(57)【要約】  水性システムもしくは水含有システム中または高温の場合を含み水分に曝されている諸システム中で微生物を抑制するのに有用である化合物を提供する。この抗微生物化合物は、式Ｉ  【化１】2015521619.tif 000014  （式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは本明細書で定義された通りである）の化合物である。【選択図】なし
2015521619.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015521619.tif 000013
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ２はＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各存在において互いに独立してＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；ならびに
ＸはＯまたはＮＲ６であり、ここでＲ６は直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の化合物。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｒ２がアリールであり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ５が各Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０であり、ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、１，３−ビス（３−メチルオキサゾリジン−２−イル）プロパン；１，３−ビス（３−ブチルオキサゾリジン−２−イル）プロパン；１，３−ビス（３−オクチルオキサゾリジン−２−イル）プロパン；または１，３−ビス（３−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−イル）プロパンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
水性システムもしくは水含有システム中または水分に曝されているシステム中の微生物を抑制する方法であって、前記方法が前記システムを請求項１〜５のいずれか１項に記載の前記化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項７】
前記システムが少なくとも４０℃の温度である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記システムが油田もしくはガス田流体、製紙機械白水、産業再循環水、デンプン溶液、ラテックスもしくはポリマーエマルジョン、高温で製造されるコーティング材もしくは建材もしくは家庭用品もしくはパーソナルケア製品、プラスチック、熱間圧延機械加工液、工業用食器洗浄機用液もしくはクリーニング用液、アニマルバイオセキュリティー溶液、または高レベルの消毒液である、請求項６〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記システムがフラクチャリング流体、掘削流体、水功法システム、油田水または生産流体である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は全体的に、水性システムもしくは水含有システム中または水分に曝されている諸システム中の微生物を抑制するための抗微生物化合物およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
微生物汚染から水性システムを保護することは、多くの産業プロセス、例えば石油または天然ガスの生産操業の成功にはきわめて重大である。石油およびガス操業において、好気性菌および嫌気性菌の双方に由来する微生物汚染は、リザーバー酸性化（主に嫌気性硫酸還元菌（ＳＲＢ）によって引き起こされる）、装置およびパイプラインの金属表面上の微生物腐食（ＭＩＣ）、ならびにポリマー添加剤の分解などの深刻な問題を引き起こしうる。
【０００３】
グルタルアルデヒドは、水性システムおよび流体中での微生物の増殖、例えば石油およびガス操業において認められる増殖を抑制するために使用される既知の抗微生物化合物である。しかし、グルタルアルデヒドはいくつかの欠点に影響されやすい。例えば、グルタルアルデヒドは、石油およびガス生産環境にて多くの場合遭遇する高温において時間の経過と共に分解しうる。この材料はまた、他の一般的な油田の化学物質、例えば亜硫酸水素塩類およびアミンによって不活性化されうる。これらの条件は、油田インフラ（井戸、パイプラインなど）および微生物汚損に影響されやすい構造に残っている可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が取り組む問題は、熱安定性および化学安定性が改善した抗微生物システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
我々は現在、本明細書に記載するように式Ｉの化合物が水性システムもしくは水含有システム中または水分に曝されている諸システム中の微生物、例えば油田およびガス操業において認められたものを抑制することができることを見出している。有利には、遊離アルデヒドとは異なり、式Ｉの化合物は高温でより安定であり、したがって微生物汚損の拡張抑制が可能になる。加えて、これら化合物は、亜硫酸水素塩およびアミンを含む還元剤または酸化剤などの、さもなければ遊離グルタルアルデヒドを分解させる他の化学種の存在下で安定性の改善を示すことができる。
【０００６】
したがって、一態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2015521619.tif 000003
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ２はＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各存在において互いに独立してＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；ならびに
ＸはＯまたはＮＲ６であり、ここでＲ６は直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の化合物を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、水性システムもしくは水含有システム中または水分に曝されている諸システム中の微生物を抑制する方法を提供する。一部の実施形態において、この水性システムまたは水含有システムの温度は少なくとも４０℃である。本方法は、本明細書に記述するように水性システムまたは水含有システムを式Ｉの化合物と接触させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の脂肪族基を包含する。代表的なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基およびオクチル基が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０００９】
「シクロアルキル」という用語は、示された数の環炭素原子を有する飽和および部分不飽和の環状炭化水素基をいう。好ましいシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキルは、直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキルと任意選択で置換される。
【００１０】
「アリール」基は、１〜３の芳香環を含むＣ６−Ｃ１２芳香族部分である。好ましくは、アリール基はＣ６−Ｃ１０アリール基である。好ましいアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基およびフルオレニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。フェニル基がより好ましい。
【００１１】
本明細書の目的で、「微生物」の意味としては、細菌、真菌、藻類、古細菌およびウイルスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。単語「抑制」および「抑制すること」とは、それに限定されることなく、それらの意味の範囲内で、微生物の成長もしくは増殖を阻害すること、微生物を死滅させること、微生物の再成長に対する殺菌および／または予防を含むものと広範囲で解釈されなければならない。一部の実施形態において、微生物は細菌である。一部の実施形態において、微生物は好気性菌である。一部の実施形態において、微生物は嫌気性菌である。一部の実施形態において、微生物は硫酸塩還元菌（ＳＲＢ）である。一部の実施形態において、微生物は酸産生菌（ＡＰＢ）である。一部の実施形態において、微生物は古細菌である。
【００１２】
特に明記しない限り、数の範囲は、例えば「２〜１０」のように、範囲を限定している数（例えば２および１０）を含む。
【００１３】
特に明記しない限り、比率、パーセンテージ、部などは、重量による。
【００１４】
上で述べたように、本発明は、水性システムもしくは水含有システム中または水分に曝されている諸システム中の微生物、例えば油田およびガス操業において認められたものを抑制するための化合物およびそれらを使用する方法を提供する。
【００１５】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化２】
2015521619.tif 000004
（式中、ｎは０または１であり；
Ｒ１は直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ２はＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各存在において互いに独立してＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；ならびに
ＸはＯまたはＮＲ６であり、ここでＲ６は直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキルである）によって表すことができる。
【００１６】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物中のＸはＯである。
【００１７】
一部の実施形態において、ＸはＮＲ６であり、ここでＲ６は直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００１８】
一部の実施形態において、ｎは０である。
【００１９】
一部の実施形態において、ｎは１である。
【００２０】
一部の実施形態において、Ｒ１は直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００２１】
一部の実施形態において、Ｒ２はアリール、好ましくはフェニルである。
【００２２】
一部の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００２３】
一部の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各Ｈである。
【００２４】
一部の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ２はアリール（好ましくはフェニル）であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各Ｈであり、およびＸはＯである。
【００２５】
一部の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各Ｈであり、およびＸはＯである。
【００２６】
式Ｉの代表的な化合物としては以下が挙げられる。
【表１】
2015521619.tif 000005
【００２７】
一部の実施形態において、１，３−ビス（３−メチルオキサゾリジン−２−イル）プロパンは、本発明の化合物として除外される。
【００２８】
式Ｉの化合物は、例えばスキームＩに表すように調製することができる。一般的に、グルタルアルデヒドは、水または酢酸エチルなどの好適な溶媒中で２当量以上のアミン化合物Ａと混合される。反応を起こすようにこの混合物を十分な時間をかけて撹拌して、式Ｉの所望の化合物を形成することでできる。この生成物は現状のまま使用してもよく、または任意選択で、当業者に周知の技術、例えば結晶法、クロマトグラフィー、蒸留法、抽出法を用いてさらに精製してもよい。
【化３】
2015521619.tif 000006
【００２９】
上記の合成で使用される化合物Ａは、通常、付加された第二級アミンまたはヒドロキシル基を含む第二級アミン化合物である。例としては以下が挙げられる：３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オル、２−（オクチルアミノ）エタノール、２−（メチルアミノ）エタノール、または２−（ブチルアミノ）エタノール。そのような化合物は市販されているものもあり、および／または当業者によって容易に調製されることもできる。
【００３０】
上で述べたように、式Ｉの化合物は、それらが混合された反応混合物から分離されるか、または精製されることは本発明では必要でなく、および一部の実施形態において、反応混合物は微生物の抑制のために精製なしで使用されることが好まれる場合もある。そのような混合物は、不活性であるか、または微生物抑制も提供しうる、該化合物の異性体もしくはポリマー種もしくは副生成物を含むこともある。
【００３１】
式Ｉの化合物は、熱活性化すると、グルタルアルデヒドを放出することができる。しかし、遊離アルデヒドとは異なり、この化合物は高温でより安定であり、したがって微生物汚損の拡張抑制が可能になる。加えて、この化合物は、さもなければ遊離グルタルアルデヒド、例えば亜硫酸水素塩およびアミンを分解させる他の化学種の存在下で安定性の改善を示すことができる。
【００３２】
それらの安定性および熱活性化の特性のため、本発明の化合物は、水性システムもしくは水含有システム中または高温の場合を含み水分に曝されている諸システム中で微生物を長期間抑制するのに有用である。本発明の化合物は、高温で製造されるか、または貯蔵される生成物への取り込みにも有用である。この化合物は、油田もしくは天然ガス用途、製紙機械白水、産業再循環水、デンプン溶液、ラテックスもしくはポリマーエマルジョン、高温で製造されるコーティング材もしくは建材もしくは家庭用品もしくはパーソナルケア製品、プラスチック、熱間圧延機械加工液、または工業用食器洗浄機用液もしくはクリーニング用液、アニマルバイオセキュリティー溶液、または高レベルの消毒液中に存在しうるまたは使用されうる水性システムまたは水含有システム中の微生物を抑制するのにも有用である。一部の実施形態において、水性システムまたは水含有システムは、油田または天然ガス用途で存在するかまたは使用されうる。そのようなシステムの例としては、フラクチャリング流体、掘削流体、水功法システム、油田水および生産流体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
一部の実施形態において、このシステムは、４０℃以上、あるいは５５℃以上、あるいは６０℃以上、あるいは７０℃以上、あるいは８０℃以上の温度でありうる。
【００３４】
それらの熱安定性に加えて、不活性化剤、例えば亜硫酸水素イオンまたはアミンの供給源が該システムに存在すると、これらの化合物はさらに効果的でありうる。
【００３５】
当業者は、過度の実験を実施することなく、微生物抑制をもたらすよう任意の用途で使用する必要がある化合物の有効量を容易に決定することができる。実例として、式Ｉの化合物によって放出される可能性（１００％放出を想定して）のあるグルタルアルデヒドの同等物に基づいて、好適な濃度は、一般的に少なくとも約１重量ｐｐｍ、あるいは少なくとも約５重量ｐｐｍ、あるいは少なくとも約５０重量ｐｐｍ、あるいは少なくとも約１００重量ｐｐｍである。一部の実施形態において、この濃度は２５００ｐｐｍ以下、あるいは１５００ｐｐｍ以下、またはあるいは１０００ｐｐｍ以下である。一部の実施形態において、アルデヒド当量濃度は、約１００ｐｐｍである。
【００３６】
式Ｉの化合物は、他の添加剤、例えば、これらに限定されないが界面活性剤、イオン性／非イオン性ポリマーおよびスケールと腐食の防止剤、脱酸素剤、硝酸塩もしくは亜硝酸塩、および／またはさらなる抗微生物化合物と共にこのシステムで使用されることができる。
【００３７】
ここで、本発明の一部の実施形態を以下の実施例で詳細に説明する。
【実施例】
【００３８】
実施例１
【化４】
2015521619.tif 000007
【００３９】
撹拌子、熱電対、窒素注入口でおおわれた添加用漏斗および冷却器を備えた三つ口５０ｍＬ丸底フラスコに３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オル（１００％、８．２６ｇ、０．０５モル、２．０当量）を充填して、１５ｍＬの酢酸エチルで溶解する。フラスコを氷／水浴下で約１０℃まで冷却する。この温度に達した時点で、グルタルアルデヒド（５０％、５．０ｇ、０．０２５モル、１．０当量）を５〜１０分間にわたって滴下する。反応温度は、浴槽を冷却することによって、およびグルタルアルデヒドの添加を制御することによって維持する。グルタルアルデヒドの添加が完了すると、反応物は依然として撹拌することができる。しかし、反応混合物が室温まで温まると、反応混合物は不透明になり、固体が形成され始める。反応を停止して、固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗を通して濾過し、次いでペンタンで十分に洗浄する。この白色粉末を真空下で１時間乾燥させる。このプロセスにより１．５ｇの白色固体を得る（収率８％）。この物質はＧＣに溶出しないので、ＬＣ−ＭＳで特徴を明らかにする。ＬＣ−ＭＳ分析により（１）１，３−ビス（３−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−イル）プロパンの存在を確認し、およびＣＩ−ＬＣ／ＭＳは［Ｍ＋Ｈ］＝３９５を示す。
【００４０】
実施例２
【化５】
2015521619.tif 000008
【００４１】
撹拌子、熱電対、窒素注入口でおおわれた添加用漏斗および冷却器を備えた三つ口５０ｍＬ丸底フラスコに２−（ブチルアミノ）エタノール（９８％、５．１ｇ、０．０４２モル、２．０当量）を充填し、次いでフラスコを氷／水浴下で約１０℃まで冷却する。この温度に達した時点で、グルタルアルデヒド（５０％、４．２７ｇ、０．０２１モル、１．０当量）を５〜１０分間にわたって滴下する。反応温度は、浴槽を冷却することによって、およびグルタルアルデヒドの添加を制御することによって維持する。グルタルアルデヒドの添加が完了すると、反応物は依然として撹拌できるが、不透明になる。反応混合物のＧＣは、未反応アミン、モノオキサゾリジン付加物（４−（３−ブチルオキサゾリジン−２−イル）ブタナール）の存在を示し、所望の化合物（２）はピークになる。反応を停止して、フラスコ中の内容物を酢酸エチル２５ｍＬに溶解し、次いで水２５ｍＬで３回洗浄する。結果として生じる有機層をロータリーエバポレーター下に置いて溶媒をすべて取り除く。取り除いた物質のＧＣは、依然として開始アミンおよびモノオキサゾリジン付加物（４−（３−ブチルオキサゾリジン−２−イル）ブタナール）の存在を示す。この時点で、内容物を４０℃まで加熱して、モノ付加物が所望のビスオキサゾリジンになるのを促す。このプロセスにより４．６０ｇの黄色の粗液を得る（収率７３％）。ＧＣ−ＭＳ分析により（２）１，３−ビス（３−ブチルオキサゾリジン−２−イル）プロパンの存在を確認し、およびＣＩ−ＧＣ／ＭＳは［Ｍ＋Ｈ］＝２９９を示す。
【００４２】
実施例３
【化６】
2015521619.tif 000009
【００４３】
化合物３は、開始アミンとして２−（オクチルアミノ）エタノールを用いて、実施例２に記載の方法と同じ方法を用いて実質的に調製することができる。
【００４４】
実施例４
【化７】
2015521619.tif 000010
【００４５】
化合物４は、開始アミンとして２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、実施例２に記載の方法と同じ方法を用いて実質的に調製することができる。
【００４６】
実施例５
殺菌効力についてのアッセイ
室温での殺菌効力についてのアッセイ：グルタルアルデヒドおよび化合物１と化合物４は、室温での好気性菌のプールに対して、および室温での硫酸塩還元菌（ＳＲＢ）に対して殺菌活性を試験する。以下の通りに試験を行う：
ａ．原液の調製：グルタルアルデヒド（水中溶解５０％）と化合物１と化合物４とを各々ＤＭＳＯで２００ｍＭの濃度まで溶解する。これは２０，０００ｐｐｍの遊離グルタルアルデヒドに相当する。
ｂ. 好気性菌−リン酸緩衝生理食塩水中の約５×１０６ＣＦＵ／ｍＬの６種類の菌種の混合プールを９６ウェルプレートに分配する。各ウェルには、試験した化合物の独立した化学的処理をグルタルアルデヒドが２００ｐｐｍから１２ｐｐｍまでの濃度で施す。ＤＭＳＯ単独の対照処理も含まれる。各状態は、三つ組で試験する。設定期間（１、４および２４時間）でのインキュベーション後、各ウェル中の生存細胞の数は、指標としてレサズリン色素を含有する培地中で希釈から消滅によって数え上げる。
ｃ．硫酸塩還元菌（ＳＲＢ）−ＳＲＢ試験は、好気性菌に関して以下の改変で行う：デスルホビブリオ・ロンガス種（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｌｏｎｇｕｓ）を嫌気性ＰＢＳ中で試験して、指標として溶解性鉄を含有する培地中で生存細胞の数え上げを行う。
ｄ．結果：値は、細菌レベルにおいて３−ｌｏｇ減少を達成するために必要な最小量（ｐｐｍで）を示す。「ｎ／ａ」は、閾値が試験した用量のいずれでも適合しないことを示す。「Ｎ．Ｄ．」は、利用可能なデータがないことを示す。
【表２】
2015521619.tif 000011
【００４７】
化合物１は、室温で好気性菌に対して有意な殺生活性を示す。化合物４は、これらの条件下で限定される活性を有する。両化合物は、ＳＲＢに対して若干の活性を示すが、グルタルアルデヒドほど効果的でない。
【００４８】
高温での殺菌効力についてのアッセイ
保存液のグルタルアルデヒド当量濃度が２０，０００ｐｐｍになるように、化合物１をＤＭＳＯに溶解して２００ｍＭ溶液を得る。菌種サーマス・サーモフィラス（Ｔｈｅｒｍｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）（ＡＴＣＣ２７６３４）は、７０℃で維持する。２４〜４８時間の増殖の後、１０ｍＬの細菌培養をＢｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ卓上型遠心機中で３０００ｒｐｍで１５分間回転させることによって収集する。細胞ペレットを１００ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で再懸濁して、約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬを得て、ねじ口が付いたガラス試験管に１０ｍＬ部に等分する。試料を３０分間、３７℃、５５℃または７０℃に平衡化し、次いで５０ｐｐｍのグルタルアルデヒド同等物でグルタルアルデヒドまたは化合物１で処理する。処理した試料は、４時間の間それぞれの平衡温度まで戻し、次いで生存細菌を数え上げる。２４時間後、再度殺菌を行うために新鮮な増殖細菌を試料に加えてこのプロセスを繰り返す。４時間後、再度試料を数え上げる。
【００４９】
結果は、各温度で未処理の対照と比較して、処理した細菌集団のｌｏｇ死滅細菌数に関して報告する。「＞Ｘ」と記載した値の場合、実際の死滅はより高いこともありうるが、本アッセイでは検出できなかった。化合物１は試験した各温度でのグルタルアルデヒドに相当する活性を示すが、低い温度では効果が弱い。
【表３】
2015521619.tif 000012
【国際調査報告】
2015521619.tif 000015
2015521619.tif 000016
2015521619.tif 000017