(57)【要約】一態様では、本発明は、式ＸＩＩ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ７およびＸは本明細書で定義された通りである）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。本明細書に記載の化合物は、ネプリライシン阻害活性を有する化合物のプロドラッグである。別の態様では、本発明は、このような化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。2015525215.tif 000285
2015525215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＩＩの化合物：
【化１９９】
2015525215.tif 000243
（式中、
（ｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２００】
2015525215.tif 000244
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【化２０１】
2015525215.tif 000245
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２０２】
2015525215.tif 000246
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【化２０３】
2015525215.tif 000247
から選択されるか、またはＲ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２０４】
2015525215.tif 000248
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【化２０５】
2015525215.tif 000249
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｖ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは
【化２０６】
2015525215.tif 000250
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【化２０７】
2015525215.tif 000251
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２０８】
2015525215.tif 000252
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【化２０９】
2015525215.tif 000253
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２１０】
2015525215.tif 000254
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【化２１１】
2015525215.tif 000255
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２１２】
2015525215.tif 000256
であり、Ｒは、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【化２１３】
2015525215.tif 000257
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉｉｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２１４】
2015525215.tif 000258
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【化２１５】
2015525215.tif 000259
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【化２１６】
2015525215.tif 000260
から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｘ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２１７】
2015525215.tif 000261
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【化２１８】
2015525215.tif 000262
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｘ）ＲａはＨであり、ＲｂはＨであり、Ｘは、
【化２１９】
2015525215.tif 000263
であり、
Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは
（ｘｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【化２２０】
2015525215.tif 000264
であり、
Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７はＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式ＩＶの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２２１】
2015525215.tif 000265
。
【請求項３】
Ｒ２がＨであり、Ｒ７がＨおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｖの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２２２】
2015525215.tif 000266
。
【請求項５】
Ｒ２がＨであり、Ｒ７がＨおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２２３】
2015525215.tif 000267
。
【請求項７】
Ｒ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ベンジル、および
【化２２４】
2015525215.tif 000268
から選択されるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ７がＨおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され、Ｒ７がＨであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ４が−Ｏ−ベンジルであり、Ｒ７がＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２２５】
2015525215.tif 000269
。
【請求項９】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、ベンジル、および
【化２２６】
2015525215.tif 000270
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２２７】
2015525215.tif 000271
。
【請求項１１】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【化２２８】
2015525215.tif 000272
から選択され、Ｒｄが−ＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３が−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７がＨであるか、またはＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ７がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＶＩの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２２９】
2015525215.tif 000273
。
【請求項１３】
Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＶＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２３０】
2015525215.tif 000274
。
【請求項１５】
Ｒが−ＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２３１】
2015525215.tif 000275
。
【請求項１７】
Ｒ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【化２３２】
2015525215.tif 000276
から選択されるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ４が、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【化２３３】
2015525215.tif 000277
から選択され、Ｒ７がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＸの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２３４】
2015525215.tif 000278
。
【請求項１９】
Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＸａまたはＸｂの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２３５】
2015525215.tif 000279
。
【請求項２１】
Ｒ２がＨであり、Ｒ４が−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＸＩａまたはＸＩｂの化合物である、請求項１に記載の化合物
【化２３６】
2015525215.tif 000280
。
【請求項２３】
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＨであるか、またはＲ２およびＲ４がＨであり、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式
【化２３７】
2015525215.tif 000281
の化合物を、式ＨＯ−Ｒ７の化合物と、エステル交換反応において反応させて、または
（ｂ）式
【化２３８】
2015525215.tif 000282
の化合物を、式Ｌ−Ｒ７の化合物（式中、Ｌは脱離基である）と、求核置換反応において反応させて、または
（ｃ）式
【化２３９】
2015525215.tif 000283
の化合物を、式Ｌ−Ｒ２の化合物（式中、Ｌは脱離基である）と求核置換反応において反応させて、または
（ｄ）式
【化２４０】
2015525215.tif 000284
の化合物を、式ＨＯＯＣ−Ｘの化合物（式中、ＰはＨまたはアミノ保護基である）とカップリング反応において反応させて、
式ＸＩＩの化合物を生成するステップを含む方法。
【請求項２５】
薬学的に許容される担体と、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
【請求項２６】
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
療法で使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物にインビボで代謝される新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
Ｇｅｎｄｒｏｎらにより２０１１年１２月１４日に出願された、本願の譲受人に譲渡された米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号（その開示が本明細書に参照により組み込まれている）は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する新規の化合物について記載している。特に、属：
【０００３】
【化１】
2015525215.tif 000003
【０００４】
の化合物が記載されている。変数に応じて、この属内の化合物を、その活性形態にあるまたはプロドラッグであると呼ぶことができ、これは、インビボで代謝されて、化合物の活性形態を生成する。
【０００５】
しかし、これらの化合物があるにもかかわらず、異なる代謝性特性および切断特性を有するこの属内の化合物およびプロドラッグに対する必要性が依然として存在する。例えば、改善された経口吸収を有する活性化合物および／またはプロドラッグ化合物、ならびに急速な切断が行われることによって、活性化合物を形成するプロドラッグ化合物に対する必要性が依然として存在する。本発明は、その必要性を満たすことを対象とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の一態様は、式ＸＩＩの化合物：
【０００７】
【化２】
2015525215.tif 000004
【０００８】
（式中、
（ｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０００９】
【化３】
2015525215.tif 000005
【００１０】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００１１】
【化４】
2015525215.tif 000006
【００１２】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００１３】
【化５】
2015525215.tif 000007
【００１４】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００１５】
【化６】
2015525215.tif 000008
【００１６】
から選択されるか、またはＲ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００１７】
【化７】
2015525215.tif 000009
【００１８】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００１９】
【化８】
2015525215.tif 000010
【００２０】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｖ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは
【００２１】
【化９】
2015525215.tif 000011
【００２２】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００２３】
【化１０】
2015525215.tif 000012
【００２４】
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００２５】
【化１１】
2015525215.tif 000013
【００２６】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００２７】
【化１２】
2015525215.tif 000014
【００２８】
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００２９】
【化１３】
2015525215.tif 000015
【００３０】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００３１】
【化１４】
2015525215.tif 000016
【００３２】
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００３３】
【化１５】
2015525215.tif 000017
【００３４】
であり、Ｒは、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００３５】
【化１６】
2015525215.tif 000018
【００３６】
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉｉｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００３７】
【化１７】
2015525215.tif 000019
【００３８】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００３９】
【化１８】
2015525215.tif 000020
【００４０】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【００４１】
【化１９】
2015525215.tif 000021
【００４２】
から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｘ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００４３】
【化２０】
2015525215.tif 000022
【００４４】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００４５】
【化２１】
2015525215.tif 000023
【００４６】
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｘ）ＲａはＨであり、ＲｂはＨであり、Ｘは、
【００４７】
【化２２】
2015525215.tif 000024
【００４８】
であり、
Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは
（ｘｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００４９】
【化２３】
2015525215.tif 000025
【００５０】
であり、
Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７はＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５１】
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが判明した化合物にインビボで代謝される化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として、有用および有利であると期待されている。したがって、本発明の一態様は、高血圧、心不全、または腎疾患を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５２】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む薬学的組成物に関する。
【００５３】
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を遊離酸または塩基形態で、薬学的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含むプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規の中間体に関する。
【００５４】
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
【００５６】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は通常、１〜１０個の炭素原子を含有し、また例えば、−Ｃ１〜６アルキルが挙げられ、これは、１〜６個の炭素原子（これらの炭素原子は任意の許容される構成にある）を有するアルキル基を意味する。代表的なアルキル基は、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定的であることは意図されておらず、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、１つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体の形態が包含されることを理解されたい。
【００５８】
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的に、または別の点で、許容不可能ではない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物に組み込むことができ、許容できない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物の他の構成成分と許容できない形で相互作用することなく、患者に投与される
物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者、例えば哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を意味する（例えば塩は、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する）。しかし、本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないこと、例えば患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールなどの両方を含有する場合、双性イオンを形成することができ、これは本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、および天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、およびキシナホ酸などの塩が挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下、例えば、正常な代謝プロセスにより、体内でその活性形態に変換される不活性な（または活性が有意により低い）薬物前駆体を意味することを意図する。このような化合物は、必ずしもＮＥＰで薬理学的活性を保有し得ないが、経口または非経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、ＮＥＰで薬理学的活性のある化合物を形成することができる。
【００６１】
「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置を実行するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば高血圧を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防する、または根底にある高血圧の原因を処置するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を減少させるのに必要とされる薬物の量、または正常な血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方では、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味するが、この所望の結果とは、必ずしも治療的結果でなくてもよい。例えば、ＮＥＰ酵素を含む系を研究する場合、「有効量」は、酵素を阻害するために必要とされる量であってよい。
【００６２】
「処置する」または「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（例えば高血圧）を処置すること、または処置を意味し、以下のうちの１つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態になる傾向がある患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち、患者における疾患または医学的状態を排除することまたは退化を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること；あるいは（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、「高血圧を処置する」という用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する（例えば、血圧を低下させる）ことを含むことになる。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて結晶性化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。
【００６３】
本明細書中で使用される他のすべての用語は、これらが関連する技術分野の当業者であれば理解されるようなこれらの普通の意味を有することが意図される。
【００６４】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有することができ、したがって、これら化合物は、様々な立体異性形態で調製および使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物の治療的活性を最適化するために、例えば、高血圧を処置するために、炭素原子がある特定の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、もしくは（Ｒ，Ｓ）構成を有するか、またはこのような構成を有する立体異性形態を豊富に含むことが望ましいこともある。他の実施形態では、本発明の化合物はラセミ混合物として存在する。したがって、本発明はまた、他に指摘されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造が任意の立体化学なしに本明細書中で描写されている場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造に包含されることを理解されたい。同様に、ある特定の立体異性体が本明細書中で示されたかまたは名付けられた場合、他に指摘されない限り、より少ない量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、ただし、全体としての組成物の有用性はこのような他の異性体の存在により排除されないものとすることを当業者であれば理解されよう。個々の立体異性体は、当技術分野で周知の多くの方法により得ることができるが、これらの方法には、適切なキラルな固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、これらのジアステレオ異性体を従来の手段、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶などで分離し、次いで元の立体異性体を再生することが含まれる。
【００６５】
さらに、適用できる場合、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態およびトポ異性体形態が、特に明記しない限り本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
本発明の化合物、ならびにこれらの合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、１つまたは複数の原子が、主に自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子を豊富に含む化合物もまた含む。式Ｉの化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、例えば、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆなどである。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素−１４を豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、組織分布研究に使用することができる）、特に代謝の部位において重水素を豊富に含む本発明の化合物（例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす）、および陽電子を放射するアイソトープ、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどを豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において使用することができる）などである。
【００６７】
本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用された命名法は、本明細書中の実施例において例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウエア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導かれた。
【００６８】
米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号は、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸を具体的に開示したが、これは、式Ｉ’で表される：
【００６９】
【化２４】
2015525215.tif 000026
【００７０】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これはインビボで代謝されることによって、式Ｉ’の化合物を形成する。米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号はまた、式Ｉ’の化合物のエチルエステルプロドラッグも開示している。
【００７１】
本発明の一態様は、式Ｉ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式ＸＩＩ（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００７２】
【化２５】
2015525215.tif 000027
【００７３】
である）で表される。
【００７４】
一実施形態では、これらの化合物は、式Ｉ：
【００７５】
【化２６】
2015525215.tif 000028
【００７６】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００７７】
【化２７】
2015525215.tif 000029
【００７８】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）、または薬学的に許容されるその塩で表される。
【００７９】
式Ｉの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ベンジル、および
【００８０】
【化２８】
2015525215.tif 000030
【００８１】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−Ｏ−ベンジルであり、Ｒ７はＨである。
【００８２】
化合物（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸もまた米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号において具体的に開示されており、式ＩＩ’で表される：
【００８３】
【化２９】
2015525215.tif 000031
【００８４】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これはインビボで代謝されることによって、式ＩＩ’の化合物を形成する。米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号はまた、式ＩＩ’の化合物のイソブチルエステルプロドラッグも開示している。
【００８５】
本発明の別の態様は、式ＩＩ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式ＸＩＩ（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【００８６】
【化３０】
2015525215.tif 000032
【００８７】
である）で表される。
【００８８】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩ：
【００８９】
【化３１】
2015525215.tif 000033
【００９０】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【００９１】
【化３２】
2015525215.tif 000034
【００９２】
から選択されるか、またはＲ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）、または薬学的に許容されるその塩で表される。
【００９３】
式ＩＩの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、ベンジル、および
【００９４】
【化３３】
2015525215.tif 000035
【００９５】
から選択される。
【００９６】
化合物（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸もまた米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号において具体的に開示されており、式ＩＩＩ’で表される：
【００９７】
【化３４】
2015525215.tif 000036
【００９８】
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これはインビボで代謝されることによって、式ＩＩＩ’の化合物を形成する。
【００９９】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは式ＸＩＩ（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１００】
【化３５】
2015525215.tif 000037
【０１０１】
である）で表される。
【０１０２】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩ：
【０１０３】
【化３６】
2015525215.tif 000038
【０１０４】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０１０５】
【化３７】
2015525215.tif 000039
【０１０６】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）、または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１０７】
式ＩＩＩの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０１０８】
【化３８】
2015525215.tif 000040
【０１０９】
から選択され、Ｒｄは−ＣＨ（ＣＨ３）２である。式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７はＨである。式ＩＩＩの化合物のさらなる別の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨである。
【０１１０】
本発明の別の態様は、式ＸＩＩの化合物（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１１１】
【化３９】
2015525215.tif 000041
【０１１２】
である）に関する。
【０１１３】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＩＶ：
【０１１４】
【化４０】
2015525215.tif 000042
【０１１５】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０１１６】
【化４１】
2015525215.tif 000043
【０１１７】
から選択されるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）、または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１１８】
式ＩＶの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０１１９】
本発明の別の態様は、式ＸＩＩの化合物（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１２０】
【化４２】
2015525215.tif 000044
【０１２１】
である）に関する。
【０１２２】
一実施形態では、これらの化合物は、式Ｖ：
【０１２３】
【化４３】
2015525215.tif 000045
【０１２４】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０１２５】
【化４４】
2015525215.tif 000046
【０１２６】
から選択されるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）、または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１２７】
式Ｖの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０１２８】
本発明の別の態様は、式ＸＩＩの化合物（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１２９】
【化４５】
2015525215.tif 000047
【０１３０】
である）に関する。
【０１３１】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＶＩ：
【０１３２】
【化４６】
2015525215.tif 000048
【０１３３】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０１３４】
【化４７】
2015525215.tif 000049
【０１３５】
から選択されるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）、または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１３６】
式ＶＩの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される。
【０１３７】
化合物（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸もまた米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号において具体的に開示されており、式ＶＩＩ’：
【０１３８】
【化４８】
2015525215.tif 000050
【０１３９】
で表される。
【０１４０】
一実施形態では、この化合物は活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これはインビボで代謝されることによって、式ＶＩＩ’の化合物を形成する。
【０１４１】
本発明の別の態様は、式ＶＩＩ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式ＸＩＩ（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１４２】
【化４９】
2015525215.tif 000051
【０１４３】
であり、ＲはＨまたは−ＣＨ３である）で表される。一実施形態では、これらの化合物は、式ＶＩＩ：
【０１４４】
【化５０】
2015525215.tif 000052
【０１４５】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０１４６】
【化５１】
2015525215.tif 000053
【０１４７】
から選択されるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）、または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１４８】
式ＶＩＩの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒは−ＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される。
【０１４９】
化合物（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸もまた米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号において具体的に開示されており、式ＶＩＩＩ’で表される：
【０１５０】
【化５２】
2015525215.tif 000054
【０１５１】
一実施形態では、この化合物は活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これはインビボで代謝されることによって、式ＶＩＩＩ’の化合物を形成する。米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号はまた、式ＶＩＩＩ’の化合物のイソプロピルエステル、エチルエステル、イソブチルエステル、およびヘプチルエステルプロドラッグも開示している。
【０１５２】
本発明の別の態様は、式ＶＩＩＩ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式ＸＩＩ（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１５３】
【化５３】
2015525215.tif 000055
【０１５４】
である）で表される。
【０１５５】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＶＩＩＩａもしくはＶＩＩＩｂ：
【０１５６】
【化５４】
2015525215.tif 000056
【０１５７】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０１５８】
【化５５】
2015525215.tif 000057
【０１５９】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【０１６０】
【化５６】
2015525215.tif 000058
【０１６１】
から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）、または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１６２】
式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【０１６３】
【化５７】
2015525215.tif 000059
【０１６４】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【０１６５】
【化５８】
2015525215.tif 000060
【０１６６】
から選択され、Ｒ７はＨである。
【０１６７】
化合物（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸もまた米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号において具体的に開示されており、式ＩＸ’で表される：
【０１６８】
【化５９】
2015525215.tif 000061
【０１６９】
一実施形態では、この化合物は活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これはインビボで代謝されることによって、式ＩＸ’の化合物を形成する。
【０１７０】
本発明の別の態様は、式ＩＸ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式ＸＩＩ（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１７１】
【化６０】
2015525215.tif 000062
【０１７２】
である）で表される。
【０１７３】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＩＸ：
【０１７４】
【化６１】
2015525215.tif 000063
【０１７５】
（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０１７６】
【化６２】
2015525215.tif 000064
【０１７７】
から選択されるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであり、各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）、または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１７８】
式ＩＸの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される。
【０１７９】
化合物（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸もまた米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号において具体的に開示されており、式Ｘ’：
【０１８０】
【化６３】
2015525215.tif 000065
【０１８１】
で表される。
【０１８２】
一実施形態では、この化合物は活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これはインビボで代謝されることによって、式Ｘ’の化合物を形成する。米国特許公開第２０１２／０１５７３８３号はまた、式Ｘ’の化合物のエチルエステル、ブチルエステル、メトキシエチルエステル、メドキソミルエステル、モフェチルエステル、およびメタンスルホニルエチルエステルプロドラッグを開示している。
【０１８３】
本発明の別の態様は、式Ｘ’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式ＸＩＩ（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＨであり、Ｘは、
【０１８４】
【化６４】
2015525215.tif 000066
【０１８５】
である）で表される。
【０１８６】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＸａもしくはＸｂ：
【０１８７】
【化６５】
2015525215.tif 000067
【０１８８】
（式中、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１８９】
式ＸａおよびＸｂの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３である。式ＸａおよびＸｂの化合物の別の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１９０】
本発明の別の態様は、式ＸＩＩの化合物（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０１９１】
【化６６】
2015525215.tif 000068
【０１９２】
である）に関する。
【０１９３】
一実施形態では、これらの化合物は、式ＸＩａもしくはＸＩｂ：
【０１９４】
【化６７】
2015525215.tif 000069
【０１９５】
（式中、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）または薬学的に許容されるその塩で表される。
【０１９６】
式ＸＩａおよびＸＩｂの化合物の一つの特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７はＨである。式ＸＩａおよびＸＩｂの化合物の別の実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１９７】
一般的合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約１８℃〜約３０℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
【０１９８】
さらに、当業者であれば明らかなように、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となるか、または所望されることもある。ある特定の官能基に対して適切な保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に対しての適切な条件および試薬の選択は当技術分野で周知である。所望する場合、本明細書中に記載されている手順に例示されたもの以外の保護基を使用することができる。例えば、多くの保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６年およびこの中に引用された参考文献の中に記載されている。
【０１９９】
カルボキシ保護基は、カルボキシ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例
として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。
【０２００】
標準的な脱保護技法および試薬が保護基を除去するために使用され、これらは、どの基が使用されるかに応じて異なってもよい。例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムは、カルボキシ保護基がメチルの場合、一般的に使用され、カルボキシ保護基がエチルまたはｔ−ブチルの場合、ＴＦＡまたはＨＣｌ（例えば、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ）などの酸が一般的に使用され、カルボキシ保護基がベンジルの場合には、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃを使用することができる。ＢＯＣアミノ保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Ｃｂｚアミノ保護基は、Ｈ２（１ａｔｍ）およびアルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。
【０２０１】
脱離基とは、求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子で置き換えられ得る官能基または原子である。代表的な脱離基の例として、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど；およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
【０２０２】
これらのスキームにおける使用に対して適切な塩基は、例示として、およびこれらに限定されずに、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。
【０２０３】
これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤または溶媒は、例示としておよびこれらに限定されずに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水、ジエチルエーテル、およびアセトンなどが挙げられる。
【０２０４】
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などが挙げられる。カップリング反応は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、不活性な希釈剤内で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。
【０２０５】
すべての反応は通常、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によりモニターすることができる。反応は数分で完了してもよいし、または数時間、通常１〜２時間から４８時間までの時間をかけてもよい。完了時には、生じた混合物または反応生成物をさらに処理することによって、所望の生成物を得ることができる。例えば、生じた混合物または反応生成物は、以下の手順のうちの１つまたは複数にかけることができる：濃縮もしくは分配する（例えば、ＥｔＯＡｃと水の間、またはＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸の間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムを用いて）；洗浄する（例えば、飽和水性ＮａＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ  ＮａＯＨを用いて）；乾燥させる（例えば、ＭｇＳＯ４で、Ｎａ２ＳＯ４で、または真空中で）；濾過する；結晶化する（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮する（例えば、真空中で）；および／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、または結晶化）。
【０２０６】
例示として、本発明の化合物、ならびにこれらの塩は、スキームＩ〜ＩＶに示されているように調製することができる。
【０２０７】
スキームＩ
【０２０８】
【化６８】
2015525215.tif 000070
【０２０９】
スキームＩはエステル交換反応である。一般的に、この反応は、加熱と共にエステルを、所望のアルコール（ＨＯ−Ｒ７）および適切な酸触媒、例えば塩酸と反応させることを含む。ＨＯ−Ｒ７アルコールは、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なＨＯ−Ｒ７化合物として、ＨＯ−ＣＨ２ＣＦ３、ＨＯ−（ＣＨ２）２ＣＦ３、ＨＯ−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、ベンジルアルコール、および
【０２１０】
【化６９】
2015525215.tif 000071
【０２１１】
が挙げられる。
【０２１２】
スキームＩＩ
【０２１３】
【化７０】
2015525215.tif 000072
【０２１４】
スキームＩＩは求核置換反応であり、Ｌは適切な脱離基である。一般的に、この反応は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、アセトンなどの適切な不活性希釈剤または溶媒中で行われる。Ｌ−Ｒ７化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なＬ−Ｒ７化合物として、Ｂｒ−（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｂｒ−（ＣＨ２）３ＯＨ、Ｂｒ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃｌ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃｌ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃｌ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸クロロメチルエステル、および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸クロロメチルエステルが挙げられる。
【０２１５】
あるいは、スキームＩＩにおいて、ＨＯＢｔおよびＥＤＣを使用したカップリング反応において、Ｌ−Ｒ７の代わりにアルコール、例えばＨＯ−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２が使用されている。
【０２１６】
スキームＩＩＩ
【０２１７】
【化７１】
2015525215.tif 000073
【０２１８】
スキームＩＩＩは求核置換反応であり、Ｌは適切な脱離基である。一般的に、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な不活性希釈剤または溶媒中で行われる。Ｌ−Ｒ２化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なＬ−Ｒ２化合物として、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０２１９】
スキームＩＶ
【０２２０】
【化７２】
2015525215.tif 000074
【０２２１】
スキームＩＶはカップリング反応であり、ＰはＨまたは適切なアミノ保護基である。Ｐがアミノ保護基である場合、本プロセスは、カップリングステップ前またはカップリングステップと共にインサイツで化合物を脱保護するステップをさらに含む。典型的なカップリング試薬として、ＨＡＴＵおよびＥＤＣを加えたＨＯＢｔが挙げられる。一般的に、これらの反応は、ＤＩＰＥＡまたは４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの不活性希釈剤または溶媒中で行われる。カルボン酸出発物質は、一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。
【０２２２】
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための具体的反応条件および他の手順に関するさらなる詳細が、以下に記述されている実施例において記載されている。
【０２２３】
有用性
式Ｉ’〜ＩＩＩ’およびＶＩＩ’〜Ｘ’の化合物は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有し、ネプリライシン阻害剤としての治療的有用性を有することが予期される。これらの化合物のプロドラッグは、一度インビボで代謝されると、同じ有用性を有することが予期される。したがって、本発明の化合物の活性を議論する場合、これらのプロドラッグは一度代謝されると予期される活性を有するということを理解されたい。
【０２２４】
典型的なアッセイの例示として、これらに限定されずに、ＮＥＰ阻害を測定するアッセイが挙げられる。有用な第２のアッセイとして、ＡＣＥ阻害およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（例えば、Ｓｕｌｐｉｚｉｏら（２００５年）ＪＰＥＴ、３１５号：１３０６〜１３１３頁に記載されている通り）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下のラットにおけるＡＣＥおよびＮＥＰについてのインビボでの阻害効力を評価するための薬力学的アッセイが、Ｓｅｙｍｏｕｒら（１９８５年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ７（補遺Ｉ）：Ｉ−３５〜Ｉ−４２頁およびＷｉｇｌｅら（１９９２年）Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７０号：１５２５〜１５２８頁）に記載されており、ＡＣＥ阻害はアンジオテンシンＩ昇圧反応のパーセント阻害として測定され、ＮＥＰ阻害は、増加した尿の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）産出量として測定される。
【０２２５】
使用することができる多くのインビボアッセイも存在する。意識のある高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデルはレニン依存性高血圧モデルである。例えば、Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９年）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁およびＢａｄｙａｌら（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３５巻：３４９〜３６２頁を参照されたい。意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデルは、ＮＥＰ活性を測定するのに有用な容積依存性高血圧モデルである。例えば、Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４巻：４１９〜４２４頁、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（４号）：９０７〜９１３頁、およびＢａｄｙａｌら（２００３年）（上記を参考）を参照されたい。ＤＯＣＡ塩モデルは、特に、血圧を減少させる試験化合物の能力を評価し、ならびに血圧の上昇を予防するかまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。ダール食塩感受性（ＤＳＳ）高血圧ラットモデルは、食塩（ＮａＣｌ）に感受性のある高血圧のモデルであり、例えば、Ｒａｐｐ、（１９８２年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４巻：７５３〜７６３頁に記載されている。例えば、Ｋａｔｏら、（２００８年）Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１巻（１号）：１８〜２３頁に記載されている肺動脈高血圧のラットモノクロタリンモデルは、肺動脈高血圧の処置に対する臨床効果の信頼できる予測材料である。心不全動物モデルとして、心不全に対するＤＳＳラットモデルおよび大動静脈瘻モデル（ＡＶシャント）などが挙げられるが、後者は、例えば、Ｎｏｒｌｉｎｇら（１９９６年）Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、７巻：１０３８〜１０４４頁において記載されている。化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用することができる。例えば、Ｍａｌｍｂｅｒｇら、（１９９９年）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、８．９．１〜８．９．１５頁を参照されたい。当業者に周知の様々なインビトロおよびインビボアッセイを使用して、化合物の他の特性および有用性を実証することができる。
【０２２６】
本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害に応答して医学的状態の処置および／または予防に対して有用であることが予期されている。したがって、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、処置され得ることが予期されている。例えば、ＮＥＰを阻害することによって、化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Ｐおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、これらの化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。
【０２２７】
心血管疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および／または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．４５巻：８７〜１４６頁およびＤｅｍｐｓｅｙら、（２００９年）Ａｍｅｒ．  Ｊ．  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１７４巻（３号）：７８２〜７９６頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：原発性高血圧（これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる）；続発性高血圧；付随的腎疾患を伴う高血圧；付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧；肺高血圧（肺動脈高血圧を含む）；および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：うっ血性心不全；急性心不全；慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの（収縮期心不全とも呼ばれる）または左室駆出率が保たれているもの（拡張期心不全ともと呼ばれる）；ならびに急性および慢性の非代償性心不全（付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの）。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
【０２２８】
原発性高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。これは、軽度から中等度の高血圧および重症の高血圧の両方を含む。高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗糖尿病剤、抗脂質剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（具体的にはＰＤＥ−Ｖ阻害剤）、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーターならびにこれらの組合せなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、またはこれらの組合せと組み合わせて、原発性高血圧を処置するために使用される。本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、付随的腎疾患を伴う高血圧を処置するために使用される。
【０２２９】
肺動脈高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、肺血管の抵抗性を低下させるのに十分な量である。療法の他の目的は、患者の運動能力を改善することである。例えば、臨床的な状況では、治療有効量は、６分間の間快適に歩行するように（約２０〜４０メートルの距離にわたり）患者の能力を改善する量とすることができる。肺動脈高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばα−アドレナリン作動性アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。
【０２３０】
本発明の別の実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全、特にうっ血性心不全（心臓収縮期と心臓拡張期の両方のうっ血性心不全を含む）を処置するための方法に関する。通常、治療有効量は、血圧を低下させ、そして／または腎機能を改善するのに十分な量である。臨床的な状況において、治療有効量は、心臓の血流力学を改善する、例えば楔入圧、右心房圧、充満圧、および血管抵抗性における減少などに十分な量とすることができる。一実施形態では、化合物は静脈内投与形態として投与される。心不全を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、プロスタグランジン類似体、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーターおよび刺激物質、ならびにバソプレッシン受容体アンタゴニストなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、または利尿剤と併用し、うっ血性心不全を処置するために使用される。
【０２３１】
下痢
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性／水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Ｂａｕｍｅｒら、（１９９２年）Ｇｕｔ、３３巻：７５３〜７５８頁；Ｆａｒｔｈｉｎｇ（２００６年）Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２４巻：４７〜５８頁；およびＭａｒｃａｉｓ−Ｃｏｌｌａｄｏ（１９８７年）Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４巻（２号）：１２５〜１３２頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の下痢止処置と併用することができる。
【０２３２】
腎疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ（Ｃｈｅｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻：２４４３〜２４４８頁；Ｌｉｐｋｉｎら、（１９９７年）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５２巻：７９２〜８０１頁；およびＤｕｓｓａｕｌｅら、
（１９９３年）Ｃｌｉｎ．  Ｓｃｉ．８４巻：３１〜３９頁を参照されたい）、腎疾患の処置および／または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる（Ｓｈａｒｋｏｖｓｋａら、（２０１１年）Ｃｌｉｎ．  Ｌａｂ．５７巻：５０７〜５１５頁およびＮｅｗａｚら、（２０１０年）Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ、３２巻：３８４〜３９０頁を参照されたい）。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
【０２３３】
予防療法
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により（Ｐｏｔｔｅｒら、（２００９年）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９１巻：３４１〜３６６頁を参照されたい）、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
【０２３４】
緑内障
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Ｄｉｅｓｔｅｌｈｏｒｓｔら、（１９８９年）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２巻：９９〜１０１頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
【０２３５】
疼痛緩和
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９８０年）Ｎａｔｕｒｅ、２８８巻：２８６〜２８８頁およびＴｈａｎａｗａｌａら、（２００８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、９巻：８８７〜８９４頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
【０２３６】
他の有用性
これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症（Ｓａｎｓｏｅら、（２００５年）Ｊ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．４３巻：７９１〜７９８頁を参照されたい）、がん（Ｖｅｓｅｌｙ、（２００５年）Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｍｅｄ．５３巻：３６０〜３６５頁を参照されたい）、うつ病（Ｎｏｂｌｅら、（２００７年）Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｔａｒｇｅｔｓ、１１巻：１４５〜１５９頁を参照されたい）、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害（例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており（Ｐｒｙｄｅら、（２００６年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．４９巻：４４０９〜４４２４頁を参照されたい）、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第２の剤のうちの１つまたは複数と併用してもよい：ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
【０２３７】
最近の研究は、ＮＥＰがインスリン分泌低下型糖尿病および食生活誘発性肥満において神経機能を調整する役割を果たしていることを示唆している。Ｃｏｐｐｅｙら、（２０１１年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０巻：２５９〜２６６頁。したがって、これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、糖尿病または食生活誘発性肥満により引き起こされる神経機能障害に対する保護を提供するのに有用であると予期されている。
【０２３８】
本発明の化合物の１回あたり投与される量または一日あたり投与される総量は、既定であってもよいし、または患者の状態の性質および重症度、処置を受けている状態、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮、例えば投与される化合物および任意の第２の剤の活性、効力、薬動学および毒性学プロファイルなどを含めた多くの要素を考慮に入れることによって、個々の患者ベースで決定してもよい。疾患または医学的状態（例えば高血圧など）に罹患している患者の処置は、既定の用量または処置する医師によって決定された用量を用いて開始することができ、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制、または軽減するのに必要な一時期の間継続することになる。このような処置を受ける患者は通常、日常的にモニターすることによって、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の処置において、血圧測定を使用することによって、処置の有効性を決定することができる。本明細書中に記載されている他の疾患および状態に対する同様の指標は、周知であり、処置する医師にとっては容易に入手可能である。医師による連続的なモニタリングによって、本発明の化合物の最適な量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに処置期間の決定が促進されることが保証される。第２の剤も投与される場合には、これらの選択、用量、および療法の期間の調整が必要とされることもあるので、これが特に重要となる。こうして、処置レジメンおよび投薬計画は、所望の有効性を示す最低量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態の処置を成功させるのに必要な期間だけ投与が継続するように、療法コースにわたって調整することができる。
【０２３９】
リサーチツール
本発明の化合物は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物にインビボで代謝されるので、これらは、ＮＥＰ酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えば、ＮＥＰ酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物をリサーチツールとして使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うことを含む方法に関する。ＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、および哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、およびヒトなど）などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。これらの化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
【０２４０】
リサーチツールとして使用する場合、通常、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量と接触させる。生物学的系または試料を化合物に曝露した後、従来の手順および機器を使用して、例えば結合アッセイで受容体結合を測定することにより、または機能アッセイでリガンドが媒介する変化を測定することにより、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定する。曝露は、細胞または組織を化合物に接触させること、例えばｉ．ｐ．、ｐ．ｏ、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、または吸入による投与などにより結晶性化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答（定量分析）を測定するステップを含むことができるか、または観察（定性分析）を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ＮＥＰ酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。
【０２４１】
さらに、本発明の化合物は、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして使用することができ、したがって、例えば、ＮＥＰ阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前、後、または同時に行われる方法に関する。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。このように、本発明の化合物は、アッセイにおいて標準として使用することで、試験化合物を用いて得た結果と、本発明の化合物を用いて得た結果の比較が可能となり、ほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れた活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物の群に対するｐＫｉデータを、本発明の化合物に対するｐＫｉデータと比較することによって、所望の特性を有するような試験化合物、例えば、本発明の化合物とほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れたｐＫｉ値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、興味深い試験化合物を特定するための、比較データの生成（適当なアッセイを使用して）と、試験データの分析との両方を別々の実施形態として含む。
【０２４２】
本発明のさらなる別の態様は、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、（ａ）生物学的系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと、（ｂ）生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされる作用を判定するステップとを含む方法に関する。
【０２４３】
薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用（経皮的を含む）、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与（例えば、毎日、２、３、または４回）するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
【０２４４】
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、所望する場合、他の治療剤および／または配合剤を含有してもよい。組成物を考察する場合、「本発明の化合物」はまた、本明細書中で「活性剤」として言及されてもよく、製剤の他の成分、例えば担体などからこれを区別することもできる。したがって、「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。
【０２４５】
本発明の薬学的組成物は通常、本発明の化合物の治療有効量を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、例えばバルク組成物などは、治療有効量よりも多い量を含有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約０．０１〜９５重量％（約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％を含めて）の活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有してもよい。
【０２４６】
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用することができる。ある特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者または種類の医学的状態もしくは疾患状態を処置するために使用されている投与の形式に依存することになる。この点について、ある特定の形式の投与に対して適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、このような組成物において使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ．  Ｃ．  Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
【０２４７】
薬学的に許容される担体として機能できる物質の代表的な例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；セルロース、例えば微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックスなど；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；圧縮された噴霧剤気体、例えばクロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロカーボンなど；ならびに薬学的組成物に利用される他の無毒性の相容性物質。
【０２４８】
薬学的組成物は通常、活性剤と、薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意の成分とを、十分におよび密に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、生成された、均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および機器を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、およびディスペンサーなどへと成形または充填することができる。
【０２４９】
一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に対して適切である。経口投与に対して適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、粒剤；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；水中油型または油中水型の液体エマルジョン；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよく、それぞれが既定の量の活
性剤を含有する。
【０２５０】
固形剤形（カプセル剤、錠剤、および丸剤など）での経口投与を目的とする場合、組成物は通常、活性剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい：充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；保湿剤、例えばグリセロールなど；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイト粘土など；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など；着色剤；ならびに緩衝剤。
【０２５１】
剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などに対する典型的コーティング剤として、腸溶コーティングに対して使用されるもの、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびαトコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
【０２５２】
組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアなどを使用して、活性剤の徐放性または制御性放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含有してもよく、また、本発明の薬学的組成物は、活性剤を、消化管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延型の形式で放出するように製剤化されてもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤はまた、必要に応じて１つまたは複数の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態にすることもできる。
【０２５３】
経口投与に対して適切な液体剤形は、例示として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は通常、活性剤と不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【０２５４】
経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。「単位剤形」という用語は、患者への投薬に対して適切な物理的に別個の単位を指し、すなわち、各単位が、単独で、または１つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、および丸剤などであってよい。
【０２５５】
別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入による投与に対して適切であり、通常エアゾール剤または散剤の形態である。このような組成物は一般的に、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー、ドライパウダー、または計量式吸入器などを使用して投与される。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを生成し、これにより組成物がミストとして噴霧され、このミストが患者の呼吸器内へ運ばれる。典型的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成する活性剤、または微粉化され、担体と混合されて、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成する活性剤を含む。ドライパウダー吸入器は、自由流動性粉末として活性剤を投与するが、この自由流動性粉末は吸息の間に患者の空気流の中に分散する。典型的なドライパウダー製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなどの賦形剤とドライブレンドした活性剤を含む。計量式吸入器は、圧縮された噴霧剤気体を使用して測定した量の活性剤を放出する。典型的な定量製剤は、液化性噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭素またはヒドロフルオロアルカンなどの中に活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意の構成成分は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。このような組成物は通常、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製する。懸濁液を調製するため、活性剤を、微粉化し、次いで噴霧剤と合わせる。あるいは、懸濁液製剤は、界面活性剤のコーティングを、活性剤の微粉化した粒子上にスプレー乾燥することによって調製することもできる。次いでこの製剤を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。
【０２５６】
本発明の化合物はまた、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射）に投与することができる。このような投与に関して、活性剤は、無菌溶液、懸濁液、またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための典型的な溶媒として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤はまた、１つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、追加の安定化剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、製剤に安定性を提供する、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解またはチオールの二量化を最小限に抑えるかまたは回避するのに、特に有用である。これらの製剤は、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用により無菌にすることができる。１つの特定の実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどの場合のように、連結により１，４位で連結されている６つ以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。典型的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどが挙げられる。このような製剤に対する典型的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などが挙げられる。
【０２５７】
本発明の化合物はまた、公知の経皮的デリバリーシステムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与され得る。例えば、化合物は、透過促進剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。
【０２５８】
第２の剤
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための１つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、１つまたは複数の薬物（また「第２の剤（複数可）」とも呼ばれる）をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
【０２５９】
したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む。第３、第４などの活性剤も組成物中に含まれていてもよい。併用療法では、投与される本発明の化合物の量、ならびに第２の剤の量は、単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）で通常投与される量より少なくてもよい。
【０２６０】
本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合することによって、両方の剤を含有する組成物を形成することもでき、または各剤が、患者に同時にもしくは別々の時間に投与される、別々の異なる組成物の中に存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および機器を使用して、第２の活性剤と併用することによって、本発明の化合物と第２の活性剤とを含む、活性剤を組合せたものを形成することができる。さらに、活性剤を、薬学的に許容される担体と併用することによって、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を形成することができる。本実施形態では、組成物の構成成分は通常、混合またはブレンドして、物理的混合物を作り出す。次いで物理的混合物は、本明細書中に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で
投与する。
【０２６１】
あるいは、活性剤は、患者への投与前、別々に、およびはっきりと区別されたままであってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第２の剤は、本発明の化合物の投与後２４時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約２４時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を１つの錠剤にして、２つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に（例えば、１時間後または３時間後）投与することを意味し得る。第２の剤が、本発明の化合物の投与から２４時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。
【０２６２】
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書中に記述された１つまたは複数の第２の剤を含む少なくとも１つの追加の剤形とを、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第１の剤形および第２（または第３など）の剤形は一緒になって、患者における疾患または医学的状態の処置または予防のための治療有効量の活性剤を含む。
【０２６３】
第２の剤（複数可）は、含まれるとすれば、本発明の化合物と共投与された場合、治療上有利な作用を生じる量でこれらが通常投与されるように、治療有効量で存在する。第２の剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態とすることができる。第２の剤はまた、プロドラッグ、例えばエステル化したカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書中に列挙した第２の剤は、すべてのこのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
【０２６４】
一実施形態では、本発明の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ナキシフィリン、ロロフィリン、ＳＬＶ−３２０、テオフィリン、およびトナポフィリンが挙げられる。
【０２６５】
一実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
【０２６６】
本発明の化合物はまたβ１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（「β１遮断剤」）と組み合わせて投与することができる。代表的なβ１遮断剤として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、例えばコハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。１つの特定の実施形態では、β１−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。通常、β１遮断剤は、投与１回あたり約２〜９００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
【０２６７】
一実施形態では、本発明の化合物は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン、およびビランテロールなどが挙げられる。通常、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、投与１回あたり約０．０５〜５００μｇを提供するのに十分な量で投与される。
【０２６８】
一実施形態では、本発明の化合物は、進行糖化終末産物（ＡＧＥ）ブレーカーと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アラゲブリウム（またはＡＬＴ−７１１）、およびＴＲＣ４１４９が挙げられる。
【０２６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが挙げられる。通常、アルドステロンアンタゴニストは、一日あたり約５〜３００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
【０２７０】
一実施形態では、本発明の化合物は、アミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ベスタチンおよびＰＣ１８（２−アミノ−４−メチルスルホニルブタンチオール、メチオニンチオール）が挙げられる。
【０２７１】
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチル−カルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。１つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
【０２７３】
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターまたは刺激物質と組み合わせて投与される。
【０２７４】
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン−ＩＩワクチンと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ＡＴＲ１２１８１およびＣＹＴ００６−ＡｎｇＱｂが挙げられる。
【０２７５】
一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝血剤と組み合わせて投与される。代表的な例として、これらに限定されないが、クマリン、例えばワルファリンなど；ヘパリン；ならびにダイレクトトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジンなどが挙げられる。
【０２７６】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬物ならびに経口的に効果的な薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。注射用薬物の例として、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が挙げられる。経口的に効果的な薬物の例として、これらに限定されないが：ビグアナイド、例えばメトホルミンなど；グルカゴンアンタゴニスト；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトールなど；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）例えばアログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチンなど；メグリチニド、例えばレパグリニドなど；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２７７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスが挙げられる。
【０２７８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗緑内障剤と組み合わせて投与される。
代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが：α−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど；β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；局所用β１遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど；コリン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびＤＭＸＢ−アナバシンなど；エピネフリィン化合物；縮瞳剤、例えばピロカルピンなど；ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。
【０２７９】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤として、これらに限定されないが、コレステリルエステル移動タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ）、例えばアナセトラピブ、ダルセトラピブ、およびトルセトラピブ；スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２８０】
一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤として、これらに限定されないが、アスピリン；抗血小板剤、例えばクロピドグレル、プラスグレル、およびチクロピジン；ヘパリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２８１】
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
【０２８２】
本発明の化合物はまた、二重作用性剤、例えばＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤（ＡＲＢ／ＮＥＰ）阻害剤などと組み合わせて投与することもでき、これらの例として、これらに限定されないが、米国公開第２００８／０２６９３０５号および第２００９／００２３２２８号（両方ともＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉらにより２００８年４月２３日に出願）に記載されている化合物、例えば化合物、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸などが挙げられる。
【０２８３】
本発明の化合物はまた、Ｋｕｒｔｚ  ＆  Ｋｌｅｉｎ（２００９年）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻：８２６〜８３４頁に記載されているような多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤と組み合わせて投与してもよい。
【０２８４】
一実施形態では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、イカチバント（ＨＯＥ−１４０）などと組み合わせて投与する。本併用療法は、血管性浮腫またはブラジキニンレベルの上昇の他の望ましくない結果を予防するという利点を提示することができると予期されている。
【０２８５】
一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。通常、カルシウムチャネル遮断剤は、投与１回あたり約２〜５００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
【０２８６】
一実施形態では、本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤、例えばＴＰＣ−８０６および２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）｝−２−ヘプチル］アセトアミド（ＮＫ３２０１）などと組み合わせて投与される。
【０２８７】
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキシゾラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０２８８】
本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができ、これらの例として、これらに限定されないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２８９】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが、エンドセリンＡ受容体に影響を及ぼす選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびジボテンタン；ならびにエンドセリンＡ受容体とＢ受容体の両方に影響を及ぼす二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンなどが挙げられる。
【０２９０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、スタチンとしても公知の、１つまたは複数のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なスタチンとして、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
【０２９１】
一実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン、ならびにビロキサジン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンならびにセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン；二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、およびベンラファキシン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２９２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、筋弛緩剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２９３】
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドまたは類似体と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カルペリチド、ＣＤ−ＮＰ（Ｎｉｌｅ療法）、ＣＵ−ＮＰ、ネシリチド、ＰＬ−３９９４（Ｐａｌａｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ウラリチド、センデリチド、およびＯｇａｗａら、（２００４年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７９巻：２８６２５〜３１頁に記載されている化合物が挙げられる。これらの化合物はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体−Ａ（ＮＰＲ−Ａ）アゴニストとも呼ばれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体（ＮＰＲ−Ｃ）アンタゴニスト、例えばＳＣ−４６５４２、ｃＡＮＦ（４−２３）、およびＡＰ−８１１（Ｖｅａｌｅ（２０００年）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１０巻：１９４９〜５２頁）と組み合わせて投与される。例えば、ＡＰ−８１１は、ＮＥＰ阻害剤、チオルファン（Ｗｅｇｎｅｒ（１９９５年）Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｈｙｐｅｒｔ．１７巻：８６１〜８７６頁）と併用した場合、相乗効果を示す。
【０２９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせ
て投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤として、これらに限定されないが：ＡＨＵ−３７７；カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）（ＨｅｐｗｏｒｔｈらのＷＯ２００６／０２７６８０に記載）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−���１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）（ＫｈｄｅｒらのＷＯ２００７／１０６７０８に記載）；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ＡＨＵ−３７７、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ダグルトリルまたはＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルリン酸）などの化合物であり、これらは、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）とＮＥＰの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ＥＣＥ／ＮＥＰ化合物もまた使用することができる。ＮＥＰ阻害剤は、一日あたり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり５０〜７００ｍｇの範囲であり、さらに一般的には一日あたり１００〜６００または１００〜３００ｍｇの範囲である。
【０２９５】
一実施形態では、本発明の化合物は、一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。こ
れらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル；有機ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど；ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。
【０２９６】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシピリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
【０２９７】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどを含めたものが挙げられる。
【０２９８】
さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド受容体アゴニスト（オピオイド鎮痛剤とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なオピオイド受容体アゴニストとして、これらに限定されないが：ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ−Ｖ阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ−Ｖ阻害剤として、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィルが挙げられる。
【０３００】
別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体として、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマ
トプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。
【０３０１】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストなどが挙げられる。
【０３０２】
本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。これらの例として、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０３０３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与される。代表的なＳＳＲＩとして、これらに限定されないが：シタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０３０４】
一実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタンリザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。
【０３０５】
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリギン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０３０６】
一実施形態では、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質またはアクチベーターと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、アタシグアト、リオシグアト、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０３０７】
一実施形態では、本発明の化合物は、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０３０８】
一実施形態では、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、コニバプタンおよびトルバプタンが挙げられる。
【０３０９】
併用される第２の治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法においても役立つことができる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤とＡＲＢ、またはカルシウムチャネル遮断剤とＡＲＢ、または利尿剤とＡＣＥ阻害剤、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンを併用することができる。具体例として、ＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形
態）と利尿剤ヒドロクロロチアジド（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）というマークの下で販売されている）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα２−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα２−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。
【０３１０】
以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。
【０３１１】
典型的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物５００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）をデンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の４５番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物２００ｍｇ）。
【０３１２】
あるいは、本発明の化合物（３０ｇ）、第２の剤（２０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドし、上記のように処理する。
【０３１３】
典型的な経口投与用ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（７０ｍｇ）および第２の剤（３０ｍｇ）をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。
【０３１４】
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤（サイズ＃１、白色、不透明）に充填する（カプセル剤１個あたり組成物３００ｍｇ）。
【０３１５】
典型的な経口投与用錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を米国製２０番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を５０〜６０℃で乾燥させ、米国製１６番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液（４ｍｇを滅菌水中の１０％溶液として）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を、米国製１６番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
【０３１６】
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドす
る。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり組成物６６５ｍｇ）。
【０３１７】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する（錠剤一錠あたり組成物６００ｍｇ）。
【０３１８】
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、コーンスターチ（１００ｍｇ）と、ゼラチン（２０ｍｇ）水溶液と共に十分にブレンドする。この混合物を乾燥させ、粉砕して微細な粉末にする。次いで微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混和し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり本発明の化合物１００ｍｇ）。
【０３１９】
典型的な経口投与用懸濁製剤
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬあたり、本発明の化合物１００ｍｇを含有する懸濁液を形成する。
【０３２０】
【化７３】
2015525215.tif 000075
【０３２１】
典型的な経口投与用液体製剤
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと予備混合しておいてもよい）を、１００ｍＭクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調整するか、または１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
【０３２２】
他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを伴うかまたは伴わない５％ＮａＨＣＯ３溶液が挙げられる。
【０３２３】
注射による投与のための典型的な注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要に応じて、０．５Ｎ水性の塩酸または０．５Ｎ水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のｐＨをｐＨ４に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容積を２０ｍＬとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター（０．２２ミクロン）を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
【０３２４】
吸入による投与のための典型的な組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
【０３２５】
あるいは、脱塩水（２００ｍＬ）中にレシチン（０．２ｇ）を溶解することによって調製した溶液中に、本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与した場合に投与１回あたり本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する計量式吸入器カートリッジに充填する。
【０３２６】
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、水性の１Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと加えることによってｐＨ５に調整する。溶液はネブライザーデバイスを使用して投与し、このネブライザーデバイスは、投与１回あたり、本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供する。
【実施例】
【０３２７】
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【０３２８】
以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
ＡｃＯＨ          酢酸
ＢＯＣ            ｔ−ブトキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）
（ＢＯＣ）２Ｏ    二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ            Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ            １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ          トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
Ｅｔ３ＳｉＨ      トリエチルシラン
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＨＡＴＵ          Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴＵ          ２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＮａＨＭＤＳ      ナトリウムヘキサメチルジシラジド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２    １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ  石油エーテル
ＰＭＢ            ｐ−メトキシベンジル
ＰｙＢＯＰ        ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ    シリカベースのジフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）触媒
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ        トリメチルシリルクロリド
Ｔｒ              トリチル。
【０３２９】
特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、およびＦｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎなど）から購入し、さらなる精製なしで使用した。
【０３３０】
特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用ＨＰＬＣで使用した溶媒は、以下の通りであった：溶媒Ａは、９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡ；溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡであった。
【０３３１】
各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）で測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー（ＮＯＥ）で行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で規定通りに行った。ＮＭＲ測定のため、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解させ、標準的な観察条件下、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて行った。
【０３３２】
調製１：（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３３３】
【化７４】
2015525215.tif 000076
【０３３４】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（５０ｇ、０．２モル）のＭｅＣＮ（７００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１６．４ｇ、０．４モル）の水（７００ｍＬ）溶液を−５℃で加えた。１０分間撹拌後、（ＢＯＣ）２Ｏ（４４．７ｇ、０．２モル）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＭｅＣＮの蒸発後、残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈し、−５℃で、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この水性物質をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、化合物１を得た（６６．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３６６［Ｍ＋Ｎａ］、７０９［２Ｍ＋Ｎａ］。
【０３３５】
化合物１（６６．５ｇ、１９３μｍｏｌ）、メルドラム酸（３３．４ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７．７ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（４７．９ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、−５℃で１時間にわたり、窒素下で滴下添加した。この混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵した。ジシクロヘキシル尿素の結晶を観察した。この混合物を濾過し、５％ＫＨＳＯ４（５×２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで冷蔵下で一晩、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで溶液を蒸発させることによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物２を得た（９１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｎａ］、９６１［２Ｍ＋Ｎａ］。
【０３３６】
【化７５】
2015525215.tif 000077
【０３３７】
粗製の化合物２（９１ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、窒素下−５℃で、ＡｃＯＨ（１２７．５ｇ、２．１モル）を加えた。この混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１８．３ｇ、４８３ｍｍｏｌ）を１時間にわたり少量ずつ加えた。もう１時間−５℃で撹拌後、飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）を加えた。有機層を、飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをＥｔ２Ｏで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物３を得た（６８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｎａ］、９３３［２Ｍ＋Ｎａ］。
【０３３８】
化合物３（６８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５００ｍＬ）溶液を、窒素下で３時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、淡黄色の油状物として、表題化合物を得た（３８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３７６［Ｍ＋Ｎａ］、７２９［２Ｍ＋Ｎａ］。
【０３３９】
調製２：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
【０３４０】
【化７６】
2015525215.tif 000078
【０３４１】
（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）溶液に、窒素下で、３−クロロフェニルボロン酸（８ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物１を得た（１５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４０８［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３４２】
化合物１（１５ｇ、０．０３９モル）の無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃で、ＴＦＡ（２０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物２を得た（１１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４３】
【化７７】
2015525215.tif 000079
【０３４４】
ＮａＨ（２．３ｇ、９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、化合物２（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、窒素下、０℃で３０分間にわたり滴下添加した。この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。０℃に冷却後、塩化ピバロイル（６ｇ、５１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物３を得た（１０．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３９１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３４５】
化合物３（１０．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で３０分間にわたり、ＮａＨＭＤＳ（２９ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で９０分間撹拌後、（＋）−（８，８−ジクロロカンフォリルスルホニル）−オキサジリジン（１５．６ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり滴下添加した。−７８℃で２時間撹拌後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、表題化合物を得た（９．６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４０８［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３４６】
調製３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【０３４７】
【化７８】
2015525215.tif 000080
【０３４８】
濃ＨＣｌ（８１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（９．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、Ｅｔ２Ｏで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体のＨＣｌ塩として、化合物１を得た（５．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４９】
化合物１（５．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ中８ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を５０℃で１６時間加熱した。濃縮後、粗生成物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（２．１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５０】
調製４：（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
【０３５１】
【化７９】
2015525215.tif 000081
【０３５２】
ＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、８６２μｍｏｌ）を１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸（１５４ｍｇ、８６２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）溶液に添加し、生成した混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（２００ｍｇ、５７５μｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣を逆相クロマトグラフィー（０．０５％ＴＦＡを加えた水中３５〜８０％ＭｅＣＮ）で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（１９７ｍｇ）。
【０３５３】
調製５：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０３５４】
【化８０】
2015525215.tif 000082
【０３５５】
濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、化合物１を得た（４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
ＮａＯＨ（１．８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物１（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７．１７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５時間撹拌した。生成した混合物を真空中で濃縮することによって、ＭｅＣＮを除去し、次いでＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性ＨＣｌでｐＨをｐＨ＝５〜６に調整した。次いで有機層を収集し、残渣をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５７】
調製６：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
【０３５８】
【化８１】
2015525215.tif 000083
【０３５９】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（０．９ｇ、６ｍｍｏｌ）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（８８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を得た（０．４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３６０】
１，４−ジオキサン中１．４ＭのＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）中の化合物１（０．４ｇ、６９０μｍｏｌ）の溶液を、一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させ、沈殿物を濾取することによって、オフホワイト色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（１６５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．９５−１．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６（ｂｒ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−４．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．３８（ｍ，  ８Ｈ），  ８．０９（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６１】
調製７：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸５−メチル−２−オキソ［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０３６２】
【化８２】
2015525215.tif 000084
【０３６３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（７４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（３４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５８ｍｇ、３５０μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製することによって、白色の固体を得た（４９０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５５４［Ｍ＋２３］＋。１，４−ジオキサン中３ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中の、この固体（４７６ｍｇ、８９０μｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させ、沈殿物を濾取することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た（２９０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．９２−１．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９（ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５６（ｂｒ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３２（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１７（ｓ，  ２Ｈ），  ６．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６（ｍ，  ４Ｈ），  ７．７１−７．６８（ｍ，  ４Ｈ），  ８．０５（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６４】
調製８：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
【０３６５】
【化８３】
2015525215.tif 000085
【０３６６】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酪酸クロロメチル（３５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４８１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８２８ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、３０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することによって、白色の固体を得た（２４０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５４２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１，４−ジオキサン中１．４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）中の、この固体（２４０ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させ、沈殿物を濾取することによって、オフホワイト色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（１４０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）  ０．８５（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６１−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５６（ｂｒ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３０（ｍ，  １Ｈ），  ５．７４−５．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３５（ｍ，  ４Ｈ），  ７．７０−７．７６７（ｍ，  ４Ｈ），  ８．０１（ｂｒｓ，  ３Ｈ）。
【０３６７】
調製９：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【０３６８】
【化８４】
2015525215.tif 000086
【０３６９】
（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下−５℃で、ＴＦＡ（２０ｍＬ、０．２７モル）を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、淡黄色の固体として粗製の化合物１を生成した（２４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７０】
ＮａＨ（８．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で３０分間にわたり、化合物１（２４ｇ、９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下添加した。この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。０℃に冷却後、塩化ピバロイル（１８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として化合物２を生成した（１８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３７１】
【化８５】
2015525215.tif 000087
【０３７２】
化合物２（１８ｇ、５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下−７８℃で３０分間にわたりＮａＨＭＤＳ（４７．７ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で９０分間撹拌後、（＋）−（８，８−ジクロロカンフォリルスルホニル）−オキサジリジン（３１．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）溶液を３０分間にわたり滴下添加した。−７８℃で２時間撹拌後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物３を生成した（８．９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３７６［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３７３】
化合物３（８．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）の濃縮ＨＣｌ（８１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）溶液を１００℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをＥｔ２Ｏで洗浄することによってさらに精製して、淡黄色の固体ＨＣｌ塩として化合物４を生成した（７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７４】
化合物４（７ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、室温でＥｔＯＨ中８ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄することによって、さらに精製して、淡黄色の固体ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３５２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７５】
調製１０：５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３７６】
【化８６】
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【０３７７】
５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３５１．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）懸濁液に、室温でＬｉＯＨ一水和物（１２６．５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液を形成した。この溶液を室温で一晩撹拌した。次いでこの溶液を濃縮した。生成した残渣に、１Ｎの水性ＨＣｌを加えることによって、ｐＨ約２を達成し、沈殿物を形成した。水（４．０ｍＬ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。固体を水ですすぎ、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（１２８ｍｇ）。
【０３７８】
調製１１：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０３７９】
【化８７】
2015525215.tif 000089
【０３８０】
（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）溶液に、窒素下室温で、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（２４．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液を濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の固体として、化合物１を生成した（２２．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：８２９．２［２Ｍ＋Ｎａ＋］。
【０３８１】
化合物１（４．９ｇ、１２．１モル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、ＴＦＡ（４．５ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この混合物を１．５時間室温に温めた。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、粗製の化合物２を生成した（別個のロットと合わせて、全部で１６．９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８２】
【化８８】
2015525215.tif 000090
【０３８３】
ＮａＨ（２．４ｇ、６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、化合物２（８．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。０℃に冷却後、塩化ピバロイル（５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。この混合物を室温に温め、９．５時間撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として、化合物３を生成した（１８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３８８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８４】
化合物３（９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素下−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（２０．９ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌後、（＋）−（８，８−ジクロロカンフォリルスルホニル）オキサジリジン（１０．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーで精製することによって、白色の半固体として、化合物４を生成した（８．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｎａ＋］。
【０３８５】
【化８９】
2015525215.tif 000091
【０３８６】
化合物４（８．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を濃縮ＨＣｌ（２００ｍＬ）に加え、１００℃で加熱し、一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮することによって、粗生成物を得た。これをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄することによって精製して、固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（７．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８７】
調製１２：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【０３８８】
【化９０】
2015525215.tif 000092
【０３８９】
化合物５（７．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液を５０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄することによって精製して、白色の固体のＨＣｌ塩として表題化合物を得た（６．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９０】
調製１３：（２Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
【０３９１】
【化９１】
2015525215.tif 000093
【０３９２】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）、ならびにＬｉＯＨ一水和物（１．６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を予め溶解させた溶液を合わせることによって、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を調製した。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで部分的に濃縮し、ＨＣｌで酸性化することによって沈殿を起こした。固体を濾過し、真空下で乾燥させることによって、１．３ｇの所望の酸を得た。
【０３９３】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＨＣＴＵ（５２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦと合わせ、室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（６６１μＬ、３．８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（０．４００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１０分間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、精製することによって（Ｃ１８カラム；５％ＴＦＡを加えた水中２０〜７０％のＭｅＣＮ）、表題化合物を得た（３３０ｍｇ）。
【０３９４】
調製１４：５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３９５】
【化９２】
2015525215.tif 000094
【０３９６】
５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９９２μＬ、１２．８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、０℃で、ｐ−メトキシベンジルクロリド（２０８μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６０℃で１時間撹拌してから、室温に冷却させた。ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（２．６ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）中ＬｉＯＨ（６１．４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を完了までモニターした。溶媒を真空中で除去した。水をこのバイアルに加え、粗生成物を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。固体を濾過することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（３５０ｍｇ）。
【０３９７】
調製１５：（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝ペンタン酸
【０３９８】
【化９３】
2015525215.tif 000095
【０３９９】
５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１１８．８ｍｇ、４５３μｍｏｌ）をＨＣＴＵ（１８７．３ｍｇ、４５３μｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２２５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、４３０μｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて水中１ＭのＬｉＯＨ溶液（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、この生成物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１７１ｍｇ）。
【０４００】
調製１６：３−（２−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド
【０４０１】
【化９４】
2015525215.tif 000096
【０４０２】
塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（７７ｍｇ、３７０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に滴下添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮することによって、表題化合物を得（７９ｍｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。
【０４０３】
調製１７：３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニルクロリド
【０４０４】
【化９５】
2015525215.tif 000097
【０４０５】
３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）溶液に、塩化オキサリル（６５０μＬ、７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮することによって、淡黄色の油状物として表題化合物を得た（４３０ｍｇ）。
【０４０６】
調製１８：（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル
【０４０７】
【化９６】
2015525215.tif 000098
【０４０８】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２８．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４４ｇ、５２０ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物に、クロリド硫酸クロロメチル（２６ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（２×３００ｍＬ）、ＤＣＭ層をフラッシュカラム（石油エーテル：ＥＡ＝１５：１）で精製することによって、黄色の固体として、表題化合物を得た（３５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
調製１９：（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル
【０４１０】
【化９７】
2015525215.tif 000099
【０４１１】
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（３５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（５０ｍＬ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に０℃で滴下添加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の油状物として粗製の化合物１を生成した（２１．８ｇ。ＬＣ−ＭＳ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
【化９８】
2015525215.tif 000100
【０４１３】
ＴＨＦ（１Ｌ）中の化合物１（２１．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（３８ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生成した混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製することによって、黄色の固体として、表題化合物を得た（２０．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．９７−１．０２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１６−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ＝４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６−５．９１（ｍ，  ２Ｈ）。
【０４１４】
調製２０：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【０４１５】
【化９９】
2015525215.tif 000101
【０４１６】
（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下−６５℃で１５分間にわたり、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＨＭＤＳの溶液（２８ｍＬ）を加えた。−６５℃で３時間撹拌後、オキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）（９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−３５℃でもう２時間撹拌し、次いで飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）を加えた。有機層を収集し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ×３）および飽和水性ＮａＣｌ（６０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することによって、粗生成物を生成した。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物１を生成した（１．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：７５７［２Ｍ＋Ｎａ］。
【０４１７】
【化１００】
2015525215.tif 000102
【０４１８】
化合物１（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌後、塩化ベンジル（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり加えた。この混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。有機層を収集し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過して除去し、濾液を濃縮することによって、粗生成物を生成し、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物２Ａ（４７１ｍｇ）および化合物２Ｂ（８８３ｍｇ）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｎａ］；９６５［２Ｍ＋Ｎａ］。
化合物２Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝８．０２  （ｍ，２Ｈ），  ７．５７−７．２５  （ｍ，１２Ｈ），  ５．４２  （ｍ，１Ｈ），  ４．５０  （ｍ，１Ｈ），  ３．２６−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｍ，９Ｈ）
化合物２Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝８．０６  （ｍ，２Ｈ），  ７．５８−７．１８  （ｍ，１２Ｈ），  ５．５３−５．４１  （ｍ，１Ｈ），  ４．３９  （ｍ，１Ｈ），  ３．５７−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  （ｍ，９Ｈ）。
【０４１９】
【化１０１】
2015525215.tif 000103
【０４２０】
化合物２Ａ（４７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下室温で、無水Ｋ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌後、固体を濾過して除去した。濾液に、水（３０ｍＬ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物３を生成した（２７５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｎａ］、８４９［２Ｍ＋Ｎａ］。
【０４２１】
【化１０２】
2015525215.tif 000104
【０４２２】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に、−３０℃で塩化アセチル（６８５ｍｇ）を加えた。−３０℃で１時間撹拌後、化合物３（２７５ｍｇ、６６５μｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を２５℃に加熱し、２５℃で３時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を冷たい無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（２０７ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］、６４９［２Ｍ＋Ｎａ］。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝７．９９  （ｍ，３Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｍ，４Ｈ），  ７．４８−７．３５  （ｍ，５Ｈ），  ６．０８  （ｍ，１Ｈ），  ４．２１  （ｍ，１Ｈ），  ４．０９−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．１４  （ｍ，３Ｈ）。
【０４２３】
調製２１：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０４２４】
【化１０３】
2015525215.tif 000105
【０４２５】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（ＨＣｌ塩；１０．３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）懸濁液に、水性ＮａＯＨ（３．３ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を加えた。（ＢＯＣ）２Ｏ（９．６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃で滴下添加した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させた。水性ＨＣｌ（２Ｎ）で、溶液をｐＨ＝３に酸性化した。生成した沈殿物を濾別し、ケーキを水で洗浄し（２０ｍＬ）、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することによって、白色の固体として化合物１を生成した（９．０ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
【化１０４】
2015525215.tif 000106
【０４２７】
化合物１（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（８８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９４７ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１５２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、黄色の発泡体として化合物２を生成した（２．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５７２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４２８】
【化１０５】
2015525215.tif 000107
【０４２９】
化合物２（２．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、３．３Ｍ）溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４５０．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １．８５−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．２６−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４３０】
調製２２：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
【０４３１】
【化１０６】
2015525215.tif 000108
【０４３２】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０４３３】
調製２３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
【０４３４】
【化１０７】
2015525215.tif 000109
【０４３５】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０４３６】
（実施例１Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
【０４３７】
【化１０８】
2015525215.tif 000110
【０４３８】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸（５６．６ｍｇ、３１６μｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１３１ｍｇ、３１６μｍｏｌ）をＤＭＦ中で合わせ、室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（８３μＬ、４７４μｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１０分間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、精製した（Ｃ１８カラム。５％ＴＦＡを加えた水中２０〜７０％ＭｅＣＮ）。きれいな画分を凍結乾燥した（４０ｍｇ）。次いで、これらの固体を、３−クロロフェニルボロン酸（４４．５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、４７４μｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、および水（０．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と合わせた。ＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２８ｍｍｏｌ／ｇ充填；５７ｍｇ、１６μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１００℃で１０分間マイクロ波処理した。この混合物を濾過し、水中１ＭのＬｉＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２０．２ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８１．１２；測定値４８１．２。
【０４３９】
（実施例１Ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸３，３，３−トリフルオロプロピルエステル
【０４４０】
【化１０９】
2015525215.tif 000111
【０４４１】
１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１９６μＬ、７８６μｍｏｌ）を（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（５０．０ｍｇ、９８．２μｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（３３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を、７０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することによって、白色の固体を生成した。これを分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを加えた水中４０〜９０％ＭｅＣＮを使用するＣ１８カラムクロマトグラフィー）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１８ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７７．１４；測定値：５７７．１。
【０４４２】
（実施例１Ｃ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル
【０４４３】
【化１１０】
2015525215.tif 000112
【０４４４】
１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１９６μＬ、７８６μｍｏｌ）を（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（５０．０ｍｇ、９８．２μｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（２１５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することによって、透明な無色の液体を生成した。これを分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを加えた水中４０〜９０％ＭｅＣＮを使用するＣ１８カラムクロマトグラフィー）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１５．２ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６３．１２；測定値：５６３．２。
【０４４５】
（実施例１Ｄ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
【０４４６】
【化１１１】
2015525215.tif 000113
【０４４７】
ＨＡＴＵ（３７．９ｍｇ、９９．６μｍｏｌ）を、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸（１４．９ｍｇ、８３μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を室温で５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル（３０．０ｍｇ、６６．４μｍｏｌ）をこの混合物に加え、続いてＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を生成し、これを分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（２．９ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１３．１２；測定値：６１３．０。
【０４４８】
（実施例１Ｅ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０４４９】
【化１１２】
2015525215.tif 000114
【０４５０】
ＨＡＴＵ（３７．９ｍｇ、９９．６μｍｏｌ）を、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸（１４．９ｍｇ、８３μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を室温で５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（２８．７ｍｇ、６６．４μｍｏｌ）をこの混合物に加え、続いてＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を生成し、これを分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（３７．８ｍｇ、純度９８．５％）。Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．１４；測定値：５９３．０。
【０４５１】
（実施例１Ｆ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
【０４５２】
【化１１３】
2015525215.tif 000115
【０４５３】
ＨＡＴＵ（３７．９ｍｇ、９９．６μｍｏｌ）を、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸（１４．９ｍｇ、８３μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を室温で５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル（２７．９ｍｇ、６６．４μｍｏｌ）をこの混合物に加え、続いてＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を生成し、これを分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（５．２ｍｇ、純度９８．２％）。Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８１．１７；測定値：５８１．２。
【０４５４】
（実施例１Ｇ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−アセトキシメトキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０４５５】
【化１１４】
2015525215.tif 000116
【０４５６】
１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２７０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１３０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）のベンジルアルコール（５５９μＬ、５．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物を精製することによって（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、５５ｇカラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、オフホワイト色の固体を生成した。酢酸ブロモメチル（４５．５ｍｇ、２９７μｍｏｌ）を、このオフホワイト色の固体およびＫ２ＣＯ３（８２．２ｍｇ、５９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を精製することによって（カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中４０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、透明無色の粘性液体を生成した。１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿式（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填；３０．０ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）を、この透明無色の粘性液体のＭｅＯＨ（４．１ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を水素下で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮することによって、透明無色の液体を生成した。粗製の液体を精製することによって（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、５５ｇカラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜８５％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体として、表題化合物を得た（１４．０ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５３．１４；測定値：５５３．１。
【０４５７】
（実施例１Ｈ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−アセトキシメトキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸アセトキシメチルエステル
【０４５８】
【化１１５】
2015525215.tif 000117
【０４５９】
Ｅｔ３Ｎ（７．０μＬ、５０μｍｏｌ）を、［（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（２０．０ｍｇ、４２μｍｏｌ）および酢酸ブロモメチル（６．５２μＬ、６７μｍｏｌ）のアセトン（１．３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を、６５℃で５時間、密封されたバイアル内で撹拌した。１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮することによって、透明な黄色の液体を生成した。この粗製の液体を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）で精製することによって、表題化合物を得た（５．２ｍｇ、純度１００％）。Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２５．１６；測定値：６２５．１。
【０４６０】
（実施例１Ｉ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０４６１】
【化１１６】
2015525215.tif 000118
【０４６２】
ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、６４７μｍｏｌ）を、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−カルボン酸（１１６ｍｇ、６４７μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２２５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、続いて（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、４３１μｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。水中３．０ＭのＬｉＯＨ（１．７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を精製することによって（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、５５ｇカラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中４０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体を生成した。臭化ベンジル（４１μＬ、３４５μｍｏｌ）を、この固体のアセトン（３．０ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。Ｅｔ３Ｎ（５４μＬ、３８８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した粗製の透明な黄色の液体を精製することによって（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、５５ｇカラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中４０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体として、表題化合物を得た（２０１ｍｇ、純度１００％）。Ｃ３１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．１７；測定値：５７１。
【０４６３】
（実施例１Ｊ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ベンジルエステル
【０４６４】
【化１１７】
2015525215.tif 000119
【０４６５】
１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２７０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１３０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）のベンジルアルコール（５５９μＬ、５．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を６０℃で１５分間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用するＣ１８カラムクロマトグラフィー）で精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（１６．０ｍｇ、純度９９．２％）。Ｃ３１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．１７；測定値：５７１．１。
【０４６６】
（実施例１Ｋ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸アセトキシメチルエステル
【０４６７】
【化１１８】
2015525215.tif 000120
【０４６８】
酢酸ブロモメチル（６．７μＬ、６８．３μｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１１．７μＬ、８４μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（３０．０ｍｇ、５２．５μｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を４５℃で１時間撹拌した。１滴のＡｃＯＨを加えることによって反応を中和し、この混合物を濃縮することによって、透明な黄色の液体を生成した。粗製の液体を精製することによって（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、５５ｇカラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中４０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体を生成した。固体をＴＨＦ（１．０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿式（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填；５．８ｍｇ、２．６μｍｏｌ）をこの溶液に加え、これを水素下で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、透明無色の液体を生成した。粗製の液体を精製することによって（分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体として、表題化合物を得た（１０．０ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５３．１４；測定値：５５３．１。
【０４６９】
（実施例１Ｌ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチリルオキシメトキシ）−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］アミノ｝−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸
【０４７０】
【化１１９】
2015525215.tif 000121
【０４７１】
Ｅｔ３Ｎ（７．０μＬ、５０μｍｏｌ）を、［（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（２０．０ｍｇ、４２μｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（１７．７ｍｇ、６７μｍｏｌ）のアセトン（１．３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を、６５℃で５時間、密封されたバイアル内で撹拌した。１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮することによって、透明な黄色の液体を生成した。粗製の液体を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）で精製することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（６．２ｍｇ、純度９６％）。Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１０．２０；測定値：６１０．１。
【０４７２】
（実施例１Ｍ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−ブチリルオキシメトキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０４７３】
【化１２０】
2015525215.tif 000122
【０４７４】
Ｅｔ３Ｎ（７．０μＬ、５０μｍｏｌ）を、［（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（２０．０ｍｇ、４２μｍｏｌ）および酪酸クロロメチル（８．３μＬ、６７μｍｏｌ）のアセトン（１．３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を、６５℃で５時間密封されたバイアル内で撹拌した。次いで、この混合物を濃縮することによって、黄色の液体を生成した。粗製の液体を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（３．３ｍｇ、純度９４％）。Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８１．１７；測定値：５８１．１。
【０４７５】
（実施例１Ｎ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルオキシメチルエステル
【０４７６】
【化１２１】
2015525215.tif 000123
【０４７７】
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸クロロメチルエステル（１８．１ｍｇ、６８．３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．７μＬ、８４μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（３０．０ｍｇ、５２．５μｍｏｌ）のアセトン（１．００ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）溶液に加え、６０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮することによって、黄色の液体を生成した。これを１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）と合わせて、室温で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した粗製の液体を精製することによって（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、５５ｇカラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体を生成した。この固体を０℃でＤＣＭ（０．５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）中に溶解させた。クロロギ酸メチル（６．１μＬ、７８．８μｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１８．３μＬ、１３１μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。１滴のＡｃＯＨを加えて反応を中和し、この混合物を濃縮することによって、透明な黄色の液体を生成した。粗製の液体を１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿式（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填；５．８ｍｇ、２．６μｍｏｌ）と合わせ、水素下で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、透明な黄色の液体を生成した。粗製の液体を精製することによって（分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体のＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（７．５ｍｇ、９９％純度）。Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６８．２０；測定値：６６８．１。
【０４７８】
（実施例１Ｏ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルオキシメトキシ）−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］アミノ｝ペンタン酸
【０４７９】
【化１２２】
2015525215.tif 000124
【０４８０】
Ｅｔ３Ｎ（７．０μＬ、５０μｍｏｌ）を、［（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（２０．０ｍｇ、４２μｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（１７．７ｍｇ、６７μｍｏｌ）のアセトン（１．３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を、６５℃で５時間、密封されたバイアル内で撹拌した。次いで、この混合物を濃縮することによって、黄色の液体を生成した。クロロギ酸メチル（４．８ＭＬ、６２μｍｏｌ）を、黄色の液体およびＥｔ３Ｎ（１１．６μＬ、８３μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した透明無色の液体を分取スケールＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）で精製することによって、白色の固体のＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（５．１ｍｇ、純度９９％）。Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６８．２０；測定値：６６８。
【０４８１】
（実施例１Ｐ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチリルオキシメチルエステル
【０４８２】
【化１２３】
2015525215.tif 000125
【０４８３】
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸クロロメチルエステル（１８．１ｍｇ、６８．３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．７μＬ、８４μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（３０．０ｍｇ、５２．５μｍｏｌ）のアセトン（１．００ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）溶液に加え、６０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮することによって、黄色の液体を生成した。これを１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）と合わせて、室温で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した粗製の液体を精製することによって（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、５５ｇカラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体を生成した。この固体をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿式（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填；５．８ｍｇ、２．６μｍｏｌ）をこの溶液に加え、これを水素下で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、透明な黄色の液体を生成した。粗製の液体を精製することによって（分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体のＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（６．５ｍｇ、純度９８％）。Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１０．２０；測定値：６１０．１。
【０４８４】
（実施例２Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
【０４８５】
【化１２４】
2015525215.tif 000126
【０４８６】
５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１９．６ｍｇ、１３８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ中ＨＣＴＵ（５６．９ｍｇ、１３８μｍｏｌ）と合わせた。この混合物を室温で１０分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（７２μＬ、４１３μｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＨ（４０２μＬ、６．９ｍｍｏｌ）および水中１ＭのＬｉＯＨ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（６．４ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．１２；測定値：４４４．４。
【０４８７】
（実施例２Ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０４８８】
【化１２５】
2015525215.tif 000127
【０４８９】
５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．６ｍｇ、３９μｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１６．２ｍｇ、３９μｍｏｌ）をＤＭＦ（１６６μＬ、２．１ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸５−メチル−２−オキソ［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（１５．４ｍｇ、３６μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（７ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５６．１４；測定値：５５６．１。
【０４９０】
（実施例２Ｃ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
【０４９１】
【化１２６】
2015525215.tif 000128
【０４９２】
５−ヒドロキシ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１２２ｍｇ、８６２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６１ｍｇ、９４９μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中で合わせ、１０分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（３０．０ｍｇ、８６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６５μＬ、９４９μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０％ＡｃＯＨ−水（１．５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を得た（１１．１ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７２．１６；測定値：４７２．２。
【０４９３】
（実施例２Ｄ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
【０４９４】
【化１２７】
2015525215.tif 000129
【０４９５】
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（２８．０ｍｇ、４９．６μｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（４０．２ｍｇ、２９８μｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中ＥＤＣ（５３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した溶液を１５分間撹拌してから、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール（３９．６μＬ、３９７μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌し、この反応を完了までモニターした。４時間後、この混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を精製した（逆相カラム）。
【０４９６】
残渣をＥｔＯＡｃ（８４２μＬ、８．６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿式（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填；３１．９ｍｇ、１４μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を水素下で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（４．９ｍｇ、純度１００％）。Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７６．１２；測定値：５７６．１。
【０４９７】
（実施例２Ｅ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸１−トリフルオロメチルプロピルエステル
【０４９８】
【化１２８】
2015525215.tif 000130
【０４９９】
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（２８．０ｍｇ、４９．６μｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（４０．２ｍｇ、２９８μｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中ＥＤＣ（５３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した溶液を１５分間撹拌してから、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノール（５０．９ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌し、この反応を完了までモニターした。４時間後、この混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を精製した（逆相カラム）。
【０５００】
残渣をＥｔＯＡｃ（８４２μＬ、８．６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿式（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填；３１．９ｍｇ、１４μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を水素下で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．３ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５４．１６；測定値：５５４．１。
【０５０１】
（実施例２Ｆ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−メチルプロピルエステル
【０５０２】
【化１２９】
2015525215.tif 000131
【０５０３】
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（２８．０ｍｇ、４９．６μｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（４０．２ｍｇ、２９８μｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中ＥＤＣ（５３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した溶液を１５分間撹拌してから、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ブタノール（６５．２ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌し、この反応を完了までモニターした。４時間後、この混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を精製した（逆相カラム）。
【０５０４】
残渣をＥｔＯＡｃ（８４２μＬ、８．６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿式（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填；３１．９ｍｇ、１４μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を水素下で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．８ｍｇ、純度９８％）。Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９０．１４；測定値：５９０．１。
【０５０５】
（実施例２Ｇ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ベンジルエステル
【０５０６】
【化１３０】
2015525215.tif 000132
【０５０７】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１５０．０ｍｇ、４３１μｍｏｌ）、ベンジルアルコール（４４６．２μＬ、４．３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（４３１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０．６ｍｇ、２１６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８．４ｍｇ、２５９μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌し、次いでこれをＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、６４７μｍｏｌ）と共に濃縮混合物に加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を５０％  ＡｃＯＨ−水（５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（８１．４ｍｇ）。
【０５０８】
（実施例２Ｈ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
【０５０９】
【化１３１】
2015525215.tif 000133
【０５１０】
５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、臭化アリル（２．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１〜１：１で溶出）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を生成した（３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
化合物１（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（５５０ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣に水を加え（２０ｍＬ）、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。１Ｎの水性ＨＣｌで、水層をｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、この溶液を蒸発させることによって、白色の固体として化合物２を生成した（２．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
【化１３２】
2015525215.tif 000134
【０５１３】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−５−（３’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（１３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および化合物２（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（３．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え（２００ｍＬ）、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ；ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１〜１：１で溶出）で精製することによって、淡黄色の固体として化合物３を生成した（２．４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
【化１３３】
2015525215.tif 000135
【０５１５】
化合物３（２．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１６９ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水を加え（５０ｍＬ）、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、この溶液を蒸発させることによって、黄色の固体として、化合物４を生成した（２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
化合物４（４００ｍｇ、８３０μｍｏｌ）、ＮａＩ（２４８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびルチジン（１７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の酪酸クロロメチル（２ｍＬ）懸濁液を５０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ；５：１〜２：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃで溶出）で精製することによって、淡黄色の固体として化合物５を生成した（２００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
【化１３４】
2015525215.tif 000136
【０５１８】
化合物５（１４０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３ｍｇ、７０μｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（８３ｍｇ、７２０μｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４３ｍｇ、７２０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｄａｉｓｏｇｅｌ−Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μ；ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）６０％〜８０％］で精製することによって、黄色の油状物として、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  Ｈｚ）：  δ  ０．９３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．０６−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９７−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５３−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５１９】
（実施例２Ｉ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルオキシメチルエステル
【０５２０】
【化１３５】
2015525215.tif 000137
【０５２１】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アリルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（４００ｍｇ、８３０μｍｏｌ）、ＮａＩ（２４８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびルチジン（１７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（２ｍＬ）懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ；５：１〜２：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃで溶出）で精製することによって、淡黄色の固体として化合物１を生成した（２９０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
【化１３６】
2015525215.tif 000138
【０５２３】
化合物１（２９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、６０μｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（３１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、茶色の固体として、粗製の化合物２を生成した（２２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
【化１３７】
2015525215.tif 000139
【０５２５】
ＨＣｌ（ｇ）のジオキサン中１Ｍ溶液（５ｍＬ）に、化合物２（２２０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｄａｉｓｏｇｅｌ−Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μ；ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）３５％〜４５％］で精製することによって、黄色の固体として、表題化合物を得た（１００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  Ｈｚ）：  δ  ０．９７  （ｄ，  ６Ｈ），  １．８２−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  ２．１９（ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２３−４．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．８４  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ７．２８−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６０−７．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｂｒ，  ２  Ｈ）。
【０５２６】
（実施例３Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
【０５２７】
【化１３８】
2015525215.tif 000140
【０５２８】
５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５９．０ｍｇ、２８７μｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１３１ｍｇ、３１６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸５−メチル−２−オキソ［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、８６２μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ中に溶解させ、水中１ＭのＬｉＯＨ溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（８５ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０７．１４；測定値：５０７．１。
【０５２９】
（実施例３Ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０５３０】
【化１３９】
2015525215.tif 000141
【０５３１】
５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８．１ｍｇ、３９μｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１６．２ｍｇ、３９μｍｏｌ）をＤＭＦ（１６６μＬ、２．１ｍｍｏｌ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸５−メチル−２−オキソ［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（１５．４ｍｇ、３６μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１８ｍｇ）。Ｃ３１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１９．１５；測定値：６１９．１。
【０５３２】
（実施例３Ｃ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
【０５３３】
【化１４０】
2015525215.tif 000142
【０５３４】
５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２３．６ｍｇ、１１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２．５ｍｇ、１３８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（４０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０．１μＬ、３４５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、有機層を水で洗浄し（２×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣の半分を５０％ＡｃＯＨ−水（１．５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（６．１ｍｇ）。Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３５．１７；測定値：５３５．４。
【０５３５】
（実施例３Ｄ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸イソブチルエステル
【０５３６】
【化１４１】
2015525215.tif 000143
【０５３７】
５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２３．６ｍｇ、１１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２．５ｍｇ、１３８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（４０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０．１μＬ、３４５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、有機層を水で洗浄し（２×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣の半分をイソブチルアルコール（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１１５μＬ、４６０μｍｏｌ）と合わせた。この混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を５０％ＡｃＯＨ−水（１．５ｍｌ）中に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（９．１ｍｇ）。Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６３．２０；測定値：５６３．４。
【０５３８】
（実施例３Ｅ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ベンジルエステル
【０５３９】
【化１４２】
2015525215.tif 000144
【０５４０】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１５０．０ｍｇ、４３１μｍｏｌ）、ベンジルアルコール（４４６．２μＬ、４．３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（４３１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４４．２ｍｇ、２１６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８．４ｍｇ、２５９μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、６４７μｍｏｌ）と共に濃縮混合物に加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を５０％ＡｃＯＨ−水（５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１９．５ｍｇ）。
【０５４１】
（実施例３Ｆ）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルオキシ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−［（５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
【０５４２】
【化１４３】
2015525215.tif 000145
【０５４３】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０５４４】
（実施例３Ｇ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルオキシメトキシ）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０５４５】
【化１４４】
2015525215.tif 000146
【０５４６】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０５４７】
（実施例３Ｈ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルオキシメチルエステル
【０５４８】
【化１４５】
2015525215.tif 000147
【０５４９】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アリルオキシ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２．６−ルチジン（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２ｘ７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製することによって、黄色の固体として化合物１を生成した（１６０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
【化１４６】
2015525215.tif 000148
【０５５１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１（１４０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（８８ｍｇ、７６０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、２０μｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、５μ；ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；５０％〜７０％）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝１９．３，  １１．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３７  （ｄｔ，  Ｊ＝２８．２，  ６．２  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．５，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．８，  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５５２】
（実施例４Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【０５５３】
【化１４７】
2015525215.tif 000149
【０５５４】
３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５０．９ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。次いで、物質の半分を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（２２ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．１５；測定値：５０２．１。
【０５５５】
（実施例４Ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０５５６】
【化１４８】
2015525215.tif 000150
【０５５７】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（７５ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、水（４５０μＬ、２５ｍｍｏｌ）中ＬｉＯＨ（１０．８ｍｇ、４５０μｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４５０μＬ、７．７ｍｍｏｌ）と共に室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残りの物質を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１１．６ｍｇ）。
【０５５８】
（実施例５Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【０５５９】
【化１４９】
2015525215.tif 000151
【０５６０】
３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５０．９ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１０４ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。次いで、物質の半分を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８４．１６；測定値：４８４．１。
【０５６１】
（実施例５Ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０５６２】
【化１５０】
2015525215.tif 000152
【０５６３】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（７２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、水（４５０μＬ、２５ｍｍｏｌ）中ＬｉＯＨ（１０．８ｍｇ、４５０μｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４５０μＬ、７．７ｍｍｏｌ）と共に室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残りの物質を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１１．５ｍｇ）。
【０５６４】
（実施例６Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−｛［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシペンタン酸
【０５６５】
【化１５１】
2015525215.tif 000153
【０５６６】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１４．３ｍｇ、６９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６．２ｍｇ、６９μｍｏｌ）の混合物に、室温で、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（２０．０ｍｇ、５８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０．０μＬ，１１５μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）、水（１．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ一水和物（９．７ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。生成した固体を濾過し、ＭｅＣＮおよび水ですすぐことによって、表題化合物を得た（１７．１ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０９．１２；測定値：５０９。
【０５６７】
（実施例６Ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−｛［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０５６８】
【化１５２】
2015525215.tif 000154
【０５６９】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（８１４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を室温で１５時間撹拌した。この反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）、化合物１を生成した（１．１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
【化１５３】
2015525215.tif 000155
【０５７１】
化合物１（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ一水和物（７８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１  ２０ｍＬ）懸濁液を室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮することによって、有機溶媒を除去し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）で、残渣をｐＨ６に調節した。この混合物を濾過することによって、白色の固体として化合物２を生成した（１２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
【化１５４】
2015525215.tif 000156
【０５７３】
化合物２（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸エチルクロロメチル（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液を３０℃で１５時間撹拌した。この反応を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０３−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ  ２Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．６８−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３４  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．４２−７．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９６−７．９９  （ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５７４】
（実施例６Ｃ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−｛［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシペンタン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
【０５７５】
【化１５５】
2015525215.tif 000157
【０５７６】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（２．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸イソプロピルクロロメチル（１．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＮａＩ（１．７１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１〜６：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を生成した（５７４ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５７７】
【化１５６】
2015525215.tif 000158
【０５７８】
化合物１（５７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１．４Ｍ、５０ｍＬ）中に０℃で溶解させ、生成した混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させた。沈殿物を濾取することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、化合物２を生成した（３００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
【化１５７】
2015525215.tif 000159
【０５８０】
化合物２（１５０ｍｇ、３４０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、３−（２−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（７９ｍｇ、３８０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、６８０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＡＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、７５〜８０）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（６０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．２２−１．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０１−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．６７−５．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１−５．７８  （ｍ，１Ｈ），  ７．３１−７．３３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．４２−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６１−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５８１】
（実施例６Ｄ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−｛［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシペンタン酸アセトキシメチルエステル
【０５８２】
【化１５８】
2015525215.tif 000160
【０５８３】
酢酸ブロモメチル（９７７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下添加した。次いで、ピリジン（１．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を生成した（５７０ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ：４３６［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
【化１５９】
2015525215.tif 000161
【０５８５】
化合物１（５７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１．４モル／Ｌ、５０ｍＬ）中に０℃で溶解させた。生成した混合物を室温で８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させた。沈殿物を濾取することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、化合物２を生成した（２００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
【化１６０】
2015525215.tif 000162
【０５８７】
化合物２（１５０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、３−（２−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（７９ｍｇ、３８０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、６８０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＡＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、７５〜８０）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．９０−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８９−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７−５．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．４２−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６１−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），８．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５８８】
（実施例６Ｅ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−｛［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシペンタン酸（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルオキシメチルエステル
【０５８９】
【化１６１】
2015525215.tif 000163
【０５９０】
２，６−ルチジン（９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−｛［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシペンタン酸（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を５０℃で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜１／２）で精製することによって、オフイエロー色の固体として、表題化合物を得た（８ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．９２−０．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０３−２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．００−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．７５−５．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５１−７．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．９３−７．９５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５９１】
（実施例７Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
【０５９２】
【化１６２】
2015525215.tif 000164
【０５９３】
３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（３９．４ｍｇ、２７５μｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１２８ｍｇ、３１０μｍｏｌ）をＤＭＦ中で合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（７２μＬ、４１３μｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＨ（４０２μＬ、６．９ｍｍｏｌ）および水中１ＭのＬｉＯＨ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ６に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４５．１１；測定値：４４５．２。
【０５９４】
（実施例７Ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルオキシメチルエステル
【０５９５】
【化１６３】
2015525215.tif 000165
【０５９６】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩、１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（４３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液およびＥｔ３Ｎ（７９０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。生成した溶液を室温で６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮することによって、黄色の固体を生成した。これをクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を生成した（０．９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
【化１６４】
2015525215.tif 000166
【０５９８】
化合物１（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮した。ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で、混合物のｐＨをｐＨ５に調節した。この固体を濾過することによって、白色の固体として、化合物２を生成した（０．４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
【化１６５】
2015525215.tif 000167
【０６００】
ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、化合物２（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．９７−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３６−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０−５．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６０１】
（実施例７Ｃ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
【０６０２】
【化１６６】
2015525215.tif 000168
【０６０３】
ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸イソプロピルクロロメチル（４２６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（６０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することによって、無色の液体として、化合物１を生成した（２４０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４８０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
【化１６７】
2015525215.tif 000169
【０６０５】
化合物１（２４０ｍｇ、０．４５モル）をＨＣｌ−ジオキサン溶液（１０．０ｍＬ、３．０Ｍ）中に０℃で溶解させ、この生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させた。沈殿物を濾取することによって、白色の固体ＨＣｌ塩として、化合物２を生成した（８０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
【化１６８】
2015525215.tif 000170
【０６０７】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物２（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、白色の固体として、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０４−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４６−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．９２−４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９−５．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．５７（ｍ，  ８Ｈ）。
【０６０８】
（実施例７Ｄ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸アセトキシメチルエステル
【０６０９】
【化１６９】
2015525215.tif 000171
【０６１０】
酢酸ブロモメチル（９７７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に室温で加えた。ピリジン（１．７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×６０ｍＬ）および水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１５：１〜６：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を生成した（５７０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４３６［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
【化１７０】
2015525215.tif 000172
【０６１２】
化合物１（５７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１．４モル／Ｌ、５０ｍＬ）に０℃で加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させた。沈殿物を濾取することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、化合物２を生成した（２００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
【化１７１】
2015525215.tif 000173
【０６１４】
化合物２（１００ｍｇ、２５５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（７９ｍｇ、３８３μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ、５１０μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９８ｍｇ、５１０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＡＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、６０〜６５）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  Ｈｚ）：  δ  １．８４−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８９−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２１−４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６６−５．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６１５】
（実施例７Ｅ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０６１６】
【化１７２】
2015525215.tif 000174
【０６１７】
炭酸エチルクロロメチル（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（４００ｍｇ、９６０μｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を室温で滴下添加した。ＮａＩ（４３２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１５：１〜６：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を生成した（１９０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６１８】
【化１７３】
2015525215.tif 000175
【０６１９】
化合物１（１９０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１．４モル／Ｌ、５０ｍＬ）に０℃で加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させた。沈殿物を濾取することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、化合物２を生成した（１５０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
【化１７４】
2015525215.tif 000176
【０６２１】
化合物２（１５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（７３ｍｇ、５３０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で滴下添加した。ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を滴下添加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＡＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、６０〜７０）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  １．２２  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８７−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．２０  （ｍ，２Ｈ），  ５．６８−５．７８  （ｍ，３Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ  ２Ｈ），  ７．４５−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２２】
（実施例８Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
【０６２３】
【化１７５】
2015525215.tif 000177
【０６２４】
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（３０ｍｇ、７０μｍｏｌ）を、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（２２ｍｇ、１２６μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９．１ｍｇ、２１１μｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、および水（０．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と合わせた。ＳｉｌｉｃａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２８ｍｍｏｌ／ｇ充填；２５．１ｍｇ、７．０μｍｏｌ）を最後に加えた。生成した混合物を、１００℃で１０分間マイクロ波処理した。水中１ＭのＬｉＯＨ（２８１μＬ、２８１μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１７ｍｇ）。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４９．１０；測定値：４４９．２。
【０６２５】
（実施例８Ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
【０６２６】
【化１７６】
2015525215.tif 000178
【０６２７】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル（３２．１ｍｇ、６８．３μｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１０．６ｍｇ、８２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（３５．７μＬ、２０５μｍｏｌ）を滴下添加し、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、透明な黄色の液体を生成し、これを分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー（小型カラム；０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮ）を使用して精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（４．９ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８１．０９；測定値：５８１。
【０６２８】
（実施例８Ｃ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【０６２９】
【化１７７】
2015525215.tif 000179
【０６３０】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（３０．７ｍｇ、６８．３μｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１０．６ｍｇ、８２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（３５．７μＬ、２０５μｍｏｌ）を滴下添加し、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、透明な黄色の液体を生成し、これを分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー（小型カラム；０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮ）を使用して、白色の固体として、表題化合物を得た（２７．１ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６１．１１；測定値：５６１．１。
【０６３１】
（実施例８Ｄ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−｛［１−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］アミノ｝ペンタン酸
【０６３２】
【化１７８】
2015525215.tif 000180
【０６３３】
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１１．０μＬ、１００μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３０．０ｍｇ、６６．８μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。Ｅｔ３Ｎ（１８．６μＬ、１３４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６５℃で２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の固体を生成した。粗製の固体を分取スケールＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（６．５ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ８に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６１．１１；測定値：５６１．１。
【０６３４】
（実施例８Ｅ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１−ブチリルオキシメトキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０６３５】
【化１７９】
2015525215.tif 000181
【０６３６】
酪酸クロロメチル（１３．７ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３０．０ｍｇ、６６．８μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。Ｅｔ３Ｎ（１８．６μＬ、１３４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を生成した。粗製の液体を精製することによって（分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体として、表題化合物を得た（６．０ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４９．１５；測定値：５４９．１。
【０６３７】
（実施例８Ｆ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルオキシメトキシ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
【０６３８】
【化１８０】
2015525215.tif 000182
【０６３９】
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（４４．４ｍｇ、１６７μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３０．０ｍｇ、６６．８μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。Ｅｔ３Ｎ（１８．６μＬ、１３４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６５℃で２時間撹拌した。１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の液体を生成した。粗製の液体を精製することによって（分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体として、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．１７；測定値：５７８．１。
【０６４０】
（実施例８Ｇ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−｛［１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルオキシメトキシ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］アミノ｝ペンタン酸
【０６４１】
【化１８１】
2015525215.tif 000183
【０６４２】
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸クロロメチルエステル（３７．４ｍｇ、１６７μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３０．０ｍｇ、６６．８μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。Ｅｔ３Ｎ（１８．６μＬ、１３４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６５℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を生成した。粗製の液体を精製することによって（分取スケールＣ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）、白色の固体として、表題化合物を得た（８．２ｍｇ）。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ９に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３６．１８；測定値：６３６．１。
【０６４３】
（実施例８Ｈ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
【０６４４】
【化１８２】
2015525215.tif 000184
【０６４５】
ＤＩＰＥＡ（３５．８μＬ、２０６μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル（３０．０ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１３．３ｍｇ、１０３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９．１ｍｇ、１０３μｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ、６．５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を生成した。粗製の液体を、分取スケールＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、小型カラム、０．０５％ＴＦＡを加えた水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（９．０ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ７に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４９．１５；測定値：５４９．１。
【０６４６】
（実施例８Ｉ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０６４７】
【化１８３】
2015525215.tif 000185
【０６４８】
１−アリルオキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．１ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、反応が完了するまで（１時間）室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。１ＮのＨＣｌで、水層をｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を蒸発させることによって、白色の固体として、化合物１を生成した（１．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩）（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および化合物１（３３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９８７μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ；ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１〜１：１で溶出）で精製することによって、淡黄色の固体として、化合物２を生成した（７００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
【化１８４】
2015525215.tif 000186
【０６５１】
化合物２（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１７１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。１ＮのＨＣｌで、水層をｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を蒸発させることによって、黄色の固体として、化合物３を生成した（６５０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
化合物３（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）および炭酸エチルクロロメチル（１．０ｍｌ）の混合物に、ＮａＩ（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびルチジン（５２ｍｇ、４８０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で６時間撹拌した。次いで、この混合物を室温に冷却し、水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ；４：１〜１：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃで溶出）で精製することによって、淡黄色の固体として化合物４を生成した（６０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
化合物４（４０ｍｇ、６８μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（１０ｍｇ、６８μｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。この撹拌した懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（１１ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を加え、もう１０分間撹拌した。この反応をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｄａｉｓｏｇｅｌ−Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；ＣＡＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）６０％〜９０％］で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（８ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  Ｈｚ）：  δ  １．２７  （ｔ，  ３Ｈ），  ２．０６−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５７−５．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６５４】
（実施例８Ｊ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
【０６５５】
【化１８５】
2015525215.tif 000187
【０６５６】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物を調製した（１１０ｍｇ）。
【０６５７】
（実施例８Ｋ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
【０６５８】
【化１８６】
2015525215.tif 000188
【０６５９】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物を調製した（１６．６ｍｇ）。
【０６６０】
（実施例８Ｌ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチルエステル
【０６６１】
【化１８７】
2015525215.tif 000189
【０６６２】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物を調製した（１１７ｍｇ）。
【０６６３】
（実施例８Ｍ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸アセトキシメチルエステル
【０６６４】
【化１８８】
2015525215.tif 000190
【０６６５】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６６６】
（実施例９Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
【０６６７】
【化１８９】
2015525215.tif 000191
【０６６８】
５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（４２．３ｍｇ、２０６μｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１２８ｍｇ、３１０μｍｏｌ）をＤＭＦ中で合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（７２μＬ、４１３μｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＨ（４０２μＬ、６．９ｍｍｏｌ）および水中１ＭのＬｉＯＨ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（１．８ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０７．１４；測定値：５０７．２。
【０６６９】
（実施例９Ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０６７０】
【化１９０】
2015525215.tif 000192
【０６７１】
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（２５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸エチルクロロメチル（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、５０℃で１５時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：６０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ：  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １．２７  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０３−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．５７−５．７６  （ｍ  ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０６７２】
（実施例９Ｃ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルオキシメチルエステル
【０６７３】
【化１９１】
2015525215.tif 000193
【０６７４】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６７５】
（実施例１０Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−２−ホスホノオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【０６７６】
【化１９２】
2015525215.tif 000194
【０６７７】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３３０．４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＡＴＵ（８２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で合わせ、生成した混合物を２分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（７５０μＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィー（１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡを７０分間）を使用して、この生成物を精製することによって、ＴＦＡ塩として、化合物１を生成した（３００ｍｇ、純度９８％）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５０．２０；測定値：４５０．２。
【０６７８】
【化１９３】
2015525215.tif 000195
【０６７９】
化合物１（１５．０ｍｇ、３３．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０３μＬ、１．３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．１ｍｇ、３６．７μｍｏｌ）およびリン酸ジ−ｔ−ブチルエステルクロロメチルエステル（９．５０ｍｇ、３６．７μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈し、１ＭのＨＣｌの溶液を加えることによって、ｐＨを４〜５にした。有機層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、水で洗浄し、続いて飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。ＤＣＭ（６４．２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（４０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（４ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ９Ｐに対するＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．１７；測定値：５６０．１。
【０６８０】
（実施例１０Ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルオキシ）−５−ビフェニル−４−イル−ペンタン酸エチルエステル
【０６８１】
【化１９４】
2015525215.tif 000196
【０６８２】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６８３】
（実施例１０Ｃ）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−アセチル−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルオキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【０６８４】
【化１９５】
2015525215.tif 000197
【０６８５】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６８６】
（実施例１１Ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０６８７】
【化１９６】
2015525215.tif 000198
【０６８８】
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
【０６８９】
アッセイ
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害剤効力の定量化（ＩＣ５０）のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１；ＮＥＰ）ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
【０６９０】
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット成体の腎臓からラットＮＥＰを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２５６巻：１６０４〜１６０７頁）の中に、腎臓１グラムあたり５ｍＬの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、３℃で５分間、１０００×ｇでホモジネートを遠心分離した。ペレットを２０ｍＬの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。次いで試料（１５〜２０ｍＬ）を、２５ｍＬの氷冷したクッション緩衝剤（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ  ｐＨ７．５トリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４）の上に重ね、３〜５分間３７℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で３分間、１０００×ｇで遠心分離した。２つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度５０％
まで加え、試料を−２０℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて、ＢＣＡ検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
【０６９１】
酵素阻害アッセイ
組換え型ヒトＮＥＰおよび組換え型ヒトＡＣＥを購入して得た（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、カタログ番号はそれぞれ１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ（Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  Ｒｅｓ．３０巻：１１５７〜６２頁；Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）およびＡｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ａｒａｕｊｏら、（２０００年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９巻：８５１９〜８５２５頁；Ｂａｃｈｅｍ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）をＮＥＰおよびＡＣＥアッセイにそれぞれ使用した。
【０６９２】
このアッセイは、アッセイ緩衝剤（ＮＥＰ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、１０μＭ  ＺｎＳＯ４；ＡＣＥ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ  ＺｎＳＯ４）中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度１０μＭで使用して、３８４ウェル白色不透明プレート内で、３７℃で実施した。それぞれの酵素は、３７℃で２０分後に１μＭの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。
【０６９３】
１０μＭ〜２０ｐＭの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加え、３７℃で３０分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、３７℃でのインキュベーションから２０分後に、氷酢酸を最終濃度３．６％（ｖ／ｖ）まで加えることによって停止した。
【０６９４】
プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した蛍光光度計で読み取った。以下の式
ν＝ν０／［１＋（Ｉ／Ｋ’）］
（式中、νは反応速度であり、ν０は無阻害の反応速度であり、Ｉは阻害剤の濃度であり、Ｋ’はみかけの阻害定数である）を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。
【０６９５】
式Ｉ’（実施例１Ａ）の化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明し、以下のプロドラッグもまた活性を有することが判明した：
【０６９６】
【化１９７】
2015525215.tif 000199
【０６９７】
実施例１Ｂ〜Ｆ、１Ｈ、１Ｊ〜Ｋおよび１Ｎ〜Ｐのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイでは活性が予期されなかったので試験しなかった；しかし、活性形態の活性に基づき、前記プロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０６９８】
式ＩＩ’の化合物（実施例２Ａ）をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。実施例２Ｂ〜Ｉのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイでは酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかった；しかし、活性形態の活性に基づき、前記プロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０６９９】
式ＩＩＩ’の化合物（実施例３Ａ）をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。実施例３Ｂ〜Ｅのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイでは酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかった；しかし、活性形態の活性に基づき、前記プロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７００】
本発明の以下の化合物をこのアッセイで試験し、ヒトＮＥＰでのｐＫｉ値を以下の通り有することが判明した。概して、プロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、または活性が予期されなかったので、プロドラッグを試験しなかったか（ｎ．ｄ．）のいずれかであった。
【０７０１】
【化１９８】
2015525215.tif 000200
【０７０２】
式ＶＩＩ’の化合物（実施例７Ａ）をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。実施例７Ｂ〜Ｅのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイでは酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかった；しかし、活性形態の活性に基づき、前記プロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７０３】
式ＶＩＩＩ’の化合物（実施例８Ａ）をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。実施例８Ｂ〜Ｌのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイでは酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかった；しかし、活性形態の活性に基づき、前記プロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。実施例８Ｉのプロドラッグ化合物は、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７０４】
式ＩＸ’の化合物（実施例９Ａ）をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。実施例９Ｂ〜Ｃプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイでは酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかった；しかし、活性形態の活性に基づき、前記プロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７０５】
式Ｘ’の化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。実施例１０Ａのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイでは酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかった；しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７０６】
実施例１１Ａのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイでは酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかった；しかし、このプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
【０７０７】
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができるか、または同等物に置換することができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法
および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参照により本明細書中に組み込まれているのと同程度まで、これらの全体が参考として本明細書に援用されている。
【０７０８】
（項目１）
式ＸＩＩの化合物：
【０７０９】
【化１９９】
2015525215.tif 000201
【０７１０】
（式中、
（ｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０７１１】
【化２００】
2015525215.tif 000202
【０７１２】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０７１３】
【化２０１】
2015525215.tif 000203
【０７１４】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０７１５】
【化２０２】
2015525215.tif 000204
【０７１６】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０７１７】
【化２０３】
2015525215.tif 000205
【０７１８】
から選択されるか、またはＲ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０７１９】
【化２０４】
2015525215.tif 000206
【０７２０】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０７２１】
【化２０５】
2015525215.tif 000207
【０７２２】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｖ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは
【０７２３】
【化２０６】
2015525215.tif 000208
【０７２４】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０７２５】
【化２０７】
2015525215.tif 000209
【０７２６】
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０７２７】
【化２０８】
2015525215.tif 000210
【０７２８】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０７２９】
【化２０９】
2015525215.tif 000211
【０７３０】
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０７３１】
【化２１０】
2015525215.tif 000212
【０７３２】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０７３３】
【化２１１】
2015525215.tif 000213
【０７３４】
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０７３５】
【化２１２】
2015525215.tif 000214
【０７３６】
であり、Ｒは、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０７３７】
【化２１３】
2015525215.tif 000215
【０７３８】
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｖｉｉｉ）ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０７３９】
【化２１４】
2015525215.tif 000216
【０７４０】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０７４１】
【化２１５】
2015525215.tif 000217
【０７４２】
から選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および
【０７４３】
【化２１６】
2015525215.tif 000218
【０７４４】
から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｉｘ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０７４５】
【化２１７】
2015525215.tif 000219
【０７４６】
であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０７４７】
【化２１８】
2015525215.tif 000220
【０７４８】
から選択されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ７はＨであるか、あるいは
（ｘ）ＲａはＨであり、ＲｂはＨであり、Ｘは、
【０７４９】
【化２１９】
2015525215.tif 000221
【０７５０】
であり、
Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは
（ｘｉ）ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｘは、
【０７５１】
【化２２０】
2015525215.tif 000222
【０７５２】
であり、
Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ７はＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２から選択され、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２から選択され、Ｒ４はＨであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
式ＩＶの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７５３】
【化２２１】
2015525215.tif 000223
。
（項目３）
Ｒ２がＨであり、Ｒ７がＨおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
式Ｖの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７５４】
【化２２２】
2015525215.tif 000224
。
（項目５）
Ｒ２がＨであり、Ｒ７がＨおよび−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
式Ｉの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７５５】
【化２２３】
2015525215.tif 000225
。
（項目７）
Ｒ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ベンジル、および
【０７５６】
【化２２４】
2015525215.tif 000226
【０７５７】
から選択されるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ７がＨおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、および−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され、Ｒ７がＨであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ４が−Ｏ−ベンジルであり、Ｒ７がＨである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
式ＩＩの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７５８】
【化２２５】
2015525215.tif 000227
。
（項目９）
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、ベンジル、および
【０７５９】
【化２２６】
2015525215.tif 000228
【０７６０】
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
式ＩＩＩの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７６１】
【化２２７】
2015525215.tif 000229
。
（項目１１）
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、および
【０７６２】
【化２２８】
2015525215.tif 000230
【０７６３】
から選択され、Ｒｄが−ＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３が−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７がＨであるか、またはＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ７がＨである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
式ＶＩの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７６４】
【化２２９】
2015525215.tif 000231
。
（項目１３）
Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
式ＶＩＩの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７６５】
【化２３０】
2015525215.tif 000232
。
（項目１５）
Ｒが−ＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７６６】
【化２３１】
2015525215.tif 000233
。
（項目１７）
Ｒ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【０７６７】
【化２３２】
2015525215.tif 000234
【０７６８】
から選択されるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ４が、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【０７６９】
【化２３３】
2015525215.tif 000235
【０７７０】
から選択され、Ｒ７がＨである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
式ＩＸの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７７１】
【化２３４】
2015525215.tif 000236
。
（項目１９）
Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
式ＸａまたはＸｂの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７７２】
【化２３５】
2015525215.tif 000237
。
（項目２１）
Ｒ２がＨであり、Ｒ４が−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
式ＸＩａまたはＸＩｂの化合物である、項目１に記載の化合物
【０７７３】
【化２３６】
2015525215.tif 000238
。
（項目２３）
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＨであるか、またはＲ２およびＲ４がＨであり、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式
【０７７４】
【化２３７】
2015525215.tif 000239
【０７７５】
の化合物を、式ＨＯ−Ｒ７の化合物と、エステル交換反応において反応させて、または
（ｂ）式
【０７７６】
【化２３８】
2015525215.tif 000240
【０７７７】
の化合物を、式Ｌ−Ｒ７の化合物（式中、Ｌは脱離基である）と、求核置換反応において反応させて、または
（ｃ）式
【０７７８】
【化２３９】
2015525215.tif 000241
【０７７９】
の化合物を、式Ｌ−Ｒ２の化合物（式中、Ｌは脱離基である）と求核置換反応において反応させて、または
（ｄ）式
【０７８０】
【化２４０】
2015525215.tif 000242
【０７８１】
の化合物を、式ＨＯＯＣ−Ｘの化合物（式中、ＰはＨまたはアミノ保護基である）とカップリング反応において反応させて、
式ＸＩＩの化合物を生成するステップを含む方法。
（項目２５）
薬学的に許容される担体と、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
（項目２６）
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
療法で使用するための、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2015525215.tif 000286
2015525215.tif 000287