(57)【要約】  Ｎ-アシルペプチド誘導体が記述される。Ｎ-アシルペプチド誘導体を含む組成物は、腫瘍または癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または対象の他の組織もしくは系と関連のある症状、障害、疾患、兆候または症候群を軽減または改善するために、局所または全身投与として治療上有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡＢ−（ＡＡＡ）ｎ−ＡＡＣ−Ｒ２
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、１９個までの炭素原子を有するアシル基であり；
ＡＡＢは、アミノ末端のアミノ酸残基であり；
（ＡＡＡ）ｎは、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、アミノ酸残基の各々は、任意のアミノ酸から独立して選択され；
ｎは３〜１８の整数であり；
ＡＡＣは、カルボキシル末端のアミノ酸残基であり；
Ｒ２は、ＯＲ３、ＮＨＲ４またはＮＨＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、Ｈ、１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
Ｒ４またはＲ５は、独立してＨ、ＯＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル、アリールあるいはアシル基であり；
ＡＡＢ、ＡＡＡおよびＡＡＣの各々の側鎖は、所望により、かつ独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニルおよびインドリルから成る群から選択されるさらなる官能基を有する；および、該さらなる官能基のＨまたはＯＨは、所望によりＮＨ２、１９個までの炭素原子を有するアシル、アルキル、アラルキルあるいはアリール基によって置換されていてもよい］
を有するペプチド誘導体、あるいはその異性体、遊離の酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジドまたはエステル。
【請求項２】
アミド形態として存在する、請求項１記載のペプチド誘導体。
【請求項３】
ｎ＝３であり、
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＰｒ、およびＮ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ（各々配列番号：２８−６９）からなる群から選択されるＮ−アシルペンタペプチド誘導体である、請求項１記載のペプチド誘導体。
【請求項４】
ｎ＝１３であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１０３−１２３）からなる群から選択されるＮ−アシルペンタデカペプチド誘導体である、請求項１記載のペプチド誘導体。
【請求項５】
ｎ＝１４であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２（各々配列番号：１２４−１４６）からなる群から選択されるＮ−アシルヘキサデカペプチド誘導体である、請求項１記載のペプチド誘導体。
【請求項６】
ｎ＝１７であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、およびＮ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１４７−１５３、）である、Ｎ−アシルノナデカペプチド誘導体である、請求項１記載のペプチド誘導体。
【請求項７】
ｎ＝１８であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＡｃ、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＰｒ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＢｚ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１５４−１７４）からなる群から選択されるＮ−アシルエイコサペプチド誘導体である、請求項１記載のペプチド誘導体。
【請求項８】
医薬上または美容上許容し得る担体および治療上有効量の下記一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡＢ−（ＡＡＡ）ｎ−ＡＡＣ−Ｒ２
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、１９個までの炭素原子を有するアシル基であり；
ＡＡＢは、アミノ末端アミノ酸残基であり；
（ＡＡＡ）ｎは、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、該アミノ酸残基の各々は、任意のアミノ酸から独立して選択される；
ｎは、１−１８の整数であり；
ＡＡＣは、カルボキシル末端のアミノ酸残基であり；
Ｒ２はＯＲ３、ＮＨＲ４またはＮＨＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、Ｈ、１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
Ｒ４またはＲ５は、独立してＨ、ＯＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル、アリールあるいはアシル基であり；
ＡＡＢ、ＡＡＡおよびＡＡＣの各々の側鎖は、所望により、かつ独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニルおよびインドリルから成る群から選択されるさらなる官能基を有し；および、該さらなる官能基のＨまたはＯＨは、所望によりＮＨ２、１９個までの炭素原子を有するアシル、アルキル、アラルキルまたはアリール基によって置換されていてもよい］
あるいはその異性体、遊離酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジドまたはエステルを含む、哺乳動物に局所または全身投与するための組成物。
【請求項９】
ペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃおよびＮ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨからなる群から選択される、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
ペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２（各々配列番号：７、８、９、１０、１１、１２、１３、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、７０、７１、７２、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１４５、および１４６）からなる群から選択される、請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
ペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２（各々配列番号：９、１０、３０、３１、４９、５０、５１、５２、７２、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１４５、および１４６）からなる群から選択される、請求項８記載の組成物。
【請求項１２】
ペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（配列番号：９）、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（配列番号：３０）、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ（配列番号：４９）、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ（配列番号：５０）、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（配列番号：７２）、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ（配列番号：１２４）、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−Ｏｅｔ（配列番号：１２５）、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１２６）およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１４５）、Ｎ−Ｐｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５８）、Ｎ−Ｂｚ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：６５）、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１０５）およびＮ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１４９）からなる群から選択される、請求項８記載の組成物。
【請求項１３】
ペプチド誘導体が、ｎ＝１であり、
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、およびＮ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨからなる群から選択されるＮ−アシルトリペプチド誘導体である、請求項８記載の組成物。
【請求項１４】
ペプチド誘導体が、ｎ＝２であり、
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ（各々配列番号：７−２７）からなる群から選択されるＮ−アシルテトラペプチド誘導体である、請求項８記載の組成物。
【請求項１５】
ペプチド誘導体が、ｎ＝３であり、
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＰｒ、およびＮ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ（各々配列番号：２８−６９）からなる群から選択されるＮ−アシルペンタペプチド誘導体である、請求項８記載の組成物。
【請求項１６】
ペプチド誘導体が、ｎ＝４であり、
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨ２、およびＮ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨＰｒ（各々配列番号：７０−１０２）からなる群から選択されるＮ−アシルヘキサペプチド誘導体である、請求項８記載の組成物。
【請求項１７】
ペプチド誘導体が、ｎ＝１３であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１０３−１２３）からなる群から選択されるＮ−アシルペンタデカペプチド誘導体である、請求項８記載の組成物。
【請求項１８】
ペプチド誘導体が、ｎ＝１４であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２（各々配列番号：１２４−１４６）からなる群から選択されるＮ−アシルヘキサデカペプチド誘導体である、請求項８記載の組成物。
【請求項１９】
ペプチド誘導体が、ｎ＝１７であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、およびＮ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１４７−１５３）からなる群から選択されるＮ−アシルノナデカペプチド誘導体である、請求項８記載の組成物。
【請求項２０】
ペプチド誘導体が、ｎ＝１８であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＡｃ、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＰｒ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＢｚ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１５４−１７４）からなる群から選択されるＮ−アシルエイコサペプチド誘導体である、請求項８記載の組成物。
【請求項２１】
対象に、医薬上または美容上許容し得る担体および治療上有効量の以下の一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡＢ−（ＡＡＡ）ｎ−ＡＡＣ−Ｒ２
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、１９個までの炭素原子を有するアシル基であり；
ＡＡＢは、アミノ末端アミノ酸残基であり；
（ＡＡＡ）ｎは、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、アミノ酸残基の各々は、任意のアミノ酸から独立して選択され；
ｎは１−１８の整数であり；
ＡＡＣは、カルボキシル末端のアミノ酸残基であり；
Ｒ２は、ＯＲ３、ＮＨＲ４またはＮＨＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、Ｈ、１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
Ｒ４またはＲ５は独立してＨ、ＯＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル、アリールあるいはアシル基であり；
ＡＡＢ、ＡＡＡおよびＡＡＣの各々の側鎖は、所望により、かつ独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニルおよびインドリルから成る群から選択されるさらなる官能基を有し；および、該さらなる官能基のＨまたはＯＨは、所望によりＮＨ２、１９個までの炭素原子を有するアシル、アルキル、アラルキルあるいはアリール基によって置換されていてもよい］
を有するペプチド誘導体、あるいはその異性体、遊離の酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジドまたはエステルを含む組成物を、全身的または局所的に投与することを含む、腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または対象の他の組織もしくは系と関連のある障害、疾患、症状または症候群を治療するための方法。
【請求項２２】
免疫障害、腫瘍または癌が、エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、全身性硬化症、グレーブス疾患、アジソン疾患、肝硬変、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、乾癬、炎症、皮膚炎、湿疹、乾癬、皮膚病、関節痛、関節炎、１型糖尿病、炎症性腸疾患、食品アレルギー性反応、腎炎、脈管炎、白斑、多発性硬化症、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、光線角化症、副腎癌、基底細胞癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、喉頭癌、白血病、肺癌、肝臓癌、黒色腫、多発性骨髄腫、中皮腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、直腸癌、胃癌、扁平上皮細胞癌、甲状腺癌、精巣癌、甲状腺癌、および子宮癌からなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
神経、血管または筋骨格障害が、神経過敏、高血圧、認知症、アルツハイマー病、手根管症候群、脳炎、頭痛、片頭痛、髄膜炎、神経痛、末梢神経障害、坐骨神経痛、帯状疱疹、三叉神経痛、パーキンソン病、健忘、ベル麻痺、癲癇、多発性硬化症、皮膚炎、皮膚病、薬疹、炎症、湿疹、紅斑、エリテマトーデス、菌状息肉腫、光線アレルギー、光線過敏症、バラ色粃糖疹、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、硬化症、毛細管拡張症、蕁麻疹、骨粗鬆症、骨関節症、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、滑液嚢炎、腱炎、痛風、疼痛；頚部、肩、肘、手首、下背、腰、膝および足首の炎症および関節炎からなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
皮膚障害が、角質化障害；加齢に関連する皮膚の変化；乾燥皮膚;皮膚、爪および髪の乾燥または弛み；乾皮症；魚鱗癬；角質化；角化症；ニキビ；酒さ；シミのある皮膚（blemished skin）；フケ；不均一な皮膚の色調；不均一で荒れた皮膚表面；異常な皮膚質感および毛穴；フレーク状および赤味からなる群から選択される皮膚障害、または細かい皺；皺；雀斑；シミ；セルライト；弾性繊維症；色素斑；斑状皮膚；光老化および光障害；妊娠線；皮膚、爪および髪の菲薄化；疣贅；皺；皮膚成分の分解、合成不全または修復不全；コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカンおよびエラスチンの異常または減退した合成、ならびに真皮内のかかる成分の減退したレベル；皮膚、爪および髪の弾力性、弾性および反発性の喪失または減少；弛み；皮膚、爪および髪の潤滑性および艶の欠如；爪および髪の脆弱性および割れ；皮膚の黄ばみからなる群から選択される皮膚障害を改善するか、これら皮膚障害に皮膚の柔軟性、潤滑性、若々しさ、バランス、視覚的透明感を付与するための；ならびに、光沢の無い老齢化して見える皮膚、爪および髪に、均一な色調および明るさ、皮膚の充満感および膨らみを付与するための；および腋の下の発汗の減少または防止するための、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
他の組織または系の障害が、振戦または震え、眼の視覚障害、音声機能不全、歯茎および歯周病、難聴、性機能障害、胸および陰茎の所望の増大；体重または食欲を制御、減少または減退すること；および身体強度を増加すること、からなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
ペプチド誘導体が、ｎ＝１であり、
Ｎ−アシルトリペプチド誘導体からなる群から選択される：Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、およびＮ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
ペプチド誘導体が、ｎ＝２であり、
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ（各々配列番号：７−２７）からなる群から選択されるＮ−アシルテトラペプチド誘導体である、請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
ペプチド誘導体が、ｎ＝３であり、
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、およびＮ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＰｒ、およびＮ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ（各々配列番号：２８−６９）からなる群から選択されるＮ−アシルペンタペプチド誘導体である、請求項２１記載の方法。
【請求項２９】
ペプチド誘導体が、ｎ＝４であり、
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨ２、およびＮ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨＰｒ（各々配列番号：７０−１０２）からなる群から選択されるＮ−アシルヘキサペプチド誘導体である、請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
ペプチド誘導体が、ｎ＝１３であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１０３−１２３）からなる群から選択されるＮ−アシルペンタデカペプチド誘導体である、請求項２１記載の方法。
【請求項３１】
ペプチド誘導体が、ｎ＝１４であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２（各々配列番号：１２４−１４６）からなる群から選択されるＮ−アシルヘキサデカペプチド誘導体である、請求項２１記載の方法。
【請求項３２】
ペプチド誘導体が、ｎ＝１７であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、およびＮ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１４７−１５３）からなる群から選択されるＮ−アシルノナデカペプチド誘導体である、請求項２１記載の方法。
【請求項３３】
ペプチド誘導体が、ｎ＝１８であり、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＡｃ、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＰｒ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＢｚ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１５４−１７４）からなる群から選択されるＮ−アシルエイコサペプチド誘導体である、請求項２１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載の実施形態は、腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または他の組織もしくは系と関連のある疾患、兆候または症候群を軽減または改善するために、哺乳動物に全身または局所投与するための、新規化合物、組成物、ならびにＮ−アシルペプチド誘導体を含む該組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｏｊａらによる神経化学および分子神経生物学（３版）ハンドブック「神経系におけるアミノ酸およびペプチド」(Springer Science 2007, page 401-411)において、Ｒｅｉｃｈｅｌｔは、「低分子量ペプチド」において内因性ペプチドを記述している。これらのペプチドは、サルの脳から単離されたＧｌｕ−Ａｌａ−ＧｌｙおよびＧｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ；ウシの脳から単離されたＧｌｕ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ（配列番号：１）であり；Ｎ−アセチル（Ｎ−Ａｃ）またはＮ−ピログルタミル（Ｎ−ＰｙｒｏＥ）ペプチド、例えばＮ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ、Ｎ−ＰｙｒｏＥ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、Ｎ−ＰｙｒｏＥ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（配列番号：２）は、体内でシグナル分子として作用する天然の低分子ペプチドである。しかし、本発明のＮ−アシルペプチド誘導体に関する記述や報告はない。
【０００３】
Ｔｕｓｚｙｎｓｋｉらによる出版物［Experimental and Molecular Pathology:91, 608-613, 2011］では、２次元高速液体電気泳動法(2D-HPLE、米国7,326,326)が、乳癌の様々な段階に関連した血清バイオマーカーを同定するために使用された。この技術に基づいて、ＧＡＳＰ−１の特異的断片またはペプチドが、乳癌の初期段階の対象の血清中で見いだされたが、正常な対象の血清中には存在しなかった。これら断片またはペプチドのうちの１つは、ペプチドの片側末端部に各々遊離アミノ基および遊離カルボキシル基を含む１５個のアミノ酸残基を含有するペンタデカペプチドとして同定され、Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ（ＧＡＳＰ-１、１５頁、配列番号：３）と確認された。７／１９／１２に公開された“乳癌の初期および他段階と関連のある血清マーカー”なる表題のＣｈａｎｇらの米国特許出願第１３／３８４，０１４号において、上記のペンタデカペプチドに加えて、該ペプチドの両端部に遊離アミノ基および遊離カルボキシル基を含む１６個のアミノ酸残基を含有するヘキサデカペプチドを確認し、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ（ＧＡＳＰ−１、１６頁、配列番号：４）として確認されたことが記述されている。また、ＧＡＳＰ−１は、脳腫瘍、肺癌、肝臓癌またはトリプルネガティブ型の乳癌を有する患者の血清中で高度に発現していることも報告されている。しかし、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体についての記述や報告はない。
【０００４】
Ｚｈｏｕらによる「トロンボスポンジン１に対する腫瘍細胞結合タンパク質であるアンジオシジンのクローニングおよび特徴付け」なる表題の文献(J. Cellular Biochemistry 92:125-146、2004)では、トロンボスポンジン１分子の配列または一部であるヘキサペプチド、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ（配列番号：５）は、腫瘍細胞接着ドメインとして機能し、アンジオシジンに結合することを示した。トロンボスポンジン１は、体内のマトリックス糖タンパク質であり、腫瘍進行の機構に関与している。しかし、本発明のＮ−アシルペプチド誘導体に関する記述や報告はない。
【０００５】
Ｓａｂｈｅｒｗａｌらによる「インテグリンα２β１が、新規腫瘍関連タンパク質であるアンジオシジンの抗血管新生および抗腫瘍活性を媒介する」なる表題の文献（Experimental Cell Research 312:2443-2453, 2006）においては、エイコサペプチド、２０個のアミノ酸残基であるＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ（配列番号：６）を含有するペプチドは、アンジオシジンタンパク質（アミノ酸配列において番号８７〜１０６）の配列または一部であって、アンジオシジンの抗腫瘍活性を媒介することが見出された。このアンジオシジンタンパク質は、１９９３年に初めて肺癌から単離され、その後細菌中で完全長ｃＤＮＡに基づいてクローニングされた。この組換えタンパク質を、アンジオシジンという。しかし、本発明のＮ−アシルペプチド誘導体についての記述や報告はない。
【発明の概要】
【発明の効果】
【０００６】
（発明の簡単な説明）
本発明において、新規のＮ-アシルペプチド誘導体、およびこのＮ−アシルペプチド誘導体を含む組成物は、全身または局所投与として、対象における腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または他の組織もしくは系と関連のある症状、障害、疾患、兆候または症候群を軽減または改善するために治療上有効であることが判った。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
一般的な一局面において、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡＢ−（ＡＡＡ）ｎ−ＡＡＣ−Ｒ２
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、１９個までの炭素原子を持っているアシル基であり；
ＡＡＢは、アミノ末端のアミノ酸残基であり；
（ＡＡＡ）ｎは、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、アミノ酸残基の各々は、任意のアミノ酸から独立して選択され；
ｎは、３〜１８の整数である；
ＡＡＣは、Ｃ末端のアミノ酸残基であり；
Ｒ２は、ＯＲ３、ＮＨＲ４またはＮＨＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、Ｈ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはアリール基である；
Ｒ４またはＲ５は、独立してＨ、ＯＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル、アリールまたはアシル基であり；
ＡＡＢ、ＡＡＡおよびＡＡＣの各側鎖は、所望により、かつ独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニルおよびインドリルから成る群から選択されるさらなる官能基を有してもよく；および該さらなる官能基のＨまたはＯＨは、所望によりＮＨ２、１９個までの炭素原子を有するアシル、アルキル、アラルキルまたはアリール基によって置換されていてもよい］
を有するペプチド誘導体、あるいはその異性体、遊離の酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジドまたはエステルに関する。典型的なアシル基は、アセチル（Ａｃ）、プロパノイル（Ｐｒ）およびベンゾイル（Ｂｚ）を包含するが、これらに限定するものではない。カルボキシル末端のアミノ酸残基に結合される典型的な基は、ＯＨ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＯＨおよびＮＨＮＨ２を包含するが、これらに限定するものではない。好ましくは、ｎは３〜４、１３〜１４および１７〜１８から選ばれた整数である。
【０００８】
本発明の別の一般的な局面は、哺乳動物への局所または全身投与のための組成物に関し、これは医薬上または美容上許容し得る担体および治療上有効量の上記一般式（Ｉ）を有するペプチド誘導体（ｎが１〜１８の整数であることを除いては）を含む。好ましくは、ｎは、１〜４、１３〜１４および１７〜１８から選択された整数である。
【０００９】
また別の態様において、本発明の実施形態は、本発明の実施形態の組成物を対象に全身または局所投与することを含む、対象における腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または他の組織もしくは系と関連のある障害、疾患、症状または症候群を治療するための方法に関する。
【００１０】
他の局面において、発明の特徴および利点は、本発明の詳細な説明およびその好ましい実施形態ならびに添付の請求項を含めた以下の開示から明らかであろう。
【発明の好ましい実施形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
様々な刊行物、文献および特許が、従来技術および明細書全体を通して引用および記載されている；このような文献の各々は、その全てを引用により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる書類、行為、材料、装置、文献などに関する議論は、本発明の内容を示すことを目的とする。かかる議論は、任意または全てのこれら事項が、開示または請求されるあらゆる発明の先行技術の一部分を形成するということを認めるものではない。
【００１２】
別途規定がなされなければ、明細書に使用される技術および科学用語は全て、当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。あるいは、本明細書に使用される特定の単語は、明細書に記載したとおりの意味を有する。あたかも全て明細書に記述されているかのように、本明細書に引用された特許公報および出版物は全て、参照により組み込まれる。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形の冠詞は、その内容が明白に別のものを示すのでなければ、複数形のものを含んでいることに留意されたい。
【００１３】
一般的知識、特定の知識、科学用語および医学用語は、インターネットや化学、生化学、薬化学、薬物学、皮膚科学および一般医薬の教科書から容易に見出すことができる。後記は、幾つかの例示である：Robert K. Murrayら著；"Harper's Illustrated Biochemistry" 26th edn. Vol. I-II, McGraw Hill、2003。Laurence L. Bruntonら著；"Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edn McGraw Hill Medical, 2011. Klaus Wolffら著；"Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine" 7th edn. Vol. I-II, McGraw Hill Medical, New York、2008。Tony Burnsら著；"Rook’s Textbook of Dermatology" 8th edn. Vol. I-IV、Wiley-Blackwell、2010。 Anthony S. Fauciら著；"Harrison’s Principles of Internal Medicine" 17th edn., McGraw Hill Medical, New York, 2008.
【００１４】
アミノ酸は、１つの炭素原子以外の任意の炭素原子で結合した１またはそれ以上のアルカリ性の基、例えばアミノ、グアニジノ、イミノ、あるいはヒドラジン基を有する有機酸である。「グリシン」などの化合物または３文字「Ｇｌｙ」もしくは１文字「Ｇ」などの省略文字により表わされる２０の一般的なアミノ酸がある。本明細書においては、１文字および３文字表記の双方が使用される。グリシン以外のすべての他の一般的なアミノ酸は、立体異性体（つまり、エナンチオマー、ＤまたはＬ形態）を有する。殆どの天然ペプチドおよびタンパク質中のアミノ酸は、全てＬ型で存在する。いくつかのＤ型アミノ酸は、微生物によって生産されるか、または抗生物質中に存在しており、抑制作用または拮抗作用を有している。例えば、Ｄ−アラニン、Ｄ−アスパラギン酸およびＤ−グルタミン酸は、細菌の細胞壁に存在しており、またＤ−グルタミン酸、Ｄ−アスパラギン酸およびＤ−フェニルアラニンは抗生物質のバシトラシン中に存在している。非一般的アミノ酸とは、一般的なアミノ酸ではないアミノ酸である。非一般的アミノ酸の例には、β−アラニンおよびタウリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。非一般的アミノ酸は、ＤまたはＬの形態として存在することができる。
【００１５】
２０種の一般的なアミノ酸に使用される１文字および３文字記号は、以下の通りである：アラニン（Ａ、Ａｌａ）、アルギニン（Ｒ、Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）、アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）、システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）、グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉ、Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）、リシン（Ｋ、Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）、セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）、チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）およびバリン（Ｖ、Ｖａｌ）。
【００１６】
非一般的アミノ酸に使用される文字記号は、以下のとおりである：β−アラニン（ｂＡｌａ）、４−アミノ安息香酸（Ａｂｚ）、２−アミノブタン酸（Ａｂｕ）、４−アミノブタン酸（４Ａｂｕ）、２−アミノイソブタン酸（Ａｉｂ）、５−アミノレブリン酸（Ａｌｌ）、アリイン（Ａｌｉ）、２−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、３−アミノアジピン酸（ｂＡａｄ）、アミノピメリン酸（Ａｐａ）；３−アミノチロシン（Ａｔｙｒ）、カナバニン（Ｃａｖ）、カナリン（Ｃａｎ）、シリアチン（Ｃｉｌ）、システイン酸（Ｃｙａ）、システインスルフィン酸（Ｃｓａ）、シトルリン（Ｃｉｔ）；クレアチン（Ｃｒｅ）、クレアチニン（Ｃｒｎ）；２，３−ジアミノコハク酸（Ｄｓａ）；２，４−ジアミノブタン酸（Ｄｂｕ）；２，３−ジアミノプロパン酸（Ｄｐｒ）；３，４−ジヒドロキシフェニル−アラニン（Ｄｏｐａ）；３，５−ジヨードチロシン（Ｄｔｙｒ）；ホモアルギニン（Ｈａｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅｒ）、ホモシステイン（Ｈｃｙｓ）、ホモシトルリン（Ｈｃｉｔ）、ヒドロキシリシン（Ｈｙｌ）；３−ヒドロキシプロリン（３Ｈｙｐ）；４−ヒドロキシプロリン（４Ｈｙｐ）；２−ヒドロキシ−４−アミノブタン酸（ハーバ）；３−ヒドロキシ−４−アミノブタン酸（Ｈｙｂａ）；４−ヒドロキシオルニチン（Ｈｏｒｎ）；４−ヒドロキシアスパラギン酸（Ｈａｓｐ）；４−ヒドロキシフェニル−グリシン（Ｈｐｇ）；３−ヨードチロシン（Ｉｔｙｒ）、ランチオニン（Ｌａｎ）、β−リシン（βＬｙｓ）；α−メチルアラニン（Ｍａｌａ）；β−メチルアスパラギン酸（Ｍａｓ）、４−メチルプロリン（Ｍｐｒｏ）；２−メチルセリン（Ｍｓｅｒ）；Ｎ−メチルヒスチジン（Ｍｈｉｓ）；オルニチン（オルニチン）；フェニルグリシン（ＢまたはＰｇｌｙ）；３−フェニルセリン（Ｐｓｅｒ）；サルコシン（Ｓａｒ）；Ｓ−アリル−システイン（Ｓａｃ）；テアニン（Ｔｈｅ）；チロキシン（Ｔｈｙ）；３，５，３’−トリヨードサイロニン（Ｔｔｈ）；またタウリン（Ｔａｕ）。
【００１７】
使用することができる単語および略語は以下のとおりである：アセチル（Ａｃ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；ベンジル（Ｂｚｌ）；ジフェニルメチル（Ｄｐｍ）；ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）；ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）；ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）；ｔ−ブチル（ｔＢｕ）；エチルエステル（ＯＥｔ）；ホルミル（Ｆｏｒ）；ヘキシルエステル（ＯＨｅｘ）；メチルエステル（ＯＭｅ）；プロパノイル（Ｐｒ）；ピログルタミル（Ｐｙｒｏ）；フェニルアセチル（ＰｈＡｃ）；またトリチル（Ｔｒｔ）。
【００１８】
ペプチド結合Ｃ（＝Ｏ）ＮＨは、１つのアミノ酸上のカルボキシル基が脱水合成反応で別のアミノ酸のアミノ基と反応する時に、２つのアミノ酸分子間で形成された共有結合である。トリペプチドは、３つのアミノ酸残基を含有するペプチドである。理論上、約８，０００の様々なトリペプチドは、２０の共通のアミノ酸から形成することができ、３００，０００を超える様々なトリペプチドは、一般的および一般的でないアミノ酸の両方から形成できる。テトラペプチドは、４つのアミノ酸残基を含有するペプチドである。ペンタペプチドは、５つのアミノ酸残基を含有するペプチドである。ヘキサペプチドは、６つのアミノ酸残基を含有するペプチドである。ペンタデカペプチドは、１５個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。ヘキサデカペプチドは、１６個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。ノナデカペプチドは、１９個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。エイコサペプチドは、２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。ペプチドは、置換などによってさらに改変されてもよい。各ペプチドは、異なる化学的かつ物理的特性を有し得て、また様々な生物学的かつ薬理作用を有し得る。
【００１９】
特定の基が「置換されている」場合、その基には、置換基の一覧から独立して選択される１またはそれ以上の置換基、好ましくは１〜５つの置換基、より好ましくは１〜３つの置換基、最も好ましくは１〜２つの置換基を有し得る。
【００２０】
ペプチド中の置換基またはアミノ酸残基に関して、該用語「独立して」とは、２以上の該置換基あるいは該アミノ酸残基が存在し得る場合に、かかる置換基あるいはアミノ酸残基が、互いに同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００２１】
本明細書で使用されるような用語「対象」とは、本発明の実施形態に従って化合物あるいは局所製剤が投与されるあらゆる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書に使用されるような用語「哺乳動物」とは、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなど、より好ましくはヒトを含むが、これらに限定するものではない。
【００２２】
一実施形態において、「治療」または「治療すること」とは、疾患、障害またはそれらの少なくとも１つの識別し得る症候の緩和、予防または回復を意味する。別の実施形態において、「治療」または「治療すること」とは、治療される疾患または障害に関連のある少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの緩和、予防または回復をいい、該哺乳動物において必ずしも識別可能である必要はない。また別の実施形態において、「治療」または「治療すること」とは、身体的（例えば、識別可能な症候の安定化）、生理的（例えば、身体パラメータの安定化）または双方のいずれかにて、疾患または障害の進行を阻害または遅延させることをいう。さらに別の実施形態において、「治療」または「治療すること」とは、疾患または障害の発症を遅延させることをいう。
【００２３】
特定の実施形態において、目的とする化合物は、予防的手段として投与される。本明細書に使用されるような、「予防」あるいは「予防すること」とは、所定の疾患または障害に罹患する危険の減少をいう。
【００２４】
本明細書で使用されるように、本発明の実施態様の化合物の「治療上有効量」とは、研究者、獣医、医師あるいは他の臨床医が目指す組織系統、動物あるいはヒトにおける生物学的応答または医薬的反応（例えば、治療される疾患または障害に関する症候の緩和を包含する）を誘起する化合物の量を意味する。
【００２５】
本発明において使用される化合物の治療上有効量が、例えば、特定の対象（例えば、年齢、食事、健康など）、重症度および合併症ならびに治療または予防される症候または障害のタイプ、使用される製剤などのファクターに応じて変わる場合があるということは、当業者は認識するであろう。
【００２６】
本発明の一実施態様は、以下の一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡＢ−（ＡＡＡ）ｎ−ＡＡＣ−Ｒ２
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、１９個までの炭素原子を有するアシル基であり；
ＡＡＢは、アミノ末端のアミノ酸残基であり；
（ＡＡＡ）ｎは、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、このアミノ酸残基の各々は、任意のアミノ酸から独立して選択され；
ｎは、３〜１８からの整数であり；
ＡＡＣは、カルボキシ末端のアミノ酸残基であり；
Ｒ２は、ＯＲ３、ＮＨＲ４またはＮＨＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、Ｈ、１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
Ｒ４またはＲ５は、独立してＨ、ＯＨ、または１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル、アリールあるいはアシル基である；
ＡＡＢ、ＡＡＡおよびＡＡＣの各々の側鎖は、所望により、かつ独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニルおよびインドリルから成る群から選択されるさらなる官能基を有する；および
該さらなる官能基のＨまたはＯＨは、所望によりＮＨ２、あるいは１９個までの炭素原子を有するアシル、アルキル、アラルキルまたはアリール基によって置換されていてもよい］
を有するペプチド誘導体、あるいはその異性体、遊離酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジドまたはエステルに関する。典型的なアシル基は、アセチル（Ａｃ）、プロパノイル（Ｐｒ）、およびベンゾイル（Ｂｚ）を包含するが、これに限定するものではない。カルボキシ末端のアミノ酸残基に結合した典型的な基は、ＯＨ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＯＨおよびＮＨＮＨ２を包含するが、これに限定するものではない。好ましくは、ｎは、３〜４、１３〜１４および１７〜１８から選択される整数である。
【００２７】
別の態様において、本発明の実施形態は、哺乳動物に局所または全身投与するための、医薬上または美容上許容し得る担体および治療上有効量の以下の一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡＢ−（ＡＡＡ）ｎ−ＡＡＣ−Ｒ２
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、１９個までの炭素原子を有するアシル基であり；
ＡＡＢは、アミノ末端のアミノ酸残基であり；
（ＡＡＡ）ｎは、ｎ個のアミノ酸残基を有するペプチドであり、アミノ酸残基の各々は、任意のアミノ酸から独立して選択され；
ｎは、１〜１８からの整数であり；
ＡＡＣは、カルボキシ末端のアミノ酸残基であり；
Ｒ２は、ＯＲ３、ＮＨＲ４またはＮＨＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、Ｈあるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
Ｒ４またはＲ５は、独立してＨ、ＯＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル、アリールまたはアシル基であり；
ＡＡＢ、ＡＡＡおよびＡＡＣの各々の側鎖は、所望により、かつ独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニルおよびインドリルから成る群から選択されるさらなる官能基を有する；および
該さらなる官能基のＨまたはＯＨは、所望によりＮＨ２、あるいは１９個までの炭素原子を有するアシル、アルキル、アラルキルまたはアリール基によって置換されていてもよい］
を有するペプチド誘導体、あるいはその異性体、遊離の酸、塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドロキシルアミド、ヒドラジドまたはエステルを含む組成物に関する。好ましくは、ｎは、１〜４、１３〜１４および１７〜１８から選択される整数である。
【００２８】
式（Ｉ）に基づいて、本発明において使用できる実例的なＮ−アシルペプチド誘導体は、後記のものを包含するが、これらに限定するものではない：
【００２９】
代表的なＮ−アシルトリペプチド誘導体（ｎ＝１）は、次のものを包含するが、これらに限定されるものではない：
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、およびＮ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ。
【００３０】
好ましいＮ−アシルトリペプチド誘導体は、次のものである：
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、およびＮ−Ｂｚ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２。
【００３１】
より好ましいＮ−アシルトリペプチド誘導体は、次のものである：
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、およびＮ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２。
【００３２】
代表的なＮ−アシルテトラペプチド誘導体（ｎ＝２）は、次のものを包含するが、これらに限定するものではない：Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ（各々配列番号：７−配列番号：２７）。
【００３３】
代表的なＮ−アシルペンタペプチド誘導体（ｎ＝３）は、次のものを包含するが、これらに限定するものではない：
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＰｒ、およびＮ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ（各々配列番号：２８−６９）。
【００３４】
好ましいＮ−アシルペンタペプチド誘導体は、次のものである：
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、およびＮ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＢｚ（各々配列番号：２８−３０、３５−３７、４９−５２、５５−５９、および６３−６６）。
【００３５】
より好ましいＮ−アシルペンタペプチド誘導体は、次のものである：
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、およびＮ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２（各々配列番号：３０、３７、４９、５０、５１、５２、５６、５７、５８、５９、６３、６４、および６５）。
【００３６】
代表的なＮ−アシルヘキサペプチド誘導体（ｎ＝４）は、次のものを包含するがこれらに限定するものではない：
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨ２、およびＮ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨＮＨＰｒ（各々配列番号：７０−１０２）。
【００３７】
代表的なＮ−アシルペンタデカペプチド誘導体（ｎ＝１３）は、次のものを包含するが、これらに限定されるものではない：
Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１０３−配列番号：１２３）。
【００３８】
代表的なＮ−アシルヘキサデカペプチド誘導体（ｎ＝１４）は、次のものを包含するが、これらに限定されるものではない：
Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＢｚ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２（各々配列番号：１２４−配列番号：１４６）（ここで、「Ｂ」は「Ｐｇｌｙ」を表す）。
【００３９】
好ましいＮ−アシルヘキサデカペプチド誘導体は、次のものである：
Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＰｒ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＢｚ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２（各々配列番号：１２４、１２５、１２６、１２７、１３１、１３２、１３３、１３４、１３８、１３９、１４０、１４１、１４５、および１４６）。
【００４０】
代表的なＮ−アシルノナデカペプチド誘導体（ｎ＝１７）は、次のものを包含するが、これらに限定されるものではない：
Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、およびＮ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１４７−配列番号：１５３）。
【００４１】
代表的なＮ−アシルエイコサペプチド誘導体（ｎ＝１８）は、次のものを包含するが、これらに限定されるものではない：
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＡｃ、
Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＰｒ、
Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＨ、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＯＥｔ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＢｚ、
Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＮＨＢｚ、およびＮ−Ｂｚ−（ＦＣＴＧＩＲＶＡＨＬＡＬＫＨＲＱＧＫＮＨ）−ＮＨＯＨ（各々配列番号：１５４−配列番号：１７４）。
【００４２】
本発明の好ましいＮ-アシルペプチド誘導体は、後記からなる群から選択される：
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２（各々配列番号：７、８、９、１０、１１、１２、１３、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、７０、７１、７２、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１４５、および１４６）。
【００４３】
本発明のさらに好ましいＮ-アシルペプチド誘導体は、後記からなる群から選択される：
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨＮＨ２（各々配列番号：９、１０、３０、３１、４９、５０、５１、５２、７２、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１４５、および１４６）。
【００４４】
本発明の最も好ましいＮ-アシルペプチド誘導体は、後記からなる群から選択される：
Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２およびＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２（各々配列番号：９、３０、４９、５０、５１、７２、１２４、１２５、１２６、および１４５）。
【００４５】
本発明の実施形態に関するＮ-アシルペプチド誘導体を、本明細書の開示に従って、当業者には既知の任意の方法により作成できる。
【００４６】
ペプチドの化学的および物理的特性、生物学的機能および治療効果は、専らアミノ酸残基の性質および配列に依拠し、異なるアミノ酸残基または異なるアミノ酸配列は、完全に異なるペプチドを提供する。化学的および物理的特性に加えて、ペプチドの生物学機能および治療効果もまた、かかるペプチドの官能基が置換によって改変されると変化する。殆どの場合において、本発明のＮ−アシルペプチド誘導体は、非改変ペプチドと比較して、様々かつ多くの改善された化学的および物理的特性、生物学的機能および治療効果を有する。
【００４７】
ペプチドは、通常、同じ分子内で正および負の電荷を有する両性物質である。ペプチドは、通常、透過バリアとして作用する扱い難い角質層のために、局所適用にて皮膚を通過することができない。一般的には、イオン物質または８００ダルトン以上のあらゆる物質は、インタクトな皮膚を容易に通過できない。本発明のＮ-アシルペプチド誘導体は、アルカリ性の基、例えば、アシル化により改変されたアミノ基を有しており、このため、それらはもはや両性の性質ではないため、局所または全身投与により、薬理作用のために標的組織または部位へ浸透および／または分布させるために体内に吸収し、利用され易い。
【００４８】
本発明の別の一般的な局面は、腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または対象の他の組織もしくは系と関連のある疾患、症状または症候を治療または予防する方法に関する。本方法は、治療上有効量の本発明の実施形態に関するＮ-アシルペプチド誘導体および医薬上または美容上許容し得る担体を含む組成物を対象に局所または全身投与することを含む。
【００４９】
本発明の組成物により治療できる（Ａ）腫瘍および癌、（Ｂ）免疫系、（Ｃ）神経系、（Ｄ）血管系、（Ｅ）筋骨格系、（Ｆ）皮膚系、ならびに（Ｇ）他の組織または系と関連のある症状、障害、兆候および症候群を以下に記述する。
【００５０】
（Ａ）腫瘍および癌
癌とは、正常な制御を失ったことを理由とする非制御の細胞増殖であり、これにより、異常成長、分化の欠如、局所組織浸潤および頻繁な転移がおこる。腫瘍とは、良性または悪性であってもよい細胞または組織の異常な成長である。本発明の組成物を用いて治療できる腫瘍または癌は、下記を包含するが、これらに限定するものではない：光線角化症、副腎癌、基底細胞癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、喉頭癌、白血病、肺癌、肝臓癌、黒色腫、多発性骨髄腫、中皮腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、甲状腺癌、精巣癌、甲状腺癌および子宮癌。乳癌は、殆どが乳管または小葉中に乳腺細胞を含んでおり、局所的に浸入することが可能であり、リンパ節を介して血流へと広がり、その後肺、肝臓、骨、脳および皮膚へと拡散することが可能である。肺癌腫とは、咳嗽、胸部不快感あるいは痛み、および体重減少の症状を伴う肺癌の主要原因である。肝臓癌は、通常、肝硬変に至ることが多い肝細胞癌である。膵臓癌、原発性管癌は、体重低下、腹部の痛み、および黄疸に関する徴候を有する。脳腫瘍、例えば、神経膠腫、髄芽腫および脳室上衣細胞腫は、頭痛、苦痛、浮腫などの症状を有し得る。
【００５１】
腫瘍および癌の発症および成長は、腫瘍または癌は突然変異が原因であるとしても、異常な免疫系(deranged immune system)が理由である可能性がある。
【００５２】
（Ｂ）免疫系
臓器、例えば、肝臓、腎臓および甲状腺に酷似する免疫系は、宿主防御において重大な役割を果たす特殊な細胞から構成される。これらの細胞には、白血球および樹状細胞が含まれる。白血球は、顆粒球（６５％）；細胞質中の特異的な顆粒球、例えば好中球、好酸球および好塩基球；および無顆粒白血球；細胞質中の非特異的な顆粒球、例えば、リンパ球（２５〜３５％）および単球（５〜１０％））に分けられる。リンパ球は、Ｂリンパ球（抗体産生）およびＴリンパ球（外来物質および組織破壊）へ細分される。単球は、血液から組織まで移動して、マクロファージになり得る。樹状細胞は、骨髄から誘導され、リンパ球の活性化およびプライミングに重要である。
【００５３】
異常な免疫系は以下の障害を引き起こし得る：
（１）リウマチ性疾患、膠原病。これらの疾患には、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、血清反応陰性の脊椎関節炎（強直性脊椎炎）、シェーグレン症候群（乾性角結膜炎、口内乾燥症）、全身性硬化症、多発性筋炎および皮膚筋炎が挙げられるが、これらに限定するものではない。
（２）内分泌自己免疫疾患。この疾患には、Ｉ型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、例えばグレーブス病および橋本病(慢性甲状腺炎）およびアジソン病を含むが、これらに限定するものではない。
（３）肝臓病。この疾患には、自己免疫性肝炎、硬化性胆管炎、胆汁性肝硬変、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎および肝炎Ｃを含む）が挙げられるが、これらに限定するものではない。
（４）胃腸疾患。この疾患には、粘膜障害、萎縮性胃炎、悪性貧血、炎症性腸疾患および食物アレルギー反応が挙げられるが、これらに限定するものではない。
（５）免疫媒介性腎炎および脈管炎。これらの疾患には、糸球体腎炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発動脈炎およびクリオグレブリン血症が挙げられるが、これらに限定するものではない。
（６）免疫媒介性皮膚病。この疾患は、乾癬、白斑症、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡および落葉状天疱瘡が挙げられるが、これらに限定するものではない。
（７）神経系と眼の免疫性媒介性疾患。これらの疾患には、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、スティッフパーソン症候群、角膜炎、乾性角結膜炎、強膜炎、上鞏膜炎およびブドウ膜炎が挙げられるが、これらに限定するものではない。
（８）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）。ＨＩＶは、一本鎖ＲＮＡゲノムを有するレトロウイルス・ファミリーのメンバーである。そのようなＲＮＡゲノムは、酵素逆転写酵素をコードしており、ウイルスＲＮＡをＤＮＡへ転写して、ウイルスゲノムを宿主細胞ゲノムへ統合することができる。感染の初期段階に、このウイルスは、受容体としてメモリーＣＤ４Ｔリンパ球を標的とし、胃腸管および末梢リンパ節からのＣＤ４Ｔ細胞を枯渇させる。Ｂリンパ球、樹状細胞およびマクロファージ由来の免疫性もまた弱化される。ワクチンは、ＨＩＶ感染の制御という最大の希望を保持しているが、ＨＩＶ感染に対する効果的で、安価でかつ安全な免疫化のためには解決すべき多くの問題がある。困難な問題は以下の点にある：（ａ）血液感染性ウイルス粒子として細胞外形態にて、また感染した宿主細胞内で潜伏した細胞内形態にて、ウイルスが生存でき、細胞内かつ細胞間で伝播され得る点、（ｂ）ウイルスは宿主細胞でそのゲノムをコピーし、また生弱毒ウイルス・ワクチンは安全性の問題を提起する可能性がある点、（ｃ）ウイルスには多数の菌種があり、決まったウイルスの配列を用いるワクチンにとって問題となる非常に高い変異性を有しており、他の株には有効ではない可能性がある点、（ｄ）ＨＩＶ感染についての既存の小動物モデルは存在せず、人類以外の霊長類に対して行なわれる有効試験はかなりの費用がかかる点。
【００５４】
その他の異常な免疫系はまた、腫瘍および癌の成長および蔓延（転移）を包含し得る。
【００５５】
（Ｃ）神経系
神経系に関連する症状、障害、兆候および症候群には、記述したとおりのもの、または別のものであってもよい以下の症状または障害が挙げられるが、これに限定するものではない：（１）認知症およびアルツハイマー病：進行性の記憶喪失、大脳皮質の収縮および萎縮、神経細胞における神経原線維変化(tangles of fibers)、βアミロイド沈着、コリンアセチルトランスフェラーゼ酵素の減少；（２）手根管症候群：衰弱、痛み、疼き、痺れ、掌や指のヒリヒリ感；（３）脳炎：脳の炎症；（４）頭痛：片頭痛、神経を圧迫する血管の膨張もしくは血液供給を遮断する血管の収縮、炎症、顔、首または頭皮に対する筋収縮；（５）髄膜炎：脊髄液や髄膜の感染症；（６）神経痛：神経痛、末梢神経障害、坐骨神経痛、帯状疱疹、三叉神経痛；（７）パーキンソン病：四肢の震戦、筋硬直；（８）健忘：記憶の喪失と新規の記憶形成不能；および（９）その他、例えば、神経過敏、不安、運動失調症、ベル麻痺、癲癇、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、麻痺および狂犬病など。
【００５６】
アルツハイマー病は、進行性の認知衰退を引き起こし、βアミドイド沈着、大脳皮質中の神経原線維変化および皮質下の灰白質を特徴とするもので、現在治療法はない。
【００５７】
パーキンソン病は、休止時振戦、筋硬直、遅くかつ少ない動作、および姿勢不安定を特徴とする、特発性で、緩徐進行性の、退行性中枢神経系（ＣＮＳ）障害であり、現在治療法はない。
【００５８】
（Ｄ）血管系
本発明の組成物によって治療可能な血管の症状、反応および障害は、以下を含むが、これに限定するものではない：黒色表皮症、肢端チアノーゼ、光線口唇炎、光線性痒疹、皮膚炎、皮膚病、皮膚描記症、発汗異常、薬物性発疹、炎症または湿疹、紅斑、遊走性紅斑、皮膚紅色チアノーゼ症、肢端紅痛症、家族性出血、ヒスタミン反応、高血圧、炎症性の丘疹と膿疱性病変部、扁平苔癬、紅斑性狼瘡（エリテマトーデス）、菌状息肉腫、神経皮膚炎、神経ペプチドや神経血管の反応、類乾癬、凍傷（霜焼け）、光アレルギー、光反応、光過敏症、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、多形日光疹、乾癬、鼻瘤、酒さ、硬化症、クモ状母斑、Ｔ細胞疾患、毛細血管拡張症、静脈瘤（静脈怒張）、蕁麻疹、血管拡張およびその他の血管反応。
【００５９】
（Ｅ）筋骨格系
筋骨格系の症状または異常は、記述または他のものとして存在し得る後記の症状または障害を包含するが、これらに限定するものではない：（１）骨粗鬆症：骨の菲薄化と骨折しやすい骨に至る骨のカルシウム減少；（２）骨関節炎：腫れや痛みを引き起こす関節軟骨の炎症；（３）リウマチ性関節炎：滑膜の炎症および軟骨の破壊、心臓、肺、神経および目の損傷；（４）強直性脊椎炎：炎症および強直によって仙腸関節と脊椎に影響を及ぼす関節炎；（５）滑液包炎：滑液包の炎症；（６）腱炎：腱の炎症；（７）痛風：尿酸の蓄積により生じる再発性急性関節炎；および（８）特に、首、肩、肘、手首、下背、腰、膝および足首の痛み、炎症および関節炎。
【００６０】
（Ｆ）皮膚系
本発明の組成物によって治療可能な、皮膚系に関する美容上、皮膚科学上またはその他の症状および障害には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：皮膚、爪および髪、口腔、膣および肛門の粘膜に関連する皮膚組織または皮膚粘膜組織の感染、異常または障害；角質化障害；炎症；内因性および外因性の加齢に伴う変化、および皮膚系に関連しうるか、または関連しないその他の変化。その兆候には、次のものを包含するが、これらに限定するものではない：脂性肌；にきび；酒さ；加齢斑；シミのある皮膚；シミ；セルライト；皮膚炎；皮膚病；皮膚、爪および髪の感染症；ふけ；皮膚、爪および髪の乾燥またはたるみ；乾皮症；炎症または湿疹；弾性繊維症；ヘルペス；過角化症；過度に色素沈着した皮膚；魚鱗癬；角化症；黒子；肝斑；斑状皮膚；偽鬚髯毛嚢炎；光老化および光障害；掻痒症；乾癬；皮膚の皺；妊娠線；皮膚、爪および髪の菲薄化；イボ；皺；口内または歯肉疾患；刺激を受けた、炎症を起こした、赤くなった、不健康な、損傷した、または異常な粘膜、皮膚、髪または爪、鼻孔、耳道、肛門または膣の状態；皮膚構成成分の機能停止、合成不全または修復不全；コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカンおよびエラスチンの異常合成または合成減退、さらに皮膚内のかかる成分の減退したレベル；不均一な皮膚の色調；不均一で荒れた皮膚、爪および髪の表面；皮膚、爪および髪の弾力性、弾性、反撥性の喪失または減少；弛緩；皮膚、爪および髪の潤滑性および艶の欠如；爪および髪の脆弱性と割れ；皮膚の黄ばみ；反応性、刺激性、または毛細血管拡張性の皮膚；および光沢の無い老齢化して見える皮膚、爪および髪。さらに、本発明の組成物は、皮膚、爪および髪の一般的なケアのための、皮膚の肌理および毛穴、かさかさ感および赤味を改善するため；皮膚を、柔らかく、滑らかに、みずみずしく、バランスのとれた、透明感のある、均一な色調でより明るいものにするため；皮膚の膨らみと艶を増大させるため；ならびに、皮膚の美白、明化および創傷治癒のために；腋の下、股、手のひらあるいは他の身体各部の発汗の減少または防止のために、使用され得る。
【００６１】
皮膚、爪および毛髪の感染症は、細菌、真菌類、酵母、カビ、寄生虫、ウイルスを含む微生物によって引き起こされ得る。より具体的には、細菌の感染は、黄菌毛症、陥凹性角質溶解、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、せつ腫（腫れ物）、吹き出物（carbuncle）、熱傷様皮膚症候群、中毒性ショック症候群、丹毒、蜂巣炎、壊死性筋膜炎、類丹毒、猫引っかき病（Rochalimaea henselae）、梅毒、ライム病（Borrelia burgdorferi）、皮膚炭疽（炭疽菌）、淋菌性敗血症、接種結核、皮膚腺病、結節炎(tuberculides)、硬結性紅斑、ハンセン病（Mycobacteriums leprae）、リーシュマニア症および急性爪周囲炎を引き起こす可能性がある。ウイルス感染は、ウイルス性イボ（ヒト乳頭腫ウイルス）、水痘、帯状疱疹（水痘帯状疱疹）、単純ヘルペス（ヘルペスウイルス）、伝染性軟属腫、伝染性膿疱性皮膚炎、エイズ（後天性免疫不全症候群、ヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶ）、ヘルパンギナ、粘膜皮膚リンパ節症候群（川崎病）、ジアノッティ・クロスティ症候群（Ｂ型肝炎ウイルス）、麻疹、風疹および伝染性紅斑を引き起こす可能性がある。真菌の感染は、白癬、足白癬（水虫）、爪白癬(爪感染)、手白癬、鼠径部白癬、胴体部および四肢の白癬、頭部白癬（頭皮）、口腔カンジダ症、間擦疹型カンジダ症、性器カンジダ症、慢性的な爪囲炎、慢性粘膜皮膚カンジダ症、苔癬状粃糠疹、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、ブラストミセス症、スポロトリクム症、放線菌症および菌腫（足菌腫）を引き起こす可能性がある。
【００６２】
（Ｇ）他の組織または系
これらの症状および疾患には、振戦または身震い、肥満、眼の視力障害、発声機能不全、歯茎および歯周病、難聴、性機能不全、所望豊胸および陰茎増大を包含しており、食事に対する食欲および身体強度の増加を制御、減少または喪失させることを含む。白内障および緑内障に加えて、この視覚障害は、近視（近眼）および遠視に起因し得る。眼神経のリラクゼーション(relaxation)の増加と共に外因性および内因性の眼筋の強度の増強が、近視および遠視の症状の改善に役立つ。
【００６３】
弱く貧弱な声質は、喉頭機能不全を原因とする可能性がある。喉頭神経のリラクゼーションおよび喉頭筋の増強は、声質および声の強度を改善するのに役立つ。
【００６４】
本発明の実施形態に従って治療される好ましい症状または疾患は、関節炎、癌、免疫、感染、炎症、筋肉、神経、皮膚、血管および肥満からなる群から選択される。
【００６５】
治療されるより好ましい症状または疾患は、肥満、振戦または震え(shaking)、関節炎、アルツハイマー病、加齢性の皮膚の変化、加齢斑、乳癌、蜂巣炎、皮膚炎、皮膚病、乾燥皮膚、湿疹、掻痒、感染、炎症、関節疾患、斑状皮膚、筋肉障害、痛み、パーキンソン病、光老化、乾癬、酒さ、妊娠線、静脈瘤、ウイルス感染、しわ、皮膚の美白からなる群から選択される：そして、筋肉強度を増強するため；リラクゼーションを誘導するため；血圧または高血圧を軽減させるため；食欲を制御、減少または減退させるため；ならびに腋下、股、手の平、あるいは他の身体各部の発汗を減少または防止するためのものである。
【００６６】
治療されるべき最も好ましい症状または疾患は、振戦、関節炎、関節疾患、乳癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、乾癬、加齢性の皮膚の変化、加齢斑、しわ、蜂巣炎、湿疹、掻痒、炎症、斑状皮膚、酒き、妊娠線、および皮膚の美白からなる群から選択される。
【００６７】
生理機能、薬理作用および治療効果
物質が特定の生理機能を媒介または正常化することが判る場合に、得られる薬理作用は、関連のある症状、障害、疾患、兆候および症候群に対して広範な治療効果を提供することが可能である；「関連のある適応症」として簡単に記述した。
すなわち、関連する適応症を、下記のように一つの生理機能にグループ化できる。
【００６８】
（１）角質化障害(disturbed keratinization)(ＤＫ)。
多くの皮膚障害、例えば、乾燥皮膚、魚鱗癬、角質化、角化症およびニキビ(毛穴の黒ずみ形成により開始)は、角質化障害(荒れた皮膚形成または異常な皮膚形成)を理由とする。ある物質が角質化を調節または正常化することが判った場合には、この物質は角質化障害に共通する原因により生じるその症状または障害を改良することを合理的に期待または予測される。
【００６９】
すなわち、角質化障害には、皮膚の乾燥；皮膚、爪および髪の乾燥または弛み；乾皮症；魚鱗癬；角質化；角化症；ニキビ；酒さ；シミのある皮膚(blemished skin)；フケ；不均一な皮膚の色調；不均一で粗い皮膚表面；異常な皮膚の肌理および毛穴；かさかさ感および赤味が挙げられるが、これらに限定するものではない；そして、皮膚の柔軟性、潤滑性、瑞々しさ、安定性および視覚的透明感を改善または付与するためのものである。
【００７０】
（２）加齢に関連する皮膚、爪および髪の変化（ＡＧ）
皺を含む皮膚の老化は、皮膚成分の進行性の変性を主に理由とする；すなわち、皮膚内のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、コラーゲンおよび弾性線維。ある物質が新しい皮膚成分の生合成を刺激するか、または皮膚の厚みを増加させることにより、皮膚をふっくらとさせることが判った場合、この物質は、細かい筋、皺、光老化を改善し、かつより若々しい皮膚を提供することを合理的に期待または予測される。
【００７１】
従って、加齢に関連する皮膚の変化には、例えば、細かい皺；皺；雀斑；染み；セルライト；弾性繊維症；色素斑；斑状皮膚；光老化および光障害；妊娠線；皮膚、爪および髪の菲薄化；疣贅；皺；皮膚成分の分解、合成不全または修復不全；コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカンおよびエラスチンの異常な合成または減退した合成、ならびに真皮内のかかる成分の減退したレベル；皮膚、爪および髪の弾力性、弾性、反撥性の喪失または減少；弛緩；皮膚、爪および髪の潤滑物質および艶の欠如；爪および髪の脆弱性と割れ；皮膚の黄ばみ；および光沢が無い老齢化して見える皮膚、爪および髪が含まれ；そして均一な色調および美白；皮膚の充満感および膨らみを増加させるためのものである。
【００７２】
（３）免疫異常障害(Deranged immune disorders)および炎症（ＤＩ）
異常な、または乱れた免疫障害は、炎症、痛み、掻痒、膨潤、浮腫、皮膚炎、湿疹、乾癬、皮膚病、関節障害および関節炎を引き起こし得る。ある物質が、炎症を低減させることにより、免疫細胞の活性を媒介または正常化することが判った場合に、この物質には、関連する適応症または障害を改善することが合理的に期待または予測される。
【００７３】
従って、免疫異常障害は、例えば、炎症性障害；炎症、皮膚炎あるいは湿疹；乾癬；皮膚病；有痛関節；関節炎；感染；Ｉ型糖尿病；ウイルス性肝炎；炎症性腸疾患；食物アレルギー反応；腎炎；血管炎；白斑；多発性硬化症；ＨＩＶおよびＡＩＤＳを包含する。
【００７４】
（４）腫瘍および癌（ＣＡ）
殆どの腫瘍および癌は、正常な制御を失ったことを理由とする非制御の細胞増殖によりおこり、これにより異常成長、分化の欠如、局所組織浸潤、および頻繁な転移をもたらす。ある物質が細胞増殖の制御を正常化することが判った場合に、この物質は、殆どの腫瘍および癌種（例えば、皮膚の腫瘍および癌、乳癌、肺癌、肝臓 癌、膵臓癌、結腸癌、および脳腫瘍）を、改善または根絶することが合理的に期待または予測される。
【００７５】
従って、腫瘍および癌は、次のものを包含する：副腎癌、肛門癌、脳腫瘍および癌、膀胱癌、乳癌、頸部癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、リンパ腫、肺癌、肝臓癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、および子宮癌。
【００７６】
（５）神経障害（ＮＤ）
神経系は、非常に複雑であり、脳から始まり、殆ど全ての身体機能をコントロールしている。死細胞または死組織（例えば、爪、髪および角質層）は唯一神経繊維を含んでいない。神経細胞の損失または機能不全は、様々な神経障害、症状および症候群をもたらし得る。
【００７７】
従って、神経障害は、次のものを包含する：神経過敏、認知症、アルツハイマー病:進行性の記憶喪失、手根管症候群、虚弱、疼痛、刺痛、無感覚、手の平と指におけるヒリヒリ感、脳炎、頭痛、片頭痛、髄膜炎、神経痛、末梢神経障害、坐骨神経痛、パーキンソン病、振動、健忘、ベル麻痺、癲癇、多発性硬化症、麻痺および頭痛。
【００７８】
本明細書の開示により、標準法を実施して対象への組成物の投与の効果を評価して、当業者は化合物の治療上有効な量を決定することができる。
【００７９】
臨床学的に観察できる有利な効果は、次のような状態であり得る：処置される兆候が観察され得た後に、本発明の組成物を対象に投与した場合に、その兆候がさらなる進行または悪化を防止するか、または本発明の実施形態に関する特定の組成物を投与しないよりも進行の程度が低い。臨床学的に観察できる有利な効果はまた、次のような点であり得る：治療される兆候が観察し得る前に本発明の組成物を対象に投与する場合に、この兆候の発生が、より低い程度に防止されるか、または本発明の組成物の投与をしないよりも、その後の発生が低い程度に防止されることである。
【００８０】
一実施形態において、治療上有効量のＮ−アシルペプチド誘導体は、治療される対象の不快な症候または症状を、少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％まで、減少させる。
【００８１】
別の実施形態において、治療上有効量のＮ-アシルペプチド誘導体は、少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％まで、治療される対象の不快な症候または症状を予防するか、またはその発症の確率を低減させる。
【００８２】
投薬および投薬頻度は、使用した化合物の活性、特定の局所製剤の特性、および治療または予防されるべき皮膚障害の固有性および重症度に拠り、経験を積んだ医学の専門家によって決定されるだろう。
【００８３】
投与経路および一般的製剤
本発明の別の一般的な局面は、対象に全身または局所投与するための、治療上有効量の本発明の実施形態に従うＮ-アシルペプチド誘導体および医薬上または美容上許容し得る担体を含む組成物に関する。本発明の実施形態に従う組成物は、対象に局所的または全身的に投与するために好適な任意の様式で処方され得る。
【００８４】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含む組成物を、局所適用、全身または他の経路により必要な対象に投与できる。局所適用は、皮膚、眼、結膜の粘膜、上咽頭、中咽頭、膣、尿道、直腸および肛門への投与を含んでいる。全身投与は、経口（経腸）投与および注射剤を含んでいる。注射剤は、静脈注射または点滴、動脈内注射、皮下注射、筋肉注射および関節内注射を含んでいる。非経口注射剤は、静脈内注射点滴、動脈内注射、皮下注射、筋肉注射および関節内注射を含んでいる。他の投与経路は、舌の下で口腔粘膜から門脈循環を回避する舌下投与ならびに呼吸管によって吸入および吸収することによる肺吸収を含んでいる。
【００８５】
局所適用のために、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含む組成物を、溶液、ゲル、ローション、クリーム、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、軟膏、シャンプー、スプレー、スティック、粉末、マスク、パッド、マウスリンスまたはウォッシュ、膣用ゲルまたは坐薬、直腸用ゲルまたは坐薬、尿道用ゲルまたは坐薬として、または皮膚、爪、髪、口粘膜、膣または肛門粘膜、口、歯茎における使用のために許容可能な他の形態として処方できる。有効成分の濃度は、全組成物の約０．００１％〜約９９．９％（重量％または容量％にて）であってもよく、好ましい濃度は約０．０１％〜約３０％（溶液組成物）（重量％または容量％にて）、より好ましい濃度は約０．１％〜約１０％（溶液組成物）（重量％または容量％にて）である。
【００８６】
典型的なゲル組成物を、本発明のＮ−アシルペプチド誘導体を含む溶液に、ゲル化剤、例えばキトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクォータニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシピロピルセルロース、ヒドロキシピロピルメチルセルロース、カルボマーまたはアンモニア処理済みグリチルリチン酸を添加して処方することができる。ゲル化剤の好ましい濃度は、全組成物の０．１〜４重量％の範囲であり得る。シャンプーの製造において、Ｎ-アシルペプチド誘導体を水またはプロピレングリコールに溶解し、こうして得た溶液を、シャンプーの基材できる。ゲルまたはシャンプーに使用されるＮ-アシルペプチド誘導体の濃度は、上記と同一である。
【００８７】
溶液組成物を製造するために、少なくとも１つの本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、水、エタノール、プロピレングリコール、ブチレングリコールまたは他の局所的に許容可能な溶媒から調製した溶液に溶解した。別の形態の局所組成物を調製するために、Ｎ-アシルペプチド誘導体を、溶解しない微細粉末形態として組み込むか、または最初に水、エタノール、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解させて、得られた溶液を、局所的に許容可能な基材またはビヒクル（例えば、ゲル、ローション、クリーム、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、軟膏、シャンプー、スプレー、スティック、粉末、マスク、パッド、マウスリンスまたはウォッシュ、膣用ゲルまたは坐薬、直腸用ゲルまたは坐薬）と混合することができる。本発明の考えられる実施形態は、全組成物の、０．００１％〜０．０１％、０．０１％〜０．１％、０．１％〜０．２％、０．２％〜０．３％、０．３％〜０．４％、０．４％〜０．５％、０．５％〜０．６％、０．６％〜０．７％、０．７％〜０．８％、０．８％〜０．９％、０．９％〜１％、１％〜２％、２％〜３％、３％〜４％、４％〜５％、５％〜６％、６％〜７％、７％〜８％、８％〜９％、９％〜１０％、１０％〜１４％、１４％〜１８％、１８％〜２２％、２２％〜２６％、２６％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％、および９０％〜９９．９％（重量％または容量％）の濃度範囲を含む。
【００８８】
局所的に投与可能な組成物の選択は、治療または予防されるべき兆候、この投与されるべき特定の化合物および存在する他の賦形剤の生理特性、製剤中のそれらの安定性、利用可能な製造装置および費用制約を包含する幾つかのファクターに依存する。
【００８９】
全身的使用または他の投与経路のために、経口投与、非経口注射または他の経路（舌下投与下で口腔粘膜を含むが、これに限定せず）のために、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、医薬上許容可能なビヒクルまたは担体を含むか、または含まずに処方できる。
【００９０】
経口用製剤において、本発明のＮ−アシルペプチド誘導体を、ゼラチン粉末と混合するか、あるいは混合せずに、粉末、錠剤形態、ゼラチンカプセルまたは他の形態（例えば、液体または懸濁形態）に処方できる。各錠剤、カプセルまたは単位投薬量は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、およびより好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇのＮ-アシルペプチド誘導体を含有する。代表例として、１ｍｇのＮ-アシルペプチド誘導体の粉末を、短時間飲み込まずに舌下において、全身投与を達成することができる。対象に対する一日投薬量は変更できるが、一般的には、対象の体重あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約０．１ｍｇ〜約２ｍｇ／ｋｇである。
【００９１】
非経口注射のためには、Ｎ-アシルペプチド誘導体を、水、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールもしくはその混合物中、または他のビヒクルもしくは担体中で約０．０１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約５％、より好ましくは約０．２％〜約２％重量の濃度にて滅菌条件下で溶液または懸濁液に調製する。他のビヒクルまたは担体には、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが挙げられる。増粘剤は、粘度を増加させるために注射用組成物へ、所望により加えることができ、その結果、該組成物は、膝関節あるいは他の関節中の体液と同等の粘度を有する。例示として、該増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルナトリウムセルロース、カゼイン、セルロース、ゼラチン、ヒアルロン酸ナトリウム、メチルセルロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ポリガラクタン、ポリラクチド、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、硫酸プロタミン、ポビドン、デンプン、カプチソール、デキストラン、デキストロース、フルクトース、アルブミン、およびラクトースからなる群から選択できるが、これに限定するものではない。
【００９２】
他の実施形態において、該組成物は、追加の美容用剤、医薬用剤または他の剤をさらに含み、共同作用または相乗効果を達成することができる。局所組合せ組成物を製造するために、美容用剤、医薬用剤または他の剤を、該剤を製剤に溶解または混合することにより、上記組成物のいずれか一つに組み込まれる。本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を送達するための他の組成物の形態は、当業者には容易に認識される。
【００９３】
Ｎ-アシルペプチド誘導体を含有する組成物を、腫瘍、癌、免疫、神経質、脈管、筋骨格、皮膚、他の組織あるいは系統に関連した障害および疾患の予防または治療のために、１日に１〜３回、好ましくは２回、経口的に摂取できる。経口投与は、兆候または疾患が根絶されるか、または実質的に改善されるまで継続してもよい。該兆候または障害には、例えば、疼痛、掻痒症、振動、炎症、紅斑、皮膚炎、ニキビ、湿疹、認知症、アルツハイマー病、関節痛または腫れ、および関節炎が挙げられる。
【００９４】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体は、免疫、神経、血管、筋骨格、皮膚、他の組織または系と関連した症状、障害、疾患、兆候または症候群を、軽減または改善するために、ならびに腫瘍および癌を含む異常な細胞成長の制御および治療のために、治療上有効である。本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する組成物を、単独または他の活性剤と組み合わせて投与できる。該組成物および他の活性剤は、同時または逐次投与できる。
【００９５】
本発明の化合物を送達するための組成物の他の形態は、当業者により容易に混合、調製または処方される。
【００９６】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する組成物は、治療される症状に対して許容可能である様々な手段にて対象に投与される。
【００９７】
一実施形態において、該組成物を皮膚に局所投与できる。例えば、０．１％〜１％の重量％のＮ-アシルペプチド誘導体、例えばＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２またはＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔを含有する溶液またはクリームを、病変皮膚に、数週間の間１日に１回または２回、あるいは所望の治療効果が達成されるまで局所投与できる。
【００９８】
該組成物を、全身的に、または他の経路（例えば、経口投与または非経口注射）により投与できる。例えば、水中のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２ ０．２％（ｗ／ｖ）の１ｍｌ（２ｍｇ）を、対象の膝に関節内注射して、関節炎の痛みおよび炎症を緩和することができる。
【００９９】
該組成物を、単独で、または所望により他の有効成分と組み合わせて投与できる。例えば、コルチコステロイド、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸塩０．２％（ｗ／ｖ）を、０．５％（ｗ／ｖ）Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を含有する局所製剤へ組み込んで、慢性の湿疹病変部を迅速に改善することができる。該組成物および他の有効成分を、局所的、全身的、同時、または逐次的に投与できる。かかる共同作用の下では、Ｎ-アシルペプチド誘導体および他の有効成分を、目的とする治療のために、共同、相乗、または増強効果を相互に提供することができる。
【０１００】
共同的、相乗的、相加的、増強的または他の相互共同的効果のために、美容用剤、医薬用剤またはその他の剤を、本発明の組成物に組み込むか、または独立して同時または異なる時点で投与することができる。これらの剤は、次のものを包含するが、これに限定するものではない：ヒドロキシ酸、ケト酸、およびその関連化合物；フェニルαアシルオキシアルカン酸とその誘導体；Ｎ−アシル−アルドサミン、Ｎ−アシルアミノ酸および関連するＮ−アシル化合物；局所鎮痛薬および麻酔薬；抗ニキビ剤；抗菌剤；抗酵母剤；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗感染剤；抗フケ剤；抗皮膚炎剤；抗湿疹剤；抗ヒスタミン剤；抗痒疹剤；鎮吐薬；抗乗り物酔い剤；抗炎症剤；抗角化症剤；制汗薬；抗乾癬剤；抗酒さ剤；抗脂漏症剤；ヘアコンディショナーおよびヘアトリートメント剤；老化防止剤および皺取り剤；抗不安剤；抗不安症剤；抗痙攣剤；抗鬱剤；日焼け止め剤および日焼け予防剤；美白剤；脱色剤；収斂剤；クレンジング剤；マメ、タコおよびイボの除去剤；皮膚プランピング剤、皮膚ボリューム増強剤、肌引き締め剤；マトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）抑制剤；局所心血管作動薬；創傷治癒剤；歯周病または口腔ケア剤；アミノ酸；トリペプチド；オリゴペプチド；ポリペプチド；炭水化物；アミノ炭水化物；ビタミン；副腎皮質ホルモン；日焼け剤；ホルモン；レチノイド；過酸化物；過酸；スーパーオキシド；オゾニド；過硫酸塩および活性剤。
【０１０１】
上記の剤には、次のものを包含するが、これに限定するものではない：
アバカビル、アブシキシマブ、アベルセト、アカンプロセート、アカルボース、アセブトロール、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセタゾールアミド、酢酸、過酢酸、酢酸過酸化物、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、Ｎ-アセチルサリチル酸、Ｎ-アセチルグルタチオン、アシトレチン、アクロベート、アクリバスチン、
アクスレル(acthrel)、アクチドース（actidose）、アクチガル、アクティック、アシクロビル、アダリムマブ、アダパレン、アデフォビル、ジピボキシル、アデノシン、アガルシダーゼ、アルベンダゾール、アルブミン、アルブテロール、アルクロメタゾン・ジプロピオネート(alclometasone dipropionate)、アルデスロイキン、アレファセプト、アレムツズマブ、アレンドロネート、アルフゾシン、アリトレチノイン、アラントイン、アリウム、アロプリノール、アロキサンチン、アルモトリプタン、アロセトロン、αトコフェラール、α１プロテイナーゼ、アルプラゾラム、アルプレノロール、アルプロスタジル、アルテプラーゼ、アルトレタミン、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロヒドロオキシド、水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミホスチン、アミロリド、アミナクリン、アミノ酸、アミノ安息香酸塩、ｐ-アミノ安息香酸、アミノカプロン酸、アミノ馬尿酸塩、アミノレブリン酸、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモカルジン、アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アモキシシリン、アンフェタミン、アンホテリシン、アンピシリン、アンプレナビル、アナグレライド、アナキンラ(anakinra)、アナストロゾール、アナシンジオン(anisindione)、アントラリン、抗血友病薬、抗トロンビン、抗胸腺細胞、抗毒素、アポモルヒネ、アプレピタント、アプロチニン、アルブチン、アルガトロバン、アリピプラゾール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスピリン、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトロバスタチン、アトバクオン、アトロピン、アザチオプリン、アゼライン酸、アゼラスチン、アジスロマイシン、バクロフェン、バシトラシン、バルサラジド、バルサム、バシリキシマブ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベメグリド、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベンゾカイン、安息香酸、ベンゾナテート、ベンゾフェノン、過酸化ベンゾイル、ベンズトロピン、ベプリジル、βカロチン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ベタキソロール、ベタネコール、ベバシツマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビマトプロスト、ビオフラボノイド、ビオチン、ビペリデン、ビサコジル、ビサプロロール、ビバリルジン、ボルテゾミブ、ボセンタン、ボツリヌス菌、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブロモクリプチン、ブロムフェニラミン、ブデソニド、ブメタニド、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブリマミド、ブスピロン、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタルビタル、ブテナフィン、ブトコナゾール、ブトルファノール、アミノ安息香酸ブチル、カベルゴリン、カフェ酸、カフェイン、カルシポトリエン、サケカルシトニン、カルシトリオール、過酸化カルシウム、カルファクタント、カメリアシネンシス、樟脳、カンデサルタンシレキセチル、カペシタビン、カプレオマイシン、カプサイシン、カプトリル、カルバマゼピン、カルバミド過酸化物、カルビドパ、カルビノキサミン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフポドキシムプロキセチル、セレコキシブ、セチリシン、セビメリン、キトサン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロロキン、クロロチアジド、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、シクロピロクス、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセット、シプロフロキサシン、シタロプラム、クエン酸、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリンダマイシン、クリオキノール、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、クロミフェン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、コールタール、コールタール抽出物（ＬＣＤ）、コデイン、クロモリン、クロタミトン、シクリシン、シクロベンザプリン、シクロセリン、シタラビン、ダカルバジン、ダルホプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デシプラミン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デクスラゾキサン、デクストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジシクロミン、ジダノシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジルチアゼム、６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジピリダモール、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドネペジル、ドーパ・エステル、ドーパミド、ドーパミン、ドルゾラミド、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドキシルアミン、ドキシピン、デュロキセチン、ディクロニン、エコナゾール、エファリズマブ、エフロールニチン、エレトリプタン、エムトリシタビン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エピニン、エピルビシン、エプチフィバチド、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エスモロール、エソメプラゾール、エスタゾラム、エストラジオール、エタネルセプト、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エチドカイン、エトミデート、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェルラ酸、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、５−フルオロウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、プロピオン酸フルチカゾン、フルボキサミン、フォルモテロール、フロセミド、ガラクタロラクトン、ガラクトン酸、ガラクトノラクトン、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲミフロキサシン、グルカロラクトン、グルコン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、グルタチオン、グリコール酸、グリセオフルビン、グアイフェネシン、グアネチジン、Ｎ−グアニルヒスタミン、ハロペリドール、ハロプロジン、ヘキシルレゾルシノール、ホマトロピン、ホモサラート、ホルモン、ヒドラジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、２１−酢酸ヒドロコルチゾン、１７−酪酸ヒドロコルチゾン、１７−吉草酸ヒドロコルチゾン、過酸化水素、ヒドロモルフォン、ヒドロキノン、ヒドロキノン・モノエーテル、ヒドロキシジン、ヒヨスチアミン、ヒポキサンチン、イブプロフェン、イクタモール、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミン、イミクイモド、インディナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、イルベサルタン、イリノテカン、イソエタリン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、カナマイシン、ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、麹酸、ラベタロール、乳酸、ラクトビオン酸、ラミブジン、ラモトリジン、ランソプラゾール、レトロゾール、ロイプロリド、レバルブテロール、レボフロキサシン、リドカイン、リネゾリド、ロベリン、ロラタジン、ロペラミド、ロサルタン、ロキサピン、リセルグ酸ジエチルアミド、マフェナイド、リンゴ酸、マルトビオン酸、マンデル酸、マプロチリン、メベンダゾール、メカミルアミン、メクリジン、メクロシクリン、メマンチン、メントール、メペリジン、メピバカイン、メクイノール、メルカプトプリン、メスカリン、メタネフリン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトホルミン、メサドン、メタンフェタミン、メトトレキサート、メトキサミン、メチルドーパエステル、メチルドーパミド、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン、メチル乳酸、ニコチン酸メチル、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、メチアミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、メキシレチン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグラスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミトキサントロン、モエキシプリラット、モリンドン、モノベンゾン、モルヒネ、モキシフロキサシン、モクソニジン、ムピロシン、ナドロール、ナフチフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナプロキセン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ナイアシン、ナイアシンアミド、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、ノルエピネフリン、ニスタチン、オクトパミン、オクトレオチド、オクチルメトキシシンナメート、サリチル酸オクチル、オフロキサシン、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシコナゾール、オキソトレモリン、オキシベンゾン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシメタゾリン、パディメートＯ、パロノセトロン、パントテン酸、パントイルラクトン、パロキセチン、ペモリン、ペンシクロビル、ペニシラミン、ペニシリン系、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペプチド、ペラジン、ペルゴリド、ペリンドプリル、ペルメトリン、フェンシクリジン、フェネルジン、フェニラミン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェノール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、フェニトイン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパマジン、ピペロニルブトキシド、ピレンゼピン、ポドフィロックス、ポドフィリン、過酸化カリウム、ポビドンヨード、プラミペキソール、プラモキシン、プラゾシン、プレドニゾン、プレナルテロール、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロカルバジン、プロマジン、プロメタジン、プロメタジン・プロピオン酸塩、プロパフェノン、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、タンパク質、��ロトリプチリン、プソイドエフェドリン、ピレトリン、ピリラミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナプリル、キネサゾン、キニジン、キヌプリスチン、レベプラゾール、レセルピン、レゾルシノール、レチナール、１３−シスレチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチニル、レチニルパルミテート、リバビリン、リボン酸、リボノラクトン、リファムピン、リファペンチン、リファキシミン、リルゾール、リマンタジン、リセドロン酸、リスペリドン、リトドリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロピニロール、ロピバカイン、サリチルアミド、サリチル酸、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、硫化セレン、セロトニン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、シェールタール、シブトラミン、シルデナフィル、ソタロール、ストレプトマイシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、スルファセタミド、スルファベンズ、スルファベンザミド、スルファブロモメタジン、スルファセタミド（スルファセタミドナトリウム）、スルファクロロピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、硫黄、タクロリムス、タダラフィル、タムスロシン、酒石酸、タザロテン、タガセロール、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモゾロミド、テノホビルジソプロキシル、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、サリドマイド、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チエチルペラジン、チオクト酸(リポ酸)、チオリダジン、チオチキセン、チモール、チアギャビン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルブタミド、トルナフタート、トルテロジン、トラマドール、トラニルシプロミン、トラドゾン、トリアムシノロンアセトニド、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロン・ヘキサアセトニド、トリアムテレン、トリアゾラム、トリクロサン、トリフルプロマジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジ
ン、トロメタミン、トロパ酸、チラミン、ウンデシレン酸、ウレア、ウロカニン酸、ウルソジオール、バラシクロビル、バルデナフィル、ベンラフェキシン、ベラパミル、ビタミン、ビタミンE酢酸エステル、ボリコナゾール、ワルファリン、木タール、キサンチン、ザフィルカスト、ザレプロン、亜鉛ピリチオン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、およびゾルピデム。
【０１０２】
広範囲の本発明の概念から逸脱せずに、変更を上記実施形態に対して行ない得ることが当業者には理解される。従って、本明細書は、開示された特定の実施形態に制限されるものではないが、添付した特許請求の範囲により規定されるように本発明の精神および範囲内での変更を含むことを意図すると理解すべきである。
【実施例】
【０１０３】
実施例１
加齢に関連した皮膚の変化と関連のある試験において、皮膚厚を、以下のようにしてマイクロメートル・キャリパーによって測定した。
皮膚を、滑り防止のためにその内面をエメリー布によって被覆した２ｘ６ｃｍの金属ヒンジによって掴み、これを対象体が不快と感じる閾値まで手で締め付けた。二つのヒンジリーフの厚みを含む二つの全皮膚層の合計した厚みをマイクロメートル・キャリパーによって測定した。二つのヒンジリーフの厚みを差し引いて、二つの全皮膚層の実際の厚みを測定した。処理対象部位に対して三回測定を行い、その平均を皮膚の厚みの計算に使用した。
【０１０４】
その他の試験において、直径１７ｍｍの皮膚の試験部位を用いて、この円形の部位を、パーマネントインクを用いて印を付けた。介在するコントロール部位は、直径１７ｍｍであった。全ての部位の皮膚厚を、電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより直接測定した。この場合には、キャリパーの間口を、１７ｍｍに広げて、皮膚の部位に加圧し、しっかりと圧迫して閉じた。次いで、皮膚厚をキャリパーのスクリーンで読み出した。全部位の測定を３回行なった。
【０１０５】
実施例２
【０１０６】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する溶液組成物を、下記のとおり処方した。
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（０．３ｇ）を、水４０容量部、エタノール４０容量部およびプロピレングリコール２０容量部から調製した溶液（９９．７ｍｌ）（以後、ＷＥＰ４４２と呼ぶ）に溶解した。その他の比率のもの、例えばＷＥＰ７２１は、水７０容量部、エタノール２０容量部およびプロピレングリコール１０容量部である。このように調製した透明な溶液は、ｐＨ５．９であり、ＷＥＰ４４２においてＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、０．３％（ｗ／ｖ）を含有する。同じ条件下で、ＷＥＰ４４２におけるＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、０．１〜１％（ｗ／ｖ）を容易に処方した。ＥＰ７３は、エタノール７０容量部およびプロピレングリコール３０容量部を示す。
【０１０７】
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、０．４ｇを、エタノール８０容量部およびプロピレングリコール２０容量部から調製した溶液（９９．６ｍｌ）（以後、ＥＰ８２と呼ぶ）に溶解した。このように調製した透明な溶液は、ＥＰ８２中にＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、０．４％（ｗ／ｖ）を含有する。
【０１０８】
同じ方法で、下記の溶液組成物を調製した：
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ：ＷＥＰ４４２中で０．４−１％（ｗ／ｖ）、ｐＨ５．６；ＥＰ７３中で１−２％（ｗ／ｖ）；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中で０．３％（ｗ／ｖ）、ｐＨ２．９；ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中で０．３％（ｗ／ｖ）、ｐＨ３．０；ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中で０．２−１％（ｗ／ｖ）、ｐＨ４．８；ＷＥＰ７２１中で０．５−１％（ｗ／ｖ）；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中で０．２％（ｗ／ｖ）、ｐＨ４．９；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中で０．２％（ｗ／ｖ）、ｐＨ４．０；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２：ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）、ｐＨ５．２；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中で０．３％（ｗ／ｖ）、ｐＨ５．５；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）：ＷＥＰ４４２中で０．２％（ｗ／ｖ）、ｐＨ３．４；ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）；
Ｎ−Ｐｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５８）：ＷＥＰ４４２中で０．２％（ｗ／ｖ）、ｐＨ３．８；ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）；および
Ｎ−Ｂｚ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：６５）：ＷＥＰ４４２中で０．２％（ｗ／ｖ）、ｐＨ６．０；ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）。
【０１０９】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する溶液組成物は、腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または対象の他の組織もしくは系と関連した障害、疾患、兆候または症候群の局所治療のために治療上有効である。
【０１１０】
実施例３
アシルペプチド誘導体を含有するクリームまたは水中油型エマルジョンを、下記のように調製した：
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、０．２ｇを、温プロピレングリコール（２０ｍｌ）およびオレイル乳酸塩（１０ｍｌ）に溶解し、このようにして得た溶液を、クリームまたは水中油型エマルジョン（６９．８ｇ）と混合した。このように処方された組成物は、クリームまたは水中油型エマルジョン中に０．２％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔを含有する。
【０１１１】
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、０．２ｇを、温プロピレングリコール（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）に溶解し、このようにして得た溶液を、クリームまたは水中油型エマルジョン（６９．８ｇ）と混合した。このように処方した組成物は、クリームまたは水中油型エマルジョン中にＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、０．２％（ｗ／ｗ）を含有する。
【０１１２】
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２、０．２ｇを、温プロピレングリコール（６ｍｌ）および水（２４ｍｌ）に溶解し、このようにして得た溶液を、クリームまたは水中油型エマルジョン（６９．８ｇ）と混合した。このように処方した組成物は、クリームまたは水中油型エマルジョン中にＮ−Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２、０．２％（ｗ／ｗ）を含有する。
【０１１３】
同じ方法にて、下記のクリームまたは水中油型エマルジョン組成物を処方した：
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＮＨ２：クリームまたは水中油型エマルジョン中に０．２％（ｗ／ｗ）；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ：クリームまたは水中油型エマルジョン中に１％（ｗ／ｗ）；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）：クリームまたは水中油型エマルジョン中に０．５％（ｗ／ｗ）；および
Ｎ−Ｐｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５８）：クリームまたは水中油型エマルジョン中に０．５％（ｗ／ｗ）。
【０１１４】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有するクリームまたは水中油型エマルジョン組成物は、腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または対象の他の組織もしくは系と関連した障害、疾患、兆候または症候群の局所治療にとって治療上有効であり得る。
【０１１５】
実施例４
全身の注射投与のための本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する典型的な溶液組成物を、下記のとおり製造した。
【０１１６】
組成物を、メチルセルロースなどの増粘剤を含むか、または含まずに調製することができる。水（９０ｍｌ）にメチルセルロース（１ｇ）を添加して、水溶液中のメチルセルロース１％（ｗ／ｖ）を調製し、この混合物を穏やかに均一化した。さらに水を添加して、最終容量を１００ｍｌとする。このように調製されたビヒクル組成物は、注射溶液中に増粘剤として１％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含む。
【０１１７】
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（１００ｍｇ）を、水（１０ｍｌ）に溶解し、注射用容器中でこのようにして得た溶液を、沸騰水浴中で３０分間滅菌した。該注射組成物は、水中でＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、１％（ｗ／ｖ）を含有する。
【０１１８】
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ（２０ｍｇ）を、水（１０ｍｌ）に溶解し、注射用容器中でこのようにして得た溶液を、３０分間沸騰水浴中で滅菌した。該注射用組成物は、水中でＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、０．２％（ｗ／ｖ）を含有する。同じ方法で、水中にＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、０．２％（ｗ／ｖ）およびメチルセルロース１％（ｗ／ｖ）を含有する注射用組成物を、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ（２０ｍｇ）を１％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含有する水（１０ｍｌ）に溶解することにより調製した。
【０１１９】
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）（４０ｍｇ）を、上記注射用容器中で調製したような１％メチルセルロースを含有する水（２ｍｌ）に溶解して、該容器を、１００℃で３０分間滅菌した。このようにして得た溶液組成物は、２％（ｗ／ｖ）または２０ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）を含有し、これは関節内、病変部内または皮下注射あるいは他の全身投与に好適であった。
【０１２０】
同じ方法で、下記注射用溶液組成物を調製した：
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）、水中で１％（ｗ／ｖ）；
Ｎ−Ｂｚ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：６５）、水中で１％（ｗ／ｖ）；および
Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１２６）、水中で０．４％（ｗ／ｖ）または４ｍｇ／ｍｌ。
【０１２１】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する溶液組成物は、腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または他の組織もしくは系と関連のある障害、疾患、兆候または症候群の全身治療のために、治療上効果的であり得る。
【０１２２】
実施例５
抗腫瘍または抗癌効果についての通常のインビトロスクリーニングを、下記のとおり実施した。
【０１２３】
ＤＭＥＭ完全培地（１００μｌ）中の２，０００のＭＢ２３１乳癌細胞（乳癌細胞）のアリコート(Sigma Chemical Co.)を、２０μｇ／ｍｌの濃度で試験物質またはコントロールの水を含有する９６ウェルプレートに播種した。癌細胞の増殖を測定するために、ＭＴＳ試薬(Promega Co.)（２０μｌ）のアリコートを、各ウェルに添加し、細胞を３日間３７℃でインキュベートした。細胞は、ＭＴＳ試薬を迅速に代謝し、この代謝されたＭＴＳ試薬を、１、２および３日終了時に４９０ｎｍで測定した。この測定値は、癌細胞の数に比例する。各時点での吸光度の低下は、癌細胞の減少を示す。３日目終了時に、コントロールに関する吸光度の低下は、試験物質による阻害を示す。
【０１２４】
上記方法を用いて、２０μｇ／ｍｌの濃度のＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１４５）は、３日間のインキュベーション終了時にて９％の乳癌細胞の阻害を示すことが判った。
【０１２５】
下記の本発明のＮ-アシルペプチド誘導体は、乳癌細胞の成長を阻害することもできる：
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、
Ｎ−Ａｃ−（ＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１０５）、Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１２６）、およびＮ−Ａｃ−（ＣＫＫＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１４９）。
【０１２６】
即ち、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、乳癌を治療するために使用できる。
【０１２７】
実施例６
典型的な皮膚の膨らみ（ｐｌｕｍｐ）または皮膚厚の試験を、下記のとおりに行なった。
女性対象（年齢４２歳）において、５箇所の皮膚試験スポットを選択した。この各スポットは、遠位の伸筋左前腕上で１７ｍｍの直径を有し、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥと記した。対象に、一日３回、試験皮膚スポットに局所適用した：
Ａ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｂ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｃ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｄ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｅ．    ビヒクルコントロール、ＷＥＰ７２１。
【０１２８】
局所適用を、７日間継続し、皮膚厚を実施例１に記述したような電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定した。７日終了時では、ビヒクルコントロールのスポットＥにおける皮膚は依然として弛んでおり、比較的薄く、皺があったが、スポットＡ、Ｂ、ＣおよびＤの皮膚は、滑らになり、皺の低減が明白におこり、皮膚厚を穏やかに増加した。コントロールスポットの皮膚厚における変化はなかったが、スポットＡ、Ｂ、ＣおよびＤにおいて治療された皮膚は、電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定すると、皮膚厚をおおよそ５〜１０％増加させた。
【０１２９】
この結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体は、角質化障害ならびに皮膚、爪および髪の加齢に関連する変化（例えば、細かい皺、皺、光老化、雀斑、シミ、斑状皮膚、妊娠線を含む）に関する局所治療のために、ならびに若々しく見える皮膚および皮膚の美白のために使用できることを示す。
【０１３０】
実施例７
女性対象（年齢５１歳）において、５箇所の皮膚試験スポットを選択した。このスポットの各々は、遠位の伸筋左前腕上で１７ｍｍの直径を有し、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥと記した。対象に、一日３回、試験皮膚スポットに局所適用した：
Ａ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｂ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｃ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｄ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｅ．    ビヒクルコントロール、ＷＥＰ７２１
【０１３１】
局所適用を、７日間継続し、皮膚厚を実施例１に記述したように電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定した。７日目終了時では、ビヒクルコントロールのスポットＥにおける皮膚は依然として弛んでおり、比較的薄く、皺があったが、スポットＡ、Ｂ、ＣおよびＤの皮膚は、滑らになり、皺の低減が明白におこり、皮膚厚が穏やかに増加した。コントロールスポットの皮膚厚における変化はなかったが、スポットＡ、Ｂ、ＣおよびＤにおいて治療された皮膚は、電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定すると、皮膚厚をおおよそ５〜１０％増加させた。
【０１３２】
この結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体は、角質化障害ならびに皮膚、爪および髪の加齢に関連する変化（例えば、細かい皺、皺、光老化、雀斑、シミ、斑状皮膚、妊娠線を含む）に関する局所治療のために、ならびに若々しく見える皮膚および皮膚の美白のために使用できることを示す。
【０１３３】
実施例８
女性対象（７４歳）は、両腕の皮膚に重度の光傷害があった。対象に、７日間１日に３回、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を右手首末端部一面の皮膚に局所的に適用し、ビヒクルコントロールであるＷＥＰ７２１を左手首末端部一面に適用した。７日終了時に、コントロールの左手首末端部一面の皮膚は、依然として弛んでおり、比較的薄く、皺があったが、右手首末端部一面の皮膚は、滑らになり、皺の低減が明白におこり、皮膚厚が穏やかに増加した。左手首末端部一面のコントロールの皮膚の皮膚厚における変化はなかったが、治療された右手首末端部一面の皮膚は、電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定したとおりに、皮膚厚をおおよそ５〜１０％増加した。この結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体は、角質化障害ならびに皮膚、爪および髪の加齢に関連する変化（例えば、細かい皺、皺、光老化、雀斑、シミ、斑状皮膚、妊娠線を含む）に関する局所治療のために、ならびに若々しい皮膚および皮膚の美白に使用できることを示す。
【０１３４】
実施例９
両腕の前腕において皮膚に重度の光傷害を有する男性対象（年齢９０歳）おいて、前腕の皮膚に５箇所の試験スポットを選択し、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥと記した。対象に、１日に４回適用して、１０日間皮膚スポットを試験した。
Ａ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、ＷＥＰ４４２中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｂ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｃ．    Ｎ−Ｐｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５８）、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）、
Ｄ．    Ｎ−Ｂｚ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：６５）、ＷＥＰ７２１中で０．５％（ｗ／ｖ）、
Ｅ．    ビヒクルコントロール、ＷＥＰ７２１。
【０１３５】
１０日目終了時に、ビヒクルコントロールのスポットＥの皮膚は、依然として弛んでおり、比較的薄く、皺があったが、スポットＡ、Ｂ、ＣおよびＤの皮膚は、滑らかとなり、皺の低減が明白におこり、皮膚厚が増加した。コントロールスポットの皮膚厚において変化はなかったが、この治療された皮膚のスポットＢ、ＣおよびＤは、電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定すると、皮膚厚をおおよそ１０〜２０％増加した。治療された皮膚のスポットＡは、電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定すると、おおよそ２０〜３０％皮膚厚を増加した。
【０１３６】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体は、角質化障害ならびに皮膚、爪および髪の加齢に関連する変化（例えば、細かい皺、皺、光老化、雀斑、シミ、斑状皮膚、妊娠線を含む）に関する局所治療のために、ならびに若々しい皮膚および皮膚の美白のために使用できることを示す。
【０１３７】
実施例１０
１０年以上、脚に慢性炎症、紅斑、肥厚鱗片を伴う湿疹および掻痒を有する男性対象（年齢８０齢）は、局所コルチコステロイドを含む従来治療による応答がなかった。病変部の皮膚を、試験のために２つに分けた。対象に、１日２回、１つ目の病変部には実施例２に従って調製したＷＥＰ４４２中で０．３％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ｐＨ５．９）溶液組成物を局所適用し、二つ目の病変部には実施例２に従って調製したＷＥＰ４４２中で０．５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ（ｐＨ６．０）を適用した。掻痒は数分以内に止み、双方の病変部の肥厚鱗片は、さらに数日以内で消失しはじめた。２週間終了時に、紅斑および双方の病変部の肥厚鱗片は、ほぼ完全に消失し、治療された皮膚部位は、この皮膚を伸縮させた場合に、滑らかで、柔軟で、均一な色調で、明るく、そしてより高い弾力性があった。この治療された皮膚は、処理されていない皮膚部位周辺と比較して、皮膚の色調がより明るくなった。治療された皮膚は、臨床評価により判定した場合、９０〜９５％の改善を示した。
【０１３８】
この結果は、本発明のＮ−アシルトリペプチド誘導体は、神経障害、角質化障害、加齢皮膚、皺、雀斑、高色素沈着、炎症、異常免疫系と関連がある兆候または症候群の局所治療のための、ならびに皮膚の美白のための治療効果を提供するために使用できることを示す。
【０１３９】
実施例１１
右足に鱗屑および掻痒を伴う慢性皮膚病を有する男性対象（年齢８０歳）は、局所コルチコステロイドを含む従来治療による応答がなかった。対象に、実施例２で調製したとおりの、ＷＥＰ４４２中で０．２％（ｗ／ｖ）のペンタペプチド誘導体、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）（ｐＨ３．４）を、１日に２回局所適用した。掻痒は、数分以内に止み、鱗状皮膚は、さらに数日以内で消失しはじめた。２週間終了時に、紅斑および鱗状皮膚は、ほぼ完全に消失し、治療された皮膚の部位は、処理されていない皮膚部位周辺と比較して、皮膚の色調がより明るくなった。治療された皮膚は、臨床評価により判定した場合、８０〜９０％の改善を示した。
【０１４０】
この結果は、本発明のＮ−アシルトリペプチド誘導体は、神経障害、角質化障害、加齢皮膚、皺、雀斑、高色素沈着、炎症、異常免疫系と関連がある兆候または症候群の局所治療のための、ならびに皮膚の美白のための治療効果を提供するために使用できることを示す。
【０１４１】
実施例１２
正常かつ規則正しい食習慣を有する男性対象（年齢４１歳）に、実施例２に従って調製したＷＥＰ４４２中で０．３％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ｐＨ５．９）を、日常の食事１時間前に、前額部に１回局所適用した。局所適用の約５０〜６０分後に、対象は、食欲を失い始めた。夕食の時間に、対象は食欲を失ったが、如何にか対象が通常摂取する量の半分量の食事をとった。
【０１４２】
上記結果は、本発明のＮ−アシルトリペプチド誘導体は、食欲を低減または喪失させるための、および体重をコントロールするための治療効果を提供するために使用できることを示す。
【０１４３】
実施例１３
プラーク乾癬を有する男性対象（年齢３６歳）に、３週間、１日に２回、０．２％（ｗ／ｗ）Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２のクリームをプラーク病変部に局所適用した。治療された病変部は、局所適用の数日後に改善しはじめた。３週間終了時に、銀白色の鱗屑は、ほぼ完全に消失し、この重度の紅斑が実質的に消失して、肥厚皮膚が外観上明らかに薄くなった。治療された病変部は、臨床評価により判定し場合、４０〜５０％の改善を示した。
【０１４４】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、乾癬、炎症性疾患および異常免疫系と関連のある障害の局所治療のために使用できることを示す。
【０１４５】
実施例１４
全身投与のためのゼラチンカプセルの典型的な調製を以下のとおりに実施した。
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔの粉末（１ｇ）を、ゼラチン粉末（１４ｇ）と完全に混合し、この粉末混合物を、ゼラチン番号３のカプセルに充填した。このように充填された各カプセルは、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ（おおよそ１０ｍｇ）およびゼラチン（１４０ｍｇ）を含有する。
【０１４６】
同じ方法で、下記カプセルを容易に調製できる：
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（１０ｍｇ）およびゼラチン（１４０ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（１０ｍｇ）およびゼラチン（１４０ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（３０ｍｇ）およびゼラチン（１２０ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（５０ｍｇ）およびゼラチン（１００ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（１０ｍｇ）およびゼラチン（１４０ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（１０ｍｇ）およびゼラチン（１４０ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（１０ｍｇ）およびゼラチン（１４０ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（２０ｍｇ）およびゼラチン（１３０ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２（２０ｍｇ）およびゼラチン（１３０ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）（５ｍｇ）およびゼラチン（１４５ｍｇ）
Ｎ−Ｐｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５８）（１０ｍｇ）およびゼラチン（１４０ｍｇ）
Ｎ−Ｂｚ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：６５）（１０ｍｇ）およびゼラチン（１４０ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１２６）（５ｍｇ）およびゼラチン（１４５ｍｇ）
Ｎ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＢＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１４５）（５ｍｇ）およびゼラチン（１４５ｍｇ）。
【０１４７】
対象は、上記カプセルを一日の基本量にて経口摂取できる。対象に対する一日投薬量は変更し得るが、一般的には対象の体重あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約０．１ｍｇ〜約２ｍｇ／ｋｇである。
【０１４８】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有するカプセル組成物は、腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または他の組織もしくは系と関連のある障害、疾患、兆候または症候群の経口治療のために治療上有効である。
【０１４９】
実施例１５
皮内注射による典型的な全身投与を下記のように実施した。
男性対象（年齢９０歳）に、以下の本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を前腕に皮内注射した：
（ａ）．８日後に、水中で１％のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ［０．０５ｍｌ（０．５ｍｇ）］、注射部位にて６ｍｍサイズの皮膚の皮膚厚が１０〜２０％増加する：加齢皮膚に対して有効。
（ｂ）．水中で１％のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：５１）［０．０５ｍｌ（０．５ｍｇ）］。
（ｃ）．水中で１％のＮ−Ｂｚ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：６５）［０．０５ｍｌ（０．５ｍｇ）］。
（ｄ）．水中で０．４％のＮ−Ａｃ−（ＥＥＡＳＰＥＡＶＡＧＶＧＦＥＳＫ）−ＮＨ２（配列番号：１２６）［０．１ｍｌ（０．４ｍｇ）］。
【０１５０】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する組成物の皮内注射は、腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格もしくは皮膚系、または他の組織もしくは系と関連のある障害、疾患、兆候または症候群の全身治療のために治療上有効である可能性がある。
【０１５１】
実施例１６
男性対象（年齢４１歳）は、軽症型情緒不安、集中力欠如および軽度の鬱病を引き起こす不安神経症、ストレスならびに気分障害を呈する。対象は、コントロール溶液であるＷＥＰ４４２を額に局所適用されたが、数時間の後、何ら気分の変調に気付かなかった。次いで、対象に、ＷＥＰ４４２中で０．２％のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を額に局所適用した。２時間後に、対象は、不安神経症、ストレスおよび気分障害が消失し始めたこと、気分が良くなったこと、そして日々の出来事および生活様式について楽観的となったことに気付いた。
【０１５２】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、不安神経症、ストレス、ならびに神経過敏および鬱病を含めた気分変調に関する局所治療のために使用できることを示す。
【０１５３】
実施例１７
男性対象(年齢４１）の額に、コントロール溶液のＷＥＰ４４２を適用したが、数時間後に何ら症候の変化はなかった。次いで、対象の額上に、ＷＥＰ４４２中で０．２％のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨを局所投与した。約１時間後に、対象は排尿の衝動にかられ、全尿量を放出した。対象は、翌日に同じ方法を繰り返して、同じ結果を得た。
【０１５４】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体は、利尿物質であって、高血圧、肥満、体重過剰の治療のため、または体重コントロールのために使用できることが判った。
【０１５５】
実施例１８
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、関節内注射により膝骨関節炎の治療のために投与できる。
【０１５６】
男性対象（年齢９０歳）は、４年以上両膝に重度の骨関節炎を有する。前治療には、コルチコステロイドおよびヒアルロン酸の関節内注射ならびに１日に２回のセレコキシブ(Celebrex)（２００ｍｇ）の経口投与が含まれた。かかる療法は、非常に軽度の一過的な膝の痛みおよび浮腫ならびに下肢の浮腫の回復を提供する。
【０１５７】
実施例４に従って調製したような水中で１％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ［０．１ｍｌ（１ｍｇ）］の関節内注射を、各膝に投与した。両膝の痛みは、注射後の約２０〜３０分で消失し、痛みの緩和は２４時間持続した。膝および下肢の浮腫および炎症は、ほぼ２４時間の間に消失した。同じ組成物を、反復注射により、数週間の間、１週間に１回投与して、痛み、浮腫および炎症の継続した緩和を提供することができる。
【０１５８】
別の試験において、実施例４において調製したような水中で１％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースと共に０．２％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔの関節内注射［０．５ｍｌ（１ｍｇ）］を、様々な時点で各々の膝に投与した。両膝の痛みは、注射約２０〜３０分後に消失し、痛みの緩和は２４時間持続した。膝および下肢の浮腫および炎症は２４時間の間に消失した。
【０１５９】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、全身投与により炎症、関節炎、痛み、他の免疫障害および神経障害を治療するために使用できることを示す。
【０１６０】
実施例１９
女性対象（年齢４２歳）において、各々伸筋前腕上に５ｃｍｘ５ｃｍ皮膚部位を選択した。対象に、左伸筋前腕上にコントロールビヒクルＷＥＰ４４２ならびに右伸筋前腕上にＷＥＰ４４２中で０．８％（ｗ／ｖ）Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ）を、４週間の間、１日３回、局所適用した。４週間終了時に、ビヒクルコントロールの左前腕におけるこの皮膚の部位は、依然として弛んでおり、比較的薄く、皺があったが、右前腕における皮膚の部位は、滑らとなり、皺の低減が明白におこり、皮膚厚が実質的に増加した。ビヒクルコントロールの左前腕の皮膚部位における変化はなかったが、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔで処理した右前腕の皮膚部位は、電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定すると、おおよそ３３％皮膚厚を増加した。
【０１６１】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、角質化障害ならびに皮膚、爪および髪の加齢に関連する変化（例えば、細かい皺、皺、光老化、雀斑、シミ、斑状皮膚、妊娠線を含む）に関する局所治療のために、ならびに若々しい皮膚および皮膚の美白のために使用できることを示す。
【０１６２】
実施例２０
前腕に光老化皮膚を有する女性対象（年齢５１歳）において、各サイズがおおよそ４ｃｍｘ４ｃｍの５箇所の皮膚試験部位を選択し、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥと記した。対象に、４週間の間、１日３回、試験皮膚部位に局所適用した：
Ａ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、ＷＥＰ４４２中で０．５％（ｗ／ｖ）
Ｂ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、ＷＥＰ４４２中で１％（ｗ／ｖ）
Ｃ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、ＷＥＰ４４２中で０．８％（ｗ／ｖ）
Ｄ．    Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、ＷＥＰ４４２中で１％（ｗ／ｖ）
Ｅ．    ビヒクルコントロール、ＷＥＰ４４２。
【０１６３】
４週間が終了した時点で、ビヒクルコントロール部位Ｅの皮膚は依然として弛んでおり、比較的薄く、皺があったが、試験部位Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの皮膚は、滑らになり、皺の低減が明白におこり、皮膚厚が増加した。コントロール部位の皮膚厚には変化はなかったが、部位Ｂ、ＣおよびＤの治療された皮膚は、電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定すると、おおよそ１２％、１５％、および２８％各々皮膚厚を増加した。
【０１６４】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、角質化障害ならびに皮膚、爪および髪の加齢に関連する変化（例えば、細かい皺、皺、光老化、雀斑、シミ、斑状皮膚、妊娠線を含む）に関する局所治療のために、ならびに若々しい皮膚および皮膚の美白のために使用できることを示す。
【０１６５】
実施例２１
日焼けで損傷した皮膚を前腕上に有する女性対象（年齢５２歳）において、各サイズおよそ５ｃｍ ｘ ５ｃｍの３箇所の皮膚部位を選択して、Ａ、Ｂ、Ｃと記した。対象に、１週間１日３回、皮膚部位に局所適用した：
Ａ．    ＷＥＰ４４２中で１％（ｗ／ｖのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、
Ｂ．    ＷＥＰ４４２中で１％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、
Ｃ．    ビヒクルコントロール、ＷＥＰ４４２。
【０１６６】
一週間が終了した時点で、ビヒクルコントロール部位Ｃにおける皮膚は依然として弛んでおり、比較的薄く、皺があったが、試験部位ＡおよびＢの皮膚は、滑らになり、皺の低減が明白におこり、皮膚厚が増加した。コントロール部位の皮膚厚には変化はなかったが、処置した皮膚の部位ＡおよびＢは、電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定すると、おおよそ２９％および２４％、各々皮膚厚を増加した。
【０１６７】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、角質化障害ならびに皮膚、爪および髪の加齢に関連する変化（例えば、細かい皺、皺、光老化、雀斑、シミ、斑状皮膚、妊娠線を含む）に関する局所治療のために、ならびに若々しい皮膚および皮膚の美白のために使用できることを示す。
【０１６８】
実施例２２
女性対象（年齢５９歳）は、毛細血管拡張性の酒さとして記述されるような、紅斑、炎症および拡張した血管を伴う酒さを顔に有する。対象に、２週間の間１日に２回、ＷＥＰ４４２中で１％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔを局所適用した。２週間が終了した時点で、紅斑および炎症は減退し、毛細血管拡張性血管のサイズ低下の改善が認められた。酒さ病変部は、臨床評価により判定すると、おおよそ２５％改善した。
【０１６９】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体が、酒さ、ニキビ、炎症および血管障害の局所治療に使用できることを示す。
【０１７０】
実施例２３
【０１７１】
男性対象（年齢９０歳）は、手の動作に関して何らかの制限を伴う両手の左右対称の中手骨間萎縮を有する。対象に、３週間の間１日に２〜３回、ＥＰ７３中で２％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔを左手の甲およびビヒクルコントロールのＥＰ７３を右手の甲に局所投与した。３週間が終了した時点で、右手には認識できる改善は見られなかったが、左手の中手骨間萎縮はほぼ完全に消失し、左手は制限がなく自由に動かせた。
【０１７２】
ここで、対象に、維持療法として１日に２回、ＷＥＰ４４２中で１％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を左手の甲に局所適用した。左手は中手骨間萎縮の症候を呈せず改善を維持した。
【０１７３】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体が、酒さ、ニキビ、炎症および血管障害の局所治療に使用できることを示す。
【０１７４】
実施例２４
また、皮膚厚試験を下記のとおりに実施できる。男性対象（年齢９０歳）は、長年の間、両手の甲に軽度の光老化を有する。試験の前に、左手の甲の皮膚厚は、電気デジタルマイクロメーターキャリパーにより測定すると、平均１．７０ｍｍであり、右手の甲の皮膚厚は平均１．６８ｍｍであった。対象に、６週間の間、１日に２〜３回、ＥＰ７３中で２％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔを左手の甲に、そしてビヒクルコントロールＥＰ７３を右手の甲に局所適用した。６週間が終了した時点で、右手の甲上のコントロール皮膚は、依然として弛んでおり、比較的薄く、皺があるが、左手の甲の皮膚は、明らかに滑らかになり、皺の減少がおこり、皮膚厚が増加した。コントロールの右手の甲の皮膚厚は平均１．７１ｍｍであり、左手の甲の皮膚厚は平均２．５９ｍｍであった；開始時の皮膚厚よりも５２％増加した。
【０１７５】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体が、角質化障害ならびに皮膚、爪および髪の加齢に関連する変化（例えば、細かい皺、皺、光老化、雀斑、シミ、斑状皮膚、妊娠線を含む）に関する局所治療のために、ならびに若々しい皮膚および皮膚の美白のために使用できることを示す。
【０１７６】
実施例２５
男性対象（年齢９０歳）は、４年以上、両膝の骨関節炎を有している。過去３年間にわたり、ヒアルロン酸を含有する製品の関節内注射の反復期間により、何ら持続性の効果が提供されず、また症候の進行を停止させることができなかった。両膝への水溶液中のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（７〜１３ｍｇ）の関節内注射は、２〜３日の間、関節内において実質的な痛みの軽減を提供した。
【０１７７】
維持療法のために、１日に２〜３回、ＥＰ７３中で１％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔを、膝の領域を覆う皮膚上への継続的な局所適用することにより、膝関節の痛みの軽減が継続した。
【０１７８】
上記結果は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体が、炎症、関節炎、痛み、他の免疫性障害および神経障害を全身性または局所性投与により治療するために使用できることを示す。
【０１７９】
補足試験の結果および要約
上記実施例に対して追加または補足として、さらなる試験結果および要約を下記の章に記述する。
【０１８０】
ボランティア対象：これらの試験において、参加する対象は、次のとおりである：
対象１．男性（年齢７８）は、複数の赤味および掻痒的炎症、皮膚炎または湿疹の病変部を有しており、コルチコステロイドを含めた従来治療に耐性であった。
対象２．女性（年齢３１）は、小さな赤味および掻痒の病変部を有しており、局所コルチコステロイド治療に耐性であった。
対象３．女性（年齢４３）は、長年にわたり身体上に複数の赤味および掻痒性炎症、皮膚炎、または湿疹病変部を有しており、コルチコステロイドを含めた従来治療に耐性があった。
対象４．女性（年齢５０）は、長年にわたり赤味および掻痒性炎症、皮膚炎、または湿疹病変部を有しており、局所コルチコステロイド治療に耐性があった。
対象５．女性（年齢４１）は、太陽光の損傷を原因とする雀斑および皺により示されるような、両腕前腕上に初期段階の加齢に関連する皮膚の変化を有する。
対象６．女性（年齢５２）は、内因性および外因性の加齢を原因とする両腕の前腕上に雀斑、角化症および皺を有する。
対象７．女性（年齢５１）は、内因性および外因性の加齢を原因とする両腕の前腕上に雀斑、および皺を有する。
対象８．男性（年齢９０）は、４年以上、炎症および痛みがある両膝の骨関節炎を有しており、従来治療からは単に軽度の一過的軽減のみを有する。
対象９．女性（年齢４１）は、身体上に炎症性病変部を有する過敏な皮膚を有する。
対象１２．男性（年齢４１）は、左掌上に皮膚炎および炎症性病変部を有する。
対象１４．女性（年齢７３）は、顔面に複数の雀斑（黒子および角化症を含む）を有する。
対象１５．男性（年齢３６）は、乾癬を有する。
対象１６．男性（年齢８０）は、４０年以上、過敏な皮膚および湿疹を有する。
【０１８１】
様々な皮膚のおよび病状および障害を有する他の対象もまた、本願の試験および研究に参加した。
【０１８２】
試験方法
【０１８３】
一実施形態において、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する試験組成物を、実施例５に記述したように、その生物学的効力を細胞培養物におけるインビトロスクリーニングで試験した。
【０１８４】
他の実施形態において、ボランティア対象は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する試験組成物を、病変皮膚または病変部に、数週間の間１日１回または２回、あるいは病変皮膚または病変部が完全に解消されるか、または正常な皮膚へと臨床学的に変化するまで局所適用する。コントロール試験として、対象に、またビヒクルコントロール組成物を病変皮膚または病変部に、同じ期間１日に２回局所適用した。
【０１８５】
また別の実施態様において、ボランティア対象は、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する試験組成物を、関節炎または痛みがある筋肉上の皮膚部位に、１日に１回または２回局所的に適用して、局所投与により全身障害に対して治療効果を提供する。
【０１８６】
さらに別の実施形態において、ボランティア対象は、関節炎および関節の痛み改善および低減するために、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する試験組成物を、膝関節に関節内注射される。
【０１８７】
幾つかの試験結果を、以下の通りにまとめた：
ＤＫ：角質化障害
ＡＧ：皮膚、爪および髪の加齢に関係した変化
ＤＩ：免疫異常障害および炎症
ＮＤ：神経障害
ＣＡ：腫瘍および／または癌。
１＋：２５％有効  ２＋：５０％有効  ３＋：７５％有効  ４＋：９５−１００％有効
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【０１８８】
本発明のＮ-アシルペプチド誘導体は、局所投与により、局所効果を提供するか、または全身疾患に対する治療効果を発揮できる。Ｎ-アシルペプチド誘導体を含有する組成物を使用して、関節炎ならびに関節および筋肉の痛みを改善するか、または局所適用により食欲を減少、制御または喪失させることができる。本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を、全身投与により提供して全身疾患を改善できる。
【０１８９】
実施例に示したとおり、Ｎ-アシルペプチド誘導体を含有する組成物を使用して、関節内注射により膝関節の関節炎を改善できる。
【０１９０】
実施例に示したとおり、皮膚厚または膨らみの増加は、治療を中止した後に何ヶ月も維持したため、皮膚の水分保持の増加または浮腫を理由とするものではなかった。Ditreら J. Amer Acad Dermatol, 1996, pages 187-195による文献「α−ヒドロキシ酸の光損傷皮膚に対する効果：パイロット臨床研究、組織学的研究および超微細構造研究」において、組織学的研究および超微細構造研究から、物質の局所適用に起因する皮膚の膨らみまたは皮膚厚増加は、表皮および真皮の相乗的変化をもたらすことを示す。表皮の変化においては、表皮厚が増加し、メラニン色素沈着では皮膚の色を明るくするメラニン凝集の低減および雀斑の改善を示す。
真皮の変化において、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）およびコラーゲン繊維量双方の増加がみられ、弾性繊維はより長くかつ厚くなる傾向がある。
【０１９１】
物質が皮膚の膨らみをもたせるか、または皮膚厚を増加させることが判った場合に、この物質が、加齢に関連する皮膚の変化（例えば、細かい皺、皺、光老化、雀斑、シミ、斑状皮膚）を改善すること、ならびに皮膚を若々しく見せること、および皮膚を明るくすることを合理的に期待または予測されると当業者は考える。
【０１９２】
従って、本発明のＮ-アシルペプチド誘導体を含有する組成物は、加齢に関連する皮膚の変化（例えば、細かい皺、皺、光老化、雀斑、シミ、斑状皮膚）の局所治療のため、ならびに若々しく見える皮膚および皮膚の美白のために使用できる。
【０１９３】
当業者には理解されるであろうが、変更は、その広い範囲の発明の概念から逸脱せずに、上記実施形態に対して為され得る。それ故に、本発明は、添付の請求項に規定されたとおりに、本発明の精神および範囲内の改変を網羅することを意図するが、特定の実施形態に限定することを意図していない。
【配列表】
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【国際調査報告】
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