(57)【要約】  本発明は、化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素を含む抗腫瘍組成物、およびがん治療における該組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩と、シクロデキストリンとを含む、濃縮された液体水性医薬組成物。
【請求項２】
シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムである、請求項１に記載の濃縮された液体水性医薬組成物。
【請求項３】
シクロデキストリンの濃度は、１０〜５０％ｗ／ｖ、典型的には約４０％ｗ／ｖである、請求項１または２に記載の濃縮された液体水性医薬組成物。
【請求項４】
ｐＨは、２．５〜４．０、典型的には２．５〜３．５である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の濃縮された液体水性医薬組成物。
【請求項５】
化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩の濃度は、１０ｍｇ／ｍＬまたは１５ｍｇ／ｍＬのような、５〜２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の濃縮された液体水性医薬組成物。
【請求項６】
−  １０ｍｇ／ｍＬの化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩と、
−  ４０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム
とを含み、
ｐＨ３．０を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の濃縮された液体水性医薬組成物。
【請求項７】
−  １５ｍｇ／ｍＬの化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩と、
−  ４０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム
とを含み、
ｐＨ３．０を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の濃縮された液体水性医薬組成物。
【請求項８】
化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩と、シクロデキストリンと、塩化ナトリウム水溶液またはデキストロース溶液のような注入媒体とを含む、希釈された液体水性医薬組成物。
【請求項９】
化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素／シクロデキストリンの重量比は、１／４０である、請求項８に記載の希釈された液体水性医薬組成物。
【請求項１０】
化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素／シクロデキストリンの重量比は、１／２６．７である、請求項８または９に記載の希釈された液体水性医薬組成物。
【請求項１１】
がん治療に使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の濃縮された液体水性医薬組成物。
【請求項１２】
がん治療に使用される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の希釈された液体水性医薬組成物。
【請求項１３】
２５〜９６０ｍｇ／ｍ２である用量、典型的には、以下の用量：２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、２６０、３００、３４０、３５０、４００、４４０、４５０、５７０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７４０、７５０、８００、８５０、９００、９５０および９６０ｍｇ／ｍ２から選択される用量、例えば、以下の用量：２６０、３４０、４４０、５７０、７４０および９６０ｍｇ／ｍ２から選択される用量の、がん治療に使用される化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
化合物の用量は、５７０ｍｇ／ｍ２である、請求項１３に記載の使用のための化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
化合物の用量は、４４０ｍｇ／ｍ２である、請求項１３に記載の使用のための化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
がんは、進行性固形腫瘍、典型的にはＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
進行性固形腫瘍、典型的にはＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍の治療に使用される、化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
化合物は、典型的には静脈内注入によって、非経口投与される、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
化合物は、請求項１〜７に記載の濃縮された液体水性医薬組成物として製剤化される、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
治療は、
ａ）請求項１〜７のいずれか１項に規定した濃縮された液体水性医薬組成物を、塩化ナトリウム水溶液またはデキストロース溶液のような注入媒体で希釈し、請求項８〜１０のいずれか１項に規定した希釈された液体水性医薬組成物を得ること、および
ｂ）請求項８〜１０のいずれか１項に規定した、得られた希釈された液体水性医薬組成物を、患者に投与すること
からなる工程を含む、請求項１９に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
化合物は、週１回投与される、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素を含む抗腫瘍組成物、およびがん治療における該組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素（以後、「化合物Ａ」と呼ぶ）は、静脈内投与用に固形腫瘍に対して開発されている、選択的ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、それは、ヒトＭｅｔ駆動腫瘍細胞株でのみ、極めて強力な抗増殖活性（ｎＭ）を有する。ヒトＭｅｔ増幅モデルにおける単剤としての、細胞の抗腫瘍活性も極めて強力である。
【０００３】
この化合物およびその製造法は、特許文献１に記載されている。
【０００４】
化合物Ａは、非常に水に溶けにくく（＜０．１μｇ／ｍＬ）、透過性が低いという特徴があるので、生物薬剤学的分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＢＣＳ）のクラスＩＶであり、したがって、透過性の問題を克服するために、静脈内投与用に開発されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０５６６９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、薬学的に許容される賦形剤またはビヒクルと、臨床的に使用可能な用量の化合物Ａとを含む注射製剤形態の安定な医薬組成物の開発は、難題である。
【０００７】
さらに、がん、特に、進行性固形腫瘍、例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍を有する患者を治療するための新たな治療選択肢を見出し、最適化する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、適切な用量、適切な投与プロトコールおよび／または許容される毒性が決定された化合物Ａを含む新規の抗腫瘍医薬組成物を提供することによって、この必要性を満たす。この組成物は、一般に、抗腫瘍剤の毒性を高めるものではなく、とりわけ、腫瘍の部分的または完全な退縮を安定化するまたはもたらすことによって、がん、特に、進行性固形腫瘍、例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍の治療を可能にするものである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
・濃縮された液体水性医薬組成物
第１の態様によれば、本発明は、化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩と、シクロデキストリンとを含む、濃縮された液体水性医薬組成物（以後、「濃縮医薬組成物」と呼ぶ）を提供する。
【００１０】
この濃縮された液体水性医薬組成物は、一般に、注入濃縮物である。
【００１１】
本発明は、シクロデキストリン水溶液が、化合物Ａを高用量であっても可溶化することができるという発見に基づいている。
【００１２】
本発明による液体水性組成物は、一般に、水溶液である。すなわち、該組成物のすべての構成成分、とりわけ、化合物Ａは、水溶液に可溶である。
【００１３】
有利には、濃縮医薬組成物は、物理的および化学的に安定であり、一般に、適切な等張媒体で希釈した後の、臨床的使用、とりわけ、非経口的使用に適している。
【００１４】
一実施形態では、濃縮医薬組成物のシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、またはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥ−β−ＣＤ）である。
【００１５】
一実施形態では、濃縮医薬組成物のシクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）である。
【００１６】
化合物Ａの可溶性への、ｐＨおよびシクロデキストリン濃度の複合的影響が評価され、化合物Ａの溶解度プロファイルは、ｐＨおよびシクロデキストリン濃度の両方に強く依存することが示された。
【００１７】
一実施形態では、濃縮医薬組成物において、シクロデキストリンの濃度は、１０〜５０％ｗ／ｖ、典型的には約４０％ｗ／ｖ（ここで、ｗ／ｖは、重量／体積を意味する）である。シクロデキストリンのこれらの濃度は、有利には：
−  ５℃および２５℃の温度での化合物Ａの十分な可溶性、および
−  濃縮医薬組成物の良好な加工性、特に、その取り扱いおよび製造に許容される粘度を可能にする。
【００１８】
さらに、シクロデキストリン溶液における化合物Ａの濃度、および化合物Ａ／シクロデキストリン比に基づき、投与されるシクロデキストリンの最大用量は、安全で、下記の、化合物Ａの用量漸増プロトコールに適合しているものであると考える。
【００１９】
化合物Ａは、弱塩基性（ｐＫａ＝６．４）であるので、その溶解度は、ｐＨ依存性である。例えば、水での化合物Ａの溶解度は、ｐＨ１で約９０μｇ／ｍＬ、ｐＨ３で約２０μｇ／ｍＬ、ｐＨ５以上で０．１μｇ／ｍＬ以下である。
【００２０】
一実施形態では、濃縮医薬組成物のｐＨは、２．５〜４．０である。ｐＨ２．０以下で、高い塩酸濃度で、共通イオン効果によって、塩酸塩の沈殿が起こる可能性があり、溶解度は、ｐＨ４．５以上で、化合物Ａの固有の溶解度により、著しく低下する。
【００２１】
一実施形態では、濃縮医薬組成物のｐＨは、２．５〜３．５、典型的には約３．０である。実際、下記の通り、濃縮医薬組成物は、希釈できる濃縮された形態であり、得られた希釈された医薬組成物が、患者に投与される組成物である。希釈について逢着する難問の一つは、より低いシクロデキストリン濃度および／またはｐＨの増大によって起こりうる、化合物Ａの沈殿を回避することである。ｐＨ２．５〜３．５、特に、３．０は、化合物Ａのある濃度範囲（約０．４〜約５ｍｇ／ｍＬ）において、化合物Ａを沈殿させることなく、有利に、濃縮医薬組成物の希釈することを可能にする。実際、化合物Ａの濃度が低すぎると、一般に、注入に適合したｐＨを得ることができず（酸性が強すぎるｐＨ）、化合物Ａの濃度が高すぎると、注入するには高すぎる浸透圧の溶液のリスクがもたらされうる。したがって、得られた希釈された医薬組成物は、一般に、室温（約２５℃）で、少なくとも２４時間、物理化学的に安定である。
【００２２】
したがって、濃縮医薬組成物は、上記のｐＨを得るために、塩酸などの酸および／または水酸化ナトリウムなどの塩基を含むことができる。
【００２３】
一実施形態では、濃縮医薬組成物において、化合物Ａ／シクロデキストリンの重量比は、１／４０である。
【００２４】
一実施形態では、濃縮医薬組成物において、化合物Ａ／シクロデキストリンの重量比は、１／２６．７である。
【００２５】
典型的には、濃縮医薬組成物における化合物Ａの濃度は、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、通常、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、例えば、１０ｍｇ／ｍＬまたは１５ｍｇ／ｍＬである。これらの濃度は、９６０ｍｇ／ｍ２までの用量の化合物を投与するのに特に適している。一つの実施形態では、濃縮医薬組成物は、４４０〜５７０ｍｇ／ｍ２の間、有利には、４４０または５７０ｍｇ／ｍ２の用量の化合物Ａの投与に適合する。
【００２６】
一般に、濃縮された水性医薬組成物の水は、注射用水である。
【００２７】
一実施形態では、濃縮された液体水性医薬組成物は、化合物Ａ、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム、注射用水、塩酸、および水酸化ナトリウムからなる。
【００２８】
上記の実施形態を、互いに組み合わせることができる。
【００２９】
以後実施形態１と呼ぶ、一実施形態では、濃縮医薬組成物は：
−  １０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａと、
−  ４０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム
とを含み、該組成物のｐＨは、３．０である。
【００３０】
一実施形態では、実施形態１による医薬組成物の単位用量は、化合物Ａ５０ｍｇを含む。
【００３１】
以後実施形態２と呼ぶ、一実施形態では、濃縮医薬組成物は：
−  １５ｍｇ／ｍＬの化合物Ａと、
−  ４０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム
とを含み、該組成物のｐＨは、３．０である。
【００３２】
一実施形態では、実施形態２による医薬組成物の単位用量は、化合物Ａ１８０ｍｇを含む。
【００３３】
濃縮医薬組成物は、一般に、滅菌された非発熱性の注射可能な、無色から淡黄色の組成物である。濃縮医薬組成物は、例えば、ゴム栓付きのタイプＩの無色ガラスバイアルに詰めることができる。
【００３４】
さらに、濃縮医薬組成物は、一般に、２５℃で最低でも１２か月間、および５℃で最低でも２４か月間安定である。
【００３５】
濃縮医薬組成物は、水性の液体医薬組成物を製造する一般的方法によって製造される。一般に、そのプロセスは、滅菌工程を含み、滅菌工程は、通常、滅菌ろ過によって行われ、その後、無菌充填が続く。蒸気滅菌は、この滅菌方法で、化合物Ａおよびシクロデキストリンの化学分解が観察されたので、通常避けられる。
【００３６】
・希釈された液体水性医薬組成物
上記の濃縮医薬組成物は、濃縮された形態であり、それは、希釈できる。
【００３７】
一般に、上記の最適化されたパラメーター（ｐＨ、シクロデキストリンの性質および濃度、化合物Ａの濃度、および他の賦形剤）を有する濃縮医薬組成物の希釈後に、過飽和は起こらない。
【００３８】
希釈後に得られた医薬組成物（すなわち、希釈された液体水性医薬組成物）は、「使用準備済みの」組成物、すなわち、患者に投与される組成物である。一般に、その組成物は、注入可能な組成物である。
【００３９】
希釈媒体は、一般に、注入媒体、例えば、等張注入媒体である。
【００４０】
したがって、希釈された医薬組成物（以後、希釈医薬組成物と呼ぶ）は、化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩と、シクロデキストリンと、注入媒体とを含む。
【００４１】
注入媒体は、典型的には、塩化ナトリウム水溶液またはデキストロース溶液、例えば、０．９％塩化ナトリウム水溶液または５％デキストロース溶液である。
【００４２】
有利には、希釈医薬組成物は、室温での希釈後、少なくとも２４時間安定である。
【００４３】
一実施形態では、希釈医薬組成物における化合物Ａの濃度は、０．３５〜５．５ｍｇ／ｍＬである。
【００４４】
一実施形態では、希釈医薬組成物における化合物Ａの濃度は、０．３８ｍｇ／ｍＬ〜３．３３ｍｇ／ｍＬである。
【００４５】
一実施形態では、希釈医薬組成物における化合物Ａの濃度は、０．５８ｍｇ／ｍＬ〜４．７７ｍｇ／ｍＬである。
【００４６】
一実施形態では、希釈医薬組成物における化合物Ａの濃度は、１．１６ｍｇ／ｍＬ〜５．０９ｍｇ／ｍＬである。
【００４７】
一実施形態では、濃縮医薬組成物は、１０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含み、希釈医薬組成物は、０．３８ｍｇ／ｍＬ〜３．３３ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含む。一実施形態では、濃縮医薬組成物は、実施形態１による医薬組成物であり、希釈医薬組成物は、０．３８ｍｇ／ｍＬ〜３．３３ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含む。典型的には、これらの実施形態では、注入媒体は、０．９％塩化ナトリウム水溶液である。例えば、０．９％塩化ナトリウム水溶液（したがって、希釈医薬組成物）は、ポリプロピレン製またはポリオレフィン／ポリアミド製輸液バッグに入っている。
【００４８】
一実施形態では、濃縮医薬組成物は、１５ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含み、希釈医薬組成物は、０．５８ｍｇ／ｍＬ〜４．７７ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含む。一実施形態では、濃縮医薬組成物は、実施形態２による医薬組成物であり、希釈医薬組成物は、０．５８ｍｇ／ｍＬ〜４．７７ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含む。典型的には、これらの実施形態では、注入媒体は、０．９％塩化ナトリウム水溶液または５％デキストロース溶液である。例えば、０．９％塩化ナトリウム水溶液または５％デキストロース溶液（したがって、希釈医薬組成物）は、ポリプロピレン製輸液バッグに入っている。
【００４９】
一実施形態では、濃縮医薬組成物は、１５ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含み、希釈医薬組成物は、１．１６ｍｇ／ｍＬ〜５．０９ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含む。一実施形態では、濃縮医薬組成物は、実施形態２による医薬組成物であり、希釈医薬組成物は、１．１６ｍｇ／ｍＬ〜５．０９ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含む。典型的には、これらの実施形態では、注入媒体は、０．９％塩化ナトリウム水溶液または５％デキストロース溶液である。例えば、０．９％塩化ナトリウム水溶液または５％デキストロース溶液（したがって、希釈医薬組成物）は、ポリプロピレン製またはポリオレフィン／ポリアミド製輸液バッグに入っている。
【００５０】
これらの濃度は、９６０ｍｇ／ｍ２までの用量の化合物を投与するのに特に適している。一つの実施形態では、希釈医薬組成物は、５７０ｍｇ／ｍ２の用量の化合物Ａの投与に適合する。
【００５１】
別の実施形態では、希釈医薬組成物は、４４０ｍｇ／ｍ２の用量の化合物Ａの投与に適合する。
【００５２】
濃縮および希釈医薬組成物における単位用量中の化合物Ａの重量は、典型的には、２０〜１０００ｍｇ、例えば、５０ｍｇまたは１８０ｍｇである。
【００５３】
一実施形態では、希釈医薬組成物において、化合物Ａ／シクロデキストリンの重量比は、１／４０である。
【００５４】
一実施形態では、希釈医薬組成物において、化合物Ａ／シクロデキストリンの重量比は、１／２６．７である。
【００５５】
一実施形態では、希釈医薬組成物のｐＨは、３．５〜４．０、典型的には、約４．０である。
【００５６】
上記の実施形態を、互いに組み合わせることができる。
【００５７】
・がん治療に使用される濃縮された液体水性医薬組成物
第２の態様によれば、本発明は、がん治療に使用される上記の濃縮医薬組成物に関する。
【００５８】
一つの実施形態では、がん治療に使用される上記の濃縮医薬組成物は、５７０ｍｇ／ｍ２の用量の化合物Ａの投与に適合する。
【００５９】
別の実施形態では、がん治療に使用される上記の濃縮医薬組成物は、４４０ｍｇ／ｍ２の用量の化合物Ａの投与に適合する。
【００６０】
一実施形態では、濃縮医薬組成物の投与は、例えば、灌流、注入または注射などによる、典型的には静脈内注入による、非経口投与である。
【００６１】
・がん治療に使用される希釈された液体水性医薬組成物
第３の態様によれば、本発明は、がん治療に使用される上記の希釈医薬組成物に関する。
【００６２】
一つの実施形態では、がん治療に使用される上記の希釈医薬組成物は、５７０ｍｇ／ｍ２の用量の化合物Ａの投与に適合する。
【００６３】
別の実施形態では、がん治療に使用される上記の希釈医薬組成物は、４４０ｍｇ／ｍ２の用量の化合物Ａの投与に適合する。
【００６４】
一実施形態では、希釈医薬組成物の投与は、例えば、灌流、注入または注射などによる、典型的には静脈内注入による、非経口投与である。
【００６５】
・２５〜９６０ｍｇ／ｍ２である用量の、がん治療に使用される化合物Ａ
第３の態様によれば、本発明は、２５〜９６０ｍｇ／ｍ２である用量の、がん治療に使用される化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６６】
特定の実施形態では、化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩は、５７０ｍｇ／ｍ２の用量でがん治療に使用される。
【００６７】
別の特定の実施形態では、化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩は、４４０ｍｇ／ｍ２の用量でがん治療に使用される。
【００６８】
一実施形態では、がんは、進行性固形腫瘍である。
【００６９】
一実施形態では、治療される患者は：
−  高い総ＭＥＴタンパク質発現（免疫組織染色（ＩＨＣ）アッセイで、膜レベルで２＋または３＋ＭＥＴタンパク質発現を有する、≧５０％の腫瘍細胞）、および／または
−  ＭＥＴ遺伝子増幅（ＭＥＴの蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）＞４個の遺伝子コピー、およびＭＥＴ／ＣＥＰ比≧２を有する、≧１０％の細胞）
を有する進行性固形腫瘍をもつ。
【００７０】
一実施形態では、がんは、ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍である。
【００７１】
一実施形態では、ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍（すなわち、ＭＥＴ遺伝子増幅を有する固形腫瘍）は、進行性胃・食道がん、進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬ）、転移性大腸がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ）、膠芽腫、乳がん、卵巣がん、および膵臓がんから選択される、進行期の疾患である。一実施形態では、ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍は、乳頭状腎細胞癌などの進行期の疾患である。
【００７２】
この化合物は、一般に、腫瘍の部分的または完全な退縮を安定化または誘導することによって、進行性固形腫瘍の治療を可能にする。
【００７３】
有効量の化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩が、一般に投与される。
【００７４】
化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素は、一般に、２５〜９６０ｍｇ／ｍ２である用量、典型的には、以下の用量：２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、２６０、３００、３４０、３５０、４００、４４０、４５０、５７０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７４０、７５０、８００、８５０、９００、９５０および９６０ｍｇ／ｍ２から選択される用量、例えば、以下の用量：２６０、３４０、４４０、５７０、７４０および９６０ｍｇ／ｍ２から選択される用量で投与される。
【００７５】
一つの実施形態では、化合物Ａは、５７０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００７６】
別の実施形態では、化合物Ａは、４４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００７７】
一実施形態では、該化合物は、特に、注入または注射によって、典型的には静脈内注入によって、非経口投与される。
【００７８】
該化合物は、一般に、医薬組成物として製剤化され、医薬組成物は、薬学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤を含むことができる。医薬組成物は、液体溶液、懸濁液、または乳濁液の形態にすることができる。
【００７９】
一実施形態では、該化合物は、液体組成物に配合される。投与するための液体組成物は、滅菌された水性または非水性溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。液体組成物は、結合剤、緩衝剤、保存剤、キレート剤、甘味料、香料、着色料などを含むこともできる。非水性溶媒としては、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アクリレートコポリマー、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの有機エステルが挙げられる。水性担体としては、アルコールと水との混合物、ヒドロゲル、緩衝化媒体、および生理食塩水が挙げられる。特に、生体適合性のある生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびシクロデキストリンは、活性化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤でありうる。静脈内ビヒクルとしては、体液および栄養補充液、電解質補充液（例えば、リンゲルデキストロースをベースにしたもの）など挙げることができる。これらの活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達系としては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、およびリポソームが挙げられる。
【００８０】
一実施形態では、該化合物は、上記の濃縮された液体水性医薬組成物、特に、実施形態２による濃縮された液体水性医薬組成物として製剤化される。
【００８１】
一実施形態では、該化合物は、上記の希釈された液体水性医薬組成物として製剤化される。
【００８２】
典型的には、治療は：
ａ）先に規定した濃縮された液体水性医薬組成物を、注入媒体、例えば、塩化ナトリウム水溶液またはデキストロース溶液で希釈し、先に規定した希釈された液体水性医薬組成物を得ること、および
ｂ）先に規定した、得られた希釈された液体水性医薬組成物を、患者に投与すること
からなる工程を含む。
【００８３】
例えば、治療は：
ａ）−  １５ｍｇ／ｍＬの化合物Ａと
−  ４０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム
とを含み、ｐＨが３．０である濃縮された液体水性医薬組成物を、注入媒体、例えば、塩化ナトリウム水溶液またはデキストロース溶液で希釈して、０．５８ｍｇ／ｍＬ〜４．７７ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含み、ｐＨが約４．０である希釈された液体水性医薬組成物を得ること、および
ｂ）先に規定した、得られた希釈された液体水性医薬組成物を、患者に投与すること
からなる工程を含む。
【００８４】
該化合物の投与頻度は、典型的には、週１回である。
【００８５】
典型的に、投与サイクルは、少なくとも４週間、典型的には４週間続く。投与サイクルは、２つのサイクルの間に休薬期間（すなわち、化合物を投与しない期間）を設けてまたは設けることなく、繰り返すことができる。例えば、該化合物を、４週間（第１のサイクル）の間、週１回投与することができ、次いで、７日の休薬後、該化合物を、４週間（第２のサイクル）の間、週１回投与することができる。別の例では、サイクルは、休薬なしで繰り返される。一実施形態では、２つのサイクルが、休薬なしで繰り返される。一実施形態では、４つのサイクルが、休薬なしで繰り返される。
【００８６】
上記の実施形態を、互いに組み合わせることができる。
【００８７】
本発明はまた、がん治療用の医薬品の製造における、２５〜９６０ｍｇ／ｍ２である用量の化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００８８】
一つの実施形態では、化合物Ａの用量は、５７０ｍｇ／ｍ２である。
【００８９】
別の実施形態では、化合物Ａの用量は、４４０ｍｇ／ｍ２である。
【００９０】
本発明はまた、２５〜９６０ｍｇ／ｍ２である用量の化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、がんを治療する方法に関する。
【００９１】
一つの実施形態では、化合物Ａの用量は、５７０ｍｇ／ｍ２である。
【００９２】
別の実施形態では、化合物Ａの用量は、４４０ｍｇ／ｍ２である。
【００９３】
・進行性固形腫瘍の治療に使用される化合物Ａ
第４の態様によれば、本発明は、進行性固形腫瘍の治療に使用される、化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００９４】
一つの実施形態では、進行性固形腫瘍の治療に使用される化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩は、５７０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００９５】
別の実施形態では、進行性固形腫瘍の治療に使用される化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩は、４４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００９６】
一実施形態では、治療される患者は：
−  高い総ＭＥＴタンパク質発現（免疫組織染色（ＩＨＣ）アッセイで、膜レベルで２＋または３＋ＭＥＴタンパク質発現を有する、≧５０％の腫瘍細胞）、および／または
−  ＭＥＴ遺伝子増幅（ＭＥＴの蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）＞４個の遺伝子コピー、およびＭＥＴ／ＣＥＰ比≧２を有する、≧１０％の細胞）
を有する進行性固形腫瘍をもつ。
【００９７】
一実施形態では、がんは、ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍である。
【００９８】
一実施形態では、ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍（すなわち、ＭＥＴ遺伝子増幅を有する固形腫瘍）は、進行性胃・食道がん、進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬ）、転移性大腸がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ）、膠芽腫、乳がん、卵巣がん、および膵臓がんから選択される、進行期の疾患である。一実施形態では、ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍は、乳頭状腎細胞癌などの進行期の疾患である。
【００９９】
この化合物は、一般に、腫瘍の部分的または完全な退縮を安定化または誘導することによって、進行性固形腫瘍の治療を可能にする。
【０１００】
前記化合物を含む医薬組成物は、有利に、忍容性が良好であり、抗腫瘍剤（すなわち、１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素）の毒性を高めない。
【０１０１】
がん治療について上記した条件のいずれかまたはそれらの組み合わせのいずれか（例えば、化合物の用量、非経口投与、週１回および／または少なくとも４週間の継続期間、上記の濃縮または希釈された液体水性医薬組成物の使用、賦形剤）は、進行性固形腫瘍の治療に適用することができる。
【０１０２】
本発明はまた、進行性固形腫瘍の治療用の医薬品の製造における、化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【０１０３】
本発明はまた、化合物１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素、または薬学的に許容されるその塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、進行性固形腫瘍を治療する方法に関する。
【０１０４】
・定義
−  薬学的に許容される酸：毒性が低い有機酸または無機酸（「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１〜１９を参照されたい）；
−  進行性固形腫瘍：局所進行性または転移性の固形腫瘍、すなわち、もはや手術することができない腫瘍。したがって、そのような定義は、進行性悪性固形腫瘍に関係する。
−  「用量」は、投与量を意味する。用量は、必ずしも、患者に投与できる、ならびに容易に取り扱いおよび包装できる「単位用量」すなわち単一用量であって、化合物Ａそのもの、または、化合物Ａと薬学的に許容される１種または複数の賦形剤とを含む薬学的に許容される組成物、例えば、上記の濃縮された液体水性医薬組成物を含む、物理的および化学的に安定な単位用量として残る「単位用量」すなわち単一用量であるというわけではない。
−  本発明の医薬組成物は、一般に、治療有効量の活性成分を含有する。用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、所望の薬理効果または治療効果を引き出すのに十分な、および／または、治療される疾患の１つまたはそれ以上の症状の発症を防いだり、その症状をある程度軽減するのに十分な、投与される医薬組成物に存在する活性成分の量を意味する。有効量または用量を決定する際には、それらに限定されないが、哺乳類の種；その大きさ、年齢、全身の健康状態；関連する特定の疾患；疾患の病変度または重症度；個々の患者の反応；投与様式；投与される製造物の生体利用性という特徴；選択される投与レジメン；併用薬の使用；および他の関連状況を含めた多くの因子が、担当診断医によって考慮される。
−  本発明の組成物のすべての構成成分は、薬学的に許容されなければならない。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」構成成分は、過度の有害な副作用（毒性、刺激、およびアレルギー反応など）なしでヒトおよび／または他の動物に使用するのに適しているものであって、妥当なリスク／ベネフィット比に見合っているものである。
【０１０５】
下記の研究の条件は、例示に過ぎないと考えるべきである。
【０１０６】
研究は、ヒト初回投与試験での、進行性悪性固形腫瘍を有する成人患者において低速静脈内注入で投与された化合物Ａ単剤の用量漸増、安全性、薬物動態、および薬力学に関する。
【０１０７】
用量漸増部分において：好ましい患者（ｐｔ）は、標準の治療法が利用できない、評価可能または測定可能な、ＭＥＴ遺伝子増幅および／または高い総ＭＥＴタンパク質発現固形腫瘍を有するｐｔである。
【０１０８】
拡大コホートにおいて、好ましい患者（ｐｔ）は、ＭＥＴ遺伝子が増幅した測定可能な腫瘍を診断されたｐｔである。
【０１０９】
そのような研究の目的は、特に、ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍を有する患者（ｐｔ）において、化合物Ａの予備的な抗腫瘍効果を評価することである。したがって、好ましい患者は、ＭＥＴ遺伝子増幅と診断された、進行性固形腫瘍を有する任意の患者である。
【０１１０】
総Ｍｅｔタンパク質発現のレベルを決定する方法は、当業者に知られており、商業的に利用可能である。
【０１１１】
ＣＭｅｔ遺伝子コピー（Ｍｅｔ遺伝子増幅）は、例えば、以下の参考文献：
−  ＢＪ  Ｔｒａｓｋ−Ｇｅｎｏｍｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ、１９９９
−  ＣＭ  Ｐｒｉｃｅ−Ｂｌｏｏｄ  ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９３−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
−  ＪＫ  Ｂｌａｎｃａｔｏ−Ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９９
−  Ｔ  Ｈａａｆ−２０００−Ｗｉｌｅｙ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｌｉｂｒａｒｙ
−  Ｈ  Ｇｏｋｅｒ、Ｊ  Ｓｈｉｐｌｅｙ−Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００１−
−  ＢＡ  Ｔａｔｅ．．．−ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ−ＣＬＩＦＴＯＮ、２００２−Ｓｐｒｉｎｇｅｒ
−  ＢＪ  Ｔｒａｓｋ−Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９１−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
を使用して、当業者に知られているように、例えば、ＦＩＳＨ（蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）を使用して、決定する。
【０１１２】
研究目的
主要目的：
用量漸増
・進行性固形腫瘍を有するアジア人患者において観察される、用量制限毒性（ＤＬＴ）による化合物Ａの最大耐用量（ＭＴＤ）を決定すること。
【０１１３】
拡大コホート
・化合物Ａの推奨用量（ＲＤ）で治療された、測定可能なＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍を有する患者において、化合物Ａの予備的な抗腫瘍効果を評価すること。
【０１１４】
副次的目的：
・蓄積毒性を含む、化合物Ａの全体的な安全性プロファイルを特徴付けて、確認すること。
・ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に従って、測定可能な疾患を有する患者において、化合物Ａの予備的な抗腫瘍活性を評価すること。
・化合物Ａの薬力学的効果（ＰＤｙ）を調査すること。
・化合物Ａの薬物動態プロファイルを評価すること。
・ＭＥＴ遺伝子増幅状態と抗腫瘍効果との関係を調査すること。
・調査目的として、他の薬力学的バイオマーカーを評価し、化合物Ａの効果を得ることができるであろう患者の選択を助けること。
・推奨用量で、調査目的として腫瘍体積応答を評価すること。
【０１１５】
研究デザイン
これは、進行性悪性固形腫瘍を有するアジア人成人患者に、静脈内注入で週１回投与される化合物Ａの安全性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤｙ）の非盲検用量漸増第１相試験である。４度の週１回の化合物Ａの投与を、１サイクルと考える（理論的な１サイクルは、１日目（Ｄ１）、８日目（Ｄ８）、１５日目（Ｄ１５）、および２２日目（Ｄ２２）の注入を含む＝４週間）。
【０１１６】
用量漸増：
開始用量は、２６０ｍｇ／ｍ２である。
【０１１７】
開始用量を超える用量漸増は、下表に従って進めることが期待される。
【０１１８】
【表１】
2015525754.tif 000002
【０１１９】
少なくとも研究者、スポンサーチームのメンバー、および必要に応じて、特別専門家（バイオマーカー、ＰＫ、および統計分野の代表）を含む、研究委員会を設置する。
【０１２０】
研究委員会は、研究委員会のミーティングの間に、安全性プロファイル全体、および下記のベイズ流デザインの提言に関する知識に基づいて、用量レベルを上げていく（または上げていかない）ことを決定する。
【０１２１】
過量投与制御を有する適応的なベイズ流デザインを使用して、化合物Ａの用量漸増に関して用量の推奨を行う。
【０１２２】
この適応的な漸増は、用量の関数としての、母集団全体におけるＤＬＴの確率についての統計的な（２パラメーターロジスティック）モデルに基づく。そのモデルを使用して、各候補用量レベルでのＤＬＴの確率（ＤＬＴ率とも言う）が、ＤＬＴ評価可能患者の各新しいコホートの後に、２０％〜３５％という目標区間内かどうかを推定する。
【０１２３】
次のレベルでの目標区間内のＤＬＴの確率が、現在のレベルのものよりも高い場合、そのモデルによって、用量漸増が示される。より低いレベルでの目標区間内のＤＬＴの確率が、現在のレベルのものよりも高い場合、用量漸減が示される。そうでなければ、その後の患者は、現在の用量レベルで治療を受ける。
【０１２４】
加えて、世界的な集団および各分集団における過量投与のリスクが制御されている、すなわち、３５％および６０％を超えるＤＬＴ率のリスクが、事前に特定された許容されるリスクレベルを超えるはずではない場合に、漸増を行うに過ぎない。
【０１２５】
少なくとも３人の患者の現在の用量レベルでの治療が、少なくとも４週間行われる前には、次の用量レベルでの登録は進めない。
【０１２６】
少なくとも３人の患者を治療し、各国の少なくとも１人の患者で、各用量レベルでの用量制限毒性について評価する。できる限り、各国からの評価可能患者の数は、同じである（１つの国が、いかなる用量レベルでも、患者の３３％未満であるべきではない）。選択された用量でのＤＬＴの確率が、日本人患者と韓国人患者について同等であるかどうかを評価するために、探索的な分析を行う。
【０１２７】
用量漸増工程中、同じＤＬで治療を受ける患者＃１と患者＃２／＃３との間を、最低でも１週間あけなければならない。ＤＬｎで、サイクル１（すなわち、ＤＬＴ観察期間）のＤ１を受ける最後の患者と、ＤＬｎ＋１で、サイクル１のＤ１を受ける最初の患者との間に、最低でも４週間経過する。
【０１２８】
ＭＴＤを、目標区間内である（すなわち、アジア人集団全体において２０〜３５％の間のＤＬＴを生じさせる）最も高い確率を有し、（世界的な集団において、および各国の層における）過量投与の抑制を証明する用量と定義する。各民族（日本および韓国）のＭＴＤの推定値を、収集データに基づいて探索する。
【０１２９】
用量漸増プロセスは、Ｃ１の治療の間、安全性評価に従って進められるが、その後の投与の後に観察される蓄積毒性も、研究委員会からの提言時に、用量漸増、および用量選択決定（すなわち、所与の用量レベルの拡大、中間の用量レベル．．．）に対して考慮される。
【０１３０】
拡大コホートについての推奨用量（ＲＤ）は、主に、安全性データに基づく。しかし、特に、ＭＴＤが、最大投与量でのＤＬＴの不存在で決定できない場合、ＰＫおよびＰＤｙの結果が、ＲＤの決定を裏付けることができる。
【０１３１】
拡大コホート：
ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍を有する約１５人の患者を、ＲＤの化合物Ａで治療し、日本人集団および韓国人集団の両方に関する安全性、ＰＫ、ＰＤｙ、および予備的効果のデータを収集する。
【０１３２】
各国は、拡大コホートにおいて、同じ人数（１つの国から、患者の３３％以上）であるべきである。このコホートにおいて、生検可能な腫瘍を有する患者を登録し、治療前および治療中の腫瘍生検に同意させる最善の努力をする。安全性を綿密に評価し；特に、いかなる蓄積毒性も検出する。
【０１３３】
ＤＬ２６０ｍｇ／ｍ２からの各ＤＬでの少なくとも１人の患者、および拡大コホートにおける少なくとも５人（３３％）の患者の対の生検標本（新鮮腫瘍サンプル）を集めるために、最善の努力をする。
【０１３４】
研究集団
主な組み入れ基準：
Ｉ０１．用量レベル２６０ｍｇ／ｍ２から：測定可能または測定可能でない疾患を有する固形腫瘍患者であって、標準の治療法が利用できず、高い総ＭＥＴタンパク質発現（ＩＨＣでの２＋または３＋の陽性膜染色≧５０％）、および／またはＭＥＴ遺伝子増幅（ＭＥＴ  ＦＩＳＨ＞４個の遺伝子コピー、およびＭＥＴ／ＣＥＰ比≧２を有する細胞≧１０％）を有する固形腫瘍患者。保存腫瘍組織（ＦＦＰＥおよび／または新鮮／凍結組織）サンプルは、臨床研究登録の１２か月前以内に集められているべきであり、中央判定のために、臨床研究登録前に入手可能であるべきである。
Ｉ０２．推奨用量で（拡大コホート）：測定可能な疾患、およびＭＥＴ遺伝子増幅を有する患者のみ。保存腫瘍組織（ＦＦＰＥおよび／または新鮮／凍結組織）サンプルは、臨床研究登録の１２か月前以内に集められているべきであり、中央判定のために、臨床研究登録前に入手可能であるべきである。
Ｉ０３．患者は、同意書を理解し、それに署名していて、試験の要件に従う意思があり、それに従うことができる。
【０１３５】
除外基準：
ａ）方法論関連、例えば：
Ｅ０１．２０歳未満の患者
Ｅ０２．ＥＣＯＧ全身状態＞２
Ｅ０３．研究者の意見において、安全性および研究のコンプライアンスに差し支える、任意の重篤な進行中の疾患、または併存病態
Ｅ０４．好中球絶対数＜１．５×１０９／Ｌ、または血小板＜１００×１０９／Ｌにより規定される、低い骨髄予備能
Ｅ０５．以下のうちの１つにより規定される不十分な臓器機能：
−  総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ
−  確認された肝転移の症例における、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ＞２．５×ＵＬＮまたは＞５×ＵＬＮ
−  血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮ、または、算出されたクレアチニンクリアランス＜６０ｍＬ／分に関連して、血清クレアチニンが１．０〜１．５×ＵＮＬの間であること
−  タンパク尿＞５００ｍｇ／２４時間
Ｅ０６．妊娠中または授乳中の女性。研究中および研究薬の中止後３か月間の、医学的に許容される避妊法の使用に同意しない性的に活発な（男性および女性）。妊娠する可能性のある女性患者は、スクリーニングで、妊娠検査が陰性でなければならない。
Ｅ０７．用量漸増部分において、腫瘍病巣（測定可能または測定可能でない）がなく、拡大コホートにおいて、測定可能な疾患がないこと
Ｅ０８．既知の脳転移（完全に切除されたまたは以前に前照射された、および進行していない／再発していないものを除く）、または髄膜癌腫症
Ｅ０９．任意の以前の抗がん治療に関連する任意の特定の毒性（脱毛を除く）が、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ．４．０３によるグレード≦１に回復していないこと
Ｅ１０．以前の抗がん治療または任意の被験治療から３週間未満の休薬期間（および以前のニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｚｏ−ｕｒｅａ）またはマイトマイシンＣの治療の場合、６週間未満）
Ｅ１１．出血の大きなリスクまたは傷が治癒しないリスクを有する任意の手術が、研究治療投与前１０日未満に行われたこと
Ｅ１２．研究に参加する能力、または結果の解釈を損なわせうる、任意の他の重篤な基礎的な医学的状態
Ｅ１３．強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤（シクロスポリン、クロラムフェニコール、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース、ケトコナゾール、ネファゾドン、イトラコナゾール、リトナビル）で治療された患者
Ｅ１４．ＣＹＰ３Ａ誘導剤（アモバルビタール；カルバマゼピン；デキサメタゾン；エファビレンツ；モダフィニル；ネビラピン；ノルエチンドロン；オキシカルバゼピン；フェノバルビタール；プレドニゾロン；フェニトイン；プリミドン；リファブチン；リファンピン；リファンピシン；リファペンチン；リトナビル；セコバルビタール；セイヨウオトギリソウ；トログリタゾン）で治療された患者
ｂ）化合物Ａに関連
Ｅ１５．研究薬の賦形剤（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））に関連する、既知の過敏症または任意の有害事象
Ｅ１６．任意のＭＥＴ阻害剤化合物（選択的または非選択的）による前の治療
【０１３６】
予想される患者の総数：
約６０人の安全性評価可能患者が、研究に参加すると予想する。約２５〜４５人の安全性評価患者が、漸増部分の間に登録され、その後、推奨用量に、１５人の追加の評価可能患者が登録される可能性が最も高い。
【０１３７】
実際のサンプルのサイズは、観察されたＤＬＴおよび実際に探索される用量レベルの数によって異なる。
【０１３８】
予想される場所の数：
用量漸増部分において２か所、拡大コホートにおいて約４か所（ＭＥＴ遺伝子増幅腫瘍を有する患者）
【０１３９】
臨床試験用医薬品
配合物：
配合物：
化合物Ａを、４０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムを有する、１５ｍｇ／ｍＬの濃度の滅菌された無色から淡黄色の溶液として供給する。化合物Ａ／ＳＢＥβＣＤｗ／ｗ比は、１／２６．７である（ここで、ｗ／ｗは、重量／重量を意味する）。溶液のｐＨは、３．０である。
【０１４０】
これは、アルミニウムキャップおよび緑色のプラスチックの蓋を圧着した、１５ｍＬのゴム栓付きの無色ガラスバイアルに入った、滅菌された無色から淡黄色の溶液である、濃縮溶液である。各バイアルには、化合物Ａ１８０ｍｇ、およびスルホニルブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥβ−ＣＤ）４．８ｇが入っている。
【０１４１】
化合物Ａ／ＳＢＥβＣＤのｗ／ｗ比が、１／２６．７なので、最も高い潜在的用量９６０ｍｇ／ｍ２は、ＳＢＥβＣＤの量２５．６ｇ／ｍ２（ＢＳＡ２ｍ２に対してＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）５１．２ｇ、ＢＳＡ２．２０ｍ２に対して、５６．３２ｇ）に対応する。
【０１４２】
保存および調製：
包装された臨床供給物を２〜８℃で保存する。
【０１４３】
注入前に、バイアルの内容物を、注射用に０．９％の塩化ナトリウムまたは５％のデキストロースでさらに希釈する。したがって、０．５８〜４．７７ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含む希釈された溶液が得られる。
【０１４４】
投与経路：
低速静脈内注入。注入の継続時間は、最も高い用量レベルについて、１．５時間から４時間の範囲である。
【０１４５】
投与レジメン／期間：
化合物Ａは、休薬なしで毎週投与する（Ｄ１、Ｄ８、Ｄ１５、Ｄ２２；次のサイクルのＤ１＝前のサイクルのＤ２９）。１サイクルは、４週間の投与に相当する。
【０１４６】
１人の患者における用量漸増は、認められない。
【０１４７】
深刻な毒性の場合、用量低減、省略、および／または治療遅延、および／または治療中断を計画する。
【０１４８】
研究治療は、患者が研究治療から効果を得ているならば、疾患の進行、許容されない毒性、もしくは患者の中断意思があるまで、または、２回目の期限後最長で１年間継続することができる。
【０１４９】
主要エンドポイントおよび主要な副次的エンドポイント
主要エンドポイント：
第１のサイクルで観察される、ＩＭＰのＤＬＴを規定する。
【０１５０】
最大耐用量（ＭＴＤ）は、ＤＬＴの評価に基づく。
【０１５１】
安全性は、身体検査（好ましくは、各特定のセンターの同じ医師による）、実験室試験、および有害事象報告に基づいて評価する。
【０１５２】
ＤＬＴを、研究試験の第１サイクルの間の以下のＡＥのいずれかとして規定する：
１．７日間以上連続のグレード４の好中球減少
２．発熱性好中球減少（≧３８．３℃の発熱、または≧３８℃［１００．４°Ｆ］の１時間以上の持続的な体温を伴う、グレード３または４の好中球減少）、または好中球減少性感染（臨床的または微生物学的に裏付けられた感染を伴う、グレード３または４の好中球減少）
３．グレード４の血小板減少
４．輸血を要する出血を伴う、グレード３の血小板減少
５．グレード３以上の任意の臨床的有害事象
６．医療行為（例えば、併用薬の投与、電解質異常の補正）によって、容易に対処または補正されない、グレード３または４の任意の非血液学的な臨床検査値異常
７．ベースラインまたは≦グレード１（脱毛を除く）まで回復しないことによる、化合物Ａの２回分の用量の省略（＝化合物Ａの２回の投与の間の２週間以上の遅延、または化合物Ａの２回の投与の間の、１週間ではなく３週間以上という期間）につながる化合物Ａに関係する毒性。
【０１５３】
これらのＡＥは、反対の証拠がない、および、疾患の進行に関係なければ、ＮＣＩ−ＣＴＣ  ＡＥスケール（第４．０３版）を使用してグレードを付ける、ＩＭＰに関係するものと考える。
【０１５４】
用量を制限する非血液学的な有害事象（例えば、下痢、過敏、嘔気嘔吐、高血糖）に使用できる既存の予防的および／または根治的治療の場合、この治療は、同じ用量レベルで治療される６人までの患者の追加のコホートにおいて評価することができる。さらに用量漸増をすることができ、予防的／改善的治療を受けるこの追加のコホートに観察されるＤＬＴに基づいて、先に（研究デザインの項で）説明した通りに行う。これらの予防的／改善的治療を、さらなる用量レベルで、系統的に行う。
【０１５５】
加えて、拡大コホートにおいては、用量漸増部分で選択される用量の実現可能性を確認するために、蓄積毒性を明確に検出する。
【０１５６】
副次的エンドポイント：
−  単回および反復投与後の、血液（ＤＢＳ）中の化合物ＡのＰＫパラメーター、すなわち、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、ｔ１／２ｚ、ＣＬ、Ｖｓｓ。血液サンプルを、ＣＹＰ遺伝子型判定のために、ベースライン時に収集する。
−  生物学的評価：
１）患者選択のためのバイオマーカー：ＤＬ≧２６０ｍｇ／ｍ２（用量漸増において）のときの総ＭＥＴ発現、および、腫瘍組織での（拡大コホートにおける）ＭＥＴ遺伝子増幅
２）ＰＤｙ効果についてのバイオマーカー：
−  血漿中に循環しているＳｈｅｄ  ＭＥＴおよびＨＧＦ
−  腫瘍組織での総ＭＥＴ／ホスホ−ＭＥＴ発現
−  毛包中のＭＥＴ阻害関連ＲＮＡサイン（拡大コホートのみにおける）
３）探索的な試験
−  患者の臨床転帰と、ＭＥＴ阻害サイン、様々な経路（例えば、ＲＡＳ／ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）または様々な受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ２）の変異状態および／または活性化状態を決定する、血漿サイトカインバイオマーカーなどの他のバイオマーカーとを相関させるために、より探索的な分析を行うことができる
可能であれば、薬力学的サンプルの収集を、予定されているＰＫ時点と合わせる。
−  有効性パラメーター：
腫瘍測定（ＣＴスキャンまたはＭＲＩ）を、ベースライン時に行い、初期の応答を検出するために、および画像とＰＤｙの結果との間の任意の相互関係を評価するためにサイクル１の最後に行い、次いで、２サイクルごとに行う。画像は、スポンサーの要求時の、中央判定に利用可能である。体積応答の中央判定を、探索的な目的で行う。
【０１５７】
評価スケジュール
安全性評価
研究薬投与の前に、および、研究を通して指定の間隔で、バイタルサイン、身体検査、ＥＣＯＧ  ＰＳ、胸部Ｘ線、１２誘導ＥＣＧ、実験室安全性試験（全血球計算、血清生化学、および尿分析を含む）、および眼科検査が得られる。有害事象（ＡＥ）を、研究の主なインフォームドコンセントの署名から、最後のＩＭＰ投与後３０日まで集める。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ、４．０３版（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ．４．０３）に従って、ＡＥにグレードを付け、ｍｅｄＤＲＡに従って、ＡＥをコード化する。経過観察期間の間、ＩＭＰとの関係にかかわらず継続しているＳＡＥ、およびＡＥに関係する継続中のまたは新たな研究治療は、回復または安定化するまで続く。
【０１５８】
薬物動態評価のスケジュール
化合物Ａ
サイクル１：
ＰＫ評価を、１日目（最初の投与）および２２日目（４回目の投与）に、化合物Ａについて、すべての患者において行う。ＰＫ分析用の血液サンプル（各１．２ｍＬ）を、注入の中間時（時間は、注入の長さに依存する）、注入終了（ＥＯＩ）の５分前、次いで、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ６およびＤ８の決まった時間に集める。追加のサンプルを、Ｄ１５での注入（３回目の投与）の開始前（投与前）、Ｄ２２（４回目の投与）、およびＤ２９（＝Ｄ１Ｃ２）に採取する。
【０１５９】
サイクル２からサイクル４：
血液サンプル（各１．２ｍＬ）を、Ｄ１、Ｄ８、Ｄ１５およびＤ２２に、注入の開始直前（投与前）に集める。
【０１６０】
尿中の未変化化合物である化合物Ａの探索的評価を、拡大コホートにおいて、探索アッセイ法によって行う。尿を、投与前の選択した間隔で、およびサイクル１の１日目に集める。
【０１６１】
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の薬物動態分析用の血液サンプル（各３ｍＬ）を、指定の時点で、サイクル１で、すべての患者において集める。
【０１６２】
遺伝子型判定
薬物代謝酵素（ＣＹＰ２Ｄ６を含む）の対立遺伝子多型を調査できるように、患者１人につき血液サンプル（６ｍＬ）を、Ｄ１（投与前）に集める。
【０１６３】
すべての患者において、遺伝子型判定または塩基配列決定研究によって腫瘍組織で同定された遺伝子変異体を分析するために、正常ＤＮＡ源として、血液サンプル（１０ｍＬ）をＤ１（投与前）に集める。
【０１６４】
薬力学的評価のスケジュール
血漿中のｓｈｅｄＭＥＴおよびＨＧＦを決定するための血液サンプルを、サイクル１のＤ１およびＤ２２に、注入開始前（投与前）に、ならびに指定の時点で集める。
【０１６５】
漸増部分の間、総ＭＥＴおよびホスホ−ＭＥＴ決定を、化合物Ａの最初の注入前のサイクル１で、および４回目の化合物Ａを注入して４８時間後に集めた腫瘍組織において行う。拡大コホートにおいて、総ＭＥＴおよびホスホ−ＭＥＴの決定を、化合物Ａの最初の注入前のサイクル１で、および４回目の化合物Ａを注入して９６時間後に集めた腫瘍組織において行う。ＣＲまたはＰＲまたはＳＤが、少なくとも４か月続いた場合、疾患の進行時の腫瘍組織を集めるために、最善の努力をする。
【０１６６】
拡大コホートにおいて：抜去毛包中のＭＥＴ阻害関連ＲＮＡサインは、化合物Ａの最初の注入前のサイクル１、ＥＯＩの５分前、４回目の化合物Ａを注入して５時間後、および９６時間後に確立した。
【０１６７】
抗腫瘍活性の評価
抗腫瘍活性を、コンピューター断層撮影（ＣＴ）またはＭＲＩ、ならびに標的および非標的病巣を評価することを臨床的に示す他の検査により、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って評価する。
【０１６８】
体積応答評価を、ＣＴスキャンにより評価する。
【０１６９】
これらの検査は、ベースライン（スクリーニング）時、Ｃ１の終了時、次いで、８週間（２サイクル）ごと、および疾患の進行が疑われるときはいつでも、各評価について同じ方法を使用して行われる。
【０１７０】
統計学的検討
サンプルの大きさの決定
調査する用量レベルの数、および化合物Ａに関係する毒性の出現によって、サンプルの大きさが決まる。
−  様々なシナリオのシミュレーションによれば、化合物Ａの推奨用量を確定するために平均２５〜４５人の患者が必要となると予想する。
−  ＭＴＤで治療される患者の拡大コホートには、１５人までの患者が登録される。
【０１７１】
一般的な統計学的アプローチ
用量漸増部分
安全性および薬物動態の評価を、少なくとも１用量の臨床試験用医薬品にさらされたすべての患者であると規定する、治療されるすべての集団に関して行う。これらのデータを、各用量レベルについて、まとめて記述する。
【０１７２】
サイクル１で生じる、臨床用医薬品（ＩＭＰ）に関係するＤＬＴ、および任意の他のサイクルで生じるＤＬＴ基準を満たす有害事象を、すべての治療された患者に関して評価し、分析する。
【０１７３】
用量漸増において評価可能であるために、患者は、ＤＬＴにより、サイクル１の終了前にＩＭＰを中断しなければ、第１の完全なサイクル（４回の注入）を受けるべきであった。ＤＬＴ以外の理由で、サイクル１の終了の前にＩＭＰを中断する患者は、入れ替わる。
【０１７４】
ＩＭＰで出現した有害事象（ＴＥＡＥ）のタイプ、頻度、重篤度、および関連性を分析する。ＴＥＡＥを、ＭｅｄＤＲＡ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｆｆａｉｒｓ）に従って分析する。
【０１７５】
実験室異常を、ＮＣＩＣＴＣＡＥｖ．４．０３に従って分析する。
【０１７６】
薬物動態パラメーターを、統計学（平均、幾何平均、中央値、標準偏差、平均の標準誤差、変動係数、最小値、および最大値）で、まとめて記述する。
【０１７７】
Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０〜１６８、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣに関するパワーモデルを使用して、用量比例性を評価する。対数変換されるｔ１／２ｚで、線形固定効果モデルを使用して、用量効果を評価する。時間対定常状態を、Ｃトラフ値を非線形混合効果モデルとフィットさせることによって推定する。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜１６８についての蓄積比（Ｄ２２／Ｄ１）を、対数変換したパラメーターで、線形固定効果モデルを使用して、９０％ＣＩで推定する。
【０１７８】
少なくとも１つのサイクルの臨床試験用薬を受けており、ベースライン、および目的の有効性項目についての少なくとも１回のベースライン後の評価をもたらすすべての登録患者と規定される活性／有効性集団について、予備的有効性が記述的に示される。ＲＥＣＩＳＴ１．１の通り、早期の進行を有する患者も、このグループに含まれる。
【０１７９】
拡大コホート部分
用量漸増部分についてのもの同様の分析を行う。
【０１８０】
最終分析
この研究の最後に、ベイズ流分析により、各分集団（日本人および韓国人）において、選択された用量でのＤＬＴの確率の推定が可能である。このように、ＤＬＴの確率に対する民族因子の影響は、選択した用量レベルで探索されうる。
【０１８１】
研究の継続期間
患者につき
１人の患者についての本研究の継続期間は、３週間まで、および４週間の治療サイクルを含む期間を含む。患者は、病気の進行、許容されない毒性、または中断意思を有するまで、治療を続けることができる。
【０１８２】
研究につき
予想される登録期間は、約２８か月である。
【０１８３】
第１の試験の期限は、すべての患者について少なくとも２つの評価可能なサイクルを有するように、最後の患者が用量漸増部分で治療を受けてから８週間後である；第２の研究の期限は、蓄積毒性をより十分に検出し、予備的な抗腫瘍活性を評価するために、 最後の患者が、拡大コホートで治療を受けてから、５か月後である（４つの評価可能なサイクル、および３０日の経過観察期間）。
【０１８４】
用量漸増部分または拡大コホートで治療を受けた患者が、第２の研究の期限後に、治療の効果を得つづけるならば、患者は、最長で１年間、研究治療を継続し、研究のフローチャートの通り、すべての評価を受け続ける。そのような患者は、最後のＩＭＰ投与後少なくとも３０日まで続けられ、以下の情報：ＩＭＰ投与、ＩＭＰ関連ＡＥ、任意ＳＡＥを収集される。
【国際調査報告】
2015525754.tif 000003
2015525754.tif 000004
2015525754.tif 000005
2015525754.tif 000006
2015525754.tif 000007