(57)【要約】  シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩の調製方法、及びシタグリプチンの調製において有用な中間体化合物の調製方法を提供する。特に、化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸と、化学式（ＩＩＩ）の３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ「４，３−ａ］ピラジン又はその塩とを、触媒の存在下で縮合させて、化学式（ＩＶ）の（Ｒ）−tert−ブチル−４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イル−カルバメート又はその薬学的に許容される塩を得る工程を含む方法を提供する。触媒は化学式（Ｖ）の化合物によって表される。得られた化学式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護され、化学式（Ｉ）の化合物が得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（ＩＶ）の化合物を調製する調製方法であって、
【化１】
2015525793.tif 000017
ａ）化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸と、
【化２】
2015525793.tif 000018
化学式（ＩＩＩ）の３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ「４，３−ａ］ピラジン又はその塩とを、
【化３】
2015525793.tif 000019
触媒の存在下で縮合させて、化学式（ＩＶ）の（Ｒ）−tert−ブチル−４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イル−カルバメート又はその薬学的に許容される塩を得る工程を含み、
前記触媒は、化学式（Ｖ）の化合物によって表され、
【化４】
2015525793.tif 000020
ここでＸは、水酸基、１種以上の基で任意に置換された直鎖のまたは分岐したＣ1-5アルキル、１種以上の基で任意に置換された非芳香族または芳香族のＣ6-13アリル、及び、酸素、硫黄、窒素から選択された１個から４個のヘテロ原子を持つ任意に置換された複素環、から独立して選択される調製方法。
【請求項２】
前記Ｘはアリル基であり、
前記アリル基がフェニルである、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記Ｘが、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-9アルケニル及びＣ1-9アルコキシからなる群より選択された１種以上の置換基により置換されたアリル基である、請求項１又は２に記載の調製方法。
【請求項４】
前記Ｘが、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-9アルケニル及びＣ1-9アルコキシからなる群より選択された１種以上の置換基により置換された複素環である、請求項１に記載の調製方法。
【請求項５】
ｂ）工程（ａ）で得られた前記化学式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護して、化学式（Ｉ）の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の調製方法。
【化５】
2015525793.tif 000021
【請求項６】
前記脱保護は、水素化又は酸加水分解によるものである、請求項５の調製方法。
【請求項７】
前記脱保護は、パラジウム炭素又は水酸化ホウ素ナトリウムを用いた水素化によるものである、請求項５または６に記載の調製方法。
【請求項８】
前記化学式（ＩＶ）の化合物は、前記脱保護の工程（ｂ）の前に単離される、請求項５から７のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項９】
前記化学式（ＩＶ）の化合物は、前記化学式（ＩＶ）の化合物を単離することなく、そのまま脱保護して、前記化学式（Ｉ）の化合物を得る、請求項５から７のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）で得られた前記化学式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される塩に転化する工程をさらに含む、請求項５から９のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１１】
前記化学式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される塩に転化する前に、単離し精製する、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１２】
前記化学式（Ｉ）の化合物を、そのまま薬学的に許容される塩に転化する、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される塩がリン酸塩である、請求項９から１２のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１４】
前記触媒は、フェニルボロン酸、２−ハロフェニルボロン酸、３−ハロフェニルボロン酸、及び４−ハロフェニルボロン酸からなる群より選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１５】
前記触媒は、２−クロロフェニルボロン酸、３−クロロフェニルボロン酸、４−クロロフェニルボロン酸、２−ブロモフェニルボロン酸、３−ブロモフェニルボロン酸、及び４−ブロモフェニルボロン酸からなる群より選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１６】
前記触媒がフェニルボロン酸である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１７】
前記触媒の使用量は、前記化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の１モルに対して、０．０５モルから１．５モルの範囲内である、先行する請求項のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１８】
前記反応に用いる溶媒は、トルエン、キシレン、メシチレン、アニソール、ヘプタン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びイオン液体からなる群より選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１９】
前記化学式（ＩＩＩ）の３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンは、塩を形成するものである、先行する請求項のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項２０】
前記化学式（ＩＩＩ）の３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンは、臭化水素塩又は塩酸塩を形成するものである、請求項１９に記載の調製方法。
【請求項２１】
前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１９又は２０に記載の調製方法。
【請求項２２】
前記塩基は、無機塩基又は有機塩基から選択される、請求項２１に記載の調製方法。
【請求項２３】
前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、及び炭酸セシウムからなる群より選択される無機塩基である、請求項２２に記載の調製方法。
【請求項２４】
前記塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン、１−ナフチルアミン、アニリン、ジメチルアニリン、ピペリジン、ピリジン、イミダゾール、及びルチジンからなる群より選択される有機塩基である、請求項２２に記載の調製方法。
【請求項２５】
前記塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである、請求項２２又は２４に記載の調製方法。
【請求項２６】
請求項１から４のいずれか１項に記載の調製方法により調製した化学式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
請求項５から１３のいずれか１項に記載の調製方法により調製した化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
実施例を参照して本明細書に実質的に記載されている化学式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法。
【請求項２９】
実施例を参照して本明細書に実質的に記載されている化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シタグリプチン（sitagliptin）又はその薬学的に許容される塩の改良された調製方法に関する。また本発明は、化学式（ＩＶ）の中間体化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタグリプチンは、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン［7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine］として化学的に公知であり、以下のように表される。
【０００３】
【化１】
2015525793.tif 000002
米国特許第６６９９８７１号には、シタグリプチンが開示されており、シタグリプチンの塩酸塩の調製について記載されている。一方、米国特許第７３２６７０８号では、シタグリプチンのリン酸塩又はその水和物が特許請求の対象になっている。
【０００４】
シタグリプチンの合成において重要な工程は、アミノ酸誘導体とトリアゾロピラジン化合物（triazolo pyrazine compound）との縮合（condensation）である。これが従来技術によるペプチド結合形成（peptide bond formation）である場合は、標準的なペプチドカップリングの条件及び試薬が用いられる。
【０００５】
ＷＯ２００４０８７６５０、ＷＯ２００９０６４４７６、ＷＯ２００９０８４０２４、ＷＯ２０１０１２２５７８、ＷＯ２０１１１０２６４０、ＷＯ２０１１０４９３４４、ＷＯ２０１２０２５９４４、及びＷＯ２０１２０４２５３４等の多数の特許出願には、米国特許第６６９９８７１号を含め、シタグリプチン及びその薬学的に許容される塩を調製する異なる方法が記載されている。しかしながら、これら全ての出願は、添加剤を伴って又は伴わずに、アミノ酸誘導体とトリアゾロピラジン化合物とを縮合させるための塩基の存在下又は非存在下における、標準的なペプチドカップリング剤の使用について記載するものである。
【０００６】
通常使用されるカップリング試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（dicyclohexyl carbodiimide）（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド［1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl) carbodiimide］（ＥＤＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（diisopropyl carbodiimide）（ＤＩＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（1,1’-carbonyldiimidazole）（ＣＤＩ）、カルボニルジチアゾール（carbonyldithiazole）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド［1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide methiodide］、１−tert−ブチル−３−エチルカルボジイミド（1-tert-butyl-3-ethylcarbodiimide）などである。
【０００７】
通常使用される添加剤は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1-hydroxy benzotriazole）（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（1-hydroxy-7-azabenzotriazole）（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシコハク酸イミド（1-hydroxysuccinimide）等である。
【０００８】
これらの試薬は、費用効率が高く、簡単に入手できることから、さまざまな製品の合成に広く使用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、これらの試薬には、いくつかの欠点がある。例えば、
１）反応が発熱を伴う、
２）塩基性触媒の使用、
３）活性カルボキシル基の拮抗的な加水分解（competitive hydrolysis）、
４）ＤＣＣ−ＨＯＢｔ媒介反応（mediated reaction）におけるジシクロヘキシル尿素副生成物（dicyclohexyl urea byproduct）の除去、
５）ＨＯＢｔ等の試薬の危険性（hazardous nature）、
６）反応の副生成物は毒性（toxic）及び危険性（hazardous in nature）がある。
【００１０】
さらに、輸送及びその後の貯蔵並びに使用は、イミダゾール環ベンゾトリアゾール（imidazole ring benzotriazoles）含む試薬、例えばＨＯＢｔ、あるいは、フェニル環中に過剰の窒素（extra nitrogen）を有する試薬、例えばＨＯＡｔについては、重要な問題である。最近の研究で、これら化合物が、燃焼又は爆発を引き起こす摩擦、火花、及び静電気に対して、比較的高い感応性を示し、不安定であることが分かった。
【００１１】
例えば、カルボキシジイミドの皮膚激性（skin irritating properties）は、周知である。加えて、ベンゾトリアゾールベースのカップリング試薬及び添加剤（例えばＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、又はＴＢＴＵ）の長時間の使用は、皮膚刺激（skin irritation）及び接触性皮膚炎（contact dermatitis）のみならず、気道（respiratory tract）の感作（sensitization）及びアレルギー反応（allergic reaction）を引き起こす。工業的には、これらの欠点は、より一層重要になる。
【００１２】
そのため、これらの試薬の使用は、工業的規模では不適合であり、且つ環境への悪影響が大きい（non-eco-friendly）ことが判っている。従って、工業的に実現可能で、危険性が少なく、且つより環境に優しい方法を開発する必要があり、このことは同時に、光学純度の向上はもちろんのこと、収量と化学的純度の向上をもたらす。よって、本発明は、これらの問題に取り組もうとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
［発明の概要］
本発明の第１の観点によれば、シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩を調製するための改良された方法が提供される。
【００１４】
この方法は、化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸［3-tert-butoxycarbonylamino-4-(2,4,5-trifluorophenyl) butyric acid］と、
【００１５】
【化２】
2015525793.tif 000003
化学式（ＩＩＩ）の３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン［3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazine］又はその塩とを、
【００１６】
【化３】
2015525793.tif 000004
適当な溶媒中でかつ触媒の存在化で縮合（condensing）させて、化学式（ＩＶ）の（Ｒ）−tert−ブチル−４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イル−カルバメート［(R)-tert-butyl-4-oxo-4-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-yl-carbamate］又はその薬学的に許容される塩を得る工程を含む。
【００１７】
【化４】
2015525793.tif 000005
化学式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、その後に脱保護（deprotected）されて、シタグリプチンが得られ、これは、その後に、その薬学的に許容される塩に転化される。
【００１８】
本発明の他の観点によれば、化学式（ＩＶ）の化合物の調製方法が提供される。
【００１９】
【化５】
2015525793.tif 000006
この方法は、ａ）化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸と、
【００２０】
【化６】
2015525793.tif 000007
化学式（ＩＩＩ）の３−（トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン又はその塩とを、
【００２１】
【化７】
2015525793.tif 000008
触媒の存在下で縮合させて、化学式（ＩＶ）の（Ｒ）−tert−ブチル−４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イル−カルバメート又はその薬学的に許容される塩を得る工程を含む。ここで触媒は、化学式（Ｖ）の化合物によって表される。
【００２２】
【化８】
2015525793.tif 000009
ここでＸは、水酸基、１種以上の基で任意に置換された直鎖（straight chain）または分岐鎖（branched chain）のＣ1-5アルキル、１種以上の基で任意に置換されたＣ6-13アリル、及び、酸素、硫黄、窒素から選択された１個から４個のヘテロ原子（heteroatoms）を持つ任意に置換された複素環（heterocyclic ring）、から独立して選択される。Ｃ6-13アリル基は、非芳香族でも芳香族でもよい。
【００２３】
Ｃ1-5アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルでもよい。また、Ｃ1-5アルキルは、１種以上の置換基で置換されていてもよく、Ｃ1-5アルキルが置換されている場合は、置換基はハロゲン、ニトロ（nitro）、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-9アルケニル、及びＣ1-9アルコキシからなる群より選択することができる。Ｃ1-5アルキルがハロゲンで置換されている場合は、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群より選択することができる。
【００２４】
アリル基は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-9アルケニル、及びＣ1-9アルコキシからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されていてもよい。アリル基がハロゲンで置換されている場合は、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群より選択することができる。好ましくは、ハロゲンは、塩素又は臭素である。Ｃ1-9アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルでもよい。Ｃ1-9アルケニル基は、エテニル、２−プロペニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、又は３−ブテニルでもよい。Ｃ1-9アルコキシは、Ｃ1-9アルキル−オキシを意味し、Ｃ1-9アルコキシのＣ1-9アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルでもよい。
【００２５】
Ｘがアリル基であれば、アリル基は好ましくはフェニルである。フェニル基は、上述のように、１種以上の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、フェニル基は、１つの置換基により置換されており、さらに好ましくはフェニル基はクロロ（chloro）またはブロモ（bromo）から選択されたハロゲンにより置換されている。
【００２６】
Ｘは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-9アルケニル、及びＣ1-9アルコキシからなる群より選択された１種以上の置換基により置換されていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群より選択することができる。好ましくは、ハロゲンは、塩素又は臭素である。Ｃ1-9アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルでもよい。Ｃ1-9アルケニル基は、エテニル、２−プロペニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、又は３−ブテニルでもよい。Ｃ1-9アルコキシは、Ｃ1-9アルキル−オキシを意味し、Ｃ1-9アルコキシのＣ1-9アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルでもよい。
【００２７】
複素環は、フラン（furan）、テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）、チオフェン（thiophene）、ピロール（pyrrole）、ピロリジン（pyrrolidine）、ピラン（pyran）、ピリジン（pyridine）、ピペリジン（piperidine）、イミダゾール（imidazole）、チアゾール（thiazole）、ジオキサン（dioxane）、又はピリミジン（pyrimidine）からなる群より選択することができる。上述のとおり、これらの複素環の置換基は、任意に置換されていてもよい。
【００２８】
この方法はさらに、ｂ）工程ａ）で得られた化学式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護して化学式（Ｉ）の化合物を得る工程、を含む。
【００２９】
【化９】
2015525793.tif 000010
脱保護は、水素化又は酸加水分解により行うことができる。脱保護の工程が水素化により行われる場合は、パラジウム炭素（palladium on carbon）又は水素化ホウ素ナトリウム（sodium borohydride）を用いることにより、この水素化を行うことができる。
【００３０】
化学式（ＩＶ）の化合物は、脱保護工程（ｂ）の前に単離される。代わりに、化学式（ＩＶ）の化合物は、化学式（ＩＶ）の化合物を単離することなく、そのまま（in situ）脱保護されて化学式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００３１】
用語「そのまま（in situ）」は、本明細書では、反応混合物中で中間体化合物を単離していないで、という意味に定義する。
【００３２】
この方法はさらに、工程ｂ）で得られた化学式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される塩に転化する工程が含まれていてもよく、化学式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容される塩に転化される前に単離、精製してもよい。代わりに、化学式（Ｉ）の化合物は、そのまま、薬学的に許容される塩に転化してもよい。好ましくは、薬学的に許容される塩は、リン酸塩である。
【００３３】
好ましくは、触媒は、フェニルボロン酸（phenyl boronic acid）、２−ハロフェニルボロン酸（2-halophenyl boronic acid）、３−ハロフェニルボロン酸（3-halophenylboronic acid）、及び４−ハロフェニルボロン酸（4-halophenylboronic acid）からなる群より選択される。用語「ハロ（halo）」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の基と定義される。好ましくは、ハロ基は、塩素又は臭素の基である。より好ましくは、触媒は、２−クロロフェニルボロン酸（2-chlorophenyl boronic acid）、３−クロロフェニルボロン酸（3-chlorophenyl boronic acid）、４−クロロフェニルボロン酸（4-chlorophenyl boronic acid）、２−ブロモフェニルボロン酸（2-bromophenyl boronic acid）、３−ブロモフェニルボロン酸（3-bromophenyl boronic acid）、及び４−ブロモフェニルボロン酸（4-bromophenyl boronic acid）からなる群より選択される。さらに好ましい実施例において、触媒は、フェニルボロン酸である。
【００３４】
触媒の使用量は、化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の１モルに対し、０．０５モルから１．５モルの範囲内でよい。
【００３５】
反応に用いる溶媒は、トルエン（toluene）、キシレン（xylene）、メシチレン（mesitylene）、アニソール（anisole）、ヘプタン（heptane）、ヘキサン（hexane）、ジメチルホルムアミド（dimethyl formamide）（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（N-methyl pyrrolidone）（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（dimethyl acetamide）（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisopropyl ethylamine）、及びイオン液体（ionic liquids）からなる群より選択することができる。
【００３６】
好ましくは、化学式（ＩＩＩ）の３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンは、塩を形成し、好ましくは、臭化水素塩又は塩酸塩である。
【００３７】
化学式（ＩＩＩ）の３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンが塩を形成する場合は、塩基、好ましくは無機塩基又は有機塩基の存在下で、反応が行われるのが好ましい。塩基が無機塩基であれば、その塩基は、水酸化ナトリウム（sodium hydroxide）、水酸化カリウム（potassium hydroxide）、水酸化リチウム（lithium hydroxide）、水酸化セシウム（cesium hydroxide）、炭酸ナトリウム（sodium carbonate）、重炭酸ナトリウム（sodium bicarbonate）、炭酸カリウム（potassium carbonate）、重炭酸カリウム（potassium bicarbonate）、炭酸リチウム（lithium carbonate）、及び炭酸セシウム（cesium carbonate）からなる群より選んでもよい。塩基が有機塩基であれば、その塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisopropyl ethylamine）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン（N,N-diisopropyl methylamine）、トリエチルアミン（triethyl amine）、tert−ブチルアミン（tert-butyl amine）、１−ナフチルアミン（1-naphthyl amine）、アニリン（aniline）、ジメチルアニリン（dimethyl aniline）、ピペリジン（piperidine）、ピリジン（pyridine）、イミダゾール（imidazole）、及びルチジン（lutidine）からなる群より選んでもよい。より好ましくは、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン又はトリエチルアミンである。
【００３８】
本発明のさらなる観点では、本明細書に記載された方法により調製した化学式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３９】
本発明のさらなる観点では、本明細書に記載された方法により調製した化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４０】
本発明のさらなる観点では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤（excipients）と共に、本明細書に記載された方法により調製された化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。この観点における本発明の医薬組成物は、当該技術分野における公知の方法によって調製することができる。このような医薬組成物中に含有させる薬学的に許容される適当な賦形剤は、当業者に公知である。
【００４１】
本発明のさらなる観点では、治療に用いるために、本明細書に記載された方法により調製された化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４２】
本発明のさらなる観点では、患者の体内でジペプチジルペプチターゼ−ＩＶ（dipetidyl peptidase-IV）酵素活性を阻害するのに用いるために、本明細書に記載された方法により調製された化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４３】
本発明のさらなる観点では、患者の体内でジペプチジルペプチターゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するのに用いるための薬剤（medicament）の製造において、本明細書に記述したような方法により調製された化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４４】
本発明のさらなる観点では、本明細書に記載された方法により調製された化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、患者の体内でジペプチジルペプチターゼ−ＩＶ酵素活性を阻害する方法が提供される。
【００４５】
本発明のさらなる観点では、糖尿病（diabetes）、肥満（obesity）及び高血圧（high blood pressure）からなる群より選択される疾病の治療に用いるために、本明細書に記載された方法により調製された化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。好ましくは、この疾病は、２型糖尿病（type 2 diabetes）である。
【００４６】
本発明のさらなる観点では、糖尿病、肥満及び高血圧からなる群より選択される疾病を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載された方法により調製された化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。好ましくは、この疾病は、２型糖尿病である。
【００４７】
本発明のさらなる観点では、本明細書に記載された方法により調製された化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者へ投与する工程を含み、糖尿病、肥満及び高血圧からなる群より選択される疾病を治療する方法が提供される。好ましくは、この疾病は、２型糖尿病である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩の調製方法、及びその調製において有用な中間体化合物に関する。
【００４９】
この方法は、化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸と、
【００５０】
【化１０】
2015525793.tif 000011
化学式（ＩＩＩ）の３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ「４，３−ａ］ピラジン又はその塩とを、
【００５１】
【化１１】
2015525793.tif 000012
適当な溶媒中でかつ触媒の存在下で縮合させて、化学式（ＩＶ）の（Ｒ）−tert−ブチル−４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イル−カルバメート又はその薬学的に許容される塩を得る工程を含む。
【００５２】
【化１２】
2015525793.tif 000013
触媒は、化学式（Ｖ）の化合物によって表される。
【００５３】
【化１３】
2015525793.tif 000014
ここでＸは、水酸基、任意に置換された直鎖の又は分岐したＣ1-5アルキル、１種以上の基で置換された非芳香族または芳香族のＣ6-13アリル、並びに、酸素、硫黄、窒素から選択された１個から４個のヘテロ原子を持つ任意に置換された複素環、から独立して選択される。アリル置換基は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-9アルケニル、及びＣ1-9アルコキシからなる群より選択することができる。複素環は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-9アルケニル及びＣ1-9アルコキシからなる群より選択された１種以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５４】
触媒は、好ましくは、例えば、２−クロロフェニルボロン酸、３−クロロフェニルボロン酸、４−クロロフェニルボロン酸、２−ブロモフェニルボロン酸、３−ブロモフェニルボロン酸、及び４−ブロモフェニルボロン酸等のフェニルボロン酸、２−ハロフェニルボロン酸、３−ハロフェニルボロン酸、及び４−ハロフェニルボロン酸からなる群より選択される。
【００５５】
触媒は、ホウ酸あるいはボロン酸誘導体であれば、廃棄物なしの触媒状態で（in a waste-free catalytic manner）、アミド化に適した活性エステルを生成する際のカップリング試薬の役割を果たす。
【００５６】
ホウ酸、あるいは、フェニルボロン酸又は２−ハロフェニルボロン酸のようなボロン酸誘導体により触媒されたアミド化は、いかなる廃棄物も生み出さず、唯一の副生成物として水を生じさせ、またアミド生成物はごく単純な酸−塩基抽出を用いて単離することができる。
【００５７】
脱水を伴う還流下の溶媒中で、化学式（Ｖ）のホウ酸又はボロン酸は、化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸と反応して、化学式（ＶＩＩ）のモノアシルオキシボロン酸中間体が形成される。
【００５８】
化学式（ＩＩＩ）のアミンとの反応では、化学式（ＶＩＩ）の中間体は、所望のカルボキサミド、すなわち化学式（ＩＶ）の化合物を形成し、逆に化学式（Ｖ）の触媒活性のホウ酸又はボロン酸誘導体を再生（regenerates）する。
【００５９】
反応機構は、以下のように表される：
【００６０】
【化１４】
2015525793.tif 000015
ホウ酸又はボロン酸誘導体を触媒として使用することの優位性は、以下の通りである。
１）ほとんどの場合、アミド化を触媒するために必要な触媒はわずか５モル％である。いかなる場合も、この反応は、期待されるカルボキサミドまで、高収率で、クリーンに進行する。
２）アミン又はアリルアミン中に存在する保護されていないアミン基、又は、カルボン酸中に存在する保護されていないヒドロキシル基のいずれとも、副反応は、全く又はほとんど観察されない。
３）この反応で使用する触媒のホウ酸又はボロン酸誘導体は、安価に市販されている。この触媒は、「グリーン（green）」触媒なので、環境に優しい。方法が簡素であるという長所により、操作を行うのが容易である。従って、大規模な調製に適している。
４）触媒アミド化は、最終生成物中に、この方法で使用される全ての材料を最大限取り入れているので、原子経済的な（atom-economical）方法である。従って、分子の複雑性（molecular complexity）を迅速に構築する有機分子設計（organic molecule archtects）が可能になる。
５）ボロン酸誘導体又はホウ酸は、無駄のない触媒方法でアミド化するのに適した活性エステルを生成する酸とアミンのカップリング反応において触媒として作用する。
【００６１】
反応に使用される適当な溶媒には、トルエン、キシレン、メシチレン、アニソール、ヘプタン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びイオン液体を含む。
【００６２】
触媒のモル数は、化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸１モルに対して、０．０５モルから１．５モルの範囲でよい。
【００６３】
反応混合物は、好ましくは、溶媒の還流温度まで加熱する。
【００６４】
出発原料は、公知であり、従来技術に記載された製法によって調製が可能である。
【００６５】
化学式（ＩＩＩ）の化合物は、塩を形成するものでもよい。好ましくは、化学式（ＩＩＩ）の化合物の塩は、ＨＣｌ塩又はＨＢｒ塩である。より好ましくは、化学式（ＩＩＩ）の化合物は、ＨＣｌ塩である。
【００６６】
化学式（ＩＩＩ）の化合物が塩を形態で使用される場合は、この反応は塩基の存在下で行われる。
【００６７】
この塩基は、無機塩基又は有機塩基から選択される。無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び炭酸セシウムからなる群から選択することができる。
【００６８】
有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン［ヒューニッヒ塩基（Hunig’s base）］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン、１−ナフチルアミン、アニリン、ジメチルアニリン、ピペリジン、ピリジン、イミダゾール、及びルチジンからなる群より選択することができる。
【００６９】
化学式（ＩＩ）の化合物と化学式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応の結果として得られた化学式（ＩＶ）の化合物は、シタグリプチンを得るために、技術分野における公知の方法で脱保護される。例えば、アミン基の脱保護は、パラジウム炭素又は水素化ホウ素ナトリウムを用いた水素化により行われ、又は酸加水分解により行われる。
【００７０】
シタグリプチンの薬学的に許容される塩は、中間体化合物を単離することなく、そのまま調製できる。ここで、化学式（ＩＶ）の（Ｒ）−tert−ブチル−４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イル−カルバメートは、そのまま脱保護される。脱保護された化合物は、その後、そのまま、シタグリプチンの薬学的に許容される塩に直接転化される。
【００７１】
必要に応じて、シタグリプチンは単離し、精製して、その後、薬学的に許容される塩、好ましくは、リン酸塩に転化してもよい。
【００７２】
一つの実施態様において、本発明の方法は、以下の反応スキームで表すことができる。
【００７３】
【化１５】
2015525793.tif 000016
発明の詳細は、以下の例示のためにのみ用意された実施例中に示されている。従って、これら実施例は、発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【００７４】
［１］化学式（ＩＶ）の（Ｒ）−tert−ブチル４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イル−カルバメートの調製
化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸２５ｇとトルエン２００ｍｌとを、ディーン・スターク装置（dean stark apparatus）が取り付けられた５００ｍｌの四つ首丸底フラスコ（4 necked round bottom flask）に入れ（charged）、次いで、室温で２５ｍｌのヒューニッヒ塩基（Hunig’s base）を添加した。その後、２５ｇの３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸［3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazine HCl］を加えて、５分間撹拌した。反応マス（reaction mass）に、１１．５ｇの２−クロロフェニルボロン酸を加えた。還流温度で４８時間撹拌した後、反応が終了した。反応マスは、室温まで冷却し、これに２５０ｍｌの水を加えた。有機層を分別して、１Ｎの塩酸１２５ｍｌで２度洗浄した。有機層を分別して、１２５ｍｌの水、続いて６％の炭酸水素ナトリウム、最後に１２５ｍｌの水で洗浄した。次に有機層を分別し、溶媒を真空下で留去（distilled out）した。得られた固体とジイソプロピルエーテル１２５ｍｌとを２時間撹拌し、ろ過し、その後５０℃の真空下で１２〜１５時間乾燥した。
【００７５】
ＨＰＬＣを使用して、クロマトグラフ純度（chromatographic purity）及びキラル純度を得た。
【００７６】
質量：３６．１５ｇ（１４４．６％ｗ／ｗ、９４．９８％）
クロマトグラフ純度：＞９９．０％
キラル純度（［所望のエナンチオマー］／［所望のエナンチオマー＋不要なエナンチオマー］×１００として算出）：＞９９．５％。
【００７７】
［２］シタグリプチンの調製
実施例１で得られた生成物１８ｇを、２０〜２５℃で１８０ｍｌの塩酸イソプロパノール（isopropanolic HCl）に加え、澄んだ溶液を得て、３〜４時間撹拌した。イソプロパノールを、５０℃の真空下で留去して、残留物を得た。この残留物に、１３０ｍｌの水を加えた。水層をジクロロメタンで洗浄し、１０〜１５℃まで冷却した。アンモニア水を加えて水層のｐＨを９〜１０に調整し、２０〜２５℃で３０分間撹拌し、水層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層全体を化合（combined）させて、Ｎａ2ＳＯ4で処理した後、２５〜３０分間活性炭処理し、その後、ハイフロ床（hyflo bed）を通じてろ過し、ハイフロ床をジクロロメタンで洗浄して、無色のろ液を得た。このろ液を全て化合させ、真空下で濃縮した。ジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）を加えて、２０〜２５℃で３〜４時間撹拌した。得られた生成物をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下の乾燥器（oven）に入れて５０℃で１２時間乾燥した。
【００７８】
ＨＰＬＣを使用して、クロマトグラフ純度及びキラル純度を取得した。
【００７９】
質量：１４．００ｇ（７７．０％ｗ／ｗ、９６．８８％）
クロマトグラフ純度：＞９９．０％
キラル純度（［所望のエナンチオマー］／［所望のエナンチオマー＋不要なエナンチオマー］×１００で算出）：＞９９．５％。
【００８０】
［３］リン酸シタグリプチンの調製
シタグリプチン塩基１０ｇを、酢酸イソプロピル１８０ｍｌ、イソプロパノール５０ｍｌ、及び水５ｍｌを、２０〜２５℃で撹拌しながら加えて、澄んだ溶液を得た後、リン酸３．４ｇを酢酸イソプロピル２０ｍｌに溶かした溶液を３０分間にわたって滴下（dropwise addition）した。反応混合物を５分間撹拌し、その後、７６〜７７℃で２時間還流した。反応混合物を２０〜２５℃まで冷却し、１６〜１８時間撹拌し、その後、ろ過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、真空下の乾燥器に入れて５０℃で２０〜２４時間乾燥した。
【００８１】
ＨＰＬＣを使用して、クロマトグラフ純度及びキラル純度を得た。
【００８２】
質量：１１．７８ｇ（１１７．８％ｗ／ｗ、９４．９２％）
クロマトグラフ純度：９９．９％
キラル純度（［所望のエナンチオマー］／［所望のエナンチオマー＋不要なエナンチオマー］×１００で算出）：＞９９．５％。
【００８３】
［４］リン酸シタグリプチンの調製
化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸１０ｇとトルエン１００ｍｌとを、ディーン・スターク装置が取り付けられた５００ｍｌの四つ首丸底フラスコに入れ、続いて室温で１０ｍｌのヒューニッヒ塩基を添加した。その後、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸１０ｇを加え、５分間撹拌した後に、４．６９ｇの２−クロロフェニルボロン酸を加えた。反応マスは、加熱して還流し、反応が終了するまで維持した。反応の終了後、反応マスを室温まで冷却し、１００ｍｌの水を加えた。有機層を分別して、１Ｎの塩酸５０ｍｌで２回洗浄した。分別した有機層を、５０ｍｌの水、続いて６％のＮａＨＣＯ3、最後に５０ｍｌの水で洗浄した。有機層を回収して、溶媒を真空下で留去した。得られた残留物と塩酸イソプロパノール１００ｍｌとを３時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して再度残留物を得た。この残留物に１００ｍｌの水を加え、水層を５０ｍｌのジクロロメタンで４回洗浄し、１０〜１５℃まで冷却し、アンモニア水を滴下して水層のｐＨを９〜１０に調整した。反応マスを２０〜２５℃で３０分間撹拌し、水層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層全体を化合させて、Ｎａ2ＳＯ4で処理した後、２５〜３０分間活性炭処理し、そして、ハイフロ床を通じてろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、無色のろ液を得た。ろ液を全て化合させて、真空下で濃縮して、油分（oil）を得た。この油分に、酢酸イソプロピル１３０ｍｌ、イソプロパノール４０ｍｌ、及び水４ｍｌを、２０〜２５℃で撹拌しながら加えて、無色の溶液を得た後、２．５６ｇのリン酸を２０ｍｌの酢酸イソプロピルに溶かした溶液を３０分間にわたって滴下した。反応マスを５分間撹拌し、その後、７６〜７７℃で２時間還流した。その後、反応マスを２０〜２５℃まで冷却し、１６〜１８時間撹拌した。得られた固体を、ろ過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、このマテリアル（material）を真空下の乾燥器に入れて５０℃で２０〜２４時間乾燥させた。
【００８４】
ＨＰＬＣを使用して、クロマトグラフ純度及びキラル純度を得た。
【００８５】
質量：１３．７ｇ（１３７．０％ｗ／ｗ、９０．３１％）
クロマトグラフ純度：９９．９％
キラル純度（［所望のエナンチオマー］／［所望のエナンチオマー＋不要なエナンチオマー］×１００で算出）：＞９９．５％。
【００８６】
［５］化学式（ＩＶ）の（Ｒ）−tert−ブチル４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イル−カルバメートの調製
化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸５ｇとキシレン４０ｍｌとを、ディーン・スターク装置が取り付けられた５００ｍｌの四つ首丸底フラスコに入れ、続いて室温で５ｍｌのヒューニッヒ塩基を添加した。その後、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸５ｇを加えて、５分間撹拌した。反応マスに、２．３４ｇのクロロフェニルボロン酸を加えた。還流温度で４８時間撹拌した後、反応が終了した。反応マスを室温まで冷却し、これに５０ｍｌの水を加えた。有機層を分別して、１Ｎの塩酸５０ｍｌで２回洗浄した。有機層を分別して、２５ｍｌの水、続いて６％のＮａＨＣＯ3、最後に２５ｍｌの水で洗浄した。その後、有機層を分別し、硫酸ナトリウム、その後、活性炭で処理して、ろ過した。溶媒は、真空下で留去した。得られた固体と２５ｍｌのジイソプロピルエーテルとを２時間撹拌し、ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、その後、５０℃の真空下で１２〜１５時間乾燥させた。
【００８７】
ＨＰＬＣを使用して、クロマトグラフ純度及びキラル純度を得た。
【００８８】
質量：６．０ｇ（１２０％ｗ／ｗ、７８．８４％）
クロマトグラフ純度：＞８８．０％
キラル純度（［所望のエナンチオマー］／［所望のエナンチオマー＋不要なエナンチオマー］×１００で算出）：＞９８．５％。
【００８９】
［６］化学式（ＩＶ）の（Ｒ）−tert−ブチル４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イル−カルバメートの調製
化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸５ｇを、４０ｍｌのトルエンとともに、ディーン・スターク装置が取り付けられた５００ｍｌの四つ首丸底フラスコに入れ、その後、室温で５ｍｌのヒューニッヒ塩基を加えた。その後、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸５ｇを加えて、５分間撹拌した。反応マスに、２．３４ｇのクロロフェニルボロン酸を加えた。還流温度で４８時間撹拌した後に、反応が終了した。反応マスを室温まで冷却し、これに５０ｍｌの水を加えた。有機層を分別して、１Ｎの塩酸５０ｍｌで２回洗浄した。有機層を分別して、２５ｍｌの水、続いて６％のＮａＨＣＯ3、最後に２５ｍｌの水で洗浄した。その後、有機層を分別し、硫酸ナトリウム、次いで活性炭で処理し、ろ過した。溶媒は、真空下で留去した。得られた固体を２５ｍｌのジイソプロピルエーテルとともに２時間撹拌し、ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、その後、５０℃の真空下で１２〜１５時間乾燥した。
【００９０】
ＨＰＬＣを使用して、クロマトグラフ純度及びキラル純度を得た。
【００９１】
質量：６．５ｇ（１３０％ｗ／ｗ、８５．４１％）
クロマトグラフ純度：＞８７．０％
キラル純度（［所望のエナンチオマー］／［所望のエナンチオマー＋不要なエナンチオマー］×１００で算出）：＞９８．５％。
【００９２】
［７］化学式（ＩＶ）の（Ｒ）−tert−ブチル４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イル−カルバメートの調製
化学式（ＩＩ）の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸１００ｇと、８００ｍｌのトルエンとを、ディーン・スターク装置が取り付けられた２リットルの四つ首丸底フラスコに入れ、続いて室温で７０ｍｌのトリエチルアミンを加えた。その後、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸１００ｇを加えて、５分間撹拌した。反応マスに、７．５ｇのフェニルボロン酸を加えた。還流温度で４８時間撹拌した後に、反応が終了した。反応マスを室温まで冷却し、これに１０００ｍｌの水を加えた。有機層を分別して、１Ｎの塩酸５００ｍｌで２回洗浄した。有機層を分別して、５００ｍｌの水、続いて６％のＮａＨＣＯ3、最後に５００ｍｌの水で洗浄した。その後、有機層を分別し、硫酸ナトリウム、次いで活性炭で処理し、ろ過した。溶媒は、真空下で留去した。得られた固体を５００ｍｌのジイソプロピルエーテルとともに２時間撹拌し、ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、その後、５０℃の真空下で１２〜１５時間乾燥させた。
【００９３】
ＨＰＬＣを使用して、クロマトグラフ純度及びキラル純度を得た。
【００９４】
質量：１４０ｇ（１４０％ｗ／ｗ、９１．９５％）
クロマトグラフ純度：＞９８．０％
キラル純度（［所望のエナンチオマー］／［所望のエナンチオマー＋不要なエナンチオマー］×１００で算出）：＞９９．５％。
【００９５】
上述の発明は、本発明の一例にすぎず、添付の特許請求の範囲内で、細部の変形が可能である。
【国際調査報告】
2015525793.tif 000022
2015525793.tif 000023
2015525793.tif 000024
2015525793.tif 000025