(57)【要約】本発明は、ニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム及びその方法を開示し、これらは集束超音波エネルギーを標的点に誘導するために使用される。本発明のシステムは、集束超音波装置、ニューロナビゲーションシステム及び固定具を備えている。個人の目的領域の画像、集束超音波装置の焦点、及びニューロナビゲーションシステムによって提供される追跡点に従って、ニューロナビゲーションシステムは校正プロセスを実行し、かつ焦点と目的領域の画像との間の位置関係を確立する。従って、ニューロナビゲーションシステムは焦点を認識して集束超音波を標的点に誘導することが可能である。【選択図】図１
2015521490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
集束超音波エネルギーを標的点に誘導するニューロナビゲーションガイド下集束超音波システムであって、
焦点を生成し、かつ前記エネルギーを前記標的点に送達する集束超音波装置、
電気的に前記集束超音波装置と接続し、かつ校正ユニットを含み、前記校正ユニットは、前記焦点と個人の目的領域の画像との間の位置関係を確立し、座標において校正プロセスを実行し、かつニューロナビゲーションシステムが前記焦点を認識して前記標的点を定義することを可能とすることを特徴とするニューロナビゲーションシステム、及び、
前記個人の前記目的領域を固定する固定具、を含む、
ニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項２】
前記集束超音波装置はさらに、超音波信号を生成する信号発生器、電気的に前記信号発生器と接続し、かつ前記超音波信号を前記集束超音波に増幅させる信号増幅器、及び、電気的に前記信号増幅器と接続し、前記集束超音波を前記標的点に送達し、前記集束超音波の中心周波数は超音波トランスデューサと共振することを特徴とする超音波トランスデューサ、を含むことを特徴とする、請求項１に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項３】
前記集束超音波装置はさらに、電気的に前記超音波トランスデューサと接続し、かつ前記集束超音波の力を測定する電力計を含むことを特徴とする、請求項２に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項４】
前記超音波信号は正弦波信号であることを特徴とする、請求項２に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項５】
前記校正ユニットは第１追跡点及び第２追跡点を提供し、前記第１追跡点は固定基準座標を提供し、かつ前記個人の前記目的領域に対する相対的な位置が不変である位置に配置され、前記第２追跡点は前記集束超音波装置の超音波トランスデューサに配置されることを特徴とする、請求項１に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項６】
前記ニューロナビゲーションシステムは、前記個人の前記目的領域の画像を記録するコンピュータユニットを備え、前記コンピュータユニットは、前記個人の前記目的領域の前記画像、前記集束超音波装置の前記焦点、前記第１追跡点及び前記第２追跡点に従って前記校正プロセスを実行することを特徴とする、請求項５に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項７】
ダミー及び校正トラッカーをさらに備え、前記ダミーは、前記集束超音波装置の前記焦点の空間位置を指し示すために前記校正トラッカーを支援するよう使用されることを特徴とする、請求項１に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項８】
前記ダミーは、前記集束超音波装置の超音波トランスデューサに配置されることを特徴とする、請求項７に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項９】
前記固定具はスライドトラック及び固定トラックを備え、前記集束超音波装置の超音波トランスデューサは前記スライドトラックに配置されることを特徴とする、請求項１に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項１０】
前記固定具はさらに固定装置を備え、前記固定装置は前記個人によって装着され、かつ前記個人の前記目的領域の前記画像の読み出しにおいて、前記個人の前記目的領域を固定することを特徴とする、請求項９に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項１１】
前記固定装置は熱可塑性金型であることを特徴とする、請求項１０に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項１２】
前記固定具はスライドトラック及び固定トラックを備え、前記第１追跡点は前記固定トラックに配置され、前記第２追跡点は前記スライドトラックに配置されることを特徴とする、請求項５に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項１３】
記集束超音波は、焼灼、局所又は深部の細胞の刺激、局所又は深部の細胞の調節、血管透過性の向上、血栓の溶解、及び薬剤又は治療物質の脳への局所送達に適用されることを特徴とする、請求項１に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項１４】
前記集束超音波は血液と脳との間の透過性を向上させるために適用されることを特徴とする、請求項１に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項１５】
前記集束超音波装置は多点集束超音波装置であることを特徴とする、請求項１に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項１６】
前記個人の前記目的領域の前記画像は、ＭＲＩ（磁気共鳴映像法）技術又はＣＴ（コンピュータ断層撮影）技術を用いて得られた画像であることを特徴とする、請求項１に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項１７】
前記標的点は前記ニューロナビゲーションシステムが到達可能な領域内にあることを特徴とする、請求項１に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項１８】
前記標的点は中枢神経系の組織内にあることを特徴とする、請求項１７に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項１９】
前記標的点は脳組織、脊髄組織、又は硬組織によって包まれた組織内にあることを特徴とする、請求項１８に記載のニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム。
【請求項２０】
集束超音波エネルギーを標的点に誘導する、エネルギーを送達するためのニューロナビゲーションシステムによって誘導される集束超音波エネルギー送達方法であって、
集束超音波装置、ニューロナビゲーションシステム及び固定具を備えるニューロナビゲーションガイド下集束超音波システムを提供し、前記集束超音波装置は前記エネルギーを生成し、前記ニューロナビゲーションシステムは前記エネルギーを前記標的点に誘導し、かつ前記固定具は個人の目的領域を固定することを特徴とする工程、
前記個人の前記目的領域の画像を読み出す工程、
前記集束超音波の焦点を提供し、前記焦点は空間位置に配置されることを特徴とする工程、
前記焦点と、前記個人の前記目的領域の前記画像との間の位置関係を確立する工程、
前記空間位置の座標及び前記個人の前記目的領域の前記画像を校正することで、前記ニューロナビゲーションシステムが前記焦点を認識できる工程、
前記ニューロナビゲーションシステムを用いて前記焦点を前記標的点に誘導する工程、及び、
前記集束超音波装置を用いて前記エネルギーを前記標的点に送達する工程、を含む、
集束超音波エネルギー送達方法。
【請求項２１】
前記「前記焦点と、前記個人の前記目的領域の前記画像との間の位置関係を確立する工程」は、ダミーを使用して前記焦点の位置を指し示す工程を含むことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記集束超音波エネルギーは、焼灼、局所又は深部の細胞の刺激、局所又は深部の細胞の調節、血管透過性の向上、血栓の溶解、及び薬剤の局所送達に適用されることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記集束超音波は血液と脳との間の透過性を向上させるために適用されることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
さらに、低調波又は高調波が超音波エコーと同時に生じるとき、前記集束超音波エネルギーの出力を停止する工程を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記個人の前記目的領域の前記画像は、ＭＲＩ（磁気共鳴映像法）技術又はＣＴ（コンピュータ断層撮影）技術を用いて得られた画像であることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記標的点は中枢神経系の組織内にあることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記標的点は脳組織、脊髄組織、又は硬組織によって包まれた組織内にあることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記集束超音波装置は多点集束超音波装置であることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は集束超音波システム、特にニューロナビゲーションガイド下集束超音波システム及びその方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
集束超音波（ＦＵＳ）はヒトの組織に対して非常に透過性があり、かつ人体内部の奥深くに到達可能である一方で、米粒ほどの小さな領域に大部分の超音波エネルギーが集中する。集束超音波の現在の臨床用途としては、組織又は腫瘍の焼灼、局所又は深部の細胞の刺激、局所又は深部の細胞の調節、血管透過性の向上、血栓の溶解、薬剤の局所送達、及び血液脳関門の破壊が挙げられる。
集束超音波の大部分のエネルギーは焦点に集中する。これにより、集束超音波は通路に沿って組織を損傷することなく、非侵襲的に深部の局所組織を破壊することが可能となる。上述の用途に加えて、集束超音波はまた、局所又は深部の細胞の刺激、血管透過性の増大、血栓の溶解、及び薬剤の局所送達など、臨床医学の多くの分野に適用され得る。
【０００３】
集束超音波の適用の際に遭遇する特別な問題は、超音波エネルギーを容易かつ正確に標的に誘導するための高精度ナビゲーション装置が欠如していることである。
【０００４】
現在、集束超音波はＭＲＩ（磁気共鳴映像法）によって誘導されており、ＭＲＩは水分子の超音波誘導振動の熱を検出して焦点を位置付けることにより、焦点は標的領域に誘導され得る。この技術により、温熱療法においてリアルタイムモニタリングが提供され得る。しかしながら、この技術では全ての集束超音波装置をＭＲＩシステムと統合し、かつそれらをＭＲＩシステム中に埋め込むことが必要とされる。現在のＭＲＩベースの集束超音波ガイドシステムは、高性能のＭＲＩ製造技術及び対応するＦＵＳ  ＭＲ適合設計を必要とするため、高価かつ設計が困難である。
【０００５】
上述したように、ＭＲＩは温熱療法中にリアルタイムモニタリングを提供可能である。しかしながら、集束超音波を使用して局所的に血液と脳との間の透過性を向上させるときに、ＭＲＩはリアルタイムモニタリングを提供できない。その代わりに、集束超音波での治療後に、オペレータはもう一度患者に画像造影剤を注入して再度ＭＲＩスキャンを実施し、血液と脳との間の透過性が向上するかどうかを調査しなければならず、これは、ＭＲＩベースの技術を採用することを非常に困難なものとしている。
これまでのところ、血液と脳との間の透過性を向上させるための集束超音波を適用する、臨床的に利用可能なガイドシステムはない。さらに、リアルタイムのフィードバック制御は、現在のＭＲＩベースの集束超音波ガイド技術において実現しそうにない。
【０００６】
さらに、癌患者に対する複数の化学療法計画など、患者に繰り返し薬物を送達する必要がある治療において、ＭＲＩスキャンは薬物送達のための集束超音波治療における繰り返しのサイクルごとに必要とされ、これはかなりの時間及び医療資源を消費する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そのため、この分野の専門家は、効果的に患者の標的領域に集束超音波を集中させることが可能な新たなガイド−位置決め技術が開発されることを熱望している。
【０００８】
本発明の主な目的は、エネルギーを送達するためのニューロナビゲーションシステムによって誘導される集束超音波送達システム及び方法を提供することであり、それらは集束超音波を誘導するためのニューロナビゲーションシステムを用いた新規かつ実用的なシステム及びその方法を代表するものである。
【０００９】
本発明の別の目的は、エネルギーを送達するためのニューロナビゲーションシステムによって誘導される集束超音波送達システム及び方法を提供することであり、それらは正確に標的領域に超音波を送達するためにニューロナビゲーションシステムを使用し、かつ血液と脳との間の透過性を向上させるために適用され得る。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、エネルギーを送達するためのニューロナビゲーションシステムによって誘導される集束超音波送達システム及び方法を提供することであり、集束超音波装置はＭＲＩシステムと統合されることも、またＭＲＩ室で操作されることもないため、適用における柔軟性が増加し、かつ製造コストが低減し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上述の目的を達成するため、本発明はニューロナビゲーションガイド下集束超音波システムを提案し、それは集束超音波エネルギーを標的点に誘導し、かつ集束超音波装置、ニューロナビゲーションシステム、及び固定具を備える。
集束超音波装置は超音波を焦点に集中させることが可能である。ニューロナビゲーションシステムは電気的に集束超音波装置と接続し、かつ焦点と個人の目的領域との間の位置関係を確立するため、座標を校正するため、かつ焦点を認識するために使用される校正ユニットを備える。固定具は個人の目的領域を固定するために使用される。
【００１２】
一実施形態では、集束超音波装置によって生成されるエネルギーは、焼灼、局所又は深部の細胞の刺激、局所又は深部の細胞の調節、血管透過性の向上、血栓の溶解、薬剤の局所送達、及び血液と脳との間の透過性の向上に適用され得る。
【００１３】
本発明は、中枢神経系（脳及び脊髄など）の組織及び硬組織によって包まれた組織を含む、ニューロナビゲーションシステムが到達可能な領域に適用される。
【００１４】
また、本発明は、エネルギーを送達するためのニューロナビゲーションシステムによって誘導される集束超音波送達方法を提案し、それは集束超音波を標的点に集中させるように誘導し、かつ以下の工程を含む。
（１）集束超音波装置、ニューロナビゲーションシステム、及び固定具を備えるニューロナビゲーションガイド下集束超音波システムを提供する工程
（２）個人の目的領域の画像を取得する工程
（３）集束エネルギーの焦点を空間座標系に提供する工程
（４）目的領域と焦点との間の位置関係を確立する工程
（５）焦点の座標及び目的領域を校正することで、ニューロナビゲーションシステムが焦点を認識できる工程
（６）ニューロナビゲーションシステムを用いて焦点を標的点に誘導する工程
（７）集束超音波装置を用いてエネルギーを標的点に送達する工程
【００１５】
本発明の一実施形態では、本方法はさらに、エコー信号の変化を検出し、リアルタイムで治療効果をモニタできる工程を含む。
【００１６】
本発明の目的、技術内容、特徴及び成果を説明するために、実施形態を添付の図面と併せて以下に詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の一実施形態に従って、ニューロナビゲーションガイド下集束超音波システムによって実施される集束超音波治療のフローチャートを示す図である。
【図２】本発明の一実施形態に従って、集束超音波のエネルギー送達を誘導するためのニューロナビゲーションシステムの使用におけるフローチャートを示す図である。
【図３】本発明の一実施形態に従って、ニューロナビゲーションガイド下集束超音波エネルギー送達システムの構成を模式的に示すブロック図である。
【図４Ａ】本発明の一実施形態に従って、集束超音波治療の前に頭部を固定するための装置及びプロセスを模式的に示す図である。
【図４Ｂ】本発明の一実施形態に従って、集束超音波治療の前に頭部を固定するための装置及びプロセスを模式的に示す図である。
【図４Ｃ】本発明の一実施形態に従って、集束超音波治療の前に頭部を固定するための装置及びプロセスを模式的に示す図である。
【図４Ｄ】本発明の一実施形態に従って、集束超音波治療の前に頭部を固定するための装置及びプロセスを模式的に示す図である。
【図５Ａ】本発明の一実施形態に従って、ニューロナビゲーションシステムがどのようにして追跡点Ｐ１と焦点Ｏとの間のつながりを認識するかを模式的に示す図である。
【図５Ｂ】本発明の一実施形態に従って、ニューロナビゲーションシステムがどのようにして追跡点Ｐ１と焦点Ｏとの間のつながりを認識するかを模式的に示す図である。
【図５Ｃ】本発明の一実施形態に従って、校正プロセスにおける集束超音波装置、追跡点Ｐ１及びＰ２、ダミー並びに基準点を模式的に示す図である。
【図５Ｄ】本発明の一実施形態に従って、校正プロセスにおける集束超音波装置、追跡点Ｐ１及びＰ２、ダミー並びに基準点を模式的に示す図である。
【図５Ｅ】本発明の一実施形態に従って、校正プロセス後に、水袋が超音波トランスデューサに結合され、かつ超音波トランスデューサがスライドトラックに取り付けられることを模式的に示す図である。
【図５Ｆ】本発明の一実施形態に従って、校正プロセス後に、水袋が超音波トランスデューサに結合され、かつ超音波トランスデューサがスライドトラックに取り付けられることを模式的に示す図である。
【図６】本発明の一実施形態に従って、校正プロセスのフローチャートを示す図である。
【図７】本発明の一実施形態に従って、動物の血液と脳との間の透過性を向上させるよう集束超音波を誘導するためのニューロナビゲーションシステムを用いた実験結果を評価するＭＲＩの結果を示す図である。
【図８Ａ】集束超音波治療後に、図７に従って局所脳領域でのＭＲスピン格子緩和率（Ｒ１）分析、及び造影剤の分子濃度変化の分析を示す図である。
【図８Ｂ】集束超音波治療後に、図７に従って局所脳領域でのＭＲスピン格子緩和率（Ｒ１）分析、及び造影剤の分子濃度変化の分析を示す図である。
【図９Ａ】本発明の一実施形態に従って、動物の血液脳関門を開くために多点集束超音波治療を誘導するためのニューロナビゲーションシステムを用いた実験の結果を示す図である。
【図９Ｂ】本発明の一実施形態に従って、動物の血液脳関門を開くために多点集束超音波治療を誘導するためのニューロナビゲーションシステムを用いた実験の結果を示す図である。
【図１０】集束超音波（ＦＵＳ）の焦点の数と、焦点とＦＵＳが実際に作用する位置との間の距離との関係を示す図である。
【図１１Ａ】本発明の一実施形態に従って、体積ＦＵＳエネルギー分布を定義するための多点ＦＵＳ位置決め装置を模式的に示す図である。
【図１１Ｂ】本発明の一実施形態に従って、体積ＦＵＳエネルギー分布を定義するための多点ＦＵＳ位置決め装置を模式的に示す図である。
【図１１Ｃ】本発明の一実施形態に従って、体積ＦＵＳエネルギー分布を定義するための多点ＦＵＳ位置決め装置を模式的に示す図である。
【図１１Ｄ】本発明の一実施形態に従って、体積ＦＵＳエネルギー分布を定義するための多点ＦＵＳ位置決め装置を模式的に示す図である。
【図１２Ａ】ニューロナビゲーションシステムによって誘導される集束超音波エネルギーは、固定トラックを用いて手動で操作又は支援されることを模式的に示す図である。
【図１２Ｂ】ニューロナビゲーションシステムによって誘導される集束超音波エネルギーは、固定トラックを用いて手動で操作又は支援されることを模式的に示す図である。
【図１２Ｃ】集束超音波トランスデューサは、球状に集束された単一要素又は多素子の集束超音波フェイズドアレイであることを示す図である。
【図１２Ｄ】集束超音波トランスデューサは、球状に集束された単一要素又は多素子の集束超音波フェイズドアレイであることを示す図である。
【図１３Ａ】本発明の一実施形態に従って、標的位置で集束超音波を使用する前の超音波エコー信号及び対応するスペクトルを示す図である。
【図１３Ｂ】本発明の一実施形態に従って、標的位置で集束超音波を使用する前の超音波エコー信号及び対応するスペクトルを示す図である。
【図１３Ｃ】本発明の一実施形態に従って、血液と脳との間の透過性を向上させるためのＦＵＳの使用における、強化された低調波／高調波の成分を含む典型的な超音波エコー及び対応するスペクトルを示す図である。
【図１３Ｄ】本発明の一実施形態に従って、血液と脳との間の透過性を向上させるためのＦＵＳの使用における、強化された低調波／高調波の成分を含む典型的な超音波エコー及び対応するスペクトルを示す図である。
【図１４】本発明の一実施形態に従って、広範な脳組織の領域を網羅するよう薬物送達を実施するための多点ＦＵＳの使用におけるリアルタイム制御戦術のフローチャートを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、ニューロナビゲーションガイド下集束超音波システムを開示し、有形の手術器具を誘導するニューロナビゲーションシステムは、無形の集束超音波エネルギーを誘導し、新規かつ実用的な操作システムを実現することになる。
【００１９】
本発明は、集束超音波装置をＭＲＩシステムと統合させる必要性から免れ、その代わりに既存のニューロナビゲーションシステムを集束超音波装置と組み合わせることによって実現されるため、操作システムの柔軟性を向上させることができる。本発明ではＭＲＩ室内で集束超音波治療を行う必要がないので、治療プロセスが簡略化される。
【００２０】
以下に、血液と脳との間の透過性を向上させるために患者の脳の標的領域に集束超音波エネルギーを誘導するためのニューロナビゲーションシステムを用いた実施形態によって本発明を例示する。しかしながら、本発明は実施形態によって限定されるものではない。本発明は、中枢神経系（脳及び脊髄など）の組織及び硬組織によって包まれた組織を含む、ニューロナビゲーションシステムが到達可能なあらゆる領域に適用され得る。
【００２１】
図１を参照する。従来技術と本発明との間の差異を説明するために、脳における集束超音波治療が使用されている。従来のＭＲＩガイド下集束超音波治療は、ステップＳ１１−ステップＳ４１及びステップＳ６１−Ｓ７１を含む。
ステップＳ１１では、一部の患者が脳疾患を有すると診断される。ステップＳ２１では、集束超音波による治療に適した患者が選択される。ステップＳ３１では、選択された患者に対して治療プロセスが計画される。ステップＳ４１では、ＭＲＩを使用して患者の脳内の領域を位置付け、かつ集束超音波治療がその領域において行われる。ステップＳ６１では、ＭＲＩを再び使用して集束超音波治療の効果を検証する。ステップＳ７１では、治療の効果が追跡される。
脳癌における化学療法などのいくつかの場合では、患者は各薬剤が投与された後に、もう一度上記のステップを経ることになり得る。したがって、集束超音波治療の複数のサイクルが必要とされる。
【００２２】
本発明は、ステップＳ１１−ステップＳ５１及びステップＳ７１を含む。従来技術とは異なり、ステップＳ４１において、本発明では集束超音波によって治療され得る患者の脳内の領域を位置付けるために、ＭＲＩ、ＣＴ（コンピュータ断層撮影）、又は他の方法が使用され得る。ステップＳ５１において、本発明では治療される標的点に集束超音波を誘導するためにニューロナビゲーションシステムが使用される。ステップＳ５１において、本発明ではリアルタイムで集束超音波治療の効果を評価し、かつ瞬時にフィードバック制御を行うことができる。集束超音波治療の複数のサイクルが必要である場合、本発明ではサイクルごとに実施されるＭＲＩは必要としないが、先に得られた脳画像及びニューロナビゲーションシステムを使用することで、サイクルごとに集束超音波が誘導される。集束超音波治療の後、医師はＭＲＩを使用して集束超音波治療の効果を確認する。ステップＳ７１では、医師は治療の効果を追跡する。
【００２３】
従来技術では、集束超音波装置をＭＲＩシステムと統合することを必要とする。さらに、従来技術では、ＭＲＩ室内でのステップＳ４１−ステップＳ６１の実施を必要とする。また、集束超音波治療の複数のサイクルを必要とする治療について、ＭＲＩは従来技術においてサイクルごとに行われなければならず、それは医療資源の点で非常に複雑かつ高価である。
対照的に、本発明では集束超音波装置をＭＲＩシステムと統合せず、又はＭＲＩ室内でステップＳ５１を行わない。集束超音波治療の複数のサイクルを必要とする治療について、本発明では患者の目的領域の以前に得られた画像がニューロナビゲーションシステムに利用可能であるため、サイクルごとに標的点が位置付けられて集束超音波が誘導される。したがって、本発明は複雑な医療機器の設計及び操作の必要性を排除するものである。上記の説明から、本発明は従来技術とは異なることが明らかである。
【００２４】
本発明では、患者の目的領域の画像の供給源はＭＲＩに限定されず、その代わりにＣＴなどの別の医療画像技術から供給されてもよいことに留意すべきである。目的領域の画像がＭＲＩから供給される実施形態は単に本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２５】
本発明の一実施形態に従ってニューロナビゲーションガイド下集束超音波送達方法のフローチャートを示す図２を参照する。本発明の方法は、集束超音波を誘導して患者の組織内の標的点に集中させることができ、かつステップＳ２０２、Ｓ２０４、Ｓ２０６及びＳ２０８を含む。
【００２６】
図３は、本発明の一実施形態従ってニューロナビゲーションガイド下集束超音波システムの構成を示すブロック図である。図４Ａ−４Ｄは、ニューロナビゲーションシステムによって校正された超音波トランスデューサがトラックに取り付けられて超音波エネルギーを送達することを模式的に示す図である。
【００２７】
以下に、本発明を脳における集束超音波治療に適用する実施形態を説明する。集束超音波治療の前に、固定装置を使用して患者の頭部の位置を固定する。通常、集束超音波治療において、目的領域を固定するのに固定装置を使用することで十分である。
図４Ａ及び図４Ｂに示されるように、固定装置３０６は患者４０に接触するように熱的に形成された熱可塑性金型であってもよい。固定装置３０６は、繰り返し患者４０に取り付けられ、かつ患者４０から取り外され得る。患者４０は固定装置３０６を装着しながら画像読取室において走査される。
【００２８】
図４Ｃに示されるように、固定トラック３０４は固定装置３０６と係合している。患者４０が集束超音波治療の複数のサイクルを必要とする場合、医師は繰り返し患者４０を走査する必要はない。医師は、患者４０に専用の固定装置３０６を装着させて目的領域を固定しながら、同時に第１走査で得られた画像情報を直接利用できる。
【００２９】
図５Ａ−５Ｆは、本発明の一実施形態に従って校正プロセスを模式的に示す図である。操作システム及びその方法は、図２−４及び図５Ａ−５Ｆにおいて以下に詳細に説明する。
【００３０】
ステップＳ２０２では、固定具３０が提供され、それは定位固定フレームに類似し得る。固定具３０は（図４Ａ−４Ｃに示されるように）患者４０の頭部を固定するために使用され、かつスライドトラック３０２、固定トラック３０４及び固定装置３０６を備えている。
【００３１】
ステップＳ２０４では、患者４０の先に得られた脳画像（図１のステップＳ４１を参照のこと）が読み出される。ステップＳ２０６では、超音波エネルギーが標的点に集中するように集束超音波装置１０を誘導するためのニューロナビゲーションシステム２０が提供される。
【００３２】
ニューロナビゲーションシステム２０は、少なくとも２つの追跡点Ｐ１及びＰ２を提供する校正ユニットを含む。追跡点Ｐ１は固定基準座標を提供し、かつ通常は相対位置が目的領域に対して不変である位置に配置される。追跡点Ｐ１は固定具３０の固定トラック３０４に配置されることが好ましい。集束超音波装置１０の超音波トランスデューサ１０６は、固定具３０のスライドトラック３０２に配置される。ニューロナビゲーションシステム２０の別の追跡点Ｐ２は、集束超音波装置１０の超音波トランスデューサ１０６に配置される。本発明は校正プロセスを実行して、追跡点Ｐ１及びＰ２、ステップＳ２０４で得られた患者の脳画像、並びに集束超音波装置１０の焦点Ｏに応じて標的点の位置を定義する。
【００３３】
ステップＳ２０８では、集束超音波装置１０はエネルギーを定義された標的点に送達するため、標的点における局所組織の血液と脳との間の透過性が増加する。
【００３４】
一実施形態についての図３を参照する。集束超音波装置１０は電気的にニューロナビゲーションシステム２０と接続し、かつ信号発生器１０２、信号増幅器１０４、超音波トランスデューサ１０６、及び電力計１０８を含む。
信号発生器１０２は超音波信号Ｖ１を出力する。信号増幅器１０４は信号発生器１０２と接続し、かつ超音波信号Ｖ１を増幅することで集束超音波Ｖ２を生成する。超音波トランスデューサ１０６は信号増幅器１０４と接続し、かつ集束超音波Ｖ２を標的点に送達する。電力計１０８は超音波トランスデューサ１０６と接続し、かつ集束超音波Ｖ２のエネルギーを測定する。
【００３５】
一実施形態では、超音波信号Ｖ１は正弦波信号であってもよい。集束超音波Ｖ２の中心周波数は超音波トランスデューサ１０６と共振する。
【００３６】
一実施形態では、ニューロナビゲーションシステム２０は、コンピュータユニット及びその関連ソフトウェア、ファームウェア並びにメモリを備える。ニューロナビゲーションシステム２０は患者４０の脳画像を記録し、かつ追跡点Ｐ１及びＰ２を提供する。
ニューロナビゲーションシステム２０は、患者４０の脳画像、集束超音波装置１０の焦点Ｏ、並びに追跡点Ｐ１及びＰ２に従って校正プロセスを実行する。一実施形態では、追跡点Ｐ１は固定具３０の固定トラック３０４に配置され、空間内に固定座標のセットを有する基準点として機能する。追跡点Ｐ２は超音波トランスデューサ１０６の検出点に配置される。
【００３７】
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【００３８】
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【００３９】
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【００４０】
上述したように、固定具３０はスライドトラック３０２及び固定トラック３０４を備える。ニューロナビゲーションシステム２０は、固定具３０の固定トラック３０４に配置された追跡点Ｐ１及び追跡点Ｐ２を使用して、標的点を定義するために校正プロセスを実行する。超音波トランスデューサ１０６はスライドトラック３０２に配置され、スライドトラック３０２に沿って前後にスライドし、集束超音波を定義された焦点Ｏに送達する。
図４Ｄに示されるように、スライドトラック３０２は第１軸に対して３６０度回転可能であり、スライドトラック３０２に配置された超音波トランスデューサ１０６は（最大１８０度の回転で）第２軸に対して回転可能であり、第２軸は第１軸に垂直である。したがって、超音波トランスデューサ１０６は３次元空間の任意の位置に移動して、３次元空間の任意の位置から標的点に集束超音波を送達可能である。
【００４１】
固定装置３０６の材料は、画像化システムに適していなければならない。例えば、ＭＲＩシステムでは、誤った結果を引き起こし得る画像化での予想外のノイズ干渉がないように、不適当な材料を避けるべきである。
【００４２】
以下に、集束超音波装置１０をどのようにしてニューロナビゲーションシステム２０と統合するか、及びニューロナビゲーションシステム２０はどのようにして校正プロセスを実行するかを詳細に説明する。
【００４３】
集束超音波装置１０及びニューロナビゲーションシステム２０は、２つの完全に異なる器具であり、そのため、その間の安定した統合を達成するために新たな校正プロセスが必要とされる。
【００４４】
物理的な手術器具の従来の校正では、（追跡点Ｐ１及びＰ２とは異なる）校正トラッカー２４を使用して校正が支援される。校正トラッカー２４は、校正手順を介して手術において使用され得る物理的な手術器具をニューロナビゲーションシステムが特定することを可能とする。ニューロナビゲーションシステムが有形の手術器具を校正する方法は従来技術であり、本明細書では説明しない。
本発明では、無形の超音波焦点Ｏを校正するための新規な校正プロセスを提案する。本発明で提案する新規な校正プロセスを以下に詳細に説明する。
【００４５】
図５Ｃ及び図５Ｄは、本発明の一実施形態に従って校正プロセスを模式的に示す図である。一方で、本発明の一実施形態に従って校正プロセスのフローチャートを示す図６も参照のこと。
【００４６】
ステップＳ６０２では、集束超音波装置の焦点Ｏが決定される。音場における焦点Ｏ及び完全な３次元エネルギー分布は、精密な水中での超音波音場測定によって得られる。集束超音波装置の焦点Ｏを定義するために、本発明は超音波トランスデューサのダミー２６を提案し、校正トラッカー２４と連携する。一実施形態では、ダミー２６はＴ字型のダミーであり、それは校正トラッカー２４が正確に空間内で集束超音波エネルギーの焦点位置を決定するのを支援するように使用される。
図５Ｄに示されるように、Ｔ字型ダミー２６は超音波トランスデューサ１０６に取り付けられ、無形の焦点はＴ字型ダミー２６の有形先端で一時的に置き換えられる。
【００４７】
ステップＳ６０４では、ダミー２６を使用して焦点Ｏの位置を指し示し、かつ画像内の校正プロセスが実行される。まず、患者の脳画像がニューロナビゲーションシステムに入力され、かつ図５Ｄに示されるように、患者の頭部におけるいくつかの基準点Ｒ１、Ｒ２、．．．、Ｒｎが定義される。（マーカーＲ１．．．Ｒｎが第１のＭＲＩにおいて取り付けられるので、次の校正プロセスが進められる。Ｒ１．．．Ｒｎの取り付けは、標準的なニューロナビゲーションガイダンス校正手順である）。ニューロナビゲーションシステムは、基準点Ｒ１、Ｒ２、．．．、Ｒｎを記録し、かつ脳画像において基準点の座標を決定する。校正トラッカー２４は、ニューロナビゲーションシステムが座標比較を実施し、かつ座標が許容範囲内にあるかどうかを判断するのを支援する。
一実施形態では、検出点Ｐ２は超音波トランスデューサ１０６に配置されて、焦点Ｏと基準点Ｒ１、Ｒ２、．．．、Ｒｎに対応する脳画像における座標との関係を連続的に確立するため、画像において検出点Ｐ２と焦点Ｏとの間の位置関係が確立される。
【００４８】
ステップＳ６０６では、校正プロセスは画像−空間変換において行われる。ニューロナビゲーションシステムは、空間内で検出点Ｐ２の位置を探索し始める。一方で、Ｐ１の固定座標が画面に現れる。ニューロナビゲーションシステムは、基準点Ｐ１と検出点Ｐ２との相対位置を使用して、基準点Ｒ１、Ｒ２、．．．、Ｒｎを参照しながらＰ２の座標を校正する。
校正トラッカー２４に支援されて、ニューロナビゲーションシステムは画像内で空間位置と座標とを比較して、空間位置が座標と一致するかどうかを決定する。この時、ニューロナビゲーションは、Ｐ１とＰ２との間の既知の空間関係、並びにＰ２とＯとの間の空間関係に基づいて、焦点Ｏを特定可能である。一旦集束超音波の焦点の校正が完了したら、Ｔ字形ダミー２６を取り外す。したがって、ニューロナビゲーションシステムは、集束超音波の無形焦点Ｏを特定し、かつ標的点を定義可能である。
【００４９】
次に、図５Ｅ及び図５Ｆに示されるように、水袋５０が超音波トランスデューサ１０６に結合して超音波エネルギー伝達カップリングとして機能し、かつ超音波トランスデューサ１０６はスライドトラック３０２に取り付けられる。一方で、ニューロナビゲーションシステムは集束超音波の焦点Ｏを追跡し続ける。
図４Ｄは、スライドトラックに取り付けられた超音波トランスデューサが集束超音波治療を行うことを模式的に示している。このような場合には、追跡点Ｐ１、Ｐ２及び焦点Ｏは同時に画面に現れるため、標的点の物理的な位置が正確に位置付けられ得る。次いで、集束超音波装置は集束超音波エネルギーを標的点に送達する。
【００５０】
結論として、本発明は、集束超音波を迅速、正確かつ効率的に標的点に誘導するためのシステム及び方法を提案する。集束超音波の焦点は、通常数センチメートルから１０センチメートル超の距離で超音波トランスデューサから離間している。さらに、焦点はわずか米粒のサイズである。「超音波エネルギーを特定の標的点に集中させる」集束超音波の利点は、集束超音波が正確に本発明のシステム及び方法によって誘導されない限り、十分に実現され得ない。
本発明は、集束超音波装置をニューロナビゲーションシステムと統合し、かつニューロナビゲーションシステムが到達できる領域に適用される。本発明は、脳に薬剤を送達するために血液と脳との間の透過性を向上させるよう使用され得る。また、本発明は、局所的な中枢神経系の深部組織の焼灼、局所又は深部の細胞の調節又は刺激、局所血管の透過性の増加、局所血栓の溶解、及び薬剤又は治療物質、例えば、小分子化学療法薬、治療用ペプチド、モノクローナル抗体、遺伝子、ウイルスベクター、又は細胞の脳への局所送達に使用され得る。
【００５１】
図７は、本発明の一実施形態に従って、動物（幼若ブタ）の血液と脳との間の透過性を向上させるよう集束超音波を誘導するためのニューロナビゲーションシステムを用いた実験結果を評価するＭＲＩの結果を示している。第１ＭＲＩの画像取得が行われた後、上述の焦点校正プロセスが実行される。次に、集束超音波は局所的に送達されて標的点を刺激する。一方で、微小気泡が動物に注入されることで、血液と脳との間の透過性が向上し得る。次に、動物はＭＲＩ室で走査されて、ニューロナビゲーションシステムによって誘導された集束超音波治療の効果を確認する。ＭＲＩ走査の前に、ＭＲＩ画像造影剤が動物に注入される。局所血管の透過性が増加すると、ＭＲＩ画像造影剤（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）が脳組織に入る。一方で、標的点と画像造影剤が脳組織内に漏出する領域との間の距離が測定される。
図７において、１列目の座標１の点１及び点２は標的点である。４列目の座標２の点１及び点２は、集束超音波が実際に作用する位置である。１列目及び２列目のＭＲ  Ｔ１強調画像を使用して、試験動物が第１画像化作業（集束超音波治療前）と第２画像化作業（集束超音波治療後）との間で移動しているかどうかを検出する。血管透過性が増加している位置は、明確に２列目から４列目において観察され得る。矢印は、標的点の位置及び集束超音波が実際に作用する位置を示している。
図７の右下の局所拡大図は、標的点と集束超音波が実際に作用する位置との間の距離が、それぞれわずか１．５ｍｍ及び０．７ｍｍであることを示している。実験結果から、本発明ではプロセスの一部のみにＭＲＩを使用するのにもかかわらず、本発明は従来技術の誤差に非常に近い誤差を有していることが示される。したがって、本発明は効率的に機能することが証明される。
【００５２】
図８Ａは、図７の集束超音波によって治療された矢印の領域におけるＭＲスピン格子緩和率（Ｒ１）マップを示している。図８Ｂは、同一の実験パラメータによる脳の領域の分析画像を示している。図８Ａ及び図８Ｂはさらに、上昇したＲ１値の増加に基づいて血液と脳との間の透過性が増加したことを示している。
ＭＲＩ造影剤濃度がＲ１値と線形的に相関しているので、それはより高いＭＲＩ造影剤濃度が標的点に堆積されたことを証明する（この場合、超音波処理されていない脳の領域と比較すると、それは少なくとも１００％の濃度増加を実証した）。したがって、本発明では効果的に薬剤を局所組織に送達することが可能である。
【００５３】
図９Ａ及び図９Ｂは、本発明の一実施形態に従って、動物の血液と脳との間の透過性を向上させるよう多点集束超音波治療を誘導するためのニューロナビゲーションシステムを用いた実験結果を示しており、それぞれ２つの隣接する焦点の間隔は５ｍｍであり、かつ集束超音波治療は３×３＝９回行われる。
図９Ａ及び図９Ｂは、多点集束超音波治療によって血液と脳との間の透過性が効果的に向上される領域は、２０ｍｍの直径を有することを示しており、それは単点集束超音波治療によって成される４ｍｍの間隔よりもはるかに大きい。したがって、多点ＦＵＳ（集束超音波）治療は、広い領域の血液と脳との間の透過性を向上させることができる。
【００５４】
図１０はＦＵＳの焦点の数と、焦点とＦＵＳが実際に作用する位置との間の距離との間の関係を示す。図１０は、焦点とＦＵＳが実際に作用する位置との間の距離がわずか２．３±０．９ｍｍであることを示している。これは、本発明が実用的かつ効果的であることを証明している。
【００５５】
通常、集束超音波は点には集中せず、３次元空間に分布される。集束超音波がエネルギー点ではなくエネルギー空間に誘導される場合は、誘導はより正確になる。本発明の一実施形態による多点ＦＵＳ位置決め装置について、図１１Ａ−１１Ｄを参照のこと。そこでは、複数ピンのＴ字型ダミー２６が集束超音波エネルギーの３次元分布の校正に使用される（この実施例において、本実施形態では、５０％の等圧分布を特定するために一実施例を示した）。
図１１Ｃ及び図１１Ｄは、それぞれ、図１１Ａに示される超音波トランスデューサ１０６の底面図及び側面図である。図１１Ｂは、図１１Ａに示される集束領域１０７の局所拡大図である。複数ピンのＴ字型ダミーにより、ニューロナビゲーションシステムが順に校正の複数のサイクルを行うことが可能となるため、体積集束超音波エネルギー分布が定義される。この実施形態と図５Ｃ−５Ｆに示される単点追跡の実施形態との間の差異は、体積集束超音波エネルギー分布を定義するための５０％の音圧線の使用にある。
図１１Ａ−１１Ｄでは、Ｏ１−Ｏ６はそれぞれ６つの異なる位置を表しており、それらはピークの集束超音波圧力レベルと比較すると、全てが５０％の圧力レベルを含む。
【００５６】
図１２Ａ及び図１２Ｂはそれぞれ、本発明の一実施形態に従って多点ＦＵＳの手動操作モード及び固定トラック操作モードを示している。図１２Ｃ及び図１２Ｄに示されるように、２つのモードのうちのいずれかは、より大きな３次元集束空間を定義可能である。図１２Ｃ及び図１２Ｄは、本発明の一実施形態に従って、脳組織への薬剤送達を実施するためにＦＵＳの単一サイクル又はＦＵＳの複数サイクルを使用するリアルタイム制御戦略を示しており、太い曲線で囲まれた領域は図１１Ｂで定義された集束３次元空間である。
【００５７】
特に以下の事項において言及がなされるべきである。血液と脳との間の透過性が向上する前、スペクトルはベースバンド周波数、ｆｃのみを含む（図１３Ａ及び図１３Ｂを参照のこと）。脳血管の透過性が増加する場合、低調波又は高調波が超音波エコーと同時に生じる。脳血管の透過性が増加しない場合、低調波及び高調波は現れないであろう。したがって、本発明では、低調波又は高調波が現れるかどうかに応じて超音波の適用を停止するか否かを判定する。
図１３Ｃ及び図１３Ｄは、低調波及び高調波の周波数成分を示しており、低調波の周波数は、それぞれ０．５×ｆｃ及び１．５×ｆｃであり、ｆｃは集束超音波の中心周波数である。
【００５８】
本発明では、特有のエコーを検出してリアルタイムで局所血管の透過性が変化するかどうかを決定する。フィードバックループ管理指標としての低調波及び高調波の検出は、血液と脳との間の透過性の向上への適用において使用される。他の適用については、受信したエコー信号から特定される異なる指標が使用され得る。例えば、血栓溶解への適用について、血流／血流速度の回復を検出するためにエコー信号から受信したドップラー信号の変化（すなわち、周波数シフト）を分析することが可能である。
【００５９】
図１４は、本発明の一実施形態に従って、脳組織への薬剤送達を実施するためにＦＵＳの単一サイクル又はＦＵＳの複数サイクルを使用するリアルタイム制御戦略のフローチャートを示している。図１４に示されるように、多点ＦＵＳ制御プロセスはステップＳ１１１−Ｓ１２７を含む。
【００６０】
ステップＳ１１１−Ｓ１１９では、先に得られた脳画像が読み出され、登録及び校正が実行され、標的領域が選択され、かつ超音波が標的領域に集中する。ステップＳ１２１では、ＦＵＳのスペクトルが変化するかどうか（低調波又は高調波が現れるかどうか）について検出が行われる。低調波又は高調波が現れる場合、ＦＵＳの適用は中止される（ステップＳ１２３）。低調波及び高調波が現れない場合、プロセスはステップＳ１１９に戻り、ＦＵＳが適用され続ける。
【００６１】
ステップＳ１２３の後、システムは全ての標的領域が治療されたかどうかを検出する。全ての標的領域が治療された場合、プロセスは終了する（ステップＳ１２７）。治療されていないいずれかの標的領域がある場合、プロセスはステップＳ１１７に戻り、超音波を標的領域に集中させる。
【００６２】
ステップＳ１１５では、校正は３次元集束空間を定義し、かつスペクトル変動を使用することで、血管透過性が増加するかどうかが決定され得ることに留意されたい。現在の標的領域の血管透過性が増加した場合、全ての標的領域が治療されるまで、治療は次の標的領域に移る。校正プロセスは、図１１Ｂに示される校正点Ｏ１−Ｏ６に従って行われる。
【００６３】
結論として、本発明は、エネルギーを送達するためにニューロナビゲーションシステムによって誘導される集束超音波送達システム及びその方法を提案する。それは集束超音波を標的領域に誘導するためのニューロナビゲーションシステムを用いた新規な技術である。
【００６４】
本発明は、集束超音波装置をＭＲＩシステムと統合する必要性を排除して、ＦＵＳを誘導するために既存のニューロナビゲーションシステムを用いることを特徴とする。したがって、本発明は設備コストを削減し、かつ操作システムの柔軟性を増加させ得る。
【００６５】
上述の実施形態は本発明の技術的思想及び特徴を示すため、当業者が本発明を理解、構成、及び使用することを可能とする。これらの実施形態は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の精神に従うあらゆる同等の修正又は変更は、本発明の範囲内に含まれるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図６】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【国際調査報告】
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