(57)【要約】  出発物質（ＢＢＢ）を利用する化合物（ＡＡＡ）の製造方法を開示する。2015508071.tif 0001712015508071.tif 000172
2015508071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015508071.tif 000072
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１：
【化２】
2015508071.tif 000073
を、酸クロリドの化合物：
【化３】
2015508071.tif 000074
と反応させ、化合物２
【化４】
2015508071.tif 000075
を形成し；ついで
（ｂ）化合物２を、塩基中、二置換アミンである（Ｒ２）２ＮＨと接触させ、化合物３：
【化５】
2015508071.tif 000076
を生成し；その後で
（ｃ）化合物３を、酸溶液中、ジヒドロキシ化合物：
【化６】
2015508071.tif 000077
と反応させ（ここで該ヒドロキシル基の間のリンカーはＣ１−Ｃ６アルキルである）、化合物４：
【化７】
2015508071.tif 000078
を生成し；
（ｄ）化合物４を、酸中、化合物：
【化８】
2015508071.tif 000079
と反応させて化合物５：
【化９】
2015508071.tif 000080
を生成し；
（ｅ）化合物５を、塩基中でＭｅ−Ｘ４と、または酸中でＭｅＯ−Ｒ３と接触させて化合物６：
【化１０】
2015508071.tif 000081
を生成し；
（ｆ）次に、化合物６について［Ｏ］を用いて酸化反応を行い、化合物７：
【化１１】
2015508071.tif 000082
を生成し；
（ｇ）トリアゾリル化合物：
【化１２】
2015508071.tif 000083
を化合物７に添加し、ついで官能基の相互変換反応を行って、上記した式（Ｉ）の化合物を得る工程を含み、ここで
Ｒ１が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨ２Ｓアリール、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリールであり；
Ｒ２が、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨＯであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＳＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ（ＯＲ）２、−ＣＨ（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＣＨ（ＮＲ２）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ＣＨ２アリールであり；
Ｘ１が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
【化１３】
2015508071.tif 000084
であり；
Ｘ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳＯ２Ｒであり；
Ｘ３が、各々独立して−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＲ２＋であり；および
Ｘ４が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＮＲ３＋、−ピリジウム、または
【化１４】
2015508071.tif 000085
であるところの、方法。
【請求項２】
Ｒ１が−ＳＯ２アリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ１が−Ｈである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘ３が−Ｈである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化１５】
2015508071.tif 000086
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１：
【化１６】
2015508071.tif 000087
を、酸クロリドの化合物：
【化１７】
2015508071.tif 000088
と反応させ、化合物２
【化１８】
2015508071.tif 000089
を形成し；ついで
（ｂ）化合物２を、塩基中、二置換アミンである（Ｒ２）２ＮＨと接触させ、化合物３：
【化１９】
2015508071.tif 000090
を生成し；その後で
（ｃ）化合物３を、酸溶液中、ジヒドロキシ化合物：
【化２０】
2015508071.tif 000091
と反応させ、化合物４：
【化２１】
2015508071.tif 000092
を生成し；
（ｄ）化合物４を、酸中、化合物：
【化２２】
2015508071.tif 000093
と反応させて化合物５：
【化２３】
2015508071.tif 000094
を生成し；
（ｅ）化合物５を、塩基中でＭｅ−Ｘ４と、または酸中でＭｅＯ−Ｒ３と接触させて化合物６：
【化２４】
2015508071.tif 000095
を生成し；
（ｆ）次に、化合物６について［Ｏ］を用いて酸化反応を行い、化合物７：
【化２５】
2015508071.tif 000096
を生成し；
（ｇ）トリアゾリル化合物９：
【化２６】
2015508071.tif 000097
を化合物７に添加し、上記の化合物（Ｉ）を得る工程を含み、ここで
Ｒ１が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨ２Ｓアリール、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリールであり；
Ｒ２が、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨＯであり；
Ｒ３が−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＳＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ（ＯＲ）２、−ＣＨ（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＣＨ（ＮＲ２）２であり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ＣＨ２アリールであり；
Ｘ１が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
【化２７】
2015508071.tif 000098
であり；
Ｘ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ２）２であり；
Ｘ３が、各々独立して−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＲ２＋であり；および
Ｘ４が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＮＲ３＋、−ピリジウム、または
【化２８】
2015508071.tif 000099
であるところの、方法。
【請求項６】
Ｒ１が−ＳＯ２アリールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｘ１が−Ｈである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｘ３が−Ｈである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化２９】
2015508071.tif 000100
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１：
【化３０】
2015508071.tif 000101
を、酸クロリドの化合物：
【化３１】
2015508071.tif 000102
と反応させ、化合物２
【化３２】
2015508071.tif 000103
を形成し；ついで
（ｂ）化合物２を、塩基中、二置換アミンである（Ｒ２）２ＮＨと接触させ、化合物３：
【化３３】
2015508071.tif 000104
を生成し；その後で
（ｃ）化合物３を、酸溶液中、ジヒドロキシ化合物：
【化３４】
2015508071.tif 000105
と反応させ、化合物４：
【化３５】
2015508071.tif 000106
を生成し；
（ｄ）化合物４を、酸中、化合物：
【化３６】
2015508071.tif 000107
と反応させて化合物５：
【化３７】
2015508071.tif 000108
を生成し；
（ｅ）化合物５を、塩基中でＭｅ−Ｘ４と、または酸中でＭｅＯ−Ｒ３と接触させて化合物６：
【化３８】
2015508071.tif 000109
を生成し；次に
（ｆ）化合物６について［Ｏ］を用いて酸化反応を行い、化合物７：
【化３９】
2015508071.tif 000110
を生成し；
（ｇ）活性化反応を行って、その結果得られる化合物１０：
【化４０】
2015508071.tif 000111
を生成し、次に
（ｈ）トリアゾリル化合物９：
【化４１】
2015508071.tif 000112
を、Ｃｕおよびリガンドの存在下、化合物１０に添加し、上記の式（Ｉ）の化合物を得る工程を含み、ここで
Ｒ１が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨ２Ｓアリール、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリールであり；
Ｒ２が−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨＯであり；
Ｒ３が、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＳＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ（ＯＲ）２、−ＣＨ（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＣＨ（ＮＲ２）２であり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ＣＨ２アリールであり；
Ｘ１が−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
【化４２】
2015508071.tif 000113
であり；
Ｘ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ２）２であり；
Ｘ３およびＸ５が、各々独立して−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＲ２＋であり；および
Ｘ４が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＮＲ３＋、−ピリジウム、または
【化４３】
2015508071.tif 000114
であり、
リガンドが、１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−／トランス−ジアミノシクロヘキサン、シス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−／トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、１，１０−フェナントロリン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、５−メチル−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナントロリン、および５−ニトロ−１，１０−フェナントロリンの群より選択されるところの、方法。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＳＯ２アリールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘ１が−Ｈである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘ３が−Ｈである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化４４】
2015508071.tif 000115
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１０：
【化４５】
2015508071.tif 000116
を、
【化４６】
2015508071.tif 000117
を用いてアシル化し、化合物１１：
【化４７】
2015508071.tif 000118
を生成し；ついで
（ｂ）化合物１１を、化合物１３：
【化４８】
2015508071.tif 000119
と活性化反応にて反応させ、化合物１４：
【化４９】
2015508071.tif 000120
を生成し；
（ｃ）トリアゾリル化合物９：
【化５０】
2015508071.tif 000121
をＣｕイオンおよびリガンドの存在下で添加して化合物１５：
【化５１】
2015508071.tif 000122
を得；
（ｄ）化合物１７：
【化５２】
2015508071.tif 000123
を、化合物１５と反応させて化合物１８：
【化５３】
2015508071.tif 000124
を生成し；
（ｅ）官能基の相互変換反応を行って、上記の式（ＩＩ）の化合物を生成する工程を含み、ここで、
Ｒ５が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲであり；
Ｒ６が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨ２Ｓアリール、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリール、−Ｌｉ、−Ｎａ、−Ｋ、−Ｃａ、−Ｍｇ、ＴＭＧであり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ＣＨ２アリールであり；
Ｘ１が−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
【化５４】
2015508071.tif 000125
であり；
Ｘ５が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲであり；
Ｘ６が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ，−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ２＋、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ３Ｒであり；および
Ｘ７が−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２Ｒであるところの、製造方法。
【請求項１４】
Ｒがｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ６およびＸ１が−Ｈである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ５が−ＯＭｅである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）：
【化５５】
2015508071.tif 000126
で示される化合物の製造方法であって、
（１）化合物：
【化５６】
2015508071.tif 000127
を、無水フタル酸、Ｈ２Ｏ２およびジクロロメタンと反応させ、化合物：
【化５７】
2015508071.tif 000128
を生成；および
（２）化合物ｉｉをＰｙＢｒｏｐと反応させることでＰｙＢｒｏｐ臭素化反応を行い、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程：
【化５８】
2015508071.tif 000129
を含み、ここで
Ｒ７が−Ｈ、アルキル、アリール、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり；その中のＲが−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ＣＨ２アリールであるところの、製造方法。
【請求項１７】
【化５９】
2015508071.tif 000130
の群より選択される化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１８】
化合物：
【化６０】
2015508071.tif 000131
の製造方法であって、
（１）水の存在下にある第一溶媒を用いて、化合物：
【化６１】
2015508071.tif 000132
からｔ−ブチル基を除去し、化合物：
【化６２】
2015508071.tif 000133
を得；そして
（２）該化合物：
【化６３】
2015508071.tif 000134
をＴＲＩＳと、所望により第二溶媒で反応させ、化合物：
【化６４】
2015508071.tif 000135
を得ることを含む、方法。
【請求項１９】
第一溶媒がＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、アセトンおよびカルボン酸の群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
第二溶媒がアルキルケトン、ヘプタン、トルエン、および酢酸エチルの群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
第一溶媒が酢酸で、第二溶媒がアセトンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
化合物１３ａ：
【化６５】
2015508071.tif 000136
の製造方法であって、
（１）化合物１ａを、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）の存在下、
【化６６】
2015508071.tif 000137
の２−クロロアセチルクロリドを用いて反応させ、化合物２ａ：
【化６７】
2015508071.tif 000138
を生成し；
（２）次に、化合物２ａを、テトラアルキルアンモニウムハライドの存在下で、Ｎ−ホルミルスルホンアミドのナトリウム塩と反応させて２−クロロケトンを置換し、アミノケトン化合物３ａ：
【化６８】
2015508071.tif 000139
を生成し；
（３）化合物３ａを、硫酸の存在下で、
【化６９】
2015508071.tif 000140
と反応させ、化合物４ａ：
【化７０】
2015508071.tif 000141
を生成し；
（４）トリフルオロ酢酸により触媒作用が付与される、ホルムアルデヒドとのピクテ・スペングラー閉環反応を行い、ケトン化合物５ａ：
【化７１】
2015508071.tif 000142
を生成し；
（５）化合物５ａを、ラジカル開始剤の存在下、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）および酸と反応させ、６−アザインドール化合物６ａ：
【化７２】
2015508071.tif 000143
を生成し；
（６）化合物６ａにおけるピリジンの窒素を、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）および無水フタル酸を用いて酸化し、Ｎ−オキシド化合物７ａ：
【化７３】
2015508071.tif 000144
を生成し；
（７）化合物７ａを、塩基：Ｋ３ＰＯ４およびＮａＯＨの存在下で、ＰｙＢｒｏｐと反応させ、ブロモ−アザインドール化合物８ａ：
【化７４】
2015508071.tif 000145
を生成し；
（８）次に、化合物８ａのインドール基のＣ３をアシル化し、オキサレート化合物９ａ：
【化７５】
2015508071.tif 000146
を生成し；
（９）化合物９ａをＮ−ベンゾイルピペラジンとカップリングさせて、アミド化合物１０ａ：
【化７６】
2015508071.tif 000147
を生成し；
（１０）トリアゾール基：
【化７７】
2015508071.tif 000148
を、リガンドおよび塩基の存在下、銅触媒を用いて化合物１０ａに加え、化合物１１ａ：
【化７８】
2015508071.tif 000149
を生成し；
（１１）化合物１１ａより、１１ｂまたは１１ｃ：
【化７９】
2015508071.tif 000150
を形成してもよく；
（１２）化合物１１ａ、１１ｂまたは１１ｃのインドール窒素を、クロロホスフェート化合物：
【化８０】
2015508071.tif 000151
を用いてアルキル化し、リン酸エステル化合物１２ａ：
【化８１】
2015508071.tif 000152
を生成し；および
（１３）化合物１２ａのｔｅｒｔ−ブチル基を加溶媒分解に付し、最終化合物１３ａを生成することを含む、方法。
【請求項２３】
化合物１３ａ：
【化８２】
2015508071.tif 000153
の製造方法であって、
（１）化合物１ａ：
【化８３】
2015508071.tif 000154
を２−クロロアセチルクロリド：
【化８４】
2015508071.tif 000155
を用いて反応させ、化合物２ａ：
【化８５】
2015508071.tif 000156
を生成し；
（２）次に、化合物２ａを、Ｎ−ホルミルスルホンアミドのナトリウム塩と反応させて２−クロロケトンを置換し、アミノケトン化合物３ａ：
【化８６】
2015508071.tif 000157
を生成し；
（３）化合物３ａを、酸の存在下で、
【化８７】
2015508071.tif 000158
と反応させ、化合物４ａ：
【化８８】
2015508071.tif 000159
を生成し；
（４）酸により触媒作用が付与される、ホルムアルデヒドとのピクテ・スペングラー閉環反応を行い、ケトン化合物５ａ：
【化８９】
2015508071.tif 000160
を生成し；
（５）化合物５ａを、ラジカル開始剤の存在下、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）および酸と反応させ、６−アザインドール化合物６ａ：
【化９０】
2015508071.tif 000161
を生成し；
（６）化合物６におけるピリジン窒素を酸化し、Ｎ−オキシド化合物７ａ：
【化９１】
2015508071.tif 000162
を生成し；
（７）化合物７ａをＰｙＢｒｏｐと反応させ、ブロモ−アザインドール化合物８ａ：
【化９２】
2015508071.tif 000163
を生成し；
（８）次に、化合物８ａのインドール基のＣ３をアシル化し、オキサレート化合物９ａ：
【化９３】
2015508071.tif 000164
を生成し；
（９）化合物９ａをＮ−ベンゾイルピペラジンとカップリングさせて、アミド化合物１０ａ：
【化９４】
2015508071.tif 000165
を生成し；
（１０）トリアゾール基：
【化９５】
2015508071.tif 000166
を、リガンドおよび塩基の存在下、触媒を用いて化合物１０ａに加え、化合物１１ａ：
【化９６】
2015508071.tif 000167
を生成し；
（１１）化合物１１ａより、１１ｂまたは１１ｃ：
【化９７】
2015508071.tif 000168
を形成してもよく；
（１２）化合物１１ａ、１１ｂまたは１１ｃのインドール窒素を、クロロホスフェート化合物：
【化９８】
2015508071.tif 000169
を用いてアルキル化し、リン酸エステル化合物１２ａ：
【化９９】
2015508071.tif 000170
を生成し；および
（１３）化合物１２ａのｔｅｒｔ−ブチル基を加溶媒分解に付し、最終化合物１３ａを生成することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、仮出願ではなく、２０１２年２月８日出願の米国仮出願番号６１／５９６３６２の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本願は、抗ウイルス剤として有用なＨＩＶ付着阻害剤である化合物の製造方法に、特に１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンと確認されたピペラジンプロドラッグ化合物の製造方法に関する。また、本明細書に記載の方法により製造される化合物（中間体を含む）に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染は、２０１１年末の時点で、世界中で未だ何千万人もの人々が感染しており、重大な医学的問題として残っている。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の患者の数は急速に増えている。２００５年に、例えば、およそ５００万人の新たな感染が報告され、３１０万人がＡＩＤＳで死亡した。現在、ＨＩＶの治療に使用される薬物として、ヌクレオシド系逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤または承認されている単剤併用薬：すなわち、ジドブジン（あるいはＡＺＴまたはRetrovir（登録商標））、ジダノシン（またはVidex（登録商標））、スタブジン（またはZerit（登録商標））、ラミブジン（あるいは３ＴＣまたはEpivir（登録商標））、ザルシタビン（あるいはＤＤＣまたはHivid（登録商標））、コハク酸アバカビル（またはZiagen（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（またはViread（登録商標））、エムトリシタビン（あるいはＦＴＣまたはEmtriva（登録商標））、Combivir（登録商標）（３ＴＣ＋ＡＺＴを含有する）、Trizivir（登録商標）（アバカビル、ラミブジンおよびジドブジンを含有する）、Epzicom（登録商標）（アバカビルおよびラミブジンを含有する）、Truvada（登録商標）（Viread（登録商標）およびEmtriva（登録商標）を含有する）であるか；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：すなわち、ネビラピン（またはViramune（登録商標））、デラビルジン（またはRescriptor（登録商標））およびエファビレンツ（またはSustiva（登録商標））、Atripla（登録商標）（Truvada（登録商標）＋Sustiva（登録商標））およびエトラビリン；ペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤または承認製剤：すなわちサクイナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、Kaletra（登録商標）（ロピナビルおよびリトナビル）、ダルナビル、アタザナビル（Reyataz（登録商標）、およびチプラナビル（Aptivus（登録商標））、およびラルテグラビル（Isentress（登録商標））などのインテグラーゼ阻害剤、ならびにエンフビルチド（Ｔ−２０）（Fuzeon（登録商標））およびマラビロク（Selzentry（登録商標））などのエントリー阻害剤が挙げられる。
【０００４】
また、ＨＩＶ付着阻害剤は、新規な下位群の抗ウイルス性の化合物であり、ＨＩＶ表面糖タンパク質ｇｐ１２０に結合し、表面糖タンパク質ｇｐ１２０と宿主細胞受容体ＣＤ４の間の相互作用を妨げるものである。かくして、該阻害剤は、ＨＩＶがヒトＣＤ４Ｔ細胞に付着することを妨げ、ＨＩＶ生活環の初期段階でのＨＩＶ複製を遮断する。ＨＩＶ付着阻害剤の特性は、抗ウイルス剤として最大の有用性および効能を有する化合物を獲得する目的で改善されてきた。
【０００５】
特に、一のＨＩＶ付着阻害剤である化合物が、ＨＩＶに対してかなり優れた能力のあることが分かっている。この化合物は、
【化１】
2015508071.tif 000003
で示される１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−エタン−１，２−ジオンであると確認されており、米国特許第７，３５４，９２４号（その内容をそのまま本願明細書に組み込む）にて明記かつ記載されている。
【０００６】
上記の化合物は、１−ベンゾイル−４−［２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−［（ホスホノオキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，２−ジオキソエチル］−ピペラジンとして知られるプロドラッグの親化合物である。該化合物は米国特許第７，７４５，６２５号（その内容をそのまま本願明細書に組み込む）に明記かつ記載されている。該化合物は、次式：
【化２】
2015508071.tif 000004
で表される。
【０００７】
上記の’６２５文献に詳説されている方法を含め、このプロドラッグ化合物を製造する種々の方法が明らかにされている。特に、’６２５文献はアクリル化、アルキル化およびホスホリル化する種々の工程を含む。別の特許文献である、米国特許出願番号１３／３５９，７０８（２０１２年１月２７日出願；発明の名称「ＨＩＶ付着阻害剤であるプロドラッグ化合物の製造方法および中間体」）もまた、ピペラジンプロドラッグ化合物を製造する種々の操作を詳説する。これらは、出発物質として、
【化３】
2015508071.tif 000005
で示される化合物を用い、その後で臭素化し、次にニトロ化する、多工程の方法を含む。さらには、トリアゾリル基を該化合物に付加し、その後で二元的カルボニル基により分離されるピペラジン基をさらに結合させるものである。
【０００８】
この分野で今必要とされるものはＨＩＶに対して有用なピペラジンプロドラッグ化合物を製造する新規な方法である。これらの方法は、全収率および物質処理能の両方の観点から、該プロドラッグ分子を製造するのにさらに包括的で効率的な手段を提供する。
【発明の概要】
【０００９】
第一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2015508071.tif 000006
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１：
【化５】
2015508071.tif 000007
を、酸クロリドの化合物：
【化６】
2015508071.tif 000008
と反応させ、化合物２
【化７】
2015508071.tif 000009
を形成し；ついで
（ｂ）化合物２を、塩基中、二置換アミンである（Ｒ２）２ＮＨと接触させ、化合物３：
【化８】
2015508071.tif 000010
を生成し；その後で
（ｃ）化合物３を、酸溶液中、ジヒドロキシ化合物：
【化９】
2015508071.tif 000011
と反応させ（ここで該ヒドロキシル基の間のリンカーはＣ１−Ｃ６アルキルである）、化合物４：
【化１０】
2015508071.tif 000012
を生成し；
（ｄ）化合物４を、酸中、化合物：
【化１１】
2015508071.tif 000013
と反応させて化合物５：
【化１２】
2015508071.tif 000014
を生成し；
（ｅ）化合物５を、塩基中でＭｅ−Ｘ４と、または酸中でＭｅＯ−Ｒ３と接触させて化合物６：
【化１３】
2015508071.tif 000015
を生成し；
（ｆ）次に、化合物６について［Ｏ］を用いて酸化反応を行い、化合物７：
【化１４】
2015508071.tif 000016
を生成し；
（ｇ）トリアゾリル化合物：
【化１５】
2015508071.tif 000017
を化合物７に添加し、ついで官能基の相互変換反応を行って、上記の化合物（Ｉ）を得る工程を含み、ここで
Ｒ１が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨ２Ｓアリール、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリールであり；
Ｒ２が、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨＯであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＳＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ（ＯＲ）２、−ＣＨ（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＣＨ（ＮＲ２）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ＣＨ２アリールであり；
Ｘ１が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
【化１６】
2015508071.tif 000018
であり；
Ｘ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳＯ２Ｒであり；
Ｘ３は、各々独立して−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＲ２＋であり；および
Ｘ４が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＯＴｓ（トシレート基）、−ＮＲ３＋、−ピリジウム、または
【化１７】
2015508071.tif 000019
である、方法を提供する。
【００１０】
この実施態様において、Ｒ１は−ＳＯ２アリールであることが好ましい。本明細書中のアリールは、好ましくはフェニルである。Ｘ１が−Ｈであることも好ましい。また、Ｘ３は−Ｈであることが好ましい。ジヒドロキシ化合物がエチレングリコールであることも好ましい。
【００１１】
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１８】
2015508071.tif 000020
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１：
【化１９】
2015508071.tif 000021
を、酸クロリドの化合物：
【化２０】
2015508071.tif 000022
と反応させ、化合物２
【化２１】
2015508071.tif 000023
を形成し；ついで
（ｂ）化合物２を、塩基中、二置換アミンである（Ｒ２）２ＮＨと接触させ、化合物３：
【化２２】
2015508071.tif 000024
を生成し；その後で
（ｃ）化合物３を、酸溶液中、ジヒドロキシ化合物：
【化２３】
2015508071.tif 000025
と反応させ（ここで該ヒドロキシル基の間のリンカーはＣ１−Ｃ６アルキルである）、化合物４：
【化２４】
2015508071.tif 000026
を生成し；
（ｄ）化合物４を、酸中、化合物：
【化２５】
2015508071.tif 000027
と反応させて化合物５：
【化２６】
2015508071.tif 000028
を生成し；
（ｅ）化合物５を、塩基中でＭｅ−Ｘ４と、または酸中でＭｅＯ−Ｒ３と接触させて化合物６：
【化２７】
2015508071.tif 000029
を生成し；
（ｆ）次に、化合物６について［Ｏ］を用いて酸化反応を行い、化合物７：
【化２８】
2015508071.tif 000030
を生成し；
（ｇ）トリアゾリル化合物：
【化２９】
2015508071.tif 000031
を化合物７に添加し、上記の化合物（Ｉ）を得る工程を含み、ここで
Ｒ１が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨ２Ｓアリール、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリールであり；
Ｒ２が、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨＯであり；
Ｒ３が−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＳＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ（ＯＲ）２、−ＣＨ（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＣＨ（ＮＲ２）２であり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ＣＨ２アリールであり；
Ｘ１が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
【化３０】
2015508071.tif 000032
であり；
Ｘ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳＯ２Ｒであり；
Ｘ３は、各々独立して−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＲ２＋であり；および
Ｘ４が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＯＴｓ、−ＮＲ３＋、−ピリジウム、または
【化３１】
2015508071.tif 000033
であるところの、製造方法を対象とする。
【００１２】
このさらなる実施態様において、Ｒ１は−ＳＯ２アリールであることが好ましい。本明細書中のアリールは、好ましくはフェニルである。Ｘ１が−Ｈであることも好ましい。また、Ｘ３は−Ｈであることが好ましい。ジヒドロキシ化合物がエチレングリコールであることも好ましい。
【００１３】
別の実施態様において、式（Ｉ）：
【化３２】
2015508071.tif 000034
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１：
【化３３】
2015508071.tif 000035
を、酸クロリドの化合物：
【化３４】
2015508071.tif 000036
と反応させ、化合物２
【化３５】
2015508071.tif 000037
を形成し；ついで
（ｂ）化合物２を、塩基中、二置換アミンである（Ｒ２）２ＮＨと接触させ、化合物３：
【化３６】
2015508071.tif 000038
を生成し；その後で
（ｃ）化合物３を、酸溶液中、ジヒドロキシ化合物：
【化３７】
2015508071.tif 000039
と反応させ（ここで該ヒドロキシル基の間のリンカーはＣ１−Ｃ６アルキルである）、化合物４：
【化３８】
2015508071.tif 000040
を生成し；
（ｄ）化合物４を、酸中、化合物：
【化３９】
2015508071.tif 000041
と反応させて化合物５：
【化４０】
2015508071.tif 000042
を生成し；
（ｅ）化合物５を、塩基中でＭｅ−Ｘ４と、または酸中でＭｅＯ−Ｒ３と接触させて化合物６：
【化４１】
2015508071.tif 000043
を生成し；次に
（ｆ）化合物６について［Ｏ］を用いて酸化反応を行い、化合物７：
【化４２】
2015508071.tif 000044
を生成し；
（ｇ）活性化反応を行って、その結果得られる化合物１０：
【化４３】
2015508071.tif 000045
を生成し、次に
（ｈ）トリアゾリル化合物：
【化４４】
2015508071.tif 000046
を、Ｃｕイオンおよびリガンドの存在下、化合物１０に添加し、上記の式（Ｉ）の化合物を得る工程を含み、ここで
Ｒ１が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨ２Ｓアリール、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリールであり；
Ｒ２が、各々独立して−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨＯであり；
Ｒ３が−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＳＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ（ＯＲ）２、−ＣＨ（ＯＲ）（ＮＲ２）、−ＣＨ（ＮＲ２）２であり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ＣＨ２アリールであり；
Ｘ１が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
【化４５】
2015508071.tif 000047
であり；
Ｘ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳＯ２Ｒであり；
Ｘ３およびＸ５が、各々独立して−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＲ２＋であり；および
Ｘ４が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＯＴｓ、−ＮＲ３＋、−ピリジウム、または
【化４６】
2015508071.tif 000048
であり、
リガンドは、１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−／トランス−ジアミノシクロヘキサン、シス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−／トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、１，１０−フェナントロリン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、５−メチル−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナントロリン、および５−ニトロ−１，１０−フェナントロリンの群より選択されるところの、製造方法が提供される。
【００１４】
このさらなる実施態様において、Ｒ１は−ＳＯ２アリールであることが好ましい。本明細書中のアリールは、好ましくはフェニルである。Ｘ１が−Ｈであることも好ましい。
【００１５】
また、本発明において、式（ＩＩ）：
【化４７】
2015508071.tif 000049
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物１０：
【化４８】
2015508071.tif 000050
を、
【化４９】
2015508071.tif 000051
を用いてアシル化し、化合物１１：
【化５０】
2015508071.tif 000052
を生成し；ついで
（ｂ）化合物１１を、化合物１３：
【化５１】
2015508071.tif 000053
と活性化反応にて反応させ、化合物１４：
【化５２】
2015508071.tif 000054
を生成し；
（ｃ）トリアゾリル化合物９：
【化５３】
2015508071.tif 000055
をＣｕイオンおよびリガンドの存在下で添加して化合物１５：
【化５４】
2015508071.tif 000056
を得；
（ｄ）化合物１７：
【化５５】
2015508071.tif 000057
を、化合物１５と反応させて化合物１８：
【化５６】
2015508071.tif 000058
を生成し；
（ｅ）官能基の相互変換反応を行って、上記の式（ＩＩ）の化合物を生成する工程を含み、ここで、
Ｒ５が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲであり；
Ｒ６が−Ｈ、−Ｂｏｃ、−Ｐｉｖ、−ＳＯ２アリール、−ＣＨ２Ｓアリール、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリール、−Ｌｉ、−Ｎａ、−Ｋ、−Ｃａ、−Ｍｇ、ＴＭＧ（テトラメチルグアニジン）であり；
Ｒが、各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ＣＨ２アリールであり；
Ｘ１が−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
【化５７】
2015508071.tif 000059
であり；
Ｘ５が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲであり；
Ｘ６が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ，−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ２＋、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ３Ｒであり；および
Ｘ７が−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２Ｒであるところの、製造方法も提供される。
【００１６】
この実施態様において、リガンドは上記されるように選択されてもよい。Ｒがｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ６およびＸ１が−Ｈ、およびＲ５が−ＯＭｅであることも好ましい。本明細書でのアリールは好ましくはフェニルである。
【００１７】
本発明のさらなる実施態様において、式（ＩＩＩ）：
【化５８】
2015508071.tif 000060
で示される化合物の製造方法であって、
（１）化合物：
【化５９】
2015508071.tif 000061
を、無水フタル酸、Ｈ２Ｏ２およびジクロロメタンと反応させ、化合物：
【化６０】
2015508071.tif 000062
を生成；および
（２）化合物ｉｉをＰｙＢｒｏｐと反応させることでＰｙＢｒｏｐ臭素化反応を行い、化合物（ＩＩＩ）を調製する工程：
【化６１】
2015508071.tif 000063
を含み、ここで
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アリール、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり；その中のＲが−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、−ＣＨ２アリールであり；およびＰｙＢｒｏｐがペプチドカップリング試薬としてのブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであるところの、製造方法が示される。ここでのアリールは、好ましくはフェニルである。
【００１８】
加えて、本発明はまた、
【化６２】
2015508071.tif 000064
の群より選択される、化合物（医薬的に許容される塩およびその混合物を含む）を対象とする。
【００１９】
本発明はまた、化合物：
【化６３】
2015508071.tif 000065
の製造方法であって、
（１）水の存在下にある溶媒を用いて、化合物：
【化６４】
2015508071.tif 000066
からｔ−ブチル基を除去し、化合物：
【化６５】
2015508071.tif 000067
を得；そして
（２）該化合物：
【化６６】
2015508071.tif 000068
をＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）と、所望により第二溶媒で反応させ、化合物：
【化６７】
2015508071.tif 000069
を得ることを含む、製造方法を対象とする。
【００２０】
本発明によれば、第一溶媒はカルボン酸、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、およびアセトンの群より選択される。酸はＨ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ＨＣｌ、リン酸およびカルボン酸の群より選択される。第二溶媒は水、アルキルケトン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨおよびアセトンの群より選択される。より好ましくは、酸は酢酸であり、第二溶媒はアセトンである。
【００２１】
本発明は、これらの事項、ならびに下記される他の重要な事項も対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
特記されない限り、多くの試薬は、容易に参照できるように、本明細書中、その分野にて一般的に許容される省略形の文字で特定される。
【００２３】
また、本明細書中、いずれにおいても特記されない限り、以下の用語が用いられてもよく、次の意義を有する：
【００２４】
「アルキル」基は、直鎖および分岐鎖基を含む、飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する（数的範囲；例えば「１〜２０」が本願明細書中で示される場合は常に、それは、アルキル基の場合に、その基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個までの炭素原子を有してもよいことを意味する）。さらに好ましくは、それは１〜１０個の炭素原子を有する中程度のアルキルである。最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されても、されなくてもよい。
【００２５】
明細書および特許請求の範囲にて使用される「Ｃ１−６アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等などの６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００２６】
「アリール」または「Ａｒ」基は、完全にコンジュゲートしているπ電子系を有するすべてが炭素の単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）基をいう。アリール基の例は、限定されるものではなく、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルである。アリール基は置換されても、されなくてもよい。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様にて、ピペラジンプロドラッグ化合物の合成は次の反応式で示されうる：
【化６８】
2015508071.tif 000070
【００２８】
より好ましくは、以下にさらに示されるように、ピペラジンプロドラッグ化合物の合成をＮ−スルホニル化ピロール  １ａから出発する。三塩化アルミニウムの存在下、２−クロロアセチルクロリドとのフリーデル−クラフト・アシル化反応に付し、３−アクリルピロール誘導体  ２ａを得る。テトラアルキルアンモニウムハライド（好ましくは、ブロミド）、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、２−クロロケトンをＮ−ホルミルスルホンアミドのナトリウム塩との置換反応に供し、アミノケトン  ３ａを得る。グリコールおよび酸の存在下でケトンをケタール保護に付し、Ｎ−ホルミル保護基を切断し、所望のジオキサラン  ４ａを形成する。酸触媒の、ホルムアルデヒド等価物を用いるピクテ・スペングラー閉環反応に供し、ケトン  ５ａを得、それをＡＩＢＮまたはクメンヒドロペルオキシドなどのラジカル開始剤の存在下でオルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）および酸と反応させ、６−アザインドール  ６ａを得る。ピリジンの窒素を酸化して、Ｎ−オキシドを得、次にそれを塩基の存在下でＰｙＢｒｏｐと反応させ、Ｃ７位を臭素化し、スルホニル保護基を加水分解した後に、ブロモ−アザインドール  ８ａを得た。該インドールのＣ３を第二のフリーデル−クラフト・アシル化反応に付し、オキサレート  ９ａを得、それをＮ−ベンゾイルピペラジンとカップリングさせてアミド  １０ａを得る。トリアゾールの置換が、適当なリガンドおよび塩基の存在下、銅による触媒作用になされ、インドール  １１ｃを得、それをリチウム塩として（または所望によりＫＢｒとの共同塩として）単離する。インドールの窒素をクロロホスフェート  １４ａでアルキル化し、リン酸エステル  １２ａを得、その後でｔｅｒｔ−ブチル基を加溶媒分解に付して最終化合物  １３ａを得る。
【００２９】
このように、ピペラジンプロドラッグ化合物の生成は、次により的確に示すことができる：
【化６９】
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【００３０】
これまでの記載は単なる例示であって、発明の範囲または基本原則を何ら限定するものではないと理解されるべきである。実際に、本明細書に明示および記載されている修飾に加えて、発明の様々な修飾が。これまでの記載および例示から当業者に明らかとなる。かかる修飾も添付した特許請求の範囲内にあることを意図とする。
【国際調査報告】
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