(57)【要約】  本発明は、コカイン中毒におけるモダフィニルの使用に関する。使用されるモダフィニルは、その右旋性鏡像異性体（モダフィニルＳ）であり、１時間未満、好ましくは１５〜３０分間という非常に迅速な放出時間と、４時間未満、好ましくは２時間未満という非常に低減された覚醒状態促進作用とを有するものである。前記モダフィニルは、経口投与を介する医薬品組成物の形で摂取され、各単位用量は、モダフィニルＳを２５〜２００ｍｇ、好ましくは５０〜１００ｍｇ含む。本発明はさらに、コカイン中毒者の代替処置としての、前記医薬品組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コカイン中毒者の代替処置におけるモダフィニルの適用であって、前記モダフィニルがその右旋性鏡像異性体であるＳモダフィニルの形態である、医薬品組成物の使用からなり、患者により吸収されるＳモダフィニルの用量は、単位用量当たり５０から１００ｍｇであることを特徴とする上記適用。
【請求項２】
前記Ｓモダフィニルが、前記患者によるその吸収から１時間未満の放出を有することを特徴とする、請求項１に記載の適用。
【請求項３】
前記放出が、１５から３０分間の間に位置付けられることを特徴とする、請求項２に記載の適用。
【請求項４】
前記Ｓモダフィニルの作用が、前記患者によるその吸収から４時間未満であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項に記載の適用。
【請求項５】
前記作用が２時間未満であることを特徴とする、請求項４に記載の適用。
【請求項６】
前記医薬品組成物が、経口経路を介して吸収されることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか一項に記載の適用。
【請求項７】
前記Ｓモダフィニルが、超臨界流体の技術によって得られ、前記Ｓモダフィニルは、不活性担体で作製された顆粒の表面に吸収されることを特徴とする、請求項６に記載の適用。
【請求項８】
前記医薬品組成物が錠剤の外観を有することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項に記載の適用。
【請求項９】
前記医薬品組成物が、半固体ゼラチンカプセルの外観を有し、各ゼラチンカプセルは、
−  その鏡像異性体Ｓの形態のモダフィニル、
−  ３００から５００ダルトンの間を構成する分子量を有するポリエチレングリコール、及びグリセリドから選択される、少なくとも１種の化合物を含むオレイン酸複合体、
−  乳化剤
を含むことを特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項に記載の適用。
【請求項１０】
前記Ｓモダフィニル／オレイン酸複合体の比が、３５から６５％の間に位置付けられることを特徴とする、請求項９に記載の適用。
【請求項１１】
前記比が、４０から６０％の間に位置付けられることを特徴とする、請求項１０に記載の適用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
モダフィニルは、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル）］アセトアミドであり、その分子式はＣ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓであり、構造式は：
【化１】
2015508805.tif 000002
である。
【背景技術】
【０００２】
現在、コカインの使用は、多くの医学的障害及び中毒などの精神医学的合併症の原因となっている。したがってコカイン中毒は、増加の一途を辿る深刻な公衆衛生上の問題である。米国では２００２年に、コカインの使用に関連した医学的又は精神医学的な問題の結果、２００，０００名を超える人々が救急処置を受けなければならなかったことが報告されている。今日では、コカイン中毒の処置において多くの分子を使用することができる。実際に、脳レベルでのコカインの作用機序には、少なくとも３種のニューロメディエーター：ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）、グルタマート、及びＤＡ（ドーパミン）が関与している。このように、これらメディエーター対する異なる活性分子が、ヒトにおける効率研究に供された。これらの分子は、バクロフェン、トピラマート、モダフィニル、ジスルフィラムである［ＢＨ  Ｈｅｒｍａｎ、Ａ．Ｅｌｋａｓｈｅｆ、Ｆ．Ｖｏｃｃｉ−コカイン中毒の処置のための薬物療法（Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｃａｉｎｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）：新たな候補（Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ）。Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｖｏｌ．２、Ｎｏ．１、２００５］、［Ｐ．Ｔａｈｓｉｌｉ−Ｆａｈａｄａｎ、ＧＶ  Ｃａｒｒ、ＧＣ  Ｈａｒｒｉｓ、及びＧ．Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ−モダフィニルが、ラットで失われたオピエート探索の回復を遮断する（Ｍｏｄａｆｉｎｉｌ  ｂｌｏｃｋｓ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｔｉｎｇｕｉｓｈｅｄ  ｏｐｉａｔｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ）：グルタマートのメカニズムによる媒介（ｍｅｄｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２５、２０１０、２２０３〜２２１０］、［Ｊ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｒａｇａ；Ｃ．Ｋｎｅｃｈｔ、及びＳ．Ｃｅｐｅｄａ−モダフィニル（Ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）：コカイン中毒に対する有用な薬物療法？（ａ  ｕｓｅｆｕｌ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｃｏｃａｉｎｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ？）神経薬理学的、実験的、及び臨床研究から得た証拠の検討（Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ）−Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００８、１、２１３〜２２１］。
【０００３】
モダフィニルは、９０年代から欧州で使用されてきた覚醒薬物であり：覚醒時及び昼間時のアラートネスレベルを増大させ、またナルコレプシーの処置に処方されている。
【０００４】
作用機序は完全に知られていないが、アドレナリン作動性及びグルタミン酸作動性伝達に生じる。これはドーパミンキャリアに結合し、その再捕捉を低減させる。
【０００５】
これは、眠りを誘う原因の、腹外側視索核でのノルアドレナリン再捕捉の阻害も引き起こす。
【０００６】
モダフィニルは、Ｍｏｄｉｏｄａｌ、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ、及びＡｌｅｒｔｅｃという名称で販売されている。投与される用量は、１日当たり１回の１００ｍｇ摂取から２回の２００ｍｇ摂取まで様々であり；排出半減期はヒトにおいて約１４時間である。
【０００７】
モダフィニルは、実際には硫黄原子であるキラル中心を有するそのラセミ体として販売されている。しかし、２種の光学活性異性体：右旋性鏡像異性体（Ｓ）及び左旋性形態（Ｒ）が存在し、これらの形態のどちらもラセミ体中に等量でアプリオリに存在するである。
【０００８】
どちらの鏡像異性体も、動物では同じ薬理活性を有するが、ヒトにおいては、鏡像異性体（Ｒ）が１０から１４時間の半減期を有する。鏡像異性体（Ｓ）は、それに関して３から４時間の半減期を有する［Ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｆ．：Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９：３０〜４０（１９９９）；Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９：２８１〜２８８（１９９９）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、４２：１２３〜１３７（２００３）］。
【０００９】
投与後、鏡像異性体Ｒは、ラセミ体よりも多くのＡＵＣ（曲線下面積）を有し且つ血漿中レベルのばらつきは少ないと考えられる。
【００１０】
モダフィニルは、カタレプシーを伴う又は伴わないナルコレプシーに関連した過剰な昼間傾眠の処置に使用される。過剰な昼間傾眠は、起きたままでいることが困難であること及び時宜を得ずに眠りに落ちる期間が増加することによって特徴付けられる。推奨される初期用量は、患者の応答に応じて朝１回の摂取又は朝及び正午の２回の摂取で投与される、１日当たり２００ｍｇである。用量は、応答が不十分な患者については６００ｍｇまで増加させてもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在利用可能な商用形態の課題は、患者が望む期間をはるかに超える作用の持続性に在る。このアラートネスの持続性は、最終的には患者の通常の睡眠サイクルを乱す性質であり、不眠さえ誘導する。
【００１２】
モダフィニルは、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の処置において子供にも首尾良く使用された。
【００１３】
これら全ての病態において、臨床徴候に関して大きなばらつきが観察され、したがって個々の治療の調節を続けることが必要であることが示される。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の目的は、患者が、ラセミ体に比べて高いバイオアベイラビリティを有し且つ短い作用持続時間をする新規の経口医薬形態のＳモダフィニルを利用できるようにすることである。
【００１５】
目標の１つはまた、個体間の大きなばらつきに対応することが可能な製剤を提供すること、したがって投与される用量の容易な調節を可能にする相似的製剤を患者が利用できるようにすることである。
【００１６】
本発明の別の目的は、ラセミ体に比べて且つ単独で投与されるＳ鏡像異性体と比較して非常に速い治療効果を可能にする治療用調製物を、患者が利用できるようにすることである。
【００１７】
従来技術の別の文書は、コカイン中毒の処置におけるモダフィニルの使用について記述しており；例えば米国特許出願第２００１／００３４３７３号は、モダフィニルの１日の有効用量１００ｍｇ未満、より具体的には１から７５ｍｇの使用について記述している。このテキストは、処方データ又は薬物動態データに関していかなる教示ももたらさない。
【００１８】
ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９／２５３２９は、オピエートでの処置により誘発された傾眠作用を低減させるための、モダフィニルを含めたベンズヒドリルスルホニル誘導体の使用について述べている。この文書は、医薬品組成物についても任意の薬物動態作用についても、より詳細に記述していない。
【００１９】
米国特許出願第２００４／０６５３２号は、治療摂取単位当たりでモダフィニルを２５０から４５０ｍｇの間で含む、医薬品形態の使用について述べている。本発明は、それに関して、活性成分１００ｍｇ以下で投薬されるＳモダフィニルの医薬品形態に関する。
【００２０】
米国特許出願第２００９／０１２３５４５号は、Ｓ鏡像異性体が５０％超の濃度であるモダフィニル化合物のアソシエーションに関する。これらの組成物は、不眠、アラートネス状態を増大させるのに、より包括的にはＣＮＳ（中枢神経系）の刺激を増大させるのに使用される。記述される医薬品データは、Ｓモダフィニル組成が８０％超であり且つ半減期が４時間未満であることを教示している。本発明は、その部分に関し、１時間以下の迅速な作用及び短い活性持続時間、２時間未満の半減期が得られるように、特に処方された調製物に関する。
【００２１】
テキストＷＯ２００７／０１３６２そのものは、Ｓモダフィニル１００ｍｇを有する組成物についても記述するが、誘発される作用は、最長４時間継続することを教示している。
【００２２】
本発明の利益は、一時的でありながら非常に迅速な作用を発揮することである。
【００２３】
したがって、本発明は、錠剤、サッシェ、又はゼラチンカプセルの形態にあるその他のものであって、活性成分が２５から２００ｍｇの間、優先的には５０から１００ｍｇの間で投与されるものの外観を有する、Ｓモダフィニルの経口治療薬形態に関する。
【００２４】
本明細書に提示される製剤は相似的であり、したがって患者に投与される投薬量とは関係なく同一であり、観察された大きなばらつきを低減させるのに寄与する。
【００２５】
モダフィニルは、実際には水に不溶性であり部分的にはメタノール及びアセトンに可溶性の、結晶質白色粉末の外観を有する。この結果、モダフィニルのバイオアベイラビリティは低くなり；約４０％と推定される。確かに、活性成分の溶解度は非常に低く、絶対的なバイオアベイラビリティは決定することができなかった。
【００２６】
本明細書に記述される組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで非常に速い溶解が得られるように且つどの場合にも市場に出ている形で得られるものより大きな溶解が得られるように、特に開発され；したがって差別的な溶解方法が特に開発され、添加物及び製造方法の選択が可能になった。
【００２７】
本発明の目的である新規な製剤のための方法は、そこに適用される圧力及び温度条件に応じて随意に調整することができるＣＯ２の溶解力に基づいた超臨界ＣＯ２の技術を使用する。超臨界状態（７４バール及び３１℃を超える。）において、ＣＯ２は、非常に特殊な性質を有する。得られた流体は、（気体の場合の程度の）大きな拡散率によって特徴付けられ、良好な拡散能力と高い密度を与え、有意な輸送及び抽出能力をもたらす。
【００２８】
超臨界流体には、その他の溶媒に勝る別の利点があり：その溶解度は、その温度又はその圧力が変化するか否かに応じて変化する。したがって、所与の瞬間にはある物質に対する溶媒であり、その後に続く瞬間にはもはやその溶媒ではないことを確実にすることが可能である。これは、溶解した物質の回収を容易にする。
【００２９】
モダフィニルは、ＣＯ２中で許容される溶解度を有するようである。
【００３０】
続くステップは、溶解した活性成分を不活性担体に噴霧するステップ、次いで得られた粒子の粒度、並びにその同じ粒子の結晶質形態を調査するステップからなる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
最初に、無水ラクトースを不活性担体として使用することにより、種々の試験を実施した。
【００３２】
次いで種々のパラメータを修正した：
−  不活性担体の変更（無水ラクトースの代わりにマンニトール）、
−  活性成分の負荷レベルを３０％までの増大、
−  Ｓモダフィニルを使用、
−  ＣＯ２以外の超臨界溶媒。
【００３３】
Ｓモダフィニル及びマンニトールを使用することによる試験を以下の表にまとめる：
【表１】
2015508805.tif 000003
【００３４】
先に得られた調製物は、Ｓモダフィニルの用量２ｍｇの錠剤が得られるように処方され、これらの錠剤は、薬物動態調査中にラットに投与されるものである。
【００３５】
使用される方法は下記の通りである：
−  成分のそれぞれを計量した後、添加物を、その重量を増やしながら、混合機に続けて導入する；
−  次いで混合物をシフトさせて、可能性あるクラスターを除去するようにする；
−  次いで得られた混合物を圧密化し、次いで２５０ｒｐｍで１．２５ｍｍのアパーチャを有するグリッド上でキャリブレーションする；
−  次いで打錠機ＳＶＩＡＣでの圧縮を実施する。
製剤
ＤＡＳＣ００５１２
【表２】
2015508805.tif 000004
【００３６】
溶解の結果は以下の図に見られ、Ｍｏｄｉｏｄａｌ、製剤４（粉末）、及び化合物ＤＡＳＣ  ００５１２（バスケットに溶解させた錠剤）が比較される。
【化２】
2015508805.tif 000005
【００３７】
別のタイプの製剤、即ち、半固体ゼラチンカプセルも作製し、試験をした。
【表３】
2015508805.tif 000006
【表４】
2015508805.tif 000007
【表５】
2015508805.tif 000008
【表６】
2015508805.tif 000009
【００３８】
例として、製剤１を製造するための方法を次に示すが、その他の製剤も同じ方法に従うこと、即ち、原材料の計量、活性成分（錠剤用など）の２重のミリング、得られた粉末を添加物中に分散させること、及びゼラチンカプセルとしての流通に従うことを理解されたい。
１−  １００ｍｌのビーカーに、Ｌｉｐｏｘｏｌ  ４００  ＭＥＤ（ポリエチレングリコール４００）２５ｇを入れる。
２−  ２５０ｒｐｍで撹拌する。
３−  室温で、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０  ２５ｇを加え、２分間撹拌する。
４−  ミリングした活性成分２０ｇをゆっくり加える。
５−  分散後に３５０ｒｐｍで１０分間撹拌する。
【００３９】
均質で僅かに粘性のある白色状の分散体が室温で得られ、活性成分２８５．７ｍｇ／ｇで滴定する。
【００４０】
この分散体を、ＨＩＢＡＲ型の半固体ゼラチンカプセルに入れ、船用プロペラを備えた撹拌子を用いて２００ｒｐｍで撹拌することにより維持し、ゼラチンカプセルの充填が実施されるようにする。
【００４１】
ホッパー及びインジェクターの温度は、２７℃に調節されることになる。次いで工程を進めてゼラチンカプセルを閉鎖し、それらを安定化させる。
【００４２】
以下の図によって、参照と製剤との溶解プロファイルを比較することが可能である。
【化３】
2015508805.tif 000010
【００４３】
この図から、４種のゼラチンカプセル製剤は、１００ｍｇで投薬された参照ＡＳＢよりも迅速な溶解プロファイルを有することが明らかになる。
【００４４】
全てのゼラチンカプセル製剤は、内部参照の場合よりも大きく溶解する。
【００４５】
これらの製剤の中で、ＡＳＢをベースにしたものは、溶解プロファイルが同一である３種のＡＳＣ製剤よりも遅く溶解する。
【００４６】
得られた溶解プロファイルを比較することによって、ここに示されたＡＳＢ及び特定の製剤のＳ鏡像異性体の使用は、参照生成物及び同一製剤中のラセミ混合物に比べて３０分間以内で９０％程度という非常に迅速なｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解の結果を得る可能性をもたらすことが観察される。
【００４７】
したがって、超臨界流体を用いた方法により得られたＳモダフィニルの製剤であっても半固体ゼラチンカプセルであっても、薬物動態プロファイルに関して同じ結果が実現され、即ち、１時間未満、より具体的には３０分間程度の極めて迅速な放出が得られ、且つ一過性効果、即ち患者が医薬品組成物を吸収した後に４時間で増大したアラートネスに関するモダフィニルの持続的作用の消失が得られる。
【００４８】
非常に迅速な放出及び一過性効果に関するこの２つの特徴は、コカイン中毒者の処置において特に興味深いものである。
【００４９】
これについては既に述べられているように、コカイン中毒は、現在効率的な基本処置のない、世界的に広がった主要な公衆衛生上の難題である。患者は実際に、病院環境において繰り返し且つコストをかけて解毒の利益を享受するが、それの終了の際に、逆戻りすることはほぼ避けられない。
【００５０】
処置はさらに、解毒中は非特異的向精神薬に限定され、有効性が証明されていない様々な精神療法が、これらの解毒期間と解毒期間の合間に実施される。
【００５１】
多くの処置が試験されたが、成功は限定的であり、モダフィニルは、国際的な専門家が最も期待していると思われているものである。
【００５２】
確かに、コカインの特異的な標的は、中毒現象に関わる脳領域のドーパミン作動系である。コカインは、ドーパミン（ＤＡ）のニューロン膜担体を阻害し、したがってドーパミン作動性の反応を増幅する。
【００５３】
モダフィニルは、非アンフェタミン系精神刺激薬であり、その作用機序は完全には知られていないが特にＤＡＴで主要なドーパミン作動性成分を有するものである。その他のノルアドレナリン作動性作用及びグルタミン酸作動性作用も、コカインの非ドーパミン作動性作用に結び付けられる。
【００５４】
これらの神経薬理学的類似性は、コカイン中毒の潜在的な代替処置のようにモダフィニルを考慮することに繋がる。
【００５５】
モダフィニルは、コカイン中毒患者でのいくつかの臨床試験で、２０００年中に試験がなされた。米国で実施されたこれらの試験は、限られた数の患者によるものであり、望みはあるが、しかしまとまりのない結果をもたらし、有効性は、ある特定の、しかし全てではない臨床的及び生物学的評価基準において再び見出された。
【００５６】
これらの肯定的な、しかし未だ不十分な結果の判断は、不完全な代替の概念に依拠する。モダフィニルは、コカインの薬理学的作用に類似しているが、中毒対象の（欲求）感覚及びコカイン消費の十分に＜＜抑止的な＞＞代替法を実現するには、モダフィニルの薬物動態プロファイルはコカインのものとの差は大きすぎる。
【００５７】
目標は、１５から３０分間以内で非常に迅速に作用を開始させることを達成して、欲求の時間枠を縮小させ且つ中毒衝動に対する抵抗性を対象に付けさせることである。得られた生成物は、天然の分子の場合よりもさらに機能する代替物を実現する。
【００５８】
本発明による医薬品形態は、Ｒモダフィニルの長期の覚醒作用に結び付いた不眠のリスクを回避するために、この２つの要件：４時間未満の、優先的には２時間未満のＳモダフィニルの非常に迅速な作用の発生及び限られた覚醒作用を満足させる、薬物動態プロファイルをもたらす。実際に、欲求及び再発が生じる過敏な瞬間の１つである夜間をしのぐには、夕刻の終わりに生成物を摂取する必要がある。したがって、患者が１日のこの時間に本発明による組成物のある用量を摂取する際に、いかなる不都合もないことになる。したがって、前記医薬品形態は、実際にはコカイン中毒者の治療代替形態であり；非水性形態で、即ち固体又は半固体形態の外観を有することになり、各単位用量は、Ｓモダフィニルを２５から２００ｍｇ、優先的には５０から１００ｍｇ含有することになる。
【００５９】
優先的には、本発明による医薬品形態は、経口形態で、例えば錠剤又はゼラチンカプセルの外観を有することになり、それによって、注射を介した投与に関連する健康上のリスクが回避される。
【国際調査報告】
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