(57)【要約】本発明は、種々のレベルの心血管疾患のリスクを有する被験体のためのリポタンパク目標値を達成するための治療ガイダンスを決定する治療決定ダイアグラムに関する。本治療決定ダイアグラムは、心血管疾患を有するか又は有しないか、或いはそのリスクにある被験体を診断、特定、又はスクリーニングする方法；心血管リスク／疾患状態を鑑別診断する方法；被験体における心血管リスク／疾患の重篤度、又は重篤度の変化を評価する方法；治療を受けている被験体に対する心血管疾患に関する治療の効能を観察する方法；及び新しい治療又は治療の変更を決定又は提案する方法；において用いることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
種々のレベルの心血管疾患のリスクを有する被験体に対してリポタンパク目標値を達成するために、あるならばどのような治療ガイダンスを与えるべきかを決定する治療決定ダイアグラムであって、
（ｉ）被験体からの生体試料中に含まれる、１以上の心血管リスクバイオマーカーのレベルによって定められる第１のリスク値であって、前記心血管リスクバイオマーカーは低密度リポタンパク粒子数（ＬＤＬ−Ｐ）、アポリポタンパクＢ（ＡｐｏＢ）、又はトリグリセリド（ＴＧ）の少なくとも１つを含む、前記第１のリスク値；及び
（ｉｉ）被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルによって定められる第２のリスク値；並びに
（ｉｉｉ）被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルによって定められる第３のリスク値；
を含むリスク値に基づいて、被験体に対して治療ガイダンスを与える、前記治療決定ダイアグラム。
【請求項２】
第１のリスク値が、心血管リスクバイオマーカーのレベルをそれぞれの対応する心血管リスクバイオマーカーの基準レベルと比較した際の、心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクを含む、請求項１に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項３】
第２のリスク値が、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルをそれぞれの対応するステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの基準レベルと比較した際の、心血管疾患の正常なリスク、減少したリスク、又は増加したリスクを含む、請求項１に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項４】
コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーが、カンペステロール、シトステロール、及びコレスタノールからなる群から選択される、請求項３に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項５】
第３のリスク値が、コレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルをそれぞれの対応するステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの基準レベルと比較した際の、心血管疾患の正常なリスク、減少したリスク、又は増加したリスクを含む、請求項１に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項６】
コレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーが少なくともデスモステロールを含む、請求項５に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項７】
治療ガイダンスの決定が被験体の医療歴を評価することを含む、請求項１に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項８】
被験体の医療歴が、被験体が脂質調節投薬治療を受けていたか又は現在受けているかどうかの記録を含む、請求項１に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項９】
脂質調節薬がスタチン族からの薬剤である、請求項８に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項１０】
治療ガイダンスが、被験体へのスタチン投与量を増加させ、被験体へのより強いスタチンの投与に切り替え、及び／又はリポタンパク目標値を達成するための薬剤の被験体への投与を開始する勧告を含む、請求項９に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項１１】
治療のリポタンパク目標値を達成するための薬剤が、エゼチミブ、一形態のナイアシン、一形態のフィブレート、シトスタノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項１２】
治療ガイダンスが植物ステロールを投与しない勧告を更に含む、請求項１０に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項１３】
治療ガイダンスが、被験体へのスタチン投与を維持し、被験体へのスタチン投与量を減少させ、被験体へのより弱いスタチンの投与に切り替え、及び／又はコレステロール吸収を減少させるための薬剤の被験体への投与を開始する勧告を含む、請求項９に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項１４】
コレステロール吸収を減少させるための薬剤が、エゼチミブ、一形態のフィブレート、シトスタノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項１５】
治療ガイダンスが植物ステロールを投与しない勧告を更に含む、請求項１３に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項１６】
治療ガイダンスが、低用量又は中用量のスタチンの投与を開始し、及び／又は治療のリポタンパク目標値を達成するため及びコレステロール吸収を減少させるための薬剤の被験体への投与を開始する勧告を含む、請求項１に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項１７】
薬剤が、エゼチミブ、一形態のフィブレート、シトスタノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項１８】
治療ガイダンスが植物ステロールを投与しない勧告を更に含む、請求項１６に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項１９】
治療ガイダンスが、被験体が投薬治療される必要がないという勧告、又は被験体に与えた従前の治療ガイダンスを維持する勧告を含む、請求項１に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項２０】
治療ガイダンスが、被験体からの生体試料中に含まれる心血管リスクバイオマーカーのレベル、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、及び／又はコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを更に観察して、心血管疾患の予後診断及び／又は被験体に与えた従前の治療ガイダンスの効能を決定する勧告を含む、請求項１に記載の治療決定ダイアグラム。
【請求項２１】
被験体における心血管疾患のリスクを予後診断、診断、及び／又は予測する方法であって：
（ａ）被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、及び被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを測定する工程；
（ｂ）コレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカー並びにコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルをそれぞれの対応するステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの基準レベルと比較して、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常であるか、減少しているか、又は増加しているか、並びにコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常であるか、減少しているか、又は増加しているかを決定する工程；及び
（ｃ）コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカー並びにコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルの決定、及び被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかの評価に基づいて治療プランを実施する工程；
を含む、前記方法。
【請求項２２】
被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかの評価を、被験体からの生体試料中に含まれる１以上の心血管リスクバイオマーカーのレベルをそれぞれの対応する心血管リスクバイオマーカーの基準レベルと比較することによって決定し、心血管リスクバイオマーカーが、低密度リポタンパク粒子数（ＬＤＬ−Ｐ）；ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）；アポリポタンパクＢ（ＡｐｏＢ）、トリグリセリド（ＴＧ）；の少なくとも１つを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーが、カンペステロール、シトステロール、又はコレスタノールからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
コレステロール合成バイオマーカーが少なくともデスモステロールを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
治療プランの実施が、被験体へのスタチン投与量を増加させ、被験体へのより強いスタチンの投与に切り替え、及び／又は治療のリポタンパク目標値を達成するための薬剤の被験体への投与を開始することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
治療プランの実施が、被験体へのスタチン投与量を維持し、被験体へのスタチン投与を減少させ、被験体へのより弱いスタチンの投与に切り替え、及び／又はコレステロール吸収を減少させるための薬剤の被験体への投与を開始することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
治療プランの実施が、低用量又は中用量のスタチンの投与を開始し、及び／又はコレステロール吸収を減少させるための薬剤の被験体への投与を開始することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
治療プランの実施が、被験体が投薬治療する必要がないという勧告を与える工程、又は被験体に与えた従前の治療ガイダンスを維持する工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
被験体からの生体試料中に含まれる心血管リスクバイオマーカーのレベル、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、及び／又はコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを観察して、心血管疾患の予後診断、及び／又は被験体に与えた従前の治療ガイダンスの効能を決定する工程を更に含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
観察する工程が：
第１及び第２の時点における、被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、及び／又は被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを測定する工程；
第２の時点におけるそれぞれの吸収バイオマーカー及び／又はそれぞれの合成バイオマーカーのレベルを、第１の時点におけるそれぞれの吸収バイオマーカー及び／又はそれぞれの合成バイオマーカーのレベルと比較して、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常であるか、減少しているか、又は増加しているか、及び／又はコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常であるか、減少しているか、又は増加しているかを決定する工程；及び
コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカー及び／又はコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルの決定、並びに被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかの評価に基づいて治療プランを実施する工程
を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかを評価する工程が：
第１及び第２の時点における被験体からの生体試料中に含まれる低密度リポタンパク粒子数（ＬＤＬ−Ｐ）、アポリポタンパクＢ（ＡｐｏＢ）、又はトリグリセリド（ＴＧ）の少なくとも１つを含む１以上の心血管リスクバイオマーカーのレベルを測定する工程；及び
第２の時点におけるそれぞれの心血管リスクバイオマーカーのレベルを第１の時点におけるレベルと比較して、被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかを決定する工程
を含む、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１２年５月２５日出願の米国仮特許出願６１／６５１，９８６（その全体を参照として本明細書中に包含する）の利益を主張する。
[0002]本発明は、種々のレベルの心血管疾患のリスクを有する被験体のためのリポタンパク目標値を達成するための治療ガイダンスを定める治療決定ダイアグラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
[0003]ステロールは、動物（ズーステロール（zoosterols）、例えばコレステロール）及び植物（フィトステロール（phytosterols））における細胞膜の不可欠な成分である。コレステロールは、重要な膜分子、並びにステロイドホルモン、ビタミンＤ、及び胆汁酸の前駆体であるので生命に不可欠である。コレステロールの合成は、その細胞合成（全ての細胞）及び吸収（腸細胞）によって定まる。人間は、そのコレステロールバランス（それが合成、吸収、及び排泄するコレステロールの量）が変動する。腸細胞中に摂取吸収された後に、実質的に全ての非コレステロールステロール及び多少のコレステロールが、膜ステロール排出輸送体によって腸管内腔中に戻される。殆どの人間は内腔ステロールの約５０％を腸細胞中に吸収するが、過剰吸収症者は６０〜８０％を吸収し、過小吸収症者は約２０〜３０％を吸収する。吸収された後、コレステロールはエステル化されて、トリグリセリド及びリン脂質と共にカイロミクロンのコア中に取り込まれるが、フィトステロールはこのようには挙動しない。
【０００３】
[0004]フィトステロールは人間又は動物において生理学的機能を果たさず、人間又は動物によって合成又は速やかに吸収することができない。正常な生理機能を有する人間は非常に僅かなフィトステロール／スタノールしか吸収しないので、血液中のこれらのアッセイは腸管吸収のマーカーとして役立つ。同様に、コレステロール前駆体のステロールは合成バイオマーカーとして役立つ。フィトステロールが全身から吸収される過剰吸収症者は、増加した吸収マーカーによって診断可能である。稀なＡＢＣＧ５又はＡＢＣＧ８の機能喪失型突然変異を有すると、全てのフィトステロールが吸収され、排泄されず、これによってフィトステロール血症をもたらし、血漿フィトステロールレベルが１００倍以下上昇し、これは小児線状黄色腫及び若年性アテローム性動脈硬化症に関係する。
【０００４】
[0005]ステロールを測定してコレステロール合成及びコレステロール吸収事象を特性分析する複数の試験が存在する。上昇したフィトステロールは、心血管リスクとの相関関係の可能性を有するものとして研究されている。しかしながら、コレステロール合成及び吸収と、高コレステロール血症及び心血管疾患のリスクとの間の関係は必ずしも因果的ではない。複数の事象及び複数のリスク因子が入り組んでいる状況においては、臨床情報はしばしば複雑であり、医療従事者にとって不明確であり、このような入り組んでいて不明確な臨床メッセージに基づいて、医療従事者が患者の心血管リスクを予測して適切な治療ガイダンスを行うことは困難である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
[0006]したがって、個別のリスク評価を向上し、より適切な治療決定を与える心血管リスク評価及び処置ガイダンスを行うための明確で簡明な臨床診断及び治療決定ダイアグラムを開発する必要性が当該技術において存在する。本発明はこの必要性に答えるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
[0007]本発明の一形態は、種々のレベルの心血管疾患のリスクを有する被験体に対して、リポタンパク目標値を達成するために、あるならばどのような治療ガイダンスを与えるべきかを定める治療決定ダイアグラムに関する。この治療決定ダイアグラムは、（ｉ）被験体からの生体試料中に含まれる、１以上の心血管リスクバイオマーカーのレベルによって定められる第１のリスク値であって、前記心血管リスクバイオマーカーは低密度リポタンパク粒子数（ＬＤＬ−Ｐ）、アポリポタンパクＢ（ＡｐｏＢ）、又はトリグリセリド（ＴＧ）の少なくとも１つを含む、前記第１のリスク値；（ｉｉ）被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルによって定められる第２のリスク値；並びに（ｉｉｉ）被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルによって定められる第３のリスク値；を含むリスク値に基づいて、被験体に対して治療ガイダンスを与える。
【０００７】
[0008]本発明の他の形態は、被験体における心血管疾患のリスクを予後診断、診断、及び／又は予測する方法に関する。この方法は、（ａ）被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、及び被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを測定する工程；（ｂ）コレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカー並びにコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルをそれぞれの対応するステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの基準レベルと比較して、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常であるか、減少しているか、又は増加しているか、並びにコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常であるか、減少しているか、又は増加しているかを決定する工程；及び（ｃ）コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカー並びにコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルの決定、及び被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかの評価に基づいて治療プランを実施する工程；を含む。
【０００８】
[0009]本発明の幾つかの態様は、コレステロール合成及びコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの測定値に基づいて被験体を心血管疾患リスク区分に分類する方法を提供する。これらの測定値及び区分分けに基づいて、治療決定のための具体的な処置アルゴリズムダイアグラムを用いて介入療法の選択肢を指示する。その後、処置アルゴリズムによって定められた最も適切な治療法を実施することによって、被験体のリスク状態を変化させる。
【０００９】
[0010]治療決定ダイアグラムにおける決定ポイントには、特定の分析対象物（コレステロール吸収／合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカー）、及び他の臨床データポイント（例えば、低密度リポタンパク粒子数（ＬＤＬ−Ｐ）、アポリポタンパクＢ（Ａｐｏ−Ｂ）、又はトリグリセリド（ＴＧ）のような心血管リスクバイオマーカー）の新規な組み合わせが含まれる。これらのコレステロール吸収／合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーと心血管リスクバイオマーカーとの相関関係は、心血管リスクを評価して、心血管リスクバイオマーカーに関する治療目標値（例えば、ＬＤＬ−Ｐ、Ａｐｏ−Ｂ等のレベルによって定められるリポタンパク目標値）を達成するための治療プランを実施するための新規なプロキシである。
【００１０】
[0011]臨床治療決定ダイアグラムは、医療従事者が治療方針の決定を最適にするためのより正確で客観的な評価を与える。本発明の幾つかの態様は、患者管理を向上させて、心血管リスク、並びに心臓発作、アテローム性動脈硬化症、及び脳卒中など（しかしながらこれらに限定されない）の有害事象の発現を最小にし、患者における臨床行為を実行して処置の結果を向上させるための強力なツールとして用いることができる。
【００１１】
[0012]臨床治療決定ダイアグラムは、明確で簡明な臨床診断及び処置アルゴリズムを与える。これらの治療決定ダイアグラムは、複雑で自明でない多因子疾患過程を、被験体の心血管リスクの単純で明確で理解できる使用可能な診断方法及び処置に減少させて、それによって生理学的回復を最大にし、被験体における心血管疾患からの疾病率及び死亡率のリスクを最小にすることができる。これらの治療決定ダイアグラムは容易に理解及び解釈することができ、したがって患者のための適切な処置決定を与え、且つ処方された処置の有効性を観察する医療従事者による治療ガイダンスとして用いることができ、彼らはこれらの治療決定ダイアグラムを理解し且つ使用するために当該技術の専門家である必要はない。
【００１２】
[0013]本発明の更なる形態、有利性、及び特徴を本明細書において示し、これらは部分的には下記を考察することによって当業者に明らかになるか、或いは本発明の実施によって知見することができる。本出願において開示される発明は、これらの形態、有利性、及び特徴の任意の特定の組又は組み合わせに限定されない。示されている形態、有利性、及び特徴の種々の組み合わせは、本出願において開示される発明を構成すると意図される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】[0014]図１Ａ〜１Ｂは、ステラン（図１Ａ）及びステロールのコア（図１Ｂ）の化学構造を示す。図１Ａにおける炭素環は、左から右へＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄと付番している。
【図２】[0015]図２は、３−ヒドロキシコレステロールの分子構造を示す。
【図３】[0016]図３は、コレステリルエステルの分子構造を示す。
【図４】[0017]図４は、代表的なステロール及びスタノールの分子構造を示す。
【図５】[0018]図５は、コレステロール合成に含まれる工程の概要を示す。
【図６】[0019]図６は、ラトステロール（図６Ａ）及びデスモステロール（図６Ｂ）の分子構造を示す。
【図７】[0020]図７は、腸細胞におけるコレステロール及びフィトステロールの吸収及び細胞内輸送における主要経路を示す。
【図８】[0021]図８は、フラミンガム子孫研究（ＦＯＳ）による、コレステロール合成バイオマーカー及びコレステロール吸収バイオマーカーと一般的な心血管疾患（ＣＶＤ）との間の相関を示す。
【図９】[0022]図９は、スカンジナビアシンバスタチン生存研究（４Ｓ）による、コレステロール吸収バイオマーカーに対するシンバスタチン効能の関係を示す。
【図１０】[0023]図１０は、頸動脈内膜摘除患者の血清及び血小板中の植物ステロールの結果を示す。
【図１１】[0024]図１１は、エゼチミブ及びアトルバスタチン投与とコレステロール合成バイオマーカーとの相関を示す。
【図１２】[0025]図１２は、被験体におけるコレステロール吸収及びコレステロール合成バイオマーカーがそれぞれ「正常」及び「正常」である場合のシナリオを示す代表的な治療決定ダイアグラムである。
【図１３】[0026]図１３は、被験体におけるコレステロール吸収及びコレステロール合成バイオマーカーがそれぞれ「減少」及び「低」である場合のシナリオを示す代表的な治療決定ダイアグラムである。
【図１４】[0027]図１４は、被験体におけるコレステロール吸収及びコレステロール合成バイオマーカーがそれぞれ「減少」及び「正常」である場合のシナリオを示す代表的な治療決定ダイアグラムである。
【図１５】[0028]図１５は、被験体におけるコレステロール吸収及びコレステロール合成バイオマーカーがそれぞれ「減少」「及び「増加」である場合のシナリオを示す代表的な治療決定ダイアグラムである。
【図１６】[0029]図１６は、被験体におけるコレステロール吸収及びコレステロール合成バイオマーカーがそれぞれ「増加」及び「正常」である場合のシナリオを示す代表的な治療決定ダイアグラムである。
【図１７】[0030]図１７は、被験体におけるコレステロール吸収及びコレステロール合成バイオマーカーがそれぞれ「増加」及び「増加」である場合のシナリオを示す代表的な治療決定ダイアグラムである。
【図１８】[0031]図１８は、被験体におけるコレステロール吸収及びコレステロール合成バイオマーカーがそれぞれ「増加」及び「減少」である場合のシナリオを示す代表的な治療決定ダイアグラムである。
【図１９】[0032]図１９は、被験体におけるコレステロール吸収及びコレステロール合成バイオマーカーがそれぞれ「正常」及び「低」である場合のシナリオを示す代表的な治療決定ダイアグラムである。
【図２０】[0033]図２０は、被験体におけるコレステロール吸収及びコレステロール合成バイオマーカーがそれぞれ「正常」及び「増加」である場合のシナリオを示す代表的な治療決定ダイアグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ステロール／スタノール：
[0034]ポリフェノールは、植物において通常的に見られる多フェノール化合物である。
[0035]ステロイド及びステロールは、ステロール及びステロイドのコアを構成する１つの種類の四環式化合物であるステラン（シクロペンタノペルヒドロフェナントレン）の誘導体である（図１Ａ参照）。
【００１５】
[0036]ステロールはまた、Ａ環の３位におけるそれらのヒドロキシ基のために（図１Ｂ参照）、ステロイドアルコールとしても知られる。非極性炭化水素のテール部及び極性のヒドロキシ基によって臨界両親媒性が与えられて、これにより脂質膜の単層及び二相における適切な配列が可能になる（参照文献３）。ステロールにはズーステロール（動物性）及びフィトステロール（植物性）が含まれる。これらは、動物及び植物における細胞膜の必須成分である。
【００１６】
[0037]一般的なズーステロールはコレステロールである。コレステロールとの構造類似性を有するステロールは、非コレステロールステロールと呼ばれる（参照文献１、２）。コレステロールの合成は、その細胞合成（血液中の実質的に全ての細胞）及び吸収（腸細胞）によって定まる（図２参照）。３−ヒドロキシコレステロールはまた、遊離若しくは非エステル型コレステロール（ＵＣ）とも呼ばれ、これはホルモン又は胆汁酸のようなステロール誘導体に転化させることができるコレステロールの活性形態である。人間の中に存在するコレステロールの大部分は、不活性エステル、即ちコレステロールの貯蔵又は輸送形態として役立つ非極性又は疎水性の分子であるコレステリルエステル（ＣＥ）として存在する。エステル化は、細胞内においてアシル−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）によって触媒されて、或いはリポタンパク内においてレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）によって触媒されて起こる可能性がある。他方において、フィトステロールはヒトＡＣＡＴ及びＬＣＡＴに対する貧基質である。
【００１７】
[0038]コレステロールは、複数の酵素を用いて、複雑な３７工程のプロセスでアセテート及びアセトアセチル−ＣｏＡから合成される（図５参照）。合成連鎖における中間ステロールの幾つかは、スクアレン、ラトステロール、及びデスモステロールであり（図６参照）、これらの測定値はコレステロール合成のマーカーとして役立てることができる。人間の食餌には、植物（例えば、シトステロール、カンペステロール、及びスティグマステロール）、動物（例えばコレステロール）、貝類源（例えばデスモステロール及びフコステロール）、並びに酵母源からの多くの外因性ステロールが含まれる。
【００１８】
[0039]４０種類を超える異なる植物ステロール（又はフィトステロール）が存在する。フィトステロールはコレステロールと構造が同様であるが、それらの脂肪族側鎖中にメチル、エチル、又は他の基を有する（図４参照）。これらの相違によって、それらの吸収がコレステロールと比べて最小になる。シトステロールは、食餌中の非コレステロールステロールの８０％を構成する（参照文献４、５）。
【００１９】
[0040]これらのステロールのそれぞれ及び当業者に公知の他のものは、本発明の目的のための「ステロール」の定義に含まれる。
[0041]スタノールは、ステロール中に存在するΔ５二重結合が水素化されて、吸収性が更に減じられている単飽和ステロールである（図４参照）（参照文献１、６）。例えば、コレステロールのスタノール代謝産物はコレスタノールと呼ばれ；シトステロールのスタノール代謝産物はシトスタノールと呼ばれる。
【００２０】
[0042]コレスタノールは、食品、特に食肉中に存在するか、或いは腸内細菌が（例えば内因性（胆汁）又は外因性由来の）コレステロールを代謝する際に合成される。スタノールは容易に吸収されず、したがってコレスタノールはステロール吸収のマーカーとして用いることができる。更に、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）と呼ばれる稀な酵素欠損症はコレスタノールの著しい上昇を引き起こし、これによって特定のリピドーシス（脳腱黄色腫症）、黄色腫症、及びＣＮＳ神経異常をもたらす（参照文献１５）。
【００２１】
[0043]これらのスタノールのそれぞれ及び当業者に公知の他のものは、特に心血管疾患のリスクを診断又は予測するために用いる場合には、本発明の目的のための「ステロール及び／又はスタノール」バイオマーカーの定義に含まれる。
【００２２】
[0044]治療的には、コレステロールのレベルを低下させるためにステロールを用いることとスタノールを用いることとの間には差が存在する可能性がある。本明細書に記載する方法によれば、患者におけるコレステロールのレベルを調節する際には、患者にステロールを投与するか又はスタノールを投与するかを区別しなければならない。
【００２３】
[0045]植物ステロール及びスタノールは、それらが商業的にエステル化されている（即ち脂肪酸と化合されている）場合には、マーガリン又は他の食品中に含ませることができる。多くのエステル型フィトステロールを利用することができるが、現在はシトスタノールが唯一の商業的なスタノールである（Benecolとして知られる）（参照文献７）。
【００２４】
生理学：
[0046]人間の食餌には、ＵＣ、ＣＥ、フィトステロール、及びより少ないが多少のスタノールが含まれる。腸管エステロラーゼは、摂取されたＣＥの一部をＵＣに転化させる。しかしながら、食事の後は、空腸中のＵＣの大部分は胆汁因性である。更に、多少の腸コレステロールもまた、微生物によって、排泄物中で排泄するためにコレスタノール又はコプロスタノールに転化される。腸管内腔中の脂質の全部は、胆汁分泌物中のリン脂質であるレシチン（ホスホコリン）によって総体的に有機化及び乳化される。脂質は次に、両親媒性胆汁酸によって包囲されて、ＵＣ、フィトステロール、スタノール、リン脂質、モノアシルグリセロール、及び脂肪酸の蓄積物を含む混合胆汁ミセルになる。このミセルは、これらの脂質を腸微絨毛の上皮に「輸送」する。脂肪酸は次に、受動拡散又は膜局在脂肪酸輸送タンパクによって、脂質細胞膜を通して腸細胞中に吸収される。
【００２５】
[0047]ミセル中の非エステル型ステロール（スタノールではない）は、ステロール吸収を促進させるための他のタンパク（ＡＰ２−クラスリン）を用いる、Niemann Pick C1 Like 1（ＮＰＣ１Ｌ１）タンパクと名付けられているステロールペルミアーゼ（ステロールの吸収に関係するタンパク）によって腸細胞中に吸収される（図７参照）。ＰＰＡＲ−α及び−Δによって部分的に調整されているＮＰＣ１Ｌ１は、腸上皮の刷毛縁及び肝胆道細胞接合部の両方で発現する。ＮＰＣ１Ｌ１は脂肪酸吸収には関係しない。殆どの人間は腸でステロールの約５０％を吸収するが、いくらかの人間は過剰吸収症者（６０〜８０％程度を吸収する）又は過小吸収症者（約２０〜４０％しか吸収しない）である（参照文献８）。肝胆道接合部において発現したＮＰＣ１Ｌ１は、胆汁ＵＣが肝臓中に再入するのを促進させる。コレステリルエステルはＮＰＣ１Ｌ１を通過することができず、したがって加水分解されるまでは吸収されない。
【００２６】
[0048]ステロールが腸細胞中に侵入したら、それらを利用又は除去するための幾つかの経路が存在する。
[0049]（１）非エステル型コレステロール（フィトステロールではない）は、疎水性分子のＣＥの合成をもたらすアシルコレステロールアシルトランスフェラーゼ２（ＡＣＡＴ２）のための基質である。コレステリルエステル及び腸細胞合成トリグリセリド（ＴＧ）は、ミクロソームＴＧ輸送タンパク（ＭＴＰ）の助けを借りてアポリポタンパクＢ４８（ａｐｏＢ４８）に脂質化してカイロミクロン合成をもたらす（図７参照）。
【００２７】
[0050]（２）非エステル型コレステロールはリン脂質と混合してカイロミクロン表面を形成する。また、ＵＣは、ＡＴＰ結合カセット輸送体Ａ１（ＡＢＣＡ１）によって排出して、アポリポタンパクＡ−Ｉ（ａｐｏＡ−Ｉ）又はプレベータＨＤＬにすることができる（図７参照）。ＡｐｏＥもまたＵＣ受容体として役立てることができる。
【００２８】
[0051]（３）過剰のＵＣ及び大部分のフィトステロールは、ＡＢＣＧ５及びＡＢＣＧ８によって腸管内腔に排出して戻される（図７参照）。肝臓に到達したフィトステロールは、腸及び糞便排泄へ輸送するために、肝胆管接合部においてＡＢＣＧ５及びＡＢＣＧ８によって胆汁中に速やかに排出される。肝ＡＢＣＧ５／Ｇ８の発現が減少している場合には、両親媒性フィトステロールが超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）、最終的にＬＤＬの表面中に取り込まれて、動脈に導入され、アテローム形成が促進される可能性がある。
【００２９】
[0052]（４）ＡＣＡＴによってエステル化することができないことによって、フィトステロールの腸管内腔への戻りが促進され、それらの全身性吸収が著しく制限される。ＡＢＣＧ５及び／又はＡＢＣＧ８の発現に欠陥があると、フィトステロールは腸管内腔に速やかに戻らず、カイロミクロンの表面層、及びＡＢＣＡ１によって腸細胞脂質化ＨＤＬ中に取り込まれる可能性がある（参照文献１０）。
【００３０】
[0053]而して、ＡＣＡＴ２に関するフィトステロールの貧基質を形成し、腸細胞及び肝細胞中にＡＢＣＧ５及びＡＢＣＧ８を配することによる進歩は、人体からのフィトステロールの排出を維持することに労を惜しんでおらず、したがってこれらの分子が不要である可能性があるだけでなく、毒性である可能性さえあるという推論が導かれる（参照文献２、９）。実際、これらのステロール排出タンパクのホモ接合体欠損は、黄色腫及び若年性アテローム性動脈硬化に関係する病性シトステロール血症又はフィトステロール血症を引き起こす（参照文献１１）。非コレステロールステロール（エステル化することができない）が動脈壁中に取り込まれる場合には、３−ヒドロキシ基を曝露することによって、これらはＣＥよりも酸化に対して感受性になり、泡沫細胞の形成を促進させることができる（参照文献１２）。而して、医療従事者は、補助的なコレステロール低下療法として食餌によるフィトステロールの補給を勧告する時期に注意を払わなければならない。２００１年ヨーロッパガイドライン（ＥＡＳ／ＥＣＳ）は、かかるフィトステロール製品を処方する時期を緊密に観察することを勧告している。
【００３１】
[0054]「ステロール吸収」という技術用語は、異なる文脈においては異なるように理解される可能性がある。医療従事者が吸収される物質に言及する場合には、彼らは通常は、腸管内腔から血漿中に移動するかかる分子を思い描く。しかしながら、専門家が腸管細胞におけるステロール吸収に言及している場合には、彼らは、ステロールが管腔細胞膜を通り抜けることによって腸細胞に取り込まれるプロセスに言及しており、カイロミクロンの内部の血漿に到達しているかどうかには言及していない。腸細胞は、膜タンパク排出輸送体を用いてステロール分子を腸管内腔に戻す能力を有しているので、腸細胞に内在化（吸収）されたステロールは血漿中に導入される可能性もあるし又はされない可能性もある。而して、全ての吸収されたステロールは必ずしも血漿又はリンパ系中に導入されない。体循環中へのステロールの導入は、ステロール流入（ＮＰＣ１Ｌ１）、ＡＣＡＴ２によるステロールのエステル化、及びステロール排出輸送体（ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ５、及びＡＢＣＧ８）の間の相互作用の結果である。ステロールホメオスタシスは、肝胆管接合部においてこれらの同じ輸送体が存在することによって更により複雑になる。したがって、腸細胞及び肝細胞は両方とも、それぞれ腸管内腔（腸細胞中へ）及び胆汁（肝細胞中へ）からステロールを吸収するか、或いは腸細胞又は肝細胞から腸管内腔又は胆汁中にステロールを輸送することができる。
【００３２】
[0055]人間がコレステロールを吸収する速度は変化し、ステロール調節エレメント結合タンパク（ＳＲＥＢＰ）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）、ファルネソイド受容体（ＦＸＲ）、及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファ及びデルタなどのコレステロールホメオスタシスを調節する多くの細胞核転写因子によって定まる。人体がコレステロールを必要とする場合には、コレステロール合成及び吸収の両方が増加する。肝臓及び腸の両方において、ＮＰＣ１Ｌ１の上方調節、並びにＡＢＣＧ５及びＡＢＣＧ８の下方調節が起こる。これに対して、コレステロール過負荷状況においては、反対のこと、即ち、ＮＰＣ１Ｌ１の下方調節、並びにＡＢＣＧ５及び／又はＡＢＣＧ８の上方調節が起こる（参照文献１４）。
【００３３】
臨床的解釈：
[0056]コレステロールは全ての細胞によって合成されるので、コレステロール測定値は、その由来、即ち上昇したコレステロールレベルが、増加した吸収、増加した内因性合成、又は減少したクリアランスのいずれの結果であるかに関する情報は与えない。人間は、通常は非常に少量のフィトステロールしか吸収しない。而して、血中フィトステロールアッセイは腸管吸収のマーカーとして役立つ。上昇したシトステロール又はカンペステロールの血漿レベルは過剰吸収症状態を示し、フィトステロール血症をもつ個人はこれらのマーカーの上昇を記録した（参照文献１１）。
【００３４】
[0057]フラミンガム子孫研究、PROCAM（予測心血管ミュンスター）研究、ヘルシンキビジネスマン研究、LURIC（ルートヴィフィスハーフェンリスク心血管健康）研究、及び若年フィンランド人研究における心血管リスクなどの幾つかの試験は、過剰吸収症のマーカー（シトステロール、カンペステロール、又はコレスタノール）がＣＨＤリスクの有用な指標であることを示した（図８参照）（参照文献１６〜２２）。過剰吸収症状態においては、肝臓はフィトステロール、ＵＣ、及びＣＥの増加したカイロミクロン送達を受容するので、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼの合成におけるＬＸＲ介在下方調節が起こり、これによってコレステロール合成が遅延する（これは、低い血漿ラトステロール又はデスモステロールレベルを見出すことによって確認することができる）。実際、合成のマーカー（ラトステロール又はデスモステロール）に関しては、上昇したレベル（例えば、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）又は幾つかのａｐｏＥ障害）、又は上昇した吸収マーカーの存在下での低いレベルはいずれも、リスクを大きく増加させた。吸収マーカーと増加した心血管リスクとの間の関係が見出されなかったダラス心臓研究のような試験が存在する。
【００３５】
[0058]DEBATE研究（中高年における医薬及び根拠に基づいた薬剤の研究（参照文献２５））は、代謝症候群を有していても、低いコレステロール吸収は、おそらくはより低い生涯コレステロール曝露のために、中高年におけるより少ない再発ＣＶＤ事象及びより高い生存率と関係していたことを示した（参照文献２５）。
【００３６】
[0059]全ての人が完全に機能するＡＢＣＧ５／Ｇ８輸送体を有してはいない。研究により、非コレステロールステロールは一部の人間において全身で取り込まれることが示された（参照文献２６、２７）。ＮＰＣ１Ｌ１の上方調節及び／又はＡＢＣＧ５又はＡＢＣＧ８の下方調節を有する患者は、上昇したステロール吸収マーカーを有する。通常の過剰吸収症状態には、若年性ＣＨＤの強い家族歴を有する患者、閉経後の女性、Ｔ２ＤＭを有する患者、スタチンを使用している患者、及び全部ではないが一部の研究においてはａｐｏＥ４アレル過剰吸収コレステロールを有する男性が含まれる（参照文献２８〜３１）。フィトステロールは、スタチン使用者において頸動脈プラーク中に見られた。このような患者は、激しいか、中程度か、又は僅かに上昇した吸収マーカー（コレスタノール、シトステロール、又はカンペステロール）を有する。血漿フィトステロールレベルは、フィトステロール血症者（常染色体劣性疾患；内在遺伝子におけるホモ接合変異によって引き起こされるＡＢＣＧ５又はＡＢＣＧ８の完全欠損）において最も高い（参照文献１１）。医療従事者は、吸収のマーカーを測定しなければ、どの患者がコレステロール又は非コレステロールステロールを過剰吸収する可能性があるかが分からない。かかる知識は、生活様式のカウンセリング及び脂質薬剤の選択の両方に影響を与える可能性がある。
【００３７】
処置の検討：
[0060]幾つかの研究により、ステロール吸収及び合成マーカーの測定値は、医療従事者が有効な治療法を選択するのを助ける可能性を有することが示された。
【００３８】
[0061]医療従事者とは、一般に、医師、医師助手、看護師、助産師、栄養士、セラピスト、臨床心理士、薬剤師、臨床管理士、瀉血専門医、救命士、臨床検査技師、義肢装具士、ソーシャルワーカー、地域保健員、及び幾つかのタイプの健康管理サービスを提供するように訓練されている広範囲の他の人材など（しかしながらこれらに限定されない）の健康管理サービスを提供するように訓練されている任意の個人を指すことができる。医療従事者は、病院、健康管理センター、又は自宅における介護及び処置サービスなどの他のサービス提供場所、或いは学校教育、研究、及び行政において従事している可能性がある。
【００３９】
[0062]スタチン誘発又は非スタチン誘発過剰吸収症状態は、栄養補助食品（即ち植物スタノール）、又は吸収を減少させる薬剤（エゼチミブ又はフィブレート）を用いて処置することができる（参照文献３３〜３６）。コレステロール過剰合成症状態は、生活様式及びスタチンによって処置することができる。正常な吸収及び合成マーカーによって生じる上昇したａｐｏＢ又はＬＤＬ−Ｐの事例は、ａｐｏ−Ｂ粒子の減少したクリアランス又は増加した合成、或いはアテローム発生性リポタンパクの減少したクリアランスを示唆しており、これらはそれぞれ、ＬＤＬ受容体を上方調節する薬剤（スタチン、エゼチミブ、胆汁酸封鎖剤）、或いはａｐｏＢ粒子の合成を減少させる薬剤によって処置することができる。
【００４０】
[0063]スタチンは、コレステロール合成経路の律速酵素であるＨＭＧＣｏＡレダクターゼの作用を阻害する。コレステロール合成のマーカー（デスモステロール、ラトステロール）の血漿レベルは、スタチンによって減少する。反射的に、コレステロール合成のスタチン阻害はＮＰＣ１Ｌ１タンパクの上方調節を誘発し、これによって胆汁から肝臓へＵＣが流入し、腸管腔から腸細胞へＵＣ及びフィトステロールが流入する。而して、スタチンはしばしば、シトステロール、カンペステロール、及びコレスタノールレベルを上昇させる（参照文献２９）。
【００４１】
[0064]通常は、医療従事者は、上昇したＬＤＬ−Ｃを有する患者にスタチンを処方する。しかしながら、高いＬＤＬ−Ｃが増加した合成のためではなく、増加した吸収（これによって減少したＨＭＧＣｏＡレダクターゼ活性がもたらされる）のためである場合には、スタチンは効果がない。実際に、４Ｓ試験において示されるように、シンバスタチンは、コレステロールの過剰吸収症者（増加したコレスタノールレベルによって識別される）に投与した際には、ＣＶ終点に対して効果を有していなかった（図９参照）（参照文献３７）。
【００４２】
[0065]而して、エゼチミブの使用は、おそらくは、スタチン単剤療法よりも有効に、かかる患者がＬＤＬ−Ｃ目標値を達成するのを助けたであろう。おそらくより大きな関心事は、頸動脈内脈摘除術血小板分析を受けた、薬品を未投与の患者ではなくスタチンで処置した患者が、増加した血小板カンペステロール及び減少したコレステロールを示したことを示した試験である（図１０参照）（参照文献３２）。
【００４３】
[0066]これは、フィトステロールのスタチン誘発過剰吸収症によってこれらのステロール導入血小板が与えられたことを暗示している。数多くの試験によって、特に高い用量のスタチン単剤療法を用いると、コレステロールは減少するが、腸、胆汁、及び血漿のフィトステロールレベルが（上方調節ＮＰＣ１Ｌ１によって）大きく増加する可能性があることが示されている。この点に関し、８０ｍｇの用量のアトルバスタチンは、特に強い望ましくない有害物質であると思われる（図１１参照）（参照文献３８）。
【００４４】
[0067]エゼチミブ（例えばZetia（登録商標））は、腸管上皮中のＮＰＣ１Ｌ１／ＡＰ２−クラスリン錯体を（それに結合することによって）阻害することにより、ミセルからのステロール吸収をブロックする。エゼチミブは、通常はステロール吸収を約５０％減少させる。エゼチミブは全てのステロールの吸収をブロックするので、これはコレステロールレベルを減少させるだけでなく、フィトステロール血症（シトステロール血症）を有する患者において見られる非常に高い非コレステロールステロールレベルも減少させることが認められている。腸内ＵＣの大部分は外因性由来ではなく胆汁のものであるので、エゼチミブは、実際には、摂取されたコレステロールの吸収をブロックすることに関しては小さい効果しか有しない。ＮＰＣ１Ｌ１はまた、肝胆管接合部において発現し、したがって胆汁性コレステロールを肝臓中に再導入して戻すのを促進させる。エゼチミブ単剤療法は、コレステロールの肝臓へのカイロミクロン伝達を減少させる。而して、エゼチミブ単剤療法は、コレステロール吸収を阻害し、反射的にコレステロール合成を増加させることによって、吸収のマーカー（シトステロール、カンペステロール、コレスタノール）を減少させるが、合成マーカー（デスモステロール、ラトステロール）を増加させる（参照文献３４）。１つの解決法は、エゼチミブと共に低用量のスタチンを使用して、合成マーカー及び吸収マーカーの両方を正常化させることである。エゼチミブは脂肪酸吸収に対しては効果を有しない（参照文献４０、４１）。
【００４５】
[0068]フィブレートは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α作用薬であり、脂質及びリポタンパクレベルに対して大きな効果を有する。ＰＰＡＲ−αは、ＮＰＣ１Ｌ１の発現を調節する核転写因子の１つである。ＮＰＣ１Ｌ１を下方調節することによって、フィブレートはコレステロール吸収を減少させ、排泄物内でのその排泄を増大させる（参照文献３３）。これらは、しばらくの間、フィトステロール血症を有する者に関する処置の中心であった。エゼチミブはＮＰＣ１Ｌ１の機能を阻害する。フェノフィブレートをエゼチミブと混合すること（適応内使用）によって、ステロール吸収の大きな阻害がもたらされ、且つＬＤＬ−Ｃ及び非ＨＤＬ−Ｃの両方が大きく低下する。
【００４６】
[0069]植物ステロール及びスタノールをエステル化する（脂肪酸と化合させる）と、これらはマーガリン又は他の製品中に含ませることができる。コレステロールが胆汁ミセル中に導入されるのと競合することによって、これらはＮＰＣ１Ｌ１による取り込みに利用できるコレステロールの量を減少させる。それのみで、或いはスタチン、エゼチミブ、コレセベラム、又はフィブレートと組み合わせると、かかる製品はＬＤＬ−Ｃ低下を増強させることができる（参照文献１、７、４３）。しかしながら、フィトステロール（フィトスタノールではない）は、被験体が上昇したフィトステロールレベルを既に有している場合には望ましくない。
【００４７】
[0070]したがって、本発明の一形態は、種々のレベルの心血管疾患のリスクを有する被験体に対して、リポタンパク目標値を達成するために、あるならばどのような治療ガイダンスを与えるべきかを定める治療決定ダイアグラムに関する。リスク値に基づいて被験体に対して治療ガイダンスを与えるこの治療決定ダイアグラムは、（ｉ）被験体からの生体試料中に含まれる、低密度リポタンパク粒子数（ＬＤＬ−Ｐ）、アポリポタンパクＢ（ＡｐｏＢ）、又はトリグリセリド（ＴＧ）の少なくとも１つを含む、１以上の心血管リスクバイオマーカーのレベルによって定められる第１のリスク値；（ｉｉ）被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルによって定められる第２のリスク値；並びに（ｉｉｉ）被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルによって定められる第３のリスク値；を含む。
【００４８】
[0071]本明細書において用いる「被験体（subject）」という用語は、限定なしに、ヒト又は非ヒト動物のような哺乳動物が含まれる。非ヒト動物としては、非ヒト霊長類、家畜、スポーツ用動物、齧歯動物、又はペットを挙げることができる。通常の被験体はヒトであり、患者と呼ぶことができる。ヒト以外の哺乳動物は、心血管疾患の動物モデルを示す被験体、又は獣医学用途のための被験体として有利に用いることができる。
【００４９】
[0072]「生体試料」は、生体起源を有する被験体から得られる種々の試料タイプを包含する。本発明において通常用いられるものは、血液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、腸液、尿、痰、唾液、粘液、排泄物、リンパ液、又は任意の他の分泌物、排出物など（しかしながらこれらに限定されない）の生体液試料、或いは他の体液試料である。代表的な生体液試料は、血漿、血清、赤血球、全血、血小板、白血球、又はこれらの成分若しくは混合物のような血液成分であってよい。好適な生体試料にはまた、それらを調達した後に、ステロール／スタノールのような幾つかの成分の試薬による処理、可溶化、精製、又は抽出、或いは富化などによって任意の方法で操作した試料も含まれる。
【００５０】
[0073]本発明において用いるバイオマーカーとしては、低密度リポタンパク粒子数（ＬＤＬ−Ｐ）、アポリポタンパクＢ（ＡｐｏＢ）、トリグリセリド（ＴＧ）、又は低密度リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のような医療従事者によって通常用いられている通常の心血管リスクバイオマーカーが挙げられる。これらの心血管リスクバイオマーカーのそれぞれに関して、バイオマーカーのレベルを測定して基準レベルと比較し、被験体が、心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかを予め分類することができる。これらの心血管リスクバイオマーカーのそれぞれを個々に用いるか又は一緒に組み合わせて、第１のリスク値を決定することができる。
【００５１】
[0074]多くの他のバイオマーカー及び因子を用いて、当業者に公知なように、第１のリスク値、即ち、被験体に関する心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクの予備分類を決定することができる。更なるバイオマーカーとしては、高密度リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、高感度Ｃ反応性タンパク（ｈｓ−ＣＲＰ），リポタンパクＡ（Ｌｐ（ａ）；ａｐｏＡ−Ｉ又はＨＤＬ）等を挙げることができる。また、第１のリスク値を決定するのに好適な因子として、年齢、性別、高血圧、高血清コレステロールレベル、喫煙、過剰飲酒、若年性家族歴、肥満、運動不足、心理社会的因子、糖尿病、空気汚染等を挙げることもできる。
【００５２】
[0075]第１のリスク値の決定、即ち、種々の通常の心血管リスクバイオマーカー及び因子に基づいて被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクを有するかどうかの予備分類は、これらのバイオマーカー及び因子のそれぞれに関する一定の基準値又は基準範囲を必要とせず、決定は、医療従事者の知識及び経験に基づく判断にしたがう。
【００５３】
[0076]本発明において用いるバイオマーカーとしてはまた、コレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカー、並びにコレステロール吸収ステロール／スタノールバイオマーカーも挙げられる。コレステロール前駆体ステロールは、通常はコレステロール合成のバイオマーカーとして役立ち、フィトステロールは、通常はコレステロール吸収のバイオマーカーとして役立つ。代表的なコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーとしては、カンペステロール、シトステロール（例えばβ−シトステロール）、及びコレスタノールが挙げられる。代表的なコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーとしては、デスモステロール、ラトステロール、及びスクアレンが挙げられる。コレステロール吸収ステロール／スタノールバイオマーカーのそれぞれを、個々に用いるか又は他のコレステロール吸収ステロール／スタノールバイオマーカーと組み合わせて、第２のリスク値を決定することができる。コレステロール合成ステロール／スタノールバイオマーカーのそれぞれを、個々に用いるか又は他のコレステロール合成ステロール／スタノールバイオマーカーと組み合わせて、第３のリスク値を決定することができる。
【００５４】
[0077]被験体からのこれらのバイオマーカーは、当業者に公知の種々のアッセイ、方法、及び検出システムを用いて測定、検出、及び分析することができる。バイオマーカーのレベルを測定又は検出する方法としては、質量分析（ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、マトリクス支援レーザー脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）、イオンスプレー分光法、紫外線分光法（ＵＶ−ｖｉｓ）、蛍光分析、放射化学分析、近赤外分光法（近ＩＲ）、赤外（ＩＲ）分光法、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、光散乱解析（ＬＳ）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いるステロール／スタノール又は誘導体の迅速でハイスループットの測定及び分析は、２０１２年９月４日出願の「ステロール／スタノール又はその誘導体の迅速でハイスループットの分析」と題された米国仮出願６１／６９６，６１３（その全部を参照として本明細書中に包含する）において詳細に記載されている。
【００５５】
[0078]「測定」という用語は、分子又は物質の量又は濃度の定量又は定性分析を指す。「レベル」、「量」、又は「濃度」という用語は、絶対量又は相対量を指す可能性がある。それぞれのバイオマーカーのレベルを対応するバイオマーカーの基準レベルと比較して、次に、被験体におけるバイオマーカーの測定レベルの基準レベルと比較した差が存在する場合には、それを確認する。この差を用いて、本明細書に記載するリスク値又はリスク区分を決定する。例えば、それぞれのコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを対応するステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの基準レベルと比較して、第２のリスク値が、心血管疾患の正常なリスク、減少したリスク、又は増加したリスクであるかどうかを決定することができる。同様に、それぞれのコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを対応するステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの基準レベルと比較して、第３のリスク値が、心血管疾患の正常なリスク、減少したリスク、又は増加したリスクであるかどうかを決定することができる。バイオマーカーのレベルは、絶対量、又は相対量、例えばコレステロールの量に対して調整された比であってよい。
【００５６】
[0079]本明細書において用いる「基準値」又は「基準レベル」は、絶対値；相対値；上限及び／又は下限を有する値；値の範囲；平均値；中央値、平均値、又は特定の対照値又は基礎値と比較した値；であってよい。基準値は、例えば試験する被験体であるが早期の時点の被験体からの試料から得られる値のような個々の試料値に基づいていてよい。基準値は、健康な被験体の個体群などからの多数の試料に基づいていてよく、或いは試験する試料を包含するか又は排除する試料のプールに基づいていてよい。
【００５７】
[0080]一態様において、コレステロール吸収バイオマーカー及びコレステロール合成バイオマーカーに関する基準範囲を、下表１に示す臨床研究によって実験的に作成した。これらの基準範囲には、バイオマーカーの絶対基準レベルの範囲、及びそれぞれのバイオマーカーに関してコレステロールの量に対するバイオマーカーの量の比を用いる相対基準レベルの範囲の両方が含まれる。ＨＤＬによる５００人の患者の研究の実施からの五分位数の切点に基づいて、過剰吸収症者、正常吸収者、過小吸収症者、過剰合成症者、正常合成者、及び過剰合成症者の表現型を、表中に示す実験範囲によって分類する。
【００５８】
【表１】
2015522869.tif 000002
【００５９】
[0081]コレステロール吸収バイオマーカー及びコレステロール合成バイオマーカーに関する基準範囲は、フィトステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症の増加したリスク又は減少したリスクを有する被験体を医療従事者が確認するのを助けることができる。医療従事者は、患者におけるフィトステロールレベルを観察することによって、アテローム性動脈硬化症の相対リスクを予測することができる。しかしながら、医療従事者は、フィトステロール血症者におけるカンペステロール又はシトステロールのレベルが１００〜３００μｇ／ｍＬの範囲内になるまでは、フィトステロールレベルをアテローム性動脈硬化症の絶対マーカーとして用いることができない（即ち、医療従事者は、被験体におけるフィトステロールレベルの小さい増加がある場合に、被験体を、フィトステロール血症を有するものとして分類することはできない）。
【００６０】
[0082]上記の測定及び分析に基づいて、被験体を、第１、第２、及び第３のリスク値にしたがって分類することができる。通常の心血管リスクバイオマーカー及び因子を用いて心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクを査定する第１のリスク値は、最初の決定ポイントである。第１のリスク値において決定されるこれらのリスク区分のそれぞれは、治療の異なる（又は望ましい）リポタンパク目標値（例えばＬＤＬ−Ｐ及び／又はａｐｏＢの望ましいレベル）を持つ。コレステロール吸収バイオマーカー及びコレステロール合成バイオマーカーの測定値及び区分分けに基づく第２及び第３のリスク値は、第１のリスク値と相関させて、治療決定のための特定の治療アルゴリズムダイアグラム（これを用いて介入療法の選択肢を指示する）に到達する。その後、処置アルゴリズムによって確認された適切なリポタンパク処置法を実施することによって、被験体のリスク状態を変化させることができる。
【００６１】
[0083]それぞれのリスク区分（例えば、第１のリスク値に関係する高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクの区分；並びに第２及び第３のリスク値に関しても同様）は、医療従事者によって選択される１以上のバイオマーカーと関連づけることができる。特に第１のリスク値に関する区分は、現在の文献から導き出すか、或いは医療従事者の知見にしたがって、彼／彼女の判断によって導き出すことができる。例えば、１２０ｍｇ／ｄＬより高いａｐｏＢの血清／血漿濃度、及び／又は１６００ナノモル／Ｌより高いＬＤＬ−Ｐの血清／血漿濃度を有する個人は、心血管疾患の高いリスクを有し；一方、９０ｍｇ／ｄＬより高いが１２０ｍｇ／ｄＬ未満のａｐｏＢの血清／血漿濃度、及び／又は１２００ナノモル／Ｌより高いが１６００ナノモル／Ｌ未満のＬＤＬ−Ｐの血清／血漿濃度を有する個人は、心血管疾患の中程度のリスクを有し；そして８０ｍｇ／ｄＬより低いａｐｏＢの血清／血漿濃度、及び／又は１０００ナノモル／Ｌより低いＬＤＬ−Ｐの血清／血漿濃度を有する個人は、心血管疾患の低いリスクを有することが当該技術において公知である。また、個人が５００ｍｇ／ｄＬより高いＴＧの血清／血漿濃度を有する場合には、この個人は心血管疾患の高いリスクを有することも当該技術において公知である。個人におけるＴＧレベルが５００ｍｇ／ｄＬより高い場合には、ＴＧレベルを低下させる治療目標が、ＬＤＬ−Ｐレベルを低下させる治療目標よりも優先する。任意のバイオマーカーに関するリスク区分及びそれらを分割する境界は、本明細書において開示されているものに限定されず、当該技術において見出すことができる。コレステロール吸収バイオマーカー及びコレステロール合成バイオマーカーによって定められる第２及び第３のリスク値に関係する好適なリスク区分には、上表１において議論した基準範囲が含まれる。
【００６２】
[0084]心血管リスクバイオマーカー、並びにステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのそれぞれを、リスク区分の別個の組と関連づけることができる。それぞれのバイオマーカーからの１つの区分を組み合わせることによって「決定ポイント」が形成される。種々の代表的な態様においては、決定ポイントの完全な組は全ての可能なｎ個の区分を含み、ここでｎは決定ダイアグラムにおいて評価するバイオマーカーの数である。この完全な組はｍ１×ｍ２×・・・ｍｎ個の可能な決定ポイントを有し、ここでｍｉはバイオマーカーｉに関する区分の数である。
【００６３】
[0085]幾つかの場合においては、同じリスク値を決定するために用いる幾つかのバイオマーカーを標準化又は単一化して単一の決定ポイントを形成することができる（正確に言えば、これは単一の決定ポイントを形成する同じリスク値のリスク区分である）。例えば、第１のリスク値を決定するために用いる心血管リスクバイオマーカーを決定ポイントと考えることができ；第２のリスク値を決定するために用いるコレステロール吸収バイオマーカーを決定ポイントと考えることができ；同様に、第３のリスク値を決定するために用いるコレステロール合成バイオマーカーを決定ポイントと考えることができる。種々の代表的な態様においては、治療決定ダイアグラムに関する決定ポイントの組は、種々のバイオマーカーによって評価されるそれぞれのリスク値に関して３つ全てのリスク区分を含み；治療決定ダイアグラムは少なくとも３×３×３の可能な決定ポイントを含む。
【００６４】
[0086]通常の心血管リスクバイオマーカー（例えば、ＬＤＬ−Ｐ、ＡｐｏＢ、及び／又はＴＧ）を個々か又は組み合わせて用いて、患者が高いか、中程度か、又は低い心血管リスク（第１のリスク値）を有しているかどうかを決定することができる。この情報は、決定ダイアグラムにおける決定ポイントとして役立てることができる。ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルによって、患者が、より高いコレステロール吸収者（例えばカンペステロール、シトステロール、及び／又はコレスタノールによって決定される第２のリスク値）であるか；コレステロール合成者（例えばデスモステロールによって決定される第３のリスク値）であるか；コレステロール吸収者及び合成者の両方であるか；或いはコレステロール吸収者又は合成者のいずれでもないか；に関する情報を与えることができる。この情報は、決定ダイアグラムにおける決定ポイントとして役立てることができる。
【００６５】
[0087]全ての決定ポイントはリスク又は疾患状態と関連づけることができるが、これは必ずしも固有ではない。即ち、１以上の決定ポイントを同じリスク又は疾患状態と関連づけることができる。
【００６６】
[0088]全ての決定ポイントはまた、特定の治療ガイダンス又は処置プランと関連づけることもできるが、これは必ずしも固有ではない。即ち、１以上の決定ポイントを同じ治療と関連づけることができる。全ての可能な決定ポイントと１以上の治療との関連づけは、「治療決定ダイアグラム」と呼ぶことができる。治療ガイダンスは、データを解釈する医師又は指導員によって勧告することができる。
【００６７】
[0089]それぞれの決定ポイントは１つより多いタイプの情報と関連づけることができる。例えば、リスク又は疾患状態と治療法の両方を決定ポイントによって示すことができる。
【００６８】
[0090]更なる決定ポイントには、被験体が脂質調節投薬中であるかどうか等を知見するために被験体の医療歴を評価すること、例えば被験体の医療記録を調べることを含ませることができる。被験体が脂質調節投薬中である場合には、被験体がどのような脂質投薬治療を行っているか、例えば脂質調節薬剤が、コレステロール合成をブロックするために用いたスタチン族からの薬剤、或いはコレステロール吸収を減少させるために用いたエゼチミブ、フェノフィブレート、補充フィトステロール又はスタノールであるかどうかを更に調べることができる。
【００６９】
[0091]通常は、治療決定ダイアグラムによると、それぞれの決定ポイントにおける治療ガイダンスは、一般にステロール及び／又はスタノールレベルを変化させることは目標にしておらず；それよりも、主要な目標は、これらのステロール及び／又はスタノールバイオマーカーを、リポタンパク目標値を管理することによる心血管リスク管理のためのプロキシとして用いること；例えば望ましいＡｐｏ−Ｂ及びＬＤＬ−Ｐレベルに到達させることである。患者を彼らの血漿中ステロール及び／又はスタノール測定値に基づいて増加したリスク（即ち過剰）として分類することによって、ＬＤＬ−Ｐ及びＡｐｏ−Ｂレベルを低下させるためのより積極的な治療を示すことができる。
【００７０】
[0092]コレステロール吸収（例えばβ−シトステロール、カンペステロール、コレスタノール）及びコレステロール合成（例えばデスモステロール）の両方のステロール及び／又はスタノールバイオマーカーによって決定されるリスク値を用いて、あるならばそれぞれのバイオマーカーに関する正常な基準範囲からの偏差を示すことができる。その後、直接指示は、スタチンのようなコレステロール合成をブロックすることができる薬剤、或いはエゼチミブ、フェノフィブレート、補充フィトステロール又はスタノールのようなコレステロール吸収を減少させることができる薬剤によって、偏差を調節又は操作することができるというものである。
【００７１】
[0093]更に、これらのコレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの分析によって、フィトステロール血症又は脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）を有する被験体の確認を助けることができる。例えば、コレスタノールレベルの大きな上昇は、特異的な黄色腫及びＣＮＳ神経異常を引き起こす可能性がある脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）と呼ばれる稀な酵素欠損症の指標とすることができる。
【００７２】
[0094]これらのコレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの分析によって、ＡＢＣＧ５及びＡＢＣＧ８多型性又はＮＰＣ１Ｌ１の過剰発現を有する被験体の確認を助けることもできる。例えば、被験体における大きく増加した吸収バイオマーカーは、ＡＢＣＧ５又はＡＢＣＧ８における機能消失変異、及びＮＰＣ１Ｌ１の過剰発現を示すことができる。
【００７３】
[0095]多くのシナリオにおいて、複数の事象及び複数のリスク因子がコレステロール合成及び吸収並びに心血管リスクと絡み合っており、１つの条件においてしか機能しない薬剤を単純に投与することが他の状態を複雑にすることなく適切であるかは明らかでない。これらのステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの異なるリスク区分を含む治療決定ダイアグラムは、医療従事者がより適切な治療決定を行うのを助けることができる。
【００７４】
[0096]治療決定ダイアグラムは、スタチン単剤療法がコレステロール合成を阻害するか否かの時点を定めるのを助ける（例えば、スタチン低応答者又はスタチン非応答者の確認を助ける）か、或いはステロール吸収を望ましくなく増加させる時点を定めるのを助けることができる。血漿非コレステロールステロールの上昇は、心血管リスクに関する強力なバイオマーカーである可能性がある。例えば、コレステロール過剰合成症を有する患者はスタチンに良く応答する可能性があり；これに対して、過剰吸収症状態（通常は更年期又は若年性ＣＨＤの家族歴と関係する）を有する患者は、通常はスタチン低応答者である。
【００７５】
[0097]治療決定ダイアグラムは、エゼチミブ又はフィブレートの添加の利益を受けることができるスタチン処置された患者の確認；フェノフィブレート／エゼチミブに良く応答することができるスタチン不耐性患者の確認；又は脂質低下治療にエゼチミブ、フィトスタノール、又はフィブレートを含ませるべきである薬剤誘発性過剰吸収症者（スタチン単剤療法の合併症）の確認；を助けることができる。
【００７６】
[0098]治療決定ダイアグラムは、スタチン又はフェノフィブレート或いは植物スタノールの添加の利益を受けることができるエゼチミブ単剤治療中の患者；或いはスタチン、フィブレート、又はフィトスタノールの添加の利益を受けることができるエゼチミブ単剤治療（コレステロール合成を誘発する可能性がある）中の患者；の確認を助けることができる。
【００７７】
[0099]治療決定ダイアグラムは、スタチン単剤療法にエゼチミブを添加することによりその初期治療が利益を受けることができる患者の確認を助けることができる。一般に、コレステロールを過剰吸収する患者にスタチン単剤療法を処方することは望ましくない。また一般に、エゼチミブ単剤療法は、フィトステロール血症の処置以外には用いられない。
【００７８】
[0100]治療決定ダイアグラムは、補充フィトステロールを用いることによって無意識にフィトステロールレベルを上昇させてコレステロールを低下させることができる内在過剰吸収症状態を有する患者の観察を助けることができる。例えば、医療従事者は、より低いコレステロールレベルを減少させ、及び脂質異常症を管理する栄養補助食品として幅広い人気の商業的に入手できるフィトステロールまたはフィトスタノール（例えばBenecol）の使用を提案することができる。しかしながら、フィトステロールを処方する場合には、医療従事者はフィトステロール過剰吸収症のマーカー（例えば、カンペステロール、シトステロール、コレスタノール）を観察する必要があり；これらのマーカーのレベルが上昇した場合には、フィトステロールの代わりに非吸収性のフィトスタノール（Bunecol）を使用することができる。
【００７９】
[0101]治療決定ダイアグラムはまた、平凡なレベルの標準脂質濃度を有する幾らかの患者がなぜアテローム性動脈硬化症事象を有するかの説明を助けることもできる。
[0102]患者のリスクまたは疾患状態を確認した後、治療決定ダイアグラムに含まれる処置アルゴリズムを用い、それにしたがって、患者の具体的なリスクまたは疾患状態によって最も適切な処置法を実施することができる。
【００８０】
[0103]治療ガイダンスには、被験体へのスタチン投与量を増加させ、被験体へのより強いスタチンの投与に切り替えるか、及び／又はリポタンパク目標値を達成するための薬剤の被験体への投与を開始する勧告を含ませることができる。
【００８１】
[0104]或いは、治療ガイダンスには、被験体へのスタチン投与を維持し、被験体へのスタチン投与量を減少させ、被験体へのより弱いスタチンの投与に切り替え、及び／又はコレステロール吸収を減少させるための薬剤の被験体への投与を開始する勧告を含ませることができる。
【００８２】
[0105]或いは、治療ガイダンスに、低用量又は中用量のスタチンの投与を開始し、及び／又は治療のリポタンパク目標値を達成するため且つコレステロール吸収を減少させるための薬剤の被験体への投与を開始する勧告を含ませることができる。
【００８３】
[0106]種々の態様において投与する薬剤としては、エゼチミブ、一形態のナイアシン（niacin）又はニコチン酸、一形態のフィブレート、シトスタノール、胆汁酸封鎖剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。被験体が過剰吸収症であると分かった場合においては、被験体は既に過剰量の植物ステロールを吸収しているので、投与する薬剤は植物ステロールであってはならない。
【００８４】
[0107]治療ガイダンスには、被験体が投薬治療する必要がないという勧告、或いは被験体に対して与えられた従前の治療ガイダンスを維持するという勧告を含ませることができる。
【００８５】
[0108]治療ガイダンスには更に、被験体からの生体試料中に含まれる、心血管リスクバイオマーカーのレベル、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、及び／又はコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを更に観察して、心血管疾患の予後診断、及び／又は被験体に対して与えた従前の治療ガイダンスの効能を決定することを含ませることができる。
【００８６】
[0109]治療決定ダイアグラムは、心血管疾患を有するか、又は有しないか、或いはそのリスクにある被験体を診断、確認、又はスクリーニングする方法；心血管リスク／疾患状態を鑑別診断する方法；被験体における心血管リスク／疾患の重篤度又は重篤度の変化を評価する方法；治療を受けている被験体に対する心血管疾患に関する治療の効能を観察する方法；新しい治療又は治療の変更を決定又は提案する方法；において用いることができる。
【００８７】
[0110]したがって、本発明の一形態は、被験体の心血管疾患のリスクを予後診断、診断、及び／又は予測する方法に関する。この方法は、（ａ）被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、及び被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを測定する工程；（ｂ）コレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカー並びにコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルをそれぞれの対応するステロール及び／又はスタノールバイオマーカーの基準レベルと比較して、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常であるか、減少しているか、又は増加しているか、並びにコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常であるか、減少しているか、又は増加しているかを決定する工程；及び（ｃ）コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカー並びにコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルの決定、及び被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかの評価に基づいて治療プランを実施する工程；を含む。
【００８８】
[0111]被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかの評価は、被験体からの生体試料中に含まれる１以上の心血管リスクバイオマーカーのレベルを、それぞれの対応する心血管リスクバイオマーカーの基準レベルと比較することによって決定される。心血管リスクバイオマーカーは、低密度リポタンパク粒子数（ＬＤＬ−Ｐ）；ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）；アポリポタンパクＢ（ＡｐｏＢ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）；の少なくとも１つを含む。
【００８９】
[0112]被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかの評価には、更に、第１及び第２の時点における被験体からの生体試料中に含まれる低密度リポタンパク粒子数（ＬＤＬ−Ｐ）、アポリポタンパクＢ（ＡｐｏＢ）、又はトリグリセリド（ＴＧ）の少なくとも１つを含む１以上の心血管リスクバイオマーカーのレベルを測定し；そして、第２の時点におけるそれぞれの心血管リスクバイオマーカーのレベルを第１の時点におけるレベルと比較して、被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかを決定する；ことを含ませることができる。
【００９０】
[0113]被験体からの生体試料中に含まれる心血管リスクバイオマーカーのレベル、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、及び／又はコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを時々観察して、心血管疾患の予後診断、及び／又は被験体に与えられた従前の治療ガイダンスの効能を決定することができる。
【００９１】
[0114]観察する工程には、第１及び第２の時点における、被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、及び／又は被験体からの生体試料中に含まれる１以上のコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを測定する工程；第２の時点におけるそれぞれの吸収バイオマーカー及び／又はそれぞれの合成バイオマーカーのレベルを、第１の時点におけるそれぞれの吸収バイオマーカー及び／又はそれぞれの合成バイオマーカーのレベルと比較して、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常であるか、減少しているか、又は増加しているか、及び／又はコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常であるか、減少しているか、又は増加しているかを決定する工程；及び、コレステロール吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカー及び／又はコレステロール合成ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルの決定、並びに被験体が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクにあるかどうかの評価に基づいて治療プランを実施する工程；を含ませることができる。
【００９２】
[0115]一態様においては、治療プランは、被験体へのスタチン投与量を増加させ、被験体へのより強いスタチンの投与に切り替え、及び／又は治療のリポタンパク目標値を達成するための薬剤の被験体への投与を開始することを含む。
【００９３】
[0116]或いは、治療プランは、被験体へのスタチン投与を維持し、被験体へのスタチン投与量を減少させ、被験体へのより弱いスタチンの投与に切り替え、及び／又はコレステロール吸収を減少させるための薬剤の被験体への投与を開始することを含む。
【００９４】
[0117]或いは、治療プランは、低用量又は中用量のスタチンの投与を開始し、及び／又はコレステロール吸収を減少させるための薬剤の被験体への投与を開始することを含む。
[0118]或いは、治療プランは、被験体が投薬治療の必要がないという勧告を与えること、又は被験体に与えた従前の治療ガイダンスを維持することを含む。
【００９５】
[0119]幾つかの態様においては、被験体が処置ガイダンスにしたがって処方薬剤を摂取することの誠実さを評価するために、被験体におけるコレステロールバランス失調を処置するために用いる薬剤のレベルの測定値を被験体からの試料中で測定することができる。これによって、より多いフィードバック情報が治療決定ダイアグラム及び医療従事者によるより良好な直接処置の選択肢の中に取り込まれる。
【００９６】
[0120]治療決定ダイアグラムを適用する際には、医療従事者は、通常は、通常の心血管リスクバイオマーカー及び／又は因子、並びにコレステロール合成ステロール／スタノールバイオマーカーのような治療決定ダイアグラムにおける決定ポイントを構築するのに必要な情報を得る。
【００９７】
[0121]通常の心血管リスク区分の決定のために、患者医療歴（例えば、医療歴、家族歴、及び／又は妊娠合併症歴）；心血管疾患の症状；健康診断結果（例えば、血圧、体格指数（body mass index）、及び／又はウエストサイズ）；通常のバイオマーカー（例えば、ＬＤＬ−Ｐ；ＡｐｏＢ；ＴＧ；ＬＤＬ−Ｃ；Ｌｐ−ＩＲスコアによる空腹時リポタンパク；血糖／インシュリン抵抗パラメーター；ＡｐｏＥ遺伝子型；心筋マーカー；ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰ、ガレクチン−３；凝固マーカー；腎マーカー；及び／又はホモシステイン、オメガ３指数、ビタミンＤ）；のような情報を集めることができる。
【００９８】
[0122]情報を得た後、医療従事者は、これらの通常の心血管リスクバイオマーカー及び／又は因子に基づいて、患者を、心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクのカテゴリーに予備分類することができる。彼らはまた、コレステロール吸収バイオマーカー及びコレステロール合成バイオマーカーを分析して、患者が、コレステロール吸収及びコレステロール合成において過剰、正常、又は過小であるか（即ち、増加しているか、正常であるか、又は減少しているか）どうかを分類することもできる（例えば、区分分けに関しては表１を参照）。医療従事者はまた、彼らの判断に基づいて必要な場合には、更なる関連する医療歴又は処置歴を得ることもできる。更なる情報は、上記に記載した必須決定ポイント中に統合することができ、或いは更なる決定ポイントとして役立てることができる。例えば、患者の年齢、性別、家族歴、血圧、血糖値、コレステロールレベル、肥満度、運動頻度、心理社会的因子、肥満度、糖尿病、喫煙状況、アルコール消費量等に関する情報を決定ポイント中に統合して、患者が心血管疾患の高いリスク、中程度のリスク、又は低いリスクを有しているかどうかを分類することができる。また、脂質調節投薬治療のような患者の医療歴を用いて、１以上の別の決定ポイントを構築することもできる。
【００９９】
[0123]決定ダイアグラムは、医療従事者に特に有用である可能性がある。例えば、医療従事者は、コレステロール吸収バイオマーカー及びコレステロール合成バイオマーカーに関する分析及び区分分けの結果を用いて治療決定ダイアグラムを選別して、どの特定の治療決定ダイアグラムにしたがうべきかを決定することができる。医療従事者は次に、それぞれの決定ポイントからの患者の情報を、治療決定ダイアグラム（例えばフローチャート）において示されている要素と比較して、患者の情報を治療決定ダイアグラムにおいて示されている実際のシナリオと合致させて、合致するその具体的なシナリオに関して禁止される対応する治療ガイダンスを与えることができる。
【０１００】
[0124]本明細書に記載する幾つかの態様に基づく代表的な臨床的介入を、図１３〜１９における幾つかの具体的な臨床治療決定ダイアグラムにおいて詳述する。これらのダイアグラムは限定することを意味するものではなく、これらの因子を決定ダイアグラム中に実施することができる種々の方法を例示するために示すものである。
【０１０１】
[0125]被験体におけるコレステロール吸収バイオマーカー及びコレステロール合成バイオマーカーに関する分析結果が、吸収バイオマーカー（第２のリスク値）を「正常」として、合成バイオマーカー（第３のリスク値）を「正常」として示す場合には、医療従事者は、治療ガイダンスのために図１２に示す治療決定ダイアグラムを参照することができる。通常の心血管リスクバイオマーカー及び／又は因子（ＬＤＬ−Ｐ及び／又はＴＧのような第１のリスク値）に関する結果が「高いリスク」である場合には、医療従事者は、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含む治療ガイダンスを与えることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を増加させ、又は被験体へのより強いスタチンの投与に切り替え、及び／又はリスクに関係するＬＤＬ−Ｐ及びａｐｏＢ目標値を達成するための１以上の薬剤（ナイアシン又はニコチン酸、及び／又はエゼチミブ）の被験体への投与を開始する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、被験体への低いか又は中程度のスタチンの投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「中程度のリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を増加させ、又は被験体へのより強いスタチンの投与に切り替え、及び／又はリスクに関係するＬＤＬ−Ｐ及びａｐｏＢ目標値を達成するための１以上の薬剤（ナイアシン又はニコチン酸、及び／又はエゼチミブ）の被験体への投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「低いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体が投薬治療の必要がないという勧告、或いは被験体に与えられた従前の治療ガイダンスを維持する勧告を含ませることができる。
【０１０２】
[0126]被験体における吸収及び合成バイオマーカーに関する分析結果がそれぞれ「減少」及び「減少」である場合には、医療従事者は、治療ガイダンスのために図１３に示す治療決定ダイアグラムを参照することができる。第１のリスク値が「高いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を増加させ、又は被験体へのより強いスタチンの投与に切り替える勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、被験体への低用量又は中用量のスタチンの投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「中程度のリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与を維持する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「低いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与を維持する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、コレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを観察する勧告を含ませることができる。
【０１０３】
[0127]被験体における吸収及び合成バイオマーカーに関する分析結果がそれぞれ「減少」及び「正常」である場合には、医療従事者は、治療ガイダンスのために図１４に示す治療決定ダイアグラムを参照することができる。第１のリスク値が「高いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を増加させ、又は被験体へのより強いスタチンの投与に切り替える勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、被験体への低用量又は中用量のスタチンの投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「中程度のリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与を維持する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「低いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与を維持する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、コレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを観察する勧告を含ませることができる。
【０１０４】
[0128]被験体における吸収及び合成バイオマーカーに関する分析結果がそれぞれ「減少」及び「増加」である場合には、医療従事者は、治療ガイダンスのために図１５に示す治療決定ダイアグラムを参照することができる。第１のリスク値が「高いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を増加させ、或いは被験体へのより強いスタチンの投与に切り替える勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、被験体への低用量又は中用量のスタチンの投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「中程度のリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与を維持する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「低いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与を維持する勧告を含ませることができる。被験体がエゼチミブ投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、シトスタノールの投与に切り替え、同時にＬＤＬ−Ｐ及び／又はＡｐｏＢマーカーのレベルを観察する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、コレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルを観察する勧告を含ませることができる。
【０１０５】
[0129]被験体における吸収及び合成バイオマーカーに関する分析結果がそれぞれ「増加」及び「正常」である場合には、医療従事者は、治療ガイダンスのために図１６に示す治療決定ダイアグラムを参照することができる。第１のリスク値が「高いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を維持又は減少させ、或いは被験体へのより弱いスタチンの投与に切り替え、そしてエゼチミブの投与を開始する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、被験体への低用量又は中用量のスタチンの投与を開始し、そしてエゼチミブの投与を開始する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「中程度のリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を減少させ、そして現在の投薬治療へのエゼチミブの添加を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「低いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を減少させ、そして現在の投薬治療へのエゼチミブの添加を開始する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。
【０１０６】
[0130]被験体における吸収及び合成バイオマーカーに関する分析結果がそれぞれ「増加」及び「増加」である場合には、医療従事者は、治療ガイダンスのために図１７に示す治療決定ダイアグラムを参照することができる。種々の態様において、第１のリスク値が「高いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を増加させ、又は被験体へのより強いスタチンの投与に切り替え、そして現在の投薬治療へのエゼチミブの添加を開始する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、被験体への低いか又は中程度のスタチンの投与を開始し、そして現在の投薬治療へのエゼチミブの添加を開始する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「中程度のリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、吸収マーカーが大きく増加した場合にはエゼチミブの投与を開始する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「低いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、吸収マーカーが大きく増加した場合にはエゼチミブの投与を開始する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。
【０１０７】
[0131]被験体における吸収及び合成バイオマーカーに関する分析結果がそれぞれ「増加」及び「減少」である場合には、医療従事者は、治療ガイダンスのために図１８に示す治療決定ダイアグラムを参照することができる。第１のリスク値が「高いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を維持又は増加させ、又は被験体へのより強いスタチンの投与に切り替え、そしてエゼチミブの投与を開始する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、被験体への低いか又は中程度のスタチンの投与を開始し、そして現在の投薬治療へのエゼチミブの添加を開始する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「中程度のリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、吸収マーカーが大きく増加した場合にはエゼチミブの投与を開始する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「低いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、吸収マーカーが大きく増加した場合にはエゼチミブの投与を開始する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、シトスタノールの検討又は投与を開始する勧告を含ませることができる。
【０１０８】
[0132]被験体における吸収及び合成バイオマーカーに関する分析結果がそれぞれ「正常」及び「減少」である場合には、医療従事者は、治療ガイダンスのために図１９に示す治療決定ダイアグラムを参照することができる。第１のリスク値が「高いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、現在のスタチン投薬治療にエゼチミブを加える勧告を含ませることができる。被験体が現在脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、被験体への低用量のスタチン及びエゼチミブの投与開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「中程度のリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与を維持する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、コレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、並びにＬＤＬ−Ｐマーカーのレベルを観察する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「低いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与を維持する勧告を含ませることができる。治療ガイダンスには更に、コレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、並びにＬＤＬ−Ｐマーカーのレベルを観察する勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、コレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、並びにＬＤＬ−Ｐマーカーのレベルを観察する勧告を含ませることができる。
【０１０９】
[0133]被験体における吸収及び合成バイオマーカーに関する分析結果がそれぞれ「正常」及び「増加」である場合には、医療従事者は、治療ガイダンスのために図２０に示す治療決定ダイアグラムを参照することができる。第１のリスク値が「高いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を増加させ、或いは被験体へのより強いスタチンの投与に切り替える勧告を含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中でないがエゼチミブ投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、現在の投薬治療へのスタチンの添加を開始する勧告を含ませることができる。被験体が現在脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、被験体への低用量又は中用量のスタチンの投与を開始する勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「中程度のリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を増加させる勧告を含ませることができる。第１のリスク値が「低いリスク」である場合には、治療ガイダンスに、被験体の医療歴の評価、例えば被験体がスタチン族からの薬剤のような脂質調節投薬治療を受けたか又は現在受けているかどうかを含ませることができる。被験体がスタチン投薬治療中である場合には、治療ガイダンスに、被験体へのスタチン投与量を増加させる勧告を含ませることができる。被験体が脂質投薬治療中でない場合には、治療ガイダンスに、コレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベル、並びにＬＤＬ−Ｐマーカーのレベルを観察する勧告を含ませることができる。
【０１１０】
[0134]勿論、医療従事者は決定ダイアグラムに示される勧告の全て又はいずれかにしたがわなければならない訳ではない。医療従事者は、したがうべき特定のダイアグラムを選択する必要もない。判断及び医学知識は、医療従事者が行う全ての決定又は勧告において常に中心的な役割を果たす。
【０１１１】
[0135]それぞれのシナリオの後、治療ガイダンスに、心血管リスクバイオマーカーのレベル、及び／又はコレステロール合成及び吸収ステロール／スタノールバイオマーカーのレベルを観察し、心血管リスク／疾患の予後診断、及び／又は被験体に与えた従前の治療ガイダンスの効能を決定する勧告を含ませることができる。
【０１１２】
[0136]臨床治療決定ダイアグラムを用いて治療ガイダンスを作成する際には、以下のファクターを考察することができる。
[0137]フィトステロール血症疾患は一般的でなく、シトステロール及び／又はカンペステロールのレベルが１００〜３００μｇ／ｍＬの範囲に到達した場合には、それらをフィトステロール血症疾患と関連づけることができる。フィトステロールの上昇は心血管リスクと関連づけることができるが、医療従事者は、アテローム性動脈硬化症の原因としてフィトステロールレベルを直接用いることはできない。
【０１１３】
[0138]栄養補助食品として用いるフィトステロールは、過剰吸収症者におけるフィトステロールレベルを増加させる可能性があり、したがってこれらの状況においては勧告されない。
【０１１４】
[0139]シトスタノール（Benecol）のようなフィトスタノールは認められる程度までは吸収させることができず、ステロールの過剰吸収症を有する患者において用いることができる。
【０１１５】
[0140]ＬＤＬ−Ｐ（ａｐｏＢ）が上昇し、一方、コレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルが正常である場合には、ａｐｏＢ粒子の過剰合成（通常はＴＧ異常に関係する）又は減少したクリアランスに関連する問題（例えば、ＬＤＬ受容体の問題、欠損ａｐｏＢ、及び／又はＰＣＳＫ９機能獲得の問題）がある可能性がある。
【０１１６】
[0141]ステロール合成／吸収異常を有する人間における治療決定に関しては、次のファクターを考慮することができる：（ｉ）フィトステロール血症が存在するか、又は患者が非常に高いリスク区分にある場合を除いて、治療目標は通常は、コレステロール合成及び吸収ステロール及び／又はスタノールバイオマーカーそれ自体のレベルではなく、リポタンパク（例えばＬＤＬ−Ｐ又はａｐｏＢ）の望ましいレベルを達成することである；（ｉｉ）種々のステロール及び／又はスタノールバイオマーカーのレベルから決定される患者の全体的なリスクがより高い場合には、ａｐｏＢ（ＬＤＬ−Ｐ）のより積極的な治療目標を用いることができる；（ｉｉｉ）ＴＧレベルが＞５００ｍｇ／ｄＬである場合を除いて、ＬＤＬ−Ｐレベルを低下させるために、通常は初めにスタチンを用いる；及び（ｉｖ）患者が上昇したＬＤＬ−Ｐレベルにもかかわらず過剰吸収症者である場合には、スタチン／エゼチミブを投与することができる。
【０１１７】
[0142]処置を指導する臨床治療決定ダイアグラムは、コンピュータープログラム、ワールドワイドウエブページ、又はカードのような任意の形態によって与えることができる。画像、グラフ、スキーム、フローチャート、動画、描画、又は例示のような任意の好適な提示を、治療決定ダイアグラムにおいて用いることができる。例えば、治療決定ダイアグラムはフローチャートのスキームとして表示して、医療従事者が患者のリスク値をチャートに示されているリスク区分と確認、比較、及び適合させて、治療決定ダイアグラムから対応する治療ガイダンスを与えることができるようにすることができる。
【０１１８】
[0143]本明細書に記載した方法は、方法を実施することができる任意の装置を用いて実施することができる。用いることができる装置の例としては、全てのタイプのコンピューターなどの電子計算装置が挙げられるが、これらに限定されない。この方法をコンピューターにおいて実施する場合には、この方法の工程を実施するようにコンピューターを構成するために用いることができるコンピュータープログラムを、コンピュータープログラムを含ませることができる任意のコンピューターで読み取り可能な媒体中に含ませることができる。例えば、治療決定ダイアグラムの決定ポイント及びパラメーターをコンピュータープログラムにおいてフォーマット（例えばソフトウエア形態）することができる。医療従事者又は被験体は、異なるバイオマーカーの測定結果、並びに医療歴に関する一連の質問及び健康診断結果に基づく被験体の情報を入力することができる。次に、コンピュータープログラムによって、医療従事者／又は被験体へ勧告される１つ又は複数の治療ガイダンスを計算して表示する。医療従事者は次に、結果を被験体に直接与えないかどうかの勧告について決定を下すことができる。異なるバイオマーカー及び心血管因子の基準レベルを含むこのコンピュータープログラムを、コンピューターで読み取り可能な媒体内に含ませることができる。用いることができるコンピューターで読み取り可能な媒体の例としては、ディスケット、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、ＲＯＭ、ＲＡＭ、並びに他のメモリー及びコンピューター記憶装置が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
[0144]この方法の工程を実施するようにコンピューターを構成するために用いることができるコンピュータープログラムは、電子ネットワーク、例えばインターネット、ワールドワイドウエブ、イントラネット、又は他のネットワークによって与えることもできる。これはまた、コンピューター、或いはラップトップ、スマートホン、ｉＰａｄ、又はプロバイダーのオフィス内のＩＴネットワークのような他の電子装置にダウンロードすることもできる。コンピューター又はスマートホン（例えばｉＰｈｏｎｅ又はｉＰａｄ）にダウンロードすることができる方法の工程を実施する代表的なアプリケーションは、２０１２年１２月３１日出願の「バイオマーカーBliki」と題された米国仮出願６１／７４７，５０５（その全部を参照として本明細書中に包含する）において詳細に記載されている。
【０１２０】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2015522869.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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