(57)【要約】【課題】本発明は、高収率で高品質の性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗作用を有するチエノピリミジン誘導体またはその塩を得る製造法を提供する。【解決手段】本発明は、６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩およびメトキシアミンまたはその塩を反応させることを特徴とする、チエノピリミジン誘導体の製造方法等の提供に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩およびメトキシアミンまたはその塩を反応させることを特徴とする、
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の製造方法。
【請求項２】
６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩に対して１．６ないし２．５当量の１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩と、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩に対して１．０ないし１．５当量のメトキシアミンまたはその塩を使用することを特徴とする、
請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される１つとアルキルアルコールを用いて再結晶することを特徴とする、
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の結晶の製造方法。
【請求項４】
プロピルホスホン酸無水物および塩基の存在下に、２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸またはその塩と、３−アミノ−６−メトキシピリダジンまたはその塩とを反応させることを特徴とする、
エチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマートまたはその塩の製造方法。
【請求項５】
プロピルホスホン酸無水物および塩基の存在下に、２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸またはその塩と、３−アミノ−６−メトキシピリダジンまたはその塩とを反応させ、
得られるエチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマートまたはその塩を環化反応に付し、
得られる１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩を還元反応に付し、
得られる６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩と、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩およびメトキシアミンまたはその塩とを、反応させることを特徴とする、
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の製造方法。
【請求項６】
２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）およびトリフルオロメチルベンゼンの存在下に、エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩と、Ｎ−ブロモスクシンイミドとを反応させることを特徴とする、
エチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩の製造方法。
【請求項７】
２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）およびトリフルオロメチルベンゼンの存在下に、エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩と、Ｎ−ブロモスクシンイミドとを反応させ、
得られるエチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩とジメチルアミンまたはその塩とを反応させ、
得られるエチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを加水分解に付し、
得られる２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸またはその塩と、３−アミノ−６−メトキシピリダジンまたはその塩とを、プロピルホスホン酸無水物および塩基の存在下に反応させ、
得られるエチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマートまたはその塩を環化反応に付し、
得られる１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩を還元反応に付し、
得られる６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩と、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩およびメトキシアミンまたはその塩とを反応させることを特徴とする、
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の製造方法。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化１】
2015532262.tif 000019
［式中、Ｒ１はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシ−ピリダジニルアミノ基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化２】
2015532262.tif 000020
［式中、Ｒ２はニトロ基またはアミノ基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗作用を有するチエノピリミジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれのホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンおよび下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書においては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称する。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ：ＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）とも呼ばれる）など９種の存在が確認されている。そして、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤は、脳下垂体前葉にあるＬＨ−ＲＨ受容体へのＬＨ−ＲＨの結合を阻害し、脳下垂体前葉からの黄体形成ホルモン（ＬＨ）・卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の分泌を抑制することで、ＬＨ・ＦＳＨの卵巣への作用を抑制し、子宮内膜症・子宮筋腫の原因となる女性ホルモンの血中濃度を低下させることにより、これらの疾患に対する効果が期待されている。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有するチエノピリミジン誘導体およびその製造法としては、例えば特許文献１、２および非特許文献１に記載のチエノピリミジン誘導体およびその製造方法が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ００／５６７３９号
【特許文献２】ＷＯ２００４／０６７５３５号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１年、５４巻、４９９８〜５０１２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
高収率で高品質（例、高純度）の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有するチエノピリミジン誘導体またはその塩を、安全に得るための製造法の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、本発明の製造方法を用いることにより、高収率で高品質の１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩を、より安全に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は；
［１］  ６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩およびメトキシアミンまたはその塩を反応させることを特徴とする、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の製造方法；
［２］  ６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩に対して１．６ないし２．５当量の１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩と、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩に対して１．０ないし１．５当量のメトキシアミンまたはその塩を使用することを特徴とする、
上記［１］記載の製造方法；
［２Ａ］  ６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩およびメトキシアミンまたはその塩を反応させた後、反応混合物（反応液）または反応混合物（反応液）から単離した１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩にテトラヒドロフランを添加することを特徴とする、
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶の製造方法；
［３］  １−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド。本明細書中、ＤＭＦと称することがある）およびジメチルアセトアミド（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド。本明細書中、ＤＭＡｃと称することがある）からなる群から選択される１つとアルキルアルコールを用いて再結晶することを特徴とする、
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の結晶の製造方法；
［４］  プロピルホスホン酸無水物および塩基の存在下に、２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸またはその塩と、３−アミノ−６−メトキシピリダジンまたはその塩とを反応させることを特徴とする、
エチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマートまたはその塩の製造方法；
［５］  プロピルホスホン酸無水物および塩基の存在下に、２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸またはその塩と、３−アミノ−６−メトキシピリダジンまたはその塩とを反応させ、
得られるエチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマートまたはその塩を環化反応に付し、
得られる１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩を還元反応に付し、
得られる６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩と、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩およびメトキシアミンまたはその塩とを反応させることを特徴とする、
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の製造方法；
［６］  ２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）およびトリフルオロメチルベンゼンの存在下に、エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩と、Ｎ−ブロモスクシンイミドとを反応させることを特徴とする、
エチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩の製造方法；
［７］  ２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）およびトリフルオロメチルベンゼンの存在下に、エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩と、Ｎ−ブロモスクシンイミドとを反応させ、
得られるエチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩とジメチルアミンまたはその塩とを反応させ、
得られるエチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを加水分解に付し、
得られる２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸またはその塩と、３−アミノ−６−メトキシピリダジンまたはその塩とを、プロピルホスホン酸無水物および塩基の存在下に反応させ、
得られるエチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマートまたはその塩を環化反応に付し、
得られる１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩を還元反応に付し、
得られる６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩と、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩およびメトキシアミンまたはその塩とを反応させることを特徴とする、
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の製造方法；
［８］  式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2015532262.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシ−ピリダジニルアミノ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と略記することがある）；
［９］  式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２】
2015532262.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ２はニトロ基またはアミノ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（ＩＩ）と略記することがある）；に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、高収率で高品質の１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩をより安全に製造することが可能となる。また、高品質の１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の結晶を簡便にかつ効率よく製造することが可能となる。
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩を製造する際の原料化合物として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアのテトラヒドロフラン溶媒和物晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明において用いられる用語の定義について、以下に詳述する。
【００１４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等を示す。Ｒ１で示されるＣ１−６アルコキシ基は、好ましくはエトキシである。
Ｒ１で示される「Ｃ１−６アルコキシ−ピリダジニルアミノ基」とは、１〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されたピリダジニルアミノ基を示す。Ｒ１で示される「Ｃ１−６アルコキシ−ピリダジニルアミノ基」は、好ましくは、６−Ｃ１−６アルコキシ−３−ピリダジニルアミノ基である。とりわけ、６−メトキシ−３−ピリダジニルアミノ基が好ましい。
【００１５】
本明細書の「１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア」は、特許文献２に記載のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアと同一化合物である。
【００１６】
次に本発明の製造方法について説明する。
以下「室温」は通常１〜３０℃を示す。
以下の反応において、原料化合物、製造中間体および目的化合物は、塩であってもよい。そのような塩、ならびに化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）における塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
各工程で得られた化合物は反応混合物のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
【００１７】
（工程１）
【００１８】
【化３】
2015532262.tif 000004
【００１９】
エチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩（以下、ＢＮＴＣともいう。）は、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）およびトリフルオロメチルベンゼンの存在下に、エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩（以下、ＦＮＴＣともいう。）と、Ｎ−ブロモスクシンイミドとを反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
Ｎ−ブロモスクシンイミドの使用量は、ＦＮＴＣに対して、通常１．０〜１．５当量、好ましくは、１．１〜１．４当量であり、より好ましくは、１．２〜１．３当量である。
２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）の使用量は、ＦＮＴＣに対して、通常０．０１〜０．２当量、好ましくは、０．０５〜０．１５当量である。
トリフルオロメチルベンゼンの使用量は、ＦＮＴＣ１ｍｍｏｌに対して、通常０．１〜１．０ｍＬ、好ましくは、０．２〜０．６ｍＬである。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、酢酸エチル、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、アセトニトリル等が挙げられ、好ましくは、酢酸エチルである。また、トリフルオロメチルベンゼン、又はトリフルオロメチルベンゼンと酢酸エチル等のエステル溶媒の混液を溶媒として用いてもよい。混液の比率（体積比）は、好ましくは、トリフルオロメチルベンゼン：酢酸エチル等のエステル溶媒が１：０〜１：５０であり、より好ましくは、１：３〜１：３０である。
反応温度は、通常５０〜８０℃、好ましくは、６０〜８０℃、より好ましくは、６５〜７５℃である。
反応時間は、通常０．１〜５時間、好ましくは、０．５〜１時間である。
本工程では、ラジカル開始剤として、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルより毒性の低い２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を使用することにより、特許文献１や非特許文献１に記載の反応に比して、より安全に臭素化反応を行うことができる。また、溶媒として、より低毒性の酢酸エチル等のエステル溶媒およびトリフルオロメチルベンゼンを使用することにより、特許文献１や非特許文献１に記載の反応に比して、より速やかに臭素化反応を行うことができ、不純物の生成を抑制することができる。
また、別の態様として、本反応はトリフルオロメチルベンゼンの非存在下で行うこともできる。トリフルオロメチルベンゼンの非存在下で行う場合にも、上述に記載の方法、又はそれに準じた方法でＢＮＴＣを製造することができる。
ＦＮＴＣは、特許文献１に記載の方法、又はそれに準じる方法で製造することができる。
【００２０】
（工程２）
【００２１】
【化４】
2015532262.tif 000005
【００２２】
エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートまたはその塩（以下、ＡＮＴＣともいう。）は、ＢＮＴＣと、ジメチルアミンまたはその塩とを反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。ＡＮＴＣは、Ｒ１がエトキシである化合物（Ｉ）である。
ジメチルアミンまたはその塩（好ましくはジメチルアミン塩酸塩）の使用量は、ＢＮＴＣに対して、通常１．０〜３．０当量、好ましくは、１．２〜１．８当量である。
好適に反応を進行させるために、塩基を使用してもよい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。塩基の使用量は、ＢＮＴＣに対して、通常１．０〜５．０当量、好ましくは、２．０〜３．０当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフランなどが挙げられ、好ましくは、ＤＭＦである。溶媒の使用量は、ＢＮＴＣ１ｍｍｏｌに対して、通常０．５〜１０ｍＬ、好ましくは、２．０〜４．０ｍＬである。
反応温度は、通常０〜３０℃、好ましくは、１０〜２０℃である。
反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは、１〜２時間である。
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基である化合物（Ｉ）は、工程２に記載の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
【００２３】
（工程３）
【００２４】
【化５】
2015532262.tif 000006
【００２５】
２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸またはその塩（以下、ＮＴＣＡともいう。）は、ＡＮＴＣを加水分解することにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。ＡＮＴＣは、Ｒ１がエトキシである化合物（Ｉ）である。
加水分解は塩基を用いて行われ、塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を使用することができる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムが挙げられる。なかでも水酸化カリウムが好ましい。塩基の使用量は、ＡＮＴＣに対して、通常１〜２当量、好ましくは、１．２〜１．８当量である。
加水分解は通常水溶性有機溶媒を用いて行われ、水溶性有機溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。溶媒の使用量は、ＡＮＴＣ１ｍｍｏｌに対して、通常１〜１０ｍＬ、好ましくは、４〜６ｍＬである。
反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは、５５〜６５℃である。
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは、３〜６時間である。
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基である化合物（Ｉ）は、工程２に記載の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
【００２６】
（工程４）
【００２７】
【化６】
2015532262.tif 000007
【００２８】
エチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマートまたはその塩（以下、ＮＮＴＣともいう。）は、ＮＴＣＡと、３−アミノ−６−メトキシピリダジンまたはその塩（好ましくは３−アミノ−６−メトキシピリダジン塩酸塩）とを、プロピルホスホン酸無水物および塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
ＮＴＣＡは、Ｒ１がヒドロキシ基である化合物（Ｉ）である。ＮＮＴＣは、Ｒ１が６−メトキシ−３−ピリダジニルアミノ基である化合物（Ｉ）である。
３−アミノ−６−メトキシピリダジンまたはその塩の使用量は、ＮＴＣＡに対して、通常１．０〜３．０当量、好ましくは、１．１〜１．５当量である。
プロピルホスホン酸無水物の使用量は、ＮＴＣＡに対して、通常、１．０〜３．０当量、好ましくは、１．１〜１．５当量である。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、ＮＴＣＡに対して、通常１〜４当量、好ましくは、２〜３当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。溶媒の使用量は、ＮＴＣＡ１ｍｍｏｌに対して、通常１〜１０ｍＬ、好ましくは、２〜４ｍＬである。
反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは、５０〜６０℃である。
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは、１〜３時間である。
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ−ピリダジニル基である化合物（Ｉ）は、工程４に記載の方法あるいはそれに準ずる方法により製造することができる。
なお、３−アミノ−６−メトキシピリダジンまたはその塩（以下、ＡＭＰともいう。）は、市販品を使用してもよいが、例えば以下の方法で製造することもできる。
【００２９】
（工程４’）
【００３０】
【化７】
2015532262.tif 000008
【００３１】
ＡＭＰは、３−アミノ−６−クロロピリダジン（以下、ＡＣＰともいう。）をナトリウムメトキシドと反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
ナトリウムメトキシドの使用量は、ＡＣＰに対して、通常１．０〜２．５当量、好ましくは、１．１〜１．５当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、トルエン等が挙げられる。溶媒の使用量は、ＡＣＰ１ｍｍｏｌに対して、通常０．１〜１０ｍＬ、好ましくは、０．５〜１ｍＬである。
反応は、高圧下で行うこともでき、通常、反応容器の内圧は、０．６〜０．９ＭＰａ、好ましくは、０．６５〜０．７５ＭＰａである。
反応温度は、通常１１０〜１４０℃、好ましくは、１２０〜１３５℃である。
反応時間は、通常６〜２４時間、好ましくは、７〜９時間である。
【００３２】
（工程５）
【００３３】
【化８】
2015532262.tif 000009
【００３４】
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩（以下、ＮＮＴＰともいう。）は、ＮＮＴＣを環化反応に付すことにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行われる。ＮＮＴＣは、Ｒ１が６−メトキシ−３−ピリダジニルアミノ基である化合物（Ｉ）である。ＮＮＴＰは、Ｒ２がニトロ基である化合物（ＩＩ）である。
環化反応は、塩基の存在下行うことができ、塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を使用することができるが、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。塩基の使用量は、ＮＮＴＣに対して、通常０．０１〜２当量、好ましくは０．０２〜０．１当量である。
別の態様として、塩基の使用量は、ＮＮＴＣに対して、通常０．０５〜２当量、好ましくは、０．１〜１．０当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、ＮＮＴＣ１ｍｍｏｌに対して、通常２〜３０ｍＬ、好ましく３〜５ｍＬである。
別の態様として、溶媒の使用量は、ＮＮＴＣ１ｍｍｏｌに対して、通常５〜３０ｍＬ、好ましくは、１０〜２０ｍＬである。
反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは、２０〜６５℃である。
反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは、１〜２時間である。
【００３５】
（工程６）
【００３６】
【化９】
2015532262.tif 000010
【００３７】
６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩（以下、ＮＡＴＰともいう。）は、ＮＮＴＰを還元反応に付すことにより製造することができる。ＮＡＴＰはＲ２がアミノ基である化合物（ＩＩ）である。ＮＮＴＰはＲ２がニトロ基である化合物（ＩＩ）である。
還元反応は、触媒の存在下で行うことができる。触媒としては、接触還元に用いることができれば特に限定されるものではなく、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、白金炭素が挙げられる。触媒の使用量は、ＮＮＴＰ１ｇに対して、通常０．０１〜０．２ｇ、好ましくは、０．０５〜０．２ｇである。
好適に反応を進行させるために、酸を添加することもできる。酸としては、塩酸、塩化水素／メタノール溶液、ギ酸、酢酸等が好ましい。
接触還元の場合、水素圧は、通常０．０５〜０．４ＭＰａ、好ましくは、０．１〜０．３ＭＰａである。
還元反応は溶媒を用いて行うこともできる。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。溶媒の使用量は、ＮＮＴＰ１ｍｍｏｌに対して、通常１〜１０ｍＬ、好ましくは、４〜６ｍＬである。
反応温度は、通常１０〜４０℃、好ましくは、２０〜３０℃である。
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは、３〜５時間である。
【００３８】
（工程７）
【００３９】
【化１０】
2015532262.tif 000011
【００４０】
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩は、ＮＡＴＰと、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩およびメトキシアミンまたはその塩とを反応させることにより製造することができる。ＮＡＴＰはＲ２がアミノ基である化合物（ＩＩ）である。
１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩の使用量は、ＮＡＴＰに対して、通常、１．０ないし３．０当量、その下限は、好ましくは、１．５当量であり、より好ましくは、１．６当量であり、その上限は、３．０当量であり、より好ましくは、２．５当量である。好適な範囲は、１．６ないし２．５当量であり、より好ましくは、１．６ないし１．８当量である。
メトキシアミンまたはその塩（メトキシアミン塩酸塩が好ましい）の使用量は、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩に対して、通常、１．０ないし３．０当量、その下限は、好ましくは、１．０５当量であり、より好ましくは、１．１当量であり、その上限は、２．０当量であり、より好ましくは、１．５当量である。好適な範囲は、１．１ないし１．７当量であり、より好ましくは、１．１ないし１．５当量である。
上記下限値以上の１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩、およびメトキシアミンまたはその塩を用いることにより、類縁物質の生成または残留を低減させることができ、より高収率かつ高純度の１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩を得ることができる。また、上記上限値以下の１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはその塩、およびメトキシアミンまたはその塩を用いることにより、経済的に反応を行うことができる。
好適に反応を進行させるために、塩基を添加することもできる。塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を使用することができるが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応での塩基の使用量は、ＮＡＴＰに対して、通常０．５〜３．０当量、好ましくは、０．８〜０．９当量である。
反応は溶媒を用いて行うこともできる。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン等が挙げられる。
溶媒の使用量は、ＮＡＴＰ１ｍｍｏｌに対して、通常１〜１０ｍＬ、好ましくは、２〜３ｍＬである。
反応温度は、通常２０〜６０℃、好ましくは、４５〜５５℃である。
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは、１〜２時間である。
【００４１】
（工程８）
(１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の精製）
（工程８−１）
(１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶の製造）
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩をテトラヒドロフランで再結晶することにより、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶を製造することができる。
また、上記テトラヒドロフラン溶媒和物晶は、上記工程７の反応終了後、反応混合物にテトラヒドロフランを添加することにより製造することもできる。
テトラヒドロフランの使用量は、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩１ｇに対して、通常１〜２０ｍＬ、好ましくは、２〜１０ｍＬである。
テトラヒドロフラン溶媒和物晶製造（結晶化ともいう）の際の溶液または懸濁液は、通常２０〜８０℃で撹拌し、好ましくは４０〜８０℃で撹拌し、より好ましくは、３０〜５０℃で撹拌する。
別の態様として、テトラヒドロフラン溶媒和物晶製造（結晶化ともいう）の際の溶液は、通常４０〜８０℃で撹拌し、好ましくは、５５〜６５℃で撹拌する。
また、上記結晶化溶液または懸濁液は、水を含んでいてもよく、その場合、粗結晶に対する水分含量は、通常０％を超え５０％以下、好ましくは４〜６％である。
結晶化時間は、通常１〜２４時間、好ましくは、１〜２時間である。
得られた結晶を自体公知の方法で乾燥させることにより、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶を得ることができる。乾燥は、減圧乾燥、あるいは通風による乾燥でもよい。乾燥温度は、７０℃以下が好ましく、より好ましくは、４０〜６０℃である。
【００４２】
（工程８−２）
(１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の結晶の製造）
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される１つとアルキルアルコールを用いて再結晶することにより、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の結晶を製造することができる。得られた結晶をテトラヒドロフラン等の溶媒で洗浄することにより、さらに高純度の結晶を製造することもできる。
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドの使用量は、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶１ｇに対して、通常１〜５ｍＬ、好ましくは、２〜３ｍＬである。
アルキルアルコールとしては、Ｃ１−６アルキルアルコール（例、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール）等が挙げられる。好ましくは、エタノールである。
アルキルアルコールの使用量は、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶１ｇに対して、通常１３〜１８ｍＬ、好ましくは、１４〜１６ｍＬである。
別の態様として、アルキルアルコールの使用量は、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶１ｇに対して、通常１５〜２０ｍＬ、好ましくは、１６〜１８ｍＬである。
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される１つとアルキルアルコールの組み合わせとしては、ジメチルスルホキシドおよびエタノール、ジメチルホルムアミドおよびエタノール、ジメチルアセトアミドおよびエタノール等が挙げられる。好ましくは、ジメチルスルホキシドおよびエタノールである。
上記再結晶に供する結晶化溶液または懸濁液は、通常１０〜５０℃で撹拌し、好ましくは、１５〜４０℃で撹拌する。
別の態様として、結晶化溶液は、通常２０〜５０℃で撹拌し、好ましくは、３０〜４０℃で撹拌する。
結晶化時間は、通常１〜７２時間、好ましくは、２４〜７２時間である。
別の態様として、結晶化時間は、通常１〜６４時間、好ましくは、１２〜２４時間である。
得られた結晶を自体公知の方法で乾燥させることにより、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の結晶を得ることができる。乾燥は、減圧乾燥、あるいは通風により行ってもよい。乾燥温度は、７０℃以下が好ましく、より好ましくは、４０〜６０℃である。
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩から、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩のテトラヒドロフラン溶媒和物晶を製造し、該テトラヒドロフラン溶媒和物晶を上記特定の溶媒を用いて再結晶することにより、後述の実施例に記載の類縁物質１〜３の含有量が低減され、より高純度の１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩を製造することができる。
【００４３】
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンに起因する疾患（例、子宮内膜症、子宮筋腫および前立腺癌）の予防または治療に有用であり、ＷＯ００／５６７３９号に記載された方法で上記疾患の予防または治療に使用することができる。
【実施例】
【００４４】
本発明は、更に以下の参考例、実施例及び試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
以下の実施例において、核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００型核磁気共鳴装置（３００ＭＨｚ）を用い、テトラメチルシランを内部標準として測定した。分裂様式の記載は、ｓｉｎｇｌｅｔ，ｄｏｕｂｌｅｔ，ｔｒｉｐｌｅｔ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔをそれぞれｓ，ｄ，ｔ，ｍと略す。元素分析の結果は理論値内の±０．４％であった。粉末Ｘ線には、Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ）を用いた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、各参考例および実施例中に記載の下記条件下にて測定した。
【００４５】
参考例１  （３−アミノ−６−メトキシピリダジン塩酸塩の製造）
高圧反応装置にメタノール（４００ｍＬ）、３−アミノ−６−クロロピリダジン（６４．０ｇ、０．４９４ｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(１１４．５ｇ、０．５９３ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。内温１３０℃で８時間反応させた（内圧：約０．７ＭＰａ）。反応液を冷却し、４０℃を超えないようにして濃塩酸（１２．８ｍＬ）を滴下後、２０分攪拌した。次に４０℃を超えないようにして２５％アンモニア水（１４．９ｍＬ）を滴下した。反応液を約１５０ｍＬまで減圧濃縮し、イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）を加えた。さらに約１５０ｍＬまで減圧濃縮し、イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ)を加え、３０分攪拌した。析出した食塩を濾過し、４０℃を超えないようにして濾液に濃塩酸（３８．２ｍＬ）を滴下した。混合液を約２００ｍＬまで減圧濃縮し、イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）を加えた。さらに約２００ｍＬまで減圧濃縮し、イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）を加え、３０分攪拌した。晶出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で洗浄後、５０℃で恒量になるまで減圧乾燥し、３−アミノ−６−メトキシピリダジン塩酸塩の結晶（６６．９ｇ、収率：８３．８％、ＨＰＬＣ面積百分率：１００％）を得た。
【００４６】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０
移動相： ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝８／２（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ３０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： ３−アミノ−６−メトキシピリダジン（１．９ｍｉｎ）、３−アミノ−６−クロロピリダジン（２．６ｍｉｎ）
【００４７】
参考例２  （エチル  ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの製造）
トルエン（２００ｍＬ）、４−ニトロフェニル酢酸（１００．０ｇ、０．５５２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド（０．４２ｍＬ）を加熱撹拌し、内温４５±５℃で塩化チオニル(７８．８ｇ、０．６６２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下した。内温４５±５℃で１時間攪拌後、約２３８ｍＬまで減圧濃縮して酸クロリド溶液を得た。別容器にてトルエン（５００ｍＬ）、マグネシウムジエトキシド(７５．８ｇ、０．６６２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびマロン酸ジエチル(１０６．１ｇ、０．６６２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、内温６５±５℃で０．５時間攪拌した後、内温４０℃以下まで冷却した。この溶液に先の酸クロリド溶液全量を内温３５±５℃で滴下し、同温度で０．５時間攪拌後、内温３０℃以下に冷却し、内温２５±５℃で２規定塩酸（４１３ｇ)を滴下した。静置後、有機層を分液し、１０％食塩水（４００ｇ）で洗浄した後、約２５０ｍＬまで減圧濃縮した。残留物に酢酸（１７６．０ｇ）、水（１１２ｍＬ）および濃硫酸（３９．０ｇ）を加え、揮発物を留去しながら、４時間加熱還流した。内温１５±５℃まで冷却し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加えた後、内温１０〜３０℃で５規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ７．０に調整した。静置後、有機層を分液し、１０％食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、約１５０ｍＬまで減圧濃縮した。残留物にエタノール（２４０ｍＬ）、シアノ酢酸エチル(６８．７ｇ、０．６０７ｍｏｌ、１．１ｅｑ）、硫黄(１９．５ｇ、０．６０７ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、内温２０〜４５℃でｎ−ブチルアミン(２０．２ｇ、０．２７６ｍｏｌ、０．５ｅｑ）を滴下した。内温４５±５℃で２時間攪拌後、内温２５±５℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌した。結晶をろ過し、エタノール（２００ｍＬ)で洗浄後、５０℃以下で減圧乾燥し、エチル  ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの赤色結晶（１３４．９ｇ、収率：７９．８％、ＨＰＬＣ面積百分率：９９．２％）を得た。
【００４８】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝３／７（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ４５分間
分析温度： ２５℃
保持時間：エチル  ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（５．９ｍｉｎ）
【００４９】
参考例３  （エチル  ２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの製造）
エチル  ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート(１３０．０ｇ、０．４２４ｍｏｌ）をトルエン（３９０ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下、クロロギ酸エチル(９２．１ｇ、０．８４９ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴下し、加熱還流下、２時間攪拌した。内温５５±５℃まで冷却し、同温度でエタノール（１１７０ｍＬ）を滴下後、内温５±５℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌した。結晶をろ過し、エタノール（２６０ｍＬ）で洗浄後、４５℃で減圧乾燥し、エチル  ２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの黄色結晶（１５４．２ｇ、収率：９６．１％、ＨＰＬＣ面積百分率：９９．９％）を得た。
【００５０】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝３／７（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ４５分間
分析温度： ２５℃
保持時間： エチル  ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（５．９ｍｉｎ）、エチル  ２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１６．５ｍｉｎ）
【００５１】
参考例４  （エチル  ２−[（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ]−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの製造）
エチル  ２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１５０．０ｇ、０．３９６ｍｏｌ）をＮ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド（４５０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム(６０．３ｇ、０．４３６ｍｏｌ、１．１ｅｑ）、３５％  ２，６−ジフルオロベンジルブロミド／アセトニトリル溶液(２５７．９ｇ、０．４３６ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を内温８５±５℃で２時間加熱攪拌後、内温５５±５℃まで冷却し、酢酸エチル（１２００ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）を加えた。静置後、有機層を分液し、水（７５０ｍＬ）で洗浄した後、約４２０ｍＬまで減圧濃縮した。残留物にヘプタン（９４５ｍＬ)を加え、内温４５±５℃で１時間、内温５±５℃で１時間攪拌した。結晶をろ過し、５±５℃の酢酸エチル／ヘプタン（１／３、３００ｍＬ）で洗浄後、４５±５℃で減圧乾燥し、エチル  ２−[（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ]−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの淡黄色結晶(１９０．７ｇ、収率：９５．５％、ＨＰＬＣ面積百分率：９９．９％）を得た。
【００５２】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝３／７（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ３０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： エチル  ２−[（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ]−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１０．７ｍｉｎ）、エチル  ２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１６．４ｍｉｎ）
【００５３】
実施例１  （エチル  ４−ブロモメチル−２−[（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ]−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの製造）
エチル  ２−[（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ]−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート(１１００．０ｇ、２．１８０ｍｏｌ）を酢酸エチル（８．８Ｌ）とトリフルオロメチルベンゼン（８８０ｍＬ）の混液に懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、４８５．１ｇ、２．７２５ｍｏｌ、１．２５ｅｑ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−６５、５４．２ｇ、０．２１８ｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応液を６５〜７５℃で４０分間加熱攪拌反応した。反応液を２５±５℃まで冷却し、市水（４．３Ｌ）で２回洗浄した。酢酸エチル層を約４Ｌまで減圧濃縮した。エタノール（３Ｌ）を加え、約４Ｌまで減圧濃縮した。再度、エタノール（３Ｌ）を加え、約４Ｌまで減圧濃縮した。ヘプタン（１．７６Ｌ）を添加し、２５±５℃にて３０分間攪拌した。再度、ヘプタン（１．３２Ｌ）を追加し、５±５℃にて１時間攪拌した。結晶をろ過し、エタノール／ヘプタン（１／２、１．７６Ｌ）で洗浄後、４５±５℃で減圧乾燥し、エチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの微黄色結晶（１１７１ｇ、収率：９２．１％、ＨＰＬＣ面積百分率：９２．９％）を得た。
【００５４】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝３／７（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ３０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１１．０  ｍｉｎ）、エチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１２．３ｍｉｎ）
【００５５】
実施例２  （エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの製造）
ジメチルアミン塩酸塩（２．１０ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（４．５１ｇ、４４．５７ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を加え、２５±５℃で３０分間攪拌した。５±５℃に冷却し、エチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１０ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）を加え、該化合物に使用した容器をＤＭＦ（５ｍＬ）で洗い込んだ。反応液を１５±５℃で１時間攪拌した。２０±１０℃でエタノール（２０ｍＬ）を添加し、内温４０±５℃に加温した。内温４０±５℃で市水（２５ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌、２５±５℃で１時間攪拌した。結晶をろ過し、エタノール／市水（４／１、１５ｍＬ）で洗浄後、５０±５℃で減圧乾燥し、エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの黄色結晶（８．４１ｇ、収率：８９．６％、ＨＰＬＣ面積百分率：９９．６％）を得た。
【００５６】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝３／７（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ３０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（２．３ｍｉｎ）、エチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１３．１ｍｉｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.30 (3H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.07 (6H, s), 3.51 (2H, s), 4.10-4.30 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (2H, s), 6.85 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz).
【００５７】
実施例３  （２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸の製造）
エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（８．０ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（７２ｍＬ）と市水（２０．８ｍＬ）の混合溶液に懸濁し、４８％水酸化カリウム水溶液（２．５６ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、６０±５℃で５時間攪拌した。反応液を２５±５℃に冷却し、６規定塩酸を加えてｐＨ６．０〜７．０に調整した。５０℃以下で調整液を約２８ｍＬまで減圧濃縮した。内温４０±５℃でエタノール（４ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加えた。同温度で市水（４８ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した。内温２５±５℃に冷却し、同温度で３時間攪拌した。結晶をろ過し、エタノール／市水（１／９、２４ｍＬ）で洗浄し、さらに冷却した酢酸エチル（２４ｍＬ）で洗浄した。４５±５℃で減圧乾燥し、２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸の黄色結晶（６．８２ｇ、収率：８９．９％、ＨＰＬＣ面積百分率：９８．７％）を得た。
【００５８】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝６／４（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ３０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸（８．４ｍｉｎ）、エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１４．８ｍｉｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.40 (3H, m), 2.37 (6H, s), 3.72 (2H, s), 4.10-4.35 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.84 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.15-7.30 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００５９】
実施例４  （エチル（２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマートの製造）
窒素雰囲気下、２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸（６．５ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）と３−アミノ−６−メトキシピリダジン塩酸塩（２．４３ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、２９．２５ｍＬ）に加え、２５±１５℃でエチルジイソプロピルアミン（４．０３ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。内温５５±５℃に昇温し、３０分間攪拌した。５０．５％プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）酢酸エチル溶液（９．５５ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を内温６０℃以下で滴下し、該試薬に使用した容器をＤＭＡｃ（３．２５ｍＬ）で洗浄した。内温５５±５℃で１時間撹拌した。反応液を２５±５℃に冷却し、同温度で市水（４８．７５ｍＬ）を滴下した。激しく攪拌しながら、２５±５℃で８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７．５〜８．５に調整後、２５±５℃で３０分撹拌した。結晶を濾取し、メタノール（２６ｍＬ）で洗浄後、４０±５℃で恒量になるまで減圧乾燥し、エチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマートの黄色結晶（７．６１ｇ、収率：９７．０％、ＨＰＬＣ面積百分率：９８．５％）を得た。
【００６０】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０２Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝４／６（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ４０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： ３−アミノ−６−メトキシピリダジン（１．７ｍｉｎ），２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸（２．５ｍｉｎ）、エチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマート（１５．０ｍｉｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.40 (3H, m), 2.20 (6H, s), 3.51 (2H, s), 4.10 (3H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 5.03 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 9.5 Hz).
【００６１】
実施例５  （１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩の製造）
エチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマート（７．５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、メタノール（１８７．５ｍＬ、２５ｖ／ｗ）、テトラヒドロフラン（１２．７５ｍＬ、１．７ｖ／ｗ）および２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．４６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を６０±５℃で１時間攪拌した。２５±５℃まで冷却後、濃塩酸（２．８７ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を滴下し、２０分撹拌した。さらにイソプロピルアルコール（７５ｍＬ）を加え、２５±５℃で２０分撹拌、５±５℃で４０分撹拌した。結晶を濾取し、冷却したメタノール／イソプロピルアルコール（１／１、２２．５ｍＬ）で洗浄後、内温６０℃以下（外温５５±５℃）で減圧乾燥し、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩の黄色結晶（７．２４ｇ、収率：９８．０％、ＨＰＬＣ面積百分率：９９．９％）を得た。
【００６２】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０２Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝４／６（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ４０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： エチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマート（１５．０ｍｉｎ）、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．５ｍｉｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.20 (6H, s), 3.72 (2H, s), 4.19 (3H, s), 5.38 (2H, brs), 6.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.35 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００６３】
実施例６  （６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（本明細書中、ＲＳ−２（類縁物質２）ともいう。）の製造）
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（８０．０ｇ、１２９．６６ｍｍｏｌ）にメタノール（６４０ｍＬ）、濃塩酸（１０．８ｇ、１０３．６８ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を加えた。窒素雰囲気で１０％Ｐｄ−Ｃ  ＮＸタイプ（８．０ｇ、５０％含水品）を加え、水素圧０．２±０．１ＭＰａ、２５±５℃で４時間撹拌反応した。２５±５℃で反応液にトリエチルアミンを添加し、ｐＨ６．５±０．５に調整した。活性炭（白鷺Ａ、４．０ｇ）を加え、２０〜６０分間攪拌した。活性炭および触媒をろ去し、メタノール（１６０ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液を４０±５℃に加温し、トリエチルアミンを添加してｐＨ８．０〜８．５に調整した。４０±５℃で、約３０分間攪拌熟成後、５±５℃に冷却し、約２時間攪拌熟成した。結晶をろ取し、メタノール（１６０ｍＬ）で洗浄後、４５±５℃で恒量になるまで減圧乾燥し、ほぼ白色の６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの結晶（６０．０６ｇ、収率：８４．１％、ＨＰＬＣ面積百分率：９９％）を得た。
【００６４】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．０  ｂｙ  １０％ＫＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ＝５５／４５（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ３０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： ６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．０ｍｉｎ）、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１６ｍｉｎ）
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.09 (6H, s), 3.40-3.70 (2H, br), 3.78 (2H, s), 4.14 (3H, s), 5.31 (2H, brs), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【００６５】
実施例７  （１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアのテトラヒドロフラン溶媒和物晶の製造）
反応容器にアセトニトリル（３０ｍＬ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、５．０１ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を仕込み、攪拌した。トリエチルアミン（１．５６ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ、０．８５ｅｑ）を攪拌下にて添加し、内温１０±５℃に冷却した。内温３０℃以下でメトキシアミン塩酸塩（２．９０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ、１．９１ｅｑ）を攪拌下にて分割添加し、該試薬に使用した容器をアセトニトリル（５ｍＬ）で洗い込んだ。混合物を内温２５±５℃で撹拌し、混合物が溶解したことを確認した後、該溶液を１０分間以上攪拌した。６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１０．００ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を攪拌下にて加え、該試薬に使用した容器をアセトニトリル（５ｍＬ）で洗い込んだ。反応液を内温５０±５℃に加温し、同温度で２時間攪拌して反応液（以下、反応混合物Ａと略記する）を得た。内温５０±５℃でトリエチルアミン（２．３５ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ、１．２８ｅｑ）を攪拌下にて添加した。内温４０〜５５℃で市水（４０ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌後、内温４０〜５５℃で市水（１００ｍＬ）を滴下した。内温２５±５℃で１時間以上攪拌熟成した。結晶をろ取し、市水（１６ｍＬ）とアセトニトリル（４ｍＬ）の混液で洗浄し、湿結晶を得た。湿結晶にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を仕込み、内温６０±５℃に加温し、同温度で約１時間懸濁攪拌した。内温５±５℃まで冷却し、同温度で約２時間攪拌熟成した。結晶をろ取し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄後、外温５０±１０℃で減圧乾燥し、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアのテトラヒドロフラン溶媒和物晶（１１．４９ｇ、収率９０．９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.80-1.90 (4H, m), 2.13 (6H, s), 3.60-3.80 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.18 (3H, s), 5.35 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.60 (7H, m), 7.65 (1H, s). 
Anal Calcd for C33H35F2N7O6S: C, 56.97; H, 5.07; N, 14.09. 
Found：C, 56.81; H, 5.17; N, 13.92.
【００６６】
上記１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアのテトラヒドロフラン溶媒和物晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
【００６７】
＜粉末Ｘ線回折の測定条件＞
管電圧：      ４０ｋＶ
管電流：      ４０ｍＡ
計数時間：    ０．２ｓｅｃ／ｓｔｅｐ
ステップ幅：  ０．０２゜
走査範囲：    ２θ＝３〜４０゜
【００６８】
また、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークを表１に示す。
【００６９】
【表１】
2015532262.tif 000012
【００７０】
実施例８  （１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアの結晶の製造）
反応容器にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２０ｍＬ）、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアのテトラヒドロフラン溶媒和物晶（８．９３ｇ）を仕込み、内温３５±５℃に加温し、溶解させた。溶解確認後、内温３５±５℃でエタノール（２０ｍＬ）を添加した。除塵フィルターにて濾過し、エタノール（８ｍＬ）で洗浄した。内温３５±５℃でエタノール（１１２ｍＬ）を添加し、内温３５±５℃で１時間以上攪拌、内温２５±５℃に冷却し、同温度で１２時間以上攪拌した。結晶をろ取し、エタノール（１６ｍＬ）で洗浄後、外温５０±１０℃で減圧乾燥し、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア（７．３３ｇ、収率９１．６％）を白色結晶として得た。
【００７１】
上記白色結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
【００７２】
＜粉末Ｘ線回折の測定条件＞
管電圧：      ４０ｋＶ
管電流：      ４０ｍＡ
計数時間：    ０．２ｓｅｃ／ｓｔｅｐ
ステップ幅：  ０．０２゜
走査範囲：    ２θ＝３〜４０゜
【００７３】
また、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークを表２に示す。
【００７４】
【表２】
2015532262.tif 000013
【００７５】
実施例９
実施例７の方法に従い、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）およびメトキシアミン塩酸塩の当量（ｅｑ）を変えた実験を行った。表４に、上記実験で得られた反応混合物Ａにおける、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア（表中、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ａ」と記す）およびＲＳ−２の含量を示す。なお、表中ＣＤＩの当量はＮＡＴＰに対する当量を示し、メトキシアミン塩酸塩の当量はＣＤＩに対する当量を示す。
【００７６】
なお、実施例９および試験例１におけるＨＰＬＣ測定条件は以下に示す通りである。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：  紫外吸光光度計（測定波長  ２３０ｎｍ）
カラム：  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｓ−３．５μｍ，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１０ｃｍ
（Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相：（Ａ）０．０５ｍｏｌ／Ｌ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０）／アセトニトリル混液（３１：９（体積比））
（Ｂ）０．０５ｍｏｌ／Ｌ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０）／アセトニトリル混液（１２：１３（体積比））
【００７７】
グラジエントプログラム（リニア）
【００７８】
【表３】
2015532262.tif 000014
【００７９】
流量：          １．０ｍＬ／ｍｉｎ.
測定時間：      ６０分間
分析温度：      ４０℃
保持時間：      ６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７．３ｍｉｎ）、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア（１５．５ｍｉｎ）
【００８０】
【表４】
2015532262.tif 000015
【００８１】
表４より、実施例７に示した製造において、ＮＡＴＰに対して１．６ないし２．５当量のＣＤＩと、ＣＤＩに対し１．１ないし１．５当量のメトキシアミン塩酸塩を用いた場合に、ＲＳ−２の含量が低い、高品質な１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアを得ることができることが判明した。
【００８２】
試験例１
実施例７および８で得られる各結晶における、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア（表中、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ａ」と記す）および類縁物質（具体的には、ＲＳ−１、ＲＳ−２およびＲＳ−３）の含量を測定した結果を表５に示す。
【００８３】
【表５】
2015532262.tif 000016
【００８４】
表５より、実施例７における湿結晶に比して、実施例７におけるテトラヒドロフラン溶媒和物晶や実施例８における白色結晶における１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア含量が高いことが示される。このことから、実施例７や実施例８の方法で、類縁物質の含量が低い、高品質な１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアを得られることが判明した。
【００８５】
実施例１０  （１−｛４−[１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジオキソ−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−イル]フェニル｝−３−メトキシウレア（本明細書中、  ＲＳ−１（類縁物質１）ともいう。）の製造）
１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア（０．５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２時間攪拌した。室温で重曹水（０．２７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加え、析出物をろ取し、水（３０ｍＬ）で洗浄後、減圧下、５０℃で乾燥し、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジオキソ−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアの結晶（０．１９ｇ、３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06 (6H, s), ca.3.54 (1H, m), ca.3.63 (1H, m), 3.65 (3H, s), ca.5.18 (1H, m), ca.5.40 (1H, m), 7.07 (1H, d, J= 9.8 Hz), ca.7.14 (1H, m), ca.7.47 (1H, m), ca.7.51 (1H, m), ca.7.52 (2H, m), ca.7.72 (2H, m), 9.08 (1H, s), 9.63 (1H, s), 13.29 (1H, s). 
IR (KBr): 1719, 1676, 1591, 1528, 1470, 1410, 1331, 1034 cm-1. 
ESI-MS m/z: 610.17 [M+H] +, 608.15 [M-H] -.
Anal Calcd for C27H24F2N6O3S・0.1H2O:C, 58.71; H, 4.42; N, 15.21. 
Found：C, 58.43; H, 4.39; N, 15.19.
【００８６】
実施例１１  （Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメトキシジカルボンイミド酸ジアミド（本明細書中、ＲＳ−３（類縁物質３）ともいう。）の製造）
粗体の１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアからＲＳ−３をＨＰＬＣにより分取し、下記スペクトルデータにより構造決定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (6H, s), ca.3.54 (1H, m), ca.3.67 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.10 (3H, s), ca.5.22 (1H, m), ca.5.39 (1H, m), ca.7.14 (2H, m), ca.7.46 (1H, m), ca.7.47 (1H, m), ca.7.62 (2H, m), ca.7.64 (2H, m), ca.7.76 (1H, m), 10.30 (1H, s), 11.34 (1H, s). 
IR (KBr): 1714, 1674, 1591, 1528, 1460, 1410, 1306, 1036 cm-1.
ESI-MS m/z: 697.20 [M+H] +, 719.18 [M+Na]+.
Anal Calcd for C31H30F2N8O7S・1.0H2O:C, 52.10; H, 4.51; N, 15.68.
Found：C, 52.17; H, 4.52; N, 15.78.
【００８７】
実施例１２  （エチル  ４−ブロモメチル−２−[（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ]−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの製造）
エチル  ２−[（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ]−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（５０ｇ、９９．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）とトリフルオロメチルベンゼン（４０ｍＬ）の混液に懸濁し、窒素置換した。内温７０±５℃でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、２２．０５ｇ、１２３．８９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）および２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−６５、１．９７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）の酢酸エチル（９０ｍＬ）懸濁液を加え、該懸濁液に使用した容器を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗い込んだ。
反応液を６５〜７５℃で４０分間加熱攪拌した。反応液を２５±５℃まで冷却し、市水（１９５ｍＬ）で２回洗浄した。酢酸エチル層を約１６５ｍＬまで減圧濃縮した。エタノール（１３５ｍＬ）を加え、約１５５ｍＬまで減圧濃縮した。再度、エタノール（１３５ｍＬ）を加え、さらにヘプタン（１３０ｍＬ）を添加し、２５±５℃にて３０分間攪拌した。再度、ヘプタン（１００ｍＬ）を追加し、５±５℃にて１時間攪拌した。結晶をろ取し、エタノール／ヘプタン（１／２、８０ｍＬ）で洗浄後、４５±５℃で減圧乾燥し、エチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートの微黄色結晶（５０．４ｇ、収率：９２．１％、ＨＰＬＣ面積百分率：９４．３％）を得た。
【００８８】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝３／７（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ４０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： エチル  ２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１１．５ｍｉｎ）、エチル  ４−ブロモメチル−２−［（２，６−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート（１３ｍｉｎ）
【００８９】
実施例１３  （１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩の製造）
エチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマート（３０．０ｇ、４７．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２１０ｍＬ）に懸濁し、内温２５±５℃で２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．４６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を加え、該試薬に使用した容器をメタノール（０．３ｍＬ）で洗い込んだ。内温２５±５℃で1時間攪拌後、結晶を濾取し、アセトニトリル（６０ｍＬ）で洗浄し、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。
反応容器にメタノール（９０ｍＬ）、イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）、濃塩酸（５．４９ｇ、５２．６６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を仕込み、内温２５±５℃で１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを全量加え、該化合物に使用した容器をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）で洗い込んだ。内温２５±５℃で０．５時間攪拌後、内温５±５℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌した。結晶を濾取し、メタノール／イソプロピルアルコール（１／２、６０ｍＬ、５±５℃に冷却したもの）で洗浄後、５０±５℃で減圧乾燥し、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩の黄色結晶（２９．３ｇ、収率：９９．２％、ＨＰＬＣ面積百分率：９９．８％）を得た。
【００９０】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０２Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ＝４／６（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ４０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： エチル  （２，６−ジフルオロベンジル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イルカルバモイル）−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル］カルバマート（１０．５ｍｉｎ）、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．９ｍｉｎ）
【００９１】
実施例１４  （６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（本明細書中、ＲＳ−２（類縁物質２）ともいう。）の製造）
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（９．０ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）にメタノール（７２ｍＬ）および濃塩酸（１．２２ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を加えた。窒素雰囲気で１０％Ｐｄ−Ｃ  ＮＸタイプ（０．９ｇ、５０％含水品）を加え、水素圧０．２±０．１ＭＰａ、２５±５℃で４時間撹拌した。２５±５℃で反応液にトリエチルアミンを添加し、ｐＨ６．５±０．５に調整した。活性炭（白鷺Ａ、０．４５ｇ）を加え、２０〜６０分間攪拌した。活性炭および触媒をろ去し、メタノール（１８ｍＬ）で洗浄した。ろ洗液を４０±５℃に加温し、トリエチルアミンを添加してｐＨ８．０〜８．５に調整した。４０±５℃で、約３０分間攪拌熟成後、５±５℃に冷却し、１時間攪拌熟成した。結晶をろ取し、メタノール（１８ｍＬ）で２回洗浄後、４５±５℃で恒量になるまで減圧乾燥し、ほぼ白色の６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの結晶（６．９３ｇ、収率：８６．３％、ＨＰＬＣ面積百分率：９９．５％）を得た。
【００９２】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム： ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ
移動相： ０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．０  ｂｙ  １０％ＫＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ＝５５／４５（ｖ／ｖ）
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
測定時間： ３０分間
分析温度： ２５℃
保持時間： ６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．８ｍｉｎ）、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１６ｍｉｎ）
【００９３】
実施例１５  （１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアのテトラヒドロフラン溶媒和物晶の製造）
反応容器にアセトニトリル（６０ｍＬ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１０．０１ｇ、６１．７５ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を仕込み、攪拌した。トリエチルアミン（３．１２ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ、０．８５ｅｑ）を攪拌下にて添加し、内温１０±５℃に冷却した。内温３０℃以下でメトキシアミン塩酸塩（５．７９ｇ、６９．３８ｍｍｏｌ、１．９１ｅｑ）を攪拌下にて分割添加し、該試薬に使用した容器をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗い込んだ。混合物を内温２５±５℃で撹拌し、混合物が溶解したことを確認した後、該溶液を１０分間以上攪拌した。６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０．００ｇ、３６．３３ｍｍｏｌ）を攪拌下にて加え、該試薬に使用した容器をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗い込んだ。反応液を内温５０±５℃に加温し、同温度で１時間攪拌して反応液を得た。さらに内温５０±５℃でトリエチルアミン（４．７０ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ、１．２８ｅｑ）を攪拌下にて添加した。内温４０〜５５℃で市水（８０ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌後、内温４０〜５５℃で市水（２００ｍＬ）を滴下した。内温２５±５℃で１時間以上攪拌熟成した。結晶をろ取し、市水（３２ｍＬ）とアセトニトリル（８ｍＬ）の混液で洗浄後、５０±１０℃で減圧乾燥し、粗結晶（２１．９２ｇ）を得た。粗結晶（２１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁し、粗結晶に対して水分５％となるように水を仕込んだ後、内温４０±５℃に加温し、同温度で約１時間懸濁攪拌した。内温５±５℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌した。結晶をろ取し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で洗浄後、外温５０±１０℃で減圧乾燥し、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアのテトラヒドロフラン溶媒和物晶（２２．５６ｇ、収率９３．２％、ＨＰＬＣ面積百分率：９９．８％）を得た。
【００９４】
実施例１６  （１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアの結晶の製造）
反応容器にジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）および１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアのテトラヒドロフラン溶媒和物晶（１１．１６ｇ）を仕込み、内温３５±５℃に加温し、溶解させた。溶解確認後、除塵フィルターにて濾過し、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）で洗浄した。内温３５±５℃でエタノール（５５ｍＬ）を加え、参考例５で得た種晶（１０ｍｇ）を添加後、内温３５±５℃で１７時間攪拌した。内温３５±５℃でエタノール（１２０ｍＬ）を滴下した後、内温１５±５℃まで冷却し、同温度で約３１時間攪拌した。結晶をろ取し、エタノール（２０ｍＬ、１５±５℃に冷却したもの）で洗浄後、外温５０±１０℃で減圧乾燥し、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア（９．０４ｇ、収率９０．４％、ＨＰＬＣ面積百分率：９９．８％）を白色結晶として得た。
【００９５】
なお、実施例１５および実施例１６におけるＨＰＬＣ測定条件は以下に示す通りである。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：  紫外吸光光度計（測定波長  ２３０ｎｍ）
カラム：  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｓ−３．５μｍ，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１０ｃｍ  （Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相：（Ａ）０．０５ｍｏｌ／Ｌ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０）／アセトニトリル混液（３１：９（体積比））
（Ｂ）０．０５ｍｏｌ／Ｌ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０）／アセトニトリル混液（１２：１３（体積比））
【００９６】
グラジエントプログラム（リニア）
【００９７】
【表６】
2015532262.tif 000017
【００９８】
流量：          １．０ｍＬ／ｍｉｎ.
測定時間：      ６０分間
分析温度：      ４０℃
保持時間：      ６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７．７ｍｉｎ）、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア（１４．５ｍｉｎ）
【００９９】
参考例５  （１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアの種晶の製造）
反応容器にジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）および１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア（１０．００ｇ）を仕込み、内温３５±５℃に加温し、溶解させた。溶解確認後、内温３５±５℃でエタノール（３５ｍＬ）を加え、内温３５±５℃で５日間攪拌した。析出した結晶の粉末Ｘ線回折像が図２と同等のパターンを示すことを確認後、内温３５±５℃でエタノール（１４０ｍＬ）を滴下し、内温２５±５℃に冷却し、同温度で約３日間攪拌した。結晶をろ取し、エタノール（２０ｍＬ、２５±５℃に冷却したもの）で洗浄後、外温５０±１０℃で減圧乾燥し、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアの種晶（８．２４ｇ、収率８２．４％）を白色結晶として得た。
【０１００】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：  紫外吸光光度計（測定波長  ２３０ｎｍ）
カラム：  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｓ−３．５μｍ，４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１０ｃｍ  （Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相：（Ａ）０．０５ｍｏｌ／Ｌ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０）／アセトニトリル混液（３１：９（体積比））
（Ｂ）０．０５ｍｏｌ／Ｌ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．０）／アセトニトリル混液（１２：１３（体積比））
【０１０１】
グラジエントプログラム（リニア）
【０１０２】
【表７】
2015532262.tif 000018
【０１０３】
流量：          １．０ｍＬ／ｍｉｎ.
測定時間：      ６０分間
分析温度：      ４０℃
保持時間：      ６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７．７ｍｉｎ）、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア（１４．５ｍｉｎ）
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
本発明によれば、高収率で高品質の１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩をより安全に製造することが可能となる。また、高品質の１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩の結晶を簡便にかつ効率よく製造することが可能となる。
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、１−｛４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレアまたはその塩を製造する際の原料化合物として有用である。
【０１０５】
本出願は、日本で出願された特願２０１２−２１７６７９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
2015532262.tif 000021
【図２】
2015532262.tif 000022
【国際調査報告】
2015532262.tif 000023
2015532262.tif 000024
2015532262.tif 000025
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2015532262.tif 000027
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