(57)【要約】  ポリジオキサノンフィルムであって、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、これらの柱状物が約０．２μｍ〜約３μｍの直径及びこのフィルムの表面から約２μｍ〜約２０μｍの高さを有する、ポリジオキサノンフィルム、このフィルムを用いてタンパク質を吸着するためのプロセス、並びにこのフィルムを組み込む医療装置。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリジオキサノンフィルムであって、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、前記柱状物が約０．２μｍ〜約３μｍの直径及び前記フィルムの表面から約２μｍ〜約２０μｍの高さを有する、ポリジオキサノンフィルム。
【請求項２】
前記柱状物が、未処理のポリジオキサノン柱状物と比較して、前記ポリジオキサノン柱状物の酸素含有量を増大させるように酸素プラズマで処理される、請求項１に記載のポリジオキサノンフィルム。
【請求項３】
前記ポリジオキサノン柱状物が、約０．６μｍ〜約１μｍの直径、前記フィルムの表面から約２０μｍの高さを有し、かつ約１０°未満の静的水接触角を有する超親水性を示す、請求項１に記載のポリジオキサノンフィルム。
【請求項４】
前記ポリジオキサノン柱状物が、前記フィルムの表面から約２０μｍの高さを有し、かつ約１０°未満の静的水接触角を有する超親水性を示す、請求項２に記載のポリジオキサノンフィルム。
【請求項５】
約２．５μｇ／ｃｍ２〜約６．０μｇ／ｃｍ２の、前記フィルム表面のタンパク質吸着能を有する、請求項１に記載のポリジオキサノンフィルム。
【請求項６】
約４．０μｇ／ｃｍ２〜約６．０μｇ／ｃｍ２の、前記フィルム表面のタンパク質吸着能を有する、請求項５に記載のポリジオキサノンフィルム。
【請求項７】
タンパク質を吸着するためのプロセスであって、タンパク質含有溶液を、ポリジオキサノンフィルムに暴露することを含み、前記ポリジオキサノンフィルムが、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、前記柱状物が約０．２μｍ〜約３μｍの直径及び前記フィルムの表面から約２μｍ〜約２０μｍの高さを有する、プロセス。
【請求項８】
前記柱状物が、未処理のポリジオキサノン柱状物と比較して、前記ポリジオキサノン柱状物の酸素含有量を増大させるように酸素プラズマで処理される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記ポリジオキサノン柱状物が、約０．６μｍ〜約１μｍの直径、前記フィルムの表面から約２０μｍの高さを有し、かつ約１０°未満の静的水接触角を有する超親水性を示す、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ポリジオキサノン柱状物が、前記フィルムの表面から約２０μｍの高さを有し、かつ約１０°未満の静的水接触角を有する超親水性を示す、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記ポリジオキサノンフィルムが、約２．５μｇ／ｃｍ２〜約６．０μｇ／ｃｍ２の、該フィルム表面のタンパク質吸着能を有する、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記ポリジオキサノンフィルムが、約４．０μｇ／ｃｍ２〜約６．０μｇ／ｃｍ２の、該フィルム表面のタンパク質吸着能を有する、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ポリジオキサノンフィルムを備える医療装置であって、前記ポリジオキサノンフィルムが、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、前記柱状物が約０．２μｍ〜約３μｍの直径及び前記フィルムの表面から最大約２μｍ〜約２０μｍの高さを有する、医療装置。
【請求項１４】
前記フィルムを有しないインプラントと比較して、改善された生体適合性を有する、請求項１３に記載の医療装置。
【請求項１５】
平坦なポリジオキサノンフィルムと比較して、増大したタンパク質吸着能を有する、請求項１３に記載の医療装置。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
本出願は、２０１０年８月３０日出願の米国特許第１２／８７１，７４５号の一部継続出願であり、米国特許法第１２０条項の下で、これに対する優先権を主張するものであり、かつ２０１１年１２月２９日出願の米国特許第１３／３４０，３３１号の一部継続出願であり、これら両方ともに参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、超親水性をもたらす形状及び機械的特性を有する重合体ベースの構造体に関する。
【背景技術】
【０００３】
生体材料は、関節置換及び人工臓器等の組織置換にますます頻繁に使用されている。これらの生体材料上又はこれらの生体材料内への組織統合は、これらの装置の長期間の生体適合性を向上させ、真核細胞接着の形態、又はインプラント表面への可能性のある化学統合との適合性を必要とする。しかしながら、「表面の競争」と特徴付けられたものにおいて、細菌細胞がそのような生体材料の表面上でのコロニー形成のために組織細胞と競合することで知られている。細菌細胞がインプラント表面のコロニー形成に成功する場合、重篤な感染を引き起こす場合があり、これは、その後の外科手術を必要とするか、又は更には免疫抑制患者において、結果的に敗血症及び死を招き得る。
【０００４】
Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｇ．Ｇｒｉｓｔｉｎａの「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ−Ｃｅｎｔｅｒｅｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２３７，ｐｐ．１５８８〜１５９５（１９８７）」において、著者は、様々な生体材料インプラントへの生物学的誘引及び接着の詳細について論じており、このような表面上への細菌感染を防ぐための最適な機構が、この表面に接着した生存細胞により生成される天然由来の抗菌機構の利益を付与するために、この表面の迅速な真核細胞コロニー形成を促進する生体材料表面を開発することであると結論付けた。
【０００５】
生物製剤、例えば、タンパク質の改善された吸着を有する重合体ベースの構造体が継続して必要とされている。このような構造体は、医療用途、例えば、医療診断等の様々な用途での使用に適している場合がある。表面に生物学的材料の特異的な微調整された吸着を有する構造体を提供することが特に所望される。
【０００６】
米国特許第５，２４６，４５１号は、フルオロ重合体でプラズマコーティングされたポリエチレンテレフタレート（ＰＴＦＥ）等の血管移植片材料をコーティングすることにより作製される人工血管を開示し、これはその後、非重合化ガス雰囲気、例えば、酸素中でプラズマで処理されて、フルオロ重合体への生物学的実体の結合を改善する。この開示の製品は、タンパク質結合を改善するためのプラズマ処理に依存し、トポグラフィーの修正を欠く。
【０００７】
米国特許第７，１９５，８７２号は、中で流体及び構成要素へのアクセスを提供する構造的微細形体を有する高表面積の基材の提供を教示している。この基材は、成形、エンボス加工、フォトレジスト技術により調製することができ、例えば、アルゴン、酸素、ヘリウム、塩素、ＳＦ６、ＣＦ４、及びＣ４Ｆ８ガスでのエッチングにより処理することもできる。表面は、化学処理又は放射処理、例えば、ガス中でのプラズマ処理により修正することができる。この参照文献は、タンパク質を結合するためのトポグラフィーのみ、又はあるいは、表面をエッチングするための酸素プラズマ、及び表面上にアミン基を接合するためのアンモニアプラズマでの更なる処理を強調している。
【０００８】
米国特許公開第２００６／０１５４０６３号は、複合ナノファイバー構築物を開示し、この複合ナノファイバー構築物は、少なくとも１つの重合体及び少なくとも１つのカルシウム塩ナノ粒子を含む少なくとも１つの第１のナノファイバーであって、重合体対カルシウム塩ナノ粒子の比率が９９：１〜１０：９０重量パーセントの範囲の間である、第１のナノファイバーと、少なくとも１つの重合体及び少なくとも１つのカルシウム塩ナノ粒子を含む少なくとも１つの第２のナノファイバーであって、重合体対カルシウム塩ナノ粒子の比率が１００：０〜７０：３０重量パーセントの範囲の間である、第２のナノファイバーと、を含む。このナノファイバーの親水性は、細胞の良好な接着及び増殖につながるプラズマ処理により向上する。
【０００９】
米国特許公開第２００８／０２４１５１２号は、所与の表面上の様々な場所で、材料の層を堆積させ、超親水性表面特性若しくは超疎水性表面特性、又はこのような特性の組み合わせを提供する気相反応法を開示している。この発明は、超疎水性表面特性を利用する電子用途に、及び超親水性表面特性を利用する生物学的用途にも関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
その親水性を向上させるために別々の処理ステップを必要としない高親水性表面構造体を提供することが所望されるであろう。
【００１１】
生物製剤材料の表面吸着に関連又は比例する向上した表面積のトポグラフィーを提供するように、基材の特徴を調節することにより、生物製剤、例えば、タンパク質の制御可能な吸着を有する実質的に固定されたトポグラフィーの湿潤性重合体ベース構造体を提供することが更に所望されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ポリジオキサノンフィルムであって、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、これらの柱状物が約０．６μｍ〜約３μｍの直径及びこのフィルムの表面から最大約２０μｍの高さを有する、ポリジオキサノンフィルムに関する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、タンパク質を吸着するためのプロセスであって、タンパク質含有溶液を、ポリジオキサノンフィルムに暴露することを含み、このポリジオキサノンフィルムが、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、これらの柱状物が約０．６μｍ〜約３μｍの直径及びこのフィルムの表面から最大約２０μｍの高さを有する、プロセスに関する。
【００１４】
更なる実施形態では、本発明は、ポリジオキサノンフィルムを備える医療用インプラントであって、このポリジオキサノンフィルムが、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、これらの柱状物が約０．２μｍ〜約３μｍの直径及びこのフィルムの表面から最大約２０μｍの高さを有する、医療用インプラントに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】フィルムの表面から延在する３μｍの柱状物を有する超親水性ＰＤＯフィルムの走査型電子顕微鏡像である。
【図２】フィルムの表面から延在する１μｍの柱状物を有する超親水性ＰＤＯフィルムの走査型電子顕微鏡像である。
【図３】フィルムの表面から延在する０．６μｍの柱状物を有する超親水性ＰＤＯフィルムの走査型電子顕微鏡像である。
【図４】平坦なフィルムと比較した、本発明の様々な実施形態のタンパク質（フィブリノーゲン）吸着能を比較するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、約１０°未満の固有の静的水滴接触角を有する、超親水性湿潤特性を示す表面微細構造体を有する高アスペクト比（ＨＡＲ）ポリジオキサノン（ＰＤＯ）フィルムに関する。これらの構造体の超親水性の性質は、生物製剤、具体的にはタンパク質のその表面上への吸着を向上させることが発見されている。
【００１７】
本発明の材料は、生物製剤吸着、例えば、タンパク質吸着に依存する様々な用途で有用であり、これらの用途には、診断試験、及び吻合装置、移植片、血管プロテーゼ装置、軟組織インプラント等の他の医療使用が含まれる。
【００１８】
本目的のための生物製剤は、糖、タンパク質、脂質、核酸、ポリヌクレオチド、又はこれらの物質の複合組み合わせ、並びに細胞及び組織等の生命体を含む。生物製剤は、多種多様な天然源（ヒト、動物、又は微生物）から単離することができ、バイオテクノロジー法及び他の技術により生成され得る。いくつかの場合、生物製剤は、非生物的、化学的方法を用いて調製することができる。生物製剤は、ワクチン、血液及び血液構成成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、及び生物学的プロセス（化学とは区別される）により作成された組換え治療用タンパク質等の広範囲の医薬品を含む。
【００１９】
重合体から作製されたか、又は重合体を含む生物製剤吸着性材料は、高表面積トポグラフィーを有する構造体に形成することができる。構造体は、サブ構造体、例えば、露出された平坦な表面からなる基材の表面積より大きな表面積を提供する、０．１〜５０μｍ（１００〜５００００ｎｍ）の直径及び１μｍ（＞１０００ｎｍ）超の高さを有する柱状物を含む、目的に合わせた幾何形体を有することができる。基材のタンパク質吸着性は、表面積のみに依存しない。基材の増大した表面積を有効に利用するために、サブ構造体を備える基材表面による吸着は親水性／湿潤性を改善するために最適化することができることが、ここで発見された。所望の高表面積トポグラフィーの本発明に従う重合構造体は、例えば、酸素プラズマによる表面の処理さえ行うことなく生物製剤吸着の改善を示す。
【００２０】
一態様では、本発明は、ＰＤＯフィルム表面を有する超親水性構造体に関し、このＰＤＯフィルム表面から実質的に円柱状の柱状物様突出部が延在し、これらの突出部は、天然タンパク質の吸着を促進するのに十分小さい直径のものである。有利に、これらの柱状物は、約０．１〜約３μｍの範囲の平均直径、約１μｍ超の平均の長さ（又は高さ）、及び約１〜３３のアスペクト比（長さ／直径）を有する。より好ましくは、これらの柱状物は、約０．２〜約１μｍの範囲の平均直径、約３μｍ超の平均の長さ、及び約２〜３０のアスペクト比（長さ／直径）を有する。
【００２１】
好ましくは、ＰＤＯ柱状物は、約０．２μｍ〜約１μｍの平均直径、及びＰＤＯフィルムの表面から約２μｍ〜約２０μｍの高さを有する。具体的には、ＰＤＯ柱状物が、約０．６μｍ〜約１μｍの平均直径、及びＰＤＯフィルムの表面から約２０μｍの高さを有するとき、このフィルムは、このフィルム／柱状物表面の任意の後処理を伴わずに、超親水性、すなわち、約１０°未満の静的水滴湿潤角を示すことが見出されている。しかしながら、酸素プラズマ処理等による後処理は、約３μｍの平均直径を有する柱状物等のより大きな直径の柱状物の親水性を向上させるために任意に行うことができる。
【００２２】
更に別の実施形態では、超親水性構造体は、熱可塑性であるＰＤＯ樹脂又は重合体から一体に成形される。一体に成形されるとは、構造体が、その突出部を含む１片で成形型から形成されることを意味する。本目的のために、熱可塑性樹脂又は重合体は、加熱されたとき軟化し、冷却されたとき再び硬化する、樹脂又は重合体である。
【００２３】
なお更に別の実施形態では、超親水性構造体表面は実質的に平面であり、柱状物はこの平面表面に対する垂直の±４５度内、好ましくは平面表面に対する垂直の±３０度内である。
【００２４】
別の実施形態では、超親水性構造体は１×１０５〜６×１０８柱状物／ｃｍ２の柱状物密度を有する。本目的のために、「柱状物密度」は、超親水性構造体表面の平方センチメートル当たりに存在する柱状物の数として説明することができる。例えば、超親水性構造体は約１×１０７〜約５×１０７柱状物／ｃｍ２の範囲のその表面上の柱状物密度を有する。
【００２５】
更に別の実施形態では、超親水性構造体は、約２．５μｇ／ｃｍ２〜約６．０μｇ／ｃｍ２、又は約４．０μｇ／ｃｍ２〜約６．０μｇ／ｃｍ２の、フィルム表面のタンパク質吸着能を有する。
【００２６】
本発明の超親水性構造体は、型板、重合体自己アセンブリ、リソグラフィ、及びエッチングを用いたナノ成形又はマイクロ成形から選択されるプロセスにより、少なくとも部分的に形成することができる。
【００２７】
別の実施形態では、本発明はタンパク質を吸着するためのプロセスであって、タンパク質含有溶液を、ポリジオキサノンフィルムに暴露することを含み、このポリジオキサノンフィルムが、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、これらの柱状物が約０．２μｍ〜約３μｍの直径、及びこのフィルムの表面から約２μｍ〜約２０μｍの高さを有する、プロセスに関する。任意に、柱状物は、未処理のポリジオキサノン柱状物に対して、柱状物の酸素含有量を増大させるように酸素プラズマで処理される。
【００２８】
更なる実施形態では、本発明は、ポリジオキサノンフィルムを備える医療装置であって、このポリジオキサノンフィルムが、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、これらの柱状物が約０．２μｍ〜約３μｍの直径及びこのフィルムの表面から約２μｍ〜約２０μｍの高さを有する、医療装置に関する。これらの医療装置は医療用インプラント、例えば、吻合装置、移植片、血管プロテーゼ装置、及び軟組織インプラントを含むことができる。
【００２９】
超親水性構造体を調製する方法は、ａ）穴又はくぼみを含む、特異的溶媒で溶解可能な成形型を提供すること、ｂ）重合体により成形型のくぼみを装填することを許容するのに十分な条件下で、成形型に融解可能なＰＤＯ重合体を提供することであって、この重合体が上記の特異的溶媒により実質的に溶解不可能である、提供すること、ｃ）ステップｂ）の成形型及び重合体を、この重合体を実質的に凝固させるのに十分な程度まで処理すること、及びｄ）成形型溶解条件下で、成形型及び重合体を上記特異的溶媒に暴露し、成形型のくぼみ又は穴に一致する突出部又は柱状物を備える成形重合体基材材料を提供すること、を含む。任意に、この態様は、以下の条件のうちの少なくとも１つを更に含む。
ｉ）融解可能な重合体が軟化フィルムとして成形型に提供される。
ｉｉ）成形型がポリカーボネートを含み、重合体がポリジオキサノンであり、溶媒がジクロロメタンである。
ｉｉｉ）ステップｂ）が第１段階及び第２段階で行われ、第２段階がより大きな圧力で行われる。
【００３０】
一実施形態では、第１段階が９０〜１１０℃の範囲の温度、約０〜約２０ｋＰａ（約０〜約０．２バール）の範囲の圧力で、７〜１２分間の持続時間の間行われ、第２段階が９０〜１１０℃の範囲の温度、約６〜約２０ｋＰａ（約０．０６〜約０．２バール）の範囲の圧力で、１５〜２５分間の持続時間の間行われる。
【００３１】
任意に、親水性を更に向上させるために、ＰＤＯ柱状物及びフィルム表面は、５０〜１５０ワットで１５〜４５秒間、又は７５〜１２５ワットで２５〜３５秒間等、酸素プラズマで処理することができる。
【００３２】
本発明は、本発明の様々な実施形態を、非限定的な実施例の方法で、例示する図面を参照して、以下の説明で更に説明される。
【実施例】
【００３３】
（実施例１）
両側に柱状物様構造体を有する厚さ１００μｍのポリジオキサノンフィルムを調製した。ポリジオキサノンフィルムを、ポリカーボネートフィルタ材料の厚さ２０μｍの２つのシートの間で、熱及び圧力下で圧縮した。このフィルタ材料は微視的な（０．８μｍ）穴を所有する。ポリジオキサノンフィルムは融解し、これらの穴に流入した。プロセッシング後、このシートを焼きなました。このポリカーボネート膜フィルタをその後、ジクロロメタン槽で溶解した。使用した膜フィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡから入手可能な０．８μｍ  ＡＴＴＰ、カタログ番号ＡＴＴＰ１４２５０、ロット番号Ｒ９ＳＮ７０９５８）は、２つの明確な側面を所有した。片方の側面は輝く外観を有し、一方、他方の側面はよりくすんでいた。圧縮成形のための積層体を以下のように構築した。
ａ．厚さ６５〜７０μｍのポリイミドフィルム（ＤｕＰｏｎｔ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥにより商標名ＫＡＰＴＯＮとして販売される）のセグメントをテーブル上に置いた。
ｂ．１５．２ｃｍ（６インチ）の磨いた正方形金属プレート（厚さ０．８ｍｍ）（輝く側を上にして）を、このポリイミドフィルム上に置いた。
ｃ．ポリイミドフィルムのセグメントを、この１５．２ｃｍ（６インチ）プレート上に置いた。
ｄ．中心に１０．１ｃｍ×１０．１ｃｍ（４インチ×４インチ）の空洞を有する１５．２ｃｍ×１５．２ｃｍ（６インチ×６インチ）×８０μｍのスチールシムを、このフィルム上に置いた。
ｅ．膜フィルタを、このシム空洞内に嵌合するように切断し、上記ポリイミドフィルム上に置いた（くすんだ側を上にして）。
ｆ．厚さ２５μｍの１片のポリジオキサノンフィルムを、このシム空洞内に嵌合するように切断した。サンプルをこの膜上に置いた。
ｇ．別の膜フィルタ（厚さ約２０μｍ）を、シム空洞内に嵌合するように切断し、このポリジオキサノンフィルム上に置いた（くすんだ側を下にして）。
ｈ．ポリイミドフィルムのセグメントを、頂部の膜上に置いた。
ｉ．１５．２ｃｍ（６インチ）の磨いた正方形金属プレート（厚さ０．８ｍｍ）（輝く側を下にして）を、このポリイミドフィルム上に置いた。
ｊ．ポリイミドフィルムの別のセグメントを、このスチールプレート上に置いた。
【００３４】
生じたサンプルを真空（１５０μｍ未満の水銀柱）性能を伴う加熱プレスにロードし、以下のようにプロセスした。
ａ．頂部及び底部圧盤を２２０℃（４２８°Ｆ）まで予熱した。
ｂ．サンプルを、任意の加圧前に真空下で３００秒間予熱した。
ｃ．サンプルを６８９４８ｋＰａ（１０，０００ｐｓｉ）で３００秒間圧縮した。
ｄ．温度を２１℃（７０°Ｆ）まで低下させ、一方、６８９４８ｋＰａ（１０，０００ｐｓｉ）の加圧を維持した。
ｅ．圧縮力を解放し、真空を一掃した。
ｆ．サンプルを真空プレスから除去した。
【００３５】
サンプルを不活性環境（窒素ガス）で制約条件で（２つのスチールプレートの間で）７０℃で最短６時間、焼きなました。
【００３６】
ポリカーボネート膜はポリジオキサノンフィルムの表面に融合した。この膜を、このサンプルをジクロロメタン槽に室温で５分間浸漬することにより、ポリジオキサノンフィルムの表面から除去し、取り扱い前に空気乾燥させた。このサンプルの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像は柱状物様構造体の存在を確認し、これは約２０μｍの高さ及び０．８μｍの直径であった。
【００３７】
（実施例２）
０．６、１、及び３μｍの直径及び２０μｍの高さのＰＤＯ柱状物を、市販のトラックエッチングしたポリカーボネート膜を成形型として、及びナノインプリントプロセスを用いて、本質的に実施例１で示される方法により、ＰＤＯフィルム上に製作した。０．６及び１μｍの直径及び４．５ｃｍの円直径の穴を有し、２０μｍの厚さを有する膜は、Ｗｈａｔｍａｎ，Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ，ＮＪ．から得た。３μｍの直径及び４．５ｃｍの円直径の穴を有し、２０μｍの厚さを有する膜は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡから得た。これらの膜を、Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ，ＵＳＡから得た厚さ０．３ｍｍの溶媒抵抗性ＰＤＯ重合体フィルムをインプリントするための型板として使用した。ＰＤＯフィルムを高温及び高圧（１２０℃、６０００ｋＰａ（６０バール））下で５分間、ポリカーボネート膜型板にプレスし、ＰＤＯを融解した。インプリントしたＰＣ膜を有するＰＤＯフィルムを、２つの金属プレートの間に置き、７０℃で３時間、焼きなました。重合体構造体を、ポリカーボネート膜をジクロロメタン中で溶解することにより、脱成形及び解放した。フィルムを２つの連続したジクロロメタン槽中に１洗浄当たり５分間浸漬し、その後、空気乾燥させた。
【００３８】
このサンプルの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像は柱状物様構造体の存在を確認し、これは約２０μｍの高さであった。図１、２、及び３は、それぞれ、３μｍ直径、１μｍ直径、及び０．６μｍ直径のＨＡＲ柱状物のＳＥＭ像を描写する。
【００３９】
これらの構造体の表面積比率は、以下の表１で示されるように、平坦なフィルムの表面積の２倍超である。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
ＰＤＯフィルムの表面を、マイクロ波プラズマプロセッサ（１００Ｗ、３０秒間）を用いた酸素プラズマ処理により処理した。酸素プラズマ処理の前及び後のフィルム表面の酸素含有量を決定するために、平坦なＰＤＯフィルムについて表面元素分析を行った。結果は以下の表２で示される。
【００４２】
【表２】
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【００４３】
本明細書で接触角測定と呼ばれる静的水接触角測定を、液滴法を用いて行った。Ｒａｍｅ−Ｈａｒｔ接触角角度計をＤｒｏｐ  Ｉｍａｇｅソフトウェアを伴って使用した。プラズマ処理を、接触角測定直前に行った。測定のために２マイクロリットルの液滴の脱イオン水を表面上に置き、各表面について５回の測定を行った。平均値接触角を表３で報告する。
【００４４】
【表３】
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＊１０°未満の接触角を示す
【００４５】
直径０．６及び１μｍの柱状物は、酸素プラズマ処理を伴わない場合でさえも、湿潤可能であった。３μｍ柱状物をパターン化したＰＤＯ表面の接触角は、平坦なフィルムと比較してわずかに増大した。酸素プラズマ処理は平坦な表面及び３μｍ柱状物表面の湿潤性を増大させた。
【００４６】
これらのサンプルのタンパク質吸着又はタンパク質取り込み特性を、サンプルをタンパク質溶液中でインキュベートし、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）分析を用いて分析することにより評価した。フィルムを１×１ｃｍ片に切断し、密閉した２４ウェルプレート中の１ｍｌのフィブリノーゲンタンパク質溶液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の２ｍｇ／ｍｌ）中で軌道振とうしながら一晩（１８時間）インキュベートした。タンパク質インキュベーション後、フィルムをウェルから除去し、３つの連続したＰＢＳ槽で洗浄し、その後、ＢＣＡ分析を用いて直ちに定量した。
【００４７】
ＢＣＡ分析を以下のように行った。タンパク質標準物を、ＢＣＡキット（ＱｕａｎｔｉＰｒｏ  ＢＣＡキット、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）で提供されるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）標準物を用いて作製した。すすいだフィルムを、５００μＬのＰＢＳ＋５００μＬのＢＣＡ試薬（キットの教示により調製した）を含有する２４ウェルプレートのウェルに入れた。タンパク質標準物について、５００μＬのタンパク質標準溶液を５００μＬのＢＣＡ試薬を含むウェルに入れた。プレートを密閉し、光から保護し、５０ｒｐｍの軌道振とうで３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後、２００Ｌの溶液を、５６２ｎｍでの吸光度読み取りのために９６ウェルプレートのウェルに移した。
【００４８】
フィブリノーゲン吸着レベルの増大が、サンプル表面積が増大するにつれて観察された。未処理及びプラズマ処理ＨＡＲ柱状物サンプルの両方が、類似の水接触角プロファイルを示すので、この傾向は両方のサンプルについて観察された。この傾向は図４で示されるように、フィブリノーゲンについて観察された。
【００４９】
優先権を有する文献を含む、本明細書で引用される全ての特許、試験手順、及び他の文献は、これらの開示が矛盾しない限り、かつ組み込むことが許可される全ての司法権限について、参照により完全に組み込まれる。
【００５０】
数下限及び数上限が本明細書で列挙されるとき、任意の下限から任意の上限までの範囲が企図される。
【００５１】
本発明はそのように説明され、同様のことは多くの方法で変更してよいことが明らかであろう。そのような変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱するものとしては見なされず、当業者に明らかとなるそのようなすべての修正は、以下の特許請求の範囲に含められることが意図される。
【００５２】
〔実施の態様〕
（１）  ポリジオキサノンフィルムであって、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、前記柱状物が約０．２μｍ〜約３μｍの直径及び前記フィルムの表面から約２μｍ〜約２０μｍの高さを有する、ポリジオキサノンフィルム。
（２）  前記柱状物が、未処理のポリジオキサノン柱状物と比較して、前記ポリジオキサノン柱状物の酸素含有量を増大させるように酸素プラズマで処理される、実施態様１に記載のポリジオキサノンフィルム。
（３）  前記ポリジオキサノン柱状物が、約０．６μｍ〜約１μｍの直径、前記フィルムの表面から約２０μｍの高さを有し、かつ約１０°未満の静的水接触角（static water contact angle）を有する超親水性を示す、実施態様１に記載のポリジオキサノンフィルム。
（４）  前記ポリジオキサノン柱状物が、前記フィルムの表面から約２０μｍの高さを有し、かつ約１０°未満の静的水接触角を有する超親水性を示す、実施態様２に記載のポリジオキサノンフィルム。
（５）  約２．５μｇ／ｃｍ２〜約６．０μｇ／ｃｍ２の、前記フィルム表面のタンパク質吸着能を有する、実施態様１に記載のポリジオキサノンフィルム。
【００５３】
（６）  約４．０μｇ／ｃｍ２〜約６．０μｇ／ｃｍ２の、前記フィルム表面のタンパク質吸着能を有する、実施態様５に記載のポリジオキサノンフィルム。
（７）  タンパク質を吸着するためのプロセスであって、タンパク質含有溶液を、ポリジオキサノンフィルムに暴露することを含み、前記ポリジオキサノンフィルムが、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、前記柱状物が約０．２μｍ〜約３μｍの直径及び前記フィルムの表面から約２μｍ〜約２０μｍの高さを有する、プロセス。
（８）  前記柱状物が、未処理のポリジオキサノン柱状物と比較して、前記ポリジオキサノン柱状物の酸素含有量を増大させるように酸素プラズマで処理される、実施態様７に記載のプロセス。
（９）  前記ポリジオキサノン柱状物が、約０．６μｍ〜約１μｍの直径、前記フィルムの表面から約２０μｍの高さを有し、かつ約１０°未満の静的水接触角を有する超親水性を示す、実施態様７に記載のプロセス。
（１０）  前記ポリジオキサノン柱状物が、前記フィルムの表面から約２０μｍの高さを有し、かつ約１０°未満の静的水接触角を有する超親水性を示す、実施態様８に記載のプロセス。
【００５４】
（１１）  前記ポリジオキサノンフィルムが、約２．５μｇ／ｃｍ２〜約６．０μｇ／ｃｍ２の、該フィルム表面のタンパク質吸着能を有する、実施態様７に記載のプロセス。
（１２）  前記ポリジオキサノンフィルムが、約４．０μｇ／ｃｍ２〜約６．０μｇ／ｃｍ２の、該フィルム表面のタンパク質吸着能を有する、実施態様１１に記載のプロセス。
（１３）  ポリジオキサノンフィルムを備える医療装置であって、前記ポリジオキサノンフィルムが、その少なくとも片側に実質的に円柱状のポリジオキサノン柱状物を備え、前記柱状物が約０．２μｍ〜約３μｍの直径及び前記フィルムの表面から最大約２μｍ〜約２０μｍの高さを有する、医療装置。
（１４）  前記フィルムを有しないインプラントと比較して、改善された生体適合性を有する、実施態様１３に記載の医療装置。
（１５）  平坦なポリジオキサノンフィルムと比較して、増大したタンパク質吸着能を有する、実施態様１３に記載の医療装置。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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