(57)【要約】  本発明は、カンナビノイド受容体ブロッカーとして有用な新規のジアステレオマーピラゾリン及びその医薬組成物、並びに肥満、糖尿病、炎症性疾患、心血管代謝障害、肝疾患、及び／又は癌を治療するためにそれらを使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１、２、３、及び４：
2015523396.tif 000027
から選択されることを特徴とする化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、実施例１又はその薬学的に許容される塩であり、立体異性体純度が、少なくとも６０％であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物において、前記立体異性体純度が、少なくとも９５％であることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、実施例２又はその薬学的に許容される塩であり、前記立体異性体純度が、少なくとも６０％であることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物において、前記立体異性体純度が、少なくとも９５％であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、実施例３又はその薬学的に許容される塩であり、前記立体異性体純度が、少なくとも６０％であることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物において、前記立体異性体純度が、少なくとも９５％であることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、実施例４又はその薬学的に許容される塩であり、前記立体異性体純度が、少なくとも６０％であることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物において、前記立体異性体純度が、少なくとも９５％であることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、及びこれらの組合せから選択される疾患の治療に使用することを目的とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物である活性作用を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物において、前記糖尿病が、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、及びインスリン抵抗性から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の組成物において、前記脂質異常症が、望ましくない血液脂質レベル、例えば、低レベルの高密度リポタンパク質、高レベルの低密度リポタンパク質、高レベルのトリグリセリド、及びこれらの組合せから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の組成物において、前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化、高血圧、発作及び心臓発作から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１１に記載の組成物において、前記炎症性疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、及び肥満関連性炎症から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求項１１に記載の組成物において、前記肝疾患が、肝炎症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、肝腫大、アルコール性肝疾患、黄疸、硬変、及び肝炎から選択されることを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾリンカンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト及びその医薬組成物、並びに炎症性疾患、代謝疾患、例えば、肥満、糖尿病、及び肝疾患、心血管代謝障害、並びに癌などの病状を治療するためにそれらを使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
エンドカンナビノイド系（ＥＣＳ）は、２つのカンナビノイド受容体サブタイプ（ＣＢ１及びＣＢ２）、それらの内在性リガンド（すなわち、エンドカンナビノイドアナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロール）、並びにリガンド生合成及び分解のための酵素（例えば、モノアシルグリセロールリパーゼ、脂肪酸アミドヒドロラーゼ）から構成される。ＥＣＳは、食物摂取及びエネルギー代謝、情動行動、疼痛、細胞分裂、及び炎症の制御などの様々な生理機能の調節に重要な役割を果たす。ＣＢ１受容体は、甲状腺、副腎、生殖器、骨、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、腎臓、及び胃腸管などの多数の末梢器官及び組織において広く発現される。ＣＢ１受容体は、皮質、海馬、扁桃体、脳下垂体、視床下部など、脳にもみとめられている。ＣＢ２受容体は、主として免疫及び血液細胞に局在化しているが、近年、脳においてもみとめられている［詳細については、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７，７３；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２００６，３０，Ｓ３０；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｍｅｔａｂ  ２００６，９１，３１７１；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２００９，３３，９４７を参照されたい］。
【０００３】
炎症性及び代謝疾患並びにある種の癌を含む多くの病態は、ＥＣＳ系の過活性に関連している。これは、脂肪、肝臓、筋肉、及び膵臓などの末梢組織におけるＥＣＳ特性の増大を特徴とする。ＥＣＳ特性の増大は、ＣＢ１受容体の組織発現の増大、並びに主要内在性カンナビノイドアナンダミド及び／又は２−アラキドノイルグリセロールの組織レベルの上昇によって表される。ＥＣＳ系の過活性を阻止及び／又は逆転することは、炎症性疾患及び代謝疾患並びにある種の癌の治療に対する有用な手法であることが証明されている［Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３，６３，９０８；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００８；１１８：３１６０；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０１０，５９，９２６；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１，７１，７４７１；Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ  ２０１０；１１：２７３；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００８；２８３：３３０２１；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２００７，３１，６９２］。
【０００４】
植物由来のカンナビノイドアゴニストΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）（マリファナの主要精神作用成分）は、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の両方に結合する。Δ９−ＴＨＣは、ヒト及び動物において食欲及び食物摂取（過食）を増大させることが広く報告されている。この過食作用は、ＣＢ１受容体を有効に遮断する薬物であるＣＢ１アンタゴニスト及びインバースアゴニスト（例えば、リモナバント、タラナバント、オテナバント、イビピナバント）を用いた前処置によりおおむね阻止されるが、これは、ＣＢ１受容体の活性化が、Δ９−ＴＨＣの過食作用を媒介するという考えを強く支持するものである［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７，７３］。
【０００５】
ヒトにおいて、リモナバント及びタラナバントは、肥満患者において臨床的に有意義な減量をもたらす。また、肥満患者は、肥満に関連する糖尿病及び心血管代謝危険因子の改善も経験し、このような改善として、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）のレベル増加、トリグリセリド、グルコース、及びヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ、グルコースへの累積暴露のマーカ）レベルの低下が挙げられる。リモナバントは、糖尿病及び心臓病の公知の危険因子である腹部貯蔵脂肪の減少ももたらす［Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，３１１，３２３］。以上を考え合せると、脂肪蓄積及び心血管代謝危険因子におけるこれらの改善は、代謝症候群の有病率の全体的低減をもたらす［Ｌａｎｃｅｔ  ２００５，３６５，１３８９及びＮＥＪＭ  ２００５，３５３，２１２１］。
【０００６】
現在時点で他の抗糖尿病薬による治療を受けていない２型糖尿病患者の場合、リモナバントは、プラセボと比較して、血糖コントロール及び体重、並びにＨＤＬ及びトリグリセリドなどの他の危険因子を有意に改善することが明らかにされた。６ヵ月の治療後、ＨｂＡ１ｃレベルは、７．９のベースラインから、プラセボ群の０．３％低下と比較して、０．８％有意に低下した［（Ｄａｉｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００８，３１，２１６９；Ｌａｎｃｅｔ  ２００６，３６８（９５４８），１６６０−７］。リモナバントはまた、インスリンを受けている２型糖尿病患者においても、血糖コントロール及び心血管代謝危険因子を改善した［Ｄａｉｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０１０，３３，６０５］。これらの結果は、糖尿病及び脂質異常症マウス、ラット、及びイヌにおける血糖及び脂質コントロールの改善を立証する前臨床試験と一致している（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２００６，８４，３５３；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３，２８４，Ｒ３４５；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００７；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  ０３７２−ＯＲ）。
【０００７】
高血圧、インスリン抵抗性、及びトリグリセリド増加などの糖尿病及び心血管代謝危険因子に対するリモナバントの有益な作用は、食事に関連する減量だけではその原因を説明することができない。例えば、２０ｍｇのリモナバントを受ける患者の場合、トリグリセリド、空腹時インスリン及びインスリン抵抗性に対する有益な作用の約５０％のみが、食物摂取の減少に伴う減量によってその原因を説明することができる。これらの結果は、食欲不振に媒介される減量に伴う代謝に対する間接的作用以外に、グルコース及び脂質代謝に対するＣＢ１アンタゴニストの直接的薬理効果を示唆するものである［Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，３１１，３２３及びＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３］。以上を考え合わせると、これらの結果は、ＣＢ１アンタゴニストが、糖尿病、脂質異常症（例えば、トリグリセリド及びＬＤＬ増加、低ＨＤＬ）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化、高血圧）、並びに肝疾患（例えば、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、硬変、肝癌）の治療に、たとえ臨床的に過体重又は肥満ではない患者であっても、有効となり得ることを示唆している。
【０００８】
ＣＢ１受容体は、骨格筋に由来する小児の軟組織腫瘍である胞巣状横紋筋肉腫（ＡＲＭＳ）において過剰発現されるため、ＣＢ１の上方制御は、ＡＲＭＳの診断マーカである［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４，６４，５５３９］。ＣＢ１過剰発現は、腫瘍細胞増殖及び転移に不可欠であり、ＣＢ１インバースアゴニストＡＭ２５１は、細胞侵入及びｉｎ  ｖｉｖｏでの肺転移の両方を排除する［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１，７１，７４７１］。ＣＢ１インバースアゴニストのリモナバントも、ヒト乳癌及び前立腺癌の増殖を阻害することが立証され［Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６，７０，１２９８；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５，６５，１６３５］、また、ヒト結腸癌細胞増殖を阻害し、マウス結腸における前癌病変の形成を抑制することが立証されている［Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９，１２５，９９６］。
【０００９】
ＣＢ１受容体は、哺乳動物の脳において最も豊富で、広く分布しているＧタンパク質共役型受容体の１つである。現在、ＣＢ１アンタゴニストの食欲抑制特性は、空腹及び満腹に関連する脳の領域（例えば、視床下部、中脳辺縁系領域）におけるＣＢ１受容体との直接作用か、又は末梢組織（例えば、脂肪組織、腎臓）におけるＣＢ１受容体との直接作用のいずれかによって媒介され得ることがわかっている［Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１０，１２０：２９５３；Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２０１１，１９：１３２５］。しかし、ＣＢ１受容体は、脳においてはるかに広範囲（例えば、新皮質、海馬、視床、小脳、及び脳下垂体）に分布しており、従って、ＣＢ１アンタゴニストは、視床下部及び中脳辺縁系領域における標的ＣＢ１受容体と相互作用して、食欲を抑制すると同時に、食欲制御に、あったとしてもごくわずかな役割しかない非標的ＣＢ１受容体にも同様に接触する。非標的受容体との結合は、往々にしてＣＮＳ薬の不要な副作用を招き得る［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，２７：７３］。ＣＢ１ブロッカーであるリモナバント及びタラナバントは、精神医学的及び神経学的副作用をもたらす。このようなものとして、抑うつ気分、不安、被刺激性、不眠症、眩暈、頭痛、発作、及び自殺傾向が挙げられる。
【００１０】
副作用は、用量依存的であり、リモナバント及びタラナバントの最も有効な減量用量で顕著に現れる（ＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３；Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００８，７，６８）。同じ用量範囲で治療効果（食欲抑制）と副作用が起こるのは、両作用が、脳の「標的」及び「非標的」領域の両方におけるＣＢ１受容体の同時遮断によって媒介されることを強く示している。脳透過性ＣＢ１ブロッカーは、脳の有効性領域内のＣＢ１受容体を選択的にターゲティングせず、しかも脳の副作用領域内のＣＢ１受容体を配慮しない。
【００１１】
体重、脂肪蓄積、並びに糖尿病及び心血管代謝危険因子（例えば、高血圧、インスリン抵抗性及び血液脂質など）に対するＣＢ１アンタゴニスト：リモナバントの有益な作用は、ＣＮＳ媒介の食欲抑制によってもたらされる減量だけでは原因を説明することができない［ＪＡＭＡ  ２００６，３１１，３２３］。この有益性の少なくとも５０％は、代謝に能動的役割を果たすことが知られている末梢組織におけるＣＢ１受容体との相互作用から生じると考えられる。こうした組織として、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、腎臓、生殖組織、及び胃腸管が挙げられる。
【００１２】
以上のことから、気分障害などのＣＮＳ有害副作用が限定されているか、又はそのような副作用が全くない有効かつ高度に選択性のＣＢ１受容体ブロッカーをみいだすことが極めて望ましい。特に、脳におけるＣＢ１受容体は除外しながら、末梢組織（例えば、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、腎臓、生殖組織、及び胃腸管）のＣＢ１受容体を優先的にターゲティングする化合物をみいだすことが望ましい。このようにして、ＣＮＳ副作用を軽減又は排除すると同時に、ＣＢ１ブロッカーの末梢媒介性の有益な作用が維持される。これにより、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、肝疾患、及び／又はある種の癌の予防又は治療を目的として、高度に脳透過性のＣＢ１ブロッカーに代わる、より安全な薬剤を開発する新たな機会が提供されるに違いない。
【発明の概要】
【００１３】
従って、一態様において、本発明は、ＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストである新規のピラゾリン又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、新規の医薬組成物を提供し、これは、薬学的に許容される担体と、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、肥満、糖尿病（例えば、インスリン抵抗性、耐糖能障害、Ｉ型糖尿病、及びＩＩ型糖尿病）、脂質異常症（例えば、トリグリセリド及びＬＤＬの増加、並びに低ＨＤＬ）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化及び高血圧）、炎症性疾患（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、及び肥満関連性炎症）、肝疾患（例えば、非アルコール性及びアルコール性脂肪性肝炎、硬変、及び脂肪肝）、並びに／又は癌（例えば、結腸癌、乳癌、甲状腺癌、及び胞巣状横紋筋肉腫）を治療する新規の方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１６】
別の態様において、本発明は、新規の化合物を製造する方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、治療に用いるための新規の化合物又は薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、肝疾患、及び／又はある種の癌の治療のための薬剤の製造を目的とする新規の化合物の使用を提供する。
【００１９】
前記及びその他の目的は、以下の詳細な説明から明らかになるであろうが、これらは、本明細書において請求する化合物又はその薬学的に許容される塩が、有効なＣＢ１受容体ブロッカーであると考えられるという本発明者らの発見により達成されたものである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書に引用する全ての参照文献は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【００２１】
ＣＢ１ブロッカーは、中性ＣＢ１受容体アンタゴニスト及び／又はＣＢ１受容体インバースアゴニストである。
【００２２】
本発明は、ＣＢ１受容体ブロッカーが、ＣＮＳ媒介の食欲抑制によってもたらされる減量だけでは説明することができない肥満、糖尿病、脂質異常症、及び肝疾患などの代謝障害に有益な作用を有すること、並びに、この作用が、少なくとも部分的に、末梢ＣＢ１受容体での相互作用により媒介されるという発見に基づく。このため、本発明は、脳のＣＢ１受容体は除外しながら、末梢組織（例えば、脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、腎臓、及び胃腸管）のＣＢ１受容体を優先的にターゲティングするように設計された化合物を提供する。上記タイプの化合物を用いれば、ＣＮＳ副作用を軽減又は排除すると同時に、ＣＢ１ブロッカーの末梢媒介性の有益な作用が維持されるに違いない。
【００２３】
本発明の化合物は、血液−脳関門（ＢＢＢ）を透過する能力がないか、又はその能力が限定されていることにより、あるいは、能動的輸送系へのその参加によって、低ＣＮＳ暴露を有するように設計されているため、多くの抗肥満薬に伴う潜在的問題である、中枢神経媒介性の副作用を低減する。本発明の末梢的に制限された化合物は、気分障害、発作、及び自殺傾向などのＣＮＳ作用が全くないか、極めて限定されていると考えられる。従って、その末梢媒介性のＣＢ１アンタゴニスト特性は、安定性が優れた治療薬を提供するはずである。
【００２４】
さらに、ＣＮＳ副作用（例えば、発作、抑うつ、不安、自殺傾向、気分障害、及び活動過多）のために、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、及び／又は癌の治療に用いられるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストの最大用量が限定されている場合、このような薬物に末梢的に制限する基を含有させれば、全身循環中の濃度に対して薬物の脳内濃度が低くなり、これによって末梢障害（例えば、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、及び／又は癌）を治療するのに使用される用量を増加する機会が得られることになる。用量の増加によって、より高い効果、並びにより迅速な治療作用の開始が達成され得る。
【００２５】
一態様において、本発明は、実施例１〜４から選択される新規の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これら化合物は全て、キラル中心を有し、天然（Ｌ）形態のアミノ酸：
2015523396.tif 000002
から調製されたものである。
【００２６】
別の態様において、所望の立体異性体（例えば、化合物１のエナンチオマー又は化合物２〜４の単一ジアステレオマー）の立体異性体純度は、少なくとも６０％〜約９９．８％から選択され、別の例としては、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７から約９９．８％までが挙げられる。
【００２７】
別の態様において、本発明は、重水素濃縮化合物を提供する。これらの化合物において、１個又は複数の水素原子を重水素で置換する。このタイプの重水素添加又は濃縮は、重水素化出発材料（例えば、Ｌ−トレオニン−２，３−ｄ２）の使用により、又は最終生成物の水素が酸性の場合、ＮａＯＤ／Ｄ２Ｏでの重水素交換によって達成することができる。
【００２８】
重水素濃縮化合物は、重水素の天然存在度（０．０１５％）が増加した測定可能量の分子である。測定可能量は、少なくとも（ａ）１ｍｇ、（ｂ）１０ｍｇ、（ｃ）１００ｍｇ、（ｄ）１ｇ、（ｅ）１０ｇ、（ｆ）１００ｇ、（ｇ）ｋｇから薬物製造に適切な規模までを含む。さらに別の例として、キロ実験室規模（例えば、１、２、３、４、５ｋｇなど）、及び工業又は商業規模（例えば、１００、２００、３００、４００、５００ｋｇなどのマルチキログラム以上の規模）が挙げられる。
【００２９】
表Ａの実施例Ａ〜Ｖは、重水素化出発材料が用いられている本発明の化合物の代表的構造を示す。達成される重水素添加のレベルは、出発材料の純度、並びに重水素が酸性の場合には、反応条件に応じて異なる。添加レベルの例として、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９から約１００％までが挙げられる。
2015523396.tif 000003
2015523396.tif 000004
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2015523396.tif 000007
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2015523396.tif 000009
【００３０】
別の態様において、重水素濃縮化合物の所望の立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０％〜約９９．８％であり、別の例としては、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７から約９９．８％までが挙げられる。
【００３１】
別の態様において、本発明は、インバースアゴニストである化合物を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式Ｉ：
2015523396.tif 000010
の新規化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
2015523396.tif 000011
から選択される。
【００３３】
別の態様において、本発明の化合物は、３μｍを超えるｈＥＲＧ  ＩＣ５０値を有する。ｈＥＲＧ  ＩＣ５０値の他の例としては、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２０、２５、及び３０μｍが挙げられる。ｈＥＲＧアッセイは、公知であり、例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，９５（３），３１１−９，“Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ［３Ｈ］ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ  ｉｎ  ＨＥＫ２９３  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ＨＥＲＧ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ”を参照されたい。
【００３４】
別の態様において、本発明の化合物は、５００ｎＭ未満のＣＢ１ＩＣ５０値を有する。ＣＢ１ＩＣ５０結合値の別の例としては、４００、３００、２００、１００、７５、５０、２５、１０、及び５ｎＭ未満の値が挙げられる。
【００３５】
別の態様において、本発明の化合物は、水和物又は溶媒和化合物である。
【００３６】
別の態様において、本発明の化合物は、結晶性固体である。
【００３７】
別の態様において、本発明の化合物は、非晶質固体である。
【００３８】
別の態様において、単独又は少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせた（すなわち、医薬組成物としての）本発明の化合物は、粒子の形態をしている。別の態様では、これらの粒子は微粒子（例えば、吸入に好適な粒子）化されている。微粒子化は、典型的に、約９０％以上の粒子が、約５０μｍ未満又は約１０μｍ未満の粒径を有するものとして定義される。このような粒度の粒子は、スパイラルジェットミル処理、流動層ジェットミル処理、高圧ホモジネーション、又は噴霧乾燥などの当業者には公知の粉砕方法を用いて調製することができる。
【００３９】
別の態様において、本発明は、新規の医薬組成物を提供し、これは、薬学的に許容される担体と、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩形態とを含む。
【００４０】
別の態様において、本発明は、新規の医薬組成物を提供し、これは、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩形態とを含む。
【００４１】
別の態様において、本発明は、患者におけるＣＢ１受容体（例えば、末梢ＣＢ１受容体）の活性を調節する新規の方法を提供し、これは、治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む。
【００４２】
別の態様において、本発明は、末梢ＣＢ１受容体の活性化異常を特徴とする疾患を治療する新規の方法を提供し、これは、治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む。
【００４３】
別の態様において、本発明は、患者におけるＣＢ１受容体により媒介される疾患を治療する新規の方法を提供し、これは、治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む。一例では、前記疾患は、末梢ＣＢ１受容体により媒介される。別の例では、遮断されるＣＢ１受容体は、末梢ＣＢ１受容体である。
【００４４】
別の態様において、本発明は、疾患を治療する新規の方法を提供し、これは、治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含み、ここで、前記疾患は、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、及びこれらの組合せから選択される。
【００４５】
別の態様において、前記糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性から選択される。
【００４６】
別の態様において、前記脂質異常症は、低レベルの高密度リポタンパク質、高レベルの低密度リポタンパク質、高レベルのトリグリセリド、及びこれらの組合せなどの望ましくない血液脂質レベルから選択される。
【００４７】
別の態様において、前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化、高血圧、発作及び心臓発作から選択される。
【００４８】
別の態様において、前記炎症性疾患は、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、及び肥満関連性炎症から選択される。
【００４９】
別の態様において、前記肝疾患は、肝炎症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、肝腫大、アルコール性肝疾患、黄疸、硬変、及び肝炎から選択される。
【００５０】
別の態様において、前記癌は、結腸癌、乳癌、甲状腺癌、及び胞巣状横紋筋肉腫から選択される。
【００５１】
別の態様において、本発明は、肥満の共存症を治療する新規の方法を提供し、これは、治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む。
【００５２】
別の態様において、前記共存症は、糖尿病、脂質異常症、代謝症候群、認知症、心血管疾患、及び肝疾患から選択される。
【００５３】
別の態様において、前記共存症は、高血圧；膀胱疾患；胃腸疾患；月経不順；変形性関節炎；静脈うっ血潰瘍；肺低換気症候群；睡眠時無呼吸；いびき；冠動脈疾患；動脈硬化症；偽脳腫瘍；事故傾性；手術に伴う危険性の増加；骨関節炎；高コレステロール；並びに卵巣、頸管、子宮、乳房、前立腺及び膀胱の悪性腫瘍の発生率増加から選択される。
【００５４】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の投与により、哺乳動物における脂肪組織の蓄積を予防又は逆転する方法も提供する。脂肪組織の蓄積を予防又は逆転することにより、本発明の化合物は、肥満の発生率又は重症度を低減し、これによって、関連する共存症の発生率又は重症度を低減すると考えられる。
【００５５】
別の態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、本明細書に挙げる適応症（例えば、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、及びこれらの組合せ）の治療のための薬剤の製造を目的とする本発明の使用を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、本明細書に挙げる疾患（例えば、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、及びこれらの組合せ）の治療での使用を目的とする、活性作用を含む新規の組成物を提供し、前記組成物は、本発明の化合物である。
【００５８】
本発明は、その精神及び本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態に具体化することができる。本発明は、本明細書に記載する本発明の態様の全ての組合せを包含する。本発明のあらゆる実施形態を任意の他の１つ又は複数の実施形態と一緒に用いて、別の実施形態を記載し得ることは理解されよう。また、これら実施形態の個々の要素をそれ自身の独立した実施形態として個別に用いることが意図されることも理解すべきである。
【００５９】
さらに、実施形態の任意の要素を任意の実施形態からの他のあらゆる要素と組み合わせて、別の実施形態を記載することが意図される。
【００６０】
定義
本出願に存在する定義で与えられる例は、別の記載のない限り、非包括的である。これらは、列挙された例を含むが、それらに限定されない。
【００６１】
本明細書に記載する化合物は、不斉中心、幾何中心（例えば、二重結合）、又はその両方を有してよい。具体的立体化学又は立体異性体が特に示されていない限り、構造のあらゆるキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態及びあらゆる幾何異性体が意図される。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態又はラセミ形態に分離してもよい。当分野において、光学活性形態を調製する方法は公知であり、例えば、ラセミ形態の分割により、光学活性な出発材料からの合成により、又はキラル補助剤の使用により実施する。本明細書に記載する化合物には、オレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合、又は他のタイプの二重結合が存在してもよく、このような安定した異性体は全て、本発明に含まれる。特に、本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体も存在し得るが、これらは、異性体の混合物として、又は分離異性体として分離してもよい。本発明の化合物を調製する全ての方法及びそこで生成される中間体は、本発明の一部であると考えられる。また、表示又は記載する化合物の全ての互変異性体も、本発明の一部であると考えられる。
【００６２】
化合物の立体異性体純度は、該当する１種又は複数の具体的立体異性体の立体異性体過剰率（ただ１つの立体中心、すなわち２つの可能な立体異性体が存在する場合、典型的には、エナンチオマー過剰率と呼ばれる）である。立体異性体純度（ＳＰ）は、次のように計算する。
ＳＰ％＝（重量％立体異性体＃１）−（残る全ての立体異性体の重量％）
また、モル分率などの他の測定可能なパーセンテージを用いて、ＳＰ％を決定することもできる。例えば、８０％ＳＰは、混合物の９０重量％が立体異性体＃１で、１０重量％が立体異性体＃２である（立体中心が１つの場合）か、又は１０重量％が立体異性体＃２〜４である（立体中心が２つの場合）か、又は１０重量％が立体異性体＃２〜８である（立体中心が３つの場合）ことを示す。
【００６３】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のあらゆる同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定するものではないが、水素の同位体としては、三重水素及び重水素が挙げられる。炭素の同位体としては、Ｃ−１３及びＣ−１４が挙げられる。炭素原子に対する水素に重水素を含有するアミノ酸側鎖を含む化合物が、このクラスの特に注目すべきメンバーである。出発材料としての重水素化Ｌ−バリンの例を以下に挙げる：（ＣＤ３）（ＣＨ３）ＣＨＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＤ３）（ＣＤ３）ＣＨＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨＣＤ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、（ＣＤ３）（ＣＤ３）ＣＨＣＤ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、及び（ＣＤ３）２ＣＤＣＤ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ。出発材料としての重水素化Ｌ−セリンアミドの例を以下に挙げる：ＨＯＣＤ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＮＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＤ（ＮＨ２）ＣＯＮＨ２、及びＨＯＣＤ２ＣＤ（ＮＨ２）ＣＯＮＨ２。出発材料としての重水素化Ｌ−トレオニンアミドの例を以下に挙げる：ＣＤ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＮＨ２、ＣＨ３ＣＤ（ＯＨ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＮＨ２、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＤ（ＮＨ２）ＣＯＮＨ２、及びＣＤ３ＣＤ（ＯＨ）ＣＤ（ＮＨ２）ＣＯＮＨ２。出発材料としての重水素化アミノ−アセトアミドの例を以下に挙げる：Ｈ２ＮＣＨＤＣＯＮＨ２、及びＨ２ＮＣＤ２ＣＯＮＨ２。
【００６４】
「哺乳動物」及び「患者」は、典型的に、医療を受ける温血哺乳動物（例えば、ヒト及び飼育動物）を包含する。例として、ネコ科、イヌ科、ウマ科、ウシ科、及びヒト、並びにヒトのみが挙げられる。
【００６５】
「治療する（こと）」又は「治療」は、哺乳動物の病態の治療を包含し、以下を含む：（ａ）特に、このような哺乳動物が、前記病態に罹患しやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合、哺乳動物における前記病態の発生を予防すること；（ｂ）前記病態を阻害する、例えば、その発症を停止すること；及び／又は（ｃ）病態を軽減する、例えば、要望されるエンドポイントが達成されるまで、病態の退行を起こすこと。治療はまた、疾患の症状の改善（例えば、疼痛又は不快感の軽減）も含み、このような改善は、疾患（例えば、病因、伝播、発現など）に直接影響を与える場合もあれば、与えない場合もある。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」とは、開示される化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、その酸又は塩基塩を作製することにより、改変される。薬学的に許容される塩の例として、限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機若しくは有機酸から形成される親化合物の常用の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、こうした常用の非毒性塩として、限定はしないが、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコルリアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘキシルレゾルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から得られるものが挙げられる。
【００６７】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸若しくは遊離塩基の形態と化学量論的な量の適切な塩基若しくは酸を水若しくは有機溶媒、又はその２つの混合物中（一般に、非水性媒質（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルが有用である）で反応させて調製することができる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ１４４５においてみいだされる。尚、この文献の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６８】
「治療有効量」は、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、及びこれらの組合せ若しくは共存症、又は本明細書に挙げる他の適応症を治療するために、単独で、又は併用して投与される場合、有効である本発明の化合物の量を含む。「治療有効量」はまた、目的の適応症を治療するのに有効である、請求される化合物の組合せの量も含む。化合物の組合せは、相乗作用的組合せであってよい。例えば、Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５により記載されているように、相乗作用は、併用して投与した場合の化合物の作用が、単剤として単独で投与した場合の化合物の相加作用より大きい場合に起こる。一般に、相乗作用は、化合物の最適下限濃度で最も明瞭に示される。相乗作用は、より低い細胞傷害性の観点から、個別成分と比較して、併用した場合のより高い効果、又はいずれか別の有益な効果であってもよい。
【００６９】
肥満は、３０以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を有するものとして定義する。この指数は、個体の身長に対する体重から計算される尺度である。ＢＭＩは、身長（メートル）の２乗で体重（キログラム）を割ることにより計算する。正常及び健康な体重は、２０〜２４．９のＢＭＩを有するものとして定義する。過体重は、ＢＭＩ≧２５を有するものとして定義する。肥満は、脂肪組織の総量（すなわち、体脂肪）の増加に関連し、特に、脂肪組織は腹部に局在化する。肥満は、米国で蔓延している。肥満の有病率は、長年にわたってあらゆる人種及び民族集団の間で確実に増加している。２０１２年には、米国疾病管理予防センターは、米国の成人の３５．７％が肥満であると報告している。さらに驚くことに、年齢２〜１９歳の小児及び青年の１７％が肥満である。これは、５千万人を超える米国人が肥満とみなされることを意味する。肥満は、毎年３００，０００人超の死亡の原因であり、米国における予防可能な死亡の主因として喫煙を追い抜くのも間近であろう。肥満は、多くの危険な共存症に直接寄与する慢性疾患であり、こうした共存症として、２型糖尿病、心血管代謝疾患、肝疾患、心血管疾患、炎症性疾患、早老、及びある形態の癌が挙げられる。
【００７０】
肥満の治療に現時点で承認されている薬剤は、次の２つのカテゴリーに分けられる：（ａ）フェンテルミン、ロルカセリン、及びトピラマート／フェンテルミン併用薬などのＣＮＳ食欲抑制薬、及び（ｂ）オルリスタットなどの消化管リパーゼ阻害薬。ＣＮＳ食欲抑制薬は、脳内の「満腹中枢」の活性化を通して、及び／又は脳内の「空腹中枢」の阻害により、摂食行動を抑制する。消化管リパーゼ阻害薬は、胃腸（ＧＩ）管からの食事脂肪の吸収を抑制する。食欲抑制薬及び消化管リパーゼ阻害薬は、非常に異なる機構で作用するが、いずれも、全身循環に到達するカロリー量の減少に伴って起こる体重の減少という同じ全体的目標を有する。残念ながら、これらの間接的療法では、控えめな初期減量（プラセボに対し約５％）しか達成されず、これは、通常維持されない。１又は２年の治療後に、ほとんどの患者は、その最初の体重に戻るか、又はそれを超える。さらに、承認されているほとんどの抗肥満治療薬は、望ましくない、しかも往々にして危険な副作用を生み出すが、これによって治療が複雑になり、患者のクオリティ・オブ・ライフが妨害される恐れがある。急増する肥満の蔓延と相まって、治療有効性がないために、「肥満の治療」は、最大かつ最も切迫したアンメットメディカルニーズの１つに位置づけられる。よって、肥満を治療又は予防する改善された薬剤の開発が、現実に、継続して求められている。
【００７１】
脂肪組織の量を減少させ、これによりその全体重をその性別及び身長の正常な範囲内まで低減することによって、過体重又は肥満患者を治療することが望ましい。このようにして、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、及び癌などの共存症の危険性が低減することになる。また、正常な体重の個体が、過剰な脂肪組織をそれ以上蓄積するのを予防する、実際には、その体重をＢＭＩ＜２５に維持すると共に、共存症の発症を予防することも望ましい。さらに、肥満を抑制する、実際には、過体重及び肥満個体が、過剰な脂肪組織をそれ以上蓄積するのを予防し、その共存症がそれ以上悪化する危険性を低減することも望ましい。
【００７２】
世界保健機関の糖尿病の定義は、空腹時血糖値≧７．０ｍモル／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）又は耐糖能試験：経口投与から２時間後の血糖値≧１１．１ｍモル／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）のいずれかの、症状を伴う単一の高血糖値、あるいは、両ケースでの高い値である。２型糖尿病は、開発途上国で急速に増加しており、このパターンは今後数年のうちに世界の残る国々の多くでも起こるといういくつかのエビデンスがある。ＣＤＣは、この増加を流行病とみなしており、２５８０万人の米国人が、糖尿病と診断され、さらに７９００万人が、糖尿病前症であることが判明した（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆａｃｔｓ  Ｓｈｅｅｔ、２０１１年１月公表）。さらに、この疾患は、主に４０歳以上の成人に認められていた（１型糖尿病とは対照的に）が、現在、小児及び青年にも増加してきており、増加は、この年齢層の肥満の増加率と相関していると考えられる。
【００７３】
２型糖尿病（以前は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、又は成人発症性糖尿病と呼ばれた）は、主として、インスリン抵抗性、相対的インスリン欠乏、耐糖能障害、及び／又は高血糖症を特徴とする代謝疾患である。インスリン抵抗性は、インスリンが存在するとき、体細胞が適切に応答しないことを意味する。インスリン依存性糖尿病（１型）とは違って、インスリン抵抗性は、一般に「受容体後（ｐｏｓｔ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）障害」である。すなわち、これは、インスリン生産に関する障害というより、インスリンに応答する細胞の障害である。２型糖尿病は、現在のところ病因（すなわち、起原）不明である。北米の全糖尿病患者の約９０〜９５％が、２型であり、６５歳を超える人口の約２０％が２型糖尿病に罹患している（Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４，６８６５）。２型糖尿病の大部分は、肥満であり、慢性肥満は、インスリン抵抗性を招き、これが進行して糖尿病になり得る（Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２００８，５３，１０６６）。２型糖尿病は、多くの場合、肥満、高血圧、コレステロール増加（複合型高脂血症）、並びに一般に代謝症候群（また、シンドロームＸ、リーバン（Ｒｅａｖａｎ’ｓ）症候群、又はＣＨＡＯＳとしても知られる）と呼ばれる病状と関連している。２型糖尿病に使用できるいくつかの薬剤があり、このようなものとして、インスリン感受性を高めるメトフォルミン、チアゾリジンジオン、いくつかのグルコース含有栄養素の吸収を妨害するα−グルコシダーゼ阻害薬、及びペプチド類似体（これは、注射しなければならない）が挙げられる。
【００７４】
脂質異常症は、血液中の異常レベルの脂質及び／又はリポタンパク質の存在を指す。脂質（脂肪分子）は、タンパク質莢膜で輸送され、脂質の密度及びタンパク質の種類が、粒子の運命及び代謝へのその影響を決定する。脂質及びリポタンパク質の異常は、母集団において極めて共通しており、最も臨床的に重要な脂質物質の１つであるコレステロールがアテローム性動脈硬化に及ぼす影響のために、心血管疾患の高度に修正可能な危険因子とみなされている。さらに、ある形態は、急性膵炎にかかりやすくなり得る。
【００７５】
欧米社会において、ほとんどの脂質異常症は、高脂血症：すなわち、多くの場合、食事及びライフスタイルによる血液中の脂質の増加である。インスリンレベルが長期にわたり上昇すると、脂質異常症も引き起こし得る。主な高脂血症の大部分は、以下を含む：コレステロール（通常、ＬＤＬ）増加を特徴とする高コレステロール血症、トリグリセリド（ＴＧ）増加を特徴とする高トリグリセリド血症；リポタンパク質増加を特徴とする高リポタンパク血症；カイロミクロン増加を特徴とする高カイロミクロン血症；並びにＬＤＬ及びトリグリセリド増加を特徴とする複合型脂質異常症。また、血液中の脂質及び／又はリポタンパク質のレベルの異常な減少も起こり得る。このようなものとして、コレステロール（通常、高密度リポタンパク質、又はＨＤＬ）減少を特徴とする低コレステロール血症；及びβリポタンパク質減少を特徴とする無βリポタンパク血症が挙げられる。
【００７６】
脂質異常症は、アテローム性動脈硬化の発症に寄与する。原因は、原発性（遺伝的）又は続発性である。診断は、総コレステロール、ＴＧ、及び個々のリポタンパク質の血漿レベルを測定することにより行う。治療は、食事の変更、運動、及び脂質降下薬である。脂質レベルと心血管危険性との間には恐らく、線形関係が存在し、そのため、「正常な」コレステロールレベルを有する多くの人は、より低いレベルを達成することで利益が得られる。正常及び異常脂質レベルは、以下：Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２００１において定義されている。
【００７７】
脂質異常症の好ましい治療は、食事及び運動などのライフスタイルの変更である。薬物は、ライフスタイルの変更が有効でない場合の次のステップとなる。脂質降下薬としては、スタチン、ニコチン酸、胆汁酸排泄促進剤、フィブレート、コレステロール吸収阻害薬、及び併用治療（例えば、ニアシンとスタチン）が挙げられる。これらの薬剤は、有害作用がないわけではなく、例えば、フラッシング及び耐糖能障害（ニコチン酸）、浮腫、吐き気、痙攣、及び便秘（胆汁酸排泄促進剤）が挙げられる。胆汁酸排泄促進剤は、ＴＧも増加し得るため、その使用は、高トリグリセリド血症の患者には禁忌である。フィブレートは、スタチンと一緒に使用すると、筋肉毒性を増強し、また、高ＴＧ患者においてＬＤＬを増加し得る。
【００７８】
多種の肝（すなわち、肝臓）疾患がある。ウイルスは、そのいくつか、例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎の原因である。他の肝疾患は、薬物、毒物又は多量のアルコールの摂取によって引き起こされ得る。肝臓が、疾病のために瘢痕組織を形成した場合、これは、硬変と呼ばれる。黄疸、すなわち皮膚の黄変は、肝疾患の１つの徴候であり得る。癌は、肝臓に影響を与え得る。ヘモクロマトーシスのような肝疾患は、遺伝性であり得る。上記以外の肝疾患としては、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、胆管癌、肝性脳症、肝不全、肝膿瘍、肝腫瘍、肝凝固障害、糖原病、門脈高血圧症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎が挙げられる。
【００７９】
肝疾患には良好な治療選択肢があまりない。選択肢としては、ライフスタイルの変更（食事及び運動など）、肝移植、及び経頸静脈肝内門脈大循環シャントの挿入があり、このシャントは、肝臓中央の静脈内に配置して、肝臓への、及び肝臓からの血流を改善する。肝疾患に有効な薬物治療の選択肢はわずかである。インターフェロンは、ウイルス性肝炎の治療のためのＦＤＡ承認薬である。キメラタンパク質Ｈｙｐｅｒ−ＩＬ−６は、肝細胞増殖を劇的に増大し、現在、肝傷害の薬物治療薬として評価されている。
【００８０】
薬物は、血液−脳関門（ＢＢＢ）を通過することにより全身循環からＣＮＳに入る。ＢＢＢは、全身循環からＣＮＳに多くの潜在的に有害な物質が入るのを防ぐことにより、脳を保護する、高度に専門化された「ゲートキーパ」である。ＢＢＢに関して、また、これを通過して輸送される化合物に必要な物理的−化学的特性については多くが知られている。
【００８１】
ＣＮＳに向けてＢＢＢを通過しないか、又は輸送機構により容易に排除される薬物（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，２５１７）は、文献で周知であり、薬理作用に必要な脳内レベルを形成することができないために、低いＣＮＳ活性を有する。ＢＢＢは、ＣＮＳ内に薬物が蓄積する前に該薬物を除去するための少なくとも１つの機構を有する。ＢＢＢの原形質膜中に局在化するＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）は、膜を介した移行による様々な薬物の脳透過性及び薬理活性に影響を与え得る。特定の薬物による脳への蓄積がないことは、ＢＢＢ内に常在するＰ−ｇｐによる、脳からのそれらの能動的除去によって説明することができる。例えば、止瀉薬として臨床的に用いられる典型的オピオイド薬は、Ｐ−ｇｐにより脳から能動的に除去されるため、これが、オピエート様ＣＮＳ作用がないことを説明している。別の例は、ドンペリドン、Ｐ−ｇｐ輸送に参加するドーパミン受容体ブロッカーである（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，２５１７）。ＢＢＢを通過するドーパミン受容体ブロッカーを用いて、精神分裂病を治療することができるが、容易に排除されるドンペリドンは、有害なＣＮＳ作用を生成する傾向を伴わずに、嘔吐を予防するのに用いることができる。
【００８２】
前述の化合物の他に、ＢＢＢ透過を遅らせる、若しくは阻止する、又は能動的排除プロセスへの参加に寄与する構造的特徴を有する薬剤が、様々なクラスの治療薬で同定されている。このようなものとして、抗ヒスタミン剤（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２００３，３１，３１２）、βアドレナリン受容体アンタゴニスト（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，２８，Ｓｕｐｐｌ：２１；Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８１，１１，５４９）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９９，８８，９５０）、及びオピオイドアンタゴニストが挙げられる。後者のグループは、胃腸管におけるその活性に関して試験されている。これらの末梢的に選択性のオピオイドアンタゴニストは、哺乳動物における非ＣＮＳ病理、とりわけ胃腸管の病理の治療に有用であるとして様々な米国特許に記載されている［米国特許第５，２６０，５４２号明細書；米国特許第５，４３４，１７１号明細書；米国特許第５，１５９，０８１号明細書；及び米国特許第５，２７０，２３８号明細書を参照］。
【００８３】
他のタイプの非脳透過性化合物は、分子内の電荷の形成により調製することができる。従って、親分子とは異なり、薬物スコポラミン又はアトロピンの第３級アミン官能性にメチル基を付加することにより、陽電荷の存在により、ＢＢＢを介したその通過を阻止する。しかし、こうした新たな分子（メチル−スコポラミン及びメチル−アトロピン）は、その十分な抗コリン薬理特性を保持している。従って、これらの薬物も、有害なＣＮＳ作用の懸念なしに、末梢疾患を治療するのに用いることができる。また、第４級アンモニウム化合物メチルナルトレキソンも、オピオイド投与に関連するオピオイド誘導性胃腸副作用の予防及び／又は治療に用いられる（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３００，１１８）。
【００８４】
カンナビノイド受容体ブロッカーの抗肥満活性は、その一部が非ＣＮＳ機構により媒介されるという発見によって、本発明の化合物が末梢的に制限される（すなわち、ＢＢＢを通過する能力がないか、その能力が限定されている、あるいは、能動輸送系により脳から容易に排除される）ことは有益であるとみなされる。本発明の化合物を末梢的に制限することが望ましく、これにより、ＣＮＳ作用が全く生じないか、又は非常に限定されたものとなる。肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、その共存症、若しくはこれらの組合せを治療する場合、末梢媒介性効果をもたらす化合物は、より高い安全性を有する治療薬を提供するに違いない。治療有効量で投与されるとき、本発明の化合物には、ＣＮＳ作用が全くないか、又は非常に限定されていることが望ましい。また、ＣＮＳ作用がないのは、治療有効量で投与された場合、最小脳中濃度を有する本発明の化合物によるものであることも望ましい。これに関して、最小脳中濃度とは、低すぎてＣＮＳ適応症の治療に治療有効的でないレベルか、又は低すぎて有意若しくは測定可能な有害若しくは不要な副作用を引き起こさないレベルのいずれか、あるいはその両方を意味する。
【００８５】
本発明の化合物は、活性カンナビノイド受容体ブロッカーである（例えば、≦１０μＭで活性を有する）ことが判明している。本発明の化合物は、典型的に、ＣＢ１カンナビノイド受容体ブロッカーである。しかし、ＣＢ１ブロッカーは、多くの場合、ＣＢ２ブロッカー（すなわち、ＣＢ２アンタゴニスト又はインバースアゴニスト）でもある。従って、本発明は、ＣＢ２ブロッカー、並びにＣＢ１及びＣＢ２ブロッカーの両方である化合物も含む。
【００８６】
インバースアゴニストは、受容体において内在性アゴニストの作用を遮断するだけでなく、それ自身の活性も呈示し、それは、通常、アゴニストにより示されるものの相反作用である。インバースアゴニストはまた、それらに対するリガンドの相互作用なしに固有の活性（「構成活性」とも呼ばれる）を有する特定タイプの受容体（例えば、特定のヒスタミン受容体／ＧＡＢＡ受容体）に対しても有効である。
【００８７】
肥満を治療するほとんどの方法は、食物摂取の減少（例えば、ロルカセリン）又は脂肪吸収の阻害（例えば、オルリスタット）のいずれかによる、エネルギー摂取の有意な低減に依存する。本発明において、脂肪組織は、食物摂取の有意な減少の非存在下で低減することができる。本発明の結果としての減量は、本発明の化合物を用いた治療によってもたらされ、これは、食欲及び食物摂取とはおおむね独立しているが、完全に切り離されているわけではない。脂肪組織の減少は、食物摂取を維持、増加しながら起こるか、又はその間、上記食物摂取は、（ａ）本発明に従って治療を受ける前の被験者の正常範囲（すなわち、その投与前レベル）より約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０％低い、（ｂ）その投与前レベルより約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、若しくは１５％低い、（ｃ）その投与前レベルより約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０％低い、又は（ｄ）その投与前レベルより約１、２、３、４、若しくは５％低いことが望ましいと考えられる。
【００８８】
場合に応じて、脂肪組織の減少は、除脂肪筋肉量の同時減少を伴い得る。これは、特に、脂肪組織及び除脂肪筋肉量などの体組織の全身性消耗を示す癌患者において明らかである。しかし、本発明では、除脂肪筋肉量の有意な減少の非存在下で、体脂肪が有意に減少するのが望ましいと考えられる。脂肪組織の減少は、除脂肪筋肉量の有意な変化とは独立に、本発明の化合物による治療によってもたらされる。従って、脂肪組織の減少は、除脂肪筋肉量を維持、増加しながらもたらされ得るか、又はその間、上記除脂肪筋肉量は、（ａ）本発明に従って治療を受ける前の被験者の正常範囲（すなわち、その投与前レベル）より約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０％以下低い、（ｂ）その投与前レベルより約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、若しくは１５％以下低い、（ｃ）その投与前レベルより約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０％以下低い、又は（ｄ）その投与前レベルより約１、２、３、４、若しくは５％以下低い。
【００８９】
場合に応じて、脂肪組織の減少は、水量の同時減少を伴い得る。これは、特に、脱水を促進する食事療法において明らかである。本発明では、水量の有意な減少の非存在下で、体脂肪が有意に減少するのが望ましいと考えられる。言い換えれば、脂肪組織の減少は、水量の有意な変化とは独立に、本発明の化合物を用いた治療によってもたらされる。脂肪組織の減少は、水量を維持、増加しながらもたらされるか、又はその間、上記水量は、（ａ）本発明に従い治療を受ける前の被験者の正常範囲（すなわち、その投与前レベル）より約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０％以下低い、（ｂ）その投与前レベルより約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、若しくは１５％以下低い、（ｃ）その投与前レベルより約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０％以下低い、又は（ｄ）その投与前レベルより約１、２、３、４、若しくは５％以下低いことが望ましいと考えられる。
【００９０】
フェンテルミン及びオルリスタットは、肥満の治療に使用するために現在市販されているが、減量は、全く異なる作用機構で達成される。フェンテルミンは、直接的脳作用により食欲を阻害し、オルリスタットは、摂取した脂肪の分解を担う消化管リパーゼ酵素を阻害する。
【００９１】
カンナビノイド受容体ブロッカーは、末梢カンナビノイド受容体の阻害により減量を促進することができ、これは、直接的脳食欲抑制薬、消化管リパーゼ阻害薬、及び類似適応症の他の薬剤（例えば、セロトニンアゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害薬、及びモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬）とは全く異なる機構である。カンナビノイド受容体ブロッカーと、前述した適応症（例えば、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、及びこれらの組合せ）の治療に有用な１種又は複数の他の薬剤との共投与は、例えば、相加又は相乗作用のいずれかを生み出すことにより、有益であると考えられる。別の薬剤の例として、食欲抑制薬、リパーゼ阻害薬、及びＭＡＯ阻害薬（例えば、ＭＡＯ−Ｂ及びＭＡＯ−Ａ／Ｂの組合せ）が挙げられる。従って、本発明は、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、及び／又は癌、並びにこれらの組合せを治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物と、目的の適応症を治療するのに有効な第２成分とを投与することを含む。
【００９２】
第２成分の例としては、以下に挙げる抗肥満薬があるが、これらに限定されない：１）成長ホルモン分泌促進因子；２）成長ホルモン分泌促進因子受容体アゴニスト／アンタゴニスト；３）メラノコルチンアゴニスト；４）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト；５）β−３アゴニスト；７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト；８）オレキシンアンタゴニスト；９）メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト；１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト；１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；１２）ガラニンアンタゴニスト；１３）ＣＣＫアゴニスト；１４）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト；１６）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；１７）ＮＰＹ５アンタゴニスト；１８）ＮＰＹ１アンタゴニスト；１９）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ；２０）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）ブロッカー；２１）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害薬（β−ＨＳＤ−１）；２２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；２３）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；２４）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；２５）非選択的セロトニン／ノルエピネフリン輸送阻害薬、例えば、シブトラミン、フェンテルミン、若しくはフェンフルラミン；２６）グレリンアンタゴニスト；２８）レプチン誘導体；２９）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；３０）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；３１）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；３２）モノアミン再取込み阻害薬；３３）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２、若しくは３アクチベータ；３４）甲状腺ホルモンβアゴニスト；３５）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬；３７）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；３８）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；３９）グルココルチコイドアンタゴニスト；４０）アシル−エストロゲン；４１）リパーゼ阻害薬、例えば、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））；４２）脂肪酸輸送体阻害薬；４３）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；４４）グルコース輸送体阻害薬；４５）リン酸輸送体阻害薬；４６）セロトニン再取込み阻害薬；４７）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；４８）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；４９）オピエートアンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン、５０）非選択的輸送阻害薬ブプロピオン、及び／又は５１）ＭＡＯ阻害薬。
【００９３】
ＭＡＯ阻害薬の例としては、以下のものが挙げられる：モクロベミド；ブロファロミン；ＢＷＡ６１６Ｕ；Ｒｏ４１−１０４９；ＲＳ−２２３２；ＳＲ９５１９１；ハルマリン；ハルマン；アミフラミン；ＢＷ１３７０Ｕ８７；ＦＬＡ６８８；ＦＬＡ７８８；ビフェメラン；クロルギリン；ＬＹ５１６４１；ＭＤＬ７２，３９４；５−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２−シアノエチル）−（３Ｈ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；５−（４−アリールメトキシフェニル）−２−（２−シアノエチル）テトラゾール；ラザベミド；Ｒｏ１６−６４９１；アルモキサトン；ＸＢ３０８；ＲＳ−１６３６；ＲＳ−１６５３；ＮＷ−１０１５；ＳＬ３４００２６；Ｌ−セレギリン；ラサギリン；パルギリン；ＡＧＮ１１３５；ＭＤＬ７２，９７４；ＭＤＬ７２，１４５；ＭＤＬ７２，６３８；ＬＹ５４７６１；ＭＤ７８０２３６；ＭＤ２４０９３１；ビフェメラン；トロキサトン；シモキサトン；イプロニアジド；フェネルジン；ニアラミド；フェニルヒドラジン；１−フェニルシクロプロピルアミン；イソカルボキサジド；及びトラニルシプロミン。ＭＡＯ阻害薬の他の例は、ＵＳＰＡ２００７／０００４６８３号明細書；ＵＳＡＮ１１／４４５，０４４号明細書；ＵＳＰＡ２００７／００１５７３４号明細書；及びＵＳＡＮ１１／４２４，２７４号明細書にみいだすことができる。
【００９４】
糖尿病の例としては、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、及びインスリン抵抗性の治療が挙げられる。
【００９５】
糖尿病を治療するのに有用な第２成分の例を以下に挙げる：（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン）などのＰＰＡＲ−γアゴニスト、及び国際公開第９７／２７８５７号パンフレット、同第９７／２８１１５号パンフレット、同第９７／２８１３７号パンフレット、及び同第９７／２７８４７号パンフレットに開示されている化合物；並びに（ｉｉ）メトフォルミン及びフェンホルミンなどのビグアニドを含むインスリン増感剤；（ｂ）インスリン若しくはインスリン模倣剤；（ｃ）トルブタミド及びグリピジドなどのスルホニル尿素、若しくは関連物質；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）；（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、及びその他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸若しくはこれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲ−αアゴニスト（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及びベザフィブレートなどのフェノフィブル酸）、（ｖ）コレステロール吸収阻害薬（例えば、β−シトステロール）及びアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬（例えば、メリナミド）、並びに（ｖｉ）プロブコールなどのコレステロール降下薬；（ｆ）ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト；（ｇ）抗肥満化合物（前述したもの）；（ｈ）回腸型胆汁酸トランスポータ阻害薬；（ｉ）インスリン受容体アクチベータ、（ｊ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、若しくはＤＰＰ−４阻害薬（シタグリプチン、ビルダグリプチン、及びその他のＤＰＰ−４阻害薬（ｋ）エキセナチド、（ｌ）プラムリンチド（ｐｒａｍＬｉｎｔｉｄｅ）、（ｍ）ＦＢＰａｓｅ阻害薬、（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、（ｏ）グルカゴン様ペプチド−１、及び（ｐ）グルカゴン様ペプチド−１類似体（リラグルチドなど）。
【００９６】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体ブロッカーであり、ＣＢ１受容体により媒介される疾患を治療する上で有用であると考えられる。本発明の化合物は、Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，３４，６０５−６１３により記載される実験条件下での中枢及び／又は末梢カンナビノイド受容体に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで親和性を有する。本発明の化合物は、電気刺激を与えた摘出臓器の調製物に存在するカンナビノイド受容体に対する親和性も有する。これらの試験は、Ｒｏｓｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ  １９７５，９４，１４２−１４４に従い、並びにＮｉｃｏｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ，１９７８，２３６，１３１−１３６に従い、モルモットの回腸及びマウス精管に対して実施することができる。
【００９７】
ＣＢ１受容体親和性は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いて決定することができ、上記細胞には、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を安定にトランスフェクトする（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９１，２７９，１２９−１３４）。試験化合物を添加して、又は添加せずに、［３Ｈ］−放射性リガンドを含む新しく調製した細胞膜のインキュベーション後に、ガラス繊維フィルターでの濾過により、結合及び遊離リガンドの分離を実施する。液体シンチレーション計数により、フィルター上の放射能を測定する。ＩＣ５０値は、少なくとも３つの独立した測定値から決定することができる。また、化合物がヒト組換え型ＣＢ１−タンパク質から［３Ｈ］ＣＰ  ５５，９４０を置換する能力により、ＣＢ１受容体に対するその結合親和性について化合物を評価することもできる。［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７８，８７１．］。データは全て、独立した実験から決定したＩＣ５０値を用いて、２回反復して生成する。
【００９８】
ＣＢ１Ｒと結合する化合物は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と、マウス脳由来の粗膜とを用いて、競合置換アッセイで評価することができる。以下を参照されたい：Ｔａｍ，Ｊ．，Ｖｅｍｕｒｉ，Ｖ．Ｋ．，Ｌｉｕ，Ｊ．，Ｂａｔｋａｉ，Ｓ．，Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ，Ｂ．，Ｇｏｄｌｅｗｓｋｉ，Ｇ．，Ｏｓｅｉ−Ｈｙｉａｍａｎ，Ｄ．，Ｏｈｎｕｍａ，Ｓ．，Ａｍｂｕｄｋａｒ，Ｓ．Ｖ．，Ｐｉｃｋｅｌ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０，１２０，２９５３−２９６６。
【００９９】
製剤及び用量
本発明において、本発明の化合物は、従来のどの方法（例えば、経腸的又は非経口的）で投与してもよい。投与方法の例として、経口及び経皮経路が挙げられる。当業者は、本発明の化合物を投与する経路が、極めて多様であることを認識するであろう。他の経口投与以外に、徐放組成物が好ましい場合もある。他の許容される経路としては、注射（例えば、静脈内、筋内、皮下、及び腹腔内）；皮下インプラント；並びに口腔内、舌下、局所、直腸、膣内、及び鼻内投与が挙げられる。また、生体内分解性、非生体内分解性、生分解性、及び非生分解性の投与システムを用いてもよい。経口製剤の例として、錠剤、コーティング錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳剤、及び懸濁液が挙げられる。
【０１００】
錠剤の形態をした固体組成物を調製する場合には、主要活性成分を薬剤溶媒と混合することができ、その例として、シリカ、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクが挙げられる。錠剤は、スクロース若しくは別の適切な物質でコーティングするか、又は活性を持続若しくは遅延させるようにし、予定量の活性成分を連続的に放出するように処理することができる。ゼラチンカプセルは、希釈剤と活性成分を混合した後、得られた混合物を軟質及び硬質ゼラチンカプセルに封入することにより、得ることができる。シロップ又はエリキシルは、典型的にはノンカロリーの甘味料、防腐剤（例えば、メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）、香料、及び適切な着色料と一緒に、活性成分を含有することができる。水分散性粉末又は顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤又はポリビニルピロリドンなどの懸濁剤、並びに甘味料若しくは食味補正剤と混合した活性成分を含有することができる。直腸投与は、坐剤を用いて実施することができ、これは、直腸の温度で融解する結合剤（例えば、ココアバター及び／又はポリエチレングリコール）を用いて調製される。非経口投与は、水性懸濁液、等張食塩水液、又は滅菌注射液を用いて実施することができ、これらは、薬理学的に適合する分散剤及び／又は湿潤剤（例えば、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコール）を含有する。また、活性成分をマイクロカプセル又はミクロスフェアとして製剤化することも可能であり、これらは、任意選択で１種又は複数の担体若しくは添加剤を含む。さらに、シクロデキストリン、例えば、α−、β−、又はγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及び／又はメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態で活性成分を提供することもできる。
【０１０１】
１日当たり投与される本発明の化合物の用量は、個体に応じて変動し、またある程度まで、治療しようとする疾患（例えば、肥満、糖尿病、肝疾患、心代謝疾患、及び癌）の重症度により決定することができる。本発明の化合物の用量は、投与する化合物に応じても変動する。本発明の化合物の用量の例として、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７６、８０、８５、９０、９５から１００ｍｇ／ｋｇまでが挙げられる。化合物は、単一用量か、又はより少ない用量を複数回所定期間にわたり投与することができる。化合物を投与する時間の長さは、個体に応じて変動し、要望される結果（すなわち、体脂肪の減少、又は体脂肪増加の予防）が達成されるまで継続することができる。従って、治療は、治療対象の被験者、要望される結果、及び本発明の治療に被験者がどれくらい迅速に応答するかに応じて、１日から数週間、数ヵ月、又は数年継続し得る。
【０１０２】
本発明の錠剤の考えられる例を以下に挙げる。
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【０１０３】
本発明のカプセルの考えられる例を以下に挙げる。
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【０１０４】
前記カプセルにおいて、活性成分は、好適な粒度を有する。結晶性ラクトース及び微結晶性セルロースは、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合する。最終混合物を好適な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０５】
本発明の注射液の考えられる例を以下に挙げる。
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【０１０６】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者には周知の多数の方法で調製することができる（例えば、米国特許第６，４７６，０６０Ｂ２号明細書、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４，４７，６２７を参照されたい）。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で周知の合成方法と一緒に、以下に記載する方法を用いて、又は当業者によって認識されるそれらの変形により、合成することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載するものが挙げられる。反応は、変換を実施するのに使用される好適な試薬及び材料に適した溶媒中で実施する。有機合成の当業者には、分子に存在する官能性が、提案される変換と一致すべきであることは理解されよう。これは、場合に応じて、目的とする本発明の化合物を取得するために、合成ステップの順序を変更するか、又はある特定の工程計画を別のものに対して選択する判断が必要になる。また、当分野のいずれかの合成経路の計画において考慮する別の重要なことは、本発明に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であることも認識されよう。多くの代替案を記載している信頼できる報告は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）である。本明細書に引用する参照文献は全て、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【０１０７】
本発明の他の特徴は、例示的実施例についての以下の説明の過程で明らかになるであろう。尚、これらの実施例は、例示を目的として与えられるものであり、その限定を意図するわけではない。
【実施例】
【０１０８】
以下の実施例は、本出願において好ましい化合物を調製するのに用いられる方法の代表的なものである（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１２，２２，６１７３を参照）。
【０１０９】
実施例１
前述の方法［Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．，２７，４０６（１９７９）；Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７，６２７（２００４）］に従って、ピラゾリン出発材料を調製した。前述のように、適切に置換したスルホンアミド及びクロロギ酸メチルから得られたＮ−［４−クロロフェニル）スルホニル］カルバミン酸メチルエステルとの縮合により、以下に示すスルホニル尿素を得た。
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【０１１０】
１２０ｍＬのクロロベンゼン中の１０ｇのスルホニル尿素（１）とＰＣｌ５（６．６ｇ、１．５当量）の混合物を１．５時間還流させた。真空で溶媒の量を約２０〜３０ｍＬまで減少させてから、塩化イミドイル混合物を次の反応で用いた。
【０１１１】
氷水浴中で冷却した５０ｍＬのＤＣＭ中のＮＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２塩酸塩４．６７ｇ（２．０当量）に、９．６４ｇ（４．５当量）のＴＥＡを添加した後、前記塩化イミドイル混合物を１０〜１５分にわたり滴下しながら添加した。反応混合物をこの温度で０．５時間撹拌した後、周囲温度でさらに２時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を氷水中に溶解させ、酢酸エチル（２００ｍＬ＋１００ｍＬ＋５０ｍＬ）で３回抽出した後、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発、及びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いた精製により、添付のカルボキサミドが得られた。
【０１１２】
実施例１のＲ及びＳエナンチオマーを、３５℃で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣカラム（固定化多糖キラル固定相）及び溶離液（移動相）としてのＭｅＯＨを用いて分離した。
【０１１３】
実施例２
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市販のＬ−トレオニンアミド及び実施例１の手順を用いて、８５％の収率で実施例２を形成した。ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ５μカラム、溶離液としての３０％メタノール／７０％ＣＯ２を用い、３５Ｃで、ジアステレオマー２及び２ａ（表１を参照）を分離した。
【０１１４】
実施例２ｂ〜ｃは、非天然Ｄ−トレオニンアミドを用いて形成することができる。
【０１１５】
実施例２ｄ〜ｇは、適切なＬ−及びＤ−アロトレオニンアミドを用いて形成することができる。
【０１１６】
実施例３
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市販のＬ−セリンアミド及び実施例１の手順を用いて、４０％の収率で実施例３を形成した。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−Ｈ  ５μカラム、溶離液としての９５％アセトニトリル／５％メタノールを用いて、周囲温度でジアステレオマー３及び３ａ（表１を参照）を分離した。
【０１１７】
実施例３ｂ〜ｃは、非天然Ｄ−セリンアミドを用いて形成することができる。
【０１１８】
実施例４
以前記載されている方法［Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．，２７，４０６（１９７９）；Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７，６２７（２００４）］に従って、ピラゾリン出発材料を調製した。以前記載されているように、適切に置換したスルホンアミド及びクロロギ酸メチルから得られたＮ−［４−クロロフェニル）スルホニル］カルバミン酸メチルエステルとの縮合により、４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボキサミドが得られ、還流下、クロロベンゼン中の五塩化リンを用いた上記生成物の塩素化により、イミドイルクロリドが生成された。
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【０１１９】
２０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中に懸濁させた１０ｍモルのイミドイルクロリドを滴下しながら、５０ｍＬのＤＣＭ中の１２ｍモルのＬ−バリンメチルエステル塩酸塩及び２５ｍモルのトリエチルアミンの冷却溶液に添加した。添加後、反応混合物を周囲温度に戻し、約１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水（５０ｍＬ）を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した後、残留物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：２／１）で精製することにより、カルボキサミドが得られた。このエステルからカルボン酸及び対応するカルボキサミドへの変換は、以下に記載するような従来の方法により実施した。
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【０１２０】
３当量のＬｉＯＨ（４．４７２ｇ）（１０６．５ｍモル）を含有する水性（３０ｍＬのＨ２Ｏ）ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液中で、Ｌ−バリンエステル付加物２０．８５ｇ（３５．４９ｍモル）（１．０当量）を約１５℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、１００ｍＬの水と３００ｍＬの酢酸エチルを残留物に添加した。水溶液のｐＨを１５％ＨＣｌ溶液で約１〜２に調節した後、有機層を分離した。酢酸エチルでさらに抽出した後、合わせた抽出物を塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ及びＭｅＯＨ）により精製した。収量：２１．４ｇ、８５％。
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【０１２１】
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）１３．１９１ｇ（１３１ｍモル、３．５当量）を含有するジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中のＬ−バリン付加物２１．４ｇ（３７．３ｍモル、１．０当量）を混合した後、−１０℃に冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のクロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）５．６０４ｇ（４１．１ｍモル、１．１当量）の溶液をゆっくりと添加し、添加後、反応混合物を約３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ溶液中のＮＨ３の溶液（約２Ｎ）（７００ｍＬ）を添加し、混合物を−５℃でさらに３０分間撹拌し、続いて周囲温度で１〜３時間撹拌した。反応混合物を濃縮してから、１００ｍＬの水と３５０ｍＬのＥｔＯＡｃ（ＥＡ）を残留物に添加した。有機層を分離し、水相を追加量のＥＡで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、粗生成物が得られ、これを必要最低限量のＤＣＭに溶解させてから、それ以上固体が沈殿しなくなるまで、石油エーテル（ＰＥ）を注意深く添加した。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。収量：９．７４５ｇ、５０％。再結晶により、高密度（ｈｉｇｈ  ｄｅ）を有する物質が得られた（下記参照）。
【０１２２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１５，１．１８  ６Ｈ，ｄ，ＣＨ３；２．４３  １Ｈ  ｂｒｄ  ｓ  ＣＨ；４．１２，１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＣＨ；４．４５，１Ｈ，ｔ，ＣＨ；４．６８，２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＣＨ；７．１１，７．１３，２Ｈ，芳香族Ｈｓ；７．１９〜７．３０，５Ｈ，芳香族Ｈｓ；７．４７〜７．５０，２Ｈ，芳香族Ｈｓ；７．５７〜７．６０，２Ｈ，芳香族Ｈｓ；７．８７〜７．９０，２Ｈ，芳香族Ｈｓ。
【０１２３】
Ｓ，Ｓジアステレオマーとしての実施例４の立体化学的絶対配置をＸ線回析により決定した。実施例４を少量のイソプロパノールに溶解させた後、塩化メチレンを添加した。溶液を室温で一晩維持することにより、小さな結晶を得た。室温で２日後、より大きな結晶が得られた。ＣｕＫａ照射及びＢｒｕｋｅｒ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  １３５  ＣＣＤエリア検出器を用いて、実施例４についての単結晶Ｘ線回析データを収集した。高粘度顕微鏡オイルを塗布することにより、データ収集のために０．０２３×０．０７９×０．１２９ｍｍ３結晶を用意した。オイルを塗布した結晶をマイクロメッシュマウント（Ｍｉｔｅｒｇｅｎ，Ｉｎｃ．）に載せ、回析計に移し、室温でデータを収集した。結晶は、空間群Ｃ２における単斜晶系であり、格子乗数ａ＝１９．９４０７（７）、ｂ＝５．４４３５（２）、ｃ＝２５．１１３８（９）Å、及びｂ＝９０．５２３（２）°であった。データは、６８．３３°ｑまで９５．５％コンプリート（約０．８３Å）であり、平均反射数は２．８０であった。観測されたデータの場合、３４５の変数を用いたＦ２についての最終的異方性フルマトリックス最小二乗法による精密化は、Ｒ１＝４．９１％に収束し、全データについてｗＲ２＝１５．３２％であった。構造を直接的方法により解明し、ＳＨＥＬＸＴＬ  ｓｕｉｔｅ（Ｂｒｕｋｅｒ，ＳＨＥＬＸＴＬ  ｖ６．１０，２０００，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にみいだされるプログラムを用いて、Ｆ２値についてのフルマトリックス最小二乗法により精密化した。ローレンツ（Ｌｏｒｅｎｔｚ）、偏光、及び吸収作用について補正を適用した。精密化したパラメータは、全ての非水素原子についての原子座標及び異方性温度パラメータを含んだ。０．９６Åに設定したＣ−Ｈ距離を有するライディングモデル［Ｈ原子に適用されるＣの座標シフト］を用いて、炭素に対する水素原子を含有させた。
【０１２４】
前述した以外にも、実施例４及び４ａのジアステレオマー混合物は、３５Ｃで、３０％メタノール／７０％ＣＯ２を用いて溶離するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、５μで分離することができる。
【０１２５】
実施例４ｂ−ｃは、非天然Ｄ−バリンを用いて形成することができる。
【０１２６】
表１は、前述のように合成することができる本発明の化合物の構造を示す。
【０１２７】
試験化合物についてのＣＢ１ＩＣ５０値は、以下の通りである。
＋          ＞１０００ｎＭ
＋＋        ＞５００〜１，０００ｎＭ
＋＋＋      １００〜５００ｎＭ
＋＋＋＋    １０〜９９ｎＭ
＋＋＋＋＋  ＜１０ｎＭ
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【０１２８】
以上の教示に照らして、本発明の様々な変更及び変形が可能である。従って、本明細書に特に別の記載がない限り、添付の特許請求の範囲内で、本発明が実施され得ることは理解すべきである。
【国際調査報告】
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