(57)【要約】本発明は、式Ｉで表され：式中Ｒ、ＸおよびＹは請求項１において示した意味を有する化合物に関する。当該化合物は、例えば、多発性硬化症などの、自己免疫および／または炎症性疾患の処置において有用である。
2015531382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015531382.tif 000054
式中
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり、
Ｘは、以下の基：
【化２】
2015531382.tif 000055
の１つを示し、
式中
Ｒ１は、Ａｒ、ＨｅｔまたはＡであり、
Ａｒは、６〜１４の炭素原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、フェニルおよび／もしくはピリジルによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または芳香族炭素環を示し、
Ｈｅｔは、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＯＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、フェニルおよび／もしくはピリジルによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｙは、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＲ２Ｒ３であり、
ここで
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、ならびに
Ｒ３は、Ａであり、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有し、ここで１個または２個以上、例えば１〜７個のＨ原子は、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ＯＲ、ＣＮまたはＮＲ２によって置き換えられていてもよく、かつここで１つまたは２つ以上、好ましくは１〜３つのＣＨ２基は、ＣＯ、フェニレン、Ｏ、ＮＲもしくはＳによって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよい分枝状または直鎖状アルキルであり、あるいは３〜７個の環のＣ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを示し、または
ＮＲ２Ｒ３は、以下の群：
【化３】
2015531382.tif 000056
式中
Ｗは、ＣＨＲ６、ＮＲ７、Ｏであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｏアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、フェニルおよび／またはピリジルであり、
Ｒ６は、ＨまたはＡであり、
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｑ、Ｔは、互いに独立してＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ８は、ＨまたはＡであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを示す、
から選択される、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｘが好ましくは以下の基：
【化４】
2015531382.tif 000057
の１つを示す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
Ｙが基−ＮＲ２Ｒ３である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
Ｒがアルキルを示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
基−ＮＲ２Ｒ３が以下の基：
【化５】
2015531382.tif 000058
の１つを示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアルキル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であるか、または以下の基：
【化６】
2015531382.tif 000059
式中、ｍは０、１、２、３または２である、
の１つを示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
以下の群１〜３４：
【化７】
2015531382.tif 000060
【化８】
2015531382.tif 000061
【化９】
2015531382.tif 000062
【化１０】
2015531382.tif 000063
【化１１】
2015531382.tif 000064
【化１２】
2015531382.tif 000065
【化１３】
2015531382.tif 000066
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物、ならびに／または、その薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物、ならびに／または、その薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、ならびに／または、その薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の別箇のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、炎症性および／もしくは自己免疫疾患もしくは状態の処置および／もしくは予防のための医薬としての、または神経保護薬としての使用のための使用。
【請求項１３】
炎症性および／または自己免疫疾患または状態が神経変性障害である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
神経変性障害が多発性硬化症、多発神経炎、多発性神経炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、ナトリウムチャネルインヒビターとしての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジン誘導体、医薬としてのそれらの使用ならびに炎症性障害および他の疾患を処置するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015531382.tif 000003
式中
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり、
Ｘは、以下の基：
【化２】
2015531382.tif 000004
の１つを示し、
【０００３】
式中
Ｒ１は、Ａｒ、ＨｅｔまたはＡであり、
Ａｒは、６〜１４の炭素原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、好ましくはアルキル、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、フェニルおよび／もしくはピリジルによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または芳香族炭素環を示し、
【０００４】
Ｈｅｔは、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＯＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、フェニルおよび／もしくはピリジルによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｙは、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＲ２Ｒ３であり、
【０００５】
ここで
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、ならびに
Ｒ３は、Ａであり、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有し、ここで１個または２個以上、例えば１〜７個のＨ原子は、フェニルなどのＡｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ＯＲ、ＣＮまたはＮＲ２によって置き換えられていてもよく、かつここで１つまたは２つ以上、好ましくは１〜３つのＣＨ２基は、ＣＯ、１，４−フェニレンなどのフェニレン、Ｏ、ＮＲもしくはＳによって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよい分枝状または直鎖状アルキルであり、あるいは３〜７個の環のＣ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを示し、あるいはまた
【０００６】
ＮＲ２Ｒ３は、以下の群：
【化３】
2015531382.tif 000005
式中
Ｗは、ＣＨＲ６、ＮＲ７、Ｏであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｏアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、フェニルおよび／またはピリジルであり、
Ｒ６は、ＨまたはＡであり、
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｑ、Ｔは、互いに独立してＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ８は、ＨまたはＡであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを示す、
から選択される、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、多発神経炎(polyneuritis)、多発性神経炎(multiple neuritis)、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防および処置において特に有用である。式Ｉで表される好ましい化合物は、Ｎａｖ１．６インヒビターなどのナトリウムチャネルブロッカーである。
【背景技術】
【０００８】
白質損傷に関する反応機構研究によって、軸索の低酸素症への曝露が、過度のナトリウム流入および結果として生じるナトリウム・カルシウム交換体（ＮＣＸ）の逆性機能、これは最終的にカルシウム媒介細胞死カスケードの活性化を引き起こす、をもたらすことが示されている。実験的に、この考えは、ナトリウムチャネルのテトロドトキシン（ＴＴＸ）またはサキシトキシンでの遮断、ＮＣＸの遮断（ベプリジル、ベンザミル、ジクロロベンザミルでの）または膜貫通ナトリウム勾配のＮａ＋をＬｉ＋またはコリンで置換させることによる操作がすべて、軸索を酸素欠乏障害に対して保護することができることを含む、大規模の実験的観察によって支持される。反対に、ナトリウムチャネル浸透性を無酸素中にベラトリジンで増大させた結果、より大きな傷害がもたらされた(Stys et al., 1992、Basaniak et al., 2004)。
【０００９】
低酸素条件下で、軸索原形質である内のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の有効性は、減少合成によってのみならず、過剰のナトリウムを押し出すためのナトリウム・カリウムアデノシントリホスファターゼ（Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ）からの増加した需要によっても限定されるようになる。一酸化窒素（ＮＯ）および活性酸素種（ＲＯＳ）が食細胞、例えばマクロファージおよびミクログリアによって産生される炎症環境において、ＡＴＰの有用性は、このメディエーターがミトコンドリアに対して、特にＡＴＰ自体の合成に関与する酵素に対して直接生じ得る損傷によって低減されることもまた示された。この機構によって、ＮＯ供与体は、低酸素症によって誘発された軸索の損傷を悪化させ得る(Kappor et al., 2003)。
【００１０】
確かに、持続的なナトリウム電流が脱髄した軸索に過負荷をかけると仮定され、ＡＴＰの合成がＮＯおよび活性酸素種（ＲＯＳ）によってこの疾患の炎症性性質により影響を受ける多発性硬化症において、いかなる最初のＮａ＋過負荷も克服することができず、悪循環を作成し、ＮＣＸの逆の機能を生じ、それは次にＮＯの増加した合成を含むＣａ＋２媒介細胞カスケードを活性化し、それは害するＡＴＰ合成自体に加えて、複数の既知の機構による軸索変性およびアポトーシスを誘発することに加えてである。多発性硬化症の病理のこの観点は、文献中で十分立証され、仮想的な低酸素症と命名されている(Stys, 2005；Waxman 2006；Waxman 2008)。
【００１１】
多発性硬化症におけるナトリウム過負荷および軸索変性の関連の仮説と一致して、特にナトリウム２３（２３Ｎａ）磁気共鳴（ＭＲ）画像法の使用による正常の外見を呈する脳組織において、再発寛解型（ＲＲ）多発性硬化症の進行した段階における増加した合計ナトリウム含量の観察である(Zaaraoui et al., 2012)。フェニトイン、カルバマゼピン、フレカイニドおよびラモトリジンなどのナトリウムチャネルブロッカーは、よく確立された薬物であり、てんかん、神経障害性疼痛および不整脈などの種々の状態のための効能を示される。
【００１２】
すべてのこれらの化合物は、１つの特徴を共通に有する。つまりそれらはすべて、状態依存性ナトリウムチャネルブロッカーであり、それらはナトリウムチャネルの正常に機能することに影響せず、正常なニューロンの興奮より高いものが立体配座の配置におけるあらゆる時点において見られるチャネルの比率を増加させる病理学的状態、これは不活性化された状態と称される、において特に影響することを意味する。これは、中枢および末梢神経系（ＣＮＳおよびＰＮＳ）ならびに軸索における活動電位が電位依存性ナトリウムチャネルによって導かれるとすれば、これらの薬物の安全性には重大である。
【００１３】
ＶＧＳＣブロッカーの上記の述べた例のすべては、ＥＡＥにおいて試験され、一般に臨床的スコアを改善し、疾患と関連する軸索の喪失および脱髄を寛解させ、試験動物の脊髄における軸索の伝導性の喪失を戻すことが示されている(Lo et al., 2003; Black et al., 2006; Lo et al., 2002; Craner et al., 2005; Betchold et al., 2004; Betchold et al., 2005; Betchold et al., 2006; Black et al., 2007)。
【００１４】
電位依存性ナトリウムチャネルブロッカーはまた、適切なＣＮＳ傷害モデルである脊髄傷害を含む他の疾患モデルにおける保護効果を示す。集合的に、上に議論した証拠の主要部は、ＶＧＳＣの神経保護薬としての効能を試験するための科学界内の関心を高めるのに十分に説得力があり、ラモトリジンは、二次的な進行性のＭＳ患者における神経保護についての無作為化された二重盲検の第ＩＩ相臨床試験において試験され、ラモトリジン処置によって、Timed 25-foot walkの悪化が２年にわたって低減された（ｐ＝０．０２）。
【００１５】
２種の電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）アイソフォーム、すなわちＮａｖ１．２およびＮａｖ１．６は、多発性硬化症患者からの死後組織において、および疾患を模擬する種々の動物モデルにおいて過剰発現されることが示されており、集合的に実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）として知られている(Craner et al., 2004a,b, Craner et al., 2005)。ＶＧＳＣを過剰発現するニューロンの中で、Ｎａｖ１．６を過剰発現するものは、Ｎａｖ１．２を過剰発現するものより退化マーカーβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と共により頻繁に共存する。
【００１６】
確かに、Ｎａｖ１．２を選択的に発現する軸索が酸素欠乏障害に対して極度に耐性であることは、長く知られている(Waxman et al., 1990)。これは、恐らくこのチャネルの電気生理学的特性に関連する：Ｎａｖ１．２は、刺激の高周波での不活性化のより大きな蓄積を示し、一方Ｎａｖ１．６と比較してより小さな永久電流を生じる(Rush et al., 2005)。他方、Ｎａｖ１．６は、Ｎａｖ１．６およびＮＣＸが共存する脱髄された軸索を傷害し得るＮＣＸの逆の機能を引き起こすにあたって役割を果たし得る大きい永久電流を生じる。
【００１７】
集合的に、この証拠は、Ｎａｖ１．６アイソフォームが多発性硬化症において軸索の退化を媒介することを示す(Waxmann, 2006; Waxmann 2008, (例えばBanasiak KJ, Burenkova O, Haddad GG. Activation of voltage-sensitive sodium channels during oxygen deprivation leads to apoptotic neuronal death. Neuroscience. 2004;126(1):31-44., Bechtold DA, Kapoor R, Smith KJ. Axonal protection using flecainide in experimental autoimmune encephalomyelitis. Ann Neurol. 2004 May;55(5):607-16., Bechtold DA, Miller SJ, Dawson AC, Sun Y, Kapoor R, Berry D, Smith KJ. Axonal protection achieved in a model of multiple sclerosis using lamotrigine. J Neurol. 2006 Dec;253(12):1542-51., Bechtold DA, Yue X, Evans RM, Davies M, Gregson NA, Smith KJ. Axonal protection in experimental autoimmune neuritis by the sodium channel blocking agent flecainide. Brain. 2005 Jan;128(Pt 1):18-28., Black JA, Liu S, Hains BC, Saab CY, Waxman SG. Long-term protection of central axons with phenytoin in monophasic and chronic-relapsing EAE. Brain. 2006 Dec;129(Pt 12):3196-208. , Craner MJ, Damarjian TG, Liu S, Hains BC, Lo AC, Black JA, Newcombe J, CuznermL, Waxman SG. Sodium channels contribute to microglia/macrophage activation and function in EAE and MS. Glia. 2005 Jan 15;49(2):220-9., Craner MJ, Hains BC, Lo AC, Black JA, Waxman SG. Co-localization of sodium channel Nav1.6 and the sodium-calcium exchanger at sites of axonal injury in the spinal cord in EAE. Brain. 2004 Feb;127(Pt 2):294-303., Craner MJ, Newcombe J, Black JA, Hartle C, CuznermL, Waxman SG. Molecular changes in neurons in multiple sclerosis: altered axonal expression of Nav1.2 and Nav1.6 sodium channels and Na+/Ca2+ exchanger. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8168-73., Kapoor R, Davies M, Blaker PA, Hall SM, Smith KJ. Blockers of sodium and calcium entry protect axons from nitric oxide-mediated degeneration. Ann Neurol. 2003, Feb;53(2):174-80., Kapoor R, Furby J, Hayton T, Smith KJ, Altmann DR, Brenner R, Chataway J, Hughes RA, Miller DH. Lamotrigine for neuroprotection in secondary progressive multiple sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Neurol. 2010 Jul;9(7):681-8., Lo AC, Black JA, Waxman SG. Neuroprotection of axons with phenytoin in experimental allergic encephalomyelitis. Neuroreport. 2002 Oct 28;13(15):1909-12., Lo AC, Saab CY, Black JA, Waxman SG. Phenytoin protects spinal cord axons and preserves axonal conduction and neurological function in a model of neuroinflammation in vivo. J Neurophysiol. 2003 Nov;90(5):3566-71., Rush AM, Dib-Hajj SD, Waxman SG. Electrophysiological properties of two axonal sodium channels, Nav1.2 and Nav1.6, expressed in mouse spinal sensory neurones. J Physiol. 2005 May 1;564(Pt 3):803-15., Stys PK, Waxman SG, Ransom BR. Ionic mechanisms of anoxic injury in mammalian CNS white matter: role of Na+ channels and Na(+)-Ca2+ exchanger. J Neurosci. 1992 Feb;12(2):430-9., Stys PK. General mechanisms of axonal damage and its prevention. J Neurol Sci. 2005 Jun 15;233(1-2):3-13., Waxman SG, Davis PK, Black JA, Ransom BR. Anoxic injury of mammalian central white matter: decreased susceptibility in myelin-deficient optic nerve. Ann Neurol. 1990 Sep;28(3):335-40., Waxman SG. Axonal conduction and injury in multiple sclerosis: the role of sodium channels. Nat Rev Neurosci. 2006 Dec;7(12):932-41., Waxman SG. Mechanisms of disease: sodium channels and neuroprotection in multiple sclerosis-current status. Nat Clin Pract Neurol. 2008 Mar;4(3):159-69. , Zaaraoui W, Konstandin S, Audoin B, Nagel AM, Rico A, Malikova I, Soulier E, Viout P, Confort-Gouny S, Cozzone PJ, Pelletier J, Schad LR, Ranjeva JP. Distribution of Brain Sodium Accumulation Correlates with Disability in Multiple Sclerosis: A Cross-sectional 23Na MR Imaging Study. Radiology. 2012 Jul 17. [Epub ahead of print]を参照)。
【発明の概要】
【００１８】
本明細書中で、ラジカルまたはパラメーターＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｗ、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、他に明確に述べない限り式Ｉの下に示した意味を有する。
【００１９】
アルキルは、非分枝状（直鎖状）または分枝状を示し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有する。アルキルは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを示す。
【００２０】
Ａは、好ましくは、１〜１２個のＣ原子を有し、ここで１〜３個のＨ原子がＨａｌ、ＯＲ、ＣＮまたはＮＲ２によって置き換えられていてもよく、かつ／あるいはここで１個のＨ原子がフェニルなどのＡｒまたはＨｅｔによって置き換えられていてもよく、かつここで１つまたは２つ以上、好ましくは１〜３つのＣＨ２基がＣＯ、Ｏ、ＮＨによって置き換えられていてもよい、分枝状または直鎖状アルキルを示す。
【００２１】
Ａは、非常に特に好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルを示す。好ましい態様において、Ａは、パーフルオロ化アルキルである。Ａは、さらに（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、特に−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および炭素原子に結合している場合にはまた好ましくはＯフェニルなどのＯＡｒ、ＯメチルまたはＯイソブチルなどのＯＨｅｔＯアルキルを示す。
【００２２】
Ｘは、好ましくは以下の基の１つを示す：
【化４】
2015531382.tif 000006
【００２３】
Ｙは、好ましくは基−ＮＲ２Ｒ３である。
Ｒは、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキルなどのアルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。
Ｒ１は、好ましくはフェニル、Ｏフェニル、ＯイソブチルまたはメトキシなどのＯアルキルを示す。
【００２４】
Ｒ２は、好ましくはＨまたはメチルなどのアルキルである。
Ｒ３は、好ましくはエチル、ｎ−ブチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３などのアルキルであるか、または以下の基：
【化５】
2015531382.tif 000007
式中、ｍは、０、１、２、３または２、好ましくは１または２である、
の１つを示すか、あるいはまた
基−ＮＲ２Ｒ３は、好ましくは以下の基の１つを示す：
【化６】
2015531382.tif 000008
【００２５】
Ｒ４は、好ましくはＨ、メチルなどのアルキル、ＯＨ、メトキシなどのＯアルキルである。
Ｒ５は、好ましくはＨ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＯ２、Ｈａｌまたは−ＣＦ３である。
Ｒ６は、好ましくはＨ、ＯＨまたはメトキシである。
Ｒ７は、好ましくはＨまたはメチルもしくはエチルなどのアルキルである。
Ｒ８は、好ましくはＨである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒおよび特にＦまたはＣｌである。
Ｗは、好ましくはＯ、ＮＨまたはＮＣＨ３を示す。
Ｑは、好ましくはＮまたはＣＣＦ３を示す。
Ｔは、好ましくはＣＨを示す。
ｎは、好ましくは０または１である。
【００２６】
芳香族炭素環式環Ａｒは、好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示す。
【００２７】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノ−スルファニル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニル、
【００２８】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００２９】
Ａｒは、好ましくは、例えば非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２および／もしくはＣＮによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。Ａｒがフェニルである場合には、それは、好ましくは２’位において、つまりオキサジアゾール保有部分に対してオルト位において置換されている。Ａｒは、好ましくはＡ、ＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３によって置換されている。
【００３０】
Ａｒは、特に好ましくは、例えば、非置換であるか、またはＦ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、フェニルおよび／もしくはピリジル、例えば２’−メトキシ−フェニル−、２’−トリフルオロメチル−フェニル−（少なくとも２’置換基を保有するアリール）、２’−クロロ−フェニル、２’、６’−ジメチル−フェニル−もしくは２’−アルキル−フェニル−、好ましくは２’−メチルフェニルによって単置換もしくは二置換、好ましくは単置換されているフェニルを示す。
【００３１】
Ｈｅｔは、好ましくは６〜１４員環系であり、さらなる置換にかかわらず、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、インダゾリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを示す。
【００３２】
複素環式ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
【００３３】
Ｈｅｔは、したがってまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００３４】
さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００３５】
ＨｅｔがＮ原子保有飽和複素環を示す場合には、Ｈｅｔは、好ましくは分子の残りにこのＮ原子を介して結合する。
式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有することができ、したがって様々な立体異性体形態において存在することができる。式（Ｉ）は、すべてのこれらの形態を含む。
したがって、本発明は、特に、式（Ｉ）で表される化合物およびその使用に関し、ここで前記ラジカルの少なくとも１つは、上に示した好ましい意味の１つを有する。
【００３６】
特に好ましいのは、式（Ｉ）で表される以下の化合物であり、それを、それらのそれぞれの活性と共に提示する：
【表１】
2015531382.tif 000009
【００３７】
【表２】
2015531382.tif 000010
【００３８】
【表３】
2015531382.tif 000011
【００３９】
【表４】
2015531382.tif 000012
【００４０】
【表５】
2015531382.tif 000013
【００４１】
【表６】
2015531382.tif 000014
【００４２】
【表７】
2015531382.tif 000015
【００４３】
本発明はさらに、免疫調節異常に苦しむ対象を処置する方法であって、前記対象に式Ｉで表される化合物を、前記免疫調節異常を処置するのに有効である量において投与することを含む、前記方法に関する。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が以下のもの：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息からなる群から選択された自己免疫または慢性炎症性疾患である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が骨髄または移植臓器拒絶または移植片対宿主病である方法に関する。
【００４４】
本発明はさらに、免疫調節異常が以下のものからなる群から選択される方法に関する：器官または組織の移植、移植によってもたらされた移植片対宿主病、関節リウマチを含む自己免疫症候群、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖皮膚疾患、
【００４５】
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、皮膚の掻痒、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、紅斑性狼瘡、にきび、円形脱毛症、
【００４６】
角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するぶどう膜炎、角膜炎、角膜ヘルペス、円錐角膜、角膜上皮性異栄養症(dystrophia epithelialis corneae)、角膜白斑、眼の天疱瘡(ocular pemphigus)、５モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息(dust asthma)、慢性または難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏、気管支炎、
【００４７】
胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって生じた血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷と関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、
【００４８】
多発性神経炎、単神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、ロイコダーマ・バルガリス(leukoderma vulgaris)、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、
【００４９】
脂肪症、好酸球性筋膜炎(eosinophilic fascitis)、歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質デンティス(substantia ossea dentis)の病変、糸球体腎炎、脱毛を防止し、または毛髪発芽を提供し、かつ／または毛髪生成および毛髪成長を促進することによる男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血疾患で生じる器官の虚血再灌流障害、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線によって生じた大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、
【００５０】
肺−酸素または薬物によって生じた中毒症、肺癌、肺気腫、褐色白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、ビトレアルスカーリング(vitreal scarring)、角膜のアルカリやけど(corneal alkali burn)、皮膚炎多形性紅疹(dermatitis erythema multiforme)、リニアＩｇＡバラスダーマティティス(linear IgA ballous dermatitis)およびセメント皮膚炎(cement dermatitis)、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって生じた疾患、老化、発癌、癌の転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じた疾患、
【００５１】
ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的な肝臓切除術、３５急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって生じた壊死、Ｂウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝炎の急性増悪、化学療法効果の増大、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年認知症、外傷および慢性細菌感染症。
【００５２】
式（Ｉ）で表される化合物およびまたそれらの製造のための出発物質を、さらに、文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されているように、前記反応のために既知かつ適する反応条件の下で、それ自体既知の方法によって製造する。すべての保護および脱保護方法について、Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”中、Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994およびTheodora W. Greene and Peter G. M. Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis”中、Wiley Interscience, 第３版、1999を参照のこと。
それ自体知られているが、ここでより詳細に述べない変法をまた、ここで使用することができる。
【００５３】
所望により、出発物質をまた、それらが反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに式（Ｉ）で表される化合物に変換されるように、in situで生成することができる。
式（Ｉ）で表される化合物の製造のための出発化合物は、一般に知られている。しかし、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法によって製造することができる。
【００５４】
当該反応を、好ましくは不活性溶媒中で行う。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物類、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
【００５５】
薬学的な塩および他の形態
式Ｉで表される前記化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方で、本発明はまた、様々な有機および無機酸および塩基から当該分野において知られている手順により誘導され得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態におけるこれらの化合物の使用に関する。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分が慣用の方法により製造される。式Ｉで表される化合物が酸性中心、例えばカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより生成することができる。
【００５６】
かかる塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物であり、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムまたはカリウムメトキシドおよびナトリウムまたはカリウムプロポキシド、アルカリ水素化物、例えば水素化ナトリウムまたはカリウム; ならびに様々な有機塩基類、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミン、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００５７】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も、同様に含まれる。塩基性中心を含む式Ｉで表されるある化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって生成することができる。
【００５８】
したがって、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素化物、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(galacterate)（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素化物、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を含むが、これは限定を表さない。両方のタイプの塩を、好ましくはイオン交換樹脂手法を使用して生成するかまたは相互変換してもよい。
【００５９】
さらに、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これが限定を表すことを意図しない。前述した塩のうち、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩類ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属類カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される式（Ｉ）で表される化合物の塩は、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン、ならびに天然に存在する置換アミン、環状アミンの塩、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）を含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【００６０】
塩基性窒素含有基を含む本発明の式（Ｉ）で表される化合物を、剤、例えばハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを使用して四級化することができる。式（Ｉ）で表される水溶性化合物と油溶性化合物の両方を、かかる塩を使用して製造することができる。
【００６１】
好ましい前述の薬学的な塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【００６２】
式（Ｉ）で表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、慣用の様式において塩の生成を生じることにより製造する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の様式において遊離塩基を単離することにより再生させることができる。遊離塩基形態は、ある点において、その対応する塩形態と、ある物理的性質、例えば極性溶媒への溶解性に関し異なる；しかしながら、塩は、他の点ではそのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００６３】
述べたように、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属類またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンと生成する。好ましい金属類は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６４】
式（Ｉ）で表される酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、慣用の様式において塩の生成を生じることにより製造する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の様式において遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸形態は、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性に関し、ある点においてその対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的のために、塩は、他の点ではそのそれぞれの遊離の酸形態に相当する。
【００６５】
式Ｉで表される化合物がこのタイプの薬学的に許容し得る塩を形成することができる１つより多い基を含む場合、式（Ｉ）はまた、多重塩をも包含する。典型的な多重塩形態は、例えば重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。
【００６６】
上で述べたことに関し、本関連における用語「薬学的に許容し得る塩」は、特にこの塩形態が活性成分の遊離形態または以前使用された活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を活性成分に対して付与する場合、その塩の１つの形態にある式Ｉで表される化合物を含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて従前有していなかった所望の薬物動態学的特性を提供することもでき、さらに体内でのその治療的効能に関し、この活性成分の薬物動態学に対して正の影響を有し得る。
【００６７】
それらの分子構造のために、式（Ｉ）で表される化合物はキラルであり得、したがって様々な鏡像異性体形態において存在し得る。それらは、したがってラセミ体形態において、または光学的に活性な形態において存在し得る。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像異性体の化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で使用することができる。
【００６８】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応によって生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上で固定された炭水化物もしくはキラルに誘導されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）の補助によるクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために好適な溶離剤は、例えば比率８２：１５：３における水性またはアルコール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００６９】
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分、好ましくは多発性硬化症の処置において使用する医薬、例えばクラドリビンまたは他の共同剤(co-agent)、例えばインターフェロン、例えばペグ化もしくは非ペグ化インターフェロン、好ましくはインターフェロンベータと、および／または血管機能を改善する化合物と組み合わせての使用に関する。これらのさらなる医薬、例えばインターフェロンベータを、併用して、または連続的に、例えば皮下、筋肉内または経口経路によって投与してもよい。
これらの組成物を、ヒト医学および獣医学における医薬として使用することができる。
【００７０】
医薬製剤を、投薬単位あたり予め決定した量の活性成分を含む投薬単位の形態において投与することができる。かかる単位は、処置される疾患状態、投与の方法および年齢、患者の重量および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、投薬単位あたり予め決定した量の活性成分を含む投薬単位の形態において投与することができる。好ましい投薬単位処方物は、上に示したように１日量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のその対応する画分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学の分野において一般的に知られている方法を使用して製造することができる。
【００７１】
医薬処方物を、任意の所望の好適な方法を介して、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）の方法によって、投与のために適合させることができる。かかる製剤を、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）またはアジュバント（単数もしくは複数）と組み合わせることにより、薬学の分野において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【００７２】
経口投与に適合させた医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして投与することができる。
【００７３】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合において、活性成分構成成分を、経口用の、無毒性の、および薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズに粉末状にし、それを類似の方法において粉末状にした薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【００７４】
カプセルを、前記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態における高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を改善するために、同様に加えてもよい。
【００７５】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に包含させてもよい。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスおよび類似物を含む。これらの投薬形態において使用する潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび類似物を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムおよび類似物を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するか、または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤が得ることにより処方する。粉末混合物を、前記のように、好適な方法で粉末化された化合物を希釈剤または基剤と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより調製する。粉末混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液で湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、砕かれて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。
【００７７】
顆粒を、錠剤鋳型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化することができる。潤滑化された混合物を、次に圧縮して、錠剤を得る。活性成分をまた、自由に流動する(free-flowing)不活性賦形剤と合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスステップを行わずに錠剤を得ることができる。セラックシーリング層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明なまたは不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、異なる投薬単位を差別化することができるためにこれらのコーティングに加えることができる。
【００７８】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシルを、所定の量が予め特定した量の化合物を含むような、投薬単位の形態において調製することができる。シロップを、水溶液中で好適なフレーバー剤とともに化合物を溶解させることにより調製することができ、一方エリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、化合物の無毒性ビヒクル中の分散により処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存料、フレーバー添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００７９】
経口投与のための投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば被覆することまたは粒子状材料をポリマー、ワックスおよび類似物の中に包埋することにより調製することができる。
【００８０】
式（Ｉ）で表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性誘導体ならびに他の活性成分をまた、リポソーム送達系、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルの形態において投与することができる。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから生成することができる。
【００８１】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性誘導体ならびに他の活性成分をまた、化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用して送達することができる。化合物をまた、可溶性ポリマーに標的医薬担体として結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。化合物はさらに、医薬の制御された放出を達成するのに好適である生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋したかまたは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合していてもよい。
【００８２】
経皮的投与に適合された医薬処方物を、独立した膏薬として、レシピエントの表皮との広範であり、密接な接触のために投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、一般論においてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように膏薬からイオン泳動により送達することができる。
局所的投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
【００８３】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を有するクリームを得ることができる。
【００８４】
眼への局所的適用に適合された医薬処方物は、点眼剤を含み、ここで活性成分は、好適な担体、特に水性溶媒に溶解されているかまたは懸濁されている。
口腔中の局所的適用に適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュを包含する。
直腸内投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態において投与することができる。
【００８５】
担体物質が固体である、経鼻的投与に適合された医薬処方物には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持した粉末を含有する容器から鼻道を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤としての投与に好適な処方物は、水または油中の活性成分溶液を包含する。
【００８６】
吸入による投与に適合された医薬処方物は、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストを包含する。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
【００８７】
非経口投与に適合された医薬処方物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより処方物は処置するべきレシピエントの血液と等張とされる水性および非水性の滅菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。処方物を、単回用量または複数回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルにおいて投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態において貯蔵することができ、したがって使用直前の、滅菌担体液体、例えば注射目的のための水の添加のみが必要である。
レシピに従って調製した注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００８８】
上に特に述べた構成成分に加え、製剤はまた、特定のタイプの製剤に関し、当該分野において通常である他の剤を含んでもよいことは言うまでもない；したがって、例えば経口投与に好適な製剤は、フレーバー剤を含んでもよい。
【００８９】
式Ｉで表される化合物および他の活性成分の治療有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態、およびその重症度、処方物の性質および投与の方法を含む多数の因子に依存し、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般的に１日当たり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、および特に典型的には１日当たり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物についての１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここでこの量を、１日当たり個別の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２、３、４、５もしくは６）において投与することができ、したがって合計の毎日の用量が同一である。塩もしくは溶媒和物の、またはそれらの生理学的に官能性誘導体の有効量を、化合物自体の有効量の割合として決定することができる。
【００９０】
本発明はさらに、Ｎａｖ関連障害に苦しむ対象を処置する方法であって、前記対象に式（Ｉ）で表される有効量の化合物を投与することを含む、前記方法に関する。本発明は、好ましくは、Ｎａｖ関連障害が過敏性の免疫応答と関連する自己免疫疾患または状態である方法に関する。
【００９１】
本発明はさらに、免疫調節異常に苦しむ対象を処置する方法であって、前記対象に式Ｉで表される化合物を、前記免疫調節異常を処置するのに有効である量において投与することを含む、前記方法に関する。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が自己免疫または慢性炎症性疾患である方法に関する。
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物のその必要のある対象への投与によって神経保護を提供する方法に関する。
【００９２】
本発明の化合物の薬学的に許容し得るカチオン性塩は、酸形態を適切な塩基、通常１当量と共同溶媒(co-solvent)中で反応させることにより、容易に製造される。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。
【００９３】
塩を、乾燥への濃縮によってまたは非溶剤の添加によって単離する。ある場合において、塩を、酸の溶液をカチオン（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混合し、所望のカチオン性塩が沈殿する溶媒を使用することにより製造することができるか、または他の方法では濃縮および非溶剤の添加によって単離することができる。
【００９４】
さらなる一般的なプロセスにおいて、式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される代替の化合物に、当業者によって周知の好適な相互変換手法を使用して変換することができる。
【００９５】
一般に、式（Ｉ）で表される任意の個々の化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基および所要の中間体の即座の有効性に依存するだろう；再びかかる要因は、通常の当業者によって評価されている。すべての保護および脱保護方法について、Philip J. Kocienski、“Protecting Groups”中、Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994およびTheodora W. Greene and Peter G. M. Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis”中、Wiley Interscience、第３版、1999を参照。
【００９６】
本発明の化合物を、適切な溶媒の蒸発からの結晶によって溶媒分子と共同して単離することができる。塩基性中心を含む式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を、慣用の方式において製造してもよい。例えば、遊離塩基の溶液を、好適な酸で、純粋または好適な溶液中で処理し、得られた塩を、濾過によって、または反応溶媒の真空下での蒸発によって単離してもよい。薬学的に許容し得る塩基付加塩を、同様の方式において、式（Ｉ）で表される化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより得てもよく、それは酸性中心を含む。両方のタイプの塩を、イオン交換樹脂手法を使用して生成するかまたは相互変換してもよい。
【００９７】
使用する条件に依存して、反応時間は、一般に数分〜１４日であり、反応温度は、約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
式Ｉで表される化合物をさらに、式Ｉで表される化合物をそれらの官能性誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって遊離させることにより得ることができる。
【００９８】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、式（Ｉ）に適合するが対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を１つまたは２つ以上の遊離のアミノおよび／または水酸基の代わりに含むもの、好ましくはアミノ保護基をＮ原子に結合したＨ原子の代わりに担持するもの、特にＲ’がアミノ保護基を示すＲ’−Ｎ基をＨＮ基の代わりに担持するもの、および／または水酸保護基を水酸基のＨ原子の代わりに担持するもの、例えば式Ｉに適合するが、Ｒ’’が保護基を示す−ＣＯＯＲ’’基を−ＣＯＯＨ基の代わりに担持するものである。
【００９９】
複数の−同一であるかまたは異なる−保護されたアミノおよび／または水酸基が出発物質の分子中に存在することが、また可能である。存在する保護基が互いとは異なる場合、それらを、多くの場合において選択的に切断することができる。
【０１００】
用語「アミノ保護基」は一般的用語において知られており、アミノ基を化学反応に対して保護（遮断）するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の箇所において行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基に典型的なのは、特に非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、それらのタイプおよびサイズはさらに重大ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものである。
【０１０１】
用語「アシル基」は、本プロセスに関して最も広い意味において理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されたアシル基および特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリール−スルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１０２】
用語「水酸保護基」は、同様に一般的用語において知られており、水酸基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の箇所において行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基に典型的なのは、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。それらが所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるので、水酸保護基の性質およびサイズは重大ではない；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。水酸保護基の例は、とりわけベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ−ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０１０３】
式（Ｉ）で表される化合物を、それらの官能性誘導体から−使用する保護基に依存して−例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を使用して遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要だとは限らない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。
【０１０４】
前述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡを、好ましくは、さらなる溶媒を加えずに過剰において使用し、過塩素酸を、好ましくは酢酸および７０％過塩素酸の比率９：１における混合物の形態において使用する。切断のための反応温度は、有利には約０〜５０℃、好ましくは約１５〜３０℃（室温）である。
【０１０５】
ＢＯＣ、ＯｔＢｕおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用して、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを１５〜３０℃で使用して切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を１５〜３０℃で使用して切断することができる。
【０１０６】
水素化分解的に除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離）を、例えば触媒（例えば有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上に示したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般に約０〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上でメタノール中で、またはギ酸アンモニウム（水素の代わりに）をＰｄ／Ｃ上でメタノール／ＤＭＦ中で２０〜３０℃で使用して、よく成功する。
【０１０７】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリ-フルオロ-メチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素類；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物類、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０１０８】
エステルを、例えば酢酸を使用して、または水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールもしくは水／ジオキサンを使用して、０〜１００℃の温度で鹸化することができる。
遊離のアミノ基をさらに、慣用の方式において、酸塩化物もしくは無水物を使用してアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化するか、またはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０℃〜＋３０℃の温度で反応させることができる。
【０１０９】
以下の略語は、以下で使用する略語を指す：
Ａｃ（アセチル）、ａｑ（水性）、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡ（ジメチルアミン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＰ（Dess-Martinペルヨージナン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、ＥＡ（酢酸エチル）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ｅｑ（当量）、Ｅｔ（エチル）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、Ｍ（モル）、Ｍｅ（メチル）、ＭＳ（質量スペクトル）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＯ（Ｎ−メチルモルホリンオキシド、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＤＣ（ピリジニウムジクロマート）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｒｔ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、Ｔ３Ｐ（２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウムパールテネート）。
【０１１０】
【化７】
2015531382.tif 000016
式（Ｉ）で表され、式中Ｒ、Ｘおよびは上に定義した通りであり、ＹはＮＲ２Ｒ３である化合物を、式（Ａ）で表され、式中ＲおよびＸは上に定義した通りであるカルボン酸ならびに式ＨＮＲ２Ｒ３で表される第一もしくは第二アミン（またはその塩）との、カップリング剤、例えばＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、Ｔ３Ｐを使用しての、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭの存在下または不存在下での、溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ中での、０℃〜５０℃の範囲内の温度での、数分〜数時間にわたる反応によって製造してもよい。
【０１１１】
式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法は、好ましくは以下に選択された化合物のための使用である：
（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
（Ｓ）−３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルアミド
（Ｒ）−３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルアミド
（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
【０１１２】
（±）［３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミド
（±）［３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０１１３】
（±）１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルアミド
（±）１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
（±）［３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（±）３−メチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
（±）（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
【０１１４】
あるいはまた、式（Ｉ）で表され、式中ＲおよびＸは上に定義した通りであり、ＹはＮＲ２Ｒ３である化合物を、式（Ｂ）で表され、式中ＲおよびＸは上に定義した通りであるエステルならびに式ＨＮＲ２Ｒ３で表される第一もしくは第二アミン（またはその塩）との、ＡｌＭｅ３、ＡｌＣｌ３またはＡｌＭｅ３−ＤＡＢＣＯ複合体を使用しての、溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中での、０℃〜１００℃の範囲内の温度での、数分〜数時間にわたる反応によって製造してもよい。
【０１１５】
方法を、好ましくは以下に選択された式（Ｉ）で表される化合物の製造のために使用する：
（±）１−（３−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
（±）１−（３−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミド
（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
（±）（２−メチル−モルホリン−４−イル）−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
（±）１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
【０１１６】
（±）（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
（±）（５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−［３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
（±）（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−［３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
（±）（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
（±）１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
【０１１７】
あるいはまた、式（Ｉ）で表され、式中ＲおよびＸは上に定義した通りであり、Ｙ１はＮＲ２Ｒ３である化合物を、式（Ｃ）で表され、式中Ｒ、Ｒ２およびＲ２は上に定義した通りであるアミンならびに式（Ｅ）で表され、式中Ｘは上に定義した通りであるアルデヒドとの、還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用しての、酸、例えば酢酸の存在下または不存在下での、溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中での、０℃〜１００℃の範囲内の温度での、数分〜数時間にわたる反応によって製造してもよい。
【０１１８】
方法を、好ましくは以下に選択された式（Ｉ）で表される化合物の製造のために使用する：
（Ｒ）−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【０１１９】
あるいはまた、式（Ｉ）で表され、式中ＲおよびＸは上に定義した通りであり、ＹはＯＭｅである化合物ならびに式（Ｂ）で表され、式中ＲおよびＸは上に定義した通りである化合物を、式（Ｄ）で表され、式中Ｒは上に定義した通りであるアミンと式（Ｅ）で表され、式中Ｘは上に定義した通りであるアルデヒドとの、還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用しての、酸、例えば酢酸の存在下または不存在下での、溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中での、０℃〜１００℃の範囲内の温度での、数分〜数時間にわたる反応によって製造してもよい。
【０１２０】
方法を、好ましくは以下に選択された式（Ｉ）で表される化合物の製造のために使用する：
（±）１−（３−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１２１】
式（Ａ）で表され、式中ＲおよびＸは上に定義した通りである化合物を、式（Ｘ）で表され、式中Ｒは上に定義した通りであるアミンと式（Ｅ）で表され、式中Ｘは上に定義した通りであるアルデヒドとの、還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用しての、酸、例えば酢酸の存在下または不存在下での、溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中での、０℃〜１００℃の範囲内の温度での、数分〜数時間にわたる反応によって製造してもよい。
【０１２２】
あるいはまた、式（Ａ）で表され、式中ＲおよびＸは上に定義した通りである化合物を、式（Ｂ）で表され、式中ＲおよびＸは上に定義した通りである化合物の、試薬、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用しての、溶媒、例えば水、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはそれらの混合物中での、０℃〜１００℃の範囲内の温度での、数分〜数時間にわたる鹸化によって製造してもよい。
【０１２３】
式（Ｃ）で表され、式中Ｒ、Ｒ２およびＲ３は上に定義した通りである化合物を、式（Ｆ）で表され、式中Ｒ、Ｒ２およびＲ３は上に定義した通りである化合物を酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡとの、溶媒、例えば水、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンまたはそれらの混合物中での、０℃〜１００℃の範囲内の温度での、数分〜数時間にわたる反応によって脱保護することにより製造してもよい。
【０１２４】
式（Ｄ）で表され、式中Ｒは上に定義した通りである化合物を、式（Ｘ）で表され、式中Ｒは上に定義した通りであるカルボン酸から出発して、酸、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４との、溶媒、例えばＭｅＯＨ中での、０℃〜６５℃の範囲内の温度での、数分〜数時間にわたる反応によって製造してもよい。
【０１２５】
式（Ｆ）で表され、式中Ｒ、Ｒ２およびＲ３は上に定義されている化合物を、式（Ｙ）で表され、式中Ｒは上に定義した通りであるカルボン酸ならびに式ＨＮＲ２Ｒ３で表される第一もしくは第二アミン（またはその塩）との、カップリング剤、例えばＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、Ｔ３Ｐを使用しての、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭの存在下または不存在下での、溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ中での、０℃〜５０℃の範囲内の温度での、数分〜数時間にわたる反応によって製造してもよい。
【０１２６】
【化８】
2015531382.tif 000017
式（Ｅ）で表され、式中Ｘは上に定義した通りである化合物は、商業的に入手できるか、または式（Ｚ）で表され、式中Ｘは上に定義した通りである化合物の、Swern反応または試薬、例えばＭｎＯ２、ＰＤＣ、ＤＭＰ、ＩＢＸ、ＴＰＡＰ／ＮＭＯを使用しての酸化によって製造してもよい。反応を、好ましくは、ＭｎＯ２を使用して、溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＣＥ中で、０℃〜５０℃の範囲内の温度で、数時間にわたって行う。
【０１２７】
以下において、本発明を、いくつかの例によって例示するものとし、それは、本発明の範囲を限定するものと見るべきであると解釈されない。
【０１２８】
例
本発明の化合物を、プログラムAutoNom(v1.0.1.1)において使用する基準に従って称している。
式（Ｉ）による化合物を、容易に入手できる出発物質から、いくつかの合成アプローチによって、溶液相および固相化学プロトコルまたは混合溶液および固相プロトコルの両方を使用して製造することができる。合成経路の例を、例中に以下に記載する。
以下の実験的記載において使用する商業的に入手できる出発物質を、他に報告しない限りAldrich、Sigma、ACROSまたはABCRから購入した。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ分析を、ＢＲＵＫＥＲ  ＮＭＲ、モデルＤＰＸ−３００ＭＨｚまたは４００  Ｍｈｚ  ＦＴ−ＮＭＲを使用して行った。重水素化溶媒の残留信号を、内部基準として使用した。化学シフト（δ）を、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６における１Ｈ  ＮＭＲについてδ＝２．５０およびＣＤＣｌ３において７．２６）に相対させてｐｐｍにおいて報告する。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｒ（広い）、ｍ（多重項）。
以下に記載する例において提供するＭＳデータを、以下のように得た：質量スペクトル：LC/MS Waters ZMD (ESI)
【０１３０】
ＨＰＬＣ分析を、Waters Xbridge（商標）C8  ５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを使用して、２ｍＬ／分の流量；８分勾配Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ、１００：０：０．１％〜０：１００：０．０５％、ＵＶ検出(maxplot)で、以下のように得た。
【０１３１】
マスダイレクテッド(mass directed)分取ＨＰＬＣ精製を、他に報告しない限り、Sunfire Prep C18 OBDカラム１９×１００ｍｍ  ５μｍを備えたWatersからのマスダイレクテッド自浄作用Fractionlynxで行った。すべての精製を、ＡＣＮ／Ｈ２ＯまたはＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）の勾配で行った。
マイクロ波化学を、Biotageからの単一モードマイクロ波反応器Emrys（商標）OptimiserまたはInitiator（商標）Sixty上で行った。
【０１３２】
中間体Ａ１：（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸
【化９】
2015531382.tif 000018
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９０３ｍｇ；４．２６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を、３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ；３．８７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および３−フェノキシ−ベンズアルデヒド（７６７ｍｇ；３．８７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＭ（１０mL）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、するとすぐナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９０３ｍｇ；４．２６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応を、次に濾過し、残りの溶媒を、減圧下で蒸発させた。マスダイレクテッド分取ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（６９０ｍｇ、５７％）が白色粉末として得られた。
【０１３３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ = 7.43-7.35 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (tt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.09-6.84 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 2.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.60-1.43 (m, 1H), 1.21 (s, 3H). HPLC (max plot) 99% Rt 2.86 min. LC/MS: (MS+) 312.4 (M+H+).
【０１３４】
中間体Ａ２：（±）３−メチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
【化１０】
2015531382.tif 000019
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４９６ｍｇ；２．３４ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を、２−フェニル−チアゾール−４−カルバルデヒド（２９５ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２１１ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）をＤＣＥ（１５．００ｍＬ）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、ｐＨを４に調整した。２つの相を分離し、有機層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
【０１３５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.08-7.80 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.68 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.35-2.17 (m, 1H), 1.68-1.43 (m, 1H), 1.25 (s, 3H). HPLC (max plot) 92% Rt 2.43 min. LC/MS: (MS+) 303.1 (M+H+).
【０１３６】
中間体Ａ３：（±）１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩
【化１１】
2015531382.tif 000020
中間体Ｂ３（４００ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および５Ｍ  ＮａＯＨ（２．６ｍｌ；１２．８５ｍｍｏｌ；１０ｅｑ．）をＥｔＯＨ（５mL）に溶解した溶液を、室温で４時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。マスダイレクテッド分取ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（３００ｍｇ、７９％）が白色固体として得られた。HPLC (max plot) 92% Rt 2.78 min.
【０１３７】
中間体Ｂ１：（±）１−（３−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１２】
2015531382.tif 000021
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３０７ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ．）を、中間体Ｄ１（２００ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および３−イソブトキシ−ベンズアルデヒド（２１８ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）をＤＣＥ（２ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加え、得られた混合物を、６５℃で３０分間撹拌し、次にＤＣＭと０．１Ｍ  ＮａＯＨとの間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％〜２０％のＥＡ）による精製によって、表題化合物（１７５ｍｇ、５１％）が無色液体として得られた。
【０１３８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.24-7.14 (m, 1H), 6.88-6.70 (m, 3H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H). HPLC (max plot) 100% Rt 3.26 min. LC/MS: (MS+) 306.4 (M+H+).
【０１３９】
中間体Ｂ２：（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１３】
2015531382.tif 000022
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．６５ｇ；７．８ｍｍｏｌ；１．４ｅｑ．）を、中間体Ｄ１（１ｇ；５．６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および３−フェノキシ−ベンズアルデヒド（１．２ｇ；６．１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）をＤＣＥ（４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加え、得られた混合物を、６５℃で３時間撹拌し、次にＤＣＭと０．１Ｍ  ＮａＯＨとの間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１５％〜２５％のＥＡ）による精製によって、表題化合物（１．２ｇ、６６％）が黄色油として得られた。HPLC (max plot) 88% Rt 3.18 min. LC/MS: (MS+) 326.2 (M+H+).
【０１４０】
中間体Ｂ３：（±）１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１４】
2015531382.tif 000023
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５．１２ｇ；２４．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（４ｇ；２４．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および３−フェノキシ−ベンズアルデヒド（４．７９ｇ；２４．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加え、得られた混合物を、６５℃で２時間撹拌し、次にＤＣＭと０．１Ｍ  ＮａＯＨとの間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％のＥＡ）による精製によって、表題化合物（２．６ｇ、３５％）が茶色油として得られた。HPLC (max plot) 88% Rt 2.98 min. LC/MS: (MS+) 312.3 (M+H+).
【０１４１】
中間体Ｃ１：（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩
【化１５】
2015531382.tif 000024
中間体Ｆ１（６００ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ；４０ｍｍｏｌ；２０．４ｅｑ．）中の混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏで粉末にし、沈殿物を濾別して、表題化合物（３５０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。HPLC (max plot) 69% Rt 1.41 min. LC/MS (MS+) 271.3 (M+H+).
【０１４２】
中間体Ｄ１：（±）３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【化１６】
2015531382.tif 000025
塩化チオニル（１．１３ｍＬ；１５．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、するとすぐ３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２ｇ；１５．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加えた。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮して、表題化合物（２．６５ｇ、９５％）を黄色油として得た。
【０１４３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.79-9.27 (br s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.36-3.11 (m, 2H), 3.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.38-2.19 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 1H), 1.33 (s, 3H).
【０１４４】
中間体Ｅ１：２−フェニル−チアゾール−４−カルバルデヒド
【化１７】
2015531382.tif 000026
酸化マンガン（ＩＶ）（１．５９ｇ；１８．３ｍｍｏｌ；７ｅｑ．）を、（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノール（５００ｍｇ；２．６１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を、celite（登録商標）のプラグを通って濾過し、溶液を真空中で濃縮して、表題化合物（２９５ｍｇ、６０％）を黄色油として得た。LC/MS (MS+) 190.0 (M+H+).
【０１４５】
中間体Ｆ１：（Ｒ）−３−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
2015531382.tif 000027
ＥＤＣ（４９０ｍｇ；２．５６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を、（Ｒ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を、室温で１０分間撹拌し、するとすぐピリジン−３−イル−メチルアミン（０．３１μＬ；３．０２ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に飽和水性Ｎａ２ＣＯ３および１０％水性クエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、８５％）を無色油として得た。HPLC (max plot) 99% Rt 1.97 min. LC/MS: (MS+) 306.3 (M+H+)
【０１４６】
例１、２、４、５、６、７および８を、本明細書中に記載した方法に従って、またはそれと同様にして得た。本発明の１つの態様において、例１、２、４、５、６、７および８のもの以外の化合物が、好ましい。
【０１４７】
例９：（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【化１９】
2015531382.tif 000028
Ｔ３ＰをＥＡ（３０７ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）に溶解した５０％溶液を、中間体Ａ１（１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、２−メチル−ベンジルアミン（４０μＬ；０．３５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）およびＴＥＡ（１４０μＬ；０．９６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ〜ＥＡ中１０％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物（４０ｍｇ、３０．１％）が無色油として得られた。
【０１４８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 2H), 7.24-7.04 (m, 6H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.90-6.75 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 2H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.11-2.90 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 4H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 13.1, 9.5, 2.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H). HPLC (max plot) 90.6% Rt 3.85 min. LC/MS: (MS+) 415.5 (M+H+).
【０１４９】
例１０：（Ｓ）−３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルアミド
【化２０】
2015531382.tif 000029
Ｔ３ＰをＥＡ（９２０ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）に溶解した５０％溶液を、３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、エチルアミン（６０ｍＬ；１．０６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）およびＴＥＡ（４２０μＬ；２．８９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ〜ＥＡ中１０％ＭｅＯＨ）による精製によって、ラセミ体化合物（１５０ｍｇ、４３％）が得られた。１１０ｍｇのこのラセミ体（ＳＦＣ分離、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、ＯＪ−Ｈ  ８０ｍＬ／分、第１の溶出する鏡像異性体）に対するキラル分離によって、表題化合物（５０ｍｇ、１５％）が無色油として得られた。
【０１５０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.63 (br s, 1H), 7.41-7.23 (m, 3H), 7.13 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 4H), 6.96-6.87 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 1H), 3.49 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.21-1.96 (m, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 6.5 Hz, 3H). HPLC (max plot) 96%；Rt 3.00 min. LC/MS (MS+) 339.3 (M+H+).
【０１５１】
例１１：（Ｒ）−３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルアミド
【化２１】
2015531382.tif 000030
表題化合物（５０ｍｇ、１５％）を、例１０の調製のために行ったキラル分離の間の第２の溶出する鏡像異性体が無色油として単離した。
【０１５２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 7.63 (br s, 1H), 7.41-7.23 (m, 3H), 7.13 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 4H), 6.96-6.87 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 1H), 3.49 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.21-1.96 (m, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 6.5 Hz, 3H). HPLC (max plot) 99%, Rt 3.01 min. LC/MS (MS+) 339.3 (M+H+).
【０１５３】
例１２：（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
【化２２】
2015531382.tif 000031
ＨＡＴＵ（４５８ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を、中間体Ａ１（２５０ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）およびＴＥＡ（３９０μＬ；２．４１ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、するとすぐピリジン−２−イル−メチルアミン（８０μＬ；０．８０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。マスダイレクテッド分取ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（２００ｍｇ；６２％）が茶色油として得られた。
【０１５４】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 8.54-8.43 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.55-6.73 (m, 10H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.76-3.44 (m, 2H), 2.99-2.54 (m, 3H), 2.39-2.19 (m, 2H), 1.73-1.49 (m, 1H), 1.28 (s, 3H). HPLC (max plot) 98%, Rt (min) 2.32. LC/MS (MS+) 402.3 (M+H+).
【０１５５】
例１３：（±）［３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
【化２３】
2015531382.tif 000032
ＨＡＴＵ（７３３ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を、中間体Ａ１（４００ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）およびＴＥＡ（６６０μＬ；３．８５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を、室温で２０分間撹拌し、するとすぐ８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（３０５  ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に水で希釈した。溶液を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。マスダイレクテッド分取ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（２３０ｍｇ；３６％）が茶色油として得られた。
【０１５６】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.25 (m, 5H), 7.20-6.96 (m, 4H), 6.97-6.85 (m, 2H), 4.79 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.93-3.59 (m, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.07-2.80 (m, 3H), 2.73-2.55 (m, 1H), 2.46-2.18 (m, 3H), 1.75 (br s, 1H), 1.26 (br s, 3H). HPLC (max plot) 98%, Rt 4.21 min. LC/MS (MS+) 495.3 (M+H+).
【０１５７】
例１４：（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミド
【化２４】
2015531382.tif 000033
中間体Ａ１（２５０ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）およびＨＡＴＵ（４５８ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で１５分間撹拌し、次にメチル−ピリジン−２−イルメチル−アミン（９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、混合物に加えた。反応を１．５ｈの間ｒｔで撹拌し、次に水で希釈した。溶液を、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。マスダイレクテッド分取ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物の表題化合物（１５０ｍｇ、４５％）が茶色固体として得られた。
【０１５８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52-6.74 (m, 11H), 4.58 (br s, 2H), 3.91-3.18 (m, 2H), 3.17-2.57 (m, 4H), 2.46-1.55 (m, 3H), 1.38 (br s, 3H). LC/MS (MS+) 416.5 (M+H+).
【０１５９】
例１５：（±）［３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン  
【化２５】
2015531382.tif 000034
Ｔ３ＰをＥＡ（２４０μＬ；０．７７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）に溶解した５０％溶液を、中間体Ａ１（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、モルホリン（３４μＬ、０．３８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）およびＴＥＡ（１００μＬ；０．７７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、有機層をＳＰＥ−ＮＨ２カラムによって濾過して、表題化合物（７．２ｍｇ、８．４％）を無色油として得た。
【０１６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 2.1, 8.0 Hz, 1H), 3.51-3.47 (m, 6H), 3.45-3.42 (m, 3H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.23 (s, 3H).  HPLC (max plot) 93% Rt 3.35 min. LC/MS: (MS+) 381.2 (M+H+).
【０１６１】
例１６：（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化２６】
2015531382.tif 000035
Ｔ３ＰをＥＡ（２４０μＬ；０．７７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）に溶解した５０％溶液を、中間体Ａ１（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、３−（アミノメチル）ピリジン（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）およびＴＥＡ（１００μＬ；０．７７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、有機層をＳＰＥ−ＮＨ２カラムによって濾過して、表題化合物（１５．９ｍｇ、１８％）を無色油として得た。
【０１６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  = 8.42-8.41 (m, 2H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.0, 1.9 Hz, 2H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 3H). HPLC (max plot) 95% Rt 2.84 min. LC/MS: (MS+) 402.2 (M+H+).
【０１６３】
例１７：（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【化２７】
2015531382.tif 000036
Ｔ３ＰをＥＡ（２４０μＬ；０．７７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）に溶解した５０％溶液を、中間体Ａ１（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、４−（アミノメチル）ピリジン（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）およびＴＥＡ（１００μＬ；０．７７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、有機層をＳＰＥ−ＮＨ２カラムによって濾過して、表題化合物（１５．９ｍｇ、１８％）を無色油として得た。
【０１６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.45 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 8.27-8.24 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.89-6.83 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.24-1.23 (m, 3H). HPLC (max plot) 97% Rt 2.82 min. LC/MS: (MS+) 402.2 (M+H+).
【０１６５】
例１８：（±）１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルアミド
【化２８】
2015531382.tif 000037
Ｔ３ＰをＥＡ（３４０μＬ；１ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）に溶解した５０％溶液を、中間体Ａ３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ＴＨＦ（２５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）中の２ＭエチルアミンおよびＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１４０μＬ；１ｍｍｏｌ  ３ｅｑ．）の低温（０℃）溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、有機層をＳＰＥ−ＮＨ２カラムによって濾過して、表題化合物（２７ｍｇ、３０％）を無色油として得た。
【０１６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.36 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC (max plot) 97% Rt 3.29 min. LC/MS: (MS+) 325.3 (M+H+).
【０１６７】
例１９：（±）１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化２９】
2015531382.tif 000038
Ｔ３ＰをＥＡ（３４０μＬ；１ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）に溶解した５０％溶液を、中間体Ａ３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、２−メトキシエチルアミン（３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）およびＴＥＡ（１４０μＬ；１ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、有機層をＳＰＥ−ＮＨ２カラムによって濾過して、表題化合物（３３ｍｇ、３９％）を無色油として得た。
【０１６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.85-7.82 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H). HPLC (max plot) 97% Rt 3.21 min. LC/MS: (MS+) 355.3 (M+H+).
【０１６９】
例２０：（±）［３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化３０】
2015531382.tif 000039
Ｔ３ＰをＥＡ（２４０μＬ；０．７７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）に溶解した５０％溶液を、中間体Ａ１（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、１−メチルピペラジン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）およびＴＥＡ（１００μＬ；０．７７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、有機層をＳＰＥ−ＮＨ２カラムによって濾過して、表題化合物（３．４ｍｇ、４％）を無色油として得た。
【０１７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.40-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.43-3.42 (m, 4H), 2.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.71-1.23 (m, 1H), 1.23 (s, 3H). HPLC (max plot) 95% Rt 2.83 min. LC/MS: (MS+) 394.2 (M+H+).
【０１７１】
例２１：（±）３−メチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
【化３１】
2015531382.tif 000040
ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を、中間体Ａ２（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）およびＴＥＡ（９０μＬ；０．６６ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を、室温で１５分間撹拌し、するとすぐピリジン−２−イル−メチルアミン（３６ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に０．１Ｍ  ＮａＯＨで希釈した。溶液を、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。マスダイレクテッド分取ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（６６ｍｇ；５１％）が黄色油として得られた。
【０１７２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97-7.83 (m, 2H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.28-7.12 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 2H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 2.64 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 1.61 (ddd, J = 13.0, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H). HPLC (max plot) 97% Rt 2.00 min. LC/MS: (MS+) 393.1 (M+H+).
【０１７３】
例２２：（±）１−（３−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化３２】
2015531382.tif 000041
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３０７ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ．）を、中間体Ｂ１（２００ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および３−イソブトキシ−ベンズアルデヒド（２１８ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）をＤＣＥ（２ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加え、得られた混合物を、６５℃で３０分間撹拌し、次にＤＣＭと０．１Ｍ  ＮａＯＨとの間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％〜２０％のＥＡ）による精製によって、表題化合物（１７５ｍｇ、５１％）が無色油として得られた。
【０１７４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.24-7.14 (m, 1H), 6.88-6.70 (m, 3H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H). HPLC (max plot) 100% Rt 3.26 min. LC/MS: (MS+) 306.4 (M+H+).
【０１７５】
例２３：（±）１−（３−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
【化３３】
2015531382.tif 000042
トリメチルアルミニウムをヘプタンに溶解した２Ｍ溶液（０．５９ｍＬ；１．１８ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）を、ピリジン−２−イル−メチルアミン（６４ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、得られた混合物を、０℃で１５撹拌し、するとすぐ例２２（９０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解した溶液を、加えた。反応混合物を、６５℃で４８時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、Rochelleの塩の水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ〜ＥＡ中３％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物（７０ｍｇ、６２％）が黄色油として得られた。
【０１７６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55-8.46 (m, 1H), 8.43-8.34 (m, 1H), 7.78-7.68 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.29-7.13 (m, 3H), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.81-6.74 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3..67 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.73-2.61 (s, 1H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.97-0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H). HPLC (max plot) 99% Rt 2.51 min. LC/MS: (MS+) 382.4 (M+H+).
【０１７７】
例２４：（Ｒ）−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化３４】
2015531382.tif 000043
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１８９ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を、中間体Ｃ１（１８０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および３−フェノキシ−ベンズアルデヒド（１７７ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＥ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加え、得られた混合物を、７５℃で２４時間撹拌し、次にＤＣＭと０．１Ｍ  ＮａＯＨとの間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の３０％ＥＡ）による精製によって、表題化合物（２０ｍｇ、５％）が無色油として得られた。HPLC (max plot) 97% Rt 2.40 min. LC/MS: (MS+) 388.3 (M+H+).
【０１７８】
例２５：（±）１−（３−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミド
【化３５】
2015531382.tif 000044
トリメチルアルミニウムをヘプタンに溶解した２Ｍ溶液（０．７４ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミン（１０８ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌し、するとすぐ中間体Ｂ１（９０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を６５℃で７２時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、Rochelleの塩の水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ〜ＥＡ中５％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物（１０ｍｇ、９％）が黄色油として得られた。HPLC (max plot) 76% Rt 2.58 min. LC/MS: (MS+) 396.4 (M+H+).
【０１７９】
例２６：（±）３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
【化３６】
2015531382.tif 000045
トリメチルアルミニウムをヘプタンに溶解した２Ｍ溶液（０．７４ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミン（１０８ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌し、するとすぐ中間体Ｂ１（９０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を６５℃で７２時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、Rochelleの塩の水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ〜ＥＡ中５％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物７ｍｇ（５％）が無色油として得られた。HPLC (max plot) 100% Rt 2.45 min. LC/MS: (MS+) 416.3 (M+H+).
【０１８０】
例２７：（±）（２−メチル−モルホリン−４−イル）−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
【化３７】
2015531382.tif 000046
ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン複合体（２０６ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）を、２−メチル−モルホリン（８１ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、するとすぐ中間体Ｂ３（１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。反応混合物を５５℃で４８時間撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９７／３／１）による精製によって、表題化合物（９１ｍｇ、７４％）が無色油として、およびジアステレオマーの混合物の混合物として得られた。
【０１８１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.34-7.23 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.70-3.61(m, 3H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.98-2.71 (m, 3H), 2.54-2.38 (m, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.18 (d, J = 9.0 Hz, 3H). HPLC (max plot) 100% Rt 3.01 min. LC/MS: (MS+) 381.4 (M+H+).
【０１８２】
例２８：（±）１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
【化３８】
2015531382.tif 000047
ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン複合体（２０６ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）を、２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（８１ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、するとすぐ中間体Ｂ３（１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。反応混合物を６５℃で４８時間撹拌し、次にＤＣＭとRochelleの塩の水溶液との間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ中５％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物（９１ｍｇ、７４％）が無色油として得られた。
【０１８３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.47-8.45 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.37-7.21 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.99-6.85 (m, 4H), 3.62-3.48 (m, 4H), 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.14-1.81 (m, 2H). HPLC (max plot) 100% Rt 2.42 min. LC/MS: (MS+) 402.4 (M+H+).
【０１８４】
例２９：（±）（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
【化３９】
2015531382.tif 000048
Ｔ３ＰをＥＡ（１１２ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）に溶解した５０％溶液を、中間体Ａ３（７０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、３−メトキシ−ピペリジン塩酸塩（５４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）およびＴＥＡ（９５ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水とＤＣＭとの間で分割し、２つの相を分離した。水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５／５／１）による精製によって、表題化合物（２６ｍｇ、２８％）が無色油として、およびジアステレオ異性体の混合物として得られた。
【０１８５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.31-7.25 (m, 3H), 7.12-6.99 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.57-3.34 (m, 4H), 3.29-3.13 (m, 4H), 3.04-2.82 (m, 2H), 2.64-2.39 (m, 2H), 2.23-1.40 (br m, 6H). HPLC (max plot) 99% Rt 3.01 min. LC/MS: (MS+) 395.4 (M+H+).
【０１８６】
例３０：（±）（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
【化４０】
2015531382.tif 000049
トリメチルアルミニウムをヘプタン（０．６４ｍＬ；１．２８ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）に溶解した２Ｍ溶液を、４−メトキシ−ピペリジン塩酸塩（１９５ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、するとすぐ中間体Ｂ３（１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、加えた。反応混合物を、７０℃で４８時間撹拌した。次に、溶液を、ＤＣＭとRochelleの塩の水溶液との間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ中５％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物（１０５ｍｇ、８３％）が無色油として得られた。
【０１８７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.34-7.22 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 5H), 6.88-6.86 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.45-3.14 (br m, 7H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.62-2.37 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 2H),  1.87-1.75 (m, 2H),  1.58-1.47 (m, 2H). HPLC (max plot) 100% Rt 3.09 min. LC/MS: (MS+) 395.4 (M+H+).
【０１８８】
例３１：（±）（５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−［３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
【化４１】
2015531382.tif 000050
トリメチルアルミニウムをヘプタンに溶解した２Ｍ溶液（０．７７ｍＬ；１．５４ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８５ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、するとすぐ中間体Ｂ２（１００  ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、加えた。反応混合物を、６５℃で２４時間撹拌した。溶液を、ＤＣＭとRochelleの塩の水溶液との間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ〜ＥＡ中１２％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物の表題化合物４０ｍｇ（３１％）が赤色油として得られた。
【０１８９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.83-7.67 (m, 1H), 7.47-7.25 (m, 4H), 7.20-7.06 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 3H), 6.92-6.81 (m, 1H), 5.05-4.52 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.81-2.62 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 3H), 1.84-1.63 (m, 1H), 1.32 (s, 3H). HPLC (max plot) 99% Rt 2.75 min. LC/MS: (MS+) 414.4 (M+H+).
【０１９０】
例３２：（±）（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−［３−メチル−１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
【化４２】
2015531382.tif 000051
トリメチルアルミニウムをヘプタンに溶解した２Ｍ溶液（０．７７ｍＬ；１．５４ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジンビス塩酸塩（１９１ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、するとすぐ中間体Ｂ２（１００  ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、加えた。反応混合物を、６５℃で２４時間撹拌した。溶液を、ＤＣＭとRochelleの塩の水溶液との間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ〜ＥＡ中１２％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物（２５ｍｇ、１９％）が黄色油として得られた。HPLC (max plot) 99% Rt 2.60 min. LC/MS: (MS+) 428.3 (M+H+).
【０１９１】
例３３：（±）（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
【化４３】
2015531382.tif 000052
トリメチルアルミニウムをヘプタンに溶解した２Ｍ溶液（０．６４ｍＬ；１．２８ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）を、３−メトキシ−ピロリジン塩酸塩（１７７ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、するとすぐ中間体Ｂ２（１００  ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、加えた。反応混合物を、７０℃で２４時間撹拌した。溶液を、ＤＣＭとRochelleの塩の水溶液との間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ、９５／５／１）による精製によって、表題化合物（８５ｍｇ、７０％）が黄色油として得られた。
【０１９２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.29-7.17 (m, 3H), 7.05-6.91 (m, 5H), 6.85-6.80 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.56-3.32 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.10-2.80 (m, 3H), 2.51-2.31 (m, 2H), 2.10-1.86 (m, 4H). HPLC (max plot) 91% Rt 2.84 min. LC/MS: (MS+) 381.2 (M+H+).
【０１９３】
例３４：（±）１−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
【化４４】
2015531382.tif 000053
トリメチルアルミニウムをヘプタンに溶解した２Ｍ溶液（１．４５ｍＬ；２．８９ｍｍｏｌ；６ｅｑ．）を、ピリジン−２−イル−メチルアミン（３１３ｍｇ；２．８９ｍｍｏｌ；６ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液に加え、得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、するとすぐ中間体Ｂ３（１００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、加えた。反応混合物を、７０℃で２４時間撹拌した。溶液を、ＤＣＭとRochelleの塩の水溶液との間で分割した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ、９５／５／１）による精製によって、表題化合物（４２ｍｇ、２３％）が無色油として得られた。
【０１９４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59-8.49 (m, 1H), 7.86-7.60 (m, 2H), 7.37-6.86 (br m, 12H), 4.53-4.50 (m, 2H), 3.78-3.59 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.76-2.56 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H).  HPLC (max plot) 92% Rt 2.37 min. LC/MS: (MS+) 388.3 (M+H+).
【０１９５】
例３５：電気生理学的アッセイ
IonWorks電気生理学的アッセイを行って、ＣＨＯヒトＮａｖ１．６イオンチャネル発現細胞に対する活性についての化合物を、閉じた（トニック、パルス１）、および不活性化状態阻害（パルス２）を評価するための独特のプロトコルを使用して概略を示す(Milipore)。膜電位を、最初に過分極化電位（−１２０ｍＶ）で保持して、ナトリウムチャネルを休止の閉止状態に追い込む。薄膜を、次に短時間の５ｍｓ過分極化に続いて０ｍＶの電圧にリセットして（２．５秒間）、遮断されていないナトリウムチャネルの不活性化を部分的に除去する；短い２０ｍｓ試験電圧ステップを適用して、阻害の規模を評価する。
【０１９６】
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１９７】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１９８】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で使用することができる。
【０１９９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０２００】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２０１】
例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を、例Ｅと同様にして圧縮し、その後慣用の様式でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０２０２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の様式で導入し、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２０３】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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2015531382.tif 000068
2015531382.tif 000069