(57)【要約】  本発明は、有効成分、特に、ニコチンを含有することが可能な多孔質微粒子を含む経皮デバイス、および、特に、禁煙のための、薬物としてのその使用に関する。本発明はさらに、有効成分で満たされた多孔質微粒子を含む経皮デバイスを製造するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己接着性経皮デバイスであって、
前記自己接着性経皮デバイスが、支持体層および自己接着性マトリックス層の結合体と、剥離可能な保護フィルムとを含み、
前記自己接着性マトリックス層が、前記自己接着性マトリックス層の全重量に対して、
ａ．６５〜９３重量％の、アクリルまたはアクリレート系ポリマー、シリコーン系ポリマー、酢酸ビニル系ポリマー、天然または合成ゴム、それらのコポリマー、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択される少なくとも１種類の自己接着性ポリマーと；
ｂ．２〜１５重量％の、スチレン、ジビニルベンゼン、メタクリル酸メチル、ジメタクリル酸エチレングリコール、４−ビニルピリジン、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸アリル、ジメタクリル酸グリコール、およびそれらの混合物を含んでなるモノマー群から選択されるモノマー単位を含んでなる、有効成分含有可能な少なくとも１種類のマイクロポーラス固体ポリマーと；
ｃ．５〜２０重量％の有効成分と
を含むことを特徴とする、前記自己接着性経皮デバイス。
【請求項２】
前記有効成分がニコチンであることを特徴とする、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記自己接着性ポリマーが、アクリルまたはアクリレート系のものであり、酢酸ビニル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ブチル、アクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、ｔｅｒｔ−オクチルアクリルアミド、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸グリシジル、またはそれらの混合物を含んでなる群から選択されるモノマーを含んでなることを特徴とする、請求項１または２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記モノマーが、アクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、酢酸ビニル、またはそれらの混合物を含んでなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記マイクロポーラス固体ポリマーが、ジメタクリル酸エチレングリコールのモノマー単位と、メタクリル酸メチルのモノマー単位とを含んでなることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６】
前記マイクロポーラス固体ポリマーが、１μｍ〜１００μｍの間、優先的には、５μｍ〜５０μｍの間、より優先的には、１５μｍ〜３０μｍの間に含まれる平均サイズの微粒子の形態で提供されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
前記マイクロポーラス固体ポリマーが、０．５ｍＬ／ｇ〜３．０ｍＬ／ｇの間、優先的には、１ｍＬ／ｇ〜２ｍＬ／ｇの間に含まれる全細孔容積を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記マイクロポーラス固体ポリマーが、０．２ｍＬ／ｇ〜３．０ｍＬ／ｇの間、優先的には、０．５ｍＬ／ｇ〜１．５ｍＬ／ｇの間に含まれる粒子内部細孔容積を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記マイクロポーラス固体ポリマーが、前記自己接着性ポリマー塊内に均質に分布していることを特徴とする、請求項１〜８の一項に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記有効成分が、前記マイクロポーラス固体ポリマー塊中に均質に吸着されていることを特徴とする、請求項１〜９の一項に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記自己接着性マトリックス層の坪量が５０〜３００ｇ／ｍ２の間、優先的には、１００〜２００ｇ／ｍ２の間に含まれることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記自己接着性マトリックス層が、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、αトコフェロールおよびそれらのエステル、クエン酸、没食子酸プロピル、ならびにそれらの混合物を含んでなる群から選択される少なくとも１種類の酸化防止剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記酸化防止剤が、前記自己接着性マトリックス層中に、前記自己接着性マトリックス層の全重量に対して、０．０１〜１重量％の間に含まれる割合で存在することを特徴とする、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記マイクロポーラス固体ポリマーが請求項５に記載のとおりであること、および前記坪量が１００ｇ／ｍ２〜２００ｇ／ｍ２の間に含まれることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１５】
１〜２４時間の間に含まれるある期間中前記マトリックス層からの平均ニコチン送達速度が、１０μｇ／ｃｍ２／時〜５０μｇ／ｃｍ２／時の間に含まれることを特徴とする、請求項２〜１４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１６】
請求項２〜１５のいずれか一項に記載の経皮デバイスを製造するための方法であって、
以下の工程：
ａ．前記自己接着性ポリマーと、前記マイクロポーラス固体ポリマーと、ニコチンと、所望により酸化剤とを、均質混合物が得られるまで混合する工程；
ｂ．工程ａにおいて得られた均質混合物を、剥離可能な保護フィルム上にコーティングする工程；
ｃ．コーティングした混合物を徐々に乾燥させる工程；
ｄ．工程ｃにおいて得られた産物を支持体層上へ積層する工程；および
ｅ．所望により、工程ｄにおいて得られた産物を、望ましいサイズの経皮デバイスまたはパッチが得られるような方法で切断する工程
を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１７】
薬物として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１８】
ニコチン中毒の治療において使用するための、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
神経変性疾患の治療において使用するための、請求項１７に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多孔質ポリマー微粒子の分野および経皮送達システムにおけるニコチンと関連したその使用に関する。本発明はさらに、当該多孔質微粒子を含む経皮デバイスおよび薬物としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの固体ポリマー群（ポリアミド類、ポリアクリロニトリル類、ポリアクリル系、ポリ塩化ビニリデン、架橋コポリマー、塩化ビニルなど）は、構造化剤（structuring agent）、テクスチャー付与剤（texturing agent）、皮脂吸収剤およびマット化剤（mattifying agent）としての化粧料用途で知られている。これらの場合それぞれにおいて、化粧品処方の課題は、適用を容易にし、それに特定の官能特性を与え、または有効成分の局所送達を可能にすることである。
【０００３】
Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．の特許に開示されている技術により、重合によって固体多孔質粒子（または微粒子）を得ることができる（例えば、米国特許第５，１４５，６７５号および同第５，１５６，８４３号）。
【０００４】
Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．のこれらの特許によるポリマーは、特に、スチレン、ジビニルベンゼン、メタクリル酸メチル、ジメタクリル酸エチレングリコール、４−ビニルピリジン、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸アリル、ジメタクリル酸グリコールなどのモノマー単位を含んでなる。微粒子形態の架橋メタクリル酸メチル／ジメタクリル酸エチレングリコールコポリマーに基づく特定のポリマーがマイクロスポンジ（Microsponge）（商標）という名称で市販されている。
【０００５】
これらの多孔質粒子は、１０〜４００μｍの間で変動する単位サイズを有し、従って、多量の有効成分を物理的に閉じ込め、経時的に、本質的に制御された形でそれらを放出することができる。例えば、代表的な２５μｍマイクロスポンジ（商標）スフェアは最大２５０，０００の細孔を有し得、全細孔容積は１ｍＬ／ｇ近くとなる。多くの場合、この容積は、ｍ２／ｇで表される製品の比表面積測定値で特徴づけられる。これらの微粒子は、それらのサイズを理由に、角質層を通過することができない。これらの活性薬剤は、単純拡散によってまたは開示されているいくつかの刺激（機械的摩擦、水和、ｐＨ、温度）を介して放出される。
【０００６】
この技術は、より詳細には、局所用薬品（クリーム、ゲル、ローション、粉末、石鹸など）またはビューティーケア製品の製剤化に適している。どちらの場合も、マイクロスポンジ（商標）製品が皮膚忍容性を改善する。例えば、医療用皮膚化粧料（medical dermo-cosmetics）では、いくつかの製品が、過酸化ベンゾイル（ＮｅｏＢｅｎｚ（商標））、トレチノイン（レチンＡ（Retin-A）（商標）Ｍｉｃｒｏ）、フルオロウラシル（Ｃａｒａｃ（商標）０．５％）またはレチノールおよびヒドロキノン（ＥｐｉＱｕｉｎ（商標）Ｍｉｃｒｏ）に基づいたゲルまたはクリームの形態で市販されている。これらの薬物それぞれについて、さらなる利点は、有効成分が真皮に入るのを減少させながら、皮膚の表面上または表皮内に有効成分を最大限に存在させることである。
【０００７】
マイクロスポンジ（商標）技術を必要とする組成物が報告されており、例えば、米国特許第５，１４５，６７５号および欧州特許第０３０６２３６号を挙げることができ、これらの特許では、本質的には、ある特定の物質、例えば、サンスクリーン剤、虫除け剤、フルオシノニドまたは過酸化ベンゾイルなどの皮膚ステロイド、抗刺激剤、ミノキシジルまたはビタミンなどの抜け毛予防製品を、持続かつ制御された形で皮膚へ局所送達する方法を開示している。使用される多孔質支持体は、例えば、ＷＯ８８／０１１６４で開示されているもの、つまり、スチレンとジビニルベンゼンのコポリマー、またはメタクリル酸メチルとジメタクリル酸エチレングリコールのコポリマー、または４−ビニルピリジンとジメタクリル酸エチレングリコールのコポリマーである。これらの微粒子は、ポロゲニック剤（porogenic agent）の存在下での懸濁重合による第１の工程において得られ、その後、有効成分の最終組込みの前にこのポロゲンの抽出工程が行われる。
【０００８】
マイクロスポンジ（商標）技術は、経皮デバイスの製剤化には使用されていない。
【０００９】
経皮送達システム、または経皮デバイス、またはパッチは、皮膚経路を利用し、錠剤またはシロップ剤の場合のように消化器系を通ることなく、血液系への有効成分の直接投与を提供する。
【００１０】
経皮送達システムは、医療目的で、皮膚を通じて活性物質を投与することができる接着性デバイスである。
【００１１】
このシステムは、使い易いことに加えて、多くの利点を有する。
【００１２】
第１に、そのシステムにより、胃液、肝代謝または腸管による薬物分解の危険性がなくなる。肝臓で保持される傾向がある分子をパッチ形態で提供することが特に有利である。実際には、それらの分子が経口投与されたときにそのシステムがそれらを放つまたは貯蔵する場合、それらの分子はそれらの治療目的からはずれ、効力を失う。同時に、そのパッチは、ある物質の経口摂取に関連した消化器系障害の危険性を排除する。最後に、血液系において濃度ピークとなる他のデバイスとは異なり、そのパッチは、その中に含まれる活性物質を良好な規則正しさで何時間も続けて放出する。その結果として、そのパッチは、体内で薬物を比較的一定の濃度に保つことができる。
【００１３】
従って、そのパッチにより、問題の薬物の副作用（例えば、消化器刺激）、肝代謝（初回通過効果）および腸内分解が最大限に抑えられる。今日、様々な治療のためにかなりの数のパッチが利用可能である。禁煙の場合、ニコチンが、特に、パッチを用いて投与される。
【００１４】
いくつかのタイプのニコチンパッチが存在し、それらは有効成分が放出される機構およびパッチ設計によって分類され得る（Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，Ｖ．Ｐ．Ｓｈａｈ  ａｎｄ  Ｈ．Ｉ．Ｍａｉｂａｃｈ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ社より出版、１９９３年、５３頁）。列挙された６つのカテゴリーのうち、ニコチンに基づくパッチはカテゴリーＩＩ、ＩＶａおよびＩＶｃのパッチ単独またはそれらを組み合わせたパッチである。ニコチンを接着剤に直接組み込むことにより、本発明のもののようなＩＶａ型パッチは、例えば、貯蔵層領域を含んでなるＩＩ型パッチとは異なり、厚みが少なく、その表面全体にわたって有効成分が均質分布することからこの例外的な場合には適切なサイズに切断することが可能であるという利点がある。
【００１５】
物質の経皮吸収は、使用期間を通じて投与を制御するパッチを利用して、極めて精密な規則を満たす。その現象は、皮膚表面から最初の毛細血管層までの考察物質の移動に相当する。しかし、表皮に浸透することが可能な分子は稀である。現在のところ、知られているのはパッチにより管理できるわずか十数種のみである。
【００１６】
実際に、それらの物理化学的特徴は、皮膚が通り抜けられない障害とならないようなものでなければならず、とりわけ、それらの分子量は５００ダルトン未満でなければならず、それらの融点は１００℃未満でなければならない。さらに、パッチ内の候補物質は、アレルギー反応を避けるために、当然、皮膚忍容性が高いものでなければならない。
【００１７】
ニコチンの物理化学的特性は経皮投与にとって問題であり、実際には、ニコチン主剤は、皮膚表面を通って最初の毛細血管層まで極めて迅速に浸透する油性物質である。さらに、ニコチン主剤は極めて毒性の高い物質である。従って、パッチが貼付されたときに、それに含まれるニコチンの総てがほんの数分で体内に入ることがあってはならず、血液中のその濃度は、１２時間ほどの間、治療量で、一定に保たれなければならない。そのために、ニコチンは、組成によってニコチンの移動を調節するパッチに製剤化される。さらに、フィック拡散法則を用いて、関連するパッチの組成に従って、１時間当たり・パッチ１ｃｍ２当たりのμｇ数で表されるニコチン投与速度を決定することができる。そのため、注入される用量および何時間も続けてのその投与の一貫性は極めて精密に制御され得る。一般的には、有効成分が表皮を通過し、循環血液に到達するのに要する時間に相当する反応時間の後に、その濃度は、パッチによって決定される値に相当する平衡状態に達するまで指数関数的に急増する。この濃度は、パッチが取り外されるかまたは活性物質の貯蔵が枯渇するまで保たれる。
【００１８】
さらに、パッチに関しては、患者が不忍容性を示したならば、治療を極めて簡単にやめることができる。ニコチンの場合、パッチを取り外して、その薬物または緩和物質の送達を終えれば十分である。パッチの主たる利点は、依然として、その使い易さと有効成分の経時的送達調節である。
【００１９】
ニコチンの放出動態を制御する問題の観点から、制御膜または固体微粒子を含むいくつかのデバイスが開示されている。例えば、欧州特許第７０８６２７号における、支持体層と、ニコチンおよびポリマーの混合物を含んでなるマトリックス層とを含み、平均ニコチン送達速度が５０μｇ／ｃｍ２／時より速いことを特徴とするニコチンパッチを挙げることができる。欧州特許第７０８６２７号の組成物は、シリコーン系接着剤とシリカ型固体粒子の使用を特徴とする。
【００２０】
他のニコチンパッチ組成物も知られており、例えば、米国特許第５，７２５，８７６号には、そのデバイスの凝集性（cohesion）を改善するためにクレーを含んでなるアクリル系マトリックスニコチンパッチが開示されている。これら２つの例では、開示された固体微粒子は本発明のもののような多孔質ポリマーではない。
【発明の概要】
【００２１】
本出願人は、既存のデバイスの代わりとなる自己接着性経皮デバイスの設計を試みた。本出願人は、小さい厚みおよび小型化したサイズ、ならびに先行技術において既に知られている方法よりも簡単で安価な製造方法などの、「薬物含有接着剤（drug in adhesive）」型のマトリックスパッチの特性を失うことなく、ニコチンの放出を制御することが可能な経皮デバイスの設計を試みた。
【００２２】
本出願人は、既存の自己接着性経皮デバイスがかなえていないある一定数の技術的問題：
・接着性マトリックス中にニコチンが均質分布することを特徴とするパッチを得、それにより、例外的な場合にはパッチをあるサイズに切断することを可能にすること；
・ニコチンの存在によって誘導される可塑化を制御し、それにより、接着性マトリックスの凝集性が保たれることを可能にすること；
・より薄く、より柔軟なパッチにすることにより快適さを改善し、その結果として、パッチを使用しやすくすること
の解決を試みた。
【００２３】
さらに、得ようとする経皮デバイスに関して、ある一定数の制約：
・新規マトリックス支持体を用いてニコチンの放出を制御する（最小限に制御し、速過ぎる放出（心臓および皮膚系に起こり得る副作用、とりわけ、中毒と同じ意味）を避ける）こと；
・接着および皮膚忍容性に関して良質であること；
・製品の初期物理化学的特徴にとってそのエージングが全く重大ではないパッチを得ること；
・ニコチン適合成分を選択すること；
・透明なパッチを得ること（起こり得る刺激または局所感作の現象の観察が可能になる）
を、優先的に考慮すべきである。
【００２４】
驚くべきことに予想外にも、本出願人は、経皮送達システムにおいて、ニコチンで満たされた固体ポリマーの多孔質微粒子を使用することには、特に、ニコチンの制御放出および接着性マトリックス中の有効成分の均質分布に関して、多くの利点があることを見出した。さらに、これらの微粒子の使用により、全く予想外にも、パッチの凝集性が高まり（とりわけ、漏出の危険性およびパッチが取り外された後に皮膚上に残るマトリックス残留物の量が減少する）、パッチの接着剤侵襲（adhesive aggressiveness）が減少する。
【００２５】
また、本発明は、対象として、本発明による経皮デバイスを製造するための方法も有する。
【００２６】
マイクロポーラス固体ポリマー、特に、スチレン、ジビニルベンゼン、メタクリル酸メチル、ジメタクリル酸エチレングリコール、４−ビニルピリジン、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸アリルおよび／またはジメタクリル酸グリコールなどのモノマー単位を含んでなるもの、の使用は、接着剤内での極めて良好な分散と、ニコチンとのより良好な適合性（前記有効成分の分解はなく、着色は見られない）とを示した。
【００２７】
さらに、本発明による組成物を製造するための方法は、とりわけ、Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ（Ｖ．Ｐ．Ｓｈａｈ  ａｎｄ  Ｈ．Ｉ．  Ｍａｉｂａｃｈ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ社より出版、１９９３年、５３頁）に記載されているニコチネル（Nicotinell）（商標）パッチなどの特定の既存の自己接着性経皮デバイスの製造方法よりも簡単であり、その理由は、本発明によるニコチンパッチは、既存のものとは異なり、コーティング／乾燥システムに１回通すだけで済む単層パッチであるためである。
【００２８】
さらに、本発明の対象は、現在までの既存の特定の経皮ニコチン放出デバイスとは異なる。実際には、既存のものは切断することができず、さらに、時間とともに、パッチ中のニコチンの分布は不均質となる。熟成（maturation）により、中心から周縁部に向かって減少する同心円状のニコチン分布を示す先行技術のパッチもある。
【００２９】
本発明による経皮パッチは、そのマトリックス部分全体にわたってニコチンの均質分布を含む。この特徴は、患者によるそのデバイスのより有利な使用を可能にするが、それは、特に、パッチがより薄いこと、また、その機能を変化させることなく吸収量を減少させるために、パッチをあるサイズに切断することができることによる。
【００３０】
本発明による組成物の特徴および利点は以下の説明から明白である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明による組成物中にマイクロポーラス固体ポリマー（マイクロスポンジ（商標））が存在することの効果を示すｉｎ  ｖｉｔｒｏでの透過動態に関する図である。
【図２】本発明による組成物中にマイクロポーラス固体ポリマー（マイクロスポンジ（商標））が存在することの効果を示すｉｎ  ｖｉｔｒｏでの透過動態を示す図である。
【図３】接着性単層組成物および使用した接着剤による透過結果を示す図である。
【図４】本発明による組成物中に固体マイクロポーラスポリマーであるマイクロスポンジ（商標）またはポリトラップ（Polytrap）（商標）が存在することの効果の同等性を示すｉｎ  ｖｉｔｒｏでの透過動態を示す図である。
【発明の具体的説明】
【００３２】
上記の通り、本発明は、自己接着性経皮デバイスであって、前記デバイスが、支持体層および自己接着性マトリックス層の結合体と、剥離可能な保護フィルムとを含み、前記自己接着性マトリックス層が、前記自己接着性マトリックス層の全重量に対して、
ａ．６５〜９３重量％の、アクリルまたはアクリレート系ポリマー、シリコーン系ポリマー、酢酸ビニル系ポリマー、天然または合成ゴム、それらのコポリマー、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択される少なくとも１種類の自己接着性ポリマーと；
ｂ．２〜１５重量％の、スチレン、ジビニルベンゼン、メタクリル酸メチル、ジメタクリル酸エチレングリコール、４−ビニルピリジン、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸アリル、ジメタクリル酸グリコール、およびそれらの混合物を含んでなるモノマー群から選択されるモノマー単位を含んでなる、有効成分含有可能な少なくとも１種類のマイクロポーラス固体ポリマーと；
ｃ．５〜２０重量％の有効成分と
を含むことを特徴とする、前記自己接着性経皮デバイスに関する。
【００３３】
「結合」とは、本発明によるデバイスの層が互いに直接接触すること、および、それらの層が、一度組み立てられたら、容易にばらばらになり得ない、特に、ヒトの意志および介入なくばらばらになり得ない集合体を形成することを意味する。
【００３４】
優先的には、本発明によるパッチは接着性単層型のものである。
【００３５】
「本発明による支持体層」とは、パッチの分野において一般に使用される任意の支持体層を意味する。優先的には、その支持体層は多層フィルムであり、そのフィルムの少なくとも１つの層はポリエステル層であり、少なくとも１つの他の層はポリエチレン系または酢酸ビニル・エチレン系層である。優先的には、その支持体層は透明である。
【００３６】
「剥離可能な保護フィルム」とは、前記デバイスの使用まで前記デバイスのマトリックスを保護することが可能な、総ての剥離可能な保護フィルムを意味する。経皮デバイスの分野において一般に使用されるこれらのフィルムは当業者に周知である。優先的には、このフィルムはシリコーン処理をしたポリエステルから製造される。
【００３７】
本発明によるマトリックス層は自己接着性である。「自己接着性」とは、そのマトリックス層が、本発明によるデバイスの、支持体、例えば皮膚への安定した状態での固定を保つことができ、他の接着手段を使用する必要がないことを意味する。優先的には、「自己接着性」とは、前記マトリックス層が、前記デバイスを皮膚に、少なくとも１２時間、優先的には約１２〜４８時間、より優先的には約２４時間、付着させることができることを意味する。
【００３８】
本発明によるマトリックス層は、６５〜９３重量％、優先的には、７５〜８５重量％の間で、アクリルまたはアクリレート系ポリマー、シリコーン系ポリマー、酢酸ビニル系ポリマー、天然または合成ゴム、それらのコポリマー、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択される少なくとも１種類の自己接着性ポリマーを含む。
【００３９】
「合成ゴム」とは、特に、本発明との関連では、エラストマー群、例えば、スチレン、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）、ポリスチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）またはスチレン−エチレン／ブチレン−スチレン（ＳＥＢＳ）から選択されるゴムを意味する。「天然ゴム」とは、例えば、カラギーナンガムまたはグアーガムなどのあらゆる種類の天然ゴムを意味する。
【００４０】
優先的には、前記マトリックス層は少なくとも１種類のアクリルまたはアクリレート系ポリマーを含む。
【００４１】
本発明によるアクリルまたはアクリレート系ポリマーは、優先的には、酢酸ビニル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ブチル、アクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、ｔｅｒｔ−オクチルアクリルアミド、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸グリシジル、またはそれらの混合物を含んでなる群またはそれらからなる群から、より優先的には、アクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、酢酸ビニル、およびそれらの混合物を含んでなる群またはそれらからなる群から選択されるモノマーを含んでなる。
【００４２】
ある実施態様において、本発明による自己接着性ポリマーはアクリレート−酢酸ビニルコポリマーである。
【００４３】
本発明によるマトリックス層はさらに、前記自己接着性マトリックス層の全重量に対して、２〜１５％重量、優先的には、５〜１２重量％の、有効成分含有可能な少なくとも１種類のマイクロポーラス固体ポリマーを含む。
【００４４】
本発明による「有効成分含有可能な」とは、前記マイクロポーラス固体ポリマーに吸着により有効成分を充填し得ることを意味し、従って、有効成分はそのポリマーと結合される。優先的には、本発明によるマイクロポーラス固体ポリマーには、空のマイクロポーラス固体ポリマーの重量に対して、１５重量％〜４００重量％より多い、優先的には、５０重量％より多い、例えば、５０〜１５０重量％の間、さらには、例えば、およそ１００重量％またはおよそ１４０重量％もの有効成分を充填し得る。本発明によるマイクロポーラス固体ポリマーには、優先的には、混合を介して有効成分が単純な接触（吸着）によって充填される。
【００４５】
本発明による、有効成分含有可能なマイクロポーラス固体ポリマーは、優先的には、前記ポリマー型または前記架橋コポリマー型の固体多孔質微粒子（マイクロポーラス固体ポリマー）である。
【００４６】
優先的には、前記マイクロポーラス固体ポリマーは、スチレン、ジビニルベンゼン、メタクリル酸メチル、ジメタクリル酸エチレングリコール、４−ビニルピリジン、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸アリル、ジメタクリル酸グリコール、およびそれらの混合物を含んでなるモノマー群またはそれらからなるモノマー群から選択されるモノマー単位を含んでなる。
【００４７】
優先的には、前記マイクロポーラス固体ポリマーは、メタクリル酸メチルおよびジメタクリル酸エチレングリコールのモノマー単位を含んでなる。そのような１つのポリマーは、特に、マイクロスポンジ（商標）という銘柄で商業的に得ることができる。あるいは、前記マイクロポーラス固体ポリマーは、メタクリル酸ラウリルおよびグリコールジメチルメタクリレートのモノマー単位を含んでなる。そのような１つのポリマーは、特に、ポリトラップ（商標）という銘柄で商業的に得ることができる。優先的には、本発明による自己接着性経皮デバイスは、メタクリル酸メチルおよびジメタクリル酸エチレングリコールのモノマー単位を含んでなるマイクロポーラス固体ポリマーまたはメタクリル酸ラウリルおよびグリコールジメチルメタクリレートのモノマー単位を含んでなるマイクロポーラス固体ポリマー以外のマイクロポーラス固体ポリマーを含まない。
【００４８】
優先的には、本発明によるマイクロポーラス固体ポリマーは、平均サイズが１μｍ〜１００μｍの間、優先的には、５μｍ〜５０μｍの間、より優先的には、１５μｍ〜３０μｍの間に含まれる微粒子の形態で提供される。平均サイズは、特に、レーザー式粒度分析測定装置タイプの装置、例えば、特に、０．２μｍ〜２０００μｍの範囲の粒子を乾式測定するＭａｌｖｅｒｎ社製マスターサイザー２０００によって測定することができる。
【００４９】
本発明のある実施態様において、本発明によるマイクロポーラス固体ポリマーの全細孔容積は０．５〜３ｍＬ／ｇの間、優先的には、１〜２ｍＬ／ｇの間に含まれる。
【００５０】
別の実施態様において、前記マイクロポーラスポリマーの粒子内部細孔容積（granular pore volume）は０．２〜３ｍＬ／ｇの間、優先的には、０．５〜１．５ｍＬ／ｇの間、より優先的には、０．７〜１．０ｍＬ／ｇの間に含まれる。
【００５１】
全細孔容積および粒子内部細孔容積は、特に、水銀ポロシメーター、例えば、Ａｕｔｏｐｏｒｅ  ＩＶ（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ）によって測定することができる。これらのポロシメーターは、特に、定圧で水銀を侵入させることができ、それによって、マイクロポーラス固体ポリマーの全細孔容積および粒子内部細孔容積を決定することができる。低圧（例えば、３．４５ｋＰａ〜１８６ｋＰａ）では、得られる侵入量は、充填した粉末および全気孔率（粒子間および粒子内）に対応する。高圧（例えば、１８６ｋＰａ〜２０．７ＭＰａ）では、観測される水銀侵入値は粒子内気孔率に対応する。
【００５２】
本発明の有利な特徴によれば、前記マイクロポーラス固体ポリマーは、有利には、微粒子の形態で提供され、前記自己接着性ポリマー塊内に均質に分布している。本発明の別の特徴によれば、前記有効成分は、前記マイクロポーラス固体ポリマー塊内に均質に吸着される。その結果として、本発明のデバイスの自己接着性マトリックス層内に規則的な分布がもたらされ、それゆえ、前記有効成分の規則的な放出がもたらされる。
【００５３】
優先的には、本発明によるデバイスは、前記自己接着性マトリックス層の坪量が５０〜３００ｇ／ｍ２の間、優先的には、１００〜２００ｇ／ｍ２の間に含まれることを特徴とする。
【００５４】
本発明による「有効成分」とは、本発明によるデバイスによって投与することができる任意の有効成分または任意の有効成分混合物を意味する。ある実施態様において、有効成分は液体形態、優先的には、油性液体形態であり得る。例えば、本発明による有効成分は、ニコチン、ニコチン作動薬（特に、バレニクリンもしくはシチシンなど）、ニトログリセリン、トルブテロール（tolbuterol）、プロパノロール、ブプラノロール、ホルモン類（特に、テストステロンを含むエストロゲン類など）、フェンタニル、セレギリンまたはリドカインを含んでなる群またはそれらからなる群から選択することができる。ある実施態様において、前記有効成分は、ニコチン、セレギリン、ニトログリセリン、トルブテロール、プロパノロールおよびブプラノロールを含んでなる群またはそれらからなる群から選択される。本発明による有効成分は、有利には、放出を遅らせるかまたは制御する必要がある有効成分、例えば、ニコチンまたはセレギリンなどである。優先的には、本発明による有効成分はニコチンであり、より優先的には、本発明によるデバイスはニコチン以外の有効成分を含まない。
【００５５】
前記有効成分は、液体形態で前記マイクロポーラス固体ポリマー中に充填される。有効成分、特に、ニコチンは、優先的には、塩基形態でまたはその塩溶液の形態で、より優先的には、塩基形態で充填される。前記粒子中に充填される有効成分の量は、特に、本発明による経皮デバイスによって放出される有効成分の望ましい量と、望ましい放出時間とに依存する。例えば、ニコチンを含む本発明によるデバイスは、１０〜１００ｍｇの間のニコチン、優先的には、１５〜９０ｍｇの間のニコチン、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇまたは９０ｍｇのニコチンを含むことができる。
【００５６】
本発明者らは、前記マイクロポーラス固体ポリマーが本発明において定義されるとおりである場合、優先的には、メタクリル酸メチル・ジメタクリル酸エチレングリコールコポリマーである場合に、ニコチンの放出が特によく制御されたこと、および前記接着性マトリックスの坪量が５０〜３００ｇ／ｍ２の間、優先的には、１００〜２００ｇ／ｍ２の間であることに注目した。
【００５７】
前記マイクロポーラス固体ポリマーによって放出されるニコチンの速度は、特に、そのポリマーの性質と、細孔径とに依存する。優先的には、本発明によるデバイスは、１〜２４時間の間に含まれるある期間中、前記マトリックス層から、５〜１００μｇ／ｃｍ２／時の間、ある実施態様では、１０μｇ／ｃｍ２／時〜５０μｇ／ｃｍ２／時の間に含まれる平均送達速度によるニコチンの放出を可能にする。放出速度は、当業者に公知の任意の透過技術によって、特に、透過動態によって、例えば、特に、実施例３に記載するような、ガラス（フランツ）セルの表面に並べられたヌードマウス腹部皮膚における透過動態によって測定することができる。
【００５８】
本発明によるマトリックス層は、他の賦形剤または成分（例えば、酸化防止剤など）をさらに含むことができる。ある実施態様において、前記自己接着性マトリックス層は、特に、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、αトコフェロールおよびそれらのエステル、クエン酸、没食子酸プロピル、ならびにそれらの混合物を含んでなる群またはそれらからなる群から選択される少なくとも１種類の酸化防止剤、優先的には、ＢＨＴを含む。その際、酸化防止剤は、優先的には、前記自己接着性マトリックス層中に、前記自己接着性マトリックス層の全重量に対して、０．０１〜１重量％の間に含まれる割合で存在する。
【００５９】
別の実施態様において、本発明による自己接着性経皮デバイスは、支持体層および自己接着性マトリックス層の結合体と、剥離可能な保護フィルムとからなり、前記自己接着性マトリックス層が、前記自己接着性マトリックス層の全重量に対して、
ａ．６５〜９３重量％の、アクリル系ポリマー、シリコーン系ポリマー、酢酸ビニル系ポリマー、天然または合成ゴム、それらのコポリマー、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択される少なくとも１種類の自己接着性ポリマーと；
ｂ．２〜１５重量％の、スチレン、ジビニルベンゼン、メタクリル酸メチル、ジメタクリル酸エチレングリコール、４−ビニルピリジン、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸アリル、ジメタクリル酸グリコール、およびそれらの混合物を含んでなるモノマー群から選択されるモノマー単位を含んでなる、有効成分含有可能な少なくとも１種類のマイクロポーラス固体ポリマーと；
ｃ．５〜２０重量％の、有効成分としてのニコチンと；
ｄ．所望により、０．１〜１％の酸化防止剤と；
からなることを特徴とする。
【００６０】
好ましくは、本発明によるパッチは透明である。
【００６１】
「透明」とは、起こり得る皮膚不忍容性を迅速に確認するために、パッチを通して皮膚を十分に観察することが可能であることを意味する。
【００６２】
本発明はさらに、本発明による経皮デバイスを製造するための方法であって、以下の工程：
ａ．自己接着性ポリマーと、マイクロポーラス固体ポリマーと、有効成分、優先的には、ニコチンと、所望により酸化剤とを、均質混合物が得られるまで混合する工程；
ｂ．工程ａにおいて得られた均質混合物を、剥離可能な保護フィルム上にコーティングする工程；
ｃ．コーティングした混合物を徐々に乾燥させる工程；
ｄ．工程ｃにおいて得られた産物を支持体層上へ積層する工程；および
ｅ．所望により、工程ｄにおいて得られた産物を、望ましいサイズの経皮デバイスまたはパッチが得られるような方法で切断する工程
を含むまたはそれらからなることを特徴とする方法に関する。
【００６３】
本発明に従って、前記自己接着性ポリマーと前記マイクロポーラス固体ポリマーを、「均質混合物が本発明に従って得られるまで」混合することとは、前記マイクロポーラス固体ポリマーが前記自己接着性ポリマー中に均等に分布していなければならないことを意味する。この分布は、特に、目視観測（凝集体が存在しないこと）により評価することができる。
【００６４】
工程ａの前に、ニコチンを、本発明によるマイクロポーラス支持体と混合しても混合しなくてもよい。ある好ましい実施態様では、工程ａの前に、ニコチンをマイクロポーラス支持体と混合せずに、工程ａにおいて、ニコチン、前記マイクロポーラス支持体および前記自己接着性ポリマーを独立にかつ同時に接触させる。
【００６５】
優先的には、コーティング工程ｂは３０℃〜５０℃の間に含まれる温度で行われる。
【００６６】
「徐々に乾燥させること」は、温度勾配を設けることを意味する。クラストが形成されないように乾燥が徐々に行われることが好ましい。例えば、温度勾配は温度範囲３０℃〜８０℃、優先的には、４０〜６０℃において５〜２０℃の勾配であってよい。
【００６７】
コーティングおよび乾燥後、工程ｃにおいて得られた産物は、本発明による支持体層上へ積層される。積層形成作業は、当業者に周知のあらゆる方法によって行うことができる。
【００６８】
本発明による方法の工程ｄにおいて得られた、コーティングされた支持体層は、その後、所望により、望ましいサイズに切断することができる。例えば、その支持体層を５ｃｍ２〜８０ｃｍ２の間、例えば、１０ｃｍ２、２０ｃｍ２、３０ｃｍ２または６０ｃｍ２の経皮デバイスまたはパッチ（または単位）に切断することができる。
【００６９】
本発明による経皮デバイスは、特に、本発明によるパッチが酸化防止剤を含まない場合、保護（不活性）雰囲気下で、優先的には、窒素下で、包装材料に包装され得る。パッチ用の不活性包装材料の調製は当業者に周知であり、あらゆる公知方法によって行うことができる。
【００７０】
本発明はさらに、薬物としての使用のための、本発明による自己接着性経皮デバイスに関する。
【００７１】
特に、本発明は、本発明による自己接着性経皮デバイス、優先的には、ニコチン中毒の治療における使用のための、特に、禁煙を促進するための、ニコチンを含有する本発明による経皮デバイスに関する。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は、自己接着性経皮デバイス、優先的には、特に、パーキンソン病またはアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療における使用のための、ニコチンを含有する本発明による経皮デバイスに関する。
【００７３】
以下の実施例により本発明を説明するが、それらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００７４】
実施例１：吸着支持体の特性評価
実施例１Ａ：吸着能力試験（表１）：
様々なマイクロポーラス固体によるニコチンの吸着能力を測定するための比較試験を行った。それらの試験は、以下の手順に従って、それらのマイクロポーラス支持体に吸着され得るニコチンの最大量を測定することであった。
【００７５】
・マイクロポーラス支持体をその密度に応じて０．３〜２．０ｇ秤量して、同一容量にする。
・約０．１ｇを量り分けることにより繰返しニコチンを加える。
・ニコチンを添加するたびにスパチュラを用いてマイクロポーラス支持体にニコチンを充満させる。その際、その混合物の外観に注意する。
【００７６】
最大吸着能力はこのようにして決定され、それはマイクロポーラス支持体により吸着されたニコチンの量であり、支持体１ｇ当たりのニコチンのグラム数で表される。この際、ニコチンの漏出（seepage）は観察されない。
【００７７】
以下の結果を得た。
【表１】
2015508799.tif 000002
【００７８】
示されるように、ニコチンと組み合わせて試験した支持体の大部分には使用不可能にする不都合な点が多数ある：拡散不可能；漏出；凝集体、クラスターまたは塊の形成。
【００７９】
架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡポリマー（メタクリル酸メチルとジメタクリル酸エチレングリコールとの架橋ポリマー）はニコチンの良好な吸着を可能にし、吸着後に好適な外観を有する。
【００８０】
実施例１Ｂ：吸着支持体の放出能力試験（表２）：
吸着支持体に、事前に決定したそれらの最大吸着能力（上記の表１を参照のこと）の５０％または８０％でニコチンを充填した。その後、洗浄試験を行って、それらの放出能力を決定する。その能力はニコチン添加量に対するニコチン放出の割合％で表される。
【００８１】
以下の結果を得た。
【表２】
2015508799.tif 000003
【００８２】
洗浄試験は充填用微粒子２００ｍｇで行い、１ｍＬの水を用いて振盪により１０秒間洗い流し、続いて、濾過を行う。
【００８３】
これらの結果は、架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡポリマーおよびＤＣ９５０６（商標）シリコーン樹脂は他の支持体よりも吸着が優れていることによってより多くのニコチンを保持することを示している。
【００８４】
実施例１Ｃ：吸着支持体の分散試験
マイクロポーラス支持体の分散試験を、コーティング前に接着性混合物の多数相を構成する溶媒中で行う。これらの分散試験により接着性混合物の技術的な実現可能性を実証することが可能になる。
【００８５】
これらの試験を以下の手順に従って行う：
・９ｍＬガラスバイアルに、マイクロポーラス支持体をその密度に応じて０．２〜１．２５ｇ秤量する。
・マイクロポーラス支持体に対する溶媒の質量比が約３となるように、溶媒（酢酸エチルまたはヘプタン）を加える。
・スパチュラを用いて混ぜ、混合物をすぐに観察する；４８時間静置後にも混合物を観察する。
【００８６】
それらの結果を表３に示す。
【表３】
2015508799.tif 000004
【００８７】
溶媒中におけるこれらの分散試験の結果、最も関心を引いた支持体は、液体またはペースト状で懸濁状態にある支持体である：架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡポリマー（マイクロスポンジ（商標））、ＢＰＤ８００またはポリプラスドンＸＬ１０。
【００８８】
驚くべきことに、架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡマイクロポーラス支持体だけは、実施した３つの特性評価試験総てにおいて有利な特徴を示している。従って、架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡマイクロポーラスポリマーは、予想外にも、特に、ニコチン（充填、放出、適合性）によく適した支持体である。
【００８９】
実施例２：ニコチンとマイクロスポンジ（商標）タイプのマイクロポーラスポリマーを含有する単層経皮組成物を製造するための方法
本発明による調製物を以下の方法により調製する：
接着剤、次いで、ニコチンと、マイクロポーラスポリマーと、所望によりＢＨＴとを混合容器に入れる。撹拌パラメーター（時間および速度）は、塊形成が起こらず、かつ、均質混合物が得られるように設定し、特に、容器のサイズに応じたものとする。２４時間静置した後、接着性混合物を１５０±５ｇ／ｍ２の割合でシリコーンフィルム上にコーティングし、その後、接着剤の溶媒を蒸発させるために４５℃で乾燥処理を行い、続いて、そのマトリックスを透明なポリエステル支持体上へ積層する。このようにして得られた産物を望ましいサイズに切断する。
【００９０】
実施例３：透過試験（図１および図２）：
実施例２の方法に従って以下の組成物ＡおよびＢを得る：
【表４】
2015508799.tif 000005
【００９１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの透過動態をガラス（フランツ）セルの表面に並べたヌードマウス腹部皮膚において実現した。得られた結果は、マイクロポーラスポリマーを含有しない調製物（処方Ａ）と参照製品（ニコチネル（商標））との０〜４８時間の蓄積量（ＣＱ）（μｇ／ｃｍ２）の比較を示している（図１）。
【表５】
2015508799.tif 000006
【００９２】
次に、本発明による架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡポリマー（マイクロスポンジ（商標））タイプのある量のマイクロポーラスポリマーを含有することを除いて同一の調製物を調製する（処方Ｂ）。その後、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの透過動態をガラス（フランツ）セルの表面に並べたヌードマウス腹部皮膚において実現する。得られた結果は、本発明によるこの調製物（処方Ｂ）と参照製品（接着層上に載せられたゲル状ニコチン貯蔵層からなるニコチネル（商標））との０〜４８時間の蓄積量（ＣＱ）（μｇ／ｃｍ２）の比較を示している（図２）。
【表６】
2015508799.tif 000007
【００９３】
これらの結果は、架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡポリマー（マイクロスポンジ（商標））タイプのマイクロポーラス支持体の存在がいかにして本発明によるマトリックスパッチからのニコチンの透過動態を制御し得るかを示している。特に、ミクロスフェアの存在が最初の１２時間で放出されるニコチンの量（組成物ＫＧ２０９について図１で観察された「バースト」効果。その曲線はニコチネル（商標）の曲線と交差している）を減少させることを可能にし、本発明による組成物に関する図２では観察されない。「バースト」効果の低減は、ニコチンの場合、刺激事象または有害事象であると判明している必要以上に多量のニコチンのあまりにも急激な放出を避けるために極めて重要である。
【００９４】
８．１％の架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡポリマー（マイクロスポンジ（商標））を８．１％のメタクリル酸ラウリル／グリコールジメチルメタクリレートクロスポリマー(lauryl methacrylate/glycol dimethyl methacrylate crosspolymer)（ポリトラップ（商標））で置き換えた、処方Ｂとは異なる処方Ｃを用いて実験を繰返した。この処方Ｃに関して得られた透過動態結果は、同じ実験の間に得られた処方Ｂのものおよびニコチネルのものと比較し、それらの結果を直接比較できるようにした。
【表７】
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【００９５】
上の表および添付の図４から分かるように、マイクロスポンジ（商標）またはポリトラップ（商標）を用いた場合、得られた結果は類似している。
【００９６】
以下の実施例により、ニコチンを含有する接着性マトリックスの接着性および凝集性（cohesive）に対するマイクロポーラス支持体の影響を説明する。
【００９７】
実施例２のプロトコールに従って、以下の接着性単層組成物Ｃ、ＤおよびＥを得た。
【表８】
2015508799.tif 000009
【００９８】
次に、これらの組成物を接着試験、つまり、剪断試験および粘着試験それぞれにより特性評価する。剪断試験は、同一平面に加えられた静的力に抵抗する接着剤またはパッチなどの自己接着性製剤の能力を測定することにある。測定基準は、鋼板などの標準表面からの試験材料の滑動により引き離すのに要する時間である。この時間が長いほど凝集力は強い。粘着試験は、接着剤またはパッチなどの自己接着性製剤を、低圧作用下で接触させた（プローブと接触してループを配置することによる）標準表面から一定の速度ではがすのに要する力を測定することにある。測定基準はニュートンで表される力である。この力が大きいほど、粘着力は強い。
【００９９】
以下の結果を得た（表６）。
【表９】
2015508799.tif 000010
【０１００】
結果として、ニコチンの添加は、接着剤内での、可塑化作用により、システムの凝集力を弱め（剪断時間の減少）、その粘着力を高める（組成物ＣとＥとの比較）ことが示される。架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡポリマー（マイクロスポンジ（商標））タイプの多孔質微粒子の添加は、系の凝集力を向上させ、粘着強度を下げる（組成物ＤとＥとの比較）。架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡポリマー（マイクロスポンジ（商標））タイプの多孔質微粒子の添加は、結果として予想外にも、ニコチンの可塑化作用を減弱させる。
【０１０１】
実施例５：ニコチン放出に対する接着剤の影響
以下の実施例により、本発明による組成物の調製のために、ニコチン放出に対する接着剤の影響を説明する。
【０１０２】
実施例２のプロトコールに従って、以下の接着性単層組成物を得た。
【表１０】
2015508799.tif 000011
【０１０３】
上記実施例３において示した説明に従って、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの透過試験を実施し、得られた結果は図３のものである。
【表１１】
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【０１０４】
架橋ＭＭＡ／ＧＤＭＡポリマー（マイクロスポンジ（商標））タイプの多孔質微粒子を使用することにより、パッチにおいては、どのような接着剤を使用しても同様のｉｎ  ｖｉｔｒｏ動態プロフィールを得ることが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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