(57)【要約】  本発明は、AKR1C3阻害剤ならびにその調製法、疾患を治療および／または予防するためのその使用、ならびに疾患、特に出血性障害および子宮内膜症を治療および／または予防するための医薬を調製するためのその使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2015522050.tif 000045
（式中、
Aは、フッ素、塩素、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、−OCH2CF3、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−（C＝O）CH3、C1〜C4−アルキル、−CH2OH、−C（CH3）2OH、−CONH2、−（C＝O）NHCH3、−（C＝O）NHCH2CH3、−（C＝O）N（CH3）2、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N（CH3）2で一または二置換されていてもよいピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリダジン−3−イルを表し、
R1は−O−CRaRb−Y
（RaおよびRbは互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、CH3−O−CH2−、−CH2CF3である、または
RaおよびRbが一緒に−（CH2）n−（n＝2、3、4または5）を表す、または
RaおよびRbが一緒に−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−N（CH3）−CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2−NH−CH2CH2−、−CH2CH2−N（CH3）−CH2CH2−を表す）
−O−CRcRd−CReRf−Y
（Rc、Rd、Re、Rfは水素を表す、あるいは
Re、Rfは水素を表しかつRc、Rdは互いに独立に、メチル、エチルを表す、または一緒に−（CH2）n−（n＝2、3、4、5）を表す、または一緒に−CH2−O−CH2−もしくは−CH2CH2−O−CH2CH2−を表す、あるいはRc、Rdは水素を表しかつRe、Rfは互いに独立に、メチル、エチル、CF3CH2−を表す、または一緒に−（CH2）n−（n＝2、3、4、5）、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2−NH−CH2CH2−、−CH2CH2−N（CH3）−CH2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−N（CH3）−CH2−を表す、あるいは
Rd、Re、Rfは水素を表しかつRcはメチル、エチル、トリフルオロメチルを表す、あるいはRc、Rd、Rfは水素を表しかつReはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシを表す、あるいは
Rd、Rfは水素を表しかつRc、Reは互いに独立に、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す）
−O−CH2CH2CH2−Y、
−O−CH2C（CH3）2CH2−Y、
−O−CH2CH2C（CH3）2−Y、
−O−CH2CH2CH（CH3）−Y、
−O−CH2−CH（OH）−CH2−Y
−OCH2CH2CH2CH2−Y、
−CH2−Y、
−CRgRh−CRiRj−Y
（Rg、Rh、Ri、Rjは水素を表す、または
Rg、Rh、Riは水素を表しかつRjはメチル、エチル、トリフルオロメチルを表す、または
Ri、Rjは水素を表しかつRg、Rhはメチルもしくは一緒に−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−を表す、または
Rgはメチルを表しかつRh、Ri、Rjは水素を表す）
−CH2CH2CH2−Y、
−CH2CH2C（CH3）2−Yまたは
−CH2CH2CH2CH2−Yを表し、かつ
Yは−CO2H、−OH、−（C＝O）NH2、−（C＝O）NHC1〜4−アルキル、−S（＝O）CH3を表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（I）
（式中、
Aは、フッ素、塩素、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、−SO2CH3、−（C＝O）CH3、C1〜C4−アルキルで一置換されていてもよいピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリダジン−3−イルを表し、
R1は−O−CRaRb−Y
（RaおよびRbは互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、CH3−O−CH2−、CF3CH2−である）、
−O−CRcRd−CReRf−Y
（Rc、Rd、Re、Rfは水素を表す、または
Rc、Rdは水素を表しかつRe、Rfは互いに独立に、メチル、エチル、CF3CH2−を表す、または
Rd、Re、Rfは水素を表しかつRcはメチル、エチルを表す、または
Rc、Rd、Rfは水素を表しかつReはメチル、エチルを表す）
−O−CH2CH2CH2−Y、
−O−CH2C（CH3）2CH2−Y、
−O−CH2CH2C（CH3）2−Y、
−O−CH2CH2CH（CH3）−Y、
−O−CH2−CH（OH）−CH2−Yまたは
−CRgRh−CRiRj−Y
（Rg、Rh、Ri、Rjは水素を表す、または
Rg、Rh、Riは水素を表しかつRjはメチル、エチルを表す、または
Ri、Rjは水素を表しかつRg、Rhはメチルを表す、または
Rgはメチルを表しかつRh、Ri、Rjは水素を表す）
を表し、かつ
Yは−CO2H、−OH、−（C＝O）NH2、−（C＝O）NHC1〜4−アルキルを表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（I）
（式中、
Aは、フッ素、カルボキシル、トリフルオロメチル、メチルで一置換されていてもよいピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−4−イルを表し、
R1は−O−CRaRb−Y
（RaおよびRbは水素を表す、またはRaは水素を表しかつRbはメチル、エチル、フェニルもしくはCH3−O−CH2−を表す）
−O−CRcRd−CReRf−Y
（Rc、Rdは水素を表しかつRe、Rfはメチルを表す）
−O−CH2CH2CH2−Y、
−O−CH2C（CH3）2CH2−Y、
−O−CH2−CH（OH）−CH2−Yまたは
−CH2−CH2−Y
を表し、かつ
Yは−CO2H、−OH、−（C＝O）NH2、−（C＝O）NHC1〜4−アルキルを表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（I）
（式中、
Aは5−フルオロピリジン−3−イル、5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル、5−カルボキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、6−メチルピリダジン−4−イルを表し、かつ
R1は−O−CRaRb−CO2H、
−O−CRaRb−（C＝O）NH2、
−O−CRaRb−（C＝O）NHCH2CH3
（RaおよびRbは水素を表す、またはRaは水素を表しかつRbはメチル、エチル、フェニル、CH3OCH2−を表す）、
−O−CRcRd−CReRf−CO2H
（Rc、Rdは水素を表しかつRe、Rfはメチルを表す）、
−O−CH2CH2CH2−OH、
−O−CH2CH2CH2−CO2H、
−O−CH2C（CH3）2CH2−OHまたは
−O−CH2−CH（OH）−CH2−OH
を表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（I）の化合物、すなわち
3−［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］プロパン酸
（｛17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル｝オキシ）酢酸
｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
｛［17−（6−メチルピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
｛［17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
5−［3−（カルボキシメトキシ）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−17−イル］ニコチン酸
｛［17−（6−メチルピリダジン−4−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝−2，2−ジメチルプロパン酸
4−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝ブタン酸
2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン酸
2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝ブタン酸
2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝−3−メトキシプロパン酸
2−｛［17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン酸
2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパンアミド
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン−1−オール
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝−2，2−ジメチルプロパン−1−オール
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン−1，2−ジオール
｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝（フェニル）酢酸
N−エチル−2−（｛17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル｝オキシ）アセトアミド
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
疾患を治療および／または予防するための請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
子宮内膜症、子宮筋腫、子宮出血性障害、月経困難症、前立腺癌、前立腺肥大症、座瘡、脂漏、脱毛、早期性成熟、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、脂肪症または炎症性疼痛の疾患を治療および／または予防する方法に使用するための請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を、1種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて含む医薬。
【請求項９】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を、不活性な、非毒性の、薬学的に適した補助剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項１０】
子宮内膜症、子宮筋腫、子宮出血性障害、月経困難症、前立腺癌、前立腺肥大症、座瘡、脂漏、脱毛、早期性成熟、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、脂肪症または炎症性疼痛を治療および／または予防するための請求項8または9に記載の医薬。
【請求項１１】
抗増殖的に有効量の少なくとも1種の請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬の投与によってヒトおよび動物の子宮内膜症を治療する方法。
【請求項１２】
抗炎症的に有効量の少なくとも1種の請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬の投与によってヒトおよび動物の子宮内膜症を治療する方法。
【請求項１３】
抗侵害的に有効量の少なくとも1種の請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬の投与によってヒトおよび動物の子宮内膜症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、AKR1C3阻害剤ならびにその調製法、疾患を治療および／または予防するためのその使用、ならびに疾患、特に出血性障害および子宮内膜症を治療および／または予防するための医薬を調製するためのその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
AKR1C3は多機能酵素であり、特に4−アンドロステン−3，17−ジオン（弱いアンドロゲン）からテストステロン（強力なアンドロゲン）への還元およびエストロン（弱いエストロゲン）から17β−エストラジオール（強力なエストロゲン）への還元を触媒する。さらに、プロスタグランジン（PG）H2からPGF2αおよびPGD2から9α，11β−PGF2への還元が阻害される（T. M. Penning等、2006、「Aldo-keto reductase (AKR) 1C3: Role in prostate disease and the development of specific inhibitors」、Molecular and Cellular Endocrinology 248 (1-2)、182〜191）。
【０００３】
エストラジオール（E2）の局所的形成は、乳癌障害および子宮内膜症の発症および進行において中心的役割を果たす。エストロゲン、特にエストラジオールの組織濃度の低下は、（アンドロゲンからのエストロゲンの形成を阻害するための）アロマターゼ阻害剤および（硫酸エストロンからエストロンの形成を遮断するための）スルファターゼ阻害剤の治療的投与によって達成される。しかしながら、両治療アプローチは、全身エストロゲン濃度が急激に低下するという欠点を有する（A. Oster等、J. Med. Chem. 2010、53、8176〜8186）。近年、子宮内膜症病変がエストラジオールを局所的に合成することができることが実験的に証明されている（B. Delvoux等、J Clin Endocrinol Metab. 2009、94、876〜883）。卵巣子宮内膜症のサブタイプについては、AKR1C3 mRNAの過剰発現が記載されている（T. Smuc等、Mol Cell Endocrinol. 2009年3月25日；301(1-2): 59〜64）。
【０００４】
酵素アルド−ケト還元酵素1C3（AKR1C3）（同義語：5型17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素またはプロスタグランジンFシンターゼ）の新規な阻害剤は、例えば、子宮内膜症などのホルモン依存性障害の治療、またホルモン非依存性障害の治療の可能性も有するので、これらを同定することが大いに必要とされている（M. C. Byrns、Y. Jin、T. M. Penning、Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (2010); A. L. Lovering等、Cancer Res 64(5)、1802〜1810）。子宮内膜症に加えて、これには前立腺癌（K. M. Fung等、Endocr Relat Cancer 13(1)、169〜180）、前立腺肥大症（R. O. Roberts等、Prostate 66(4)、392〜404）、子宮内膜癌（T. L. Rizner等、Mol Cell Endocrinol 2006 248(1-2)、126〜135）、多嚢胞性卵巣症候群（K. Qin等、J Endocrinol Metab 2006、91(1)、270〜276）、肺癌（Q. Lan等、Carcinogenesis 2004、25(11)、2177〜2181）、非ホジキンリンパ腫（Q. Lan等、Hum Genet 2007、121(2)、161〜168）、脱毛（L. Colombe等、Exp Dermatol 2007、16(9)、762〜769）、脂肪症（P. A. Svensson等、Cell Mol Biol Lett 2008、13(4)、599〜613）、膀胱癌（J. D. Figueroa、Carcinogenesis 2008、29(10)、1955〜1962）、慢性骨髄性白血病（J. Birthwistle、Mutat Res 2009、662(1-2)、67〜74）、腎細胞癌（J. T. Azzarello、Int J Clin Exp Pathol 2009、3(2)、147〜155）、乳癌（M. C. Byrns、J Steroid Biochem Mol Biol 2010、118(3)、177〜187）、早期性成熟（C. He、Hum Genet 2010、128(5)、5
15〜527）および慢性閉塞性肺疾患（S. Pierrou、Am J Respir Crit Care 2007、175(6)、577〜586）が含まれる。
【０００５】
AKR1C3のいくつかの阻害剤が知られている（総説：Joanna M Day、Helena J Tutill、Atul PurohitおよびMichael J Reed、Endocrine-Related Cancer (2008) 15、665〜692、米国特許出願公開第20100190826号明細書および国際公開第2007／100066号パンフレットも参照）。記載されているステロイド物質は、例えば、17位にスピロラクトン単位を有するエストラトリエン骨格に基づくEM−1404である（F. Labrie等、米国特許第6541463号明細書、2003）。
【化１】
2015522050.tif 000002
【０００６】
ラクトン単位を有するさらなるステロイドAKR1C3阻害剤は、P. Bydal、Van Luu-The、F. Labrie、D. Poirier、European Journal of Medicinal Chemistry 2009、44、632〜644に見い出される。フッ化エストラトリエン誘導体は、D. Deluca、G. Moller、A. Rosinus、W. Elger、A. Hillisch、J. Adamski、Mol. Cell. Endocrinol. 2006、248、218〜224に記載されている。
【０００７】
本発明による化合物は、17位が芳香族複素環によって置換されたエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン骨格に基づく物質である。S. E. Barrie等の米国特許第5604213号明細書は、17α−ヒドロキシラーゼ／C17−20リアーゼ（Cyp17A1）阻害剤としてのみ、17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール、遊離水酸基によって3位の炭素原子が置換された関連物質を記載している。
【化２】
2015522050.tif 000003
17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール
【０００８】
さらに、米国特許第5604213号明細書は、3位がアルコキシまたはアルキル基で置換されたいかなる17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン誘導体も記載していない。本発明で主張される本発明による化合物の3位の置換基は、1個または複数の、例えば、カルボキシル基または水酸基などの官能基をさらに含み、米国特許第5604213号明細書に記載されている物質とのさらなる構造的差異をもたらす。驚くべきことに、本明細書で主張される本発明による化合物はAKR1C3の強力な阻害剤であることがここで分かった。
【０００９】
3位がアミノカルボニル（−CONH2）基で置換されたエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン誘導体は、具体的な分子標的に言及することなく、抗増殖的および抗血管新生的に活性として米国特許出願公開第2005／0203075号明細書に記載されている。しかしながら、これらの誘導体は、エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン骨格の17位が複素環で置換されていない。
【００１０】
Cyp17A1阻害剤として記載されている17−ピリジル−および17−ピリミジルアンドロスタン誘導体の概説は、V. M. Moreira等 Current Medicinal Chemistry、2008、第15巻、第9号に見出される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願公開第20100190826号明細書
【特許文献２】国際公開第2007／100066号パンフレット
【特許文献３】米国特許第6541463号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】T. M. Penning等、2006、「Aldo-keto reductase (AKR) 1C3: Role in prostate disease and the development of specific inhibitors」、Molecular and Cellular Endocrinology 248 (1-2)、182〜191
【非特許文献２】A. Oster等、J. Med. Chem. 2010、53、8176〜8186
【非特許文献３】B. Delvoux等、J Clin Endocrinol Metab. 2009、94、876〜883
【非特許文献４】T. Smuc等、Mol Cell Endocrinol. 2009年3月25日；301(1-2): 59〜64
【非特許文献５】M. C. Byrns、Y. Jin、T. M. Penning、Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (2010)
【非特許文献６】A. L. Lovering等、Cancer Res 64(5)、1802〜1810
【非特許文献７】K. M. Fung等、Endocr Relat Cancer 13(1)、169〜180
【非特許文献８】R. O. Roberts等、Prostate 66(4)、392〜404
【非特許文献９】T. L. Rizner等、Mol Cell Endocrinol 2006 248(1-2)、126〜135
【非特許文献１０】K. Qin等、J Endocrinol Metab 2006、91(1)、270〜276
【非特許文献１１】Q. Lan等、Carcinogenesis 2004、25(11)、2177〜2181
【非特許文献１２】Q. Lan等、Hum Genet 2007、121(2)、161〜168
【非特許文献１３】L. Colombe等、Exp Dermatol 2007、16(9)、762〜769
【非特許文献１４】P. A. Svensson等、Cell Mol Biol Lett 2008、13(4)、599〜613
【非特許文献１５】J. D. Figueroa、Carcinogenesis 2008、29(10)、1955〜1962
【非特許文献１６】J. Birthwistle、Mutat Res 2009、662(1-2)、67〜74
【非特許文献１７】J. T. Azzarello、Int J Clin Exp Pathol 2009、3(2)、147〜155
【非特許文献１８】M. C. Byrns、J Steroid Biochem Mol Biol 2010、118(3)、177〜187
【非特許文献１９】C. He、Hum Genet 2010、128(5)、515〜527
【非特許文献２０】S. Pierrou、Am J Respir Crit Care 2007、175(6)、577〜586
【非特許文献２１】Joanna M Day、Helena J Tutill、Atul PurohitおよびMichael J Reed、Endocrine-Related Cancer (2008) 15、665〜692
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明による化合物は、式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、また（I）に含まれかつ実施形態として以下で言及される化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式（I）
【化３】
2015522050.tif 000004
（式中、
Aは、フッ素、塩素、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、−OCH2CF3、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−（C＝O）CH3、C1〜C4−アルキル、−CH2OH、−C（CH3）2OH、−CONH2、−（C＝O）NHCH3、−（C＝O）NHCH2CH3、−（C＝O）N（CH3）2、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N（CH3）2で一または二置換されていてもよいピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリダジン−3−イルを表し、
R1は−O−CRaRb−Y
（RaおよびRbは互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、CH3−O−CH2−、−CH2CF3である、または
RaおよびRbが一緒に−（CH2）n−（n＝2、3、4または5）を表す、または
RaおよびRbが一緒に−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−N（CH3）−CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2−NH−CH2CH2−、−CH2CH2−N（CH3）−CH2CH2−を表す）
−O−CRcRd−CReRf−Y
（Rc、Rd、Re、Rfは水素を表す、あるいは
Re、Rfは水素を表しかつRc、Rdは互いに独立に、メチル、エチルを表す、または一緒に−（CH2）n−（n＝2、3、4、5）を表す、または一緒に−CH2−O−CH2−もしくは−CH2CH2−O−CH2CH2−を表す、あるいはRc、Rdは水素を表しかつRe、Rfは互いに独立に、メチル、エチル、CF3CH2−を表す、または一緒に−（CH2）n−（n＝2、3、4、5）、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2−NH−CH2CH2−、−CH2CH2−N（CH3）−CH2CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−N（CH3）−CH2−を表す、あるいは
Rd、Re、Rfは水素を表しかつRcはメチル、エチル、トリフルオロメチルを表す、あるいはRc、Rd、Rfは水素を表しかつReはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシを表す、あるいは
Rd、Rfは水素を表しかつRc、Reは互いに独立に、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す）
−O−CH2CH2CH2−Y、
−O−CH2C（CH3）2CH2−Y、
−O−CH2CH2C（CH3）2−Y、
−O−CH2CH2CH（CH3）−Y、
−O−CH2−CH（OH）−CH2−Y
−OCH2CH2CH2CH−Y、
−CH2−Y、
−CRgRh−CRiRj−Y
（Rg、Rh、Ri、Rjは水素を表す、または
Rg、Rh、Riは水素を表しかつRjはメチル、エチル、トリフルオロメチルを表す、または
Ri、Rjは水素を表しかつRg、Rhはメチルもしくは一緒に−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−を表す、または
Rgはメチルを表しかつRh、Ri、Rjは水素を表す）
−CH2CH2CH2−Y、
−CH2CH2C（CH3）2−Yまたは
−CH2CH2CH2CH2−Yを表し、かつ
Yは−CO2H、−OH、−（C＝O）NH2、−（C＝O）NHC1〜4−アルキル、−S（＝O）CH3を表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１５】
式（I）
（式中、
Aは、フッ素、塩素、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、−SO2CH3、−（C＝O）CH3、C1〜C4−アルキルで一置換されていてもよいピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリダジン−3−イルを表し、
R1は−O−CRaRb−Y
（RaおよびRbは互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、CH3−O−CH2−、CF3CH2−である）、
−O−CRcRd−CReRf−Y
（Rc、Rd、Re、Rfは水素を表す、または
Rc、Rdは水素を表しかつRe、Rfは互いに独立に、メチル、エチル、CF3CH2−を表す、または
Rd、Re、Rfは水素を表しかつRcはメチル、エチルを表す、または
Rc、Rd、Rfは水素を表しかつReはメチル、エチルを表す）
−O−CH2CH2CH2−Y、
−O−CH2C（CH3）2CH2−Y、
−O−CH2CH2C（CH3）2−Y、
−O−CH2CH2CH（CH3）−Y、
−O−CH2−CH（OH）−CH2−Yまたは
−CRgRh−CRiRj−Y
（Rg、Rh、Ri、Rjは水素を表す、または
Rg、Rh、Riは水素を表しかつRjはメチル、エチルを表す、または
Ri、Rjは水素を表しかつRg、Rhはメチルを表す、または
Rgはメチルを表しかつRh、Ri、Rjは水素を表す）
を表し、かつ
Yは−CO2H、−OH、−（C＝O）NH2、−（C＝O）NHC1〜4−アルキルを表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００１６】
式（I）
（式中、
Aは、フッ素、カルボキシル、トリフルオロメチル、メチルで一置換されていてもよいピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−4−イルを表し、
R1は−O−CRaRb−Y
（RaおよびRbは水素を表す、またはRaは水素を表しかつRbはメチル、エチル、フェニルもしくはCH3−O−CH2−を表す）
−O−CRcRd−CReRf−Y
（Rc、Rdは水素を表しかつRe、Rfはメチルを表す）
−O−CH2CH2CH2−Y、
−O−CH2C（CH3）2CH2−Y、
−O−CH2−CH（OH）−CH2−Yまたは
−CH2−CH2−Y
を表し、かつ
Yは−CO2H、−OH、−（C＝O）NH2、−（C＝O）NHC1〜4−アルキルをを表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００１７】
式（I）
（式中、
Aは5−フルオロピリジン−3−イル、5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル、5−カルボキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、6−メチルピリダジン−4−イルを表し、かつ
R1は−O−CRaRb−CO2H、
−O−CRaRb−（C＝O）NH2、
−O−CRaRb−（C＝O）NHCH2CH3
（RaおよびRbは水素を表す、またはRaは水素を表しかつRbはメチル、エチル、フェニル、CH3OCH2−を表す）、
−O−CRcRd−CReRf−CO2H
（Rc、Rdは水素を表しかつRe、Rfはメチルを表す）、
−O−CH2CH2CH2−OH、
−O−CH2CH2CH2−CO2H、
−O−CH2C（CH3）2CH2−OHまたは
−O−CH2−CH（OH）−CH2−OH
を表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が極めて特に好ましい。
【００１８】
本発明は、化合物
3−［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］プロパン酸
（｛17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル｝オキシ）酢酸
｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
｛［17−（6−メチルピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
｛［17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
5−［3−（カルボキシメトキシ）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−17−イル］ニコチン酸
｛［17−（6−メチルピリダジン−4−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝−2，2−ジメチルプロパン酸
4−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝ブタン酸
2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン酸
2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝ブタン酸
2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝−3−メトキシプロパン酸
2−｛［17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン酸
2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパンアミド
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン−1−オール
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝−2，2−ジメチルプロパン−1−オール
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン−1，2−ジオール
｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝（フェニル）酢酸
N−エチル−2−（｛17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル｝オキシ）アセトアミド
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物をさらに提供する。
【００１９】
本発明によって提供されるエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボニルアミノ誘導体がAKR1C3阻害剤として作用することが分かった。主張される化合物は、インビトロでAKR1C3の強力な阻害（IC50値＜200nM）を示し、ほとんどの場合でIC50値＜50nMにすらなる。
【００２０】
本発明による化合物（例えば、実施例10、11、12、13、14、17および18参照）は、その構造に応じて、一定の立体異性体型（ジアステレオマー）で存在することができる。したがって、本発明は、ジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物を含む。ジアステレオマーのこのような混合物から、既知の様式で立体異性的に均一な成分を単離することができる。
【００２１】
本発明による化合物が互変異性体型で存在することができる場合、本発明は全ての互変異性体型を含む。
【００２２】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、本発明はまた、その一部については薬学的用途に適していないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製のために使用することができる塩も含む。
【００２３】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２４】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、慣用的な塩基の塩、例えば、例としておよび選択として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）ならびにアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミン、例えば、例としておよび選択として、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンから得られるアンモニウム塩も含まれる。
【００２５】
本発明の文脈において、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子による配位によって複合体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈において、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２６】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、その一部については生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内で過ごす時間の間に、（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を含む。
【００２７】
本発明の文脈において、異なって指定されない限り、置換基は以下の意味を有する：
C1〜C4−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、例としておよび選択として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチルを表す。
【００２８】
本発明は、本発明による式（I）の化合物を調製する方法をさらに提供する。本発明による化合物（I）の調製は、以下の合成スキームによって示すことができる：
【００２９】
本発明による化合物のいくつかは、エストロンで始める、実施例1の合成のための代表的な様式に記載されるように調製することができる（合成スキーム1）：
【００３０】
エストロンの中間体1への変換は文献から知られている（Tetrahedron Letters、2003、44、3071〜3074もしくはJournal of Medicinal Chemistry、1986、29、692〜698）、または炭酸カリウムの存在下、THF中でエストロンを1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオライドと反応させることによって達成することができる。
【００３１】
中間体2は、Heck反応を用いたエチルアクリレートとの反応によって調製する（J. Org. Chem.、1972、37(14)、2320〜2322）。好ましくは、エチルアクリレート、トリエチルアミン、トリ−2−トリルホスフィンおよびアセトニトリル中酢酸パラジウム（II）を用いて反応を行う。
【００３２】
中間体3は、パラジウム炭素の存在下での水素付加によって合成する。
【００３３】
中間体4への変換は、ピリジン、2，6−ジメチルピリジンもしくは2，6−ジ−tert−ブチルピリジンなどの塩基の存在下またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはN，N−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンを用いて、あるいはアルカリ金属ヘキサメチルシラザンまたはリチウムジイソプロピルアミド（LDA）を用いて行う（J. Med. Chem.、1995、38、2463〜2471、J. Org. Chem.、1985、50、1990〜1992、J. Am. Chem. Soc.、2009、131、9014〜9019、Archiv der Pharmazie（Weinheim、ドイツ）、2001、334、12、373〜374）。ジクロロメタン中2，6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いた反応が好ましい。
【００３４】
中間体5は、当業者に知られているSuzuki反応を介して調製する。このために、中間体4を5−フルオロピリジン−3−ボロン酸もしくは対応するボロン酸エステル、例えば、ボロン酸ピナコール、ボロン酸MIDA（D. M. Knapp等 J. Am. Chem. Soc. 2009、131、6961）またはトリフルオロホウ酸塩（G. A. Molander等、J. Org. Chem. 2009、74、973）と反応させる。例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドまたは［1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］（3−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド（CAS905459−27−0）などの多数のパラジウム含有触媒が触媒として使用するのに適している。あるいは、例えば、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）またはPd（dba）2などのパラジウム含有源を、例えば、トリフェニルホスフィン、SPhos（D. M. Knapp等、J. Am. Chem. Soc. 2009、131、6961）またはRuPhos（G. A. Molander、J. Org. Chem. 2009、74、973）などのリン含有配位子と組み合わせて使用することが可能であるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下での5−フルオロピリジン−3−ボロン酸を用いた反応が好ましい。
【００３５】
中間体5で始める実施例1の調製は、当業者に知られているカルボン酸エステルの加水分解によって行われる。THFおよびエタノール中水酸化ナトリウム水溶液を用いた反応が好ましい。
【化４】
2015522050.tif 000005
【００３６】
本発明による化合物のさらなるサブセットは、実施例2〜7の合成による代表的な様式に示されるように調製することができる（合成スキーム2）：
【００３７】
エストロンで始めて、中間体6を、DMSO、1−メチルピロリジン−2−オン、DMFまたはテトラヒドロフラン中、例えば、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下でブロモ酢酸ベンジルまたはクロロ酢酸ベンジルを用いた反応によって反応させる。テトラヒドロフラン中炭酸カリウムの存在下でのブロモ酢酸ベンジルを用いた反応が好ましい。中間体7は、中間体4の調製と同様に合成する。次いで、中間体7で始めて、Suzuki反応による中間体5の調製のような反応条件を用いて、実施例化合物2〜7を調製する。適当な芳香族窒素ボロン酸またはボロン酸ピナコールを用いることが好ましい。実施例2、3、4、5、6および7で始めて、実施例19の調製のための代表的な様式に示されるようにさらなる実施例化合物を調製することができる。このために、実施例化合物2（Aは5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イルである）を、当業者に知られているアミド合成反応の中でエチルアミンと反応させる。Organic Process Research & Development 2009、13、106〜113に記載されているように、2−メチルテトラヒドロフラン中1，1’−カルボニルジイミダゾールおよびイミダゾール塩酸塩を使用することが好ましい。
【化５】
2015522050.tif 000006
【００３８】
本発明による化合物のさらなるサブセットは、実施例8〜18の合成による代表的な様式に示されるように調製することができる（合成スキーム3）：
【００３９】
3−メトキシエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−17−イルトリフルオロメタンスルホネート（S. Cacchi、E. Morera、Synthesis、1986、4、320〜322）を、適当な窒素芳香族ボロン酸またはボロン酸ピナコールを用いたSuzuki反応によって中間体5の調製と同様に調製する。5−フルオロピリジン−3−ボロン酸（中間体8を調製するため）またはピリジン−3−ボロン酸（中間体10を調製するため）を用いることが好ましい。中間体9および11は、ジクロロメタン中2，6−ルチジンの存在下で三臭化ホウ素を用いた反応により調製する。実施例化合物の調製は、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下での適当に置換されたハロゲン化アルキルを用いた反応によって行われる。塩化アルキルを使用する場合、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを添加してもよい。ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下で塩基として炭酸カリウムを用いた反応が好ましい。実施例化合物のR1基がカルボキシル基を含有する場合、中間体9および11で始めて、カルボン酸メチルまたはカルボン酸エチル基によって置換されたハロゲン化アルキルを使用し、第2のステップで、水酸化ナトリウム水溶液を添加してエステルを加水分解する。
【化６】
2015522050.tif 000007
【００４０】
本発明による化合物は、予測できない様式で、有用な範囲の薬理学的活性および有利な薬物動態特性を示す。そのため、これらはヒトおよび動物の疾患を治療および／または予防するための医薬として使用するのに適している。本発明の目的のために、「治療」という用語は予防を含む。本発明による化合物の薬学的有効性は、AKR1C3阻害剤としての作用によって説明することができる。したがって、本発明による化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮出血性障害、月経困難症、前立腺癌、前立腺肥大症、座瘡、脂漏、脱毛、早期性成熟、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、脂肪症または炎症性疼痛の治療および／または予防に特に適している。
【００４１】
本発明は、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬を調製するための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
【００４２】
本発明は、有効量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法をさらに提供する。
【００４３】
本発明は、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
【００４４】
本発明は、上記障害を治療および／または予防する方法に使用するための本発明による化合物をさらに提供する。
【００４５】
本発明は、特に上記障害を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明による化合物と、少なくとも1種または複数のさらなる活性化合物とを含む医薬をさらに提供する。併用するための以下の適当な活性化合物を、例としておよび選択として、挙げることができる：選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）、エストロゲン受容体（ER）アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、17βHSD1阻害剤、ステロイドスルファターゼ（STS）阻害剤、GnRHアゴニストおよびアンタゴニスト、キスペプチン受容体（KISSR）アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体調節薬（SARM）、アンドロゲン、5α−レダクターゼ阻害剤、選択的プロゲステロン受容体調節薬（SPRM）、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン、経口避妊薬、マイトジェン活性化プロテイン（MAP）キナーゼの阻害剤およびMAPキナーゼキナーゼ（Mkk3／6、Mek1／2、Erk1／2）の阻害剤、プロテインキナーゼB（PKBα／β／γ；Akt1／2／3）の阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ（PI3K）の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（CDK1／2）の阻害剤、低酸素誘導シグナル経路の阻害剤（HIF1α阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化因子）、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤、プロスタグランジンF受容体（FP）（PTGFR）アンタゴニストおよび非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）。
【００４６】
本発明の化合物を、例えば、癌疾患を治療するための既知の抗過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質と併用してもよい。さらに、本発明による化合物を、放射線療法および／または外科的介入と併用してもよい。
【００４７】
併用に適した活性化合物としては、例として以下を挙げることができる：
131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY80−6946、BAY1000394、BAY86−9766（RDEA119）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、���プロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラファメチニブ、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【００４８】
好ましくは、本発明は、少なくとも1種の本発明による化合物と、特にアンドロゲン受容体依存性増殖性障害を治療および／または予防するための、以下の活性化合物の1種または複数とを含む医薬に関する：LHRH（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、LHRH（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アンタゴニスト、C（17，20）−リアーゼ阻害剤、I型5−α−レダクターゼ阻害剤、II型5−α−レダクターゼ阻害剤、I／II型複合型5−α−レダクターゼ阻害剤、骨転移を治療するためのα線放出放射性医薬品、例えば、塩化ラジウム223、細胞分裂阻害薬、VEGF（血管内皮増殖因子）キナーゼ阻害剤、抗ゲスターゲン、抗エストロゲン、EGF抗体、エストロゲンまたは他のアンドロゲン受容体アンタゴニスト、ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼI阻害剤、または例えば、前立腺特異的膜抗原（PSMA）などの細胞表面タンパク質に結合する二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager）（BiTE）。
【００４９】
本発明はまた、少なくとも1種の一般式Iの化合物（または有機もしくは無機酸によるその生理学的に許容される付加塩）を含む医薬製剤、および特に上記適応症のための医薬を調製するためのこれらの化合物の使用に関する。
【００５０】
化合物を、経口投与後と非経口投与後の両方で、上記適応症のために使用することができる。
【００５１】
本発明による化合物は、全身および／または局所作用を有することができる。この目的のために、これらを適当な方法で、例えば、経口的に、非経口的に、経肺的に（pulmonarly）、経鼻的に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮的に（dermally）、経皮的に（transdermally）、結膜に、目に、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【００５２】
これらの適用経路のために、本発明による化合物を適当な剤形で投与することができる。
【００５３】
結晶および／または非晶化（amorphisized）および／または溶解形態の本発明による化合物を含有する、本発明による化合物の急速および／または修飾放出を有する先行技術によって機能する剤形が経口投与に適しており、例えば、錠剤（非コーティング錠、または例えば、本発明による化合物の放出を制御する腸溶性コーティングもしくは遅延した溶解を有するコーティングもしくは不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物（lyophylisate）、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤がある。
【００５４】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内に、動脈内に、心臓内に、脊髄内にもしくは腰椎内に）または吸収を包含して（例えば、筋肉内に、皮下に、皮内に、経皮的にもしくは腹腔内に）行うことができる。非経口投与に適した剤形は、特に、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤である。
【００５５】
他の投与経路に適した剤形は、例えば、吸入（特に、粉末吸入器、ネブライザー）用の医薬形態、点鼻薬、液剤およびスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または目用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、泡、散布薬、インプラント、子宮内システム、膣リングまたはステントである。
【００５６】
本発明による化合物を言及した剤形に変換することができる。これは、不活性な、非毒性の、薬学的に適した補助剤と混合することによって、それ自体知られている様式で行うことができる。これらの補助剤には、特に、ビヒクル（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤もしくは湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）ならびに味覚および／または臭気矯正剤が含まれる。
【００５７】
本発明はさらに、少なくとも1種の本発明による化合物を、通常は1種または複数の不活性な、非毒性の、薬学的に適した補助剤と一緒に含む医薬品、および上記目的のためのその使用に関する。
【００５８】
経口投与の場合、1日当たりの量は約0.01〜100mg／kg体重である。投与される一般式Iの化合物の量は広範囲にわたって変化し、あらゆる有効量を網羅することができる。治療される状態および投与方法に応じて、投与される化合物の量は、0.01〜100mg／kg体重／日となり得る。
【００５９】
それにもかかわらず、主に体重、投与経路、活性物質に対する個体の応答、製剤型および投与が行われる時点または間隔に応じて、言及した量から逸脱することが必要となる場合がある。したがって、いくつかの場合では、上記最小量未満を使用することで十分となり得るが、他の場合では、言及した上限を超えなければならない。比較的多量の投与の場合、これらを一日を通していくつかの個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【００６０】
以下の試験および実施例の百分率は、特に明示しない限り、重量百分率であり；部は重量部である。溶媒の割合、希釈率および液体／液体溶液の濃度についての情報は、それぞれの場合で、体積に関連する。
【００６１】
【表１】
2015522050.tif 000008
【００６２】
本発明による化合物の精製
いくつかの場合、本発明による化合物を、例えば、Waters製の自動精製装置（UV検出およびエレクトロスプレーイオン化による化合物の検出）を商業的に入手可能な充填HPLCカラム（例えば、XBridgeカラム（Waters製）、C18、5μm、30×100mm）と組み合わせて用いて、分取HPLCによって精製することができるだろう。使用する溶媒系は、ギ酸を添加したアセトニトリル／水とした。例えば、アンモニア、酢酸アンモニウムまたはトリフルオロ酢酸などの当業者に知られているさらなる添加剤を使用してもよい。アセトニトリルの代わりに、例えば、メタノールを使用することも可能である。
【００６３】
いくつかの場合、分取HPLC分離のために以下の方法を使用した：
【００６４】
【表２】
2015522050.tif 000009
【００６５】
HPLC溶媒混合物を除去するために凍結乾燥または真空遠心分離を使用した。得られた化合物がTFA塩またはギ酸塩として存在する場合には、これらを当業者に知られている標準的な実験室手順によってそれぞれの遊離塩基に変換することができる。
【００６６】
いくつかの場合、本発明による化合物をシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製することができた。この目的のために、例えば、充填シリカゲルカートリッジ（例えば、Separtis製、Isolute（登録商標）Flashシリカゲル）をFlashmaster IIクロマトグラフ（Argonaut／Biotage）およびクロマトグラフィー溶媒または溶媒混合物、例えば、ヘキサン、酢酸エチルおよびジクロロメタンおよびメタノールと組み合わせて使用した。
【００６７】
本発明による化合物の構造分析：
いくつかの場合、本発明による化合物をLCーMSによって分析した。
いくつかの場合、以下の分析法を使用した：
装置：Waters Acquity UPLCーMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水＋0.1体積％のギ酸（99％）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8ml／分；温度：60℃；注入：2μl；DADスキャン：210〜400nm
【００６８】
本発明による化合物のNMRデータでは以下の記号を使用する：
【００６９】
【表３】
2015522050.tif 000010
【００７０】
本発明による化合物の合成
中間体1
17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−イル−1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホネート
【化７】
2015522050.tif 000011
エストロン30.0g（111mmol）および炭酸カリウム46.0g（222mmol）を最初にTHF300mlに装入した。1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオライド40.2g（133mmol）を添加し、混合物を還流下で7時間および室温で18時間攪拌した。次いで、さらに0.2当量の1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオライドを添加し、混合物を還流下で4時間加熱した。固体を濾別し、濾液を元の体積の半分に濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液上に注ぎ入れ、35分間攪拌した。次いで、相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、ヘキサンを用いて残渣を研和した。これにより、固体63.6gが得られた。C22H21F9O4S。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.80 (s, 3H)、1.27 - 1.64 (m, 6H)、1.66 - 1.80 (m, 1H)、1.85 - 2.12 (m, 3H)、2.18 - 2.43 (m, 3H)、2.81 - 2.94 (m, 2H)、7.11 - 7.21 (m, 2H)、7.43 (d, 1H).
【００７１】
中間体2
（E）−エチル3−（17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−イル）アクリレート
【化８】
2015522050.tif 000012
17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−イル−1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホネート500mg（0.91mmol）、エチルアクリレート181mg、トリエチルアミン144ml、トリ−2−トリルホスフィン47mg（0.15mmol）およびアセトニトリル8ml中酢酸パラジウム（II）14mg（0.06mmol）の混合物を150℃／100Wのマイクロ波で加熱した。混合物を2つの類似の反応バッチと合わせた（各場合で、17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−イル−1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホネート1gで始める）。合わせた混合物をCeliteを通して濾過し、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、30分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで3回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって固体287mgが得られた。C23H28O3。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.80 (s, 3H)、1.21 (t, 3H)、1.28 - 1.45 (m, 3H)、1.45 - 1.60 (m, 3H)、1.69 - 1.80 (m, 1H)、1.87 - 2.10 (m, 3H)、2.18 - 2.29 (m, 1H)、2.32 - 2.45 (m, 2H)、2.79 - 2.88 (m, 2H)、4.14 (q, 2H)、6.51 (d, 1H)、7.29 (d, 1H)、7.39 (s, 1H)、7.41 - 7.45 (m, 1H)、7.54 (d, 1H).
【００７２】
中間体3
エチル3−（17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−イル）プロパノエート
【化９】
2015522050.tif 000013
Pd／炭素（10％）100mgを酢酸エチル10ml中（E）−エチル3−（17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−イル）アクリレート282mg（0.80mmol）に添加した。室温で水素を1時間導入した。触媒を濾別し、残渣を酢酸エチル計10mlで洗浄した。減圧下で溶媒を除去すると、生成物278mg（理論値の98％）が得られた。C23H30O3。
1H-NMR (300MHz, chloroform-d): δ [ppm]= 0.90 (s, 3H)、1.25 (t, 3H)、1.35 - 1.73 (m)、1.91 - 2.21 (m, 4H)、2.23 - 2.34 (m, 1H)、2.35 - 2.56 (m, 2H)、2.60 (t, 2H)、2.84 - 2.97 (m, 4H)、4.14 (q, 2H)、6.95 (s, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (d, 1H).
【００７３】
中間体4
エチル3−（17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル）プロパノエート
【化１０】
2015522050.tif 000014
2，6−ジ−tert−ブチルピリジン0.25ml（1.16mmol）を、エチル3−（17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−イル）プロパノエート274mg（0.77mmol）のジクロロメタン10ml中溶液に滴加した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.16ml（0.93mmol）を滴加し、混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液70mlに慎重に注ぎ入れ、相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、1M塩酸水溶液、塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、茶色油522mgが得られた。C24H29F3O5S。1H-NMR (400MHz, chloroform-d, selected signals): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H). 1.25 (t, 3H)、1.80 (td, 1H)、1.85 - 1.98 (m, 2H)、2.04 - 2.17 (m, 1H)、2.25 - 2.47 (m, 3H)、2.55 - 2.67 (m)、2.79 - 2.96 (m)、4.14 (q, 2H)、5.58 - 5.67 (m, 1H)、6.95 (s, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.19 (d, 1H).
【００７４】
中間体5
エチル3−（17−（5−フルオロピリジン−3−イル）1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル）プロパノエート
【化１１】
2015522050.tif 000015
エチル3−（17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル）プロパノエート522mg（1.07mmol）を最初にトルエン5mlおよびエタノール3mlに装入した。次いで、5−フルオロピリジン−3−ボロン酸212mg（1.4当量）、LiCl91mg、2M炭酸ナトリウム水溶液1.3mlおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド38mgを添加し、混合物を120℃／300Wのマイクロ波で90分間加熱した。混合物を濾過し、相を分離し、水相を各場合において酢酸エチル20mlで2回抽出した。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって黄色がかった油108mgが得られた。C28H32FNO2。1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm]= 1.04 (s, 3H)、1.25 (t)、1.2 - 1.90 (m)、1.91 - 2.04 (m, 1H)、2.08 - 2.26 (m, 2H)、2.26 - 2.51 (m, 3H)、2.61 (t, 2H)、2.82 - 2.97 (m)、4.14 (q, 2H)、6.07 - 6.12 (m, 1H)、6.91 - 7.05 (m, 2H)、7.22 (d, 1H)、7.40 (dt, 1H)、8.34 (d, 1H)、8.45 - 8.51 (m, 1H).
【００７５】
中間体6
ベンジル［（17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−イル）オキシ］アセテート
【化１２】
2015522050.tif 000016
エストロン5.00g（18mmol）、ブロモ酢酸ベンジル3.5ml（22mmol）および炭酸カリウム7.67g（55mmol）およびTHF70mlの混合物を還流下で一晩加熱した。さらに0.2当量のブロモ酢酸ベンジルを添加し、混合物を還流下でさらに3時間攪拌した。水を反応混合物に添加した。相を分離させ、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって無色油7.91gが得られた。C27H30O4。1H-NMR (300MHz, chloroform-d): δ [ppm]= 0.91 (s, 3H)、1.35 - 1.73 (m)、1.90 -  2.59 (m)、2.78 - 2.96 (m, 2H)、4.64 (s, 2H)、5.24 (s, 2H)、6.60 - 6.67 (m, 1H)、6.70 (dd, 1H)、7.19 (d, 1H)、7.35 (s, 5H).
【００７６】
中間体7
ベンジル［（17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル）オキシ］アセテート
【化１３】
2015522050.tif 000017
ベンジル［（17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−イル）オキシ］アセテート7.9g（18.9mmol）を中間体4の調製と同様に反応させると、標記化合物10.1gが粗製生成物として得られた。C28H29F3O6S。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (s, 3H)、1.29 - 1.61 (m)、1.65 - 1.86 (m, 3H)、2.02 - 2.15 (m, 1H)、2.17 - 2.40 (m, 3H)、2.66 - 2.78 (m, 2H)、4.76 (s, 2H)、5.15 (s, 2H)、5.72 (d, 1H)、6.57 (d, 1H)、6.65 (dd, 1H)、7.10 (d, 1H)、7.27 - 7.41 (m, 5H).
【００７７】
中間体8
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−3−メトキシエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン
【化１４】
2015522050.tif 000018
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド1.23g（0.05当量）を、3−メトキシエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−17−イルトリフルオロメタンスルホネート（S. Cacchi、E. Morera、Synthesis、1986、4、320〜322）14.6g（35.1mmol）、5−フルオロピリジン−3−ボロン酸6.92g（1.4当量）、塩化リチウム2.97g（2.0当量）、2M炭酸ナトリウム水溶液47ml、エタノール80mlおよびトルエン100mlの混合物に添加し、この混合物を還流下で4.5時間加熱した。混合物をCeliteを通して濾過し、相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、固体10.4g（理論値の81％）が得られた。C24H26FNO。1H-NMR (300MHz, chloroform-d): δ [ppm]= 1.05 (s, 3H)、1.40 - 1.75 (m)、1.82 (td, 1H)、1.90 - 2.03 (m, 1H)、2.03 - 2.27 (m)、2.27 - 2.57 (m)、2.84 - 3.03 (m, 2H)、3.79 (s, 3H)、5.99 - 6.18 (m, 1H)、6.66 (d, 1H)、6.73 (dd, 1H)、7.21 (d, 1H)、7.40 (dt, 1H)、8.34 (d, 1H)、8.48 (s, 1H).
【００７８】
中間体9
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール
【化１５】
2015522050.tif 000019
0℃〜3℃の温度範囲で、ジクロロメタン50mlで希釈した2，6−ルチジン11.6mlを、三臭ホウ素のジクロロメタン中1M溶液100mlに滴加した。次いで、ジクロロメタン50mlに溶解した17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−3−メトキシエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン10.4gを0℃〜3℃で滴加し、混合物を一晩氷浴中で室温に加温させた。反応混合物を氷／水400mlに添加し、40分間攪拌した。相を分離し、水相を各場合においてジクロロメタン50mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をヘキサン中40℃で研和し、吸引して濾別し、ヘキサンで洗浄した。これにより、茶色固体（粗製生成物）13.9gが得られた。C23H24FNO。MS（ESIポジティブ）質量実測値：349.00。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H)、1.27 - 1.61 (m, 4H)、1.69 (td, 1H)、1.78 - 1.90 (m, 1H)、2.03 - 2.35 (m, 5H)、2.65 - 2.84 (m, 2H)、6.23 - 6.28 (m, 1H)、6.40 - 6.52 (m, 2H)、7.01 (d, 1H)、7.63 - 7.70 (m, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.46 - 8.50 (m, 1H)、8.98 (s, 1H).
【００７９】
中間体10
3−メトキシ−17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン
【化１６】
2015522050.tif 000020
80℃で、3−メトキシエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−17−イルトリフルオロメタンスルホネート3.00g（7.20mmol）を、実施例8と同様に、ピリジン−3−ボロン酸1.24g（1.40当量）と一晩同様に反応させた。これにより、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製後に、標記化合物1.2gが粗製生成物として得られた。粗製生成物120mgをHPLCによってさらに精製した。これにより、標記化合物60mgが得られた。C24H27NO。MS（ESIポジティブ）質量実測値：345.21。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H)、1.32 - 1.61 (m, 4H)、1.71 (td, 1H)、1.83 - 1.91 (m, 1H)、2.04 - 2.14 (m, 2H)、2.17 - 2.38 (m, 3H)、2.75 - 2.89 (m, 2H)、3.66 (s, 3H)、6.11 (dd, 1H)、6.60 (d, 1H)、6.65 (dd, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.29 - 7.34 (m, 1H)、7.76 (dt, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.59 (d, 1H).
【００８０】
中間体11
17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール
【化１７】
2015522050.tif 000021
中間体9の調製と同様に、3−メトキシ−17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン1.1gを三臭化ホウ素（ジクロロメタン中1M）および2，6−ルチジンと反応させた。後処理のために、混合物を氷水に注ぎ入れ、攪拌した。ジクロロメタンを添加した。残っている固体を吸引によって濾別し、水およびジクロロエタンで洗浄し、トルエンを添加することによって乾燥させ、引き続いて、ロータリーエバポレーターでトルエンを除去した（3回）。ジエチルエーテルを用いた研和および減圧下での乾燥により、標記化合物511mgが得られた。C23H25NO。MS（ESIポジティブ）質量実測値：332.00。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H)、1.31 - 1.61 (m, 4H)、1.72 (td, 1H)、1.85 (dt, 1H)、2.09 - 2.23 (m, 3H)、2.27 - 2.41 (m, 2H)、2.66 - 2.83 (m, 2H)、6.40 - 6.45 (m, 2H)、6.49 (dd, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.84 (dd, 1H)、8.37 - 8.42 (m, 1H)、8.67 (d, 1H)、8.82 (s, 1H).
【００８１】
実施例化合物の調製
実施例1
3−［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］プロパン酸
【化１８】
2015522050.tif 000022
エチル3−［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］プロパノエート100mg（0.23mmol）、THF3ml、エタノール0.5mlおよび2M水酸化ナトリウム水溶液0.58mlの混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水で希釈し、10％濃度のクエン酸水溶液を用いてpH3に調整した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸）によって精製した。これにより、白色固体44mgが得られた。C26H28FNO2。MS（ESIポジティブ）質量実測値：405.21。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H)、1.24 - 1.62 (m, 4H)、1.62 - 1.78 (m, 1H)、1.78 - 1.96 (m, 1H)、2.01 - 2.40 (m, 5H)、2.70 (t, 2H)、2.75 - 2.93 (m, 2H)、6.26 (s., 1H)、6.85 - 6.96 (m, 2H)、7.13 (d, 1H)、7.68 (d, 1H)、8.43 (d, 1H)、8.48 (s, 1H)., 12.1 (s).
【００８２】
実施例2
（｛17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル｝オキシ）酢酸
【化１９】
2015522050.tif 000023
ベンジル｛［17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝アセテート200mg（0.36mmol）を最初にトルエン1.5mlおよびエタノール1mlに装入した。次いで、5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−ボロン酸97mg（1.4当量）、LiCl31mg、2M炭酸ナトリウム水溶液0.49mlおよび1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン（3−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド（CAS905459−27−0）12mgを添加し、混合物を120℃／300Wのマイクロ波で90分間加熱した。混合物を濾過し、2M水酸化ナトリウム水溶液0.90mlを添加し、混合物を120℃／300Wのマイクロ波で30分間加熱した。10％濃度のクエン酸水溶液を用いて反応混合物をpH3に調整し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸）により精製すると、固体43mgが得られた。C26H26F3NO3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：457.19。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H)、1.27 - 2.41 (m)、2.70 - 2.88 (m, 2H)、4.56 (s, 2H)、6.35 (s., 1H)、6.46 - 6.73 (m, 2H)、7.13 (d, 1H)、8.03 (s., 1H)、8.83 (s, 1H)、8.90 (s, 1H)、12.9 (s).
【００８３】
実施例3
｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
【化２０】
2015522050.tif 000024
実施例2の調製と同様に、ベンジル｛［17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝アセテート200mg（0.36mmol）を5−フルオロピリジン−3−ボロン酸72mg（0.51mmol）と反応させた。これにより、固体31mg（理論値の21％）が得られた。C25H26FNO3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：407.19。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H)、1.26 - 1.63 (m, 4H)、1.64 - 1.78 (m, 1H)、1.79 - 1.93 (m, 1H)、2.00 - 2.39 (m, 5H)、2.73 - 2.89 (m, 2H)、4.56 (s, 2H)、6.26 (s., 1H)、6.53 - 6.66 (m, 2H)、7.13 (d, 1H)、7.68 (dd, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.48 (s, 1H)、12.9 (s).
【００８４】
実施例4
｛［17−（6−メチルピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
【化２１】
2015522050.tif 000025
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド9.6mgを、ベンジル｛［17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝アセテート150mg、2−メチル−5−ボロン酸52mg（1.4当量）、トルエン1.5ml、エタノール1mlおよび2M炭酸ナトリウム水溶液0.37ml中塩化リチウム23mg（2.0当量）の混合物に添加し、この混合物を100℃で一晩攪拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液0.7mlを添加し、混合物を100℃で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、クエン酸溶液でpH＝4に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物24mgが得られた。C26H29NO3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：403.21。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.96 (s, 3H)、1.29 - 1.62 (m, 4H)、1.69 (td, 1H)、1.80 - 1.92 (m, 1H)、1.99 - 2.39 (m, 6H)、2.41 (s, 3H)、2.71 - 2.89 (m, 2H)、4.56 (s, 2H)、6.00 - 6.07 (m, 1H)、6.56 (d, 1H)、6.59 - 6.66 (m, 1H)、7.10 - 7.22 (m, 2H)、7.61 - 7.68 (m, 1H)、8.44 (d, 1H)、12.9 (br. s, 1H).
【００８５】
実施例5
｛［17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
【化２２】
2015522050.tif 000026
実施例4と同様に、ベンジル｛［17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝アセテート150mgをピリミジン−5−ボロン酸47mgと反応させた。分取HPLCによって精製すると、標記化合物42mgが得られた。C24H26N2O3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：390.19。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H)、1.33 - 1.62 (m, 4H)、1.72 (td, 1H)、1.83 - 1.91 (m, 1H)、2.08 - 2.16 (m, 2H)、2.18 - 2.38 (m, 3H)、2.62 - 2.65 (m, 1H)、2.73 - 2.87 (m, 2H)、4.55 (s, 2H)、6.27 - 6.31 (m, 1H)、6.57 (d, 1H)、6.63 (dd, 1H)、7.13 (d, 1H)、8.82 (s, 2H)、9.04 (s, 1H).
【００８６】
実施例6
5−［3−（カルボキシメトキシ）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−17−イル］ニコチン酸
【化２３】
2015522050.tif 000027
実施例4と同様に、ベンジル｛［17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝アセテート150mgをメチル5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ニコチネート100mgと反応させた。分取HPLCによる精製および得られた固体のジエチルエーテルを用いた研和によって、標記化合物39mgが得られた。C26H27NO5。MS（ESIポジティブ）質量実測値：433.19。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H)、1.30 - 1.63 (m, 5H)、1.63 - 1.79 (m, 1H)、1.82 - 1.93 (m, 1H)、2.04 - 2.40 (m, 6H)、2.73 - 2.85 (m, 2H)、4.56 (s, 2H)、6.23 - 6.27 (m, 1H)、6.57 (d, 1H)、6.63 (dd, 1H)、7.13 (d, 1H)、8.16 (t, 1H)、8.81 (d, 1H)、8.91 (d, 1H)、13.2 (br. s).
【００８７】
実施例7
｛［17−（6−メチルピリダジン−4−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝酢酸
【化２４】
2015522050.tif 000028
実施例4と同様に、ベンジル｛［17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝アセテート181mg（0.33mmol）を3−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリダジン101mg（0.46mmol）と反応させた。分取HPLCによる精製によって粗製生成物が得られ、これをジエチルエーテルおよび酢酸エチルを用いて研和した。これにより、標記化合物14mg（理論値の9％）が得られた。C25H28N2O3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：404.21。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H)、1.32 - 1.61 (m, 4H)、1.69 (td, 1H)、1.82 - 1.90 (m, 1H)、2.08 - 2.38 (m, 5H)、2.58 (s, 3H)、2.71 - 2.88 (m, 2H)、4.51 (s, 2H)、6.54 - 6.58 (m, 2H)、6.62 (dd, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.48 (d, 1H)、9.10 (d, 1H).
【００８８】
実施例8
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝−2，2−ジメチルプロパン酸
【化２５】
2015522050.tif 000029
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール120mg（0.31mmol）、メチル3−クロロ−2，2−ジメチルプロパノエート61mg（0.37mmol、1.2当量）、炭酸カリウム212mg（1.53mmol、5.0当量）およびDMSO4.6ml中ヨウ化カリウム5mgの混合物を80℃で18時間攪拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液0.77mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、10％濃度のクエン酸水溶液でpH3〜4に調整し、酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、固体7mgが得られた。C28H32FNO3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：449.24。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H)、1.16 (s, 6H)、1.31 - 1.61 (m, 4H)、1.65 - 1.76 (m, 1H)、1.81 - 1.92 (m, 1H)、2.05 - 2.38 (m, 5H)、2.75 - 2.84 (m, 2H)、3.85 (s, 2H)、6.24 - 6.28 (m, 1H)、6.59 (d, 1H)、6.64 (dd, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.67 (dt, 1H)、8.43 (d, 1H)、8.49 (t, 1H)、12.3 (s).
【００８９】
実施例9
4−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝ブタン酸
【化２６】
2015522050.tif 000030
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール100mg（0.29mmol）、メチル4−ブロモブタノエート78mg（0.43mmol、1.2当量）、炭酸カリウム198mg（1.53mmol、5.0当量）およびヨウ化ナトリウム4mgの混合物を80℃で18時間攪拌した。次いで、さらに78mgのメチル4−ブロモブチレートを添加し、混合物を120℃で一晩攪拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液0.72mlを添加し、混合物を40℃で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、10％濃度のクエン酸水溶液でpH4に調整し、酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、固体43mgが得られた。C27H30FNO3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：435.22。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H)、1.31 - 1.61 (m, 4H)、1.71 (td, 1H)、1.82 - 1.92 (m, 3H)、2.06 - 2.37 (m, 7H)、2.77 - 2.84 (m, 2H)、3.89 (t, 2H)、6.25 (dd, 1H)、6.57 - 6.81 (m, 1H)、6.62 - 6.68 (m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.64 - 7.70 (m, 1H)、8.43 (d, 1H)、8.48 (t, 1H)、12.1 (br. s, 1H).
【００９０】
実施例10
（RS）−2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン酸
【化２７】
2015522050.tif 000031
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール100mgを80℃で一晩エチル2−クロロプロパノエート117mg（3.0当量）と反応させた。2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、混合物を40℃で2.5時間攪拌した。これにより、分取HPLC後に、標記化合物44mgが得られた。C26H28FNO3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：421.21。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H)、1.29 - 1.62 (m, 8H)、1.70 (td, 1H)、1.79 - 1.92 (m, 1H)、2.02 - 2.38 (m, 6H)、2.67 - 2.86 (m, 2H)、4.70 (q, 1H)、6.26 (br. s., 1H)、6.49 - 6.63 (m, 2H)、7.12 (d, 1H)、7.67 (dt, 1H)、8.43 (d, 1H)、8.47 - 8.50 (m, 1H)、12.9 (br. s, 1H).
【００９１】
実施例11
（RS）−2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝ブタン酸
【化２８】
2015522050.tif 000032
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール100mgを80℃で7時間および室温で72時間メチル2−クロロブタノエート117mg（3.0当量）と反応させた。2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、混合物を40℃で5.5時間攪拌した。これにより、分取HPLC後に、標記化合物48mgが得られた。C27H30FNO3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：435.22。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.95 (t, 3H)、0.99 (s, 3H)、1.31 - 1.61 (m, 4H)、1.63 - 1.92 (m, 4H)、2.09 - 2.37 (m, 5H)、2.69 - 2.89 (m, 2H)、4.48 - 4.55 (m, 1H)、6.22 - 6.28 (m, 1H)、6.52 - 6.56 (m, 1H)、6.57 - 6.63 (m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.64 - 7.69 (m, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.48 (t, 1H)、12.87 (br. s., 1H).
【００９２】
実施例12
（RS）−2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝−3−メトキシプロパン酸
【化２９】
2015522050.tif 000033
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール100mgを80℃で4時間メチル2−ブロモ−3−メトキシプロパノエート169mg（3.0当量）と反応させた。2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、混合物を40℃で5.5時間攪拌した。これにより、分取HPLC後に、標記化合物57mgが得られた。C27H30FNO4。MS（ESIポジティブ）質量実測値：451.22。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H)、1.32 - 1.61 (m, 4H)、1.71 (td, 1H)、1.81 - 1.92 (m, 1H)、2.05 - 2.37 (m, 5H)、2.71 - 2.87 (m, 2H)、3.28 (s, 3H)、3.66 - 3.78 (m, 2H)、4.79 - 4.84 (m, 1H)、6.24 - 6.27 (m, 1H)、6.54 - 6.59 (m, 1H)、6.62 (dt, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.67 (dt, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.48 (t, 1H)、13.01 (br. s., 1H).
【００９３】
実施例13
（RS）−2−｛［17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン酸
【化３０】
2015522050.tif 000034
実施例8と同様に、17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5，（10），16−テトラエン−3−オール100mgを80℃で一晩エチル2−クロロプロパノエート123mg（3.0当量）と反応させた。2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、混合物を40℃で4時間攪拌した。これにより、分取HPLC後に、標記化合物19mgが得られた。C26H29NO3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：403.21。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H)、1.31 - 1.61 (m, 7H, contains doublet at 1.43 ppm)、1.71 (td, 1H)、1.81 - 1.92 (m, 1H)、2.02 - 2.15 (m, 2H)、2.15 - 2.38 (m, 3H)、2.69 - 2.89 (m, 2H)、4.70 (qd, 1H)、6.11 (dd, 1H)、6.51 - 6.55 (m, 1H)、6.59 (dt, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.29 - 7.34 (m, 1H)、7.76 (dt, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.58 (d, 1H)、12.9 (br. s., 1H).
【００９４】
実施例14
（RS）−2−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパンアミド
【化３１】
2015522050.tif 000035
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール100mg、2−クロロプロパンアミド92mg（3.0当量）、炭酸カリウム198mg（5当量）および3mlDMSO中ヨウ化ナトリウム4mgの混合物を80℃で18時間、次いで、100℃で4時間および120℃で18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって残渣を精製すると、標記化合物18mgが得られた。
【００９５】
【表４】
2015522050.tif 000036
【００９６】
C26H29FN2O2。MS（ESIポジティブ）質量実測値：420.22。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H)、1.31 - 1.61 (m, 7H, contains doublet at 1.37 ppm)、1.71 (td, 1H)、1.87 (dt, 1H)、2.06 - 2.38 (m, 5H)、2.70 - 2.89 (m, 2H)、4.51 (q, 1H)、6.24 - 6.27 (m, 1H)、6.58 (t, 1H)、6.64 (dt, 1H)、7.10 - 7.18 (m, 2H)、7.36 (d, 1H)、7.63 - 7.71 (m, 1H)、8.43 (d, 1H)、8.46 - 8.51 (m, 1H).
【００９７】
実施例15
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン−1−オール
【化３２】
2015522050.tif 000037
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール100mg、3−ブロモプロパン−1−オール119mg（3.0当量）、炭酸カリウム198mg（5当量）およびDMSO3ml中ヨウ化ナトリウム4mgの混合物を80℃で18時間、次いで、100℃で4時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって残渣を精製すると、標記化合物42mgが得られた。C26H30FNO2。MS（ESIポジティブ）質量実測値：407.23。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H)、1.29 - 1.62 (m, 4H)、1.64 - 1.91 (m, 4H)、2.03 - 2.39 (m, 5H)、2.71 - 2.90 (m, 2H)、3.44 - 3.55 (m, 2H)、3.93 (t, 2H)、4.48 (t, 1H)、6.23 - 6.28 (m, 1H)、6.59 (d, 1H)、6.64 (dd, 1H)、7.11 (d, 1H)、7.67 (dt, 1H)、8.43 (d, 1H)、8.46 - 8.51 (m, 1H).
【００９８】
実施例16
3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝−2，2−ジメチルプロパン−1−オール
【化３３】
2015522050.tif 000038
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール100mg、3−ブロモ−2，2−ジメチルプロパン−1−オール143mg（3.0当量）、炭酸カリウム198mg（5当量）およびDMSO3ml中ヨウ化ナトリウム4mgの混合物を80℃で18時間、次いで、100℃で4時間、120℃で18時間および150℃で5時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって残渣を精製すると、標記化合物42mgが得られた。C28H34FNO2。MS（ESIポジティブ）質量実測値：435.26。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (s, 6H)、0.99 (s, 3H)、1.31 - 1.61 (m, 4H)、1.71 (td, 1H)、1.83 - 1.91 (m, 1H)、2.06 - 2.37 (m, 5H)、2.73 - 2.87 (m, 2H)、3.23 (d, 2H)、3.60 (s, 2H)、4.52 (t, 1H)、6.26 (dd, 1H)、6.59 (d, 1H)、6.64 (dd, 1H)、7.11 (d, 1H)、7.64 - 7.70 (m, 1H)、8.43 (d, 1H)、8.48 (t, 1H).
【００９９】
実施例17
（RS）−3−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝プロパン−1，2−ジオール
【化３４】
2015522050.tif 000039
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール150mg、3−ブロモ−2，2−ジメチルプロパン−1−オール143mg（3.0当量）、炭酸カリウム296mg（5当量）およびDMSO3ml中ヨウ化カリウム7mgの混合物を120℃で18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって残渣を精製すると、標記化合物26mgが得られた。C26H30FNO3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：435.26。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H)、1.30 - 1.62 (m, 4H)、1.71 (td, 1H)、1.81 - 1.93 (d, 1H)、2.02 - 2.39 (m, 5H)、2.74 - 2.86 (m, 2H)、3.39 (t, 2H)、3.67 - 3.80 (m, 2H)、3.90 (dd, 1H)、4.57 (t, 1H)、4.83 (d, 1H)、6.26 (br. s., 1H)、6.55 - 6.71 (m, 2H)、7.12 (d, 1H)、7.67 (dt, 1H)、8.40 - 8.52 (m, 2H).
【０１００】
実施例18
（RS）−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］オキシ｝（フェニル）酢酸
【化３５】
2015522050.tif 000040
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール100mg、エチルクロロ（フェニル）アセテート170mg（3当量）、炭酸カリウム197mg（5当量）およびDMSO3ml中ヨウ化ナトリウム4mgの混合物を80℃で3日間攪拌した。次いで、2M水酸化ナトリウム水溶液0.7mlを添加し、混合物を40℃で5.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、10％濃度のクエン酸溶液でpH＝4に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによって精製すると、標記化合物19mgが得られた。
【０１０１】
【表５】
2015522050.tif 000041
【０１０２】
C31H30FNO3。MS（ESIポジティブ）質量実測値：483.22。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H)、1.30 - 1.63 (m, 4H)、1.70 (td, 1H)、1.81 - 1.91 (m, 1H)、2.04 - 2.38 (m, 5H)、2.74 - 2.84 (m, 2H)、5.71 (s, 1H)、6.23 - 6.27 (m, 1H)、6.63 - 6.73 (m, 2H)、7.14 (d, 1H)、7.32 - 7.42 (m, 3H)、7.48 - 7.54 (m, 2H)、7.64 - 7.70 (m, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.48 (s, 1H)、13.1 (br. s., 1H).
【０１０３】
実施例19
N−エチル−2−（｛17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル｝オキシ）アセトアミド
【化３６】
2015522050.tif 000042
1，1’−カルボニルジイミダゾール66mg（3当量）およびイミダゾール塩酸塩7mgを、2−メチルテトラヒドロフラン3ml中（｛17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル｝オキシ）酢酸62mg（0.14mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。DMF0.5mlを添加し、混合物を50℃で6時間加熱した。THF中2Mエチルアミン溶液0.34mlおよびトリエチルアミン57μlを添加し、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物41mgが得られた。C28H31F3N2O2。MS（ESIポジティブ）質量実測値：484.23。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 - 1.07 (m, 6H)、1.33 - 1.66 (m, 4H)、1.73 (td, 1H)、1.83 - 1.92 (m, 1H)、2.05 - 2.41 (m, 5H)、2.76 - 2.86 (m, 2H)、3.06 - 3.16 (m, 2H)、4.34 (s, 2H)、6.32 - 6.38 (m, 1H)、6.62 - 6.72 (m, 2H)、7.15 (d, 1H)、7.97 - 8.06 (m, 2H)、8.81 - 8.85 (m, 1H)、8.88 - 8.92 (m, 1H).
【０１０４】
インビトロでの本発明による化合物の薬理学的試験
実施例20（AKR1C3−阻害活性）
本発明の物質のAKR1C3−阻害活性を、以下の段落に記載するAKR1C3アッセイで測定した。
【０１０５】
本質的に、クンベロン（Coumberone）からクンベロール（Coumberol）の定量によって酵素活性を測定する（Halim, M.、Yee, D. J.およびSames, D.、J. AM. CHEM. SOC. 130、14123〜14128（2008）ならびにYee, D. J.、Balsanek, V.、Bauman, D. R.、Penning, T. M.およびSames, D.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103、13304〜13309（2006））。本文書では、AKR1C3による非蛍光クンベロンのNADPH−（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファターゼ）−依存性還元による高度蛍光クンベロールの増加を測定することができる。
【０１０６】
使用する酵素は組換えヒトAKR1C3（アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3）（GenBank受入番号NM_003739）とした。これを、GST（グルタチオンSトランスフェラーゼ）融合タンパク質として大腸菌で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。GSTを、トロンビンによる消化およびその後のサイズ排除クロマトグラフィーによって除去した（Dufort, I.、Rheault, P.、Huang, XF.、Soucy, P.およびLuu-The, V.、Endocrinology 140、568〜574（1999））。
【０１０７】
アッセイのために、試験物質のDMSO中100倍濃縮溶液50nlを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れ、AKR1C3のアッセイ緩衝液［50mMリン酸カリウム緩衝液pH7、1mM DTT、0.0022％（w／v）Pluronic F-127、0.01％BSA（w／v）およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche製の完全にEDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤カクテル）］中溶液2.0μlを添加し、混合物を15分インキュベートして酵素反応前に物質と酵素を予備結合させた。次いで、NADPH（16.7μM→アッセイ体積5μl中の最終濃度は10μMである）およびクンベロン（0.5μM→アッセイ体積5μl中の最終濃度は0.3μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μlを添加して酵素反応を開始し、得られた混合物を22℃で90分の反応時間インキュベートした。AKR1C3の濃度をそれぞれの活性の酵素調製に適合させ、アッセイが線形範囲で行われるように調整した。典型的な濃度は1nMの領域にあった。阻害剤EM-1404［F. Labrie等  米国特許第6541463号明細書、2003］（2μM→アッセイ体積5μl中の最終濃度は1μMである）からなる停止溶液5μlを添加して反応を停止した。次いで、クンベロールの蛍光を、適当な測定装置（BMG Labtechnologies製のPherastar）を用いて520nm（380nmで励起）で測定した。蛍光の強度を形成したクンベロールの量、したがって、AKR1C3の酵素活性の尺度として使用した。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害；酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験物質を、20μM〜96.8pMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.5μM、0.15μM、44nM、12.9nM、3.8nM、1.1nM、0.3nMおよび96.8pM、希釈系列は、100％DMSOによる連続1：3希釈により100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめを用いてIC50値を計算した。
【０１０８】
記載されるように、主張される薬理学的物質を、AKR1C3酵素に対する阻害活性について試験した（表1参照）。主張される化合物は、インビトロでAKR1C3の強力な阻害（IC50値＜200nM）を示し、ほとんどの場合でIC50値＜50nMにすらなる。
【０１０９】
【表６】
2015522050.tif 000043
【０１１０】
実施例21（細胞ベースのシステムにおけるAKR1C3阻害についての試験）
本発明に記載される物質によるAKR1C3の阻害を、AKR1C3の基質としてクンベロールを用いた細胞ベースのアッセイで測定した（Halim, M.、Yee, D. J.およびSames, D.、J. AM. CHEM. SOC. 130、14123〜14128（2008）ならびにYee, D. J.、Balsanek, V.、Bauman, D. R.、Penning, T. M.およびSames, D.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103、13304〜13309（2006））（実施例20参照）。
【０１１１】
使用する細胞システムはHEK293細胞（ATCC、米国）（細胞培養培地：DMEM、1.5gグルコース、10％FCS、PSG）とした。細胞を一晩AKR1C3発現プラスミド（pCMV6-AC-AKR1C3、GenBank受入番号NM_003739.4）にトランスフェクトした。翌朝、細胞を黒色96ウェル細胞培養プレートに40000個細胞／ウェルの細胞密度で播種した（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ）。7時間後、細胞を試験物質（DMSO中100倍濃度で溶解、最終濃度10-11〜10-5Mの間）およびクンベロール（細胞培養培地に溶解、最終濃度5×10-6M）と共に一晩インキュベートした。翌朝、クンベロールの蛍光を、適当な測定装置（Berthold製のMithras）を用いて535nm（355nmで励起）で測定した。蛍光強度を形成したクンベロールの量、したがって、AKR1C3の酵素活性の尺度として使用した。データを正規化し（阻害剤を用いない、DMSOのみのトランスフェクト細胞＝0％阻害；トランスフェクト細胞、10μM阻害剤EM-1404［F. Labrie等  米国特許第6541463号明細書、2003］＝100％阻害）、4パラメータ当てはめを用いてIC50値を計算した。
【０１１２】
上記細胞ベースのアッセイでは、主張される薬理学的物質を、AKR1C3酵素に対する阻害活性について試験した（表2参照）。化合物は、インビトロで細胞AKR1C3の強力な阻害（IC50値＜300nM）を示し、ほとんどの場合でIC50値＜100nMにすらなった。
【０１１３】
【表７】
2015522050.tif 000044
【０１１４】
実施例22（AKR1C3結合）
実施例化合物1とAKR1C3酵素の結合を、等温滴定熱量測定によって測定した。所与の化合物の親和性の程度は、解離定数（KD値）を用いて述べることができる。ヒトAKR1C3酵素を実施例20に記載されるように調製した。ITC実験のために、ヒトAKR1C3タンパク質をゲル浸透によって、137mM NaCl、2.7mM KCl、10mM Na2HPO4、2mM KH2PO4および1mMトリス（2−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩からなるPBS緩衝液に移した。化合物を10mMの濃度で100％DMSOに溶解し、次いで、PBS緩衝液で希釈した。ITC200滴定熱量計（GE Healthcare、Northampton、MA、米国）を用いて、25℃の温度で等温滴定熱量測定実験（ITC実験）を行った。熱量測定シグナルの積分によってタンパク質の注入から生じるエンタルピーの変化を測定した。データをOrigin 7.0（GE Healthcare、Northampton、MA、米国）により分析した。当の滴定の最後の注入を用いて希釈値の熱を測定し、曲線の当てはめの前に減算した。注射器中のタンパク質濃度は80〜120μMの範囲にあり、測定される化合物の濃度は5〜20μMの範囲にあった。
【０１１５】
実施例化合物1について、230ナノモルのKD値および−1500kcal／molの発熱結合エンタルピーを測定した。
【国際調査報告】
2015522050.tif 000046
2015522050.tif 000047
2015522050.tif 000048
2015522050.tif 000049
2015522050.tif 000050
2015522050.tif 000051