(57)【要約】  本発明は、式Ｉのソリフェナシン又はその塩の改良された調製方法に係り、より特定的には、本発明は、高純度の式Ｉのソリフェナシン又はその塩の経済的に実行可能で工業的に有利な調製方法に関する。2015521635.tif 000029
2015521635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2015521635.tif 000018
の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
2015521635.tif 000019
の化合物を、 式ＩＩＩ
2015521635.tif 000020
（上式中、Ｒは次のもの：
2015521635.tif 000021
の一つを表し、Ｒ’は次のもの：
2015521635.tif 000022
又はアルキルの一つを表す）の化合物と反応させて、式Ａの化合物又は式Ｂの化合物
2015521635.tif 000023
（上式中、ＲとＲ’は上の定義の通りであるが、但し、Ｒ’は
2015521635.tif 000024
又はアルキルではない）
を生成せしめる工程；
ｂ）インサイツで得られてもよい式Ａの化合物又は式Ｂの化合物を式ＩＶ
2015521635.tif 000025
の化合物で処理する工程；
ｃ）任意選択的にソリフェナシン遊離塩基を分離する工程；及び
ｄ）任意選択的にソリフェナシン遊離塩基をソリフェナシン塩に転換させる工程
を含む方法。
【請求項２】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応が、極性非プロトン性溶媒又は非極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＶの化合物での式Ａの化合物又は式Ｂの化合物の処理が、極性非プロトン性溶媒又は非極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ソリフェナシン塩を得るために使用される酸が、塩酸及び臭化水素酸等の無機酸又はコハク酸、シュウ酸及び酒石酸等の有機酸から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが上に記載の通りの意味を有する、請求項１に記載の方法によって得られた式Ａ
2015521635.tif 000026
の化合物。
【請求項６】
ＨＰＬＣにより測定して０．１面積％未満の量で１−（｛［（１Ｓ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（不純物Ｘ）を含むソリフェナシン又はその塩。
【請求項７】
ＨＰＬＣにより測定して０．１面積％未満の量でビス［（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル−］メタノン（不純物Ｙ）を含むソリフェナシン又はその塩。
【請求項８】
ＨＰＬＣにより測定して０．１面積％未満の量で（１’Ｓ，３Ｒ）−３−［［（１’−フェニル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−２’−イソキノリル）カルボニル］オキシ］キヌクリジン１−オキシド（不純物Ｚ）を含むソリフェナシン又はその塩。
【請求項９】
ＨＰＬＣにより測定して、それぞれ約０．２面積％未満の量で、不純物Ｘ、不純物Ｙ又は不純物Ｚの少なくとも一つを含む、９９％を越える純度を有する、ソリフェナシン又はその塩。
【請求項１０】
ＨＰＬＣにより測定して約９９％から約９９．９９％の総純度を有する、請求項８から１１のいずれか一項に記載のソリフェナシン又はその塩。
【請求項１１】
分離された不純物１−（｛［（１Ｓ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン。
2015521635.tif 000027
【請求項１２】
分離された不純物ビス［（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］メタノン。
2015521635.tif 000028
【請求項１３】
不純物Ｘ、不純物Ｙ及び不純物Ｚを実質的に含まないソリフェナシン又はその塩と一又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬学的組成物。
【請求項１４】
ここに開示された方法によって調製されるソリフェナシン又はその塩と一又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソリフェナシン又はその塩の改良された調製方法に係り、より特定的には、本発明は、高純度のソリフェナシン又はその塩の経済的に実行可能で工業的に有利な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉのソリフェナシン塩、特にコハク酸ソリフェナシンは、ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストとして作用し、過活動膀胱患者における切迫性失禁及び／又は排尿頻度の増加及び排尿切迫性の対症療法に使用される。ソリフェナシンは、化学的には（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートとして知られている。商業的には、コハク酸ソリフェナシンは、商品名ベシケア（Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標））の下で入手可能である。
2015521635.tif 000003
【０００３】
欧州特許出願公開第０８０１０６７号は、ソリフェナシン、ラセミ混合物又はその生物学的に活性で純粋な異性体（１Ｓ，３’Ｒ）の調製方法を開示している。該特許は、水素化ナトリウムの存在下でのキヌクリジノールと１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルバモイル誘導体の反応を開示している。更に、該特許は、ピリジンの存在下での１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとクロロホルメート又はカーボネート誘導体のような活性化キヌクリジノール誘導体の縮合を開示している。得られたラセミ化合物は、キラル高圧液体クロマトグラフィーによって分離される。該方法の主な欠点は、ソリフェナシン塩基の精製にカラムクロマトグラフィーを使用することと長い反応時間であり、これがそのプロセスを工業的に不適なものにしている。
【０００４】
欧州特許出願公開第１８７９８６７号は、第一の塩基の存在下で（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとハロギ酸ハロアルキルを縮合させてハロアルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルバメートを得、これをついでソリフェナシンに転換させることによる、ソリフェナシンの調製を開示している。該出願の別の方法では、（Ｒ）−３−キヌクリジノールを塩基の存在下でハロギ酸ハロアルキルと縮合させてハロアルキル−キヌクリジルカーボネートを得、これがソリフェナシンに転換させられる。反応手順は単調である一方、そのコスト効率は二段階の縮合に二種の異なる塩基を使用する必要性によって妨げられている。
【０００５】
欧州特許出願公開第１７５７６０４号は、例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ、３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル又はクロロのような脱離基との（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの反応と、塩基としての水素化ナトリウムと反応媒体としてのトルエンとジメチルホルムアミドの混合物又はトルエン単独の存在下での（Ｒ）−３−キヌクリジノールとの更なる縮合を開示している。該縮合反応は、危険な水素化ナトリウムの使用と、中間体の炭酸エチル（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルの精製のためのカラムクロマトグラフィーの使用を必要とするので、反応の取り扱いが困難で時間がかかる；更に、使用される脱離基の費用が嵩む。このようにして得られたソリフェナシンの純度と収率はその出願では報告されていない。
【０００６】
国際公開第２０１０／１０３５２９号は、（Ｒ）−３−キヌクリジノールをビス（アリール）カーボネートと反応させてアリールカーボネート置換（Ｒ）−３−キヌクリジノールを形成し、これを（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと更に縮合させてソリフェナシンを得ることによる、ソリフェナシンの調製方法を開示している。このプロセスの主な欠点は、その低い収率と、追加の精製工程を必要とする望まれない異性体の生成である。
【０００７】
国際公開第２００８／１２００８０号は、有機溶媒中で（Ｒ）−３−キヌクリジノールと１，１−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）を反応させ、ついでトリエチルアミンの存在下で（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと縮合させることによる、ソリフェナシンの調製方法を開示している。使用される試薬、すなわち、１，１−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）は費用が嵩む。多量の溶媒が必要とされ、反応が還流温度で行われることは明らかである。
【０００８】
インド出願第２６６８／ＭＵＭ／２００８号の一実施態様によれば、塩基の存在下での（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとのアリール／ヘテロアリール／置換ヘテロアリールカーボネート又はクロロホルメートの反応が記載され、これが塩基の存在下で更に（Ｒ）−３−キヌクリジノールと反応させられて、ソリフェナシン塩基が得られる。別の実施態様では、塩基の存在下での（Ｒ）−３−キヌクリジノールとのアリール／ヘテロアリール／置換ヘテロアリールカーボネート又はクロロホルメートの反応後に更に塩基の存在下で（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させて、ソリフェナシン塩基が得られる。これらの方法の欠点は、重要な中間体が低い収率と純度で得られるということであり、これが最終的に高価な最終製品をもたらす。
【０００９】
合成化合物はそれらの合成又は分解に起因する外因性化合物又は不純物を含みうることが知られている。不純物は、未反応の出発物質、反応の副生成物、副反応の生成物又は分解生成物でありうる。活性医薬成分（ＡＰＩ）中の不純物はＡＰＩ自体の分解から、又はＡＰＩの調製中に生じ得、それらは望ましくなく、有害である場合がある。更に、完成した剤形中のこれら不純物の量を制御し、不純物が、構造決定が可能でない場合でも、可能な限り低いレベルでしか存在しないことを担保することが必要とされる。
【００１０】
ソリフェナシン塩基又はその塩の上記調製方法は、長い反応時間、危険な試薬、並びにより多くの不純物の形成や製造コストの上昇につながる高温での溶媒の蒸留を含む。よって、高収率で取り扱いが安全で工業用途に適した効率的な方法を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【００１１】
よって、従来の方法の欠点を解消し、生成物の収率と品質を損なうことなく、コスト効率の良い工業生産を可能にする、ソリフェナシン又はその塩の改善された調製方法を提供することが本発明の目的である。
【００１２】
本発明の別の目的は、新規な中間体化合物を提供し、使用される適切な反応体、触媒、溶媒系及び条件を選択して高い収率及び純度で製品を得る、ソリフェナシン又はその塩の改良された調製方法を提供することである。
【００１３】
本発明の更に別の目的は、望ましくない異性体を実質的に含まない実質的に純粋なソリフェナシン又はその塩を提供することにある。
【００１４】
本発明の上記目的によれば、式Ｉ
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の化合物の調製方法であって、
ａ）適切な溶媒中で式ＩＩ
2015521635.tif 000005
の化合物を、 式ＩＩＩ
2015521635.tif 000006
（上式中、Ｒは次のもの：
2015521635.tif 000007
の一つを表し、Ｒ’は次のもの：
2015521635.tif 000008
又はアルキルの一つを表す）の化合物と反応させて、式Ａの化合物又は式Ｂの化合物
2015521635.tif 000009
（上式中、ＲとＲ’は上の定義の通りであるが、但し、Ｒ’は
2015521635.tif 000010
及びアルキルではない）
を生成せしめる工程；
ｂ）インサイツで得られてもよい式Ａの化合物又は式Ｂの化合物を式ＩＶ
2015521635.tif 000011
の化合物で処理する工程；
ｃ）任意選択的にソリフェナシン遊離塩基を分離する工程；及び／又は
ｄ）任意選択的にソリフェナシン塩に転換させる工程
を含む方法が提供される。
【００１５】
本発明によれば、ある種の不純物がソリフェナシン又はその塩の合成中に生成され、最終段階で残留する不純物となるが、これまでに開示されていなかった。よって、これらの不純物を厳しく制御する必要がある。記載される不純物Ｘ、Ｙ及びＺのうち、不純物Ｘ及びＹは新規であり、従って、本発明の一部を構成する。
【００１６】
本発明の目的は、次の構造式：
2015521635.tif 000012
を有する分離された不純物１−（｛［（１Ｓ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（不純物Ｘ）を提供することである。
【００１７】
本発明の更に別の目的は、ソリフェナシン又はその塩の不純物として不純物Ｘを提供することにある。
本発明の更に別の目的は、不純物Ｘを合成し、分離するための方法を提供することである。
【００１８】
本発明の更に別の目的は、次の構造式：
2015521635.tif 000013
を有する分離された不純物ビス［（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル−］メタノン（不純物Ｙ）を提供することである。
【００１９】
本発明の更に別の目的は、ソリフェナシン又はその塩の不純物として不純物Ｙを提供することにある。
本発明の更に別の目的は、不純物Ｙを合成し、分離するための方法を提供することである。
【００２０】
異性体不純物（１’Ｓ，３Ｒ）−３−［［（１’−フェニル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−２’−イソキノリル）カルボニル］オキシ］キヌクリジン１−オキシド（不純物Ｚ）は欧州特許出願公開第０８０１０６７号に開示され、特徴付けられている。
2015521635.tif 000014
【００２１】
本発明の更に他の目的は、不純物Ｘ、不純物Ｙ及び不純物Ｚを実質的に含まない高純度のソリフェナシン又はその塩を提供することである。
本発明の更に別の目的は、不純物Ｘ、不純物Ｙ及び不純物Ｚを実質的に含まないソリフェナシン又はその塩と一又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含有する薬学的組成物を提供することである。
【００２２】
本発明の別の態様では、ここに開示された方法によって調製されるソリフェナシン又はその塩と一又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬学的組成物が提供される。
【００２３】
更に、本発明の別の態様は、コハク酸ソリフェナシンの調製における有用な中間体である一般式Ａ
2015521635.tif 000015
（上式中、Ｒは次のもの：
2015521635.tif 000016
の一つを表す）の新規化合物を提供することにある。
【００２４】
本発明は、高収率及び高純度等の利点をもたらし、工業的規模では取り扱いが難しい水素化ナトリウム又はナトリウムエトキシドのような危険な塩基を使用せず、全ての反応が室温で実施され、規模拡大が容易なプロセスであり、ラセミ化が何れの立体中心でも起こらない。 
本発明の他の目的及び利点は、以下の詳細な説明に照らせば当業者には明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】コハク酸ソリフェナシンのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】コハク酸ソリフェナシンのＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明を通して、特に断りのない限り、「周囲温度」との用語は２０−４０℃、好ましくは２０−３５℃を意味する。「還流温度」との用語は、使用される溶媒の沸点を意味する。
【００２７】
本発明によれば、ソリフェナシン又はその塩の調製方法は、次の段階を含む：
段階Ｉ）ソリフェナシン遊離塩基の調製
式ＩＩＩの化合物との式ＩＩの化合物の反応（式中、Ｒ及びＲは上で定義された通りである）は、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及び非極性溶媒、例えばトルエン、シクロヘキサン又はその混合物、好ましくはアセトニトリルから選択される溶媒中で行われる。反応混合物は、約３−６時間、好ましくは約３−４時間、より好ましくは反応の完了まで、周囲温度で撹拌される。反応の完了は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又はガスクロマトグラフィーなどの任意の適切な技術によってモニターされる。式Ａの化合物又は式Ｂの化合物は、任意選択的には、酸−塩基処理、溶媒による抽出、カラムクロマトグラフィー及び結晶化等の常套的な技術によって分離されるか、又は次の工程で直接使用されうる。
【００２８】
極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及び非極性溶媒、例えばトルエン、シクロヘキサン又はその混合物、好ましくはアセトニトリルから選択される適切な溶媒中の式ＩＶの化合物の溶液は、前工程で得られた溶液又は残留物に添加され、反応完了まで、周囲温度で一晩撹拌される。ついで、反応混合物は減圧下で濃縮される。非極性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及び非極性溶媒、例えばトルエン、シクロヘキサン又はそれらの混合物、好ましくはトルエンから選択される溶媒が、その得られた残留物に加えられる。塩酸、硫酸、臭化水素酸、好ましくは塩酸から選択される酸がその溶液に添加される。該混合物は約０．５−３時間撹拌された後、相分離が続く。水性層は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、又は有機塩基、例えばアンモニア液、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、又はジイソプロピルアミンを使用して塩基性化される。好ましい塩基は炭酸カリウムである。塩基性化水性層は、適切な溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及び非極性溶媒、例えばトルエン、シクロヘキサン又はそれらの混合物、好ましくは酢酸エチルで抽出される。有機層は水で洗浄され、無機不純物が除去される。有機溶媒が、得られた有機層から留去され、ソリフェナシン遊離塩基の残留物が得られる。
【００２９】
ソリフェナシン遊離塩基は、任意選択的に一般的な方法に従って残留物から分離することができ、９０％を越えるクロマトグラフィー純度と９５％を越え、好ましくは９８％を越え、最も好ましくは９９％を越えるキラル純度を有する純粋なソリフェナシン遊離塩基が得られる。
【００３０】
段階ＩＩ：ソリフェナシン酸塩の調製
ソリフェナシン遊離塩基の塩形成のためにこの段階で使用される酸は、無機酸でも有機酸でもよい。該無機酸は、塩酸と臭化水素酸を含み、有機酸は、コハク酸、シュウ酸、及び酒石酸、好ましくはコハク酸を含む。この段階で使用される溶媒は、極性プロトン性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、又は極性非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル、アセトン又はそれらの混合物を含み、好ましくは酢酸エチルとエタノールの混合物が使用される。
【００３１】
使用される溶媒又は溶媒混合物及び酸は、ソリフェナシン遊離塩基の残留物に添加される。このようにして得られた反応混合物は、約０．５から１時間、溶媒の還流温度まで加熱される。反応完了後、式Ｉの化合物は、酸−塩基処理、溶媒での抽出、カラムクロマトグラフィー及び結晶化のような常套的技術により分離される。好ましくは、溶液は室温、つまり２０−３５℃まで冷却される。結晶は濾過によって集められ、有機溶媒で洗浄され、熱風オーブンで乾燥させられ、純粋なソリフェナシン塩、好ましくは式Ｉのコハク酸ソリフェナシンが得られる。
【００３２】
本発明の別の態様によれば、分離された不純物１−（｛［（１Ｓ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（不純物Ｘ）が提供される。
不純物Ｘは、合成され、分離され、ＩＲ分光法、質量分析、１Ｈ  ＮＭＲ分光法及び１３Ｃ  ＮＭＲ分光法により、割当てられた構造と一致するものとして同定された。
【００３３】
本発明によれば、不純物Ｘは、ソリフェナシン又はその塩の合成中に生成される。
別の実施態様によれば、不純物Ｘは、溶媒中の炭酸Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルを、撹拌しながら適切な温度で（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させることによって調製することができる。反応混合物の溶媒は減圧下で蒸留される；残留物は、適切な溶媒又は溶媒混合物で抽出され、周囲温度で水で洗浄される。不純物Ｘは、蒸発、酸−塩基処理、カラムクロマトグラフィー及び／又は結晶化等の常套的な技術により分離される。
【００３４】
別の実施態様によれば、分離された不純物ビス［（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］メタノン（不純物Ｙ）が提供される。
不純物Ｙは、合成され、分離され、ＩＲ分光法、質量分析、１Ｈ  ＮＭＲ分光法及び１３Ｃ  ＮＭＲ分光法により、割当てられた構造と一致するものとして同定された。
【００３５】
本発明によれば、不純物Ｙは、ソリフェナシン又はその塩の合成中に生成される。
別の実施態様によれば、不純物Ｙは、塩基の存在下、適当な溶媒中で（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをトリホスゲンで処理することにより調製することができる。不純物Ｙは、蒸発、酸−塩基処理、カラムクロマトグラフィー及び／又は結晶化等の常套的技術によって分離される。
【００３６】
不純物Ｚは、合成され、分離され、ＩＲ分光法、質量分析及び１Ｈ  ＮＭＲ分光法により、割当てられた構造と一致するものとして同定された。
不純物Ｚは、本発明のソリフェナシン又はその塩の合成中に不純物として生成される。
【００３７】
別の実施態様によれば、不純物Ｚは、塩基の存在下、適切な溶媒中でソリフェナシンをｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理することにより調製することができる。不純物Ｚは、蒸発、酸−塩基処理、カラムクロマトグラフィー及び／又は結晶化等の常套的技術によって分離されうる。
【００３８】
別の態様では、本発明の方法により調製される高純度のソリフェナシン又はその塩は、ＨＰＬＣにより測定して、それぞれ約０．０１面積％から約０．１面積％の量、特にはそれぞれ約０．０１面積％から約０．０５面積％の量で、不純物Ｘ、不純物Ｙ及び不純物Ｚの一又は複数を含む。
ここで使用される場合、不純物Ｘ、不純物Ｙ及び不純物Ｚを実質的に含まない高純度のソリフェナシン又はその塩とは、ＨＰＬＣにより測定して、それぞれ約０．１面積％未満の量で、不純物Ｘ、不純物Ｙ及び不純物Ｚを含むソリフェナシン又はその塩を意味する。
【００３９】
別の実施態様では、ここに開示された高純度のソリフェナシン又はその塩は、ＨＰＬＣにより測定して、約９９．５％を越え、好ましくは約９９．８％を越え、より好ましくは約９９．９％を越え、最も好ましくは９９．９５％を越える総純度を有する。
【００４０】
更にここに包含されるものは、薬学的に許容される担体と共に薬学的組成物の製造のために不純物Ｘ、不純物Ｙ及び不純物Ｚを実質的に含まない高純度のソリフェナシン又は塩を使用することにある。上記特定の薬学的組成物は、固形剤形及び／又は経口懸濁液から選択される。
【００４１】
更なる実施態様では、ここに開示された方法によって調製されるソリフェナシン又はその塩を含有する薬学的組成物には、一又は複数の薬学的に許容される賦形剤が含まれる；薬学的組成物は好ましくは固体剤形及び／又は経口懸濁液から選択される。
【００４２】
本発明に係るコハク酸ソリフェナシンの調製方法は、例示のためにのみ提供され、如何なる形でも発明の範囲に対する限定と解されるべきではない次の実施例を参照して詳細に説明される。
【実施例】
【００４３】
コハク酸ソリフェナシンの調製：
実施例１
周囲温度でアセトニトリル（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−キヌクリジノール（１１．５ｍｍｏｌ、１．４６ｇ）の攪拌溶液に、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１４．４ｍｍｏｌ、３．６９ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。アセトニトリル（２５ｍｌ）中の（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９．６ｍｍｏｌ、２．０ｇ、クロマトグラフィー純度：９９．９３％、キラル純度：９８．６５％）の溶液を反応塊に添加した後、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をついでトルエン（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）をそこに添加した。その反応混合物を攪拌し、相を分離した。分離した水性層を２０％炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。その水性層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍｌ）で洗浄し、その中の溶媒を留去した。得られた残留物（つまり、ソリフェナシン遊離塩基：クロマトグラフィー純度：９１．０３％、キラル純度：９９．０３％）に、酢酸エチル（２０ｍｌ）、エタノール（３．５ｍｌ）及びコハク酸（１．０９ｇ）を加え、反応混合物を加熱して還流させ、ついで室温で冷却し、生成された結晶を濾過により集め、これをついで酢酸エチル（３ｍｌ）で２回洗浄し、熱風オーブンで乾燥させ、３．９ｇのコハク酸ソリフェナシンを得た。収率：１．９５ｗ／ｗ、％収率：８５％、クロマトグラフィー純度：９９．４６％、キラル純度：９９．９３％。
【００４４】
実施例２
周囲温度でアセトニトリル（６０ｍＬ）中の炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１４３ｍｍｏｌ、３６．８ｇ）の撹拌溶液に（Ｒ）−３−キヌクリジノール（１１０ｍｍｏｌ、１４ｇ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９５．６ｍｍｏｌ、２０ｇ、クロマトグラフィー純度：９９．９９％、キラル純度：９９．０％）を反応塊に添加し、２５−３５℃で反応完了まで攪拌した。反応塊を減圧下で濃縮した。ついで、残留物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）をその中に添加した。反応混合物を攪拌し、相を分離した。分離した水性層を炭酸カリウムでｐＨ９−１０まで塩基性にした後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。水性層を酢酸エチル（４０ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチルの有機層を合わせ、水（６０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残留物（すなわち、ソリフェナシン遊離塩基：クロマトグラフィー純度：９７．９９％）に酢酸エチル（２００ｍｌ）、エタノール（３５ｍｌ）及びコハク酸（１０．９ｇ）を加え、反応混合物を加熱して還流させた後、５℃まで冷却し、生じた結晶を濾過によって集め、これをついで酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回洗浄し、熱風オーブンで乾燥させ、４０．８ｇのコハク酸ソリフェナシンを得た。収率：２．０４ｗ／ｗ、％収率：８９％、クロマトグラフィー純度：９９．８９％、キラル純度：９９．９％。
【００４５】
実施例３
３０−３５℃でアセトニトリル（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−キヌクリジノール（１１．５ｍｍｏｌ、１．４６ｇ）の撹拌溶液に、ビス（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）カーボネート（１４．３ｍｍｏｌ、５．０５ｇ）を加えた。得られた混合物を３０−３５℃で４−６時間、攪拌した。アセトニトリル（２５ｍｌ）中の（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９．６ｍｍｏｌ、２．０ｇ）の溶液を反応塊に添加し、反応塊を反応完了まで攪拌した。コハク酸ソリフェナシンは実施例１に記載のようにして分離した。
コハク酸ソリフェナシンのＸ線粉末回折パターンは、以下の表に与えられる２θ±０．２値及び％強度として表される有意な反射を有する特徴的なピークを与える。
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コハク酸ソリフェナシンの結晶形態は、ＤＳＣにより約１４６．６℃で吸熱と更に特徴付けられる。
【００４６】
実施例４：１−（｛［（１Ｓ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（不純物Ｘ）の調製
アセトニトリル（４５ｍｌ）及び炭酸Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジル（９．１８ｇ）を丸底フラスコに入れ、２０℃に冷却し、ついで３０℃未満で（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５．０ｇ）を加えた。その溶液を１２０分間撹拌した後、５５℃未満で減圧下で蒸留した。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で抽出した。水性層を分離し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を、周囲温度で水で２回（２０ｍｌ×２）洗浄した。有機層を分離し、５５℃未満で減圧下で蒸留した。５５℃未満で減圧下で１２０分間脱気して、１−（｛［（１Ｓ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（６．５５ｇ）を得た。（収率：７８％、ＨＰＬＣによる純度９９．６９％）。IR (cm-1): 3522, 3084, 2935, 2893, 1757, 1765, 1425, 1213, 1085, 746; 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm):  2.81 (s, 4H), 2.86-3.03 (m, 2H), 3.37-3.95 (m, 2H), 6.26-6.42 (m, 1H), 7.16-7.37 (m, 9H); 13C NMR (DMSO-d6, ppm):171, 151, 141, 134.8, 134.6, 134.4, 129.4, 129.2, 129, 128.6, 128.3, 128.2, 128, 126.9, 126.8, 59, 40, 28, 26, 25.7;MS: m/z: 373 (M+23)。
【００４７】
実施例５：ビス［（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］メタノン（不純物Ｙ）の調製
ジクロロメタン（１２５ｍｌ）、炭酸カリウム（３３．０３ｇ）及び（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２５．０ｇ）を丸底フラスコに入れ、５℃に冷却した後、１０℃未満でジクロロメタン（１２５ｍｌ）中のトリホスゲン（６．３８ｇ）の溶液をゆっくりと添加し、ついで周囲温度で一晩撹拌した。反応塊を水（１２５ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で再抽出した。双方の有機層を合わせ、水（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を留去し、５５℃未満で減圧下で３０分間脱気し、粗ビス［（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］メタノン（２５．３ｇ）を得た。シクロヘキサン及び酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ビス［（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−メタノン（１７．９４ｇ）を得た。（収率：３３．７％、ＨＰＬＣによる純度：９８．５４％）。IR (cm-1): 3057, 3026, 2993, 2956, 2835, 1645, 1415; 1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.82-2.98 (m, 4H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.67-3.733 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 7.01-7.31 (m, 18H); 13C NMR (CDCl3, ppm): 163, 143, 135, 134, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 127.2, 126.8, 126.1, 59, 41, 29; MS: m/z: 445 (M+1)。
【００４８】
実施例６：（１’Ｓ，３Ｒ）−３−［［（１’−フェニル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−２’−イソキノリル）カルボニル］オキシ］キヌクリジン１−オキシド（不純物Ｚ）の調製
ジクロロメタン（２００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（５．１６ｇ）及び１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（１Ｓ，３’Ｒ）−キヌクリジン−３’−イル（１９．０ｇ）を丸底フラスコに入れ、５℃に冷却した後、１０℃未満でｍ−クロロ過安息香酸（１４．１０ｇ）をゆっくり加え、周囲温度で６０分間攪拌した。反応塊を水（２５０ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水（２５０ｍｌ）中のチオ硫酸ナトリウム（２５．０ｇ）の溶液とついで新鮮な水（７５ｍｌ）で洗浄した。溶媒を留去し、５５℃未満で減圧下で３０分間脱気し、粗１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（１Ｓ，３’Ｒ）−１’−オキシドキヌクリジン−３’−イル（１９．８５ｇ）を得た。酢酸エチル及びメタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（１’Ｓ，３Ｒ）−３−［［（１’−フェニル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−２’−イソキノリル）カルボニル］オキシ］キヌクリジン１−オキシド（１６．５ｇ）を得た。（収率：８３％、ＨＰＬＣによる純度９９．１３％）。1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.85-2.15 (m, 3H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 6H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 1H), 5.14 (brs, 1H), 6.14, 6.43 (brsx2, 1H), 7.05-7.40 (m, 9H). IR (cm-1): 2966, 2937, 2879, 1695, 1689, 1425;  MS: m/z: 379 (M+1)。
【００４９】
本発明を特定の実施態様に関して説明してきたが、様々な変更及び修正が、添付の特許請求の範囲に記載されるその範囲から逸脱することなく、本発明においてなされうることは当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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