(57)【要約】  本発明は、高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、例えば、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマーに関する。また、本発明は、高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、例えば、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマーを調製するための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンまたは高純度のピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、もしくは多形体を調製するための方法であって：
（ａ）有機溶媒中でメチルピロロキノリニル−オキソアセテートおよびアセトアミドを溶解して溶液を形成し；
（ｂ）（ａ）の溶液を塩基に加え；そして
（ｃ）メチルピロロキノリニル−オキソアセテートおよびアセトアミドを反応させる；
ことを含み、
ここで、高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンまたは高純度のピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、もしくは多形体が調製される方法。
【請求項２】
有機溶媒は、エーテル、炭化水素、またはアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒は、エーテルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩基は、無機塩基または金属塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
塩基は、金属水酸化物または金属アルコキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
塩基は、金属アルコキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
塩基は、有機溶媒中に溶解または懸濁されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒は、エーテル、炭化水素、またはアミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
有機溶媒は、エーテルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
アセトアミドの量とメチルピロロキノリニル−オキソアセテートの量との間の比率は、０．５〜２．０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
塩基の量とメチルピロロキノリニル−オキソアセテートの量との間の比率は、１．０〜１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
（ｃ）における反応の温度は、１０℃〜６５℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
（ｄ）ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンを還元してピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンにする工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
メチルピロロキノリニル−オキソアセテートは、メチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
アセトアミドは、インドール−３−アセトアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンは、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の方法により調製され、３０％未満のピロロキノリニル−オキソアセトアミドまたはオリゴマー副生成物、あるいはそれらの組み合わせを含むピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオン。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法により調製され、３０％未満のピロロキノリニル−オキソアセトアミド、またはオリゴマー副生成物、あるいはそれらの組み合わせを含むピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１２年４月２３日に出願された米国特許出願番第６１／６３７，１３９に対する優先権および利益を主張する。当該米国特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国において、心臓病に次ぐ二番目に主な死因である（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．）。癌の診断および処置についての近年の進歩にもかかわらず、癌が早期に見つかれば外科手術および放射線療法による治癒効果があり得るものの、転移性疾患に対する現在の薬物治療は、主に緩和目的であり長期の治癒をもたらすことはほとんどない。市場に参入している新たな化学療法を持ってしても、単剤療法または既存の薬剤との併用において、抵抗性腫瘍の治療における第一線の治療剤として、そして第二線および第三線の治療剤として、有効な新規薬剤の必要性が継続している。
【０００３】
癌細胞は、定義上、異質性である。例えば、単一の組織または細胞型における複数の変異メカニズムにより、癌の発症が起こることがある。このため、異なる個体に由来の同じ組織および同じ組織型の腫瘍から採取した癌細胞間で異質性が存在することが多い。いくつかの癌について観察されることが多い変異メカニズムは、組織の種類ごとに異なる場合もある（例えば、結腸癌が起こる際に観察されることが多い変異メカニズムは、白血病が起こる際に観察されることが多いメカニズムとは異なる場合がある）。従って、特定の癌が特定の化学療法剤に応答するか否かを予測することは、困難であることが多い（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）。
【０００４】
正常細胞の増殖および分化を調節する細胞シグナル伝達経路の構成成分に調節異常が起こると、細胞増殖性疾患および癌の発症につながることがある。細胞シグナル伝達タンパク質の変異により、当該タンパク質が、不適切なレベルまたは細胞周期における不適切なタイミングで、発現または活性化されることがあり、これにより、細胞増殖が制御されなくなるか、あるいは細胞間接着特性が変化することがある。例えば、変異、遺伝子再配列、遺伝子増幅、およびレセプターとリガンドとの両者の過剰発現による、レセプターチロシンキナーゼの調節異常が、ヒト癌の発症および進行に関与している。
【０００５】
ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）に対する、ただ一つの公知な高親和性レセプターである。また、ＨＧＦは、散乱因子としても知られている。ｃ−Ｍｅｔの細胞外リガンド結合ドメインにＨＧＦが結合すると、レセプターの多量体化およびｃ−Ｍｅｔの細胞内部分における複数のチロシン残基のリン酸化が起こる。ｃ−Ｍｅｔの活性化によりＧａｂ−１、Ｇｒｂ−２、Ｓｈｃ、およびｃ−Ｃｂｌなどのアダプタータンパク質の結合およびリン酸化が起こり、次いで、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣ−γ、ＳＴＡＴｓ、ＥＲＫ１および２、ならびにＦＡＫなどのシグナルトランスデューサの活性化が起こる。ヒト癌においてｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは調節異常となり、そして、疾患の進行および転移における細胞増殖の調節異常、腫瘍細胞の播種、ならびに腫瘍の浸潤をもたらし得る（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １０９：８６３〜８６７（２００２）およびＣａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ｐｐ５〜６Ｊｕｌｙ  ２００４を参照のこと）。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは多くの癌において周囲組織よりも高度に発現し、それらの発現が患者の予後の悪さと相関する（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８６：６６５〜６７７（２００２）；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｐｒｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．）７４：３０１〜３０９（１９９７）；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９：１４８０〜１４８８（２００３）；およびＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２：５８９〜５９６（２００２）を参照のこと）。理論に束縛される意図ではないが、ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦはＤＮＡ損傷剤によって誘発される細胞死に対し腫瘍を保護することがあり、これにより、腫瘍の化学療法抵抗性および放射線療法抵抗性をもたらし得る。いかなる理論によっても制限する意図ではないが、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤は乳癌を含む増殖性疾患の治療における治療剤として有用であり得る（例えば、ＣａｎｃｅｒおよびＭｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２：３０９〜３２５（２００３）を参照のこと）。従って、これらの因子を調節しそして癌を治療するための新規な化合物および方法が必要とされている。本発明はこれらの必要性に対応するものである。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体に関する。
【０００７】
一実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、それぞれ独立して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％の純度を有する。
【０００８】
一実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、それぞれ独立して、３０％、２５％、２０％、１５％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２％、または０．１％未満の不純物を含む。一実施形態では、不純物は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセトアミドまたはポリマー副生成物、あるいはそれらの組み合わせを含む。
【０００９】
一実施形態では、本発明のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンは、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体である。
【００１０】
一実施形態では、本発明のピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体である。一実施形態では、本発明のピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、もしくは（３Ｒ，４Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体である。更なる実施形態では、本発明のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンは、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体である。
【００１１】
また、本発明は、高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体を調製するための方法に関する。
【００１２】
一実施形態では、本発明の方法は、有機溶媒中でメチルピロロキノリニル−オキソアセテートおよびアセトアミドを溶解し、得られた溶液を塩基に加え、そしてメチルピロロキノリニル−オキソアセテートおよびアセトアミドを反応させて高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンを形成する工程を含む。一実施形態では、塩基を、有機溶媒中に溶解または懸濁する。更なる実施形態では、塩基を、メチルピロロキノリニル−オキソアセテートおよびアセトアミドと同じ有機溶媒中に溶解または懸濁する。更なる実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンを還元することにより、高純度のピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンを形成する。
【００１３】
一実施形態では、本発明の方法は、有機溶媒中でメチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートおよびインドール−３−アセトアミドを溶解し、得られた溶液を塩基に加え、そしてメチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートおよびインドール−３−アセトアミドを反応させて高純度の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを形成する工程を含む。一実施形態では、塩基を、有機溶媒中に溶解または懸濁する。更なる実施形態では、塩基を、メチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートおよびインドール−３−アセトアミドと同じ有機溶媒中に溶解または懸濁する。更なる実施形態では、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを還元することにより、高純度の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンを形成する。
【００１４】
また、本発明は、高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体、加えて医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。文脈が明確に指示しない限り、本明細書において、単数形は複数も含む。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及する全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参考として援用される。本明細書で引用した参考文献は、請求する発明に対する先行技術であるとは認められない。矛盾する場合、定義を含め本明細書が支配するものとする。さらに、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定する意図ではない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
１．本発明の化合物
本発明は、高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体に関する。
【００１７】
一実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、それぞれ独立して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％の純度を有する。更なる実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、それぞれ独立して、少なくとも９５％または９９．５％の純度を有する。
【００１８】
一実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、それぞれ独立して、３０％、２５％、２０％、１５％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２％、または０．１％未満の不純物を含む。一実施形態では、不純物は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセトアミド、またはオリゴマー副生成物、あるいはそれらの組み合わせを含む。
【００１９】
一実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、それぞれ独立して、３０％、２５％、２０％、１５％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２％、または０．１％未満の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセトアミドを含有する。更なる実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、それぞれ独立して、２％、１％、０．５％、０．２％、または０．１％未満の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセトアミドを含有する。
【００２０】
一実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、それぞれ独立して、３０％、２５％、２０％、１５％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２％、または０．１％未満のオリゴマー副生成物を含有する。更なる実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、それぞれ独立して、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２％、または０．１％未満のオリゴマー副生成物を含有する。
【００２１】
一実施形態では、本発明のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンは、以下の構造：
【００２２】
【化１】
2015514759.tif 000002
【００２３】
を有する３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、もしくは多形体である。
【００２４】
一実施形態では、本発明のピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、以下の構造：
【００２５】
【化２】
2015514759.tif 000003
【００２６】
を有する３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、もしくは多形体である。
【００２７】
一実施形態では、本発明のピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、
【００２８】
【化３】
2015514759.tif 000004
【００２９】
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体である。更なる実施形態では、本発明のピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体である。
【００３０】
一実施形態では、本願のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンの塩は、無機塩を含む。例えば、無機塩は、カリウムまたはナトリウム塩である。別の実施形態では、本出願のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンの塩は、有機塩を含む。例えば、有機塩は、アミン塩、エフェドリン塩、プソイドエフェドリン塩、ノルエフェドリン塩、または２−メチルアミノシクロヘキサノール塩である。
【００３１】
一実施形態では、本願のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンの溶媒和物は、水和物、エタノール溶媒和物、ヘプタン溶媒和物、塩化メチレン溶媒和物を含む。一実施形態では、本出願のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、それぞれ独立して、水和物として存在する。
【００３２】
２．本発明の方法
また、本発明は、高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体を調製するための方法に関する。
【００３３】
一実施形態では、本発明の方法は、有機溶媒中でメチルピロロキノリニル−オキソアセテートおよびアセトアミドを溶解し、得られた溶液を塩基に加え、メチルピロロキノリニル−オキソアセテートおよびアセトアミドを反応させて高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンを形成する工程を含む。一実施形態では、塩基を、有機溶媒中に溶解または懸濁する。更なる実施形態では、塩基を、メチルピロロキノリニル−オキソアセテートおよびアセトアミドと同じ有機溶媒中に溶解または懸濁する。更なる実施形態では、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンを還元することにより、高純度のピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンを形成する。
【００３４】
一実施形態では、本発明の方法は、有機溶媒中でメチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートおよびインドール−３−アセトアミドを溶解し、得られた溶液を塩基に加え、メチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートおよびインドール−３−アセトアミドを反応させて高純度の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを形成する工程を含む。
【００３５】
溶媒は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートおよびインドール−３−アセトアミドをある程度溶解する任意の溶媒であり得る。一実施形態では、溶媒は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートとインドール−３−アセトアミドとの反応を阻害しない。例えば、溶媒は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含むがこれらに限定されないエーテル、またはトルエンおよびヘキサンを含むがこれらに限定されない炭化水素、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミドを含むがこれらに限定されないアミドである。好ましい実施形態では、溶媒はエーテルである。より好ましい実施形態では、溶媒はＴＨＦである。
【００３６】
インドール−３−アセトアミドの量と５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートの量との比率は、０．５〜２．０、０．６〜１．６、０．７〜１．４、０．８〜１．３、または０．９〜１．２当量でありうる。一実施形態では、この比率は、０．９〜１．２当量である。好ましい実施形態では、この比率は、０．９当量である。
【００３７】
溶媒の量と５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートの量との比率（ｖｏｌ／ｖｏｌ）は、１〜１００、３〜９０、５〜８０、１０〜７０、１５〜６０、２０〜５０、または３０〜４０であり得る。一実施形態では、この比率は、２０〜５０である。好ましい実施形態では、この比率は、３０〜４０である。より好ましい実施形態では、この比率は、３７である。
【００３８】
更なる実施形態では、塩基を有機溶媒中に溶解または懸濁する。一実施形態では、塩基は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートとインドール−３−アセトアミドとの反応に適した任意の塩基であり得る。例えば、塩基は、反応中の活性プロトンの活性化に使用できる任意の塩基であり得る。一実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物を含むがこれらに限定されない無機塩基である。別の実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アルコキシドを含むがこれらに限定されない金属塩基である。好ましい実施形態では、塩基は、金属アルコキシドである。より好ましい実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。一実施形態では、溶媒は、塩基を溶解または懸濁する任意の溶媒であり得る。更なる実施形態では、溶媒は、メチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートおよびインドール−３−アセトアミドを溶解するために使用される溶媒と同じである。例えば、溶媒は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、およびＴＨＦを含むがこれらに限定されないエーテル、またはトルエンおよびヘキサンを含むがこれらに限定されない炭化水素、またはＤＭＦおよびジメチルアセトアミドを含むがこれらに限定されないアミドである。好ましい実施形態では、溶媒は、エーテルである。より好ましい実施形態では、溶媒はＴＨＦである。
【００３９】
塩基の量と５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートの量との比率は、１．０〜１０、１．２〜９．０、１．４〜８．０、１．６〜７．０、１．８〜６．０、１．８〜５．０、１．８〜４．０、１．８〜３．０、１．９〜２．５、または２．０〜２．２当量であり得る。一実施形態では、この比率は、２．０〜２．２当量であり得る。好ましい実施形態では、この比率は、２．１当量である。
【００４０】
メチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートおよびインドール−３−アセトアミドを含有する溶液を、任意の方法で塩基に添加できる。例えば、溶液を、この溶液の全量を加えるまで、滴下により添加できる。例えば、溶液は、３０分、２０分、１５分、１０分、５分、２分、または１分未満で塩基に添加できる。例えば、溶液は、０．５〜１２時間、０．６〜１０時間、０．７５〜８時間、１〜６時間、１．５〜５時間、または２〜４時間かけて塩基に添加できる。例えば、溶液は、混合してまたは混合せずに塩基に添加できる。例えば、溶液は、任意の適切な温度（例えば、１０〜６５℃、２０〜６５℃、および４５〜５５℃）で塩基に添加できる。
【００４１】
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートとインドール−３−アセトアミドとの間の反応温度は、０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、または溶媒（例えば、ＴＨＦ）の還流温度超であり得る。一実施形態では、温度は、１０〜６５℃、２０〜６５℃、または４５〜５５℃である。好ましい実施形態では、温度は、５０〜６７℃である。
【００４２】
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートとインドール−３−アセトアミドとの間の反応時間は、０．１〜６時間、０．２５〜５時間、または０．５〜２時間であり得る。一実施形態では、反応時間は、０．５〜２時間である。
【００４３】
更なる実施形態では、高純度の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンは、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを還元することにより形成される。
【００４４】
一実施形態では、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンから３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンへの還元は、水素化を介して行われる。一実施形態では、水素化は、パラジウム触媒および塩基の存在下で行われる。一実施形態では、生成される３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンは、シスラセミ体である。更なる実施形態では、シスラセミ体は、トランスラセミ体に変換される。
【００４５】
パラジウム触媒は、水素化反応に使用される任意のパラジウム触媒であり得る。例えば、パラジウム触媒は、炭素、ゼオライトおよびアルミナを含むがこれらに限定されない支持材料に担持された水酸化パラジウムまたはパラジウムである。好ましい実施形態において、パラジウム触媒は炭素に担持された５％のパラジウムである。
【００４６】
パラジウムの量と３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの量との比率（ｗ／ｗ）は、０．０５〜０．５％、０．０６〜０．４％、０．０７〜０．３％、０．０８〜０．２％、０．０９〜０．１５％、または０．０９〜０．１２％であり得る。好ましい実施形態では、この比率は、０．０９〜０．１２％である。より好ましい実施形態では、この比率は、０．１％である。
【００４７】
塩基は、水素化反応へ使用するのに適する任意の塩基であり得る。例えば、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルブトキシド、およびナトリウムメトキシドを含むがこれらに限定されないアルカリ金属アルコキシド、または水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含むがこれらに限定されないアルカリ金属水酸化物である。一実施形態では、塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。好ましい実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００４８】
塩基の量と３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの量との比率は、０．１〜２．０、０．１２〜１．５、０．１４〜１．０、０．１６〜０．７、０．１８〜０．５、または０．１９〜０．３当量であり得る。一実施形態では、この比率は、０．１９〜０．３当量である。好ましい実施形態では、この比率は、０．２当量である。
【００４９】
溶媒は、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを溶解する任意の溶媒であり得る。一実施形態では、溶媒は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、およびＴＨＦを含むがこれらに限定されないエーテル、またはメタノールを含むがこれに限定されないアルコールである。好ましい実施形態では、溶媒は、エーテルである。より好ましい実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。
【００５０】
水素化反応に用いる水素ガスの圧力は、好ましくは０．３〜５ＭＰａ、より好ましくは０．４〜４ＭＰａである。
【００５１】
水素化反応の温度は、５〜１００℃、１０〜９０℃、２０〜８０℃、３０〜７０℃、または４０〜６５℃であり得る。好ましい実施形態では、温度は、４０〜６５℃である。より好ましい実施形態では、温度は、５５〜６５℃である。
【００５２】
水素化反応の持続時間は、１〜４８時間、２〜２４時間、３〜１６時間、または４〜１０時間であり得る。一実施形態では、持続時間は、４〜１０時間である。
【００５３】
本発明の高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体を調製するための方法は、さらに、溶媒中で、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（リロリジン）を塩化オキサリルと反応させ、これにメタノールを加えることにより５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテートを生成する工程を含む。
【００５４】
この工程でリロリジンに対し使用する塩化オキサリルの量は、好ましくは１．０〜１．２当量、より好ましくは１．０５当量である。この工程でリロリジンの量に対し使用する溶媒の量の比率（ｖｏｌ／ｖｏｌ）は、好ましくは１０〜３０倍、より好ましくは１７倍である。この工程でリロリジンに対し使用するメタノールの量は、好ましくは２〜２０当量、より好ましくは６当量である。
【００５５】
この工程で使用する溶媒は、リロリジンをある程度溶解し、反応を阻害しない任意の溶媒であり得る。例えば、溶媒は、不活性溶媒である。例えば、溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびＴＨＦを含むがこれらに限定されないエーテル、またはトルエンおよびヘキサンを含むがこれらに限定されない炭化水素、またはジクロロメタンおよびクロロホルム含むがこれらに限定されないハロゲン化溶媒、またはジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドを含むがこれらに限定されないアミド溶媒であり得る。一実施形態では、溶媒は、エーテルである。より好ましい実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはＴＨＦである。
【００５６】
この工程では、メタノールを添加する反応温度は、好ましくは５〜５０℃、より好ましくは１５〜３５℃である。この工程では、反応温度は、好ましくは５〜５０℃、より好ましくは１５〜３５℃である。反応時間は、好ましくは５分〜５時間、より好ましくは１５分〜１時間である。
【００５７】
本発明の高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体を調製するための方法は、さらに、溶媒中で、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンのトランスラセミ体から、動的速度論的溶解（ｄｙｎａｍｉｃ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を介して、光学活性（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンを生成する工程を含む。（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンの塩は、結晶として堆積する一方、可溶性の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンは、塩基によりラセミ化され３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンのラセミ混合物を生成する。
【００５８】
一実施形態では、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（Ｒ）−（−）−シクロヘキシルエチルアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルアミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロペンタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−エフェドリン、または（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンを使用して、光学活性３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオン（例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオン）の塩を生成する。好ましい実施形態では、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを使用する。
【００５９】
光学活性３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンの塩は、塩酸のような酸を用いて、さらに遊離形態に変換してもよい。
【００６０】
この工程で使用する溶媒は、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンのラセミ体をある程度溶解し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオン（例えば、モノ−（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン塩）の塩が結晶化できるような溶解性を有する任意の溶媒であり得る。例えば、溶媒は、不活性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、ＴＨＦを含むがこれに限定されないエーテル、またはメタノールおよびエタノールを含むがこれらに限定されないアルコール、またはそれらの水溶液であり得る。一実施形態では、溶媒は、アルコールである。好ましい実施形態では、溶媒は、メタノールおよびエタノールである。より好ましい実施形態では、溶媒は、メタノールである。
【００６１】
この工程で３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンに対し使用する溶媒の量の比率（ｖｏｌ／ｖｏｌ）は、好ましくは７〜１５倍、より好ましくは１０倍である。この工程で３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロリジン−２，５−ジオンに対し使用する塩基の量は、好ましくは０．０５〜０．２当量、より好ましくは０．１当量である。
【００６２】
塩基は、反応を行うのに適した任意の塩基であり得る。例えば、塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むがこれらに限定されないアルカリ金属アルコキシド、またはジアザビシクロウンデセンを含むがこれに限定されないアミンであり得る。一実施形態では、塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。好ましい実施形態では、塩基は、ナトリウムメトキシドである。
【００６３】
本工程における反応温度は、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは５０℃である。反応時間は、好ましくは１２〜４８時間、より好ましくは１６時間である。
【００６４】
本発明の化合物は、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶などの常法により精製できる。特に、本発明の化合物は、メタノールを含むがこれに限定されないアルコールからの再結晶により精製できる。
【００６５】
３．医薬組成物
本発明は、高純度のピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体、加えて医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体は、投与に適する医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物は、典型的に、当該化合物（すなわち、活性化合物を含む）、および医薬的に許容される賦形剤または担体を含む。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される賦形剤」または「医薬的に許容される担体」は、医薬投与に適する任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むものと意図する。適切な担体は、当該分野における標準的な参考テキストであるレミントンの製薬科学の最新版に記載されている。そのような担体または希釈剤の好ましい例としては、これらに限定されないが、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。
【００６７】
医薬的に許容される担体としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの固体の担体が挙げられる。液体の担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該分野で知られる時間遅延材料を、単独で、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート等と組み合わせて含んでもよい。また、他の充填剤、賦形剤、香味剤、および当該分野で知られるような他の添加剤を、本発明に係る医薬組成物中に含めてもよい。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルを使用してもよい。このような媒体および薬剤を薬学的に活性な物質に使用することは当該分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と不適合でない限り、組成物中でそれを使用することも考慮のうちである。補助的な活性化合物を、組成物に組み込むこともできる。
【００６８】
一態様では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体は、治療的有効量（例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍細胞の死滅、細胞増殖性疾患の治療または予防などを介した所望の治療効果を達成するのに十分有効なレベル）の（活性成分としての）本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体を、従来の手順に従い標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることにより（すなわち、本発明の医薬組成物を生成することにより）調製して、適切な剤形で投与される。これらの手順には、所望の製剤を成するために、適切ならば、各種成分の混合、造粒、および圧縮、または溶解を含んでもよい。
【００６９】
４．治療の方法
一態様では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体は、分子標的（例えば、ｃ−Ｍｅｔ）の活性を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）する。ある態様では、調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）とは、分子標的の活性を刺激または阻害することを指す。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体が、前記化合物の存在のみを欠く同条件下における当該分子標的の活性に対し少なくとも２倍、分子標的の活性を刺激または阻害する場合、分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体が、前記化合物の存在のみを欠く同条件下における当該分子標的の活性に対し少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、分子標的の活性を刺激または阻害する場合、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、再現性のある任意の手段により測定できる。分子標的の活性は、インビトロまたはインビボで測定できる。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定でき、あるいは、分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現のアッセイによりインビボで測定できる。
【００７０】
一態様では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体は、当該化合物の添加により、前記化合物の存在のみを欠く同条件下における当該分子標的の活性に対し１０％より多く分子標的の活性を刺激または阻害しない場合、有意に分子標的の活性を調節しないことになる。
【００７１】
好ましい実施形態では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体を、それを必要とする細胞または対象に投与すると、ｃ−Ｍｅｔの活性が調節（すなわち、刺激または阻害）される。本明細書で使用する場合、ｃ−Ｍｅｔの活性とは、ｃ−Ｍｅｔが行う任意の生物学的機能または活性を指す。例えば、ｃ−Ｍｅｔの機能としては、下流標的タンパク質のリン酸化が挙げられる。ｃ−Ｍｅｔの他の機能としては、自己リン酸化、Ｇａｂ−１、Ｇｒｂ−２、Ｓｈｃ、ＳＨＰ２およびｃ−Ｃｂｌなどのアダプタータンパク質の結合、および、Ｒａｓ、Ｓｒｃ、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣ−γ、ＳＴＡＴｓ、ＥＲＫ１および２ならびにＦＡＫなどのシグナルトランスデューサの活性化が挙げられる。ｃ−Ｍｅｔをノックダウンすると、癌細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＮＣＩ−Ｈ６６１、ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２、ＨＴ２９およびＭＫＮ−４５ヒト癌細胞、の増殖が細胞型特異的に阻害されることが示されている。ｃ−Ｍｅｔのノックダウンにより、細胞型特異的にカスパーゼ依存性アポトーシスが誘導される。したがって、本発明は、細胞が、高レベルのｃ−Ｍｅｔを発現するかあるいは活性ｃ−Ｍｅｔを発現する細胞増殖性疾患の治療に関する。
【００７２】
一態様では、活性化とは、物質の組成物（例えば、タンパク質または核酸）を、所望の生物学的機能を発揮させるのに適する状態に置くことを指す。一態様では、活性化可能な物質の組成物は、未活性状態をも有する。一態様では、活性化された組成物は、阻害性もしくは刺激性の生物学的機能、またはその両方を有しうる。
【００７３】
一態様では、上昇とは、物質の組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物学的活性の増加を指す。一態様では、上昇は、物質の組成物の濃度の増加により起こりうる。
【００７４】
好ましい態様では、有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体は、正常細胞に対し有意な細胞毒性がない。治療的有効量の化合物は、治療有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％より多くの細胞死を誘発しない場合に、正常細胞に対して有意な細胞毒性がない。治療的有効量の化合物は、治療有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％より多くの細胞死を誘発しない場合に、正常細胞の生存能力に有意な影響を及ぼさない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【００７５】
一態様では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体は、細胞を接触させると、癌細胞において選択的に細胞死を誘発または活性化する。好ましくは，本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体を、その必要がある対象に投与すると、癌細胞において選択的に細胞死を誘発または活性化する。別の態様では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体は、細胞を接触させると、細胞増殖性疾患により影響を受けた１つまたは複数の細胞において選択的に細胞死を誘発する。
【００７６】
好ましい態様では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体を、その必要がある対象に投与することにより癌を治療または予防する方法に関し、ここで、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体の投与により１つまたは複数の下記事象が生じる：細胞周期Ｇ１期および／またはＳ期における細胞の蓄積、正常細胞の細胞死を有意な量で生じさせることなく、癌細胞の細胞死を生じさせるという細胞毒性、少なくとも２つの治療インデックスを有する動物内における抗腫瘍活性、および、細胞周期チェックポイントの活性化。本明細書で使用する場合、「治療インデックス」とは有効な用量で割った最大耐量である。
【００７７】
当業者は、本明細書中に記載の公知の技術または同等の技術の詳細な説明のための一般的な参考テキストを参照することができる。これらのテキストとしては、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｄ  ｅｄ．），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が挙げられる。これらのテキストは、もちろん、本発明の態様の作成または使用においても参照されうる。
【００７８】
５．定義
本発明の化合物の全ての立体異性体の全て、ラセミ混合物の結晶形態および各異性体の結晶形態を含む混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれもを包含する意図である。本発明に係る化合物の定義は、全ての可能な立体異性体（例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ体）およびそれらの混合物を包含する。特に、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、キラルカラムクロマトグラフィーもしくは超臨界流体クロマトグラフィーによる分離により、分離できる。各光学異性体は、従来の方法、例えば、光学活性な酸との塩形成そしてその後の結晶化により、ラセミ体から得ることができる。さらに、特に指定しない限り、全ての幾何異性体、例えば、二重結合に関するＥおよびＺ体なども、本発明の範囲内にある。本発明の特定の化合物は、互変異性体の形態で存在してもよい。本化合物のかかる互変異性体の全ては、特に指定しない限り本発明の範囲内にあると考えられる。また、本発明は、類似体または誘導体の１つまたは複数の位置異性体混合物を含む。
【００７９】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在し得る。キラル中心が１つ個存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴づけできる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間的な配置をいう。キラル中心に結合した置換基は、Ｃａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの順位則（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；ＣａｈｎおよびＩｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ１９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従って順位付けされる。
【００８０】
「幾何異性体」とは、それらの存在が二重結合の束縛回転に基づいているジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭語のシス及びトランス、またはＺ及びＥを付した名称により区別され、それは、Ｃａｈｎ-Ｉｎｇｏｌｄ-Ｐｒｅｌｏｇ則に従い、基が分子中の二重結合の同じ側にあるか又は反対側にあるかを示す。
【００８１】
さらに、本発明で検討する構造および他の化合物は、それらのアトロプ異性体の全てを含む。「アトロプ異性体」とは、２個の異性体の原子が、空間的に異なって配列されている立体異性体の一種のことである。アトロプ異性体の存在は、それらの回転が、大きな基の中心結合の周りの束縛回転によって制限されること基づく。かかるアトロプ異性体は、通常、混合物として存在するが、近年のクロマトグラフィー手法の進歩の結果、選択された場合に、２種のアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。
【００８２】
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、そして１つの異性体形態から別の形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。この変換により、水素原子の幾何学的移動が起こり、隣接する共役二重結合が入れ替わる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡が達成される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨなどいくつかの要因によって決まる。互変異性化によって相互に変換可能な互変異性体の概念を、互変異性と呼ぶ。
【００８３】
種々な種類の可能な互変異性のうち、一般には２種類が観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移行が起こる。環−鎖互変異性は、グルコースによって示されるように、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）を、同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）と反応させた結果として生じ、これにより環（環状）形態となる。
【００８４】
一般的な互変異性体のペアは、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環中の（例えば、グアニジン、チミンおよびシトシン等の核酸塩基中の）アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。
【００８５】
本発明の化合物は異なる互変異性体として記述できることが理解されるべきである。また、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本発明の範囲に含まれる意図であり、化合物の命名により、いかなる互変異性形態も排除しないことが理解されるべきである。
【００８６】
用語「結晶多形体」、「多形体」、または「結晶形態」とは、化合物（あるいはその塩または溶媒和物）が、すべて同じ元素組成を持つが異なる結晶充填配置で結晶化し得る結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性および電気特性、安定性および溶解性を持つ。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因によって、１種の結晶形態が優勢になることもある。化合物の結晶多形体は、異なる条件下で結晶化することにより調製できる。
【００８７】
さらに、本発明の化合物、例えば化合物の塩は、水和物または非水和物（無水物）のいずれかの形態として、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在することもある。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【００８８】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体の状態で一定のモル比の溶媒分子を閉じ込め、それにより溶媒和物を形成する傾向を持つ。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合は、形成される溶媒和物アルコール和物である。水和物は、１つ以上の水分子と、物質の１つの分子とが組合わされて形成され、該水和物中では、水は、その分子状態をＨ2Ｏとして維持している。
【００８９】
「医薬的に許容される塩」は、当該分野で認識され、そして比較的非毒性である本発明の化合物の無機および有機酸付加塩を含む。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中に、あるいは別々に遊離塩基形である本発明の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させ、このように形成された塩を単離することにより、その場で調製できる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｆａｒｍ．ＳＣＩ．６６：１〜１９参照）。
【００９０】
他の例では、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含んでいてもよく、これにより、医薬的に許容される塩基と共に医薬的に許容される塩を形成することができる。これらの例における用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を含む。これらの塩は、同様に、当該化合物の最終的な単離および精製中に、あるいは別々に遊離塩基形である精製化合物を適切な塩基、例えば、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩、アンモニア、または医薬的に許容される有機第一、第二または第三アミンと反応させることにより、その場で調製できる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用する場合、用語「代謝物」は、生体内で、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体と同様の活性を示す、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体の代謝物を意味する。
【００９２】
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、アミノ酸部分または他の水可溶化部分などの１つ以上のプロ部分に共有結合した本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体を意味する。本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、および多形体は、加水分解、酸化および／または酵素的放出メカニズムによってプロ部分から放出されてもよい。一実施形態では、本発明のプロドラッグ組成物は、水溶性の増加、安定性の改善、および薬物動態プロファイルの改善といった追加的な利点を示す。プロ部分は、所望のプロドラッグ特性が得られるように選択してもよい。例えば、アミノ酸部分または他の水可溶化部分、例えば、Ｒ４内のリン酸塩などのプロ部分は、溶解性、安定性、生体利用性および／または生体内送達または取り込みを基準にして選択してもよい。プロドラッグの例としては、それらに限定されないが、ヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノアセテート、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）およびカルバミン酸塩類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル類（例えば、エチルエステル類、モルホリノエタノールエステル類）、Ｎ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびアミノ官能基のエナミノン類、本発明の化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類、およびエノールエステル類などが挙げられる。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ１〜９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照のこと。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「対象」は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、はブタ、ヒツジ、ヤギ、またはラクダであり得る。好ましい態様では、対象はヒトである。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「その必要がある対象」は、細胞増殖性疾患を有する対象、または、一般集団と比較して細胞増殖性疾患を発症するリスクが高い対象である。一態様では、その必要がある対象は、前癌状態を有する。好ましい態様では、その必要がある対象は、癌を有する。
【００９５】
本明細書で使用する場合、用語「細胞増殖性疾患」は、細胞の無制御なまたは異常な増殖またはその両方が、望ましくない状態または疾患の発症をもたらし得る状態を指す。望ましくない状態または疾患は、癌性である場合とない場合がある。本発明の例示的な細胞増殖性疾患は、細胞分裂が調節されなくなる種々の状態を包含する。例示的な細胞増殖性疾患としては、それらに限定されないが、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌状態、上皮内腫瘍、被包性腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液系腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫および急速分裂細胞が挙げられる。本明細書中で使用する場合、用語「急速分裂細胞」は、同一組織内の隣接または近接する細胞間で予測まはた観察される速度を超えるまたは速い速度で分裂する任意の細胞と定義される。細胞増殖性疾患は前癌または前癌状態を含む。細胞増殖性疾患は癌を含む。好ましくは、本明細書中で提供する方法は、癌の症状を治療または緩和するために使用される。用語「癌」は、固形腫瘍、並びに、血液学的腫瘍および／又は悪性疾患を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌であるかまたは前癌性の状態である細胞増殖性疾患を発現する細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性疾患を発現する細胞である。癌細胞または前癌細胞を同定するために、再現性のある任意の測定手段を使用してもよい。癌細胞または前癌性細胞は、組織サンプル（例えば、生検サンプル）の組織学的タイプ分けまたはグレード分類によって同定できる。癌細胞または前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用により同定できる。
【００９６】
例示的な非癌性状態または疾患としては、それらに限定されないが、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ球増殖性状態；末端肥大症；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症：毒素ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；脳マラリア；脳卒中および虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠状脈症候群；液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性；滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア性、破裂性または脱出性椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺；肺サルコーシス；骨粗しょう症などの骨吸収疾患；対宿主性移植片反応；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛症；ＡＩＤＳおよび帯状疱疹、単純疱疹ＩもしくはＩＩ、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスなど他のウイルス性疾患；ならびに真性糖尿病、が挙げられる。
【００９７】
例示的な癌としては、それらに限定されないが、副腎皮質癌腫、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管の癌、虫垂癌、小児小脳癌、小児大脳神経星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、肝臓外総胆管癌、肝臓内総胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨および関節の癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、視路および視床下部性神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、類癌腫、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ様新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外生殖細胞腫瘍、肝臓外生殖細胞腫瘍、肝臓外総胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、卵巣生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞膵癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、プラズマ細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜芽細胞腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管癌、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイングファミリーの肉腫腫瘍、カポジ肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌腫、甲状腺癌、腎盤および尿管ならびに他の泌尿器の移行細胞癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰部癌、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
【００９８】
本発明の合成プロセスは、多種多様な官能基に対応可能なので、種々の置換出発物質を使用できる。プロセスは、一般的には、全体のプロセスの終わりまたは終わり近くで所望の最終化合物をもたらすが、ある特定の場合には当該化合物を更にそれらの医薬的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ化合物に変換することが望ましいこともある。
【００９９】
本発明の化合物は、市販の出発物質、文献公知の化合物、または容易に調製できる中間体を用いて、標準的な合成法および当業者に公知であるかまたは本明細書の教示に照らして当業者には明らかであろう手順を用いることにより、種々の方法で調製できる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該分野における標準的なテキストから得ることができる。１つまたは複数の情報源に限定されないが、参照により本明細書に組み込まれるＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５th  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９等の古典的なテキストは、当業者に公知であり、有用かつ認識されている有機合成の参考テキストである。合成方法についての以下の説明は、例示のため設計されたものであるが、本発明の化合物の調製のための一般的な手順を限定するものではない。
【０１００】
本発明の化合物は、当業者に周知の様々な方法によって便利に調製できる。本発明の化合物は、以下のスキームおよび実施例に従い、市販の出発材料または文献の手順を用いて調製可能な出発物質により調製してもよい。これらの工程は、代表的な本発明の化合物の調製を示すものである。
【実施例】
【０１０１】
６．実施例
本発明の様々な特徴をさらに例示するために実施例を下記に示す。また、これらの実施例は、本発明を実施するための有用な方法を例示するものである。これらの実施例は、特許請求に係る発明を限定するのもではない。
【０１０２】
実施例１：合成スキーム
【０１０３】
【化４】
2015514759.tif 000005
【０１０４】
メチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテート（化合物Ｃ）およびインドール−３−アセトアミド（化合物Ｄ）の両方とも、当該技術分野で公知の化合物であり、例えばＰＣＴ国際公開ＷＯ２００６／００４４５６号に記載の方法により調製できる。
【０１０５】
工程１：メチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセテート（化合物Ｃ）の合成
一態様では、工程１は、不活性溶媒中で、リロリジンを塩化オキサリルと反応させてメタノールから化合物Ｃを形成する反応である。一態様では、リロリジンに対し使用する塩化オキサリルの量は、約１．０〜約１．２当量である。別の態様では、リロリジンに対する塩化オキサリルの量は、約１．０５当量である。
【０１０６】
工程１で使用する不活性溶媒は、原料リロリジンをある程度溶解し、反応を阻害しない限り特に制限されない。一態様では、不活性溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフランから選択されるエーテルである。別の態様では、エーテルは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。別の態様では、エーテルは、テトラヒドロフランである。別の態様では、不活性溶媒は、トルエンおよびヘキサンから選択される炭化水素である。別の態様では、不活性溶媒は、ジクロロメタンおよびクロロホルムから選択されるハロゲン化溶媒である。別の態様では、不活性溶媒は、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドアミドから選択される溶媒である。一態様では、工程１においてリロリジンに対し使用する不活性溶媒の体積比は、約１０〜３０倍である。一態様では、体積比は、約１７倍である。
【０１０７】
一態様では、リロリジンを塩化オキサリルと反応させる反応温度は、約５℃〜約５０℃である。別の態様では、反応温度は、約１５℃〜約３５℃である。反応時間は、約５分〜約５時間である。別の態様では、反応時間は、約１５分〜１時間である。
【０１０８】
ある態様では、工程１でリロリジンに対し使用するメタノールの量は、約２〜約２０当量である。別の態様では、リロリジンに対するメタノールの量は、約６．３当量である。一態様では、メタノールを添加する反応温度は、約５℃〜約５０℃である。別の態様では、反応温度は、約１５℃〜３５℃である。別の態様では、反応時間は、約５分〜約５時間である。別の態様では、反応時間は、約１５分〜１時間である。
【０１０９】
工程１で得られた化合物Ｃを、さらに精製することなく工程２に使用できる。
【０１１０】
工程２：化合物Ｃおよびインドール−３−アセトアミド（化合物Ｄ）の環化反応による３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｂ）の形成
一態様では、工程２は、不活性溶媒中、塩基の存在下で化合物Ｃを化合物Ｄと反応させて化合物Ｂを形成する反応である。化合物Ｃに対し使用する化合物Ｄの量は、約０．９〜約１．２当量である。一態様では、化合物Ｃに対する化合物Ｄの量は、約０．９当量である。
【０１１１】
本工程で使用する不活性溶媒は、化合物ＣおよびＤをある程度溶解し、反応を阻害しない限り特に制限されない。一態様では、不活性溶媒は、ジエチルエーテルおよびＴＨＦから選択されるエーテルである。一態様では、不活性溶媒は、ジエチルエーテルである。別の態様では、不活性溶媒は、ＴＨＦである。別の態様では、不活性溶媒は、トルエンおよびヘキサンから選択される炭化水素である。別の態様では、不活性溶媒は、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドから選択されるアミド溶媒である。化合物Ｃに対し使用する溶媒の体積比は、約１５〜約６０倍である。一態様では、体積比は、約３７倍である。
【０１１２】
本工程において使用する塩基は、活性プロトンの活性化に用いられる塩基であれば特に限定されない。一態様では、塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。一態様では、アルカリ金属アルコキシドは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。別の態様では、塩基は、金属塩基である。一態様では、金属塩基は、ヘキサメチルジシラザンおよびリチウムジイソプロピルアミドから選択される。化合物Ｃに対し使用する塩基の量は、約２．０〜約５．０当量である。一態様では、化合物Ｃに対する塩基の量は、約２．１当量である。
【０１１３】
反応温度は、約１５℃〜不活性溶媒の還流温度である。一態様では、反応温度は、約４５℃〜約５５℃である。反応時間は、約０．２５時間〜約６時間である。別の態様では、反応時間は、約０．５〜２時間である。
【０１１４】
この工程で得られた化合物Ｂは、公知の方法により精製できる。一態様では、化合物Ｂは、例えば、塩化メチレンまたはヘプタン等の有機溶媒で洗浄する。別の態様では、化合物Ｂは、アルコールまたはその水溶液、例えば、エタノールまたは水性エタノールなどで洗浄する。
【０１１５】
工程３：化合物Ｂの還元による３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（化合物Ａ）の形成
一態様では、工程３は、化合物Ｂから化合物Ａへの変換である。一態様では、変換は、有機溶媒の存在下で、化合物Ｂを触媒およびＨ2と反応させることを含む。一態様では、触媒は、パラジウム触媒である。別の態様では、触媒は、Ｐｄ／ＣおよびＰｄ（ＯＨ）2／Ｃから選択される。一態様では、触媒は、Ｐｄ／Ｃである。別の態様では、触媒は、５％Ｐｄ／Ｃである。化合物Ｂに対し使用するパラジウム触媒の量は、重量で約０．０５％〜約０．５％である。別の態様では、化合物Ｂに対するパラジウム触媒の量は、重量で（乾燥重量で）約０．１％である。
【０１１６】
一態様では、有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。別の態様では、極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。一態様では、化合物Ｂから化合物Ａへの変換では、さらに塩基を含む。一態様では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。一態様では、化合物Ａ（シスラセミ体）を形成する。別の態様では、化合物Ａ（シスラセミ体）をさらに化合物（トランスラセミ体）へ変換する。一態様では、化合物（シスラセミ体）を単離する必要はない。
【０１１７】
本工程で使用する不活性溶媒は、化合物Ｂをある程度溶解し、反応を阻害しない限り特に制限されない。一態様では、不活性溶媒は、エーテルである；一態様では、エーテルは、ＴＨＦである。別の態様では、不活性溶媒は、アルコールである；一態様では、アルコールは、メタノールである。化合物Ｂに対し使用する不活性溶媒の体積比は、約１０〜約３０倍である。一態様では、体積比は、約２０倍である。
【０１１８】
本工程において使用する塩基は、所定の塩基性を有するものであれば特に限定されない。一態様では、塩基は、アルカリ金属アルコキシドである；一態様では、アルカリ金属アルコキシドは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される；一態様では、アルカリ金属アルコキシドは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。別の態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物である；別の態様では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムから選択される。化合物Ｂに対し使用する塩基の量は、約０．１〜約２．０当量である。一態様では、化合物Ｂに対する塩基の量は、約０．２当量である。
【０１１９】
用いる水素ガスの圧力は、約０．３ＭＰａ〜約１．０ＭＰａである。一態様では、圧力は、約０．４〜０．５ＭＰａである。反応混合物の温度は、約４０℃〜６５℃である。別の態様では、温度は、約５５〜６５℃である。一態様では、反応時間は、約４時間〜約１０時間である。
【０１２０】
一態様では、本工程で得られる化合物Ａ（トランスラセミ体）は、工程４の前に精製する。一態様では、化合物Ａ（トランスラセミ体）は、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶などの常法により精製する。
【０１２１】
工程４：化合物Ａから（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ複合体への変換
一態様では、工程４は、不活性溶媒中で化合物Ａ（トランスラセミ体）を変換することによる（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ複合体の形成である。一態様では、化合物Ａ（トランスラセミ体）を、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（Ｒ）−（−）−シクロヘキシルエチルアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルアミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロペンタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−エフェドリン、および（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンから選択される化合物と反応させる。一態様では、化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンである。一態様では、（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ複合体は、（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩（（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ・ＰＳＥ）である。
【０１２２】
一態様では、不活性溶媒は、エーテルである；一態様では、エーテルはＴＨＦである。一態様では、不活性溶媒はアルコールである；一態様では、アルコールは、メタノールおよびエタノールまたはそれらの水溶液である。一態様では、アルコールはメタノールである。別の態様では、不活性溶媒は、化合物Ａ（トランスラセミ体）および（３Ｓ，４Ｓ）−化合物Ａ複合体をある程度溶解し、（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ複合体を結晶として堆積させる程度の溶解度を有する不活性溶媒である。化合物Ａ（トランスラセミ体）に対する不活性溶媒の体積比は、約７〜約１５倍である。別の態様では、体積比は、約１０倍である。
【０１２３】
一態様では、不活性溶媒中で化合物Ａ（トランスラセミ体）を不活性溶媒中のキラル化合物と反応させて（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ複合体を形成することは、さらに、塩基の添加を含む。使用する塩基は、所定の塩基性を有する限り、特に限定されない。一態様では、塩基は、アルカリ金属アルコキシドから選択される；一態様では、アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される。一態様では、アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシドである。別の態様では、塩基は、アミンである；一態様では、アミンは、ジアザシクロウンデセンである。化合物Ａ（トランスラセミ体）に対する塩基の量は、約０．０５〜約０．２当量である。一態様では、化合物Ａ（トランスラセミ体）に対する塩基の量は、約０．１当量である。
【０１２４】
反応混合物の温度は、約５０℃〜６５℃である。一態様では、温度は、約５０℃である。反応時間は、約１２時間〜約４８時間である。一態様では、反応時間は、好ましくは約１６時間である。
【０１２５】
一態様では、（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ複合体は、（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ・ＰＳＥである。一態様では、本工程で得られる（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ・ＰＳＥは、乾燥せずに工程５で使用できる。
【０１２６】
工程５：（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ複合体から（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａへの変換
一態様では、工程５は、（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ複合体から（３Ｒ，４Ｒ）−化合物への変換である。一態様では、工程４は、酸および不活性溶媒の存在下における（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ・ＰＳＥから（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａへの変換である。使用する不活性溶媒は、（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ複合体をある程度溶解し、反応を阻害しない限り特に制限されない。一態様では、不活性溶媒は、エーテルである；一態様では、エーテルは、ＴＨＦである。別の態様では、不活性溶媒は、アルコールまたはその水溶液である；一態様では、アルコールは、メタノールまたはメタノール水溶液である。使用する酸は、所定の酸性度を有するものであれば、特に制限されない。一態様では、酸は、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、および酢酸から選択される。一態様では、酸は塩酸である。
【０１２７】
実施例２：本発明の化合物の収率および純度
ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００６／０８６４８４号およびＷＯ２０１１／０７９１４２号に記載されているような当該分野で公知の方法と比較して、本発明の方法は有利である。特に、本出願の方法は、規模の拡大の最適化に加え、純度およびプロセス全体の改善に関連する実質的な改善をもたらす。例えば、（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａは、本発明の方法によれば、９９．９％の純度のものが少なくとも５２％の全収率で調製される。一方、ＷＯ２００６／０８６４８４およびＷＯ２０１１／０７９１４２号に記載されているような従来の方法は、（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａについて４７％の全収率が可能である。また、本発明の方法は、実質的に純粋な化合物Ｂおよび実質的に純粋な化合物Ａを大規模で生成する。具体的には、本発明の方法は、化合物Ｃおよび化合物Ｄを塩基に添加することにより、実質的に純粋な化合物Ｂを大量に生成する。
【０１２８】
【化５】
2015514759.tif 000006
【０１２９】
化合物Ｂの純度のおかげで、実質的に純粋な化合物Ｂから調製された化合物Ａも、実質的に高い純度を有する。
【０１３０】
実施例３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ）の調製
工程１：メチル２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−２−オキソアセテートの調製
【０１３１】
【化６】
2015514759.tif 000007
【０１３２】
リロリジン（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン、１０５．０ｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、１０５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、窒素雰囲気下３２℃以下で約１時間かけて塩化オキサリル（６２ｍＬ）入りのＭＴＢＥ（７３５ｍＬ）の溶液に滴下し加えた。この溶液を２０℃〜３０℃で約１時間攪拌した。その後、メタノール（１７１ｍＬ）を加え、混合物を約２５℃で約１時間攪拌した。次いで、化合物Ｃを含有するこの溶液を減圧下での濃縮により約５２５ｍＬに濃縮した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５７５ｍＬ）を加えた。化合物Ｃを含有するこの溶液をさらに、減圧下での濃縮により約５２５ｍＬに濃縮し、その後、ＴＨＦ（８４０ｍＬ）を加えた。化合物Ｃを含有する溶液をもう一度、減圧下での濃縮により約５２５ｍＬに濃縮し、メタノール濃度を重量で約１％以下に調整した。化合物Ｃを含有するこの残留物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３３】
工程２：３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｂ）の調製
【０１３４】
【化７】
2015514759.tif 000008
【０１３５】
化合物Ｃに、インドール−３−アセトアミド（１０４．７１ｇ）およびＴＨＦ（１４２８ｍＬ）を窒素雰囲気下約１５℃〜約３５℃で加えた。さらにＴＨＦ（４２０ｍＬ）で希釈した１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１３８２．５ｍＬ）に、窒素雰囲気下約２０℃〜約３２℃の範囲で約３０分以上かけて得られた溶液を滴下して加えた。反応液を約２０℃〜約３２℃で約２時間攪拌した。その後、１２Ｍ塩酸（３１２ｍＬ）を約５０℃以下で滴下して加え、混合物を約４０℃〜約５０℃で約１時間攪拌した。反応終了後、水（４６５ｍＬ）および２８％アンモニア水（４６５ｍＬ）を反応溶液に添加し、混合物を約２０℃〜約３２℃で約３０分間以上撹拌し、次いで水層と有機層に分離した。水層を除去した。化合物Ｂを含有する有機層を合わせ、減圧下約６０℃以下の内部温度で約２１００ｍＬに濃縮した。エタノール（４０９５ｍＬ）を、化合物Ｂを含有する濃縮溶液に加えた。得られた化合物Ｂを含有する溶液を、減圧下約６０℃以下で約２１００ｍＬにまでさらに濃縮し、その後、エタノール（１０５０ｍＬ）を添加した。溶液を減圧下約６０℃以下で約２１００ｍＬに濃縮し、ＴＨＦ濃度を２％以下に調整した。得られた濃縮溶液を約２０℃〜約３０℃に冷却し、水（２１００ｍＬ）を、約１時間以上かけて滴下して加えた。得られた化合物Ｂを含有する混合物を約２０℃〜約３０℃で１時間攪拌した。化合物Ｂの析出結晶を濾過により回収し、５０％エタノール水溶液（１０５０ｍＬ）で洗浄した。化合物Ｂの結晶を、約４５℃〜約５５℃で約１２時間以上真空乾燥した（１７８．７ｇ、収率：８０．９％（インドール−３−アセトアミドに基づいて計算））。
【０１３６】
このようにして得られた化合物Ｂの結晶は、次の工程で直接使用できる。化合物Ｂの結晶は、さらに次のように精製できる：塩化メチレン（７５０ｍＬ）を化合物Ｂの結晶（１５０．０ｇ）に加え、混合物を約１５℃〜約２５℃で約２時間以上攪拌した。化合物Ｂを含有するこの懸濁液に、ヘプタン（７５０ｍＬ）を、約１５℃〜約２５℃で約１時間以上にわたって滴下して加え、混合物を約１５℃〜約２５℃で約２時間以上攪拌した。化合物Ｂの析出結晶を濾過により回収し、塩化メチレンおよびヘプタンの混合溶媒（混合比：１／１）（４５０ｍＬ）で洗浄した。化合物Ｂの結晶を、約４５℃〜約５５℃で約１２時間以上真空乾燥した（１４６．１ｇ、精製前の結晶からの収率：９７．４％）。
【０１３７】
工程３：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（化合物Ａ（トランスラセミ体））の調製
【０１３８】
【化８】
2015514759.tif 000009
【０１３９】
ＴＨＦ（１２００ｍＬ）を２０％パラジウム（ＩＩ）水酸化−炭素（Ｐｄ（ＯＨ）2−Ｃ、５０％湿潤生成物、１２．４ｇ（乾燥重量で））に加え、混合物を室温で撹拌した。Ｐｄ（ＯＨ）2−Ｃを含有する混合物の雰囲気を窒素ガスに置換して酸素を除去した後、水素ガスを注入した。雰囲気を窒素ガスで置換してからガスを注入する操作を３回繰り返し、反応混合物を室温で約３時間以上、水素圧（４４８ｋＰａＧ）で撹拌した。このＰｄ（ＯＨ）2−Ｃ混合物に、化合物Ｂ（工程２で得られた結晶、１２０．０ｇ）を含むＴＨＦ（１２００ｍＬ）の溶液を室温で加えた。その後、１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（６５．３２ｍＬ）を滴下した。次いで、反応混合物中の酸素を、窒素ガスを用いて除去した後、水素ガスを注入した。圧力を、水素圧（４４８ｋＰａＧ）に調整し、反応混合物を約４５℃〜約５０℃で約１２時間以上攪拌した。反応終了後、反応混合物を約１５℃〜約２５℃に冷却した後、系内の水素を窒素ガスを用いて除去した。Ｐｄ触媒を除去するために、反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（６００ｍＬ）で洗浄した。酢酸イソプロピル（９６０ｍＬ）、水（４８０ｍＬ）、および１Ｍ塩酸（２４０ｍＬ）を、化合物Ａ（トランスラセミ体）を含む濾液に添加し、混合物を室温で撹拌し、次いで水層と有機層に分離した。水層を除去し、化合物Ａ（トラン−ラセミ体）を含有する有機層を保持した。酢酸イソプロピル（２４０ｍＬ）を、除去した水層に添加し、混合物を室温で撹拌し、次いで水層と有機層に分離した。水層を除去し、化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する有機層を保持した。化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する有機層を合わせた。１Ｍ塩酸（３６０ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した後、水層と有機層に分離した。水層を除去した。化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する有機層に、約３６０ｍＬの飽和食塩水および水の混合溶液（混合比：１／１）を加え、そして混合物を室温で水層と有機層に分離した。水層を除去した。得られた有機層は、減圧下約４０℃以下の内部温度で約６００ｍＬ以下に濃縮し、酢酸イソプロピル（２０４０ｍＬ）を添加した。化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する溶液を、減圧下約４０℃以下の内部温度で１８００ｍＬ以下に濃縮し、酢酸イソプロピル（１８００ｍＬ）を添加した。化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する溶液を、減圧下約４０℃以下の内部温度で約１８００ｍＬ以下に濃縮し、残留物中のＴＨＦを約０．１％以下に調整した。その後、ヘプタン（３０００ｍＬ）を、約１５℃〜約３０℃の内部温度で約３０分以上かけて滴下した。得られた混合物を約１５℃〜約３０℃で約１時間以上撹拌した。その後、化合物Ａ（トランスラセミ体）の析出結晶を濾過により回収し、ヘプタン（６００ｍＬ）で洗浄した。化合物Ａ（トランスラセミ体）の結晶を、約５０℃で約１２時間以上真空乾燥した（１１６．０ｇ、収率：９６．１％）。
【０１４０】
工程４：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンモノ−（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン（３Ｒ，４Ｒ−化合物Ａ・ＰＳＥ）の調製
【０１４１】
【化９】
2015514759.tif 000010
【０１４２】
メタノール（４１５ｍＬ）を、工程３で得られた化合物Ａ（トランスラセミ体）（５０．０ｇ）に添加し、そして（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン（２２．３ｇ）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を、約４５℃〜約５５℃で３時間以上攪拌した。その後、ナトリウムメトキシド／メタノール（２．８ｍＬ）を滴下して加え、そして反応混合物を約４５℃〜約５５℃で約１６時間以上攪拌した。反応混合物に、１Ｍ塩酸（１２．４ｍＬ）および水（２９ｍＬ）の混合溶液を約４５℃〜約５５℃で滴下して加え、そして反応混合物を約４５℃〜約５５℃で約１時間攪拌した。反応混合物を約１５℃〜約２５℃に冷却し、次いで約１５℃〜約２５℃で約２時間攪拌した。（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ・ＰＳＥの析出結晶を濾過により回収し、９０％メタノール水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ・ＰＳＥの結晶を、約５０℃で約１２時間真空乾燥した（４９．６ｇ、収率：８５．０％）。
【０１４３】
工程５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（３Ｒ，４Ｒ−化合物Ａ）の調製
【０１４４】
【化１０】
2015514759.tif 000011
【０１４５】
工程（３）で得られた（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａ・ＰＳＥ（４０ｇ）に、水（１６０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（８２．３ｍＬ）、およびメタノール（２４０ｍＬ）を室温で添加し、そして混合物を約４５℃〜約５５℃に加熱し、約２時間〜約３時間撹拌した。反応混合物を約１時間かけて約１５℃〜約２５℃に冷却し、次いで１５℃〜約２５℃で約１時間攪拌した。析出結晶を濾過し、５０％メタノール水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａの粗結晶を、約５０℃で約１２時間以上真空乾燥した（２６．５ｇ、収率：９６．０％）。
【０１４６】
工程６：結晶（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（３Ｒ，４Ｒ−化合物Ａ）の任意の調製
（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａの粗結晶（１０．００ｇ）に、メタノール（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、結晶を窒素雰囲気下約３０℃〜約３５℃で溶解した。（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａを含有するこの溶液に、活性炭素（１．０６ｇ）を約３０℃〜約３５℃で加え、そして混合物を約１時間以上混合した。活性炭素を濾去し、残渣を、メタノール（１３ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）の混合溶媒（混合比：２／１）で洗浄した。得られた溶液と洗浄液を合わせ、この混合物を周囲圧力で約５０ｍＬに濃縮した。（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａを含有する濃縮溶液に、メタノール（１７ｍＬ）を約５７℃〜約６７℃で加え、系内のＴＨＦ濃度を約１８％〜約２０％に調整した。（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａを含有する溶液を約５５℃〜約６５℃に調整した。ＰＣＴ国際公開ＷＯ２０１１／０７９１４２号に記載の方法により得られた化合物Ａのフォーム１の種晶（０．１１ｇ）を加え、混合物を約５５℃〜約６５℃で約４時間攪拌した。その後、（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａを含有する溶液を、周囲圧力下で約５４ｍＬに濃縮し、メタノール（４０ｍＬ）を約５７℃〜約６７℃で添加した。（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａを含有する溶液を、周囲圧力下約５７℃〜約６７℃で約５４ｍＬに濃縮した。（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａを含有する濃縮溶液を、約４５℃〜約５５℃に冷却し、同じ温度で約３時間撹拌した。次に、反応溶液を約５℃／１５分の冷却速度で約−５℃〜約５℃に冷却し、約−５℃〜約５℃で約３時間撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａの析出結晶を濾過により回収し、メタノール（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒（混合比：４／１）を用いて−５℃〜約５℃で洗浄した。（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａの結晶を、約５０℃で約６時間以上真空乾燥した（８．５７ｇ、粗結晶からの収率：８５．７％、純度：＞９９．９％）。
【０１４７】
実施例４：３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｂ）の調製
【０１４８】
【化１１】
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【０１４９】
塩化オキサリル（１２．２ｍＬ）を含むＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液に、リロリジン（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン、２０．０ｇ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下約１５℃〜約３５℃で約３０分かけて滴下して加えた。反応混合物を約１５℃〜約３５℃で１５分以上撹拌した。その後、メタノール（８ｍＬ）を加え、反応混合物を約１５℃〜約３５℃で約１５分以上撹拌した。この反応混合物に、インドール−３−アセトアミド（２０．０ｇ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を約３５℃〜約４５℃に加熱した。反応混合物を、窒素雰囲気下約４５℃〜約６５℃で約３０分かけて、あらかじめ約４５℃〜約５５℃で加熱したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０．０ｇ）入りのＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を約４５℃〜約５５℃で約３０分以上撹拌した。その後、１２Ｍ塩酸（３０．０ｍＬ）を滴下して加え，反応混合物を約４５℃〜約６５℃で約３０分以上撹拌した。水（１５０ｍＬ）および約２８％アンモニア水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を４５℃〜約６５℃で約１５分以上撹拌し、次いで水層と有機層に分離した。水層を除去した。化合物Ｂを含有する有機層を減圧下約６０℃以下の内部温度で約２００ｍＬまで濃縮した。化合物Ｂを含有する濃縮溶液に、エタノール（４００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を減圧下約６０℃以下で約２００ｍＬまでさらに濃縮し、その後、エタノール（４００ｍＬ）を添加した。得られた溶液をもう一度、減圧下約６０℃以下での濃縮により約２００ｍＬに濃縮し、その後、エタノール（２００ｍＬ）を添加した。得られた化合物Ｂを含有する混合物を約５５℃〜約６５℃で１時間攪拌し、その後水を（４００ｍＬ）を１時間以上かけて滴下して加えた。得られた化合物Ｂを含有する混合物を約５５℃〜約６５℃で１時間攪拌した。その後、化合物Ｂの析出結晶を濾過により回収し、５０％エタノール水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。化合物Ｂの結晶を、約４５℃〜約５５℃で約１２時間以上真空乾燥した（３５．５ｇ、収率：８４．４％（インドール−３−アセトアミドに基づいて計算））。
【０１５０】
このようにして得られた化合物Ｂの結晶は、次の工程で直接使用できる。化合物Ｂの結晶は、さらに次のように精製できる：エタノール（５０ｍＬ）を化合物Ｂの結晶（１０．０ｇ）に加え、得られた混合物を約５５℃〜約６５℃で約１時間以上攪拌した。この懸濁液に、水（２５ｍＬ）を、約５５℃〜約６５℃で約１時間以上にわたって滴下して加え、得られた混合物を約５５℃〜約６５℃で約１時間以上攪拌した。その後、反応混合物を約２０℃〜約３０℃で約１時間以上冷却し、そして約２０℃〜約３０℃で約１時間以上撹拌した。化合物Ｂの析出結晶を濾過により回収し、エタノールおよび水の混合溶媒（混合比：２／１）（１５ｍＬ）で洗浄した。化合物Ｂの結晶を、約４５℃〜約５５℃で約１２時間以上真空乾燥した（９．５０ｇ、精製前の結晶からの収率：９５．０％）。
【０１５１】
実施例５：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（化合物Ａ（トランスラセミ体））の調製
実施例４で得られた化合物Ｂの結晶（８０．０ｇ）をＴＨＦ（１４４０ｍＬ）に溶解した溶液を脱気し、５％パラジウムを担持する炭素（Ｐｄ−Ｃ、５０％湿潤生成物、８．０ｇ（乾燥重量で））および１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むＴＨＦ（２０５ｍＬ）の溶液を加えた。系の雰囲気を窒素ガスに置換して酸素を除去した後、水素ガスを注入した。系を窒素ガスで置換して水素ガスを注入する操作を３回繰り返した。その後、水素圧を約４５０ｋＰａＧに調整し、その圧力下で反応混合物を約５８℃〜約６５℃で約６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を約２０℃〜約３０℃に冷却し、系内の水素を除去し、窒素ガスに置換した。反応混合物に、２Ｍ塩酸（３２０ｍＬ）を加えた。その後、Ｐｄ触媒を濾去し、化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する残渣をＴＨＦ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液および化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する洗浄液を合わせた。酢酸イソプロピル（６４０ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌し、次いで水層と有機層に分離した。水層を除去し、化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する有機層を得た。化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する有機層に、１０％食塩水（４００ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌し、次いで水層と有機層に分離した。水層を除去した。得られた化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する有機層は、減圧下約４０℃以下の内部温度で約４００ｍＬ以下に濃縮し、酢酸イソプロピル（１３６０ｍＬ）を添加した。得られた化合物Ａ（トランスラセミ体）を含有する溶液を、減圧下約４０℃以下の内部温度で１２００ｍＬ以下に更に濃縮し、酢酸イソプロピル（１２００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、減圧下約４０℃以下の内部温度で１２００ｍＬ以下に再び濃縮した。その後、ヘプタン（２０００ｍＬ）を、約１５℃〜約３０℃の内部温度で約３０分以上かけて滴下して加えた。混合物を、同じ温度で約２時間以上撹拌した。化合物Ａ（トランスラセミ体）の析出結晶を濾過により回収し、ヘプタン（４００ｍＬ）で洗浄した。得られた化合物Ａ（トランスラセミ体）の結晶を約５０℃で約１２時間以上真空乾燥した（８５．３ｇ、収率：９２．８％）。
【０１５２】
実施例６：比較例
ｔ−ＢｕＯＫを実施例３の化合物ＣおよびＤの溶液に滴下して加えた以外は実施例３の工程１および２と同様の方法で、化合物Ｂを生成した。さらに、実施例３の工程３〜５と同様の方法で（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａを生成した。
【０１５３】
実施例３および比較例から得られた化合物Ｂの純度および不純物のレベルを表１に示す。実施例３および比較例から得られた化合物（３Ｒ，４Ｒ）−化合物Ａの純度および不純物のレベルを表２に示す。
【０１５４】
【表１】
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【０１５５】
【表２】
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【０１５６】
実施例７：液体クロマトグラフィーの測定条件（純度の測定条件）
検出：ＵＶ２７０ｎｍ、
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、
カラム温度：２５℃、
流速：１．０ｍＬ／分、
溶出溶媒：（Ａ）水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）および（Ｂ）アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）、
勾配条件：
時間：測定開始→測定から２０分後、Ｂ／（Ａ＋Ｂ）：４５％→８０％、
時間：２０分→２５分、Ｂ／（Ａ＋Ｂ）：８０％→９５％、
時間：２５分→３０分、Ｂ／（Ａ＋Ｂ）：９５％、
時間：３０分→３０．０１分、Ｂ／（Ａ＋Ｂ）：９５％→４５％。
【０１５７】
保持時間０．５分における不純物は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル−オキソアセトアミド（不純物１）であると同定された。
【０１５８】
実施例８：液体クロマトグラフィーの測定条件（純度の測定条件）
カラム：ＴＳＫｇｅｌ  Ｇ２５０００ＰＷＸＬ（７．８×３００ｍｍ、７μｍ、ＴＯＳＯＨ  ＣＯＲＰ．）、
検出：ＵＶ２１０ｎｍ、
カラム温度：４０℃、
流速：０．５ｍＬ／分、
溶出溶媒：アセトニトリル／水（１／１、ｖ／ｖ）
【０１５９】
保持時間９〜２２分において広いピークを有する不純物は、オリゴマー副生成物（不純物２）であると同定された。
【国際調査報告】
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