(57)【要約】  本発明は、線維筋痛症または慢性疲労症候群の治療において使用するための、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ  ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンまたはその生理学的に許容可能な塩を含む医薬剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維筋痛症または慢性疲労症候群の治療において使用するための、一般式（Ｉ）
【化１】
2015505553.tif 000008
［式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ３である］
で表される薬理学的に活性な化合物またはその生理学的に許容可能な塩を含む医薬剤形。
【請求項２】
前記の薬理学的に活性な化合物が（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記線維筋痛症が、線維筋炎、結合組織炎、筋線維膜炎、びまん性筋筋膜疼痛症候群、一次性の線維筋痛症、二次性の線維筋痛症、線維筋痛症−線維筋炎症候群、線維筋炎−線維筋痛症候群および筋肉リウマチから選択される、請求項１または２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
１日１回または１日２回投与のためのものである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項５】
経口投与のためのものである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項６】
錠剤、咀嚼錠、コーティング錠、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、ジュース剤またはシロップ剤からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬剤形。
【請求項７】
哺乳動物、好ましくはヒトへの投与のためのものである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項８】
成人への投与のためのものである、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬剤形。
【請求項９】
前記成人が高齢患者である、請求項８に記載の医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2015505553.tif 000002
［式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ３である］
で表される薬理学的に活性な化合物またはその生理学的に許容可能な塩の投与による、線維筋痛症および慢性疲労症候群の治療に関する。当該治療は線維筋痛症に関連する疼痛および疲労の治療に有効である。
【背景技術】
【０００３】
線維筋痛症候群（ＦＭＳ）は、慢性の、広範囲にわたる筋骨格系疼痛および疲労障害であり、人口の２〜４％に影響を及ぼしていると推定される。ＦＭＳは、全般的に強められた知覚刺激の認識を特徴とする。ＦＭＳを有する患者は、異痛症（非侵害刺激を有する疼痛）および痛覚過敏（疼痛性刺激に対する増加した感受性）の両方の形態で疼痛知覚における異常を示す。前記症候群は、アメリカリウマチ学会の基準によって定義されるように、体の４つ全ての四分円において、ならびに脊柱に沿って、３か月以上の期間にわたる疼痛の存在を伴う。さらに、触診において１８カ所の「圧痛点」のうち１１カ所において疼痛が誘発される。筋肉痛および疲労に加えて、多くの患者が一般に睡眠および気分障害（例えば不安、うつ病）を発現する。患者はまた、ストレスに関連する症状のより高い発生率を示す。
【０００４】
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、深刻な疲労感または疲労によって特徴付けられる消耗性の障害である。ＣＦＳを有する患者は軽度な身体運動のみで消耗するようになり得、多くの場合、病気の発症の前の彼らの能力よりも実質的に低い活動レベルで活動しなければならない。疲労を特徴付ける重要な特性に加えて、ＣＦＳ患者は、一般に、脱力、筋肉痛および疼痛、過剰の睡眠、倦怠、熱、咽喉痛、リンパ節圧痛、記憶および／または精神集中の減損、不眠症およびうつ病を含む種々の非特異的症状を報告する。ＦＭＳを有する患者のように、ＣＦＳを有する患者は、睡眠障害、局所的圧痛、および広汎性の疼痛および疲労の愁訴を患う。
【０００５】
これらの共通の総体的症状により、ＦＭＳおよびＣＦＳは関連性があると考えられている。しかしながら、それらは異なる主要症状を示す。疼痛がＦＭＳを有する患者によって報告された主要症状であるのに対して、疲労がＣＦＳを有する患者によって報告された主要症状である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、線維筋痛症と慢性疲労症候群の治療に有用であり、先行技術に対して利点を有する、薬理学的に活性な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
【０００８】
本発明は、線維筋痛症または慢性疲労症候群の治療において使用するための、一般式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
2015505553.tif 000003
［式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ３である］
で表される薬理学的に活性な化合物、またはその生理学的に許容可能な塩を含む医薬剤形に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩のベヒクルの静脈内投与の、青斑核ニューロンの自発活動における効果を示す。
【図２】図２は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の静脈内投与の、青斑核ニューロンの自発活動における効果を示す。
【図３】図３は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の、青斑核ニューロンの発火率における抑制効果を例証する用量効果曲線を示す。
【図４】図４は、筋肉痛の誘導前および誘導後、かつ、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４アミンヘミクエン酸塩またはベヒクルでの処理後の、筋肉の逃避閾値を示す。
【図５】図５は、ベヒクルと比較した場合の、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の、筋肉逃避閾値における効果に関する用量反応解析を示す。
【図６】図６は、筋肉痛の誘導前および誘導後、かつ、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４アミンヘミクエン酸塩またはベヒクルでの処理後の、肢の逃避閾値を示す。
【図７】図７は、ベヒクルと比較した場合の、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の、肢の逃避閾値における効果に関する用量反応解析を示す。
【００１１】
本明細書の目的において、線維筋痛症または慢性疲労症候群は、線維筋痛症または慢性疲労症候群に関連する状態および症状、特に線維筋痛症による疼痛および慢性疲労症候群による疼痛を含む。
【００１２】
医薬剤形が、線維筋痛症の、または線維筋痛症に関連した状態の治療のためのものである場合、線維筋痛症は好ましくは、線維筋炎、結合組織炎、筋線維膜炎、びまん性筋筋膜疼痛症候群、一次性の線維筋痛症、二次性の線維筋痛症、線維筋痛症−線維筋炎症候群、線維筋炎−線維筋痛症候群および筋肉リウマチから選択される。
【００１３】
医薬剤形が、慢性疲労症候群のまたは慢性疲労症候群に関連した状態の治療のためのものである場合、慢性疲労症候群は、好ましくは、慢性疲労免疫不全症候群、慢性疲労障害、慢性疲労−線維筋痛症候群、筋痛性脳脊髄炎、ウイルス感染後疲労症候群、慢性感染性腺熱様症候群、およびロイヤルフリー障害（ｒｏｙａｌ  ｆｒｅｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）から選択される。
【００１４】
本発明の薬理学的に活性な化合物は先行技術から公知であり、経口、経口的、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、髄腔内に、硬膜外に、鼻腔内に、口腔内に、直腸にまたは局所的に、例えば皮膚、粘膜にまたは目に、投与することができる。前記化合物は鎮痛性の特性を示し、急性、内臓性、神経障害性または慢性疼痛の治療に特に適している（例えばＷＯ２００４／０４３９６７およびＷＯ２００８／０４０４８１）。
【００１５】
ＷＯ２００８／０４０４８１は異痛症を開示している。しかしながら、異痛症は、多くの痛みを伴う状態、例えば、ニューロパシー、複合性局所疼痛症候群、ヘルペス後神経痛および片頭痛の臨床的特徴である。したがって、異痛症の発生は線維筋痛症または慢性疲労症候群を示さない。むしろ、線維筋痛症は複雑な症候群なので、異痛症の存在に基づく単独での診断はできない。線維筋痛症患者の重要な症状は筋骨格系疼痛である。アメリカリウマチ学会によって提案された診断基準には、１８カ所の特定の圧痛点のうち１１カ所以上の触診における圧痛に関連する広範囲の疼痛が含まれる。十分な診断に関しては、さらなる症状、例えば疲労、気分障害、増加したストレス行動を考慮しなければならない。
【００１６】
慢性の筋骨格系疼痛状態は、現在利用可能な鎮痛薬での治療に対して幾分の難治性を残している。線維筋痛症候群および慢性疲労症候群の治療は、本発明の薬理学的に活性な化合物のように、種々の症状を標的とする治療を必要としている。
【００１７】
特に明記しない限り、本発明の薬理学的に活性な化合物に関する全ての用量は、好ましくは、遊離塩基に基づく重量等価用量として表される。
【００１８】
式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物は、遊離塩基またはその生理学的に許容可能な塩の形態にある、以下：
【００１９】
【化３】
2015505553.tif 000004
から選択される。
【００２０】
一般式（Ｉａ）の遊離塩基は、「１，１−（３−メチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（ｔｒａｎｓ）」として、または「（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」としてそれぞれ体系的に呼ぶことができる。
【００２１】
一般式（Ｉｂ）の遊離塩基は、「１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（ｔｒａｎｓ）」として、または「（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」としてそれぞれ体系的に呼ぶことができる。
【００２２】
ここで使用されるような一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な化合物の定義には、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−またはＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、取り得る任意の形態にあるそれらの誘導体およびそれらの立体異性体が含まれ、ここでは、特に、溶媒和物および多形体、塩、特に酸付加塩および対応の溶媒和物および多形体が含まれる。
【００２３】
一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な化合物は、遊離塩基の形態で、または酸付加塩の形態で存在することができ、ここで、そのような付加塩を形成できる任意の適切な酸を使用することができる。例えば、適当な酸を用いる反応による、対応する付加塩への一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の変換は、当業者に広く知られた方法で達成することができる。好適な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸および／またはアスパラギン酸が含まれるが、これらに限定はされない。塩の形成は、好ましくは、溶剤、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アルキルアセテート、アセトンおよび／または２−ブタノンにおいて達成される。さらに、水性溶液におけるトリメチルクロロシランもまた、塩酸塩の調製に好適である。
【００２４】
一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な化合物は、治療上有効な量、すなわち、線維筋痛症または慢性疲労症候群の治療における医薬剤形の毎日の投与に関して治療上有効である量で、医薬剤形に含まれる。治療上有効な量を構成する量は、化合物、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、及び医薬剤形が即時放出又は遅延放出のいずれのために設計されるか、によって異なる。
【００２５】
好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物が、医薬剤形の単回投与がいずれの鎮痛効果も引き起こさないような量で医薬剤形に含まれ、すなわち、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物が、医薬剤形の単回投与に関して治療量以下である量で医薬剤形に含まれる。しかしながら、好ましくは、医薬剤形の１日１回または１日２回投与は、１日１回投与の遅くとも５日目に、より好ましくは遅くとも４日目に、より一層好ましくは遅くとも３日目に鎮痛効果を導く。
【００２６】
好ましい実施形態では、本発明の医薬剤形における一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の含有量は、最大で９５重量％、より好ましくは最大で５０重量％、さらに好ましくは最大で２５重量％、より一層好ましくは最大で１０重量％、さらに一層好ましくは最大で５重量％、最も好ましくは最大で１．０重量％、特に最大で０．５重量％である。
【００２７】
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬剤形における一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の含有量は、少なくとも０．００１重量％、より好ましくは少なくとも０．００５重量％、さらに好ましくは少なくとも０．０１重量％、より一層好ましくは少なくとも０．０５重量％、さらに一層好ましくは少なくとも０．１重量％、最も好ましくは少なくとも０．５重量％、特に少なくとも１．０重量％である。
【００２８】
特に明示しない限り、本発明の意味において、「重量％」という記載は、医薬剤形の全重量あたりのそれぞれの成分の平均重量を意味する。医薬剤形がフィルムコーティングされているか、またはいずれの量の一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物も含まないカプセル化媒体であって、順次全量の一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物を含むコアを取り囲むカプセル化媒体によってカプセル化されている場合、「重量％」という記載は、前記コアを形成する組成物の全重量あたりのそれぞれの成分の平均重量を意味する。
【００２９】
医薬剤形がカプセル化されているかまたはフィルムコーティングされている場合、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物は、好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布する。好ましくは、カプセル化媒体またはフィルムコーティングは、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物を含まない。
【００３０】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、１日１回または１日２回投与のためのものである。
【００３１】
本発明による医薬剤形は、好ましくは、１日１回の投与に適合されており、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物を、好ましくは１０μｇ〜１９０μｇ、または１５０μｇ〜８００μｇまたは１，０００μｇの用量で、または１９０μｇを超える用量で含む。
【００３２】
好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の用量は、好ましくは１０μｇ〜１８０μｇの範囲に、好ましくは１２．５μｇ〜１５０μｇの範囲に、より好ましくは１５μｇ〜１２０μｇの範囲に、さらに好ましくは１７．５μｇ〜１００μｇの範囲に、より一層好ましくは２０μｇ〜９０μｇの範囲に、最も好ましくは２５μｇ〜８０μｇの範囲に、特に３０μｇ〜７５μｇの範囲にある。
【００３３】
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形は、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な剤を、１５０μｇ〜８００μｇ、好ましくは１９０μｇ超〜８００μｇ、より好ましくは１９０μｇ超〜１，０００μｇまたは１，１００μｇの用量で含む。
【００３４】
好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な剤の用量は、好ましくは２００μｇ〜８００μｇまたは１，０００μｇの範囲に、好ましくは２１０μｇ〜７５０μｇの範囲に、より好ましくは２２０μｇ〜７００μｇの範囲に、さらに好ましくは２３０μｇ〜６５０μｇの範囲に、より一層好ましくは２４０μｇ〜６００μｇの範囲に、最も好ましくは２５０μｇ〜５５０μｇの範囲にある。
【００３５】
好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な剤の用量は、２００μｇ〜６００μｇの範囲にある。好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な剤の用量は、３００μｇ〜５００μｇの範囲にある。
【００３６】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回の経口投与に適合されている。本発明による医薬剤形の投与の好適な他の経路には、膣および直腸投与が含まれるがこれらに限定はされない。
【００３７】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、１日１回の投与を対象としている。
【００３８】
本明細書の目的に関して、「１日１回の投与」（ｓｉｄ、ＯＤ）は好ましくは、医薬剤形が、本発明の第一の医薬剤形の投与、およびそれに続く本発明の第二の医薬剤形の投与を含むレジメンに従って投与されることに適合されており、前記の第一および第二の医薬剤形の両方が、約４８時間の時間間隔の間に投与され、しかしながら、前記の第二の医薬剤形は、前記第一の医薬剤形が投与された後、１８時間より早くなく、好ましくは２０時間より早くなく、より好ましくは２２時間より早くなく、特に約２４時間後に、投与されることを意味する。
【００３９】
投与レジメン「１日１回」が、特定の時点に投与されるべき一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の全量を含有する単一の医薬剤形を投与するか、あるいは、多数の用量単位、すなわち、２、３または４以上の用量単位を投与すること（当該多数の用量単位の合計が、前記の特定の時点に投与されるべき一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の全量を含有し、ここで個々の用量単位は、同時投与または短い時間内の投与、例えば５、１０または１５分以内の投与に適合されている）によって実現できることは、当業者に十分に知られている。
【００４０】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な化合物の即時放出を提供する。前記医薬剤形は、欧州薬局方に従う、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の即時放出を提供するために特に設計されている。医薬剤形が、例えば胃液に可溶性であるコーティングを用いて、コーティングされている場合、放出動態を好ましくは上記コーティングが溶出した後にモニタリングする。
【００４１】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形はモノリシックである。
【００４２】
別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、コーティングまたはカプセル化材料によって囲まれているコアを含む。好ましい実施形態において、前記コアは液体であり、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物が該液体中に分散しており、好ましくは溶解している。
【００４３】
本発明の医薬剤形の製造プロセスにおける本発明の化合物に対する好適な添加剤および／または補助物質は、ガレヌス製剤を得るために先行技術から当業者に知られた全ての物質である。これらの補助物質の選択と、使用されるべきその量は、その医薬剤形が経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、経口腔粘膜又は局所のいずれで投与されるべきかに依存する。錠剤、咀嚼錠、コーティング錠、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、ジュース剤またはシロップ剤の形態にある医薬剤形は、経口投与に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレー剤は非経口、局所および吸入投与に適している。直腸において使用するための坐剤はさらなる可能性である。
【００４４】
経口投与形態のための補助物質及び添加剤の例としては、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、離型剤、場合により溶媒、矯味矯臭剤、糖類、特にキャリアー剤、希釈剤、染料、酸化防止剤などが挙げられる。坐剤のためには、特にワックスおよび脂肪酸エステルを使用することができ、非経口投与形態のためには、キャリアー物質、保存剤、懸濁補助剤などを使用することができる。
【００４５】
補助物質は、例えば以下であることができる：水、エタノール、２−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、デキストロース、糖みつ、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然および合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよび−プロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、滑石、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、アガーおよびベントナイト。
【００４６】
前記医薬製剤および医薬組成物は、医薬製剤の先行技術において周知の手段、デバイス、方法及びプロセス（例えばＡ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン１９８５年、特に第８部、第７６〜９３章に記載されている）を使って製造される。
【００４７】
したがって、例えば、固体の医薬製剤、例えば錠剤に関して、均質な分布において本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む固体組成物を形成させるために、薬理学的に活性な化合物またはその生理学的に許容可能な塩の１つを、薬学的なキャリアー、例えば慣用の錠剤構成要素、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは薬学的に許容可能なゴムおよび薬学的な希釈剤、例えば、水を用いて顆粒化することができる。均質な分布は、ここでは、前記活性化合物が組成物全体にわたって一様に分布し、その結果これが容易に、同一の活性を有する単位投薬形態、例えば錠剤、丸剤またはカプセル剤に分割できることを意味すると理解される。従って、前記固体組成物は、単位投薬形態に分割される。本発明の医薬製剤のまたは本発明の組成物の錠剤または丸剤はまた、遅延放出を有する用量形態を提供するために別の方法でコーティングするかまたは混合することができる。適当なコーティング組成物は、特に、ポリマー酸およびポリマー酸と例えばシェラック、セチルアルコールおよび／または酢酸セルロースのような物質との混合物である。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、自己−（マイクロ）乳化型薬物送達系、固溶体、ナノ粒子、シクロデキストリン複合体、リポソーム、ミセル、微粉化および／または非晶質状態の形態で、一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物を提供する。
【００４９】
一般的に、難水溶性薬剤の製剤に関する選択肢には、結晶性固体、非晶質および液体製剤が含まれる。
【００５０】
結晶性製剤からの薬理学的に活性な化合物の溶出速度は、例えば薬理学的に活性な化合物の約２〜５μｍの粒度への慣用の微粉化による、粒度の減少（それによって溶出のための表面積が増加する）により増加する。時として、これでは十分ではなく、ナノ結晶技術が適用される。ナノ結晶は１００〜２５０ｎｍの粒度を示し、これはボールミル粉砕により、または高密度ガス技術ガス技術により得ることができる。
【００５１】
固溶体は、ポリマーに固定化された非晶質状態において薬理学的に活性な化合物を提供する。非晶質溶液は、界面活性剤およびポリマーを含むことができ、それにより、水との接触時の分散の間に表面活性を付与する。固溶体は様々な技術、例えば、噴霧乾燥および溶融押出を使用して形成することができる。
【００５２】
異なる特性を示す脂質製剤を、簡素な溶液および自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）を含むミセル溶液を分散させ、形成させるために使用することができる。賦形剤に応じて、一部は消化を必要とし（例えば、単純な油性液体）、他のものは容易に消化なしで吸収することができる。
【００５３】
好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な化合物は、分子状にマトリックス中に分散している。
【００５４】
好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な化合物が、非晶質マトリックス中に分子状に分散している。
【００５５】
別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な化合物は、非晶質ではないマトリックス中に分散している。
【００５６】
好ましい実施形態において、前記医薬剤形はさらに界面活性剤を含む。好ましくは、前記界面活性剤は、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な化合物が、好ましくは分子状に、分散しているマトリックス中に、含まれる。
【００５７】
好ましい実施形態において、前記医薬剤形は界面活性剤を含む。別の好ましい実施形態では、前記医薬剤形は、２種または３種以上の界面活性剤の混合物を含む。
【００５８】
好ましい実施形態では、前記界面活性剤はＯ／Ｗ乳化剤として作用する。別の好ましい実施形態では、界面活性剤はＷ／Ｏ乳化剤として作用する。
【００５９】
好ましくは、医薬剤形は、少なくとも１０または少なくとも１１の親水−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する界面活性剤を含む。より好ましくは、親水−親油性バランス（ＨＬＢ）は少なくとも１２または少なくとも１３である。最も好ましくは、親水−親油性バランス（ＨＬＢ）は１４〜１６の範囲内にある。
【００６０】
好ましくは、界面活性剤の親水−親油性バランス（ＨＬＢ）は、最大で３０、より好ましくは最大で２８、さらに好ましくは最大で２６、さらに好ましくは最大で２４、より一層好ましくは最大で２２、最も好ましくは最大で２０、特に最大で１８である。
【００６１】
別の好ましい実施形態において、前記界面活性剤の親水−親油性バランス（ＨＬＢ）は、少なくとも２７、より好ましくは少なくとも２９、さらに好ましくは少なくとも３１、より一層好ましくは少なくとも３３、さらに好ましくは少なくとも３５、最も好ましくは少なくとも３７、特に少なくとも３９である。
【００６２】
好ましい実施形態において、界面活性剤のＨＬＢ値は１０±３．５、より好ましくは１０±３、さらに好ましくは１０±２．５、より一層好ましくは１０±２、さらに一層好ましくは１０±１．５、最も好ましくは１０±１、特に１０±０．５の範囲内にある。別の好ましい実施形態において、界面活性剤のＨＬＢ値は１２±３．５、より好ましくは１２±３、さらに好ましくは１２±２．５、より一層好ましくは１２±２、さらに一層好ましくは１２±１．５、最も好ましくは１２±１、特に１２±０．５の範囲内にある。さらに別の好ましい実施形態において、界面活性剤のＨＬＢ値は１４±３．５、より好ましくは１４±３、さらに好ましくは１４±２．５、より一層好ましくは１４±２、さらに一層好ましくは１４±１．５、最も好ましくは１４±１、特に１４±０．５の範囲内にある。別の好ましい実施形態において、界面活性剤のＨＬＢ値は１５±３．５、より好ましくは１５±３、さらに好ましくは１５±２．５、より一層好ましくは１５±２、さらに一層好ましくは１５±１．５、最も好ましくは１５±１、特に１５±０．５の範囲内にある。さらに別の好ましい実施形態において、界面活性剤のＨＬＢ値は１６±３．５、より好ましくは１６±３、さらに好ましくは１６±２．５、より一層好ましくは１６±２、さらに一層好ましくは１６±１．５、最も好ましくは１６±１、特に１６±０．５の範囲内にある。別の好ましい実施形態において、界面活性剤のＨＬＢ値は１８±３．５、より好ましくは１８±３、さらに好ましくは１８±２．５、より一層好ましくは１８±２、さらに一層好ましくは１８±１．５、最も好ましくは１８±１、特に１８±０．５の範囲内にある。
【００６３】
界面活性剤は、イオン性、両性または非イオン性であることができる。
【００６４】
好ましい実施形態では、前記医薬剤形は、イオン性界面活性剤、特に陰イオン性界面活性剤を含む。
【００６５】
好適な陰イオン性界面活性剤には、硫酸エステル、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、例えばＴｅｘａｐｏｎ（登録商標）Ｋ１２）、セチル硫酸ナトリウム（例えばＬａｎｅｔｔｅ  Ｅ（登録商標））、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ドキュセートナトリウム）；およびこれらの対応するカリウムまたはカルシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
好ましくは、前記陰イオン性界面活性剤は、一般式（ＩＩ−ａ）  
ＣｎＨ２ｎ＋１Ｏ−ＳＯ３− Ｍ＋  （ＩＩ−ａ）
［式中、ｎは８〜３０、好ましくは１０〜２４、より好ましくは１２〜１８の整数であり；Ｍは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋１／２  Ｍｇ２＋および１／２Ｃａ２＋から選択される］  
を有する。
【００６７】
さらなる好適な陰イオン性界面活性剤には、グリココール酸ナトリウム（例えばＫｏｎａｋｉｏｎ（登録商標）ＭＭ、Ｃｅｒｎｅｖｉｔ（登録商標））、タウロコール酸ナトリウムおよび対応のカリウムもしくはアンモニウム塩を含む、コール酸の塩が含まれる。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、前記医薬剤形は非イオン性界面活性剤を含む。好適な非イオン性界面活性剤には以下が含まれるが、これらに制限はされない：
−線状または分枝状であることができる脂肪アルコール類、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オールおよび２−ヘキシルデカン−１−オール；
−ステロール類、例えばコレステロール；
−ソルビタンの部分脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエートおよびソルビタントリオレエート；
−ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル（ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル）、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸ジエステルまたはポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸トリエステル；例えばモノ−、トリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、Ｔｗｅｅｎ  ８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエートを含む、「ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ」の名称で知られ、「Ｔｗｅｅｎ」の商標名で市販されているタイプ；好ましくは、一般式（ＩＩ−ｂ）で表されるポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル
【００６９】
【化４】
2015505553.tif 000005
（式中、（ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ）は１５〜１００、好ましくは１６〜８０、より好ましくは１７〜６０、さらに好ましくは１８〜４０、および最も好ましくは１９〜２１の範囲内であり；そして、Ａｌｋｙｌｅｎｅは、６〜３０個の炭素原子、より好ましくは８〜２４個の炭素原子、最も好ましくは１０〜１６個の炭素原子を含む場合により不飽和のアルキレン基である）；
−ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えばグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、および２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジ−およびモノエステルの混合物、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールココエート、マクロゴールグリセロールリノレエート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート；マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）およびマクロゴールグリセロールリジンオレエート（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）；
−脂肪酸が好ましくは約８〜約１８の炭素原子を有するポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、マクロゴールオレエート、マクロゴールステアレート、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、例えば、商標名「Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５」で公知であり市販されているタイプ；好ましくは一般式（ＩＩｃ）で表される
ＣＨ３ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ３）ｎ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３  （ＩＩｃ）
（式中、ｎは６〜５００、好ましくは７〜２５０、より好ましくは８〜１００、さらに好ましくは９〜７５、より一層好ましくは１０〜５０、さらに一層好ましくは１１〜３０、最も好ましくは１２〜２５、特に１３〜２０の整数であり；ｍは６〜２８；より好ましくは６〜２６、さらに好ましくは８〜２４、より一層好ましくは１０〜２２、さらに一層好ましくは１２〜２０、最も好ましくは１４〜１８、特に１６の整数である）；
−ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えばマクロゴールセチルステアリルエーテル、マクロゴールアリールエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアリルエーテル；
−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロキサマー）；
−ショ糖の脂肪酸エステル；例えばショ糖ジステアラート、ショ糖ジオレアート、ショ糖ジパルミタート、ショ糖モノステアラート、ショ糖モノオレアート、ショ糖モノパルミテート、ショ糖モノミリステートおよびショ糖モノラウレート；
−ポリグリセロールの脂肪酸エステル、例えばポリグリセロールオレエート；
−α−コハク酸トコフェリルのポリオキシエチレンエステル、例えば、Ｄ−アルファ−トコフェリル−ＰＥＧ−１０００−スクシナート（ＴＰＧＳ）；
−ポリグリコール化グリセリド、例えば、商標「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４」、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３」および「Ｌａｂｒａｓｏｌ」で知られ市販されているタイプ；
−天然もしくは硬化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応生成物、例えば商標「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」で公知であり市販されている様々な液体界面活性剤；および
−多官能性アルコールの部分脂肪酸エステル、例えばグリセロール脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えばグリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、例えばグリセリルモノオレエート４０（商標「Ｐｅｃｅｏｌ」で知られ市販されている）；グリセロールジベヘネート、グリセロールジステアラート、グリセロールモノリノレエート；エチレングリコールモノステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、ペンタエリトリトールモノステアラート。
【００７０】
好ましい実施形態では、界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、少なくとも０．００１重量％または少なくとも０．００５重量％、より好ましくは少なくとも０．０１重量％または少なくとも０．０５重量％、さらに好ましくは少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％または少なくとも０．３重量％、より一層好ましくは少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％または少なくとも０．６重量％、特に、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％、少なくとも０．９重量％または少なくとも１．０重量％である。
【００７１】
別の好ましい実施形態において、特に、前記医薬剤形がカプセル化されたコアを含む場合、界面活性剤の含有量は、コアを形成する組成物の全重量を基準として、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、さらに好ましくは少なくとも２０重量％、より一層好ましくは少なくとも２５重量％、特に少なくとも３０重量％である。好ましい実施態様において、界面活性剤の含有量は、コアを形成する組成物の全重量を基準として、好ましくは０．１重量％〜９５重量％、より好ましくは１重量％〜９５重量％、さらに好ましくは５重量％〜９０重量％、より一層好ましくは１０重量％〜８０重量％、最も好ましくは２０重量％〜７０重量％、特に３０重量％〜７５重量％の範囲内にある。
【００７２】
特定の好ましい実施形態において、
−前記医薬剤形は、哺乳動物、好ましくはヒト、より好ましくは女性への投与のためのものである；および／または
−前記医薬剤形は、成人（すなわち１８歳以上の年齢のヒト）、好ましくは  高齢患者（すなわち少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、または少なくとも７５歳もしくは少なくとも８０歳の年齢のヒト）への投与のためのものである；および／または
−前記線維筋痛症は、線維筋炎、結合組織炎、筋線維膜炎、びまん性筋筋膜疼痛症候群、一次性の線維筋痛症、二次性の線維筋痛症、線維筋痛症−線維筋炎症候群、線維筋炎−線維筋痛症候群および筋肉リウマチから選択される。
【００７３】
別の好ましい実施形態において、
−前記医薬剤形は、１９０μｇを超える量の薬理学的に活性な化合物を含み、および／または、
−前記医薬剤形は１日２回投与のためのものである。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、薬理学的に有効な量の一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物またはその生理学的に許容可能な塩のそれを必要とする対象への投与；好ましくは本発明の医薬剤形のそれを必要とする対象への経口投与を含む、線維筋痛症または慢性疲労症候群を治療する方法に関する。
【００７５】
以下の実施例により、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定するものとして解してはならない。
【実施例】
【００７６】
実施例１：
線維筋痛症を患っている患者は、ストレスの頻度増加を報告する。急性のストレス暴露が放電活性およびノルアドレナリン作動性青斑核（ＬＣ）ニューロンからのノルエピネフリン放出を増加させ得ることは十分に確立されている。
ＬＣは、哺乳類の脳におけるノルアドレナリン作動性ニューロンの最大の凝集体を含む。ストレスへの慢性的な暴露は、後続のストレス暴露に対するＬＣニューロンの反応を変え得る。ＬＣ内の放電活性を阻害できる化合物がストレスに関連する症状を治療するのに適切であろうことが予測されるべきである。
【００７７】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのヘミクエン酸塩は、急性治療後にラットにおけるＬＣニューロンの自発活動に対する阻害効果を誘発した。阻害は完全であり、用量効果曲線から概算されるＥＤ５０値は８．０８±０．８７μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．であった（累積用量）。
【００７８】
方法：
２６５〜３１３ｇの重量を有する雄のアルビノＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、実験を全て行った。動物は、標準的な実験室条件（２１  °Ｃ、１２ｈ明／暗サイクル、午前８：００点灯、飼料および水は自由摂取）の下で維持した。動物の苦痛を最小限にし、かつ可能な限り最小限の数の動物を使用するためにあらゆる努力がなされた。動物使用手順は、実験動物のケアおよび使用のための欧州倫理基準（８６／６０９−ＥＥＣ）およびスペイン法（ＲＤ１２０１／２００５）に従った。実験のプロトコールは、カディスの大学の動物実験委員会によって検討・承認され、国際疼痛学会の倫理指針に準拠した。
【００７９】
ラットに抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）を用いて麻酔を施し；続いて、カニューレを気管に挿入し、麻酔薬と薬剤の全身ｉ．ｖ．注射のためにカニューレを右頚静脈に挿入した。後肢のピンチングへのいかなる侵害受容反応も防ぐために、追加用量の麻酔薬が与えられた。ヒーティングパッドを用いて体温を３７°Ｃに維持した。ラットを、その頭が水平面に対して１５°となるように定位フレームに配置した（鼻を下に）。青斑核に接近するために、頭蓋を露出し、記録用電極の挿入のために、小脳上、正中線側方１．１ｍｍおよびラムダ泉門後方３．７ｍｍに、ドリルで穴（直径約３ｍｍ）をあけた。小脳上の硬膜を注意深く取り外した。
【００８０】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの青斑核ニューロンにおける（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の急性効果を調べるために、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸に関して用量効果曲線を実施した。最大の効果に到達するまで、用量を増加させながら、２分間隔で注射した。さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩を溶解するために使用したベヒクルの、青斑核ニューロンの活動において考えられ得る役割を調べた。この目的のために、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４アミンヘミクエン酸塩の効果を試験するために使用した同一のプロトコールに従った。
【００８１】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの青斑核ニューロンの電気生理学的記録：
記録用電極は、０．５％酢酸ナトリウムにおけるＰｏｎｔａｍｉｎｅ  Ｓｋｙ  Ｂｌｕｅの２％溶液で満たされ、１〜２．５μｍの先端径に折られたＯｍｅｇａｄｏｔ単身ガラスマイクロピペットであった。電極からの細胞外シグナルを、オシロスコープ上でそしてオーディオモニターも用いて、増幅、識別およびモニタリングした。識別されたスパイクは、ＰＣに供給され、コンピューターソフトウェア（ＣＥＤ  ｍｉｃｒｏ  １４０１  ｉｎｔｅｒｆａｃｅおよびＳｐｉｋｅ２ソフトウェア、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ、英国）を使用して処理された。硬膜表面下５．５〜６．０ｍｍ、相対的に静的である領域（第ＩＶ脳室に対応）のちょうど腹側、そして第Ｖ脳神経の中脳核のニューロンの内側（これは、それは下顎骨の沈下によって活性化し得る）で青斑核ニューロンに遭遇した。青斑核ニューロンを以下を含む標準的基準によって同定した：長い持続時間の活動電位（＞２ｍｓ）；規則的な周期の自然発火；遅い発火率；および持続的な陽性−陰性波形を有する特有のスパイク。基礎となる発火率を、薬剤投与の少なくとも２分前に記録した。１つのノルアドレナリン作動性青斑核細胞のみを、各動物において薬理学的に調べた。
【００８２】
表１：（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の投与スキーム：
【００８３】
【表１】
2015505553.tif 000006
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩のためのベヒクルの効果を試験するためにも、この投与スキームに従った。
【００８４】
データと統計分析：
度数率をヘルツ（Ｈｚ）で、発火率の変化をベースライン発火率（０％として定義）のパーセントとして表した。用量−濃度−効果曲線を、以下の３つのパラメーターのロジスティック方程式への最良の非線形フィットに関して解析した：  Ｅ＝Ｅｍａｘ［Ａ］ｎ／（ＥＤ５０ｎ＋［Ａ］ｎ）  ［式中、［Ａ］は（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩のｉ．ｖ．用量であり、ＥはＡによって誘導された発火率における効果であり；Ｅｍａｘは「無限大」用量（１００％）での最大パーセント変化であり；ＥＤ５０は、Ｅｍａｘの５０％を導くための有効用量であり；ｎは用量−反応曲線の傾き因子（ｓｌｏｐｅ  ｆａｃｔｏｒ）である。］実験データを、コンピュータプログラムＧｒａｐｈｄ  Ｐｒｉｓｍ  （ｖ．３．０；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用することにより解析した。自然発火率に対する化合物の効果を試験するために、統計的有意性を一元配置反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって評価した。薬剤投与前後の発火率を解析するために、対応のないＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を使用した。有意水準をｐ＜０．０５とみなした。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として報告する。
【００８５】
結果：
ａ）青斑核ニューロンの活性に対するベヒクルの急性投与の効果（ステップ１）：
ベヒクル投与は、青斑核ニューロンの自発活動を変えなかった（Ｆ（４，２９）＝１．２４，ｐ＞０．０５，一元配置反復測定ＡＮＯＶＡ；ｎ＝５；図１）。
【００８６】
図１は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩のベヒクルの静脈内投与の、青斑核ニューロンの自発活動における効果を示す。符号は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍを表す。（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩のベヒクルは自発活動を変化させなかったことに留意されたい。水平の破線はベースライン単位活性を表わす。
【００８７】
ｂ）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の急性投与の、青斑核ニューロンの発火活性における効果（ステップ２）：
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の投与は、用量依存的な様式で、青斑核ニューロンの自発活動を低下させた（Ｆ（４，２９）＝３．７５，ｐ＜０．０００１，一元配置反復測定ＡＮＯＶＡ；ｎ＝５；図２、図３、表２）。試験した全ての細胞において完全な阻害が達成され、用量−効果曲線から概算された平均ＥＤ５０値は８．０８±０．８７μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖであった（累積用量；ｎ＝５）。
【００８８】
図２は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の静脈内投与の、青斑核ニューロンの自発活動における効果を示す。符号は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。水平の破線はベースライン単位活性を表わす。
【００８９】
表２：（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩（＝「薬剤」）の累積用量の、青斑核ニューロンの自発活動における効果。データを、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．頻度（Ｈｚ）、および基礎となる発火率からの減少のパーセントとして表す：
【００９０】
【表２】
2015505553.tif 000007
図３は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の、青斑核ニューロンの発火率における抑制効果を例証する用量効果曲線を示す。符号は、基礎となる発火率からの減少のパーセントの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。水平軸は、２分間隔でｉ．ｖ．投与された（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の累積用量を表す。
【００９１】
結論：
上記実験結果は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩が、急性治療において青斑核ニューロンの自発活動における阻害効果を導いたことを示す。（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩によって達成された阻害は完全なものであり、用量−効果曲線から概算されたＥＤ５０値は８．０８±０．８７μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．であった（累積用量）。
【００９２】
実施例２：
筋骨格系疼痛は線維筋痛症の特徴である。ヒトにおける筋骨格起源の疼痛に対してより大きな表面的妥当性を有するモデルがＫ．Ａ．Ｓｌｕｋａによって開発された。
【００９３】
このモデルは、繰り返しの筋肉内酸注射により誘発された強健な筋肉（一次的）および皮膚の（二次的）痛覚過敏を特徴とする。
【００９４】
方法：
実験手順：
飼料および水を自由摂取でき、１２ｈの明暗サイクルにある透明のプラスチックケージで飼育された、２５０〜３５０ｇの重量を有する成熟したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、実験を行った。実験手順は全て、アイオワの大学における動物のケアおよび使用に関する委員会によって承認されたものである。
【００９５】
非炎症性筋肉痛：
全てのラットに、２％〜３％イソフルランを用いて麻酔を施した。左の腓腹筋に、ｐＨ  ４．０の生理食塩水１００μＬを５日間別々に注射した。酸性生理食塩水の第二の注射の２４時間後に、肢と筋肉の機械的逃避閾値を測定した。
【００９６】
行動試験：筋肉の機械的逃避閾値：
ラットを２０分間部屋で馴化させた。試験に先立ってラットを、２日間、１日２回５分間園芸者用グローブに馴化させた。筋肉逃避閾値を試験するために、ラットを園芸者用グローブに置き、後肢の逃避まで腓腹筋をピンセット装置で圧迫した。これを３回繰り返し、筋肉逃避閾値を得るために平均した。
【００９７】
行動試験：肢の機械的逃避閾値：
試験前の２日間、ラットを２０分間部屋に馴化させ、高架のワイヤーメッシュ床上の試験用透明プラスチックケージに１５分間馴化させた。肢の機械的逃避閾値に関して試験するために、１〜２１０ｍＮの範囲の曲げ力を有する較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを、同側および対側の両方の肢に適用した。各フィラメントは、フィラメントが曲がるのに十分な約１ｓ間適用する。各フィラメントを２回適用し、１回の陽性反応を１回の逃避とした。一旦陽性反応が見出されれば、上下のフィラメント、陽性反応をもたらしたフィラメントを試験した。上のフィラメントから陽性の逃避があり、かつ下のフィラメントから逃避がない場合に、逃避閾値の確認が立証された。逃避を生じさせるのに最も低い逃避力を、閾値として記録した。肢の機械的逃避閾値の減少を、肢の皮膚の痛覚過敏として解釈する。
【００９８】
非炎症性筋肉痛の動物モデルにおける疼痛行動に対する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の効果：
筋肉痛のための非炎症性モデルにおける、４つの用量の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩（１、３、１０、３０μｇ／ｋｇ）およびベヒクル（１０％ＤＭＳＯ／５％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／８５％グルコース溶液  ５％）の効果を試験した。モデルの誘導の２４時間後に、肢および筋肉逃避閾値を測定した。一旦逃避閾値の減少がもたらされたら、ラットに化合物（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の前記用量のうちの１つ、またはベヒクルを腹腔内に注射した。その後、薬剤後１５分、３０分、１時間または２時間に逃避閾値に関してラットを試験した。実験後に心臓を直接刺すことにより血液を採り、リチウムヘパリンチューブに回収した。血液を４℃で１０分間２３７５ｇで遠心分離に付し、血漿を回収して−２０℃で保管した。
【００９９】
統計分析：
７匹のラットを有する３μｇ／ｋｇ用量の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩を除いて、８匹のラットの群を各用量のために使用した。
【０１００】
反復測定ＡＮＯＶＡにより、時間全域にわたる逃避閾値時間間の差および群間の差を比較した。Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定は、Ｔｕｋｅｙ検定を用いて群間の差を比較した。用量−反応分析を与えるために、肢または筋肉の逃避閾値の全体的な変化を、曲線下面積（同側）として計算した。一元ＡＮＯＶＡ、それに続くＰｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｔｕｋｅｙ検定により、個々の時間における群間の差、および面積を検討した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意であるとみなした。データを平均としてＳＥＭと共に示す。
【０１０１】
結果：
筋肉の逃避閾値：
酸性の生理食塩水の第二の注射の２４時間後に、肢の逃避閾値が全ての群において両側において有意に減少した（図４）。薬剤またはビヒクルを用いた治療後の群の間には、同側にまた対側の両方で有意な差があった。（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の最も高い用量は、同側への送達後３０分、１時間および２時間のベヒクルより、そして、対側への送達後３０分および１時間のベヒクルより、有意に大きかった。
【０１０２】
図４は、筋肉痛の誘導前および誘導後、かつ、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩またはベヒクルでの処理後の、筋肉の逃避閾値を示す。グラフの各点は、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）；群あたりの動物数＝７〜８匹（＊ｐ＜０．０５）を表す。
【０１０３】
用量−反応関係を解析すると、３０μｇ／ｋｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の群は、ベヒクル、１μｇ／ｋｇおよび３μｇ／ｋｇの（１ｒ，４ｒ）６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸と比較して筋肉の逃避閾値を増加させた（図５）。
【０１０４】
図５は、ベヒクルと比較した場合の、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の効果に関する用量反応解析を示す。２時間の試験期間の曲線下面積を解析のために計算した。
【０１０５】
肢の逃避閾値：
酸性の生理食塩水の第二の注射の２４時間後に、肢の逃避閾値が全ての群において両側において有意に減少した。しかしながら、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのヘミクエン酸塩は、ベヒクルと比較した場合に、肢の逃避閾値を有意に増加させなかった（図６）。（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の最も高い用量の後に、肢の逃避閾値の増加の傾向があった。（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の最も高い用量を施した８匹中５匹において増加があり、これは、正常な損傷のない領域と同側における逃避閾値の増加を示している。
【０１０６】
図６は、筋肉痛の誘導前および誘導後、および、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩またはベヒクルでの処理後の、肢の逃避閾値を示す。グラフの各点は、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）；群あたりの動物数＝７〜８匹（＊ｐ＜０．０５）を表す。
【０１０７】
用量−反応分析は同様に、ベヒクル対照と比較した、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩を用いた場合の逃避閾値における有意でない変化を示した。
【０１０８】
図７は、ベヒクルと比較した場合の、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンヘミクエン酸塩の効果に関する用量反応解析を示す。２時間の試験期間の曲線下面積を解析のために計算した。グラフの各点は、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）；群あたりの動物数＝７〜８匹（＊ｐ＜０．０５）を表す。
【０１０９】
結論：
これらの結果は、化合物（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのヘミクエン酸塩が慢性筋肉痛のモデルにおける筋肉痛覚過敏を用量依存的に減少させることを示している。
【０１１０】
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのヘミクエン酸塩は、慢性筋肉痛によって誘発される二次的な皮膚痛覚過敏における効果に資することを示す。
【図１】
2015505553.tif 000009
【図２】
2015505553.tif 000010
【図３】
2015505553.tif 000011
【図４】
2015505553.tif 000012
【図５】
2015505553.tif 000013
【図６】
2015505553.tif 000014
【図７】
2015505553.tif 000015
【国際調査報告】
2015505553.tif 000016
2015505553.tif 000017
2015505553.tif 000018