(57)【要約】本発明は、結晶形態ＳＢ（Ｉａ）として指定され、３．５〜６．０％ｗ／ｗの範囲内の含水量、５．６、７．５、９．８、１０．２、１１．３、１５．１、１８．０、２０．５、２１．５および２３．６±０．２０  ２θ°のＸＲＰＤピークの組から選択された特性２θ°ピークを含み、ここで９．８および１１．３９±０．２０  ２θ°でのピークは分割されておらず、１００％強度ピークは５．６±０．２０  ２θ°で存在するＸ線粉末回折パターン、４５〜６０℃（ピーク１）および１７５〜１８５℃（ピーク２）にわたる吸熱ピークを含むＤＳＣ等温線ならびに約３３８７ｃｍ−１、３３０４ｃｍ−１、２９５３ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、２８６８ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、１４５５ｃｍ−１、１４００ｃｍ−１、１２０１ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１０２０ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１および７０２ｃｍ−１でのＩＲ吸収特性ピークならびに約３０６６ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１２８１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１０３５ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１および１００４ｃｍ−１での特性ピークを有するラマン吸収スペクトルを有することによって特徴づけられる、その一水和物としての結晶ボルテゾミブ（Ｉａ）の製造方法を提供する。本発明はまた、前記結晶形態ＳＢの、癌の処置のための医薬組成物中の活性医薬成分としての使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５．６、７．５、９．８、１０．２、１１．３、１５．１、１８．０、２０．５、２１．５および２３．６±０．２０  ２θ°の特性２θ°ピークを含み、ここで９．８および１１．３９±０．２０  ２θ°でのピークは分割されておらず、１００％強度ピークは５．６±０．２０  ２θ°で存在するＸ線粉末回折パターン、４５〜６０℃（ピーク１）および１７５〜１８５℃（ピーク２）にわたる吸熱ピークを含むＤＳＣ等温線ならびに約３３８７ｃｍ−１、３３０４ｃｍ−１、２９５３ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、２８６８ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、１４５５ｃｍ−１、１４００ｃｍ−１、１２０１ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１０２０ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１および７０２ｃｍ−１でのＩＲ吸収特性ピークならびに約３０６６ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１２８１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１０３５ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１および１００４ｃｍ−１での特性ピークを有するラマン吸収によって特徴づけられるボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢ
【化１】
2015536342.tif 000013
の製造方法であって−
ａ．  ボルテゾミブを脂肪族エステル溶媒または脂肪族エステル溶媒および水の混合物と合わせること
ｂ．  温度を約４０〜７０℃まで上昇させること
ｃ．  溶液を同一の温度で１５〜６０分の時間まで撹拌すること
ｄ．  脂肪族Ｃ６〜Ｃ７炭化水素溶媒と合わせること
ｅ．  任意に混合物を１０〜６０分間維持すること
ｆ．  混合物を約１０〜４０℃まで冷却すること
ｇ．  結晶物質を単離すること
のステップを含む、前記方法。
【請求項２】
脂肪族エステル溶媒がＣ３〜Ｃ８脂肪族エステル溶媒から選択される、請求項１に記載のボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢの製造方法。
【請求項３】
脂肪族エステル溶媒および水の混合物が９０：１０〜９９：１  ｖ／ｖの比率を有する、請求項１に記載のボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢの製造方法。
【請求項４】
３．５〜６％ｗ／ｗの含水量；５．６、７．５、９．８、１０．２、１１．３、１５．１、１８．０、２０．５、２１．５および２３．６±０．２０  ２θ°のＸＲＰＤピークの組から選択された特性２θ°ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、ここで９．８および１１．３９±０．２０  ２θ°のピークが分割されておらず、１００％の強度ピークが５．６±０．２０  ２θ°で存在することにより特徴づけられる、一水和物結晶形態ＳＢとしてのボルテゾミブ（Ｉａ）。
【請求項５】
さらに
ａ．ピーク１−４５〜６０℃
ｂ．ピーク２−１７５〜１８５℃
の間に及ぶ２つの吸熱ピークを含むＤＳＣ等温線により特徴づけられる、請求項４に記載のボルテゾミブ（Ｉａ）。
【請求項６】
さらに、ｃｍ−１において表現して約３３８７ｃｍ−１、３３０４ｃｍ−１、２９５３ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、２８６８ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、１４５５ｃｍ−１、１４００ｃｍ−１、１２０１ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１０２０ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１および７０２ｃｍ−１での特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項４に記載のボルテゾミブ（Ｉａ）。
【請求項７】
ｃｍ−１において表現して約３０６６ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１２８１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１０３５ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１および１００４ｃｍ−１での特性ピークを有するラマン吸収スペクトルにより特徴づけられる、請求項４に記載のボルテゾミブ（Ｉａ）。
【請求項８】
５．６、７．５、９．８、１０．２、１１．３、１５．１、１８．０、２０．５、２１．５および２３．６±０．２０  ２θ°の特性２θ°ピークを含み、ここで９．８および１１．３９±０．２０  ２θ°でのピークは分割されておらず、１００％強度ピークは５．６±０．２０  ２θ°で存在するＸ線粉末回折パターン、４５〜６０℃（ピーク１）および１７５〜１８５℃（ピーク２）にわたる吸熱ピークを含むＤＳＣ等温線ならびに約３３８７ｃｍ−１、３３０４ｃｍ−１、２９５３ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、２８６８ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、１４５５ｃｍ−１、１４００ｃｍ−１、１２０１ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１０２０ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１および７０２ｃｍ−１でのＩＲ吸収特性ピークによって特徴づけられる、ボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢ。
【請求項９】
実質的に図１によるＸ線粉末回折パターン、実質的に図２によるＤＳＣ等温パターン、実質的に図３によるＩＲ吸収スペクトルおよび実質的に図４によるラマンスペクトルによって特徴づけられる、請求項８に記載のボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢ。
【請求項１０】
３．５〜６．０％ｗ／ｗの範囲内の含水量を有する、請求項８に記載のボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緒言
ボルテゾミブ（Ｉ）は、［（ｌＲ）−３−メチル−ｌ−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸として化学的に知られており、構造式Ｉによって表される。
【化１】
2015536342.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
ボルテゾミブは、修飾されたジペプチジルボロン酸であり、Ｎ保護ジペプチドとして表すことができ、Ｐｙｚ−Ｐｈｅ−ｂｏｒｏ−Ｌｅｕとして記載されてもよく、これは、ピラジン酸、フェニルアラニンおよびカルボン酸の代わりのボロン酸基を有するロイシンを表す。それは、生物におけるプロテアソーム阻害剤であり、哺乳動物細胞における２６Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性の可逆的な阻害剤として機能すると考えられる。２６Ｓプロテアソームは、ユビキチン化されたタンパク質を分解する大きなタンパク質複合体である。ユビキチン−プロテアソーム経路は、特定のタンパク質の細胞内濃度を調節する役割を果たし、細胞内のホメオスタシスを維持する。２６Ｓプロテアソームの阻害によって、この標的されたタンパク質分解が防止され、それは、細胞内の複数のシグナリングカスケードに影響し得る。正常な恒常性維持機構のこの崩壊によって、細胞死がもたらされ得る。
【０００３】
ボルテゾミブは、in vitroで様々な癌細胞タイプに対して細胞毒性であり、多発性骨髄腫を含む非臨床腫瘍モデルにおけるin vivoでの腫瘍増殖の遅れを引き起こす。ボルテゾミブは、現在、多発性骨髄腫、再発した多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫の処置のためにアメリカで承認されている。様々な併用療法は多発性骨髄腫を処置するために調査されており、ここでボルテゾミブは１種または２種以上の他の生物学的に活性な物質、例えばレナリドミド、デキサメタゾン、メルファラン、プレドニゾン、サリドマイド、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、カルムスチン、ポマリドミド、ボリノスタット、タネスピマイシンおよびペリホシンと共に投与される。アミロイドーシスの処置を含むボルテゾミブの他の潜在的な使用はまた、報告されている。
【０００４】
それは、商標名「VELCADETM」の下で注射剤の形態において市場において入手可能である。各バイアルは、３．５ｍｇのボルテゾミブを無菌の凍結乾燥された粉末として含む。Summary Basis of Approval for Bortezomibの化学調査セクション（ＮＤＡ  ２１−６０２）は、薬物質、製剤および再構成した製剤が３種の異なる分子形態を有することを述べている。ＰＳ−３４ｌ（ボルテゾミブ）薬物質は、固体状態において三量体ボロキシン(boroxine)として存在する。水に曝露した際に、ボロキシンは、モノマーボロン酸ＰＳ−３４１に加水分解される。凍結乾燥されたＰＳ−３４１製剤の構造は、対称的なマンニトールエステルであると決定されている。０．９％ＮａＣｌ溶液によって再構成される間、再構成されたＰＳ−３４１製剤は、マンニトールエステルとＰＳ−３４１ボロン酸との間の平衡からなる。
【０００５】
Adams et alは、US5780454において、ボルテゾミブ、その薬学的に許容し得る塩、医薬組成物および哺乳動物におけるプロテアソーム機能を阻害するにあたっての使用を開示した。さらに、それは、ボルテゾミブおよびその類似体の製造方法を開示している。
【０００６】
Gupta et alは、US6713446において、ボルテゾミブエステルの凍結乾燥された処方物を開示した。この特許は、US5780454に記載されている方法によって製造したボルテゾミブが白色の非結晶質粉末であることを述べている。
【０００７】
US4525309は、ボロンエステル(boronic ester)を中間体ボロ「ネート」(boron "ate")複合体のルイス酸触媒の存在下での転位によって同族体化して(homologation)、転位反応を促進し、かつα−炭素原子のエピマー化を最小化するプロセスを開示した。
【０００８】
Pickersgill et alは、US77l4l59において、ボロンエステル化合物であるボルテゾミブおよびその中間体を製造する方法を開示している。US'159には、式ＩＩＩ
【化２】
2015536342.tif 000003
で表される中間体化合物の、式Ｘ
【化３】
2015536342.tif 000004
で表されるボロ「ネート」複合体のルイス酸で促進された転位による製造のための以前に報告された方法が、テトラヒドロフラン、水と混和性であり、厳密に乾燥した装置を必要とするエーテル溶媒、溶媒およびルイス酸試薬を使用し、かかる反応が高価であり、スケールアップするのが困難であることが開示されている。
【０００９】
さらに、’１５９特許によれば、従来技術方法の試みられたスケールアップの結果、しばしば、生成物をハロゲン化物イオンに反応混合物の濃縮の間に曝露してテトラヒドロフラン溶媒を除去し、それを水不混和性溶媒と交換するために、またはその後の水の洗浄の間にテトラヒドロフランを完全に除去することに失敗するために、ボロンエステル化合物のジアステレオマー比率におけるさらなる悪化に至る。
【００１０】
US'159は、ボロ「ネート」複合体の転位を、水および配位性共溶媒(coordinating co-solvent)との低い混和性を有するエーテル溶媒中で行うことにより従来技術の問題に取り組んでいると見られる。当該プロセスにおいて使用するためのUS'159出願において同定された低い水混和性のエーテル溶媒の非限定的例は、tert−ブチルメチルエーテル、tert−ブチルエチルエーテル、tert−アミルメチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルを含む。
【００１１】
さらに、US'159出願には、ボルテゾミブの製造方法であって、以下のこと：
（ｉ）式ＩＸ
【化４】
2015536342.tif 000005
で表される中間体ボロンエステル化合物、有機ボロン酸受容体、低級アルカノール、Ｃ５〜８炭化水素溶媒および水性鉱酸を含む二相混合物を提供すること；
（ｉｉ）二相混合物を撹拌してボルテゾミブを得ること；
（ｉｉｉ）溶媒層を分離すること；および
（ｉｖ）ボルテゾミブまたはそのボロン酸無水物を有機溶媒中に抽出すること
を含む、前記方法が開示されている。
【００１２】
生成物の純度を増強するために、ステップ（ｉｉｉ）の後に得られた水層を洗浄して、ステップ（ｉｖ）における抽出の前に中性の有機不純物を除去する。かかるプロセスは、以下のステップを含む：
１）溶媒層を分離すること；
２）水層を塩基性ｐＨに調整すること；
３）水層を有機溶媒で洗浄すること；および
４）水層を約６未満のｐＨに調整すること。
【００１３】
したがって、US'159に開示されている方法は、酸性および塩基性条件下での複数回の有機溶媒洗浄、これに続く化合物の有機溶媒中への抽出、生成物の単離および増強された純度のボルテゾミブを得るためのさらなる再結晶を含む。
【００１４】
ボルテゾミブの水性塩基性溶液への曝露によってボルテゾミブの純度が低下することが、見出された。特に、かかるプロセスを大規模で行う場合、ボルテゾミブの水性塩基性条件へのより長い時間にわたる曝露は、回避するのが困難であり、したがってこのプロセスは、工業的規模における使用について容易にはできない場合がある。
【００１５】
W02008075376Alには、ボルテゾミブの結晶形態ＩおよびＩＩならびにそれらの製造方法が開示されている。ボルテゾミブの形態Ｉは、溶媒、例えばアセトン、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２またはニトリルおよび希釈剤、例えばジイソプロピルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンを使用することにより製造される。ボルテゾミブの形態ＩＩは、酢酸エチルの高温溶液から製造される。当該出願はまた、形態Ｉおよび形態ＩＩが上に記載した溶媒を使用することにより可換であることを開示している。
【００１６】
Palle et alは、US2010/0226597において、ボルテゾミブの製造方法、その中間体ならびにボルテゾミブのＡおよびＢ形態として指定した結晶形態のためのプロセスを開示している。
【００１７】
重要な抗癌治療薬であるボルテゾミブ、ボルテゾミブおよびその新たな固体結晶の形態を製造する付加的であり、改善された方法は、薬学科学および癌患者のヘルスケアに計り知れない価値を有し得る。したがって、商業的にスケールアップ可能であり、実行可能であり、取り扱うのがより安全であり、より多大な時間を必要とせず、かつより良好であり、一貫性のある品質パラメーターを有し得る、新たな安定なボルテゾミブ形態および経済的に実行可能なプロセスの開発における必要性が存在する。
【００１８】
本発明者らは、形態ＳＢとして指定したその安定な結晶一水和物形態としてのボルテゾミブ（Ｉａ）およびその製造方法を見出した。
【発明の概要】
【００１９】
発明の概要
本出願の特定の観点は、結晶ボルテゾミブ（Ｉａ）の製造方法（単数または複数）に関する。
【化５】
2015536342.tif 000006
【００２０】
本出願は、プロセス関連不純物が実質的に生じない、ボルテゾミブ（Ｉａ）および形態ＳＢとして指定したその安定な結晶多形相の製造方法に関する。本発明のプロセスによって得られたボルテゾミブ（Ｉａ）の結晶多形相は、癌、特に多発性骨髄腫、再発した多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫の、組成物中の化合物を投与することによる処置のための医薬組成物における活性医薬成分として有用である。本出願の種々の観点を、本明細書中に以下に個々に要約する。
【００２１】
本出願の１つの観点において、それは、３．５〜６．０％ｗ／ｗの範囲内の含水量ならびに、５．６、７．５、９．８、１０．２、１１．３、１５．１、１８．０、２０．５、２１．５および２３．６±０．２０  ２θ°のＸＲＰＤピークの組から選択された特徴的な２θ°ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、ここで９．８および１１．３９±０．２０  ２θ°でのピークが分割されておらず、１００％強度ピークが５．６±０．２０  ２θ°で存在することにより特徴づけられる、ボルテゾミブ一水和物（Ｉａ）結晶形態ＳＢに関する。
【化６】
2015536342.tif 000007
【００２２】
前記ボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢは、さらに、
ａ．ピーク１−４５〜６０℃
ｂ．ピーク２−１７５〜１８５℃
の間に及ぶ２つの吸熱ピークを含むＤＳＣ等温線により特徴づけられる。
【００２３】
本発明のボルテゾミブ（Ｉａ）は、約３３８７ｃｍ−１、３３０４ｃｍ−１、２９５３ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、２８６８ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、１４５５ｃｍ−１、１４００ｃｍ−１、１２０１ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１０２０ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１および７０２ｃｍ−１で、ｃｍ−１において表現した特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルならびに約３０６６ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１２８１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１０３５ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１および１００４ｃｍ−１で、ｃｍ−１において表現した特性ピークを有するラマン吸収スペクトルを有する。
【００２４】
本発明の別の観点において、ボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢは、さらに、実質的に図ｌによるＸ線粉末回折パターン、実質的に図２によるＤＳＣ等温パターン、実質的に図３によるＩＲ吸収スペクトルおよび実質的に図４によるラマンスペクトルによって特徴づけられる。
【００２５】
本発明の尚別の観点において、それは、５．６、７．５、９．８、１０．２、１１．３、１５．１、１８．０、２０．５、２１．５および２３．６±０．２０  ２θ°の特性２θ°ピークを含み、ここで９．８および１１．３９±０．２０  ２θ°でのピークは分割されておらず、１００％強度ピークは５．６±０．２０  ２θ°で存在するＸ線粉末回折パターン、４５〜６０℃（ピーク１）および１７５〜１８５℃（ピーク２）にわたる吸熱ピークを含むＤＳＣ等温線ならびに約３３８７ｃｍ−１、３３０４ｃｍ−１、２９５３ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、２８６８ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、１４５５ｃｍ−１、１４００ｃｍ−１、１２０１ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１０２０ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１および７０２ｃｍ−１でのＩＲ吸収特性ピークならびに約３０６６ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１２８１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１０３５ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１および１００４ｃｍ−１での特性ピークを有するラマン吸収によって特徴づけられるボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢの製造方法であって、当該方法が−
【００２６】
ａ．  ボルテゾミブを脂肪族エステル（Ｃ３〜Ｃ８）溶媒または脂肪族エステル（Ｃ３〜Ｃ８）溶媒および水の混合物と合わせること
ｂ．  温度を約４０〜７０℃まで上昇させること
ｃ．  溶液を同一の温度で１５〜６０分の時間まで撹拌すること
ｄ．  脂肪族Ｃ６〜Ｃ７炭化水素溶媒と合わせること
ｅ．  任意に混合物を１０〜６０分間維持すること
ｆ．  混合物を約１０〜４０℃まで冷却すること
ｇ．  結晶物質を単離すること
のステップを含む、前記方法に関する。
【００２７】
本発明の個々のステップを、明細書の関連するセクションにおいて表した非限定的例と共に、明細書のさらなるテキストにおいて詳述する。
【００２８】
さらなる観点において、本出願による方法（単数または複数）によって得られたボルテゾミブ一水和物（Ｉａ）の結晶形態ＳＢを、過剰増殖性障害、例えば癌の処置において有用な粉末、溶液、カプセル、錠剤、丸剤または顆粒の形態における注射可能な、または経口の投与のための組成物として処方してもよい。本発明のさらなる観点を、詳細な説明のセクションおよび例において例証する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、例３に従って製造したボルテゾミブ一水和物−形態ＳＢのＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンの例示である。
【図２】図２は、例３に従って製造したボルテゾミブ一水和物−形態ＳＢの示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）曲線の例示である。
【図３】図３は、例３に従って製造したボルテゾミブ一水和物−形態ＳＢのＩＲスペクトルの例示である。
【図４】図４は、例３に従って製造したボルテゾミブ一水和物−形態ＳＢのラマンスペクトルの例示である。
【００３０】
詳細な説明
本明細書中に述べた本発明の態様において、本発明は、ボルテゾミブ一水和物（Ｉａ）の結晶多形相ＳＢ、その製造方法および過剰増殖性障害、例えば癌の処置において有用な形態ＳＢの医薬組成物を提供する。本発明の個々の態様を、本明細書中で以下に別個に詳述する。
【００３１】
本出願の１つの態様において、それは、３．５〜６．０％ｗ／ｗの範囲内の含水量ならびに、ＸＲＰＤピークの組５．６、７．５、９．８、１０．２、１１．３、１５．１、１８．０、２０．５、２１．５および２３．６±０．２０  ２θ°から選択された特性２θ°ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、ここで９．８および１１．３９±０．２０  ２θ°でのピークは分割されておらず、１００％強度ピークは５．６±０．２０  ２θ°で存在することにより特徴づけられた、ボルテゾミブ一水和物（Ｉａ）結晶形態ＳＢを提供する。
【化７】
2015536342.tif 000008
【００３２】
前記ボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢは、さらに、
ａ）ピーク１−４５〜６０℃
ｂ）ピーク２−１７５〜１８５℃
の間に及ぶ２つの吸熱ピークを含むＤＳＣ等温線により特徴づけられる。
【００３３】
新たな結晶形態ＳＢの特徴および主なピークおよびそれらのｄ間隔値を、表１中に一覧にする。
【表１】
2015536342.tif 000009
【００３４】
観察された２θ°角度値における少数の小さな変化が、分析者の人、使用する特定のＸＲＰＤ回折計および試料製造手法に基づいて期待され得る。さらなる可能な変化がまた、相対的ピーク強度について予期され得、それは、試料の粒子サイズの不均一性によって大いに影響され得る。したがって、化合物の正確な結晶形態の識別は、主として相対的なピーク強度に帰せられるより小さな重要性を有する観察された２シータ角度に基づいていなければならない。２シータ回折角および対応するｄ間隔値は、Ｘ線粉末回折パターン中の様々なピークの位置を説明する。ｄ間隔値は、観察された２シータ角度および銅Ｋα波長で、ＸＲＰＤ回折法科学の当業者に周知であるブラッグの式を使用して計算される。
【００３５】
指定する２シータ角度およびｄ間隔における限界の誤差の可能性の観点において、特定の結晶形態を識別するためにＸ線粉末回折パターンを比較する好ましい方法は、未知の形態のＸ線粉末回折パターンを既知の形態のＸ線粉末回折パターン上に重ね合わせることである。例えば、当業者は、ボルテゾミブの未確認の結晶形態のＸ線粉末回折パターンを図１上に重ね合わせ、未確認の形態のＸ線回折パターンが本発明の結晶形態のＸ線粉末回折パターンと実質的に同一であるか否かを容易に決定することができる。Ｘ線粉末回折パターンが図１と実質的に同一である場合には、ボルテゾミブの以前は未知の結晶形態を、本発明の結晶形態ＳＢであると容易かつ正確に確認することができる。
【００３６】
ボルテゾミブの結晶形態ＳＢは、一水和物であると見られ、それは、３．５〜６．０％ｗ／ｗの範囲内の含水量をもたらす水分決定から明白であり得る。本発明の方法によって製造した結晶ボルテゾミブ形態ＳＢの試料は、〜４．２４％ｗ／ｗまでの含水率を有しており、それによってまた、化合物の一水和物性質が確認された。（一水和物ボルテゾミブについて理論的に計算された含水率値は、約４．４７％ｗ／ｗである）。本出願の発明者らは、ボルテゾミブの中の含水率決定に関する当該発明者らの研究のプロセス中に、水決定のための慣用のカール・フィッシャー（ＫＦ）の方法によって、しばしば、変化し得る付加的な量の水を放出するＫＦ試薬自体との見掛けの反応のために、ボルテゾミブについて、誤った、より高い含水量値が得られることを観察した。
【００３７】
また一貫して再現可能であり得る実際の含水量を確認するためのこの分析的な制限を克服するために、ボルテゾミブ中の含水率の決定のための別のプロセスが、本出願の発明者らによって開発された。この方法において、含水率を、KF Thermo prep.でのＫＦ電量滴定を使用することにより決定した。（オーブンパラメーター−温度：１４０℃、Ｎ２または空気ガス流：６０ｍＬ／分）。含水率決定のこの電量分析法は、一貫して信頼可能な含水率結果を提供する。
【００３８】
本発明がいかなる特定の理論にも限定されない一方、しかしながら、ボルテゾミブ一水和物の結晶形態ＳＢが、化学量論よりわずかに多い含水量に対応して、その一水和物特徴および／またはその一水和物結晶形態ＳＢ特性を喪失せずに、追加的な残留の、または結合していない水分を含んでもよいことが、理解されなければならない。しかしながら、当業者は、それらが同一の結晶形態であるか否かを、Ｘ線粉末回折パターンの全体的な形状を、任意に他の熱的データ、例えばＤＳＣまたはＩＲ／ラマンの補助によって見ることにより決定することができなければならない。
【００３９】
さらに、本発明のボルテゾミブ結晶形態ＳＢは、ｃｍ−１において表現して約３３８７ｃｍ−１、３３０４ｃｍ−１、２９５３ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、２８６８ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、１４５５ｃｍ−１、１４００ｃｍ−１、１２０１ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１０２０ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１および７０２ｃｍ−１での特性ピークを有するＩＲ吸収スペクトルならびにｃｍ−１において表現して約３０６６ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１２８１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１０３５ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１および１００４ｃｍ−１での特性ピークを有するラマン吸収スペクトルを有する。
【００４０】
ラマンスペクトルのボロン酸化合物についての一般的な文献に沿った詳細な調査によって、１２１３、１２４５および１２８１ｃｍ−１での一連のラマン吸収帯がボロン酸面内曲げ方式のＯＨ基に明らかに属するものとみなされることが、提供される。さらに、ＯＨ伸長領域における複数のラマンバンドもまた、３２０６および３２４９ｃｍ−１で観察され、一水和物としての［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸の結晶形態ＳＢの性質に関する考えが得られ、それは、水分子の酸素原子上に存在する電子孤立対（単数または複数）で配位していてもよい。
【００４１】
本発明の態様は、ボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢを包含し、それは、特に実質的に図１によるＸ線粉末回折パターン、実質的に図２によるＤＳＣ等温パターン、実質的に図３によるＩＲ吸収スペクトルおよび実質的に図４によるラマンスペクトルによって特徴づけられる。
【００４２】
本発明のさらなる態様において、それは、５．６、７．５、９．８、１０．２、１１．３、１５．１、１８．０、２０．５、２１．５および２３．６±０．２０  ２θ°の特性２θ°ピークを含み、ここで９．８および１１．３９±０．２０  ２θ°でのピークは分割されておらず、１００％強度ピークは５．６±０．２０  ２θ°で存在するＸ線粉末回折パターン、４５〜６０℃（ピーク１）および１７５〜１８５℃（ピーク２）にわたる吸熱ピークを含むＤＳＣ等温線ならびに約３３８７ｃｍ−１、３３０４ｃｍ−１、２９５３ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、２８６８ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、１４５５ｃｍ−１、１４００ｃｍ−１、１２０１ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１０２０ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１および７０２ｃｍ−１でのＩＲ吸収特性ピークならびに約３０６６ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１２８１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１０３５ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１および１００４ｃｍ−１での特性ピークを有するラマン吸収スペクトルによって特徴づけられるボルテゾミブ（Ｉａ）結晶形態ＳＢの製造方法であって−
【００４３】
ａ．  ボルテゾミブを脂肪族エステル溶媒または脂肪族エステル溶媒および水の混合物と合わせること
ｂ．  温度を約４０〜７０℃まで上昇させること
ｃ．  溶液を同一の温度で１５〜６０分の時間まで撹拌すること
ｄ．  脂肪族Ｃ６〜Ｃ７炭化水素溶媒と合わせること
ｅ．  任意に混合物を１０〜６０分間維持すること
ｆ．  混合物を約１０〜４０℃まで冷却すること
ｇ．  結晶物質を単離すること
のステップを含む、前記方法を提供する。
【００４４】
ボルテゾミブを脂肪族エステル（Ｃ３〜Ｃ８）溶媒または脂肪族エステル（Ｃ３〜Ｃ８）溶媒および水の混合物と合わせるステップは、任意のプロセス／任意の形態によって得られたボルテゾミブと、脂肪族エステル（Ｃ３〜Ｃ８）溶媒または、１〜１０％ｗ／ｗの範囲内の含水量を有する脂肪族エステル（Ｃ３〜Ｃ８）溶媒および水の混合物と混合するかまたは懸濁させるかまたは溶液を作ることを含む。好ましい態様において、脂肪族エステル（Ｃ３〜Ｃ８）溶媒および水の混合物中の含水量は、３〜５％の範囲内にある。この態様において、９０：１０〜９９：１  ｖ／ｖの比率を有する脂肪族エステル溶媒および水の混合物を表すことが本発明の目的のための同一のものを意味することが、理解され得る。溶媒およびボルテゾミブを合わせる温度は、２０〜４０℃の範囲内にあり得る。
【００４５】
この態様において、使用する脂肪族エステル（Ｃ３〜Ｃ８）溶媒を、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどから選択してもよい。特別の態様において、酢酸エチルとしての脂肪族エステルを、ボルテゾミブの形態ＳＢを製造するために使用した。既知のプロセスによって得られた粗製の、または純粋なボルテゾミブのあらゆる形態を、形態ＳＢを製造するために使用してもよい。
【００４６】
本発明の態様において、スキームＩにおいて表したプロセスを利用して、ボルテゾミブを得た。
【化８】
2015536342.tif 000010
【００４７】
プロセスの詳細を詳述し、例セクションにおいて以下に表した例から当業者によって明瞭に理解され得る。当該プロセスによって得られた材料を、本発明の結晶形態ＳＢを得る段階に直接加工してもよい。
【００４８】
温度を約４０〜７０℃の範囲内に上昇させるステップにおいて、加熱を、１５〜６０分の範囲内の時間までの同一の温度での溶液の継続された撹拌に続いて徐々に行うのが、好ましい。脂肪族Ｃ６〜Ｃ７炭化水素溶媒を合わせるステップは重要なステップであり、ここで結晶形態ＳＢは単離される。溶液を、任意に結晶物質の最大の単離を保持するために１０〜６０分の範囲内の時間にわたって撹拌下に維持してもよい。
【００４９】
混合物を冷却するステップを、結晶物質が分解を伴わずに、または最小の可能な分解を伴って沈殿されるのを実現する必要があるように、約１０〜４０℃までの混合物について行ってもよい。同時に、また、溶液を、形態ＳＢの特徴を保持し、同時に純粋な結晶の生成を達成するための、連続的なより低い冷却の速度において冷却することが、本質的に要求される。
【００５０】
ボルテゾミブ一水和物の不純物プロフィール中に出現する未反応の中間体、副産物、分解生成物および他の媒体依存性不純物を含むプロセス関連不純物を、本発明の方法によって実質的に除去し、結晶形態ＳＢの生成をもたらすことができる。９９．５％より高い純度（ＨＰＬＣによる）を有する実質的に純粋な生成物を、本発明の方法によって得ることができる。不純物プロフィールコンプライアンスに対する平衡を維持する観点において、当該プロセスは、温度を特にステップｂ）において４０〜７０℃まで上昇させる一方頻繁な品質チェックを必要とする。
【００５１】
生成物を反応マス(reaction mass)から、ろ過および任意の乾燥を含む慣用のプロセスによって単離してもよく、それを、結晶多形相特性を保持するための好適な継続時間にわたって室温で行ってもよい。結晶形態ＳＢを、慣用のプロセスによって回収することができ、それは、スクラッピング、ブレーキング、粉末化および所要に応じて慣用の乾燥に限定されない。
【００５２】
本発明に従って得たボルテゾミブ一水和物結晶形態ＳＢを、真空の下で乾燥するものとする；しかしながら、一水和物に対応する含水量は、３．５〜６．０％ｗ／ｗ（存在する場合には残留／水路の水を含む）の範囲内に保持される。
【００５３】
本明細書中に記載したボルテゾミブ一水和物の結晶形態ＳＢは、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）およびＩＲ吸収スペクトルおよび熱的手法、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によって特徴づけられる。ボルテゾミブ一水和物結晶形態ＳＢの試料を、ＸＲＰＤによって、Bruker AXS D8 Advance Diffractometer上で、Ｘ線源−Ｃｕ  Ｋａ放射線を使用して、１．５４１８Åの波長を使用して分析し、ＤＳＣ分析を、Perkin Elmer Jade機器上で行い、RAMANスペクトルを、Perkin Elmer Raman Station 400機器上で行った。例において得られたボルテゾミブ一水和物の結晶形態ＳＢについての分析データの例示的な例を、図１〜４に述べる。
【００５４】
本発明のさらなる観点において、本出願による方法（単数または複数）によって得られたボルテゾミブ一水和物（Ｉａ）の結晶形態ＳＢを、過剰増殖性障害、例えば癌の処置において有用な粉末、溶液、カプセル、錠剤、丸剤または顆粒の形態における注射可能な、または経口の投与のための組成物として処方してもよい。
【００５５】
本発明のボルテゾミブ一水和物の結晶形態ＳＢは、無水物または三量体形態としての既知のボルテゾミブと比較して１つまたは２つ以上の有利であり、所望される特性を有し得、それは、より良好な安定性、可溶性および品質パラメーター（改善された純度；＞９９．５％）に限定されず、改善された寿命、保存および分配がもたらされる。
【００５６】
ボルテゾミブ一水和物結晶形態ＳＢ組成物中で、活性生成物を、１種または２種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と混合する。薬物質を、経口投与のための注射可能であるか、または固体／液体組成物のための凍結乾燥したかまたは使用できる状態にある組成物として処方することができ、それは、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルおよびエマルジョンを含み、それは、溶媒またはビヒクル、例えば水、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコールまたは流動パラフィンを含む。
【００５７】
非経口投与のための組成物は、溶液、懸濁液、乳剤または水性の、もしくは非水性の無菌溶液であり得る。溶媒またはビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブオイルおよび注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを、使用してもよい。これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤、乳化剤および分散剤を含むことができる。殺菌を、いくつかの方法において、例えば細菌学的フィルターを使用して、滅菌剤を組成物中に包含させることにより、放射により、または加熱により行ってもよい。それらを、無菌の組成物の形態において製造してもよく、それを、滅菌水または任意の他の無菌の注射用媒体において使用する時点において溶解することができる。
【００５８】
本出願のボルテゾミブ一水和物の結晶形態ＳＢを含む組成物において使用する薬学的に許容し得る賦形剤は、希釈剤、例えばデンプン、あらかじめゼラチン化した(pregelatinized)デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、糖など；結合剤、例えばアカシア、グアーガム、トラガカントゴム、ゼラチン、あらかじめゼラチン化したデンプンなど；崩壊剤、例えばデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、あらかじめゼラチン化したデンプン、クロスカルメロースナトリウム(Croscarmellose sodium)、コロイド状二酸化ケイ素など；潤滑剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛など；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；可溶性または湿潤増強剤、例えばアニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤、ろうなどを含むが、それらには限定されない。有用である他の薬学的に許容し得る賦形剤は、フィルム形成剤、可塑剤、着色剤、香味剤、甘味料、粘性増強剤、防腐剤、酸化防止剤などを含むが、それらには限定されない。
【００５９】
本出願のボルテゾミブ一水和物の結晶形態ＳＢから誘導された組成物において使用する薬学的に許容し得る賦形剤はまた、所望の投薬形態製剤において利用するあらゆる箇所において、固体分散体の製造のために使用する薬学的に許容し得る担体を含めるために含んでもよい。
【００６０】
本出願のある特定の観点および態様を、以下の例を参照してより詳細に説明し、それを例示によってのみ提供し、いかなる方法においても本発明の範囲を限定するものと解釈するべきでない。
【００６１】
実験的詳細
結晶ボルテゾミブ形態ＳＢの本発明による製造方法は、以下に示す例によって例証され得る。
【００６２】
例１：ボルテゾミブの製造
ボルテゾミブの製造は、３つの主な段階を含む−
段階１：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（３−メチル−ｌ−（（３ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（中間体、それを単離せずに次の段階のために使用する）の製造
【化９】
2015536342.tif 000011
【００６３】
９８ｍｌのＭＤＣを窒素の下で採取し、７ｇの（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２カルボキサミド）プロパン酸、３．３ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび６．０ｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。反応溶液を、２０分間、室温で、および連続的なＮ２パージの下で撹拌する。
【００６４】
（Ｒ）ボロロイピナンジオールトリフルオロ酢酸を９．８ｇおよび７．０ｍｌのトリエチルアミンを投入し、撹拌を、約４時間、室温で、および連続的なＮ２パージの下で継続する。マスをろ過し、ケークを２０ｍｌの二塩化メチレン（ＭＤＣ）で洗浄する。ＭＤＣ層を採集し、ＩＮ  ＨＣｌ  ２００ｍｌ、続いて２００ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。
【００６５】
ＭＤＣ層を、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥する。ＭＤＣを真空下で４０℃より低温で蒸留し、９８ｍｌのメタノールを加え、再び蒸留する。再び、９８ｍｌのメタノールを加え、真空下で４５℃で再び蒸留して、段階１中間体材料を残留物として得る。
【００６６】
段階２：段階ｌ残留物をin-situで粗製のボルテゾミブ、つまり（（３−メチル−ｌ−（（Ｓ）−３−フェニル−２（ピラジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）ブチル）ボロン酸に変換すること
【化１０】
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【００６７】
２５５ｍｌのメタノールを、段階Ｉ中間体残留物（in situ材料）に加え、約２５５ｍｌのｎ−ヘプタンを、室温で加える。３．０ｇのボロン酸イソブチルおよび２５５ｍｌの新たに製造した１Ｎ  ＨＣＩ  ａｑ．溶液を、投入する。マスを、室温（２０〜３０℃）で約９０分間撹拌する。ｎ−ヘプタン有機層を、分離する。再び２５５ｍｌのｎ−ヘプタンを投入し、ＲＴで６０分間撹拌し、ｎ−ヘプタン層を分離する。同一のプロセスを、もう１回繰り返す。
【００６８】
メタノールをａｑ．層から、マスが真空下で４５℃より低温で濁るまで蒸留して除去する。溶液をＲＴに冷却し、生成物を２５５ｍｌ×３回ＭＤＣで抽出する。ＭＤＣ層を採集し、ＭＤＣ層を１２８ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液、続いて１２８ｍｌのブライン溶液で洗浄する。前記ＭＤＣ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ＭＤＣを、真空の下で４５℃より低温で完全に蒸留して除去する。１２８ｍｌ×２回の酢酸エチルを加え、真空の下で４５℃より低温で蒸留して除去する。２５ｍｌの酢酸エチルを４５℃で投入し、溶液を約２０〜２５℃にゆっくり冷却する。
【００６９】
約９５ｍｌまでのトルエンをゆっくり加え始め、ＲＴで約２時間、材料結晶のために撹拌を継続する。マスを吸引乾燥(suck drying)によりろ過し、物質をトルエン中の５％酢酸エチル１２８ｍｌで洗浄し、続いてＲＴで真空下で乾燥する。
収量＝４．２ｇ
純度＝９８．８％（ＨＰＬＣによる）
【００７０】
段階３：純粋な（（３−メチル−ｌ−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）ブチル）ボロン酸一水和物の製造
１．  １２ｍｌのメタノールをＲＴでＲＢフラスコ中に投入し、段階２材料（４．０ｇ）をＲＴで加える。
２．  溶液をＲＴで、完全な溶解のために撹拌する。
３．  １２ｍｌの水を、ゆっくり約３０〜６０分において投入し、ＲＴで２時間撹拌する。
４．  マスをろ過し、６ｍｌのメタノール＋６ｍｌの水混合物で洗浄し、続いて吸引乾燥し、脱負荷する。
５．  脱負荷した材料を、４０〜４５℃で真空下で乾燥する。
乾燥重量（収量）＝３．５ｇ。
純度＝９９．６５％（ＨＰＬＣによる）
【００７１】
例２：結晶ボルテゾミブ一水和物（形態ＳＢ）の製造
３．５ｇｍの段階３材料（例１の）を、８７．５容量の酢酸エチルに４０℃〜４５℃で溶解し、ろ過する。８７．５ｍｌのｎ−ヘプタンの添加を、４０〜４５℃でゆっくり開始する。溶液マスを、２５〜３０℃にゆっくり冷却する。撹拌を停止し、約４時間維持する。ろ過し、真空下で４０℃で乾燥して、ボルテゾミブを得る。
乾燥重量（収量＝３．０〜３．２ｇ）
純度＝９９．７％（ＨＰＬＣによる）
【００７２】
例３：結晶ボルテゾミブ一水和物（形態ＳＢ）の製造
ａ）  清潔なＲＢフラスコ中に、５０ｍｌの酢酸エチル：水（９５：５）の混合物を投入する。
ｂ）  ２．０ｇのBortezomib-Pharmaを加え、溶液を２５〜３０℃で１０〜１５分間撹拌する。
ｃ）  混合物の温度を４０〜４５℃にゆっくり上昇させて、透明な溶液を得る。
ｄ）  上記のステップにおいて得られた透明な溶液を、膜紙を通してろ過する。
ｅ）  透明な濾液中に、５０ｍｌのｎ−ヘプタンを、３０分において４０〜４５℃で滴加した。
ｆ）  反応混合物を１０〜１５℃にゆっくり冷却し、この混合物を同一の温度で約２時間維持する。
ｇ）  分離した固体をろ過し、４ｍＬのｎ−ヘプタン（冷却）で洗浄する。
ｈ）  材料を、４０℃より低温で真空下で１２時間乾燥する。
収量＝１．４５ｇ
クロマトグラフィー純度（ＨＰＬＣによる）＝９９．９１％
含水量＝〜４．２４％ｗ／ｗ（ＫＦ電量滴定による）
ＸＲＰＤ  図ｌのように；ＤＳＣ  図２のように；ＩＲスペクトル  図３のように、およびラマンスペクトル  図４のように。
【００７３】
例示によって提供する上に述べた例は、いかなる方法においても、本発明の範囲を、使用するパラメーター（単数または複数）、成分（単数または複数）および量に関して限定するものと解釈するべきでない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2015536342.tif 000019