(57)【要約】【解決手段】本発明は、エチレングリコールビススルホンアミド二量体および6-ヒドロキシスルホンアミド等の不純物を実質的に含まない生成物を得る、ボセンタン（式1）またはその薬学的に許容される塩または水和物の製造方法に関する。また、本発明による方法は、ボセンタンナトリウムおよびボセンタンアンモニウムを製造し、従来法と比較して収率および品質が向上した、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩または水和物が得られる。【化１】2015521594.tif 000009【選択図】なし
2015521594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドを、金属または塩基の存在下で、エチレングリコール酸ナトリウムと縮合して、ボセンタンナトリウムを得る工程；
(b) ボセンタンナトリウムを精製および単離する工程；
(c) ボセンタンナトリウムをボセンタンアンモニウムに変換する工程；
(d) ボセンタンアンモニウムをボセンタン一水和物に変換する工程
を含む、ボセンタン一水和物の製造方法。
【請求項２】
(a) N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドを、金属または塩基の存在下で、エチレングリコール酸ナトリウムと縮合する工程；
(b) 反応混合物を有機溶媒で抽出する工程；
(c) ボセンタンナトリウムを有機溶媒を用いて単離する工程
を含む、ボセンタンナトリウムの製造方法。
【請求項３】
工程(a)で使用される塩基が無機塩基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
無機塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムから選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
ボセンタンナトリウムの精製が、
(a)粗ボセンタンナトリウムを、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸C2-C6アルキル；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール等のC1-C5アルキルアルコール；ジクロロメタン、ジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素；水およびこれらの混合物から選択される有機溶媒に溶解する工程；
(b)反応混合物を80℃まで加熱する工程；
(c)純粋な結晶性ボセンタンナトリウムを単離する工程
を含んで実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程(a)で使用される溶媒が、酢酸エチル：メタノールまたはジクロロメタン：水から得られる溶媒の混合物から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ボセンタンナトリウムのボセンタンアンモニウムへの変換が、
(a)ボセンタンナトリウムを有機溶媒に溶解する工程；
(b)反応混合物のpHを、酸を用いて調節する工程；
(c)反応混合物を濃縮し、pHをアンモニアを用いて調節する工程；
(d)非晶形のボセンタンアンモニウムを単離する工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程(a)で使用される溶媒が、脂肪族塩素化炭化水素、水またはこれらの混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
(a)ボセンタンアンモニウムを、C3-C6ケトン；芳香族炭化水素；C1-C5アルキルアルコール；酢酸C2-C6アルキル；水、変性アルコールまたはこれらの混合物から選択される溶媒中に溶解する工程；
(b)反応混合物のpHを酸を用いて調節する工程；
(c)ボセンタン一水和物を単離する工程
を含んで、ボセンタンアンモニウムをボセンタン一水和物に変換する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程(b)で使用される有機溶媒が、ジクロロメタンおよびジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
工程(c)で使用される溶媒が、ヘキサン、へプタン等の脂肪族炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル等のC2-C6エーテルまたはこれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
ボセンタンナトリウムが非晶形で得られる、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
非晶形ボセンタンナトリウム。
【請求項１４】
式IVのエチレングリコールビススルホンアミド二量体を実質的に含まない、純度が99.7%より大きい、ボセンタン一水和物。
【化１】
2015521594.tif 000007
【請求項１５】
式Vの6-ヒドロキシスルホンアミドを実質的に含まない、純度が99.7%より大きい、ボセンタン一水和物。
【化２】
2015521594.tif 000008
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エチレングリコールビススルホンアミド二量体および6-ヒドロキシスルホンアミド等の不純物を実質的に含まない、ボセンタン一水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボセンタンは、式Iで表され、化学名は4-t-ブチル-N-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2,2‘-ビピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドであり、二重エンドセリン受容体拮抗剤（ERA）である。これは、肺高血圧症（PAH）の治療に使用される。
【化１】
2015521594.tif 000003
【０００３】
米国特許5292740号（本書ではUS ‘740と記す）は、ボセンタンの製造方法およびエンドセリン受容体阻害剤としての使用方法を開示している。US ‘740の方法は、4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2,2’-ビピリミジンを4-t-ブチルベンゼンスルホンアミドとDMSO中で縮合して、N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2,2’-ビピリミジン-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドを提供し、その後、エチレングリコール酸ナトリウムと反応させて、ボセンタンナトリウムを得ることを含む。この方法によって得られる生成物は、カラムクロマトグラフィーを用いた精製が必要であり、制御下に、エチレングリコールビススルホンアミド二量体（式IV）および6-ヒドロキシスルホンアミド（式V）等の重大な問題となる不純物を生じる。
【０００４】
米国特許6136971号は、ボセンタンの製造方法を開示している。この方法は、4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2.2’-ビピリミジンの4-t-ブチルベンゼンスルホンアミドとの縮合を含み、N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2,2’-ビピリミジン-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドを得るが、これは保護されたエチレングリコール（モノt-ブチルエチレングリコールエーテル）とさらに反応させて、保護されたボセンタンを得るが、ここで、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物は制御された。保護基はギ酸を用いて除かれ、ギ酸ボセンタンを得るが、これは水酸化ナトリウムで加水分解して、ボセンタンを得る。
【０００５】
国際特許2009004374号は、N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2’-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドのボセンタンへの変換の間、エチレングリコールと共に塩基としてヒドロキシルイオンの使用を開示している。ヒドロキシルイオンの使用により、エチレングリコールビススルホンアミド二量体の形成が制御されるが、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物の除去（例えば0.3%）は、所与の実施例において示された記述に関しては、満足に達成されていない。
【０００６】
国際特許2012020421号は、アンモニウム塩の製造により、エチレングリコールビススルホンアミド二量体（式IV）および6-ヒドロキシスルホンアミド（式V）不純物を制御する、ボセンタンの製造方法を開示している。しかし、Org. Process Res. Dev., 2011年, 15 (6)巻, 1382-1387頁（OPRD）は、ボセンタンアンモニウムの精製によっては6-ヒドロキシ不純物が完全には除去されない、類似の方法を開示する。ボセンタン塩基を精製し、不純物を除去する。
【０００７】
従って、ICHガイドラインによる純度レベルを維持した、ボセンタンの製造方法を提供するという、産業的課題が存在する。エチレングリコールビススルホンアミド二量体および6-ヒドロキシスルホンアミドアナログは、不純物として、ボセンタンの製造中に制御または除去される。本発明は、エチレングリコールビススルホンアミド二量体（式IV）および6-ヒドロキシスルホンアミド（式V）不純物を実質的に含まない、純粋なボセンタン一水和物の製造方法を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の主要な目的は、生成物の収率および品質が向上した、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩または水和物の製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、非晶形ボセンタンナトリウムを形成することによる、ボセンタン一水和物の製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は、ボセンタンアンモニウムを形成することによる、ボセンタン一水和物の製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、ボセンタンナトリウムおよびボセンタンアンモニウムの製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに別の目的は、ボセンタンナトリウムのボセンタンアンモニウムへの変換方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、純度が99.7%を超えるボセンタン一水和物の製造方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図1は、結晶性ボセンタンナトリウムのX線回折スペクトルである。
【図２】図2aおよび2bは、粗ボセンタンナトリウムおよび純ボセンタンナトリウムのHPLCである。
【図３】図3は、非晶形ボセンタンアンモニウム塩のHPLCである。
【図４】図4は、非晶形ボセンタンナトリウムのX線回折スペクトルである。
【図５】図5は、非晶形ボセンタンアンモニウムのX線回折スペクトルである。
【図６】図6は、ボセンタン一水和物のX線回折スペクトルである。
【図７】図7aおよび7bは、ボセンタン一水和物のDSCおよびTGAである。
【図８】図8は、ボセンタンナトリウムから調製されたボセンタン一水和物のHPLCである。
【図９】図9は、ボセンタンアンモニウムから調製されたボセンタン一水和物のHPLCである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、エチレングリコールビススルホンアミド二量体（式IV）および6-ヒドロキシスルホンアミド（式V）不純物を実質的に含まない、ボセンタンの製造方法を提供する。本発明は、従来技術の方法と比較して収率および品質が向上した、ボセンタンの製造方法を提供する。
【化２】
2015521594.tif 000004
【００１６】
本発明による方法は、以下の工程を含む、ボセンタンの製造方法に関する：
(a) N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド（式VI）を、エチレングリコール酸ナトリウムと縮合する工程；
(b) ボセンタンナトリウム（式II）を精製および単離する工程；
(c) ボセンタンナトリウム（式II）をボセンタンアンモニウムに変換する工程；および
(d) ボセンタンアンモニウムをボセンタン一水和物に変換する工程。
【化３】
2015521594.tif 000005
【００１７】
本発明では、N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドのエチレングリコール酸ナトリウムとの縮合は、金属または塩基の存在下で実施される。金属は、Na、Li、K、Mgから選択される。好ましい金属はナトリウムである。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機塩基から選択される。
【００１８】
反応は、溶媒を用いて、または溶媒を用いずに実施する。エチレングリコール酸ナトリウムの調製に使用されるナトリウム源とエチレングリコールとの比を制御して、粗ボセンタンナトリウム（式II）の品質および収率を向上させる。このように反応を改善し、不純物のレベルも低下させる。本発明では、ナトリウム金属のエチレングリコールに対する割合は、4〜8：15〜20 w/vの範囲であり、好ましくは6：15 w/vの割合である。
【化４】
2015521594.tif 000006
【００１９】
ボセンタンナトリウムは、水を含むか、または水を含まない、有機溶媒または有機溶媒の混合物を用いてさらに精製して、エチレングリコールビススルホンアミド二量体（式IV）および6-ヒドロキシスルホンアミド（式V）不純物のレベルが低下した、結晶性ボセンタンナトリウムを得る。
【００２０】
溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸C2-C6アルキル；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール等のC1-C5アルコール；ジクロロメタン、ジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素；エチレングリコール、水およびこれらの混合物から選択され、好ましい溶媒は、酢酸エチル：メタノールおよびジクロロメタン：水である。
【００２１】
結晶性ボセンタンナトリウムのボセンタンアンモニウムへの変換は、以下の工程を含む：
(a)ボセンタンナトリウムを溶媒に溶解する工程；
(b)溶液のpHを、酸を用いて調節する工程；
(c)反応混合物を濃縮し、pHをアンモニアを用いて9〜10に調節する工程；
(d)ボセンタンアンモニウムを単離する工程。
【００２２】
ここで、工程(a)で使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素、水およびこれらの混合物から選択される。好ましい溶媒混合物はジクロロメタンと水である。
【００２３】
ここで、工程(b)で使用される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸等の無機酸；および、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸等の有機酸から選択される。
【００２４】
このようにして得られたボセンタンアンモニウムはボセンタン一水和物に変換され、その方法は以下の工程を含む：
(a)ボセンタンアンモニウムを溶媒に溶解する工程；
(b)反応物のpHを、酸を用いて調節する工程；
(c)ボセンタン一水和物を単離する工程。
【００２５】
ここで、工程(a)で使用される溶媒は、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン等のC3-C6ケトン；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール等のC1-C5アルキルアルコール；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸C2-C6アルキル；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル等のC2-C8エーテル；水、変性アルコールおよびこれらの組み合わせから選択される。工程(a)で使用される好ましい溶媒は変性アルコールである。
【００２６】
ここで、工程(b)で使用される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸等の無機酸；および、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸等の有機酸から選択される。
【００２７】
ボセンタンの製造方法は、以下の工程を含む：
(a) N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドを、金属または塩基の存在下で、エチレングリコール酸ナトリウムと縮合する工程；
(b) 非晶形ボセンタンナトリウムを有機溶媒中に単離する工程；
(c) 非晶形ボセンタンナトリウムをボセンタンアンモニウムに変換する工程；
(d) ボセンタンアンモニウムをボセンタン一水和物に変換する工程。
【００２８】
N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドのエチレングリコール酸ナトリウムとの縮合は、金属または塩基の存在下で実施する。
【００２９】
ここで、金属は、Na、Li、KおよびMgから選択され、好ましい金属はナトリウムであり、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機塩基から選択される。
【００３０】
反応は、溶媒を用いて、または溶媒を用いずに実施する。エチレングリコール酸ナトリウムの調製に使用されるナトリウム源とエチレングリコールとの比を制御して、不純物のレベルを低下させた粗ボセンタンナトリウム（式II）の品質および収率を向上させる。本発明では、ナトリウム金属のエチレングリコールに対する割合は、4〜8：15〜20 w/vの範囲であり、好ましくは6：15 w/vの割合である。反応終了後、反応混合物は、有機溶媒で抽出するが、さらに水で冷却する必要はない。
【００３１】
抽出に使用される有機溶媒としては、限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素が挙げられ、より具体的には、使用される溶媒はジクロロメタンである。
【００３２】
エチレングリコール層とDCM層を分離する。このようにして得られたエチレングリコールは再利用し、さらなる反応に使用する。このようにして得られたDCM層は濃縮する。
【００３３】
ここで、工程(b)で使用される有機溶媒は、ヘキサン、へプタン、オクタン等の高級n-アルカン；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル等のC2-C8エーテルまたはこれらの組み合わせから選択される。好ましい溶媒は、イソプロピルエーテルまたはヘキサンである。
【００３４】
ボセンタンナトリウムは、以下の工程を含んで、ボセンタンアンモニウムに変換される：
(a)ボセンタンナトリウムを溶媒に溶解する工程；
(b)溶液のpHを、酸を用いて調節する工程；
(c)反応混合物を濃縮し、pHをアンモニアを用いて9-10に調節する工程；
(d)ボセンタンアンモニウムを単離する工程。
【００３５】
ここで、工程(a)で使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の脂肪族塩素化炭化水素；水およびこれらの混合物から選択され、好ましい溶媒混合物は、ジクロロメタンと水である。
【００３６】
ここで、工程(b)で使用される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸等の無機酸；および、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸等の有機酸から選択される。
【００３７】
反応混合物を濃縮し、アンモニアを用いてpHを9〜10に調整して、ボセンタンアンモニウムを得た。
【００３８】
このようにして得られたボセンタンアンモニウムは、以下の工程を含んで、ボセンタン一水和物に変換される：
(a)ボセンタンアンモニウムを溶媒に溶解する工程；
(b)反応物のpHを、酸を用いて調節する工程；
(c)ボセンタン一水和物を単離する工程。
【００３９】
ここで、工程(a)で使用される溶媒は、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン等のC3-C6ケトン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール等のC1-C5アルキルアルコール；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル等のC2-C8エーテル；水、変性アルコールまたはこれらの組み合わせから選択され、好ましい溶媒は変性アルコールより選択される。
【００４０】
ここで、工程(b)で使用される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸等の無機酸；シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸等の有機酸から選択される。
【００４１】
非晶形ボセンタンアンモニウムの形成により、エチレングリコールビススルホンアミド二量体および6-ヒドロキシスルホンアミドの不純物レベルが低下する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物を0.1%未満、好ましくは0.05%未満、より好ましくは0.02%未満含み、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物を0.1%未満、好ましくは0.05%未満、より好ましくは0.02%未満含む、ボセンタンアンモニウムを提供する。
【００４３】
本書で使用される場合、「純粋なボセンタン一水和物」は、二量体およびピリミドン不純物を実質的に含まない。即ち、これは、高速液体クロマトグラフィー（「HPLC」）で測定した場合に総不純物が約0.3% w/w未満であり、HPLCで測定した個々の不純物がそれぞれ約0.15% w/w未満である、ボセンタン一水和物を指し、好ましくは、HPLCで測定した総不純物が約0.2% w/w未満であり、HPLCで測定した個々の不純物がそれぞれ約0.1% w/w未満であり；さらにより具体的には、HPLCで測定した総不純物が約0.1% w/w未満であり、HPLCで測定した個々の不純物がそれぞれ約0.02% w/w未満である。
【００４４】
本書で報告されたX線回折スペクトルは、PANアナリティカルXpert PRO MPD DY-3240 X線回折計で記録したが、これは、波長1.541ÅのCuK α線、ゴシオメーターPW3050、管電流40mA、管電圧45kV、走査速度2°/分、連続の走査型を用いるモデルである。
【００４５】
DSCおよびTGAパターンは、それぞれ標準的な分析技術を用いて、TA装置Q20およびTA装置Q50を用いて記録した。
【００４６】
上述の方法は、工業的スケールで費用効果的で再現性可能であり、不純物のレベルは中間段階で制御されて、高収率および高純度でボセンタンが得られる。
【００４７】
以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【００４８】
実施例1：N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドナトリウムの製造：
150 gの5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(ピリミジン-2-イル)テトラヒドロピリミジン-4,6-ジオンを、150 mlのトルエン中の246 gのPOCl3の撹拌溶液に添加する。反応混合物を30分間撹拌する。反応混合物の温度を徐々に上げ、維持する。反応混合物を濃縮し、トルエンを用いて回収する(stripped off)。その後、反応混合物を冷却する。トルエンを反応混合物に加える。反応混合物を水で急冷する。撹拌後、層を分離する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、真空下で濃縮して、粗塊を得た。その後、4-t-ブチルベンゼンスルホンアミド（91.73 g）、Na2CO3（90.95 g）およびDMF（750 ml）を粗塊に加え、得られた混合物を15〜30分間撹拌した。
【００４９】
反応混合物を110〜115℃に加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を水で急冷し、撹拌した。固体塊を単離し、イソプロパノールを用いて精製して、表題化合物を得た。クロマトグラフィー純度>98%が得られる。
【００５０】
実施例2：ボセンタンナトリウム（結晶形態）の製造：
26.16 gのナトリウムを、1500 mlのエチレングリコールに、窒素下40℃未満でゆっくり添加し、得られた混合物を撹拌して、透明溶液を得た。N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド（100 g）のエチレングリコール溶液を反応混合物に加えた。内容物を加熱し、維持した。反応混合物をHPLCでモニターしたところ、エチレングリコールビススルホンアミド二量体0.24%、6-ヒドロキシスルホンアミド1.02%、出発物質（モノクロロ不純物）0.14%が観測された。その後、反応混合物を30〜35℃に冷却し、水で急冷した後、ジクロロメタンを加えて、15分撹拌した。有機相を分離し、さらに撹拌し、沈澱した結晶を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、結晶性ボセンタンナトリウム（103.5 g）を得た。
【００５１】
HPLC分析：
HPLC純度：99.27%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物：0.04%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.15%、出発物質（モノクロロ不純物）-0.05%
【００５２】
実施例3：ボセンタンナトリウム（結晶形態）の製造：
N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド（150 g）、水酸化ナトリウム（64.80 g）およびエチレングリコール（2250 ml）の混合物を78〜82℃で撹拌した。反応混合物は、0.3%のエチレングリコールビススルホンアミド二量体、1.3%の6-ヒドロキシスルホンアミド、出発物質（モノクロロ不純物）0.08%を含有するが、その後冷却した。反応混合物を水で急冷した後、ジクロロメタンを添加し、撹拌した。
【００５３】
有機相を分離してさらに撹拌し、結晶を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、結晶性ボセンタンナトリウム（103.6 g）を得た。
【００５４】
HPLC分析：
HPLC純度：99.38%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物：0.03%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.32%、出発物質（モノクロロ不純物）-非検出
【００５５】
実施例4：ボセンタンナトリウム（非晶形）の製造：
ナトリウム（26.16 g）を、エチレングリコール（1500 ml）に、窒素下40℃未満でゆっくり添加し、得られた混合物を撹拌して、透明溶液を得た。N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)[2,2‘-ビピリミジン]-4-イル]-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド（100 g）のエチレングリコール（500 ml）溶液を反応混合物に加えた。内容物を約80℃に加熱し、維持した。その後、0.34%のエチレングリコールビススルホンアミド二量体、1.26%の6-ヒドロキシスルホンアミドを含有する反応混合物を冷却した。ジクロロメタンを反応混合物に加えて、15分撹拌した。エチレングリコール層およびDCM層を分離する。得られたエチレングリコール層は回収し、さらなる反応に再使用し得る。DCM層を真空蒸留して、固体を得た。ジイソプロピルエーテルを低温で固体に加えて、内容物を撹拌し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、非晶形のボセンタンナトリウム（102.0 g）を得た。
クロマトグラフィー純度は>99%である。
【００５６】
実施例5：ボセンタンナトリウムの精製：
酢酸エチル（700 ml）およびメタノール（300 ml）を粗ボセンタンナトリウム（100 g）に加えた。内容物を約68℃で撹拌した。その後、懸濁液を冷却し、さらに撹拌した。固体を濾過により単離し、酢酸エチルとメタノールとの混合物で洗浄し、乾燥して、純粋な結晶性のボセンタンナトリウム（75.0 g）を得た。
【００５７】
HPLC分析：
HPLC純度：99.79%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.05%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物 -非検出、出発物質（モノクロロ不純物）-非検出
結晶形態のボセンタンナトリウムは、6.62、7.05、7.85、8.04、8.75、9.04、9.42、10.21、12.78、15.62、15.78、16.10、16.67、17.1、18.58、22.52、23.95および25.19 ± 0.2 °2θに特性ピークを有するXRPDパターンを特徴とし、XRPDパターンは図1の通りである。
【００５８】
実施例6：ボセンタンナトリウムの精製：
エチレングリコールを粗ボセンタンナトリウム（100 g）に加え、70〜80°に加熱して、透明溶液を得た。この溶液にジクロロメタンおよび水を25〜30℃で添加し、15分間撹拌した。有機相を分離し、さらに攪拌し、結晶を濾過し、ジクロロメタン（100 ml）で洗浄し、乾燥して、HPLC分析による純度が>99.5%である、結晶性ボセンタンナトリウム（95.0 g）を得た。
【００５９】
結晶形態のボセンタンナトリウムは、6.62、7.05、7.85、8.04、8.75、9.04、9.42、10.21、12.78、15.62、15.78、16.10、16.67、17.1、18.58、22.52、23.95および25.19 ± 0.2 °2θに特性ピークを有するXRPDパターンを特徴とし、XRPDパターンは図1の通りである。
【００６０】
実施例7：ボセンタンアンモニウム（非晶形）の製造：
ボセンタンナトリウム（25 g）、ジクロロメタン（125 ml）および水（125 ml）を25〜30℃で15分間撹拌した。溶液のpHを、酸を用いて2〜3の間に調節し、30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（125 ml）を濃縮塊に加えた。反応混合物のpHをアンモニア水溶液を用いて調節し、25〜30℃で6時間撹拌した。固体を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、非晶形のボセンタンアンモニウム（18.0 g）を得た。
【００６１】
HPLC分析：
HPLC純度：99.91%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.02%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体 -非検出、出発物質（モノクロロ不純物）-非検出
【００６２】
実施例8：ボセンタン一水和物の製造
ボセンタンアンモニウム（130 g）を四ツ口フラスコ中のSDS（650 ml）に加え、30分間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、溶液のpHを塩酸水溶液で3に調節した。反応混合物を濾過し、残渣をSDSと水との混合物で洗浄した。濾液を合わせ、水（455 ml）を加え、25℃に冷却しながら4〜5時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、水でさらに洗浄した。固体を乾燥して、ボセンタン一水和物（116.0 g）を得た。
【００６３】
HPLC分析：
HPLC純度：99.87%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.02%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物 -非検出、出発物質（モノクロロ不純物）-非検出
【００６４】
実施例9：ボセンタン一水和物の製造
ボセンタンナトリウム（68 g）を四ツ口フラスコ中のSDS（650 ml）に加え、30分間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、溶液のpHを塩酸水溶液で3に調節した。反応混合物を濾過し、残渣をSDSと水との混合物で洗浄した。濾液を合わせ、水を加え、25℃に冷却しながら4〜5時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、水でさらに洗浄した。固体を乾燥して、ボセンタン一水和物（116.0 g）を得た。
【００６５】
HPLC分析：
HPLC純度：99.81%、6-ヒドロキシスルホンアミド不純物：0.04%、エチレングリコールビススルホンアミド二量体不純物 -非検出、出発物質（モノクロロ不純物）-非検出
【００６６】
上記の非限定的な実施例に従って得られた生成物から、エチレングリコールビススルホンアミド二量体および6-ヒドロキシスルホンアミド等の不純物を実質的に含まないボセンタン一水和物が得られる。本発明による方法により、生成物の収率および品質が向上した、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩または水和物が製造される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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