(57)【要約】  本発明は、ＲＯＲγ活性を阻害し、被験者におけるＩＬ−１７の量を低減し、テトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物を用いて免疫障害および炎症性障害を治療する、テトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物、医薬組成物、方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015523329.tif 000233
（式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψであり；Ψは、式Ｉのスルホンアミド環窒素原子への結合であり；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し、；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す化合物である）
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉ：
【化２】
2015523329.tif 000234
（式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψであり；Ψは、式Ｉのスルホンアミド環窒素原子への結合であり；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す）
により表される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである、請求項１〜５のいずれか一項の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである、請求項１〜５のいずれか一項の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψである、請求項１〜５のいずれか一項の化合物。
【請求項９】
Ｙ１がＮであり、およびＹ２がＣ（Ｒ３）である、請求項１〜８のいずれか一項の化合物。
【請求項１０】
Ｙ１がＣ（Ｒ３）であり、およびＹ２がＮである、請求項１〜８のいずれか一項の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり；その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり；その各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化３】
2015523329.tif 000235
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される、請求項１〜１１のいずれか一項の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化４】
2015523329.tif 000236
（Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）により表される、請求項１〜１１のいずれか一項の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が水素である、請求項１〜１６のいずれか一項の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１〜１６のいずれか一項の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１〜１６のいずれか一項の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項の化合物。
【請求項２１】
化合物が、式ＩＩ：
【化５】
2015523329.tif 000237
（式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、および−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す）
により表される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである、請求項２１の化合物。
【請求項２３】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項２１の化合物。
【請求項２４】
Ｙ１がＮであり、およびＹ２がＣ（Ｒ３）である、請求項２１〜２３のいずれか一項の化合物。
【請求項２５】
Ｙ１がＣ（Ｒ３）であり、およびＹ２がＮである、請求項２１〜２３のいずれか一項の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が水素である、請求項２１〜２５のいずれか一項の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり；その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項２１〜２６のいずれか一項の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり；その各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項２１〜２６のいずれか一項の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、
【化６】
2015523329.tif 000238
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される、請求項２１〜２６のいずれか一項の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、
【化７】
2015523329.tif 000239
（Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）により表される、請求項２１〜２６のいずれか一項の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が水素である、請求項２１〜３０のいずれか一項の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７が水素である、請求項２１〜３１のいずれか一項の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項２１〜３１のいずれか一項の化合物。
【請求項３４】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化８】
2015523329.tif 000240
（式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、および−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す）により表される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである、請求項３４の化合物。
【請求項３６】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項３４の化合物。
【請求項３７】
Ｙ１がＮであり、およびＹ２がＣ（Ｒ３）である、請求項３４〜３６のいずれか一項の化合物。
【請求項３８】
Ｙ１がＣ（Ｒ３）であり、およびＹ２がＮである、請求項３４〜３６のいずれか一項の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が水素である、請求項３４〜３８のいずれか一項の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり；その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項３４〜３９のいずれか一項の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり；その各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項３４〜３９のいずれか一項の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、
【化９】
2015523329.tif 000241
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される、請求項３４〜３９のいずれか一項の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、
【化１０】
2015523329.tif 000242
（Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）により表される、請求項３４〜３９のいずれか一項の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が水素である、請求項３４〜４３のいずれか一項の化合物。
【請求項４５】
Ｒ７が水素である、請求項３４〜４４のいずれか一項の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７が、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項３４〜４４のいずれか一項の化合物。
【請求項４７】
本明細書に記載された表１〜９のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか１つの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４９】
障害の症状を改善するために、請求項１〜４７のいずれか１つの化合物の治療的な有効量を、それを必要とする被験者に投与することを含む、免疫障害および炎症性障害から成る群から選択される前記障害を治療する方法。
【請求項５０】
前記障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、または表皮過形成である、請求項４９の方法。
【請求項５１】
前記障害が、軟骨の炎症、骨分解（ｂｏｎｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、小関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、小関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、血管炎、ミオリチス（ｍｙｏｌｉｔｉｓ）、多発性ミオリチス（ｐｏｌｙｍｙｏｌｉｔｉｓ）、皮膚ミオリチス（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｌｉｔｉｓ）、骨関節炎、結節性多発性動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓｓａ）、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆嚢硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、紅皮性乾癬、または病原性リンパ球の活性に関連もしくは起因する免疫障害である、請求項４９の方法。
【請求項５２】
前記障害が関節リウマチである、請求項５１の方法。
【請求項５３】
患者におけるＩＬ−１７の量を低減するために、請求項１〜４７のいずれか１つの化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む、患者におけるＩＬ−１７の量を低減する方法。
【請求項５４】
前記患者がヒトである、請求項４９〜５３のいずれか一項の方法。
【請求項５５】
ＲＯＲγの活性を阻害するために、前記ＲＯＲγを請求項１〜４７のいずれか１つの化合物の有効量に曝露させることを含む、ＲＯＲγの活性を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＲγ活性を阻害しおよび／または被験者におけるＩＬ−１７の量を低減するテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物、方法、ならびにテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物の治療的使用を提供する。特に、本発明は、ＲＯＲγ活性を阻害しおよび／または被験者におけるＩＬ−１７の量を低減し、免疫障害および炎症性障害を治療するための１−スルホニル−テトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物、そのような化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、数多くの生物学的過程において重要な役割を担っていることが報告されている。例えば、Ｄｕｓｓａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｃｈ．Ｄｅｖ．（１９９８）第７０巻、１４７〜１５３頁；およびＡｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９８）第１７巻、３８６７〜３８７７頁参照。レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγの各々に関連した学術調査が文献に記載されている。例えば、Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）第２０５巻、１９７６〜１９８３頁；Ｇｉｇｕｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ．Ｄｅｖ．（１９９４）第８巻、５３８〜５５３頁；Ｍｅｄｖｅｄｅｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ（１９９６）第１８１巻、１９９〜２０６頁；Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）第９巻、１６７９〜１６９１頁；Ｗｉｅｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．（１９９５）第２３巻、３２７〜３３３頁；Ｃａｒｌｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９４）第８巻、７５７〜７７０頁；およびＢｅｃｋｅｒ−Ａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９３）第１９４巻、１３７１〜１３７９頁参照。この分野における継続的研究は、レチノイド関連オーファン受容体活性に関連した医学的障害を治療するための新たな治療剤の開発見込みにより加速されている。
【０００３】
ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、筋肉、および特定の脂肪組織などの様々な器官において高濃度で発現されることが報告されている。例えば、Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）第２０５巻、１９７６〜１９８３頁；Ｍｅｄｖｅｄｅｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ（１９９６）第１８１巻、１９９〜２０６頁；Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）第９巻、１６７９〜１６９１頁；およびＨｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）第９巻、７９７〜８０６頁参照。ＲＯＲγの２つのアイソフォームが同定されており、γ１およびγ２と呼ばれている（ＲＯＲγｔとも呼ばれている）。例えば、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）第９巻、７９７〜８０６頁参照。γ２アイソフォームの発現は、例えば、ダブルポジティブ胸腺細胞に現れることが報告されている。例えば、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）第９巻、７９７〜８０６頁；およびＶｉｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）第２９巻、４０７２〜４０８０頁参照。ＲＯＲγｔは、ヘルパーＴリンパ球のサブセット、Ｔｈ１７細胞の分化の制御において重要な役割を果たす。ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、およびＩＬ−２３などの幾つかの炎症性サイトカインは、Ｔｈ１７細胞において合成される。これらのサイトカインは、多くの免疫疾患および炎症性疾患の重要な病原因子である。ＲＯＲγｔ活性を調節することができる化合物は、免疫および炎症性障害を含む多様な医学的障害の治療において治療効果を提供することが企図される。
【０００４】
数多くの免疫障害および炎症性障害は、世界中で何百万人もの患者を苦しめ続けている。これらの障害の治療において大幅な進歩が成されてきた。しかし、現在の療法は、例えば、有害な副作用または不十分な有効性のために全ての患者にとって満足のいく結果をもたらしていない。免疫障害および炎症性障害の治療は特定の医学的障害に応じて異なり、免疫抑制薬の使用をしばしば必要とする。外科手術（例えば、脾臓摘出術）、血漿交換、または放射線が特定の例において使用され得る。
【０００５】
より良い治療を必要とする１つの例示的免疫障害は乾癬である。乾癬は、成人の約２％から３％に影響を及ぼし、この障害を患っている患者の生活の質に大きな悪影響を与えるＴ細胞媒介炎症性疾患である。乾癬によって生じるプラークは痛みを伴う場合があり、視覚的に冴えない。乾癬を治療しようと様々な治療法が開発されてきた。しかし、乾癬の伝統的療法は毒性の有害作用をしばしば有する。
【０００６】
より良い治療を必要とする例示的炎症性障害は、関節リウマチである。この形態の関節炎は滑膜の炎症を特徴とし、骨の破壊をもたらす。この障害を治療しようと数多くの治療法が開発されてきた。関節リウマチを治療するための例示的治療法には、グルココルチコイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、およびレフルノミドが含まれる。しかし、現在の療法は、全ての患者にとって有効ではない。さらに、患者の中には現在の療法に耐性を生じる者もいる。
【０００７】
したがって、免疫障害および炎症性障害に対する治療を改善する必要性が存在する。本発明は、この必要性に対処し、他の関連した利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄｕｓｓａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｃｈ．Ｄｅｖ．（１９９８）第７０巻、１４７〜１５３頁；およびＡｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９８）第１７巻、３８６７〜３８７７頁
【非特許文献２】Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）第２０５巻、１９７６〜１９８３頁
【非特許文献３】Ｇｉｇｕｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ．Ｄｅｖ．（１９９４）第８巻、５３８〜５５３頁
【非特許文献４】Ｍｅｄｖｅｄｅｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ（１９９６）第１８１巻、１９９〜２０６頁
【非特許文献５】Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）第９巻、１６７９〜１６９１頁
【非特許文献６】Ｗｉｅｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．（１９９５）第２３巻、３２７〜３３３頁
【非特許文献７】Ｃａｒｌｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９４）第８巻、７５７〜７７０頁
【非特許文献８】Ｂｅｃｋｅｒ−Ａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９３）第１９４巻、１３７１〜１３７９頁
【非特許文献９】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）第９巻、７９７〜８０６頁
【非特許文献１０】Ｖｉｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）第２９巻、４０７２〜４０８０頁
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＲＯＲγ活性を阻害しおよび／または被験者におけるＩＬ−１７の量を低減するテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物、医薬組成物、方法、ならびにそのような化合物を用いて様々な医学的障害を治療する方法を提供する。特に、本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【化１】
2015523329.tif 000002
【００１０】
により表された化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（変数は、発明を実施するための形態に定義されている通りである）などのテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物のコレクションを提供する。式ＩＩ−ＶＩ、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、およびＩＩＩ−Ａなどのテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物の追加のコレクションのさらなる記載は、発明を実施するための形態に記載されている。
【００１１】
本発明の別の態様は、医学的障害に罹患している被験者の治療方法を提供する。方法は、本明細書に記載された１つまたは複数のテトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ａ（式Ｉ−ＶＩ、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、およびＩＩＩ−Ａは、発明を実施するための形態に記載されている）の化合物の治療的な有効量を被験者に投与することを含む。多くの障害が本明細書に記載されたテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物を用いて治療され得る。例えば、本明細書に記載された化合物は、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、および本明細書に記載された他の医学的障害などの免疫障害または炎症性障害を治療するのに使用することができる。特定の他の実施形態において、障害は関節リウマチである。
【００１２】
本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性の阻害方法を提供する。方法は、本明細書に記載された１つまたは複数のテトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、もしくはＩＩＩ−Ａの化合物、または本明細書に記載された医薬組成物の有効量にＲＯＲγを曝露させることを含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、被験者におけるＩＬ−１７の量の低減方法を提供する。方法は、被験者におけるＩＬ−１７の量を低減するために、本明細書に記載された１つまたは複数のテトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、もしくはＩＩＩ−Ａの化合物、または本明細書に記載された医薬組成物の有効量を被験者に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、ＲＯＲγ活性を阻害しおよび／または被験者におけるＩＬ−１７の量を低減するテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物、医薬組成物、方法、ならびにテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物の治療的使用を提供する。本発明の実施は、別段の指示のない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来技術を使用する。このような技術は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１９９１−１９９２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７、および定期的更新）；および「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）（各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれている）などの文献に説明されている。
【００１５】
本発明の様々な態様は、以下に項に記載されている。しかし、１つの特定のセクションに記載された本発明の態様は、任意の特定のセクションに限定されない。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の以前の定義が支配する。
【００１６】
定義
本明細書に使用される用語は通常の意味を有し、このような用語の意味はその出現ごとに独立している。それにもかかわらず、および別段に記載される場合を除いて、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて適用される。化学名、一般名、および科学構造は、同じ構造を記載するのに互換的に使用され得る。化学化合物が、化学構造および化学名の両方を用いると言及され、構造と名の間に曖昧さが存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、別段の指示のない限り、用語が単独でまたは他の用語と組み合わせて使用されるかどうかにかかわらず適用される。故に、「アルキル」の定義は、「アルキル」のほか、「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」等の「アルキル」部分に適用される。
【００１７】
用語「アルキル」は当技術分野において認識されており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。特定の実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、約３０個以下（例えば、直鎖でＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖でＣ３〜Ｃ３０）、あるいは、約２０個以下の炭素原子を骨格に有する。同様に、シクロアルキルは、約３から約１０個の炭素原子を環構造に有し、２つの飽和炭素環が共に融合されているようなビシクロアルキルを含む。特定の実施形態において、シクロアルキルは約５、６または７個の炭素を環構造に有する。例示的アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、およびシクロブチルが含まれる。
【００１８】
用語「アルキレン」は、アルキル基のジラジカルを指す。例示的アルキレン基には、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化２】
2015523329.tif 000003
【００１９】
、および
【化３】
2015523329.tif 000004
【００２０】
が含まれる。用語「シクロアルキレン」は、シクロアルキル基のジラジカルを指す。例示的シクロアルキレン基には、
【化４】
2015523329.tif 000005
【００２１】
および
【化５】
2015523329.tif 000006
【００２２】
が含まれる。
【００２３】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基を指す。例示的ハロアルキル基には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３等が含まれる。
【００２４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されているアルキル基を指す。例示的ヒドロキシルアルキル基には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）Ｈ２等が含まれる。
【００２５】
用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。例示的アラルキル基には、
【化６】
2015523329.tif 000007
【００２６】
および
【化７】
2015523329.tif 000008
【００２７】
が含まれる。
【００２８】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００２９】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は当技術分野において認識されており、長さおよび可能性のある置換において上記アルキルに類似した、ただし、それぞれ少なくとも１つの二重または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
【００３０】
用語「アリール」は当技術分野において認識されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、アントラセニル等が含まれる。別段の指定のない限り、該芳香環は、１つまたは複数の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されてもよい。用語「アリール」にはまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環（環は「縮合環」である）に共通し、縮合環の全てが例えばナフチル基においては芳香環である、２つ以上の炭素環を有する多環芳香環系も含まれる。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は当技術分野において認識されており、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。特定の例において、ヘテロアリール基は、１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基の代表的な例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル等が含まれる。別段の指定のない限り、ヘテロアリール環は、１つまたは複数の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されてもよい。用語「ヘテロアリール」にはまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環（環は「縮合環」である）に共通し、縮合環の全てが例えばナフチリジニル基においては複素環式芳香族化合物である、２つ以上の環を有する多環芳香環系も含まれる。
【００３２】
用語オルト、メタおよびパラは当技術分野において認識されており、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば、名称１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環式」および「ヘテロシクリル」は、例えば、１つまたは複数のヘテロ原子を含有する芳香族環または非芳香環（例えば、単環式または二環式環）を表す。ヘテロ原子は、互いに同じであってもよくまたは異なっていてもよい。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素および硫黄が含まれるが、これらに限定されない。芳香族および非芳香族複素環は当技術分野でよく知られている。芳香族複素環の幾つかの非限定例には、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリンおよびイソキノリンが含まれるが、これらに限定されない。非芳香族複素環式化合物の非限定例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンおよびピラゾリジンが含まれるが、これらに限定されない。酸素含有複素環の例には、フラン、オキシラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、および２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンが含まれるが、これらに限定されない。硫黄含有複素環の例には、チオフェン、ベンゾチオフェン、およびパラチアジンが含まれるが、これらに限定されない。窒素含有環の例には、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、およびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。２個の異なるヘテロ原子を含有する複素環の例には、フェノチアジン、モルホリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジン、およびチアゾールが含まれるが、これらに限定されない。複素環は、１つまたは複数の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、等でさらに置換されていてもよい。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は別段の指定のない限り、置換または非置換された３〜７員環である。
【００３４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、３〜７個の環原子を有する飽和ヘテロシクリル基を指す。
【００３５】
用語「アミン」および「アミノ」は当技術分野において認識されており、非置換および置換アミンの両方、例えば、一般式：
【化８】
2015523329.tif 000009
【００３６】
（式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、またはＲ５０およびＲ５１は、それらが付加されるＮ原子と一緒に、環構造中に４から８個の原子を有する複素環を完成させ；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；ｍはゼロまたは１から８の範囲の整数である）により表すことができる部分を指す。特定の実施形態において、Ｒ５０またはＲ５１の１つのみはカルボニルであってもよく、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１および窒素は一緒にイミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ５０およびＲ５１（およびＲ５２であってもよい）は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。
【００３７】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は当技術分野において認識されており、酸素ラジカルが付加された上記に定義されたアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。「エーテル」は、酸素により共有結合された２個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍおよびＲ６１は上記されている）の１つにより表され得るようなアルコキシルであり、またはアルコキシルに類似している。
【００３８】
用語「オキソ」は当技術分野において認識されており、「＝Ｏ」置換基を指す。例えば、オキソ基で置換されたシクロペンタンはシクロペンタノンである。
【００３９】
記号「
【化９】
2015523329.tif 000010
【００４０】
」は、結合点を示す。
【００４１】
用語「置換された」は、現状下で原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された基の原子上の１つまたは複数の水素が、示された基からの選択物で置換されていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。用語「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離、および有効な治療剤への処方を耐え抜くのに十分堅牢である化合物を指す。
【００４２】
任意の置換基または変数が、任意の構成物または本発明の化合物において１回を超えて現れる場合、出現するごとにその定義は別段の指示のない限り、全ての他の出現における定義から独立している。
【００４３】
本明細書の本文、スキーム、例および表中の満足されない原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満足するのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると見なされることも留意されるべきである。
【００４４】
本発明の１つまたは複数の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒と共に非溶媒和物形態および溶媒和物形態で存在することができ、本発明は、溶媒和物形態および非溶媒和物形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を必要とする。特定の例において溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラート等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４５】
本発明の組成物に含有された特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体で存在してもよい。さらに、本明細書に記載された特定の化合物は、光学的に活性であってもよい。本発明は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、そのラセミ混合物、ならびにその他の混合物を含む、全てのそのような化合物を本発明の範囲内にあると企図する。該化合物は、１つまたは複数の立体中心を含有することができる。例えば、不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在することができる。例えば、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーなどの全てのそのような異性体ならびにその混合物は、本発明に含まれるものとする。追加の不斉中心は、分子上の様々な置換基に性質に応じて存在し得る。そのような不斉中心はそれぞれ、独立に２つの光学異性体を生成し、混合物中の可能性のある光学異性体、ジアステレオマー、および純粋化合物または部分的に精製された化合物の全てが本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４６】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなど当業者に公知の方法により、物理的化学的違いに基づき個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によるジアステレオマー混合物へのエナンチオマー混合物の変換、ジアステレオマーの分離、および対応する純粋なエナンチオマーへの個々のジアステレオマーの変換（例えば、加水分解）により分離することができる。あるいは、本発明の化合物の特定のエナンチオマーは、不斉合成により調製されてもよい。さらに、分子が塩基性官能基（アミノなどの）または酸性官能基（カルボン酸などの）を含有する場合、ジアステレオマー塩が適切な光学的に活性な酸または塩基により形成され、それに続いて、故に形成されたジアステレオマーが当技術分野で公知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段により分割され、その後、純粋なエナンチオマーが回収される。
【００４７】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または例えばラセミ化合物として全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明の化合物におけるキラル中心（複数可）は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されたＳまたはＲ配置を有することができる。さらに、本明細書に記載された化合物がアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）として存在し得る限り、そのようなアトロプ異性体の全ての形態は本発明の一部と見なされる。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、用語「被験者」および「患者」は互換的に使用され、本発明の方法により治療される生物を指す。そのような生物には好ましくは、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）が含まれるが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトを含む。
【００４９】
用語「ＥＣ５０」は当技術分野において認識されており、５０％最大効果に必要とされる化合物の濃度を指す。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」は、有益なまたは望ましい結果（例えば、治療、改善、抑制または予防結果）をもたらすのに十分な化合物の量を指す。有効量は、１回または複数回の投与、塗布または投与量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。本明細書で使用されるとき、用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」には、状態、疾患、障害等の改善、またはそれらの症状の改善をもたらすいずれかの効果、例えば、低下、減少、調節、改善または排除が含まれる。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、活性剤と、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断的または治療的使用に特に適したものにする不活性または活性な担体との組み合わせを指す。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」は、リン酸緩衝生理食塩溶液、水、エマルション（例えば、油／水または水／油エマルションなどの）、および様々なタイプの湿潤剤などの標準的な医薬担体のいずれかを指す。組成物はまた、安定剤および保存料も含むことができる。担体、安定剤および補助剤の例として。（例えば、Ｍａｒｔｉｎ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ［１９７５］参照）。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される塩」は、被験者に投与すると本発明の化合物またはその活性な代謝物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指す。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機酸および塩基から得ることができる。酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が含まれるが、これらに限定されない。それ自体は薬学的に許容されないシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得るうえで、中間体として有用な塩の調製に使用することができる。
【００５４】
塩基の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４＋（ＷはＣ１−４アルキルである）の化合物等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（トルエンスルホン酸塩としても知られる）、ウンデカン酸塩等が含まれるが、これらに限定されない。塩の他の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（ＷはＣ１−４アルキル基である）等の適切な陽イオンと組み合わされた本発明の化合物の陰イオンが含まれる。塩のさらなる例には、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、および硫酸塩が含まれるが、これらに限定されない。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に見なされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ウェブサイト上）において論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００５６】
追加の例示的塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩等が含まれるが、これらに限定されない。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、およびジ硫酸ブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の薬剤で四級化されてもよい。
【００５７】
治療的使用に対して、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されることが企図される。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において用途を見出すことができる。
【００５８】
さらに、本発明の化合物が、塩基性部分（ピリジンまたはイミダゾールなどであるが、これらに限定されない）および酸性部分（カルボン酸なであるが、これに限定されない）の両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得る。本発明の範囲内で使用されるそのような酸性および塩基性塩は、薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩である。本発明の化合物のそのような塩は、例えば、塩が沈降するものなどの媒体または水性媒体中で、本発明の化合物を当量などの量の酸または塩基と反応させ、この後凍結乾燥させることにより形成することができる。
【００５９】
本発明は、全ての単離された形態（その任意の溶媒和物、水和物、立体異性体、および互換異性体などの）で本発明の化合物を含む。さらに、本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子数であるが自然界で主に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体を人工的に濃縮され得る化合物を含む。本発明は、本発明の化合物の全ての適切な同位体変化を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界で見出される主な水素同位体である。重水素の濃縮は、インビボでの半減期の増大もしくは必要投与量の減少などの特定の治療的利点を提供し得、または生物試料の特徴付けの基準として有用な化合物を提供し得る。同位体標識化合物は、当業者に公知の従来手法により、または適切な同位体標識試薬および／もしくは中間体を用いて、本明細書のスキームおよび実施例に記載されたプロセスに類似したプロセスにより、過度の実験をせずに調製することができる。
【００６０】
用語「ＳＥＡ症候群」は、血清陰性、腱付着部症、関節症症候群を指す。
【００６１】
組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている、またはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている記載全体を通して、追加的に、列挙された成分から本質的に成る、または列挙された成分から成る本発明の組成物があること、および列挙された処理ステップから本質的に成る、または列挙された処理ステップから成る本発明によるプロセスおよび方法があることが企図される。
【００６２】
用語「ａ」および「ａｎ」は本明細書で使用されるとき、「１つまたは複数の」を意味し、文脈が不適切でない限り複数を含む。
【００６３】
略語「ＴＨＦ」は当技術分野において認識されており、テトラヒドロフランを指す。略語「ＤＣＭ」は当技術分野において認識されており、ジクロロメタンを指す。略語「ＤＭＦ」は当技術分野において認識されており、ジメチルホルムアミドを指す。略語「ＤＭＡ」は当技術分野において認識されており、ジメチルアセトアミドを指す。略語「ＤＴＴ」は当技術分野において認識されており、ジチオスレイトールを指す。略語「ＥＤＴＡ」は当技術分野において認識されており、エチレンジアミン四酢酸を指す。略語「ＴＦＡ」は当技術分野において認識されており、トリフルオロ酢酸を指す。
【００６４】
一般的に、パーセンテージを明示している組成物は、別段の指定のない限り重量である。
【００６５】
Ｉ．テトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【化１０】
2015523329.tif 000011
【００６６】
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し；式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψであり；Ψは、式Ｉのスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す。
【００６７】
本発明の別の態様は、式Ｉ：
【化１１】
2015523329.tif 000012
【００６８】
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し；式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψであり；Ψは、式Ｉのスルホンアミド環窒素原子への結合であり；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し、；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；ならびに
ｍおよびｐそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す。
【００６９】
特定の実施形態において、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１個の置換基はフェニル環のメタ位で結合される。
【００７０】
特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００７１】
特定の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａはピペリジンまたはピロリジンであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψである。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣ（Ｒ３）である。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｙ２はＮである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される２個の置換基で置換され、前記置換基は芳香環のオルト位に位置する。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化１２】
2015523329.tif 000013
【００７６】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化１３】
2015523329.tif 000014
【００７７】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される２個の置換基で置換され、前記置換基は芳香環のオルト位に位置する。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
により表される。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、
【化１４】
2015523329.tif 000015
【００８０】
（Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）により表される。特定の実施形態において、Ｒ’’は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。
【００８３】
特定の他の実施形態において、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルまたはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ａ：
【化１５】
2015523329.tif 000016
【００８５】
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し；式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψであり；Ψは、式Ｉ−Ａのスルホンアミド環窒素原子への結合であり；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す。
【００８６】
上記の式Ｉ−Ａにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。適用は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記に記載された化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）変数の定義が、上記に記載された化学基から選択される２つ以上の化学基の集まりである、およびｉｉｉ）化合物が、変数が（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせ（例えば、Ａはアリールであり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールであるなど）により定義される実施形態を企図する。さらに、式Ｉに関連して前記パラグラフに記載された変数Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１からＲ９、ｍ、およびｐの定義は、本明細書において式Ｉ−Ａと関連した使用に繰り返される。
【００８７】
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
【化１６】
2015523329.tif 000017
【００８８】
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し；式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、および−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す。
【００８９】
特定の実施形態において、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１個の置換基はフェニル環のメタ位で結合される。
【００９０】
特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａはピペリジンまたはピロリジンであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣ（Ｒ３）である。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｙ２はＮである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される２個の置換基で置換され、前記置換基は芳香環のオルト位に位置する。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化１７】
2015523329.tif 000018
【００９４】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化１８】
2015523329.tif 000019
【００９５】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、
【化１９】
2015523329.tif 000020
【００９７】
（Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）により表される。特定の実施形態において、Ｒ’’は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。
【０１００】
本発明の別の態様は、式ＩＩ−Ａ：
【化２０】
2015523329.tif 000021
【０１０１】
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し；式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される２個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、該置換基はフェニル環のオルト位に位置し；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１個の置換基はフェニル環のメタ位で結合される。
【０１０３】
特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａはピペリジンまたはピロリジンであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣ（Ｈ）である。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣ（Ｈ）であり、Ｙ２はＮである。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、
【化２１】
2015523329.tif 000022
【０１０６】
（各Ｒ’は、独立にフルオロ、クロロ（ｃｈｌｏｒｏｏ）、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。
【０１０８】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩ：
【化２２】
2015523329.tif 000023
【０１０９】
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し；式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、および−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１個の置換基はフェニル環のメタ位で結合される。
【０１１１】
特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａはピペリジンまたはピロリジンであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣ（Ｒ３）である。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｙ２はＮである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される２個の置換基で置換され、前記置換基は芳香環のオルト位に位置する。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化２３】
2015523329.tif 000024
【０１１５】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化２４】
2015523329.tif 000025
【０１１６】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、
【化２５】
2015523329.tif 000026
【０１１８】
（Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）により表される。特定の実施形態において、Ｒ’’は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態においてＲ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。
【０１２１】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩ−Ａ：
【化２６】
2015523329.tif 000027
【０１２２】
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し；式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される２個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、該置換基はフェニル環のオルト位に位置し；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１個の置換基はフェニル環のメタ位で結合される。
【０１２４】
特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａはピペリジンまたはピロリジンであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣ（Ｈ）である。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣ（Ｈ）であり、Ｙ２はＮである。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、
【化２７】
2015523329.tif 000028
【０１２７】
（各Ｒ’は、独立にフルオロ、クロロ（ｃｈｌｏｒｏｏ）、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。
【０１２９】
本発明の別の態様は、式ＩＶ：
【化２８】
2015523329.tif 000029
【０１３０】
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し；式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、および−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１個の置換基はフェニル環のメタ位で結合される。
【０１３２】
特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａはピペリジンまたはピロリジンであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３３】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣ（Ｒ３）である。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｙ２はＮである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される２個の置換基で置換され、前記置換基は芳香環のオルト位に位置する。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化２９】
2015523329.tif 000030
【０１３６】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化３０】
2015523329.tif 000031
【０１３７】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、
【化３１】
2015523329.tif 000032
【０１３９】
（Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）により表される。特定の実施形態において、Ｒ’’は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１４１】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態においてＲ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。
【０１４２】
本発明の別の態様は、式Ｖ：
【化３２】
2015523329.tif 000033
【０１４３】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し；式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、および−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素（ｈｄｙｒｏｇｅｎ）、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す。
【０１４４】
特定の実施形態において、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１個の置換基はフェニル環のメタ位で結合される。
【０１４５】
特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａはピペリジンまたはピロリジンであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣ（Ｒ３）である。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｙ２はＮである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１４８】
特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される２個の置換基で置換され、前記置換基は芳香環のオルト位に位置する。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化３３】
2015523329.tif 000034
【０１４９】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化３４】
2015523329.tif 000035
【０１５０】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。
【０１５１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、
【化３５】
2015523329.tif 000036
【０１５２】
（Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）により表される。特定の実施形態において、Ｒ’’は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１５４】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態においてＲ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。
【０１５５】
本発明の別の態様は、式ＶＩ：
【化３６】
2015523329.tif 000037
【０１５６】
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し；式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψであり；Ψは、式ＶＩのスルホンアミド環窒素原子に対する結合であり；
Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、各々独立してＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し、；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合された窒素原子と一緒になって３〜７員複素環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；またはＲ７は、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレンＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；その各々は、１、２、または３個のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；ならびに
ｍおよびｐはそれぞれ、各々独立して０、１、または２を表す。
【０１５７】
特定の実施形態において、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリールである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１個の置換基はフェニル環のメタ位で結合される。
【０１５８】
特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１５９】
特定の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａはピペリジンまたはピロリジンであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６０】
特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψである。
【０１６１】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣ（Ｒ３）である。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｙ２はＮである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。特定の他の実施形態において、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１６３】
特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される２個の置換基で置換され、前記置換基は芳香環のオルト位に位置する。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化３７】
2015523329.tif 000038
【０１６４】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、
【化３８】
2015523329.tif 000039
【０１６５】
（各Ｒ’は、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである）により表される。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、
【化３９】
2015523329.tif 000040
【０１６７】
（Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、および−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）から成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）により表される。特定の実施形態において、Ｒ’’は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１６９】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、またはＣ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。
【０１７０】
特定の他の実施形態において、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルまたはＣ１−４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから成る群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１７１】
上記の式Ｉ−ＶＩ、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、およびＩＩＩ−Ａにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。適用は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記に記載された化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）該定義が、上記に記載された化学基から選択される２つ以上の化学基の集まりである、およびｉｉｉ）化合物が、変数が（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０１７２】
特定の他の実施形態において、化合物は、本明細書の以下の表１〜３、実施例中の表４〜９にリストされた化合物の１つ、またはいずれかの上述の化合物の薬学的に許容される塩である。
【表１】
2015523329.tif 000041
2015523329.tif 000042
2015523329.tif 000043
2015523329.tif 000044
2015523329.tif 000045
【表２】
2015523329.tif 000046
2015523329.tif 000047
2015523329.tif 000048
2015523329.tif 000049
2015523329.tif 000050
2015523329.tif 000051
2015523329.tif 000052
2015523329.tif 000053
2015523329.tif 000054
【表３】
2015523329.tif 000055
2015523329.tif 000056
2015523329.tif 000057
2015523329.tif 000058
2015523329.tif 000059
2015523329.tif 000060
2015523329.tif 000061
2015523329.tif 000062
【０１７３】
本明細書に記載された化合物の調整方法は、以下の合成スキームに図示されている。該スキームは、本発明を図示するために示され、本発明の範囲または趣旨を限定するものではない。スキームに示された出発材料は商業的供給源から入手することができ、または文献に記載された手順に基づき調製することができる。
【０１７４】
スキーム１に図示された合成経路は、様々な３−アミド−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン化合物を調製する一般的方法である。硫酸の存在下、ブロモ−アミノピリジンＡとグリセリンとの反応は、ブロモ−１，５−ナフチリジンＢを提供する。この変換の例示的手順のさらなる記載については、例えば、Ｓｋｒａｕｐ，Ｚ．Ｈ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  １８８０、１３、２０８６頁；およびＬｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００、２、８７５〜８７８頁参照。ブロモ−１，５−ナフチリジンＢは、（１）アンモニアのウルマンＣｕＳＯ４媒介付加（Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５０、１５、１２２４〜１２３２頁）；（２）カルバミン酸のＰｄ媒介付加（Ｂｈａｇｗａｎｔｈ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．２００９、７４、４６３４〜４６３７頁）とそれに続く脱保護；（３）ヘキサメチルジシラジドのＰｄ媒介付加（Ｓｔｅｆｋｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１、７６、６６１９〜６６３５頁）、および（４）ジフェニルメタンイミンのＰｄ媒介付加とそれに続く酸による脱保護（Ｇｒａｓａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、７７２９〜７７３７頁）などの当技術分野で公知の手順を用いてアミノ−１，５−ナフチリジンＣに変換することができる。アミノ−１，５−ナフチリジンＣと酸塩化物との反応は、アミド−１，５−ナフチリジンＤをもたらす。例えば水酸化条件を用いたアミド−１，５−ナフチリジンＤの還元は、置換テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＥをもたらす。塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルと置換テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＥとの反応は、最終アミド−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＦをもたらす。
【０１７５】
スキーム１における反応手順は、Ｒ、ＲＩ、およびＲＩＩ位に異なる置換基を有する多種多様なアミド置換５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン化合物の調製に適していることが企図される。例えば、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−３−アミン、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−アミン、５−アミノ−３−ブロモ−２−メトキシルピリジン、および５−ブロモ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−アミンなどの数多くの置換５−ブロモ−３−アミノピリジンが文献で知られており、ならびに／または市販されている。さらに、Ｒ、ＲＩ、またはＲＩＩの一部である官能基がスキーム１に記載された反応条件に適さない場合、該官能基は先ず、標準的な保護基化学および戦略を用いて保護され得、次いで該保護基が望ましい合成変換の完了後に除去されることが企図される。保護化学および戦略のさらなる記載については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１参照。特定の他の実施形態において、テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＦにおける置換基Ｒ、ＲＩ、およびＲＩＩ中の官能基は、当技術分野で公知の標準的な官能基操作手順を用いて別の官能基に変換することができる。例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１９９１−１９９２頁）参照。
【０１７６】
スキーム１．
【化４０】
2015523329.tif 000063
【０１７７】
スキーム２は、置換５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン化合物を調製する代替の一般的方法を図示する。溶解金属還元によるハロ−ニトロ−ピリジンＡの還元は、ハロ−アミノ−ピリジンＢをもたらす。例示的溶解金属還元条件は、例えば、（１）Ａｄａｍｓらにより国際公開第２００８／１５０８２７号に記載されたＨＣｌ中のＳｎＣｌ２、または（２）ＣａｒｒｏｌｌらによりＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２００２、４５、４７５５〜４７６１頁に記載され、Ｏａｌｍａｎｎらにより国際公開第２０１０／０７１８５３号に記載されたＨＣｌまたはＮＨ４Ｃｌ中のＦｅの使用を含む。ハロ−アミノ−ピリジンＢと塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応は、ハロ−ピリジニルスルホンアミドＣをもたらす。ハロ−ピリジニルスルホンアミドＣとビニルボロン酸またはビニルスタンナンとの反応は、アルケンＤをもたらし、アルケンＤは、例えば、塩基性条件下でアリルハライドまたは光延条件下でアリルアルコールを用いてアリル化され得てジ−アルケンＥをもたらす。ジ−アルケンＥは、閉環メタセシス条件に供され得てジヒドロ−１，５−ナフチリジンＦをもたらす。例示的閉環メタセシス条件については、例えば、Ｍｉｔｓｕｈｉｒｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６、７１、４２５５〜４２６１頁参照。ジヒドロ−１，５−ナフチリジンＦの還元は、飽和テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＧをもたらす。テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＧにおけるメチルエステルは、加水分解条件下でカルボン酸に変換され得、得られたカルボン酸は、クルチウス転位を促進する反応条件（例えば、Ｎｉｎｏｍｉｙａ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７４、３０、２１５１〜２１５７頁参照）に供されてテトラヒドロナフチリジニルカルバメート（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）Ｈをもたらす。テトラヒドロナフチリジニルカルバメートＨのカルバメート官能基は、標準的なカルバメート保護基除去手順を用いてアミノ基に変換され得、得られたアミノ−テトラヒドロナフチリジンは、標準的なアミド結合条件を用いて（例えば、アミド結合試薬ＨＡＴＵまたはＰｙＢｏｐを用いて）酸（ＲＩＣＯ２Ｈ）と反応され得てアミド−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＩをもたらす。アミド−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＩを生成するのに用いられるステップにおいて、酸塩化物（ＲＩＣ（Ｏ）Ｃｌ）が酸（ＲＩＣＯ２Ｈ）およびアミド結合試薬の代わりに使用され得ることが理解される。
【０１７８】
スキーム２．
【化４１】
2015523329.tif 000064
【０１７９】
スキーム３は、含酸素５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン化合物の提供までの一般的経路を図示する。アルケンＡの不斉オスミル化はジオールＢをもたらす。例示的キラルオスミル化手順については、例えば、Ｎｏｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇ．  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ２００５、６６、１０９頁参照。ジオールＢの還元は、アルコールＣをもたらす。化合物Ｃにおけるヒドロキシル基は、アルキル化されてエーテルＤをもたらし得、またはヒドロキシル基は、当技術分野で公知の官能基変換手順を用いて他の官能基に変換され得る。
【０１８０】
スキーム３．
【化４２】
2015523329.tif 000065
【０１８１】
スキーム４は、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン化合物を調製する別の一般的手順を図示する。Ｐｄ媒介条件下での根岸試薬によるハロ−ニトロ−ピリジンＡの処理は、ジエステルＢをもたらす。関連する手順の追加の記載については、例えば、Ｚｈｕ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９１、５６、１４４５〜１４５３頁参照。ｉｎ  ｓｉｔｕ環化によるジエステルＢの溶解金属還元は、ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンＣを提供する。ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンＣと保護基導入試薬（例えば、臭化ベンジル（Ｂｎ−Ｂｒ））との反応は、保護アミドＤをもたらし、保護アミドＤは、加水分解ならびにアジドおよびクルチウス転位のｉｎ  ｓｉｔｕ形成後にカルバメートＥをもたらす。置換基は、カルバメートＥと塩基および求電子試薬（例えば、ＲＶ−ハライド）との反応によりアミド基にアルファ導入され得て、置換ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンＦをもたらす。置換ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンＦの還元は、水素化物（例えば、ボラン水素化物または水素化リチウムアルミニウム）との反応により行われ得てテトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＧをもたらす。次に、保護基（例えば、ベンジルおよびカルバメート保護基）が除去され、得られたアミンは望ましいカルボン酸、酸塩化物、塩化スルホニル、および／または塩化スルファモイルと反応されて、最終アミド−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＨをもたらす。
【０１８２】
スキーム４．
【化４３】
2015523329.tif 000066
【０１８３】
スキーム５は、置換テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンを調製する別の手順を図示する。ハロ−ニトロ−ピリジンＡと根岸試薬（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエートから形成された）との反応は、アミノ酸Ｂをもたらす。次いで、アミノ酸Ｂは、ｉｎ  ｓｉｔｕ環化による溶解金属還元条件に供されてジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンＣをもたらす。ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンＣを加水分解条件に供することは、カルボン酸をもたらし（不図示）、カルボン酸は、アシルアジドのｉｎ  ｓｉｔｕ形成とそれに続くクルチウス転位後にビス−カルバメートＤをもたらす。ボラン水素化物または水素化リチウムアルミニウムを用いるビス−カルバメートＤにおけるアミド基の選択的還元は、テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＥをもたらす。テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＥと塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応は、スルホンアミドＦをもたらす。次に、ベンジルカルバメート保護基がスルホンアミドＦから除去されてアミノ−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンをもたらし（不図示）、アミノ−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンは、カルボン酸およびアミド結合剤を用いるアミド結合条件に供され得てアミド−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＧをもたらす。アミド−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＧにおける残留Ｂｏｃ保護基は、酸による処理により除去され得てアミノ−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＨをもたらす。アミノ−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＨにおけるアミノ基は、他の官能基に変換され得て（例えば、アルキル化剤（複数可）、アルデヒド（還元的アルキル化）、ハロゲン化アシル、塩化スルホニル、イソシアネート等との反応により）化合物Ｉを提供することが理解される。
【０１８４】
スキーム５．
【化４４】
2015523329.tif 000067
【０１８５】
スキーム６は、テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピンを調製する一般的手順を図示する。Ｐｄ媒介条件下でのハロ−ニトロ−ピリジンＡと根岸試薬との反応は、ジエステルＢをもたらす。関連する手順の追加の記載については、例えば、Ｚｈｕ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９１、５６、１４４５〜１４５３頁参照。ｉｎ  ｓｉｔｕ環化によるジエステルＢの溶解金属還元は、テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピンＣをもたらし、テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピンＣは、上記のスキーム４に記載された手順を用いて最終生成物Ｄに変換することができる。
【０１８６】
スキーム６．
【化４５】
2015523329.tif 000068
【０１８７】
スキーム７は、７位にアミノ基を有するテトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピンを調製する一般的方法を図示する。ハロ−ニトロ−ピリジンＡと根岸試薬（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエートから形成された）との反応は、アミノ酸Ｂをもたらす。次いで、アミノ酸Ｂは、ｉｎ  ｓｉｔｕ環化による溶解金属還元条件に供されてテトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピンＣをもたらし、テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピンＣは、上記のスキーム５に記載された手順を用いて最終生成物Ｄに変換され得る。
【０１８８】
スキーム７．
【化４６】
2015523329.tif 000069
【０１８９】
スキーム８は、置換テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを調製する一般的方法を図示する。ピリジル−アミンＡのアシル化はピリジル−アミドＢをもたらし、ピリジル−アミドＢは、Ｈｅｃｋ条件下でアリルアルコールにより処理されて化合物Ｃを提供する。そのようなＨｅｃｋ反応条件の例示的記載については、例えば、Ｃｏｌｂｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１１、１３、５４５６〜５４５９頁参照。化合物Ｃを還元的環化に供し、それに続いて塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルにより処理することは、スルホンアミド−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンＤをもたらす。
【０１９０】
スキーム８．
【化４７】
2015523329.tif 000070
【０１９１】
スキーム９は、置換テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンを調製する別の一般的方法を図示する。アミノ−ピリジンＡのアシル化は、アミド−ピリジンＢをもたらし、アミド−ピリジンＢは、Ｈｅｃｋ条件下でアリルアルコールにより処理されて化合物Ｃをもたらす。そのようなＨｅｃｋ反応条件の例示的記載については、例えば、Ｃｏｌｂｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１１、１３、５４５６〜５４５９頁参照。化合物Ｃを還元的環化に供し、それに続いて塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルにより処理することは、スルホンアミド−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンＤをもたらす。
【０１９２】
スキーム９．
【化４８】
2015523329.tif 000071
【０１９３】
スキーム１０は、２−置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンを調製する一般的方法を図示する。クロロ−ピリジンＡとヒドロキシ−ケトンＢとの反応は、ニトロ−ピリジルエーテルＣをもたらす。化合物Ｃの完全還元（例えば、ラネーニッケルを用いる）は、アミノ−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＤをもたらす。ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＤのアシル化は、アミド−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＥをもたらし、アミド−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＥは、塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルにより処理されて最終化合物Ｆを提供する。
【０１９４】
スキーム１０．
【化４９】
2015523329.tif 000072
【０１９５】
スキーム１１は、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンを調製する一般的方法を図示する。クロロ−ピリジンＡと保護ヒドロキシケトン（または保護ヒドロキシアルデヒド）Ｂとの反応は、アリール−アルキルエーテル中間体（不図示）をもたらし、該中間体は、酸加水分解するとジニトロピリジル−ケトン（またはジニトロピリジル−アルデヒド）Ｃをもたらす。化合物Ｃの完全還元（例えば、ラネーニッケルを用いる）は、アミノ−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＤをもたらす。化合物Ｄにおけるアミノ基のアシル化は、アミド−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＥを提供し、アミド−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＥは、塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルにより処理されて最終化合物Ｆを提供する。
【０１９６】
キラル形態でのピリド−オキサジンＦを調製することが望ましい実施形態において、保護キラルヒドロキシケトンＢが出発材料として使用され得る。
【０１９７】
スキーム１１．
【化５０】
2015523329.tif 000073
【０１９８】
スキーム１２は、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンを調製する別の一般的方法を図示する。ハロ−ピリジンＡと２−ヒドロキシエステルとの反応は、ニトロ−カルボキシピリジンＢをもたらす。ニトロ−カルボキシピリジンＢをｉｎ  ｓｉｔｕ環化による溶解金属還元条件に供することは、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンＣを提供する。１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンＣを加水分解条件に供することは、カルボン酸をもたらし（不図示）、カルボン酸は、アシルアジドのｉｎ  ｓｉｔｕ形成とそれに続くクルチウス転位後にカルバメートＤをもたらす。ボラン水素化物または水素化リチウムアルミニウムを用いるカルバメートＤにおけるアミド基の選択的還元は、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＥをもたらす。ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＥと塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応は、スルホンアミドＦをもたらす。次に、カルバメート保護基がスルホンアミドＦから除去されてアミノ−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＧをもたらし、アミノ−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＧは、カルボン酸および結合剤を用いるアミド結合条件に供され得てアミド−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンＨをもたらす。
【０１９９】
スキーム１２．
【化５１】
2015523329.tif 000074
【０２００】
スキーム１３は、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］オキサジンを調製する代替の一般的方法を図示する。ハロ−ニトロピリジンＡとヒドロキシアルキル−エポキシドとの反応は、ニトロ−ピリジルエーテルＢをもたらす。ニトロ−ピリジルエーテルＢをｉｎ  ｓｉｔｕ環化による溶解金属還元条件に供することは、二環式アルコキシド中間体（不図示）を提供し、該中間体は、アルコール保護基試薬（例えば、トリアルキルシリルクロリドまたは最終標的がエーテルであるならばアルキルハライドと）と反応されて二環式エーテルＣをもたらす。二環式エーテルＣと塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応は、スルホンアミド−ピリド−オキサジンＤをもたらす。スルホンアミド−ピリド−オキサジンＤにおけるメチルエステルは、加水分解条件を用いてカルボン酸に変換され得て中間体カルボン酸化合物をもたらし（不図示）、該化合物はアシルアジドに変換され、それに続くクルチウス転位によりカルバメートＥをもたらす。該カルバメート保護基は、標準的な脱保護条件を用いて除去され得て二環式アミンをもたらし（不図示）、該アミンは、カルボン酸およびアミド結合剤を用いるアミド結合条件に供され得てアミド置換５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフスリリジン（ｎａｐｈｔｈｒｙｒｉｄｉｎｅ）Ｆをもたらす。ＲＩＸが保護基（例えば、トリアルキルシリル基）である実施形態において、ＲＩＸは、標準的な脱保護条件を用いて（例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて）除去され得てアルコールＧをもたらす。
【０２０１】
スキーム１３．
【化５２】
2015523329.tif 000075
【０２０２】
スキーム１４は、置換１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピンを調製する一般的方法を図示する。
【０２０３】
スキーム１４．
【化５３】
2015523329.tif 000076
【０２０４】
スキーム１５は、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］オキサジンを調製する一般的方法を図示する。ハロ−ヒドロキシピリジンＡのアルキル化は、ピリジニル−エーテルＢをもたらす。ピリジニル−エーテルＢの酸化とそれに続くニトロ化（例示的手順については、国際公開第２００８／１００４６３号参照）は、ニトロ−ピリジンＣをもたらし、ニトロ−ピリジンＣは、還元的環化後に１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンＤを提供する。選択的水素化物還元はアミンＥをもたらし、アミンＥは、塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルで処理されてジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］オキサジンＦをもたらす。該塩化物はアミノ化され得て（スキーム１に示された手順を用いるなど）アミンＧをもたらし、アミンＧは、アシル部分による官能基化を可能にして最終アミド−置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］オキサジンＨをもたらす。
【０２０５】
スキーム１５．
【化５４】
2015523329.tif 000077
【０２０６】
スキーム１６は、アミド−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンを調製する一般的方法を図示する。ハロ−ニトロ−ピリダジンＡと２−ヒドロキシエステルとの反応は、ピリダジンエーテルＢをもたらす。ピリダジンエーテルＢの還元的環化は、５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−オンＣを提供する。パラジウム触媒の存在下での保護アミン（ＮＨ２ＣＯＯｔＢｕなどのＰｇ−ＮＨ２）とオキサジノンＣとの反応は、保護アミノ−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンＤをもたらす。選択的水素化物還元は、アミノ−オキサジンＥを提供し、塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルによるアミノ−オキサジンＥの処理は、スルホンアミド−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンＦをもたらす。該アミノ保護基（Ｐｇ）は、標準的な保護基除去手順を用いて除去することができ、得られたアミンは、アミド結合反応（カルボン酸とのアミド結合試薬など）において使用され得て最終オキサジンＧをもたらす。
【０２０７】
スキーム１６．
【化５５】
2015523329.tif 000078
【０２０８】
スキーム１７は、アミド−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンを調製する別の一般的方法を図示する。ハロピリダジンＡとアミノアルコールＢとの反応は、ハロ−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンＣをもたらす。関連する反応手順のさらなる記載については、例えば、Ｎｙｒｋｏｖａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｚｈ．  Ｏｒｇ．  Ｋｈｉｍｉｉ  １９６５、１、１６８８〜１６９１頁参照。パラジウム触媒の存在下での保護アミン（パラ−メトキシベンジルアミン（ＰＭＢ−ＮＨ２）などのＰｇ−ＮＨ２）とオキサジンＣとの反応は、保護アミノ−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンＤをもたらす。オキサジンＤと塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応は、スルホンアミド−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンＥをもたらす。オキサジンＥにおけるパラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護基は、標準的なＰＭＢ脱保護条件を用いて除去され得てアミノ−オキサジン（不図示）をもたらし、アミノ−オキサジンは、アミド結合反応（カルボン酸とのアミド結合試薬など）において使用され得てオキサジンＦをもたらす。
【０２０９】
スキーム１７．
【化５６】
2015523329.tif 000079
【０２１０】
スキーム１８は、アミド−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを調製する一般的方法を図示する。ハロ−アルキルニトリルＢによるアミノ−ピリジンＡのアルキル化は、ニトリルＣをもたらす。関連する手順の追加の記載については、例えば、Ｓａｎｔｉｌｌｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９７５、第１２巻、３１１〜３１６頁参照。ニトリルＣの塩基触媒分子内縮合は、ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンＤをもたらす。ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンＤと塩基およびアルキルハライドとの反応は、ニトリルＥをもたらす。ニトリルＥと塩基との反応はカルボン酸をもたらし、カルボン酸はカルボキシル基を除去してジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンＦをもたらす。ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンＦと塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応は、スルホンアミド−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンＧをもたらす。アミドＨとスルホンアミド−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンＧとの金属触媒結合は、最終化合物Ｉをもたらす。
【０２１１】
スキーム１８．
【化５７】
2015523329.tif 000080
【０２１２】
スキーム１９は、アミド−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンを調製する一般的方法を図示する。ハロ−ニトロ−ピラジンＡと２−ヒドロキシエステルとの反応は、ピラジンエーテルＢをもたらす。ピラジンエーテルＢの還元的環化は、２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンＣを提供する。パラジウム触媒の存在下での保護アミン（ＮＨ２ＣＯＯｔＢｕなどのＰｇ−ＮＨ２）とオキサジノンＣとの反応は、保護アミノ−オキサジン−３（４Ｈ）−オンＤをもたらす。選択的水素化物還元はアミノ−オキサジノンＥを提供し、塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルによるアミノ−オキサジノンＥの処理は、スルホンアミド−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンＦをもたらす。該アミノ保護基（Ｐｇ）は、標準的な保護基除去手順を用いて除去することができ、得られたアミンは、アミド結合反応（カルボン酸とのアミド結合試薬など）において使用され得て最終オキサジンＧをもたらす。
【０２１３】
スキーム１９．
【化５８】
2015523329.tif 000081
【０２１４】
スキーム２０は、アミド−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンを調製する代替の一般的方法を図示する。ジ−ハロアルカンによるアミノ−ピラジノル（ｐｙｒａｚｉｎｏｌ）Ａのアルキル化は、クロロ−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンＢをもたらす。関連する手順の追加の記載については、例えば、国際公開第２０１１／０５９８３９号参照。パラジウム触媒の存在下での保護アミン（パラ−メトキシベンジルアミン（ＰＭＢ−ＮＨ２）などのＰｇ−ＮＨ２）とオキサジンＢとの反応は、保護アミノ−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンＣをもたらす。オキサジンＣと塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応は、スルホンアミド−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンＤをもたらす。オキサジンＤにおける保護基（Ｐｇ）は、標準的な脱保護条件を用いて除去され得てアミノ−オキサジン（不図示）をもたらし、アミノ−オキサジンは、アミド結合反応（カルボン酸とのアミド結合試薬など）において使用されてオキサジンＥをもたらす。
【０２１５】
スキーム２０．
【化５９】
2015523329.tif 000082
【０２１６】
ＩＩ．テトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物の治療的適用
式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物などの本明細書に記載されたテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物が、免疫障害または炎症性障害を患う被験者に治療効果を提供することが企図される。したがって、本発明の１つの態様は、免疫障害または炎症性障害から成る群から選択される障害の治療方法を提供する。方法は、障害の症状を改善するために、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物などの本明細書に記載されたテトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物の治療的な有効量を、それを必要とする被験者に投与することを含み、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩは上記の通りである。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの特定の化合物は、上記実施形態の１つにより定義された化合物である。
【０２１７】
特定の実施形態において、障害は免疫障害である。特定の他の実施形態において、障害は炎症性障害である。特定の他の実施形態において、障害は自己免疫障害である。特定の他の実施形態において、障害は、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、または表皮過形成である。
【０２１８】
特定の他の実施形態において、障害は、軟骨の炎症、骨分解（ｂｏｎｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、小関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、小関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、血管炎、ミオリチス（ｍｙｏｌｉｔｉｓ）、多発性ミオリチス（ｐｏｌｙｍｙｏｌｉｔｉｓ）、皮膚ミオリチス（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｌｉｔｉｓ）、骨関節炎、結節性多発性動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓｓａ）、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆嚢硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、紅皮性乾癬、または病原性リンパ球の活性に関連もしくは起因する免疫障害である。特定の実施形態において、乾癬は尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、または紅皮性乾癬である。
【０２１９】
特定の他の実施形態において、障害は関節リウマチである。
【０２２０】
特定の実施形態において、被験者はヒトである。
【０２２１】
本発明の別の態様は、医薬品の製造における本明細書に記載された化合物（式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物などの）の使用を提供する。特定の実施形態において、医薬品は、関節リウマチなどの本明細書に記載された障害を治療するためのものである。
【０２２２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載された医学的障害（例えば、関節リウマチ）のような医学的障害を治療するための、本明細書に記載された化合物（式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物などの）の使用を提供する。
【０２２３】
さらに、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物などの本明細書に記載されたテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物は、ＲＯＲγの活性を阻害し得ることが企図される。したがって、本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を阻害する方法を提供する。方法は、前記ＲＯＲγを阻害するために、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物などの本明細書に記載されたテトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物の有効量にＲＯＲγを曝露させることを含み、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩ  Ｉは上記の通りである。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの特定の化合物は、上記実施形態の１つにより定義された化合物である。
【０２２４】
さらに、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物などの本明細書に記載されたテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物は、被験者におけるインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）の量を低減できることが企図される。ＩＬ−１７は、炎症誘発性反応の誘導および媒介を含む数多くの生物学的機能に影響を及ぼすサイトカインである。したがって、本発明の別の態様は、被験者におけるＩＬ−１７の量を低減する方法を提供する。方法は、被験者におけるＩＬ−１７の量を低減するために、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物などの本明細書に記載されたテトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物の有効量を被験者に投与することを含み、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩは上記の通りである。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの特定の化合物は、上記実施形態の１つにより定義された化合物である。
【０２２５】
特定の実施形態において、被験者はヒトである。特定の実施形態において、該化合物を投与することは、被験者におけるＴｈ−１７細胞により産生されるＩＬ−１７の量を低減する。例えばＴｈ−１７細胞により産生されるＩＬ−１７の量の変化は、文献に記載されたＥＬＩＳＡアッセイまたは細胞内染色アッセイなどの手順を用いて測定することができる。
【０２２６】
さらに、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物などの本明細書に記載されたテトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物は、被験者におけるＩＬ−１７の合成を阻害し得ることが企図される。したがって、本発明の別の態様は、被験者におけるＩＬ−１７の合成を阻害する方法を提供する。方法は、被験者におけるＩＬ−１７の合成を阻害するために、本明細書に記載された化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物の有効量を被験者に投与することを含み、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩは上記の通りである。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの特定の化合物は、上記実施形態の１により定義された化合物である。
【０２２７】
上記の記載は、本明細書に使用される変数について定義を与える複数の実施形態を述べている。適用は具体的には、そのような変数の全ての組み合わせ、例えば、変数ＡおよびＸについて記載された定義の特定の組み合わせを企図する。
【０２２８】
化合物は、文献に記載された手順を用いてＲＯＲの阻害を試験することができる。ＲＯＲγ活性を阻害する能力について化合物を試験する例示的手順には、（ｉ）ＲＯＲγ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ、および（ｉｉ）ＲＯＲγレポーターアッセイが含まれる。ＲＯＲγ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、本明細書の実施例２１に記載されている。ＲＯＲγレポーターアッセイは以下に記載されている。
【０２２９】
ＲＯＲγレポーターアッセイの一般的手順
細胞におけるＲＯＲγｔの阻害は、ルシフェラーゼ読み取りを使用するＨＥＫ２９３細胞におけるレポーター系を用いて判定される。ＲＯＲγｔ  ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）は、標準的な組換えＤＮＡ方法を用いて異種酵母ＧＡＬ４  ＤＢＤに置き換えられる。得られたＧＡＬ４−ＲＯＲγｔ−ＬＢＤ融合構築物は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）誘導性哺乳動物発現ベクターｐＣＤＮＡ３．１＋−（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マジソン、ＷＩ）へのクローニングにより構成的ＣＭＶプロモーターの制御下に置かれる。
【０２３０】
転写レポーター発現構築物は、ＧＡＬ４−ＲＯＲγ活性をモニターするのに使用され、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を制御するＧＡＬ４結合配列（ＵＡＳ）の５つのコピーを含有する。この構築物、ｐＧＬ４．３１は、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マジソン  ＷＩから市販されている。両方の構築物は、標準的な脂質ベースのトランスフェクション法を用いてＨＥＫ−２９３細胞にバルクでトランスフェクトされ、ＧＡＬ４−ＲＯＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質がルシフェラーゼレポーターの発現を駆動できるようにする。対照トランスフェクションは、空のｐＣＤＮ３．１＋  ベクターを用いて行われる。
【０２３１】
翌日、細胞を３８４ウェルプレートに入れ、試験化合物を添加し、プレートを一晩インキュベートする。ＧＡＬ４−ＲＯＲγ融合タンパク質がルシフェラーゼシグナルの発現を開始するのを阻止することができる試験化合物を同定する。Ｐｒｏｍｅｇａホタルアッセイキットを用いてルシフェラーゼシグナルを安定させ、ルシフェラーゼシグナルの強度を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ウォルサム、ＭＡ）を用いて測定する。
【０２３２】
ＨＥＫ２９３  Ｇａｌ４レポーターアッセイの詳細な記載
ＨＥＫ２９３細胞を、ＧＡＬ４−ＲＯＲγｔ−ＬＢＤ構築物（ｐｃＤＮＡ３．１ネオ）およびｐＧＬ４．３１  ＧＡＬ４−ルシフェラーゼレポーター構築物（Ｐｒｏｍｅｇａ）でトランスフェクトする。バックグラウンドコントロールには、空のｐｃＤＮＡ３．１ネオおよびｐＧＬ４．３１を使用する。トランスフェクションプロトコルは、Ｍｉｒｕｓ  Ｔｒａｎｓ−Ｉｔ  ２９３試薬を用いて行われる単一Ｔ７５フラスコに対するものである。室温のＴｒａｎｓ−ＩＴ試薬の６０μＬアリコートを、１．５ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に滴加する。得られた溶液を反転により混合し、室温で５〜２０分間インキュベートする。この試薬混合物を１０μｇのＤＮＡに添加する（５μｇの各発現ベクター）。該溶液を反転により混合し、室温で２０分間インキュベートする。
【０２３３】
Ｔｒａｎｓ−ＩＴ試薬およびＤＮＡをインキュベートしている間に、ＨＥＫ−２９３細胞を回収する。吸引によりフラスコから培地を除去し、フラスコの底を覆うために十分なＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（安定なトリプシン様試薬、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加する。混合物を、細胞がフラスコ中で目に見えて遊離するまで（約２〜５分間）室温でインキュベートする。等容積の完全増殖培地を添加し、次いでピペッティングして単一の細胞懸濁液を得る。１×１０７細胞をスピンダウンし、１０ｍＬの完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース／１０％透析ＦＢＳ／  ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に細胞を再懸濁する。細胞およびトランスフェクション混合物を１つのＴ７５フラスコに添加する。Ｔ７５フラスコの内容物を混合し、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。
【０２３４】
１６〜２４時間後、細胞を回収し、試験化合物スクリーニングのために播種する。細胞は上記の通りに回収することができる。次に、細胞をカウントし、適切な数の細胞をスピンダウンする。次いで、細胞を吸引し、０．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で完全増殖培地に再懸濁する。２０μＬの細胞懸濁液を白い組織培養処理３８４ウェルプレートに播種する（１０，０００〜２０，０００細胞／ウェル）。
【０２３５】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中試験化合物の１０ｍＭ原液を５００×  ＤＭＳＯ中最終試験濃度に希釈し、次いで完全増殖培地により５×  最終試験濃度に希釈して試験化合物溶液を得る。試験化合物溶液中のＤＭＳＯの濃度は０．２％である。試験化合物溶液の５μＬアリコートを、以前に細胞懸濁液を播種した３８４ウェルプレートの各試験ウェルに添加する。次に、プレートを短時間回転させ、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。
【０２３６】
１６〜２４時間後、ルシフェラーゼアッセイを行う。プレートおよびルシフェラーゼ試薬（例えばＯｎｅ−Ｇｌｏ（登録商標）またはＤｕａｌ  Ｇｌｏ（登録商標）；Ｐｒｏｍｅｇａ、マジソン、ＷＩ）を室温に戻す。次に、ルシフェラーゼ  試薬の２５μＬアリコートを各ウェルに添加する。プレートを短時間スピンダウンし、室温で１０分間インキュベートする。ルシフェラーゼシグナルを、超高感度発光設定にセットしたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定する。
【０２３７】
試験化合物のＥＣ５０値を、ルシフェラーゼシグナルデータからＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算する。
【０２３８】
ＩＩＩ．併用療法
本発明の別の態様は併用療法を提供する。テトラヒドロナフチリジンおよび関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、  ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）またはその薬学的に許容される塩は、不適切なＩＬ−１７経路活性に関連した医学的障害などの医学的障害を治療するために、追加の治療剤と併用して使用することができる。例示的な追加の治療剤には、例えば、（１）ＴＮＦ−α阻害剤；（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的ＣＯＸ−２阻害剤；（４）例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、オーラノフィン、非経口金、経口金、シクロホスファミド、Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ−Ｂ（ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤）、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ、またはＣＴＬＡ−４−Ｉｇの模倣剤を含む炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための他の薬剤；（５）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬などのロイコトリエン生合成阻害剤；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）シロミラスト（アリフロ）またはロフルミラストなどのＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体拮抗薬；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン剤；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）Ｉ型インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）模倣剤；（１３）グルココルチコソイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｏｉｄ）；（１４）ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８  ＭＡＰＫ、ＳｙｋまたはＩＫＫ２の阻害剤などのキナーゼ阻害剤；（１５）リツキシマブなどのＢ細胞標的生物製剤；（１６）アバタセプトなどの選択的共刺激調節剤；（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ、ＩＬ−６阻害剤トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害剤ウステキムマブ（ｕｓｔｅｋｉｍｕｍａｂ）などのインターロイキン阻害剤またはインターロイキン受容体阻害剤；（１８）抗ＩＬ１７抗体、抗ＩＬ２１抗体、または抗ＩＬ２２抗体（１９）フィンゴリモドなどのＳ１Ｐ１作動薬；（２０）インターフェロンベータ１などのインターフェロン；（２１）ナタリズマブなどのインテグリン阻害剤；（２２）ラパマイシン、シクロスポリンおよびタクロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；（２３）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ビズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（２４）フマル酸誘導体、ＢＧ−１２などのＮＲＦ２経路活性剤；ならびに（２５）ＣＣＲ９拮抗薬などのケモカインまたはケモカイン受容体阻害剤が含まれる。
【０２３９】
テトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）および追加の治療剤の量ならびに投与の相対的タイミングは、望ましい複合的治療効果を得るように選択することができる。例えば、併用療法をそのような投与を必要とする患者に施す場合、併用での治療剤または該治療剤を含む医薬組成物（複数可）は、例えば、連続、並行、一緒に、同時等の任意の順番で投与することができる。さらに、例えば、テトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物）は、追加の治療剤（複数可）が予防もしくは治療効果を発揮する間は投与することができ、またはその逆も然りである。
【０２４０】
併用療法において使用される活性成分の用量および投与計画は、担当臨床医により決定されてもよい。特定の実施形態において、テトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物）および追加の治療剤（複数可）は、そのような薬剤が障害の治療のために単剤療法として使用される場合に通常使用される用量で投与される。他の実施形態において、テトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物）および追加の治療剤（複数可）は、そのような薬剤が障害の治療のために単剤療法として使用される場合に通常使用される用量より低い用量で投与される。特定の実施形態において、テトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物）および追加の治療剤（複数可）は、経口投与に適した同じ組成物中に存在する。
【０２４１】
特定の実施形態において、テトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物）および追加の治療剤（複数可）は、相加的または相乗的に作用することができる。相乗的組み合わせは、併用療法の１つもしくは複数の薬剤のより低い投与量および／または１つもしくは複数の薬剤の頻度のより少ない投与の使用を可能にし得る。１つまたは複数の薬剤のより低い投与量または頻度のより少ない投与は、該療法の有効性を低減することなく該療法の毒性を低下させることができる。
【０２４２】
本発明の別の態様は、テトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物）、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤の治療的な有効量を含み、および上記にリストされた少なくとも１つの追加の治療剤の治療的な有効量を含んでいてもよいキットである。
【０２４３】
ＩＶ．医薬組成物および投与の検討
上記に示されているように、本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に処方される、１つまたは複数の上記化合物の治療的な有効量を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、以下に適合されたものを含む、固体または液体形態での投与用に特別に処方されてもよい：（１）経口投与、例えば水薬（水性もしくは非水性溶液または懸濁液）、錠剤（例えば口腔、舌下、および体内吸収を狙ったもの）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト剤；（２）非経口投与、例えば皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射もしくは硬膜外注射（例えば、滅菌溶液または懸濁液として）、または徐放性製剤による；（３）局所適用、例えばクリーム、軟膏、または皮膚に適用される制御放出パッチもしくはスプレーとして；（４）膣内または直腸内投与、例えばペッサリー、クリームまたは発泡体として；（５）舌下投与；（６）眼投与；（７）経皮投与；あるいは（８）経鼻投与。
【０２４４】
語句「治療的な有効量」は本明細書で使用されるとき、動物における細胞の少なくとも亜集団にいくらかの望ましい治療効果をもたらすのに有効である本発明の化合物を、任意の薬物治療に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で含むような化合物、材料、または組成物の量を意味する。
【０２４５】
語句「薬学的に許容される」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触する使用に適しているような化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すのに本明細書で使用される。
【０２４６】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香味剤および芳香剤、保存料および抗酸化剤もまた、組成物中に存在してもよい。
【０２４７】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。
【０２４８】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸内、膣内および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、好都合には単位投与形態で提示されてもよく、薬学分野でよく知られた任意の方法により調製されてもよい。担体材料と組み合わせて単一投与形態を作製することができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与方式に応じて異なるであろう。担体材料を組み合わせて単一投与形態を作製することができる活性成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量であろう。一般的に、１００％パーセントのうち、この量は、活性成分の約０．１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲であろう。
【０２４９】
特定の実施形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば、胆汁酸）、およびポリマー担体（例えば、ポリエステルおよびポリ無水物）から成る群から選択される賦形剤；ならびに本発明の化合物を含む。特定の実施形態において、上述の製剤は、本発明の化合物を経口投与可能にする。
【０２５０】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体と結合させるステップを含み、および１つまたは複数の副成分と結合させるステップを含んでいてもよい。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方と均一および緊密に結合させ、次いで、必要であれば該生成物を成形して調製される。
【０２５１】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（風味基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水液体エマルション、またはエリキシル剤もしくはシロップ、または薬用ドロップ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベースを用いる）および／または口内洗浄液等としての形態であってもよく、各々は所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤としても投与することができる。
【０２５２】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ（ｔｒｏｕｃｈ）等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれか：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤またはは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ならびにポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの潤滑剤；（１０）着色剤；ならびに（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの制御放出剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤も含むことができる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコール等を用いて、ソフトおよびハードシェルゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用することができる。
【０２５３】
錠剤は、圧縮または成型により作製することができ、１つまたは複数の副成分と共に圧縮または成型により作製されていてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形して作製することができる。
【０２５４】
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの他のの固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的処方技術分野でよく知られた他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、刻み目を入れられ（ｓｃｏｒｅｄ）、または調製されていてもよい。それらはまた、例えば、望ましい放出プロフィルを提供する様々な比率でのヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、その中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するように処方することもできる。それらは、迅速放出のために処方されてもよく、例えば凍結乾燥されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通じて濾過すること、または使用直前に滅菌水もしくは幾つかの他の滅菌注射可能媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、乳白剤も含有していてもよく、活性成分（複数可）のみを、または胃腸管の特定の部分で優先的に、任意選択により遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、マイクロカプセル化形態（適切な場合、１つまたは複数の上記賦形剤と共に）であってもよい。
【０２５５】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有してもよい。
【０２５６】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤などの補助剤も含んでもよい。
【０２５７】
活性化合物に加えて懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【０２５８】
直腸内または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、座薬として提供されてもよく、座薬は、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つまたは複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の１つまたは複数の化合物を混合して調製することができ、室温では固体であるが体温では液体となり、したがって、直腸腔または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する。
【０２５９】
膣内投与に適した本発明の製剤には、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤も含まれる。
【０２６０】
本発明の化合物を局所または経皮投与するための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存料、緩衝液、または噴射剤と滅菌条件下で混合することができる。
【０２６１】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
【０２６２】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム塩およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してもよい。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤をさらに含有してもよい。
【０２６３】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達をもたらすさらなる利点を有する。そのような製剤は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させて作製することができる。吸収促進薬も、皮膚を越えた化合物の流れを増大させるのに使用されてもよい。そのような流れの速度は、律速膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御することができる。
【０２６４】
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等も、本発明の範囲内として企図される。
【０２６５】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、意図されるレシピエントの血液または懸濁剤もしくは粘増剤と製剤を等張にする溶質を含有してもよい、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて、本発明の１つまたは複数の化合物を含む。
【０２６６】
本発明の医薬組成物中に使用され得る適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆材料の使用、分散剤の場合には必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０２６７】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有することもできる。被験者化合物に対する微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール（ｐｈｅｎｏｌ  ｓｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）等を包含することにより確保することができる。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、注射可能な医薬品形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を包含することによりもたらされ得る。
【０２６８】
幾つかの場合において、薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性または非晶性材料の液体懸濁液を使用することにより達成することができる。薬物の吸収速度は、次いでその溶解速度に依存し、溶解速度は、今度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させて達成される。
【０２６９】
注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で被験者化合物マイクロカプセル化マトリックスを形成して作製される。薬物対ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射可能製剤は、体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入して調製することもできる。
【０２７０】
本発明の化合物がヒトおよび動物に医薬品として投与される場合、それ自体が与えられてもよく、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、活性成分の例えば０．１から９９％（より好ましくは、１０から３０％）を含有する医薬組成物として与えられてもよい。
【０２７１】
本発明の調製物は、経口で、非経口で、局所に、または直腸内に与えられてもよい。それらは当然、各投与経路に適した形態与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、洗眼薬、軟膏、座薬等により、注射、注入または吸入による投与；ローションまたは軟膏による局所投与；および座薬による直腸内投与により投与される。経口投与が好ましい。
【０２７２】
語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は本明細書で使用されるとき、通常は注射による、腸内投与および局所投与以外の投与の様式を意味し、ならびに静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含むが、これらに限定されない。
【０２７３】
語句「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」は本明細書で使用されるとき、患者の全身に進入し、故に代謝および他の類似のプロセスに供されるように、中枢神経系に直接投与する以外に、化合物、薬物または他の材料を投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【０２７４】
これらの化合物は、経口、経鼻（例えば、スプレーによるような）、直腸内、膣内、非経口、嚢内および局所（粉末、軟膏または、口腔および舌下投与を含むドロップによるような）を含む任意の適切な投与経路により、治療のためにヒトおよび他の動物に投与されてもよい。
【０２７５】
選択される投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法により薬学的に許容される剤形に処方される。
【０２７６】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に毒性となることなく望ましい治療反応を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変えることができる。
【０２７７】
選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収の速度および程度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的健康および既往歴を含む様々な要因、ならびに医学技術分野でよく知られた同様の要因に依存するであろう。
【０２７８】
当技術分野における通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を用意に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で使用される本発明の化合物の用量を、望ましい治療効果を得るために必要とされるレベルより低いレベルで開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができよう。
【０２７９】
一般に、本発明の化合物の適切な日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量となろう。そのような有効量は、一般的に上記要因に依存するであろう。好ましくは、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載された化合物が別の薬剤（例えば、増感剤）と共投与される場合、有効量は、該薬剤が単独で使用される場合より少なくてもよい。
【０２８０】
望ましければ、活性化合物の有効日用量は、１日を通して適切な間隔で個別に、単位投与形態で投与される２、３、４、５、６回またはそれを超えるサブ用量として投与されてもよい。好ましい投与は１日１回である。
【０２８１】
本発明はさらに、本明細書に記載された特定の免疫障害または炎症性障害の１つなどの免疫または炎症性障害を治療するために、本明細書に記載されたテトラヒドロナフチリジンまたは関連化合物（式Ｉ〜ＶＩ、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、およびＩＩＩ−Ａのいずれか１つの化合物、または表１〜９などの本明細書に記載された特定の化合物などの）を治療的な有効量で含む単位投与形態（錠剤またはカプセルなどの）を提供する。
【０２８２】
［実施例］
これより一般的に記載される本発明は、以下の例を参照してより容易に理解される、以下の例は、本発明の特定の態様および実施形態を単に説明する目的で含まれ、本発明を限定するものではない。本明細書に説明されているように、特定の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製および／または特徴付けされた。ＨＰＬＣ方法Ａの条件は次の通りである：水Ｃ−１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、３．５ミクロン、２５℃、２．０ｍＬ／分、２５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ）１分、２５％〜９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ）の勾配７分、９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ）２分間、次いで２．０分で２５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ）に平衡化。
【０２８３】
［実施例１］２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンズアミド（化合物１）の合成
【化６０】
2015523329.tif 000083
【０２８４】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０２８５】
パートＩ  １−（６−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノンの合成
【化６１】
2015523329.tif 000084
【０２８６】
ベンゼン（４０ｍＬ）中２−メチル−５−ニトロピリジン−３−アミン（０．５８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．７７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．３７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の還流および撹拌懸濁液に、亜硝酸イソプロピル（ベンゼン（２０ｍＬ）中０．５１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を次いで２４時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。母液を水（３×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。収量０．３２ｇ（４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ２５０ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６  ｄ  ９．５２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ８Ｈ６Ｎ４Ｏ３  ＝２０６；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝２０７．
パートＩＩ  ６−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成
【化６２】
2015523329.tif 000085
【０２８７】
１−（６−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノン（０．３２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）懸濁液を４０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。収量０．２０ｇ（７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ６Ｈ４Ｎ４Ｏ２＝１６４；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝１６５．
パートＩＩＩ  ６−ニトロ−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成
【化６３】
2015523329.tif 000086
【０２８８】
６−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）でで急冷し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（ｃｏｍｏｕｎｄ）を得た。収量１００ｍｇ（４４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ１３Ｈ７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＝３７２；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝３７３．
パートＩＶ  １−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミンの合成
【化６４】
2015523329.tif 000087
【０２８９】
６−ニトロ−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／ＣをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で混合した。得られた懸濁液を水素雰囲気下（６０ｐ．ｓ．ｉ．）、Ｐａｒｒ振とう機中で１２時間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、母液を減圧下で濃縮して標題化合物を得た。収量４０ｍｇ（４２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ＝３４２；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝３４３．
パートＶ  ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンズアミドの合成
【化６５】
2015523329.tif 000088
【０２９０】
１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で急冷し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残留物を得、これをＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。収量１８ｍｇ（３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ｃａｌｃ．  Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３Ｓ＝４９８；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝４９９．
［実施例２］２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ベンズアミド（化合物２）の合成
【化６６】
2015523329.tif 000089
【０２９１】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０２９２】
パートＩ（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールの合成
【化６７】
2015523329.tif 000090
【０２９３】
メチル４，６−ジクロロニコチナート（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）に溶解して溶液を形成した。次に、固体水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、その後、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を５分間にわたり滴加した。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールを得た。収量４．２ｇ（９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ＝１７７；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝１７８．
パートＩＩ  ４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドの合成
【化６８】
2015523329.tif 000091
【０２９４】
（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（４．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解した。ＭｎＯ２（２４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。次に、反応を室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、濃縮して４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドを得た。収量２．９ｇ（９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２ＮＯ＝１７５；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝ｌｏｗ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ．
パートＩＩＩ  ６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
【化６９】
2015523329.tif 000092
【０２９５】
４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（３．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（３．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ）をＤＭＡ（１００ｍＬ）中で混合し、８０℃で４時間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、得られた混合物をジクロロメタンから沈殿させ６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。収量２ｇ（４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ６Ｈ４ＣｌＮ３＝１５３；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝１５４．
パートＩＶ  ６−クロロ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
【化７０】
2015523329.tif 000093
【０２９６】
６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）に溶解して溶液を形成した。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６−クロロ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。収量１８４ｍｇ（５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ＝３１１；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝３１２．
パートＶ  （２，４−ジメトキシベンジル）−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］アミンの合成
【化７１】
2015523329.tif 000094
【０２９７】
６−クロロ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＫＯｔＢｕ（９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、１１０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。得られた有機溶液を次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して（２，４−ジメトキシベンジル）−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］アミンを得た。収量１７ｍｇ（２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓ＝４４２；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝４４３．
パートＶＩ  １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］アミンの合成
【化７２】
2015523329.tif 000095
【０２９８】
（２，４−ジメトキシベンジル）−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を２５％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を最小量の飽和Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。得られた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イルアミンを得た。収量２０ｍｇ  ｃｒｕｄｅ．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ１２Ｈ９ＦＮ４Ｏ２Ｓ＝２９２；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝２９３．
パートＶＩＩ  ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ベンズアミドの合成
【化７３】
2015523329.tif 000096
【０２９９】
１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＨＰＬＣにより精製して２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ＝４４８；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝４４９．
［実施例３］追加のＮ−（１−アリールスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド化合物の調製
以下の表４の化合物は、実施例１および２ならびに発明を実施するための形態に記載された実験手順に基づき調製した。出発材料は商業的供給源から入手することができ、または市販の材料から容易に調製することができる。
【表４】
2015523329.tif 000097
2015523329.tif 000098
【０３００】
［実施例４］２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］ベンズアミド（化合物１２）の合成
【化７４】
2015523329.tif 000099
【０３０１】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０３０２】
パートＩ  １−（３，５−ジニトロピリジン−２−イルオキシ）プロパン−２−オンの合成
【化７５】
2015523329.tif 000100
【０３０３】
１−クロロ−３，５−ジニトロピリジン（０．４６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアセトン（０．３１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解して溶液を得た。炭酸カリウム（０．９５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をでＥｔＯＡｃ希釈し、水および次いでブラインで洗浄した。得られた有機混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１−（３，５−ジニトロピリジン−２−イルオキシ）プロパン−２−オンを得た。収量０．１１ｇ（１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ６＝２４１；ｏｂｓ．ｌｏｗ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ．
パートＩＩ  ２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルアミンの合成
【化７６】
2015523329.tif 000101
【０３０４】
１−（３，５−ジニトロピリジン−２−イルオキシ）プロパン−２−オン（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、次いでラネーニッケル（約５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素下（５０ｐ．ｓ．ｉ．）で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮して２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルアミンを得た。収量２５ｍｇ（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ２５０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３  ｄ  ７．１２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ＝１６５；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝１６６．
パートＩＩＩ  ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミドの合成
【化７７】
2015523329.tif 000102
【０３０５】
２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルアミン（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に溶解して溶液を形成した。２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（０．０４３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２＝３２１；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝３２２．
パートＩＶ  ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］ベンズアミドの合成
【化７８】
2015523329.tif 000103
【０３０６】
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミド（粗体、約０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解して溶液を形成した。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨＰＬＣ精製に供して２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ＝４７９；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝４８０．
［実施例５］２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］ベンズアミド（化合物１３）の合成
【化７９】
2015523329.tif 000104
【０３０７】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０３０８】
パートＩ  ２−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−３，５−ジニトロピリジンの合成
【化８０】
2015523329.tif 000105
【０３０９】
２，２’−ジエトキシエタノール（０．２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解して溶液を形成した。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１−クロロ−２，５−ジニトロピリジン（０．３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃まで９０分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−３，５−ジニトロピリジンを得た。収量０．１８ｇ（３５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ７＝３０１；ｏｂｓ．ｌｏｗ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ．
パートＩＩ  （３，５−ジニトロピリジン−２−イルオキシ）アセトアルデヒドの合成：
【化８１】
2015523329.tif 000106
【０３１０】
２−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−３，５−ジニトロピリジン（１３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して（３，５−ジニトロピリジン−２−イルオキシ）アセトアルデヒドを得た。収量８９ｍｇ（８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ７Ｈ５Ｎ３Ｏ６＝２２７；ｏｂｓ．ｌｏｗ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ．
パートＩＩＩ  ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］ベンズアミドの合成
【化８２】
2015523329.tif 000107
【０３１１】
標題化合物は、実施例４に記載された手順に基づき調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ＝４６５；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝４６６．
［実施例６］（Ｓ）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミド（化合物１４）の合成
【化８３】
2015523329.tif 000108
【０３１２】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０３１３】
パートＩ  （Ｓ）−メチル６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−ニトロニコチナートの合成
【化８４】
2015523329.tif 000109
【０３１４】
メチル（Ｓ）−ラクテート（０．５６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびメチル６−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボキシレート（０．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．８８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液はすぐに黒くなった。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌させた。固体が溶液から沈殿した。次に、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により除去し、濾液をシリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．６８ｇ、６４％収量）を得た；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：５．４６分（９８．９％純度）。
【０３１５】
パートＩＩ  （Ｓ）−メチル３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレートの合成
【化８５】
2015523329.tif 000110
【０３１６】
（Ｓ）−メチル６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−ニトロニコチナート（０．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）溶液に、鉄粉末（０．６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃まで２時間加熱した。次いで、得られた反応混合物を冷却し、セライトを通じて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た。（４２０ｍｇ、７９％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：１．８３分（＞９９％純度）。
【０３１７】
パートＩＩＩ  （Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸の合成
【化８６】
2015523329.tif 000111
【０３１８】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（０．４２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム（２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。次に、１Ｍ塩化水素のアリコート（６ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体がゆっくりと生じた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで固体を濾過により除去し、真空オーブンで６０℃、一晩乾燥して標題化合物を得た。（３４０ｍｇ、８６％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：１．１分（＞９９％純度）。
【０３１９】
パートＩＶ  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートの合成
【化８７】
2015523329.tif 000112
【０３２０】
トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（２０ｍＬ）および無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（２．３９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化した４Åモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した後、ジフェニルホスホルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄｅ）（３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を加熱して窒素下で２時間還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、濾紙で濾過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下、真空中で濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン中０．５〜５％メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含む混合物（１．８８ｇ、５８％収量）として標題化合物を得た；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：３．５６分（８３％純度）。
【０３２１】
パートＶ  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートの合成
【化８８】
2015523329.tif 000113
【０３２２】
窒素下、０℃の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（１．８８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを滴加した。得られた反応混合物を０℃で３時間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却した後、硫酸ナトリウム十水和物で慎重に急冷した。得られたスラリーを周囲温度で２時間撹拌し、次いで固体をセライト上での濾過により除去した。固体をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液をシリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン中０．５〜５％メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（１．１ｇ、６２％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：２．３６分（９６．４％純度）。
【０３２３】
パートＶＩ  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートの合成
【化８９】
2015523329.tif 000114
【０３２４】
２，６−ルチジン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（０．３３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌し、次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層で洗浄し、１Ｍ塩化水素（３×４０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中２０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（５４０ｍｇ、６８％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：６．４６分（９５％純度）。
【０３２５】
パートＶＩＩ  （Ｓ）−３−メチル−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンの合成
【化９０】
2015523329.tif 000115
【０３２６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（０．５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た。（４３０ｍｇ、定量的粗収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：３．１７分（９５％純度）。
【０３２７】
パートＶＩＩＩ  （Ｓ）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミドの合成
【化９１】
2015523329.tif 000116
【０３２８】
（Ｓ）−３−メチル−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）と、それに続く２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（３４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間振とうし、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中２０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（６０ｍｇ、５４％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：６．１０分（＞９９％純度）。
【０３２９】
［実施例７］（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（（３−エチルフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−６−フルオロベンズアミド（化合物１５）の合成
【化９２】
2015523329.tif 000117
【０３３０】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０３３１】
パートＩ  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−１−（（３−ビニルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートの合成
【化９３】
2015523329.tif 000118
【０３３２】
マイクロ波管において、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルチン（６８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を１３０℃、２０分間、マイクロ波で加熱し、次いで真空中でシリカ上に濃縮して粗生成物を得、粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーより精製して標題化合物を得た。（６５ｍｇ、９７％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：６．６５分（９９％純度）。
【０３３３】
パートＩＩ  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−エチルフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートの合成
【化９４】
2015523329.tif 000119
【０３３４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−１−（（３−ビニルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍＬ）溶液を、反応溶液に窒素を１０分間バブリングして脱気した。次に、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を脱気した溶液に添加し、得られた反応混合物をＰａｒｒ振とう装置に入れた。反応混合物が入った容器を空にし、窒素を３回再充填し、その後、水素ガスで繰り返しパージした。次に、反応混合物を、６０  ＰＳＩ水素雰囲気下、周囲温度で４時間振とうした。次いで、真空下で水素ガスの反応容器をパージし窒素を３回再充填した後、懸濁液をセライトを通じて濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮して標題化合物を得た。（５０ｍｇ、７７％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：６．９８分（９８％純度収量）。
【０３３５】
パートＩＩＩ  （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（（３−エチルフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−６−フルオロベンズアミドの合成
【化９５】
2015523329.tif 000120
【０３３６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−エチルフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートを、実施例６に記載されたものに基づく手順を用いて標題化合物に変換した。
【０３３７】
［実施例８］（Ｓ）−Ｎ−（３−（アセトアミドメチル）−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンズアミド（化合物１６）の合成
【化９６】
2015523329.tif 000121
【０３３８】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０３３９】
パートＩ  （Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸の合成
【化９７】
2015523329.tif 000122
【０３４０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（９．７５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）中の（Ｌ）−イソセリン（１．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩強く撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ塩化水素（２０ｍＬ）で酸性化し、ガス発生が止まるまで２０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水の間で分割し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た。（１．５７ｇ、８０％収量）
パートＩＩ  （Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノエートの合成
【化９８】
2015523329.tif 000123
【０３４１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１．５７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）とそれに続くヨードメタン（０．５７ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌した。次いで、別の０．２ｍＬのヨードメタンを添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た。（０．７８ｇ、４７％収量）。
【０３４２】
パートＩＩＩ  （Ｓ）−メチル６−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−ニトロニコチナートの合成
【化９９】
2015523329.tif 000124
【０３４３】
活性化した４Åモレキュラーシーブを含む窒素下、０℃で無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．７８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびメチル６−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボキシレート（０．７７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．６９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、冷却槽を反応容器から除去し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液から沈殿する固体を観察した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により除去し、濾液をシリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中５〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（０．９８ｇ、６９％収量）。
【０３４４】
パートＩＶ  （Ｓ）−メチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシアルボニル（ｂｕｔｏｘｙａｒｂｏｎｙｌ））アミノ）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレートの合成
【化１００】
2015523329.tif 000125
【０３４５】
（Ｓ）−メチル６−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−ニトロニコチナート（０．９７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および鉄粉末（０．６８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）懸濁液を７０℃まで２時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、セライトを通じて濾過し、セライトをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空中で約３ｍＬの容積に濃縮した。次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を濃縮混合物に添加した。次に、固体を析出させるために水（３０ｍＬ）を混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物を周囲温度で１５分間スラリー化し、固体を濾過により除去し、固体を水で洗浄し、空気乾燥して標題化合物を得た。（０．５８ｇ、７１％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：３．５２分（＞９９％純度）。
【０３４６】
パートＶ  （Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸の合成
【化１０１】
2015523329.tif 000126
【０３４７】
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（３．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、溶液を１Ｍ塩化水素（３５ｍＬ）で酸性化し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を２０分間スラリー化した後、固体を濾過して標題化合物を得た（３．１２ｇ、９３％収量）。
【０３４８】
パートＶＩ  ３−（アミノメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンのビス−カルバメート（以下、化合物Ａ’）の合成
【化１０２】
2015523329.tif 000127
【０３４９】
活性化した４Åモレキュラーシーブを含む無水トルエン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（３．１２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）と、それに続くトリエチルアミン（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１５分間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド（２．５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を加熱して窒素雰囲気下で３時間還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、次いで１Ｍ塩化水素、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下、真空中で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（３．１ｇ、８１％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：４．５５分（９５％純度）。
【０３５０】
パートＶＩＩ  ３−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンのビス−カルバメート（以下、化合物Ｂ’）の合成
【化１０３】
2015523329.tif 000128
【０３５１】
窒素下、０℃の化合物Ａ’（３．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３１．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、反応混合物を０℃で２時間、次いで周囲温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、および過剰な硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加して反応物を急冷した。得られたスラリーを周囲温度で３０分間撹拌した後、無水硫酸ナトリウムを添加した。固体はセライトを通じて反応混合物を濾過して除去した。固体をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液をシリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（１．８ｇ、６０％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：３．８８分（９５％純度）。
【０３５２】
パートＶＩＩＩ  ３−（アミノメチル）−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンのビス−カルバメート（以下、化合物Ｃ’）の合成
【化１０４】
2015523329.tif 000129
【０３５３】
２，６−ルチジン（５ｍＬ）中の化合物Ｂ’（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）にｍ−トルエンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を撹拌し、１００℃で２４時間加熱した。次に、分析的ＨＰＬＣがかなりの量の出発材料が残っていることを示したため、ｍ−トルエンスルホニルクロリドのアリコート（５０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、応混合物を６時間加熱した。次いで、得られた懸濁液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（４６０ｍｇ、６５％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：６．９６分（９６％純度）。
【０３５４】
パートＩＸ  （Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンの合成
【化１０５】
2015523329.tif 000130
【０３５５】
化合物Ｃ’（０．４６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、溶液を真空中で濃縮して残留物を生成し、酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た（２２０ｍｇ、７６％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：３．９５分（８２％純度）。
【０３５６】
パートＸ  （Ｓ）−Ｎ−（（７−アミノ−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミドの合成
【化１０６】
2015523329.tif 000131
【０３５７】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に無水酢酸（５９μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで混合物を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー精製に供して混合物として標題化合物を得た（１３０ｍｇ；５５％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：４．２８分（６２％純度）。
【０３５８】
パートＸＩ  （Ｓ）−Ｎ−（３−（アセトアミドメチル）−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンズアミドの合成
【化１０７】
2015523329.tif 000132
【０３５９】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（７−アミノ−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）とそれに続く２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応溶液を周囲温度で１時間振とうした。得られた混合物を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー精製に供して標題化合物を得た。（３１ｍｇ、５２％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：５．０１分（９５．９％純度）。
【０３６０】
［実施例９］（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（アセトアミドメチル）−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フェニルプロパンアミド（化合物１７）の合成
【化１０８】
2015523329.tif 000133
【０３６１】
（Ｓ）−Ｎ−（（７−アミノ−１−（ｍ−トリルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液に、（２Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）と、それに続くＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間振とうし、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素で洗浄し、ブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン中０．５〜１０％メタノール勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（２９ｍｇ、５１％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：５．３６分（９５％純度）。
【０３６２】
［実施例１０］（Ｓ）−Ｎ−（３−（アセトアミドメチル）−１−（（３−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（化合物１８）の合成
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０３６３】
パートＩ  （Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（３−ブロモフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンのビス−カルバメート（以下、化合物Ａ’’）の合成
【化１０９】
2015523329.tif 000134
【０３６４】
２，６−ルチジン（２５ｍＬ）中の化合物Ｂ’（実施例８からの）（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に、３−ブロモスルホニルクロリド（０．６９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次いで、得られた懸濁液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中２５〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（７５０ｍｇ、３４％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：７．４分（９６％純度）。
【０３６５】
パートＩＩ  （Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（３−シクロプロピルフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンのビス−カルバメート（以下、化合物Ｂ’’）の合成
【化１１０】
2015523329.tif 000135
【０３６６】
１００ｍＬ丸底フラスコ中で化合物Ａ’’（７５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（９３０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）中酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、および水（５ｍＬ）を混合した。得られた溶液を１８時間還流させた。次いで、反応混合物を酢酸エチルとブラインの間で分割し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（５２０ｍｇ、７４％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：７．４３分（９５％純度）。
【０３６７】
パートＩＩＩ  （Ｓ）−Ｎ−（（７−アミノ−１−（（３−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミドの合成
【化１１１】
2015523329.tif 000136
【０３６８】
化合物Ｂ’’（０．５２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、得られた溶液を真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水酢酸（７９ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴加した。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（２５０ｍｇ、６７％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：２．６５分（９５％純度）。
【０３６９】
パートＩＶ  （Ｓ）−Ｎ−（３−（アセトアミドメチル）−１−（（３−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２，６−ジクロロベンズアミドの合成
【化１１２】
2015523329.tif 000137
【０３７０】
（Ｓ）−Ｎ−（（７−アミノ−１−（（３−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）と、それに続く２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタンで希釈し、シリカを添加し、得られた混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン中１〜７％メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を生成した。（４５ｍｇ、４０％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：５．５５分（９５％純度）。
【０３７１】
［実施例１１］追加のＮ−（１−（アリールスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミド化合物の調製
以下の表５の化合物は、実施例４〜１０および発明を実施するための形態に記載された実験手順に基づき調製した。出発材料は商業的供給源から入手することができ、または市販の材料から容易に調製することができる。略語「ＮＡ」は、データがなかったことを示す。
【表５】
2015523329.tif 000138
2015523329.tif 000139
2015523329.tif 000140
2015523329.tif 000141
【０３７２】
［実施例１２］（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（（３−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［２，３，ｂ］［１，４］オキサジン−イル）ベンズアミド（化合物３５）の合成
【化１１３】
2015523329.tif 000142
【０３７３】
標題化合物は以下に記載された手順に従って調製した。
【０３７４】
パートＩ  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートの合成
【化１１４】
2015523329.tif 000143
【０３７５】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（５２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジン（８ｍＬ）溶液に、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次いで、得られた懸濁液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素（３×４０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中２０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（２６７ｍｇ、２８％収量）；ＨＰＬＣ保持時間方法Ａ：６．７６分（９５％純度）。
【０３７６】
パートＩＩ  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートの合成
【化１１５】
2015523329.tif 000144
【０３７７】
マイクロ波管中で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）中酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）を混合した。管を次いでマイクロ波で１３０℃、２０分間加熱した。得られた反応混合物を酢酸エチルとブラインの間で分割し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（３７ｍｇ、５４％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：６．８分（９５％純度）。
【０３７８】
パートＩＩＩ  （Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（（３−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［２，３，ｂ］［１，４］オキサジン−イル）ベンズアミドの合成
【化１１６】
2015523329.tif 000145
【０３７９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートは、上記の実施例６に記載されたものに基づく手順を用いて標題化合物に変換した。
【０３８０】
［実施例１３］２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物３６）の合成
【化１１７】
2015523329.tif 000146
【０３８１】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０３８２】
パートＩ  ３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンの合成
【化１１８】
2015523329.tif 000147
【０３８３】
５−ブロモ−３−アミノピリジン（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（５．１０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、グリセリン（４．１６ｍＬ、５．２６ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、硫酸（１２．００ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）および水（６．５ｍＬ）の混合物を１３５℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、次いで水（２００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を添加して混合物のｐＨを８にした。次いで、水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。有機抽出物を混合し、水（２×５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残留物を得、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物を得た。収量１．２５ｇ（５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．  Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２、２０８；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝２０９．
パートＩＩ  ［１，５］ナフチリジン−３−イルアミンの合成
【化１１９】
2015523329.tif 000148
【０３８４】
３−ブロモ−［１，５］ナフチリジン（１．２５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（０．４８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液を、１７０℃で２日間、密閉フラスコ中で加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機抽出物を混合し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。収量０．３７ｇ（４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ｃａｌｃ．  Ｃ８Ｈ７Ｎ３  ＝  １４５；ｏｂｓ．  Ｍ＋Ｈ  ＝  １４６．
パートＩＩＩ  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１，５］ナフチリジン−３−イル−ベンズアミドの合成
【化１２０】
2015523329.tif 000149
【０３８５】
［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（０．３７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．５３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、反応混合物を１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で急冷し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）。有機抽出物を混合し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。収量０．４５ｇ（６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ｃａｌｃ．  Ｃ１５Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ  ＝  ２８５；ｏｂｓ．  Ｍ＋Ｈ  ＝  ２８６．
パートＩＶ  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【化１２１】
2015523329.tif 000150
【０３８６】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１，５］ナフチリジン−３−イル−ベンズアミド（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／ＣをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で混合した。得られた懸濁液を水素雰囲気下（６０ｐ．ｓ．ｉ．）で１２時間、Ｐａｒｒ振とう機で撹拌した。次いで、得られた懸濁液を濾過し、母液を減圧下で濃縮して残留物を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。収量０．４ｇ（８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ＝２８９；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝２９０．
パートＶ  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【化１２２】
2015523329.tif 000151
【０３８７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮してを粗混合物を得、ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。収量４２ｍｇ（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ２５０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３  ｄ  ９．２４（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＝４４７；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝４４８．
［実施例１４］２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物３７）の合成
【化１２３】
2015523329.tif 000152
【０３８８】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０３８９】
パートＩ  メチル５−アミノ−６−クロロニコチナートの合成
【化１２４】
2015523329.tif 000153
【０３９０】
窒素下、無水メタノール（３０ｍＬ）中のメチル６−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）に、塩化スズ（ＩＩ）（５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間還流させた。次いで、反応（ｒｅａｃｔｉｏｍ）混合物を冷却し、次いで０℃、飽和重炭酸ナトリウム中セライトの撹拌したスラリーに慎重に注いだ。得られた懸濁液を２０分間撹拌した後、セライトを通じて混合物を濾過して固体を除去した。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を回収し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗混合物として標題化合物を得た。（１．７ｇ、９２％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：２．９９分（９１．８％純度）。
【０３９１】
パートＩＩ  メチル６−クロロ−５−（３−メチルフェニルスルホンアミド）ニコチナートの合成
【化１２５】
2015523329.tif 000154
【０３９２】
メチル５−アミノ−６−クロロニコチナート（１．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）と、それに続くｍ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（約３０ｍｇ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度でさらに２４時間撹拌した。次に、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗混合物として物標題化合物を得た。（２．４４ｇ、７７％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：５．７２分（７６％純度）。
【０３９３】
パートＩＩＩ  メチル５−（３−メチルフェニルスルホンアミド）−６−ビニルニコチナートの合成
【化１２６】
2015523329.tif 000155
【０３９４】
窒素下、メチル６−クロロ−５−（３−メチルフェニルスルホンアミド）ニコチナート（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、トリブチルビニルチン（１．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）とそれに続くテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間還流させた。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（５３０ｍｇ、３６％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：５．５５分（＞９９％純度）。
【０３９５】
パートＩＶ  メチル５−（Ｎ−アリル−３−メチルフェニルスルホンアミド）−６−ビニルニコチナートの合成
【化１２７】
2015523329.tif 000156
【０３９６】
メチル５−（３−メチルフェニルスルホンアミド）−６−ビニルニコチナート（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（０．１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（４８０ｍｇ、８１％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：７．０１分（＞９９％純度）。
【０３９７】
パートＶ  メチル５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートの合成
【化１２８】
2015523329.tif 000157
【０３９８】
窒素下、メチル５−（Ｎ−アリル−３−メチルフェニルスルホンアミド）−６−ビニルニコチナート（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで一晩加熱した。次に、反応混合物をシリカの存在下で濃縮し、得られた混合物を、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー精製に供して標題化合物を得た。（３８５ｍｇ、８３％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：５．８７分（＞９９％純度）。
【０３９９】
パートＶＩ  メチル５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートの合成
【化１２９】
2015523329.tif 000158
【０４００】
メチル５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、溶液に窒素を１０分間バブリングして脱気し、次いで反応容器を窒素雰囲気下に保ちながら１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を添加した。次に、懸濁液をＰａｒｒ振とう機に移した。反応容器を空にし、窒素を３回再充填した。次いで、反応容器を空にし、水素ガスを３回再充填した。次に、反応混合物を、６０  ＰＳＩ水素雰囲気下、周囲温度で３時間振とうした。次いで、反応容器を空にし、窒素を３回再充填した後、反応混合物をセライト上で濾過して固体を除去した。固体をメタノールで洗浄し、有機溶液を真空中で濃縮して粗混合物として標題化合物を得た（０．３４ｇ、８８％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：５．４６分（９５％純度）。
【０４０１】
パートＶＩＩ  ５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【化１３０】
2015523329.tif 000159
【０４０２】
メタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液メチル５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０％クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を混合し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗混合物として標題化合物を得た。（３８０ｍｇ、定量的粗体（定量的粗））；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：４．０７分（＞９９％純度）。
【０４０３】
パートＶＩＩＩ  ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメートの合成
【化１３１】
2015523329.tif 000160
【０４０４】
トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（４ｍＬ）および無水ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中の５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化した４Åモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでジフェニルホスホリルアジド（０．３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次に、反応混合物を加熱して窒素下で２時間還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してシリカの存在下で粗生成物を得、ヘキサン中１５〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（２５０ｍｇ、５４％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：４．８０分（９５．６％純度）。ＨＰＬＣ：９５．６％純度＠４．８０分。
【０４０５】
パートＩＸ  ５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−アミンの合成
【化１３２】
2015523329.tif 000161
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して粗混合物として標題化合物を得た。（１８０ｍｇ、定量的粗収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：２．８８分（９５％純度）。
【０４０７】
パートＸ  ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【化１３３】
2015523329.tif 000162
【０４０８】
５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−アミン（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）とそれに続く２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（３１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中２０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（４５ｍｇ、４４％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：５．０１分（９４．２％純度）。
【０４０９】
［実施例１５］（Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３８）の合成
【化１３４】
2015523329.tif 000163
【０４１０】
５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−アミン（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、（２Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（４７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）と、それに続くＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。得られた有機溶液を、１Ｍ塩化水素およびブラインで洗浄した。次に、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカの存在下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中２０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（３９ｍｇ、４３％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：４．９８分（＞９９％純度）。
【０４１１】
［実施例１６］（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（２，６−ジクロロベンズアミド）−１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（化合物３９）の合成
【化１３５】
2015523329.tif 000164
【０４１２】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０４１３】
パートＩ  （Ｒ）−メチル７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートの合成
【化１３６】
2015523329.tif 000165
【０４１４】
オーブン乾燥フラスコに亜鉛粉末（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でフラッシュした。次に、フラスコを氷浴で冷却し、メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨード−プロパノエート（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）溶液をフラスコに添加した。得られた反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。次いで、固体のメチル５−アミノ−６−クロロニコチナート（３．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジクロロビストリフェニル−ホスフィンパラジウム（ＩＩ）（０．５３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通じて濾過した。得られた有機溶液を真空中で濃縮して残留物を得、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に再溶解した。得られた有機溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応（ｒｅｃｔｉｏｎ）混合物を８０℃で２時間加熱した。得られた溶液を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間で分割した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（２．６３ｇ、５４％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：３．４９分（＞９９％純度）。
【０４１５】
パートＩＩ  （Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【化１３７】
2015523329.tif 000166
【０４１６】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２．６３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物の容積を真空中で減少させた。得られた溶液を、酢酸エチルと１０％クエン酸の間で分割した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た。（２．０７ｇ、８２％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：２．０５分（９８％純度）。
【０４１７】
パートＩＩＩ  （Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３，７−ジイル）ジカルバメートの合成
【化１３８】
2015523329.tif 000167
【０４１８】
無水トルエン（２０ｍＬ）およびベンジルアルコール（２．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２．０７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）に、活性化した４Åモレキュラーシーブおよびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでジフェニルホスホリルアジド（１．７ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた懸濁液を２時間還流させた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通じて熱時濾過した。得られた有機溶液を真空中、シリカ上で濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（１．１ｇ、４０％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：４．０５分（９７．６％純度）。
【０４１９】
パートＩＶ  （Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３，７−ジイル）ジカルバメートの合成
【化１３９】
2015523329.tif 000168
【０４２０】
窒素下、０℃の（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３，７−ジイル）ジカルバメート（９００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（８．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）中１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを滴加した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加して反応物を急冷した。得られた混合物を周囲温度でスラリー化して、次いで混合物をセライトを通じて濾過して固体を除去した。固体をテトラヒドロフランで洗浄した。得られた有機溶液を真空中で濃縮して粗混合物として標題化合物を得、次のステップで直接使用した（８１０ｍｇ）。
【０４２１】
パートＶ  （Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３，７−ジイル）ジカルバメートの合成
【化１４０】
2015523329.tif 000169
【０４２２】
（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３，７−ジイル）ジカルバメート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（６６μＬｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物の容積を真空中で減少させた。得られた混合物を酢酸エチルに再溶解し、１０％クエン酸、水、およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（９０ｍｇ、４３％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：６．２５分（８８％純度）。
【０４２３】
パートＶＩ  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７−アミノ−１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメートの合成
【化１４１】
2015523329.tif 000170
【０４２４】
ギ酸アンモニウム（０．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３，７−ジイル）ジカルバメート（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４ｍＬ）懸濁液を、窒素下で反応容器に入れた。反応容器を空にし、窒素を３回再充填した後、１０％パラジウム炭素（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を窒素雰囲気下で４０分間還流させた。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノールで洗浄しながらセライトを通じて濾過した。得られた有機溶液を真空中で濃縮して混合物を得、酢酸エチルに再溶解した。得られた有機溶液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗混合物として標題化合物を得た。（１２５ｍｇ、９２％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：４．３２分（９５％純度）。
【０４２５】
パートＶＩＩ  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（２，６−ジクロロベンズアミド）−１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメートの合成
【化１４２】
2015523329.tif 000171
【０４２６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７−アミノ−１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）と、それに続く２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をシリカの存在下、真空中で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（５０ｍｇ、４７％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：６．４６分（８６％純度）。
【０４２７】
［実施例１７］（Ｒ）−Ｎ−（７−アミノ−５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，６−ジクロロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物４０）の合成
【化１４３】
2015523329.tif 000172
【０４２８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（２，６−ジクロロベンズアミド）−１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、予備的ＨＰＬＣにより精製した。純粋画分を濃縮してトリフルオロ酢酸塩形態での標題化合物を得た。（２２ｍｇ、４３％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：４．００分（９９％純度）。
【０４２９】
［実施例１８］（Ｒ）−Ｎ−（７−アセトアミド−５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（化合物４１）の合成
【化１４４】
2015523329.tif 000173
【０４３０】
（Ｒ）−Ｎ−（７−アミノ−５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮してシリカの存在下、粗生成物を得、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（２１ｍｇ、３０％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：４．８４分（９９％純度）。
【０４３１】
［実施例１９］（Ｒ）−メチル（７−（２，６−ジクロロベンズアミド）−１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（化合物４２）の合成
【化１４５】
2015523329.tif 000174
【０４３２】
（Ｒ）−Ｎ−（７−アミノ−５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（５μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（５０μＬ）を添加して反応を中和した。次に、反応混合物をシリカの存在下、真空中で濃縮して混合物を得、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。（５ｍｇ、１５％収量）；ＨＰＬＣ保持時間  方法Ａ：５．４分（９８％純度）。
【０４３３】
［実施例２０］追加のＮ−（１−（アリールスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミドおよびＮ−（５−（アリールスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンズアミド化合物の調製
以下の表６の化合物は、実施例４〜１０および１２〜１４ならびに発明を実施するための形態に記載された実験手順に基づき調製した。出発材料は商業的供給源から入手することができ、または市販の材料から容易に調製することができる。
【表６】
2015523329.tif 000175
2015523329.tif 000176
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2015523329.tif 000179
2015523329.tif 000180
【０４３４】
［実施例２１］Ｎ−［７−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（化合物７１）の合成
【化１４６】
2015523329.tif 000181
【０４３５】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０４３６】
パートＩ  ２−ジベンジルアミノ−プロパン−１，３−ジオールの合成
【化１４７】
2015523329.tif 000182
【０４３７】
セリノール（２．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中で混合した。臭化ベンジル（５．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再懸濁し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、エーテルから沈殿させて２−ジベンジルアミノ−プロパン−１，３−ジオールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  計算  Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２＝２７１；観察  Ｍ＋Ｈ＝２７２
パートＩＩ  ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ジベンジルアミノ−プロパン−１−オールの合成
【化１４８】
2015523329.tif 000183
【０４３８】
２−ジベンジルアミノ−プロパン−１，３−ジオール（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中で混合した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．３４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ジベンジルアミノ−プロパン−１−オールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算  Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ２Ｓｉ＝３８５；観察  Ｍ＋Ｈ＝３８６
パートＩＩＩ  Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ジベンジルアミノ−プロピル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１４９】
2015523329.tif 000184
【０４３９】
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２．２４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ジベンジルアミノ−プロパン−１−オール（２．８７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．４３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン：ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を２分間にわたり滴加した。反応物を室温に戻し、１２時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してＮ−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ジベンジルアミノ−プロピル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算  Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＣｌＮ３Ｏ３ＳＳｉ＝７２８；観察  Ｍ＋Ｈ＝７２９
パートＩＶ  ジベンジル−［３−ブロモ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−アミンの合成
【化１５０】
2015523329.tif 000185
【０４４０】
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ジベンジルアミノ−プロピル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（４．４４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、７．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で８時間撹拌した。追加のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテル：ジコロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（１：１）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＴＥＡ）により精製してジベンジル−［３−ブロモ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算  Ｃ２９Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ＝５７８；観察  Ｍ＋Ｈ＝５７９
パートＶ  Ｎ３，Ｎ３−ジベンジル−１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，８−ジアミンの合成
【化１５１】
2015523329.tif 000186
【０４４１】
ジベンジル−［３−ブロモ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−アミン（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中で混合した。ベンゾフェノンイミン（０．４３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を通して窒素を１分間バブリングした。バイアルを密閉し、反応物を９０℃で１時間撹拌した。１Ｍ塩酸（水溶液）（１ｍＬ）を添加し、反応物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してＮ３，Ｎ３−ジベンジル−１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，８−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算  Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ＝５１４；観察  Ｍ＋Ｈ＝５１５
パートＶＩ  Ｎ−［７−ジベンジルアミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの合成
【化１５２】
2015523329.tif 000187
【０４４２】
Ｎ３，Ｎ３−ジベンジル−１−（ｍ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，８−ジアミン（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびジソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（１０ｍＬ）で混合し、０℃に冷却した。トリフルオロ無水酢酸（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を次いで１分にわたり滴加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してＮ−［７−ジベンジルアミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算  Ｃ３１Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＝６１０；観察  Ｍ＋Ｈ＝６１１
パートＶＩＩ  Ｎ−［７−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの合成
【化１５３】
2015523329.tif 000188
【０４４３】
Ｎ−［７−ジベンジルアミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５０ｍＬメタノールに溶解した。１０％パラジウム炭素（７１２ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＰａｒｒ装置に移し、８０ＰＳＩで１８時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、真空下で濃縮してＮ−［７−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算  Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＝４３０；観察  Ｍ＋Ｈ＝４３１
［実施例２２］［５−（トルエン−３−スルホニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７２）の合成
【化１５４】
2015523329.tif 000189
【０４４４】
Ｎ−［７−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ｐ−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次いで重炭酸ナトリウム（９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．５当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）、および水（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して［５−（トルエン−３−スルホニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ＝５３０；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝５３１．
［実施例２３］［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７３）の合成
【化１５５】
2015523329.tif 000190
【０４４５】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０４４６】
パートＩ  ［３−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１５６】
2015523329.tif 000191
【０４４７】
［５−（トルエン−３−スルホニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ｐ−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、４当量）および水（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃まで３時間加熱した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して［３−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４３４；観察  Ｍ＋Ｈ＝４３５
パートＩＩ  ［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１５７】
2015523329.tif 000192
【０４４８】
［３−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ｐ−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した。２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（９４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）、水酸化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、４．０当量）、および水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｓ＝６０６；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝６０７．
［実施例２４］Ｎ−［７−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミド（化合物７４）の合成
【化１５８】
2015523329.tif 000193
【０４４９】
［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（約７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ｐ−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。塩酸（ｐ−ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ精製に供してＮ−［７−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ＝５０６；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝５０７．
［実施例２５］Ｎ−［７−アセチルアミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミド（化合物７５）の合成
【化１５９】
2015523329.tif 000194
【０４５０】
Ｎ−［７−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ピリジン（２５０μＬ）に溶解した。無水酢酸（０．００３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ精製に供してＮ−［７−アセチルアミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ＝５４８；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝５５１．
［実施例２６］２，６−ジクロロ−Ｎ−［７−ジメチルアミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−ベンズアミド（化合物７６）の合成
【化１６０】
2015523329.tif 000195
【０４５１】
Ｎ−［７−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１：１テトラヒドロフラン／エタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。ホルマリン（０．０１５ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ、６．３当量）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、７．５当量）を次いで添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を少量の水で急冷し、次いで減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ精製は、２，６−ジクロロ−Ｎ−［７−ジメチルアミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−ベンズアミドをもたらした。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ＝５３４；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝５３５．
［実施例２７］還元的アミノ化による追加の化合物の調製
以下の表７の化合物は、実施例１７の通りに調製したアミンを用いる実施例２６に記載された実験手順に基づき、アセトアルデヒドを用いて調製した。出発材料は商業的供給源から入手することができ、または市販の材料から容易に調製される。
【表７】
2015523329.tif 000196
【０４５２】
［実施例２８］２，６−ジクロロ−Ｎ−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−オキソ−ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−ベンズアミド（化合物８０）の合成
【化１６１】
2015523329.tif 000197
【０４５３】
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−４−（３−クロロベンゼンスルホニル）−６−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチルエステル（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および４−アミノ酪酸（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（０．２ｍＬ）中で混合し、１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、生成物をＨＰＬＣにより精製して２，６−ジクロロ−Ｎ−［（Ｓ）−４−（３−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＝５９３；ｏｂｓ．５９４．
［実施例２９］追加のピロリジノンの調製
以下の表８の化合物は、実施例２８に記載された実験手順に基づき調製した。出発材料は商業的供給源から入手することができ、または市販の材料から容易に調製される。
【表８】
2015523329.tif 000198
【０４５４】
［実施例３０］（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミド（化合物８５）
【化１６２】
2015523329.tif 000199
【０４５５】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０４５６】
パートＩ  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートの合成
【化１６３】
2015523329.tif 000200
【０４５７】
０℃、ピリジン（５ｍＬ）中の溶液（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）に、３−クロロフェニルスルホニルクロリド（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（２：１から１：３）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡沫として標題化合物（０．４５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６．
パートＩＩ  ［（Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２，４−ジオキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１６４】
2015523329.tif 000201
【０４５８】
（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）［（Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）、オキサゾリジン−２，４−ジオン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６０．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン：酢酸エチル（５：１から１：１）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３９．１を得た。
【０４５９】
パートＩＩＩ  （Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミドの合成
【化１６５】
2015523329.tif 000202
【０４６０】
［（Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２，４−ジオキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２ｍｇ）を、ジオキサン中溶液４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、次いで４０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＨＣｌ塩をエーテルで洗浄し、エーテルをデカントして白色沈殿物を得た（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。残留物に、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、その後、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（３１．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１、６１３．
［実施例３１］（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミド（化合物８６）
【化１６６】
2015523329.tif 000203
【０４６１】
標題化合物は、オキサゾリジン−２，４−ジオンを１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンで一部置き換えて、実施例３０の手順に従って調製した。ｃａｌｃ．Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ５Ｏ６Ｓ＝６２３；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝６２４、６２６．
［実施例３２］（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンズアミド（化合物８７）
【化１６７】
2015523329.tif 000204
【０４６２】
標題化合物、以下に記載された手順に従って調製した。
【０４６３】
パートＩ  ３−クロロ−ベンゼンスルホン酸（Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルエステルの合成
【化１６８】
2015523329.tif 000205
【０４６４】
ピリジン（５ｍＬ）中の溶液（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）に、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、追加のスルホニルクロリド（０．４２ｍｍｏｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、および撹拌を室温で１時間継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３０．３．
パートＩＩ  ［（Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１６９】
2015523329.tif 000206
【０４６５】
３−クロロ−ベンゼンスルホン酸（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチルエステル（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン−２−オン、塩酸塩（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）懸濁液を、封管中８０℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を、水と酢酸エチルの間で分割した。有機層を分離し、ブライン、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して［（Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５１．
パートＩＩＩ  ４−［（Ｓ）−６−アミノ−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］−１−メチル−ピペラジン−２−オン、塩酸塩の合成
【化１７０】
2015523329.tif 000207
【０４６６】
［（Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ｐ−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、その後４０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物はさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）４５１．
パートＩＶ  ２，６−ジクロロ−Ｎ−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−ベンズアミドの合成
４−［（Ｓ）−６−アミノ−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル］−１−メチル−ピペラジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）撹拌溶液に、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２４．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮した。生成物を、水およびトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルの勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した後に回収した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）６２３．５１．
［実施例３３］追加のアミンの調製
以下の表９の化合物は、１−メチル−ピペラジン−２−オンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例３２に記載された実験手順に基づき調製した。出発材料は商業的供給源から入手することができ、または市販の材料から容易に調製される。
【表９】
2015523329.tif 000208
【０４６７】
［実施例３４］（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−７−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，３，３−トリメチルブタンアミド（化合物９２）の合成
【化１７１】
2015523329.tif 000209
【０４６８】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０４６９】
パートＩ  １−ベンジル−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１７２】
2015523329.tif 000210
【０４７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８．１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（２３．２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）とこれに続く臭化ベンジル（５．１ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、ヘキサンですすいで標題化合物を得た（４．４ｇ、３９％）。
【０４７１】
パートＩＩ  メチル１−ベンジル−７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートの合成
【化１７３】
2015523329.tif 000211
【０４７２】
窒素下、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）に、リチウムヘキサメチルジシラザン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、−７８℃で５分間撹拌した。形成された陰イオンにクロロギ酸メチル（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。混合物を周囲温度まで温め、飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（５．３５ｇ、９８％）。
【０４７３】
パートＩＩＩ  （１−ベンジル−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）メタノールの合成
窒素下、周囲温度でメチル１−ベンジル−７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（５．３５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３−ＳＭｅ２（テトラヒドロフラン中１０Ｍ、５．７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。添加後、反応物を９０分間還流し、次いで０℃に冷却し、メタノール（３０ｍＬ）で慎重に急冷し、次いでさらに１０分間還流した。溶液を冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た（４．６ｇ、９７％）。
【０４７４】
パートＩＶ  １−ベンジル−７−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンの合成
【化１７４】
2015523329.tif 000212
【０４７５】
（１−ベンジル−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）メタノール（４．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および触媒４−ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルの存在下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（３．９８ｇ、６４％）。
【０４７６】
パートＶ  ５−ベンジル−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−アミンの合成
【化１７５】
2015523329.tif 000213
【０４７７】
無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の懸濁液１−ベンジル−７−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン（３．９８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４ｇ、０．４４ｍｍｏＬ）を最初に脱気し、次いで窒素下で２４時間、１１０℃まで加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通じて濾過し、シリカゲルの存在下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（３．７ｇ、７６％）。
【０４７８】
パートＶＩ  ５−ベンジル−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−アミンの合成
【化１７６】
2015523329.tif 000214
【０４７９】
窒素下、５−ベンジル−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−アミン（３．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（８．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）脱気懸濁液に、１０％パラジウム炭素（０．７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、２時間還流させた。反応物を周囲温度に冷却し、メタノールですすぎながらセライトを通じて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルの存在下で濃縮した。ジクロロメタン中エタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物をもたらした。
【０４８０】
パートＶＩＩ  ｔｅｒｔ−ブチル（５−ベンジル−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメートの合成
【化１７７】
2015523329.tif 000215
【０４８１】
ジクロロメタン中（５０ｍＬ）の５−ベンジル−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−アミン（３．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水の間で分割した。水層をジクロロメタンで再抽出し、混合有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得、さらに精製することなく使用した。
【０４８２】
パートＶＩＩＩ  ［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１７８】
2015523329.tif 000216
【０４８３】
［５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１．０ｇ）とそれに続くギ酸アンモニウム（５ｇ）を添加した。混合物を還流で２４時間加熱した。冷却した混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（４．１８ｇ、８７．１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４．４。この材料を、キラルＳＰＣクロマトグラフィーにより２つのエナンチオマーに分離した。以下の実験手順は、２つのエナンチオマーの各々に対して別個に使用された化学を説明するものである。
【０４８４】
パートＩＸ  ［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルメチル）−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１７９】
2015523329.tif 000217
【０４８５】
ピリジン（１５ｍＬ）中の溶液［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９４ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．２７７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルメチル）−５−（１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８７ｇ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８８．５．
エナンチオマー化合物は類似の方法で調製した。
【０４８６】
パートＸ  ［７−アミノ−１−（１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル］−メタノールの合成
【化１８０】
2015523329.tif 000218
【０４８７】
［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルメチル）−５−（１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留白色固体をエチルエーテルで洗浄し、真空下で１２時間乾燥して［７−アミノ−１−（１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル］−メタノール（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＣ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７４．２．５．
エナンチオマー化合物は類似の方法で調製した。
【０４８８】
パートＸＩ  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−７−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，３，３−トリメチルブタンアミドの合成
【化１８１】
2015523329.tif 000219
【０４８９】
［７−アミノ−１−（１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル］−メタノール（３７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，３，３−トリメチル酪酸（１９．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４９．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルとブラインの間で分割した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８６．
［実施例３５］（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−７−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，３，３−トリメチルブタンアミド（化合物９３）の合成
【化１８２】
2015523329.tif 000220
【０４９０】
標題化合物は、実施例３４の方法に従って調製した。
【０４９１】
［実施例３６］２，６−ジクロロ−Ｎ−（７−（ヒドロキシメチル）−５−（ｍ−トリルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物９４）の合成
【化１８３】
2015523329.tif 000221
【０４９２】
標題化合物は、実施例３４の方法に従って調製した。
【０４９３】
［実施例３７］（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，３，３−トリメチルブタンアミド（化合物９５）の合成
【化１８４】
2015523329.tif 000222
【０４９４】
標題化合物は、以下に記載された手順に従って調製した。
【０４９５】
パートＩ  （Ｒ）−（７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートの合成
【化１８５】
2015523329.tif 000223
【０４９６】
ジクロロメタン中（５ｍＬ）の溶液（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−７−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（０．２８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（０．１５３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分割した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た（０．３２５ｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５２．６．
パートＩＩ  ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−５−（（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメートの合成
【化１８６】
2015523329.tif 000224
【０４９７】
トリエチルアミン（１０ｕＬ）を含むＴＨＦ中の混合物メタンスルホン酸７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イルメチルエステル（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３１．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、７０℃で１２時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（８９：１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（８０ｍｇ、８１．３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４３．２．
パートＩＩＩ  （Ｒ）−１−［（Ｓ）−７−アミノ−１−（１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−３−オールの合成
【化１８７】
2015523329.tif 000225
【０４９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−５−（（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留白色沈殿物をエチルエーテルで洗浄して、塩酸塩として標題化合物を得た（８０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．２。塩酸塩を酢酸エチルに懸濁し、次いで飽和水性重炭酸カリウムを添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して標題化合物を得た。
【０４９９】
パートＩＶ  （Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−（１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イル］−２，３，３−トリメチル−ブチルアミドの合成
【化１８８】
2015523329.tif 000226
【０５００】
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−７−アミノ−１−（１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−３−オール（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，３，３−トリメチル酪酸（４６．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、ブラインと酢酸エチルの間で分割した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５５．
［実施例３８］（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−７−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，３，３−トリメチルブタンアミド（化合物９６）の合成
【化１８９】
2015523329.tif 000227
【０５０１】
標題化合物は、実施例３５の方法に従って調製した。
【０５０２】
［実施例３９］（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物９７）の合成
【化１９０】
2015523329.tif 000228
【０５０３】
（Ｓ）−Ｎ−（７−アミノ−５−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）溶液に、炭酸テトラアルキルアンモニウム樹脂（２．５〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ、４０ｍｇ）とそれに続く２−クロロエチルクロロホルメート（１９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で４時間振とうした。樹脂を濾過し、濃縮した。残留物を窒素下、無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を添加した。反応物を０℃まで温めた。２０分後、反応物を１０％クエン酸（１ｍＬ）の添加により急冷した。酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。混合物を、ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（８ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００Ｈｚ  Ｄ６−ＤＭＳＯ  δ  １１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ，）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）．
［実施例４０］（Ｒ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物９８）の合成
【化１９１】
2015523329.tif 000229
【０５０４】
実施例３９の方法により、エナンチオマーを調製した。
【０５０５】
［実施例４１］ＲＯＲγの阻害に関する生物学的アッセイ
上記の実施例からの例示的化合物は、ＲＯＲγ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイプロトコルＩまたはＲＯＲγ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイプロトコルＩＩを用いて、ＲＯＲγ活性を阻害する能力を試験した。アッセイ手順および結果を以下に記載する。
【０５０６】
パートＩ  ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイプロトコルＩの手順
組換えＨＩＳ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤを、バキュロウイルス発現系を用いてＳＦ９細胞中で発現させた。細胞を溶解させ、溶解物をアッセイのためのＲＯＲγ−ＬＢＤの供給源として使用した。アッセイ緩衝液（２５ｍｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、１００ｍｍ  ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、０．１％ＢＳＡ）中ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶解物の１：８０希釈物を調製し、５μＬを各ウェルに添加した（ＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度  約３ｎＭ）。対照ウェルは、ＲＯＲγ−ＬＢＤを発現しないＳＦ９細胞由来の溶解物を受けた。
【０５０７】
試験する化合物を、ＤＭＳＯ中１００×  最終試験濃度に希釈し、アッセイ緩衝液を用いて４×  最終試験濃度にさらに希釈して試験化合物混合物を得た。試験化合物混合物のアリコート（５μＬ）を各ウェルに添加した。
【０５０８】
ＳＲＣ１−２由来のビオチン化ＬＸＸＬＬペプチド（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）の４×  ストックをアッセイ緩衝液中で調製し、５μＬアリコートを各ウェルに添加した（４５０ｎＭ最終濃度）。ユーロピウム標識抗ＨＩＳ抗体（２ｎＭ最終濃度）およびＡＰＣ結合ストレプトアビジン（６０ｎＭ最終濃度）の４×  溶液を調製し、５μＬアリコートを各ウェルに添加した。
【０５０９】
最終アッセイ混合物を４時間から一晩インキュベートし、蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユーロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。
【０５１０】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、６６５ｎｍの蛍光シグナルを６１５ｎｍの蛍光シグナルで除した商から、試験化合物のＥＣ５０値を計算した。
【０５１１】
パートＩＩ  ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイプロトコルＩＩの手順
ＨＩＳ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を、バキュロウイルス発現系を用いてＳＦ９細胞中で発現させた。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーにより精製した。別個に、組換えタンパク質を発現しないＳＦ９細胞を、超音波処理下、ＴＢＳ緩衝液（２５ｍｍ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍｍ  ＮａＣｌ）に溶解した。溶解物を、７５フェムトモルのＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質当たり０．７５μＬ溶解物（３０，０００個のＳＦ９細胞からの）の容積当量で精製ＲＯＲγ−ＬＢＤに添加した。得られた混合物をアッセイ緩衝液（５０ｍｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．０、５０ｍｍ  ＫＣｌ、１ｍｍ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｍ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ）に希釈して、３ｎｍの最終濃度でＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を得た。
【０５１２】
試験する化合物を、Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｄｒｏｐｌｅｔ  Ｅｊｅｃｔｉｏｎ技術を用いてＥｃｈｏ  ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ、ＣＡ）によりアッセイプレートに注入した。
【０５１３】
コアクチベーターＳＲＣ１由来のビオチン化ＬＸＸＬＬペプチド（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）のストックをアッセイ緩衝液中で調製し、各ウェルに添加した（１００ｎｍ最終濃度）。ユーロピウム標識抗ＨＩＳ抗体（１．２５ｎｍ最終濃度）およびＡＰＣ結合ストレプトアビジン（８ｎｍ最終濃度）の溶液も各ウェルに添加した。
【０５１４】
最終アッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユーロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。６６５ｎｍの蛍光シグナルを６１５ｎｍの蛍光シグナルで除した商から、試験化合物のＥＣ５０値を計算した。
【０５１５】
パーＩＩＩ  結果
上記の実施例からの化合物１〜４３、４５〜７１、７４〜９２および９４〜９８を、プロトコルＩおよびプロトコルＩＩの１つまたは両方において試験し、各化合物が７μＬ未満のＥＣ５０を有すると判定した。化合物３および４はプロトコルＩで試験したが、化合物３および４は、１０μＭ以下のＥＣ５０値を測定するアッセイ中、測定可能なＲＯＲγ阻害を示さなかった。
【０５１６】
以下の表１０は、化合物１〜４３、４５〜７１、７４〜９２および９４〜９８に関して開示された生物学的データを表にしたものである。
【表１０】
2015523329.tif 000230
2015523329.tif 000231
2015523329.tif 000232
【０５１７】
参照による組み込み
本明細書に言及された各特許文献および科学論文の全開示は、あらゆる目的で参照により組み込まれる。
【０５１８】
均等物
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において実施することができる。したがって、上述の実施形態はあらゆる点において、本明細書に記載された本発明の限定ではなく例示とみなされるべきである。本発明の範囲は故に、上述の記載ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内に入る全ての変更は本明細書に包含されるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成27年4月17日(2015.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５０】
Ｎ−［７−アミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ピリジン（２５０μＬ）に溶解した。無水酢酸（０．００３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ精製に供してＮ−［７−アセチルアミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃ．Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ＝５４８；ｏｂｓ．Ｍ＋Ｈ＝５５１．
［実施例２６］２，６−ジクロロ−Ｎ−［７−ジメチルアミノ−５−（トルエン−３−スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，５−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル］−ベンズアミド（化合物７６）の合成
【化１６０】
2015523329.tif 000243
【国際調査報告】
2015523329.tif 000244
2015523329.tif 000245
2015523329.tif 000246