(57)【要約】  本発明は一般式 (I)【化１】2015532308.tif 000025                      (I)の4-アミノベンゾアミジン(4-AMBA)塩、好ましくは塩酸又は臭化水素酸との塩、特に好ましくは二塩化物塩の調製方法に関する。
2015532308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (I)
【化１】
2015532308.tif 000016
(I)
（式中、
ｎは１又は２を表し、
ＸはＣｌ又はＢｒを表す）
の化合物の調製方法であって、
その方法が反応工程(B)を含み、
−工程(B)において、
イミデート塩 (II)
【化２】
2015532308.tif 000017
(II)
（式中、
Ｒはメチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、
ＸはＣｌ又はＢｒを表す）
をアンモニアのアルコール溶液で処理することを特徴とする前記式(I)の化合物の調製方法。
【請求項２】
方法が反応工程(A)及び(B)を含み、
−工程(A)において、
４−アミノベンゾニトリル(III)を純粋な、又は混合されたアルコール溶媒中で約０〜１０気圧の圧力でＨＸにより処理して、
【化３】
2015532308.tif 000018
(III)
イミデート塩(II);
【化４】
2015532308.tif 000019
(II)
を生成し、
但し、Ｒがエチルを表す場合には、その反応圧力が２〜６気圧であることを条件とすることを特徴とする、請求項１記載の式(I)の化合物の調製方法。
【請求項３】
請求項１又は２記載の式(I)
【化５】
2015532308.tif 000020
(I)
（式中、
ｎは１又は２を表し、
ＸはＣｌ又はＢｒを表す）
の化合物の調製方法であって、
その方法が工程(A)、(B)及び(C)を含み、
−工程(A)において、
４−アミノベンゾニトリル(III)を純粋な、又は混合されたアルコール溶媒中で約０〜１０気圧の圧力でＨＸにより処理して、
【化６】
2015532308.tif 000021
(III)
イミデート塩(II);
【化７】
2015532308.tif 000022
(II)
を生成し、
但し、Ｒがエチルを表す場合には、その反応圧力が２〜６気圧であることを条件とし、  −工程(B)において、
そのイミデート塩(II)をアンモニアのアルコール溶液で処理し、
式中、
Ｒはメチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、
ＸはＣｌ又はＢｒを表し、
そして
−工程(C)において、
化合物(I)を水性ＨＸによる酸性化により沈澱させ、
工程(A)、(B)及び(C)が明記された順序で連続して行なわれることを特徴とする、前記化合物の調製方法。
【請求項４】
式(II)の化合物の調製方法であって、
その方法が反応工程(A)を含み、
−工程(A)において、４−アミノベンゾニトリル(III)を純粋な、又は混合されたアルコール溶媒中で約０〜１０気圧の圧力でＨＸにより処理して、
【化８】
2015532308.tif 000023
(III)
イミデート塩 (II);
【化９】
2015532308.tif 000024
(II)
（式中、
Ｒはメチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、かつ
ＸはＣｌ又はＢｒを表す）
を生成し、
但し、Ｒがエチルを表す場合には、その反応圧力が２〜６気圧であることを条件とすることを特徴とする、式(II)の化合物の調製方法。
【請求項５】
利用されるアルコール溶媒がエタノール又はメタノールであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項記載の式(I)又は(II)の化合物の調製方法。
【請求項６】
利用されるアルコール溶媒がメタノールであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項記載の式(I)又は(II)の化合物の調製方法。
【請求項７】
工程(A)、(B)及び(C)におけるアルコール溶媒が同じであることを特徴とする、請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
工程(A)又は工程(B)におけるＨＣｌ又はＨＢｒの濃度がアルコール中５質量％から３０質量％までであることを特徴とする、請求項２から７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ＨＣｌ又はＨＢｒ対化合物(III)のモル比が２：１から２０：１までであることを特徴とする、請求項２から７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
工程(A)の反応が−１０℃から８０℃までの温度で行なわれることを特徴とする、請求項２から９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
アミノ化工程(B)が２０℃から８０℃までの温度で行なわれることを特徴とする、請求項１から３又は４から１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
反応が５質量％から３０質量％までのＮＨ3の濃度でアルコール溶媒に溶解されたＮＨ3中で行なわれることを特徴とする、請求項１から３又は５から１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
ＮＨ3対イミノエーテル(II)のモル比が２：１から２０：１までであることを特徴とする、請求項１から３又は５から１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
ダビガトランエテキシレートの製造のための請求項１から３又は５から１３のいずれか１項記載の方法により調製された化合物(I)の使用。
【請求項１５】
Ｒがメチルを表し、かつＸがＣｌを表す、式(II)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式 (I)の4-アミノベンゾアミジン (4-AMBA) 塩、好ましくは塩酸又は臭化水素酸との塩、特に好ましくは二塩化物塩の調製方法に関する。
【化１】
2015532308.tif 000003
(I)
【背景技術】
【０００２】
式 (I)の化合物はダビガトランエテキシレート（これは卒中及び全身性塞栓症の軽減のための経口活性プロドラッグとして知られている）の主要な中間体である。それは最初にWO 98/37075 に開示された。ダビガトランエテキシレートの製造方法はまたWO 2006/000353から知られており、又はHauel ら (J.Med.Chem, 2002, 45.1757 ff) により記載されている。
ダビガトランの別の製造方法がZerbanら (WO2006000353) により記載されている。しかしながら、この方法は生態学的に好ましくない脱水剤の使用を必要とする。
それ故、新しい方法がWO 2011/061080に記載されたように、Gnadらにより開発され、この脱水剤の使用を回避する。この方法は本明細書に記載された中間体4-AMBAの使用を必要とする。
4-アミノベンゾアミジンの現在の製造経路の一つは4-アミノ-N-ヒドロキシベンゾアミジン中間体(IV)を経由して4-アミノベンゾニトリルから始まる（スキーム２を参照のこと）。
【０００３】
【化２】
2015532308.tif 000004
スキーム２
【０００４】
この方法は高価な触媒Pd/C及び危険な試薬NH2OH（これは爆発性かつ潜在的に突然変異誘発性である）の使用を必要とする (Zerban Georg らのWO 2007/071743) 。
イミデートが所謂ピンナー反応によりニトリル及びアルコールを無水塩化水素、臭化水素又は塩基の存在下で縮合することにより調製し得ることは公知である (Journal of Polymer Science, Part B: Polymer Physics (2011), 49, 649)。
従来技術は中間体 (II) (R=エチル) エチル 4-アミノベンゾイミジンの調製方法及びピンナー反応による4-AMBA (I)へのその後の変換を既に記載している。しかしながら、この方法は商用規模での適用につき重大な欠点を問題としている。
こうしてXiao-Hua Ma らによりJournal of Polymer Science, Part B: Polymer Physics (2011), 49, 649 により記載された、その方法は小規模で、かつ20時間の反応時間でその溶液中の塩化水素の吹き込みにより高温で行なわれた。しかしながら、大規模では、その高温及び長い反応時間が反応中間体の制御不能の崩壊をもたらし、低収率及びその反応の安全ではない実施をもたらす。更に、選ばれた設定は実験規模のみに適し、使用される無水エタノールがその合成を不経済にする。一層安価なアルコール溶媒の使用が、殆どおそらく、これらの溶媒中の中間体の良くない溶解性のために、記載されていなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の基礎となる課題は毒性、爆発性又は非常に高価な成分の使用を回避する方法を提供することである。好ましくは、本発明の目的は現在の方法に関連する欠点を解消し、かつ4-ABN (III)から開始する4-AMBA (I) の製造のための有効な、スケールアップ可能な、生態学的に実施可能な、丈夫で安全な方法（それ故、一層短い反応時間、低温を必要とし、高価な試薬又は溶媒の使用を回避する）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下に記載される合成の方法により、上記課題、特に現在の合成経路（スキーム２を参照のこと）に関連する課題そしてまたエタノール中のピンナー方法に関する先に引用された従来技術に言及された課題を解決する。
こうして、本発明は式 (I)の化合物の調製方法に関するものであり、
【０００７】
【化３】
2015532308.tif 000005
(I)
【０００８】
式中、
ｎは１又は２、好ましくは２を表し、
ＸはCl又はBr、好ましくはClを表し、
その方法は反応工程 (B)を含み、
―工程 (B)において、
イミデート塩(II)をアンモニアのアルコール溶液、例えば、夫々、メタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールで処理する。
【０００９】
【化４】
2015532308.tif 000006
(II)
式中、
Ｒはメチル、エチル、プロピル又はブチル、好ましくはメチル又はエチル、特に好ましくはメチルを表し、
ＸはCl又はBr、好ましくはClを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
その方法が反応工程 (A)及び (B)を含む、式 (I)の化合物の調製方法が好ましく、
−工程 (A)において、
4-アミノベンゾニトリル (III)を純粋な、又は混合されたアルコール溶媒、例えば、一種のアルコールと別のそれ程極性ではない溶媒、例えば、トルエン、ヘプタン、クロロホルム又はジクロロメタンの混合物中で、約０〜10気圧の圧力でHX、好ましくは塩化水素又は臭化水素、特に好ましくは塩化水素で処理して、
【化５】
2015532308.tif 000007
(III)
イミデート塩(II)
【００１１】
【化６】
2015532308.tif 000008
(II)
好ましくは、イミデート塩(II.1)
【００１２】
【化７】
2015532308.tif 000009
(II.1)
を生成し、
但し、Ｒがエチルを表す場合には、その反応圧力が２〜６気圧であることを条件とする。
また、その方法が反応工程 (A)、 (B)及び (C)を含む式 (I)の化合物の調製方法が好ましく、
【００１３】
【化８】
2015532308.tif 000010
(I)
【００１４】
式中、
ｎが１又は２、好ましくは２を表し、
ＸがCl又はBr、好ましくはClを表し、
−工程 (A)において、
4-アミノベンゾニトリル (III)を純粋な、又は混合されたアルコール溶媒中で、約０〜10気圧の圧力でHX、好ましくは塩化水素又は臭化水素で処理して、
【化９】
2015532308.tif 000011
(III)
イミデート塩(II)を生成し、
【００１５】
【化１０】
2015532308.tif 000012
(II)
【００１６】
但し、Ｒがエチルを表す場合には、その反応圧力が２〜６気圧であることを条件とし、  −工程 (B)において、
そのイミデート塩(II)をアンモニアのアルコール溶液で処理し、
式中、
Ｒがメチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、
ＸがCl又はBrを表し、
そして工程 (C)において、
化合物 (I)を水性HX、好ましくは塩化水素による酸性化により沈澱させ、
工程 (A)、 (B)及び (C)を明記された順序で連続して行なう。
本発明の別の実施態様はその方法が反応工程 (A)を含む式(II)の化合物の調製方法であり、
−工程 (A)において、
4-アミノベンゾニトリル (III)を純粋な、又は混合されたアルコール溶媒中で、約０〜10気圧の圧力でHXで処理して、
【００１７】
【化１１】
2015532308.tif 000013
(III)
【００１８】
イミデート塩 (II);
【化１２】
2015532308.tif 000014
(II)
を生成し、
式中、
Ｒがメチル、エチル、プロピル又はブチル、好ましくはメチルを表し、かつ
ＸがCl又はBr、好ましくはClを表し、
但し、Ｒがエチルを表す場合には、その反応圧力が２〜６気圧であることを条件とする。
利用されるアルコール溶媒がエタノール又はメタノールである、式 (I)又は(II)の化合物の調製方法がまた好ましい。
利用されるアルコール溶媒がメタノールである、式 (I)又は(II)の化合物の調製方法がまた好ましい。
工程 (A)、(B) 及び(C) におけるアルコール溶媒が同じである、方法がまた好ましい。
工程 (A)又は工程 (B)におけるHCl 又はHBr の濃度がアルコール中５質量％から30質量％までである、方法がまた好ましい。
HCl 又はHBr 対化合物 (III)のモル比が2:1 から20:1まで、好ましくは5:1 から10:1までである、方法がまた好ましい。
工程 (A)の反応が-10 ℃から80℃まで、好ましくは０℃から60℃まで、特に好ましくは30℃から50℃までの温度で行なわれる、方法がまた好ましい。
アミノ化工程 (B)が20℃から80℃までの温度で行なわれる、方法がまた好ましい。
【００１９】
反応が５質量％から30質量％までのNH3 の濃度でアルコール溶媒に溶解されたNH3 中で行なわれる、方法がまた好ましい。
NH3 対イミノエーテル(II)のモル比が2 : 1 から10 : 1までである、方法がまた好ましい。
本発明の更なる実施態様はダビガトランエテキシレートの製造のための上記方法により調製された化合物 (I)の使用である。
本発明の更なる実施態様はＲがメチルを表し、かつＸがClを表す、式(II)の化合物である。
特に、本発明は毒性、爆発性又は非常に高価な試薬の使用を必要としないで、下記のスキーム１に従ってイミデート(II.1)を中間体として経由する式 (III)の4-アミノベンゾニトリル (4-ABN)からの式 (I.1)の4-アミノベンゾアミジン (4-AMBA) 二塩酸塩の新規調製方法に関する。
スキーム１
【００２０】
【化１３】
2015532308.tif 000015
【００２１】
置換基ＲはMe、Et、Pr又はBu、好ましくはMe又はEt、特に好ましくはMeを表す。
式 (I)の化合物は反応スキーム１に従ってピンナー反応及びアミノ化により製造される。
方法工程 (A)における試薬として、アルコール中のHCl （ガス）の溶液が使用される。通常、HCl の濃度はアルコール中５質量％から30質量％までである。その濃度が15質量％から20質量％までであることが好ましい。通常、HCl 対4-ABN (III) のモル比は２から20までである。HCl 対4-ABN (III) のモル比が５から15までであることが好ましい。
通常、工程 (A)で試薬として使用されるアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール、好ましくはメタノール又はエタノール、特に好ましくはメタノールである。
通常、工程 (A)又は (B)で使用されるアルコール溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール、好ましくはメタノール又はエタノール、特に好ましくはメタノールである。
通常、工程 (A)又は (B)で使用される混合アルコール溶媒はメタノール／エタノール、メタノール／エタノールとトルエン、メタノール／エタノールとジクロロメタン、メタノール／エタノールとクロロホルム又はメタノール／エタノールとヘプタンの混合物である。
【００２２】
“アルコール”という用語は、本発明の範囲内で無水アルコール又は１質量％までの水を含むアルコールを意味する。従って、“メタノール”、“エタノール”、“プロパノール”及び“ブタノール”という用語は本発明の範囲内で無水メタノール、無水エタノール、無水n-プロパノール及び無水n-ブタノール（必要により１質量％までの水を含んでもよい）を意味する。
工程 (A)は０〜10気圧の圧力で行なわれる。好ましい反応圧力は２〜６気圧である。
工程 (A)は約-10 ℃〜110 ℃の温度で行なわれる。好ましい反応温度は約30℃〜50℃である。
特に好ましい工程 (A)は２〜６気圧の圧力かつ30℃〜50℃の反応温度でエタノール中のHCl （ガス）の溶液中で行なわれる。
また、特に好ましい工程 (A)は２〜６気圧の圧力かつ30℃〜50℃の反応温度でメタノール中のHCl （ガス）の溶液中で行なわれる。
アミノ化工程 (B)の試薬として、アルコール中のNH3 の溶液が使用される。通常、アルコール中のNH3 の濃度は約５質量％から30質量％まで、好ましくは10質量％から20質量％までである。
通常、工程 (B)において、NH3 対イミノエーテル(II)のモル比は2 : 1 から20 : 1までであり、好ましくはNH3 対イミノエーテル (II) のモル比が3 :1 から6 : 1 まで、特に好ましくは4:1 から5:1 までである。
アミノ化（工程Ｂ）は18℃から110 ℃までの温度で行なわれる。好ましい反応温度は20℃から80℃まで、好ましくは40℃から60℃までである。
【００２３】
アミノ化工程Ｂの処理中の、4-AMBA二塩酸塩 (I.1)中の無機不純物の蓄積を防止するために、水酸化カルシウムが添加されて塩化アンモニウムを除去してもよい。また、この工程は処理中に熱時濾過により置換されて塩化アンモニウムを除去し得る。
本発明の利点として、圧力を利用して密閉系中で行なわれるピンナー反応が、極めて低い反応温度かつ生成物を良く溶解しない溶媒中でさえも、潜在的に反応系中のHCl 濃度の増大のために、有意に一層速い。副反応、例えば、イミノエーテルの加水分解が最小にされ、こうして反応選択率及び収率が従来技術に記載された方法と較べて増大される。生成物の収率及びその純度が非常に高い。それ故、精製に必要とされる努力が有意に軽減される。同時に、例えば、相当する塩化物を生成する無水塩化水素によるアルコール溶媒の予想される副反応が低温で、かつルイス酸触媒の不在下で良く制御し得る。
ヒドロキシルアミンを利用する合成の既存の経路と較べて、ダビガトラン合成の下流の方法で付加的な精製工程を必要とする、着色された中間体を生成し得る副生物が生成されないという付加的な驚くべき効果が観察し得る。これが製品品質に関する利点である。
試薬（HCl （ガス）、MeOH／エタノール、NH3）が良好な品質で容易に入手でき、しかも安価である。
本発明の方法の別の利点はそれが全方法について唯一の溶媒中で行ない得ることである。しかしながら、反応に使用される溶媒（アルコール）は蒸留及び乾燥後に容易に循環される必要がなく、その方法を一層経済的かつ生態学的にする。
下記の実施例は例として行なわれるスキーム１による式 (I)の化合物の調製方法を説明するのに利用できる。これらの実施例は本発明の例示と解されるべきであり、本発明をその主題に限定するものではない。
【実施例】
【００２４】
実施例１：
工程 A  ピンナー反応
エタノール515 mL (4-ABNの8.5 v/w) 及び4-ABN 60.8 g (0.514 モル, 1.0 当量) を窒素雰囲気下で1000 mL のフラスコに仕込んで溶液を得る。次いで-10 ℃に冷却し、HCl ガス240.0 g (6.58 モル, 12.8当量) をその反応溶液（濃H2SO4） により乾燥）に吹き込み、その間に温度を20℃より下に保つ。35〜40℃に加熱し、その反応をHPLCにより監視し、４時間毎にチェックする。反応を約12時間で終了する。反応混合物を室温 (rt = 20 〜22℃) に冷却し、１時間撹拌する。その懸濁液を濾過して湿った生成物 (エチル4-アミノベンゾイミジン塩) 194.8 g を固体（92.85%のHPLC純度）として得る。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=165;
1H NMR: H 1.36-1.43 (3 H, 三重線, 7-C); 4.51-4.57 (2 H, 四重線, 6-C); 6.76-6.80 (2 H, d, 3-δC); 7.90-7.99 (2 H, d, 2-C).
13C NMR: δC  13.6 (7-C);  68.4 (6-C); 111.2 (1-C); 114.0 (3-C); 123.1 (2-C); 133.5 (4-C); 169.5 (5-C).
【００２５】
工程 B及びC アミノ化及び沈澱
エタノール45 mL (4-ABN の3 v/w) 及び湿った中間体 (エチル 4-アミノベンゾイミジン塩) (C9H12N2O.2HCl, 4-ABN 0.129 モルから) 48.7 gを室温で窒素雰囲気下で250 mL のフラスコに仕込む。アンモニアエタノール溶液103.0 g ( エタノール中10.6%, 0.64 モル, 5.0 当量) をそのフラスコに滴下して添加し、その間に温度を35℃より下に保つ。添加後、その反応混合物を35〜40℃まで加熱し、２時間撹拌する。Ca(OH)2 5.3 g (0.072モル, 0.55当量) をそのフラスコに仕込み、次いで45〜50℃まで加熱し、この温度で0.5 時間撹拌する。熱時濾過を使用して若干の無機不溶性不純物を除去して濾液160.0 g を得る。濾液中の過剰のNH3 を真空で蒸留により除去する。蒸留後、得られる残渣を新しいエタノールを添加することにより希釈し、次いで60〜70℃まで加熱する。濃HCl 水溶液30.6 g (0.31モル, 2.4 当量) をそのフラスコに滴下して添加し、撹拌を60〜70℃で0.5 時間続け、次いで０〜５℃に徐々に冷却し、撹拌を１時間続ける。次いでその懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄して湿った生成物40.8 gを固体として得、これを55℃で真空で６時間乾燥させて生成物22.6 gを固体として得る。98.5% のHPLC純度で収率84% で単離する。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=136
【００２６】
実施例２：
工程 A  ピンナー反応
メタノール82 mL (4-ABN の6.8 v/w) 及び4-ABN 12.0 g (0.102 モル, 1.0 当量) を窒素雰囲気下で250 mLのフラスコに仕込んで溶液を得る。次いでその混合物を-10 ℃に冷却し、HCl ガス37.0 g (1.02モル, 10.0当量) を反応溶液 (濃H2SO4 により乾燥した) に吹き込み、その間に温度を20℃より下に保つ。HCl ガスを吹き込んだ後、反応混合物を25〜30℃にセットし、34時間撹拌する。次いでその混合物を濾過して湿った生成物25.3 gを固体として得る。この生成物を更に処理しないで次の工程で使用する。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=151;
1H NMR: δH 4.17-4.19 (3 H, s, 6-C); 6.70-6.74 (2 H, d, 3-C); 7.88-7.92 (2 H, d, 2-C).
13C NMR: δC  58.9 (6-C); 113.3 (1-C); 122.6 (3-C); 128.9 (2-C); 131.4 (4-C); 166.9 (5-C).
工程 B及びC アミノ化
エタノール35 mL (4-ABN の3 v/w) 及び湿った中間体(C9H12N2O.2HCl, 4-ABN 0.102 モルから) 25.3 gを窒素雰囲気下で室温で250 mLのフラスコに仕込む。アンモニアエタノール溶液77.2 g (エタノール中11.2%, 0.508 モル, 5.0 当量) をフラスコに滴下して添加し、その間に温度を35℃より下に保つ。完全添加後に、その混合物を35〜40℃まで加熱し、２時間撹拌する。Ca(OH)2 4.14 g (0.056 モル, 0.55当量) をそのフラスコに仕込み、次いで45〜50℃まで加熱し、この温度で0.5 時間撹拌する。熱時濾過を使用して若干の無機不溶性不純物を除去して濾液124.0 g を得る。濾液中の過剰のNH3 を真空で蒸留により除去し、得られる残渣を新しいエタノールを添加することにより希釈する。次いでその溶液を60〜70℃に加熱し、濃HCl 水溶液24.1 g (0.244 モル, 2.4 当量) をそのフラスコに滴下して添加して懸濁液を得る。その懸濁液を60〜70℃で0.5 時間撹拌し、次いで０〜５℃に徐々に冷却し、更に１時間撹拌する。その懸濁液を濾過し、エタノールで２回洗浄して湿った生成物29.0 gを固体として得、これを55℃で真空を使用して８時間乾燥させて生成物18.3 gを固体 (収率86.2% 、HPLC純度99.77%) として得る。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=136
【００２７】
実施例３：
工程 A  ピンナー反応
メタノール98 mL (4-ABN の6.8 v/w) 及び4-ABN 14.4 g (0.122 モル, 1.0 当量) を窒素雰囲気下で250 mLのフラスコに仕込んで溶液を得る。その混合物を-10 ℃に冷却し、HCl ガス44.5 g (1.22モル, 10.0当量) をその反応溶液 (濃H2SO4 により乾燥された) に吹き込み、その間にその温度を20℃より下に保つ。HCl ガスを吹き込んだ後、その反応混合物を10時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、更に１時間撹拌する。
次いでその懸濁液を濾過して湿った生成物28.0 gを固体として得る。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=151;
1H NMR: δH 4.17-4.19 (3 H, s, 6-C); 6.70-6.74 (2 H, d, 3-C); 7.88-7.92 (2 H, d, 2-C).
13C NMR: δC  58.9 (6-C); 113.3 (1-C); 122.6 (3-C); 128.9 (2-C); 131.4 (4-C); 166.9 (5-C).
工程 B及びC: これらは実施例２と同じである。
【００２８】
実施例４：
工程 A  ピンナー反応
MeOH 32.5 mL (4-ABN の2.5 v/w) 及び4-ABN 13.0 g (0.110 モル, 1.0 当量) を250 mL のフラスコに仕込み、撹拌して溶液を得る。次いでMeOH溶液中のHCl 60.8 g (27.4% v/w, 0.456モル, 4.15当量) をそのフラスコに滴下して添加し、その間に温度を20℃より下に保つ。その混合物を-10 ℃に冷却し、HCl ガス23.5 g (0.644 モル, 5.85当量) をその反応溶液 (濃H2SO4 により乾燥された) に吹き込み、その間に温度を20℃より下に保つ。
その反応混合物を35〜40℃まで加熱し、17時間撹拌し、室温に冷却する。更に１時間撹拌した後、その懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄して湿った生成物23.9 gを94.7% のHPLC純度で固体として得る。湿った生成物を更に処理しないで次の工程で使用する。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=151;
1H NMR: δH 4.17-4.19 (3 H, s, 6-C); 6.70-6.74 (2 H, d, 3-C); 7.88-7.92 (2 H, d, 2-C).
13C NMR: δC  58.9 (6-C); 113.3 (1-C); 122.6 (3-C); 128.9 (2-C); 131.4 (4-C); 166.9 (5-C).
工程 B及びC アミノ化
エタノール39 mL (4-ABN の3 v/w) 及び湿った中間体 (C9H12N2O.2HCl, 0.110 モルの4-ABN から) 23.9 gを窒素雰囲気下で室温で250 mLのフラスコに仕込む。アンモニアエタノール溶液83.6 g (エタノール中11.2%, 0.551モル, 5.0 当量) をそのフラスコに滴下して添加し、その間に温度を35℃より下に保つ。添加後、その反応混合物を２時間にわたって35〜40℃まで加熱する。
Ca(OH)2 4.5 g (0.061モル, 0.55当量) をそのフラスコに仕込み、次いで45〜50℃まで加熱し、この温度で0.5 時間撹拌する。その混合物を熱時濾過して若干の無機不溶性不純物を除去して濾液139.0 g を得る。濾液中の過剰のNH3 を真空を使用して蒸留により除去し、得られる残渣を新しいエタノールを添加することにより希釈する。次いでこの溶液を60〜70℃に加熱し、濃HCl 水溶液19.6 g (0.199 モル, 2.4 当量) をそのフラスコに滴下して添加して懸濁液を得、これを30分間撹拌し、次いで０〜５℃に徐々に冷却する。更に０〜５℃で１時間撹拌した後、その懸濁液を濾過し、エタノールで２回洗浄して湿った生成物22.1g を固体として得る。55℃で真空で８時間乾燥した後、生成物19.3 gを固体 (全収率84.3% 、HPLC純度99.66%) として単離する。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=136
【００２９】
実施例５：
工程 A  ピンナー反応
MeOH 47.0 mL (4-ABN の2 v/w) 及び4-ABN 23.6 g (0.200 モル, 1.0 当量) を250 mL のフラスコに仕込み、撹拌して溶液を得る。次いでMeOH溶液中のHCl 26.0 g (30%, 0.22 モル, 1.1 当量) をそのフラスコに滴下して添加し、その間に温度を30℃より下に保つ。  得られる混合物を５℃に冷却し、HCl ガス43.3 g (1.18モル, 5.9 当量) をその反応溶液 (濃H2SO4 により乾燥された) に吹き込み、その間に温度を30℃より下に保つ。
その反応混合物を圧力ゲージを備えた加圧管に移す（メタノールの合計量は80 mL 、即ち4-ABN の3.4 v/w である）。次いで加圧管をシールし、５時間にわたって35〜40℃に加熱し、この場合、３気圧の最大圧力に達する。
室温に冷却し、更に１時間撹拌した後、圧力を解放する。その懸濁液を濾過し、メタノールにより２回すすいで湿った生成物48.0 gを固体として得、これを50℃で８時間にわたって真空で乾燥させる。固体としての生成物42.0 gを単離する（収率94% でHPLC純度94.7% ）。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=151;
1H NMR: δH 4.17-4.19 (3 H, s, 6-C); 6.70-6.74 (2 H, d, 3-C); 7.88-7.92 (2 H, d, 2-C).
13C NMR: δC  58.9 (6-C); 113.3 (1-C); 122.6 (3-C); 128.9 (2-C); 131.4 (4-C); 166.9 (5-C).
【００３０】
工程 B及びC:アミノ化
メタノール18 mL (4-ABN の3 v/w) 及び湿ったメタノール中間体 (C9H12N2O.2HCl,0.050 モルの4-ABNから) 10.5 g を窒素雰囲気下で室温で250 mLのフラスコに仕込む。メタノール溶液中のアンモニア (メタノール中11.0%, 0.200モル, 4.0 当量) をそのフラスコに滴下して添加し、その間に温度を35℃より下に保つ。完全添加後、その混合物を２時間にわたって35〜40℃まで加熱する。次いでCa(OH)2 2.05 g (0.028 モル, 0.55当量) をそのフラスコに仕込み、45〜50℃に加熱し、この温度で0.5 時間撹拌し、続いて熱時濾過して若干の無機不溶性不純物を除去して濾液65.0 gを得る。濾液中の過剰のNH3 を真空を使用して蒸留により除去し、得られる残渣を新しいメタノールを添加することにより希釈する。その溶液を加熱、還流し、濃HCl 7.4 g (0.075モル, 1.5 当量) をそのフラスコに滴下して添加して懸濁液を得る。撹拌を60〜70℃で0.5 時間続け、次いで０〜５℃に徐々に冷却し、撹拌を１時間続ける。次いでその懸濁液を濾過し、メタノールで２回洗浄して湿った生成物11.2 gを固体として得、これを55℃で真空を使用して10時間乾燥させて生成物8.84 gを固体として得る（収率84.9 %でHPLC純度99.7 %）。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=136
【００３１】
実施例６：
工程 B及びC アミノ化
メタノール18 mL (4-ABN の3 v/w) 及び湿った中間体 (C9H12N2O.2HCl, 0.050 モルの4-ABN から) 10.5 gを窒素雰囲気下で室温で250 mLのフラスコに仕込む。メタノール溶液中のアンモニア31.0 g (メタノール中11.0%, 0.200モル, 4.0 当量) をそのフラスコに滴下して添加し、その間に温度を35℃より下に保つ。アンモニアの仕込み後、その反応混合物を２時間にわたって35〜40℃に加熱し、次いでその混合物を室温に徐々に冷却し、更に１時間撹拌する。その反応混合物を濾過して無機塩を除去し、メタノール10 mL ですすいで濾液65.0 gを得る。濾液中の過剰のNH3 を真空を使用して蒸留により除去し、得られる残渣を新しいメタノールを添加することにより希釈する。その混合物を加熱して還流し、濃HCl 7.4 g (0.075モル, 1.5 当量) をそのフラスコに滴下して添加して懸濁液を得る。60〜70℃での撹拌を0.5 時間続け、続いてその混合物を０〜５℃に冷却し、０〜５℃で更に１時間撹拌する。その懸濁液を濾過し、メタノールで２回洗浄して湿った生成物13.0 gを固体として得、これを真空を使用して55℃で10時間乾燥させて生成物9.2 g を固体として得る（収率88.4 %でHPLC純度99.8 %）。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=136
【００３２】
実施例７：
工程 B及びC 、アミノ化
メタノール253 mL (4-ABN の3 v/w)及び湿った中間体 (C9H12N2O.2HCl, 0.715モルの4-ABN から) 184.0 g を室温で2 L のフラスコに仕込む。メタノール溶液中のアンモニア486.0 g ( メタノール中10.0%, 2.86 モル, 4.0 当量) をそのフラスコに滴下して添加し、その間に温度を35℃より下に保つ。アンモニアの添加後、その反応混合物を２時間にわたって35〜40℃に加熱し、次いでその混合物を室温に冷却し、更に１時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、メタノール85 mL ですすいで濾液1.0 L を得る。濾液中の過剰のNH3 を真空を使用して蒸留により除去し、得られる残渣を新しいメタノールを添加することにより希釈する。その反応混合物を加熱して還流して溶液を得、濃HCl 水溶液106.0 g (1.07 モル, 1.5 当量) を還流下のそのフラスコに滴下して添加する。その混合物を60〜70℃で0.5 時間撹拌し、０〜５℃に徐々に冷却し、０〜５℃で１時間撹拌する。次いでその懸濁液を濾過し、メタノールで２回洗浄して湿った生成物170.0 g を固体として得、これを55℃で真空で11時間乾燥させて生成物132.0 g を固体として得る（収率88.7 %でHPLC純度99.3% ）。
質量スペクトル (ESI+): m+1-2HCl/z=136
【００３３】
実施例８：
工程 A  ピンナー反応
EtOH 61.0 mL (4-ABN の5.2 v/w)及び4-ABN 11.8 g (0.100 モル, 1.0当量) を250 mL のフラスコに仕込んで溶液を得る。その混合物を５℃に冷却し、HCl ガス44.0 g (1.2 モル, 12.0当量) をその反応溶液（濃H2SO4 により乾燥された）に吹き込み、その間に温度を20℃より下に保つ。その反応混合物を圧力ゲージを備えた加圧管に移し、EtOH 10 mLですすぎ（エタノールの合計量は71 mL 、即ち4-ABN 6.0 v/w である）、シールし、５時間にわたって35〜40℃に加熱する（最高内圧は3.4 気圧である）。次いでその混合物を室温に冷却し、１時間撹拌し、圧力を解放する。得られる懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエタノール12 mL で２回すすいで湿った生成物23.0 gを固体として得、これを更に処理しないで下記の工程に使用する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = m+1-2HCl/z=165;
1H NMR: δH 1.36-1.43 (3 H, 三重線, 7-C); 4.51-4.57 (2 H, 四重線, 6-C); 6.76-6.80 (2 H, d, 3-C); 7.90-7.99 (2 H, d, 2-C).
13C NMR: δC  13.6 (7-C);  68.4 (6-C); 111.2 (1-C); 114.0 (3-C); 123.1 (2-C); 133.5 (4-C); 169.5 (5-C).
一般式 (I)の化合物を上記操作と同様にして調製する。
【国際調査報告】
2015532308.tif 000026
2015532308.tif 000027
2015532308.tif 000028