(57)【要約】本発明は、化１のアゴメラチン酸基複合体（HX = H2SO4、RSO3H（R = CH3、Phまたは4- CH3Ph）) およびその製造方法に関する。本発明の方法によって製造されるアゴメラチン酸基複合体は、アゴメラチンよりも溶解性が顕著に向上し、且つ製品安定性が良く、純度が高く、薬物製剤の要求に適する。製造プロセスが非常に簡単で、特殊の操作が必要ではなく、高純度の製品が得られる。【化１】2015521179.tif 000020
2015521179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化１で表されるアゴメラチン酸基複合体。
【化１】
2015521179.tif 000015
（ただし、HXはH2SO4又はRSO3Hから選ばれ、Rは-CH3、Phまたは4-CH3Phから選ばれる。）
【請求項２】
HXがH2SO4又はRSO3H（Rは-CH3またはPh）から選ばれる場合、結晶で、その結晶型は、X線-粉末回折技術によって測定し、且つブラッグ2θ角(Bragg 2-Theta)、面間隔(Interplanar spacing、d)、相対強度(Relative intensity、I)で以下のように特徴づけられる、請求項1に記載のアゴメラチン酸基複合体。
【表１】
2015521179.tif 000016
【表２】
2015521179.tif 000017
【表３】
2015521179.tif 000018
【表４】
2015521179.tif 000019
回折ピークの角度が誤差範囲±0.2度以内にある結晶も含まれる。
【請求項３】
R = Phの場合の結晶は、その単結晶のX線回折では、斜方晶系で、空間群がP212121で、格子定数はa=8.0780(5)オングストローム，b=8.5765(6)オングストローム，c=28.920(2)オングストローム，α=β=γ=90.0度で、格子体積V=2003.6(2) （オングストローム）3で、格子中の非対称単位数Z=4である、請求項2に記載のアゴメラチンベンゼンスルホン酸複合体。
【請求項４】
アゴメラチンを相応の酸HXと反応させて複合体を形成することを含む、請求項1に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項５】
アゴメラチンを相応の酸と有機溶媒で反応させて複合体を形成することを含む、請求項4に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項６】
アゴメラチンを有機溶媒に溶解させた後、相応の酸を入れ、反応過程中で結晶させ、または沈殿析出させ、産物を得ることを含む、請求項4に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項７】
アゴメラチンを有機溶媒に溶解させた後、相応の酸を入れ、さらに別の貧溶媒を入れ、反応過程中で結晶させ、または沈殿析出させ、産物を得ることを含む、請求項4に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項８】
相応の酸を含有する有機溶媒にアゴメラチンを入れ、反応過程中で結晶させ、または沈殿析出させ、産物を得ることを含む、請求項4に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項９】
さらに、析出した結晶または沈殿を洗浄し、乾燥することを含む、請求項5、6、7又は8に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項１０】
前述反応の反応温度は、35℃以下で、好ましくは0℃〜20℃であることを特徴とする、請求項5、6、7又は8に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項１１】
前述有機溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メチルイソブチルケトン、C1〜C4アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルから選ばれる一種または複数種の混合溶媒であることを特徴とする、請求項5、6、7又は8に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項１２】
HX = H2SO4の場合、前述有機溶媒は、塩化メチレン、アセトンで、HX = RSO3Hで、且つR = Phまたは4-CH3Phの場合、前述有機溶媒は、塩化メチレン、アセトンとC1〜C4アルコールで、R = CH3の場合、前述有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルであることを特徴とする、請求項11に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項１３】
前述貧溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる一種または複数種の混合溶媒であることを特徴とする、請求項7に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項１４】
HX = H2SO4の場合、前述貧溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はアセトンで、HX = RSO3Hで、且つR = Phまたは4-CH3Phの場合、前述貧溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはアセトンで、R = CH3の場合、前述貧溶媒は、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルであることを特徴とする、請求項13に記載のアゴメラチン酸基複合体の製造方法。
【請求項１５】
アゴメラチンメタンスルホン酸複合体を加熱してメタノールと酢酸エチルの混合溶媒または過量の酢酸エチルに溶解させ、-10℃までゆっくり冷却させ、且つ当該温度を12時間以上維持し、結晶型Bのアゴメラチンメタンスルホン酸複合体をゆっくり析出させることを含む、請求項2に記載のアゴメラチンメタンスルホン酸複合体の結晶型Bの製造方法。
【請求項１６】
有効量の請求項1に記載のアゴメラチン酸基複合体と一種又は複数種の薬学的に許容される助剤からなる薬物組成物。
【請求項１７】
メラトニン作動系疾患、睡眠障害、緊張、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化系疾患、疲労、統合失調症、恐怖症、うつ病を治療する薬物の製造における請求項1に記載のアゴメラチン酸基複合体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゴメラチン酸基複合体およびその製造方法、並びにアゴメラチン酸基複合体を含む薬物成分に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴメラチンは、英語名がAgomelatineで、化学名がN-[2-(7-メトキシ-1-ナフチル)エチル]アセトアミドで、CAS番号が[138112-76-2]で、分子式がC15H17NO2で、分子量が243.31である。構造式は以下の通りである。
【化２】
2015521179.tif 000003
【０００３】
アゴメラチンは、フランスのServier社によって開発されたメラトニン作動薬で、拮抗5HT2C受容体を拮抗する作用も兼ね持ち、商品名がValdoxanである。初めてのメラトニン系抗うつ薬で、うつ病を有効に治療し、睡眠パラメーターや保持性機能を改善し、不良反応が少ない。
【０００４】
アゴメラチンの製造、結晶型および治療における応用について、EP0447285、EP15694202、CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2及びCN200910047399.2等の特許に公開されたが、アゴメラチンに関する酸基複合体の報告は、ただCN201010126254.xにアゴメラチンの塩化水素水和物およびその製造方法が、CN201010126263.9にアゴメラチンの臭化水素水和物およびその製造方法が、CN201010187158.6にアゴメラチンの酢酸溶媒化物が公開されているだけで、他の酸基複合体について報告がない。
【０００５】
アゴメラチンの薬学的価値のため、製品安定性が良く、純度が高く、一定の結晶型を有し、且つ再現性が優れ、溶解度がより良い、合成薬物製剤に適切な複合体を獲得することが重要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、製品安定性が良く、純度が高く、特定の結晶型を有し、且つ製造プロセスの再現性が優れ、溶解度がアゴメラチンよりも良く、アゴメラチンの薬物製剤への実際の使用により有利なアゴメラチンの酸基複合体を提供することである。
【０００７】
本発明者は、アゴメラチンの酸基複合体を得るために、大量の試験を行ったところ、アゴメラチンは、特定の硫黄、酸素を含有するHX酸系（HX = H2SO4、RSO3H (R = CH3, Ph, 4-CH3Ph））と反応し、水素結合で安定した複合体を生成することができ、中でも、アゴメラチンの硫酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸の複合体は結晶型が好適で、且つ製造の再現性が良く、物理・化学的性質が薬物製剤の要求を満足することを見出した。
【０００８】
本発明によって提供されるアゴメラチン酸基複合体は、下述[化（１）]で表される。
【化１】
2015521179.tif 000004
（HX = H2SO4、RSO3H（R= CH3，Ph又は4-CH3Ph）。）
本発明のもう一つの目的は、アゴメラチンを前述HX酸と反応させて複合体を形成する、上述アゴメラチン酸基複合体の製造方法を提供することである。具体的な工程は、アゴメラチンを有機溶媒に溶解させた後、前述相応のHX酸を入れ、反応して結晶させ、または沈殿析出させ、さらに得られた結晶または沈殿産物を洗浄し、乾燥し；或いはアゴメラチンを有機溶媒に溶解させた後、前述相応のHX酸を入れ、さらに別の貧溶媒を入れ、反応して結晶させ、または沈殿析出させ、さらに得られた結晶または沈殿産物を洗浄し、乾燥する。
【０００９】
また、前述HX酸を含有する有機溶媒にアゴメラチンを入れ、反応して結晶させ、または沈殿析出させ、さらに得られた結晶または沈殿産物を洗浄し、乾燥してもよい。
【００１０】
本製造方法の反応温度は、本分野における反応時の通常の温度で、製造に使用される有機溶媒の沸点よりも低ければよいが、より良い結晶を得て、且つ反応収率を向上させるために、選択した反応温度は、室温または室温以下で、通常、室温以下で、0℃〜25℃が好適である。
【００１１】
上述アゴメラチン酸基複合体の製造方法において、有機溶媒の選択は、反応原料であるアゴメラチンと前述HX酸を溶解するだけでなく、アゴメラチン酸基複合体を析出させることができるように要求される。この原則によって、有機溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、C1〜C4アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの通常の有機溶媒とし、HX = H2SO4の場合、塩化メチレン、アセトンが好ましく、HX = RSO3H (R = Ph、4-CH3Ph)の場合、塩化メチレン、アセトンとC1〜C4アルコールが好ましく、HX = CH3SO3Hの場合、酢酸エチル、酢酸イソプロピルが好ましい。上述製造方法において、前述「貧溶媒」とは、産物であるアゴメラチン酸基複合体の溶解性が劣る溶媒である。使用できる「貧溶媒」は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルイソブチルケトンなどで、HX = H2SO4、RSO3H (R = Ph、4-CH3Ph)の場合、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトンが好ましく、HX = CH3SO3Hの場合、酢酸エチル、酢酸イソプロピルが好ましい。
【００１２】
上述アゴメラチン酸基複合体は、HX = H2SO4、RSO3H(R = CH3、Ph）の場合、いずれも結晶で、その結晶型は、X線-粉末回折技術によって測定し、且つブラッグ2θ角(Bragg 2-Theta)、面間隔(Interplanar spacing、d)、相対強度(Relative intensity、I)で以下のように特徴づけられる（図1、7、11、14）。
【表１】
2015521179.tif 000005
【表２】
2015521179.tif 000006
【表３】
2015521179.tif 000007
【表４】
2015521179.tif 000008
【００１３】
上述結果は、回折ピークの角度が誤差範囲±0.2度以内にある結晶も含む。
また、HX = 4-CH3PhSO3H（アゴメラチン-p-トルエンスルホン酸複合体）は、無定形固体である。
【００１４】
上述アゴメラチンベンゼンスルホン酸複合体（HX = PhSO3H）の結晶型は、その単結晶のX線回折では、斜方晶系で、空間群がP212121で、格子定数はa=8.0780(5)オングストローム，b=8.5765(6)オングストローム，c=28.920(2)オングストローム，α=β=γ=90.0度で、格子体積V=2003.6(2)（オングストローム）3で、格子中の非対称単位数Z=4である（図15と16）。分子の空間構造から、アゴメラチン分子におけるNHとベンゼンスルホン酸分子におけるOの間、ベンゼンスルホン酸分子におけるOHとアゴメラチン分子におけるOの間は水素結合で結合することがわかり、アゴメラチンベンゼンスルホン酸複合体の絶対的分子配置が示された。
【００１５】
上述アゴメラチン酸基複合体は、さらに核磁気共鳴、質量分析、赤外、TGA、DSCなどの分析手段によって特徴づけた。
アゴメラチン硫酸複合体に対して核磁気共鳴の研究を行ったところ、d6-DMSOにおける核磁気共鳴水素スペクトルでは、硫酸の二つの活性水素とアゴメラチン分子におけるアミド基の一つの活性水素が明確に示され（図5を参照）、アゴメラチン硫酸複合体に1分子の硫酸が含まれ、同時にこの三つの活性水素は分子間の水素結合によって安定していることがわかったことで、アゴメラチンと硫酸の単純な混合ではなく、複合体を形成していることが証明された。d6-DMSOに少量のD2Oを入れて核磁気共鳴水素スペクトルを測定したところ、三つの活性水素がいずれも置換されたことが示され（図6を参照）、[化（I）]HX = H2SO4構造の存在がさらに証明された。
【００１６】
また、以下の三種の方法によって上述アゴメラチン硫酸複合体、即ち[化１]（HX = H2SO4）の構造を確認した。
(1)  元素分析法：アゴメラチン硫酸複合体における硫黄元素（S）に対して元素分析を行ったところ、実測S%が9.23%で、[化１]（HX = H2SO4）の理論上のS含有値9.39%に近い。
(2)  HPLC外部標準含有量分析法：アゴメラチンの標準品を対照とし、アゴメラチン硫酸複合体におけるアゴメラチンの含有量を測定したところ、実測のアゴメラチンの複合体における含有量が71.48%で、[化１]（HX = H2SO4）におけるアゴメラチンの理論値71.27%に近い。
(3)  硫酸バリウム重量分析法：所定量のアゴメラチン硫酸複合体をメタノールと塩酸に溶解させ、塩化バリウムで硫酸基を完全に沈殿させ、硫酸バリウムの重量を測定して換算したところ、上述複合体における硫酸基が28.63%を占め、[化１]（HX = H2SO4）の理論上の硫酸基含有量28.14%に近い。
【００１７】
上述アゴメラチンメタンスルホン酸複合体の結晶に対して核磁気共鳴の研究を行ったところ、CDCl3における核磁気共鳴水素スペクトルでは、メタンスルホン酸の活性水素とアゴメラチン分子におけるアミド基の活性水素およびメタンスルホン酸のメチル基のピークが示され（図12を参照）、アゴメラチンメタンスルホン酸複合体に1分子のメタンスルホン酸が含まれ、同時に活性水素は分子間の水素結合によって安定していることがわかった。質量分析の研究では、ESI+は準分子イオンのピークm/zが244.1 [M+H]+で、アゴメラチンの分子量243.3と一致している。ESI−は準分子イオンのピークm/zが94.93 [M-H]+で、メタンスルホン酸の分子量96.11と一致している（図13を参照）。上述結果から、アゴメラチンとメタンスルホン酸の単純な混合ではなく、複合体を形成していることが証明された。
【００１８】
本発明によって提供されるアゴメラチン酸基（HX = H2SO4、RSO3H (R = CH3, Ph, 4-CH3Ph）)複合体に対して薬理的研究を行ったところ、メラトニン作動系疾患、睡眠障害、緊張、不安障害、季節性情動障害または重症うつ病、心血管疾患、消化系疾患、疲労、統合失調症、恐怖症、うつ病などの疾患の治療に有用であることが示された。
【００１９】
本発明によって提供されるアゴメラチン酸基（HX = H2SO4、RSO3H (R = CH3, Ph, 4-CH3Ph）)複合体は、薬学的に許容される各種の助剤といっしょに各種の薬物剤形を製造し、経口投与や注射に使用することができる。有効な投与量は、治療する疾患と重篤度、投与様態および患者の年齢と体重によって適切に調整することができる。毎日の投与量は、0.1mg〜1gの範囲内で変わってもよく、単一の投与または数回の間隔的投与でもよい。
【００２０】
ここで用いられるように、用語の「薬学的に許容される助剤」とは、治療薬の投与に使用される助剤で、各種の賦形剤や希釈剤を含む。この用語は、自身が必要な活性成分ではないが、使用後過剰な毒性がない薬剤の助剤を指す。適切な助剤は、本分野の当業者によく知られている。Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.，N.J. 1991)には、薬学的に許容される助剤に関する十分な検討が記載されている。組成物において、薬学的に許容される助剤は、水、塩水、グリセリンやエタノールのような液体を含んでもよい。また、これらの助剤には、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝物質のような補助性物質も含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
以下、本発明の目的、特徴および利点をより明確に説明するために、図面を参照して本発明の好適な実施例を詳しく記述する。
【図１】図1は、結晶型アゴメラチン硫酸複合体の粉末X線-回折(XRD)スペクトルである。
【図２】図2は、結晶型アゴメラチン硫酸複合体の示差走査熱量分析(DSC)グラフである。
【図３】図3は、結晶型アゴメラチン硫酸複合体の熱重量分析(TGA)グラフである。
【図４】図4は、結晶型アゴメラチン硫酸複合体の赤外スペクトルである。
【図５】図5は、結晶型アゴメラチン硫酸複合体のd6-DMSOにおける核磁気共鳴水素スペクトルである。
【図６】図6は、結晶型アゴメラチン硫酸複合体のd6-DMSO+D2Oにおける核磁気共鳴水素スペクトルである。
【図７】図7は、アゴメラチンメタンスルホン酸複合体の結晶型Aの粉末X線-回折(XRD)スペクトルである。
【図８】図8は、アゴメラチンメタンスルホン酸複合体の結晶型Aの示差走査熱量分析(DSC)グラフである。
【図９】図9は、アゴメラチンメタンスルホン酸複合体の結晶型Aの熱重量分析(TGA)グラフである。
【図１０】図10は、アゴメラチンメタンスルホン酸複合体の結晶型Aの赤外スペクトルである。
【図１１】図11は、アゴメラチンメタンスルホン酸複合体の結晶型Bの粉末X線-回折(XRD)スペクトルである。
【図１２】図12は、結晶型アゴメラチンメタンスルホン酸複合体のCDCl3における核磁気共鳴水素スペクトルである。
【図１３】図13は、結晶型アゴメラチンメタンスルホン酸複合体の質量分析スペクトルである。
【図１４】図14は、結晶型アゴメラチンベンゼンスルホン酸複合体の粉末X線-回折スペクトルである。
【図１５】図15は、結晶型アゴメラチンベンゼンスルホン酸複合体の単結晶の分子立体構造の投影図である。
【図１６】図16は、結晶型アゴメラチンベンゼンスルホン酸複合体の結晶格子堆積の投影図である。
【図１７】図17は、結晶型アゴメラチンベンゼンスルホン酸複合体の示差走査熱量分析(DSC)グラフである。
【図１８】図18は、結晶型アゴメラチンベンゼンスルホン酸複合体の熱重量分析(TGA)グラフである。
【図１９】図19は、結晶型アゴメラチンベンゼンスルホン酸複合体の赤外スペクトルである。
【図２０】図20は、結晶型アゴメラチンベンゼンスルホン酸複合体の核磁気共鳴水素スペクトルである。
【図２１】図21は、アゴメラチン-p-トルエンスルホン酸複合体の核磁気共鳴水素スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、実施例を通して本発明の内容をさらに解釈または説明するが、提供される実施例は本発明の保護範囲の制限になると理解されるべきではない。
[実施例1]
【００２３】
10.0gのアゴメラチンを撹拌しながら50mLの塩化メチレンに溶解させ、10℃で4.1gの濃硫酸を入れ、撹拌しながらゆっくり固体を析出させ、撹拌を続けて温度を0℃まで下げ、固体析出を完成させた。ろ過し、固体を塩化メチレン10mLで2回洗浄し、80℃で乾燥して白色固体13.4gを得た。純度99.5%、収率：95.5%。mp：154.0〜158.0℃。KF：0.465%。
[実施例2]
【００２４】
10.0gのアゴメラチンを撹拌しながら50mLのアセトンに溶解させ、10℃で4.2gの濃硫酸（又は予め配合した濃硫酸アセトン溶液）を入れ、室温で一晩撹拌して結晶析出を完成させた。ろ過し、結晶をアセトン10mLで2回洗浄し、80℃で乾燥して白色結晶13.6gを得た。純度99.6%、収率：96.9%。mp：154.5〜158.0℃。 1H-NMR（400MHz, d6-DMSO）：δ 10.88 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32〜7.24 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (b, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.85 (s, 3H)。1H-NMR（400MHz, d6-DMSO+D2O）：δ 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32〜7.23 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.84 (s, 3H)。KF：0.620%。S元素分析結果：（C15H17NO2・H2SO4）計算値S%（9.39%）、実測値S%（9.23%）。X線-粉末回折スペクトルを図1に示す。
[実施例3]
【００２５】
10.0gのアゴメラチンを撹拌しながら20mLのメタノールに溶解させ、温度を0℃まで下げて4.1gの硫酸を入れ、撹拌して反応させ、40mLのアセトンを入れ、撹拌を一晩続けて固体析出を完成させた。ろ過し、固体をアセトン10mLで2回洗浄し、80℃で乾燥して白色固体12.8gを得た。純度99.8%、収率：91.2%。
[実施例4]
【００２６】
4.2gの硫酸を撹拌しながら50mLのアセトンに溶解させ、25℃で10.0gのアゴメラチンを入れ、撹拌して固体を析出させ、撹拌を一晩続けて固体析出を完成させた。ろ過し、固体をアセトン10mLで2回洗浄し、80℃で乾燥して白色固体13.5gを得た。純度99.3%、収率：96.2%。
[実施例5]
【００２７】
100.0gのアゴメラチンを撹拌しながら500mLのアセトンに溶解させ、20℃以下で予め配合した41.5g硫酸/100mLアセトン溶液を入れ、20℃以下を維持しながら撹拌を一晩続けて結晶を析出させた。ろ過し、結晶をアセトン100mLで2回洗浄し、80℃で乾燥して白色結晶132.1gを得た。純度99.9%、収率：94.1%。mp：154.5〜158.0℃。KF：0.521%。X線-粉末回折結果は、実施例2と一致した。
外部標準法によって測定された本製品におけるアゴメラチンの含有量が71.48%であった（理論値：71.27%）。硫酸バリウム重量分析法によって測定された硫酸基の含有量が28.63%であった（理論値：28.14%）。
[実施例6]
【００２８】
10.0gのアゴメラチンを撹拌しながら50mLの酢酸エチルに溶解させ、10℃で3.95gのメタンスルホン酸を入れ、撹拌しながらゆっくり結晶を析出させ、撹拌を続けて温度を0℃まで下げ、結晶析出を完成させた。ろ過し、結晶を酢酸エチル10mLで2回洗浄し、30℃で減圧で乾燥して白色結晶9.14gを得た。純度99.7%、収率：65.5%。mp：75.0〜80.0℃。1H-NMR（400MHz,CDCl3）：δ 11.09 (b, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24〜7.29 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (b, 2H), 3.34 (b, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 MS: ESI+ m/z = 244.1 [M+H]+ ，ESI- m/z = 94.93 [M-H]+。
[実施例7]
【００２９】
10.0gのアゴメラチンを撹拌しながら50mLの酢酸イソプロピルに溶解させ、10℃で3.95gのメタンスルホン酸を入れ、さらに室温（20℃）で一晩撹拌して結晶を析出させ、温度を0℃まで下げて結晶析出を完成させた。ろ過し、結晶を酢酸イソプロピル10mLで2回洗浄し、30℃で減圧で乾燥して白色結晶9.95gを得た。純度99.7%、収率：71.3%。
[実施例8]
【００３０】
10.0gのアゴメラチンを撹拌しながら10mLのメタノールに溶解させ、温度を0℃まで下げて3.95gのメタンスルホン酸を入れ、撹拌して溶解させ、70mLの酢酸イソプロピルを入れ、0℃で撹拌を一晩続けて結晶析出を完成させた。ろ過し、結晶を酢酸イソプロピル10mLで2回洗浄し、30℃で減圧で乾燥して白色結晶8.40gを得た。純度99.8%、収率：60.2%。
[実施例9]
【００３１】
3.95gのメタンスルホン酸を撹拌しながら50mLの酢酸イソプロピルに溶解させ、20℃で10.00gのアゴメラチンを入れ、撹拌して結晶を析出させ、0℃まで温度を下げて撹拌を一晩続けて結晶析出を完成させた。ろ過し、結晶を酢酸イソプロピル10mLで2回洗浄し、30℃で減圧で乾燥して白色結晶9.85gを得た。純度99.7%、収率：70.6%。
[実施例10]
【００３２】
100.0gのアゴメラチンを撹拌しながら500mLの酢酸イソプロピルに溶解させ、20℃以下で40.5gのメタンスルホン酸を入れ、20℃以下を維持しながら撹拌を一晩続けて結晶を析出させ、0℃まで温度を下げて撹拌して結晶析出を完成させた。ろ過し、結晶を酢酸イソプロピル60mLで2回洗浄し、30℃で減圧で乾燥して白色結晶91.6gを得た。純度99.7%、収率：65.7%。KF：0.643%。mp：75.5〜80.0℃。
【００３３】
上述実施例6〜10で得られたアゴメラチンメタンスルホン酸複合体は、X線-粉末回折によって結晶型がいずれもA型であることが確認できた、その典型的なX線-粉末回折スペクトルを図7に示す。
[実施例11]
【００３４】
10.0gのアゴメラチンメタンスルホン酸複合体を加熱して10mLのメタノールと50mLの酢酸エチルの混合溶媒または過量の酢酸エチルに溶解させ、-10℃までゆっくり冷却させ、且つ当該温度を12時間以上維持し、アゴメラチンメタンスルホン酸複合体の結晶がゆっくり析出し、ろ過して加熱乾燥した後、X線-粉末回折によって結晶型がB型であることが確認できる（図11を参照）、収率が63%であった。
[実施例12]
【００３５】
10.0gのアゴメラチンを撹拌しながら50mLの塩化メチレンに溶解させ、常温で6.5gのベンゼンスルホン酸を入れ、撹拌しながらゆっくり結晶を析出させ、撹拌を続けて温度を10℃まで下げ、結晶析出を完成させた。ろ過し、結晶を塩化メチレン10mLで2回洗浄し、80℃で乾燥して白色結晶15.6gを得た。純度99.5%、収率：94.5%。mp: 131.0〜136.0℃。1H-NMR（400MHz, CD3OD）δ 7.84〜7.87 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44〜7.47 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.09 (s, 3H)。X線-粉末回折スペクトルを図14に示す。
[実施例13]
【００３６】
10.0gのアゴメラチンを撹拌しながら50mLのアセトンに溶解させ、10℃で6.5gのベンゼンスルホン酸を入れ、一晩撹拌して結晶析出を完成させた。ろ過し、結晶をアセトン10mLで2回洗浄し、80℃で乾燥して白色結晶15.4gを得た。純度99.6%、収率：93.3%。mp: 133.0〜135.0℃。さらに、上述実験を繰り返し、反応液を均一に撹拌した後、撹拌を中止し、一晩置き、次の日に結晶を析出させ、単結晶を選んでX線-回折で構造を測定した。結果を図15、16に示す。
[実施例14]
【００３７】
10.0gのアゴメラチンを撹拌しながら20mLのメタノールに溶解させ、温度を0℃まで下げて6.5gのベンゼンスルホン酸を入れ、撹拌して溶解させ、40mLのアセトンを入れ、撹拌を一晩続けて結晶析出を完成させた。ろ過し、結晶をアセトン10mLで2回洗浄し、80℃で乾燥して白色結晶15.0gを得た。純度99.8%、収率：90.9%。mp: 133.0〜135.0℃。
[実施例15]
【００３８】
6.5gのベンゼンスルホン酸を撹拌しながら50mLのアセトンに溶解させ、25℃で10.0gのアゴメラチンを入れ、撹拌して固体を析出させ、撹拌を一晩続けて結晶析出を完成させた。ろ過し、結晶をアセトン10mLで2回洗浄し、80℃で乾燥して白色結晶15.8gを得た。純度99.3%、収率：95.8%。mp: 131.0〜136.0℃。
[実施例16]
【００３９】
100.0gのアゴメラチンを撹拌しながら600mLのアセトンに溶解させ、常温以下で65.0gのベンゼンスルホン酸を入れ、室温以下に維持して一晩撹拌して結晶を析出させた。ろ過し、固体をアセトン100mLで2回洗浄し、80℃で乾燥して白色結晶150.1gを得た。純度99.9%、収率：91.0%。mp: 133.0〜134.5℃。
実施例13〜16で得られた結晶では、X線-粉末回折の結果は実施例12と一致した。
[実施例17]
【００４０】
1.0gのアゴメラチンを撹拌しながら5mLのアセトンに溶解させ、10℃で0.7gのp-トルエンスルホン酸を入れ、0〜5℃で一晩撹拌して固体析出を完成させた。ろ過し、固体をアセトン2mLで2回洗浄し、60℃で乾燥して白色に近い固体1.5gを得た。純度99.0%、収率：88.2%。1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 12.28 (br-s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.87〜7.89 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.64〜7.66 (dd, 1H), 7.42〜7.48 (m, 3H), 7.20〜7.23 (m, 2H), 7.11〜7.14 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65〜3.70 (m, 2H), 3.26〜3.30 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
[実施例18〜25] 
【表５】
2015521179.tif 000009
【００４１】
上述実施例で使用されたアゴメラチンはいずれも市販品として得られ、又は既有の方法で製造することができる。
[実施例26]
【００４２】
アゴメラチン酸基複合体の薬物組合わせ
それぞれ実施例5、10、16で得られた硫酸複合体、メタンスルホン酸複合体、ベンゼンスルホン酸複合体が原薬で、1000粒のカプセルを製造し、毎粒に25mgのアゴメラチンが含まれる。同時に市販のアゴメラチン（AG）II結晶型を対照群として使用し、同様に1000粒のカプセルを製造した。
【表６】
2015521179.tif 000010
【００４３】
以上説明したのは、本発明の好適な実施形態だけで、本技術分野の当業者にとって、本発明の原理を離脱しない前提下で、ある程度改良や最適化をしても、これらの改良や最適化が本発明の保護範囲とされるべきである。
[測定方法と結果]
【００４４】
(1)サンプルの純度測定
クロマトグラフィー条件：オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤として使用し、メタノール-アセトニトリル-リン酸塩緩衝液（10mM/L、リン酸でpHを2.7に）= 40：20：40の混合液を移動相として使用し、カラム温度が40℃で、検出波長が220nmである。内部標準法によってそれぞれ上述実施例における産物の純度を測定した。
移動相でそれぞれ1mg/mLの溶液を調製し、10μLずつ取って液相クロマトグラフに入れ、クロマトグラムを記録し、得られた純度の結果は上述実施例の通りである。
【００４５】
(2)サンプルの安定性測定
本発明によって提供されたアゴメラチン酸基複合体を3バッチずつ取って加速試験の条件で測定し、即ち、温度(40±2)℃、相対湿度(75±5)%の恒温恒湿器で6ヶ月保存し、高速液相クロマトグラフィーによって各バッチのサンプルの安定性を研究し、それぞれアゴメラチンと酸基以外の全部関連物質（全部不純物）の含有百分率を測定し、測定結果を下述表に示す。
【表７】
2015521179.tif 000011
【００４６】
上述表から、本発明で製造したアゴメラチン酸基複合体は、加速試験条件で、全部関連物質（全部不純物）の含有量に顕著な変化がなく、本発明で製造したアゴメラチン酸基複合体はいずれも安定性がよく、薬物の安全性に非常に有利であることがわかる。
【００４７】
(3)サンプルの外部標準法による含有量測定：
溶液の調製：
対照溶液：精密に5.0mgのアゴメラチンの標準品を取って25mlメスフラスコに置き、移動相で溶解させ、所定値に希釈した。
サンプル溶液：精密に6.8mgの実施例5の製品（アゴメラチン硫酸複合体）のサンプルを取って25mlメスフラスコに置き、移動相で溶解させ、所定値に希釈した。
それぞれ対照溶液とサンプル溶液をクロマトグラフに入れ、クロマトグラムを記録した。
計算方法：
2015521179.tif 000012
ここで、Wはサンプルにおけるアゴメラチンの含有量で、
AT、ARはそれぞれサンプル溶液と対照溶液におけるアゴメラチンのピーク面積で、
CTはサンプル溶液におけるアゴメラチン硫酸複合体の濃度で、mg/mlで、
CRは対照溶液におけるアゴメラチンの濃度で、mg/mlである。
【００４８】
(4)サンプルの水溶性測定：
それぞれ実施例5、10、16をアゴメラチン硫酸、メタンスルホン酸複合体、ベンゼンスルホン酸複合体のサンプルとし、外部標準法を使用し、純水、0.1mol/L塩酸水溶液およびpH=7.0の緩衝溶液における溶解度を測定し、且つ市販品のアゴメラチンII結晶型の上述溶液における溶解度と比較し、比較結果を下述表に示す。
【表８】
2015521179.tif 000013
【００４９】
上述の比較データから、本発明によって製造したアゴメラチン酸基複合体の純水または人体の胃液環境に近い0.1mol/L塩酸水溶液、またはpHが7.0の緩衝塩溶液における溶解度がいずれもアゴメラチン自身よりも良く、本発明の酸基複合体の生物学的利用能がより良いことがわかる。
【００５０】
(5)溶出度の代表的な実験：
実施例26のカプセル群に対して溶出度測定を行い、0.1mol/L塩酸を溶出媒体とし、結果を下述表に示す。アゴメラチンの各酸基の複合体群は、それぞれHX = H2SO4群、HX = CH3SO3H群、HX = PhSO3H群で示す。
【表９】
2015521179.tif 000014
【００５１】
表の溶出度データから、人体の胃液環境に近い0.1mol/L塩酸水溶液における本発明のアゴメラチン酸基複合体のカプセル群は、既有のアゴメラチンII結晶型のカプセルの溶出度よりも高く、ピーク値に達する時間が短いことがわかるため、本発明のカプセル群は人体内で迅速に完全溶出するという有利な特徴があることが予想される。
【００５２】
(6)結晶の構造分析：
(6-1)回折実験：
結晶製造は、実施例2で得られた単結晶を使用した。回折実験用結晶は、無色透明の塊状で、結晶の大きさが0.13×0.16×0.25 mmで、斜方晶系で、空間群がP212121で、格子定数はa=8.0780(5)A，b=8.5765(6)A，c=28.920(2)A，α=β=γ=90.0oで、格子体積V=2003.6(2)A3で、格子中の非対称単位数Z=4である。
Bruker SMART APEX-II回折装置で回折強度のデータを収集し、CuKα輻射で、黒鉛モノクローム表示管、単導管直径ф=0.50mmで、結晶とCCD検出器の距離d=60.3mmで、管電圧40kVで、管電流30mAで、走査モード：Ф/ω走査で、収集した全部回折点数が9647個で、独立回折点数が3395個で、観察可能な点数(|F|2>=2□|F|2)が3221個であった。
(6-2)単結晶の構造分析：
直接法(Shelxs97)で結晶構造を分析し、計28個の非水素原子の位置を得て、最小二乗法で構造パラメーターを修正し、且つ原子種類を判断し、幾何計算法と差フーリエ法で全部の水素原子の位置を得て、最終的に信頼度因子R1= 0.0480，wR2=0.1379(w=1/s|F|2)，S=1.067であった。最終的に、1つの非対称単位では、化学計量式がC15H17NO2・C6H6O3Sで、計算結晶密度が1.331g/cm3であることが確認された。
分子立体構造の投影図は図15を、結晶格子堆積の投影図は図16を参照する。
【００５３】
(7)結晶型分析：
(7-1) X線-粉末回折分析：
装置型番：BRUKER-AXS D8 ADVANCE粉末X線回折装置
測定条件：銅ターゲットKa 1；      作動電圧：40kv/40mA；
ステップ幅：0.02；   走査速度：0.2秒/ステップ。
・  示差走査熱量分析（DSC）：
装置型番：PerkinElmer Thermal Analysis System-7示差走査熱量計、
測定条件：昇温速度10℃/min、温度範囲：30-280℃。
・  熱重量分析（TGA）：
装置型番：PerkinElmer Thermal Analysis；
測定条件：昇温速度10℃/min、温度範囲：25-350℃。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2015521179.tif 000026
【図７】
2015521179.tif 000027
【図８】
2015521179.tif 000028
【図９】
2015521179.tif 000029
【図１０】
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【図１１】
2015521179.tif 000031
【図１２】
2015521179.tif 000032
【図１３】
2015521179.tif 000033
【図１４】
2015521179.tif 000034
【図１５】
2015521179.tif 000035
【図１６】
2015521179.tif 000036
【図１７】
2015521179.tif 000037
【図１８】
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【図１９】
2015521179.tif 000039
【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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