(57)【要約】  固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート、特に結晶形態Ａ及びアモルファス形態であるダビガトランエテキシレートメシレート、それらの調製方法、並びにそれらを含む薬学的組成物に関する。また、結晶形態のダビガトランエテキシレートベース（形態Ａ）及びその調製方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いるＸ線回折計で測定した４．４、８．９、９．８、１２．３、１７．８、１８．４、１９．２、１９．７、２１．４、２３．４、２７．３、２８．２±０．１度の２シータに特性ピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレート。
【請求項２】
請求項１に記載の結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの有効量と、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含有する薬学的組成物。
【請求項３】
ａ）ダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒溶液を提供すること、
ｂ）任意選択で、形態Ａであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
ｃ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを前記反応媒体から単離すること
を含む、請求項１に記載の結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。
【請求項４】
前記工程ａ）を０℃と前記溶媒の還流温度との間の温度においてエタノール、ｎ−ブタノール及びアセトニトリルからなる群から選択される有機溶媒中で実施する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ａ）純粋な固体形態又は固体形態の混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒懸濁液を提供すること、
ｂ）任意選択で、形態Ａであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
ｃ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを前記反応媒体から単離すること
を含む、請求項１に記載の結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。
【請求項６】
前記工程ａ）を０℃と前記溶媒の還流温度との間の温度においてイソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン及び２−ブタノンから選択される有機溶媒中で実施する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレート。
【請求項８】
図３に示すＸ線ディフラクトグラムを特徴とする請求項７に記載のアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレート。
【請求項９】
有効量の請求項７又は８に記載のアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートと、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１０】
ａ）ダビガトランエテキシレートメシレートの水溶液又はｔｅｒｔ−ブタノール溶液を提供すること、及び
ｂ）前記溶液を乾燥凍結すること
を含む、請求項７又は８で定義したアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。
【請求項１１】
ａ）ダビガトランエテキシレートメシレートのメタノール溶液を提供すること、及び
ｂ）前記溶液を蒸発乾固させること
を含む、請求項７又は８で定義したアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。
【請求項１２】
前記工程ｂ）を真空下で行なう、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いるＸ線回折計で測定した７．６、１０．５、１１．７、１３．２、１３．５、１５．３、１６．８、１７．６、１８．３、２１．０、２２．６、２２．９、２３．８、２５．５、２５．８、２６．５、２７．７±０．１度の２シータに特性ピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベース。
【請求項１４】
ａ）ダビガトランエテキシレートベースのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液を４０℃と前記溶媒の還流温度との間の温度において準備すること、及び
ｂ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベースを単離すること
を含む、請求項１３で定義した結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベースの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年２月２３日に出願された欧州特許出願ＥＰ１２３８２０６５．６及び２０１２年３月７日に出願された米国仮特許出願第６１／６０７，７４１号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、新規の固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート、その調製方法、及びそれを含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ダビガトランは、Ｎ−［（［（アミジノフェニル）−アミノ］メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジル）−３−アミノプロピオン酸の一般名であり、その化学構造は以下の通りである。
【０００４】
2015508090.tif 000002
【０００５】
ダビガトランは、プロドラッグダビガトランエテキシレートの形態で経口投与されるトロンビン特異的インヒビターである。プロドラッグダビガトランエテキシレートは経口投与後に速やかに吸収され、血漿エステラーゼ及び肝臓エステラーゼにより触媒される加水分解によって、薬理学的に活性な分子であるダビガトランに転換される。ダビガトランエテキシレートの化学名はエチルＮ−［（［（［（Ｎ’−ヘキシルオキシカルボニル）−アミジノ］フェニル）アミノ］メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジル）−３−アミノプロピオネートであり、その化学構造は以下の通りである。
【０００６】
2015508090.tif 000003
【０００７】
ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートベースは、特許出願ＷＯ９８／３７０７５に最初に記載された。ダビガトランエテキシレートのメシル酸塩はＷＯ０３／７４０５６に記載された。特に、この文献の実施例３には、ダビガトランエテキシレートメシレートの調製が開示されている。結果として生じる生成物は、１７８〜１７９℃の融点を特徴とする結晶形態で得られる。本発明の発明者らによるこの実施例の再現では、ＷＯ２００５／０２８４６８に開示されている結晶形態Ｉに相当する生成物が得られる。
【０００８】
文献ＷＯ２００５／０２８４６８には、ダビガトランエテキシレートメシレートの２つの異なる無水結晶形態及び水和形態が開示されている。結晶無水形態として、１８０±３℃の融点を有する形態Ｉ及び１９０±３℃の融点を有する形態ＩＩが挙げられる。水和形態は１２０±５℃の融点を有する。
【０００９】
文献ＷＯ２０１１／１１０８７６の実施例１５には、特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、かつ１６７〜１６９℃の融点を有することを特徴とするダビガトランエテキシレートメシレート形態ＩＶの調製が記載されている。本発明の発明者らによるこの実施例の再現では、ＷＯ２００５／０２８４６８に開示されている結晶形態Ｉに相当する生成物が得られる。
【００１０】
文献ＷＯ２０１１／１１０４７８には、ダビガトランエテキシレートメシレートの２つの異なる非晶質形態、即ち固体溶媒及び該固体溶媒に溶解しているダビガトランエテキシレートメシレートを含む固溶体、並びに１種以上の親水性高分子を含む組成物であって親水性高分子が活性成分の粒子のアモルファス状態を安定化させる組成物としてのアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートが開示されている。
【００１１】
様々な固体形態の薬学的に活性な成分は様々な特性を有することができ、また一定の利点を付与することができ、例えば安定性、溶解性又は生物学的利用能に関して一定の利点を付与することができる。そのため、新規の固体形態の発見により活性成分の薬学的製剤の特性を改善することができる。なぜならば、いくつかの形態がある種の製剤により適しており、他の形態が他の異なる製剤により適しているからである。更に、治療への適用に応じて、ある薬学的製剤又は別の薬学的製剤が好ましい可能性がある。従って、新規の固体形態のダビガトランエテキシレートメシレートを得ることは興味深い。
【発明の概要】
【００１２】
本発明者らは驚くことに、高い安定性を示す新規の結晶形態のダビガトランエテキシレートメシレートを発見した。このことにより、固体形態の薬剤が後に該薬剤から製造される製剤中で変化せず、これにより薬剤の再現可能な力価が保証されることが確実になる。
【００１３】
本発明の固体形態の利点は、固体の薬学的製剤の調製に良好な取り扱いを可能にする物理化学的性質を固体形態を有していることである。
【００１４】
本発明の固体形態の別の利点は、固体形態が高収率及び高純度で得られるという事実にある。
【００１５】
従って、本発明のある態様は、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いるＸ線回折計で測定した４．４、８．９、９．８、１２．３、１７．８、１８．４、１９．２、１９．７、２１．４、２３．４、２７．３、２８．２±０．１度の２シータに特性ピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートに関する。
【００１６】
本発明の更なる態様は、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートのいくつかの調製方法に言及する。
【００１７】
本発明はまた、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを含む薬学的組成物、及び該薬学的組成物の血栓性疾患の治療及び／又は予防での使用に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートに関する。本発明の更なる態様は、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートのいくつかの調製方法に言及する。
【００１９】
本発明はまた、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートを含む薬学的組成物、及び該薬学的組成物の血栓性疾患の治療及び／又は予防での使用に関する。
【００２０】
本発明の更なる態様は、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いるＸ線回折計で測定した７．６、１０．５、１１．７、１３．２、１３．５、１５．３、１６．８、１７．６、１８．３、２１．０、２２．６、２２．９、２３．８、２５．５、２５．８、２６．５、２７．７±０．１度の２シータに特性ピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベースとその調製方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】当分野で既知である結晶形態Ｉのダビガトランエテキシレートメシレートの粉末Ｘ線回折パターン（強度（カウント数）対２シータ角（°））を示すグラフである。
【図２】結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの粉末Ｘ線回折パターン（強度（カウント数）対２シータ角（°））を示すグラフである。
【図３】アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの粉末Ｘ線回折パターン（強度（カウント数）対２シータ角（°））を示すグラフである。
【図４】結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベースの粉末Ｘ線回折パターン（強度（カウント数）対２シータ角（°））を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
前述したように、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートは、既知の結晶形態Ｉ及びＩＩのダビガトランエテキシレートメシレートに対して向上した安定性を示す。このことに関して、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会（ＣＨＭＰ）のプラダキサに関する評価報告書（ＥＭＥＡ／１７４３６３／２００８）によれば、市販されているダビガトランエテキシレートメシレート（プラダキサ）は主に結晶形態Ｉであり、部分的に結晶形態ＩＩである可能性があったことに留意すべきである。製剤の安定性の観点から、好ましい安定特性を有する結晶形態の活性医薬成分を選択することが明らかに有利である。
【００２３】
結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの向上した安定特性を実施例で実証する。具体的には、形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートと形態Ｉのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物（実施例６）及び形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートと形態ＩＩのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物（実施例７）は、室温での溶媒媒介転移によって形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートに完全に転換される。加えて、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａは室温におけるアセトニトリルでのスラリー化後に安定である（実施例１２）が、結晶形態Ｉのダビガトランエテキシレートメシレートは同じ条件下で形態Ａに完全に転換される（実施例８）。
【００２４】
前述したように、本発明は、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いるＸ線回折計で測定した４．４、８．９、９．８、１２．３、１７．８、１８．４、１９．２、１９．７、２１．４、２３．４、２７．３、２８．２±０．１度の２シータに特性ピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートに関する。
【００２５】
本発明の一実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートは、図２に示すＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。このディフラクトグラムは、当分野で既知である他の固体形態のダビガトランエテキシレートメシレートのディフラクトグラムとは異なる。別の特定の実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートは、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いるＸ線回折計で測定した表１に示す値±０．１度の２シータに特性ピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
【００２６】
2015508090.tif 000004
【００２７】
結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを、本発明の一部をも形成するいくつかの方法により得ることができる。
【００２８】
例えば、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの第１の調製方法は、
ａ）ダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒溶液を提供すること、
ｂ）任意選択で、形態Ａであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
ｃ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
【００２９】
この第１の方法の好ましい実施形態では、有機溶媒は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノエート、（Ｃ３〜Ｃ８）ケトン、（Ｃ３〜Ｃ６）エーテル及び（Ｃ２〜Ｃ４）ニトリルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、工程ａ）を０℃と溶媒の還流温度との間の温度においてエタノール、ｎ−ブタノール及びアセトニトリルからなる群から選択される有機溶媒中で実施する。より好ましい実施形態では、工程ａ）を２０〜７０℃の温度においてエタノール、ｎ−ブタノール及びアセトニトリルから選択される有機溶媒中で実施する。
【００３０】
ダビガトランエテキシレートメシレートの出発溶液を、ダビガトランエテキシレート及びメタンスルホン酸からのインサイチュ調製が挙げられるがこれに限定されない多くの方法により、又は予め生成したダビガトランエテキシレートメシレートの溶解により得ることができることは当業者に明らかである。いずれの場合にも、ダビガトランエテキシレート又はダビガトランエテキシレートメシレートそれぞれの出発固体形態は重要ではない。なぜならば、本方法は溶液段階を経るからである。そのため、出発物質としての任意の結晶形態の又はアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートから同じ固体形態の生成物が得られるだろう。
【００３１】
第１の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートは、
ａ）５０〜７０℃の温度においてダビガトランエテキシレートメシレートのエタノール溶液を提供すること、
ｂ）任意選択でダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａをシード添加すること、及び
ｃ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。
【００３２】
特定の実施形態では、前述の方法の工程ａ）は、５０℃の温度においてエタノールにダビガトランエテキシレートメシレートを溶解させることを含む。別の特定の実施形態では、本方法は、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａをシード添加することを含む。
【００３３】
第１の方法の別の好ましい実施形態では、工程ａ）の溶液は、有機溶媒中においてメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させることにより得られる。より好ましい実施形態では、有機溶媒は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度においてエタノール、ｎ−ブタノール及びアセトニトリルからなる群から選択される。
【００３４】
第１の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートは、
ａ）室温（２０〜２５℃）においてエタノール中でメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させること、及び
ｂ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。
【００３５】
第１の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートは、
ａ）５０〜７０℃においてアセトニトリル又はｎ−ブタノール中でメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させること、及び
ｂ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。
【００３６】
結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの第２の調製方法は、
ａ）純粋な固体形態又は固体形態の混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒懸濁液を提供すること、
ｂ）任意選択で、形態Ａであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
ｃ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
【００３７】
第２の方法の好ましい実施形態では、有機溶媒は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノエート、（Ｃ３〜Ｃ８）ケトン、（Ｃ３〜Ｃ６）エーテル及び（Ｃ２〜Ｃ４）ニトリルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、工程ａ）を０℃と溶媒の還流温度との間の温度においてイソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン及び２−ブタノンから選択される有機溶媒中で実施する。
【００３８】
形態Ａはダビガトランエテキシレートメシレートの既知の形態の中で最も安定であるという好ましい性質を有することから、これらの他の固体形態の内のいずれか又はそれらの混合物を、この第２の方法により形態Ａに転換することができる。
【００３９】
第２の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
ａ）室温（２０〜２５℃）において結晶形態Ｉのダビガトランエテキシレートメシレートと結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物の２−プロパノール懸濁液を提供すること、及び
ｂ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
【００４０】
第２の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
ａ）室温（２０〜２５℃）において結晶形態ＩＩのダビガトランエテキシレートメシレートと結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物の２−プロパノール懸濁液を提供すること、及び
ｂ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
【００４１】
第２の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
ａ）室温（２０〜２５℃）において結晶形態Ｉであるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトニトリル懸濁液を提供すること、及び
ｂ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
【００４２】
第２の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
ａ）結晶形態Ｉであるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトン懸濁液又は２−ブタノン懸濁液を提供すること、
ｂ）ダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａをシード添加すること、及び
ｃ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
【００４３】
前述した結晶形態Ｉのダビガトランエテキシレートメシレート及び結晶形態ＩＩのダビガトランエテキシレートメシレートはＷＯ２００５／０２８４６８に開示されており、この文献に記載の方法により調製され得る。結晶形態Ｉのダビガトランエテキシレートメシレート及び結晶形態ＩＩのダビガトランエテキシレートメシレートは、ＷＯ２００５／０２８４６８に開示されたＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。形態Ｉはまた、ＷＯ０３／７４０５６に記載の方法によっても得ることができる。
【００４４】
第２の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
ａ）室温（２０〜２５℃）においてアモルファス形態であるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトニトリル懸濁液を提供すること、及び
ｂ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。
【００４５】
工程ａ）のアモルファス形態を、以下で述べる方法により、又は任意の他の適切な方法、例えば噴霧乾燥等により得ることができる。
【００４６】
固体形態又は固体形態の混合物をスラリー化することを含む前述の全ての方法では、スラリー化工程を、出発の固体形態の結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートへの転換を完了させるのに必要な期間にわたって行なう。この期間をいくつかのパラメータによって決定することができ、例えば温度、溶媒の体積、又は結晶形態の混合物中に最初に存在する形態Ａの量によって決定することができる。当業者は、本発明の説明及び実施例を考慮して各プロセスのパラメータをどのように調整するかが分かるだろう。
【００４７】
前述の結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法の一部は、任意選択で、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａをシード添加する工程を含む。種結晶を、シード添加することなく前述の方法により得ることができ、又は以下の方法の内のいずれかにより得ることができる。
【００４８】
結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの前述の全ての調製方法では、生成物の反応媒体からの単離を、当分野で既知のいくつかの方法により、例えばろ過又は遠心分離により行なうことができる。特定の実施形態では、分離をろ過により行なう。別の特定の実施形態では、単離は、反応媒体を０℃と室温との間の温度、好ましくは０〜５℃の温度に冷却する前工程を含み、これにより生成物が結晶化する。
【００４９】
更に、単離した結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートを乾燥させることができる。乾燥を、任意選択で、適切な温度において、好ましくは室温と６０℃との間の温度において真空下で実現することができる。
【００５０】
本発明はまた、本明細書で定義した結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートと、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む薬学的組成物に関する。
【００５１】
血栓性疾患の治療及び／又は予防で使用するための、本明細書で定義した結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートも本発明の一部を形成する。血栓性疾患の治療及び／又は予防用の薬剤を製造するための結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの使用も本発明の一部を形成する。本発明はまた、薬学的に有効な量の結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートと、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを、ヒト等のそれを必要とする対象に投与することを含む、血栓性疾患の治療及び／又は予防の方法にも関する。
【００５２】
語句「治療上有効な量」は本明細書で使用する場合、投与された場合に、対処する疾患の１種以上の症状の進行を防止するのに又は該症状をある程度軽減するのに十分である化合物の量を指す。本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然のことながら、投与される化合物、投与経路、治療する具体的な状態、及び同様の検討事項等の患者を取り巻く具体的な状況により決定され得る。
【００５３】
語句「薬学的に許容可能な賦形剤又は担体」は、薬学的に許容可能な物質、組成物又は媒体を指す。各構成成分は、薬学的組成物の他の成分に適合するという意味で薬学的に許容可能である必要がある。また、妥当なベネフィット／リスク比に見合う毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題もしくは合併症を超えることなく、ヒト及び動物の組織又は器官と接触した状態での使用に適している必要もある。
【００５４】
本発明は更に、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートに関する。特に、本発明は、アモルファス形態でのダビガトランエテキシレートメシレートと１種以上の親水性高分子とを含む組成物とは異なるアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートに関する。特定の実施形態では、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートは、図３に示すＸ線ディフラクトグラムを特徴とする。
【００５５】
従来技術によれば、アモルファス形態のダビガトランを親水性高分子で安定化させる必要がある。しかしながら、本発明者らは驚くことに、安定剤を添加する必要なく物理的及び化学的の両方で安定であるアモルファス形態を得ることができることを発見した。このことは、生成物及びその調製方法が単純化されるという利点を有する。
【００５６】
更に、本発明のアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートは、その向上した溶解特性により、結晶形態に対して有利である。ダビガトランエテキシレートメシレートは生物薬学的分類系（ＢＣＳ）のクラスＩＩに属することから、溶解性の向上により、ダビガトランエテキシレートメシレートの生物学的利用能が高められるだろう。結果として、本発明のアモルファス形態により、結晶形態よりも高い生物学的利用能が達成されるだろう。
【００５７】
本発明のアモルファス形態の好ましい溶解特性を、特に他の結晶形態のダビガトランエテキシレートメシレートに対して好ましい溶解特性を、実施例で実証する。例えば、５０ｍｇのアモルファス形態が室温（２０〜２５℃）（実施例９）において１ｍＬのアセトニトリルに完全に溶解するのに対して、形態Ｉ及び形態Ａは同じ条件下で少なくとも部分的に不溶性である（それぞれ実施例８及び１２）
【００５８】
本発明はまた、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法も提供する。例えば、第１の方法は、
ａ）ダビガトランエテキシレートメシレートの水溶液又はｔｅｒｔ−ブタノール溶液を提供すること、及び
ｂ）溶液を凍結乾燥すること
を含む。
【００５９】
アモルファス形態の第２の調製方法は、
ａ）ダビガトランエテキシレートメシレートのメタノール溶液を提供すること、及び
ｂ）溶液を蒸発乾固させること
を含む。
【００６０】
好ましい実施形態では、工程ｂ）を真空下で行なう。
【００６１】
更に、単離したアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートを乾燥させることができる。乾燥を、任意選択で、適切な温度において、好ましくは室温（２０〜２５℃）において真空下で実現することができる。
【００６２】
更に、前述したように、本発明はまた、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いるＸ線回折計で測定した７．６、１０．５、１１．７、１３．２、１３．５、１５．３、１６．８、１７．６、１８．３、２１．０、２２．６、２２．９、２３．８、２５．５、２５．８、２６．５、２７．７±０．１度の２シータに特性ピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする新規の結晶形態のダビガトランエテキシレートベース（形態Ａ）も提供する。特定の実施形態では、形態Ａのダビガトランエテキシレートベースは、図４に示すＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。別の特定の実施形態では、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベースは、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いるＸ線回折計で測定した表２に示す値±０．１度の２シータに特性ピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
【００６３】
2015508090.tif 000005
【００６４】
結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベースに関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムは、約１３０℃で始まる吸熱ピークを示す。
【００６５】
結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベースを、
ａ）４０℃と溶媒の還流温度との間の温度においてダビガトランエテキシレートベースのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液を提供すること、及び
ｂ）結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベースを単離すること
を含む方法により調製することができる。
【００６６】
結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベースの単離を、結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートに関して説明したのと同様に行なうことができる。更に、単離した結晶形態Ａのダビガトランエテキシレートベースを、任意選択で、適切な温度において真空下で、好ましくは室温において真空下で乾燥させることができる。
【００６７】
前述した方法では、出発の固体形態のダビガトランエテキシレートベースは重要ではなく、なぜならば、出発の固体形態は完全に溶解されるからである。従って、出発物質としての任意の結晶形態又はアモルファス形態のダビガトランエテキシレートベースにより同じ固体形態の生成物が得られるだろう。例えば、出発物質は、２−プロパノール溶媒和物又はアモルファス固体のいずれかとしてのダビガトランエテキシレートベースであることができる。
【００６８】
明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって、単語「含む」及び該単語の変形語は、他の技術的特徴、付加物、構成成分、又は工程を排除することを意図するものではない。更に、単語「含む」は「から成る」の場合を包含する。本発明の更なる目的、利点及び特徴は、明細書の精査時に当業者に明らかになるか、又は本発明の実施により知得され得る。以下の実施例及び図は例示のために提供され、本発明を限定することを意図するものではない。更に、本発明は、本明細書に記載した特定の好ましい実施形態の全ての可能な組み合わせを包含する。
【実施例】
【００６９】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）
ＣｕＫアルファ線を使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｘ’Ｐｅｒｔ回折計を使用して粉末回折パターンを得た。システムを、Ｘ線集光鏡及びピクセル検出器を備える、シータ−シータの透過ジオメトリーで構成した。
【００７０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析をＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２２ｅを用いて記録した。５〜７ｍｇの試料を有孔アルミニウムカプセル中で調製し、窒素フロー（６０ｍｌ／分）下において５℃／分の加熱速度で加熱した。データの収集及び評価をＳＴＡＲｅソフトウェアにより実施した。
【００７１】
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
以下の条件を用いてＨＰＬＣ分析を実施した。
・  カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ；５μｍ）
・  流量：１ｍＬ／分
・  注入量：１０μＬ
・  温度：２５℃
・  ＵＶ検出：３００ｎｍ
・  アセトニトリルに溶解した試料（１ｍｇ／ｍＬ）
・  溶出液Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液（希釈したＮＨ４ＯＨでｐＨ７．５に調整済）
・  溶出液Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
・  勾配：
2015508090.tif 000006
【００７２】
ＷＯ０３／７４０５６に従ったダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートベース（１００ｍｇ）を含む酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（８ｍＬ）を室温で撹拌しつつ、メタンスルホン酸（１５ｍｇ）を含むＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）を滴下した。添加１０分以内に析出を観測した。混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで０℃に冷却して更に１時間にわたり撹拌した後にろ過し、ＥｔＯＡｃ（１．６ｍＬ）及びエーテル（１．６ｍＬ）で洗浄した。熱風循環炉中において５０℃で１６時間にわたり固体を乾燥させた。生成物をＸＲＤで分析し（図１）、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Ｉであることを確認した（ＨＰＬＣ純度：９７．２％）。
【００７３】
実施例１−ｔｅｒｔ−ブタノールからの凍結乾燥によるアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート（５０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）（５ｍＬ）に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を−２２℃で６０分にわたり凍結させ、次いで凍結乾燥機中で乾燥させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。
【００７４】
実施例２−水からの凍結乾燥によるアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート（２５ｍｇ）を脱イオン水（２ｍＬ）に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を−２２℃で６０分にわたり凍結させ、次いで凍結乾燥機中で乾燥させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。
【００７５】
実施例３−メタノールからの蒸発によるアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート５３ｍｇをメタノール（０．２５ｍＬ）に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を、４０℃に設定した水浴を備えるロータリーエバポレータを使用して蒸発させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。
【００７６】
実施例４−エタノールからの結晶化による形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート３０ｍｇを５０℃でエタノール（ＥｔＯＨ）（０．１５ｍＬ）に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を撹拌しつつ雰囲気温度に冷却して結晶化させた。溶媒を真空下で蒸発させてダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａを得た。
【００７７】
実施例５−シード添加によるエタノールからの結晶化による形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート１０２ｍｇを５０℃でエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液に形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレート約２ｍｇをシード添加し、撹拌しつつ雰囲気温度に冷却して結晶化させた。溶媒を真空下で蒸発させてダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａを得た。
【００７８】
実施例６−形態Ｉ及び形態Ａの混合物からの形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
形態Ｉ  １７ｍｇと形態Ａ  １５ｍｇとの混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートを２−プロパノール（０．６ｍＬ）に懸濁させ、混合物を、軌道振とう機を使用して雰囲気温度で６４時間にわたり振とうさせた。混合物をろ過し、真空下で乾燥させ、粉末ＸＲＤによる決定で純粋な形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
【００７９】
実施例７−形態ＩＩ及び形態Ａの混合物からの形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
形態ＩＩ  １０ｍｇと形態Ａ  １５ｍｇとの混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートを２−プロパノール（０．６ｍＬ）に懸濁させ、混合物を、軌道振とう機を使用して雰囲気温度で７日にわたり振とうさせた。混合物をろ過し、真空下で乾燥させ、粉末ＸＲＤによる決定で純粋な形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
【００８０】
実施例８−ダビガトランエテキシレートメシレート形態Ｉからの形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
アセトニトリル（１ｍＬ）を２４℃で撹拌しつつ、形態Ｉであるダビガトランエテキシレートメシレート５０ｍｇを添加した。この条件下では生成物は不溶性であった。混合物を４８時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末ＸＲＤによる決定で形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
【００８１】
実施例９−アモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートからの形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
アセトニトリル（１ｍＬ）を２４℃で撹拌しつつアモルファスであるダビガトランエテキシレートメシレート５０ｍｇを添加し、該ダビガトランエテキシレートメシレートは、ほぼ直ちに完全に溶解した。従って、アモルファス形態の溶解度は５０ｍｇ／ｍＬを超える。約５分後、固体が結晶化した。混合物を４８時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末ＸＲＤによる決定で形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
【００８２】
実施例１０−ダビガトランエテキシレートメシレート形態Ｉからの形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート（１０６ｍｇ、形態Ｉ）を２−ブタノン（１７ｍＬ）に懸濁させ、撹拌しつつ８０℃に加熱した。混合物にダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａ（２ｍｇ）をシード添加し、この温度で更に６０分にわたり維持した。混合物を０．３℃／分で２５℃に冷却し、この温度で２５分にわたり維持し、ろ過し、２−ブタノン（１ｍＬ）で洗浄し、雰囲気温度において真空下で乾燥させ、ダビガトランエテキシレートメシレート１０１ｍｇを白色固体で得た。多形形態は形態ＡであるとＸＲＤにより決定した。
【００８３】
実施例１１−ダビガトランエテキシレートメシレート形態Ｉからの形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート（１４８ｍｇ、形態Ｉ）をアセトン（１７ｍＬ）に懸濁させ、撹拌しつつ５６℃に加熱した。混合物にダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａ（２ｍｇ）をシード添加し、この温度で更に６０分にわたり維持した。混合物を０．３℃／分で２５℃に冷却し、この温度で２５分にわたり維持し、ろ過し、アセトン（１ｍＬ）で洗浄し、雰囲気温度において真空下で乾燥させ、ダビガトランエテキシレートメシレート１２９ｍｇを白色固体で得た。多形形態は形態ＡであるとＸＲＤにより決定した。
【００８４】
実施例１２−アセトニトリル中におけるダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａの安定性アッセイ
アセトニトリル（１ｍＬ）を２４℃で撹拌しつつ、形態Ａであるダビガトランエテキシレートメシレート５０ｍｇを添加した。この条件下では生成物は不溶性であった。混合物を４８時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末ＸＲＤによる決定で形態Ａのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。
【００８５】
実施例１３−ダビガトランエテキシレートベースからのダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａの調製
ダビガトランエテキシレートベース（５０ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）を雰囲気温度で撹拌しつつ、メタンスルホン酸（２ＭのＥｔＯＨ溶液０．０４０ｍＬ）を滴下した。混合物を１６時間にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をＸＲＤにより分析し、形態Ａであることを確認した。
【００８６】
実施例１４−ダビガトランエテキシレートベースからのダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａの調製
ダビガトランエテキシレートベース（５０ｍｇ）を含むアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を５０℃で撹拌しつつ、メタンスルホン酸（２Ｍのアセトニトリル溶液０．０４０ｍＬ）を滴下した。混合物を３０分にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をＸＲＤにより分析し、形態Ａであることを確認した。ＨＰＬＣ純度：９８．３％。
【００８７】
実施例１５−ダビガトランエテキシレートベースからのダビガトランエテキシレートメシレート形態Ａの調製
ダビガトランエテキシレートベース（５０ｍｇ）を含むｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）（０．２５ｍＬ）を５０℃で撹拌しつつ、メタンスルホン酸（２Ｍのｎ−ＢｕＯＨ溶液０．０４０ｍＬ）を滴下した。混合物を４日にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をＸＲＤにより分析し、形態Ａであることを確認した。ＨＰＬＣ純度：９７．８％。
【００８８】
実施例１６−ダビガトランエテキシレートベース形態Ａの調製
２−プロパノール溶媒和物であるダビガトランエテキシレートベース（淡黄色固体、１２０ｍｇ）を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（０．７ｍＬ）中で６０℃の温度に加熱した。生成物が溶解し、次いで数分後に同じ温度で析出した。混合物を雰囲気に冷却し、ろ過し、ＭＴＢＥ（２回×１ｍＬ＋１回×２ｍＬ）で洗浄して白色固体７５ｍｇを得た。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をＸＲＤで分析し、形態Ａであることを確認した。
【００８９】
実施例１７−ダビガトランエテキシレートベース形態Ａの調製
アモルファス固体としてのダビガトランエテキシレートベース（５０ｍｇ）をＭＴＢＥ（０．６ｍＬ）中で６０℃の温度に加熱した。生成物が溶解し、次いで数分後に同じ温度で析出した。混合物を雰囲気に冷却し、ろ過して白色固体を得た。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をＸＲＤで分析し、形態Ａであることを確認した。
【００９０】
本出願で引用した文献
ＷＯ９８／３７０７５
ＷＯ０３／７４０５６
ＷＯ２００５／０２８４６８
ＷＯ２０１１／１１０８７６
ＷＯ２０１１／１１０４７８
欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会（ＣＨＭＰ）のプラダキサに関する評価報告書（ＥＭＥＡ／１７４３６３／２００８）
【図１】
2015508090.tif 000007
【図２】
2015508090.tif 000008
【図３】
2015508090.tif 000009
【図４】
2015508090.tif 000010
【国際調査報告】
2015508090.tif 000011
2015508090.tif 000012
2015508090.tif 000013
2015508090.tif 000014
2015508090.tif 000015