(57)【要約】  その立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩を含む、式（Ｉ）の５-アザインダゾール化合物は、Ｐｉｍキナーゼを阻害するため、及びＰｉｍキナーゼによって媒介される癌などの障害を治療するために有用である。哺乳動物細胞におけるこのような障害又は関連する病理学的状態のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断、予防又は治療のために式（Ｉ）の化合物を使用する方法も開示する。2015521645.tif 000219
2015521645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2015521645.tif 000208
Ｉ
［式中、
Ｒ１は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＮ、-ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、-ＮＨ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)２、-Ｏ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)２、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリールであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はフェニル又は６員ヘテロアリールであり、ここで前記フェニル又は前記６員ヘテロアリールは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＮ、-ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、-ＮＨ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)２、-Ｏ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)２、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-Ｏ(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-ＮＨ(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-Ｎ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい］
から選択される化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が構造：
2015521645.tif 000209
から選択され、
ここで波線が結合部位を示し；
Ｒ３がＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びオキセタニルから選択され；
Ｒ４が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｃｌ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ６Ｈ５、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択され；かつ
ｎが０、１、２又は３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が構造：
2015521645.tif 000210
を有する６員ヘテロアリールであり、
ここで波線が結合部位を示し；
ＸａがＮ又はＣＲａであり；
ＸｂがＮ又はＣＲｂであり；
ＸｃがＮ又はＣＲｃであり；
ＸｄがＮ又はＣＲｄであり；
ここでＸａ、Ｘｂ、Ｘｃ及びＸｄの０又は１個がＮであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが独立にＨ、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル及び-ＮＨ(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)から選択され、ここでヘテロシクリルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｃｌ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ６Ｈ５、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；又は
ここでＸａがＣＲａでありかつＸｂがＣＲｂでありかつＲａ及びＲｂが６員環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が構造：
2015521645.tif 000211
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が構造：
2015521645.tif 000212
から選択され、
ここでＲｅがＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びオキセタニルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが構造：
2015521645.tif 000213
2015521645.tif 000214
から選択されるヘテロシクリルであり、
前記ヘテロシクリルがＦ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、=Ｏ、-ＮＨ２、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３及びオキセタン-３-イルから独立に選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、
請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＨ３及び-ＮＨ２から選択される一又は複数の基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉａ：
2015521645.tif 000215
Ｉａ
の構造を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｂ：
2015521645.tif 000216
Ｉｂ
の構造を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｃ：
2015521645.tif 000217
Ｉｃ
の構造を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｄ：
2015521645.tif 000218
Ｉｄ
の構造を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
表２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
化学療法剤を更に含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択される疾患又は障害の治療に使用するための、請求項１４に記載の薬学的組成物であって、前記疾患又は障害がＰｉｍキナーゼによって媒介される薬学的組成物。
【請求項１７】
Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を、癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択される疾患又は障害を有する患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記疾患又は障害が多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、膵癌、骨髄障害、リンパ性障害、ヘアリー細胞、頬側口腔、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、並びに絨毛結腸腺腫から選択される癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウイルス剤、血液障害の治療剤、糖尿病の治療剤及び免疫不全障害の治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を治療するための医薬の製造における請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記医薬がＰｉｍキナーゼを媒介する使用。
【請求項２１】
癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害の治療に使用するための請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物であって、前記医薬がＰｉｍキナーゼを媒介する化合物。
【請求項２２】
Ｐｉｍキナーゼによって媒介される状態を治療するためのキットであって、
ａ）請求項１４に記載の薬学的組成物と；
ｂ）使用のための説明書と
を含むキット。
【請求項２３】
前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的にＰｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及び／又はＰｉｍ-３）阻害剤によって媒介される障害を治療するための、したがって、癌治療剤として有用な５-アザインダゾール化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む組成物、より具体的には薬学的組成物、並びに種々の形態の癌及び過剰増殖性障害を治療するために同化合物を単独で又は併用して使用する方法、並びに哺乳動物細胞又は関連する病理学的状態のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のために該化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐｉｍキナーゼは、遺伝子Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３によってコードされる３種の関連性の高いセリン及びトレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。これらの遺伝子名は、挿入がＰｉｍキナーゼの過剰発現、及びトランスジェニックＭｙｃ駆動リンパ腫モデルにおけるデノボＴ細胞リンパ腫又は腫瘍形成の劇的加速をもたらす、マウスモロニーウイルスの頻繁な組込み部位であるプロウイルス挿入モロニー（Ｐｒｏｖｉｒａｌ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  Ｍｏｌｏｎｅｙ）という句に由来する（Cuypers等(1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50; Selten等(1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugt等(1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkers等(2002) Nature Genetics, vol.32 (1) pp. 153-9; van Lohuizen等(1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52）。これらの実験は、癌遺伝子ｃ-Ｍｙｃとの相乗作用を明らかにし、Ｐｉｍキナーゼの阻害が治療利益を有し得ることを示唆している。
【０００３】
マウス遺伝学は、Ｐｉｍキナーゼの拮抗が許容できる安全プロファイルを有し得ることを示唆している；Ｐｉｍ１−／−；Ｐｉｍ-２−／−、Ｐｉｍ-３−／−マウスノックアウトは、野生型同腹子よりわずかに少ないが生存可能である（Mikkers等(2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154）。３つの遺伝子は、プロテインキナーゼドメインを含むが、明らかに認識可能な制御ドメインを含まない６種のタンパク質アイソフォームを生じる。全６種のアイソフォームは、活性のために翻訳後修飾を要さない恒常的活性型プロテインキナーゼであり、したがって、Ｐｉｍキナーゼは主に転写レベルで制御される（Qian等(2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7）。Ｐｉｍキナーゼ発現は、サイトカイン及び増殖因子受容体によって高度に誘導性であり、ＰｉｍはＳｔａｔ３及びＳｔａｔ５を含むＳｔａｔタンパク質の直接の転写標的である。例えば、Ｐｉｍ-１は、ｇｐ１３０媒介性Ｓｔａｔ３増殖シグナルに必要とされる（Aksoy等(2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano等(2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56; Shirogane等(1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19）。
【０００４】
Ｐｉｍキナーゼは、ＰＩ３ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達軸と並行して細胞増殖及び生存経路において機能する（Hammerman等(2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83）。実際、Ｂａｄ及びｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１を含むＰＩ３ｋ軸のリン酸化標的のいくつかは、細胞増殖及びアポトーシス制御因子であり、またＰｉｍキナーゼのリン酸化標的でもある（Fox等(2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54; Macdonald等(2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1; Aho等(2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburini等(2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27）。Ｂａｄのリン酸化はＢｃｌ-２活性を増加させ、よって細胞生存を促進するため、Ｐｉｍキナーゼは細胞生存に影響を及ぼし得る。同様に、ｍＴＯＲ又はＰｉｍキナーゼによるｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１のリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅの抑制を引き起こし、ｍＲＮＡ翻訳及び細胞増殖を促進する。更に、Ｐｉｍ-１はＣＤＣ２５Ａ、ｐ２１及びＣｄｃ２５Ｃのリン酸化を通して細胞周期進行を促進することが認識されている（Mochizuki等(1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66; Bachmann等(2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43; Wang等(2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55）。
【０００５】
Ｐｉｍキナーゼは、ｃ-Ｍｙｃ駆動及びＡｋｔ駆動腫瘍を有するトランスジェニックマウスモデルで相乗作用を示す（Verbeek等(1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9; Allen等 Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41; Hammerman等(2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83）。Ｐｉｍキナーゼは、Ｆｌｔ３-ＩＴＤ、ＢＣＲ-ａｂｌ及びＴｅｌ-Ｊａｋ２を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）で同定された癌遺伝子の形質転換活性に関与している。ＢａＦ３細胞におけるこれらの癌遺伝子の発現は、Ｐｉｍ-１及びＰｉｍ-２発現の上方制御をもたらし、ＩＬ-３非依存性増殖をもたらし、引き続くＰｉｍ阻害がアポトーシス及び細胞増殖停止をもたらす（Adam等(2006) Cancer Research 66 (7): 3828-35)。Ｐｉｍ過剰発現及び調節不全はまた、白血病及びリンパ腫（Amson等(1989) Proc Natl Acad Sci USA 86 (22): 8857-61); Cohen等(2004) Leuk lymphoma 45 (5):951-5; Huttmann等(2006) Leukemia 20 (10): 1774-82）並びに多発性骨髄腫（Claudio等(2002) Blood 100 (6):2175-86）を含む多くの造血性癌で頻度の高い事象としても有名である。Ｐｉｍ１は、過剰発現し、前立腺癌進行と相関することが示されている（Cibull等(2006) J Clin Pathol 59 (3): 285-8; Dhanasekaran等(2001) Nature vol. 412 (6849): 822-6）。Ｐｉｍ１発現は、疾患進行を伴うマウスモデルで増加する（Kim等(2002) Proc Natl Acad Sci USA 99 (5): 2884-9）。Ｐｉｍ-１は、ｃ-Ｍｙｃ駆動遺伝子サインを有するヒト前立腺腫瘍サンプルのサブセットで最も高度に過剰発現するｍＲＮＡであると報告されている（Ellwood-Yen等(2003) Cancer Cell 4 (3): 223-38）。Ｐｉｍ-３はまた、膵癌及び肝細胞癌で過剰発現し、機能的役割を有することが示されている（Li等(2006) Cancer Research 66 (13): 6741-7; Fujii等(2005) Int J Cancer 114 (2): 209-18）。
【０００６】
腫瘍学治療及び診断用途の他に、Ｐｉｍキナーゼは正常な免疫系機能において役割を果たし得るので、Ｐｉｍの阻害が炎症、自己免疫状態、アレルギー及び臓器移植のための免疫抑制を含むいくつかの異なる免疫学的病態のための治療となり得る（Aho等(2005) Immunology 116 (1):82-8）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、Ｐｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及び／又はＰｉｍ-３）阻害剤によって媒介される障害を治療するための５-アザインダゾール化合物、すなわち式Ｉの化合物に関する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（５-アザインダゾール）構造：
2015521645.tif 000003
Ｉ
を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩である。Ｒ１及びＲ２を含む種々の置換基は、本明細書で定義される通りである。
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤とを含む薬学的組成物である。薬学的組成物は、化学療法剤を更に含み得る。
【００１０】
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択される疾患又は障害を有する患者に投与することを含む方法を含む。本方法は、化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウイルス剤、血液障害の治療剤、糖尿病の治療剤及び免疫不全障害の治療剤から選択される追加の治療剤を更に投与することを含む。
【００１１】
本発明は、癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含み、該医薬はＰｉｍキナーゼを媒介する。
【００１２】
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される状態を治療するためのキットであって、ａ）式Ｉの化合物を含む第１の薬学的組成物と；ｂ）使用のための説明書とを含むキットを含む。
【００１３】
本発明は、医薬として使用するための、並びに癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾患又は障害の治療に使用するための式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
その例が添付の構造及び式で示される本発明の特定の実施態様がここで詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様と併せて記載されるが、本発明をこれらの実施態様に限定することを意図するものではないことが理解されるだろう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、修正物及び同等物を網羅することが意図されている。当業者であれば、本発明の実施に使用され得る、本明細書に記載されるものと類似又は同等の多くの方法及び材料を認識するだろう。本発明は、記載される方法及び材料に決して限定されない。援用される文献、特許及び類似の資料の一又は複数が、限定されないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本出願と異なる又は矛盾する場合には、本出願が優先する。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料が本発明の実施又は試験に使用され得るが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及する全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、全体が出典明示により援用される。本出願で使用される命名法は、特に指示しない限り、ＩＵＰＡＣ組織命名法に基づく。
【００１６】
置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、１個の置換基から最大に可能な数の置換までの範囲、すなわち、１個の水素の置き換えから最大で置換基による全水素の置き換えまでを指す。「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置き換える原子又は原子の群を示す。「置換された」という用語は、指定された基が一又は複数の置換基を有することを示す。任意の基が複数の置換基を有し、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。「未置換の」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。「置換されていてもよい」という用語は、指定された基が未置換である、又は可能な置換基の群から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、１個の置換基から最大に可能な数の置換までの範囲、すなわち、１個の水素又は２個、３個若しくは４個などの１個超の置き換え（置換基による全水素の置き換えを含む）を意味する。
【００１７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和した直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を指し、アルキル基は独立に以下に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキル基は１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）又は１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ、-ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３）、１-プロピル（ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-プロピル（ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２）、１−ブチル（ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-メチル-１-プロピル（ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２）、２-ブチル（ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３）、２-メチル-２-プロピル（ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３）、１-ペンチル（ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２）、２-メチル-２-ブチル（-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３）、３-メチル-２-ブチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２）、３-メチル-１-ブチル（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２）、２-メチル-１-ブチル（-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３）、１-ヘキシル（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-ヘキシル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３-ヘキシル（-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)）、２-メチル-２-ペンチル（-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３-メチル-２-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３）、４-メチル-２-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２）、３-メチル-３-ペンチル（-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２）、２-メチル-３-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２）、２,３-ジメチル-２-ブチル（-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２）、３,３-ジメチル-２-ブチル（-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３）、１-ヘプチル、１-オクチルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、１から１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和した直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基を指し、アルキレン基は独立に以下に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキレン基は１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）又は１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキレン基の例としては、限定されないが、メチレン（-ＣＨ２-）、エチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）、プロピレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）などが挙げられる。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を指し、アルケニル基は独立に本明細書に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、限定されないが、エチレニル又はビニル（-ＣＨ=ＣＨ２）、アリル（-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）などが挙げられる。
【００２０】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基を指し、アルケニレン基は独立に本明細書に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（-ＣＨ=ＣＨ-）、アリル（-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ-）などが挙げられる。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐一価炭化水素基を指し、アルキニル基は独立に本明細書に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。例としては、限定されないが、エチニル（-Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００２２】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐二価炭化水素基を指し、アルキニレン基は独立に本明細書に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。例としては、限定されないが、エチニレン（-Ｃ≡Ｃ-）、プロピニレン（プロパルギレン、-ＣＨ２Ｃ≡Ｃ-）などが挙げられる。
【００２３】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」という用語は、単環式環としては３から１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）又は二環式環としては７から１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を指す。７から１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]又は[６,６]系として配置され得、９又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[５,６]又は[６,６]系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタン及びビシクロ[３.２.２]ノナンとして配置され得る。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。単環式炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。カルボシクリル基は独立に本明細書に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる６−２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、代表的な構造では「Ａｒ」として表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基としては、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチルなどから得られる基が挙げられる。アリール基は独立に本明細書に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
「アリーレン」は、親芳香環系の２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られる６−２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の二価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、代表的な構造では「Ａｒ」として表される。アリーレンは、飽和環、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基としては、限定されないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチルなどから得られる基が挙げられる。アリーレン基は本明細書に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は本明細書において互換的に使用され、３から約２０個の環原子の飽和又は部分不飽和（すなわち、環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を指し、少なくとも１個の環原子は窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、一又は複数の環原子は独立に以下に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。複素環は、３から７個の環員（２から６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０個の環員（４から９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]又は[６,６]系であり得る。複素環は、Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第１、３、４、６、７及び９章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第１３、１４、１６、１９及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和環、部分不飽和環、又は芳香族炭素環式若しくは複素環式環に縮合している基も含む。複素環式環の例としては、限定されないが、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロピリド[１,２-ａ]ピラジン-２-イル、[１,４]ジアゼパン-１-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３-アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、アザビシクロ[２.２.２]ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアが挙げられる。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。２個の環原子がオキソ（=Ｏ）部分で置換された複素環式基の例には、ピリミジノニル及び１,１-ジオキソ-チオモルホリニルがある。本明細書の複素環基は独立に本明細書に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、５、６又は７員環の一価芳香族基を指し、独立に窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル（例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルがある。ヘテロアリール基は独立に本明細書に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
複素環又はヘテロアリール基は、可能な場合には、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合であり得る。例としては限定されないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位で結合する。
【００２９】
例としては限定されないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
【００３０】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置と予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ／ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置の両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば、癌の発生又は広がりを予防する又は減速させる（減らす）ことである。本発明の目的のために、有利な又は望ましい臨床結果としては、限定されないが、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予測される生存と比較した場合に生存を延長することを意味することもできる。治療を必要とするものとしては、既に状態又は障害を有するもの、並びにその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきものが挙げられる。
【００３１】
「治療上有効量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の一又は複数の症状を減弱する、回復する又は排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の一又は複数の症状の発症を予防する又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療上有効量は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを減少させる；周辺器官への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻害する；及び／又は癌に伴う症状の一又は複数をある程度軽減することができる。薬剤が増殖を防止する及び／又は既存の癌細胞を死滅させ得る程度まで、これは細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌治療に関しては、効能は、例えば、疾患の進行までの期間（ＴＴＰ）を評価する及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００３２】
「癌」という用語は、典型的には無秩序な細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指す又は記述する。「腫瘍」は、一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例としては、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌を含む）、膵癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ／ｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌並びに頭頸部癌が挙げられる。
【００３３】
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスとしては、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が挙げられる。化学療法剤は、「標的療法」及び従来の化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩＰｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５-ＦＵ（フルオロウラシル、５-フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス-ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４-メチル-５-オキソ-２,３,４,６,８-ペンタアザビシクロ[４.３.０]ノナ-２,７,９-トリエン-９-カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、ＳｃｈｅｒｉｎｇＰｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（(Ｚ)-２-[４-(１,２-ジフェニルブタ-１-エニル)フェノキシ]-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、Ａｋｔｉ-１／２、ＨＰＰＤ及びラパマイシンが挙げられる。
【００３４】
化学療法剤の更なる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍＰｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ-５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ-８８６（ＭＥＫ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ-１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ-２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ-１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパマイシン類似体、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムスなど）、ＭＥＫ阻害剤（ＧＤＣ-０９７３）、Ｂｃｌ-２阻害剤（ナビトクラックス、（ＡＢＴ-２６３）又はＡＢＴ-１９９など）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ、ＳＣＨ６６３３６、ＳｃｈｅｒｉｎｇＰｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３-９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ-１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡＴＭ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（クレモフォールフリー）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、ＳｃｈａｕｍｂｅｒｇＩｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスアミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含む）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオ���タチン；カリスタチン；ＣＣ-１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγＩＩ及びカリケアマイシンωＩＩ（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186））；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホネート（クロドネートなど）；エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート及び５-フルオロウラシル（５-ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミ���（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳＮａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２"-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ-２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ-１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レイノイン酸；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００３５】
「化学療法剤」の定義には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅｃｉｔｒａｔｅ））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ-α、Ｒａｆ及びＨ-Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ-２；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生薬、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体も含まれる。
【００３６】
「化学療法剤」の定義には、治療用抗体、例えば、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧＴＭ、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及びトシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、Ｃｏｒｉｘａ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）も含まれる。
【００３７】
本発明の式Ｉの化合物と併用される化学療法剤として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ（ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ及びビシリズマブが挙げられる。
【００３８】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通して産生される産物である。化合物の代謝産物は、当技術分野で知られている常用技術を用いて同定することができ、その活性は本明細書に記載されるものなどの試験を用いて決定される。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の式Ｉの化合物を、その代謝産物を産生するのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００３９】
「添付文書」という用語は、効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の商業用パッケージに習慣的に含まれる指示書を指すために使用される。
【００４０】
「キラル」という用語は鏡像対を重ね合わせできない特性を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は鏡像対を重ね合わせることができる分子を指す。
【００４１】
「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間内の原子又は基の配置に関して異なっている化合物を指す。
【００４２】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離し得る。
【００４３】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４４】
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は、一般的にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;並びにEliel, E.及びWilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得るので、異なる立体異性体型で存在し得る。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにラセミ混合物などのこれらの混合物を含む本発明の化合物の全ての立体異性体型が本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は光学活性型で存在する、すなわち、これらは直線偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞を有する化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、このような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは化学反応又はプロセスで立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離され得る。分離されたエナンチオマーにキラル中心での配置を割り当てることは試験的であり、例示目的で表１及び２の構造に示されているが、Ｘ線結晶学データなどの立体化学決定を待つ。
【００４５】
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化などのプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再構築による相互変換を含む。
【００４６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を示す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という句は、物質又は組成物が配合物を含む他の成分、及び／又はそれによって治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないこと示す。
【００４７】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びに脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボキシ及びスルホンクラスの有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸及びサリチル酸から選択される有機酸によって形成される薬学的に許容される塩を示す。
【００４８】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基によって形成される薬学的に許容される塩を指す。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から得られる塩としては、一級、二級及び三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩が挙げられる。
【００４９】
「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。
【００５０】
「ＥＣ５０」という用語は半数効果濃度であり、インビボで特定の効果の最大の５０％を得るために要する特定の化合物の血漿濃度を示す。
【００５１】
「Ｋｉ」という用語は阻害定数であり、特定の阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を示す。これは、競合結合アッセイを用いて測定され、特定の阻害剤が、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合の受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値はｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）に対数的に変換することができ、ここでは高い値が指数関数的に大きな効力を示す。
【００５２】
「ＩＣ５０」という用語は半数阻害濃度であり、インビトロでの生物学的過程の５０％阻害を得るために要する特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値はｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、ここでは高い値が指数関数的に大きな効力を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、使用する濃度に依存し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099）を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。
【００５３】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」という用語は、式Ｉの化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、及び薬学的に許容される塩、及びプロドラッグを含む。
【００５４】
式Ｉの化合物を含む、本明細書で与えられるいずれの式又は構造も、このような化合物の水和物、溶媒和物及び多形、並びにこれらの混合物を表すことが意図されている。
【００５５】
式Ｉの化合物を含む、本明細書で与えられるいずれの式又は構造も、化合物の非標識型並びに同位体標識型を表すことを意図されている。同位体標識化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられる。本発明の種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたもの。このような同位体標識化合物は、代謝実験、反応速度実験、検出又は画像処理技術、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬剤又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用となり得る。重水素標識又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善したＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）を有し得る。重水素などの重い同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加又は投与必要量の減少をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用となり得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に同位体標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することにより、以下に記載のスキーム、又は実施例及び調製に開示された手順を行うことによって調製することができる。更に、重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加又は投与必要量の減少又は治療指数の改善をもたらし得る。この文脈での重水素は、式（Ｉ）の化合物における置換基とみなされることが理解される。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。特段の指定がない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」又は「水素」として指定されている場合、その位置はその天然に豊富な同位体組成で水素を有していると理解される。したがって、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定されている任意の原子は重水素を表すことを意味する。
【００５６】
５-アザインダゾール化合物
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって調節される疾患、状態及び／又は障害の治療に潜在的に有用である、式Ｉａ−ｉを含む式Ｉの５-アザインダゾール化合物、及びその薬学的製剤を提供する。
【００５７】
式Ｉの化合物は構造：
2015521645.tif 000004
Ｉ
を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＮ、-ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、-ＮＨ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)２、-Ｏ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)２、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリールであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はフェニル又は６員ヘテロアリールであり、ここでフェニル又は６員ヘテロアリールは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＮ、-ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、-ＮＨ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)２、-Ｏ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)２、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-Ｏ(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-ＮＨ(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-Ｎ(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
【００５８】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、Ｒ１が構造：
2015521645.tif 000005
から選択され、
ここで波線が結合部位を示し；
Ｒ３がＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びオキセタニルから選択され；
Ｒ４が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｃｌ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ６Ｈ５、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択され；かつ
ｎが０、１、２又は３であるものを含む。
【００５９】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、Ｒ２が構造：
2015521645.tif 000006
を有する６員ヘテロアリールであり、
ここで波線が結合部位を示し；
ＸａがＮ又はＣＲａであり；
ＸｂがＮ又はＣＲｂであり；
ＸｃがＮ又はＣＲｃであり；
ＸｄがＮ又はＣＲｄであり；
ここでＸａ、Ｘｂ、Ｘｃ及びＸｄの０又は１個がＮであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが独立にＨ、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル及び-ＮＨ(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)から選択され、ここでヘテロシクリルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｃｌ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ６Ｈ５、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；又は
ここでＸａがＣＲａでありかつＸｂがＣＲｂでありかつＲａ及びＲｂが６員環を形成するものを含む。
【００６０】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、Ｒ２が構造：
2015521645.tif 000007
から選択されるものを含む。
【００６１】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、Ｒ２が構造：
2015521645.tif 000008
から選択され、
ここでＲｅがＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びオキセタニルから選択されるものを含む。
【００６２】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、Ｒａが構造：
2015521645.tif 000009
2015521645.tif 000010
から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルがＦ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、=Ｏ、-ＮＨ２、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３及びオキセタン-３-イルから独立に選択される一又は複数の基で置換されていてもよいものを含む。
【００６３】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＨ３及び-ＮＨ２から選択される一又は複数の基で置換されていてもよいフェニルであるものを含む。
【００６４】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、式Ｉａ：
2015521645.tif 000011
Ｉａ
の構造を含む。
【００６５】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、式Ｉｂ：
2015521645.tif 000012
Ｉｂ
の構造を含む。
【００６６】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、式Ｉｃ：
2015521645.tif 000013
Ｉｃ
の構造を含む。
【００６７】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、式Ｉｄ：
2015521645.tif 000014
Ｉｄ
の構造を含む。
【００６８】
式Ｉの化合物の代表的な実施態様は、表１及び表２の化合物を含む。
【００６９】
生物学的評価
式Ｉの化合物のＰｉｍキナーゼ活性の決定は、いくつかの直接的及び間接的検出方法によって可能である。本明細書に記載される特定の代表的な化合物を、そのアイソフォームＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３を含むＰｉｍキナーゼ結合活性（実施例９０１）、並びに腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例９０２）についてアッセイした。本発明の特定の代表的な化合物は、約１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＰｉｍ結合活性ＩＣ５０値を有していた。本発明の特定の化合物は、約１マイクロモル濃度（μＭ）未満の腫瘍細胞ベースの活性ＥＣ５０値を有していた。実施例９０１及び実施例９０２に記載されるアッセイで１μＭ未満のＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を有する式Ｉの化合物は、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及び／又はＰｉｍ-３）として治療上有用となり得る。
【００７０】
表１及び表２の代表的な式Ｉの化合物を作製し、特徴付け、本発明の方法に従ってＰｉｍキナーゼの阻害について試験したが、これらの化合物は以下の構造及び対応する名称を有している（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａ、バージョン１１．０、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）。
表１
2015521645.tif 000015
2015521645.tif 000016
2015521645.tif 000017
2015521645.tif 000018
2015521645.tif 000019
2015521645.tif 000020
2015521645.tif 000021
2015521645.tif 000022
2015521645.tif 000023
2015521645.tif 000024
2015521645.tif 000025
2015521645.tif 000026
2015521645.tif 000027
2015521645.tif 000028
2015521645.tif 000029
2015521645.tif 000030
2015521645.tif 000031
2015521645.tif 000032
2015521645.tif 000033
2015521645.tif 000034
2015521645.tif 000035
2015521645.tif 000036
2015521645.tif 000037
2015521645.tif 000038
2015521645.tif 000039
2015521645.tif 000040
2015521645.tif 000041
2015521645.tif 000042
2015521645.tif 000043
2015521645.tif 000044
2015521645.tif 000045
2015521645.tif 000046
2015521645.tif 000047
表２
2015521645.tif 000048
2015521645.tif 000049
2015521645.tif 000050
2015521645.tif 000051
【００７１】
本発明は、式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩と、担体（薬学的に許容される担体）とを含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明はまた、第２の化学療法剤、例えば、本明細書に記載されるものを更に含む、式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩と、担体（薬学的に許容される担体）とを含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における異常な細胞増殖を阻害する又は癌などの過剰増殖性障害を治療するために有用である。例えば、本化合物及び組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵癌、及び／又は結腸直腸癌を治療するために有用である。
【００７２】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における異常な細胞増殖を阻害する又は癌などの過剰増殖性障害を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵癌、及び／又は結腸直腸癌を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７３】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における異常な細胞増殖を阻害する又は癌などの過剰増殖性障害を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を、第２の化学療法剤、例えば、本明細書に記載されるものと併用して前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵癌、及び／又は結腸直腸癌を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を、第２の化学療法剤、例えば、本明細書に記載されるものと併用して前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７４】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるリンパ腫を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を、単独で又は第２の化学療法剤、例えば、抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ）、ゲムシタビン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン及び／又はデキサメタゾン）、化学療法剤カクテル（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビジン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）及び／又はＩＣＥ（イホスファミド、シトキサン、エトポシド））、生物製剤と化学療法剤の組み合わせ（例えば、リツキサン-ＩＣＥ、ダセツズマブ-リツキサン-ＩＣＥ、Ｒ-Ｇｅｍ、及び／又はＤ-Ｒ-Ｇｅｍ）、Ａｋｔ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＧＤＣ-０９４１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及び／又はＧＤＣ-０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス又はシロリムス）、ＭＥＫ阻害剤（ＧＤＣ-０９７３）、及びＢｃｌ-２阻害剤（ＡＢＴ-２６３又はＡＢＴ-１９９）と併用して前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７５】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を、単独で又は第２の化学療法剤、例えば、メルファラン、「Ｉｍｉｄｓ」（免疫調節剤、例えば、サリドマイド、レナリドミド及び／又はポマリドマイド（ｐｏｍｏｌｉｄａｍｉｄｅ））、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン及び／又はプレドニゾロン）、及びボルテゾミブ又は他のプロテアゾーム阻害剤と併用して前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７６】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を、単独で又は第２の化学療法剤、例えば、シタラビン（アラＣ）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン及び／又はイダルビシン）、抗骨髄抗体治療剤（例えば、ＳＧＮ-３３）、抗骨髄抗体-薬剤コンジュゲート（例えば、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））と併用して前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７７】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を、単独で又は第２の化学療法剤、例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ）と併用して前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７８】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を、単独で又は第２の化学療法剤、例えば、ＢＣＲ-ａｂｌ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ及び／又はダサチニブ）と併用して前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７９】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄増殖性障害（真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）又は骨髄線維症（ＭＦ）を含む）を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物並びに／あるいはその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を、単独で又は併用して前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００８０】
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理学的状態のインビトロ、インサイツ及びインビボでの診断又は治療のために本化合物を使用する方法を含む。
【００８１】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって行われ得る。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）、局所投与、吸入投与及び直腸投与が含まれる。
【００８２】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与の割合、化合物の素質、及び処方する医師の裁量に依存する。しかしながら、有効投与量は、単一用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトについては、この量は約０．０５ｇ／日から７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日から約２．５ｇ／日になる。いくつかの例では、上記範囲の下限より低い投与量レベルで十分であり得、他の場合には如何なる有害な副作用も引き起こすことなく更に多い用量が使用され得るが、但し、このような多い用量は最初に１日にわたる投与のために数回分の少ない用量に分割される。
【００８３】
活性化合物は、単独の治療剤として、あるいは一又は複数の化学療法剤、例えば、本明細書に記載されているものと併用して適用され得る。このようなコンジョイント治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、治療の個々の成分の同時、連続的又は別々の投与によって達成され得る。
【００８４】
薬学的組成物は、例えば、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、液剤、非経口注射のための懸濁剤、例えば、滅菌溶液、懸濁剤又は乳剤、局所投与のための軟膏又はクリーム、あるいは直腸投与のための坐剤であり得る。薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与のために適した単位剤形であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤と、有効成分としての本発明による化合物とを含むであろう。更に、この組成物は、他の医薬又は薬学的薬剤、担体、アジュバント等を含み得る。
【００８５】
代表的な非経口投与形態には、式Ｉの化合物の滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール又はブドウ糖水溶液中溶液又は懸濁液が含まれる。このような剤形は、所望であれば適切に緩衝化され得る。
【００８６】
適切な薬学的担体には、不活性希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒が含まれる。薬学的組成物は、所望であれば追加の成分、例えば、香味剤、結合剤、賦形剤などを含有し得る。したがって、経口投与のために、種々の賦形剤、例えば、クエン酸を含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩、並びに結合剤、例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に使用され得る。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがしばしば打錠目的に有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルに使用され得る。そのため、好ましい材料には、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁液又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン又はこれらの組み合わせと一緒に、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素と、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせされ得る。
【００８７】
特定の量の活性化合物を用いて種々の薬学的組成物を調製する方法は当業者に知られている、又は明らかであるだろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅｓｔｅｒ， Ｐａ．，１５．補遺版（１９７５）を参照されたい。
【００８８】
式Ｉの化合物の投与
本発明の式Ｉの化合物は、治療される状態に適した任意の経路で投与され得る。適した経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制剤治療については、化合物は灌流又は移植前に移植組織を阻害剤と接触させることを含む、病変内投与によって投与され得る。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解される。化合物が経口投与される場合、これは薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤等として製剤化され得る。化合物が非経口投与される場合、これは以下に詳述されるように薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に単位注射剤形で製剤化され得る。
【００８９】
ヒト患者を治療するための用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉの化合物に及び得る。典型的な用量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物であり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排出を含む薬物動態及び薬力学的特性に応じて、一日１回（ＱＩＤ）、一日２回（ＢＩＤ）又はより頻繁に投与され得る。更に、毒性因子が投与量及び投与計画に影響を及ぼし得る。経口投与される場合、丸剤、カプセル剤又は錠剤は指定期間に毎日又はより少ない頻度で消化され得る。投与計画はいくつかの治療サイクルに対して繰り返され得る。
【００９０】
式Ｉの化合物を用いた治療方法
本発明の化合物は、それだけに限らないが、Ｐｉｍキナーゼ、例えば、Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３キナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含む、過剰増殖性疾患、状態及び／又は障害を治療するのに有用である。したがって、本発明の別の態様は、Ｐｉｍキナーゼを阻害することによって治療又は予防され得る疾患又は状態を治療又は予防する方法を含む。一実施態様では、この方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者が式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルとで治療され、式Ｉの前記化合物がＰｉｍキナーゼ活性を検出可能な程度に阻害する量で存在する。
【００９１】
本発明の方法に従って治療され得る癌には、それだけに限らないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ性障害、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病が含まれる。
【００９２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される疾患又は状態に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおいて前記疾患又は状態の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。本明細書に記載される障害に罹患している哺乳等物、例えば、ヒトなどの温血動物における前記疾患及び状態を治療するための医薬の調製における本発明の化合物の使用も提供する。
【００９３】
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のために式Ｉの化合物を使用するために、該化合物は通常、標準的な薬務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によると、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【００９４】
典型的な製剤は、式Ｉの化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適した担体、希釈剤及び賦形剤は当業者に周知であり、これには炭水化物、蝋、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物へ投与するのが安全である（ＧＲＡＳ）として当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば、水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適した水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びこれらの混合物が含まれる。製剤はまた、一又は複数の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を上品として提供するため又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含み得る。
【００９５】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬物質（すなわち、本発明の化合物又は式Ｉの化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体））を、上記の賦形剤の一又は複数の存在下で適切適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には薬剤の容易に制御可能な投与量を提供し、処方されたレジメンでの患者のコンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
【００９６】
適用するための薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するために使用される方法に応じて種々の方法で包装され得る。一般に、流通用物品は、適切な形態で薬学的製剤を中に入れる容器を含む。適した容器は当業者に周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまた、包装の内容物への軽率なアクセスを防止するためにタンパー防止構築物を含み得る。更に、容器には、容器の内容物を記載するラベルが付着される。ラベルはまた適切な警告を含み得る。
【００９７】
本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与経路及び投与タイプ用に調製され得る。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合して（Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16版, Osol, A.編）凍結乾燥製剤、粉砕散剤又は水溶液にしてもよい。製剤化は、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で混合することによって行われ得る。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８に及び得る。ｐＨ５の酢酸塩緩衝液中の製剤が適した実施態様である。
【００９８】
本明細書で使用するための本発明の化合物は好ましくは無菌である。特に、インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。
【００９９】
化合物は通常、固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保管され得る。
【０１００】
式Ｉの化合物を含む本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為に一致した様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル及び投与経路で製剤化され、用量が決められ、投与される。これに関連して考慮する要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療上有効量」は、このような考慮によって左右され、凝固因子媒介障害を予防、寛解又は治療するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくはホストに毒性である又はホストを出血に対して有意により感受性にする量未満である。
【０１０１】
一般的提案として、非経口投与される用量当たりの式Ｉの化合物の初期薬学的有効量は、１日当たり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重、すなわち、１日当たり０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０２】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、緩衝液（例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸及びメチオニンを含む）；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン）；単糖類、二糖類及び他の炭水化物（グルコース、マンノース又はデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；金属錯体（例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体）；及び／又は非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭ又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含む。活性薬学的成分はまた、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマクロエマルション中に封入され得る。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１６版、Ｏｓｏｌ， Ａ．編（１９８０）に開示されている。
【０１０３】
式Ｉの化合物の徐放製剤を調製することができる。徐放製剤の適切な例には、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、このマトリクスは成形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル−メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー（例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドから構成される注射可能なミクロスフェア））及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１０４】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は好都合には単位剤形で提供され、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤化は一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ）にも見出される。このような方法は、有効成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、有効成分を、液体担体若しくは微細固体担体と又は両方と均一にかつ密に会合させ、次いで、必要であれば生成物を成形することによって調製される。
【０１０５】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、それぞれ所定の量の式Ｉの化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの離散単位として調製され得る。
【０１０６】
圧縮錠剤は、任意選択的にバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性又は分散剤と混合して、粉末又は顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状有効成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は被覆又は分割線を入れられてもよく、有効成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。
【０１０７】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ剤又はエリキシル剤が経口用途のために調製され得る。経口用途を意図した式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のために当技術分野で知られている任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、美味な製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和して有効成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム）；顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア）；及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）であり得る。錠剤は被覆されていなくても、又は胃腸管中での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長時間にわたる持続作用をもたらすマイクロカプセル化を含む既知の技術によって被覆されてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが単独で又は蝋と共に使用され得る。
【０１０８】
目又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で有効成分を含有する局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、有効成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に使用され得る。あるいは、有効成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化され得る。
【０１０９】
所望であれば、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、すなわち、二又はそれ以上の水酸基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）並びにこれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは皮膚又は他の患部を通る有効成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含み得る。このような皮膚浸透向上剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【０１１０】
本発明のエマルションの油性相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。相が乳化剤のみを含んでもよいが、少なくとも一の乳化剤と脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。親油性乳化剤と共に含まれる親水性乳化剤が安定剤として作用し得る。併せて、安定剤を含む又は含まない乳化剤はいわゆる乳化蝋を構成し、蝋は、油及び脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルション安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１１１】
式Ｉの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和した活性物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム及びアカシアガム）、及び分散又は湿潤剤（例えば、天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁液はまた、一又は複数の保存剤（例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ-プロピル）、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤、及び一又は複数の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）を含有し得る。
【０１１２】
式Ｉの化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用製剤の形態、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、上述の適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば、１,３-ブタンジオール中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。滅菌注射用製剤はまた凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発性油が溶媒又は懸濁化媒体として慣用的に使用され得る。この目的のために、合成モノ-又はジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油が使用され得る。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に同様に使用され得る。
【０１１３】
単位剤形を製造するために担体物質と組み合わせられ得る有効成分の量は、治療されるホスト及び特定の投与様式に応じて変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与が意図された時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と異なり得る適切でかつ簡便な量の担体物質と共に配合されるおよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図された水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での適切な体積の注入が起こり得るようにするために溶液１ｍｌ当たり約３から５００μｇの有効成分を含有し得る。
【０１１４】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射用溶液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【０１１５】
目への局所投与に適した製剤には、有効成分が適切な担体、特に有効成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼剤も含まれる。有効成分は、好ましくはこのような製剤中に約０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１１６】
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア中に有効成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に有効成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１１７】
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオ脂又はサリチレートを含む適切な基剤を用いて坐剤として提供され得る。
【０１１８】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１から５００ミクロン（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等などの増分ミクロンで０．１ミクロンと５００ミクロンとの間の範囲の粒径を含む）の範囲の粒径を有し、これが鼻道を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口を通した吸入によって投与される。適した製剤には、有効成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来法に従って調製され得、以下に記載される障害の治療又は予防に今までに使用されている化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
【０１１９】
膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供され得る。
【０１２０】
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装され得、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば、水を添加することのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、前記の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、有効成分の上に列挙されるような一日量若しくは単位一日部分用量、又はその適切な分画を含有するものである。
【０１２１】
本発明は更に、獣医学的担体と共に上に定義される少なくとも一の有効成分を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され、有効成分と適合性である固体、液体又は気体物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口的、経口的又は他の任意の所望の経路によって投与され得る。
【０１２２】
併用療法
式Ｉの化合物は、単独であるいは本明細書に記載される疾患又は障害、例えば、過剰増殖性障害（例えば、癌）を治療するための他の治療剤と併用して使用され得る。特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖特性を有する又は過剰増殖性障害（例えば、癌）を治療するのに有用である第２の化合物と、薬学的併用製剤又は併用療法としての投与計画において併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第２の化合物は、好ましくはこれらが互いに悪影響を及ぼさないように式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有する。このような化合物は、好適には意図される目的のために有効な量で併用されて存在する。一実施態様では、本発明の組成物が、本明細書に記載される化学療法剤との併用で式Ｉの化合物を含む。
【０１２３】
併用療法は、同時又は逐次投与計画として投与され得る。逐次投与される場合、併用剤は、二又はそれ以上の投与で投与され得る。併用投与は、別個の製剤又は単一薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の（又は全ての）活性薬剤がその生物学的活性を同時に及ぼす期間が存在する、いずれかの順序の逐次投与を含む。
【０１２４】
上記の同時投与される薬剤のいずれかに適した投与量は、現在使用されており、新たに同定される薬剤と他の化学療法剤又は治療の組み合わせ作用（相乗作用）のために低くされ得る。
【０１２５】
併用療法は、「相乗作用」をもたらし、「相乗的」、すなわち、有効成分が併せて使用された場合に達成される効果が、化合物を別々に使用した場合に得られる効果の合計よりも大きいことが分かる場合がある。有効成分が（１）組み合わされた単位投与量製剤に同時製剤化され、同時に投与又は送達される場合、（２）別々の製剤として交互に又は並行して送達される場合、又は（３）いくつかの他の投与計画による場合に、相乗効果が達成され得る。交互療法で送達される場合、化合物が、例えば、別個のシリンジでの異なる注射、別個の丸剤又はカプセル剤、又は別個の注入によって逐次的に投与又は送達される場合に、相乗効果が達成され得る。一般に、交互療法の間、有効投与量の各有効成分が逐次的、すなわち、連続的に投与される一方で、併用療法では、有効投与量の二又はそれ以上の有効成分が併せて投与される。
【０１２６】
抗癌治療の特定の実施態様では、式Ｉの化合物あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩又はプロドラッグが、本明細書に記載されるものなどの他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得る、並びに外科療法及び放射線療法と併用され得る。したがって、本発明による併用療法は、式Ｉの少なくとも一の化合物あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一の他の癌治療法の使用とを含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量並びに投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
【０１２７】
式Ｉの化合物の代謝産物
本明細書に記載される式Ｉのインビボ代謝産物も本発明の範囲に入っている。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断などから生じ得る。したがって、本発明は、その代謝産物を産生するのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含む方法によって製造された化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【０１２８】
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）又はヒトに検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で非経口投与し、十分な時間代謝が起こさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝産物中で生存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療用投与のための診断アッセイで有用となり得る。
【０１２９】
本発明の別の実施態様では、上記疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。キットは、式Ｉの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上の又は容器と結合したラベル又は添付文書を更に含み得る。「添付文書」という用語は、適応症、用法、投与量、投与法、禁忌及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含有する治療製品の商業的包装に慣用的に含められる指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器はガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、状態を治療するのに有効な式Ｉ又は式ＩＩの化合物あるいはその製剤を保持することができ、無菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バック又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも一の活性剤が式Ｉの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物が癌などの選択された状態を治療するために使用されることを示す。更に、ラベル又は添付文書は、治療される患者が過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象などの障害を有する者であることを示し得る。一実施態様では、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物を使用して異常な細胞成長から生じる障害を治療することができることを示す。ラベル又は添付文書はまた、組成物を使用して他の障害を治療することができることも示し得る。あるいは、又は加えて、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩塩、リンガー液及びブドウ糖溶液を含む第２の容器を更に含み得る。これは、他の緩衝液、希釈剤、膜、針及びシリンジを含む、商業的に及び使用者の見地から望ましい他の物質を更に含み得る。
【０１３０】
キットは、式Ｉの化合物及び存在する場合には第２の薬学的製剤の投与のための指示書を更に含み得る。例えば、キットが式Ｉの化合物を含む第１の組成物及び第２の薬学的製剤を含む場合、キットは第１及び第２の薬学的組成物をそれを必要とする患者に同時、逐次又は別個に投与するための指示書を更に含み得る。
【０１３１】
別の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤などの式Ｉの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくはいくつかの単位投与量を含む。このようなキットは、意図した使用の順序に合わせられた投与量を有するカードを含むことができる。このようなキットの例に「ブリスターパック」がある。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、薬学的単位剤形を包装するために広く使用されている。所望であれば、例えば、数字、文字若しくは他のマークの形態で、又は投与量を投与することができる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダー挿入物を用いて記憶補助を提供することができる。
【０１３２】
一実施態様によると、キットは、（ａ）式Ｉの化合物を中に含有する第１の容器と；任意選択的に（ｂ）第２の薬学的製剤を中に含有する第２の容器とを含むことができ、第２の薬学的製剤は抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びブドウ糖溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器を更に含み得る。この容器は、他の緩衝液、希釈剤、膜、針及びシリンジを含む、商業的に及び使用者の見地から望ましい他の物質を更に含み得る。
【０１３３】
キットが式Ｉの組成物と第２の治療剤とを含む特定の他の実施態様では、キットが別個の組成物を含有するための容器、例えば、分割された瓶又は分割されたホイルパケットを含み得るが、別個の組成物が単一の分割されていない容器に含有されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための指示書を含む。別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される、異なる投与間隔で投与される、又は併用する個々の成分の用量設置が処方する医師によって望まれる場合に、キット形態が特に有利となる。
【０１３４】
式Ｉの５-アザインダゾール化合物は、
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のようなナンバリングスキームによるピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンとしても知られている。
【０１３５】
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして化学分野で周知のものに類似の方法を含む合成経路、及びその各々が出典明示により明示的に援用されるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩＩ，編者Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲｅｅｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９９７，例えば第３巻；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，（９）：１９１０−１６，（１９８５）；ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，４１：１０５２−６０，（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０（１２）：１３２８−３１，（１９９０）に記載されている他の複素環についてのものによって合成され得る。出発材料は、一般的にＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）などの商業的供給源から入手可能である、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、v. 1-23、Wiley, N. Y. (1967-2006版)又は補遺版を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl.版 Springer-Verlag、Berlin（またＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介して入手可能）に一般的に記載された方法によって調製される）。
【０１３６】
式Ｉの化合物及び必要な試薬及び中間体の合成に有用な合成化学変換及び保護基方法論（保護及び脱保護）は当技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ， ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；並びにＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）とその続版に記載されたものを含む。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５から１０００種の化合物、若しくは１０から１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製され得る。式Ｉの化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・ミックス（ｓｐｌｉｔａｎｄ ｍｉｘ）」手法によって、又は溶液相若しくは固相化学のいずれかを使用する複数のパラレル合成によって、当業者に知られている手順によって調製され得る。したがって、本発明の更なる態様によると、少なくとも２種の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１３８】
一般手順及び実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、他の合成経路を使用して式Ｉの化合物を合成してもよいことを認識するだろう。特定の出発材料及び試薬が図面、一般手順及び実施例に示され、論じられるが、他の出発材料及び試薬に容易に置換して種々の誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。更に、記載される方法によって調製される代表的な化合物の多くを、当業者に周知の従来化学を使用して本開示に照らして更に修正することができる。
【０１３９】
式Ｉの化合物の調製では、中間体の離れた官能基（例えば、一級又は二級アミン）の保護が必要となり得る。このような保護の必要性は、離れた官能基の性質及び調製法の条件に応じて変わるだろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びその使用についての一般的な記載については、例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０１４０】
分離法
式Ｉの化合物を調製する方法においては、反応生成物を互いに及び／又は出発材料から分離することが有利となり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術によって、所望の程度の均質性になるまで分離及び／又は精製される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析；擬似移動床式（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を伴うことができる。
【０１４１】
別のクラスの分離法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物などに結合する又はこれらを分離可能にするように選択される試薬との混合物の処理を伴う。このような試薬には、吸着剤又は吸収剤、例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル）、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。適切な分離法の選択は、関与する材料の性質、例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は非存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での材料の安定性などに依存する。
【０１４２】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法によってその物理的化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１４３】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば、エナンチオマーは、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用するラセミ混合物の分割によって得られ得る（Eliel, E.及びWilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3): 283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離及び単離することができる。「ＤｒｕｇＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」， Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ． Ｗａｉｎｅｒ編， ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
【０１４４】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などを、酸性官能基を有する非対称化合物、例えば、カルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
【０１４５】
あるいは、方法（２）によると、分割される基質をキラル化合物の一のエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., 1994, p.322）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えば、メンチル誘導体と反応させ、引き続いてジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを産生することによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下での(−)クロロギ酸メンチル、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセテート（Jacob III, J. Org. Chem. (1982) 47: 4165）を製造し、２つのアトロプ異性体エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１ＨＮＭＲスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル-イソキノリンの分離法（国際公開第９６／１５１１１号）に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離することができる。方法（３）によると、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（"Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513: 375-378）。濃縮又は精製エナンチオマーは、旋光度及び円二色性などの、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０１４６】
一般的な調製手順
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スキーム１は、化合物５の一般的な合成を示す。置換６-クロロＮ-ピリジル５-アザインダゾール（Ｙ＝Ｚ＝ＣＨ）２は、それだけに限らないが、６-クロロ-５-アザインダゾール１から始まるブッフバルト、ゴールドバーグ又は求核芳香族置換（ＳｎＡｒ）反応によって製造することができる。種々のアミンを用いたＳｎＡｒ反応、又は遷移金属触媒作用を用いた若しくは用いないＣ−Ｃ結合形成反応によるＲ２基の取り付けによって化合物４を提供する。あるいは、Ｒａ基がピリジン前駆体に既に取り付けられた６-クロロ-５-アザインダゾール１から直接化合物４を製造することができる。その後のスティル又は鈴木反応、引き続いて脱保護によって、種々のＲ１、Ｒａ置換を有する標的化化合物５を得ることができる。代替配列では、化合物２から始めて３又は４工程合成を通して化合物５を達成することができる。最初に、スタニル化を通したＲ１基の取り付け、引き続いてボロン酸及び／又はエステルを用いたスティル又は鈴木反応によって化合物３を提供する。第２に、Ｒａ基の付加は、種々のアミンを用いたＳｎＡｒ反応、又は遷移金属触媒作用を用いた若しくは用いないＣ−Ｃ結合形成反応を通して達成することができる。最後に、酸性、塩基性、酸化的又は還元的条件下での脱保護によって化合物５を得ることができる。同様に、置換Ｎ-ピリミジニル５-アザインダゾール（Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＨ）及び置換Ｎ-ピラジニル５-アザインダゾール（Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｎ）５を合成することができる。
【０１４７】
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スキーム２は、化合物５の一般的な合成を示す。塩基性又は酸性条件下での６-クロロ-５-アザインダゾール１の保護により、化合物６を産生することができる。あるいは、６位が他のハロ、例えば、Ｂｒ若しくはＩ、又は脱離基であってもよい。保護基（ＰＧ）としては、それだけに限らないが、テトラヒドロピラニル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル若しくはアセチル基、又は文献で知られている他の窒素保護基が挙げられる。化合物６から始まるその後のスタニル化反応、引き続いてスティル反応によって、化合物８を提供することができる。化合物９は、酸性又は塩基性条件を通して保護基を除去することによって製造することができる。置換Ｎ-ピリジル５-アザインダゾール３は、それだけに限らないが、６-クロロ-５-アザインダゾール９から始まるブッフバルト、ゴールドバーグ又は求核芳香族置換（ＳｎＡｒ）反応によって合成することができる。種々のアミンを用いたＳｎＡｒ反応、又は遷移金属触媒作用を用いた若しくは用いないＣ−Ｃ結合形成反応によるＲａ基の取り付け、引き続いて脱保護によって、化合物５を提供する。
【０１４８】
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スキーム３は、化合物１２の一般的な合成を示す。化合物１０は、それだけに限らないが、６-クロロ-５-アザインダゾール９から始まるブッフバルト、ゴールドバーグ又は求核芳香族置換（ＳｎＡｒ）反応によって合成することができる。適切な条件下での化合物１０のシアノ化によって化合物１３を提供することができる。Ｒａ基の取り付けは、それだけに限らないが、種々のアミンを用いたＳｎＡｒ反応、又は遷移金属触媒作用を用いた若しくは用いないＣ−Ｃ結合形成反応を通して達成することができる。種々の条件下でのその後の脱保護によって化合物１２を提供することができる。あるいは、化合物１２を、最初にＲａ基、引き続いてＲｂ基を取り付ける異なる配列を通して製造することができる。
【０１４９】
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スキーム４は、化合物１５、１８及び１９の一般的な合成を示す。化合物１５は、それだけに限らないが、化合物１４から始まるブッフバルト、ゴールドバーグ又は求核芳香族置換（ＳｎＡｒ）反応、引き続いて必要であれば適切な条件下での脱保護によって合成することができる。ビニル基の取り付けを鈴木又はスティル反応を通して達成して、化合物１６を提供することができる。化合物１６の一段階又は段階的酸化的開裂を通してアルデヒド１７を産生することができる。その後のフッ素付加又は還元反応、引き続いて必要であれば適切な条件下での脱保護によって、化合物１８又は１９を得ることができる。
【実施例】
【０１５０】
実施例１  ６-(１-エチルピラゾール-４-イル)-１-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１０１
工程Ａ：６-クロロ-１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンの調製
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方法Ｉ：６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（３．７８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．１ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）及び２,６-ジフルオロピリジン（３．４０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド５０．０ｍＬ中溶液を７０℃で２時間撹拌した。水に注ぎ入れることによって反応をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると収率５２％で所望の生成物３．２ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
方法ＩＩ：６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１３．７７８ｍｍｏｌ、２１１５．９ｍｇ）、２-ブロモ-６-フルオロ-ピリジン（１５．１５６ｍｍｏｌ、２６６７．３ｍｇ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン（１３．７７８ｍｍｏｌ；１．２１５ｇ；１．３７ｍＬ）、ヨウ化銅（１３．７７８ｍｍｏｌ；２６５０．５ｍｇ）及び炭酸カリウム（１５．１５６ｍｍｏｌ；２．１２ｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカ上で精製し、ヘプタン中０から１００％酢酸エチルで溶出すると灰白色固体（１．９０ｇ、５５％）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋として６-クロロ-１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られた。
【０１５２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレートの調製
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６-クロロ-１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１-Ｎ-Ｂｏｃ-ピペラジン（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）中溶液を９５℃で４時間加熱した。水を用いて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＿２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると所望の生成物１１０ｍｇ６６％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
工程Ｃ：６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000059
圧力管内のｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（０．５１１２ｍｍｏｌ；２１２．１ｍｇ）、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピラゾール（１．０２２ｍｍｏｌ；２２７．１ｍｇ）、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（０．０５１１２ｍｍｏｌ；４２．６ｍｇ）、酢酸カリウム水和物（０．７６６８ｍｍｏｌ；０．７７ｍＬ）及び炭酸ナトリウム十水和物（０．７６６８ｍｍｏｌ；０．７７ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下１５０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、暗黄褐色固体としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレートが得られた。
【０１５４】
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート（０．２４８６ｍｍｏｌ；１１８ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１０１（４７．５ｍｇ、５０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 - 9.11 (s, 1H), 8.67 - 8.65 (s, 1H), 8.54 - 8.51 (s, 1H), 8.27 - 8.24 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]+
【０１５５】
実施例２  ６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１０２
実施例１に記載される手順に従い、構造：
2015521645.tif 000060
を有する１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピラゾールで始めると、１０２が２工程で灰白色固体（１７４ｍｇ、３２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 - 9.07 (s, 1H), 8.71 - 8.57 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 361.2 [M+H]+
【０１５６】
実施例３  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(５-イソプロピルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１０３
実施例８に記載される手順に従い、１,４-ジアゼパンで始めると、１０３が灰白色固体（２９．４ｍｇ、２４％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.28 (s, 1H), 9.09 - 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.03 - 9.01 (s, 1H), 8.66 - 8.61 (s, 1H), 8.59 - 8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.72 (dt, J = 10.0, 5.5 Hz, 4H), 3.12 - 3.03 (dt, J= 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.33 - 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 414.1 [M+H]+
【０１５７】
実施例４  ６-(５-エチルピリジン-３-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１０４
実施例８に記載される手順に従い、６-(５-エチルピリジン-３-イル)-１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及びピペラジンで始めると、１０４が２工程で灰白色固体（２２．３ｍｇ、１８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.27 (s, 1H), 9.16 - 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.08 - 9.01 (s, 1H), 8.67 - 8.59 (s, 1H), 8.57 - 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 - 8.21 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.66 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 2.98 - 2.81 (m, 4H), 2.79 - 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 3H), 1.32 - 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z:386.2 [M+H]+
【０１５８】
実施例５  ６-(５-イソプロピルピリジン-３-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル) ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１０５
実施例８に記載される手順に従い、ピペラジンで始めると、１０５が灰白色固体（２６．６ｍｇ、２２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 - 9.27 (s, 1H), 9.12 - 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05 - 9.02 (s, 1H), 8.67 - 8.62 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.27 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.12 - 3.03 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 1.34 - 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z:400.2 [M+H]+
【０１５９】
実施例６  １-(６-(６-(５-エチルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール１０６
実施例８に記載される手順に従い、６-(５-エチルピリジン-３-イル)-１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１,４-ジアゼパン-６-オールで始めると、１０６が灰白色固体（４９．４ｍｇ、１２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
実施例７  (Ｒ)-１-(６-(６-(５-イソプロピルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１０７
実施例８に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｒ)-３-ピペリジル]カルバメートで始めると、１０７が２工程で灰白色固体（３３．５ｍｇ、２７％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.38 - 9.29 (s, 1H), 9.14 - 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 - 9.00 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 3H), 3.13 - 3.04 (dt, J= 13.7, 6.6 Hz, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (dd, J = 24.1, 11.8 Hz, 2H), 1.33 - 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 7H); MS (ESI) m/z: 414.1 [M+H]+
【０１６１】
実施例８  (３Ｓ)-１-[６-[６-(５-イソプロピル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１０８
工程Ａ：３-ブロモ-５-イソプロペニル-ピリジンの調製
2015521645.tif 000061
圧力管内の[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物；９８．０質量％、酢酸カリウム水和物（７．４９９７ｍｍｏｌ；３．７ｍＬ）、炭酸ナトリウム十水和物（７．４９９７ｍｍｏｌ；３．７ｍＬ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び３,５-ジブロモピリジン（４．９９９８ｍｍｏｌ；１１８４．４ｍｇ）の２-イソプロペニル-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（４．９９９８ｍｍｏｌ；８４０．０ｍｇ；０．９４０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下１２０℃で３分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、暗黄褐色固体（５１２．６ｍｇ、５２％）として３-ブロモ-５-イソプロペニル-ピリジンが得られた。
【０１６２】
工程Ｂ：３-(プロパ-１-エン-２-イル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンの調製
2015521645.tif 000062
圧力管内の３-ブロモ-５-イソプロペニル-ピリジン（５．１７６７ｍｍｏｌ；１０２５．３ｍｇ）、４,４,５,５-テトラメチル-２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)- １,３,２-ジオキサボロラン（７．７６５１ｍｍｏｌ；１９７２ｍｇ）、酢酸カリウム（７．７６５１ｍｍｏｌ；７６２．１０ｍｇ）及び[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（０．２５８８４ｍｍｏｌ；２１６ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を窒素で１分間パージし、次いで、密閉し、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水及び食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、次いで、濃縮すると３-(プロパ-１-エン-２-イル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンが得られ、これを精製することなく使用した。
【０１６３】
工程Ｃ：１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-６-(５-イソプロピルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000063
圧力管内の６-クロロ-１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１．７５９ｍｍｏｌ；４３７．３ｍｇ）、３-イソプロペニル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン（２．６３８ｍｍｏｌ；６４６．６ｍｇ）、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（０．１７５９ｍｍｏｌ；１４７ｍｇ）、酢酸カリウム水和物（２．６３８ｍｍｏｌ；１．３ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２．６３８ｍｍｏｌ；１．３ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波下１５０℃で５分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、１-(６-フルオロ-２-ピリジル)-６-(５-イソプロペニル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られた。
【０１６４】
２５０ｍＬ丸底フラスコ内の上記１-(６-フルオロ-２-ピリジル)-６-(５-イソプロペニル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンのエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、パールマン触媒（０．３５２３ｍｍｏｌ；２４７．４ｍｇ）を添加した。フラスコを真空にし、水素バルーンと接続した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-６-(５-イソプロピルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（４７９．２ｍｇ、８２％）が得られた。
【０１６５】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(５-イソプロピル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000064
密閉圧力バイアル内の１-(６-フルオロ-２-ピリジル)-６-(５-イソプロピル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．３０３２ｍｍｏｌ；１２０．０ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（０．９０９５ｍｍｏｌ；１８２．２ｍｇ）及びＮ-メチルモルホリン（３．０３２ｍｍｏｌ；３１０ｍｇ；０．３３７ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（３ｍＬ）中混合物を１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を濃縮するとｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(５-イソプロピル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメートが得られ、これを精製することなく使用した。
【０１６６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中の上記ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(５-イソプロピル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメートを室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると１０８（３３．９ｍｇ、３７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.30 (s, 1H), 9.13 - 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 - 9.02 (s, 1H), 8.66 - 8.61 (s, 1H), 8.58 - 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.31 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (dd, J= 37.4, 11.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (td, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 2.87 - 2.70 (ddd, J = 15.5, 13.1, 7.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (dd, J = 24.5, 11.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 414.1 [M+H]+
【０１６７】
実施例９  ５-[１-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]チアゾール１０９
５-[１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]チアゾール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１-Ｎ-ｂｏｃ-ピペラジン（１７５ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド２．０ｍＬ中溶液を９５℃で８時間加熱した。水を用いて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮するとｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-チアゾール-５-イルピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート：
2015521645.tif 000065
が得られた。
【０１６８】
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-チアゾール-５-イルピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレートのジオキサン（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）及びジオキサン１．０ｍＬ中混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣに供すると７２％収率で１０９（４４ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 2.96 - 2.88 (m, 4H)
【０１６９】
実施例１０  (３Ｒ)-１-[６-(６-チアゾール-５-イルピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１１０
実施例９の調製の手順に従うと、１１０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.50 (m, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 1H).
【０１７０】
実施例１１  ６-(５-シクロプロピルピリジン-３-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１１１
実施例８に記載される手順に従い、６-(５-シクロプロピルピリジン-３-イル)-１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及びピペラジンで始めると、１１１が灰白色固体（４１．７ｍｇ、３１％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 - 9.28 (s, 1H), 9.06 - 8.99 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.66 - 8.61 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 398.2 [M+H]+
【０１７１】
実施例１２  ６-(５-シクロプロピルピリジン-３-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１１２
実施例８に記載される手順に従い、６-(５-シクロプロピルピリジン-３-イル)-１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１,４-ジアゼパンで始めると、１１２が灰白色固体（３０．９ｍｇ、２２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 - 9.25 (s, 1H), 9.04 - 8.98 (s, 2H), 8.67 - 8.59 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.73 (dt, J= 10.0, 5.5 Hz, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).; MS (ESI) m/z: 412.2 [M+H]+
【０１７２】
実施例１３  (Ｓ)-１-(６-(３-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(５-(オキセタン-３-イル)ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１１３
実施例８に記載される手順に従い、１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-６-(５-(オキセタン-３-イル)ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び(Ｓ)-２-メチルピペラジンで始めると、１１３が灰白色固体（２６．３ｍｇ、２４％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.39 - 9.28 (m, 1H), 9.20 - 9.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.11 - 9.02 (s, 1H), 8.72 - 8.61 (m, 2H), 8.60 - 8.53 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.98 (dd, J= 8.2, 6.2 Hz, 2H), 4.76 - 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (dd, J = 20.9, 11.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.88 (ddd, J= 19.7, 14.7, 7.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.09 - 0.99 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 428.2 [M+H]+
【０１７３】
実施例１４  ６-(５-(オキセタン-３-イル)ピリジン-３-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１１４
実施例８に記載される手順に従い、１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-６-(５-(オキセタン-３-イル)ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及びピペラジンで始めると、１１４が灰白色固体（１４．３ｍｇ、１３％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.31 (s, 1H), 9.20 - 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.10 - 9.05 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 8.57 - 8.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 2H), 4.77 - 4.70 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 2.99 - 2.75 (m, 4H).; MS (ESI) m/z: 414.2 [M+H]+
【０１７４】
実施例１５  １-(６-(６-(５-シクロプロピルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール１１５
実施例８に記載される手順に従い、６-(５-シクロプロピルピリジン-３-イル)-１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１,４-ジアゼパン-６-オールで始めると、１１５が灰白色固体（２５．１ｍｇ、１７％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 - 9.27 (s, 1H), 9.07 - 9.00 (dd, J = 16.3, 6.5 Hz, 2H), 8.65 - 8.59 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.44 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (s, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 3H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.75 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 428.2 [M+H]+
【０１７５】
実施例１６  １-(６-(６-(５-(オキセタン-３-イル)ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール１１６
実施例８に記載される手順に従い、１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-６-(５-(オキセタン-３-イル)ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１,４-ジアゼパン-６-オールで始めると、１１６が灰白色固体（７．２ｍｇ、６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.29 (s, 1H), 9.23 - 9.16 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 9.11 - 9.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.77 - 8.62 (m, 2H), 8.55 - 8.46 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.45 (d, J = 72.4 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (dd, J= 13.5, 6.7 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (dd, J = 32.4, 13.9 Hz, 3H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.77 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 444.2 [M+H]+
【０１７６】
実施例１７  (Ｓ)-１-(３-クロロ-６-(６-(５-エチルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１１７
工程Ａ：２-[(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
2015521645.tif 000066
６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１２．８２ｍｍｏｌ；１９６８ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（３８．４５ｍｍｏｌ、６．７ｍＬ）を添加した。次いで、２-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（１９．２２ｍｍｏｌ；３２０５ｍｇ；３．４０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を一晩撹拌した。混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、２-[(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン（５９０ｍｇ、１３％）が得られた。
【０１７７】
工程Ｂ：トリメチル-[２-[[６-(５-ビニル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]メトキシ]エチル]シラン
2015521645.tif 000067
圧力管内の２-[(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン（１．０７４ｍｍｏｌ；３０４．８ｍｇ）、３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５-ビニル-ピリジン（１．６１１ｍｍｏｌ；３７２．３ｍｇ）、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（０．１０７４ｍｍｏｌ；８９．５ｍｇ）、酢酸カリウム（１．６１１ｍｍｏｌ；１．６ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１．６１１ｍｍｏｌ；１．６ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波下１５０℃で５分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、トリメチル-[２-[[６-(５-ビニル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]メトキシ]エチル]シラン（５４３．４ｍｇ、８６％）が得られた。
【０１７８】
工程Ｃ：６-(５-エチル-３-ピリジル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000068
２５０ｍＬ丸底フラスコ内のトリメチル-[２-[[６-(５-ビニル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]メトキシ]エチル]シラン（５４３．４ｍｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液にパールマン触媒（０．１８５０ｍｍｏｌ；１２９．９ｍｇ）を添加した。フラスコを真空にし、水素バルーンに接続した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、２-[[６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン（８７ｍｇ、２７％）が得られた。
【０１７９】
２-[[６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン（０．２４５６ｍｍｏｌ；１０６．８ｍｇ）及びアニソール（１．２２８ｍｍｏｌ；１３３ｍｇ；０．１３４ｍｌ）の１,４-ジオキサン（２０ｍｍｏｌ；５ｍｌ）中４．０Ｍ塩化水素中溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮すると、６-(５-エチル-３-ピリジル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（約９５．９ｍｇ）が得られ、これを精製することなく使用した。
【０１８０】
工程Ｄ：１-(５-クロロ-６-フルオロ-２-ピリジル)-６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000069
上記６-(５-エチル-３-ピリジル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．２６４ｍｍｏｌ；９５．９ｍｇ）及び６-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロ-ピリジン（０．３９６ｍｍｏｌ；８３．４ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素下で炭酸セシウム（０．５２８ｍｍｏｌ；１７２ｍｇ）、キサントホス（０．０４４９ｍｍｏｌ；２６．０ｍｇ）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．０２６４ｍｍｏｌ；２４．２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を圧力管内に密閉し、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、１-(５-クロロ-６-フルオロ-２-ピリジル)-６-(５-エチル-３-ピリジル) ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（５４．９ｍｇ、５９％）が得られた。
【０１８１】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000070
密閉圧力バイアル内の１-(５-クロロ-６-フルオロ-２-ピリジル)-６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．１５５ｍｍｏｌ；５４．９ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（０．４６６ｍｍｏｌ；９３．２ｍｇ）及びＮ-メチルモルホリン（１．５５ｍｍｏｌ；１５９ｍｇ；０．１７２ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（３ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾過によって回収し、高真空で乾燥させるとｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（６６．６ｍｇ、８０％）が得られ、これを更に精製することなく使用した。
【０１８２】
ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．０４４６ｍｍｏｌ；２３．８ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると１１７（７．０ｍｇ、３３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.31 (s, 1H), 9.18 - 9.11 (m, 2H), 8.74 - 8.65 (s, 1H), 8.58 - 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.30 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (dd, J = 27.5, 10.2 Hz, 2H), 3.06 - 2.97 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.84 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.68 - 1.48 (s, 2H), 1.31 - 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 434.2 [M+H]+
【０１８３】
実施例１８  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(５-(オキセタン-３-イル)ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１１８
実施例８に記載される手順に従い、１-(６-フルオロピリジン-２-イル)-６-(５-(オキセタン-３-イル)ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１,４-ジアゼパンで始めると、１１８が灰白色固体（２２．８ｍｇ、１８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.33 (s, 1H), 9.18 - 9.13 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 9.10 - 9.05 (s, 1H), 8.68 - 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.55 - 8.50 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 - 5.00 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 2H), 4.76 - 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.77 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 428.2 [M+H]+
【０１８４】
実施例１９  ３-メチル-５-[１-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]イソチアゾール１１９
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及びパラジウム(０)テトラキス(トリフェニルホスフィン)（３４ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド１．０ｍＬ中溶液にトリブチル-(３-メチルイソチアゾール-５-イル)スタナン（２２４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｃ．）下１５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製するとｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(３-メチルイソチアゾール-５-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（６５ｍｇ）４７％収率：
2015521645.tif 000071
が得られた。
【０１８５】
１,４-ジオキサン（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）及び１,４-ジオキサン１．０ｍＬ中にｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(３-メチルイソチアゾール-５-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣに供すると１１８（１３ｍｇ）２５％収率が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 2.98 - 2.90 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 378.1.  
【０１８６】
実施例２０  ５-[１-[６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-２-ピリジル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]-３-メチル-イソチアゾール１２０
実施例１９の調製の手順に従うと、１２０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.73 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H).
【０１８７】
実施例２１  (Ｓ)-１-(６-(６-(５-エチルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール１２１
ラセミ１-(６-(６-(５-エチルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール（３０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（７．９ｍｇ、２６％）としてエナンチオマー１２１が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.28 (s, 1H), 9.16 - 9.10 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 9.07 - 9.04 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (s, 1H), 8.56 - 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.28 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.77 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 3H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.86 - 2.63 (m, 4H), 1.31 - 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 416.1 [M+H]+
【０１８８】
実施例２２  (Ｒ)-１-(６-(６-(５-エチルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール１２２
ラセミ１-(６-(６-(５-エチルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール（３０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（７．６ｍｇ、２５％）としてエナンチオマー１２２が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 - 9.28 (s, 1H), 9.14 - 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.07 - 9.03 (s, 1H), 8.67 - 8.60 (s, 1H), 8.57 - 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.27 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.74 (s, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 3H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 1.30 - 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 416.1 [M+H]+
【０１８９】
実施例２３  ６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１２３
工程Ａ：トリメチル-(６-メチルピラジン-２-イル)スタナンの調製
2015521645.tif 000072
２-ブロモ-６-メチル-ピラジン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．４５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)（１４２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン８．０ｍＬ中溶液をＮ２で５分間パージした。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。粗製生成物を次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．１
【０１９０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000073
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（９０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）及びパラジウム(０)テトラキス(トリフェニルホスフィン)（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド２．０ｍＬ中溶液にトリメチル-(６-メチルピラジン-２-イル)スタナン（１１２ｍｇ；０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）下１５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、５８％収率でｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート６０ｍｇが得られた。
【０１９１】
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２７０ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン１．０ｍＬ及び１,４-ジオキサン（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供すると、３２％収率で１２３（２６ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 2.96 - 2.89 (m, 4H), 2.63 (s, 3H).
【０１９２】
実施例２４  (３Ｓ)-１-[６-[６-(３-メチルイソチアゾール-５-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１２４
実施例１９の調製の手順に従うと、１２４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 24.6, 11.9 Hz, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H).
【０１９３】
実施例２５  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１２５
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及び１,４-ジアゼパンで始めると、１２５が灰白色固体（２１．５ｍｇ、１７％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 - 9.09 (s, 1H), 8.55 - 8.48 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.19 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.45 - 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]+
【０１９４】
実施例２６  (Ｓ)-６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(６-(３-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１２６
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｓ)-２-メチルピペラジンで始めると、１２６が灰白色固体（１９．７ｍｇ、１６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.09 (s, 1H), 8.72 - 8.60 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13 - 1.06 (d, J= 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 389.0 [M+H]+
【０１９５】
実施例２７  (Ｓ)-１-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール１２７
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｓ)-ピロリジン-３-オールで始めると、１２７が灰白色固体（１８．６ｍｇ、１４％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 - 9.05 (s, 1H), 8.92 - 8.78 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (s, 1H), 8.34 - 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 - 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (s, 1H), 4.26 - 4.16 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (s, 2H), 3.58 - 3.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (ddd, J = 13.1, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.40 (q, J= 7.5 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z: 376.2 [M+H]+
【０１９６】
実施例２８  (Ｒ)-１-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール１２８
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-ピロリジン-３-オールで始めると、１２８が灰白色固体（１８．６ｍｇ、１４％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 - 9.05 (s, 1H), 8.92 - 8.78 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (s, 1H), 8.34 - 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 - 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (s, 1H), 4.26 - 4.16 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (s, 2H), 3.58 - 3.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (ddd, J = 13.1, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.40 (q, J= 7.5 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z: 376.2 [M+H]+
【０１９７】
実施例２９  １-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール１２９
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及びピペリジン-４-オールで始めると、１２９が灰白色固体（２３．８ｍｇ、１９％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.07 (s, 1H), 8.70 - 8.60 (s, 1H), 8.57 - 8.49 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (dt, J= 9.0, 4.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (dt, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 390.2 [M+H]+
【０１９８】
実施例３０  ６-(６-メトキシピラジン-２-イル)-１-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１３０
実施例２３の調製の手順に従うと、１３０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 5H), 2.90 - 2.83 (m, 4H).
【０１９９】
実施例３１  １-(６-(３,３-ジメチルピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-エチルピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１３１
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及び２,２-ジメチルピペラジンで始めると、１３１が灰白色固体（１４．２ｍｇ、１１％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 - 9.05 (s, 1H), 8.69 - 8.58 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.20 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (s, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 - 1.06 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
【０２００】
実施例３２  １-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-アミン１３２
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及びｔｅｒｔ-ブチルピペリジン-４-イルカルバメートで始めると、１３２が２工程で灰白色固体（１５．２ｍｇ、１２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.06 (s, 1H), 8.68 - 8.62 (s, 1H), 8.56 - 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (dd, J = 18.0, 6.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (td, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.83 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.41 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]+
【０２０１】
実施例３４  (Ｒ)-１-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１３４
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルピペリジン-３-イルカルバメートで始めると、１３４が２工程で灰白色固体（１５．３ｍｇ、１２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 - 9.08 (s, 1H), 8.72 - 8.65 (s, 1H), 8.54 - 8.50 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (dd, J = 24.3, 12.1 Hz, 1H), 1.46 - 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39 - 1.28 (ddd, J = 15.9, 12.4, 3.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]+
【０２０２】
実施例３５  (Ｓ)-１-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-アミン１３５
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルピロリジン-３-イルカルバメートで始めると、１３５が２工程で灰白色固体（１１．１ｍｇ、８．５％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.14 - 9.09 (s, 1H), 8.90 - 8.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.57 - 8.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.65 - 3.54 (s, 1H), 2.22 - 2.14 (dt, J= 18.7, 6.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (q, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 375.2 [M+H]+
【０２０３】
実施例３６  (Ｒ)-１-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-アミン１３６
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルピロリジン-３-イルカルバメートで始めると、１３６が２工程で灰白色固体（１４．５ｍｇ、１２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.16 - 9.08 (s, 1H), 8.90 - 8.85 (s, 1H), 8.52 - 8.50 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.38 - 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (s, 1H), 2.22 - 2.12 (dt, J= 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (td, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z:375.2 [M+H]+
【０２０４】
実施例３７  (３Ｓ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１３７
実施例２３の調製の手順に従うと、１３７が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 387.2.  
【０２０５】
実施例３８  １-[６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１３８
実施例２３の調製の手順に従うと、１３８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 15.6, 9.7 Hz, 4H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H).
【０２０６】
実施例３９  (Ｓ)-１-(３-シクロプロピル-６-(６-(５-エチルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１３９
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-シクロプロピル-６-[６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000074
ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．０８０１ｍｍｏｌ；４２．８ｍｇ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．１２０ｍｍｏｌ；１８．３ｍｇ）、ブチルジ-１-アダマンチルホスフィン（０．０２４０ｍｍｏｌ；９．０７ｍｇ）、炭酸セシウム（０．２４０ｍｍｏｌ；７８．３ｍｇ）及び酢酸パラジウム(ＩＩ)（０．０１６０ｍｍｏｌ；３．６０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）及びトルエン（４．５ｍＬ）中混合物をアルゴンで１分間パージした。圧力管内の反応混合物を１０５℃で３日間撹拌した。層を分離した。有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-シクロプロピル-６-[６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（３２．２ｍｇ、７４％）が得られた。
【０２０７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-シクロプロピル-６-[６-(５-エチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．０５９７ｍｍｏｌ；３２．２ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（２０ｍｇ、７．４％）として１３９が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
実施例４０  １-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン１４０
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及びｔｅｒｔ-ブチルアゼパン-４-イルカルバメートで始めると、１４０が２工程で灰白色固体（１６．２ｍｇ、１２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 - 9.11 (s, 1H), 8.70 - 8.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.54 - 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.54 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 - 3.86 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (ddd, J = 20.2, 14.0, 9.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (ddd, J = 13.0, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 - 1.34 (dd, J = 14.2, 4.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
【０２０９】
実施例４１  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(５-メチルピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１４１
実施例８に記載される手順に従い、(５-メチルピリジン-３-イル)ボロン酸及び１,４-ジアゼパンで始めると、１４１が２工程で灰白色固体（２３．３ｍｇ、２２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 - 9.29 (s, 1H), 9.08 - 8.99 (m, 2H), 8.64 - 8.61 (s, 1H), 8.53 - 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.21 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 386.2 [M+H]+
【０２１０】
実施例４２  (Ｒ)-６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(６-(３-エチルピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１４２
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-エチルピペラジン-１-カルボキシレートで始めると、１４２が２工程で灰白色固体（１２．７ｍｇ、１０％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.06 (s, 1H), 8.67 - 8.59 (s, 1H), 8.56 - 8.49 (s, 1H), 8.31 - 8.25 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 4H), 3.10 - 3.03 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.93 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (td, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 5H), 0.94 - 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
【０２１１】
実施例４３  Ｎ-(６-(６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-３-アミン１４３
実施例８に記載される手順に従い、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール及びｔｅｒｔ-ブチル３-アミノアゼパン-１-カルボキシレートで始めると、１４３が２工程で灰白色固体（３．６ｍｇ、２．８％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
実施例４４  １-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)-６-ピラジン-２-イル-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１４４
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びパラジウム(０)テトラキス(トリフェニルホスフィン)（１１ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド１ｍＬ中溶液に(２-ピラジニル)トリブチルスズ（０．０６４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｂｉｏｔａｇｅマイクロ波下１５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-ピラジン-２-イルピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート３０ｍｇ６７％収率が得られた。
【０２１３】
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-ピラジン-２-イルピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６５ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１．５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）及び１,４-ジオキサン１．５ｍＬ中溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供すると、３４％収率で１４４（１２ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 9.65 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 1H), 8.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 4H), 2.97 - 2.90 (m, 4H).
【０２１４】
実施例４５  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１４５
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000075
２-ブロモ-６-フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ-ブチル１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（５６８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると無色油（５００ｍｇ、５０％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000076
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（２．５５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物にＣｕＩ（４９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びＮ１,Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（４６０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（１．６ｇ、５７％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程Ｃ：１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-ピラゾール
１,１,３,３-テトラメトキシプロパン（３．７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルヒドラジン塩酸塩（２．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を一晩還流しながら加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、得られた混合物をエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、白色固体（２．５ｇ、８９％）として１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-ピラゾールが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
工程Ｄ：４-ブロモ-１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-ピラゾール
Ｎａ２ＣＯ３（３．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中懸濁液に、１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-ピラゾール（２．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（０．９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。形成した固体を濾過によって除去し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると粗製４-ブロモ-１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-ピラゾール（２．９ｇ、８５％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
工程Ｅ：１-ｔｅｒｔ-ブチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール
４-ブロモ-１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-ピラゾール（３．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（８．３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（１．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を１５時間還流しながら加熱した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてヘプタン／酢酸エチル（１０％から５０％）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体（１．０ｇ、２５％）として１-ｔｅｒｔ-ブチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000077
１-ｔｅｒｔ-ブチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（３７７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（６４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、５ｍＬ）中混合物を、窒素下１００℃で２０時間加熱した。粗製生成物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０％−１００％）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（２４０ｍｇ、５３％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると残留物が得られた。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、２８％アンモニア溶液で中和し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体（４５ｍｇ、５６％）として１４５が得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) 9.03 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90-3.94 (m, 4H), 3.14-3.16 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.68 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+. 
【０２２１】
実施例４６  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１４６
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及び２-ブロモプロパンで始めると、１４６が２工程で黄色固体（９０ｍｇ、７５％）として得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 4H), 3.06-3.08 (m, 2H), 2.85-2.87 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 403 [M+H]+.
【０２２２】
実施例４７  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-シクロブチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１４７
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及びブロモシクロブタンで始めると、１４７が２工程で黄色固体（４０ｍｇ、３５％）として得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 4H), 3.20-3.22 (m, 2H), 3.00-3.02 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+. 
【０２２３】
実施例４８  ５-(１-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル) １Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)-２-メチルピリダジン-３(２Ｈ)-オン１４８
４-クロロ-１Ｈ-ピリダジン-６-オン（６．０００ｍｍｏｌ；７８３．２ｍｇ）、ヨードメタン（７．２００ｍｍｏｌ；１０３２ｍｇ；０．４５３ｍＬ）及び炭酸カリウム（９．０００ｍｍｏｌ；１２５６ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、灰白色固体（５１４．７、５９％）として５-クロロ-２-メチル-ピリダジン-３-オンが得られた。
2015521645.tif 000078
【０２２４】
圧力管内の５-クロロ-２-メチル-ピリダジン-３-オン（３．５６０ｍｍｏｌ；５１４．７ｍｇ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（５．６８７ｍｍｏｌ；１４５９ｍｇ）及び酢酸カリウム（７．１２１ｍｍｏｌ；７２０．５ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１２ｍＬ）中混合物に窒素下でＸ−ＰＨＯＳ（０．４２７３ｍｍｏｌ；１４２．３ｍｇ）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)；（０．１７８０ｍｍｏｌ；１６３．０ｍｇ）を添加した。管を密閉し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水及び食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、次いで、濃縮すると２-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリダジン-３-オンが得られ、これを更に精製することなく使用した。
2015521645.tif 000079
【０２２５】
圧力管内の６-クロロ-１-[６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-２-ピリジル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．３１９０ｍｍｏｌ；１０４．９ｍｇ）、２-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリダジン-３-オン（０．４７８６ｍｍｏｌ；１１３．０ｍｇ）、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（０．０３１９０ｍｍｏｌ；２６．６ｍｇ）、酢酸カリウム（０．４７８６ｍｍｏｌ；０．４８ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．４７８６ｍｍｏｌ；０．４８ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波下１５０℃で１５分間加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製した。得られた生成物（２９ｍｇ、純度＞９０％）を逆相ＨＰＬＣによって更に精製すると灰白色固体（１０．９ｍｇ、８．５％）として１４８が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.39 - 9.31 (s, 1H), 9.08 - 9.01 (s, 1H), 8.72 - 8.65 (s, 1H), 8.56 - 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.22 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 4H), 3.74 - 3.72 (s, 3H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
【０２２６】
実施例４９  ６-(６-エチルピラジン-２-イル)-１-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１４９
実施例２３の調製の手順に従うと、１４９が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.66 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.77 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 6H), 1.36 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
【０２２７】
実施例５０  １-[６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-２-ピリジル]-６-(６-エチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１５０
実施例２３の調製の手順に従うと、１５０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.72 - 2.64 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２２８】
実施例５１  ３-エチル-５-[１-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]ピリミジン-４-オン１５１
実施例２３の調製の手順に従うと、１５１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 4H), 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
【０２２９】
実施例５２  ２-(４-[１-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタノール１５２
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及びオキシランで始めると、１５２が２工程で淡黄色固体（１０２ｍｇ、７１％）として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.941-8.942 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57-7.60 (t, J =16 Hz, 1H), 7.22-7.26 (t, J = 20.5 Hz, 1H), 6.36-6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.30-4.32 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 4.05-4.07 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.77-3.82 (m, 4H), 3.11-3.13 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.88-2.91 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+.
【０２３０】
実施例５３  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)６-(１-(２-フルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１５３
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及び１-ブロモ-２-フルオロエタンで始めると、１５３が２工程で黄色固体（６０ｍｇ、８７．５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49-7.66 (m, 1H), 7.13-7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55-6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 4.73-4.80 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 4H), 2.97-2.99 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 1.87-1.89 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+. 
【０２３１】
実施例５４  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１５４
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及び２,２,２-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートで始めると、１５４が２工程で白色固体（４５ｍｇ、３１％）として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ (ppm) 9.060-9.062 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60-7.63 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.26-7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42-6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75-4.78 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 3.86-3.92 (m, 4H), 3.15-3.17 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.90-2.92 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.01-2.03 (t, J = 11.5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+. 
【０２３２】
実施例５５  ２-(４-(１-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)アセトニトリル１５５
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及び２-ブロモアセトニトリルで始めると、１５５が２工程で白色固体（２５ｍｇ、１８．５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ (ppm) 9.064-9.065 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61-7.64 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.43-6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.88-3.92 (m, 4H), 3.17-3.19 (t, J= 11 Hz, 2H), 2.92-2.94 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.02-2.05 (t, J = 12 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+. 
【０２３３】
実施例５６  (３Ｓ)-１-[６-[６-(６-エチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１５６
工程Ａ：６-(６-エチルピラジン-２-イル)-１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンの調製
2015521645.tif 000080
６-クロロ-１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（８５ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド２．０ｍＬ中溶液に(６-エチルピラジン-２-イル)-トリメチル-スタナン（１８５ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波下１５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、４１％収率で６-(６-エチルピラジン-２-イル)-１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（４５ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．２
【０２３４】
工程Ｂ：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル(１-(６-(６-(６-エチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イル)カルバメート
2015521645.tif 000081
メチルスルホキシド２．０ｍＬ中に６-(６-エチルピラジン-２-イル)-１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（２３４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を９５℃で加熱した。水を用いて反応をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６５％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、６８％収率で(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル(１-(６-(６-(６-エチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イル)カルバメート（８０ｍｇ）が得られた。
【０２３５】
工程Ｃ：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル(１-(６-(６-(６-エチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イル)カルバメート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）及び１,４-ジオキサン２．０ｍＬ中溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供すると、５０％収率で１５６（４７ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.75 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 1.84 (ddd, J= 17.0, 13.4, 8.1 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 24.7, 11.5 Hz, 1H), 1.35 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 401.2.  
【０２３６】
実施例５７  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-(２-(メチルスルホニル)エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１５７
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及び２-(メチルスルホニル)エチル４-メチルベンゼンスルホネートで始めると、１５７が２工程で白色固体（５０ｍｇ、４０．６％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76-7.79 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.23-7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71-6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64-4.67 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 4.01-4.03 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.89-3.87 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.76-3.79 (t, J = 14 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.17-3.20 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.13-2.14 (d, J = 4.5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 467 [M+H]+. 
【０２３７】
実施例５８  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１５８
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及びオキセタン-３-イルメチル４-メチルベンゼンスルホネートで始めると、１５８が２工程で黄色固体（３８ｍｇ、５１％）として得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.16-9.19 (m, 1H), 8.86-8.77 (m, 3H), 8.43-8.47 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.63-6.66 (m, 1H), 4.81-4.83 (m, 2H), 4.60-4.64 (m, 2H), 3.75-3.97  (m, 7H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 1H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.88-2.90 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 431 [M+H]+. 
【０２３８】
実施例５９  ２-(４-(１-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)アセトアミド１５９
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及び２-ブロモアセトニトリルで始めると、１５９が２工程で白色固体（１２ｍｇ、３６％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.14-7.16 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 6.56-6.59 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.78-3.88 (m, 6H), 2.74-2.78 (m, 3H), 1.88-1.92 (t, J = 20 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 418 [M+H]+. 
【０２３９】
実施例６０  ６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１-[６-(１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-２-ピリジル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１６０
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000082
１-(６-ブロモ-２-ピリジル)-６-クロロ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]-ジオキサボロラン-２-イル)-３,６-ジヒドロ-２ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）及び１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５．０ｍＬ中溶液に水（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）中１．００Ｍ酢酸カリウム及び水（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）中１．００Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、９２％収率でｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボキシレート（１８５ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．２
【０２４０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ [４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３,６-ジヒドロ-２ｈ-ピリジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000083
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びパラジウム(０)テトラキス(トリフェニルホスフィン)（５６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド５．０ｍＬ中溶液にトリメチル-(６-メチルピラジン-２-イル)スタナン（２５０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下１４５℃で４０分間加熱した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６５％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、１６５ｍｇ７２％収率で所望の生成物が得られた。
【０２４１】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ [４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３,６-ジヒドロ-２ｈ-ピリジン-１-カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）及び１,４-ジオキサン１．０ｍＬ中溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗製生成物を水に希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄してトリフェニルホスフィンオキシド副産物を除去した。水性層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供すると、１６０  １７ｍｇ５２％収率が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.14 (s, 2H
【０２４２】
実施例６１  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１６１
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000084
２-ブロモ-６-フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（５６８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（１．８３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で１６時間加熱した。これを冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、無色油（５００ｍｇ、５０％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000085
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（２．５５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物にＣｕＩ（４９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びＮ１,Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（４６０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱し、これをＬＣ−ＭＳによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（１．６ｇ、５７％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000086
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（６７９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４７．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和、３ｍＬ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を窒素下１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（３６０ｍｇ、６７％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
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４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、(ブロモメチル)シクロプロパン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体（２００ｍｇ、８９．６％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、黄色固体（７０ｍｇ、４３．５％）として１６１が得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ (ppm) 9.055-9.057 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60-7.63 (t, J =16 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.41-6.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.04-4.06 (d, J= 7 Hz, 2H), 3.89-3.94 (m, 4H), 3.17-3.19 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.91-2.93 (t, J=11.5 Hz, 2H), 2.03-2.06 (t, J =12.5 Hz, 2H), 1.35-1.36 (m, 1H), 0.69-0.73 (m, 2H), 0.43-0.46 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+. 
【０２４７】
実施例６２  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ [４,３-ｃ]ピリジン１６２
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及び１,１-ジフルオロ-２-ヨードエタンで始めると、１６２が２工程で淡黄色固体（２１ｍｇ、１４．５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ (ppm) 9.060-9.062 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61-7.64 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.26-7.28 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 6.42-6.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04-6.26 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 4H), 3.17-3.19 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.92-2.94 (t, J= 11 Hz, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 425 [M+H]+. 
【０２４８】
実施例６３  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピラジン-２-イル)-６-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１６３
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000088
密閉圧力バイアル内の２,６-ジブロモピラジン（５．０１９８ｍｍｏｌ；１１９４．１ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチル１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（５．２７１ｍｍｏｌ；１０５５．６ｍｇ）及びトリエチルアミン（１５．０６ｍｍｏｌ；１５３９ｍｇ；２．１２ｍＬ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）中混合物を１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、濃縮した。残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１．６９６５ｇ、９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000089
６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（２．０ｍｍｏｌ；３０７ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（２．１９９ｍｍｏｌ；７８５．５ｍｇ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン（４．０ｍｍｏｌ；３５２．４ｍｇ；０．３９８ｍＬ）、ヨウ化第一銅（２．０ｍｍｏｌ；３８０．７２ｍｇ）及び炭酸カリウム（２．１９９０ｍｍｏｌ；３０７ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると灰白色固体（２１７．２ｍｇ、２５％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(１-エチルピラゾール-４-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000090
圧力管内のｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（０．２５２６ｍｍｏｌ；１０８．６ｍｇ）、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピラゾール（０．３７８９ｍｍｏｌ；８４．１６ｍｇ）、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（０．０２５２６ｍｍｏｌ；２１．１ｍｇ）、酢酸カリウム（０．３７８９ｍｍｏｌ；０．３８ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．３７８９ｍｍｏｌ；０．３８ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波下１５０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(１-エチルピラゾール-４-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１２７ｍｇ、約１００％が得られた）。
【０２５１】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(１-エチルピラゾール-４-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（０．２５９６ｍｍｏｌ；１２７．１ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（３４．９ｍｇ、３４％）として１６３が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 - 9.12 (s, 1H), 8.60 - 8.56 (s, 1H), 8.55 - 8.52 (s, 1H), 8.39 - 8.36 (s, 1H), 8.27 - 8.24 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 - 3.80 (dt, J = 10.3, 5.5 Hz, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 390.2 [M+H]+
【０２５２】
実施例６４  ３-(１-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)-５-メチルピリジン-２-オール１６４
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(２-フルオロ-５-メチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000091
圧力管内のｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（０．２５２６ｍｍｏｌ；１０８．６ｍｇ）、２-フルオロ-５-メチル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン（０．３７８９ｍｍｏｌ；８９．８４ｍｇ）、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（０．０２５２６ｍｍｏｌ；２１．１ｍｇ）、酢酸カリウム（０．３７８９ｍｍｏｌ；０．３８ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．３７８９ｍｍｏｌ；０．３８ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波下１５０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(２-フルオロ-５-メチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１０６．６ｍｇ、８４％が得られた）。
【０２５３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(２-フルオロ-５-メチル-３-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（０．２１１３ｍｍｏｌ；１０６．６ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、副産物（１８．７ｍｇ、２２％）として１６４が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 - 9.85 (s, 1H), 9.25 - 9.20 (s, 1H), 8.64 - 8.60 (s, 1H), 8.56 - 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.38 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.15 - 2.13 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H); MS (ESI) m/z:403.2 [M+H]+
【０２５４】
実施例６５  ６-(６-シクロプロピルピラジン-２-イル)-１-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１６５
実施例２３の調製の手順に従うと、１６５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 2.91 - 2.85 (m, 4H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, = 4H).
【０２５５】
実施例６６  ６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１-[６-(４-ピペリジル)-２-ピリジル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１６６
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000092
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及び還元した１０％（２８ｍｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ）パラジウム活性炭のエタノール１０．０ｍＬ中混合物をＨ２バルーン下４０℃で１８時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。粗製生成物を次の工程に持ち越した。
【０２５６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-１-カルボキシレート；Ｂ；１１０ｍｇ；０．２３３２ｍｍｏｌの１,４-ジオキサン（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）及び１,４-ジオキサン２．０ｍＬ中混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供すると、１３％収率で１６６（１３ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.94 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.85 (qd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 372.2.  
【０２５７】
実施例６７  (３Ｓ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピロリジン-３-アミン１６７
実施例２３の調製の手順に従うと、１６７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 28.2, 23.7 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.19 (td, J = 12.6, 7.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H).
【０２５８】
実施例６８  (３Ｒ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピロリジン-３-アミン１６８
実施例２３の調製の手順に従うと、１６８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 27.9, 23.5 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.19 (td, J = 12.6, 7.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H).
【０２５９】
実施例６９  １-[６-(３-メチルピペラジン-１-イル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１６９
実施例２３の手順に従うと、１６９が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.98 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 22.0, 9.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.34 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【０２６０】
実施例７０  ６-(６-ｔｅｒｔ-ブチルピラジン-２-イル)-１-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１７０
実施例２３の手順に従うと、１７０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 4H), 3.00 - 2.89 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
【０２６１】
実施例７１  ６-メチル-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１７１
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[１-(６-ブロモ-２-ピリジル)-６-メチル-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000093
メチルスルホキシド５．０ｍｌ中に２-ブロモ-６-フルオロピリジン（０．９５ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブチル６-メチルピペリジン-３-イルカルバメート（７５０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を９５℃で１８時間加熱した。水を用いて反応をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、３９％収率でｔｅｒｔ-ブチルＮ-[１-(６-ブロモ-２-ピリジル)-６-メチル-３-ピペリジル]カルバメート（４８０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．２。
【０２６２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[１-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-６-メチル-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000094
６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[１-(６-ブロモ-２-ピリジル)-６-メチル-３-ピペリジル]カルバメート（４２２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（５９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、キサントホス（７８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（１２９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のトルエン６．０ｍＬ中混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、６４％収率で所望の生成物（１８５ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．２。
【０２６３】
工程Ｃ：実施例２３の手順に従うと、１７１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 2H), 1.27 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
【０２６４】
実施例７２  １-[６-[６-(６-エチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-６-オール１７２
実施例５６の手順に従うと、１７２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 9.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.11 (dt, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２６５】
実施例７３  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-(ジフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１７３
工程Ａ：１-(ジフルオロメチル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール
2015521645.tif 000095
４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（５１６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＣＦ２ＣｌＣＯ２Ｎａ（４８６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及び１８-クラウン-６（１４１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中懸濁液を２０時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製１-(ジフルオロメチル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（５００ｍｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程Ｂ  実施例４５に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及び１-(ジフルオロメチル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールで始めると、１７３が３工程で白色固体（８０ｍｇ、３５％）として得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) 9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50-7.67 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87-3.90 (m, 4H), 3.13-3.15 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 411 [M+H]+. 
【０２６７】
実施例７４  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１７４
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-（１Ｈ-ピラゾロ-４-イル）-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及びシクロプロピルボロン酸で始めると、１７４が２工程で黄色固体（４０ｍｇ、２５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.13 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.70 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.14-7.17 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 6.58-6.66 (m, 1H), 6.06-6.12 (m, 1H), 5.21-5.28 (m, 2H), 4.84-4.85 (d, J =10 Hz, 2H), 3.35-3.90 (m, 7H), 2.97-2.99 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.71-2.73 (t, J = 12 Hz, 1H), 1.87-1.89 (t, J = 10 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+. 
【０２６８】
実施例７５  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(ピリミジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１７５
工程Ａ  ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(ピリミジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000096
密閉管内のｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（４２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ピリミジン-５-イルボロン酸（３７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（５．０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１００℃で１６時間撹拌した。これを室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１−１：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（３５０ｍｇ、収率７４％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(ピリミジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(ピリミジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（３．０Ｎ、２０ｍＬ）中懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、淡黄色固体（２２０ｍｇ、収率８７％）として１７５が得られた。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.43 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 and 16.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5 and 11.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 2.95 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 5.0 Hz, 2H). ESI (MS) m/z: 373 [M+1]+.
【０２７０】
実施例７６  (Ｓ)-１-(３-クロロ-６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１７６
工程Ａ：６-クロロ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000097
６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１１．５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）及び３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン（１９ｇ、０．２２５ｍｏｌ）及びＴｏｓ-ＯＨ（０．１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（１７５ｍＬ）中混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：０−２０：１）によって精製すると、６-クロロ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンと６-クロロ-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-２Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンの混合物（１３．５ｇ、収率７６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋１］＋
【０２７１】
工程Ｂ：１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-６-(トリブチルスタニル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000098
６-クロロ-１-テトラヒドロピラン-２-イル-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１９．５０６ｍｍｏｌ；４６３６．１ｍｇ）の１,４-ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物にアルゴン下で塩化リチウム（１１７．０３ｍｍｏｌ；４９６１．５ｍｇ）、ビス(トリブチルスズ)（２３．４０７ｍｍｏｌ；１４２９３ｍｇ；１２．４５ｍＬ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．９７５２８ｍｍｏｌ；８９３．０９ｍｇ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２．３４０７ｍｍｏｌ；６５６．４０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を圧力管に密閉し、１２０℃で一晩加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、透明な油（７．１７６８ｇ、７４％）として１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-６-(トリブチルスタニル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られた。
【０２７２】
工程Ｃ：６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１-テトラヒドロピラン-２-イル-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000099
トリブチル-(１-テトラヒドロピラン-２-イルピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)スタナン（７．１３９ｍｍｏｌ；３５２４．５ｍｇ）、２-クロロ-６-メチル-ピラジン（１０．７１ｍｍｏｌ；１３７７ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．５１４０ｍｍｏｌ；１４４．１ｍｇ）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．２１４２ｍｍｏｌ；１９６．１ｍｇ）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中混合物をアルゴンで１分間パージした。反応混合物を圧力バイアルに密閉し、１３０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、透明な油（１．３６０８ｇ、６０％）として６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１-テトラヒドロピラン-２-イル-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られた。
【０２７３】
工程Ｄ：６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000100
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１-テトラヒドロピラン-２-イル-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（４．２９ｍｍｏｌ；１３６０．８ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、灰白色固体（７５９．５ｍｇ、８８％）として６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られた。
【０２７４】
工程Ｅ：１-(５-クロロ-６-フルオロ-２-ピリジル)-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000101
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１．３２５ｍｍｏｌ；２７９．９ｍｇ）及び６-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロ-ピリジン（１．９８８ｍｍｏｌ；４１８．３ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物にアルゴン下で炭酸セシウム（３．９７５ｍｍｏｌ；１２９５ｍｇ）、キサントホス（０．２２５３ｍｍｏｌ；１３０．４ｍｇ）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．１３２５ｍｍｏｌ；１２１．３ｍｇ）を添加した。得られた混合物を圧力管に密閉し、１０５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で精製すると、１-(５-クロロ-６-フルオロ-２-ピリジル)-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（２１７．１ｍｇ、４８％）が得られた。
【０２７５】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000102
密閉圧力バイアル内の１-(５-クロロ-６-フルオロ-２-ピリジル)-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．６３７２ｍｍｏｌ；２１７．１ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（１．９１２ｍｍｏｌ；３８２．９ｍｇ）及びＮ-メチルモルホリン（３．１８６ｍｍｏｌ；３２６ｍｇ；０．３５４ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（３ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾過によって回収し、次いで、ＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（２２９．４ｍｇ、６９％）が得られた。
【０２７６】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．１４０ｍｍｏｌ；７２．７ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（２３．３ｍｇ、４０％）として１７６が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 - 9.61 (s, 1H), 9.47 - 9.42 (s, 1H), 9.34 - 9.28 (s, 1H), 8.71 - 8.67 (s, 1H), 8.64 - 8.61 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (dd, J= 11.9, 9.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.62 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.98 - 1.87 (dd, J= 16.2, 6.5 Hz, 2H), 1.84 - 1.40 (dd, J = 32.9, 22.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.23 (td, J = 13.5, 4.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 421.1 [M+H]+
【０２７７】
実施例７７  ６-[１-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]ピラジン-２-カルボニトリル１７７
実施例２３の調製の手順に従うと、１７７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.02 - 2.95 (m, 4H). 
【０２７８】
実施例７８  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピラジン-２-イル)-６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１７８
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
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２,６-ジブロモピラジン（０．４７ｇ、２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮すると残留物が得られた。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／酢酸エチル（５％から５０％）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、無色油（０．５ｇ、７０％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
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ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（０．４５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１９２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物にＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ１,Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（６．３ｍｍｏｌ、０．５５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．７８ｍｍｏｌ、０．５３ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で加熱し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離溶媒として石油エーテル／酢酸エチル（５％から５０％）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（０．４ｇ、７４％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
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密閉バイアル内のｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（２７１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（８１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（２．０Ｍ、１．５ｍｌ）の１,４-ジオキサン（６ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると残留物が得られた。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／酢酸エチル（１０％から６０％）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（１８０ｍｇ、４２％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
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ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に２,２,２-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／酢酸エチル（１０％から６０％）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体（８０ｍｇ、８０％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（６ｍＬ）中溶液にＨＣｌ／１,４-ジオキサン（３．８Ｍ、６ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると粗製生成物が得られた。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体（５５ｍｇ、８４％）として１７８が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.26 (Q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.81 ( s, 2H), 3.01 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+. 
【０２８３】
実施例７９  １-(２-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリミジン-４-イル)-６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ-[４,３-ｃ]ピリジン１７９
実施例７８に記載される手順に従い、２,４-ジクロロピリミジンで始めると、１７９が５工程で白色固体（８０ｍｇ、９．５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.27 (Q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.13 ( s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.81 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+. 
【０２８４】
実施例８０  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ-[４,３-ｃ]ピリジン１８０
実施例６１に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ-[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートで始めると、１８０が１工程で黄色固体（６２ｍｇ、６５．９％）として得られた。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 9.084-9.086 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.77-7.80 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 7.36-7.38 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.71-6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.16-4.19 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.97-3.99 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.51-3.53 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.37-3.39 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.29-2.31 (t, J = 11 Hz, 2H), 1.32-1.34 (t, J = 14.5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+. 
【０２８５】
実施例８１  (Ｓ)-１-(３-シクロプロピル-６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ-[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１８１
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-シクロプロピル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000107
ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．２２２５ｍｍｏｌ；１１５．９ｍｇ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（０．３３３７ｍｍｏｌ；５０．９０ｍｇ）、ブチルジ-１-アダマンチルホスフィン（０．０６６７４ｍｍｏｌ；２５．１９ｍｇ）、炭酸セシウム（０．６６７４ｍｍｏｌ；２１７．４ｍｇ）及び酢酸パラジウム(ＩＩ)（０．０４４４９ｍｍｏｌ；９．９９４ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）及びトルエン（４．５ｍＬ）中混合物をアルゴンで１分間パージした。圧力管内の反応混合物を１０５℃で３日間撹拌した。層を分離した。有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-シクロプロピル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（１２９ｍｇ、約１００％）が得られた。
【０２８６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-シクロプロピル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．２２２４ｍｍｏｌ；１１７．１ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（４６．０ｍｇ、４９％）として１８１が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 - 9.71 (s, 1H), 9.47 - 9.44 (s, 1H), 9.33 - 9.29 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (s, 1H), 3.16 - 3.09 (s, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.65 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 1H), 0.75 - 0.67 (s, 1H); MS (ESI) m/z:427.2 [M+H]+
【０２８７】
実施例８２  ６-メチル-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１８２
化合物１８２は、実施例７１のＳＦＣキラル分離からの第２のピークとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 19.2, 10.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 
【０２８８】
実施例８３  ６-メチル-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１８３
化合物１８３は、実施例７１のＳＦＣキラル分離からの第１のピークとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.96 - 1.69 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２８９】
実施例８４  １-[６-(５-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１８４
実施例２３の調製の手順に従うと、１８４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.62 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 
【０２９０】
実施例８５  １-[６-(３-メチルピペラジン-１-イル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１８５
化合物１８５は、実施例６９のＳＦＣキラル分離からの第２のピークとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【０２９１】
実施例８６  (Ｓ)-１-(３-メトキシ-６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１８６
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-ブロモ-３-メトキシ-２-ピリジル)-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000108
密閉圧力バイアル内の６-ブロモ-２-フルオロ-３-メトキシ-ピリジン（２．０３０ｍｍｏｌ；４１８．１ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（３．０４４ｍｍｏｌ；６０９．７ｍｇ）及びＮ-メチルモルホリン（６．０８９ｍｍｏｌ；６２２ｍｇ；０．６７６ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（５ｍＬ）中混合物を１２０℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をヘプタン中０から４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-ブロモ-３-メトキシ-２-ピリジル)-３-ピペリジル]カルバメート（７４３．５ｍｇ、９５％）が得られた。
【０２９２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-メトキシ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000109
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．４７３４ｍｍｏｌ；１００．０ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-ブロモ-３-メトキシ-２-ピリジル)-３-ピペリジル]カルバメート（０．５６８１ｍｍｏｌ；２１９．５ｍｇ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン（０．４７３４ｍｍｏｌ；４１．７３ｍｇ；０．０４７１ｍＬ）、ヨウ化銅（０．４７３４ｍｍｏｌ；９１．０８ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．５２０８ｍｍｏｌ；７２．７０ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、黄褐色固体（１４２．５ｍｇ、５８％）としてｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-メトキシ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメートが得られた。
【０２９３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-メトキシ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．２７５８ｍｍｏｌ；１４２．５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（１０５．６ｍｇ、９１％）として１８６が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 - 9.62 (s, 1H), 9.48 - 9.44 (s, 1H), 9.33 - 9.28 (s, 1H), 8.65 - 8.61 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (dd, J = 21.6, 8.5 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 3.03 - 2.96 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.45 - 1.35 (dd, J= 19.2, 8.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z:417.2 [M+H]+
【０２９４】
実施例８７  １-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]アゼパン-３-アミン１８７
実施例２３の調製の手順に従うと、１８７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.44 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
【０２９５】
実施例８８及び８９  (Ｒ)-１-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール１８８及び(Ｓ)-１-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール１８９
工程Ａ：１-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール
2015521645.tif 000110
２-ブロモ-６-フルオロピリジン（４７７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１,４-ジアゼパン-６-オール（３５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で１６時間加熱した。これを冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、無色油（４００ｍｇ、４８．９％）として１-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オールが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000111
１-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３５４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、無色油（５００ｍｇ、９１％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
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ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（２０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物にＣｕＩ（１０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７４３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＮ１,Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（９５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、淡黄色固体（１６０ｍｇ、２４．３％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
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ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を窒素下１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（６０ｍｇ、３５％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ-ブチル(±)-６-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
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ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２,２,２-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を室温で１８時間撹拌し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でクエンチし、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体（８２ｍｇ、４６．５％）としてｔｅｒｔ-ブチル(±)-６-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ-ブチル(Ｒ)-６-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート及びｔｅｒｔ-ブチル(Ｓ)-６-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
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ｔｅｒｔ-ブチル(±)-６-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートをキラル分取ＨＰＬＣによって分離するとｔｅｒｔ-ブチル(Ｓ)-６-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（７０ｍｇ）及びｔｅｒｔ-ブチル(Ｒ)-６-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（７０ｍｇ）が得られた。
【０３０１】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ-ブチル(Ｓ)-６-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４．０Ｍ、１０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体（３０ｍｇ、５２．６％）として(Ｒ)-１-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール１８８が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 2.98 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+. 
【０３０２】
工程Ｈ：工程Ｇに記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル(Ｒ)-６-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートで始めると、１８９が黄色固体（４１ｍｇ、７１．９％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 2.98 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+. 
【０３０３】
実施例９０  ６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-Ｎ-(４-ピペリジル)ピリジン-２-アミン１９０
実施例２３の調製の手順に従うと、１９０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
【０３０４】
実施例９１  １-[６-[(２Ｒ)-２-メチルピペラジン-１-イル]-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１９１
実施例７１の調製の手順に従うと、１９１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 2.99 (dt, J = 19.3, 7.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０３０５】
実施例９２  (３Ｓ,５Ｓ)-５-フルオロ-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１９２
実施例２３の調製の手順に従うと、１９２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２。
【０３０６】
実施例９３  １-[６-(３-メチルピペラジン-１-イル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１９３
化合物１９３は、実施例６９のＳＦＣキラル分離からの第１のピークとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 
【０３０７】
実施例９４  １-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-４-アミン１９４
実施例２３の調製の手順に従うと、１９４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 20.4, 11.1 Hz, 2H).
【０３０８】
実施例９５  ２-メチル-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１９５
実施例７１の調製の手順に従うと、１９５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.65 (dt, J = 21.6, 10.4 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３０９】
実施例９６  １-[６-[(２Ｓ)-２-メチルピペラジン-１-イル]-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１９６
実施例７１の調製の手順に従うと、１９６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 20.6, 13.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０３１０】
実施例９７  １-(５-シクロプロピル-６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン１９７
実施例８１に記載される手順に従い、６-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロピリジン及びｔｅｒｔ-ブチル１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートで始めると、１９７が４工程で灰白色固体（３１．６ｍｇ、４８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 - 9.61 (s, 1H), 9.48 - 9.42 (s, 1H), 9.33 - 9.27 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (tt, J = 11.5, 5.6 Hz, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 3H), 0.78 - 0.71 (q, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 427.2 [M+H]+
【０３１１】
実施例９８  (３Ｓ,５Ｒ)-５-フルオロ-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン１９８
実施例２３の調製の手順に従うと、１９８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.69 (dt, J = 24.6, 11.4 Hz, 1H).
【０３１２】
実施例９９  ２-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン１９９
実施例２３の調製の手順に従うと、１９９が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (s, 4H).
【０３１３】
実施例１００  ８-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-c]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン２００
実施例２３の調製の手順に従うと、２００が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 5.3 Hz, 4H).
【０３１４】
実施例１０１  (Ｓ)-２-(３-アミノピペリジン-１-イル)-６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ニコチノニトリル２０１
工程Ａ：１-(５-ブロモ-６-フルオロ-２-ピリジル)-６-クロロ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び６-クロロ-１-(６-フルオロ-５-ヨード-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000116
６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（２．０４５ｍｍｏｌ；３１４．０ｍｇ）、３-ブロモ-２-フルオロ-６-ヨード-ピリジン（２．２４９ｍｍｏｌ；６７９．０ｍｇ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン（０．２０４５ｍｍｏｌ；１８．０２ｍｇ；０．０２０３ｍＬ）、ヨウ化銅（２．０４５ｍｍｏｌ；３９３．３ｍｇ）及び炭酸カリウム（２．２４９ｍｍｏｌ；３１４．０ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、１-(５-ブロモ-６-フルオロ-２-ピリジル)-６-クロロ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（約８０ｍｇ、１２％）と６-クロロ-１-(６-フルオロ-５-ヨード-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（約１６３ｍｇ、２１％）の混合物が得られた。
【０３１５】
工程Ｂ：６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-フルオロ-ピリジン-３-カルボニトリル
2015521645.tif 000117
１-(５-ブロモ-６-フルオロ-２-ピリジル)-６-クロロ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．７４３７ｍｍｏｌ；２４３．６ｍｇ）、シアン化亜鉛（０．４４６２ｍｍｏｌ；５３．４７ｍｇ；０．０２８９ｍＬ）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０．０３７１９ｍｍｏｌ；４３．１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液を脱気し、次いで、１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃと食塩水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をヘプタン中０から６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、白色固体（１４３．２ｍｇ、７０％）として６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-フルオロ-ピリジン-３-カルボニトリルが得られた。
【０３１６】
工程Ｃ：トリメチル-(６-メチルピラジン-２-イル)スタナン
2015521645.tif 000118
２-クロロ-６-メチル-ピラジン（３．３５７ｍｍｏｌ；４３１．６ｍｇ）、ヘキサメチル二スズ（４．０３ｍｍｏｌ；１３６１ｍｇ；０．８６１ｍＬ）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０．２７５６ｍｍｏｌ；３１８．５ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージした。得られた混合物を圧力管に密閉し、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮するとトリメチル-(６-メチルピラジン-２-イル)スタナンが得られ、これを精製することなく使用した。
【０３１７】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-シアノ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000119
[(３Ｓ)-１-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-３-シアノ-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバミン酸（０．５１６６ｍｍｏｌ；２０５．５ｍｇ）、トリメチル-（６-メチルピラジン-２-イル）スタナン（０．７７４９ｍｍｏｌ；１９９．１ｍｇ）及びパラジウム(０)テトラキス(トリフェニルホスフィン)（０．０５１６６ｍｍｏｌ；５９．８ｍｇ）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージした。反応混合物を圧力バイアルに密閉し、１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、黄色固体（２４８．６ｍｇ、９４％）としてｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-シアノ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメートが得られた。
【０３１８】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-シアノ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．４８５９ｍｍｏｌ；２４８．６ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（３６１．６ｍｇ、１８％）として２０１が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 - 9.55 (s, 1H), 9.48 - 9.44 (s, 1H), 9.37 - 9.33 (s, 1H), 8.80 - 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.62 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (dd, J = 18.5, 10.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 412.2 [M+H]+
【０３１９】
実施例１０２  (５Ｓ)-５-アミノ-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-２-オン２０２
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-６-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000120
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-ブロモ-２-ピリジル)-６-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート（１５８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（３２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（４２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のトルエン６．０ｍＬ中混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡＣ／ヘプタン）によって精製すると、２８％収率でｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-６-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート（５０ｍｇ）が得られた。
【０３２０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-６-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）及び１,４-ジオキサン２．０ｍＬ中溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を１Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣに供すると、１８％収率で２０２（１１ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.75 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H). 
【０３２１】
実施例１０３  ２-メチル-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン２０３
化合物２０３は、実施例７１のＳＦＣキラル分離からの第１のピークとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.86 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.49 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３２２】
実施例１０４  ２-メチル-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-３-アミン２０４
化合物２０４は、実施例７１のＳＦＣキラル分離からの第２のピークとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 9.32 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.41 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.52 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３２３】
実施例１０５  (Ｓ)-１-(３-メチル-６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２０５
工程Ａ：６-ブロモ-２-フルオロ-３-メチル-ピリジン
2015521645.tif 000121
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（２２．００１ｍｍｏｌ；２２４０ｍｇ；３．１３ｍＬ）に、０℃でヘキサン（２４．００１ｍｍｏｌ；９．６ｍＬ）中Ｎ-ブチルリチウム（２．５ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２-ブロモ-６-フルオロ-ピリジン（２０．００１ｍｍｏｌ；３５２０．０ｍｇ）を滴加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ヨードメタン（２２．００１ｍｍｏｌ；３１２２．８ｍｇ；１．３７ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌しながら室温に加温させた。反応を、水（約５０ｍＬ）を用いてクエンチし、一晩撹拌した。層を分離した。有機層を濃縮し、残留物をヘプタン中０から５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、白色固体（２．０８ｇ、５５％）として６-ブロモ-２-フルオロ-３-メチル-ピリジンが得られた。
【０３２４】
工程Ｂ：実施例８６に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート、６-ブロモ-２-フルオロ-３-メチル-ピリジン及び６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンで始めると、２０５が３工程で灰白色固体（４．４ｍｇ、４．５％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 - 9.70 (s, 1H), 9.48 - 9.44 (s, 1H), 9.33 - 9.29 (s, 1H), 8.68 - 8.61 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 8.38 - 8.15 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (s, 3H), 2.37 - 2.32 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 433.1 [M+H]+
【０３２５】
実施例１０６  ４-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-５-オン２０６
実施例１０２の調製の手順に従うと、２０６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１。
【０３２６】
実施例１０７  １-(３-メトキシ-６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール２０７
工程Ａ：１-(６-ブロモ-３-メトキシ-２-ピリジル)-１,４-ジアゼパン-６-オール
2015521645.tif 000122
密閉圧力バイアル内の６-ブロモ-２-フルオロ-３-メトキシ-ピリジン（２．６６０ｍｍｏｌ；５４７．９ｍｇ）、１,４-ジアゼパン-６-オール二臭化水素酸塩（３．９８９ｍｍｏｌ；１１０９ｍｇ）及びＮ,Ｎ'-ジイソプロピルエチルアミン（１０．６４ｍｍｏｌ；１３８９ｍｇ；１．８７ｍＬ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると１-(６-ブロモ-３-メトキシ-２-ピリジル)-１,４-ジアゼパン-６-オール（３０１．２ｍｇ、３７％）が得られた。
【０３２７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモ-３-メトキシ-２-ピリジル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000123
１-(６-ブロモ-３-メトキシ-２-ピリジル)-１,４-ジアゼパン-６-オール（０．９９６８ｍｍｏｌ；３０１．２ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルｔｅｒｔ-ブチルカルボネート（１．４９５ｍｍｏｌ；３２６．３ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（９．９６８ｍｍｏｌ；８３７．４ｍｇ）のジクロロメタン（２０Ｍｌ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモ-３-メトキシ-２-ピリジル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（２６２．５ｍｇ、６５％）が得られた。
【０３２８】
工程Ｃ：実施例８６に記載される手順に従い、６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及びｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモ-３-メトキシ-２-ピリジル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートで始めると、２０７が２工程で灰白色固体（４．４ｍｇ、４．５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２９】
実施例１０８  ５-(１-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)-３-メチルピラジン-２-アミン２０８
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000124
密閉圧力バイアル内の６-クロロ-１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（２．９９８ｍｍｏｌ；７４５．３ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（４．４９６ｍｍｏｌ；９００．５ｍｇ）及びＮ-メチルモルホリン（８．９９３ｍｍｏｌ；９１９ｍｇ；０．９９９ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾過によって回収し、次いで、ヘプタン中０から４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（１．０７３８ｇ、８４％）が得られた。
【０３３０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-トリブチルスタニルピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000125
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１．２３４ｍｍｏｌ；５２９．４ｍｇ）の１,４-ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物にアルゴン下で塩化リチウム（７．４０６ｍｍｏｌ；３１４．０ｍｇ）、ビス(トリブチルスズ)（１．４８１ｍｍｏｌ；９０４．５ｍｇ；０．７８７９ｍＬ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．０６１７２ｍｍｏｌ；５６．５２ｍｇ）及びトリシクロヘキシルホスフィン(０．１４８１ｍｍｏｌ；４１．５４ｍｇ)を添加した。得られた混合物を圧力管に密閉し、１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中０から４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、透明な油（４００．０ｍｇ、４７％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-トリブチルスタニルピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。
【０３３１】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(５-アミノ-６-メチル-ピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000126
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-(６-トリブチルスタニルピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（０．５８５２ｍｍｏｌ；４００ｍｇ）、５-ブロモ-３-メチル-ピラジン-２-アミン（１．１７０ｍｍｏｌ；２２０．１ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１４０５ｍｍｏｌ；３９．３９ｍｇ）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．０５８５２ｍｍｏｌ；５３．５９ｍｇ）のＮ,Ｎ-ジメチルセトアミド（３０ｍＬ）中混合物をアルゴンで１分間パージした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波管に密閉し、マイクロ波下１５０℃で４５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(５-アミノ-６-メチル-ピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１１５．０ｍｇ、３９％）が得られた。
【０３３２】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(５-アミノ-６-メチル-ピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（０．２２９３ｍｍｏｌ；１１５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（４．０ｍｇ、４．３％）として２０８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
実施例１０９  (Ｓ)-５-(１-(６-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)-３-メチルピラジン-２-アミン２０９
実施例１０８の手順に記載される手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルピペリジン-３-イルカルバメートで始めると、２０９が４工程で灰白色固体（５２．８ｍｇ、５６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 - 9.29 (s, 1H), 9.20 - 9.13 (s, 1H), 8.89 - 8.84 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 - 6.51 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (dd, J= 17.5, 6.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (dt, J = 22.9, 9.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 402.1 [M+H]+
【０３３４】
実施例１１０  ３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]シクロヘキサンアミン２１０
化合物２１０は、４つのジアステレオマーの混合物のＳＦＣキラル分離からの第３のピークとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 1.96 - 1.72 (m, 4H). 
【０３３５】
実施例１１１  ３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]シクロヘキサンアミン２１１
化合物２１１は、４つのジアステレオマーの混合物のＳＦＣキラル分離からの第１のピークとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 4H), 1.93 - 1.72 (m, 4H).
【０３３６】
実施例１１２  ３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]シクロヘキサンアミン２１２
化合物２１２は、４つのジアステレオマーの混合物のＳＦＣキラル分離からの第２のピークとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.04 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 4H), 1.95 (dd, J = 27.3, 12.1 Hz, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.46 (dd, J = 22.9, 10.7 Hz, 1H).
【０３３７】
実施例１１３  ３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]シクロヘキサンアミン２１３
化合物２１３は、４つのジアステレオマーの混合物のＳＦＣキラル分離からの第４のピークとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.04 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.27 - 2.02 (m, 4H), 1.94 (dd, J = 25.3, 12.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.39 (m, 3H).
【０３３８】
実施例１１４  １-[６-(２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２１４
実施例２３の調製の手順に従うと、２１４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 21.9, 13.3 Hz, 6H), 3.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
【０３３９】
実施例１１５  (Ｓ)-１-(３-フルオロ-６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２１５
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-クロロ-３-フルオロ-２-ピリジル)-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000127
２,６-ジクロロ-３-フルオロ-ピリジン（３．８０２ｍｍｏｌ；６３１．１ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（３．９９２ｍｍｏｌ；７９９．６ｍｇ）、炭酸カリウム（７．６０５ｍｍｏｌ；１０５１ｍｇ）、Ｎ,Ｎ’-ジメチルエチレンジアミン（０．３８０２ｍｍｏｌ；３３．５２ｍｇ；０．０４０９ｍＬ）及びヨウ化銅(Ｉ)（３．８０２ｍｍｏｌ；７２４．１ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、圧力管に密閉し、１０５℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、白色固体としてｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-クロロ-３-フルオロ-２-ピリジル)-３-ピペリジル]カルバメート（２７９．２ｍｇ、２２％）が得られた。
【０３４０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-フルオロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000128
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．８３３２５ｍｍｏｌ；１７６ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-クロロ-３-フルオロ-２-ピリジル)-３-ピペリジル]カルバメート（０．８３７８ｍｍｏｌ；２７６．３ｍｇ）、炭酸セシウム（１．６６６５ｍｍｏｌ；５４３．００ｍｇ）、キサントホス（０．１４１６５ｍｍｏｌ；８４．５００ｍｇ）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．０８３３２５ｍｍｏｌ；７７．０７４ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-フルオロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（１１３．１ｍｇ、１６％）が得られた。
【０３４１】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-フルオロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．１３４５ｍｍｏｌ；１１３．１ｍｇ）のＴＦＡ（１ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（４２．７ｍｇ、７７％）として２１５が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 - 9.55 (s, 1H), 9.47 - 9.43 (s, 1H), 9.33 - 9.30 (s, 1H), 8.69 - 8.65 (s, 1H), 8.64 - 8.62 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (dd, J = 12.7, 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.29 - 3.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 405.1 [M+H]+
【０３４２】
実施例１１６  ８-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-１,８-ジアザスピロ[４.５]デカン２１６
実施例２３の調製の手順に従うと、２１６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 3H).
【０３４３】
実施例１１７  １-[６-(２,７-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２１７
実施例２３の調製の手順に従うと、２１７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
【０３４４】
実施例１１８  (Ｓ)-(２-(３-アミノピペリジン-１-イル)-６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)メタノール２１８
工程Ａ：(６-ブロモ-２-フルオロ-３-ピリジル)メタノール
2015521645.tif 000129
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（２２．００１ｍｍｏｌ；２２４０ｍｇ；３．１３ｍＬ）に０℃でヘキサン（２４．００１ｍｍｏｌ；９．６ｍＬ）中Ｎ-ブチルリチウム（２．５ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２-ブロモ-６-フルオロ-ピリジン（２０．００１ｍｍｏｌ；３５２０．０ｍｇ）を滴加した。混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（４０．００２ｍｍｏｌ；３６０３．３ｍｇ）を迅速に添加した。混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。水を用いて反応をクエンチした。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をヘプタン中０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると(６-ブロモ-２-フルオロ-３-ピリジル)メタノール（１．４８８８ｇ、３６％）が得られた。
【０３４５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-ブロモ-３-(ヒドロキシメチル)-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000130
密閉圧力バイアル内の(６-ブロモ-２-フルオロ-３-ピリジル)メタノール（１．７６６ｍｍｏｌ；３６３．８ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（２．６４９ｍｍｏｌ；５３０．５ｍｇ）及びＮ-メチルモルホリン（５．２９８ｍｍｏｌ；５４１ｍｇ；０．５８８ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（１０ｍＬ）中混合物を１３０℃で４時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-ブロモ-３-(ヒドロキシメチル)-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（５４６．３ｍｇ、８０％）が得られた。
【０３４６】
工程Ｃ：実施例８６に記載される手順に従い、６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及びｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-ブロモ-３-(ヒドロキシメチル)-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメートで始めると、２１８が２工程で灰白色固体（４０．８ｍｇ、６８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 - 9.73 (s, 1H), 9.49 - 9.45 (s, 1H), 9.34 - 9.31 (s, 1H), 8.69 - 8.67 (s, 1H), 8.64 - 8.61 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.15 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.92 (s, 1H), 2.74 - 2.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.64 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 417.1 [M+H]+
【０３４７】
実施例１１９  １-(６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-３-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール２１９
密閉圧力バイアル内の１-[６-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．２１３ｍｍｏｌ；７９．９ｍｇ）、１,４-ジアゼパン-６-オール二臭化水素酸塩（１．０７ｍｍｏｌ；２９７ｍｇ）及び炭酸セシウム（２．１３ｍｍｏｌ；６９６ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＩＰＡ（４ｍＬ）中混合物を１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（１０．８ｍｇ、１１％）として２１９が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 - 9.53 (s, 1H), 9.48 - 9.43 (s, 1H), 9.38 - 9.33 (s, 1H), 8.79 - 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.62 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (s, 1H), 3.98 - 3.88 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.75 - 3.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 471.1 [M+H]+
【０３４８】
実施例１２０  (Ｓ)-１-(６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-３-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１２０
工程Ａ：１-[６-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000131
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１．００８ｍｍｏｌ；２１３．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中６０％；１．２１０ｍｍｏｌ；４８．４０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、２,６-ジフルオロ-３-(トリフルオロメチル)ピリジン（１．００８ｍｍｏｌ；１８４．６ｍｇ）を添加した。反応物を撹拌し、室温に加温させ、４時間撹拌した。水を用いて混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで、濃縮した。残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製した。１-[６-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが最も豊富な異性体（１７３．６ｍｇ、４６％）として得られた。
【０３４９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-３-(トリフルオロメチル)-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000132
密閉圧力バイアル内の１-[６-クロロ-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．０８７６ｍｍｏｌ；５９．７ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（０．２６３ｍｍｏｌ；５２．６ｍｇ）及びＮ-メチルモルホリン（０．２６３ｍｍｏｌ；２６．９ｍｇ；０．０２９２ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（３ｍＬ）中混合物を１２０℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、白色固体（３７．０ｍｇ、６５％）としてｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-３-(トリフルオロメチル)-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメートが得られた。
【０３５０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-３-(トリフルオロメチル)-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．０５６９ｍｍｏｌ；３７．０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）及び１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩化水素中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（３１．０ｍｇ、８１％）として２２０が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 - 9.63 (s, 1H), 9.48 - 9.45 (s, 1H), 9.36 - 9.33 (s, 1H), 8.78 - 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.62 (s, 1H), 8.27 - 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (dd, J = 24.1, 11.7 Hz, 2H), 3.25 - 3.19 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.80 (dd, J = 24.6, 13.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.63 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.00 - 1.88 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.22 (dd, J = 20.5, 8.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 455.1 [M+H]+
【０３５１】
実施例１２１  (５Ｓ)-５-アミノ-１-[３-メチル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-２-オン２２１
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-クロロ-３-メチル-２-ピリジル)-６-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000133
ジオキサン１２ｍＬ中に２-ブロモ-６-クロロ-３-メチルピリジン（４８７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-６-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（３５６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ’-ジメチルエチレンジアミン（３２９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を１１０℃で１８時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物３５０ｍｇ３８％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１。
【０３５２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-メチル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-６-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000134
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１５０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-クロロ-３-メチル-２-ピリジル)-６-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート（４９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（６５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（１４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のトルエン３．０ｍＬ中混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、所望の生成物７５ｍｇ２０％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．１。
【０３５３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-メチル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-６-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）及び１,４-ジオキサン２．０ｍＬ中溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣに供すると、２２１  １５ｍｇ２９％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.59 (d, J = 33.7 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.68 (t, J = 18.2 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.85 (s, 2H).
【０３５４】
実施例１２２  (３Ｓ)-１-[３-メトキシ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]ピペリジン-３-アミン２２２
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-メトキシ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート
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６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（８０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-ブロモ-３-メトキシ-ピラジン-２-イル)-３-ピペリジル]カルバメート（１８１ｍｇ、０．４５５０ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のトルエン３．０ｍＬ中混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物１１２ｍｇ５７％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．１。
【０３５５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-メトキシ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４．０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供すると、４１％収率で２２２（２５ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 24.2, 12.0 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.94 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
【０３５６】
実施例１２３  ３-[(３Ｓ)-３-アミノ-１-ピペリジル]-５-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-オール２２３
ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-メトキシ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）及び１,４-ジオキサン１．０ｍＬ中溶液を室温で２日間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供すると２２３（７ｍｇ、２７％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.88 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
【０３５７】
実施例１２４  １-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２２４
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000136
実施例４５からのｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（２．５５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物にＣｕＩ（４９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びＮ１,Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（４６０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（１．６ｇ、５７％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000137
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（６７９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４７．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ、３Ｌ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を窒素下１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（３６０ｍｇ、６７％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程Ｃ：４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、黄色固体（１８０ｍｇ、５１．８％）として２２４が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.095-9.098 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64-7.69 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 7.13-7.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.55-6.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.90-3.91 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.78-3.87 (m, 6H), 3.01-3.05 (t, J = 13 Hz, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 375 [M+H]+. 
【０３６０】
実施例１２５  (３Ｓ)-３-アミノ-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-２-オン２２５
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-２-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000138
１-(６-ブロモ-２-ピリジル)-６-クロロ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（２００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-２-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート（１６６ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１２３ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ’-ジメチルエチレンジアミン（１１４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を１１０℃で４時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をｉｓｃｏカラム（７０％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製すると、所望の生成物１３５ｍｇ４７％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．１。
【０３６１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-２-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000139
ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-(６-クロロピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-２-ピリジル]-２-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート（１２５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及びパラジウム(０)テトラキス(トリフェニルホスフィン)（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド５．０ｍＬ中溶液にトリメチル-(６-メチルピラジン-２-イル)スタナン（１４５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＥＭマイクロ波下１４５℃で４０分間加熱した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を次の工程に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．１。
【０３６２】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-２-オキソ-３-ピペリジル]カルバメート（１４０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４．０ｍＬ及びトリフルオロ酢酸（０．８０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を、１Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１０に塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣに供すると２２５（４４ｍｇ、３９％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.24 (dt, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 23.0, 10.6, 5.1 Hz, 1H).
【０３６３】
実施例１２６  (３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]ピペリジン-３-アミン２２６
工程Ａ：３,５-ジブロモ-２-クロロ-ピラジン
2015521645.tif 000140
３,５-ジブロモピラジン-２-アミン（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６．０ｍｌ中溶液に０℃でジクロロメタン（３．９５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）中四塩化チタン（１ｍｏｌ／ｌ）、次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．０５ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温に加温し、次いで、ＴｉＣＬ４を更に１当量添加し、１時間撹拌した。水を用いて反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を次の工程に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．２。
【０３６４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-ブロモ-３-クロロ-ピラジン-２-イル)-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000141
メチルスルホキシド５．０ｍＬ中に３,５-ジブロモ-２-クロロピラジン（１．０３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブチルｎ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を含有する溶液を８５℃で加熱した。水を用いて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物３５０ｍｇ３０％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．２。
【０３６５】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000142
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-ブロモ-３-クロロ-ピラジン-２-イル)-３-ピペリジル]カルバメート（２５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（４７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、キサントホス（６２ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（１０３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のトルエン５．０ｍＬ中混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物１１２ｍｇ４１％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２。
【０３６６】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４．０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸（０．８０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を、１Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１０に塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣに供すると２２６（１２ｍｇ、４９％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．１。
【０３６７】
実施例１２７  (Ｓ)-１-(３-(ジフルオロメチル)-６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２２７
工程Ａ：[２-フルオロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-３-ピリジル]メタノール
2015521645.tif 000143
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（２．０００ｍｍｏｌ；４２２．４ｍｇ）、(６-ブロモ-２-フルオロ-３-ピリジル)メタノール（２．４００ｍｍｏｌ；４９４．４ｍｇ）、炭酸カリウム（４．０００ｍｍｏｌ；５５２．８ｍｇ）、ヨウ化銅(Ｉ)（２．０００ｍｍｏｌ；３８０．９ｍｇ）及びＮ,Ｎ’-ジメチルエチレンジアミン（０．２０００ｍｍｏｌ；１７．８１ｍｇ；０．０２１７ｍＬ）の１,４-ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、圧力管に密閉し、１０５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると[２-フルオロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-３-ピリジル]メタノール（７９．５ｍｇ、１２％）が得られた。
【０３６８】
工程Ｂ：２-フルオロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピリジン-３-カルボアルデヒド
2015521645.tif 000144
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中[２-フルオロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-３-ピリジル]メタノール（０．２３６ｍｍｏｌ；７９．５ｍｇ）にデス・マーチン・ペルヨージナン（０．３５５ｍｍｏｌ；１５５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、淡黄色固体（６９．７ｍｇ、８８％）として２-フルオロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピリジン-３-カルバルデヒドが得られた。
【０３６９】
工程Ｃ：１-[５-(ジフルオロメチル)-６-フルオロ-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000145
２-フルオロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピリジン-３-カルバルデヒド（０．２０８ｍｍｏｌ；６９．７ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）（１．０４ｍｍｏｌ；２３１ｍｇ；０．１９ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると１-[５-(ジフルオロメチル)-６-フルオロ-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（３４．８ｍｇ、４７％）が得られた。
【０３７０】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-(ジフルオロメチル)-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000146
密閉圧力バイアル内の１-[５-(ジフルオロメチル)-６-フルオロ-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．０９７７ｍｍｏｌ；３４．８ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（０．１４７ｍｍｏｌ；２９．３ｍｇ）及びＮ-メチルモルホリン（０．２４４ｍｍｏｌ；２４．９ｍｇ；０．０２７１ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（３ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-(ジフルオロメチル)-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（約５２．４ｍｇ、１００％）が得られた。
【０３７１】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-(ジフルオロメチル)-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．０９７７ｍｍｏｌ；５２．４ｍｇ）のＴＦＡ（１ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍｌ）中混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（１７．５ｍｇ、４０％）として２２８が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.73 - 9.66 (s, 1H), 9.48 - 9.42 (s, 1H), 9.36 - 9.29 (s, 1H), 8.76 - 8.72 (s, 1H), 8.65 - 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.05 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.47 (dd, J = 17.4, 12.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.61 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.67 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 1H); MS (ESI) m/z:437.1 [M+H]+
【０３７２】
実施例１２８  (３Ｓ)-１-[３-メチル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]ピペリジン-３-アミン２２８
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-メチル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000147
ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-クロロ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（８．０ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２．０ｍＬ中溶液に水（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）中１．００Ｍ炭酸ナトリウム及び水（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）中１．００Ｍ酢酸カリウムを添加した。反応混合物をマイクロ波下１４０℃で４０分間加熱した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物３４ｍｇ７０％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．２。
【０３７３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[３-メチル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート（３４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）及び１,４-ジオキサン２．０ｍＬ中溶液を室温で１８時間撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣに供すると２２８（１５ｍｇ、５６％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 3.67 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.73 (dd, J = 12.1, 9.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H).
【０３７４】
実施例１２９  (Ｒ)-１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール２２９
実施例１２４に記載される手順に従い、１,４-ジアゼパン-６-オール、２-ブロモ-６-フルオロピリジン、６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールで始めると、２２９が６工程で黄色固体（４０ｍｇ、２４．１％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.14-7.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.61-6.64 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 6H), 3.55-3.66 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 3H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.69-2.71 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+.
【０３７５】
実施例１３０  ４-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-オール２３０
ｔｅｒｔ-ブチル４-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-１-カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（２．０Ｍ、１０ｍｌ）中溶液を室温で１時間撹拌し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、淡黄色固体（３０ｍｇ、３１％）として２３０が得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88-7.89 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.56-7.58 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.10-3.13 (t, J = 13 Hz, 1H), 2.81-2.83 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.37-2.46 (m, 3H), 2.10-2.17 (m, 4H), 1.82-1.85 (t, J = 14.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 390 [M+H]+.
【０３７６】
実施例１３１  (Ｓ)-１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール２３１
実施例１２４に記載される手順に従い、１,４-ジアゼパン-６-オール、２-ブロモ-６-フルオロピリジン、６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールで始めると、２３１が６工程で黄色固体（４３ｍｇ、２３．５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.14-7.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.61-6.64 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 6H), 3.55-3.66 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 3H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.69-2.71 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+.
【０３７７】
実施例１３２  １-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピロリジン-３,４-ジオール２３２
実施例２３の調製の手順に従うと、２３２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
【０３７８】
実施例１３３  (Ｓ)-３-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-５-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン２３３
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(５-ブロモ-１-メチル-２-オキソ-３-ピリジル)-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000148
３,５-ジブロモ-１-メチル-ピリジン-２-オン（２．０００ｍｍｏｌ；５３３．８ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（２．００ｍｍｏｌ；４０１ｍｇ）、炭酸セシウム（４．０ｍｍｏｌ；１３０３ｍｇ）、キサントホス（０．３４００ｍｍｏｌ；２０２．８ｍｇ）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．２０００ｍｍｏｌ；１８５．０ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、黄色固体（４５８．６ｍｇ、５９％）としてｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(５-ブロモ-１-メチル-２-オキソ-３-ピリジル)-３-ピペリジル]カルバメートが得られた。
【０３７９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[１-メチル-５-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-オキソ-３-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート
2015521645.tif 000149
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．４９７１１ｍｍｏｌ；１０５ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(５-ブロモ-１-メチル-２-オキソ-３-ピリジル)-３-ピペリジル]カルバメート（０．５９６５３ｍｍｏｌ；２３０．４ｍｇ）、Ｎ,Ｎ’-ジメチルエチレンジアミン（０．０４９７１１ｍｍｏｌ；４．３８２ｍｇ；０．００４９５ｍＬ）、ヨウ化銅（０．４９７１１ｍｍｏｌ；９５．６２９ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．９９４２２ｍｍｏｌ；１３８．７９ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[１-メチル-５-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-オキソ-３-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（１１６ｍｇ、４５％）が得られた。
【０３８０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-メチル-５-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-オキソ-３-ピリジル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．２２４５ｍｍｏｌ；１１６．０ｍｇ）のＴＦＡ（１ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（５１．６ｍｇ、５４％）として２３３が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 - 9.40 (s, 1H), 9.36 - 9.30 (s, 1H), 8.66 - 8.57 (s, 2H), 8.48 - 8.40 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.52 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.58 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.68 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.53 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 417.2 [M+H]+
【０３８１】
実施例１３４  (Ｒ)-１-(３-メトキシ-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ-[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール２３４
実施例８８に記載される手順に従い、６-ブロモ-２-フルオロ-３-メトキシピリジン及び１,４-ジアゼパン-６-オールで始めると、２３４が６工程で黄色固体（４０ｍｇ、１６．５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.14 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19-5.24 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+. 
【０３８２】
実施例１３５  １-(６-(アゼパン-４-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２３５
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-４-ヒドロキシアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000150
２,６-ジブロモピリジン（０．２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃でｎ-ＢｕＬｉのヘキサン中２．５Ｍ溶液（３．７ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を３０分にわたって添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。これに、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ-ブチル４-オキソアゼパン-１-カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下した。混合物を１時間撹拌した後、これにＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨの１０％溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、油（２００ｍｇ、６２．５％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-４-ヒドロキシアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-４-ヒドロキシアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000151
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-４-ヒドロキシアゼパン-１-カルボキシレート（７９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物にＣｕＩ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＮ１,Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（１３８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体（５５０ｍｇ、５８％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-４-ヒドロキシアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-１-カルボキシレート
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ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-４-ヒドロキシアゼパン-１-カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（３５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ、２．０ｍＬ）の１,４-ジオキサン（３０ｍＬ）中懸濁液を窒素下１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色油（５００ｍｇ、９１％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチル４-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-１-カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。混合物を水素（４０ｐｓｉ）下室温で５時間撹拌し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、淡黄色固体（８ｍｇ、７．４％）として２３５のギ酸塩が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.416-8.421 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96-7.99 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 7.82-7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.28 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.08-4.22 (m, 3H), 3.13-3.31 (m, 6H), 2.24 (s, 1H), 2.17-2.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96-2.03 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+. 
【０３８６】
実施例１３６  １-(６-(４-フルオロアゼパン-４-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンギ酸塩２３６
工程Ａ：１-(６-(４-フルオロアゼパン-４-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
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ｔｅｒｔ-ブチル４-ヒドロキシ-４-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-１-カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮すると、淡黄色油（１３０ｍｇ、８７％）として１-(６-(４-フルオロアゼパン-４-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
工程Ｂ：１-(６-(４-フルオロアゼパン-４-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液（２．０Ｍ、１０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、淡黄色固体（１８ｍｇ、１８．９％）として２３６が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.17 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10-8.13 (t, J = 16 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95-7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.07-3.29 (m, 4H), 2.64-2.66 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.05-2.06 (t, J= 6 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+. 
【０３８８】
実施例１３７  (Ｓ)-１-(３-メトキシ-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール２３７
実施例８８に記載される手順に従い、６-ブロモ-２-フルオロ-３-メトキシピリジン及び１,４-ジアゼパン-６-オールで始めると、２３７が６工程で黄色固体（４０ｍｇ、１６．３％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.14 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+. 
【０３８９】
実施例１３８  (３Ｓ)-１-[３-シクロプロピル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]ピラジン-２-イル]ピペリジン-３-アミン２３８
実施例１２８の調製の手順に従うと、２３８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 3.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.25 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.09 (ddd, J = 24.4, 12.6, 5.7 Hz, 4H). 
【０３９０】
実施例１４０  ６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１-(６-(４-(オキセタン-３-イル)-１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２４０
工程Ａ：６-クロロ-１-[６-[４-(オキセタン-３-イル)-１,４-ジアゼパン-１-イル]-２-ピリジル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
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６-クロロ-１-[６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-２-ピリジル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．４０９４ｍｍｏｌ；１３４．６ｍｇ）、オキセタン-３-オン（０．４９１２ｍｍｏｌ；３５．４０ｍｇ）及びモレキュラーシーブ（４Ａ）のジクロロエタン（１２ｍｌ）中混合物を室温で４時間撹拌した。ＳＴＡＢ（０．６１４１ｍｍｏｌ；１３７．０ｍｇ）を添加した。反応物を３日間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると６-クロロ-１-[６-[４-(オキセタン-３-イル)-１,４-ジアゼパン-１-イル]-２-ピリジル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（９９．２ｍｇ、６３％）が得られた。
【０３９１】
工程Ｂ：トリメチル-(６-メチルピラジン-２-イル)スタナン（０．３８７ｍｍｏｌ；９９．３ｍｇ）、６-クロロ-１-[６-[４-(オキセタン-３-イル)-１,４-ジアゼパン-１-イル]-２-ピリジル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．２５８ｍｍｏｌ；９９．２ｍｇ）及びパラジウム(０)テトラキス(トリフェニルホスフィン)（０．０２５８ｍｍｏｌ；２９．８ｍｇ）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中混合物をアルゴンでパージした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ圧力バイアルに密閉し、マイクロ波下１５０℃で４５分間加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製した。この物質を逆相ＨＰＬＣによって更に精製すると、灰白色固体（２３．３ｍｇ、２０％）として２４０が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 - 9.61 (s, 1H), 9.47 - 9.44 (s, 1H), 9.33 - 9.30 (s, 1H), 9.06 - 9.03 (s, 0H), 8.67 - 8.60 (m, 2H), 8.52 - 8.50 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (td, J = 8.1, 3.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 3H), 4.41 - 4.33 (dt, J = 15.0, 6.0 Hz, 3H), 3.98 - 3.86 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (dt, J = 11.7, 5.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.63 (s, 2H), 2.62 - 2.59 (s, 3H), 2.41 - 2.36 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 3H), 2.05 - 1.93 (dt, J = 18.5, 6.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 443.2 [M+H]+
【０３９２】
実施例１４１  (Ｓ)-３-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-５-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２(１Ｈ)-オン２４１
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-ブロモ-４-メチル-３-オキソ-ピラジン-２-イル)-３-ピペリジル]カルバメート
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３,５-ジブロモ-１-メチル-ピラジン-２-オン（２．０２５ｍｍｏｌ；５４２．４ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（２．０２５ｍｍｏｌ；４０５．５ｍｇ）、炭酸セシウム（４．０４９ｍｍｏｌ；１３１９ｍｇ）、キサントホス（０．１７２１ｍｍｏｌ；１０２．７ｍｇ）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．１０１２ｍｍｏｌ；９３．６３ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、黄色固体（４５１．０ｍｇ、５８％）としてｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-ブロモ-４-メチル-３-オキソ-ピラジン-２-イル)-３-ピペリジル]カルバメートが得られた。
【０３９３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[４-メチル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-３-オキソ-ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート
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６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．４９７１１ｍｍｏｌ；１０５ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-(６-ブロモ-４-メチル-３-オキソ-ピラジン-２-イル)-３-ピペリジル]カルバメート（０．６０１６ｍｍｏｌ；２３３ｍｇ）、Ｎ,Ｎ’-ジメチルエチレンジアミン（０．０４９７１１ｍｍｏｌ；４．３８２ｍｇ；０．００４９５ｍＬ）、ヨウ化銅（０．４９７１１ｍｍｏｌ；９５．６２９ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．９９４２２ｍｍｏｌ；１３８．７９ｍｇ）の１,４-ジオキサン（１０ｍｌ）中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から％で溶出するシリカ上で精製するとｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[４-メチル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-３-オキソ-ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート（１８１．４ｍｇ、７０％）が得られた。
【０３９４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-１-[４-メチル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-３-オキソ-ピラジン-２-イル]-３-ピペリジル]カルバメート（０．３５０５ｍｍｏｌ；１８１．４ｍｇ）のＴＦＡ（１ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍｌ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（２８．１ｍｇ、１８％）として２４１が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 - 9.40 (s, 1H), 9.36 - 9.30 (s, 1H), 8.66 - 8.57 (s, 2H), 8.48 - 8.40 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.52 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.58 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.68 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.53 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 418.2 [M+H]+
【０３９５】
実施例１４２  (Ｓ)-３-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-５-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２(１Ｈ)-オン２４２
実施例１２４に記載される手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルピペリジン-３-イルカルバメート、３,５-ジブロモ-１-メチルピラジン-２(１Ｈ)-オン、６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールで始めると、２４２が４工程で黄色固体（６０ｍｇ、１８．１％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.51 (s,3H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 2.80-2.81 (m, 1H), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.78-1.79 (m, 1H), 1.61-1.62 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+. 
【０３９６】
実施例１４３  (Ｒ)-３-(３-アミノピペリジン-１-イル)-１-メチル-５-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２(１Ｈ)-オン２４３
実施例１２４に記載される手順に従い、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルピペリジン-３-イルカルバメート、３,５-ジブロモ-１-メチルピラジン-２(１Ｈ)-オン、６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールで始めると、２４３が４工程で黄色固体（５８ｍｇ、１７．９％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.09 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.80-2.81 (m, 1H), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.78-1.79 (m, 1H), 1.60-1.62 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
【０３９７】
実施例１４５  (３Ｓ)-３-アミノ-１-[３-メチル-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-２-オン２４５
実施例１２１の調製の手順に従うと、２４５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.87 (s, 2H).
【０３９８】
実施例１４７  ６-(１-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)ピラジン-２-アミン２４７
工程Ａ：トリブチル-[１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]スタナン
2015521645.tif 000157
６-クロロ-１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン６（３．１４１１ｍｍｏｌ；７８１ｍｇ）の１,４-ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物にアルゴン下塩化リチウム（１８．８４７ｍｍｏｌ；７９８．９８ｍｇ）、ビス(トリブチルスズ)（３．７６９３ｍｍｏｌ；２３０１．７ｍｇ；２．００５ｍＬ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．１５７０５ｍｍｏｌ；１４３．８２ｍｇ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．３７６９３ｍｍｏｌ；１０５．７０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を圧力管に密閉し、１２０℃で一晩加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中０から３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製するとトリブチル-[１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]スタナン（１．０９３３ｇ、６９％）が得られた。
【０３９９】
工程Ｂ：６-ブロモ-Ｎ-[(４-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-２-アミン
2015521645.tif 000158
密閉圧力バイアル内の２,６-ジブロモピラジン（３．４３１ｍｍｏｌ；８１６．１ｍｇ）、(４-メトキシフェニル)メタンアミン（３．４３１ｍｍｏｌ；４７０．６ｍｇ；０．４４５２ｍＬ）及びＮ-メチルモルホリン（８．５７７ｍｍｏｌ；８７６ｍｇ；０．９５２ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（１０ｍｌ）中混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると６-ブロモ-Ｎ-[(４-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-２-アミン（７６８．８ｍｇ、２９％）が得られた。
【０４００】
工程Ｃ：６-[１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]-Ｎ-[(４-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-２-アミン
2015521645.tif 000159
６-ブロモ-Ｎ-[(４-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-２-アミン（０．９９３２ｍｍｏｌ；７６８．８ｍｇ）、トリブチル-[１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]スタナン（２．１７３ｍｍｏｌ；１０９３ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１１９２ｍｍｏｌ；３３．４２ｍｇ）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．０４９６６ｍｍｏｌ；４５．４７ｍｇ）のＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中混合物をアルゴンで１分間パージした。反応混合物を密閉し、マイクロ波下１５０℃で４５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、６-[１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]-Ｎ-[(４-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-２-アミン（３１６．３ｍｇ、４８％）が得られた。
【０４０１】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-[６-[(４-メトキシフェニル)メチルアミノ]ピラジン-２-イル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000160
密閉圧力バイアル内の６-[１-(６-フルオロ-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]-Ｎ-[(４-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-２-アミン（０．４７９ｍｍｏｌ；３１６．３ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチル１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（０．９５８ｍｍｏｌ；１９２ｍｇ）及びＮ-メチルモルホリン（１．２０ｍｍｏｌ；１２２ｍｇ；０．１３３ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（５ｍＬ）中混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると、ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-[６-[(４-メトキシフェニル)メチルアミノ]ピラジン-２-イル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（約２９１ｍｇ、１００％）が得られた。
【０４０２】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-[６-[(４-メトキシフェニル)メチルアミノ]ピラジン-２-イル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（０．４７８９ｍｍｏｌ；２９１ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍ塩化水素及びトリフリン酸（４．７８９ｍｍｏｌ；７３３．３ｍｇ；０．４２９３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（５０．３ｍｇ、２７％）として２４７が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 - 9.41 (s, 1H), 9.26 - 9.22 (s, 1H), 8.76 - 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.58 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.63 - 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 - 6.25 (s, 2H), 3.89 - 3.82 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 4H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 388.2 [M+H]+
【０４０３】
実施例１４８  (Ｓ)-６-メチル-１-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール２４８
工程Ａ：１-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール
2015521645.tif 000161
２-ブロモ-６-フルオロピリジン（８４５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び１,４-ジアゼパン-６-オール（５６０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１５時間加熱し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物質を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000162
１-(６-ブロモピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール（９００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（５ｍＬ）、引き続いてＢｏｃ２Ｏ（１．８１ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、溶離溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１−１０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体（１．１１ｇ、９０％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000163
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（８００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（３３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２５ｍｌ）中混合物にＣｕＩ（１６４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ１,Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（２４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８９４ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で加熱し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１−１０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（６７１ｍｇ、７０％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000164
４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で(１,１,１-トリアセトキシ)-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンゾヨードキソール-３(１Ｈ)-オン（１．２４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。食塩水（４０ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／酢酸エチル（５％から５０％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色油（５１６ｍｇ、８０％）として４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000165
４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に−７８℃でグリニャール試薬ＣＨ３ＭｇＢｒ（１４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で２時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）を用いて反応混合物クエンチし、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１−１０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（３５７ｍｇ、７５％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000166
密閉バイアル内アルゴン下のｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（２．０Ｍ、０．７２ｍＬ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波オーブン下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１−１０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（２１２ｍｇ、６０％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
工程Ｇ：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000167
及び(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000168
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に２,２,２-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４７３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、食塩水を用いてクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体（１８３ｍｇ、７８％）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋としてｔｅｒｔ-ブチル（±）-６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られ、これをキラル分取ＨＰＬＣによって分離すると(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（５１ｍｇ）及び(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（４８ｍｇ）が得られた。
【０４１０】
工程Ｈ：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液にＨＣｌ溶液（濃３．０ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体（３６ｍｇ、９４％）として２４８が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.25-5.20 (t, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 1.14 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+.  
【０４１１】
実施例１４９  (Ｒ)-６-メチル-１-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール２４９
実施例１４８に記載される手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートで始めると、２４９が白色固体（３４ｍｇ、９０％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.25-5.20 (t, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 1.14 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+.  
【０４１２】
実施例１５０  (Ｓ)-１-(６-(６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)-４-(オキセタン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２５０
工程Ａ：２,６-ジフルオロ-４-(オキセタン-３-イル)ピリジン
2015521645.tif 000169
(２,６-ジフルオロ-４-ピリジル)ボロン酸（４．０００４ｍｍｏｌ；６３５．６７ｍｇ）、ヨウ化ニッケル(ＩＩ)（０．１２００１ｍｍｏｌ；３７．５０３ｍｇ）、トランス-２-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（０．１２００１ｍｍｏｌ；１８．３８２ｍｇ）及びナトリウムヘキサメチルジシラザン（４．０００４ｍｍｏｌ；７４８．５６ｍｇ）をＣＥＭマイクロ波バイアルに計り入れた。次いで、混合物の蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。イソプロパノール（１５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素下で５分間撹拌した。次いで、イソプロパノール（１．５ｍＬ）中３-ヨードオキセタン（２．０００２ｍｍｏｌ；３６８ｍｇ）を添加した。バイアルをマイクロ波下１００℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製すると２,６-ジフルオロ-４-(オキセタン-３-イル)ピリジン（８０．１ｍｇ、２３％）が得られた。
【０４１３】
工程Ｂ：１-[６-フルオロ-４-(オキセタン-３-イル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000170
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．４６８ｍｍｏｌ；９８．９ｍｇ）及び２,６-ジフルオロ-４-(オキセタン-３-イル)ピリジン（０．４６８ｍｍｏｌ；８０．１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に炭酸セシウム（０．５６２ｍｍｏｌ；１８３ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製すると、白色固体（６３．２ｍｇ、３１％）として１-[６-フルオロ-４-(オキセタン-３-イル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られた。
【０４１４】
工程Ｃ：密閉圧力バイアル内の１-[６-フルオロ-４-(オキセタン-３-イル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（０．１４４３ｍｍｏｌ；６３ｍｇ）、ｔｅｒｔ-ブチルＮ-[(３Ｓ)-３-ピペリジル]カルバメート（０．４３２９ｍｍｏｌ、８０．７ｍｇ）及びＮ-メチルモルホリン（０．３６０７ｍｍｏｌ；３６．９ｍｇ；０．０４０１ｍＬ）の１-メチル-２-ピロリジノン（３ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却した。溶媒を除去した。残留物を室温で、ＤＣＭ中２０％ＴＦＡで２時間処理した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、灰白色固体（１７．５ｍｇ、２６％）として２５０が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 - 9.57 (s, 1H), 9.49 - 9.43 (s, 1H), 9.36 - 9.29 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (s, 1H), 8.65 - 8.61 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.73 - 4.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 - 4.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (s, 1H), 2.66 - 2.61 (s, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 0.99 - 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 443.2 [M+H]+
【０４１５】
実施例１５１  １-[３-メトキシ-６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ヘキサヒドロピリミジン-２-オン２５１
工程Ａ：１-(６-ブロモ-２-ピリジル)-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000171
６-(６-メチルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-６-ヨード-３-メトキシピリジン（５７０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化(Ｉ)銅（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ’-ジメチルエチレンジアミン（０．２５ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を８５℃で４時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をｉｓｃｏカラム（１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製すると、所望の生成物２８０ｍｇ５９％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１。
【０４１６】
工程Ｂ：１-(６-ブロモ-５-メトキシ-２-ピリジル)-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ-２-ピリミジノン（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１２６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ’-ジメチルエチレンジアミン（０．０２８ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を１１０℃で１８時間撹拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣに供すると、２５１（８ｍｇ、１４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 2H). 
【０４１７】
実施例１５２  １-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ヘキサヒドロピリミジン-２-オン２５２
実施例１５１の調製の手順に従うと、２５２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H).
【０４１８】
実施例１５３  １-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-オール２５３
実施例１２４に記載される手順に従い、アゼチジン-３-オール塩酸塩及び２-ブロモ-６-フルオロピリジン及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンで始めると、２５３が３工程で白色固体（７０ｍｇ、３０．４％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.73 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 7.21-7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32-6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.79-5.80 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 4.39-4.42 (t, J = 15 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.91 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+. 
【０４１９】
実施例１５４  ３-(６−ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-５-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピラジン-２(１Ｈ)-オン２５４
実施例１２４に記載される手順に従い、１,４-ジアゼパン-６-オール、３,５-ジブロモ-１-メチルピラジン-２(１Ｈ)-オン、６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールで始めると、２５４が５工程で黄色固体（８０ｍｇ、７．２％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.99-3.02 (m, 1H), 2.90-2.91 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+. 
【０４２０】
実施例１５５  １-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-オール２５５
実施例８８に記載される手順に従い、アゼチジン-３-オール塩酸塩、２-ブロモ-６-フルオロピリジン及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンで始めると、２５５が４工程で白色固体（３０ｍｇ、９．６％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.555 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.73 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.21-7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32-6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.78-5.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.23-5.28 (m, 2H), 4.71-4.72 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.39-4.42 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 3.89-3.91 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+.
【０４２１】
実施例１５６  (１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-イル)メタンアミン２５６
実施例１２４に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチルアゼチジン-３-イルメチルカルバメート及び２-ブロモ-６-フルオロピリジン及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンで始めると、２５６が４工程で黄色固体（３１ｍｇ、２６．４％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.12 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23-8.26 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.957-7.963 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.70-7.73 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.19-7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28-6.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 5H), 2.95-2.96 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87-2.89 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+. 
【０４２２】
実施例１５７  １-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-アミン２５７
実施例１２４に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチルアゼチジン-３-イルカルバメート、２-ブロモ-６-フルオロピリジン及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンで始めると、２５７が４工程で黄色固体（１２８ｍｇ、２３％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69-7.71 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.18-7.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.29-6.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.33-4.36 (m, 2H), 3.92-3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 2H), 2.68-2.70 (br, 2H); MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+.
【０４２３】
実施例１５８  １-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-アミン２５８
実施例８８に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチルアゼチジン-３-イルカルバメート、２-ブロモ-６-フルオロピリジン及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンで始めると、２５８が５工程で黄色固体（８０ｍｇ、１５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.74 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.21-7.23 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.33-6.35 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.25-5.27 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 4H), 4.00-4.01 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+.
【０４２４】
実施例１５９  １-[６-(４,４-ジフルオロ-３-ピペリジル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２５９
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000172
１-(６-ブロモ-２-ピリジル)-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１２５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）中溶液にトリ-ｔ-ブチルホスフィン（０．０２０ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、４８℃で２時間加熱した。水を用いて反応をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物１００ｍｇ６０％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．１。
【０４２５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４,４-ジフルオロ-３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジンン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000173
三フッ化ビス(２-メトキシエチル)アミノ硫黄（White, A. R.等(2004) J. Org. Chem., 69: 2573-2576、Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０５４ｍＬ  ０．２９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中溶液に−７８℃で１．０ｍＬ  ＤＣＭ中ｔｅｒｔ-ブチル３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に一晩加温した。水を用いて反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物３８ｍｇ５５％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．１。
【０４２６】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４,４-ジフルオロ-３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジンン-１-カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２．００ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）中溶液に１,４-ジオキサン（１．００ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／ｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供すると、２５９  １７ｍｇ４２％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 3.18 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.99 (d, J = 34.4 Hz, 1H).
【０４２７】
実施例１６０及び１６３  (Ｒ)-１-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール２６０及び(Ｓ)-１-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール２６３
工程Ａ：１-(３-ブロモ-６-ヨードピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール
2015521645.tif 000174
密閉管内の３-ブロモ-２-フルオロ-６-ヨードピリジン（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１,４-ジアゼパン-６-オール（５１０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると残留物（１．１８ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(３-ブロモ-６-ヨードピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000175
１-(３-ブロモ-６-ヨードピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オール（１．１８ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１０％−２５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体（９８０ｍｇ、２工程で６０％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(３-ブロモ-６-ヨードピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
工程Ｃ：６-クロロ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000176
６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＳＥＭＣｌ（３ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１０％−６０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、無色油（３．４４ｇ、９３％）として６-クロロ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
工程Ｄ：６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000177
６-クロロ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（１．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（１．１６ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４３７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ、１２ｍＬ）及び１,４-ジオキサン（２０ｍｌ）中懸濁液を１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として酢酸エチル／ヘプタン５０％から１００％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色油（６７０ｍｇ、４６％）として６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られ、１ｇの出発材料が回収された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
工程Ｅ：６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000178
６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（６７０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及び２,２,２-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として酢酸エチル／ヘプタン（１０％から７０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体（８００ｍｇ、９５％）として６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
工程Ｆ：６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン
2015521645.tif 000179
６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、黄色油（５３９ｍｇ、１００％）として６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(３-ブロモ-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000180
６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（５３９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル４-(３-ブロモ-６-ヨードピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ１,Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（５３５ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をＮ２下１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０％から８０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体（２４４ｍｇ、１９％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(３-ブロモ-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ-ブチル（±）-６-ヒドロキシ-４-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000181
ｔｅｒｔ-ブチル４-(３-ブロモ-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２,４,６-トリメチル-１,３,５,２,４,６-トリオキサトリボリネート（１９４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｃｙ３（１０７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波オーブン中１１０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０％−８０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体（１２０ｍｇ、５５％）としてｔｅｒｔ-ブチル（±）-６-ヒドロキシ-４-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
工程Ｉ：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-４-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000182
及び(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-４-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000183
（±）-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-４-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１６０ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣによって分離すると(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-４-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（６０ｍｇ）及び(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-４-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（６０ｍｇ）が得られた。
【０４３６】
工程Ｊ：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-４-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）中混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、２８％アンモニア溶液を用いて中和し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体（４０ｍｇ、８２％）として２６０が得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) 9.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.03-5.08 (m, 2H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.51-3.68 (m, 3H), 3.18-3.33 (m, 3H), 2.99-3.08 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+. 
【０４３７】
工程Ｋ：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-ヒドロキシ-４-(３-メチル-６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）中混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、２８％アンモニア溶液を用いて中和し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体（４０ｍｇ、８２％）として２６３が得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.68-3.51 (m, 3H), 3.33-3.18 (m, 3H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+. 
【０４３８】
実施例１６１  (Ｓ)-１-(６-(６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２６１
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000184
実施例８８、８９、１４８からのｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１．０５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中混合物に０℃で(１,１,１-トリアセトキシ)-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンゾヨードキソール-３(１Ｈ)-オン（２．４０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、食塩水（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／酢酸エチル（５％−５０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色油（８４６ｍｇ、８１％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000185
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に−７８℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（１６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（３５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１−１０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（６３６ｍｇ、７６％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000186
４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃でＮａＨ（９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物に硫酸ジメチル（２９５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。食塩水（２０ｍＬ）を用いてこれをクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（４：１−１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色油（５５４ｍｇ、８９％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000187
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-ブロモピリジン-２-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン（２０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物にＣｕＩ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ１,Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（９４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７３４ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で加熱し、これをＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１−１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（４４６ｍｇ、７１％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000188
密閉バイアル内アルゴン下のｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（１７３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（２．０Ｍ、０．９ｍＬ）の１,４-ジオキサン（１５ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波オーブン中１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１−１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体（２８３ｍｇ、６３％）としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
工程Ｆ：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-メトキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000189
及び(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-メトキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000190
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に２,２,２-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６１０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。食塩水を用いて反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体（２６４ｍｇ、８５％）としてｔｅｒｔ-ブチル(±)-６-メトキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
ｔｅｒｔ-ブチル(±)-６-メトキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートをキラル分取ＨＰＬＣによって分離すると、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-メトキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１００ｍｇ）及び(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-メトキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（９５ｍｇ）が得られた。
【０４４５】
工程Ｇ：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-メトキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（濃、５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。これを減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、白色固体（７５ｍｇ、９１％）として２６１が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (t, 1H ), 7.16 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.27-5.22 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.14 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+. 
【０４４６】
実施例１６２  (１-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-イル)メタンアミン２６２
実施例８８に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチルアゼチジン-３-イルメチルカルバメート、２-ブロモ-６-フルオロピリジン及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンで始めると、２６２が５工程で黄色固体（３５ｍｇ、３０．９％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.15 (s, 1H), 8.83-8.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H), 8.10-8.12 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.69-7.72 (t, J= 16 Hz, 1H), 7.19-7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.28-6.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.23-5.25 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 3.87-3.89 (t, J=12 Hz, 2H), 2.84-2.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 429 [M+H]+. 
【０４４７】
実施例１６４  (Ｒ)-１-(６-(６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２６４
実施例１６１に記載される手順に従い、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル６-メトキシ-６-メチル-４-(６-(６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボキシレートで始めると、２６４が白色固体（１３３ｍｇ、９２％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.27-5.22 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.14 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+.  
【０４４８】
実施例１６５  ３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-４-オール２６５
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-ヒドロキシ-３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000191
ｔｅｒｔ-ブチル３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍｌ）中溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を用いて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、所望の生成物４０ｍｇ４４％収率が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．１。
【０４４９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-ヒドロキシ-３-[６-[６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペリジン-１-カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２．００ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）中溶液に１,４-ジオキサン（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると２６５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．１。
【０４５０】
実施例１６６  １-(６-(２,５-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２６６
実施例１２４に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル２,５-ジアザスピロ[３.５]ノナン-５-カルボキシレート、２-ブロモ-６-フルオロピリジン及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンで始めると、２６６が４工程で黄色固体（１０ｍｇ、５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69-7.72 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.18-7.19 (d, J =7.5 Hz, 1H), 6.33-6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.00-4.01 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.88 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.715-2.724 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.76-1.78 (t, J =11 Hz, 2H), 1.59-1.60 (d, J =3.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+. 
【０４５１】
実施例１６７  １-(６-(２,６-ジアザスピロ[３.３]ヘプタン-２-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２６７
実施例８８に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル２,６-ジアザスピロ[３.３]ヘプタン-２-カルボキシレート、２-ブロモ-６-フルオロピリジン及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンで始めると、２６７が５工程で黄色固体（５８ｍｇ、１１％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70-7.73 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.21-7.22 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.31-6.32 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.23-5.27 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 4.07-4.08 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 3H), 3.42-3.43 (br, 1H); MS (ESI) m/z: 441 [M+H]+.
【０４５２】
実施例１６８  １-(６-(２,６-ジアザスピロ[３.３]ヘプタン-２-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２６８
実施例１２４に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル２,６-ジアザスピロ[３.３]ヘプタン-２-カルボキシレート、２-ブロモ-６-フルオロピリジン、６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン及び１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールで始めると、２６８が４工程で黄色固体（８７ｍｇ、２６％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.71 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.20-7.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.30-6.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.86-3.93 (m, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+.
【０４５３】
実施例１６９  １-(６-(２,５-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-イル)ピリジン-２-イル)-６-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２６９
実施例８８に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ-ブチル２,５-ジアザスピロ[３.５]ノナン-５-カルボキシレート、２-ブロモ-６-フルオロピリジン及び６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジンで始めると、２６９が５工程で黄色固体（８ｍｇ、５％）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.15-9.16 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53- 8.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28-8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.59 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.55-6.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.21-5.26 (m, 2H), 3.44-3.45 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.61-2.64 ( t, J = 13 Hz, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.28-1.37 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+.
【０４５４】
実施例１７０  ３-(アミノメチル)-１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-オール２７０
工程Ａ：１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-オン
2015521645.tif 000192
ジメチルスルホキシド（２２５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に−６０℃で塩化オキサリル（３６６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−６０℃で０．５時間撹拌した後、これに−６０℃で１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-オール（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を−６０℃で２時間撹拌し、これにトリエチルアミン（５８３ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−６０℃で更に１時間撹拌した。これを減圧下で濃縮すると白色固体が得られた。粗製生成物（１．１ｇ）、１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-オンを更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
工程Ｂ：１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-３-(ニトロメチル)アゼチジン-３-オール
2015521645.tif 000193
１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-オン（１．１ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に２０℃でニトロメタン（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮すると白色固体が得られた。粗製生成物（１．３ｇ）、１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-３-(ニトロメチル)アゼチジン-３-オールを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
工程Ｃ：３-(アミノメチル)-１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)アゼチジン-３-オール
2015521645.tif 000194
１-(６-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-３-(ニトロメチル)アゼチジン-３-オール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液にＺｎ粉末（１２９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、赤色固体（６０ｍｇ、６４．８％）として２７０が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 6.34-6.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23-4.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.89-3.97 (m, 5H), 3.06-3.10 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+.  
【０４５７】
実施例１７１及び１７２  (Ｒ)-１-[６-(４,４-ジフルオロ-３-ピペリジル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２７１及び(Ｓ)-１-[６-(４,４-ジフルオロ-３-ピペリジル)-２-ピリジル]-６-(６-メチルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２７２
エナンチオマー化合物２７１及び２７２を実施例１５９に従ってキラルＳＦＣ分離によって分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 3.18 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.99 (d, J = 34.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 408.1.
【０４５８】
実施例１７３  (６-(１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)ピラジン-２-イル)メタノール二塩酸塩２７３
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-ホルミルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000195
過ヨウ素酸ナトリウム（２６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の水５ｍｌ中溶液をｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-[６-(１,２-ジヒドロキシエチル)ピラジン-２-イル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（３１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５ｍｌ及び水５ｍｌ中溶液に添加した。混合物を２４時間撹拌し、濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中酢酸エチル勾配で溶出する１２ｇシリカゲルカラム上で精製すると２４５ｍｇ（８３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-(ヒドロキシメチル)ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000196
水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(６-ホルミルピラジン-２-イル)-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（１６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール６ｍｌ中溶液に少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を水、１％クエン酸水溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０−７％メタノール勾配を用いて溶出する１２ｇシリカゲルカラム上で精製すると１２５ｍｇ（７７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６０】
工程Ｃ：メタノール中ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで１−２時間処理し、反応混合物から濾過によって回収し、水に溶解し、凍結乾燥することによって化合物２７３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.96 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.33 (d, J = 5.1 Hz, 4H). MS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]+.
【０４６１】
実施例１７４  １-(６-ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-６-(６-ビニルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン二塩酸塩２７４
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-ビニルピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000197
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(６-クロロピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（４９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（３３５ｍｇ、２．５００ｍｍｏｌ）、１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ＩＩ)ジクロリド、ＤＣＭ錯体（５５ｍｇ、０．０７５００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｍｌ、４．５００ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）中混合物を脱気し、密閉バイアル内１０５℃で２時間加熱した。混合物を室温で２０時間放置した。沈殿を回収し、エタノールで洗浄すると粗製物質、６０５ｍｇ（９９．８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６２】
工程Ｂ：メタノール中ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで１−２時間処理し、反応混合物から濾過によって回収し、水に溶解し、凍結乾燥することによって化合物２７４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.54 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.27 (s, 4H). MS (ESI) m/z: 385.2 [M+H]+
【０４６３】
実施例１７５  ６-(６-クロロピラジン-２-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン二塩酸塩２７５
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(トリブチルスタニル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000198
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-クロロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート（１０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物にＮ２下でＬｉＣｌ（６．１４ｇ、０．１４５ｍｏｌ）、ｎＢｕ６Ｓｎ２（１５．３ｇ、０．０２６４ｍｏｌ）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（０．４４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＰｃｙ３（０．２７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で一晩加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を石油エーテル（３００ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）によって精製すると、透明な油として８（４．５ｇ、収率２８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.25 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 9H), 1.66 - 1.57 (m, 6H), 1.52 (s, 8H), 1.36 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 6H), 1.23 - 1.15 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 9H). MS (ESI) m/z: 671 [M+H]+
【０４６４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-クロロピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000199
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(トリブチルスタニル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート（２７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２,６-ジクロロピラジン（８．９ｇ、０．０６ｍｏｌ）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（０．３７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＰｃｙ３（０．２３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５０ｍＬ）中混合物をＮ２で１分間パージした。反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水及び少量のＥＡを添加し、１０分間撹拌し、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製すると、黄色固体として９（６．１ｇ、３０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 8H), 1.55 - 1.38 (m, 9H). MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+
【０４６５】
工程Ｃ：メタノール中ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを用いてＢｏｃ基を脱保護することによって化合物２７５を得た。反応混合物から濾過し、水に溶解し、凍結乾燥することによって対応する塩酸塩を回収した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.37 (s, 4H). MS (ESI) m/z: 393.0 [M+H]+
【０４６６】
実施例１７６  ６-(６-(ベンジルオキシ)ピラジン-２-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２７６
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-(ベンジルオキシ)ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000200
ベンジルアルコール３−５当量、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-クロロピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート１当量、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド６−１０当量のジオキサン中混合物を９０℃で２−４時間加熱した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をヘプタン中酢酸エチル又はＤＣＭ中メタノールの勾配を用いて溶出するシリカゲルカラム上で精製すると、二塩酸塩としてｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-(ベンジルオキシ)ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレートが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６７】
工程Ｂ：メタノール中ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを用いてＢｏｃ基を１〜２時間脱保護することによって二塩酸塩として化合物２７６を得た。反応混合物から濾過し、水に溶解し、凍結乾燥することによって対応する塩酸塩を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６８】
実施例１７７  １-(６-(１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)ピラジン-２-イル)エタン-１,２-ジオール２７７
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-(１,２-ジヒドロキシエチル)ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート
2015521645.tif 000201
ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(６-ビニルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（５１３ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド一水和物（７４４ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウムのｔｅｒｔ-ブタノール（０．６ｍｌ、０．０４７６４ｍｍｏｌ）中２．５％溶液のアセトン２０ｍｌ及び水２．５ｍｌ中混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、水と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、エチルエーテルを用いて粉砕し、沈殿を濾過によって回収し、エチルエーテルで洗浄すると、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-(１,２-ジヒドロキシエチル)ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート（４２４ｍｇ、６７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６９】
工程Ｂ：メタノール中ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで１−２時間処理し、反応混合物から濾過によって回収し、水に溶解し、凍結乾燥することによって対応する化合物２７７を回収した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.57 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.83 (dd, J = 11.1, 5.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 4H). MS (ESI) m/z: 419.2 [M+H]+
【０４７０】
実施例１７８  ２-((６-(１-(６-ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)ピラジン-２-イル)オキシ)エタノール二塩酸塩２７８
実施例１７６に記載される手順に従い、２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)オキシ)エタノール３−５当量を用いると、２７８が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 9.24 ( m, 3H), 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 4H). MS (ESI) m/z: 419.2 [M+H]+
【０４７１】
実施例１７９  ６-(６-(ジフルオロメチル)ピラジン-２-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジントリフルオロ酢酸塩２７９
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-(ジフルオロメチル)ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート
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ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-(６-ホルミルピラジン-２-イル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（０．１７５ｍｌ  ０．４０ｍｍｏｌ）中Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（登録商標）（５０質量％）のＤＣＭ４ｍｌ中混合物を２４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機抽出物を水、５％クエン酸水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物を、ヘプタン中酢酸エチル０−７０％勾配を用いて溶出する４ｇシリカゲルカラム上で精製するとｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-(ジフルオロメチル)ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート３８ｍｇ（７４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ-ブチル４-[６-[６-[６-(ジフルオロメチル)ピラジン-２-イル]ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル]-２-ピリジル]ピペラジン-１-カルボキシレート（１６）（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸３ｍｌ中溶液を２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を、エチルエーテルを用いて粉砕し、濾過によって沈殿を回収した。固形物質をエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥し、水に再溶解し、凍結乾燥すると、トリフルオロ酢酸塩（１６ｍｇ、４２％）として２７９が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.89 (d, J = 30.2 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.36 - 3.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 409.2 [M+H]+
【０４７３】
実施例１８０  (Ｓ)-(１-(６-(１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)ピラジン-２-イル)ピロリジン-２-イル)メタノール二塩酸塩２８０
(Ｓ)-ピロリジン-２-イルメタノール３−５当量、ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-(６-(６-クロロピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート１当量、フッ化セシウム６−１０当量のＤＭＳＯ中混合物を１０５℃で１２−２４時間加熱した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ヘプタン又はＤＣＭ中酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲルカラム上で精製した。メタノール中ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを用いてＢｏｃ基を脱保護した。粗製生成物を濾過し、水に溶解し、凍結乾燥すると２８０が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.31 - 9.19 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J =6.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.58 (m , 1H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.06 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 458.3.
【０４７４】
実施例１８１  １-(６-(１-(６-ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)ピラジン-２-イル)アゼチジン-３-オール２８１
実施例１８０に記載される手順に従うと、２８１が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.86 (dd, J =6.3, 3.9 Hz, 4H). MS (ESI) m/z:430.3.
【０４７５】
実施例１８２  ２-[[６-[１-(６-ピペラジン-１-イル-２-ピリジル)ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル]ピラジン-２-イル]アミノ]エタノール２８２
実施例１８０に記載される手順に従うと、２８２が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.25 (s, 4H). MS (ESI) m/z: 418.2
【０４７６】
実施例１８３  (１Ｓ,２Ｓ)-２-((６-(１-(６-ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)ピラジン-２-イル)アミノ)シクロペンタノール２８３
実施例１８０に記載される手順に従うと、２８３が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.19 (dq, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (ddt, J =14.6, 8.9, 4.2 Hz, 1H), 1.73 (tp, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H), 1.56 (ddq, J = 26.2, 13.5, 6.9, 6.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 458.3.
【０４７７】
実施例１８４  ６-(６-(アゼチジン-１-イル)ピラジン-２-イル)-１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン２８４
実施例１８０に記載される手順に従うと、２８４が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.60 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 4H), 2.84 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 4H), 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 414.2.
【０４７８】
実施例１８５  Ｎ-エチル-６-(１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)ピラジン-２-アミン２８５
実施例１８０に記載される手順に従うと、２８５が二塩酸塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 402.2.
【０４７９】
実施例１８６  ２-((６-(１-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｃ]ピリジン-６-イル)ピラジン-２-イル)オキシ)エタンアミン２８６
実施例１７６に記載される手順に従うと、２８６が三塩酸塩として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
実施例９０１  Ｐｉｍキナーゼ結合活性
ＰＩＭ-１、-２及び-３酵素を細菌内で発現される融合タンパク質として作製し、ＩＭＡＣカラムクロマトグラフィーによって精製した（Sun, X., Chiu, J.F.及びHe, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2: 649-657）。蛍光標識Ｐｉｍ特異的ペプチド基質を、Ａｍｅｒｉｃａｎ ＰｅｐｔｉｄｅＣｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）によってカスタム合成した。反応バッファーは１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭ ＤＴＴを含有していた。ターミネーションバッファーは１９０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、０．２％コーティング試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）、２０ｍＭ ＥＤＴＡを含有していた。分離バッファーは１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、０．１％コーティング試薬３、１：２００コーティング試薬８（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）、１０ｍＭ ＥＤＴＡ及び５％ＤＭＳＯを含有していた。
【０４８１】
ＰＩＭ反応を３８４ウェルプレートにおいて１ウェル当たり１０μＬの最終体積で行った。５μＬ  ２×ＡＴＰ及び試験化合物を５μＬ  ２×酵素及びＦＡＭ−ペプチドに添加することによって標準的な酵素反応を開始し、反応バッファー中２０ｐＭ  ＰＩＭ１、５０ｐＭ  ＰＩＭ２又は５５ｐＭ  ＰＩＭ３、１μＭ  ＦＡＭ−ペプチド、及び１０μＭ  ＡＴＰを含有していた。室温で９０分間のインキュベーション後、１０μＬターミネーションバッファーを添加してリン酸化反応を停止した。各独立の反応で生成物と基質を、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００（登録商標）（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で実行する１２−ｓｉｐｐｅｒマイクロ流体チップ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で分離した。生成物と基質の分離は、Ｃａｌｉｐｅｒ’ｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒソフトウェア（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて電圧及び圧力を選択することによって最適化した。分離条件は、下流電圧−５００Ｖ、上流電圧−２１５０Ｖ及びスクリーニング圧力−１．２ｐｓｉを使用した。生成物及び基質の発蛍光団は４８８ｎｍで励起され、５３０ｎｍで検出された。ＨＴＳ Ｗｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェア（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて電気泳動図から基質変換を計算した。試験化合物についてのＫｉ値を計算した。代表的な化合物のマイクロモル値の代表的なＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３  ＬＣ３Ｋ  Ｋｉについては表３及び表４を参照されたい。
【０４８２】
実施例９０２  インビトロ細胞増殖能アッセイ
ＢａＦ３親系統をＤＳＭＺリポジトリから得た。ＰＩＭ１又はＰＩＭ２でトランスフェクトされたＢａＦ３系統を作製した。マウスＩＬ−３をＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。Ｇ４１８をＣｌｏｎｔｅｃｈから購入した。ＢａＦ３親系統用の培地はＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ-グルタミン、２ｎｇ／ｍＬ  ｍＩＬ−３を、ＢａＦ３  ＰＩＭ１＆２系統用の培地はＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ-グルタミン、２５０μｇ／ｍＬを含有していた。ＭＭ１．Ｓ（多発性骨髄腫細胞）系統用の培地はＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ-グルタミンを含有していた。
【０４８３】
ＢａＦ３、マウスインターロイキン３依存性プロＢ細胞系統、親細胞、ＢａＦ３  ＰＩＭ１細胞、ＢａＦ３  ＰＩＭ２細胞及びＭＭ１．Ｓ（多発性骨髄腫）細胞を、４５μＬ／ウェルで、３８４ウェルプレートに、それぞれ２ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル及び１０ｋ／ウェルで播種した。試験化合物を５μＬ／ウェルで添加した。３７℃、５％ＣＯ２で、ＢａＦ３細胞（親及びトランスフェクト）は一晩インキュベートし、ＭＭ１．Ｓ細胞は７２時間インキュベートした。ＣＥＬＬ ＴＩＴＥＲ ＧＬＯ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を５０μＬ／ウェルで添加し、プレートを３０分間インキュベートし、その発光をＨＴ Ａｎａｌｙｓｔで読み取った。試験化合物のＩＣ５０／ＥＣ５０値を計算した。
【０４８４】
本発明の代表的な化合物を上記のように試験したところ、表３及び表４において以下に示すようなＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を示すことが分かった。
表３
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表４
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【０４８５】
理解を明確にする目的で実例及び実施例によってある程度詳細に前記発明を記載してきたが、これらの記載及び実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書において引用されている全ての特許及び科学文献の開示は、全体が明示的に出典明示により援用される。
【国際調査報告】
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