(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、即ち、場合によって置換されているオキサゾリン−２−イル部分により置換されている単環式又は二環式ジアミン置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、炎症性、自己免疫性及び腫瘍学的障害；ウイルス性疾患；並びに臓器及び細胞の移植拒絶反応を含む、種々のヒトの病気の治療及び／又は予防において有益である。
2015531388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、
【化１】
2015531388.tif 000026
式中、
Ｑは、式（Ｑａ）又は（Ｑｂ）の基を表し、
【化２】
2015531388.tif 000027
式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｘは、Ｃ−Ｒ６又はＮを表し；
Ｙは、共有結合又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−から選択されるリンカー基を表し、
Ｚは、水素を表し；又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ａは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＡは、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１又は複数の置換基により場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ若しくは−ＳＯ２ＮＲｂＲｃを表し；又はＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；且つ
Ｒ３は、水素を表し；又はＲ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；或いは
Ｒ２とＲ３は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；且つ
Ｒ５は、水素を表し；又はＲ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；或いは
Ｒ４とＲ５は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素；又は−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１又は複数の置換基により場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒａは、水素を表し；又はＲａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒｂ及びＲｃは独立して、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；或いは、
ＲｂとＲｃは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合により置換されていてよい、
化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化３】
2015531388.tif 000028
［式中、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義した通りである］
によって表される、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が水素又は−ＮＲｂＲｃ［式中、Ｒｂ及びＲｃは請求項１に定義した通りである］を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素若しくはＣ１〜６アルキルを表し；且つ
Ｒ３が水素若しくはＣ１〜６アルキルを表し；又は
Ｒ２とＲ３が、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素若しくはＣ１〜６アルキルを表し；且つ
Ｒ５が水素若しくはＣ１〜６アルキルを表し；又は
Ｒ４とＲ５は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＡ）
【化４】
2015531388.tif 000029
［式中、
Ｙ、Ｚ及びＡは請求項１に定義した通りであり；
Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表す］
によって表される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
式（ＩＩＢ）
【化５】
2015531388.tif 000030
［式中、
Ｙ、Ｚ及びＡは請求項１に定義した通りであり；
Ｒ１４及びＲ１５は独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表す］
によって表される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
式（ＩＩＣ）
【化６】
2015531388.tif 000031
［式中、Ｙ、Ｚ及びＡは請求項１に定義した通りである］
によって表される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）［式中、Ｒ７は請求項１に定義した通りである］を表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがアリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基がいずれも、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される１又は２の置換基により場合によって置換されていてよい、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが水素を表し；又はＡが、−ＯＲａ［式中、Ｒａは請求項１に定義された通りである］により場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
本明細書中の実施例のいずれか１つに特に開示されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
治療における使用ための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害；ウイルス性疾患；又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を医薬として許容できる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１６】
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害；ウイルス性疾患；又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１７】
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害、ウイルス性疾患、又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び／又は予防のための方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾリン誘導体の類、及び治療におけるそれらの使用に関する。これらの化合物は、医薬品として、とりわけ、有害な炎症性、自己免疫性及び腫瘍学的障害の治療において、ウイルス性疾患の治療において並びに臓器及び細胞の移植拒絶反応の管理において、有益である。
【０００２】
更に、本発明に従う化合物は、新たな生物学的試験の開発において、また新たな薬理学的薬剤の研究において使用するための、薬理学的基準として有益とすることができる。したがって、本発明の化合物は、薬理学的活性化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用とすることができる。
【背景技術】
【０００３】
ＷＯ２０１０／１０３１３０は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験を含む数々のアッセイにおいて活性であって、免疫性及び自己免疫性障害並びに臓器及び細胞の移植拒絶反応の治療に有効であると述べられている、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体のファミリーを記載している。ＷＯ２０１１／１４７７５３は、同じファミリーの化合物が有意な抗ウイルス活性を有することを開示している。さらにまた、ＷＯ２０１２／０３５４２３は、同じファミリーの化合物が有意な抗がん活性を有することを開示している。
【０００４】
ＷＯ２０１３／０２４２９１として２０１３年２月２１に公開された同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５１９９２は、医薬品として、とりわけ、有害な炎症性、自己免疫性及び腫瘍学的障害の治療において、ウイルス性疾患の治療において並びに臓器及び細胞の移植拒絶反応の管理において有益であると述べられている、単環式又は二環式ジアミン置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体のファミリーを記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、今日までに入手できる先行技術はいずれも、本発明によって提供されるオキサゾリン誘導体の正確な構造クラスを開示も示唆もしていない。
【０００６】
本発明による化合物は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験に供した場合に、阻害薬として活性である。ＭＬＲ試験は、免疫抑制又は免疫調節を予測する。したがって、ＭＬＲ試験に供する場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般に５μＭ以下、通常２μＭ以下、典型的には１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（当業者ならば、ＩＣ５０の数値が低いほど活性の高い化合物を意味することをわかるであろう）。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を提供し：
【化１】
2015531388.tif 000003
式中、
Ｑは、式（Ｑａ）又は（Ｑｂ）の基を表し：
【化２】
2015531388.tif 000004
式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｘは、Ｃ−Ｒ６又はＮを表し；
Ｙは、共有結合又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−から選択されるリンカー基を表し、
Ｚは、水素を表し；又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ａは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＡは、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１又は複数の置換基により場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ若しくは−ＳＯ２ＮＲｂＲｃを表し；又はＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；且つ
Ｒ３は、水素を表し；又はＲ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；或いは
Ｒ２とＲ３は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；且つ
Ｒ５は、水素を表し；又はＲ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；或いは
Ｒ４とＲ５は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素；又は−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１又は複数の置換基により場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒａは、水素を表し；又はＲａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒｂ及びＲｃは、独立に、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又は
Ｒｂ及びＲｃは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０００８】
上記の式（Ｉ）の化合物中の任意の基が場合によって置換されていると記述されている場合、この基は、非置換であっても、又は１種若しくは複数の置換基によって置換されていてもよい。典型的には、このような基は、非置換であるか、又は１種若しくは２種の置換基によって置換されているであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
医薬において使用するため、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬として許容できる塩であろう。しかし、他の塩が、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩の調製において有用である可能性がある。本発明の化合物の適切な医薬として許容できる塩は、酸付加塩を含み、これらは、例えば、本発明の化合物の溶液を、医薬として許容できる酸例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの溶液と混合するステップによって形成することができる。更に、本発明の化合物が、酸性部分、例えばカルボキシを有する場合、それらの適切な医薬として許容できる塩は、アルカリ金属塩例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び、適切な有機リガンドにより形成される塩例えば第四級アンモニウム塩を含むことができる。
【００１０】
本発明は、その範囲内に、上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの炭化水素溶媒；クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの塩素化溶媒；メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール性溶媒；ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒；又は酢酸エチルなどのエステル溶媒により形成できる。別法として、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水により形成でき、その場合それらは水和物であろう。
【００１１】
本発明の化合物上に存在できる適切なアルキル基は、直鎖及び分枝Ｃ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキル基を含む。典型的な例には、メチル及びエチル基、並びに直鎖若しくは分枝プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、及び３−メチルブチルが含まれる。それに応じて、これに由来する表現例えば「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などを解釈すべきである。
【００１２】
特定のＣ３〜７シクロアルキル基には、そのベンゾ縮合類似体を含むことができ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００１３】
適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【００１４】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル及びナフチルメチルが含まれる。
【００１５】
そのベンゾ縮合類似体を含み得る、適切なヘテロシクロアルキル基としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００１６】
適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。
【００１７】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を含むことを意図している。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物が、１つ又は複数の不斉中心を有する場合、そのため、それらは鏡像異性体として存在できる。本発明の化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは更に、ジアステレオマーとして存在できる。本発明は、全てのこのような鏡像異性体及びジアステレオマー、並びに、ラセミ体を含む、任意の比率におけるそれらの混合物まで広がることを理解されたい。式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式は、特にそれ以外に言及され若しくは示されない限り、全ての個々の立体異性体及び全ての可能なそれらの混合物を表すことを意図している。更に、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在できる。式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式は、特にそれ以外に言及され若しくは示されない限り、全ての個々の互変異性体及び全ての可能なそれらの混合物を表すことを意図している。
【００１９】
式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式中に存在するそれぞれの個々の原子は、実際に、任意のその天然に産出する同位体の形態で存在でき、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい点を理解されたい。したがって、例として、式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式中に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在できる。同様に、例として、式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式中に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在できる。
【００２０】
特定の実施形態において、Ｑは、前記で定義した通りの式（Ｑａ）の基を表す。別の実施形態において、Ｑは、前記で定義した通りの式（Ｑｂ）の基を表す。
【００２１】
一実施形態において、ＸはＣ−Ｒ６を表す。別の実施形態において、ＸはＮを表す。
【００２２】
本発明による化合物の特定のサブクラスに相当するのは、
（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）
【化３】
2015531388.tif 000005
［式中、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記で定義した通りである］
の化合物である。
【００２３】
本発明による化合物の好適なサブクラスに相当するのは、前記で定義した通りの式（ＩＡ）の化合物である。
【００２４】
Ｑが、前記で定義した通りの式（Ｑａ）の基を表す場合、これは、式（Ｑａ−１）又は（Ｑａ−２）
【化４】
2015531388.tif 000006
［式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｙ、Ｚ及びＡは前記で定義した通りである］
の基であることができる。
【００２５】
第１の実施形態において、Ｑは、前記で定義した通りの式（Ｑａ−１）の基を表す。
【００２６】
第２の実施形態において、Ｑは、前記で定義した通りの式（Ｑａ−２）の基を表す。
【００２７】
特定の実施形態において、Ｖは−ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｖは−ＣＨ２−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｖは−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す。Ｖが−ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す場合、整数Ｖを含む二環式部分は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環系である。
【００２８】
別の実施形態において、Ｖは−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、整数Ｖを含む二環式部分は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］オクタン環系である。
【００２９】
さらなる実施形態において、Ｖは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、整数Ｖを含む二環式部分は、６，８−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン環系である。
【００３０】
典型的には、Ｙは、共有結合又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−から選択されるリンカー基を表す。
【００３１】
適切には、Ｙは共有結合又は−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−から選択されるリンカー基を表す。
【００３２】
Ｙの適切な意味としては、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−が挙げられる。
【００３３】
Ｙの特定の意味としては、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−が挙げられる。
【００３４】
Ｙの選択された意味としては、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−が挙げられる。
【００３５】
第１の実施形態において、Ｙは共有結合を表す。第２の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−を表す。第３の実施形態において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）−を表す。第４の実施形態において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。第５の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す。第６の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−を表す。第７の実施形態において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−を表す。
【００３６】
一態様において、Ｚは水素を表す。代替的態様において、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００３７】
適切には、Ｚは、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００３８】
第１の実施形態において、Ｚは水素を表す。第２の実施形態において、ＺはＣ１〜６アルキルを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。第３の実施形態において、ＺはＣ３〜７シクロアルキルを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。第４の実施形態において、ＺはＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。第５の実施形態において、Ｚはアリールを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。第６の実施形態において、Ｚはアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。第７の実施形態において、ＺはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。第８の実施形態において、ＺはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。第９の実施形態において、Ｚはヘテロアリールを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。第１０の実施形態において、Ｚはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００３９】
Ｚの選択された意味としては、水素；及びメチル、シクロプロピル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、シクロペンチルエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、キノキサリニル、チエニルメチル、ピリジニルメチル、フリルエチル、インドリルエチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルエチル又はピリジニルエチル（これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）が挙げられる。
【００４０】
Ｚの適切な意味としては、フェニル、インドリニル、チエニル及びインドリルが挙げられ、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００４１】
特定の実施形態において、Ｚは水素以外である。
【００４２】
一実施形態において、Ｚは非置換である。別の実施形態において、Ｚは、１又は複数の置換基によって、典型的には１又は２の置換基によって置換されている。その実施形態の一態様において、Ｚは一置換されている。その実施形態の別の態様において、Ｚは二置換されている。
【００４３】
Ｚ上の場合による置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、アリール、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜３）アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシアリール、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシアリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）−アルキル］アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−スルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１又は複数の置換基が挙げられる。
【００４４】
Ｚ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される１又は複数の置換基が挙げられる。
【００４５】
Ｚ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、メチルピペラジニル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、メトキシフェニル、フェノキシ、クロロ−フェノキシ、メトキシフェノキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチル−アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニル−アミノ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが挙げられる。
【００４６】
Ｚ上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、アセチル及びエトキシカルボニルが挙げられる。
【００４７】
Ｚの多種多様の意味としては、水素、メチル、フェノキシメチル、クロロフェノキシ−メチル、メトキシフェノキシメチル、ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、フェニルシクロプロピル、メトキシフェニルシクロプロピル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、シクロペンチルエチル、フェニル、フルオロ−フェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、（フルオロ）（ヨード）フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、イソプロピルフェニル、メチルピペラジニルフェニル、ピペリジニルメチルフェニル、モルホリニルメチル−フェニル、メトキシフェニル、（クロロ）（メトキシ）フェニル、（メトキシ）（メチル）フェニル、ジメトキシ−フェニル、エトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチレンジオキシ−フェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ベンジル、メチル−ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、メチルアミノベンジル、ジメチルアミノベンジル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノベンジル、フェニルエチル、フルオロフェニルエチル、メチル−フェニルエチル、ヒドロキシフェニルエチル、メトキシフェニルエチル、（クロロ）（メトキシ）フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、メチルピロリジニル、メチルインドリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、メチルピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルエチル、モルホリニルエチル、チエニル、インドリル、メチルインドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、インダゾリル、メチルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリジニル、ヒドロキシメチル−ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、キノキサリニル、チエニルメチル、ピリジニル−メチル、フリルエチル、インドリルエチル、メチルイミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルエチル及びピリジニルエチルが挙げられる。
【００４８】
Ｚの特定の意味としては、（フルオロ）（ヨード）フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、（メトキシ）（メチル）フェニル、ジフルオロメトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシカルボニルフェニル、メチルインドリニル、チエニル及びメチルインドリルが挙げられる。
【００４９】
Ｚの１つの選択された意味は、メトキシフェニル、とりわけ４−メトキシフェニルである。
【００５０】
Ｚの別の選択された意味は、（メトキシ）（メチル）フェニル、とりわけ４−メトキシ−２−メチルフェニルである。
【００５１】
適切には、Ａは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＡは、−ＯＲａにより場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００５２】
極めて適切には、Ａは、水素を表し；又はＡは、−ＯＲａにより場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００５３】
Ａの例示的な意味としては、水素、メチル、ヒドロキシメチル及びトリフルオロメチルが挙げられる。
【００５４】
Ａの選択された意味としては、水素、メチル及びヒドロキシメチルが挙げられる。
【００５５】
特定の実施形態において、Ａは水素を表す。別の実施形態において、Ａはトリフルオロメチルを表す。さらなる一実施形態において、Ａは、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１又は複数の置換基により場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様において、Ａは非置換のＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。その実施形態の第２の態様において、Ａは、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ又は−ＮＲｂＲｃによって一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第３の態様において、Ａは、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される２個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。第２の態様の特定の特徴において、Ａは、−ＯＲａ、例えばヒドロキシメチルにより一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００５６】
一般に、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ若しくは−ＳＯ２ＮＲｂＲｃを表し；又はＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００５７】
適切には、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ若しくは−ＳＯ２ＮＲｂＲｃを表し；又はＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００５８】
典型的には、Ｒ１は、水素、−ＮＲｂＲｃ若しくは−ＮＲｃＣＯＲｄを表し；又はＲ１は、Ｃ１〜６アルキルを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００５９】
Ｒ１の適切な意味としては、水素及び−ＮＲｂＲｃが挙げられる。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ１は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲｂＲｃを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＮＲｃＣＯＲｄを表す。追加の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているメチルを表す。
【００６１】
Ｒ１上の典型的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１又は複数の置換基が挙げられる。
【００６２】
Ｒ１上の典型的な置換基の特定の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１又は複数の置換基が挙げられる。
【００６３】
Ｒ２の典型的な意味としては、水素、メチル及びエチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ２は水素である。別の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６アルキル、とりわけメチルである。
【００６４】
適切には、Ｒ３は水素を表し；又はＲ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはアリールを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００６５】
Ｒ３上の典型的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；とりわけハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６アルキルチオが挙げられる。
【００６６】
Ｒ３上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニル；とりわけクロロ、メトキシ又はメチルチオが挙げられる。
【００６７】
Ｒ３の典型的な意味としては、水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロヘキシル及びフェニルが挙げられる。Ｒ３の特定の意味としては、水素及びメチルが挙げられる。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ３は水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルである。
【００６９】
或いは、Ｒ２とＲ３は一緒になって、場合によって置換されているスピロ結合を形成していてもよい。したがって、Ｒ２とＲ３は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表してもよく、これらの基のいずれも、非置換であっても、又は１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。これに関連して、Ｒ２とＲ３は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、適切には、場合によって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン又はピペリジン環を表してもよい。
【００７０】
Ｒ４の典型的な意味として、水素、メチル及びエチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ４は水素である。別の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜６アルキル、とりわけメチルである。
【００７１】
適切には、Ｒ５は水素を表し；又はＲ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはアリールを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００７２】
Ｒ５上の典型的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；とりわけハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６アルキルチオが挙げられる。
【００７３】
Ｒ５上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニル；とりわけクロロ、メトキシ又はメチルチオが挙げられる。
【００７４】
Ｒ５の典型的な意味としては、水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロヘキシル及びフェニルが挙げられる。Ｒ５の特定の意味としては、水素及びメチルが挙げられる。
【００７５】
一実施形態において、Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６アルキル、とりわけメチルである。
【００７６】
或いは、Ｒ４とＲ５は一緒になった場合、場合によって置換されているスピロ結合を形成していてもよい。したがって、Ｒ４とＲ５は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表してもよく、これらの基のいずれも、非置換であっても、又は１又は複数の置換基、典型的には１又は２の置換基により場合によって置換されていてよい。これに関連して、Ｒ４とＲ５は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、適切には、場合によって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン又はピペリジン環、典型的には場合によって置換されているシクロペンチル環を表してもよい。
【００７７】
適切には、Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【００７８】
Ｒ６の適切な意味としては、水素及びメチルが挙げられる。
【００７９】
一実施形態において、Ｒ６は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１又は複数の置換基により場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ６は非置換のＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。その実施形態の別の態様において、Ｒ６は、−ＯＲａ又は−ＮＲｂＲｃにより一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態のさらなる態様において、Ｒ６は、−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される２個の置換基により場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００８０】
適切には、Ｒ７は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【００８１】
Ｒ７の適切な意味としては、水素及びメチルが挙げられる。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ７は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１又は複数の置換基により場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ７は、非置換のＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。その実施形態の別の態様において、Ｒ７は、−ＯＲａ又は−ＮＲｂＲｃにより一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態のさらなる態様において、Ｒ７は、−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される２個の置換基により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００８３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上の、若しくはヘテロ環状部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の典型的な例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【００８４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上の、又はヘテロ環状部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。
【００８５】
例示的には、Ｒａは、水素を表し；又はＲａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００８６】
典型的には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００８７】
適切には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００８８】
極めて適切には、Ｒａは水素を表し；又はＲａは、Ｃ１〜６アルキルを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００８９】
Ｒａの特定の意味としては、水素；並びにメチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピル（これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）が挙げられる。
【００９０】
Ｒａの選択された意味としては、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが挙げられ、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００９１】
Ｒａ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソが含まれる。
【００９２】
Ｒａ上の特定の置換基の選択された例には、メトキシ及びオキソが含まれる。
【００９３】
一実施形態において、Ｒａは水素を表す。別の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒａは、理想的には非置換のＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒａは、理想的には置換されているＣ１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表す。他の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒａは、非置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒａは、一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。他の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には非置換のアリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。更なる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。更なる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えば、ジオキソイソインドリルプロピルを表す。
【００９４】
Ｒａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
【００９５】
一般に、Ｒａは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【００９６】
Ｒａの個々の意味としては、水素及びメチルが挙げられる。
【００９７】
特定の態様において、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＲｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００９８】
Ｒｂの選択された意味には、水素；及びＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００９９】
極めて適切には、Ｒｂは水素を表し；又はＲｂは、Ｃ１〜６アルキルを表し、この基は、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１００】
Ｒｂの典型的な意味には、水素及びＣ１〜６アルキルが含まれる。
【０１０１】
例示的に、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１０２】
Ｒｂの代表的な意味には、水素；及びメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ピロリジニル又はモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１０３】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。
【０１０４】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択された例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【０１０５】
Ｒｂ上の特定の場合による置換基はヒドロキシである。
【０１０６】
Ｒｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒｂは、水素を表す。他の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｂは、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけ１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルを表す。
【０１０８】
Ｒｂの特定の意味としては、水素、メチル及び１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０９】
Ｒｃの選択された意味には、水素；及びＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１１０】
特定の態様において、Ｒｃは、水素，Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【０１１１】
Ｒｃの代表的な意味には、水素；及びメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１１２】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１１３】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択された例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【０１１４】
Ｒｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。
【０１１５】
適切には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態において、Ｒｃは、水素である。他の実施形態において、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル若しくはエチル、詳細にはメチルを表す。更なる実施形態において、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【０１１６】
別法として、部分−ＮＲｂＲｃは、適切にアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１１７】
ヘテロ環状部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０１１８】
ヘテロ環状部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択された例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０１１９】
部分−ＮＲｂＲｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチル−アゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。
【０１２０】
適切には、Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１２１】
Ｒｄについての適切な意味の選択された例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１２２】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択された例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【０１２３】
Ｒｄ上の特定の置換基の選択された例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。
【０１２４】
一実施形態において、Ｒｄは水素を表す。他の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒｄは理想的には、非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチル又はエチルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒｄは理想的には、置換されているＣ１〜６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む、置換されているメチル若しくは置換されているエチルを表す。他の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒｄは非置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒｄは一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態の更なる態様において、Ｒｄは二置換されているアリール、例えばジメトキシフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されているヘテロアリール、例えば、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾール若しくはチアゾリルを表す。他の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されているＣ３〜７シクロルアルキル、例えばシクロプロピル若しくはシクロブチルを表す。更なる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロルアルキル、例えばチアゾリジニル若しくはオキソチアゾリジニルを表す。
【０１２５】
Ｒｄについての適切な意味の選択された例には、水素、メチル、エチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。
【０１２６】
一般に、Ｒｄは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１２７】
Ｒｄの極めて適切な意味としては、水素及びエチルが挙げられる。
【０１２８】
Ｒｄの特定の意味はエチルである。
【０１２９】
適切には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１３０】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。
【０１３１】
一実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、理想的には非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、メチル若しくはプロピル、とりわけメチルを表す。他の実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒｅは、非置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒｅは、一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。
【０１３２】
Ｒｅの選択された意味としては、メチル、プロピル及びメチルフェニルが挙げられる。
【０１３３】
本発明による化合物の１つのサブクラスに相当するのは、式（ＩＩＡ）
【化５】
2015531388.tif 000007
［式中、
Ｙ、Ｚ及びＡは前記で定義した通りであり；
Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表す］
の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物である。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ１２は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１２はメチルを表す。
【０１３５】
一実施形態において、Ｒ１３は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１３はＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１３はメチルを表す。
【０１３６】
本発明による化合物の別のサブクラスに相当するのは、式（ＩＩＢ）
【化６】
2015531388.tif 000008
［式中、
Ｙ、Ｚ及びＡは前記で定義した通りであり；
Ｒ１４及びＲ１５は独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表す］
の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物である。
【０１３７】
一実施形態において、Ｒ１４は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１４はＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１４はメチルを表す。その実施形態の別の態様において、Ｒ１４はイソプロピルを表す。
【０１３８】
一実施形態において、Ｒ１５は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１５はＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１５はメチルを表す。
【０１３９】
本発明による化合物の別のサブクラスに相当するのは、式（ＩＩＣ）
【化７】
2015531388.tif 000009
［式中、Ｙ、Ｚ及びＡは前記で定義した通りである］
の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物である。
【０１４０】
本発明に従う独特の新規な化合物には、それらの調製が、添付する実施例において記述されるそれぞれの化合物、並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物が含まれる。
【０１４１】
本発明に従う化合物は、様々なヒトの病気の治療及び／又は予防において有益である。これらには、炎症性、自己免疫性及び腫瘍学的障害；ウイルス性疾患；並びに臓器及び細胞の移植拒絶反応が含まれる。
【０１４２】
炎症性及び自己免疫性障害には、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身性自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的な自己免疫不全としては、アジソン病、溶血性貧血又は悪性貧血、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群を含む）、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性糖尿病、若年型糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性間質性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症及び自然発症不妊症（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）が挙げられる。
【０１４３】
急性又は慢性であり得る腫瘍学的障害としては、哺乳類を含む動物、特にヒトにおける、増殖性障害、とりわけ、がんが挙げられる。癌の特定の範疇には、血液学的悪性疾患（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液学的悪性疾患（固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、多形グリア芽細胞種、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は、骨髄性又はリンパ系である可能性がある。種々の白血病には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ系白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄形成異常性症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄巨核球性白血病、前骨髄性白血病及び赤白血病が含まれる。種々のリンパ腫には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び周縁帯リンパ腫が含まれる。種々の非血液学的悪性疾患には、前立腺、肺臓、乳房、直腸、大腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉の癌が含まれる。
【０１４４】
ウイルス性疾患として、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）を含むウイルスの種々のファミリーによって引き起こされる感染症が挙げられる。レトロウイルス科内の種々の属としては、アルファレトロウイルス属（Ａｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ベータレトロウイルス属（Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ガンマレトロウイルス属（Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、デルタレトロウイルス属（Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、イプシロンレトロウイルス属（Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、レンチウイルス属（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）及びスプマウイルス属（Ｓｐｕｍａｖｉｒｕｓ）が挙げられる。レンチウイルス属のメンバーとしては、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ−１）及びヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ−２）が挙げられる。フラビウイルス科内の種々の属としては、フラビウイルス属（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス属（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）、ヘパシウイルス属（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）及びＧ型肝炎ウイルス属（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｇ  Ｖｉｒｕｓ）が挙げられる。フラビウイルス属のメンバーとしては、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイル脳炎ウイルス及び日本脳炎ウイルスが挙げられる。ペスチウイルス属のメンバーとしては、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス（ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｓｗｉｎｅ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）及びボーダー病ウイルス２（ＢＤＶ−２）が挙げられる。ヘパシウイルス属のメンバーとしては、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。Ｇ型肝炎ウイルス属のメンバーとしては、Ｇ型肝炎ウイルスが挙げられる。ピコルナウイルス科内の種々の属としては、アフトウイルス属（Ａｐｈｔｈｏｖｉｒｕｓ）、アビヘパトウイルス属（Ａｖｉｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、カーディオウイルス属（Ｃａｒｄｉｏｖｉｒｕｓ）、エンテロウイルス属（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、エルボウイルス属（Ｅｒｂｏｖｉｒｕｓ）、ヘパトウイルス属（Ｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、コブウイルス属（Ｋｏｂｕｖｉｒｕｓ）、パレコウイルス属（Ｐａｒｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）、サペロウイルス属（Ｓａｐｅｌｏｖｉｒｕｓ）、セネカウイルス属（Ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ）、テッショウウイルス属（Ｔｅｓｃｈｏｖｉｒｕｓ）及びトゥレモウイルス属（Ｔｒｅｍｏｖｉｒｕｓ）が挙げられる。エンテロウイルス属のメンバーとしては、ポリオウイルス、コクサッキーＡウイルス、コクサッキーＢウイルス及びライノウイルスが挙げられる。
【０１４５】
臓器移植拒絶反応としては、移植片対宿主反応疾患を含む移植又はグラフト臓器又は細胞の拒絶反応（同種移植片及び異種移植片の両方）が挙げられる。本明細書中で使用される用語「臓器」は、哺乳動物、特にヒトの全臓器又は臓器の部分、例えば、腎臓、肺、骨髄、毛髪、角膜、眼（硝子体）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸及び胃を意味する。本明細書中で使用される用語「拒絶反応」は、最終的に移植臓器の細胞死若しくは組織死に至る又は移植臓器若しくはレシピエントの機能的能力及び生存能に悪影響を及ぼす、レシピエントの身体又は移植臓器の全ての反応を意味する。特に、これは急性及び慢性の拒絶反応を意味する。
【０１４６】
細胞移植拒絶反応としては、細胞移植片及び異種移植の拒絶反応が挙げられる。異種移植の主なハードルは、Ｔリンパ球（同種移植片の拒絶反応に関与する）が活性化される前でも、自然免疫系（とりわけ、Ｔ細胞非依存性Ｂリンパ球及びマクロファージ）が活性化されることである。これは、それぞれ超急性拒絶反応及び血管拒絶反応と称する、２つの型の重度及び早期急性拒絶反応を引き起こす。シクロスポリンＡを含む従来の免疫抑制薬は、異種移植において効果がない。本発明による化合物では、この欠点が生じにくい。Ｔ細胞非依存性異種抗体産生並びにマクロファージ活性化を抑制する本発明の化合物の能力は、ハムスター心臓異種間グラフトを受ける無胸腺、Ｔ欠損マウスにおいて異種移植拒絶反応を予防するそれらの能力によって実証できる。
【０１４７】
本発明はまた、上述した本発明に従う化合物又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物も、１種又は複数の医薬として許容できる担体と共に提供する。
【０１４８】
本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入剤若しくは吹入剤による投与に適した形態をとることができる。
【０１４９】
経口投与のため、本医薬組成物は、医薬として許容できる賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）若しくは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などと一緒に従来の手段によって調製した、例えば、錠剤、舌下錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によって被覆できる。経口投与向け液体製剤は、例えば、溶液、シロップ剤若しくは懸濁液の形態をとることができ、又は、使用前に水若しくは他の適切な媒体により構成するための乾式製品として提供できる。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性媒体又は防腐剤などの医薬として許容できる添加剤と一緒に従来の手段によって調製することができる。これらの製剤はまた、適正な緩衝塩、芳香剤、着色剤又は甘味料を含有することもできる。
【０１５０】
経口投与向け製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすように、適切に製剤できる。
【０１５１】
頬側投与のため、本組成物は、従来の方法で製剤した錠剤若しくは舌下錠剤の形態をとることができる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物は、例えばボーラス注射又は注入による、注射による非経口投与のために製剤できる。注射用製剤は、例えばガラスアンプル中の単位剤形で、又は、多数回投与容器、例えばガラスバイアルで提供できる。注射用組成物は、油性若しくは水性媒体中の懸濁液、溶液若しくはエマルションなどの形態をとることができ、また懸濁剤、安定化剤、防腐剤及び／若しくは分散剤などの配合剤を含有できる。別法として、活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば無菌の発熱物質を含まない水により構成するための粉末の形態とすることができる。
【０１５３】
上述の製剤のほかに、式（Ｉ）化合物は、デポ製剤として製剤することもできる。このような長期作用製剤は、皮下注入によって若しくは筋肉内注射によって投与できる。
【０１５４】
経鼻投与若しくは吸入による投与のため、本発明による化合物は、加圧パック向けエアロゾル噴霧組成物の形態で、或いは、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガス混合物の使用による噴霧製剤の形態で好都合に送達できる。
【０１５５】
これらの組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１又は複数の単位剤形を入れることができるパック若しくはディスペンサー装置で提供できる。このパック若しくはディスペンサー装置は、投与用説明書を付属させることができる。
【０１５６】
局所投与のため、本発明で使用される化合物は、１種若しくは複数の医薬として許容できる担体中に懸濁若しくは溶解させた、活性成分を含有する適切な軟膏として好都合に製剤できる。特定の担体には、例えば、鉱油、流動石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。別法として、本発明で使用される化合物は、１種若しくは複数の医薬として許容できる担体中に懸濁若しくは溶解させた、活性成分を含有する適切なローションとして製剤できる。特定の担体には、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルバート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【０１５７】
眼投与のため、本発明で使用される化合物は、殺菌剤若しくは殺カビ剤、例えば硝酸フェニル水銀、ベンジルアルコニウムクロリド又はクロロヘキシジンアセタートなどの防腐剤を含め又は含まず、等張性ｐＨ調節無菌生理食塩水中の超微粉化懸濁液として好都合に製剤できる。別法として、眼投与のため化合物は、ワセリン剤などの軟膏として製剤できる。
【０１５８】
直腸投与のため、本発明で使用される化合物は、坐薬として好都合に製剤できる。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合するステップにより調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター、みつろう及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５９】
特定の状態の予防若しくは治療に要する本発明で使用される化合物の量は、選択される化合物及び治療される患者の状態に応じて変動するであろう。しかし、一般に一日投与量は、経口若しくは頬側投与について約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与について約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与又は、吸入剤若しくは吹入剤による投与について約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲とすることができる。
【０１６０】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化８】
2015531388.tif 000010
［式中、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記で定義した通りである］
の化合物を環化するステップを含む方法によって調製できる。
【０１６１】
環化は、化合物（ＩＩＩ）を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）及びトリフェニルホスフィンで処理することによって行うことができ、この場合、反応は好都合には、周囲温度において適切な溶媒又は溶媒混合物中で実施する。このような溶媒（単数又は複数）は典型的には、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン及び双極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから適宜選択し得る。
【０１６２】
別法として、環化は、化合物（ＩＩＩ）を（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロクロリド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）で処理することによって行うことができ、この場合、反応は好都合には、周囲温度において、適切な溶媒、例えば、双極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。
【０１６３】
別法として、環化は、（ｉ）化合物（ＩＩＩ）をハロゲン化剤と反応させるステップと、（ｉｉ）それによって得られた物質を塩基と反応させるステップとを含む、２ステップ手順によって行うことができる。
【０１６４】
前記手順のステップ（ｉ）に使用するハロゲン化剤は、適切には塩化チオニルであることができ、この場合、方法は好都合には高温で実施する。別法として、ハロゲン化剤は、適切には（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド（ＤＡＳＴ）であることができ、この場合、方法は好都合には約−７８℃の温度で実施する。ステップ（ｉ）は好都合には、適切な溶媒、典型的には塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施し得る。
【０１６５】
前記手順のステップ（ｉｉ）に使用する塩基は、適切にはアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｒｏｘｉｄｅ）であることができ、この場合、方法は好都合には、高温において適切な溶媒、典型的にはＣ１〜４アルカノール、例えば、メタノール中で行う。別法として、塩基は、適切にはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムであることができ、この場合、方法は、好都合には周囲温度において、適切な溶媒、典型的には塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行う。
【０１６６】
別法として、前記式（Ｉ）の化合物は、式Ｑ−Ｈの化合物を（ＩＶ）
【化９】
2015531388.tif 000011
［式中、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記で定義した通りであり、Ｌ１は、適切な脱離基を表す］
の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
【０１６７】
脱離基Ｌ１は、典型的にはハロゲン原子、例えば、クロロである。
【０１６８】
反応は好都合には、周囲温度において適切な溶媒、例えば、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行う。
【０１６９】
代替的手順において、前記式（Ｉ）［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す］の化合物は、それぞれ式Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、Ｌ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ又はＬ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚの化合物を式（ＶＡ）又は（ＶＢ）
【化１０】
2015531388.tif 000012
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りであり、Ｌ２は、適切な脱離基を表す］
の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
【０１７０】
脱離基Ｌ２は、典型的にはハロゲン原子、例えば、クロロである。
【０１７１】
反応は好都合には、周囲温度において適切な溶媒、例えば、エーテル溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中で、典型的には塩基の存在下で行う。反応に使用するのに適切な塩基は、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は無機塩基、例えば、炭酸カリウムであり得る。
【０１７２】
別法として、脱離基Ｌ２は、２−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イルであることができ、この場合に、反応は好都合には、周囲温度において有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で行うことができる。
【０１７３】
変形手順において、前記式（Ｉ）［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−を表す］の化合物は、前記で定義した通りの式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物を式Ｚ−ＣＯ２Ｈの化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
【０１７４】
反応は好都合には、適切な溶媒、例えば、双極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、典型的にはカップリング剤及び塩基の存在下において行う。反応に使用するのに適切なカップリング剤は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）であり得る。反応に使用するのに適切な塩基は、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり得る。
【０１７５】
別の手順において、式（Ｉ）［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す］の化合物は、前記で定義した通りの式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物を式Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ［式中、Ｚは前記で定義した通りである］のイソシアナート誘導体と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
【０１７６】
反応は好都合には、周囲温度において適切な溶媒又は溶媒混合物中で行う。このような溶媒（単数又は複数）は典型的には、エーテル溶媒、例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン、ニトリル含有溶媒、例えば、アセトニトリル及び双極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから適宜選択し得る。反応は場合によっては、塩基、例えば、有機塩基、例えば、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で実施し得る。
【０１７７】
さらなる手順において、前記式（Ｉ）［式中、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−を表す］の化合物は、（ｉ）前記で定義した通りの式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物をメチルトリフルオロメタンスルホナートと反応させるステップと、（ｉｉ）それによって得られた物質を式Ｚ−ＮＨ２［式中、Ｚは前記で定義した通りである］の化合物と反応させるステップとを含む、２ステップ法によって調製できる。
【０１７８】
前記の方法のステップ（ｉ）は好都合には、約０℃の温度において適切な溶媒、典型的には塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行う。ステップ（ｉｉ）は好都合には、高温において適切な溶媒、例えば、ニトリル含有溶媒、例えばアセトニトリル中で行う。
【０１７９】
さらなる手順において、前記式（Ｉ）［式中、Ｙは共有結合を表し、Ｚは、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、場合によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル又は場合によって置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す］の化合物は、前記で定義した通りの式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物を式Ｚ１−Ｌ３［式中、Ｚ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく、Ｌ３は、適切な脱離基を表す］の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
【０１８０】
脱離基Ｌ３は、典型的にはハロゲン原子である。
【０１８１】
反応は好都合には、周囲温度において適切な溶媒、例えば、双極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、典型的には塩基の存在下で行う。反応に使用するのに適切な塩基は、有機塩基、例えば、トリエチルアミン又は無機塩基、例えば、炭酸セシウムであり得る。
【０１８２】
変形手順において、前記式（Ｉ）［式中、Ｙは共有結合を表し、Ｚは、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、場合によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル又は場合によって置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す］の化合物は、（ｉ）前記で定義した通りの式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物を式Ｚ２−ＣＨＯ［式中、Ｚ２−ＣＨ２−は前記で定義した通りの式Ｚ１−の基に相当する］の化合物と反応させるステップと、（ｉｉ）それによって得られた物質を還元剤と反応させるステップとを含む、２ステップ法によって調製できる。
【０１８３】
前記方法のステップ（ｉ）及び（ｉｉ）は好都合には、周囲温度において適切な溶媒、例えば、Ｃ１〜４アルカノール、例えば、メタノール中で行う。ステップ（ｉ）は典型的には、塩基、例えば、有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で実施する。ステップ（ｉｉ）に使用する還元剤は、適切にはアルカリ金属ホウ水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウムであり得る。
【０１８４】
前記式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）
【化１１】
2015531388.tif 000013
［式中、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである］
の化合物と反応させることによって調製できる。
【０１８５】
反応は好都合には、周囲温度において、適切な溶媒、例えば、双極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、典型的にはカップリング剤及び塩基の存在下で行う。反応に使用するのに適切なカップリング剤は、ＨＡＴＵであり得る。別法として、カップリング剤は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）であることができ、この場合、それは好都合には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などの添加剤の存在下で使用する。反応に使用するのに適切な塩基は、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり得る。
【０１８６】
前記式（ＶＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2015531388.tif 000014
［式中、Ｑ、Ｘ及びＲ１は、前記で定義した通りであり、Ａｌｋ１は、Ｃ１〜６アルキル基、例えば、エチルを表す］
の化合物を塩基と反応させることによって調製できる。
【０１８７】
前記反応に使用する塩基は、適切にはアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムであり得る。反応は好都合には、高温において適切な溶媒又は溶媒混合物中で行う。このような溶媒（単数又は複数）は典型的には、エーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及びＣ１〜４アルカノール、例えば、エタノールから適宜選択し得る。
【０１８８】
前記式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物に−Ｙ−Ｚ部分を結合させるための前述の条件と類似した条件下で、式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）
【化１３】
2015531388.tif 000015
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ１及びＡｌｋ１は、前記で定義した通りである］
の化合物に−Ｙ−Ｚ部分を結合させることによって調製できる。
【０１８９】
前記式（ＩＸＡ）及び（ＩＸＢ）の中間体は、式（Ｘ）
【化１４】
2015531388.tif 000016
［式中、Ｘ、Ｒ１及びＡｌｋ１は、前記で定義した通りである］
の化合物を式（ＸＩＡ）又は（ＸＩＢ）
【化１５】
2015531388.tif 000017
［式中、Ｖ及びＡは前記で定義した通りであり、Ｒｐは、水素又はＮ−保護基を表す］
の化合物と反応させ、続いて必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去することによって、調製できる。
【０１９０】
Ｎ−保護基Ｒｐは典型的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【０１９１】
化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩＡ）又は（ＸＩＢ）との反応は好都合には、適切な温度（周囲温度又は高温）において、溶媒、例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、理想的にはカップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＢＯＰ）又は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）及び塩基、例えば、有機塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で実施する。
【０１９２】
Ｎ−保護基ＲｐがＢＯＣである場合、ＢＯＣ基のその後の除去は典型的には、酸、例えば、鉱酸、例えば、塩酸又は有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することによって、実施できる。
【０１９３】
前記式（ＶＡ）及び（ＶＢ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）を環化させるための前述の条件と類似した条件下で、式（ＸＩＩＡ）又は（ＸＩＩＢ）
【化１６】
2015531388.tif 000018
［式中、Ｖ、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｐは、前記で定義した通りである］
の化合物を環化させ、続いて必要に応じて、前述の条件と類似した条件下でＮ−保護基Ｒｐを除去することによって、調製できる。
【０１９４】
前記式（ＸＩＩＡ）及び（ＸＩＩＢ）の中間体は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応に関して前述した条件と類似した条件下で、前記で定義した通りの式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩＡ）又は（ＸＩＩＩＢ）
【化１７】
2015531388.tif 000019
［式中、Ｖ、Ｘ、Ａ、Ｒ１及びＲｐは、前記で定義した通りである］
の化合物と反応させることによって、調製できる。
【０１９５】
前記式（ＸＩＩＩＡ）及び（ＸＩＩＩＢ）の中間体は、化合物（ＶＩＩＩ）を化合物（ＶＩ）に変換するための前述の条件と類似した条件下で、式（ＸＩＶＡ）又は（ＸＩＶＢ）
【化１８】
2015531388.tif 000020
［式中、Ｖ、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒｐ及びＡｌｋ１は、前記で定義した通りである］
の化合物を塩基と反応させることによって、調製できる。
【０１９６】
前記式（ＸＩＶＡ）及び（ＸＩＶＢ）の中間体は、式（Ｘ）の化合物を前記式（ＸＩＡ）又は（ＸＩＢ）の化合物と反応させることによって調製できる。
【０１９７】
前記式（ＩＶ）［式中、Ｌ１はハロゲン原子を表す］の中間体は、
式（ＸＶ）
【化１９】
2015531388.tif 000021
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義した通りである］
の化合物をハロゲン化剤で処理することによって調製できる。
【０１９８】
式（ＩＶ）の化合物中のＬ１がクロロである場合、前記反応に使用するハロゲン化剤は、塩素化試薬とする。適切な塩素化剤は、オキシ塩化リンである。
【０１９９】
反応は好都合には、高温で試薬を接触させることによって行う。
【０２００】
前記式（ＸＶ）の中間体は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応に関して前述した条件と類似した条件下で、前記で定義した通りの式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩ）
【化２０】
2015531388.tif 000022
［式中、Ｘ及びＲ１は、前記で定義した通りである］
の化合物と反応させることによって、調製できる。
【０２０１】
前記式（ＸＶＩ）の中間体は、化合物（ＶＩＩＩ）を化合物（ＶＩ）に変換するための前述した条件と類似した条件下で、前記で定義した通りの式（Ｘ）の化合物を塩基と反応させることによって、調製できる。
【０２０２】
環系に関する置換パターンによっては、前記式（Ｘ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物は、主にヒドロキシイミン互変異性体として存在し得る。
【０２０３】
理解される通り、式（ＶＡ）及び（ＶＢ）の中間体は、Ｙが共有結合を表し且つＺが水素である、本発明による化合物に相当する。同様に、Ｒｐが水素である式（ＸＩＡ）及び（ＸＩＢ）の中間体は、Ｙが共有結合を表し且つＺが水素である式Ｑ−Ｈの中間体に相当する。さらにまた、式（ＩＸＡ）及び（ＩＸＢ）の中間体は、Ｒｐが水素である式（ＸＩＶＡ）及び（ＸＩＶＢ）の中間体に相当する。
【０２０４】
それらが市販されていない場合、式（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＡ）及び（ＸＩＢ）の出発材料は、添付する実施例中に記載するのと同様の方法によって、又は当技術分野からのよく知られている標準的方法によって調製できる。
【０２０５】
上記のいずれの方法から最初に得られる式（Ｉ）の化合物も、適正な場合、その後当技術分野からの知られている技術によって、更なる式（Ｉ）の化合物に入念に仕上げることができる点が理解されるであろう。
【０２０６】
本発明による化合物を調製するために、上述のいずれかの方法から生成物の混合物が得られる場合、所望の生成物は、適正な段階で従来の方法例えば分取ＨＰＬＣ；又はカラムクロマトグラフィーなどによって、例えば、適正な溶媒系と連結して、シリカ及び／若しくはアルミナを利用し、混合物から分離することができる。
【０２０７】
本発明による化合物を調製するための上述の方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、従来の技術によって分離できる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが所望される場合、鏡像異性体を分割する任意の適切な従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体の混合物からこれを生成できる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩が、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体、及び適正なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応によって生成され得る。次いでジアステレオマーが、任意の従来の手段、例えば結晶化によって分離され、所望の鏡像異性体は、例えば、ジアステレオマーが塩である例では、酸による処理によって回収される。他の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離できる。更に、所望される場合、上述の方法の１つにおいて適正なキラル中間体を使用することによって特定の鏡像異性体を得ることができる。別法として、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的な酵素的生体内変換、例えば、エステラーゼを使用したエステル加水分解を行い、次いで、未反応のエステル鏡像体から鏡像異性体として純粋な加水分解酸だけを精製するステップによって得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望される場合、中間体又は最終生成物についてクロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順を使用することもできる。
【０２０８】
いずれかの上述の合成シーケンスの間、関連の任意の分子上の高感度若しくは反応性基を保護することが必要、且つ／又は望ましいであろう。このことは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ｅｄ．  Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９中に記述されるものなどの、従来の保護基によって達成することができる。これらの保護基は、任意の好都合なその後の段階で、当技術分野からの知られている方法を利用して除去できる。
【０２０９】
下記の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。
【０２１０】
本発明による化合物は、以下に記載するＭＬＲ試験において測定する場合、強力な阻害薬である。
【０２１１】
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健常供血者からＦｉｃｏｌｌ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  ＰｏＣ  ＡＳ、Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）密度勾配遠心分離によって得られたバフィーコートから単離した。Ｆｉｃｏｌｌ−血漿界面の細胞を３回洗浄し、「レスポンダー」細胞として使用した。ＲＰＭＩ  １７８８（ＡＴＣＣ、ＮＯＣＣＬ−１５６）細胞を、マイトマイシンＣ（Ｋｙｏｗａ、Ｎｙｃｏｍｅｄ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で処理し、「スティミュレーター」細胞として使用した。レスポンダー細胞（０．１２×１０６）、刺激装置細胞（０．０４５×１０６）及び化合物（種々の濃度）を、１０％のウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｅｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫ）が補充されたＲＰＭＩ１６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｌｏｎｚａ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で６日間にわたって培養した。細胞を、平底９６ウェルマイクロタイター組織培養プレート（ＴＴＰ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で三重反復で培養した。５日後に、細胞を１μＣｉのメチル−３Ｈチミジン（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）でパルス標識し、１８時間後にガラス濾紙上に採取し、カウントした。増殖値を、カウント／分（ｃｐｍ）として表し、ブランクのＭＬＲ試験（化合物を添加しない以外は同一）に対する％阻害率に変換した。ＩＣ５０は、グラフの少なくとも４つの点で求めた。それぞれ、２回の実験で平均から算出した。ＩＣ５０値は、ＭＬＲの５０％阻害率をもたらした、試験化合物の最低濃度（μＭで表す）を表す。
【０２１２】
添付の実施例の化合物は全て、ＭＬＲ試験において１０μＭ又はそれより良好なＩＣ５０値を生じることがわかった。
【実施例】
【０２１３】
略語
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬：（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ｈ：時間
ｂｒ：幅広
ＭＳ：質量分析
Ｍ：質量
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＲＴ：保持時間
【０２１４】
分析方法
特に明記しない限り、生成物は、分析方法２を用いて分析した。
【０２１５】
方法１：分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＵＶ  Ｐｒｅｐ  Ｓｙｓｔｅｍ）
逆相分離を、低ｐＨ法及び高ｐＨ法の両方に関して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、１０μｍシリカ粒子上で行った。
注入容量      １００〜１０００μＬ
ＵＶデータ    ２３０〜４００ｎｍ、解像度１．２ｎｍ
流速          ５０ｍＬ／分
【０２１６】
ｐＨ３法：
溶媒Ａ１    水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ１    アセトニトリル＋５％溶媒Ａ１＋０．１％ギ酸
【０２１７】
ｐＨ１０法：
溶媒Ａ２    水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ２    アセトニトリル＋５％溶媒Ａ２＋０．１％アンモニア溶液
【０２１８】
分析方法２：ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）
カラム          Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、２０×２．１ｍｍ、２．５μＬ
注入容量        １〜５μＬ
ＵＶデータ      ２３０〜４００ｎｍ、ピーク幅０．１ｓ
カラム温度      ４０℃
流速            １．０ｍＬ／分
ＭＳへの分流    約０．０５ｍＬ／分
ＤＡＤ及びＥＬＳＤへの分流    約０．９５ｍＬ／分
【０２１９】
高ｐＨ（ｐＨ約９．５）：
溶媒Ａ２    水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ２    アセトニトリル＋５％溶媒Ａ２＋０．１％アンモニア溶液
【０２２０】
分析方法３：ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）
カラム        Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、２０×２．１ｍｍ、２．５μＬ
カラムＩＤ    Ｅ−ＡＣ−３／１１／ＣＯＬ／０３５
移動相Ａ：  水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：  アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア
注入容量      ５．０μＬ
流速          １．００ｍＬ／分
【０２２１】
中間体１
ジエチル２−アミノチオフェン−３，４−ジカルボキシラート
ピルビン酸エチル（１．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２．４ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中溶液に、イオウ（５６４ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ；乳鉢を用いて微粉砕）を加えた。懸濁液を、６０℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、スラリーをＥｔＯＡｃに溶解させた。有機溶液を、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン、塩化水素（１Ｎ）及び再びブラインで逐次的に抽出した。有機フラクションを硫酸マグネシウムで脱水し、その後、溶媒を真空下で除去した。粗残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、移動相をヘプタンとＥｔＯＡｃの混合物（ヘプタン中２０％から３０％のＥｔＯＡｃの段階的な比の）として精製して、表題化合物（１．８ｇ）を黄色粉体として得た。13C NMRδ(75 MHz, CDCl3) 164.78, 164.30, 162.54, 132.57, 110.81, 104.64, 60.87, 59.83, 13.88, 13.84.  MS (m/z) 244 [M+H]+.
【０２２２】
中間体２
２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
中間体１（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、クロロホルマミジン塩酸塩（１．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホン（１．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃において４５分間加熱した。水を加え、混合物を室温に冷却した。アンモニア水溶液を加えて、溶液をｐＨ９に調整した。沈殿物を濾別し、表題化合物（０．７８ｇ）を白色粉体として得た。13C NMRδ(75 MHz, CDCl3) 169.24, 163.33, 157.02, 153.90, 129.29, 120.85, 112.43, 60.73, 14.15.  MS (m/z) 240 [M+H]+.
【０２２３】
中間体３
２−アミノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（５００ｍＬ）中で撹拌しながら、中間体２（１２．６ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）にＤＢＵ（１２．１ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、ＰｙＢＯＰ（３６．４ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２９．４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、ＬＣＭＳ分析により、出発原料の消失を確認した。フラスコ中に形成された固体を濾過により除去した。濾液を真空で濃縮し、粗残留物を、２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物（９．５ｇ）を淡色固体として単離した。δH (DMSO-d6, 300 MHz) 7.77 (1H, s), 6.49 (2H, br s), 4.26 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.36 (8H, s), 1.41 (9H, s), 1.29 (3H, t, J 7.1 Hz).  MS (m/z) 408 [M+H]+.
【０２２４】
中間体４（一般的方法１）
２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
中間体３（９．５ｇ）を、最小量のメタノールに溶解させ、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）ＲＴ  ０．９９分；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
中間体５（一般的方法２）
２−アミノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
中間体３（４５０ｍｇ、１．１ｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃まで終夜加熱し、完了（ＬＣＭＳモニタリングによって）後に、溶媒を真空で除去した。残留物を水に再溶解させ、次いでＨＣｌ（２Ｍ）の添加によって、溶液をｐＨ６に調整した。得られた沈殿物を濾過し、焼結物上で１２時間乾燥して、表題化合物（３８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）ＲＴ  ０．８９分；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
中間体６（一般的方法３）
４−［２−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体５（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７５ｇ、１．９７ｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９０μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し、Ｅｔ２Ｏから再結晶化した。結晶を濾過し、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、焼結物上で乾燥して、表題化合物（０．５９ｇ）をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）ＲＴ  １．２２分；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体７
４−［２−アミノ−５−（４，４−ジメチル−５Ｈ−オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃においてＤＭＦ（６ｍＬ）中で撹拌しながら、中間体６（０．５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（０．４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。その後、ＬＣＭＳ分析により、完了が近いことが示された。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬の小分け（０．１４ｇ）をさらに加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。その後、ＬＣＭＳ分析により、生成物に完全に変換されていることが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：２）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてＥｔ２Ｏから再結晶化した。得られた結晶を濾取し、焼結物上で乾燥して、表題化合物（０．１７ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）ＲＴ  １．３７分；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体８
５−（４，４−ジメチル−５Ｈ−オキサゾール−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン
中間体７から一般的方法１によって調製して、表題化合物（定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）ＲＴ  ０．８９分；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体９（一般的方法４）
２−アミノ−４−［４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で撹拌しながら、中間体４（４ｇ、０．０１ｍｏｌ）に、４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（１．５ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。一部を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（７５ｍｇ）を白色固体として得た。粗残留物は、さらに精製せずにその後のステップで利用した。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.00 (1H, br s), 7.78 (1H, s), 7.03 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.77 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J 8.4, 2.9 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.29 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 3.54-3.44 (8H, br m), 2.13 (3H, s), 1.31 (3H, t, J 7.1 Hz).  LCMS (pH 10) RT 1.90分; MS (m/z) 471 [M+H]+.
【０２３０】
中間体１０
２−アミノ−４−［４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
中間体９（３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）から一般的方法２によって調製して、表題化合物（２ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
中間体１１
２−アミノ−４−［４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
中間体４及び４−メトキシフェニルイソシアナートから一般的方法４によって調製して、表題化合物を白色固体として得た。13C NMRδ(75 MHz, CD3OD) 171.65, 162.60, 160.54, 159.64, 155.32, 154.73, 133.60, 127.71, 124.13, 121.41 (2C), 113.30 (2C), 106.19, 60.79, 54.73, 47.93 (2C), 43.38 (2C), 13.73.  LCMS (pH 10) RT 1.91分; MS (m/z) 457 [M+H]+.
【０２３２】
中間体１２
２−アミノ−４−［４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
中間体１１から一般的方法２によって調製して、表題化合物（６３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）ＲＴ  ０．４８分；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
中間体１３〜２２（一般的方法５）
中間体１０又は中間体１２（０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、適切なヒドロキシ置換アミン（０．８４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。
【０２３４】
【表１】
2015531388.tif 000023
【０２３５】
中間体２３
２−アミノ−４−［４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミド
中間体１０（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（６８μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１３μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗物質を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１３５ｍｇ）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.00 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.03 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.77 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J 8.6, 2.9 Hz), 6.40 (2H, br s), 4.89 (1H, t, J 5.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.48 (8H, br m), 3.31 (6H, s), 2.12 (2H, s), 1.31 (3H, s).  LCMS (pH 10) RT 1.28分; MS (m/z) 514 [M+H]+.
【０２３６】
（例１）
４−［２−アミノ−５−（４，４−ジメチル−５Ｈ−オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミド
ＤＤＱ（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥したフラスコ中においてＤＣＭ（１０ｍＬ）中で３分間撹拌し、続いて中間体２３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色沈殿物が形成され、溶解を促進するために数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応は完了に達しなかったが、分取ＨＰＬＣ（分析方法１）によって、表題化合物（１１ｍｇ）を白色固体として単離した。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 7.99 (1H, br s), 7.55 (1H, br s), 7.03 (1H, br d, J 8.3 Hz), 6.77 (1H, br s), 6.70 (1H, br d, J 7.1 Hz), 6.44 (2H, br s), 4.10 (2H, br s), 3.72 (3H, br s), 3.52 (4H, br m), 3.46 (4H, br m), 2.12 (3H, br s), 1.31 (6H, br s).  LCMS (pH 10) RT 2.26分; MS (m/z) 496 [M+H]+.
【０２３７】
（例２〜１１）
（一般的方法６）
適切なイソシアナート（１．５当量、０．１２ｍｍｏｌ）を反応管に加えた。中間体８（３００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）中溶液を調製し、この溶液の小分け（１ｍＬ）を反応管に加えた。反応管をパラフィルムで覆い、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって分析し、次いでアクロディスク（ａｃｒｏｄｉｓｋ）を通してＨＰＬＣ提出バイアル（ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ  ｖｉａｌ）中に濾過し、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）で第２のバイアル中に洗い流した。反応混合物を、分析方法１を用いて精製した。生成物フラクションは蒸発させ、次いでＭｅＣＮ／水に入れて提出バイアルに移し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【０２３８】
【表２】
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【０２３９】
一般的方法７
適切なヒドロキシ置換アミド中間体（０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和した。水層をＤＣＭ中に抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗残留物にメタノール（５ｍＬ）及びＮａＯＨ（０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中５〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。
【０２４０】
一般的方法８
−７８℃の適切なヒドロキシ置換アミド中間体（０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液にＤＡＳＴ（２．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。固体Ｋ２ＣＯ３（２．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中５〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。
【０２４１】
（例１２〜２１）
以下の化合物を、示した一般的方法によって調製した。
【０２４２】
【表３】
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【国際調査報告】
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