(57)【要約】  本発明は、レボチロキシンナトリウム、ゼラチン、クエン酸及び充填剤を含む固形医薬製剤に関する。該固形医薬製剤は、改善された安定性を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボチロキシンナトリウム、ゼラチン、クエン酸及び充填剤を含む固形医薬製剤。
【請求項２】
リオチロニンナトリウムを含むことを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。
【請求項３】
充填剤が、ソルビトール若しくはマンニトール、ズルシトール、キシリトール又はリビトールのような糖アルコール、好ましくはソルビトール又はマンニトール、特に好ましくはマンニトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、サッカロース又はマルトースのような糖、好ましくはラクトース、サッカロース又はマルトース、特に好ましくはラクトース、ジャガイモデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン又はα化デンプンのようなデンプン、好ましくはトウモロコシデンプン又はα化デンプン、特に好ましくはトウモロコシデンプン、粉末セルロース又はミクロクリスタリンセルロースのようなセルロース、好ましくはミクロクリスタリンセルロース、又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の固形医薬製剤。
【請求項４】
充填剤がマンニトール及び/又はトウモロコシデンプンであることを特徴とする、請求項3に記載の固形医薬製剤。
【請求項５】
トコフェロール、没食子酸プロピル、第三級ブチルヒドロキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンからなる群より選ばれる抗酸化剤、好ましくはヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエン、特に好ましくはブチル化ヒドロキシトルエンを更に含むことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の固形医薬製剤。
【請求項６】
顆粒、ペレット、カプセル又は錠剤の形態であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の固形医薬製剤。
【請求項７】
錠剤であることを特徴とする、請求項6に記載の固形医薬製剤。
【請求項８】
少なくとも1つの崩壊剤が存在することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の固形医薬製剤。
【請求項９】
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項8に記載の固形医薬製剤。
【請求項１０】
存在する崩壊剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項9に記載の固形医薬製剤。
【請求項１１】
1〜10質量%のゼラチン、0.1〜3質量%のクエン酸、50〜80質量%のマンニトール又はラクトース、10〜30質量%のトウモロコシデンプンを含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１２】
0.05〜0.5質量%のブチル化ヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項11に記載の固形医薬製剤。
【請求項１３】
請求項7〜12のいずれか1項に記載の固形医薬製剤の製造方法であって、
(a) レボチロキシンナトリウム及び必要によりリオチロニンナトリウムをゼラチン水性溶液に懸濁させ、
(b) 工程(a)で得られた懸濁液を流動層造粒における充填剤上に噴霧し、乾燥して、顆粒を形成し、
(c) 工程(b)で得られた顆粒を集め、更に必要により、
(d) 崩壊剤及び必要により滑沢剤を工程(c)で得られた顆粒と混合し、更に
(e) 工程(d)で得られた混合物を圧縮して、錠剤を得る
ことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１４】
クエン酸、及び存在する場合は抗酸化剤を、工程(a)で用いられるゼラチン水性溶液に溶解するか又は工程(d)の顆粒と混合することを特徴とする、請求項13に記載の固形医薬製剤の製造方法。
【請求項１５】
顆粒剤又は錠剤がコーティングを備えていることを特徴とする、請求項13又は14に記載の固形医薬製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レボチロキシンナトリウム、ゼラチン、クエン酸及び充填剤を含む固形医薬製剤に関する。該固形医薬製剤は、改善された安定性を有する。
【背景技術】
【０００２】
レボチロキシンナトリウムは、甲状腺ホルモン欠損症を治療するために用いられ、時には甲状腺癌の再発を防止するために用いられる。甲状腺ホルモン欠損症の治療において、1日あたり非常低用量のレボチロキシンナトリウムが25〜300μgの範囲で用いられる。その効力が高いため、レボチロキシンナトリウムが不充分な量で投与される場合には、重篤なうつ病、疲労、体重増加、便秘、寒冷不耐性、腫脹、集中力低下のような甲状腺機能低下症、又はレボチロキシンナトリウム用量が多すぎる場合には、疼痛、心臓の動悸、又は心不整脈のような甲状腺機能低下症の重篤な症状を引き起こす場合があるので、投薬量のばらつきを回避することは非常に重要である。それ故、レボチロキシンナトリウムを含有する医薬製剤の貯蔵安定性は、重大な問題である。
独国特許発明第195 41 128号明細書には、チオ硫酸ナトリウムの添加によってサイロキシン製剤を安定化することが教示されている。しかしながら、医薬製剤中にチオ硫酸ナトリウムのような物質の使用は、毒物学的観点から望ましくない。
国際公開第2004/096177 A1号パンフレットには、0.4よりも低い水分活性を与えることによってレボチロキシンナトリウムを含有する医薬製剤を安定化することが教示されている。不都合なことに、製剤の水分活性が貯蔵寿命の間の相対湿度の変化によって変動するので、防湿パックのような追加の手段を用いなければならず、結果として追加のコスト及び廃棄物管理問題が生じる。
【０００３】
Patel et al.は、レボチロキシンナトリウム錠の安定性について種々のpH調整添加剤の作用を調べた(Patel H. et al: The effect of excipients on stability of levothyroxine sodium pentahydrate tablets, Int J Pharm 264 (2003) 35-43)。塩基性pH調整添加剤の炭酸ナトリウムや重炭酸ナトリウムや酸化マグネシウムがレボチロキシンナトリウム錠の安定性の改善をもたらすが、酸性pH調整添加剤の酒石酸やクエン酸は安定性の低下につながることがわかった。
国際公開第99/59551 A1号パンフレットには、結合剤としてゼラチンを用いることにより固形医薬製剤を含有するレボチロキシンナトリウムの貯蔵安定性が改善され得ることが教示されている。はじめに記載したように、1996年に食品医薬品局(FDA)が確立した安定性に関する要件の強化を満たすためそのような安定化製剤が開発された。このようなFDA要件によれば、錠剤中のレボチロキシンナトリウムの劣化は、その貯蔵寿命を通して悪くても10%までであった。
2007年に、FDAは、レボチロキシンナトリウム含有製品の安定性に関する要件を強めて、劣化によるリスクを更に減らした。実際に、錠剤中のレボチロキシンナトリウム劣化の限度が10%から5%に下げられた(2007年10月3日にFDA発表)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
改良された安定性を有する医薬製剤が継続して求められている。医薬製剤は、要件に従って活性化合物の放出を確実にしなければならず、毒物学的に容認できない補助剤を含んではならず、更に、長期にわたって安定な方法で貯蔵ができなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、レボチロキシンナトリウムの他に、ゼラチン、クエン酸及び充填剤を含む場合には、これらの要件を満たし且つ改善された貯蔵安定性を有する固形医薬製剤が提供され得ることがわかった。それ故、本発明の目的は、レボチロキシンナトリウム、ゼラチン、クエン酸及び充填剤を含む固形医薬製剤に関する。
固形医薬製剤の改善された安定性は、クエン酸の添加により改善しないだけでなく錠剤中のレボチロキシンナトリウムの劣化にさえ至るというPatel et al.(上で引用した)の従来技術の教示を考えると特に驚くべきことである。
米国特許第6,649,186 B1号明細書には、レボチロキシンナトリウムを含有することができる発泡顆粒剤がホットメルト押出加工によって調製されることが開示されている。そのような発泡顆粒剤は、クエン酸のような酸性成分を、水との接触時に二酸化炭素発生下で反応する炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムのような塩基性成分と共に含有する。本発明の医薬製剤は、好ましくは発泡製剤ではない。それ故、本発明の更なる目的は、発泡製剤でないことを特徴とする固形医薬製剤に関する。
米国特許第5,753,254 A号明細書には、唾液の生成を誘導するクエン酸を含むことができる甲状腺ホルモンを含有する急速分散性の固体剤形が開示されている。急速分散性の固形剤形は、経口的に服用される場合に唾液と接触時の数秒以内に口の中で直ちに且つ急速に崩壊する経口投与形態である。本発明の医薬製剤は、好ましくは急速分散性の固体剤形ではない。それ故、本発明の更なる目的は、急速分散性の固体剤形ではないことを特徴とする固形医薬製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の適切な実施態様によれば、固形医薬製剤は、5〜400μg、好ましくは10〜300μg、特に25〜300μgのレボチロキシンナトリウムを含有する。好ましくは、固形医薬製剤は、25、50、75、88、100、112、125、137、150、175、200又は300μgのレボチロキシンナトリウムを含有する。
レボチロキシンナトリウムが微粉化形態で、特に5μm〜25μmの粒子径で存在する場合には、固形医薬製剤の溶解が改善する。それ故、本発明の好ましい目的は、粒子径が5μm〜25μmに微粉化されたレボチロキシンナトリウムを含有することを特徴とする固形医薬製剤に関する。
本発明の適切な実施態様によれば、ゼラチンは、固形医薬製剤中に0.5〜20質量%、好ましくは1〜10質量%、特に好ましくは2〜10質量%、最も好ましくは約5%の量で存在する。
本発明の更に適切な実施態様によれば、クエン酸は、固形医薬製剤中に0.1〜5質量%、好ましくは0.2〜3質量%、特に好ましくは0.4〜2質量%の量で存在する。
本発明の好ましい実施態様によれば、医薬製剤は、レボチロキシンナトリウムの他に更なる活性成分としてリオチロニンナトリウムを含む。それ故、本発明は、また、リオチロニンナトリウムを含むことを特徴とする固形医薬製剤に関する。
【０００７】
充填剤は、このような医薬製剤を形成するために必要とする量の材料を与えることによって医薬製剤の嵩を増加させる物質である。本発明の固形製剤に存在する充填剤は、好ましくは糖アルコール、糖、デンプン、セルロース又はこれらの混合物である。
糖アルコールは、反応性カルボニル基がアルコール基に還元された単糖、例えば、ヘキシトール又はペンチトールを意味するものである。本発明の固形製剤は、好ましくは、糖アルコールとして、ヘキシトール、例えば、マンニトール、ソルビトール、ズルシトール、キシリトール又はリビトールを含んでいる。マンニトール及び/又はソルビトールの存在が特に好ましく、マンニトールが特に最も好ましい。
糖は、単糖、例えば、ヘキシトール又はペンチトール及びグリコシド結合によって結合した2つの単糖からなる二糖を意味するものである。本発明の固形製剤は、好ましくは、単糖として、グルコース、フルクトース又はマンノース、又は二糖として、ラクトース、サッカロース又はマルトースを含んでいる。ラクトースが特に好ましい。
デンプンは、ヘリカルアミロースや枝分れアミロペクチンを含む多糖を意味するものであり、ジャガイモ、コムギ、トウモロコシ、イネ、キャッサバのような緑色植物によって生成される。本発明の固形製剤は、好ましくは、ジャガイモデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン又は加熱済みデンプン、すなわちα化デンプンを含んでいる。トウモロコシデンプンやα化デンプンが特に好ましく、トウモロコシデンプンが特に最も好ましい。
【０００８】
セルロースは、数百から1万を超えるβ(1→4)結合D-グルコースの線状鎖からなる多糖を意味するものである。本発明の固形製剤は、好ましくは、粉末セルロース又はミクロクリスタリンセルロースを含み、ミクロクリスタリンセルロースが特に好ましい。
本発明の適切な実施態様によれば、固形医薬製剤は、充填剤が、ソルビトール若しくはマンニトール、ズルシトール、キシリトール又はリビトールのような糖アルコール、好ましくはソルビトール又はマンニトール、特に好ましくはマンニトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、サッカロース又はマルトースのような糖、好ましくはラクトース、サッカロース又はマルトース、特に好ましくはラクトース、ジャガイモデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン又はα化デンプンのようなデンプン、好ましくはトウモロコシデンプン又はα化デンプン、特に好ましくはトウモロコシデンプン、粉末セルロース又はミクロクリスタリンセルロースのようなセルロース、好ましくはミクロクリスタリンセルロース、又はこれらの混合物であることを特徴とする。
本発明の特に好ましい実施態様によれば、固形医薬製剤は、充填剤がマンニトール及び/又はトウモロコシデンプンであることを特徴とする。
本発明の適切な実施態様によれば、充填剤は、固形医薬製剤中に70〜98質量%、好ましくは80〜98質量%、特に好ましくは85〜95質量%の量で存在する。
【０００９】
固形医薬製剤の安定性は、トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、第三級ブチルヒドロキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)からなる群より選ばれる抗酸化剤、好ましくはブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエン、特に好ましくはブチル化ヒドロキシトルエンを含む場合には更に改善され得る。それ故、本発明の好ましい目的は、トコフェロール、没食子酸プロピル、第三級ブチルヒドロキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンからなる群より選ばれる抗酸化剤、好ましくはヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエン、特に好ましくはブチル化ヒドロキシトルエンを更に含むことを特徴とする固形医薬製剤に関する。本発明の固形医薬製剤は、0.01〜2質量%、好ましくは0.05〜0.5質量%、特に好ましくは0.08〜0.2、最も好ましくは0.1%〜0.15質量%の抗酸化剤を含んでいる。
固形医薬製剤は、顆粒、ペレット、カプセル又は錠剤の形態であり得る。カプセル剤及び錠剤はいずれの場合にもはっきり区切られた個別の投与量として服用されることを意図した量の活性化合物を与えるが、いずれの場合にも必要とされる量の活性化合物が単純な方法でペレット剤及び顆粒剤によって適応され得る。
【００１０】
顆粒剤は、造粒によって調製され得る。ペレット剤は、非常に狭い粒度範囲を有する固形の小さい球状の薬剤形態、例えば、顆粒粒子又はミクロ錠剤である。顆粒剤及びペレット剤は、独立の薬剤形態を表すが、錠剤の製造のための中間生成物としても役に立ち得る。所定量の活性化合物が顆粒剤又はペレット剤によって投与され得ることを意図する場合には、充分な投薬精度を確実にするために、分割された顆粒剤として供給されるか又はカプセルに導入される。本発明の固形医薬製剤は、好ましくは顆粒、ペレット、カプセル又は錠剤の形態、特に好ましくはカプセル又は錠剤の形態、特に非常に好ましくは錠剤の形態である。
それ故、本発明の更なる目的は、顆粒、ペレット、カプセル又は錠剤の形態、特に好ましくはカプセル又は錠剤の形態であることを特徴とする固形医薬製剤に関する。本発明の特に非常に好ましい目的は、錠剤であることを特徴とする固形医薬製剤に関する。
固形医薬製剤は、錠剤又は顆粒剤の崩壊時間を短縮するために崩壊剤を含有してもよく、活性化合物が固形医薬製剤から急速に放出されることを可能にする。それ故、本発明の更なる目的は、崩壊剤が存在することを特徴とする固形医薬製剤に関する。
【００１１】
本発明の固形医薬製剤中の適切な崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又はこれらの混合物である。それ故、本発明の更なる目的は、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム又はカルボキシメチルセルロースナトリウム又はこれらの混合物であることを特徴とする固形医薬製剤に関する。
固形医薬製剤の好ましい実施態様は、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム、特に好ましくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを含んでいる。従って、本発明の好ましい目的は、崩壊剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、特に好ましくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする固形医薬製剤に関する。
崩壊剤の種類によっては、本発明の固形医薬製剤中に0.01〜20質量%の質量割合で存在してもよい。本発明の固形製剤は、好ましくは0.1〜10質量%、特に好ましくは1〜5質量%の崩壊剤を含んでいる。
本発明の適切な実施態様によれば、固形医薬製剤は、1〜10質量%のゼラチン、0.1〜3質量%のクエン酸、50〜80質量%のマンニトール又はラクトース、及び10〜30質量%のトウモロコシデンプンを含んでいる。それ故、本発明の更なる目的は、1〜10質量%のゼラチン、0.1〜3質量%のクエン酸、50〜80質量%のマンニトール又はラクトース、10〜30質量%のトウモロコシデンプンを含むことを特徴とする固形医薬製剤に関する。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様によれば、固形医薬製剤は、0.05〜0.5質量%のブチル化ヒドロキシトルエンを含んでいる。それ故、本発明の更なる目的は、0.05〜0.5質量%のブチル化ヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする固形医薬製剤に関する。好ましくは0.05〜0.5質量%のブチル化ヒドロキシトルエンは、1〜10質量%のゼラチン、0.1〜3質量%のクエン酸、50〜80質量%のマンニトール又はラクトース、10〜30質量%のトウモロコシデンプンを含むことを特徴とする固形医薬製剤中に存在する。
本発明の特に好ましい目的は、2〜8質量%のゼラチン、0.5〜2質量%のクエン酸、60〜75質量%のマンニトール又はラクトース、15〜25質量%のトウモロコシデンプン及び必要により0.08〜0.2質量%のブチル化ヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする固形医薬製剤に関する。
本発明の固形医薬製剤が錠剤である場合には、打錠操作中の金型内の錠剤形成材料とラムの滑り摩擦を減少させるために且つラムへの付着を防止するために滑沢剤を含んでもよい。適切な滑沢剤は、脂肪酸のアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、脂肪酸、例えばステアリン酸、高級脂肪アルコール、例えばセチルアルコール又はステアリルアルコール、脂肪、例えばグリセリルジパルミトステアレート、グリセリルジステアレート、ステアリン又はグリセリルジベヘネート、C16〜C18アルキル置換ジカルボン酸のアルカリ土類金属塩、例えばフマル酸ステアリルナトリウム、水和した植物油、例えば水和したヒマシ油又は水和した綿実油、又は無機質、例えばシリカ又はタルクである。本発明の固形製剤は、好ましくは、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はフマル酸ステアリルナトリウム、特に好ましくはステアリン酸マグネシウムを含んでいる。滑沢剤は、好ましくは、本発明の固形製剤中に0.1〜5質量%、好ましくは0.25〜4質量%、特に好ましくは0.5〜3質量%、最も好ましくは約1質量%の割合で存在する。
【００１３】
本発明の固形製剤は、当業者に知られている方法によって調製され得る。
顆粒剤は、造粒によって製造され、基本的には湿式経路又は乾式経路によって実施され得る。湿式造粒の場合、例えば、好ましくは結合剤を含んでいる造粒液体を、活性化合物を糖アルコール及び適切な任意の更なる補助剤と一緒に含む粉末混合物に添加し、その混合物を適切なサイズの集合体(顆粒)に変換し、引き続き乾燥する。活性化合物を、造粒液体に懸濁させることによって顆粒に導入し得る。粉末混合物の適切なサイズの集合体への変換は、例えば、いわゆる集積造粒で、例えばコーティングパンで、プレート造粒で又は流動層法で、例えばGlatt法又はWurster法で、又はいわゆる粉砕造粒で実施することができ、粉末混合物を最初に湿らせ、可塑的に成形可能な塊に変換し、引き続き望ましいサイズの集合体に、例えば適切なサイズのメッシュを有するスクリーンを通して押出すことによって変換する。乾式造粒の場合、粉末混合物を、例えば、2本の逆回転する圧縮ロールの間での圧縮によって押圧して、フレークを得、引き続き粉砕して、顆粒剤を得る。
ペレットは、造粒及び次の丸みをつけること(球状化)によって、例えばプレート造粒で、或いは粉末又は顆粒を押圧して、ミクロ錠剤を得ることによって製造され得る。
錠剤の形態の本発明の製剤は、粉末混合物を押圧することによって(直接圧縮)又は顆粒を押圧することによって製造され得る。直接圧縮の最も簡単な場合には、活性化合物をまず賦形剤と混合し、得られた粉末混合物を直接押圧して、本発明の固形製剤を得る。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様によれば、固形医薬製剤は、
(a) レボチロキシンナトリウム及び必要によりリオチロニンナトリウムをゼラチン水性溶液に懸濁させ、
(b) 工程(a)で得られた懸濁液を流動層造粒における充填剤上に噴霧し、乾燥して、顆粒を形成し、
(c) 工程(b)で得られた顆粒を集め、更に必要により、
(d) 崩壊剤及び必要により滑沢剤を工程(c)で得られた顆粒と混合し、更に
(e) 工程(d)で得られた混合物を圧縮して、錠剤を得る
ことを特徴とする方法によって調製される。
従って、本発明の一目的は、更に、
(a) レボチロキシンナトリウム及び必要によりリオチロニンナトリウムをゼラチン水性溶液に懸濁し、
(b) 工程(a)で得られた懸濁液を流動層造粒における充填剤上に噴霧し、乾燥して、顆粒を形成し、
(c) 工程(b)で得られた顆粒を集め、更に必要により、
(d) 崩壊剤及び必要により滑沢剤を工程(c)で得られた顆粒と混合し、更に
(e) 工程(d)で得られた混合物を圧縮して、錠剤を得る
ことを特徴とする固形医薬製剤の製造方法に関する。
【００１５】
工程(a)〜(c)を行うことによって得られた顆粒は、選択的な工程(d)及び(e)を行うことなく薬剤形態として直接使用し得る。顆粒を用いる場合には、上記のように充分な投薬精度を確実にするために、分割された顆粒剤として供給されるか又はカプセルに導入され得る。
本発明の更に適切な実施態様によれば、固形医薬製剤は、クエン酸及び存在する場合の抗酸化剤を、工程(a)で用いられるゼラチン水性溶液に溶解するか又は工程(d)の顆粒と混合することを特徴とする方法によって調製される。それ故、本発明の更なる目的は、クエン酸及び存在する場合の抗酸化剤を、工程(a)で用いられるゼラチン水性溶液に溶解するか又は工程(d)の顆粒と混合することを特徴とする固形医薬製剤の製造方法に関する。
本発明の適切な実施態様によれば、顆粒剤又は錠剤は、コーティングを備えている。それ故、本発明の更なる目的は、顆粒剤又は錠剤がコーティングを備えていることを特徴とする固形医薬製剤の製造方法に関する。
適切なコーティングは、フィルム形成ポリマー、例えば、セルロース誘導体、デキストリン、デンプン、天然ゴム、例えば、アラビアゴム、キサンタン、アルギネート、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート及びその誘導体、例えば、オイドラギット(eudragite)の群よりのものであり、これらは様々な慣用的な医薬方法、例えば、フィルムコーティングによって溶液又は懸濁液として錠剤に適用することができる。ここでは、フィルム成形ポリマーの他に、補助剤、例えば親水化剤、可塑剤、界面活性剤、染料、白色顔料、例えば、二酸化チタンを更に含む溶液/懸濁液が通常使われる。
実施例は、これらに限定されることなく本発明を具体的に説明するものである。
【実施例】
【００１６】
実施例1
0.075mgのレボチロキシンナトリウム
68.525mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
5.00mgのデンプングリコール酸ナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.40mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤(バッチ015093)
ゼラチンを撹拌しながら熱水で希釈する(水の全量の約90%、温度90℃±10℃)。レボチロキシンナトリウムをUltraturraxにより冷水に懸濁させる(水の全量の10%)。ゼラチン液を50℃±5℃に冷却したときに、レボチロキシンナトリウム懸濁液をそれに加えるが、造粒液の最終温度は40〜45℃である。
ゼラチン及び活性化合物を含有する造粒液を、流動層におけるマンニトール及びトウモロコシデンプン上に噴霧する。造粒液の温度を40℃程度に保つ。出口空気温度が40℃まで上昇すると顆粒が仕上がる。
クエン酸、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を得る。顆粒と混合する代わりに、レボチロキシンナトリウム含有ゼラチン液の調製中にクエン酸を溶解することによって添加することもできる。
【００１７】
実施例2
0.30mgのレボチロキシンナトリウム
68.20mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
2.00mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
含む錠剤(バッチ015099)
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
【００１８】
実施例3
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.295mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤(バッチ014916)
実施例1と同様にして錠剤を製造する。ブチル化ヒドロキシトルエンを撹拌しながら熱水で希釈する(水の全量の約90%、温度90℃±10℃)。その後、この溶液に撹拌しながらゼラチンを加える。レボチロキシンナトリウムをUltraturraxにより冷水に懸濁させる(水の全量の10%)。BHT-ゼラチン溶液を50℃±5℃に冷却したら直ぐにレボチロキシンナトリウム懸濁液を加えるが、そのとき造粒液の最終温度は40〜45℃である。
【００１９】
実施例4
0.300mgのレボチロキシンナトリウム 
73.100mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
2.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸 
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例3と同様にして錠剤を製造する。
【００２０】
実施例5
0.025mgのレボチロキシンナトリウム
65.375mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
10.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例3と同様にして錠剤を製造する。
【００２１】
実施例6
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.395mgのイソマルト
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.40mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
【００２２】
実施例7
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
81.645mgのミクロクリスタリンセルロース
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
4.50mgのゼラチン
1.50mgのクエン酸
0.25mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
【００２３】
実施例8
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.295mgのソルビトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例3と同様にして錠剤を製造する。
【００２４】
実施例9
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.295mgのスクロース
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例3と同様にして錠剤を製造する。
【００２５】
実施例10
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.395mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
2.00mgのクエン酸
0.10mgのアスコルビン酸ナトリウム
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
【００２６】
実施例11
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.295mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
5.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
を含む顆粒剤
クエン酸及びゼラチンを撹拌しながら熱水(約90%の全量の水、温度90℃±10℃)で希釈する。レボチロキシンナトリウムをUltraturraxにより冷水(10%の水の全量)に懸濁させる。クエン酸を含むゼラチン液を50℃±5℃に冷却したときに、それにレボチロキシンナトリウム懸濁液を加えるが、造粒液の最終温度は40〜45℃である。
ゼラチン及び活性化合物を含有する造粒液を流動層におけるマンニトール及びトウモロコシデンプン上に噴霧する。造粒液の温度を40℃程度に保つ。出口空気温度が40℃まで上昇すると顆粒が仕上がる。
【００２７】
実施例12
顆粒を含むカプセル剤
実施例11の顆粒をカプセル(ゼラチン又はHPMC)に充填する
【００２８】
比較例1
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
65.895mgのラクトース
25.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.50mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤(バッチ127494)
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
【００２９】
比較例2
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.395mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.50mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤(バッチ014698)
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
【００３０】
比較例3
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.295mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤(バッチ014842)
実施例1と同様にして錠剤を製造する。実施例3に記載されているようにブチル化ヒドロキシトルエンを混合した。
【００３１】
安定性試験
貯蔵安定性に対する成分の影響、特にクエン酸及び/又は抗酸化剤の影響を評価するために、実施例1〜4及び比較例1及び2の医薬製剤をガラス瓶に密閉せずに移し、高温及び高湿(摂氏60度及び75%の相対湿度(r.h.))下で貯蔵した。各例で測定した貯蔵時間及び活性化合物の量を表1に示す。
【００３２】
【表１】
2015525802.tif 000002
【００３３】
表1のデータに示されるように、クエン酸の存在によって安定性の改善がもたらされ、抗酸化剤で更に改善されている。クエン酸を含まずに抗酸化剤が存在する場合には安定性の改善が得られないように、抗酸化剤は、予想外にもクエン酸と組み合わせて相乗的安定化作用を示している。
実施例3及び4及び比較例の医薬製剤をHDPE瓶に移し、密閉し、40℃及び75% r.h.で貯蔵した。各例で測定した貯蔵時間及び活性化合物量を表2に示す。
【００３４】
【表２】
2015525802.tif 000003
【００３５】
表2から明らかなように、抗酸化剤の存在はクエン酸を存在させないとほとんど安定化作用を示さない。更に、また、驚くべきことに、クエン酸と抗酸化剤との組み合わせによって良好な安定化作用がもたらされ、高温及び高湿(40℃及び75% r.h.)で半年貯蔵した後に製剤中のレボチロキシンナトリウムの含有量が0.1質量%しか減少しなかった。
【００３６】
分析試験法:
調製後及び安定性実験の間に逆相カラム及び勾配系を用いてUV検出による高性能液体クロマトグラフィー又は超高性能液体クロマトグラフィーによってレボチロキシンナトリウムを含む固形医薬製剤の同一性、純度及び分析について試験する。用いる抽出媒体及び移動相は、アセトニトリル、水及びリン酸の混合物である。
【国際調査報告】
2015525802.tif 000004
2015525802.tif 000005
2015525802.tif 000006
2015525802.tif 000007