(57)【要約】  式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、請求項１に示された意味を有する）で表される化合物は、Ｓｙｋの阻害剤であり、とりわけ、がん、リウマチ性関節炎および／または全身性紅斑性狼瘡の処置に用いられ得る。
2015508085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015508085.tif 000151
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を示し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ２またはＮ３を示し、
Ｒ４は、ＨまたはＦを示し、
Ａｒ１は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＲ３］（ＣＨ２）ｐＯＲ３で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Ａｒ２は、非置換であるか、あるいは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）２］（ＣＨ２）ｐＯＲ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＲ３］ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＲ３］ＯＲ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐ［（ＣＨ（ＯＲ３）］ｐＣＨ２ＯＲ３、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）２］Ｃｙｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＨＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｐＯＲ３で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、ベンゾ−１，３−ジオキソリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、または、Ａで単置換されており、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、フロピリジニルまたはインダゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２および／または＝Ｏで単置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔ３は、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２および／または＝Ｏで単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ４は、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、ＡまたはＮＨ２で単置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、または、１個、２個、３個もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキル、ここで１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されていても、および／または、１個もしくは２個の非隣接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されていてもよい、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキル、こでは非置換であっても、ＯＨ、ＮＨＣＯＡまたはＮＨ２で単置換されていてもよい、を示し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
以下の群
【表１】
2015508085.tif 000152
【表２】
2015508085.tif 000153
【表３】
2015508085.tif 000154
【表４】
2015508085.tif 000155
【表５】
2015508085.tif 000156
【表６】
2015508085.tif 000157
【表７】
2015508085.tif 000158
【表８】
2015508085.tif 000159
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体あるいは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩａ
【化２】
2015508085.tif 000160
式中、Ｒ４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩａ
Ｒ１−Ｌ      ＩＩＩａ
式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式ＩＶａ
【化３】
2015508085.tif 000161
式中、Ｒ１およびＲ４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を得、続いて、それを、式Ｖａ
Ｒ２−Ｌ      Ｖａ
式中、Ｒ２は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
ｂ）式ＩＩｂ
【化４】
2015508085.tif 000162
式中、Ｒ４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖａ
Ｒ２−Ｌ      Ｖａ
式中、Ｒ２は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式ＩＶｂ
【化５】
2015508085.tif 000163
式中、Ｒ２およびＲ４は、請求項１に示された意味を有する
で表される化合物を得、続いて、それを、式ＩＩＩａ
Ｒ１−Ｌ      ＩＩＩａ
式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
ｃ）式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１つに変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項４】
式Ｉで表される化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬。
【請求項５】
炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病および代謝性状態の処置および／または防止のための使用のための、式Ｉで表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物であって、該方法が、有効量の請求項１に記載の化合物、それを必要とする対象に投与することを含む、前記化合物、または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
処置されるべきがんが、固形腫瘍または血液系もしくは免疫系の腫瘍である、がんの処置および／または防止のための使用のための請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿−生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胎児性組織腫瘍を含む生殖細胞および／または肺の腫瘍の群、単球白血病、肺腺癌、肺小細胞癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群に由来する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶
の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
アルツハイマー病、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病
の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
リーシュマニア属、M. leprae、M. tuberculosisおよび／またはM. aviumを含むマイコバクテリア、リーシュマニア属、プラスモジウム属、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス
の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉで表される化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいはあらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬活性材料を含む医薬。
【請求項１２】
（ａ）有効量の式Ｉで表される化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩または立体異性体、あるいはあらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性材料
の別箇のパックからなるセット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、価値のある特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために使用され得るものを見出すことを目的とした。
【０００２】
本発明は、化合物に、ならびにキナーゼ、特にチロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整における化合物の使用に、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物に、ならびにキナーゼ誘発性疾患の処置のための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む、ほぼ全ての細胞プロセスを調節するため、それらは、さまざまな病態に対する治療介入のための魅力的な標的となっている。タンパク質キナーゼが中心的役割を果たす、例えば、細胞周期制御および血管新生は、例えば、これらに限定されないが、がん、炎症性疾患、異常な血管新生およびそれに関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満および疼痛などの、多数の疾患状態と関連する細胞プロセスである。
【０００４】
マスト細胞の活性化に続くシグナリング経路において重大な事象の１つは、チロシンキナーゼＳｙｋの活性化である。マスト細胞は、炎症誘発性メディエーターおよびサイトカインを放出することにより、喘息およびアレルギー障害において決定的な役割を果たす。ＩｇＥの高親和性受容体であるＦｃεＲＪの、抗原を介する凝集は、マスト細胞の活性化という結果をもたらす。これによって、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエンおよびサイトカインを含むメディエーターの放出という一連のシグナリング事象が引き起こされる。これらのメディエーターは、増大した血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解および炎症を引き起こし、よって、喘息およびアレルギー性疾患の病因ならびに兆候において重大な役割を果たす。Ｓｙｋキナーゼは、全ての後続シグナリングの中心的なイニシエーターとして作用し、メディエーターの放出をもたらす。シグナリング経路におけるＳｙｋキナーゼの決定的な役割は、Ｓｙｋキナーゼの阻害剤として機能するＳｙｋキナーゼのＳＨ２ドメインを含有するタンパク質による、メディエーター放出の完全な阻害により、実証された（J. A.Taylor et al, Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995)）。
【０００５】
Ｓｙｋ（膵臓チロシンキナーゼ（Spleen-Tyrosine-Kinase））は、とりわけＺＡＰ７０、Ｐｙｋ２、Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲおよびＨＥＲを含む細胞内チロシンキナーゼのサブファミリーに属する７２ｋＤａの非受容体チロシンキナーゼである。Ｓｙｋは、ＦｃＲ（ＦｃγＲＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＦｃεＲＩ、ＦｃαＲ）およびＢＣＲシグナリングの主要なレギュレーターであり、造血系のいたるところに、ならびに、線維芽細胞、破骨細胞、肝細胞、上皮細胞および神経細胞において発現される。ＳＹＫは、Ｃ末端キナーゼドメインに加えて、２つのＳＨ２ドメインと１０を超える自己リン酸化部位とを呈する１。
【０００６】
ＳＹＫは、その両方のＳＨ２ドメインにより、リン酸化されたＩＴＡＭ（単球、マクロファージ、マスト細胞、好中球およびＢ細胞に発現された、ＦｃγＲＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＦｃαＲ、ＦｃεＲＩおよびＢＣＲなどの免疫受容体に存在する、ＩＴＡＭｓ（免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif)）に特異的にリクルートされ、マスト細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、好中球、好酸球、ＮＫ細胞、ＤＣ細胞、血小板および破骨細胞のそれらの受容体の活性化により引き起こされる免疫受容体シグナリングを特異的に仲介する１、２。
【０００７】
ＢＣＲ架橋の際、Ｉｇα／Ｉｇβの細胞質尾部のＩＴＡＭモチーフのチロシン残基は、ＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎによりリン酸化され、ＳＹＫに対するドッキング部位が生じ、よって、ＢＣＲ免疫複合体にリクルートされる。その後、ＳＹＫは、ＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎによりリン酸化され、活性化される。活性化の際、ＳＹＫは、アダプタータンパク質ＢＬＮＫをリン酸化し、ＢＴＫおよびＰＬＣγ２の両方とのそれぞれのＳＨ２ドメインを介したその相互作用を可能とする。ＳＹＫリン酸化されひいては活性化されたＢＴＫは、今度は、ＰＬＣγ２をリン酸化し、活性化させ、ＩＰ３形成、Ｃａ２＋動員、ＰＫＣおよびＭＡＰＫ活性化、ならびにその結果として、ＮＦＡＴ、ＡＰ−１およびＮＦκＢ転写因子活性化を招き、Ｂ細胞の活性化および表面マーカー発現、サイトカインの放出、生存ならびに増殖という結果をもたらす３。マスト細胞において、アレルゲン活性化ＦｃεＲＩは、ＬＹＮおよびＦＹＮにリン酸化され、ＳＹＫをリクルートし、ＳＹＫは、今度はＬＹＮにリン酸化され、さらに自己リン酸化され、完全に活性化されるようになる。
【０００８】
活性化ＳＹＫは、２つのアダプター分子ＮＴＡＬおよびＬＡＴをリン酸化し、ＰＬＣγ１、ｖａｖ、およびＰＩ３Ｋのｐ８５調節サブユニットなどのＳＨ２含有タンパク質とのより多くのドッキング部位を作り出し、その結果、マスト細胞脱顆粒化およびサイトカイン産生がもたらされる４。マスト細胞のシグナル伝達におけるＳｙｋの決定的な役割は、ヒトドナーからの脱顆粒することができない好塩基球（循環マスト細胞）の１０〜１５％が低減した量のＳｙｋタンパク質を有するという再現性のある観察により確認されている５、６。加えて、ＳＹＫは破骨細胞の骨吸収活性に必要とされる。αｖβ３インテグリンが破骨細胞を刺激する際、ＳＹＫは、おそらくｃ−Ｓｒｃにより、ＤＡＰ−１２／ＦｃγＲＩＩ依存性機構においてリン酸化のものとなり、ＳＰＬ−７６およびＶａｖ３リン酸化とそれに続く細胞骨格再構築とがもたらされる。ＳＹＫ欠損破骨細胞は不活性であり、不完全な細胞骨格再構築を示す。これに相関し、ＳＹＫ欠損胚は、欠陥的な骨格量を示す７、８。
【０００９】
リンパ節におけるＢＣＲ媒介性Ｂ細胞活性化、ならびに、関節における樹状細胞、単球、マクロファージ、好中球およびマスト細胞のＦｃＲ媒介性活性化は、リューマチ性関節炎（ＲＡ）の間に生じる細胞病態生理学的機構の不可欠な要素である。さらに、破骨細胞の活性化によって、この病理学の特質である、骨と軟骨との破壊がもたらされる９。したがって、ＳＹＫシグナリングは、関節炎の進展（development）の間に、炎症の周囲とその部位との両方において、要となる役割を果たすというべきである１０。実際に、経口利用可能なＳｙｋ阻害剤Ｒ４０６（Ｒｉｇｅｌにより開発された）は、臨床スコアの有意な改善を誘導し、ＲＡのマウスモデルにおいて血清サイトカイン濃度ならびに骨びらんを有意に減少させた１１、１２。さらに、この阻害剤は、ヒトのＲＡ第ＩＩ相試験において、有効性（ＡＣＲスコア改善）および良好な耐容性を示した１３、１４、１５。
【００１０】
ＳＬＥにおいて、Ｂ細胞は、自己抗体の産生を介する病因に本質的に寄与し、その結果、免疫複合体形成、Ｆｃ受容体の刺激、最終的には炎症の過剰でかつ慢性的な活性化をもたらす。ＳＬＥのマウスモデルにおいて、Ｓｙｋ阻害剤による処置によって、クラススイッチした胚中心、辺縁帯、新たに形成されたＢ細胞および濾胞性Ｂ細胞の数の減少、したがって、疾患の緩和効果がもたらされる１８。
【００１１】
胸腺細胞および未感作Ｔ細胞において、ＴＣＲシグナルが細胞内チロシンキナーゼＺＡＰ−７０により伝達されるが、複数の研究によって、分化したエフェクターＴ細胞、例えば多発性硬化症（ＭＳ）または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病態生理学に関与するものなどが、ＴＣＲゼータ鎖の下方調節、ＴＣＲ／ＣＤ３チェーンの同時上方調節、およびＦｃＲγとのその相互作用を示すことが、示される。それらの研究により、エフェクター細胞におけるＴＣＲ／ＣＤ３／ＦｃＲガンマ複合体が、ＺＡＰ−７０、チロシンキナーゼの代わりに、Ｓｙｋをリクルートし活性化させることが示されている。ＴＣＲシグナリングにおけるこの生理的なスイッチは、未感作Ｔ細胞でも記憶Ｔ細胞でもなく、もっぱらエフェクターＴ細胞において生じる１６、１７、１８。そこで驚くほどのことではないが、ＳＹＫ阻害剤は、ＳＬＥのマウスモデルにおいて、疾患の進行を遅らせることおよび生存を改善することを示した１７、１８、１９、２０、２１。
【００１２】
ＳＹＫ阻害剤はまた、喘息、アレルギー、多発性硬化症、ならびに、他の疾患、例えば血小板減少性紫斑病およびＴ細胞またはＢ細胞リンパ腫などにおける使用も見出されるかもしれない１、１０、１４、２２〜３５。
【００１３】
罹患前ＮＺＢ／ＷマウスをＳｙｋ阻害剤で処置することにより、軽減した糸球体硬化、尿細管損傷、タンパク尿およびＢＵＮレベルにより実証されるように、腎疾患進展を阻止した１８。
【００１４】
【表１】
2015508085.tif 000003
【００１５】
【表２】
2015508085.tif 000004
【００１６】
【表３】
2015508085.tif 000005
【００１７】
【表４】
2015508085.tif 000006
【００１８】
【表５】
2015508085.tif 000007
【００１９】
Ｓｙｋは、マスト細胞に加えて、Ｂ細胞などの他の造血細胞で発現し、そこで、未成熟Ｂ細胞の成熟循環Ｂ細胞への移行に必要なシグナルを伝達するのに不可欠な役割を果たすと考えられている（M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000)）。Ｂ細胞は、紅斑性狼瘡（O. T. Chan etal., Immunological Rev, 169: 107-121 (1999)）およびリウマチ性関節炎（A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001)）などのいくつかの炎症状態において重要な役割を果たすと報告されている。
【００２０】
Ｓｙｋはまた、神経毒性産物の産生をもたらすベータアミロイドおよびプリオン原繊維において、シグナリングカスケードの因子であると報告された（C. K. Combs et al., J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999)）。さらに、Ｓｙｋの阻害剤は、これら神経毒性産物の産生を阻止した。よって、フロピリジン誘導体は、アルツハイマー病および関連する神経炎症性疾患の処置において、潜在的に有用であろう。他の報告（Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001)により、Ｓｙｋが悪性進行において重要な役割を果たすことが実証されている。ＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質は、造血細胞を形質転換させることが見出され、造血器悪性腫瘍の病因における役割を示唆した。したがって、フロピリジン誘導体は、あるタイプのがんの処置に有用であるかもしれない。
【００２１】
造血器悪性腫瘍に関与する他のタンパク質チロシンキナーゼには、ＡＢＬ（ＡＢＬｌ）、ＡＲＧ（ＡＢＬ２）、ＰＤＧＦβＲ、ＰＤＧＦａＲ、ＪＡＫ２、ＴＲＫＣ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３およびＦＲＫが含まれる。
【００２２】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナリングにおいて決定的な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質には、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質が含まれる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングは、多くの異常免疫応答、例えばアレルギー、喘息、自己免疫疾患、例えば移植（同種移植片）拒絶など、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの仲介において、ならびに、固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫などに関係してきた（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路への薬剤介入についての総括は、Frank, MoI. Med. 5, 432:456 (1999), and Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000) を参照）。ＪＡＫ２は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄化生随伴骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群および全身性マスト細胞症などの、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の処置に強い効力を有する、十分に有効な標的である。
【００２３】
Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、ＦＬＫ−２（fetal liver kinase 2）およびＳＴＫ−１（stem cell kinase 1）としても知られ、造血系幹細胞の増殖および分化において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３受容体キナーゼは、正常造血細胞、胎盤、生殖腺および脳において発現する。しかしながら、この酵素は、骨髄性患者の、および急性リンパ芽球性白血病細胞画分の８０％より多い細胞において、極めて高レベルで発現する。さらに、該酵素はまた、リンパの急性転化にある慢性骨髄性白血病の患者の細胞においても見出すことができる。ＦＬＴ３キナーゼが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の３０％で、ならびに一部の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）においてもまた、突然変異していることが報告されている（Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt etal, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)）。ＦＬＴ３における最も一般的な活性化突然変異は、膜近傍の領域内の遺伝子内縦列重複であるのに対し、キナーゼドメインの点突然変異、挿入または欠失はまれである。これら変異ＦＬＴ３キナーゼのいくつかは構造的（constitutively）に活性である。ＦＬＴ３突然変異は、予後不良に関連する（Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)）。１２種よりも多い公知のＦＬＴ３阻害剤が開発され、いくつかはＡＭＬに対して有望な臨床効果を示した（Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100-107 (2005)）。
【００２４】
小分子ＦＬＴ３阻害剤のいくつかが、ＦＬＴ３を活性化する突然変異を有する細胞株においてアポトーシスを誘発すること、および、突然変異体ＦＬＴ３を骨髄細胞で発現するマウスの生存期間を延長させることにおいて、有効であることが報告されている（Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002)；Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002)；Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002)；Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002)）。
【００２５】
特に本発明は、化合物に、ならびにＳｙｋによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整において役割を果たす化合物の使用に関する。
【００２６】
したがって、チロシンキナーゼ、特にＳｙｋによりシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の合成が望ましく、かつ本発明の目的である。
【００２７】
さらに本発明の目的は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳癌および悪性黒色腫を予防および処置するための新規化合物を合成することである。驚くべきことに本発明者らは、ＳＹＫ、ＢＴＫ、ＫＤＲ、Ｓｒｃ、Ｚａｐ７０、Ｆａｋ、Ｐｙｋ２、Ｆｌｔ３もしくはＪａｋを選択的に阻害するか、またはこれらのキナーゼの選択物を阻害するフロピリジンを同定した。
【００２８】
さらに、式Ｉで表される化合物は、セリンキナーゼＧＣＮ２を阻害する。
固形腫瘍のがん処置の多くの戦略は、できる限りの腫瘤を外科的に取り除き、続いて、放射線治療と、細胞毒性剤またはがん細胞経路をより特異的に標的とする阻害剤を用いる化学治療とによって残存腫瘍細胞のいずれをも根絶させることに焦点を当てている。しかしながら、かかるアプローチの成功は限定的であり、持続しないことが多い。これは、主に、かかる細胞毒性剤の治療域が狭いこと（特異性および副作用）と、細胞毒性剤または他の阻害性の薬剤により加えられる選択圧に順応するがん細胞の能力とによる。初期処置に対する抵抗性を獲得した少数の腫瘍（幹）細胞の生存は、腫瘍が再成長するためのきっかけを与えるのに十分であり得る。これらの再発は、初発腫瘍の場合と比べて、ほとんどの場合において、処置がより困難である。結果として、腫瘍細胞の標的化をより成功させるには、腫瘍細胞の生存および回避のメカニズムを並行して標的化することが必要とされるかもしれない（Muller & Prendegast 2007）。
【００２９】
悪性度の進展は、細胞生理の上昇(roll up)を伴う。このプロセスの間に、成長阻害シグナルに対する不死化または非感受性の基礎となるいくつかの性質が、がん細胞によって獲得される。加えて、腫瘍細胞はまた、微小環境およびその先との相互作用も変更する。後者の領域は、免疫学的監視から回避するための腫瘍細胞の戦略を含むものである（Muller & Prendegast 2007）。免疫監視は、悪性腫瘍を制限するが、［Dunn et al. 2004］に概説されるとおり、免疫応答から逃れるためのメカニズムの進化を引き起こす選択圧もまた提供する。本質的に、Ｔ細胞免疫の消失が、腫瘍発生率を上昇させるのに十分であることは頻繁に観察されており［Shankaran et al. 2001］、免疫回避が、腫瘍の休眠対進行に影響を及ぼし、浸潤および転移を促進し、治療応答に対して負の影響を与えるものと考えられる。
【００３０】
いくつかのメカニズム研究により、免疫回避が、腫瘍微小環境内の代謝性変化との重要な接点を有することが、発見された。ここで、抗原に対する免疫寛容を仲介するのにおいて重要な役割は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびアルギナーゼＩ（ＡＲＧ）それぞれの酵素により行われる、必須アミノ酸トリプトファンおよびアルギニンの異化と関連する（Bronte and Zanovello, 2005; Muller et al., 2005b; Muller and Prendergast, 2007; Munn and Mellor, 2007; Popovic et al., 2007）。
【００３１】
ＩＤＯは、トリプトファンのキヌレニンへの分解を触媒する単鎖のオキシドレダクターゼである。ＩＤＯは、過剰な食物トリプトファンを異化するのには関与していないが、局所環境におけるトリプトファンレベルを調整する。がん患者におけるトリプトファン異化の上昇は、トリプトファンまたは異化生成物の有意に変化した血清濃度に現れ、このことは、腫瘍および流入領域リンパ節において共通して上昇されるＩＤＯと相関した。いくつかの刊行物によると、ＩＤＯ過剰発現は、がんにおける予後不良と関連する［Okamoto et al 2005; Brandacher et al, 2006］。
【００３２】
Ｔ細胞はＩＤＯ活性化に優先的に感受性であるようであるため、トリプトファンを枯渇しているとき、それらは分割できず、その結果それらに提示された抗原により活性化ものとなることができない。MunnおよびMellorならびに共同研究者らは、ＩＤＯが、Ｔ細胞の活性化を抑制することによって、および、腫瘍抗原に対する末梢寛容を創出することによって、免疫を調整することを明らかにした（Mellor and Munn, 2004）。これらのメカニズムは、腫瘍細胞によって、その直近の微小環境または腫瘍−流入領域リンパ節に召集された免疫細胞の滅亡を包含する。ここで、抗原提示細胞によって除去された腫瘍抗原は、適応免疫系に対し交差提示される。直接的に寛容原性であることに加え、成熟ＤＣは、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を増やす能力を有する［Moser 2003］。
【００３３】
トリプトファン異化に加え、アルギニンの転換は、腫瘍状態微小環境中で増加し、多数の報告が、腫瘍の成長および発育の間にアルギナーゼを活性化する役割を示している。腫瘍浸透骨髄性細胞において、アルギニンは、アルギナーゼＩ（ＡＲＧ１）、アルギナーゼＩＩ（ＡＲＧ２）によって、尿素およびオルニチンに変換され、誘導型の一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ２）によって、シトルリンおよび一酸化窒素（ＮＯ）に酸化される。
【００３４】
増大されたＡＲＧ活性は、結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を有する患者において頻繁に観察され［Cederbaum 2004］、前立腺癌において所見されるＡＲＧおよびＮＯＳの過剰発現と相関する［Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003］。浸透性マクロファージのＡＲＧ活性が、抗原特異的Ｔ細胞応答およびＣＤ３受容体の発現を損なわせることが示された。さらに、腫瘍関連骨髄性細胞におけるＡＲＧおよびＮＯＳの累積的な活性は、最終的にアポトーシスを引き起こす抗原特異的Ｔリンパ球に対する阻害性シグナルを生成し得る［Bronte 2003 a; 2003b］。
【００３５】
両方の、ＩＤＯとＡＲＧ関連性メカニズムは、各アミノ酸濃度の枯渇濃度を感知する時点で、併合される。アミノ酸枯渇の間、general control nonderepressible 2（ＧＣＮ２）と呼ばれるｅＩＦ２キナーゼＥＩＦ２ＡＫ４は、細胞内に蓄積する脱アシル化ｔＲＮＡと相互作用する。その結果、ＧＣＮ２は、自己阻害性配座から、活性立体配座へ変化し、さらに自己リン酸化により活性化すると想定される。その後、唯一の公知の基質タンパク質ｅＩＦ２ａは、リン酸化のものとなり、その結果、翻訳開始のための複合体が阻害される［Harding et al. 2000,］。これによって、一般的なＣａｐ依存性翻訳開始と、これによって対応するタンパク質産生とが減少する。他方、これによって、活性化転写因子４（ＡＴＦ４）を介する主にｃａｐ非依存性の開始により、ストレス関連標的遺伝子の特異的な発現が誘導される。
【００３６】
各ストレス応答タンパク質、例えばアミノ酸代謝における酵素などを発現することによって、細胞は、特定の細胞ストレスを相殺しようとする［Wek et al. 2006］。ストレスが持続する場合、同じ経路は、プロアポトーシスの転写因子、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）の転写を介して細胞死を促進するように切り替えるであろう［Oyadomari 2004］。トリプトファン枯渇が、細胞成長阻止をもたらすｅＩＦ２ａリン酸化と翻訳開始とを変えるＴ細胞において、ＧＣＮ２依存性ストレスシグナリング経路をトリガーすることが示された（Munn et al. 2005）。Sharma, et al. [2007] は、成熟Ｔｒｅｇの直接的ＩＤＯ誘発性およびＧＣＮ２依存性活性化について刊行した。同様に、Fallarino et al [2006]は、ＣＤ４＋ＣＤ２５−細胞の、ＩＬ−１０およびＴＧＦβを産生するＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋への、ＧＣＮ２依存性の変換を見出した。Rodriguez et al. [2007] は、ＴＣＲシグナリングと組み合わせたトリプトファンまたはアルギニンの枯渇を介するＧＣＮ２経路の活性化が、ＣＤ３ζ鎖の下方調節、細胞周期停止およびアネルギーをもたらすことを、同定した。
【００３７】
重要なことに、ＧＣＮ２経路は、腫瘍免疫回避に重要であるだけでなく、腫瘍生存を直接調整するのに積極的な役割も果たす。Ye et al [2010]は、前述の転写因子ＡＴＦ４が、ヒト固形腫瘍において過剰発現されていること、それが腫瘍進行における重要な機能を示唆することを見出した。アミノ酸およびグルコースの枯渇は、固形腫瘍で所見される典型的なストレスであり、アミノ酸合成および輸送に関与するＡＴＦ４標的遺伝子を上方調節するＧＣＮ２経路を活性化した。ＧＣＮ２活性化／過剰発現および増加したホスホ−ｅＩＦ２ａは、正常組織と比較して、ヒトおよびマウスの腫瘍で観察され、ＡＴＦ４またはＧＣＮ２発現の抑止は、in vivoでの腫瘍成長を有意に阻害した。ＧＣＮ２−ｅＩＦ２ａ−ＡＴＦ４経路は、腫瘍細胞において代謝ホメオスターシスを維持のために重大であるとの結論が下された。
【００３８】
現在の生物学全般にわたり、適応メカニズムによる腫瘍免疫回避にブレーキをかけるのに格好のＡＲＧ／ＩＤＯ経路を妨害する。ＧＣＮ２機能の妨害は、ＩＤＯおよびＡＲＧの２つの経路が併合され、ならびに腫瘍代謝を直接的に妨げる追加の機会を提供するため、ここでは特に関心のあるものである。
【００３９】
いくつかの経路阻害剤は、免疫モジュレーターであると既に考えられている。これらの阻害剤は、ＩＤＯまたはＡＲＧのタンパク質の酵素機能に、主に対処するものである（Muller and Scherle, 2006）。アルギナーゼ阻害剤のＮ−ヒドロキシ−ｎｏｒ−Ｌ−Ａｒｇの適用は、マウスにおいてｓ．ｃ．３ＬＬ肺癌の成長を遮断する［Rodriguez 2004］。NCX 4016（２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル）のようなＮＯ供与アスピリンは、骨髄細胞の阻害性酵素活性を妨害すると報告されている。経口投与されたＮＯアスピリンは、担癌宿主の免疫性状態を正常化し、腫瘍抗原特異的Ｔリンパ球の数および機能を増大し、がんワクチン接種により引き出された抗腫瘍免疫の予防有効性および治療有効性を高めた（DeSanto 2005）。
【００４０】
基質類似体１メチル−トリプトファン（１ＭＴ）および関連分子は、がん背景および他の設定において、ＩＤＯを標的化するために広く使用されている。Friberg et al. (2002) および Uyttenhove et al. (2003)による研究により、ＩＤＯを過剰発現する腫瘍の成長を１ＭＴが制限し得ることを実証した。しかしながら、１ＭＴは、いくつかの腫瘍モデルにおいて、腫瘍退縮を導き出すことができず、これはＩＤＯ阻害が単一治療として適用されたときにはわずかな抗腫瘍効率のみであることを示唆する。対照的に、１ＭＴとさまざまな細胞毒性化学治療剤との併用処置は、単剤療法のいずれにもほとんど反応しなかった定着ＭＭＴＶ−ｎｅｕ／ＨＥＲ２腫瘍の退縮を引き起こした［Muller et al 2005a］。処置前に、マウスからＣＤ４＋またはＣＤ８＋のＴ細胞を免疫枯渇すると、このモデルで観察された併用の有効性が喪失したところ、このことにより、１ＭＴがＴ細胞媒介性抗腫瘍免疫の活性化により間接的に作用したという予測が裏付けられた。ＩＤＯの標的化が１ＭＴ作用に不可欠であるという重要な証拠が、ＩＤＯを遺伝的に欠失したマウスにおいて１ＭＴが抗腫瘍活性を欠如することの実証により提供された［Hou et al., 2007］。
【００４１】
ＧＣＮ２の阻害は、アミノ酸飢餓誘発性免疫エディティング(immunoediting)の２つの経路分岐を併合することを可能とし、いずれかの分岐の阻害を逃れるための腫瘍に対する選択肢を低減させるであろう。さらに、上で詳述したとおり、ＧＣＮ２の阻害は、単剤療法または他の抗癌アプローチとの併用治療の有効性を高め得る腫瘍代謝を妨害する機会を、同時に提供する。
【００４２】
【表６】
2015508085.tif 000008
【００４３】
【表７】
2015508085.tif 000009
【００４４】
【表８】
2015508085.tif 000010
【００４５】
【表９】
2015508085.tif 000011
【００４６】
本発明による化合物およびそれらの塩が、良好な耐容性を示しつつも極めて価値のある薬理学的特性を有することを見出した。
【００４７】
本発明は、特に、Ｓｙｋによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉで表される化合物に、これら化合物を含む組成物に、ならびに、Ｓｙｋ誘発性疾患および愁訴の処置のためのそれらの使用方法に関する。
【００４８】
さらに、式Ｉで表される化合物は、Ｓｙｋの活性または発現を単離および調査するために使用され得る。加えて、それらは、調節されないか、または妨害されたＳｙｋ活性に関連する疾患の診断方法において使用するのが特に好適である。
【００４９】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属して得る。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００５０】
本発明による化合物での処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験で決定することができる。典型的には、細胞の培養物は、抗ＩｇＭなどの活性剤が、表面マーカーの発現などの細胞応答を誘発できるようにするに十分である期間、通常約１時間〜１週間、さまざまな濃度の本発明による化合物と組み合わせる。in vitro試験は、血液または生検試料からの培養細胞を使用して実行することができる。発現した表面マーカーの量は、該マーカーを認識する特異抗体を使用してフローサイトメトリーにより評価される。
【００５１】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者状態などに依存して変動する。治療量は、典型的には、標的組織における望ましくない細胞集団をかなり低減しつつも、患者の生存性を維持するのに十分なものである。処置は、一般に、かなりの低減、例えば負荷細胞における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続され、本質的に所望でない細胞が体内で検出されなくなるまで継続してもよい。
【００５２】
シグナル伝達経路の同定およびさまざまなシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、さまざまな科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおける特定のステージを決定するために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調整することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95 105）。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願において言及される臨床疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。
【００５３】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系が、論文に記載されている（例えばCampos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）。
【００５４】
キナーゼ阻害剤の同定のために、さまざまなアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化をγＡＴＰで測定する。阻害性化合物の存在下において、減少した放射性シグナルが検出可能であるか、または検出可能なものが全くない。さらに、均質時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法として好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００５５】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合抗ヒツジ二次抗体を使用する化学発光により検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。
【００５６】
先行技術
他の複素環式のＳｙｋ阻害剤は、WO2008/118823、WO2009/136995、WO 2010/027500に記載されている。
【発明の概要】
【００５７】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2015508085.tif 000012
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を示し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ２またはＮ３を示し、
Ｒ４は、ＨまたはＦを示し、
Ａｒ１は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＲ３］（ＣＨ２）ｐＯＲ３で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
【００５８】
Ａｒ２は、非置換であるか、あるいは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）２］（ＣＨ２）ｐＯＲ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＲ３］ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＲ３］ＯＲ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐ［（ＣＨ（ＯＲ３）］ｐＣＨ２ＯＲ３、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）２］Ｃｙｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＨＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｐＯＲ３で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、ベンゾ−１，３−ジオキソリルまたはインダゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、または、Ａで単置換されており、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、フロピリジニルまたはインダゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２および／または＝Ｏで単置換、二置換または三置換されており、
【００５９】
Ｈｅｔ３は、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２および／または＝Ｏで単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ４は、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、ＡまたはＮＨ２で単置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、または、１個、２個、３個もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキル、ここで１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されていても、および／または、１個もしくは２個の非隣接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されていてもよい、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキル、これは非置換であっても、ＯＨ、ＮＨＣＯＡまたはＮＨ２で単置換されていてもよい、を示し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびに、全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明はまた、光学活性体（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、これら化合物の水和物および溶媒和物にも関する。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００６１】
用語、溶媒和物は、それらの相互引力により形成された、化合物上への不活性溶媒分子の付加物(adduction)を意味するものとする。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドなどである。
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関すると理解される。
用語、薬学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、ならびにまたプロドラッグ化合物を意味するものとする。
【００６２】
本明細書中において用いられ、および別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（in vitroまたはin vivo）下で加水分解、酸化または別の反応がなされ、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供する、式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、生体加水分解性（biohydrolyzable）部分、例えば生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバマート、生体加水分解性カルボナート、生体加水分解性ウレイドおよび生体加水分解性ホスファート類似物などを含む式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を含む。ある態様において、カルボキシル官能基を有するプロドラッグ化合物は、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシラートエステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって、簡便に形成される。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えばBurger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) およびDesign and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載されるものなどを使用して製造することができる。
【００６３】
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者もしくは医師に、探索されているか、または所望されている生物学的または医学的応答を引き起こさせる医薬のまたは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、表現「治療有効量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の転帰を有する量を表す：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防または排除、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効である量も包含する。
【００６４】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率の混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体に言及する。異性体の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水性溶液中にあるかによって異なり得る。
【００６５】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩａ
【化２】
2015508085.tif 000013
式中、Ｒ４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩａ
Ｒ１−Ｌ      ＩＩＩａ
式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式ＩＶａ
【化３】
2015508085.tif 000014
式中、Ｒ１およびＲ４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を得、続いて、それを、式Ｖａ
Ｒ２−Ｌ      Ｖａ
式中、Ｒ２は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
【００６６】
ｂ）式ＩＩｂ
【化４】
2015508085.tif 000015
式中、Ｒ４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖａ
Ｒ２−Ｌ      Ｖａ
式中、Ｒ２は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式ＩＶｂ
【化５】
2015508085.tif 000016
式中、Ｒ２およびＲ４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を得、続いて、それを、式ＩＩＩａ
Ｒ１−Ｌ      ＩＩＩａ
式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
ｃ）加溶媒分解剤または水素化分解剤で処置することによって、それを、その官能性誘導体の１つから遊離させること、
および／または、
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１つに変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
【００６７】
本明細書中において、ラジカルＲ１およびＲ２は、他に明示的に述べられなければ、式Ｉに対して示された意味を有する。
Ａは、アルキルを表し、これは非分岐（直鎖状）または分岐であり、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００６８】
Ａは、極めて特に好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
さらに、Ａは、好ましくは、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２またはＮＨＣＨ２ＣＨ３を示す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００６９】
Ｒ１は、好ましくは、Ａｒ１を示す。
Ａｒ１は、特に好ましくは、（ＣＨ２）ｎＯＡで二置換または三置換されたフェニルを示す。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、ならびにＩを示し、特に好ましくはＦまたはＣｌを表す。
【００７０】
本発明の全体を通して、１回より多く現れる全てのラジカルは、同じであっても、異なってもよく、すなわち、互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有してもよく、したがって、さまざまな立体異性の形態で現れ得る。式Ｉは、これら全ての形態を包含する。
【００７１】
式Ｉで表される化合物は、それらの製造のための出発材料もまた、加えて、文献において（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書において）記載されているとおり、正確には知られており、かつ当該反応に好適な反応条件下で、それ自体知られている方法により製造される。ここで、ここではより詳細に言及されていない、それ自体知られている変形の使用もまたなされ得る。
【００７２】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合、それらは、自体知られている方法により製造され得る。
使用される式ＩＩで表されるピリダジノンは、市販されていない場合、一般的に、W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により製造される。
【００７３】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、第１のステップにおいて、式ＩＩａで表される化合物を式ＩＩＩａで表される化合物と反応させ、式ＩＶａで表される化合物を得ることにより、得られ得る。
式ＩＩＩａで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、
【化６】
2015508085.tif 000017
を表す。
【００７４】
反応は、一般的に鈴木タイプカップリングの条件下で実行される。
使用される条件に依存して、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、通常は０°〜１００°、特に約６０°〜約９０°である。
【００７５】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなど；塩素化炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなど；アルコール類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなど；エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなど；グリコールエーテル類、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）など；ケトン類、アセトンもしくはブタノンなど；アミド類、アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；ニトリル類、アセトニトリルなど；スルホキシド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など；二硫化炭素類；カルボン酸類、ギ酸もしくは酢酸など；ニトロ化合物類、ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなど；エステル類、酢酸エチルなど、または、該溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンおよび／または水である。
【００７６】
第２のステップにおいて、式ＩＶａで表される化合物を、式Ｖａで表される化合物と反応させる。
式Ｖａで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、
【化７】
2015508085.tif 000018
を示す。
【００７７】
反応は、一般的に、上述した鈴木タイプカップリングの条件下で実行する。
【００７８】
代わりに、式Ｉで表される化合物は、好ましくは、第１のステップにおいて、式ＩＩｂで表される化合物を式Ｖａで表される化合物と反応させて式ＩＶｂで表される化合物を得、続いて、これを、式ＩＩＩａで表される化合物と反応させることによって、得られ得る。
両方の反応ステップは、一般的に、前述した鈴木タイプカップリングの条件下で実行される。
【００７９】
式Ｉで表される化合物を式Ｉで表される他の化合物に変換することが、例えば、ニトロ基をアミノ基に還元する（例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中、ラネーニッケル上またはＰｄ／炭素上で水素化させることによって）ことにより、さらに可能である。
【００８０】
遊離アミノ基は、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／または、トリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０〜＋３０°の温度で、酸塩化物もしくは酸無水物を使用する慣用の様式でさらにアシル化され得るか、または、非置換のもしくは置換したアルキルハロゲン化物を使用してさらにアルキル化され得る。
【００８１】
さらに、式Ｉで表される化合物は、加溶媒分解、特に加水分解により、または、水素化分解により、それらの官能性誘導体から、それらを遊離することによって得ることができる。
【００８２】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、１個もしくは２個以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含むもの、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、例えば、式Ｉに従うが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は、例えばＢＯＣまたはＣＢＺのアミノ保護基である）を含むものである。
【００８３】
好ましいのはさらには、水酸基のＨ原子の代わりに水酸基保護基を担持する出発材料、例えば、式Ｉに従うが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ”は、水酸保護基である）を含むものである。
【００８４】
同一の、または異なる、複数の保護アミノ基および／または水酸基が、出発材料の分子中に存在することもまた可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合、選択的に切断し除去される。
【００８５】
用語「アミノ保護基」は、一般用語で公知であり、化学反応に対しアミノ基を保護する（遮断する）のに好適であるが、分子内の他の部位で所望の化学反応が行われたあとの除去が容易な基に関する。かかる基の典型としては、特に、非置換の、または、アシル、アリール、アラルコキシメチルもしくはアラルキルの基で置換されている。さらに、アミノ保護基は所望の反応（または連続反応）のあとに除去されるため、それらのタイプおよび大きさはさらには重大ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものである。用語「アシル基」は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。それには、脂肪族の、芳香脂肪族の、芳香族の、もしくは複素環式のカルボン酸またはスルホン酸、とりわけ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニルの基に由来するアシル基が含まれる。かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリルなどの；アラルカノイル、例えばフェニルアセチルなど；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリルなど；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡなど；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニルなど；アラルコキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンズオキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなど；ならびにアリールスルホニル、例えばＭｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃなどである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００８６】
用語「水酸基保護基」は、同様に、一般用語で公知であり、化学反応に対して水酸基を保護するのに好適であるが、分子内の他の部位で所望の化学反応を行った後に容易に除去される基に関する。かかる基の典型は、前述した、非置換の、または、置換されたアリール、アラルキルもしくはアシルの基、さらにはまたアルキル基である。水酸基保護基の性質および大きさは重大ではない。それらが、所望の化学反応または一連の反応の後除去されるからである；好ましいのは、１〜２０個、特には１〜１０個の炭素原子を有する基である。水酸基保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸におけるＣＯＯＨ基は、好ましくは、それらのｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態で保護されている（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））。
【００８７】
式Ｉで表される化合物は、使用される保護基に依存して、例えば、強酸、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、ならびに無機強酸、例えば塩酸または硫酸など、有機強カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などを使用して、それらの官能性誘導体から遊離する。追加の不活性溶媒を存在存在させることができるが、必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、例えば、カルボン酸類、酢酸など、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど、アミド類、例えばＤＭＦなど、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンなど、さらには有機溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなど、および水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、さらに溶媒を加えずに過剰で使用することが好ましく、過塩素酸は、酢酸および７０％過塩素酸の９：１の比率での混合物の形態で使用することが好ましい。切断の反応温度は、有利には、０〜約５０°、好ましくは、１５〜３０°（室温）である。
【００８８】
ＢＯＣ基、ＯＢｕｔ基、Ｐｂｆ基、Ｐｍｃ基およびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、１５〜３０°で、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用するか、または、ジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを使用して切断して除去され得、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０°で、ＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおおよそ５〜５０％溶液を使用して切断して除去され得る。
【００８９】
トリチル基は、アミノ酸ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために用いられる。それらは、所望の最終生成物に依存して、ＴＦＡ／１０％チオフェノールを使用して切断され、トリチル基を有するすべての当該アミノ酸から切断される；ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを使用する場合、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが切断され、一方でＣｙｓ側鎖には残存したままである。
【００９０】
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基は、Ａｒｇを保護するために用いられる。それは、例えばジクロロメタン中のＴＦＡを使用して切断される。
【００９１】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒存在下で（例えば、パラジウムなどの貴金属触媒、有利には炭素などの支持体上で）水素を処置することによって切断される。ここで好適な溶媒は、上に示したもの、特に、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノールなど、またはアミド類、例えばＤＭＦなどである。水素化分解は、一般的に０〜１００°の温度、１〜２００バールの圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールで、実行される。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上、またはメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウムを使用して、２０〜３０°で良好に成功する。
【００９２】
薬学的な塩および他の形態
本発明による当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によりさまざまな有機および無機の酸ならびに塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分が、従来の方法により製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の１つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成され得る。かかる塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムなど；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなど；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウム・エトキシドおよびナトリウム・プロポキシドなど；ならびに、さまざまな有機塩基類、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミンなどである。
【００９３】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉで表されるある化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機酸および無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素のなど、他の鉱酸およびその対応する塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの、と処置することによって形成され得る。したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下を含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素化物、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩（粘液酸からのもの）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素化物、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは限定を表さない。
【００９４】
さらに、本発明による化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を含むが、これが限定を表すことは意図されない。前述した塩のうち、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩類ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属類カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する式Ｉで表される化合物の塩は、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン、ならびに天然由来の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などを含むが、これが限定を表すことは意図されない。
【００９５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、薬剤、例えばハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどを使用して四級化され得る。本発明による水溶性化合物と油溶性化合物の両方が、かかる塩を使用して製造され得る。
【００９６】
好ましい前述の薬学的な塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これが限定を表すことは意図されない。
【００９７】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００９８】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、慣用の様式で塩を形成させることにより製造される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、慣用の様式で遊離塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離塩基形態は、特定の物性例えば極性溶媒中での溶解性などに関し、その対応する塩形態と、ある点において異なる；しかしながら、本発明の目的に対し、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
【００９９】
前述のように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属類またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどと形成される。好ましい金属類は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１００】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、慣用の様式で塩を形成させることにより製造される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、慣用の様式で遊離酸を単離することにより、再生され得る。遊離酸形態は、特定の物性、例えば極性溶媒中での溶解性などに関し、その対応する塩形態と、ある点において異なる；しかしながら、本発明の目的に対し、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。
【０１０１】
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成させることができる１個より多い基を含む場合、本発明はまた、多重塩をも包含する。典型的な多重塩形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩を含むが、これが制限を表すことは意図されない。
【０１０２】
上で述べたことに関し、本発明に関連する表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が、以前に使用されていた活性成分の遊離体または活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して、活性成分に薬物速度論的特性を付与する場合に、式Ｉで表される化合物をその塩の１つの形態で含む活性材料を意味するものとする。活性材料の薬学的に許容し得る塩はまた、従前有していなかった所望の薬物速度論的特性を有するこの活性成分を初めて提供することもでき、また体内での治療効果に関し、この活性材料の薬力学に対して正の影響すら有することができる。
【０１０３】
同位体
さらに、式Ｉで表される化合物がその同位体で標識されたその形態を含むことが意図される。式Ｉで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の１個または２個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種または２種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩が、本発明の一部であることが意図される。
【０１０４】
式Ｉで表される同位体標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。例えば、放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどが包含された式Ｉで表される同位体標識化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量へと直接的に転換され、これは、ほとんどの状況下での本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体標識化合物は、本文中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに製造の部に開示した手順を、ように利用可能な同位体標識反応体により非同位体方式反応体を置き換えて実行することによって、製造することができる。
【０１０５】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応的な速度の論的同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に包含させることもできる。一次反応的な速度の論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応のための速度の変化であり、それは次に、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊においての速度の低下が生じる。結合破壊が、多重生成物反応の座標配位に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく成功に適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【０１０６】
治療薬を発見し、開発するとき、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。乏しい薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦの増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【０１０７】
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子のさまざまな組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんど、または、全てが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高１００％まで延長することができることが決定される。
【０１０８】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた使用して、所望ましくされない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての最先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【０１０９】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、任意に賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬に関する。
【０１１０】
医薬製剤は、予め決定した量の投薬単位毎に活性成分を含む投与単位の形態で投与され得る。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含み得、処置される疾患、投与方法および年齢、体重および患者の状態に応じるか、または、医薬製剤は、予め決定した量の投薬単位毎に活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。好ましい投薬単位製剤は、先に示されるように、活性成分の１日用量または部分用量、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、薬学の分野において一般的に知られている方法を使用して製造され得る。
【０１１１】
医薬処方物は、任意の所望する好適な方法を介する投与に適合され得、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による。かかる製剤は、薬学の分野で知られているあらゆる方法を使用して、例えば、活性成分に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製され得る。
【０１１２】
経口投与に適合された医薬製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性の液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルションなど、別個の単位として投与され得る。
【０１１３】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分の成分は、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせられ得る。粉末は、化合物を好適な微細サイズの粉末状にし、それを同様のやり方で粉末状にした、例えばデンプンまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製される。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素も、同様に存在してもよい。
【０１１４】
カプセルは、前記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造される。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えてもよい。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えてもよい。
【０１１５】
加えて、所望の場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素も、同様に混合物中に組み入れてもよい。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから作られる甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するか、または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤が得ることにより処方される。粉末混合物は、前記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム塩などおよび／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどと混合することにより調製される。
【０１１７】
粉末混合物は、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などにより湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物は、打錠機に通され、砕かれて顆粒を形成する不均一な形状の塊が得られ得る。顆粒は、錠剤の型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化され得る。潤滑化された混合物は、次に圧縮され、錠剤が得られる。本発明による化合物はまた、自由に流動する(free-flowing)不活性賦形剤と組み合わされて、次に直接圧縮され、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤が得られ得る。セラックシーリング層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素は、異なる投薬単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加され得る。
【０１１８】
例えば、溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体は、所定の量が予め特定された量の化合物を含むような、投与単位の形態で調製され得る。シロップは、水溶液中で好適なフレーバー剤とともに化合物を溶解させることにより調製することができ、一方、エリキシルは、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製される。懸濁液は、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方され得る。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料なども、同様に添加され得る。
【０１１９】
経口投与のための投薬単位製剤は、所望の場合、マイクロカプセルにカプセル化され得る。製剤はまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆すること、または包埋することなどによっても調製され得る。
【０１２０】
式Ｉで表される化合物、および、それらの塩、それらの溶媒和物、ならびに、生理学的官能性誘導体はまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与され得る。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。
【０１２１】
式Ｉで表される化合物、および、それらの塩、それらの溶媒和物、ならびに、生理学的官能性誘導体はまた、化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用しても送達され得る。化合物はまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合され得る。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。化合物は、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋または両親媒性の、ヒドロゲルのブロックコポリマーなどと結合されていてもよい。
【０１２２】
経皮投与に適合された医薬製剤は、独立した膏薬として、レシピエントの表皮との広範かつ密接な接触のために、投与され得る。よって、例えば、活性成分は、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、膏薬からイオン泳動により送達され得る。
【０１２３】
局所投与に適合された薬学的化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方され得る。
【０１２４】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための製剤の場合において、活性成分は、パラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いられ得る。代替的に、活性成分は処方され、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤を有するクリームとして得られ得る。
【０１２５】
眼への局所適用に適合された医薬製剤は、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか、または懸濁された点眼剤を含む。
【０１２６】
口腔中の局所適用に適合された医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュを包含する。
【０１２７】
直腸投与に適合された医薬製剤は、坐薬または浣腸の形態で投与され得る。
【０１２８】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬製剤は、例えば２００〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な製剤は、水または油中の活性成分溶液を包含する。
【０１２９】
吸入による投与に適合された医薬製剤は、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストを包含する。
【０１３０】
膣内投与に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与され得る。
【０１３１】
非経口投与に適合された医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより製剤は処置されるべきレシピエントの血液と等張とされる水性および非水性の滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数回投与容器で投与されることができ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されることができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要とされるようにできる。レシピに従って調製された注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１３２】
特に前述した構成成分に加え、製剤はまた、特定のタイプの製剤に関し、当該技術分野において通常の他の剤をも含んでもよいことは言うまでもない；よって、例えば、経口投与に好適な製剤は、フレーバー剤を含んでもよい。
【０１３３】
式Ｉで表される化合物の治療有効量は、複数の因子に応じて、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な疾患、その重症度、製剤の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明による化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日あたり一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６など）で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。それらの塩もしくは溶媒和物、または、それらの生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の割合として決定され得る。類似の用量も前述の他の疾患の処置に好適であると想定され得る。
【０１３４】
開示された式Ｉで表される化合物は、ＲＡ（リウマチ性関節炎）の処置のための薬剤などの、他の公知の治療剤と併用して投与することができる。本明細書で用いられる、用語「ＲＡの処置のための薬剤」は、ＲＡを処置する目的で、ＲＡを有する患者に投与される任意の薬剤に関する。
【０１３５】
以下の医薬は、好ましくは、式Ｉで表される化合物と併用されるが、排他的にではない：
【０１３６】
１．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）および鎮痛剤
２．グルココルチコイド（低経口用量）
３．慣用の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）
−  メトトレキサート
−  レフルノミド
−  スルファサラジン
−  ヒドロキシクロロキン
−  アザチオプリン
−  シクロスポリン
−  ミノサイクリン
−  金
【０１３７】
４．生物学的応答モディファイヤー（ＢＲＭ）→炎症プロセスに関与する標的分子／免疫細胞であって、以下の薬剤を含む：
−  ＴＮＦ阻害剤
−  エタネルセプト（Enbrel）
−  インフリキシマブ（Remicade）
−  アダリムマブ（Humira）
−  Ｂ細胞指向性療法
−  リツキシマブ（Rituxan）
−  Ｔ細胞／Ｂ細胞共活性化シグナル阻害剤
−  アバタセプト（Orencia）
−  ＩＬ−１受容体アンタゴニスト
−  アナキンラ（Kineret）
【０１３８】
【表１０】
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【０１３９】
このタイプの併用処置は、処置の個々の成分の同時の、連続の、または別個の施与により、達成され得る。このタイプの併用製品は、本発明による化合物を用いる。
【０１４０】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも１種のさらなる医薬活性材料とを含む医薬に関する。
【０１４１】
本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉで表される化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物およびその立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性材料
の個別のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１４２】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどを含む。セットは、例えば、それぞれが、有効量の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに、溶解されたか、または凍結乾燥された形態での有効量のさらなる医薬活性材料を含む、小分けされたアンプルを含む。
【０１４３】
本明細書で使用される「処置する」は、障害もしくは疾患に関連する症状の全体でまたは一部の緩和、あるいは、それらの症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延または停止、あるいは、疾患もしくは障害を発症するリスクがある対象における該疾患もしくは該障害の防止(prevention)または予防(prophylaxis)を意味する。
【０１４４】
式（Ｉ）で表される化合物に関係する用語「有効量」は、障害もしくは疾患に関連する症状の全部または一部を緩和すること、あるいは、それらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅らせることまたは止めること、あるいは、炎症状態、免疫学的状態、がん、代謝性状態、あるいは、キナーゼもしくはキナーゼ経路、一態様において、Ｓｙｋ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫｌおよび／またはＪＡＫ２経路の阻害によって処置可能または予防可能な状態などの本明細書に開示される疾患を有する対象もしくは該疾患を発症するリスクがある対象において疾患もしくは障害の阻止または予防を可能にする量を意味し得る。
【０１４５】
一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、例えばin vitroまたはin vivoなどで細胞中のキナーゼを阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、細胞中のキナーゼを、非処置の細胞中のキナーゼの活性と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％阻害する。例えば医薬組成物中の、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベルであってもよい；例えば、経口投与および非経口投与の両方のための単位投薬において、対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇ。
【０１４６】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、チロシンキナーゼ誘発性疾患の処置における薬学活性材料として好適である。
【０１４７】
本発明は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳癌および悪性黒色腫の処置または防止のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用を包含する。
【０１４８】
炎症性疾患の例は、リウマチ性関節炎、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
【０１４９】
哺乳動物におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼにより誘発される疾患の処置および／または防止のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用もまた包含され、ここで、この方法について、治療有効量の本発明による化合物を、かかる処置を必要とする疾患の哺乳動物に投与する。治療量は、特定の疾患に従って変動し、過度の努力なしに当業者により決定することができる。
【０１５０】
本発明はまた、網膜血管化の処置または防止のための医薬の調製における、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用も包含する。
【０１５１】
「チロシンキナー誘発性疾患または状態」という表現は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、付着および遊走ならびに分化を含む、さまざまな細胞活性のシグナル伝達経路に、直接的または間接的のいずれかで、関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患は、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病的血管新生、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発される黄斑変性など）および炎症（乾癬、リウマチ性関節炎など）を含む。
【０１５２】
本発明は特に、Ｓｙｋの阻害、調節および／または調整が役割を果たす疾患の処置に使用するための、式Ｉで表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に、関する。
【０１５３】
本発明は特に、Ｓｙｋの阻害に使用するための、式Ｉで表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に、関する。
【０１５４】
本発明は、治療有効量の式Ｉで表される化合物をそれらを必要とする対象に投与することを含む、増殖性、自己免疫性、抗炎症性または感染性の疾患、障害の処置方法に関する。
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
【０１５５】
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法であって、投与が、少なくとも１種の他の活性薬剤の投与と同時、連続であるか、または、交互に行う該方法に関する。
【０１５６】
開示される式Ｉで表される化合物は、抗癌剤を含む他の公知の治療剤と併用して投与され得る。本明細書中で使用される用語「抗癌剤」は、がんを処置する目的で、がんを有する患者に投与される薬剤のいずれにも関する。
【０１５７】
本明細書において定義される抗癌処置は、単独治療として適用されてもよく、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線治療もしくは化学治療を含んでもよい。かかる化学治療は、１種または２種以上の以下のカテゴリーの抗腫瘍剤を含んでもよい：
【０１５８】
（ｉ）内科的腫瘍学において使用される、抗増殖剤／抗新生物剤／ＤＮＡ損傷剤およびこれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア）；代謝拮抗物質（抗葉酸、例えばフルオロピリミジン類、５−フルオロウラシルおよびテガフールなど、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアならびにゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン類、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなど）；抗有糸分裂剤（ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなど、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテールなど）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、エトポシドおよびテニポシドなど、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンならびにカンプトテシン）、ならびに、細胞分化剤（例えば、全トランス型レチノイン酸、１３−シスレチノイン酸およびフェンレチニド）など；
【０１５９】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタンとして）、ならびに、５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリドなど；
【０１６０】
（ｉｉｉ）がん細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤、エピポドフィロトキシンなど、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
【０１６１】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、かかる阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［HerceptinTM］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［C225］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、AZD1839）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、OSI-774）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（CI 1033）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、ならびに、例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む；
【０１６２】
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子の作用を阻害するものなど（例えば、血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［AvastinTM］、化合物、例えば公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に公開されたものなど）、ならびに、他のメカニズムにより働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン)；
【０１６３】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４など、ならびに、国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示された化合物；
【０１６４】
（ｖｉｉ）アンチセンス治療、例えば、ISIS 2503、抗Ｒａｓアンチセンスなど、先にリスト化された標的とするものなど；
【０１６５】
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常な遺伝子、例えば異常ｐ５３あるいは異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの置き換えのためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの、ならびに化学療法および放射線療法に対する患者耐性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤抵抗性遺伝子治療など；ならびに
【０１６６】
（ｉｘ）免疫アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低減させるためのアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を上げるためのex-vivoおよびin-vivoアプローチなど。
【０１６７】
以下の表１からの医薬は、好ましくは、しかし排他的ではなく、式Ｉで表される化合物と併用するが、これらに限らない。
【表１１】
2015508085.tif 000020
【０１６８】
【表１２】
2015508085.tif 000021
【０１６９】
【表１３】
2015508085.tif 000022
【０１７０】
【表１４】
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【０１７１】
【表１５】
2015508085.tif 000024
【０１７２】
【表１６】
2015508085.tif 000025
【０１７３】
【表１７】
2015508085.tif 000026
【０１７４】
本発明は特に、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳癌、悪性黒色腫の処置に使用するための、式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１７５】
本発明は特に、炎症状態、免疫性状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病または代謝性状態の処置または防止方法であって、有効量の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、該方法に関する。
【０１７６】
もう１つの側面において、キナーゼを発現する細胞において該キナーゼの阻害方法であって、有効量の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を、該細胞に接触させることを含む該方法を、本明細書において提供する。一態様において、該キナーゼは、Ｓｙｋ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３またはＢＴＫ、あるいはそれらの突然変異体もしくはイソフォーム、あるいは、それらの２種または３種以上の組み合わせである。
【０１７７】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な免疫性状態は、これらに限定されないが、ベーチェット症候群、非アレルギー性のマスト細胞疾患（例えばマスト細胞症、アナフィラキシーの処置）、強直性脊椎炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、体液性移植片拒絶、非体液性移植片拒絶、細胞性移植片拒絶、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌感染症、寄生虫感染症、寄生蠕虫感染症またはウイルス感染に対する免疫応答、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主病、グッドパスチャー症候群、新生児溶血性疾患、自己免疫溶血性貧血、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、ヴェグナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合性クリオグロブリン血症、ＩｇＭ抗体関連末梢性神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、線維化性の疾患（先天的もしくは適応的な免疫系または局所的な間葉細胞に依存したものなど）または原発性胆汁性肝硬変症を含む。
【０１７８】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な自己免疫状態は、これらに限定されないが、自己免疫溶血性貧血（Ａ１ＨＡ）、ベーチェット症候群、クローン病、Ｉ型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変症、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、またはヴェグナー肉芽腫症を含む。
【０１７９】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的なアレルギー状態は、これらに限定されないが、アナフィラキシー、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、粘膜障害、組織障害および特定の胃腸障害を含む。
【０１８０】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的なリウマチ状態は、これらに限定されないが、リウマチ性関節炎、痛風、強直性脊椎炎または変形性関節炎が含まれる。
【０１８１】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な炎症状態は、これらに限定されないが、非ＡＮＣＡ（抗好中球細胞質自己抗体）血管炎（例えば、ここでＳｙｋ機能は、好中球の付着、漏出および／または活性化に関連する）、乾癬、喘息、アレルギー性リウマチ、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、皮膚の掻痒、アナフィラキシー、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、痛風、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、腸管抗原に対するアレルー（グルテン性腸症）、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病）および肥満を含む。いくつかの態様において、炎症状態は、皮膚科学的状態、例えば、乾癬、蕁麻疹、皮膚の掻痒、湿疹、強皮症または皮膚炎などである。他の態様において、炎症状態は、炎症性肺状態、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などである。他の態様において、炎症状態は、胃腸管性状態、例えば、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群または痙攣性結腸などである。
【０１８２】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な感染症は、これらに限定されないが、細菌、寄生虫、プリオン、ウイルス感染症または蠕虫寄生を含む。
【０１８３】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的ながんは、これらに限定されないが、頭部、頸部、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含む。
【０１８４】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な心血管病は、これらに限定されないが、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、およびその影響（consequences）、例えば脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、胃腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害などである。
【０１８５】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な代謝性状態は、これらに限定されないが、肥満および糖尿病（例えばＩ型およびＩＩ型の糖尿病）を含む。特別な態様において、インスリン抵抗性の処置または防止方法を本明細書において提供する。ある態様において、糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病）を引き起こすインスリン抵抗性の処置または防止方法を本明細書において提供する。他の態様において、Ｘ症候群またはメタボリック症候群の処置または防止方法を本明細書において提供する。他の態様において、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、遅発性Ｉ型糖尿病、尿崩症（例えば、神経原性尿崩症、腎性尿崩症、口渇誘発尿崩症または黄体ホルモン尿崩症）、真性糖尿病、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾向の糖尿病、糖尿病前症（例えばグルコース代謝の障害）、嚢胞性線維症に関連する糖尿病、ヘモクロマトーシスおよびケトーシス抵抗性の糖尿病の処置または防止方法を本明細書において提供する。
【０１８６】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な神経変性疾患および神経炎症性疾患は、これらに限定されないが、ハンチントン病、アルツハイマー病、ウイルス（例えばＨＩＶ）または細菌関連性脳炎および傷害が含まれる。
【０１８７】
もう１つの態様において、線維症および線維性障害の処置または防止方法を本明細書において提供する。特別な態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症および脂肪性肝炎の処置または防止方法を本明細書において提供する。
【０１８８】
他の態様において、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性脳卒中などの血栓事象関連疾患の処置または防止方法を本明細書において提供する。
【０１８９】
本発明は特に、炎症状態、免疫性状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病または代謝性状態の処置および／または防止のための使用のための式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物であって、該方法が有効量の式Ｉで表される化合物をそれらを必要とする対象に投与することを含む、該化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１９０】
さらに、本発明は特に、がんの処置および／または予防のための使用のための化合物であって、処置されるべきがんが固形腫瘍または血液系および免疫系の腫瘍である該化合物に関する。
【０１９１】
さらに、本発明は特に、がんの処置および／または予防のための使用のための化合物であって、該腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する該化合物に関する。
【０１９２】
さらに、本発明は特に、がんの処置および／または予防のための使用のための化合物であって、該固形腫瘍が上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿−生殖路、リンパ系、胃、喉頭、骨（軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む）、生殖細胞（胎児性組織腫瘍）および／または肺の腫瘍の群、単球白血病、肺腺癌、肺小細胞癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群に由来する該化合物に関する。
【０１９３】
さらに、本発明は特に、以下の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用に関する：
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶。
【０１９４】
さらに、本発明は特に、以下の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用のための化合物に関する：
アルツハイマー病、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病。
【０１９５】
さらに、本発明は特に、以下の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用のための化合物に関する：
リーシュマニア属、マイコバクテリア（M. leprae、M. tuberculosisおよび／またはM. avium）、リーシュマニア属、プラスモジウム属、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス。
【０１９６】
以下の略語はそれぞれ、次の定義を指す：
ａｑ（水性の）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分間）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモラー）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＵＶ（紫外線）。
【０１９７】
in vitroアッセイの説明
ＳＹＫフラッシュプレートアッセイ
キナーゼアッセイを、（例えばトップカウント(Topcount)測定では）３８４ウェルのフラッシュプレートアッセイ、または（リードシーカー(LEADseeker)測定では）３８４ウェルイメージフラッシュプレートアッセイのいずれかとして実施する。
【０１９８】
２．５ｎＭのＳＹＫ、４００ｎＭのビオチン−Ａｈａ−Ａｈａ−ＫＥＤＰＤＹＥＷＰＳＡＫＫおよび１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを添加された）を、試験化合物とともにまたは試験化合物なしで、５０μｌの全量（６０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのジチオスレイトール、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）で、３０℃で１時間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡで停止する。３０℃で３０Ｍｉｎ後、液を除去し、各ウェルを１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。非特異的な反応を、０．１μＭのスタウロスポリンの存在下で、決定する。放射能を、それぞれトップカウント（フラッシュプレートを使用する場合）またはリードシーカー（イメージフラッシュプレートを使用する場合）で測定する。結果（例えばＩＣ５０値）を、ＩＴ部門（例えば、Symyx Assay Explorer、Genedata Screener）により提供されるプログラムツールで算出する。
【０１９９】
in vivoアッセイ
ＣＩＡ
コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）を誘導するために、オスＤＢＡ／１マウスに、５００μｌのプリスタンを−２１日にｉ．ｐ．注射する。０日に、マウスを、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中１００μｇのニワトリＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）により、０日に、耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。２１日に、マウスに、ＰＢＳ中可溶化ＣＩＩを、ｉ．ｐ．追加免疫（１００μｇ）を行う。Ｓｙｋ阻害剤の投薬は、予防的なものである：０日に開始し、１０日まで続けられ、ブースト前の２０日に開始し、３０日まで続けられる。化合物を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日２回経口投与する。
【０２００】
体重および臨床スコアを毎日記録する。関節炎重症度を、個々の肢において、炎症のアセスメントに基づく臨床スコア化システムを使用して格付けする。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき０〜４の範囲である。
【０２０１】
ＧＩＡ
グルコース−６−ホスファートイソメラーゼ誘発関節炎（ＧＩＡ）を誘導するために、メスＤＢＡ／１マウスに、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中１００μｇのＧ６ＰＩにより、０日に、耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。Ｓｙｋ阻害剤の投薬は、予防的に０日に開始し、１４日まで継続する。化合物を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日に２回経口的に投与する。
【０２０２】
体重と臨床スコアを毎日記録する。関節炎の重症度は、個々の肢において、炎症のアセスメントに基づく臨床スコア化システムを使用して格付けする。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき０〜４の範囲である。
【０２０３】
本明細書において、全ての温度は℃で表される。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、次を意味する：必要ならば水を添加し、ｐＨは、最終産物の構成に応じて、必要ならば２〜１０の値に調整し、混合物は、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、および蒸発され、残渣は、シリカゲル上のクロマトグラフィによって、および／または結晶化によって精製される。シリカゲルのＲｆ値；溶出液：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０２０４】
後述する例において提供されるＨＰＬＣデータ（所定の保持時間）は、以下のようにして得られた。
方法：１ｍｉｎ  ９９％Ａ；２．５ｍｉｎに、９９％Ａ〜１００％Ｂ；次いで１．５ｍｉｎ  １００％Ｂ、および１ｍｉｎ  ９９％Ａ；カラムChromolith SpeedRod RP-18e；５０〜４．６ｍｍ；検出２２０ｎＭ（溶媒Ａ：Ｈ２０（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）。
【０２０５】
例において提供されるＬＣＭＳデータは、保持時間、純度および／またはｍ／ｚでの質量で与えられる。結果が以下のようにして得られた：質量スペクトル：LC/MS Waters ZMD（ESI）またはHP 1100シリーズのHewlett Packard System（イオン源：エレクトロスプレイ（正モード））；走査：１００〜１０００ｍ／ｚ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ；流速：２．４ｍｌ／ｍｉｎ。使用されたスプリッターは、流速を、ＭＳのＤＡＤ後に０，７５ｍｌ／ｍｉｎまで下げた；カラム：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶媒：Merck KGaA社のLiChrosolv品質または方法において述べたとおりである。
【０２０６】
方法Ｃ：Ａ−１０ｍＭ、Ｂ−ＭＥＯＨ：フロー１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム：XBridge C8（３０×２．１ｍｍ  ３．５Ｕｍ、＋ｖｅモード）。
【０２０７】
方法Ｄ：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：フロー−２．０ｍｌ／ｍｉｎ；カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ  ３．５Ｕｍ、＋ｖｅモード）。
【０２０８】
方法Ｅ：２．８ｍｉｎ以内に、９６％Ｃ〜１００％Ｄ、次いで０．５ｍｉｎ  １００％Ｄ、および０．１ｍｉｎ以内に９６％Ｃにまで。カラムChromolith SpeedRod RP-18e；５０〜４．６ｍｍ；検出２２０ｎｍ；溶媒Ｃ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）、溶媒Ｄ：ＡＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）。
【０２０９】
分取ＨＰＬＣを、Agilent 1200で実施した；カラム：Chromolith prep RP 18e Merck KGaA；移動相：水中０．１％ギ酸／アセトニトリル中０．１％ギ酸。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400またはAVII-400スペクトロメータに記録した。化学シフト（δ）を、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６において１Ｈ  ＮＭＲでδ＝２．４９ｐｐｍ）と比較したｐｐｍで報告する。１Ｈ  ＮＭＲデータを以下のようにして報告する：化学シフト（多重度、結合定数、および水素の数）。多重度を以下のように省略する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）。
【０２１１】
マイクロ波化学は、単一モードのマイクロ波反応器である、Personal ChemistryのEmrysTM Optimiserで実施する。
【０２１２】
反応物質の製造
２−（トリメチルシリル）フロ（３，２−ｂ）ピリジン
【化８】
2015508085.tif 000027
【０２１３】
エチニルトリメチルシラン（３２．５ｍｌ、０．２２９８ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．１ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−ブロモピリジン−３−オール（２０ｇ、０．１１４９ｍｏｌ）の脱気した溶液に加える。混合物を窒素下で５ｍｉｎ撹拌したのちに、トリエチルアミン（８０ｍｌ、０．５７４  ７ｍｏｌ）を加える。混合物を５００℃で１８ｈ加熱し、ＲＴまで冷却し、セライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。粗材料を、石油エーテルおよび酢酸エチル（９０：１０）を溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィで精製し、茶色液体として表題の化合物を得る（２２ｇ、５６％）。ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル：（９／１）：Ｒｆ＝０．５０；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４．８７５ｍｉｎ（純度９８．４％）；
【数１】
2015508085.tif 000028
【０２１４】
２−（トリメチルシリル）フロ（３，２−ｂ）ピリジンＮ−オキシド
【化９】
2015508085.tif 000029
【０２１５】
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中ｍ−ＣＰＢＡ（１７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）フロ（３，２−ｂ）ピリジン（７．５ｇ、０．０３９２ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物をＲＴで４ｈ撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、薄茶色油として表題の化合物を得る（６ｇ、７３．５％）。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒｆ＝０．８；
【数２】
2015508085.tif 000030
【０２１６】
７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ（３，２−ｂ）ピリジン
【化１０】
2015508085.tif 000031
【０２１７】
ＰＯＣｌ３（１５０ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）フロ（３，２−ｂ）ピリジンＮ−オキシド（３２ｇ、０．１５３ｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２ｈ、密封した圧力管中で加熱する。反応混合物をＲＴまで冷却し、真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ×２）、水（５０ｍｌ×２）で、およびｓａｔブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。粗材料を、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィで精製し、薄茶色油として表題の化合物を得る（１８ｇ、５２％）。ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル：（８／２）：Ｒｆ＝０．８０；
【数３】
2015508085.tif 000032
【０２１８】
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１１】
2015508085.tif 000033
【０２１９】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１１０ｇ、０．４８６ｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３．２ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を、ＲＴで乾燥アセトニトリル（６５ｍｌ）中の７−クロロ−２−（トリメチルシリル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１１ｇ、０．０４８６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を５０℃で２ｈ、窒素下で加熱し、ＲＴまで冷却し、減圧下で蒸発する。残渣を、酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍｌ×２）、水（１００ｍｌ×２）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、灰白色固体として表題の化合物を得る（１０．５ｇ、７７．３％）。ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル：（８／２）：Ｒｆ＝０．６０；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：３．４９ｍｉｎ（純度９７．７％）、
【数４】
2015508085.tif 000034
【０２２０】
７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１２】
2015508085.tif 000035
【０２２１】
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１，４６７ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシベンゼンボロン酸（１，５３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０，０７６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０，１４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４，３９９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１１ｍｌ）中に懸濁し、水（１，００ｍｌ）を加える。懸濁液を、マイクロ波中で１５０℃で４５ｍｉｎにわたって加熱する。溶媒を真空で除去する。生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン、酢酸エチル）で精製する。生成物を、黄色粉末として単離する（収率５７％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：２．４３ｍｉｎ（純度１００％）、
【数５】
2015508085.tif 000036
【０２２２】
例１
３−｛７−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ１”）
【化１３】
2015508085.tif 000037
【０２２３】
３−ブロモ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０７ｍｇ；０，５００ｍｍｏｌ）を加える前に、（Ｒ）−（＋）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（６６ｍｇ；０，５５０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶解する。オルトチタン酸テトラエチル（０，２３１ｍｌ；１，１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１ｈ撹拌する。１ｈ後、反応混合物をＲＴまで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、少量の水／１ＮのＨＣｌへ加え、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させ、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（１７０．０００ｍｇ；０．５３４ｍｍｏｌ）を得る。
【０２２４】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（１７０，０００ｍｇ；０，５３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で８ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、２ｍｌのジクロロメタン中ＴＨＦ／トルエン  １：３（３，８ｍｌ；５，３４２ｍｍｏｌ）中メチルマグネシウムブロミド溶液１，４Ｍの溶液を、Ｎ２下、ＲＴで分割してゆっくり加え、反応混合物を１ｈ撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させ、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（１８０．０００ｍｇ；０．４９５ｍｍｏｌ）を得る。
【０２２５】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（１８０，０００ｍｇ；０，５３８ｍｍｏｌ）、（ビス（ピナコラト）ジボロン（１６７，４３９ｍｇ；０，６４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５８，５４３ｍｇ；１，６１５ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ジオキサン中に懸濁する。懸濁液をＮ２でパージし、触媒ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（１５，２％Ｐｄ）（１１，３３９ｍｇ；０，０１６ｍｍｏｌ；３，００ｍｏｌ％）を加える。反応容器をＮ２下で密封し、マイクロ波により１時間１３０℃に加熱する。反応混合物を、セライトに通して吸引ろ過する。ろ液を真空蒸発させ、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド（４８３．０００ｍｇ；０．８４９ｍｍｏｌ）を得る。
【０２２６】
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０，０２１ｍｏｌ；９５，００ｍｏｌ％）、２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（５，０００ｇ；２２，６２０ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）およびＮａ２ＣＯ３（０，０６８ｍｏｌ）をＤＭＦ（６０，０００ｍｌ）中に懸濁し、水（６ｍｌ）を加える。反応溶液をＮ２で５ｍｉｎパージし、その後、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（１５，２％Ｐｄ）（２，２６２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６ｈ、１００℃に加熱する。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＨ中に懸濁しろ過する。沈殿物を水とＥＥで洗浄する。生成物３−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルを固体（６．０８ｇ）として得る；LCMS (ESI+) [M+H] 318。
【０２２７】
３−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（６，０８０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に懸濁し、水（１００，０００ｍｌ）中ＬｉＯＨ（２，１９６ｇ）に加える。反応物を６０℃で１６ｈ撹拌する。ＴＨＦを真空下で除去し、２ｎのＨＣｌでｐＨを２に調整する。沈殿物をろ過し、真空乾燥する。３−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸を無色固体（５，６ｇ）として得る；LCMS (ESI+) [M+H] 304。
【０２２８】
３−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸（６．４ｇ）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に懸濁し、ＤＭＦ（０，０５３ｍｌ）を加える。懸濁液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（４，３４０ｍｌ）をゆっくりと加える。反応溶液をＲＴになるようにし、２ｈ撹拌する。溶媒を真空中で除去し、ジオキサン中のＮＨ３（０．５Ｎ；１００ｍｌ）を加え、１．５ｈ撹拌する。反応溶液をａｑＮＨ３（３２％、１００，０００ｍｌ）中へ注ぎ、３０ｍｉｎ撹拌する。３−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミドを白色粉末（５，３ｇ）として得る；Rt 2.36 min; LCMS (ESI+) [M+H+] 303.1 m/z；
【０２２９】
３−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１００，００ｍｇ；０，３３０ｍｍｏｌ；１００，００ｍｏｌ％）、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド（１５１，１６９ｍｇ；０，３９６ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）、パラジウム（ＩＩ）−アセタート（４７％Ｐｄ；０，０１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３，（１３６，９７２ｍｇ；０，９９１ｍｍｏｌ；３００，００ｍｏｌ％）を組み合わせて、ジオキサン／水中に懸濁し、懸濁液をＮ２でパージし、触媒２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（６，７８１ｍｇ；０，０１７ｍｍｏｌ；５，００ｍｏｌ％）を加え、混合物をＮ２下で密封し、マイクロ波：１６０℃／０，７５ｈで加熱する。反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ろ液を真空濃縮し、残りの沈殿物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、ろ液を真空濃縮し、生成物を無色粉末として得る（２８０ｍｇ；含量４８％、LCMS (ESI+) [M+H+] 522.2 m/z）。
【０２３０】
４−メトキシ−３−（７−｛２−メトキシ−５−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−フェニル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（２８０，０００ｍｇ；０，２５８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０，０００ｍｌ）中に溶解し、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中、４Ｎ）（０，３８６ｍｌ；１，５４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔで０，５ｈ撹拌する。ジエチルエーテルを吸引ろ過した反応混合物に加える。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、３−｛７−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド（６５．０００ｍｇ；０．１５６ｍｍｏｌ）を得る；
【数６】
2015508085.tif 000038
【０２３１】
例２
ピペリジン−３−イルメチル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン（“Ａ２”）
【化１４】
2015508085.tif 000039
【０２３２】
窒素雰囲気下、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ；０，３１３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル１，１’−ビフェニル（２ｍｇ；０，００３ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ；０，００３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルナトリウム（６１ｍｇ；０，６２６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１，５ｍｌ）に溶解する。３−（アミノメチル）−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（８０ｍｇ；０，３７５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中１１０℃で２ｈ加熱した混合物に加える。混合物を真空蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製し、鮮黄色固体として３−｛［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４ｍｇ；０，２８９ｍｍｏｌ）を得る。固体をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．７ｍｌ）中に溶解し、１６ｈ撹拌する。沈殿物をろ別し、ジオキサンで洗浄し、５０℃で１６ｈ乾燥させ、１１４ｍｇのピペリジン−３−イルメチル−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミンを塩酸塩として得る；
【数７】
2015508085.tif 000040
【０２３３】
例３
２−｛５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−エチルアミン（“Ａ３”）
【化１５】
2015508085.tif 000041
【０２３４】
例１に類似したものに従った鈴木反応。
２−｛２−ニトロ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５６．２００ｍｇ；０．２１９ｍｍｏｌ；１００．００ｍｏｌ％）を、メタノール（６．３ｍｌ）とＴＨＦ（５．６ｍｌ）との混合物中に溶解する。スポンジニッケル触媒（１００ｍｇ）を、水素雰囲気下で２ｈ撹拌した混合物に加える。混合物をセライトに通してろ過し、真空蒸発させ、２−｛２−アミノ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５，００ｍｇ；０，１１２ｍｍｏｌ）を得る。
【０２３５】
２−｛２−アミノ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ；７５，２μｍｏｌ）を、オルトギ酸トリメチル（５００μｌ；４，５７０ｍｍｏｌ）中に溶解する。トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０，５０ｍｇ；０，８０６μｍｏｌ）を、ＲＴで２２ｈ撹拌した溶液に加える。混合物を２０ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上でろ過し、真空蒸発させる。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent Chemstation、Chromolith RP18e；100-25、勾配：９９％Ｈ２Ｏ（０，１％ＴＦＡ）＋１％ＡＣＮ（０，１％ＴＦＡ）〜７０％ＡＣＮ（０，１％ＴＦＡ）、２２０ｎｍ；フロー：５０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製する。蒸発すると、２−｛５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６，２０ｍｇ；２８，７０６μｍｏｌ）を得る。
【０２３６】
２−｛５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６，２０ｍｇ；２８，７０６μｍｏｌ）を、２−プロパノール中のＨＣｌ（０，３７ｍｌ；２，００９ｍｍｏｌ）で処置し、５０℃で１８ｈ撹拌する。得られる懸濁液に水を加え、混合物を凍結乾燥し、２−｛５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−エチルアミン（１３，００ｍｇ；０，０２７ｍｍｏｌ）を得る；；
【数８】
2015508085.tif 000042
【０２３７】
類似の反応によって、以下の化合物が得られる：
Ｎ１−｛４−メトキシ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−エタン−１，２−ジアミン（“Ａ４”）
【化１６】
2015508085.tif 000043
【０２３８】
Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ５”）
【化１７】
2015508085.tif 000044
【０２３９】
１−（２−アミノ−エチル）−６−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（“Ａ６”）
【化１８】
2015508085.tif 000045
【０２４０】
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメチル−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（“Ａ７”）
【化１９】
2015508085.tif 000046
【０２４１】
２−｛６−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−エチルアミン（“Ａ８”）
【化２０】
2015508085.tif 000047
【０２４２】
３−［７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ９”）
【化２１】
2015508085.tif 000048
【０２４３】
Ｎ−（（Ｒ）−２−メタンスルホニルアミノ−３−メトキシ−プロピル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ１０”）
【化２２】
2015508085.tif 000049
【０２４４】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ１１”）
【化２３】
2015508085.tif 000050
【０２４５】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ１２”）
【化２４】
2015508085.tif 000051
【０２４６】
７−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ１３”）
【化２５】
2015508085.tif 000052
【０２４７】
４−［７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−フェノール（“Ａ１４”）
【化２６】
2015508085.tif 000053
【０２４８】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ１５”）
【化２７】
2015508085.tif 000054
【０２４９】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ１６”）
【化２８】
2015508085.tif 000055
【０２５０】
Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ１７”）
【化２９】
2015508085.tif 000056
【０２５１】
２−｛４−［７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−エチルアミン（“Ａ１８”）
【化３０】
2015508085.tif 000057
【０２５２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ１９”）
【化３１】
2015508085.tif 000058
【０２５３】
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ２０”）
【数９】
2015508085.tif 000059
【０２５４】
１−｛４−メトキシ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−エタノール（“Ａ２１”）
【化３２】
2015508085.tif 000060
【０２５５】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ２２”）
【数１０】
2015508085.tif 000061
【０２５６】
Ｎ−（２−アミノ−２−シクロプロピル−エチル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ２３”）
【化３３】
2015508085.tif 000062
【０２５７】
Ｎ−（３−アミノ−シクロブチル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ２４”）
【化３４】
2015508085.tif 000063
【０２５８】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ２５”）
【化３５】
2015508085.tif 000064
【０２５９】
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ２６”）
【化３６】
2015508085.tif 000065
【０２６０】
Ｎ−（３−アミノ−シクロブチル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ２７”）
【化３７】
2015508085.tif 000066
【０２６１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ２８”）
【化３８】
2015508085.tif 000067
【０２６２】
３−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド（“Ａ２９”）
【化３９】
2015508085.tif 000068
【０２６３】
２，７−ビス−（５−エチル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ３０”）
【化４０】
2015508085.tif 000069
【０２６４】
３−［２−（５−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ３１”）
【化４１】
2015508085.tif 000070
【０２６５】
Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ３２”）
【化４２】
2015508085.tif 000071
【０２６６】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ３３”）
【化４３】
2015508085.tif 000072
【０２６７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ３４”）
【化４４】
2015508085.tif 000073
【０２６８】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−フルオロ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ３５”）
【化４５】
2015508085.tif 000074
【０２６９】
７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（２−エチル−５−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ３６”）
【化４６】
2015508085.tif 000075
【０２７０】
１−（２−アミノ−エチル）−５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（“Ａ３７”）
【化４７】
2015508085.tif 000076
【０２７１】
５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−オール（“Ａ３８”）
【化４８】
2015508085.tif 000077
【０２７２】
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−オール（“Ａ３９”）
【数１１】
2015508085.tif 000078
【０２７３】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ４０”）
【化４９】
2015508085.tif 000079
【０２７４】
７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（５−エチル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ４１”）
【化５０】
2015508085.tif 000080
【０２７５】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（２−エチル−５−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ４２”）
【数１２】
2015508085.tif 000081
【０２７６】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（５−エチル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ４３”）
【数１３】
2015508085.tif 000082
【０２７７】
２−｛４−フルオロ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−エチルアミン（“Ａ４４”）
【化５１】
2015508085.tif 000083
【０２７８】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ４５”）
【化５２】
2015508085.tif 000084
【０２７９】
３−｛７−［３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ４６”）
【化５３】
2015508085.tif 000085
【０２８０】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ４７”）
【化５４】
2015508085.tif 000086
【０２８１】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ミノ−シクロヘキシル）−４−フルオロ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ４８”）
【化５５】
2015508085.tif 000087
【０２８２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（２−エチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ４９”）
【数１４】
2015508085.tif 000088
【０２８３】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（２−メチル−５−スルファモイル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ５０”）
【化５６】
2015508085.tif 000089
【０２８４】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−｛２−［５−（２−アミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンズアミド（“Ａ５１”）
【化５７】
2015508085.tif 000090
【０２８５】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−ベンズアミド（“Ａ５２”）
【数１５】
2015508085.tif 000091
【０２８６】
７−ピペラジン−１−イル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ５３”）
【数１６】
2015508085.tif 000092
【０２８７】
３−［７−（６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ５４”）
【数１７】
2015508085.tif 000093
【０２８８】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−フルオロ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ５５”）
【数１８】
2015508085.tif 000094
【０２８９】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−メチル−５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ５６”）
【数１９】
2015508085.tif 000095
【０２９０】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−メチル−５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ５７”）
【数２０】
2015508085.tif 000096
【０２９１】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−４−メトキシ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ５８”）
【数２１】
2015508085.tif 000097
【０２９２】
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ５９”）
【数２２】
2015508085.tif 000098
【０２９３】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−３−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンズアミド（“Ａ６０”）
【数２３】
2015508085.tif 000099
【０２９４】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−フルオロ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ６１”）
【数２４】
2015508085.tif 000100
【０２９５】
３−［７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ６２”）
【数２５】
2015508085.tif 000101
【０２９６】
３−［７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ６３”）
【数２６】
2015508085.tif 000102
【０２９７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロプロピル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ６４”）
【数２７】
2015508085.tif 000103
【０２９８】
ジメチル−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−アミン（“Ａ６５”）
【数２８】
2015508085.tif 000104
【０２９９】
３−［７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸（“Ａ６６”）
【数２９】
2015508085.tif 000105
【０３００】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ６７”）
【化５８】
2015508085.tif 000106
【０３０１】
Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−３−［７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ６８”）
【化５９】
2015508085.tif 000107
【０３０２】
３−［７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ６９”）
【化６０】
2015508085.tif 000108
【０３０３】
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−［７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ７０”）
【化６１】
2015508085.tif 000109
【０３０４】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ７１”）
【数３０】
2015508085.tif 000110
【０３０５】
４−メトキシ−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（“Ａ７２”）
【数３１】
2015508085.tif 000111
【０３０６】
４−｛７−［３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロ−ベンズアミド（“Ａ７３”）
【数３２】
2015508085.tif 000112
【０３０７】
３−［７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−イソプロピル−ベンズアミド（“Ａ７４”）
【数３３】
2015508085.tif 000113
【０３０８】
１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−尿素（“Ａ７５”）
【数３４】
2015508085.tif 000114
【０３０９】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−［２−（５−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド（“Ａ７６”）
【化６２】
2015508085.tif 000115
【０３１０】
４−メトキシ−３−［７−（２−メトキシ−５−スルファモイル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（“Ａ７７”）
【数３５】
2015508085.tif 000116
【０３１１】
３−［７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（“Ａ７８”）
【数３６】
2015508085.tif 000117
【０３１２】
３−［７−［５−（２−アミノエチルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ７９”）
【化６３】
2015508085.tif 000118
【０３１３】
３−｛７−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ８０”）
【化６４】
2015508085.tif 000119
【０３１４】
３−｛７−［２−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリジン−４−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ８１”）
【化６５】
2015508085.tif 000120
【０３１５】
４−メトキシ−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド（“Ａ８２”）
【数３７】
2015508085.tif 000121
【０３１６】
７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ８３”）
【数３８】
2015508085.tif 000122
【０３１７】
７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ８４”）
【化６６】
2015508085.tif 000123
【０３１８】
７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ８５”）
【化６７】
2015508085.tif 000124
【０３１９】
７−アジド−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ８６”）
【数３９】
2015508085.tif 000125
【０３２０】
７−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ８７”）
【化６８】
2015508085.tif 000126
【０３２１】
４−メトキシ−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル（“Ａ８８”）
【数４０】
2015508085.tif 000127
【０３２２】
４−メトキシ−３−［７−（６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（“Ａ８９”）
【数４１】
2015508085.tif 000128
【０３２３】
４−メトキシ−３−（７−｛２−［（（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（“Ａ９０”）
【化６９】
2015508085.tif 000129
【０３２４】
７−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ９１”）
【数４２】
2015508085.tif 000130
【０３２５】
２−（２−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ９２”）
【数４３】
2015508085.tif 000131
【０３２６】
３−［７−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ９３”）
【数４４】
2015508085.tif 000132
【０３２７】
４−メトキシ−３−［７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（“Ａ９４”）
【数４５】
2015508085.tif 000133
【０３２８】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［２−（５−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ９５”）
【化７０】
2015508085.tif 000134
【０３２９】
３−｛７−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリジン−４−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ９６”）
【数４６】
2015508085.tif 000135
【０３３０】
３−｛７−［２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリジン−４−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ９７”）
【数４７】
2015508085.tif 000136
【０３３１】
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（“Ａ９８”）
【化７１】
2015508085.tif 000137
【０３３２】
７−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ９９”）
【数４８】
2015508085.tif 000138
【０３３３】
（Ｒ）−１−｛４−メトキシ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−エチルアミン（“Ａ１００”）
【化７２】
2015508085.tif 000139
【０３３４】
（Ｓ）−１−｛４−メトキシ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−エチルアミン（“Ａ１０１”）
【数４９】
2015508085.tif 000140
【０３３５】
２−｛５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−エチルアミン（“Ａ１０２”）
【化７３】
2015508085.tif 000141
【０３３６】
７−（３，５−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ１０３”）
【数５０】
2015508085.tif 000142
【０３３７】
３−［７−（３，５−ジメトキシ−ピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（“Ａ１０４”）
【数５１】
2015508085.tif 000143
【０３３８】
３−｛４−メトキシ−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（“Ａ１０５”）
【化７４】
2015508085.tif 000144
【０３３９】
Ｃ−（３−｛３−［７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン（“Ａ１０６”）
【化７５】
2015508085.tif 000145
【０３４０】
４−アミノ−３−［７−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（“Ａ１０７”）
【数５２】
2015508085.tif 000146
【０３４１】
３−｛５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−プロピルアミン（“Ａ１０８”）
【化７６】
2015508085.tif 000147
【０３４２】
薬理学データ
【表１８】
2015508085.tif 000148
【０３４３】
【表１９】
2015508085.tif 000149
【０３４４】
【表２０】
2015508085.tif 000150
【０３４５】
表１に示される化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
【０３４６】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性材料および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各々の注射バイアルは５ｍｇの活性材料を含む。
【０３４７】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性材料と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を溶融し、型へ注ぎ入れ、放冷する。各座剤は２０ｍｇの活性材料を含む。
【０３４８】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性材料、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶解したものから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で用いることができる。
【０３４９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性材料を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０３５０】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性材料、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が１０ｍｇの活性材料を含むようにする。
【０３５１】
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅに類似させて圧縮し、続いて、慣用の様式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３５２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性材料を、慣用の様式で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各カプセルが２０ｍｇの活性材料を含むようにする。
【０３５３】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性材料を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各アンプルは、１０ｍｇの活性材料を含む。
【国際調査報告】
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