(57)【要約】  哺乳類の患者に植え込むための抗生物質溶出性物品であり、ポリマー材料を選択した抗生物質と同時に堆積させる付加製造工程で製造する。付加製造工程は、融解堆積法、選択的レーザ焼結法、選択的加熱焼結法、ＤＬＰ法又はステレオリソグラフィ法になり得る。抗生物質溶出性物品は一時的若しくは永久整形外科用骨格コンポーネント、整形外科用の置換関節コンポーネント及び／又は植え込み型デバイス用の外部ハードシェルケーシングになり得る。１種以上の骨成長促進組成物をポリマー材料と同時に堆積させ得る。植え込み型デバイスは、心臓ペースメーカー、脊髄刺激装置、神経刺激システム、薬物を脊髄液に送達するためのくも膜下腔薬剤ポンプ、化学療法薬及び／又は鎮痙剤を送達するための注入ポンプ、インスリンポンプ、浸透圧ポンプ、ヘパリンポンプになり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー材料を選択された抗生組成物と同時に堆積させる付加製造工程で製造される、哺乳類の患者に植え込むための抗生物質溶出性物品。
【請求項２】
前記付加製造工程が、溶融ポリマー堆積、粒状材料の結合及び可溶化したポリマー材料の光重合の１つである、請求項１に記載の物品。
【請求項３】
前記付加製造工程が、融解堆積法である、請求項１に記載の物品。
【請求項４】
前記付加製造工程が、選択的レーザ焼結法又は選択的加熱焼結法である、請求項１に記載の物品。
【請求項５】
前記付加製造工程が、ＤＬＰ法又はステレオリソグラフィ法である、請求項１に記載の物品。
【請求項６】
前記ポリマー材料が、ポリ（メチルメタクリレート）、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンとポリカーボネートとのブレンド物、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリフェニルスルホン、ポリスチレン、ナイロン、メチルメタクリレート、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシナート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、キトサン並びにこれらのコポリマー、ブロックコポリマー、マルチブロックコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオールとのマルチブロックコポリマー、ターポリマー及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の物品。
【請求項７】
前記抗生組成物が、アミノグリコシド、アゾール、β−ラクタム系抗生物質、β−ラクタマーゼ阻害剤、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、フシジン酸、グリコペプチド、マクロライド、メトロニダゾール、ムピロシン、ペニシリン、ポリエン、キノロン、リファマイシン、スルホンアミド、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリンで例示されるテトラサイクリン、トリメトプリル及びこれらの組み合わせの１種以上である、請求項１に記載の物品。
【請求項８】
前記抗生組成物が、トブラマイシン及び／又はゲンタマイシン及び／又はバンコマイシンである、請求項１に記載の物品。
【請求項９】
殺生物性組成物を含む外方コートが設けられる、請求項１に記載の物品。
【請求項１０】
前記殺生物性コーティングが、銀ナノ粒子、亜鉛ピリチオン及びカチオン性ポリマー殺生物剤の１種以上を含む、請求項９に記載の物品。
【請求項１１】
整形外科用骨格コンポーネントである、請求項１に記載の物品。
【請求項１２】
骨成長促進組成物を前記ポリマー材料及び前記抗生組成物と同時に堆積させる、請求項１１に記載の物品。
【請求項１３】
前記骨成長促進組成物を、ヒアルロン酸、β−ＴＣＰ組成物、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＳＯＳＴ（スクレロスチン）アンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＷｉｓｅアンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＬＲＰアンタゴニスト、（３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸及びその類似体、７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸及びその類似体、７−｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸及びその類似体、３−ベンゾチエピン誘導体からなる群から選択する、請求項１２に記載の物品。
【請求項１４】
骨成長促進組成物を含む外方コートが設けられる、請求項１１に記載の物品。
【請求項１５】
前記骨成長促進組成物を、ヒアルロン酸、β−ＴＣＰ組成物、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＳＯＳＴ（スクレロスチン）アンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＷｉｓｅアンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＬＲＰアンタゴニスト、（３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸及びその類似体、７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸及びその類似体、７−｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸及びその類似体、３−ベンゾチエピン誘導体からなる群から選択する、請求項１４に記載の物品。
【請求項１６】
整形外科用の関節置換コンポーネントである、請求項１１に記載の物品。
【請求項１７】
植え込み型デバイスのための外部ハードシェルケーシングである、請求項１に記載の物品。
【請求項１８】
心臓ペースメーカー、脊髄刺激装置、神経刺激システム、薬物を脊髄液に送達するためのくも膜下腔薬剤ポンプ、化学療法薬及び／又は鎮痙剤を送達するための注入ポンプ、インスリンポンプ、浸透圧ポンプ並びにヘパリンポンプの１つである、請求項１７に記載の物品。
【請求項１９】
植え込み型歯科補綴物又は義歯コンポーネントである、請求項１に記載の物品。
【請求項２０】
経皮的な皮膚面治療デバイスである、請求項１に記載の物品。
【請求項２１】
創傷治療用デバイスである、請求項１に記載の物品。
【請求項２２】
ポリマー材料を選択された抗生組成物と同時に堆積させる付加製造工程を含む、哺乳類の患者に植え込むための抗生物質溶出性物品の製造方法。
【請求項２３】
前記付加製造工程が、溶融ポリマー堆積、粒状材料の結合及び可溶化したポリマー材料の光重合の１つである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記付加製造工程が、熱溶解堆積法である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記付加製造工程が、選択的レーザ焼結法又は選択的加熱焼結法である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記付加製造工程が、ＤＬＰ法又はステレオリソグラフィ法である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
骨成長促進組成物をポリマー材料及び抗生組成物と同時に堆積させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
融解堆積モデルマシンで使用するための、三次元の抗生物質溶出性物品が印刷される抗生物質含有ポリマーフィラメント。
【請求項２９】
前記ポリマーが、ポリ（メチルメタクリレート）、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンとポリカーボネートとのブレンド物、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリフェニルスルホン、ポリスチレン、ナイロン、メチルメタクリレート、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシナート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、キトサン並びにこれらのコポリマー、ブロックコポリマー、マルチブロックコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオールとのマルチブロックコポリマー、ターポリマー及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８に記載のフィラメント。
【請求項３０】
前記ポリマーが、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ナイロン及び高密度ポリエチレンからなる群から選択される、請求項２８に記載のフィラメント。
【請求項３１】
少なくとも０．１％質量／質量の少なくとも１種の抗生物質を含む、請求項２８に記載のフィラメント。
【請求項３２】
前記抗生物質が、アミノグリコシド、アゾール、β−ラクタム系抗生物質、β−ラクタマーゼ阻害剤、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、フシジン酸、グリコペプチド、マクロライド、メトロニダゾール、ムピロシン、ペニシリン、ポリエン、キノロン、リファマイシン、スルホンアミド、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリンで例示されるテトラサイクリン、トリメトプリル及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８に記載のフィラメント。
【請求項３３】
前記少なくとも１種の抗生物質の濃度が、約０．１〜約２５．０％質量／質量の範囲から選択される、請求項２８に記載のフィラメント。
【請求項３４】
前記少なくとも１種の抗生物質の濃度が、約０．５〜約１０．０％質量／質量の範囲から選択される、請求項２８に記載のフィラメント。
【請求項３５】
前記少なくとも１種の抗生物質の濃度が、約０．７５〜約５．０％質量／質量の範囲から選択される、請求項２８に記載のフィラメント。
【請求項３６】
ヒアルロン酸、β−ＴＣＰ組成物、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＳＯＳＴ（スクレロスチン）アンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＷｉｓｅアンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＬＲＰアンタゴニスト、（３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸及びその類似体、７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸及びその類似体、７−｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸及びその類似体、３−ベンゾチエピン誘導体からなる群から選択される骨成長促進組成物を追加で含む、請求項２８に記載のフィラメント。
【請求項３７】
融解堆積モデルマシンで使用するための、三次元の抗生物質溶出性物品が印刷される抗生物質含有コア−シェルポリマーフィラメント。
【請求項３８】
少なくとも０．１％質量／質量の少なくとも１種の抗生物質を含む、請求項３７に記載のフィラメント。
【請求項３９】
前記抗生物質が、アミノグリコシド、アゾール、β−ラクタム系抗生物質、β−ラクタマーゼ阻害剤、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、フシジン酸、グリコペプチド、マクロライド、メトロニダゾール、ムピロシン、ペニシリン、ポリエン、キノロン、リファマイシン、スルホンアミド、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリンで例示されるテトラサイクリン、トリメトプリル及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３７に記載のフィラメント。
【請求項４０】
前記少なくとも１種の抗生物質の濃度が、約０．１〜約２５．０％質量／質量の範囲から選択される、請求項３７に記載のフィラメント。
【請求項４１】
前記少なくとも１種の抗生物質の濃度が、約０．５〜約１０．０％質量／質量の範囲から選択される、請求項３７に記載のフィラメント。
【請求項４２】
前記少なくとも１種の抗生物質の濃度が、約０．７５〜約５．０％質量／質量の範囲から選択される、請求項３７に記載のフィラメント。
【請求項４３】
ヒアルロン酸、β−ＴＣＰ組成物、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＳＯＳＴ（スクレロスチン）アンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＷｉｓｅアンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＬＲＰアンタゴニスト、（３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸及びその類似体、７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸及びその類似体、７−｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸及びその類似体、３−ベンゾチエピン誘導体からなる群から選択される骨成長促進組成物を追加で含む、請求項３７に記載のフィラメント。
【請求項４４】
選択的レーザ焼結マシン、選択的レーザ液化マシン、選択的加熱焼結マシン及び電子ビーム液化マシンのいずれかで使用するための、三次元の抗生物質溶出性物品が印刷される抗生物質含有ポリマー粒状粉末。
【請求項４５】
前記ポリマーが、ポリ（メチルメタクリレート）、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンとポリカーボネートとのブレンド物、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリフェニルスルホン、ポリスチレン、ナイロン、メチルメタクリレート、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシナート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、キトサン並びにこれらのコポリマー、ブロックコポリマー、マルチブロックコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオールとのマルチブロックコポリマー、ターポリマー及び混合物からなる群から選択される、請求項４４に記載の粒状粉末。
【請求項４６】
前記ポリマーが、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ナイロン及び高密度ポリエチレンからなる群から選択される、請求項４４に記載の粒状粉末。
【請求項４７】
少なくとも０．１％質量／質量の少なくとも１種の抗生物質を含む、請求項４４に記載の粒状粉末。
【請求項４８】
前記抗生物質が、アミノグリコシド、アゾール、β−ラクタム系抗生物質、β−ラクタマーゼ阻害剤、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、フシジン酸、グリコペプチド、マクロライド、メトロニダゾール、ムピロシン、ペニシリン、ポリエン、キノロン、リファマイシン、スルホンアミド、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリンで例示されるテトラサイクリン、トリメトプリル及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４４に記載の粒状粉末。
【請求項４９】
前記少なくとも１種の抗生物質の濃度が約０．１〜約２５．０％質量／質量の範囲から選択される、請求項４４に記載の粒状粉末。
【請求項５０】
前記少なくとも１種の抗生物質の濃度が、約０．５〜約１０．０％質量／質量の範囲から選択される、請求項４４に記載の粒状粉末。
【請求項５１】
前記少なくとも１種の抗生物質の濃度が、約０．７５〜約５．０％質量／質量の範囲から選択される、請求項４４に記載の粒状粉末。
【請求項５２】
ヒアルロン酸、β−ＴＣＰ組成物、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＳＯＳＴ（スクレロスチン）アンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＷｉｓｅアンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＬＲＰアンタゴニスト、（３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸及びその類似体、７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸及びその類似体、７−｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸及びその類似体、３−ベンゾチエピン誘導体からなる群から選択される骨成長促進組成物を追加で含む、請求項４４に記載の粒状粉末。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書で開示の多種多様な実施形態は概して植え込み型(implantable)医療機器に関する。より具体的には、本開示は、その構造全体及び表面に抗菌特性を付与した植え込み型医療機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
非常に数多くのタイプの医療機器が患者の身体への植え込み用に開発されている。例えば、歯科医が患者の機能しない又は欠損した歯をカスタムメイドの歯科補綴物及び／又はインプラントで置き換えることは一般的になっている。置換プロテーゼ及び／又はインプラントは、予め判明している特定の部位にぴったり取り付けられるように個別に設計及び製造することができる。心収縮速度が異常又は不整な患者の胸部あるいは腹部の皮下にペースメーカー装置を取り付けるのはごく普通のことになっている。現在、関節及び／又は骨格要素に影響を及ぼす衰弱性の変性疾患を抱えた患者は、苦しむ（afflicted）構造を、人が作った人工インプラント、例えば置換用腰部(hip)コンポーネント、膝関節コンポーネント、肩関節コンポーネントなどで置き換えることにより生活の質を大いに取り戻すことができる。治癒過程の間、激しい外傷に起因する重度の骨折に見舞われた患者の折れた骨片を骨固定用プレート、取付具、ピン、釘、髄内釘及び同様のものでつないで支える並びに／又は破壊された若しくは欠損した骨格部位をこれらで置き換えることが多い。しかしながら、これらのタイプの植え込み型デバイスにはどれも、デバイスの外面に沿って及び／又は外面周囲で細菌が定着して植え込み後に患者に感染症を引き起こすリスクがある。特に問題となるのが、植え込んだデバイスの表面での感染性バイオフィルムの形成である。より重度の感染症だと微生物がインプラントの内部構成要素に侵入することが多く、インプラントを取り出し、置き換える必要がある。
【０００３】
植え込んだ（implanted）医療機器の表面上又はその周囲で起きる植え込み後の感染症を防止しようと数多くの手立てが講じられてきた。例えば、インプラント製造時に医療用インプラントの外面を包むための、抗菌性及び／又は抗真菌性添加剤を含有した可撓性で弾力のあるシリコーン系コーティングが開発されている。そのようなコーティングを典型的には第一に、メチルトリメトキシシラン、メチルトリアセトキシシラン、テトラクロロシラン、ビニルトリメトリルシラン（vinyl trimetho-ryl silane）、ガンマ−ウレイドプロピルトリメトキシシラン及び同様のもので例示される適切なシリコーンを、トルエン、ヘキサン、キシレン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン及び同様のもので例示される適切な溶媒に溶解させることで製造する。第二に、抗菌化合物及び／又は抗真菌化合物を、ｎ−メチルピロリジノン、Ｃ1-12カルボン酸のアルキルエステル及び同様のもので例示される適切な溶媒に溶解させる。第三に、シラン溶液と抗菌性及び／又は抗真菌性溶液とを混合する。第四に、医療用インプラントをこの混合溶液に浸漬し、続いてコーティング溶液で覆われたインプラントを取り出し、空気乾燥させ、次に約９０℃で最長１時間にわたってベークすることでコーティングを硬化させ、溶媒を完全に蒸発させる。そのような抗生物質で覆われたインプラントは、植え込み後に医療用インプラントが組織と接触すると抗菌及び／又は抗真菌化合物を放出するとされている。
【０００４】
別の一般的なアプローチは、製造中に抗菌化合物及び／又は薬剤を、ポリマー材料を含むインプラントに組み込むことであり、抗菌化合物はインプラントから周囲へと溶出する。これらのタイプのインプラントは一般に薬剤溶出性インプラントと称される。そのようなインプラントの幾つかは、抗菌化合物を、選択したポリマー材料の可溶化に使用される１種以上の溶媒に溶解させることで製造される。可溶化したポリマー材料及び抗菌化合物を混合し、次に固化させる型枠に注ぎ又は分注し、最終的なインプラントに仕上げる。他の方策では、まずインプラントを作製し、次に１つ以上の凹部及び／又は間隙を外面上の選択した位置に設け、次に凹部及び／又は間隙に、少なくとも半硬化させることができる薬剤送達マトリックスを充填する。すると時間の経過と共に薬剤がマトリックスから溶出する。幾つかのインプラントを組み合わせたもの、例えば股関節全置換のための「ボール」と「ソケット」との組み合わせ又は大腿骨コンポーネント、脛骨トレイ、脛骨インサート及び膝蓋骨コンポーネントを含む膝関節全置換パッケージでは薬剤送達マトリックスを１つ以上のコンポーネントの荷重負荷面に組み込み得て、薬剤は、通常の関節機能中に２つ以上のインプラントコンポーネントが互いに擦りあわされる際に生じる摩擦力によって放出される。他のインプラント薬剤溶出法では、インプラントの内部構造に貯留部を形成する。インプラントを患者に植え込む前にこの貯留部に薬液を充填する。幾つかのインプラントは薬液の入った外部貯留部と連通及び連動するように構成され、薬液は予防的スケジュールで、あるいは感染が確認された場合に外部からインプラント内に及び／又はインプラント周囲にポンプ輸送される。整形外科用インプラントの取り付けでは、PROSTALAC（登録商標）（PROSTALACは米国インディアナ州ワルソーのDupuy Orthopaedic Inc.の登録商標である）及びSIMPLEX（登録商標）（SIMPLEXは米国ニュージャージー州マフアのHowmedica Osteonics Corp.の登録商標である）で例示される抗生物質添加セメントの使用が一般的である。これらのセメントは整形外科用インプラント植え込み直後の術後感染の発生を最小限に抑えるのに極めて有用であるが、その長期的な恩恵には限度がある。哺乳類の組織に曝露されると同時にセメント表面から抗生物質が急速に消散しがちだからである。
【０００５】
手に入りやすく一般に使用されているインプラントには、易感染性に関する問題が依然として数多く残されている。一部の抗菌化合物及び／又は薬剤の有効性が、その溶解に使用する溶媒及び／又はインプラントの成形に使用するポリマー材料溶解用溶媒によって変化する又は損なわれる恐れがある。さらに、薬剤溶出性インプラントの有効性が時間の経過と共に徐々に低下し、またインプラント製造工程によって課される薬剤「添加」限度により制限されることが知られている。薬剤を装填する凹部／間隙を設けたインプラントはある期間にわたって間隙部位周囲では感染症の発生を防止し得るものの、凹部／間隙から離れた位置の表面領域で微生物の定着及びバイオフィルムの形成が極めて起こりやすい。これらの問題を複雑にするのが、感染が起きたインプラントを取り除き、インプラント周囲の感染が起きた骨格構造を擦過し、感染が起きた周囲組織を切除し、新しいインプラントを植え込む外科的挑戦である。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、均一に構造マトリックス全体にわたって封鎖され且つ表面全域にわたって分布した抗菌化合物を有する植え込み型抗菌医療機器に関する。抗菌化合物は、医療機器を哺乳類の患者に植え込んだ後に表面から及び構造マトリックス内から溶出し得る。本開示は、構造マトリックス内に封鎖され且つ表面全域にわたって分布する溶出性抗菌化合物を含む植え込み型医療機器の製造方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本開示は、抗菌化合物及び／又は殺菌化合物が構造マトリックス全体及び表面全域にわたって均質に分布し且つ封鎖されている植え込み型抗生物質溶出性ポリマー医療機器の製造方法に関する。本開示は、本明細書で開示の例示的な方法で製造される植え込み型抗生物質封鎖−溶出性医療機器にも関する。
【０００８】
本開示の例示的な方法は、哺乳類の身体、例えばヒト、霊長類、家畜類、反芻動物、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物及び同様のものに外科的に植え込むのに適した実質的に堅い物品の製造に特に有用である。
【０００９】
本開示の例示的な方法はまた、植え込み型デバイス、例えば心臓ペースメーカー、脊髄刺激装置、神経刺激システム、薬物（medicant）を脊髄液に送達するためのくも膜下腔薬剤ポンプ、化学療法薬及び／又は鎮痙剤を送達するための注入ポンプ、インスリンポンプ、浸透圧ポンプ、ヘパリンポンプ並びに同様のもののための外部ハードシェルケーシングの製造に有用である。本開示の例示的な方法はまた、歯科補綴物、１つ以上の義歯(replacement tooth)コンポーネントを備えた歯科インプラント及び同様のものの製造に有用である。本開示の例示的な方法はまた、経皮的神経電気刺激を行うためのデバイス及び長期にわたる経皮的なアクセスを可能にするデバイスで例示される経皮的な皮膚面治療デバイスの製造に有用である。本開示の例示的な方法はまた、ステープル、縫合糸及び同様のもので例示される創傷治療面用デバイスの製造に有用である。本開示の例示的な方法は三次元の複雑な整形外科用骨格コンポーネントの製造に特に有用であり、骨格コンポーネントには、以下に限定するものではないが、置換用関節、股関節スペーサ、膝関節スペーサ、肩関節スペーサ及び同様のものが含まれる。三次元の複雑な整形外科用骨格コンポーネントは一時的構造体又は永久構造体になり得る。
【００１０】
本開示の例示的な方法は概して、付加製造技術を用いた製造工程に、１種以上の抗菌及び／又は抗真菌組成物をベース原料と同時に堆積させることを組み込むことで本開示の植え込み型抗菌性物品を含む三次元の物理的構造体を形成する。物品は、中実で高密度の無孔質三次元構造体に形成し得る。あるいは、構造体を中実領域と多孔質領域とを含む異相三次元構造体に形成し得る。あるいは、構造体は、１つ以上の中実高密度層を含む外部被覆を重ねた異相三次元構造体を有するインナーコアを含み得る。１種以上の選択した抗菌組成物をインナーコア及び／又は外部被覆に組み込み得る。あるいは、構造体は、第２多孔度を有する１層以上の第２異相三次元構造体を重ねた第１多孔度を有する第１異相三次元構造体を含むインナーコアを含み得る。１種以上の選択した抗生組成物（antibiotic composition）をインナーコア及び／又は外層に組み込み得る。必要に応じて、物品を、インナーコアから外面まで多孔度が異なる３つ以上の領域を有するように形成することができる。
【００１１】
適切な付加製造技術は、融解堆積法（fused deposition modeling）及び同様のもので例示される溶融ポリマー堆積（molten polymer deposition）；選択的レーザ焼結（selective laser sintering）、選択的レーザ溶融（selective laser melting）、選択的加熱焼結（selective heat sintering）、電子ビーム溶融（electron beam melting）及び同様のもので例示される粒状材料の結合；ＤＬＰ（digital light processing）、ステレオリソグラフィ及び同様のもので例示される可溶化したポリマー材料の光重合を含む。１種以上の抗生組成物をポリマー材料と同時に堆積させると抗生組成物がポリマー材料によって形成されるマトリックス内及びその周囲で封鎖される。抗生組成物は、本開示の物品において、抗菌性物品の総質量に対して質量で約０．０１〜約２５％質量／質量の抗生物質有効成分となる速度で堆積される。例えば、約０．０１％質量／質量、約０．０５％質量／質量、約０．１％質量／質量、約０．２％質量／質量、約０．３％質量／質量、約０．４％質量／質量、約０．５％質量／質量、約０．７５％質量／質量、約１．０％質量／質量、約１．２５％質量／質量、約１．５％質量／質量、約１．７５％質量／質量、約２．０％質量／質量、約２．２５％質量／質量、約２．５％質量／質量、約２．７５％質量／質量、約３．０％質量／質量、約３．２５％質量／質量、約３．５％質量／質量、約３．７５％質量／質量、約４．０％質量／質量、約４．２５％質量／質量、約４．５％質量／質量、約４．７５％質量／質量、約５．０％質量／質量、約５．２５％質量／質量、約５．５％質量／質量、約５．７５％質量／質量、約６．０％質量／質量、約７．０％質量／質量、約８．０％質量／質量、約９．０％質量／質量、約１０．０％質量／質量、約１５．０％質量／質量、約２０．０％質量／質量、約２５．０％質量／質量及びこれらの数値の間である。
【００１２】
本明細書で使用の用語「抗菌（antimicrobial）」は、抗生物質、消毒剤、殺菌剤を意味する。抗菌性の植え込み型医療機器を製造するための本開示の方法にとって有用になり得る抗生組成物群にはとりわけトブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン及び同様のもので例示されるアミノグリコシド；フルコナゾール、イトラコナゾール及び同様のもので例示されるアゾール；ペナム、セフェム、カルバペネム、モノバクタム、β−ラクタマーゼ阻害剤及び同様のもので例示されるβ−ラクタム系抗生物質；セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン、セフプロキシル（cefproxil）、セフブペラゾン及び同様のもので例示されるセファロスポリン；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；フシジン酸；バンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニン及び同様のもので例示されるグリコペプチド；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、スピラマイシン、タイロシン及び同様のもので例示されるマクロライド；メトロニダゾール；ムピロシン；ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン及び同様のもので例示されるペニシリン；アムホテリシンＢ、ニスタチン、ナタマイシン及び同様のもので例示されるポリエン；シプロフロキサシン、オフロキサシン、ダノフロキサシン及び同様のもので例示されるキノロン；リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファキシミン及び同様のもので例示されるリファマイシン；スルファセタミン（sulfacetamine）、スルファドキシン及び同様のもので例示されるスルホンアミド（sufoneamide）；ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリン及び同様のもので例示されるテトラサイクリン並びにトリメトプリルが含まれる。トブラマイシン及び／又はゲンタマイシン及び／又はネオマイシン及び／又はバンコマイシンが本開示の抗菌性医療機器の付加製造のためのポリマー材料との同時堆積に特に適していると予測される。
【００１３】
様々な熱可塑性ポリマー及び／又はフリーラジカルポリマー及び／又は架橋ポリマーを抗生組成物との同時堆積に使用して本明細書で開示の抗菌性物品を製造し得る。例えば、とりわけポリ（メチルメタクリレート）、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンとポリカーボネートとのブレンド物、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリフェニルスルホン、ポリスチレン、ナイロン、特にはナイロン１２である。メチルメタクリレート、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシナート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、キトサン並びにこれらのコポリマー、ブロックコポリマー、マルチブロックコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオールとのマルチブロックコポリマー、ターポリマー及び混合物も有用である。選択したポリマー及び抗生組成物の堆積中にグラスファイバーを組み入れることも有用である。
【００１４】
本明細書で開示の三次元の複雑な整形外科用骨格コンポーネントの製造に必要ならば、１種以上の骨成長促進組成物をポリマー材料及び抗生組成物と同時に堆積するのが適しており、抗生組成物及び骨成長促進組成物がポリマー材料で形成されるマトリックス内及びその周囲で封鎖される。適切な骨成長促進組成物は、ヒアルロン酸、β−ＴＣＰ組成物、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＳＯＳＴ（スクレロスチン）アンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのWiseアンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＬＲＰアンタゴニスト、（３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸及びその類似体、７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸及びその類似体、７−｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸及びその類似体、３−ベンゾチエピン誘導体並びに同様のもので例示される。
【００１５】
融解体積法は、１９８０年代後半にStratasys Ltd.（米国ミネソタ州、エデンプレイリー）が開発した、ラピッドプロトタイピング及び付加製造で用いられる押出成形をベースとした技術であり、登録商標「ＦＤＭ」でＳｔｒａｔａｓｙｓが販売するシステムで商品化されている。プラスチックフィラメントをコイルから繰り出して押出ノズルに送り、押出ノズルは押出ノズルに進入し通過するプラスチックフィラメント流のＯＮ／ＯＦＦを切り替える。材料を溶融させるためにノズルは加熱され、ノズルはコンピュータ援用製造ソフトウェアパッケージで直接制御された数値制御機構により水平及び垂直の両方向に移動することができる。ノズルから押し出されて冷却されると同時に材料は固化するため、熱可塑性材料の小さなビーズを押出成形して層を形成することでモデル又は部品が製造される。したがって、１種以上の選択した抗生物質をフィラメント作製中にプラスチックフィラメントに組み入れ、融解堆積系における押出成形用のモデリングフィラメントとして供給し得る。あるいは、１種以上の選択した抗生物質を、フィラメントと同時に、粉末形態又は任意で流体形態で押出ノズルに供給し得る。
【００１６】
本開示の幾つかの例示的な実施形態は、ＦＤＭ（登録商標）モデリングフィラメントとして作製した抗生物質含有ポリマーフィラメントに関し、この抗生物質含有ポリマーフィラメントは、上で挙げたリストから選択される１種以上の熱可塑性ポリマー及び／又は１種以上のフリーラジカルポリマー及び／又は１種以上の架橋ポリマーと例えば上で挙げたリストから選択される１種以上の抗生物質及び／又は上で挙げたリストから選択される１種以上の骨成長促進組成物とのブレンド物を含む。例えば、例示的な抗生物質含有ポリマーフィラメントの抗生物質含有量は、約０．０１％質量／質量、約０．０５％質量／質量、約０．１％質量／質量、約０．２％質量／質量、約０．３％質量／質量、約０．４％質量／質量、約０．５％質量／質量、約０．７５％質量／質量、約１．０％質量／質量、約１．２５％質量／質量、約１．５％質量／質量、約１．７５％質量／質量、約２．０％質量／質量、約２．２５％質量／質量、約２．５％質量／質量、約２．７５％質量／質量、約３．０％質量／質量、約３．２５％質量／質量、約３．５％質量／質量、約３．７５％質量／質量、約４．０％質量／質量、約４．２５％質量／質量、約４．５％質量／質量、約４．７５％質量／質量、約５．０％質量／質量、約５．２５％質量／質量、約５．５％質量／質量、約５．７５％質量／質量、約６．０％質量／質量、約７．０％質量／質量、約８．０％質量／質量、約９．０％質量／質量、約１０．０％質量／質量、約１５．０％質量／質量、約２０．０％質量／質量、約２５．０％質量／質量及びこれらの数値の間になり得る。例えば、例示的な抗生物質含有ポリマーフィラメントの骨成長促進組成物含有量は、約０．０１％質量／質量、約０．０５％質量／質量、約０．１％質量／質量、約０．２％質量／質量、約０．３％質量／質量、約０．４％質量／質量、約０．５％質量／質量、約０．７５％質量／質量、約１．０％質量／質量、約１．２５％質量／質量、約１．５％質量／質量、約１．７５％質量／質量、約２．０％質量／質量、約２．２５％質量／質量、約２．５％質量／質量、約２．７５％質量／質量、約３．０％質量／質量、約３．２５％質量／質量、約３．５％質量／質量、約３．７５％質量／質量、約４．０％質量／質量、約４．２５％質量／質量、約４．５％質量／質量、約４．７５％質量／質量、約５．０％質量／質量、約５．２５％質量／質量、約５．５％質量／質量、約５．７５％質量／質量、約６．０％質量／質量、約７．０％質量／質量、約８．０％質量／質量、約９．０％質量／質量、約１０．０％質量／質量、約１５．０％質量／質量、約２０．０％質量／質量、約２５．０％質量／質量及びこれらの数値の間になり得る。
【００１７】
本開示の幾つかの例示的な実施形態は、米国特許出願第２０１２／０２３１２２５（Ａ１）号明細書及び第２０１３／０２２４４２３（Ａ１）号明細書（両出願はＳｔｒａｔａｓｙｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された）で開示のもの等のＦＤＭ（登録商標）モデリングフィラメントとして作製した抗生物質含有コア−シェルポリマーフィラメントに関する。例示的なコア−シェルポリマーフィラメントはコア部とシェル部とを含み、共に長手方向長さに沿って延びる。コア部は中心軸の周囲に位置するフィラメントの内方部であり、シェル部はフィラメントの外面に隣接して位置するフィラメントの外方部である。コア部は、コア材料と称される第１ポリマー材料を組成的に含む。シェル部は、シェル材料と称される第２ポリマー材料を組成的に含む。コア及びシェル材料はそれぞれ、１種以上のベースポリマー及び任意で１種以上の添加剤を含む。
【００１８】
上で開示の１種以上の抗菌化合物をコア−シェルポリマーフィラメントを構成するコア材料又はコア−シェルポリマーフィラメントを構成するシェル材料又はコア−シェルポリマーフィラメントを構成するコア材料及びシェル材料の両方に組み込むことは本開示の範囲内である。上で開示の１種以上の骨成長促進化合物を、コア−シェルポリマーフィラメントを構成するコア材料又はコア−シェルポリマーフィラメントを構成するシェル材料又はコア−シェルポリマーフィラメントを構成するコア材料及びシェル材料の両方に組み入れることも本開示の範囲内である。上で開示の１種以上の抗生化合物及び１種以上の骨成長促進化合物をコア−シェルポリマーフィラメントを構成するコア材料又はコア−シェルポリマーフィラメントを構成するシェル材料又はコア−シェルポリマーフィラメントを構成するコア材料及びシェル材料の両方に組み込むことも本開示の範囲内である。
【００１９】
抗生化合物及び／又は骨成長促進化合物を、選択した抗生物質を選択したポリマーとドライブレンドして抗生物質含有コア材料のマスターブレンドを調製することでコア−シェルポリマーフィラメントのコア材料に組み入れ得る。抗生化合物及び／又は骨成長促進化合物を、選択した抗生物質を選択したポリマーとドライブレンドして抗生物質含有シェル材料のマスターブレンドを調製することでコア−シェルポリマーフィラメントのシェル材料に組み入れ得る。そのコア中に抗生物質及び／又は骨成長促進化合物を含むコア−シェルポリマーフィラメントを、抗生物質含有コア材料を抗生物質又は骨成長促進化合物を含有しないシェル材料と組み合わせることで作製する。そのシェル中に抗生物質及び／又は骨成長促進化合物を含むコア−シェルポリマーフィラメントを、抗生物質含有シェル材料を抗生物質又は骨成長促進化合物を含有しないコア材料と組み合わせることで作製する。そのコア及びそのシェル中に抗生物質及び／又は骨成長促進化合物を含むコア−シェルポリマーフィラメントを、抗生物質含有コア材料マスターブレンドを抗生物質含有シェル材料マスターブレンドと組み合わせることで作製する。抗生組成物及び／又は骨成長促進化合物を含むマスターブレンドは、本開示の物品において、抗菌性物品の総質量に対して質量で約０．０１〜約２５％質量／質量の抗生物質有効成分となる速度でのポリマーフィラメントのコア構成要素及びシェル構成要素における堆積を可能にするのに十分な含有量の抗生組成物及び／又は骨成長促進化合物を有するべきである。例えば、約０．０１％質量／質量、約０．０５％質量／質量、約０．１％質量／質量、約０．２％質量／質量、約０．３％質量／質量、約０．４％質量／質量、約０．５％質量／質量、約０．７５％質量／質量、約１．０％質量／質量、約１．２５％質量／質量、約１．５％質量／質量、約１．７５％質量／質量、約２．０％質量／質量、約２．２５％質量／質量、約２．５％質量／質量、約２．７５％質量／質量、約３．０％質量／質量、約３．２５％質量／質量、約３．５％質量／質量、約３．７５％質量／質量、約４．０％質量／質量、約４．２５％質量／質量、約４．５％質量／質量、約４．７５％質量／質量、約５．０％質量／質量、約５．２５％質量／質量、約５．５％質量／質量、約５．７５％質量／質量、約６．０％質量／質量、約７．０％質量／質量、約８．０％質量／質量、約９．０％質量／質量、約１０．０％質量／質量、約１５．０％質量／質量、約２０．０％質量／質量、約２５．０％質量／質量及びこれらの数値の間である。
【００２０】
選択的レーザ焼結、選択的レーザ液化（selective laser liquefying）、選択的加熱焼結及び電子ビーム液化（electron beam liquefying）（ここでは全て「ＳＬＳ」と称する）で例示される粒状材料結合工程は、粒床の印刷材料を選択的に熱溶解させることを含む。このタイプの方法では、高出力レーザを使用してプラスチック、金属、セラミック又はガラス粉末の小さい粒子を所望の三次元形状を有する塊へと熱溶解させることを含む。レーザは、粉末床の表面上で、部品の３Ｄデジタル記述（例えば、ＣＡＤファイル又はスキャンデータから得たもの）から生成した断面のスキャンにより粉末材料を選択的に熱溶解させる。各断面をスキャンした後、粉末床を１層分の厚さだけ下げ、新しい材料層をその上に適用し、この工程を部品が完成するまで繰り返す。仕上がった部品の密度はレーザ持続時間ではなくピークレーザ出力に依存するため、ＳＬＳマシンは典型的にはパルスレーザを使用する。適切なＳＬＳマシンはバルク粉末材料を粉末床においてその融点より若干下で予熱することで、選択した領域の温度を、その後融点までレーザで上昇させやすくする。
【００２１】
したがって、本明細書で開示の例示的な植え込み型ポリマー抗菌性デバイスを、１種以上の選択した粒状ポリマーと１種以上の選択した抗生組成物及び／又は１種以上の骨成長促進組成物との粉末ブレンド物を用意することでＳＬＳ方式３Ｄ印刷機でも製造し得る。適切なＳＬＳ方式３Ｄ印刷機はEOS GmbH（ドイツ連邦共和国、ミュンヘン）により製造され、また北米ではEOS of North America Inc.（米国ミシガン州、ノバイ）から入手可能である。適切なＥＯＳのＳＬＳ方式３Ｄ印刷機には、ＦＯＲＭＩＧＡ（登録商標）Ｐ  １１０、ＥＯＳＩＮＴ（登録商標）Ｐ  ３９５、ＥＯＳＩＮＴ（登録商標）Ｐ  ７６０及びＥＯＳＩＮＴ（登録商標）Ｐ  ８００機器（ＦＯＲＭＩＧＡ及びＥＯＳＩＮＴはドイツ連邦共和国クライリングのEOS GmbH Electro Optical Systems Co.の登録商標である）が含まれる。適切なＳＬＳ方式３Ｄ印刷機も、３D Systems Inc.（米国サウスカロライナ州、ロックヒル）が製造、供給しており、ＳＰＲＯ（登録商標）シリーズの機器（ＳＰＲＯは３D Systems Inc.の登録商標である）で例示される。適切な電子ビーム溶融（ＥＢＭとも称される）３Ｄ印刷機はＡｒｃａｍ  ＡＢ（スウェーデン、モルンダル）が製造しており、北米ではイリノイ州シカゴの事業所から入手可能である。適切なＡｒｃａｍ  ＥＢＭ  ３Ｄ印刷機はＱ１０及びＡ２機器を含む。
【００２２】
ＳＬＳ方式３Ｄ印刷に適した例示的な粉末抗生物質／ポリマー組成物は、とりわけポリ（メチルメタクリレート）、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンとポリカーボネートとのブレンド物、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリフェニルスルホン、ポリスチレン、ナイロン、特にはナイロン１２の１種以上の粒体を含み得る。メチルメタクリレート、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシナート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、キトサン並びにこれらのコポリマー、ブロックコポリマー、マルチブロックコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオールとのマルチブロックコポリマー、ターポリマー及び混合物も有用である。
【００２３】
ＳＬＳ方式３Ｄ印刷に適した粉末抗生物質／ポリマー組成物は、とりわけトブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン及び同様のもので例示されるアミノグリコシド；フルコナゾール、イトラコナゾール及び同様のもので例示されるアゾール；ペナム、セフェム、カルバペネム、モノバクタム、β−ラクタマーゼ阻害剤及び同様のもので例示されるβ−ラクタム系抗生物質；セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン、セフプロキシル（cefproxil）、セフブペラゾン及び同様のもので例示されるセファロスポリン；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；フシジン酸；バンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニン及び同様のもので例示されるグリコペプチド；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、スピラマイシン、タイロシン及び同様のもので例示されるマクロライド；メトロニダゾール；ムピロシン；ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン及び同様のもので例示されるペニシリン；アムホテリシンＢ、ニスタチン、ナタマイシン及び同様のもので例示されるポリエン；シプロフロキサシン、オフロキサシン、ダノフロキサシン及び同様のもので例示されるキノロン；リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファキシミン及び同様のもので例示されるリファマイシン；スルファセタミン（sulfacetamine）、スルファドキシン及び同様のもので例示されるスルホンアミド；ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリン及び同様のもので例示されるテトラサイクリン並びにトリメトプリルの１種以上を含み得る。ＳＬＳ方式３Ｄ印刷のための例示的な粉末抗生物質／ポリマー組成物の抗生物質含有量は、約０．０１％質量／質量、約０．０５％質量／質量、約０．１％質量／質量、約０．２％質量／質量、約０．３％質量／質量、約０．４％質量／質量、約０．５％質量／質量、約０．７５％質量／質量、約１．０％質量／質量、約１．２５％質量／質量、約１．５％質量／質量、約１．７５％質量／質量、約２．０％質量／質量、約２．２５％質量／質量、約２．５％質量／質量、約２．７５％質量／質量、約３．０％質量／質量、約３．２５％質量／質量、約３．５％質量／質量、約３．７５％質量／質量、約４．０％質量／質量、約４．２５％質量／質量、約４．５％質量／質量、約４．７５％質量／質量、約５．０％質量／質量、約５．２５％質量／質量、約５．５％質量／質量、約５．７５％質量／質量、約６．０％質量／質量、約７．０％質量／質量、約８．０％質量／質量、約９．０％質量／質量、約１０．０％質量／質量、約１５．０％質量／質量、約２０．０％質量／質量、約２５．０％質量／質量及びこれらの数値の間になり得る。
【００２４】
ＳＬＳ方式３Ｄ印刷に適した粉末抗生物質／ポリマー組成物は、ヒアルロン酸、β−ＴＣＰ組成物、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＳＯＳＴ（スクレロスチン）アンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＷｉｓｅアンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル経路を調節するためのＬＲＰアンタゴニスト、（３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸及びその類似体、７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸及びその類似体、７−｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸及びその類似体、３−ベンゾチエピン誘導体並びに同様のものの１種以上を含み得る。ＳＬＳ方式３Ｄ印刷のための例示的な粉末抗生物質／ポリマー組成物の骨成長促進組成物含有量は、約０．０１％質量／質量、約０．０５％質量／質量、約０．１％質量／質量、約０．２％質量／質量、約０．３％質量／質量、約０．４％質量／質量、約０．５％質量／質量、約０．７５％質量／質量、約１．０％質量／質量、約１．２５％質量／質量、約１．５％質量／質量、約１．７５％質量／質量、約２．０％質量／質量、約２．２５％質量／質量、約２．５％質量／質量、約２．７５％質量／質量、約３．０％質量／質量、約３．２５％質量／質量、約３．５％質量／質量、約３．７５％質量／質量、約４．０％質量／質量、約４．２５％質量／質量、約４．５％質量／質量、約４．７５％質量／質量、約５．０％質量／質量、約５．２５％質量／質量、約５．５％質量／質量、約５．７５％質量／質量、約６．０％質量／質量、約７．０％質量／質量、約８．０％質量／質量、約９．０％質量／質量、約１０．０％質量／質量、約１５．０％質量／質量、約２０．０％質量／質量、約２５．０％質量／質量及びこれらの数値の間になり得る。
【００２５】
本開示の３Ｄ印刷法はさらに、追加で又は代替的に、第１抗生組成物若しくは抗生組成物の混合物及び／又は第１骨成長促進組成物を選択したポリマー材料と同時に幾つかの層状に堆積することで三次元の抗菌性物品のコアを形成し、続いて第２第１抗生組成物若しくは抗生組成物の混合物及び／又は第２骨成長促進組成物を選択したポリマー材料と同時に堆積することで抗菌性物品の外方領域及び表面を形成するステップを含み得る。この方法は追加で、第３抗生組成物若しくは抗生組成物の混合物及び／又は第３骨成長促進組成物の追加層を必要に応じて同時堆積することを含み得る。任意で、銀ナノ粒子、亜鉛ピリチオン、カチオン性ポリマー殺生物剤及び同様のもので例示される殺生物性組成物を添加した最終外面層を設ける。任意で、ヒアルロン酸、β−ＴＣＰ組成物、３−ベンゾチエピン誘導体及び同様のもので例示される骨成長促進組成物を添加した最終外面層を設ける。
【００２６】
また任意で、殺生物性組成物と骨成長促進組成物との混合物を添加した最終外面層を設ける。殺生物性コーティング及び／又は骨成長促進組成物を含む外面層を、三次元抗菌性物品のコア構造マトリックスの形成に使用したものと同じ付加製造工程で適用し得る。あるいは、外面層をコーティングとして、三次元抗菌性物品のコア構造マトリックス上に適用し得る。外方コーティングは、ディップコーティング、スプレーコーティング、ソークコーティング、注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）コーティング、パウダーコーティング、スパッタコーティング、アーク蒸着及び同様のもので例示される工程で適用し得る。
【００２７】
本開示の抗生物質溶出性物品は、整形外科用骨格コンポーネント、整形外科用の置換用関節コンポーネント及び骨スペーサで例示される。また、整形外科用永久置換コンポーネントを製造する一方で、短期植え込み用の一時的な整形外科用コンポーネントも含まれる。本明細書で使用の用語「短期」は、３６５日以下を意味する。本開示の抗生物質溶出性物品はまた、植え込み型デバイス、例えば心臓ペースメーカー、脊髄刺激装置、神経刺激システム、薬物を脊髄液に送達するためのくも膜下腔薬剤ポンプ、化学療法薬及び／又は鎮痙剤を送達するための注入ポンプ、インスリンポンプ、浸透圧ポンプ、ヘパリンポンプ並びに同様のもののための外部ハードシェルケーシングで例示される。本開示の抗生物質溶出性物品はまた、植え込み型歯科補綴物、１つ以上の義歯コンポーネントを備えた歯科インプラント及び同様のもので例示される。本開示の抗生物質溶出性物品はまた、経皮的神経電気刺激を行うための経皮的な皮膚面治療デバイス及び長期にわたる経皮的なアクセスを可能にするデバイスで例示される。本開示の抗生物質溶出性物品はまた、ステープル、縫合糸及び同様のもので例示される創傷治療面用デバイスで例示される。
【実施例】
【００２８】
実施例１
１％の抗生物質トブラマイシンを含むプラスチックフィラメントを以下のような２ステップ工程で作製した。第１ステップ：１０％のトブラマイシンを含むマスターバッチを、１ｋｇの抗生物質（カナダオンタリオ州スカボローのＰｒｉｎｏｖａ  Ｃａｎａｄａから入手）をＮａｔｕｒｅ  Ｗｏｒｋｓ  ＬＬＣ（米国ネブラスカ州、ブレア）から入手した９ｋｇのＰＬＡ粒体とドライ混合することで調製した。この１０％マスターバッチをＬＥＩＳＴＲＩＴＺ（登録商標）ラボ二軸スクリュー押出機（ＬＥＩＳＴＲＩＴＺはドイツ連邦共和国ニュルンベルクのＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｏｒｐ．の登録商標である）の供給口に送り、その後、押し出されたストランドをペレット化した。第２ステップ：１ｋｇの１０％トブラマイシン／ＰＬＡペレットを９ｋｇのＰＬＡ粒体とドライ混合し、その後、このドライブレンド混合物をＤＡＶＩＳ−ＳＴＡＮＤＡＲＤ（登録商標）一軸スクリュー押出機（ＤＡＶＩＳ−ＳＴＡＮＤＡＲＤは米国コネチカット州パーカタックのＤａｖｉｓ−Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＬＬＣの登録商標である）の供給口に送り、モノフィラメントを呼称直径０．０５１インチ±０．００２インチで押出成形した。押出機のダイを出た後、モノフィラメントを空冷することでフィラメント内部での気孔の発生を防止し、レーザ計測システムを使用して直径及び長円度についてキャラクタリゼーションを行い、次にハブの直径が６インチの耐衝撃性ポリスチレン（ＨＩＰＳ）スプールに巻き取った。コントロール用のフィラメントを、ＰＬＡ粒体をモノフィラメントに押出成形し、フィラメントを冷却し、次にハブの直径が６インチのＨＩＰＳスプールに巻き取ることで作製した。
【００２９】
１％トブラマイシン／ＰＬＡフィラメントを、ＳＴＲＡＴＡＳＹＳ（登録商標）ＭＯＪＯ（登録商標）ＦＤＭ（登録商標）３Ｄプリンタ（ＳＴＲＡＴＡＳＹＳ及びＭＯＪＯは、米国ミネソタ州エデンプレイリーのＳｔｒａｔａｓｙｓ  Ｉｎｃ．の登録商標である）の押出ノズルに供給し、押出温度２０５℃で反復試験クーポンを印刷した。各試験クーポンは直径２５ｍｍ、厚さ２．５ｍｍを有し、一方の面は「光沢のある」外観を有し、もう一方の面は「マット」な外観を有する。試験クーポンと同じ物理的寸法及び外観を有するコントロールクーポンを、ＳＴＲＡＴＡＳＹＳ（登録商標）ＭＯＪＯ（登録商標）ＦＤＭ（登録商標）３Ｄプリンタで、コントロール用ＰＬＡフィラメントを押出ノズルに押出温度２０５℃で供給することで印刷した。
【００３０】
トリプチックソイブロス（ＴＳＢ）で増殖させた黄色ぶどう球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の培養物のアリコートを、ペトリ皿に入ったトリプチックソイ寒天培地（ＴＳＡ）の表面に蒔いた。２つの試験クーポンを、ペトリ皿内の蒔いた黄色ブドウ球菌培養物上に、一方は光沢面を下に、もう一方はマット面を下に向けて置いた。２つのコントロールクーポンを、ペトリ皿内の蒔いた黄色ブドウ球菌培養物上に、一方は光沢面を下に、もう一方はマット面を下に向けて置いた。三重反復試験用のペトリ皿を、試験クーポン及びコントロールクーポンを使用して用意した。ペトリ皿を７２時間にわたって３７℃でインキュベートし、その後、ペトリ皿をクーポン周囲での増殖抑制領域の発生について調べた。コントロールクーポンを置いたペトリ皿では黄色ブドウ球菌の増殖が阻害されなかった。しかしながら、黄色ブドウ球菌の増殖が著しく阻害された領域が試験クーポンの光沢面（３７．７ｍｍ）及びマット面（３６．３ｍｍ）の周囲で観察され、ＰＬＡ中に１％のトブラマイシンを含む３Ｄ印刷物品からトブラマイシンが溶出したことが確認された。
【００３１】
実施例２
ＦＤＭ（登録商標）マシンでの３Ｄ印刷で使用するために、４種の異なるタイプの抗生物質含有プラスチックフィラメントを３つの異なる濃度（１％質量／質量、２％質量／質量、５％質量／質量）の３種の抗生物質、すなわちトブラマイシン、ゲンタマイシン及びバンコマイシンを使用して作製した。試験した４種のプラスチックは（ｉ）ポリ乳酸（ＰＬＡ）、（ｉｉ）ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、（ｉｉｉ）高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）及び（ｖ）ナイロン１２（Ｎ１２）であった。当業者ならば、ＰＬＡ及びＰＣＬで製造した物品が吸収性である、すなわちＰＬＡ及びＰＣＬが長い時間をかけて哺乳類の身体によって分解及び同化される材料であることがわかる。また、当業者ならば、ＨＤＰＥ及びＮ１２で製造した物品が非吸収性であり、すなわちＨＤＰＥ及びＮ１２が長い時間をかけて哺乳類の身体によって分解及び同化されない材料であることがわかる。本実施例のために用意した異なる組み合わせの抗生物質及びポリマーを表１に示す。
【００３２】
トブラマイシンはＰｒｉｎｏｖａ  Ｃａｎａｄａから入手した。ゲンタマイシン及びバンコマイシンはＧｏｌｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．（米国ミズーリ州セントルイス）から入手した。ＰＬＡ粒体はＮａｔｕｒｅ  Ｗｏｒｋｓ  ＬＬＣから入手した。ＰＣＬ粒体はＰｅｒｓｔｏｒｐ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．（米国ワシントン州レイクウッド）から入手した。ＨＤＰＥ粒体はＡ．Ｓｃｈｕｌｍａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｓ（米国オハイオ州、アクロン）から入手した。ナイロン１２粒体はＥＭＳ−Ｃｈｅｍｉｅ（北米）Ｉｎｃ．（米国サウスカロライナ州、サムター）から入手した。各抗生物質／ポリマー混合物の１０％マスターバッチを実施例１で略述したように調製した。続いて、１％、２％及び５％の抗生物質／ポリマー混合物を、実施例１で略述したように、純粋なポリマー粒体と混合してターゲット混合物にする適当な量の１０％抗生物質マスターブレンドで調製し、その後、モノフィラメントを押出成形するために、各ターゲット混合物をＤＡＶＩＳ−ＳＴＡＮＤＡＲＤ（登録商標）一軸スクリュー押出機の供給口に送った。押出機のダイを出た後、個々のモノフィラメントを空冷することでフィラメント内部での気孔の発生を防止し、レーザ計測システムを使用して直径及び長円度についてキャラクタリゼーションを行い、次にハブの直径が６インチの耐衝撃性ポリスチレン（ＨＩＰＳ）スプールに巻き取った。
【００３３】
【表１】
2015536726.tif 000002
1：ＡＢ％＝プラスチックフィラメント中の抗生物質の百分率、質量／質量
2：ＰＬＡ＝ポリ乳酸
3：ＰＣＬ＝ポリカプロラクトン
4：ＨＤＰＥ＝高密度ポリエチレン
5：Ｎ１２＝ナイロン１２
6：行わず
【００３４】
抗生物質含有プラスチックフィラメントの選択した物理的性質を、ＡＳＴＭインターナショナルが発行した「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｅｎｓｉｌｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ」と題され、同組織のウェッブサイトhttp://www.astm.org/Standards/D638.htmから公的に入手可能なＡＳＴＭ  Ｄ６３６文書に記載の試験法に準拠して測定した。抗生物質含有プラスチックフィラメントの物理的性質を表２〜９に挙げる。
【００３５】
【表２】
2015536726.tif 000003
＊データは３回の反復試験の平均±ＳＤである。
【００３６】
【表３】
2015536726.tif 000004
＊データは３回の反復試験の平均±ＳＤである。
【００３７】
【表４】
2015536726.tif 000005
＊データは３回の反復試験の平均±ＳＤである。
【００３８】
【表５】
2015536726.tif 000006
＊データは３回の反復試験の平均±ＳＤである。
【００３９】
【表６】
2015536726.tif 000007
＊データは３回の反復試験の平均±ＳＤである。
【００４０】
【表７】
2015536726.tif 000008
＊データは３回の反復試験の平均±ＳＤである。
【００４１】
【表８】
2015536726.tif 000009
＊データは３回の反復試験の平均±ＳＤである。
【００４２】
【表９】
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＊データは３回の反復試験の平均±ＳＤである。
【００４３】
各抗生物質含有フィラメントを、ＳＴＲＡＴＡＳＹＳ（登録商標）ＭＯＪＯ（登録商標）ＦＤＭ（登録商標）３Ｄプリンタの押出ノズルに別々に供給して反復試験クーポンを印刷した。各クーポンは直径２５ｍｍ、厚さ２．５ｍｍの物理的寸法を有し、一方の面は「光沢のある」外観を有し、もう一方の面は「マット」な外観を有する。試験クーポンと同じ物理的寸法及び外観を有するコントロールクーポンを、ＳＴＲＡＴＡＳＹＳ（登録商標）ＭＯＪＯ（登録商標）プリンタで、コントロール用フィラメントを押出ノズルに供給することで印刷した。２％及び５％トブラマイシン／ＰＬＡ試験クーポンを押出温度１７０℃で印刷し、ＰＬＡコントロールクーポン及び１％トブラマイシン／ＰＬＡ試験クーポンを押出温度２０５℃で印刷した。Ｎ１２コントロールクーポン、１％、２％及び５％ゲンタマイシン／Ｎ１２クーポン並びに１％、２％及び５％バンコマイシン／Ｎ１２クーポンを押出温度１９５℃で印刷した。残りのコントロールクーポン及び試験クーポンを押出温度１７０℃で印刷した。
【００４４】
実施例３
実施例２で作製した試験クーポンからの抗生物質の溶出を、試験クーポンを載せたペトリ皿に入ったミューラー・ヒントン寒天培地の表面での黄色ブドウ球菌の増殖阻害により評価した。黄色ブドウ球菌培養物を、５％羊血液で調整したＴＳＡ上で増殖させた。十分な量の黄色ブドウ球菌培養物をＴＳＡ培養プレートから０．８５％無菌生理食塩水に移すことで、０．５〜２．０のマクファーランド濁度標準内にある均一な懸濁液を得た。黄色ブドウ球菌培養物のアリコートをペトリ皿内のミューラー・ヒントン寒天培地に蒔いてから、１皿あたり２つの試験クーポン（又はコントロールクーポン）を寒天培地上に、一方はその光沢面を上に向けて、もう一方はそのマット面を上に向けて置いた。次に、ミューラー・ヒントン寒天培地が入ったペトリ皿を約７２時間にわたって約３５〜約３７℃の範囲の温度でインキュベートした。次に、各クーポン周囲の阻害領域を測定し、記録した（ｍｍ単位）。試験クーポン周囲のクリアゾーンは、黄色ブドウ球菌の増殖阻害を示す。コントロールクーポンの直径は２５ｍｍであり、「０」地点とみなされる。もし阻害が起きなければ、値「２５」を記録し、これは微生物増殖の阻害が起きなかったことを示す。表１０、１１、１２に示すデータは、試験した３種全ての抗生物質、すなわちトブラマイシン、ゲンタマイシン及びバンコマイシンが押し出された抗生物質含有ポリマーで印刷された物品から溶出したことを裏付けており、ＰＬＡポリマー（表１０）を含む物品による黄色ブドウ球菌培養物の阻害領域、ＰＣＬポリマー（表１１）を含む物品による黄色ブドウ球菌培養物の阻害領域及びＨＰＤＥポリマー（表１２）を含む物品による黄色ブドウ球菌培養物の阻害領域により立証される通りである。
【００４５】
【表１０】
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【００４６】
【表１１】
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【００４７】
【表１２】
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【００４８】
実施例４
３種の抗生物質（トブラマイシン、ゲンタマイシン、バンコマイシン）の組み合わせを添加したポリマーの３Ｄ印刷性能及び抗生物質添加ポリマーを含む３Ｄ印刷物品からの抗生物質の溶出を評価する調査を行った。ＰＬＡとドライ混合した各抗生物質の１０％マスターバッチを調製し、次にＬＥＩＳＴＲＩＴＺ（登録商標）ラボ二軸スクリュー押出機で押出成形し、その後、押し出されたストランドをペレット化した。次に、１ｋｇの各マスターバッチを７ｋｇのＰＬＡ粒体とドライ混合し、その後、このドライブレンド混合物をＤＡＶＩＳ−ＳＴＡＮＤＡＲＤ（登録商標）一軸スクリュー押出機の供給口に送り、３％の抗生物質（すなわち、１％トブラマイシン＋１％ゲンタマイシン＋１％バンコマイシン）を含むモノフィラメントが押出成形された。押出機のダイを出た後、このモノフィラメントを空冷することでフィラメント内部での気孔の発生を防止し、レーザ計測システムを使用して直径及び長円度についてキャラクタリゼーションを行い、次にハブの直径が６インチの耐衝撃性ポリスチレン（ＨＩＰＳ）スプールに巻き取った。コントロール用フィラメントを、ＰＬＡ粒体をモノフィラメントに押出成形し、フィラメントを冷却し、次にハブの直径が６インチのＨＩＰＳに巻き取ることで作製した。
【００４９】
３種の抗生物質を含有するプラスチックフィラメントの選択した物理的性質を、実施例２で記載した試験法に従って測定した。３種の抗生物質を含有するプラスチックフィラメントの物理的性質を表１３に挙げる。
【００５０】
【表１３】
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【００５１】
３種の抗生物質を含有するフィラメントを、ＳＴＲＡＴＡＳＹＳ（登録商標）ＭＯＪＯ（登録商標）ＦＤＭ（登録商標）３Ｄプリンタの押出ノズルに供給して、反復試験クーポンを押出温度１７０℃で印刷した。各クーポンは直径２５ｍｍ、厚さ２．５ｍｍの物理的寸法を有し、一方の面は「光沢のある」外観を有し、もう一方の面は「マット」な外観を有する。この調査のためのコントロールクーポンを、実施例１で作製したコントロールクーポンのバッチからとった。
【００５２】
ＰＬＡ中に３％の３種の抗生物質の組み合わせを含む試験クーポンからの抗生物質の溶出を、実施例３で記載したように、ミューラー・ヒントン寒天培地の表面での黄色ブドウ球菌の増殖阻害により評価した。表１４に示すデータは、３種の抗生物質が、３種の抗生物質を含む押し出されたポリマーで印刷された物品から溶出したことを裏付けている。
【００５３】
【表１４】
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【国際調査報告】
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