(57)【要約】本発明は、加圧薬剤配合物を含むエアゾールキャニスタ（２）を受容するように構成されたハウジングと、それを通して使用者が吸入するマウスピース部と、ノズルブロック（５）と、オリフィス（８）と、マウスピース部の長手軸と位置合わせされた長手軸に、オリフィス開口部からマウスピース部に延びる管状要素（１１）とを含むエアゾール吸入装置用アクチュエータ（１）に関する。特に、管状要素はオリフィス開口部を凹部内で囲むように配置される。管状要素は、オリフィスとの連続的な流路になるように、その末端開口部の１つがオリフィス開口部周りで密接にノズルブロック外面に嵌合し得るように構成される。このような構成により、口咽頭ではなくアクチュエータ内に慣性衝突させ保持することによって、放出されたエアゾール薬剤の非呼吸域の粗大な画分の著しい減少がもたらされ、その結果、患者における関連する副作用および口腔カンジダ症が減少する。管状要素の存在は、９μｍ未満の空気動力学径を有する送達された粒子の粒径分布（ＰＳＤ）および微細粒子用量への最小限で無視できる程度の影響を有する。
2015531247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エアゾール吸入装置用のアクチュエータであって、
中空バルブステムを有する計量弁を備え、加圧薬剤配合物を含むエアゾールキャニスタを受容するように構成されたハウジングと、
マウスピース開口部で終端するマウスピース部であって、マウスピース開口部を通して使用者が吸入を行う、マウスピース部と、
バルブステム受け口、膨張チャンバもしくはサンプ、およびマウスピース開口部に向けてエアゾール配合物を噴射するオリフィスを規定するノズルブロックと、を含み、
アクチュエータマウスピース部の長手軸と位置合わせされ且つオリフィス長手軸と一致する長手軸に、オリフィス開口部からマウスピース部に延びる管状要素の存在を特徴とする、アクチュエータ。
【請求項２】
管状要素が、オリフィスとの連続的な流路になり且つオリフィス開口部を凹部内で囲むように、その末端開口部の１つがオリフィス開口部周りでノズルブロック外面に密接に嵌合し得るように構成された、請求項１に記載のアクチュエータ。
【請求項３】
管状要素が、オリフィスとの連続的な流路になるように、溶接、ソルダリングまたは化学接合プロセスから選択される好適な連結手法を使用して、オリフィス開口部周りで前記ノズルブロック外面に固定される、請求項１に記載のアクチュエータ。
【請求項４】
管状要素は、管状要素がオリフィスとの連続的な流路になるように、ノズルブロックの外側にその側面を覆って締り嵌めされるのに好適な、成形された中空円筒形物体の側部に形成された、請求項１に記載のアクチュエータ。
【請求項５】
管状要素、ノズルブロック、エアゾールキャニスタ用のハウジング、およびマウスピース部が、一体成形アクチュエータを形成する、請求項１に記載のアクチュエータ。
【請求項６】
ノズルブロック、管状要素、および成形された中空円筒形物体のうちの少なくとも１つが、金属材料、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金またはステンレス鋼；様々なグレードのポリプロピレン、ポリエチレンを含む、熱可塑性樹脂、所望によりＵＶ硬化性のもの、などのプラスチック高分子材料；フッ素化ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）；アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）；アクリレート、例えば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）；ポリカーボネート；ポリアミド（すなわち、ナイロン）；ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）から選択される同一のまたは異なる材料から形成され得る、請求項１〜５のいずれか一項に記載のアクチュエータ。
【請求項７】
プラスチック高分子材料が成形またはコーティングプロセスによって帯電防止剤でコーティングされ得る、請求項６に記載のアクチュエータ。
【請求項８】
管状要素が、２〜１５ｍｍの範囲の内直径および２〜２０ｍｍの範囲の長さを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のアクチュエータ。
【請求項９】
管状要素が、３〜１２ｍｍの範囲の内直径および３〜１５ｍｍの範囲の長さを有する、請求項８に記載のアクチュエータ。
【請求項１０】
管状要素が、５〜７ｍｍの範囲の内直径および８〜１２ｍｍの範囲の長さを有する、請求項９に記載のアクチュエータ。
【請求項１１】
ｐＭＤＩ吸入器用アクチュエータのノズルブロックの外側にその外側面を覆って締り嵌めされるのに好適であり、且つ、ノズルブロックオリフィスとの連続的な流路となる管状要素を側面に備える、成形された中空円筒形物体。
【請求項１２】
吸入器であって、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載されるアクチュエータと、
計量弁を有し、加圧薬剤配合物を含むキャニスタと
を含む吸入器。
【請求項１３】
マウスピース部、およびキャニスタを受容するように構成されたキャニスタ受容部を有するハウジングと、
ハウジング内に配置され、キャニスタのバルブステムを受容するように構成されたバルブステム受け口を規定するノズルブロックと、
バルブステム受け口と流体連通して、エアゾール配合物をマウスピース開口部に向けて噴射するオリフィスと、
アクチュエータマウスピース部の長手軸と位置合わせされ且つオリフィス長手軸と一致する長手軸に、オリフィス開口部からマウスピース部に延びる管状要素と
を含む定量吸入器アクチュエータ。
【請求項１４】
エアゾール吸入装置用アクチュエータと、
請求項１１に記載される成形された中空円筒形物体と、
加圧薬剤配合物を含むエアゾールキャニスタと
を含む部品キット。
【請求項１５】
非呼吸域用量、およびその結果起こり得る、吸入器の作動時に分配されるエアゾール配合物の口咽頭付着を減少させるための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載されるアクチュエータの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の吸入器の分野、特に経口吸入によって加圧ディスペンサー容器（pressurised dispensing container）中に含まれる定量の薬剤を患者の呼吸器系、特に肺に送るためのエアゾール装置の改良に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エアゾール形態での薬剤の吸入による投与のためにエアゾール吸入装置を使用することが公知である。薬剤を肺に送達するために利用可能な装置の中では特に加圧定量吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｓｅｄ  ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）（ｐＭＤＩ）が広く使用されている。
【０００３】
ｐＭＤＩは、圧力液化噴射剤気体と、所望により少なくとも１つの好適な添加剤とが配合された薬剤を送達するように設計されたエアゾール送達システムである。ｐＭＤＩは所定量の、完全に（溶液中に）溶解しているか、または配合物中に分散しもしくは懸濁した微粉化固体粒子の形態の薬剤を計量し、用量を吸入可能なエアゾールの雲状体もしくはプルーム（plume）として分配する（dispense）ように設計される。
【０００４】
従来のｐＭＤＩを図１に示す。ｐＭＤＩは、その縦型（vertical）中空部分に、キャニスタ２を受容するように構成されたハウジングを含むアクチュエータ１を備える。キャニスタ２は配合物を収容し、薬剤は、所望により少なくとも１つの好適な医薬的に許容可能な添加剤を含む、低沸点噴射剤系を有する溶液または懸濁液中に含まれる。キャニスタ２は通常、薬剤配合物の個々の用量を測定するための中空バルブステム３を有する計量弁を備える。用量は吸入可能な雲状体もしくはプルーム４として投与される。
【０００５】
典型的なアクチュエータ１は、エアゾールキャニスタ２の中空バルブステム３を受容するノズルアセンブリまたはノズルブロック５を有する。ノズルブロック５によって、バルブステム受け口（receptacle）１３、膨張チャンバもしくはサンプ（sump）６、および円筒形平行側面部で終端する拡大円錐台形断面を有する開口部（aperture）８で終端するオリフィス７の壁が画定される。
【０００６】
オリフィス７はその開口部８を通して、エアゾール配合物をマウスピース開口部１０に向けてマウスピース部内に噴射し、エアゾール配合物の霧化を補助するのに役立つ。従来は、オリフィス７はその長手軸がアクチュエータマウスピース部の長手軸９と位置合わせされる（aligned with）ように設けられるため、エアゾールはマウスピース開口部１０に向かう平均方向にオリフィスから出る。マウスピース部の長手軸９と位置合わせされた、ノズルブロック５内のオリフィス７の長手軸は、エアゾールキャニスタ２の中空バルブステム３の長手軸方向に対して通常９０°以上の角度で、好ましくは約９０°〜約１２０°の範囲で、より好ましくは約９０°〜約１１０°の範囲で配置される。したがって、キャニスタ２が作動されると、噴射剤を含有する配合物がステム３から下に移動し、膨張チャンバ６内で膨張してから、オリフィス７を通ってその開口部８からマウスピース開口部１０に向かって噴射される。したがって、配合物はエアゾールキャニスタ２の長手軸に対して約９０°〜約１２０°、好ましくは１１０°の角度に伸びる方向で霧化される。
【０００７】
公知のｐＭＤＩでは、バルブステムに対してキャニスタを動かすことによる使用者の作動（actuation）に応じて薬剤が排出されるのと同時に、使用者がマウスピース開口部を通して薬剤を吸入し、キャニスタの外壁と、マウスピース部の上流に位置するアクチュエータの縦部分の内壁との間の空間から進入する空気流が生成される。
【０００８】
一般的にこのような装置では、進入する空気とマウスピース部との間の空気流をほとんどまたはまったく制限していない。このことによって、大きな空気流が装置の使用者によって発生し得、薬剤は空気流と同じ方向で空気流中に放出されるため、その結果、放出された薬剤粒子は、マウスピースに到達するときにはかなり大きい速度、例えば４０ｍ／ｓ超で移動している可能性がある。この種類の吸入器は通常、使用者の利便性のために実用的な限り小さく設計されるため、薬剤が空気流中に放出される箇所と患者の口との間の距離が通常かなり小さく、薬剤粒子の慣性を減少させるための距離がほとんどなく、その結果、粗大な非呼吸域の（non-respirable）（＞９μｍの空気動力学直径）エアゾール粒子は、口、喉および咽頭の壁に衝突して付着し得る。
【０００９】
このことは通常望ましくない。というのも、薬剤は呼吸器系に送達されるよう意図されており、口および喉に付着すると適切な作用を有し得ず、嚥下することにより消化管に入れると口腔カンジダ症および発声障害ならびに全身性副作用を引き起こすかもしれないためである。
【００１０】
これらの作用は現在、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（商標）およびＡｅｒｏＣｈａｍｂｅｒ  Ｐｌｕｓ（商標）等の付加装置、スペーサまたは保持チャンバの使用によって防止することができ、これらによりエアゾール用量の粗大粒子の大部分が患者に到達するのを防止することができる。
【００１１】
吸入器の噴霧特性を改良するために種々の試みがなされてきた。
【００１２】
GB-A-2279879およびEP-A-0839544は、吸入中に、マウスピースから離れてエアゾール噴霧の方に向けられる成分を有する空気流が生成されるように空気入口が配置される吸入器を開示する。逆流空気流成分は乱流を起こし、薬剤粒子の速度を落とすことを目的としている。
【００１３】
EP-A-862921は、手で押し下げて空気入口を開くことが可能な、流量調節器をさらに備えた類似の装置について開示している。
【００１４】
WO93/05837およびUS-A-4972830は、加圧薬剤をキャニスタからチャンバまで導く通路が、噴霧速度を低減させ、空気流中に薬剤をよりよく分散させる特定の構成を有する吸入器について開示している。
【００１５】
EP-A-0412648は、小さなオリフィスを有する円錐台形ダイバータがマウスピースより前の噴霧経路内に配置された吸入器について開示している。エアゾール液滴は、主に小さなオリフィスを通過し、減速して、吸入されるといわれているのに対し、噴射剤気体は主にマウスピースから離れて吸入器の外へと向けられる。
【００１６】
WO 00/50112はノズルブロックのオリフィス付近で患者により空気流を妨げるように配置されるアクチュエータに関する。
【００１７】
類似の原理が、非常に類似した装置に関する以下の３つの出願にて追求された：
使用者がこれを通して吸入するアクチュエータ出口が、吸入時に空気流が出口の外周面から実質的に引き込まれるように、出口とハウジングとを区分する実質的に閉鎖された後部セクションを有する、WO 2008/023014；
被覆空気流を提供するために、ほぼ環状の空気流を提供する少なくとも１つの流路を出口が備える、WO 2008/023015；
アクチュエータ出口と結合するかまたは一体的に形成されるノズル出口が、ノズルブロックとは別個に形成された部品として存在し、ノズルブロックのオリフィス出口の周りに１つまたは複数の異なる形状の空気入口を備えてよい、WO 2008/023018。
【００１８】
しかしながら、これらの場合では薬物送達特性は従来のｐＭＤＩ製品と同一とは考えられず、これら装置の一部はまた嵩高であり、患者にとって持ち歩くのが不便であるため、多くの場合患者の服薬コンプライアンスの低下につながる。
【００１９】
WO 2012/032088では、アクチュエータは霧化噴霧がキャニスタの長手軸と一致する（coinciding with）長手軸を有するオリフィスから放出され得るように設計される。しかし、このアクチュエータの正確な使用は患者の吸気努力およびタイミングに依存し、さらにはかかる装置の製造は従来のｐＭＤＩよりも複雑かつ高価である。
【００２０】
EP-A2-0132352、US 3,361,306およびUS-A1-2012/0085345では、小さい（毛管通路）が一端に配置されて加圧容器から排出された内容物を受容し、かつ噴出口の出口端に向けられた出口における他端で終端する出口部材を有する、内部に出口噴出口が備えられた加圧容器から薬剤を分配するための装置について記述されている。しかし、これらの装置は肺または肺疾患の治療用薬物の経口吸入を目的としたものではなく、単に、鼻、口または咽頭の症状の局所的治療用の噴霧アプリケータ装置である。実際、オリフィス（エアゾール出口）の長手軸とキャニスタのバルブステムの長手軸との間の角度が９０°未満であるこれらの形状のため、これらの装置は経口吸入による製品の肺への投薬には適さない。さらに、噴出口形状は吸入器マウスピースとは明らかに似ていない。
【００２１】
上記に鑑みて、放出されるエアゾールその他のパラメータ、例えば、粒径分布（ＰＳＤ）および吸入可能用量に影響を与えず、かつ、吸入器の寸法を大きくしたり形状を実質的に変えたりすることなく、エアゾール雲状体がマウスピース開口部を通して分配される前に、非呼吸域粒子もしくは液滴の相当の画分（fraction）をエアゾール雲状体から取り除くことができるアクチュエータおよび定量吸入器が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【００２２】
発明の概要
これらの必要性は、添付の特許請求の範囲に規定する改良されたｐＭＤＩアクチュエータおよびその使用方法を通じて対処される。
【００２３】
本発明の一態様によれば、
中空バルブステムを有する計量弁を備え、加圧薬剤配合物を含むエアゾールキャニスタを受容するように構成されたハウジングと、
それを通して使用者が吸入するマウスピース開口部で終端するマウスピース部であって、マウスピース部の長手軸は中空バルブステムの長手軸方向に対して９０°以上の角度で位置するマウスピース部と、
バルブステム受け口、膨張チャンバもしくはサンプ、およびマウスピース開口部に向けてエアゾール配合物を噴射するオリフィスを規定する（define）ノズルブロックと、を含み、アクチュエータマウスピース部の長手軸と位置合わせされ且つオリフィス長手軸と一致する長手軸方向に、オリフィス開口部からマウスピース部へと延びる管状要素（ｔｕｂｕｌａｒ  ｅｌｅｍｅｎｔ）の存在を特徴とする、
エアゾール吸入装置用のアクチュエータが提供される。特に、前記管状要素はオリフィス開口部を凹部（recess）内で囲むように配置される。
【００２４】
好ましくは、管状要素は、オリフィスとの連続的な流路にあるように、その末端開口部の１つがオリフィス開口部周りでノズルブロック外面に密接に嵌合（close fit）し得るように構成される。
【００２５】
より好ましくは、管状要素は、オリフィスとの連続的な流路にあるように、その末端開口部の１つがオリフィス開口部周りでノズルブロック外面に締り嵌め（tight fit）されるように構成される。
【００２６】
代替的実施形態では、管状要素はオリフィス開口部周りでノズルブロック外面に溶接されてもよい。
【００２７】
好ましい代替的実施形態では、管状要素は、管状要素がオリフィスとの連続的な流路にあるように、ノズルブロックの外側にその外側面を覆って（cover）締り嵌めされるのに好適な、成形された（shaped）中空円筒形物体の側部に形成されてもよい。
【００２８】
さらなる好ましい代替的実施形態では、管状要素、ノズルブロック、エアゾールキャニスタ用のハウジング、およびマウスピース部が、一体成形（single piece moulded）アクチュエータを形成する。
【００２９】
管状要素は、２〜１５ｍｍ、好ましくは３〜１２ｍｍ、さらに好ましくは５〜７ｍｍの内直径を有し、特に好ましい直径は約６ｍｍに等しい。
【００３０】
管状要素は、２〜２０ｍｍ、好ましくは３〜１５ｍｍ、さらに好ましくは８〜１２ｍｍの長さ、すなわち、その開口部間の距離を有し、特に好ましい長さは約９、１０、および１１ｍｍに等しい。
【００３１】
管状要素はまた、当業者に公知のこの種の装置では一般的な厚さを有してよいが、好適な管状要素の厚さは０．１〜３ｍｍ以上、好ましくは０．２〜２ｍｍ、さらに好ましくは０．８〜１．２ｍｍ、もっとも好ましくは１ｍｍであってよい。
【００３２】
管状要素、またはノズルブロックの外側に締り嵌めされるのに好適な、管状要素を側面に有する成形された中空円筒形物体は、ノズルブロックと同一材料、またはその目的に特に適した異なる材料から形成してよい。
【００３３】
本発明のさらなる態様によると、ｐＭＤＩ吸入器用アクチュエータのノズルブロックの外側に締り嵌めされるのに好適な、成形された中空円筒形物体が提供され、これはノズルブロックの外側面を覆い、その側面に管状要素を備えることで、管状要素がノズルブロックオリフィスとの連続的な流路にあることとなる。
【００３４】
本発明の別の態様によると、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれか１つのアクチュエータと、計量弁を有し加圧薬剤配合物を含むキャニスタとを備える吸入器が提供される。キャニスタは、ノズルブロックに形成されたバルブステム受け口に嵌着（fit into）されるバルブステムを備える。
【００３５】
別の態様によれば、定量吸入器アクチュエータが提供される。アクチュエータは、マウスピース部と、キャニスタを受容するように構成されたキャニスタ受容部とを有するハウジングを含む。アクチュエータは、ハウジング内に配置され、かつキャニスタのバルブステムを受容するように構成されたバルブステム受け口を規定するノズルブロックと、バルブステム受け口と流体連通し、エアゾール配合物をマウスピース開口部に向かって噴射するオリフィスと、アクチュエータマウスピース部の長手軸と位置合わせされ且つオリフィス長手軸と一致する長手軸に、オリフィス開口部からマウスピース部に延びる管状要素とをさらに含む。
【００３６】
本発明のさらなる態様によると、エアゾール吸入装置のアクチュエータと、ノズルブロックの外側に締り嵌めされるのに好適な成形された中空円筒形物体と、加圧薬剤配合物を含むエアゾールキャニスタとを含む、部品のキットが提供される。
【００３７】
別の態様によれば、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれか１つのアクチュエータを、キャニスタからエアゾール配合物を分配するために使用する方法が提供される。本方法を使用して、ヒトまたは動物の身体との相互作用なしでエアゾール配合物を分配することができる。本方法を使用して、例えば、定量吸入器をプライミング（priming）するときにエアゾール配合物を分配することができる。
【００３８】
本発明の別の態様は、吸入器の作動時に分配されるエアゾール配合物の非呼吸域用量、およびその結果として生じる口咽頭付着を減少させるための、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかによる管状要素を含むアクチュエータの使用である。
【００３９】
本発明による管状要素の存在により、アクチュエータのマウスピース部内部の空気流を操作し、オリフィス開口部直後に低速の領域を生み出し、オリフィスにより放出される勢いよく流れる液体の膨張ダイナミクスを変えることにより、先行技術に優る有意な利点が得られる。
【００４０】
主な利点の１つは、放出されたエアゾール薬剤の非呼吸域の粗大な画分を、口咽頭ではなくアクチュエータ内における慣性衝突および保持によって、著しく減少させることである。非呼吸域画分は多くの場合全身性副作用ならびに口腔カンジダ症および発声障害（吸入コルチコステロイド剤治療の場合）と関連する。
【００４１】
加えて、管状要素の存在は、９μｍ未満の空気動力学直径を有する送達される粒子の粒径分布（ＰＳＤ）への最小限で無視できる程度の影響しか有しない。実際に、ＵＳＰスロートを装着したアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）（装置１、米国薬局方−ＵＳＰ３４−ＮＦ２９）を使用して生体外で観察したＰＳＤは、従来のアクチュエータのＰＳＤとほぼ同程度である。
【００４２】
慣性衝突を介して粗大な用量を管状要素壁上に保持する本発明によるアクチュエータは、用量の粗大粒子の大部分が患者に到達することを防ぐが「アクチュエータだけ」の製品に関してＰＳＤの劇的な変化を生むＶｏｌｕｍａｔｉｃ（商標）およびＡｅｒｏＣｈａｍｂｅｒ  Ｐｌｕｓ（商標）等の付加装置、スペーサまたは保持チャンバを不要としうる。これにより、邪魔で、患者の服薬コンプライアンスを考慮するときの追加的因子である付加装置を持ち運ぶ必要性が低減される。
【００４３】
高速エアゾールが咽頭の裏に衝突して、しゃっくりを引き起こし、患者が早まって吸入を止める、いわゆる「コールドフレオン現象」を最小限にする。
【００４４】
患者によって生み出された空気流は、本発明による管状要素のない従来のＭＤＩアクチュエータで生み出された空気流と同一である。プルーム配合物の持続時間および患者の使用法もまた影響を受けない。
【００４５】
この種のアクチュエータは、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤に基づくｐＭＤＩエアゾール配合物技術と適合する。エアゾール配合物はエアゾール溶液配合物またはエアゾール懸濁液配合物であってよい。エアゾール配合物は、噴射剤中または噴射剤／溶媒系中に少なくとも１つの活性成分、および所望によりさらなる賦形剤（excipient）を含有してよい。特に、アルコール共溶媒を含む溶液配合物では、グリセロール等、任意選択の低揮発性成分が存在してよい。
【００４６】
この種のアクチュエータの性能は缶寿命を通して（through-can-life）変わらない。
【００４７】
アクチュエータの管状要素またはマウスピース部においてやがて生じうる薬剤の付着は、従来の洗浄技術によって除去することができる。
【００４８】
図面を参照して記述される例示的実施形態を参照して、さらに上記およびその他の効果を説明する。
【００４９】
図面の簡単な説明
例として、添付の図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】先行技術による、従来の加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）の概略長手方向断面図である。
【図２】本発明の一実施形態のｐＭＤＩアクチュエータの概略長手方向断面図である。
【図３Ａ】本発明の別の実施形態のｐＭＤＩアクチュエータの概略長手方向断面図であり、ノズルブロックの外側に締り嵌めされるのに好適である、その側面に管状要素を備えた中空に成形された中空円筒形物体（黒色）を示す。
【図３Ｂ】図３Ａのアクチュエータの図３Ａの中空円筒形物体を含む部分の拡大図である。
【図３Ｃ】図３ＡのｐＭＤＩアクチュエータの正面図である。
【図４】一実施形態によるｐＭＤＩアクチュエータの一部の拡大断面図であり、管状要素の直径（Ｄ）および長さ（Ｌ）を示す投影部が示される。
【図５】一実施形態によるｐＭＤＩアクチュエータの一部の拡大断面図であり、管要素（ｔｕｂｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）の内直径はアクチュエータのノズルブロックの円錐形部分よりも大きかった。
【図６】図６から図１５および図１８から図１９は例において行った試験結果のグラフィックスまたは画像を表し、図６は管要素の長さ／直径比と、導入口付着との関係を示す（各サンプルのキャニスタ数ｎ＝２または３）。
【図７】管要素の長さ／直径比とＦＰＤとの関係を示す（各サンプルのキャニスタ数ｎ＝２または３。点線は従来のアクチュエータから送達された同じ配合物のＦＰＤを表す）。
【図８】管要素プロトタイプ２０４を有するアクチュエータと合わせたＢＤＰ２５０配合物の缶寿命を通したショット重量データを示す（点線は記録されたショット重量の平均±１５％を表す）。
【図９】缶寿命を通した２０ショット毎（番号付けした）に撮られた、オリフィス開口部および管要素の顕微鏡画像を示す。
【図１０】管要素プロトタイプ２０４を有するアクチュエータおよび従来のアクチュエータにより送達された表１のＢＤＰ２５０配合物についてのプルーム温度トレースを示す（各サンプルのキャニスタ数ｎ＝５）。
【図１１】従来のアクチュエータ（提供時のまま）および管要素プロトタイプ２０４を有するアクチュエータのＣｌｅｎｉｌ  ２５０の性能の比較を示す。
【図１２】従来のアクチュエータ（提供時のまま）および管要素プロトタイプ２０４を有するアクチュエータのＣｌｅｎｉｌ  ２００の性能の比較を示す。
【図１３】従来のアクチュエータ（提供時のまま）および管要素プロトタイプ２０４を有するアクチュエータのＣｌｅｎｉｌ  １００の性能の比較を示す。
【図１４】従来のアクチュエータ（提供時のまま）および管要素プロトタイプ２０４を有するアクチュエータのＣｌｅｎｉｌ  ５０の性能の比較を示す。
【図１５】従来のアクチュエータ（提供時のまま）および管要素プロトタイプ２０４を有するアクチュエータによるＦｏｓｔａｉｒ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン−フマル酸フォルモテロール二水和物（１００−６μｇ／５０μｌ）の性能の比較を示す。
【図１６Ａ】本発明の一実施形態のｐＭＤＩアクチュエータの概略長手方向断面図であり、オリフィス開口部の円錐台形セクションと管開口との間にスムーズな傾斜を有するノズル管要素を有する一体成形ノズル管要素付きアクチュエータを表す。
【図１６Ｂ】図１６ＡのｐＭＤＩアクチュエータの正面図である。
【図１７Ａ】本発明の一実施形態のｐＭＤＩアクチュエータの概略長手方向断面図であり、オリフィス開口部と管開口との間に段付き特徴（stepped feature）を有するノズル管要素を有する一体成形ノズル管要素付きアクチュエータを表す。
【図１７Ｂ】図１７Ａの段付きアクチュエータの、管要素部分の拡大図である。
【図１７Ｃ】は図１７Ａの段付きアクチュエータの正面図である。
【図１８】従来のアクチュエータ（提供時のまま）および管要素プロトタイプ２７０を有するアクチュエータによるＣｌｅｎｉｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｕｍ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン−サルブタモール（１００−６μｇ／作動）の性能の比較。
【図１９】従来のアクチュエータおよび管要素プロトタイプ２７０を有するアクチュエータによる、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、フマル酸フォルモテロール（ＦＦ）、臭化グリコピロニウム（ＧＬＹ）１００−６−１２．５μｇ／作動の３成分組み合わせの性能の比較。
【図２０】図２０（Ａ）から図２０（Ｄ）は本発明による管要素の代替的実施形態を表す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
定義
用語「活性薬物」、「活性成分」、「活性」、「活性化合物」、「活性物質」および「治療薬」は同義として使用される。
【００５２】
用語「ノズルブロック」または「ノズルアセンブリ」は同義として使用され、略円筒形要素を規定し、これはエアゾールキャニスタのバルブステムを収容し、放出された用量をマウスピースに向かって誘導する。これはキャニスタをその基部の中心内部位置から受容するように構成されたアクチュエータハウジング内で堅固に（rigidly）延在する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、２つの軸に関する場合の用語「位置合わせされ」は「互いに一致しているかまたは平行であること」を意味する。
【００５４】
用語「長手軸」とは、部品のそれぞれの陥凹（concavity）の中心長手軸を意味する。
【００５５】
「微細粒子画分」とも呼ぶ「呼吸域画分」とは、患者の肺深部に到達するであろう活性粒子の百分率の指標を意味する。
【００５６】
呼吸域画分は「呼吸域用量」と「送達用量」の比により計算される。これらは、一般的な薬局方に報告される手順に従って、導入口とも定義されるＵＳＰスロートを装着したアンダーセンカスケードインパクター（装置１、米国薬局方−ＵＳＰ３４−ＮＦ２９）等の多段式カスケードインパクターを使用して生体外で評価される。
【００５７】
「送達用量」はその装置における累積的付着から求められ、その一方で、「微細粒子用量」とも定義される「呼吸域用量」は、≦４．７ミクロンの粒子に対応する、フィルタ（ＡＦ）に対するステージ３（Ｓ３）の付着から計算される。
【００５８】
「非呼吸域」用量とは、吸入時に患者の口および喉に衝突して、嚥下され得、場合により副作用を引き起こす、より大きなエアゾール粒子の量である。ＵＳＰスロートレベルでブロックされた、放出されたエアゾール粒子の量により求める。
【００５９】
発明の詳細な説明
本発明の例示的実施形態を以下で図面を参照して説明する。実施形態の特徴は、特に示さない限り互いに組み合わせてよい。
【００６０】
図２は、本発明によるｐＭＤＩ吸入器用のアクチュエータ（１）の中心対称面に沿ってとられた概略断面図である。このアクチュエータは、計量弁および中空バルブステムを備えた、加圧薬剤配合物を含むエアゾールキャニスタを受容するように構成されたハウジングと、それを通して使用者が吸入する、マウスピース開口部１０で終端するマウスピース部と、バルブステム受け口１３、膨張チャンバもしくはサンプ６、およびマウスピース開口部に向けてエアゾール配合物を噴射するオリフィス８を規定するノズルブロック５とを含み、アクチュエータマウスピース部の長手軸と位置合わせされ且つオリフィス８長手軸と一致する長手軸９に、オリフィス開口部からマウスピース部に延在する管状要素１１の存在を特徴とし、前記管状要素はオリフィス開口部を凹部内で囲むように配置される。
【００６１】
管状要素１１は、前記オリフィスとの連続的な流路になるように、その末端開口部の１つがオリフィス開口部８周りでノズルブロック５外面に密接に嵌合するか、または締り嵌めし得るように構成される。
【００６２】
管状要素１１の末端開口部のうちの１つは、前記オリフィスとの連続的な流路になるように、溶接、ソルダリング（soldering）または化学接合プロセス等によるその他の好適な手法等の好適な連結手法を使用して、オリフィス開口部周りでノズルブロック外面に固定されてよい。化学接合の中でも、好適な液体接着剤または粘着剤を管状要素の１つの末端開口部の接合点周囲と、オリフィス開口部周りに付着させ、所望によりその後接着剤を、例えばＵＶ光で硬化させることによって、接着剤接合を行ってよい。
【００６３】
図３Ａから図３Ｃに示すような好ましい代替的実施形態では、管状要素１１を、ノズルブロック５の外側にその外側面を覆って締り嵌めされるのに好適な、成形された中空円筒形物体１２の側部に形成することで、管状要素１１はオリフィス８との連続的な流路にあることとなる。この場合、中空円筒形物体１２および管状要素１１は単一のユニットとして一体部品に成形されてよく、あるいは、これらはオリフィス開口部８の高さにおける円筒形物体１２の側方開口部および管状要素１１の末端開口部の１つの周りで、溶接、ソルダリングまたは上述の化学接合プロセス等によるその他の好適な手法等の好適な連結手法を使用して共に連結されてよい。
【００６４】
さらなる好ましい代替的実施形態では、本発明によるアクチュエータ１の管状要素１１、ノズルブロック５、エアゾールキャニスタ用のハウジング、およびマウスピース部は、単一射出成形ツールにより、単一のユニットとして一体部品に成形されてよい。
【００６５】
好適なツールを使用した射出成形により、図１６Ａ〜図１６Ｂに示すように、オリフィス開口部８の円錐台形セクションと管開口部との間にスムーズな傾斜を有するか、または図１７Ａから図１７Ｃに示すように、オリフィス開口部８と管開口部との間に段付き特徴を有するノズル管要素が加えられたアクチュエータを単一の部品に製造することができる。
【００６６】
エアゾールキャニスタの計量弁の作動により配合物の１回分の用量をステム３を通して弁から放出し、中間サンプ６、オリフィス７および管状要素１１をそれぞれ通ってマウスピース開口部に向けて噴射することができる。
【００６７】
管状要素１１は、実質的に円筒形状を有し、２つの底面において開口しており、２〜１５ｍｍ、好ましくは３〜１２ｍｍ、さらに好ましくは５〜７ｍｍの内直径を有し、特に好ましい直径は約６ｍｍに等しい。
【００６８】
管状要素１１は、２〜２０ｍｍ、好ましくは３〜１５ｍｍ、さらに好ましくは８〜１２ｍｍの長さ、すなわち、その開口部間の距離を有し、特に好ましい長さは約９、１０、および１１ｍｍに等しい。
【００６９】
所与の直径および／または長さについて±０．２ｍｍ、好ましくは±０．１ｍｍの製造公差を有する管状要素が許容可能であり、本発明に包含されるものと考慮してよい。
【００７０】
管状要素１１はまた、当業者に公知のこの種の装置に一般的な厚さを有してよい；しかし、好適な管状要素厚さは、０．１〜３ｍｍ以上、好ましくは０．２〜２ｍｍ、より好ましくは０．８〜１．２ｍｍ、もっとも好ましくは１ｍｍであってよい。この場合、±０．０５〜±０．２の製作公差が許容可能であり、また本発明に包含される。
【００７１】
図２０に表される本発明のいくつかの代替的実施形態は実質的に円筒形状の管状要素を備え、外側リップ（outer lip）を有する平行な管および非平行な管が備えられ、これらは以下の幾何学的プロフィールに分類することができる：
リップ付き管（図２０Ａ）：出口オリフィス周りの種々の設計および特徴からなる平行な管で代表される。リップ付き管は、出口オリフィス周りに異なる厚さ（Ｔ）、段長（Ｌ）、およびスムーズなもしくは段付き特徴のリップのいずれかを有する様々な平行な管で構成される；
幅狭末広がり管（図２０Ｂ）：アクチュエータオリフィス８の円錐台形開口部に嵌着する幅狭の入り口オリフィス（ｄ１＝１．５０±０．１０ｍｍ）を有する非平行な管で代表される；
幅広末広がり管（図２０Ｃ）：アクチュエータオリフィス８の円錐台形開口部の周りに外側から嵌合する幅広の入り口オリフィス（ｄ１＝４．５０±０．１０ｍｍ）を有する非平行な管で代表される；
楕円形管（図２０Ｄ）：楕円形もしくは円形断面等の種々の内部特徴（features）を備えるか、または内部の部分的に遮られた空気流（internal partial obstructed airflow）特徴を有する楕円形状管で代表される。
【００７２】
アクチュエータ１、ノズルブロック５、管状要素１１および／または成形された円筒形物体１２は、これらの特定の目的に好適な様々な材料および様々な仕様で形成されてよい。好適な材料の例としては、金属材料、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金またはステンレス鋼；ｐＭＤＩアクチュエータ用に一般に第一候補材料である様々なグレードのポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（すなわち、ＨＤＰＥ、高密度ＰＥ）を含む、プラスチック高分子材料、例えば、熱可塑性樹脂、所望によりＵＶ硬化性のもの；フッ素化ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）；アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）；ポリアクリレート、例えば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）；ポリカーボネート（ＰＣ）；ポリアミド（すなわち、ナイロン）；ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）が挙げられる。さらに、プラスチック高分子材料は成形（moulding）またはコーティングプロセスによって帯電防止剤でコーティングされてよい。
【００７３】
管状要素１１の外側面は連続していてもよく、あるいは、アクチュエータのマウスピース部におけるその開口に対して様々な長さおよび位置に配置され、直線的もしくは互いに対向して配置された、最適化された形状（例えば、円形、四角形および偏菱形（rhomboid））および寸法の１以上の孔が穿孔されていてもよい。
【００７４】
管状要素１１の内側面もまた、様々な代替的表面テクスチャ（textures）を呈することができ、実際にこれは、装置の性能を最適化するために、スムーズであっても、様々な粗さの度合いにてしわが寄っていてもよい。
【００７５】
管状要素１１、ノズルブロックの外側に締り嵌めされるのに好適であって管状要素１１を側方に有する成形された中空円筒形物体１２、または管状要素１１とノズルブロック５とエアゾールキャニスタ２用ハウジングとマウスピース部９を含む一体成形アクチュエータは、薬物配合物を従来のｐＭＤＩ吸入装置によって患者に分配する際の使用に適する。
【００７６】
ｐＭＤＩ吸入装置は、当技術分野において公知である。前記装置は計量弁を装着したキャニスタを含む。
【００７７】
キャニスタの一部または全体は金属、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレス鋼、または陽極酸化アルミニウムから形成されてよい。あるいは、キャニスタはプラスチック缶またはプラスチックコーティングされたガラス瓶であってもよい。
【００７８】
金属キャニスタはその内部表面の一部または全体を不活性有機コーティングでライニングされていてもよい。好ましいコーティングの例は、エポキシ−フェノール樹脂、ペルフルオロ化ポリマー、例えば、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン、例えば、ポリ−テトラフルオロエチレン（テフロン）、フッ素化エチレン−プロピレン（ＦＥＰ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、もしくはフッ素化エチレン−プロピレンポリエーテルスルホン（ＦＥＰ−ＰＥＳ）混合物またはこれらの組み合わせである。その他の好適なコーティングはポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、硫化ポリフェニレンまたはこれらの組み合わせであり得る。
【００７９】
或る実施形態において、ＦＥＰ−ＰＥＳまたはテフロンでライニングされた内部表面を有するキャニスタを用いることができる。
【００８０】
その他の特定の実施形態においてステンレス鋼製のキャニスタを用いることができる。
【００８１】
キャニスタは、活性成分の治療有効日用量を送達するための計量弁で閉じられている。通常、計量弁アセンブリは、その中に開口部が形成されたフェルール、計量チャンバを収容するフェルールに取り付けられた成形本体、コアおよびコア延長部（core extension）からなるステム、計量チャンバの周りの内側および外側密閉材（seal）、コアの周りのばね、および弁を通した噴射剤の漏出を防止するガスケットを含む。
【００８２】
ガスケット密閉材および計量弁の周りの密閉材は、ＥＰＤＭ、クロロブチルゴム、ブロモブチルゴム、ブチルゴムまたはネオプレンのようなエラストマー材料を含み得る。ＥＰＤＭゴムが特に好ましい。計量チャンバ、コアおよびコア延長部は、ステンレス鋼、ポリエステル（例えば、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ））またはアセタールのような好適な材料を用いて製造される。ばねは、チタンまたはその他の不活性金属合金を含むことがあるステンレス鋼で製造される。フェルールは金属、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレス鋼、または陽極酸化アルミニウムから形成されてよい。好適な弁は、Ｖａｌｏｉｓ、Ｂｅｓｐａｋ  ｐｉｃおよび３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  Ｌｔｄ．のような製造者から入手できる。
【００８３】
ｐＭＤＩは、作動当たり２５μｌと１００μｌとの間、好ましくは４０μｌと７０μｌとの間、および所望により約５０μｌ、または約６３μｌの体積を送達することができる計量弁により作動される。
【００８４】
典型的な配置では、バルブステムは膨張チャンバにつながるオリフィスを有するノズルブロックに着座する。膨張チャンバは、マウスピース内に延びる出口オリフィス８を有する。０．１５〜０．４５ｍｍの範囲の直径および０．３０〜１．７ｍｍの長さを有するアクチュエータ（出口）オリフィスが概して好適である。好ましくは、０．２〜０．４４ｍｍ、例えば、０．２２、０．２５、０．３０、０．３３または０．４２ｍｍの直径を有するオリフィスを使用する。
【００８５】
或るの実施形態では、WO 03/053501に記載されるような、０．１０〜０．２２ｍｍ、特に０．１２〜０．１８ｍｍの範囲の直径を有するアクチュエータオリフィスを利用することが有用であり得る。前記細いオリフィスの使用によりさらに、雲状体生成の持続時間を増加させることができ、したがって、患者のゆっくりとした吸気に雲状体生成を調和させることが容易にできる。
【００８６】
キャニスタは、エアゾール溶液配合物またはエアゾール懸濁液配合物であってよいエアゾール配合物を含む。エアゾール配合物は、噴射剤中または噴射剤／溶媒系中に少なくとも１つの活性成分、および所望によりさらに薬剤として許容される添加剤または賦形剤を含有してよい。
【００８７】
配合物の少なくとも１つの活性成分は、吸入のみによって、または別の逐次もしくは同時の使用のために吸入を組み合わせて投与可能な、任意の当該技術分野において公知の医薬活性成分であってよい。好ましくは、活性成分は、呼吸器疾患およびそれらの症状、特に、炎症および粘液の存在によってもたらされる末梢気道の閉塞を特徴とする疾患、例えば、全種類の喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、細気管支炎、慢性気管支炎、気腫、急性肺傷害（ＡＬＴ）、嚢胞性線維症、鼻炎および成人または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防または治療で公知である。
【００８８】
少なくとも１つの活性成分は、β−２作動薬、吸入コルチコステロイド剤、抗ムスカリン剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤およびこれらの組み合わせの部類から選択される。
【００８９】
より好ましくは、β−２作動薬は、単一の立体異性体、ジアステレオマー混合物、およびその薬剤として許容される塩またはその水和物の形態の、サルブタモール、（Ｒ）−サルブタモール（レバルブテロール）フェノテロール、フォルモテロール、アルフォルモテロール、カルモテロール（ＴＡ−２００５）、インダカテロール、ミルベテロール、ビランテロール（ＧＳＫ６４２４４４）、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｌｔａｌｉｎｅ）、サルメテロール、ビトルテロール、およびメタプロテレノールからなる群から選択される。
【００９０】
より好ましくは、吸入コルチコステロイド剤は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ブチキソコルト、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびその２２Ｒ−エピマー、シクレソニド、フルニソリド、ロテプレドノールならびにロフレポニドからなる群から選択される。
【００９１】
より好ましくは、抗ムスカリン剤は、メトスコポラミン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、トロスピウム、および薬剤として許容される対イオンを有するこれらの塩からなる群から選択される。
【００９２】
より好ましくは、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤は、シロミラスト、ピクラミラスト（ｐｉｃｌｏｍｉｌａｓｔ）、ロフルミラスト、テトミラスト、ＣＨＦ  ６００１、およびこれらの薬剤として許容される塩からなる群から選択される。
【００９３】
なおより好ましい活性成分は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、およびブデソニドからなる群から選択されてよく、これを単独で、または、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、ビランテロール、グリコピロニウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、およびこれらの塩から選択される１つまたは複数の活性成分と組み合わせる。
【００９４】
もっとも好ましい活性成分は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン−硫酸サルブタモールの組み合わせ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン−フマル酸フォルモテロールの組み合わせ、および、ジプロピオン酸ベクロメタゾン−フマル酸フォルモテロール−臭化グリコピロニウムの組み合わせから選択される。
【００９５】
噴射剤は任意の圧力液化噴射剤であってよく、好ましくは、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）または異なる複数のＨＦＡの混合物であり、より好ましくはＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＨＦＡ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００９６】
配合物中に組み込まれ得る溶媒は概して噴射剤の極性よりも高い極性を有し、１つまたは複数の物質、例えば、薬剤として許容されるアルコール、特に、エタノール、ポリオール、例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、またはこれらの混合物を含んでもよい。
【００９７】
有利には、溶媒は、低級分枝鎖または直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコール、例えば、エタノールおよびイソプロピルアルコールからなる群から選択される。好ましくは、共溶媒はエタノールである。
【００９８】
配合物の少なくとも１つの薬学的活性成分は実質的に完全にかつ均質に噴射剤／溶媒系中に溶解されることが好ましく、すなわち、組成物は好ましくは溶液配合物である。
【００９９】
所望により、配合物は、その他の当該技術分野において公知の薬剤として許容される添加剤または賦形剤を含んでよい。これらの添加剤または賦形剤は、非毒性であり、かつ配合物の他の構成成分と良くない相互作用を起こさない、実質的に不活性な物質である。特に、配合物は、１つまたは複数の共溶媒、界面活性剤、炭水化物、リン脂質、ポリマー、湿潤剤、安定剤、潤滑剤または低揮発性成分を含んでよい。
【０１００】
安定剤の中でも、適切な量の、薬剤として許容される一塩基酸または多塩基酸、例えば、ハロゲン化水素（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、リン酸、硝酸、硫酸、ハロゲンオキソ酸（だが、これらに限定されない）から選択されてよい有機酸または無機酸（鉱酸）であってよい酸を使用することが想定されている。
【０１０１】
低揮発性成分は、吸入器の作動時におけるエアゾール粒子の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を増大させる、かつ／または噴射剤／溶媒系中の活性成分の溶解度を向上させるのに有用である。
【０１０２】
低揮発性成分は存在する場合、２５℃において０．１ｋＰａ未満、好ましくは０．０５ｋＰａ未満の蒸気圧を有する。低揮発性成分の例は、エステル、例えば、イソプロピルミリステート、アスコルビルミリステート、トコフェロールエステル；グリコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール；および界面活性剤、例えば、飽和有機カルボン酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸）、または不飽和カルボン酸（例えば、オレイン酸またはアスコルビン酸）である。
【０１０３】
低揮発性成分の量は０．１〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１％（ｗ／ｗ）と２％（ｗ／ｗ）との間の範囲で様々であってよい。
【０１０４】
別の実施形態では、作動時のエアゾール液滴のＭＭＡＤを増大させることなく活性成分の溶解度を好都合に変化させるために、所望により、０．００５％（ｗ／ｗ）と０．３％（ｗ／ｗ）との間で含まれる量の水を配合物に添加してよい。
【０１０５】
本発明を以下の例によって詳細に説明する。
【０１０６】
例１Ａ
様々な所定寸法の管状要素を設計し、製造した。これら管状要素は、管状要素が従来のアクチュエータブロックに容易に嵌め込まれるようにすることで、このアクチュエータを、凹んだ（recessed）オリフィス開口部設計を有する本発明によるアクチュエータに変えることができるように設計された。図３ｂおよび図４は、設計の基本的構成、ならびに試験された幾何形状の直径Ｄおよび長さＬをそれぞれ示す。最小内直径３ｍｍはオリフィスの円錐の直径より小さいため、衝突面および潜在的なデッドスペースが形成されるのを防ぐために面取りされた。最大管直径は余分な幅を与えられるような段ディテール（step detail）を必要としたが、これは内直径がアクチュエータのノズルブロックよりも広かったためである（図５）。
【０１０７】
管状要素はＵＶ硬化性アクリルプラスチックで製造された。全てのプロトタイプの管が、０．３０ｍｍオリフィス直径を有するアクチュエータに取り付けられた。
【０１０８】
図２〜図５に基づくアクチュエータプロトタイプが製造され、０．３０ｍｍオリフィス直径を有する図１の従来のアクチュエータに対して試験した。
【０１０９】
実験はすべて、表１に詳述され、WO 98/56349A1に従って製造されたジプロピオン酸ベクロメタゾン２５０μｇ／用量（ＢＤＰ２５０）の溶液配合物を使用した。配合物は従来の５０μＬ弁を装着した標準アルミニウム１９ｍｌキャニスタ内に入れられた。
【０１１０】
【表１】
2015531247.tif 000003
【０１１１】
ＢＤＰ２５０配合物と合わせたプロトタイプの薬物送達特性は、２８．３（±５％）Ｌｍｉｎ−１の流量にて、一般的な薬局方に報告される手順に従って、導入口とも定義されるＵＳＰスロートを装着したアンダーセンカスケードインパクター（装置１、米国薬局方−ＵＳＰ３４−ＮＦ２９）によって決定された。
【０１１２】
各ステージおよび導入口における薬物付着はＵＰＬＣ／ＭＳ（超高速液体クロマトグラフィー／質量分析法）によって定量化された。
【０１１３】
決定されたエアゾール特性には空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、すなわち、放出された粒子の質量空気動力学径がその周りで均等に分布する直径；装置内の累積的付着から決定される送達用量（ＤＤ）、直径≦４．７μｍの粒子の量に相当する微細粒子用量（ＦＰＤ）または呼吸域用量；ＦＰＤとＤＤとの間の百分率比である微細粒子画分（ＦＰＦ）が挙げられる。
【０１１４】
段階１で製造された管状要素幾何形状の範囲が表２に報告されており、それらの薬物送達特性が表１のＢＤＰ２５０配合物を用いて分析された。
【０１１５】
これらの結果から、段階２の、直径６ｍｍについて長さ１０ｍｍの重要な（critical）寸法を中心とした、好ましいより狭い範囲の幾何形状の製造に至った（この重要な寸法については、段階１の結果において、性能がもっとも有利なものであることが特定された）（表３）。
【０１１６】
注：長さ（Ｌ）１０ｍｍおよび内直径（Ｄ）６ｍｍの寸法の２つのプロトタイプを製造した：プロトタイプ１８９（表２）およびプロトタイプ２０４（表３）。
【０１１７】
【表２】
2015531247.tif 000004
【０１１８】
【表３】
2015531247.tif 000005
【０１１９】
図６および図７は、段階１および２両方のデータを提示しており、管状要素の長さ／直径比（Ｌ／Ｄ）、導入口付着およびＦＰＤの間の相関関係をそれぞれ示す。
【０１２０】
管状要素のＬ／Ｄ比を増加させることにより、導入口付着の低減がもたらされた。
【０１２１】
これは、衝突質量と放出されたプルームの円錐角との間の関係を反映している可能性がある。管状要素の長さが内直径に対して増大すればするほど、自然な円錐角がますます制限されるため、より多くのプルームの粒子がノズル管の側部に衝突し得る。
【０１２２】
しかし、図７は、比が２を超えて大きくなるにつれ、ＦＰＤは顕著に下がり始め、放出されるエアゾール粒子の粒径分布が従来のアクチュエータから放出されるＢＤＰ２５０配合物の粒径分布から離れていくことを示す。これは、プルームの円錐角が、粗大な画分に加えて、より微細な粒子がより多く管状要素に衝突し保持されるような程度に制限されるからであり得る。
【０１２３】
したがって、目標とする薬物送達性能は、適切な管状要素幾何形状の選択によって得ることができる。
【０１２４】
下の表４は、段階１および２を組み合わせたデータセットを示し、これは試験された配合物（ＢＤＰ２５０：表１）の粒径分布にもっともよくマッチする。これらの管の幾何形状はすべて、従来のアクチュエータを通して送達された同じ配合物に対してほぼ同等の質量だけ導入口付着を低減しながらも、微細粒子用量、ＭＭＡＤおよびＧＳＤ（幾何標準偏差）に関しては性能を一定に保つ。
【０１２５】
選択したプロトタイプによるほぼ同等の導入口付着の低減は、製造時に使用される材料の公差（tolerances）により起こる、最終的なプロトタイプ幾何形状の潜在的なわずかな差異が装置の性能に影響を及ぼさないことを示唆している。
【０１２６】
【表４】
2015531247.tif 000006
【０１２７】
例１Ｂ
図１６Ａ〜Ｂおよび図１７Ａ〜Ｃに示すようなスムーズなまたは段付きのノズル管特徴を有する長さ１０ｍｍおよび直径６ｍｍの管状要素を有する様々な一体成形管状要素付きアクチュエータが製造され、それらの性能を試験した。
【０１２８】
オリフィス直径および材料の種類：ポリプロピレン（ＰＰ：Ｉｎｅｏｓ  １００−ＧＡ３）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ：Ａｕｌｔｇｌａｓ  Ｖ８２５Ｔ）、ポリカーボネート（ＰＣ：Ｍａｋｒｏｌｏｎ  ２４０５）にも依存して製造された７つの変形例を表５に示す。
【０１２９】
【表５】
2015531247.tif 000007
【０１３０】
例２
長さ（Ｌ）１０ｍｍおよび６ｍｍ内直径（Ｄ）を有する好ましい管要素のうちの１つ（すなわち、例１Ａのプロトタイプ２０４）を装着したアクチュエータを試験し、本概念のロバスト性を試した。缶寿命を通した試験を行って、特に、患者による洗浄が行われない、すなわち「最悪の事態」のシナリオの場合の、プロトタイプの薬物送達性能を評価した。
【０１３１】
プルーム温度プロフィールも測定して、ノズル管の存在により潜在的に「コールドフレオン」現象を低減し得るかどうか判別した。
【０１３２】
寿命を通した試験
プロトタイプ２０４が、ジプロピオン酸ベクロメタゾン２５０μｇ／用量（表１のＢＤＰ２５０）の溶液配合物を含む新しいプライム処理されていない（unprimed）缶と一体にされた。用量を、使い捨て（ｗａｓｔｅ）用量ユニットサンプリング装置（ＤＵＳＡ；Ｃｏｐｌｅｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国）に５分毎に４回送達して、すべてのショット重量を記録した。５分間の期間によってエタノールが蒸発し、オリフィスおよびノズル管周りの領域が乾燥できた；このことは毎日の患者の使用における服用間にて起こると予想され得る。２０回用量毎に、オリフィス開口部および管状要素の顕微鏡写真を撮った。アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）試験は缶使用寿命の最初、中間、および最後に実施した。缶を使い果たしてから、装置を洗浄して、凹んだノズル内の付着物層の除去可能容易性を求めた。
【０１３３】
図８は缶寿命調査についてのショット重量データを示す。平均ショット重量はプライミングショット１を除いたすべてのショット重量（１９９回）から計算して、５２．６±１．３ｍｇであった。すべてのショット重量（プライミングを除く）は十分に平均記録ショット重量の±１５％の範囲内である。
【０１３４】
表６に示す粒径分布はキャニスタ寿命の最初、中間および最後で終始変わらず、管要素の内部表面における薬物およびその他の不揮発性材料のいかなる付着物も缶寿命を通して性能に影響を及ぼさないことを示唆している。
【０１３５】
【表６】
2015531247.tif 000008
【０１３６】
図９の顕微鏡写真は、ほとんどが薬物およびグリセロール粒子であると想定される、不揮発性材料の管状要素の下面への漸進的蓄積を示す。しかし、この蓄積はオリフィス開口部を閉塞せず、類似の市販製品に推奨される洗浄手順に従って温水でアクチュエータを洗浄することによって容易に除去できる。
【０１３７】
プルーム温度
放出されるエアゾールのプルームはＤＵＳＡ内で収集され、温度特性はＤＵＳＡの入り口から２０ｍｍに搭載した熱電対（Ｏｍｅｇａ、英国、Ｋ型、応答時間３ｍｓ）で記録した。プルーム全体の温度特性が把握されたことを確かにするため、Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｇら「Ｐｌｕｍｅ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｅｍｉｔｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｍｅｔｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．４０５（１〜２）、９〜１５、２０１１年に従って、ＰＣによってＤａｓｙｌａｂデータ収集ソフトウェアを使用して継続的にデータが収集された。
【０１３８】
各試験条件についての平均最低プルーム温度（ＭＭＰＴ）が、５つの反復（replicate）プルームそれぞれから最低温度の平均±標準偏差として報告される。
【０１３９】
凹んだ管要素の存在により、図１０に示すように、従来のアクチュエータ（オリフィス直径０．３０ｍｍ）と比較してプルーム温度特性の全体的な増加が引き起こされる。プロトタイプについての平均最低プルーム温度、すなわちＭＭＰＴは０．９±０．４℃であり、対照的にノズル管がない場合は−５．９±１．９℃である。より温かいプルームにより患者への不快感を低減することができ、これによって患者の服薬コンプライアンスへのより良い効果を有し得る。
【０１４０】
本発明による管要素の存在はさらに、キャニスタ寿命の最初、中間および最後における終始変わらないショット重量データおよび粒径分布とともに、缶寿命を通してのロバスト性能を示した。プルーム温度プロフィールはまた、従来の管要素のない加圧定量吸入器アクチュエータと比較したときに好ましいものである。
【０１４１】
例３
管状要素の存在を特徴とする本発明によるアクチュエータについての薬物送達調査では、ここまでは、表１のＢＤＰ２５０溶液配合物を使用したが、これは市販配合物（Ｃｌｅｎｉｌ  Ｍｏｄｕｌｉｔｅ  ２５０）を模したものである。４種の有効成分含量（ｄｏｓｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のこの製品が現在販売されている；したがって、これまでに述べられたＢＤＰ２５０（Ｃｌｅｎｉｌ  Ｍｏｄｕｌｉｔｅ  ２５０）について記された性能特性が異なる活性成分用量の類似配合物でも依然として見られるのか調べるために、管状要素プロトタイプ２０４を有するアクチュエータが各市販配合物で試験された。
【０１４２】
薬物送達データは、有効成分含量：ＢＤＰ２５０、２００、１００および５０μｇ／５０μｌを有する、薬局で購入した市販のＣｌｅｎｉｌ  Ｍｏｄｕｌｉｔｅ範囲について収集した。
【０１４３】
エタノール、塩酸およびノルフルラン（ＨＦＡ１３４ａを含む加圧吸入溶液の５０μｌ作動毎に活性成分のジプロピオン酸ベクロメタゾン１００μｇおよびフマル酸フォルモテロール二水和物６μｇの組み合わせに基づく、薬局で購入した別の市販製品であるＦｏｓｔａｉｒについてもデータが収集された。Ｆｏｓｔａｉｒ配合物はグリセロールを含有しない。
【０１４４】
キャニスタを取り除く前にデータは供給されたままの製品各々について収集され、本発明による管要素プロトタイプ２０４を有するアクチュエータで試験した。
【０１４５】
市販のＣｌｅｎｉｌ  Ｍｏｄｕｌｉｔｅの４種の含量すべてについてのデータを図１１〜図１４に示し、表７にまとめた。
【０１４６】
全製品についての粒径分布はプロトタイプ２０４を使用して得られた結果と遜色がなく、導入口付着は管要素を適所に有するアクチュエータでは著しく減少しており、したがって、微細粒子画分が増加する。
【０１４７】
【表７】
2015531247.tif 000009
【０１４８】
図１５および表８は管要素プロトタイプ２０４を有するアクチュエータがＦｏｓｔａｉｒ市販配合物でも効果的に機能することを示す。導入口付着が減少するにつれて、送達用量はＢＤＰについては８９μｇから４９μｇに、フォルモテロールについては５．４μｇから２．９μｇに減少する。
【０１４９】
【表８】
2015531247.tif 000010
【０１５０】
市販のＣｌｅｎｉｌ２５０配合物を模した配合物を使用した全ての先の調査を実施した後、今回の結果によって、本発明による管要素を備えたアクチュエータはＣｌｅｎｉｌ２００、１００および５０だけでなく、２つの活性成分の組み合わせであり、グリセロールのような低揮発性成分を含有しないＦｏｓｔａｉｒにおいても類似の効果を生み出すことが確認された。
【０１５１】
実施した実験は、本発明による管要素を備えたアクチュエータは、２つの市販配合物の粒径分布および微細粒子用量に密接にマッチしながらも、非呼吸域用量およびその結果生じる可能性のある口咽頭付着を著しく減少させることを示した。
【０１５２】
例４
管要素材料が配合物の保持および衝突、またはプルームの粒径分布のいずれかにおけるある役割を果たすかどうか確認するために、プロトタイプ２０４（内直径：６ｍｍ、長さ：１０ｍｍ）に対応する寸法の管要素が、以下の材料：アルミニウム、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ステンレス鋼、ナイロンで製造された。
【０１５３】
管要素は表１（例１Ａ）のＢＤＰ２５０配合物を使用して０．３２オリフィス直径を有するアクチュエータにて試験された。
【０１５４】
表９にて報告された結果により、ほとんどの材料が、スロート付着を減少させる類似の能力を有するＢＤＰ２５０と等しい粒径分布を示したことが示される。
【０１５５】
ＰＴＦＥにより、より低いＦＰＤおよびより高いスロート付着がもたらされると思われる。
【０１５６】
【表９】
2015531247.tif 000011
【０１５７】
例５
管状要素の存在を特徴とする、本発明によるアクチュエータについての薬物送達調査をさらに、２つの活性成分の組み合わせを含む加圧定量吸入器で実施し、ここで第１の活性成分は配合物中に溶解しており、第２の活性成分の微粉化粒子が配合物中に分散されている。
【０１５８】
不活性化合物としてエタノール、オレイン酸およびノルフルラン（ＨＦＡ１３４ａ）を含む加圧吸入配合物の５０μｌ作動毎に活性成分のジプロピオン酸ベクロメタゾン２５０μｇおよび硫酸サルブタモール（遊離サルブタモールとして）１００μｇの組み合わせに基づく、薬局で購入した市販製品であるＣｌｅｎｉｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｕｍについて、データが収集された。
【０１５９】
キャニスタを取り除く前に、本発明による管要素プロトタイプ２７０を有するアクチュエータで試験して、供給されたままの製品各々について収集されたデータを図１８に示し、表１０にまとめている。
【０１６０】
さらに、懸濁液中に１つの活性成分、および溶液中に１つの活性成分の組み合わせの場合、本発明によるアクチュエータにより、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびサルブタモール両方の非呼吸域用量がほぼ５０％減少する結果となった。オリフィスサイズの適切な選択によって、エアゾールプルームを従来の市販製品の微細粒子用量に、より密接にマッチさせることができる。
【０１６１】
これらの結果は、β−２作動薬（サルブタモール）については振戦、頭痛および動悸、また吸入コルチコステロイド剤（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）については局所的には：口腔カンジダ症および発声障害、ならびに全身的には：副腎抑制、骨粗鬆症、小児発育不全等の公知の重大な副作用を引き起こし得る、両方の活性物質への潜在的曝露を低減するのに非常に重要である。
【０１６２】
【表１０】
2015531247.tif 000012
【０１６３】
例６
管状要素の存在を特徴とする、本発明によるアクチュエータについての薬物送達調査がさらに、配合物中に溶解した３つの異なる活性成分の３成分組み合わせを含む加圧定量吸入器で実施された。
【０１６４】
本実験では、表１１に詳述され、WO 2011/076843A1に従って製造された、ジプロピオン酸ベクロメタゾン１００μｇ／用量（ＢＤＰ）、フマル酸フォルモテロール６μｇ／用量（ＦＦ）および臭化グリコピロニウム１２．５μｇ／用量（ＧＬＹ）の溶液配合物を使用し、ただし該配合物には共溶媒としての無水エタノールおよび安定剤としての１Ｍ塩酸が添加される。配合物は、従来の６３μＬ弁を装着した標準アルミニウム１９ｍｌキャニスタおよび０．３０ｍｍオリフィス直径を有する従来のアクチュエータに入れられた。
【０１６５】
【表１１】
2015531247.tif 000013
【０１６６】
図１９に示し表１２にまとめられたデータは、キャニスタを取り除く前に、同一のオリフィス直径および長さを有するが本発明による管要素プロトタイプ２７０を有するアクチュエータで試験して、組み合わせ製品の活性成分それぞれについて収集された。
【０１６７】
本実験により、本発明による管要素を備えたアクチュエータは、従来のアクチュエータによって送達されたこの組み合わせの微細粒子用量に密接にマッチしつつも、３０％を超えて非呼吸域用量を、およびその結果起こり得る口咽頭付着を著しく減少させたことが示された。
【０１６８】
【表１２】
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ−３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
2015531247.tif 000019
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2015531247.tif 000025
【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ−１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図２０（Ａ）】
2015531247.tif 000030
【図２０（Ｂ）】
2015531247.tif 000031
【図２０（Ｃ）】
2015531247.tif 000032
【図２０（Ｄ）】
2015531247.tif 000033
【図１１】
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【図１２】
2015531247.tif 000035
【図１３】
2015531247.tif 000036
【図１４】
2015531247.tif 000037
【図１５】
2015531247.tif 000038
【図１８】
2015531247.tif 000039
【図１９】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年4月28日(2015.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
患者によって生み出された空気流は、本発明による管状要素のない従来のＭＤＩアクチュエータで生み出された空気流と同一である。プルームの持続時間および患者の使用法もまた影響を受けない。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
図２０に表される本発明のいくつかの代替的実施形態は実質的に円筒形状の管状要素を備え、外側リップ（outer lip）を有する平行な管および非平行な管が備えられ、これらは以下の幾何学的プロフィールに分類することができる：
リップ付き管（図２０Ａ）：出口オリフィス周りの種々の設計および特徴からなる平行な管で代表される。リップ付き管は、出口オリフィス周りに異なる厚さ（Ｔ）、段長（Ｓ）、およびスムーズなもしくは段付き特徴のリップのいずれかを有する様々な平行な管で構成される；
幅狭末広がり管（図２０Ｂ）：アクチュエータオリフィス８の円錐台形開口部に嵌着する幅狭の入り口オリフィス（ｄ1＝１．５０±０．１０ｍｍ）を有する非平行な管で代表される；
幅広末広がり管（図２０Ｃ）：アクチュエータオリフィス８の円錐台形開口部の周りに外側から嵌合する幅広の入り口オリフィス（ｄ1＝４．５０±０．１０ｍｍ）を有する非平行な管で代表される；
楕円形管（図２０Ｄ）：楕円形もしくは円形断面等の種々の内部特徴（features）を備えるか、または内部の部分的に遮られた空気流（internal partial obstructed airflow）特徴を有する楕円形状管で代表される。
【国際調査報告】
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