(57)【要約】  本発明は、対象における非小細胞肺がんからの脳転移を処置する方法であって、全脳照射の有効量と併用して、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこの塩の有効量を対象に投与することを含む方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における非小細胞肺がんからの脳転移を処置する方法であって、全脳照射の有効量と併用して、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこの塩の有効量を対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドの量が、１日に約３０ｍｇから約６００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドの量が、１日に約６０ｍｇから約４００ｍｇである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドの量が、１日に約１００ｍｇである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドの量が、１日に約４００ｍｇである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドが１日に２回投与される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
全脳照射の量が、約２０Ｇｙから約４０Ｇｙの累積線量である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
累積線量が約３０Ｇｙである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
累積線量が、１日に１回約３．０Ｇｙの分割量、合計１０分割量にて送達された、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
累積線量が約３７．５Ｇｙである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
累積線量が、１日に１回約２．５Ｇｙの分割量、合計１５分割量にて送達された、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
累積線量が約３５Ｇｙである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
累積線量が、１日に１回約２．５Ｇｙの分割量、合計１４分割量にて送達された、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
全脳放射線療法を施す前に、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドが投与される、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
全脳放射線療法を施すのと同時に、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドが投与される、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
全脳放射線療法を施した後に、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドが投与される、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２０１２年５月１５日に出願した米国仮特許出願第６１／６４７，３２９号の優先権を主張し、係る出願は参照により本明細書全体に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、脳転移を有する患者を処置するための全脳放射線療法（ＷＢＲＴ）と併用するベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
毎年、全世界で２４０，０００人を超える人々が脳転移であると診断されると推定されている。脳転移は、全身性のがんの血行性播種の結果として、転移のあるがん患者の約２０−２５％に生じる。全身性疾患の抑制向上により、この発生率は上昇し得る。５０％を超える患者は、診断時に１−３つの脳転移を有する。脳転移は、肺がんに最も多くみられるが、乳がん、皮膚がん（黒色腫）、腎臓がんおよび大腸がんでもまた頻繁にみられる。
【０００４】
米国南西部がん臨床試験グループ（ＳＷＯＧ）の試験の分析において、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者４２２人のうち、約６４％が進行性疾患を経験したことが見出された。進行性疾患を有する患者のうち、２６％が脳において進行した（２０％が脳だけであり、６％は脳に加えて他の部位でも進行した。）。脳転移に至る期間中央値は、約６．５カ月であり、２５％近くが初期治療中に脳転移が現れた（Ｇａｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３（１３）：２９５５−６１）。
【０００５】
脳が堅く包み込まれ、他の体腔と比較すると頭蓋の大きさが比較的小さく、頭蓋内圧の上昇に対する脳の感受性が高いために、他の部位と比較すると、脳における転移の症状は急激に発現する。脳転移は、頭痛、吐き気、嘔吐、ならびに運動まひ、焦点性発作および全身発作のような局所神経障害などの症状を様々な組合せで生じる。
【０００６】
脳転移は、ＮＳＣＬＣを有する患者の予後を不良にすることが示されている。ＮＳＣＬＣからの脳転移を複数有する患者について、生存期間中央値は、３から４．９カ月の間であることが報告されている（Ｈｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ  Ｒａｄｉｕｍ  Ｔｈｅｒ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．１９７１；３：３３４−３５）。ＮＳＣＬＣからの脳転移を有する患者の半分近くが進行性神経障害を発症し、脳転移の診断後１年を超えて生存する患者は、わずか１０％から１５％である。転移性の器官部位を最大２つ有する患者の生存は、脳転移を適切に制御することに依存し得る。
【０００７】
脳転移の管理とは、対症療法および脳指向的療法（ｂｒａｉｎ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）の両方を含む。脳指向的療法には、ＷＢＲＴ、定位放射線外科術（ＳＲＳ）および神経外科術を標準的な治療として含み、脳転移の部位、大きさおよび数に応じて、単独または様々な組合せが挙げられる。現在利用できる治療法の中で、大規模な無作為化試験にて、他法に対して延命の利点を示すものはなかった（Ｒｅｇｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ、２００２；５２（２）：３３３−８）。対症療法には、よく、腫瘍周囲の浮腫を減少させるためのステロイド処理および反復発作を抑える抗けいれん剤が含まれる。全身性化学療法は、この状況では有効性が制限される。
【０００８】
脳転移を有する大多数の患者にとって、ＷＢＲＴが標準的な治療である。非無作為化研究は、処置なしの約１カ月およびステロイドのみを用いた２カ月と比較すると、ＷＢＲＴが生存期間中央値を３カ月から４カ月に増加させることを示している。ＮＳＣＬＣを有する脳転移の患者にとって、ＷＢＲＴの反応速度が変化するが、その速度は一般的に、２５％から３０％の範囲であると報告されている（Ｔｓａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．２００６；３：ＣＤ００３８６９）。
【０００９】
ＷＢＲＴのみの結果を改良するために、多数のアプローチ、特に前臨床モデルに放射線増感作用を有すると思われる薬剤を加えることが用いられている。以下の放射線増感剤が、無作為化対照試験にて研究されているが、脳腫瘍の局所的抑制または総合的生存性のいずれにも、全て無効であった：ロニダミン、メトロニダゾール、ミソニダゾール、モテキサフィンガドリニウム、ブロモデオキシウリジンおよびエファプロキシラル。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇａｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３（１３）：２９５５−６１
【非特許文献２】Ｈｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ  Ｒａｄｉｕｍ  Ｔｈｅｒ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．１９７１；３：３３４−３５
【非特許文献３】Ｒｅｇｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ、２００２；５２（２）：３３３−８
【非特許文献４】Ｔｓａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．２００６；３：ＣＤ００３８６９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
脳転移およびその症状を処置および緩和する効果的方法の必要性が存続している。本発明は、そのような必要性に全般的に対処する処置の方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、対象における非小細胞肺がんからの脳転移を処置する方法であって、全脳放射線療法と併用して、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（ベリパリブまたはＡＢＴ−８８８）または医薬として許容されるこの塩の有効量を上記対象に投与することを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）と併用するＷＢＲＴの予定を示す。
【図２】脳転移を有する患者におけるＷＢＲＴの後の、ベリパリブの予備的な薬物動態パラメーターの平均値を示す。
【図３】ベリパリブの経口投与の後の、平均血漿濃度−時間の予備的プロファイルを示す。
【図４】腫瘍サイズのベースラインからの最良の増減率（ＮＳＣＬＣを有する患者）を示す。
【図５】腫瘍サイズのベースラインからの最良の増減率（乳がんを有する患者）を示す。
【図６】腫瘍サイズのベースラインからの最良の増減率（他種のがんを有する患者）を示す。
【図７】ＮＳＣＬＣを有する患者の総合的生存性（１３事象）を示す。
【図８】非応答者に対する応答者の総合的生存性（ＮＳＣＬＣを有する患者）を示す。
【図９】乳がんを有する患者の総合的生存性（１３事象）を示す。
【図１０】非応答者に対する応答者の総合的生存性（乳がんを有する患者）を示す。
【図１１】ＮＳＣＬＣを有する患者の総合的生存性の実測値対予想値（２０事象）を示す。
【図１２】乳がんを有する患者の総合的生存性の実測値対予想値（１８事象）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（定義）
用語「処置する」、「処置している」および「処置」は、疾患および／またはそれに付随する症状を軽減するまたは抑止する方法をいう。
【００１５】
「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分に適応しなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００１６】
本明細書中では、「対象」とは、特に制限されないが、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、ネズミなどを含む哺乳動物などの動物を含むと定義される。好ましい実施形態において、対象とはヒトである。
【００１７】
全脳放射線療法（ＷＢＲＴ）は、普通数週、全脳に放射線を当てることである。放射線は、グレイ（Ｇｙ）の単位で測定され、この単位は、イオン化放射線の吸収放射線量の単位である。
【００１８】
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドに関する「有効量」または「医薬有効量」とは、対象において、望ましい生物学的結果、薬理学的結果または治療結果を誘導するために十分な量をいう。
【００１９】
１つ以上の脳転移とは、原発腫瘍から脳に広がったがん、すなわち、非ＣＮＳ性の原発性固形悪性腫瘍である。
【００２０】
本発明は、対象における非小細胞肺がんからの脳転移を処置する方法であって、全脳照射の有効量と併用して、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこの塩の有効量を上記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明において、対象は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である原発性の固形悪性腫瘍を有する。ＮＳＣＬＣは、扁平上皮がん、腺がんまたは大細胞がんの場合がある。対象はまた、脳転移を有する。一実施形態において、対象は少なくとも１つの病斑を有する。さらに対象は２つ以上の病斑を有することがある。一実施形態において、対象はＮＳＣＬＣからの転移の部位を１つ、すなわち脳転移を有する。別の実施形態において、対象はＮＳＣＬＣからの転移の部位を２つ、すなわち脳転移およびもう１つ他の器官に転移を有する。
【００２２】
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤であり、ＷＯ２００６−１１０８１６にすでに開示されている。ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼは、ＤＮＡ修復を促進し、ＲＮＡ転写を制御し、細胞死を仲介し、そして免疫反応を調節するのに重要な役割を有する。これらの活動によって、広範囲の疾患において、ＰＡＲＰ阻害剤が標的とされる（Ｖｉｒａｇ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．２００２  ５４（３）：３７５−４２９）。様々な臨床前のがんモデルおよび人間での臨床試験において、がん細胞のアポトーシスを増加させること、腫瘍成長を制限すること、転移を減少させること、およびがんを有する対象の生存を延ばすことによって、ＰＡＲＰ阻害剤は、放射線および化学療法の効果を高めることが示されている（ＷＯ２００７−０８４５３２；Ｄｏｎａｗｈｏ  Ｃ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ２００７  １３（９）：２７２８−３７；Ｋｕｍｍａｒ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００９  ２７（１６）：２７０５−１１）。
【００２３】
悪性脳腫瘍の処置において、血液脳関門が、薬剤の効能に著しく影響を与え得る。前臨床試験において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは、血液脳関門を渡り、脳腫瘍組織中に蓄積することが示された。さらに、非ヒト霊長類モデルを用いた前臨床試験において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは、ヒトのインビボにおいてＰＡＲＰ阻害剤の活性が示される範囲にてＣＳＦで測定された（Ｍｕｓｃａｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０；６５（３）：４１９−２５）。
【００２４】
本発明はまた、一部分において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドの全ての塩およびそれらの使用方法に関する。例えば、異なる温度および湿度での薬剤の安定性が改善される、または水もしくは他の溶媒への溶解性が好ましいという塩の１つ以上の特性のために、化合物の塩が有利になり得る。（例えば、インビトロの事情にて用いられることとは反対に）塩が患者に投与されることが意図される場合、上記塩は、医薬として許容されるおよび／または生理学的に適合するものであることが好ましい。用語「医薬として許容される」は、医薬製品としてまたは医薬製品の一部として用いられるのに、修飾される名詞が適していることを意味するために、本明細書中において形容詞的に用いられる。医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸の付加塩または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に用いられる塩を含む。一般に、これらの塩は、例えば、適切な酸または塩を本発明の化合物と反応させることによる従来の手段によって典型的に調整され得る。
【００２５】
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドの医薬として許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。好適な無機酸の例としてはよく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。好適な有機酸としては一般に、例えば、脂肪酸、環式脂肪酸、芳香族酸、芳香族脂肪酸、複素環酸、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸類が挙げられる。しばしば好適な有機酸の具体例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎａｔｅ）（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、硫酸水素塩、酪酸、樟脳酸（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸（ｇｌｙｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸が挙げられる。
【００２６】
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドの医薬として許容される塩基付加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。好ましい金属塩としては、アルカリ金属（第Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（第ＩＩａ族）塩および他の生理学的に許容される金属塩が挙げられる。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成され得る。好ましい有機塩は、アミン、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成され得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハライド（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えばデシルクロリド、ラウリルクロリド、ミリスチルクロリドおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アリールアルキルハライド（例えばベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）およびその他などの薬剤を用いて四級化され得る。
【００２７】
本発明はまた、一部分において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドの全ての組成物およびそれらの使用方法に関する。２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは、賦形剤と共にまたは賦形剤なしで投与され得る。賦形剤としては、これらに限定されるわけではないが、カプセル化剤および添加剤、例えば吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味料、湿潤剤(ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ)、滑沢剤、香料、保存料、プロペラント、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、これらの混合物などが挙げられる。
【００２８】
経口投与される２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドを含む組成物を調製するための賦形剤としては、これらに限定されるわけではないが、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、コロイド状シリカ、ココアバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリル酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、グラウンドナッツ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、微結晶性セルロース、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、ダイズ油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、二酸化チタン、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、これらの混合物などが挙げられる。
【００２９】
ヒトまたは他の哺乳動物宿主に１回用量または分割用量にて投与される本発明の組成物の１日の総用量は、例えば、１日当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重から３００ｍｇ／ｋｇ体重、より通常には１ｍｇ／ｋｇ体重から３００ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重から３００ｍｇ／ｋｇ体重の場合、用量は１日２回であってもよい。
【００３０】
本発明の一実施形態において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物の用量は、２０ｍｇから６００ｍｇの範囲または６０ｍｇから４００ｍｇの範囲にある。本発明のさらなる実施形態において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物の用量は、約３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇである。用量は、１日１回または１日２回投与され得る。一実施形態において、用量は、１日２回である。
【００３１】
本発明はさらに、対象に全脳照射を施す工程を含む。一般に、ＷＢＲＴは、全脳に施される従来の外部ビーム放射線療法から成る。
【００３２】
ＷＢＲＴは、治療有効ないずれかの線量にて施し得る。典型的には、ＷＢＲＴは、毎日の各処置セッションの過程として、（例えば分割量）として施される。本発明の一実施形態において、累積線量は約２０Ｇｙから約４０Ｇｙである。別の実施形態において、累積線量は約２０Ｇｙ、約３０Ｇｙ、約３５Ｇｙまたは約３７．５Ｇｙである。
【００３３】
ＷＢＲＴの施用予定を図１に示す。
【００３４】
本発明の一実施形態において、３０Ｇｙの累積線量が、１日に１回３．０Ｇｙの分割量、合計１０分割量にて送達される。別の実施形態において、３０Ｇｙの累積線量が、２週間（月曜日から金曜日までを２回）を超えて、１０回の３．０Ｇｙの分割量にて送達される。
【００３５】
本発明の一実施形態において、３７．５Ｇｙの累積線量が、１日に１回２．５Ｇｙの分割量、合計１５分割量にて送達される。別の実施形態において、３７．５Ｇｙの累積線量が、３週間（月曜日から金曜日までを３回）を超えて、１５回の２．５Ｇｙの分割量にて送達される。
【００３６】
本発明の一実施形態において、３５Ｇｙの累積線量が、１日に１回２．５Ｇｙの分割量、合計１４分割量にて送達される。
【００３７】
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物、ならびにそれらの組成物および製剤の投与は、ＷＢＲＴを施す前、直前、最中、直後または後であってもよい。
【００３８】
一実施形態において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、ＷＢＲＴの開始の同じ日に投与される。別の実施形態において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、ＷＢＲＴの開始の少なくとも１日前に投与される。別の実施形態において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、ＷＢＲＴの開始の２日前に投与される。別の実施形態において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、ＷＢＲＴの開始の１週間前に投与される。
【００３９】
一実施形態において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、ＷＢＲＴの過程中連続的に１日１回または１日２回投与される。
【００４０】
一実施形態において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、ＷＢＲＴの過程が完了した後に続けて投与される。別の実施形態において、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、ＷＢＲＴの過程の最終日の後に１日投与される。
【００４１】
一実施形態において、ＷＢＲＴ療法が１−５日目および８−１２日目に施される一方で、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、１−１３日目に投与される。別の実施形態において、ＷＢＲＴの累積線量が３０Ｇｙであり、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドが１日に２回２００ｍｇの用量にて投与される。さらに別の実施形態において、ＷＢＲＴの累積線量が３０Ｇｙであり、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドが１日に２回５０ｍｇの用量にて投与される。
【００４２】
一実施形態において、ＷＢＲＴ療法が１−５日目、８−１２日目および１５−１９日目に施される一方で、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、１−２０日目に投与される。別の実施形態において、ＷＢＲＴの累積線量が３７．５Ｇｙであり、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドが１日に２回２００ｍｇの用量にて投与される。さらに別の実施形態において、ＷＢＲＴの累積線量が３７．５Ｇｙであり、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドが１日に２回５０ｍｇの用量にて投与される。
【００４３】
本明細書中に組み込まれた刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照によって組み込まれていることが個別に、また具体的に表記され、本明細書中にこれらの全体が記述されているのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれている。
【００４４】
本発明の記載に関連する（特に以下の特許請求の範囲に関連する。）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書で別途示唆しない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むとして解釈されるものとする。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する」は、別途記載しない限り、変更可能な用語（すなわち「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が、これに限定されない」を意味する。）として解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別途示唆しない限り、範囲内に入る各別個の値に個別に言及するための省略方法として役立つように単に意図されるにすぎず、各別個の値は、本明細書に個別に列挙されたように、本明細書中に組み込まれている。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書で別途示唆しない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、いずれの適切な順序でも実施され得る。本明細書中にて提供されるあらゆる実施例または例示的文言（例えば、「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に本発明をより良く解明されるように意図されているにすぎず、別途要求されない限り、本発明の範囲に限定を与えるものではない。明細書中のいずれの文言も、請求されていないいずれの要素が、本発明の実施に不可欠であると指摘しているとして解釈すべきではない。
【００４５】
本発明を実施するために発明者らに公知の最良の態様を含め、本発明の好ましい実施形態が本明細書中に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形は、先行する記載を読めば当業者に明らかとなり得る。発明者らは、当業者がこのような変形を必要に応じて用いることを期待し、発明者らは、本明細書中に具体的に記載した方法とは異なる方法で本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は、準拠法にて許されているように、本明細書に添付された特許請求の範囲に列挙した主題の修正および均等物を全て含む。さらに、本明細書で別途示唆しない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、可能な全ての変形における上述した要素のいずれの組合せが、本発明に包含される。
【実施例】
【００４６】
［実施例１］
この実施例は、脳に転移する固形原発腫瘍を有する対象における、従来のＷＢＲＴと同時に投与されるベリパリブの安全性、耐容性および薬物動態を評価する第１相多施設用量漸増試験である。
【００４７】
（算入基準）
非ＣＮＳの原発性の固形悪性腫瘍が組織学的にまたは細胞学的に確認された患者および脳に転移性疾患が病理的にまたはＸ線写真上確認された患者がこの研究に適任であった。髄膜がん腫症を含む測定不能病変を有する対象もまた適任であった。予防処置を除外したＷＢＲＴを臨床的に示した。患者は、７０のスコア以上のカルノフスキーのパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）、適切な血液、腎臓および肝機能を有した。
【００４８】
（除外基準）
胚細胞腫瘍または悪性リンパ腫に続発する脳転移。原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍。次の治療または処置の前または同時の施用：（ａ）ＷＢＲＴの前処置；（ｂ）ＷＢＲＴ  Ｄ１以前の１４日以内に行われるＳＲＳ、またはＷＢＲＴの最終セッションの３０日以内に行う予定のＳＲＳ；（ｃ）化学療法、免疫療法、生物療法または試験的療法の最後の投与は、ＷＢＲＴ  Ｄ１以前の１４日以内であった。ビスホスホネート、ホルモンの改良療法（ｈｏｒｍｏｎｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）およびトラスツズマブを無制限に許可する。別の治験薬および／または以前の抗がん処置薬の以前の投与に由来する未解決または不安定で重大な毒性。コントロール不良の公知の発作性疾患（てんかん重積症）または過去１カ月を通して、１週３回以上起こる発作。女性であれば、対象が妊娠または授乳している。（ａ）コントロール不良の活動性感染症；（ｂ）症候性うっ血性心不全、不安定狭心症または心不整脈；および（ｃ）潜在的毒性を悪化させる、安全性評価を混乱させる、管理のために排除療法を必要とする、または試験要件への準拠を制限すると思われる、他の任意の病状を含むがこれらに限定されない、臨床的に重要でコントロール不良の主な心臓、呼吸器官、腎臓、肝臓、胃腸、血液または神経系／精神系の疾患または障害。経口薬を飲み込み、留めておくことができない。（ａ）心臓ペースメーカー、埋め込まれた除細動器、脳の動脈瘤クリップ、人工内耳、目の異物または榴散弾などの体内の金属体の存在、ならびに（ｂ）ガドリニウムおよびヨウ素を含むがこれらに限定されない、造影剤に対する即時型過敏反応もしくは遅延性過敏反応または他の禁忌症の病歴を含むがこれらに限定されない、増強されたＭＲＩおよびＣＴに対する公知の禁忌症。ベリパリブの治験に関わる本試験または別の試験への事前登録、但し治験薬の単回用量の投与受け入れは除外。
【００４９】
（登録者数）
６６人の患者が２００８年５月から２０１２年４月まで投与を受けた。６２人の患者は試験の処置を完了した。５６人の患者が少なくとも８０％のベリパリブの投与計画を完了し、５８人の患者はＷＢＲＴの全過程を完全に完了し、４人の患者はまだ継続している。
【００５０】
ベースライン特性を表１に示す。
【００５１】
【表１】
2015521188.tif 000003
【００５２】
患者は、１日１回（ＱＤ）２．５Ｇｙの分割量、合計１５分割量にて送達されるＷＢＲＴまたはＱＤ３．０Ｇｙの分割量、合計１０分割量にて送達されるＷＢＲＴを受けた。
【００５３】
ＷＢＲＴの全過程を通して、ベリパリブの用量増加を１０ｍｇから始め、１日２回（ＢＩＤ）２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇおよび３００ｍｇまで増加した（表２）；最後のＷＢＲＴ分割量があり、その後にベリパリブの追加の１日があった。
【００５４】
【表２】
2015521188.tif 000004
【００５５】
ＲＥＣＩＳＴによって、ＰＫ、安全性および毒性反応を評価した。
【００５６】
（ＰＫ）
ベリパリブのＰＫを決定するために、ＷＢＲＴ予定（１５日および１０日）の１日目の次の時点：０分、３０分、１時間、２時間、６時間および２４時間に、徹底的なＰＫのサンプリングを行った。両方のＷＢＲＴの予定の６日目の次の時点：０分、３０分、１時間、２時間および６時間にＰＫをまた行った。１５日の予定については、１５日目の０分、３０分、１時間、２時間および６時間の時点にサンプリングを行った。１０日の予定については、０時間のサンプルのみ回収した。ＷＢＲＴの両予定については、ベリパリブの最終投与から２４−７２時間後に処置後サンプルを回収した。
【００５７】
ベリパリブは、平均Ｔｍａｘ値が１から２時間と急激に吸収された。
【００５８】
ベリパリブの用量の増加に伴うベリパリブへの曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）の増加は、１０ｍｇから１５０ｍｇのＢＩＤ用量範囲にわたって、おおよそ用量に比例しており、２１．６±１４．２Ｌ／ｈ（ｍｅａｎ±ＳＤ、ｎ＝４５；図２）の経口クリアランスを示した。
【００５９】
１日目、６日目および１５日目のベリパリブＣｍａｘおよびＡＵＣ値の比較は、ＢＩＤ投薬の次のベリパリブの蓄積が最小限であることを示す（図３）。
【００６０】
６日目（空腹）および１５日目（食後）のベリパリブへの曝露は同等であったので、ベリパリブの経口バイオアベイラビリティに対する食物の有意な効果は示されなかった。
【００６１】
（安全性）
ＡＥｓをＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ３．０によって評価した。
【００６２】
ベリパリブにできる限りまたは恐らくは関連した、最も一般的（≧１０％）な治療時発現性のＡＥｓを表３に示す。
【００６３】
【表３】
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【００６４】
１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇおよび３００ｍｇの服用レベルでは、用量規制毒性（ＤＬＴｓ）が観測されなかった。
【００６５】
１５０ｍｇのベリパリブＢＩＤでは、１人の患者が、グレード３の低カリウム血症のＤＬＴを経験し、第２の患者が、グレード３の低ナトリウム結晶のＤＬＴを経験した。８人（１２％）の患者は、治験薬の中止に至るＡＥｓを有した。２人（３％）の患者は、もしかするとまたはおそらくベリパリブに関連する、治験薬の中止に至るＡＥｓを有した。
【００６６】
（有効性）
生存の追跡評価は、最終来院後に始まり、３カ月間隔で２年まで行い、腫瘍評価および精神状態の簡易検査を追跡調査来院のたびに行う。ベースライン時、最終来院時およびＷＢＲＴ後、３カ月ごとの間隔で、全ての患者に対して、頭蓋のガドリニウム増強ＭＲＩを用いた脳の放射線撮影評価を行った。疾患の応答／進行は、ＲＥＣＩＳＴを用いて治験責任医師の評価により行った。
【００６７】
投与した６６人の患者のうち、５４人がベースライン時に測定可能な疾患を有していた。ＮＳＣＬＣを有する患者において、最も多い脳腫瘍の反応データ（図４）、乳がんの反応データ（図５）および他の腫瘍の種類の反応データ（図６）を示す。
【００６８】
ＮＳＣＬＣ患者において推定される生存期間中央値（図７）および乳がん患者において推定される生存期間中央値（図９）に加えて、ＮＳＣＬＣ（図８）および乳がん（図１０）を有する患者のうち、非応答者に対する応答者における生存期間中央値をまた評価した。
【００６９】
２０１３年３月までに、合計８１人の患者が登録された。最終のベースライン特性を表４に示す。
【００７０】
【表４】
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【００７１】
ＮＳＣＬＣ患者（図１１）および乳がん患者（図１２）において、観測された総合的生存性を予測生存に対して表示する。脳転移の患者における個々の生存予測に関する計算図表を用いて予測生存を評価した（Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１２を参照のこと。）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2015521188.tif 000011
【図６】
2015521188.tif 000012
【図７】
2015521188.tif 000013
【図８】
2015521188.tif 000014
【図９】
2015521188.tif 000015
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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