(57)【要約】  リバーロキサバン、その類縁体および誘導体、ならびに、上記各々の薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスおよび中間体が、本明細書に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リバーロキサバンまたはその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスであって、以下の工程（ａ）〜（ｉ）およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の工程を含む、プロセス：
（ａ）式（Ａ）
【化１】
2015514114.tif 000034
で表される化合物またはその塩を、アシル化剤と混合し、式（Ｂ）
【化２】
2015514114.tif 000035
で表される化合物を調製する工程、
（ｂ）式（Ｂ）で表される化合物を結晶化する工程、
（ｃ）式（Ｂ）で表される化合物を、式（Ｃ）
【化３】
2015514114.tif 000036
で表される化合物と混合し、式（Ｄ）
【化４】
2015514114.tif 000037
で表される化合物またはその塩を調製する工程（式中、ＲAは、ハロまたは保護アミノ基であり、ＲBは、ハロ、アミノ、またはその塩、あるいは保護アミノ基である）、
（ｄ）式（Ｄ）で表される化合物を結晶化する工程、
（ｅ）ＲBがハロまたは保護アミノ基である、式（Ｄ）で表される化合物またはその塩を、式（Ｅ）
【化５】
2015514114.tif 000038
で表される化合物またはその塩に変換する工程、
（ｆ）ＲBがハロまたは保護アミノ基である、式（Ｄ）で表される化合物またはその塩を、式（Ｆ）
【化６】
2015514114.tif 000039
で表される化合物に変換する工程、
（ｇ）式（Ｆ）で表される化合物またはその塩を、式（Ｅ）で表される化合物に還元する工程、
（ｈ）式（Ｅ）で表される化合物またはその塩を、アシル化剤と混合し、リバーロキサバンまたはその塩を調製する工程、および、
（ｉ）リバーロキサバンまたはその塩を、有機酸から結晶化させる工程。
【請求項２】
前記有機酸は、アルキルカルボン酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記有機酸は、酢酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記有機酸は、プロピオン酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
工程（ａ）の前記アシル化剤は、ホスゲンまたはホスゲン類縁体である、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
工程（ｂ）を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
工程（ｃ）を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記式（Ｃ）で表される化合物は、式
【化７】
2015514114.tif 000040
で表される化合物である、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記式（Ｃ）で表される化合物は、式
【化８】
2015514114.tif 000041
（式中、Ａｒは、任意に置換されていてもよいフェニルである）で表される化合物である、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ａｒは、フェニルである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ａｒは、４−クロロフェニルである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
ＲBは、イミンである、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
ＲBは、任意に置換されていてもよいベンジリデンアミノである、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
ＲBは、ベンジリデンアミノ、４−クロロベンジリデンアミノ、４−ブロモベンジリデンアミノ、または２，４−ジクロロベンジリデンアミノである、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
ＲBは、ベンジリデンアミノである、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
式
【化９】
2015514114.tif 000042
（式中、Ａｒは、任意に置換されていてもよいフェニルである）で表される化合物を調製するためのプロセスであって、
式
【化１０】
2015514114.tif 000043
で表される化合物を塩基と混合する工程を含む、プロセス。
【請求項１７】
式
【化１１】
2015514114.tif 000044
（式中、Ａｒは、任意に置換されたフェニルである）で表される、化合物。
【請求項１８】
Ａｒは、フェニルである、請求項１６に記載のプロセス、または請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒは、４−クロロフェニルである、請求項１６に記載のプロセス、または請求項１７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載される本発明は、リバーロキサバン、その類縁体および誘導体を調製するためのプロセスならびに、上記各々の薬学的に許容可能な塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
リバーロキサバンは、経口抗凝固薬である。リバーロキサバンは、第Ｘａ因子に対する直接的な阻害薬である。リバーロキサバンは、脳卒中や心臓発作の治療と予防においてワルファリンに代わるかもしれず、市場規模が年間１０億米ドルを大きく上回る可能性があると報告されている。このため、リバーロキサバンを調製するための効率的かつ経済的で、高収率のプロセスが必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
リバーロキサバンは、本明細書に記載されるような１，３−環化付加反応によって直接調製されてもよいことが、本明細書において見いだされている。しかしながら、このようなプロセスに必要な開始物質は、極めて不溶性であることが、本明細書において観察されている。驚くべきことに、これらの極めて不溶性の開始物質は、本明細書に記載される溶液系での反応条件下で、中間体に変換される。さらに、リバーロキサバンを調製するためのプロセスにおける中間体は、高度に精製された形態で反応混合物から結晶化することも、本明細書において見いだされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に記載されるのは、リバーロキサバンおよびその薬学的に許容可能な塩を調製するための効率的なプロセスである。一実施形態では、本明細書に記載されるプロセスは、リバーロキサバンおよびその薬学的に許容可能な塩に存在するオキサゾリジノンを、オキシランおよびイソシアナートから調製する工程を含む。
【０００５】
本明細書に記載される発明の例示的な一実施形態では、これらのプロセスは、４−（４−モルホリン−２−オニル）アニリンまたはその塩とアシル化剤から、４−（４−モルホリン−２−オニル）フェニルイソシアナートを調製する工程を含む。もうひとつの実施形態では、これらのプロセスは、式
【化１】
2015514114.tif 000002
で表される化合物またはその塩を、４−（４−モルホリン−２−オニル）フェニルイソシアナートと、式
【化２】
2015514114.tif 000003
で表されるオキシランとから調製する工程を含み、式中、ＲAは、ハロまたは保護アミノ基であり、ＲBは、ハロ、アミノ、または保護アミノ基である。
【０００６】
もうひとつの実施形態では、これらのプロセスは、式
【化３】
2015514114.tif 000004
で表される化合物またはその塩を、
【化４】
2015514114.tif 000005
またはその塩とアシル化剤とから調製する工程を含む。
【０００７】
もうひとつの実施形態では、これらのプロセスは、式
【化５】
2015514114.tif 000006
で表される化合物またはその塩を、
【化６】
2015514114.tif 000007
またはその塩とＲCＣ（Ｏ）ＳＨとから調製する工程を含み、式中、ＲCは、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０００８】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、高い全収率で進行するプロセスである。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、クロマトグラフィによる精製を最小限にしか必要としないか、あるいは、クロマトグラフィによる精製を全く必要としないプロセスである。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、各工程で得られる生成物が、固体および／または結晶性固体として単離されるプロセスである。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、高い鏡像体過剰率で進行するプロセスである。いずれかの絶対配置のラセミ物質または光学的に活性な物質を用いて本明細書に記載されるプロセスを実施して、それぞれラセミ物質または光学的に活性な物質を生成してもよいことは、理解できよう。また、本明細書に記載されるプロセスをルーチンに取り入れて、あらかじめ定められた鏡像体過剰率あるいは、あらかじめ定められた範囲の鏡像体過剰率を有するような、多岐にわたる物質を調製してもよいことも、理解できよう。
【０００９】
＝＝関連出願へのクロスリファレンス＝＝
本出願は、米国特許第１１９条（ｅ）の定めにより、２０１２年４月６日にファイルされた米国仮特許出願第６１／６２１，２０８号の優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体を本明細書に援用する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
例示的な一実施形態において、本明細書に記載されるのは、リバーロキサバンまたはその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスである。別の例示的な実施形態は、番号を付した以下の各項に記載される。
【００１１】
１．リバーロキサバンまたはその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスであって、以下の工程（ａ）〜（ｉ）およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の工程を含む、プロセス：
（ａ）式（Ａ）
【化７】
2015514114.tif 000008
で表される化合物またはその塩を、アシル化剤と混合し、式（Ｂ）
【化８】
2015514114.tif 000009
で表される化合物を調製する工程、
（ｂ）式（Ｂ）で表される化合物を結晶化する工程、
（ｃ）式（Ｂ）で表される化合物を、式（Ｃ）
【化９】
2015514114.tif 000010
で表される化合物と混合し、式（Ｄ）
【化１０】
2015514114.tif 000011
で表される化合物またはその塩を調製する工程（式中、ＲAは、ハロまたは保護アミノ基であり、ＲBは、ハロ、アミノまたはその塩、あるいは保護アミノ基である）、
（ｄ）式（Ｄ）で表される化合物を結晶化する工程、
（ｅ）ＲBがハロまたは保護アミノ基である、式（Ｄ）で表される化合物またはその塩を、式（Ｅ）
【化１１】
2015514114.tif 000012
で表される化合物またはその塩に変換する工程、
（ｆ）ＲBがハロまたは保護アミノ基である、式（Ｄ）で表される化合物またはその塩を、式（Ｆ）
【化１２】
2015514114.tif 000013
で表される化合物に変換する工程、
（ｇ）式（Ｆ）で表される化合物またはその塩を、式（Ｅ）で表される化合物に還元する工程、
（ｈ）式（Ｅ）で表される化合物またはその塩を、アシル化剤と混合し、リバーロキサバンまたはその塩を調製する工程、および、
（ｉ）リバーロキサバンまたはその塩を、有機酸から結晶化させる工程。
【００１２】
２．有機酸は、アルキルカルボン酸である、第１項に記載のプロセス。
【００１３】
３．有機酸は、酢酸である、第１項に記載のプロセス。
【００１４】
４．有機酸は、プロピオン酸またはプロパン酸である、第１項に記載のプロセス。
【００１５】
５．工程（ａ）のアシル化剤は、ホスゲンまたはホスゲン類縁体である、第１項から第４項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００１６】
６．工程（ｂ）を含む、第１項から第５項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００１７】
７．工程（ｃ）を含む、第１項から第６項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００１８】
８．式（Ｃ）で表される化合物は、式
【化１３】
2015514114.tif 000014
で表される化合物である、第１項から第７項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００１９】
９．式（Ｃ）で表される化合物は、式
【化１４】
2015514114.tif 000015
で表される化合物であり、式中、Ａｒは、任意に置換されていてもよいフェニルである、第１項から第７項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２０】
１０．Ａｒは、フェニルである、第９項に記載のプロセス。
【００２１】
１１．Ａｒは、４−クロロフェニルである、第９項に記載のプロセス。
【００２２】
１２．ＲBは、イミンである、第１項から第１１項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２３】
１３．ＲBは、任意に置換されていてもよいベンジリデンアミノである、第１項から第１１項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２４】
１４．ＲBは、ベンジリデンアミノ、４−クロロベンジリデンアミノ、４−ブロモベンジリデンアミノ、または２，４−ジクロロベンジリデンアミノである、第１項から第１１項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２５】
１５．ＲBは、ベンジリデンアミノである、第１項から第１１項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２６】
１６．還元剤は、水素ガスである、第１項から第１５項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２７】
１７．工程（ｇ）は、金属または金属触媒を含む、第１項から第１６項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２８】
１８．工程（ｃ）は、ハロゲン化物触媒を含む、第１項から第１７項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２９】
１９．ハロゲン化物触媒は、Ｂｒ-である、第１８項に記載のプロセス。
【００３０】
２０．ハロゲン化物触媒は、臭化マグネシウムエーテラート、臭化リチウム、または、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドなどのホスフィンオキシドとの組み合わせた臭化リチウムである、第１８項に記載のプロセス。
【００３１】
２１．式
【化１５】
2015514114.tif 000016
（式中、Ａｒは、任意に置換されていてもよいフェニルである）で表される化合物を調製するためのプロセスであって、
式
【化１６】
2015514114.tif 000017
で表される化合物を、塩基と混合する工程を含む、プロセス。
【００３２】
２２．式
【化１７】
2015514114.tif 000018
（式中、Ａｒは、任意に置換されていてもよいフェニルである）で表される、化合物。
【００３３】
２３．Ａｒは、フェニルである、第２１項に記載のプロセス、または第２２項に記載の化合物。
【００３４】
２４．Ａｒは、４−クロロフェニルである、第２１項に記載のプロセス、または第２２項に記載の化合物。
【００３５】
上記の実施形態では、これらの工程のうちのいずれか１つ以上、これらの工程のうちのいずれか２つ以上、これらの工程のうちのいずれか３つ以上、といった具合に含むプロセスが記載されることは、理解できよう。たとえば、工程（ｂ）を含むプロセスが、本明細書に記載される。また、工程（ｂ）および（ｃ）を含むプロセスが、本明細書に記載される。また、工程（ｂ）および（ｄ）を含むプロセスが、本明細書に記載される。さらに、工程（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）を含むプロセスが、本明細書に記載される。
【００３６】
また、工程（ｃ）において、オキシランのＲA基とオキサゾリジノンのＲB基が同一であってもよいことも、理解できよう。例として、ＲAがクロロなどのハロである場合、ＲBはクロロなどのハロであり、ＲAが保護アミノ基である場合、ＲBは保護アミノ基である。しかしながら、ＲAは、工程（ｃ）で異なるＲBに変換されてもよく、そのようなものも依然として本プロセスの工程の範囲に包含されることも、理解できよう。たとえば、ＲAがクロロなどのハロである場合、クロロなどのハロを同時にまたは順にアミノまたは保護アミノに変換できる他の成分が混合物に加えられるのであれば、ＲBは、アミノまたは保護アミノであってもよい。同様に、ＲAが保護アミノである場合、同時にまたは順に保護アミノをアミノに変換できる他の成分が混合物に加えられるのであれば、ＲBは、アミノであってもよい。
【００３７】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、還元剤が水素ガスである、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００３８】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、アシル化剤がホスゲンまたはホスゲン類縁体である、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。ホスゲン類縁体の例としては、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールなどがあげられる。
【００３９】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、工程（ｂ）を含む、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００４０】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、オキシランが式
【化１８】
2015514114.tif 000019
で表される化合物である、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００４１】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、オキシランが式
【化１９】
2015514114.tif 000020
（式中、Ａｒは、任意に置換されていてもよいフェニルである）で表される化合物である、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００４２】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、Ａｒがフェニルである、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００４３】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、Ａｒが４−クロロフェニルである、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００４４】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＲAがイミンである、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００４５】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＲAが、ベンジリデンアミノ（ベンジルが任意に置換されていてもよい）である、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００４６】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＲAが、ベンジリデンアミノ、４−クロロベンジリデンアミノ、４−ブロモベンジリデンアミノ、または２，４−ジクロロベンジリデンアミノである、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００４７】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＲAがベンジリデンアミノである、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００４８】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＲBがイミンである、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００４９】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＲBが、ベンジリデンアミノ（ベンジルが任意に置換されていてもよい）である、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００５０】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＲBが、ベンジリデンアミノ、４−クロロベンジリデンアミノ、４−ブロモベンジリデンアミノ、または２，４−ジクロロベンジリデンアミノである、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００５１】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＲBがベンジリデンアミノである、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００５２】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、式
【化２０】
2015514114.tif 000021
（式中、Ａｒは、任意に置換されていてもよいフェニルである）で表される化合物を調製するためのプロセスであって、
式
【化２１】
2015514114.tif 000022
で表される化合物を、塩基と混合する工程を含む、プロセスである。
【００５３】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、式
【化２２】
2015514114.tif 000023
（式中、Ａｒは、任意に置換されていてもよいフェニルである）で表される、化合物である。
【００５４】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、Ａｒがフェニルである、上記の実施形態のいずれかに記載のプロセスまたは化合物である。
【００５５】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、Ａｒが４−クロロフェニルである、上記の実施形態のいずれかに記載のプロセスまたは化合物である。
【００５６】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアナートを調製するためのプロセスであり、この場合、当該プロセスは、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンまたはその塩をアシル化剤と混合する工程を含む。
【００５７】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、アシル化剤が、ホスゲンまたはホスゲン類縁体である、上記の実施形態のいずれかにあるようなプロセスである。
【００５８】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、式（Ｂ）
【化２３】
2015514114.tif 000024
で表される化合物である。
【００５９】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、式（Ｄ）
【化２４】
2015514114.tif 000025
で表される化合物またはその塩であり、式中、ＲAは、ハロまたは保護アミノ基であり、ＲBは、ハロ、アミノ、または保護アミノ基である。
【００６０】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、式（Ｆ）
【化２５】
2015514114.tif 000026
で表される化合物である。
【００６１】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、以下の工程
【化２６】
2015514114.tif 000027
を使用して、リバーロキサバンを調製するためのプロセスであり、式中、Ａｒは、任意に置換されていてもよいフェニルを含む、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。
【００６２】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、式（Ａ）で表される化合物から開始して、抗菌薬であるリバーロキサバンを調製するための収束的プロセスである。一態様では、この収束的プロセスは、全体としての収率７１％でリバーロキサバンを提供する。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスを使用して、鏡像体過剰率が約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上であるリバーロキサバンを調製する。もうひとつの態様では、これらの本明細書に記載されるプロセスでは、リチウムｔ−ブトキシドおよび（Ｒ）−グリシジルブチラートなどの高価な試薬を使用しない。
【００６３】
もうひとつの実施形態では、式（Ｄ）で表される化合物を調製するための、本明細書に記載されるプロセスには、Ｂｒ-の触媒源が含まれる。Ｂｒ-の触媒源としては、たとえば、臭化マグネシウムエーテラート、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドなどのホスフィンオキシドとの組み合わせた臭化リチウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【化２７】
2015514114.tif 000028
【００６４】
もうひとつの実施形態では、ＲAは、Ｎ＝ＣＨＲ1である。もうひとつの実施形態では、Ｒ1は、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。例として、Ｒ1は、任意に置換されていてもよいフェニルであり、フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。例として、Ｒ1は、フェニルである。
【００６５】
もうひとつの実施形態では、リバーロキサバンの類縁体および誘導体が、本明細書に記載される。リバーロキサバンの類縁体および誘導体の例としては、式（Ｇ）
【化２８】
2015514114.tif 000029
で表される化合物およびそれらの塩があげられる。もうひとつの実施形態では、リバーロキサバンの類縁体および誘導体を調製するためのプロセスが、本明細書に記載される。リバーロキサバンの類縁体および誘導体を調製するためのプロセスの例としては、式（Ｅ）で表される化合物および式ＲC−Ｃ（Ｏ）−Ｌ（式中、ＲCは、さまざまな実施形態において本明細書で定義するとおりであり、Ｌは、脱離基または活性化基である）で表されるアシル化剤などのアシル化剤から、式（Ｇ）で表される化合物を調製するためのプロセスがあげられる。プロセスの例としては、以下のものを含む。
【化２９】
2015514114.tif 000030
【００６６】
もうひとつの実施形態では、上記のスキームにおける化合物（２）などの化合物（Ｂ）は、反応混合物から沈殿または結晶化するが、任意に、これをさらに結晶化することによって精製してもよい。Ｒ1が未置換のフェニルである場合の化合物（２）などの化合物（Ｂ）も、反応混合物から固体または結晶性固体として単離可能であることが、想定外に見いだされている。また、驚くべきことに、化合物（Ｂ）は有機溶媒、特に非極性有機溶媒に極めて不溶性であることも、観察されている。また、驚くべきことに、化合物（Ｂ）は、有機溶媒、特に非極性有機溶媒に極めて不溶性であるが、それにもかかわらず反応して化合物（Ｄ）を形成することも、観察されている。また、驚くべきことに、化合物（Ｂ）は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒に極めて不溶性であるが、それにもかかわらず反応して化合物（Ｄ）を形成することも、観察されている。
【００６７】
もうひとつの実施形態では、上記のスキームにおける化合物（３）などの化合物（Ｄ）は、反応混合物から沈殿または結晶化するが、任意に、これをさらに結晶化することによって精製してもよい。驚くべきことに、化合物（Ｄ）を、エタノールなどのアルコールから再結晶させてもよいことが、観察されている。
【００６８】
また、驚くべきことに、リバーロキサバンは、反応混合物から沈殿または結晶化することも、観察されている。理論に拘泥することなく、本明細書では、再結晶によって式（Ｄ）で表される化合物などの中間化合物を精製できるため、実質的に純度がさらに高いリバーロキサバンを得られると考えられている。よって、このリバーロキサバンは、それ以上精製することなく使用されてもよい。リバーロキサバンの再結晶は、極めて困難であることが観察されている。たとえば、メタノールなどのアルコールからのリバーロキサバンの再結晶には、相当に過剰量の溶媒を必要とする。理論に拘泥することなく、このような相当に過剰量の溶媒は、使用せずにすむのが経済的だと考えられている。驚くべきことに、リバーロキサバンは、有機酸から再結晶することが観察されている。一変形例において、リバーロキサバンについては、酢酸、プロパン酸とも呼ばれるプロピオン酸などのアルキルカルボン酸を含む有機酸から再結晶させる。
【００６９】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、エピクロロヒドリンを用いて化合物（２）などのイソシアナートをリバーロキサバンに変換するためのプロセスである。
【００７０】
もうひとつの例示的な実施形態では、これらのプロセスは、以下の一連の工程を含む。
【化３０】
2015514114.tif 000031
【００７１】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、化合物（１１）などのアジドを、一工程で、リバーロキサバンまたはその類縁体に変換するためのプロセスである。
【化３１】
2015514114.tif 000032
【００７２】
もうひとつの例示的な実施形態では、化合物（Ｃ１）に対して本明細書で示すものなどの、イミンまたはシッフ塩基エポキシド中間体、ならびに、これらを調製するためのプロセスが、記載される。例として、化合物（Ｃ１）は、以下のスキームに示すようにして調製されてもよい。
【化３２】
2015514114.tif 000033
式中、ＲAはＮ＝ＣＨＲlであり、ここで、Ｒ1は、Ｗ−置換されたフェニルである。もうひとつの実施形態では、Ｗは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基を示す。本明細書に記載されるイミンは、（Ｚ）配置であっても（Ｅ）配置であってもよく、あるいは、それらの多岐にわたる混合物のいずれかであってもよいことは、理解できよう。理論に拘泥することなく、本明細書では、（１２）および（Ｃ１）などの化合物について本明細書において示すように、アリールアルキリデンイミンは一般に（Ｅ）配置であるか、（Ｅ）配置が優位であると考えられる。例として、Ｗが４−クロロである場合、（１２）および（１２＊）の調製は、エピクロロヒドリンから収率約７５％で進行し、（Ｃ１）および（Ｃ１＊）の調製は、ほぼ定量的な収率で進行する。
【００７３】
リバーロキサバンの調製は、他の刊行物、例えばＷＯ２００１／０４７９１９、ＩＬ１７６７６７、ＵＳ２００７／０１４９５２２、ＵＳ２０１０／００８１８０７、ＵＳ７，８１６，３５５、ＥＰ２３５４１２８（ＷＯ２０１１／０９８５０）、ＵＳ２０１１／００３４４６５、ＷＯ２０１１／０８０３４１などに提案または開示されている。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態をさらに示す。しかしながら、以下の実施例は、いかなる形でも、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に記載される化合物のキャラクタリゼーションは、以下の各条件で、ＬＣＭＳなどのＭＳクロマトグラフィを用いて行うことができる。
【００７５】
カラムおよび溶媒：Agilent Eclipse XDB-C18、５ｕＭ、１５０×４．６ｍｍ；溶媒Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウムの水溶液；溶媒Ｂ：５ｍＭ酢酸アンモニウムのＣＨ3ＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）溶液；方法：時間０分  ５０％Ｂ、時間２０分  １００％Ｂ、終了時間２０．０分、グラジエント溶出流速１．００ｍＬ／分
【００７６】
カラムおよび溶媒：Inertsil Ph、５ミクロン、２５０×４．６ｍｍ；溶媒Ａ：１．３６ｇのＫＨ2ＰＯ4を１０００ｍＬのＨ2Ｏに加え、１ＮのＫＯＨでｐＨ７．０に調整したもの；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；方法：時間０分  ７０％Ｂ、時間８分  ７０％Ｂ、時間１５分  ５０％Ｂ、時間３０分  ３０％Ｂ、時間４０分  ３０％Ｂ、終了時間：４０分、グラジエント溶出流速１．００ｍＬ／分
【００７７】
カラムおよび溶媒：Chiralcel OJ（ロット番号１６８−０５３−４０６１５）（ダイセル化学工業株式会社）２５０×４．６ｍｍセルロース−トリス（４−メチルベンゾアート）を１０ｕｍのシリカゲルでコート；方法：時間０分：２０％Ｂ、時間６０分  １００％Ｂ、グラジエント溶出流速１．００ｍｌ／分；これらの条件を、たとえば化合物（５）について、鏡像体過剰率（ｅｅ）のキラルクロマトグラフィＬＣＭＳ分析に使用できることは、理解できよう。
【００７８】
実施例．４−（３−オキソモルホリノ）フェニルイソシアナート（２）。フットボール型のスターラーと頂部にガス導入弁を有する還流冷却器を装着した２５０ｍｌの丸底フラスコに、アルゴン下にて、トリホスゲン（１グラム、３．３７ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン1（１）（１グラム、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。無水トルエン（１００ｍｌ）を加え、反応物を還流下にて４時間、攪拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、暗色の不溶性物質から濾過し、トルエン（５ｍｌ）で洗浄した。無色の濾液を一晩−１５℃まで冷却し、得られる白色の結晶（７５０ｍｇ、５７％）を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、３０℃の真空オーブンにて乾燥させた。ＩＲ（薄膜）２２７０ｃｍ-1。NMR (CDCl3, 500 MHz) δ7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 5.2 Hz, J = 4.8 Hz Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 5.2 Hz, J = 5.2 Hz, 2H)。
【００７９】
実施例。４−（３−オキソモルホリノ）フェニルイソシアナート（２）。オーバーヘッドスターラーと頂部にガス導入弁を有する還流冷却器を装着した３Ｌの三首丸底フラスコに、アルゴン下にて、トリホスゲン（６０ｇ、３１２ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン1（１）（６０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を加えた。無水トルエン（２．２５Ｌ）を加え、反応物を攪拌しながら還流加熱した。６．５時間後、３Ｌのフラスコからガラス栓を取り除き、反応物を約１．７Ｌまで濃縮した。反応混合物をフリーザー（−１５℃）で一晩冷却し、得られる淡黄色の結晶（４４．６ｇ）を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、３０℃の真空オーブンにて乾燥させた。濾液を蒸発乾固し、結晶をヘキサンで粉砕し、濾過により回収し、３０℃の真空オーブンにて乾燥させることによって、さらに２１ｇ（総収率６５．６ｇ、８４％）の２のオフホワイトの結晶が単離された。ＩＲ（薄膜）２２７０ｃｍ-1。NMR (CDCl3, 500 MHz) δ7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 5.2 Hz, J = 4.8 Hz Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 5.2 Hz, J = 5.2 Hz, 2H)。
【００８０】
実施例。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（４−モルホリン−３−オンフェニル）オキサゾリジン−２−オン（３）。フットボール型のスターラーバーとトルエン（５ｍｌ）の入った５０ｍｌの三首丸底フラスコに、アルゴン下にて、無水ＬｉＢｒ（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をすみやかに加え、当該試薬中で、トルエン（５ｍｌ）ですすいだ。この混合物をアルゴン下にて３０分間還流し、トルエンを反応フラスコから蒸留させて脱水し、透明な溶液を得た。４−（３−オキソモルホリノ）フェニルイソシアナート（２）（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（８）（７３０ｍｇ、３．７５ｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に入れた室温のスラリーを、還流中の反応物に約２分間かけて加えたところ、激しく気泡が生じた。基本的に均質な反応物を１時間還流加熱し、油槽から取り出し、反応フラスコの底に付着している少量の不溶性物質を、高速に攪拌したヘキサン（１００ｍｌ）中へデカントした。得られる白色の沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、３５℃で真空乾燥させた（１．０グラム、８０％）。小さな試料をトルエンから再結晶させた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.47 (s, 1H), 7.73 (d, 2H,J = 8.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.51(d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9.0Hz), 5.03 (m 1H), 4.24 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 9.0 Hz), 4.20 (s, 2H), 4.00-3.96 (m 3H), 3.92 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz), 3.71 (dd, 2H, J = 5.2 Hz, / = 5.2 Hz)．
【００８１】
実施例。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（４−モルホリン−３−オンフェニル）オキサゾリジン−２−オン（３）。オーバーヘッドスターラーおよびアルゴン導入管のある還流冷却器を装着し、トルエン（１００ｍｌ）の入った３Ｌの三首丸底フラスコに、アルゴン下にて、無水ＬｉＢｒ（１．１５ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（３．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をすみやかに加え、当該試薬中で、トルエン（４００ｍｌ）ですすいだ。この混合物をアルゴン下にて３０分間還流し、少量のトルエンを反応フラスコから蒸留させて脱水し、無色透明の溶液を得た。４−（３−オキソモルホリノ）フェニルイソシアナート（２）（４４．６ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（８）（３５．２ｇ、１８０ｍｏｌ）をトルエン（５００ｍｌ）に入れた室温のスラリーを、還流中の反応混合物に約１０分間かけて滴下して加えたところ、激しく気泡が生じた。基本的に均質な反応物を１時間還流加熱した。黄金色の反応溶液を加熱用のマントルから取り出し、ひだ折り濾紙で２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに濾過して、反応フラスコの底に付着している少量の白色不溶性物質を除去し、高温のトルエン（２００ｍｌ）ですすいだ。濾液を攪拌し、ヘキサン（５００ｍｌ）を加えた。得られるオフホワイトの沈殿物を、３時間攪拌して淡黄色の結晶性固体を形成させた。この固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、３５℃で真空乾燥させた（７５ｇ、定量収率）。ひだ折り濾紙（早期の結晶化を回避するために還流状態に維持）で濾過している無水エタノール（８００ｍｌ）からの再結晶によって、攪拌しながら周囲温度まで冷却する際に白色の結晶の塊が得られた。この結晶性の混合物を氷槽中にて冷却し、濾過により結晶を回収し、冷たい（−１５℃）エタノールで洗浄した後、ヘキサンで洗浄し、真空オーブン（６７ｇ、９０．７％）中にて乾燥させた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.47 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.50(d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9.0Hz), 5.03 (m 1H), 4.24 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 9.0 Hz), 4.20 (s, 2H), 4.00-3.96 (m 3H), 3.92 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz), 3.71 (dd, 2H, J = 5.2 Hz, J = 5.2 Hz)。
【００８２】
実施例。５−クロロ−２−チオフェンカルボニルクロライド（４）。還流冷却器と乾燥管を装着した２５ｍｌの丸底フラスコに、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（９７５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を入れ、塩化メチレン（５ｍｌ）、塩化チオニル（４ｍｌ）、ＤＭＦ（３滴）で希釈した。この混合物を１時間還流加熱し、得られる無色の溶液を油（５）になるまで蒸発させた。この油をベンゼン（５ｍｌ）で希釈し、真空中にて２回蒸発乾固し、塩化メチレン（４ｍｌ）で希釈して、そのまま６の調製に使用した。
【００８３】
実施例。５−クロロ−２−チオフェンカルボニルクロライド（４）。還流冷却器と乾燥管を装着した５００ｍｌの丸底フラスコに、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（４８．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）を入れ、塩化チオニル（１２０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）で処理した。この混合物を５時間還流加熱し、得られる透明で黄色の溶液を油（５）になるまで蒸発させた。この油を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈（酸クロライドへの完全な変換を示す透明な溶液を形成）し、真空中にて蒸発乾固し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で再度希釈して、油になるまで蒸発させた。この油を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解させ、生成した透明で黄色の溶液をそのまま５の調製に用いた。
【００８４】
実施例。５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリノ−４−イル）フェニル］−１．３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−チオフェン−２−カルボキサミド（５）。スターラーバーの入った５０ｍｌの三首丸底フラスコに、水（５ｍｌ）、１２Ｎの塩酸（０．５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（４ｍｌ）、（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（４−モルホリン−３−オンフェニル）オキサゾリジン−２−オン（４）（８２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を高速に攪拌し、１５分以内に、透明の二相溶液が得られた。反応物をさらに４５分間攪拌し、下側の有機層を廃棄した。塩化メチレンを追加して無色の水層を洗浄（２×５ｍｌ）し、塩化メチレンを廃棄した。水層に塩化メチレン（５ｍｌ）を加え、この二相溶液を１２５ｍｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、氷槽中で冷却し、氷冷した６ＮのＮａＯＨを用いて約ｐＨ９〜１０の塩基性にした。５−クロロ−２−チオフェンカルボニルクロライド（４）（６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に入れた溶液を、高速に攪拌した溶液に一度に加えたところ、気体の発生／発泡が観察された。反応混合物を氷槽から取り出し、室温にて３０分間攪拌した。このようにして得られる、白色の結晶を含有する反応混合物を氷槽中にて冷却し、この結晶（６）を焼結ガラス製のブフナー漏斗に回収して、エーテルで洗浄した。生成物を４０℃の真空オーブンで乾燥させた（６００ｍｇ、６９％）。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１）Ｒｆ＝０．５）。メタノールから再結晶させることで、白色の結晶（４００ｍｇ）が得られた。ｍｐ２２９〜２３０℃（Ｌｉｔ2  ｍｐ２３０℃）。ＬＣＭＳ保持時間：４．３１分  ｍ／ｅ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）+、４９４（Ｍ＋５９）+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.84 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.188 (t, 1H, J =10.6 Hz), 3.97 (dd, 2H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J=6.2 Hz), 3.71 (t, 2H, J =5.2Hz)。［α］23D−４５．１°（ｃ＝１．００，  ＤＭＳＯ）（Ｌｉｔ．2［α］D21−３８°（ｃ＝１．００，  ＤＭＳＯ）。キラルクロマトグラフィ：保持時間：２４．１９分（１００％）＞９８％ｅｅ）（ｍ／ｅ  ４３６，４９４）。
【００８５】
実施例。５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリノ−４−イル）フェニル］−１．３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−チオフェン−２−カルボキサミド（リバーロキサバン、５）。オーバーヘッドスターラーにセットした３Ｌの三首丸底フラスコに、水（２５０ｍｌ）、１２Ｎの塩酸（２５ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１５０ｍｌ）、（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（４−モルホリン−３−オンフェニル）オキサゾリジン−２−オン（４）（４１ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加え、これを塩化メチレン（７５ｍｌ）で洗い込んだ。この混合物を高速に攪拌し、１５分以内に、透明で淡黄色の二相溶液を得た。反応物をさらに１時間１５分間攪拌し、下側の有機層を廃棄した。塩化メチレンを追加して無色の水層を洗浄（２×７５ｍｌ）し、塩化メチレンを廃棄した。水層に塩化メチレン（２２５ｍｌ）を加え、この二相溶液を、オーバーヘッドスターラーにセットした３Ｌの三首丸底フラスコに戻した。反応物を氷槽中で冷却し、氷冷した６ＮのＮａＯＨを用いて約ｐＨ９〜１０の塩基性にした。この二相溶液を高速に攪拌し、５−クロロ−２−チオフェンカルボニルクロライド（４）（３００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に入れた溶液を、高速に攪拌した溶液に一度に加えたところ、気体の発生／発泡が観察された。反応混合物を氷槽から取り出し、室温にて３０分間攪拌した。結晶性固体の白色の厚い塊が数分以内に形成された。５の結晶を濾過により回収し、冷たい（−１５℃）メタノール（１００ｍｌ）で洗浄した後、エーテルで洗浄した。生成物を４０℃の真空オーブンにて１６時間乾燥させた（４０．５３ｇ、９４％）。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１）Ｒｆ＝０．５）。氷酢酸（３５０ｍｌ）からの再結晶によって、輝きのある白色の結晶（３６．０ｇ、８３．７％）が得られた。ｍｐ２２９〜２３０℃（Ｌｉｔ2  ｍｐ２３０℃）。ＬＣＭＳ（方法２）保持時間：１５．７９分（１００％）ｍ／ｅ  ４７４（Ｍ＋Ｋ）+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.84 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.188 (t, 1H, J =10.6 Hz), 3.97 (dd, 2H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J=6.2 Hz), 3.71 (t, 2H, J =5.1Hz), 3.60 (t, 2H, J =5.4Hz)。［α］23D−３８．０°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）（Ｌｉｔ．2［α］D21−３８°（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）。キラルクロマトグラフィ：保持時間：２４．１９分（１００％）＞９８％ｅｅ）ｍ／ｅ  ４３６（ＭＨ）+。
【００８６】
実施例。Ｓ（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（７）。フットボール型のスターラーバーの入った２５０ｍｌの丸底フラスコに、４−クロロベンズアルデヒド（１５．７グラム１１２ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、濃ＮＨ4ＯＨ（１０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（６）（１０ｇ、８．５ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）（Atlantic SciTech Group, Inc）（純度９８％）を加え、無色の反応溶液を、攪拌しながら４０℃（槽の温度）で６時間加熱し、室温にて一晩放置した。反応溶液のＧＣＭＳ分析を実施したところ、完全な反応であることが示された。反応溶液を塩化メチレン（１００ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩化メチレン（２５ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて白色の結晶性固体を得た。（前に実施したときは、最初に油として単離し、これに結晶核を入れた）。これらの結晶をヘキサン（３０ｍｌ）で処理し、−１５℃で一晩冷却し、濾過により回収し、空気乾燥させた後、室温にて真空オーブン中で３時間、乾燥させた（１９．５ｇ、７５％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.34 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.29 (d, 1H, J=5.4 Hz), 3.94(dd, 1H, J= 13 Hz, J= 6.1 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J= 6.5 Hz, J=3.5Hz,J=2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J= 5 Jz, J= 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J= 5Hz, J= 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間１０．０３分（ｍ／ｅ  ２３２）
【００８７】
実施例。（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（８）  オーバーヘッドスターラーにセットした３Ｌの三首丸底フラスコに、（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（７）（１６３ｇ、０．７ｍｏｌ）、試薬グレードのメタノール（１．５Ｌ）、無水Ｋ2ＣＯ3（１９３ｇ、１．４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を強く攪拌した。２時間後、ＧＣＭＳによって、完全にエポキシドに変換されたことが分かった（少量のアリコートを反応物から取り出し、等量のＣＨ3ＣＮで希釈し、綿を詰めた使い捨てピペットを用いて濾過した）。無色の反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ブライン（８００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄（４×２００ｍｌ）し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて（槽の温度４５℃）、無色の油を得た（１３６ｇ、定量）；1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.2 Hz) ), 7.53 (d, 2H, J=8.2 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J=13 Hz, J=3.5 Hz, J= 1.6 Hz), 3.55(ddd, 1H, J= 13 Hz, J= 6.1 Hz, J= 1.3 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J= 6.5 Hz, J=3.5Hz, J=2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J= 5 Jz, J= 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J= 5Hz, J= 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間８．９８分（ｍ／ｅ  １９４）。
【００８８】
実施例。プロピオン酸からの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリノ−４−イル）フェニル］−１．３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−チオフェン−２−カルボキサミド（リバーロキサバン、５）の再結晶。５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリノ−４−イル）フェニル］−１．３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−チオフェン−２−カルボキサミド（リバーロキサバン）（１．０グラム）とプロピオン酸（１１ｍｌ）との混合物を、攪拌しながら還流するまで加熱して、前者を後者に溶解させた。この無色の溶液を、攪拌しながらゆっくりと室温まで冷却した。溶液がまだ温かいうちに、白色の結晶が形成されはじめた。この結晶性の混合物を、攪拌しながら室温まで冷却した。白色の結晶を濾過により回収し、プロピオン酸（１ｍｌ）および冷メタノール（３ｍｌ）で洗浄した。これらの結晶を高真空下にて１００℃で１６時間乾燥させた（９４０ｍｇ）  ｍｐ  ２２９〜２３０℃  ＬＣＭＳ保持時間：１４．１０分（１００％）ｍ／ｅ  ４４６（Ｍ＝Ｈ）、４７４（Ｍ＋Ｋ）+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.84 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.188 (t, 1H, J =10.6 Hz), 3.97 (dd, 2H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J=6.2 Hz), 3.71 (t, 2H, J =5.1Hz), 3.60 (t, 2H, J =5.4Hz)。以下の条件でＬＣＭＳを行った：
カラム：Inertsil Ph、５ミクロン、２５０×４．６ｍｍ；溶媒Ａ：１．３６ｇのＫＨ2ＰＯ4を１０００ｍＬのＨ2Ｏに入れたもの、１ＮのＫＯＨでｐＨ７．０に調整；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；方法：時間０分  ７０％Ｂ、時間８分  ７０％Ｂ、時間１５分  ５０％Ｂ、時間３０分  ３０％Ｂ、時間４０分  ３０％Ｂ、終了時間：４０分、グラジエント溶出流速１．００ｍｌ／分。
【００８９】
これ以外の任意の合成法の詳細については、Mederski et al. Heterocycles 2007, 74, 437-445およびRoehrig et al. J. Med. Chem. 2005, 49, 5900-5908（これらの開示内容を本明細書に援用する）に記載されている。上記の例示的な実施例を、本明細書に記載される他の化合物を調製するための開始物質を適宜選択して変更してもよいことは、理解できよう。
【００９０】
実施例。（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−１−（ベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１２）。フットボール型のスターラーバーの入った１００ｍｌの丸底フラスコに、ベンズアルデヒド（５．９５ｇ、５６ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍｌ）、濃ＮＨ4ＯＨ（５ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた（穏やかな発熱が発生した）。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（５ｇ、４．２５ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）を加え、この無色の反応溶液を４０℃（槽の温度）で６時間、攪拌しながら加熱して、室温にて一晩冷却した。反応溶液を蒸発させて無色の濃い油にし、水（５ｍｌ）で希釈した。この溶液をドライアイス上で冷却した後、室温まで温めて、白色の結晶を形成した（結晶核を入れても良いが、必ずしも必要ではない）。この細かい結晶（濾過が困難）から水をデカントし、結晶の入った丸底フラスコを真空下にて４０℃で温めることで、残りの水を除去した。（３０分間で結晶が一部、溶融した。３０分経過する時点で、真空を作り続けている間、氷槽にて冷却した）。高温のヘキサン３００ｍｌから白色の結晶を再結晶させ、セライトで処理した後にひだ折り濾紙で重力濾過することで少量の不溶性物質を除去し、還流によって１００ｍｌまで濃縮し、室温まで冷却した後、氷槽中で冷却した。得られた白色の結晶を濾過により回収し、室温にて乾燥させた（真空ポンプ）（７．５３ｇ、７０．６％）、ＧＣＭＳ保持時間８．８４分、ｍ／ｅ  １９６。
【００９１】
実施例。（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１０）。フットボール型のスターラーと乾燥管を装着した２５０ｍｌの丸底フラスコに、（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−１−（ベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１２）（２．５５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、試薬グレードのメタノール（６５ｍｌ）、無水Ｋ2ＣＯ3（３．５６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を強く攪拌した（攪拌速度次第で、不均一系の反応速度が決まる）。２時間後、ＧＣＭＳによって、完全にエポキシドに変換されたことが分かった（少量のアリコートを反応物から取り出し、等量のＣＨ3ＣＮで希釈し、使い捨てピペットに綿を詰めたものを用いて濾過した）。保持時間７．７７分、ｍ／ｅ  １６０（エポキシドが開環して得られるメトキシアルコールの保持時間は８．６７分  ｍ／ｅ  １９２）（反応を一晩進行させたままにすると、この物質の実質的な形成が観察された）。無色の反応物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄（３×１００ｍｌ）し、脱水（ＭｇＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて、無色の油を得た（２．１ｇ、定量収率）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.29 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 1H); MS (EI, 70 eV) 161 (M+, 3), 160 (17), 144 (23), 132 (39), 118 (43), 104 (53), 91 (100)。ＧＣＭＳによって、基本的に純粋なエポキシドであることがわかる。これをそのまま使用して、１１を調製した。ＧＣＭＳ保持時間７．７６分（ｍ／ｅ  １６０）。
【００９２】
実施例。（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（７）。フットボール型のスターラーバーの入った１００ｍｌの丸底フラスコに、４−クロロベンズアルデヒド（７．８５ｇ、５６ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍｌ）、濃ＮＨ4ＯＨ（５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（５ｇ、４．２５ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）（TCI America、ロット：ＡＺＲ７Ｂ、最低純度９８％）を加え、無色の反応溶液を４０℃（槽の温度）で６時間、攪拌しながら加熱して、室温にて一晩放置した。反応溶液を塩化メチレン（１５０ｍｌ）およびブライン（１２５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩化メチレン（５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）し、蒸発乾固して、無色の油を得た。これをヘキサン（９．０ｇ、７２％）から結晶化させた。ＧＣＭＳ保持時間１０．０３分（ｍ／ｅ  ２３２）。
【００９３】
実施例。（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（７）。別の手順。フットボール型のスターラーバーの入った２５０ｍｌの丸底フラスコに、４−クロロベンズアルデヒド（１５．７グラム  １１２ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、濃ＮＨ4ＯＨ（１０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（１０ｇ、８．５ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）（Atlantic SciTech Group, Inc）（純度９８％）を加え、無色の反応溶液を４０℃（槽の温度）で６時間、攪拌しながら加熱して、室温にて一晩放置した。反応溶液のＧＣＭＳ分析を実施したところ、完全な反応であることが示された。反応溶液を塩化メチレン（１００ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩化メチレン（２５ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、白色の結晶性固体を得た。（前に実施したときは、最初に油として単離し、これに結晶核を入れた。）結晶をヘキサン（３０ｍｌ）で処理し、−１５℃で一晩冷却し、濾過により回収し、空気乾燥させた後、室温にて真空オーブンで３時間、乾燥させた（１９．５ｇ、７５％）；1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ8.34 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.29 (d, 1H, J=5.4 Hz), 3.94(dd, 1H, J= 13 Hz, J= 6.1 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J= 6.5 Hz, J=3.5Hz, J=2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J= 5 Jz, J= 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J= 5Hz, J= 4.1 Hz);ＧＣＭＳ保持時間１０．０３分（ｍ／ｅ  ２３２）。
【００９４】
実施例。（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（７）の合成のスケールアップ。フットボール型のスターラーバーの入った２Ｌの丸底フラスコに、４−クロロベンズアルデヒド（１５７ｇ  １．１２ｍｏｌ）、エタノール（５００ｍｌ）、濃ＮＨ4ＯＨ（１００ｇ、１．７２モル）を加えた。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（１００ｇ、８５ｍｌ、１．０８ｍｏｌ）（Atlantic SciTech Group, Inc）（純度９８％）を加え、無色の反応溶液を４０℃（槽の温度）で６時間、攪拌しながら加熱して、室温にて一晩放置した。反応溶液のＧＣＭＳ分析を実施したところ、完全な反応であることが示された。反応溶液を塩化メチレン（１Ｌ）およびブライン（７００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩化メチレン（２５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、白色の結晶性固体を得た。（注：前に少量で実施したときは、最初に油として単離し、これに結晶核を入れた）。結晶をヘキサン（２００ｍｌ）で処理し、氷槽にて冷却し、濾過により回収し、５０ｍｌの冷（−２０℃）ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させた後、室温にて真空オーブン中で３時間、乾燥させた（１６５ｇ、６６％）；1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ8.34 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.29 (d, 1H, J=5.4 Hz), 3.94 (dd, 1H, J= 13 Hz, J= 6.1 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J= 6.5 Hz, J=3.5Hz, J=2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J= 5 Jz, J= 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J= 5Hz, J= 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間１０．０３分（ｍ／ｅ  ２３２）。
【００９５】
実施例。（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）。フットボール型のスターラーの入った５００ｍｌの丸底フラスコに、（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（７）（８．９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、試薬グレードのメタノール（２５０ｍｌ）、無水Ｋ2ＣＯ3（１０．５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を強く攪拌した。２時間後、ＧＣＭＳによって、完全にエポキシドに変換されたことが分かった（少量のアリコートを反応物から取り出し、等量のＣＨ3ＣＮで希釈し、綿プラグを含む使い捨てピペットで濾過した）。保持時間８．９５分、ｍ／ｅ  １９４。無色の反応物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で希釈した。ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄（３×７５ｍｌ）し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて（槽の温度４５℃）無色の油を得た（６．９ｇ、９２％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.2 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J=13 Hz, J=3.5 Hz, J= 1.6 Hz), 3.55(ddd, 1H, J= 13 Hz, J= 6.1 Hz, J= 1.3 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J= 6.5 Hz, J=3.5Hz, J=2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J= 5 Jz, J= 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J= 5Hz, J= 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間８．９５分（ｍ／ｅ  １９４）。
【００９６】
実施例。（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）の合成のスケールアップ。オーバーヘッドスターラーをセットした３Ｌの三首丸底フラスコに、（Ｓ）（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（７）（１６３ｇ、０．７ｍｏｌ）、試薬グレードのメタノール（１．５Ｌ）、無水Ｋ2ＣＯ3（１９３ｇ、１．４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を強く攪拌した。２時間後、ＧＣＭＳによって、完全にエポキシドに変換されたことが分かった（少量のアリコートを反応物から取り出し、等量のＣＨ3ＣＮで希釈し、綿プラグを含む使い捨てピペットで濾過した）。無色の反応物をＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）、ブライン（８００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で希釈した。ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄（４×２００ｍｌ）し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて（槽の温度４５℃）無色の油を得た（１３６ｇ、定量）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.2 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J=13 Hz, J=3.5 Hz, J= 1.6 Hz), 3.55(ddd, 1H, J= 13 Hz, J= 6.1 Hz, J= 1.3 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J= 6.5 Hz, J=3.5Hz, J=2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J= 5 Jz, J= 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J= 5Hz, J= 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間８．９８分（ｍ／ｅ  １９４）。
【国際調査報告】
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