(57)【要約】本発明は、ロチゴチンを有効成分として含む経皮吸収製剤の製造方法に関する。より詳しくはロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤製造方法、前記方法により製造された経皮吸収製剤及び経皮治療システムに関する。本発明の製剤及びシステムは、ロチゴチンの析出を防止し、長期保管安定性を増加させて、効果的にロチゴチンを放出することにより、ロチゴチン含有パッチ剤などの製造に効果的に適用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤の製造方法。
【請求項２】
前記ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.3乃至20の重量比で混合する段階を含むことを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の製造方法。
【請求項３】
請求項１または請求項2記載の方法により製造された経皮吸収製剤。
【請求項４】
ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で含む薬剤含有マトリックス層及び前記薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含む経皮治療システム。
【請求項５】
前記薬剤含有マトリックス層は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.3乃至20の重量比で含むことを特徴とする請求項４記載の経皮治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2012年07月06日に出願された大韓民国特許出願第10-2012-0073798号に基づく優先権を主張するものであり、前記明細書全体は本発明の参考文献である。
【０００２】
本発明は、ロチゴチンを有効成分として含む経皮吸収製剤の製造方法に関するものであり、より詳しくはロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤製造方法、前記方法により製造された経皮吸収製剤及び経皮治療システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
(-)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-［プロピル-［2-(2-チエニル)エチル］アミノ］-1ナフタレノールであるロチゴチンは、非エルゴリン系ドーパミン作動薬(non-ergoline  dopamine  agonist)として、パーキンソン病(Parkinson's  disease(PD))及び下肢不安症候群(restless  legs  syndrome(RLS))の治療のために使用される。
【０００４】
このようなロチゴチンはパッチ剤形で市販されている。パッチ形態の経皮組成物は米国特許、特許番号US7413747Bに開示されている。さらに、市販されているパッチは、シリコーン粘着剤を使用し、これはEP1033978Bに掲載されている。しかし、市販されているパッチは、常温保管条件でロチゴチンの結晶が析出するため、産業的流通に必要な保管期間の確保が難しいという短所がある。これを解決するために、WO2011/076879特許では、ポリビニルピロリドンなどの高分子を添加したロチゴチンの経皮投与組成物を開示している。
【０００５】
市販中のロチゴチン経皮投与組成物製品はポリビニルピロリドンを含んでいるが、ポリビニルピロリドンは薬剤貯蔵層の粘度を高める役割もする。従って、塗布が均一にならないこともあって、均一に薬剤貯蔵層を混合するのにも難しさがある。従って、前記問題点を代替して、結晶を防止することができる法策が引き続き研究されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ここで、本発明者らはロチゴチンパッチ剤の保管安定性を向上させるための方法に関して研究を重ねていくうちに、ロチゴチンをエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤と特定比率で混合して製剤を製造する場合、ロチゴチンの結晶が発生しないことを発見して本発明を完成した。
【０００７】
従って、本発明の目的は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤の製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、前記方法により製造された経皮吸収製剤を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する薬剤含有マトリックス層及び前記薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含む経皮治療システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記の目的を達成するために、本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤の製造方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の目的を達成するために、本発明は、前記方法により製造された経皮吸収製剤を提供する。
【００１２】
さらに、本発明の他の目的を達成するために、本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で含む薬剤含有マトリックス層及び前記薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含む経皮治療システムを提供する。
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤の製造方法を提供する。
【００１５】
ロチゴチン((-)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-［プロピル-［2-(2-チエニル)エチル］アミノ］-1ナフタレノール)は下記化学式１のような構造を有し、非エルゴリン系ドーパミン効現性(non-ergoline  dopamine  agonist)としてパーキンソン病(Parkinson's  disease(PD))及び下肢不安症候群(restless  legs  syndrome(RLS))の治療のために使用される。本発明のロチゴチンは、下記化学式１で表示される化合物及び塩を含む。
【００１６】
【化１】
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【００１７】
エチレンビニルアセテートはエチレンとビニルアセテートの共重合体であり、物性は重合度とビニルアセテートの含有量により決定される。ビニルアセテート含量が少ないEVAは、通常PEと同様に加工されて印刷適性も良好であるため、フィルムやラミネート、発泡製品、重包装用袋などに利用される。硝酸アセテートが10〜20％程度のものは、PVCやその他の樹脂とブレンドされ、成型性や低温での柔軟性を向上させるために利用される。硝酸ビニル含量が多い共重合体は、経時安定性や耐候性が優れた接着剤として、特にホットメルト型接着剤の主原料となる。
【００１８】
本発明に使用されたエチレンビニルアセテート共重合体のビニルアセテート単位は、特に制限はされず、例えば、35%乃至80%のビニルアセテート単位を含むことができ、40%乃至80%の比率のエチルアセテート単位を含むことが好ましい。
【００１９】
本発明の製造方法は、ロチゴチンとエチレンビニルアセテート粘着剤が1:0.1乃至20の重量比で混合されることを特徴とし、前記ロチゴチン１重量部当りエチレンビニルアセテート粘着剤の重量比は例えば、0.1乃至1、0.1乃至2、0.1乃至3、0.1乃至4、0.1乃至5、0.1乃至6、0.1乃至7、0.1乃至8、0.1乃至9、0.1乃至10、0.1乃至11、0.1乃至12、0.1乃至13、0.1乃至14、0.1乃至15、0.1乃至16、0.1乃至17、0.1乃至18、0.1乃至19、0.1乃至20、0.2乃至10、0.3乃至10、0.4乃至10、0.5乃至10、0.6乃至10、0.7乃至10、0.8乃至10、0.9乃至10、1.0乃至10、1.1乃至10、1.2乃至10、1.3乃至10、1.4乃至10、1.5乃至10、1.6乃至10、1.7乃至10、1.8乃至10、1.9乃至10、2乃至10、3乃至10、4乃至10、5乃至10、6乃至10、7乃至10、8乃至10、9乃至10、0.2乃至20、0.3乃至20、0.4乃至20、0.5乃至20、0.6乃至20、0.7乃至20、0.8乃至20、0.9乃至20、1.0乃至20、1.1乃至20、1.2乃至20、1.3乃至20、1.4乃至20、1.5乃至20、1.6乃至20、1.7乃至20、1.8乃至20、1.9乃至20、2乃至20、3乃至20、4乃至20、5乃至20、6乃至20、7乃至20、8乃至20、9乃至20、10乃至20及び15乃至20から選ばれ得る。前記比率の中で好ましくは0.3乃至20でもある。
【００２０】
EVAが前記比率の最小値より低い場合、ロチゴチンの安定性が落ちて長期保管の際、結晶が析出し、粘着力が落ちて皮膚によく付着しないようになる。また、前記比率の最大値より高い場合には、皮膚透過率が落ち、皮膚付着力が強すぎて皮膚に付着した後に取り外す際、刺激が生じる。
【００２１】
ロチゴチンをエチレンビニルアセテートと1:0.1乃至20の比率で混合する本発明の製造方法によれば、ロチゴチンの結晶が析出されず、皮膚透過度に優れた、長期安定性及び透過度が大きく向上した経皮吸収製剤を製造することができる
【００２２】
このような点は本発明者らにより最初に公開されたものである。
【００２３】
本発明の一実施例では多様な粘着剤物質とロチゴチンを混合して１日間放置後、ロチゴチンの安定化の可否を実験した。その結果、エチレンビニルアセテート及び一部粘着剤を使用した場合、沈殿や層分離が起こらないことを確認した。
【００２４】
本発明の他の一実施例では、前記実施例でロチゴチンと混合する際、沈殿や層分離が起こらない粘着剤を利用して、経皮投与システム（パッチ）を製造した後、長期安定性の評価を行った。各粘着剤及びロチゴチンを混合してマトリックス層を造り、加速試験条件下で観察した結果、本発明のエチレンビニルアセテート粘着剤を使用した場合、またはアクリル粘着剤を使用した場合、４週まで結晶が析出されないことを確認した。
【００２５】
本発明の他の一実施例では、前記多様な粘着剤を利用した経皮投与システムの皮膚透過度を測定した。その結果、アクリル粘着剤を使用した場合は皮膚透過度が低く、適合しないことを確認し、本発明のエチレンビニルアセテート粘着剤を使用した場合、従来のロチゴチンパッチの粘着剤に使用されるシリコーン粘着剤と同じ吸収速度を示すことを確認した。
【００２６】
本発明の製造方法によれば、皮膚透過度が優れ、長期保管性が優れたロチゴチン経皮吸収製剤が製造されることを確認した。
【００２７】
従って、本発明は、本発明の方法により製造された経皮吸収製剤を提供する。
【００２８】
本発明の経皮吸収製剤は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む方法で製造されることを特徴とする。本発明の経皮吸収製剤のロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤の比率は、前記経皮吸収製剤製造方法で説明した通りである。
【００２９】
本発明の経皮吸収製剤は、有効薬剤成分としてロチゴチンを含み、皮膚添付方式で簡便に薬剤を人体内に投与することができ、薬効を長期間持続することができる。さらに、エチレンビニルアセテート粘着剤をロチゴチンと特定比率で混合することにより、ロチゴチンが結晶化されず、長期間安定的に保管が可能である。本発明の経皮吸収製剤の有効成分であるロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤に関しては、前述した通りである。
【００３０】
本発明の経皮吸収製剤には、皮膚透過促進剤、賦形剤、刺激緩和剤、粘着剤、安定化剤または担体を追加して含め得る。
【００３１】
前記皮膚透過促進剤は、薬剤の皮膚透過を促進するためのものであり、例えば、hydrophilic  organic  solvent、aprotic  solvent、fatty  acid、fatty  alcohl、fatty  acid  ester、pyrrolidone、essential  oil、surfactant、phospholipidsなどを使用することができる。
【００３２】
EVAだけでは粘着力が不足する時には、粘着剤を追加して添加することができる。前記粘着剤は、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、エチレンビニルアセテート粘着剤、スチレン系粘着剤及びシリコーン系粘着剤などでもあり、好ましくはスチレン系粘着剤でもある。
【００３３】
安定化剤は、薬剤の分離を防ぐための処理剤であり、本発明の経皮吸収製剤に含まれる安定化剤には、一般的に使用される薬学的に許容可能なアルカリ化剤及び抗酸化剤を使用することができる。これに限定はされないが、許容可能な安定化剤には、ブチレートヒドロキシトルエン(BHT)、ジブチルヒドロキシトルエン(DHT)、ブチレートヒドロキシアニソール(BHA)、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンゾ酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピルガレート、リン酸カルシウム、トコペロール及びそのエステルなどが含まれる。
【００３４】
本発明の経皮吸収製剤に含まれる担体は、生体適合性担体であり、これに限定はされないが、非経口投与用担体でもあり、非経口投与用担体は、水、適合したオイル、食塩水、水性グルコース及びグリコールなどを含むことができる。その他の薬学的に許容可能な担体には、下記の文献に記載されている事項を参考にできる(Remington's  Pharmaceutical  Sciences、19th  ed.、Mack  Publishing  Company、Easton、PA、1995)。生体適合性担体の濃度は、これに限定はされないが約2-70重量％範囲でもある。
【００３５】
本発明による経皮吸収製剤は、パッチ剤、液剤、軟膏剤などに剤形化が可能であり、好ましくはパッチ剤に剤形化することができる。
【００３６】
一方、本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で含む薬剤含有マトリックス層、及び前記薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含む経皮治療システムを提供する。
【００３７】
本発明の経皮治療システムは、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で含む薬剤含有マトリックス層、及び前記薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含むことを特徴とし、ロチゴチンの皮膚吸収を通じて、パーキンソン病痴呆、下肢不安症候群などの疾患に治療効果がある。
【００３８】
本発明の薬剤含有マトリックス層は、有効薬剤であるロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を含むことを特徴とし、前記ロチゴチンとエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で含むことを特徴とする。
【００３９】
本発明の経皮治療システムにおけるロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤の比率は、前記経皮吸収製剤製造方法で説明した通りである。
【００４０】
本発明におけるロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤に関しては、前述した通りである。
【００４１】
粘着剤が前記比率より低い場合、ロチゴチンの安定性が落ちて、長期保管の際に結晶が析出することがあり、粘着力が落ちて薬剤含有マトリックス層が皮膚によく付着せず、前記比率より高い場合には、皮膚付着が強すぎて、経皮治療システムを皮膚に付着した後、取り外す時に刺激があったり、薬剤放出が遅延して皮膚透過率が落ちることもあり得る。
【００４２】
本発明の経皮治療システムは、薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含むことを特徴とする。このような基材には、公知のパッチ剤などに使用される基材を使用することができ、前記本発明の基材は、薄く柔軟性があって薬剤含有マトリックス層と反応性がなく、皮膚との反応性がなく、アレルギー反応を引き起こさないことが好ましい。本発明の基材には、例えば、不織布、ポリエチレンテレフタレート、軟質ポリビニルクロライド、ポリウレタン、ポリエステル、シリコーンコーティングフィルムを使用することができる。好ましくはシリコーンコーティングフィルムまたはポリエチレンテレフタレートでもある。
【００４３】
本発明の経皮治療システムのロチゴチンの含量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態、疾患程度などにより異なることがあり、例えば、皮膚に１日１回または複数回適用して、0.5乃至100mgの活性物質を投与するように含めることができる。
【発明の効果】
【００４４】
本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤の製造方法及び前記方法により製造された経皮治療システムを提供する。本発明の製剤及びシステムは、ロチゴチンの析出を防止し、長期保管安定性を増加させ、効果的にロチゴチンを放出するため、ロチゴチン含有パッチ剤などの製造に効果的に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、粘着剤の種類別のロチゴチンの結晶析出を観察した結果の写真である（サンプル１：アクリレート粘着剤混合群、サンプル２：シリコーン粘着剤混合群、サンプル３：ポリイソブチレン粘着剤混合群、サンプル４：エチレンビニルアセテート粘着剤混合群）。
【図２】図２は、粘着剤の種類別のin  vitroでの皮膚透過度比較実験結果のグラフである（サンプル１：アクリレート粘着剤混合群、サンプル２：シリコーン粘着剤混合群、サンプル３：ポリイソブチレン粘着剤混合群、サンプル４：エチレンビニルアセテート粘着剤混合群、Ｘ軸：透過されたロチゴチン累積量、Ｙ軸：時間(h)）
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
【００４７】
ただし、下記実施例は本発明を例示するのみであり、本発明の内容は、下記実施例に限定されるものではない。
【００４８】
<実施例１>
粘着剤スクリーニング
下記の表１の通り、粘着剤とロチゴチンの混和性を評価した。ロチゴチン100mgとethanol100mgずつをそれぞれ入れて溶かし、種類が違う５種類の粘着剤を1.4gずつ秤量して600rpm以上で１時間混合した。混合後１日間室温で放置し、肉眼で粘着剤とエタノールに溶けたロチゴチン溶液が均一に混合されているかを評価した。評価は、沈殿が生じたり、層分離が起こるとＸで表示し、沈殿が生じず、層分離も起こっていないとＯで表示した。
【００４９】
【表１】
2015522013.tif 000004
【００５０】
実験の結果、前記表１に示した通り、実施例１−５のAcrylic  water  base  adhesiveを除いた他の種類の粘着剤をロチゴチンと使用した場合、均一な混合物が得られることを確認した。
【００５１】
<実施例２>
成分別の長期安定性試験−パッチ製造及び結晶析出評価
ロチゴチン0.3gとエタノール0.6gをそれぞれ秤量して、20mL容量のvialに入れて完全にロチゴチンが溶けるまで混合した。この過程で、60℃で除々に撹拌し、ロチゴチンを溶解させることができる。ロチゴチンとエタノールが入れてあるvialに、下記表２の粘着剤を1g入れて混合した後、一般的な経皮吸収剤製造方法により経皮投与システムを製造した。製造した経皮投与システムを10cm2の円形に成型してペトリ皿に入れ、40℃、相対湿度60%の加速試験条件で保管し、析出を目で観察し、デジタルカメラで撮影した。結晶が析出されるとＯ、析出されないとＸで表示した。
【００５２】
【表２】
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【００５３】
実験の結果、表２及び図１に示した通り、Acryl系粘着剤（サンプル１）とEVA粘着剤（サンプル４）を使用した時、シリコーン（サンプル２）やPIV粘着剤（サンプル３）に比べ、加速試験条件保管下でもロチゴチンの結晶析出がなく、保管安定性が増加することを確認した。
【００５４】
<実施例3>
in  vitroでの皮膚透過度試験
前記実施例２で製造した経皮吸収製剤に対する試験管内での皮膚透過度をフランツセル(Franz  cell、vertical  diffusion  cell、hanson  reseach、米国）を使用して評価した。製造した経皮吸収製剤をそれぞれ1cm2の大きさに成型した後、ヒトの皮膚(human  cadaver  skin)に固定させて、経皮吸収製剤から皮膚を通過して拡散したフランツセル内部の検液を、時間毎に自動採取した。採取された検液は遠心分離を用いて前処理した後、高性能液体クロマトグラフィーにより分析した。
【００５５】
その結果、図２に示した通り、粘着剤の種類別のロチゴチンの皮膚透過度を確認することができた。サンプル２及びサンプル４のシリコーン、EVA粘着剤は、相対的に速やかなロチゴチンの放出パターンを示し、従って、比較的短時間に作用する（72時間以内）経皮吸収製剤として有用に使用できることを確認した。
【００５６】
<実施例４>
EVAの比率別パッチ製造及び評価
EVAの比率別のロチゴチンの結晶形成を通じて評価した。
【００５７】
表３に記載された成分含量によりパッチを製造した。具体的には、実施例２と同一の方法で、一般的な経皮吸収剤製造方法によって経皮投与システムを製造した。この製造した経皮投与システムを10cm2の円形に成型してペトリ皿に入れ、40℃、相対湿度60%の加速試験条件で保管し、結晶析出を目で観察し、デジタルカメラで撮影した。使用した粘着剤は、スチレン系粘着剤であり、Durotak  87-6911(Henkel)を使用した。
【００５８】
【表３】
2015522013.tif 000006
【００５９】
結晶形成の可否を調べた結果、比較例１でのみ結晶が形成され、実施例1-1乃至1-4は４週後にも結晶が観察されなかった。結晶形成の可否は下記表４に記載した。
【００６０】
【表４】
2015522013.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比率で混合する段階を含む経皮吸収製剤製造方法及び前記方法により製造された経皮吸収製剤及び経皮治療システムを提供する。本発明の製剤及びシステムは、ロチゴチンの析出を防止し、長期保管安定性を増加させて、効果的にロチゴチンを放出することにより、ロチゴチン含有パッチ剤などの製造に効果的に適用することができ、産業上の利用可能性が高い。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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