(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物【化１】2015536962.tif 000138（Ｉ）およびこれらを調製するための方法、これを含む医薬組成物、および癌、血液腫瘍、増殖性疾患、遺伝疾患、神経障害および免疫学的障害を治療および／または予防するためのこれらの使用に関する。
2015536962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として用いられる、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015536962.tif 000100
〔式中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−基、または−ＣＨを介してＮ原子に結合した
【化２】
2015536962.tif 000101
基であり；
Ｙは、Ｏ原子またはＮ−ＯＨ基であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｙ基であり；
ｎは、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１〜Ｒ９は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−アルキルを表し、
但し、
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基である場合、ｍ＝１であり、点線は、結合を表さず；
Ｘが
【化３】
2015536962.tif 000102
基である場合、ｍ＝０であり、点線は、炭素−炭素単結合を表し、ベンジル基とともにインドール環を形成する〕
または、これらの溶媒和物、塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
癌、血液腫瘍、増殖性疾患、遺伝疾患、神経障害および免疫学的障害からなる群から選択される疾患または状態の治療に用いられる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2015536962.tif 000103
〔式中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−基、または−ＣＨを介してＮ原子に結合した
【化５】
2015536962.tif 000104
基であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｙ基であり；
Ｙは、Ｏ原子またはＮ−ＯＨ基であり；
ｎは、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１〜Ｒ９は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−アルキルを表し、
但し、
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基である場合、ｍ＝１であり、点線は、結合を表さず；
Ｘが
【化６】
2015536962.tif 000105
基である場合、ｍ＝０であり、点線は、炭素−炭素単結合を表し、ベンジル基とともにインドール環を形成し；
−Ｘが
【化７】
2015536962.tif 000106
基であり、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１である場合、
Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ１およびＲ３のうち、少なくとも１つはＯＭｅではなく、；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ１およびＲ３がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＨではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、ｎ＝１である場合、
Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１つはＨではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１である場合、
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２は、ＯＭｅではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、ＯＭｅまたはＣｌではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１である場合、
Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ７は、ＯＭｅまたはＣｌではなく；
Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ１およびＲ３のうち、少なくとも１つはＯＭｅではなく；
Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ１およびＲ３がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、Ｂｒではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２は、ＯＭｅではなく；
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ４は、ＯＨではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２およびＲ７のうち、少なくとも１つはＯＨではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２である場合、
Ｒ１〜Ｒ９のうち、少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２は、ＯＭｅ、ＣｌまたはＢｒではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＣｌであるとき、Ｒ７は、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＢｒであるとき、Ｒ７は、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅではない〕
または、これらの溶媒和物、塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは水素ではない、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうち、少なくとも１つはアルコキシルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つはヒドロキシル基である、請求項３および４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つがアルコキシルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つが−ＯＣ（Ｏ）−アルキルである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つはアルコキシルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つはハロゲンである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
それぞれのアルコキシル基が、独立して、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＮ−ＯＨ基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化８】
2015536962.tif 000107
以下の構造式を有する、１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化９】
2015536962.tif 000108
以下の構造式を有する、１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１０】
2015536962.tif 000109
以下の構造式を有する、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１１】
2015536962.tif 000110
以下の構造式を有する、２−［６−メトキシ−３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン、
【化１２】
2015536962.tif 000111
以下の構造式を有する、１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１３】
2015536962.tif 000112
以下の構造式を有する、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１４】
2015536962.tif 000113
以下の構造式を有する、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１５】
2015536962.tif 000114
以下の構造式を有する、１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン、
【化１６】
2015536962.tif 000115
以下の構造式を有する、２−［４，６−ジメトキシ−３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン、
【化１７】
2015536962.tif 000116
以下の構造式を有する、１−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１８】
2015536962.tif 000117
以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１９】
2015536962.tif 000118
以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化２０】
2015536962.tif 000119
以下の構造式を有する、２−［５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
【化２１】
2015536962.tif 000120
以下の構造式を有する、２−［４，６−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
【化２２】
2015536962.tif 000121
以下の構造式を有する、２−［６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
【化２３】
2015536962.tif 000122
以下の構造式を有する、２−［５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
【化２４】
2015536962.tif 000123
以下の構造式を有する、２−［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
【化２５】
2015536962.tif 000124
以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化２６】
2015536962.tif 000125
以下の構造式を有する、（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンオキシム、
【化２７】
2015536962.tif 000126
以下の構造式を有する、（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンオキシム、
【化２８】
2015536962.tif 000127
以下の構造式を有する、２，２’−［（３−メトキシフェニル）アザンジイル］−ビス［１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン］、
【化２９】
2015536962.tif 000128
以下の構造式を有する、２，２’−［（３，５−ジメトキシフェニル）アザンジイル］−ビス［１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン］、
【化３０】
2015536962.tif 000129
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカリウム塩、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカリウム塩、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカルシウム塩、
以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（４−アセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝フェニルアセテート、
【化３１】
2015536962.tif 000130
以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（４−アセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝フェニルアセテート、
【化３２】
2015536962.tif 000131
以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，２−フェニレンジアセテート、
【化３３】
2015536962.tif 000132
以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，２−フェニレンジアセテート、
【化３４】
2015536962.tif 000133
または、これらの溶媒和物、塩またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項３〜４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
請求項３に定義される一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、Ｒ１〜Ｒ９およびｎは、請求項３において定義した意味を有し、Ｘは、−ＣＨ＝Ｃ−であり、Ｙ＝Ｏおよびｍ＝０であり、当該方法が、
ａ）一般式（ＩＩ）の化合物：
【化３５】
2015536962.tif 000134
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義した意味を有する〕
と、
ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物
【化３６】
2015536962.tif 000135
〔式中、Ｑは、塩素、臭素またはヨウ素原子、または脱離基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、上で定義した意味を有する〕
とを、
ｃ）有機または無機の塩基；および
ｄ）溶媒
の存在下で反応させ、
当該反応を少なくとも１６時間、反応状態におき、そして
場合により、（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物で処理し、対応する塩を得ることと；および（ｉｉ）ヒドロキシル基を保護し、対応する−ＯＣ（Ｏ）−アルキル基を得ることからなる群から選択される１つ以上の反応を行うこととを含んでなる、方法。
【請求項１２】
請求項３に定義される一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、Ｒ１〜Ｒ９およびｎは、請求項３において定義した意味を有し、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎであり、Ｙ＝Ｏおよびｍ＝１であり、当該方法が、
ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化３７】
2015536962.tif 000136
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義した意味を有する〕
と、
ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物
【化３８】
2015536962.tif 000137
〔式中、Ｑは、塩素、臭素またはヨウ素原子、または脱離基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、上で定義した意味を有する〕
とを、
ｃ）有機または無機の塩基；および
ｄ）溶媒
の存在下で反応させ、
当該反応を最大で３時間、反応状態におき、そして
場合により、（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物で処理し、対応する塩を得ることと；および（ｉｉ）ヒドロキシル基を保護し、対応する−ＯＣ（Ｏ）−アルキル基を得ることからなる群から選択される１つ以上の反応を行うこととを含んでなる、方法。
【請求項１３】
請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、Ｒ１〜Ｒ９およびｎは、請求項３において定義した意味を有し、Ｘは、−ＣＨ＝Ｃ−であり、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｍ＝０であり、当該方法が、
ａ）請求項１１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製し、
ｂ）得られた式（Ｉ）の生成物と、塩酸ヒドロキシルアミンおよびフェノールフタレインの混合物とを、過剰なメタノール中のナトリウムメトキシド存在下でさらに反応させることとを含んでなる、方法。
【請求項１４】
請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、Ｒ１〜Ｒ９およびｎは、請求項３において定義した意味を有し、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎであり、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｍ＝０であり、当該方法が、
ｃ）請求項１２に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製し、
ｄ）得られた式（Ｉ）の生成物と、塩酸ヒドロキシルアミンおよびフェノールフタレインの混合物とを、過剰なメタノール中のナトリウムメトキシド存在下でさらに反応させることとを含んでなる、方法。
【請求項１５】
少なくとも請求項３〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、塩またはプロドラッグと、少なくとも医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多置換インドール環から誘導される新規化合物、これらを調製するための方法、これら化合物を含有する医薬組成物、ＤＮＡメチル化阻害剤、異常なＤＮＡメチル化に関連する疾患、例えば、癌、血液腫瘍、増殖性疾患、遺伝疾患、神経障害および免疫学的障害を予防または治療するための治療薬剤としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）酵素は、メチル供与体としてＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を用い、ＤＮＡ中の特定のヌクレオチド塩基へのメチル基の共有結合付加を促進する。ゲノム内のＣｐＧジヌクレオチドに位置するシトシン残基のＣ−５位のメチル化状態の制御に、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ＡおよびＤＮＭＴ３Ｂの３種類のＤＮＭＴ酵素が関与する。ＤＮＭＴを特異的に阻害することによって、ＤＮＡ遺伝子プロモーター領域の異常なメチル化を防ぐことができる。従って、ＤＮＭＴ酵素は、異常なＤＮＡメチル化と関連する疾患を予防または治療するための治療標的を構成する。
【０００３】
ＤＮＡ遺伝子プロモーター領域の高メチル化は、多くの遺伝疾患症候群の原因であり、ヒトの癌進行に大きな役割を果たすこともある（参照。Ｆ．Ｇａｕｄｅｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３、３００、４８９；Ａ．Ｅｄｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３、３００、４５５）。これは、造血器新生物において最も頻繁に起こる分子変化であり（参照。Ｇ．Ｅｇｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００４、４２９、４５７）、他の腫瘍型、例えば、大腸癌（参照。Ｍ．Ｆ．Ｋａｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７、５７、８０８）および前立腺癌（参照。Ｓ．Ｙｅｇｎａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４、６４、１９７５；Ｃ．Ｊｅｒｏｎｉｍｏら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４、１０、８４７２；Ｇ．Ｈ．Ｋａｎｇら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００４、２０２、２３３；Ｍ．Ｓａｓａｋｉら、Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００２、９４、３８４）に関与するようである。
【０００４】
ＤＮＭＴの機能に関連するエピジェネティックマークまたはエピジェネティック機構の異常調節は、他の疾患および症候群でも起こることが認識されてきており（参照。「Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ｍ．Ｅｓｔｅｌｌｅｒ編集、第１版（２００８）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ）、他の疾患および症候群には、遺伝的な症候群、例えば、ＡＴＲ−Ｘ、Ｒｅｔｔ、Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ、Ａｎｇｅｌｍａｎ、ＣＨＡＲＧＥ、ＣＳＢ、ＳＩＯＤ（Ｓｃｈｉｍｋｅ  Ｉｍｍｕｎｏ−Ｏｓｓｅｏｕｓ  Ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、ＩＣＦ、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ−Ｔａｙｂｉ症候群およびＦＳＨＤ（Ｆａｃｉｏｓｃａｐｕｌｏ−ｈｕｍｅｒａｌ  Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）が挙げられる。また、免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチまたは全身性進行性硬化症（ＰＳＳ）、および神経障害、例えば、統合失調症およびアルツハイマー（参照。Ｊ．Ｇｒａｅｆｆ、Ｉ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｙ  Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００８、１９２、７０；Ｊ．Ｇｒａｅｆｆ、Ｉ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｙ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９、３０、１）は、ＤＮＭＴ機能の異常調節を示す。
【０００５】
一方、１Ｈ−インドールは、「多様な受容体のための配位子を与えることができる単分子骨格」として定義される（参照。Ｂ．Ｅ．Ｅｖａｎｓ、Ｋ．Ｅ．Ｒｉｔｔｌｅ、Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋ、Ｒ．Ｍ．ＤｉＰａｒｄｏ、Ｒ．Ｍ．Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１、２２３５）、「万能な構造（ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」の分類に含まれる（参照。Ｄ．Ａ．Ｈｏｒｔｏｎ、Ｇ．Ｔ．ＢｏｕｒｎｅおよびＭ．Ｌ．Ｓｍｙｔｈｅ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３、１０３、８９３；Ｄ．Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００３、８、６８１）。従って、インドールは、おそらく、薬物開発におけるすべての構造分類のうち、最も重要な代表である（参照。Ａ．Ｌ．Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｉ．Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｃ．Ｊ．  ＳｗａｉｎおよびＪ．Ｌ．Ｃａｓｔｒｏ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、８３１７）。
【０００６】
インドール骨格を含む多数の薬物、例えば、ビンクリスチン（参照。Ｈ．Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９、１３１、４９０４）、エリプチシン（参照。Ｍ．Ｇ．Ｆｅｒｋｉｎら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００９、４、３６３；Ｊ．Ｂ．Ｌｅ  Ｐｅｃｑら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９７４、７１、５０７８）および多くの他の化合物（例えば、Ａ．Ａｈｍａｄ、Ｗ．Ａ．Ｓａｋｒ、Ｋ．Ｍ．Ｒａｈｍａｎ  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０１０、１１、６５２；Ａ．−Ｒ．Ｆａｒｇｈａｌｙ  ＡＲＫＩＶＯＣ  ２０１０、１１、１７７−１８７；Ｙ．Ｋ．Ｃｈｉａｎｇら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００９、５２、４２２１；Ａ．Ｓｔｏｌｌｅら（２００２）ＰＣＴ番号ＷＯ  ２００２０３０８９５号を参照）を、腫瘍学の分野で見出すことができるが、ＤＮＭＴと、１Ｈ−インドール足場およびポリアルコキシおよび／またはポリヒドロキシフェニル基に由来する非共有結合性阻害剤との相互作用は知られていない。
【０００７】
最も広く開発されているＤＮＭＴ１阻害剤は、共有結合の生成に起因してＤＮＡに組み込まれ、酵素を不可逆的に捕捉するヌクレオシド類似体である（参照。Ｇ．Ｅｇｇｅｒら、前掲；Ｌ．Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００２、３２１、５９１；Ｒ．Ｊｕｅｔｔｅｒｍａｎｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９４、９１、１１７９７）、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））である。現在、両化合物は、骨髄異形成症候群およびリンパ球増殖性疾患の治療のために臨床的に使用されているが、かなりの毒性を有している（参照。Ｇ．Ｌｅｏｎｅら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３、１０９、８９）。また、この種の薬剤は、固体腫瘍、例えば、消化器癌に対して低い活性しか発揮しない（参照。Ｘ．Ｐ．Ｚｏｕ、Ｂ．Ｚｈａｎｇ、Ｙ．Ｌｉｕ  Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．２０１０、１２３、１２０６；Ｓ．Ｂ．Ｂａｙｌｉｎ  Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｏｎｃｏｌ．２００５、２（補遺１）、ｓ４）。
【０００８】
ＤＮＡメチル化のいくつかの他の低分子阻害剤が記載されており、その一般的な構造は、異なる総説中に見出すことができ（参照。Ｔ．Ｅ．Ｆａｎｄｙ  Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、１６、２０７５；Ｎ．Ｙｕ、Ｍ．Ｗａｎｇ  Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、１５、１３５０）、プサンマプリン海綿代謝物（参照。Ｐｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、３８６６）を含み、これは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの強力で直接的な阻害剤であるが、細胞アッセイではあまり有効ではない（参照。Ａ．Ｍ．Ｇｏｄｅｒｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、３３３０）。他の非ヌクレオシド脱メチル化剤、例えば、（−）−エピガロカテキン−３−没食子酸（ＥＧＣＧ）、ヒドララジンおよびプロカインアミドは、遺伝子を再活性化することにおいて、デシタビンよりもかなり有効性が低いことも示された（参照。Ｊ．Ｃ．Ｃｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００５、４、１５１５）。ＤＮＭＴの非共有結合型低分子阻害剤は、文献中にほとんど見出されず、報告されているものは、時に、効能が弱く、および／または選択性が低いという問題がある。それに加え、ヒトＤＮＭＴおよび非共有結合性阻害剤の結晶構造の数が非常に少ないため、構造と活性の関係を想像することができない。
【０００９】
従って、異常なＤＮＡメチル化に関連する疾患、例えば、癌、血液腫瘍、増殖性疾患、遺伝疾患、神経障害および免疫学的障害の予防または治療において使用可能であり、有効な非共有結合性ＤＮＭＴ阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の第１の態様は、医薬として用いられる、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015536962.tif 000003
（式中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−基、または−ＣＨを介してＮ原子に結合した
【化２】
2015536962.tif 000004
基であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｙ基であり；
Ｙは、Ｏ原子またはＮ−ＯＨ基であり；
ｎは、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１〜Ｒ９は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−アルキルを表し、
但し、
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基である場合、ｍ＝１であり、点線は、結合を表さず；
Ｘが
【化３】
2015536962.tif 000005
基である場合、ｍ＝０であり、点線は、炭素−炭素単結合を表し、ベンジル基とともにインドール環を形成する）
または、これらの溶媒和物、塩またはプロドラッグに関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、癌、血液腫瘍、増殖性疾患、遺伝疾患、神経障害および免疫学的障害の治療に用いられる、上に定義したような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、癌、血液腫瘍および増殖性疾患、増殖性疾患、遺伝疾患、神経障害および免疫学的障害の治療のための医薬の調製における、上に定義したような一般式（Ｉ）の化合物、または、これらの塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００１３】
別の態様によれば、本発明は、癌、血液腫瘍、増殖性疾患、遺伝疾患、神経障害および免疫学的障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療に有効な量の上に定義したような少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含んでなる、方法に関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、上に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、塩またはプロドラッグに関し、
Ｘが、
【化４】
2015536962.tif 000006
基である場合、以下の化合物は除かれる：
Ｒ１−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ４−Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ；Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ７＝ＯＨ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基である場合、以下の化合物は除かれる。
Ｒ１−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１；
Ｒ１−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝ＯＭｅ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ７＝ＯＭｅ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１；
Ｒ２＝ＯＭｅ；Ｒ７＝Ｃｌ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１；
Ｒ７＝ＯＭｅ；Ｒ１−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ７＝Ｃｌ；Ｒ１−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｒ４−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１
Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝ＯＭｅ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ４＝ＯＨ；Ｒ１−Ｒ３、Ｒ５−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ７＝ＯＨ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１。
Ｒ１−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝ＯＭｅ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｃｌ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｂｒ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｒ７＝ＯＭｅ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｒ７＝Ｃｌ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ７＝ＯＭｅ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ７＝Ｂｒ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｂｒ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ７＝Ｃｌ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ７＝ＯＭｅ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｒ７＝Ｂｒ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２。
【００１５】
以下の化合物も、式（Ｉ）の化合物として定義される：
【化５】
2015536962.tif 000007
〔式中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−基、または−ＣＨを介してＮ原子に結合した
【化６】
2015536962.tif 000008
基であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｙ基であり；
Ｙは、Ｏ原子またはＮ−ＯＨ基であり；
ｎは、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１〜Ｒ９は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−アルキルを表し、
但し、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−基である場合、ｍ＝１であり、点線は、結合を表さず；
Ｘが
【化７】
2015536962.tif 000009
基である場合、ｍ＝０であり、点線は、炭素−炭素単結合を表し、ベンジル基とともにインドール環を形成し；
−Ｘが
【化８】
2015536962.tif 000010
基であり、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１である場合、
Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ１およびＲ３のうち、少なくとも１つはＯＭｅではなく、；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ１およびＲ３がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＨではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、ｎ＝１である場合、
Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１つはＨではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１である場合、
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２は、ＯＭｅではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、ＯＭｅまたはＣｌではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１である場合、
Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ７は、ＯＭｅまたはＣｌではなく；
Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ１およびＲ３のうち、少なくとも１つはＯＭｅではなく；
Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ１およびＲ３がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、Ｂｒではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２は、ＯＭｅではなく；
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ４は、ＯＨではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２およびＲ７のうち、少なくとも１つはＯＨではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２である場合、
Ｒ１〜Ｒ９のうち、少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２は、ＯＭｅ、ＣｌまたはＢｒではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＣｌであるとき、Ｒ７は、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＢｒであるとき、Ｒ７は、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅではない〕
または、これらの溶媒和物、塩またはプロドラッグ。
【００１６】
同様に、本発明の別の態様は、上に定義した一般式（Ｉ）の化合物、またはこれらの溶媒和物、塩若しくはプロドラッグを調製するための方法に関する。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、上に定義した少なくとも一つの一般式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
第１に、本発明は、医薬として用いられる、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2015536962.tif 000011
〔式中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−基、または−ＣＨを介してＮ原子に結合した
【化１０】
2015536962.tif 000012
基であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｙ基であり；
Ｙは、Ｏ原子またはＮ−ＯＨ基であり；
ｎ＝１〜６であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１〜Ｒ９は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−アルキルを表し、
但し、
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基である場合、ｍ＝１であり、点線は、結合を表さず；
Ｘが
【化１１】
2015536962.tif 000013
基である場合、ｍ＝０であり、点線は、炭素−炭素単結合を表し、ベンジル基とともにインドール環を形成する〕
または、これらの溶媒和物、塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００２０】
「アルキル」という用語は、炭素原子および水素原子からなり、不飽和部を含まず、１〜６個の炭素原子を含み、単結合によって分子の残りに接続する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉ−プロピルであってもよい。
【００２１】
「アルコキシル」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、「アルキル」は、上に定義したとおりである。本発明の一実施形態において、アルコキシルは、式−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルの基を指す。例示的なアルコキシル基は、メトキシル、エトキシル、ｎ−プロポキシルまたはｉ−プロポキシルである。
【００２２】
特定の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つは水素ではない。
【００２３】
別の特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうち、少なくとも１つは、水素ではない。
【００２４】
別の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つは、ハロゲン、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシルおよびアルコキシルから選択される。
【００２５】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、ハロゲン、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、アルコキシルおよび−ＯＣ（Ｏ）−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、ハロゲン、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシルおよび−ＯＣ（Ｏ）−アルキルから選択される。
【００２６】
特定の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つは、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、ヒドロキシル基である。特定の実施形態によれば、Ｒ３は、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、ヒドロキシル基である。特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ３は、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、ヒドロキシル基である。
【００２７】
特定の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つは、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ３は、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ３は、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルである。
【００２８】
別の特定の実施形態によれば、それぞれのアルコキシル基は、独立して、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、メトキシルである。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明で使用される一般式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される。
［１］以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１２】
2015536962.tif 000014
［２］以下の構造式を有する、１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１３】
2015536962.tif 000015
［３］以下の構造式を有する、１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１４】
2015536962.tif 000016
［４］以下の構造式を有する、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１５】
2015536962.tif 000017
［５］以下の構造式を有する、２−［６−メトキシ−３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン、
【化１６】
2015536962.tif 000018
［６］以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１７】
2015536962.tif 000019
［７］以下の構造式を有する、１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１８】
2015536962.tif 000020
［８］以下の構造式を有する、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化１９】
2015536962.tif 000021
［９］以下の構造式を有する、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化２０】
2015536962.tif 000022
［１０］以下の構造式を有する、１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン、
【化２１】
2015536962.tif 000023
［１１］以下の構造式を有する、２−［４，６−ジメトキシ−３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン、
【化２２】
2015536962.tif 000024
［１２］以下の構造式を有する、１−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化２３】
2015536962.tif 000025
［１３］以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化２４】
2015536962.tif 000026
［１４］以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化２５】
2015536962.tif 000027
［１５］以下の構造式を有する、２−［５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
【化２６】
2015536962.tif 000028
［１６］以下の構造式を有する、２−［４，６−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
【化２７】
2015536962.tif 000029
［１７］以下の構造式を有する、２−［６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
【化２８】
2015536962.tif 000030
［１８］以下の構造式を有する、２−［５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
【化２９】
2015536962.tif 000031
［１９］以下の構造式を有する、２−［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
【化３０】
2015536962.tif 000032
［２０］以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
【化３１】
2015536962.tif 000033
［２１］以下の構造式を有する、（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンオキシム、
【化３２】
2015536962.tif 000034
［２２］以下の構造式を有する、（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンオキシム、
【化３３】
2015536962.tif 000035
［２３］以下の構造式を有する、２，２’−［（３−メトキシフェニル）アザンジイル］−ビス［１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン］、
【化３４】
2015536962.tif 000036
［２４］以下の構造式を有する、２，２’−［（３，５−ジメトキシフェニル）アザンジイル］−ビス［１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン］、
【化３５】
2015536962.tif 000037
［２５］１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカリウム塩、
［２６］１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカリウム塩、
［２７］１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカルシウム塩、
［２８］以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（４−アセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝フェニルアセテート、
【化３６】
2015536962.tif 000038
［２９］以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（４−アセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝フェニルアセテート、
【化３７】
2015536962.tif 000039
［３０］以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，２−フェニレンジアセテート、
【化３８】
2015536962.tif 000040
［３１］以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，２−フェニレンジアセテート、
【化３９】
2015536962.tif 000041
または、これらの溶媒和物、塩またはプロドラッグ。
【００３０】
さらに好ましい実施形態において、本発明で使用される式（Ｉ）の化合物は、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン［化合物６］である。
【００３１】
上に定義した式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物、塩またはプロドラッグの形態であってもよく、好ましくは、医薬的に許容される種としての形態であってもよい。
【００３２】
「医薬的に許容される種」という用語は、生理学的に忍容性であり、典型的には、ヒトまたは動物に投与されるとき、アレルギー反応、または胃腸障害、めまいなどの同様の望ましくない反応を引き起こさない組成物および分子部分を指す。好ましくは、「医薬的に許容される」という用語は、州政府または連邦政府の監督機関によって承認されているか、または、米国薬局方、または動物、さらに特定的にはヒトに使用するために他の一般的に認識されている薬局方に含まれていることを意味する。
【００３３】
「プロドラッグ」という用語は、最も広い意味で用いられ、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。当該技術分野の専門家は、このような誘導体を簡単に製造することができ、分子内に存在する官能基に依存して、限定されないが、本発明の化合物の以下の誘導体が挙げられる。ジスルフィド、チオエステル、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメートおよびアミド。
【００３４】
「溶媒和物」という用語は、非共有結合によって結合する別の分子（例えば、極性溶媒、例えば、水またはエタノール、シクロデキストリンまたはデンドリマー）を含む本発明の活性な化合物の任意の形態を意味する。溶媒和の方法は、当該技術分野で知られている。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、塩の形態であってもよい。非限定的な例は、硫酸塩；ハロゲン化水素酸塩；リン酸塩；低級アルカンスルホン酸塩；アリールスルホン酸塩；１つ以上の二重結合、アリール核または他の官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノまたはケトを含んでいてもよいＣ１−Ｃ２０脂肪族の一塩基酸、二塩基酸または三塩基酸の塩；芳香族核が、例えば、ヒドロキシル、低級アルコキシル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホンアミドで置換されていてもよく、置換されていなくてもよい芳香族酸の塩である。また、本発明の範囲に含まれるのは、低級アルキルハロゲン化物またはサルフェートを用いた三級窒素原子の四級塩、および三級窒素原子の酸素化された誘導体、例えば、Ｎ−オキシドである。投薬製剤の調製において、当業者は、医薬的に許容される塩を選択するだろう。
【００３６】
溶媒和物、塩およびプロドラッグは、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。なお、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製に有用であり得るため、医薬的に許容されない溶媒和物およびプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
上に定義した式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の同位体を豊富に含む原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも注意すべきである。例えば、水素を重水素または三重水素に置き換えたか、または炭素を１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換えたか、または１５Ｎを豊富に含む窒素と置き換えた以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明の別の態様は、種々の治療用途で使用するための上に定義したような式（Ｉ）の化合物を指す。特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、上述の疾患に関与するＤＮＡ領域のメチル化パターンを変えることによって、種々の種類の癌、血液腫瘍、増殖性疾患、遺伝疾患、神経障害および免疫学的障害の治療に有用である。
【００３９】
遺伝子プロモーター領域内のメチル化の変化は、多くの従来からある腫瘍抑制遺伝子、アンドロゲンおよびエストロゲン受容体遺伝子、細胞付着遺伝子、細胞周期制御遺伝子またはアポトーシス遺伝子の遺伝子発現を改変することができる。これらの改変は、腫瘍の成長および転移を制限し、またはアポトーシスの誘発機構、または原発性腫瘍または転移性腫瘍の進行を止める他の方法を活性化するだろう。
【００４０】
特定の実施形態によれば、癌は、乳癌、慢性骨髄性（つまり骨髄の）白血病（ＣＭＬ）、大腸癌、線維肉腫、胃癌、神経膠芽腫、腎癌、肝癌、肺癌、黒色腫、鼻咽頭癌、口腔癌、同所性多発性骨髄腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される。
【００４１】
本発明の一実施形態によれば、神経障害は、統合失調症、脆弱Ｘ症候群またはアルツハイマーである。
【００４２】
本発明の一実施形態によれば、遺伝疾患は、ＡＴＲ−Ｘ、Ｒｅｔｔ、Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ、Ａｎｇｅｌｍａｎ、ＣＨＡＲＧＥ、ＣＳＢ、ＳＩＯＤ（Ｓｃｈｉｍｋｅ  Ｉｍｍｕｎｏ−Ｏｓｓｅｏｕｓ  Ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、ＩＣＦ、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ−Ｔａｙｂｉ症候群またはＦＳＨＤ（Ｆａｃｉｏｓｃａｐｕｌｏ−ｈｕｍｅｒａｌ  Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）である。
【００４３】
本発明の一実施形態によれば、免疫学的障害は、エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチまたは進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）である。
【００４４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物：
【化４０】
2015536962.tif 000042
〔式中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−基、または−ＣＨを介してＮ原子に結合した
【化４１】
2015536962.tif 000043
基であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｙ基であり；
Ｙは、Ｏ原子またはＮ−ＯＨ基であり；
ｎは、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１〜Ｒ９は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−アルキルを表し、
但し、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−基である場合、ｍ＝１であり、点線は、結合を表さず；
Ｘが
【化４２】
2015536962.tif 000044
基である場合、ｍ＝０であり、点線は、炭素−炭素単結合を表し、ベンジル基とともにインドール環を形成する〕
または、これらの溶媒和物、塩またはプロドラッグを指し、
Ｘが、
【化４３】
2015536962.tif 000045
基である場合、以下の化合物は除かれる。
Ｒ１−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ４−Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ；Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ７＝ＯＨ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基である場合、以下の化合物は除かれる。
Ｒ１−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１；
Ｒ１−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝ＯＭｅ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ７＝ＯＭｅ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１；
Ｒ２＝ＯＭｅ；Ｒ７＝Ｃｌ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１；
Ｒ７＝ＯＭｅ；Ｒ１−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ７＝Ｃｌ；Ｒ１−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｒ４−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１
Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝ＯＭｅ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ４＝ＯＨ；Ｒ１−Ｒ３、Ｒ５−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１；
Ｒ２＝Ｒ７＝ＯＨ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１。
Ｒ１−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝ＯＭｅ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｃｌ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ７＝Ｂｒ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｒ７＝ＯＭｅ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｒ７＝Ｃｌ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ７＝ＯＭｅ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ７＝Ｂｒ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｂｒ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ７＝Ｃｌ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ７＝ＯＭｅ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２；
Ｒ２＝Ｒ７＝Ｂｒ、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ８−Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２。
【００４５】
以下の化合物も、式（Ｉ）の化合物として定義される：
【化４４】
2015536962.tif 000046
〔式中、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−基、または−ＣＨを介してＮ原子に結合した
【化４５】
2015536962.tif 000047
基であり；
Ｚは、Ｃ＝Ｙ基であり；
Ｙは、Ｏ原子またはＮ−ＯＨ基であり；
ｎは、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１〜Ｒ９は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−アルキルを表し、
但し、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−基である場合、ｍ＝１であり、点線は、結合を表さず；
Ｘが
【化４６】
2015536962.tif 000048
基である場合、ｍ＝０であり、点線は、炭素−炭素単結合を表し、ベンジル基とともにインドール環を形成し；
−Ｘが
【化４７】
2015536962.tif 000049
基であり、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１である場合、
Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ１およびＲ３のうち、少なくとも１つはＯＭｅではなく、；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ１およびＲ３がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＨではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、ｎ＝１である場合、
Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１つはＨではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、Ｙ＝Ｎ−ＯＨおよびｎ＝１である場合、
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２は、ＯＭｅではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、ＯＭｅまたはＣｌではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝１である場合、
Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ７は、ＯＭｅまたはＣｌではなく；
Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ１およびＲ３のうち、少なくとも１つはＯＭｅではなく；
Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ１およびＲ３がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、Ｂｒではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２は、ＯＭｅではなく；
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ４は、ＯＨではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２およびＲ７のうち、少なくとも１つはＯＨではなく；
−Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−基であり、Ｙ＝Ｏおよびｎ＝２である場合、
Ｒ１〜Ｒ９のうち、少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９がＨであるとき、Ｒ２は、ＯＭｅ、ＣｌまたはＢｒではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＯＭｅであるとき、Ｒ７は、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＣｌであるとき、Ｒ７は、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅではなく；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＢｒであるとき、Ｒ７は、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅではない〕
または、これらの溶媒和物、塩若しくはプロドラッグ。
【００４６】
特定の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つは水素ではない。
【００４７】
別の特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうち、少なくとも１つは、水素ではない。
【００４８】
別の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つは、ハロゲン、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシルおよびアルコキシルから選択される。
【００４９】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、ハロゲン、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、アルコキシルおよび−ＯＣ（Ｏ）−アルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、ハロゲン、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシルおよび−ＯＣ（Ｏ）−アルキルから選択される。
【００５０】
特定の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つは、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、ヒドロキシル基である。特定の実施形態によれば、Ｒ３は、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、ヒドロキシル基である。特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ３は、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、ヒドロキシル基である。
【００５１】
特定の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１つは、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ３は、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ３は、アルコキシル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち、少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルである。
【００５２】
別の特定の実施形態によれば、それぞれのアルコキシル基は、独立して、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、メトキシルである。
【００５３】
好ましい実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される。
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
２−［６−メトキシ−３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン、
２−［４，６−ジメトキシ−３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン、
１−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
２−［５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
２−［４，６−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
２−［６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
２−［５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
２−［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、
（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンオキシム、
（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンオキシム、
２，２’−［（３−メトキシフェニル）アザンジイル］−ビス［１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン］、
２，２’−［（３，５−ジメトキシフェニル）アザンジイル］−ビス［１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン］、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカリウム塩、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカリウム塩、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカルシウム塩、
４−｛１−［２−（４−アセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝フェニルアセテート、
４−｛１−［２−（４−アセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝フェニルアセテート、
４−｛１−［２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，２−フェニレンジアセテート、
４−｛１−［２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，２−フェニレンジアセテート、
または、これらの溶媒和物、塩またはプロドラッグ。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の合成
本発明の別の態様は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法に関する。以下の方法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、一般式（Ｉ）の化合物を得るための手順を記載し、その中に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）およびＩ（ｄ）の化合物、またはこれらの溶媒和物、塩またはプロドラッグを含む。
【００５５】
式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１〜Ｒ９およびｎが上に定義した意味を有し、Ｘが−ＣＨ＝Ｃ−であり、Ｙ＝Ｏおよびｍ＝０である式（Ｉ）の化合物に対応する。
【００５６】
式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１〜Ｒ９およびｎが上に定義した意味を有し、Ｘが−（ＣＨ２）ｎであり、Ｙ＝Ｏおよびｍ＝１である式（Ｉ）の化合物に対応する。
【００５７】
式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１〜Ｒ９およびｎが上に定義した意味を有し、Ｘが−ＣＨ＝Ｃ−であり、Ｙ＝−Ｎ−ＯＨおよびｍ＝０である式（Ｉ）の化合物に対応する。
【００５８】
式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１〜Ｒ９およびｎが上に定義した意味を有し、Ｘが−（ＣＨ２）ｎであり、Ｙ＝−Ｎ−ＯＨおよびｍ＝１である式（Ｉ）の化合物に対応する。
【００５９】
方法Ａ
方法Ａは、一般式（Ｉａ）の化合物：
【化４８】
2015536962.tif 000050
〔式中、Ｒ１〜Ｒ９およびｎは、上に定義した意味を有する）
を調製するための方法であって、
ａ）一般式（ＩＩ）の化合物：
【化４９】
2015536962.tif 000051
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上に定義した意味を有する〕
と、
ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５０】
2015536962.tif 000052
〔式中、Ｑは、塩素、臭素またはヨウ素原子、または脱離基、例えば、メシレートまたはトシレートであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、上に定義した意味を有する〕
とを、
ｃ）有機または無機の塩基；および
ｄ）適切な溶媒
の存在下で反応させ、
当該反応を少なくとも１６時間、反応状態におくことを含んでなる。
【００６０】
方法Ｂ
方法Ｂは、一般式（Ｉｂ）の化合物：
【化５１】
2015536962.tif 000053
〔式中、Ｒ１〜Ｒ９およびｎは、上に定義した意味を有する〕
を調製するための方法であって、
ａ）一般式（ＩＩ）の化合物：
【化５２】
2015536962.tif 000054
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上に定義した意味を有する〕
と、
ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５３】
2015536962.tif 000055
〔式中、Ｑは、塩素、臭素またはヨウ素原子、または脱離基、例えば、メシレートまたはトシレートであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、上に定義した意味を有する〕
とを、
ｃ）有機または無機の塩基；および
ｄ）適切な溶媒
の存在下で反応させ、
当該反応を最大で３時間、反応状態におくことを含んでなる。
【００６１】
方法Ａおよび方法Ｂに定義される方法は、通常は、反応が終了するまで、２５℃〜＋１７０℃までの範囲の温度で行う。
【００６２】
本発明の目的のために、段階（ａ）〜（ｄ）の４種類の化合物で構成される、方法Ａおよび方法Ｂで定義される反応混合物は、＋２５℃〜＋１７０℃の範囲の温度で、その成分の１つを、３種類の他の成分によって作られる混合物に添加することによって行うことができる。添加が終了した後、得られた混合物を、反応が終了するまで攪拌する。
【００６３】
方法ＡおよびＢで使用される塩基は、無機塩基または有機塩基の中から選択することができる。無機塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウムの炭酸塩）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウムの炭酸水素酸塩）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸塩（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウムの硫酸塩）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の酢酸塩（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウムの酢酸塩）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウムの水酸化物）またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩、一水素リン酸塩または二水素リン酸塩（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウムのリン酸塩、または二水素リン酸カリウム）からなる群から選択されてもよい。有機塩基は、一級、二級または三級のアミン、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０の炭素原子を含む環状または非環状の脂肪族アミン、Ｃ９〜Ｃ１５の炭素原子のアルカノ芳香族アミンから選択される三級アミン、さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジンであってもよい。
【００６４】
方法ＡおよびＢで使用される溶媒は、極性プロトン性溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノール、または室温で液体の他のアルコール、極性非プロトン性溶媒、例えば、環状または非環状のエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタン、または非極性溶媒、例えば、直鎖または分枝鎖のＣ５〜Ｃ１０炭素を含む脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素、例えば、トルエン、キシレンまたは類似物質であってもよい。
【００６５】
方法Ｃ
方法Ｃは、一般式（Ｉｃ）の化合物：
【化５４】
2015536962.tif 000056
〔式中、Ｒ１〜Ｒ９は、方法Ａの記載で定義した意味を有する〕
を調製するための方法であって、
ａ）方法Ａに記載される一般式（Ｉａ）の化合物を調製すること、および
ｂ）上述の式（Ｉａ）の化合物と、塩酸ヒドロキシルアミンおよびフェノールフタレインの混合物とを、過剰なメタノール中のナトリウムメトキシド存在下でさらに反応させることとを含んでなる。
【００６６】
方法Ｄ
方法Ｄは、一般式（Ｉｄ）の化合物：
【化５５】
2015536962.tif 000057
〔Ｒ１〜Ｒ９は、方法Ｂの記載で定義した意味を有する〕
を調製するための方法であって、
ａ）方法Ｂに記載されるような一般式（Ｉｂ）の化合物を調製すること、および
ｂ）上述の式（Ｉｂ）の化合物と、塩酸ヒドロキシルアミンおよびフェノールフタレインの混合物とを、過剰なメタノール中のナトリウムメトキシド存在下でさらに反応させることとを含んでなる。
【００６７】
本発明の目的のために、方法ＣおよびＤに関し、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のケトンを、塩酸ヒドロキシルアミンおよびフェノールの混合物に、過剰なメタノール中のナトリウムメトキシド存在下で加える。反応が終了したら、対応する処理の後、式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物が得られる。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ５〜Ｒ９のいずれかが−ＯＣ（Ｏ）−アルキルである場合、前記の基は、ヒドロキシル基から得ることができる。特に、ヒドロキシル基は、既知の手順によって、例えば、対応する酸無水物を用いた処理によって保護することができる。本発明の一実施形態において、この反応は、０℃〜＋４０℃の範囲の温度で、無水酢酸および芳香族有機塩基、好ましくは、ピリジンを用いて行う（例えば、Ｔ．Ｇ．ＢｏｎｎｅｒおよびＰ．ＭｃＮａｍａｒａ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｂ  １９６８、７、７９５；Ｈ．ＣｈｕｎｇおよびＮ．Ｒ．Ｗａｓｈｂｕｒｎ  ＡＣＳ  Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  ２０１２、４、２８４０を参照）。
【００６９】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩である。特定の実施形態によれば、塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のフェノキシ塩である。Ｒ１〜Ｒ９の少なくとも１つがヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物に対応する塩を得るために、ヒドロキシル基を、０℃〜＋４０℃の範囲の温度で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウムの水酸化物）で処理してもよい。本発明の一実施形態において、この反応は、溶媒として水を用いて、室温で行う。
【００７０】
初期の化合物および出発物質、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、いずれも市販されており、または文献に記載される手順に従って得ることができる。例えば、Ｃｈｅｎ  Ｌ．、Ｄｉｎｇ  Ｑ．、Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ  Ｐ．、Ｋｉｍ  Ｋ．、Ｌｏｖｅｙ  Ａ．  Ｊ．、ＭｃＣｏｍａｓ  Ｗ．Ｗ．、Ｍｕｌｌｉｎ  Ｊ．Ｇ．およびＰｅｒｒｏｔａ  Ａ．、（２００２）ＰＣＴ番号ＷＯ  ２００２０５７２６１号（例えば、実施例７〜１３、ページ４６〜５０；または実施例１４Ｈ〜１４Ｏ、ページ５７〜６０）；Ｋｉｎｇ  Ｌ．Ｃ．、Ｏｓｔｒｕｍ  Ｇ．Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４、２９、３４５９〜３４６１；Ｄｉｗｕ  Ｚ．、Ｂｅａｃｈｄｅｌ  Ｃ．、Ｋｌａｕｂｅｒｔ  Ｄ．Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、４９８７−４９９０；Ｂａｋｋｅ  Ｂ．Ａ．、ＭｃＩｎｔｏｓｈ  Ｍ．Ｃ．、Ｔｕｒｎｂｕｌｌ  Ｋ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０（１）、４３３８−４３４５を参照）。
【００７１】
医薬組成物
本発明の別の態様は、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、塩またはプロドラッグと、少なくとも医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を指す。
【００７２】
「賦形剤」という用語は、有効成分とともに投与されるビヒクル、希釈剤またはアジュバントを指す。このような医薬賦形剤は、滅菌液、例えば、水および油（石油、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む）であってもよい。水または生理食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、特に、注射溶液のために、好ましくはビヒクルとして用いられる。適切な医薬ビヒクルは、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、第２１版、２００５による「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」；または「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、Ｒｏｗｅ  Ｃ．Ｒ．；Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｓ．；Ｍａｒｉａｎ  Ｅ．Ｑ．、第６版に記載されている。
【００７３】
医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与または非経口投与のための任意の固体組成物（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒など）または液体組成物（溶液、懸濁物またはエマルション）が挙げられる。
【００７４】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、経口送達形態である。経口投与に適した医薬形態は、錠剤およびカプセルであってもよく、当該技術分野で既知の従来の賦形剤、例えば、バインダー、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；フィラー、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤を調製するための滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；または医薬的に許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。
【００７５】
固体経口組成物は、ブレンドし、充填し、または錠剤を調製する従来の方法によって調製することができる。ブレンド操作の繰り返しを用い、大量のフィラーを使用するすべての組成物に活性成分を分布させることができる。このような操作は、当該技術分野で従来からある。錠剤は、例えば、乾式または湿式の顆粒化によって調製することができ、場合により、通常の医薬実務におけるよく知られた方法によって、特に、腸溶性コーティングを用いてコーティングすることができる。
【００７６】
また、医薬組成物、例えば、適切な単位投薬形態の滅菌溶液、懸濁物、または凍結乾燥された生成物を非経口投与に適合させてもよい。適切な賦形剤、例えば、フィラー、緩衝化剤または界面活性剤を使用してもよい。
【００７７】
上述の製剤は、例えば、スペイン国薬局方、米国薬局方および同様の参考文書に記載されているか参照されているような標準的な方法を用いて調製されるだろう。
【００７８】
一般的に、投与される本発明の化合物の有効な量は、選択される化合物の相対的な効能、治療される障害の重篤度、患者の体重に依存して変わるだろう。しかし、有効化合物は、通常は、１日に１回以上、例えば、１日に１回、２回、３回または４回投与され、典型的な合計１日投薬量は、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日までであろう。
【００７９】
本発明の化合物を、少なくとも別の薬物とともに使用し、組み合わせ治療を与えることができる。この他の１種類以上の薬物は、同じ医薬組成物の一部であってもよく、または、別個の組成物として与えられてもよく、同時に、または異なる時間に投与してもよい。
【００８０】
「治療」または「治療する」という用語は、本文書の内容において、疾患または疾患に関連する１つ以上の症状を予防し、改善し、またはなくすための本発明の化合物または製剤の投与を意味する。「治療」は、疾患の生理学的余病を予防し、改善し、またはなくすことも包含する。
【００８１】
前述の考え方の理解を促進するために、いくつかの実験手順例および本発明の実施形態を以下に記載する。これらの例は、単なる例示である。
【実施例】
【００８２】
一般的な合成方法
方法Ａ：インドールの合成
Ａ．１）１，３−二置換インドールの合成
【化５６】
2015536962.tif 000058
アニリン１（７．０ｍｍｏｌ）、α−ハロケトン２（２１．０ｍｍｏｌ）および対応する塩基（１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、適切な溶媒（７０ｍＬ）中、１６〜４８時間環流させた。使用される塩基、溶媒および反応時間の例を、以下の実施例で詳細に記載する。得られた混合物を冷却し、エバポレーションした。残渣をＡｃＯＥｔ（３５０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ  １Ｎで洗浄した（１００ｍｌ×３回）。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレーションした。未精製生成物をシリカゲルおよび／または逆相のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００８３】
Ａ．２）塩の生成
手順Ａ．１に従って得られる対応するインドール（１．０ｍｍｏｌ）を水（３．５ｍｌ）に懸濁させた。対応するアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。未精製反応溶液を乾燥するまでエバポレーションした。
【００８４】
Ａ．３）アセチル化誘導体の生成
【化５７】
2015536962.tif 000059
【００８５】
手順Ａ．１に従って得られる対応するインドール（５．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に置き、０℃まで冷却し、ピリジン（２５ｍｌ）を滴下した。均質溶液が生成したら、温度を０℃に維持しつつ、無水酢酸（保護されるヒドロキシル基あたり、２．５当量）を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、エバポレーションした。残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５ｍｌ×５回）。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレーションした。未精製生成物をシリカゲルおよび／または逆相のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００８６】
方法Ｂ：オキシム誘導体の合成
【化５８】
2015536962.tif 000060
塩酸ヒドロキシルアミン（０．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびフェノールフタレイン（１ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下、永続的な桃色が観察されるまで、メタノール中のナトリウムメエトキシドを等分したもの（２．７０ｇ溶液から採取、メタノール１０ｍＬ中、ナトリウムメトキシド５０ｍｍｏｌ）を滴下した。手順Ａ．１に従って得られた対応するインドール（１ｍｍｏｌ）およびメタノール中のナトリウムメトキシド（７．５ｍｍｏｌ、すでに調製した溶液の０．７５ｍｌ）をその後に加え、反応混合物を２６時間攪拌した。水（３ｍｌ）を加え、この溶液を氷酢酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍｌ×３回）。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレーションした。
【００８７】
方法Ｃ：２，２’−（アリールイミノ）ビス（１−アリール）エタノンの合成
【化５９】
2015536962.tif 000061
アニリン１（３．０ｍｍｏｌ）、α−ハロケトン２（９．０ｍｍｏｌ）および対応する塩基（７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、適切な溶媒（３０ｍＬ）中、３時間環流させた。使用される塩基、溶媒および反応時間の例を、以下の実施例で詳細に記載する。得られた混合物を冷却し、エバポレーションした。残渣をＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ  １Ｎで洗浄した（４５ｍｌ×３回）。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレーションした。未精製生成物をシリカゲルおよび／または逆相のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００８８】
本発明による化合物の合成
実施例１：以下の構造式を有する１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化６０】
2015536962.tif 000062
３−メトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１９８−１９９℃；ＩＲ  ３３７８、１６７４、１６０５、１５０１、１４４５、１２２８、９８９、８２９、７８２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）９．２９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．２，１６２．５，１５５．７，１５５．３，１３８．４，１３０．６，１３０．０，１２７．５，１２６．４，１２６．３，１２５．２，１１９．９，１１９．７，１１５．６，１１５．３，１１４．４，１０９．３，９３．８，５５．３，５１．７。Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ４；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２．０４［Ｍ−Ｈ］−。
【００８９】
実施例２：以下の構造式を有する、１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化６１】
2015536962.tif 000063
３−メトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ＩＲ  ３３２６、１６８６、１４４７、１２６４、１１６３、７７６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．９１（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ４；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２．２０［Ｍ−Ｈ］−。
【００９０】
実施例３：以下の構造式を有する、１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化６２】
2015536962.tif 000064
３−メトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１４４−１４６℃；ＩＲ  ３４４０、１６５４、１４５０、１２５８、１１５８、７４４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ’＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９１（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ’＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９８．２，１５９．８，１５５．６，１５４．１，１３７．７，１３５．８，１３０．３，１２９．１，１２８．５，１２６．３，１２２．２，１２０．８，１２０．６，１２０．３，１１９．３，１１９．１，１１７．６，１１５．７，１１１．６，１０９．１，９３．６，５５．３，５３．７。Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ４；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２．０８［Ｍ−Ｈ］−。
【００９１】
実施例４：以下の構造式を有する、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化６３】
2015536962.tif 000065
３−メトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で４８時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１４０−１４１℃；ＩＲ  ３２７５、１６７１、１５９４、１４３８、１２７２、１１６６、７７８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．５，１５５．８，１５１．３，１４５．５，１４３．５，１３８．５，１２６．９，１２６．８，１２５．４，１２１．６，１２０．０，１１９．９，１１７．６，１１６．２，１１５．８，１１５．３，１１４．９，１１４．１，１０９．３，９３．９，５５．４，５１．７。Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ６；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．１５［Ｍ−Ｈ］−。
【００９２】
実施例５：以下の構造式を有する、２−［６−メトキシ−３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノンの調製
【化６４】
2015536962.tif 000066
３−メトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で４８時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１３２−１３３℃；ＩＲ  ３３５２、１６２２、１４４６、１２５５、１１６７、１００５、９８０、７８９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９８．５，１５５．７，１５３．０，１５２．９，１５１．９，１４４．４，１４３．８，１３７．９，１３２．７，１２７．５，１２２．２，１２１．３，１２０．９，１１９．３，１１４．５，１１２．５，１１１．９，１０８．２，１０６．９，１００．４，９３．６，５５．５，５１．６。Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ８；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６．１０［Ｍ−Ｈ］−。
【００９３】
実施例６：以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化６５】
2015536962.tif 000067
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２２６℃（分解）；ＩＲ  ３３６８、１６８０、１６０５、１５０２、１４４９、１２２４、９９１、８３７、６２５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．１，１６２．５，１５６．６，１５５．２，１５４．２，１３９．２，１３０．６，１２９．９，１２６．８，１２６．４，１２５．２，１１６．５，１１５．３，１１４．４，１０９．９，９１．５，８６．２，５５．３，５４．９，５１．８。Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ５；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２．０２［Ｍ−Ｈ］−。
【００９４】
実施例７：以下の構造式を有する、１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化６６】
2015536962.tif 000068
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１５０−１５１℃；ＩＲ  ３４２２、１６４７、１６１７、１４９７、１４５２、１２８３、１１９８、７５３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１１．６６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９８．１，１５９．８，１５６．６，１５４．８，１５４．２，１３８．６，１３５．８，１３２．３，１３０．３，１２７．０，１２６．５，１２２．９，１２０．３，１１９．３，１１７．９，１１７．６，１１４．９，１１１．５，１１１．３，９１．７，８６．２，５５．４，５５．１，５３．８。Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ５；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２．２１［Ｍ−Ｈ］−。
【００９５】
実施例８：以下の構造式を有する、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化６７】
2015536962.tif 000069
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で１６時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１０１−１０３℃；ＩＲ  ３３４６、１６６８、１５９５、１４４８、１２６９、１１６４、８０６  ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．９６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．２，１５６．６，１５４．２，１５１．２，１４５．４，１４４．３，１４３．２，１３９．２，１２７．４，１２６．８，１２５．３，１２１．５，１１９．９，１１６．９，１１６．８，１１５．２，１１４．９，１１４．９，１０９．９，９１．５，８６．２，５９．８，５５．３，５５．０，５１．７。Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ７．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４．２０［Ｍ−Ｈ］−。
【００９６】
実施例９：以下の構造式を有する、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化６８】
2015536962.tif 000070
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で１６時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２３１−２３２℃；ＩＲ  ３３９２、１６９８、１６３１、１５０１、１４５６、１２２４、１１４６、８０５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８５（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９６．９，１６４．８，１６３．５，１５６．４，１５６．２，１５５．６，１５４．３，１３８．５，１３２．６，１３２．５，１２６．４，１１３．９，１１１．８，１１１．７，１１１．５，１０８．３，１０５．４，１０２．５，１０２．２，９１．５，８６．１，５５．３，５５．０，５１．９。Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ７．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４．００［Ｍ−Ｈ］−。
【００９７】
実施例１０：以下の構造式を有する、１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−［３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化６９】
2015536962.tif 000071
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で１６時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２３４−２３５℃；ＩＲ  ３４０８、１６９８、１５９８、１４５６、１３６０、１２０５、１１６１、９９４、８５２、８０３、６８８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９３．９，１５８．７，１５７．５，１５６．１，１５４．１，１３９．２，１３７．５，１３６．６，１２６．０，１１７．０，１０９．７，１０７．３，１０６．１，９９．８，９１．８，８６．３，６８．５，５５．８，５５．３，５５．１，５２．３。Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ７．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４．１３［Ｍ−Ｈ］−。
【００９８】
実施例１１：以下の構造式を有する、２−［４，６−ジメトキシ−３−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノンの調製
【化７０】
2015536962.tif 000072
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で１６時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１６６−１６７℃；ＩＲ  ３１８７、１６１８、１４５１、１２６４、１２０１、１０３３、７９３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９８．２，１５６．５，１５４．３，１５２．７，１５１．８，１４５．５，１４４．２，１４４．１，１３８．６，１３２．５，１  ３２．４，１２６．５，１２１．９，１１５．０，１１１．９，１１１．８，１１１．６，１０７．９，１０５．８，９１．６，８６．２，５５．４，５５．１，５１．５。Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ９．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６．１６［Ｍ−Ｈ］−。
【００９９】
実施例１２：以下の構造式を有する、１−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化７１】
2015536962.tif 000073
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で１６時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．９８−１００℃；ＩＲ  ３４４５、１６９９、１５９２、１５０４、１２２０、１１５７、１０７１、８３３、８１１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）８．０３−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．８，１６６．４，１６４．３，１６１．５，１５９．６，１５６．９，１５４．１，１３９．４，１３２．３，１３１．２，１３１．１，１３０．５，１３０．４，１２９．９，１２７．７，１２６．１，１１５．９，１１５．８，１１４．３，１１４．２，１０９．７，９１．９，８６．４，５５．４，５５．０，５２．４。Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６．０３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１００】
実施例１３：以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化７２】
2015536962.tif 000074
２，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２４０−２４１℃；ＩＲ  ３３６２、１６７３、１６０２、１５１６、１４３７、１２５４、１２３７、１０８６、１０５９、８３７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．３，１６２．３，１５５．３，１４８．３，１４１．９，１３０．３，１３０．２，１２８．２，１２７．７，１２６．５，１２６．４，１１７．７，１１６．４，１１５．４，１１４．３，１０２．８，９９．６，５５．８，５５．３，５４．５。Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ５．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．０２［Ｍ＋１］＋。
【０１０１】
実施例１４：以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化７３】
2015536962.tif 000075
３，４−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１４２−１４３℃；ＩＲ  ３４１６、３３７１、１６７３、１５７９、１４８８、１２０８、１１６５、１０７１、９８６、８３２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．４，１６２．５，１５５．３，１４６．７，１４４．８，１３２．３，１３０．７，１２７．５，１２６．６，１２６．５，１２４．９，１１８．２，１１５．７，１１５．５，１１５．４，１０２．０，９４．５，５６．２，５５．９，５１．９。Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ５．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２．０６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０２】
実施例１５：以下の構造式を有する、２−［５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製
【化７４】
2015536962.tif 000076
４−アミノ−２−メトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２７５−２７７℃；ＩＲ  ３４７１、３３６２、１６６８、１５９４、１４８３、１４３９、１３４０、１２１５、１１６５、１０６５、９９１、８３２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．５，１６２．５，１５５．１，１４５．６，１４１．８，１３１．８，１３０．７，１２７．２，１２６．８，１２６．５，１２４．８，１１８．８，１１５．６，１１５．４，１１４．７，１０４．０，９４．３，５５．９，５１．８。Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ５．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８．１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０３】
実施例１６：以下の構造式を有する、２−［４，６−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製
【化７５】
2015536962.tif 000077
３，５−ジフルオロアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２３４−２３５℃；ＩＲ  ３３８５、１６７３、１６０１、１５４９、１５０８、１４６３、１２３７、１１６４、１１００、９８１、８３７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ’＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｊ’＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９１．６，１６２．６，１５５．９，１３０．７，１２９．３，１２９．３，１２８．３，１２７．７，１２６．２，１２４．９，１１５．７，１１５．４，１１５．１，１１４．９，９４．８，９３．４，５２．２。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７８．０５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０４】
実施例１７：以下の構造式を有する、２−［６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製
【化７６】
2015536962.tif 000078
３−ヒドロキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２６８℃（分解）；ＩＲ  ３３６０、１６７０、１６０３、１５５２、１４５８、１３３６、１２３５、１１６６、８２９、７８５、５８９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．４，１６２．６，１５５．３，１５３．３，１３８．６，１３０．７，１２７．４，１２６．５，１２６．４，１２４．７，１１９．８，１１９．２，１１５．６，１１５．５，１１５．４，１０９．９，９５．５，５１．７。Ｃ２２Ｈ１７ＮＯ４．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５８．１７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０５】
実施例１８：以下の構造式を有する、２−［５−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製
【化７７】
2015536962.tif 000079
４−ヒドロキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１８８−１８９℃；ＩＲ  ３３５５、１６４７、１６０１、１５７２、１４５６、１３５１、１２１７、１１６１、８３９、７９２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．７，１６２．７，１５５．３，１５１．４，１３２．２，１３０．８，１２７．６，１２７．３，１２６．８，１２６．５，１２６．４，１１５．８，１１５．６，１１４．８，１１１．６，１１０．８，１０３．４，５５．９。Ｃ２２Ｈ１７ＮＯ４．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５８．１７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０６】
実施例１９：以下の構造式を有する、２−［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製
【化７８】
2015536962.tif 000080
４−フルオロアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２３６−２３７℃；ＩＲ  ３５８０、３４３７、３２５７、１６５４、１５９１、１４７８、１４５６、１２３７、１１７２、９９２、８７８、８３５、７９９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ’＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．１，１６２．６，１５８．４，１５６．５，１５５．６，１３４．２，１３０．７，１２９．１，１２８．６，１２７．６，１２６．２，１２５．６，１１５．７，１１５．４，１１１．５，１１１．４，１０９．４，１０９．２，１０３．９，１０３．７，５５．８。Ｃ２２Ｈ１６ＦＮＯ３．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６０．１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０７】
実施例２０：以下の構造式を有する、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンの調製
【化７９】
2015536962.tif 000081
アニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２３６−２３７℃；ＩＲ  ３４００、３３０２、１６６９、１６０１、１５４９、１４６７、１３４４、１２９１、１２２４、１１５７、９８７、８２９、６６４、５６９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）１９４．０，１６４．３，１５６．８，１３９．１，１３１．９，１２９．４，１２８．３，１２８．１，１２７．６，１２７．５，１２２．９，１２０．８，１２０．７，１１８．０，１１６．７，１１６．６，１１０．９，５２．８。Ｃ２２Ｈ１７ＮＯ３．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４．０５［Ｍ＋１］＋。
【０１０８】
実施例２１：以下の構造式を有する、（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンオキシムの調製
【化８０】
2015536962.tif 000082
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１およびＢに従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ＩＲ  ３２４６、１６０７、１５５２、１４３７、１３３４、１２０１、１１６６、９９４、８３３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１５７．９，１５６．７，１５５．３，１５４．２，１５０．８，１３８．６，１３０．３，１２９．９８，１２６．７，１２４．２，１２２．０，１１６．６，１１４．７，１１４．５，１１０．１，９１．５，８６．７，５５．９，５５．４，５４．９，４９．５。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ５．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．２８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０９】
実施例２２：以下の構造式を有する、（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンオキシムの調製
【化８１】
2015536962.tif 000083
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１およびＢに従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１８９−１９０℃；ＩＲ  ３３８１、３２３７、１６０５、１５５０、１５０７、１４５０、１３３５、１２０９、１１６５、１０４０、８３９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．６１（ｍ，５Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１５８．３，１５６．８，１５５．４，１５４．３，１５２．４，１３８．２，１２９．９，１２７．９，１２６．６，１２５．３，１２４．５，１１６．６，１１５．１，１１４．５，１０９．８，９１．６，８６．３，５５．３，５４．９。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ５．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１０】
実施例２３：以下の構造式を有する、２，２’−［（３−メトキシフェニル）アザンジイル］−ビス［１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン］の調製
【化８２】
2015536962.tif 000084
３−メトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ｃに従って、環流状態で３時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１１９−１２０℃；ＩＲ  ３３７９、１６１１、１５００、１４４２、１２４９、１２０１、１１６６、１００４、７９０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．０４（ｓ，２Ｈ），１０．１５（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２０１．１，１６０．２，１５２．５，１５１．８，１４９．９，１３２．５，１２９．７，１２１．５１，１１２．１，１０７．９，１０４．８，１０１．２，９８．３，５７．１，５４．７。Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ９．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４．２２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１１】
実施例２４：以下の構造式を有する、２，２’−［（３，５−ジメトキシフェニル）アザンジイル］−ビス［１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノン］の調製
【化８３】
2015536962.tif 000085
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ｃに従って、環流状態で３時間かけてこの化合物を調製した。ＩＲ  ３４２２、１６２０、１４５２、１２９５、１２５０、１２０１、１１６８、９９２、８０５、７９２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２０１．１，１６１．１，１５２．５，１５１．７，１５０．３，１３２．４，１２１．５，１１２．１，１０７．８，９１．３，８８．３，５７．１，５４．８。Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ１０．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４．１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１２】
実施例２５：１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカリウムフェノキシド塩の調製
３−メトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１およびＡ．２に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２５０℃（分解）；ＩＲ  ３２４７、１５９６、１５０３、１３７１、１２２８、１１６０、１００７、８３０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９１．１，１６５．６，１５５．７，１５５．６，１３８．４，１３０．７，１２７．４，１２６．８，１２６．２，１２５．４，１１９．８，１１９．７，１１６．５，１１５．７，１１４．４，１０９．２，９３．８，５５．３，５１．３。Ｃ２３Ｈ１８ＫＮＯ４。
【０１１３】
実施例２６：１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカリウムフェノキシド塩の調製
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１およびＡ．２に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．２１４−２１６℃；ＩＲ  ３０４９、１５７４、１５０３、１２１７、１１９９、１１５９、１０４３、８３２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９０．１，１７１．２，１５６．５，１５５．６，１５４．２，１３９．２，１３０．８，１２９．８，１２６．６，１２５．４，１２０．６，１１７．２，１１６．３，１１４．５，１１３．８，１０９．９，９１．４，８６．２，５５．３，５４．９，５１．２。Ｃ２４Ｈ２０ＫＮＯ５。
【０１１４】
実施例２７：１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノンのカリウムフェノキシド塩の調製
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１およびＡ．２に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１８２℃（ｄｅｃ）；ＩＲ  ３３０９、１５７８、１５０２、１４４３、１２１７、１１６４、１０４５、８３５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９１．６，１６９．９，１５６．６，１５５．２，１５４．２，１３９．２，１３０．７，１２９．９，１２６．８，１２５．３，１１６．５，１１５．９，１１５．４，１１４．４，１０９．９，９１．５，８６．２，５５．３，５４．９，５１．６。Ｃ２４Ｈ２０ＣａＮＯ５。
【０１１５】
実施例２８：以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（４−アセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝フェニルアセテートの調製
【化８４】
2015536962.tif 000086
３−メトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１およびＡ．３に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．６７−６８℃；ＩＲ  １７５４、１６９４、１５９９、１５０４、１４６２、１３６８、１１８９、１１６０、１０１３、９０９、８４８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９３．２，１６９．３，１６８．８，１５６．０，１５４．６，１４８．２，１３８．６，１３３．１，１３２．４，１２９．９，１２７．０，１２６．５，１２２．３，１２２．２，１１９．７，１１９．５，１１４．７，１０９．９，９４．０，５５．８，５５．４，５２．３，２０．９。Ｃ２７Ｈ２３ＮＯ６．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．２９［Ｍ＋１］＋。
【０１１６】
実施例２９：以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（４−アセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝フェニルアセテートの調製
【化８５】
2015536962.tif 000087
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、溶媒としてキシレンを用い、手順Ａ．１およびＡ．３に従って、環流状態で２４時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．１８０−１８１℃；ＩＲ  １７５５、１６９５、１５５２、１５０１、１３６６、１２１７、１１９７、１１６０、９１０、８５１、８１０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９３．１，１６９．３，１６８．８，１５６．９，１５４．５，１５４．０，１４８．３，１３９．４，１３３．５，１３２．４，１２９．８，１２９．５，１２６．２，１２２．３，１２０．８，１１５．８，１０９．６，９１．９，８６．４，５５．４，５５．０，５２．４，２０．９；Ｃ２８Ｈ２５ＮＯ７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１７】
実施例３０：以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，２−フェニレンジアセテートの調製
【化８６】
2015536962.tif 000088
３，５−ジメトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ａ．１およびＡ．３に従って、環流状態で１６時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．７２−７３℃；ＩＲ  １７６６、１６９８、１６０５、１５０３、１３６９、１２５７、１１９６、１１５４、１００８、８９９、８１９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．５，１６８．４，１６８．３，１６８．２，１６７．９，１５７．０，１５３．９，１４６．３，１４２．３，１４１．２，１３９．６，１３９．５，１３４．６，１３３．３，１２６．９，１２６．６，１２６．４，１２４．２，１２３．６，１２３．５，１２２．５，１１５．１，１０９．３，９２．０，８６．５，５５．４，５４．９，５２．５，２０．４；Ｃ３２Ｈ２９ＮＯ１１。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０２．１７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１８】
実施例３１：以下の構造式を有する、４−｛１−［２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，２−フェニレンジアセテートの調製
【化８７】
2015536962.tif 000089
３−メトキシアニリンおよび２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンから、塩基として炭酸水素ナトリウム、溶媒としてエタノールを用い、手順Ａ．１およびＡ．３に従って、環流状態で４８時間かけてこの化合物を調製した。ｍ．ｐ．６２−６３℃；ＩＲ  １７６４、１７０２、１６０８、１４９９、１３６８、１１９３、１１０５、１００７、８９０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１９２．６，１６８．４，１６８．３，１６８．２，１６７．９，１５６．１，１４６．４，１４２．３，１３９．５，１３８．７，１３４．２，１３３．３，１２６．９，１２４．２，１２４．０，１２３．９，１２３．５，１２０．９，１１９．６，１１９．３，１１４．０，１１０．２，９４．１，６４．９，５５．４，５２．４，２０．５，２０．４，２０．３。Ｃ３１Ｈ２７ＮＯ１０．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２．１１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１９】
（生物学的アッセイ）
実施例３２：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイ
三重水素で標識されたＡｄｏＭｅｔ（３Ｈ−ＳＡＭ）をメチル供与体として用い、低容積の放射性同位体に基づくアッセイを用い、ＤＮＭＴ１の酵素活性の阻害を試験した。ナノリットル範囲での酵素／基質混合物への音響技術（Ｅｃｈｏ５５０、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いることによって、ＤＭＳＯで希釈した阻害剤を加えた。３Ｈ−ＳＡＭを加えることによって反応を開始し、３０℃で１時間インキュベートした。フィルター結合アプローチによって、基質のポリ（ｄＩ−ｄＣ）での最終的な合計メチル化度を検出した。ＩＣ５０曲線フィッティングのためにＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用い、データ分析を行った。１μｍのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）、２５ｎＭのＤＮＭＴ１（ヒトＤＮＭＴ１  ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００１１３０８２３、ａ−ａ  ２−１６３２、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する、Ｍｗ＝２１１ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現する）、０．００５ｍｇ／ｍｌのポリ（ｄＩ−ｄＣ）（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ４９２９）で反応を行った。Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＳＡＨ）を標準的なポジティブコントロールとして使用した。３倍の順次希釈を用い、１０用量のＩＣ５０（ＤＮＭＴ１活性を５０％阻害するのに有効な濃度）で阻害剤を試験した。
【表１】
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【０１２０】
実施例３３：癌細胞株における生物学的活性
細胞培養系アッセイを用い、本発明の化合物が、癌細胞の成長阻害を阻害する能力を評価した。
【０１２１】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）およびＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）から細胞を得た。
【０１２２】
これらの適切な培地と追加物質の中で、細胞を解凍した（以下の表を参照）。カチオンを含まないＨＢＳＳ中、１回洗浄することによって、細胞をコンフルエンス状態で継代し、その後、トリプシン（［０．５μｇ／ｍｌ］／ＥＤＴＡ［０．２μｇ／ｍｌ］）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ、１５４０００５４）のＨＢＳＳ溶液とともに３７℃で３分間インキュベートし（非付着性細胞株を除く）、これらの適切な培地と追加物質に移した。所定の細胞濃度で接種する前に、細胞を培地に回収し、遠心分離し、培地に取り、計測した。
【０１２３】
組織培養９６ウェルプレート（Ｃｕｌｔｅｋ）中、細胞を１００μｌ培地に３０００／５０００／１００００細胞／ウェルで接種した。２４時間後、培地を１００μｌ／ウェルの希釈したＩＰＤＮに１００μＭで追加した。
【０１２４】
付着性細胞株にＨｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅアッセイを使用し、一方、非付着性細胞株にＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイを使用した。
【表２】
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【表３】
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【０１２５】
化合物の順次希釈（１：１）によって用量−応答曲線を作成した。ネガティブコントロールは、化合物を含んでいなかった。各プレートについて、培地と比色試薬を含有し、細胞を含まない試薬ブランクを実施した。ブランクの値を、試験値から引き算し、ブランクの値は、阻害されていないコントロール値のほぼ５〜１０％であった。プレートを７２時間インキュベートし、生存細胞数をＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）およびＨｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ試験によって決定した。これらのアッセイを用いることの利点は、両方とも、同じマイクロウェルプレートで行うことができるという点である。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイ：プレートを７２時間インキュベートし、生存細胞数をＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＤＡＬ１１００）によって決定した。３７℃で４時間インキュベートした後、生存細胞数と相関関係にある相対的な蛍光強度をＣｙｔｏｆｌｕｏｒｏプレートリーダー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において、５３５／５９０ｎｍ（励起／発光）で読み取った。ヘキソサミニダーゼ活性を以下のプロトコルに従って測定した。培地を除去し、細胞をＰＢＳで１回洗浄した。６０μｌの基質溶液（ｐ−ニトロフェノール−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミド７．５ｍＭ［Ｓｉｇｍａ  Ｎ−９３７６］、クエン酸ナトリウム０．１Ｍ、ｐＨ  ５．０、０．２５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を各ウェルに加え、３７℃で１〜２時間インキュベートし、このインキュベート時間の後、明るい黄色が発色し、次いで、９０μｌの現像剤溶液（グリシン５０ｍＭ、ｐＨ１０．４；ＥＤＴＡ  ５ｍＭ）を用いることによってプレートを現像することができ、４０５ｎＭで吸光度を記録した。
【０１２６】
ネガティブコントロール値を１００％とすることを前提に正規化した細胞生存率を計算することによって、データ分析を行った。シグモイド用量−応答（変動する傾き）式を用いて曲線を調節し、以下の式からＥＣ５０値を得た。
【数１】
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ここで、
Ｘは、濃度の対数である。Ｙは、応答である。
Ｂｏｔｔｏｍは、最下部の平坦領域でのＹ値である。
Ｔｏｐは、最上部の平坦領域でのＹ値である。
ＬｏｇＥＣ５０は、応答が最下部と最上部の半値であるときのＸ値である。異なる種類の変数を用い、この変数は、時に、ＥＤ５０（有効用量、５０％）、またはＩＣ５０（曲線が下り坂になるときに使用する阻害濃度５０％）と呼ばれる。
【０１２７】
【表４】
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【０１２８】
【表５】
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【０１２９】
【表６】
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【０１３０】
【表７】
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【０１３１】
【表８】
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【０１３２】
【表９】
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【国際調査報告】
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