(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニルであるか；あるいはハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヒドロキシルで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているピリジン−２、３又は４−イルであるか；あるいはハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されているピリミジン−２、４又は５−イルであるか；あるいはハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル又はシアノで、場合により置換されているピラジン−２−イルであるか；あるいは、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであるか、あるいはハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されているチアゾリルであり；Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。現在、式Ｉの化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有するということが見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば、統合失調症、神経疾患、例えば、パーキンソン病の処置のために使用し得る。
2015531782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６９】
2015531782.tif 000074
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニルであるか；あるいは
ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシルで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヒドロキシルで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているピリジン−２、３又は４−イルであるか；あるいは
ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されているピリミジン−２、４又は５−イルであるか；あるいは
ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル又はシアノで、場合により置換されているピラジン−２−イルであるか；あるいは、
２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであるか；あるいは
ハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されているチアゾリルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化７０】
2015531782.tif 000075
［式中、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシルで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルコキシであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項３】
化合物が、下記：
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（ＲＳ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド、又は
（ＲＳ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミドである、
請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化７１】
2015531782.tif 000076
［式中、
下記：
【化７２】
2015531782.tif 000077
は、ピリジン−２、３又は４−イルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり； 
Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルコキシであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項５】
化合物が、下記：
（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（６−エトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである、
請求項１又は４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＣ１、ＩＣ２及びＩＣ３：
【化７３】
2015531782.tif 000078
［式中、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項７】
化合物が、下記：
（Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである、
請求項１又は６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＤ：
【化７４】
2015531782.tif 000079
［式中、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり； 
Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシルで置換されている低級アルキル又はシアノであり； 
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項９】
化合物が、下記：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（６−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである、
請求項１又は８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＥ：
【化７５】
2015531782.tif 000080
［式中、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項１１】
化合物が、下記：
（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである、
請求項１又は１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＦ：
【化７６】
2015531782.tif 000081
［式中、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項１３】
化合物が、下記：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである、
請求項１又は１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式４：
【化７７】
2015531782.tif 000082
で示される化合物の保護基を開裂させて、式Ｉ：
【化７８】
2015531782.tif 000083
［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物を生成すること
、及び、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法により製造される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び／又は佐剤を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2015531782.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニルであるか；あるいは
ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヒドロキシルで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているピリジン−２、３又は４−イルであるか；あるいは
ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されているピリミジン−２、４又は５−イルであるか；あるいは
ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル又はシアノで、場合により置換されているピラジン−２−イルであるか；あるいは、
２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであるか；あるいは
ハロゲンで置換されている低級アルキルで、場合により置換されているチアゾリルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
【０００２】
本発明は、全てのラセミ混合物、それらに対応する全てのエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。加えて、式Ｉで示される化合物の全ての互変異性型も、本発明により包含される。
【０００３】
現在、式Ｉの化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有するということが見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば、統合失調症、神経疾患、例えば、パーキンソン病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置のために使用され得る。
【０００４】
アドレナリン受容体に結合し得る化合物に関して報告（WO02/076950、WO97/12874又はEP 0717 037）されている、幾つかの生理作用（すなわち、心血管系作用、低血圧、鎮静の誘導）は、上記のような中枢神経系の疾患を処置することを目的とする医薬の場合、望ましくない副作用であるとみなされる場合がある。したがって、アドレナリン受容体に比してＴＡＡＲ１受容体に選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的は、アドレナリン受容体を上回るＴＡＡＲ１受容体への選択性、特に、ヒト及びラットα１及びα２アドレナリン受容体と対比して、良好な選択性を示すことである。
【０００５】
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵、ならびにそれらの放出後の分解及び再取り込みは、厳重に制御されている。生体アミン類のレベルにおける不均衡は、多くの病態下での脳機能変化の原因であることが知られている［２〜５］。第２クラスの内因性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して古典的な生体アミン類と著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてそれらは、古典的な生体アミン類よりも一般的に低いレベルで、哺乳動物神経系内に存在する［６］。
【０００６】
それらの調節異常は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神疾患［７］ならびに注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の病態［８、９］に結び付けられている。
【０００７】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳ内の解剖学的に異なった高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮定されてきたに過ぎなかった［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、それらの放出を誘発すること、それらの再取り込みを阻害すること、又はそれらの受容体系と「交差反応する」ことのいずれかによって、古典的な生体アミン類の周知の機構を介してもたらされると考えられていた［９、１２、１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規なファミリーの幾つかのメンバーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）が最近特定されたことにより著しく変化した［７、１４］。ヒトにおいて９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）及びマウスにおいて１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含有せず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含有する）、そして同じ染色体断片上に互いに隣り合って位置する。受容体遺伝子の系統的関連性は、綿密なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が３つの異なるサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにあり、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因となることが示されており、したがって、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に対して高い可能性を有する。
【０００８】
したがって、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに対して広い関心がある。
【０００９】
【表１】
2015531782.tif 000004
【００１０】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置用の医薬の製造のためのそれらの使用、それらの製造、ならびに、例えば、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば、統合失調症、神経疾患、例えば、パーキンソン病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害のような疾病の制御又は予防における本発明による化合物に基づく医薬である。
【００１１】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病である。
【００１２】
本明細書において使用する場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを表す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
本明細書において使用する場合、用語「低級シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【００１４】
本明細書において使用する場合、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を表す。
【００１５】
本明細書において使用する場合、用語「ヒドロキシで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシで置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を表す。
【００１６】
本明細書において使用する場合、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が、先に定義したとおりであり、かつ酸素原子を介して結合されている基を表す。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【００１８】
本明細書において使用する場合、用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、先に定義したとおりのアルコキシ基を表す。
【００１９】
本明細書において使用する場合、用語「ヒドロキシで置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシで置き換えられている、先に定義したとおりのアルコキシ基を表す。
【００２０】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２１】
本発明の一つの実施態様は、式ＩＡ：
【化２】
2015531782.tif 000005
［式中、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシルで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヒドロキシで置換されている低級アルコキシであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物：
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（ＲＳ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド、又は
（ＲＳ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミドである。
【００２２】
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＢ：
【化３】
2015531782.tif 000006
［式中、
下記：
【化４】
2015531782.tif 000007
は、ピリジン−２、３又は４−イルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルコキシであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物：
（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（６−エトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである。
【００２３】
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＣ１、ＩＣ２及びＩＣ３：
【化５】
2015531782.tif 000008
［式中、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物：
（Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである。
【００２４】
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＤ：
【化６】
2015531782.tif 000009
［式中、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり； 
Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシルで置換されている低級アルキル又はシアノであり； 
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（６−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである。
【００２５】
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＥ：
【化７】
2015531782.tif 000010
［式中、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物：
（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである。
【００２６】
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＦ：
【化８】
2015531782.tif 000011
［式中、
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アミノ又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである。
【００２７】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において公知の方法により、例えば以下に記載される方法により調製することができ、該方法は、
式４：
【化９】
2015531782.tif 000012
で示される化合物の保護基を開裂させて、式Ｉ：
【化１０】
2015531782.tif 000013
で示される化合物を生成すること、及び、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
【００２８】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施し得る。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１及び５５の具体的な実施例の記載に示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。方法の以下の説明において用いられる置換基及び指数は、反する指示のない限り、本願明細書において既定の意味を有する。
【００２９】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法によるか、実施例に記載の方法によるか、又は類似の方法により製造されることができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応順序は、スキーム１に示した１つに限定することなく、出発物質及びそれらの各々の反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更されることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法と類似の方法により、本明細書に引用される参考文献にもしくは実施例に記載の方法により、又は当該技術で公知の方法により調製することができる。
【００３０】
【化１１】
2015531782.tif 000014
【００３１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、上記のとおりである。
【００３２】
工程Ａ：  アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、アミン２と酸クロリド化合物３−２とのカップリング反応によって達成することができる。適切なアミン２の例には、Ｎ−保護モルホリン誘導体（例えば、２−ａ［CAS 1002726-96-6］）、ピペリジン誘導体（例えば、２−ｂ［CAS 875798-79-1］）、ピロリジン誘導体（例えば、２−ｃ［CAS 908334-28-1］）が挙げられる。好ましい条件は、室温で１８時間、ＴＨＦ中のトリエチルアミンである。
【００３３】
所望であれば、アシルクロリド化合物３−２は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中、触媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下、対応するカルボン酸３−１から、塩化オキサリル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンでの処理により、インサイチューで調製され得る。好ましい条件は、室温で１時間、ジクロロメタンである。
【００３４】
代替的に、アミド形成は、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵ）の存在下、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中、アミン２とカルボン酸３−１とのカップリング反応によって達成されることができる。好ましい条件は、６０℃で１８時間、ＢＴＵとＤＭＦ中のＮ−メチルモルホリンとである。
【００３５】
工程Ａ−１：  溶媒（例えば、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ）中、０〜１５０℃で、ピラゾール中間体３−３とアリール−ハライドとの反応
好ましい条件は、１２０℃で１〜２０時間、ＤＭＳＯである。
【００３６】
工程Ｂ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、０〜８０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実施されることができる。好ましい条件は、６０℃で１〜２０時間、ジオキサン中のＨＣｌである。
【００３７】
化合物の単離及び精製
所望であれば、本明細書に記載された化合物及び中間体の単離及び精製は、任意の適切な分離又は精製方法（例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、低圧もしくは高圧分取液体クロマトグラフィー、又はこれらの方法の組み合わせ）によって行うことができる。適切な分離及び単離方法の具体的な説明は、本明細書における以下の調製例及び実施例を参照して得られることができる。しかし、他の同等の分離又は単離方法も、当然使用されることができる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【００３８】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、かつ対応する酸付加塩に変換し得る。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）での処理により達成される。典型的には、遊離塩基は、不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）及び同様の溶媒中に加えた酸に溶解する。温度は、０℃〜５０℃に維持する。得られた塩は、自然に沈殿するか、又は相対的に極性の低い溶媒を用いて溶液から取り出し得る。
【００３９】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなど）での処理により、対応する遊離塩基に変換し得る。
【００４０】
実施例１
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１２】
2015531782.tif 000015
ａ）２−（４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの調製：
２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（４０mg、１４４μmol、当量：１．００）、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS 91138-00-0）（３７．８mg、１８７μmol、当量：１．３）及びＨＢＴＵ（８１．８mg、２１６μmol、当量：１．５）を、ＴＨＦ（２．００mL）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（４３．６mg、４７．４μL、４３１μmol、当量：３）で処理し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ、溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、標記化合物（１２０mg、７４．５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋−ｔＢｕ）．
【００４１】
ｂ）（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
２−（４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（１８．４mg、３９．８μmol、当量：１．００）をテトラヒドロフラン（０．７５mL）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１４９μL、５９７μmol、当量：１５）で処理した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、室温に冷やし、濾別し、高真空下で乾燥させて、目標化合物（１４．６mg、９２％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００４２】
２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの調製：
工程ａ）（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン：
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（CAS-1131220-82-0）２．２７ｇを、ｎ−ヘプタン／エタノール（１：１１）＋０．１％ＤＥＡを用いるChiralpak IA（８×３２cm）ＨＰＬＣカラムで分離した。
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：  ７．６分から９．４分までの画分を回収した。
収量０．９７ｇ（４２．９％）、９７．４％ｅｅ
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：  ９．８分から１３．９分までの画分を回収した。
収量０．９９ｇ（４３．６％）、９７．４％ｅｅ
【００４３】
工程ｂ）（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル：
ＴＨＦ（３６０mL）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（３６．３ｇ、１５０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｇ、３１．４mL、１８０mmol）を、二炭酸ジ-tert-ブチル（３９．３ｇ、１８０mmol）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１M クエン酸（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサンから結晶化して、２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル４７．１ｇ（９２％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００４４】
工程ｃ）２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル：
２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（４７ｇ、１３７mmol）、ジフェニルメタンイミン（２９．９ｇ、２７．６m、１６５mmol）、ＢＩＮＡＰ（６．４１ｇ、１０．３mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．１４ｇ、３．４３mmol）をアルゴン下、乾燥させかつ脱気したトルエン（９４０mL）に溶解し、ナトリウムtert−ブトキシド（１８．５ｇ、１９２mmol）で処理した。暗褐色の混合物を９０℃で１８時間撹拌した。黄／褐色の反応混合物をトルエン（７００mL）で希釈し、室温に冷やし、水で２回抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン３００mLで希釈し、１時間撹拌し、濾別し、橙色の固体（６８ｇ）を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル １．３kg、２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。合わせて濃縮した画分をヘキサンに懸濁し、１７時間撹拌し、濾別し、高真空下で乾燥させ、黄色の固体 ５４．１ｇ（８９％）を生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００４５】
工程ｄ）２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル：
メタノール（９３０mL）中の２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（５４．１ｇ、１２２mmol）、ギ酸アンモニウム（１１６ｇ、１．８３mol）及び５％Ｐｄ／Ｃ（６．５ｇ、３．０６mmol）の懸濁液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に溶解した。有機相を０．５M ＨＣｌで２回抽出した。合わせた水相を２M ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体 ３１．９５ｇを生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００４６】
実施例２
（Ｓ）−５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩
【化１３】
2015531782.tif 000016
実施例１と同様にして、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに５−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS187949-90-2）を使用して標記化合物を調製した。
明褐色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００４７】
実施例３
（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１４】
2015531782.tif 000017
実施例１と同様にして、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS138907-79-6）を使用して標記化合物を調製した。
明褐色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００４８】
実施例４
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１５】
2015531782.tif 000018
ａ）２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル：
ＤＭＦ（４mL）中の２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（５０mg、１８０μmol、当量：１．００）、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS138907-81-0）（３７．０mg、１８０μmol、当量：１．００）及びＨＢＴＵ（１０２mg、２６９μmol、当量：１．５）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（５４．５mg、５９．２μL、５３９μmol、当量：３）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を水２０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（Silicycle Si−カラム ２０ｇ、ヘプタン中２０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色の固体（４３mg、５１％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００４９】
ｂ）（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン（２００μL）中の２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（４３mg、９２．２μmol、当量：１．００）の懸濁液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（３４６μL、１．３８mmol、当量：１５）を加えた。反応懸濁液を６０℃で２時間撹拌した。懸濁液を冷却し、ジオキサン３mLで希釈し、濾別し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。
白色の固体。ＭＳ：３６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００５０】
実施例５
（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１６】
2015531782.tif 000019
実施例４と同様にして、工程ａ）で１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用し、室温の代わりに６０℃で１７時間加熱することによって標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００５１】
１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：
ＴＨＦ（４１．６mL）中の５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（CAS138907-70-7）（１．５９６ｇ、６．４mmol、当量：１．００）及び亜硝酸イソペンチル（１．１３ｇ、１．２８mL、９．６１mmol、当量：１．５）の溶液を３時間還流した。３時間後、反応は完了していなかった。さらなる亜硝酸イソペンチル０．２当量を混合物に加え、還流温度で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、固体を与えた。この固体にヘプタンを加え、黄色の懸濁液を濾過して、明黄色の固体を与え、これをＴＨＦ（２０mL）及びＭｅＯＨ（４．００mL）に溶解し、１M ＬｉＯＨ（９．６５mL、９．６５mmol、当量：２）で処理した。混合物を一晩撹拌した。ＬｉＯＨの添加後、溶液は褐色になった。残留物に水及び１N ＨＣｌ（ｐＨ：１）を加え、この水相を酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８８０mg、８８％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ：２０５．０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【００５２】
実施例６
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１７】
2015531782.tif 000020
実施例５と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS1152945-21-5）を使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００５３】
実施例７
（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１８】
2015531782.tif 000021
実施例５と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS1247865-00-4）を使用して標記化合物を調製した。
明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００５４】
実施例８
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１９】
2015531782.tif 000022
実施例５と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS1248081-54-0）を使用して標記化合物を調製した。
明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００５５】
実施例９
（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２０】
2015531782.tif 000023
実施例５と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS1249288-99-0）を使用して標記化合物を調製した。
明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００５６】
実施例１０
（Ｓ）−１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２１】
2015531782.tif 000024
実施例５と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS1373148-07-2）を使用して標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００５７】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２２】
2015531782.tif 000025
実施例５と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS1006465-65-1）を使用して標記化合物を調製した。
明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００５８】
実施例１２
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２３】
2015531782.tif 000026
実施例４、工程ａ）と同様にして、工程ａ）で２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの代わりに２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチルを使用し、室温で２日間の代わりに６０℃で４時間反応させて、標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００５９】
２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチルの調製：
工程ａ）（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン：
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（CAS-1131220-82-0）２．２７ｇを、ｎ−ヘプタン／エタノール（１：１１）＋０．１％ＤＥＡを使用するChiralpak IA（８×３２cm）ＨＰＬＣカラムで分離した。
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：  ７．６分から９．４分間までの画分を回収した。
収量０．９７ｇ（４２．９％）、９７．４％ｅｅ
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：  ９．８分から１３．９分までの画分を回収した。
収量０．９９ｇ（４３．６％）、９７．４％ｅｅ
【００６０】
工程ｂ）２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチル：
ＴＨＦ（６０mL）中の（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン（６ｇ、２４．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８４ｇ、５．１９mL、２９．７mmol）を二炭酸ジ−tert−ブチル（６．４９ｇ、２９．７mmol）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１M クエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘプタン／酢酸エチルから結晶化して、２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチル ８．４８ｇ（８７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００６１】
工程ｃ）２−（４−（ジフェニルメチレンアミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチル：
２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチル（５．４ｇ、１５．８mmol）、ジフェニルメタンイミン（３．４３ｇ、３．１７mL、１８．９mmol）、ＢＩＮＡＰ（７３７mg、１．１８mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３６１mg、０．３９mmol）を、アルゴン下、乾燥させかつ脱気したトルエン（１０８mL）に溶解し、ナトリウムtert−ブトキシド（２．１２ｇ、２２．１mmol）で処理した。暗褐色の混合物を９０℃で１８時間撹拌した。黄／褐色の反応混合物をトルエン（１００mL）で希釈し、室温に冷やし、水で２回抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン ５０mLで希釈し、１時間撹拌し、濾別し、黄色の固体（７．４ｇ）を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル ５０ｇ、５％から１５％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。合わせて濃縮した画分をヘキサンに懸濁し、１７時間撹拌し、濾別し、高真空下で乾燥させて、黄色の固体 ６．１５ｇ（８６％）を生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００６２】
工程ｄ）２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチル：
メタノール（１０３mL）中の２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチル（６ｇ、１３．６mmol）、ギ酸アンモニウム（１２．８ｇ、２０３mmol）及び５％Ｐｄ／Ｃ（７２１mg、０．３３９mmol）の懸濁液を、６０℃で２時間間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に溶解した。有機相を０．５M ＨＣｌで２回抽出した。合わせた水相を２M ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させ、オフホワイトの固体 ３．０４ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００６３】
実施例１３
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２４】
2015531782.tif 000027
実施例５と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS345966-94-1）を使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００６４】
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２５】
2015531782.tif 000028
ａ）２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル：
１００mL容量の丸底フラスコ中、２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（１２．５ｇ、４４．９mmol、当量：１．００）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５．０３ｇ、４４．９mmol、当量：１．００）、ＨＢＴＵ（２５．５ｇ、６７．４mmol、当量：１．５）及びＮ−メチルモルホリン（１３．６ｇ、１４．８mL、１３５mmol、当量：３）をＤＭＦ（１２５０mL）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ ２００mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体 ８．８ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００６５】
ｂ）２−（４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル：
ＤＭＳＯ（６００μL）中の２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（３５mg、９４．０μmol、当量：１．００）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２１．１mg、９４．０μmol、当量：１．００）、及び炭酸カリウム（２６．０mg、１８８μmol、当量：２）の懸濁液を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温で冷やし、水 ５mLを注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１に懸濁し、室温で１時間撹拌した。懸濁液を濾別し、高真空下で乾燥させ、白色の固体 ３１mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００６６】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン（１００μL）中の２−（４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（３０mg、５８．０μmol、当量：１．００）の懸濁液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２１７μL、８７０μmol、当量：１５）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をジオキサン ２mLで希釈し、室温に冷やした。懸濁液を濾別し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、白色の固体を得た。ＭＳ：４１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００６７】
実施例１５
（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２６】
2015531782.tif 000029
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモ−４−クロロピリジンを使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００６８】
実施例１６
（Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２７】
2015531782.tif 000030
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（実施例１５工程ｂの副生成物）の代わりに２−ブロモ−４−クロロピリジンを使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００６９】
実施例１７
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２８】
2015531782.tif 000031
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを使用して標記化合物を調製した。
明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００７０】
実施例１８
（Ｓ）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２９】
2015531782.tif 000032
ａ）２−（４−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル：
Ｎ２下、１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS1342157-52-1）（０．７８５ｇ、３．５８mmol、当量：１．００）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．００mL）に懸濁した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ２−トリメチルプロペニルアミン（５５０mg、５４５μL、４．１２mmol、当量：１．１５）を滴下した。室温で１５分間後、反応混合物は褐色の溶液（酸クロリド）になった。２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（９９７mg、３．５８mmol、当量：１）をＣＨ２Ｃｌ２（４．００mL）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１．１６ｇ、１．４８mL、８．９５mmol、当量：２．５）を加えた。この溶液に、上記の酸クロリド溶液を滴下し、反応混合物を室温で３０分間かけて撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び１M クエン酸溶液で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中５％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、明黄色の泡状物 １．７１ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００７１】
ｂ）（Ｓ）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩：
Ｎ２下、２−（４−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（１．５２０ｇ、３．１７mmol、当量：１．００）をジオキサン（３mL）に溶解した。ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１１．９mL、４７．５mmol、当量：１５）を滴下した（反応混合物は白色の懸濁液になった）。反応混合物を室温で１時間かけて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させた。残留物をＥｔＯＨ（還流）２００mL中で再結晶化し；LＥｔＯＨ ４０mが残るまで溶媒を蒸発させ、白色の懸濁液を濾過し、白色の固体 １．０５ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００７２】
実施例１９
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３０】
2015531782.tif 000033
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、１２０℃で４時間の代わりに２２時間加熱して標記化合物を調製した。
明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００７３】
実施例２０
（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３１】
2015531782.tif 000034
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−４−ヨードピリジンを使用し、１２０℃で４時間の代わりに２２時間加熱して標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００７４】
実施例２１
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３２】
2015531782.tif 000035
実施例５と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００７５】
１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：
実施例２６ａ〜ｂを参照。
【００７６】
実施例２２
（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３】
2015531782.tif 000036
実施例５と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して標記化合物を調製した。
明褐色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００７７】
１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：
ａ）１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．２ｇ、１９．９mmol；CAS 479581-64-1）をエタノール（８０mL）に懸濁し、０℃に冷却した。エタノール（４０mL）中の２−ホルミル−３−オキソプロパン酸エチル（２．８７ｇ、１９．９mmol；CAS 80370-42-9）の溶液を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに残留物を分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて橙色の固体を生成した。固体をペンタン（５０mL）に懸濁し、３５℃で９０分間撹拌した。懸濁液を氷浴中で１時間冷却し、固体を濾過し、ペンタンで洗浄した。乾燥後、黄色の固体 ５．１２ｇ（９１％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００７８】
ｂ）１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１００mL）、メタノール（５０mL）及び水（５０mL）の混合物中の１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５ｇ、１７．７mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（２．２３ｇ、５３．１mmol）を加えた。溶液を８０℃に２時間加熱した。ほとんどの有機溶媒を減圧下で除去した。重炭酸ナトリウム溶液を加え、有機層を分離した。水層を２５％塩酸水溶液の添加によって（ｐＨが酸性になるまで）酸性にし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、固体を生成した。ヘプタンと酢酸エチルとの混合物中で固体を２時間撹拌し、濾別し、乾燥させて、１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．５ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として生成した。
【００７９】
実施例２３
（Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４】
2015531782.tif 000037
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに３，４−ジフルオロベンゾニトリルを使用し、１２０℃で２４時間加熱して、標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００８０】
実施例２４
（Ｓ）−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３５】
2015531782.tif 000038
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオ）ロメチル）ピリジンの代わりに２，４−ジフルオロベンゾニトリルを使用し、１２０℃で２４時間加熱して、標記化合物を調製した。
黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００８１】
実施例２５
（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６】
2015531782.tif 000039
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，４−ジフルオロベンゾニトリルを使用し、１２０℃で２４時間加熱して、標記化合物を調製した。
明褐色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００８２】
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７】
2015531782.tif 000040
ａ）１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（２２９mg、１．０mmol；CAS133115-72-7）をエタノール（５mL）に懸濁し、０℃に冷却した。エタノール（１mL）中の２−ホルミル−３−オキソプロパン酸エチル（２．８７ｇ、１９．９mmol；CAS 80370-42-9）の溶液を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに残留物を分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄色の結晶（２４１mg、８０％）を生成した。生成物は、次の工程で直接使用した。
【００８３】
ｂ）１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１．３mL、２．６６mmol）中の１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキン酸エチル（１００mg、０．３３mmol）の懸濁液を、エタノール（０．２mL）で希釈し、８０℃で３０分間振盪した。３０分後、エタノール ０．５mLを加え、振盪を９０℃で１時間続けた。混合物は冷却するとゲルを形成する。水 １mLを加え、振盪を室温で一晩続けた。ゲルを８０℃に加熱し、水 １mLを加え、混合物を酢酸エチル １mLで２回抽出して、いくらかの出発物質を除去した。混合物を２５％塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、オフホワイトの固体（８４mg、９３％）を得た。これは有機溶媒中で不十分な溶解性を示した。
【００８４】
ｃ）２−（４−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル
２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（６０mg、０．２１６mmol）、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５８mg、０．２１mmol）、ＨＢＴＵ（１２３mg、０．３２５mmol）及びＮ−メチルモルホリン（６５mg、７１μL、０．６５mmol）を、ＤＭＦ（２．５mL）と合わせて明黄色の溶液を与えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水２５mLに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル ２０ｇ、ヘプタン中３０〜５０％の酢酸エチル）により精製して、白色の固体（６６mg、５７％）を生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７７．１（［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋），５３３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００８５】
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
２−（４−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（６０mg、０．１１mmol）をジオキサン（０．５mL）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４M、０．４２mL、１．６９mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で９０分間撹拌した。冷却後、エーテルを加え、固体を濾別し、エーテルで洗浄し、６０℃で減圧下にて乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（４６mg、８７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００８６】
実施例２７
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８】
2015531782.tif 000041
標記化合物を実施例２６と同様にして、工程ａ）で４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を、工程ｃ）で２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの代わりに２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチルを使用して得た。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００８７】
実施例２８
（Ｓ）−１−（６−エトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３９】
2015531782.tif 000042
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモ−６−エトキシピリジンを使用し、１２０℃で２４時間加熱して、標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００８８】
実施例２９
（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４０】
2015531782.tif 000043
実施例２６と同様にして、工程ａ）で４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）ヒドラジン塩酸塩を使用して標記化合物を得た。
黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００８９】
実施例３０
（Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４１】
2015531782.tif 000044
実施例１８と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用し、工程ｂ）で室温の代わりに６０℃で３０分間加熱して、標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００９０】
１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：
ａ）１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：
Ｎ２下、５−クロロ−２−ヒドラジニルピリミジン（２００mg、１．３８mmol、当量：１．００）をエタノール（１５mL）と合わせた。ジオキサン中の４M ＨＣｌ（３４６μL、１．３８mmol、当量：１．００）を加え（反応混合物は無色の溶液になった）、反応混合物を０℃に冷却した（反応混合物は白色の懸濁液になった）。エタノール（２．６mL）中の２−ホルミル−３−オキソプロン酸エチル（CAS80370-42-9）（１９９mg、１．３８mmol、当量：１．００）の溶液を加え（反応混合物は暗黄色の懸濁液になった）、反応物を室温で１時間かけて撹拌した。溶媒を除去し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾別し、減圧下で濃縮して、白色の固体２３０mgを生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００９１】
ｂ）１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：
Ｎ２下、１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２３０mg、９１０μmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１．５mL）及び水（０．８mL）に溶解し、水中の１M ＬｉＯＨ溶液（１．１８mL、１．１８mmol、当量：１．３）を加え（反応混合物は橙色の溶液になった）、反応混合物を８０℃で２時間かけて撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次に水で希釈した。溶液をｐＨ＝２になるまで１M ＨＣｌ溶液で酸性化し;酸が沈殿した。混合物を濾過し、ケークを減圧下で乾燥させ、オフホワイトの固体 ８９mgを得た。
【００９２】
実施例３１
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４２】
2015531782.tif 000045
ａ）１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸tert−ブチル：
Ｎ２下、３−オキソブタン酸tert−ブチル（３８７mg、４０６μL、２．３７mmol、当量：１．００）、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（１０mg、５２．６μmol、当量：０．０２２１）を、マイクロ波管中で１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３３７mg、３７６μL、２．６６mmol、当量：１．１２）と合わせた。黄色の溶液を１３０℃で１５分間加熱した。結果として生じた暗赤色溶液を減圧下で濃縮し、アセトニトリル（１．８mL）に溶解した。トリエチルアミン（１．８３ｇ、２．５mL、１８．１mmol、当量：７．６１）及び（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（０．５００ｇ、２．３７mmol、当量：１．００）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した：７８１mg。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０、ヘプタン中５％〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００９３】
さらに、１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸tert−ブチル ６５mgを黄色の固体として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００９４】
ｂ）２−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル：
Ｎ２下、１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボンtert−ブチル（０．１００ｇ、３０８μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（５．００mL）に溶解した。トリエチルシラン（３４３mg、４６８μL、２．９５mmol、当量：９．５５）及びＴＦＡ（６９６mg、４６８μL、６．１１mmol、当量：１９．８）を加え、反応混合物を室温で４日間かけて撹拌した。試薬及び溶媒を蒸発させ；高真空下で乾燥させ、残留物をＤＣＭ（３回）中でトリチュレートし、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１．００mL）に溶解した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ ２−トリメチルプロペニルアミン（４７．４mg、４６．９μL、３５５μmol、当量：１．１５）を滴下した。室温で１０分後、ＤＣＭ（１．００mL）中の２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（９４．４mg、３３９μmol、当量：１．１）及びエチルジイソプロピルアミン（１２０mg、１５３μL、９２５μmol、当量：３．００）を含有する溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間かけて撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び１M クエン酸溶液で抽出し；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色の固体 １１４mgを得た。ＥＩＣ：５２７．５（Ｍ−Ｈ）−
【００９５】
ｃ）（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩：
Ｎ２下、２−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（０．１４４ｇ、２７２μmol、当量：１．００）をジオキサン（０．５mL）に溶解した。ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１．０２mL、４．０９mmol、当量：１５）を滴下した（反応混合物は黄色の溶液になった）。反応混合物を６０℃で１時間かけて撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を高真空下で乾燥させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中でトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させ、白色の固体 １２４mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００９６】
実施例３２
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４３】
2015531782.tif 000046
実施例３１と同様にして、工程ａ）で単離した１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸tert−ブチルを使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００９７】
実施例３３
（Ｓ）−１−（６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４４】
2015531782.tif 000047
実施例１８と同様にして、１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（６−クロロピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００９８】
１−（６−クロロピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：
１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例３０ａ〜ｂ）と同様にして、工程ａ）で５−クロロ−２−ヒドラジニルピリミジンの代わりに２−クロロ−６−ヒドラジニルピラジン塩酸塩を使用する。
【００９９】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４５】
2015531782.tif 000048
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）の代わりに４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１００】
実施例３５
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４６】
2015531782.tif 000049
実施例３１と同様にして、工程ａ）で（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩を使用し、かつ３−オキソブタン酸tert−ブチルの代わりに３−オキソブタン酸メチルを使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１０１】
実施例３６
（Ｓ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４７】
2015531782.tif 000050
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，４−ジクロロピリミジンを使用して室温で２．５時間、標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１０２】
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４８】
2015531782.tif 000051
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して１２０℃で１時間、標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１０３】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４９】
2015531782.tif 000052
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジンを使用して１２０℃で１時間、標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１０４】
実施例３９
（Ｓ）−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化５０】
2015531782.tif 000053
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−６−メチルピラジンを使用して１２０℃で１時間、標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１０５】
実施例４０
（Ｓ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化５１】
2015531782.tif 000054
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−メチルピラジンを使用して１２０℃で１時間、標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１０６】
実施例４１
（Ｓ）−１−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化５２】
2015531782.tif 000055
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，３−ジクロロピラジンを使用して１２０℃で１時間、標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１０７】
実施例４２
（Ｓ）−１−（５−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化５３】
2015531782.tif 000056
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルを使用して１２０℃で１時間、標記化合物を調製した。
明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１０８】
実施例４３
（Ｓ）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化５４】
2015531782.tif 000057
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモ−４−メチルピリミジンを使用して標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１０９】
実施例４４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化５５】
2015531782.tif 000058
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１０】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化５６】
2015531782.tif 000059
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１１】
実施例４６
（Ｓ）−１−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化５７】
2015531782.tif 000060
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，５−ジクロロピラジンを使用して標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１２】
実施例４７
（Ｓ）−１−（６−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化５８】
2015531782.tif 000061
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６−クロロピラジン−２−カルボニトリルを使用して標記化合物を調製した。
明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１３】
実施例４８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化５９】
2015531782.tif 000062
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１４】
実施例４９
（Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化６０】
2015531782.tif 000063
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに３，４−ジフルオロベンゾニトリルを使用し、かつ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの代わりに２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチルを使用し、１２０℃で２４時間加熱して、標記化合物を調製した。
明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１５】
実施例５０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化６１】
2015531782.tif 000064
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１６】
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化６２】
2015531782.tif 000065
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１７】
実施例５２
（Ｓ）−１−（３−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化６３】
2015531782.tif 000066
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに３−クロロピラジン−２−カルボニトリルを使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１８】
実施例５３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化６４】
2015531782.tif 000067
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンを使用して標記化合物を調製した。
明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１９】
実施例５４
（ＲＳ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
【化６５】
2015531782.tif 000068
実施例２６と同様にして、工程ａ）で４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を使用し、かつ工程ｃ）で２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの代わりに（ＲＳ）−３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを使用して標記化合物を得た。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１２０】
実施例５５
（ＲＳ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
【化６６】
2015531782.tif 000069
実施例２６と同様にして、工程ａ）で４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を使用し、かつ工程ｃ）で２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの代わりに（ＲＳ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを使用して標記化合物を得た。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１３．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１２１】
実施例５６
（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化６７】
2015531782.tif 000070
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−クロロ−６−シクロプロピルピリミジンを使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１２２】
実施例５７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化６８】
2015531782.tif 000071
実施例１４と同様にして、工程ｂ）で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾールを使用して標記化合物を調製した。
白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１２３】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
【０１２４】
本化合物を、本明細書の以下に示される試験により検討した。
【０１２５】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドの構築及び安定にトランスフェクトされた細胞株
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にはLindemannら［１４］により記載されているように、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を、１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ産物を、製造者の使用説明書に従って、pCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）にクローン化した。ＰＣＲ産物は、pIRESneo2ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローン化し、発現ベクターの配列を、細胞株に導入する前に検証した。
【０１２６】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を、基本的にはLindemannら（2005）が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、製造者の使用説明書に従って、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むpIRESneo2発現プラスミドで、Lipofectamine2000（Invitrogen）を用いて、トランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/mLの G418（Sigma, Buchs, Switzerland）を補充した。約１０日間の培養期間の後、クローンを単離し、増殖させ、ｃＡＭＰ Biotrak エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、全てのその後の研究において使用した。
【０１２７】
ラットＴＡＡＲ１に関する放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製及び放射性リガンド結合
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱失活した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及びジェネテシン（Gibco）３７５μg/mLを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で、３７℃及び５％ＣＯ２で保持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１０００rpmでペレット化し、凍結させ、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mL中に懸濁させ、そしてPolytron（PT 6000、Kinematica）を用いて、１４０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００×ｇで、４℃にて３０分間遠心分離した。次いで上清を除去廃棄し、そしてペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに、Polytron（１４０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜分画のアリコート ２mLを−８０℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって算出した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載）を、計算したＫｄ値に等しい濃度（通常およそ２．３nM ）で用い、その結果、放射性リガンドの約０．２％が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約８５％であった。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二連で、広範な濃度（１０pM〜１０μM)で試験した。試験化合物（２０μL/穴）を９６深穴プレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM )及びＣａＣｌ２（２mM ）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μL、放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン ３００μL（３．３×Ｋｄ／nM 濃度）及び膜（１mL当たりタンパク質５０μgで再懸濁）５００μLを加えた。９６深穴プレートを、４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸したUnifilter−96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターGF/C（Perkin Elmer）での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液１mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μLの添加の後、Unifilter−96プレートを密閉し、１時間後、放射活性を、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて計数した。
【０１２８】
マウスＴＡＡＲ１に関する放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製及び放射性リガンド結合
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱失活した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及びジェネテシン（Gibco）３７５μg/mLを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で、３７℃及び５％ＣＯ２で保持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１０００rpmでペレット化し、凍結させ、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに懸濁させ、そしてPolytron（PT 6000、Kinematica）を用いて、１４０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００×ｇで、４℃で３０分間遠心分離した。次いで、上清を除去廃棄し、そしてペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに、Polytron（１４０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜分画の２mLアリコートを−８０℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって算出した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載)を、計算値Ｋｄ値に等しい濃度（通常およそ０．７nM ）で用い、その結果、放射性リガンドの約０．５％が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約７０％であった。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二連で、広範な濃度（１０pM〜１０μM ）で試験した。試験化合物（２０μL/穴）を９６深穴プレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μL、放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン ３００μL（３．３×Ｋｄ／nM 濃度）及び膜（１mL当たりタンパク質６０μgで再懸濁）５００μLを加えた。９６深穴プレートを、４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸したUnifilter−96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターGF/C（Perkin Elmer）での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液１mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μLの添加の後、Unifilter−96プレートを密閉し、１時間後、放射活性を、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて計数した。
【０１２９】
本化合物は、下表に示されるような＜０．２μMの範囲のマウスＴＡＡＲ１又はラットＴＡＡＲ１におけるＫｉ値（μM）を示す。
【０１３０】
【表２】
2015531782.tif 000072
2015531782.tif 000073
【０１３１】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用されることができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されることができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１３２】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工されることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである。しかし、活性物質の性質に応じて、ソフトゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
【０１３３】
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質もさらに含有することができる。
【０１３４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に生薬投与形態にすることを含む製造プロセスと同様に、本発明の目的である。
【０１３５】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病の治療又は予防である。
【０１３６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物の１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又はその薬学的に許容し得る塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１３７】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【０１３８】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１３９】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０１４０】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【国際調査報告】
2015531782.tif 000084
2015531782.tif 000085