(57)【要約】埋め込み型医療機器が、内皮細胞の成長を促進する第１の治療剤および平滑筋細胞の成長を阻害する第２の治療剤を方向的に溶出し得る。ある実施形態において、埋め込み型医療機器が、埋め込み型医療機器の反管腔側からの抗増殖剤などの第１の治療剤および埋め込み型医療機器の管腔側からの内皮化剤などの第２の治療剤を溶出し得る。【選択図】図１４
2015525650.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
管腔側表面および反管腔側表面を有する機器本体と；
前記反管腔側表面に配置され、抗増殖剤を溶出するように構成される第１のコーティングと；
前記管腔側表面に配置され、内皮化促進剤を溶出するように構成される第２のコーティングと
を含む埋め込み型医療機器。
【請求項２】
ステントまたは人工血管である、請求項１に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３】
前記管腔側表面が、前記抗増殖剤を少なくとも実質的に含まない、請求項１に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４】
前記反管腔側表面が、前記内皮化促進剤を少なくとも実質的に含まない、請求項１に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項５】
前記抗増殖剤が、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ウミロリムス、ピメクロリムス、デキサメタゾン、アスピリンまたはパクリタキセルのうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項６】
前記内皮化促進剤が、酸化窒素を溶出する材料を含む、請求項１に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項７】
前記機器本体が、金属、ポリマーまたはセラミックを含む、請求項１に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項８】
前記機器本体が、コバルトクロム合金を含む、請求項１に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項９】
前記内皮化促進剤が、酸化窒素を含む、請求項１に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項１０】
前記ステントの外面および内面でそれぞれ、新生内膜過形成を制御し、内皮細胞の成長を促進する方法であって、
前記ステントの外面に第１の治療剤および前記ステントの内面に第２の治療剤を有するステントを埋め込む工程と；
前記ステントの前記外面から前記第１の治療剤を溶出する工程と；
前記ステントの前記内面から前記第２の治療剤を溶出する工程と
を含む方法。
【請求項１１】
前記第１の治療剤を溶出する工程が、前記ステントの前記外面のみから溶出する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の治療剤を溶出する工程が、前記ステントの前記内面のみから溶出する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の治療剤を溶出する工程が、パクリタキセルを溶出する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の治療剤を溶出する工程が、酸化窒素を溶出する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
内面および外面を有する方向性溶出ステントを形成する方法であって、
内面および外面を有するステントを提供する工程と；
前記ステントの前記外面にパクリタキセル含有ポリマーを被覆する工程と；
前記ステントの前記内面に酸化窒素供与体含有ポリマーを被覆する工程と
を含む方法。
【請求項１６】
ステントを提供する工程が、金属ステントを提供する工程を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステントを提供する工程が、コバルトクロム合金ステントを提供する工程を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記被覆工程の前に、まず、前記ステントの前記内面および外面をホスホノ酢酸と接触させる工程と；
前記ステントの前記外面を覆う工程と
をさらに含み、
前記酸化窒素供与体含有ポリマーを被覆する前記工程が、前記外面を覆った後、前記酸化窒素供与体含有ポリマーを、前記ステントの前記内面に噴霧する工程をさらに含み、前記酸化窒素供与体薬剤が、前記ホスホノ酢酸とともに静電相互作用を生じる基を含み、
パクリタキセル含有ポリマーを被覆する前記工程が、前記パクリタキセル含有ポリマーを、前記ステントの前記外面に噴霧する工程をさらに含み、前記パクリタキセルが、前記ホスホノ酢酸と結合するヒドロキシル基を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記被覆工程の前に、まず、前記ステントの前記内面および外面をホスホノ酢酸と接触させる工程と；
マンドレルを酸化窒素供与体で被覆する工程と
をさらに含み、
前記パクリタキセル含有ポリマーを被覆する前記工程が、前記パクリタキセル含有ポリマーを、前記ステントの前記外面に噴霧する工程をさらに含み、前記パクリタキセルが、前記ホスホノ酢酸と結合し、
前記酸化窒素供与体含有ポリマーを被覆する前記工程が、前記ステントを前記マンドレルに設置して、前記酸化窒素供与体含有ポリマーを、前記マンドレルから前記ステントの前記内面へと移動させる工程をさらに含み、前記酸化窒素供与体含有ポリマーが、前記ホスホノ酢酸とともに静電相互作用を生じる基を含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年８月６日に出願され、「Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」という発明の名称の米国仮特許出願第６１／６７９，９５５号明細書の優先権を主張するものであり、この仮出願は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本出願は、一般に、埋め込み型医療機器に関し、より特定的に、１つ以上の治療剤の方向性溶出（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｅｌｕｔｉｏｎ）を提供する埋め込み型医療機器に関する。
【背景技術】
【０００３】
冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、米国における男性および女性の両方の主な死因である。この疾患は、アテローム性動脈硬化症によって引き起こされ、アテローム性動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化プラークの蓄積により動脈が狭窄したときに起こる病態である。経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）は、ＣＡＤに起因する閉塞冠動脈を開くために行われることが多い。ＰＴＣＡ後の再狭窄（動脈の再狭窄）が大きな課題であり、患者の３０〜４０％で２回目の血管再生術が必要とされた。金属ステントの埋め込みは、狭窄動脈を再開通させ、血管のリコイル（ｖｅｓｓｅｌ  ｒｅｃｏｉｌ）および陰性リモデリング（血管収縮）をなくす足場を提供した。しかしながら、新生内膜（新しい組織）形成によるステント内再狭窄は、依然として大きな問題である。局所的送達のために抗増殖剤を放出する薬剤溶出型ステントが、ステントの進化の主な進展である。しかしながら、場合によっては、薬剤溶出型ステントを有する患者に遅発性ステント血栓症が生じた。
【０００４】
図１に示されるように、ほとんどの薬剤溶出型ステント１０が、反管腔方向（矢印Ａによって示されるように血管壁１２に向かって）ならびに管腔方向（矢印Ｂによって示されるように管腔１８に向かって）に抗増殖剤を放出する。血管壁１２に対する抗増殖剤の反管腔放出が、平滑筋細胞１４の成長を制御し、それによって、新生内膜過形成を阻害するのに非常に有益である一方、管腔１８中へのこのような薬剤の管腔放出は、再内皮化（管腔側ステント表面における内皮細胞の内張り（ｌｉｎｉｎｇ）１６の再成長）を妨げる。完全な内皮細胞の内張りにより、血小板の付着および凝集が防がれ、それによって、遅発性ステント血栓症が阻害されるため、管腔側ステント表面の再内皮化は、極めて重要である。したがって、新生内膜過形成を阻害しながら、管腔側ステント表面における内皮細胞１６の成長を促進するために、方向性薬剤溶出を提供する必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
埋め込み型医療機器が、内皮細胞の成長を促進する第１の治療剤および平滑筋細胞の成長を阻害する第２の治療剤を方向的に溶出し得る。ある実施形態において、埋め込み型医療機器が、埋め込み型医療機器の反管腔側からの抗増殖剤などの第１の治療剤および埋め込み型医療機器の管腔側からの内皮化剤などの第２の治療剤を溶出し得る。ある実施形態において、埋め込み型医療機器は、ステントまたは人工血管であり得る。
【０００６】
複数の実施形態が開示されているが、本発明のさらに他の実施形態が、本発明の例示的な実施形態を示し、説明する以下の詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。理解されるように、本発明は、様々な明白な態様の変更が可能であり、これらは全て本発明の趣旨および範囲から逸脱しない。したがって、図面および詳細な説明は、限定ではなく、本質的に例示としてみなされるものである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】公知の技術を用いた公知の埋め込み型医療機器の概略図である。
【図２】図２Ａは、本開示の実施形態に係る埋め込み型医療機器の概略図である。図２Ｂは、本開示の実施形態に係るステント支柱の一部の概略図である。図２Ｃは、本開示の特定の実施形態に係る埋め込み型ステントの概略図である。図２Ｄは、本開示の特定の実施形態に係るステントを被覆する方法の概略図である。
【図３】実施例１、２、３、および５に記載されるＦＴＩＲデータのグラフ表示である。
【図４】実施例２に記載される、被覆前の反管腔側ステント表面のＳＥＭ画像を提供する。
【図５】実施例２に記載される、被覆前の管腔側ステント表面のＳＥＭ画像を提供する。
【図６】実施例２に記載される、パクリタキセルで被覆した後の反管腔側ステント表面のＳＥＭ画像を提供する。
【図７】実施例３に記載される、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯで被覆した後の管腔側ステント表面のＳＥＭ画像を提供する。
【図８】実施例４に記載される、被覆表面の光学的形状測定特性評価（ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｏｍｅｔｒｙ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）を提供する。
【図９】実施例５に記載される、パクリタキセルおよびＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆した後の共被覆された（ｃｏ−ｃｏａｔｅｄ）ステント表面のＳＥＭ画像を提供する。
【図１０】実施例５に記載される、被覆表面の光学的形状測定特性評価を提供する。
【図１１】実施例６に記載される、ステントが拡張された後のステント表面のＳＥＭ画像を提供する。
【図１２】実施例７に記載される、ステント表面の接触角画像を提供する。
【図１３】実施例８に記載される、治療剤溶出のグラフ表示である。
【図１４】本開示の特定の実施形態に係る埋め込み型ステントの概略図である。
【図１５】ＰＥＯで被覆されたＣｏ−Ｃｒ合金表面のＳＥＭ画像であり、場合によっては、ＰＥＯコーティングは、様々な濃度のパクリタキセルを含有する。
【図１６】図１６Ａは、ヘパリンで被覆されたＣｏ−Ｃｒ合金表面のＳＥＭ画像を提供する。図１６Ｂは、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートが組み込まれたヘパリンで被覆されたＣｏ−Ｃｒ合金表面のＳＥＭ画像を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明には、様々な変更形態および代替的な形態が可能であるが、特定の実施形態が、図面中の例として示されており、以下に詳細に記載される。しかしながら、本発明を、記載される特定の実施形態に限定することは意図されていない。これに対し、本発明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれる全ての変更形態、均等物、および代替例を包含することが意図される。
【０００９】
埋め込み型医療機器が、第１の表面から第１の治療剤を方向的に溶出してもよく、第２の表面から第２の治療剤を方向的に溶出し得る。第１の治療剤および第２の治療剤は、同じかまたは異なっていてもよい。場合によっては、第１の治療剤は、第１の目的または機能のために第１の方向に溶出され、第２の治療剤は、第２の目的または機能のために第２の方向に溶出される。ある実施形態において、埋め込み型医療機器が、内皮細胞の成長を促進する第１の治療剤および平滑筋細胞の成長を阻害する第２の治療剤を方向的に溶出し得る。ある実施形態において、埋め込み型医療機器が、埋め込み型医療機器の反管腔側からの抗増殖剤などの第１の治療剤および埋め込み型医療機器の管腔側からの内皮化剤などの第２の治療剤を溶出し得る。
【００１０】
図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃが、埋め込み型医療機器２０の概略図である。埋め込み型医療機器２０は、一般に、内面２２および外面２４を含む。埋め込み型医療機器２０は、様々な金属、ポリマーまたはセラミック基板で形成されるかあるいはそれらを含み得る。埋め込み型医療機器２０は、様々な異なる埋め込み型医療機器またはその部分を概略的に表すことが理解されよう。埋め込み型医療機器２０の例示的であるが非限定的な例としては、ステントおよび人工血管が挙げられる。一般に、内面および外面を有する任意の埋め込み型機器が、本明細書において考えられる。
【００１１】
ある実施形態において、埋め込み型医療機器２０は、ステントであり得る。ステントは、金属材料、ポリマー材料およびセラミック材料で形成され得る。金属材料の例示的であるが非限定的な例としては、ステンレス鋼、タンタルおよびタンタル合金、チタンおよびチタン合金（ニチノールを含む）、白金−イリジウム合金、マグネシウムおよびマグネシウム合金およびコバルト−クロム合金が挙げられる。
【００１２】
ある実施形態において、内面２２および外面２４の少なくとも一方が、内面２２および外面２４の少なくとも一方に結合する官能基を含むように処理され得る。その場合、治療剤は、官能基に結合され得る。ある実施形態において、内面２２および外面２４は、同じ官能基を含むように処理され得る。図２Ｂおよび２Ｃに最もよく示されるように、第１の治療剤２６は、内面２２に配置される官能基に結合されてもよく、第２の治療剤２８は、外面２４に配置される官能基に結合され得る。ある実施形態において、第１の治療剤２６および第２の治療剤２８は異なっていてもよく、異なる目的および必要性のために選択され得る。
【００１３】
好適な官能基の例としては、以下に限定はされないが、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）およびアミン基（−ＮＨ２）が挙げられる。パクリタキセルなどの抗増殖剤およびＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートなどの酸化窒素供与体薬剤が、これらの官能基とともに水素または共有結合を形成し得る。埋め込み型医療機器２０の化学的組成に応じて、これらの官能基を内面２２および外面２４に加えるための様々な方法があることが理解されよう。
【００１４】
ある実施形態において、埋め込み型医療機器２０は、特に金属で形成される場合、以下に示される化学構造を有するホスホノ酢酸を用いて処理され得る。
【化１】
2015525650.tif 000003
【００１５】
ある実施形態において、埋め込み型医療機器２０は、機器をホスホノ酢酸の水溶液に浸漬した後、処理された機器を高温で乾燥させることによって処理され得る。
【００１６】
ホスホノ酢酸が、埋め込み型医療機器２０に結合された後、１つ以上の治療剤が、続いて、結合されたホスホノ酢酸に結合され得る。ある実施形態において、内皮化促進剤などの第１の治療剤２６が、内面２２に塗布されてもよく、抗増殖剤などの第２の治療剤２８が、外面２４に塗布され得る。
【００１７】
抗増殖剤の例示的であるが非限定的な例としては、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ウミロリムス、ピメクロリムス、デキサメタゾン、パクリタキセルおよびアスピリンが挙げられる。内皮化促進剤の例示的であるが非限定的な例としては、Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）および酸化窒素源が挙げられる。酸化窒素源としては、酸化窒素を自然に溶出または放出する化合物が挙げられる。例としては、以下に示される化学構造を有する、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートなどのジエチレントリアミン／硝酸付加物が挙げられる。
【化２】
2015525650.tif 000004
【００１８】
ある実施形態において、埋め込み型医療機器２０はステントである。ステントがホスホノ酢酸で処理された後、内面２２は、酸化窒素供与体で被覆されてもよく、外面２４は、パクリタキセルで処理され得る。生理的条件下で、結合されたホスホノ酢酸は、酸化窒素供与体内に存在する正の電荷を帯びた−ＮＨ３＋基とともに静電相互作用を生じる負の電荷を帯びた−ＣＯＯ−基を保有することが理解されよう。パクリタキセルは、−ＯＨ基を含むため、結合されたホスホノ酢酸の−ＣＯＯＨ基とともに水素結合を形成する。
【００１９】
酸化窒素供与体などの第１の治療剤２６で内面２２を被覆し、パクリタキセルなどの第２の治療剤２８で外面２４を被覆する複数の方法がある。ある実施形態において、埋め込み型医療機器２０は、内面２２がパクリタキセルをほとんど含まず、外面２４が酸化窒素供与体をほとんど含まないように処理される。
【００２０】
一例において、ステント２０の内面２２および外面２４が、ホスホノ酢酸と接触され得る。次に、ステント２０の外面２４は、酸化窒素供与体などの第１の治療剤２６を、ステント２０の内面２２に噴霧する前に覆われ得る。ある実施形態において、外面２４を覆うことで、外面２４は、第１の治療剤２６（酸化窒素供与体など）を少なくとも実質的に含まなくなる。次に、パクリタキセルなどの第２の治療剤２８が、ステント２０の外面２４に噴霧されて、内面２２は、第２の治療剤２８（パクリタキセルなど）を少なくとも実質的に含まなくなり得る。
【００２１】
別の例において、ステント２０の内面２２および外面２４が、ホスホノ酢酸と接触され得る。ステント２０の外面２４には、パクリタキセルなどの第２の治療剤２８が噴霧され得る。マンドレル（図示せず）が、酸化窒素供与体などの第１の治療剤２６で被覆され得る。ステント２０は、第１の治療剤２６（酸化窒素供与体など）を、マンドレルからステント２０の内面２２へと移動させるために、マンドレル上に設置され得る。
【００２２】
別の例において、第２の治療剤２８を含有するポリマー（パクリタキセル含有ポリマーなど）が、ステント２０の外面２４に被覆され得る。また、第１の治療剤２６を含有するポリマー（酸化窒素供与体含有ポリマーなど）が、ステント２０の内面２２に被覆され得る。いずれかの被覆が、まず行われてもよく、すなわち、外面２４がまず被覆された後、内面２２が被覆されてもよく、または内面２２が被覆されてから外面２４が被覆されてもよいことが理解されよう。
【００２３】
図１４は、ステント４０の内面５０に被覆された第１のポリマー４２および外面５２に被覆された第２のポリマー４４を有する例示的なステント４０を示す。第１のポリマー４２は、第１の治療剤４６を含有し、第１の治療剤４６は、第１のポリマー４２内に埋め込まれるかあるいは第１のポリマー４２内に含まれる。例示的な一実施形態において、第１のポリマー４２はヘパリン４２であり、第１の治療剤４６はＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートである。第２のポリマー４４は、第２の治療剤４８を含有し、第２の治療剤４８は、第２のポリマー４４内に埋め込まれるかあるいは第２のポリマー４４内に含まれる。例示的な一実装例において、第２のポリマー４４は、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）４４であり、第２の治療剤４８はパクリタキセルである。
【００２４】
一実施形態によれば、外面５２に被覆されたポリエチレンオキシド４４は、矢印Ｄによって示されるように、第２の治療剤４８の送達または溶出を制御することができる。さらに、ポリエチレンオキシドコーティング４４は、ステント４０における平滑筋細胞の付着および成長に対する抵抗性を与える特性を有する。より詳細には、ポリエチレンオキシドは、タンパク質吸着に抵抗するため、細胞接着に抵抗するかまたは細胞接着を防ぐことができる。したがって、第２の治療剤４８のように、ＰＥＯコーティング４４は、平滑筋細胞の付着および成長を防ぐのに役立ち得る。結果として、ＰＥＯコーティング４４は、ステント４０の外面５２における平滑筋細胞の付着および成長に抵抗するために、第２の治療剤４８と組み合わされて機能することができる。さらに、第２の治療剤４８の全てがＰＥＯコーティング４４から溶出されたかまたはＰＥＯコーティング４４から放出されたとき、ＰＥＯコーティング４４自体はなお、平滑筋細胞の付着および成長に抵抗し得る。
【００２５】
一実装例において、内面５０に被覆されたヘパリンコーティング４２は、矢印Ｃによって示されるように、第１の治療剤４６の送達または溶出を制御することができる。さらに、ヘパリンコーティング４２は、抗血栓特性を有する。したがって、第１の治療剤４６のように、ヘパリンコーティング４２は、遅発性ステント血栓症を阻害するのに役立ち得る。結果として、ヘパリンコーティング４２は、遅発性ステント血栓症を阻害するために、第１の治療剤４６と組み合わされて機能することができる。さらに、第１の治療剤４６の全てが、ヘパリンコーティング４２から溶出されたかまたはヘパリンコーティング４２から放出されたとき、ヘパリンコーティング４２自体はなお、遅発性ステント血栓症を阻害し得る。
【００２６】
図２Ｂは、さらなる実施形態に係るステント支柱２０（ステント２０の一部）の概略図であり、実質的に、図２Ｃのステントの一部の拡大図である。第１の治療剤２６（例えば、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートなどの酸化窒素供与体）が、ステント２０の管腔側２２に配置され、第２の治療剤２８（例えば、パクリタキセルなどの抗増殖剤）が、ステント支柱２０の反管腔側２４に配置されることが分かる。したがって、この特定の例において、例示的なパクリタキセル２８が、血管壁１２に近接して位置決めされる一方、例示的な酸化窒素供与体２６は、ステント２０の管腔１８に近接して位置決めされる。
【００２７】
図２Ｄは、ステントを被覆する方法に関する別の実装例を示す。まず、外面が、ホスホノ酢酸で被覆され、次に、パクリタキセルのスプレーコーティングで（外面のみに）被覆される。次に、ジエチレントリアミンＮＯＮＯアートが、内面のみに被覆される。
【００２８】
したがって、このように処理されたステント２０は、ステント２０の外面２４に沿って新生内膜過形成を制御し、ステント２０の内面２２に沿って内皮細胞の成長を促進する方法に使用され得る。ステント２０の内面２２に第１の治療剤２６およびステント２０の外面２４に第２の治療剤２８を有するステント２０が、患者の血管系内に埋め込まれ得る。第１の治療剤２６は、ステント２０の内面２２から溶出され得る。第２の治療剤２８は、ステント２０の外面２４から溶出され得る。
【００２９】
ある実施形態において、第１の治療剤２６は、ステント２０の内面２２のみから溶出されてもよく、第２の治療剤２８は、ステント２０の外面２４のみから溶出され得る。ある実施形態において、第１の治療剤２６は、酸化窒素供与体などの内皮化成長剤であり得る一方、第２の治療剤２８は、パクリタキセルなどの抗増殖剤であり得る。
【実施例】
【００３０】
ステントなどの埋め込み型医療機器からの治療剤の方向性溶出を実証するために様々な実験を行った。
【００３１】
実施例１
実施例１において、Ｃｏ−Ｃｒ合金ステントを、脱イオン水（ジ−Ｈ２Ｏ）中のホスホノ酢酸の１ｍＭの溶液中に２４時間浸漬した後、１２０℃で１８時間、空気中でステントを加熱した。次に、ステントを、１分間にわたるジ−Ｈ２Ｏ中での超音波分解によって洗浄し、窒素ガスを用いて乾燥させた。このように調製したホスホノ酢酸で被覆されたステントを、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を用いて特性評価した。
【００３２】
図３Ａは、ＦＴＩＲ結果を示す。ホスホノ酢酸で被覆されたステントのＦＴＩＲスペクトルは、ステントにおけるＰ−ＯＨ、Ｐ−Ｏ−金属、Ｐ＝Ｏ、およびＣ＝Ｏ官能基にそれぞれ割り当てられた、９３２、１０２１、１１４８、および１７１６ｃｍ−１でピーク位置を示した。１０２１ｃｍ−１でのＰ−Ｏ−金属のピークは、ホスホノ酢酸が、Ｃｏ−Ｃｒ合金ステントに共有結合されていることを示す。１７１６ｃｍ−１でのＣ＝Ｏ伸張は、ステント表面における−ＣＯＯＨ末端基の存在を示す。また、Ｐ−ＯＨおよびＰ＝Ｏのピークは、ステントにおけるホスホノ酢酸の存在をさらに裏付ける。したがって、ＦＴＩＲにより、Ｃｏ−Ｃｒ合金ステントにおけるホスホノ酢酸コーティングが確認される。
【００３３】
実施例２
実施例２において、ホスホノ酢酸で処理されたステントの反管腔側表面をパクリタキセルで被覆した。図４および５は、被覆前のＣｏ−Ｃｒ合金ステントのそれぞれ反管腔側および管腔側表面を示す。
【００３４】
ホスホノ酢酸で処理されたステントを、ステントの管腔側表面がマンドレルと緊密に接触（密着）するようにマンドレル上に設置した。パクリタキセルの溶液を、７５％のエタノールおよび２５％のＤＭＳＯ中で調製した。このように調製したパクリタキセル溶液を、ステントの反管腔側表面に噴霧した。パクリタキセルがステントの管腔側表面中に移動するのを防ぐために、管腔側ステント表面とマンドレルとの密着を保った。さらに、スプレーコーティングが完了した後、（反管腔側表面がパクリタキセルで被覆された）ステントを取り出し、管腔を洗浄（ｌｕｍｉｎａｌｌｙ  ｃｌｅａｎ）して、ステントの管腔側表面にパクリタキセルが確実に存在しないようにする。
【００３５】
この独自の（ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ）管腔側表面洗浄を、以下の手順によって行った。マンドレルをエタノール中に浸漬し、（反管腔側表面がパクリタキセルで被覆された）ステントを、エタノールに浸漬されたマンドレル上に設置した。次に、ステントを前後に移動させて、ステントの管腔側表面に存在する一切のパクリタキセルを除去した。エタノールは、パクリタキセル用の優れた溶媒であるため、エタノールを、この管腔側表面洗浄手順に使用した。したがって、パクリタキセルを、ステントの管腔側表面に被覆せずに、ステントの反管腔側表面に被覆した。反管腔側表面におけるパクリタキセルでの被覆の前後にステント表面を特性評価した。
【００３６】
図６は、パクリタキセルの付着の後のステントの反管腔側表面のＳＥＭ画像を示す。パクリタキセルは、ホスホノ酢酸で被覆されたステントの反管腔側表面に膜を形成した。パクリタキセルを、薬剤の−ＯＨ基とホスホノ酢酸の−ＣＯＯＨ基との間の広範な（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）水素結合相互作用によって、ホスホノ酢酸官能化ステント表面に被覆した。「ベアメタル」と表示される部分は、パクリタキセルを含まないが、ホスホノ酢酸コーティングを有する。図４と図６との比較により、パクリタキセルが反管腔側表面のみに被覆される様子が示される。
【００３７】
図３Ｂは、ＦＴＩＲ結果を示す。ステントの反管腔側表面に付着されたパクリタキセルのＦＴＩＲスペクトルは、６７１、１０７３、１２２７、１３６５、および１７１２ｃｍ−１でピーク位置を示した。これらのピーク位置は、パクリタキセルコーティングについて文献と一致している。したがって、ＦＴＩＲにより、Ｃｏ−Ｃｒ合金ステントのホスホノ酢酸コーティングにおけるパクリタキセルの成功した付着が確認される。
【００３８】
実施例３
実施例３において、Ｃｏ−Ｃｒステントの管腔側表面を酸化窒素供与体薬剤で被覆した。ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアート（ジエチレントリアミンＮＯＮＯアート）の５ｍＭの溶液をジ−Ｈ２Ｏ中で調製した。清浄なマンドレルを、３ｍＬのＤＥＴＡ溶液中に３０分間入れた。マンドレルを溶液から取り出し、ステントをマンドレル上に５分間設置して、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートを、マンドレルからステントの管腔側表面へと移動させる。次に、ステントをマンドレルから取り出して、１５分間空気中で乾燥させた。したがって、酸化窒素供与体薬剤、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートを、ステントの管腔側表面のみに被覆した。ステント表面を、図７に示されるように、走査電子顕微鏡法を用いて特性評価した。
【００３９】
図７は、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートの付着の後のステントの管腔側表面のＳＥＭ画像を示す。ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートは、ホスホノ酢酸で被覆されたステントの管腔側表面に分子コーティングを形成した。ホスホノ酢酸コーティングは、生理的条件下で負の電荷を帯びた基（−ＣＯＯ−）を保有する一方、ＤＥＴＡ／ＮＯ付加物は、正電荷（ＮＨ３＋）基を有する。したがって、ＤＥＴＡ／ＮＯを静電気引力によってホスホノ酢酸官能化ステントに被覆した。図５と図７との比較により、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートが管腔側表面のみに被覆される様子が示される。
【００４０】
図３Ｃは、ＦＴＩＲ結果を示す。ステントの管腔側表面に付着されたＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートのＦＴＩＲスペクトルは、６６９、８７８、９３８、および１１５３ｃｍ−１で指紋領域であるピーク位置を示した。−ＣＨ２基のはさみ振動のピークが１４６０ｃｍ−１で観察された。Ｎ＝ＯおよびＮ−Ｏ伸張のピークが、それぞれ１５５０および１６００ｃｍ−１で観察された。ＮＨ３＋のブロードピークが２９２９ｃｍ−１で観察された。また、Ｎ−Ｈ基の対称および非対称の伸張が、それぞれ３２５０ｃｍ−１および３３０９ｃｍ−１で観察された。したがって、ＦＴＩＲにより、管腔側表面におけるＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートの成功した付着が確認される。
【００４１】
実施例４
実施例４において、実施例３の薬剤で被覆されたステントの光学的形状測定特性評価を行った。結果が図８に示される。図８Ａおよび８Ｂは、ステントの反管腔側表面におけるパクリタキセルの薄膜状の形態および針形状の形態を示す。両方の画像において、下層の金属微細構造は見えず、これは、パクリタキセルが反管腔側ステント表面に均一に被覆されたことを示唆していた。予想通りに、対照の表面（治療剤が付着されていない）の反管腔側表面の表面粗さ値と比較して、表面粗さ値のかなりの増加が、ステントの反管腔側表面について観察された。
【００４２】
図８Ｃに示されるように、ステントの管腔側表面のトポグラフィー画像が、微細構造の粒子特徴を示した。また、治療剤コーティングなしのステントの管腔側表面の表面粗さ値と比較して、表面粗さ値の実質的な増加は、管腔側表面について観察されなかった。これらの結果は、パクリタキセルが管腔側ステント表面に存在していなかったことを強く示唆する。
【００４３】
図８Ｄおよび８Ｅは、管腔側表面がＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆されたステントの反管腔側および管腔側表面のトポグラフィー画像を示す。上記のＳＥＭ画像と一致して、非被覆ステントと管腔側表面がＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆されたステントとの間で、表面トポグラフィーの実質的な差は観察されなかった。これは、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートが、ステント表面の微細構造の粒子特徴の外形にしたがった分子コーティングとして付着されたことを示唆する。
【００４４】
実施例５
実施例５において、ホスホノ酢酸で処理されたステントを、パクリタキセルおよびＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで共被覆した。すなわち、実施例２に記載されるように、まず、ステントの反管腔側表面のみにパクリタキセルをスプレーコートし、次に、実施例３に記載されるように、ステントの管腔側表面をＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆した。
【００４５】
図３Ｄおよび３Ｅは、ＦＴＩＲ結果を示す。より詳細には、図３Ｄが、共被覆されたステントの反管腔側表面のＦＴＩＲスペクトルを示す一方、図３Ｅは、共被覆されたステントの管腔側表面のＦＴＩＲスペクトルを示す。観察されたＩＲピークは、それぞれステントの反管腔側および管腔側表面におけるパクリタキセルおよびＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートの存在を示す。反管腔側表面におけるパクリタキセルおよび管腔側表面におけるＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートのＩＲピーク位置は、他のステントに関連する上記の例において示されるパクリタキセルおよびＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートのＩＲピーク位置と一致している。これらの結果は、それぞれステントの反管腔側および管腔側表面におけるパクリタキセルおよびＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートの成功した共被覆（ｃｏ−ｃｏａｔｉｎｇ）を示す。
【００４６】
図９Ａ〜９Ｄは、パクリタキセルおよびＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートの付着後の共被覆されたステントのＳＥＭ画像を示す。薄膜状の構造および針形状の結晶としての反管腔側ステント表面におけるパクリタキセルのコーティングが、それぞれ図９Ａおよび９Ｂに示されている。これらの画像に示される矢印は、薬剤コーティングが管腔側ステント表面まで広がっていなかったことを確認するために、ＰＡＴコーティングの境界を示す。図９Ｃは、共被覆されたステントのＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆された管腔側表面を示す。薬剤コーティングがステント表面に均一に分配されたことを示すために、ステントの低倍率（２５０倍）画像を図９Ｄに示した。この画像において、１つの矢印は、反管腔側表面におけるパクリタキセルコーティングを示す一方、２つの矢印は、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆された管腔側表面を示す。したがって、画像により、共被覆されたステントにおける薬剤コーティングの形態および分配が、上記の実施例に記載される単一被覆（ｓｉｎｇｌｅ−ｃｏａｔｅｄ）ステントのそれと同一であることが確認される。
【００４７】
図１０に示されるように、共被覆されたステントの光学的形状測定特性評価も行った。共被覆されたステントにおいて観察された治療剤（図１０Ａの薄膜状のパクリタキセル、図１０Ｂの針形状のパクリタキセル結晶、および図１０ＣのＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアート分子コーティングを含む）の形態は、上記の単一の薬剤で被覆されたステントのそれと一致していた。図８ＥのＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆されたステントの管腔側表面と図１０Ｃのこの共被覆されたステントとは、製剤の違いのため、異なって見える。すなわち、共被覆されたステントでは、反管腔側表面におけるパクリタキセルコーティングの後、管腔側表面のみを、エタノールで湿らせたマンドレルを用いて洗浄した。これに対し、図８ＥのＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆されたステントに関しては、該当するステントの反管腔側表面におけるパクリタキセルコーティングがないため、このような手順を行わなかった。したがって、共被覆されたステントの管腔側表面は、図８ＥのＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆されたステントの管腔側表面と比較してより粗く見える。
【００４８】
実施例６
実施例６において、対照ステント（上記の実施例１に記載される）および共被覆されたステント（上記の実施例５に記載される）を、使用中にそれらを拡張するのと同じように拡張した。すなわち、コーティング／付着物（ｄｅｐｏｓｉｔ）に対する拡張の影響を調べるために、標準的な血管形成術用バルーンカテーテルを用いて各ステントを拡張した。
【００４９】
図１１Ａ〜１１Ｇは、拡張されたステントのＳＥＭ画像を示す。拡張後のコーティングの完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を調べるために、低倍率（１００倍）および高倍率（５００倍および１５００倍）の両方のＳＥＭ画像を取得した。図１１Ａは、実施例１の拡張された対照ステントの低倍率の画像を示す一方、図１１Ｂおよび１１Ｃは、拡張された対照ステントのそれぞれ反管腔側および管腔側表面の高倍率の画像を示す。図１１Ｄは、実施例５の共被覆されたステントの低倍率の画像を示す。図１１Ｅおよび１１Ｆは、共被覆されたステントの反管腔側表面の高倍率の画像を示す。これらの図中の矢印は、反管腔側表面におけるパクリタキセルコーティングの境界を示す。図１１Ｇは、共被覆されたステントの管腔側表面の高倍率の画像を示す。
【００５０】
薬剤コーティングの層間剥離または亀裂は、共被覆されたステント表面において観察されなかった。結果として、これらの結果は、共被覆の完全性が、ステント拡張手順の間、維持されたことを実証している。
【００５１】
実施例７
実施例７において、上記の実施例に記載されるステントのそれぞれの接触角を調べた。
【００５２】
図１２Ａ〜１２Ｊは、ステントの反管腔側および管腔側表面について得られた接触角の画像を示す。図１２Ａおよび１２Ｂに示されるように、非被覆対照ステントの反管腔側および管腔側表面の接触角が、それぞれ１０４．１±１．９°および８７±５．５°として測定された。図１２Ｃおよび１２Ｄに示されるように、実施例１に記載されるようにホスホノ酢酸で被覆した後、接触角は、反管腔側および管腔側ステント表面のそれぞれについて７９．２±３．７°および７６．１±４°へと大幅に減少した。ホスホノ酢酸は、親水性−ＣＯＯＨ末端基を含有する（上記の段落２５を参照）ため、ホスホノ酢酸コーティングの後の接触角の減少が予測された。図１２Ｅに示されるように、（反管腔側表面がパクリタキセルで被覆された）実施例２のステントでは、接触角の増加（９５．２±７．８°）が、ステントの反管腔側表面について観察された。パクリタキセルはいくつかの芳香環および−ＣＨ３官能基を含有する主として疎水性の薬剤であるが、−ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯ、および−ＮＨなどの親水性官能基は、その化学構造中にほとんど存在しない。したがって、パクリタキセルの接触角は、異なる官能基の配向およびパクリタキセル結晶が材料表面上に形成し得る形態のタイプに応じて、８０°〜１００°で変化し得る。図１２Ｄに示される実施例１のステントの管腔側表面（７６．１±４°）と比較して、図１２Ｆに示される実施例２のステントの管腔側表面（７４．９±３．６°）について接触角の実質的な差は観察されず、これは、予想通りに、パクリタキセルが管腔側ステント表面に存在しなかったことを示唆していた。これに対し、（図１２Ｈに示されるように）６０．６±４．７°の接触角を示す、（管腔側表面がＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆された）実施例３のステントの管腔側表面は、図１２Ｄに示される実施例１のステントの管腔側表面のそれより親水性であった。これは、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートが、その化学構造中にいくつかの親水性官能基（−ＮＨ２、Ｎ＝Ｏ、−ＮＨ３＋、および−ＮＯ−）を含有する主として親水性の薬剤であるためである。（図１２Ｇに示される）実施例３のステントの反管腔側表面（８２．３±８．７°）と、図１２Ｃに示される実施例１のステント（７９．２±３．７°）との間に接触角の実質的な差は観察されなかった。図１２Ｉおよび１２Ｊにそれぞれ示されるように、共被覆されたステントの反管腔側および管腔側表面の接触角が、８２．９＋６．３°および６９．７＋１１．２°として測定された。
【００５３】
他の特性評価技術と一致して、これらの接触角値も、ステントの反管腔側および管腔側表面におけるパクリタキセルおよびＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートの成功した付着を示す。
【００５４】
実施例８
実施例８において、上記の実施例の薬剤で被覆されたステントの薬剤放出試験を行った。薬剤で被覆されたステントを、２ｍＬのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ−２０（ｐＨ＝７．４）に浸漬し、３７℃で循環水浴（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）中でインキュベートした。所定の時点（１時間、３時間、６時間、１２時間、および２４時間、その後毎日、１４日まで、続いて２１日および２８日）で、ステント試料を、ＰＢＳ／Ｔ−２０溶液から取り出し、ＰＢＳ／Ｔ−２０溶液に移動させた。各時点で収集したＰＢＳ／Ｔ−２０溶液を、放出された薬剤（パクリタキセルまたは酸化窒素）の量について分析した。放出されたパクリタキセルの量を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。放出された酸化窒素（ＮＯ）の量を、グリース試薬に基づいた硝酸塩／亜硝酸塩比色分析法を用いて測定した。
【００５５】
図１３Ａは、（反管腔側表面がパクリタキセルで被覆された）実施例２のステントからのパクリタキセルのインビトロでの放出プロファイルのグラフ表示を示す。初期バースト（ｉｎｉｔｉａｌ  ｂｕｒｓｔ）の後、ゆっくりとした持続放出が続く二相性の放出プロファイルが観察された。図１３Ｂは、全ての２つの連続する時点間に放出されたパクリタキセルの実際の量を示す。この図において、「１時間」から「３時間〜６時間」までが、Ｙ主軸に対してプロットされる一方、「６時間〜１２時間」から「１４日〜２８日」までは、Ｙ副軸に対してプロットされた。最初の１時間での１．１２＋０．３ｕｇの初期バースト放出の後、３時間、６時間、１２時間、および２４時間でそれぞれ０．２４＋０．１、０．１８＋０．１、０．０５＋０．０１、および０．０３＋０．０１ｕｇの持続放出が続いた。１日目の後、３０ｎｇに近い量が、１４日まで試験に使用された全ての２つの時点間で持続放出され、８０ｎｇのパクリタキセルが、１４日〜２８日に放出された。
【００５６】
図１３Ｃは、（管腔側表面がＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートで被覆された）実施例３のステントの累積的酸化窒素放出プロファイルを示す。全ての酸化窒素コーティングが１時間までにバースト放出された。
【００５７】
図１３ＤおよびＥはそれぞれ、実施例５の共被覆されたステントについての全ての２つの連続する時点間で放出されたパクリタキセル放出プロファイルおよびパクリタキセルの量を示す。図１３Ｆは、共被覆されたステントの酸化窒素放出プロファイルを示す。実施例２および３の単一の薬剤で被覆されたステントと同様に、パクリタキセルは、最初の１時間での初期バーストの後、２８日までの持続放出が続く二相性の薬剤放出プロファイルを示した一方、酸化窒素は、最初の１時間でバースト放出された。したがって、パクリタキセルおよび酸化窒素は、ステントのそれぞれ反管腔側および管腔側表面から同時に送達された。
【００５８】
実施例９
実施例９において、Ｃｏ−Ｃｒ合金試料を、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）のみで（すなわち、パクリタキセルを組み込まずに）または様々な濃度のパクリタキセルを含有するＰＥＯコーティングで被覆した。
【００５９】
図１５Ａは、ＰＥＯのみで（すなわち、パクリタキセルを組み込まずに）被覆されたＣｏ−Ｃｒ合金を示すＳＥＭ画像である。図１５Ｂは、低い濃度（１ｍｇ／ｍＬ）のパクリタキセルを含有するＰＥＯで被覆されたＣｏ−Ｃｒ合金表面を示す。図１５Ｃは、中程度の濃度（２ｍｇ／ｍＬ）のパクリタキセルを含有するＰＥＯで被覆されたＣｏ−Ｃｒ合金表面を示す。図１５Ｄは、高い濃度（４ｍｇ／ｍＬ）のパクリタキセルを含有するＰＥＯで被覆されたＣｏ−Ｃｒ合金表面を示す。
【００６０】
実施例１０
実施例１０において、１つのＣｏ−Ｃｒ合金を、ヘパリンのみで（すなわち、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートを組み込まずに）被覆した一方、別のＣｏ−Ｃｒ合金を、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートが組み込まれたヘパリンで被覆した。
【００６１】
図１６Ａは、ヘパリンのみで（すなわち、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアートを組み込まずに）被覆されたＣｏ−Ｃｒ合金を示すＳＥＭ画像である。図１６Ｂは、ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアート（２ｍｇ／ｍＬ）が組み込まれたヘパリンで被覆されたＣｏ−Ｃｒ合金表面を示す。
【００６２】
本発明の範囲を逸脱せずに、記載される例示的実施形態に様々な変更および追加を行うことができる。例えば、上述される実施形態は特定の特徴を示すが、本発明の範囲は、記載される特徴の全てを含むわけではない特徴および実施形態の様々な組合せを有する実施形態も含む。したがって、本発明の範囲は、請求項の全ての均等物とともに、特許請求の範囲内に含まれる全てのこのような代替例、変更形態、および変形形態を包含することが意図される。
【００６３】
本発明が、好ましい実施形態を参照して説明されてきたが、当業者は、本発明の趣旨および範囲を逸脱せずに、形態および詳細に変更を行い得ることを認識するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図１１】
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【図１３】
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【図１４】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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