H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．９２ｍｉｎ（純度９２．３％）。MS (ESI+): 431.4.
【０３７０】
例２５９：５−［１−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン
【化１８１】
2015522045.tif 000261
ジオキサン−１，４（１２ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン（中間体２９；１５０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液へ、炭酸カリウム（１４１ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体３０；２２１ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１５ｍｉｎ脱気した後、ジクロロメタン（２０．８８ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）と複合した１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。その後、反応混合物を１００℃で９０ｍｉｎ加熱した。それを減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）による精製によって、表題の化合物が茶色固体（２４ｍｇ；１１％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.53-8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．００ｍｉｎ（純度９６．８％）。MS (ESI+): 422.2.
【０３７１】
例２６０：ｔｒａｎｓ−２−メチル−８−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン
【化１８２】
2015522045.tif 000262
表題の化合物が、ｔｒａｎｓ−８−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン（中間体３３；２５０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体３０；２９８ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）から出発したこと以外は例１６４に記載した手順に従い、茶色固体（１５８ｍｆ、４９％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ  9.15 (s, 2H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．６４ｍｉｎ（純度９６．６％）。MS (ESI+): 468.3.
【０３７２】
例２６２：ｃｉｓ−２−メチル−８−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン
【化１８３】
2015522045.tif 000263
表題の化合物が、ｃｉｓ−８−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン（中間体３２；２５０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体１５；２５０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）から出発したこと以外は例１６４に記載した手順に従い、茶色固体（３４ｍｇ、１２％）として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 2H), 8.53-8.51 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．６２ｍｉｎ（純度９４．２％）。MS (ESI+): 468.3.
【０３７３】
例２６５：ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン
【化１８４】
2015522045.tif 000264
表題の化合物が、４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−ピペリジン（中間体３７；２００ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体１５；２９６ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）から出発したこと以外は例１６４に記載した手順に従い、得られた。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９：１）による未精製物の精製後、ｃｉｓ異性体のみが茶色固体（４１ｍｇ、１２％）として単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.25-8.19 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 14, 40 Hz, 1H),  2.67 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ２．８５ｍｉｎ（純度９７．６％）。MS (ESI+): 404.3.
【０３７４】
例２８０：（３ａＳ，７ａＳ）−７ａ−ヒドロキシメチル−５−（（Ｒ）−４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ヘキサヒドロ−イソベンゾフラン−３ａ−オール（任意に帰せられた立体配置）
【化１８５】
2015522045.tif 000265
表題の化合物が、ｃｉｓ−５−（４−ブロモピラゾール−１−イル）−ｃｉｓ−７ａ−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−３ａ−オール（中間体３５；１８７ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体１５；２６９ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）から出発したこと以外は例１６４に記載した手順に従い、灰白色固体（３０ｍｇ；１１％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.68 (t, J = 5.24 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.77 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 3H), 2.15 (t, J = 12.72 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．２０ｍｉｎ（純度９９．３％）。MS (ESI+): 473.2. m.p.: 190.10 - 201.70 ° C.
【０３７５】
例２８１：（３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−ヒドロキシメチル−５−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ヘキサヒドロ−イソベンゾフラン−３ａ−オール（任意に帰せられた立体配置）
【化１８６】
2015522045.tif 000266
表題の化合物が、ｃｉｓ−５−（４−ブロモピラゾール−１−イル）−ｃｉｓ−７ａ−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−３ａ−オール（中間体３６；１８０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体１５；２５９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）から出発したこと以外は例１６４に記載した手順に従い、淡黄色固体（８０ｍｇ；２９％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 2.16 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H). ＨＰＬＣ（条件Ａ）：Ｒｔ３．２１ｍｉｎ（純度９２．４％）。MS (ESI+): 473.2. m.p.: 191.40 - 199.70 ° C.
【０３７６】
例２８５：Ｃｉｓ−１−メチル−８−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１８７】
2015522045.tif 000267
表題の化合物が、８−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体３８；１３０．０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．））および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体１５；１７１ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から出発したこと以外は例１６４に記載した手順に従い、茶色固体（３５ｍｇ、１７％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80-4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 6H), 1.53-1.51 (m, 2H). HPLC (max plot) 95.4%; (254nm) 94.2 %; Rt (min) 3.59; MS: (ESI+) 468.0.
【０３７７】
例２８６：ｔｒａｎｓ−８−（４−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン
【化１８８】
2015522045.tif 000268
表題の化合物が、ｔｒａｎｓ−８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（中間体３０）およびｔｒａｎｓ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体１５）から出発したこと以外は例１６４に記載した手順に従い、灰白色固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.58-1.52 (m, 2H). HPLC (max plot) 98.6%; (254nm) 98.9 %; Rt (min) 3.42; MS: (ESI+) 454.20. m.p.: 255.0 - 258.7 ° C.
【０３７８】
例２８７：ｃｉｓ−８−（４−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【化１８９】
2015522045.tif 000269
表題の化合物が、ｃｉｓ−８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（中間体３１）および２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（中間体１５）から出発したこと以外は例１６４に記載した手順に従い、灰白色固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H). HPLC (max plot) 98.8 %; (254nm) 99.0 %; Rt (min) 3.44; MS: (ESI+) 454.20. m.p.: 262.00 - 265.80 ° C.
他の例は、先に記載したとおりの類似の手順に従うか、または当業者に周知の手順に従い合成された。
【０３７９】
例２９１：酵素アッセイ
ＩＲＡＫ１酵素アッセイ
ＩＲＡＫ１は、ヒト精製組換え酵素（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１（１９４−７１２））である。
このアッセイにおいて、ＩＲＡＫ−１は、ＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化する。
ＩＲＡＫ−１阻害の測定は、ストレプトアビジンがコーティングされた３８４ウェルのFlashPlate（PerkinElmer #SMP410A）で実施する。
【０３８０】
ＤＭＳＯ中のＨｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ−１（１５ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（１μＭ、［３３Ｐ］ＡＴＰ、０．２５μＣｉ／ウェル）および化合物（２０μＭから１ｎＭまでの濃度の範囲）または対照（２％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液：５０ｍＭのヘペス（ｐＨ７．０）、０．１％の脂肪酸フリーＢＳＡ、２ｍＭのジチオスレイトールＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のTriton-X-100の中、３０℃で３時間インキュベートする。キナーゼ反応を、ＥＤＴＡの添加により停止する。上清を捨て、プレートを１５０ｍＭのＮａＣｌで３回洗浄した後、放射活性をMicrobeta Triluxリーダーで測定する。
【０３８１】
ＩＲＡＫ４酵素アッセイ
ＩＲＡＫ４は、ヒト精製組換え酵素（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１（１９４−７１２）である。
ＩＲＡＫ４はＡＴＰを加水分解し、セリン／トレオニンの包括的なペプチド性基質（STK：CisBio International based in Bagnols/Ceze FR からの61ST1BLC）を自己リン酸化およびリン酸化する。
【０３８２】
ＩＲＡＫ−４阻害の測定は、ストレプトアビジンがコーティングされた３８４ウェルのFlashPlate（PerkinElmer #SMP410A）で実施する。ＤＭＳＯ中のＨｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ４（２０ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（２μＭ、［３３Ｐ］ＡＴＰ、０．２５μＣｉ／ウェル）、ＳＴＫ１−ビオチンペプチド（３００ｎＭ）および化合物（２０μＭから１ｎＭまでの濃度の範囲）または対照（２％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液：５０ｍＭのヘペス（ｐＨ７．０）、０．１％の脂肪酸フリーＢＳＡ、２ｍＭのジチオスレイトールＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のTween-20、５ｍＭのＭｎＣｌ２の中、３０℃で３時間インキュベートする。
【０３８３】
キナーゼ反応を、ＥＤＴＡの添加により停止する。上清を捨て、プレートを１５０ｍＭのＮａＣｌで３回洗浄した後、放射活性をMicrobeta Triluxリーダーで測定する。
結果を以下の表に示す：
【０３８４】
【表５−１】
2015522045.tif 000270
【０３８５】
【表５−２】
2015522045.tif 000271
【０３８６】
【表５−３】
2015522045.tif 000272
【０３８７】
【表５−４】
2015522045.tif 000273
【０３８８】
【表５−５】
2015522045.tif 000274
【０３８９】
【表５−６】
2015522045.tif 000275
【０３９０】
【表５−７】
2015522045.tif 000276
【０３９１】
【表５−８】
2015522045.tif 000277
【０３９２】
【表５−９】
2015522045.tif 000278
【０３９３】
【表５−１０】
2015522045.tif 000279
【０３９４】
【表５−１１】
2015522045.tif 000280
【０３９５】
【表５−１２】
2015522045.tif 000281
【０３９６】
【表５−１３】
2015522045.tif 000282
【０３９７】
【表５−１４】
2015522045.tif 000283
【０３９８】
【表５−１５】
2015522045.tif 000284
【０３９９】
【表５−１６】
2015522045.tif 000285
【０４００】
【表５−１７】
2015522045.tif 000286
【０４０１】
【表５−１８】
2015522045.tif 000287
【０４０２】
【表５−１９】
2015522045.tif 000288
【０４０３】
【表５−２０】
2015522045.tif 000289
【０４０４】
【表５−２１】
2015522045.tif 000290
【０４０５】
例２９３：医薬製剤の調製
製剤１−錠剤
式（Ｉ）で表される化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーとともに、おおよそ１：２の重量比率で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、潤滑剤として加える。混合物は、打錠機において、２４０〜２７０ｍｇの錠剤へ形成される（錠剤あたり、８０〜９０ｍｇの本発明に従う活性化合物）。
【０４０６】
製剤２−カプセル
式（Ｉ）で表される化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤とともに、おおよそ１：１の重量比率で混合する。混合物は、２５０ｍｇのカプセル中へ満たされる（カプセルあたり、１２５ｍｇの本発明に従う活性化合物）。
【０４０７】
製剤３−液体
式（Ｉ）で表される化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩に通過させ、その後、予め調製した水中の微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の溶液と混合した。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味料および顔料を水で希釈し、撹拌しながら加える。その後、十分量の水を加え、総容量を５ｍＬとする。
【０４０８】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）で表される化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーとともに、おおよそ１：２の重量比率で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物は、打錠機において、４５０〜９００ｍｇの錠剤へ形成される（１５０〜３００ｍｇの本発明に従う活性化合物）。
【０４０９】
製剤５−注入液
式（Ｉ）で表される化合物を、おおよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度まで、注入可能な水性媒体の緩衝滅菌食塩水に溶解する。
【国際調査報告】
2015522045.tif 000330
2015522045.tif 000331
2015522045.tif 000332