(57)【要約】本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の処置のための、式Ｉの化合物、組成物および方法を提供する。そのような化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物をＨＣＶ感染症の処置に使用する方法をも開示する。2015508088.tif 000123
2015508088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2015508088.tif 000122
［式中：
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２、任意に１個以上のＲ２’で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２’はそれぞれ、独立してＨ、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはアミノであり；
Ｘは、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である］
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ３がＨであり、かつＸがＣＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、任意に１個以上のＲ２’で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２’が低級アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がシクロヘキシルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の群から選択される化合物：
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  イソプロピルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  プロピルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  エチルアミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１−イソブチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−アミノ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；および
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イル］−アミド。
【請求項１２】
療法有効物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療または予防のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療または予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療または予防のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
その必要がある患者に療法有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための方法。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
以上に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の阻害薬として、またＣ型肝炎ウイルス感染症の処置のために有用である、式Ｉの化合物およびその特定の誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、多数の感染個体において慢性肝疾患、たとえば肝硬変および肝細胞癌をもたらす、重大な健康問題である。ＨＣＶ感染症の現在の標準治療法はｐｅｇ化インターフェロン−α（ＰＥＧ−ＩＦＮα）とリバビリン(ribavirin)（ＲＢＶ）の組合わせであり、これは、ＨＣＶ遺伝子型２および３に感染した患者の約８０％、ならびに遺伝子型１に感染した患者の４０〜５０％において、持続的ウイルス応答(sustained virus response)（ＳＶＲ）をもたらす(Ghany MG et al. 2009. Hepatology 49(4): 1335-1374)。ＩＦＮの全身投与は多数の副作用を伴なうので、ＩＦＮαを用いない療法を開発するために著しい努力が現在行なわれており、それらの大部分はウイルス複製に関与するＨＣＶタンパク質を直接ターゲティングすることによる（直接作用型抗ウイルス薬(direct-acting antiviral)，ＤＡＡ）。ＤＡＡ類、たとえばＮＳ３プロテアーゼおよびＮＳ５Ａの阻害薬はＰＥＧ−ＩＦＮαと共に投与した際にＳＶＲを高めることが示されているが、これらのクラスの化合物はインビボで急速な耐性ウイルス選択を誘発した(Soriano V et al. 2011. Antimicrob. Chemother. 66: 1673-1686)。したがって、ＨＣＶ処置のための他の代替法は、耐性に対してより高いバリヤーをもつ薬物、たとえばウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド（ヌクレオチド）アナログ、もしくはウイルス複製のために要求されるホスト因子（単数または複数）をターゲティングするもの、または両者の組合わせを開発することである。ホスト因子は良好に保存されており、したがってそのような因子に干渉する薬物は種々の遺伝子型にわたって有効であると予想され、耐性ウイルスの発現を誘発する可能性がより低い(Buehler S & Bartenschlager R. 2012. Liver Int. doi: 10.1111/j.1478-3231)。
【０００３】
ＤＡＡの開発および成功は、ＨＣＶ  ＲＮＡの自己複製を支持する堅牢な細胞培養システムによるものである。このシステム、いわゆるレプリコンは、ウイルス複製に要求されるＨＣＶゲノムの一部を含む。このレプリコンシステムは、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製をターゲティングする抗ウイルス薬をスクリーニングするための、またＮＳ３プロテアーゼのような組換えウイルス酵素を指向する化合物を評価するための、最初の機能性細胞ベースプラットホームを提供した。同様に、レプリコンシステムを用いて、ＨＣＶ複製のために要求されるホスト標的に作用する新規化合物を見出すことができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ghany MG et al. 2009. Hepatology 49(4): 1335-1374
【非特許文献２】Soriano V et al. 2011. Antimicrob. Chemother. 66: 1673-1686
【非特許文献３】Buehler S & Bartenschlager R. 2012. Liver Int. doi: 10.1111/j.1478-3231
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＨＣＶ感染症の処置のために有効な療法薬を開発するという、明確な、以前から求められていたニーズがある。具体的には、ＨＣＶ感染患者を処置するのに有用な化合物およびＨＣＶウイルス複製を選択的に阻害する化合物を開発するというニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本出願は、式Ｉの化合物
【０００７】
【化１】
2015508088.tif 000003
【０００８】
［式中：
ｎは、１または２であり；
Ｑは、１個以上のＱ’で置換されたフェニルまたはナフタレンであり；
Ｑ’は、ヒドロキシル、低級アルキル、またはハロであり；
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒ２’）２、任意に１個以上のＲ２’で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２’はそれぞれ、独立してＨ、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【０００９】
本出願は、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための方法を提供する。
本出願は、式の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
本明細書中で用いる句“a”または“an”の物は、１以上のその物を表わす；たとえば、a compoundは、one or more compounds（１種類以上の化合物）またはat least one compound（少なくとも１種類の化合物）を表わす。したがって、“a” (または“an”)、“one or more（１以上）”、および“at least one（少なくとも１）”は本明細書中で互換性をもって使用できる。
【００１１】
本明細書中で用いる句“本明細書中で前記に定義した”は、発明の概要または最も広い特許請求の範囲に提示する各基についての最も広い定義を表わす。以下に提示する他のすべての態様において、各態様において存在することができる置換基であって明確には定義されていないものは、発明の概要に示す最も広い定義をもつ。
【００１２】
本明細書中で用いる用語“含む(comprise(s)およびcomprising)”は、特許請求の範囲の過渡的な句(transitional phrase)または本文のいずれにおいても、無制限の意味をもつと解釈すべきである。すなわち、これらの用語は“少なくとも・・・を有する(having at least)”または“少なくとも・・・を含む(including at least)”という句と同義に解釈すべきである。方法に関して用いる場合、用語“含む(comprising)”は、その方法が少なくとも１つの引用した工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物または組成物に関して用いる場合、用語“含む(comprising)”は、その化合物または組成物が少なくとも１つの引用した特色または成分を含むが、追加の特色または成分を含んでもよいことを意味する。
【００１３】
本明細書中で用いる語“または”は、具体的にそうではないと指示しない限り、“および／または”の“包含”の意味で用いられ、“いずれか／または”の“除外”の意味で用いられるのではない。
【００１４】
用語“独立して”は、本明細書中で、ある可変基が同じ化合物内で同じ定義または異なる定義をもつ可変基の存在または非存在に関係なくいずれの場合にも適用されることを示すために用いられる。したがって、Ｒ”が２回出現し、“独立して炭素または窒素”と定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であってもよく、両方のＲ”が窒素であってもよく、あるいは一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であってもよい。
【００１５】
本発明において使用および請求する化合物を表記および記載するいずれかの部分または式中にいずれかの可変基が１回より多く出現するとき、それぞれの出現箇所のそれの定義は他のあらゆる出現箇所のそれの定義とは独立している。また、置換基および/または可変基の組合わせは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合のみ許容できる。
【００１６】
結合の末端にある記号“＊”または結合全体に描かれた“−−−−−”はそれぞれ、分子の一部である官能基または他の化合物部分がその分子の残部に結合している点を表わす。たとえば、
【００１７】
【化２】
2015508088.tif 000004
【００１８】
環系の内部へ描かれた結合（個別の頂点に結合しているのではなく）は、その結合が適切な環原子のいずれに結合していてもよいことを示す。
本明細書中で用いる用語“任意の(optional)”または“任意に(optionally)”は、それに続いて記載する事象または状況が出現してもよいが、その必要はないこと、およびその記載はその事象または状況が出現する場合とそれが出現しない場合とを含むことを意味する。たとえば、“任意に置換されていてもよい”は、その任意に置換されていてもよい部分が水素原子または置換基を含むことができることを意味する。
【００１９】
句“任意の結合”は、その結合が存在しても存在しなくてもよいこと、およびその記載が単結合、二重結合または三重結合を含むことを意味する。ある置換基が“結合”であるかまたは“存在しない”と表記されている場合、それらの置換基に連結している原子類が直接に結合している。
【００２０】
用語“約(about)”は、本明細書中で、大体(approximately)、その付近(in the region of)、ほぼ(roughly)、またはおおよそ(around)を意味するために用いられる。用語“約”を数値範囲と併せて用いる場合、それは表示した数値の上方または下方へ境界を拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、用語“約”は、本明細書中で、表示した数値の上方または下方へ２０％の変動で数値を改変するために用いられる。
【００２１】
特定の化合物は互変異性を示す場合がある。互変異性化合物は、２以上の相互変換可能な種として存在する可能性がある。プロトトロピック互変異性体は、共有結合した水素原子が２原子間で移動することから生じる。互変異性体は一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みによって通常は混合物が生成し、それの化学的および物理的特性は化合物の混合物と一致する。平衡の位置は、その分子内の化学的特徴に依存する。たとえば、多くの脂肪族アルデヒド類およびケトン類、たとえばアセトアルデヒドにおいては、ケトが優勢である；一方、フェノール類においては、エノール形が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後の２者は、ヘテロアリールおよび複素環に特に一般的であり、本発明はすべての互変異性形の化合物を包含する。
【００２２】
本明細書中で用いる技術用語および科学用語は、別途定義しない限り、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解している意味をもつ。本明細書中では当業者に知られている多様な技術および材料に言及する。薬理学の一般原理を述べた標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。当業者に知られている適切な材料および／または方法をいずれも本発明の実施に際して利用できる。しかし、好ましい材料および方法を記載する。以下の記載および例において言及する材料、試薬などは、別途明記しない限り市販されている。
【００２３】
本明細書に記載する定義を添えて化学的に関連する組合わせを形成することができる；たとえば、“ヘテロアルキルアリール”、“ハロアルキルヘテロアリール”、“アリールアルキルヘテロサイクリル”、“アルキルカルボニル”、“アルコキシアルキル，”など。用語“アルキル”を“フェニルアルキル”、または“ヒドロキシアルキル”の場合のように他の用語に続く接尾辞として用いる場合、これは前記に定義したアルキル基が具体的に名称を挙げた他の基から選択される１〜２個の置換基で置換されていることを表わすものとする。したがって、たとえば“フェニルアルキル”は１〜２個のフェニル置換基をもつアルキル基を表わし、したがってベンジル、フェニルエチル、およびビフェニルを含む。“アルキルアミノアルキル”は、１〜２個のアルキルアミノ置換基をもつアルキル基である。“ヒドロキシアルキル”には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、後記に定義するヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（アル）アルキル基は、非置換アルキル基またはアラルキル基のいずれかを表わす。用語（ヘテロ）アリールまたは（ヘト）アリールは、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかを表わす。
【００２４】
本明細書中で用いる用語“スピロシクロアルキル”は、スピロ環式シクロアルキル基、たとえばスピロ［３．３］ヘプタンを意味する。本明細書中で用いる用語スピロヘテロシクロアルキルは、スピロ環式ヘテロシクロアルキル基、たとえば２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを意味する。
【００２５】
本明細書中で用いる用語“アシル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表わし、式中のＲは水素または本明細書中で定義する低級アルキルである。本明細書中で用いる用語“アルキルカルボニル”は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表わし、式中のＲは本明細書中で定義するアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含むアシル基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを表わす。本明細書中で用いる用語“アリールカルボニル”は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、式中のＲはアリール基である；本明細書中で用いる用語“ベンゾイル”は、Ｒがフェニルである“アリールカルボニル”基を意味する。
【００２６】
本明細書中で用いる用語“エステル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を表わし、式中のＲは本明細書中で定義する低級アルキルである。
本明細書中で用いる用語“アルキル”は、１〜１０個の炭素原子を含む非分枝鎖または分枝鎖、飽和、一価の炭化水素残基を表わす。用語“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を表わす。本明細書中で用いる“Ｃ１−１０アルキル”は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを表わす。アルキル基の例には低級アルキルが含まれるが、これらに限定されず、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが含まれる。
【００２７】
用語“アルキル”を“フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”の場合のように他の用語に続く接尾辞として用いる場合、これは前記に定義したアルキル基が具体的に名称を挙げた他の基から選択される１〜２個の置換基で置換されていることを表わすものとする。したがって、たとえば“フェニルアルキル”はラジカルＲ’Ｒ”−であり、式中のＲ’はフェニルラジカルであり、Ｒ”は本明細書中で定義するアルキレンラジカルであり、ただし、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレンラジカル上にあると理解される。アリールアルキルラジカルの例には、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は、Ｒ’がアリールラジカルであること以外は同様に解釈される。用語“（ヘト）アリールアルキル”または“（ヘト）アラルキル”は、Ｒ’が任意にアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルであってよいこと以外は同様に解釈される。
【００２８】
用語“ハロアルキル”または“ハロ−低級アルキル”または“低級ハロアルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素残基において１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを表わす。
【００２９】
本明細書中で用いる用語“アルキレン”または“アルキレニル”は、別途指示しない限り、炭素原子１〜１０個の二価飽和線状炭化水素ラジカル（たとえば、（ＣＨ２）ｎ）、または炭素原子２〜１０個の分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカル（たとえば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表わす。ただし、メチレンの場合、アルキレン基の開放原子価は同一原子には結合していない。アルキレンラジカルの例にはメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で用いる用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは前記に定義したものである；たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシであり、それらの異性体を含む。本明細書中で用いる“低級アルコキシ”は、前記に定義した“低級アルキル”基を含むアルコキシ基を表わす。本明細書中で用いる“Ｃ１−１０アルコキシ”は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを表わす。
【００３１】
用語“ＰＣｙ３”は、３個の環式部分でトリ置換されたホスフィンを表わす。
用語“ハロアルコキシ”または“ハロ−低級アルコキシ”または“低級ハロアルコキシ”は、低級アルコキシ基において１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを表わす。
【００３２】
本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”または“ヒドロキシ低級アルキル”は、本明細書中で定義するアルキルラジカルまたは低級アルキルラジカルにおいて、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基により置き換えられたものを表わす。
【００３３】
本明細書中で用いる用語“アルキルスルホニル”および“アリールスルホニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を表わし、式中のＲはそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールは本明細書中で定義するものである。本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキルスルホニル”は、本明細書中で式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を表わし、式中のＲは本明細書中で定義する“ヘテロアルキル”である。
【００３４】
本明細書中で用いる用語“アルキルスルホニルアミノ”および“アリールスルホニルアミノ”は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を表わし、式中のＲはそれぞれアルキルまたはアリールであり、Ｒ’は水素またはＣ１−３アルキルであり、アルキルおよびアリールは本明細書中で定義するものである。
【００３５】
本明細書中で用いる用語“シクロアルキル”は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表わす。本明細書中で用いる“Ｃ３−７シクロアルキル”は、炭素環において３〜７個の炭素で構成されるシクロアルキルを表わす。
【００３６】
用語“カルボキシ”または“カルボキシル”は、−ＣＯ２Ｈ部分を表わす。
本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族”は、少なくとも１つの芳香環または部分不飽和環をもつ、環当たり４〜８個の原子を含む環原子５〜１２個の単環式または二環式ラジカルであって、１個以上のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であるものを意味する；ヘテロアリールラジカルの結合点は芳香環または部分不飽和環上にあると理解される。当業者に周知のように、ヘテロアリール環はそれらの全炭素カウンターパートより低い芳香族性をもつ。したがって、本発明の目的にとって、ヘテロアリール基はある程度の芳香族性をもつだけでよい。ヘテロアリール部分の例には５〜６個の環原子および１〜３個のヘテロ原子をもつ単環式芳香族複素環が含まれ、これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾールおよびオキサジアキソリン(oxadiaxoline)；これらは任意に、下記のものから選択される１個以上、好ましくは１または２個の置換基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニルおよびカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノ。二環式部分の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル、およびベンゾイソチアゾール。二環式部分は任意にいずれの環において置換されていてもよいが、結合点はヘテロ原子を含む環上にある。
【００３７】
本明細書中で用いる用語“ヘテロサイクリル”、“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロサイクル（複素環）”は、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）０−２から選択される）を含む、環当たり３〜８個の原子をもつ１個以上の環、好ましくは１〜２個の環（スピロ環系を含む）からなる一価飽和環式基を表わし、これらは任意に、独立して下記のものから選択される１個以上、好ましくは１または２個の置換基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびそのイオン形（別途指示しない限り）。複素環式ラジカルの例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルおよびイミダゾリニル、およびそのイオン形。例は、二環式、たとえば３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、またはオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンであってもよい。
【００３８】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害薬
本出願は、式Ｉの化合物
【００３９】
【化３】
2015508088.tif 000005
【００４０】
［式中：
ｎは、１または２であり；
Ｑは、１個以上のＱ’で置換されたフェニルまたはナフタレンであり；
Ｑ’は、ヒドロキシル、低級アルキル、またはハロであり；
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒ２’）２、任意に１個以上のＲ２’で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２’はそれぞれ、独立してＨ、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００４１】
本出願は、ｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ３がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
本出願は、ＸがＣＨ２である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＸがＣＨ２であり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
本出願は、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２であり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２であり、かつＲ３がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２であり、かつＸがＣＨ２である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本出願は、Ｒ２が任意に１個以上のＲ２’で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
本出願は、Ｒ２’が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’であり、かつＲ２’が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本出願は、Ｒ２が任意に１個以上のＲ２’で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２’が低級アルキルであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’であり、Ｒ２’が低級アルキルであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１が低級アルキルまたはシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本出願は、Ｒ１がシクロヘキシルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’であり、Ｒ２’が低級アルキルであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
本出願は、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’であり、Ｒ２’が低級アルキルであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本出願は、ｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ３がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本出願は、ＸがＣＨ２である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＸがＣＨ２であり、かつＲ３がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＸがＣＨ２であり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本出願は、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２であり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２であり、かつＲ３がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２であり、かつＸがＣＨ２である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
本出願は、Ｒ２が任意に１個以上のＲ２’で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
本出願は、Ｒ２’が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’であり、かつＲ２’が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
本出願は、Ｒ２が任意に１個以上のＲ２’で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２’が低級アルキルであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
本出願は、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’であり、Ｒ２’が低級アルキルであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１が低級アルキルまたはシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
本出願は、Ｒ１がシクロヘキシルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’であり、Ｒ２’が低級アルキルであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本出願は、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’であり、Ｒ２’が低級アルキルであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
本出願は、下記の群から選択される化合物を提供する：
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  イソプロピルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  プロピルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  エチルアミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１−イソブチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−アミノ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル；および
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イル］−アミド。
【００６６】
本出願は、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための方法を提供する。
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、上記方法を提供する。
【００６７】
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化したインターフェロンである、上記方法を提供する。
本出願は、抗ウイルス薬がＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶプライマーゼ阻害薬、ＨＣＶ融合阻害薬、およびその組合わせからなる群から選択される、上記方法を提供する。
【００６８】
本出願は、式Ｉのいずれかの化合物を投与することを含む、細胞においてＨＣＶの複製を阻害するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
【００６９】
本出願は、ＨＣＶの処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、本明細書に記載する化合物、組成物、または方法を提供する。
化合物
本発明により包含される、本発明の範囲に含まれる代表的化合物の例を下記の表に提示する。これらの例およびそれに続く製造法は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施することができるように提供される。それらは本発明の限定とみなすべきではなく、本発明の説明および代表例にすぎない。
【００７０】
一般に、本出願において使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的名称の作製のためのＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０，  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューター化システムに基づく。描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に不一致があれば、描かれた構造がより重みをもつべきである。さらに、ある構造または構造の一部の立体化学をたとえば太字または点線で示していない場合、その構造または構造の一部はそれのすべての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００７１】
表Ｉは一般式Ｉの化合物の例を示す。
【００７２】
【表１−１】
2015508088.tif 000006
【００７３】
【表１−２】
2015508088.tif 000007
【００７４】
【表１−３】
2015508088.tif 000008
【００７５】
【表１−４】
2015508088.tif 000009
【００７６】
【表１−５】
2015508088.tif 000010
【００７７】
【表１−６】
2015508088.tif 000011
【００７８】
【表１−７】
2015508088.tif 000012
【００７９】
【表１−８】
2015508088.tif 000013
【００８０】
【表１−９】
2015508088.tif 000014
【００８１】
【表１−１０】
2015508088.tif 000015
【００８２】
合成
一般的スキーム
合成−一般的反応スキーム
【００８３】
【化４】
2015508088.tif 000016
【００８４】
化合物５は、スキーム１に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルを、ｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物１を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物１をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物２を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物２をトリフルオロ酢酸で標準的なＢｏｃ基−脱保護条件下に処理して、化合物３を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物３をシクロヘキサンカルボアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物４を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物４を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物５を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【００８５】
【化５】
2015508088.tif 000017
【００８６】
化合物１０は、スキーム２に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステルをｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物６を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物６をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物７を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物７をトリフルオロ酢酸で標準的なＢｏｃ基−脱保護条件下に処理して、化合物８を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物８をシクロヘキサンカルボアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物９を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物９を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物１０を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【００８７】
【化６】
2015508088.tif 000018
【００８８】
化合物１２は、スキーム３に概説した反応に従って合成できる。化合物３をベンズアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物１１を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物１１を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物１２を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【００８９】
【化７】
2015508088.tif 000019
【００９０】
化合物１４は、スキーム４に概説した反応に従って合成できる。化合物３を３，３−ジメチル−ブチルアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物１３を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物１３を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物１４を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【００９１】
【化８】
2015508088.tif 000020
【００９２】
化合物１６は、スキーム５に概説した反応に従って合成できる。化合物８をシクロペンタンカルボアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物１５を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物１５を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物１６を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【００９３】
【化９】
2015508088.tif 000021
【００９４】
化合物１８は、スキーム６に概説した反応に従って合成できる。化合物８をシクロブタンカルボアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物１７を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物１７を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物１８を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【００９５】
【化１０】
2015508088.tif 000022
【００９６】
化合物２０は、スキーム７に概説した反応に従って合成できる。化合物８をイソブチルアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物１９を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物１９を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物２０を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【００９７】
【化１１】
2015508088.tif 000023
【００９８】
化合物２２は、スキーム８に概説した反応に従って合成できる。化合物８をシクロヘキサンカルボニルクロリドで標準的なアミドカップリング条件下に処理して、化合物２１を得ることができる（たとえば下記を参照：Zanardi, F.; Burreddu, P.; Rassu, G.; Auzzas, L.; Battistini, L.; Curti, C.; Sartori, A.; Nicastro, G.; Menchi, G.; Cini, N.; Bottonocetti, A.; Raspanti, S.; Casiraghi, G. J. Med. Chem. 2008, 51, 1771)。化合物２１を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物２２を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【００９９】
【化１２】
2015508088.tif 000024
【０１００】
化合物２７は、スキーム９に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルをｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物２３を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物２３をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物２４を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物２４をトリフルオロ酢酸で標準的なＢｏｃ基−脱保護条件下に処理して、化合物２５を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物２５をシクロヘキサンカルボアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物２６を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物２６を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物２７を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【０１０１】
【化１３】
2015508088.tif 000025
【０１０２】
化合物３２は、スキーム１０に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルをｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物２８を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物２８をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物２９を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物２９をトリフルオロ酢酸で標準的なＢｏｃ基−脱保護条件下に処理して、化合物３０を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物３０をシクロヘキサンカルボアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物３１を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物３１を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物３２を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【０１０３】
【化１４】
2015508088.tif 000026
【０１０４】
化合物３７は、スキーム１１に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルをｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物３３を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物３３をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物３４を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物３４をトリフルオロ酢酸で標準的なＢｏｃ基−脱保護条件下に処理して、化合物３５を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物３５をシクロヘキサンカルボアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物３６を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物３６を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物３７を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【０１０５】
【化１５】
2015508088.tif 000027
【０１０６】
化合物４４は、スキーム１２に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ベンジルエステルを２，２−ジメトキシ−エチルアミンに標準的なアミドカップリング条件下でカップリングさせて、化合物３８を得ることができる（たとえば、US 2007/0167426を参照)。化合物３８を塩酸で標準条件下に処理して、化合物３９を形成することができる（たとえば、PCT WO2004/113353を参照)。化合物３９をヘキサクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンで標準条件下に処理して、化合物４０を得ることができる（たとえば、PCT WO2007/077004を参照)。化合物４０をトリフルオロ酢酸で標準条件下に処理して、化合物４１を形成することができる（たとえば、PCT WO2007/106670を参照)。化合物４１をｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物４２を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物４２をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物４３を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物４３を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物４４を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【０１０７】
【化１６】
2015508088.tif 000028
【０１０８】
化合物５０は、スキーム１３に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ベンジルエステルを１−アミノ−プロパン−２−オンに標準的なアミドカップリング条件下でカップリングさせて、化合物４５を得ることができる（たとえば、US 2007/0167426を参照)。化合物４５をヘキサクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンで標準条件下に処理して、化合物４６を得ることができる（たとえば、PCT WO2007/077004を参照)。化合物４６をトリフルオロ酢酸で標準条件下に処理して、化合物４７を形成することができる（たとえば、PCT WO2007/106670を参照)。化合物４７をｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物４８を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物４８をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物４９を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物４９を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物５０を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【０１０９】
【化１７】
2015508088.tif 000029
【０１１０】
化合物５６は、スキーム１４に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ベンジルエステルを１−アミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンに標準的なアミドカップリング条件下でカップリングさせて、化合物５１を得ることができる（たとえば、US 2007/0167426を参照)。化合物５１をヘキサクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンで標準条件下に処理して、化合物５２を得ることができる（たとえば、PCT WO2007/077004を参照)。化合物５２をトリフルオロ酢酸で標準条件下に処理して、化合物５３を形成することができる（たとえば、PCT WO2007/106670を参照)。化合物５３をｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物５４を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物５４をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物５５を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物５５を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物５６を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【０１１１】
【化１８】
2015508088.tif 000030
【０１１２】
化合物６２は、スキーム１５に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ベンジルエステルを２−アミノ−１−フェニル−エタノンに標準的なアミドカップリング条件下でカップリングさせて、化合物５７を得ることができる（たとえば、US 2007/0167426を参照)。化合物５７をヘキサクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンで標準条件下に処理して、化合物５８を得ることができる（たとえば、PCT WO2007/077004を参照)。化合物５８をトリフルオロ酢酸で標準条件下に処理して、化合物５９を形成することができる（たとえば、PCT WO2007/106670を参照)。化合物５９をｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物６０を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物６０をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物６１を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物６１を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物６２を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【０１１３】
【化１９】
2015508088.tif 000031
【０１１４】
化合物６８は、スキーム１６に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ベンジルエステルを２−ブロモ−フェニルアミンに標準的なアミドカップリング条件下でカップリングさせて、化合物６３を得ることができる（たとえば、US 2007/0167426を参照)。化合物６３をヨウ化銅（Ｉ）および１，１０−フェナントラリンで処理して、化合物６４を得ることができる（たとえば下記を参照：Evindar, G.; Batey, R.A. J. Org. Chem. 2006, 71, 1802)。化合物６４をトリフルオロ酢酸で標準条件下に処理して、化合物６５を形成することができる（たとえば、PCT WO2007/106670を参照)。化合物６５をｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物６６を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物６６をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物６７を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物６７を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物６８を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【０１１５】
【化２０】
2015508088.tif 000032
【０１１６】
化合物７４は、スキーム１７に概説した反応に従って合成できる。市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルをリチウムジイソプロピルアミドおよびヨードメタンで処理して、化合物６９を得ることができる（たとえば下記を参照：Noe, C. R.; Knollmueller, M.; Voellenkle, H.; Noe-Letsching, M.; Weigand, A.; Muehl, J. Pharmazie, 1996, 51, 800)。化合物６９をｐ−トルエンスルホニルクロリドで標準条件下に処理して、化合物７０を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物７０をナトリウムアジドで標準条件下に処理して、化合物７１を形成することができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物７１をトリフルオロ酢酸で標準的なＢｏｃ基−脱保護条件下に処理して、化合物７２を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物７２をシクロヘキサンカルボアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、化合物７３を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。化合物７３を標準的なアジド還元条件下で処理して、化合物７４を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【０１１７】
【化２１】
2015508088.tif 000033
【０１１８】
実施例１〜７は、スキーム１８に概説した反応に従って合成できる。市販の１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸を種々のアミン類（たとえば、５、１２、１４、１６、１８、２０および２２）で標準的なアミドカップリング条件下に処理して（たとえば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ）、実施例１〜７を生成することができる（たとえば、PCT WO2010/009196を参照)。
【０１１９】
【化２２】
2015508088.tif 000034
【０１２０】
実施例８〜１６は、スキーム１９に概説した反応に従って合成できる。市販の１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸を（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（化合物５）で標準的なアミドカップリング条件下に処理して（たとえば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ）、実施例１を生成することができる（たとえば、PCT WO2010/009196を参照)。実施例１を水酸化リチウムで標準的なエステル加水分解条件下に処理して、化合物７５を生成することができる（たとえば、WO2008/046527を参照)。化合物７５を標準的なエステル化条件下で処理して、実施例８〜９を生成することができる（たとえば下記を参照：Bellis, E.; Kokotos, G. Tetrahedron 2005, 61, 8669)。化合物７５を標準的なアミドカップリング条件下で処理して（たとえばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ；たとえばPCT WO2010/009196を参照)、実施例１０〜１６を生成することができる。
【０１２１】
【化２３】
2015508088.tif 000035
【０１２２】
実施例１７〜２０は、スキーム２０に概説した反応に従って合成できる。市販の１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸を種々のアミン類（たとえば、２７、３２および７４）で標準的なアミドカップリング条件下に処理して（たとえば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ）、実施例１７〜２０を生成することができる（たとえば、PCT WO2010/009196を参照)。
【０１２３】
【化２４】
2015508088.tif 000036
【０１２４】
実施例２１〜２２は、スキーム１９に概説した反応に従って合成できる。（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（化合物５）を市販の１−アミノ−ナフタレン−２−カルボン酸または８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸で標準的なアミドカップリング条件下に処理して（たとえば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ）、実施例２１〜２２を生成することができる（たとえば、PCT WO2010/009196を参照)。
【０１２５】
【化２５】
2015508088.tif 000037
【０１２６】
実施例２３〜２５は、スキーム２２に概説した反応に従って合成できる。市販の１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸を（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（化合物３７）で標準的なアミドカップリング条件下に処理して（たとえば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ）、実施例２３を生成することができる（たとえば、PCT WO2010/009196を参照)。実施例２３を水酸化リチウムで標準的なエステル加水分解条件下に処理して、化合物７６を生成することができる（たとえば、PCT WO2008/046527を参照)。化合物７６を標準的なエステル化条件下で処理して、実施例２４を生成することができる（たとえば下記を参照：Bellis, E.; Kokotos, G. Tetrahedron 2005, 61, 8669)。化合物７６を標準的なアミドカップリング条件下で処理して（たとえばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ；たとえばPCT WO2010/009196を参照)、実施例２５を生成することができる。
【０１２７】
【化２６】
2015508088.tif 000038
【０１２８】
実施例２６〜２９は、スキーム２３に概説した反応に従って合成できる。市販の１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸を種々のアミン類（たとえば、化合物４４、５０、５６、６２および６８）で標準的なアミドカップリング条件下に処理して（たとえば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ）、化合物７７を生成することができる（たとえば、PCT WO2010/009196を参照)。化合物７７を水素で標準的な金属触媒−脱保護条件下に処理して、化合物７８を生成することができる（たとえば下記を参照：Chang, D.; Heringa, M. F.; Witholt, B.; Li, Z. J. Org. Chem. 2003, 68, 8599)。化合物７８をシクロヘキサンカルボアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで標準的な還元アミノ化条件下に処理して、実施例２６〜２９を得ることができる（たとえば、PCT WO2008/148689を参照)。
【０１２９】
医薬組成物および投与
幾つかの経路で投与するための本発明化合物の医薬組成物をこの例に記載するように調製した。
【０１３０】
【表２】
2015508088.tif 000039
【０１３１】
成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを収容するカプセルに分注する；１カプセルはほぼ総１日量になる。
【０１３２】
【表３】
2015508088.tif 000040
【０１３３】
成分を混和し、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。この配合物を次いで乾燥させ、適宜な錠剤製造機で錠剤に成形する（約２０ｍｇの有効化合物を含有）。
【０１３４】
【表４】
2015508088.tif 000041
【０１３５】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤を調製する。
【０１３６】
【表５】
2015508088.tif 000042
【０１３７】
有効成分を注射用水の一部に溶解する。次いで溶液を等張にするのに十分な量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら添加する。この溶液を残りの注射用水で重量調整し、０．２ミクロンのメンブレンフィルターにより濾過し、無菌条件下でパッケージする。
【０１３８】
投与量および投与：
本発明の化合物を多様な経口投与剤形およびキャリヤー中に配合することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣丸、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態で行なうことができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうちでは特に、連続（静脈内点滴）  局所  非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは透過促進剤を含有することができる）、口腔、鼻腔、吸入および坐剤投与を含めた他の投与経路で投与した場合に有効である。好ましい投与様式は、一般に、好都合な各日投与計画を用いる経口様式であり、これは疾患の程度および有効成分に対する患者の応答に従って調整できる。
【０１３９】
本発明の化合物または化合物類、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩類を、１種類以上の一般的な賦形剤、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位剤形の形態にすることができる。医薬組成物および単位剤形は、一般的な割合の一般的な成分から構成することができ、追加の有効化合物または原理を含むかまたは含まず、単位剤形は意図する使用すべき１日量範囲と一致するいずれか適切な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物を、経口用の固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、粉末、持続放出配合物、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤として；あるいは直腸または膣に投与するための坐剤の形態で；あるいは非経口用の無菌注射液の形態で使用できる。局所製剤は約５％から約９５％までの有効化合物または化合物類（ｗ／ｗ）を含有するであろう。用語“製剤”または“剤形”は有効化合物の固体および液体の両配合物を含むものとし、当業者には種々の製剤中に標的臓器または組織ならびに希望する用量および薬物動態パラメーターに応じて有効成分が存在しうることが認識されるであろう。
【０１４０】
本明細書中で用いる用語“賦形剤”は、医薬組成物を調製するのに有用であり、一般に安全、無毒性であり、かつ生物学的にもその他においても望ましくないものではない化合物を表わし、獣医学的用途およびヒトの医薬用途のために許容できる賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与できるが、一般に意図する投与経路および標準的な医薬慣例を考慮して選択される１種類以上の適切な医薬用の賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して投与されるであろう。
【０１４１】
“医薬的に許容できる”は、一般に安全、無毒性であり、かつ生物学的にもその他においても望ましくないものではない医薬組成物を調製するのにそれが有用であることを意味し、獣医学的用途およびヒトの医薬用途に許容できることを含む。
【０１４２】
“医薬的に許容できる塩”形の有効成分は、まず非塩形には無い望ましい薬物動態特性を有効成分に付与することもでき、体内でのそれの療法活性に関して有効成分の薬力学的特性にプラスの影響を及ぼすことすらできる。ある化合物の“医薬的に許容できる塩”という句は、医薬的に許容できかつ親化合物の所期の薬理活性を保持する塩を意味する。そのような塩類には下記のものが含まれる：（１）酸付加塩：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成されるもの；または有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などにより形成されるもの；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられた際に形成される塩類；または有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどとの結合体。
【０１４３】
固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材としても作用しうる１種類以上の物質であってもよい。散剤において、キャリヤーは一般に微粒子状の有効化合物と混合された微粒子状固体である。錠剤において、有効化合物は一般に、必要な結合能をもつキャリヤーと適切な割合で混合され、希望する形状およびサイズに圧縮される。適切なキャリヤーには炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが含まれるが、これらに限定されない。固形製剤は、有効成分のほかに、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１４４】
液体配合物も経口投与に適切であり、これには乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁液剤を含めた液体配合物が含まれる。これらには、使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液、たとえばプロピレングリコール水溶液中に調製することができ、あるいは乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムを含有してもよい。水性液剤は、有効化合物を水に溶解し、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製できる。水性懸濁液剤は、微粒子状の有効化合物を、粘性材料、たとえば天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に水に分散することにより調製できる。
【０１４５】
本発明の化合物を非経口投与用に（たとえば、注射、たとえばボーラス注射または連続注入による）配合することができ、アンプル内の単位剤形、充填済み注射器、少量注入液で、または複数回量容器内に保存剤を添加して、提供できる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤、または乳剤などの形態をとることができる；たとえば、水性ポリエチレングリコール中の液剤。油性または非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえば、オリーブ油）、および注射用の有機エステル（たとえば、オレイン酸エチル）が含まれ、これらは配合用剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、有効成分は使用前に適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含まない無菌水で再構成するための粉末の形態であってもよく、それは無菌固体の無菌的分離により、または溶液からの凍結乾燥により得られる。
【０１４６】
本発明の化合物を、表皮に局所投与するために軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして配合することができる。軟膏剤およびクリーム剤には、たとえば水性または油性の基剤を配合し、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加することができる。ローション剤には水性または油性の基剤を配合することができ、それらは一般に１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤をも含有するであろう。口内への局所投与に適した配合物には下記のものが含まれる：着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガント中に有効薬剤を含む、トローチ剤；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む、香錠；ならびに適切な液体キャリヤー中に有効成分を含む、マウスウオッシュ。
【０１４７】
本発明の化合物を、坐剤として投与するために配合することができる。低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂をまず融解し、有効成分をたとえば撹拌によって均一に分散させる。この融解した均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷して凝固させる。
【０１４８】
本発明の化合物を膣投与用に配合することができる。適切であることが当技術分野で知られているキャリヤーを有効成分のほかに含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡剤またはスプレー剤。
【０１４９】
本発明の化合物を、鼻腔投与用に配合することができる。それらの液剤または懸濁液剤を、一般的手段で、たとえば滴びん、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接適用する。それらの配合物は単回量または複数回量の形態で提供できる。後者の場合の滴びんまたはピペットでは、これは適宜な予定量の液剤または懸濁液剤を患者が投与することにより達成できる。スプレー剤の場合、これはたとえば計量噴霧型のスプレーポンプにより達成できる。
【０１５０】
本発明の化合物を特に気道へのエアゾール投与用に配合することができ、これには鼻内投与が含まれる。その化合物は一般に、たとえば５ミクロン以下程度の小さな粒度をもつ。そのような粒度は当技術分野で既知の手段により、たとえば微細化により得ることができる。有効成分を、適切な噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスと共に、加圧パックに入れる。エアゾール剤は、好都合には、界面活性剤、たとえばレシチンをも含有することができる。薬物の投与量は計量弁により制御できる。あるいは、有効成分を乾燥粉末、たとえば適切な粉末基剤、たとえば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末ミックスの形態で供給できる。粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を単位剤形で、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックに入れて提供でき、それから粉末を吸入器により投与することができる。
【０１５１】
所望により、配合物は有効成分の持続放出または制御放出投与に適合させた腸溶コーティングを備えた状態で調製できる。たとえば、本発明の化合物を経皮または皮下薬物送達デバイス中に配合することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要な場合、および治療計画との患者コンプライアンスが重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚接着性の固体支持体に付着している。目的とする化合物を透過促進剤、たとえばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを外科処置または注射により皮下に真皮下層まで挿入する。真皮下埋込剤は、化合物を脂溶性膜、たとえばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸に封入する。
【０１５２】
適切な配合物、ならびに医薬用のキャリヤー、希釈剤および賦形剤が、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。製剤化学の専門家は、本明細書の教示に含まれる配合物を改変して、本発明の組成物を不安定することなく、またはそれらの療法活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の配合物を得ることができる。
【０１５３】
本発明の化合物を修飾して、たとえばそれらを水または他のビヒクルにいっそう可溶性にすることは、わずかな修飾（塩配合、エステル化など）によって容易に達成でき、それらは十分に通常の技術範囲内にある。患者において最大の有益な効果が得られるように本発明化合物の薬物動態を管理するために特定の化合物の投与経路および投与計画を改変することも、十分に通常の技術範囲内にある。
【０１５４】
本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、個体において疾患の症状を軽減するために要求される量を意味する。用量はそれぞれ特定の症例における個々の要件に対して調整されるであろう。投与量は、処置すべき疾患の重症度、患者の年齢および全般的健康状態、患者がそれで処置されている他の医薬、投与の経路および形態、ならびに担当する医療専門家の好みおよび経験など、多数の要因に応じて広範な限度内で変更できる。経口投与については、１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）が単剤療法および／または併用療法に適切なはずである。好ましい日用量は、１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましいのは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、最も好ましいのは１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。したがって、７０ｋｇの者に投与するためには、投与量範囲は約７ｍｇ〜０．７ｇ／日であろう。日用量を１回量として、または一般に１日１〜５回の分割量で、投与することができる。一般に、その化合物の最適用量より少ない投与量で処置を開始する。その後、その個体患者に最適な効果に達するまで投与量を少量ずつ増加させる。本明細書に記載する疾患の処置における当業者は、過度の実験なしに、個人の知識、経験および本出願の開示内容に基づいて、特定の疾患および患者に対する本発明化合物の療法有効量を確認できるであろう。
【０１５５】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、製剤は適量の有効成分を含有する単位量に小分割されている。単位剤形は、パッケージされた製剤であってそのパッケージが個別量の製剤を収容していてもよい；たとえば、パケット化された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいはそれは適宜な個数のこれらのいずれかがパッケージされた形態であってもよい。
【０１５６】
適応症および処置方法
適応症
本発明の化合物およびそれらの異性体形態ならびにその医薬的に許容できる塩類は、ＨＣＶ感染症を治療および予防するのに有用である。
【０１５７】
本出願は、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含む、細胞においてＨＣＶの複製を阻害するための方法を提供する。
【０１５８】
併用療法
本発明の化合物およびそれらの異性体形態ならびにその医薬的に許容できる塩類は、単独で、またはＨＣＶライフサイクルに関与するウイルスもしくは細胞のエレメントもしくは機能をターゲティングする他の化合物と併用した際に、ＨＣＶ感染症を治療および予防するのに有用である。本発明に有用なクラスの化合物には、限定ではなく、すべてのクラスのＨＣＶ抗ウイルス薬が含まれる。
【０１５９】
併用療法について、本発明の化合物と組み合わせた際に有用な可能性がある機構クラスの薬剤には、たとえば下記のものが含まれる：ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ４Ｂ阻害薬、および内部リボソーム侵入部位(internal ribosomal entry site)（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医薬、ならびにＨＣＶの細胞付着またはウイルス侵入、ＨＣＶ  ＲＮＡの翻訳、ＨＣＶ  ＲＮＡの転写、複製、またはＨＣＶの成熟、アセンブリーもしくはウイルス放出を阻害する他の医薬。これらのクラスの本発明に有用な具体的化合物には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：大環式、複素環式および線状のＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、たとえばテラプレビル（telaprevir)（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル(boceprevir)（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル(narlaprevir)（ＳＣＨ−９００５  １８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（別名ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル(ciluprevir)）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａプロテアーゼ補因子阻害薬）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８  １３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３  １６、ＡＢＴ−４５０  ＥＰ−０  １３４２０（および同類のもの）およびＶＢＹ−３７６；本発明に有用なヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５  １、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８  １８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８およびＰＳＩ−８７９、ならびに下記のものを含めた他の多様なヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログならびにＨＣＶ阻害薬（ただし、それらに限定されない）：２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシド（ヌクレオチド）、４’−アザ修飾ヌクレオシド（ヌクレオチド）、および７’−デアザ修飾ヌクレオシド（ヌクレオチド）として誘導されたもの。本発明に有用な非ヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８およびＧＬ−６０６６７。
【０１６０】
さらに、本発明の化合物を下記のものと併用できる：シクロフィリンおよびイムノフィリンのアンタゴニスト（たとえば、限定でなく、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、ならびにサイクロスポリンおよびそれの誘導体）、キナーゼ阻害薬、熱ショックタンパク質の阻害薬（たとえば、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０）、他の免疫調節薬；限定ではなく下記のものを含めることができる：インターフェロン類（−アルファ、−ベータ、−オメガ、−ガンマ、−ラムダ、または合成品）、たとえばＩｎｔｒｏｎ  Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ＩＦＮ−β、Ｆｅｒｏｎなど；ポリエチレングリコール誘導体化（ｐｅｇ化）インターフェロン化合物、たとえばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ｐｅｇ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など；インターフェロン化合物の長時間作用型の配合物および誘導体、たとえばアルブミン融合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｌｏｃｔｅｒｏｎなど；種々のタイプの制御送達システムを備えたインターフェロン類（たとえば、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下送達システムにより送達されるオメガ−インターフェロン）；細胞におけるインターフェロン合成を刺激する化合物、たとえばレシキモド(resiquimod)など；インターロイキン類；１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を増強する化合物、たとえばＳＣＶ−０７など；ＴＯＬＬ様受容体アゴニスト、たとえばＣｐＧ−１０１０１（アクチロン(actilon)）、イソトラビン(isotorabine)、ＡＮＡ７７３など；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５およびＡＮＡ−２４６；二塩酸ヒスタミン；プロパゲルマニウム(propagermanium);テトラクロロデカオキシド;ａｍｐｌｉｇｅｎ；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、たとえばシバシル(civacir)、ＸＴＬ−６８６５など、ならびに予防用および治療用ワクチン、たとえばＩｎｎｏＶａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９など。さらに、ＮＳ５Ａ阻害薬、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−α）およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−γ）の投与を伴う前記のいずれかの方法は、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストの投与によって増強できる。そのような併用療法に使用するのに適した、限定ではないＴＮＦ−αアンタゴニストの例には、ＥＮＢＲＥＬ、ＲＥＭＩＣＡＤＥ、およびＨＵＭＩＲＡが含まれる。
【０１６１】
さらに、本発明の化合物を、抗原虫薬、およびＨＣＶ感染症の処置に有効であると考えられる他の抗ウイルス薬、たとえば限定ではなくプロドラッグであるニタゾキサニド(nitazoxanide)と併用できる。ニタゾキサニドは、本発明に開示する化合物との併用薬として、またＨＣＶ感染症の処置に有効である他の薬剤、たとえばｐｅｇインターフェロンα−２ａおよびリバビリンとの併用薬として、使用できる。
【０１６２】
本発明の化合物は、別形態のインターフェロンおよびｐｅｇ化インターフェロン、リバビリンまたはそれのアナログ（たとえば、タラババリン(tarabavarin)、レボビロン(levoviron)）、マイクロＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ(small interfering RNA)化合物（たとえば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど）、ヌクレオチドアナログまたはヌクレオシドアナログ、免疫グロブリン、肝臓保護因子(hepatoprotectant)、抗炎症薬、および他のＮＳ５Ａ阻害薬と共に用いることもできる。ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害薬には、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬；ＮＳ４Ａ補因子阻害薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害薬、たとえばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など；ベクターにコード化されたショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、たとえばヘプタザイム(heptazyme)、ＲＰＩ、１３９１９など；侵入阻害薬、たとえばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；アルファグルコシダーゼ阻害薬、たとえばセルゴシビル(celgosivir)、ＵＴ−２３１Ｂなど；ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ  ４０１およびＩＭＰＤＨ阻害薬が含まれる。他の具体的ＨＣＶ阻害化合物には、下記の刊行物に開示されるものが含まれる：U.S. Pat. Nos. 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465;および6,054,472; PCT Patent Application Publication No. WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO02/04425; WO03/007945; WO03/010141; WO03/000254; WO01/32153; WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708; WO01/85172; WO03/037893; WO03/037894; WO03/037895; WO02/100851; WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO98/22496; WO99/07734; WO05/073216, WO05/073195およびWO08/021927。
【０１６３】
さらに、リバビリンとインターフェロンの組合わせを少なくとも１種類の本発明化合物との多剤併用療法として投与することができる。本発明は前記のクラスまたは化合物に限定されず、既知および新規の化合物ならびに生物活性薬剤の組合わせを考慮に入れる。本発明の併用療法には、本発明グループの化合物と本発明グループの他の化合物または本発明グループ以外の他の化合物との化学的に適合するいずれかの組合わせが含まれるものとする；ただし、その組合わせが本発明グループの化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限りにおいてである。
【０１６４】
併用療法は、逐次、すなわち最初に１種類の薬剤、次いで第２薬剤による処置であってもよく（たとえば、その際、各処置は異なる本発明化合物を含むか、あるいは一方の処置が本発明化合物を含み、他方が１種類以上の生物活性薬剤を含む）、あるいはそれは両薬剤による同時（並行）処置であってもよい。逐次療法は、第１療法が終了した後、第２療法を開始する前に妥当な時間を含むことができる。両薬剤による同時処置は、同一の日用量または個別の用量によるものであってもよい。併用療法を２種類の薬剤に限定する必要はなく、３種類以上の薬剤を含むことができる。同時および逐次併用療法のための投与量は共に、併用療法の成分の吸収、分布、代謝および排出の速度、ならびに当業者に既知である他の要因に依存するであろう。投与量値は、軽減すべき状態の重症度によっても変動するであろう。個々のいずれの対象についても個体の必要度ならびに併用療法の投薬および投薬監督を行なう専門家の判断に従って具体的な投与計画およびスケジュールを経時的に調整できることを、さらに理解すべきである。
【０１６５】
本出願は、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための方法を提供する。
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、上記方法を提供する。
【０１６６】
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化したインターフェロンである、上記方法を提供する。
本出願は、抗ウイルス薬がＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶプライマーゼ阻害薬、ＨＣＶ融合阻害薬、およびその組合わせからなる群から選択される、上記方法を提供する。
【実施例】
【０１６７】
略号
一般的に用いられる略号には下記のものが含まれる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはｂｏｃアンヒドリド（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸  ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル  ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔまたはＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＵＮＣＡ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）およびｎｅｏを含む一般的な名称は、アルキル部分と共に用いられる場合、それらの慣用される意味をもつ。(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
【０１６８】
全般的条件
本発明の化合物は、以下の具体例のセクションに記載される具体的な合成反応に示す多様な方法により製造できる。
【０１６９】
これらの化合物の製造に用いた出発物質および試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの業者から入手できるか、あるいは当業者に既知の方法により、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に述べられた方法に従って製造できる。具体例のセクションに示す合成反応スキームは本発明の化合物を合成できる若干の方法の説明にすぎないことを認識すべきであり、これらの合成反応スキームに対する多様な改変を行なうことができ、それらは本出願に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１７０】
合成反応スキームの出発物質および中間体は所望により常法を用いて単離および精製することができ、これには濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが含まれるが、これらに限定されない。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含めた通常の手段で特性分析することができる。
【０１７１】
そうではないことを明記しない限り、本明細書に記載する反応は一般に不活性雰囲気下に大気圧で、約−７８℃から約１５０℃まで、多くの場合、約０℃から約１２５℃までの反応温度範囲、より多くの場合かつ好都合には、ほぼ室温（周囲温度）、たとえば約２０℃で実施される。
【０１７２】
本発明化合物上の種々の置換基は、出発化合物に存在するか、いずれかの中間体に付加するか、あるいは最終生成物の形成後に既知の置換または変換反応の方法により付加することができる。置換基自体が反応性であれば、当業者に既知の方法に従ってそれらの置換基自体を保護することができる。多様な保護基が当技術分野で知られており、使用できる。多数の可能な基の例が“Protective Groups in Organic Synthesis” by Green et al., John Wiley and Sons, 1999中にある。たとえば、ニトロ基はニトロ化により付加することができ、そのニトロ基を他の基に変換できる；たとえば、還元によりアミノ基に、またこのアミノ基をジアゾ化し、このジアゾ基をハロゲンで置き換えることによりハロゲンに。アシル基は、フリーデル−クラフツ(Friedel-Crafts)アシル化により付加することができる。このアシル基を次いで種々の方法により対応するアルキル基に変換でき、これにはウォルフ−キシュナー(Wolff-Kishner)還元およびクレメンソン(Clemmenson)還元が含まれる。アミノ基をアルキル化してモノ−およびジ−アルキルアミノ基を形成できる；メルカプトおよびヒドロキシ基をアルキル化して、対応するエーテル類を形成できる。第一級アルコール類を当技術分野で既知の酸化剤により酸化してカルボン酸またはアルデヒド類を形成することができ、第二級アルコール類を酸化してケトン類を形成することができる。このように、置換または変換反応を用いて出発物質、中間体または最終生成物（単離した生成物を含む）の分子全体に多様な置換基を付与することができる。
【０１７３】
製造例
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造
【０１７４】
【化２７】
2015508088.tif 000043
【０１７５】
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルの製造
【０１７６】
【化２８】
2015508088.tif 000044
【０１７７】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（１０ｇ，４０．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５６ｍＬ）中における溶液に、０℃でピリジン（３０ｍＬ）を添加し、続いてｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．４ｇ，４９．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中における溶液を滴加した。反応混合物を室温にまで高め、次いで１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（１４．４ｇ，８８．４％の収率）が淡黄色の粘稠な固体として得られた。粗製物質をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS 計算値 C18H26NO7S [(M+H)+]につき 400.0, 測定値 400.0。
【０１７８】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルの製造
【０１７９】
【化２９】
2015508088.tif 000045
【０１８０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（１４．４ｇ，３６．０９ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムアジド（４．７ｇ，７２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮により粗製物質が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の１５％酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（７．８ｇ，８０％の収率）を淡褐色液体として得た。MS 計算値 C11H19N4O4[(M+H)+]につき 271.0, 測定値 271.0。
【０１８１】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０１８２】
【化３０】
2015508088.tif 000046
【０１８３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（７．８ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸および塩化メチレンの混合物（１：５，２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩（９．６ｇ，粗製）が淡褐色の油として得られた。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS 計算値 C6H11N4O2[(M+H)+]につき 171.0, 測定値 171.2。
【０１８４】
工程４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造
【０１８５】
【化３１】
2015508088.tif 000047
【０１８６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩（９．６ｇ，３３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍＬ中における溶液に、シクロヘキサンカルボアルデヒド（２．６ｇ，２３．６６ｍｍｏｌ）、酢酸（２．５ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．２ｇ，６６．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１１．２ｇ，粗製）が淡褐色液体として得られた。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS 計算値 C13H23N4O2[(M+H)+]につき 267.0, 測定値 267.2。
【０１８７】
工程５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造
【０１８８】
【化３２】
2015508088.tif 000048
【０１８９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１１．２ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中における溶液に、トリフェニルホスフィン（２２ｇ，８３．８７ｍｍｏｌ）および水（１．９ｍＬ）を添加し、反応混合物を７５℃で６時間還流した。反応混合物をエーテルで希釈し、ＨＣｌ（０．１５Ｎ）で停止し、５分間撹拌し、エーテルで抽出した。水層を炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ約１０になるまで処理し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（３ｇ，２９．６％の収率）が淡黄色の油として得られた。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS 計算値 C13H25N2O2[(M+H)+]につき 241.0, 測定値 240.8。
【０１９０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの製造
【０１９１】
【化３３】
2015508088.tif 000049
【０１９２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C14H27N2O2[(M+H)+]につき 255, 測定値255。
【０１９３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造
【０１９４】
【化３４】
2015508088.tif 000050
【０１９５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C13H19N2O2[(M+H)+]につき 235, 測定値235。
【０１９６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造
【０１９７】
【化３５】
2015508088.tif 000051
【０１９８】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C12H25N2O2[(M+H)+]につき 229, 測定値229。
【０１９９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロペンチルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの製造
【０２００】
【化３６】
2015508088.tif 000052
【０２０１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロペンチルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C13H25N2O2[(M+H)+]につき 241, 測定値241。
【０２０２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロブチルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの製造
【０２０３】
【化３７】
2015508088.tif 000053
【０２０４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロブチルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C12H23N2O2[(M+H)+]につき 227, 測定値227。
【０２０５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−イソブチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの製造
【０２０６】
【化３８】
2015508088.tif 000054
【０２０７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−イソブチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C11H23N2O2[(M+H)+]につき 215, 測定値215。
【０２０８】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの製造
【０２０９】
【化３９】
2015508088.tif 000055
【０２１０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C14H25N2O3[(M+H)+]につき 269, 測定値269。
【０２１１】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造
【０２１２】
【化４０】
2015508088.tif 000056
【０２１３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C13H25N2O2[(M+H)+]につき 241, 測定値241。
【０２１４】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造
【０２１５】
【化４１】
2015508088.tif 000057
【０２１６】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C13H25N2O2[(M+H)+]につき 241, 測定値241。
【０２１７】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造
【０２１８】
【化４２】
2015508088.tif 000058
【０２１９】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C14H27N2O2[(M+H)+]につき 255, 測定値255。
【０２２０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２２１】
【化４３】
2015508088.tif 000059
【０２２２】
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２，２−ジメトキシ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２２３】
【化４４】
2015508088.tif 000060
【０２２４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル（５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシ−エチルアミン（１６３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２９８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５７ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％  ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用）により製造すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２，２−ジメトキシ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（２００ｍｇ，３１．６％の収率）が淡褐色液体として得られた。MS 計算値 C21H33N2O6[(M+H)+]につき 409.0, 測定値 409.0。
【０２２５】
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−オキソ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２２６】
【化４５】
2015508088.tif 000061
【０２２７】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２，２−ジメトキシ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（１．８ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１Ｍ，３０ｍＬ）の、アセトン（３０ｍＬ）中における混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−オキソ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（１．４ｇ，粗製）が粘稠な液体として得られた。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS 計算値 C19H27N2O5[(M+H)+]につき 363.0, 測定値 363.2。
【０２２８】
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２２９】
【化４６】
2015508088.tif 000062
【０２３０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−オキソ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（４．５ｇ，１２．４３ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（５．８８ｇ，２４．８６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中における撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（６．５２ｇ，２４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、トリエチルアミン（２．５ｇ，２４．８６ｍｍｏｌ）を次いで添加し、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％  ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用）により精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（２ｇ，４６．６％の収率）が黄色液体として得られた。MS 計算値 C19H25N2O4[(M+H)+]につき 345.0, 測定値 345.2。
【０２３１】
工程４〜７：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２３２】
【化４７】
2015508088.tif 000063
【０２３３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C15H18N3O3[(M+H)+]につき 288, 測定値288。
【０２３４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２３５】
【化４８】
2015508088.tif 000064
【０２３６】
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２３７】
【化４９】
2015508088.tif 000065
【０２３８】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル（１０．７８ｇ，３３．５４ｍｍｏｌ）および１−アミノ−プロパン−２−オン（２．４５ｇ，粗製，３３．５４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５６ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６．４０５ｇ，３３．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．１２８ｇ，３３．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．６７ｍＬ，１００．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を次いで水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（７ｇ，５５．４％の収率）が淡褐色液体として得られた。MS 計算値 C20H29N2O5[(M+H)+]につき 377.0, 測定値 377.4。
【０２３９】
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２４０】
【化５０】
2015508088.tif 000066
【０２４１】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（２．５ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（３．１４８ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中における撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３．４５８ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（１．３６ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。水を次いで反応混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（１ｇ，４２％の収率）が灰白色固体として得られた。MS 計算値 C20H27N2O4[(M+H)+]につき 359.0, 測定値 359.0。
【０２４２】
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２４３】
【化５１】
2015508088.tif 000067
【０２４４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（２ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１．５７ｍＬ）（１：５）を０℃で添加し、混合物を次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（１．１ｇ，６５．１％の収率）が灰白色固体として得られた。MS 計算値 C16H19N2O4[(M+H)+]につき 303.0, 測定値 303.4。
【０２４５】
工程４〜６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２４６】
【化５２】
2015508088.tif 000068
【０２４７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C16H20N3O3[(M+H)+]につき 302, 測定値302。
【０２４８】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２４９】
【化５３】
2015508088.tif 000069
【０２５０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ベンジルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C19H26N3O3[(M+H)+]につき 344, 測定値344。
【０２５１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２５２】
【化５４】
2015508088.tif 000070
【０２５３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ベンジルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C21H22N3O3[(M+H)+]につき 364, 測定値364。
【０２５４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２５５】
【化５５】
2015508088.tif 000071
【０２５６】
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−ブロモ−フェニルカルバモイル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２５７】
【化５６】
2015508088.tif 000072
【０２５８】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−ブロモ−フェニルカルバモイル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（２９０ｍｇ，１９．６％の純度）を、１ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ベンジルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルについて記載した方法に従って合成した。
【０２５９】
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２６０】
【化５７】
2015508088.tif 000073
【０２６１】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−ブロモ−フェニルカルバモイル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（９００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、２５℃で密閉チューブ内において、ＣｕＩ（３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントラリン（６８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．８４７ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間還流した。反応の終了後、水を添加し、混合物を次いでジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（４３０ｍｇ，５７．５％の収率）が黄色みを帯びた液体として得られた。MS 計算値 C23H27N2O4[(M+H)+]につき 395, 測定値395。
【０２６２】
工程３〜６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０２６３】
【化５８】
2015508088.tif 000074
【０２６４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。MS 計算値 C19H20N3O3[(M+H)+]につき 338, 測定値338。
【０２６５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造
【０２６６】
【化５９】
2015508088.tif 000075
【０２６７】
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルの製造
【０２６８】
【化６０】
2015508088.tif 000076
【０２６９】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．２ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン中における溶液に、−４０℃で、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド溶液（１．５Ｍ溶液，５ｍＬ，７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、４時間撹拌した。反応の終了後、混合物を−３０℃に再冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で停止した。反応混合物を次いで酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、２種類の立体異性体が得られた；（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（２００ｍｇ，３７．７％の収率）および（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（１００ｍｇ，１８．９％の収率）。MS 計算値 C12H22NO5[(M+H)+]につき 260, 測定値260。
【０２７０】
工程２〜５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造
【０２７１】
【化６１】
2015508088.tif 000077
【０２７２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造に用いたものと類似の反応シーケンスで製造した。
【０２７３】
実施例１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【０２７４】
【化６２】
2015508088.tif 000078
【０２７５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルが得られた。MS 計算値 C24H31N2O4 [(M+H)+]につき 411.0, 測定値 411.0。
【０２７６】
実施例２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【０２７７】
【化６３】
2015508088.tif 000079
【０２７８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C24H25N2O4 [(M+H)+]につき 405.0, 測定値 405.0。
【０２７９】
実施例３
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【０２８０】
【化６４】
2015508088.tif 000080
【０２８１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C23H31N2O4 [(M+H)+]につき 399.0, 測定値 399.0。
【０２８２】
実施例４
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０２８３】
【化６５】
2015508088.tif 000081
【０２８４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロペンチルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C24H31N2O4 [(M+H)+]につき 411.0, 測定値 411.2。
【０２８５】
実施例５
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０２８６】
【化６６】
2015508088.tif 000082
【０２８７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロブチルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロブチルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C23H29N2O4 [(M+H)+]につき 397.0, 測定値 397.2。
【０２８８】
実施例６
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１−イソブチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０２８９】
【化６７】
2015508088.tif 000083
【０２９０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１−イソブチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−イソブチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C22H29N2O4 [(M+H)+]につき 385.0, 測定値 385.4。
【０２９１】
実施例７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０２９２】
【化６８】
2015508088.tif 000084
【０２９３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキサンカルボニル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C25H31N2O5 [(M+H)+]につき 439.0, 測定値 439.4。
【０２９４】
実施例８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０２９５】
【化６９】
2015508088.tif 000085
【０２９６】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸の製造
【０２９７】
【化７０】
2015508088.tif 000086
【０２９８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（３５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中における撹拌溶液に、水酸化リチウム（２０４ｍｇ，８．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を次いで希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％  ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用）により精製すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ，７４．０％の収率）が白色固体として得られた。MS 計算値 C23H29N2O4 [(M+H)+]につき 397.0, 測定値 397.6。
【０２９９】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの製造
【０３００】
【化７１】
2015508088.tif 000087
【０３０１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、濃硫酸（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を９５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を次いで真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％  ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用）により精製すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（２８ｍｇ，５２．３％の収率）が青色の粘稠な液体として得られた。MS 計算値 C25H33N2O4 [(M+H)+]につき 425.0, 測定値 425.2。
【０３０２】
実施例９
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０３】
【化７２】
2015508088.tif 000088
【０３０４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）中における混合物を、０℃で数分間撹拌した。次いでＢＦ３．ＯＥｔ２（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温にまで高め、２時間撹拌した。反応混合物を次いでブライン溶液で停止し、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％  ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用）により精製すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ，３５．０％の収率）が青みを帯びた粘稠な液体として得られた。MS 計算値 C27H37N2O4 [(M+H)+]につき 453.0, 測定値 453.2。
【０３０５】
実施例１０
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルアミド
【０３０６】
【化７３】
2015508088.tif 000089
【０３０７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルアミドを、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸およびエチルアミンから、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C25H34N3O3 [(M+H)+]につき 424.0, 測定値 424.0。
【０３０８】
実施例１１
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イル］−アミド
【０３０９】
【化７４】
2015508088.tif 000090
【０３１０】
ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イル］−アミドを、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸およびアゼチジンから、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C26H34N3O3 [(M+H)+]につき 436.0, 測定値 436.0。
【０３１１】
実施例１２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  プロピルアミド
【０３１２】
【化７５】
2015508088.tif 000091
【０３１３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルアミン４４ｍｇの混合物に、Ｍｅ３Ａｌ（触媒量，トルエン中２Ｍ）を、アルゴン雰囲気下で密閉チューブ内において添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を次いで水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  プロピルアミド（３０ｍｇ，１８．７％の収率）が白色固体として得られた。MS 計算値 C26H36N3O3 [(M+H)+]につき 438.0, 測定値 438.2。
【０３１４】
実施例１３
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  イソプロピルアミド
【０３１５】
【化７６】
2015508088.tif 000092
【０３１６】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  イソプロピルアミドを、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよびイソプロピルアミンから、実施例１２と同様な方法で製造した。MS 計算値 C26H36N3O3 [(M+H)+]につき 438.0, 測定値 437.8。
【０３１７】
実施例１４
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジルアミド
【０３１８】
【化７７】
2015508088.tif 000093
【０３１９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジルアミドを、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよびベンジルアミンから、実施例１２と同様な方法で製造した。MS 計算値 C30H36N3O3 [(M+H)+]につき 486.0, 測定値 486.4。
【０３２０】
実施例１５
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
【０３２１】
【化７８】
2015508088.tif 000094
【０３２２】
ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミドを、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよびピロリジンから、実施例１２と同様な方法で製造した。MS 計算値 C27H36N3O3 [(M+H)+]につき 450.0, 測定値 450.2。
【０３２３】
実施例１６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【０３２４】
【化７９】
2015508088.tif 000095
【０３２５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中における溶液に、水酸化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を密閉チューブ内で添加し、混合物を９５℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水層をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（８ｍｇ，１６％の収率）が淡褐色固体として得られた。MS 計算値 C23H30N3O3 [(M+H)+]につき 396, 測定値 396。
【０３２６】
実施例１７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【０３２７】
【化８０】
2015508088.tif 000096
【０３２８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C25H33N2O4 [(M+H)+]につき 425, 測定値 425。
【０３２９】
実施例１８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【０３３０】
【化８１】
2015508088.tif 000097
【０３３１】
（２Ｒ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C24H31N2O4 [(M+H)+]につき 411, 測定値 411。
【０３３２】
実施例１９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【０３３３】
【化８２】
2015508088.tif 000098
【０３３４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C24H31N2O4 [(M+H)+]につき 411, 測定値 411。
【０３３５】
実施例２０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０３３６】
【化８３】
2015508088.tif 000099
【０３３７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルから、実施例８と同様な方法で製造した。MS 計算値 C25H33N2O4 [(M+H)+]につき 425, 測定値 425。
【０３３８】
実施例２１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−アミノ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【０３３９】
【化８４】
2015508088.tif 000100
【０３４０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−アミノ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよび１−アミノ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。 MS 計算値 C24H32N3O3 [(M+H)+]につき 410, 測定値 410。
【０３４１】
実施例２２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０３４２】
【化８５】
2015508088.tif 000101
【０３４３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよび８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C24H32N3O4 [(M+H)+]につき 426, 測定値 426。
【０３４４】
実施例２３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【０３４５】
【化８６】
2015508088.tif 000102
【０３４６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C25H33N2O4 [(M+H)+]につき 425, 測定値 425。
【０３４７】
実施例２４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  エチルエステル
【０３４８】
【化８７】
2015508088.tif 000103
【０３４９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルから、実施例８と同様な方法で製造した。MS 計算値 C26H35N2O4 [(M+H)+]につき 439, 測定値 439。
【０３５０】
実施例２５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  エチルアミド
【０３５１】
【化８８】
2015508088.tif 000104
【０３５２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルから、実施例１０と同様な方法で製造した。MS 計算値 C26H36N3O3 [(M+H)+]につき 438, 測定値 438。
【０３５３】
実施例２６
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミド
【０３５４】
【化８９】
2015508088.tif 000105
【０３５５】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０３５６】
【化９０】
2015508088.tif 000106
【０３５７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C26H24N3O5 [(M+H)+]につき 458, 測定値 458。
【０３５８】
工程２：１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミドの製造
【０３５９】
【化９１】
2015508088.tif 000107
【０３６０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中における溶液に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間、Ｈ２ガスを収容したバルーンで撹拌した。反応混合物を次いで濾過し、減圧下で濃縮すると、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミド（１５ｍｇ）が淡褐色液体として得られた。MS 計算値 C18H18N3O3 [(M+H)+]につき 324, 測定値 324。
【０３６１】
工程３：１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミドの製造
【０３６２】
【化９２】
2015508088.tif 000108
【０３６３】
ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミドを、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミドおよびシクロヘキサンカルボアルデヒドから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成と類似の様式で製造した。MS 計算値 C25H30N3O3 [(M+H)+]につき 420, 測定値 419.8。
【０３６４】
実施例２７
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
【０３６５】
【化９３】
2015508088.tif 000109
【０３６６】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０３６７】
【化９４】
2015508088.tif 000110
【０３６８】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C27H26N3O5 [(M+H)+]につき 472, 測定値 472。
【０３６９】
工程２：１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの製造
【０３７０】
【化９５】
2015508088.tif 000111
【０３７１】
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルから、実施例２６と同様な方法で製造した。MS 計算値 C19H20N3O3 [(M+H)+]につき 338, 測定値 338。
【０３７２】
工程３：１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの製造
【０３７３】
【化９６】
2015508088.tif 000112
【０３７４】
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドを、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドから、実施例２６と同様な方法で製造した。MS 計算値 C26H32N3O3 [(M+H)+]につき 434, 測定値 434。
【０３７５】
実施例２８
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
【０３７６】
【化９７】
2015508088.tif 000113
【０３７７】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０３７８】
【化９８】
2015508088.tif 000114
【０３７９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C32H28N3O5 [(M+H)+]につき 534, 測定値 534。
【０３８０】
工程２：１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの製造
【０３８１】
【化９９】
2015508088.tif 000115
【０３８２】
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルから、実施例２６と同様な方法で製造した。MS 計算値 C24H22N3O3 [(M+H)+]につき 400, 測定値 400。
【０３８３】
工程３：１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの製造
【０３８４】
【化１００】
2015508088.tif 000116
【０３８５】
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドを、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドから、実施例２６と同様な方法で製造した。MS 計算値 C31H34N3O3 [(M+H)+]につき 496, 測定値 496。
【０３８６】
実施例２９
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
【０３８７】
【化１０１】
2015508088.tif 000117
【０３８８】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造
【０３８９】
【化１０２】
2015508088.tif 000118
【０３９０】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルおよび１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から、実施例１と同様な方法で製造した。MS 計算値 C30H26N3O5 [(M+H)+]につき 508, 測定値 508。
【０３９１】
工程２：１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミドの製造
【０３９２】
【化１０３】
2015508088.tif 000119
【０３９３】
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミドを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−［（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルから、実施例２６と同様な方法で製造した。MS 計算値 C22H20N3O3 [(M+H)+]につき 374, 測定値 374。
【０３９４】
工程３：１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドの製造
【０３９５】
【化１０４】
2015508088.tif 000120
【０３９６】
１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドを、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸  （（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−３−イル）−アミドから、実施例２６と同様な方法で製造した。MS 計算値 C29H32N3O3 [(M+H)+]につき 470, 測定値 470。
【０３９７】
生物学的実施例
レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイを用いる、化合物のＨＣＶ  ＧＴ１ｂ阻害レプリコン活性の測定
２２０９−２３細胞系はＲｏｃｈｅにおいて、先に記載されたようにヘパトーマ細胞系Ｈｕｈ−７をＧＴ−１ｂ  Ｃｏｎ１サブゲノム  バイシストロニックレプリコン(bicistronic replicon)で安定トランスフェクションすることにより開発された。サブゲノムレプリコン細胞系を、R. Bartenschlager (J Virol. 2003 Mar; 77 (5):3007-19)から得られたキュアした(cured)Ｈｕｈ７細胞において樹立した。ＧＴ−１ａ  Ｈ７７サブゲノムレプリコンベクターｐＲＬｕｃ  Ｈ７７  １ｂ  ７５  Ｓ／Ｉは、ＧＴ−１ｂ  Ｃｏｎ１サブゲノムレプリコンの非構造領域を、ＧＴ−１ｂ  Ｃｏｎ１株に由来するＮＳ３タンパク質の最初の７５アミノ酸以外において、Ｈ７７株のひとつで置き換えることにより作製された(J Virol. 2001 77:5352-59)。ＧＴ−１ａ  ｐＲＬｕｃ  Ｈ７７  １ｂ  ７５  Ｓ／Ｉサブゲノムレプリコン細胞系を、R. Bartenschlager. (J Virol. 2003 Mar; 77 (5):3007-19)から得られたキュアしたＨｕｈ７細胞において樹立した。
【０３９８】
すべてのサブゲノムレプリコン細胞系をダルベッコの改良イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １０５６９−０１０）で培養した。この培地に１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １００８２−１４７）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  カタログ＃  ３０−００２−ＣＩ）および５００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  カタログ＃  ３０−２３４−ＣＩ）を補充した。細胞を３７℃で加湿５％  ＣＯ２雰囲気に維持した。
【０３９９】
２２０９−２３細胞を、ウェル当たり５０００個の細胞密度で９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，  カタログ＃  ３５  ３２９６）にプレーティングした。細胞を９０μｌのダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １０５６９−０１０）中においてプレーティングし、培地に５％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １００８２−１４７）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  カタログ＃  ３０−００２−ＣＩ）を補充した。ｐＲｌｕｃ  Ｈ７７  １ｂ  ７５  Ｓ／Ｉ細胞を、９６ウェルプレートに３０００個／ウェルで、５％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ中において、最終体積９０μｌでプレーティングした。細胞を３７℃および５％  ＣＯ２で２４時間平衡化させ、この時点で化合物を添加した。化合物（または対照としての培地）は、プレーティング後２４時間目に、３倍希釈して最終ＤＭＳＯ濃度１％で１０μｌの体積において添加された。レニラルシフェラーゼレポーター信号を、化合物添加の７２時間後にレニラルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃  Ｅ２８２０）を用いて読み取った。ＥＣ５０値は、化合物が存在しない対照試料と比較してレニラルシフェラーゼレポーターのレベルの５０％低下がみられた化合物濃度と定義され、化合物用量応答データの非線形フィッティングにより決定された。最大阻害率が９０％未満、７０％超の場合は、ＥＣ５０を概算した。
【０４００】
ＨＣＶ  ＧＴ１ｂレプリコン細胞系測定ＷＳＴ１を用いる、化合物の細胞毒性の判定
細胞生存性試験のために、２２０９−２３細胞をウェル当たり５０００個の細胞密度で透明平底９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，カタログ＃  ３５  ３０７５）にプレーティングした。ＷＳＴ−１細胞増殖アッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，カタログ＃  １１６４４８０７００１）を用いて細胞生存性を測定した。アッセイプレートをレプリコンアッセイの場合と同じ方式で設定した。製造業者の指示に従って、化合物インキュベーションの３日後に１０μｌのＷＳＴ−１試薬を各ウェルに３７℃および５％  ＣＯ２で２時間添加した。４５０ｎｍ（基準フィルター６５０ｎｍ）における吸収の読みを、ＭＲＸ  Ｒｅｖｅｌａｔｉｏｎマイクロタイタープレートリーダー（Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍ）により測定した。ＣＣ５０値は化合物が存在しない非処理対照と比較して細胞生存性を５０％低下させるのに要した化合物濃度と定義され、化合物用量応答データの非線形フィッティングにより決定された。代表的なアッセイデータを下記の表ＩＩにみることができる。
【０４０１】
【表６】
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【０４０２】
以上に本発明を明瞭化および理解を目的として説明および例によってある程度詳細に記載した。特許請求の範囲の範囲内で変更および改変を実施できることは当業者に明らかであろう。したがって、以上の記載は説明のためのものであって限定ではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は以上の記載を参照して決定するのではなく、以下の特許請求の範囲をそのような特許請求の範囲が権利を及ぼす均等物の全範囲と共に参照して決定すべきである。
【０４０３】
本明細書に引用するすべての特許、特許出願および刊行物の全体を、あらゆる目的で、それぞれ個々の特許、特許出願および刊行物が個別に援用すると明記されたと同程度に援用する。
【国際調査報告】
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