(57)【要約】本発明は、式（１）：2015505560.tif 000035のイソオキサゾリンアゼチジンフェニル置換誘導体の合成のためのキラル法、その立体異性体、その獣医学的に許容可能な塩、その製造法、及び動物における寄生虫駆除剤としてのそれらの使用を記述する。変数の＊、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書中に記載の通りである。【選択図】なし
2015505560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2015505560.tif 000027
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立に、水素、ハロ、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、又はフルオロであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、又はＣ０−Ｃ６アルキルへテロサイクルであり；
ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル部分は、任意にそして独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれる少なくとも一つの置換基によって置換されていてもよく、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル部分はさらに、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−で置換されていてもよく；そして
Ｒ３のＣ０−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、又はＣ０−Ｃ６アルキルへテロサイクル部分はさらに、シアノ、ハロ、オキソ、＝Ｓ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる少なくとも一つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒは、少なくとも一つのハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；ここで、アルキル及びアルキルシクロアルキルは、シアノ又は少なくとも一つのハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり、それぞれ、化学的に可能であれば、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり、それぞれ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく；
ｎは、整数０、１、又は２であり；そして
＊はキラル中心を示す］を有する化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩の製造法であって、
前記方法は、任意に溶媒中で、
ａ）ワンポット法又は段階法で、１−ブロモ−４−ヨードベンゼンをグリニャール試薬又はアルキルリチウムによるハロゲン−金属交換で金属化し、金属化された種を保護アゼチジノンと反応させて、保護３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−３−オール［式中、ＰＧはアミン保護基である］を提供し；
【化２】
2015505560.tif 000028
ｂ）任意に、得られた保護ヒドロキシアゼチジンをフッ素化剤で処理することによってフッ素化して、保護フルオロアゼチジンを提供し；
【化３】
2015505560.tif 000029
ｃ）上記工程ａ又はｂからのブロモフェニルアゼチジンとビニルエーテルとをパラジウム触媒縮合して、保護１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）エタノン誘導体［式中、Ｒ２はヒドロキシル又はフルオロであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである］を提供し；
【化４】
2015505560.tif 000030
ｄ）１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）エタノン誘導体と置換トリフルオロフェニルエタノンとを縮合して、１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−オン類似体を提供し；
【化５】
2015505560.tif 000031
ｅ）ヒドロキシルアミンを１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−オン類似体に添加し、キニン系キラル触媒の存在下で環化して、保護３−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−５−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール類似体［式中、＊はキラル中心を示す］を提供し；
【化６】
2015505560.tif 000032
ｆ）アゼチジン保護基を除去して３−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−５−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール類似体を提供し；そして
【化７】
2015505560.tif 000033
ｇ）３−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−５−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール類似体を標準的アミド形成条件下で酸又は酸塩化物とカップリングさせる
【化８】
2015505560.tif 000034
ことを含む方法。
【請求項２】
Ｒ２がフルオロである請求項１に記載の方法、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、それぞれ独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、又はシクロブチルであり、ここで各置換基は、任意にそして独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃから選ばれる少なくとも一つの置換基によって置換されていてもよく；シクロプロピル及びシクロブチルはさらに、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−で置換されていてもよく；
又はＲ３が、チエタニル、チエタニル−１−オキシド、チエタニル−１，１−ジオキシド、ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジル又は−ＣＨ２ピラゾリルであり、ここで各置換基はさらに、ハロ、又はＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく；そして
ＲｃはＣ１−Ｃ４アルキルである；
請求項２に記載の方法、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１ａ及びＲ１ｃがそれぞれクロロであり、Ｒ１ｂがフルオロ、クロロ又は水素であり；
Ｒ３が−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はチエタン−３−イル−１，１−ジオキシドである；
請求項３に記載の方法、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２がヒドロキシである；
請求項１に記載の方法、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、それぞれ独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、又はシクロブチルであり、ここで各置換基は、任意にそして独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃから選ばれる少なくとも一つの置換基によって置換されていてもよく；シクロプロピル及びシクロブチルはさらに、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−で置換されていてもよく；
又はＲ３が、チエタニル、チエタニル−１−オキシド、チエタニル−１，１−ジオキシド、ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジル又は−ＣＨ２ピラゾリルであり、ここで各置換基はさらに、ハロ、又はＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく；そして
ＲｃはＣ１−Ｃ４アルキルである；
請求項５に記載の方法、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１ａ及びＲ１ｃがそれぞれクロロであり、Ｒ１ｂがフルオロ、クロロ又は水素であり；
Ｒ３が−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はチエタン−３−イル−１，１−ジオキシドである；
請求項６に記載の方法、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項８】
キラルキニン系触媒が、
（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド；
（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムクロリド；
（２Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド；及び
（２Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムクロリド
から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
キラルキニン系触媒が、
（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド；又は
（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムクロリド
から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
キラルキニン系触媒が（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
ベンジル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
１−ベンズヒドリル−３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−３−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
ベンジル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
１−ベンズヒドリル−３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロアゼチジン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アセチルフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
ベンジル  ３−（４−アセチルフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アセチルフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
ベンジル  ３−（４−アセチルフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エタノン；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エノイル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エノイル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エノイル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−フルオロ−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エノイル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；及び
（Ｒ）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項１２】
３−（４−アセチル−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシレート；及び
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項１３】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシレート；及び
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシレート
からなる群から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレートである、請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、純エナンチオマーとしての又は単一エナンチオマーに富むイソオキサゾリンアゼチジン誘導体の製造法、その組成物及び使用法に関する。目的とする化合物は、殺寄生虫活性を示す。
【背景技術】
【０００２】
動物に使用するための改良された抗寄生虫薬、特に、改良された殺虫剤及び殺ダニ剤が求められている。さらに、投与に便利で、昆虫（例えば、ノミ、シラミ、及びハエ）及びダニ(acarids)（例えば、マイト(mites)及びマダニ(ticks)）などの外部寄生虫を効果的に処置するために使用できる一つ又は複数の抗寄生虫薬を含有する改良された局所用及び経口用の製品が求められている。そのような製品があれば動物の治療に特に有用であろう。
【０００３】
動物の殺虫及び殺ダニ治療に現在入手できる化合物は、常に良好な活性、良好な作用速度、又は長期作用期間を示すとは限らない。ほとんどの治療法は、誤飲により神経毒性及び死亡などの深刻な結果を招きかねない有害化学薬品を含有している。これらの薬剤を使用する人は、一般的に暴露の制限が勧告されている。一部の問題を克服するためにペット用のカラー（首輪）及びタグが利用されているが、これらにしても、咀嚼、摂取、及び事後の動物への毒物学的影響の恐れがある。このように、現在の治療は、一部は毒性、投与法、及び効能に応じて、達成している成功の程度は様々である。現在、一部の薬剤は、寄生虫耐性のために実際無効になりつつある。
【０００４】
イソオキサゾリン誘導体は、当該技術分野で、殺虫及び殺ダニ活性を有すると開示されている。例えば、ＷＯ２００７／１０５８１４、ＷＯ２００８／１２２３７５、及びＷＯ２００９／０３５００４は、ある種のアルキレン結合アミドについて述べている。さらに、ＷＯ２００７／０７５４５９は、５〜６員のヘテロ環で置換されたフェニルイソオキサゾリンを開示している。イソオキサゾリンを製造するためのキラル法は、ＷＯ２０１１／１０４０８９及びＷＯ２００９／０６３９１０に報告されている。しかしながら、これらの引用のいずれもフェニルアゼチジン置換イソオキサゾリンの製造法を例示しておらず、先行技術も、そのような化合物が伴侶動物、家畜又は家禽に関係する一定範囲の寄生種に対し、寄生虫の一連の形態学的ライフサイクルステージに対して有用であることを示していない。フルオロアゼチジンイソオキサゾリンはＷＯ２０１２／０１７３５９に記載されているが、キラル法は記載されていない。
【０００５】
効果的で広域の抗寄生虫薬が入手できるにもかかわらず、絶えず付きまとう耐性発現の脅威を克服する、より安全で便利かつ効果的な、そして環境にも優しい製品が依然として求められている。
【０００６】
本発明は、既存化合物の性質の様々な不利益の一つ又は複数を克服している、又はその性質に改良を加えている。特に、本発明は、そのような性質を示す、単一エナンチオマーとしての又は単一エナンチオマーに著しく富むイソオキサゾリン置換アゼチジン化合物の製造法を開発した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１０５８１４
【特許文献２】ＷＯ２００８／１２２３７５
【特許文献３】ＷＯ２００９／０３５００４
【特許文献４】ＷＯ２００７／０７５４５９
【特許文献５】ＷＯ２０１１／１０４０８９
【特許文献６】ＷＯ２００９／０６３９１０
【特許文献７】ＷＯ２０１２／０１７３５９
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、単一エナンチオマー（すなわち純粋）か又は著しく富化されたエナンチオマーとしての式（１）：
【０００９】
【化１】
2015505560.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立に、水素、ハロ、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、又はフルオロであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、又はＣ０−Ｃ６アルキルへテロサイクルであり；
ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル部分は、任意にそして独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれる少なくとも一つの置換基によって置換されていてもよく、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル部分はさらに、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−で置換されていてもよく；そして
Ｒ３のＣ０−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、又はＣ０−Ｃ６アルキルへテロサイクル部分はさらに、シアノ、ハロ、オキソ、＝Ｓ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる少なくとも一つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒは、少なくとも一つのハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；ここで、アルキル及びアルキルシクロアルキルは、シアノ又は少なくとも一つのハロ置換基によって置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり、それぞれ、化学的に可能であれば、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり、それぞれ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく；
ｎは、整数０、１、又は２であり；そして
＊はキラル中心を示す］のイソオキサゾリン、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩の製造法を提供し、
前記方法は、任意に溶媒中で、
ａ）ワンポット法又は段階法で、１−ブロモ−４−ヨードベンゼンをグリニャール試薬又はアルキルリチウムによるハロゲン−金属交換で金属化し、金属化された種を保護アゼチジノンと反応させて、保護３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−３−オール［式中、ＰＧはアミン保護基である］を提供し；
【００１１】
【化２】
2015505560.tif 000004
【００１２】
ｂ）任意に、得られた保護ヒドロキシアゼチジンをフッ素化剤で処理することによってフッ素化して保護フルオロアゼチジンを提供し；
【００１３】
【化３】
2015505560.tif 000005
【００１４】
ｃ）上記工程ａ又はｂのブロモフェニルアゼチジンとビニルエーテルとのパラジウム触媒縮合によって保護１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）エタノン誘導体［式中、Ｒ２はヒドロキシル又はフルオロであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである］を提供し；
【００１５】
【化４】
2015505560.tif 000006
【００１６】
ｄ）１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）エタノン誘導体と置換トリフルオロフェニルエタノンとの縮合によって１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−オン類似体を提供し；
【００１７】
【化５】
2015505560.tif 000007
【００１８】
ｅ）ヒドロキシルアミンを１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−オン類似体に添加し、キニン系キラル触媒の存在下で環化して、保護３−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−５−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール類似体［式中、＊はキラル中心を示す］を提供し；
【００１９】
【化６】
2015505560.tif 000008
【００２０】
ｆ）アゼチジン保護基を除去して３−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−５−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール類似体を提供し；そして
【００２１】
【化７】
2015505560.tif 000009
【００２２】
ｇ）３−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−５−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール類似体を標準的アミド形成条件下で酸又は酸塩化物とカップリングさせる
【００２３】
【化８】
2015505560.tif 000010
【００２４】
ことを含む。
【００２５】
本発明の別の側面において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ１ａ及びＲ１ｃはそれぞれクロロであり、Ｒ１ｂはフルオロ、クロロ又は水素である。本発明のさらに別の側面において、Ｒ１ａ及びＲ１ｃはそれぞれクロロであり、Ｒ１ｂはフルオロである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ１ａ及びＲ１ｃはそれぞれクロロであり、Ｒ１ｂはクロロである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ１ａ及びＲ１ｃはそれぞれクロロであり、Ｒ１ｂは水素である。
【００２６】
本発明の別の側面において、Ｒ２はフルオロである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ２はヒドロキシルである。
【００２７】
本発明の別の側面において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、又はＣ０−Ｃ６アルキルへテロサイクルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、又はシクロブチルであり、ここで各置換基は、任意にそして独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃから選ばれる少なくとも一つの置換基によって置換されていてもよく；シクロプロピル及びシクロブチルはさらに、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−で置換されていてもよく；又はＲ３は、チエタニル、チエタニル−１−オキシド、チエタニル−１，１−ジオキシド、ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジル又は−ＣＨ２ピラゾリルであり、ここで各置換基はさらに、ハロ、又はＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく；そして、ＲｃはＣ１−Ｃ４アルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はチエタン−３−イル−１，１−ジオキシドである。
【００２８】
本発明の別の側面において、キラルキニン系触媒は、
（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド；
（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムクロリド；
（２Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド；及び
（２Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムクロリド
から選ばれる。
【００２９】
本発明の別の側面において、キラルキニン系触媒は、
（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド又は（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムクロリド
から選ばれる。
【００３０】
本発明の別の側面において、キラルキニン系触媒は、
（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミドである。
【００３１】
本発明の別の側面において、化合物は、
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
ベンジル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
１−ベンズヒドリル−３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−３−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
ベンジル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
１−ベンズヒドリル−３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロアゼチジン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アセチルフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
ベンジル  ３−（４−アセチルフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アセチルフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
ベンジル  ３−（４−アセチルフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エタノン；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エノイル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エノイル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エノイル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−フルオロ−３−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エノイル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−ベンジル  ３−（４−（３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（３，４，５−トリクロロフェニル）ブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ／Ｚ）−１−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−３−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ベンジル  ３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（４−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｓ）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；及び
（Ｒ）−５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
から選ばれる。
【００３２】
本発明の別の側面において、化合物は、
３−（４−アセチル−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシレート；及び
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート
から選ばれる。
【００３３】
本発明の別の側面において、化合物は、
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシレート；及び
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシレート
から選ばれる。
【００３４】
本発明の別の側面において、化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレートである。
【００３５】
定義
本明細書中に記載され特許請求されている本発明の目的のために、下記の用語及び語句を以下のように定義する。
【００３６】
本明細書において、“追加の獣医学用薬剤”とは、別段の指示がない限り、本明細書中に記載の通り、動物における寄生虫感染の治療に有用な前記薬剤を治療上有効量提供する他の獣医学的又は製薬学的化合物又は製品のことを言う。
【００３７】
本明細書において、“アルコキシ”とは、別段の指示がない限り、更なるアルキル置換基を有する酸素部分のことを言う。アルコキシ基のアルキル部分(alkyl portion)（すなわちアルキル部分(alkyl moiety)）は、下記と同じ定義を有する。非制限的例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３などである。さらに、ハロアルコキシのような複合語に使用される場合、前記アルコキシ部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。複合語、ハロアルコキシの非制限的例は、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなどである。
【００３８】
本明細書において、“アルキル”とは、別段の指示がない限り、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の飽和一価炭化水素アルカンラジカルのことを言う。アルカンラジカルは、直鎖でも分枝でもよく、非置換でも置換されていてもよい。例えば、用語“（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直鎖又は分枝脂肪族基のことを言う。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の非排他的例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル，ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、２−メチルペンチル、ヘキシルなどであるが、これらに限定されない。アルキル部分は、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。アルキル基は、本明細書中に記載のように置換されていてもよい。さらに、アルキルフェニルのような複合語に使用される場合、前記アルキル部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。複合語、アルキルフェニルの非制限的例を挙げると、Ｃ１アルキルフェニルは−ＣＨ２フェニルであり、Ｃ２アルキルフェニルは−ＣＨ２ＣＨ２フェニルであり、Ｃ０アルキルフェニルはフェニルである、などである。同様に、ヒドロキシアルキルのような複合語に使用される場合、非制限的例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどである。
【００３９】
本明細書において、“アルケニル”とは、別段の指示がない限り、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素炭素二重結合（例えば−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ＝ＣＨ２）を含有する直鎖又は分枝脂肪族炭化水素鎖のことを言う。アルケニルの非排他的例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルなどである。
【００４０】
本明細書において、“アルキニル”とは、別段の指示がない限り、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素炭素三重結合（例えば−Ｃ≡Ｃ−、又は−Ｃ≡ＣＨ）を含有する直鎖又は分枝脂肪族炭化水素鎖のことを言う。アルキニルの非排他的例は、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニルなどである。
【００４１】
本明細書において、“動物”とは、別段の指示がない限り、哺乳動物、鳥、又は魚である個体動物のことを言う。具体的には、哺乳動物は、ヒト及びヒト以外の脊椎動物のことを言い、分類学上は哺乳綱(class Mammalia)のメンバーである。ヒト以外の哺乳動物の非排他的例は、伴侶動物及び家畜などである。伴侶動物の非排他的例は、イヌ、ネコ、ラマ、及びウマなどである。好適な伴侶動物は、イヌ、ネコ、及びウマである。さらに好適なのはイヌである。家畜の非排他的例は、ブタ、ラクダ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、ウシ、及びバイソンなどである。好適な家畜はウシ及びブタである。具体的には、鳥は分類学上鳥綱(class Aves)の脊椎動物のことを言う。鳥は、羽毛及び翼を持ち、二足歩行、内温性であり、産卵する。鳥の非排他的例は、家禽(poultry)（例えば、ニワトリ、七面鳥、アヒル、及びガチョウ）などで、本明細書中ではこれらすべてを家禽(fowl)とも呼ぶ。具体的には、魚は、分類学上軟骨魚綱(class Chondrichthyes)（軟骨魚類、例えばサメ及びエイ）及び硬骨魚綱(Osteichthyes)（硬骨魚類）のことを言い、水中に生息し、呼吸のためのエラ又は粘液で覆われた皮膚、ヒレを持ち、鱗も有しうる。魚の非排他的例は、サメ、サケ、マス、ホワイトフィッシュ、ナマズ、テラピア（イズミダイ）、シーバス、マグロ、オヒョウ、ターボット（大型ヒラメ）、ヒラメ（カレイ）、シタガレイ（シタビラメ）、シマスズキ、ウナギ、ブリ、ハタなどである。
【００４２】
本明細書において、“炭素環式”とは、別段の指示がない限り、炭素原子のみを含有する部分飽和又は飽和５〜７員環のことを言い、単環であることも、縮合環又はスピロ環部分の一部のこともある。炭素環の例は、シクロペンタン、シクロヘキサン、及びシクロヘプタンなどである。炭素環は本明細書中に記載のように置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書において、“キラル”とは、別段の指示がない限り、分子をその鏡像に重ね合わせることができないという分子の構造的特徴のことで、化合物の“Ｒ”及び“Ｓ”表示の両方を含む。
【００４４】
本明細書において、“本発明の化合物”とは、別段の指示がない限り、式（１）の化合物、及びその立体異性体のことを言う。
【００４５】
本明細書において、“シクロアルキル”は、別段の指示がない限り、完全飽和又は部分飽和の炭素環式アルキル部分を含む。部分飽和シクロアルキルの非制限的例は、シクロプロペン、シクロブテン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘプタ−１，３−ジエンなどである。好適なシクロアルキルは、３〜６員の飽和単環式環で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。さらに、アルキルシクロアルキルのような複合語に使用される場合、前記アルキル及びシクロアルキル部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。“アルキルシクロアルキル”の例は、メチルシクロプロパン（Ｃ１アルキルＣ３シクロアルキル又は−ＣＨ２シクロプロパン）、エチルシクロプロパン（Ｃ２アルキルＣ３シクロアルキル又は−ＣＨ２ＣＨ２シクロプロパン）、メチルシクロブタン（Ｃ１アルキルＣ４シクロアルキル又は−ＣＨ２シクロブタン）、エチルシクロブタン（Ｃ２アルキルＣ４シクロアルキル又は−ＣＨ２ＣＨ２シクロブタン）、メチルシクロヘキサン（Ｃ１アルキルＣ６シクロアルキル又は−ＣＨ２シクロヘキサン）などである。Ｃ０アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。シクロアルキル部分は本明細書中に記載のように置換されていてもよい。
【００４６】
本明細書において、“エナンチオマー（エナンチオマー的に）富化された”とは、別段の指示がない限り、“Ｓ”又は“Ｒ”エナンチオマーの一方が複合混合物の少なくとも６５％を構成するエナンチオマーの混合物のことを言う。
【００４７】
本明細書において、“エナンチオマー（エナンチオマー的に）純粋な”とは、別段の指示がない限り、“Ｓ”又は“Ｒ”エナンチオマーの一方が複合混合物の少なくとも９５％を構成するエナンチオマーの混合物のことを言う。
【００４８】
本明細書において、“ハロゲン”又は“ハロ”とは、別段の指示がない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを言う。さらに、“ハロアルキル”、“ハロアルコキシ”、“ハロアルケニル”、又は“ハロアルキニル”のような複合語に使用される場合、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルは、同じ又は異なっていてもよいハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されうる。そして、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニル部分は、上記と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。“ハロアルキル”の例は、Ｆ３Ｃ−、ＣｌＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２−及びＣＦ３ＣＣＩ２−などである。用語“ハロアルコキシ”は、用語“ハロアルキル”と同様に定義される。“ハロアルコキシ”の例は、ＣＦ３Ｏ−、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ−、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ−などである。用語“ハロアルケニル”は、脂肪族鎖が少なくとも一つの炭素炭素二重結合を含有しているという以外、用語“ハロアルキル”と同様に定義される。“ハロアルケニル”の例は、ＣＦ３Ｃ＝Ｃ−、ＣＣｌ３Ｃ＝Ｃ−、ＨＣＦ２Ｃ＝Ｃ−及びＣＦ３Ｃ＝ＣＣ−などである。用語“ハロアルキニル”は、脂肪族鎖が少なくとも一つの炭素炭素三重結合を含有しているという以外、用語“ハロアルキル”と同様に定義される。“ハロアルキニル”の例は、ＣＦ３Ｃ≡Ｃ−、ＣＣｌ３Ｃ≡Ｃ−、ＨＣＦ２Ｃ≡Ｃ−及びＣＦ３Ｃ≡ＣＣ−などである。
【００４９】
本明細書において、“ヘテロアリール”又は“Ｈｅｔ”とは、別段の指示がない限り、５〜６員の芳香族単環式環又は８〜１０員の縮合芳香環で、前記単環及び縮合環部分は、Ｎ、Ｏ、又はＳからそれぞれ独立に選ばれる一つ又は複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有するもののことを言う。単環式ヘテロアリールの非排他的例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどである。縮合ヘテロアリールの非排他的例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾールなどである。ヘテロアリール基は、単環式環又は縮合環内の炭素原子又はヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳ）のいずれか一つによって化学部分に結合できる。さらに、アルキルヘテロアリールのような複合語に使用される場合、前記アルキル及びヘテロアリール部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。例えば、Ｃ０アルキルへテロアリールはヘテロアリールであり、Ｃ１アルキルへテロアリールは−ＣＨ２ヘテロアリールであり、Ｃ２アルキルへテロアリールは−ＣＨ２ＣＨ２ヘテロアリールである、などである。ヘテロアリールは、本明細書中に記載のように置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書において、“ヘテロサイクル”とは、別段の指示がない限り、Ｎ、Ｏ、又はＳからそれぞれ独立に選ばれる一つ又は複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する部分飽和又は飽和３〜７員の単環式環のことを言う。ヘテロ環式環は、縮合環又はスピロ環部分の一部であってもよい。ヘテロサイクルの非排他的例は、オキシラン、チアラン、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、チアタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、２Ｈ−アジリン、２，３−ジヒドロ−アゼト、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールなどである。ヘテロサイクル基は、環内の炭素原子又はヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳ）のいずれか一つによって化学部分に結合できる。さらに、アルキルヘテロサイクルのような複合語に使用される場合、前記アルキル及びヘテロサイクル部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。例えば、Ｃ０アルキルへテロサイクルはヘテロサイクルであり、Ｃ１アルキルへテロサイクルは−ＣＨ２ヘテロサイクルであり、Ｃ２アルキルへテロサイクルは−ＣＨ２ＣＨ２ヘテロサイクルである、などである。ヘテロサイクルは、本明細書中に記載のように置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書において、“置換されていてもよい(optionally substituted)”は、置換又は非置換という語句と互換的に使用される。別段の指示がない限り、置換されていてもよい基は、基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、各置換は互いに独立である。置換されていてもよい基は置換基を持たなくてもよい。従って、“少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい”という語句は、置換基の数がゼロから置換に利用できる位置の数までの範囲で変動しうることを意味する。
【００５２】
本明細書において、“寄生虫”とは、別段の指示がない限り、内部寄生虫及び外部寄生虫のことを言う。内部寄生虫は、その宿主の体内に生息する寄生虫で、寄生蠕虫（例えば、吸虫、条虫、及び線虫）及び原虫を含む。外部寄生虫は、その宿主の皮膚を通じて又は皮膚上で摂餌する節足動物門(Arthropoda phylum)の生物である（例えば、クモ形類動物、昆虫、及び甲殻類（例えば、カイアシ−フナムシ））。好適なクモ形類動物は、ダニ目(order Acarina)、例えばマイト(mites)及びマダニ(ticks)である。好適な昆虫は、小昆虫、ノミ、カ、刺咬バエ（サシバエ、ノサシバエ、クロバエ、ウマバエなど）、及びシラミである。本発明の好適な化合物は、寄生虫の治療、すなわち寄生虫感染又は侵入の治療に使用できる。
【００５３】
本明細書において、“保護基”又は“ＰＧ”とは、別段の指示がない限り、化合物上のアミンを遮断又は保護するために一般的に使用される置換基のことを言い、それによってその官能性を保護しながら、化合物上の他の官能基の反応を可能にする。アミン保護基の非排他的例は、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロ−アセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなど）、アシルオキシ基（例えば、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルなど）、ジフェニルメタン、及びベンジルカルバメートなどである。
【００５４】
本明細書において、“治療上有効量”とは、別段の指示がない限り、（ｉ）特定の寄生虫感染又は侵入を治療する、（ii）特定の寄生虫感染又は侵入の一つ又は複数の症状を軽減、改善、又は除去する、又は（iii）本明細書中に記載の特定の寄生虫感染又は侵入の一つ又は複数の症状の発症を防止又は遅延する本発明の化合物の量のことを言う。
【００５５】
本明細書において、“治療”又は“治療する（こと）”などは、別段の指示がない限り、寄生虫の感染、侵入、又は状態を逆転、緩和、又は阻害することを言う。本明細書において、これらの用語は、動物の状態に応じて、障害もしくは状態、又は障害もしくは状態に伴う症状の発症を防止することも包含する。また、前記感染又は侵入による苦痛の前に障害又は状態又はそれに伴う症状の重症度を低減することも含む。従って、治療とは、投与時点で感染又は侵入に苦しめられていない動物への本発明の化合物の投与のことも言う。治療は、感染もしくは侵入又はそれに伴う症状の再発を防止すること、並びに“制御”（例えば、殺滅、撃退、駆逐、無能化、抑止、排除、緩和、最小化、及び根絶）への言及も包含する。
【００５６】
本明細書において、“獣医学的に許容可能な”とは、別段の指示がない限り、物質又は組成物が、製剤、組成物を含む他の成分と、及び／又はそれで治療される動物と化学的に及び／又は毒性学的に適合性がなくてはならないことを示す。“薬学的に”許容可能という用語は、“獣医学的に”許容可能に関して述べたのと同じ意味を有するので、互換的に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明は、動物のための抗寄生虫薬として有用な式（１）の化合物、その立体異性体、並びに獣医学用組成物、特に、外部寄生虫駆除剤として作用する化合物の製造法を提供する。
【００５８】
本発明の化合物は、化学分野で周知の方法に類似した方法を含む合成経路によって、特に本明細書中に含まれる記載を踏まえることによって、合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のような商業的供給源から一般的に入手できるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に製造される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，１；１９，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク（１９６７，１９９９版）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ベルリン，補遺を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可）に概説されている方法によって製造される）。説明の目的のために、下記の反応スキームに、本発明の化合物及び主要中間体を合成するための可能性ある経路を示す。個別の反応工程のさらに詳細な説明については、以下の実施例の項を参照。当業者であれば、他の適切な出発材料、試薬、及び合成経路を使用して本発明の化合物及びその様々な誘導体を合成できることは分かるであろう。さらに、下記の方法によって製造される化合物の多くは、本開示に鑑み、当業者に周知の慣用化学を使用してさらに修正することができる。
【００５９】
本明細書中に記載の本発明の化合物は少なくとも一つの不斉中心又はキラル中心を含有しているので、異なる立体異性体形で存在する。Ｒ及びＳ配置は、公知のキラル反転／保持化学の知識に基づいている。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体形並びにそのエナンチオマー的に富化された混合物は、本発明の一部を形成するものとする。
【００６０】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶のような当業者に周知の方法によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するために使用できる技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【００６１】
本発明の化合物は一つ又は複数の立体異性体として存在しうる。様々な立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。当業者であれば、一方の立体異性体のほうがより活性でありうること、及び／又は他方の立体異性体と比較して富化された場合又は他方の立体異性体から分離された場合に有益効果を示しうることは分かるであろう。さらに、当業者は、前記立体異性体を分離、富化、及び／又は選択的に製造する方法を承知している。本発明の化合物は、エナンチオマー的に富化された立体異性体の混合物として、個別の立体異性体として、又は光学活性形として存在しうる。例えば、式（１）の二つの可能なエナンチオマーは、星印（＊）で識別されたイソオキサゾリンのキラル中心を含む式１ａ（“Ｓ”エナンチオマー）及び式１ｂ（“Ｒ”エナンチオマー）として示される。本明細書中に描かれている分子描写は、立体化学を描くための標準的慣例に従っている。
【００６２】
【化９】
2015505560.tif 000011
【００６３】
説明の目的のために、下記の反応スキームに、本発明の主要中間体及び化合物を合成するための可能性ある経路を示す。当業者であれば、他の適切な出発材料、試薬、及び合成経路を使用して本発明の中間体及び化合物及びその様々な誘導体を合成できることは分かるであろう。さらに、下記の方法によって製造される化合物の多くは、本開示に鑑み、慣用化学を使用してさらに修正することができる。スキーム１〜５に、本発明の化合物の製造及び単離に有用な一般的手順の概要を示す。しかしながら、本明細書中で十分に説明され、特許請求の範囲に記載されている本発明は、以下のスキーム又は製造様式の詳細によって限定されることを意図していないことは理解されるべきである。
【００６４】
本発明の化合物の製造において、望まざる反応からの中間体の遠位官能基の保護は、保護基を用いて達成できる。“保護基”又は“ＰＧ”という用語は、化合物上の他の官能基の反応の間、特定の官能基を遮断又は保護するために一般的に使用される置換基のことを言う。例えば、アミン保護基は、アミンに結合された置換基で、化合物又は中間体のアミン官能基を遮断又は保護する。適切なアミン保護基は、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アシル基、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロ−アセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなど、及びアシルオキシ基、例えばメトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルなどである。同様に、ジフェニルメタン及びベンジルカルバメートもアミン保護基として使用できる。適切な保護基及びそれらのそれぞれの使用は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク，１９９１参照。
【００６５】
以下のスキーム中、下記の触媒／反応物及び各種の略号：移動相（ＭＰ）；超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；アセトニトリル（ＡＣＮ又はＡｃｎ）；ギ酸（ＦＡ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；Ｎ−クロロ−スクシンイミド（ＮＣＳ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）；（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）；及びジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；カリウムビス（トリメチルシリル）（ＫＨＭＤＳ）；Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）；１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アミドカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；（ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）；及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、メシルクロリド（ＭｓＣｌ）；イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）；ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）；及び水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）；及び水性（Ａｑ）を含む。
【００６６】
【化１０】
2015505560.tif 000012
【００６７】
必要なトリフルオロフェニルエタノン誘導体２は、スキーム１に従って製造できる。変形グリニャール条件下でのアリールブロミド１の金属化及びエチル  ２，２，２−トリフルオロアセテートへの添加によって、置換トリフルオロフェニルエタノン２を得る。
【００６８】
【化１１】
2015505560.tif 000013
【００６９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは本明細書中に定義の通りである。Ｒ４置換基はＣ１−Ｃ６アルキル部分（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど）を示す。ＰＧはアミン保護基、例えば、Ｂｏｃ、ジフェニルメタン、又はベンジルカルバメートである。星印（＊）はキラル中心（すなわち、Ｒ又はＳ立体化学）を示す。
【００７０】
この中に記載の化合物のキラル合成は、スキーム２に従って達成できる。ヨードブロモベンゼン３から、金属化及び保護アゼチジノンとの縮合により、ヒドロキシフェニルアゼチジン４をワンポット反応で得る。ビニルエーテルとのパラジウム触媒縮合により、アセトフェノン５を得る。これを置換トリフルオロフェニルエタノン誘導体（２）と縮合させればカルコン６が得られる。ヒドロキシルアミンの添加と９のようなキニン系キラル触媒の存在下での環化により、イソオキサゾリンの所望エナンチオマー７を得る。窒素保護基の除去によりキラルアゼチジン８を得る。
【００７１】
【化１２】
2015505560.tif 000014
【００７２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは本明細書中に定義の通りである。Ｒ４置換基はＣ１−Ｃ６アルキル部分（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど）を示す。ＰＧはアミン保護基、例えば、Ｂｏｃ、ジフェニルメタン、又はベンジルカルバメートである。星印（＊）はキラル中心（すなわち、Ｒ又はＳ立体化学）を示す。
【００７３】
あるいは、ヒドロキシアゼチジン４をＢＡＳＴ、ＤＡＳＴ又はＸｔａｌｆｌｕｏｒのようなフッ素化剤で処理してフルオロアゼチジン１０を得ることもできる。その後、スキーム２に記載のようなキラル合成を続行すれば、キラルフルオロアゼチジノン１４を得ることができる。
【００７４】
【化１３】
2015505560.tif 000015
【００７５】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２及びＲ３は本明細書中に定義の通りである。
【００７６】
アゼチジン環のアミド類似体は、スキーム４に示されているようにして製造できる。アゼチジン環のアシル化は、アゼチジン１４を、ピリジン／ＤＭＡ中で酸塩化物と反応させることによって、又はＣＤＩ、ＨＡＴＵ又はＨＯＢｔのような縮合剤を利用してカルボン酸と縮合させることによって達成でき、置換アゼチジン１５を得ることができる。
【００７７】
【化１４】
2015505560.tif 000016
【００７８】
フェニルアゼチジンは、スキーム５に示されているようにして製造することもできる。ヒドロキシアゼチジン塩酸塩のＢｏｃ保護と、それに続くヒドロキシル基の酸化によってケトアゼチジン１６を得た。これを、アリールグリニャール試薬の形成とその後のケトンとの縮合によってブロモアリールシランと縮合させれば、シリルフェニルアゼチジン１８が得られる。ブロミドによるシランの置換は、酢酸中の臭化カリウムで処理することによって達成され、所望のブロモフェニルアゼチジン１９を得た。ヒドロキシアゼチジン４のフッ素化は、ＢＡＳＴで処理することによって達成でき、２０が得られる。
【００７９】
当業者であれば、本発明の化合物は、引用によって本明細書に援用されているような本明細書中に記載された方法以外の方法によって、本明細書中に記載の方法の適応及び／又は当該技術分野で公知の方法（例えば本明細書中に記載の技術）の適応によって、又は“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９又はそれ以降の版）のような標準テキストを用いて製造できることは分かるであろう。
【００８０】
本発明の化合物（組成物及びその中で使用されている方法を含む）は、本明細書中に記載の治療用途のための医薬の製造に使用することもできる。
【００８１】
本発明の方法によって製造された化合物、その立体異性体、及び治療上有効量の式１の化合物と獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体とを含む組成物は、外部寄生虫駆除剤として、動物において前記外部寄生虫によって現れる感染又は侵入の制御及び治療のために有用である。本明細書中に記載の方法によって製造された化合物は、外部寄生虫駆除剤、特に殺ダニ剤及び殺虫剤としての有用性を有する。それらは、特に、獣医学、家畜飼育及び公衆衛生の維持の分野において、脊椎動物、特に伴侶動物、家畜、及び家禽を含む温血脊椎動物及び魚のような冷血脊椎動物に寄生するダニ(acarids)、昆虫、及びカイアシに対して使用できる。ダニ(acaride)、昆虫、及びカイアシ寄生虫のいくつかの非制限的例は、マダニ類(ticks)（例えば、イクソデス種(Ixodes spp.)[マダニ]、リピセファルス種(Rhipicephalus spp.)[コイマダニ]、ブーフィルス種(Boophilus spp.)[ウシマダニ]、アンブリオンマ種(Amblyomma spp.)[キララマダニ]、ヒアロンマ種(Hyalomma spp.)、ヘマフィサリス種(Haemaphysalis spp.)[チマダニ]、デルマセントル種(Dermacentor spp.)[カクマダニ]、オルニトドルス種(Ornithodorus spp.)など）；マイト(mites)（例えば、デルマニッスス種(Dermanyssus spp.)[ワクモ]、サルコプテス種(Sarcoptes spp.)[ヒゼンダニ]、プソロプテス種(Psoroptes spp.)[キュウセンヒゼンダニ]、コリオプテス種(Chorioptes spp.)[ショクヒヒゼンダニ]、デモデックス種(Demodex spp.) [ニキビダニ]など）；ハジラミ及び吸血性シラミ類(chewing and sucking lice)（例えば、ダマリニア種(Damalinia spp.)、リノグナツス種(Linognathus spp.)[ケモノホソジラミ]など）；カイアシ類(copepods)（例えば、レペオフテイルス(Lepeophtheirus)及びカリグス(Caligus)属を含むシフォノストマトイダ目(Order Siphonostomatoida) [ウオジラミ亜目]内のフナムシ(sea lice)）；ノミ類(fleas)（例えば、シフォナプテラ種(Siphonaptera spp.)、テノセファリデス種(Ctenocephalides spp.)[イヌノミ]など）；刺咬バエ(biting flies)及び小昆虫(midges)類（例えば、タバニダエ種(Tabanidae spp.)[アブ]、ヘマトビア種(Haematobia spp.) [ノサシバエ]、ストモキシ種(Stomoxys spp.)[サシバエ]、デルマトビア種(Dermatobia spp.)[ヒフバエ]、シムリイダエ種(Simuliidae spp.)[ブユ]、セラトポゴニダエ種(Ceratopogonidae spp.)、プシコディダエ種(Psychodidae spp.)[双翅類]など）；及びトコジラミ類(bed bugs)（例えば、シメックス属(genus Cimex)及びシミシダエ科(family Cimicidae)内の昆虫）などである。
【００８２】
本発明の化合物は、内部寄生虫、例えば、犬糸状虫(heartworms)、回虫(roundworms)、鉤虫(hookworms)、鞭虫(whipworms)、及び条虫(tapeworms)の治療にも使用できる。
【００８３】
本明細書中に記載の方法によって製造された化合物及び前記化合物と少なくとも一つの他の獣医学用薬剤とを併せて含む組成物は、伴侶動物、家畜、及び家禽に有害な、又は疾患の媒介生物として蔓延又は作用する外部寄生虫、内部寄生虫、及び昆虫の制御に特に有益である。式（１）の化合物と追加の獣医学用薬剤との組合せで治療できる外部寄生虫、昆虫、及び内部寄生虫は、本明細書中に前記したもの及び扁形動物門(phylum platyhelminthes)の寄生蠕虫(helminthes)（例えば、吸虫(trematodes)、多節条虫亜綱(eucestoda)、及び条虫綱(cestoda)）、及び線形動物(nemathelminthes)（例えば線虫(nematodes)）を含む。
【００８４】
本発明の化合物のいずれか、又は本発明の化合物と任意に少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤との適切な組合せは、動物に直接的に、及び／又は動物が居住する局所環境（例えば、寝床、囲いなど）に適用することによって間接的に投与することができる。直接投与は、対象動物の皮膚、獣毛、又は羽毛を化合物と接触させる、又は化合物を動物に給餌又は注射することを含む。
【００８５】
式（１）の化合物、その立体異性体、及び少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤との組合せは、本明細書中に記載の通り、卵、（不完全変態の）幼虫(nymph)、（完全変態の）幼虫(larvae)、幼若虫及び成虫期を含む昆虫及び寄生虫の様々なライフサイクルステージの治療及び制御に有益である。
【００８６】
本発明はまた、本発明の化合物を単独で又は少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤、及び任意に獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体と組み合わせて、健康な動物に投与する方法にも関する。該方法は、動物が運ぶ寄生虫からのヒトの寄生虫感染又は侵入の可能性を削減又は排除するため、及び動物が居住する環境を改良するために、前記動物に適用することを含む。
【実施例】
【００８７】
下記の中間体及び実施例を上記スキームに従って製造した。さらに、中間体に関する追加の合成情報はＷＯ２０１２／０１７３５９に記載されている。
【００８８】
シリルフェニルアゼチジンの製造
製造１ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
【００８９】
【化１５】
2015505560.tif 000017
【００９０】
３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（７５ｇ、０．６８ｍｏｌ）のエタノール（１３００ｍＬ）中撹拌冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（２０８ｇ／２８０ｍＬ、２．０５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（１６４ｇ、０．７５ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物のＧＣ／ＭＳ分析から、完全な反応が明らかになった。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（７００ｍＬ）、水（７００ｍＬ）及びブライン（７００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して、所望生成物（１００．８ｇ、収率８５％）を得た。１H NMR (CDCl３) δ 4.6 (m, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H)。
【００９１】
製造２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート
【００９２】
【化１６】
2015505560.tif 000018
【００９３】
機械的撹拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素入口を備えた５Ｌ入り三つ口フラスコに、Ｐｙ−ＳＯ３（２７７ｇ、１．７４ｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（９００ｍＬ）を入れ、氷浴中で１０℃に冷却した。ＴＥＡ（１７７ｇ／２４４ｍＬ、１．７４ｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（製造１ａ、１００．８ｇ、０．５８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中溶液を１０℃で添加漏斗から徐々に加えた。反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物のＧＣ／ＭＳ分析により反応の完了が明らかになった。反応をブライン（１Ｌ）でクエンチングした。固体をろ過し、水性物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５Ｌ）、ブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して所望生成物（９４ｇ、収率９５％）を得た。１H NMR (CDCl３) δ 4.6 (s, 4 H), 1.4 (s, 9 H)。
【００９４】
製造３ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（トリメチルシリル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【００９５】
【化１７】
2015505560.tif 000019
【００９６】
機械的撹拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素入口を備えた２Ｌ入り三つ口フラスコに、（４−ブロモフェニル）トリメチルシラン（８０．４ｇ、０．３５ｍｏｌ）、ＴＨＦ（６００ｍＬ）、Ｍｇ（８．５ｇ）、及びＩ２（触媒量）を入れた。懸濁液を６８℃で１．５時間、全マグネシウムが消失するまで還流した。溶液を氷浴中で０℃に冷却した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（製造２ａ、３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を添加漏斗から徐々に加えた。溶液を０℃で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより所望生成物の形成が示された。反応を０℃でブラインを用いてクエンチングした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して所望生成物（４７．４ｇ、収率８４％）を得た。１H NMR (CDCl３) δ 7.3 (d, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 4.0 (d, 2 H), 3.9 (d, 2 H), 2.9 (s, 1 H), 1.2 (s, 9 H), 0.0 (s, 9 H)。
【００９７】
製造４ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
【００９８】
【化１８】
2015505560.tif 000020
【００９９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−（トリメチルシリル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（製造３ａ、４５ｇ、０．１４ｍｏｌ）及びＫＢｒ（２５ｇ、０．２１ｍｏｌ）の酢酸（１Ｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を６０℃で２０分間加熱した。次に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）を反応混合物に加え、６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された（生成物ピークのみ）。周囲温度への冷却後、混合物を氷水（１Ｌ）に注いだ。混合物をＣＨＣｌ３（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を３Ｍ  ＮａＯＨ（２×６００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をエーテルで洗浄し、所望生成物（３５ｇ、収率７６％）を得た。１H NMR (CDCl３) δ 7.5 (d, 2 H), 7.4 (d, 2 H), 4.2 (s, 4 H), 3.4 (s, 1 H), 1.4 (s, 9 H)。
【０１００】
製造５ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート
【０１０１】
【化１９】
2015505560.tif 000021
【０１０２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（製造４ａ、２５ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。このスラリーにＢＡＳＴ（２０．２ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加漏斗から徐々に加えた。反応の温度を徐々に−７８℃から周囲温度に上げた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）でクエンチングした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をクエン酸水溶液（２×７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して所望生成物を褐色固体として得た（２４．４ｇ、収率９７％）。１H NMR (CDCl３) δ 7.5 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H)。
【０１０３】
３−（４−アセチル−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１０４】
【化２０】
2015505560.tif 000022
【０１０５】
１００ｍＬのオートクレーブ容器で、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１５．１４２ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１７．５ｍＬ）中溶液を窒素ガスにより室温で３０分間脱ガスした。トリエチルアミン（３．７９ｍＬ、２７．２５６ｍｍｏｌ、１．８当量）、ブチルビニルエーテル（ＢＶＥ、３．９１ｍＬ、３０．２８２ｍｍｏｌ、２当量）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ、０．３７５ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１０２ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を室温で加えた。得られた反応混合物を９６℃で１６時間、オートクレーブ中で加熱した。出発材料の完全消費後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５  ｍＬ、ｐＨ〜２−３）でクエンチングし、室温で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により７に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を暗褐色粘着性油として得た（６．１ｇ、粗製物）。粗化合物を、２３０−４００シリカメッシュを用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望化合物をｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチル中に溶出し、生成物をオフホワイト色半固体として得た（２．５６ｇ、５７．６６％）。１H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.46 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 4.20 (dd, J１ = 0.88 Hz, J２ = 10.28 Hz, 1H), 4.24 (dd, J1 = 0.92 Hz, J２ = 10.36 Hz, 1H), 4.39 (dd, J１ = 1.28 Hz, J２ = 10.24 Hz, 1H), 4.44 (dd, J１ = 1.28 Hz, J２ = 10.20 Hz, 1H), 7.55 (dd, J１ = 1.48 Hz, J２ = 8.48 Hz, 2H), 8.00 (d,  J = 7.96 Hz, 2H), LC-MS (m/z): = 294.1 (M+H)。
【０１０６】
カルコン
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ−１）の製造
【０１０７】
【化２１】
2015505560.tif 000023
【０１０８】
ディーン・スターク装置を備えた２５ｍＬの二口ＲＢＦ中で、１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．５６ｇ  ８．７２７ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１８ｍＬ）及び１，１，１−トリフルオロメチルベンゼン（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、３−（４−アセチル−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４３ｇ、１０．０３６ｍｍｏｌ、１．１５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２８４ｇ、０．８７３  ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加えた。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗化合物を褐色粘着性油として得た（４．１２ｇ、粗製物）。粗化合物を２３０−４００メッシュを用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望化合物をｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチル中に溶出し、生成物を淡黄色固体として得た（２．２ｇ、４８．６７％）。１H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.68 Hz, 2H), 7.31 (t,  J = 1.84 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.36 Hz, 2H). LC-MS (m/z): = 516.0 (M-H)。
【０１０９】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ−２）の製造
【０１１０】
【化２２】
2015505560.tif 000024
【０１１１】
この化合物は、１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの代わりに１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを使用した以外はＣ−１と類似の手順を用いて製造し、４．１ｇ（６４．０６％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 4.16(d, J = 10.32 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.44 Hz, 1H), 4.39(d, J = 10.52 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.32 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.08 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.28Hz, 2H). LC-MS (m/z): = 535.9 (M+H)。
【０１１２】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エノイル）−フェニル）−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ−３）の製造
【０１１３】
【化２３】
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【０１１４】
この化合物は、１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの代わりに２，２，２−トリフルオロ−１−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−エタノンを使用した以外はＣ−１と類似の手順を用いて製造し、４．５ｇ（６８．１８％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 4.16(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.32 Hz, 1H), 4.39(d, J = 10.68 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.92 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.42 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.24Hz, 2H). LC-MS (m/z): = 550.1 (M-H)。
【０１１５】
実施例１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート
【０１１６】
【化２４】
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【０１１７】
カルコン、Ｃ−２、（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び触媒９（１ｍｇ、０．０２  ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１．２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。別のフラスコで１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）中溶液を、温度を５℃未満に維持しながら加えた。塩基溶液をジクロロエタン溶液に加え、得られた二相性混合物を０℃で９０分間撹拌した。水性相を廃棄した。有機物をシリカゲルのプラグ（２ｇｍ）に通してろ過し、１０％メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジクロロエタンで溶出した。材料を真空下で濃縮し、１８０ｍｇの白色固体を得た。ＭＳ  Ｍ−Ｈ＝５５０。キラルＬＣにより、８５：１５の比率のＳ及びＲ異性体が示された。［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−３Ｒ、１５０×４．６ｍｍ、３ミクロンカラム、１．５  ｍＬ／分、２６０ｎｍ検出、４０℃、１０分かけてメタノール中５％アセトニトリルから１００％の勾配；溶出時間：Ｓ−異性体（１．９６分）、Ｒ−異性体（３．０４分）。１H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 1.51 (s, 9H), 3.72 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.23 (d, d J = 12 Hz, 2H), 4.45 (d,d  J= 12 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8Hz, 2H)。
【国際調査報告】
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