(57)【要約】  本発明は、哺乳類の眼の角膜及び／又は強膜を通じた眼科用活性物質の浸透のため及び／又は活性物質輸送のための眼科用ビヒクルシステムに関する。このビヒクルシステムは、眼の角膜及び／又は強膜組織を通じた活性物質の輸送を補助する。前記ビヒクルシステムは、眼の前方部及び／又は後方部の疾患の予防及び／又は治療に好適である。本発明はまた、特別な眼科用組成物、及び、分離した製剤として眼科用活性成分を含む、眼科用キットに関する。さらに、哺乳動物の眼の角膜及び／又は強膜を通じた眼科用活性物質の浸透のための及び／又は活性物質輸送のための、ビヒクルシステム、浸透促進剤、浸透増進剤、吸収増進剤／-改良剤／-促進剤としての、特別な眼科用組成物の使用も、本発明の主題である。さらに、本発明は、本発明に係る眼科用ビヒクルシステムを含む液体ディスペンサーに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の前方部及び／又は後方部の疾患の予防及び／又は治療において、哺乳類の眼の角膜及び／又は強膜を通じた少なくとも１種の眼科用活性物質の浸透のための及び／又は活性物質輸送のための眼科用ビヒクルシステムであって、
ａ）全組成物に対して、３０〜９９．９５重量％の少なくとも１種の脂肪酸エステル、
ｂ）全組成物に対して、０．００１〜５０重量％の、１つ又は少なくとも１種の乳化剤、および、
ｃ）薬学的有効濃度の、抗生物質、コルチコステロイド、局所麻酔薬、うっ血除去薬、非ステロイド性消炎剤、ウイルス増殖抑制剤、消毒剤、コルチゾン、抗アレルギー性活性物質、プロスタグランジン類似体、抗ヒスタミン薬及び／又はコルチコステロイドの活性物質クラスからの活性物質、抗アレルギー性活性物質、パントテン酸誘導体、非ステロイド性抗炎症薬、血管収縮薬及び／又は抗緑内障活性物質からなる群より選択される、少なくとも１種の眼科用活性物質
を含む眼科用ビヒクルシステム。
【請求項２】
ａ）前記脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群より選択され、及び／又は
ｂ）前記乳化剤が、以下の物質からなる群より選択される
−レシチン、好ましくは少なくとも９０重量％、さらに好ましくは少なくとも９５重量％のホスファチジルコリン含量を有するホスファチジルコリン含有組成物、特にエピクロン１００またはエピクロン２００；
−ＨＬＢ値２〜７の乳化剤、特に、ＰＥＧ-５ヒマシ油（ＨＬＢ＝３．９）、ジリシノール酸ＰＥＧ-６（ＨＬＢ＝５．０）、ＰＥＧ-７水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ［登録商標］ＷＯ ７、ＨＬＢ＝５．０）等のエトキシ化トリグリセリド；オレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ［登録商標］８０、ＨＬＢ＝４．５）、ステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝５．０）、セスキオレイン酸ソルビタン（Ｃｒｉｌｌ［登録商標］４３、ＨＬＢ＝３．７）、イソステアリン酸ソルビタン（Ｃｒｉｌｌ［登録商標］６、ＨＬＢ＝４．７）、トリステアリン酸ソルビタン（Ｃｒｉｌｌ［登録商標］３５、ＨＬＢ＝２．１）等のソルビタンエステル；オレイン酸ＰＥＧ-２（ＨＬＢ＝５．０）、ジステアリン酸ＰＥＧ-４（ＨＬＢ＝３．０）、ステアリン酸ＰＥＧ-２（ＨＬＢ＝４．４）、セテアレス-３（Ｖｏｌｐｏ［登録商標］ＣＳ３、ＨＬＢ＝５．０）、セテス-２（Ｖｏｌｐｏ［登録商標］Ｃ２、ＨＬＢ＝５．３）等のポリエトキシ化-脂肪酸およびアルコール；およびその混合物
ことを特徴とする、請求項１に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項３】
ａ）前記少なくとも１種の脂肪酸エステルの総量は、全組成物に対して、５０〜９９．９重量％、好ましくは７０〜９９．５重量％であり、及び／又は
ｂ）前記１つ又は少なくとも１種の乳化剤の総量が、全組成物に対して、０．０５〜１５重量％、好ましくは０．１〜１５重量％、さらに好ましくは０．５〜１２重量％、さらに好ましくは５〜１０重量％、特に好ましくは５〜８重量％、特に５〜７重量％である
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項４】
少なくとも１種のω-３脂肪酸、及び／又は、エステル、モノ-、ジ-、もしくはトリグリセリド、脂質、酸素化生成物、カルボン酸塩、アミド、他の薬学的に許容できるカルボン酸誘導体およびその混合物からなる群より選択されるω-３脂肪酸誘導体を含む、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項５】
前記少なくとも１種のω-３脂肪酸が、α-リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸、レゾルビン、ヘキサデカトリエン酸、エイコサトリエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、そこから派生した酸素化生成物およびその混合物並びに組み合わせからなる群より選択される
ことを特徴とする、請求項４に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項６】
前記少なくとも１種のω-３脂肪酸が、
ａ）有機アルコール、好ましくは炭素原子数１〜１８の直鎖もしくは分岐鎖の脂肪族一価アルコールとのエステル（特に好ましくは、メチル-、エチル-、ｎ-プロピル-、ｉ-プロピル-、ｎ-ブチル-、ｉ-ブチル-、ｔ-ブチルエステル）、及び／又は
ｂ）前記少なくとも１種のω-３脂肪酸に加えて、少なくとも１種のω-６脂肪酸も含み、ω-３脂肪酸とω-６脂肪酸のモル比が１００：１〜１：１００、好ましくは２０：１〜１：１０、さらに好ましくは１５：１〜１：１、特に好ましくは８：１〜２：１である植物油あるいは動物油
の形で含まれることを特徴とする、請求項４または５に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項７】
前記少なくとも１種のω-３脂肪酸が、藻類油、魚油、エゴマ油、シーオイル、アマニ油、カメリナ油、サシャインチ油、ナタネ油、オリーブ油、月見草油、大豆油、ヘンプ油、くるみ油、ピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油、アマニ油及び／又はその混合物からなる群より選択されるオイルの形で存在する
ことを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項８】
前記少なくとも１種のω-３脂肪酸及び／又はその誘導体の含量が、全組成物に対して、０．０１〜６０重量％の間、好ましくは０．０５〜３０重量％の間、特に好ましくは０．１〜１０重量％の間である
ことを特徴とする、請求項４〜７のいずれか１項に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項９】
前記組成物が、塩化ベンザルコニウム、グリココール酸ナトリウム及び／又はフシジン酸ナトリウム等の第四級アンモニウム化合物からなる群より選択される化合物を含まない
ことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項１０】
ａ）全組成物に対して、好ましくは０．０１〜５重量％の量の、フラボノイド類（例えば、ルチン、ケルセチン、クルクミン）、イソフラボノイド類（例えば、シリマリン）、ポリフェノール類（例えば、レスベラトロール）、アントシアン類、トリテルペン類、モノテルペンアルコール類、フェノールカルボン酸類、カロテノイド類（例えば、β-カロテン、α-カロテン、リコピン、β-クリプトキサンチン、ルテイン、ゼアキサンチン）、レチノイド類（例えば、トレチノイン）、トコフェロール類（ビタミンＥ）およびビオチン、ビタミンＡ，Ｃ，Ｄ，Ｋ、コエンザイムＱ（Ｑ１０） カルニチン、Ｎ-アセチル-カルニチン、グルタチオン、カルネゾール、ユビキノン及び／又はタウリン及び／又は好ましくは、ローズマリー、シーバックソーン、ミルラ、コゴメグサ（eyebright）、カモミール、アルニカ、マリーゴールド、タイム、エキナセア、カレンデュラ、ティーツリー、ティーブッシュ、チョコベリー（アロニア）、イチョウ、朝鮮人参、ブルーベリー、エルダーベリー、ラベンダー、アニスの属または種の植物由来の、植物単一物質、物質混合物、液体あるいは固体抽出物、蒸留物あるいはオイルもしくはエッセンシャルオイルからなる群より選択される、少なくとも１種の抗炎症性活性物質及び／又は抗酸化的活性物質及び／又は抗アレルギー性活性物質、
ｂ）全組成物に対して、好ましくは０．０１〜５重量％の量の、天然あるいは合成ポリマーからなる群より選択される、少なくとも１種のゲル形成剤、
ｃ）全組成物に対して、好ましくは０．５〜５重量％の量の、少なくとも１種の増粘剤、
ｄ）少なくとも１種の水分保持剤、
ｅ）無機緩衝物質、有機緩衝物質、無機塩、有機塩、粘度調節剤、溶媒、溶解性促進剤、溶解促進剤、塩形成剤、粘性-およびコンシステンシー調節剤、可溶化剤、湿潤剤、増量剤、充填およびキャリア物質、オスモル濃度調節剤およびその混合物からなる群より選択される、少なくとも１種の助剤、及び
ｆ）前述した成分の組み合わせ
からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる成分を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項１１】
液体、粘性もしくは半固形の形状、特に、ゲル、チキソトロピーゲル、リポゲル、オルガノゲル、マイクロエマルションゲル、スプレーゲル、油中水型エマルション、インサイツゲル、クリームまたはオイルの形状である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項１２】
保存剤を含まない、例えばチメロサールを含まないことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項１３】
炎症（例えば、ブドウ膜炎、虹彩炎、脈絡膜炎、アズール［急性帯状潜在網膜外層症］、視神経炎）、白内障（grey star）、緑内障、網膜症、黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜剥離、網膜芽細胞腫及び／又は脈絡膜メラノーマの予防及び／又は治療のため、及び／又は眼の外科手術（特に、眼の前方部分の外科手術、水晶体インプラントを用いた白内障摘出術、屈折矯正手術、角膜の手術および角膜移植及び／又は強膜の手術からなる群より選択される外科手術）の前治療及び／又は後治療のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項１４】
目への局所適用のため、特に眼の中にもしくは眼の表面に染み込ませるあるいは滴下することによって、眼にもしくは眼の表面に注入あるいはスプレーすることによって、あるいは、結膜嚢へゲル貯留物としてあるいは挿入物として、染み込ませるもしくは滴下することによって局所適用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項１５】
１日１回〜１時間に１回、好ましくは１日１〜４回塗布されることを特徴とする、請求項１４に記載の眼科用ビヒクルシステム。
【請求項１６】
以下のａ）とｂ）を分離した製剤として含む眼科用キット。
ａ）眼科用キット全体に対して３０〜９９．５重量％の少なくとも１種の脂肪酸エステルおよび、眼科用キットの全体に対して０．００１〜５０重量％の１つ又は少なくとも１種の乳化剤を含む眼科用システム、および
ｂ）抗生物質、コルチコステロイド、局所麻酔薬、うっ血除去薬、非ステロイド性消炎剤、ウイルス増殖抑制剤、消毒剤、コルチゾン、抗アレルギー性活性物質、プロスタグランジン類似体、抗ヒスタミン薬及び／又はコルチコステロイドの活性物質クラスからの活性物質、抗アレルギー性活性物質、パントテン酸誘導体、非ステロイド性抗炎症薬、血管収縮薬及び／又は抗緑内障活性物質からなる群より選択される、少なくとも１種の眼科用活性物質を、薬学的有効濃度で含む、眼科用活性物質製剤
【請求項１７】
哺乳動物の眼の角膜及び／又は強膜を通じた少なくとも１種の眼科用活性物質の浸透のための及び／又は活性物質輸送のための、ビヒクルシステム、浸透促進剤、浸透増進剤、吸収の増進剤／-改良剤／-促進剤としての、以下の成分を含む組成物の使用
ａ）全組成物に対して、３０〜９９．９５重量％の少なくとも１種の脂肪酸エステル、
ｂ）全組成物に対して、０．０５〜５０重量％の、１つ又は少なくとも１種の乳化剤、
ｃ）薬学的有効濃度の、抗生物質、コルチコステロイド、局所麻酔薬、うっ血除去薬、非ステロイド性消炎剤、ウイルス増殖抑制剤、消毒剤、コルチゾン、抗アレルギー性活性物質、プロスタグランジン類似体、抗ヒスタミン薬及び／又はコルチコステロイドの活性物質クラスからの活性物質、抗アレルギー性活性物質、パントテン酸誘導体、非ステロイド性抗炎症薬、血管収縮薬及び／又は抗緑内障活性物質からなる群より選択される、少なくとも１種の眼科用活性物質
及び／又は、
請求項１６に記載の眼科用キットの使用。
【請求項１８】
以下のａ）〜ｃ）を有する無菌液用の液体ディスペンサーであって、
ａ）可撓性材料からなる貯蔵容器中に含まれる液体用の注入口と、前記液体を分配する流出口を接続する通路であって、その中に前記液体と接触する少なくとも１種の微量作用性活性物質を有する、
ｂ）圧縮空気補償なしで作動する計量ポンプであって、前記注入口を閉鎖するための入り口弁を含み、前記入り口弁は、微量作用性活性物質により前記液体と相互作用できる物質を有している、および
ｃ）前記液体と接触できるバネ機構
前記入り口弁と前記バネ機構は、微量作用性活性物質としてステンレススチール材を有しており、流出路の上部において汚染除去機構を備えており、前記汚染除去機構は、金属もしくは塩形態のいずれかあるいは化学化合物としての、銀、銀塩、その他の銀の化合物、合金およびナノマー（nanomer）からなる群より選択される微量作用物質により前記液体と相互作用できる物質を有しており、
前記貯蔵容器内に含まれている液体は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の眼科用ビヒクルシステムであることを特徴とする、液体ディスペンサー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の眼の角膜及び／又は強膜を通じた眼科用活性物質の浸透のため及び／又は活性物質輸送のための眼科用ビヒクルシステムに関する。このビヒクルシステム（vehicle system）は、眼の角膜及び／又は強膜組織を通じた活性物質の輸送を補助する。前記ビヒクルシステムは、眼の前方部及び／又は後方部の疾患の予防及び／又は治療に好適である。同様に、本発明は、特別な眼科用組成物、及び、分離した製剤として眼科用活性成分を含む、眼科用キットに関する。さらに、哺乳動物の眼の角膜及び／又は強膜を通じた眼科用活性物質の浸透のための及び／又は活性物質輸送のための、ビヒクルシステム、浸透促進剤、浸透増進剤、吸収増進剤／-改良剤／-促進剤としての、特別な眼科用組成物の使用も、本発明の主題である。さらに、本発明は、本発明に係る眼科用ビヒクルシステムを含む液体ディスペンサーに関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜に局所的に投与された活性物質は、しばしば眼の内部、すなわち眼の前方部または後方部に到達しないか又は治療濃度に達しない。バイオアベイラビリティ、すなわち、角膜または強膜を通じた、房水中の、というより硝子体中の、活性部位への活性物質の効果的な輸送は、様々なファクターによって影響を受ける。
・活性物質の物理化学的特性、及び
・解剖学的バリアの浸透性
・涙の分泌または鼻涙の分泌のような角膜前ファクター
【０００３】
角膜の親油性の上皮は、密着結合を伴う閉鎖帯が、傍細胞キャビティが疑似封鎖されるように上皮の表面細胞を取り囲んでいるため、親水性の活性物質に対し、メインバリアを形成する。このように、密着結合は、細胞間の分子の浸透を制限する。
【０００４】
薬物の適切な親油性は、角膜上皮内への経細胞浸透のための前提条件であり、親油性の細胞膜と親水性のプラズマの両方を通過することが要求される。
【０００５】
ＷＯ２０１２／０５９１５８Ａ１は、少なくとも一種のω-３脂肪酸と少なくとも一種のＮＦ-Ｂ転写因子のモジュレーター（例えば、阻害剤、拮抗薬など）を含む組成物を記載している。この組成物は、薬剤または調剤のベース製剤として、特に、炎症の予防または治療のために好適である。この組成物の場合、含まれるω-３脂肪酸の徐放が知られている。
【０００６】
ＷＯ９５／０５１６３Ａ１からは、水性の脂質組成物が知られており、これは、一端塗布された活性物質が、作用部位により長くとどまり、これによって効果の延長が達成されるように、接着作用（例えば眼の角膜への）を有する。
【０００７】
活性物質の浸透を改善するために、しばしば、塩化ベンザルコニウムのような第四級アンモニウム化合物が、点眼で使用されており、これは同時に保存剤としても働く。塩化ベンザルコニウムは、眼の角膜を、深い細胞層まで攻撃し、損傷することが判明している。また、ＤＭＳＯ、グリココール酸ナトリウム、フシジン酸ナトリウム等の他の浸透増進剤も、損傷作用を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／０５９１５８Ａ１
【特許文献２】ＷＯ９５／０５１６３Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それゆえ、眼への効果的な活性物質輸送を、上述した問題を回避しながら可能にする組成物を示すことが、本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、請求項１の特徴を有する眼科用ビヒクルシステムによって、請求項１６の特徴を有する眼科用キットによって、および、請求項１７の特徴を有する眼科用組成物の使用可能性によって、達成された。請求項１８によって、本発明に係る眼科用ビヒクルシステムを含む液体ディスペンサーが示される。従属請求項は、有利な展開を示す。
【００１１】
本発明によれば、眼の前方部及び／又は後方部の疾患の予防及び／又は治療において、哺乳類の眼の角膜及び／又は強膜を通じた眼科用活性物質の浸透のための及び／又は活性物質輸送のための眼科用ビヒクルシステムが提供され、これは以下を含む；
ａ）全組成物に対して、３０〜９９．９５重量％の少なくとも１種の脂肪酸エステル、
ｂ）全組成物に対して、０．０１〜５０重量％の、１つ又は少なくとも１種の乳化剤、および、
ｃ）薬学的有効濃度の、抗生物質、コルチコステロイド、局所麻酔薬、うっ血除去薬、非ステロイド性消炎剤、ウイルス増殖抑制剤、消毒剤、コルチゾン、抗アレルギー性活性物質、プロスタグランジン類似体、抗ヒスタミン薬及び／又はコルチコステロイドの活性物質クラスからの活性物質、抗アレルギー性活性物質、パントテン酸誘導体、非ステロイド性抗炎症薬、血管収縮薬及び／又は抗緑内障活性物質からなる群より選択される、少なくとも１種の眼科用活性物質。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、模擬眼前房において確認されたフルオレセインの物質量を示す。
【図２】図２は、模擬眼前房において確認されたフルオレセインの物質量を示す。
【図３】図３は、模擬眼前房において確認されたフルオレセインの物質量を示す。
【図４】図４は、図１〜図３のデータの比較を示す。
【図５】図５は、上皮の再生確認試験の結果を示す。
【図６】図６は、屈折率試験の結果を示す。
【図７】図７は、屈折率試験の結果を示す。
【図８】図８は、屈折率試験の結果を示す。
【図９】図９は、屈折率試験の結果を示す。
【図１０】図１０は、屈折率試験の結果を示す。
【図１１】図１１は、角膜上皮細胞の活力測定試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
眼は、２つの部分、眼の後方部と前方部に細分できる。両方の部分は、水晶体と虹彩によって、空間的に互いから分離されている。本発明において、眼の前方部および後方部という語は、以下のように定義される：
眼の前方部：強膜、角膜、前眼房、虹彩および水晶体を含む。
眼の後方部：毛様体、硝子体、網膜、視神経乳頭、脈絡膜および強膜を含む。
【００１４】
本発明は、角膜のバリア機能を可逆的に低下させ、それゆえ、角膜を通じた活性物質の効率的な浸透および透過を増加あるいは促進する製剤について記載する。角膜のバリア機能が再び急速に再生され、不可逆的に破壊されないということが極めて重要である。
【００１５】
製剤の親油性基剤は、水性製剤と比べて、前角膜領域において実質的により長い滞留時間を有し、それゆえ、より長時間にわたって、眼に活性物質を放出するという利点がある。
【００１６】
さらなる利点は、製剤の粘弾性特性、すなわち、まばたきとまばたきの間により粘性になり（高粘性）、まばたきの最中により薄くなる（低粘性）ことである。したがって、それは眼の表面に、まばたきするときに薄くなり、心地よく感じ、視覚を妨げないゲル状の保護膜を形成する。
【００１７】
その高い屈折率により視覚のぼやけを生じる軟膏やオイル等のたいていの親油性製剤に対して、本製剤の屈折率は約１．４３（正確な組成による）であり、これは眼の製剤のために推奨されている範囲内である（SiebenbrodtおよびKeipert、1991）。
【００１８】
さらに、前記製剤は刺激性がなく、眼科用剤のために特に重要である優れた耐容性によって識別される。
【００１９】
好ましい実施形態では、前記脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルからなる群より選択される。
【００２０】
さらに、前記乳化剤がレシチンあるいはレシチン含有組成物であり、好ましくは少なくとも９０重量％、さらに好ましくは少なくとも９５重量％のホスファチジルコリン含量を有するホスファチジルコリン含有組成物、特にエピクロン（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ）２００（９８重量％以上の純度のホスファチジルコリン）、またはエピクロン１００から選択された場合、有利である。
【００２１】
レシチンに加えてあるいは代えて、ＨＬＢ値２〜７の乳化剤が同様に好適であり、特に、ＰＥＧ-５ヒマシ油（ＨＬＢ＝３．９）、ジリシノール酸ＰＥＧ-６［PEG-6 diricinoleates］（ＨＬＢ＝５．０）、ＰＥＧ-７水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ［登録商標］ＷＯ７、ＨＬＢ＝５．０）等のエトキシ化トリグリセリド；オレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ［登録商標］８０、ＨＬＢ＝４．５）、ステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝５．０）、セスキオレイン酸ソルビタン（Ｃｒｉｌｌ［登録商標］４３＝ＨＬＢ＝３．７）、イソステアリン酸ソルビタン（Ｃｒｉｌｌ［登録商標］６、ＨＬＢ＝４．７），トリステアリン酸ソルビタン（Ｃｒｉｌｌ［登録商標］３５、ＨＬＢ＝２．１）等のソルビタンエステル；オレイン酸ＰＥＧ-２（ＨＬＢ＝５．０）、ジステアリン酸ＰＥＧ-４（ＨＬＢ＝３．０）、ステアリン酸ＰＥＧ-２（ＨＬＢ＝４．４）、セテアレス-３（Ｖｏｌｐｏ［登録商標］ＣＳ３、ＨＬＢ＝５．０）、セテス-２（Ｖｏｌｐｏ［登録商標］Ｃ２、ＨＬＢ＝５．３）等のポリエトキシ化-脂肪酸およびアルコール；およびその混合物が好適である。
【００２２】
本発明の特に好ましい実施形態では、ただ１つだけの乳化剤、特にホスファチジルコリン（エピクロン２００）が、前記眼科用組成物中に含まれる。
【００２３】
さらに好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の脂肪酸エステルの総量は、全組成物に対して、５０〜９９．９重量％、好ましくは７０〜９９．５重量％である。
【００２４】
同様に、前記１つあるいは少なくとも１種の乳化剤の総量が、全組成物に対して、０．０５〜１５重量％、好ましくは０．１〜１５重量％、さらに好ましくは０．５〜１２重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％、特に好ましくは２〜８重量％、特に５〜７重量％であることが好ましい。
【００２５】
さらに、本発明に係る眼科用ビヒクルシステムは、少なくとも１種のω-３脂肪酸、及び／又は、エステル、モノ-、ジ-、もしくはトリグリセリド、脂質、その酸素化生成物（例えば、アルコール、アルデヒド、ケトン、エポキシド等）、カルボン酸塩、アミド、他の薬学的に許容できるカルボン酸誘導体およびその混合物からなる群より選択されるω-３脂肪酸誘導体を含むことができる。そのようなω-３脂肪酸誘導体の例として、レゾルビン類（例えば、レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１）およびレゾルビンＥ２（ＲｖＥ２）等の系列ＥおよびＤおよびそのアイソマー １８Ｓ-ＲｖＥ１並びに１８Ｓ-ＲｖＥ２）、プロテクチン類（例えば、プロテクチンＤ１およびＤ２等の系列ＥおよびＤ）、例えばＡ４-ＮＰ、イソプロスタンもしくはその合成類似体等のニューロプロスタン類が挙げられる。
【００２６】
前記少なくとも１種のω-３脂肪酸は、遊離酸として含まれてもよく、また、誘導体化された、すなわち修飾された形態で存在してもよい。本発明の意味におけるω-３脂肪酸誘導体として、ω-３脂肪酸から派生したあるいはω-３脂肪酸を構造要素として含む全ての化合物が理解されるべきである。したがって、例えば、ω-３脂肪酸の塩、共有結合したω-３脂肪酸を有する物質あるいはω-３脂肪酸を不可欠な構成要素として含む物質混合物がその中に含まれる。
【００２７】
ω-３脂肪酸は多価不飽和脂肪酸であり、一般に食物と共に摂取され、細胞膜の本体に取り込まれる必須脂肪酸に属する。
【００２８】
これらの脂肪酸の二次製品は組織ホルモンであり、人体内因性であり、調節に効果的である物質として働く。それらは多数の代謝プロセスおよび機能に影響を与える。
【００２９】
特別な刺激、例えばニュートラルな刺激または他のメディエーター（例えばヒスタミン）による刺激に応じて、ω-３脂肪酸およびω-６脂肪酸は、膜脂質からリリースされ、これらの組織ホルモン、エイコサノイドの生合成のために利用される。
【００３０】
これらは、実際に非常に低い濃度（１Ｌあたり１０-8〜１０-10モルの間）で、その生成場所で直接メディエーターとして働く。その効果は、隣接細胞にパラクリン経路により、あるいは産生細胞それ自身に自己分泌経路により発揮される。これらのメディエーターの範囲は、その非常に短い寿命（数秒〜数分まで）によって制限される。このように、局所適用または吸入によってさえ、組成物に好ましい効果があり、局所に限定される効果が達成され、このことは治療への応用に有利である。加えて、前記脂肪酸組成物も、膜の浸透性および流動性に効果を有する。
【００３１】
ここで、前記少なくとも１種のω-３脂肪酸が、α-リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸、レゾルビン、ヘキサデカトリエン酸、エイコサトリエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、そこから派生した酸素化生成物（例えば、アルコール、アルデヒド、ケトン、エポキシド等）およびその混合物並びに組み合わせからなる群より選択されることが好ましい。
【００３２】
同様に、前記少なくとも１種のω-３脂肪酸が、有機アルコール、好ましくは炭素原子数１〜１８の直鎖もしくは分岐鎖の脂肪族一価アルコールとのエステル（特に好ましくは、メチル-、エチル-、ｎ-プロピル-、ｉ-プロピル-、ｎ-ブチル-、ｉ-ブチル-、ｔ-ブチルエステル等）の形で含まれることも可能である。
【００３３】
これに代えて、同様に、前記少なくとも１種のω-３脂肪酸が、前記少なくとも１種のω-３脂肪酸に加えて少なくとも１種のω-６脂肪酸も含み、ω-３脂肪酸とω-６脂肪酸のモル比が１００：１〜１：１００、好ましくは２０：１〜１：１０、さらに好ましくは１５：１〜１：１、特に好ましくは８：１〜２：１である植物油あるいは動物油の形で含まれることもあり得る。
【００３４】
さらに、前記少なくとも１種のω-３脂肪酸が、藻類油（algal oil）、魚油、エゴマ油（perilla oil）、シーオイル（shi oil）、アマニ油（linseed oil）、カメリナ油、サシャインチ油（Sacha Inchi oil）、ナタネ油、オリーブ油、月見草油、大豆油、ヘンプ油、くるみ油、ピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油（maize oil）、アマニ油（flaxseed oil）及び／又はその混合物からなる群より選択されるオイルの形で存在することが有利である。
【００３５】
同様に、前記少なくとも１種のω-３脂肪酸のエステルとオイルの組み合わせの可能性も考えられる。
【００３６】
ω-３脂肪酸が前記眼科用ビヒクルシステムに含まれている場合、前記少なくとも１種のω-３脂肪酸及び／又はその誘導体の含量が、全組成物に対して、０．０１〜４９．９重量％の間、好ましくは０．０５〜３０重量％の間、特に好ましくは０．０５〜１０重量％の間であることが好都合である。
【００３７】
さらに、組成物が、第四級アンモニウム化合物（特に塩化ベンザルコニウム、グリココール酸ナトリウム及び／又はフシジン酸ナトリウム）からなる群より選択される化合物を含まない場合に利点が生じる。同様に、組成物が、以下の通常の軟膏基剤を含まない場合、有利である：パラフィン、ラノリン、ワセリンなど。
【００３８】
ただ１つだけの眼科用活性物質が含まれることが考えられるが、同様に、配合剤も可能である。
【００３９】
前記少なくとも１種の眼科用活性物質は、この場合、全ビヒクルシステムに対して、好ましくは０．０１〜４０重量％で、さらに好ましくは０．０５〜２０重量％で、特に０．１〜１０重量％で含まれる。前記少なくとも１種の活性物質の種類、数および正確な含量はそれぞれ、そのビヒクルシステムのそれぞれの応用分野に特に適合させることができる。
【００４０】
個々の選択された活性物質のために、以下の好ましい濃度範囲が当てはまる。
【００４１】
抗生物質、ウイルス増殖抑制剤、コルチコステロイド、コルチゾン：
少なくとも１種の眼科用活性物質は、全ビヒクルシステムに対して、好ましくは０．０１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０５〜５重量％、特に０．１〜３重量％。
【００４２】
抗アレルギー剤、非ステロイド性抗炎症薬：
少なくとも１種の眼科用活性物質は、全ビヒクルシステムに対して、好ましくは０．０１〜５重量％、さらに好ましくは０．０５〜３重量％、特に０．０５〜２重量％。
【００４３】
前記活性物質は、天然、合成あるいはバイオテクノロジーによって製造された活性物質から選択されることができる。その特別な例を以下に示す：
【００４４】
抗生物質：
・ポリペプチド系抗生物質：バシトラシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、
・アミノグリコシド系：ネオマイシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、
・スルホンアミド系：スルファセタミド、
・キノロン系：シプロフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、
・他の抗生物質：クロラムフェニコール、フシジン酸
【００４５】
また、単独あるいは眼のためのグルココルチコステロイドとの組み合わせ
・うっ血除去薬：ナファゾリン、フェニレフリン、テトリゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン等；
・非ステロイド性消炎剤：ジクロフェナク、インドメタシン等；
・ウイルス増殖抑制剤：アシクロビル等；
・消毒剤：ヒドロコルチゾン、リメキソロン等のコルチゾン等；
・抗アレルギー性活性物質：抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、合成マスト細胞脱顆粒阻害剤およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される
・プロスタグランジン類似体、抗生物質；
・抗ヒスタミン薬の活性物質クラスからの少なくとも１種の活性物質、及び／又は、コルチコステロイドの活性物質クラスからの少なくとも１種の活性物質
・抗ヒスタミン薬の群：ケトチフェン、トンジルアミン、メピラミン、テナリジン、トリペレナミン、クロロピラミン、プロメタジン、トルプロパミン、ジメチデン、クレマスチン、バミピン、イソチペンジル、ジフェンヒドラミン、臭化メチルジフェンヒドラミン、クロルフェノキサミン、フェニラミン、ジフェニルピラリン、ジオキソプロメタジン、ジメンヒドリナート、チエチルペラジンおよびメクロジン、アゼラスチン、レボカバスチン、アステミゾール、メブヒドロリン、テルフェナジン、メキタジン、セチリジン、エメダスチン、ミゾラスチン、オロパタジン、エピナスチンおよびアンタゾリン；
・コルチコステロイドの群：トリアムシノロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン・ブテプレート、プレドニゾロン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、クロベタゾン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルペロロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、デソニド、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、クロコルトロン、ベタメタゾン、フルクロロロン、デスオキシメタゾン、フルシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ジフルコルトロン、フルドロキシコルチド、フルオシノニド、ブデソニド、ジフロラゾン、アムシノニド、ハロメタゾン、モメタゾン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジフルプレドナート、ウロベタゾール、クロベタゾール、ハルシノニド、メドリゾン、デソニド、ホルモコータル、リメキソロン、マジプレドン（mazipredon）、フルニソリドおよびチキソコルトール；
・少なくとも１種の抗アレルギー性活性物質：クロモグリク酸、スパグルム酸、ロドキサミド、ネドクロミル、モンテルカストおよびザフィルルカストからなる群より選択される；
・パントテン酸誘導体：デクスパンテノール、ＤＬ-パンテノール、パントテン酸の塩（例えば、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム）、パントテン酸のエステル（例えば、エチル-、メチルエステル）、パンテノール・エーテル（例えば、エチル-あるいはメチルエーテル）、パンテノール・チオエーテルおよびトリ酢酸パンテニル、特に好ましくは、デクスパンテノール（＝Ｄ-(＋)-パントテニルアルコール）；
・あるいは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）：例えば、アミノアリールカルボン酸誘導体（例えば、エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸（nifluminic acid）、タルニフルメート、テロフェナメート（terofenamate）、トルフェナム酸）、アリールアセタール酸誘導体（例えば、 アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、アムトルメチングアシル（amtolmetinguacil）、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロズ酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック（isoxepac）、イオナゾラク（ionazolac）、メチアジン酸（metiazic acid）、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク（pirazolac）、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン（tropesin）、ゾメピラック）、アリール酪酸誘導体（例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボン酸（例えば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン（bermoprofen）、ブクロキス酸（bucloxic acid）、カプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン（piketoprolen）、ピロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン（ximoprofen）、ザルトプロフェン）、ピラゾール類（例えば、ジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン類（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体類（例えば、アセトアミノサロール（acetaminosalol）、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン（bromosaligenin）、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート（etersalate）、フェンドサール（fendosal）、ゲンチジン酸（gentisic acid）、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸-ｌ-ナフチル、オルサラジン、パルサルミド（parsalmide）、サリチル酸フェニルアセチル、サリチル酸フェニル、サラセタミド（salacetamide）、サリチルアミド-Ｏ-酢酸、サリチルスルホン酸、サルサラート、スルファサラジン）、チアジンカルボキサミド（例えば、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε-アセトアミドカプリン酸、Ｓ（５'-アデノシル）-Ｌ-メチオニン、３-アミノ-４-ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン（amixetrine）、ベンダザック、ベンジダミン、α-ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール（fepradinol）、グアイアズレン（guaiazulene）、ナブメト��、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン（paranyline）、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシド・ジスムターゼ、テニダップ、ジレウロン（zileulon）、その生理学的に許容される塩およびその組み合わせ並びに混合物等。
【００４６】
本発明に係る組成物中にさらに含まれることができる他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）には、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、セレコキシブおよびエトドラク等のシクロオキシゲナーゼ-２の選択的阻害剤）、ＰＡＦ（血小板活性化因子）拮抗薬（例として、アパファント、ベパファント、ミノパファント（minopafant）、ヌパファント（nupafant）およびモジパファント（modipafant）等）；ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）-IV阻害剤（例として、アリフロ（ariflo）、トルバフィリン（torbafylline）、ロリプラム、フィラミナスト（filaminast）、ピクラミラスト（piclamilast）、シパムフィリン（cipamfylline）およびロフルミラスト等）；サイトカイン生成阻害剤（例として、ＮＦ-κＢ転写因子阻害薬等）；あるいは他の既知の抗炎症薬が含まれる。
【００４７】
本発明に係る医薬組成物は、血管収縮薬（例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、テトリゾリン、ナファゾリン、トラマゾリン及び／又はその誘導体）の群から選択される物質を活性物質成分として含むことができる。
【００４８】
本発明に係る組成物は、血管新生抑制作用を有するさらなる活性物質（例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＶＥＧＦアプタマーもしくは抗体）を加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療のための薬物として含むことができる（例えば、特にマクジェン、ルセンティス、アバスチン）。
【００４９】
前記脂肪酸に加えて、効果にさらにいっそう影響を与えるために、場合によっては、以下のような抗緑内障活性物質を添加してもよい。
・β-ブロッカー：チモロール、レボブノロール、
・コリン作動薬：カルバコール、ピロカルピン、
・α-２-アドレナリン受容体-作動薬：クロニジン、ブリモニジン、
・炭酸脱水素酵素阻害剤：ブリンゾラミド、ドルゾラミドおよびアセタゾラミド、
・プロスタグランジン類；ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト
【００５０】
本発明に含まれる代替的に添加された剤の濃度は、剤および疾患の種類によって異なる可能性が有る。前記濃度は、例えば処置された組織中の炎症を治療するために、あるいはこれを防止するために十分であるべきである。一般的に、前記濃度は、０．０００１〜約５重量％（ｗｔ／ｗｔ）の範囲内（あるいはその代わりに、０．０１〜約２重量％、または、約０．０５％〜１％、あるいは約０．０１〜約０．５重量％）である。
【００５１】
同様に、抗体、アプタマー、ｓｉＲＮＡあるいは他の「小分子」が、眼の疾患を予防もしくは治療するために含まれてもよい。
【００５２】
同様に、さらにモジュレーター、例えば、阻害剤、拮抗薬、特にＮＦ-κＢ転写因子のモジュレーターが含まれてもよい。
【００５３】
免疫学的プロセス、炎症の過程におけるプロセスおよび創傷治癒プロセスは、刺激、炎症および治癒プロセスの際に、密接に入り混じった相互作用を形成し、密接に相互につながっている。モジュレーターとは、この複雑な相互作用において調節／修飾作用を有し、よって、免疫システムの最適な機能を補助し及び／又は刺激、炎症及び／又は創傷治癒の予防あるいは治療にポジティブな作用を発揮する物質である。
【００５４】
刺激、炎症過程及び／又は創傷治癒のような生理学的なプロセスの以下のモジュレーターが、技術の水準において知られており、上記用語 モジュレーターに含まれる。
・コエンザイムＱ１０（Ｑ１０、ユビキノン-１０）：Ｑ１０は、免疫システムの最適な機能のためにミトコンドリアのレベルで必須である（Folkers K, Wolaniuk A：Research on Coenzyme Q10 in clinical medicine and in immunomodulation.  Drugs Exp. Clin. Res. 1985; 11(8): 539-45）。Ｑ１０は、遺伝子発現のレベルでも、炎症プロセスで作用する。それはとりわけ、ＮＦκＢ１-依存性遺伝子発現への影響を経て抗炎症作用を発揮する(Schmeltzer C, Lindner I, Rimbach G, Niklowitz P, Menke T, Doring F, Functions of Coenzyme Q10 in inflammation and gene expression, Biofactors 2008; 32(1-4): 179-83)。Ｑ１０は、１〜１００μＭの濃度で、好ましくは２〜１０μＭの濃度で使用できる。
・タウリン：タウリンは免疫細胞中に存在し、特定の免疫細胞機能（例えば、免疫応答の炎症状況の調節等）を調節する。それは、抗酸化剤として（Fazzino F, Obregon F, Lima L. Taurine and proliferation of lymphocytes in physically restrained rats.  J. Biomed. Sci. 2010 Aug. 24; 17 Suppl. 1: p. 24）および浸透圧調節剤として（Shioda R., Reinach P. S., Hisatsune T., Miyamoto Y.  Osmosensitive taurine transporter expression and activity in human corneal epithelial cells.  IOVS, Sept. 2002, Vol. 43, No. 9）、その機能における保護の機能も果たす。タウリンは、０．１〜５０ｍＭ、好ましくは０．１〜５ｍＭの濃度で使用できる。
・カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）：ＣＭＣはヒト上皮細胞に結合し、角膜上皮の創傷治癒のモジュレーターである（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007 Apr.; 48(4): 1559-67）。マトリクスに結合したＣＭＣは、ＨＣＥＣにおける角膜の創傷の接着、移動および上皮再形成を刺激する。
・レゾルビン（特にＥおよびＤ系列）：レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１）は、細胞遊走の増加を誘発し、それにより上皮の創傷治癒を促進する（Zhang et al., IOVS, Vol. 51, No. 11, November 2010）；および
・プロテクチン：プロテクチンは、レゾルビンのように、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の誘導体であり、抗炎症効果を発揮する（Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2011 Mar.; 14(2): 132-7.  Docosahexaenoic acid, protectins and dry eye, Cortina MS, Bazan HE）。
【００５５】
驚くべきことに、本発明に係るビヒクルシステムによって、眼の前方部及び／又は後方部の疾患の予防及び／又は治療において、さらに、アレルギーまたは炎症に起因する組織刺激および組織損傷の出現を効果的に未然に防ぐおよび回避することができることが見出された。さらに、すでに発生している損傷の場合、炎症プロセスへの介入ができ、場合によっては存在する眼の上皮の損傷または創傷の治癒における改善が達成できる。
【００５６】
環境有害物質、機械的刺激（摩擦、圧力等）によって、細菌、外傷、化学物質、熱及び／又は過剰な免疫応答（アレルギー等）に起因して、組織刺激あるいは組織損傷が生じた場合、まず特定の細胞シグナル経路における活性の変化が生じ、それは次に遺伝子発現パターンにおける特定の変化をもたらす。
【００５７】
罹患組織では、様々な炎症メディエーターがリリースされ、炎症プロセスを導入し維持する。これらの複雑な組織変化の全体は炎症と称される。調節されて発生した炎症は、創傷治癒のプロセスにおいて重要な役割を果たす。
【００５８】
回避、調節あるいは抑制のために好ましい、モジュレーター含有ビヒクルシステムは、これらの複雑なプロセスに様々なレベルで介入する。
【００５９】
モジュレーター（例えば、ＮＦ-κＢ転写因子の阻害剤、拮抗薬等）と組み合わせた本発明に係るビヒクルシステムによって、炎症を予防的あるいは治療的に取り除くために、抗炎症性メディエーターの製造が補助され、それにより、治癒にネガティブに作用する炎症を抑制できるため、目に存在する損傷の治癒におけるさらなる改良が補助される。しかしながら、すでに存在する炎症の場合にも同様に治癒が観察される。
【００６０】
炎症反応の最も重要な細胞内調節因子の一つは、細胞ストレス、例えば化学的-物理的毒素、細菌およびウイルス抗原、サイトカイン等の様々な形式で活性化され、罹患細胞内で急速かつ包括的に遺伝子発現を変更し得る転写因子ＮＦ-κＢである。対応して高度に調節されている遺伝子の内で、特に、サイトカイン（ＩＬ-１、ＴＮＦ-α等）、酵素（ＣＯＸ-２、ｉＮＯＳ等）、細胞接着分子等が見つけられた。これらは、しばしばポジティブフィードバックの意味で他の細胞への炎症反応の伝播とそれらの増幅を引き起こすものである。
【００６１】
ＮＦ-κＢの活性化の調節は、本発明に係るビヒクルシステムが炎症事象に介入できるさらなる可能性を表す。
【００６２】
ＮＦ-κＢ転写因子のモジュレーターは、例えばＮＦ-κＢに直接的に作用あるいはシグナルカスケードを経てＮＦ-κＢに間接的に作用することができる。抗酸化剤は、例えば、ＮＦ-κＢシグナル伝達経路の構成要素（ＴＮＦレセプターおよびプロテアソームを含む）を阻害することができる。
【００６３】
ＮＦ-κＢの調節によって、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ-α）の調節（特に抑制）が可能になる。ＴＮＦ-αは免疫システムのシグナル物質であり、疾患（例えば、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、マイボーム腺の疾患等）において、大きな役割を果たす。
【００６４】
炎症プロセスの間、多量の反応性酸素種および窒素種が形成され、これらはとりわけ、炎症プロセスに調節的な方法でも介入する。したがって、例えば、免疫細胞（単球、マクロファージおよび多形核白血球等）内でスーパーオキシドラジカルが、膜抵抗（membrane-resistant）ＮＡＤＰＨオキシダーゼによって形成され、細胞外環境中に放出される。炎症の刺激によって活性化された細胞では、正常ではごくわずかなスーパーオキシドの形成が、１０倍に増加する（酸化バースト）。この種（species）の形成は、細菌を殺す原因となるだけでなく、炎症巣に白血球を補充するのにも役立ち、それゆえ、炎症増幅の機能を有する。さらに、活性酸素種が、転写の段階で、酵素（例えば、ＮＯＳ-II）の形成に介入する。それらは、転写因子（例えば、ＮＦ-κＢ-Ｂファミリー等）やプロテインキナーゼも活性化し、他方、それらは蛋白質チロシンホスファターゼを不活性化する。
【００６５】
また、反応性窒素化合物である一酸化窒素が形成され、一連の組織の中で、酵素的かつ厳密にコントロールされる。出発物質は、アミノ酸Ｌ-アルギニンであり、そこから一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によってフリーラジカルが形成される。免疫細胞内で、特にマクロファージおよび顆粒球の中で、誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）が刺激後に発現し得る。刺激は上記全ての炎症反応のイニシエーター（細菌またはその構成成分、炎症性サイトカイン等）である。
【００６６】
そのような活性酸素-および窒素種のクエンチングおよびトラップは、反応連鎖を遮断でき、それゆえ転写および酵素活性化段階において調節作用を有する。さらに、組織の損傷（例えば活性酸素種による脂質過酸化等）を避けることができる。
【００６７】
予防的あるいは治療的作用は、従って前記プロセスの様々な段階で生じる。
【００６８】
このように、ある種の保護層の形成によって、例えば、機械的刺激またはアレルゲンもしくは細菌との接触が回避される。本発明に係るビヒクルシステムは、それゆえ、これに対応して、好ましくは、例えば親油性およびゲル形成成分、コンシステンシー付与剤、増粘剤のように上皮（例えば角膜等）に湿潤、保護膜を形成できるものを含む。オレオゲル（oleogel）におけるゲル形成剤の例は、とりわけ、エチレン／プロピレン／スチレン・コポリマー、ブチレン／エチレン／スチレン・コポリマー、高分散ＳｉＯ2、Ａｌ-ステアレート、Ｚｎ-ステアレート、寒天（および）アルギン酸である。
【００６９】
コンシステンシー付与剤の例は、とりわけ、ヒマシ油、ホホバ油、パルミチン酸セチル、シアバター／カカオバター、オレイン酸オレイルである。
【００７０】
さらに、上述のモジュレーター含有ビヒクルシステムの構成成分は、一もしくは複数の段階にて、例えば遺伝子転写、メディエーター分子の放出の質的及び／又は量的調節、シグナル伝達の調節等にて、例えば炎症発症及び／又は増幅のプロセスにおいて、調節的に介入する。
【００７１】
前記ビヒクルシステムにおけるω-３脂肪酸の選択および組成によって、障害および疾患を予防的あるいは治療的に除くために、抗炎症性メディエーターの製造が補助される。疾患の例は、刺激、粘膜の刺激と腫れ、眼の炎症、創傷治癒、シェーグレン症候群の乾性角結膜炎の治療である。
【００７２】
好ましいビヒクルシステムでは、前記少なくとも１種のモジュレーターは、ＮＦ-κＢ転写因子の阻害剤あるいは拮抗薬であり、好ましくは以下から選択される：
・天然資源に由来するもの、特に、アリシン、クルクミン、ＥＧＣＤ、ゲニステイン、メラトニン、ケルセチン、レスベラトロール、シリマリン、スルフォラファンあるいはその混合物からなる群より選択されるもの、及び／又は
・合成阻害剤、特に、ピロリジン・ジカルバメート、２-クロロ-４-（トリフルオロメチル）ピリミジン-５-Ｎ-（３',５'-ビス（トリフルオロメチル）フェニル）-カルボキサミド及び／又はその混合物からなる群より選択されるもの
【００７３】
天然資源に由来するＮＦ-κＢ活性化のモジュレーター（拮抗薬及び／又は阻害剤）のさらなる例は、以下の通りである：
α-リポ酸（チオトク酸）およびジヒドロリポ酸、２-アミノ-１-メチル-６-フェニルイミダゾール［４,５ｂ］ピリジン（ＰｈＩＰ）、Ｎ-アセチルドパミン二量体（P. cicadaeより）、アロプリノール、アネトールジチオールチオン（anetholdithiolthione）、アポシニン、アルテミシアｐ７Ｆ（５,６,３'５'-テトラメトキシ ７,４'-ヒドロキシフラボン）、アスタキサンチン、オータムオリーブ抽出物；オリーブリーフ抽出物、アベナンスラミド（aventhramides、カラスムギ由来）、竹茎抽出物、ベニジピン、ビス-オイゲノール、オルヒギ（Bruguiera gymnorrhiza）化合物、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、セファランチン、カフェイン酸フェネチルエステル（３，４-ジヒドロキシケイ皮酸、ＣＡＰＥ）、カルノソール、カロテノイド類（例えば、βカロチン）、カルベジロール、カテコール誘導体、ケンタウレアＬ（キク科）抽出物、カルコン、クロロゲン酸、５-クロロアセチル-２-アミノ-１,３-セレナゾール、コレスティン、クロマン-２-カルボン酸 Ｎ-置換フェニルアミド、ポリフェノール類（例えば、ココアあるいはオオサンザシ（Crataegus pinnatifida）由来の）、コーヒー抽出物（３-メチル-１,２-シクロペンタンジオン）、クルクミン（ジフェルロリルメタン）；ジメトキシクルクミン； ＥＲ２４類縁体、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびＤＨＥＡ硫酸エステル（ＤＨＥＡＳ）、ジベンジルブチロラクトン・リグナン類、ジエチルジチオカルバミン酸（ＤＤＣ）、デフェロキサミン、ジヒドロイソオイゲノール；イソオイゲノール；エポキシシュードイソオイゲノール-２-メチルブチレート、ジヒドロリポ酸、ジラゼプ＋フェノフィブリン酸、ジメチルジチオカルバメート（ＤＭＤＴＣ）、ジスルフィラム、エダラボン、ＥＰＣ-Ｋ１（ビタミンＥおよびビタミンＣのリン酸ジエステル化合物） エピガロカテキン-３-没食子酸塩（ＥＧＣＧ；緑茶ポリフェノール）、エルゴチオネイン、エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、オイパチリン、フィセチン、フラボノイド類（クラテグス；ボエルハビア・ディフーサ・ルート（Boerhaavia diffusa root）；キサントフモール；ユーパトリウム・アーノッティアヌス（Eupatorium arnottianum）；ゲニステイン；樟脳油；ケルセチン、ダイゼイン、フラボン類；イソラムネチン；ナリンゲニン；ペラルゴニジン；フィネスチン（finestin）；クララ（Sophora flavescens）；シーバックソーン・フルーツベリー）、例えばヘレナリン等のセスキテルペンラクトン類（例えば、アルニカ抽出物由来の）、葉酸、γ-グルタミルシステイン合成酵素（γ-ＧＣＳ）、霊芝（Ganoderma lucidum）ポリサッカライド 、ガルシノール（ガルシニア・インディカ果皮の抽出物に由来の）、イチョウ抽出物、グルタチオン、グアヤコール（２-メトキシフェノール）、ヘマテイン、ヒノキチオール、ヒドロキノン、２３-ヒドロキシウルソール酸、ＩＲＦＩ ０４２（ビタミンＥ様化合物）、鉄テトラキス（iron tetrakis）、イソフラボン類、イソステビオール、イソビテキシン、イソリキリチゲニン、 カリスタチン、冠元顆粒抽出物、Ｌ-システイン、ラシジピン、ラザロイド、コケモモ、ルペオート（lupeot）、ルテイン、マグノロール、マルトール、メラトニン、マンゴーの幹の皮の抽出物、２１（α,β）-メチルメリアノジオール、２���（α,β）-メチルメリアノジオール、マルベリーアントシアニン、Ｎ-アセチル-Ｌ-システイン（ＮＡＣ）、ナサイセリン（nacyselyn：ＮＡＬ）、ノルジヒドログアイアリチン酸（nordihydroguaiaritic acid：ＮＤＧＡ）、オクナフラボン類、玉ねぎ抽出物（２,３-ジヒドロ-３,５-ジヒドロキシ-６-メチル-４Ｈ-ピラノン）、オルトフェナントロリン類、Ｎ-（３-オキソ-ドデカノイル）ホモセリンラクトン類、Ｎ-（３-オキソ-ドデカノイル）ホモセリンラクトン類、パリカルシトール、パルテノライド、セスキテルペンラクトン、テルペン類およびセスキテルペンラクトン、パルテノライド、フェノール系抗酸化剤（ヒドロキノンおよびtert-ブチルヒドロキノン）、ピペル・オブリクウム（Piper obliquum）由来のアルケニルフェノール類、α-フェニル-ｎ-tert-ブチル-ニトロン（ＰＢＮ）、フェニルアルシンオキシド類（ＰＡＯ、チロシンホスファターゼ阻害剤）、コミカンソウ（Phyllanthus urinaria）、フェルラ酸フィトステリル（phytosteryl ferulates：米糠）、ヒハツ（Piper longum linn）抽出物、ピタバスタチン・プロデルフィニジンＢ２ ３,３'ジ-Ｏ-没食子酸塩、プテロスチルベン、ピロリンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ）、ケルセチン、ｒｅｆ-１（redox factor 1）、ｒｅｆ-１（redox factor 1）ロテノン、ロキシスロマイシン、ルチン、Ｓ-アリル-システイン（ＳＡＣ、ガーリック化合物）、サロガビオリド（salogaviolide：Centaurea ainetensis）、サウキノン（sauchinone）、シリビン、スピロノラクトン、タキシフォリン、テンポール、テポキサリン（５-（４-クロロフェニル）-Ｎ-ヒドロキシ（４-メトキシフェニル）-Ｎ-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-プロパンアミド）、チモキノン、トコトリエノール（パーム油）、バニリン（２-ヒドロキシ-３-メトキシベンズアルデヒド）、ビタミンＢ６、コハク酸α-トルフリル（α-torphryl succinate）、コハク酸α-トルフリル、酢酸２-トルフリル（2-torphryl acetate）、ＰＭＣ（２,２,５,７,８-ペンタメチル-６-ヒドロキシクロマン）、ヤクチノン（yakuchinone）ＡおよびＢ、ショウガ属（ジンジャー）由来のゼルムボン。
【００７４】
合成源のさらなる例として、以下が挙げられる：コルチゾンおよびグルココルチコステロイド、並びにそのエステル、例えば、１６α,１７-［(Ｒ)-シクロヘキシルメチレンジオキシ］-１１β,２１-ジヒドロキシプレグナ-１,４-ジエン-３,２０-ジオン-２１-イソブチレート）、サリチルアニリド阻害剤、３,４-ジヒドロ-１,１-ジメチル-２Ｈ-１,２-ベンゾセレナジン；デクロプラミドおよびデクスリポタム（dexlipotam）、Ｎ-（-アセチルフェニル）-２-ヒドロキシ-５-ヨードフェニルカルボキサミド;Ｎ-（-２,４-ジフルオロフェニル）-２-ヒドロキシ-５-ニトロフェニルカルボキサミド;Ｎ-（２,４-ジフルオロフェニル）-２-ヒドロキシ-５-ヨードフェニルカルボキサミド、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物あるいは溶媒和物。
【００７５】
また、さらに、例えば、バジル、ベルベリン、クルクミン、ＥＧＣＧ、ジンジャー、ホップ（Humulus lupulus）、魚油、オレガノ、ケルセチン、レスベラトロール、ローズマリー等のＣＯＸ-２のモジュレーターが含まれることもできる。
【００７６】
本発明に係る眼科用ビヒクルシステムで使用される特に好ましい活性物質は、アセチルサリチル酸およびその誘導体（Ｌ−リジン等）のような抗炎症性物質、ビブロカトール等の消毒剤、アンピシリン、スルファセタミド、ドキシサイクリン、ゲンタマイシンあるいはシプロフロキサシン等の抗生物質、クロモグリク酸等の抗アレルギー剤、レボカバスチン、アゼラスチン及び／又はデクスパンテノール等の抗ヒスタミン薬である。
【００７７】
本発明に係る眼科用ビヒクルシステムは、好ましくは保存剤を含まない、例えばチメロサール等を含まない。保存剤が含まれる場合は、単に銀イオンビヒクルシステムであることが特に好ましく、十分である。銀イオンは、１ｐｐｂ〜２ｐｐｍの好ましい濃度範囲で、さらに好ましくは１０ｐｐｂ〜１ｐｐｍで含まれることができる。銀イオンの存在は、銀塩（例えば、硝酸銀等）をビヒクルシステムに外部添加することにより、あるいはまた、ビヒクルシステムと銀合金あるいは純銀からなる物体との接触により、わずかな割合の銀が溶け出し、ビヒクルシステムに移行する結果として、生じさせることができる。考えられる銀含有物体は、例えば、液体またはペーストの計量装置において見られるような、シルバー・スパイラルであってもよい。対応する計量装置は、例えば、特許出願ＥＰ１４６６６６８Ａ１により既知である。上述した低濃度の銀は、ビヒクルシステムに対し、保存効果、例えば殺菌効果を発揮するのに十分である。
【００７８】
特に、前記ビヒクルシステムが銀イオンを含むか、前記ビヒクルシステムを銀含有物と接触させることを意図している場合、前記ビヒクルシステムに、含硫有機化合物、特にチオサリチル酸ナトリウム、チオソルビット、システイン、Ｎ-アセチル-Ｌ-システイン、塩酸システイン、システアミン、シスチン、メチオニン、グルタチオン、Ｓ-アセチルグルタチオン、チオグリセロール、チオ尿素、チオラクテート（thiolactate）：及び／又はＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、およびその組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の複合体形成剤を、好ましくは、全ビヒクルシステムに対して、０．０００１〜５重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％、好ましくは０．００１〜０．５重量％の量で添加することが有利である。
【００７９】
しかしながら、これに代えて、前記ビヒクルシステムは保存剤、例えば眼科において一般的な少なくとも１種の保存剤を、全組成物に対して、０．００１〜１重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、好ましくは０．０１〜０．０４重量％の量で含むこともできる。好ましくは、保存剤は、塩化ポリドロニウム（polyquad）、 過ホウ酸ナトリウム、ピュライト（purite）；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール等のアルコール類；ソルビン酸等のカルボン酸類；メチル-／エチルパラベン等のフェノール類；ジグルコン酸クロルヘキシジン（chlorohexidine digluconate）等のアミジン類；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジウム等の第四級アンモニウム化合物、ベンジルブロミド及び／又はその組み合わせからなる群より選択される。
【００８０】
本発明に係るビヒクルシステムは、さらに、一又は複数の以下の成分を含むことができる。
ａ）全組成物に対して、好ましくは０．０１〜５重量％の量の、フラボノイド類（例えば、ルチン、ケルセチン、クルクミン）、イソフラボノイド類（例えば、シリマリン）、ポリフェノール類（例えば、レスベラトロール）、アントシアン類、トリテルペン類、モノテルペンアルコール類、フェノールカルボン酸類、カロテノイド類（例えば、β-カロテン、α-カロテン、リコピン、β-クリプトキサンチン、ルテイン、ゼアキサンチン）、レチノイド類（例えば、トレチノイン）、トコフェロール類（ビタミンＥ）およびビオチン、ビタミンＡ，Ｃ，Ｄ，Ｋ、コエンザイムＱ（Ｑ１０） カルニチン、Ｎ-アセチル-カルニチン、グルタチオン、カルネゾール（carnesol）、ユビキノン及び／又はタウリン及び／又は好ましくは、ローズマリー、シーバックソーン、ミルラ、コゴメグサ（eyebright）、カモミール、アルニカ、マリーゴールド、タイム、エキナセア、カレンデュラ、ティーツリー、ティーブッシュ（tea bush）、チョコベリー（アロニア）、イチョウ、朝鮮人参、ブルーベリー、エルダーベリー、ラベンダー、アニスの属または種の植物由来の植物単一物質、物質混合物、液体あるいは固体抽出物、蒸留物あるいはオイルもしくはエッセンシャルオイルからなる群より選択される、少なくとも１種の抗炎症性活性物質及び／又は抗酸化的活性物質及び／又は抗アレルギー性活性物質、
ｂ）全組成物に対して、好ましくは０．０１〜５重量％の量の、天然あるいは合成ポリマーからなる群より選択される、少なくとも１種のゲル形成剤、
ｃ）全組成物に対して、好ましくは０．５〜５重量％の量の、少なくとも１種の増粘剤、
ｄ）少なくとも１種の水分保持剤、
ｅ）無機緩衝物質、有機緩衝物質、無機塩、有機塩、粘度調節剤、溶媒、溶解性促進剤（例えば、レシチン、マクロゴールグリセロール・モノステアレート、マクロゴールグリセロール・リシノレート、ポリエチレン・モノステアレート（例えば、Ｍｙｒｊ４９）、ポリソルベート、グリセリル・モノオレエート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・ラウレート、メチルセルロース、ポリコール（polychol）、ソルビタン・モノラウレート、ソルビタン・オレエート、ソルビタン・パルミテート、ソルビタン・トリオレエート、とりわけ）からなる群より選択される、少なくとも１種の助剤、
ｆ）溶解促進剤、塩形成剤、粘性-およびコンシステンシー調節剤、可溶化剤、湿潤剤、増量剤、充填およびキャリア物質、オスモル濃度調節剤およびその混合物、並びに、
ｇ）前述した成分の組み合わせ
【００８１】
前記少なくとも１種の抗炎症性活性物質及び／又は抗酸化的活性物質及び／又は抗アレルギー性活性物質は、第一に、その眼への生理学的な作用のために使用される。これらの物質は、例えば、組織における酸化的ダメージ（例えば過剰な免疫応答における活性酸素種によって引き起こされる）を止める；それらは部分的には抗炎症性などとして作用する。さらに、それらは酸化分解の前に、製剤における酸化からω-３ＦＳも保護する。
【００８２】
ここで、ビタミンＡには、ビタミンＡ１（レチノール）、ビタミンＡ２（３-デヒロドレチノール）、ビタミンＡ酸、ビタミンＡ誘導体（パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル等）、全てのトランス-レチノール酸（ＡＴＲＡ、ａＲＡ、トレチノイン）、１３-シス-レチノール酸もしくは-レチノイン酸（イソトレチノイン）、ビタミンＡ類縁体（例えば、全てのトランス-レチノイン酸等）が含まれる。
【００８３】
ビタミンＣには、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビルおよび酢酸アスコルビルが含まれ、ビタミンＥには、γ-トコトリエノールおよび６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボン酸（トロロクス）が含まれる。
【００８４】
抗酸化剤の例は、テルペノイド類（モノテルペノイド）、セスキテルペノイド、ジテルペノイド、トリテルペノイド）、カロテノイド類（α-及びβ-カロテン）、ヒドロキシチロソール、ゼアチン（zeathin）、ルテイン、リコピン類、アントシアニン類、クリプトキサンチン類、キサントフィル類、エピカテキン、ケルセチン、プニカラギン類（punicalagins）およびエラグ酸; クロロゲン酸、没食子酸、フェルラ酸、コーヒー酸、ａ-トコフェロール、ａ-トコフェロールエステル、アスコルビン酸、アスコルビン酸エステル（ミリステート、-パルミテートおよび-ステアレート）、β-カロテン、システイン、アセチルシステイン（Ｎ-アセチル-Ｌ-システインは同時に粘液溶解薬を代表する）、コエンザイムＱ、イデベノン類（Ｑ１０に類似の合成キノン類）、葉酸（ビタミンＢ２グループ）、フィチン酸、シス-及び／又はトランス-ウロカニン酸、カルノシン（Ｎ-β-アラニン-Ｌ-ヒスチジン）、ヒスチジン、フラボン類、フラボノイド類、リコピン、タウリン、チロシン、グルタチオン、グルタチオンエステル、α-リポ酸、ユビキノン、ナイアシン、ノアジヒドログアヤレチン酸、没食子酸エステル（エチル-、プロピル-、オクチル-、ドデシル没食子酸エステル）、リン酸誘導体（モノホスフェート、ポリホスフェート）、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、テトラオキシジメチルビフェニル、トコトリエノール類（ビタミンＥ物質グループの一種）、ポリアルコール類、ポリフェノール類、クエン酸、酒石酸、エデト酸（二ナトリウム-あるいは二ナトリウム・カルシウム塩としてのＥＤＴＡ）、コニフェリルベンゾエート（coniferylbenzoate）及び／又は抗酸化剤としてのその誘導体である。
【００８５】
前記抗酸化剤は、直接あるいはオイルもしくはエッセンシャルオイルの形で添加されてもよい。
【００８６】
小麦胚芽油は、例えば、トコフェロール類、カロテノイド類、エルゴカルシフェロール、葉酸（ビタミンＢ９）、パントテン酸、フィトステロール類およびフェノール類（ジヒドロケルセチン等）を含む。
【００８７】
本発明に係るビヒクルシステムのために適切なゲル形成剤は、好ましくは、天然あるいは合成ポリマーを含む。天然ポリマーは、好ましくは、寒天、アルギン酸、アルギネート、アミド化ペクチン、プロピレングリコールアルギネート、カルボマー、カラギーナン、カゼイン、セルロース誘導体（メチル-、ヒドロキシエチル、カルボキシメチルセルソース・ナトリウム）、ダンマル樹脂、デキストリン類、ファーセレラン（furcellaran）、ゼラチン、グアーガム、グアーガム、ジェランガム、ガッチガム（ghatti gum）、アラビアガム、トウヒ樹液（spruce sap）由来のガム、イナゴマメガム、カラヤガム、ケラチン、コンニャク粉、Ｌ-ＨＰＣ、ローカストビーンガム、マスチック（mastic）、ペクチン、シェラック、（場合により修飾された）デンプン、タラガム、トラガカント、キサンタンガムおよびその誘導体からなる群より選択される。
【００８８】
本発明に係るビヒクルシステムに適切に含まれることができる増粘剤は、例えば、キャンデリア（candelilla）およびカルナウバワックス並びにマイクロクリスタリンワックス、カルボマー、ポリエチレン・オキシド増粘剤、ポラキサマー（polaxamers）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ヒアルロン酸、ポリ乳酸およびその誘導体を含む。前記増粘剤は、好ましくは、本発明に係る医薬組成物の全重量に対して、０．５〜５重量％の量で使用される。
【００８９】
本発明の眼科用ビヒクルシステムの好ましい剤形は、液体、粘性もしくは半固形の形状、特に、ゲル、チキソトロピーゲル、リポゲル（lipogel）、オレオゲル（oleogel）、オルガノゲル、マイクロエマルションゲル、スプレーゲル、油中水型エマルション、特に、油中水型マイクロもしくはナノエマルション、インサイツゲル（in situ gel）、クリームまたはオイルの形状である。
【００９０】
マイクロエマルションゲルは、平均粒子径ｄ50が０．１μｍ未満のエマルションゲルである。
【００９１】
本発明の眼科用ビヒクルシステムは、特に、炎症（例えば、ブドウ膜炎［前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎］、虹彩炎、脈絡膜炎、アズール［急性帯状潜在網膜外層症：acute zonal occult outer retinopathy］、視神経炎）、白内障（grey star）、緑内障、網膜症、黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜剥離、網膜芽細胞腫及び／又は脈絡膜メラノーマの予防及び／又は治療のため、及び／又は眼の外科手術（特に、眼の前方部分の外科手術、水晶体インプラントを用いた白内障摘出術、屈折矯正手術、角膜の手術および角膜移植及び／又は強膜の手術からなる群より選択される外科手術）の前治療及び／又は後治療のために好適である。
【００９２】
前記眼科用ビヒクルシステムの用途の可能性は、特に、目への局所適用（局所塗布）である；例えば、眼の中にもしくは眼の表面に染み込ませるあるいは滴下することによって、眼にもしくは眼の表面に注入あるいはスプレーすることによって、あるいは、結膜嚢へゲル貯留物としてあるいは挿入物として、染み込ませるもしくは滴下することによる。
【００９３】
好ましくは、本発明のビヒクルシステムは、１日１回〜１時間に１回、好ましくは１日１〜４回塗布されることができる。
【００９４】
さらに、本発明は、以下のａ）とｂ）を分離した製剤として含む眼科用キットに関する。
ａ）眼科用キット全体に対して３０〜９９．５重量％の少なくとも１種の脂肪酸エステルおよび、眼科用キットの全体に対して０．００１〜５０重量％の１つ又は少なくとも１種の乳化剤を含む眼科用システム、および
ｂ）抗生物質、コルチコステロイド、局所麻酔薬、うっ血除去薬、非ステロイド性消炎剤、ウイルス増殖抑制剤、消毒剤、コルチゾン、抗アレルギー性活性物質、プロスタグランジン類似体、抗ヒスタミン薬及び／又はコルチコステロイドの活性物質クラスからの活性物質、抗アレルギー性活性物質、パントテン酸誘導体、非ステロイド性抗炎症薬、血管収縮薬及び／又は抗緑内障活性物質からなる群より選択される、少なくとも１種の眼科用活性物質を、薬学的有効濃度で含む、眼科用活性物質製剤
【００９５】
本発明に係る眼科用キットは、前述した眼科用ビヒクルシステムと同じ適応症に好適である。前記眼科用ビヒクルシステムと対照的に、前記キットは、少なくとも２つの分離した成分、すなわち製剤からなり、例えば互いに同時に、あるいは何らかの順序、しかしながら好ましくはビヒクルシステムが最初の順序で、原則として連続して眼に塗布（適用）されることができる。用途の可能性は、前述した眼科用ビヒクルシステムと同じである。
【００９６】
好ましい実施形態では、前記眼科用システムは、眼科用キットの構成成分として活性物質を含んでいない、すなわち、活性物質はキットにおいて分離しており、眼科用システムに添加される。これは、眼に対する個々の活性物質の特に目標とされる適用が、眼科用システムとともに、活性物質の浸透を改良するために、達成できるため、幅広い適用の余地を可能にする。さらに、個々の製剤のために最適な貯蔵条件を別々に選択することができる。このように、眼科用キット全体の、全体としての長期耐久性を確保できるように、前記眼科用ビヒクルシステムは、好ましい貯蔵条件で保存されることができ、加えて同様に、前記眼科用活性物質製剤も最適な貯蔵条件で保存されることができる。
【００９７】
同様に、前記眼科用システムが、キットの構成成分として、すでに１種以上の眼科用活性物質を含むことが考えられ、この際、少なくとも１種のさらなる活性物質は、前記さらなる眼科用活性物質製剤とさらに混合されることができる。
【００９８】
キットの成分は、例えば眼に塗布する直前に混合されることができ、この混合物は、上述した好ましい塗布の仕方で、眼の上もしくは中に塗布されることができる；しかしながら同様に、キットの成分を個々に眼の上もしくは中に塗布することも可能である。特に、それぞれの塗布箇所で上皮の密着結合が解除されるように、眼科用システムをまず塗布することが好ましい。続いて、活性物質組成物を塗布することができる。
【００９９】
前記キットの眼科用システムは、特に、そのコンシステンシーあるいは存在し得るさらなる成分について、前述した眼科用ビヒクルシステムと同じように構成されることができる。この点において、上述した眼科用ビヒクルシステムの好ましい実施形態が参照され、キットの眼科用システムに同様に適用される。
【０１００】
前記眼科用ビヒクルシステムの文脈中で先に言及した全ての活性物質は、眼科用キットのために好適な活性物質として、同様に適切である。
【０１０１】
前記キットシステム中の眼科用活性物質製剤は、例えば、分解性のポリマー、ミクロスフェア、ミセル、リポソーム等の「徐放」薬物送達システムを有していてもよい。
【０１０２】
前記キットシステム中の眼科用活性物質製剤は、ハイドロゲル、オレオゲル、スプレーゲル、マイクロエマルション等として、水性もしくは油性製剤中に存在していてもよい。
【０１０３】
前記キットは、浸透を増加させるための眼科用システムと、市販の活性物質製剤の組み合わせであってもよい。
【０１０４】
本発明の主題は、同様に、哺乳動物の眼の角膜及び／又は強膜を通じた眼科用活性物質の浸透のための及び／又は活性物質輸送のための、ビヒクルシステム、浸透促進剤、浸透増進剤、吸収の増進剤／-改良剤／-促進剤としての、以下の成分を含む組成物の使用であり、
ａ）全組成物に対して、３０〜９９．９５重量％の少なくとも１種の脂肪酸エステル、
ｂ）全組成物に対して、０．０５〜５０重量％の、１つ又は少なくとも１種の乳化剤、および、
ｃ）薬学的有効濃度の、抗生物質、コルチコステロイド、局所麻酔薬、うっ血除去薬、非ステロイド性消炎剤、ウイルス増殖抑制剤、消毒剤、コルチゾン、抗アレルギー性活性物質、プロスタグランジン類似体、抗ヒスタミン薬及び／又はコルチコステロイドの活性物質クラスからの活性物質、抗アレルギー性活性物質、パントテン酸誘導体、非ステロイド性抗炎症薬、血管収縮薬及び／又は抗緑内障活性物質からなる群より選択される、少なくとも１種の眼科用活性物質
及び／又は、前述した眼科用キットの使用である。
【０１０５】
前述した組成物は、眼科用ビヒクルシステムあるいは眼科用キットのためにすでに述べたのと、同じ方法で及び／又は同じ適用の可能性のために使用される。使用される上述した組成物の好適な物質組成は、上述したように、同じく、眼科用ビヒクルシステムの組成に対応する。
【０１０６】
本発明は、さらに、以下のａ）〜ｃ）を有する無菌液用の液体ディスペンサーに関する。
ａ）可撓性材料からなる貯蔵容器中に含まれる液体用の注入口と、前記液体を分配する流出口を接続する通路であって、その中に前記液体と接触する少なくとも１種の微量作用性活性物質を有する、
ｂ）圧縮空気補償なしで作動する計量ポンプであって、前記注入口を閉鎖するための入り口弁を含み、前記入り口弁は、微量作用性活性物質により前記液体と相互作用できる物質を有している、および
ｃ）前記液体と接触できるバネ機構
ここで、前記入り口弁と前記バネ機構は、微量作用性活性物質としてステンレススチール材を有しており、流出路の上部において汚染除去機構を備えており、前記汚染除去機構は、金属もしくは塩形態のいずれかあるいは化学化合物としての、銀、銀塩、その他の銀の化合物、合金およびナノマー（nanomer）からなる群より選択される微量作用物質により前記液体と相互作用できる物質を有しており、前記貯蔵容器内に含まれている液体は、本発明に係る眼科用ビヒクルシステムである。
【０１０７】
本発明に係る液体ディスペンサーにおいて、前記バネは、例えば、前記通路中に前記バネを配置することによって、前記液体と接触することができる。
【０１０８】
本発明において前記眼科用ビヒクルシステムを保存できる液体ディスペンサーに関して、特許出願ＥＰ１４６６６６８Ａ１が参照される。この特許出願の液体ディスペンサーに関する全ての実施形態は、この特許出願の主題についても参照される。
【０１０９】
しかしながら、同様に、前記バネは、前記液体と接触できないように、あるいは接触しないようにされることも可能である。この同様に好ましい実施形態では、前記バネは、例えば前記通路内に配置されない（例えば、前記通路の外側に配置される）。
【０１１０】
本発明は、続く製剤を参照して（本発明を、そこに示される特定のパラメーターに限定することなく）、例示により、より詳細に説明される。
【０１１１】
例として挙げられた、本発明に係る以下の成分は、眼の前方部及び／又は後方部の疾患の予防及び／又は治療のために、哺乳類の眼の角膜及び／又は強膜を通じた眼科用活性物質の浸透及び／又は活性物質輸送のための眼科用ビヒクルシステムとして好適である。
【０１１２】
［実施例１］様々な活性物質の製剤のための透明なマイクロエマルションゲル基剤
【表１】
2015521182.tif 000002
【０１１３】
［実施例２］様々な活性物質の製剤のための透明なマイクロエマルションゲル基剤
【表２】
2015521182.tif 000003
【０１１４】
［実施例３］様々な活性物質の製剤のための透明なマイクロエマルションゲル基剤
【表３】
2015521182.tif 000004
【０１１５】
［実施例４］様々な活性物質の製剤のための油性基剤
【表４】
2015521182.tif 000005
【０１１６】
［実施例５］様々な活性物質の製剤のための油性基剤
【表５】
2015521182.tif 000006
【０１１７】
［実施例６］様々な活性物質の製剤のための油性基剤
【表６】
2015521182.tif 000007
【０１１８】
［実施例７］様々な活性物質の製剤のための油性基剤
【表７】
2015521182.tif 000008
本発明に係る眼科用ビヒクルシステムの有効性は、後述する試験によって確認される。
【０１１９】
［実施例８］様々な活性物質の製剤のための油性基剤
【表８】
2015521182.tif 000009
【０１２０】
［実施例９］様々な活性物質の製剤のための油性基剤
【表９】
2015521182.tif 000010
【０１２１】
［実施例１０］様々な活性物質の製剤の基剤としての油中水型エマルション
【表１０】
2015521182.tif 000011
【０１２２】
［実施例１１］様々な活性物質の製剤の基剤としての油剤あるいはマイクロエマルション
【表１１】
2015521182.tif 000012
【０１２３】
［実施例１２］様々な活性物質の製剤の基剤としての油剤あるいはマイクロエマルション
【表１２】
2015521182.tif 000013
【０１２４】
［実施例１３］様々な活性物質の製剤の基剤としての油剤あるいはマイクロエマルション
【表１３】
2015521182.tif 000014
【０１２５】
［実施例１４］様々な活性物質の製剤の基剤としてのクリーム
【表１４】
2015521182.tif 000015
例として挙げた実施例１〜１４の全ての製剤は、同様に、本発明に係る眼科用キットの眼科用システムとして好適である。
【０１２６】
［実施例１５］キットシステム
【表１５】
2015521182.tif 000016
活性物質として、全ての上述した活性物質が好適である。
【０１２７】
Ｉ．生体外眼刺激試験（ＥＶＥＩＴテスト）
以下の実験は、本発明に係る眼科用ビヒクルシステムの浸透能を検証する。眼の中に導入される物質の例として、フルオレセインが試験された。使用した物質は以下の通りである。
【０１２８】
培地
リンゲル液：リンゲル液は、とりわけ新鮮組織用の培地として使用されている等張電解質溶液である。標準的なリンゲル液は、１０００ｍｌ中に、蒸留水、８．６ｇの塩化ナトリウム、０．３ｇの塩化カリウム、０．３３ｇの塩化カルシウムを含む。
【０１２９】
Ｈｙｌｏ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）
ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）は、１ｍｇ／ｍｌのヒアルロン酸ナトリウム、クエン酸塩緩衝剤、ソルビトールおよび水を含む、無菌の、保存剤を含まない溶液であり、ＵＲＳＡＰＨＡＲＭ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ＧｍｂＨにより市販されている。
【０１３０】
Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ
油中水型基剤のマイクロエマルションゲルであり、７．５重量％のレシチン（エピクロン２００）、０．４重量％の水、０．１重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステル／ドコサペンタエン酸エチルエステル混合物（重量比  約７３：２７）、１００％になる量のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【０１３１】
Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃ
水中油型基剤のマイクロエマルションゲルであり、０．１重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステル／ドコサペンタエン酸エチルエステル混合物（重量比 約７３：２７）、１重量％のリシノール酸マクロゴールグリセロール（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）、０．１重量％のヒアルロン酸、０．３重量％未満の混合トコフェロール、０．０５重量％のＱ１０、３．２重量％のソルビトール、０．００５重量％のクエン酸、０．８５重量％のクエン酸ナトリウムおよび１００重量％となる量の水を含む。
【０１３２】
実験１：ネガティブコントロール−培地の塗布によるまばたきの単なるシミュレーション
ＥＶＥＩＴシステムによるウサギ角膜の準備と培養。準備は、死後８時間までに行われた。培養は、３２℃および９５％を超える空気湿度で行われた。まばたきのシミュレーションは、６０分の間隔で、角膜頂点に培地（３８μｌ）を塗布することによって行われた。準備の２４時間後、培養物は、器官培養の生理学的な活力を伴う成功的な培養を確認する品質テスト（肉眼的にフルオレセイン染料を含むか、および、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）による）にかけられた。続いて、角膜はさらに、６０分ごとに培地の塗布を継続しながら、３日間の観察期間にわたり、さらに培養された。試験過程の記述は、肉眼検査およびＯＣＴにより毎日行われた。角膜培養物は、１００μｌのフルオレセインナトリウムの水溶液（５ｍｇ／ｍｌ）とともに、１日１回、６０秒間インキュベートされた。続いて、フルオレセインは、リンゲル液を用いて角膜表面から完全に洗い流された。洗い流し後、角膜培養物は、３２℃・１００％の空気湿度にて、インキュベーター内で６０分間静置された。この期間において、前房内で培地の交換は行われなかった。前房ボリュームは、６０分間の待機時間後に完全に交換された。この時点で人工前房中に見つけられたフルオレセインの物質量は、側光法で測定された。
【０１３３】
結果：ＯＣＴでは、培養期間内に、上皮内またはストローマ内に構造的変化は検出できない。培養過程において、角膜の膨張は、最初の塗布後４８時間で観察される。３０％の範囲内のこの層厚の増加は、生理学的な範囲内であって、単に培養コンディションにおけるストローマのいくらか増加した水分吸収を示す、培養における典型的な観察である。肉眼的に、同様に、特に目立つ点は存在しない。肉眼検査における緑の着色は、人工前房中の少量のフルオレセインによってもたらされ、これは並列に実施された浸透測定に起因する。上皮それ自体は、フルオレセイン-陰性である。
【０１３４】
実験２：ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）６０分おきの滴下による塗布
ＥＶＥＩＴシステムによるウサギ角膜の準備と培養。準備は、死後８時間までに行われた。培養は、３２℃および９５％を超える空気湿度で行われた。まばたきのシミュレーションは、６０分の間隔で、角膜頂点に培地（３８μｌ）を塗布することによって行われた。準備の２４時間後、培養物は、器官培養の生理学的な活力を伴う成功的な培養を確認する品質テスト（肉眼的にフルオレセイン染料を含むか、および、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）による）にかけられた。続いて、試験物質ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）は、角膜に３日間にわたり６０分の間隔で繰り返し塗布された（３８μｌ）。試験物質の塗布は、３０分後の培地の塗布と交互に行われた。試験過程の記述は、肉眼検査およびＯＣＴにより毎日行われた。角膜培養物は、１００μｌのフルオレセインナトリウムの水溶液（５ｍｇ／ｍｌ）とともに、１日１回、６０秒間インキュベートされた。続いて、フルオレセインは、リンゲル液を用いて角膜表面から完全に洗い流された。洗い流し後、角膜培養物は、３２℃・１００％の空気湿度にて、インキュベーター内で６０分間静置された。この期間において、前房内で培地の交換は行われなかった。前房ボリュームは、６０分間の待機時間後に完全に交換された。この時点で人工前房中に見つけられたフルオレセインの物質量は、側光法で測定された。
【０１３５】
結果：ＯＣＴでは、培養期間内に、塗布の結果としての、上皮内での構造的変化は検出できない。培養過程において、角膜の膨張は、最初の塗布後４８時間で観察される。３０％の範囲内のこの層厚の増加は、生理学的な範囲内であって、単に培養コンディションにおけるストローマのいくらか増加した水分吸収を示す、培養における典型的な観察である。肉眼的に、同様に、特に目立つ点は存在しない。肉眼検査における緑の着色は、人工前房中の少量のフルオレセインによってもたらされ、これは並列に実施された浸透測定に起因する。全ての上皮は、フルオレセイン-陰性である。
【０１３６】
実験３：ポジティブコントロール−リンゲル液中の０．００１％塩化ベンザルコニウムの、６０分おきの滴下による塗布
ＥＶＥＩＴシステムによるウサギ角膜の準備と培養。準備は、死後８時間までに行われた。培養は、３２℃および９５％を超える空気湿度で行われた。まばたきのシミュレーションは、６０分の間隔で、角膜頂点に培地（３８μｌ）を塗布することによって行われた。準備の２４時間後、培養物は、器官培養の生理学的な活力を伴う成功的な培養を確認する品質テスト（肉眼的にフルオレセイン染料を含むか、および、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）による）にかけられた。続いて、試験物質ＢＡＣ ０．００１％は、角膜に３日間にわたり６０分の間隔で繰り返し塗布された（３８μｌ）。試験物質の塗布は、培地の塗布と交互に行われた（３０分おき）。試験過程の記述は、肉眼検査およびＯＣＴにより毎日行われた。角膜培養物は、１００μｌのフルオレセインナトリウムの水溶液（５ｍｇ／ｍｌ）とともに、１日１回、６０秒間インキュベートされた。続いて、フルオレセインは、リンゲル液を用いて角膜表面から完全に洗い流された。洗い流し後、角膜培養物は、３２℃・１００％の空気湿度にて、インキュベーター内で６０分間静置された。この期間において、前房内で培地の交換は行われなかった。前房ボリュームは、６０分間の待機時間後に完全に交換された。この時点で人工前房中に見つけられたフルオレセインの物質量は、側光法で測定された。
【０１３７】
結果：ＯＣＴにおいて、上皮の層厚の有意な減少が、ＢＡＣ ０．００１％の最初の塗布から４８時間後に検出できる。最初の塗布後７２時間で、上皮は構造的にほぼ崩壊し、もはや閉鎖層を形成しない。この上皮の欠損のため、この時点での角膜の膨張は、生理学的コンディション下において他で観察される程度を有意に越えた。肉眼検査の緑の着色は、人工前房内の少量のフルオレセインによって一部もたらされ、これは並列に実施された浸透測定に起因する。しかしながら、最初の塗布後４８時間と７２時間で、上皮は有意にフルオレセイン-陽性である。
【０１３８】
実験４：Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％）の６０分おきの滴下による塗布
ＥＶＥＩＴシステムによるウサギ角膜の準備と培養。準備は、死後８時間までに行われた。培養は、３２℃および９５％を超える空気湿度で行われた。まばたきのシミュレーションは、６０分の間隔で、角膜頂点に培地（３８μｌ）を塗布することによって行われた。準備の２４時間後、培養物は、器官培養の生理学的な活力を伴う成功的な培養を確認する品質テスト（肉眼的にフルオレセイン染料を含むか、および、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）による）にかけられた。続いて、試験物質Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａは、角膜に３日間にわたり６０分の間隔で繰り返し塗布された（３８μｌ）。試験物質の塗布は、培地の塗布と交互に行われた（３０分おき）。試験過程の記述は、肉眼検査およびＯＣＴにより毎日行われた。角膜培養物は、１００μｌのフルオレセインナトリウムの水溶液（５ｍｇ／ｍｌ）とともに、１日１回、６０秒間インキュベートされた。続いて、フルオレセインは、リンゲル液を用いて角膜表面から完全に洗い流された。洗い流し後、角膜培養物は、３２℃・１００％の空気湿度にて、インキュベーター内で６０分間静置された。この期間において、前房内で培地の交換は行われなかった。前房ボリュームは、６０分間の待機時間後に完全に交換された。この時点で人工前房中に見つけられたフルオレセインの物質量は、側光法で決定された。
【０１３９】
結果：試験において、４０５μｍの初期厚みを有する角膜は、試験期間中に６４９μｍに有意に膨張する。最後には、上皮複合体はもはや検出不可能である。それに応じて、フルオレセイン着色における、角膜の完全な中央の着色が観察される。その写真は、ポジティブ・コントロールと一致する。
【０１４０】
実験５：Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃの６０分おきの滴下による塗布
ＥＶＥＩＴシステムによるウサギ角膜の準備と培養。準備は、死後８時間までに行われた。培養は、３２℃および９５％を超える空気湿度で行われた。まばたきのシミュレーションは、６０分の間隔で、角膜頂点に培地（３８μｌ）を塗布することによって行われた。準備の２４時間後、培養物は、器官培養の生理学的な活力を伴う成功的な培養を確認する品質テスト（肉眼的にフルオレセイン染料を含むか、および、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）による）にかけられた。続いて、試験物質Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃは、角膜に３日間にわたり６０分の間隔で繰り返し塗布された（３８μｌ）。試験物質の塗布は、培地の塗布と交互に行われた（３０分おき）。試験過程の記述は、肉眼検査およびＯＣＴにより毎日行われた。角膜培養物は、１００μｌのフルオレセインナトリウムの水溶液（５ｍｇ／ｍｌ）とともに、１日１回、６０秒間インキュベートされた。続いて、フルオレセインは、リンゲル液を用いて角膜表面から完全に洗い流された。洗い流し後、角膜培養物は、３２℃・１００％の空気湿度にて、インキュベーター内で６０分間静置された。この期間において、前房内で培地の交換は行われなかった。前房ボリュームは、６０分間の待機時間後に完全に交換された。この時点で人工前房中に見つけられたフルオレセインの物質量は、側光法で測定された。
【０１４１】
結果：ＯＣＴでは、培養期間内に、塗布の結果としての、上皮内での構造的変化は検出できない。培養過程において、角膜の膨張は、最初の塗布後４８時間で観察される。この層厚の増加は、生理学的な範囲内であって、単に培養コンディションにおけるストローマのいくらか増加した水分吸収を示す、培養における典型的な観察である。肉眼的に、同様に、特に目立つ点は存在しない。肉眼検査における緑の着色は、人工前房中の少量のフルオレセインによってもたらされ、これは並列に実施された浸透測定に起因する。全ての上皮は、フルオレセイン-陰性である。
【０１４２】
II．滴下塗布による人工前房中へのフルオレセイン浸透の定量的評価
フルオレセインの浸透：コントロール物質（培地［実験１］、ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ(登録商標)［実験２］および塩化ベンザルコニウム０．００１％［実験３］；図１）
図１では、模擬眼前房において確認されたフルオレセインの物質量が、上記コントロール物質の最初の塗布後の時間においてプロットされている。０時点における初期値は、最初の塗布の直前に測定された。続いて、さらなる値が、２４時間ごとに測定された。まばたきのシミュレーションのために、６０分間隔で、培地のみが角膜上皮に滴下塗布された場合、角膜の浸透性は、３日間の培養期間の間に約５０％増加する。まばたきのシミュレーションの間に、さらにＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）が角膜に滴下塗布される場合、この増加は完全に抑制されうる。ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）の代わりに、浸透促進剤である塩化ベンザルコニウム（０．００１％）が、培地の塗布と交互に角膜に塗布される場合、フルオレセインの測定される浸透は、１５０％を超えて著しく増加する。この試験は、ＥＶＥＩＴの全ての時点において上皮を通じたフルオレセインの浸透は低く、洗浄剤として作用し、閉鎖帯の上皮の完全性を変更する、塩化ベンザルコニウム（保存剤）による化学的変化の結果として、試験期間にわたり継続的に高まる浸透増加が実証できることを示す。これは、長時間の塗布において塩化ベンザルコニウムによってもたらされる累積的且つ広範な損傷を示す。
【０１４３】
フルオレセインの浸透：Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％；３組のデータ［実験４］；図２）
図２では、模擬眼前房において確認されたフルオレセインの物質量が、上記試験物質Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％）の最初の塗布後の時間においてプロットされている。０時点における初期値は、最初の塗布の直前に測定された。続いて、さらなる値が、２４時間ごとに測定された。まばたきのシミュレーション（培地の滴下塗布による）の間、さらに試験物質Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％）が角膜に塗布され、フルオレセインの浸透の有意な増加が経時的に観察される。この増加は２４時間後にすでに有意である。最初の塗布後４８および７２時間の間の塗布間隔において、増加は最も急勾配を示す。これは、既知の浸透促進剤である塩化ベンザルコニウムで観察された挙動に対応する。３日間の観察時間内におけるフルオレセイン浸透のそれぞれの増加は、２８０〜４５０％の範囲内であり、それゆえ、塩化ベンザルコニウム（０．００１％）について観察された値より高い。この結果は、肉眼でも組織像でもすでに明らかである上皮の完全性への重大な損傷を示す。翼細胞の損失と、実質的に曝露された基底細胞層は、浸透する染料からの保護を提供しない。それゆえ、上皮は損傷されたと見なされる。
【０１４４】
フルオレセインの浸透：Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃ（３組のデータ［実験５］；図３）
図３では、模擬眼前房において確認されたフルオレセインの物質量が、上記試験物質Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃの最初の塗布後の時間においてプロットされている。０時点における初期値は、最初の塗布の直前に測定された。続いて、さらなる値が、２４時間ごとに測定された。まばたきのシミュレーション（培地の滴下塗布による）の間、さらに試験物質Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃが角膜に塗布され、フルオレセイン浸透の有意だがわずかな増加が経時的に観察される。この増加は、試験物質の塗布なしの通常の培地コンディション下で観察される増加に全体として対応する。上皮の完全性は損傷されていないと思われる。組織像において見られる前方の上皮複合体の過形成は、染料の浸透を確実に妨げる閉鎖帯の完全性にネガティブな影響を与えない。
【０１４５】
データの比較（図４）
図４は、上述した浸透データの編集を示す。概要をより良く示すため、３回測定された試験物質ＵｒｓａｐｈｒｍＡとＣの浸透データについては、測定された物質量の平均値をそれぞれ示す。本発明に係るビヒクルシステム（Ｕｒｓａｐｈｒｍ Ａ）によって、全ての試験された組成物と比べて、フルオレセインの改良された浸透が達成できることが認識できる。
【０１４６】
III．Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％）の反復塗布後の上皮再生の分析
Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％、実験４）の反復塗布を伴う角膜培養に引き続いて、この角膜培養物は、標準的な培養コンディション下でさらに２日間培養された。また、試験物質Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％）の最初の塗布後７２時間、培地を用いた１時間１度のまばたきのシミュレーション下で、培養は単に継続された。Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％）の最後の塗布から４８時間後、角膜は再度ＯＣＴおよび肉眼検査により試験された。同様に、この時点でフルオレセイン浸透の更なる値が測定された。
【０１４７】
結果：この実験の結果を図５に示す。左から右に：
入射光による肉眼検査、透過光による肉眼検査、光干渉断層撮影。角膜縁の幹細胞から始まる上皮が、Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％）の塗布なしで４８時間以内にほぼ完全に再生されることが明確に認識できる。
【０１４８】
IV．考察
長期試験において、ＥＶＥＩＴ長期システムにおける生体角膜培養物を用いた実験に基づいて、予期されたように優れた上皮の完全性が、ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）の反復塗布で観察される。これは、ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）を滴下された角膜を通じたフルオレセイン浸透の測定値において確認される。ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）の塗布は、３日間の全培養期間にわたり一定の低い浸透性をもたらす。培地の塗布によるまばたきのシミュレーションを伴う、標準的な培養コンディションの場合、浸透性のわずかな増加が培養期間中に観察される。この比較から、角膜上皮の閉鎖帯（密着結合）に対するＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）の保護作用が推定できる。組織学的に、標準的な培養コンディションに従って培養された角膜も、ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）を塗布された角膜も、形態学的に完全に無傷の角膜に対応する。それゆえ、これらの２つの培養コンディションは両方とも、ネガティブコントロールの予期された挙動に対応する。同様の挙動は、試験物質Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃで観察される。試験物質Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃを繰り返し塗布された角膜は、同様に、３日間培養の観察期間内に、光干渉断層撮影および肉眼の両方で特に目立つ点を示さない。試験物質Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃは上皮を非常に良好に維持し、それゆえネガティブコントロールの培地（実験４）およびＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）（実験 ５）と同等の挙動を示す。また、角膜の厚みに関しても、物質Ｃは少なくともネガティブコントロールと同等である。組織学的に、Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃを滴下された２つの試験培地で、４〜５の数の翼細胞層が観察された。通常は、わずか２、最大でも３つの細胞層が、ウサギ角膜中で組織学的に検出できる。ネガティブコントロールであるＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）と対照的に、Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ｃの場合は、閉鎖帯（密着結合）への保護作用は観察されない。フルオレセインの浸透はわずかに増加し、培養期間における、標準的な培養コンディションに匹敵する。リンゲル液中の塩化ベンザルコニウム（０．００１％）が、ポジティブコントロールとして使用される溶液として滴下塗布された場合、角膜は上皮の完全性を失う。Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％）が滴下塗布された場合、同じことが上皮複合体の完全性にあてはまる。上皮の完全性の損失は、減少した上皮の層厚および有意に増加した角膜の層厚のためＯＣＴにおいても認識でき、および、陽性フルオレセイン検出によっても認識できる。この観察は、組織学的な研究結果でも、非常に明確に増加した角膜を通じたフルオレセイン浸透でも確認される。角膜の層厚において観察された増加の範囲は、上皮障害の所見を確認し、そして、同時に内皮障害を排除する（内皮障害に関する我々の従前の経験によれば、それは再度実質的により大きい層厚の増加に伴って生じるであろう）。また、上皮の完全性の損失に関するさらなる徴候は、Ｕｒｓａｐｈａｒｍ Ａ（レシチンゲル＋ＩＰＭ ０．４％）の最初の塗布後３日目に、上皮の層厚が、中等度の蒸発ストレス（９５％＜培養コンディションの代わりに、相対空気湿度３０％）下で、数分以内に減少するという観察であ���。そのような挙動は、ネガティブコントロールでは観察されない。これは、レシチンの洗浄作用に起因しているかもしれない。
【０１４９】
本発明にかかる組成物（実験４）の塗布の後、驚くべきことに、切除された角膜を用いた試験において、角膜のバリア機能が可逆的に減少することが示された。本発明にかかる組成物を滴下塗布するとき、上皮複合体の完全性は減少する。これは、角膜を通じた効果的な活性物質浸透をもたらす。これは、主に傍細胞に再吸収される活性物質のモデルとして使用されているモデル物質フルオレセインを用いた試験において検証された。ポジティブコントロールであるＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤの滴下塗布と対照的に、本発明にかかる組成物を用いた処置の間、角膜を通じたフルオレセイン浸透の非常に著しい増加が測定された。驚くべきことに、上皮細胞の急速な「再治癒（rehealing）」と増殖が生じることが示された。
【０１５０】
生物学的な洗浄剤としてのレシチンの塗布は、同様に、塩化ベンザルコニウムのように、深刻な結果を有する。しかしながら、それとは対照的に、この物質は前記「再治癒」における上皮の増殖を妨げない。これは、塩化ベンザルコニウムの毒性障害を引き起こすことなく、浸透の増加を達成することを意図する薬において、利点として使用されるかもしれない。この結果は、実際にフルオレセインの浸透が同様に観察できた試験における、塩化ベンザルコニウム（０．００１％）の処置（実験３）と全く対照的である。この場合、上皮細胞の「再治癒」は生じない。細胞は不可逆的に損傷され、同時に、本発明にかかる組成物によるフルオレセイン浸透のレベルには達しなかった。
【０１５１】
本発明にかかるこの組成物は、それゆえ、臨床的に非常に意義のある利点を有する：それは、塩化ベンザルコニウムの毒性障害を引き起こすことなく、目の内部への活性物質の吸収を改善するために一時的な浸透増加をもたらす。
【０１５２】
本発明にかかる組成物の屈折率の試験
本発明の例によるビヒクスシステムの屈折率（３５℃）の試験は、これらが眼科の応用分野において適切な値の範囲内にあることを示した。図６において、試験結果が記録される（Ｌｅ＝レシチン、ＤＨＡ＝ドコサヘキサエン酸）。全ての製剤は、１．４３〜１．４４２の範囲の屈折率を有する。
【０１５３】
VI．様々なビヒクルシステムのレオメトリック試験（図８〜１０）
眼科用製剤、とりわけゲルおよび軟膏の流動挙動は、目への製剤の異物としての知覚あるいは感覚に重要な役割を果たす。
【０１５４】
チキソトロピーは、サンプルがもはやせん断されないあるいはほんの少しせん断される場合、時間の経過におけるせん断による粘性の減少および時間の経過における粘性の増加の両方と理解される。
【０１５５】
レオロジー測定（３５℃）は、本発明の例によるビヒクルシステムのチキソトロピー特性を検証し、それにより、眼科の応用分野のためのそれらの適合性を示す。
【０１５６】
図８〜１０は、試験された製剤（７．５重量％、１０重量％あるいは１２．５重量％のレシチン／パルミチン酸イソプロピル）の流動曲線を示す。前記流動曲線は、異なるせん断速度における流動挙動を明らかにする。せん断力／せん断速度は、まばたきの間に眼で生じる。せん断応力τの経過は、せん断速度の関数として説明される。ある領域にわたって増加しその後再び次第に減少するせん断速度の測定曲線の間にまたがるヒステリシス面積が明確に確認できる。図に示されるように、曲線は元に戻らない。せん断負荷の下、粘性は経時的に減少する。それゆえ、行きと帰りの曲線は同一ではない。せん断応力を経験した後、初期粘性が再び築かれる。簡単に言えば、これは、チキソトロピー液体がその変形期間とともに、ますます低粘性になることを意味する。せん断負荷の停止後、粘性は時間に依存して再び増加する。
【０１５７】
まばたきする間に、製剤の粘性が減少し、その結果として眼の表面を移動するまぶたによってより簡単に分配され、眼において異物として認知されないため、この特性は眼科用製剤にとって望ましい。
【０１５８】
VII．様々なサンプル塗布後の培地中の角膜上皮細胞の活力測定
試験の背景は、優れたゲル安定性とコンシステンシーを示した様々な製剤の細胞毒性を試験することであった。
【０１５９】
細胞毒性試験は、ヒトの角膜上皮細胞株ＨＣＥ-Ｔ、すなわち、細胞試験で行われた。培養は、黒の９６ウェルのプレート（Ｎｕｎｃ）で行われた。ウェルあたり、２５０００個の細胞が蒔かれ、４８時間培養された。生存率の測定は、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（登録商標）試験で実施された。染料レサズリンは、サンプルでの暴露後、細胞に添加された。生細胞は、そのミトコンドリア活性のため、レサズリンを、蛍光定量的に測定できる蛍光性のレゾルフィンに変換することができる（図１）。ポジティブコントロール（クレブス-リンゲル緩衝液［ＫＲＢ］およびリン酸緩衝食塩水［ＰＢＳ］）並びにネガティブコントロール（溶解緩衝液［lysis buffer］）によって、細胞の生存率は％で表すことができる。全サンプルが、ｎ＝６で測定された。測定のため、細胞培地は取り除かれ、細胞はＫＲＢで濯がれ、様々なサンプルおよびコントロールとともに６０分間インキュベートされた。その後、液体は除去され、サンプルの残渣を取り除くため、ＫＲＢ＋１％のポリソルベート８０で３回濯がれた。その後、全サンプルは、プロメガ（Promega）プロトコルに従ってＫＲＢとレサズリンで処理され、Ｇｅｎｉｏｕｓ  Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（テカン［Tecan］社）を用いて測定された。
【０１６０】
図１１では、培養物中の角膜上皮細胞の活力測定の試験結果が図示されている。サンプルＫ１〜４では、８０〜１００％の生存率が示され、サンプルＰ１〜６では、一般に、２５〜９０％の範囲で有意に減少した生存率が示された。比較すると、サンプルＰ２，４、６は、最も低い生存率の値を示した。サンプルＰ１、３は、５０％付近の値を示し、サンプルＰ５では、９０％付近の値が検出された（最後に言及したサンプルでは、標準偏差についてより高い値が測定されたが）。
【０１６１】
コントロールＫ１〜Ｋ４の比較
様々なゲル基剤、すなわち、無極性相のヒマシ油（Ｋ１）、ミグリオール（Ｋ２）、ナタネ油（Ｋ３）およびパルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ、Ｋ４）が細胞毒性について試験された。ＩＰＰは細胞試験において最も低い細胞毒性を示し、それゆえ最も良い耐容性を有する。他のすべての試験した基剤による処理後の生存率が約８０％なのに対して、この基剤での処理後は、１００％の細胞が生き残る。
【０１６２】
サンプルの比較
サンプルＰ１〜Ｐ５は、最大のゲル安定性とコンシステンシーに関して最適化された。その結果として、前記無極性の基剤に加えて、様々なレシチン濃度が選択される。
【０１６３】
Ｐ１とＰ２の比較は、同じ基剤（ヒマシ油）では、より低いレシチン濃度がより低い細胞毒性作用を発揮することを示す。優れたゲル安定性のために選択されたレシチン濃度は、細胞毒性試験において、不十分すぎる耐容性を示す。良好な耐容性のために、レシチン濃度はさらにもっと下げられなければならない。サンプルＰ３でもこのトレンドは確認される。ミグリオールを基剤とするが、Ｐ２に匹敵するレシチン濃度のサンプルＰ４は、同様の約７５％の細胞毒性を示す。
【０１６４】
最も耐容性が高い基剤がＩＰＰであるという事実に基づいており、且つ試験されたサンプルの中で最も低いレシチン濃度（約１５％）を有するサンプル５は、細胞の生存率１００％と最も優れた耐容性を示す。
【０１６５】
ヒトの角膜上皮細胞を用いた細胞試験におけるこれらの試験結果は、１５％と同じかより低いレシチン濃度が製剤の耐容性にとって有利であることを示す。前記細胞モデルは、非常に鋭敏な試験システムを代表する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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