(57)【要約】本明細書において式(I)の化合物を提供する。また本明細書において、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物、ならびに、このような薬学的組成物を投与する工程により対象に麻酔を提供するための方法も提供する。2015508415.tif 000079
2015508415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)による化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル：
2015508415.tif 000068
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり；
R2は、R1、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
Zは、NまたはCR6であり；
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し；
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであるか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、あるいは
R7およびR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；
L1およびL2は独立して、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり、ここで、C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
Tは、H、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
nは0〜5の整数であり；かつ
pは0または1であり、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではない。
【請求項２】
式(IA)、(IB)、または(IC)：
2015508415.tif 000069
の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
nが0または1である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
pが0または1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
L1が、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
L2が、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Tが、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、または置換されていてもよいシクリルもしくはヘテロシクリルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Tが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-ヒドロキシルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリニル、およびオキサゾリンジニル（oxazolindinyl）からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
ZがNである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ZがCR6である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R4およびR6のうちの少なくとも一方がBrまたはCNである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R6が水素である、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１３】
R4が水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
R5が水素である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R2が、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、および2,2-ジメチルブチルからなる群より選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R2が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R9およびR10が独立して、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、もしくは置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであるか；または、R9およびR10が、それらが結合している炭素と一緒になって、3員、4員、5員、もしくは6員のシクリルを形成する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R9およびR10が独立して、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R9およびR10が同一である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R9およびR10の一方が、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、または置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、他方が水素である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R9およびR10が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、フラニル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびピペルジニル（piperdinyl）からなる群より選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
R9およびR10が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項1〜19、21、または22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
R9およびR10が結合している炭素が、S立体配置を有する、請求項1〜19、21、または22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
R7およびR8が独立して、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、もしくは置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであるか；または、R7およびR8が、それらが結合している炭素と一緒になって、3員、4員、5員、もしくは6員のシクリルを形成する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
R7およびR8が独立して、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
R7およびR8が同一である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
R7およびR8の一方が、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、または置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、他方が水素である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
R7およびR8が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、フラニル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびピペルジニルからなる群より選択される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
R7およびR8が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項1〜27、28、または29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
R7およびR8が結合している炭素が、S立体配置を有する、請求項1〜27、28、または29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
R7およびR9が、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルまたはヘテロシクリルを形成する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
式(I)による化合物：
2015508415.tif 000070
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり；
R2は、R1、または直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ；
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
Zは、NまたはCR5であり；
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
R7、R8、R9、およびR10は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではなく、かつここで、該C1〜C20アルキレン、該C1〜C10アルキル、該C2〜C10アルケニル、もしくは該C2〜C10アルキニルの骨格は、1つもしくは複数のヘテロ原子を含有することができ；
L1およびL2は独立して、結合、置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、ここで、アルキレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ；
Tは、H、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ；
nは0〜5の整数であり；かつ
pは0または1である。
【請求項３４】
純粋な鏡像異性体の形態で存在する、請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
R2が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項33または34に記載の化合物。
【請求項３６】
R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、および2,2-ジメチルブチルからなる群より選択される、請求項33〜35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Tが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、および2-ヒドロキシルプロピルからなる群より選択される、請求項33〜36のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
nが0または1である、請求項33〜37のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
L1が結合である、請求項33〜38のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
L2が結合である、請求項33〜39のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
R9またはR10のうちの一方がC1〜C10アルキルであり、かつ、他方が水素である、請求項33〜40のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
R9およびR10が両方とも独立してC1〜C10アルキルである、請求項33〜40のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
R9およびR10が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項41または42に記載の化合物。
【請求項４４】
R9およびR10が結合している炭素が、S立体配置を有する、請求項41または42に記載の化合物。
【請求項４５】
R9およびR10が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項41〜44のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
R9およびR10が、両方とも同一であるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する、請求項42〜45のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
pが0である、請求項33〜46のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
R7およびR8の一方がC1〜C10アルキルであり、かつ、他方が水素である、請求項33〜46のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
R7およびR8が両方とも独立してC1〜C10アルキルである、請求項33〜46のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
R7およびR8が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項48または49に記載の化合物。
【請求項５１】
R7およびR8が結合している炭素が、S立体配置を有する、請求項48または49に記載の化合物。
【請求項５２】
R7およびR8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項48〜51のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
R7およびR7が、両方とも同一であるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する、請求項48〜52のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
R5が水素である、請求項33〜53のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
R4およびR6のうちの少なくとも一方が水素である、請求項33〜54のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
R4およびR6のうちの少なくとも一方がBrまたはCNである、請求項33〜55のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
R4がHであり、かつ、R6がBrまたはCNである、請求項56に記載の化合物。
【請求項５８】
R4がBrまたはCNである、請求項56に記載の化合物。
【請求項５９】
式(I)の構造を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル：
2015508415.tif 000071
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり；
R2は、R1、または直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
Zは、NまたはCR6であり；
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
R7およびR8は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し；
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、または置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであり、但し、R9およびR10のうちの少なくとも一方は水素ではないか、
あるいは、R7およびR9は一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；
L1およびL2は独立して、結合、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり；ここで、C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
Tは、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
各nは0〜5の整数であり；かつ
各pは0または1である。
【請求項６０】
L1が、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、請求項59に記載の化合物。
【請求項６１】
L2が、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、請求項59または60に記載の化合物。
【請求項６２】
式(IA)：
2015508415.tif 000072
の構造を有する、請求項59または61に記載の化合物。
【請求項６３】
式(IB)：
2015508415.tif 000073
の構造を有する、請求項59に記載の化合物。
【請求項６４】
式(IC)：
2015508415.tif 000074
の構造を有する、請求項59に記載の化合物。
【請求項６５】
ZがNである、請求項59〜64のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
ZがCR6である、請求項59〜64のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
R6がHである、請求項66に記載の化合物。
【請求項６８】
R9が、置換されていてもよいC4〜C6シクリルであり、かつ、R10が水素である、請求項59〜67のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
R9が、置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、R10が水素である、請求項59〜67のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
R7およびR9が一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルまたはヘテロシクリルを形成する、請求項59〜69のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
R4が水素である、請求項59〜70のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
R5が水素である、請求項59〜71のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
nが0である、請求項59〜72のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
nが1である、請求項59〜72のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
R2が、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、請求項59〜74のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
R2が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、または2,2-ジメチルブチルである、請求項75に記載の化合物。
【請求項７７】
R2が結合している炭素が、R立体配置である、請求項59〜76のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Tが、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、請求項59〜77のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Tがメチルまたはエチルである、請求項78に記載の化合物。
【請求項８０】
Tが、置換されていてもよいシクリルまたはヘテロシクリルである、請求項59〜77のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Tが、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリニル、またはオキサゾリンジニルである、請求項80に記載の化合物。
【請求項８２】
単一のジアステレオマーの形態である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
単一の鏡像異性体の形態である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
塩の形態である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
溶媒和物の形態である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
式(I)の化合物が、
2015508415.tif 000075
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８７】
式(I)の化合物が、
2015508415.tif 000076
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８８】
2015508415.tif 000077
からなる群より選択される構造を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項８９】
請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項９０】
請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物または請求項89に記載の薬学的組成物の治療有効量を対象へ投与する工程を含む、麻酔または鎮静を該対象へ提供するための方法。
【請求項９１】
麻酔薬または鎮静薬としての使用のための、請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
麻酔薬または鎮静薬としての使用のための医薬の調製における、請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９３】
麻酔薬または鎮静薬としての、請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９４】
前記対象が哺乳動物である、請求項90〜93のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。
【請求項９５】
前記対象がヒトである、請求項91〜94のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。
【請求項９６】
(i)エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレートを加水分解して、1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を得る工程；ならび
(ii)該カルボン酸と構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールを反応させる工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程
を含む、請求項1、33、または59に記載の化合物を調製する方法。
【請求項９７】
(i)式(II)の化合物と、(a)式(III)の化合物または(b)式(IV)の化合物とをカップリングする工程であって、
2015508415.tif 000078
式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびnが、式(I)について定義される通りであり、かつ、Xがカルボン酸保護基である、工程；
(ii)該保護基Xを除去してカルボン酸を形成する工程；ならびに
(iii)該カルボン酸と構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールとをカップリングする工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程
を含む、請求項1、33、または59に記載の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2012年1月13日に出願した米国仮特許出願第61/586,450号および2012年4月11日に出願した米国仮特許出願第61/622,627号の35 U.S.C. § 119(e)下での恩典を主張し、その内容は両方とも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
政府支援
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた助成金番号R01-GM087316の下で政府支援により行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野
本開示は、改善された薬物動態学的特性および薬力学的特性を有するメトミデートおよびエトミデート類似体、ならびに、例えば麻酔薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
重症患者における使用のための、特に、敗血症を有する患者のためのより安全な全身麻酔薬がかなり必要とされている。(R)-エトミデートは、副腎皮質機能のこのように強力な阻害剤でなければそれを理想的な麻酔剤にし得る、多くの特性（例えば、他の剤と比べて高い麻酔有効性、心臓血管機能に対するより少ない影響およびより高い治療指数）を有する。
【０００５】
エトミデートは、高齢者および重症者において麻酔を導入するために頻繁に使用されるイミダゾール系静脈内催眠薬であり、なぜならば、それは他の麻酔薬よりも血行動態安定性をより良好に維持するためである1〜3。残念ながら、エトミデートは、エトミデート投与後に数日間持続し得る副作用である、副腎皮質抑制も引き起こす4〜8。この死に至る可能性のある副作用は、エトミデート注入の使用を臨床医に断念させ、麻酔導入のための単回静脈内（IV）ボーラス用量の投与に関する懸念さえももたらした9〜11。以前の研究において、本発明者らは、レミフェンタニルおよびエスモロールと同様に、エステラーゼによって迅速に加水分解される代謝的に不安定なエステル成分を含有する、新規のクラスの「エトミデートエステル」のプロトタイプメンバーとしてのメトキシカルボニルエトミデート（MOC-エトミデート）を開発した（図1）12。本発明者らは、MOC-エトミデートが、IVボーラスとしてラットへ投与されると、ラット血液画分中およびヒト肝s9画分中で迅速に加水分解され、非常に短い持続時間の催眠および副腎皮質抑制をもたらすことを示した12, 13。
【０００６】
弱い薬の重要な特徴は、それらの代謝的安定性および作用持続時間が、臨床的に有用であるためには最適な範囲内に入らなければならないということである14。非常に迅速に代謝され短時間作用性である薬物は、治療効果を維持するために非実用的に大量の投与を必要とし、長時間与えられると、望ましくない副作用を引き起こすために十分な代謝産物濃度をもたらし得る。逆に、非常に徐々に代謝され長時間作用性である薬物は、それが誘導された代謝的に安定な「強い」薬とは意味があるようには異ならない薬物動態学的特性を有する。
【０００７】
エステラーゼ活性は種によって著しく異なるため、ヒトへ投与した場合に任意の特定の弱い薬の薬物動態学的プロファイルが最適範囲内に入るかどうかを小動物研究から予測することは困難である15。
【発明の概要】
【０００８】
概要
本明細書において、式(I)による化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステルを提供し、
2015508415.tif 000003
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり；
R2は、R1、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであり；
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
Zは、NまたはCR6であり；
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し；
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであるか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、または、R7およびR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成し；
L1およびL2は独立して、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり；
Tは、H、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ；
nは0〜5の整数であり；かつ
pは0または1であり、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではない。
【０００９】
式(I)の化合物は、(R)-エトミデートの有利な麻酔特性を保持するが、副腎皮質機能の臨床的に有意な阻害を引き起こさない、エトミデートの類似体である。しかし、予想外なことに、式(I)の化合物は、PCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体および誘導体と比較して、改善され増大された作用持続時間を有する。従って、式(I)の化合物は、望ましくない副作用を減少させると共に等価のまたは改善された麻酔特性を可能にする、(R)-エトミデートと比較して改善された薬物動態学的および薬力学的特性を有する。
【００１０】
様々な場合において、本明細書において開示される化合物は、式(IA)、(IB)、または(IC)：
2015508415.tif 000004
の構造を有することができる。
【００１１】
また本明細書において、式(II)の化合物と、(a)式(III)の化合物または(b)式(IV)の化合物とをカップリングする工程であって、
2015508415.tif 000005
式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびnが、式(I)について定義される通りであり、かつ、Xがカルボン酸保護基である、工程；Xを除去してカルボン酸を形成する工程；カルボン酸と構造HOL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールをカップリングする工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程を含む、式(I)の構造を有する化合物を調製する方法も開示する。
【００１２】
別の局面において、本明細書では、有効量の式(I)による化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的麻酔組成物を提供する。
【００１３】
さらに本明細書において、有効量の本明細書に開示される化合物を対象へ投与する工程を含む、麻酔または鎮静を対象へ提供する方法を開示する。また、麻酔薬または鎮静薬としての本明細書に開示される化合物の使用も開示する。
【００１４】
なおさらに別の局面において、本明細書では、それを必要とする対象において麻酔または鎮静を提供するための製剤としての、または該製剤の製造における、本明細書に記載される式(I)の化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】様々な化合物の構造を示す。
【図２】式(I)の化合物の合成に対する1つのアプローチを示す。
【図３】式(I)の化合物についての命名法体系を示す。
【図４】投与されたエトミデート類似体の量の関数としての麻酔持続時間を示す。
【図５】ラット血液中においてインキュベーション後に残存する薬物%を経時的に示す。
【図６】マウスに投与されたエトミデート類似体の量の関数としての麻酔持続時間を示す。
【図７】ラットに投与されたエトミデート類似体の量の関数としての麻酔持続時間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
上述したとおり、エステラーゼ活性は種によって著しく異なるため、ヒトへ投与した場合に任意の特定の弱い薬の薬物動態学的プロファイルが最適範囲内に入るかどうかを小動物研究から予測することは困難である。初期前臨床研究は典型的には齧歯動物を使用し、これらは、ヒトおよび他の大型動物よりも遥かにより迅速にエステル含有薬物を代謝すると考えられている16〜18。しかし、その一般性には例外がないわけではなく、イヌおよびサルにおける予備研究によって、大型動物におけるメトキシカルボニルエトミデートの作用持続時間がラットにおけるもの（1〜2分）と同様であることが示された。これは、メトキシカルボニルエトミデートが、広範囲の臨床使用については非常に短時間作用性であり得ることを示している。
【００１７】
従って、その多くの有利な特性（例えば、迅速な作用発現、血圧に対する僅かな影響、高い治療指数）を保持するが、副腎皮質機能の潜在的に危険な阻害を引き起こさず、かつ、受け入れ可能な作用持続時間を有する、(R)-エトミデートの類似体を開発する必要性が当技術分野において存在する。そのような類似体は、重症である患者へより安全に麻酔を実施することを可能にする。
【００１８】
本開示は、その有利な特性（例えば、強力な麻酔薬、迅速な麻酔発現、血圧に対する僅かな影響）を保持するが、副腎皮質ステロイド合成に対するその影響が実質的に減少している、エトミデートのより安全な類似体に関する。ある態様は、非常に迅速に代謝されるために、11β-ヒドロキシラーゼの阻害が麻酔薬投与の中断の直後に終了する、エトミデートの類似体を含む。例えば、11β-ヒドロキシラーゼの阻害は、麻酔薬投与の中断後、約2時間以内、1.5時間以内、1時間以内、45分以内、30分以内、20分以内、15分以内、10分以内、または5分以内に終了し得る。開示されるエトミデートの類似体は、11β-ヒドロキシラーゼへより低い親和性で結合する。例えば、開示される類似体は、11β-ヒドロキシラーゼへのエトミデートの結合親和性と比べて約95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、またはそれ未満である親和性で11β-ヒドロキシラーゼへ結合することができる。
【００１９】
本明細書に記載される化合物は、直接的にまたは様々なリンカー基を介してコア分子の様々な位置へ結合された1つまたは複数の追加の代謝的に不安定なエステル成分で増強されたエトミデートの類似体（R-鏡像異性体またはS-鏡像異性体のいずれか）と理解することができる。エステル成分の遠位には、「尾部」基（例えば、-CH3）が存在し得る。代謝的に不安定なエステル基は、エステルカルボニル基のα炭素またはβ炭素上に1または2つのアルキル、アルケニル、またはアルキニル置換基を含むことができる。理論によって拘束されることを望まないが、そのような置換基の存在は、エステルの加水分解速度を減少させ、従って化合物の作用持続時間を増加させると考えられる。本明細書に記載される化合物はまた、イミダゾール環の塩基性窒素がCH基で置き換えられているエトミデートの類似体（R-またはS-鏡像異性体のいずれか）と理解することができる。理論によって拘束されることを望まないが、CH基との塩基性窒素の置き換えは、11β-ヒドロキシラーゼについてのこれらの化合物の結合親和性を減少させると考えられる。これらの化合物は、直接的にまたは様々なリンカー基を介してコア分子の様々な位置へ結合された1つまたは複数の追加の代謝的に不安定なエステル成分でさらに増強され得る。エステル成分の遠位には、「尾部」基（例えば、-CH3）が存在し得る。代謝的に不安定なエステル基は、エステルカルボニル基のα炭素またはβ炭素上に1または2つのアルキル、アルケニル、またはアルキニル置換基を含むことができる。これらの化合物の様々な態様を以下において議論する。
【００２０】
1つの局面において、本明細書では、式(I)による化合物を提供し、
2015508415.tif 000006
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり；
R2は、R1、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであり；
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
Zは、NまたはCR6であり；
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し；
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであるか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、あるいは
R7およびR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；
L1およびL2は独立して、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり；
Tは、H、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ；
nは0〜5の整数であり；かつ
pは0または1であり、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではない。
【００２１】
式(I)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、立体異性体混合物、および鏡像異性体を含む。
【００２２】
そのような化合物の追加の任意の特徴は、以下に記載されており、個々にかつ／または互いと組み合わせて式(I)の化合物をさらに特徴付けるように、非限定的に意図される。
【００２３】
いくつかの態様において、pは0または1である。
【００２４】
様々な態様において、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、O、N、またはSなどの、1つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。
【００２５】
様々な場合において、R2は、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである。いくつかの態様において、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、および2,2-ジメチルブチルからなる群より選択される。いくつかの態様において、R2はメチルまたはエチルである。いくつかの態様において、R2は、R1のエステル、例えば、CH2CH2C(O)OCH3であり得る。
【００２６】
当業者は、R2置換基が結合している炭素原子が、キラル中心であることを認識する。従って、化合物は純粋な鏡像異性体の形態であり得る。いくつかの態様において、R2置換基が結合している炭素はR立体配置である。他の態様において、R2置換基が結合している炭素はS立体配置である。
【００２７】
変数nは0〜5の整数である。いくつかの態様において、nは0〜3の範囲にある。ある具体的な態様において、nは0または1である。いくつかのより具体的な態様において、nは0である。従って、存在する場合、R3の各々は独立して、ハロゲン、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2である。いくつかの場合において、置換基R3はハロゲンまたは電子求引基であり得る。いくつかの態様において、R3はフッ素または塩素である。
【００２８】
いくつかの場合において、R4は、水素、ハロゲン、CN、またはCF3である。いくつかの態様において、R4はBrまたはCNである。
【００２９】
いくつかの態様において、R5は水素である。
【００３０】
様々な場合において、ZはNである。代替の場合において、ZはCR6である。いくつかの場合において、R6は、水素、ハロゲン、CNまたはCF3である。いくつかの場合において、R6は水素である。いくつかの態様において、R6はBrまたはCNである。
【００３１】
いくつかの場合において、R4およびR6のうちの少なくとも一方はBrまたはCNである。
【００３２】
様々な場合において、R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、もしくは置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであるか；または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、3員、4員、5員、もしくは6員のシクリルを形成する。
【００３３】
様々な場合において、R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルである。
【００３４】
いくつかの態様において、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルである。C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニル骨格は、O、N、またはSなどの、1つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。
【００３５】
いくつかの態様において、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは、置換されていてもよい3〜8員のシクリルまたはヘテロシクリルである。3〜8員のシクリルまたはヘテロシクリルのいくつかの具体例としては、フェニル、ピリジル、チオフェン、フラニル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびピペルジニル（piperdinyl）が挙げられる。
【００３６】
様々な場合において、R7およびR8、R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであり、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではなく、即ち、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルである。C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニル骨格は、O、N、またはSなどの、1つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。
【００３７】
いくつかの態様において、R7、R8、R9およびR10は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、および2,2-ジメチルブチルからなる群より選択される。
【００３８】
R9およびR10は、異なっていてもよいかまたは両方とも同一であってもよい。いくつかの態様において、R9およびR10の一方は水素であり、かつ、他方は置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキルである。いくつかの態様において、R9およびR10の一方はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの態様において、R9およびR10は両方ともメチルである。いくつかの態様において、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する。
【００３９】
当業者は、R9およびR10が異なる場合、それらが結合している炭素は、RまたはS立体配置であり得ることを認識すると考えられる。従って、いくつかの態様において、R9およびR10が結合している炭素はR立体配置である。ある他の態様において、R9およびR10が結合している炭素はS立体配置である。
【００４０】
存在する場合、R7およびR8は、異なっていてもよいかまたは同一であってもよい。いくつかの態様において、R7およびR8の一方は水素であり、かつ、他方は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキルである。いくつかの態様において、R7およびR7の一方は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの態様において、R7およびR8は両方ともメチルである。いくつかの態様において、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する。
【００４１】
R9およびR10と同様に、R7およびR8が異なる場合、それらが結合している炭素は、RまたはS立体配置であり得る。従って、いくつかの態様において、R7およびR8が結合している炭素は、R立体配置である。いくつかの他の態様において、R8およびR8が結合している炭素は、S立体配置である。
【００４２】
いくつかの場合において、R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルである。様々な場合において、R7およびR9は一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成する。
【００４３】
様々な場合において、L1は、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい。様々な場合において、L2は、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい。
【００４４】
好ましくは、L1およびL2は各々独立して、結合または直鎖C1〜C4アルキレン基である。いくつかの態様において、L1は結合またはCH2CH2である。いくつかの態様において、L2は、CH2CH2、CH2(CH2)4CH2、またはCH2CH2O(CH2)3である。いくつかの態様において、L2は結合である。いくつかの態様において、L1およびL2の両方ともが結合である。
【００４５】
尾部Tは、水素、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり得る。C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、O、N、またはSなどの、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができる。いくつかの場合において、TはC1〜C4アルキル基である。いくつかの態様において、Tは、置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、または2-ヒドロキシプロピルである。尾部Tはまた電子供与基であり得る。いくつかの態様において、Tは、水素、メチル、ニトロフェノールまたは2-ヒドロキシプロピルである。
【００４６】
様々な場合において、Tは、置換されていてもよいC1〜C10アルキルであり、具体的に意図されるTとしては、メチルおよびエチルが挙げられる。様々な場合において、Tは、置換されていてもよいシクリルまたはヘテロシクリルであり、具体的に意図されるTとしては、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリニル、およびオキサゾリンジニル（oxazolindinyl）が挙げられる。
【００４７】
様々な場合において、L1は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい。様々な場合において、L2は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい。
【００４８】
いくつかの態様において、R1は、-L2-CH2CH(CH3)-、-L2-CH2C(CH3)2-、-L2-CH2CH(CH(CH3)2)-、
2015508415.tif 000007
、-L2-CH(CH3)CH2-、-L2-C(CH3)2CH2-、-L2-CH(CH(CH3)2)CH2-、-L2-CH(CH3)-、-L2-C(CH3)2-、-L2-CH(CH(CH3)2)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH(CH3)2)-、
2015508415.tif 000008
、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH(CH3)2)CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-または-CH(CH(CH3)2)-である。
【００４９】
式(I)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体混合物、および鏡像異性体を含むことができる。化合物はまた、式(I)の化合物の生理学的に許容される塩を含むことができる。好ましい生理学的に許容される塩は、当業者に公知の酸付加塩である。一般的な生理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、シュウ酸塩、および酒石酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
いくつかの態様において、R1およびR2は結合であり、かつpは0である。
【００５１】
いくつかの他の態様において、R1およびR2は結合であり、かつpは1である。
【００５２】
pが0である場合、R9およびR10のいずれも水素であり得ないかまたはこれらのうちの1つが水素であり得る。例えば、pが0である場合、R9およびR10の一方は水素であり、かつ、他方はメチルまたはイソプロピルであり得る。別の例において、pが0である場合、R9およびR10は両方ともメチルである。さらに別の例において、pが0である場合、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルなどの3員環を形成する。
【００５３】
pが1である場合、R7、R8、R9、およびR10のいずれも水素であり得ないかこれらのうちの1、2、または3つが水素であり得る。R7、R8、R9、およびR10のうちの2つのみが水素である場合、その2つの水素は同一の炭素へ結合され得、即ち、R7およびR8が両方とも水素であるか、またはR9およびR10が両方とも水素である。非限定的に、R7、R8、R9、およびR10についての水素位置の全ての組み合わせが本明細書において考えられる。例えば、R7およびR8は両方とも水素であり、かつ、R9およびR10の一方または両方が水素ではないか、またはR9およびR10は両方とも水素であり、かつ、R7およびR8の一方または両方が水素ではない。従って、いくつかの態様において、R7、R8、ならびにR9およびR10の一方は全て水素である。いくつかの他の態様において、R9、R10、ならびにR7およびR8の一方は全て水素である。
【００５４】
いくつかの態様において、pが1である場合、R7およびR8は両方とも水素であり、かつ、R9およびR10の一方はメチルまたはイソプロピルでありかつ他方は水素である。いくつかの他の態様において、p1が1である場合、R7およびR8は両方とも水素であり、かつ、R9およびR10は、同一であるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する。例えば、R7およびR8は両方とも水素であり、かつ、R9およびR10は両方ともメチルである。
【００５５】
いくつかの他の態様において、pが1である場合、R9およびR10は両方とも水素であり、かつ、R7およびR8の一方はメチルまたはイソプロピルでありかつ他方は水素である。さらにいくつかの他の態様において、p1が1である場合、R9およびR10は両方とも水素であり、かつ、R7およびR8は、同一であるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する。例えば、R9およびR10は両方とも水素であり、かつ、R7およびR8は両方ともメチルである。
【００５６】
存在する場合、R6は、R4またはR5と同一であってもまたはこれらとは異なっていてもよい。例えば、R4、R5、およびR6は全て水素であり得るか；R4、R5およびR6のうちの2つのみが水素であり得るか；R4、R5、およびR6のうちの1つのみが水素であり得るか；または、R4、R5およびR6のいずれも水素であり得ない。例えば、R4およびR6は両方とも水素であり得る。別の例において、R4およびR6のうちの一方がハロゲンまたはCNであり得、かつ、他方が水素であり得る。従って、いくつかの態様において、R6はHであり、かつ、R4はBrまたはCNである。いくつかの他の態様において、R4はHであり、かつ、R6はBrまたはCNである。
【００５７】
同様に、R6が存在しない場合、即ち、ZがNである場合、R4およびR5は同一であってもまたは異なっていてもよい。1つの態様において、ZはNであり、かつ、R4およびR5は水素である。
【００５８】
式(I)の化合物は、好ましくは、(R)-エトミデートと同一の立体化学を有する。R2、R3、L1、L2、およびTは、分岐した炭化水素鎖であり得るが、立体障害または結合が所望の活性を妨げる程度までではない。
【００５９】
ある態様において、化合物は2つまたはそれ以上のエステル基を含む。適切なエステル含有基（例えば、リンカー-エステル-尾部またはエステル-尾部）を架橋炭素へまたはフェニル環もしくはコア分子の様々な位置に付加することができる。
【００６０】
様々な場合において、本明細書において開示される化合物は、式(IA)、(IB)、または(IC)：
2015508415.tif 000009
の構造を有する。
【００６１】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、α-R-メチル-MOC-エトミデート、α-S-メチル-MOC-エトミデート、α-ジメチル-MOC-エトミデート、β-R-メチル-MOC-エトミデート、β-S-メチル-MOC-エトミデート、β-ジメチル-MOC-エトミデート、R-メチル-MOC-メトミデート、S-メチル-MOC-メトミデート、ジメチル-MOC-メトミデート、S-イソプロピル-MOC-メトミデート、R-イソプロピル-MOC-メトミデート、シクロプロピル-MOC-メトミデート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体混合物、および鏡像異性体からなる群より選択される。上記のエトミデート類似体の構造を下記の実施例セクション中の表1に示す。
【００６２】
カルボエトミデートは、イミダゾール環の塩基性窒素がCH基によって置き換えられている、エトミデートの類似体である。同様に、カルボメトミデートは、イミダゾール環の塩基性窒素がCH基によって置き換えられている、メトミデートの類似体である。従って、いくつかの態様において、式(I)の化合物はカルボエトミデート類似体である。
【００６３】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、
2015508415.tif 000010
（α-R-メチル-MOC-カルボエトミデート）、
2015508415.tif 000011
（α-S-メチル-MOC-カルボエトミデート）、
2015508415.tif 000012
（α-ジメチル-MOC-カルボエトミデート）、
2015508415.tif 000013
（β-R-メチル-MOC-カルボエトミデート）、
2015508415.tif 000014
（β-S-メチル-MOC-カルボエトミデート）、
2015508415.tif 000015
（β-ジメチル-MOC-カルボエトミデート）、
2015508415.tif 000016
（R-メチル-MOC-カルボメトミデート）、
2015508415.tif 000017
（S-メチル-MOC-カルボメトミデート）、
2015508415.tif 000018
（ジメチル-MOC-カルボメトミデート）、
2015508415.tif 000019
（S-イソプロピル-MOC-カルボメトミデート）、
2015508415.tif 000020
（R-イソプロピル-MOC-カルボメトミデート）、
2015508415.tif 000021
（シクロプロピル-MOC-カルボメトミデート）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体混合物、および鏡像異性体からなる群より選択される。
【００６４】
他の例示的な式(I)の化合物は、
2015508415.tif 000022
を含む。
【００６５】
具体的に意図される他の化合物は、
2015508415.tif 000023
を含む。
【００６６】
意図されるさらに他の化合物は、
2015508415.tif 000024
を含む。
【００６７】
立体障害のない、かつ／またはイミダゾール環中およびフェニル環中のπ電子系から電子的に絶縁した、カルボエトミデート（イミダゾール環の塩基性窒素がCR6によって置き換えられているエトミデート）上のエステル成分を有するエトミデート類似体も好ましい。
【００６８】
式(I)の化合物は、(R)-エトミデートの有利な麻酔特性を保持するが、副腎皮質機能の臨床的に有意な阻害を引き起こさない、エトミデートの類似体であり得る。例えば、開示される類似体は、同様の量のエトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体による副腎皮質機能の阻害と比べて95%、90%、85%、80%、75%、70%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、または10%未満、副腎皮質機能を阻害する。別の例において、開示される類似体は、エトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体の同様の量による副腎皮質機能の阻害に対して約10%〜90%、15%〜85%、20%〜80%、25%〜75%、30%〜70%、35%〜65%、40%〜60%、45%〜55%である量において副腎皮質機能を阻害する。
【００６９】
さらに、予想外なことに、式(I)の化合物は、PCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体および誘導体と比較して改善され増大した作用持続時間を有し得る。例えば、開示される類似体は、エステラーゼによる加水分解に対して非常に感受性が高いと考えられるエステル成分を有する、PCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に示されるエトミデート類似体であり得る。米国特許第3,354,173号；米国特許第5,466,700号；米国特許第5,019,583号；および米国特許出願公開第US 2003/0055023を参照のこと。従って、それらは、レミフェンタニルおよびエスモロールのような他の超短時間作用型薬物のように作用し、非常に短い作用持続時間を有する。例えば、開示される類似体は、作用持続時間を有し得る。
【００７０】
「作用持続時間」という用語は、麻酔薬が投与後に所望の薬理学的効果を示す時間の長さを本明細書において指す。これは、薬物濃度が最小有効濃度にあるかそれを超える時間の量によって決定される。体内の薬物の持続時間は、効果の持続時間と等価ではない。薬物は、濃度が最小有効濃度未満のままである場合、作用持続時間よりはるかに長い期間、体内にあり得る。実際、徐々に吸収される一部の薬物は、たとえそれらが長期間体内にあるとしても、薬理学的効果を決して発揮しない場合がある。これは、薬物が非常に徐々に吸収されるため、最小有効濃度となるかまたはこれを超過する濃度にそれが決して達しない場合に、生じる。
【００７１】
「改善された作用持続時間」によって、対照または参照と比べてより長い期間持続する作用持続時間が意味される。例えば、開示される類似体は、対照または参照よりも5分、10分、15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、55分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、またはより長い作用持続時間を有し得る。対照または参照は、エトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体および誘導体の作用持続時間であり得る。別の例において、開示される類似体は、10分、15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、55分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、12時間、18時間、24時間、またはそれより長い期間持続する作用持続時間を有し得る。
【００７２】
「短い作用持続時間」によって、より短い期間持続する作用持続時間が意味される。例えば、開示される類似体は、10秒、15秒、20秒、35秒、30秒、35秒、40秒、45秒、50秒、55秒、1分、2分、5分、10分、15分、20分、25分、20分、35分、30分、45分、40分、55分、1時間、2時間、4時間、5時間、6時間、またはそれより短い作用持続時間を有し得る。
【００７３】
さらに、本明細書に記載される化合物の鎮静／麻酔効果は迅速に消滅し得る。鎮静／麻酔効果に関して「消滅する」という用語は、投与された化合物が対象に対してもはや薬理学的効果を示さないことを意味する。例えば、開示される化合物は、麻酔薬投与の中断後、30秒、1分、2分、3分、4分、5分、10分、15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、55分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、12時間、または24時間の後に薬理学的効果をほとんどまたは全く示さない。
【００７４】
従って、医療処置、例えば手術の間、対象を鎮静状態に維持するために、対象に持続注入をすることができる。しかし、いったん注入が停止されると、対象は直ちに目を覚ますことができる。例えば、対象は、麻酔薬投与の中断後、約2時間以内、1.5時間以内、1時間以内、45分以内、30分以内、20分以内、15分以内、10分以内、または5分以内に目を覚ますことができる。
【００７５】
R2、T、L1、およびL2置換基は各々独立して、1つまたは複数の電子供与基で置換され得る。態様において、電子供与基はアルキルまたは1-アルケニルであり得る。他の電子供与基、例えば、ヒドロキシル、アミノ、NHC(O)R、OC(O)R、ならびにアリールおよびヘテロアリールも使用することができる。電子供与基の存在は、エステルカルボニル原子上の部分的な正電荷を減少させる働きをし、それによってエステラーゼによる求核攻撃に対する感受性を減少させ、エステラーゼによる加水分解の速度を低下させる。本発明者らは、迅速に加水分解されるエステルを有するエトミデート類似体が、短い作用持続時間を有することを見出した。しかし、エステル加水分解速度を低下させることによって、作用持続時間を増加させることができる。
【００７６】
本明細書による化合物は、麻酔活性および増大されたGABAA受容体活性を特徴とし得る。GABAA受容体は、イオンチャネル型受容体およびリガンドゲート型イオンチャネルである。その内因性リガンドは、中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質である、γ-アミノ酪酸（GABA）である。活性化されると、GABAA受容体は、その孔を通してCl-を選択的に伝導し、ニューロンの過分極が生じる。これは、成功した活動電位が生じる機会を減らすことによって、神経伝達に対して阻害効果を引き起こす。いくつかの態様において、開示される類似体は、エトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体のそれよりも少なくとも1.1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、10倍、15倍、20倍、またはそれ以上より長くGABAA受容体活性を増加させることができる。
【００７７】
本明細書による化合物は、強力なインビトロおよびインビボ麻酔活性ならびに増大されたGABAA受容体効果を特徴とし得る。本明細書による化合物は、GABAA受容体アゴニストであることを特徴とし得る。本明細書による化合物は、インビトロおよびインビボ副腎皮質ステロイド合成に関して低下した阻害活性および／または十分な麻酔作用持続時間を特徴とし得る。さらに、本明細書による化合物は、例えば、PCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載されるものよりも長い麻酔作用持続時間を有し得る。
【００７８】
「麻酔持続時間」または「麻酔作用持続時間」という用語は、投与された化合物が対象に対して薬理学的効果を示す期間、または化合物が測定可能な程度に神経伝導を遮断する期間を意味する。非限定的に、開示される類似体は、30分、1時間、2時間、4時間、4時間、5時間、6時間、12時間、18時間、24時間、またはそれより長い期間、麻酔作用持続時間を有し得る。いくつかの態様において、開示される類似体は、エトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体のそれよりも少なくとも1.1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、10倍、15倍、20倍、またはそれ以上より長い麻酔作用持続時間を有し得る。
【００７９】
本明細書に記載される新規の化合物は、互いとの混合物の形態で単独で、または許容可能な薬学的担体と組み合わせて、投与することができる。従って、薬学的にもしくは生理学的に許容される担体と共にまたは該担体無しで有効量の本明細書の少なくとも1つの化合物を含み得る、薬学的組成物も意図される。適切な場合、化合物は、生理学的に許容される塩、例えば、酸付加塩の形態で投与することができる。
【００８０】
本明細書において、動物またはヒトを治療する方法も記載する。この方法は、薬学的に許容される担体と共にまたは該担体無しで、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を動物またはヒトへ投与する工程を含む。エトミデートの静脈内投与は周知であり、例えば、米国特許第4,289,783号に記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。そのような静脈内投与法は本明細書に記載される化合物へ適用できる。
【００８１】
本明細書に、副腎皮質機能を著しく抑制せず、かつ麻酔、鎮静、またはそうでなければより低い中枢神経系興奮性をもたらしかつ／または維持するために使用することができる、強力な催眠鎮静薬を開示する。それは、代替薬と比較して以下の有利な特性のうちの1つまたは複数を示し得る：より高い有効性、より長い治療作用持続時間、より短い副作用持続時間、減少した副腎皮質抑制、より高い治療指数、より低い毒性、減少した心臓血管機能低下（cardiovascular depression）、および所望の効果に対する用量設定のより大きな容易さ。
【００８２】
いくつかの態様において、開示される類似体は、同様の量のエトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体の有効性よりも少なくとも1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、50倍、またはそれ以上より高い有効性を有する。いくつかの態様において、開示される類似体は、同様の量のエトミデートまたはPCT公開WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体の治療作用持続時間よりも少なくとも1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、50倍または、それ以上より長い治療作用持続時間を有する。いくつかの態様において、開示される類似体は、エトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体の治療指数よりも少なくとも1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、50倍、またはそれ以上より高い治療指数を有する。いくつかの態様において、開示される類似体は、エトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体と比べてより短い副作用持続時間を有する。例えば、開示される類似体の副作用持続時間は、同様の量のエトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体による副作用持続時間よりも少なくとも1分、5分、10分、15分、20分、35分、30分、35分、10分、45分、50分、55分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、12時間、18時間、24時間より短い期間であり得る。いくつかの態様において、開示される類似体は、同様の量のエトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体による副腎皮質機能の阻害と比べて95%、90%、85%、80%、75%、70%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、または10%未満、副腎皮質機能を阻害する。いくつかの態様において、開示される類似体は、同様の量のエトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体による心臓血管機能低下と比べて95%、90%、85%、80%、75%、70%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、または10%未満である心臓血管機能低下を有する。いくつかの態様において、開示される類似体は、同様の量のエトミデートまたはPCT公開番号WO 2011/005969および米国特許出願公開第2011/0053998号に記載のエトミデート類似体もしくは誘導体の毒性と比べて95%、90%、85%、80%、75%、70%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、または10%未満である毒性を有する。
【００８３】
本明細書に記載される化合物は、単回IVボーラスおよび／または持続IV注入として投与することができる。他の送達経路としては、例えば、経口、直腸、経粘膜、皮下、または吸入が挙げられ得る。
【００８４】
薬学的組成物
対象への投与のために、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される（例えば、無菌の）組成物として提供することができる。従って、本発明に記載される別の局面は、式（I）による化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。これらの薬学的に許容される組成物は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と共に製剤化された、本明細書に記載の一つまたは複数の化合物の有効量を含む。以下に詳しく説明するとおり、本開示の薬学的組成物は、固体または液体の形態で投与するために特別に製剤化することができ、以下の用途に適しているものを含む：（1）経口投与、例えば、水薬（水性または非水性の溶液または懸濁液）、トローチ剤、ドラジェ、カプセル、丸剤、錠剤（例えば、頬側吸収、舌下吸収、および全身吸収を目標としたもの）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌へ適用するためのペースト；（2）非経口投与、例えば、無菌の溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤等による皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射（例えば、ボーラスまたは点滴）または硬膜外注射；（3）局所投与、例えば、皮膚に適用するクリーム、軟膏、または徐放性パッチまたはスプレー；（4）膣内投与または直腸内投与、例えば、膣坐薬、クリーム、または気泡剤；（5）舌下投与；（6）経眼投与；（7）経皮投与；（8）経粘膜投与；または（9）経鼻投与。さらに、化合物は、患者へ移植することができるか、または薬物送達システムを使用して注射することができる。例えば、Urquhart, et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 24: 199-236 (1984); Lewis, ed. "Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals" (Plenum Press, New York, 1981); 米国特許第3,773,919号；および米国特許第35 3,270,960号を参照のこと；これらの内容は全て参照により本明細書に組み入れられる。
【００８５】
製剤は、1つまたは複数のシクロデキストリン（cylcodextrin）を任意でさらに含んでもよい。様々な場合において、シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、および／またはδ-シクロデキストリンである。いくつかの態様において、シクロデキストリンは、修飾シクロデキストリンである。具体的な修飾としては、ヒドロキシアルキルエーテルおよびスルホアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、修飾シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル-1-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-4-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン、および／またはヒドロキシプロピルエーテルβ-シクロデキストリンである。1つの態様において、修飾シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンを含む。
【００８６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題あるいは合併症が無く、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適し、合理的なベネフィット／リスク比で釣り合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。さらに、動物（例えばヒト）への投与については、組成物は、FDAの生物部門の基準の定めるところにより、無菌性、発熱性、一般安全性、および純度の基準を満たさなくてはならないことが理解される。
【００８７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造補助剤（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくは亜鉛、またはステアリン酸）、または材料を封入する溶媒などで、目的の化合物を一つの臓器または体の部分から別の臓器または体の部分へ運ぶかまたは輸送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。それぞれの担体は、製剤の他の構成要素と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働き得る物質のいくつかの例は、(1)ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；(2)トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；(3)セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、および酢酸セルロース；(4)粉末化トラガカント；(5)モルト；(6)ゼラチン；(7)潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク；(8)ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；(9)ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油；（10）プロピレングリコールなどのグリコール；(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール（PEG）などのポリオール；(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；(13)寒天；(１４)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；(15)アルギン酸；(16)パイロジェンフリー水；(17)等張生理食塩水；(18)リンゲル溶液；(19)エチルアルコール；(20)pH緩衝溶液；(21)ポリエステル、ポリカーボネートおよび／又はポリ無水物； (22)ポリペプチドおよびアミノ酸等の増量剤；（23）血清アルブミン、HDLおよびLDL等の血清構成成分；（22）エタノール等のC2〜C12アルコール；および（23）薬剤において使用される他の非毒性親和性物質を含む。湿潤剤、着色剤、放出剤、被膜剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、プロテアーゼ阻害剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、塗膜形成剤、可溶化剤、界面活性剤、保存剤、および抗酸化剤も本製剤に存在することができる。「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容される担体」等の用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００８８】
液体製剤のために、薬学的に許容され得る担体は、水性または非水性の溶液、懸濁液、エマルション、またはオイルであることができる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体としては、水、アルコール/水溶液、エマルション、または懸濁液、例えば生理食塩水および緩衝化媒体が挙げられる。オイルの例は石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、オリーブ油、ヒマワリ油、および魚肝油である。溶液または懸濁液はまた、以下の構成成分のうちの1つまたは複数も含み得る:注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、および他の合成溶媒を含む、無菌希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンを含む、抗細菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムを含む、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含む、キレート剤；酢酸、クエン酸、およびリン酸を含む、緩衝剤、ならびに、塩化ナトリウムおよびデキストロースを含む、浸透圧調整用物質。pHは、塩酸および水酸化ナトリウムを含む酸または塩基で調節できる。
【００８９】
リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルもまた使用され得る。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および剤の使用は当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または剤が活性化合物と適合性でない場合を除き、組成物におけるその使用が企図される。補助活性化合物もまた組成物中に組み込まれ得る。
【００９０】
上記の通り、組成物は、結合剤(例えば、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン)、崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル)、種々のpHおよびイオン強度の緩衝剤(例えば、tris-HCl、酢酸、リン酸)、表面への吸着を妨げるアルブミンまたはゼラチン等の添加剤、界面活性剤(例えば、Tween 20、Tween 80、プルロニックF68、胆汁酸塩)、プロテアーゼ阻害剤、表面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、透過促進剤、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール)、流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール)、安定化剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、粘度増加剤(例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム)、甘味剤(例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸)、風味剤(例えば、ペパーミント、メチルサリチル酸、もしくはオレンジフレーバー)、保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、流動補助剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、可塑剤(例えば、ジエチルフタレート、トリエチルクエン酸)、乳化剤(例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、ポリマーコーティング剤(例えば、ポロキサマーもしくはポロキサミン)、コーティングおよびフィルム形成剤(例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート)、ならびに／または補助剤をさらに含むことができる。
【００９１】
いくつかの態様において、本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、非毒性有機または無機酸由来の、本明細書に記載される化合物の通常の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは剤形製造プロセスにおいてインサイチューで調製すること、または、その遊離塩基もしくは酸形態の本明細書に記載の化合物を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、そのようにして形成された塩をその後の精製の間に単離することによって、調製することができる。通常の非毒性塩としては、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸（salicyclic）、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸（isothionic）などの有機酸から調製される塩が挙げられる。例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)を参照のこと；この内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例示的な塩としてはまた、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩（napthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。
【００９２】
本開示の化合物と塩の形成が可能である適した酸には、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸等の無機塩；ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、アントラニル酸、桂皮酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機塩が含まれる。本開示の化合物と塩の形成が可能である適した塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム等の無機塩基；モノ-、ジ-、トリ-アルキルおよびアリールアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等）ならびに任意に置換されたエタノールアミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等）等の有機塩基が含まれる。
【００９３】
投与の容易性および投与量の均一性のために、投与単位形態に経口的組成物および静脈内組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療される対象のための単位投与量として適した物理的に分離した単位のことをいい；各単位は必要な薬学的担体と共に所望の治療効果を生じさせるように算出された所定量の活性化合物を含む。本開示の用量単位形態剤形の仕様は、活性化合物の独自の特性および達成される特定の治療効果ならびに個体の治療のためのそのような活性化合物を配合する当技術分野で特有の制限によって必然的に決められ、かつ直接これらに依存する。薬学的組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パッケージ、またはディスペンサーに含まれ得る。
【００９４】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる本明細書に記載される化合物の量は一般的には、化合物の有効量であり得る。薬学的組成物は典型的には、薬学的組成物全体の重量に対して少なくとも0.01重量%の量の活性構成要素、即ち本開示の化合物を含む。一般的に100%から外れてこの量は、化合物の約0.01%〜99%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは10%〜約30%の範囲であり得る。重量%とは、重量による組成物全体に対する活性構成要素の比率である。従って、例えば、0.1重量%は、100gの組成物全体に対して0.1gの化合物である。
【００９５】
例えば、混合、粒状化または錠剤形成の方法による活性構成成分を含む薬学的組成物の調製は、当技術分野で十分理解されている。活性治療構成要素は、薬学的に許容されかつ活性構成要素と適合する賦形剤と、十分に混合される。経口投与について、活性剤は、ビヒクル、安定化剤、または不活性希釈剤等の本目的で通例の添加剤と混合され、通例の方法によって上記の錠剤、被覆錠剤、硬質または軟質のゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液または油状溶液などの投与に適した形態に変換される。
【００９６】
静脈内投与のために、妥当な緩衝能力が静脈内投与に対し許容されるpH範囲にあるグルクロン酸、L-乳酸、酢酸、クエン酸、または任意の薬学的に許容される酸／共役塩基を、緩衝剤として使用できる。pHが酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで所望の範囲に調整された塩化ナトリウム溶液も、使用することができる。典型的には、静脈内製剤のpH範囲は、約5から約12の範囲とすることができる。
【００９７】
皮下製剤は、当技術分野で周知の手順に従って約5から約12までの範囲内のpHで調製することが可能であり、これは、好適な緩衝剤および等張剤を含む。これらは、1日1回または複数回の皮下投与で1日用量の活性剤を送達するように調製され得る。製剤の適切な緩衝剤およびpHの選択は、投与される一つまたは複数の化合物の可溶性に依存するが、当業者により容易になされる。pHが酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで所望の範囲に調整された塩化ナトリウム溶液も、皮下製剤に使用することができる。典型的には、皮下製剤のpH範囲は、約5から約12の範囲とすることができる。
【００９８】
本明細書において、式(I)の化合物または本明細書に記載の薬学的組成物を対象へ投与する工程を含む、対象において麻酔を提供するための方法、および、対象において麻酔を提供する式(I)の化合物もしくは本明細書に記載の薬学的組成物の使用、または、対象において麻酔を提供するための医薬の製造における、式(I)の化合物もしくは本明細書に記載の薬学的組成物の使用も記載する。GABAA受容体／チャネル活性化の相乗因子としての式(I)の化合物の使用も意図される。従って、ある態様において、該方法は、有効用量の化合物を投与する工程を含む。本明細書において使用される場合、「有効用量」または「有効量」という用語は、任意の医療処置に適用できる合理的なベネフィット／リスク比で所望の薬理学的効果を生じさせるために十分な量を意味する。
【００９９】
本明細書に、式(I)の化合物または本明細書に記載の薬学的組成物を対象へ投与する工程を含む、対象において麻酔を提供するための方法、および、対象における疼痛を緩和するためもしくは対象へ鎮痛を提供するための式(I)の化合物もしくは本明細書に記載の薬学的組成物の使用、または疼痛を緩和するためもしくは対象へ鎮痛を提供するための医薬の製造における式(I)の化合物または本明細書に記載の薬学的組成物の使用も記載する。従って、ある態様において、該方法は、有効用量の化合物の使用または投与を含む。本明細書において使用される場合、「有効用量」または「有効量」という用語は、任意の医療処置に適用できる合理的なベネフィット／リスク比で所望の薬理学的効果を生じさせるために十分な量を意味する。
【０１００】
有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。一般には、実際の有効量は、特定の化合物、使用または適用手法、所望の効果、効果の持続期間および副作用、対象の病歴、年齢、状態、性別、ならびに対象における医学的状態の重症度および種類、ならびに、他の薬学的に活性な作用物質の投与により変化することができる。従って、本明細書に記載の化合物の有効用量は、対象において全身麻酔または意識下鎮静を誘発し維持するために十分な量である。
【０１０１】
細胞培養アッセイ法および動物研究から得られたデータは、ヒトに用いる用量の範囲の決定に用いることができる。そのような化合物の用量は、ほとんどまたは全く毒性を伴わないED50を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、用いる剤形、および使用経路または用いる投与経路によってこの範囲内で変化させることができる。
【０１０２】
有効用量は、最初に細胞培養アッセイ法から推定することができる。細胞培養において決定されるIC50（すなわち、症状の最大抑制の半分を達成する治療薬の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成する用量を動物モデルにおいて製剤化することができる。血漿中濃度は、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。任意の特定の用量の効果は、適したバイオアッセイ法により観察することができる。本明細書に開示される化合物を用いて麻酔を導入するための有効な血漿濃度は、対象において、例えば、ラット、イヌ、またはヒトにおいて、約0.01μMから約10μM、約0.2μMから約5μM、または約0.8μMから約3μMであることができる。
【０１０３】
一般的に、組成物は、本明細書における開示の化合物が以下の用量で使用されるようにまたは与えられるように投与される：1μg/kgから1000mg/kg、1μg/kgから500mg/kg、1μg/kgから150mg/kg、1μg/kgから100mg/kg、1μg/kgから50mg/kg、1μg/kgから20mg/kg、1μg/kgから10mg/kg、1μg/kgから1mg/kg、100μg/kgから100mg/kg、100μg/kgから50mg/kg、100μg/kgから20mg/kg、100μg/kgから10mg/kg、100μg/kgから1mg/kg、1mg/kgから100mg/kg、1mg/kgから50mg/kg、1mg/kgから20mg/kg、1mg/kgから10mg/kg、10mg/kgから100mg/kg、10mg/kgから50mg/kg、または10mg/kgから20mg/kg。ここに示す範囲は、全ての間に入る範囲も含むと理解され、例えば、1mg/kgから10mg/kgの範囲は、1mg/kgから2mg/kg、1mg/kgから3mg/kg、1mg/kgから4mg/kg、1mg/kgから5mg/kg、1mg/kgから6mg/kg、1mg/kgから7mg/kg、1mg/kgから8mg/kg、1mg/kgから9mg/kg、2mg/kgから10mg/kg、3mg/kgから10mg/kg、4mg/kgから10mg/kg、5mg/kgから10mg/kg、6mg/kgから10mg/kg、7mg/kgから10mg/kg、8mg/kgから10mg/kg、9mg/kgから10mg/kg等を含む。さらに、約0.1mg/kgから約10mg/kg、約0.3mg/kgから約5mg/kg、または0.5mg/kgから約3mg/kgの用量（ボーラスもしくは持続注入のいずれかとして）が意図される。上記に示される範囲に対する間に入る範囲も、本開示の範囲内であり、例えば、1mg/kgから10mg/kgの範囲内にあり、例えば、2mg/kgから8mg/kg、3mg/kgから7mg/kg、4mg/kgから6mg/kg等の使用または用量範囲も範囲内であることがさらに理解される。
【０１０４】
化合物は、単回ボーラスもしくは複数回ボーラスとして、持続注入として、またはそれらの組み合わせとして、投与することができる。例えば、化合物は、最初に単回ボーラスとして投与し、次いでボーラス後に持続注入として投与することができる。注入速度は、麻酔または鎮静を与えるために十分な任意の速度であり得る。いくつかの意図される注入速度としては、1μg/kg/分〜100 mg/kg/分、または1μg/kg/時間〜1000 mg/kg/時間が挙げられる。注入速度は、0.2〜1.5 mg/kg/分、またはより具体的には0.25〜1 mg/kg/分、またはさらにより具体的には0.25〜0.5 mg/kg/分を含み得る。注入速度は、麻酔または鎮静を与えるために血流中に十分な量の化合物を安全に維持するために十分な速度で注入によって化合物を投与するように、鎮静または麻酔を導入するために必要な用量、および化合物の排出速度に基づいて決定され得ることが認識されると考えられる。
【０１０５】
いくつかの態様において、組成物は、式(I)の化合物またはその代謝産物（例えば、エステルが加水分解されている）が迅速に排出されるような投薬量で、例えば、組成物の使用後または投与後15分、30分、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、またはそれ以上の時間などの、使用または投与に続いての特定の時間でまたはその後で、それが500nM未満、400nM未満、300 nM未満、250 nM未満、200 nM未満、150 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、25 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5nM未満、1 nM未満、0.5 nM未満、0.1 nM未満、0.05 nM未満、0.01 nM未満、0.005 nM未満、または0.001 nM未満のインビボ濃度を有するような投薬量で使用または投与される。いくつかの場合において、特定の時間は、使用後または投与後15分未満、10分未満、または3〜10分以内である。
【０１０６】
いくつかの態様において、式Iの化合物は、それが使用後または投与後30分で500 nM未満のインビボ濃度を有するような投薬量で使用または投与される。様々な態様において、式Iの化合物は、その不活性代謝産物が使用後または投与後1時間で500 nM未満のインビボ濃度を有するような投薬量で使用または投与される。いくつかの場合において、濃度は100 nM未満であり、本明細書に開示される化合物の投与または使用後10分またはそれ未満で達成される。いくつかの場合において、本明細書に開示される化合物は、使用後または投与後2時間未満で、例えば投与後1〜2時間以内に、10 nM未満のインビボ濃度を有する。
【０１０７】
化合物「の投与」および／または「を投与すること」という用語は、本明細書に記載される化合物または組成物を、麻酔の導入を必要とする対象に提供することを意味すると理解されるべきである。従って、「投与する」という用語は、対象において全身麻酔または意識下鎮静を誘発および／または維持するように、所望の部位における化合物または組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路により本明細書に記載される化合物または組成物を対象に与えることを意味する。
【０１０８】
本明細書に記載の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、肺性、経鼻、経直腸、および局所（頬側および舌下を含む）の投与等の経口または非経口の経路を含むが、これらに限定されない、当技術分野において公知の任意の適切な経路で投与することが可能である。
【０１０９】
上記のものに加えて、例示的な使用様式および投与様式は、注射、注入、滴下注入、吸入、または摂取を含むが、これらに限定されない。「注射」とは、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢内、くも膜下、脊髄内、脳脊髄内、胸骨内の注射および注入を含む。いくつかの態様において、組成物は静脈内の注入または注射により投与される。
【０１１０】
いくつかの態様において、上記方法は、後に化合物の持続点滴投与が続いてもまたは続かなくてもよい、単回有効用量の化合物の注射の使用または実施を含む。
【０１１１】
いくつかの態様において、上記方法は、式（I）の化合物または式（I）の化合物を含む薬学的組成物の有効用量の持続点滴投与の使用または実施を含む。
【０１１２】
本明細書に記載の化合物は、特定の効能のための治療法または別の薬学的に活性を有する剤と組み合わせて、対象に用いることまたは投与することができる。例示的な薬学的活性を有する化合物としては、以下の文献に記載のものを含むが、以下に限定されず、これらの文献はその完全な内容の全てが参照により本明細書に組み入れられる：Harrison's Principles of Internal Medicine 第13版 T.R. Harrisonら編 McGraw-Hill N.Y., NY；Physicians Desk Reference 第50版 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.；Pharmacological Basis of Therapeutics 第8版 GoodmanおよびGilman 1990；United States Pharmacopeia, The National Formulary, USP XII NF XVII, 1990；最新版のGoodmanおよびGilmanによるThe Pharmacological Basis of Therapeutics；およびThe Merck Indexの最新版。
【０１１３】
従って、特定の態様において、この方法は、別の鎮静催眠剤、鎮痛剤、および麻痺剤から選択される治療剤の有効量の対象への使用または投与も含む。鎮静催眠剤の非限定的な例としては、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ケタミン、プロポフォール、イソフルラン、およびデスフルランが挙げられる。鎮痛剤の非限定的な例としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、パラセタモール/アセトアミノフェン、COX-2阻害剤、およびオピオイドが挙げられる。麻痺剤の非限定的な例としては、ラパクロニウム、ミバクリウム、サクシニルコリン、ベクロニウム、およびシサトラクリウムが挙げられる。
【０１１４】
いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物は、投与される唯一の鎮静催眠剤である。
【０１１５】
本明細書において「対象」とは、ヒトまたは動物を意味する。通常、動物は、霊長類、げっ歯類、家畜動物、または狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類としては、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、およびマカクザル、例えばアカゲザルが挙げられる。げっ歯類としては、マウス、ラット、マーモット、フェレット、ウサギ、およびハムスターが挙げられる。家畜および狩猟動物としては、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、水牛、家ネコ等のネコ科の種、イヌ、キツネ、オオカミ等のイヌ科の種、トリ、エミュー、ダチョウ等の鳥類種、マス、ナマズ、サケ等の魚類種が挙げられる。患者または対象としては、前記の任意の部分集合、例えば、ヒト、霊長類又はげっ歯類などの1つまたは複数の群または種を除く上記の全てが挙げられる。本明細書に記載される局面の特定の態様において、対象は哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。「患者」および「対象」という用語は本明細書において互換的に使用される。「患者」および「対象」という用語は本明細書において互換的に使用される。対象は、雄または雌であることができる。
【０１１６】
好ましくは、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類動物、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであり得るが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、ヒト疾患および障害の動物モデルを表す対象として有利に使用することができる。さらに、本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、家畜および／またはペットを治療するために使用することができる。
【０１１７】
本開示による化合物は、当業者に公知である合成方法によって、特に、最先端技術を考慮し、かつ、本明細書の以下に提供する具体的な準備実施例を考慮して、調製することができる。当技術分野において周知の方法による出発物質に対する適切な修飾を使用してもよい。
【０１１８】
式(I)の化合物の合成
本明細書において、式(I)の化合物を合成する方法をさらに開示する。より具体的には、本明細書において、エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレートを加水分解して、1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を得る工程；およびカルボン酸と構造HOL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールを反応させる工程を含む、方法を提供する。
【０１１９】
本明細書において、式(I)の化合物を合成するさらに別の方法を提供する。方法は、式(II)の化合物と、(a)式(III)の化合物または(b)式(IV)の化合物とをカップリングする工程であって、
2015508415.tif 000025
式中、Xがカルボン酸保護基である、工程；Xを除去してカルボン酸を形成する工程；カルボン酸と構造HOL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールをカップリングする工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程を含む。
【０１２０】
保護基Xは、Greene's Protective Groups in Organic Synthesisに記載されるものを含む、任意の公知の保護基であり得る。いくつかの具体例としては、O-アルキルおよびS-アルキルが挙げられる。
【０１２１】
具体的には、式(I)の化合物の合成は、ZがNである場合に、式(II)：
2015508415.tif 000026
のフェニルと、式(III)：
2015508415.tif 000027
のイミダゾールをカップリングする工程であって、
R2、R3、R4、R5、およびnが、式(I)について上記に定義される通りであり、かつ、Xが保護基である、工程；カルボン酸上の保護基を除去する工程；ならびに、得られたカルボン酸を、構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTを有するアルコールと反応させる工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について上記に定義される通りである、工程を含む。
【０１２２】
式(I)の化合物の合成は、nが0でありかつZがNである場合に、R-またはS-エトミデートからエステルエチル基を加水分解する工程、および、得られたカルボン酸を次いで所望のアルコールと反応させる工程を含む。
【０１２３】
式(I)の化合物の合成は、ZがCR6である場合に、上述の式(II)のフェニルと式(IV)：
2015508415.tif 000028
のピロールをカップリングする工程であって、R4、R5、およびR6が、式(I)について上記に定義される通りであり、かつ、Xがカルボン酸保護基である、工程；カルボン酸上の保護基を除去する工程；ならびに、得られたカルボン酸を、構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTを有するアルコールと反応させる工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について上記に定義される通りである、工程を含み得る。
【０１２４】
式(II)のフェニルと式(III)のイミダゾールまたは式(IV)のピロールとの間の反応は、立体配置の反転を伴って進行する。従って、適切な立体配置のフェニルを使用して、R2置換基が結合している炭素において正しい立体配置を有する式(I)の化合物を得ることができる。例えば、S立体配置を有するフェニルを使用することによって、R立体配置を有する式(I)の化合物が得られる。式(II)のフェニルは、フェニルアルキルケトンおよびそれらの誘導体の還元によって容易に調製される。
【０１２５】
いくつかの定義
特段に記載しない限り、または内容から黙示的に、以下の用語および表現は以下に示す意味を含む。特段に明記されていない限り、または内容から明白でない限り、下記の用語および表現は、それらの属する技術分野においてその用語または表現がもたらした意味を排除しない。定義は、特定の態様の説明を補助するために提供されるものであり、本発明の範囲は特許請求項によってのみ制限されるため、これらは特許請求項に記載された発明を制限することを意図するものでは無い。さらに、文脈により特段に要求されない限り、単数形は複数形も含むものとし、複数形は単数形も含むものとする。
【０１２６】
本明細書において用いる「含んでいる」または「含む」という用語は、本発明に必須である、組成物、方法、およびそれらの各構成要素を意味するように用いられ、さらに、必須であるか否かに関わらず、明記されていない要素の包含を排除しない。
【０１２７】
単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」という用語は、特に文脈によってはっきりと示されていない限り、複数形も包含するものとする。同様に「または」という言葉は、特に文脈によってはっきりと示されていない限り、「および」を包含するものとする。
【０１２８】
本明細書に記載の方法および材料と同様または同一のものは、本開示の実施または試験に使用できるが、適した方法および材料を以下に説明する。「含有する」という用語は「含む」を意味する。「e.g.」という省略は、ラテン語のexempli gratiaに由来し、本明細書においては非限定的な例を示すために用いる。従って、「e.g.」という省略は、「例えば」という用語と同義である。
【０１２９】
「低下」、「減少させた」、「減少」、「低下」、または「阻害」という用語は、全て本明細書において一般的に、統計学的に有意な量を低下させることを意味する。しかしながら、疑いを避けるために、「減少させた」、「減少」、「低下」、または「阻害」は、基準レベルと比較して少なくとも10%の低下を意味し、例えば、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%の低下、または100%までのおよび100%を含む低下（例えば基準試料と比較して非存在のレベル）、または基準レベルと比較して10〜100%の間の任意の低下を意味する。
【０１３０】
「増加した」、「増加」、「増大」、または「活性化する」という用語は、全て本明細書において一般的に、統計学的に有意な量を増加させることを意味し；疑いを避けるために、「増加した」、「増加」、「増大」、または「活性化する」という用語は、基準レベルと比較して少なくとも10%の増加を意味し、例えば、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%の増加、または100%までのおよび100%を含む増加、または基準レベルと比較して10〜100%の間の任意の増加を意味するか、あるいは基準レベルと比較して少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、もしくは少なくとも約10倍、または2倍から10倍の間もしくはそれ以上の任意の増加を意味する。
【０１３１】
「統計学的に有意」または「有意に」という用語は、統計的有意性を意味し、一般的には、標準レベルから少なくとも2標準偏差（2SD）離れていることを意味する。この用語は、差が存在するという統計的証拠を意味する。これは、帰無仮説が実際に正しい場合に、帰無仮説を棄却する判断を下す確立として定義されている。
【０１３２】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、飽和直鎖基、分枝鎖基、または環状炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基、n-オクチル基、n-デシル基、n-ドデシル基、およびn-ヘキサデシル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルの骨格は任意で、N、O、またはS等の一つまたは複数のヘテロ原子により挿入されてもよい。「アルキレン」という用語は、二価のアルキルを意味する。
【０１３３】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和直鎖基、分枝鎖基、または環状炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基、およびシクロヘキセニル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルの骨格は任意で、N、O、またはS等の一つまたは複数のヘテロ原子により挿入されてもよい。「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニルを意味する。
【０１３４】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。代表的なアルキニル基としては、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、イソペンチニル、1,3-ヘキサ-ジイン-イル、n-ヘキシニル、3-ペンチニル、1-ヘキセン-3-イニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニルの骨格は任意で、N、O、またはS等の一つまたは複数のヘテロ原子により挿入されてもよい。「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニルを意味する。
【０１３５】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を意味する。「ハロゲン放射性同位体」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子の放射性核種を意味する。
【０１３６】
「アリール」という用語は、単環式、二環式、または三環式芳香環系を指し、各環の0、1、2、3、または4個の原子が置換基によって置換されていてもよい。例示的なアリール基としては、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
「シクリル」または「シクロアルキル」という用語は、炭素3〜12個、例えば、炭素3〜8個、例えば、炭素3〜6個を有する、飽和および部分的に不飽和の環状炭化水素基を指し、シクロアルキル基はさらに置換されていてもよい。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合はヘテロ原子1〜3個、二環式の場合はヘテロ原子1〜6個、または三環式の場合はヘテロ原子1〜9個を有する、芳香族5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式環系を指し、該ヘテロ原子はO、N、またはSより選択され（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ、N、O、またはSのヘテロ原子1〜3個、1〜6個、または1〜9個ならびに炭素原子）、各環の0、1、2、3または4個の原子が置換基によって置換されていてもよい。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、ナフチリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合はヘテロ原子1〜3個、二環式の場合はヘテロ原子1〜6個、または三環式の場合はヘテロ原子1〜9個を有する、非芳香族5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式環系を指し、該ヘテロ原子は、O、N、またはSより選択され（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ、N、O、またはSのヘテロ原子1〜3個、1〜6個、または1〜9個ならびに炭素原子）、各環の0、1、2または3個の原子が置換基によって置換されていてもよい。例示的なヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、「置換基」についての定義において下記に列挙される置換基の群より独立して選択される置換基との、またはそうでなければ明示される置換基との、置換された成分上の1つまたは複数（典型的には1〜4つ）の水素原子の独立した置換を指す。適切な置換基としては、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカリール、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルバノイル（alkylcarbanoyl）、アルキニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、アラルキル、アラルキルスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アレーンスルホニル、アリール、アリールアミノ、アリールカルバノイル（arylcarbanoyl）、アリールオキシ、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、およびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、2つの置換基は、それらが結合している炭素と一緒になって、環を形成することができる。
【０１４１】
「誘導体」という用語は、本明細書において使用する場合、「親」化合物と呼ばれ得る、別の、即ち、「元の」物質と構造的に関連する化学物質を指す。「誘導体」は、構造的に関連する親化合物から1つまたは複数の工程で作製することができる。いくつかの態様において、誘導体の一般的な物理的および化学的特性は、親化合物と類似していてもまたは親化合物とは異なっていてもよい。
【０１４２】
本明細書において使用される場合、「PEG」という用語は、連結されたモノマーを約20〜約2000000個、典型的には連結されたモノマーを約50〜1000個、通常は約100〜300個を含有する、エチレングリコールポリマーを意味する。ポリエチレングリコールとしては、様々な数の連結されたモノマーを含有するPEG、例えば、PEG20、PEG30,PEG40、PEG60、PEG80、PEG100、PEG115、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3350、PEG4000、PEG4600、PEG5000、PEG6000、PEG8000、PEG11000、PEG12000、PEG2000000、およびそれらの任意の混合物が挙げられる。
【０１４３】
本明細書において使用する場合、「異性体」という用語は、同一の分子式を有するが構造が異なる化合物を指す。立体配置および／または立体配座のみが異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。「異性体」という用語はまた鏡像異性体を指すために使用される。
【０１４４】
「鏡像異性体」という用語は、互いの鏡像でありかつ重ね合わせることができない分子異性体の対の一方を記載するように使用される。鏡像異性体を指定するかまたは指すように使用される他の用語としては、「立体異性体」（キラル中心の周りの異なる配置または立体化学のため；鏡像異性体は全て立体異性体であるが、立体異性体の全てが鏡像異性体とは限らない）、または「光学異性体」（異なる方向に平面偏光を回転させる異なる純粋な鏡像異性体の能力である、純粋な鏡像異性体の光学活性のため）が挙げられる。鏡像異性体は、一般的に、融点および沸点などの、同一の物理的特性を有し、さらに同一の分光学的特性を有する。鏡像異性体は、平面偏光とのそれらの相互作用に関しておよび生物学的活性に関して、互いに異なり得る。
【０１４５】
「R」および「S」という称号は、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。該称号は接頭辞としてまたは接尾辞として現れてもよく；それらはハイフンによって異性体から分離されていてもまたは分離されていなくてもよく；それらはハイフンでつながれていてもまたはハイフンでつながれていなくてもよく；それらは括弧によって囲まれていてもまたは囲まれていなくてもよい。
【０１４６】
「(+)」および「(-)」という称号または接頭辞は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために用いられ、(-)は化合物が左旋性である（左へ回転する）ことを意味する。(+)が接頭辞として付けられた化合物は右旋性である（右へ回転する）。
【０１４７】
「ラセミ混合物」、「ラセミ化合物」、または「ラセミ体」という用語は、1つの化合物に関する2つの鏡像異性体の混合物を指す。理想的なラセミ混合物は、化合物の両方の鏡像異性体の50:50混合物が存在し、その結果、(+)鏡像異性体の旋光度が(-)鏡像異性体の旋光度を相殺するものである。
【０１４８】
「分割すること」または「分割」という用語は、ラセミ混合物に関して使用される場合、ラセミ体をその2つの鏡像異性形態（即ち、(+)および(-)；65 (R)および(S)形態）へ分離することを指す。該用語はまた、生成物へのラセミ体の一方の異性体のエナンチオ選択的な変換を指し得る。
【０１４９】
「鏡像体過剰率」または「ee」という用語は、一方の鏡像異性体が他方を超過して生成されている反応生成物を指し、(+)-および(-)-鏡像異性体の混合物について定義され、組成はモルまたは重量または体積分率F(+)およびF(-)として与えられる（F(+)およびF(-)の合計＝1）。鏡像体過剰率は* F(+) -F(-)*として定義され、パーセント鏡像体過剰率は100×* F(+) -F(-)*によって定義される。鏡像異性体の「純度」は、そのeeまたはパーセントee値（ee%）によって記載される。
【０１５０】
「精製された鏡像異性体」または「純粋な鏡像異性体」または「分割された鏡像異性体」または「鏡像体過剰にある化合物」として表現されるかにかかわらず、これらの用語は、一方の鏡像異性体の量が他方の量を超過することを示すように意図される。従って、鏡像異性体調製物を参照する場合、主要な鏡像異性体のパーセント（例えば、モルまたは重量または体積による）および（または）主要な鏡像異性体のパーセント鏡像体過剰率の両方（またはいずれか）が、調製物が精製された鏡像異性体調製物を示すかどうかを判定するために使用され得る。
【０１５１】
異性体の「鏡像異性純度」または「鏡像異性体純度」という用語は、精製された鏡像異性体の質的または量的尺度を指し；典型的には、測定値はeeまたは鏡像体過剰率に基づいて表される。
【０１５２】
「実質的に精製された鏡像異性体」、「実質的に分割された鏡像異性体」、「実質的に精製された鏡像異性体調製物」という用語は、一方の鏡像異性体が他方よりも濃縮されており、より好ましくは、他方の鏡像異性体が鏡像異性体または鏡像異性体調製物の20%未満、より好ましくは10%未満、より好ましくは5%未満、さらにより好ましくは2%未満を示す、（例えば、非光学活性出発物質、基質、または中間体から誘導された）調製物を示すように意図される。
【０１５３】
「精製された鏡像異性体」、「分割された鏡像異性体」、および「精製された鏡像異性体調製物」という用語は、一方の鏡像異性体（例えば、R-鏡像異性体）が他方よりも濃縮されており、より好ましくは、他方の鏡像異性体（例えば、S-鏡像異性体）が調製物の30%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満（例えば、この特定の場合において、R-鏡像異性体はS-鏡像異性体を実質的に含まない）、より好ましくは5%未満、さらにより好ましくは2%未満を示す、（例えば、非光学活性出発物質、基質、または中間体から導入された）調製物を示すように意図される。精製された鏡像異性体は、他方の鏡像異性体を実質的に含まずに合成されてもよいか、または精製された鏡像異性体は、立体選択的手順で合成され、続いて、分離工程が行われてもよいか、または、精製された鏡像異性体がラセミ混合物から誘導されてもよい。
【０１５４】
「E」という記号によって示される鏡像異性体比とも呼ばれる「エナンチオ選択性」という用語は、生成物ラセミ混合物中において他方と比べて一方の鏡像異性体をラセミ基質から生じさせる酵素の選択的能力を指し；言い換えれば、それは、鏡像異性体を識別する酵素の能力の指標である。非選択的反応は1であるEを有し、一方、20を超えるEを伴う分割は、一般的に、合成または分割について有用と考えられる。エナンチオ選択性は、問題の鏡像異性体間の変換速度の差にある。鏡像異性体の一方が濃縮されている反応生成物が得られ；逆に、残りの基質には他方の鏡像異性体が濃縮されている。実用的な目的のためには、鏡像異性体の一方が大過剰に得られることが一般的に望ましい。これは、ある程度の変換で変換プロセスを終わらせることによって達成される。
【０１５５】
「RT」という用語は、室温、約20℃〜25℃を指す。
【０１５６】
人体に対して実施される方法の特許を禁止する権限において、ヒト対象へ組成物を「投与すること」の意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与する規制物質を処方することに制限されるべきである。特許性のある事項を規定する法律または規則と一致する最も広範囲の合理的な解釈が、意図される。人体に対して実施される方法の特許を禁止しない権限において、組成物の「投与」は、人体に対して実施される方法および前述の行為の両方を含む。
【０１５７】
本明細書において援用される全ての特許、刊行物および参照文献は、参照により完全に本明細書に組み入れられる。本開示と組み入れられる特許、刊行物および参照文献との間にコンフリクトが存在する場合、本開示が支配すべきである。
【０１５８】
本明細書において開示される局面は、下記の番号をつけたパラグラフのいずれかによって説明され得る。
1. 式(I)による化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル：
2015508415.tif 000029
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり；
R2は、R1、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
Zは、NまたはCR6であり；
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し；
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであるか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、あるいは
R7およびR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；
L1およびL2は独立して、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり、ここで、C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
Tは、H、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
nは0〜5の整数であり；かつ
pは0または1であり、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではない。
2. 式(IA)、(IB)、または(IC)：
2015508415.tif 000030
の構造を有する、パラグラフ1に記載の化合物。
3. nが0または1である、パラグラフ1または2に記載の化合物。
4. pが0または1である、パラグラフ1〜3のいずれかに記載の化合物。
5. L1が、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、パラグラフ1〜4のいずれかに記載の化合物。
6. L2が、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、パラグラフ1〜5のいずれかに記載の化合物。
7. Tが、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、または置換されていてもよいシクリルもしくはヘテロシクリルである、パラグラフ1〜6のいずれかに記載の化合物。
8. Tが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-ヒドロキシルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリニル、およびオキサゾリンジニル（oxazolindinyl）からなる群より選択される、パラグラフ7に記載の化合物。
9. ZがNである、パラグラフ1〜8のいずれかに記載の化合物。
10. ZがCR6である、パラグラフ1〜8のいずれかに記載の化合物。
11. R4およびR6のうちの少なくとも一方がBrまたはCNである、パラグラフ10に記載の化合物。
12. R6が水素である、パラグラフ10または11に記載の化合物。
13. R4が水素である、パラグラフ1〜12のいずれかに記載の化合物。
14. R5が水素である、パラグラフ1〜13のいずれかに記載の化合物。
15. R2が、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、パラグラフ1〜14のいずれかに記載の化合物。
16. R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、および2,2-ジメチルブチルからなる群より選択される、パラグラフ15に記載の化合物。
17. R2が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ1〜16のいずれかに記載の化合物。
18. R9およびR10が独立して、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、もしくは置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであるか；または、R9およびR10が、それらが結合している炭素と一緒になって、3員、4員、5員、もしくは6員のシクリルを形成する、パラグラフ1〜17のいずれかに記載の化合物。
19. R9およびR10が独立して、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、パラグラフ1〜18のいずれかに記載の化合物。
20. R9およびR10が同一である、パラグラフ1〜19のいずれかに記載の化合物。
21. R9およびR10の一方が、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、または置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、他方が水素である、パラグラフ1〜18のいずれかに記載の化合物。
22. R9およびR10が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、フラニル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびピペルジニル（piperdinyl）からなる群より選択される、パラグラフ1〜21のいずれかに記載の化合物。
23. R9およびR10が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ1〜19、21、または22のいずれかに記載の化合物。
24. R9およびR10が結合している炭素が、S立体配置を有する、パラグラフ1〜19、21、または22のいずれかに記載の化合物。
25. R7およびR8が独立して、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、もしくは置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであるか；または、R7およびR8が、それらが結合している炭素と一緒になって、3員、4員、5員、もしくは6員のシクリルを形成する、パラグラフ1〜24のいずれかに記載の化合物。
26. R7およびR8が独立して、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、パラグラフ1〜25のいずれかに記載の化合物。
27. R7およびR8が同一である、パラグラフ1〜26のいずれかに記載の化合物。
28. R7およびR8の一方が、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、または置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、他方が水素である、パラグラフ1〜25のいずれかに記載の化合物。
29. R7およびR8が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、フラニル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびピペルジニルからなる群より選択される、パラグラフ1〜28のいずれかに記載の化合物。
30. R7およびR8が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ1〜27、28、または29のいずれかに記載の化合物。
31. R7およびR8が結合している炭素が、S立体配置を有する、パラグラフ1〜27、28、または29のいずれかに記載の化合物。
32. R7およびR9が、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルまたはヘテロシクリルを形成する、パラグラフ1〜31のいずれかに記載の化合物。
33. 式(I)による化合物：
2015508415.tif 000031
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり；
R2は、R1、または直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ；
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
Zは、NまたはCR5であり；
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
R7、R8、R9、およびR10は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではなく、かつここで、該C1〜C20アルキレン、該C1〜C10アルキル、該C2〜C10アルケニル、もしくは該C2〜C10アルキニルの骨格は、1つもしくは複数のヘテロ原子を含有することができ；
L1およびL2は独立して、結合、置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、ここで、アルキレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ；
Tは、H、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ；
nは0〜5の整数であり；かつ
pは0または1である。
34. 純粋な鏡像異性体の形態で存在する、パラグラフ33に記載の化合物。
35. R2が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ33または34に記載の化合物。
36. R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、および2,2-ジメチルブチルからなる群より選択される、パラグラフ33〜35のいずれかに記載の化合物。
37. Tが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、および2-ヒドロキシルプロピルからなる群より選択される、パラグラフ33〜36のいずれかに記載の化合物。
38. nが0または1である、パラグラフ33〜37のいずれかに記載の化合物。
39. L1が結合である、パラグラフ33〜38のいずれかに記載の化合物。
40. L2が結合である、パラグラフ33〜39のいずれかに記載の化合物。
41. R9またはR10のうちの一方がC1〜C10アルキルであり、かつ、他方が水素である、パラグラフ33〜40のいずれかに記載の化合物。
42. R9およびR10が両方とも独立してC1〜C10アルキルである、パラグラフ33〜40のいずれかに記載の化合物。
43. R9およびR10が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ41または42に記載の化合物。
44. R9およびR10が結合している炭素が、S立体配置を有する、パラグラフ41または42に記載の化合物。
45. R9およびR10が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、パラグラフ41〜44のいずれかに記載の化合物。
46. R9およびR10が、両方とも同一であるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する、パラグラフ42〜45のいずれかに記載の化合物。
47. pが0である、パラグラフ33〜46のいずれかに記載の化合物。
48. R7およびR8の一方がC1〜C10アルキルであり、かつ、他方が水素である、パラグラフ33〜46のいずれかに記載の化合物。
49. R7およびR8が両方とも独立してC1〜C10アルキルである、パラグラフ33〜46のいずれかに記載の化合物。
50. R7およびR8が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ48または49に記載の化合物。
51. R7およびR8が結合している炭素が、S立体配置を有する、パラグラフ48または49に記載の化合物。
52. R7およびR8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、パラグラフ48〜51のいずれかに記載の化合物。
53. R7およびR7が、両方とも同一であるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する、パラグラフ48〜52のいずれかに記載の化合物。
54. R5が水素である、パラグラフ33〜53のいずれかに記載の化合物。
55. R4およびR6のうちの少なくとも一方が水素である、パラグラフ33〜54のいずれかに記載の化合物。
56. R4およびR6のうちの少なくとも一方がBrまたはCNである、パラグラフ33〜55のいずれかに記載の化合物。
57. R4がHであり、かつ、R6がBrまたはCNである、パラグラフ56に記載の化合物。
58. R4がBrまたはCNである、パラグラフ56に記載の化合物。
59. 式(I)の構造を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル：
2015508415.tif 000032
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり；
R2は、R1、または直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
Zは、NまたはCR6であり；
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり；
R7およびR8は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し；
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、または置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであり、但し、R9およびR10のうちの少なくとも一方は水素ではないか、
あるいは、R7およびR9は一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；
L1およびL2は独立して、結合、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり；ここで、C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
Tは、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく；
各nは0〜5の整数であり；かつ
各pは0または1である。
60. L1が、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、パラグラフ59に記載の化合物。
61. L2が、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり；C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、パラグラフ59または60に記載の化合物。
62. 式(IA)：
2015508415.tif 000033
の構造を有する、パラグラフ59または61に記載の化合物。
63. 式(IB)：
2015508415.tif 000034
の構造を有する、パラグラフ59に記載の化合物。
64. 式(IC)：
2015508415.tif 000035
の構造を有する、パラグラフ59に記載の化合物。
65. ZがNである、パラグラフ59〜64のいずれか1つに記載の化合物。
66. ZがCR6である、パラグラフ59〜64のいずれか1つに記載の化合物。
67. R6がHである、パラグラフ66に記載の化合物。
68. R9が、置換されていてもよいC4〜C6シクリルであり、かつ、R10が水素である、パラグラフ59〜67のいずれか1つに記載の化合物。
69. R9が、置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、R10が水素である、パラグラフ59〜67のいずれか1つに記載の化合物。
70. R7およびR9が一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルまたはヘテロシクリルを形成する、パラグラフ59〜69のいずれか1つに記載の化合物。
71. R4が水素である、パラグラフ59〜70のいずれか1つに記載の化合物。
72. R5が水素である、パラグラフ59〜71のいずれか1つに記載の化合物。
73. nが0である、パラグラフ59〜72のいずれか1つに記載の化合物。
74. nが1である、パラグラフ59〜72のいずれか1つに記載の化合物。
75. R2が、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、パラグラフ59〜74のいずれか1つに記載の化合物。
76. R2が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、または2,2-ジメチルブチルである、パラグラフ75に記載の化合物。
77. R2が結合している炭素が、R立体配置である、パラグラフ59〜76のいずれか1つに記載の化合物。
78. Tが、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、パラグラフ59〜77のいずれか1つに記載の化合物。
79. Tがメチルまたはエチルである、パラグラフ78に記載の化合物。
80. Tが、置換されていてもよいシクリルまたはヘテロシクリルである、パラグラフ59〜77のいずれか1つに記載の化合物。
81. Tが、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリニル、またはオキサゾリンジニルである、パラグラフ80に記載の化合物。
82. 単一のジアステレオマーの形態である、パラグラフ1〜32のいずれかに記載の化合物。
83. 単一の鏡像異性体の形態である、パラグラフ1〜33のいずれかに記載の化合物。
84. 塩の形態である、パラグラフ1〜34のいずれかに記載の化合物。
85. 溶媒和物の形態である、パラグラフ1〜34のいずれかに記載の化合物。
86. 式(I)の化合物が、
2015508415.tif 000036
2015508415.tif 000037
からなる群より選択される、パラグラフ1に記載の化合物。
87. 式(I)の化合物が、
2015508415.tif 000038
からなる群より選択される、パラグラフ1に記載の化合物。
88.
2015508415.tif 000039
からなる群より選択される構造を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル。
89. パラグラフ1〜88のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
90. パラグラフ1〜89に記載の化合物またはパラグラフ89に記載の薬学的組成物の治療有効量を対象へ投与する工程を含む、麻酔または鎮静を該対象へ提供するための方法。
91. 麻酔薬または鎮静薬としての使用のための、パラグラフ1〜88のいずれかに記載の化合物。
92. 麻酔薬または鎮静薬としての使用のための医薬の調製における、パラグラフ1〜88のいずれかに記載の化合物の使用。
93. 麻酔薬または鎮静薬としての、パラグラフ1〜88のいずれかに記載の化合物の使用。
94. 前記対象が哺乳動物である、パラグラフ90〜93のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
95. 前記対象がヒトである、パラグラフ91〜93のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
96. (i)エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレートを加水分解して、1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を得る工程；ならび
(ii)該カルボン酸と構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールを反応させる工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程
を含む、パラグラフ1、33、または59に記載の化合物を調製する方法。
97. (i)式(II)の化合物と、(a)式(III)の化合物または(b)式(IV)の化合物とをカップリングする工程であって、
2015508415.tif 000040
式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびnが、式(I)について定義される通りであり、かつ、Xがカルボン酸保護基である、工程；
(ii)該保護基Xを除去してカルボン酸を形成する工程；ならびに
(iii)該カルボン酸と構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールとをカップリングする工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程
を含む、パラグラフ1、33、または59に記載の化合物を調製する方法。
【０１５９】
本明細書において好ましい態様を詳細に示しかつ説明したが、様々な改変、追加、置換などを発明の精神から逸脱することなく行うことができ、従ってこれらが添付の特許請求項で定義された本発明の範囲内にあるとみなされることは、当業者には明らかである。
【０１６０】
当業者はまた、本発明が、目的を成し遂げるために、ならびに、記載される目的物および利点ならびに本発明に特有のものを得るために十分に適合されることを容易に理解する。ここで代表的な好ましい態様として本明細書中に記載される分子錯体、方法、手順、処置、分子、および特定の化合物は、例として提供され、かつ本発明の範囲に対する制限として意図されない。そこにおける変化および他の使用が、当業者には想到され、本発明の精神内に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
【実施例】
【０１６１】
本開示を下記の実施例によりさらに説明するが、これらに限定されるものではない。実施例は説明のためだけのものであり、本明細書に記載される局面のいずれもどのような形においても制限するものではない。
【０１６２】
実施例1.
材料と方法
動物：全ての研究は、Massachusetts General Hospital Subcommittee on Research Animal Careマサチューセッツ州、ボストンの規則および規定に従い実施した。成体の雄スプラーグドーリーラット（230〜350gm）はCharles River Laboratories（マサチューセッツ州、ウィルミングトン）より購入し、Massachusetts General Hospital Center for Comparative Medicineの動物管理施設に収容した。すべての薬物は、動物を本発明者らの動物管理施設に送達する前に、メーカーによって予め埋め込まれた大腿静脈カテーテルを通じて投与された。
【０１６３】
催眠薬：エトミデートをBachem (Torrance, CA)から購入した。下記の以前に記載された一般手順12を使用して、本発明者らの実験室内でまたはAberjona Laboratories (Beverly, MA)によってのいずれかで、エトミデートエステルを合成した（>99%純度）。
【０１６４】
工程1：(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸の合成。メタノールおよび10%水性NaOH中の(R)-エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート.HCl（(R)-エトミデート.HCl）を30分間還流した。冷却後、溶液を12 M HClで中和した。混合物をロータリーエバポレーションによって乾燥し、残渣をメタノール-ジクロロメタン 1:4 v/v中に懸濁し、塩化ナトリウムを濾過によって除去した。(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸 1を、メタノール-ジクロロメタン 1:4 V/Vで平衡させたシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィーによって得た。
【０１６５】
工程2：エトミデートエステルの合成（図2）。ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびp-ジメチルアミノピリジンを、無水ジクロロメタン中の(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシおよび所望のアルコール（等モル比）から構成された混合物へ添加した（図2）。これらのアルコールは、購入したか、または本質的にBartlettおよびRylanderによって記載された通りに合成したかのいずれかであった。溶液を室温で48時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、透明溶液を、ジクロロメタンで平衡させたシリカゲルカラムへ適用した。ジクロロメタン中10%エーテルによる溶出によって生成物が得られ、これを、1 mm厚シリカゲルプレートにおけるヘキサン-酢酸エチル 1:1 v/vを含む分取薄層クロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物のアイデンティティーを核磁気共鳴分光学によって確認した。
【０１６６】
本発明者らは、4つの基準に基づいたこれらの新規の化合物についての命名法体系を使用した（図3）。第一に、エトミデート骨格へ不安定なエステルを連結する炭素鎖の長さ。エトミデート類似体はこの鎖中に2つのメチレン基を有し、一方、メトミデート類似体は1つのみを有する。第二に、脂肪族基のアイデンティティー（即ち、メチル、ジメチル、イソプロピル、またはシクロプロピル）。第三に、炭素鎖上の脂肪族基の具体的な位置（2つのメチレン基から構成される炭素リンカーを有するエトミデートエステルについて）。代謝的に不安定なエステルに直接隣接する炭素をα炭素と定義し、一方、より遠位のものはβ炭素と定義した。最後に、新しい脂肪族基の付加に起因する新しいキラル中心の鏡像異性立体配置（RまたはS）。
【０１６７】
インビボ催眠有効性および作用持続時間の測定：エトミデート、メトミデート、およびエトミデートエステルの催眠有効性を、立ち直り反射消失（LORR）アッセイ法12を使用してラットにおいて評価した。簡単に記載すると、ジメチルスルホキシドまたは生理食塩水ビヒクル中の所望の用量の催眠薬を、大腿静脈カテーテルを介して迅速に注射し、続いて、1ml生理食塩水でフラッシュした。注射の直後に、ラットを仰向けにした。薬物投与後に（4本足全てで）立ち直らなかった場合、ラットはラットLORRを有すると判断された。ストップウォッチを使用し、LORRの持続時間を測定し、これを、薬物注射から動物が自発的に立ち直るまでの時間と定義した。各エトミデートエステルについて、LORRについてのED50を、Waudの方法20を使用して少なくとも15回の用量を有するデータセットから決定した。
【０１６８】
ラット血液中の催眠薬のインビトロ代謝半減期：研究の日に、全血を3匹のSprague-Dawleyラットの大腿静脈カテーテルから採取し（1〜2 ml/ラット）、ヘパリン（38 U）で直ちに抗凝固処置し、プールし、氷上で保存した。1 mlアリコートの血液を37℃で5分間温め、催眠薬（ジメチルスルホキシドストック溶液中40 mMから）を最終濃度100μMまで添加した。所望のインキュベーション時間後、150μl試料を取り出し、代謝反応を150μlアセトニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)でクエンチした。催眠薬（ジメチルスルホキシドストック溶液中4 mMから）を添加する前に血液へ150μlアセトニトリルを添加することによって、ゼロ時点試料を調製した。クエンチされた試料を遠心分離し、得られた上澄みを分離し、分析まで-20℃で保存した。解凍された試料中の催眠薬濃度を、240nmで設定されたUV検出器が備えられた4.6×250 mm Proto 300 C18カラム(Nest Group, Southborough, MA)を有するVarian Prostarシステムを使用して高速液体クロマトグラフィーによって測定した。0.005%トリフルオロ酢酸(Thermo Scientific, Rockford, IL)を含む水中の線形勾配20%→45%のアセトニトリルを、1 ml/分の流量で20分間にわたって使用した。このアッセイ法の定量化の下限値は3μMであり、精度および正確度は10μMで<10%であった。
【０１６９】
エトミデートエステルのオクタノール:水分配係数：各催眠薬1 mgを、10 mM Tris（pH 7.4）で緩衝化された水10 mlおよびオクタノール0.5 mlまたは1 mlへ添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで遠心分離し、有機相および水相をより完全に分離した。各相中の相対的な催眠薬濃度（即ち、分配係数）を、血液について説明したように高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
【０１７０】
統計分析：別段の指示がない限り、データを平均値+/-SDで報告する。Macintosh版Prism v5.0（GraphPad Software, Inc., LaJolla, CA）またはIgor Pro 6.1（Wavemetrics, Lake Oswego, OR）を使用して、統計分析を行った。
【０１７１】
結果および考察
エトミデートエステルの催眠活性：ラットへIVボーラスとして投与した場合、全てのエトミデートエステルが、迅速に、用量依存的に、LORRをもたらし、研究した最高用量で、全てのラットがLORRを有した。LORRについてのED50は、シクロプロピル-メトキシカルボニルメトミデートについての0.69±0.04 mg/kgからR-メチル-メトキシカルボニルメトミデートについての9.6±1.9までの範囲に及んだ（図4および表1）。ラット2匹がエトミデートエステル受容後の本発明者らの研究の間に死んだ。一方は、20 mg/kg用量のジメチル-メトキシカルボニルメトミデートを受容し、これは、LORRについてのED50よりも28倍より高いとその後に判定された。他方のラットは、20 mg/kg用量のR-イソプロピル-メトキシカルボニルメトミデートを受容した後に死んだ。
【０１７２】
本発明者らは、LORRをもたらすことについてのエトミデートエステルの有効性と、そのオクタノール：水分配係数によって反映されるようなその疎水性との間に一貫した関係を見出さなかった（表1）。しかし、ジアステレオマー対として存在する4つの化合物（α-メチル-メトキシカルボニルエトミデート、β-メチル-メトキシカルボニルエトミデート、メチル-メトキシカルボニルメトミデート、およびイソプロピル-メトキシカルボニルメトミデート）について、催眠有効性は、R形態と比べてS形態についてより高かった（LORRについてのED50はより低かった）。この差は、2つのエトミデート類似体（α-メチル-メトキシカルボニルエトミデートおよびβ-メチル-メトキシカルボニルエトミデート R/S ED50比率は、それぞれ、1.7および1.2であった）と比べて2つのメトミデート類似体（メチル-メトキシカルボニルメトミデートおよびイソプロピル-メトキシカルボニルメトミデート R/S ED50比率は、それぞれ、2.7および3.0であった）についてより大きかった。
【０１７３】
代表的なエトミデートエステルについて、図4は、片対数目盛におけるエトミデートエステル用量の関数としてのLORR持続時間をプロットしている。それは、LORRの持続時間は、エトミデートエステル用量の対数と共にほぼ直線的に増加したことを実証している。脳からの薬物クリアランス速度と反比例する、この関係の傾きは、メトキシカルボニルエトミデートについての1.0±0.3からS-イソプロピル-メトキシカルボニルメトミデートについての12.1±1.1までの範囲に及んだ（表1）21, 22。比較のために、このプロットはまた、エトミデートおよびメトミデートについて同一の関係を示し、これは、それぞれ、24±4.7およびYの傾きを有した。
【０１７４】
ラット血液中のエトミデートエステルの代謝半減期のインビトロ測定。代謝に対する各エトミデートエステルの感受性を評価するために、本発明者らは、各化合物をラット血液へ添加し、エトミデートエステル濃度のインキュベーション時間依存減少を測定した。代表的なエトミデートエステルについて、図5は、薬物濃度が、ほぼ一次様式で血液中におけるインキュベーション時間と共に減少したことを示している。本発明者らは、14個のエトミデートエステルのうち12個について代謝半減期を算出することができた。それらの半減期は、メトキシカルボニルエトミデートについての0.14分（95%CI 0.31〜0.60分）からジメチル-メトキシカルボニルメトミデートについての8.7分（95%CI 7.4〜10.7分）までの範囲に及んだ。（表1）。
【０１７５】
しかし、メトキシカルボニルメトミデートおよびR-メチル-メトキシカルボニルメトミデートの場合、代謝は非常に速かったため、最短のインキュベーション時間である10秒後に、高速液体クロマトグラフィー技術を使用して、血液中のそれらの濃度を定量化することができなかった。定量化の下限値に基づいて、これは、2秒未満である代謝半減期を示している。比較のために、図5はまた、エトミデートについての代謝データを示しており、これは、99分（95%CI 81〜126分）の算出された代謝半減期を有した。
【０１７６】
催眠有効性と同様に、血液中における代謝速度はジアステレオ選択的（diastereometrically-selective）であった。例えば、S-イソプロピル-メトキシカルボニルメトミデートの代謝半減期は、そのR形態についてよりも2桁分長かった（表1）。同様に、S-メチル-メトキシカルボニルメトミデートおよびα-S-メチル-メトキシカルボニルエトミデートの代謝半減期は、それらのそれぞれのR形態のそれよりも少なくとも4倍より長かった。β-メチル-メトキシカルボニルエトミデートの場合のみ、R形態とS形態とで代謝半減期の有意差はなかった。今回の研究は、メトキシカルボニルエトミデートの不安定なエステル成分付近に脂肪族基を導入することは、ラット血液中における薬物のインビトロ代謝速度ならびにラットにおけるインビボ作用持続時間および催眠有効性を変化させることを示している。さらに、脂肪族基がエステル成分のカルボニル基に直接隣接して配置されている場合、インビトロ代謝およびインビボ有効性に対する効果はジアステレオ選択的であり、なぜならば、各R形態は、その対応のS形態よりも、より迅速に血液中において代謝され、かつより低い催眠有効性を有するためである。
【０１７７】
この研究において記載されるエトミデートエステルの構造は、単純な2炭素スペーサーを介してエトミデートエステルへ連結されている代謝的に不安定なエステル成分を含有するエトミデートのソフト類似体である、メトキシカルボニルエトミデートの構造に基づいている12。本発明者らは、このスペーサーが、薬物−エステラーゼ結合を妨げる立体障害を減らすという主としての理由でエステルを不安定にすると仮定する。代謝的に不安定なエステルは、エトミデート上の既存のエステル成分とは異なり、これは、強固なエトミデートイミダゾール環へ直接結合されており、ラット血液画分中およびヒトs9肝画分中での長い（>1時間）エトミデートインビトロ代謝半減期ならびにヒトにおける数時間のインビボ終末相排出半減期（terminal elimination half-life）によって証明されるように、エステラーゼ触媒加水分解について比較的不十分な基質である12, 23, 24。
【０１７８】
（表１）エトミデート、メトミデート、およびエトミデートエステルの薬力学的および薬物動態学的な特性
2015508415.tif 000041
2015508415.tif 000042
2015508415.tif 000043
* Pejo et al.8より。
【０１７９】
ラット血液中におけるインビトロ代謝。本発明者らは、ラット血液が、比較的高いエステラーゼ活性を有し、エトミデートおよびメトキシカルボニルエトミデート代謝の重要な（しかし排他的ではない）場所であると考えられるため、エトミデートエステルの代謝的安定性を測定するために血液を選択する25, 26。エステル加水分解速度を減少させかつ催眠作用持続時間を延長するために、本発明者らは、メトキシカルボニルエトミデートの2炭素スペーサー上へ脂肪族基を付加することによって立体障害を付加した。この戦略は、代謝的に不安定なエステル成分付近の嵩高い化学基の存在がエステル加水分解速度を減速させ得ることを示す以前の研究に基づいた15, 27〜29。いくつかの場合において、本発明者らはまた、2つの炭素から1つの炭素にスペーサーの長さを短くし、エトミデート類似体ではなくメトミデートを形成し、これがラット血液中における代謝を加速することを見出した。例えば、ラット血液中におけるメトキシカルボニルエトミデートの代謝半減期は20秒であるが、一方、メトキシカルボニルメトミデートのそれは2秒未満である。同様に、α-R-メチル-メトキシカルボニルエトミデートのRおよびS形態の代謝半減期は、R-メチル-メトキシカルボニルメトミデートのそれぞれのRおよびS形態よりも少なくとも4倍より長い。これは、通常予想されることに反しており、なぜなら、より短いスペーサーは、強固なイミダゾール環のより近くに不安定なエステルをもっていくので、より大きな立体障害をもたらすと予測されるためである。しかし、より短いスペーサーはまた、不安定なエステル成分のカルボニル基と安定なエステルの酸素との距離を（単一の炭素へ）縮める（図1）。そのような接近は、電気陰性である酸素原子が、より有効にカルボニル炭素から電子密度を求引することを可能し、従ってエステラーゼによる求核攻撃を促進し得る。この機構は、同様に配置されておりまた電気陰性でもある塩素原子が酢酸エステル加水分解速度を40倍増加させる理由を説明すると考えられる30。
【０１８０】
本発明者らはまた、4つのジアステレオマー対のうちの3つについて、R形態がS形態よりも有意により迅速にラット血液中において代謝されることを見出した。高い選択性を示さなかった唯一のジアステレオマー対は、メチル-メトキシカルボニルエトミデートであった。これはまた、脂肪族基が不安定なエステル成分に直接隣接して配置されていない唯一の対であり、このことは、血液中におけるエトミデートエステル代謝は、キラル中心がエステルに最も接近している場合に最も立体選択的であることを示唆している。本発明者らがエトミデートエステルで観察した血液中における立体選択的な代謝は、エスモロールについて以前報告されたものを連想させる（しかしより大きい）31。それらの研究において、異なる種（例えば、ラットおよびイヌ）由来の血液は、エスモロールの2つの鏡像異性体について異なった選択性を示し、ヒト血液は全く選択性を示さなかった。
【０１８１】
ラットにおけるインビボ催眠有効性。スペーサー上への脂肪族基の付加は、エトミデートエステル疎水性を増加させ、インビボエトミデートエステル催眠有効性を変化させた。しかし、Meyer-Overton法則に違反して、疎水性の増加は有効性の増加と相関せず、このことは、エトミデートエステルとそれらの関連する分子標的（恐らくγ-アミノ酪酸受容体）との相互作用は構造特異的であることを暗示している。類似した結論が、プロポフォール類似体について以前なされた32。本明細書において示されるデータもまた、エトミデートエステルのR形態は全てそれらのそれぞれのS形態よりも適度により低い催眠有効性を有するため、催眠有効性は適度にジアステレオ選択的であり得ることを示唆している。理論によって拘束されることを望まないが、これは、それらのより低い固有の有効性（即ち、γ-アミノ酪酸受容体における有効性）またはそれらのより速い代謝に起因し得る。血液中における超高速代謝がボーラス注射後に脳に到達する薬物濃度を低下させる場合、後者は重要であり得る。
【０１８２】
予想外なことに、4つの化合物（ジメチル-メトキシカルボニルメトミデート、シクロプロピル-メトキシカルボニルメトミデート、シクロブチル-メトキシカルボニルメトミデートおよびシクロペンチル-メトキシカルボニルメトミデート）は、メトキシカルボニルエトミデートのそれよりもほぼ1桁分高く、かつエトミデートのそれと同様である、有効性を有した。これらの化合物のうちの最初の2つはまた、メトキシカルボニルエトミデートのそれとエトミデートのそれの中間のインビトロ代謝半減期を有すると測定され、4つの化合物は全て、メトキシカルボニルエトミデートのそれとエトミデートのそれの中間のインビボ作用持続時間を示した。
【０１８３】
メトキシカルボニルエトミデートは、プロトタイプの迅速に代謝されるエトミデート類似体であるが、予備研究は、ある臨床使用についてはそれが非常に短時間作用性であり得ることが示唆している。本発明者らは、メトキシカルボニルエトミデートの代謝速度および作用持続時間は、分子中へ特定の脂肪族基を組み入れてエステラーゼ触媒加水分解からそのエステル成分を立体的に保護することによって、体系的に減少させることができ、その臨床的有用性を改善することができると仮定した。この仮定を試験するために、本発明者らは、様々な脂肪族保護基を含有する一連のメトキシカルボニルエトミデート類似体（エトミデートエステル）を設計、合成、および研究した。
【０１８４】
エトミデートエステルを合成し、ボーラス投与後のそれらの催眠有効性および作用持続時間を、立ち直り反射消失アッセイ法を使用してラットにおいて測定した。エトミデートエステルオクタノール：水分配係数、およびプールしたラット血液中における代謝半減期をクロマトグラフィーによって測定した。
【０１８５】
エトミデートエステルは、迅速にかつ用量依存的に催眠をもたらした。立ち直り反射消失についてのED50は、シクロプロピル-メトキシカルボニルメトミデートについての0.69±0.04 mg/kgからR-メチル-メトキシカルボニルメトミデートについての9.6±1.9の範囲に及び、オクタノール：水分配係数とは相関しなかった。エトミデートエステル用量の対数に対する立ち直り反射消失の持続時間のプロットの傾きは、エトミデートエステル間で12倍の範囲にわたり、多種多様な脳クリアランス速度を暗示している。エトミデートエステルインビトロ代謝半減期は、1桁超異なり、ジアステレオ選択的であった。従って、エトミデートエステルの不安定なエステル成分に隣接する脂肪族保護基の付加は、それらの催眠有効性、作用持続時間、および代謝速度を最適化するために使用することができる。
【０１８６】
従って、本研究において提示したデータは、エトミデートエステルの不安定なエステル成分に隣接する脂肪族基の付加は、それらの催眠有効性、作用持続時間、および代謝速度を最適化するために使用することができることを示している。エトミデートエステルの代謝的に不安定なエステル成分付近への脂肪族基の導入は、血液中での薬物の代謝速度、ならびにラットにおける作用持続時間および催眠有効性を変化させる。さらに、これらの基の効果はエナンチオ選択的である。
【０１８７】
実施例2.
化合物の合成
化合物8の調製：
2015508415.tif 000044
THF (50 mL)中の1 (700 mg, 10 mmol)の溶液へ、Me3SiCN (1.39 g, 14 mmol)およびZnI (90 mg, 0.28 mmol)を添加した。RTで24時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1→3:1)によって精製して、2 (530 mg, 55%)が得られた。
【０１８８】
AcOH (25 mL)および濃HCl (25 mL)中の2 (533 mg, 5.5 mmol)の溶液を3時間還流した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 20:1→5:1)によって精製して、3 (510 mg, 80%)が得られた。
【０１８９】
MeOH (10 mL)およびp-TsOH (100 mg)中の2 (500 mg, 4.3 mmol)の溶液を24時間還流した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1)によって精製して、4 (206 mg, 37%)が得られた。
【０１９０】
MeOH/THF (1:1) (150 mL)中の5 (12.2 g, 50 mmol)の溶液へ、水性LiOH (2N, 200 mL)を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。MeOH/THFの除去後、得られた水相をエーテルで洗浄し、希HCl (pH=4)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。全部合わせた有機抽出物を水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を固化させ、濾過して、対応の酸6 (10.8 g, 81%)が得られた。
【０１９１】
DCM (15 mL)中の6 (285 mg, 1.32 mmol)の溶液へ0℃で(COCl)2 (350μL)を滴下した。反応の完了がHPLCによってモニタリングされるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、無水トルエンによって3回共沸した。粗生成物7を高真空ポンプにおいて3時間乾燥し、その後、保存せずに直接次の工程のために使用した。
【０１９２】
DCM (20 mL)中の工程5からの7 (1.32 mmol)の溶液へ、DCM 5 mL中の4 (200mg)を、続いてEt3N (800μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1→1:1)によって精製して、8 (45mg, 10.4%)が得られた。
2015508415.tif 000045
【０１９３】
化合物9の調製：
2015508415.tif 000046
蒸留水(20 mL)中のメタ重硫酸ナトリウム(4.84 g, 0.025 mol)の溶液を、シクロペンタノン1 (3.45 g, 0.041 mol)、シアン化カリウム(3.3 g, 0.051 mol)、および水(20 mL)の撹拌混合物へ45分間にわたって添加した。混合物を25℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(2×100 mL)で抽出し、有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、3.6 gのα-ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルがオイルとして得られた。オイルを酢酸(12.5 mL)に溶解し、溶液を濃HCl (37.5 mL)で希釈した。溶液を3時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これを水(50 mL)およびEtOAc (50 mL)へ分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、油状残渣へ濃縮し、これを静置で固化して、4.1 gのα-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が得られた。この物質をMeOH (50 mL)に溶解し、濃硫酸(1滴)で処理した。溶液を12時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これをEtOAc (50 mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの5%溶液(50 mL)で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(80%ヘキサン／20% EtOAc)、α-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチルエステル2 (3.66 g)が透明無色オイルとして得られた。
【０１９４】
乾燥ピリジン(10 mL)中の2 (265 mg, 1.8 mmol)の溶液を80℃まで加熱し、無水ジクロロメタン(10 mL)中の3 (243 mg, 0.9 mmol)の溶液を、シリンジポンプを使用して1時間にわたって滴下した。得られた懸濁液を蒸発させ、1N HCl (30 mL)およびEtOAc (50 mL)で希釈した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、油状残渣が得られ、これをシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(60%ヘキサン／40% EtOAc)、9がオイルとして得られた：(140 mg)。
2015508415.tif 000047
LCMS (移動相: 2%〜98%アセトニトリル-水-0.1%ギ酸): 純度は>95%である。Rt＝2.5分; MS算出値: 342; MS実測値: 343 (M+1)。
【０１９５】
化合物10の調製：
2015508415.tif 000048
蒸留水(20 mL)中のメタ重硫酸ナトリウム(4.84 g, 0.025 mol)の溶液を、シクロヘキサノン1 (4.02 g, 0.041 mol)、シアン化カリウム(3.3 g, 0.051 mol)、および水(20 mL)の撹拌混合物へ30分にわたって添加した。混合物を25℃で8時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(2×100 mL)で抽出し、有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、3.8 gのα-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルがオイルとして得られた。オイルを酢酸(12.5 mL)に溶解し、溶液を濃HCl (37.5 mL)で希釈した。溶液を6時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これを水(50 mL)およびEtOAc (50 mL)へ分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、固体へ濃縮した。固体をヘキサン(25 mL)で洗浄し、濾過して、2.84 gのα-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸が得られた。この物質をMeOH (50 mL)に溶解し、濃硫酸(1滴)で処理した。溶液を16時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これをEtOAc (50 mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの5%溶液(50 mL)で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(80%ヘキサン／20% EtOAc)、α-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル2 (2.71 g)が透明無色オイルとして得られた。
【０１９６】
乾燥ピリジン(10 mL)中の2 (350 mg, 2.2 mmol)の溶液を、80℃まで加熱し、無水ジクロロメタン(10 mL)中の7 (300 mg, 1.1 mmol)の溶液を、シリンジポンプを使用して1時間にわたって滴下した。得られた懸濁液を蒸発させ、1N HCl (30 mL)およびEtOAc (50 mL)で希釈した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、油状残渣が得られ、これをシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(60%ヘキサン／40% EtOAc)、10がオイルとして得られた：(161 mg)。
2015508415.tif 000049
LCMS (移動相: 2%〜98%アセトニトリル-水-0.1%ギ酸): 純度は>95%である。Rt＝2.1分; MS算出値: 356; MS実測値: 357 (M+1)。
【０１９７】
化合物11の調製：
2015508415.tif 000050
MeOH (10 mL)およびp-TsOH (100 mg)中の9 (500 mg, 4.3 mmol)の溶液を24時間還流した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1)によって精製して、10 (182 mg, 33%)が得られた。
【０１９８】
DCM (15 mL)中の6 (216 mg, 1 mmol)の溶液へ、(COCl)2 (150μL)を0℃で滴下した。反応の完了がHPLCによってモニタリングされるまで、反応混合物を室温で撹拌した。
次いで、反応混合物を濃縮し、無水トルエンによって3回共沸した。粗生成物7を高真空ポンプにおいて3時間乾燥し、その後、保存せずに直接次の工程のために使用した。
【０１９９】
DCM (15 mL)中の工程5からの7 (1 mmol)の溶液へ、5 mLのDCM中の10 (156 mg, 1.2 eq)を、続いてEt3N (400μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1→1:1)によって精製して、11 (203 mg, 61%)が得られた。LCMS ES+ [M+1]=329。
【０２００】
化合物12の調製：
2015508415.tif 000051
蒸留水(60 mL)中のメタ重硫酸ナトリウム(14.5 g, 0.075 mol)の溶液を、1 (23.2 g, 123 mmol)、シアン化カリウム(9.9 g, 153 mmol)、および水(60 mL)の撹拌混合物へ2時間にわたって添加した。混合物を25℃で5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(2×100 mL)で抽出し、有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、オイルが得られ、これはRTにおける静置で徐々に固化された。ろう状固体をヘキサン-エーテル(9:1)で粉砕し、濾過して、14.9 gの対応のシアノヒドリンが得られた。この固体を酢酸(25 mL)に溶解し、溶液を濃HCl (75 mL)で希釈した。溶液を3時間還流し、固体塊へ濃縮した。トルエン(100 mL)を固体塊へ添加し、混合物を蒸発させた。このプロセスをさらに1回繰り返した。次いで、得られた固体をMeOH (100 mL)で希釈し、濃硫酸(3.4 g)で処理した。溶液を12時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これを重炭酸ナトリウムの飽和溶液(100 mL)で希釈し、次いで、EtOAc (2×100 mL)で抽出した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(60%ヘキサン／40% EtOAc)、2 (11.2 g)が琥珀色オイルとして得られた。
【０２０１】
このオイル2 (11.2 g)をMeOH (40 mL)に溶解し、Pd-C (5%, 1.5 g)、酢酸(2.7 g)で処理し、次いで、50 psi水素下で2時間振盪した。懸濁液をセライトのパッドで濾過し、油状残渣へ濃縮した。オイルをEtOAc (50 mL)に溶解し、溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50 mL)で処理した。混合物を激しく撹拌し、二炭酸ジ-tert-ブチル(19.6 g, 90 mmol)をEtOAc (20 mL)中の溶液として滴下した。混合物を2時間撹拌し続け、有機物を分離し、濃縮し、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理し、11 gの3がオイルとして得られた。
【０２０２】
乾燥ピリジン(25 mL)中の3 (1.5 g, 5.8 mmol)の溶液を80℃まで加熱し、無水ジクロロメタン(25 mL)中の3 (1 g, 3.6 mmol)の溶液を、シリンジポンプを使用して2時間にわたって滴下した。得られた懸濁液を蒸発させ、1N HCl (30 mL)およびEtOAc (50 mL)で希釈した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、油状残渣が得られ、これをシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(60%ヘキサン／40% EtOAc)、オイルが得られ、これをEtOAc (5 mL)に溶解し、得られた溶液を、ジオキサン中のHClの激しく撹拌した溶液(4N, 3 mL)へ添加した。懸濁液をRTで1時間撹拌し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、12が二塩酸塩、白色固体(850 mg)として得られた。
2015508415.tif 000052
LCMS (移動相: 2%〜98%アセトニトリル-水-0.1%ギ酸): 純度は>99%である。Rt＝0.66分; MS算出値: 357; MS実測値: 358 (M+1)。
【０２０３】
化合物13の調製：
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CH3CN (5 mL)中の12二塩化水素化物(500 mg, 1.2 mmol)の溶液へ、パラホルムアルデヒド(360 mg, 12 mmol)を添加し、懸濁液を30分間撹拌した。次いで、NaCNBH3 (189 mg, 3 mmol)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。溶液をEtOAc (50 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)で洗浄した。有機物を水(50 mL)および鹹水(50 mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(EtOAc)、107 mgの13がオイルとして得られた。この物質をEtOAc (2 mL)に溶解し、ジオキサン中のHClの撹拌溶液(4N, 1 mL)へ滴下した。懸濁液を1時間撹拌し、固体を濾過し、乾燥して、98 mgの13が二塩化水素化物として得られた。
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LCMS (移動相: 2%〜98%アセトニトリル-水-0.1%ギ酸): 純度は>98%である。MS算出値: 371; MS実測値: 372 (M+1)。
【０２０４】
化合物14の調製：
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水(75 mL)中のNaCN (25 g, 500 mmol)の冷却溶液(0℃)へ、温度を0℃に維持しながら2時間にわたって濃HCl (450 g)中の1 (5 g, 50 mmol)の溶液を、シリンジポンプを介して滴下した。得られた溶液をRTでさらに16時間撹拌し、濃HClを使用してpHを4へ調整した。得られた懸濁液をエーテル(3×100 mL)で抽出した。有機物を全部合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、オイルへ濃縮し、これを酢酸(25 mL)に溶解し、濃HCl (75 mL)で希釈した。溶液を6時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これを水(100 mL)およびEtOAc (100 mL)へ分配した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム溶液(5%)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、油状残渣へ濃縮し、これをMeOH (50 mL)に溶解し、濃硫酸(3滴)で処理した。溶液を12時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これをEtOAc (50 mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの5%溶液(50 mL)で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理し(70%ヘキサン／30% EtOAc)、2 (2.8 g)が透明無色オイルとして得られた。
【０２０５】
乾燥ピリジン(15 mL)中の2 (500 mg, 3.1 mmol)の溶液を80℃まで加熱し、無水ジクロロメタン(15 mL)中の7 (423 mg, 1.6 mmol)の溶液を、シリンジポンプを使用して1時間にわたって滴下した。得られた懸濁液を蒸発させ、1N HCl (50 mL)およびEtOAc (80 mL)で希釈した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、油状残渣が得られ、これをシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(60%ヘキサン／40% EtOAc)、14がオイルとして得られた：(330 mg)。
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LCMS (移動相: 2%〜98%アセトニトリル-水-0.1%ギ酸): 純度は>95%である。Rt＝3.1分; MS算出値: 358; MS実測値: 359 (M+1)。
【０２０６】
化合物16の調製：
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DCM (50 mL)中の6 (648 mg, 3 mmol)の溶液へ、0℃で(COCl)2 (400μL)を滴下した。反応の完了がHPLCによってモニタリングされるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、無水トルエンによって3回共沸した。粗生成物7を高真空ポンプにおいて3時間乾燥し、その後、保存せずに直接次の工程のために使用した。
【０２０７】
DCM (50 mL)中の工程5からの7 (3 mmol)の溶液へ、12 (203 mg, 1 eq)を、続いてEt3N (400μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1→0:1)によって精製して、13 (375 mg, 42%)が得られた。
【０２０８】
DCM (5 mL)中の13 (250 mg, 0.83 mmol)の溶液へ、(COCl)2 (100μL)を0℃で滴下した。反応の完了がHPLCによってモニタリングされるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、無水トルエンによって3回共沸した。粗生成物14を高真空ポンプにおいて3時間乾燥し、その後、保存せずに直接次の工程のために使用した。
【０２０９】
DCM (10 mL)中の工程3からの14 (0.83 mmol)の溶液へ、15 (20 mg)を、続いてEt3N (100μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1→0:1)によって精製して、16 (65 mg, 22%)が得られた。
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【０２１０】
化合物20の調製：
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DCM (15 mL)中の6 (216 mg, 1 mmol)の溶液へ、(COCl)2 (150μL)を0℃で滴下した。反応の完了がHPLCによってモニタリングされるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、無水トルエンによって3回共沸した。粗生成物7を高真空ポンプにおいて3時間乾燥し、その後、保存せずに直接次の工程のために使用した。
【０２１１】
DCM (15 mL)中の工程1からの7 (1 mmol)の溶液へ、5 mLのDCM中の19 (117μL)を、続いてEt3N (420μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1→1:1)によって精製して、20 (265 mg, 88%)が得られた。
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【０２１２】
インビボ試験
動物：動物をRedstone Center, 55 Union Street, Worcester, MAにあるVivoPath Inc.のビバリウムの専用部屋に収容した。収容およびケアは、USDA Animal Welfare Act (9 CFR, Part 1, 2, および3)に指定される通り、かつ米国学術研究会議からのGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsに記載される通りであった。収容部屋の環境条件を以下の範囲で設定する：温度：70±7°F (22±4℃)、湿度：50±20%、光周期：12時間明／12時間暗周期−7 amに点灯、7 pmに消灯、換気：100%新鮮な空気で1時間当たり10回またはそれ以上の換気。動物の体重を各実験日に最初の投薬前に測定した。
【０２１３】
マウス：成体ICRマウス(20〜30 g)をHarlan(South Easton, MA)から購入した。薬物を尾静脈に静脈内ボーラス注射として投与した。
【０２１４】
ラット：成体雄性Sprague-Dawleyラット(225〜300 g)をHarlan(South Easton, MA)から購入した。薬物を、業者によって予め移植された頸静脈カテーテルによって静脈内ボーラス注射として投与し、その後、動物管理施設へ動物を送った。
【０２１５】
薬物試験：薬物をジメチルスルホキシド／生理食塩水または生理食塩水ビヒクルまたはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（水中20%, pH 7.0）溶液のいずれかにおいて調製し、静脈内ボーラス注射として投与した。動物に、漸増用量または異なる薬物のいずれかで、実験日の間1〜4用量の薬物を受容させた。前回の投薬から見かけの鎮静／催眠効果の持続時間の10倍または1時間のより長いものに等しい間隔で、用量を投与した。軽度の興奮、活動の減少に起因して明らかな軽度の鎮静、および中程度の鎮静から、立ち直り反射消失（LORR、後ろ脚および後肢を体の下に置く能力、ならびに侵害反射減弱／消失）によって反映される催眠までの範囲に及ぶラットの観察によって、薬物の鎮静／催眠特性を評価した。
【０２１６】
結果：代表的な新規のエトミデート類似体のインビボ試験の結果を、エトミデートおよび他の類似体と比較して、下記の表2に示し、図6および7に図示する。代表的なエトミデートエステルについて、図6および7は、それぞれ、マウスおよびラットにおける片対数目盛におけるエトミデートエステル用量の関数としてのLORRの持続時間をプロットする。それらは、LORRの持続時間がエトミデートエステル用量の対数と共にほぼ直線的に増加したことを示している。この関係の傾きはマウスおよびラットの両方においてメトキシカルボニル-エトミデートについておよそ1.0であった。エトミデートについて、傾きはマウスにおいておよそ10およびラットにおいて24であった。シクロプロピル-MOC-メトミデートは中間の用量依存性を示し、傾きはマウスにおいておよそ7およびラットにおいて10であった。シクロブチル-MOC-メトミデートは同様の用量依存性を示し、傾きはマウスにおいておよそ7およびラットにおいて5であった。
【０２１７】
（表２）
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【０２１８】
シクロプロピル-MOC-メトミデート−様々なインビトロおよびインビボ評価
シクロプロピル-MOC-メトミデートは、γ-アミノ酪酸（GABA）A型（GABAA）受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用することによって麻酔を導入する。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびその主要な（principle）代謝産物、CPM酸を、確立されている方法（Ge et al., 2011）を使用して、GABAA受容体のヒトα1(L264T)、β2およびγ2Lサブユニットを発現するアフリカツメガエル（Xenopus）卵母細胞におけるGABAA受容体電流の活性化を強化するそれらの能力について評価した。野生型GABAA受容体ではなくα3(L264T)β2γ2L変異体を使用し、なぜなら、それは麻酔薬によって直接活性化され、GABAによる同時活性化を必要とせずに薬物有効性のより簡単な評価を可能にするためである。この変異型GABAA受容体に対する麻酔有効性は、野生型受容体に対するものと同様である。保持電位-50 mVで通常の二電極電圧固定技術を使用して、電流を記録した。卵母細胞を0.04mL記録チャンバに置き、4〜6 mL/分の速度で絶えず潅流した。ABP-700またはCPM酸に対する電流応答を、同一の卵母細胞において100μM GABAによってもたらされるものに対して標準化し、データを卵母細胞3〜6個からの平均値±SDとして示した。
【０２１９】
シクロプロピル-MOC-メトミデートは、GABA誘導電流を増大させ、約0.3μMで最小効果および5.8±1.1μMのEC50値を有した。CPM酸は、約1000倍より有効性が低く、約100μMで最小効果およびほぼ14 mMであると外挿されたEC50値を有した。麻酔と関連する血漿シクロプロピル-MOC-メトミデート濃度の範囲は約0.2〜3μMであり、卵母細胞GABA電流において観察されたおよそEC5〜40値に対応する。
【０２２０】
シクロプロピル-MOC-メトミデート（10μM）を、68個の受容体、イオンチャネルおよび輸送体のアッセイ法において放射リガンド結合を阻害するその能力についてスクリーニングした。シクロプロピル-MOC-メトミデートの顕著な効果は観察されなかった。各放射リガンドのその受容体への結合はわずか25%しか阻害されなかった。注目すべきことには、シクロプロピル-MOC-メトミデートは、GABAA受容体チャネルへの[3H]-フルニトラゼパム（ベンゾジアゼピン）または[3H]-ムシモール（GABAA受容体アゴニスト）のいずれの結合に対しても効果を有しなかった。
【０２２１】
シクロプロピル-MOC-メトミデートを0.25、0.5、1、2、4、8、16、または24 mg/kgの用量でIVボーラスとしてラットへ投与した。立ち直り反射消失（LORR）およびLORRからのその後の回復までの時間によって評価されるような麻酔について、ラットをモニタリングした。1.0 mg/kgまたは1.0 mg/kg超のボーラス用量は用量依存的な麻酔を導入した。ラットにおける最小有効ボーラス麻酔用量は、LORR観察に基づいておよそ1 mg/kgであった。LORRからの回復までの時間は用量依存的であった。4 mg/kgのボーラス用量は、3〜8分間の麻酔およびLORRを導入し、持続注入投薬に先行するために有効かつ好都合な導入用量として選択した。
【０２２２】
ボーラス導入用量なしでの持続注入によるラットにおけるシクロプロピル-MOC-メトミデート麻酔を、この研究において調べた。4 mg/kgの注入は、LORRによって測定されたようにおよそ3分後に麻酔を導入した。立ち直りの回復は、注入を5分間または120分間行ったかどうかにかかわらず、注入中止後およそ4分を要した。麻酔の発現が延長されたために、ラットにおける麻酔導入のための持続注入は、大抵の実験状況について最適以下であると判断され、3〜4 mg/kgのボーラス導入用量を使用して全てのその後の研究が行われた。
【０２２３】
シクロプロピル-MOC-メトミデート持続注入研究を行い、麻酔を導入するために必要とされる最小有効注入用量を決定した。4 mg/kg IVボーラス用量で、続いて1 mg/kg/分でのシクロプロピル-MOC-メトミデートの持続注入を用いて、麻酔をラットにおいて導入した。安定した麻酔が注入の30分後に観察されると、注入速度を30分間隔で0.8 mg/kg/分、次いで0.6 mg/kg/分および0.4 mg/kg/分へ減少させた。麻酔およびLORRが全てのラットにおいて0.6 mg/kg/分で維持された。0.4 mg/kg/分では、3匹のラット全てが、麻酔が軽くなる兆候を示した。1匹のラットにおいて、不適切な麻酔に起因して、0.4 mg/kg/分での注入を7分後に中止した。残りの2匹のラットには、さらに変更することなく4 mg/kg/分での完全な30分注入を受容させた。ラットは、注入の停止の2〜6分以内にLORRから回復し、正常な行動を再開した。これらの観察に基づいて、麻酔を維持するために必要とされる最小有効注入用量速度は、およそ0.5 mg/kg/分であると決定した。ラットにおけるシクロプロピル-MOC-メトミデートの「最小不動化注入速度」の独立した評価によって、0.89±0.18 mg/kg/分の値が得られた。
【０２２４】
ビーグル犬におけるシクロプロピル-MOC-メトミデートの麻酔効果を測定するために、動物に0.25、0.5、1、2、4、8、または16 mg/kgの単回IVボーラス用量を受容させた。イヌが意識および筋緊張を失い、側臥位にされることができ、かつ、外部刺激に対してほとんどまたは全く応答を示さなかった場合に、麻酔導入が行われたと見なした。
【０２２５】
1.0 mg/kgまたは1.0 mg/kg超のシクロプロピル-MOC-メトミデート用量が、イヌにおいて麻酔をもたらし、正常な行動の回復までの時間は、用量依存的であり、ラットにおいて観察されたものと同様であった。イヌにおける最小有効麻酔用量（MED）はおよそ1 mg/kgであった。3または4 mg/kgのボーラス用量は、3〜6分間の麻酔を導入し、持続注入投薬前の有効かつ好都合な導入用量として選択した。試験的研究をイヌにおいて行い、ボーラス導入投薬なしでシクロプロピル-MOC-メトミデート持続注入によって導入された麻酔を評価した。イヌ2匹に事前のボーラス投与なしで1 mg/kg/分IV注入としてシクロプロピル-MOC-メトミデートを受容させた。麻酔発現が注入開始の2.5〜4.0分後に観察された。麻酔の発現が延長されたために、イヌにおける麻酔導入のための注入は、大抵の実験状況について最適以下であると判断し、3〜4 mg/kgのIVボーラス導入用量を使用して全てのその後の研究を行った。
【０２２６】
先ず4 mg/kgボーラス導入用量を投与し続いて1 mg/kg/分でのシクロプロピル-MOC-メトミデートの持続注入を行うことによって、イヌ2匹において持続注入研究を行った。上述の方法を使用して麻酔導入を測定した。安定した麻酔が注入の20〜30分後に観察されると、注入速度を10分間隔で徐々に減少させた：イヌ1：0.8 mg/kg/分→0.5 mg/kg/分→0.4 mg/kg/分→0.3 mg/kg/分；イヌ2：0.7 mg/kg/分→0.5 mg/kg/分→0.3 mg/kg/分）。麻酔は、0.5 mg/kg/分で両方のイヌにおいて維持され、しかし自発運動および刺激に対する応答に基づいて0.3〜0.4 mg/kg/分で軽いと判断された。麻酔からの覚醒および正常な行動の回復までの時間は、迅速であり、0.5〜1 mg/kg/分の範囲内の注入の持続時間の関数として著しく変化しなかった。イヌにおけるシクロプロピル-MOC-メトミデートの最小有効（麻酔薬）持続注入用量速度（注入MED）はおよそ0.5 mg/kg/分であると推定された。次いで、イヌ注入MEDをイヌ4匹において確認し、これらのイヌにおいて、先ず3 mg/kg IVボーラス導入用量で、続いて120分間の0.5 mg/kg/分での持続注入を受容させた。
【０２２７】
重要なことには、イヌは、4 mg/kgボーラス用量または4 mg/kgボーラス用量ボーラス導入、続いての30もしくは120分間の0.5 mg/kg/分の持続注入を受容したかどうかにかかわらず、およそ5分でシクロプロピル-MOC-メトミデート麻酔から覚醒し、10〜12分以内に見かけ上正常な行動を回復した。
【０２２８】
従って、シクロプロピル-MOC-メトミデートによる麻酔からの回復は、他の麻酔薬と対照的に、有効用量範囲で「状況独立的」である。シクロプロピル-MOC-メトミデートに対するイヌの鎮静／催眠応答ならびに覚醒および回復の時間を、一般的に使用される2つの麻酔剤であるエトミデートおよびプロポフォールと比較した。
【０２２９】
エトミデートを0.25〜2 mg/kgの範囲のIVボーラス用量でイヌへ投与した。イヌにおける麻酔を上述の通りに測定した。エトミデートのボーラス注射は、0.5〜2 mg/kgの範囲で麻酔を導入した。その後の持続注入の前に麻酔を導入するために、2 mg/kgのボーラス用量を採用した。
【０２３０】
持続注入について、0.15 mg/kg/分の最小初期用量速度が有効であるとわかった。しかし、注入のおよそ30分後に、呼吸数の低下に起因して注入速度を0.1 mg/kg/分へ低下させることが必要であった。エトミデート麻酔からの覚醒および完全な回復は、シクロプロピル-MOC-メトミデートについてよりも長く、顕著な状況依存性を示し、その結果、30分または120分持続注入からの回復は、ボーラス用量からの回復と比べて大幅に延長された。特に、イヌは、エトミデート麻酔からの回復の延長された期間の間に、延長された期間の不随意運動を経験した。
【０２３１】
プロポフォールを、麻酔を導入するための5 mg/kgのIVボーラス用量で、続いての0.4 mg/kg/分での持続注入としてイヌへ投与した。イヌは、注入の終了のおよそ15分後に麻酔から覚醒し、注入の30分またはそれ以上後に正常な行動を回復した。120分プロポフォール注入からの回復は、同じ持続時間のシクロプロピル-MOC-メトミデート注入からの回復よりもおよそ3倍より長かった。
【０２３２】
十分に説明されたインビボモデル（Cotton et al., 2009; Pessina et al., 2009）を使用して、誘発負荷への副腎ステロイド応答に対するビヒクル、エトミデートおよびプロポフォールの効果とシクロプロピル-MOC-メトミデートの効果とを比較した。デキサメタゾン（0.01 mg/kg）を、ACTHの最初の投与の2時間前に投与し、抑制を維持するために2時間毎に再投与した。デキサメタゾン前処置は、視床下部下垂体軸を抑制し、内因性ACTH放出およびその後の副腎皮質ステロイド分泌を防止する。デキサメタゾン抑制の間、試験物質（シクロプロピル-MOC-メトミデート、エトミデート、プロポフォールまたはビヒクル）を30または120分間投与した。次いで、合成ACTH（Synacthen, 250μg）を試験物質投与後に時々投与し、副腎ステロイド、コルチゾールの放出に対する試験物質の効果を評価した。試験物質の投与の22時間後に、デキサメタゾンを再び投与し、単回ACTH注射を投与し、試験物質投与の24時間後に副腎機能を試験した。
【０２３３】
下記に記載の一連の研究は、シクロプロピル-MOC-メトミデートはそれらの注入の間および直後にのみ副腎コルチゾール産生を阻害することを実証している。正常な副腎反応が、全ての処置したイヌにおいて注入の停止後1.5〜3時間以内に戻り、ビヒクルまたはプロポフォール注入に続いて観察されたものに匹敵する。しかし、エトミデートは、より深刻かつ永続的な副腎抑制を生じさせる。翌日、全ての処置群がACTHに対して同様の応答を示した。
【０２３４】
（表３）
2015508415.tif 000063
【０２３５】
研究1について、目的は、ビヒクルと比較してのシクロプロピル-MOC-メトミデートまたはエトミデートの120分注入後の副腎反応に対する効果を評価することであった。薬物またはビヒクルを、無作為化した交差計画でイヌへIVボーラスとして、続いての120分間の持続注入として投与した。ACTHを、注入の終了時に、ならびに注入の90および180分後に投与し、血液試料を30〜60分毎に採取し、（ELISAによって）血漿コルチゾール濃度、ならびに、シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびエトミデートならびにそれらの主要な代謝産物の濃度を測定した。
【０２３６】
ビヒクル投与後、ACTHは、コルチゾールの血漿レベルの活発な増加を誘発し、これはイヌ間で非常に異なった。第2および第3のACTH刺激は、上昇した血漿コルチゾールレベルのさらなる増加または維持を誘発した。エトミデート注入後、血漿コルチゾールのACTH誘発増加は、著しく阻害され、注入の180分後、第3のACTH刺激でのみ上昇し始め、300分間の試験期間の間、決して正常（ビヒクルにおいて見られた>60%応答）に達しなかった。シクロプロピル-MOC-メトミデートについて、第1のACTH刺激に対するコルチゾール応答は阻害されたが、注入後90および180分での第2および第3のACTH刺激に対する応答は強く、コルチゾールレベルはビヒクル後に観察されたものに接近した。注入後24時間まで、各試験物質群は同様のACTH応答を示した。
【０２３７】
研究2において、シクロプロピル-MOC-メトミデートまたはプロポフォールを、デキサメタゾン抑制後、120分間注入した。注入終了時のACTH投与を省いたこと以外は、研究1について記載した全ての研究方法を繰り返した。両方の群が、注入の終了の90および180分後に与えられたACTH負荷に対して同様に応答し、試験薬物投与の停止後120分以内に正常なコルチゾールレベルに達した。両方の試験群は、翌日、ACTH負荷に対して正常な応答を示した。
【０２３８】
ABP-700およびその主要な代謝産物、CPM酸の薬物動態を、IVボーラス注射およびIVボーラス、続いて60分間の注入後にラットにおいて研究した。
【０２３９】
シクロプロピル-MOC-メトミデートを4、8、12および16 mg/kgのIVボーラス用量でラットへ投与し、血液試料を30秒〜24時間の範囲の時点で採取した。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびCPM酸のレベルを、LC-MSまたはLC-MS/MSを使用して測定した。シクロプロピル-MOC-メトミデートレベルは、最初の5分の間、>10倍低下の急速な第一相を示した。この低下はCPM酸への急速な代謝に少なくとも部分的に起因し、なぜなら、それは、シクロプロピル-MOC-メトミデートに匹敵するレベルで30秒試料に存在し、上昇し続け、12分試料においてピークに達したためである。シクロプロピル-MOC-メトミデート低下の第一相はまた、IVボーラス注射に続いての迅速な麻酔発現によって示されるように、急速な組織分布を恐らく反映している。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびCPM酸は、それぞれ、およそ10分および20分の半減期を有する第二終末相排出（secondary terminal elimination）を示した。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびCPM酸は両方とも24時間PK試料中において定量化のレベル未満であった（それぞれ、0.1 ng/mLおよび5 ng/mL）。雄性および雌性ラット間でシクロプロピル-MOC-メトミデートPKの差は観察されなかった。シクロプロピル-MOC-メトミデートレベルはほぼ用量に比例した。
【０２４０】
ラットにおける持続IV注入後のシクロプロピル-MOC-メトミデートのPKプロファイルも調べた。麻酔を導入するためにラットに先ず4 mg/kgのIVボーラスを受容させ、続いて60分間2 mg/kg/分または4 mg/kg/分でシクロプロピル-MOC-メトミデートの持続注入を行った。血液試料を30秒〜24時間の範囲の時点で採取した。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびCPM酸のレベルを、LC-MSまたはLC-MS/MSを使用して測定した。持続注入の開始の5、30または60分後に採取した試料によって、シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびCPM酸の両方のレベルが注入によって徐々に上昇し、60分までに定常状態レベルに近づくように見え、ほぼ用量に比例したことが示された。注入の中止に続いての最初の30分の間に、シクロプロピル-MOC-メトミデートレベルは、急速な約50倍低下を示した。これに約20分の半減期を有する低下のより遅い第二相が続いた。
【０２４１】
シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびその主要な代謝産物、CPM酸の薬物動態を、IVボーラス注射およびIVボーラス、続いて60分間の持続注入の後にイヌにおいて研究した。
【０２４２】
シクロプロピル-MOC-メトミデートを0.25、1、2、4、および12 mg/kgのIVボーラス用量でイヌへ投与し、血液試料を30秒〜24時間の範囲の時点で採取した。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびCPM酸のレベルを、LC-MSを使用して測定した。シクロプロピル-MOC-メトミデートレベルは、最初の5〜10分の間、>10倍低下の急速な第一相を示した。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびCPM酸は、それぞれ、およそ5〜10分および20〜30分のイヌにおける半減期を有する第二終末相排出を示した。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびCPM酸は両方とも24時間PK試料中において定量化のレベル未満であった（それぞれ、0.1 ng/mLおよび5 ng/mL）。シクロプロピル-MOC-メトミデートレベルはほぼ用量に比例した。雄性および雌性イヌ間でシクロプロピル-MOC-メトミデートPKの差は観察されなかった。
【０２４３】
シクロプロピル-MOC-メトミデートの最初の低下は、CPM酸へのシクロプロピル-MOC-メトミデートの代謝に少なくとも部分的に起因し、なぜなら、それは、30秒試料に存在し、最初の5〜10分の間上昇し続けたためである。しかし、CPM酸レベルの上昇はラットよりも最初は低く、従って、シクロプロピル-MOC-メトミデート低下の第一相はまた、IVボーラス注射に続いての迅速な麻酔発現、続いての末梢区画における代謝によって示されるように、急速な組織分布を恐らく反映している。
【０２４４】
シクロプロピル-MOC-メトミデートをまた、4 mg/kg IVボーラス導入用量、続いて30〜120分間の0.5〜4 mg/kg/分の範囲の用量の持続注入でイヌへ投与した。血液試料を30秒〜24時間の範囲の時点で採取した。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびCPM酸のレベルを、LC-MSまたはLC-MS/MSを使用して測定した。持続注入の開始の5、30または60分後に採取された試料によって、シクロプロピル-MOC-メトミデートのレベルは注入の間ほぼ一定であり、一方、CPM酸のレベルは注入によって徐々に上昇し、60分試料までに定常状態レベルに近づくように見え、これらはほぼ用量に比例したことが示された。注入の中止に続いての最初の10〜30分の間に、シクロプロピル-MOC-メトミデートレベルは、急速な約50倍低下を示した。これに約20分の半減期を有する低下のより遅い第二相が続いた。
【０２４５】
CPM酸へのシクロプロピル-MOC-メトミデートの優勢な代謝は明白であり、なぜなら、CPM酸は、注入の終了までにシクロプロピル-MOC-メトミデートよりもおよそ10倍高い濃度に達し、次いで、シクロプロピル-MOC-メトミデートの第二排出と同様の速度で注入に続いて低下したためである。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびCPM酸の濃度は両方とも、24時間PK試料中において定量化のレベル付近または未満であった。同様の注入後薬物動態が0.75 mg/kg/分での120分注入を用いた研究において観察された。
【０２４６】
ラットおよびイヌにおける薬物動態学的および毒物動態学的な研究は、シクロプロピル-MOC-メトミデートの静脈内投与の後に、薬物が、迅速に分布されて鎮静／催眠を導入し、かつ迅速に代謝されてCPM酸を形成することを立証している。ボーラスおよび持続注入投与の両方を用いて、ラットおよびイヌが鎮静／麻酔されていた際に観察された静脈血中濃度は、アフリカツメガエル卵母細胞において発現されたGABA受容体／チャネルを10〜20%活性化した最小濃度と一致して、約250 ng/mL、または約0.8μMよりも高かった。ボーラスまたは注入の中止に続いて、シクロプロピル-MOC-メトミデートのレベルはこの閾値未満に急速に下がり、麻酔および鎮静からの迅速な覚醒を可能にした。第二相排出は、ボーラスに続いて迅速であるが、特に高用量で、より延長された持続注入に続いて、多少延長されたと考えられた。シクロプロピル-MOC-メトミデート曝露は、表4に概説する通り、最大許容用量／濃度まで、ほぼ用量に比例した様式で増加した。
【０２４７】
（表４）
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*実測値からのスケーリングによって算出されたAUC推定値。
MED−最小有効用量；MTD−最大耐用量；C30秒−ボーラス後30秒の血中濃度；CEOI−注入終了時の血中濃度。
【０２４８】
参照文献
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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