(57)【要約】 式1                    2015522074.tif 000129の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は明細書に記載の通りである。）が開示されている。本開示はまた、式1の化合物を製造するための物質及び方法、それらを含有する医薬組成物並びに免疫障害、心血管疾患、癌及び他のPI3Kδに関連する疾患、障害又は病気の治療用途に関する。【選択図】なし
2015522074.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1
【化１】
2015522074.tif 000126
（式中、
R1は、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、-CN、R11及びR12から選択される１乃至５個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル、C6-14アリール及びC1-9ヘテロアリールから選択され；
R2、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、-OH、-CN、C1-3アルキル及び C1-3ハロアルキルから選択され;
R3は、水素、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択され;
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択され；
R8は、水素、メチル及び-NH2から選択され;
R9は、水素、ハロ、-CN、C1-3ハロアルキル、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16)OR17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18及び-S(O)2N(R16)R17から選択されるか;又は
R8は、-NH-及び-CH2-から選択され、R8及びR9は、これらが付いている炭素原子と一緒になって、５個の環原子と１乃至３個のヘテロ原子を持ち、該ヘテロ原子のそれぞれが、窒素であるC2-4ヘテロアリレンを形成し（該C2-4 ヘテロアリレンはR12で置換されていてもよい）；
R10は、ハロ、-OH、C1-3アルキル、-NHR16及び-NHC(O)R16から選択され;
各R11は、それぞれ独立して、-OR13、-N(R13)R14、-NR13C(O)R14、-NHC(O)NR13R14、-NR13C(O)NHR14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)OR14、-C(O)N(R13)S(O)2R12、-N(R13)S(O)2R12、-SR13、-S(O)R12、-S(O)2R12及び-S(O)2N(R13)R14から選択され;
各R12は、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びR15から選択される１乃至５個の置換基で置換されていてもよい、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル-(CH2)m-、C6-14アリール-(CH2)m-、C2-6ヘテロシクリル-(CH2)m-及びC1-9ヘテロアリール-(CH2)m-から選択され；
各R13及びR14は、それぞれ独立して、
(a) 水素及び
(b) それぞれ独立して、ハロ、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びR15から選択される１乃至５個の置換基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、 C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル-(CH2)m-、C6-14アリール-(CH2)m-、C2-6ヘテロシクリル-(CH2)m-及びC1-9ヘテロアリール-(CH2)m-から選択され；
各R15は、それぞれ独立して、-OR16、-N(R16)R17、-N(R16)C(O)R17、-NHC(O)NR16R17、-NR16C(O)NHR17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16) OR17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-NR16S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18及び-S(O)2N(R16)R17から選択され;
各R16及びR17は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
各R18は、それぞれ独立して、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
各mは、それぞれ独立して、0、1、2、3及び4から選択される。
上記において、各前記ヘテロアリール部分は、それぞれ独立して、N、O及びSから選択される1乃至４個のヘテロ原子を持ち、また各ヘテロシクリル部分は、それぞれ独立して、N、O及びSから選択される1乃至４個のヘテロ原子を持つ。）
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
R1は、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、フェニール、ピリジニル、アゼチジニル、1,2-ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルから選択される請求項1記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
R1は、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルから選択される請求項1記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
R1は、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、ピリジニル及びモルホリニルから選択される請求項1記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
R2、R4及び R5は、それぞれ独立して水素及びハロから選択される先行する請求項いずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
R2、R4及び R5の多くて1つが、ハロである請求項5に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
R2及びR4は、それぞれ水素である先行する請求項いずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
R3は、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルである先行する請求項いずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
R3が、メチルである請求項8記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
R6及びR7の１つが水素である、先行する請求項いずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
R6及び R7の一つが C1-3アルキルである、請求項１０に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
R8は、メチル及び-NH2から選択される先行する請求項いずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
R9は、ハロ、-CN及びC1-3ハロアルキルから選択される先行する請求項いずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
R9が、-CNである、請求項１３に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
R8は、-NH-であり、R8 及び R9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、それぞれ置換されていてもよい1H-イミダゾール-4,5-ジイル又は1H-ピラゾール-4,5-ジイルを形成する請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
R10が、-NH2である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−アミノ−２−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−Ｎ６−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−Ｎ６−（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−アミノ−４−（（（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（１−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−Ｎ６−（１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ６−（１−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン；
２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
１−（５−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３、２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３、２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−ヒドロキシ−１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
上記化合物いずれかの立体異性体及び
上記化合物又は立体異性体いずれかの医薬的に許容可能な塩の化合物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
医薬として使用するための請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
患者に有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、患者の疾患、障害又は病気の治療法であり、該疾患、障害又は病気が、PI3Kδに関連する。
【請求項２１】
患者に有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、患者の疾患、障害又は病気の治療法であり、該疾患、障害又は病気が、免疫障害、癌及び心血管疾患から選択される。
【請求項２２】
患者に有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、患者の疾患、障害又は病気の治療法であり、該疾患、障害又は病気が、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、リュウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、ベーチェット病、移植片対宿主病(GVHD)、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び血栓症から選択される。
【請求項２３】
患者に有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、患者の疾患、障害又は病気の治療法であり、該疾患、障害又は病気が、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結直腸癌、前立腺癌、結腸癌、類表皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科の癌及び甲状腺癌から選択される。
【請求項２４】
有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩と少なくとも一種の追加の薬理学的に活性な薬剤との併用。
【請求項２５】
式F1
【化２】
2015522074.tif 000127
の化合物又はその塩を、塩基の存在下、2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリ及び式F2
【化３】
2015522074.tif 000128
の化合物又はその塩と反応させて、式1の化合物又はその塩（式中、R8は-NH2であり、R9は-CNでありかつR10は-OH、C1-3アルキル及び-NHR16から選択される。）を得ることを含み、さらに該式1の化合物を、医薬的に許容可能な塩に任意に変換する工程を含んでいてもよい、請求項1記載の式1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及び R16は式1に関し記載した通りである。）の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、PI3Kδの阻害剤である置換4-アザインドール誘導体と関連化合物、それらを含有する医薬組成物及び免疫学的障害、癌及び心血管系疾患を含む、PI3Kδに関連する疾患、障害又は病気を治療するための該阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3Ks) は細胞内シグナル形質導入に関わる脂質とタンパク質キナーゼである。それらは、主として、イノシトール環D3位のホスホイノシチドのリン酸化を通して働き、典型的な場合としては、それらの構造、機能及び基質特異性に基づいて３クラス（I、II及びIII）にグループ化されている。クラス Iの PI3K類は、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及びPI3Kδと表示され、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェートのホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスホスフェートへのリン酸化を触媒し、これは、例えば、AKT, PDK1, Btk, GTPase 活性化タンパク質及びグアニンヌクレオチド交換因子等のようなプレックストリン  ホモロジー  ドメインを含有するタンパク質への結合が、とりわけ、細胞生長、残存、増殖、アポトーシス、接着及び移動に関わる細胞のプロセスのカスケードの引き金となる第二のメッセンジャーとして機能する。L.C. Cantley, Science 296:1655-57 (2002)を参照。クラスI PI3K のアイソフォームは、触媒的サブユニットp110及びその発現、活性化及び細胞内局在を制御する関連調節サブユニットから成るヘテロダイマーとして存在する。PI3Kα、PI3Kβ及びPI3Kδは、調節サブユニットp85と連携し、チロシンキナーゼ依存メカニズムを通じて成長因子及びサイトカインにより活性化され、また PI3Kγは二つの調節サブユニットp101及びp84と連携し、Ｇ-タンパク質-共役受容体により活性化される。C. Jimenezら, J. Biol. Chem., 277(44):41556-62 (2002)及びC. Brockら, J. Cell. Biol., 160(1):89-99 (2003)を参照。
【０００３】
PI3Kα及びPI3Kβは多くの組織タイプで発現している一方、PI3Kγ及びPI3Kδは白血球で主として発現しているので炎症疾患や他の免疫系に関連する疾患の治療には魅力的な標的であると思われている。B. Vanhaesebroeckら, Trends Biochem. Sci. 30:194-204 (2005), C. Rommel ら, Nature Rev. Immunology, 7:191-201 (2007), 及びA. Ghigoら, BioEssays 32:185-196 (2010)を参照。最近の前臨床の研究で、この見解が支持されている。 例えば、選択的PI3Kγ阻害剤による治療は、リュウマチ性関節炎（RA）のマウスモデルにおいて関節の炎症と損傷の進行を抑制し、全身性エリトマトーデス(SLE)のMRL-lprマウスモデルにおいて糸球体腎炎を低減し、生存時間を延長する。M. Campsら, Nature Med. 11:936-43 (2005), G. S. Firestein, N. Engl. J. Med. 354:80-82 (2006)及びS. Hayerら, FASEB J 23:4288-98 (2009) (RA)を参照; 合わせてD. F. Barber ら, Nature Med. 11:933-35 (2005) (SLE)を参照。選択的PI3Kγ阻害剤はまた、早期ステージ及び進行ステージのアテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおいて、病変の形成や大きさを減らすこと並びにプラーク形成を安定化し、それによりプラーク破裂とその後の血栓症や心筋梗塞のリスクを最小化することも明らかにされている。A. Fougeratら, Circulation 117:1310-17. 2008を参照。PI3Kδ-選択性阻害剤による治療は、関節炎誘発血漿を持つ野生型マウスへの注射後、有意に炎症及び関連する骨と軟骨の浸食を減らし、喘息のマウスモデルにおいてアレルギー性気道炎症及び過剰応答を緩和し、アナフラキシー性のアレルギー応答に対してマウスを保護する。T. M. Randisら, Eur. J. Immunol. 38:1215-24 (2008) (RA); K. S. Leeら, FASEB J. 20:455-65 (2006)及びH. S. Farghalyら, Mol. Pharmacol. 73:1530-37 (2008) (asthma（喘息）); K. Aliら, Nature 431:1007-11 (2004) (anaphylaxis（アナフィラキシー)）を参照。PI3Kγ及びPI3Kδの二重選択的阻害剤を投与してみると、アレルギー性喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)のネズミモデルにおいて、有効であることが明らかになり、また心筋梗塞（MI）のネズミ及びブタモデルにおいて心保護効果を示す。J. Doukasら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 328:758-65 (2009) (喘息及びCOPD); J. Doukas et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 103:19866-71 (2006) (MI)を参照。
【０００４】
種々の研究から、当該4クラスI PI3Kアイソフォームの1以上を標的とすることは癌の有用な治療法となるかもしれないこともまた示唆されている。p110αをコードする遺伝子は、乳癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、肺癌及び子宮内膜癌を含む、一般的な癌では頻繁に変異する。Y. Samuelsら, Science 304:554 (2004)及びY. Samuels & K. Ericson, Curr. Opin. Oncol. 18(1):77-82 (2006)を参照。該酵素のヘリカルドメイン又はキナーゼドメインの3つのアミノ酸置換の一つがこれらの変異の80パーセントを担っており、これが重要なキナーゼ活性の上方調節に至り、細胞培養や動物モデルにおける発癌性形質転換という結果になる。S. Kangら, Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 102(3):802-7 (2005)及びA. Bader ら, Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 103(5):1475-79 (2006)を参照。このような変異が、悪性化の進展や進行に寄与している可能性があるとの証拠はあるが、他のPI3Kアイソフォームでは、このような変異は同定されていない。急性骨髄芽球性白血病では、PI3Kδが一貫して過剰発現しており、PI3Kδの阻害剤は、白血病細胞の成長を阻止することができる。P. Sujobertら, Blood 106(3):1063-66 (2005); C. Billottet ら, Oncogene 25(50):6648-59 (2006)を参照。慢性骨髄性白血病において、PI3Kγの発現が高まる。F. Hickey & T. Cotter, J. Biol. Chem. 281(5):2441-50 (2006)を参照。脳、直腸及び膀胱における癌において、PI3Kβ、PI3Kγ及びPI3Kδの発現の変化が見られる。C. Benistantら, Oncogene, 19(44):5083-90 (2000), M. Mizoguchi, Brain Pathology 14(4):372-77 (2004)及びC. Knobbeら, Neuropathology Appl. Neurobiolgy 31(5):486-90 (2005)を参照。更に、これらのアイソフォームはすべて、細胞培養で発癌性であることが示されている。S.  Kang ら (2006)を参照。
【０００５】
PI3Kの阻害剤のいくつかが、US6,518,277、US6,667,300、WO01/81346、WO03/035075、WO2006/005915、WO2008/023180、WO2010/036380、WO2010/151735、WO2010/151740及びWO2011/008487に記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
（発明の要約）
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、置換4-アザインドール誘導体と関連化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する。本発明はまた置換4-アザインドール類を含む医薬組成物並びに免疫障害、癌及び心血管疾患を含むPI3Kδ阻害に関連する疾患、障害又は病気の治療用途を提供する
本発明の一態様は、式1：
【０００８】
【化１】
2015522074.tif 000003
【０００９】
（式中、
R1は、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、-CN、R11及びR12から選択される１乃至５個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル、C6-14アリール及びC1-9ヘテロアリールから選択され；
R2、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、-OH、-CN、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択され;
R3は、水素、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択され;
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択され；
R8は、水素、メチル及び-NH2から選択され;
R9は、水素、ハロ、-CN、C1-3ハロアルキル、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16)OR17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18及び-S(O)2N(R16)R17から選択されるか;又は
R8は、-NH-及び-CH2-から選択され、R8及びR9は、これらが付いている炭素原子と一緒になって、５個の環原子と１乃至３個のヘテロ原子を持ち、該ヘテロ原子のそれぞれが、窒素であるC2-4ヘテロアリレンを形成し（該C2-4ヘテロアリレンはR12で置換されていてもよい）；
R10は、ハロ、-OH、C1-3アルキル、-NHR16及び-NHC(O)R16から選択され;
各R11は、それぞれ独立して、-OR13、-N(R13)R14、-NR13C(O)R14、-NHC(O)NR13R14、-NR13C(O)NHR14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)OR14、-C(O)N(R13)S(O)2R12、-N(R13)S(O)2R12、-SR13、-S(O)R12、-S(O)2R12及び-S(O)2N(R13)R14から選択され;
各R12は、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びR15から選択される１乃至５個の置換基で置換されていてもよい、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル-(CH2)m-、C6-14アリール-(CH2)m-、C2-6 ヘテロシクリル-(CH2)m-及びC1-9ヘテロアリール-(CH2)m-から選択され；
各R13及びR14は、それぞれ独立して、
(a) 水素及び
(b) それぞれ独立して、ハロ、オキソ、-CN、C1-6 アルキル、C1-6ハロアルキル及びR15から選択される１乃至５個の置換基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル-(CH2)m-、 C6-14アリール-(CH2)m-、C2-6ヘテロシクリル-(CH2)m-及びC1-9ヘテロアリール-(CH2)m-から選択され；
各R15は、それぞれ独立して、-OR16、-N(R16)R17、-N(R16)C(O)R17、-NHC(O)NR16R17、-NR16C(O)NHR17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16) O R17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-NR16S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18及び-S(O)2N(R16)R17から選択され;
各R16及びR17は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
各R18は、それぞれ独立して、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され;
各mは、それぞれ独立して、0、1、2、3及び4から選択される。
上記において、各ヘテロアリール部分は、それぞれ独立して、N、O及びSから選択される1乃至４個のヘテロ原子を持ち、また各ヘテロシクリル部分は、それぞれ独立して、N、O及びSから選択される1乃至４個のヘテロ原子を持つ。）
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１０】
本発明のもう一つの態様は、実施例に記載の化合物から選択される、上記式1の化合物、それらの医薬的に許容可能な塩及び実施例の化合物いずれかの立体異性体とそれらの医薬的に許容可能な塩を提供することである。
【００１１】
本発明の更に別の態様は、上記式1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の更に追加の態様は、医薬として使用するための上記式1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の更に追加の態様は、PI3Kδ関連の病気の治療用医薬の製造への上記式1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用を提供することである。
本発明の更なる態様は、患者に上記式1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該患者のPI3Kδ関連疾患、障害又は病気の治療法を提供することである。
本発明の更なる追加の態様は、患者に有効量の上記式1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該患者のPI3Kδ関連疾患、障害又は病気の治療法であり、該疾患、障害又は病気が、免疫障害、癌及び心血管疾患から選択される治療法を提供することである。
【００１３】
本発明のもう一つ別の態様は、患者に有効量の上記式1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該患者のPI3Kδ関連疾患、障害又は病気の治療法であり、該疾患、障害又は病気が、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、リュウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、ベーチェット病、移植片対宿主病(GVHD)、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び血栓症から選択される治療法を提供することである。
【００１４】
本発明のもう一つ別の態様は、患者に有効量の上記の式1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該患者のPI3Kδ関連疾患、障害又は病気の治療法であり、該疾患又は病気が、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結直腸癌、前立腺癌、結腸癌、類表皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科の癌及び甲状腺癌から選択される治療法を提供することである。
【００１５】
本発明の更なる態様は、有効量の、上記式1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と少なくとも一種の追加の薬理学的に活性な薬剤との併用を提供することである。
本発明のもう一つ別の態様は、請求項１で記載する式1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造法を提供することであり、該製造法は、式F1
【００１６】
【化２】
2015522074.tif 000004
【００１７】
の化合物又はその塩を、塩基の存在下で反応させて、式1の化合物又はその塩（式中、R8 は-NH2、R9は-CN、R10は-OH、C1-3アルキル及び-NHR16から選択される。）を得ることを含み、さらに該式1の化合物を医薬的に許容可能な塩に任意に変換する工程を含んでいてもよく、ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR16は、式1に関し上記した通りである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
そうでない旨が示されていない限り、本願開示では、下に示す定義を使用する。
化学的置換基や部分（例えば、C1-6アルキル基等）に関して用いられる“置換された” とは、原子価の必要条件を満たしかつその置換により化学的に安定な化合物が結果として生じることを条件に、該置換基や部分の1以上の水素原子が、水素原子でない原子や基1以上に置き換わっていることを示す。
数えられる数的変数に関して、“約”又は“およそ”とは、該変数の特定数値とその特定数値の実験的誤差範囲又はその特定数値±10パーセントの範囲のいずれか大きい方の範囲に入る数値すべてを指す。
【００１９】
“アルキル”とは、一般的に特定した炭素数を有する、直鎖状及び分岐状炭化水素基 (例えば、C1-3アルキルとは、１から３（例えば、１、２又は３）の炭素原子を持つアルキル基を指し、またC1-6アルキルとは、１から６の炭素原子を持つアルキル基を指す等)を示す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペント-１-イル、ペント-2-イル、ペント-3-イル、3-メチルブト-1-イル、3-メチルブト-2-イル、2-メチルブト-2-イル、2,2,2-トリメチルエト-1-イル、 n-ヘキシル等が挙げられる。
【００２０】
“アルケニル”とは、１以上の炭素-炭素二重結合を持ち、一般的に特定された数の炭素原子を持つ、直鎖状及び分岐状の炭化水素基を示す。アルケニル基の例としては、エテニル、1-プロペン-1-イル、1-プロペン-2-イル、2-プロペン-1-イル、1-ブテン-1-イル、1-ブテン-2-イル、3-ブテン-1-イル、3-ブテン-2-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブテン-2-イル、2-メチル-1-プロペン-1-イル、2-メチル-2-プロペン-1-イル、1,3-ブタジエン-1-イル、1,3-ブタジエン-2-イル等が挙げられる。
【００２１】
“アルキニル”とは、１以上の炭素-炭素三重結合を持ち、一般的に特定された数の炭素原子を持つ、直鎖状又は分岐状の炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、1-プロピン-1-イル、2-プロピン-1-イル、1-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、3-ブチン-2-イル、2-ブチン-1-イル等が挙げられる。
【００２２】
“ハロ”、“ハロゲン”及び“ハロゲノ”は相互に交換可能な形で使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”及び“ハロアルキニル”は、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基を指し、ここでアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、上記した通りであり、一般に特定された数の炭素原子を持っている。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。
【００２３】
“シクロアルキル”とは、一般に特定された数の炭素原子を持ち、環を１以上含む（例えば、C3-8シクロアルキルとは、環構成員として３から８の炭素原子を持つシクロアルキルを指す。）、飽和の単環式又は２環式の炭化水素基を示す。二環式炭化水素基としては、(２つの環が炭素原子をいずれも共有していない)分離した環、(２つの環が一つの炭素原子を共有している)スピロ環、(２つの環が２つの炭素原子を共有し、その共有されている炭素原子の間に結合がある)縮合環及び（２つの環が２つの炭素原子を共有するが、共有される結合がない）架橋環が挙げられる。シクロアルキル基は、原子価の必要条件に違反しない限り、環構成原子のいずれを介して付いていてもよい。更に、シクロアルキル基は、該置換が原子価の必要条件に違反しない限り、１以上の水素でない置換基を持っていてもよい。
【００２４】
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。縮合２環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ[2.1.0]ペンタニル(例えば、ビシクロ[2.1.0]ペンタン-1-イル、ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2-イル、ビシクロ[2.1.0]ペンタン-5-イル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ [3.2.0]ヘプタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.3.0]オクタニル、ビシクロ [4.2.0]オクタニル、ビシクロ [4.3.0]ノナニル、ビシクロ [4.4.0]デカニル等が挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としては、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[4.1.1]オクタニル、ビシクロ[3.3.1]ノナニル、ビシクロ [4.2.1]ノナニル、ビシクロ [3.3.2]デカニル、ビシクロ[4.2.2]デカニル、ビシクロ[4.3.1]デカニル、ビシクロ[3.3.3]ウンデカニル、ビシクロ[4.3.2]ウンデカニル、ビシクロ[4.3.3]ドデカニル等が挙げられる。スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ[3.3]ヘプタニル、スピロ[2.4]ヘプタニル、スピロ[3.4]オクタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノナニル等が挙げられる。分離した２環式シクロアルキル基の例としては、ビ(シクロブタン)、シクロブタンシクロペンタン、ビ（シクロペンタン）、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ（シクロヘキサン）等が挙げられる。
【００２５】
“シクロアルキリデン”とは、２価の単環式シクロアルキル基（ここでシクロアルキル基は上記の通りその基の単一炭素原子で付いている基である）で、一般にその環を含む特定された数の炭素原子を持つ基（例えば、C3-6シクロアルキリデンとは、環構成員として３から６個の炭素原子を持つシクロアルキリデンを指す。）を示す。これらの例としては、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン及びシクロヘキシリデンが挙げられる。
【００２６】
“シクロアルケニル”とは、環を１以上含む、一般に特定された数の炭素原子を持つ、部分的に不飽和の単環式及び２環式炭化水素基を示す。シクロアルキル基と同様に、２環式シクロアルケニル基には、分離した環、スピロ環、縮合した環又は架橋した環が含まれる。同様に、シクロアルケニル基は、環構成原子のいずれで付いていてもよくまた１以上の水素以外の置換基を含んでいてもよい。但しこのような結合や置換が原子価の必要条件に違背しないことを条件とする。シクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブテニル（例えば、シクロブテン-１-イル及びシクロブテン-３-イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニル等のような、部分的に不飽和の、上記したシクロアルキル基の類縁物が含まれる。
【００２７】
“アリール”とは、完全に不飽和の単環式芳香族炭化水素及び少なくとも１つの芳香族環を持つ多環式炭化水素を示し、単環式と多環式のいずれのアリール基も、環構成員を含む、一般に特定された数の炭素原子を持つ（例えば、C6-14アリールは、環構成員として６から１４個の炭素原子を持つアリール基を指す。）。該基は、いずれの環構成原子を介して付いていてもよく、１以上の水素でない置換基を持っていてもよい。但し、このような結合や置換は原子価の必要条件に違背しないことが条件となる。アリール基の例としては、フェニール、ビフェニール、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンから誘導される基等が挙げられる。
【００２８】
“アリレン”は、２価のアリール基であり、ここでアリールは上記した通りである。アリレン基の例としては、フェニレン（例えば、ベンゼン-1,2-ジイル)が挙げられる。
【００２９】
“ヘテロサイクル（複素環）”及び“ヘテロシクリル”は、相互に交換して使用することができ、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１から４個のヘテロ原子を持つ不飽和又は部分的に不飽和な単環式又は二環式の基を示す。単環式基も二環式基もともに一般的に特定された数の炭素原子をその環中に持つ(例えば、C2-6ヘテロシクリルとは、２ から６個の炭素原子と1から４個のヘテロ原子を環構成員として持つヘテロシクリル基を示す。)。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基には、分離した環、スピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。ヘテロシクリル基は、いずれの環原子で結合してもよく、また１以上の水素でない置換基を含んでいてもよい。但し、このような結合や置換は、原子価の必要条件に違反せず、また化学的に不安定な化合物を生じないことが条件となる。単環式ヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル(例えば、アジリジン-1-イル及びアジリジン-2-イル等)、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェネイル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-オキサチアニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピペラジニル、1,4-アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒロド-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1,2-ジヒドロピリジン、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル及び1,2,5,6-テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【００３０】
“ヘテロサイクル-ジイル” とは、該基の２個の環原子によって結合するヘテロシクリル基を示し、ここでヘテロシクリルは上記の通りである。これらの基は、一般に特定した数の炭素原子を環中に持つ(例えば、C2-6ヘテロサイクル-ジイルとは、環構成員として、２から６個の炭素原子と１から４個のヘテロ原子をもつヘテロサイクル-ジイル基を示す。) 。ヘテロサイクル-ジイル基の例としては、例えば、モルホリン-3,4-ジイル、ピロリジン-1,2-ジイル、1-ピロリジニル-2-イリデン、1-ピリジニル-2-イリデン、1-(4H)-ピラゾリル-5-イリデン、1-(3H)-イミダゾリル-2-イリデン、3-オキサゾリル-2-イリデン、1-ピペリジニル-2-イリデン、1-ピペラジニル-6-イリデン等のような上記したヘテロサイクル基の多価類縁物が含まれ、
【００３１】
“ヘテロ芳香族（複素芳香族）”及び“ヘテロアリール”は相互に交換して用いることができ、不飽和の単環式芳香族基及び少なくとも１個の芳香族環を持つ多環式基を示し、各基は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１から４個のヘテロ原子から成る環原子を有する。単環式基も多環式基もともに、一般に特定された数の炭素原子を環構成員として持ち (例えば、C1-9ヘテロアリールは、環構成員として、１から９個の炭素原子及び１から４個のヘテロ原子を持つヘテロアリール基を示す。) 、上に羅列した単環式ヘテロサイクルのいずれも、ベンゼン環に縮合している二環式基を含んでいてもよい。ヘテロアリール基は、いずれの環原子（又は縮合環の環原子）で結合していてもよく、また１以上の水素でない置換基を有していてもよい。但し、このような結合や置換は、原子価の必要条件に違反せず、又化学的に不安定な化合物を生じないことが条件となる。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピロリル (例えば、ピロール-1-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル等)、フラニル、チオフェネイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルのような単環式基が挙げられる。
【００３２】
ヘテロアリールの例としては、また例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェネイル、ベンゾ[c]チオフェネイル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリル、1H-イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、7H-プリニル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3-b]ピラジニル及びピリミド[4,5-d]ピリミジニル等のような二環式基も含まれる。
【００３３】
“ヘテロアリレン”とは、該基の２個の環原子で結合しているヘテロアリール基を示し、ここでヘテロアリールは上記した通りである。これらの基は、一般的に特定された数の炭素原子をその環にもっている(例えば、C3-5ヘテロアリレンは、環構成員として３から５個の炭素原子と１から４個のヘテロ原子を持つヘテロアリレン基を示す。)。ヘテロアリレン基の例としては、例えば、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-3,4-ジイル、1H-イミダゾール-4,5-ジイル、1H-ピラゾール-4,5-ジイル、1H-ピラゾール-3,4-ジイル、1H-トリアゾール-4,5-ジイル等のような上記したヘテロアリール基の多価の類縁物が挙げられる。
【００３４】
“オキソ”とは、二重結合した酸素(=O)を示す。
“脱離基”とは、置換反応、脱離反応及び付加-脱離反応を含む、分断プロセスの間に分子から離脱する何らかの基を示す。脱離基は、その基が、脱離前に脱離基と分子の間の結合を担っていた電子対とともに脱離する離核性（nucleofugal）であってもよく、またその基が、電子対なしに脱離する離電子性（electrofugal）であってもよい。離核性脱離基の脱離力は、その塩基力に依存し、最も強い塩基は最も弱い脱離基である。一般的な離核性脱離基には、窒素（例えば、ジアゾニウム塩由来のもの等）；アルキルスルホネート（例えば、メシレート）、フルオロアルキルスルホネート(例えば、トリフレート、ヘキサフレート、ノナフレート及びトレシレート)及びアリールスルホネート(例えば、トシレート、ブロシレート、クロシレート及びノシレート)を含むスルホネート類が含まれる。他の例として、炭酸塩類、ハライドイオン類、カルボキシレートアニオン類、フェノレートイオン類及びアルコキシド類が挙げられる。例えば、NH2-及びOH-のようなより強い塩基類の中には、酸で処理することにより、より優れた脱離基になるものもある。一般的な離電子性脱離基には、プロトン、CO2及び金属が含まれる。
【００３５】
“反対のエナンチオマー（鏡像対掌体）”とは、参照分子の重ね合わすことのできない鏡像である分子を示し、これは該参照分子の不斉中心のすべてをひっくり返すことによって得られる。例えば、参照分子がS絶対立体化学上の立体配置を持つなら、反対のエナンチオマーとは、R絶対立体化学上の立体配置を持つ。同様に、もし参照分子が、S,S絶対立体化学上の立体配置を持つなら、反対のエナンチオマーとは、R,R絶対立体化学上の立体配置を持つ。
【００３６】
ある立体化学上の立体配置を持つ化合物の“立体異性体”とは、その化合物の反対のエナンチオマー及びその化合物の幾何学的異性体(Z/E)を含むジアステレオ異性体いずれをも示す。例えば、もし化合物がS,R,Z立体化学上の立体配置を持つなら、その立体異性体には、R,S,Z立体配置を持つ反対のエナンチオマー並びにS,S,Z立体配置、R,R,Z立体配置、S,R,E 立体配置、R,S,E立体配置、S,S,E立体配置及びR,R,E立体配置を持つジアステレオ異性体が含まれる。もし、化合物の立体化学上の立体配置が特定されていないなら、“立体異性体”とは、その化合物の可能な立体化学上の立体配置のいずれか１つを示す。
【００３７】
“実質的に純粋な立体異性体”及びそのバリアントとは、ある特定の立体化学上の立体配置を持つ化合物を含有する試料であり、該立体配置を持つ化合物を試料中95％以上含む試料を指す。
“純粋立体異性体”及びそのバリアントとは、ある特定の立体化学上の立体配置を持つ化合物を含有する試料であり、該立体配置を持つ化合物を試料中99.5％以上含む試料を指す。
“患者（対象者）”とは、ヒトを含む哺乳類を示す。
“医薬的に許容可能な”物質とは、患者へ投与するのに適している物質を示す。
“治療すること”とは、適用する疾患、障害又は病気の進行を反転させる、軽減する、阻止する又は疾患、障害又は病気を予防するか或いはこれらの疾患、障害又は病気の１以上の症状を反転させる、軽減する、阻止する又は予防することを示す。
【００３８】
“治療”とは、直前に記載した“治療すること”の行為を示す。
“薬物”、“医薬物質”、“活性医薬成分”等は、治療を必要とする対象者（患者）に治療のために使用することができる化合物 (例えば、式1の化合物（そのサブジェネリック化合物及び明細書中に具体的に名前を挙げた化合物を含む）)を示す。
【００３９】
“有効量”の薬物、“治療的に有効な量”の薬物等は、患者を治療するのに用いることができる該当量の薬物を示し、とりわけ患者の体重及び年齢並びに投与経路に依存して変わり得る。
“賦形剤”とは、薬物のための希釈剤又はビヒクルを示す。
“医薬組成物”とは、１以上の医薬物質と１以上の賦形剤を組み合わせたものを示す。
“医薬製品”、“医薬製剤形態”、“剤形”、“最終剤形”等は、治療を必要としている患者を治療するのに適した医薬組成物を示し、一般に錠剤、カプセル、粉末や顆粒を含むサッチェ、液状の溶液又は懸濁液、パッチ、フィルム等の形態にすることができる。
【００４０】
“PI3Kδに関連する病気”及び類似の句は、PI3Kδの阻害により治療的又は予防的ベネフイットが得られるかもしれない患者の疾患、障害又は病気に関わる。
【００４１】
以下の略号が、本明細書中で用いられる: Ac (アセチル); ACN (アセトニトリル); AIBN (アゾ-ビス-イソブチロニトリル); API (活性医薬成分); aq (水性); Boc (tert-ブトキシカルボニル); Cbz (カルボベンジルオキシ); dba (ジベンジリデンアセトン); DCC (1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド); DCE (1,1-ジクロロエタン); DCM (ジクロロメタン); DIPEA (N,N-ジイソプロピルエチルアミン, ヒューニッヒ（Hunig’s）塩基); DMA (N,N-ジメチルアセトアミド); DMAP (4-ジメチルアミノピリジン); DMARD (疾患修飾性抗リュウマチ薬); DME (1,2-ジメトキシエタン); DMF (N,N-ジメチルホルムアミド); DMPU (1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン; DMSO (ジメチルスルホキサイド); dppf (1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン); DTT (ジチオトレイトール); EDA (エトキシレート化ドデシルアルコール, Brij（登録商標）35); EDC (N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド); EDTA (エチレンジアミン四酢酸); ee (エナンチオマー（鏡像異性体）過剰率); eq (当量); Et（エチル); Et3N (トリエチル-アミン); EtOAc (酢酸エチル); EtOH (エタノール); HATU (2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ [4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (V)); HEPES (4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸); HOAc (酢酸); HOBt (1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール); IC50 (50%阻害濃度); IPA (イソプロパノール); IPAc (酢酸イソプロピル); IPE (イソプロピルエーテル); KOt-Bu (カリウムtert-ブトキシド); LDA (リチウムジイソプロピルアミド); LiHMDS (リチウムビス(トリメチルシリル)アミド); mCPBA (m-クロロ過酸化安息香酸); Me (メチル); MeOH (メタノール); MTBE (メチルtert-ブチルエーテル); mp (融点); NaOt-Bu (ナトリウムtert-ブトキシド); NMM (N-メチルモルホリン); NMP (N-メチル-2-ピロリドン); PE (石油エーテル); Ph (フェニール); pIC50 (IC50をモル(M)単位で表示した-log10(IC50)); Pr (プロピル); i-Pr (イソプロピル); PTFE (ポリテトラフルオロエチレン); RT (室温、おおよそ20℃から25℃); TCEP (トリス (2-カルボキシエチル)ホスフイン); TFA (トリフルオロ酢酸); TFAA (2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物); THF (テトラヒドロフラン); TMS (トリメチルシリル); 及びTris バッファー(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール 緩衝液)。
【００４２】
以下に記載するように、本開示は、式1の化合物及びその医薬的に許容可能な塩に関わる。本開示はまた式1の化合物を調製するための原料及び方法、それらを含有する医薬組成物並びに式1の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩の、免疫学的障害、癌、心血管障害及びPI３Kδ関連疾病の治療のため及び任意に、他のPI３Kアイソフォームに関連する疾病の治療のための使用にも関する。
【００４３】
実施例の具体的な化合物に加え、式1の化合物は、(a) R1が、それぞれハロ、オキソ、-CN、R11及びR12から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、1,4-オキサゼパニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、フェニール、ピリジニル、1,2-ジヒドロピリジニル及びピリミジニルから選択され、(b) R2、R4及びR5は、それぞれ独立して水素及びハロから選択され、(c) R6及びR7の少なくとも１つは、水素であり、(d) R6及びR7 の少なくとも１つは、C1-3アルキルであるか或いは(a) から(d)の構造上の特徴のいずれかを組み合わせて持つ化合物を含む。
【００４４】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (b)から(d)の１以上に加え又はその代わりとして、式1の化合物は、(e) R1が、それぞれハロ、オキソ、-CN、R11及びR12から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよいアゼチジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピラゾール-5-イル、チアゾール-4-イル、イソキサゾール-4-イル、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イルから選択される化合物を含む。
【００４５】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (b)から(d)の１以上に加え又はその代わりとして、式1の化合物は、(f)R1が、それぞれハロ、オキソ、-CN、R11及びR12から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよいピリジニル、モルホリニル及びピラゾリルから選択される化合物を含む。
【００４６】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (b)から(d)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(g)R1が、ハロ、-CN、R11及びR12から独立して選択される１から４の置換基か又はハロ、ヒドロキシ、-CN、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから独立して選択される１から４の置換基か又はフルオロ、ヒドロキシ、オキソ、-CN、メチル及びジフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基かで置換されていてもよいピリジニルである化合物を含む。
【００４７】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (b)から(d)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(h)R1が、それぞれハロ、オキソ、-CN、R11及びR12からか又はハロ、ヒドロキシ、オキソ、-CN、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからか又はフルオロ、ヒドロキシ、オキソ、-CN、メチル及びジフルオロメチルから独立して選択される１から５の置換基で置換されていてもよいモルホリニルである化合物を含む。
【００４８】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (b)から(d)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(i)R1が、それぞれハロ（炭素上）、-CN、R11及びR12からか又はハロ（炭素上）、ヒドロキシ、-CN、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルか又はフルオロ（炭素上）、ヒドロキシ、-CN、メチル及びジフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである化合物を含む。
【００４９】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(f)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(j)R1が、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、-CN、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい化合物を含む。
【００５０】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(f)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(k)R1が、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、-CN、メチル及びジフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい化合物を含む。
【００５１】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(i)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(l)R1が、無置換である（すなわち、任意の置換基を何も含まない）化合物を含む。
【００５２】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(l)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(m)R2、R4及びR5それぞれが、水素及びハロから独立して選択され、R2、R4及びR5の多くても１つがハロである化合物を含む。
【００５３】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(m)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(n)R2、R4及びR5それぞれが、水素及びフルオロから独立して選択される化合物を含む。
【００５４】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(n)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(o)R3が、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルである化合物を含む。
【００５５】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(n)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(p)R3が、メチルである化合物を含む。
【００５６】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(p)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(q)R6及びR7の１つは水素であり、R6及びR7の一つは C1-3アルキルである化合物を含む。
【００５７】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(p)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(r)R6 及びR7 の１つは水素であり、R6及び R7の一つはメチル又はエチルである化合物を含む。
【００５８】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(p)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(s)R6 及びR7 の１つは水素であり、R6及び R7の一つはメチルである化合物を含む。
【００５９】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(s)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(t)R8は、-NH2 又はメチルであり、R9は、ハロ、-CN及びC1-3ハロアルキルから選択される化合物を含む。
【００６０】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(s)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(u)R8は、-NH2 又はメチルであり、R9は、-CNである化合物を含む。
【００６１】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(s)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(v)R8は、-NH-であり、R8及び R9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1H-イミダゾール-4,5-ジイル又は1H-ピラゾール-4,5-ジイルを形成する化合物を含む。
【００６２】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(v)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(w)R10は、-NH2である化合物を含む。
【００６３】
先行するパラグラフに記載の実施態様 (a)から(w)の１以上に加え又はその代わりとして、式１の化合物は、(x)mは、0である化合物を含む。
【００６４】
もし (y) R6及びR7が異なる場合、式1の化合物は、式1A 
【００６５】
【化３】
2015522074.tif 000005
【００６６】
又は
式1B
【００６７】
【化４】
2015522074.tif 000006
【００６８】
（式 1A及び式1B中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、式1に関して記載した通りであるか又は先行するパラグラフにおいて記載した実施態様(a)から(x)の１以上で記載した通りである。）
によって示される立体化学上の立体配置を有する化合物を含む。
【００６９】
式１の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩は、先行するパラグラフにおいて記載した実施態様(a)から(y)及び実施例において具体的に名前を挙げる全ての化合物を含む。
【００７０】
式1の化合物は、医薬的に許容可能な複合体、塩、溶媒和及び水和物を形成していてもよい。これらの塩には、付加塩 (二酸を含む) 及び塩基塩が含まれる。医薬的に許容可能な酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及び亜リン酸等の無機酸から誘導される塩並びに脂肪族モノ-及びジ-カルボン酸、フェニール置換アルカノン酸、ヒドロキシアルカノン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸から誘導される無毒性塩が含まれる。このような塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシール酸塩、炭酸水素酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマール酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、 ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が含まれる。
【００７１】
医薬的に許容可能な塩基塩には、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンのような金属カチオン並びにアミン類を含む塩基から誘導される塩が含まれる。好適な金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛及びアルミニウム等が挙げられる。好適なアミン類の例としては、アルギニン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、N-メチルグルカミン、オラミン、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール及びプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩及び塩基塩の詳解には、S. M. Bergeら, J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19を参照。またStahl及びWermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(2002)も参照。
【００７２】
医薬的に許容可能な塩は、種々の方法を用いて調製することができる。例えば、式1の化合物を、適切な酸又は塩基と反応させることにより、所望の塩を得ることができる。その代わりに、式1の化合物の前駆体を、酸又は塩基と反応させて、酸-又は塩基-不安定保護基を脱離するか又は該前駆体のラクトン又はラクタム基を開環して得ることができる。更に、式1の化合物の塩を、適切な酸又は塩基で処理するか或いはイオン交換樹脂と接触させることにより別の塩に変換することができる。反応に続いて、塩は、それが溶液に沈殿している場合は、ろ過することにより単離することができ或いは溶媒を蒸発除去することにより塩を回収して単離することができる。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化している状態からほとんどイオン化していない状態まで種々に変わり得る。
【００７３】
式1の化合物は、完全に非晶形の状態から完全な結晶形の状態までに亘る一連の固体状態で存在し得る。“非晶形”なる用語は、当該物質が、分子レベルで長い範囲のオーダーを欠き、温度次第で、固体又は液体の物理的特性を呈する状態を示す。典型的な場合としては、このような物質は、特徴的なX‐線回折パターンを示さず、固体の特性を発揮するものの、より正式的には液体として記載される。加熱した時、状態の変化（典型的な場合としては第二のオーダー（“ガラス転移”））により特徴づけられる固体から液体特性への変化が起こる。“結晶性”なる用語は、当該物質が、分子レベルで、規則的な秩序立った間隔の構造を持ち、決まったピークを持つ特徴的なX‐線回折パターンを示す固体相を指す。このような物質は、十分加熱した時、液体の特性を発揮するが、この固体から液体への変化は、相変化（典型的な場合としては第一のオーダー(“融点”)）により特徴付けられる。
【００７４】
また式1の化合物は、溶媒和されない状態で存在してもよく又溶媒和された状態で存在してもよい。“溶媒和”なる用語は、当該化合物と医薬的に許容可能な溶媒分子(例えば、エタノール、イソプロパノール等)1種以上を含む分子的複合体を示す。“水和物”なる用語は、溶媒が水である溶媒和物である。医薬的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体的に置換されている溶媒和物(例えば、D2O、アセトン-d6、DMSO-d6)も含まれる。
【００７５】
有機化合物の溶媒和物及び水和物について現在容認されられている分類システムは、分離された部位、チャンネル及び金属-イオン配位の溶媒和物及び水和物を区別するシステムである。例えば、K. R. Morris(H. G. Brittain ed.)Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)を参照。分離された部位溶媒和物及び水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、該有機化合物の介在分子により、互いの直接接触から分離されているものである。チャンネル溶媒和物においては、溶媒分子が、他の溶媒分子と隣接している格子チャンネル中に存在する。金属-イオン配位溶媒和物においては、溶媒分子が、金属イオンに結合している。
【００７６】
溶媒又は水が強力に結合している時、該複合体は、湿度から独立して、十分明確に化学量論的である。しかしながら、溶媒又は水の結合が弱い場合、チャンネル溶媒和物や吸水性化合物にあっては、水又は溶媒含量が、湿度と乾燥状態に依存する。このような場合、非化学量論性が観察される。
【００７７】
式1の化合物は、また、化合物（薬物）と1種以上の他の成分とが、化学量論的又は非化学量論的量で存在する(塩や溶媒和物以外の)多成分複合体として存在することもできる。このタイプの複合体には、包接体（薬物が主体として包接された複合体）及び共結晶体が含まれる。後者は、典型的な場合としては、非共有結合性の相互作用により互いに結合している中性の分子構成員の結晶性複合体として定義されるが、中性分子と塩との複合体でもあり得る。共結晶体は、融解結晶化、溶媒からの再結晶又は成分を一緒に物理的にすり砕くことにより調製することができる。例えば、O. Almarsson及びM. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896を参照。多成分複合体の一般的レビューに関しては、J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88を参照。
【００７８】
式1の化合物は、適当な条件下に置かれることにより、中間状態（中間相又は液晶）で存在することができる。中間状態は、真の結晶性状態と真の液体状態（融解した又は溶液）の間にある。温度変化の結果として生じる液晶性は、“熱互変の（サーモトロピック）”として記載され、水や他の溶媒のような第二の成分の添加から生じる液晶性は、“離液系列の（リオトロピック）”として記載される。リオトロピック中間相を形成する能力のある化合物は、“両親媒性”として記載され、このような化合物には、極性イオン性部分(例えば、-COO-Na+, -COO-K+, -SO3-Na+)又は極性非-イオン性部分(例えば、-N-N+(CH3)3)を持つ分子が含まれる。例えば、N. H. Hartshorne及びA. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope (4th ed, 1970)を参照。
【００７９】
式1の化合物には、それらの多型、晶癖、立体異性体、互変異成体すべて並びにそれらの同位体的に標識化された化合物すべてが含まれる。式1の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよくまた代謝物を形成してもよい。
【００８０】
“プロドラッグ”とは、 薬理活性がほとんどないか又は一切なく、生体内で代謝された際に所望の薬理活性を持つ化合物に変換される化合物を示す。プロドラッグは、例えば、H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)に記載されているように、薬理活性化合物中に存在する適当な官能性部分を“プロ(前駆)-部分”で置き換えることにより調製することができる。プロドラッグの例としては、それぞれ、カルボン酸、ヒドロキシ又はアミノ官能性基を持つ式1の化合物のエステル、エーテル又はアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグの更なる詳解については、例えば、T. Higuchi及びV. Stella “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” ACS Symposium Series 14 (1975)並びにE. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)を参照。
【００８１】
“代謝物”とは、薬理学的活性化合物を投与した際に生体内で形成される化合物を指す。その例としては、メチル、アルコキシ、三級アミノ、二級アミノ、アミノ、フェニール及びアミド基をそれぞれ持っている式1の化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、二級アミノ、一級アミノ、フェノール及びカルボン酸誘導体が挙げられる。
【００８２】
式1の化合物は、純粋なものであれ、実質的に純粋なものであれ又は混合物であれ、１以上の立体中心、１以上の二重結合又はその両方が存在する結果として生じる立体異性体すべてを含む。このような立体異性体はまた、カウンターイオンが（例えばカウンターイオンが、D-乳酸塩又はL-リジンである時などのように）光学的に活性である酸付加塩又は塩基塩から生じてもよい。
【００８３】
式1の化合物はまた互変異性の結果として生じる互変異成体をすべて含む。互変異性には、例えば、イミン-エナミン、ケト-エノール、オキシム-ニトロソ及びアミド-イミド酸の互変異性等が含まれる。
【００８４】
式１の化合物は、１以上の型の異性を示すことができる。
幾何学的 (cis/trans)異性体の化合物は、クロマトグラフィーや分別結晶化等の慣用的な技術を用いて分離することができる。
【００８５】
特定の立体化学上の立体配置を持つ化合物を調製又は分離する慣用的な技術には、適当な光学的に純粋な前駆物質からのキラール合成や例えば、キラール高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いてのラセミ（又は塩や誘導体のラセミ）の分割が含まれる。その代わりに、ラセミ(又はラセミの前駆体) を、例えば、アルコール等と或いは式１の化合物が酸性部分や塩基性部分を含む場合には、酒石酸又は1-フェニールエチルアミンのような酸又は塩基等の適当な光学活性化合物と反応させてもよい。結果として生じるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー、分別結晶化等により分離することができ、また適当なジアステレオマーを必要とする立体化学上の立体配置を持つ化合物に変換してもよい。立体異性体を分離する技術の更なる詳解に関しては、E. L. Eliel 及びS. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994)を参照。
【００８６】
式１の化合物はまた、少なくとも１つの原子が、同じ原子数を持つが、天然に通常見出さる原子質量とは異なる原子質量である同位変異体をすべて含む。式１の化合物に含まれる適当な同位体には、例えば、2H 及び3Hのような水素の同位体、例えば、11C、13C及び14Cのような炭素の同位体、 例えば、13N及び15Nのような窒素の同位体、 例えば、15O、17O 及び18Oのような酸素の同位体、35Sのような硫黄の同位体、18Fのようなフッ素の同位体、 36Clのような塩素の同位体、123I及び125Iのようなヨウ素の同位体が含まれる。同位変異体(例えば、重水素 2H) を使用すれば、例えば、生体内の半減期を増長させることができる又は用量要件を低減することができる等のより高い代謝安定性の結果として得られる治療上の利点を得ることができる場合もある。更には、本願に開示の化合物の同位変異体の中には、放射性同位元素(例えば、トリチウム、3H又は14C)を含めることができるものもあり、これらは、薬物及び／又は基質の組織分布の研究において役立つ可能性がある。例えば、11C、18F、15O及び13Nのような同位元素を放出する陽電子で置換することも、基質受容体の占有状態を調べる陽電子放出トポグラフィー (PET)の研究に有用であり得る。同位元素で標識化した化合物は、本願中に記載の方法における非標識試薬の代わりに同位元素標識化試薬を用いて、該記載方法に類似する方法により調製することができる。
【００８７】
式１の化合物は、以下に記載する技術を用いて調製することができる。反応式及び実施例の中には、有機化学の技術分野の当業者ならよく知っている、酸化、還元等を含む通常の反応、分離技術（抽出、溶媒蒸発除去、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過、摩砕、結晶化等）及び分析手法等の詳細を省略したものもある。これらの反応や技術の詳細は、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999)及びMichael B. Smithらの編になるCompendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.)の多巻からなるシリーズを含む、数多くの論文に記載されている。出発物質及び試薬は、市場のソースから入手することができるか乃至は文献の方法を用いて調製することができる。反応式の幾つかは、化学的変形の結果として生じるマイナーな産物 (例えば、エステルの加水分解により生じるアルコール、二酸の脱炭酸により生じるCO2等)は省略していることがある。更に、場合によっては、反応中間体は、単離又は精製することなく（すなわちin situ（その場で））次の工程に用いている場合もある。
【００８８】
以下のいくつかの反応式及び実施例において、化合物のいくつかは、他の反応性部位における望ましくない化学反応を防ぐ保護基を用いて調製することができるものがある。保護基はまた溶解性を高めるため又は化合物の物理的特性を他の点で改善するために用いてもよい。保護基戦略の詳解、保護基を導入するための又は脱離するための物質及び方法の記述及びアミン類、カルボン酸類、アルコール類、ケトン類、アルデヒド類等を含む通常の官能基の有用な保護基の集大成に関しては、T. W. Greene及びP. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry(1999) and P. Kocienski, Protective Groups (2000)を参照。
【００８９】
一般的に、本明細書全体に亘り記載される化学変換は、実質的に化学量論量の反応物質を用いて行うことができる。但し、いくつかの反応では、反応物質の１種以上を過剰量用いる方が有益である場合もあり得る。更に、本明細書全体に亘り開示される反応の多くは、室温(RT)程度及び大気圧下で行ってよいが、反応速度、収率等如何次第では、反応のいくつかはより高い圧力で行うか又はより高い温度（例えば、還流条件）又はより低い温度（例えば、-78℃から0℃）を採用してもよい。本開示中の化学量論範囲、温度範囲、pH範囲等へのいかなる言及も、“範囲”なる用語を明示的に用いている場合であれ、そうでない場合であれ、当該示された終点値を含む。
【００９０】
化学変換の多くはまた、反応速度や収率に影響を与えるかもしれない１種以上の適合可能な溶媒を用いてもよい。反応物質の性質如何により、当該１種以上の溶媒は、極性のプロトン性溶媒（水を含む）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒又は幾つかの組み合わせであってもよい。代表的な溶媒には、飽和脂肪族炭化水素類(例えば、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタンn-オクタン); 芳香族炭化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン); ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素); 脂肪族アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、 ブタン-1-オール、2-メチル-プロパン-1-オール、ブタン-2-オール、2-メチル-プロパン-2-オール、 ペンタン-1-オール、3-メチル-ブタン-1-オール、ヘキサン-1-オール、2-メトキシ-エタノール、2-エトキシ-エタノール、2-ブトキシ-エタノール、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノール、2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタノール、2-(2-ブトキシ-エトキシ)-エタノール); エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、1,2-ジメトキシ-エタン、1,2-ジエトキシ-エタン、1-メトキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタン、1-エトキシ-2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン); ケトン類(例えば、アセトン、メチルエチルケトン); エステル類 (酢酸メチル、酢酸エチル);含窒素溶媒類(例えば、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、N-メチル-ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン);含硫黄溶媒類 (例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ-チオフェン-1,1,-ジオキサイド);及び含リン溶媒類 (例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド)が含まれる。
【００９１】
下記反応式において、置換基識別記号 (例えば、R1, R2, R3等)は、式1で定義した通りである。但し、上述したように、出発物質及び中間体の幾つかは、 最終産物に至る前に除去される保護基を含んでいてもよい。このような場合、該置換基識別記号は、式1で定義された部分及び適切な保護基をもつそれらの部分を指す。例えば、反応式における出発物質及び中間体が、潜在的に反応性の高いアミンを持つR8 を含んでいるかもしれないが、このような場合、R8は、該アミンに付く例えば、Boc又はCbz 基等を伴っていてもよく又伴っていなくてもよい。
【００９２】
反応式Aは、一対の置換4-アザインドール(A1, A3)から式1の化合物を調製する一般的方法を示す。これらの方法の1つにおいては、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、高い温度(例えば、100-150℃)で塩基 (例えば、DIPEAのような３級アミン)の存在下、5-アミノメチル-4-アザインドール(A1) を6-ハロピリミジン誘導体(A2, X1 が Cl又は Br) と反応させる。その代わりに、式１の化合物は、Pd-触媒下のクロスーカップリングにより、すなわち、例えば、6-ブロモ-４-アザインドール (A3) を、それぞれSuzuki、Stille又はBuchwaldの条件下に、ボロン酸又はホウ酸塩、水素化スズ（スタナン）又はアミン(A4)と反応させることにより、調製することもできる。例えば、化合物A3は、パラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)4, (PPh3)2PdCl2, PdCl2(dppf)等)、塩基 (例えば、KF, Na2CO3, Cs2CO3)及び１種以上の溶媒（例えば、ジオキサン、DMF、 H2O等)の存在下、高温で(例えば、90-130℃) 、ボロン酸又はホウ酸塩(例えば、Y が-B(OR19)2、R19 がH 又はC1-4アルキル) と反応させてもよい。またその代わりに、化合物A3は、パラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)4)及び１種以上の有機溶媒 (例えば、トルエン、ジオキサン等)の存在下、高温 (例えば、100-150℃)で、芳香族スズ試薬 (例えば、Y が -Sn(n-Bu)3) と反応させてもよい。化合物A3はまた、パラジウム触媒 (例えば、Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)等)及び任意の配位子 (例えば、キサントホス)、化学量論量の塩基 (例えば、NaOt-Bu)及び１種以上の有機溶媒 (例えば、ジオキサン、トルエン等)の存在下、高温(例えば、約100℃)で、アミン (例えば、Y が H) と反応させてもよい。反応式Aに示すように、化合物1がラセミである場合、上記したようにキラールカラムクロマトグラフィー(例えば、超臨界流体クロマトグラフィー) によるか又は光学的に純粋な試薬で誘導体化することにより精製して、個々のエナンチオマー1A又は1Bを得てもよい。
【００９３】
反応式B は、反応式Aで記載した置換４-アザインドール (化合物A1 及びA3) の一般的調製法を示す。本方法は、先ず初めに、例えば、水素化ナトリウム及びDMF中で、6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンをTsCl と反応させる等により、アミン保護基(G)を出発物質B1に導入し、6-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを得る。得られた保護された中間体B2 を酸化剤(例えば、mCPBA)で処理して、N-オキサイド中間体B3を得、それを、例えば、塩基(例えば、Et3Nのような３級アミン)及びDMFの存在下、トリメチルシリルシアナイドと反応させる等によりシアノ化に付す。得られる中間体B4を脱保護反応に付し(例えば、NaOH水溶液と接触する等して、Tsを除去し)、更に、塩基性条件下(例えば、 DMF中のNaH)、ハロゲン化アルキルB6 (例えば、X2 が I) と反応させて、任意にN-アルキル化してもよい。反応式Aにおけるのと同様に、得られる臭化物B7を、それぞれSuzuki、Stille又はBuchwaldの条件下に、ボロン酸又はホウ酸塩、水素化スズ又はアミン (A4)と反応させ、R1-置換4-アザインドール中間体B8を得ることができる。臭化物B7又は中間体B8 を、還元剤(例えば、ボラン-THF) で処理するか又はアルキル-グリニアール試薬又はアルキル-リチウム試薬と反応させ、続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、それぞれアミン中間体B9又は所望の化合物A1を得ることができる。反応式Aにおけるのと同様に、アミン中間体B9を6-ハロピリミジン誘導体A2と反応させることにより、所望の化合物A3を得ることができる。
【００９４】
反応式A
【００９５】
【化５】
2015522074.tif 000007
【００９６】
反応式B
【００９７】
【化６】
2015522074.tif 000008
【００９８】
反応式Cは、反応式Bに記載の中間体B8の別途調製法を示す。反応式Cは、反応式Bと同じ出発物質を用いているが、臭化物B1を、代わりに先ずそれぞれSuzuki、Stille又はBuchwaldの条件下に、ボロン酸又はホウ酸塩、水素化スズ又はアミン(A4)と反応させる。得られるR1-置換4-アザインドール中間体C1を、塩基性条件下(例えば、DMF中のNaH)、ハロゲン化アルキルB6と反応させて任意にN-アルキル化する。得られる中間体C2を酸化剤(例えば、mCPBA)で処理して、N-オキサイド中間体C3を得、それを、例えば、塩基(例えば、Et3Nのような3級アミン)とDMFの存在下、トリメチルシリルシアニドと反応させる等によりシアノ化し、所望の中間体B8を得る。
【００９９】
反応式C
【０１００】
【化７】
2015522074.tif 000009
【０１０１】
反応式D
【０１０２】
【化８】
2015522074.tif 000010
【０１０３】
反応式Dは、反応式Bに記載の中間体B7の更に追加の２種の調製法を示す。それらの方法の１つにおいては、出発物質B1は、塩基性条件下(例えば、DMF中のNaH)、ハロゲン化アルキルB6と反応させて、N-アルキル化してもよい。得られる中間体D1を、酸化剤(例えば、mCPBA)で処理して、N-オキサイド中間体D2を得、それを、例えば、塩基(例えば、Et3Nのような3級アミン)の存在下、トリメチルシリルシアニドと反応させる等によりシアノ化に付し、所望の中間体B7を得る。その代わりに、出発物質B1を先ず酸化剤で処理し、N-オキサイド中間体D3を得、それをその後シアノ化に付してもよい。得られるニトリル中間体D4を、塩基性条件下ハロゲン化アルキルB6と反応させて所望の中間体B7を得てもよい。
【０１０４】
反応式E は、エナンチオマー1A及び1Bを調製する別法を示す。 Boc-保護中間体E1 を、キラール分離、ジアステレオマー塩形成又は他の分割法により分割し、エンンチオマーE2及びE3を得る。これらのエナンチオマー各々は、先ずそれぞれSuzuki、Stille又はBuchwaldの条件下に、ボロン酸又はホウ酸塩、水素化スズ又はアミン(A4)と反応させてもよく、又は直接SNAr反応に付し、対応するエナンチオマーE4又はE6を得てもよい。酸(TFA, HCl, 他)で処理し、Boc-基の脱保護反応に付して、その後、塩基の存在下、ピリミジン誘導体A2と反応させ、対応するエナンチオマー1A又は1Bを得てもよい。代わりに、Boc-保護E2 又はE3を、先ず酸 (TFA, HCl等)と反応させ、対応する遊離アミンE5又はE7を得てもよい。各々を、それぞれSuzuki、Stille又はBuchwaldの条件下に、ボロン酸又はホウ酸塩、水素化スズ又はアミン(A4)と反応させてもよく、又は直接SNAr反応に付し、対応するR1-置換遊離アミン (示されていない)を得、それをその後、塩基の存在下、ピリミジン誘導体A2と反応させて、エナンチオマー1A又は1Bを得てもよい。
【０１０５】
反応式Fは、 R8 が-NH2であり、R9 が-CNである式1の化合物の調製法を示す。反応式Aと同様、臭化物出発物質B9を、それぞれSuzuki、Stille又はBuchwaldの条件下に、ボロン酸又はホウ酸塩、水素化スズ又はアミン(A4)と反応させるか或いは直接SNAr反応に付して、R1-置換5-アミノメチル-4-アザインドール中間体F1を得る。その後、非-求核性塩基(例えば、Et3N, ピリジン, DIPEA, 他)及び1種以上の溶媒 (例えば、ACN, ピリジン, DMA, DMF, DMPU, DMSO, NMP, 他)の存在下、アミンF1をアミジンF2 (R10 = -NH2の時グアニジン）及び 2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルと反応させ、所望の化合物F3を得る。化合物F1の化合物F3 への変換は、典型的な場合としては、高い温度 (例えば、約60℃から還流温度)で行う。反応式Fに示すように、化合物F3 がラセミの時、上記したようにキラールカラムクロマトグラフィー(例えば、超臨界流体クロマトグラフィー) によるか又は光学的に純粋な試薬で誘導体化することにより、光学的に精製し、個々のエナンチオマーF3A又はF3Bを得ることができる。
【０１０６】
反応式E
【０１０７】
【化９】
2015522074.tif 000011
【０１０８】
反応式F
【０１０９】
【化１０】
2015522074.tif 000012
【０１１０】
反応式A-Fに記載の方法は、所望により変更することができる。例えば、調製ルートの各種工程において、保護基を加え、その後除去してもよい。更に、中間体は、例えば、アルキル化、アシル化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、アルキン化等により更に手を加えた上に最終生成物を得ることができる。更に、ラセミ中間体はいずれも上述したキラールカラムクロマトグラフィー(例えば、超臨界流体クロマトグラフィー) によるか又は光学的に純粋な試薬で誘導体化することにより、任意に精製し、所望の立体異性体を得ることができる。このように、例えば、反応式BにおけるアミンA1又はB9(R6及びR7 は異なる) 或いは反応式FにおけるアミンB9又はF1(或いは両方) を分割して、対応する純粋な又は実質的に純粋なエナンチオマーを得てもよく、これにより、反応式A及び反応式Fそれぞれに記載の下流でのキラール分離又は分割の必要性を低減するか又は排除することができる。
【０１１１】
式1の化合物（上に名を挙げた化合物及びそれらの医薬的に許容可能な複合体、塩、溶媒和及び水和物を含む）は、例えば、溶解性、種々のpHにおける溶液安定性、透過性等の生物薬学的特性を分析評価して、適切な剤形及び投与経路を選択するべきである。医薬用途を企図している化合物は、結晶性の生産物として又は非晶形の生産物として投与してもよく、又例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、溶媒蒸発乾燥、マイクロウエーブ乾燥又は高周波乾燥等のような方法によって、固体状プラグ、粉末又はフィルムとして得てもよい。
【０１１２】
式1の化合物は、単独で投与してもよく又は式1の化合物とは異なる他の1種以上の薬理学的に活性な化合物と併用投与してもよい。一般に、これらの化合物1種以上は、医薬的に許容可能な賦形剤1種以上と一緒にして、医薬組成物（医薬製剤）として投与される。賦形剤の選択は、とりわけ、当該特定投与形態、賦形剤の溶解性、安定性に与える効果及び剤形の性質等に依存する。有用な医薬組成物及びそれらの調製法は、例えば、A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000)で入手することができる。
【０１１３】
式1の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が飲み込まれ、胃腸管を経て血流に入ってもよい。代わりに或いは追加的に、経口投与は、口腔内膜を通して化合物が血流に入るような経膜投与（例えば、バッカル投与、舌下投与、舌上投与等）を含んでいてもよい。
【０１１４】
経口投与に適した製剤には、例えば、錠剤；多数-又はナノ-粒子含有ソフト又はハードカプセル；液剤又は粉剤；液体が充填されていてもよいロゼンジ（甘味錠剤）；咀嚼剤（チュウ）；ゲル剤；速分散剤；フィルム；膣坐剤；スプレー及びバッカル又膜接着パッチ等のような固状、半固状、液状の系が含まれる。液状製剤には、懸濁液、溶液、シロップ及びエリクシル剤が含まれる。このような製剤は、（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースで出来た）ソフト又はハードカプセルに充填されて用いてもよく、典型的な場合としては担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適当な油）及び1種以上の乳化剤、懸濁剤又はそれら両方を含んでいる。液状製剤は、また（例えば、サチェットから出す）固体を元に戻して調製してもよい。
【０１１５】
式1の化合物は、Liang及びChen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986に記載されているような速溶解性、速崩壊性の製剤形態で用いてもよい。
【０１１６】
錠剤剤形には、用量によるが、医薬活性成分(API)を、該製剤の約1wt%から約80wt%含んでいてもよく、より典型的な場合としては、製剤の約5wt%から約60wt%含有していてもよい。APIに加え、錠剤は、1種以上の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、滑剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、着香料、保存剤及び矯味剤を含んでいてもよい。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、C1-6アルキル-置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、製剤の約1wt%から約25wt%又は約5wt%から約20wt%含有する。
【０１１７】
結合剤は、一般に、錠剤に粘着性を付与するために用いられる。好適な結合剤には、マイクロクリスタリンセルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム類、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた例えば、乳糖（1水和物、スプレードライ1水和物、無水物）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マイクロクリスタリンセルロース、デンプン及びリン酸水素カルシウム２水和物等のような希釈剤を含んでいてもよい。
【０１１８】
錠剤はまた例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート80のような界面活性剤及び例えば、二酸化ケイ素及びタルクのような滑剤を含んでいてもよい。界面活性剤を含む場合、錠剤の約0.2wt%から約5wt%含んでいてよく、また滑剤は、錠剤の約0.2wt%から約1wt%含有していてよい。
【０１１９】
錠剤は、またステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物等の滑沢剤を含んでいてもよい。滑沢剤は、錠剤の約0.25wt%から約10wt%又は約0.5wt%から約3wt%含むことができる。
【０１２０】
錠剤ブレンドを、直打により又は転圧ローラにより打錠し、錠剤を形成することができる。錠剤ブレンド又はブレンドの一部は、錠剤化する前に、湿式造粒、乾式造粒又は溶融造粒で造粒されてもよく、溶融固化されてもよく又は押し出し成型されてもよい。所望により、成分を混合する前に、１種以上の成分を篩にかけるか挽くか又はそれらの両方を行って、大きさを揃えてもよい。最終の製剤形態は、１種以上の層を含んでいてもよく、被覆されていてもよく又被覆されていなくてもよく、またカプセル化していてもよい。例示的な錠剤としては、約80wt%までのAPI、約10wt%から約90wt%の結合剤、約0wt%から約85wt%の希釈剤、約2wt%から約10wt%の崩壊剤、約0.25wt%から約10wt%の滑沢剤を含むことができる。混合、造粒、摩砕、篩過、錠剤化、被覆の詳解のため並びに医薬製品を調製するための代替技術の記載のためには、A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A. Liebermanら(ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990)及びD. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997)を参照。
【０１２１】
ヒト又は動物用消耗性経口用フィルムは、速溶解性又は膜接着性である柔軟で水溶性又は水膨潤性の薄いフィルム剤形である。典型的なフィルムとしては、APIに加え、１種以上のフィルム形成性ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤又は乳化剤、粘度改善剤及び溶媒を含む。他のフィルムの成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香料及び風味改善剤、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（含む油）、軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤及び矯味剤等を含んでいてもよい。製剤の成分の中には、１以上の機能を果たしてもよい。
【０１２２】
用量上の要件に加え、フィルム中のAPIの含有量は、その溶解性に依存する。もし水溶性であるなら、APIは、典型的な場合としては、約1wt%から約80wt%の溶媒以外の成分(溶質)又は約20wt%から約50wt%の溶質をフィルム中に含むであろう。より溶解性の低いAPIの場合、組成物に対しより大きな割合で含むことができ、典型的な場合としては、フィルム中に約88wt%まで、溶媒以外の成分を含んでいてもよい。
【０１２３】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質又は合成ヒドロコロイドから選択してもよく、典型的な場合としては、フィルムの約0.01wt%から約99wt%又は約30wt%から約80wt%含まれる。
【０１２４】
フィルム剤形は、典型的な場合としては、剥ぎ取ることのできる裏の支持物又は紙上に被覆した薄い水性フィルムから溶媒を蒸発乾燥することによって調製することができ、これは乾燥用オーブン又はトンネル中（例えば、被覆-乾燥を組み合わせてできる装置中）、凍結乾燥装置中又は真空オーブン中で実施することができる。
【０１２５】
有用な経口投与用固状製剤には、速放性製剤及び改良放出製剤が含まれる。改良放出製剤には、遅延性-、持続性-、パルス性-、制御性-、標的化された-及びプログラム化された-放出性の製剤が含まれる。適当な改良放出製剤の一般的な説明には、米国特許No. 6,106,864 を参照。例えば、高エネルギー分散剤や浸透性及び被覆粒子のような他の有用な放出技術の詳細については、Vermaら, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14を参照。
【０１２６】
式1の化合物はまた、患者の血流中、筋肉中又は内臓器官中に直接投与してもよい。非経口投与用の適当な技術には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内及び皮下投与が含まれる。好適な非経口投与デバイスには、マイクロ針注射器を含む針注射器、無針注射器及び点滴装置が含まれる。
【０１２７】
非経口製剤は、典型的な場合としては、例えば、塩、炭水化物及び緩衝剤（例えば、約3から9のpH）のような賦形剤を含んでいてもよい水性溶液である。しかしながら、幾つかの適用例の中には、式1の化合物は、滅菌非水性溶液として又は滅菌パイロジェンを含まない水のような適当なビークルと使用時に合わせて使用される乾燥剤形として製剤化されるのがより適している場合があり得る。（例えば、凍結乾燥等による）滅菌条件下での非経口製剤の調製は、標準的な製薬技術を用いて容易に行うことができる。
【０１２８】
非経口溶液の調製に使用される化合物の溶解性は、溶解性向上剤を加える等の適切な製剤技術を用いて高めることができる。非経口投与製剤は、速放出性にも又は改良放出性にも製剤化することができる。改良放出製剤には、遅延性、持続性、パルス性、制御性、標的化された及びプログラム化された放出剤が含まれる。このように、式1の化合物は、活性化合物を改良放出できる埋め込みデポ剤として投与できる懸濁液、固体剤、半固体剤又はチクソトロピー液体剤として製剤化することができる。このような製剤の例としては、医薬被覆ステント及び薬剤担持DL-乳酸-グリコール酸共重合ポリマー(PGLA)マイクロスフィアを含む半固体剤及び懸濁剤が挙げられる。
【０１２９】
式1の化合物は、また局所的に、皮内的に又は経皮的に、皮膚や膜に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム、軟膏、散粉剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー、埋め込み剤、スポンジ剤、ファイバー、包帯及びマイクロ乳濁液等が挙げられる。リポソームもまた使用できる。典型的な担体には、アルコール、水、 鉱油、流動ワセリン、白ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが含まれる。局所製剤はまた、浸透向上剤を含有していてもよい。例えば、Finnin 及びMorgan, J. Pharm. Sci.88(10):955-958 (1999)を参照。
【０１３０】
局所投与の他の手段として、エレクトロポーレション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス及びマイクロ針注射器又は無針(例えば、パウダージェクト（Powderject）（商標））及びバイオジェクト（Bioject）（商標）)注射器が挙げられる。局所投与製剤は、速放出性であっても又上述したような改良放出性であってもよい。
【０１３１】
式1の化合物は、典型的な場合としては、乾燥粉末、エアロゾルスプレー又は鼻腔内滴下の形態で、鼻腔内に又は吸入により投与することができる。吸入器は、APIだけを含有するかAPIと（例えば、乳糖のような）希釈剤の粉末ブレンドを含むか又はAPIとフォスファチジルコリンのようなリン脂質とを含む混合成分粒子を含む乾燥粉末を投与するのに用いることができる。鼻腔内使用のためには、粉末は、生体接着剤（例えば、キトサン又はシクロデキストリン等）を含んでいてもよい。API、1種以上の分散剤、溶解剤又はAPIの放出延長剤（例えば、水を伴う又は水の無いEtOH等）、噴射剤として働く1種以上の溶媒(例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及び任意成分としての、例えば、ソルビタントリオレート、オレイン酸又はオリゴ乳酸のような界面活性剤を含有する溶液や懸濁液からエアロゾルスプレーを生じるのに、加圧容器、ポンプ、スプレー器、噴霧器、噴霧吸入器等を用いてもよい。微細霧を生じるために、電気流体学を利用する噴霧器を用いてもよい。
【０１３２】
乾燥粉末製剤又は懸濁液製剤に使用するに先立って、薬物生産物は通常、吸入による送達に適した粒子サイズに（典型的な場合としては、容積ベースで、粒子の90％を最大寸法として5ミクロン未満に）細かく粉砕される。これは、螺旋ジェットミル、流動層ジェットミル、超臨界流動プロセシング、高圧均質化又はスプレードライ等のような適切なサイズ低減方法を用いて実施することができる。
【０１３３】
吸入器や注入器に用いる（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースで出来た）カプセル、ブリスター及びカートリッジは、活性化合物、例えば、ラクトースやデンプンのような適当な粉末基剤及び例えば、L-ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのような性能改善剤の粉末混合物を含むように製剤化される。ラクトースは、無水物であっても1水和物であってもよい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フラクトース、ショ糖及びトレハロースが含まれる。
【０１３４】
微細霧を生じる電気流体学を利用する噴霧器に用いる好適な溶液製剤は、1作動当たり約1μg約20 mgのAPI を含有することができるが、1作動量は約1μLから約100 μLで変わり得る。典型的な製剤は、1種以上の式1の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、EtOH及びNaClを含んでいてよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロール及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３５】
吸入投与用、鼻腔内投与用又はこれら両投与用製剤は、速放出性製剤であっても又例えば、PGLAを用いる改良放出性製剤であってもよい。吸入投与用/鼻腔内投与用の製剤には、メントール及びレボメントール等のような着香剤、サッカリン又はサッカリンナトリウム等のような甘味料を添加してもよい。
【０１３６】
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、投与単位は、調節された量を送達するバルブ手段によって決定される。単位は、典型的な場合としては、約10μgから約1000μgのAPIを含有する調節された用量又は“パフ（1回吸入）”を投与するように調整される。全体としての1日用量は、典型的な場合としては、約100μgから 約10mgの範囲であり、これらは単一回投与してもまた1日に亘りそれより多い回数に分割投与してもよい。
【０１３７】
活性化合物は、例えば、座薬、ペッサリー又は浣腸の形態で、直腸投与又は膣投与してもよい。ココアバターが、伝統的な座薬基剤であるが、種々の代替品を適宜用いてもよい。直腸又は膣投与用製剤は、速放出性製剤であっても或いは上記したような改良放出性製剤であってもよい。
【０１３８】
式1の化合物はまた、典型的な場合としては、等張で、pH調整された滅菌食塩水の微粒子化した懸濁液や溶液の滴下剤形態で、眼や耳に直接投与してもよい。眼や耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、ゲル剤、生分解性埋め込み剤（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生分解性埋め込み剤（例えば、シリコーン）、ウエファー、レンズ及び例えば、ニオソームやリポソーム等のような粒子状や多孔状システムが挙げられる。このような製剤は、1種以上のポリマー及び例えば、塩化ベンザルコニウムのような保存料を含んでいてもよい。代表的なポリマーには、架橋結合ポリアクリル酸、ポリビニールアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース等）及びヘテロポリサッカライドポリマー（例えば、ジェランガム）が含まれる。このような製剤は、またイオントフォレシスにより送達することもできる。眼や耳への投与用製剤は、速放出性製剤にすることも或いは上記したような改良放出性製剤にすることもできる。
【０１３９】
溶解性、溶出速度、矯味、生体利用可能性又は安定性を改良するために、式1の化合物を、シクロデキストリンやその誘導体及びポリエチレングリコール含有ポリマーを含む溶解性高分子体と組み合わせることができる。例えば、 API-シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形及び投与経路に有用である。包接複合体も非包接複合体もどちらも用いることができる。APIと直接複合体化する代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤又は溶解剤として用いることもできる。これらの目的のためには、アルファ-、ベーター-及びガンマ-シクロデキストリンが普通用いられる。例えば、WO91/11172、WO94/02518及びWO98/55148を参照。
【０１４０】
上記のように、前に具体的に名前を挙げた化合物を含む式1の化合物1種以上及びそれらの医薬的に許容可能な複合体、塩、溶媒和及び水和物は、種々の疾患、障害又は病気を治療するために、相互に組み合わせて用いることも又他の医薬活性化合物と組み合わせて用いることもできる。このような場合、活性化合物は、上記したような単一製剤形に組み合わせることも又組成物の併用投与に適したキットの形態で提供することもできる。キットは、(1) 2種以上の異なる医薬組成物（その内少なくとも一つの組成物は式1の化合物を含む）及び (2) 例えば、分割された瓶や分割されたフォイル小包のような２つの医薬組成物を分離して保有する装置を含む。このようなキットの例は、錠剤やカプセルの包装に用いられる、なじみのあるブリスターパックである。キットは、異なるタイプの製剤形態（例えば、経口用と非経口用）を投与する場合又は異なる医薬組成物を別々の投与間隔で投与する場合又は異なる医薬組成物を相互に異なるように用量設定されている場合に適している。患者の服薬遵守を助けるために、キットは、典型的な場合としては、投与の指示書を含み、また記憶を助けるものとともに提供されてもよい。
【０１４１】
ヒト患者への投与の場合、本願でクレームされまた開示されている化合物の1日当たりの全投与量は、典型的な場合としては、約0.1mgから約3000mg の範囲であり、該量は投与経路に依存する。例えば、経口投与の場合、1日当たり全投与量として、約1mg から約3000mgが必要であり、一方、静脈内投与の場合の一日全投与量としては、約0.1 mgから約300 mgだけが必要かもしれない。この全投与量は、単一回で投与してもまた分割して投与してもよく、内科医の指示によっては、上記の典型的な範囲外の用量になる場合もあり得る。これらの用量は、体重が約60 kgから約70 kgの平均的な体重のヒト患者をベースにしたものであるが、内科医は、体重がこの範囲外になる患者（例えば、幼児等）には、適した用量を決めることができるであろう。
【０１４２】
上記したように、式1の化合物は、PI3Kδ阻害を適用対象とする疾患、障害又は病気の治療に用いることができる。このような疾患、障害又は病気は、一般的にPI3Kδの阻害が治療的又は予防的ベネフイットを与えるなんらかの不健康乃至は異常状態である。より具体的には、このような疾患、障害又は病気は、タイプＩ過剰応答性（アレルギー性）反応（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎）；自己免疫疾患（リュウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病）；肺の炎症（慢性閉塞性肺疾患）、移植片対宿主病及び血栓症を含む、免疫系と炎症が関わる。式1の化合物はまた例えば、急性骨髄性白血病、B-細胞慢性リンパ球性白血病、B-細胞リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）及びT-細胞リンパ腫（例えば、末梢T細胞リンパ腫）のような血液学的悪性腫瘍並びに例えば、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、膵臓癌及び結腸癌のような上皮癌（例えば、癌腫）を含む異常細胞生長に関わる疾患、障害又は病気の治療にも用いることができる。
【０１４３】
上記の血液学的悪性腫瘍及び上皮癌に加え、式1の化合物はまた、とりわけ白血病 (慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病); 乳癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌及び肝癌；脳癌；喉頭、胆嚢、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱、頭部、頸部、胃、気管支及び腎臓の癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、カポジ肉腫；骨髄腫、巨大細胞腫瘍、膵島細胞腫瘍、急性及び慢性リンパ性及び顆粒球腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、髄様癌、クロム親和性細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファノイド気質腫瘍、ウイルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、 平滑筋腫瘍、頸部形成異常、神経芽細胞腫、網膜芽腫、骨髄形成異常症候群、横紋筋肉腫、星状細胞腫、非ホジキンリンパ腫、悪性高カルシウム血症、真性多血球症、 腺癌、多形性膠芽腫, 膠腫、リンパ腫及び悪性黒色腫を含む、他のタイプの癌の治療に用いることができる。
【０１４４】
癌に加え、式1の化合物はまた、特に、良性前立腺肥大、再狭窄、肥厚化、滑液増殖障害、網膜障害又は他の目の新生血管障害等のような非悪性増殖性疾患を含む異常細胞成長に関わる疾患、障害又は病気の治療にも用いることができる。
【０１４５】
式1の化合物はまた、上に列挙したものに加え、自己免疫疾患の治療に用いることもできる。このような疾患、障害又は病気には、とりわけ、クローン病、皮膚筋炎、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、混合結合組織損傷、重症筋無力症、ナルコプレシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎及びヴェグナー肉芽腫症が含まれる。
【０１４６】
更に、式1の化合物は、喘息（小児発症喘息、成人発症喘息、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、咳変形喘息、職業病的喘息、夜間性喘息、ステロイド-抵抗性喘息他）、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患（クローン病に加え潰瘍性大腸炎）、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植不全又は拒否、移植対宿主病（急性又は慢性GVHDを含む）、血管炎及び全身性炎症性応答症候群を含む、炎症性障害の治療に用いることができる。
【０１４７】
式1の化合物はまた、関節炎を含め、上記した1以上の一般的障害に属する個別の疾患の治療に用いることができる。リュウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、小児及び青年発症SLEに加え、式1の化合物はまた、とりわけ、強直性脊椎炎、阻血性壊死、ベーチェット病、滑液包炎、ピロリン酸カルシウム2水和物結晶沈着病（偽性痛風）、手根管症候群、エーラース-ダンロー症候群、線維筋痛、第五病、巨細胞動脈炎、痛風、若年性皮膚筋炎、若年性リュウマチ性関節炎、若年性脊椎関節症、ライム病、マルファン症候群、筋炎、骨関節炎、不完全骨形成、骨粗鬆症、ページェット病、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフイー症候群、硬皮症、脊椎管狭窄症、スチル病及び腱炎を含む、他の関節炎疾患の治療にも用いることができる。
【０１４８】
本願でクレーム及び開示する化合物は、免疫系、炎症及び異常細胞生長を含む疾患、障害又は病気を含め、PI3Kδを効能対象とする1種以上の疾患、障害又は病気の治療のための1種以上の他の薬理活性化合物又は療法と併用することができる。例えば、上に具体的に名前を挙げた化合物及びそれらの医薬的に許容可能な複合体、塩、溶媒和物及び水和物を含む、式1の化合物は、リュウマチ性関節炎及び骨関節炎を含む関節炎の治療のための及び喘息、移植対宿主疾患又は例えば、急性骨髄性白血病、B-細胞慢性リンパ球性白血病、B-細胞リンパ腫及びT-細胞リンパ腫のような血液学的悪性腫瘍並びに例えば、肺癌、膵臓癌及び結腸癌のような癌腫の治療のための1種以上の化合物又は療法と組み合わせて、同時に、連続的に又は分離して投与することができる。このような併用療法は、副作用の低減、サービスが行き届いていない患者群の治療力の改善又は相乗効果を含む、有意の治療上の利点を提供することができる。
【０１４９】
例えば、関節炎の治療に適用するに際しては、式1の化合物は、1種以上の非ステロイド性抗炎症性医薬(NSAIDs)、鎮痛剤、副腎皮質ステロイド、生物学的応答調節物質及びタンパク質-A免疫吸着治療と併用することができる。その代わりに又はそれに追加して、リュウマチ性関節炎の治療時には、式1の化合物は、1種以上の疾患改善性抗リュウマチ薬(DMARDs)と併用することがで、また骨関節炎の治療時には、式1の化合物は、1種以上の骨粗鬆症剤と併用することができる。
【０１５０】
代表的なNSAIDsには、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナック（ミソプロストオールと一緒に及び伴わず）、ジフルニザル、エトドラック、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメートナトリウム、メフェナミック酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニールブタゾン、ピロキシカム、コリン及びサリチル酸マグネシウム、サルサレート及びスリンダックが含まれる。代表的な鎮痛剤には、アセトアミノフェン及びモルヒネ硫酸塩並びにコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン及びトラマドールが含まれ、これらはすべてアセトアミノフェンと共に用いてもアセトアミノフェンなしで用いてもよい。代表的な副腎皮質ステロイドには、ベタメタゾン、コルチゾン酢酸塩、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びプレドニゾンが含まれる。代表的な生物学的応答調節物質には、例えば、アダリムマブ、エタネルセプト及びインフリキシマブのようなTNF-α阻害剤；例えば、リツキシマブのような 選択的B-細胞阻害剤；例えば、アナキンラのような IL-1阻害剤及び例えば、アバタセプトのような選択的同時刺激モジュレータが含まれる。
【０１５１】
代表的なDMARDsには、オウラノフィン (経口用金)、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロフォスアミド、シクロスポリン、金チオリンゴ酸ナトリウム（注射用金）、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、ミオフェノラートモフェチル、ペニシラミン及びスルファサラジンが含まれる。 代表的な骨粗鬆症剤には、例えば、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート及びゾレドロニン酸のようなビスフォスフォネート類；例えば、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン及びラロキシフェンのような選択的エストロゲン受容体調節剤; 例えば、カルシトニン、エストロゲン及びパラチロイドホルモンのようなホルモン類及び例えば、アザチオプリン、シクロスポリン及びラパマイシンのような免疫抑制剤が含まれる。
【０１５２】
特に有用なリュウマチ性関節炎の治療のための併用には、式1の化合物とメトトレキセート；式1の化合物と例えば、レフルオノミド、エタネルセプト、アダリムマブ及びインフリキシマブのような生物学的応答調節剤の1種以上又は式1の化合物、メトロレキセート及び例えば、レフルオノミド、エタネルセプト、アダリムマブ及びインフリキシマブのような生物学的応答調節剤の1種以上の併用が含まれる。
【０１５３】
血栓症及び再狭窄の治療には、式1の化合物は、例えば、カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、フイブレート、ベーターブロッカー、ACE阻害剤及び血小板凝集抑制剤のような心血管治療薬の1種以上と併用してもよい。
【０１５４】
喘息の治療には、式1の化合物は、吸入副腎皮質ステロイド、リューコトリエン調節剤、長期作用性ベーター作動薬、併用吸入薬及びテオフイリンを含む、長期喘息抑制薬物治療1種以上と併用することができる。代表的な吸入副腎皮質ステロイドには、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン及びモメタゾンが含まれ；代表的なリューコトリエン調節剤には、モンテルカスト、ザフイルルカスト及びジロイトンが含まれ；また代表的な長期作用性ベーター作動薬には、サルメテロール及びフォルモテロールが含まれ、これらは典型的な場合としては、吸入副腎皮質ステロイドと併用して投与される。併用吸入器は、例えば、フルチカゾン-サルメテロール、ブデソニド-フォルモテロール及びモメタゾン-フォルモテロールのように、長期作用性ベーター作動薬と副腎皮質ステロイドを含む。式1の化合物はまた、特定アレルゲンに対する免疫系の応答を低減するアレルギー注射を含むアレルギー薬物治療との併用、オマリズマブとの併用及び例えば、経口及び鼻内スプレー抗ヒスタミン及び鬱血除去薬、副腎皮質ステロイド及びクロモリン鼻内スプレーのような、他のアレルギー薬物治療との併用も可能である。
【０１５５】
急性又は慢性移植対宿主疾患の治療（予防を含む）には、式1の化合物を、タリドミド、光活性剤、抗腫瘍薬、モノクローナル抗体、多価抗体又はイムノグロブリン及び腫瘍壊死因子阻害剤を含む、免疫抑制剤、免疫調節剤を含む化合物1種以上と併用することができる。代表的な免疫抑制剤には、副腎皮質ステロイド、シクロスポリン、メチルプレドニゾロン、ミコルフェノレート  モフェチル、プレドニゾン、ラパマイシン、タクロリムス及び抗胸腺細胞グロブリンが含まれ；代表的な光活性剤には、メトクスサレン及びソラレンプラス紫外線A処理を含む、ソラレン及びその誘導体が含まれる。代表的な抗腫瘍薬には、典型的な場合としてはシクロスポリン又はタクロリムスとともに投与されるメトトレキセート及び典型的な場合としてはステロイド及びシクロスポリンとともに投与されるアザチオプリンが含まれるのに加え、更にはデニロイキン及びペントスタチンが含まれる。  代表的なモノクローナル抗体には、例えば、インフリキシマブのような抗TNF-α抗体、例えば、ムロモナブ-CD3、オテリキシズマブ、テプリズマブ及びビシリズマブのような抗-CD3抗体及び抗-CD5抗体が含まれる。他のモノクローナル抗体には、例えば、イブリツモマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、チウキセタン、トシツモマブ及びベルツズマブのような抗-CD20抗体、例えば、アレムツズマブのような抗-CD52抗体及び例えば、ダクリズマブのような抗IL-2抗体が含まれる。
代表的な多価抗体及びイムノグロブリンには、ウマ由来抗胸腺細胞グロブリン及びヒト静注用免疫グロブリンが含まれる。代表的なTNF阻害剤には、エタネルセプトが含まれる。
【０１５６】
式1の化合物はまた、癌治療用化合物又は療法1種以上と併用することができる。これらには、例えば、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗剤、植物由来剤及びトポイソメラーゼ阻害剤のような化学療法剤 (すなわち、細胞傷害性又は抗腫瘍剤)並びに腫瘍の生長や進行に関与する特定分子を干渉することにより癌の生長や拡散を阻害する分子標的医薬が含まれる。分子標的医薬には、小分子及び生物薬剤が含まれる。
【０１５７】
代表的なアルキル化剤には、例えば、ビスクロロエチルアミン類（ナイトロジェンマスタード、例、クロラムブシル、シクロフォスアミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン及びウラシルマスタード）；アジリジン類（例、チオテパ）；アルキルアルコンスルフォネート類（例、ブスルファン）；ニトロソウレア類（例、カルムスチン、ロムスチン及びストレプトゾシン）；非クラシカルアルキル化剤（例、アルトレタミン、ダカルバジン及びプロカルバジン）及びプラチナ化合物（例、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びトリプラチン四硝酸塩）が含まれる。
【０１５８】
代表的な抗生物質には、アントラサイクリン類(例、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、バルルビシン及びゾルビシン)；アントラセンジオン類（例、ミトキサントロン及びピキサントロン）及びストレプトミセス類（例、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトマイシンＣ及びプリカマイシン）が含まれる。
【０１５９】
代表的な代謝拮抗剤には、ジヒドロフォレートリダクターゼ阻害剤（例、アミノプテリン、メトトレキセート及びペメトレキセド）；ヒミジレートシンセターゼ阻害剤（例、ラルチトレキセド及びペメトレキセド）；フォリン酸（例、ロイコボリン）；アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例、ペントスタチン）;ハロゲン化/リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤（例、クラドリビン、クロファラビン及びフルダラビン）；チオプリン類（例、チオグアニン及びメルカプトプリン）；チミジレートシンセターゼ阻害剤（例、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール及びフロクスウリジン）；DNAポリメラーゼ阻害剤（例、シタラビン）；リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤（例、ゲムシタビン）；低メチル化剤（例、アザシチジン及びデシタビン）及びリボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤（例、ヒドロキシウレア）及びアスパラギン枯渇剤（例、アスパラギナーゼ）が含まれる。
【０１６０】
代表的な植物由来剤には、ビンカアルカロイド類（例、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデジン、ビンゾリジン及びビノレルビン）、ポドフイルロトキシン類（例、エトポシド及びテニポシド）及びタキサン類（例、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル及びテセタキセル）が含まれる。
【０１６１】
代表的なタイプIトポイソメラーゼ阻害剤には、例えば、ベロテカン、イリノテカン、ルビテカン及びトポテカンのようなキャンプトテシン類が含まれる。代表的なタイプIIトポイソメラーゼ阻害剤には、エピポドフイルロトキシン類の誘導体であるアムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩及びテニポシドが含まれる。
【０１６２】
分子標的療法には、例えば、サイトカイン及び他の免疫調整剤等の生物学的薬剤が含まれる。有用なサイトカインには、インターロイキン-2 (IL-2、アルデスロイキン)、インターロイキン4 (IL-4)、インターロイキン12 (IL-12)及び23を超える関連サブタイプを含むインターフェロンが含まれる。 他のサイトカインには、顆粒球コロニー刺激因子(CSF) (フイルグラスチム)及び 顆粒球マクロファージCSF (サーグラモスチム)が含まれる。他の免疫調節剤には、バチラスカルメッテ-ゲリン（Calmette-Guerin）、レバミソール及びオクトレオチド；例えば、トラストルズマブ及びリツキシマブのような腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体及び腫瘍に対する免疫応答を誘導する癌ワクチンが含まれる。
【０１６３】
更に、腫瘍の生長と進行に関与する特定分子を干渉する分子標的医薬には、上皮細胞成長因子(EGF)、形質転換成長因子-アルファ(TGFa)、TGFb、ヘレグリン、インシュリン様成長因子(IGF)、繊維芽細胞成長因子(FGF)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、コロニー刺激因子(CSF)、エリスロポエチン(EPO)、インターロイキン-2(IL-2)、神経成長因子(NGF)、血小板-誘導成長因子(PDGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、血管内皮細胞成長因子(VEGF)、アンジオポエチン、上皮細胞成長因子受容体(EGFR)、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)、HER4、インシュリン様成長因子1 受容体(IGF1R)、IGF2R, 繊維芽細胞成長因子1受容体(FGF1R)、FGF2R、 FGF3R、FGF4R、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、イムノグロブリン様及び上皮細胞成長因子様ドメイン2を持つチロシンキナーゼ (Tie-2)、血小板-誘導成長因子受容体 (PDGFR)、Abl、Bcr-Abl、Raf、FMS様チロシンキナーゼ3 (FLT3)、c-Kit、 Src、タンパク質キナーゼc(PKC)、トロポミオシン受容体キナーゼ(Trk) Ret、哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)、オーロラキナーゼ、ポロ様キナ−ゼ(PLK)、マイトゲン活性化タンパク質キナーゼ (MAPK)、間充織上皮遷移因子(c-MET)、サイクリン-依存性キナーゼ(CDK)、Akt、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)、ポリ(ADP)リボースポリメラーゼ(PARP)等の阻害剤が含まれる。
【０１６４】
特異的分子標的医薬には、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント及びラロキシフェンのような選択的エストロゲン受容体調節剤；例えば、ビカルタミド、ニルタミド、メゲストロール及びフルタミドのような抗アンドロゲン物質及び例えば、エグゼメスタン、アナストロゾール及びレトロゾールのようなアロマターゼ阻害剤が含まれる。他の特異的分子標的医薬には、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、トランスツズマブ、ゲフイチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ラパチニブ、パニツムマブ及びテムシロリムスのようなシグナル伝達を阻害する薬剤;例えば、ボルテゾミブのような細胞死を誘発する薬剤;例えば、ベバシズマブ、ソラフェニブ及びサニチニブのような 血管新生を阻害する薬剤; 例えば、リツキシマブ及びアレムツズマブのような免疫系破壊キャンセル細胞を助ける薬剤及び例えば、ゲムツズマブ  オゾガマイシン、トシツモマブ、131I-トシツモマブ及びイブリツモマブ  チウキセタンのような毒性分子を癌細胞に送達するモノクローナル抗体が含まれる。
【０１６５】
生物活性
PI3Kδ阻害剤としての化合物の活性は、in vitro(インビトロ）及び in vivo(インビボ）を含め、各種の方法で決定することができる。以下のin vitro分析は、試験化合物のPIP2及びATPのPI3Kδ-介在リン酸化能力を測定する。
組換えGST-タグを付されたPIK3CDは、インビトロジェン（Invitrogen ）(Part Number: PV5274)から購入できる。該タンパク質は、全長のものでタグが付いていないPIK3R1、ホスホイノシチド-3-キナーゼサブユニット1 (p85α)と共発現している。該タンパク質は、50mM TRIS (pH 7.5)、150 mM NaCl、0.5 mM EDTA、0.02% トリトロン（TritonO）X-100、2 mM DTT及び50% グリセロール中に、-20℃で保存する。 
【０１６６】
改良PIK3CD  Adapta（登録商標）（アダプタ（登録商標））分析 (イントロジェン（Invitrogen）, Carlsbad, CA) を、実施例化合物のPI3Kd 阻害活性を測定するのに用いる。分析は、二相から成る。最初の相では、酵素(PIK3CD)、基質(PIP2, ATP)、試験化合物（阻害剤）及び分析緩衝剤を含むキナーゼ反応成分を各ウェルに加えて反応させ、予め決めた時間インキュベートさせる。反応後、Eu (ユーロピウム)-標識された抗-ADP 抗体、Alexa Fluor（登録商標）647(アレクサフルオール(登録商標) 647)-標識化ADPトレイサー及び(キナーゼ反応を止めるための) EDTA から成る検出溶液を各分析ウェルに加える。この第二相において、キナーゼ反応により形成される ADPが、抗体のAlexa Fluor（登録商標）647-標識ADPトレイサーに置き換わり、その結果として、時間-分解蛍光共鳴エネルギー転移 (TR-FRET)シグナルが減少する。阻害剤の存在下では、キナーゼ反応により形成したADPの量が減り、結果として生じるインタクトの抗体-トレイサー相互反応は高いTR-FRETシグナルを維持する。
【０１６７】
本分析は、黒色Greiner（登録商標）384(グレイナー(登録商標)384 ）-ウェルプレート(784076)を用いる。反応緩衝液は、50mM Hepes (pH 7.5)、3mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03% CHAPSを含有し;2mM DTTを各実験直前に添加する。酵素(4μL, 緩衝液中で概算1.5 nM) をプレートのウェルに先ず添加し、次にソースプレート(5% 希釈プレート)から試験化合物(2 μL)をウェルに導入する。各分析ウェル中の最終DMSO濃度は、1%である。希釈プレートは、カラム23及び24の底半分に5% DMSOを含み（これはネガティブコントロール（非阻害）の役割を果たす）、上半分には、キナーゼ反応の>98%阻害する既知の阻害剤濃度（ポジテイブコントロール）を含む。他のウェルは、合計12のデータポイントになるように、プレート全体に亘って11回連続的に希釈した試験化合物を含む。キナーゼ反応は、室温で実施し、2μM ATP及び 50μM PIP2を含有する4μL溶液を添加して開始する。各反応は、1時間±10分後に、最終分析濃度として、3nMのAlexa Fluor（登録商標）647-標識ADPトレイサー、2nMのEu-anti-ADP 抗体及び10mMのEDTAを含有する10μLの停止溶液を添加して、停止する。30 ±10 分間で、溶液を平衡状態にした後、PHERAstar(フェラスター）プレートリーダーを用いて、Euドナー (at 337 nm)を励起し、665 nmでAlexa Fluor（登録商標）647からの放射を検出する。この放射シグナルは、620 nmでのEuからの放射に参照されるか又は比を取られる。各ウェルからの放射比(665 nm/620 nm) を集めて、分析条件に応じた標準曲線を用いる百分率変換：％変換＝B*(C + A - 放射比)/(放射比- C)（式中、“A”及び“C”は、放射比対％変換(ATP-ADP)の標準曲線から得られる放射比の最大値と最小値であり、“B”は、ADPトレイサー- Eu 抗-ADP抗体複合体のEC50 値における％変換に対応する放射比である。）に、換算される。各阻害濃度の百分率阻害率は、反応とポジテイブ及びネガテイブコントロールについての％変換から計算される。対応するIC50 値は、化合物濃度と標準IC50方程式に対する百分率阻害値から得られる非線形曲線により計算され、pIC50すなわち-log(IC50)(式中、IC50は50%阻害時のモル濃度である。)として報告される。
【実施例】
【０１６８】
以下の実施例は、例示的であって限定的でないことが意図されており、本発明の具体的な実施形態を示している。
【０１６９】
以下の実施例の多くの化合物について、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。特徴的な化学シフト（δ）を、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、及びｂｒ（ブロード）を含む、主要ピークの表示のための従来の略語を用いて、テトラメチルシランの低磁場側のパーツ・パー・ミリオンで示す。一般的溶媒に対して、以下の略語を用いる：ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重ジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（重メタノール）、ＣＤ３ＣＮ（重アセトニトリル）、及びＴＨＦ−ｄ８（重テトラヒドロフラン）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）を、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ−ＭＳ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ−ＭＳ）のいずれかを用いて記録した。
【０１７０】
表示がある場合、特定の調製物及び実施例の生成物を、マストリガーＨＰＬＣ（ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ（商標）２５２５；ＭＳ：ＺＱ（商標）；ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標））、フラッシュクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により精製する。逆相クロマトグラフィーは、通常は、カラム（例、Ｇｅｍｉｎｉ（商標）５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、Ａｘｉａ（商標）、３０×７５ｍｍ、５μ）において、それぞれ０．０３５％及び０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するＡＣＮ及び水の移動相で溶出する酸性条件下（「酸性モード」）か、又は水及び２０／８０（ｖ／ｖ）の水／アセトニトリル（共に１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）の移動相で溶出する塩基性条件下（「塩基性モード」）で行った。分取ＴＬＣは、通常は、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートで行った。クロマトグラフィーによる単離後、溶媒を除去し、遠心エバポレーター（例、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、ロータリーエバポレーター、真空フラスコなどの中で乾燥させることにより、生成物を得る。不活性（例、窒素）又は反応性（例、Ｈ２）の雰囲気内での反応は、通常は、約１気圧（１４．７ｐｓｉ）の圧力で行った。
【０１７１】
調製×１：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０１７２】
【化１０】
2015522074.tif 000013
【０１７３】
工程Ａ：６−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【０１７４】
【化１１】
2015522074.tif 000014
【０１７５】
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（８９３ｍｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．６４ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温しながら１時間撹拌した。続いて、反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１％〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（６．８７ｇ、９６％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.43 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.74-7.78 (m, 3H), 7.29 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J=4.0 Hz), 2.38 (s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]+ C14H11BrN2O2Sについての計算値, 351, 353;実測値351, 353.
【０１７６】
工程Ｂ：６−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド
【０１７７】
【化１２】
2015522074.tif 000015
【０１７８】
６−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６．８７ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、３−クロロ過安息香酸（７７重量％、５．２６ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣによってモニターし、出発物質を完全に使い切るまで、反応混合物を室温で撹拌した。８時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で（２回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２％〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（５．６６ｇ、７９％）として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J=3.5 Hz), 2.41 (s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]+ C14H11BrN2O3Sについての計算値, 367, 369;実測値367, 369.
【０１７９】
工程Ｃ：６−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン  ５−カルボニトリル
【０１８０】
【化１３】
2015522074.tif 000016
【０１８１】
６−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン  ４−オキシド（５．６６ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１．５ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（４０ｍＬ）の撹拌混合物にシアン化トリメチルシリル（１０．３３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７６℃で１６時間撹拌した。暗色反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１％〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（３．４８ｇ、６０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=4.0 Hz), 7.79 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J=4.0 Hz), 2.41 (s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]+ C15H10BrN3O2Sについての計算値, 376, 378;実測値376, 378.シリカゲルカラムを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで更に溶出すると第二の主要画分が得られたが、これはトシルが脱保護された生成物であった。これを回収して非純粋の６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン  ５−カルボニトリルを茶色個体（１．２５ｇ、３６％）として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C8H4BrN3についての計算値, 222, 224;実測値222, 224.
【０１８２】
工程Ｄ：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０１８３】
６−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン  ５−カルボニトリル（２．４６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）の撹拌混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して粗中間体６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン  ５−カルボニトリルを得、続いてこれを、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％、３１４ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．４９ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温しながら３０分間撹拌した。続いて、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、クエンチして食塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで（２回）逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（１．０５ｇ、６８％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J=3.5 Hz), 3.85 (s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]+ C9H6BrN3についての計算値, 236, 238;実測値236, 238.
【０１８４】
調製×２：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０１８５】
【化１４】
2015522074.tif 000017
【０１８６】
方法Ａ
【０１８７】
工程Ａ：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【０１８８】
【化１５】
2015522074.tif 000018
【０１８９】
水素化ナトリウム（６０％、６７０ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。そして反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．０５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、反応混合物を、室温に加温しながら３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、クエンチして食塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（２．９８ｇ、９３％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.57 (d, 1H, J=3.5 Hz), 3.81 (s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]+ C8H7BrN2についての計算値, 211, 213;実測値211, 213.
【０１９０】
工程Ｂ：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド
【０１９１】
【化１６】
2015522074.tif 000019
【０１９２】
３−クロロ過安息香酸（７７重量％、３．４６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．９６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を茶色半固体（３．８ｇ）として得、更に精製することなくこれを用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C8H7BrN2Oについての計算値, 227, 229;実測値227, 229.
【０１９３】
工程Ｃ：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０１９４】
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン  ４−オキシド（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１９．５１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（２０ｍＬ）の撹拌混合物に、シアン化トリメチルシリル（９．３８ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、続いて減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２．５０ｇ、７６％、２段階）として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C9H6BrN3についての計算値, 236, 238;実測値236, 238.
【０１９５】
方法Ｂ
【０１９６】
工程Ａ：（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテン−１−アミン
【０１９７】
【化１７】
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【０１９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７０ｋｇ）、５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（９０．０ｋｇ、４１５ｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０８．０ｋｇ、９０６．３ｍｏｌ）を、室温で２０００Ｌの容器に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３時間かけて９０±５℃に加熱し、この温度で４時間維持した。続いて、混合物を２５±５℃に冷却した。混合物の温度を２５±５℃に維持しながら、水（９４５ｋｇ）を加えた。水を加えた後、反応混合物を２時間撹拌した。固体を遠心分離して含湿した生成物を得、これを２５±５℃で１時間、イソプロパノール（２０７ｋｇ）中でスラリー化した。固体を再度遠心分離して、表題化合物を含湿した固体（１０５ｋｇ、９２．５重量％（アッセイ））として得た。生成物は、更に乾燥することなく次の工程に用いた。
【０１９９】
工程Ｂ：６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【０２００】
【化１８】
2015522074.tif 000021
【０２０１】
１０００Ｌの容器にイソプロパノール（２８０ｋｇ）を入れた。前工程からの含湿した（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテン−１−アミン（４０．０ｋｇ（アッセイに基づく）、１４７ｍｏｌ）を３０±５℃で加え、続けてＦｅＣｌ３（１．６ｋｇ）及び活性炭（２．４ｋｇ）を一度に加えた。８０％のヒドラジン水和物（５５．２ｋｇ、９０５．７ｍｏｌ）の溶液を水（２４．８ｋｇ）で希釈し、５５％ヒドラジン水和物（８０ｋｇ）を得、これを混合物に一度に加えた。反応混合物を３０〜７０℃で２時間撹拌し、次いで８０±５℃で２０時間加熱した。反応混合物を４０℃±５℃に冷却し、セライト（６．０ｋｇ）を加えた。得られた混合物を濾過し、濾液を約８０Ｌに濃縮した。酢酸エチル（２１６ｋｇ）を加え、続けて活性炭（２．４ｋｇ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（７２ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液を１６．７％の食塩水（２８０ｋｇ）で洗浄し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１４４ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、標題化合物（４４０ｋｇ、４．７５重量％（アッセイによる））をＥｔＯＡｃ溶液中に得た。
【０２０２】
工程Ｃ：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【０２０３】
【化１９】
2015522074.tif 000022
【０２０４】
前工程からの６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（複数バッチから５４ｋｇ（重量％アッセイによる）、２７４ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を、減圧下４５±５℃で蒸留して体積を約１１０Ｌ（２Ｌ／ｋｇ）とし、次いで２５±５℃に冷却した。炭酸ジメチル（３３．０ｋｇ、３６７ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２．０ｋｇ、２１７ｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下５０±５℃で蒸留し、体積を約８５Ｌとした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８２．５ｋｇ、１．６Ｌ／ｋｇ）を加え、混合物を、全く留出物が観察されなくなるまで減圧下５０±５℃で蒸留した。混合物を２５℃±５℃に冷却し、炭酸ジメチル（１６５ｋｇ、１８３３ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６０．５ｋｇ、５９８ｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１１．０ｋｇ）を加えた。反応混合物を８８±５℃に加熱した。反応混合物温度８３〜８５℃に対応する、１０５〜１１０℃（ジャケット温度）で１２時間の後、ＨＰＬＣ分析により、出発物質５９．６％の残留が示された。ジャケット温度を１１５〜１２０℃（反応混合物温度８４〜８７℃に相当）に上昇させた。１１５〜１２０℃（ジャケット温度）で１８時間の後、ＨＰＬＣ分析により、出発物質０．２％の残留が示された。混合物を２５℃に冷却し、次いで減圧下５５±５℃で濃縮して炭酸ジメチル及びＥｔ３Ｎの大部分を除去した。次に、混合物を２５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（３４０ｋｇ）に続けて水（４４０ｋｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。撹拌を止め、混合物を３０分間放置し、相分離を起こさせた。水相をＭＴＢＥで（２０９ｋｇで２回）抽出した。ＭＴＢＥ相を合わせ、食塩水溶液（２８６ｋｇ）で洗浄した。有機相に活性炭（２．７ｇｋｇ）を加え、これを１時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（５５ｋｇ）で洗浄した。有機層（７５０ｋｇ、６．４５％（ＨＰＬＣアッセイによる））を合わせて、蒸留し、乾燥させて、表題化合物を黄色油状物（４８．４ｋｇ）として得た。生成物を、更に精製することなく直接次工程で用いた。
【０２０５】
工程Ｄ：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド
【０２０６】
【化２０】
2015522074.tif 000023
【０２０７】
撹拌機械を備えた１０００Ｌ容器に、室温で、ＤＣＭ（５１０．０ｋｇ）及び６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４８．０ｋｇ、２２７ｍｏｌ）を加えた。混合物を５±５℃に冷却した。１０℃未満の温度に維持しながら、（６時間かけて１０分割で）酸化剤、ｍ−ＣＰＢＡ（８５％）（７４．８ｋｇ）を徐々に加えた。混合物を１時間撹拌し、２５±５℃に徐々に加温し、次いでこの温度で４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３８．５ｋｇ）水（１５４ｋｇ）溶液を反応混合物に加え、容器内容物を１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２５６ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせて、ＤＣＭ（２００ｋｇ）及びＫ２ＣＯ３（９４．５ｋｇ）を更に加えた。得られた混合物を５時間撹拌し、濾過して第一の濾液（７６０ｋｇ）を得た。濾過ケーキを６．５時間ＤＣＭ（５２６ｋｇ）中でスラリー化し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（６４ｋｇ）で洗浄し、第二の濾液（４８２ｋｇ）を得た。炭酸カリウム（５０．０ｇｋｇ）を第一の濾液（７６０ｋｇ）に加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（６２ｋｇ）で洗浄し、第三の濾液（７０４ｋｇ）を得た。次いで濾過ケーキを第二の濾液（４８２ｋｇ）中で３時間スラリー化し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（６４ｋｇ）で洗浄し、第四の濾液（４９４ｋｇ）を得た。第三の濾液及び第四の濾液により、表題化合物をＤＣＭ溶液（４２．８ｋｇ（アッセイに基づく））としてを得た。
【０２０８】
工程Ｅ：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０２０９】
前工程からの６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン  ４−オキシド（４２．８ｋｇ、１８８ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を４５℃で蒸留し、体積を約８５Ｌとした。アセトニトリル（１００ｋｇ）を加え、混合物を４５℃で蒸留し、体積を約１１０Ｌ（２．５Ｌ／ｋｇ）とした。ＡＣＮを更に（８０ｋｇ）加え、混合物を再度４５℃で蒸留し、体積を約１１０Ｌとした。トリエチルアミン（８０ｋｇ、７９１ｍｏｌ）を加えた。混合物を１０±５℃に冷却し、混合物の温度を２５℃未満に維持しながら、１５分間の過程をかけてシアン化トリメチルシリル（８１．６ｋｇ、８２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に７０±５℃に加熱した。この温度で１０時間撹拌した後、出発物質を使い切った。反応混合物を１０±５℃に冷却した。２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２６０ｋｇ）を加え、混合物を１０±５℃で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過した。反応器を、２．３％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１３３ｋｇ）ですすいだ。すすぎ液を用いて濾過ケーキを洗浄し、これを３０分間水（１８０ｋｇ）中でスラリー化し、濾過した。濾過ケーキを再び３０分間水（１８０ｋｇ）中でスラリー化し、濾過した。濾過した固体をＤＣＭ（１１６６ｋｇ）／ＴＨＦ（１５６ｋｇ）溶液中に分散させた。混合物を３０±５℃で２時間撹拌した。活性炭（７．０ｋｇ、０．１６ｋｇ／ｋｇ）を加え、混合物を３０±５℃で２時間撹拌し、加圧下でセライトのパッドを通して濾過した。反応器をＤＣＭ（２００ｋｇ）でリンスし、すすぎ液を用いてろ過ケーキを洗浄した。合わせた濾液を４０±５℃で蒸留し、体積を約１７０Ｌとした。次に、混合物にｎ−ヘプタン（１２０ｋｇ）を加え、４０±５℃で蒸留することにより濃縮して体積を約１７０Ｌとした。混合物に、ｎ−ヘプタンを更に（２３８ｋｇ）加えた。スラリーを５±５℃に冷却し、１時間撹拌した。得られた沈殿物を減圧下濾過し、濾過ケーキを、反応器のすすぎ液由来のｎ−ヘプタン（６８ｋｇ）で洗浄した。含湿したケーキを、減圧下４０℃で２０時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（３４．２ｋｇ）として得た。
【０２１０】
調製×３：１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０２１１】
【化２１】
2015522074.tif 000024
【０２１２】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９４０ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）、ラセミ化合物の（ｒａｃｅｍｉｃ−）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．６４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−メチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに加えた。容器を脱気し、窒素で（３回）フラッシュし、固体をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に分散させた。赤色混合物を１３時間、７２℃に加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、混合物をセライトの短いパッドに通した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に再懸濁した。混合物を撹拌しながら緩やかに加熱して、ガラスに付着した固体の大部分を除去し、真空濾過により、桃色固相をフリットガラス漏斗上に回収した。固体を５０％ＥｔＯＡｃ／エーテル（で２回）及び水で洗浄し、初回の生成物収量（６．７ｇ）を得た。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再構成した。濾過により不溶性固体を除去した。濾液の体積を約２５ｍＬに減少させると、更なる生成物が結晶化し、これをフリットガラス漏斗上に回収し、ＥｔＯＡｃ／エーテル及びエーテル（１．６ｇ）で洗浄した。両収量を総合して、表題化合物（８．３ｇ、８１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.27 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J=3.5 Hz), 3.96 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.18 (t, 4H, J=4.5 Hz); ESI-MS m/z [M+H]+ C13H14N4Oについての計算値, 243;実測値243.
【０２１３】
調製×４：１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０２１４】
【化２２】
2015522074.tif 000025
【０２１５】
メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．６０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、室温で、１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でクエンチし、更に２０分間撹拌した。次に、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで（６回）抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色油状物（８３％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.56 (d, 1H, J=3.5 Hz), 4.97 (q, 1H, J=7.0 Hz), 3.83-3.90 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 1.54 (d, 3H, J=7.0 Hz); ESI-MS m/z [M+H]+ C14H20N4Oについての計算値, 261;実測値261.
【０２１６】
調製×５：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート
【０２１７】
【化２３】
2015522074.tif 000026
【０２１８】
メチルマグネシウムブロミド（１８７ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７．７４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）の冷却溶液に、撹拌しながら約３０分間かけて徐々に加えた。続いて、反応混合物を氷浴から取り出し、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を氷浴中で冷却し、無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を徐々に加えて過剰のＣＨ３ＭｇＢｒをクエンチした。室温で３０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（４．９６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を一度の添加で加え、反応混合物を更に３０分間撹拌した。混合物に氷／水（２００ｍＬ）を徐々に加え、これを室温で２０分間撹拌した。次に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．４７ｇ、９８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．８９ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で２〜３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで（５００ｍＬで２回）更に洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで４０分間、続いてヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで６０分間）により精製して、表題化合物を白色固体（７．９ｇ、６８％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.42 (m, 12 H), 3.80 (s, 3 H), 5.15 (quin, J=7.08 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H). 
【０２１９】
調製×６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート
【０２２０】
【化２４】
2015522074.tif 000027
【０２２１】
ラセミ化合物のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメートを、超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ（商標）ＡＤ−Ｈ、２０×２００ｍｍ）により分離し、６０ｍＬ／分で送流する液体ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨで５分間かけて溶出した。保持時間の後期に回収された画分に含有されていた立体異性体は、Ｓ立体化学配置に帰属した。そして保持時間の初期に回収された画分に含有されていた立体異性体は、Ｒ立体化学配置に帰属した。各光学異性体についての１ＨＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳは調製×５と一致している。
【０２２２】
調製×７：（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０２２３】
【化２５】
2015522074.tif 000028
【０２２４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６３ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１７５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１、１０ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応装置中で１２０℃に加熱した。室温に冷却後溶媒を除去し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜８０％のＥｔＯＡｃのグラジエント）により２時間かけて精製した。所望の画分を回収し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（５０ｍＬ）中１ＭのＨＣｌ溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルに懸濁して濾過した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.35 Hz, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.28 (br s, 1 H), 6.45 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 6.65 - 6.70 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.85 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.35 (br s, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C14H17N5についての計算値, 256;実測値256.
【０２２５】
調製×８：（Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
【０２２６】
【化２６】
2015522074.tif 000029
【０２２７】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（２０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（１３．４７μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４２．２μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４９９μＬ）中で混合した。得られた混合物を１時間、マイクロ波反応装置中で１２０℃に加熱し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．０３％ＴＦＡを含む２０％〜４５％のＡＣＮ／水）により精製して標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（１ｍｇ、３．１７％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 5.36 - 5.44 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.79 - 6.82 (m, 1 H), 7.67 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H17Cl2N7についての計算値, 402.09;実測値402.3.
【０２２８】
調製×９：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２２９】
【化２７】
2015522074.tif 000030
【０２３０】
工程Ａ：（Ｓ）−４−クロロ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２３１】
【化２８】
2015522074.tif 000031
【０２３２】
ＴＨＦ（２７．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１５６２ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（９３１ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２９７μＬ、９．３１ｍｍｏｌ）と共にナシ型フラスコに加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物を得、更に精製することなくこれを次の工程に用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C20H19ClN8Sについての計算値, 439.11;実測値439.4.
【０２３３】
工程Ｂ：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２３４】
（Ｓ）−４−クロロ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１．８５７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（０．４９４ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応装置中、８５℃で１２時間加熱した。水酸化アンモニウム（０．４９４ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ）を更に加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置中、８５℃で６時間加熱し、次いで濃縮して、表題化合物を得、更に精製することなくこれを用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C20H21N9Sについての計算値, 420.16;実測値420.4.
【０２３５】
調製×１０：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２３６】
【化２９】
2015522074.tif 000032
【０２３７】
丸底フラスコに、アセトニトリル（５４１８μＬ）／水（５４１８μＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。Oxone（登録商標）（オキソン（登録商標））（７３３ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を加え、橙色溶液を得た。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に昇温させた。２時間後、ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で（３回）洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C20H21N9O2Sについての計算値, 452.15;実測値452.4.
【０２３８】
調製×１１：（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２３９】
【化３０】
2015522074.tif 000033
【０２４０】
工程Ａ：（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２４１】
【化３１】
2015522074.tif 000034
【０２４２】
丸底フラスコに、ＴＨＦ（６４００μＬ）中の（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３６４ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１９７ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０２μＬ、２．１６８ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いてシリカ上で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（２：８〜９：１）で溶出して、表題化合物を透明フィルム（２７０ｍｇ、６５．５％）として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N8Sについての計算値, 419.17;実測値419.4.
【０２４３】
工程Ｂ：（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２４４】
丸底フラスコに、アセトニトリル（４６１６μＬ）／水（４６１６μＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１７０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、Oxone（登録商標）（６２４ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に昇温させた。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で（３回）洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N8O2Sについての計算値, 451.16;実測値451.4.
【０２４５】
調製×１２：（Ｓ）−２−クロロ−４−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２４６】
【化３２】
2015522074.tif 000035
【０２４７】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル（７０．７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４６μＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１７２５μＬ）中で混合し、得られた混合物をマイクロ波反応装置中で１時間、１２０℃に加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製した。画分を回収し、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色固体（３０ｍｇ、２８％）として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C19H17ClN8についての計算値, 393.13;実測値393.3.
【０２４８】
調製×１３：（Ｓ）−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
【０２４９】
【化３３】
2015522074.tif 000036
【０２５０】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（９０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（８８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１９０μＬ、１．０５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５００μＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中で１時間、１２０℃に加熱した。溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ／ジクロロメタンで希釈し、０．３５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中１５〜２５％ＡＣＮグラジエントで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、減圧下溶媒を除去し、標題化合物（１３６ｍｇ、１００％）を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C18H17ClFN7についての計算値, 386;実測値386.
【０２５１】
調製×１４：（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０２５２】
【化３４】
2015522074.tif 000037
【０２５３】
（Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１．６ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（６．５８ｇ、７６ｍｍｏｌ）と共に８８℃で４時間撹拌した。次いで、減圧下混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶かし、凍結乾燥させて表題化合物を得、更に精製することなくこれを用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C14H20N4Oについての計算値, 261;実測値261.
【０２５４】
調製×１５：（Ｓ）−４−クロロ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２５５】
【化３５】
2015522074.tif 000038
【０２５６】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１６９ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１８ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、橙色懸濁液を得た。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で（１５ｍＬで３回）洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。次いで、粗生成物をＩＳＣＯ（登録商標）シリカゲルカートリッジ（１２ｇ）上にロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントを用いて溶出した。生成物を回収し、、減圧下濃縮して、表題化合物を白色固体（２００ｍｇ、５９％）として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C20H22ClN7OSについての計算値, 443.95;実測値444.3.
【０２５７】
調製×１６：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２５８】
【化３６】
2015522074.tif 000039
【０２５９】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１６９ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１８ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、橙色懸濁液を得た。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で（１５ｍＬで３回）洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。次いで、粗生成物をＩＳＣＯ（登録商標）シリカゲルカートリッジ（１２ｇ）上にロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントを用いて溶出した。生成物を回収し、減圧下濃縮して、表題化合物を白色固体（１１７ｍｇ、６１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.50 (m, 3 H), 2.43 - 2.47 (m, 3 H), 2.72 - 2.88 (m, 2 H), 2.99 - 3.15 (m, 2 H), 3.68 - 3.89 (m, 7 H), 5.89 - 6.02 (m, 1 H), 6.46 - 6.58 (m, 1 H), 7.04 - 7.18 (m, 1 H), 7.21 - 7.42 (m, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 7.82 - 7.95 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H24N8OSについての計算値, 425.5;実測値425.5.
【０２６０】
調製×１７：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２６１】
【化３７】
2015522074.tif 000040
【０２６２】
アセトニトリル（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２８７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。Oxone（登録商標）（１．０４ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を加えて黄色溶液を得た。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、更に３時間撹拌した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで（５ｍＬで３回）洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して表題化合物を得、更に精製することなくこれを用いた。
【０２６３】
調製×１８：（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２６４】
【化３８】
2015522074.tif 000041
【０２６５】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（７７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０５９ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、黄色溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を、０．０３５％ギ酸を含むＨ２Ｏ中１５〜４０％のＣＨ３ＣＮグラジエントを用いてＬＣ／ＭＳにより精製した。精製画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体（１０９ｍｇ、６７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.26 (s, 3 H), 1.50 - 1.65 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.81 - 2.91 (m, 2 H), 3.07 - 3.20 (m, 2 H), 3.74 - 3.79 (m, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 5.88 - 6.00 (m, 1 H), 6.58 - 6.69 (m, 1 H), 7.76 - 8.07 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H25N7OSについての計算値, 424.5;実測値424.5.
【０２６６】
調製×１９：（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２６７】
【化３９】
2015522074.tif 000042
【０２６８】
（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１９７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）混合物を０℃に冷却した。Oxone（登録商標）（７１５ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）を加え、橙色懸濁液を得た。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、更に３時間撹拌した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで（５ｍＬで３回）洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して表題化合物を得、更に精製することなくこれを用いた。
【０２６９】
調製×２０：（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０２７０】
【化４０】
2015522074.tif 000043
【０２７１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（４ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（２．７３ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を２４時間、１３０℃に加熱した。溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、シリカゲルで処理し、ヘキサン中２０〜８０％のＥｔＯＡｃグラジエントを用いて、カラムクロマトグラフィーにより６０分間かけて精製した。所望の画分を回収し、減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦに溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下大部分の溶媒を除去し、残渣をエーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して標題化合物のＨＣｌ塩（８５７．８ｍｇ、２６．３％）を得た。 ESI-MS m/z [M+H]+ C15H16N4についての計算値, 236;実測値236.
【０２７２】
調製×２１：（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０２７３】
【化４１】
2015522074.tif 000044
【０２７４】
工程Ａ：１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン
【０２７５】
【化４２】
2015522074.tif 000045
【０２７６】
トルエン（５．１Ｌ）を入れた第一の容器に、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３００ｇ、１．２７ｍｏｌ）を窒素下で加えた。溶液を５〜１０℃に冷却した。反応混合物の温度を３０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ中３ＭのＣＨ３ＭｇＣｌ溶液（６３７ｍＬ、１．９１ｍｏｌ）を３５分間かけて徐々に加えた。反応混合物を１５〜２０℃で２時間撹拌した。０〜５℃でメタノールを入れた第二の容器に、窒素下、ナトリウムメチレート（２４．４ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（７２．２ｇ、１．９１ｍｏｌ）を、０〜５℃で、２０分間かけて少量ずつメタノール溶液に加えた。ホウ化水素溶液を１時間撹拌した。次いで、第一の容器の内容物を、２時間かけて徐々に第二の容器に移しつつ、第二の容器中の反応混合物の温度を３０℃未満に維持した。グリニャール溶液の移送に続いて、第一の容器をトルエン（０．６０Ｌ）でリンスし、これを第二の容器に加えた。次に、３０℃未満の温度で、１０分間かけて第一の容器にメタノール（０．６０Ｌ）を入れた。続いて、メタノール溶液を第二の容器に移し、反応混合物を０〜５℃で更に２時間撹拌した。次いで５〜１５℃で、１．２５時間かけて反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ溶液（２．４０Ｌ）を入れた第三の容器に移した。移送後、第二の容器をトルエン（０．６０Ｌ）でリンスし、これを第三の容器に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を４０〜４５℃に加温し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．０Ｌ）を、水相のｐＨが８．５になるまで、２０分間かけて徐々に加えた。反応混合物を更に４０分間撹拌し、水相のｐＨが８．５であることを確認した。有機相と水相を分離した。水相をトルエンで（３．０Ｌで２回）抽出した。有機層を合わせ、検査して微粒子を除去した。濾液を、蒸留が停止するまで減圧下５０℃で濃縮した。イソプロパノール（３．０Ｌ）を加え、反応混合物を減圧下５０℃で濃縮した。イソプロパノール（３００ｍＬ）を更に加え、表題化合物をＩＰＡ溶液（２３０．７ｇ（重量アッセイによる））として得た。
【０２７７】
工程Ｂ：（Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン
【０２７８】
【化４３】
2015522074.tif 000046
【０２７９】
オルト−クロロ−Ｄ−タートラニル酸（即ち、（２Ｓ、３Ｓ）−４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸）（１７７．５ｇ、６８３．６ｍｍｏｌ）を水（３６７ｍＬ）／イソプロパノール（１．４３Ｌ）中に懸濁した。混合物を１０分間かけて４０〜４５℃に加温した。１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン（１７０ｇ、６６９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液を、１０分間かけて徐々に加え、反応混合物の温度を３５〜４５℃で維持した。移送容器をＩＰＡ（１００ｍＬ）ですすいだ。ＩＰＡすすぎ液を反応混合物に加え、次いで８０〜８５℃に加温し、この温度で１５分間撹拌した。混合物を３０分間かけて７０〜７５℃に冷却し、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン（３５０ｍｇ）のオルト−クロロ−Ｄ−タートラニル酸塩のシードを加えた。混合物を４５分間かけて６０〜６５℃に冷却する前に、反応混合物を更に２０分間７０〜７５℃に維持した。混合物を９時間かけて２０℃に徐々に冷却する前に、反応混合物を２時間撹拌しながら６０〜６５℃に維持した。混合物を２０℃で８時間撹拌し、次いで濾過した。固体生成物をＩＰＡ／水で洗浄（９：１（ｖ／ｖ）、５１０ｍＬで２回）し、次いでＩＰＡ／水（９：１（ｖ／ｖ）、１．１９Ｌ）に再懸濁した。混合物を４０〜４５℃に加温し、２時間この温度に維持した。懸濁液を１時間かけて徐々に２０℃に冷却し、２０℃に１．５時間維持した。反応混合物を濾過し、ＩＰＡ／水（９：１（ｖ／ｖ）、５９５ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて、表題化合物のオルト−クロロ−Ｄ−タートラニル酸塩を白色固体（１１５．３ｇ、９９．１％ｄｅ、純度９９．６％（ＨＰＬＣによる））として得た。
【０２８０】
オーバーヘッドスターラーを備えた５００ｍＬの容器に（Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン（５０．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）のオルト−クロロ−Ｄ−タートラニル酸塩を加え、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを１５℃に冷却した。水（１２５ｍＬ）で希釈した、４５重量％のＫＯＨ水溶液（３６．４ｇ、０．２９２ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた二相溶液を３分間撹拌した。有機相と水相を分離した。水相を２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で抽出した。水相は２．５％のアミンを含有していた。有機抽出物（カールフィッシャー分析によると、４．４％Ｈ２Ｏを含有する）を合わせ、９５℃、大気圧で蒸留して、表題化合物を２−メチルテトラヒドロフランの溶液として得た（１２５ｍＬ；純度９８．８％、０．５％の２−クロロアニリン（ＨＰＬＣによる）；０．２％のＨ２Ｏ（ＫＦによる））。
【０２８１】
工程Ｃ：（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン
【０２８２】
オーバーヘッドスターラー、熱電対、及び窒素ガス導入口を有する冷却器を備えた１００ｍＬ三口丸底フラスコに、ＫＯｔ−Ｂｕ（９５％、８．３ｇ、７０．４０ｍｍｏｌ、４．０当量）及び２−メチルテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）を入れ、続いてモルホリン（１８．５ｍＬ、２１０．６ｍｍｏｌ、１２．０当量）を入れた。混合物を９０〜９５℃に加熱し、次いで（Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン（４．４６ｇ、２１０．６ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液を、シリンジポンプを介し、１時間かけて滴下して加えた。アミン添加に続いて、搬送容器を２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）ですすいだ。すすぎ液を反応混合物に加え、１時間還流しながら撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことが示された。次いで、スラリーを６０℃に冷却し、水（１５ｍＬ）を加え、固体が溶解した。有機相と水相を４０〜５０℃で分離した。水相を５０℃で、２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下濃縮し、残留モルホリンを含有する粗生成物（９．０ｇ）を得た。粗生成物を熱トルエン（３０ｍＬ）中で加熱した。一部の未溶解固体が残り、熱溶液を清潔な受容器に注いだ。トルエン溶液を冷却し、固体が結晶化した。溶液を２〜８℃の冷蔵庫で更に１時間冷却した。固体を濾過し、トルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体（２．８５ｇ）として得た。
【０２８３】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を入れた容器に、イソプロパノール（ａｎｄ  ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）（５ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを８０℃に加熱し、固体のほとんどが溶解した。（Ｓ）−マンデル酸（５８４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３ｍＬ）溶液を加熱調製し、次いでアミンを含有する容器に移した。得られた黄色溶液を徐々に室温に冷却した。６０℃では、少量の純粋な（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミンの（Ｓ）−マンデル酸塩を加え、結晶化を起こした。スラリーを室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、ＩＰＡで洗浄（２ｍＬで２回）し、乾燥させて（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミンの（Ｓ）−マンデル酸塩のイソプロパノール溶媒和物を、結晶質白色固体（１．６０ｇ；１Ｈ  ＮＭＲによってＩＰＡ溶媒和物と決定）として得た。
【０２８４】
調製×２２：（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０２８５】
【化４４】
2015522074.tif 000047
【０２８６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４．９８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、仕切りで密封されたバイアルに入れた。２Ｍの窒素飽和炭酸セシウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。減圧下溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、シリカゲル上に吸着させてヘキサン中２０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより６０分間かけて精製した。精製した生成物をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下大部分の溶媒を除去した。残渣をエーテルで希釈し、得られた沈殿物をフィルター上に回収し、エーテルで洗浄して表題化合物のＨＣｌ塩を得、更に精製することなくこれを用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C13H15N5についての計算値, 242;実測値242. 
【０２８７】
調製×２３：ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート
【０２８８】
【化４５】
2015522074.tif 000048
【０２８９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１６０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５００μＬ）溶液／３Ｍ炭酸カリウム水（５４００μＬ、１６ｍｍｏｌ）溶液をマイクロ波反応装置中、１２０℃で５時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１７７ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１７７ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C20H27N5O2についての計算値, 370.2;実測値370.6.
【０２９０】
調製×２４：（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０２９１】
【化４６】
2015522074.tif 000049
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１４９ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩をオフホワイト固体として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C15H19N5についての計算値, 270.16;実測値270.6.
【０２９３】
調製×２５：（Ｓ）−１−（６−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０２９４】
【化４７】
2015522074.tif 000050
【０２９５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６３ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（１．２９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１、１０ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応装置中で４０分間、１３０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。所望の画分をプールし、濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下大部分の溶媒を除去した。残渣をエーテルで希釈し、固体沈殿物をフィルター上に回収し、エーテルで洗浄して、表題化合物のＨＣｌ塩（１．１ｇ、９９％）を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C22H22N4Oについての計算値, 359;実測値359. 
【０２９６】
調製×２６：（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０２９７】
【化４８】
2015522074.tif 000051
【０２９８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１．０６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液をマイクロ波反応装置中で１時間、１１０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣をＴＨＦに溶解させた。溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒の約９０％を除去し、残渣をエーテルで希釈した。沈殿物を回収し、エーテルで洗浄して、表題化合物の二塩酸塩を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C13H14N4Sについての計算値, 259;実測値259.
【０２９９】
調製×２７：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３００】
【化４９】
2015522074.tif 000052
【０３０１】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１８２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３１５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中で、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより６０分かけて精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ、９％）を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C19H18N8S2についての計算値, 423;実測値423.
【０３０２】
調製×２８：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３０３】
【化５０】
2015522074.tif 000053
【０３０４】
丸底フラスコに、アセトニトリル（７ｍＬ）／水（７ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、Oxone（８０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に昇温させた。１．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで（３回）洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を黄色固体として得、更に精製することなくこれを用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C19H18N8O2S2についての計算値, 455;実測値455.
【０３０５】
調製×２９：（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０３０６】
【化５１】
2015522074.tif 000054
【０３０７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１．１５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８８ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及び３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０２６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン／飽和ＮａＨＣＯ３水（１：１、２０ｍＬ）溶液をマイクロ波反応装置中で１２時間、１５０℃に加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去し、反応混合物をヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１．５時間かけて精製した。中間体をジオキサン／４ＭＨＣｌ（１：１）に溶かした。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を除去して、表題化合物を表題化合物のＨＣｌ塩（５８％）として得、更に精製するすることなくこれを用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C14H17N5についての計算値, 256;実測値256.
【０３０８】
調製×３０：（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３０９】
【化５２】
2015522074.tif 000055
【０３１０】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１８２ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３１８ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより６０分かけて精製して、表題化合物を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N8Sについての計算値, 419;実測値419.
【０３１１】
調製×３１：（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３１２】
【化５３】
2015522074.tif 000056
【０３１３】
丸底フラスコに、アセトニトリル（７ｍＬ）／水（７ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。Oxone（３６７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に昇温させた。１．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで（３回）洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を黄色固体として得、更に精製することなくこれを用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N8O2Sについての計算値, 451;実測値451.
【０３１４】
調製×３２：（Ｓ）−１−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０３１５】
【化５４】
2015522074.tif 000057
【０３１６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６３ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（０．９１４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１、１０ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応装置中で１２０℃に加熱した。続いて、減圧下混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２時間かけて精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒のおおよそ９０％を除去し、残渣をエーテルで希釈した。沈殿物が形成された。固体をフィルター上に回収し、エーテルで洗浄して、表題化合物の二塩酸塩（９１５ｍｇ、８９％）を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C14H15F2N5についての計算値, 292;実測値292.
【０３１７】
調製×３３：（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０３１８】
【化５５】
2015522074.tif 000058
【０３１９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６３ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（０．８５８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１、２０ｍＬ）溶液をマイクロ波反応装置中で１時間、１２０℃に加熱した。減圧下混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２時間かけて精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒のおおよそ９０％を除去し、残渣をエーテルで希釈した。沈殿物が形成された。固体をフィルター上に回収し、エーテルで洗浄して、表題化合物の二塩酸塩（９１５ｍｇ、９１％）を得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C16H19N5についての計算値, 282;実測値282.
【０３２０】
調製×３４：（Ｓ）−１−（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０３２１】
【化５６】
2015522074.tif 000059
【０３２２】
窒素雰囲気下、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（５００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、ＫＯｔ−Ｂｕ（１３３９ｍｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（８ｍＬ）を加えた。混合物を、砂浴中で９０℃に加熱した。（Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（４６１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８ｍＬ）溶液を滴下して熱懸濁液に加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＫＯｔ−Ｂｕ（１９５６ｍｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を９０分間、９０℃に加熱した。続いて、減圧下反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中に分散させ、濾過し、（０．０３５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む）水中１５〜４０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（４６９ｍｇ、９９％）として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C14H20N4Oについての計算値, 261;実測値261.
【０３２３】
調製×３５：６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０３２４】
【化５７】
2015522074.tif 000060
【０３２５】
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン−４−オール（２４４ｍｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７．６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３８０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、フラスコ内でジオキサン（１０ｍＬ）中で混合し、橙色懸濁液を得た。フラスコをＮ２により脱気し、密封し、３時間、９０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で（１０ｍＬで３回）洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカートリッジ（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ）上にロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶出した。生成物を回収し、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色固体（２４５ｍｇ、４３％）として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C15H18N4Oについての計算値, 271;実測値271.
【０３２６】
調製×３６：１−（５−（１−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール
【０３２７】
【化５８】
2015522074.tif 000061
【０３２８】
６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、エーテル中３Ｍのメチルマグネシウムブロミド（１．２１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。得られた黄色溶液を０℃で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、反応物を室温で１５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６８．６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで反応物を更に１５分間撹拌した。続いて、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で（３回）洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して表題化合物を得、更に精製することなくこれを用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C16H24N4についての計算値, 289;実測値289.
【０３２９】
調製×３７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート
【０３３０】
【化５９】
2015522074.tif 000062
【０３３１】
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１２ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８９０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２０７ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．８４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた茶色懸濁液をマイクロ波反応装置中、吸収性を高くして（ｏｎ  ｈｉｇｈ  ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ）９０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で（３回）洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、２：８〜８：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.13 (m, 9 H), 1.25 - 1.38 (m, 12 H), 3.74 - 3.97 (m, 7 H), 4.16 - 4.26 (m, 2 H), 4.90 - 5.05 (m, 1 H), 5.68 - 5.77 (m, 1 H), 6.47 - 6.55 (m, 1 H), 6.76 - 6.87 (m, 1 H), 7.59 (s, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H27N3O3についての計算値, 358;実測値358.
【０３３２】
調製×３８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（１−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート
【０３３３】
【化６０】
2015522074.tif 000063
【０３３４】
三方弁及び水素充填バルーンを装備した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１．２３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、水酸化パラジウム／炭素（０．０９７ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）をと共に加えた。フラスコを脱気し、三方弁を介して水素を導入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、等価のＰｄ（ＯＨ）２を更に加え、反応混合物を一晩撹拌した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して表題化合物を黄色油状物として得、更に精製することなくこれを用いた。
【０３３５】
調製×３９：（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０３３６】
【化６１】
2015522074.tif 000064
【０３３７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（１−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（５１５ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２３℃で、１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（３．４０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で３０分間撹拌した。４．０Ｍ  ＨＣｌ（３．４０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を２３℃で更に加え、混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に再懸濁し、濾過し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。得られた固体を減圧下乾燥させて、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色固体（４０３ｍｇ、１００％）として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C15H21N3Oについての計算値, 260;実測値260.
【０３３８】
調製×４０：ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート
【０３３９】
【化６２】
2015522074.tif 000065
【０３４０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１２６ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）／３Ｍ炭酸カリウム水（１．０１ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）溶液をマイクロ波反応装置中、１２０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（２４ｇ）で精製して、表題化合物を無色透明油状物（１０７ｍｇ、１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.35 (m, 9 H), 2.05 (d, J=12.6 Hz, 3 H), 2.20 - 2.28 (m, 3 H), 3.77 - 3.85 (m, 3 H), 4.52 - 4.68 (m, 1 H), 6.59 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 7.68 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H26N4O3についての計算値, 371;実測値371.
【０３４１】
調製×４１：（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０３４２】
【化６３】
2015522074.tif 000066
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．４０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で２１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して表題化合物のＨＣｌ塩を白色固体として得、更に精製することなくこれを用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C15H18N4Oについての計算値, 271;実測値271.
【０３４４】
調製×４２：６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０３４５】
【化６４】
2015522074.tif 000067
【０３４６】
５ｍＬのバイアルに、ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７．６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３８０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（５４９ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色懸濁液を２２時間、１１０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳは、約５０％の変換を示した。酢酸パラジウム（ＩＩ）を更に（５０ｍｇ）加え、加熱を１１０℃で２日間継続した。溶液をＥｔＯＡｃで（１００ｍＬまで）希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過して固体を除去した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム（８０ｇ）で精製して、表題化合物を黄色固体（１５２ｍｇ、２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 4.55 (t, J=12.4 Hz, 4 H), 6.55 (dd, J=3.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=3.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+C12H10F2N4についての計算値, 249;実測値249.
【０３４７】
調製×４３：１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０３４８】
【化６５】
2015522074.tif 000068
【０３４９】
トルエン（３．０ｍＬ）中の６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のスラリーに、−３０℃で、メチルマグネシウムクロリド（０．２６２ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃の氷浴に移動し、２時間撹拌した。反応混合物は固体を多く有したので、完了したのは約５０％（ＬＣ／ＭＳによる）であった。ＴＨＦ（１ｍＬ）に続いてメチルマグネシウムクロリドを更に（０．２６２ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）０℃で加え、溶液を−１０℃で１６時間、冷蔵庫内に放置した。続いて、溶液を０℃に加温し、反応を無水メタノール（１ｍＬ）でクエンチした。撹拌の際溶解していた固体が形成された。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムは、酢酸（０．３００ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えることによって消費された。溶液を２０℃に昇温させ、減圧下濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して表題化合物（８４ｍｇ、６０％）を得、更に精製することなくこれを用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ C13H16F2N4についての計算値, 267;実測値267.
【０３５０】
調製×４４：６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０３５１】
【化６６】
2015522074.tif 000069
【０３５２】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４．２７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール（２．３６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４０６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１．８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をフラスコ中で混合し、橙色懸濁液を得た。フラスコをＮ２でパージし、密封し、３時間、９０℃に加熱した。粗製物質をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。ろ液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で（３回）洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカートリッジ（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ｇ）上にロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出した。生成物を回収し、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色固体（２．８ｇ、６７％）として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ C12H12N4Oについての計算値, 229;実測値229.
【０３５３】
調製×４５：１−（５−（１−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アゼチジン−３−オール
【０３５４】
【化６７】
2015522074.tif 000070
【０３５５】
６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１００ｍＬに、０℃で、エーテル中３Ｍのメチルマグネシウムブロミド（１５．２ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、黄色溶液を得た。１時間後、反応混合物を室温に加温し、更に２．５時間撹拌した。次いで、反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を１５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．８６２、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。続いて、反応を１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で（３回）洗浄した。水層を濃縮して、表題化合物を茶色固体として得、更に精製することなくこれを用いた。
【０３５６】
調製×４６：１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０３５７】
【化６８】
2015522074.tif 000071
【０３５８】
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン  ５−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、ラセミ体のＢＩＮＡＰ（７９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及び２−オキソ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、０．５シュウ酸塩（２７４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＤＭＡ（１２ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波で１時間、１０２℃で加熱し、次いでＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を淡黄色固体（２２２ｍｇ、６９％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.60 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J=3.5 Hz), 4.89 (s, 4H), 4.34 (s, 4H), 3.73 (s, 3H). ESI-MS m/z [M+H]+ C14H14F4Oについての計算値, 255;実測値255.
【０３５９】
調製×４７：１−（１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【０３６０】
【化６９】
2015522074.tif 000072
【０３６１】
メチルマグネシウムブロミド（１．５６ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を、１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２２２ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に徐々に加えた。４０℃で１．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。１０分後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（８３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を更に１０分間撹拌した。反応混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を塩基性シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を透明油状物（１１１ｍｇ、４７％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.28 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.14 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=3.5 Hz), 4.89 (s, 4H), 4.33 (q, 1H, J=7.0 Hz), 4.10 (qAB, 4H, J=35.5, 7.5 Hz), 3.36 (s, 3H), 1.43 (d, 3H, J=7.0 Hz). ESI-MS m/z [M+H]+ C15H20F4Oについての計算値, 273;実測値273.
【０３６２】
調製×４８：（Ｒ）−１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン
【０３６３】
【化７０】
2015522074.tif 000073
【０３６４】
１００ｍＬのナシ型フラスコに、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（２．１１７ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴中で冷却した。ベージュ色溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバメート（３ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。氷浴を取り出し、混合物を室温で９０分間撹拌した。エトキシエタン（８０ｍＬ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。得られた白色沈殿物を、フリットガラス漏斗上に回収して表題化合物のＨＣｌ塩を得、更に精製することなくこれを用いた。
【０３６５】
調製×４９：（Ｒ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン
【０３６６】
【化７１】
2015522074.tif 000074
【０３６７】
（Ｒ）−１−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（２．６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた水相及び有機相を分液漏斗中で混合し、次いで分離した。水層を２−ＭｅＴＨＦで（２回）抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を約８０ｍＬとした。濾液を２−ＭｅＴＨＦとの共沸蒸留により更に乾燥させた。留出物をディーン・スターク・トラップで単離し、除去する一方、臭化物を含有する容器に２−ＭｅＴＨＦ（約５０ｍＬ）を補充して再蒸留した。この過程をもう一度繰り返した。室温で、乾燥濾液（〜５ｍＬ）にＤＭＥ（１２ｍＬ）、モルホリン（６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）及びカリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡橙色懸濁液を、約５５分間９５℃に加熱し、濃茶色懸濁液を得た。ＵＰＬＣにより、反応が完了したことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（１回）、次いで２−ＭｅＴＨＦ（２回）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して懸濁液とした。エトキシエタンを加えた。得られた結晶性固体をフリットガラス漏斗上に回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、一晩窒素気流下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体（６０５ｍｇ、２６．０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 1.88 (br s, 2 H), 2.81 (dt, J=11.68, 4.52 Hz, 2 H), 3.02 (dt, J=11.56, 4.58 Hz, 2 H), 3.62 - 3.91 (m, 6 H), 4.38 - 4.69 (m, 1 H), 6.45 (dd, J=3.28, 0.76 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=0.76 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C14H20N4Oについての計算値, 261;実測値261. 
【０３６８】
調製×５０：（Ｓ）−５−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル  アセテート
【０３６９】
【化７２】
2015522074.tif 000075
【０３７０】
ヨードベンゼンジアセテート（０．８１９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３、２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬのナシ型フラスコに加えた。反応混合物を２時間撹拌したが、その間に混合物色が濃緑色に変化した。次いでＮａＯＨ（７．５当量）を加えた。混合物を分取ＨＰＬＣ（酸性モード、５％〜２５％のＡＣＮ／水グラジエント）により精製した。生成物含有画分をプールし、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体（１２５ｍｇ、１１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.96 - 3.07 (m, 2 H) 3.15 (s, 2 H) 3.60 (br s, 2 H) 3.70 - 3.89 (m, 4 H) 5.81 - 5.92 (m, 1 H) 6.03 - 6.11 (m, 1 H) 6.34 - 6.42 (m, 2 H) 6.55 (br s, 2 H) 7.32 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H25N9O3についての計算値, 452;実測値452.
【０３７１】
実施例１：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３７２】
【化７３】
2015522074.tif 000076
【０３７３】
（Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に、アンモニアの７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでマイクロ波反応装置中、１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化アンモニウム（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応装置中、１００℃で１２時間加熱した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（基本モード、２５％〜５０％のＡＣＮ／水グラジエント）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１３．７ｍｇ、７２．０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 (d, J=6.35 Hz, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.46 (q, J=6.51 Hz, 1 H), 6.45 - 6.49 (m, 1 H), 6.69 - 6.72 (m, 1 H), 7.65 (d, J=2.93 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H19ClN8についての計算値, 383.14;実測値383.3.
【０３７４】
実施例２：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３７５】
【化７４】
2015522074.tif 000077
【０３７６】
ジオキサン（２１７４μＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（４５．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（６００μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）と共に８ｍＬのバイアルに加え、黄色溶液を得た。バイアルを密封し、反応混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。粗生成物を、０．０５％ＴＦＡを含む、Ｈ２Ｏ中５〜３０％ＣＨ３ＣＮグラジエントを用いて、分取ＨＰＬＣにより精製した。精製画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩を透明フィルム（３．５ｍｇ、９．０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (d, J=6.35 Hz, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 5.21 - 5.28 (m, 1 H), 6.35 (s, 2 H), 6.43 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 6.62 - 6.65 (m, 1 H), 6.81 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=0.98 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H20N10についての計算値, 389.19;実測値389.6.
【０３７７】
実施例３：（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３７８】
【化７５】
2015522074.tif 000078
【０３７９】
ジオキサン（８３９６μＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１７４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（２３１７μＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）と共にバイアルに加え、黄色溶液を得た。バイアルを密封し、反応混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。続いて反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。粗生成物を、０．０５％ＴＦＡを含む、Ｈ２Ｏ中５〜３０％のＣＨ３ＣＮグラジエントを用いて、分取ＨＰＬＣにより精製した。精製画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩を透明フィルム（１５．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１０．４％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.51 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 5.53 - 5.59 (m, 1 H), 6.51 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 6.77 - 6.78 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H21N9についての計算値, 388.19;実測値388.6.
【０３８０】
実施例４：（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３８１】
【化７６】
2015522074.tif 000079
【０３８２】
ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−クロロ−４−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応装置中、１００℃で１時間加熱した。続いて反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（基本モード、２５％〜５０％のＡＣＮ／水グラジエント）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１４．２ｍｇ、２４．９％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41 (br s, 3 H), 3.59 - 3.74 (m, 3 H), 3.86 - 3.92 (m, 3 H), 5.16 - 5.36 (m, 1 H), 6.39 - 6.50 (m, 1 H), 6.63 - 6.73 (m, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.77 - 7.88 (m, 1 H), 8.04 - 8.13 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H19N9についての計算値, 374.18;実測値374.3.
【０３８３】
実施例５：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３８４】
【化７７】
2015522074.tif 000080
【０３８５】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（７６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５５ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中で合わせ、得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１２８℃で１時間、密封チューブ中で加熱した。続いて、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．０３５％ＴＦＡを含む、１０％〜３０％のＡＣＮ／水グラジエント）により精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（２８％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.57 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.10 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 3.88-4.00 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 1.52 (d, 3H, J=7.0 Hz); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H22ClN7Oについての計算値, 388.3;実測値388.3.
【０３８６】
実施例６：４−アミノ−２−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３８７】
【化７８】
2015522074.tif 000081
【０３８８】
１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（３５．６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０３ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中で混合し、得られた混合物をマイクロ波反応装置中、１２８℃で１時間、密封チューブ中で加熱した。続いて、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．０３％ＴＦＡを含む１０％〜３５％のＡＣＮ／水グラジエント）により精製し、減圧下乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（４２ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.17 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 3.91-4.02 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, 3H, J=7.0 Hz); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H24N8Oについての計算値, 393;実測値393.
【０３８９】
実施例７：（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３９０】
【化７９】
2015522074.tif 000082
【０３９１】
（Ｓ）−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（１３６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波反応装置中で１．５時間、１００℃に加熱した。ＵＰＬＣにより出発物質のみが示されたため、反応物を油浴中で６時間、１２０℃に加熱した。ＵＰＬＣにより示された出発物質が３０％だったので、反応を停止させた。減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をＭｅＯＨ及びＤＣＭで希釈し、０．３５％ＴＦＡを含む水中１５〜２５％のＡＣＮグラジエントを用いて、分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、減圧下溶媒を除去して、標題化合物のＴＦＡ塩（２７．４ｍｇ、２１．２％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.68 (d, J=1.95 Hz, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 5.59 (d, J=6.83 Hz, 1 H), 6.43 - 6.51 (m, 1 H), 6.75 (br s, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.72 - 7.86 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H19FN8についての計算値, 367;実測値367.
【０３９２】
実施例８：（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３９３】
【化８０】
2015522074.tif 000083
【０３９４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（６６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（０．２８９ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）と混合して黄色溶液を得、これを５０℃に加熱し、３時間撹拌した。生成物を、０．０３５％ギ酸を含むＨ２Ｏ中５〜３０％のＣＨ３ＣＮグラジエントを用いてＬＣ／ＭＳにより精製した。精製画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物のギ酸塩を白色固体（７ｍｇ、１２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.46 (m, 3 H), 2.70 - 2.85 (m, 2 H), 3.00 - 3.13 (m, 2 H), 3.81 (s, 8 H), 5.67 - 5.86 (m, 1 H), 6.43 - 6.53 (m, 1 H), 7.05 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.45 (m, 2 H), 7.52 - 7.64 (m, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H22N8O2についての計算値, 395.4;実測値395.5.
【０３９５】
実施例９：（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３９６】
【化８１】
2015522074.tif 000084
【０３９７】
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（０．１９８ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）と混合して黄色溶液を得、これを室温で６時間撹拌した。生成物を、０．０３５％ギ酸を含むＨ２Ｏ中２０〜４５％のＣＨ３ＣＮグラジエントを用いてＬＣ／ＭＳにより精製した。精製画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物のギ酸塩を白色固体（２ｍｇ、１７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.47 (m, 3 H), 2.17 - 2.28 (m, 3 H), 2.70 - 2.85 (m, 2 H), 2.96 - 3.13 (m, 2 H), 3.67 - 3.92 (m, 8 H), 5.82 - 5.97 (m, 1 H), 6.45 - 6.59 (m, 1 H), 6.87 - 6.98 (m, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 1 H), 7.82 - 7.91 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H24N8O3Sについての計算値, 393.4;実測値393.4.
【０３９８】
実施例１０：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３９９】
【化８２】
2015522074.tif 000085
【０４００】
ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１０８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（１．４１９ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）と混合して黄色溶液を得、これを６０℃で一晩撹拌した。生成物を、０．０３５％ギ酸を含むＨ２Ｏ中５〜３０％のＣＨ３ＣＮグラジエントを用いてＬＣ／ＭＳにより精製した。精製画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物のギ酸塩を白色固体（１４ｍｇ、１５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 - 1.59 (m, 3 H), 2.74 - 2.87 (m, 2 H), 3.03 - 3.17 (m, 2 H), 3.70 - 3.99 (m, 8 H), 5.76 - 5.91 (m, 1 H), 6.52 - 6.69 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (br s, 2 H),  7.52 - 7.62 (m, 1 H), 7.75 - 7.79 (br s, 2 H), 7.82 - 7.91 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H23N9Oについての計算値, 394.4;実測値394.5.
【０４０１】
実施例１１：（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４０２】
【化８３】
2015522074.tif 000086
【０４０３】
エタノール（６ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（３２２ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物をマイクロ波反応装置中、８５℃で１２時間加熱した。続いて、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．０３５％ＴＦＡを含む、５％〜２０％ＡＣＮ／水のグラジエント）により２回精製して、標題化合物のＴＦＡ塩をオフホワイトの固体（１４．４ｍｇ、４．８１％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 5.20 (br s, 1 H), 6.64 (br s, 1 H), 6.82 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 8.42 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H19N9Oについての計算値, 390.2;実測値390.5.
【０４０４】
実施例１２：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４０５】
【化８４】
2015522074.tif 000087
【０４０６】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（５０．４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０４ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解させ、Ｈ２Ｏ中２０〜３０％のＣＨ３ＣＮグラジエントを用いて、分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下溶媒を除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ中２５〜３５％のＣＨ３ＣＮグラジエントを用いて、分取ＨＰＬＣ（基本モード）により再度精製した。精製画分を合わせ、減圧下溶媒を除去して、表題化合物を無色フィルム（２４ｍｇ、３１％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.59 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 4.04 (br s, 3 H), 5.84 (q, J=7.32 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.90 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.16 (td, J=7.81, 1.95 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.83 (d, J=4.88 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ C20H19N9についての計算値, 386;実測値386.
【０４０７】
実施例１３：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４０８】
【化８５】
2015522074.tif 000088
【０４０９】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（４５８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９４１ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、水中１〜２０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性モード）により精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、次いで減圧下濃縮して、表題化合物のＴＦＡ塩（８４ｍｇ、１２％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 5.91 (q, J=7.16 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=6.10, 2.68 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H18N10についての計算値, 375;実測値375.
【０４１０】
実施例１４：２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４１１】
【化８６】
2015522074.tif 000089
【０４１２】
（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（８２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１１μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０３０μＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中３０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（８９ｍｇ、５５％）として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J=6.35 Hz, 3 H), 1.92 (br s, 3 H), 2.06 (br s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 5.20 (br s, 1 H), 6.43 (br s, 2 H), 6.53 - 6.60 (m, 3 H), 6.96 (br s, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 12.36 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H22N10についての計算値, 403;実測値403.
【０４１３】
実施例１５：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４１４】
【化８７】
2015522074.tif 000090
【０４１５】
（Ｓ）−１−（６−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（１５５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−（５−（１−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−オール塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物を、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル（６ｍｇ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、７００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で３０分間維持した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中２０〜３５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物（７３ｍｇ、４６％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.32 (m, 3 H), 3.80 (br s, 3 H), 5.58 (quin, J=6.71 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=6.83 Hz, 1 H), 6.48 (br s, 2 H), 6.52 - 6.63 (m, 5 H), 6.66 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=6.35 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+C20H19N9Oについての計算値, 402;実測値402.
【０４１６】
実施例１６：（Ｓ）−Ｎ６−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【０４１７】
【化８８】
2015522074.tif 000091
【０４１８】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（４３６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８９５ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、水中２０〜３０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の化合物を含有する画分を回収し、減圧下濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサンの混合物中で再結晶化させて、表題化合物（２９５ｍｇ、４４．４％）を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.59 - 3.66 (m, 3 H), 3.89 (br s, 3 H), 5.56 (br s, 1 H), 6.45 (d, J=1.95 Hz, 1H), 6.68 - 6.73 (m, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.77 - 7.89 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H20N10についての計算値, 389;実測値389.
【０４１９】
実施例１７：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４２０】
【化８９】
2015522074.tif 000092
【０４２１】
密封チューブに、ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（０．４４０ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで濃縮した。粗生成物をＤＭＦに溶かし、水中３０〜４０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（１２ｍｇ、７０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.76 (d, J=6.83 Hz, 1 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.91 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=1.95 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H17N9Sについての計算値, 392;実測値392.
【０４２２】
実施例１８：（Ｓ）−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
【０４２３】
【化９０】
2015522074.tif 000093
【０４２４】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（４３６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８９５ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、水中３５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体（３６０ｍｇ、５４．２％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.59 - 3.68 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.57 (dd, J=13.42, 6.59 Hz, 3 H), 6.46 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 12.33 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H20N10についての計算値, 389;実測値389.
【０４２５】
実施例１９：（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４２６】
【化９１】
2015522074.tif 000094
【０４２７】
密封チューブに、ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（０．６６６ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中３０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮した。残渣を水中５〜２０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性モード）により再度精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物のＴＦＡ塩を無色フィルム（１６．３ｇ、６３％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.56 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.20 - 2.26 (m, 3 H), 2.47 (br s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 5.62 - 5.73 (m, 1 H), 6.80 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H21N9についての計算値, 388;実測値388.
【０４２８】
実施例２０：２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４２９】
【化９２】
2015522074.tif 000095
【０４３０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（５−（１−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（５６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３２．９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０５４ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのバイアルに加えた。得られた黄色溶液を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を、（０．０５％の炭酸アンモニウムを含む）水中５〜３０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物（ラセミ化合物）を白色固体（４０ｍｇ、４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.29 (m, 3 H), 1.32 - 1.43 (m, 3 H), 1.52 - 1.87 (m, 4 H), 2.57 - 2.72 (m, 2 H), 2.73 - 2.94 (m, 2 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.71 - 3.86 (m, 3 H), 4.24 - 4.32 (m, 1 H), 5.74 - 5.88 (m, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, 2 H), 6.44 - 6.52 (m, 1 H), 6.53 - 6.65 (m, 3 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+C21H27N9Oについての計算値, 422.2;実測値422.5.
【０４３１】
実施例２１：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４３２】
【化９３】
2015522074.tif 000096
【０４３３】
実施例２２：（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４３４】
【化９４】
2015522074.tif 000097
【０４３５】
ラセミ化合物の２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（４０ｍｇ、４９％）を、Ｇｉｌｓｏｎ超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ（商標）ＡＳ、５μｍ、２０×１５０ｍｍ）により分離し、５０ｍＬ／分で送流する液体ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含む）で１０分間かけて溶出した。実施例２１の立体異性体は、保持時間の最初期で回収した画分に含有されており、Ｓ立体化学配置に帰属した。ESI-MS m/z [M+H]+ C21H27N9Oについての計算値, 422.2;実測値422.5.実施例２２の立体異性体は、保持時間のより後期で回収された画分に含有されており、R立体化学配置に帰属した。ESI-MS m/z [M+H]+ C21H27N9Oについての計算値, 422.2;実測値422.5
【０４３６】
実施例２３：（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
【０４３７】
【化９５】
2015522074.tif 000098
【０４３８】
（Ｓ）−１−（６−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（１８７ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２４８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（１０％、７００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で３０分間維持した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中１〜１５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性モード）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物のＴＦＡ塩（４８ｍｇ、２５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 (d, J=6.35 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.70 - 5.77 (m, 1 H), 6.53 - 6.56 (m, 1 H), 6.64 (dd, J=3.42, 0.98 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=6.83 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=0.98 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+C21H20N8Oについての計算値, 401;実測値401.
【０４３９】
実施例２４：（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４４０】
【化９６】
2015522074.tif 000099
【０４４１】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（１５１ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２４８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中２０〜３５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中１〜２５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性モード）により更に精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物（５３ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 - 1.41 (m, 3 H), 2.31 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 3.88 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 5.68 - 5.79 (m, 1 H), 6.67 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=7.32, 4.88 Hz, 1 H), 7.58 - 7.61 (m, 1 H), 7.67 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.99 (t, J=7.81 Hz, 1 H), 8.68 - 8.73 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H20N8についての計算値, 385;実測値385.
【０４４２】
実施例２５：（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（１−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４４３】
【化９７】
2015522074.tif 000100
【０４４４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（２７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（１９４ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのバイアルに加えた。得られた黄色溶液を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。生成物を、（０．０５％のギ酸アンモニウムを含む）水中２０〜４０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体（２７ｍｇ、６．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.53 (m, 3 H), 1.58 - 1.86 (m, 3 H), 1.91 - 2.11 (m, 1 H), 2.18 - 2.29 (m, 3 H), 2.99 - 3.17 (m, 1 H), 3.37 - 3.61 (m, 2 H), 3.75 - 3.90 (m, 3 H), 3.90 - 4.10 (m, 2 H), 5.63 - 5.80 (m, 1 H), 6.44 - 6.57 (m, 1 H), 6.97 - 7.25 (m, 2 H), 7.32 - 7.45 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 - 7.97 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+C21H25N7Oについての計算値, 392;実測値392.
【０４４５】
実施例２６：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４４６】
【化９８】
2015522074.tif 000101
【０４４７】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（３３６ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２４２ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのバイアルに加えた。得られた黄色溶液を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。粗生成物を、（０．０５％の重炭酸アンモニウムを含む）水中２５〜５０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体（１４７ｍｇ、２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.51 (m, 3 H), 1.58 - 1.87 (m, 3 H), 1.91 - 2.07 (m, 1 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H), 3.43 - 3.60 (m, 3 H), 3.77 - 3.88 (m, 3 H), 3.90 - 4.08 (m, 2 H), 5.64 - 5.80 (m, 1 H), 6.39 - 6.54 (m, 3 H), 6.56 - 6.67 (m, 2 H), 6.82 - 6.96 (m, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 7.81 - 7.96 (m, 1 H), ); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H24N8Oについての計算値, 393;実測値393.
【０４４８】
実施例２７：（Ｓ）−Ｎ６−（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【０４４９】
【化９９】
2015522074.tif 000102
【０４５０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（６５．１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのバイアルに加えた。得られた黄色溶液を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を、（０．０５％のギ酸アンモニウムを含む）水中２０〜４０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体（３８ｍｇ、２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.52 (m, 4 H), 2.68 - 2.86 (m, 3 H), 3.01 - 3.18 (m, 3 H), 3.69 - 3.95 (m, 9 H), 5.62 - 5.82 (m, 2 H), 5.88 - 6.08 (m, 1 H), 6.46 - 6.59 (m, 2 H), 6.74 - 6.92 (m, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.59 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.90 (m, 1 H), 12.00 - 12.22 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H23N9Oについての計算値, 394;実測値394.
【０４５１】
実施例２８：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
【０４５２】
【化１００】
2015522074.tif 000103
【０４５３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロピリミジン−２，４−ジアミン（６８．８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのバイアルに加えた。得られた黄色溶液を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を、（０．０５％のギ酸アンモニウムを含む）水中２０〜４０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体（２２ｍｇ、１４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.41 (m, 3 H), 2.70 - 2.82 (m, 2 H), 3.00 - 3.15 (m, 3 H), 3.69 - 3.93 (m, 10 H), 5.55 - 5.67 (m, 2 H), 5.79 - 5.89 (m, 1 H), 5.89 - 5.96 (m, 2 H), 6.11 - 6.22 (m, 1 H), 6.47 - 6.57 (m, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H23ClN8Oについての計算値, 403;実測値403.
【０４５４】
実施例２９：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４５５】
【化１０１】
2015522074.tif 000104
【０４５６】
撹拌棒、熱電対、及び冷却器を備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン、（Ｓ）−マンデル酸塩（１．５０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡＣＮ（４．５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２．２５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）を窒素下で加えた。グアニジンヘミカーボネート（ｈｅｍｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（［ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２］２・Ｈ２ＣＯ３）（８５３ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（ビス（メチルチオ）メチレン）マロノニトリル（６１９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で５分間撹拌し、次いで７時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、９９％超のアミン出発物質の変換が示された。水（６ｍＬ）を徐々に加えてスラリーを得、これを室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄（３ｍＬで２回）し、乾燥させて、表題化合物の水和物を白色固体（１．１４ｇ）として得た。
【０４５７】
実施例３０：２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４５８】
【化１０２】
2015522074.tif 000105
【０４５９】
（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１０６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０５ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中３５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物（８９ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (ddd, J=13.42, 6.59, 1.46 Hz, 3 H), 2.01 (d, J=1.46 Hz, 2 H), 2.15 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 2.18 - 2.21 (m, 1 H), 2.32 (d, J=1.46 Hz, 2 H), 3.86 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 5.38 - 5.49 (m, 1 H), 6.67 (dd, J=2.20, 1.22 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=2.93, 1.46 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=5.86 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H21N9Oについての計算値, 404;実測値404.
【０４６０】
実施例３１：２−アミノ−４−（（（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
【０４６１】
【化１０３】
2015522074.tif 000106
【０４６２】
（１Ｓ）−１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１０７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中４５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物（６２ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 - 1.42 (m, 3 H), 2.01 (s, 2 H), 2.15 (s, 1 H), 2.19 (s, 1 H), 2.32 (d, J=4.39 Hz, 5 H), 3.86 (s, 3 H), 5.39 - 5.48 (m, 1 H), 6.65 - 6.69 (m, 1 H), 7.59 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N8Oについての計算値, 403;実測値403.
【０４６３】
実施例３２：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４６４】
【化１０４】
2015522074.tif 000107
【０４６５】
（Ｓ）−１−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１１５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中３０〜４５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物（９７ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41 - 1.49 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 5.91 (q, J=6.67 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.49 - 7.77 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.19 (d, J=2.93 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H18F2N10についての計算値, 425;実測値425.
【０４６６】
実施例３３：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
【０４６７】
【化１０５】
2015522074.tif 000108
【０４６８】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで１６０℃で１．５時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中３０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物（２１ｍｇ、１４％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (d, J=6.35 Hz, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 3 H), 5.38 (q, J=6.67 Hz, 1 H), 6.40 - 6.46 (m, 1H), 6.65 - 6.70 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H20ClN9についての計算値, 398;実測値398.
【０４６９】
実施例３４：（Ｓ）−Ｎ６−（１−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【０４７０】
【化１０６】
2015522074.tif 000109
【０４７１】
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（５１１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに溶かし、水中５〜１５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性モード）により精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶させ、標題化合物のＴＦＡ塩（１５ｍｇ、３．３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.55 - 1.68 (m, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 5.81 (br s, 1 H), 6.68 - 6.79 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 2 H), 7.99 - 8.10 (m, 2 H), 8.20 (br s, 1 H), 8.74 (d, J=4.88 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H19N9についての計算値, 386;実測値386.
【０４７２】
実施例３５：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４７３】
【化１０７】
2015522074.tif 000110
【０４７４】
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１５１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２８０ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中１０〜２０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性モード）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物のＴＦＡ塩（９１ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.74 - 0.85 (m, 2 H), 0.98 - 1.12 (m, 2 H), 1.47 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.40 (tt, J=7.32, 3.66 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 5.55 (q, J=6.51 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N10についての計算値, 415;実測値415.
【０４７５】
実施例３６：（Ｓ）−Ｎ６−（１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【０４７６】
【化１０８】
2015522074.tif 000111
【０４７７】
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１６６ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中１０〜１５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性モード）により精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮した。残渣を、水中２５〜３５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により更に精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物を白色固体（２３ｍｇ、９．２％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.59 - 0.75 (m, 2 H), 0.87 - 1.03 (m, 2 H), 1.50 (d, J=6.35 Hz, 3 H), 3.38 - 3.47 (m, 1 H), 3.87 (d, J=0.98 Hz, 3 H), 5.56 (br s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.70 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.54 - 7.71 (m, 3 H), 7.83 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N10についての計算値, 415;実測値415.
【０４７８】
実施例３７：（Ｓ）−Ｎ６−（１−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【０４７９】
【化１０９】
2015522074.tif 000112
【０４８０】
（Ｓ）−１−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１７２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中５〜２０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性モード）により精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮した。残渣を、水中２５〜３５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により更に精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.94 - 6.01 (m, 1 H), 6.64 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.46 - 7.76 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H18F2N10についての計算値, 425;実測値425.
【０４８１】
実施例３８：５−クロロ−Ｎ４−（１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
【０４８２】
【化１１０】
2015522074.tif 000113
【０４８３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロピリミジン−２，４−ジアミン（４１．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのバイアルに加えた。得られた黄色溶液を９０℃に加熱し、４８時間撹拌した。粗生成物を、（重炭酸アンモニウムを含む）水中３０〜５５％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体（５ｍｇ、５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.41 (m, 3 H), 3.73 - 3.86 (m, 3 H), 4.17 - 4.35 (m, 2 H), 4.43 - 4.58 (m, 2 H), 5.33 - 5.48 (m, 1 H), 5.69 - 5.80 (m, 2 H), 5.89 - 6.01 (m, 2 H), 6.32 - 6.43 (m, 1 H), 6.45 - 6.54 (m, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C17H19ClF2N8についての計算値, 409;実測値409.
【０４８４】
実施例３９：２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４８５】
【化１１１】
2015522074.tif 000114
【０４８６】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（５−（１−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アゼチジン−３−オール（７５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（６２．０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０８５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのバイアルに加えた。得られた黄色溶液を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。粗生成物を、（０．０５％の重炭酸アンモニウムを含む）水中２０〜４０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体（５ｍｇ、５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.40 (m, 4 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.75 - 3.80 (m, 4 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H), 4.20 - 4.33 (m, 1 H), 4.51 - 4.63 (m, 1 H), 5.40 - 5.53 (m, 1 H), 5.57 - 5.68 (m, 1 H), 6.38 - 6.53 (m, 3 H), 6.54 - 6.66 (m, 2 H), 6.76 - 6.86 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+C18H21N9Oについての計算値, 380;実測値380.
【０４８７】
実施例４０：１−（５−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アゼチジン−３−オール
【０４８８】
【化１１２】
2015522074.tif 000115
【０４８９】
アセトニトリル（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の１−（５−（１−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アゼチジン−３−オール（７５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロピリミジン−２，４−ジアミン（６５．４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０８５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのバイアルに加えた。得られた茶色溶液を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。粗生成物を、（０．０５％の重炭酸アンモニウムを含む）水中２０〜４０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（１０ｍｇ、８．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.14 (m, 3 H), 1.28 - 1.37 (m, 3 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 3 H), 4.02 - 4.15 (m, 1 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H), 4.51 - 4.61 (m, 1 H), 5.33 - 5.48 (m, 1 H), 5.56 - 5.63 (m, 1 H), 5.64 - 5.73 (m, 2 H), 5.86 - 6.00 (m, 2 H), 6.40 - 6.52 (m, 2 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C17H21ClN8Oについての計算値, 389;実測値389.
【０４９０】
実施例４１：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４９１】
【化１１３】
2015522074.tif 000116
【０４９２】
（Ｓ）−１−（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（４６９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３６７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６２８μｌ、３．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．８ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で２時間加熱した。２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３６７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６２８μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を更に加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置中、１２０℃で１時間加熱し、次いで減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、水中２５〜５０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣ（基本モード）により精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに加え、ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（１０６ｍｇ、１５％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.70 - 3.74 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.89 (dd, J=7.32, 4.39 Hz, 1 H), 4.15 - 4.20 (m, 1 H), 4.32 - 4.40 (m, 2 H), 5.64 (q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=3.42, 0.98 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.31 (d, J=2.93 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H23N9Oについての計算値, 394.2;実測値394.5.
【０４９３】
実施例４２：２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４９４】
【化１１４】
2015522074.tif 000117
【０４９５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３８．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）と共に１０ｍＬのバイアルに加えた。得られた黄色溶液を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで（３回）洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をエーテルで沈殿させ、濾過し、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％のＥｔＯＡｃ〜９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色泡状物を、（０．０５％の重炭酸アンモニウムを含む）水中２０〜４０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより更に精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物（ラセミ化合物）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.43 (m, 3 H), 3.74 - 3.85 (m, 3 H), 4.18 - 4.37 (m, 2 H), 4.41 - 4.59 (m, 2 H), 5.38 - 5.52 (m, 1 H), 6.39 - 6.56 (m, 3 H), 6.57 - 6.65 (m, 2 H), 6.68 - 6.76 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H19F2N9についての計算値, 400.2;実測値400.4.
【０４９６】
実施例４３：（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４９７】
【化１１５】
2015522074.tif 000118
【０４９８】
実施例４４：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４９９】
【化１１６】
2015522074.tif 000119
【０５００】
ラセミ化合物の２，４−ジアミノ−６−（（１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、Ｇｉｌｓｏｎ超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。実施例４３の立体異性体は、保持時間の最初期で回収した画分に含有されており、R立体化学配置に帰属した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.41 (m, 3 H), 3.74 - 3.85 (m, 3 H), 4.19 - 4.35 (m, 2 H), 4.42 - 4.58 (m, 2 H), 5.39 - 5.52 (m, 1 H), 6.40 - 6.56 (m, 3 H), 6.56 - 6.66 (m, 2 H), 6.66 - 6.78 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H19F2N9についての計算値, 400.2;実測値400.5.実施例４４の立体異性体は、保持時間のより後期で回収された画分に含有されており、Ｓ立体化学配置に帰属した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.43 (m, 3 H), 3.75 - 3.85 (m, 3 H), 4.19 - 4.36 (m, 2 H), 4.42 - 4.59 (m, 2 H), 5.39 - 5.54 (m, 1 H), 6.41 - 6.56 (m, 3 H), 6.56 - 6.66 (m, 2 H), 6.66 - 6.77 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H19F2N9についての計算値, 400.2;実測値400.5.
【０５０１】
実施例４５：２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５０２】
【化１１７】
2015522074.tif 000120
【０５０３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（５０．４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０８３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのバイアルに加えた。得られた黄色溶液を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで（３回）洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の化合物をエーテルで沈殿させ、濾過し、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％のＥｔＯＡｃ〜９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色泡状物を（０．０５％の重炭酸アンモニウムを含む）水中２０〜４０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより更に精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物（ラセミ化合物）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.40 (m, 3 H), 3.71 - 3.82 (m, 3 H), 3.96 - 4.07 (m, 2 H), 4.14 - 4.25 (m, 2 H), 4.72 - 4.85 (m, 4 H), 5.44 - 5.58 (m, 1 H), 6.37 - 6.45 (m, 1 H), 6.45 - 6.55 (m, 2 H), 6.55 - 6.66 (m, 2 H), 6.68 - 6.79 (m, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H23N9Oについての計算値, 406.2;実測値406.5.
【０５０４】
実施例４６：（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３、２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５０５】
【化１１８】
2015522074.tif 000121
【０５０６】
実施例４７：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３、２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５０７】
【化１１９】
2015522074.tif 000122
【０５０８】
ラセミ化合物の２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、Ｇｉｌｓｏｎの超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。実施例４６の立体異性体は、保持時間の最初期で回収した画分に含有されており、R立体化学配置に帰属した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.39 (m, 3 H), 3.72 - 3.83 (m, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.14 - 4.25 (m, 2 H), 4.70 - 4.84 (m, 4 H), 5.43 - 5.58 (m, 1 H), 6.40 - 6.45 (m, 1 H), 6.45 - 6.55 (m, 2 H), 6.56 - 6.65 (m, 2 H), 6.68 - 6.77 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H23N9Oについての計算値, 406.2;実測値406.5.実施例４７の立体異性体は、保持時間のより後期で回収された画分に含有されており、Ｓ立体化学配置に帰属した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.40 (m, 3 H), 3.69 - 3.85 (m, 3 H), 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 4.13 - 4.25 (m, 2 H), 4.72 - 4.84 (m, 4 H), 5.44 - 5.58 (m, 1 H), 6.38 - 6.46 (m, 1 H), 6.46 - 6.56 (m, 2 H), 6.57 - 6.67 (m, 2 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H23N9Oについての計算値, 406.2;実測値406.5.
【０５０９】
実施例４８：（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５１０】
【化１２０】
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【０５１１】
５０ｍＬのナシ型フラスコに、ＤＭＦ（９．６０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタン−１−アミン（０．５ｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）及び２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．３２６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、白色懸濁液を得た。懸濁液にＥｔ３Ｎ（０．５３５ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を室温で一晩放置した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。含湿した残渣をＥｔ２Ｏ中でスラリー化した。固体をフリットガラス漏斗上に回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＵＰＬＣにより、所望の生成物よりもわずかに短い保持時間を有する小量の不純物の存在が示された。固体を熱ＥｔＯＨに溶解させ、一晩再結晶させて表題化合物をオフホワイトの固体（３４０ｍｇ、４５．０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 2.70 - 2.83 (m, 2 H), 3.05 (br s, 2 H), 3.72 - 3.91 (m, 7 H), 5.90 (quin, J=6.76 Hz, 1 H), 6.41 (s, 2 H), 6.45 - 6.53 (m, 2 H), 6.58 (s, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H23N9Oについての計算値, 394;実測値394.
【０５１２】
実施例４９：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−ヒドロキシ−１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５１３】
【化１２１】
2015522074.tif 000124
【０５１４】
メタノール（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−１−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル  アセテート（３．２９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬのナシ型フラスコに、１ＮのＮａＯＨを加えた。約１５分以内に反応を完了させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（酸性モード、５％〜２５％のＡＣＮ／水グラジエント）により精製した。生成物含有画分をプールし、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、次いでＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（２１０ｍｇ、７．０４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=6.57 Hz, 3 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 2.96 - 3.07 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.63 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 3.71- 3.88 (m, 4 H), 5.78 - 5.96 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.41 (br s, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 7.33 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H23N9O2についての計算値, 410;実測値410.
【０５１５】
表１には、実施例に記載された多くの化合物についてのPI3Kδ阻害データが列挙されており、pIC50値がより大きければ、効力がより高いことを表す。化合物は、明細書の４１頁に記載された測定法に従って試験された。
【０５１６】
【表１】
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【０５１７】
本明細書及び特許請求の範囲で用いる「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」等の単数形の冠詞は、文脈にそうでない旨が明確に示されていない限り、単一の対象又は複数の対象を示し得る。従って、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含有する組成物に言及する場合には、単一の化合物又は２種以上の化合物が含まれ得る。上記は、例示的であり限定的ではないことが意図されている。従って、本発明の範囲は、特許請求の範囲を参照して決定されるべきであり、そのような特許請求の範囲が権利を及ぼし得る均等物の全範囲を含む。特許及び公開された特許出願を含む、全ての論文及び参考文献の開示は、その全体がかつあらゆる目的に関して、参照により本明書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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