(57)【要約】本発明は、少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬および少なくとも１種の細胞毒性薬を含む組成物；ならびに少なくとも１種のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬を含む組成物を含む組合せを提供する。本発明はさらに、本発明の組合せを含むキット、ならびに充実性腫瘍または腫瘍転移を包含する癌の癌治療の治療のための方法およびそのための本発明の組合せの使用を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬および少なくとも１種の細胞毒性薬を含む組成物；ならびに
ｂ．少なくとも１種のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬を含む組成物
を含む組合せ。
【請求項２】
組成物（ａ）がレバミゾールをさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
組成物（ａ）がＮＦｋＢ阻害薬をさらに含む、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項４】
組成物（ａ）がＨ２遮断薬をさらに含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項５】
組成物（ａ）がＮＡＤＨ＋Ｈ＋の細胞内蓄積を増強する少なくとも１種の作用剤をさらに含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項６】
組成物（ａ）がマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害薬をさらに含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項７】
組成物（ａ）が血管新生促進因子の阻害薬をさらに含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項８】
組成物（ａ）がレドックスキノンをさらに含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項９】
前記レドックスキノンがビタミンＫ３である、請求項８に記載の組合せ。
【請求項１０】
前記ビタミンＫ３が、メナジオンおよびメナジオンナトリウムビスルフィットからなる群から選択される、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の細胞毒性薬が、シクロフォスファミド、イホスファミド、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、クロラムブシル、カルムスチン、ビンブラスチン、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、またはそれらの薬学的に許容される塩、および任意のその代謝産物、プロドラッグ、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の細胞毒性薬がシクロフォスファミドまたはイホスファミドである、請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬が、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害薬からなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬が、ジクロフェナク、ピロキシカム、インドメタシン、および任意のそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１５】
ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の細胞内蓄積を増強する前記作用剤がポリアルコールである、請求項５に記載の組合せ。
【請求項１６】
前記ポリアルコールが、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノール、およびイジトールからなる群から選択される、請求項１５に記載の組合せ。
【請求項１７】
前記ポリアルコールがキシリトールである、請求項１６に記載の組合せ。
【請求項１８】
前記Ｈ２遮断薬が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンからなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１９】
前記組成物（ａ）がレチノイドをさらに含む、請求項１から１８のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項２０】
前記レチノイドが全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）である、請求項１９に記載の組合せ。
【請求項２１】
前記ＮＦｋＢ阻害薬がスルファサラジンまたはラパマイシンである、請求項３に記載の組合せ。
【請求項２２】
前記少なくとも１種のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬が、フルダラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、テザシタビン、トリアピン、モテキサフィンガドリニウム、ヒドロキシ尿素、ガリウムマルトラート、ガリウムニトラート、および任意のそれらの代謝産物、プロドラッグ、または組合せから選択される、請求項１から２１のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項２３】
前記少なくとも１種のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬がゲムシタビンまたはそのプロドラッグである、請求項２２に記載の組合せ。
【請求項２４】
癌を治療する際に使用するための、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２５】
前記癌が充実性腫瘍または腫瘍転移である、請求項２４に記載の組合せ。
【請求項２６】
前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌、リンパ系の造血性腫瘍、骨髄性白血病、甲状腺濾胞状癌、骨髄異形成症候群、間葉由来の腫瘍、黒色腫、奇形癌、神経芽細胞腫、膠腫、神経膠芽細胞腫、皮膚の良性腫瘍、乳癌、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膀胱癌腫、表皮癌腫、および任意のそれらの組合せから選択される、請求項２４または２５に記載の組合せ。
【請求項２７】
組成物（ａ）および組成物（ｂ）が連続して、または同時に投与される、請求項２４から２６のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項２８】
１週サイクルの間に投与される、請求項２７に記載の組合せ。
【請求項２９】
組成物（ａ）が投与され、その後、組成物（ｂ）が投与される、請求項２７または２８に記載の組合せ。
【請求項３０】
組成物（ｂ）が投与され、その後、組成物（ａ）が投与される、請求項２７または２８に記載の組合せ。
【請求項３１】
組成物（ａ）が週に２回投与され、組成物（ｂ）が週に２回投与される、請求項２７から３０のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項３２】
組成物（ａ）が週に２回投与され、組成物（ｂ）が週に１回投与される、請求項２７から３０のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項３３】
Ｈ２遮断薬およびＮＦｋＢ阻害薬を含む組成物（ｃ）の投与をさらに含む、請求項２７から３２のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項３４】
哺乳類における癌を治療する方法であって、前記哺乳類に、請求項１から２３のいずれか１項に記載の組合せを投与することを含む方法。
【請求項３５】
組成物（ａ）および組成物（ｂ）を連続して、または同時に投与する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記組合せを１週サイクルの間に投与する、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
組成物（ａ）を投与し、その後、組成物（ｂ）を投与する、請求項３４から３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
組成物（ｂ）を投与し、その後、組成物（ａ）を投与する、請求項３４から３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
組成物（ａ）を週に２回投与し、組成物（ｂ）を週に２回投与する、請求項３４から３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
組成物（ａ）を週に２回投与し、組成物（ｂ）を週に１回投与する、請求項３４から３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｈ２遮断薬およびＮＦｋＢ阻害薬を含む組成物（ｃ）の投与をさらに含む、請求項３４から４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１から２３のいずれか１項に記載の組成物（ａ）を含む第１のコンテナ；請求項１から２３のいずれか１項に記載の組成物（ｂ）を含む第２のコンテナ；および投与指示書を含む組合せキット。
【請求項４３】
Ｈ２遮断薬およびＮＦｋＢ阻害薬を含む組成物（ｃ）を含む第３のコンテナをさらに含む、請求項３３に記載のキット。
【請求項４４】
前記指示書が、前記組合せを以下の週単位サイクル：
【表１】
2015505313.tif 000007
で投与するための指示書である、請求項３３または３４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、併用抗癌療法および／または予防の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は概して、身体の隣接組織または他の部分へと広がり得る細胞が制御から逸脱して異常に増殖することに起因し、疾患群のうちの一つを指す。癌細胞は、癌細胞が一緒に集合している充実性腫瘍を形成し得るか、または白血病においてのように、分散した細胞として存在し得る。正常細胞は成熟が達成されるまで分裂し、その後は、損傷細胞または死細胞を置き換える必要がある場合にのみ分裂する。癌細胞は多くの場合に、無限に分裂し、最終的には組織付近に集合し、身体の他の部分へと広がるので、「悪性」と称される。ある臓器から他の臓器へと、または身体のある部分から他の部分へと侵襲および伝播する傾向によって、癌細胞は、増殖はするが、他の臓器または身体部分へと伝播することはない良性腫瘍細胞と区別される。悪性癌細胞は最終的に、血流またはリンパ系を介して他の身体部分へと転移および伝播し、そこで増殖して新たな腫瘍を形成し得る。この種の腫瘍の進行によって、癌は、致命的な疾患と成っている。
【０００３】
癌の診断および治療はかなり改善されているが、毎年、多くの人々が癌によって死亡しており、その人達の死亡は典型的に、従来の療法に対して耐性を有する転移および癌によるものである。
【０００４】
薬物を介する癌療法の多くは、分裂細胞に対して選択的な、細胞毒性薬と称される毒物に依存している。癌細胞は一般的に、正常細胞よりも頻繁に分裂するので、これらの薬物は有効である。しかしながら、そのような薬物は多くの場合に、患者内の癌細胞のすべてを必ずしも死滅させない。その理由の一つは、癌細胞が、薬物耐性をもたらす突然変異を獲得し得ることである。別の理由は、すべての癌細胞が、正常細胞よりも頻繁に分裂するとは限らず、ゆっくりと分裂する癌細胞は、そのような細胞毒性薬に対して、正常細胞と同様に、またはそれ以上に感受性を有し得ないことである。血管新生化が不十分な充実性腫瘍内に位置し、細胞分裂に必要な必要性が満たされ得ないために、一部の癌細胞はゆっくりと分裂する。例えば、シクロフォスファミドなどの細胞毒性薬が、癌を治療するために使用されている。
【０００５】
癌の化学療法は近年、劇的に進歩したが、単一の作用剤で癌を治療した場合の成功は限られている。第一に、単一の作用剤はどれも、存在する悪性細胞の全集団のうちのサブセットしか標的化することができず、癌性細胞のうちの亜集団は増殖し続けてしまう。第二に、細胞は、薬物に長時間曝露されると、耐性を発生させる。作用機序が異なり、かつ毒性が異なる２種以上の作用剤を使用する併用療法は、薬物耐性を回避し、かつ標的細胞集団を増大させるために有用であるが、すべての癌の治療において有効であるとは証明されていない。加えて、作用剤のある種の組合せは相乗的であり得る。すなわち、それらを合わせた効果は、それらの個別の活性に基づき予測された効果よりも大きい。したがって、種々の作用剤を組み合わせることは、癌を治療するための強力な戦略であり得る。
【０００６】
細胞分裂を中断させることによって機能する細胞毒性薬に伴う問題の一つは、それらが、正常細胞と悪性細胞とを識別しないことであり、分裂細胞はいずれも、細胞毒性薬の作用の潜在的標的である。したがって高レベルの増殖を正常に示している細胞集団（骨髄など）が影響を受けて、癌治療に一般に関連する毒性副作用が生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
僅かな例外を除いて、単一薬物または薬物組合せは、大抵の癌に治効がない。したがって、生命を脅かす腫瘍の増殖を遅延させ、かつ／または腫瘍負荷をさらに低減することによって生活の質を改善して、高い生存率および相対的に低い毒性をもたらす新たな併用療法が引き続き必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様では、本発明は、
ａ．  少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬および少なくとも１種の細胞毒性薬を含む組成物（「組成物（ａ）」とも称される）；ならびに
ｂ．  少なくとも１種のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬を含む組成物（「組成物（ｂ）」とも称される）
を含む組合せを提供する。
【０００９】
本出願の発明者らは、本発明の組合せの投与によって、相対的に低い毒性パラメーターおよび作用で、かつ対象の高い生存率を達成しつつ、対象における悪性腫瘍の数を低減させるか、そのサイズまたは数を縮小させるか、その進行を減速させるか、その発生を予防するか、またはそれを根絶する程度まで、対象における癌を有効かつ十分に治療することができることを意外にも見出した。
【００１０】
本発明の組合せは、本明細書において上記および下記で定義するとおりの組成物（ａ）および組成物（ｂ）のあらゆる種類の組合せを包含すると理解すべきである。したがって、一部の実施形態では、組成物（ａ）および組成物（ｂ）は、２つの別々の組成物（剤形）であり、一斉に、または同時に投与する場合に、本発明の組合せを形成する。他の実施形態では、組成物（ａ）および組成物（ｂ）は、単一の組み合わせ剤形を形成している。
【００１１】
組成物（ａ）は、少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬および少なくとも１種の細胞毒性薬を含む。
【００１２】
用語「非ステロイド性抗炎症薬」は、感染、損傷、刺激、または外科手術に対する応答に起因する炎症性疾患または障害を縮小および／または阻害および／または予防し得る、ステロイド作用剤を含まない任意の作用剤を包含すると理解すべきである。
【００１３】
一部の実施形態では、前述の少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬は、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬である。他の実施形態では、前述の非ステロイド性抗炎症薬は、ＣＯＸ−１阻害薬、ＣＯＸ−２阻害薬、および非選択的ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害薬から選択される。
【００１４】
さらなる実施形態では、前述の少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬は、ジクロフェナク、ピロキシカム、インドメタシン、および任意のそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１５】
用語「細胞毒性薬」は、一定の細胞毒性を有し、制御から逸脱した異常な進行性細胞増殖の治療において使用される任意の作用剤（天然、合成、または半合成源に由来）を包含すると理解すべきである。細胞毒性薬は、低用量で投与すると、血管形成阻害薬として作用する。
【００１６】
細胞毒性薬の非限定的な例には、アルキル化薬であるシクロフォスファミド（ＣＴＸ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、イホスファミド（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、クロラムブシル（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、およびカルムスチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；代謝拮抗薬であるシタラビン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）、６−メルカプトプリン（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、６−チオグアニン（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、およびメトトレキサート（Ｉｍｍｕｎｅｘ）；抗生物質であるドキソルビシン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）、ダウノルビシン（ＮｅＸｓｔａｒ）、およびミトキサントロン（Ｉｍｍｕｎｅｘ）；ならびに種々の作用剤、例えば、ビンクリスチン（Ｌｉｌｌｙ）、ビンブラスチン（Ｌｉｌｌｙ）、およびパクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が包含され、任意のそれらの代謝産物およびプロドラッグ、ならびに任意のそれらの組合せも包含される。
【００１７】
一部の実施形態では、前述の少なくとも１種の細胞毒性薬は、シクロフォスファミド、イホスファミド、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、クロラムブシル、カルムスチン、ビンブラスチン、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、またはそれらの薬学的に許容される塩、および任意のそれらの組合せからなる群から選択され、任意のそれらの代謝産物およびプロドラッグ、ならびに任意のそれらの組合せも包含される。
【００１８】
さらなる実施形態では、前述の少なくとも１種の細胞毒性薬は、シクロフォスファミドまたはイホスファミドである。
【００１９】
用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬」は、リボヌクレオチドからのデオキシリボヌクレオチドの形成を触媒するリボヌクレオチドレダクターゼ酵素を（任意の程度で、すなわち、定性的または定量的に）阻害し得る任意の作用剤を包含すると理解すべきである。
【００２０】
一部の実施形態では、前述の少なくとも１種のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬は、フルダラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、テザシタビン、トリアピン、モテキサフィンガドリニウム、ヒドロキシ尿素、ガリウムマルトラート、ガリウムニトラート、および任意のそれらの組合せからなる群から選択される。前述のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬には、それらの任意の代謝産物およびプロドラッグも包含される。
【００２１】
さらなる実施形態では、前述の少なくとも１種のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬は、ゲムシタビン（４−アミノ−１−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）または任意の薬学的に許容されるその塩である。他の実施形態では、前述の少なくとも１種のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬は、ゲムシタビンのプロドラッグ（Ｚｈａｏ  Ｃ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｄｒｕｇ、２０１２年１２月、８０：４７９〜４８８）を参照されたい）、例えば、ＬＹ２３３４７３７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）などである。
【００２２】
一部の実施形態では、本発明の組成物（ａ）は、レバミゾール（（Ｓ）−６−フェニル−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール）または任意の薬学的に許容されるその塩をさらに含む。
【００２３】
一部の実施形態では、本発明の組成物（ａ）は、少なくとも１種のＮＦｋＢ阻害薬をさらに含む。用語「ＮＦｋＢ阻害薬」は、本明細書で使用される場合、核因子カッパＢ（ＮＦｋＢ）細胞内転写因子を阻害するために使用される任意の作用剤に関する。一部の実施形態では、ＮＦｋＢ阻害薬は、スルファサラジン、ラパマイシン、コーヒー酸フェネチルエステル、ＳＮ５０（細胞透過性阻害性ペプチド）、パルテノライド、トリプトリド、ウェデロラクトン、ラクタシスチン、ＭＧ−１３２［Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ］、および任意のそれらの組合せから選択される。一部の他の実施形態では、前述のＮＦｋＢ阻害薬は、スルファサラジンまたはラパマイシンである。
【００２４】
一部の実施形態では、本発明の組成物（ａ）は、少なくとも１種のＨ２遮断薬をさらに含む。一部の実施形態では、前述のＨ２遮断薬は、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、および任意のそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２５】
一部の実施形態では、本発明の組成物（ａ）は、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の細胞内蓄積を増強する少なくとも１種の作用剤をさらに含む。一部の実施形態では、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の細胞内蓄積を増強する前述の作用剤は、ポリアルコールである。さらなる実施形態では、前述のポリアルコールは、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノール（ａｒａｂｉｎｏｌ）、イジトール、および任意のそれらの組合せからなる群から選択される。まださらなる実施形態では、前述のポリアルコールはキシリトールである。
【００２６】
一部の実施形態では、本発明の組成物（ａ）は、マトリックスメタロプロテイナーゼの少なくとも１種の阻害薬をさらに含む。本明細書で使用される場合、語句「マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害薬」は、哺乳類において天然に存在する少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を少なくとも５％は阻害する任意の化学化合物に関する。ＭＭＰ阻害薬は、当技術分野で公知の任意のＭＭＰ阻害薬であってよく、例えば、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、メタロプロテイナーゼの組織阻害薬（ＴＩＭＰ）（例えば、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、またはＴＩＭＰ−４）、α２−マクログロブリン、テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、ミノシクリン、およびドキシサイクリン）、ヒドロキサマート（例えば、バチマスタット、マリミスタット（ｍａｒｉｍｉｓｔａｔ）、およびトロカデ（ｔｒｏｃａｄｅ））、キレート薬（例えば、ＥＤＴＡ、システイン、アセチルシステイン、Ｄ−ペニシラミン、および金塩）、合成ＭＭＰ断片、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミダート、およびヒドロキサム酸などであってよい。
【００２７】
一部の実施形態では、本発明の組成物（ａ）は、血管新生促進因子の少なくとも１種の阻害薬をさらに含む。用語「血管新生促進成長因子の阻害薬」は、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦなどの公知の血管新生促進因子のシグナル伝達を阻害するために使用される任意の作用剤に関する。理論に拘束されることは望まないが、これらの作用剤は、脈管形成因子とその受容体との相互作用を阻害することによって細胞外で作用し得るか、または対応する受容体のプロテインキナーゼ活性を阻害することを介して細胞内で作用し得ることが示された。これらの作用剤の非限定的な例には、抗ＶＥＧＦもしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、またはＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、もしくはＰＤＧＦ−Ｒのプロテインキナーゼドメインの阻害薬が包含される。
【００２８】
一部の実施形態では、本発明の組成物（ａ）は、少なくとも１種のレドックスキノンをさらに含む。一部の実施形態では、前述のレドックスキノンはビタミンＫ３である。さらなる実施形態では、前述のビタミンＫ３は、メナジオン、メナジオンナトリウムビスルフィット、および任意のそれらの組合せからなる群から選択される。キノンは、芳香族化合物に由来し、二重結合の任意の必要な転位を伴って、偶数個の−ＣＨ＝基が−Ｃ（＝Ｏ）−基に変換することによる、ベンゾキノンの構造などの完全共役環式ジオン構造を有する化合物である（多環式および複素環式類似体が包含される）。キノンは、レドックスサイクリングを介して酸化ストレスを誘発するその能力について公知であり、それによって、「レドックスキノン」と称される（Ｐｏｗｉｓ  Ｇ．、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｏ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、６：６３〜１０１（１９８９））。止血に関与しているタンパク質の生体内活性化に必要であるので、ビタミンＫ３などの薬学的に許容されるレドックスキノンは、特殊な治療上の価値を有する。ビタミンＫ３は、主に獣医学用食餌のサプリメントにおいて、プロトロンビン産生薬として公知のレドックスキノンである。研究によって、ビタミンＫ３は、有益な抗癌特性を実証し得ないことが示されている（Ｔｅｔｅｆ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ  １２１：１０３〜６（１９９５））。
【００２９】
一部の実施形態では、本発明の組成物（ａ）は、少なくとも１種のレチノイドをさらに含む。一部の実施形態では、前述のレチノイドは、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）である。用語「レチノイド」は、本明細書で使用される場合、ビタミンＡに化学的に類似している化学化合物の一群に関している。本明細書で使用される場合、本発明のレチノイド成分は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）またはレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）を介して作用し、かつ／またはそれに結合する任意の化合物である。
【００３０】
本発明の一部の実施形態では、前述の組成物（ａ）は、以下のうちの少なくとも１種：レバミゾール、ＮＦｋＢ阻害薬、Ｈ２遮断薬、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の細胞内蓄積を増強する少なくとも１種の作用剤、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害薬、血管新生促進因子の阻害薬、レドックスキノン、レチノイドをさらに含み、ここで、任意のそれらの組合せ、任意の薬学的に許容されるその塩も包含される。
【００３１】
一部の実施形態では、組成物（ａ）の成分を単一剤形で投与する。他の実施形態では、組成物（ａ）の成分を、相互に、かつ組成物（ｂ）と一斉に、または同時に、個々に投与する。
【００３２】
本発明の組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに包含してよい。本発明の内容において、用語「薬学的に許容される担体」は、動物またはヒトに投与するための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルと定義される薬学的に許容される非毒性の担体または希釈剤に関する。そのような担体には、これらに限定されないが、緩衝剤、可溶化剤、安定化剤、または味覚添加剤が包含され得る。
【００３３】
本発明の組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される補助剤および場合によって、他の治療薬をさらに包含してよい。補助剤は、組成物の他の成分と相容性であり、かつその受容者に有害ではないという意味において、「許容され」なければならない。
【００３４】
医薬組成物には、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、頬側、および舌下を包含）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を包含）投与に、またはインプラントを介しての投与に適したものが包含される。薬学の分野において周知の任意の方法によって、組成物を調製することができる。
【００３５】
そのような方法は、本発明で使用される化合物またはその組合せを、任意の補助剤と一緒にするステップを包含する。補助成分（複数可）とも称される補助剤（複数可）には、担体、増量剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、抗酸化剤、および湿潤剤などの当技術分野で慣用のものが包含される。
【００３６】
経口投与に適した医薬組成物は、丸剤、錠剤、糖剤、もしくはカプセル剤などの別個の投薬単位として、または散剤もしくは顆粒剤として、または液剤もしくは懸濁剤として提供することができる。活性成分を、ボーラス剤またはペースト剤として提供することもできる。組成物をさらに加工して、直腸投与のための坐剤または浣腸剤にすることができる。
【００３７】
本発明は、本明細書において上記したとおりに使用するための組成物の使用についての指示書を包含する包装材料と組み合わせた形の、本明細書において上記したとおりの医薬組成物をさらに包含する。
【００３８】
非経口投与では、適切な組成物は、水性および非水性滅菌注射剤を包含する。組成物を単回用量または多回用量用コンテナ、例えば密閉バイアルおよびアンプル内で提供することができ、かつ使用前に滅菌液体担体、例えば、水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）された状態で貯蔵することができる。経皮投与では、例えば、ゲル剤、パッチ剤、または噴霧剤が企図され得る。例えば経鼻吸入による肺投与に適した組成物または製剤には、加圧式定量用量エアゾール、ネブライザ、または注入器によって生じさせることができる微細なダスト剤およびミスト剤が包含される。
【００３９】
組成物の正確な用量および投与計画は、達成されるべき治療効果または栄養効果に必然的に依存するはずであり、かつ特定の処方、投与経路、ならびにその組成物を投与する予定の個々の対象の年齢および状態で変動し得る。
【００４０】
本発明は、本発明の医薬組成物を含む水性または油性懸濁液または溶液からなる製剤をさらに提供する。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、香味剤（例えば、メントール、アネトール、および／または塩）をさらに含む。本発明の他の実施形態では、製剤の水性または油性懸濁液または溶液の成分の一部を、乾燥した形で供給し、かつ経口投与の前に、再構成（例えば、可溶化）することができる。
【００４１】
一部の実施形態では、製剤を、経口投与のために製剤化する。そのような経口投与によって、治療を、例えば患者の自宅で行うことができる。
【００４２】
本発明の一部の実施形態では、組成物を持続放出製剤または持効性製剤として提供することができる。担体または希釈剤には、単独か、またはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知の任意の持続放出材料が包含され得る。マイクロカプセル封入も使用することができる。持効性製剤は、即時放出およびパルス放出の医薬組成物を一日中供給し得る。本発明の医薬組成物の生物学的活性に影響を及ぼさないように、希釈剤を選択する。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理学的生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス溶液である。
【００４３】
本発明の医薬組成物または製剤は、担体、アジュバント、およびポロキサマーなどの乳化剤、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤などを包含してよい。そのような希釈剤または担体の有効量は、成分の溶解性、生物学的活性などに関して薬学的に許容される製剤を得るために有効な量である。
【００４４】
一部の実施形態では、製剤は、制御放出デバイスまたは組成物を包含し、その際、本発明の医薬組成物中に含まれる成分のうちの１種または複数が、遅延して放出される。そのような製剤は、本発明の医薬組成物中に含まれる成分のうちの種々の用量を、経口投与された後に種々の時間間隔で放出する錠剤（または丸剤）の形態であってよい。
【００４５】
本発明の医薬組成物を、例えば、懸濁剤、エアゾール剤など、または当業者に公知の任意の他の製剤などの固体、半固体、または液体の形態で製剤化することができる。一部の実施形態では、組成物を、正確な投薬量を単回投与するために適した単位剤形で投与する。組成物はまた、所望の製剤に応じて、上記で定義したとおりの薬学的に許容される担体を包含してよい。
【００４６】
したがって、経口（頬側および舌下を包含）、直腸、膣、経鼻、局所、経皮、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、滑液包内、腹腔内、および皮内を包含）投与などの当技術分野で公知の任意の手段によって、本発明の医薬組成物またはその各成分を投与することができる。
【００４７】
本発明の医薬組成物、方法、およびシステムは単独で、または当業者に公知の他の癌の治療方法と組み合わせて使用することができる。そのような方法には、それだけに限定されないが、化学療法、放射線療法、または外科手術が包含され得る。本発明の医薬組成物の投与を、他の癌療法の前、その間、またはその後に行うことができる。加えて、本発明の医薬組成物を、当業者に公知の他の癌治療と同時に投与することができる。
【００４８】
典型的には、経口投与は、静脈内投与よりも多い用量を必要とする。したがって、投与経路は、状況に依存することとなる。熟練した技能者が、個別のケースにおいて、いずれの投与形態が最良であるかを決定する必要があり、必要な用量と１ヶ月当たりの投与回数とを平衡させることが必要である。
【００４９】
本発明の一部の実施形態では、本発明の医薬組成物を、すべての成分を一緒に含む単一剤形で投与することができる。別の実施形態では、本発明の医薬組成物のうちの少なくとも１種の成分を一斉に、または連続して個々に投与することができる。
【００５０】
さらなる態様では、本発明は、本明細書において上記で定義したとおりの組合せを癌を治療する際に使用するために提供する。
【００５１】
まだ別の態様では、本発明は、哺乳類における癌を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳類に、本明細書において上記で定義したとおりの本発明による組合せを投与することを含む。
【００５２】
用語「癌」は、本発明において称される場合、悪性増殖または腫瘍の原因となっている、制御から逸脱した異常な細胞分裂を特徴とする任意の新生物疾患に関する。癌細胞は、良性の腫瘍細胞とは異なり、侵襲および転移の特性を示し、高度に未分化である。癌は、癌腫および肉腫からなる２つの広いカテゴリーを包含する。癌疾患の種類の非限定的な例には、肺癌（例えば、腺癌、非小細胞肺癌を包含）、膵臓癌（例えば、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌など）、結腸癌（例えば、結腸直腸癌腫、例えば、結腸腺癌および結腸腺腫など）、進行疾患を包含する前立腺癌、リンパ系の造血性腫瘍（例えば、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺濾胞状癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉由来の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽細胞腫、膠腫、神経膠芽細胞腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、角化棘細胞腫）、乳癌（例えば、進行乳癌）、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、および表皮癌が包含される。
【００５３】
一部の実施形態では、前述の癌は、充実性腫瘍（すなわち、主に固体の新生物増殖であり、嚢胞以外の液体内容物が少ない）または腫瘍転移（すなわち、疾患の転移段階）である。
【００５４】
さらなる実施形態では、前述の癌は、肺癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌、リンパ系の造血性腫瘍、骨髄性白血病、甲状腺濾胞状癌、骨髄異形成症候群、間葉由来の腫瘍、黒色腫、奇形癌、神経芽細胞腫、膠腫、神経膠芽細胞腫、皮膚の良性腫瘍、乳癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、表皮癌、および任意のそれらの組合せから選択される。
【００５５】
用語「癌の治療」は、本発明の内容において使用される場合、何らかの程度の：腫瘍サイズの縮小；腫瘍増殖速度の低下；腫瘍サイズの停止；転移数の減少；追加の転移数の減少；癌の侵襲性の低下；ある段階から次の段階への腫瘍の進行速度の低下、悪性癌を有する哺乳類の組織における腫瘍増殖の阻害、転移の樹立の制御、腫瘍転移形成の阻害、樹立腫瘍の退縮、さらには癌による血管形成誘発の減少を包含する、それを必要とする対象の病態または状態における任意の種類の変化に関する。用語「癌の治療」はまた、予防的治療、例えば、先行する治療（外科的除去を包含）後の癌の再発の予防、および癌を発生させやすい個体（遺伝的に、生活様式、慢性炎症などによって）における癌の予防なども指し得る。
【００５６】
用語「投与すること」またはその他の用語上の関連形態は、本発明の内容において使用される場合、薬学的に活性な成分、薬物、流体、または他の物質を対象の身体と接触させる経路に関する。医薬組成物は、進入部位から、その作用が生じるのが望まれている身体部分へと輸送される。本発明の一実施形態によれば、前述の投与は、経口、直腸、膣、経鼻、局所、経皮、または非経口（皮下、筋肉内、滑液包内、腹腔内、皮内、および静脈内を包含）投与を包含する、本発明の医薬組成物または任意のその成分に適した任意の医学的に許容される手段を介して達成することができる。
【００５７】
治療適用では、本発明の医薬組成物の成分の投薬量および投与スケジュールは、選択される投薬量に影響を及ぼす他の因子のなかでも、成分、受容者である患者の年齢、体重、および臨床的状態、ならびに療法を施与する臨床医または開業医の経験および判断に応じて変動し得る。一般的に、計画される用量および投与は、腫瘍（複数可）の増殖を減速および／または退縮させるために十分であるべきであり、癌の完全な退縮をもたらし得てもよい。場合によっては、退縮を、直接的な画像診断（例えば、ＭＲＩ）を介して、または腫瘍特異的マーカーの血中濃度の低下によってモニタリングすることができる。医薬組成物の有効量は、臨床家または他の認定観察者が注目する医学的有益をもたらす量である。患者における腫瘍の退縮を典型的には、腫瘍の直径に関して測定する。腫瘍の直径の縮小は退縮を示している。治療を停止した後に、腫瘍が再発し得ないことによっても、完全な退縮は示される。本発明では、予防的もしくは治療的に、またはアジュバントもしくはネオアジュバント治療の内容において、本発明の医薬組成物を投与することができる。
【００５８】
予防的に提供する場合には、本発明の医薬組成物を、何らかの症状の前に投与することができる。医薬組成物の予防的投与は、癌を予防または阻害するために役立ち得る。本発明の医薬組成物は、例えば、癌の家族歴を有する患者に予防的に投与することができる。患者の生体液（すなわち、血液、尿）中における癌のマーカータンパク質のレベルを測定することによって、または遺伝子マーカーによって、癌の発症リスクを決定することができる。別法では、本発明の医薬組成物の投与を、癌のマーカータンパク質レベルが上昇している患者に投与することができる。そのようなマーカーには、例えば、ＰＳＡ、ＣＥＡ、チモシンβ−１５、チモシンβ−１６、カルシトニン、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の上昇が包含される。予防的に提供する場合には、本発明の医薬組成物の用量を、適切な予防的投薬量まで低減することができる。
【００５９】
治療的に提供する場合には、本発明の医薬組成物を、癌の症状または表示の開始時に（またはその後に）投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物を、ある部位で予想される腫瘍増殖の前か、またはある部位で悪性増殖が開始した後に、提供することができる。
【００６０】
本発明のすべての態様および実施形態では、本発明の治療を必要とする対象に言及する場合、対象は、乳腺の存在を特徴とし、幼体の栄養のために雌が乳を産生し、加えて、毛髪または毛皮で覆われている「哺乳類」、温血脊椎動物に関すると理解するべきである。一部の実施形態では、前述の哺乳類は、ヒト、ネコ、イヌ、およびウマからなる群から選択され得る。
【００６１】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の前述の組合せを対象に、任意の所定の投与計画で所定の期間にわたって投与することができ、その際、少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬および少なくとも１種の細胞毒性薬を含む組成物（ａ）、ならびにリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬を含む組成物（ｂ）を前述の対象に、任意の投与順序で、前述の所定の期間中に投与する。
【００６２】
一部の実施形態では、本発明の組合せを、組成物（ａ）を前述の対象に投与し、その後、（組成物（ａ）の投与と同日に、または別の治療日に）組成物（ｂ）を投与する投与計画で投与する。
【００６３】
一部の実施形態では、本発明の組合せを、組成物（ａ）を、所定の治療サイクルの初日に投与し、かつ組成物（ｂ）を治療の２日目に投与する投与計画で投与する。
【００６４】
一部の実施形態では、本発明の組合せを、組成物（ｂ）を前記対象に投与し、その後、（組成物（ｂ）の投与と同日に、または別の治療日に）組成物（ａ）を投与する投与計画で投与する。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明の組合せを、組成物（ｂ）を、所定の治療サイクルの初日に投与し、かつ組成物（ｂ）を治療の２日目に投与する投与計画で投与する。
【００６６】
一部の実施形態では、本発明の組合せの投与計画は、組成物（ａ）の週２回の投与および組成物（ｂ）の週２回の投与を含む。
【００６７】
さらなる実施形態では、本発明の組合せの投与計画は、組成物（ａ）の週２回の投与および組成物（ｂ）の週１回の投与を含む。
【００６８】
他の実施形態では、本発明の組合せは、Ｈ２遮断薬およびＮＦｋＢ阻害薬を含む組成物（ｃ）をさらに含む。
【００６９】
さらなる実施形態では、本発明の組合せの投与計画は、組成物（ａ）、組成物（ｂ）、および組成物（ｃ）を週単位の治療サイクルの別々の日に投与することを含む。
【００７０】
本発明の態様の別の態様では、本発明は、
ａ．少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬および少なくとも１種の細胞毒性薬を含む組成物（「組成物（ａ）」とも称される）；
（一部の実施形態では、組成物（ａ）は、以下のうちの少なくとも１種：レバミゾール、ＮＦｋＢ阻害薬、Ｈ２遮断薬、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の細胞内蓄積を増強する少なくとも１種の作用剤、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害薬、血管新生促進因子の阻害薬、レドックスキノン、レチノイドをさらに含み、ここで、任意のそれらの組合せ、任意の薬学的に許容されるその塩、または任意のそのプロドラッグも包含される）；
ｂ．少なくとも１種のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬を含む組成物（「組成物（ｂ）」とも称される）；ならびに場合によって、
ｃ．Ｈ２遮断薬およびＮＦｋＢ阻害薬を含む組成物（「組成物（ｃ）」とも称される）
を含む組合せを提供する。
【００７１】
本発明の態様の別の態様では、本発明は、
ａ．少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬および少なくとも１種の細胞毒性薬を含む組成物（「組成物（ａ）」とも称される）；
（一部の実施形態では、組成物（ａ）は、以下のうちの少なくとも１種：レバミゾール、ＮＦｋＢ阻害薬、Ｈ２遮断薬、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の細胞内蓄積を増強する少なくとも１種の作用剤、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害薬、血管新生促進因子の阻害薬、レドックスキノン、レチノイドをさらに含み、ここで、任意のそれらの組合せ、任意の薬学的に許容されるその塩、または任意のそのプロドラッグも包含される）；
ｂ．少なくとも１種のリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬からなる組成物（「組成物（ｂ）」とも称される）；ならびに場合によって、
ｃ．Ｈ２遮断薬およびＮＦｋＢ阻害薬からなる組成物（「組成物（ｃ）」とも称される）
を含む組合せを提供する。
【００７２】
さらなる実施形態では、本発明の組合せを、以下の投与計画で投与する：
【表１】
2015505313.tif 000002
【００７３】
さらなる態様では、本発明は、本明細書において上記で定義したとおりの組成物（ａ）を含む第１のコンテナ；本明細書において上記で定義したとおりの組成物（ｂ）を含む第２のコンテナ；および投与指示書を含む組合せキットを提供する。
【００７４】
用語「コンテナ」は、本明細書で使用される場合、本発明の組成物のうちの少なくとも１種の成分を保持し得る任意の容器を指す。そのようなコンテナは、当業者に公知の任意のジャー、バイアル、またはボックスであってよく、その中に含まれる成分に適していて、加えて、任意の種類の温度下で短期間または長期間貯蔵するために適している任意の材料から製造されていてよい。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明の前述のキットは、Ｈ２遮断薬およびＮＦｋＢ阻害薬を含む組成物（ｃ）を含む第３のコンテナをさらに含む。
【００７６】
さらなる実施形態では、本発明のキットの前述の指示書は、前述の組合せを以下の週単位サイクルで投与するための指示を提供する：
【表２】
2015505313.tif 000003
【００７７】
本発明を理解し、本発明を実際に実施し得る方法が分かるように、非限定的な例に過ぎないが、添付の図面を参照しつつ実施形態を以下に説明する：
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】実施例１のスケジュールによって処置された各群の腫瘍保有動物のパーセンテージを示すグラフである。
【図２】実施例１のスケジュールによって処置された各群の腫瘍保持動物の平均腫瘍重量を示すグラフである。
【図３】実施例１のスケジュールによる処置スケジュール中の毎日の各群の動物生存率を示すグラフである。
【図４】実施例１のスケジュールによる処置スケジュール中の毎日の動物の体重変化を示すグラフである。
【図５Ａ−Ｅ】各処置群で各処置スケジュールの終了時に見出された代表的な腫瘍を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
実施例１：
実験期間
全研究期間は１８日間であった（処置期間：１４日間、すなわち、２週間の処置スケジュール）。腫瘍細胞の接種日を、「１日目」と記録した。４日目に開始して、１週間当たり６日間、組成物を腹腔内投与した。
腫瘍細胞：マウス膵臓−腺癌細胞系ＰＡＮＣ０２（Ａ．Ｍａｒｔｅｎ博士（ハイデルベルク大学、ドイツ）からの寄付）。
実験動物
雌のＣＢ６Ｆ１マウス、平均体重２１．１ｇ、１処置群当たり１０マウス。
処置群および組成物
以下の表１および２に詳述するとおりの異なる処置組成物およびスケジュールをそれぞれ施与する５つの実験群を行った。
【００８０】
処置群に、ビヒクルのみ（群１）、ＴＬ−１１８およびゲムシタビンの組合せ（群２および３）、ゲムシタビンのみ（群４）、およびＴＬ−１１８のみ（群５）のいずれかを投与した。
【００８１】
ＴＬ−１１８は、以下の表２に詳述するとおりの併用処置を指す。
【表３】
2015505313.tif 000004
【表４】
2015505313.tif 000005
群２および５では、ＴＬ−１１８の１日目は水曜日であり、群３では、ＴＬ−１１８の１日目は木曜日であった。土曜日には処置を行わなかった（以下の表３も参照されたい）。
【００８２】
群２では、処置をＴＬ−１１８で開始し、翌日、ゲムシタビンを投与したが、群３では、処置をゲムシタビン投与で開始し、次いで翌日、ＴＬ−１１８を開始した（以下の表３を参照されたい）。
【００８３】
注射用の細胞の調製
トリプシンを使用して、フラスコから細胞を除去した。６千万（６０×１０６）の細胞をカウントし、リン酸緩衝食塩水４．５ｍｌに再懸濁させた。細胞の遠心沈殿の前に、以下の手順に従って、細胞を細胞ストレーナで濾過した。
１．ストレーナを５０ｍｌ管上に設置した；
２．ストレーナをリン酸緩衝食塩水５ｍｌで洗浄した；
３．フラスコからＲＰＭＩ増殖培地中へと分離した細胞を、ストレーナ上に注いだ；
４．ストレーナをリン酸緩衝食塩水５ｍｌで洗浄した。
【００８４】
接種プロトコル
針３０Ｇを使用して、腫瘍細胞（動物１匹当たり４×１０５の細胞、３０μｌ）を膵臓に注射する。麻酔（ケタミン８５ｍｇ／ｋｇおよびキシラシン（Ｘｙｌａｓｉｎｅ）５ｍｇ／ｋｇ）下で、動物への腫瘍細胞接種を行った。
【００８５】
組成物の投与：
針２７Ｇを使用して、組成物を腹腔内投与した。組成物を４日目から毎日、１２日間にわたって投与した（表Ｉを参照されたい）。最新の測定から投与体積を算出するために、体重測定（週に２回）を使用した。
【００８６】
研究１８日目に、二酸化炭素窒息によって動物を屠殺した。研究の終了後に、すべての動物から膵臓腫瘍を切除し、秤量した。
【００８７】
種々の群への実験アイテムの投与および処置の最終結果を表３にまとめる。
【００８８】
結果
図１は、実施例１のスケジュールに従って処置された各群の腫瘍保有動物のパーセンテージを示している。処置群１ではすべての対象が、研究の終了時に腫瘍を発生させた（１００％の動物が腫瘍を保有した）。群４（動物のうちの約８０％が腫瘍を保有した）および群５（動物のうちの約５０％が腫瘍を保有した）では、腫瘍保有動物のうちの数匹において、中程度の縮小が観察された。他方で、群２および群３は、スケジュールされた処置の終了時に、腫瘍を保有する動物のうちの数匹において、劇的な縮小を示している（群２では約１０％および群３では０％）。
【００８９】
実施例１のスケジュールに従って処置された各群の腫瘍保有動物の平均腫瘍重量を測定したところ、類似の結果が示された（図２）。群２および３では、平均腫瘍重量の非常に有意な低減が観察された。
【００９０】
図３は、実施例１による処置スケジュール中の毎日の各群の動物生存率を示している。このように、群２で動物生存率の有意な低下が観察されたことが注目され、したがって、この処置を、スケジュールの１８日目より前に終了した。
【００９１】
図４は、実施例１による処置スケジュール中の毎日の動物の体重変化を示している。群２を除いて、すべての処置群が、研究の間、９０〜１００％の体重％を維持したことが注目される。
【００９２】
図５Ａ〜５Ｅは、各処置群で各処置スケジュールの終了時に見出された代表的な腫瘍を示している。示されているとおり、処置群５では、腫瘍は見出されなかった。比較すると、群１の動物では、大きな腫瘍が見出され、群４および５の動物では、より小体積の腫瘍が見出された。
【表５】
2015505313.tif 000006
【図１】
2015505313.tif 000008
【図２】
2015505313.tif 000009
【図３】
2015505313.tif 000010
【図４】
2015505313.tif 000011
【図５Ａ−Ｅ】
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【国際調査報告】
2015505313.tif 000013
2015505313.tif 000014
2015505313.tif 000015