(57)【要約】本発明は、（ｉ）一次止血を誘導するための少なくとも１つのポリマー、（ｉｉ）少なくとも１つの非タンパク新生、低分子、水溶性の二次止血活性化因子、および（ｉｉｉ）少なくとも１つの非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤を含有する生分解性フリースに関する。本発明は、（ｉ）流動ファイバー原料であり、そして、該当する場合、添加剤は容器に配置され、（ｉｉ）容器は回転させられ、（ｉｉｉ）流動ファイバー原料は、遠心力によって容器から分けられる生分解性フリースの製造方法にも関し、それによりファイバーまたはフィラメントが形成され、そして（ｉｖ）生分解性フリースはファイバーまたはフィラメントから製造される。本発明は、局所止血剤として上記生分解性フリースの使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）一次止血を誘導するための少なくとも１つのポリマー、
（ｉｉ）少なくとも１つの非タンパク新生、低分子、水溶性の二次止血活性化因子、および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤、を含有する、生分解性フリース。
【請求項２】
少なくとも１つの抗感染症薬を含むことを特徴とする、請求項１に記載の生分解性フリース。
【請求項３】
ファイバー（１）を含む生分解性フリースであって、生分解性フリースのファイバー（１）が、（ｉ）前記一次止血を誘導するための少なくとも１つのポリマー、（ｉｉ）前記非タンパク新生、低分子、水溶性の二次止血活性化因子、（ｉｉｉ）前記非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤および／または該当する場合、少なくとも１つの抗感染症薬を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の生分解性フリース。
【請求項４】
乾燥しており、乾燥したフリースのファイバー（１）の間の平均メッシュ幅が少なくとも５０μｍ、好ましくは５０μｍ〜５００μｍ、より好ましくは１００μｍ〜２００μｍであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生分解性フリース。
【請求項５】
一次止血を誘導するポリマーが、コラーゲン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、カルボキシメチルデキストラン、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の生分解性フリース。
【請求項６】
二次止血活性化因子が、少なくとも１つのカルシウム塩、好ましくは２５℃の温度で２ｇ／Ｌ超の水溶性を有する少なくとも１つのカルシウム塩であって、これにより、前記少なくとも１つのカルシウム塩が、特に好ましくは、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム、およびそれらの混合物からなる群からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の生分解性フリース。
【請求項７】
非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤がリジン類似体であり、好ましくは、両性アミノカルボン酸からなる群から選択され、より好ましくは、６−アミノヘキサン酸、４−アミノメチル安息香酸、およびｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボン酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の生分解性フリース。
【請求項８】
線維素溶解阻害剤の一部が、生分解性フリースの重量に対して、０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１５重量％、さらにより好ましくは１〜１０重量％であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の生分解性フリース。
【請求項９】
難水溶性で、２５℃の温度で１０ｇ未満、好ましくは５ｇ未満の水溶性を有する緩衝物質を含み、それにより、前記緩衝物質は、特に好ましくは炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、塩基性炭酸マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の生分解性フリース。
【請求項１０】
好ましくはｐＨ７．４未満のｐＨで転移点を有するｐＨ指示薬を含み、それにより、前記ｐＨ指示薬は、特に好ましくは、ブロモクレゾールパープルおよびブロモチモールブルーからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の生分解性フリース。
【請求項１１】
少なくとも１つの抗感染症薬、好ましくは少なくとも１つの抗生物質が前記生分解性フリースの表面上に配置され、それにより、少なくとも１つの抗感染症薬が好ましくは水溶性となることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の生分解性フリース。
【請求項１２】
ファイバー（１）を含み、前記生分解性フリースのファイバー（１）が０．５μｍ〜５００μｍ、好ましくは２μｍ〜３００μｍ、およびより好ましくは５μｍ〜２００μｍの範囲の平均ファイバー直径を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の生分解性フリース。
【請求項１３】
前記非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤の量が、前記生分解性フリースの表面でのｐＨを安定化するバッファー効果を有する同じものが適切に選択され、それにより、前記線維素溶解阻害剤は、好ましくはｐＨ６〜８の値に緩衝することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の生分解性フリース。
【請求項１４】
（ｉ）流動ファイバー原料であり、そして、該当する場合、添加剤が容器に配置され、
（ｉｉ）前記容器が回転させられ、
（ｉｉｉ）前記流動ファイバー原料が遠心力によって容器から分けられ、それにより、ファイバー（１）またはフィラメント（１）が形成され、および
（ｉｖ）生分解性フリースが前記ファイバー（１）またはフィラメント（１）から製造されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の生分解性フリースの製造方法。
【請求項１５】
請求項１４で製造されたファイバー（１）およびフィラメント（１）が、前記回転する容器から排出するうえで、二次元材料として捕捉され、それにより、２以上のファイバー（１）の間の結合している部分が二次元材料の多数の領域において発生することを特徴とする、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記生分解性フリース、特に前記二次元材料が、少なくとも１つの処置段階の後に少なくとも１つの流体媒質に浸されおよび／または被覆され、それにより、特に生分解性ポリマー材料および／またはワックス様材料が液体媒体として用いられることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
局所止血剤としての請求項１〜１３のいずれか１つに係る生分解性フリースの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性フリース、当該生分解性フリースの製造方法、および局所止血剤としての当該生分解性フリースの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
外科的処置は、直接圧縮、縫合、クリップまたは焼灼などの一般的な止血方法の確固足り得ない軟組織における局所的出血としばしば関係する。外科的処置の間に効果的な止血は、必要な輸血の数を明確に減少し得、治療介入した部位の可視化を改善し、外科手術時間を減少させる。さらに、効果的な止血は、外科的処置の間およびその後の患者の死亡率および罹患率も減少させる。このため、コラーゲン、セルロールおよび／またはゼラチンから構成されるスポンジ、膜、ガーゼ材料および粉末は、局所的なパッシブ止血剤としての使用のために発展している。
【０００３】
とりわけ、上記粉末は、静電的な効果の結果として、しばしば、外科手術を行っている医者の手袋や器具に付着し、取扱いを困難とするので、不利である。スポンジ、膜、またはガーゼ材料の止血効果は、これらの材料の中で生成するタンパク質またはセルロースの表面での血小板凝集に基づく。これは、血栓形成および欠陥の効果的な閉鎖を可能とする。コラーゲン止血剤に関して、全人口の２％〜４％はウシコラーゲンにアレルギーを有することを考慮する必要がある［非特許文献１］。セルロースベース製品は、再生酸化セルロースを含有する。これらの製品はコラーゲンおよびゼラチンベース製品よりあまりよく吸収されないことを示すいくつかの証拠が当該文献中に示されている。いくつかのケーススタディーは、再置換外科手術で、酸化セルロースの残渣を確認することが可能であったことを示している［非特許文献２］。その特性により、ゼラチンは、不規則に形成された創傷形状の場合にも用いられうる。止血する部分にこの種の止血剤を固定するとき、材料は、限定空間におけるタンポナーデ効果を生み出す創傷および腫れ物に適合する。膨張したゼラチンは、出血を減らし、血栓が接触活性化により形成されることについて安定なマトリクスを形成する。実質的に、ウシおよびブタ由来の利用可能なゼラチンベース製品が存在する。
【０００４】
外科的処置の間に取り扱うことに関する欠点は、手術器具上への血まみれの製品の高い粘着性である［非特許文献３］。スポンジは、フリーズドライによりおよび特別な発泡プロセスによっても一般的に製造される。これは、線維芽細胞は、癒傷の目的でスポンジおよび膨張した粉末に移動させることだけが困難であるまたは全く移動できないので、不利である。一般に、コラーゲン、ゼラチン、および特にセルロースに基づく専らパッシブ止血剤など過剰な量の使用は、合併症と関わりがあるとみられている。製品の残渣は、使用する部位での異物反応、慢性炎症および／または感染の原因になり得、次々に、肉芽腫の形成を促進し、最適な回復を妨げる。肉芽腫は、もっぱらパッシブ止血剤を用いた実に様々な部位で観測されている［非特許文献４］。
【０００５】
凝固プロセスは、一次止血および二次止血に細分されている。一次止血の重要な段階は血小板凝固であり、初期止血をもたらす。二次止血は、複雑なカスケードプロセスであり、その最後にフィブリン（線維素）がトロンビンプロテアーゼによりフィブリノゲンから放出され、架橋を通して安定なフィブリンネットワークを形成する。二次止血は、とりわけ、カルシウムイオン、すなわち第ＩＶ因子によって誘導され得る。
【０００６】
トロンビンを含有するコラーゲンスポンジに基づくいくつかの活性止血剤は、血液に接触するうえで、フィブリノゲンからフィブリンの形成を活性化することにより提案されている。上記活性止血剤は生物活性を示し、出血部位で血栓を誘導するために、複雑なカスケードプロセスの後期に直接介在する。これは、出血を迅速に止めるだろう。患者の血液中へのフィブリノゲン（線維素原）の存在は、トロンビンによる効果的な止血に必要であり、それゆえ、無フィブリノゲン血症患者において失敗する。しかしながら、とりわけ、ヒトトロンビンの使用に関して、トロンビンは、ＨＩＶおよびＨＣＶのようなウイルスのいかなる伝染が安全に排除され得るように、適切に処置する必要があることを批判的に考慮されなければならない。さらに、ウシおよびヒトトロンビンは、抗体を誘導する可能性を（最大９４％の場合において）有するとみられている［非特許文献５］。多くの患者は、抗体の発生後の臨床的な異常を全く示さないが、異常は、実際、血液凝固試験において見られ、例外的なケース（アナフィラキシー、凝固障害）において致命的な結果さえ見られている［非特許文献６、非特許文献７、および非特許文献８］。加えて、人体へのウシトロンビンの使用は、深刻な免疫防御反応と関連することが観測されている。
【０００７】
人体において、プラスミンプロテアーゼは、二次止血の拮抗薬として作用する。プラスミンは、フィブリンネットワークを小さなフラグメントに分裂させる。線維素溶解と称されるこのプロセスは、二次止血を妨げる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａ．Ｋ．Ｌｙｎｎ、Ｉ．Ｖ．Ｙａｎｎａｓ、Ｗ．Ｂｏｎｆｉｅｌｄ、Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ｂ  ＡｐｐＬＢｉｏｍａｔｅｒ．２００４年、第７１巻（第２号）、ｐ．３４３−３５４
【非特許文献２】Ｙ．Ｔｏｍｉｚａｗａ、ＣｌｉｎｉｃａＬｂｅｎｅｆｉｔｓ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａＬｈｅｍｏｓｔａｔｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ、Ｊ．Ａｒｔｉｆ．Ｏｒｇａｎｓ．２００５年、第８巻（第３号）、ｐ．１３７−１４２
【非特許文献３】Ｓ．Ｓｒｉｎａｔｈ、ＴｏｐｉｃａＬｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｅｒｙ：Ａ  ｓｕｒｇｅｏｎ’ｓ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ、Ａｏｒｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００８年、第８８巻（第３号）、ｐ．２−１１
【非特許文献４】Ｈ．Ｅ．Ａｃｈｎｅｃｋ、Ｂ．Ｓｉｌｅｓｈｉ、Ｒ．Ｍ．Ｊａｍｉｏｌｋｏｗｓｋｉ、Ｄ．Ａ．Ａｌｂａｌａ、Ｍ．Ｌ．Ｓｈａｐｉｒｏ、Ｊ．Ｈ．Ｌａｗｓｏｎ、Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａＬｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ：Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ．２０１０年、第２５１巻（第２号）．ｐ．２１７−２２８
【非特許文献５】Ｈ．Ｓｅｙｅｄｅｊａｄ、Ｍ．Ｉｍａｎｉ、Ｔ．Ｊａｍｉｅｓｏｎ、Ａ．Ｍ．Ｓｅｉｆａｌｉａｎ、ＴｏｐｉｃａＬｈａｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  ＪｏｕｒｎａＬｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ、２００８年、第９５巻、ｐ．１１９７−１２２５
【非特許文献６】Ｙ．Ｗａｉ、Ｖ．Ｔｓｕｉ、Ｚ．Ｐｅｎｇ、Ｒ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、Ｄ．Ｏｒｅｏｐｏｕｌｏｓ、Ｓ．Ｍ．Ｔａｒｌｏ、Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ  ｆｒｏｍ  ｔｏｐｉｃａＬｂｏｖｉｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ａｍｏｎｇ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２００３年、第３３巻、ｐ．１７３０−１７３４
【非特許文献７】Ｍ．Ｐｏｐｅ、Ｋ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ、Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｆｅｍｏｒａＬｐｓｅｕｄｏａｎｅｕｒｙｓｍ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ、２０００年、第３２巻、ｐ．１９０−１９１
【非特許文献８】Ｋ．Ｔａｄｏｋｏｒｏ、Ｔ．Ｏｈｔｏｓｈｉ、Ｓ．Ｔａｋａｆｕｉｊｉ、Ｋ．Ｎａｋａｊｉｍａ、Ｓ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．、ＴｏｐｉｃａＬｔｈｒｏｍｂｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＩｇＥ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ：ＲＡＳＴ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｋｉｎ−ｔｅｓｔ  ｓｔｕｄｉｅｓ、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９１年、第８８巻、ｐ．６２０−６２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このように知られている止血性フリースは、止血がある場合には、迅速かつ十分効果的に得られず、不利である。特に、二次止血の効果は体の本来備わっているプラスミンプロテアーゼによって減少され、止血性フリースの止血効果がこのように限定されることは、先行技術に係る止血性フリースの不利なことである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
それゆえ、本発明の目的は、上述の不利を克服するために好ましくは用いられうる向上した生分解性フリースを提供することである。特に、かつ好ましくは、生分解性フリースは、従前の止血性フリースより強い止血効果を有するものが提供される。同時に、生分解性フリースは使用するのが容易であり、製造するのが可能な限り低価格であるべきである。
【００１１】
特に、フリースは、一次止血および二次止血の両方を活性化するために発展し、したがって、製造されるフィブリンネットワークは、さらに安定化される。さらに、生分解性フリースの性質は、結合組織が癒傷の経過中に形成され得るように、ヒト線維芽細胞が生分解性フリースに移行しうるように適切であるはずである。生分解性フリースは、可能な場合、感染性の病原体、特にヒトウイルスのあらゆる感染を回避するためにヒト血液から単離したタンパク質を含有するべきでない。
【００１２】
生分解性フリースのｐＨ値は、癒傷がｐＨの変化により、悪化され得ないように生理的に中性のｐＨ値において安定であるように適切に生分解性フリースを好ましく設計することは別の目的である。
【００１３】
さらに、微生物のコロニー形成に対する生分解性フリースの局所的保護が得られうるように抗感染症薬でフリースを改変することは実行可能である。
【００１４】
上記目的は、請求項１に記載の生分解性フリースを提供することにより解決される。
【００１５】
したがって、本発明は、（ｉ）一次止血を誘導するための少なくとも１つのポリマー、（ｉｉ）少なくとも１つの非タンパク新生、低分子、水溶性の二次止血活性化因子、および（ｉｉｉ）少なくとも１つの非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤を含有する生分解性フリースを提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、生分解性フリースの製造方法を提供し、それにより、（ｉ）流動ファイバー原料であり、そして、該当する場合、添加剤が容器に配置され、（ｉｉ）容器は回転させられ、（ｉｉｉ）流動ファイバー原料は、遠心力によって容器から分けられ、これにより、ファイバー（１）またはフィラメント（１）は形成され、および（ｉｖ）生分解性フリースはファイバー（１）またはフィラメント（１）から製造される。
【００１７】
さらに、本発明は、局所止血剤としての上記生分解性フリースの使用を提供する。
【００１８】
現在、生分解性材料は、インビボ条件下で分解し、吸収される材料（特に、ポリマー）および成分を意味すると理解されるだろう。上記材料は、本願明細書において、自然代謝経路を介して除去される。これは、分解生成物の単純な濾過プロセスを含み、またはその代謝後に進行し得る。
【００１９】
生分解性フリースは、（ｉ）一次止血を誘導するためのポリマーを含有する。
【００２０】
一次止血を誘導するためのポリマーは、好ましくはコラーゲン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、カルボキシメチルデキストラン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。これらのポリマーは、容易に入手でき、特に、止血性フリースおよび／または止血性フリース用ファイバーのビルドアップに適切である。生分解性フリースは、少なくとも１つの非タンパク新生、低分子、水溶性の二次止血活性化因子を含有する。
【００２１】
止血の活性化因子は、α−アミノ酸、ペプチドおよびオリゴペプチド、好ましくはペプチドを全く含まない場合、非タンパク新生である。
【００２２】
活性化因子のモル質量が１，０００ｇ／ｍｏｌ未満である場合、その活性化因子は低分子である。好ましくは、止血の活性化因子は、８００ｇ／ｍｏｌ未満、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ未満、特に好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有する。
【００２３】
好ましくは、２５℃の温度で水への二次止血の活性化因子の溶解性は、少なくとも１００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも５００ｍｇ／Ｌ、さらにより好ましくは少なくとも１，０００ｍｇ／Ｌ、特に好ましくは少なくとも２，０００ｍｇ／Ｌである場合、その二次止血の活性化因子は水溶性である。
【００２４】
上記二次止血の活性化因子は、好ましくは止血剤として作用し、すなわち、医療手段により患者の出血を防止するのに適切である。好ましくは、二次止血の活性化因子は、出血をより迅速に止血するように体の固有の止血を支援する。
【００２５】
好ましい実施形態によれば、二次止血の活性化因子は少なくとも１つのカルシウム塩である。上記少なくとも１つのカルシウム塩は、好ましくは、２５℃の温度で２ｇ／Ｌ超の水溶性である。好ましくは、少なくとも１つのカルシウム塩は、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム、およびそれらの混合物からなる群からなる群から選択される。カルシウム塩は、特に、本発明に係る生分解性フリースのビルドアップにおいて容易に用いられうる。さらに、それら患者内の細菌により簡単に変換され得る。
【００２６】
二次止血の活性化因子のフラクションは、好ましくは、生分解性フリースの重量に対して、０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１５重量％、さらにより好ましくは１〜１０重量％である。
【００２７】
生分解性フリースは、少なくとも１つの非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤を含有する。
【００２８】
もし、線維素溶解阻害剤がα−アミノ酸、ペプチドおよびオリゴペプチド、好ましくはペプチドを全く含まない場合、その線維素溶解阻害剤は、非タンパク新生である。
【００２９】
もし線維素溶解阻害剤のモル質量が１，０００ｇ／ｍｏｌ未満である場合、その線維素溶解阻害剤は低分子である。好ましくは、線維素溶解阻害剤は、８００ｇ／ｍｏｌ未満、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ未満、特に好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有する。
【００３０】
好ましくは、２５℃の温度での水への線維素溶解阻害剤の溶解性が、好ましくは少なくとも１００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも５００ｍｇ／Ｌ、さらにより好ましくは少なくとも１，０００ｍｇ／Ｌ、特に好ましくは少なくとも２，０００ｍｇ／Ｌである場合、その線維素溶解阻害剤は水溶性である。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤はリジン類似体である。好ましくは、非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤は両性アミノカルボン酸である。好ましくは、非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤は、α−アミノカルボン酸である。好ましい実施形態によれば、α−アミノカルボン酸のアミノ基およびカルボキシル基は、少なくとも５つの炭素原子によって分離され、より好ましくは正確に５つの炭素原子によって分離される。好ましくは、少なくとも１つの非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤は、６−アミノヘキサン酸、４−アミノメチル安息香酸、ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。当該物質は、止血性のフリースを製造するため、および／または止血性フリース用のファイバーを製造するのに特に適切であると証明されている。さらに、上記物質は、医学的見解から患者に好ましくないものではなく、それゆえ、医療装置に用いられる。
【００３２】
本発明は、非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤の量が、生分解性フリースの表面でのｐＨ安定化緩衝効果を有するように選択されることを適当に提供し得、それにより、線維素溶解阻害剤は、好ましくはｐＨ値６〜８の範囲に緩衝する。
【００３３】
緩衝効果を有する線維素溶解阻害剤は、したがって、生分解性フリースに緩衝液として追加物質を導入する必要がないので、特に有利である。
【００３４】
好ましくは、線維素溶解阻害剤の割合は、生分解性フリースの重量に対して、０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１５重量％、さらにより好ましくは１〜１０重量％である。示されているように、線維素溶解阻害剤の割合を有するので、線維素溶解は十分な程度阻害され、そのｐＨ値は止血に好ましい範囲で維持される。
【００３５】
好ましい実施形態によれば、生分解性フリースのファイバーは、割合、（ｉ）一次止血を誘導するためのポリマー、（ｉｉ）非タンパク新生、低分子、水溶性の二次止血活性化因子、および／または（ｉｉｉ）非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤を含む。本願明細書において、（ｉ）一次止血を誘導するためのポリマー、（ｉｉ）非タンパク新生、低分子、水溶性の二次止血活性化因子、および／または（ｉｉｉ）非タンパク新生、低分子、水溶性の線維素溶解阻害剤は、生分解性フリースのファイバーに均一に分散されるのが好ましい。
【００３６】
二次止血活性化因子および線維素溶解阻害剤の存在下でファイバーを製造するのが特に好ましい。これは、生分解性フリースをビルドアップする間、費用を節約し、およびシンプルなデザインの均一な止血性フリースが得られる。
【００３７】
さらに、本発明は、少なくとも１つの抗感染症薬を含むように止血性フリースを提供し得る。
【００３８】
好ましくは、上記の少なくとも１つの抗感染症薬は抗生物質である。
【００３９】
好ましくは、上記の少なくとも１つの抗感染症薬は、生分解性フリースのファイバーに存在する。本願明細書において、上記の少なくとも１つの抗感染症薬は、生分解性フリース表面上に適当に配置され得る。
【００４０】
好ましくは、上記の少なくとも１つの抗感染症薬は、水溶性である。好ましくは、２５℃の温度での少なくとも１つの抗感染症薬の水溶性が好ましくは  少なくとも１００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも５００ｍｇ／Ｌ、さらにより好ましくは少なくとも１，０００ｍｇ／Ｌ、特に好ましくは少なくとも２，０００ｍｇ／Ｌである場合、水溶性である。
【００４１】
好ましくは、少なくとも１つの抗感染症薬の薬学的有効量は、生分解性フリースに存在する。
【００４２】
生分解性フリースの製造中、少なくとも１つの抗感染症薬は生分解性フリースに組み込まれることは特に有利である。例えば、少なくとも１つの抗感染症薬は、本願明細書において生分解性フリースを製造するためファイバー材料に取り込まれ得る。上記のフリースは追加の抗炎症性効果を所持し、患者の感染を阻害する。
【００４３】
本発明は、難水溶性である緩衝物質を含むために生分解性フリースを提供するのに適当であり得る。上記の緩衝物質は、例えば、生分解性フリースのファイバーに存在し得、適用できる場合、フリースのファイバーに均一に分散され得る。
【００４４】
好ましくは、緩衝物質は、２５℃の温度でのその水溶性が１０ｇ未満、より好ましくは５ｇ未満である場合、難水溶性である。２５℃の温度での緩衝物質の水溶性は、好ましくは１ｍｇ／Ｌ〜１ｇ／Ｌ、より好ましくは５ｍｇ／Ｌ〜５００ｍｇ／Ｌの範囲である。
【００４５】
好ましい実施形態によれば、緩衝物質は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、塩基性炭酸マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４６】
追加の緩衝物質は、創傷に挿入される生分解性フリースのすぐ近くで患者の血液において止血するために好適なｐＨ値を調節するのに役立つ。
【００４７】
本発明の別の改良点は、ｐＨ指示薬を含む生分解性フリースを提供し得る。本願明細書において、生分解性フリースのファイバーは、特にｐＨ指示薬を含みうる。
【００４８】
上記のｐＨ指示薬は、好ましくはｐＨ７．４未満のｐＨで転移点を有する。好ましくは、ｐＨ指示薬は、ブロモクレゾールパープルまたはブロモチモールブルーである。
【００４９】
上記ｐＨ指示薬は、創傷部位に存在する状態または、迅速な止血を達成するためにさらなる治療測定が必要か否かを可視的にチェックするために使用され得る。
【００５０】
本発明の特に好ましい改良点について、乾燥フリースのファイバー間の平均メッシュ幅は、少なくとも５０μｍである。乾燥フリースのファイバー間の平均メッシュ幅は、好ましくは５０μｍ〜５００μｍ、より好ましくは１００μｍ〜２００μｍの範囲である。
【００５１】
上記に規定された範囲にあるメッシュ幅は、線維芽細胞を生分解性フリース内で成長させることを可能とする。これは、本発明に係る生分解性フリースの使用においてより迅速な癒傷をもたらす。
【００５２】
本発明は、０．５μｍ〜５００μｍ、好ましくは２μｍ〜３００μｍ、およびより好ましくは５μｍ〜２００μｍの範囲の平均ファイバー直径を含むように、生分解性フリースのファイバーを提供するのに適当であり得る。
【００５３】
上記で規定された直径のファイバーは、個々のファイバーがちぎれるのを防止し、試薬の十分な濃度を施すために生分解性フリースに十分な表面積を与えるのに十分強い。
【００５４】
本発明に係る生分解性フリースは、例えば、局所止血剤として用いられうる。
【００５５】
本発明は、生分解性フリースの水溶性成分として、二次止血活性化因子および線維素溶解阻害剤を混合することは止血効果を改善するという驚く知見にある程度基づく。
【００５６】
上記のように、人体は、フィブリンネットワークを小さなフラグメントへ開裂する二次止血の拮抗薬としてのプラスミンプロテアーゼを有する。
【００５７】
それゆえ、線維素溶解のプロセスは二次止血を妨げる。プラスミンの形成は、プラスミノーゲン活性化因子によって誘導される。
【００５８】
プラスミンは、アミノ酸の類似体であるリジンによって阻害され得る（Ｋ．Ａｋｔｏｒｉｅｓ、Ｕ．Ｆｏｒｓｔｅｒｍａｎｎ、Ｗ．Ｆｏｒｔｈ、Ａｌｌｇｅｍｅｉｎｅ  ｕｎｄ  ｓｐｅｚｉｅｌｌｅ  Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ  ｕｎｄ  Ｔｏｘｉｋｏｌｏｇｉｅ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｕｒｂａｎ＆Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、第９版、２００６年、ｐ．５４７）。とりわけ、α−アミノカルボン酸はこの目的のために知られており、それにより、そのアミノ基およびカルボキシル基は、５つの炭素原子によって分離されなければならない。抗線維素溶解剤（アプロチニン）を含有する市販の止血性の調剤は、かなりの欠点と関連する。ウシアプロチニンはアナフィラキシー反応を引き起こし得る［Ｒ．Ｎ．Ｋａｄｄｏｕｍ、Ｅ．Ｊ．Ｃｈｉｄｉａｃ、Ｍ．Ｍ．Ｚｅｓｔｏｓ、Ｓ．Ｄ．Ｒａｊａｎ、Ａ．Ｂａｒａｋａ、Ａｎ  ａｎａｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ａｎ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ  ｔｅｓｔ  ｄｏｓｅ  ｉｎ  ａ  ｃｈｉｌｄ  ｗｉｔｈ  ａ  ｓｅｖｅｒｅ  ｍｉｌｋ  ａｌｌｅｒｇｙ、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ．Ｖａｓｃ．Ａｎｅｓｔｈ．、２００７年、第２１巻、ｐ．２４３−２４４］。ウシアプロチニンを用いて治療された患者の０．９％〜２．６％は、反復暴露において過敏症反応を示した［Ｗ．Ｄｉｅｔｒｉｃｈ、Ａ．Ｅｂｅｌｌ、Ｒ．Ｂｕｓｌｅｙ、Ａ．Ｂｏｕｌｅｓｔｅｉｘ、Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ  ａｎｄ  ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ：ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  １２４０３ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ  ｔｏ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．、２００７年、第８４巻、ｐ．１１４４−１１５０］。
【００５９】
本発明の範囲において、線維素溶解阻害剤（リジン類似体など）は、生分解性フリースの止血効果を改善するために止血性フリースの水溶性（したがって血液溶性）成分として用いられうることが意外にもわかっている。
【００６０】
本発明は、一部分において、驚く効果、すなわち、リジン類似体が低分子線維素溶解阻害剤として、十分な量で生分解性フリースに組み込まれ、生分解性フリースの表面および生分解性フリースのすぐ近くのｐＨ値を生理的にほぼ中性のｐＨ範囲に緩衝するということにも基づく。
【００６１】
本発明の先行技術は、スポンジ、織物またはフリースの形態で局所止血剤材料を包含せず、一次止血および二次止血を誘導し、このようにして製造されるフィブリンネットワークの線維素溶解を同時に阻害する。
【００６２】
本発明は、一次止血および二次止血の両方を活性化する生分解性フリースを提供し、その生分解性フリースにおいて、このように製造されたフィブリンネットワークはさらに線維素溶解の阻害を通して安定化する。
【００６３】
さらに、本発明の先行技術は、中性範囲の緩衝液を添加して、標的とされた態様において止血性材料のすぐ近くにあるｐＨ値を調節し、したがって、十分にこの測定を通して止血を促進する局所止血剤材料を有しないことも包含する。
【００６４】
創傷滲出液のｐＨ値は、癒傷プロセスに影響を与える。最適な癒傷のため、中性のｐＨ値は有利である（Ｊ．Ｄｉｓｓｅｍｏｎｄ、Ｄｉｅ  Ｂｅｄｅｕｔｕｎｇ  ｄｅｓ  ｐＨ−Ｗｅｒｔｅｓ  ｆｕｒ  ｄｉｅ  Ｗｕｎｄｈｅｉｌｕｎｇ、ＨＡＲＴＭＡＮＮ  ｗｕｎｄＦｏｒｕｍ  ２００６年１月、ｐ．１５−１９）。それゆえ、本発明に係る所望の範囲内にｐＨ値を調整することも、本発明に係るフリースの使用において有利である。この目的のために、溶液緩衝物質は、生分解性フリースに用いられる。任意の方法（緩衝物質としても）で用いられる線維素溶解阻害剤を使用することは、特に有利であり、特別な添加剤の効果を得る。この目的のため、線維素溶解阻害剤が、生分解性フリースの表面のすぐ近くにｐＨ安定化緩衝効果を有するように、生分解性フリースの表面に十分な量の線維素溶解阻害剤を簡単に用いることが必要である。
【００６５】
本発明に係る生分解性フリースは、好ましくは、本願明細書に記載されるような生分解性フリースの製造方法により製造され得る。
【００６６】
上記の方法において、（ｉ）流動ファイバー原料であり、そして、該当する場合、添加剤は容器に配置され、（ｉｉ）容器は回転させられ、（ｉｉｉ）流動ファイバー原料は、遠心力によって容器から分けられ、これにより、ファイバー（１）またはフィラメント（１）が形成され、および（ｉｖ）生分解性フリースがファイバー（１）またはフィラメント（１）から製造される。好ましくは、流動化ファイバー材料、および該当する場合添加剤が配置され、容器は回転ローターである。
【００６７】
この製造方法は、実施するのが特に容易かつ安価である。
【００６８】
本願明細書において、本発明は、回転容器からファイバーおよびフィラメントの出口の上に、二次元材料として捕捉されるように製造されたファイバーおよびフィラメントを提供し得、このようにして、２以上のファイバーの間の接合部位が二次元材料の多数領域において形成されている。
【００６９】
この手段は、製造方法をシンプルかつ安価に保つことも提供する。
【００７０】
さらに、本発明は、少なくとも１つの処置後の段階において少なくとも１つの流体媒質に浸され、および／または被覆される生分解性フリース、特に二次元材料を提供し得、これにより、特に、生分解性ポリマー材料および／またはワックス様材料は液体媒体として用いられる。
【００７１】
本発明に係る生分解性フリースは、例えば、ＤＥ１０  ２００７  ０１１  ６０６  Ａ１、ＷＯ２０１１／１１６８４８、およびＤＥ１０  ２００７  ０４４  ６４８  Ａ１における回転スピン方法を用いてシンプルかつ安価な方法で製造されうる。
【００７２】
回転ローターによって製造されるファイバーおよび／またはフィラメントは、２以上のファイバーの間の接合部位が二次元材料の多数の領域において生み出される条件において容易に捕捉される。
【００７３】
適当な処置後の段階において、本発明に係る二次元材料の非常に多くの特性は具体的な用途に適合されうる。
【００７４】
二次元材料を架橋することにより、メカニズム、特に、生分解性フリースの化学的特性は、変更され得る。例えば、医学的応用の吸収特性は二次元材料の架橋の程度を通して定義され得る。
【００７５】
本発明に係る二次元材料は、処置後の段階において、液体媒体に浸されおよび／またはコーティングされ得る。この目的のため、特に排他的でないが、他の生分解性ポリマー材料またはワックス様材料が考えられる。
【００７６】
上記の本発明に係る方法は、本発明に係る生分解性フリース用のファイバー（０．５μｍ〜５００μｍの厚さの平均的なファイバー）の二次元材料を容易に製造するために使用することができる。
【００７７】
ファイバーにおける架橋材料を部分的に製造するために、すでに回転している溶液に架橋剤を添加するのが好ましい。しかしながら、すでに回転されているファイバーは、それらを、気体形態または溶液のいずれかで、架橋剤に追加的に接触させることによっても架橋され得る。
【００７８】
本発明において、完了した無作為な方向を有するマットは、さらに架橋され、その後、二次元材料におけるファイバーの架橋の最終的な程度、およびそれらの生分解速度を決定する。
【００７９】
種々の方法は、華僑のために利用でき、それにより酵素による方法、錯化剤の使用または化学的方法が好ましい。
【００８０】
化学的架橋において、その架橋は、１以上の反応物質を用いて、特にホルムアルデヒドおよびジアルデヒドから選択されるアルデヒド、イソシアネート、ジイソシアネート、カルボジイミド、アルキルジハロゲン化物を用いて形成される。さらに、親水性のジオキシランおよびトリオキシラン（例えば、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールトリグリシジルエーテル、およびポリエチレングリコール誘導体など）が用いられうる。ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルの使用は、本願明細書において特に好ましい。架橋とは別に、ポリエチレングリコール誘導体は、不望な接着、例えば、心臓手術の場合における心膜癒着を抑止する有利な性質を示した［Ｗ．Ｆ．Ｋｏｎｅｒｔｚ、Ｍ．Ｋｏｓｔｅｌｋａ、Ｆ．Ｗ．Ｍｏｈｒら、Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｓｐｒａｙａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍａｔｒｉｘ、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．、２００３年、第７６巻、ｐ．１２７０−１２７４］。
【００８１】
特に、医学的応用に関して、架橋の後の二次元材料および／または無作為な方向を有するマットからの任意に過剰な架橋剤を除去することが勧められている。
【００８２】
上記のとおり、すでに回転している溶液に架橋剤を添加すること、およびその後、完成した二次元材料におけるさらなる架橋を、第二段階に基づき、架橋を所望の程度まで形成するのは好ましい。
【００８３】
本発明は、以下の式によって与えられるまたは計算される生分解性フリースの多孔性εを提供し得る。
【数１】
2015505490.tif 000002
【００８４】
ここで、ρフリースは非圧縮生分解性フリースの密度であり、ρバルクは生分解性フリースのファイバーの密度であり、ｍフリースは生分解性フリースの質量であり、Ｖフリースは生分解性フリースの体積であり、ρａはファイバー形成ポリマーの密度であり、ρｂは二次止血活性化因子の密度であり、ρｃは線維素溶解阻害剤の密度であり、ｍａは生分解性フリース中のファイバー形成ポリマーの質量であり、ｍｂは生分解性フリース中の二次止血活性化因子の質量であり、およびｍｃは生分解性フリース中の線維素溶解阻害剤の質量である。
【００８５】
もしさらなる成分が生分解性フリース中に存在し、例えば、追加緩衝物質または抗生物質、および生分解性フリースの多孔性などが決定される場合、さらに、パラメータは上に示した同一パターン（すなわち、追加成分の質量（ｍｄ、ｍｅ、…）および密度（ρｄ、ρｅ…））において考慮されることを必要とする。
【００８６】
本発明において、ファイバー表面Ｏファイバーは以下の式において計算されまたは与えられるのが特に好ましい。
【数２】
2015505490.tif 000003
式中、Ｏファイバーはファイバーの平均直径である。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
本発明の実施形態は、本発明の範囲を限定しないが、以下の４つの概略図に基づき説明される。用語のフリースおよび不織は、実施形態において同義語として用いられる。
【図１】ドライ抗菌物質を含む、本発明に係るゼラチンフリースを示す図である。
【図２】水中のウェット抗菌物質を含む、本発明に係るゼラチンフリースを示す図である。
【図３】抗菌コーティングを伴う、本発明に係るゼラチンフリースを示す図である。
【図４】抗菌物質および抗菌コーティングを伴う、本発明に係るゼラチンフリースを示す図である。
【実施例】
【００８８】
実施形態１：
図１および図２は、ドライ抗菌物質を伴う本発明に係るゼラチンフリース（図１）とウェット抗菌物質を伴う本発明に係るゼラチンフリース（図２）の第１実施形態を示す。ゼラチンフリースは、無作為な方向を有するマットとして示され、かつ互いに架橋されるファイバー１またはフィラメント１を含む。図２に係るウェットな状態において、ウェットファイバー１は、液体の作用に起因して、乾燥状態にあるより強く曲がっていることがわかる。
【００８９】
図１（ドライ）および図２（ウェット；蒸留水中６時間後）における抗菌物質を伴うゼラチンフリースは、以下の通り回転スピン方法によって製造された：まずはじめに、２４％のゼラチン溶液を調製した。ＧＥＬＩＴＡ  ＡＧ製のタイプＡのゼラチンＰＩＧＳＫＩＮを用いることが考えられ、本実施形態において実際に用いた。ゼラチンを水中で撹拌した。ＮａＯＨ（製品番号：３３０６５７６（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））を用いてｐＨを７．４に調整した。１重量％の塩化カルシウム（製品番号：１０２３８２（Ｍｅｒｃｋ、ドイツ））、１重量％の炭酸カルシウム（製品番号：Ｃ４８３０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））、１重量％のグリセロール（製品番号：０１８７３（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））、および０．５重量％の６−アミノヘキサン酸（製品番号：８００１４５（Ｍｅｒｃｋ、ドイツ））の総量をゼラチン溶液に添加した。
【００９０】
その後、ゼラチン溶液をおよそ１時間連続して静置し、膨張させた。そして、ゼラチン溶液を超音波浴中、６０℃で処理し、およそ１時間、８０℃〜８５℃の温度で維持した。合計６重量％の硫酸ゲンタマイシン（製品番号：３４５８１４（Ｍｅｒｃｋ、ドイツ））を上記のように製造された熱ゼラチン溶液中、撹拌しながら溶解させた。
【００９１】
８０℃〜８５℃に維持されているゼラチン溶液を、ＤＥ１０  ２００５  ０４８  ９３９  Ａ１に係る回転スピン用装置の容器内へ、シリンジポンプによりファイバー原料として誘導した。第二のシリンジポンプを同時に用いて、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル  （製品番号：４７５６９６（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））を上記容器に導いた。
【００９２】
容器の温度はおよそ１２０℃であり、当該容器を４，５００ｒｐｍの速度で回転させる。容器内部に、直径０．３ｍｍの穴であるように設計された凹部がある。遠心力により、ファイバー原料に当該凹部を通して圧力をかけ、吸引装置を用いて引張り、ファイバー原料を紡いでファイバー１にする。当該吸引装置を容器の下に配置した。
【００９３】
得られたファイバーの直径を、Ｚｅｉｓｓ  Ｓｔｅｍｉ  ２０００−Ｃ顕微鏡を用いて測定した。１０回のシングル測定の平均をこの目的のために決定した。
【００９４】
１０ｘ１０ｃｍ２のフリースのサンプルを用いて単位面積当たりの重量を測定した。その重量は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  （モデルＡｃｃｕｌａｂ  ＶＩＣ−１２３）によって製造されたマイクロ分析スケールを用いて測定した。
【００９５】
得られたフリースサンプルの厚さを、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ製の厚さ測定装置（モデル「Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｇａｕｇｅ  ＲＡＩＮＢＯＷ」）を用いて測定した。本願明細書において、厚さの測定は、フリースに作用するいかなる圧力も含まず、フリースの意図しない圧縮やフリースの体積のその後の減少を避ける。
【００９６】
サンプルの多孔性εを以下の式において計算した：
【数３】
2015505490.tif 000004
ここで、ρフリースは非圧縮生分解性フリースの密度であり、ρバルクは生分解性フリースのファイバー１の密度であり、ｍフリースは生分解性フリースの質量であり、Ｖフリースは生分解性フリースの体積であり、ρａはファイバー形成ポリマーの密度であり、ρｂは二次止血活性化因子の密度であり、ρｃは線維素溶解阻害剤の密度であり、ｍａは生分解性フリース中のファイバー形成ポリマーの質量であり、ｍｂは生分解性フリース中の二次止血活性化因子の質量であり、およびｍｃは生分解性フリース中の線維素溶解阻害剤の質量である。もしさらなる成分が生分解性フリース中に存在する、例えば、追加緩衝物質または抗生物質、および生分解性フリースの多孔性などは決定される場合、さらに、パラメータは上に示した同一パターン（すなわち、追加成分の質量（ｍｄ、ｍｅ、…）および密度（ρｄ、ρｅ、…））において考慮されることを必要とする。平均細孔半径を、Ｓ．Ｊ．Ｅｉｃｈｈｏｒｎ、Ｗ．Ｗ．Ｓａｍｐｓｏｎ、ＳｔａｔｉｓｔｉｃａＬｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｐｏｒｅｓ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｏｒｏｕｓ  ｎａｎｏｆｉｂｒｏｕｓ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ、Ｊ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ、２００５年、第２巻、ｐ．３０９−３１８に基づいて計算した。３１５頁の式６．１をこの目的のために用いた。
【００９７】
ファイバー表面Ｏファイバーを以下の式において計算した：
【数４】
2015505490.tif 000005
ここで、Ｏファイバーは、ファイバー１の平均直径である。接触角を、ゴニオメータＧ４０（Ｋｒｕｓｓ製）を用いて測定した。この目的のために、水１滴をフリース表面に配置し、１０秒後に濡れ角を測定した。
【００９８】
平均ファイバー直径Ｏファイバー：１４±５μｍ
単位面積当たりの重量：２００ｇ／ｍ２
サンプルの厚さ：２ｍｍ
多孔性：０．９１９
平均細孔半径：０．１０９４ｍｍ
総ファイバー表面：４６２．０７２ｍｍ２
接触角：＜３０°
【００９９】
実施形態２：
図３に係る抗菌コーティングを伴うゼラチンフリースを以下の通りの回転スピン方法を用いて製造した：
まず、２４％のゼラチン溶液を調製した。ＧＥＬＩＴＡ  ＡＧ製のタイプＡのゼラチンＰＩＧＳＫＩＮを用いた。ゼラチンを水中で撹拌した。ＮａＯＨ  （製品番号：３３０６５７６（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））を用いて、ｐＨを７．４に調整した。１重量％の塩化カルシウム（製品番号：１０２３８２（Ｍｅｒｃｋ、ドイツ））、１重量％の炭酸カルシウム（製品番号：Ｃ４８３０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））、１重量％のグリセロール（製品番号：０１８７３（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））、０．５重量％のｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボン酸（製品番号：８５７６５３（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））および１０ｍｇのブロモクレゾールパープル（製品番号：１１４３７５（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））の総量をゼラチン溶液に添加した。
【０１００】
その後、ゼラチン溶液をおよそ１時間連続して静置し、膨張させた。その後、ゼラチン溶液を超音波浴中、６０℃で処理し、次いで、およそ１時間８０℃〜８５℃の温度に維持した。
【０１０１】
８０℃〜８５℃に維持されているゼラチン溶液を、ＤＥ１０  ２００５  ０４８  ９３９  Ａ１に係る回転スピン用装置の容器内へ、シリンジポンプによりファイバー原料として誘導した。第二のシリンジポンプを同時に用いて、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル  （製品番号：４７５６９６（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））を上記容器に導いた。
【０１０２】
容器の温度はおよそ１２０℃であり、当該容器は４，５００ｒｐｍの速度で回転する。容器の中に、直径０．３ｍｍの穴であるように設計された凹部がある。遠心力により、ファイバー原料を当該凹部を通して圧力をかけ、吸引装置を用いて引張り、ファイバー原料を紡いでファイバー１にする。当該吸引装置を容器の下に配置した。
【０１０３】
このようにして得られたフリースをパルミチン酸ゲンタマイシン溶液（Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ、ドイツ）（１００ｍｌのメタノールに５ｇ溶解させたもの）を吹き付け真空乾燥した。
【０１０４】
実施形態３：
図４に係る抗菌物質および防腐剤コーティングを伴うゼラチンフリースを、以下のとおりの回転スピン方法により製造した：
まず、２４％のゼラチン溶液を調製した。間もなく、ＧＥＬＩＴＡ  ＡＧ製のタイプＡのゼラチンＰＩＧＳＫＩＮを用い、これにより他のタイプのゼラチンは適当に用いられうる。ゼラチンを水中で撹拌した。ＮａＯＨ（製品番号：３３０６５７６（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））を用いて、ｐＨを７．４に調整した。１重量％の塩化カルシウム（製品番号：１０２３８２（Ｍｅｒｃｋ、ドイツ））、５重量％の炭酸カルシウム（製品番号：Ｃ４８３０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））、１重量％のグリセロール（製品番号：０１８７３（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））および０．５重量％の６−アミノヘキサン酸（製品番号：８００１４５（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））および１０ｍｇのブロモクレゾールパープル（製品番号：１１４４１３（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））の総量をゼラチン溶液に添加した。
【０１０５】
その後、溶液をおよそ１時間連続して静置して膨張させた。そして、ゼラチン溶液を超音波浴中６０℃で溶解させ、次いで、およそ１時間８０℃〜８５℃の温度で維持した。そして、総量６重量％の硫酸ゲンタマイシン（製品番号：３４５８１４（Ｍｅｒｃｋ、ドイツ））を、上記のように製造された熱ゼラチン溶液中、撹拌しながら溶解させた。
【０１０６】
８０℃〜８５℃に維持されているゼラチン溶液を、ＤＥ１０  ２００５  ０４８  ９３９  Ａ１に係る回転スピン用装置の容器内へ、シリンジポンプを用いてファイバー原料として、誘導した。
【０１０７】
容器の温度はおよそ１２０℃であり、当該容器を４，５００ｒｐｍの速度で回転させる。容器内部に、直径０．３ｍｍの穴であるように設計された凹部がある。遠心力により、ファイバー原料を当該凹部を通して圧力をかけ、吸引装置を用いて引張り、ファイバー原料を紡いでファイバー１にする。その吸引装置を容器の下に配置した。
【０１０８】
このようにして得られたフリースを、デシケータ中、３６％のホルムアルデヒド溶液（製品番号：Ｆ８７７５（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ））の存在下、室温で１２時間保存し、ついで、７２時間排出して過剰のホルムアルデヒドを完全に除去した。
【０１０９】
その後、生分解性フリースにポリヘキサニド溶液（Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｄａｙａｎｇｃｈｅｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、中国）（１００ｍＬのエタノール／水混合物  （８０／２０（体積／体積））に５ｇのポリヘキサニド）を吹き付け、真空乾燥した。
【０１１０】
本発明に係る教示のさらに有利な改良および発展を参照して、参照は、本願明細書の一般的な部分、および、添付する特許請求の範囲の請求項にもなされるだろう。最後に、実施形態は、無作為に選択され、いかなる方法、態様または形態において、本発明は上記実施形態に限定されることはなく、本発明に係る教示を説明するだけである。
【０１１１】
上述の明細書ならびに請求項、図面、および実施例に開示される本発明の特徴部は、本発明の種々の実施形態を単独および任意の組み合わせの両方での実施することにとって必須であり得る。
【符号の説明】
【０１１２】
１    ファイバー／フィラメント
【図１】
2015505490.tif 000006
【図２】
2015505490.tif 000007
【図３】
2015505490.tif 000008
【図４】
2015505490.tif 000009
【国際調査報告】
2015505490.tif 000010
2015505490.tif 000011
2015505490.tif 000012
2015505490.tif 000013