(57)【要約】  本願発明は、式（Ｉ）のアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の調製方法であって、ここでジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリドン及び他の溶媒とのそれらの混合物からなる群から選択される溶媒と式（ＩＩ）のアジルサルタンメドキソミルとの溶媒和物が調製され、そして次のステップにおいて、適切な溶媒におけるカリウム源を使用してカリウム塩に変換される、方法に関する。
2015532267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2015532267.tif 000015
のアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の調製方法であって、ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリドン及び他の溶媒とそれらの混合物からなる群から選択される溶媒と、以下の式（ＩＩ）
【化２】
2015532267.tif 000016
のアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物を調製し、ここで前記溶媒和物が任意により、ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリドン又は他の溶媒とそれらの混合物から再結晶化され；そして次のステップにおいて、適切な溶媒中で、カリウム源を使用してカリウム塩に変換されることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記ジメチルアセトアミドとの溶媒和物が、ジメチルアセトアミド及びアジルサルタンメドキソミルが限定的に溶解し、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択される前記他の溶媒の混合物からの結晶化によって得られることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記他の溶媒が、酢酸イソプロピルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
【請求項５】
ＣｕＫα線の使用で測定される、Ｘ線粉末回折における以下の主要な特有のピーク：１１．０；１２．１；１７．２，２５．３±０．２°２θを示す、請求項４に記載のジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
【請求項６】
さらに以下の特有のＸ線粉末ピーク：１１．８；１９．５；２２．２；２４．３±０．２°２θを示す、請求項５に記載のジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法によって調製される、ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
【請求項８】
Ｎ‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
【請求項９】
ＣｕＫα線の使用でのＸ線粉末レコードにおける以下の主要な特有のピーク：１０．９；１６．３；１７．２；１８．９±０．２°２θを示すことを特徴とする、請求項７に記載のＮ‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
【請求項１０】
ＣｕＫα線の使用でのＸ線粉末回折における以下のさらなる特有のピーク：１１．７；２４．２；２６．３を示す、請求項８に記載のＮ‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法によって調製される、Ｎ‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
【請求項１２】
前記カリウム源が、２‐エチルヘキサン酸のカリウム塩であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩への変換のために使用される前記溶媒が、アセトンである、請求項１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＣｕＫα線の使用で測定されるＸ線粉末回折における以下の主要な特有のピーク：６．１５°；１３．９６°；１８．７２°及び２１．３７°２θ±０．２°２θを示す、請求項１、１２又は１３に記載の方法に従って調製される、アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2015532267.tif 000003
【０００３】
の１‐［［２’‐（２，５‐ジヒドロ‐５‐オキソ‐１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル）［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル］メチル］‐２‐エトキシ‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール‐７‐カルボン酸の（５‐メチル‐２‐オキソ‐１，３‐ジオキソール‐４‐イル）メチルエステルのカリウム塩（アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩）の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩（Ｉ）は、高血圧の処置に使用され、そしてその合成は、欧州特許第１７１８６４１号及び欧州特許第２１１９７１５号に記載されている。アジルサルタンメドキソミルは、容易に酵素的にアジルサルタンに変わる「プロドラッグ」であり、そしてそれは、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体の高度選択的なアンタゴニストである。
【０００５】
欧州特許第２１１９７１５号によれば、アジルサルタンメドキソミルは、遊離アジルサルタン酸とメドキソミルアルコールとの反応によって調製され、そしてそれは、アジルサルタンメドキソミルを、ジメチルアセトアミド溶媒和物として提供する。これはその後、アセトン／水混合物からの生成物の結晶化により、脱溶媒和されたアジルサルタンメドキソミルに変えられ、そしてそれは、続いてカリウム塩（Ｉ）に変換される。
【０００６】
【化２】
2015532267.tif 000004
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
2015532267.tif 000005
【０００９】
のアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の調製方法を提供する。
【００１０】
本願発明の方法は、最初に、溶媒（ジメチルアセトアミド又はＮ‐メチルピロリドン又は他の溶媒とのそれらの混合物）を有する、以下の式（ＩＩ）：
【００１１】
【化４】
2015532267.tif 000006
【００１２】
のアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物を調製し、生じた溶媒和物を任意により再結晶化し、そして次のステップにおいて、脱溶媒和することなしに、カリウム源を使用してカリウム塩に変換する。カリウム源は、例えば、２‐エチルヘキサン酸であり、そしてカリウム塩への変換に使用される溶媒は、例えば、アセトンである。
【００１３】
欧州特許第２１１９７１５号に従って得たアジルサルタンメドキソミル（ＩＩ）は、ＨＰＬＣによって測定したところ、最大で９８．０％の純度を示した。アセトン／水混合物からの上記特許に従った脱溶媒和も、アセトン／水混合物からの再結晶化も、物質の更なる精製を実質的に達成しない。その結果、そのような原料は、医薬製品に適していない。本願発明者等は、すでに先の出願番号ＣＺ２０１２‐２７４において、アジルサルタンメドキソミル精製の問題に取り組み、そこでは、アセトン、テトラヒドロフラン又は１，２‐ジメトキシエタンとの溶媒和物を使用して精製用溶媒和物を製造した。
【００１４】
本願発明者等の新規方法では、本願発明者等は、得られた粗生成物が、そしてそれは、ジメチルアセトアミドとの溶媒和物の形態であり、生成物がまだジメチルアセトアミドとの溶媒和物又はＮ‐メチルピロリドンとの溶媒和物であるような方法で再結晶化することができ、そしてこの方法で得られた溶媒和物が、容易に不純物が入っていないカリウム塩に変えることができることを驚くべきことに見出した。本方法の最大の利点は、ジメチルアセトアミド又はＮ‐メチルピロリドンとの溶媒和物の形態におけるアジルサルタンメドキソミルの結晶化が、以下の不純物Ａ及びＢ
【００１５】
【化５】
2015532267.tif 000007
【００１６】
【化６】
2015532267.tif 000008
【００１７】
の両方の物質を除去することであり、先の特許による脱溶媒和によって実際除去しなくてもよい。
【００１８】
【表１】
2015532267.tif 000009
【００１９】
興味深いことに、両溶媒和物が、ジメチルアセトアミド／酢酸イソプロピル又はＮ‐メチルピロリドン／酢酸イソプロピル混合物からの結晶化によってアジルサルタンメドキソミルの非溶媒和物の形態から調製することができる一方で、構造的に類似するジメチルホルムアミドは、これらの条件下では溶媒和物を形成しない。アジルサルタンメドキソミルの固体形態は、固相の特徴付けで一般的に使用される方法、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などで記載することができる。ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物（１：１）は、ＣｕＫα線の使用で測定されたＸ線粉末回折における以下の主要な特有のピーク：１１．０；１２．１；１７．２，２５．３±０．２°２θを示し、そしてさらに以下の他の特有のピーク：１１．８；１９．５；２２．２；２４．３±０．２°２θを示す。
【００２０】
特有のピークのリストを表２に示し、そしてＸＲＰＤレコードを図３に示す。この形態はまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）レコードで特徴付けられる（図４を参照）。この形態の融点は。１１０℃〜１１３℃である。
【００２１】
【表２】
2015532267.tif 000010
【００２２】
ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物は、ジメチルアセトアミド及びアジルサルタンメドキソミルが限定的に溶解する他の溶媒、例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンなどから結晶化によって調製することができる。結晶化は、１０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。
【００２３】
アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩は、ＣｕＫα線の使用で測定された以下の主要なピーク：６．１５°,１３．９６°，１８．７２°及び２１．３７°２θ±０．２°２θによって特徴付けられる。特有のＸＲＰＤピークを表３に示し、そしてＸＲＰＤレコードを図１に示す。この形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）レコードでさらに特徴付けられる（図２を参照）。
【００２４】
【表３】
2015532267.tif 000011
【００２５】
Ｎ‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物は、ＣｕＫα線の使用で測定されたＸ線粉末回折レコードにおける以下の主要な特有のピーク：１０．９；１６．３；１７．２；１８．９；±０．２°２θによって特徴付けられる。特有のＸＲＰＤピークを表４に示し、そしてＸＲＰＤレコードを図５に示す。この形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）レコードでさらに特徴付けられる（図６を参照）。
【００２６】
【表４】
2015532267.tif 000012
【００２７】
Ｎ‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物は、Ｎ‐メチルピロリドン及びアジルサルタンメドキソミルが限定的に溶解する他の溶媒、例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンなどから結晶化によって調製することができる。結晶化は、１０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩についてのＸＲＰＤレコードである。
【図２】図２は、アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩についてのＤＳＣレコードである。
【図３】図３は、ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物についてのＸＲＰＤレコードである。
【図４】図４は、ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物についてのＤＳＣレコードである。
【図５】図５は、Ｎ‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物についてのＸＲＰＤレコードである。
【図６】図６は、Ｎ‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物についてのＤＳＣレコードである。
【実施例】
【００２９】
本願発明を以下の実施例においてより詳細な方法で明らかにする。実施例は、専ら例示の目的を有し、そして発明の範囲をなんら限定するものではない。
以下の実施例中のサンプルを、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法を使用して特徴付けた。溶媒の量を、ＧＣを使用して測定した。
【００３０】
ＨＰＬＣ測定：
Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５μ，２５０×４．６ｍｍ
条件，緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4），ｐＨ＝３；Ａ相，Ｂ相‐アセトニトリル
【００３１】
【表５】
2015532267.tif 000013
【００３２】
ＸＲＰＤ測定パラメータ：
回折パターンを、グラファイトモノクロメーターを有する、Ｘ’ＰＥＲＴ ＰＲＯ ＭＰＤ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計を使用して、ＣｕＫα線（λ＝１．５４２Å）、励起電圧：４５ｋＶ、陽極電流：４０ｍＡ、測定範囲：２〜４０°２θ、インクリメント：０．０１°２θで測定した。測定を、Ｓｉプレート上に置いた均一の粉末サンプルを使用して行った。最初の光学設定のために、１０ｍｍの照射サンプル領域、ソーラーダイヤフラム ０．０２ ｒａｄ及び抗分散（ａｎｔｉ‐ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）ダイヤフラム１／４を有する、プログラム可能な発散ダイヤフラムを使用した。第二の光学設定のために、検出スロットの最大開口、ソーラーダイヤフラム ０．０２ ｒａｄ及び抗分散ダイヤフラム ５．０ｍｍを有する、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用した。
【００３３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）レコード：
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）レコードを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製のＤＳＣ Ｐｙｒｉｓ １装置を使用して測定した。標準Ａ１ポットにおけるサンプルの充填は３〜４ｍｇであり、そして昇温速度は１０℃／分であった。使用した温度プログラムは、５０℃の温度で、１分間安定化し、その後、昇温速度１０℃／分で、２５０℃まで加熱するプログラムである。搬送ガスとして、４．０Ｎ2を、２０ｍｌ／分の流速で使用した。
【００３４】
実施例１：欧州特許第２１１９７１５に従った粗アジルサルタンメドキソミルの調製
４‐トルエンスルホニルクロリド（１９ｇ）、４‐ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ）及び炭酸カリウム（１８ｇ）を、冷却下、ジメチルアセトアミド（４５０ｍｌ）における、２‐エトキシ‐１‐（（２’‐（５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル）ビフェニル‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］‐イミダゾール‐７‐カルボン酸（４２．８ｇ、０．１ｍｏｌ）及び４‐ヒドロキシメチル‐５‐メチル‐１，３‐ジオキソール‐２‐オン（１６．３ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合物を、８〜１０℃の温度で３時間、撹拌した。次に、混合物のｐＨを希釈した塩酸を使用して４．５〜５に調整し、そして水の添加後に分離した不溶性画分を吸引しそして水で洗浄した。その後、粗生成物を水‐アセトン混合物に懸濁し、そして混合物を３５℃で２時間撹拌した。氷浴中でさらに２時間撹拌後、不溶性画分を吸引し、水で洗浄し、そして真空下４０℃で乾燥させた。４２．７ｇの物質（８０．１％）を得て、ＨＰＬＣ純度は、９７．６％であった。
【００３５】
実施例２：欧州特許第２１１９７１５に従ったジメチルアセトアミドとの溶媒和物としての粗アジルサルタンメドキソミルの調製
４‐トルエンスルホニルクロリド（２２ｇ）、４‐ジメチルアミノピリジン（１．６ｇ）及び炭酸カリウム（１８．４ｇ）を、冷却下、ジメチルアセトアミド（４００ｍｌ）における、２‐エトキシ‐１‐（（２’‐（５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル）ビフェニル‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］‐イミダゾール‐７‐カルボン酸（４０ｇ）及び４‐ヒドロキシメチル‐５‐メチル‐１，３‐ジオキソール‐２‐オン（１５ｇ）の溶液に添加し、そして混合物を３０℃で３時間撹拌した。次に、混合物のｐＨを、酢酸を使用して４．５〜５に調整し、そして水（２１０ｍｌ）の添加後、生成物（４９．７ｇ（８６．４％））をジメチルアセトアミドとの溶媒和物として沈殿させた。ＨＰＬＣ純度は９７．３％であった。
【００３６】
実施例３：非溶媒和アジルサルタンメドキソミルの調製
実施例２に従って調製した粗アジルサルタンメドキソミル（１０ｇ）を、アセトン／水混合物（７：３、１５０ｍｌ）に、還流条件下で溶解した。実験室の温度（２５℃）に冷却後、分離した結晶を吸引しそして乾燥させた。収率は、７．８ｇ（７８％）であった。ＨＰＬＣ純度は、９８．２％であった。
【００３７】
実施例４：ジメチルアセトアミドとの溶媒和物としてのアジルサルタンメドキソミルの調製
実施例２に従って調製した粗アジルサルタンメドキソミルを、熱い状態で、ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）と酢酸イソプロピル（６ｍｌ）との混合物に溶解した。冷却及び吸引後、３．６ｇ（９０％）の生成物を得て、ＨＰＬＣ純度は、９９．７７％であった。
【００３８】
実施例５：Ｎ‐メチルピロリドンとの溶媒和物としてのアジルサルタンメドキソミルの調製
実施例２に従って調製した粗アジルサルタンメドキソミルを、熱い状態で、Ｎ‐メチルピロリドン（４ｍｌ）と酢酸イソプロピル（７ｍｌ）との混合物に溶解した。冷却及び吸引後、２．８ｇ（６９％）の生成物を得て、ＨＰＬＣ純度は、９９．８４％であった。
【００３９】
実施例６：アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の調製
ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物（３ｇ）を、６０ｍｌのアセトンに、４５℃で溶解し、そして２‐エチルヘキサン酸のカリウム塩（１．１ｇ、７５％溶液）を添加した。生成物の冷却及び吸引、真空で、６５℃での乾燥後、２．１４ｇ（７７％）を得て、ＨＰＬＣ純度は、９９．９０％であり、水分含量は、０．０２％であった。
【００４０】
実施例７：アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の調製
Ｎ‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物（３ｇ）を、４５℃で、６０ｍｌのアセトンに溶解し、そして２‐エチルヘキサン酸のカリウム塩（１．１ｇ、７５％溶液）を添加した。生成物を冷却及び吸引し、そして真空で、６５℃での乾燥後、２．２ｇ（８０．７％）を得て、ＨＰＬＣ純度は、９９．９１％であり、水分含量は、０．０４％であった。
【００４１】
出発物質、２‐エトキシ‐１‐（（２’‐（５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル）ビフェニル‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］‐イミダゾール‐７‐カルボン酸（ＩＩＩ）を、以下のスキームに従って調製した。
【００４２】
【化７】
2015532267.tif 000014
【００４３】
実施例８：２‐エトキシ‐１‐（（２’‐（５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル）ビフェニル‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］‐イミダゾール‐７‐カルボン酸のエチルエステル（Ｖ）調製
出発物質、アミドキシム（ＩＶ）を、炭酸ジエチル（３０ｇ）に懸濁し、そしてナトリウムエトキシド（２１％（エタノール中）、９ｇ）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱し、２０ｍｌの溶媒を蒸留によって除去し、エタノール（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及び酢酸（３ｇ）及び更なる水（２０ｍｌ）を添加した。懸濁物を５０℃で１時間撹拌し、そして２５℃に冷却した。８ｇ（７６％）の生成物を得た。
【００４４】
実施例９：２‐エトキシ‐１‐（（２’‐（５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル）ビフェニル‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］‐イミダゾール‐７‐カルボン酸（ＩＩＩ）の調製
出発物質、アジルサルタンのエチルエステル（Ｖ、２５０ｇ）を、水における水酸化ナトリウムの溶液（５６ｇ／８００ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を５０℃で４時間加熱し、ｐＨを４〜５に調整した後、生成物を結晶化して２３２ｇ（９８．５％）を得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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