(57)【要約】  患者の骨材料の再建のための骨代用構造を製造する方法が開示される。この方法は、（ｉ）患者の骨の空洞を反映するデータを与える工程；（ｉｉ）骨の空洞に対応する三次元構造を規定しかつモデル化する工程；及び（ｉｉｉ）リン酸カルシウムセメント、成長因子、及び患者自身の非凝固血液を組み合わせることによって、工程（ｉｉ）において規定しかつモデル化した三次元構造に対応する個別化した骨代用構造を与える工程を含む。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含むことを特徴とする患者の骨材料の再建のための骨代用構造を製造する方法：
（ｉ）患者の骨の空洞を反映するデータを与える工程；
（ｉｉ）骨の空洞に対応する三次元構造を規定しかつモデル化する工程；及び
（ｉｉｉ）リン酸カルシウムセメント、成長因子、及び患者自身の非凝固血液を組み合わせることによって、工程（ｉｉ）において規定しかつモデル化した三次元構造に対応する個別化した骨代用構造を与える工程。
【請求項２】
工程（ｉ）のデータが、骨の空洞の硬組織及び軟組織を走査し、骨の空洞のデジタルデータ印象を生成することによって得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉｉ）の三次元構造が、骨の空洞を反映する工程（ｉ）のデータに基づいて仮想交換物を作成するコンピューター支援設計（ＣＡＤ）ソフトウェアを使用することによって得られることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉｉｉ）の個別化した骨代用構造が、ラピッドプロトタイプ機を使用して追加の層製造によって個別化した骨代用構造を生成することによって得られ、リン酸カルシウムセメント、個別化した成長因子、及び個別化した非凝固血液の層を重ねた配列が個別化した骨代用構造を印刷することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
個別化した骨代用構造を生成するラピッドプロトタイプ機が、少なくともリン酸カルシウムのための第一印刷管、個別化した非凝固血液のための第二印刷管、及び成長因子のための第三印刷管を含み、これらの少なくとも三つの印刷管が流速及び層を重ねた配列に関してコンピューター制御されていることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
リン酸カルシウムセメントが印刷時にペースト状組成を有し、次いで非凝固血液と組み合わされるときに硬化することを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
成長因子が、血小板から得られた患者自身の成長因子又は骨形成タンパク質であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
以下の工程を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法：
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）からの個別化した骨代用構造を硬化する工程。
【請求項９】
工程（ｉｖ）の硬化が、生理溶液中に個別化した骨代用構造を位置させるか、又は患者自身の非凝固血液中に個別化した骨代用構造を位置させることによって得られることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
以下のものを含むことを特徴とする患者の骨材料の再建のための個別化した骨代用構造：
−  リン酸カルシウムセメント、
−  成長因子、及び
−  患者自身の非凝固血液。
【請求項１１】
リン酸カルシウムセメントが、個別化した骨代用構造の９５％より多く、好ましくは９７％より多くを構成することを特徴とする請求項１０に記載の個別化した骨代用構造。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨材料の再建の分野、特に修復及び審美歯科問題の分野内の骨空洞の再建に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨空洞又は大きな骨欠損の再建は再建手術における挑戦である。今日、かかる骨空洞又は骨欠損は、通常、自己移植（又は自己生成）骨移植で処置され、そこでは骨は、自己骨移植を受ける同じ個人から得られる。これはまた、自己移植（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｇｒａｆｔｉｎｇ）として知られ、それは骨の提供者と骨の受容者が同じであることを意味し、移植は、骨組織のような組織又は器官が身体の損傷、欠落又は欠損部分に移植又は接合される外科的手順である。患者におけるこの処置概念は、受容者の骨からの治癒反応を引き起こし、患者の回復を改善するのに有用である。また、この自己移植骨が拒絶される危険は比較的低い。これは、自己移植骨が患者自身の身体から生じたものであるからである。しかしながら、この処置概念は、患者に対して追加の危険を持つ。なぜならば追加の手術部位が要求され、実際には術後の痛みや他の合併症に対して別の潜在的な位置を追加することになるからである。さらに、骨空洞又は大きな骨欠損の再建に自己移植骨材料を使用するこの処置概念は、比較的高価であり、かつ時間を消費する。
【０００３】
別の処置概念は、骨移植を受けるもの以外の個人からとられた同種移植骨材料を使用することである。医者は、自己移植骨の移植で要求される追加の手術部位による合併症の比較的高い危険のため、骨移植における自己移植骨の代わりに典型的には死んだ凍結骨からの同種移植骨を使用することが多い。しかしながら、同種移植骨材料を使用するこの処置概念は、骨移植時に細菌、プリオン、ウイルス又は他の病原因子を移す固有の危険を持つ。この危険は、完全に除去されることができず、外来物質に対する免疫反応が骨空洞又は大きな骨欠損の再建において同種移植骨材料を使用するときに起こりうる。
【０００４】
別の処置概念は、骨空洞又は骨欠損を処置するとき、骨移植片がプラスチック、金属、又は人体とは異質の他の材料から作られる人工材料を使用することである。現在、人工材料は、骨移植時に極めて制限された再生能力しか持たず、大きな骨欠損、特に一つ又は二つの壁骨欠損として分類されるものを再生することができない（例えば垂直稜増大）。
【０００５】
従って、骨空洞及び大きな骨欠損の再建に使用するための改良された骨代用構造、及び上述の欠点を除去したこの骨代用構造の製造方法に対する必要性がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、再建手術における骨空洞及び骨欠損の再建の分野に関する。
【０００７】
本発明は、患者の骨材料の再建のための骨代用物として機能する個別化した人工骨再建材料の製造方法に関する。ペースト状人工材料、即ちペースト状組成を持つ人工材料、患者の血液、及び患者自身の成長因子がラピッドプロトタイプ（プロトタイピング）機によって印刷される。これらの成分の連続的な放出は、血液フィブリン及び血液成長因子によって透過される三次元合成再生材料、即ち個別化した骨代用構造を形成し、それによって患者自身の骨による人工材料構築物の完全な代替を可能にする。この製造方法は、ＣＡＤ／ＣＡＭ（コンピューター支援設計／コンピューター支援製造）技術によってその情報入力を得る。それはコンピューター制御され、滅菌したチェアサイド条件下で実行する。血液による完全な透過、成長因子の利用可能性、再確立した脈管化、及び骨形成細胞の侵入は、患者自身の骨による成功した人工材料代替のための条件である。最適な再生工程のために不可欠な追加の要因は、骨空洞又は骨欠損に対する適合の精度、構造全体の安定性、動きを避ける材料の固定、及び最適な骨伝導を実現する適切な相互連結多孔度である。ラピッドプロトタイプ機において骨代用構造を製造し、かつ患者自身の血液及び本発明による成長因子を使用することによって、上述の最適な再生を実現する追加の因子が得られる。
【０００８】
本発明は、比較的高い再生能力を有する骨代用構造を提供し、それによって患者の治癒能力に焦点を当てる。なぜならば患者自身の血液及び成長因子は、負傷及び骨欠損再生を支援する潜在的可能性を持つからである。
【０００９】
骨代用構造に最適な生体適合性、骨伝導性、安定性、及び規定されたジオメトリーを与える患者の骨材料の再建のための骨代用物として機能する個別化した人工骨再生材料の製造方法を提供することが望ましい。
【００１０】
本発明の目的は、改良されかつ容易に実施可能な骨代用構造の製造方法を提供することであり、そこでは方法及び骨代用構造は、生体適合性、骨伝導性、及び骨空洞の再建のための安定性を改良する。
【００１１】
本発明は、添付の独立請求項によって規定される。本発明の様々な例が、添付の従属請求項によって並びに以下の説明及び添付の図面によって述べられる。
【００１２】
上述の記載を考慮すると、本発明の目的は、骨代用構造を製造する改良された解決策を提供することであり、それによって上記の技術の欠陥及び欠点の一つ以上を単独で又は組み合わせて緩和、軽減、又は除去しようとする再建手術に使用される最適な骨再生材料を実現することである。
【００１３】
この目的は、請求項１の特徴によって達成される。請求項１は、以下の工程を含むことを特徴とする患者の骨材料の再建のための骨代用構造を製造する方法である：
（ｉ）患者の骨の空洞を反映するデータを与える工程；
（ｉｉ）骨の空洞に対応する三次元構造を規定しかつモデル化する工程；及び
（ｉｉｉ）リン酸カルシウムセメント、成長因子、及び患者自身の非凝固血液を組み合わせることによって、工程（ｉｉ）において規定しかつモデル化した三次元構造に対応する個別化した骨代用構造を与える工程。
【００１４】
従って、本発明は、患者の個人の資源、即ち患者自身の血液及び血小板に貯えられる成長因子を使用して個別化した合成骨移植材料を製造し、それによって負傷及び骨欠損再生が最適化されることができる。しかしながら、患者の血小板からとられた成長因子は、例えばｒｈ  ＢＭＰ−２、ｒｈ  ＢＭＰ−４、ｒｈ  ＢＭＰ−７のような骨形態形成タンパク質によって交換されることができる。本発明に従って製造される骨代用構造を与えて移植するときに追加の手術部位は要求されない。本発明による骨代用構造を製造することによって、骨代用構造における生物材料の量は制御されることができる。本発明による骨代用構造を製造することによって、骨代用構造は、患者の骨材料の再建のために好適ないかなるジオメトリーでも製造されることができる。
【００１５】
本発明のさらに有利な態様によれば、患者の骨の空洞を反映するデータは、骨空洞の硬組織及び軟組織を走査し、骨空洞のデジタルデータ印象を生成することによって得られる。
【００１６】
本発明のさらに有利な態様によれば、骨の空洞に対応する三次元構造は、骨空洞を反映するデータに基づいて仮想交換物を作成するコンピューター支援設計（ＣＡＤ）ソフトウェアを使用することによって得られる。
【００１７】
本発明のさらに有利な態様によれば、工程（ｉｉｉ）の個別化した骨代用構造は、ラピッドプロトタイプ機を使用して追加の層製造によって個別化した骨代用構造を生成することによって得られ、リン酸カルシウムセメント、個別化した成長因子、及び個別化した非凝固血液の層を重ねた配列が個別化した骨代用構造を印刷する。
【００１８】
本発明のさらに有利な態様によれば、個別化した骨代用構造を生成するラピッドプロトタイプ機は、少なくともリン酸カルシウムのための第一印刷管、個別化した非凝固血液のための第二印刷管、及び成長因子のための第三印刷管を含み、これらの少なくとも三つの印刷管が流速及び層を重ねた配列に関してコンピューター制御されている。
【００１９】
本発明のさらに有利な態様によれば、リン酸カルシウムセメントは、印刷時にペースト状組成を有し、次いで非凝固血液と組み合わされるときに硬化する。
【００２０】
本発明のさらに有利な態様によれば、成長因子は、血小板から得られた患者自身の成長因子、又は例えばｒｈ  ＢＭＰ−２、ｒｈ  ＢＭＰ−４、ｒｈ  ＢＭＰ−７のような骨形成タンパク質である。
【００２１】
本発明のさらに有利な態様によれば、患者の骨材料の再建のための骨代用構造を製造する方法は、個別化した骨代用構造を硬化する工程をさらに含む。この硬化工程は、患者からの追加の血液で又は生理溶液で三次元骨代用構造を硬化することを含む。従って、本発明のさらに有利な態様によれば、硬化は、生理溶液中に個別化した骨代用構造を位置させることによって、又は患者自身の非凝固血液中に個別化した骨代用構造を位置させることによって得られる。
【００２２】
本発明の目的はさらに、リン酸カルシウムセメント、成長因子、及び患者自身の非凝固血液を含む、患者の骨材料の再建のための個別化した骨代用構造によって達成される。
【００２３】
本発明のさらに有利な態様によれば、リン酸カルシウムセメントは、個別化した骨代用構造の９５％より多く、好ましくは９７％より多くを構成する。
【００２４】
本発明による骨代用構造を使用することによって、最適な生体適合性、骨伝導性、及び安定性が再建手術のために達成されることができる。
【００２５】
上記の本発明の有利な特徴のいずれもいかなる好適な方法でも組み合わされることができる。
【００２６】
本発明によって多数の利点が提供され、それらは、例えば以下の通りである：
−  骨代用構造に最適な生体適合性、ジオメトリー、安定性、及び骨伝導性を与える骨代用構造のチェアサイド製造方法が得られる；
−  個別化した骨代用構造の改良された、精度のよい、より頑健な製造方法が得られる；
−  非対称の骨代用構造の製造を実現する解決策が得られる；
−  生体適合性の骨代用構造のコストに効果的で頑健な製造方法が得られる；
−  改良された生体適合性を有する骨構造が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
本発明は、図面を参照して詳細に記載されるだろう。
【００２８】
【図１】図１は、本発明による骨代用構造を製造する方法のためのフローチャートの図面記述を概略的に示す。
【００２９】
以下の例の記載は説明目的だけのためにあり、本発明をもっぱらこれらの例／態様に限定するものとして解釈されるべきでないことがさらに述べられる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
図１が概略的に説明される。
【００３１】
本発明は、リン酸カルシウムセメント、患者自身の血液、及び成長因子を滅菌室で印刷することによって個別化した三次元骨代用構造を製造する方法である。
【００３２】
本発明の以下の例は、一般的に再建手術内の骨空洞及び骨欠損の再建の分野に関し、特に患者の骨材料の再建のための骨代用構造の製造方法に関し、それにより生成された骨代用構造は負傷及び骨欠損再生を支援することができる。
【００３３】
本発明の例は、本発明の例が示される添付図面を参照して以下により詳細に記載されるだろう。しかしながら、この発明は、多くの様々な形態で具体化され、ここで述べられた例に限定されるものとして解釈されるべきでない。むしろ、これらの例は、この開示が徹底しておりかつ完全であるように与えられ、本発明の範囲を当業者に完全に示すだろう。同様の参照符号は全体を通して同様の要素を示す。
【００３４】
図１は、本発明による骨代用構造を製造する方法をフローチャートで示す。以下において、図１を参照して、本発明の方法が詳細に説明される。
【００３５】
まず、空洞又は骨欠損状況における硬組織及び軟組織を反映するＣＡＤ／ＣＡＭ生成デジタルデータを使用することによって患者の骨の空洞を反映するデータを与える。次いで、患者の骨の空洞に対応する三次元構造をＣＡＤで規定し、次に個別化した骨代用構造が規定された三次元構造に対応するラピッドプロトタイプ機で個別化した骨代用構造を製造する。最後に、骨代用構造は追加の硬化反応によって処理することができ、そこでは最終硬化された個別化した骨代用構造が得られる。
【００３６】
骨代用構造は個別化した骨再生材料である。ラピッドプロトタイプ機は、非滅菌環境から内部の滅菌状態を分離する密閉箱に配置される。無菌状態は、好適な方法で、例えばＵＶ光のような好適な装置を使用することによって得られることができる。
【００３７】
ラピッドプロトタイプ機の印刷管及びペトリ皿のような廃棄物の移動、密閉箱の出し入れ、及び最終印刷骨代用構造（即ち、骨再生材料）の除去は、ラピッドプロトタイプ機におけるエア・ロックによって行なわれる。無菌手袋は、密閉箱の要素であり、滅菌条件に影響を与えずに密閉箱の内側での手作業を可能にする。
【００３８】
ラピッドプロトタイプ機は、流速及び活動の順序に関してコンピューター制御された最小三つの印刷管を持つ。印刷管の一つは骨代用構造の基質を印刷する。骨代用構造の基質はリン酸カルシウムセメントからなり、リン酸カルシウムセメントの組成は、それが印刷されるときにペースト状であり、次いでそれが液体、例えば水によって又は血液中で湿潤するときに硬化する。別の印刷管は患者自身の血液を印刷する。この血液は患者の静脈からとられる。血液が印刷される間、凝固がＣＰＤＡ、ヘパリン、ＥＤＴＡ又は他の化学薬剤の使用によって一時的に停止される。第三の印刷管は、血小板から得られた患者自身の成長因子、又は例えばｒｈ  ＢＭＰ−２、ｒｈ  ＢＭＰ−４、ｒｈ  ＢＭＰ−７のような骨形成タンパク質のいずれかを印刷する。ＰＲＰ（血小板に富む血漿）又は純粋な血小板成長因子は、例えば二工程遠心分離法又は他の既知技術のような好適な技術によって得られることができる。
【００３９】
リン酸カルシウムセメント、患者自身の血液、及び患者自身の成長因子は連続モードでラピッドプロトタイプ機によって印刷される。印刷されたリン酸カルシウムセメントは、例えばペトリ皿のような好適なツールで取り上げられる。ペトリ皿は非凝固血液で満たされてもよい。
【００４０】
押し出されたリン酸カルシウムセメントは、３００マイクロメートルより小さい直径、及び好適なペースト状濃度（それは注入可能な濃度である）を持つ。リン酸カルシウムセメントの硬化反応は、それが湿潤されるときにすぐに開始するだろう。リン酸カルシウムセメントの硬化反応中、微小な細孔が生成される。硬化反応におけるリン酸カルシウムの温度は４０℃を越えないだろう。
【００４１】
成分（リン酸カルシウム、患者自身の血液、患者自身の成長因子又はＢＭＰ）の交互印刷は、調整可能な多孔性を持つ安定した三次元構造を持つ個別化した骨代用構造を生成し、そこでは個別化した骨代用構造は、ペースト状リン酸カルシウムセメントの存在下で凝固する患者自身の非凝固血液によって透過され、個別化した骨代用構造はフィブリンネットワークによって透過される。
【００４２】
本発明による個別化した骨代用構造の製造方法、及び個別化した骨代用構造は、いかなるタイプの適切な骨移植処置においても使用されることができる。
【００４３】
本発明は、上記の例に限定されず、以下の特許請求の範囲から逸脱しない限り変更されてもよい。
【００４４】
ここで使用される用語は、特定の例だけを記載する目的のためのものであり、本発明の限定は意図されない。ここで使用される単数形態（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）は、他で明確に示さない限り、複数の形態も含むことを意図される。さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び／又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、ここで使用されるとき、述べられた特徴、整数、工程、操作、要素、及び／又は成分の存在を特定するが、一つ以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、及び／又はそれらの群の存在又は追加を除外しないことが理解されるだろう。
【００４５】
他で規定しない限り、ここで使用される全ての用語は、本発明が属する業界の熟練者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。さらに、ここで使用される用語はこの明細書及び関連技術の内容の意味と一致した意味を有するものとして解釈されるべきであり、ここで明示的に規定されない限り理想化した又は正式な意味で解釈されないことが理解されるだろう。
【００４６】
前述の記載は、本発明の原理、好ましい例、及び操作の原理を説明した。しかしながら、本発明は、制限よりむしろ例示と見なすべきであり、上で述べた特定の例に限定されると見なすべきでない。本発明の様々な例の異なる特徴は、明白に述べられたもの以外の他の組み合わせで組み合わせることができる。それゆえ、以下の特許請求の範囲によって規定された本発明の範囲から逸脱せずに当業者によってそれらの例の中で変形がなされてもよいことが認識されるべきである。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年5月28日(2014.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含むことを特徴とする患者の骨材料の再建のための骨代用構造を製造する方法：
（ｉ）患者の骨の空洞を反映するデータを与える工程；
（ｉｉ）骨の空洞に対応する三次元構造を規定しかつモデル化する工程；及び
（ｉｉｉ）リン酸カルシウムセメント、成長因子、及び患者自身の非凝固血液を組み合わせることによって、工程（ｉｉ）において規定しかつモデル化した三次元構造に対応する個別化した骨代用構造を与える工程、但し工程（ｉｉｉ）の個別化した骨代用構造が、ラピッドプロトタイプ機を使用して追加の層製造によって個別化した骨代用構造を生成することによって得られ、リン酸カルシウムセメント、個別化した成長因子、及び個別化した非凝固血液の層を重ねた配列が個別化した骨代用構造を印刷し、ラピッドプロトタイプ機が、少なくともリン酸カルシウムのための第一印刷管、個別化した非凝固血液のための第二印刷管、及び成長因子のための第三印刷管を含み、これらの少なくとも三つの印刷管が流速及びを重ねた配列に関してコンピューター制御されている。
【請求項２】
工程（ｉ）のデータが、骨の空洞の硬組織及び軟組織を走査し、骨の空洞のデジタルデータ印象を生成することによって得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉｉ）の三次元構造が、骨の空洞を反映する工程（ｉ）のデータに基づいて仮想交換物を作成するコンピューター支援設計（ＣＡＤ）ソフトウェアを使用することによって得られることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
リン酸カルシウムセメントが印刷時にペースト状組成を有し、次いで非凝固血液と組み合わされるときに硬化することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
成長因子が、血小板から得られた患者自身の成長因子又は骨形成タンパク質であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
以下の工程を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法：
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）からの個別化した骨代用構造を硬化する工程。
【請求項７】
工程（ｉｖ）の硬化が、生理溶液中に個別化した骨代用構造を位置させるか、又は患者自身の非凝固血液中に個別化した骨代用構造を位置させることによって得られることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
リン酸カルシウムセメント、成長因子、及び患者自身の非凝固血液を含む患者の骨材料の再建のための個別化した骨代用構造であって、個別化した骨代用構造が請求項１〜７のいずれかに記載の方法で製造されることを特徴とする個別化した骨代用構造。
【請求項９】
リン酸カルシウムセメントが、個別化した骨代用構造の９５％より多く、好ましくは９７％より多くを構成することを特徴とする請求項８に記載の個別化した骨代用構造。
【国際調査報告】
2015523176.tif 000004
2015523176.tif 000005
2015523176.tif 000006