(57)【要約】式Ｉ：2015514073.tif 000100による構造を有する化合物が提供され、式Ｉにおいて、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書中で定義されるとおりである。本願により提供される化合物を含有する薬学的組成物、ならびに本願により提供されるような化合物および組成物の作製方法および使用方法が、さらに提供される。この使用方法は、例えば、アルツハイマー病などの種々の障害の処置および予防における使用方法である。
2015514073.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６２】
2015514073.tif 000089
による構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｌは、直接結合、−ＣＲ７Ｒ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ１１−、−ＣＲ７Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ−、−ＣＲ７Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＣＲ７Ｒ８−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｏ−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−、−ＮＲ９−ＣＲ１０Ｒ１１−、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ａ１は、Ｃ３〜１０炭素環式環または３員〜１０員の複素環式環であり；
Ａ２は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環であり；
Ａ３は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜７炭素環式環もしくは３員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲ３は水素であり、そしてＲ２はＲ１と一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜７炭素環式環もしくは３員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ４は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および＝ＮＲ１４からなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個または１個より多くのフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、または必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、およびＬ１−Ｒ１５からなる群より独立して選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｌ１は、各場合において、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＮＲ１６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、４員〜７員の単環式複素環式環または５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成し、ここで該環は、独立してハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１５は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１８Ｒ１９、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１５としてかまたはフェニル、ナフチル、もしくはヘテロアリールの置換基としてのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３員〜７員のヘテロシクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＨ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７、＝ＮＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１８Ｒ１９、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１６は、各場合において、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１８とＲ１９とは、これらが結合している窒素と一緒になって、４員〜７員の単環式複素環式環または５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成し、ここで該環は、独立してハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂは、各場合において、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲａとＲｂとは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ結合ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；そして
ｚは、０、１または２である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｌは、直接結合、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり；そしてＡ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１はＣ３〜１０炭素環式環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１はＣ３〜６単環式炭素環式環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１は３員〜１０員の複素環式環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１は、唯一のヘテロ原子として１個の酸素原子または１個の硫黄原子を含む、４員〜６員の単環式複素環式環である、５に記載の化合物。
【請求項７】
ＹはＯである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＹはＳである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎは、０、１または２であり；ｐは、０、１または２であり；そして各Ｒ５および各Ｒ６は独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは、０または１であり；Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；ｐは、０、１、または２であり；そしてＲ６は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ６としてのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４はフルオロであり；ｎは１であり；Ｒ５はハロゲンであり；ｐは、０、１または２であり；そして各Ｒ６は独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式Ｉａ：
【化６３】
2015514073.tif 000090
による構造を有し、式Ｉａにおいて；
ｑは、０または１であり；
Ｒ２０は、水素、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および＝ＮＲ１４からなる群より選択され；そして
Ａ２、Ａ３、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｚ、ｎおよびｐは、請求項１において定義されたとおりである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
前記化合物が、式Ｉｂ：
【化６４】
2015514073.tif 000091
による構造を有し、式Ｉｂにおいて；
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
ｒは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、または２であり；そして
Ａ２、Ａ３、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｐは、請求項１において定義されたとおりである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
前記化合物が、式Ｉｃ：
【化６５】
2015514073.tif 000092
による構造を有し、式Ｉｃにおいて：
Ｙ１は、ＯまたはＳであり；
Ｌ２は、直接結合、−ＮＨ−、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｘ１が直接結合でありかつｅとｆとの両方が１であるか；あるいはＸ１が、ＣＨ２、ＣＦ２、またはＯでありかつｅおよびｆは独立して１または２であり；
Ａ５は、フェニルまたはチオフェニルであり；
Ａ６は、フェニル、ピリジニル、ピラジニルまたはオキサゾリルであり；
Ｒ２２とＲ２３とは、両方が水素であるか、または両方がフルオロであり；
Ｒ２４は、各場合において、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２５は、各場合において、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており、
ｇは、０、１、または２であり；そして
ｈは、０、１、または２である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
ｇは、０または１であり；Ｒ２４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；ｈは、０、１、または２であり；そしてＲ２５は、各場合において、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は：
【化６６】
2015514073.tif 000093
からなる群より選択される構造を有し、ここでＸ１、Ｙ１、Ｌ２、Ａ５、Ａ６、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、ｇおよびｈは、請求項１４において定義されたとおりである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は：
【化６７】
2015514073.tif 000094
【化６８】
2015514073.tif 000095
からなる群より選択される構造を有し、ここでＬ３は、−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＸ１、Ｙ１、Ａ６、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５およびｈは、請求項１４において定義されたとおりである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン、
（Ｓ）−９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン、
９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン、
４−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
４−メチル−４−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−メチル−４−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−メチル−４−（１−メチル−３−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−５−（５−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
５−（５−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
２，２−ジフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
７−メチル−７−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン、
７−メチル−７−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
４’−メチル−４’−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４’，５’−ジヒドロスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６’−［１，３］チアジン］−２’−アミン、
７−メチル−７−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン、
５−（５−（５−アミノ−７−メチル−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，８−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−８−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−８，８−ジオキシド、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジチア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−９，９−ジオキシド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−９−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−９，９−ジオキシド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，８−ジチア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−８，８−ジオキシド、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
１−（６−アミノ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−２−イル）エタノン、
１−（６−アミノ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−２−イル）エタノン、
Ｎ−（３−（２−アセチル−６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アセチル−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−２，２−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−２，２−ジフルオロ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
２，２−ジフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
２，２，９，９−テトラフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
５，５，９，９−テトラフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
９，９−ジフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
１０，１０−ジフルオロ−９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン、
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
Ｎ−（３−（６−アミノ−２，２，９，９−テトラフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５，９，９−テトラフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（７−アミノ−１０，１０−ジフルオロ−９−メチル−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ，Ｅ）−８−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ，Ｅ）−９，９−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ，Ｅ）−８−（５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−４−メチル−４−（５−メチル−４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（２−フルオロ−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−８−（５−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（３−メトキシピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、および
その任意の薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ，Ｅ）−８−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ，Ｅ）−９，９−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ，Ｅ）−８−（５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−４−メチル−４−（５−メチル−４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（２−フルオロ−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−８−（５−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（３−メトキシピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、および
その任意の薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項２１】
哺乳動物被験体におけるＡβペプチド凝集、オリゴマー化、線維化または斑形成を予防する方法であって、該予防を必要とする哺乳動物被験体に、有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
神経変性疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物被験体に、薬学的に有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記疾患は、Ａβペプチド凝集、オリゴマー化、線維化または斑形成に関連している、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患は、アルツハイマー病、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳炎症、脊髄損傷、および神経損傷からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患はアルツハイマー病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
式ＩＩ：
【化６９】
2015514073.tif 000096
による構造を有する化合物であって、式ＩＩにおいて：
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ａ１は、Ｃ３〜１０炭素環式環または３員〜１０員の複素環式環であり；
Ａ２は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜７炭素環式環もしくは３員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲ３は水素であり、そしてＲ２は、Ｒ１と一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜７炭素環式環もしくは３員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ４は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および＝ＮＲ１４からなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個または１個より多くのフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、または必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、およびＬ１−Ｒ１５からなる群より独立して選択され；
Ｌ１は、各場合において、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＮＲ１６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、４員〜７員の単環式複素環式環または５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成し、ここで該環は、独立してハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１５は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１８Ｒ１９、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１５としてかまたはフェニル、ナフチル、もしくはヘテロアリールの置換基としてのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３員〜７員のヘテロシクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＨ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７、＝ＮＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１８Ｒ１９、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１６は、各場合において、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１８とＲ１９とは、これらが結合している窒素と一緒になって、４員〜７員の単環式複素環式環または５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成し、ここで該環は、独立してハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂは、各場合において、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択されているか、またはＲａとＲｂとは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ結合ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３１は、水素または窒素保護基であり；
Ｒ３２は、ハロゲンまたはＮＨ２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
ｚは、０、１または２である、
化合物。
【請求項２７】
【化７０】
2015514073.tif 000097
からなる群より選択される構造を有する化合物であって、ここで：
Ａ１は、Ｃ３〜１０炭素環式環または３員〜１０員の複素環式環であり；
Ａ２は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜７炭素環式環もしくは３員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲ３は水素であり、そしてＲ２はＲ１と一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜７炭素環式環もしくは３員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ４は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および＝ＮＲ１４からなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個または１個より多くのフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、または必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、およびＬ１−Ｒ１５からなる群より独立して選択され；
Ｌ１は、各場合において、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＮＲ１６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、４員〜７員の単環式複素環式環または５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成し、ここで該環は、独立してハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１５は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１８Ｒ１９、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１５としてかまたはフェニル、ナフチル、もしくはヘテロアリールの置換基としてのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３員〜７員のヘテロシクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＨ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７、＝ＮＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１８Ｒ１９、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１６は、各場合において、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１８とＲ１９とは、これらが結合している窒素と一緒になって、４員〜７員の単環式複素環式環または５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成し、ここで該環は、独立してハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂは、各場合において、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲａとＲｂとは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ結合ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３５はハロゲンであり；
Ｒ３６は、ＯＨ、ＯＲ３９、ＳＨ、またはＳＲ４０であり；
Ｒ３７は、ＯＨ、ＳＨ、またはＳＲ４０であり；
Ｒ３８は、水素または
【化７１】
2015514073.tif 000098
であり、ここで
【化７２】
2015514073.tif 000099
は、ＮＨへの結合点を示し；
Ｒ３９は酸素保護基であり；
Ｒ４０はチオール保護基であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
ｚは、０、１または２である、
化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国仮特許出願第６１／６１３，３７７号（２０１２年３月２０日出願）、および同第６１／７２７，２４８号（２０１２年１１月１６日出願）に対する優先権を主張する。これらの全体は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
β−セクレターゼ１（β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ｂｅｔａ−ｓｉｔｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｌｅａｖｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  １）、ＢＡＣＥ１、メマプシン−２（ｍｅｍａｐｓｉｎ−２）およびアスパルチルプロテアーゼ２（ａｓｐａｒｔｙｌ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ２）としても公知）は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を切断して、細胞外フラグメント（ｓＡＰＰβ）および９９アミノ酸残基の細胞膜結合フラグメント（ＣＴＦβ）を形成する。このＣＴＦβフラグメントは、γ−セクレターゼによってさらにプロセシングされて、４０アミノ酸（Ａβ−４０）または４２アミノ酸（Ａβ−４２）のいずれかのアミロイド−βペプチドを形成する。これらのアミロイド−βペプチドは、アルツハイマー病の病理に関与し、Ａβ−４２が、より有害な種であると考えられている。アルツハイマー病に関連するＡＰＰの変異において、Ａβ−４２の産生は、Ａβ−４０と比較して増大する。Ａβペプチドはまた、タウのプロセシングに関連する。痴呆の一般的な形態であるアルツハイマー病は、脳内の２つの主要な病理学的観察結果によって特徴付けられる、進行性の変性疾患である。これらの２つの主要な病理学的観察結果とは、（１）過剰にリン酸化されたタウタンパク質の凝集物である、神経細線維もつれ、および（２）アミロイド−βペプチドの不溶性凝集物から形成される、アミロイド−β斑である。例えば、Ｏ’ＢｒｉｅｎおよびＷｏｎｇ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，３４：１８５−２０４を参照のこと。これらの疾患は、記憶の喪失および損なわれた認知能力をもたらし、そして現行の治療は、これらの症状を処置することに限られている。ＢＡＣＥ１の阻害は、望ましい薬学的標的とみなされている。なぜなら、ＢＡＣＥ１の阻害はおそらく、β−アミロイドーシスをもたらす疾患（例えば、アルツハイマー病）の進行を遅くするからである。
【０００３】
染色体２１の過剰なコピーが、ダウン症候群を罹患する個体において見出されている。この染色体は、ＡＰＰをコードする遺伝子、およびＢＡＣＥ２（ＢＡＣＥ１に密接に関連するホモログ）をコードする遺伝子を含む。ダウン症候群患者は、アルツハイマー病を若年時に発症する傾向がある。さらなるＡＰＰ遺伝子は、ＡＰＰの過剰発現をもたらし、Ａβペプチドの増大をもたらすと考えられる。このことは、これらの個体におけるアルツハイマー病の早期の発症を説明し得る。従って、ＢＡＣＥ１の阻害は、ダウン症候群を処置する際の望ましい治療標的とみなされている（Ｊｉａｎｇら，ＰＮＡＳ，２０１０年１月２６日，１０７（４）：１６３０−１６３５）。
【０００４】
β−セクレターゼ２（ＢＡＣＥ２）は、膵臓において発現され、そして膵臓β−細胞のプロセシングに関与すると考えられており、そして糖尿病に関連するアミロイド発生における役割を有し得る。例えば、Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２０１１年９月７日，１４（３）：３６５−７７；およびＦｉｎｚｉら，Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００８年，１１月−１２月，３２（６）：２４６−５１を参照のこと。ＢＡＣＥ２の阻害は、例えば２型糖尿病の処置における、望ましい治療標的とみなされている。
【０００５】
他の多数の疾患は、β−アミロイドーシスを伴うか、またはＢＡＣＥ１および／もしくはＢＡＣＥ２の阻害剤での処置のために他の方法で望ましい標的である。これらとしては、筋萎縮性側索硬化症（Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｈ−Ｔｏｉｄｍａｎら，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１２年１月２１日；Ｋｏｉｓｔｉｎｅｎら，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ２００６年１０月，３４（４）：４４４−５０）、脳のアミロイドアンギオパチー（Ｂｌａｉｓｅら，Ｔｈｅ  Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  ２０１２年１月１９日；Ｚｉｐｆｅｌら，Ｓｔｒｏｋｅ  ２００９年３月，４０（３補遺）：Ｓ１６−Ｓ１９）、網膜疾患（例えば、緑内障および加齢性黄斑変性）（Ｇｕｏら，ＰＮＡＳ  ２００７年８月１４日，１０４（３３）：１３４４４−１３４４９；Ｂｒｕｂａｎら，Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．２０１２，７２３：６７−７４；Ｄｉｎｇら，ＰＮＡＳ  ２０１１年７月１２日，１０８（２８）：Ｅ２７９−Ｅ２８７）、心血管関連障害（例えば、心拍停止、脳卒中、または虚血）（Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇら，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１，６（１２）：ｅ２８２６３；Ｘｉｏｎｇら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２００８，３２：４３３−４４１；Ｗｅｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４年５月２９日，１００９（１−２）：１−８）、脱髄を伴う障害（例えば、神経損傷、脊髄損傷、および多発性硬化症）（Ｆａｒａｈら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１年４月１３日，３１（１５）：５７４４−５７５４）、ならびに封入体筋炎（Ｊｉｎら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １９９８年１２月，１５３（６）：１６７９−１６８６；Ｎｏｇａｌｓｋａら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２０１０年５月３日，４７４（３）：１４０−１４３）が挙げられる。
【０００６】
アルツハイマー病は、高齢の人々の大きな集団に影響を与え、そして現時点で、この疾患と戦うために利用可能な選択肢は少ない。従って、適切なＢＡＣＥ１阻害剤を見出すために、かなりの努力がなされている。例えば、ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２の阻害剤は、多数の特許出願に記載されている。これらの特許出願としては、国際公開第２０１２０５７２４７号、国際公開第２０１２０５７２４８号、国際公開第２０１２１４７７６２号、国際公開第２０１２１４７７６３号、国際公開第２０１１０７１１３５号、国際公開第２０１１０７１０５７号、国際公開第２０１１０７０７８１号、国際公開第２０１１０６９９３４号、国際公開第２０１１０５８７６３号、国際公開第２０１１００５７３８号、および国際公開第２００９１３４６１７号、米国特許出願公開第２０１０１９０２７９号、米国特許出願公開第２０１０１６０２９０号、米国特許出願公開第２０１００９３９９９号、米国特許出願公開第２０１０００７５９５７号、米国特許出願公開第２００９２０９７５５号、米国特許出願公開第２００９０８２５６０号、および米国特許出願公開第２００７０２８７６９２号、ならびに米国特許第７９６４５９４号、米国特許第７７５９３５３号、および米国特許第７５９２３４８号が挙げられる。１つのこのようなＢＡＣＥ１阻害剤は、ヒト臨床試験において試験されている（Ｍａｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１年１１月１６日，３１（４６）：１６５０７−１６５１６）。
【０００７】
適切なＢＡＣＥ１阻害剤を見出すための数個の団体によるかなりの努力にもかかわらず、ほとんどが臨床に至っていない。望ましくない副作用なしで脳内で薬学的に活性である、適切なＢＡＣＥ１阻害剤を見出す必要性が残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１２０５７２４７号
【特許文献２】国際公開第２０１２０５７２４８号
【特許文献３】国際公開第２０１２１４７７６２号
【特許文献４】国際公開第２０１２１４７７６３号
【特許文献５】国際公開第２０１１０７１１３５号
【特許文献６】国際公開第２０１１０７１０５７号
【特許文献７】国際公開第２０１１０７０７８１号
【特許文献８】国際公開第２０１１０６９９３４号
【特許文献９】国際公開第２０１１０５８７６３号
【特許文献１０】国際公開第２０１１００５７３８号
【特許文献１１】国際公開第２００９１３４６１７号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１０１９０２７９号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１０１６０２９０号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１００９３９９９号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２０１０００７５９５７号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００９２０９７５５号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００９０８２５６０号明細書
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００７０２８７６９２号明細書
【特許文献１９】米国特許第７９６４５９４号明細書
【特許文献２０】米国特許第７７５９３５３号明細書
【特許文献２１】米国特許第７５９２３４８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｏ’ＢｒｉｅｎおよびＷｏｎｇ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，３４：１８５−２０４
【非特許文献２】Ｊｉａｎｇら，ＰＮＡＳ，２０１０年１月２６日，１０７（４）：１６３０−１６３５
【非特許文献３】Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２０１１年９月７日，１４（３）：３６５−７７
【非特許文献４】Ｆｉｎｚｉら，Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００８年，１１月−１２月，３２（６）：２４６−５１
【非特許文献５】Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｈ−Ｔｏｉｄｍａｎら，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１２年１月２１日
【非特許文献６】Ｋｏｉｓｔｉｎｅｎら，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ２００６年１０月，３４（４）：４４４−５０
【非特許文献７】Ｂｌａｉｓｅら，Ｔｈｅ  Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  ２０１２年１月１９日
【非特許文献８】Ｚｉｐｆｅｌら，Ｓｔｒｏｋｅ  ２００９年３月，４０（３補遺）：Ｓ１６−Ｓ１９
【非特許文献９】Ｇｕｏら，ＰＮＡＳ  ２００７年８月１４日，１０４（３３）：１３４４４−１３４４９
【非特許文献１０】Ｂｒｕｂａｎら，Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．２０１２，７２３：６７−７４
【非特許文献１１】Ｄｉｎｇら，ＰＮＡＳ  ２０１１年７月１２日，１０８（２８）：Ｅ２７９−Ｅ２８７
【非特許文献１２】Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇら，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１，６（１２）：ｅ２８２６３
【非特許文献１３】Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２００８，３２：４３３−４４１
【非特許文献１４】Ｘｉｏｎｇら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２００８，３２：４３３−４４１
【非特許文献１５】Ｗｅｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４年５月２９日，１００９（１−２）：１−８
【非特許文献１６】Ｆａｒａｈら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１年４月１３日，３１（１５）：５７４４−５７５４
【非特許文献１７】Ｊｉｎら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １９９８年１２月，１５３（６）：１６７９−１６８６
【非特許文献１８】Ｎｏｇａｌｓｋａら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２０１０年５月３日，４７４（３）：１４０−１４３
【非特許文献１９】Ｍａｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１年１１月１６日，３１（４６）：１６５０７−１６５１６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
１つの局面において、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2015514073.tif 000003
【００１２】
による構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて：
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｌは、直接結合、−ＣＲ７Ｒ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ１１−、−ＣＲ７Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ−、−ＣＲ７Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＣＲ７Ｒ８−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｏ−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−、−ＮＲ９−ＣＲ１０Ｒ１１−、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ａ１は、Ｃ３〜１０炭素環式環または３員〜１０員の複素環式環であり；
Ａ２は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環であり；
Ａ３は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜７炭素環式環もしくは３員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲ３は水素であり、そしてＲ２はＲ１と一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜７炭素環式環もしくは３員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ４は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および＝ＮＲ１４からなる群より独立して選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個または１個より多くのフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、または必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、およびＬ１−Ｒ１５からなる群より独立して選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｌ１は、各場合において、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＮＲ１６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、４員〜７員の単環式複素環式環または５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成し、ここでこの環は、独立してハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１５は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１８Ｒ１９、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１５としてかまたはフェニル、ナフチル、もしくはヘテロアリールの置換基としての、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３員〜７員のヘテロシクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＨ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７、＝ＮＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１８Ｒ１９、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１６は、各場合において、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１８とＲ１９とは、これらが結合している窒素と一緒になって、４員〜７員の単環式複素環式環または５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成し、ここでこの環は、独立してハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂは、各場合において、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲａとＲｂとは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ結合ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；そして
ｚは、０、１または２である。
【００１３】
１つの局面において、本明細書中で提供されるような化合物は、ＢＡＣＥ（ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２が挙げられる）の阻害剤である。提供される化合物は、種々の疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、緑内障、加齢性黄斑変性、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経損傷、脊髄損傷、心拍停止、脳卒中、虚血、封入体筋炎および２型糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）の処置のために有用である。式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物、ならびに種々の疾患の処置および予防においてこの組成物を利用する方法もまた、提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
定義
以下の定義および説明は、明細書と特許請求の範囲との両方を含めた本文書全体にわたって使用されるような用語のためのものである。本明細書中に記載されるような化合物への言及（例えば、式Ｉの化合物）は、そのあらゆる下位属の実施形態（例えば、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ（その全ての下位属の実施形態を含む））を含めた式Ｉへの言及を含む。同様に、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物への言及は、そのあらゆる下位属の実施形態（例えば、それぞれ式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃ、および式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｈ（その全ての下位属の実施形態を含む））への言及を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、与えられる式または名称は、その記載が特定の異性体を示さない限り、その全ての異性体（例えば、立体異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体）、幾何異性体、互変異性体、およびそのような異性体が存在する場合、その混合物）を包含するべきである。
【００１５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が明らかにそうではないことを示さない限り、複数の言及物を包含することが留意されるべきである。従って、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含有する組成物への言及は、単一の化合物を含有する組成物、および２種または２種より多くの化合物を含有する組成物を包含する。用語「または」は一般に、その内容が明らかにそうではないことを示さない限り、「および／または」を含めたその意味で使用されることもまた、留意されるべきである。
【００１６】
化合物を、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ．１０．０（１００  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０のＣａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔから入手可能）を使用して命名した。あるいは、これらの名称を、ＩＵＰＡＣ規則に基づいて作成したか、または上記命名プログラムを使用して最初に作成した名称から誘導した。ある化合物の構造に対して与えられる名称に何らかの不明瞭さが存在し得る任意の例において、または与えられる構造に対して名称が提供されない場合、提供される構造は、その化合物を明瞭に規定することを意図され、そして与えられる構造によってのみ記載される化合物は、上記方法または当業者に公知である他の方法を使用して、容易に命名され得る。
【００１７】
複数の置換基が、ある構造に結合しているように示されている場合、これらの置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。例えば、「（Ｒ５）ｎ」とは、Ｒ５が環Ａ２の任意の置換基であり（ｎ＝０、１、２、または３）、そしてｎが２個または３個のＲ５基である場合、各Ｒ５は独立して、その選択肢のマーカッシュ群から選択される（すなわち、その環の別のＲ５置換基と同じであっても異なっていてもよく、例えば、ｎが２である場合、両方のＲ５が独立してハロゲンであり得る；両方のＲ５が独立してＣ１〜６アルキルであり得る；一方のＲ５がハロゲンであり得、他方のＲ５がＣ１〜６アルキルであり得る、など）ことを示す。任意の必要に応じて置換された基について、任意のこのような置換は、安定な分子をもたらすことが理解される。同様に、異なるＲ基が選択肢の同じマーカッシュ群を有すると記載される場合、各Ｒは独立して、その選択肢のマーカッシュ群から選択される。例えば、「Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、…は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される」とは、Ｒ７は独立して水素または任意のＣ１〜６アルキル基である、Ｒ８は独立して水素または任意のＣ１〜６アルキル基である、などを意味する。同様に、指定されるＲ基が１個のマーカッシュ群メンバーにおいて１回より多く使用される場合（例えば、−ＯＲ１７または−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７におけるＲ１７）、Ｒ１７の各存在は独立して、その選択肢のマーカッシュ群から選択されることが理解される。従って、これらのＲ基の定義は、その後の従属請求項において独立して、容易に狭められ得る。
【００１８】
用語「アルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、示されるような数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味し、そして「Ｃ１〜３アルキル」とは、１個〜３個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基は、二価ラジカルおよび多価ラジカルを包含する。例えば、アルキル基は、適切である場合は常に（例えば、その式がアルキル基が二価であることを示す場合、または置換基がつながって環を形成している場合）、アルキレンを包含する。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ならびに例えば、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルの同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルが１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが意図される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。アルキルの任意の置換、または別の部分に置換したアルキルは、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００１９】
用語「アルケニル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、不飽和または多不飽和であることにより、１個、２個または３個の二重結合を有し、そして示されるような数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」とは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして１個、２個、または３個の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例示的なＣ２〜６アルケニルとしては、ビニル、２−プロペニル、１−ブタ−３−エニル、クロチル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、２−イソペンテニル、１−ペンタ−３−エニル、および１−ヘキサ−５−エニルなどが挙げられる。アルケニルが１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが意図される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。アルケニルの任意の置換、または別の部分を置換するアルケニルは、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００２０】
用語「アルキニル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、不飽和または多不飽和であることにより、１個、２個または３個の三重結合を有し、そして示されるような数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル」とは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして１個、２個または３個の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例示的なＣ２〜６アルキニルとしては、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（すなわち、プロパルギル）、エチニルおよび３−ブチニルが挙げられる。アルキニルが１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが示される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。アルキニルの任意の置換、または別の部分を置換しているアルキニルは、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００２１】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」、または「アルキルスルホニル」は、それらの従来の意味で使用され、そして示されるような数の炭素原子を有し、その分子の残部にそれぞれ酸素原子、アミノ基、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を介して結合している、本明細書中で上に記載されたような置換または非置換のアルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜６アルキルアミノ」とは、１個のＣ１〜６アルキル基で置換されているアミノ基をいい、そして「ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ」とは、２個のＣ１〜６アルキル基で独立して置換されているアミノ基をいう。アルコキシ、アルキルアミノなどにおけるアルキル基が１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが示される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。アルコキシ、アルキルアミノなどの任意の置換、または別の部分を置換しているアルコキシ、アルキルアミノは、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００２２】
用語「Ｎ結合ヘテロシクロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、基−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、ここでＲとＲ’’とは、この窒素と一緒になって、５員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており、ここでこのヘテロシクロアルキルは、その環内にさらなるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を必要に応じて含み、そしてＣ１〜６アルキルで必要に応じてさらに置換されている。この環は、この基に結合しており、これは、この窒素を介しての置換基である。Ｎ結合ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ結合ヘテロシクロアルキルが１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが示される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。Ｎ結合ヘテロシクロアルキルの任意の置換、または別の部分を置換しているＮ結合ヘテロシクロアルキルは、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００２３】
用語「炭素環式」とは、縮合環を記載する際に本明細書中で使用される場合、単環式の飽和もしくは部分不飽和の非芳香族環、または二環式の飽和もしくは部分不飽和の環を意味し、ここでこの二環式環系は、非芳香族であり、全ての環原子が炭素であり、そして示されるような数の環炭素原子を有する。例えば、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式環とは、３個〜１０個の炭素環原子を有する単環式環または二環式環であり、そして単環式Ｃ３〜Ｃ７炭素環式環とは、３個〜７個の炭素環原子を有する単環式環である。本明細書中で使用される場合、炭素環式環は、別の環系に縮合している。すなわち、この環炭素原子のうちの１個または２個が、さらなる環系と共通である。例えば、式Ｉの化合物の環Ａ１は、スピロ環式環である。なぜなら、１個の炭素原子がコア環系と共有されているからである。このスピロ環式環のこの共通の炭素原子は、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式環の３個〜１０個の炭素の間で計数されること、および単環式または二環式としてのＡ１への言及は、縮合したスピロ部分のみをいう（すなわち、Ａ１と指定される縮合スピロ部分は、単環式または二環式であり得、二環式の一部としてコアのチアジン環もオキサジン環も含まない）ことが、理解される。二環式としてのＡ１の場合、第二の環（すなわち、このスピロ原子を含まない環部分）は、芳香族（例えば、縮合フェニル）であり得る。このようなスピロ環式環系としては、単環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなど）、ならびに二環式環（例えば、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ペンテニル、スピロ［４．５］デシル、アダマンチル、１，２−ジヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、式Ｉの化合物のＲ１とＲ２とが一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜Ｃ７炭素環式を形成する場合、コア環系と共通である２個の炭素原子が存在し、そしてこの縮合環の両方の共通の炭素原子は、Ｃ３〜Ｃ７炭素環式環の３個〜７個の炭素の間で計数されることが理解される。このような縮合環系としては、単環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。炭素環式環が１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが示される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。炭素環式環の任意の置換、または別の部分を置換している炭素環式環は、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００２４】
用語「シクロアルキル」とは、単独でかまたは他の用語と組み合わせて、全ての環原子が炭素であり、そして示されるような数の環炭素原子を有する、単環式の飽和もしくは部分不飽和の非芳香族環を意味する。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルとは、３個〜６個の炭素原子を有する単環式環である。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、および３−シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが示される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。シクロアルキルの任意の置換、または別の部分を置換しているシクロアルキルは、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００２５】
用語「複素環式」とは、環を記載する際に本明細書中で使用される場合、単環式の飽和もしくは部分不飽和の非芳香族環、または二環式の飽和もしくは部分不飽和の環を意味し、ここでこの二環式環系は、非芳香族であり、この単環式環または二環式環は、例えば、３員〜１０員を有し、ここで当業者に公知である安定な組み合わせで、この環の少なくとも１個の員、５個までの員、また、１個、２個または３個の員は、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、ＢおよびＰ、また、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環原子は炭素原子である。複素環式環の窒素原子、硫黄原子およびリン原子は、必要に応じて酸化されており、そして窒素原子（単数または複数）は、必要に応じて第四級化される。例えば、３員〜１０員の複素環式環は、１個〜５個の環原子をヘテロ原子として有し、残りの環原子は炭素である、単環式環または二環式環である。本明細書中で使用される場合、複素環式環は、別の環系への縮合環であり得る。すなわち、これらの複素環式環の炭素原子のうちの１個または２個は、さらなる環系と共通である。例えば、式Ｉの化合物の環Ａ１は、スピロ環式環である。なぜなら、１個の炭素原子がコア環系と共有されるからである。このスピロ環式環のこの共通の炭素原子は、この複素環式環の３個〜１０個の員の間で計数されることが理解される。この位置の二環式環の場合、第二の環（すなわち、このスピロ原子を含まない環位置）は、芳香族（例えば、縮合したフェニル、ピリジル、またはピラゾリルなど）であり得る。このようなスピロ環式環系としては、単環式環（例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリンなど）、ならびに二環式環（例えば、オキサスピロ［４．５］デシル、アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロインドール、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、およびテトラヒドロベンゾフランなど）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、式Ｉの化合物のＲ１とＲ２とが一緒になって、縮合した単環式の３員〜７員の複素環式環を形成する場合、コア環系と共通である２個の炭素原子が存在し、そしてこの縮合環の両方の共通の炭素原子が、この複素環式環の３個〜７個の員の間で計数されることが理解される。このような縮合環系としては、単環式環（例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。アミン基の２個の置換基との１個の環の形成を記載するために使用される場合の、単環式の４員〜７員の複素環式環としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリンなどが挙げられる。複素環式環が１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが示される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられているか、あるいは１個の硫黄原子が１個または２個の＝Ｏで置換されており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。複素環式環の任意の置換は、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００２６】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環を記載する際に本明細書中で使用される場合、示される数の環原子（員）を有し、ここで当業者に公知である安定な組み合わせで、この環の少なくとも１個の員であって３個までの員は、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、ＢおよびＰ、また、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、ヘテロ原子であり、そして残りの環原子は炭素原子である、単環式の飽和もしくは部分不飽和の非芳香族環を意味する。ヘテロシクロアルキル環の窒素原子、硫黄原子およびリン原子は、必要に応じて酸化されており、そして窒素原子（単数または複数）は、必要に応じて第四級化される。例えば、「３員〜７員のヘテロシクロアルキル」とは、１個、２個、または３個の員が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、ＢまたはＰ、また、Ｎ、Ｏ、またはＳである、３個〜７個の員を有する単環式複素環式環を意味する。ヘテロシクロアルキルが、これが置換基である基に結合する点は、炭素原子を介してもヘテロ原子を介してもよい。本明細書中に記載される化合物（例えば、式Ｉの化合物）についての例示的な３員〜７員のヘテロシクロアルキル基としては、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、およびテトラヒドロピリジルなどが挙げられる。１つの例において、ヘテロシクロアルキルはシクロアルキルアミノ（ｃｙｃｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）である。ヘテロシクロアルキルが１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが示される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられているか、あるいは硫黄原子が１個または２個の＝Ｏで置換されており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。ヘテロシクロアルキルの任意の置換、または別の部分を置換しているヘテロシクロアルキルは、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００２７】
用語「フェニル」および「ナフチル」は、当該分野において公知であるようなそれらの意味（すなわち、それぞれベンゼンラジカルおよびナフチレンラジカル）を有する。フェニルまたはナフチルが、１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが意図される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。フェニルもしくはナフチルの任意の置換、または別の部分を置換しているフェニルもしくはナフチルは、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、他に記載されない限り、当業者に公知である安定な組み合わせで、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳｉおよびＢ、また、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、少なくとも１個であり５個までのヘテロ原子、また、１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして残りの環原子は炭素原子である、多不飽和の単環式または二環式の５員〜１０員の芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環の窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化されており、そして窒素原子（単数または複数）は、必要に応じて第四級化される。ヘテロアリール環は、１個の芳香環であっても、縮合した二環式環であってもよく、ここでこの二環式環系が芳香族であっても、縮合した環のうちの１個が芳香族であって他方が少なくとも部分的に飽和であってもよい。１つの例において、二環式ヘテロアリールとは、縮合環系全体が芳香族である、ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリールは、少なくとも１個のヘテロ原子を、その縮合した環のうちのいずれかに有し得る。すなわち、この二環式ヘテロアリールは、それが置換基である基に、ヘテロ原子を含む環を介して結合しても、炭素のみを含む環を介して結合してもよい。ヘテロアリールの、それが置換基である基への結合点は、炭素原子を介してもヘテロ原子（例えば、窒素）を介してもよい。１つの例において、ヘテロアリール基は、１個〜９個の炭素原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する。５員または６員のヘテロアリールとは５個または６個の員を有し、ここで１個、２個、３個、または４個、また、１個、２個または３個、また、１個または２個、または１個の員が、Ｎ、ＯまたはＳであり、そして残りの員が炭素原子である、単環式ヘテロアリール環を意味する。５員または７員のヘテロアリール（例えば、ヘテロアリール環を形成するＮＲＲ基を記載するために使用される）とは、５個または７個の員を有し、ここで１個の員がＮであり、そして１個、２個、または３個、また、１個または２個、また、１個の員がＮであり、そして残りの員が炭素原子である、単環式ヘテロアリール環を意味する。５員〜１０員ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチオアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。１つの例において、ヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリジルが挙げられる。ヘテロアリールが１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されていることが示される場合、代表的に、１個、２個、３個、４個、もしくは５個、また、１個、２個、３個、もしくは４個、また、１個、２個、もしくは３個、また、１個もしくは２個、または１個の水素原子が、意図される置換基で置き換えられており、ここで複数の置換基は、他に示されない限り、独立して選択される。ヘテロアリールの任意の置換、または別の部分を置換しているヘテロアリールは、安定な化合物を提供するために利用可能な任意の原子に結合することが理解される。
【００２９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のうちの少なくとも１つを意味する。
【００３０】
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」とは、アルキルまたはアルコキシのアルキル鎖の少なくとも１個の水素が、ハロゲン原子により置き換えられている、上で定義されたようなアルキルラジカルまたはアルコキシラジカルを意味し、ここで代表的に、１個、２個、３個、４個、または５個、また、１個、２個、３個、または４個、また、１個、２個、または３個、また、１個または２個、あるいは１個の水素原子が、独立して選択されるハロゲンによって置き換えられている。より代表的には、同じ炭素上の１個、２個または３個の水素原子が、１個、２個または３個のハロゲン原子で置き換えられている。１つの例において、このハロゲンは、フッ素または塩素であり、また、フッ素である。用語「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」とは、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピルを包含するが、これらに限定されないことを意味し；そして用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」とは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペルフルオロエトキシを包含するが、これらに限定されないことを意味する。同様に、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキルスルホニルなどの基が、必要に応じてフルオロで置換されたと記載される場合、その基の炭素に結合している少なくとも１個の水素原子が、フッ素原子により置き換えられており、ここで代表的に、１個、２個、３個、４個、または５個、また、１個、２個、３個、または４個、また、１個、２個、または３個、また、１個または２個、あるいは１個の水素原子が、フッ素原子により置き換えられている。例えば、用語「必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル」とは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペルフルオロエチルなどを包含するが、これらに限定されないことを意味し、そして「必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルコキシ」とは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペルフルオロエトキシなどを包含するが、これらに限定されないことを意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」としては、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ホウ素（Ｂ）およびリン（Ｐ）が挙げられる。１つの例において、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮである。
【００３２】
「オキソ」とは、基＝Ｏを意味する。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「芳香環」または「非芳香環」は、当該分野において通常使用される定義と一致する。例えば、芳香環としては、フェニルおよびピリジルが挙げられる。非芳香環としては、シクロヘキサンおよびシクロヘキセンなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「縮合環」とは、少なくとも第一の環に縮合した少なくとも第二の環が少なくとも二環式環を形成しており、ここで第一の環と第二の環とが少なくとも１個の原子を共有しているものを意味する。例えば、１個の原子を共有している縮合環とは、式Ｉの化合物の環Ａ１について記載されるような、スピロ環式縮合環をいう。縮合環系は、芳香環および非芳香環を含み得、例えば、ナフタレンは、両方の環が芳香族である、２個の原子を共有している縮合６員環の一例であり、一方で、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは、一方の環が芳香族であって他方が部分飽和である、２個の原子を共有している縮合６員環の一例である。縮合環は、２個または２個より多くの原子を共有し得る。例えば、ビシクロ［３．３．１］ノナンなどの有橋縮合環であり、これは、３個の原子を共有している縮合６員環の一例である。縮合環としては、ナフタレン、インドール、キノリン、およびクロメンなどが挙げられる。縮合環が置換基の一部として記載される場合、例えば、Ｒ１とＲ２とが縮合環を形成し得る式Ｉにおいて、この記載は、Ｒ１と、Ｒ２と、式Ｉに存在するコア環の共通原子とによって表される、得られる縮合環の一部分のみをいう。従って、Ｒ１とＲ２とが一緒になって縮合単環式環を形成するとの記載は、単環式環が既存のコア環に縮合して、三環式環をもたらす（このコア環がすでに、縮合しているスピロ環式環Ａ１との少なくとも二環式であるから）ことを意味する。同様に、単環式または二環式としてのＡ１の記載は、縮合スピロ部分のみをいう。すなわち、Ａ１として示される縮合スピロ部分は、単環式または二環式であり得るが、二環式の一部として、コアのチアジン環もオキサジン環も含まない。例えば、環Ａ１が単環式であり、そしてＲ１とＲ２とが環を形成しない場合、式Ｉの化合物全体は、単環式スピロ環Ａ１の縮合に起因して、二環式である。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「保護基」は、窒素保護基、酸素保護基、またはチオール保護基に関する場合、有機合成の分野において周知である用語として使用される。例えば、窒素保護基としては、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｘまたはＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、カルバメート、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、およびトシル（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。酸素保護基またはチオール保護基としては、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリチル（Ｔｒ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。このような保護基およびそれらの使用は、当業者に容易に知られる。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「選択的」または「選択性」とは、プロテアーゼ活性に関する場合、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）が、別のプロテアーゼと比較される場合、特定のプロテアーゼ（例えば、ＢＡＣＥ１）のより強力な阻害剤であることを意味する。従って、別のプロテアーゼに対するＢＡＣＥ１の選択性は、例えば、ＢＡＣＥ１のプロテアーゼ活性に対するある化合物のＩＣ５０の、別のプロテアーゼのプロテアーゼ活性に対するその化合物のＩＣ５０との比較として表され得る。例えば、別のプロテアーゼ活性に対してＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性について５０倍（５０×）選択的である化合物は、ＩＣ５０（他のプロテアーゼ）÷ＩＣ５０（ＢＡＣＥ１）＝５０の比（またはＩＣ５０（ＢＡＣＥ１）÷ＩＣ５０（他のプロテアーゼ）＝０．０２の比）を有する。
【００３７】
語句「治療有効量」とは、本明細書中で使用される場合、本明細書中に記載されるような化合物、材料、または組成物（例えば、式Ｉの化合物およびその組成物）の、所望の治療効果を、任意の医療処置のために適用可能な合理的な利益／危険比で生じるために有効な、量を意味する。例えば、「治療有効量」とは、処置される疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を減少させるかもしくは低下させるため、またはその疾患もしくは状態に関連する１つもしくは１つより多くの臨床マーカーもしくは症状を減少させるかもしくはその発症を遅くするため、または疾患プロセスを改変するかもしくは逆転させるために、有効な量である。
【００３８】
用語「処置」または「処置する」とは、疾患または状態をいう場合、所望の治療効果を生じることを意味する。例示的な治療効果としては、その疾患に関連する少なくとも１つの症状の発症を遅くするかまたはその症状を減少させること、その疾患に関連する臨床マーカーに好ましい影響を与える（例えば、減少させるかまたはその発症を遅くする）こと、および疾患の進行を遅延させるかまたは逆転させることが挙げられる。処置は、予防的治療を包含する。例えば、疾患または状態を発症する危険性が高い被験体は、事前対策的に処置されて、その疾患を予防するかまたはその発症を遅延させ得る。処置はまた、既存の疾患または状態の治療処置を包含する。例えば、疾患または状態の症状を有する被験体は、処置されて、その疾患を減少させるかまたはその進行を逆転させ得、あるいはその疾患の症状を軽減し得る。
【００３９】
用語「薬学的に受容可能な」とは、毒物学的観点および／または安全性の観点から、患者（例えば、ヒト患者）に適用可能である、特性および／または物質をいう。
【００４０】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中に記載されるような化合物に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性である酸または塩基と調製される、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）のあらゆる塩を意味する。式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な塩として調製され得る。このような塩および医薬品として使用するためのそれらの調製物は、当業者に容易に知られる。このような塩は、改善された特性（例えば、溶解度または薬物速度論的特性）を提供し得、その結果、式Ｉの化合物の薬理学的活性は、被験体に投与されるときに増強される。このような薬学的に受容可能な塩は、実際上、式Ｉの化合物と等価であることが理解される。すなわち、このような塩が被験体に投与される場合、この投与は、実際上、式Ｉの化合物の使用を包含する。
【００４１】
用語「薬学的に受容可能な溶媒和物」とは、比較的非毒性の溶媒（単数または複数）を用いて調製される、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）のあらゆる溶媒和物（あらゆる水和物を含めて）を意味する。本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、非溶媒和形態、および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。このような溶媒和物は、改善された特性（例えば、溶解度または薬物速度論的特性）を提供し得、その結果、式Ｉの化合物の薬理学的活性は、被験体に投与されるときに増強される。薬学的に受容可能な溶媒和形態は、実際上、式Ｉの化合物と等価であることが理解される。すなわち、このような溶媒和形態が被験体に投与される場合、この投与は、実際上、式Ｉの化合物の使用を包含する。
【００４２】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、当業者に公知であるあらゆる薬学的に受容可能な成分を意味し、これは代表的に、不活性成分とみなされる。
【００４３】
用語「薬学的に受容可能な誘導体」または「プロドラッグ」とは、薬学的使用に適切な式Ｉの化合物のあらゆる誘導体を意味する。例えば、レシピエントに投与されると、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）を直接または間接的のいずれかで提供することが可能な、本明細書中に記載されるような化合物のプロドラッグである。いくつかの例において、プロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与される場合、本明細書中に記載されるような化合物のバイオアベイラビリティを増大させる（経口投与された化合物が血流により容易に吸収されることを可能にすることによって）か、または親種に対して、生物学的区画（例えば、脳）への親化合物の送達を増強する。このようなプロドラッグ形態は、実際上、式Ｉの化合物と等価であることが理解される。すなわち、このようなプロドラッグ形態が被験体に投与される場合、この投与は、実際上、式Ｉの化合物の使用を包含する。
【００４４】
用語「多形」とは、本明細書中に記載されるような化合物の結晶形をいう。本明細書中に記載されるような化合物は、多くの異なる結晶形（すなわち、多形）として存在し得るか、または非晶質形態（すなわち、規定された結晶構造を全く持たない固体形態）にされ得ることが理解される。このような種々の固体形態は、異なる薬学的特性を有し得るが、任意のこのような結晶形は、本明細書中に記載されるような化合物を包含すること、すなわち、式Ｉの化合物に包含されることが理解される。同様に、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物は、多形として存在し得、この場合、任意のこのような多形は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容可能な溶媒和物に包含される。
【００４５】
用語「代謝産物」とは、このような化合物のレシピエントへの投与からもたらされる、本明細書中に記載されるような化合物の誘導体をいう。ここでこの代謝産物は、レシピエントの身体における代謝プロセスからもたらされる。いくつかの例において、代謝産物は、薬学的に活性であり得る。任意の代謝産物は、当該分野において公知である慣用的な技術を使用して同定され得、そしてそれらの生物学的活性は、本明細書中に記載されるように評価され得る。
【００４６】
用語「結合体」とは、適切な付加物の結合をもたらしてさらなる特徴または用途を提供する、本明細書中に記載されるような化合物の誘導体をいう。式Ｉの化合物は、適切に反応性である基を介してさらに結合して、ある部分を式Ｉの化合物に結合させ得、その結果、この結合された部分は、例えば、特定の組織への改善された標的化、血液脳関門を横切る改善された輸送、またはプローブとして使用するために適切な結合分子などを提供する。式Ｉの化合物から誘導される結合体の部分は、式Ｉの化合物と類似の特性を有すると予測される。例えば、結合体のこのような部分は、誘導体化されていない式Ｉの化合物と類似の様式で、ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２と容易に結合する。このような結合体は、例えば、標的化された薬物送達のため、脳またはＣＮＳへの改善された送達のため、生物学的混合物中のＢＡＣＥを同定するためのプローブとして、あるいは生物学的混合物からＢＡＣＥを単離するためなどに、使用され得る。
【００４７】
用語「同位体が富化された」または「同位体が富化された形態」とは、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）が、このような化合物を構成する原子のうちの１つまたは１つより多くにおいて、自然ではない割合の特定の原子同位体を含むように修飾され得ることを意味する。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で、放射標識され得る。本明細書中に記載されるような化合物のこのような同位体バリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、事実上、本明細書中に記載されるような化合物に包含される。例えば、水素原子のうちの１個または１個より多くが、水素の別の適切な同位体（すなわち、ジュウテリウム）または放射性同位体（すなわち、トリチウム）で置き換えられている化合物は、ＢＡＣＥ阻害に関して、同位体富化を有さない化合物と類似の活性を有すると予測され、そしてこのような化合物は事実上、式Ｉの化合物と等価である。このような同位体が富化された化合物は、例えば、インビボまたは生物学的組織中での化合物（例えば、組織分布を評価するための３Ｈもしくは１４Ｃを含む放射標識化合物、またはインビボ画像化のための陽電子断層撮影法において有用な、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、もしくは１８Ｆなどを含む陽電子放出化合物）の検出において有用であり得る。同様に、ジュウテリウム化された化合物は、類似のジュウテリウム化されていない化合物より大きい代謝安定性を有する化合物を提供し得、その結果、このジュウテリウム化された化合物は、より良好な薬物速度論的特性を有する。任意の同位体が富化された化合物は、ＢＡＣＥ１およびまたはＢＡＣＥ２、ならびに他のプロテアーゼ（例えば、カテプシンＤ、カテプシンＥ、ペプシンおよびレニン）に関して、類似の阻害活性を有すると予測される。このような化合物は、例えば、本明細書中に記載されるような方法、または当該分野において公知である他の方法によって、当業者により容易に調製される。ここで適切な同位体が富化された試薬が、同位体が富化された化合物を提供するために使用され得る。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、用語「キラル」、「エナンチオマー的に富化された」または「ジアステレオマー的に富化された」とは、約５０％より大きい、また、約７０％より大きい、そしてまた、約９０％より大きい、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有する化合物をいう。１つの例において、エナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は、約９０％より高く、例えば、約９５％より大きい、約９７％より大きい、および約９９％より大きい、ｅｅまたはｄｅを有する、組成物である。用語「エナンチオマー過剰率」および「ジアステレオマー過剰率」は、それらの従来の意味で使用される。１個の立体中心を有する化合物は、「エナンチオマー過剰率」で存在すると称され、少なくとも２個の立体中心を有する化合物は、「ジアステレオマー過剰率」で存在すると称される。ｅｅの値は、０から１００の数字であり、ゼロはラセミ体であり、そして１００はエナンチオマー的に純粋である。例えば、９０％ｅｅは、問題の材料中の、９５％の１個のエナンチオマーおよび５％の他のエナンチオマー（単数または複数）の存在を反映する。立体異性体は、分析される混合物中のこのような立体異性体の濃度が、一般的な分析方法（例えば、キラルＨＰＬＣ）を使用して決定され得る場合に、検出可能である。
【００４９】
用語「組み合わせての使用」または「組み合わせ使用」などは、疾患の症状の処置、予防、または軽減のための、本明細書中に記載されるような化合物の、１種または１種より多くの他の治療剤と一緒の使用を意味する。組み合わせ使用は、本明細書中に記載されるような化合物の、１種または１種より多くの他の治療処置による処置前、処置中または処置後の、任意の時点での使用を包含する。例えば、本明細書中に記載されるような化合物と別の治療剤とは、本質的に同時に、異なるビヒクル内でかまたは同じビヒクル内でのいずれかで投与され得るか（例えば、同じ丸剤、錠剤、液剤などに製造され得る）；あるいは本明細書中に記載されるような化合物は、別の治療剤を投与する前（例えば、数分前、数時間前、数日前、または数週間前）に投与され得るか；あるいは本明細書中に記載されるような化合物は、別の治療剤を投与した後（例えば、数分後、数時間後、数日後、または数週間後）に投与され得る。
【００５０】
用語「ＢＡＣＥにより媒介される状態」またはその他の任意のバリエーションは、本明細書中で使用される場合、ＢＡＣＥ（ＢＡＣＥ１および／もしくはＢＡＣＥ２が挙げられる）が役割を果たすことが既知である任意の疾患または状態、あるいはＢＡＣＥの上昇した活性または発現に関連する疾患状態を意味する。例えば、「ＢＡＣＥ１により媒介される状態」は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性を阻害することによって明らかにされ得る。このような状態としては、特定の神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）が挙げられる。例えば、「ＢＡＣＥ２により媒介される状態」は、ＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性を阻害することによって明らかにされ得る。このような状態としては、特定の代謝病（例えば、２型糖尿病）が挙げられる。
【００５１】
用語「β−アミロイド関連状態」、または「アミロイド−β関連状態」、「Ａβペプチド関連状態」または「Ａβ関連状態」、あるいはその他の任意のバリエーションは、本明細書中で使用される場合、異常なＡβペプチド（例えば、Ａβペプチドの増大したレベルであり、Ａβペプチドの凝集、オリゴマー化、線維化、またはＡβペプチド含有斑が挙げられる）が、その疾患の原因であるかまたはその疾患に関与し、その結果、その疾患または状態が、Ａβペプチドの産生またはレベルの低下（可溶性Ａβレベルの低下および／またはＡβ含有斑（β−アミロイド斑）のレベルの低下が挙げられる）によって明らかにされ得る、任意の疾患または他の状態を意味する。１つの例において、β−アミロイド関連疾患または状態は、Ａβペプチドの凝集、オリゴマー化、線維化または斑形成に関連する。１つの例において、β−アミロイド関連状態は、ＢＡＣＥプロテアーゼ活性（ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性および／またはＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性が挙げられる）を阻害することによって明らかにされる。１つの例において、β−アミロイド関連状態は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性を阻害することによって明らかにされる。
【００５２】
用語「神経変性疾患」または「神経学的疾患」としては、運動に関する問題によって特徴付けられる任意の疾患または状態（例えば、運動失調）、および認知能力（例えば、記憶）に影響を与える状態、ならびに全ての型の痴呆に一般的に関連する状態が挙げられる。「神経変性疾患」は、認知能力の欠陥または喪失、認知能力の潜在的な喪失、および／あるいは脳細胞の欠陥または喪失に関連し得る。例示的な「神経変性疾患」としては、アルツハイマー病（アルツハイマー病に関連する状態、例えば、痴呆、注意欠陥、うつ病、激昂、軽度認知障害、認知衰退、記憶喪失、老化、神経変性、嗅覚障害を含めて）、びまん性レヴィー小体型（ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｔｙｐｅ）アルツハイマー病、パーキンソン病（パーキンソン病に関連する痴呆を含めて）、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺（核上性麻痺に関連する痴呆を含めて）、皮質基底変性（ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（皮質基底変性に関連する痴呆を含めて）、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｏｆ  ｍｉｘｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｏｒｉｇｉｎ）、軽度認知障害、ダウン症候群（ダウン症候群に関連する痴呆および認知障害を含めて）、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血ダッチタイプ（Ｄｕｔｃｈ−Ｔｙｐｅ）、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、脳損傷、ならびに虚血および脳卒中が挙げられる。「神経変性疾患」としてはまた、その疾患に関連する望ましくない任意の状態が挙げられる。例えば、神経変性疾患を処置する方法は、神経変性疾患の特徴であるニューロン機能の喪失を処置または予防する方法を包含する。
【００５３】
特定のスピロ環式チアジンおよびオキサジン（例えば、式Ｉの範囲内である、本明細書中に記載されるような化合物）は、ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２の強力な阻害剤である。いくつかの実施形態において、このような化合物は、良好なＣＮＳ曝露のためになる特性を示す。本明細書中に記載されるような化合物は、以下の特性のうちの１つまたは１つより多くによって特徴付けられる：
（ｉ）Ｐ−糖タンパク質に対する比較的低い親和性（１つの例において、これらの化合物は、Ｐ−糖タンパク質に対して本質的に結合特性を示さず／Ｐ−糖タンパク質の基質ではない）；
（ｉｉ）比較的低い分子量；
（ｉｉｉ）比較的低いＨ結合ドナーの数；
（ｉｖ）比較的低い全極性表面積（ｔｏｔａｌ  ｐｏｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ（ＴＰＳＡ））；
（ｖ）他のプロテアーゼと比較して、特にカテプシンＤと比較して、ＢＡＣＥ１を好む選択性；および
（ｖｉ）かなりの溶解度。
【００５４】
さらに、本明細書中に記載されるような特定の化合物は、インビボ実験結果により示されるような、比較的高い脳対血漿比および良好な脳暴露により特徴付けられる（例えば、実施例Ｂ、Ｃを参照のこと）。本明細書に記載されるＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２の阻害剤は、良好なＣＮＳ曝露特性、および他のプロテアーゼと比較してＢＡＣＥ（１つの例において、ＢＡＣＥ１）を好む選択性を有する化合物を提供する。
【００５５】
１つの局面において、式Ｉ：
【００５６】
【化２】
2015514073.tif 000004
【００５７】
による構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて：
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｌは、直接結合、−ＣＲ７Ｒ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ１１−、−ＣＲ７Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ−、−ＣＲ７Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＣＲ７Ｒ８−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｏ−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−、−ＮＲ９−ＣＲ１０Ｒ１１−、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ａ１は、Ｃ３〜１０炭素環式環または３員〜１０員の複素環式環であり；
Ａ２は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環であり；
Ａ３は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜７炭素環式環もしくは３員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲ３は水素であり、そしてＲ２はＲ１と一緒になって、縮合した単環式のＣ３〜７炭素環式環もしくは３員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ４は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および＝ＮＲ１４からなる群より独立して選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個または１個より多くのフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、または必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、およびＬ１−Ｒ１５からなる群より独立して選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｌ１は、各場合において、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−ＮＲ１６−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、またはＲ１３とＲ１４とは、これらが結合している窒素と一緒になって、４員〜７員の単環式複素環式環もしくは５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成し、ここでこの環は、独立してハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１５は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１８Ｒ１９、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１５としてかまたはフェニル、ナフチル、もしくはヘテロアリールの置換基としての、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３員〜７員のヘテロシクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＨ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜７員のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１７、＝ＮＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１８Ｒ１９、および−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１６は、各場合において、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、各場合において、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、独立してフルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１８とＲ１９とは、これらが結合している窒素と一緒になって、４員〜７員の単環式複素環式環または５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成し、ここでこの環は、独立してハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｚＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲｂは、各場合において、必要に応じてフルオロで置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルケニル、必要に応じてフルオロで置換されたＣ２〜６アルキニル、および必要に応じてフルオロで置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲａとＲｂとは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ結合ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；そして
ｚは、０、１または２である。
【００５８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯである。いくつかの実施形態において、ＹはＳである。
【００５９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、直接結合、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは、直接結合、−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは直接結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−である。いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ９−である。
【００６０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ１はＣ３〜１０炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１はＣ３〜６単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１はシクロヘキサンである。いくつかの実施形態において、Ａ１はシクロペンタンである。いくつかの実施形態において、Ａ１はシクロブタンである。いくつかの実施形態において、Ａ１はシクロプロパンである。
【００６１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ１は、３員〜１０員の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、４員〜６員の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、唯一のヘテロ原子として１個の酸素原子または１個の硫黄原子を含む、４員〜６員の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、１個の酸素原子を含む４員〜６員の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１はテトラヒドロピランである。いくつかの実施形態において、Ａ１はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、Ａ１はオキセタンである。
【００６２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたは単環式５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたはチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２は、単環式５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２はチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はフェニルである。
【００６３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピリダジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はオキサゾリルである。
【００６４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【００６５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素またはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３とは、両方が水素であるか、または両方がフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３とは両方が水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３とは両方がハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３とは両方がフルオロである。
【００６６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はフルオロであり、そしてｍは１または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はフルオロであり、そしてｍは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はフルオロであり、ｍは２であり、そして両方のフルオロは、同じ炭素原子に結合している。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてｍは１である。
【００６７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｌは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ１は、Ｃ３〜１０炭素環式環であり、いくつかの実施形態において、Ｃ３〜６単環式炭素環式環であるか、またはＡ１は、３員〜１０員の複素環式環であり、いくつかの実施形態において、４員〜６員の単環式複素環式環であり、いくつかの実施形態において、この４員〜６員の単環式複素環式環は、１個の酸素原子または１個の硫黄原子を唯一のヘテロ原子として含み；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００６８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｌは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ１はＣ３〜１０炭素環式環であり、いくつかの実施形態において、Ｃ３〜６単環式炭素環式環であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００６９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｌは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ１は、３員〜１０員の複素環式環であり、いくつかの実施形態において、４員〜６員の単環式複素環式環であり、いくつかの実施形態において、この４員〜６員の単環式複素環式環は、１個の酸素原子または１個の硫黄原子を唯一のヘテロ原子として含み；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００７０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｌは、直接結合、−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ１はＣ３〜１０炭素環式環であり、いくつかの実施形態において、Ｃ３〜６単環式炭素環式環であるか、またはＡ１は、３員〜１０員の複素環式環であり、いくつかの実施形態において、４員〜６員の単環式複素環式環であり、いくつかの実施形態において、この４員〜６員の単環式複素環式環は、１個の酸素原子または１個の硫黄原子を唯一のヘテロ原子として含み、いくつかの実施形態において、１個の酸素原子を唯一のヘテロ原子として含み；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたはチオフェニルであり；そしてＡ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、またはピラジニルである。
【００７１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｌは、直接結合、−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ１はＣ３〜１０炭素環式環であり、いくつかの実施形態において、Ｃ３〜６単環式炭素環式環であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたはチオフェニルであり；そしてＡ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、またはピラジニルである。
【００７２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｌは、直接結合、−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ１は、３員〜１０員の複素環式環であり、いくつかの実施形態において、４員〜６員の単環式複素環式環であり、いくつかの実施形態において、この４員〜６員の単環式複素環式環は、１個の酸素原子または１個の硫黄原子を唯一のヘテロ原子として含み、いくつかの実施形態において、酸素を唯一のヘテロ原子として含み；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたはチオフェニルであり；そしてＡ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、またはピラジニルである。
【００７３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、Ｒ１はメチルである。
【００７４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ＹはＯである。いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ＹはＳである。
【００７５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ｎは、０、１または２であり、ｐは、０、１または２であり、そして各Ｒ５および各Ｒ６は独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、ｎは、０または１であり；Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；ｐは、０、１、または２であり；そしてＲ６は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ６としてのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ｎは１であり、Ｒ５はハロゲンであり、ｐは、０、１または２であり、そして各Ｒ６は独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される。
【００７６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、この化合物は、式Ｉａ：
【００７７】
【化３】
2015514073.tif 000005
【００７８】
による構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉａにおいて：
ｑは、０または１であり；
Ｒ２０は、水素、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および＝ＮＲ１４からなる群より選択され；そして
Ａ２、Ａ３、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｚ、ｎおよびｐは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【００７９】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯである。いくつかの実施形態において、ＹはＳである。
【００８０】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。
【００８１】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、直接結合、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは、直接結合、−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは直接結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−である。いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ９−である。
【００８２】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたは単環式５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたはチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２は、単環式５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２はチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はフェニルである。
【００８３】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピリダジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はオキサゾリルである。
【００８４】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＯＨ、＝Ｏ、または−ＯＲ１２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＮＲ１３Ｒ１４、または＝ＮＲ１４である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＮＲ１３Ｒ１４である。
【００８５】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｌは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００８６】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｑは０であり；Ｌは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００８７】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｑは１であり；Ｌは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００８８】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、Ｒ２０はＨであり、そしてＬは結合である。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；Ｒ２０はＨであり；Ｌは結合であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００８９】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、Ｒ２０はＨであり、そしてＬは結合である。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；Ｒ２０はＨであり；Ｌは結合であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００９０】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、ｑは０であり、Ｒ２０はＨであり、そしてＬは結合である。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；ｑは０であり；Ｒ２０はＨであり；Ｌは結合であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００９１】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、ｑは０であり、Ｒ２０はＨであり、そしてＬは結合である。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；ｑは０であり；Ｒ２０はＨであり；Ｌは結合であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００９２】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、ｑは１であり、Ｒ２０はＨであり、そしてＬは結合である。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；ｑは１であり；Ｒ２０はＨであり；Ｌは結合であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００９３】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、ｑは１であり、Ｒ２０はＨであり、そしてＬは結合である。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；ｑは１であり；Ｒ２０はＨであり；Ｌは結合であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【００９４】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、Ａ２は、フェニルまたはチオフェニルであり；そしてＡ３は、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、またはピラジニルである。
【００９５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、この化合物は、式Ｉｂ：
【００９６】
【化４】
2015514073.tif 000006
【００９７】
による構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉｂにおいて：
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
ｒは、０、１、または２であり；
ｓは、０、１、または２であり；そして
Ａ２、Ａ３、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｐは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【００９８】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯである。いくつかの実施形態において、ＹはＳである。
【００９９】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
【０１００】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、直接結合、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは、直接結合、−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌは直接結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）である。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９である。いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）である。いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ９−である。
【０１０１】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたは単環式５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたはチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２は、単環式５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２はチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はフェニルである。
【０１０２】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ３は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はピリダジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ３はオキサゾリルである。
【０１０３】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｌは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１０４】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｒとｓとの両方が０であるか、またはｒとｓとの両方が１であるかのいずれかであり；Ｌは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１０５】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｒとｓとの両方が０であり；Ｌは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１０６】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｒとｓとの両方が１であり；Ｌは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１０７】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、Ｌは結合であり、そしてｒとｓとの両方が０であるか、またはｒとｓとの両方が１であるかのいずれかである。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；Ｌは結合であり；ｒとｓとの両方が０であるか、またはｒとｓとの両方が１であるかのいずれかであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１０８】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、Ｌは結合であり、そしてｒとｓとの両方が０である。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；Ｌは結合であり；ｒとｓとの両方が０であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１０９】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、Ｌは結合であり、そしてｒとｓとの両方が１である。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；Ｌは結合であり；ｒとｓとの両方が１であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１１０】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、Ｌは結合であり、そしてｒとｓとの両方が０であるか、またはｒとｓとの両方が１であるかのいずれかである。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；Ｌは結合であり；ｒとｓとの両方が０であるか、またはｒとｓとの両方が１であるかのいずれかであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１１１】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、Ｌは結合であり、そしてｒとｓとの両方が０である。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；Ｌは結合であり；ｒとｓとの両方が０であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１１２】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、Ｌは結合であり、そしてｒとｓとの両方が１である。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；Ｌは結合であり；ｒとｓとの両方が１であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環であり；Ａ３は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたは単環式の６員ヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１１３】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｂの上記実施形態のうちのいずれかに対してさらに、ＸはＯである。
【０１１４】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｂの上記実施形態のうちのいずれかに対してさらに、ＸはＳ（Ｏ）２である。
【０１１５】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、Ａ２は、フェニルまたはチオフェニルであり；そしてＡ３は、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、またはピラジニルである。
【０１１６】
式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、Ａ２は、フェニル、チオフェニルまたはピラゾリルであり、そしてＡ３はピリジニルである。
【０１１７】
式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、Ｌは直接結合であり、Ａ２は、チオフェニルまたはピラゾリルであり、そしてＡ３はピリジニルである。
【０１１８】
式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、Ｌは−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａ２はフェニルであり、そしてＡ３はピリジニルである。
【０１１９】
式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ｍは、０または１であり；Ｒ４は、フルオロ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、もしくは−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、またはＲ２０は、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、もしくは−ＮＲ１３Ｒ１４であり；ｎは、０または１であり；Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；ｐは、０、１、または２であり；そしてＲ６は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ６としてのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２０】
式Ｉ、式Ｉａ、または式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ｎは、０、１または２であり、ｐは、０、１または２であり、そして各Ｒ５および各Ｒ６は独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、ｎは、０または１であり；Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；ｐは、０、１、または２であり；そしてＲ６は、各場合において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ６としてのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ｎは１であり、Ｒ５はハロゲンであり、ｐは、０、１または２であり、そして各Ｒ６は独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される。
【０１２１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、この化合物は、式Ｉｃ：
【０１２２】
【化５】
2015514073.tif 000007
【０１２３】
による構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉｃにおいて：
Ｙ１は、ＯまたはＳであり；
Ｌ２は、直接結合、−ＮＨ−、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｘ１が直接結合でありかつｅとｆとの両方が１であるか；あるいはＸ１がＣＨ２、ＣＦ２、またはＯでありかつｅおよびｆは独立して１または２であり；
Ａ５は、フェニルまたはチオフェニルであり；
Ａ６は、フェニル、ピリジニル、ピラジニルまたはオキサゾリルであり；
Ｒ２２とＲ２３とは、両方が水素であるか、または両方がフルオロであり；
Ｒ２４は、各場合において、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２５は、各場合において、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されており；
ｇは、０、１、または２であり；そして
ｈは、０、１、または２である。
【０１２４】
式Ｉｃの化合物のいくつかの実施形態において、ｇは、０または１であり；Ｒ２４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；ｈは、０、１、または２であり；そしてＲ２５は、各場合において、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、式Ｉｃの化合物は：
【０１２６】
【化６】
2015514073.tif 000008
【０１２７】
からなる群より選択される構造を有し、ここでＸ１、Ｙ１、Ｌ２、Ａ５、Ａ６、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、ｇおよびｈは、式Ｉｃの化合物について定義されたとおりである。いくつかの実施形態において、
【０１２８】
【化７】
2015514073.tif 000009
【０１２９】
は
【０１３０】
【化８】
2015514073.tif 000010
【０１３１】
であり、ここで
【０１３２】
【化９】
2015514073.tif 000011
【０１３３】
は、環Ａ６のＬ２への結合点、またはＬ２が結合である場合、環Ａ５への結合点を示し、そしてＵ１およびＵ２は独立して、ＣＨまたはＮであり；そしてＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、ｇは、０または１であり；Ｒ２４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり、いくつかの実施形態において、ハロゲンであり；そしてＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、式Ｉｃの化合物は：
【０１３５】
【化１０】
2015514073.tif 000012
【０１３６】
からなる群より選択される構造を有し、ここでＬ３は、−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＸ１、Ｙ１、Ａ６、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５およびｈは、式Ｉｃの化合物について定義されたとおりである。いくつかの実施形態において、
【０１３７】
【化１１】
2015514073.tif 000013
【０１３８】
は
【０１３９】
【化１２】
2015514073.tif 000014
【０１４０】
であり、ここで
【０１４１】
【化１３】
2015514073.tif 000015
【０１４２】
は、環Ａ６のＬ３への結合点、または示されるチオフェン環への結合点を表し、そしてＵ１およびＵ２は独立して、ＣＨまたはＮであり；そしてＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、ｇは、０または１であり；Ｒ２４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり、いくつかの実施形態において、ハロゲンであり；そしてＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される。
【０１４３】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は：
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン、
（Ｓ）−９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン、
９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン、
４−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
４−メチル−４−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−メチル−４−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−メチル−４−（１−メチル−３−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−５−（５−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
５−（５−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
２，２−ジフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
７−メチル−７−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン、
７−メチル−７−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
４’−メチル−４’−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４’，５’−ジヒドロスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６’−［１，３］チアジン］−２’−アミン、
７−メチル−７−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン、
５−（５−（５−アミノ−７−メチル−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，８−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−８−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−８，８−ジオキシド、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジチア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−９，９−ジオキシド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−９−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−９，９−ジオキシド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，８−ジチア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−８，８−ジオキシド、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
１−（６−アミノ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−２−イル）エタノン、
１−（６−アミノ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−２−イル）エタノン、
Ｎ−（３−（２−アセチル−６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アセチル−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−２，２−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−２，２−ジフルオロ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
２，２−ジフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
２，２，９，９−テトラフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
５，５，９，９−テトラフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
９，９−ジフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
１０，１０−ジフルオロ−９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン、
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
Ｎ−（３−（６−アミノ−２，２，９，９−テトラフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５，９，９−テトラフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（７−アミノ−１０，１０−ジフルオロ−９−メチル−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ，Ｅ）−８−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ，Ｅ）−９，９−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ，Ｅ）−８−（５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−４−メチル−４−（５−メチル−４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（２−フルオロ−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−８−（５−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（３−メトキシピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、および
その任意の薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０１４４】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は：
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ，Ｅ）−８−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ，Ｅ）−９，９−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ，Ｅ）−８−（５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｓ）−４−メチル−４−（５−メチル−４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（２−フルオロ−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−８−（５−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（３−メトキシピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、および
その任意の薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０１４５】
１つの局面において、式Ｉの化合物を作製する際に使用するための化合物が提供され、これらの化合物は、式ＩＩ：
【０１４６】
【化１４】
2015514073.tif 000016
【０１４７】
による構造を有し、式ＩＩにおいて：
Ｒ３１は、水素または窒素保護基であり；
Ｒ３２は、ハロゲンまたはＮＨ２であり；そして
Ａ１、Ａ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１４８】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯである。いくつかの実施形態において、ＹはＳである。
【０１４９】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ１はＣ３〜１０炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１はＣ３〜６単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１はシクロヘキサンである。いくつかの実施形態において、Ａ１はシクロペンタンである。いくつかの実施形態において、Ａ１はシクロブタンである。いくつかの実施形態において、Ａ１はシクロプロパンである。
【０１５０】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ１は、３員〜１０員の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、４員〜６員の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、唯一のヘテロ原子として１個の酸素原子または１個の硫黄原子を含む、４員〜６員の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、１個の酸素原子を含む４員〜６員の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ａ１はテトラヒドロピランである。いくつかの実施形態において、Ａ１はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、Ａ１はオキセタンである。
【０１５１】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたは単環式５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたはチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２は、単環式５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２はチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はフェニルである。
【０１５２】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【０１５３】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素またはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３とは、両方が水素であるか、または両方がフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３とは両方が水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３とは両方がハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３とは両方がフルオロである。
【０１５４】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はフルオロであり、そしてｍは１または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はフルオロであり、そしてｍは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はフルオロであり、ｍは２であり、そして両方のフルオロは、同じ炭素原子に結合している。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてｍは１である。
【０１５５】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３２はＮＨ２である。
【０１５６】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ａ１はＣ３〜１０炭素環式環であり、いくつかの実施形態において、Ｃ３〜６単環式炭素環式環であるか、またはＡ１は、３員〜１０員の複素環式環であり、いくつかの実施形態において、４員〜６員の単環式複素環式環であり、いくつかの実施形態において、この４員〜６員の単環式複素環式環は、１個の酸素原子または１個の硫黄原子を唯一のヘテロ原子として含み；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１５７】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ａ１はＣ３〜１０炭素環式環であり、いくつかの実施形態において、Ｃ３〜６単環式炭素環式環であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１５８】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ａ１は、３員〜１０員の複素環式環であり、いくつかの実施形態において、４員〜６員の単環式複素環式環であり、いくつかの実施形態において、この４員〜６員の単環式複素環式環は、１個の酸素原子または１個の硫黄原子を唯一のヘテロ原子として含み；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１５９】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ａ１は、Ｃ３〜１０炭素環式環であり、いくつかの実施形態において、Ｃ３〜６単環式炭素環式環であるか、またはＡ１は、３員〜１０員の複素環式環であり、いくつかの実施形態において、４員〜６員の単環式複素環式環であり、いくつかの実施形態において、この４員〜６員の単環式複素環式環は、１個の酸素原子または１個の硫黄原子を唯一のヘテロ原子として含み、いくつかの実施形態において、１個の酸素原子を唯一のヘテロ原子として含み；そしてＡ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたはチオフェニルである。
【０１６０】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ａ１はＣ３〜１０炭素環式環であり、いくつかの実施形態において、Ｃ３〜６単環式炭素環式環であり；そしてＡ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたはチオフェニルである。
【０１６１】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ａ１は、３員〜１０員の複素環式環であり、いくつかの実施形態において、４員〜６員の単環式複素環式環であり、いくつかの実施形態において、この４員〜６員の単環式複素環式環は、１個の酸素原子または１個の硫黄原子を唯一のヘテロ原子として含み、いくつかの実施形態において、酸素を唯一のヘテロ原子として含み；そしてＡ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、フェニルまたはチオフェニルである。
【０１６２】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、Ｒ１はメチルである。
【０１６３】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、この化合物は、式ＩＩａ：
【０１６４】
【化１５】
2015514073.tif 000017
【０１６５】
による構造を有し、式ＩＩａにおいて：
Ａ２、Ｙ、Ｒ５、およびｎは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり；
ｑおよびＲ２０は、式Ｉａの化合物について定義されたとおりであり；そして
Ｒ３１およびＲ３２は、式ＩＩの化合物について定義されたとおりである。
【０１６６】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯである。いくつかの実施形態において、ＹはＳである。
【０１６７】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。
【０１６８】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、単環式５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２はチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はフェニルである。
【０１６９】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＯＨ、＝Ｏ、または−ＯＲ１２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＮＲ１３Ｒ１４、または＝ＮＲ１４である。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＮＲ１３Ｒ１４である。
【０１７０】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３２はＮＨ２である。
【０１７１】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１７２】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｑは０であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１７３】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｑは１であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１７４】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、そしてＲ２０はＨである。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；Ｒ２０はＨであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１７５】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、そしてＲ２０はＨである。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；Ｒ２０はＨであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１７６】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、ｑは０であり、そしてＲ２０はＨである。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；ｑは０であり；Ｒ２０はＨであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１７７】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、ｑは０であり、そしてＲ２０はＨである。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；ｑは０であり；Ｒ２０はＨであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１７８】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、ｑは１であり、そしてＲ２０はＨである。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；ｑは１であり；Ｒ２０はＨであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１７９】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、ｑは１であり、そしてＲ２０はＨである。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；ｑは１であり；Ｒ２０はＨであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１８０】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、この化合物は、式ＩＩｂ：
【０１８１】
【化１６】
2015514073.tif 000018
【０１８２】
による構造を有し、式ＩＩｂにおいて：
Ａ２、Ｙ、Ｒ５、およびｎは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり；
Ｘ、ｒおよびｓは、式Ｉｂの化合物について定義されたとおりであり；そして
Ｒ３１およびＲ３２は、式ＩＩの化合物について定義されたとおりである。
【０１８３】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯである。いくつかの実施形態において、ＹはＳである。
【０１８４】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
【０１８５】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、ｒとｓとの両方が０である。いくつかの実施形態において、ｒとｓとの両方が１である。いくつかの実施形態において、ｒおよびｓのうちの一方は０であり、そして他方は１である。
【０１８６】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、単環式５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ａ２はチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はフェニルである。
【０１８７】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３２はハロゲンである。式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３２はＮＨ２である。
【０１８８】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１８９】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｒとｓとの両方が０であるか、またはｒとｓとの両方が１であるかのいずれかであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１９０】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｒとｓとの両方が０であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１９１】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、ＯまたはＳであり；ｒとｓとの両方が１であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１９２】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、そしてｒとｓとの両方が０であるか、またはｒとｓとの両方が１であるかのいずれかである。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；ｒとｓとの両方が０であるか、またはｒとｓとの両方が１であるかのいずれかであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１９３】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、そしてｒとｓとの両方が０であるか、またはｒとｓとの両方が１であるかのいずれかである。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；ｒとｓとの両方が０であるか、またはｒとｓとの両方が１であるかのいずれかであり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１９４】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、そしてｒとｓとの両方が０である。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；ｒとｓとの両方が０であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１９５】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、そしてｒとｓとの両方が１である。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；ｒとｓとの両方が１であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１９６】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、そしてｒとｓとの両方が１である。いくつかの実施形態において、ＹはＯであり；ｒとｓとの両方が１であり；Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１９７】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＳであり、そしてｒとｓとの両方が０である。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり；ｒとｓとの両方が０であり；  Ａ２は、フェニルまたは単環式の５員〜６員のヘテロアリール環であり、いくつかの実施形態において、単環式５員ヘテロアリール環である。
【０１９８】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、式ＩＩｂの上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ＸはＯである。
【０１９９】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、式ＩＩｂの上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ＸはＳ（Ｏ）２である。
【０２００】
式ＩＩ、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、Ａ２は、フェニル、チオフェニルまたはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２はピラゾリルである。
【０２０１】
式ＩＩ、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ｍは、０または１であり；Ｒ４は、フルオロ、＝Ｏ、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、または−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいはＲ２０は、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｚＲ１２、または−ＮＲ１３Ｒ１４であり；ｎは、０または１であり；そしてＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシである。
【０２０２】
式ＩＩ、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、Ｒ３１は、水素または窒素保護基であり、そしてこの窒素保護基はＢｏｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ３１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３１は窒素保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ３１はＢｏｃである。
【０２０３】
式ＩＩ、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ＹはＯである。いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ＹはＳである。
【０２０４】
式ＩＩ、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ｎは、０、１または２であり、そして各Ｒ５は独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル、ならびにＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノのアルキル鎖は、独立してフルオロ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＮ結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、ｎは、０または１であり；そしてＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６ハロアルコキシからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかに加えて、ｎは１であり、そしてＲ５はハロゲンである。
【０２０５】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、この化合物は、式ＩＩｃ：
【０２０６】
【化１７】
2015514073.tif 000019
【０２０７】
による構造を有し、式ＩＩｃにおいて：
Ｒ３３は、水素またはＢｏｃであり；
Ｒ３４は、ハロゲンまたはＮＨ２であり；
Ｙ１、Ｘ１、ｅ、ｆ、ｇ、Ａ５、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、式Ｉｃの化合物について定義されたとおりである。
【０２０８】
式ＩＩｃの化合物のいくつかの実施形態において、ｇは、０または１であり；そしてＲ２４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシである。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩｃの化合物は：
【０２１０】
【化１８】
2015514073.tif 000020
【０２１１】
からなる群より選択される構造を有し、ここでＸ１、Ｙ１、Ａ５、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびｇは、式Ｉｃの化合物について定義されたとおりであり、そしてＲ３３およびＲ３４は、式ＩＩｃの化合物について定義されたとおりである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩｃの化合物は：
【０２１３】
【化１９】
2015514073.tif 000021
【０２１４】
【化２０】
2015514073.tif 000022
【０２１５】
からなる群より選択される構造を有し、ここでＸ１、Ｙ１、Ｒ２２、およびＲ２３は、式Ｉｃの化合物について定義されたとおりであり、そしてＲ３３およびＲ３４は、式ＩＩｃの化合物について定義されたとおりである。
【０２１６】
１つの実施形態において、式ＩＩの化合物は：
４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｒ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
８−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン
８−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（４Ｓ）−４−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１−ノナジュウテロ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン、
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン、
８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン、
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−７−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
からなる群より選択される。
【０２１７】
１つの局面において、式Ｉの化合物を作製する際に使用するための、式ＩＩＩによる構造を有する化合物が提供され、ここで式ＩＩＩは：
【０２１８】
【化２１】
2015514073.tif 000023
【０２１９】
からなる群より選択され、ここで：
Ｒ３５はハロゲンであり；
Ｒ３６は、ＯＨ、ＯＲ３９、ＳＨ、またはＳＲ４０であり；
Ｒ３７は、ＯＨ、ＳＨ、またはＳＲ４０であり；
Ｒ３８は、水素または
【０２２０】
【化２２】
2015514073.tif 000024
【０２２１】
であり、ここで
【０２２２】
【化２３】
2015514073.tif 000025
【０２２３】
は、ＮＨへの結合点を示し；
Ｒ３９は酸素保護基であり；
Ｒ４０はチオール保護基であり；そして
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０２２４】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、この化合物は：
【０２２５】
【化２４】
2015514073.tif 000026
【０２２６】
からなる群より選択される構造を有し、ここで：
Ｒ４１は、ＯＨ、ＴＢＤＭＳ保護されたＯ、ＳＨ、またはｐ−メトキシベンジル保護されたＳであり；
Ｒ４２は、ＯＨ、ＳＨ、またはｐ−メトキシベンジル保護されたＳであり；
Ｒ４３は、水素または
【０２２７】
【化２５】
2015514073.tif 000027
【０２２８】
であり、ここで
【０２２９】
【化２６】
2015514073.tif 000028
【０２３０】
は、ＮＨへの結合点を示し；
Ｘ１、ｅ、ｆ、ｇ、Ａ５、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、式Ｉｃの化合物について定義されたとおりである。
【０２３１】
ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇおよびＩＩＩｈから選択される、式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、ｇは、０または１であり；そしてＲ２４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシである。
【０２３２】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
【０２３３】
【化２７】
2015514073.tif 000029
【０２３４】
は：
【０２３５】
【化２８】
2015514073.tif 000030
【０２３６】
からなる群より選択される。
【０２３７】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性および／またはＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性の阻害剤であり、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性アッセイおよび／またはＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性アッセイにおいて、約１．０μＭ未満、約０．９μＭ未満、約０．８μＭ未満、約０．７μＭ未満、約０．６μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、または約０．２μＭ未満のＩＣ５０を有する。１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性アッセイおよび／またはＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性アッセイにおいて、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２３８】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性の阻害剤であり、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性アッセイにおいて、約１．０μＭ未満、約０．９μＭ未満、約０．８μＭ未満、約０．７μＭ未満、約０．６μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、または約０．２μＭ未満のＩＣ５０を有する。１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性アッセイにおいて、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２３９】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、ＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性の阻害剤であり、ＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性アッセイにおいて、約１．０μＭ未満、約０．９μＭ未満、約０．８μＭ未満、約０．７μＭ未満、約０．６μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、または約０．２μＭ未満のＩＣ５０を有する。１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性アッセイにおいて、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２４０】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性の阻害剤であり、そして１つまたは１つより多くの他のプロテアーゼの活性（カテプシンＤプロテアーゼ活性、カテプシンＥプロテアーゼ活性、レニンプロテアーゼ活性、ＨＩＶプロテアーゼ活性、ペプシンプロテアーゼ活性、および／またはＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性のうちの１つまたは１つより多くが挙げられるが、これらに限定されない）と比較して選択的である。いくつかの例において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性の阻害剤であり、そしてカテプシンＤプロテアーゼ活性と比較して選択的である。いくつかの例において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性の阻害剤であり、そしてカテプシンＥプロテアーゼ活性と比較して選択的である。いくつかの例において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性の阻害剤であり、そしてレニンプロテアーゼ活性と比較して選択的である。いくつかの例において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性の阻害剤であり、そしてＨＩＶプロテアーゼ活性と比較して選択的である。いくつかの例において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性の阻害剤であり、そしてペプシンプロテアーゼ活性と比較して選択的である。いくつかの例において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性の阻害剤であり、そしてＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性と比較して選択的である。いくつかの例において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性の阻害剤であり、そしてカテプシンＤプロテアーゼ活性およびＢＡＣＥ２プロテアーゼ活性と比較して選択的である。本願の目的で、別のプロテアーゼ（例えば、カテプシンＤまたはＢＡＣＥ２）と比較した、本発明の化合物のＢＡＣＥ１に対する選択性は、適切な活性アッセイについてのＩＣ５０値の比として、またはいくつかの例では、所定の濃度（例えば、１０μＭ）の化合物における阻害の％の比として、表される。これらの値は、当該分野において公知であるアッセイ、または本明細書中に記載されるアッセイ（例えば、実施例Ａを参照のこと）を使用して、決定され得る。
【０２４１】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性を含む以下の阻害活性によって、特徴付けられる。１つの実施形態において、ＩＣ５０（ＢＡＣＥ１）÷ＩＣ５０（カテプシンＤ）の比は、約１未満、約０．９未満、約０．８未満、約０．７未満、約０．６未満、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満、または約０．１未満である。１つの実施形態において、ＩＣ５０（ＢＡＣＥ１）÷ＩＣ５０（カテプシンＤ）の比は、約０．０９未満、約０．０８未満、約０．０７未満、約０．０６未満、約０．０５未満、約０．０４未満、約０．０３未満、約０．０２未満、または約０．０１未満である。１つの実施形態において、ＩＣ５０（ＢＡＣＥ１）÷ＩＣ５０（カテプシンＤ）の比は、約０．００９未満、約０．００８未満、約０．００７未満、約０．００６未満、約０．００５未満、約０．００４未満、約０．００３未満、約０．００２未満、または約０．００１未満である。１つの実施形態において、ＩＣ５０（ＢＡＣＥ１）÷ＩＣ５０（カテプシンＤ）の比は、約０．０００９未満、約０．０００８未満、約０．０００７未満、約０．０００６未満、約０．０００５未満、約０．０００４未満、約０．０００３未満、約０．０００２未満、または約０．０００１未満である。
【０２４２】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、ＢＡＣＥ１プロテアーゼ活性を含む以下の阻害活性によって、特徴付けられる。１つの実施形態において、ＩＣ５０（ＢＡＣＥ１）÷ＩＣ５０（ＢＡＣＥ２）の比は、約１未満、約０．９未満、約０．８未満、約０．７未満、約０．６未満、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満、または約０．１未満である。１つの実施形態において、ＩＣ５０（ＢＡＣＥ１）÷ＩＣ５０（ＢＡＣＥ２）の比は、約０．０９未満、約０．０８未満、約０．０７未満、約０．０６未満、約０．０５未満、約０．０４未満、約０．０３未満、約０．０２未満、または約０．０１未満である。１つの実施形態において、ＩＣ５０（ＢＡＣＥ１）÷ＩＣ５０（ＢＡＣＥ２）の比は、約０．００９未満、約０．００８未満、約０．００７未満、約０．００６未満、約０．００５未満、約０．００４未満、約０．００３未満、約０．００２未満、または約０．００１未満である。１つの実施形態において、ＩＣ５０（ＢＡＣＥ１）÷ＩＣ５０（ＢＡＣＥ２）の比は、約０．０００９未満、約０．０００８未満、約０．０００７未満、約０．０００６未満、約０．０００５未満、約０．０００４未満、約０．０００３未満、約０．０００２未満、または約０．０００１未満である。
【０２４３】
１つの局面において、式Ｉの化合物の任意の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、誘導体、結合体、多形、同位体が富化された形態、薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の互変異性体が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の立体異性体が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意のプロドラッグが提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の誘導体が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の結合体が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の多形が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の同位体が富化された形態が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の薬学的に受容可能な塩が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の薬学的に受容可能な塩の任意の多形が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の薬学的に受容可能な溶媒和物の任意の多形が提供される。
【０２４４】
１つの局面において、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の互変異性体および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の立体異性体および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意のプロドラッグおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の誘導体および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の結合体および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の多形および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の同位体が富化された形態および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の薬学的に受容可能な塩の任意の多形および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の薬学的に受容可能な溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の任意の薬学的に受容可能な溶媒和物の任意の多形および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。
【０２４５】
１つの局面において、本明細書中に記載されるような化合物あるいはその組成物（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物）を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、このキットは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を含む。いくつかの実施形態において、この化合物またはその組成物は、例えば、例えば、バイアル、瓶または類似の容器に包装され、これはさらに、例えば、箱、封筒、または類似の容器に包装され得る。いくつかの実施形態において、この化合物またはその組成物は、アメリカ食品医薬品局または類似の規制当局によって、哺乳動物（例えば、ヒト）への投与が認可されている。いくつかの実施形態において、この化合物またはその組成物は、ＢＡＣＥにより媒介される疾患または状態（ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２により媒介される状態が挙げられる）のために、哺乳動物（例えば、ヒト）への投与が認可されている。１つの実施形態において、このようなキットは、文書による使用説明書、および／あるいはその化合物または組成物が適切な疾患または状態のために哺乳動物（例えば、ヒト）への投与に適切であるかまたは認可されていることの他の指示を備える。いくつかの実施形態において、この化合物または組成物は、単位用量または単一剤形（例えば、単一用量の丸剤またはカプセル剤など）に包装される。
【０２４６】
１つの局面において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物は、ＢＡＣＥにより媒介される障害、またはＡβペプチド関連障害の処置および／または予防において有用である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物は、ＢＡＣＥにより媒介される障害、またはＡβペプチド関連障害の処置および／または予防において有用である。１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物の、疾患の処置のための使用が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物の、疾患の処置のための使用が提供され、ここでこの疾患は、神経学的疾患（例えば、アルツハイマー病（アルツハイマー病に関連する任意の障害を含めて、例えば、痴呆、注意欠陥、うつ病、激昂、軽度認知障害、認知衰退、記憶喪失、老化、神経変性、嗅覚障害）、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病（パーキンソン病に関連する痴呆を含めて）、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺（核上性麻痺に関連する痴呆を含めて）、皮質基底変性（皮質基底変性に関連する痴呆を含めて）、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群（ダウン症候群に関連する痴呆および認知障害を含めて）、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血ダッチタイプ、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脱髄疾患（多発性硬化症、突発性炎症性脱髄疾患、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギヤン−バレー症候群、進行性多病巣性白質脳障害、およびシャルコー−マリー−ツース病が挙げられる））；他のＣＮＳ障害（例えば、外傷性脳損傷、脳炎症（ｂｒａｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、脊髄損傷、および神経損傷）；不安障害（強迫性障害、全般性不安障害および外傷後障害が挙げられる）；眼疾患（緑内障および加齢性黄斑変性が挙げられる）；心血管疾患（例えば、心筋梗塞、動脈血栓、一過性脳虚血発作、および脳卒中（脳卒中および脳卒中に関連する神経変性に関連する痴呆を含めて））；他のアミロイドーシス（例えば、家族性アミロイドニューロパチー、血液透析関連アミロイドーシス（β２−ミクログロブリンの蓄積およびそれから生じる合併症））；プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤーコプ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、スクラピー（クールースクラピーおよび動物スクラピーが挙げられる）、ならびにウシの海綿状脳症）；がん（例えば、多形性グリア芽細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、カポージ肉腫、および乳がん）；自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、およびグレ���ヴズ病）；炎症性疾患（例えば、封入体筋炎、皮膚筋炎、マクロファージ筋筋膜炎、若年性突発性関節炎、肉芽腫性関節炎、および炎症反応）；ならびに他の疾患（ナルコレプシー、２型糖尿病、高血圧症、ウィルソン病、ホウィップル病、脊髄小脳性運動失調１、脊髄小脳性運動失調７、およびコストマン病が挙げられる）からなる群より選択される。
【０２４７】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物の、疾患の処置のための使用が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物の、疾患の処置のための使用が提供され；ここでこの疾患は、アルツハイマー病、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳炎症、脊髄損傷、神経損傷、緑内障、加齢性黄斑変性、心筋梗塞、動脈血栓、一過性脳虚血発作、および脳卒中からなる群より選択される。１つの実施形態において、この疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経損傷、緑内障、加齢性黄斑変性、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、および脳卒中からなる群より選択される。１つの実施形態において、この疾患は、アルツハイマー病である。
【０２４８】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物の、疾患の処置のための医薬の調製における使用が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物の、疾患の処置のための医薬の調製における使用が提供され；ここでこの疾患は、神経学的疾患（例えば、アルツハイマー病（アルツハイマー病に関連する任意の障害を含めて、例えば、痴呆、注意欠陥、うつ病、激昂、軽度認知障害、認知衰退、記憶喪失、老化、神経変性、嗅覚障害）、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病（パーキンソン病に関連する痴呆を含めて）、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺（核上性麻痺に関連する痴呆を含めて）、皮質基底変性（皮質基底変性に関連する痴呆を含めて）、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群（ダウン症候群に関連する痴呆および認知障害を含めて）、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血ダッチタイプ、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脱髄疾患（多発性硬化症、突発性炎症性脱髄疾患、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギヤン−バレー症候群、進行性多病巣性白質脳障害、およびシャルコー−マリー−ツース病が挙げられる））；他のＣＮＳ障害（例えば、外傷性脳損傷、脳炎症、脊髄損傷、および神経損傷）；不安障害（強迫性障害、全般性不安障害および外傷後障害が挙げられる）；眼疾患（緑内障および加齢性黄斑変性が挙げられる）；心血管疾患（例えば、心筋梗塞、動脈血栓、一過性脳虚血発作、および脳卒中（脳卒中および脳卒中に関連する神経変性に関連する痴呆を含めて））；他のアミロイドーシス（例えば、家族性アミロイドニューロパチー、血液透析関連アミロイドーシス（β２−ミクログロブリンの蓄積およびそれから生じる合併症））；プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤーコプ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、スクラピー（クールースクラピーおよび動物スクラピーが挙げられる）、ならびにウシの海綿状脳症）；がん（例えば、多形性グリア芽細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、カポージ肉腫、および乳がん）；自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、およびグレーヴズ病）；炎症性疾患（例えば、封入体筋炎、皮膚筋炎、マクロファージ筋筋膜炎、若年性突発性関節炎、肉芽腫性関節炎、および炎症反応）；ならびに他の疾患（ナルコレプシー、２型糖尿病、高血圧症、ウィルソン病、ホウィップル病、脊髄小脳性運動失調１、脊髄小脳性運動失調７、およびコストマン病が挙げられる）からなる群より選択される。
【０２４９】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物の、疾患の処置のための医薬の調製における使用が提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物の、疾患の処置のための医薬の調製における使用が提供され；ここでこの疾患は、アルツハイマー病、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳炎症、脊髄損傷、神経損傷、緑内障、加齢性黄斑変性、心筋梗塞、動脈血栓、一過性脳虚血発作、および脳卒中からなる群より選択される。１つの実施形態において、この疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経損傷、緑内障、加齢性黄斑変性、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、および脳卒中からなる群より選択される。１つの実施形態において、この疾患は、アルツハイマー病である。
【０２５０】
１つの局面において、疾患を処置する方法が提供される。この方法は、その必要がある哺乳動物被験体（例えば、ヒト被験体または患者）に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体（例えば、ヒト被験体または患者）に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＢＡＣＥにより媒介される障害、またはＡβペプチド関連障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する方法が提供される。１つの実施形態において、疾患を処置する方法が提供され、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する方法が提供され；ここでこの疾患は、神経学的疾患（例えば、アルツハイマー病（アルツハイマー病に関連する任意の障害を含めて、例えば、痴呆、注意欠陥、うつ病、激昂、軽度認知障害、認知衰退、記憶喪失、老化、神経変性、嗅覚障害）、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病（パーキンソン病に関連する痴呆を含めて）、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺（核上性麻痺に関連する痴呆を含めて）、皮質基底変性（皮質基底変性に関連する痴呆を含めて）、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群（ダウン症候群に関連する痴呆および認知障害を含めて）、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血ダッチタイプ、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脱髄疾患（多発性硬化症、突発性炎症性脱髄疾患、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギヤン−バレー症候群、進行性多病巣性白質脳障害、およびシャルコー−マリー−ツース病が挙げられる））；他のＣＮＳ障害（例えば、外傷性脳損傷、脳炎症、脊髄損傷、および神経損傷）；不安障害（強迫性障害、全般性不安障害および外傷後障害が挙げられる）；眼疾患（緑内障およ���加齢性黄斑変性が挙げられる）；心血管疾患（例えば、心筋梗塞、動脈血栓、一過性脳虚血発作、および脳卒中（脳卒中および脳卒中に関連する神経変性に関連する痴呆を含めて））；他のアミロイドーシス（例えば、家族性アミロイドニューロパチー、血液透析関連アミロイドーシス（β２−ミクログロブリンの蓄積およびそれから生じる合併症））；プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤーコプ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、スクラピー（クールースクラピーおよび動物スクラピーが挙げられる）、ならびにウシの海綿状脳症）；がん（例えば、多形性グリア芽細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、カポージ肉腫、および乳がん）；自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、およびグレーヴズ病）；炎症性疾患（例えば、封入体筋炎、皮膚筋炎、マクロファージ筋筋膜炎、若年性突発性関節炎、肉芽腫性関節炎、および炎症反応）；ならびに他の疾患（ナルコレプシー、２型糖尿病、高血圧症、ウィルソン病、ホウィップル病、脊髄小脳性運動失調１、脊髄小脳性運動失調７、およびコストマン病が挙げられる）からなる群より選択される。
【０２５１】
１つの実施形態において、疾患を処置する方法が提供され、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する方法が提供され；ここでこの疾患は、アルツハイマー病、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳炎症、脊髄損傷、神経損傷、緑内障、加齢性黄斑変性、心筋梗塞、動脈血栓、一過性脳虚血発作、および脳卒中からなる群より選択される。１つの実施形態において、この疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経損傷、緑内障、加齢性黄斑変性、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、および脳卒中からなる群より選択される。１つの実施形態において、この疾患は、アルツハイマー病である。
【０２５２】
１つの実施形態において、神経変性疾患を処置する方法が提供され、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する方法が提供され；ここでこの神経変性疾患は、アルツハイマー病（アルツハイマー病に関連する任意の障害を含めて、例えば、痴呆、注意欠陥、うつ病、激昂、軽度認知障害、認知衰退、記憶喪失、老化、神経変性、嗅覚障害）、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病（パーキンソン病に関連する痴呆を含めて）、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺（核上性麻痺に関連する痴呆を含めて）、皮質基底変性（皮質基底変性に関連する痴呆を含めて）、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群（ダウン症候群に関連する痴呆および認知障害を含めて）、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血ダッチタイプ、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脱髄疾患（多発性硬化症、突発性炎症性脱髄疾患、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギヤン−バレー症候群、進行性多病巣性白質脳障害、およびシャルコー−マリー−ツース病が挙げられる）；ならびに他のＣＮＳ障害（例えば、外傷性脳損傷、脳炎症、脊髄損傷、および神経損傷）からなる群より選択される。１つの実施形態において、この神経変性疾患は、アルツハイマー病、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳炎症、脊髄損傷、および神経損傷からなる群より選択される。１つの実施形態において、この神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および神経損傷からなる群より選択される。１つの実施形態において、この神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０２５３】
１つの実施形態において、アルツハイマー病を処置する方法が提供され、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、アルツハイマー病を処置する方法が提供され、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２５４】
１つの実施形態において、哺乳動物被験体の脳内のＡβペプチドのレベルを低下させる方法が提供され、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する方法が提供される。１つの実施形態において、哺乳動物被験体の脳内のＡβペプチドのレベルを低下させる方法は、アルツハイマー病、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群、脳のアミロイドアンギオパチー、外傷性脳損傷、および脳炎症からなる群より選択される疾患の処置を提供する。
【０２５５】
１つの実施形態において、哺乳動物被験体の脳内のＣＴＦβフラグメントのレベルを低下させる方法が提供され、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する方法が提供される。１つの実施形態において、哺乳動物被験体の脳内のＣＴＦβフラグメントのレベルを低下させる方法は、アルツハイマー病、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群、脳のアミロイドアンギオパチー、外傷性脳損傷、および脳炎症からなる群より選択される疾患の処置を提供する。
【０２５６】
１つの実施形態において、哺乳動物被験体の脳内のｓＡＰＰβフラグメントのレベルを低下させる方法が提供され、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する方法が提供される。１つの実施形態において、哺乳動物被験体の脳内のｓＡＰＰβフラグメントのレベルを低下させる方法は、アルツハイマー病、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群、脳のアミロイドアンギオパチー、外傷性脳損傷、および脳炎症からなる群より選択される疾患の処置を提供する。
【０２５７】
１つの実施形態において、哺乳動物被験体におけるＡβペプチドの凝集、オリゴマー化、線維化または斑形成を予防する方法が提供され、この方法は、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、その必要がある哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する方法が提供される。１つの実施形態において、哺乳動物被験体におけるＡβペプチドの凝集、オリゴマー化、線維化または斑形成を予防する方法は、アルツハイマー病、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底変性、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群、脳のアミロイドアンギオパチー、外傷性脳損傷、および脳炎症からなる群より選択される疾患の処置を提供する。
【０２５８】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグの、上で同定された障害のうちのいずれかを処置または予防するための使用が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグを含有する組成物の、上で同定された障害のうちのいずれかを処置または予防するための使用が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグの、上で同定された障害のうちのいずれかの処置または予防のための医薬の調製における使用が提供される。
【０２５９】
１つの局面において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物は、疾患の処置、または疾患に関連する症状の処置のための別の剤と組み合わせて使用され得る。１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物は、疾患の処置、または疾患に関連する症状の処置のための別の剤と組み合わせて使用され得る。アルツハイマー病の処置のための１種または１種より多くの剤と組み合わせての使用のいくつかの実施形態において、この１種または１種より多くの他の剤は、コリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、酸化防止剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗Ａβペプチドワクチン、抗Ａβペプチド抗体、レチノイドＸレセプターアクチベーター、γセクレターゼ阻害剤、別のＢＡＣＥ１阻害剤、β−アミロイド凝集の阻害剤、タウ凝集の阻害剤、およびタウキナーゼ阻害剤からなる群より選択される。
【０２６０】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物；いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはこのような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物は、アルツハイマー病の処置のための１種または１種より多くの剤と組み合わせて使用され得、ここでこの１種または１種より多くの剤は、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクトリン（ｔａｃｔｒｉｎｅ）、メマンチン、ビタミンＥ、シタロプラム、フルオキセチン、パロセイン（ｐａｒｏｓｅｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｔｒａｌｉｎｅ）、トラゾドン、ノルトリプチリン、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ベキサロテン、バピネオズマブ、ソラネズマブ（ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）、クリオキノール、レスベラトロール、メチレンブルー、ＩＶ免疫グロブリン、ドコサヘキサエン酸、ラトレピルジン（ｌａｔｒｅｐｉｒｄｉｎｅ）、およびダブネチド（ｄａｖｕｎｅｔｉｄｅ）からなる群より選択される。
【０２６１】
本明細書中に記載されるような例示的な化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、以下の実施例１〜１４（これらのインビトロおよび／またはインビボでの生物学的活性および薬学的特性の試験（例えば、実施例Ａ、ＢおよびＣ）を含む）に与えられる。
【０２６２】
化合物の形態および誘導体
１つの局面において、本明細書中に記載されるような化合物の種々の形態または誘導体が提供される。１つの例において、式Ｉの化合物は、多数の異なる形態または誘導体（例えば、互変異性体、異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、活性代謝産物、薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能な溶媒和物、同位体が富化された形態、結合体、およびこれらの他の固体形態（異なる結晶形、多形または非晶質固体が挙げられる））で存在し得る。
【０２６３】
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、特定の幾何異性形態、配座異性形態、または立体異性形態で存在し得る。式Ｉの化合物は、このような全ての異性形態（ｃｉｓ−異性体、ｔｒａｎｓ−異性体、アトロプ異性体、（−）−エナンチオマー、（＋）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらの他の混合物（例えば、エナンチオマー的またはジアステレオマー的に富化された混合物）を含めて）を包含する。このような位置異性体および立体異性体は、当業者に公知である標準的な分離方法によって、富化された形態に単離され得る。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在し得る。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含み、他に記載されない限り、これらの化合物は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体との両方を含むことが意図される。化合物はまた、立体的に拘束された領域を含み得、その結果、アトロプ異性体が、当業者に公知である標準的な分離方法によって単離され得る。同様に、全ての互変異性形態および互変異性体の混合物が含まれる。
【０２６４】
光学活性な（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体、ならびにｄ異性体およびｌ異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。ラセミ体の分割は、例えば、従来の方法（例えば、分割剤の存在下での結晶化；例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用してのクロマトグラフィー；またはラセミ混合物を分割試薬で誘導体化してジアステレオマーを生成し、これらのジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離し、そして分割剤を除去して元の化合物をエナンチオマー的に富化された形態で生成すること）によって、達成され得る。上記手順の任意のものが、化合物のエナンチオマー純度を増大させるために繰り返され得る。例えば、本明細書中に記載されるような化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、この特定のエナンチオマーは、不斉合成によって調製され得るか、またはキラル助剤を用いる誘導体化によって調製され得る。キラル助剤を用いる場合、得られるジアステレオマー混合物が分離され、そして補助基が切断されて、所望のエナンチオマーを与える。あるいは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、ジアステレオマー塩が、適切な光学活性な酸または塩基と形成され得、その後、このように形成されたジアステレオマーを、当該分野において公知である分別結晶化またはクロマトグラフィー手段により分割し、そしてその後、エナンチオマーを富化された形態で回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、頻繁に、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して、必要に応じてキラル誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせて、達成される。
【０２６５】
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、プロドラッグ形態で存在し得る。本明細書中に記載されるような化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）を与える、式Ｉの化合物薬学的に受容可能な誘導体である。このようなプロドラッグは事実上、式Ｉの化合物と等価であることが理解される。すなわち、このようなプロドラッグが被験体に投与される場合、このような投与は、実際上、式Ｉの化合物の使用を包含する。薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグの非限定的な例としては、本明細書中に記載されるような化合物の、薬学的に受容可能なエステル、リン酸エステルまたはスルホン酸エステル、ならびに他の誘導体（レシピエントに投与されると、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）を直接または間接的のいずれかで与えることが可能であるもの）が挙げられる。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような哺乳動物に投与される場合に、本明細書中に記載されるような化合物のバイオアベイラビリティを増大させる（経口投与された化合物が血流により容易に吸収されることを可能にすることによって）か、または親種に対して、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。
【０２６６】
プロドラッグとしては、種々のエステル（例えば、カルボン酸エステル）または保護されたアミン（例えば、アシル化アミン基）が挙げられる。プロドラッグ基として適切なエステル基は、当該分野において一般に公知であり、そしてベンジルオキシエステル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノエチルオキシエステル、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、フタリドイルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル、およびＣ１〜６アルコキシエステルが挙げられ、必要に応じて、Ｎ−モルホリノ基およびアミノ形成基（例えば、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ）によって置換される。１つの例において、エステルプロドラッグ基としては、Ｃ１〜６アルコキシエステルが挙げられる。当業者は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグを形成するために使用され得る種々の合成方法論（例えば、カルボン酸基またはヒドロキシル基のエステル化、アミン基のアシル化による）を認識する。
【０２６７】
１つの例において、プロドラッグは、薬物分子が血液脳関門を越えることを必要とする疾患および状態の処置／予防のために適切である。１つの例において、プロドラッグが脳に入り、ここでこのプロドラッグは、薬物分子の活性形態に転換される。別の例において、プロドラッグは、プロドラッグを目に局所適用した後に、活性薬物分子が目内に達することを可能にするために使用される。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境で、化学的方法または生化学的方法によって、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）に転換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮パッチレザバ内に適切な酵素または化学試薬と一緒に入れられる場合、式Ｉの化合物にゆっくりと転換され得る。
【０２６８】
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、インビボで使用される場合、活性代謝産物を形成し得る。従って、このような代謝産物は、薬理学的に活性な化合物として提供されるか、または被験体の身体内での代謝プロセスからもたらされる本明細書中に記載されるような化合物の誘導体である、薬理学的に活性な化合物にさらに代謝される化合物として提供される。このような代謝産物は、当業者によって容易に同定され、そしてさらに、本明細書中に記載される方法と同様に調製され得、その結果、適切な代謝産物が、薬学的用途のために調製および単離され得る。
【０２６９】
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、薬学的に受容可能な塩の形態で存在し得る。式Ｉの化合物は、本明細書中に記載されるような化合物に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性である酸または塩基と調製され得る。このような塩およびそれらの医薬品としての使用のための調製は、当業者に容易に知られる。このようなは、改善された特性（例えば、溶解度または薬物速度論的特性）を提供し得、その結果、式Ｉの化合物の薬理学的活性は、被験体に投与されるときに増強される。このような塩は、実際上、式Ｉの化合物と等価であることが理解される。すなわち、このような塩が被験体に投与される場合、このような投与は、実際上、式Ｉの化合物の使用を包含する。本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）が比較的酸性の官能基（例えば、−ＣＯＯＨ基）を含む場合、この化合物（例えば、このような化合物の中性形態）を充分な量の所望の塩基と、ニートでかまたは適切な不活性溶媒中でかのいずれかで接触させることによって、塩基付加塩が得られ得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ（例えば、エチレンジアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、コリン、メグルミン、ベンザチン、４−フェニルシクロヘキシルアミン）塩、亜鉛塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などが挙げられる。本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）が比較的塩基性の官能基（例えば、アミン）を含む場合、例えば、この化合物（例えば、このような化合物の中性形態）を、充分な量の所望の酸と、ニートでかまたは適切な不活性溶媒中でかのいずれかで接触させることによって、酸付加塩が得られ得る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、二リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、チオシアン酸、ヨウ化水素酸など）から誘導されるもの、ならびに比較的非毒性の有機酸（ギ酸、酢酸、アルギン酸、プロピオン酸、イソ酪酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ゲンチジン酸、ガラクタル酸、Ｄ−グルコヘプタン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、アジピン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ドデシル硫酸、乳酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、ナフチレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オロチン酸、シュウ酸、フタル酸、ピログルタミン酸、ブリセロリン酸、馬尿酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、エタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、サリチル酸、ラウリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ウンデシレン酸、およびステアリン酸など）から誘導される塩が挙げられる。アミノ酸の塩（グルタミン酸塩、リジン塩、およびアルギン酸塩など）もまた、含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９７７，６６：１−１９を参照のこと）。本明細書中に記載されるようなある特定の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、塩基性官能基と酸性官能基との両方を含み、これにより、これらの化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも転換されることが可能である。
【０２７０】
化合物の中性形態は、例えば、その塩を塩基または酸と接触させ、そして親化合物を従来の方法で単離することによって、再生され得る。化合物の親形態は、特定の物理特性（例えば、極性溶媒への溶解度）が、種々の塩形態と異なり得るが、その他の点では、これらの塩は、本明細書中に記載されるような化合物の親形態と等価である。
【０２７１】
置換基が（例えば、「−ＣＯＯ−」において）負に荷電した酸素原子「Ｏ−」を含む場合、その式は、プロトンまたは有機もしくは無機の陽イオン性の対イオンを必要に応じて含むことが意図される。１つの例において、この化合物の得られる塩形態は、薬学的に受容可能である。さらに、式Ｉの化合物が酸性の基（例えば、カルボン酸基であり、置換基「−ＣＯＯＨ」、「−ＣＯ２Ｈ」または「−Ｃ（Ｏ）２Ｈ」と記載される）を含む場合、その式は、この酸性基の「脱プロトン化」形態（例えば、それぞれ「−ＣＯＯ−」、「−ＣＯ２−」または「−Ｃ（Ｏ）２−」）を必要に応じて含むことが意図される。
【０２７２】
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態が挙げられる）で存在し得る。このような溶媒和物は、改善された特性（例えば、溶解度または薬物速度論的特性）を提供し得、その結果、式Ｉの化合物の薬理学的活性は、被験体に投与されるときに増強される。このような溶媒和形態は事実上、式Ｉの化合物と等価であることが理解される。すなわち、このような溶媒和物が被験体に投与される場合、このような投与は、実際上、式Ｉの化合物の使用を包含する。
【０２７３】
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、複数の結晶形（すなわち、多形）または非晶質形態で存在し得、そして式Ｉの化合物は、その化合物の全てのそのような形態を包含する。一般に、全ての物理的形態は、本明細書中で想定される方法において役立つ。このような物理的形態は、改善された特性（例えば、溶解度または薬理学的特性）を提供し得、その結果、式Ｉの化合物の薬理学的活性は、特定の形態で被験体に投与される際に、増強される。
【０２７４】
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、このような化合物を構築する原子のうちの１個または１個より多くにおいて、自然な割合または不自然な割合の原子同位体を含み得る。例えば、これらの化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ））で放射標識され得る。本明細書中に記載されるような化合物の全ての同位体バリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、事実上、本明細書中に記載されるような化合物に包含される。例えば、水素原子のうちの１個または１個より多くが水素の別の適切な同位体（すなわち、ジュウテリウム）または放射性同位体（すなわち、トリチウム）で置き換えられている化合物は、ＢＡＣＥ阻害に関連する点で、類似の活性を有すると予測され、従って事実上、式Ｉの化合物と等価である。このような同位体が富化された化合物は、例えば、インビボまたは生物学的組織中での化合物（例えば、組織分布を評価するための３Ｈもしくは１４Ｃを含む放射標識化合物、またはインビボ画像化のための陽電子断層撮影法において有用な、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、もしくは１８Ｆなどを含む陽電子放出化合物）の検出において有用であり得る。同様に、ジュウテリウム化された化合物は、ジュウテリウム化されていない化合物と比較して大きい代謝安定性をこの化合物に提供して、改善された薬物速度論的特性を与え得る。このような化合物は、本明細書中に記載されるような方法によって容易に調製され、ここで適切な同位体が富化された試薬が、富化されていない試薬の代わりに使用され得る。例えば、アルキル基は、水素および炭素の同位体変種を含み得、その結果、例えばメチルは、−ＣＨ３を含むか、または任意の原子がその任意の同位体を含み得る類似の構造（例えば、−ＣＤ３および−１４ＣＨ３など）を含み得る。
【０２７５】
薬学的組成物：
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）（その任意の形態（例えば、その任意の異性体、多形、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）を含めて）、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。薬学的に受容可能なキャリアとしては、溶媒、固体または液体の希釈剤、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、グライダント、結合剤、顆粒化剤、分散剤、懸濁化剤、湿潤剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化剤、安定剤、乳化剤、充填剤、防腐剤（例えば、酸化防止剤）、矯味矯臭剤、甘味剤、増粘剤、緩衝剤、着色剤など、およびこれらの任意の混合物が挙げられる。例示的なキャリア（すなわち、賦形剤）は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，第１巻〜第６巻，Ｎｉａｚｉ，Ｓａｒｆａｒａｚ  Ｋ．，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ  ２００５に記載されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。薬学的組成物は、１種または１種より多くの式Ｉの化合物（その任意の形態（例えば、その任意の異性体、多形、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）を含めて）を、１種または１種より多くの薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて、他の活性成分と一緒に、含有し得る。
【０２７６】
式Ｉの化合物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する単位剤形処方物中で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入もしくはスプレーによる投与、または直腸投与され得る。非経口投与としては、経皮、皮下、脈管内（例えば、静脈内）、筋肉内、または鞘内の注射技術または注入技術などが挙げられる。式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物は、経口用途のために適切な形態（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁物、分散性の粉末または顆粒剤、エマルジョン、ハードカプセルまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシル）であり得る。
【０２７７】
経口用途を意図される組成物は、薬学的組成物の製造に関する分野において公知である任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、薬学的に優雅かつ快い調製物を与える目的で、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤からなる群より選択される１種または１種より多くの剤を含有し得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であり得る。錠剤は、コーティングされなくても、公知の技術によってコーティングされてもよい。いくつかの場合において、このようなコーティングは、公知の技術によって、胃腸管における崩壊および吸収を遅くするように調製され得、これによって、より長期間にわたる持続された作用を提供し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、使用され得る。
【０２７８】
経口使用のための処方物はまた、ハードゼラチンカプセルとして（この場合、活性成分は、不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される）、またはソフトゼラチンカプセルとして（この場合、活性成分は、水または油媒質（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油）と混合される）提供され得る。経口使用のための処方物はまた、ロゼンジとして提供され得る。
【０２７９】
水性懸濁物は、活性物質を、水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤との混合物中で含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）；分散剤または湿潤剤（天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であり得る）である。水性懸濁物はまた、１種または１種より多くの防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）１種または１種より多くの着色剤、１種または１種より多くの矯味矯臭剤、および１種または１種より多くの甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０２８０】
油性懸濁物は、活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることによって、処方され得る。油性懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味剤および矯味矯臭剤が、味の良い経口調製物を与えるために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって、防腐され得る。
【０２８１】
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または１種より多くの防腐剤との混合物で提供する。適切な分散剤または湿潤剤または懸濁化剤は、上にすでに記載されたものにより例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた存在し得る。
【０２８２】
式Ｉの化合物またはその任意の塩もしくは溶媒和物の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。その油相は、植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、ならびに脂肪酸とヘキシトール（無水物）とから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、およびこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。これらのエマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。
【０２８３】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロース）を用いて処方され得る。このような処方物はまた、粘滑薬、防腐剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。薬学的組成物は、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁物の形態であり得る。この懸濁物は、公知である技術に従って、上に記載された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌された注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的で、任意のブランドの固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製において有用である。
【０２８４】
式Ｉの化合物はまた、坐剤の形態（例えば、薬物の直腸投与）で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、適切な非刺激性賦形剤（これは通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解して、薬物を放出する）と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２８５】
式Ｉの化合物は、滅菌媒質中で非経口投与され得る。この化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、このビヒクル中に懸濁するかまたは溶解するかのいずれかであり得る。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントが、このビヒクルに溶解され得る。
【０２８６】
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の障害については、これらの処方物は、活性成分を例えば、０．０７５％  ｗ／ｗから３０％ｗ／ｗ、また、０．２％  ｗ／ｗから２０％  ｗ／ｗ、およびまた、０．４％  ｗ／ｗから１５％  ｗ／ｗの総量で含有する、局所ゲル、スプレー、軟膏剤もしくはクリームとして、または強膜坐剤として、適用され得る。軟膏剤として処方される場合、活性成分は、パラフィン混和性または水混和性のいずれかの軟膏基材と一緒に使用され得る。
【０２８７】
あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基剤を用いて、クリームに処方され得る。所望であれば、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％  ｗ／ｗの多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物）を含有し得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通る活性成分の吸収または侵入を増強する化合物を含有し得る。このような皮膚侵入増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。式Ｉの化合物はまた、経皮デバイスによって投与され得る。１つの例において、局所投与は、レザバ型および多孔質膜型、または固体マトリックスの種類のいずれかのパッチを使用して、達成される。いずれの場合においても、活性剤は、レザバまたはマイクロカプセルから、膜を通して、活性剤透過性接着剤（これは、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している）内へと連続的に送達される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された予め決定された流れが、レシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、そのカプセル化剤がまた、膜として機能し得る。経皮パッチは、化合物を、適切な溶媒系中に、接着系（例えば、アクリルエマルジョン）およびポリエステルパッチと一緒に含み得る。エマルジョンの油相は、公知の成分から公知の様式で構築され得る。この相は、単に乳化剤を構成し得るが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪と油との両方との混合物を含み得る。１つの例において、親水性乳化剤が、親油性乳化剤（これは、安定剤として働く）と一緒に含まれる。１つの例において、油と脂肪との両方が含まれる。一緒になって、安定剤を含むかまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を構成し、この蝋は、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、クリーム処方物の油性の分散した相を形成する。本明細書中に記載されるような化合物の処方物において使用するために適切な、乳化剤およびエマルジョン安定剤としては、とりわけ、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。処方物のための適切な油または脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基づく。なぜなら、薬学的エマルジョン処方物において使用されやすいほとんどの油への活性化合物の溶解度は、非常に低いからである。１つの例において、クリームは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するために適切な粘り気を有する、べたつかず、染色性でなく、そして洗い落とせる製品である。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得る。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で使用されても組み合わせて使用されてもよい。あるいは、高融点の脂質（例えば、白色ワセリンおよび／または流動パラフィン、あるいは他の鉱油）が使用され得る。
【０２８８】
目への局所投与に適切な処方物としてはまた、点眼剤が挙げられ、この場合、活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分のための水性溶媒）に溶解または懸濁させられる。１つの例において、抗炎症活性成分が、このような処方物中に、０．５％から２０％、また、約０．５％から１０％、およびまた、約１．５％  ｗ／ｗの濃度で存在する。治療の目的で、活性化合物（すなわち、式Ｉの化合物）は通常、示される投与経路に適切な１種または１種より多くのアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに／あるいはポリビニルアルコールと混合され得、次いで、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化され得る。このようなカプセルまたは錠剤は、制御放出処方物を含み得、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物で提供され得る。非経口投与のための処方物は、水性または非水性の、等張滅菌注射溶液または懸濁物であり得る。これらの溶液および懸濁物は、経口投与のための処方物における使用について記載されたキャリアまたは希釈剤のうちの１つまたは１つより多くを有する、滅菌粉末または顆粒から調製され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与方法は、薬学分野において周知であり、広く知られている。
【０２８９】
吸入または通気のために適切な処方物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の溶液および懸濁物、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。これらの組成物は、局所効果または全身効果のために、経口または経鼻の呼吸経路によって投与され得る。組成物は、不活性ガスの使用によってかまたは気化されて噴霧化され得、そして噴霧／気化デバイスから直接吸気され得るか、あるいは噴霧デバイスは、顔面マスクテントまたは断続正圧呼吸機に取り付けられ得る。
【０２９０】
１日あたり体重１キログラムあたり約０．００５ｍｇから約１００ｍｇのオーダーの投薬レベルが、本明細書中に記載される疾患および状態の処置において有用である（例えば、７０ｋｇの平均的な成人の体重に基づいて、１日あたりヒト患者１人あたり約０．３５ｍｇから約７ｇ）。１剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変わる。単位剤形は一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。１日の用量が、１日あたり１用量から４用量で投与され得る。１つの例において、皮膚状態の場合、式Ｉの化合物の局所調製物は、罹患領域に１日に１回から４回塗布され得る。
【０２９１】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の回数、投与経路、および排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受ける特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することが理解される。
【０２９２】
非ヒト動物への投与については、この組成物はまた、動物の食餌または飲用水に添加され得る。動物の食餌および飲用水の組成物を、動物が治療上適切な量の組成物をその食餌と一緒に摂取するように処方することが簡便であり得る。この組成物を、食餌または飲用水への添加のためのプレミックスとして提供することもまた、簡便であり得る。
【０２９３】
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、本明細書中に記載されるように、１種または１種より多くの他の剤（例えば、アルツハイマー病の処置のための１種または１種より多くの他の剤）と組み合わせて処方され得る。例えば、処方物は、式Ｉの化合物と、コリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、酸化防止剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗Ａβペプチドワクチン、抗Ａβペプチド抗体、レチノイドＸレセプターアクチベーター、γセクレターゼ阻害剤、別のＢＡＣＥ１阻害剤、β−アミロイド凝集の阻害剤、タウ凝集の阻害剤、およびタウキナーゼ阻害剤からなる群より選択される１種または１種より多くの他の剤とを含有し得る。１つの例において、処方物は、式Ｉの化合物と、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクトリン、メマンチン、ビタミンＥ、シタロプラム、フルオキセチン、パロセイン、セルトラリン、トラゾドン、ノルトリプチリン、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ベキサロテン、バピネオズマブ、ソラネズマブ、クリオキノール、レスベラトロール、メチレンブルー、ＩＶ免疫グロブリン、ドコサヘキサエン酸、ラトレピルジン、およびダブネチドからなる群より選択される１種または１種より多くの剤とを含有する。
【０２９４】
使用方法：
ＡＰＰのプロセシングへのＢＡＣＥ１の関与は、Ａβペプチド毒性に関連する疾患の処置のために適切な薬物標的を提供する。ＢＡＣＥ１阻害剤は、インビボでのアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングの種々の産物の量を減少させるため（ｓＡＰＰβ、ＣＴＦβ、Ａβ−４０およびＡβ−４２の減少、ならびにＡβペプチドの凝集、オリゴマー化、線維化または斑形成の減少または予防が挙げられる）に使用され得る。Ａβペプチドのレベルの低下は、可溶性Ａβペプチドのレベルの低下および／または不溶性Ａβペプチド凝集物（Ａβ斑）のレベルの低下を包含する。１つの例において、本明細書中に記載されるような化合物は、哺乳動物被験体（哺乳動物被験体の脳内が挙げられる）における、ｓＡＰＰβ、ＣＴＦβ、Ａβ−４０およびＡβ−４２の低下に有用である。１つの例において、本明細書中に記載されるような化合物は、哺乳動物被験体（哺乳動物被験体の脳内が挙げられる）における、Ａβペプチドの凝集、オリゴマー化、線維化または斑形成の予防において有用である。１つの例において、その結果の特にＡβ−４２の減少は、高レベルのＡβ−４２が有害である種々の疾患を処置するために望ましい。１つの例において、本明細書中に記載されるような化合物は、脳内のＡβ斑のレベルの低下において有用である。１つの例において、本明細書中に記載されるような化合物は、脳内のＡβペプチドの凝集、オリゴマー化、線維化または斑形成の低下または予防において有用である。ＢＡＣＥ２は、膵臓β−細胞のプロセシングにおける関与は、例えば、２型糖尿病の処置において、適切な薬物標的を提供する。
【０２９５】
Ａβペプチド毒性に関連する種々の疾患、あるいはＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２の阻害剤で処置できる疾患としては、例えば、神経学的疾患（例えば、アルツハイマー病（アルツハイマー病に関連する任意の障害を含めて、例えば、痴呆、注意欠陥、うつ病、激昂、軽度認知障害、認知衰退、記憶喪失、老化、神経変性、嗅覚障害）、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病（パーキンソン病に関連する痴呆を含めて）、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺（核上性麻痺に関連する痴呆を含めて）、皮質基底変性（皮質基底変性に関連する痴呆を含めて）、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群（ダウン症候群に関連する痴呆および認知障害を含めて）、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血ダッチタイプ、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脱髄疾患（多発性硬化症、突発性炎症性脱髄疾患、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギヤン−バレー症候群、進行性多病巣性白質脳障害、およびシャルコー−マリー−ツース病が挙げられる））；他のＣＮＳ障害（例えば、外傷性脳損傷、脳炎症、脊髄損傷、および神経損傷）；不安障害（強迫性障害、全般性不安障害および外傷後障害が挙げられる）；眼疾患（緑内障および加齢性黄斑変性が挙げられる）；心血管疾患（例えば、心筋梗塞、動脈血栓、一過性脳虚血発作、および脳卒中（脳卒中および脳卒中に関連する神経変性に関連する痴呆を含めて））；他のアミロイドーシス（例えば、家族性アミロイドニューロパチー、血液透析関連アミロイドーシス（β２−ミクログロブリンの蓄積およびそれから生じる合併症））；プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤーコプ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、スクラピー（クールースクラピーおよび動物スクラピーが挙げられる）、ならびにウシの海綿状脳症）；がん（例えば、多形性グリア芽細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、カポージ肉腫、および乳がん）；自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、およびグレーヴズ病）；炎症性疾患（例えば、封入体筋炎、皮膚筋炎、マクロファージ筋筋膜炎、若年性突発性関節炎、肉芽腫性関節炎、および炎症反応）；ならびに他の疾患（ナルコレプシー、２型糖尿病、高血圧症、ウィルソン病、ホウィップル病、脊髄小脳性運動失調１、脊髄小脳性運動失調７、およびコストマン病が挙げられる）が挙げられる。
【０２９６】
１つの例において、式Ｉの化合物は、ｓＡＰＰβ、ＣＴＦβ、Ａβ−４０およびＡβ−４２のうちのいずれか１つまたは１つより多くのインビボレベルを低下させるために使用され得る。１つの例において、式Ｉの化合物は、脳内のｓＡＰＰβ、ＣＴＦβ、Ａβ−４０およびＡβ−４２のうちのいずれか１つまたは１つより多くのレベルを低下させるために使用され得る。１つの例において、式Ｉの化合物は、脳内のＡβ斑のレベルを低下させるために使用され得る。
【０２９７】
本明細書中に記載されるような化合物は、神経学的疾患（例えば、アルツハイマー病（アルツハイマー病に関連する任意の障害を含めて、例えば、痴呆、注意欠陥、うつ病、激昂、軽度認知障害、認知衰退、記憶喪失、老化、神経変性、嗅覚障害）、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病（パーキンソン病に関連する痴呆を含めて）、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺（核上性麻痺に関連する痴呆を含めて）、皮質基底変性（皮質基底変性に関連する痴呆を含めて）、レヴィー小体型痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、血管と変性との混合起源の痴呆、軽度認知障害、ダウン症候群（ダウン症候群に関連する痴呆および認知障害を含めて）、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血ダッチタイプ、脳のアミロイドアンギオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脱髄疾患（多発性硬化症、突発性炎症性脱髄疾患、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギヤン−バレー症候群、進行性多病巣性白質脳障害、およびシャルコー−マリー−ツース病が挙げられる））；他のＣＮＳ障害（例えば、外傷性脳損傷、脳炎症、脊髄損傷、および神経損傷）；不安障害（強迫性障害、全般性不安障害および外傷後障害が挙げられる）；眼疾患（緑内障および加齢性黄斑変性が挙げられる）；心血管疾患（例えば、心筋梗塞、動脈血栓、一過性脳虚血発作、および脳卒中（脳卒中および脳卒中に関連する神経変性に関連する痴呆を含めて））；他のアミロイドーシス（例えば、家族性アミロイドニューロパチー、血液透析関連アミロイドーシス（β２−ミクログロブリンの蓄積およびそれから生じる合併症））；プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤーコプ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、スクラピー（クールースクラピーおよび動物スクラピーが挙げられる）、ならびにウシの海綿状脳症）；がん（例えば、多形性グリア芽細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、カポージ肉腫、および乳がん）；自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、およびグレーヴズ病）；炎症性疾患（例えば、封入体筋炎、皮膚筋炎、マクロファージ筋筋膜炎、若年性突発性関節炎、肉芽腫性関節炎、および炎症反応）；ならびに他の疾患（ナルコレプシー、２型糖尿病、高血圧症、ウィルソン病、ホウィップル病、脊髄小脳性運動失調１、脊髄小脳性運動失調７、およびコストマン病が挙げられる）からなる群より選択される疾患の処置および／または予防において有用である。
【０２９８】
本明細書中に記載されるような化合物または組成物の、種々の疾患の処置における使用の方法は、その必要がある哺乳動物被験体（例えば、ヒト）に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物（その任意の形態を含めて）、あるいはこのような化合物、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物（その任意の形態を含めて）を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２９９】
化合物の活性：
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、ＡＰＰ６９５アイソフォームまたはその変異体について番号付けされたＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６との間のＡＰＰの切断、あるいは異なるアイソフォーム（例えば、ＡＰＰ７５１もしくはＡＰＰ７７０）またはその変異体の対応部位における切断を阻害する、インビトロ活性について試験される。阻害活性は、種々の阻害アッセイ（例えば、ＢＡＣＥ１酵素の存在下でのＡＰＰ基質の切断が、阻害化合物の存在下で、ＢＡＣＥ１切断部位における切断をもたらすために通常充分である条件下で分析されるアッセイ）のうちの１つにおいて実証される。未処理または不活性コントロールと比較しての、ＢＡＣＥ１切断部位におけるＡＰＰ切断の減少は、阻害活性と相関付けられる。本明細書中に記載されるような化合物の効力を実証するために使用され得るアッセイ系は、公知である。類似のアッセイが、ＢＡＣＥ２および比較のための他のプロテアーゼ（例えば、カテプシンＤ）の活性を評価するために使用され得る。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号および同第５，７４４，３４６号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１１／０６９９３４、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１１／０２９８０３、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２００７０４７３０６に記載されており、これらの開示は、そのようなアッセイに関して、本明細書中に参考として援用される。
【０３００】
ＢＡＣＥ１の酵素活性およびＡβの産生は、天然、変異、および／または合成のＡＰＰ基質、天然、変異、および／または合成の酵素、ならびに本明細書中に記載されるような化合物を使用して、分析され得る。この分析は、生化学アッセイ、あるいはネイティブ、変異、および／または合成のＡＰＰおよび酵素を発現する一次細胞または二次細胞が関与する細胞アッセイを含み得る。酵素活性の検出は、切断産物のうちの少なくとも１つの分析によって、例えば、イムノアッセイ、蛍光もしくは色素アッセイ、ＨＰＬＣ、または他の検出方法によってであり得る。阻害化合物は、産生されるＢＡＣＥ１切断産物の量を、コントロール（その反応系におけるＢＡＣＥ１媒介切断が阻害化合物の非存在下で観察および測定される）と比較して減少させることができるとして決定される。本明細書中に記載されるような化合物の効力は、特定の濃度での阻害の百分率として決定されるか、または化合物濃度の関数としての阻害の百分率は、特定のアッセイにおいて、その化合物についてのＩＣ５０を計算するために使用され得る。
【０３０１】
本明細書中に記載されるような化合物は、ＢＡＣＥ（ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２が挙げられる）のプロテアーゼ活性を阻害する際に有用である。プロテアーゼ活性は、当該分野において公知であるか、または本明細書中に記載されるような、任意の適切なアッセイを使用して決定され得、ここでこのようなアッセイは代表的に、当該分野において公知であるかまたは本明細書中に記載されるような適切なプロテアーゼ基質を使用する。１つの例において、（ｉ）式Ｉの化合物をＢＡＣＥキナーゼと接触させ、これによって混合物を形成する工程を包含する方法（例えば、インビトロアッセイ）が提供される。この方法はさらに、（ｉｉ）この混合物をプロテアーゼ基質（例えば、ペプチド基質）と接触させ、これによってある量のプロテアーゼ切断産物を形成する工程を包含し得る。この方法はさらに、（ｉｉｉ）プロテアーゼ切断産物の量を測定する工程を包含し得る。プロテアーゼ切断産物の量は、検出試薬を使用して測定され得る。適切な検出試薬としては、金属試薬（例えば、ランタノイド（例えば、Ｅｕ−６３））、放射性プローブ、標識（例えば、蛍光標識）抗体、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。例示的なアッセイとしては、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ（例えば、ＴＲ−ＦＲＥＴ）、またはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイなどが挙げられる。このようなアッセイの例は、実施例Ａに記載されている。１つの例において、式Ｉの化合物は、上記のようなプロテアーゼアッセイにおいて、他の化合物のインビトロ活性を決定するための参照標準物質として使用とされる。従って、別の例において、式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥプロテアーゼ活性（ＢＡＣＥ１活性および／またはＢＡＣＥ２活性が挙げられる）を阻害することが可能な候補化合物を同定するための、インビトロアッセイにおいて使用される。
【０３０２】
本明細書中に記載されるような化合物の活性はまた、他のプロテアーゼ（カテプシンＤ、カテプシンＥ、レニンおよびペプシンが挙げられる）において評価され得る。このような他のプロテアーゼ活性の決定のためのインビトロアッセイは、当該分野において公知であり、そして例示的なアッセイ形式は、本明細書中に記載されている（例えば、実施例Ａを参照のこと）。ＢＡＣＥ１活性および他のプロテアーゼ活性のためのアッセイはまた、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１１／０６９９３４、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１１／０２９８０３、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２００７／０４７３０６に記載されており、これらの開示は、このようなアッセイに関して、本明細書中に参考として援用される。
【０３０３】
本明細書中に記載されるような特定の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、種々のインビトロ細胞活性（例えば、適切な細胞系、または他のプロテアーゼ（ＢＡＣＥ２およびカテプシンＤが挙げられる）を評価するための細胞系における、ＢＡＣＥ１活性の阻害）を示す。例えば、多数の細胞ベースのアッセイが、ＢＡＣＥ１活性および／またはＡβを放出するＡＰＰのプロセシングを分析するために、使用され得る。細胞内での、本明細書中に記載されるような化合物の存在下または非存在下での、ＡＰＰ基質とＢＡＣＥ１酵素との接触は、この化合物のＢＡＣＥ１阻害活性を実証するために使用され得る。１つの例において、有用な阻害化合物の存在下でのアッセイは、非阻害コントロールと比較して、酵素活性の少なくとも約１０％の阻害を提供する。１つの例において、ＢＡＣＥ１を自然に発現する細胞が使用される。あるいは、細胞は、組換えＢＡＣＥ１または合成バリアント酵素を発現するように改変される。ＡＰＰ基質は、培養培地に添加され得るか、または細胞において発現される。ＡＰＰ、ＡＰＰのバリアントもしくは変異形態を自然に発現する細胞、あるいはＡＰＰのアイソフォーム、変異体もしくはバリアントのＡＰＰ、組換えもしくは合成のＡＰＰ、ＡＰＰフラグメント、または合成ＡＰＰペプチドもしくはＢＡＣＥ１  ＡＰＰ切断部位を含む融合タンパク質を発現するように形質転換された細胞が使用され得るが、ただし、発現されるＡＰＰは、酵素と接触することを許容され、そして酵素切断活性が分析され得る。ＡＰＰから正常にＡβをプロセシングするヒト細胞系統は、本明細書中に記載されるような処置の方法において使用される化合物の阻害活性をアッセイするための、有用な手段を提供する。Ａβおよび／または他の切断産物の産生および培養培地への放出は、例えば、イムノアッセイ（例えば、ウェスタンブロットまたは酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）（例えば、ＥＬＩＳＡによる））によって、測定され得る。例えば、ＢＡＣＥ１活性の阻害は、天然に存在する二重変異Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ６５２からＡｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（一般にＳｗｅｄｉｓｈ変異と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９２，３６０：６７２−６７４））を含むＡＰＰ７５１でトランスフェクトされた、ヒト胚腎臓細胞系統ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣアクセッション番号ＣＲＬ−１５７３）において評価され得る。処理された細胞または処理されない細胞におけるＡβレベルは、本明細書中に記載されるような化合物について評価され得るＡβ特異的抗体（例えば、実施例Ａを参照のこと）を用いるイムノアッセイによって測定される。同様に、ＢＡＣＥ２の阻害は、例えばＩＮＳ１Ｅラット細胞系統において、ＴＭＥＭ２７の切断を監視することによって評価され得る。アッセイはまた、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１１／０６９９３４、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１１／０２９８０３、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２００７／０４７３０６に記載されており、これらの開示は、このようなアッセイに関して、本明細書中に参考として援用される。
【０３０４】
ニューロン細胞と非ニューロン細胞との両方が、Ａβをプロセシングして放出するが、内因性ＢＡＣＥ１活性のレベルは低く、そしてしばしば、ＥＩＡによって検出することが困難である。増強されたＢＡＣＥ１活性、ＡＰＰからＡβへの増強されたプロセシング、および／またはＡβの増強された産生を有することが既知である細胞型の使用は、細胞アッセイにおいて使用するのに適している。例えば、Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｍｕｔａｎｔ形態のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、またはＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫで、細胞をトランスフェクトすることにより、増強されたＢＡＣＥ１活性、および容易に測定され得るＡβの産生量を有する細胞が与えられる。このようなアッセイにおいて、例えば、ＡＰＰおよびＢＡＣＥ１を発現する細胞は、培養培地中で、ＡＰＰ基質におけるその切断部位におけるＢＡＣＥ１酵素活性に適切な条件下でインキュベートされる。これらの細胞を、この処置方法において使用される化合物阻害剤に曝露すると、培地中に放出されるＡβの量および／または細胞溶解物中のＡＰＰのＣＴＦβフラグメントの量は、コントロールと比較して減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、上で議論されたような、特異的抗体との免疫反応によって分析され得る。１つの例において、ＢＡＣＥ１活性の分析のための細胞としては、初代ヒトニューロン細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物ニューロン細胞、および他の細胞（例えば、ＡＰＰ（例えば、ＡＰＰ−ＳＷ）を発現する安定なヒト胚腎臓細胞系統ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣアクセッション番号ＣＲＬ−１５７３）が挙げられる。１つの例において、式Ｉの化合物で処理された、ＡＰＰ７５１でトランスフェクトされたＨＥＫｐ２９３細胞のＡβレベルは、化合物で処理されていないコントロール細胞におけるレベルの、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％、または１％未満である。
【０３０５】
本明細書中に記載されるような化合物は、インビボ生物学的活性（例えば、マウスモデルにおけるＡβペプチドのレベルの低下）を示し得る。種々の動物モデルが、上記のような、ＢＡＣＥ１活性および／またはＡＰＰをプロセシングしてＡβを放出する活性を分析するために使用され得る。例えば、ＡＰＰ基質およびＢＡＣＥ１酵素を発現するトランスジェニック動物が、本明細書中に記載されるような化合物の阻害活性を実証するために使用され得る。特定のトランスジェニック動物モデルが、例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、および同第５，８１１，６３３号、ならびにＧａｍｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ１９９５，３７３：５２３に記載されている。アルツハイマー病の病態生理学に関連する特性を示す動物は、インビボ生物学的活性を評価する際に使用するために適切である。本明細書中に記載されるような化合物の、本明細書中に記載されるトランスジェニックマウスへの投与は、これらの化合物の阻害活性を実証するための代替の方法を提供する。１つの例において、本明細書中に記載されるような化合物の、薬学的に有効なキャリア中での、標的組織に適切な治療量で達する投与経路による投与が、適切である。例えば、式Ｉの化合物（例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、もしくは約３００ｍｇ／ｋｇの用量で）、またはビヒクルコントロールの腹膜注射後に、血漿および脳組織が採取され、そしてＡβペプチド（Ａβ−４０および／またはＡβ−４２）のレベルについて、イムノアッセイ検出によって評価される。アッセイは、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２０１１／１１５９３８およびＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２００７／０４７３０６に記載されており、これらの開示は、このようなアッセイに関して、本明細書中に参考として援用される。１つの例において、式Ｉの化合物で処理されたマウスの脳および血漿における、Ａβペプチドのレベルは、化合物で処理されていないコントロールマウスの脳または血漿からのＡβペプチドレベルの、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満である。
【０３０６】
化合物の合成：
本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、有機合成の分野において公知である方法、および実施例において本明細書中に記載される方法を使用して、調製され得る。出発物質および種々の中間体は、市販の供給源から得られ得、市販の化合物から調製され得、そして／または公知の合成方法を使用して調製され得る。例えば、本明細書中に記載されるような化合物、および全ての中間体は、溶液相または固相の技術のいずれかを使用するプロセスによって合成され得る。本明細書中に記載されるような化合物を調製するための例示的な手順が、以下のスキームに概説される。例示的な手順について、バリエーションおよび改変が容易に利用可能であることが理解される。例えば、溶媒、反応時間、試薬、温度、後処理条件、または他の反応パラメータの任意のものが、当業者に容易に利用可能であるような代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などを使用して、変更され得る。
【０３０７】
さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基が、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するために必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこに引用される参考文献に記載されている。
【０３０８】
スルフィンアミド化合物Ｃ（これは、式Ｉの化合物の合成において使用され得る）は、化合物Ａ、適切なアセチル、ブロモ置換された環Ａ２、および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド化合物Ｂから、スキーム１に従って１工程で調製される。
【０３０９】
【化２９】
2015514073.tif 000031
【０３１０】
化合物Ａ（Ａ２、Ｒ５およびｎは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）は、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＢ（ここで硫黄への波線の結合は、この化合物がラセミ混合物であっても、特定のＲ異性体またはＳ異性体であってもよいことを示す）およびテトラエトキシチタンと、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、加熱しながら（例えば、７５℃）反応させられて、化合物Ｃを与える。あるいは、化合物Ａは、（式Ｉの化合物について記載されるように）環Ａ３をすでに含む化合物で、すでに利用可能である化合物としてか、または化合物Ａを反応させて臭素を環Ａ３で（スキーム８に記載されるような）適切なボロン酸を用いるＳｕｚｕｋｉ反応によって置き換えることによってかのいずれかで、置き換えられ得る。
【０３１１】
化合物Ｊ（これは、Ａ１が炭素環式または複素環式であり、ＹがＯであり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、そしてＲ１がメチルである、式Ｉの化合物の合成において使用され得る）は、化合物Ａ、適切なアセチル、ブロモ置換された環Ａ２、および環状ケトン化合物Ｄから、スキーム２に従って６工程で調製される。
【０３１２】
【化３０】
2015514073.tif 000032
【０３１３】
化合物Ａ（Ａ２、Ｒ５およびｎは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で低温（例えば、−７８℃）で塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）で処理され得、そして化合物Ｄ（Ａ１、Ｒ４およびｍは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）と反応させられて、室温まで冷却すると、化合物Ｅを与え得る。化合物ＥのＯＨは、適切な保護基（例えば、２，６−ルチジンの存在下ＣＨ２Ｃｌ２中で低温（例えば、０℃）でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートと反応させることによりＴＢＤＭＳ基）で保護され、次いで室温まで温められて、化合物Ｆを与える。化合物Ｆは、テトラエトキシチタンおよび２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＢ（ここで硫黄への波線の結合は、この化合物がラセミ混合物であっても、特定のＲ異性体またはＳ異性体であってもよいことを示す）と、例えば、乾燥ＴＨＦ中で合わせられ、そして例えば還流するまで加熱されて、化合物Ｇを与え、これが次いでＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド）で、例えばＴＨＦおよびエーテル中で処理されて、化合物Ｈを与える（ＢのＳ異性体またはＲ異性体が工程３で使用される場合、この反応は、２番目の波線により示されるように、キラル炭素上での特定の立体異性体を与えるための条件下で行われ得る）。化合物Ｈの窒素は、例えば、ＴＨＦ中のＴＢＡＦで室温で、その後、ジオキサン中のＨＣｌで段階的に脱保護されて、化合物Ｉを与え、これは例えば、密封チューブ内でシアン酸ブロミドと一緒に、例えば、６５℃で１８時間加熱することによって環化されて、ジヒドロ−オキサジンＪを形成する。
【０３１４】
化合物Ｔ（これは、Ａ１がシクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンであり、ＹがＳであり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、そしてＲ１がメチルである、式Ｉの化合物の合成において使用され得る）は、カルボン酸化合物Ｋから、スキーム３に従って９工程で調製される。
【０３１５】
【化３１】
2015514073.tif 000033
【０３１６】
Ｃ４〜６シクロアルカ−１−エンカルボン酸Ｋは、適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）と、エーテルまたは他の適切な溶媒中で、窒素下で還流しながら加熱されて、反応させられる。得られるアルコールＬは、適切な臭素化剤（例えば、ジブロモ（トリフェニル）−ホスファン）と、ＣＨ２Ｃｌ２または他の適切な溶媒中で反応させられて、ブロモメチル置換されたシクロアルケンＭを与え、これはさらに、亜鉛、１，２−ジブロモエタンおよびクロロ（トリメチル）シランと、例えば乾燥ＴＨＦ中で反応させられて、ブロモ亜鉛化合物Ｎを与える。適切なスルフィンアミド化合物Ｃ（Ａ２、Ｒ５およびｎは式Ｉの化合物について記載されるとおりであり、スキーム１に提供される方法により調製される）は、化合物Ｎと反応させられ、ここでこの反応は、Ｎを、化合物ＣとＡｌＭｅ３との、ＴＨＦまたは他の適切な溶媒中の溶液に低温（例えば、−７８℃）で滴下により添加することによって行われて、化合物Ｏを与える。化合物Ｃは、ラセミ混合物であり得るか、または硫黄への示される波線の結合における特定の立体異性体であり得、ここで適切な条件下で、この立体異性体は選択的に、化合物Ｏにおける、立体中心炭素への示される波線に結合の位置での特定の立体異性体を選択的に提供し得る。あるいは、化合物Ｃは、この反応において既に環Ａ３を含む適切な化合物で置き換えられ得ることに留意のこと。化合物Ｏは、ジオキサン中のＨＣｌと適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で反応させられて、化合物Ｐを提供し、これは、イソチオシアン酸ベンゾイル４４と乾燥ＴＨＦまたは他の適切な溶媒中で反応させられて、化合物Ｑを提供する。置換ジヒドロ−チアジンＲを与える化合物Ｑの環化は、低温（例えば、０℃）で行われ、ヨウ素と適切な溶媒（例えば、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２）中で反応する。化合物Ｒは、シアノホウ素化水素ナトリウムと、例えばＭｅＯＨおよびＨＯＡｃ中で反応させられて、化合物Ｓを提供し得、これは次いで、ヒドラジンと適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で反応させられて、アミン保護基を除去し、化合物Ｔを提供する。
【０３１７】
化合物Ｚ（これは、Ａ１がオキセタンであり、ＹがＳであり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、そしてＲ１がメチルである、式Ｉの化合物の合成において使用され得る）は、２−メチレンプロパン−１，３−ジオール５３から、スキーム４に従って９工程で調製される。
【０３１８】
【化３２】
2015514073.tif 000034
【０３１９】
２−メチレンプロパン−１，３−ジオール５３は、以下の実施例４に記載される方法によって、３工程で転換されて、ブロモ−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］アリル］亜鉛５６を提供する。適切なスルフィンアミド化合物Ｃ（Ａ２、Ｒ５およびｎは式Ｉの化合物について記載されるとおりであり、スキーム１に提供される方法により調製される）は、ブロモ−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］アリル］亜鉛５６と反応させられ、ここでこの反応は、化合物ＣとＡｌＭｅ３との、ＴＨＦまたは他の適切な溶媒中の溶液に、低温（例えば、−７８℃）で５６を滴下により添加することによって行われて、化合物Ｕを提供する。化合物Ｃは、ラセミ混合物であり得るか、または硫黄への示される波線の結合の位置での特定の立体異性体であり得、ここで適切な条件下で、この立体異性体は、化合物Ｕにおいて、キラル炭素への示される波線の結合の位置での特定の立体異性体を選択的に提供し得る。あるいは、化合物Ｃは、この反応において、環Ａ３をすでに含む適切な化合物で置き換えられ得ることに留意のこと。化合物Ｕは、ジオキサン中のＨＣｌと、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で反応させられて、化合物Ｖを提供し、これは、Ｏ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカーボンイソチオシアナチデート５９と乾燥ＴＨＦまたは他の適切な溶媒中で応させられて、化合物Ｗを提供し、これは、ヨウ素と適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で反応させられて、化合物Ｘを提供する。化合物Ｘは、炭酸カリウムと適切な溶媒（例えば、ジオキサン／水）中で反応させられて、オキセタンスピロ環を形成し得、化合物Ｙを提供し得、これは、ピペリジンと適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中での反応により脱保護されて、化合物Ｚを提供する。
【０３２０】
化合物ＦＦ（これは、Ａ１が炭素環式または複素環式であり、ＹはＳであり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、そしてＲ１がメチルである、式Ｉの化合物の合成において使用され得る）は、（４−メトキシフェニル）メタンチオール６５および化合物Ｅ（スキーム２を参照のこと）から、スキーム５に従って６工程で調製される。
【０３２１】
【化３３】
2015514073.tif 000035
【０３２２】
化合物Ｅ（２に記載されるように調製した；Ａ２、Ａ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）は、（４−メトキシフェニル）メタンチオール６５およびジブロモ銅とＣＨ３ＮＯ２中で反応させられて、化合物ＡＡを提供し、これは次いで、テトラエトキシチタンおよび２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＢ（ここで硫黄への波線の結合は、この化合物がラセミ混合物であっても、特定のＲ異性体またはＳ異性体であってもよいことを示す）と適切な溶媒（例えば、乾燥ＴＨＦ）中で反応させられ、そして例えば還流させながら加熱して、化合物ＢＢを提供する。化合物ＢＢは、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド）と適切な溶媒（例えば、ＴＨＦおよびエーテル）中で処理されて、化合物ＣＣを提供する（ＢのＳ異性体またはＲ異性体が工程２で使用される場合、この反応は、２番目の波線により示されるように、キラル炭素上での特定の立体異性体を与えるための条件下で行われ得る）。この窒素は、ジオキサン中のＨＣｌと適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で反応させることにより脱保護されて、化合物ＤＤを提供し、これは、アニソールとＴＦＡ中で反応すると、化合物ＥＥをもたらす。次いで、化合物ＥＥは、シアン酸ブロミドおよびＤＩＥＡと適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）と反応させられて、所望の化合物ＦＦを提供する。
【０３２３】
化合物ＰＰ（これは、Ａ１がシクロプロパンであり、ＹがＯであり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、そしてＲ１がメチルである、式Ｉの化合物の合成において使用され得る）は、エタン−１，２−ジオール７６および化合物ＧＧから、スキーム６に従って９工程で調製される。
【０３２４】
【化３４】
2015514073.tif 000036
【０３２５】
化合物ＧＧ（Ａ２、Ｒ５およびｎは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）は、エタン−１，２−ジオール７６およびｐ−トルエンスルホン酸と適切な溶媒（例えば、トルエン）中で反応させられて、化合物ＨＨを提供する。化合物ＨＨは、テトライソプロポキシチタンと適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ）中で合わせられ、そしてＥｔＭｇＢｒと反応させられて、化合物ＩＩを提供し、これは次いで、ＨＣｌと、例えば、ＭｅＯＨ中で反応させられて、化合物ＪＪを提供する。得られるＯＨ基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートおよび２，６−ルテジンと適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で反応させられることにより保護されて、化合物ＫＫを提供し、これは次いで、テトラエトキシチタンおよび２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＢ（ここで硫黄への波線の結合は、この化合物がラセミ混合物であっても、特定のＲ異性体またはＳ異性体であってもよいことを示す）と適切な溶媒（例えば、乾燥ＴＨＦ）中で反応させられ、そして例えば還流するまで加熱されて、化合物ＬＬを提供する。化合物ＬＬの、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での窒素下低温（例えば、−２０℃）での、エーテル中のＭｅＬｉの滴下による添加による反応は、化合物ＭＭをもたらし、これは次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリドと適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で反応させられて、化合物ＮＮを提供する。この窒素は、ジオキサン中のＨＣｌで、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で脱保護されて、化合物ＯＯを提供し、これは、シアン酸ブロミドと適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で反応させられて、所望の化合物ＰＰを提供する。
【０３２６】
化合物ＸＸ（これは、Ａ１が炭素環式または複素環式であり、ＹがＯであり、Ｒ２およびＲ３がＦであり、そしてＲ１がメチルである、式Ｉの化合物の合成において使用され得る）は、化合物ＱＱから、スキーム７に従って７工程で調製される。
【０３２７】
【化３５】
2015514073.tif 000037
【０３２８】
マグネシウムおよびクロロ（トリメチル）シランを、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で合わせ、そして化合物ＱＱ（Ａ２、Ｒ５およびｎは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）の低温（例えば、０℃）での滴下による添加により反応させて、化合物ＲＲを提供する。化合物Ｄ（Ａ１、Ｒ４およびｍは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）は、テトラクロロチタンの適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中の溶液に、窒素下で例えば、−７８℃で添加され、次いで、化合物ＲＲの滴下による添加により反応させられて、化合物ＳＳを提供する。化合物ＳＳは、ＫＢｒ、次いで１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを添加しながら、適切な溶媒（例えば、ＨＯＡｃおよびＭｅＯＨ）に溶解させられ、そして高温（例えば、６０℃）で反応させられて、化合物ＴＴをもたらす。次いで、化合物ＴＴは、テトラエトキシチタンおよび２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＢ（ここで硫黄への波線の結合は、この化合物がラセミ混合物であっても、特定のＲ異性体またはＳ異性体であってもよいことを示す）と適切な溶媒（例えば、乾燥ＴＨＦ）中で反応させられ、そして例えば還流するまで加熱させられて、化合物ＵＵを提供する。化合物ＵＵの、ＴＨＦ中窒素下低温（例えば、０℃）での、エーテル中のＣＨ３ＭｇＢｒの滴下による添加による反応は、化合物ＶＶをもたらす。この窒素は、ジオキサン中のＨＣｌで適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で脱保護されて、化合物ＷＷを提供し、これは、シアン酸ブロミドと適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で反応させられて、所望の化合物ＸＸを提供する。
【０３２９】
化合物ＡＢ（例えば、スキーム２〜７に記載されるように調製された化合物Ｊ、Ｔ、Ｚ、ＦＦ、ＰＰまたはＸＸ）は、適切なボロン酸化合物ＡＣまたは化合物ＡＤと反応して（Ｓｕｚｕｋｉ反応）、化合物ＡＥまたは化合物ＡＦ（例えば、Ｌがそれぞれ直接結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２とＲ３との両方が水素または両方がＦである、式Ｉの化合物）を、スキーム８／８ａに従って１工程で提供する。
【０３３０】
【化３６】
2015514073.tif 000038
【０３３１】
化合物ＡＢ（例えば、スキーム２〜７に記載されるように調製された化合物Ｊ、Ｔ、Ｚ、ＦＦ、ＰＰまたはＸＸであり、Ｒ２およびＲ３は、両方がＨであるかまたは両方がＦであるかのいずれかであり、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）の環Ａ２上の臭素は、Ｓｕｚｕｋｉ反応において、適切なボロン酸ＡＣまたはＡＤ（Ａ３、Ｒ６およびｐは式Ｉの化合物について記載されるとおりであり、Ｂ（ＯＲ）２は例えば、Ｂ（ＯＨ）２またはその適切なエステルである）で置き換えられ得、適切な溶媒（例えば、ＤＭＥ／水）中で、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）および適切なパラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド）と、窒素下で加熱しながら（例えば、９０℃）反応して、所望の化合物ＡＥまたはＡＦを提供し得る。
【０３３２】
化合物ＡＢ（例えば、スキーム２〜７に記載されるように調製された化合物Ｊ、Ｔ、Ｚ、ＦＦ、ＰＰまたはＸＸ）は、スキーム９に従って５工程で、その臭素をアミンに転換させるように反応させられ得、その後、化合物ＡＬ（例えば、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２とＲ３との両方が水素または両方がＦである、式Ｉの化合物）を提供するように修飾され得る。
【０３３３】
【化３７】
2015514073.tif 000039
【０３３４】
化合物ＡＢ（例えば、スキーム２〜７に記載されるように調製された化合物Ｊ、Ｔ、Ｚ、ＦＦ、ＰＰおよびＸＸであり、Ｒ２およびＲ３は、両方がＨまたは両方がＦのいずれかであり、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）の遊離アミンは、炭酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンと適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で反応させることによって、Ｂｏｃ保護される。得られる化合物ＡＧは、アジ化ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸銅およびＮ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンと、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ／水）中で反応させられて、アジド化合物ＡＨを提供し、これは、Ｈ２および１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒と適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で反応させることによる水素化によって、アミノ化合物ＡＩに転換される。化合物ＡＩと適切なカルボン酸化合物ＡＪ（Ａ３、Ｒ６およびｐは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）との、［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェートおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミンの存在下での、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中での反応は、アミド結合した化合物ＡＫをもたらし、これはその後、ＴＦＡで、例えばＣＨ２Ｃｌ２中で脱保護されて、所望の化合物ＡＬを提供する。
【０３３５】
あるいは、スキーム９の方法により調製されるような化合物ＡＩは、スキーム１０に従って２工程で反応させられて、化合物ＡＯ（例えば、Ｌが−ＮＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２とＲ３との両方が水素または両方がＦである、式Ｉの化合物）を提供し得る。
【０３３６】
【化３８】
2015514073.tif 000040
【０３３７】
化合物ＡＩと適切なアルデヒド化合物ＡＭ（Ａ３、Ｒ６およびｐは式Ｉの化合物について記載されるとおりである）との、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下適切な溶媒（例えば、ＣＨ３ＯＨ）中での反応は、化合物ＡＮをもたらし、これはその後、例えばＣＨ２Ｃｌ２中でＴＦＡで脱保護されて、所望の化合物ＡＯを提供する。
【０３３８】
スキーム９の方法により調製されるような化合物ＡＩは、スキーム１１／１１ａに従って１工程または２工程で反応して、化合物ＡＲ（例えば、Ｌが−ＮＨ−であり、Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２とＲ３との両方が水素または両方がＦである式Ｉの化合物）を提供し得る。
【０３３９】
【化３９】
2015514073.tif 000041
【０３４０】
化合物ＡＩと適切なハロゲン化化合物ＡＰ（Ａ３、Ｒ６およびｐは式Ｉの化合物について記載されるとおりであり、Ｘはハロゲンである）との、炭酸カリウムの存在下適切な溶媒（例えば、イソプロパノール）中での反応は、化合物ＡＱをもたらし、これはその後、例えばＣＨ２Ｃｌ２中でＴＦＡで脱保護されて、所望の化合物ＡＲを提供する。あるいは、化合物ＡＩと適切なハロゲン化化合物ＡＰ（Ａ３、Ｒ６およびｐは式Ｉの化合物について記載されるとおりであり、Ｘはハロゲンである）との、ジオキサン中のＨＣｌの存在下適切な溶媒（例えば、イソプロパノール）中での反応は、アミン結合した環Ａ３の形成に加えて、アミン保護基の除去をもたらして、所望の化合物ＡＲを１工程１ａで提供する。
【０３４１】
本明細書中に記載されるような化合物（その組成物および使用方法を含めて）は、以下の実施例によってさらに説明される。これらの実施例は、本発明の範囲も趣旨も、これらの実施例に記載される特定の手順に限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内である類似の構造および代替の合成経路は、当業者に明らかである。
【実施例】
【０３４２】
一般：
他に記載されない限り、化学供給者から得た試薬および溶媒を、さらに精製せずに使用する。薄層クロマトグラフィーを、予めコーティングした０．２５ｍｍのシリカゲルプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，シリカゲル６０，Ｆ２５４）などで行う。可視化を、ＵＶ照射、あるいはリンモリブデン酸、ニンヒドリンまたは他の一般的な染色試薬での染色を使用して達成する。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、ＩＳＣＯシステムおよび予め充填されたシリカゲルカラムを使用して行う。分取ＨＰＬＣを、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐｓｔａｒ高速液体クロマトグラフで行う。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計で記録する。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒の不完全なジュウテリウム化により生じるプロトン共鳴に対して低磁場のパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で報告する（δスケール）。質量分析（ＬＣＭＳ）を、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＨＰＬＣに接続したＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００質量分析計で記録する。いくつかの例において、合成実施例は、立体異性体のラセミ混合物を与え、これらの立体異性体は、キラルＨＰＬＣによって容易に分離される。
【０３４３】
ＬＣＭＳを、Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＭＳＤを備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８内径４．６ｍｍ×長さ３０ｍｍ，３μ粒径のカラムまたは類似のものを使用するエレクトロスプレーイオン化を用いて実施する。化合物の純度を代表的に、種々の分析方法を使用して、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析により決定する。
【０３４４】
これらの実施例は、説明であることを意図されるのであり、本発明の範囲を限定も制限もしない。例えば、さらなる化合物が別の実施例の合成方法と同様に、または別の実施例と同じ方法で調製される場合、その条件は変えられ得ることが理解される。例えば、当業者に容易に明らかであるように、溶媒、反応時間、試薬、温度、後処理条件、または他の反応パラメータのうちのいずれかが、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、および後処理条件などを使用することによって、変えられ得る。
【０３４５】
実施例１
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３）の合成
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド３を、１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン１および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２から、１工程で以下のように調製した：
【０３４６】
【化４０】
2015514073.tif 000042
【０３４７】
工程１  −  （Ｅ）−Ｎ−（１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３）の合成：１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン（１，４ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２，２．６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（９．７ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦ中で合わせた。この混合物を７５℃で一晩加熱し、次いで減圧下で濃縮し、そしてその残渣を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この混合物を２００ｍＬの氷水に注ぎ、そして５分間撹拌し、次いでセライトのパッドで濾過し、そしてその固体を２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機相をその濾液から分離し、そしてブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色固体として得た（３，４．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）。
【０３４８】
（Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド７を、３−ブロモ−５−フルオロピリジン４および１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン５から、以下のように２工程で調製した：
【０３４９】
【化４１】
2015514073.tif 000043
【０３５０】
工程１ａ  −  １−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（６）の合成：３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４，１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（５，１．６ｇ，９．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．５５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の、１５ｍＬのＤＭＦ中の混合物を、マイクロ波オーブン中１２０℃で３０分間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして１５０ｍＬの水で希釈し、そして濾過した。その固体を集め、そして乾燥させて、所望の化合物（６，２ｇ，７．５ｍｍｏｌ，収率８３％）を得た。
【０３５１】
工程１  −  （Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７）の合成：１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（６）を上記工程１と同様に反応させて、（Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド７を得る。
【０３５２】
さらなるスルフィンアミド化合物を、この方法と同様に、工程１において必要に応じて１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン１を適切なエタノンで置き換えるか、または工程１ａにおいて１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン５を適切なエタノンと置き換え、そして／または必要に応じて、工程１において２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２をその（Ｓ）異性体もしくは（Ｒ）異性体で置き換えて、調製する。以下の化合物が調製される：
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８）、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９）、
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１）、
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２）、
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４）、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５）、および
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−ブロモチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６）。
【０３５３】
以下の表は、化合物番号（カラム１）、カラム４に示される化合物を与えるために、工程１または１ａにおいて使用された化合物（カラム２のエタノン、工程１ａが示されない限り、工程１）、工程１において使用されたスルフィンアミド（カラム３、（Ｓ）、（Ｒ）、またはラセミ体としての（２））を提供する。
【０３５４】
【表１−１】
2015514073.tif 000044
【０３５５】
【表１−２】
2015514073.tif 000045
【０３５６】
実施例２
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（２５）の合成
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン２５を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン１７およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン１８から、７工程で以下のように調製した：
【０３５７】
【化４２】
2015514073.tif 000046
【０３５８】
工程１  −  １−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（１９）の合成：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，１２ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの乾燥ＴＨＦで希釈し、そしてその溶液を窒素下−７８℃で５分間冷却した。１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）エタノン（１７，２ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＴＨＦ中の溶液を１０分間かけて滴下により添加し、そしてこの混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２ｍＬのＴＨＦ中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１８，１．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで２時間かけて次第に室温まで温めた。この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして２×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（１９，２．１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）。
【０３５９】
工程２  −  １−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（２０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（２．５ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）を、１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロプロパン−４−イル）エタノン（１９，２．０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．３５ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０℃の溶液に添加した。この混合物を０℃で２時間静置し、その後、室温で３時間静置し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３に注いだ。その有機部分を分離し、水性１０％のＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜４０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（２０，２．５５ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を得た。
【０３６０】
工程３  −  （Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１）の合成：１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（２０，２．０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２，１．４０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（４．２ｇ，１８．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で合わせ、そして一晩加熱還流した。これを減圧下で濃縮し、そしてその残渣を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いでこの混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ、そして５分間撹拌した。その無機固体をセライトパッドでの濾過により除去し、次いでその固体を２×１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機相をその濾液から分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（２１，２．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を得た。
【０３６１】
工程４  −  Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２）の合成：（Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１，２．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、窒素下−２０℃で５分間撹拌し、次いでＣＨ３ＭｇＢｒ（４．１ｍＬ，エーテル中３Ｍ，１２．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで０℃でクエンチし、２×８０ｍＬのＥｔＯＡｃ抽出し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜８０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（２２，１．１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）。
【０３６２】
工程５  −  Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３）の合成：Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２，１．３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を８ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、次いで７．１ｍＬのテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を８０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄した。その有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（２３，１．０ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）。
【０３６３】
工程６  −  ４−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２４）の合成：Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３，０．９１ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして１５ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を８０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてその水層を２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（２４，６９０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【０３６４】
工程７  −  ４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（２５）の合成：４−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２４，６９０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、およびＢｒＣＮ（４３５ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中で合わせ、そして密封チューブ内８０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を８０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。その有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（２５，０．３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）。
【０３６５】
さらなる化合物を、この実施例の方法に従って調製する。ここで工程１において、１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）エタノン１７を必要に応じて適切な（ヘテロ）アリールエタノンで置き換え、そしてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン１８を必要に応じて適切な環状ケトンで置き換える。さらに、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２を必要に応じてその（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体で置き換え、これは適切な条件下で、キラル環炭素（例えば、化合物２５の４位）で特定の（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体をもたらす。以下の化合物を、この方法により調製した：
８−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（２６）、
４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（２７）、
（Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（２８）、
（Ｒ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（２９）、
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（３０）、
４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（３１）、
（Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（３２）、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（３３）、
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（３４）、
８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（３５）、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（３６）、および
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（３７）。
【０３６６】
以下の表は、化合物番号（カラム１）、およびカラム３に示される化合物を与えるために工程１において使用された化合物（カラム２）を提供する。化合物番号の近くの星印は、これが工程３において（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して調製されて、カラム３の構造に示されるような（Ｓ）異性体を工程４においてもたらしたことを示す。２個のアスタリスクは同様に、工程３における（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの使用により、工程４において（Ｒ）異性体をもたらしたことを示す。
【０３６７】
【表２−１】
2015514073.tif 000047
【０３６８】
【表２−２】
2015514073.tif 000048
【０３６９】
実施例３
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（４８）の合成
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン４８を、シクロヘキサ−１−エンカルボン酸３８から、９工程で以下のように調製した：
【０３７０】
【化４３】
2015514073.tif 000049
【０３７１】
工程１  −  シクロヘキセニルメタノール（３９）の合成：シクロヘキサ−１−エンカルボン酸（３８，２．９ｇ，２３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエーテルに溶解させ、次いで２８ｍＬの水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ，２８ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下により添加した。この混合物を１時間加熱加熱し、次いで０℃まで冷却し、そして４ｍＬの水、その後、３５ｍＬの水性１０％のＨ２ＳＯ４でクエンチした。その有機相を分離し、そしてその水層を３０ｍＬのエーテルで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を液体として得た（３９，２．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）。
【０３７２】
工程２  −  １−（ブロモメチル）シクロヘキサ−１−エン（４０）の合成：ジブロモ（トリフェニル）−ホスファン（２２ｇ，５３ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、氷水浴で冷却し、そしてシクロヘキセニルメタノール（３９，５．５ｇ，４９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を滴下により添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで１００ｇのシリカゲルをこの混合物に添加し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のヘキサン）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（４０，５．７ｇ，３３ｍｍｏｌ）を得た。
【０３７３】
工程３  −  ブロモ（シクロヘキセン−１−イルメチル）亜鉛（４１）の合成：亜鉛末（１．５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに懸濁させ、そして１，２−ジブロモエタン（０．１６ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をこの懸濁物に添加した。この混合物を６０℃で５分間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてクロロ（トリメチル）シラン（０．１ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１−（ブロモメチル）シクロヘキサ−１−エン（４０，１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ中の溶液を２０分間かけて滴下により添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。その亜鉛を濾過により除去し、そして所望の化合物４１を含む濾液を次の工程で使用した。
【０３７４】
工程４  −  （Ｒ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセニルプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４２）の合成：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５，０．５ｇ，１．５６２ｍｍｏｌ）の溶液を３ｍＬのＴＨＦに溶解させ、そして−３０℃まで冷却し、次いで、ＡｌＭｅ３（０．９３６９ｍＬ，１．８７４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。ブロモ（シクロヘキセン−１−イルメチル）亜鉛（４１，６ｍＬ，ＴＨＦ中３．１２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を−３０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物４２を含む混合物を得た。ＭＳ：４１６．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
工程５  −  ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセニルプロパン−２−アミン（４３）の合成：（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセニルプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４２，０．６２ｇ，１．４８９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、そして３ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃに再度溶解させた。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてその有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（４３，０．１８９ｇ，０．６０５４ｍｍｏｌ，４０．６６％）を得た。ＭＳ：３１２．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
工程６  −  Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセニルプロパン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（４５）の合成：２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセニルプロパン−２−アミン（４３，０．１８５ｇ，０．５９２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、そしてイソチオシアン酸ベンゾイル（４４，０．０８７０４ｇ，０．５３３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（４５，０．２７１ｇ，０．５７００ｍｍｏｌ，９６．２０％）を得た。ＭＳ：４７５．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
工程７  −  Ｎ−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−ヨード−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イル）ベンズアミド（４６）の合成：ヨウ素（０．２８８３ｇ，１．１３６ｍｍｏｌ）をＮ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセニルプロパン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（４５，０．２７ｇ，０．５６７９ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ中の溶液に添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎの水性Ｎａ２ＳＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（４６，０．３２ｇ，０．５３２２ｍｍｏｌ，９３．７０％）を得た。ＭＳ：６００．９  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
工程８  −  Ｎ−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イル）ベンズアミド（４７）の合成：シアノホウ素化水素ナトリウム（０．０９１４４ｇ，１．４５５ｍｍｏｌ）をＮ−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−ヨード−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イル）ベンズアミド（４６，０．１７５ｇ，０．２９１０ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＭｅＯＨおよびＨＯＡｃ（０．０３４９５ｇ，０．５８２１ｍｍｏｌ）中の溶液に添加し、そして得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。シアノホウ素化水素ナトリウム（０．０９１４４ｇ，１．４５５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そしてこの反応物をさらに６時間撹拌した。この混合物を下で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃに再度溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（４７，０．１０５ｇ，０．２２０９ｍｍｏｌ，７５．８９％）を得た。ＭＳ：４７５．０  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
工程９  −  ４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（４８）の合成：ヒドラジン（０．１４１６ｇ，４．４１７ｍｍｏｌ）をＮ−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イル）ベンズアミド（４７，０．１０５ｇ，０．２２０９ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に添加し、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（４８，０．０８ｇ，０．２１５５ｍｍｏｌ，９７．５５％）を得た。ＭＳ：３７１．０  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
さらなる化合物を、この実施例の方法に従って調製する。ここで工程１において、シクロヘキサ−１−エンカルボン酸３８を必要に応じてシクロブタ−１−エンカルボン酸で置き換え、そして工程４において、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド１５を必要に応じて適切なスルフィンアミドで置き換える。このスルホンアミドの（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体を適切な条件下で使用する場合、工程５は、キラル環炭素（例えば、化合物４８の４位）における（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体をもたらす。以下の化合物を、この方法により調製した：
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（４９）、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５０）、
（４Ｓ）−４−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１−ノナジュウテロ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５１）、および
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５２）。
【０３８１】
以下の表は、化合物番号（カラム１）、カラム４に示される化合物を与えるために、工程１において使用された化合物（カラム２）、および工程４において使用された化合物（カラム３）を提供する。
【０３８２】
【表３】
2015514073.tif 000050
【０３８３】
実施例４
８−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（６３）の合成
８−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン６３を、２−メチレンプロパン−１，３−ジオール５３から、９工程で以下のように調製した：
【０３８４】
【化４４】
2015514073.tif 000051
【０３８５】
工程１  −  ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）プロパ−２−エン−１−オール（５４）の合成：２−メチレンプロパン−１，３−ジオール（５３，５ｇ，５６．７５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして得られた溶液を０℃まで冷却した。イミダゾール（７．７２８ｇ，１１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジフェニル−シラン（１４．０４ｇ，１３．０７ｍＬ，５１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、そしてその有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（５４，５．６２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ，３０．３％）を得た。ＭＳ：３４９．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３８６】
工程２  −  （２−（ブロモメチル）アリルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（５５）の合成：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）プロパ−２−エン−１−オール（５４，２．１ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして得られた溶液を０℃まで冷却した。トリフェニルホスフィンジブロミド（３．３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応物を２時間撹拌し、その後、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（５５，２．３ｇ，５．９ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
【０３８７】
工程３  −  ブロモ−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］アリル］亜鉛（５６）の合成：亜鉛（１．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁させ、そして１，２−ジブロモエタン（０．１５ｇ，０．０７０ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。クロロ（トリメチル）シラン（０．０８８ｇ，０．１０ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１５分間撹拌した。（２−（ブロモメチル）アリルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（５５，２．１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を１５分間かけて滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で４時間撹拌して、所望の化合物５６の０．５Ｍの溶液を得た。
【０３８８】
工程４  −  Ｎ−（２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ペンタ−４−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７）の合成：（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３，０．１２ｇ，０．３８９２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、そして得られた溶液を−３０℃まで冷却した。トリメチルアルミニウム（０．２３３５ｍＬ，トルエン中０．４６７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして得られた溶液を−３０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ中のブロモ−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］アリル］亜鉛（５６，２ｍＬ，０．７７８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして得られた溶液を−３０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で１時間撹拌した後に、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（５７，０．１９２ｇ，０．３１０３ｍｍｏｌ，７９．７２％）を得た。ＭＳ：６４０．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３８９】
工程５  −  ４−アミノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−メチレンペンタン−１−オール（５８）の合成：ＨＣｌ（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ，ジオキサン中４Ｎ）をＮ−（２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ペンタ−４−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７，２．４２ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（５８，０．６９６ｇ，２．５２０ｍｍｏｌ，６４．４％）を得た。ＭＳ：２５８．９  ｍ／ｚ（Ｍ−ＮＨ２）＋。
【０３９０】
工程６  −  Ｎ−［［１−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ブタ−３−エニル］カルバモチオイル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（６０）の合成：Ｏ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカーボンイソチオシアナチデート（５９，０．７０２８ｇ，２．４９８３ｍｍｏｌ）を４−アミノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−メチレンペンタン−１−オール（５８，０．６９ｇ，２．４９８３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に添加し、そして得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（６０，０．７２５ｇ，１．３００ｍｍｏｌ，５２．０５％）を得た。ＭＳ：５７８．９  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３９１】
工程７  −  ４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−（ヨードメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（６１）の合成：ヨウ素（０．３７７０ｇ，１．４８５ｍｍｏｌ）をＮ−［［１−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ブタ−３−エニル］カルバモチオイル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（６０，０．６９ｇ，１．２３８ｍｍｏｌ）の６ｍＬのＴＨＦ中の溶液に添加し、そして得られた溶液を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎの水性Ｎａ２ＳＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（６１，０．６５２ｇ，０．９５４１ｍｍｏｌ，７７．０８％）を得た。ＭＳ：６８３．９  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
工程８  −  ８−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（６２）の合成：炭酸カリウム（０．０８８９９ｇ，０．６４３８ｍｍｏｌ）を４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−（ヨードメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（６１，０．２２ｇ，０．３２１９ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのジオキサンおよび０．２ｍＬの水中の溶液に添加し、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（６２，０．１５２ｇ，０．２７３６ｍｍｏｌ，８５．００％）を得た。ＭＳ：５５５．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
工程９  −  ８−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（６３）の合成：８−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（６２，０．１２ｇ，０．２１６０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そしてピペリジン（０．０９１９７ｇ，１．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮し、そして得られた物質をＨＰＬＣによってさらに精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（６３，０．０２５ｇ，０．０７５０１ｍｍｏｌ，３４．７２％）を得た。ＭＳ：３３３．０  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３９４】
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン６４
【０３９５】
【化４５】
2015514073.tif 000052
【０３９６】
を、この方法によって、工程４において（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド３を（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド１３で置き換えて調製した。
【０３９７】
実施例５
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（７１）の合成
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン７１を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン１９（実施例２に記載されるように調製した）および（４−メトキシフェニル）メタンチオール６５から、６工程で以下のように調製した：
【０３９８】
【化４６】
2015514073.tif 000053
【０３９９】
工程１  −  １−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（４−メトキシベンジルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（６６）の合成：１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（１９，５５０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）メタンチオール（６５，８０２ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＣＨ３ＮＯ２中で合わせ、そしてジブロモ銅（３９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｑｕａｓｏｎｉｃ（Ｍｏｄｅｌ  ５０Ｄ）で５分間超音波処理した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜２０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（６６，７７０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を得た。
【０４００】
工程２  −  （Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（４−メトキシベンジルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６７）の合成：１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（４−メトキシベンジルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（６６，８００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２，５３５ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（２．４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で合わせ、そして一晩加熱還流した。この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いでこの混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ、そして５分間撹拌した。その無機固体をセライトパッドでの濾過により除去し、次いでその固体を２×１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機相をその濾液から分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（６７，８７０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を得た。
【０４０１】
工程３  −  Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（４−メトキシベンジルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６８）の合成：（Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（４−メトキシベンジルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６７，１．１ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、窒素下−２０℃で５分間撹拌し、次いでＣＨ３ＭｇＢｒ（５．２７ｍＬ，エーテル中３Ｍ，１５．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を−２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで０℃でクエンチし、２×８０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜８０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を油状物として得た（６８，３３５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）。
【０４０２】
工程４  −  ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（４−メトキシベンジルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−アミン（６９）の合成：Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（４−メトキシベンジルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６８，３３５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてその水層を２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（６９，２７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を得た。
【０４０３】
工程５  −  ４−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール（７０）の合成：２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（４−メトキシベンジルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−アミン（６９，２７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびアニソール（１８７ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＴＦＡ中で合わせ、そして密封チューブ内９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た（７０，２２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）。
【０４０４】
工程６  −  ４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（７１）の合成：４−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール（７０，９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＮ（２７．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中で合わせ、そして窒素でフラッシュした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで密封チューブ内７５℃で６時間加熱した。この反応混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（７１，７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）。
【０４０５】
４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン７２
【０４０６】
【化４７】
2015514073.tif 000054
【０４０７】
を、この実施例の方法に従って調製した。ここで１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン１９を１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（実施例２の方法によって調製され、４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン２７の調製において工程１の後に単離される）と置き換える。
【０４０８】
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン７３、および（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン７４
【０４０９】
【化４８】
2015514073.tif 000055
【０４１０】
を、この実施例の方法に従って調製した。ここで２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２を、工程２においてそれぞれその（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体のいずれかで置き換え、工程３において生成するキラル炭素における（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体をそれぞれもたらす。
【０４１１】
実施例６
（Ｓ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン（８６）の合成
（Ｓ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン８６を、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル７５およびエタン−１，２−ジオール７６から、９工程で以下のように調製した：
【０４１２】
【化４９】
2015514073.tif 000056
【０４１３】
工程１  −  ２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸エチル（７７）の合成：３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（７５，６ｇ，２０．７５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのトルエンに溶解させ、次いでエタン−１，２−ジオール（７６，７．７２ｇ，１２４．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２８５ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することにより加熱還流して、水を除去した。５時間後、この反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。その有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜２５％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を油状物として得た（７７，１．９ｇ，５．１ｍｍｏｌ）。
【０４１４】
工程２  −  １−（（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）シクロプロパノール（７８）の合成：２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸エチル（７７，１．６５ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解させ、そしてテトライソプロピルチタン（０．４２ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０℃で５分間撹拌し、次いでＣＨ３ＣＨ２ＭｇＢｒ（５ｍＬ，エーテル中３Ｍ，１４．９ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで０℃でクエンチし、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜４０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（７８，１．４５ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）。
【０４１５】
工程３  −  １−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エタノン（７９）の合成：１−（（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）シクロプロパノール（７８，１．４５ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、そして１．５ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×８０ｍＬの水およびブラインで洗浄し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（７９，１．１８ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）。
【０４１６】
工程４  −  １−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）エタノン（８０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（１．３４ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エタノン（７９，０．９５ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．７５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０℃の溶液に添加した。この混合物を０℃で２時間、その後、室温で３時間静置し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３に注いだ。その有機部分を分離し、水性１０％のＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜４０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（８０，１．３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０４１７】
工程５  −  （Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８２）の合成：１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）エタノン（８０，１．３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８１，１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（３．１ｇ，１３ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で合わせ、そして一晩加熱還流した。これを減圧下で濃縮し、そしてその残渣を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いでこの混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ、そして５分間撹拌した。その無機固体をセライトパッドでの濾過により除去し、次いでその固体を２×１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機相をその濾液から分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（８２，１．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を得た。
【０４１８】
工程６  −  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８３）の合成：（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８２，１．３９ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、窒素下−２０℃で５分間撹拌し、次いでＭｅＬｉ（２．３ｍＬ，エーテル中１．６Ｍ，３．６８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を−２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで０℃でクエンチし、２×８０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜８０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（８３，０．２５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
【０４１９】
工程７  −  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８４）の合成：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８３，０．２５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、次いで１．５ｍＬのテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（８４，０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）。
【０４２０】
工程８  −  （Ｓ）−１−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）シクロプロパノール（８５）の合成：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８４，０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を４ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして２ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を４０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてその水層を２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（８５，０．１１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
【０４２１】
工程９  −  （Ｓ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン（８６）の合成：（Ｓ）−１−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）シクロプロパノール（８５，１７０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、およびＢｒＣＮ（９４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中で合わせた。そして密封チューブ内６０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（８６，９３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を得た。
【０４２２】
実施例７
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（９４）の合成
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン９４を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン８７から、７工程で以下のように調製した：
【０４２３】
【化５０】
2015514073.tif 000057
【０４２４】
工程１  −  （２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（トリメチルシリル）フェニル）ビニルオキシ）トリメチルシラン（８８）の合成：１５ｍＬの乾燥ＴＨＦを含む乾燥させたフラスコに、マグネシウム削り状（０．４ｇ，１７ｍｍｏｌ）およびクロロ（トリメチル）シラン（２．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃まで冷却した。１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（８７，１．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加後、この混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を２０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、そして不溶性の固体をセライトのパッドでの濾過により除去した。化合物８８を含有する濾液溶液を次の工程で使用した。
【０４２５】
工程２  −  ２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（トリメチルシリル）フェニル）−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（８９）の合成：テトラクロロチタン（０．７９ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いで窒素下で−７８℃まで冷却した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１８，０．８３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）の５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで（２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（トリメチルシリル）フェニル）ビニルオキシ）トリメチルシラン（８８，１．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を滴下により添加した。得られた混合物を−７８℃で４時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応を３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜２５％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（８９，０．４８ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）。
【０４２６】
工程３  −  １−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（９０）の合成：２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−（トリメチルシリル）フェニル）−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（８９，０．４５ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＨＯＡｃおよび３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、そしてＫＢｒ（０．３１ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２０分間撹拌し、次いで１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．２８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×３０ｍＬの水およびブラインで洗浄し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜４０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（９０，０．４１ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）。
【０４２７】
工程４  −  （Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９１）の合成：１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（９０，０．３５，０．９９ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２，０．３ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（１．１４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で合わせ、そして一晩加熱還流した。これを減圧下で濃縮し、そしてその残渣を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いでこの混合物を４０ｍＬの氷水に注ぎ、そして５分間撹拌した。その無機固体をセライトパッドでの濾過により除去し、次いでその固体を２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機相をその濾液から分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（９１，０．３０４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を得た。
【０４２８】
工程５  −  Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９２）の合成：（Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９１，０．３０４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、窒素下０℃で５分間撹拌し、次いでＣＨ３ＭｇＢｒ（１．１ｍＬ，エーテル中３Ｍ，３．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで０℃でクエンチし、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜８０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（９２，０．２５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）。
【０４２９】
工程６  −  ４−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（９３）の合成：Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９２，０．２５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして２ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてその水層を２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（９３，０．１８ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を得た。
【０４３０】
工程７  −  ４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（９４）の合成：４−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（９３，１９０ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）、およびＢｒＣＮ（１６４ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を６ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中で合わせ、そして密封チューブ内８０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（９４，１１８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）。
【０４３１】
さらなる化合物を、この実施例の方法に従って調製する。ここで工程１において、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン８７を必要に応じて適切なトリフルオロエタノンで置き換え、そしてに工程２おいて、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン１８を必要に応じて適切な環状ケトンで置き換える。２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２の（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体を工程４において必要に応じて使用し、その結果、工程５は、特定の（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体を提供し、最終的に、キラル環炭素（例えば、化合物９４の４位）の特定の異性体を提供する。以下の化合物を、この方法により調製した：
４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（９５）、
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（９６）、
（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（９７）、
８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（９８）、
（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（９９）、および
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１００）。
【０４３２】
以下の表は、化合物番号（カラム１）、カラム４に示される化合物を与えるために、工程１において使用された化合物（カラム２）、および工程２において使用された化合物（カラム３）を提供する。化合物番号の近くの星印は、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの（Ｓ）異性体が使用されたことを示し、一方で、２個の星印は、（Ｒ）異性体が使用されたことを示す。
【０４３３】
【表４−１】
2015514073.tif 000058
【０４３４】
【表４−２】
2015514073.tif 000059
【０４３５】
実施例８
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１０２）の合成
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン１０２を、４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン２７（実施例２に記載されるように調製した）および５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸１０１から、１工程で以下のように調製した：
【０４３６】
【化５１】
2015514073.tif 000060
【０４３７】
工程１  −  ４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１０２）の合成：４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（２７，３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（１０１，３３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、２．５ｍＬのＤＭＥおよび０．８ｍＬの水中で合わせた。この混合物を２分間窒素でフラッシュし、次いで９０℃で４０分間加熱した。この混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そしてその有機相を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物をジ−ＴＦＡ塩として得た（１０２，１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８０−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｄ，  １Ｈ），  ２．４０（ｄ，  １Ｈ），  ２．１０（ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．９９（ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８−１．６３（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：  ３８２．１  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
さらなる化合物を、この実施例の方法に従って調製する。ここで４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン２７を必要に応じて適切なブロモ−（ヘテロ）アリール化合物（実施例２、４、５または７の方法によって調製した）で置き換え、そして５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸１０１を必要に応じて適切なボロン酸またはボロン酸エステルで置き換える。以下の化合物を、この方法により調製した：
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１０３）、
（Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１０４）、
（Ｒ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１０５）、
４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１０６）、
４−（２−フルオロ−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１０７）、
（Ｓ）−４−メチル−４−（５−メチル−４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１０８）、
９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１０９）、
（Ｓ）−９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１１０）、
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１１１）、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１１２）、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１１３）、および
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１１４）。
【０４３９】
以下の表は、化合物番号（カラム１）、カラム４に示される化合物を与えるために使用したＢｒ−（ヘテロ）アリール化合物（カラム２）、および使用したボロン酸化合物（カラム３）を提供する。同定データを、カラム５に提供する。
【０４４０】
【表５−１】
2015514073.tif 000061
【０４４１】
【表５−２】
2015514073.tif 000062
【０４４２】
【表５−３】
2015514073.tif 000063
【０４４３】
【表５−４】
2015514073.tif 000064
【０４４４】
実施例９
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１２０）の合成
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド１２０を、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン２５（実施例２に記載されるように調製した）から、５工程で以下のように調製した：
【０４４５】
【化５２】
2015514073.tif 000065
【０４４６】
工程１  −  ４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５）の合成：炭酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（２５，０．３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で合わせた。この混合物を室温で８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（１１５，０．４ｇ，０．７ｍｍｏｌ）。
【０４４７】
工程２  −  ４−（５−アジド−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１６）の合成：４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５，７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、および硫酸銅五水和物（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、１．６ｍＬのＥｔＯＨおよび０．４ｍＬの水中で合わせた。得られた混合物を窒素でフラッシュし、そして８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そしてその有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色固体として得た（１１６，６１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）。
【０４４８】
工程３  −  ４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１７）の合成：４−（５−アジド−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１６，４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、そして９ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物を３０ｐｓｉでＨ２下で１．５時間水素化した。その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（１１７，４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）。
【０４４９】
工程４  −  ４−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピコリンアミド）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９）の合成：４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１７，１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、５−フルオロピコリン酸（１１８，６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、および［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を０．６ｍＬのＤＭＦに溶解させた。この混合物を氷水浴上で冷却し、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機部分を乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色固体として得た（１１９，１８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）。
【０４５０】
工程５  −  Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１２０）の合成：４−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピコリンアミド）フェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９，１８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして０．２ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物をジ−ＴＦＡ塩として得た（１２０，１４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）。ＭＳ：４１７．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．７６  ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．５２，  ８．８８，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．６８，  ７．４８，  １Ｈ），  ７．８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．７６，  ８．４８，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  １１．９６，  １Ｈ），  ３．８２−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ＝  １５．０４，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０４，    １Ｈ），  １．８５−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４５１】
さらなる化合物を、この実施例の方法に従って調製する。ここで工程１において、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン２５を必要に応じて適切なブロモ−（ヘテロ）アリール化合物（実施例２〜７の方法によって調製した）で置き換え、そして工程４において、５−フルオロピコリン酸１１８を必要に応じて適切なカルボン酸で置き換える。以下の化合物を、この方法により調製した：
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１２１）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１２２）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１２３）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１２４）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１２５）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１２６）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１２７）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１２８）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１２９）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（１３０）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド（１３１）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１３２）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド（１３３）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３４）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（１３５）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド（１３６）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピコリンアミド（１３７）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（１３８）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（１３９）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−２−メトキシベンズアミド（１４０）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド（１４１）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１４２）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１４３）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１４４）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１４５）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１４６）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１４７）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１４８）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１４９）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１５０）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１５１）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１５２）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（１５３）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１５４）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１５５）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１５６）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１５７）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１５８）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１５９）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１６０）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（１６１）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（１６２）、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（１６３）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（１６４）、および
Ｎ−（３−（６−アミノ−９，９−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（１６５）。
【０４５２】
以下の表は、化合物番号（カラム１）、カラム４に示される化合物を与えるために、工程１において使用されたＢｒ−（ヘテロ）アリール化合物（カラム２）、および工程４において使用されたカルボン酸化合物（カラム３）を提供する。同定データをカラム５に提供する。
【０４５３】
【表６−１】
2015514073.tif 000066
【０４５４】
【表６−２】
2015514073.tif 000067
【０４５５】
【表６−３】
2015514073.tif 000068
【０４５６】
【表６−４】
2015514073.tif 000069
【０４５７】
【表６−５】
2015514073.tif 000070
【０４５８】
【表６−６】
2015514073.tif 000071
【０４５９】
【表６−７】
2015514073.tif 000072
【０４６０】
【表６−８】
2015514073.tif 000073
【０４６１】
【表６−９】
2015514073.tif 000074
【０４６２】
【表６−１０】
2015514073.tif 000075
【０４６３】
実施例１０
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１６９）の合成
（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン１６９を、（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６６（実施例９の方法により調製し、例えば、化合物１２６の調製における工程３の後に単離する）および５−フルオロピコリンアルデヒド１６７から、以下のように２工程で調製した：
【０４６４】
【化５３】
2015514073.tif 000076
【０４６５】
工程１  −  （Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８）の合成：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０２６２４ｇ，０．１２３８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６６，０．０３ｇ，０．０８２５５ｍｍｏｌ）および５−フルオロピコリンアルデヒド（１６７，０．０１２３９ｇ，０．０９９０６ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＣＨ３ＯＨ中の溶液に添加し、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１００％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（１６８，０．０２２ｇ，０．０４６５６ｍｍｏｌ，５６．４０％）を得た。ＭＳ：４７３．３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
工程２  −  （Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１６９）の合成：トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８，０．０２５ｇ，０．０５２９１ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてその残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（１６９，０．００９ｇ，０．０２４１７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３７３．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １１．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４６７】
実施例１１
（Ｓ）−８−（５−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１７３）の合成
（Ｓ）−８−（５−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン１７３を、７−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン１７０から、３工程で以下のように調製した：
【０４６８】
【化５４】
2015514073.tif 000077
【０４６９】
工程１  −  ４，７−ジクロロキナゾリン（１７１）の合成：７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１７０，０．１５５ｇ，０．８５８３０ｍｍｏｌ）を、ねじキャップ付きバイアル内で１ｍＬのＰＯＣｌ３に溶解させた。このバイアルを密封し、そして１００℃の油浴に３時間入れた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、そしてトルエンから３回共濃縮して、所望の化合物（１７１，０．１６２ｇ，０．８１３９１ｍｍｏｌ，９４．８２８％）を得た。ＭＳ：１９９．０  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
工程２  −  （Ｓ）−８−（５−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２）の合成：（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６６，０．０２６ｇ，０．０７１５５ｍｍｏｌ）、４，７−ジクロロキナゾリン（１７１，０．０２１３６ｇ，０．１０７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０１９７８ｇ，０．１４３１ｍｍｏｌ）を、ねじキャップ付きバイアル内で０．５ｍＬのイソプロパノールに溶解させた。このバイアルを密封し、そして７０℃の油浴に３時間入れ、次いで減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０％〜１０％）により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（１７２，０．０３２ｇ，０．０６０８４ｍｍｏｌ，８５．０３％）を得た。ＭＳ：５２６．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
工程３  −  （Ｓ）−８−（５−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１７３）の合成：トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を（Ｓ）−−（５−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２，０．０３ｇ，０．０５７０３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてその残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（１７３，０．０１８ｇ，０．０４２２６ｍｍｏｌ，７４．１０％）を得た。ＭＳ：４２６．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９９−２．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４７２】
実施例１２
（Ｓ，Ｅ）−８−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１７７）の合成
（Ｓ，Ｅ）−８−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン１７７を、（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７４（実施例９の工程１の方法により、実施例２の化合物３３から出発して調製した）、および（Ｅ）−４−フルオロスチリルボロン酸１７５から、以下のように２工程で調製した：
【０４７３】
【化５５】
2015514073.tif 000078
【０４７４】
工程１  −  （Ｓ，Ｅ）−８−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７６）の合成：（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４，５１ｍｇ．０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−フルオロスチリルボロン酸（１７５，４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、３．２５ｍＬのＤＭＥおよび１ｍＬの水中で合わせた。この混合物を２分間窒素でフラッシュし、次いで８５℃で３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬ、次いで５ｍＬの水および５ｍＬのブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（１７６，１１０ｍｇ）を得た。
【０４７５】
工程２  −  （Ｓ，Ｅ）−８−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７７）の合成：（Ｓ，Ｅ）−８−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７６，１１０ｍｇ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして１ｍＬのＴＦＡを室温で滴下により添加した。この混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた物質を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物をモノ−ＴＦＡ塩として得た（１７７，４７ｍｇ，収率約８１％）。ＭＳ：３６９．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６４−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ）  ２．２１  （ｄ，  １Ｈ），  １．９７−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），    １．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８−１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４７６】
さらなる化合物を、この実施例の方法に従って、工程１において、（Ｓ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７４を適切なＢｏｃ保護されたブロモ−（ヘテロ）アリール化合物（実施例９の工程１の方法と同様に調製した）で必要に応じて置き換え、そして（Ｅ）−４−フルオロスチリルボロン酸１７５を適切なボロン酸で必要に応じて置き換えて、調製する。以下の化合物を、この方法により調製した：
（Ｓ，Ｅ）−８−（２−フルオロ−５−（４−フルオロスチリル）フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１７８）、および
（Ｓ，Ｅ）−８−（５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロフェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（１７９）。
【０４７７】
以下の表は、化合物番号（カラム１）、カラム４に示される化合物を与えるために、工程１において使用されたＢｒ−（ヘテロ）アリール化合物（カラム２）、および工程１において使用されたボロン酸化合物（カラム３）を提供する。同定データをカラム５に提供する。
【０４７８】
【表７】
2015514073.tif 000079
【０４７９】
実施例１３
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（３−メトキシピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１８２）の合成
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（３−メトキシピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン１８２を、（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１８０（実施例９の方法によって調製し、例えば化合物１４８の調製における工程３の後に単離する）、および２−フルオロ−３−メトキシピリジン１８１から、１工程で以下のように調製した：
【０４８０】
【化５６】
2015514073.tif 000080
【０４８１】
工程１  −  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（３−メトキシピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（１８２）の合成：（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０，２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのイソプロパノールに溶解させ、そして２−フルオロ−３−メトキシピリジン（１８１，１２ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで０．１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２日間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。得られた物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物をジ−ＴＦＡ塩として得た（１８２，８．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）。ＭＳ：４１７．２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．４６−７．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｄｔ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．０４−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．３７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４８２】
実施例１４
さらなる化合物の合成
スキーム１〜１１、実施例１〜１３に記載されるような方法、または当業者に公知であるようなバリエーションを使用して、さらなる化合物を作製する。以下の化合物が調製される：
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５００）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（５０２）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（５０３）、
７−メチル−７−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン（５０４）、
７−メチル−７−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン（５０５）、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５０６）、
４’−メチル−４’−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４’，５’−ジヒドロスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６’−［１，３］チアジン］−２’−アミン（５０８）、
７−メチル−７−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−アミン（５０９）、
５−（５−（５−アミノ−７−メチル−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（５１０）、
Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５１１）、
Ｎ−（３−（５−アミノ−７−メチル−４−チア−６−アザスピロ［２．５］オクタ−５−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５１２）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５１３）、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，８−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５１５）、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５１６）、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル（５１７）、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５１８）、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５１９）、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（５２０）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジオキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５２１）、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５２３）、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル（５２４）、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５２５）、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５２６）、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（５２７）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２−オキサ−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５２８）、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド（５２９）、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−８−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−８，８−ジオキシド（５３０）、
８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド（５３１）、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル（５３２）、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド（５３３）、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド（５３４）、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（５３５）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−２−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５３６）、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，９−ジチア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−９，９−ジオキシド（５３７）、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−９−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−９，９−ジオキシド（５３８）、
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，８−ジチア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン−８，８−ジオキシド（５３９）、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル（５４０）、
８−（４−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド（５４１）、
８−メチル−８−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン−２，２−ジオキシド（５４２）、
５−（５−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（５４３）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−２，５−ジチア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル−２，２−ジオキシド）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５４４）、
１−（６−アミノ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−２−イル）エタノン（５４５）、
１−（６−アミノ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−２−イル）エタノン（５４６）、
Ｎ−（３−（２−アセチル−６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５４７）、
Ｎ−（３−（２−アセチル−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５４８）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−２，２−ジフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５４９）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−２，２−ジフルオロ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５５１）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−９，９−ジフルオロ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５５２）、
２，２−ジフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５５３）、
９，９−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５５４）、
２，２，９，９−テトラフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５５５）、
５，５，９，９−テトラフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５５６）、
９，９−ジフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５５７）、
１０，１０−ジフルオロ−９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン（５５８）、
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５５９）、
５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５６０）、
Ｎ−（３−（６−アミノ−２，２，９，９−テトラフルオロ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５６１）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５，９，９−テトラフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５６２）、
Ｎ−（３−（７−アミノ−１０，１０−ジフルオロ−９−メチル−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５６４）、
Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（５６５）、
３−（２−アミノ−４−メチル−９−オキサ−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（５６９）、
３−（２−アミノ−４−メチル−１，９−ジオキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（５７０）、
３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（５７１）、および
３−（６−アミノ−８−メチル−５−チア−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（５７２）
４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５７３）、
９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン（５７４）、
（Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５７５）、
（Ｓ）−９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン（５７６）、
９−メチル−９−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−６−チア−８−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−アミン（５７７）、
４−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５７８）、
（Ｒ）−５−（５−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル（５７９）、
４−メチル−４−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５８０）、
（Ｓ）−４−メチル−４−（１−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５８１）、
４−メチル−４−（１−メチル−３−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５８２）、
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５８３）、
４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−アミン（５８４）、
（Ｓ）−５−（５−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（５８５）、
５−（５−（２−アミノ−４−メチル−１−チア−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（５８６）、および
２，２−ジフルオロ−８−メチル−８−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−５−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−６−エン−６−アミン（５８７）。
【０４８３】
これらの化合物は、以下の構造を有する：
【０４８４】
【化５７】
2015514073.tif 000081
【０４８５】
【化５８】
2015514073.tif 000082
【０４８６】
【化５９】
2015514073.tif 000083
【０４８７】
【化６０】
2015514073.tif 000084
【０４８８】
【化６１】
2015514073.tif 000085
【０４８９】
実施例Ａ
インビトロプロテアーゼ活性
ＢＡＣＥ１活性を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイにおいて評価し得る。評価されるべき化合物（例えば、上記実施例に記載されるような化合物）をＤＭＳＯ中で１：４に系列希釈し、次いで１０μＬの化合物を４０μｌのアッセイ緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０（ｐＨ７．０）、０．０５％のＢＳＡ）で希釈することにより、プレートする。この希釈した化合物を（１ウェルあたり４μＬで）３８６ウェルのアッセイプレートに移し、そして４μＬのＢＡＣＥ１酵素（２０ｍｇ／ｍＬ）を添加し、そして１５分間インキュベートする。このアッセイは、ビオチンに結合するＢＡＣＥ１結合部位リガンドであるプローブを使用し、このプローブは、化合物の結合親和性に依存して、試験化合物によって置き換えられ得る。これにビオチン化プローブ（４μＬ）を添加し、そして１時間インキュベートし、４μＬのドナーおよびアクセプターのビーズ混合物を添加し、そして２時間インキュベートする。蛍光信号をプレートリーダーで読み取り、そしてその化合物濃度の関数としての値を使用して、ＩＣ５０を決定する。化合物をまた、ＢＡＣＥ１およびカテプシンＤ活性について、ＦＰアッセイを使用して評価する。評価されるべき化合物（例えば、上記実施例に記載されるような化合物）をＤＭＳＯで１：３に系列希釈し、そして各濃度点を９６ウェルプレートに、１ウェルあたり６μＬで移し、その後、１９４μＬのアッセイ緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０を用いてｐＨ４．５）を添加する。このプレートからの１０μＬの化合物サンプルを、３８４ウェルプレートのウェルに移し、そして１ウェルあたり１０μＬのＢＡＣＥ１酵素（アッセイ緩衝液中０．３ｎＭ）またはカテプシンＤ酵素（アッセイ緩衝液中１．８ｎＭ）と合わせ、そしてこのプレートを室温で３０分間インキュベートする。基質（アッセイ緩衝液中、ＢＡＣＥ１について０．４５μＭ、またはカテプシンＤについて０．４５ｎＭ）を１ウェルあたり１０μＬ添加し、そしてこのプレートを３７℃で、ＢＡＣＥ１について３時間、またはカテプシンＤについて２時間インキュベートする。１ウェルあたり３０μＬの冷１．５μＭ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅを添加することによってこの反応を停止させ、そして室温で１５分間インキュベートし、そして蛍光信号（励起４８５−２０および発光５３０−２５）を決定し、そしてその化合物濃度の関数としての値を使用して、ＩＣ５０を決定する。
【０４９０】
ＢＡＣＥ１阻害をまた、細胞アッセイにおいて評価する。ＡＰＰ７５１遺伝子でトランスフェクトしたＨＥＫｐ２９３細胞（ＳＷＥ２９３，アメリカンタイプカルチャーコレクションＣＲＬ−１５６３）を使用して、化合物をＡβペプチド産生のレベルの低下について評価する。ＳＷＥ２９３細胞培地は、１０％のウシ胎仔血清および２ｍＭのＬ−グルタミン、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、０．４ｍｇ／ｍＬのゲネチシン（Ｇ４１８，Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  ８６０−１８１ＩＩＪ）を補充したＤＭＥＭである。細胞を、Ｔ−１５０フラスコおよび３５ｍＬの細胞培地中で４日間、１：１０に希釈して維持する。プレートのために、細胞を５ｍＬの１×ＰＢＳですすぎ、４ｍＬの０．０５％のトリプシンで１分間トリプシン処理し、そして１２ｍＬの細胞培地を添加する。これらを１０００ｒｐｍで４分間遠心分離し、そしてその培地を吸引し、次いでフラスコ１個あたり８ｍＬの培地を添加する。細胞計数に基づいて、適切な量の細胞と細胞培地とを合わせ、そして１ウェルあたり１８０μｌをプレートし（９６ウェル）、そしてこれらのプレートを３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートする。試験されるべき化合物をＤＭＳＯで１：３に系列希釈し、Ｖ字形底プレート内で培地（Ｇ４１８を含まない）で２倍に希釈し、そして室温でインキュベートする。プレートした細胞を１ウェルあたり３×５０μＬの培地で洗浄し、そして１ウェルあたり１７μＬの適切な希釈率の化合物を添加する。プレートを２時間インキュベートし、そして洗浄工程、化合物の添加およびインキュベーションを繰り返す。サンプルをＡβ１−４０の標準曲線と一緒に捕捉プレート（２６６抗体を用いて調製、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄら，ＰＮＡＳ  １９９７年２月，９４：１５５０−１５５５を参照のこと）に移す。ＥＬＩＳＡアッセイを使用してＡβレベルを評価し、ＴＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０（ｐＨ７．５）で洗浄し、次いで１．３ｍｇ／ｍＬの３Ｄ６抗体（チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｉｃｏｌ）を含む標本希釈剤中１：９００）を添加し（１ウェルあたり１００μＬ）、そして１時間インキュベートする。洗浄工程を繰り返し、そしてチメロサール（ｔｈｉｍｅｒｉｓｏｌ）を含む標本希釈剤で１：１０００に希釈したストレプトアビジン−ＡＰを添加し（１ウェルあたり１００μＬ）、そして１時間インキュベートする。洗浄工程を繰り返し、そして蛍光基質を１ウェルあたり１００μＬ添加し、そして１０分間インキュベートし、その後、蛍光信号をプレートリーダーで読み取る。蛍光信号を標準曲線と比較して、Ａβペプチドレベルを評価し、これらのＡβペプチドレベルを濃度の関数としてプロットして、化合物の有効濃度（Ａβレベルが５０％低下する用量、ＥＤ５０）を評価する。
【０４９１】
本明細書中に記載されるような化合物（式Ｉの化合物、例えば、上記実施例の化合物）を、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおけるインビトロでのＢＡＣＥ１活性またはＢＡＣＥ２活性を試験する。以下の表は、上記実施例からの例示的な化合物、ならびに本明細書中に記載されるような方法を使用して決定される場合の、それらのＢＡＣＥ１阻害についてのインビトロＩＣ５０値およびカテプシンＤとの比較、ならびにＨＥＫｐ２９３  ＳＷＥＡＢ細胞におけるＢＡＣＥ１阻害についてのそれらのインビトロ有効濃度（ＥＤ５０値）を要約する。化合物は、実施例番号によって同定され、そして化合物番号の同定は、実施例に与えられる。この表中のＩＣ５０値について、ＡＳは、上記ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイからの値を示し、一方で、ＦＰは、上記のようなＦＰ  ＢＡＣＥ１アッセイまたはカテプシンＤアッセイについての値を示す。ＳＷＥ２９３は、この細胞アッセイについてのＥＤ５０値を示す。以下の表は、上記実施例からの例示的な化合物を要約する。
【０４９２】
【表８−１】
2015514073.tif 000086
【０４９３】
【表８−２】
2015514073.tif 000087
【０４９４】
【表８−３】
2015514073.tif 000088
【０４９５】
実施例Ｂ
インビボ活性
本明細書中に記載されるような化合物がインビボでＡβペプチドのレベルを低下させる能力を、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットモデルにおいて決定した。化合物を雌性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、ビヒクルコントロールと一緒に、１用量群あたり５匹のラットで、経口投与した。化合物を、５％  ＤＭＳＯ／０．５％  メチルセルロース中で処方し、そして経口栄養により、種々の量で（１０ｍＬ／ｋｇ）投与し、そして１０ｍＬ／ｋｇのビヒクルを投与した。ＣＳＦをイソフルラン麻酔下で交叉槽から収集し、ドライアイス上で凍結させ、そしてＡβペプチドレベルについて評価するまで−８０℃で貯蔵した。投与の３時間後にラットを屠殺し、そして皮質脳サンプルを収集し、ドライアイス上で凍結させ、そしてＡβペプチドレベルについて評価するまで−８０℃で貯蔵した。皮質脳サンプルを５Ｍのグアニジン中でホモジナイズし、そしてＡβペプチドを、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、これらの脳サンプル中および血漿中で定量した。このアッセイにおいて、Ａβ  ｘ−４０  ＥＬＩＳＡは、Ａβペプチドの膜貫通領域を含んでＣ−末端のアミノ酸４０で終わるＮ−末端配列を検出する。このＥＬＩＳＡを、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄら，ＰＮＡＳ  １９９７年２月，９４：１５５０−１５５５に記載されるように、捕捉抗体２６６（Ａβ  １６−２３特異的）およびビオチン化２Ｇ３（Ａβ  ４０特異的）をレセプター抗体として使用して実施した。皮質および血漿のＡβ  ｘ−４０レベルの結果を、０．０５有意性レベルでのＤｕｎｎｅｔｓ試験後分析を用いる片側Ａｎｏｖａを使用して別々に統計学的に分析した。３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの実施例９からの化合物１２５、ならびに５０ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの実施例８からの化合物１０４は、脳Ａβ  ｘ−４０レベルに対して有意な効果を示さなかった。１００ｍｇ／ｋｇで投与された実施例９からの化合物１５４は、脳サンプルにおいて、２５％のビヒクルコントロールと比較して、統計学的に有意な平均の減少を示した。１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで投与された、実施例９からの化合物１４８は、脳サンプルにおいて、それぞれ２３％、３１％、３１％、および４０％のビヒクルコントロールと比較して、統計学的に有意な平均の減少を示した。実施例９の化合物１５１をまた、３０ｍｇ／ｋｇで投与し、そしてサンプルを種々の時点で採取し、そしてＡβ  ｘ−４０レベルの脳サンプルにおける１２時間にわたる低下、およびＣＳＦにおいてはより長時間の低下を実証した。従って、化合物１４８、１５１および１５４は、Ａβの皮質脳レベルの低下を示し、化合物１５１は、１２時間もの長時間にわたる、脳とＣＳＦとの両方でのＡβの低下したレベルを実証した。
【０４９６】
実施例Ｃ
薬学的特性を評価するためのアッセイ
種々のアッセイが、他の薬学的特性（例えば、Ｃｙｐ阻害、代謝安定性、ｐＧｐ結合の測定またはｐＧｐ基質としての測定、溶解度、細胞透過性、脳侵入性、および薬物速度論的特性）を評価するために使用され得る。例えば、ＭＤＣＫ細胞の単層を越えるインビトロ透過性についてのアッセイ、ＦＶＢマウスモデルにおけるＰ−ｇｐ流出および脳侵入についてのインビボアッセイ、ならびにＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるインビボ経口アベイラビリティは、当該分野において周知である。本明細書中に記載されるような化合物は、Ｃｙｐ阻害またはｐＧｐ結合をほとんどまたは全く有さず、そしてｐＧｐ基質として働かず、比較的代謝安定であり、そして良好な経口アベイラビリティおよび良好な脳侵入性を示す。
【０４９７】
本文書における、全ての論文および参考文献（特許を含めて）の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【国際調査報告】
2015514073.tif 000101
2015514073.tif 000102