(57)【要約】  脂肪肝疾患または肝線維症を治療／予防する方法であって、治療／予防する必要のある患者に、治療有効量の以下の式で表される化合物等を投与することを含む方法。2015536982.tif 000336式ＩＶ  （式中、Ｄ２は５〜７員の飽和／不飽和複素環式又は炭素環式環；Ｘ２は＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊等；Ｗ１はＯ、Ｓ等；ＲＢ１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ等；ＲＡ１は水素、ヒドロキシル、シアノ等；ｎは０、１または２；ＲＡ２は水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ等；ＲＡ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル等；ＲＤ１およびＲＤ２は、それぞれ水素、フッ素、ヒドロキシル等を表す。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪肝疾患または肝線維症を治療し、または実質的に予防する方法であって、治療または実質的に予防する必要のある患者に、治療有効量の
【化１】
2015536982.tif 000330
式ＩＶ
（Ｄ２は５〜７員の部分的に不飽和の複素環式または炭素環式環であり、
Ｘ２は＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択され、該＋および＊は式ＩＶに示されるＸ２の結合点を示し、
Ｗ１はＯ、ＳまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択され、
Ｗ２はＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択され、
Ｗ３はＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択され、
Ｗ４はＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択され、
ＲＢ１はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮまたは１個以上のフッ素原子から選択される基により置換され、
ＲＡ１は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素により置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
ＲＡ２は水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、または
ＲＡ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは場合により、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により置換されていてもよく、前記ヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基と置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、
ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ３およびＲＤ４はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ５およびＲＤ６はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲＣ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
ＲＣ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＮ１は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され、
ＲＮ２は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され、
ＲＮ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲＮ４は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは独立してそれぞれ水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−３アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはＲａおよびＲｂは結合する窒素と合わせて、４〜６員の複素環式環を形成してもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該４〜６員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｆは独立してそれぞれＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｇは独立してそれぞれＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル  Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲｉおよびＲｊは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、またはＲｉおよびＲｊは結合する窒素と合わせて、４〜７員の複素環式環を形成し、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該４〜７員の複素環式環は場合により、炭素でフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、該４〜７員の複素環式環は場合により、窒素でＣ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲＰは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択される。）
により表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項２】
該脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、巣状脂肪肝または肝細胞癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該患者がヒトである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
該化合物が経口投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
脂肪肝疾患を治療し、または実質的に予防する方法であって、治療し、または実質的に予防する必要のある患者に、治療有効量の
【化２】
2015536982.tif 000331
により表される化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項６】
肝線維症を治療し、または実質的に予防する方法であって、治療し、または実質的に予防する必要のある患者に、治療有効量の
【化３】
2015536982.tif 000332
により表される化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項７】
該化合物が経口投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
該脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、巣状脂肪肝または肝細胞癌からなる群から選択される、請求項５または６に記載の方法。
【請求項９】
該化合物が１日１回または１日２回の用量で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
該化合物の用量が約１０ｍｇ／ｋｇ未満である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
総血漿コレステロールを減少させる必要のある患者の総血漿コレステロールを減少させる方法であって、患者に、治療有効量の
【化４】
2015536982.tif 000333
式ＩＶ
（Ｄ２は５〜７員の部分的に不飽和の複素環式または炭素環式環であり、
Ｘ２は＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択され、該＋および＊は式ＩＶに示されるＸ２の結合点を示し、
Ｗ１はＯ、ＳまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択され、
Ｗ２はＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択され、
Ｗ３はＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択され、
Ｗ４はＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択され、
ＲＢ１はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮまたは１個以上のフッ素原子から選択される基により置換され、
ＲＡ１は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素により置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
ＲＡ２は水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、または
ＲＡ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは場合により、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により置換されていてもよく、前記ヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基と置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、
ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ３およびＲＤ４はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ５およびＲＤ６はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲＣ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
ＲＣ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＮ１は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され、
ＲＮ２は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され、
ＲＮ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲＮ４は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは独立してそれぞれ水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−３アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはＲａおよびＲｂは結合する窒素と合わせて、４〜６員の複素環式環を形成してもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該４〜６員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｆは独立してそれぞれＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｇは独立してそれぞれＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル  Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲｉおよびＲｊは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、またはＲｉおよびＲｊは結合する窒素と合わせて、４〜７員の複素環式環を形成し、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該４〜７員の複素環式環は場合により、炭素でフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、該４〜７員の複素環式環は場合により、窒素でＣ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲＰは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択される。）
により表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項１２】
該化合物が
【化５】
2015536982.tif 000334
により表され、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
全血ＨｂＡ１ｃを低下させ、またはＨｂＡ１ｃの血漿値を下げる必要のある患者の全血ＨｂＡ１ｃを低下させ、またはＨｂＡ１ｃの血漿値を下げる方法であって、該患者に治療有効量の
【化６】
2015536982.tif 000335
式ＩＶ
（Ｄ２は５〜７員の部分的に不飽和の複素環式または炭素環式環であり、
Ｘ２は＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択され、該＋および＊は式ＩＶに示されるＸ２の結合点を示し、
Ｗ１はＯ、ＳまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択され、
Ｗ２はＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択され、
Ｗ３はＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択され、
Ｗ４はＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択され、
ＲＢ１はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮまたは１個以上のフッ素原子から選択される基により置換され、
ＲＡ１は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素により置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であり、
ＲＡ２は水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、または
ＲＡ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは場合により、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により置換されていてもよく、前記ヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基と置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、
ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ３およびＲＤ４はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ５およびＲＤ６はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲＣ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
ＲＣ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＮ１は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され、
ＲＮ２は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され、
ＲＮ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲＮ４は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは独立してそれぞれ水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−３アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはＲａおよびＲｂは結合する窒素と合わせて、４〜６員の複素環式環を形成してもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該４〜６員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｆは独立してそれぞれＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｇは独立してそれぞれＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル  Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲｉおよびＲｊは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、またはＲｉおよびＲｊは結合する窒素と合わせて、４〜７員の複素環式環を形成し、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該４〜７員の複素環式環は場合により、炭素でフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、該４〜７員の複素環式環は場合により、窒素でＣ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲＰは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択される。）
により表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項１４】
該患者が糖尿病状態である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該患者が肥満ではない、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１２年１１月５日出願の米国特許仮出願第６１／７２２，５２９号および２０１３年３月１３日出願の米国特許仮出願第６１／７７９，３９６号に対する優先権を主張し、これらはともに全体が参照により組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
脂肪肝疾患および肝線維症は慢性の肝疾患であり、共通する困難な臨床課題は世界規模で重要であると言える。肝線維症は、慢性肝疾患のほとんどの型で生じる、コラーゲンを含む細胞外マトリクスタンパク質の過度の蓄積である。肝線維症の進行により肝硬変、肝不全および門脈高血圧症を生じ、多くの場合、肝移植を必要とする。
【背景技術】
【０００３】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は米国人の２〜５パーセントが罹患する脂肪肝疾患の重度の形態である。これはアルコール性肝疾患と似ているが、アルコールの飲用がほとんど、または全くない人々に生じる。ＮＡＳＨの主要な特徴は、肝臓内の過度の脂肪含量であり、炎症および肝損傷を伴う。ＮＡＳＨは肝硬変、線維症、肝細胞癌、肝不全、肝臓関連死および肝移植につながる恐れがある。ＮＡＳＨはまた、心血管系疾患のリスク増大につながる恐れがある。
【０００４】
ＮＡＳＨは米国人の２〜５％が罹患するに過ぎないが、おそらく非常に多くの米国人が肥満であることから広がりつつある。ＮＡＳＨの人々の多くは中年、肥満、糖尿病であり、および／または血中コレステロール値が高い。しかし、ＮＡＳＨは、何らかの明らかな危険因子がない人々に生じる恐れがあり、小児でさえも生じる恐れがある。現在、一部の研究で食事、運動およびアルコール摂取の減少がＮＡＳＨの経過を変化させる可能性があることが示唆されているが、この疾患を治療する特定の治療法はない。
【０００５】
現時点で、末期の肝硬変の唯一の治療的処置は移植であるが、ドナー臓器の可用性の限定や潜在的レシピエントの臨床状態がこの技術の適用性を制限している。
【０００６】
ＭｅｔＡＰ２は、少なくとも一部において、グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素などの特定の新たに翻訳されたタンパク質からアミノ末端のメチオニン残基を酵素により除去することで機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒら（２００８）Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ７：４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現増加はこれまでに種々の形態のがんと関連があるとされてきた。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を阻害する分子を同定し、種々の腫瘍型（Ｗａｎｇら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：７８６１）および微胞子虫病、リーシュマニア症およびマラリアなどの感染病（Ｚｈａｎｇら（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．９：３４）の治療における有用性が模索されている。とりわけ、肥満および肥満−糖尿病動物におけるＭｅｔＡＰ２の阻害は、一部において、脂肪の酸化を増加させることにより、かつ一部において、食事の消費を減少させることにより体重の減少につながっている（Ｒｕｐｎｉｃｋら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１０７３０）。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は一部において、例えば、ＭｅｔＡＰ２の調節因子である可能性がある化合物、例えば、開示の化合物を投与することにより非アルコール性脂肪性肝炎であるＮＡＳＨおよび関連障害（例えば、線維症）を治療する方法に関する。一実施形態において、本開示はコレステロールを減少させる必要のある患者にコレステロール（例えば、血漿中の総コレステロール）を減少させる方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、組織バイオマーカーの存在から、開示の化合物が肝臓を標的とすることを示す。
【０００９】
【図２】図２は、肥満マウスに開示の化合物とフマギリンまたはベヒクルを投与して１０日後の体重変化試験の結果を示す。
【００１０】
【図３】図３は、開示の化合物を１日１回または１日２回投与した効果を試験するマウス試験の結果を示す。
【００１１】
【図４】図４は、開示の化合物の投与後の血漿インスリン値の減少を示す。
【００１２】
【図５】図５は、動物モデルにおける肝臓および腸間膜脂肪体の重量の減少を示す。
【００１３】
【図６】図６は、肥満マウスを開示の化合物で治療後の脂肪肝および線維症の病因に関与する遺伝子発現の調節を示す。
【００１４】
【図７】図７は、マウスを開示の化合物で治療後の複合体ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）活性のスコアを示す。
【００１５】
【図８】図８は、開示の化合物で治療後のＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤマウスモデルのＮＡＦＬＤ活性のサブスコア（小葉内炎症、脂肪変性、肝細胞の風船化）を示す。
【００１６】
【図９】図９は、開示の化合物で治療後の全血ＨｂＡ１ｃの低下を示す。
【００１７】
【図１０】図１０は、開示の化合物で治療後の血漿総コレステロールの低下を示す。
【００１８】
本開示の特徴および他の詳細についてここでより具体的に説明する。本発明のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここでまとめる。これらの定義は本開示の以下に照らして読み取られるものであり、当業者であれば理解されるはずである。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は一般に当業者であれば理解されるものと同じ意味を有する。
【００１９】
定義
「治療すること」は例えば、病態、疾患、障害などの改善を生じる、軽減、減少、調節または排除する任意の効果を含む。
【００２０】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直線状または分岐状炭化水素を指す。アルケニル基の例として、本明細書においてＣ２−６アルケニルおよびＣ３−４アルケニルをそれぞれ指す、２〜６つまたは３〜４つの炭素原子の直線状または分岐状の基があるがそれらに限定されない。アルケニル基の例として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどがあるが、それらに限定されない。
【００２１】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、酸素に結合した直線状または分岐状アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。アルコキシ基の例として、本明細書においてＣ１−６アルコキシおよびＣ２−６アルコキシをそれぞれ指す、１〜６個または２〜６個の炭素原子のアルコキシ基があるがそれらに限定されない。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどがあるが、それらに限定されない。
【００２２】
本明細書において使用される用語「アルコキシアルキル」は、酸素に結合し、２つ目の直線状または分岐状アルキル基に結合した直線状または分岐状アルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。アルコキシアルキル基の例として、本明細書においてＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルを指す、アルキル基のそれぞれが独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基があるが、それらに限定されない。アルコキシアルキル基の例として、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチルなどがあるが、それらに限定されない。
【００２３】
本明細書において使用される用語「アルキオキシカルボニル」は、酸素に結合し、カルボニル基に結合した直線状または分岐状アルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。アルコキシカルボニル基の例として、本明細書においてＣ１−６アルコキシカルボニルを指す、１〜６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基があるが、それに限定されない。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、それらに限定されない。
【００２４】
本明細書において使用される用語「アルケニルオキシ」は、酸素に結合した直線状または分岐状のアルケニル基（アルケニル−Ｏ−）を指す。アルケニルオキシ基の例として、本明細書においてＣ３−６アルケニルオキシを指す、３〜６個の炭素原子のアルケニル基を有する基があるが、それに限定されない。「アルケニルオキシ」基の例として、アリルオキシ、ブテニルオキシなどがあるが、それらに限定されない。
【００２５】
本明細書において使用される用語「アルキニルオキシ」は、酸素に結合した直線状または分岐状のアルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。アルキニルオキシの例として、本明細書においてＣ３−６アルキニルオキシを指す、３〜６個の炭素原子のアルキニル基を有する基があるが、それに限定されない。アルキニルオキシ基の例として、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどがあるが、それらに限定されない。
【００２６】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、飽和の直線状または分岐状の炭化水素を指す。アルキル基の例として、本明細書においてそれぞれＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルを指す、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子の直線状または分岐状の炭化水素があるが、それらに限定されない。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどがあるが、それらに限定されない。
【００２７】
本明細書において使用される用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合した直線状または分岐状のアルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。アルキルカルボニル基の例として、本明細書においてＣ１−６アルキルカルボニル基を指す、１〜６個の原子のアルキルカルボニル基があるが、それに限定されない。アルキルカルボニル基の例として、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどがあるが、それらに限定されない。
【００２８】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の、直線状または分岐状の炭化水素を指す。アルキニル基の例として、本明細書においてそれぞれＣ２−６アルキニルおよびＣ３−６アルキニルを指す、２〜６個または３〜６個の炭素原子の直線状または分岐状の基があるが、それらに限定されない。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどがあるが、それらに限定されない。
【００２９】
本明細書において使用される用語「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００３０】
本明細書において使用される用語「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを指す。
【００３１】
本明細書において使用される用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。シクロアルコキシ基の例として、本明細書においてＣ３−６シクロアルコキシ基を指す、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ基があるが、それに限定されない。シクロアルコキシ基の例として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されない。
【００３２】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」または「炭素環式基」は、例えば、本明細書においてそれぞれＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルを指す、３〜６個または４〜６個の炭素の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例として、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルがあるが、それらに限定されない。
【００３３】
本明細書において使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００３４】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」は、１個以上のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄を含有する単環式芳香族の５〜６員の環系を指す。可能な場合、上記のヘテロアリール環は炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合することができる。ヘテロアリール環の例として、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンなどがあるが、それらに限定されない。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、当該技術分野において承認され、架橋または融合環を含み、その環式構造が１〜３個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜１０員の環式構造を指す。可能な場合、ヘテロシクリル環は炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合することができる。ヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフランなどがあるが、それらに限定されない。
【００３６】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素に結合したヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。
【００３７】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素に結合したヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。
【００３８】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを指す。
【００３９】
本明細書において使用される用語「オキソ」はラジカル＝Ｏを指す。
【００４０】
「医薬的に、または薬理学的に許容される」は、適宜、動物またはヒトに投与した場合、有害な、アレルギー性の、または他の悪影響の反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトの投与において、製剤はＦＤＡの生物学基準部により求められる無菌性、発熱性ならびに一般的安全性および純度基準を満たすものとする。
【００４１】
本明細書において使用される用語「医薬的に許容される担体」または「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬的投与に適合したいずれかの、および全ての溶剤、分散媒体、被覆剤、等張液および吸収遅延剤などを指す。このような媒体および物質の医薬的に活性な物質への使用は当該技術分野において周知である。各組成物はまた、治療剤の機能を補助し、付加し、または強化する他の活性化合物を含有してもよい。
【００４２】
本明細書において使用される用語「医薬組成物」は、１種以上の医薬的に許容される担体と合わせて配合された、本明細書に開示の少なくとも１種の化合物を含む組成物を指す。
【００４３】
「個体」、「患者」または「対象」は同じ意味で使用され、哺乳類動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、および最も好ましくはヒトを含む任意の動物を含む。本発明の化合物を哺乳類動物、例えば、ヒトに投与することができるだけでなく、他の哺乳類動物、例えば、獣医による治療が必要な動物、例えば、馴化動物（イヌ、ネコなど）、家畜動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）に投与することができる。本発明の方法で治療される哺乳類動物は、肥満または体重減少の治療が必要とする哺乳類動物が望ましい。「調節」は、アンタゴニスト作用（例えば、阻害）、アゴニスト作用、部分的アンタゴニスト作用および／または部分的アゴニスト作用を含む。
【００４４】
本明細書において、用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている、組織、系または動物（例えば、哺乳類動物またはヒト）の生物学的または医学的反応を誘起する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を治療する治療有効量で投与される。言い換えれば、治療有効量の化合物は、所望の治療効果および／または予防効果を得るために必要とされる量、例えば体重減少を生じる量である。
【００４５】
本明細書において使用される用語「医薬的に許容される塩（類）」は、組成物に使用される化合物に存在することができる酸性または塩基性の基の塩類を指す。天然において塩基性である本組成物に含まれる化合物は、種々の無機および有機酸を含む広範囲の塩類を形成することができる。このような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩類を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、リンゴ酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩類を含むがそれらに限定されない薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩類を形成するものである。天然において酸性である本組成物に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容されるカチオンを含む塩基性の塩類を形成することができる。このような塩類の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、具体的にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムおよび鉄の塩類がある。塩基性または酸性の部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、種々のアミノ酸を含む医薬的に許容される塩類を形成することができる。本開示の化合物は、酸性および塩基性の基の両方、例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基を含有してもよい。このような場合、本化合物は酸付加塩、両性イオンまたは塩基塩として存在することができる。
【００４６】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有することができるため、立体異性体として存在することができる。本明細書において使用されるとき、用語「立体異性体」は全てのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」により命名されることができるが、当業者であれば、構造が非明示的にキラル中心を示すことができることが理解されるだろう。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と命名されることができるが、当業者であれば、構造が非明示的にキラル中心を示すことができることが理解されるだろう。
【００４７】
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含有することができるため、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配列から生じる幾何学異性体として存在することができる。記号
2015536982.tif 000002
は、本明細書において記載の単一、二重または三重結合である可能性のある結合を示す。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」の立体配置であると表され、この場合、用語「Ｚ」および「Ｅ」をＩＵＰＡＣ基準に従い使用する。他に明記されない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基を、言い換えれば、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、この場合、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。
【００４８】
本開示の化合物は、炭素環式または複素環式環を含有することができるため、環の周りの置換基の配列から生じる幾何学異性体として存在することができる。炭素環式または複素環式環の周りの置換基の配列は、「Ｚ」または「Ｅ」の立体配置であると表され、この場合、用語「Ｚ」および「Ｅ」をＩＵＰＡＣ基準に従い使用する。他に明記されない限り、炭素環式または複素環式環を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素環式または複素環式環の周りの置換基を、「シス」または「トランス」と呼ぶこともでき、この場合、用語「シス」は環の平面と同じ側の置換基を表し、用語「トランス」は環の平面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側および反対側の両方に位置づけられる化合物の混合物は「シス／トランス」と命名される。
【００４９】
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを、不斉中心または立体中心を含有する市販の出発材料から合成して、またはラセミ混合物を調製後に当業者の周知の分割方法により調製することができる。これらの分割の方法は、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助剤に結合させ、再結晶化またはクロマトグラフィーにより得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助剤から光学的に純粋な生成物を遊離すること、（２）光学的に活性な分割剤を使用した塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマーの混合物の直接の分離または（４）立体選択的化学試薬または酵素試薬を使用した速度論的分割により例示される。ラセミ混合物も周知の方法、例えば、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶剤で化合物を結晶化することにより成分エナンチオマーに分割することができる。単一の反応剤が新たな立体中心を作製中、または既に存在するものの形質転換中に立体異性体の不均等の混合物を形成する、立体選択的合成、化学または酵素反応は当該技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオマーおよびジアステレオマー選択形質転換の両方を包含し、キラル補助剤の使用を含むことができる。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ、Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照のこと。
【００５０】
本明細書に開示の化合物は、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶剤との溶媒和ならびに不溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和および不溶媒和形態の両方を包含することを意図する。一実施形態において、本化合物は非晶質である。一実施形態において、本化合物は単一の多形体である。別の実施形態において、本化合物は多形体の混合物である。別の実施形態において、本化合物は結晶性形態である。
【００５１】
本発明はまた、１個以上の原子が天然において通常見つかる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられることを除き、本明細書に記載のものと同一である、本発明の同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌがある。例えば、本発明の化合物は、重水素と置き換えられる１個以上のＨ原子を有してもよい。
【００５２】
特定の同位体標識した開示の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃと標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出性の容易さにおいて特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体との置換は、より代謝安定性が大きくなることから生じる特定の治療利点（すなわち、インビボでの半減期の増大または用量必要性の減少）を得ることができ、それゆえ、一部の状況において好ましい可能性がある。本発明の同位体標識された化合物は一般に、非同位体標識された試薬の代わりに同位体標識された試薬に置換することによる、本明細書における実施例に開示のものと類似の以下の手順により調製することができる。
【００５３】
用語「プロドラッグ」は、開示の化合物または本化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生成するためにインビボで形質転換された化合物を指す。形質転換は、種々の部位（例えば、腸管腔または腸、血液または肝臓の通過時）において、種々の機構（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化代謝およびまたは還元代謝）により生じることができる。プロドラッグは当該技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照のこと）。例えば、本発明の化合物または本化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子と、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルなどの基を置き換えることにより形成されたエステルを含むことができる。
【００５４】
同様に、本発明の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル  （Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニル、式中、各α−アミノアルキルカルボニル基は独立して天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２またはグリコシル（含水炭素のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の遊離から生じるラジカル）から選択される、などの基を置き換えることにより形成することができる。
【００５５】
本発明の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドもしくはカルバミン酸塩、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの作製により形成することができる。さらに、第２級アミンを代謝により切断し、生物活性の第１級アミンを生成することができ、または第３級アミンを代謝により切断し、生物活性の第１級または第２級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｅａｃｉｏら，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９を参照し、参考する。
【００５６】
Ｉ．三環式化合物
特定の実施形態において、本開示は、式Ｉまたは式ＩＩ
【化１】
2015536982.tif 000003
（式中、
Ｂ１は３〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式または炭素環式環であってもよく、
Ｂ２は３〜６員の飽和複素環式または炭素環式環であってもよく、
環Ｂ１またはＢ２は場合により、利用可能な炭素原子のいずれかで１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
Ｄ１は５〜７員の複素環式、炭素環式、複素芳香族、または芳香族環であってもよく、
Ｄ２は５〜７員の複素環式または炭素環式環であってもよく、
Ｂ１はＢ１およびＤ１により共有される２個の原子がともに炭素であるようにＤ１に融合し、Ｂ２はＢ２およびＤ２により共有される２個の原子がともに炭素であるようにＤ２に融合し、式Ｉにおいて、Ｂ１およびＤ１環ともに共有する結合は単一または二重結合であってもよく、
Ｘ１は＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｎ−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択することができ、＋および＊は式Ｉに示されるＸ１の結合点を示し、
Ｘ２は＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択することができ、＋および＊は式ＩＩに示されるＸ２の結合点を示し、
Ｙは結合、＊−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択されよく、＊および＃は式Ｉまたは式ＩＩに示されるＹの結合点を示し、
Ｗ１はＯ、Ｓ、またはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択することができ、
Ｗ２はＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択することができ、
Ｗ３はＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択することができ、
Ｗ４はＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択することができ、
Ａはフェニル、それぞれがＳ、ＮまたはＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールおよびそれぞれがＮまたはＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環からなる群から選択される環であってもよく、
ＲＢ１およびＲＢ２は独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮまたは１個以上のフッ素原子から選択される基により置換され、
ＲＡ１は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素により置換されていてもよく、
ｎは１または２であってもよく、
ＲＡ２は水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択することができ、上記のヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、または
ＲＡ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは場合により、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により置換されていてもよく、上記のヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、
ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ３およびＲＤ４はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ５およびＲＤ６はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＣ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
ＲＣ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＮ１は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択することができ、
ＲＮ２は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択することができ、
ＲＮ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＮ４は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは独立してそれぞれ水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはＲａおよびＲｂは、結合する窒素と合わせて、４〜６員の複素環式環を形成してもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、４〜６員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｆは独立してそれぞれＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｇは独立してそれぞれＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル  Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲｉおよびＲｊは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル  Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択することができ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、
またはＲｉおよびＲｊは、結合する窒素と合わせて、４〜７員の複素環式環を形成してもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、４〜７員の複素環式環は場合により、炭素でフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、４〜７員の複素環式環は場合により、窒素でＣ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のＣ１−６アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより置換されていてもよく、
ＲＰは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択することができる。）
の化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを使用して開示の疾患および適応症を治療する方法を提供する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は＋−Ｏ−＊、＋−Ｎ（ＲＮ１）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊および＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊からなる群から選択することができ、＋および＊は式Ｉに示されるＸ１の結合点を示し、例示のＸ１部分は＋−ＮＨ−＊、＋−Ｏ−ＣＨ２−＊、＋−ＮＨ−ＣＨ２−＊、＋−Ｎ＝ＣＨ−＊および＋−ＣＨ＝ＣＨ−＊からなる群から選択することができ、＋および＊は式Ｉに示されるＸ１の結合点を示す。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は＋−Ｏ−＊、＋−Ｎ（ＲＮ１）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（Ｏ）−＊、および＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊からなる群から選択することができ、＋および＊は式ＩＩに示されるＸ２の結合点を示し、例示のＸ２部分は＋−Ｏ−ＣＨ２−＊および＋−ＮＨ−ＣＨ２−＊からなる群から選択することができ、＋および＊は式ＩＩに示されるＸ２の結合点を示す。
【００５９】
一実施形態において、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１、ＲＮ１およびＲＮ２は独立してそれぞれ水素およびメチルからなる群から選択することができる。例えば、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１、ＲＮ１およびＲＮ２は水素であってもよい。
【００６０】
特定の実施形態において、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６は独立して水素、フッ素、シアノおよびＣ１−２アルキルからなる群から選択することができる。例えば、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６は水素であってもよい。
【００６１】
一実施形態において、ＲＣ２は水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−２アルキルからなる群から選択することができる。例えば、ＲＣ２は水素であってもよい。
【００６２】
特定の実施形態において、式ＩＩの三環式化合物のＲＢ１は、Ｈ、ＦまたはＣ１−２アルキルからなる群から選択することができる。例えば、ＲＢ１はＨまたはメチルであってもよい。
【００６３】
別の実施形態において、式ＩＩの三環式化合物のＲＢ２は水素であってもよい。
【００６４】
特定の実施形態において、環Ｄ１は
【化２】
2015536982.tif 000004
（式中、＊、＃および＋は式Ｉに示されるフェニル環およびＢ１環への結合点を示す。企図される三環式コアの部分を形成することができる例示のＤ１環は
【化３】
2015536982.tif 000005
からなる群から選択されるものを含むことができる。）
からなる群から選択することができる。
【００６５】
特定の実施形態において、環Ｄ２は
【化４】
2015536982.tif 000006
（式中、＊、＃および＋は式ＩＩに示されるフェニル環およびＢ２環への結合点を示す。）
からなる群から選択することができる。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｙは結合、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択することができ、＊および＃は式Ｉまたは式ＩＩに示されるＹへの結合点を示す。例えば、Ｙは結合または＊−Ｏ−ＣＨ２−＃であってもよく、＊および＃は式Ｉまたは式ＩＩに示されるＹへの結合点を示す。
【００６７】
例えば、環Ｂ１またはＢ２は、特定の実施形態において、
【化５】
2015536982.tif 000007
（式中、＊および＃は式ＩおよびＩＩに示されるＹへの結合点を示す。検討される三環式コアの部分を形成することができる例示のＢ１およびＢ２環は
【化６】
2015536982.tif 000008
からなる群から選択されるものを含むことができる。）
からなる群から選択することができる。
【００６８】
本明細書において、例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇにより表される三環式化合物を記載する。
【化７】
2015536982.tif 000009
【００６９】
特定の実施形態において、Ａはフェニルであってもよい。
【００７０】
また、本明細書において、式ＩＩＩ
【化８】
2015536982.tif 000010
式ＩＩＩ
（式中、
Ｂ１は３〜６員の飽和または部分的に不飽和の複素環式または炭素環式環であってもよく、環Ｂ１は場合により、利用可能な炭素原子のいずれかで１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
Ｄ１は５〜７員の複素環式、炭素環式、複素芳香族、または芳香族環であってもよく、Ｂ１はＢ１およびＤ１により共有される２個の原子がともに炭素であるようにＤ１に融合し、Ｂ１およびＤ１環ともに共有する結合は単一または二重結合であってもよく、
Ｘ１は＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｎ−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択することができ、＋および＊は式ＩＩＩに示されるＸ１の結合点を示し、
Ｙは結合、結合、＊−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択することができ、＊および＃は式ＩＩＩに示されるＹの結合点を示し、
Ｗ１はＯ、Ｓ、またはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択することができ、
Ｗ２はＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択することができ、
Ｗ３はＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択することができ、
Ｗ４はＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択することができ、
ＲＡ１は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素により置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であってもよく、
ＲＡ２は水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択することができ、上記のヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、
ＲＡ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは場合により、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により置換されていてもよく、上記のヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基と置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、
ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ３およびＲＤ４はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ５およびＲＤ６はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＣ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
ＲＣ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＮ１は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択することができ、
ＲＮ２は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択することができ、
ＲＮ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＮ４は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは独立してそれぞれ水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはＲａおよびＲｂは、結合する窒素と合わせて、４〜６員の複素環式環を形成してもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、４〜６員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｆは独立してそれぞれＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｇは独立してそれぞれＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル  Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲｉおよびＲｊは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル  Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択することができ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、
またはＲｉおよびＲｊは、結合する窒素と合わせて、４〜７員の複素環式環を形成してもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、４〜７員の複素環式環は場合により、炭素でフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、４〜７員の複素環式環は場合により、窒素でＣ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のＣ１−６アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより置換されていてもよく、
ＲＰは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択することができる。）
に表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを使用して開示の疾患および適応症を治療する方法を提供する。
【００７１】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの三環式化合物のＲＡ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルは場合により、１個以上のフッ素により置換されていてもよい。例えば、ＲＡ１は水素またはフッ素であってもよい。
【００７２】
別の実施形態において、式ＩＩＩの三環式化合物のＲＡ２は水素、ＲｉＲｊＮ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択することができ、上記のヘテロシクリルは場合により、１つ以上の基Ｒｇにより置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、上記のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシは場合により、１つ以上の基ＲＰにより置換されていてもよい。例えば、ＲＡ２は３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル、（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニルおよび（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニルからなる群から選択することができる。
【００７３】
また、本明細書において、式ＩＶ
【化９】
2015536982.tif 000011
式ＩＶ
（Ｄ２は５〜７員の部分的に不飽和の複素環式または炭素環式環であってもよく、
Ｘ２は＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊からなる群から選択することができ、＋および＊は式ＩＶに示されるＸ２の結合点を示し、
Ｗ１はＯ、Ｓ、またはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択することができ、
Ｗ２はＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択することができ、
Ｗ３はＯまたはＮ（ＲＮ３）からなる群から選択することができ、
Ｗ４はＯまたはＮ（ＲＮ４）からなる群から選択することができ、
ＲＢ１はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮまたは１個以上のフッ素原子から選択される基により置換され、
ＲＡ１は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素により置換されていてもよく、
ｎは０、１または２であってもよく、
ＲＡ２は水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択することができ、上記のヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、または
ＲＡ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは場合により、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により置換されていてもよく、上記のヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基と置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルは場合により、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、
ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ３およびＲＤ４はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＤ５およびＲＤ６はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲＣ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
ＲＣ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択することができ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは場合により、１個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により置換されていてもよく、
ＲＮ１は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択することができ、
ＲＮ２は水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択することができ、
ＲＮ３は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲＮ４は水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは場合により、１個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは独立してそれぞれ水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択することができ、Ｃ１−３アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはＲａおよびＲｂは、結合する窒素と合わせて、４〜６員の複素環式環を形成してもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、４〜６員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｆは独立してそれぞれＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｇは独立してそれぞれＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、（式中、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択することができ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル  Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は場合により、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲｉおよびＲｊは独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル  Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択することができ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により、１つ以上の基Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、
またはＲｉおよびＲｊは、結合する窒素と合わせて、４〜７員の複素環式環を形成してもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、４〜７員の複素環式環は場合により、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、４〜７員の複素環式環は場合により、窒素でＣ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のＣ１−６アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＲＰは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択することができる。）
に表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを使用して開示の疾患および適応症を治療する方法を提供する。
【００７４】
特定の実施形態において、式ＩＶの三環式化合物のＲＡ１は水素またはフッ素であってもよい。
【００７５】
別の実施形態において、式ＩＶの三環式化合物のＲＡ２は水素、ＲｉＲｊＮ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−カルボニル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリル−カルボニル−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択することができ、上記のヘテロシクリルは場合により、１つ以上の基Ｒｇにより置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は場合により１つ以上の基Ｒｈにより置換されていてもよく、上記のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシは場合により、１つ以上の基ＲＰにより置換されていてもよい。
【００７６】
本明細書において、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸、シス−（３ａＲ，９ｂＲ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸、シス−（３ａＳ，９ｂＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸ギ酸塩、７−（ベンゼンスルホニルアミノ））−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸ギ酸塩、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピル−アミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（５−ジメチルアミノ−ペンチルアミノ）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブタ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブタ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブタ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−アミノメチル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，
１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−Ｎ，Ｎ，−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（１−エチルアゼチジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−アザビジクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸からなる群から選択することができる化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを使用して開示の疾患および適応症を治療する方法も提供する。
【００７７】
本開示の方法で使用することができる他の企図される化合物は
【化１０】
2015536982.tif 000012
からなる群から選択することができる。ＰＣＴ／ＵＳ１２／０３６７９２の化合物も本明細書に参照により組み込まれ、本開示の方法での使用を企図される。
【００７８】
ＩＩ．方法
特定の実施形態において、本開示は、患者の、脂肪肝疾患および／または肝線維症を治療し、および／または実質的に予防する、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎および／または関連の肝線維症、肝細胞癌、肝硬変、肝不全、肝臓関連死および肝移植を治療する方法であって、これらを治療し、および／または実質的に予防する必要のある患者に治療有効量の開示の化合物を投与することによる方法を提供する。企図される患者はヒトだけでなく、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ）などの他の動物も含む。
【００７９】
肝臓脂肪を減少させる必要の患者における肝臓脂肪を減少させる方法であって、有効量の開示の化合物を投与することを含む方法も本明細書において企図される。例えば、企図される方法は脂肪肝、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を伴う肝臓の炎症に苦しむ患者を治療することを含む。本開示の方法を使用して治療することができる他の企図される障害は、肝線維症または肝臓の瘢痕化、および巣状脂肪肝を含む。本明細書において、開示の化合物を投与することを含む、肝移植を必要とし、および／または肝移植を行った患者を治療する方法が企図される。
【００８０】
例えば、本明細書において、非アルコール性肝疾患すなわちＮＡＳＨを治療し、または実質的に予防する必要のある患者における非アルコール性肝疾患すなわちＮＡＳＨを治療し、または実質的に予防する方法を提供し、この場合、患者は投薬されており、もしくは現在投薬中であり、またはＮＡＳＨがアミオダロン、抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド類似体、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、メトトレキサート、タモキシフェンもしくはテトラサイクリンにより生じたものであった。
【００８１】
本明細書において、コレステロール値を減少させる（例えば、総血漿コレステロールを減少させる）必要のある患者におけるコレステロール値を減少させる方法も提供する。別の実施形態において、本明細書において、血漿ＨｂＡ１ｃ値を低下させる必要のある患者における血漿ＨｂＡ１ｃ値を低下させる方法を提供する。
【００８２】
本発明の化合物をこのような治療を必要する患者（動物および／またはヒト）に最適な医薬的効果が得られる用量で投与することができる。任意の具体的な用途での使用に必要な用量は、選択される具体的な化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される病態の性質、患者の年齢および状態、その後に患者に付随する併用療法または特別な食事および当業者が認識しているであろう他の因子、主治医の最終的な裁量による適切な用量とともに、各患者において異なるだろう。上記の臨床的病態および疾患を治療するために、本発明の化合物を従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルを含有する用量単位の処方物において経口、皮下、局所、非経口、吸入噴霧により、または経腸により投与することができる。非経口投与は皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射または点滴法を含むことができる。
【００８３】
特定の実施形態において、開示の治療方法は患者への経口投与を含むことができる。例えば、開示の方法は患者に約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（もしくは約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または例えば、約１０ｍｇ／ｋｇもしくはそれ未満）を１日２回または１回の用量を投与する（例えば、経口投与する）ことを含むことができる。
【００８４】
治療は、望むだけ長期または短期間で継続することができる。本組成物を例えば、１日当たり１〜４以上の回数の投薬方法において投与することができる。適切な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１年または無期限にすることができる。治療期間は所望の結果、例えば、減量目標および／または肝脂肪または腹部の脂肪含量の割合の目標減少に達したときに停止することができる。治療方法は、体重を減少させるのに十分な用量を投与する補正段階を含むことができ、例えば、体重増加を予防するのに十分な低用量を投与する維持段階へと続くことができる。適切な維持用量は、本明細書に記載の用量範囲の低量部分になると思われるが、補正および維持用量は、本明細書の開示に基づき、過度の実験を行うことなく当業者により個々の対象に対して容易に確立することができる。維持用量を、既に他の手段、例えば食事および運動、バイパスもしくはバンディング術などの肥満施術または他の薬理学的物質を使用する治療により体重を抑制している対象の体重を維持するために使用することができる。
【００８５】
いくつかの実施形態において、開示の方法は、糖尿病（例えば、２型糖尿病）または前糖尿病状態の患者の治療に関する。本明細書において、肥満でない、あるいは肥満症に苦しむ患者の治療が企図される。
【００８６】
ＩＩＩ．医薬組成物およびキット
本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体と合わせて配合される本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１種以上の医薬的に許容される担体と合わせて配合される本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの配合物は、経口、経腸、局所、頬内、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）経腸、経膣またはエアロゾル投与を含むが、任意の所与の場合に最も適した投与形態は、治療される病態の程度および重症度ならびに使用される具体的な化合物の性質に依存する。例えば、開示の組成物を単位用量として配合してもよく、および／または経口もしくは皮下投与用に配合してもよい。
【００８７】
本発明の例示の医薬組成物を医薬的調製物の形態、例えば、固体、半固体または液体形態で使用することができ、これらの形態は外用、腸内または非経口用途に適した有機または無機担体または賦形剤と混合した、有効成分として１種以上の本発明の化合物を含有する。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、乳濁液、懸濁液および使用に適した任意の他の形態用の、通常の非毒性の医薬的に許容される担体と化合することができる。目的の活性化合物は、疾患の過程または病態に所望の効果を与えるのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【００８８】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の打錠成分および水などの他の医薬的希釈剤と混合し、本発明の化合物またはその非毒性の医薬的に許容される塩の均質な混合物を含有する、固体の予配合組成物を形成することができる。これらの予配合組成物が均質であるとするとき、それは、組成物を効果が均等な単位剤形、例えば、錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分することができるように、有効成分を組成物全体に均一に分散させることを意味する。
【００８９】
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、ドラジェ、粉末、顆粒など）において、対象組成物を１種以上の医薬的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または以下のいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸および炭酸ナトリウム、（５）難溶剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合、組成物は緩衝剤を含むこともできる。類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて軟性および硬性充填ゼラチンカプセルに充填剤として使用することもできる。
【００９０】
錠剤は、場合により、１種以上の補助成分とともに圧縮または成形することにより作製することができる。圧縮された錠剤を、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成形された錠剤は、不活性液状希釈剤で湿潤させた対象組成物の混合物を適切な機械において成形することにより作製することができる。錠剤および他の固体剤形、例えば、ドラジェ、カプセル、ピルおよび顆粒を場合により、被覆物およびシェル、例えば、腸溶被覆物および製薬分野において周知の他の被覆物を用いて分割し、または調製することができる。
【００９１】
吸入または吹送のための組成物は、医薬的に許容される水性もしくは有機溶剤またはそれらの混合物を含む溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。経口投与のための液状剤形は医薬的に許容される乳濁液、微乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。対象組成物に加えて、液状剤形は当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびそれらの混合物を含有してもよい。
【００９２】
懸濁液は、対象組成物に加え、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物として懸濁剤を含有してもよい。
【００９３】
経腸または経膣投与のための配合物は坐剤として提示することができ、これらの配合物は、対象組成物と、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸を含む１種以上の適切な非刺激賦形剤または担体と混合することにより調製することができ、かつこれらの配合物は室温では固体であるが、体温では液体になるため、体腔で融解し、活性剤を放出する。
【００９４】
対象組成物の経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性成分を滅菌状態下で医薬的に許容される担体と、また、必要とされることもある任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合してもよい。
【００９５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象組成物に加え、賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含有してもよい。
【００９６】
粉末およびスプレーは、対象組成物に加え、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有してもよい。スプレーは従来の推進剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の置換されない炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有してもよい。
【００９７】
本発明の組成物および化合物は、別法としてエアロゾルにより投与することができる。これは本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物または固体粒子を調製することにより実現される。非水性（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液を使用することができる。超音波噴霧器を使用することができるが、それは物質をせん断して最小化し、これにより対象組成物に含有される本化合物が分解することができるためである。通常、水性エアロゾルは対象組成物と従来の医薬的に許容される担体および安定化剤との水溶液または懸濁液を配合することにより作製される。担体および安定化剤は特定の対象組成物の必要な条件とともに異なるが、典型的には非イオン性界面活性剤（ツイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール）、無害なタンパク質、例えば、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝液、塩類、糖類または糖アルコールを含む。エアロゾルは一般に等張性溶液から調製される。
【００９８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、対象組成物と、１種以上の医薬的に許容される滅菌性等張性水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注射液または分散液に再構成することができる粉末とともに含んでもよく、これらの組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、配合物を目的のレシピエントの血液と等張にさせる溶質または懸濁液もしくは増粘剤を含有してもよい。
【００９９】
本発明の医薬組成物に使用することができる適切な水性および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油および注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびシクロデキストリンがある。適当な流動性を、例えば、被覆材料、例えば、レシチンの使用により、分散液の場合では必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１００】
別の態様において、本発明は開示の化合物および腸溶材料、ならびにその医薬的に許容される担体または賦形剤を含む腸内医薬的配合物を提供する。腸溶材料は、胃の酸性環境では実質的に不溶性であり、特定のｐＨでおもに腸液に溶解するポリマーを指す。小腸は胃と大腸との間の胃腸管（消化管）の一部であり、十二指腸、空腸および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、回腸遠位部のｐＨは約７．５である。それに応じて、腸溶材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８または約１０．０のｐＨまで溶解しない。腸溶材料の例として、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタル酸（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メチルメタクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー（ガントレッツＥＳシリーズ）、メタクリル酸エチル−メチルメタクリル酸−クロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、天然樹脂、例えば、ゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウムおよびいくつかの市販腸溶分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、ＣｏａｔｅｒｉｃおよびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）がある。上記の材料のそれぞれの可溶性は、公知であるか、インビトロで容易に測定可能であるかのいずれかである。上記は、考えられる材料の一覧であるが、本開示の恩恵を受ける当業者であれば、それが包括的ではなく、本発明の目的に合った他の腸溶材料があることが認識されるだろう。
【０１０１】
本明細書において、第２の活性剤または第２の活性剤を投与することを含む方法および組成物も企図される。例えば、ＮＡＳＨの患者は他の病態、例えば、糖尿病、高血圧または高コレステロール値を有する可能性もある。したがって、本明細書において、これらの病態の１つ以上を治療するために使用することができる、少なくとも１種の他の物質と併用する開示の化合物が企図される。例えば、第２の活性剤は、例えば、抗糖尿病医薬品（例えば、メトホルミンおよび／またはチアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよび／またはネトグリタゾン）、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、セレンまたはベタイン）、降圧医薬品（例えば、リシノプリル、ロサルタン、メトプロロール、アムロジピン、アリスキレン）、またはコレステロール低下医薬品（例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはニコチン酸）あるいは別の薬剤、例えば、ビタミンＥであってもよい。他の実施形態において、企図される方法はさらに、患者に活性剤、例えば、アミオダロン、抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド類似体、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、メトトレキサート、タモキシフェン、またはテトラサイクリンの１つ以上を投与することを含む。
【実施例】
【０１０２】
本明細書に記載の化合物を、本明細書に含まれる教示および当該技術分野において公知の合成手順に基づく多くの方法において調製することができる。以下に記載の合成方法の説明において、他に示されない限り、提示された反応条件は全て、例えば、溶剤の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順は、その反応における条件基準となるよう選択することができることが理解される。有機合成の技術分野の当業者であれば、分子の種々の部分に存在する官能基が提示された試薬および反応と適合するはずであることが理解される。反応条件に適合しない置換基は当業者において明らかであるため、代わりの方法が示される。実施例における出発材料は、市販されているか、または公知の材料から標準的な方法により容易に調製されるかのいずれかである。
【０１０３】
本明細書において「中間体」として識別される化合物の少なくとも一部は本明細書の化合物として企図される。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、実施例の化合物に対して三重共鳴５ｍｍプローブのＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計および中間体化合物に対してＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ（４００ＭＨｚ）分光計またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ（３００ＭＨｚ）分光計のいずれかを使用して大気温度にて記録した。化学シフトをテトラメチルシランに対するｐｐｍで表す。以下の略語を使用した：ｂｒ＝広域シグナル、ｓ＝１重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝ダブル二重線、ｄｄｄ＝ダブルダブル二重線、ｄｔ＝ダブル三重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝トリプル二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０１０５】
保持時間および関連の質量イオンを決定するために質量分析（ＬＣＭＳ）実験が以下の方法を使用して行われた。
【０１０６】
方法Ａ：各実験はダイオードアレイ検出器を含むＷａｔｅｒｓ１５２５ＬＣシステムに接続したＷａｔｅｒｓＺＭＤ  ＬＣ四重極質量分光計において行われた。分光計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源を有する。Ｓｅｄｅｘ８５蒸発光散乱検出器を用いてさらに検出した。ＬＣはＬｕｎａ３ミクロンの、３０×４．６ｍｍＣ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流速を用いて行われた。最初の溶剤系は、始めの５分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く４分間では、最大５％の溶剤Ａと９５％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに１分間、一定にしたままであった。
【０１０７】
方法Ｂ：各実験はダイオードアレイ検出器を含むＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ１０５０ＬＣシステムに接続したＷａｔｅｒｓ  ＶＧプラットフォーム四重極分光計において行われた。分光計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源を有する。Ｓｅｄｅｘ８５蒸発光散乱検出器を用いてさらに検出した。ＬＣはＬｕｎａ３ミクロンの、３０×４．６ｍｍＣ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流速を用いて行われた。最初の溶剤系は、始めの０．３分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く４分間では、最大５％の溶剤Ａと９５％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに１分間、一定にしたままであった。
【０１０８】
方法Ｃ：各実験はＰＤＡ  ＵＶ検出器を含むＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムに接続したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分光計において行われた。分光計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源を有する。ＬＣはＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ１．７ミクロンのＣ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ１．７ミクロンのＲＰ１８カラムまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳＴの１．８ミクロンカラムを用いて行われた。各カラムは１００×２．１ｍｍの寸法であり、４０℃および０．４ｍＬ／分の流速にて維持された。最初の溶剤系は、始めの０．４分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く６分間では、最大５％の溶剤Ａと９５％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに０．８分間、一定にしたままであった。
【０１０９】
方法Ｄ：各実験は陽イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源のＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０分光計において行われた。ＬＣはＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ２．２ミクロンの５０×３．０ｍｍカラムを用いて行われた。最初の溶剤系は、始めの０．０１分間は０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く１．３分間では、最大１００％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに１分間、一定にしたままであった。
【０１１０】
方法Ｅ：各実験はダイオードアレイ検出器を含むＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＤ１１００システムに接続したＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  ＬＣ四重極質量分光計において行われた。分光計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源を有する。ＬＣはＬｕｎａ３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流速を用いて行われた。最初の溶剤系は、始めの０．５分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く４分間では最大５％の溶剤Ａと９５％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに１分間、一定にしたままであった。
【０１１１】
方法Ｆ：各実験はダイオードアレイ検出器を含むＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ１０５０ＬＣシステムに接続したＷａｔｅｒｓ  ＶＧプラットフォーム四重極分光計において行われた。分光計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源を有する。Ｓｅｄｅｘ８５蒸発光散乱検出器を用いてさらに検出した。ＬＣはＬｕｎａ３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流速を用いて行われた。最初の溶剤系は、始めの０．３分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く４分間では最大５％の溶剤Ａと９５％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに１分間、一定にしたままであった。マイクロ波実験は、シングルモードの共鳴器およびダイナミックフィールドチューニングを使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を用いて行われた。４０〜２５０℃の温度に設定することができ、最大２０ｂａｒの圧力に達することができる。設備は照射中、空冷下に置く。
【０１１２】
分取ＨＰＬＣ精製が、Ｇｅｎｅｓｉｓ製Ｃ１８−逆相カラム（Ｃ１８）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製Ｃ６−フェニルカラム（Ｃ６−フェニル）（１００×２２．５ｍｍ内径、７ミクロン粒径、２３０または２５４ｎｍにてＵＶ検出、流量５〜１５ｍＬ／分）のいずれかを使用し、０．１％ギ酸を含有する１００〜０から０〜１００％水／アセトニトリルまたは水／メタノールの勾配で溶離して行われた。（ＬＣＭＳ分析により同定された）所望の生成物を含有する画分をプールし、有機画分が蒸発により除去され、残りの水性画分を凍結乾燥させ、生成物を得た。
【０１１３】
カラムクロマトグラフィーを必要とした化合物をＴｏｕｃｈ  Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（商標）を含むＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（商標）Ｆｌａｓｈ  ＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムまたはシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジまたはＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジそれぞれを予め充填したＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）を使用して手動により、または完全自動により精製した。
【０１１４】
各化合物をＩＳＩＳＤｒａｗ内のＡｕｔｏｎｏｍ２０００を使用して命名した。
【０１１５】
略語：
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＩＭＳ    工業用変性アルコール
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ    Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ＨＡＴＵ  ７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＥＤＡＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩
ＩＭＳ    工業用変性アルコール
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
実施例１：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化１１】
2015536982.tif 000013
シスエナンチオマーの混合物
【０１１６】
水酸化リチウム（０．０４８ｇ）をシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１、０．０８ｇ）と、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物との溶液に添加し、得られた混合物にマイクロ波を１１０℃で空冷にて２０分間照射した。さらに、水酸化リチウム（０．２ｇ）を添加し、混合物にマイクロ波を１１０℃で空冷にて合計８０分間照射した。冷却後、溶液をギ酸水溶液（１０％）の添加により酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム（０．２ｇ）で処理した後、マイクロ波を１１０℃で空冷にて４０分間照射した。冷却後、溶液をギ酸（１０％）の添加により酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて３０〜５０％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０１９ｇ）を白色固体として得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７１（２Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．４４（２Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ），３．８−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ）．
【０１１８】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．７９（Ｍ−Ｈ）３７４。
実施例２：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化１２】
2015536982.tif 000014
シスエナンチオマーの混合物
【０１１９】
７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（中間体８、０．１ｇ）と、ＩＭＳ（２ｍＬ）と氷酢酸（３ｍＬ）の混合物の溶液を窒素の雰囲気下において炭素担持水酸化パラジウム（１０％、０．０２ｇ）で処理した。窒素を水素に置き換え、混合物を水素の雰囲気下において１００分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をトルエンに溶解させ、溶液を再蒸発させた。残渣をエーテルで研和し、固体を濾過により回収し、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて２０〜４０％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ６−フェニル）により精製し、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．１ｇ）を白色固体として得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｔ），４．２１（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．２３（６Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｔ）．
【０１２１】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１０（Ｍ＋Ｈ）５０７。
実施例３：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化１３】
2015536982.tif 000015
シスエナンチオマーの混合物
【０１２２】
水酸化リチウム（０．０２８ｇ）をシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１４、０．０６ｇ）と、ジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に添加し、混合物を８０℃にて８時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物をギ酸水溶液（１０％）の添加により酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、アンモニアのメタノール（２Ｍ）とＤＣＭの混合物を用いて１〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。単離した固体をエーテルとシクロヘキサン（５０％）の混合物で研和し、固体を濾過により回収した。固体を０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて１０〜９５％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。単離した生成物をエーテルで研和し、固体を濾過により回収し、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．００６ｇ）を白色固体として得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｔ），４．２１（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．０７（４Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ）．
【０１２４】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１１（Ｍ＋Ｈ）５０５。
実施例４：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化１４】
2015536982.tif 000016
シスエナンチオマーの混合物
【０１２５】
シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１７）から出発し、実施例３と同様に進め、８０℃にて一晩加熱することにより調製した。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．０３（４Ｈ，ｑ），２．３５（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．０７（６Ｈ，ｔ）．
【０１２７】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０５（Ｍ＋Ｈ）５０５。
実施例５および６：実施例４からのエナンチオマーの分離
【０１２８】
実施例４由来のサンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラル分離させた。注入溶剤ＤＣＥ：無水エタノール１：１、注入濃度１ｍｇ／１００μＬ、注入量１２０μＬ。溶離溶剤  無水エタノール、流速０．５５ｍＬ／分、温度２１℃。
実施例５：第１の溶離エナンチオマー：上記カラムでの保持時間：３４．９６分、９３％ｄｅ。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．０８（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｍ），３．０３（４Ｈ，ｂｒ），２．３４（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．０６（６Ｈ，ｔ）．
【０１３０】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０７（Ｍ＋Ｈ）５０５。
実施例６：第２の溶離エナンチオマー：上記カラムでの保持時間：４０．９７分、６５％ｄｅ。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．０８（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｍ），３．０３（４Ｈ，ｂｒ），２．３４（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．０６（６Ｈ，ｔ）．
【０１３２】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０６（Ｍ＋Ｈ）５０５。
実施例７：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸ギ酸塩
【化１５】
2015536982.tif 000017
【０１３３】
７−［Ｎ−｛２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシ−カルボニル）アミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体２０）から出発し、実施例１と同様に進めることにより黄色固体として調製した。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５０（１Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ），３．５９（２Ｈ，ｔ），３．１０（６Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｍ）．
【０１３５】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ２．８４（Ｍ＋Ｈ）５００。
実施例８：７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸ギ酸塩
【化１６】
2015536982.tif 000018
【０１３６】
７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体２６）から出発し、実施例１と同様に進めることにより調製した。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．７８（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．４４（３Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｔ），３．４６（２Ｈ，ｔ）．
【０１３８】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．６６（Ｍ＋Ｈ）３７１。
実施例９：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸
【化１７】
2015536982.tif 000019
シスエナンチオマーの混合物
【０１３９】
水酸化リチウム（０．０９ｇ）をシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体２７、０．０６ｇ）と、ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物の溶液に添加し、混合物を８０℃にて一晩撹拌し、加熱した。次いで、混合物にマイクロ波を１５０℃にて、３０分間照射した後、１８０℃にて、３０分間照射した。冷却後、混合物を濾過し、濾液をギ酸（１ｍＬ）の添加により酸性化した後、蒸発乾固させた。残渣を０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて１０〜９８％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。単離した生成物をＤＣＭに溶解させ、蒸発乾固させた後、エーテルに溶解させ、蒸発乾固させ、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸（０．００５ｇ）を白色固体として得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．０４−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｔ）．
【０１４１】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３１（Ｍ＋Ｈ）５０４
実施例１０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化１８】
2015536982.tif 000020
【０１４２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４０、０．１８５ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１５９ｇ）をジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物にマイクロ波を１３５℃にて、３０分間照射した。冷却後、混合物をギ酸でｐＨ４に酸性化した後、エタノールおよびトルエンを添加し、混合物を真空で濃縮した。残渣をメタノールとＤＣＭ（１０％）の混合物で研和し、固体を濾去し、メタノールとＤＣＭの混合物で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜８％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を酢酸エチルで研和し、真空にて５０℃で乾燥させ、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０６６ｇ）を白色固体として得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．２０−６．１０（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄ），３．１０（４Ｈ，ｂｒ，ｑ），１．９２（１Ｈ，ｔｄ），１．７５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．１３（６Ｈ，ｔ），０．９４（１Ｈ，ｔｄ），０．７４（１Ｈ，ｍ）．
【０１４４】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３２（Ｍ＋Ｈ）４７５
実施例１１および１２：実施例１０からのエナンチオマーの分離
【０１４５】
実施例１０由来のサンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノール：ＤＣＭ（１６：２０：６４）。
実施例１１：第１の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：２１．８分  ＞９９％ｅｅ：（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化１９】
2015536982.tif 000021
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３-）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｔ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ），５．９３（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ），３．２７−３．０６（４Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｔ），１．０４（１Ｈ，ｍ），０．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３０（Ｍ＋Ｈ）４７５
実施例１２：第２の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：２７．５分、＞９９％ｅｅ：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（化合物Ａ）
【化２０】
2015536982.tif 000022
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｔ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ），５．９３（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ），３．２７−３．０６（４Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｔ），１．０４（１Ｈ，ｍ），０．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３２（Ｍ＋Ｈ）４７５。
【０１４８】
溶解度  約０．１ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ７．４）。実施例１１および１２の絶対配置は、ＭｅｔＡＰ２を用いた実施例１２のＸ線結晶分析により決定した。
実施例１３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化２１】
2015536982.tif 000023
【０１４９】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４８）から出発し、実施例３と同様に進めることにより調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８−９．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄｔ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ），５．９１（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２８−３．０６（４Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．３７（１Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｔ），１．１４（１Ｈ，ｔ），０．７４（１Ｈ，ｄｄ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．５５（Ｍ＋Ｈ）４８９。
実施例１４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化２２】
2015536982.tif 000024
【０１５０】
分取ＨＰＬＣにより実施例１３の調製物から少量の副生成物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ），６．９０（１Ｈ，ｄｔ），６．１９（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｄ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．２９（４Ｈ，ｑ），１．３６（６Ｈ，ｔ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．３１（１Ｈ，ｍ），１．１０（１Ｈ，ｔ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．６６（Ｍ＋Ｈ）４８９。
実施例１５：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化２３】
2015536982.tif 000025
シスエナンチオマーの混合物
【０１５１】
４−ジメチルアミノブチルアミン（０．３４８ｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）をシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（中間体５７、０．１５ｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁液に添加した。混合物を封管の中で１３０℃にて３６時間加熱した。次いで、混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、溶液を０．１％ギ酸を含有する、メタノールと水の混合物を用いて５〜９８％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ６−フェニル）により精製した。単離した生成物をさらに、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０６２ｇ）をガラス泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｔ），５．８５（１Ｈ，ｔ），４．２９（１Ｈ，ｄｔ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｑ），３．２１（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ），２．８０（６Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１８（Ｍ＋Ｈ）４９０
実施例１６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化２４】
2015536982.tif 000026
【０１５２】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］−クロメン−４−カルボン酸（実施例１２）から出発し、実施例２と同様に進めることにより調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ），３．７４（１Ｈ，ｄ），３．４２−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３．１４−２．９４（３Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｔ），１．０４（１Ｈ，ｍ），０．８８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３６（Ｍ＋Ｈ）４７７。
実施例１７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化２５】
2015536982.tif 000027
【０１５３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体５９）から出発し、実施例１０と同様に進めることにより白色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０−９．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄｔ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），５．９５（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７８−３．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１７（４Ｈ，ｑ），２．６４（１Ｈ，ｔ），２．２３（１Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｔ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３８（Ｍ＋Ｈ）５１１。
実施例１８および１９：実施例１７からのエナンチオマーの分離
【０１５４】
実施例１７由来のサンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤  メタノール：エタノール：ヘプタン（１２．５：１２．５：７５）。
実施例１８：第１の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：１４．７分  ＞９５％ｅｅ。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８３（１Ｈ，ｔ），７．２７−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），５．９８（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔ），２．９０（１Ｈ，ｔ），２．８５（１Ｈ，ｔ），２．７７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５５（１Ｈ，ｓ），０．９７（６Ｈ，ｂｒ  ｔ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３９（Ｍ＋Ｈ）５１１
実施例１９：第２の溶離エナンチオマー：分析カラムでのｒ／ｔ  １９．０分、＞９５％ｅｅ。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄｔ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），６．１３（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ），３．８７−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｔ），２．５６（１Ｈ，ｍ），１．１１（６Ｈ，ｔ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３９（Ｍ＋Ｈ）５１１。
実施例２０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化２６】
2015536982.tif 000028
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６３、０．０９ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．０４７ｇ）と、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合液の混合物を１２０℃にて３２時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣をギ酸でｐＨ４に酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０２９ｇ）を灰色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４−９．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｔ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），５．９３（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ），２．９２（２Ｈ，ｑ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ），０．８９（１Ｈ，ｍ），０．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３２（Ｍ＋Ｈ）４４７。
実施例２１および２２：実施例２０からのエナンチオマーの分離
【０１５７】
実施例２０由来のサンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノール：ＤＣＭ（１５：２０：６５）。
【０１５８】
実施例２１：第１の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：１４．３分  ＞９９％ｅｅ。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｔ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），５．９９（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ），２．９８（２Ｈ，ｑ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ），０．９４（１Ｈ，ｍ），０．７８（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２７（Ｍ＋Ｈ）４４７。
実施例２２：第２の溶離エナンチオマー：分析カラムでのｒ／ｔ  ２０．６分、＞９９％ｅｅ。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｔ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），５．９９（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ），２．９８（２Ｈ，ｑ），１．９３（１Ｈ，ｄｔ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ），０．９４（１Ｈ，ｄｔ），０．７５（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２６（Ｍ＋Ｈ）４４７。
実施例２３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化２７】
2015536982.tif 000029
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６６）から出発し、実施例２０と同様に進めることにより白色固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２−１１．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄ），３．８０（２Ｈ，ｄ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．２８（４Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．８５（４Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），０．９０（１Ｈ，ｍ），０．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３９（Ｍ＋Ｈ）４７３
実施例２４および２５：実施例２３からのエナンチオマーの分離
【０１６１】
実施例２３由来のサンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：エタノール（７５：２５）。
【０１６２】
実施例２４：第１の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：１７．５分  ＞９９％ｅｅ
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．１４（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．５７（１Ｈ，ｄ），３．３０（４Ｈ，ｂｒ），１．９７−１．８５（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），０．９５（１Ｈ，ｄｔ），０．７４（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３３（Ｍ＋Ｈ）４７３
実施例２５：第２の溶離エナンチオマー：分析カラムでのｒ／ｔ：２１．４分、＞９８％ｅｅ。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．１４（１Ｈ，ｄｔ），４．１７（１Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｂｒｄ），３．５７（１Ｈ，ｄ），３．２９（４Ｈ，ｂｒ），１．９７−１．８５（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），０．９５（１Ｈ，ｄｔ），０．７４（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３４（Ｍ＋Ｈ）４７３。
実施例２６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化２８】
2015536982.tif 000030
【０１６５】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．１５ｇ）、３−ジメチルアミノプロピルアミン（１．２６ｇ）およびトリエチルアミン（０．６２ｇ）と、ＮＭＰ（６ｍＬ）の混合物を１４０℃にて４８時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて５〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、メタノールとＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離する分取ＴＬＣにより再精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｔ），６．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．３０−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．６８（６Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．５２（３Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．６５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３１（Ｍ＋Ｈ）４４６。
実施例２７および２８：実施例２６からのエナンチオマーの分離
【０１６６】
実施例２６由来のサンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢカラム  ２０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤  ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（４９．８：５０：０．２）。
実施例２７：第１の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ  １４．６１分（＞９８％ｅｅ）。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｔ），６．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ），３．５２（１Ｈ，ｄ），３．３５−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．６７（６Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５２（３Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２１（Ｍ＋Ｈ）４４６。
実施例２８：第２の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）のｒ／ｔ  １８．１６分（＞９８％ｅｅ）。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｔ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．４１−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．６９（６Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５２（３Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２０（Ｍ＋Ｈ）４４６。
実施例２９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化２９】
2015536982.tif 000031
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および４−ジメチルアミノブチルアミンから出発し、実施例２６と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０−１２．０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｔ），５．７０（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ），３．５３（１Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６７（６Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），０．８４（１Ｈ，ｍ），０．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４３（Ｍ＋Ｈ）４６０。
実施例３０および３１：実施例２９からのエナンチオマーの分離
実施例２９由来のサンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢカラム  ２０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤  ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（４９．８：５０：０．２）。
実施例３０：第１の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ  １２．６９分（＞９８％ｅｅ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０−１２．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｔ），５．７１（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ），３．５３（１Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．６７（６Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３３（Ｍ＋Ｈ）４６０。
実施例３１：第２の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ  １６．８２分（＞９８％ｅｅ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９−１２．１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｔ），５．７１（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ），３．５３（１Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６８（６Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３３（Ｍ＋Ｈ）４６０。
実施例３２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（５−ジメチルアミノペンチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化３０】
2015536982.tif 000032
【０１６９】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および５−ジメチルアミノペンチルアミンから出発し、実施例２６と同様に進めることにより調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８−１２．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｔ），５．５４（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ），３．５４（１Ｈ，ｄ），３．０５（４Ｈ，ｍ），２．６６（６Ｈ，ｓ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．６３（５Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），０．８３（１Ｈ，ｍ），０．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．５５（Ｍ＋Ｈ）４７４。
実施例３３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化３１】
2015536982.tif 000033
【０１７０】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６９、０．１２ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１ｇ）と、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液の混合物を１００℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣をギ酸でｐＨ４に酸性化した後、酢酸エチルとＴＨＦ（１：１）の混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、ヘキサンを添加した（１０ｍＬ）。固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０４ｇ）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５−９．８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５４（１Ｈ，  ｄｄ），７．２３−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），５．９１（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｄ），０．８６（１Ｈ，ｍ），０．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３７（Ｍ＋Ｈ）４６１。
実施例３４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化３２】
2015536982.tif 000034
【０１７１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７０）から出発し、実施例３３と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５−１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．１２（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ），３．２０−３．００（３Ｈ，ｂｒｓ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），０．９６（１Ｈ，ｍ），０．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１５（Ｍ＋Ｈ）４８９。
実施例３５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化３３】
2015536982.tif 000035
【０１７２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７１）から出発し、実施例３３と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５−１１．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．１４（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ），３．２０−３．００（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），０．９６（１Ｈ，ｍ），０．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１４（Ｍ＋Ｈ）４８９。
実施例３６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブタ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化３４】
2015536982.tif 000036
【０１７３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブタ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７２）から出発し、実施例３３と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８−１１．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．１４−７．０２（４Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ），５．６６（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９２（４Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．０６（６Ｈ，ｔ），０．８６（１Ｈ，ｍ），０．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３５（Ｍ＋Ｈ）４８９。
実施例３７および３８：実施例３６からのエナンチオマーの分離
【０１７４】
実施例３７由来のサンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノール：ＤＣＭ（１６：２０：６４）。
実施例３７：第１の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：２５．８分  ＞９８％ｅｅ。
【０１７５】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．２０−７．０９（４Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），５．７４（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ），３．５８（１Ｈ，ｄ），３．２２−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｔ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｔ），０．９３（１Ｈ，ｍ），０．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３６（Ｍ＋Ｈ）４８９
実施例３８：第２の溶離エナンチオマー：分析カラムでのｒ／ｔ  ４４．０分、＞９８％ｅｅ。
【０１７６】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．２０−７．１０（４Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），５．７４（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ），３．５８（１Ｈ，ｄ），３．２３−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｑ），２．５１（２Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｔ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｔ），０．９３（１Ｈ，ｍ），０．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３６（Ｍ＋Ｈ）４８９
実施例３９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化３５】
2015536982.tif 000037
【０１７７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体７４、０．０３５ｇ）およびＮ−エチルピペラジン３滴のイソプロパノール（０．５ｍＬ）溶液にマイクロ波を１６０℃にて１５分間照射した後、再度１７０℃にて１５分間照射した。冷却後、混合物を、０．１％ギ酸を含有する、メタノールと水の混合物を用いて２０〜６０％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。単離した生成物をさらに、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−｛２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．０７（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄｔ），４．３８（１Ｈ，ｄ），３．７９（１Ｈ，ｄ），３．４２（２Ｈ，ｑ），３．３５（２Ｈ，ｑ），３．２１−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．０４−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｔ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ），１．０６（１Ｈ，ｑ），０．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ２．９５（Ｍ＋Ｈ）５０４
実施例４０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化３６】
2015536982.tif 000038
【０１７８】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７６）から出発し、実施例３３と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８−１１．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｔ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ），５．９０（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄ），３．９６（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ），２．２７（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），０．９０（１Ｈ，ｍ），０．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２６（Ｍ＋Ｈ）４５９。
実施例４１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化３７】
2015536982.tif 000039
【０１７９】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７７）から出発し、実施例３３と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８−１１．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｔ），７．０９（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），５．９０（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄ），３．６９（４Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），０．８９（１Ｈ，ｍ），０．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１８（Ｍ＋Ｈ）４７５。
実施例４２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化３８】
2015536982.tif 000040
【０１８０】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（実施例４０、０．０３ｇ）のメタノール溶液を窒素の雰囲気下において炭素担持パラジウム（１０％、０．０１ｇ）で処理した。窒素を水素に置き換え、混合物を水素の雰囲気下において一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１９ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｄｔ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ）４．１５（１Ｈ，ｄ），３．９７（２Ｈ，ｍ）３．５６（１Ｈ，ｄ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．６４（３Ｈ，ｍ），０．８８（１Ｈ，ｍ），０．６９（１Ｈ，ｍ）．
１Ｈ  ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２０（Ｍ＋Ｈ）４６１。
実施例４３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化３９】
2015536982.tif 000041
【０１８１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブタ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（実施例３６）から出発し、実施例４２と同様に進めることにより白色固体として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０−１１．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｄ），３．５５（１Ｈ，ｄ），２．９９（８Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６５（５Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｔ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４５（Ｍ＋Ｈ）４９１。
実施例４４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化４０】
2015536982.tif 000042
【０１８２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．１ｇ）、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミン（中間体７８、１．０７ｇ）およびトリエチルアミン（０．４２ｇ）とＮＭＰ（６ｍＬ）の混合物を封管の中で１５０℃にて３日間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いで、ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により再精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０３ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄｔ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄｔ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），４．１２（１Ｈ，ｄ），３．５５（１Ｈ，ｄ），２．９６（２Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｔ），２．６４（６Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｍ），０．８７（１Ｈ，ｍ），０．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３７（Ｍ＋Ｈ）４７４。
実施例４５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化４１】
2015536982.tif 000043
【０１８３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８０、０．１４８ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｇ）と、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物にマイクロ波を１３０℃にて４０分間照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ギ酸で酸性化し、真空で蒸発させた。残渣を１０％メタノールのＤＣＭで研和し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をエーテルで研和し、濾去し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０９１ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５６（０．５Ｈ，ｂｒ，ｄ），９．４８（０．５Ｈ，ｂｒ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ），４．４６（１Ｈ，ｂｒ，ｑ），４．１３（１Ｈ，ｄ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．９５−３．２５（６Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ），０．９７（１Ｈ，ｍ），０．７８（１Ｈ，ｍ）．  
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０４（Ｍ＋Ｈ）５１８。
実施例４６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化４２】
2015536982.tif 000044
【０１８４】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８６）から出発し、実施例４５と同様に進めることにより白色固体として調製した。
【０１８５】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｔ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），４．７９（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ），４．１５（２Ｈ，ｂｒ，ｔ），３．８９（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ），３．０６（２Ｈ，ｑ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ），０．８８（１Ｈ，ｍ），０．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ２．９９（Ｍ＋Ｈ）４４７。
実施例４７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化４３】
2015536982.tif 000045
【０１８６】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体９２）から出発し、実施例４５と同様に進めることにより白色固体として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３０（０．５Ｈ，ｂｒ，ｓ），１０．２５（０．５Ｈ，ｂｒ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．４１（３Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），４．８３（０．５Ｈ，ｍ），４．７０（０．５Ｈ，ｍ），４．１７（１．５Ｈ，ｍ），３．８４−４．１０（１．５Ｈ，ｍ），３．６０−３．８６（３Ｈ，ｍ），３．４５（０．５Ｈ，ｄ），３．３１（０．５Ｈ，ｍ），３．１３（０．５Ｈ，ｍ），２．９８（０．５Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｑ），１．４０（３Ｈ，ｔ），１．１３（０．５Ｈ，ｍ），１．０７（０．５Ｈ，ｍ），０．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０３（Ｍ＋Ｈ）５１８。
実施例４８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化４４】
2015536982.tif 000046
【０１８７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体７４）およびピロリジンから出発し、実施例３９と同様に進めることにより白色固体として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｄ），３．５９（１Ｈ，ｄ），３．３６−３．２０（８Ｈ，ｍ），１．９１（４Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），０．８９（１Ｈ，ｍ），０．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１２（Ｍ＋Ｈ）４６１。
実施例４９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化４５】
2015536982.tif 000047
【０１８８】
水酸化リチウム（０．１１１ｇ）を、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体９５、０．１３ｇ）と、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物の溶液に添加し、混合物を８５℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を１０％クエン酸水溶液（１ｍＬ）の添加により酸性化した後、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテルで研和し、固体を濾過により回収し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０８５ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６-）δ：７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ），３．６０（１Ｈ，ｔ），３．４８−２．９８（９Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄｔ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ），０．９３（１Ｈ，ｄｔ），０．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２１（Ｍ＋Ｈ）４７５。
実施例５０および５１：実施例４９からのエナンチオマーの分離
【０１８９】
実施例４９由来のサンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロパノール：ＤＣＭ（１０：１５：７５）。
実施例５０：第１の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：３０．０分  ＞９９％ｅｅ。
【０１９０】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６-）δ：７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），３．５８（１Ｈ，ｄ），３．２３−３．１１（６Ｈ，ｍ），３．１１−３．０６（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄｔ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ），０．９２（１Ｈ，ｄｔ），０．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２５（Ｍ＋Ｈ）４７５。
実施例５１：第２の溶離エナンチオマー：分析カラムでのｒ／ｔ  ４０．０分、＞９９％ｅｅ。
【０１９１】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６-）δ：７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｄ），３．６１（１Ｈ，ｄ），３．４８−２．９７（９Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄｔ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ），０．９３（１Ｈ，ｄｔ），０．７４（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２３（Ｍ＋Ｈ）４７５。
実施例５２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化４６】
2015536982.tif 000048
【０１９２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０１、０．２１２ｇ）および水酸化リチウム（０．０５ｇ）と、ジオキサン（５．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合物にマイクロ波を１５０℃にて３０分間照射した。冷却後、混合物を水で希釈し、ｐＨ５にギ酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、０．１％ギ酸を含有する、メタノールと水の混合物を用いて３５〜７５％の勾配で溶離するＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０６４ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．８−９．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｔ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｑ），１．０１（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０９（Ｍ＋Ｈ）５１８。
実施例５３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化４７】
2015536982.tif 000049
【０１９３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０８、０．２ｇ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ）、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３４ｇ）およびヨウ化リチウム（１．０７ｇ）と、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物にマイクロ波を１５０℃にて１時間照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ギ酸でｐＨ３に酸性化した後、真空下において濃縮した。残渣をメタノールとＤＣＭ（５％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノブチリル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０３ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄｔ），６．７９（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｄ），３．５６（１Ｈ，ｄ），３．０４（２Ｈ，ｔ），２．６８（６Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ），１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），０．８４（１Ｈ，ｍ），０．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１２（Ｍ＋Ｈ）４９２。
実施例５４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化４８】
2015536982.tif 000050
【０１９４】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１１３）から出発し、実施例４９と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６-）δ：７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ），３．５６（１Ｈ，ｔ），３．２３−３．１１（６Ｈ，ｍ），３．１１−３．０６（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄｔ），１７３（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ），０．９２（１Ｈ，ｄｔ），０．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２１（Ｍ＋Ｈ）４７５。
実施例５５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化４９】
2015536982.tif 000051
【０１９５】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１９、０．０３ｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を３０℃にて一晩撹拌し、加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１３ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（１Ｈ，ｂｒｔ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．４３（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｄ），３．５８（１Ｈ，ｄ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ），２．６０（６Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），０．８７（１Ｈ，ｍ），０．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ２．７９（Ｍ＋Ｈ）４７３。
実施例５６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化５０】
2015536982.tif 000052
【０１９６】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１２６、０．０４７ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｇ）と、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物にマイクロ波を１３０℃にて４０分間照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ギ酸で酸性化し、真空で蒸発させた。残渣を１０％メタノールのＤＣＭで研和し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチルで研和し、濾去し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０２２ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃で）δ：７．８３（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄ），４．１２（２Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ），２．７１−３．１８（７Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），１．８５−２．１５（３Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ），０．９５（１Ｈ，ｍ），０．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０８（Ｍ＋Ｈ）５３２。
実施例５７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化５１】
2015536982.tif 000053
【０１９７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−Ｎ−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１３１、０．０７６ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｇ）と、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物にマイクロ波を１３０℃にて４０分間照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ギ酸で酸性化し、真空で蒸発させた。残渣を１０％メタノールのＤＣＭで研和し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチルで研和し、濾去し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０２８ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃で）δ：７．８３（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄ），４．１２（２Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ），２．７１−３．１８（７Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），１．８５−２．１５（３Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ），０．９５（１Ｈ，ｍ），０．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０８（Ｍ＋Ｈ）５３２。
実施例５８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化５２】
2015536982.tif 000054
【０１９８】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．１ｇ）、２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミン（中間体１３６、０．５ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の混合物を封管の中で１４０℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣をメタノールとＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により再精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０２２ｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄｔ），６．０−５．３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ），３．５３（１Ｈ，ｔ），３．３３−２．８０（７Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ），０．８４（１Ｈ，ｍ），０．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３４（Ｍ＋Ｈ）４８６。
実施例５９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化５３】
2015536982.tif 000055
【０１９９】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミン（中間体１４１）から出発し、実施例５８と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ），６．９７（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄｔ），６．０−５．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ），３．５３（１Ｈ，ｔ），３．３５−２．８５（７Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ），０．８４（１Ｈ，ｍ），０．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３２（Ｍ＋Ｈ）４８６。
実施例６０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−Ｎ，Ｎ，−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化５４】
2015536982.tif 000056
【０２００】
３−ジエチルアミノプロピルアミン（０．９７５ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．０９１ｇ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液に添加し、混合物を封管の中で１４０℃にて３６時間加熱した。冷却後、混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、溶液を、０．１％ギ酸を含有するメタノールと水の混合物を用いて１０〜９８％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０３９ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６-）δ：７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｔ），７．０４（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｔ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１６（１Ｈ，ｄ），３．５７（１Ｈ，ｄ），３．５４−２．９７（８Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄｔ），１．８１−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｔ），０．８９（１Ｈ，ｍ），０．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３１（Ｍ＋Ｈ）４７４。
実施例６１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化５５】
2015536982.tif 000057
【０２０１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１４６、０．１２０ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．０９５ｇ）の混合物をジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１１０℃にて２２．５時間撹拌し、加熱した。冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加により酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、０．１％ギ酸を含有するメタノールと水の混合物を用いて１０〜９８％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０４３ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７７（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ），４．７３（２Ｈ，ｄ），４．２４（１Ｈ，ｄ），３．６７（１Ｈ，ｄ），３．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３７−３．２８（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ），０．９５（１Ｈ，ｄｔ），０．７６（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０９（Ｍ＋Ｈ）５１８。
実施例６２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（１−エチルアゼチジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化５６】
2015536982.tif 000058
【０２０２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．０７ｇ）および（１−エチルアゼチジン−３−イル）メチルアミン（中間体１４９、０．７ｇ）と、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）の混合物を７つのマイクロ波バイアルに均等に分割し、それぞれにマイクロ波を１３０℃にて４時間照射した。冷却後、混合した混合物を真空下において濃縮し、残渣をメタノールとＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により再精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（１−エチルアゼチジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１２ｇ）をオフホワイト固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３４（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｔ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄ），３．７５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．１９（１Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ），０．８６（１Ｈ，ｍ），０．６９（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２１（Ｍ＋Ｈ）４５７。
実施例６３および６４：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸および（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化５７】
2015536982.tif 000059
【０２０３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１５３、０．４９５ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．４４２ｇ）の混合物をジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を８０℃にて１２．５時間撹拌し、加熱した。冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加により酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルと水の混合物を用いて３５〜７０％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１４７ｇ）を白色固体として得た。
この材料をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤  無水エタノール
実施例６３：第１の溶離エナンチオマー：上記カラムでの保持時間：２５．７１分、＞９９％ｅｅ。
【０２０４】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ），７．４４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），６．１５−６．０５（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ），３．７７−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ），３．１３−３．０３（４Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｄｔ），１．７１（１Ｈ，ｑ），１．１２（６Ｈ，ｔ），０．９２（１Ｈ，ｄｔ），０．７２（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２０（Ｍ＋Ｈ）４５７。
実施例６４：第２の溶離エナンチオマー：上記カラムでの保持時間  ３５．５１分、＞９９％ｅｅ。
【０２０５】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ），７．４３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），６．１６−６．０７（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ），３．７７−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ），３．．０９（４Ｈ，ｑ），１．９１（１Ｈ，ｄｔ），１．７１（１Ｈ，ｑ），１．１２（６Ｈ，ｔ），０．９３（１Ｈ，ｄｔ），０．７２（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２０（Ｍ＋Ｈ）４５７。
実施例６５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化５８】
2015536982.tif 000060
【０２０６】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノメチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１５５、０．１７７ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１３６ｇ）と、ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を１００℃にて１９．５時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加により酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させた。固体を、０．１％ギ酸を含有するメタノールと水の混合物を用いて１０〜９８％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０５３ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９３−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），６．９９（０．５Ｈ，ｍ），６．９５（０．５Ｈ，ｄ），６．９０−６．７６（１．５Ｈ，ｍ），６．６９（０．５Ｈ，ｄｄ），５．０２（１．５Ｈ，ｍ），４．８６（０．５Ｈ，ｄｄ），４．６１−４．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（３Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，２ｓ），２．０６−１．５４（６Ｈ，ｍ），１．１８−１．０５（４Ｈ，ｍ），０．８４（１Ｈ，ｍ），０．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１４（Ｍ＋Ｈ）５３２。
実施例６６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化５９】
2015536982.tif 000061
【０２０７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１６０）から出発し、実施例６５と同様に進めることにより白色固体として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９４−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．７６（１．５Ｈ，ｍ），６．６８（０．５Ｈ，ｍ），５．０２（１．５Ｈ，ｍ），４．８６（０．５Ｈ，ｄｄ），４．６５−４．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（３Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，２ｓ），２．０７−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．１３（４Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１５（Ｍ＋Ｈ）５３２。
実施例６７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化６０】
2015536982.tif 000062
【０２０８】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１６１、０．４８５ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．５０５ｇ）と、ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物に、マイクロ波を１３０℃にて４５分間照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ギ酸で酸性化し、真空で蒸発させた。残渣を２０％メタノールのＤＣＭで研和し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチルで研和し、濾去し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．２１５ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５２（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（２Ｈ，ｑ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．３９（１Ｈ，ｄｔ），５．９８（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ），３．５９（１Ｈ，ｄ），３．２２（２Ｈ，ｑ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．７５（６Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），０．９２（１Ｈ，ｍ），０．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４３（Ｍ＋Ｈ）４７８。
実施例６８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化６１】
2015536982.tif 000063
【０２０９】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．１０５ｇ）、（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチル−アミン（中間体１６３、０．５ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１４０℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭ（５％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］−クロメン−４−カルボン酸（０．０３ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．０６（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｔ），６．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ）３．０７（４Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｍ），０．８７（１Ｈ，ｍ），０．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３１（Ｍ＋Ｈ）４７２。
実施例６９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化６２】
2015536982.tif 000064
【０２１０】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．０８ｇ）および（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチルアミン（中間体１６９、０．８ｇ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）溶液を１２０℃にて２４時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、真空下において濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］−クロメン−４−カルボン酸（０．０３ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．０５（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｔ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．０５（４Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｍ），０．８６（１Ｈ，ｍ），０．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２５（Ｍ＋Ｈ）４７２。
実施例７０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化６３】
2015536982.tif 000065
【０２１１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１７３、０．２８ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１２６ｇ）と、ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物にマイクロ波を１３０℃にて３０分間照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ギ酸で酸性化し、真空で蒸発させた。残渣を２０％メタノールのＤＣＭで研和し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をエーテルで研和し、濾過し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１７６ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．２８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｑ），４．５７（１Ｈ，ｄ），４．０４（１Ｈ，ｄ），３．３６（２Ｈ，ｔ），３．３０（２Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ），２．５１（２Ｈ，ｑ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．１１（４Ｈ，ｍ），１．０３（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ２．９６（Ｍ＋Ｈ）５０４。
実施例７１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化６４】
2015536982.tif 000066
【０２１２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１７７、０．２７９ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．２３３ｇ）をジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）に懸濁させ、混合物を８０℃にて２５時間撹拌し、加熱した。さらに水酸化リチウム一水和物（０．１１６ｇ）を添加し、混合物を１８時間加熱し続けた。冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加により酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させた。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、０．１％ギ酸を含有するメタノールと水の混合物を用いて１０〜９８％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１１７ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２２−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），３．６０（１Ｈ，ｄ），３．３４（２Ｈ，ｄ），３．０２−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８４（１Ｈ，ｄｔ），１．７４−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．５６−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ），０．８９（１Ｈ，ｄｔ），０．７３（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２２（Ｍ＋Ｈ）４８９。
実施例７２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化６５】
2015536982.tif 000067
【０２１３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１８３、０．３０６ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．４２１ｇ）と、ジオキサン（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合物にマイクロ波を１３０℃にて４５分間照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ギ酸で酸性化し、真空で蒸発させた。残渣を２０％メタノールのＤＣＭで研和し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をエーテルで研和し、濾過し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチル−アゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．２４１ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｔ），７．１７（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．１７（２Ｈ，ｑ），２．８６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ），０．９８（１Ｈ，ｍ），０．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３６（Ｍ＋Ｈ）４７５。
実施例７３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化６６】
2015536982.tif 000068
【０２１４】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．６ｇ）および（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミン（６．０ｇ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液を密封した容器内で１４０℃にて２２時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、真空下において濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１０７ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（２Ｈ，ｔ），６．６２（２Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｔ），３．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５７（３Ｈ，ｍ），３．１６−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），０．８３（１Ｈ，ｍ），０．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１６（Ｍ＋Ｈ）４７０）。
実施例７４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化６７】
2015536982.tif 000069
【０２１５】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミンから出発し、実施例７３と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（２Ｈ，ｔ），６．６２（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｔ），３．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５７（３Ｈ，ｍ），３．１６−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），０．８３（１Ｈ，ｍ），０．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１５（Ｍ＋Ｈ）４７０
実施例７５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化６８】
2015536982.tif 000070
【０２１６】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１８８、０．１９０ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１５０ｇ）をジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１００℃にて１８．５時間撹拌し、加熱した。冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加により酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルと水の混合物を用いて２５〜６０％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０９２ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８（１Ｈ，ｑ），７．８９−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．７４（２Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｄ），３．６２（１Ｈ，ｄｔ），３．５０−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｑ），２．３５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｔ），１．７５−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ），０．９０（１Ｈ，ｄｔ），０．７３（１Ｈ，ｑ）
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０１（Ｍ＋Ｈ）５１８
実施例７６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化６９】
2015536982.tif 000071
【０２１７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体７４、０．１５０ｇ）および（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン（中間体１９３、０．２５ｇ）のエチレングリコール（１ｍｌ）溶液にマイクロ波を２００℃にて３０分間照射した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＳＣＸ−２ＳＰＥカートリッジに充填した後、水、メタノールおよび２Ｍアンモニアのメタノールで洗浄した。塩基性の画分を混合し、蒸発乾固させた。残渣を、０．１％アンモニアを含有するメタノールと水の混合物を用いて１０〜９８％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。次いで、さらに、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルと水の混合物を用いて１０〜６０％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．００５ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ），７．２７（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），４．３１（１Ｈ，ｄ），４．１８−３．９７（１．５Ｈ，ｂｒ），３．８２−３．６４（１．５Ｈ，ｂｒ），３．７９（１Ｈ，ｄ），３．３３−３．２０（８Ｈ，ｂｒ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｑ），１．２６（４Ｈ，ｔ），１．０７（１Ｈ，ｍ），０．８６（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ２．６０（Ｍ＋Ｈ）５０３．９
実施例７７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化７０】
2015536982.tif 000072
【０２１８】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．１３ｇ）および（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン（中間体１９３、１．２２ｇ）のＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）溶液を密封した容器内で１２０℃にて２２時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、真空下において濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１０７ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｔ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１１（１Ｈ，ｔ），３．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６６−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１８−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ），０．８６（１Ｈ，ｍ），０．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４０（Ｍ＋Ｈ）４５８。
実施例７８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化７１】
2015536982.tif 000073
【０２１９】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン（中間体１９４）から出発し、実施例７７と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３２（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｔ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１１（１Ｈ，ｔ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６９−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１９−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ），０．８７（１Ｈ，ｍ），０．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４０（Ｍ＋Ｈ）４５８。
実施例７９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化７２】
2015536982.tif 000074
【０２２０】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１９５、０．２１５ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．１７０ｇ）の混合物をジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を８０℃にて２１時間撹拌し、加熱した。温度を１００℃に上昇させ、混合物をその温度にて２．５時間撹拌し、加熱した。さらに水酸化リチウム一水和物（０．０５ｇ）を添加し、混合物を１００℃にて２時間撹拌し、加熱した。冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加により酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルと水の混合物を用いて２５〜６０％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１０３ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８（１Ｈ，ｑ），７．８９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｔ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．７４（２Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｄ），３．６１（１Ｈ，ｄｔ），３．４６−３．１２（５Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｑ），２．３４−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｔ），１．７０（１Ｈ，ｑ），１．１９（３Ｈ，ｔ），０．９０（１Ｈ，ｄｔ），０．７３（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０４（Ｍ＋Ｈ）５１８。
実施例８０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロパ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化７３】
2015536982.tif 000075
【０２２１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２００、０．２６４ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．５０５ｇ）と、ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物にマイクロ波を１３０℃にて４０分間照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ギ酸で酸性化し、真空で蒸発させた後、エタノールとトルエンの混合物で共沸させた。残渣を１５％メタノールのＤＣＭで研和し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をメタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をエーテルで研和し、濾過し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．２０２ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｔ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｄ），３．６４（１Ｈ，ｄ），３．３６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．６３（４Ｈ，ｑ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），０．９３（１Ｈ，ｍ），０．８６（６Ｈ，ｔ），０．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２７（Ｍ＋Ｈ）４８９
実施例８１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化７４】
2015536982.tif 000076
【０２２２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７、０．２ｇ）および２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミン（中間体２０３、２．０ｇ）と、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を２つの密封したバイアルに分け、それぞれを１３０℃にて２４時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合した混合物をメタノールで希釈した後、真空下において濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１２５ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６２（１Ｈ，ｄｔ），７．２９（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（２Ｈ，２ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｔ），５．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ），３．５４（１Ｈ，ｄ），３．３６（１Ｈｍ），３．１８（３Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｑ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３５（Ｍ＋Ｈ）４８６。
実施例８２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化７５】
2015536982.tif 000077
【０２２３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体６７）および２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミン（中間体２０８）から出発し、実施例５８と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６２（１Ｈ，ｄｔ），７．２９（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（２Ｈ，２ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｔ），５．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ），３．５４（１Ｈ，ｄ），３．３６（１Ｈｍ），３．１７（３Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｑ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３４（Ｍ＋Ｈ）４８６。
実施例８３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化７６】
2015536982.tif 000078
【０２２４】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２１３、０．２１７ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｇ）と、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物にマイクロ波を１３０℃にて４０分間照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ギ酸で酸性化し、真空で蒸発させ、トルエンとエタノールの混合物で共沸させた。残渣を１５％メタノールのＤＣＭに研和し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をメタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られたゴムをエーテルおよび酢酸エチルで研和し、濾過し、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１３６ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄｔ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ，ｄ），４．７３（１Ｈ，ｂｒ，ｄ），４．３６（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ），３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４５（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ），０．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２５（Ｍ＋Ｈ）４９１
実施例８４：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化７７】
2015536982.tif 000079
【０２２５】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２１７）から出発し、実施例８３と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｔ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄ），４．４９（２Ｈ，ｄ），４．１９（２Ｈ，ｄ），３．５７（２Ｈ，ｄ），２．９３−３．３０（４Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ），０．９２（１Ｈ，ｍ），０．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２５（Ｍ＋Ｈ）４９１。
実施例８５：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化７８】
2015536982.tif 000080
【０２２６】
（１ａＲ，７ｂＳ））−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２２１、０．０７１ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．０５９ｇ）の混合物をジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１００℃にて２５時間撹拌し、加熱した。さらに水酸化リチウム一水和物（０．１１６ｇ）を添加し、混合物を１００℃にてさらに１８時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加により酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させた。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルと水の混合物を用いて２５〜６０％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチル−ピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０３２ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０１−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．００（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ），３．４５−２．９２（５Ｈ，ｍ），３．０２−２．８８（４Ｈ，ｍ），１．９４−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．１４（４Ｈ，ｍ），０．９７−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２１（Ｍ＋Ｈ）４８９。
実施例８６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化７９】
2015536982.tif 000081
【０２２７】
水酸化リチウム（０．２２ｇ）を（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２２９、０．２６ｇ）と、ジオキサン（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物の溶液に添加し、混合物にマイクロ波を１５０℃にて２０分間照射した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を１０％クエン酸水溶液（３ｍＬ）の添加により酸性化した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルと水の混合物を用いて２５〜３５％の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１１ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６-）δ：７．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｄ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．２２−２．９６（５Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０３（４Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｑ），１．３１（３Ｈ，ｔ），０．９１（１Ｈ，ｍ），０．７２（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２４（Ｍ＋Ｈ）４８９。
中間体１：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化８０】
2015536982.tif 000082
シスエナンチオマーの混合物
【０２２８】
ギ酸（５ｍＬ）をシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体２、０．１５ｇ）に添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させ、残渣をトルエンに再溶解させ、３回蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１ｍＬ）を添加後、塩化ベンゼンスルホニル（０．０７ｇ）を添加した。得られた混合物を室温にて９０分間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｍ）およびブラインで洗浄した。水酸化ナトリウム洗浄液を塩で飽和させた後、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．０８２ｇ）をゴムとして得た。
【０２２９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（２Ｈ，ｄｄ），７．５３（１Ｈ，ｔ），７．４２（２Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．８２（２Ｈ，ｔ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ）．
中間体２：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化８１】
2015536982.tif 000083
シスエナンチオマーの混合物
【０２３０】
７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体３、０．１５ｇ）と、ジオキサン（１５ｍＬ）と酢酸（１．５ｍＬ）の混合物の溶液を窒素の雰囲気下において炭素担持パラジウム（１０％、０．０２ｇ）で処理した。混合物を撹拌し、窒素を水素に置き換えた後、混合物を水素の雰囲気下において３時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、パッドをジオキサンで完全に洗浄し、濾液を蒸発乾固させ、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．１５ｇ）をゴムとして得た。
【０２３１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２２（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４０（１８Ｈ，ｓ）．
中間体３：７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボン酸メチル
【化８２】
2015536982.tif 000084
【０２３２】
四臭化炭素（２．６６ｇ）を６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−安息香酸メチル（中間体４、２．６５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．１ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＭＦ（６０ｍＬ）および炭酸セシウム（５．５９ｇ）を残渣に添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、酢酸と水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜２５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボン酸メチル（０．７３５ｇ）を静置状態で結晶化するゴムとして得た。
【０２３３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），５．４４（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），１．４２（１８Ｈ，ｓ）．
中間体４：６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）安息香酸メチル
【化８３】
2015536982.tif 000085
【０２３４】
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼン−スルホニルオキシ）安息香酸メチル（中間体５、３．８２ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を４５℃にて１．５時間撹拌し、加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、酢酸で酸性化した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて１０〜５０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）安息香酸メチル（２．６５ｇ）を白色泡状物質として得た。
【０２３５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９１（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｄ），４．５８（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），１．４３（１８Ｈ，ｓ）．
中間体５：６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチル−フラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）安息香酸メチル
【化８４】
2015536982.tif 000086
【０２３６】
水素化ホウ素ナトリウム（０．３０４ｇ）を６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−安息香酸メチル（中間体６、３．９ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼン−スルホニルオキシ）安息香酸メチル（３．８２ｇ）を白色固体として得た。
【０２３７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｄ），６．２８（１Ｈ，ｄ），４．３３（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．４２（１８Ｈ，ｓ）．
中間体６：６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）安息香酸メチル
【化８５】
2015536982.tif 000087
【０２３８】
トリエチルアミン（０．８４８ｇ）を６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体７、１．７２ｇ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．２５ｇ）およびＤＭＡＰ（０．８０４ｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）の撹拌した溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、有基層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．８０４ｇ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（３．１６ｇ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて１０〜５０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−安息香酸メチル（３．９１ｇ）を白色泡状物質として得た。
【０２３９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１３（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．４５（１８Ｈ，ｓ）．
中間体７：６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化８６】
2015536982.tif 000088
【０２４０】
６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００７，１７，２８１７に従い調製、１．８４ｇ）、２−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１．９９ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．２１８ｇ）、炭酸セシウム（７．３３ｇ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３４３ｇ）と、ジオキサン（７５ｍＬ）および水（９．４ｍＬ）の混合物を６５℃で窒素下において１時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて１０〜５０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．７２ｇ）を黄色固体として得た。材料をさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体８：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化８７】
2015536982.tif 000089
【０２４１】
７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体９、０．１２９ｇ）を水酸化リチウム一水和物（０．４２ｇ）と、水（２ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）の溶液に添加し、混合物にマイクロ波を１３０℃にて１時間照射した。冷却後、混合物をギ酸で酸性化し、蒸発乾固させた。残渣を１０％メタノールのＤＣＭで研和し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物を酢酸エチルで研和し、固体を濾過により回収し、真空で乾燥させ、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０５６ｇ）を白色固体として得た。
【０２４２】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７１（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．２６−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．２０−６．１１（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ），３．１２（４Ｈ，ｑ），１．１４（６Ｈ，ｔ）．
【０２４３】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４８（Ｍ＋Ｈ）５０１。
中間体９：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化８８】
2015536982.tif 000090
【０２４４】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１０、２．０４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロパ−１−エン−３−イル）アミン（中間体１１、３．４ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．２４６ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０．３８８ｇ）と、ジオキサン（３５ｍＬ）の混合物を脱気し、アルゴンでパージした後、１００℃にて３．５時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、アンモニアのメタノール（２Ｍ）とＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルで研和し、固体を濾過により回収し、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エン−１−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（１．４７ｇ）を淡橙色固体として得た。
【０２４５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．１４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０−６．９（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｔ）．
中間体１０：７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化８９】
2015536982.tif 000091
【０２４６】
７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体３、２．６６ｇ）をギ酸（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温にて９０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、粗製残渣を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液（１０％）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．９５ｇ）を添加した。得られた混合物を３．５時間撹拌した後、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、相分離装置に通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜６０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．４７ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２４７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），５．３６（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）．
中間体１１：Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロパ−１−エン−３−イル）−アミン
【化９０】
2015536982.tif 000092
【０２４８】
ジエチルアミン（１９ｍＬ）を（（Ｚ）−３−ブロモプロパ−１−エニル）−トリブチル−スタンナン（中間体１２、７．５２ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を、２０％トリエチルアミンのアセトニトリルで予備洗浄したシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、酢酸エチルとペンタンの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させ、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロパ−１−エン−３−イル）アミン（４．７５ｇ）を橙色油として得た。
【０２４９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５９（１Ｈ，ｄｔ），５．９７（１Ｈ，ｄｔ），３．０８（２Ｈ，ｄｄ），２．５３（４Ｈ，ｑ），１．４９（６Ｈ，ｍ），１．３７−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．０４（６Ｈ，ｔ），０．９２−０．８９（１５Ｈ，ｍ）．
中間体１２：（（Ｚ）−３−ブロモプロパ−１−エニル）−トリブチルスタンナン
【化９１】
2015536982.tif 000093
【０２５０】
トリフェニルホスフィン（５．３２ｇ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液を（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロパ−２−エン−１−オール（中間体１３、６．４ｇ）および四臭化炭素（９．１８ｇ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液に添加し、混合物を２．５時間撹拌した。混合物を少量に蒸発させ、ペンタンを添加した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させた。ペンタンを添加し、固体を再度、濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させ、（（Ｚ）−３−ブロモプロパ−１−エニル）−トリブチルスタンナン（１２．１４ｇ）を油として得た。
【０２５１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７１（１Ｈ，ｄｔ），６．１１（１Ｈ，ｄ），３．８８（２Ｈ，ｄ），１．５２−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．３７−１．２７（６Ｈ，ｍ），０．９９−０．９７（６Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｔ）．
中間体１３：（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロパ−２−エン−１−オール
【化９２】
2015536982.tif 000094
【０２５２】
プロパルギルアルコール（５ｍＬ）を水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４３ｍＬ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に−７８℃にて添加した。得られた混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。それを−７８℃に再冷却し、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド（８．３２ｍＬ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温に徐々に加温しながら３時間撹拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、水および１５％水酸化ナトリウム水溶液の添加により反応を停止させた後、室温に加温した。酢酸エチルを添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を２０％トリエチルアミンのアセトニトリルで予備洗浄したシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、酢酸エチルとペンタンの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させ、（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニル−プロパ−２−エン−１−オール（５．０６ｇ）を透明油として得た。
【０２５３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７０（１Ｈ，ｄｔ），６．０８（１Ｈ，ｄｔ），４．１２（２Ｈ，ｄｄ），１．４９（６Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｍ），０．９８−０．８４（１５Ｈ，ｍ）．
中間体１４：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化９３】
2015536982.tif 000095
シスエナンチオマーの混合物
【０２５４】
７−［２−（（Ｚ）−３−｛ピロリジン−１−イル｝プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１５、０．０６ｇ）と、ＩＭＳ（４ｍＬ）およびギ酸（２滴）の溶液を窒素の雰囲気下において炭素担持水酸化パラジウム（１０％、０．０２ｇ）で処理した。窒素を水素に置き換え、混合物を水素の雰囲気下において１時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させ、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（３−｛ピロリジン−１−イル｝プロピル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．０６ｇ）を得、これをさらに特徴づけることなく使用した。
中間体１５：７−［２−（（Ｚ）−３−｛ピロリジン−１−イル｝プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化９４】
2015536982.tif 000096
【０２５５】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１０）および１−（（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルアリル）ピロリジン（中間体１６）から出発し、中間体９と同様に進めることにより調製した。
【０２５６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ），７．１１−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），５．９３−５．８３（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．３３（２Ｈ，ｍ），２．６９（４Ｈ，ｍ），１．７８（４Ｈ，ｍ）．
中間体１６：１−（（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルアリル）ピロリジン
【化９５】
2015536982.tif 000097
【０２５７】
（（Ｚ）−３−ブロモプロパ−１−エニル）トリブチルスタンナン（中間体１２）およびピロリジンから出発し、中間体１１と同様に進めることにより調製した。
【０２５８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６４（１Ｈ，ｄｔ），５．９６（１Ｈ，ｄｔ），３．１０（２Ｈ，ｄｄ），２．５１（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．４５（６Ｈ，ｍ），１．３６−１．２６（６Ｈ，ｍ），０．９１−０．８８（１５Ｈ，ｔ）．
中間体１７：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化９６】
2015536982.tif 000098
シスエナンチオマーの混合物
【０２５９】
シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１８）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロパ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体１１）から出発し、中間体９と同様に進め、８０℃にて２時間加熱することにより調製した。
【０２６０】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．２５（Ｍ＋Ｈ）５１９。
中間体１８：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化９７】
2015536982.tif 000099
シスエナンチオマーの混合物
【０２６１】
２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．３３５ｇ）をシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−アミノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１９、０．２５５ｇ）と、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１００％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．４８６ｇ）を黄色ゴムとして得た。
【０２６２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ），７．１１（２Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ）．
中間体１９：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−アミノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化９８】
2015536982.tif 000100
シスエナンチオマーの混合物
【０２６３】
トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）をシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体２、０．６６ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−アミノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．２５５ｇ）をゴムとして得た。
【０２６４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０（１Ｈ，ｄｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ）．
中間体２０：７−［Ｎ−｛２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化９９】
2015536982.tif 000101
【０２６５】
７−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体２１）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロパ−１−エン−３−イル）アミン（中間体１１）から出発し、中間体９と同様に進め、６０℃にて１時間加熱することにより調製した。
【０２６６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．０８（３Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｔ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ），３．２０（２Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｔ）．
中間体２１：７−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシ−カルボニル）アミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１００】
2015536982.tif 000102
【０２６７】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体２２、０．２９ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（４０％油分散液、０．０４８ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液にゆっくり添加した。一旦、水素の発生を停止させると、クロロギ酸メチル（０．１４７ｇ）を添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をエーテルとシクロヘキサン（１：１）の混合物で研和させ、固体を濾過により回収し、７−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシ−カルボニル）アミノ］−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（０．３ｇ）を淡橙色固体として得た。
【０２６８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３-）δ：８．７３（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ）．
中間体２２：７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１０１】
2015536982.tif 000103
【０２６９】
７−アミノ−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体２３）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発し、中間体１８と同様に進め、室温にて３日間撹拌することにより調製した。
【０２７０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｔ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ）．
中間体２３：７−アミノ−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１０２】
2015536982.tif 000104
【０２７１】
７−アミノフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体２４、１．１３ｇ）と、ジオキサン（５ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）の混合物の溶液を窒素の雰囲気下において炭素担持水酸化パラジウム（１０％、０．１ｇ）で処理した。窒素を水素に置き換え、混合物を水素の雰囲気下において２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をメタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物をエーテルとシクロヘキサンの混合物で研和し、固体を濾過により回収し、７−アミノ−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（０．６６６ｇ）を黄色固体として得た。
【０２７２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７４（２Ｈ，ｔ），４．０５（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ）．
中間体２４：７−アミノフロ［２．３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１０３】
2015536982.tif 000105
【０２７３】
３−ブロモ−２，６−ジアミノ安息香酸メチル（中間体２５、１．３４ｇ）、２−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１．４６ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．３０５ｇ）、炭酸セシウム（５．１５ｇ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４９ｇ）と、ジオキサン（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合液の混合物を脱気し、アルゴンでパージした後、６０℃にて１時間加熱した。冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１００％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、７−アミノフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（１．１３ｇ）を褐色ゴムとして得た。
【０２７４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），５．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ）．
中間体２５：３−ブロモ−２，６−ジアミノ安息香酸メチル
【化１０４】
2015536982.tif 000106
【０２７５】
鉄粉末（４．０７ｇ）を、６−アミノ−３−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（Ｂｒｏｃｋら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６３，１９，１９１１に従い調製、２．０ｇ）と、無水エタノール（４９ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）、ギ酸（０．７ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物の溶液に撹拌し、冷却させながらゆっくり添加した。添加が完了すると、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水（１：１）で希釈した後、セライトに通して濾過した。各層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。混合有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をエーテルおよびシクロヘキサン（１：１）で研和し、固体を濾過により回収し、３−ブロモ−２，６−ジアミノ安息香酸メチル（１．３４ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２７６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２１（１Ｈ，ｄ），６．１１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄ），５．４６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．
中間体２６：７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２−ジヒドロ［フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１０５】
2015536982.tif 000107
【０２７７】
７−アミノ−１，２−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体２３）およびベンゼンスルホニルクロリドから出発し、中間体１８と同様に進め、室温にて一晩撹拌させることにより調製した。
【０２７８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５９（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｔ），７．２１（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｔ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ）．
中間体２７：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１０６】
2015536982.tif 000108
シスエナンチオマーの混合物
【０２７９】
シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体２８）から出発し、中間体９と同様に進め、８０℃にて２時間加熱することにより調製した。
【０２８０】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ２．２９（Ｍ＋Ｈ）５６０。
中間体２８：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１０７】
2015536982.tif 000109
シスエナンチオマーの混合物
【０２８１】
シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−アミノ−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体２９）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発し、中間体１８と同様に進めることにより調製した。
【０２８２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ），４．４６（１Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．５７（１Ｈ，ｍ）．
中間体２９：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−アミノ−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１０８】
2015536982.tif 000110
シスエナンチオマーの混合物
【０２８３】
濃硫酸（５滴）をシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体３０、０．１５ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に添加し、溶液を４８時間還流にて撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を少量に蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く洗浄した。有機層を相分離装置に通して濾過し、濾液を蒸発乾固させ、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−アミノ−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（０．０９ｇ）を褐色ゴムとして得た。
【０２８４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０４（１Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄ），４．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４７（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），２．４−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．５４（１Ｈ，ｍ）．
中間体３０：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１０９】
2015536982.tif 000111
シスエナンチオマーの混合物
【０２８５】
水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．０２ｇ）を２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（メタンスルホニル−オキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］安息香酸メチル（中間体３１、０．１６６ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温にて２０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−５−アセチル−７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（０．１５ｇ）を黄褐色の固体として得た。
【０２８６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９２（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．４４−２．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．２９（９Ｈ，ｓ）．
中間体３１：２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（メタンスルホニルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］安息香酸メチル
【化１１０】
2015536982.tif 000112
シスエナンチオマーの混合物
【０２８７】
塩化メタンスルホニル（０．０４２ｍＬ）を２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−イル］安息香酸メチル（中間体３２、０．１４ｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（メタンスルホニルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−イル］安息香酸メチル（０．１６６ｇ）をゴムとして得た。
【０２８８】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ２．５７（Ｍ＋Ｎａ）４９３。
中間体３２：２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−イル］安息香酸メチル
【化１１１】
2015536982.tif 000113
シスエナンチオマーの混合物
【０２８９】
２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）安息香酸メチル（中間体３８、０．２ｇ）のジオキサン（４ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）溶液を窒素の雰囲気下において炭素担持水酸化パラジウム（１０％、０．０３ｇ）で処理した。窒素を水素に置き換え、混合物を水素の雰囲気下において一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［シス−（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］安息香酸メチル（０．１４ｇ）を白色固体として得た。
【０２９０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
中間体３３：２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）安息香酸メチル
【化１１２】
2015536982.tif 000114
【０２９１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．１ｍＬ）を２−アセチルアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）安息香酸メチル（中間体３４、０．４３ｇ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌し、冷却した溶液に０℃にて添加し、混合物を０℃にて４０分間撹拌した後、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をメタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜２％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−アセチルアミノ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）安息香酸メチル（０．２ｇ）をゴムとして得た。
【０２９２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｔ），１．９９（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．
中間体３４：２−アセチルアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）安息香酸メチル
【化１１３】
2015536982.tif 000115
【０２９３】
塩化アセチル（０．０９ｍＬ）を２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−安息香酸メチル（中間体３５、０．４７ｇ）と、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（０．１６ｍＬ）の撹拌した溶液に添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて２０〜５０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−アセチルアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）安息香酸メチル（０．４４２ｇ）を無色泡状物質として得た。
【０２９４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１３（６Ｈ，ｓ）．
中間体３５：２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−安息香酸メチル
【化１１４】
2015536982.tif 000116
【０２９５】
塩化ピバロイル（０．３５３ｇ）を２，６−ジアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−イル］安息香酸メチル（中間体３６、１．０ｇ）および重炭酸ナトリウム（０．２６８ｇ）と、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）の撹拌し、冷却した混合物に０℃にて添加した。混合物を室温に加温させ、１．５時間撹拌した。さらに塩化ピバロイル（０．０４８ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、各層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−イル］−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）安息香酸メチル（０．７４４ｇ）を油として得た。
【０２９６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０５（６Ｈ，ｓ）．
中間体３６：２，６−ジアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−フラン−３−イル］安息香酸メチル
【化１１５】
2015536982.tif 000117
【０２９７】
３−ブロモ−２，６−ジアミノ安息香酸メチル（中間体２５、２．６ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−ボロン酸（中間体３７、３．５ｇ）、炭酸セシウム（１１．３５ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．３３４ｇ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．５２９ｇ）と、ジオキサン（７２ｍＬ）および水（１８ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素でパージした後、７０℃にて７５分間加熱した。冷却後、酢酸エチルおよび水を添加し、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２，６−ジアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−イル］安息香酸メチル（２．３９ｇ）を粘性油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体３７：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−ボロン酸
【化１１６】
2015536982.tif 000118
【０２９８】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．２５ｍＬ）を−７０℃より低い温度を維持しながら、３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン（中間体３８、７．５ｇ）と乾燥エーテル（１５０ｍＬ）の撹拌し、冷却した溶液にゆっくり添加した。混合物を−７８℃にて２．５時間撹拌した。トリ−イソプロピルホウ酸塩（６．７５ｇ）を添加し、混合物を室温に加温させ、１．７５時間撹拌した。酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を添加し、各層を分離した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて１０〜３５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン−３−ボロン酸（３．６ｇ）を得、これをさらに特徴づけすることなくそのまま使用した。
中間体３８：３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン
【化１１７】
2015536982.tif 000119
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルトリフラン酸塩（１７．１３ｇ）を０℃に温度を維持しながら、３−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフラン（中間体３９、１０．１ｇ）と、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）およびピリジン（９．５７ｇ）の撹拌し、冷却した溶液にゆっくり添加した。混合物を室温に加温させ、１時間撹拌した。混合物をクエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フラン（１７．１ｇ）を得た。
【０３００】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．０９（６Ｈ，ｓ）．
中間体３９：３−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフラン
【化１１８】
2015536982.tif 000120
【０３０１】
水素化ホウ素ナトリウム（１．１４ｇ）を０℃前後の温度を維持しながら、３−ブロモ−２−ホルミルフラン（５ｇ）と、ＴＨＦ（５０ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）の混合液の撹拌し、冷却した溶液にゆっくり添加した。混合物を室温に加温させ、１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、３−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフラン（５．３１ｇ）を無色油として得た。
【０３０２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｄ），６．４２（１Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｄ），１．７１（１Ｈ，ｔ）．
中間体４０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１１９】
2015536982.tif 000121
【０３０３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４１、０．２０８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロパ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体１１、０．３６７ｇ）と、ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の溶液を脱気し、窒素でフラッシュした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０２１ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．０１３ｇ）を添加し、混合物を再度脱気し、窒素でフラッシュした。得られた混合物を９５℃にて４５分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１２％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１８８ｇ）を黄色／褐色油として得た。
【０３０４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．０９−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．１０−６．０２（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．１３（２Ｈ，ｂｒ，ｄ），２．５４（４Ｈ，ｂｒ，ｑ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．０３−０．９２（８Ｈ，ｍ）．
中間体４１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１２０】
2015536982.tif 000122
【０３０５】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．１２０ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁した。ピリジン（０．８８５ｍＬ）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスホニルクロリド（０．１８０ｇ）を添加した。混合物を室温にて５時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解させ、０．５Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．２０８ｇ）を無色油として得た。
【０３０６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ），１．９４−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．０１（２Ｈ，ｍ）．
中間体４２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１２１】
2015536982.tif 000123
【０３０７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４３、０．３１０ｇ）をメタノール（７．５ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（４滴）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において、３６時間加熱還流した。さらに濃硫酸を２滴添加し、さらに２４時間加熱し続けた。冷却後、混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液との間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１２０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０３０８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（１Ｈ，ｄ），６．２６（１Ｈ，ｄ），４．３３（１Ｈ，ｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ），１．８３（１Ｈ，ｔｄ），１．６４（１Ｈ，ｍ），０．９９−０．８９（２Ｈ，ｍ）．
中間体４２Ａ：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１２２】
2015536982.tif 000124
【０３０９】
中間体４２由来のサンプルをＬｕｘ  Ｃ−３カラム、５０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用してキラルＳＦＣ分離させた。５％メタノール（＋０．１％ジエチルアミン）をＣＯ２で溶離する。
中間体４２Ａの絶対配置をサンプルを実施例１２に変換し、分析キラルＨＰＬＣにより比較することにより確定した。
中間体４３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１２３】
2015536982.tif 000125
【０３１０】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−１，１−ジブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４４、１．１３ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させた。亜鉛粉末（１．１７ｇ）、続いて塩化アンモニウム（１．３１ｇ）を添加し、反応混合物を窒素の雰囲気下において６時間加熱還流した。冷却後、固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、エーテルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜１２．５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．３１０ｇ）を無色油として得た。
【０３１１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ），１．９５（１Ｈ，ｔｄ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．０３（２Ｈ，ｍ）．
中間体４４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−１，１−ジブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１２４】
2015536982.tif 000126
【０３１２】
７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル（中間体４５、２．３７２ｇ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．３７３ｇ）をブロモホルム（６．４５ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、３．６４ｍＬ）を滴下にて添加した。得られた黒色懸濁液を６０℃にて２時間加熱した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。形成された乳濁液をセライトのパッドに通して濾過し、有機層をデカントして除去した。水溶液を酢酸エチルで再抽出し、混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて２．５〜１５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、１，１−ジブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．５５７ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０３１３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄ），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
中間体４５：７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル
【化１２５】
2015536982.tif 000127
【０３１４】
２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−（プロパ−２−イニルオキシ）安息香酸メチル（中間体４６、４．７４ｇ）および［ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミダート］−（トリフェニルホスフィン）金（２：１）トルエン付加物（０．０６０ｇ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液を８５℃に窒素の雰囲気下において３時間加熱した。冷却後、混合物を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル（３．５９ｇ）を無色油として得た。
【０３１５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｄｄｄ），５．７６（１Ｈ，ｄｔ），４．８３（２Ｈ，ｄｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
中間体４６：２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−（プロパ−２−イニルオキシ）安息香酸メチル
【化１２６】
2015536982.tif 000128
【０３１６】
２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドキシ安息香酸メチル（中間体４７、４．５７ｇ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液、２．０３ｍＬ）および炭酸カリウム（３．７４ｇ）とアセトン（３５ｍＬ）の混合物を８時間還流にて加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−（プロパ−２−イニルオキシ）安息香酸メチル（４．７４ｇ）を油として得、これを静置状態で結晶化させ、白色固体を得た。
【０３１７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），４．７４（２Ｈ，ｄ），３．９５（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｔ），１．３１（９Ｈ，ｓ）．
中間体４７：２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドキシ安息香酸メチル
【化１２７】
2015536982.tif 000129
【０３１８】
塩化トリメチルアセチル（３．６９ｇ）を２−アミノ−６−ヒドキシ安息香酸メチル（Ｃｏｍｅｓｓら、米国特許出願公開第２００４  ０１６７１２８号に従い調製、３．９９ｇ）および重炭酸ナトリウム（２．５７ｇ）と、酢酸エチル（７７ｍＬ）および水（１８ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。さらなる量の塩化トリメチルアセチル（０．９２０ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、各層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜２５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドキシ安息香酸メチル（５．７９ｇ）を白色固体として得た。
【０３１９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），４．０８（３Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）．
中間体４８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１２８】
2015536982.tif 000130
【０３２０】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４９）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロパ−１−エン−３−イル）アミン（中間体１１）から出発し、中間体４０と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ），３．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．５３（４Ｈ，ｑ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．１２（１Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｔ），０．９３（６Ｈ，ｔ），０．８４（１Ｈ，ｄｄ）．
中間体４９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１２９】
2015536982.tif 000131
【０３２１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体５０）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発し、中間体４１と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ），４．２８（１Ｈ，ｄ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ），１．４４（１Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．１０（１Ｈ，ｔ），０．８３（１Ｈ，ｄｄ）．
中間体５０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１３０】
2015536982.tif 000132
【０３２２】
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体５１、０．６ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に添加し、得られた暗色溶液を室温にて１時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性層のｐＨが７より小さくなるまで、少量の重炭酸ナトリウムで処理した。各層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．４０２ｇ）を赤色／橙色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２０（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），４．２７（１Ｈ，ｄ），３．９０（１Ｈ，ｄ），３．８８（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．３７（１Ｈ，ｍ），１．０６（１Ｈ，ｔ），０．７８（１Ｈ，ｄｄ）．
中間体５１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１３１】
2015536982.tif 000133
【０３２３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジブロモ−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体５２）から出発し、中間体４３と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），４．２９（１Ｈ，ｄ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．４４（１Ｈ，ｍ），１．１３（１Ｈ，ｔ），０．８４（１Ｈ，ｄｄ）．
中間体５２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−１，１−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７ｂ−メチル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１３２】
2015536982.tif 000134
【０３２４】
４−メチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル（中間体５３）から出発し、中間体４４と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．０５（１Ｈ，ｄｄ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．
中間体５３：４−メチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル
【化１３３】
2015536982.tif 000135
【０３２５】
２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル）アミノ］−６−（ブタ−２−イニルオキシ）安息香酸メチル（中間体５４）から出発し、中間体４５と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），５．５３（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｑ），１．５１（９Ｈ，ｓ）．
中間体５４：２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル）アミノ］−６−（ブタ−２−イニルオキシ）安息香酸メチル
【化１３４】
2015536982.tif 000136
【０３２６】
２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル）アミノ］−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体５５）および１−ブロモブタ−２−インから出発し、中間体４６と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（１Ｈ，ｔ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．７０（２Ｈ，ｑ），３．８４（３Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｔ），１．３９（１８Ｈ，ｓ）．
中間体５５：２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル）アミノ］−６−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１３５】
2015536982.tif 000137
２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）安息香酸メチル（中間体５６）から出発し、中間体４と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．１７（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１．３７（１８Ｈ，ｓ）．
中間体５６：２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−安息香酸メチル
【化１３６】
2015536982.tif 000138
【０３２７】
２−アミノ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｃｏｍｅｓｓら、米国特許出願公開第２００４  ０１６７１２８号に従い調製）から出発し、中間体６と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７２（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．３３（１８Ｈ，ｓ）．
中間体５７：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化１３７】
2015536982.tif 000139
シスエナンチオマーの混合物
【０３２８】
水酸化リチウム（０．５ｇ）およびシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体５８、０．２１７ｇ）と、ジオキサン（１３ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液の混合物を２つのマイクロ波バイアルに分割し、混合物にマイクロ波を１５０℃にて１０分間照射した。冷却後、混合した混合物を１０％クエン酸水溶液（２ｍＬ）の添加により酸性化し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．５１８ｇ）をガラスとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄｔ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ）．
中間体５８：シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１３８】
2015536982.tif 000140
シスエナンチオマーの混合物
【０３２９】
２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ）をシス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−アミノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１９、０．５３ｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温にて４８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を水で処理し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜６０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、シス−（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．５７４ｇ）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｔ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄｔ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ）．
中間体５９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１３９】
2015536982.tif 000141
【０３３０】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６０）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロパ−１−エン−３−イル）アミン（中間体１１）から出発し、中間体９と同様に進めることにより淡黄色ゴムとして調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．０８（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６７（１Ｈ，ｔ），２．６０−２．４３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３２（１Ｈ，ｍ），０．９４（６Ｈ，ｔ）．
中間体６０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１４０】
2015536982.tif 000142
【０３３１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６１）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発し、中間体１８と同様に進めることにより無色泡状物質として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５８（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．１６−７．０８（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．６７（１Ｈ，ｔ），２．３２（１Ｈ，ｍ）．
中間体６１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１４１】
2015536982.tif 000143
【０３３２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６２）から出発し、中間体４２と同様に進めることによりオフホワイト固体として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０７（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄ），５．１９−４．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ），４．１１（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｔ），２．２７（１Ｈ，ｍ）．
中間体６２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１４２】
2015536982.tif 000144
【０３３３】
７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル（中間体４５、１．０ｇ）をジグリム（３０ｍＬ）に溶解させ、溶液を１６０℃に加熱した。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４．２７ｇ）を１５分間にわたり少量ずつ添加し、最後はジグリム（１５ｍＬ）で洗い流した。添加が完了すると、混合物を１８０℃にて１５分間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。残渣を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとペンタンの混合物を用いて２．５〜１５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．６６ｇ）を無色油として得た。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），４．４１（１Ｈ，ｄ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｔ），２．３４（１Ｈ，ｍ），１．２９（９Ｈ，ｓ）．
中間体６３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１４３】
2015536982.tif 000145
【０３３４】
メタンスルホン酸無水物（０．０９ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６４、０．１７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．１３４ｇ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌し、冷却した混合物に０℃にて添加した。温度を室温に上昇させ、混合物を２時間撹拌した。エチルアミン（トルエン中２Ｍ、２ｍＬ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温にて３時間撹拌した後、水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２（（Ｚ）−３−エチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０９ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８９（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｄ），５．６９（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ），３．８４−３．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｔ），０．８８（１Ｈ，ｍ），０．６４（１Ｈ，ｍ）．
中間体６４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］−Ｎ−［メトキシカルボニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１４４】
2015536982.tif 000146
【０３３５】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６５、０．６ｇ）、（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロパ−２−エン−１−オール（中間体１２、０．８１ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．０７ｇ）と、ジオキサン（１８ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を室温にて３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いて３０〜５０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−［メトキシカルボニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．５５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（３Ｈ，２ｓ），３．６５（３Ｈ，２ｓ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．２５（１Ｈ，ｍ），１．１４（１Ｈ，ｍ）．
中間体６５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１４５】
2015536982.tif 000147
【０３３６】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４１、１．７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（７０％油分散液、０．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた溶液を３０分撹拌した後、クロロギ酸メチル（０．５３ｇ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルと石油エーテル（３０％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．６ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ，），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．１６（２Ｈ，ｍ）．
中間体６６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１４６】
2015536982.tif 000148
【０３３７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６４）およびピロリジンから出発し、中間体６３と同様に進めることにより褐色油として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  １．２８（Ｍ＋Ｈ）４８７
中間体６７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化１４７】
2015536982.tif 000149
【０３３８】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６８、０．６ｇ）および水酸化リチウム一水和物（１．５ｇ）と、ジオキサン（４５ｍＬ）および水（１３．８ｍＬ）の混合物を１００℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣を水で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性化した。析出した固体を濾過により回収し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．５８ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），４．２９（１Ｈ，ｄ），３．７４（１Ｈ，ｄ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｍ），０．８１（１Ｈ，ｍ）．
中間体６８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１４８】
2015536982.tif 000150
【０３３９】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２）および２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発し、中間体４１と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｔ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．１１（４Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．０２（２Ｈ，ｍ）．
中間体６９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（プロパン−２−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１４９】
2015536982.tif 000151
【０３４０】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６４）および２−アミノプロパンから出発し、中間体６３と同様に進めることにより調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  １．１７（Ｍ＋Ｈ）４７５。
中間体７０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１５０】
2015536982.tif 000152
【０３４１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６４）および（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンから出発し、中間体６３と同様に進めることにより調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  １．１４（Ｍ＋Ｈ）５０３。
中間体７１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アミノプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１５１】
2015536982.tif 000153
【０３４２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６４）および（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンから出発し、中間体６３と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体７２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブタ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル。
【化１５２】
2015536982.tif 000154
【０３４３】
スルホン酸メチル無水物（０．０６２ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７３、０．１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．０４６ｇ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌し、冷却した混合物に０℃にて添加した。得られた混合物を０℃にて２０分間撹拌した。ジエチルアミン（０．０２６ｇ）を添加し、次いで混合物を室温にて２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をメタノールとＤＣＭの混合物を用いて２〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［２（（Ｚ）−４−ジエチルアミノブタ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０８ｇ）を明黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  １．２２（Ｍ＋Ｈ）５６１。
中間体７３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１５３】
2015536982.tif 000155
【０３４４】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６５）および（Ｚ）−４−トリブチルスタンナニルプロパ−３−エン−１−オール（Ｍｉｕｒａら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，７（３）５０３に従い調製）から出発し、中間体６４と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１３（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），５．９１（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ）．
中間体７４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化１５４】
2015536982.tif 000156
【０３４５】
水酸化リチウム（０．１０１ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７５、０．１５０ｇ）と、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合物の溶液に添加し、混合物にマイクロ波を１３０℃にて３０分間照射した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を１０％クエン酸水溶液（２ｍＬ）の添加により酸性化し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０．３５ｇ）をガラスとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．３１−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｔ），５．６０（１Ｈ，ｄ），５．５０（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｄ），４．０４（１Ｈ，ｄ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．２０（１Ｈ，ｍ），０．９９（１Ｈ，ｍ）．
中間体７５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１５５】
2015536982.tif 000157
【０３４６】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４１、０．１ｇ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．０７３ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０３４ｇ）および炭酸セシウム（０．２１５ｇ）と、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍｌ）の混合物を脱気し、アルゴンでパージした後、マイクロ波を１３０℃にて２０分間照射した。冷却後、混合物を１Ｍ塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ビニルベンゼンスルホニル−アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１５ｇ）を黄色ガラスとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｄ），５．３８（１Ｈ，ｄ），４．３２（１Ｈ，ｄ），３．７７（４Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｄｔ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．００（２Ｈ，ｍ）．
中間体７６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１５６】
2015536982.tif 000158
【０３４７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６４）およびアゼチジンから出発し、中間体６３と同様に進めることにより黄色油として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  １．１７（Ｍ＋Ｈ）４７３。
中間体７７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１５７】
2015536982.tif 000159
【０３４８】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６４）および３−ヒドロキシアゼチジンから出発し、中間体６３と同様に進めることにより黄色油として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  １．１５（Ｍ＋Ｈ）４８９。
中間体７８：Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミン
【化１５８】
2015536982.tif 000160
【０３４９】
水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１Ｍ、２８ｍＬ）溶液を、窒素の雰囲気下において０℃の温度に維持しながら、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）ホルムアミド（中間体７９、２．７ｇ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）の撹拌し、冷却した溶液に滴下にて添加した。添加が完了すると、混合物を７５℃にて２時間撹拌し、加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、エタノールを添加した後、混合物を蒸発乾固させた。残渣を、ジエチルエーテルとＤＣＭ（３０％）の混合物で希釈し、固体を濾去した。濾液を蒸発乾固させ、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミン（１．５ｇ）を黄色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），１．４７（４Ｈ，ｍ）．
中間体７９：Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）ホルムアミド
【化１５９】
2015536982.tif 000161
【０３５０】
４−ジメチルアミノブチルアミン（３．０ｇ）のギ酸エチル（３０ｍＬ）溶液を、窒素の雰囲気下において還流にて３時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールとＤＣＭ（２０％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）ホルムアミド（２．７ｇ）を淡黄色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），１．６１（４Ｈ，ｍ）．
中間体８０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１６０】
2015536982.tif 000162
【０３５１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８３、０．１８０ｇ）、（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩（中間体８１、０．１７１ｇ）、ＥＤＡＣ（０．１４４ｇ）およびトリエチルアミン（０．２０２ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温にて６日間静置させた後、水で洗浄し、相分離装置に通して濾過した。濾液をそのまま、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１７８ｇ）をオフホワイト泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．５７（Ｍ＋Ｈ）５３２
中間体８１：（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩
【化１６１】
2015536982.tif 000163
【０３５２】
（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８２、０．１０７ｇ）と、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液との溶液を室温にて３０分間静置させた後、真空で濃縮した。残渣をトルエンで共沸させ、（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩（０．２３１ｇ）を明褐色ゴムとして得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体８２：（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６２】
2015536982.tif 000164
【０３５３】
（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔブチル（１．０４８ｇ）、ヨードエタン（０．９０ｇ）および炭酸カリウム（１．５５ｇ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を室温にて１７時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭで研和し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜３５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９１ｇ）を明色ゴムとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｂｒ，ｑ），２．３８（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ）．
中間体８３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１６３】
2015536982.tif 000165
【０３５４】
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルメチルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８４、０．４３８ｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に添加し、混合物を５０℃にて２時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解させ、濃塩酸で酸性化した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣をトルエンに溶解させ、再蒸発させ、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．４２２ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．０１（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．０２（２Ｈ，ｍ）．
中間体８４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１６４】
2015536982.tif 000166
【０３５５】
（２−クロロスルホニル−５−フルオロフェニル）酢酸塩（中間体８５、０．２９３ｇ）および（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．２１９ｇ）と、ピリジン（１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を室温にて４日間静置させた。混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄し、相分離装置に通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．４３８ｇ）を無色ゴムとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．０１（３Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．０３（２Ｈ，ｍ）．
中間体８５：（２−クロロスルホニル−５−フルオロフェニル）酢酸メチル
【化１６５】
2015536982.tif 000167
【０３５６】
（３−フルオロフェニル）酢酸メチル（１．５１ｇ）を、撹拌し、氷冷却しながら、クロロスルホン酸（７ｍＬ）に滴下にて添加した。冷却槽を除去し、混合物を室温にて１６時間静置させた後、氷と酢酸エチルの混合物に注意深く添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（２−クロロスルホニル−５−フルオロフェニル）酢酸メチル（１．４２ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ）．
中間体８６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１６６】
2015536982.tif 000168
【０３５７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８７、０．２１６ｇ）、ヨードエタン（０．０７８ｇ）および炭酸カリウム（０．１３８ｇ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０５１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｔ），６．９６（１Ｈ，ｄ），４．３５（１Ｈ，ｄ），４．３１（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｄ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｑ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｑ），０．９９（５Ｈ，ｍ）．
中間体８７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１６７】
2015536982.tif 000169
【０３５８】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８８、０．２９４ｇ）および炭酸カリウム（０．１５５ｇ）と、メタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を室温にて４５分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を１０％メタノールのＤＣＭで研和し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．２１６ｇ）を淡黄色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：δ：７．９４（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄｔ），６．９９（１Ｈ，ｄ），４．８７（１Ｈ，ｍ），４．３２（３Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），０．９９（２Ｈ，ｍ）．
中間体８８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１６８】
2015536982.tif 000170
【０３５９】
４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（中間体８９、０．１９２ｇ）および（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．１２２ｇ）と、ピリジン（１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を室温にて１８時間静置させた。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄し、相分離装置に通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）アゼチジン−３−イル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．２９４ｇ）を無色ゴムとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．０２（２Ｈ，ｍ）．
中間体８９：４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アゼチジン−３−イル］ベンゼンスルホニルクロリド
【化１６９】
2015536982.tif 000171
【０３６０】
クロロスルホン酸（５ｍＬ）を、撹拌し、氷冷却しながら、２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノン（中間体９０、１．１５ｇ）に添加した。混合物を１時間撹拌した後、氷と酢酸エチルの混合物に注意深く注いだ。有機層を水で洗浄し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（０．９１０ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ）．
中間体９０：２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノン
【化１７０】
2015536982.tif 000172
【０３６１】
３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９２、２．５１ｇ）と、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液を室温にて３０分間静置させた。混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエンで共沸させた。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物（３．１５ｇ）を添加した。混合物を室温にて３０分間静置させた後、１Ｍ塩酸で洗浄し、相分離装置に通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノン（２．３１ｇ）を明褐色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｔ），４．５７（１Ｈ，ｔ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ），３．９６（１Ｈ，ｍ）．
中間体９１：３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７１】
2015536982.tif 000173
【０３６２】
１，２−ジブロモエタン（０．３０ｇ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液を亜鉛粉末（１．３９ｇ）と７０℃にて１０分間撹拌した後、室温に冷却し、クロロトリメチルシラン（０．１５５ｇ）を添加した。得られた混合物を室温にて４５分間撹拌した。３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ）を添加し、４０℃にて４５分間撹拌し続けた後、３−フルオロヨードベンゼン（４．０８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３２５ｇ）およびトリス（２−フリル）ホスフィン（０．１６５ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を７０℃にて３時間撹拌した。冷却後、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。粗製生成物をさらに、ＤＣＭとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１００％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｇ）を無色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１１（３Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ），３．７２（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
中間体９２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１７２】
2015536982.tif 000174
【０３６３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８３）および（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩（中間体９３）から出発し、中間体８０と同様に進めることにより明褐色泡状物質として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．５７（Ｍ＋Ｈ）５３２
中間体９３：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩
【化１７３】
2015536982.tif 000175
【０３６４】
（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、中間体８１と同様に進めることにより明褐色ゴムとして調製し、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体９４：（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７４】
2015536982.tif 000176
【０３６５】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルおよびヨードエタンから出発し、中間体８２と同様に進めることにより明色ゴムとして調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０９（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｂｒ，ｑ），２．５２（１Ｈ，ｂｒ，ｑ），２．３５（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ）．
中間体９５：（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１７５】
2015536982.tif 000177
【０３６６】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．２５７ｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）の溶液を２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体９６、０．３６ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液で処理し、混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに再溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、１００％メタノールでフラッシュし、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１３ｇ）をゴムとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．８８（１Ｈ，ｂｒｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．９８（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ），３．７９（１Ｈ，ｄ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．２０−２．９０（６Ｈ，ｍ）２．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０４−１．１８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．９３（２Ｈ，ｄｔ），１．７４（１Ｈ，ｑ），１．４５（３Ｈ，ｔ），１．０２（２Ｈ，ｍ）．
中間体９６：２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【化１７６】
2015536982.tif 000178
【０３６７】
（Ｒ）−１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン（中間体９７、０．２４ｇ）のＤＣＥ（１．２ｍＬ）溶液をクロロスルホン酸に注意深く添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を氷水に注意深く注ぎ、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、２−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．３６ｇ）を油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体９７：（Ｒ）−１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−ピロリジン
【化１７７】
2015536982.tif 000179
【０３６８】
臭化エチル（０．２２ｇ）を３−（Ｒ）−（３−フルオロベンジル）ピロリジン（中間体９８、０．３６ｇ）および炭酸カリウム（０．５５ｇ）のアセトニトリル懸濁液に添加し、混合物を室温にて２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭで研和し、溶剤をデカントにより除去し、蒸発乾固させ、（Ｒ）−１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン（０．２４ｇ）を油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．２２（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ）．
中間体９８：３−（Ｒ）−（３−フルオロベンジル）ピロリジン
【化１７８】
2015536982.tif 000180
【０３６９】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（中間体９９、０．５１５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機抽出物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、３−（Ｒ）−（３−フルオロ−ベンジル）ピロリジン（０．４０２ｇ）を油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．３０−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｔ），３．４５−３．１６（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ）．
中間体９９：（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７９】
2015536982.tif 000181
【０３７０】
ヨウ化ニッケル（０．１４７ｇ）、トランス−２−アミノシクロヘキサノールＨＣｌ塩（０．７４ｇ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（０．７８ｇ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．２０８ｇ）を封管に入れ、脱気し、アルゴンでパージした。イソプロパノール（８ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃にて５分間撹拌した。（Ｒ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１００、１．４４ｇ）のイソプロパノール（８ｍＬ）溶液を添加し、混合物を７０℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜６０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１５ｇ）を油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．２７−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．８４（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
中間体１００：（Ｒ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８０】
2015536982.tif 000182
【０３７１】
ヨウ素（１．９１ｇ）をイミダゾール（０．６８１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．９７ｇ）と、ジエチルエーテル（１２ｍＬ）の激しく撹拌し、氷冷却させた懸濁液に少量ずつ添加した。次いで、混合物を１０分間撹拌した後、（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（１ｇ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を滴下にて添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、混合した濾液を蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチルとペンタンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ）を油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．６４−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
中間体１０１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−アミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１８１】
2015536982.tif 000183
【０３７２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０２、０．５１５ｇ）、ＨＡＴＵ（０．４８３ｇ）、（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボン酸（中間体１０６、０．１８２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．３２８ｇ）と乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を真空下にて濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて１〜２％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン２−イル）カルボニル−アミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．５０５ｇ）をガラス状固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２−８．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８２（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｔ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），４．７５（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．１５−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ），１．０２（２Ｈ，ｍ）．
中間体１０２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１８２】
2015536982.tif 000184
【０３７３】
炭酸カリウム（２．１ｇ）の水溶液を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０３、１．５３ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を４５℃にて４時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣を水で希釈し、塩で飽和させた。得られた固体を濾過により回収し、水および酢酸エチルで洗浄した後、真空下において５０℃で乾燥させ、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．０６ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），０．８９（１Ｈ，ｍ），０．６１（１Ｈ，ｍ）．
中間体１０３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１８３】
2015536982.tif 000185
【０３７４】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．９７２ｇ）を４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体１０４、１．５３ｇ）と、ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、ＨＣｌ（１Ｍ）、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとペンタンの混合物を用いて５〜３０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−トリフルオロアセチルアミノメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．７６ｇ）をガラス状泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｔ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ），４．６１（２Ｈ，ｄ），４．３４（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．０４（２Ｈ，ｍ）．
中間体１０４：４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
【化１８４】
2015536982.tif 000186
【０３７５】
３−フルオロ−Ｎ−トリフルオロアセチルベンジルアミン（中間体１０５、１．１１ｇ）を、氷槽で撹拌し、冷却しながら、クロロスルホン酸（５ｍＬ）に少量ずつ添加した。添加が完了すると、氷槽を除去し、混合物を室温になるようした後、７０℃にて３時間加熱した。冷却後、混合物を氷にゆっくり添加し、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５３ｇ）を褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９２（２Ｈ，ｄ）．
中間体１０５：３−フルオロ−Ｎ−トリフルオロアセチルベンジルアミン
【化１８５】
2015536982.tif 000187
【０３７６】
トリフルオロ酢酸無水物（５．０５ｇ）を、１０℃より低い温度を維持しながら、３−フルオロベンジルアミン（２．５ｇ）およびトリエチルアミン（２．２２ｇ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）の氷冷却した溶液に滴下にて添加した。混合物を０〜５℃にて１時間撹拌した後、室温に加温させ、２時間撹拌した。水を添加し、各層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、３−フルオロ−Ｎ−トリフルオロアセチルベンジルアミン（４．５８ｇ）を油として得、これを静置状態で白色固体に結晶化させた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４（１Ｈ，ｍ），７．０３（３Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ）．
中間体１０６：（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボン酸
【化１８６】
2015536982.tif 000188
【０３７７】
炭素担持パラジウム（１０％、０．２ｇ）を窒素の雰囲気下において（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボン酸ベンジル（中間体１０７、０．６０３ｇ）の溶液に添加した。次いで、混合物を４Ｂａｒにて３時間水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させ、（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボン酸（０．３７８ｇ）を麦わら色ゴム状固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ）．
中間体１０７：（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボン酸ベンジル塩酸塩
【化１８７】
2015536982.tif 000189
【０３７８】
ヨードエタン（１．３４ｇ）を（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル（１．０ｇ）および炭酸カリウム（１．７７ｇ）と乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温にて３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとペンタンの混合物を用いて１０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−Ｎ−エチルピロリジン−２−カルボン酸ベンジル（０．６４３ｇ）を淡麦わら色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）δ：７．３５（５Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ）１．９３（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ）．
中間体１０８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリルアミノ）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１８８】
2015536982.tif 000190
【０３７９】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（４−クロロブチリル−アミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０９、０．１５ｇ）およびジメチルアミン（３０％水溶液、５ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を４０℃にて１０時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣を酢酸エチルとＴＨＦ（５０％）の混合物で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールとＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離する厚層シリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチリルアミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１４ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  １．２４（Ｍ＋Ｈ）５０６。
中間体１０９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（４−クロロブチリル−アミノ）−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１８９】
2015536982.tif 000191
【０３８０】
４−クロロブチリルクロリド（３．０ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１１０、０．１３５ｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｇ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌し、冷却した溶液に０℃にて添加した。添加が完了すると、混合物を室温にて４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いて２０〜２５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［メトキシカルボニル］−Ｎ−［２−（４−クロロブチリルアミノ）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル］アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１５ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  １．７２（Ｍ＋Ｈ）５５５。
中間体１１０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンゼン−スルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１９０】
2015536982.tif 000192
【０３８１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼン−スルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１１１、０．２ｇ）、亜鉛（０．５４ｇ）および酢酸（０．５ｇ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合物を１時間還流にて撹拌し、加熱した。冷却後、固体を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いて３０〜５０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１５ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ），５．３７（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ），３．７４（３Ｈ，２ｓ），３．７０（３Ｈ，２ｓ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．２８（１Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ）．
中間体１１１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼン−スルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１９１】
2015536982.tif 000193
【０３８２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１１２、０．２５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃にて撹拌しながら、水素化ナトリウム（０．１ｇ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の冷却した懸濁液に滴下にて添加した。添加が完了すると、混合物を室温にて３０分間撹拌した。クロロギ酸メチル（０．３ｇ）を滴下にて添加し、混合物を室温にて１．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．２ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  １．５８（Ｍ＋Ｈ）４８１。
中間体１１２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１９２】
2015536982.tif 000194
【０３８３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．１ｇ）、４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．１１５ｇ）およびピリジン（２ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を真空下において濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチルと石油エーテル（２０％）の混合物で溶離し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１１ｇ）を黄色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９２（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．０８（２Ｈ，ｍ）．
中間体１１３：（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化１９３】
2015536982.tif 000195
【０３８４】
５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．１９ｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（３．５ｍＬ）の溶液を２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体１１４、０．２６ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液で処理し、混合物を４０℃にて１時間撹拌し、加熱した。得られた混合物を蒸発乾固させ、残渣を、ＤＣＭとメタノールの混合物を用いて０〜２５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した後、１００％メタノールでフラッシュし、（１ａＳ，７ｂＲ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１０７ｇ）をゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．２９（Ｍ＋Ｈ）４８９。
中間体１１４：２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【化１９４】
2015536982.tif 000196
【０３８５】
（Ｓ）−１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン（中間体１１５）から出発し、中間体９６と同様に進めることにより調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  １．９５（Ｍ＋Ｈ）３０８。
中間体１１５：（Ｓ）−１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン
【化１９５】
2015536982.tif 000197
【０３８６】
３−（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）ピロリジン（中間体１１６）で出発し、中間体９７と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２２（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．６２（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．６１−２．３９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ）．
中間体１１６：３−（Ｓ）−（３−フルオロベンジル）−ピロリジン
【化１９６】
2015536982.tif 000198
【０３８７】
（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１７）で出発し、中間体９８と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．８４（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｄ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ）．
中間体１１７：（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９７】
2015536982.tif 000199
【０３８８】
（Ｓ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１８）で出発し、中間体９９と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．８３（３Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
中間体１１８：（Ｓ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９８】
2015536982.tif 000200
【０３８９】
（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発し、中間体１００と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５９（１Ｈ，ｄｄ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
中間体１１９：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルバモイル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９９】
2015536982.tif 000201
【０３９０】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミン（中間体１２０、０．１７９ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃にて撹拌しながら、２−クロロスルホニルベンゾイルクロリド（中間体１２１、０．１７ｇ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の冷却した溶液に滴下にて添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌した後、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２２、０．１８５ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を３０〜３５℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ３．１６（Ｍ＋Ｈ）６８０。
中間体１２０：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミン
【化２００】
2015536982.tif 000202
【０３９１】
３−ジメチルアミノプロピルアミン（３．０６ｇ）、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（６．０ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．５４ｇ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物を室温にて１０時間撹拌した。混合物を真空下において濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。残渣を蒸発乾固させ、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミン（７．２ｇ）を褐色油として得、これをさらに特徴づけすることなくそのまま使用した。
中間体１２１：２−クロロスルホニルベンゾイルクロリド
【化２０１】
2015536982.tif 000203
【０３９２】
１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチオール−３−オン（４．５ｇ）と五塩化リン（１５ｇ）の混合物を６０℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、氷と水の混合物を添加し、その溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、２−クロロスルホニルベンゾイルクロリド（５ｇ）を黄色固体として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１２２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０２】
2015536982.tif 000204
【０３９３】
水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２３、０．５ｇ）とエタノール（２０ｍＬ）の撹拌した溶液に少量ずつ添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した後、真空下において濃縮した。残渣を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いて２〜４％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０４（１Ｈ，ｄ），６．２５（１Ｈ，ｄ），４．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ），３．８７（１Ｈ，ｄ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６０（９Ｈ，ｓ），０．９５（２Ｈ，ｍ）．
中間体１２３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０３】
2015536982.tif 000205
【０３９４】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体１２４、０．９７ｇ）、ＤＭＡＰ（０．２ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３３ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５１ｇ）とｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）の混合物を還流にて７時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣を、酢酸エチルと石油エーテル（２％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ）を黄色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），４．３９（１Ｈ，ｄ），３．８８（１Ｈ，ｄ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ），１．６０（９Ｈ，ｓ），１．０９（２Ｈ，ｍ）．
中間体１２４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化２０４】
2015536982.tif 000206
【０３９５】
トリフルオロ酢酸無水物（２．９８ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（中間体１２５、０．９７ｇ）およびトリエチルアミン（２．３９ｇ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌し、冷却した溶液に滴下にて添加した。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルと石油エーテル（２％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．９７ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），４．５４（１Ｈ，ｄ），３．９４（１Ｈ，ｄ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．２１（１Ｈ，ｍ），０．９５（１Ｈ，ｍ）．
中間体１２５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【化２０５】
2015536982.tif 000207
【０３９６】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、１．０ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．９６ｇ）とジオキサン（１６ｍＬ）および水（１４ｍＬ）の混合物を９０℃にて１時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣を水で希釈し、ギ酸でｐＨ７に中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．９７ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ２．１３（Ｍ＋Ｈ）２０６。
中間体１２６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−カルバモイル］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２０６】
2015536982.tif 000208
【０３９７】
ＥＤＡＣ（０．０５８ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８３、０．１０９ｇ）とＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌した溶液に添加し、混合物を室温にて１０分間撹拌した。Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアミンジヒドロクロリド（中間体１２７、０．１０２ｇ）およびトリエチルアミン（０．１５１ｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１７時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残渣をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、混合物を７５℃にて２０時間加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、相分離装置に通して濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を先に行われた同一の反応液と混合した。材料を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜５０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．４８ｇ）を明褐色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．６５（Ｍ＋Ｈ）５４６。
中間体１２７：Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアミンジヒドロクロリド
【化２０７】
2015536982.tif 000209
【０３９８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジル（中間体１２８、０．６８２ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（０．１０ｇ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合物を室温で水素の雰囲気下において３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加した。溶液を真空で抽出した後、トルエンとエタノールの混合物に再溶解させ、次いで再蒸発させ、Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアミンジヒドロクロリド（０．５３１ｇ）を明色の粘性油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１２８：Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジル
【化２０８】
2015536982.tif 000210
【０３９９】
Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（中間体１２９、１．２８ｇ）、ヨードエタン（０．８５３ｇ）および炭酸カリウム（１．５１ｇ）とアセトニトリル（１２ｍＬ）の混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残渣を５Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、相分離装置に通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジル（０．６８６ｇ）を無色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．８２（６Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ）．
中間体１２９：Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
【化２０９】
2015536982.tif 000211
【０４００】
（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３０、１．８１ｇ）と、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液を室温にて３０分間静置させた。得られた混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭおよびブラインに溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、相分離装置に通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．４６ｇ）を明色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ）．
中間体１３０：（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１０】
2015536982.tif 000212
【０４０１】
水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．３２ｇ）を（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃｈｅｎｇら，ＷＯ２００７  １４２５８５号に従い調製、１．７３ｇ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌した溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌した。ヨードメタン（１．８５ｇ）を添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。メタノールを注意深く添加し、過剰量の水素化ナトリウムを破壊した後、酢酸エチルおよび水を添加し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ）を淡色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），３．１１−３．３８（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
中間体１３１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−カルバモイル］メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２１１】
2015536982.tif 000213
【０４０２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−カルボキシメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８３）およびＮ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアミンジヒドロクロリド（中間体１３２）から出発し、中間体１２６と同様に進めることにより明褐色泡状物質として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．６３（Ｍ＋Ｈ）５４６
中間体１３２：Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアミンジヒドロクロリド
【化２１２】
2015536982.tif 000214
【０４０３】
Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジル（中間体１３３）から出発し、中間体１２７と同様に進めることにより明色粘性油として調製し、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１３３：Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジル
【化２１３】
2015536982.tif 000215
【０４０４】
Ｎ−メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（中間体１３４、架橋または融合環を含む）およびヨードエタンから出発し、中間体１２８と同様に進めることにより明色油として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．８７（６Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ）．
中間体１３４：Ｎ−メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
【化２１４】
2015536982.tif 000216
【０４０５】
（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３５）から出発し、中間体１２９と同様に進めることにより淡色油として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ）．
中間体１３５：（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１５】
2015536982.tif 000217
【０４０６】
（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚｈｏｕら，米国特許出願公開第２００８  ０２９３７７１号に従い調製）およびヨードメタンから出発し、中間体１３０と同様に進めることにより淡色油として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），３．１１−３．３８（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
中間体１３６：２（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミン
【化２１６】
2015536982.tif 000218
【０４０７】
（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（中間体１３７、１．０ｇ）を０℃に温度を維持しながら、窒素の雰囲気下において水素化アルミニウムリチウム（０．３６ｇ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の撹拌し、冷却した溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温に加温させた後、２時間還流にて加熱した。冷却後、エタノール（４ｍＬ）を滴下にて添加し、得られた固体を濾去した。濾液を蒸発乾固させ、２（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミン（０．６ｇ）を無色油として得た。
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．５９（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．０１（４Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）．
中間体１３７：（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル
【化２１７】
2015536982.tif 000219
【０４０８】
塩化アセチル（８．６ｇ）を０℃に温度を維持しながら、（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩（中間体１３８、８．０ｇ）およびトリエチルアミン（１６．５ｇ）とＤＣＭ（８０ｍＬ）の撹拌し、冷却した溶液に滴下にて添加した。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌した。水を添加し、各層を分離した。水性層をさらにＤＣＭで抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（５．０ｇ）を明黄色油として得、これをさらに特徴づけすることなくそのまま使用した。
中間体１３８：（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩
【化２１８】
2015536982.tif 000220
【０４０９】
（Ｓ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３９、１３．０ｇ）と、メタノール（１３０ｍＬ）および濃塩酸（１３ｍＬ）の溶液を４０℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣をトルエンで希釈し、再濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩（８．０ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ０．５０（Ｍ＋Ｈ）１１１。
中間体１３９：（Ｓ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１９】
2015536982.tif 000221
【０４１０】
シアン化ナトリウム（８．２ｇ）を（Ｓ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４０、２９．６ｇ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を９０℃にて５．５時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を飽和硫酸鉄（ＩＩ）水溶液で処理し、混合物をさらに５時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルと石油エーテル（５％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ）を明黄色油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１４０：（Ｓ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２０】
2015536982.tif 000222
【０４１１】
４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２２．７ｇ）を０℃に温度を維持しながら、（Ｓ）−２−ヒドロキシオキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ）とピリジン（７０ｍＬ）の撹拌し、冷却した溶液に少量ずつ添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を真空下において濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和重炭酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、（Ｓ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニル−オキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｇ）を黄色油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１４１：２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチルアミン
【化２２１】
2015536982.tif 000223
【０４１２】
（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（中間体１４２）から出発し、中間体１３６と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１４２：（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル
【化２２２】
2015536982.tif 000224
【０４１３】
（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩（中間体１４３）から出発し、中間体１３７と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１４３：（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩
【化２２３】
2015536982.tif 000225
【０４１４】
（Ｒ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４４）から出発し、中間体１３８と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１４４：（Ｒ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２４】
2015536982.tif 000226
【０４１５】
（Ｒ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４５）から出発し、中間体１３９と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１４５：（Ｒ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２５】
2015536982.tif 000227
【０４１６】
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、中間体１４０と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１４６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２２６】
2015536982.tif 000228
【０４１７】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０２）および（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−カルボン酸（中間体１４７）から出発し、中間体１０１と同様に進めることにより固体として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ２．３７（Ｍ＋Ｈ）５３２
中間体１４７：（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２２７】
2015536982.tif 000229
【０４１８】
（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４８）から出発し、中間体１０６と同様に進めることにより固体として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．３７−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｔ），２．４５−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ）．
中間体１４８：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−カルボン酸ベンジル
【化２２８】
2015536982.tif 000230
【０４１９】
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルから出発し、中間体１０７と同様に進めることにより無色油として調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４（５Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ）．
中間体１４９：（１−エチルアゼチジン−３−イル）メチルアミン
【化２２９】
2015536982.tif 000231
【０４２０】
３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−エチルアゼチジン（中間体１５０、０．８３ｇ）と、メタノール（６ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）の混合物の溶液を５０℃にて３時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣をイソプロパノールに溶解させ、炭酸カリウム（３ｇ）で処理した。混合物を室温にて４８時間撹拌した後、固体を濾去し、濾液を蒸発乾固させ、（１−エチルアゼチジン−３−イル）メチルアミン（０．１８ｇ）を明色の粘着性ゴムとして得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１５０：３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−エチルアゼチジン
【化２３０】
2015536982.tif 000232
【０４２１】
アセトアルデヒド（１．５ｇ）および３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）メチル］アゼチジン（中間体１５１、１．０ｇ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合物を室温にて３０分間撹拌した後、１０％炭素担持パラジウム（０．３ｇ）を添加した。混合物を水素の雰囲気下において一晩撹拌した。固体を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、メタノールとＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−エチルアゼチジン（０．８３ｇ）を無色液体として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１５１：３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］アゼチジン
【化２３１】
2015536982.tif 000233
【０４２２】
３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（中間体１５２、６．４ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（３ｇ）とエタノール（１００ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）の混合物を水素の雰囲気下において一晩撹拌した。固体を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールとＤＣＭ（１０％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］アゼチジン（４．０ｇ）を無色液体として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１５２：３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン
【化２３２】
2015536982.tif 000234
【０４２３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２ｇ）を１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イルメチルアミン（５ｇ）、ＤＭＡＰ（０．５ｇ）およびトリエチルアミン（１２ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を６０℃にて５時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物をブライン溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルと石油エーテル（１０％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、３−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（６．４ｇ）を白色固体として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１５３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２３３】
2015536982.tif 000235
【０４２４】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１５４、０．６１２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロパ−１−エン−３−イル）アミン（中間体１１、１．１３ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．０４１ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０６４ｇ）とジオキサン（１２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素でパージした後、１００℃にて１．５時間加熱した。冷却後、混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．４９５ｇ）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｄ），３．１２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．０５−０．８５（８Ｈ，ｍ）．
中間体１５４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２３４】
2015536982.tif 000236
【０４２５】
２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．５５９ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．４０ｇ）と、ＤＣＭ（１２ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．６１２ｇ）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），７．５７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），４．２７（１Ｈ，ｄ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．６６（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．０８−０．９８（１Ｈ，ｍ），０．８４−０．７６（１Ｈ，ｍ）．
中間体１５５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２３５】
2015536982.tif 000237
【０４２６】
ＨＡＴＵ（０．１３６ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−メチルアミノメチルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１５６、０．１５０ｇ）、（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−カルボン酸（中間体１４７、０．０６１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．１２４ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に添加し、混合物を室温にて３日間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛Ｎ−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル］メチルアミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１７７ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ｒ／ｔ  ２．３３（Ｍ＋Ｈ）５４６。
中間体１５６：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−メチルアミノメチルベンゼンスルホニル−アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２３６】
2015536982.tif 000238
【０４２７】
炭酸カリウム（０．３４５ｇ）の水（２ｍＬ）溶液を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］−ベンゼンスルホニル−アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１５７、０．２５７ｇ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に添加し、混合物を４５℃にて３時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−メチルアミノメチルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１５６ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ２．１４（Ｍ＋Ｈ）４２１。
中間体１５７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２３７】
2015536982.tif 000239
【０４２８】
４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノメチル］ベンゼンスルホニルクロリド（中間体１５８、０．１８２ｇ）の混合物を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．１００ｇ）と、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノメチル］ベンゼンスルホニル−アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．２５７ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ｒ／ｔ  ３．７７（Ｍ＋Ｈ）５１７。
中間体１５８：４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノメチル］ベンゼンスルホニルクロリド
【化２３８】
2015536982.tif 000240
【０４２９】
３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ベンジルアミン（中間体１５９、０．４９７ｇ）のＤＣＥ（０．５ｍＬ）溶液を、撹拌し、冷却したクロロスルホン酸（３ｍＬ）に添加した。混合物を室温になるようにした後、７０℃にて３時間加熱した。冷却後、混合物を氷と水の混合物に注意深く添加した後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとペンタンの混合物を用いて２．５〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノメチル］−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２１ｇ）を透明油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｓ）．
中間体１５９：３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ベンジルアミン
【化２３９】
2015536982.tif 000241
【０４３０】
３−フルオロ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ベンジルアミン（中間体１０５、０．５０８ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．０９６ｇ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌した懸濁液に添加した。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．６５３ｇ）を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ベンジルアミン（０．４９７ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１０−６．９０（３Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｑ），２．９４（１Ｈ，ｓ）．
中間体１６０：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−［Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）カルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２４０】
2015536982.tif 000242
【０４３１】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（４−フルオロ−２−メチルアミノメチルベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１５６）および（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−カルボン酸（中間体１０６）から出発し、中間体１５５と同様に進めることにより固体として調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ２．４７（Ｍ＋Ｈ）５４６。
中間体１６１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチルアミノブチルアミノ）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４カルボン酸メチル
【化２４１】
2015536982.tif 000243
【０４３２】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１６２、０．６７５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルブタン−ジアミン（０．４９６ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を８０℃にて１７時間撹拌し、加熱した後、室温にて３日間静置させた。溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム溶液および水で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−ジメチル−アミノブチルアミノ）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４カルボン酸メチル（０．４９９ｇ）を無色ゴムとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），６．２９（２Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄ），３．７５（１Ｈ，ｄ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｔ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．５８（４Ｈ，ｍ），１．０３（２Ｈ，ｍ）．
中間体１６２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２４２】
2015536982.tif 000244
【０４３３】
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４６８ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．４３８ｇ）と、ピリジン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に添加し、溶液を室温にて２時間静置させた。混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．７６１ｇ）を明色ゴムとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．０１（２Ｈ，ｍ）．
中間体１６３：（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミン
【化２４３】
2015536982.tif 000245
【０４３４】
水素化アルミニウムリチウムを（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）アミン（中間体１６４、１．５ｇ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の撹拌した溶液に添加し、得られた混合物を還流にて２時間撹拌し、加熱した。冷却後、エタノールをゆっくり添加し、混合物を真空下において濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、固体を濾去した。濾液を蒸発乾固させ、（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）アミン（０．９ｇ）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ０．３９６（Ｍ＋Ｈ）１２９。
中間体１６４：（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）アミン
【化２４４】
2015536982.tif 000246
【０４３５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバミン酸ベンジル（中間体１６５、４．２ｇ）および炭素担持水酸化パラジウム（０．４ｇ）とメタノール（４２ｍＬ）の混合物を水素の雰囲気下において６０℃にて４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）アミン（１．５ｇ）を明黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ０．４９（Ｍ＋Ｈ）１４３。
中間体１６５：Ｎ−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバミン酸ベンジル
【化２４５】
2015536982.tif 000247
【０４３６】
塩化アセチル（２．８６ｇ）を氷冷却させながら、Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバミン酸ベンジル（中間体１６６、５．９ｇ）およびトリエチルアミン（３．６８ｇ）とＤＣＭ（８０ｍＬ）の撹拌した溶液に添加した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した後、真空下において濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバミン酸ベンジル（４．２ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  １．６５（Ｍ＋Ｈ）３６７。
中間体１６６：Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバミン酸ベンジル
【化２４６】
2015536982.tif 000248
（Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６７、１１ｇ）を塩化アセチル（１５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に滴下にて添加し、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を真空下において濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバミン酸ベンジル（８．０ｇ）をオフホワイト固体として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１６７：（Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４７】
2015536982.tif 000249
【０４３７】
（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６８、１９ｇ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％、４．５５ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液に滴下にて添加した。３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（１１．７ｇ）を滴下にて添加した。得られた混合物を７０℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を、酢酸エチルと石油エーテル（１０％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０ｇ）を明黄色油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１６８：（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４８】
2015536982.tif 000250
【０４３８】
クロロギ酸ベンジル（１４．１ｇ）を０℃より低い温度を維持しながら（Ｒ）−３−アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の冷却した溶液に滴下にて添加した。添加が完了すると、トリエチルアミン（１５．２ｇ）を滴下にて添加した。得られた混合物を−５℃にて３０分間撹拌し、次いで室温にて一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｇ）を無色の粘着性ゴムとして得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１６９：（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチルアミン
【化２４９】
2015536982.tif 000251
【０４３９】
炭素担持パラジウム（１０％、０．３ｇ）をＮ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ベンジル（中間体１７０、１．８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を水素の雰囲気下において２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）メチルアミン（０．８ｇ）を無色油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１７０：Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ベンジル
【化２５０】
2015536982.tif 000252
【０４４０】
ヨードエタン（４．１ｇ）を０℃に温度を維持しながら、Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩（中間体１７１、７．６ｇ）および炭酸カリウム（１２．２ｇ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の冷却した混合物に添加した。次いで、混合物を室温にて４時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ベンジル（１．８ｇ）を無色油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１７１：Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩
【化２５１】
2015536982.tif 000253
【０４４１】
（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７２、８．０ｇ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物を室温にて５時間撹拌した。混合物を真空下において濃縮し、粗製Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩（７．６ｇ）を明褐色油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１７２：（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５２】
2015536982.tif 000254
【０４４２】
（Ｓ）−３−アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、中間体１６８と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１７３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２５３】
2015536982.tif 000255
【０４４３】
２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体１７４、０．３６８ｇ）および（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．２１９ｇ）とピリジン（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を室温にて１７時間静置させた。混合物を真空で蒸発させ、残渣を水およびＤＣＭに溶解させ、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５０〜１００％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、エーテルで研和し、濾過したゴムを得、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．３１２ｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．１５（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．４５（２Ｈ，ｑ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｔ），０．８０（１Ｈ，ｑ）．
中間体１７４：２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【化２５４】
2015536982.tif 000256
【０４４４】
クロロスルホン酸（２ｍＬ）を、撹拌し、氷で冷却させながら、４−エチル−１−（３−フルオロベンジル）−ピペラジン−２−オン（中間体１７５、０．５９ｇ）に添加した。冷却物を除去し、溶液を室温にて４時間撹拌した後、酢酸エチル、氷および重炭酸ナトリウムの混合物に注意深く添加した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空で濃縮し、２−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３７ｇ）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  １．９９（Ｍ−Ｈ）３３５、３３７
中間体１７５：４−エチル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン
【化２５５】
2015536982.tif 000257
【０４４５】
水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．１７６ｇ）を４−エチル−ピペラジン−２−オン（中間体１７６、０．５１２ｇ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌した溶液に添加し、混合物を室温にて１０分間撹拌した。３−フルオロ臭化ベンジル（０．８２７ｇ）を添加し、２時間撹拌し続けた。溶液を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、４−エチル−１−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（０．５９５ｇ）を無色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．１０（３Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．４８（２Ｈ，ｑ），１．０９（３Ｈ，ｔ）．
中間体１７６：４−エチルピペラジン−２−オン
【化２５６】
2015536982.tif 000258
【０４４６】
２−オキソピペラジン（１．０７ｇ）、ヨードエタン（１．７２ｇ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を５５℃にて３時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭで研和し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、４−エチルピペラジン−２−オン（０．９９１ｇ）を無色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ），２．５０（２Ｈ，ｑ），１．１１（３Ｈ，ｔ）．
中間体１７７：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２５７】
2015536982.tif 000259
【０４４７】
２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体１７８、０．１６５ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２、０．２９０ｇ）と、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温にて２１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、２Ｍ  ＮＨ３のメタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［２−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．２００ｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ｒ／ｔ  ２．３４（Ｍ＋Ｈ）５０３
中間体１７８：２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【化２５８】
2015536982.tif 000260
【０４４８】
１−エチル−４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（中間体１７９、０．２１０ｇ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液をクロロスルホン酸（２ｍＬ）に０℃にて添加した。混合物を室温に加温させ、２時間撹拌した。得られた混合物を氷／水に注意深く添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．２９０ｇ）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），３．５９（２Ｈ，ｄ），３．１３−２．９９（４Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ）．
中間体１７９：１−エチル−４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン
【化２５９】
2015536982.tif 000261
【０４４９】
ブロモエタン（０．１ｍＬ）を４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（中間体１８０、０．２５９ｇ）および炭酸カリウム（０．２０４ｇ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を２０時間撹拌した後、濾過した。濾液を２Ｍ  ＨＣｌを数滴添加することにより酸性化し、溶液をＳＣＸ−２カラム（１０ｇ）に通した。生成物を２Ｍアンモニアのメタノールで溶離し、蒸発後の残渣をジエチルエーテルで研和した。固体を濾去し、濾過物を真空で濃縮し、１−エチル−４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（０．２１０ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４−７．１６（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．７９（３Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄｔ），２．５２（２Ｈ，ｄ），２．３６（２Ｈ，ｑ），１．８２（２Ｈ，ｔｄ），１．６８−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｔ）．
中間体１８０：４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン
【化２６０】
2015536982.tif 000262
【０４５０】
４−（３−フルオロベンジリジデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体１８１、１．０５ｇ）、２０％炭素担持水酸化パラジウム（０．２２７ｇ）、ＩＭＳ（３０ｍＬ）と酢酸（１０ｍＬ）の混合物を窒素／真空パージにより脱気した。混合物を急速に撹拌しながら水素の雰囲気下に置いた。２時間後、混合物を濾過し、濾液を水（４０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。溶液を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をメタノールと水（２０ｍＬ、１：１）の混合物に溶解させ、ＳＣＸ−２カラム（１０ｇ）に通した。生成物を２Ｍアンモニアで溶離し、４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（０．５３２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４−７．１６（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．７７（３Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄｔ），２．５６（２Ｈ，ｄｄ），２．５１（２Ｈ，ｄ），１．７１−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｓ），１．１４（２Ｈ，ｍ）
中間体１８１：４−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化２６１】
2015536982.tif 000263
【０４５１】
水素化ナトリウム（０．２４５ｇ）をジエチル（３−フルオロベンジル）ホスホン酸塩（中間体１８２、１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃にて少量ずつ添加した。混合物を３０分間撹拌した後、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．９４７ｇ）を０℃にて添加した。混合物を室温に加温させ、２１．５時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０５ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２２（６Ｈ，ｍ），６．９８−６．８３（３Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），３．５４（４Ｈ，ｄｔ），２．４１（４Ｈ，ｄｔ）．
中間体１８２：（３−フルオロベンジル）ホスホン酸ジエチル
【化２６２】
2015536982.tif 000264
【０４５２】
３−フルオロ臭化ベンジル（２ｇ）と亜リン酸トリエチル（２．２ｍＬ）の混合物を１６０℃で窒素下において４時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１００％で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（３−フルオロベンジル）ホスホン酸ジエチル（２．４６ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１１−６．８９（３Ｈ，ｍ），４．０９−３．９７（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｄ），１．２５（６Ｈ，ｔ）．
中間体１８３：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２６３】
2015536982.tif 000265
【０４５３】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］エチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８４、０．３９７ｇ）と、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の溶液を室温にて３０分間静置させた後、真空で蒸発させ、残渣をトルエンに溶解させ、再蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、アセトアルデヒド（０．０６３ｇ）を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０１ｇ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜２５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛２−［２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．３１２ｇ）を白色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．７５（Ｍ＋Ｈ）４８９。
中間体１８４：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］エチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６４】
2015536982.tif 000266
【０４５４】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］ビニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８５、０．５０２ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（０．０５ｇ）とエタノール（２５ｍＬ）の混合物を水素の雰囲気下において３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］−エチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０１ｇ）を無色ゴムとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．９４（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ），４．００（２Ｈ，ｔ），３．７９（１Ｈ，ｄ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｄｄ），２．７９（２Ｈ，ｄｄ），２．５６（１Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．９９（２Ｈ，ｍ）．
中間体１８５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］ビニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６５】
2015536982.tif 000267
【０４５５】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４１、０．４５６ｇ）、３−（（Ｅ／Ｚ）−２−トリメチルスタンナニルビニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８６、０．４３３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４６ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．０２９ｇ）とジオキサン（１５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）の混合物を９０℃で窒素下において１時間撹拌し、加熱した。冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル］ビニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０８ｇ）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ４．４７（Ｍ−Ｈ）５５７
中間体１８６：３−（（Ｅ／Ｚ）−２−トリメチルスタンナニルビニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６６】
2015536982.tif 000268
【０４５６】
３−（（Ｅ／Ｚ）−２−ヨードビニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８７、１．３９ｇ）、ヘキサメチルジチン（２．９５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２ｇ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を５０℃で窒素下において２時間撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、３−（（Ｅ／Ｚ）−２−トリメチルスタンナニルビニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０１ｇ）を淡黄色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．７９−６．５（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．１２（１Ｈ，ｍ），１．３２（９Ｈ，ｓ），０．０（９Ｈ，ｓ）．
中間体１８７：３−（（Ｅ／Ｚ）−２−ヨードビニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６７】
2015536982.tif 000269
【０４５７】
３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９７ｇ）およびヨードホルム（８．３７ｇ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を窒素下において、無水塩化クロム（ＩＩ）と無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌した懸濁液に添加し、混合物を室温にて４時間撹拌した。得られた混合物を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、３−（（Ｅ／Ｚ）−２−ヨードビニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ）を淡黄色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：６．７１（０．８Ｈ，ｄｄ），６．５５（０．２Ｈ，ｔ），６．３３（０．２Ｈ，ｄ），６．１８（０．８Ｈ，ｄ），４．２０（０．４Ｈ，ｔ），４．０８（１．６Ｈ，ｔ），３．７６（２Ｈ，ｍ），３．４５（０．２Ｈ，ｍ），３．１９（０．８Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
中間体１８８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２６８】
2015536982.tif 000270
【０４５８】
ＨＡＴＵ（０．２３４ｇ）を（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸（中間体１８９、０．０８９ｇ）およびＮＭＭ（０．０６８ｍＬ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に添加し、混合物を１５分間撹拌した。（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０２、０．２５０ｇ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、２ＭアンモニアのメタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１９０ｇ）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．４６−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．０６−６．９３（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ），１．０６−０．９８（２Ｈ，ｍ）
中間体１８９：（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸
【化２６９】
2015536982.tif 000271
【０４５９】
（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（中間体１９０、０．５６３ｇ）、２０％炭素担持水酸化パラジウム（０．０５６ｇ）、酢酸エチル（９ｍＬ）とＩＭＳ（１ｍＬ）の混合物を脱気し、４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸（０．３１８ｇ）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．４６−１０．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８４−３．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４９−３．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２６−２．９３（５Ｈ，ｍ），２．５０−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ）．
中間体１９０：（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル
【化２７０】
2015536982.tif 000272
【０４６０】
臭化エチル（０．２１ｍＬ）を（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩（中間体１９１、０．８９７ｇ）、炭酸カリウム（０．９７１ｇ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に室温にて添加し、混合物を２５時間撹拌した。さらに臭化エチル（０．１１ｍＬ）を添加し、２４時間撹拌し続けた。さらに臭化エチル（０．０５ｍＬ）を添加し、２２時間撹拌し続けた。得られた混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（０．５６３ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ），２．７６−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），２．５６−２．４１（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ）．
中間体１９１：（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩
【化２７１】
2015536982.tif 000273
【０４６１】
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（中間体１９２、０．８５９ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に室温にて添加した。混合物を４時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をトルエンで共沸した後、酢酸エチルで共沸し、（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩（１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｄｄ），３．６４−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．２３（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．２０（２Ｈ，ｍ）．
中間体１９２；（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル
【化２７２】
2015536982.tif 000274
【０４６２】
ＤＢＵ（０．７６４ｍＬ）を臭化ベンジル（０．６１ｍＬ）、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボン酸（１ｇ）と無水トルエン（１０ｍＬ）の混合物に添加し、混合物を室温にて２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（０．８５９ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｑ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
中間体１９３：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン
【化２７３】
2015536982.tif 000275
【０４６３】
塩化アセチル（１５ｍＬ）をメタノール（１２０ｍＬ）に添加し、得られた溶液を２０分間撹拌した。次いで、Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９４、８．４ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を８０℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、残渣をメタノール（１５０ｍＬ）に再溶解させ、炭酸カリウム（２５．８ｇ）を添加した。混合物を３０℃にて３０時間撹拌し、加熱した。冷却後、固体を濾去し、濾液を蒸留し、１００℃にて生成物を回収し、（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン（２．１０ｇ）を黄色油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１９４：（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン
【化２７４】
2015536982.tif 000276
Ｎ−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８２）から出発し、中間体１９３と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体１９５：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−｛［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２７５】
2015536982.tif 000277
【０４６４】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０２）および（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸（中間体１９６）から出発し、中間体１８８と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．４３−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．０５−６．９３（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．９９−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．０８−０．９８（２Ｈ，ｍ）．
中間体１９６：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸
【化２７６】
2015536982.tif 000278
【０４６５】
（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（中間体１９７）から出発し、中間体１８９と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．０５−９．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２７−２．９４（５Ｈ，ｍ），２．４９−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．１３（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ）．
中間体１９７：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル
【化２７７】
2015536982.tif 000279
（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩（中間体１９８）から出発し、中間体１９０と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ），２．７６−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），２．５２−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ）．
中間体１９８：（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩
【化２７８】
2015536982.tif 000280
【０４６６】
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（中間体１９９）から出発し、中間体１９１と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｄｄ），３．６４−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．２３（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．２０（２Ｈ，ｍ）．
中間体１９９：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル
【化２７９】
2015536982.tif 000281
【０４６７】
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボン酸から出発し、中間体１９２と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｑ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
中間体２００：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２８０】
2015536982.tif 000282
【０４６８】
メタンスルホン酸無水物（０．１５９ｇ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２０１、０．３１０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．１１８ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温にて１時間静置させた。ジエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、溶液をさらに１６時間静置させた。混合物を水で洗浄し、相分離装置に通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜８％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］−Ｎ−メトキシ−カルボニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．２６８ｇ）を白色泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．７９（Ｍ＋Ｈ）５６１。
中間体２０１：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２８１】
2015536982.tif 000283
【０４６９】
濃塩酸（１ｍＬ）を（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（Ｎ−｛２−［（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−メトキシカルボニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２０２、０．３８５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温にて４５分間静置させた。溶液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜６０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．３１４ｇ）を白色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｔ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄ），３．８２−４．１７（３Ｈ，ｍ），３．７６（１．５Ｈ，ｓ），３．７２（１．５Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），１．９８（４Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｑ），１．１４（２Ｈ，ｍ）．
中間体２０２：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（Ｎ−｛２−［（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２８２】
2015536982.tif 000284
【０４７０】
（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシ−カルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６５、０．２５７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｚ）−２−メチル−３−トリブチルスタンナニルアリルオキシ）シラン（０．４７５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．０１５ｇ）とジオキサン（８ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）の混合物を９０℃で窒素下において１時間撹拌し、加熱した。さらにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．０１５ｇ）を添加し、さらに４０分間加熱し続けた。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−（Ｎ−｛２−［（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−メトキシカルボニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．２３１ｇ）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ５．２２（Ｍ＋Ｎａ）６４２。
中間体２０３：２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミン
【化２８３】
2015536982.tif 000285
【０４７１】
水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ）を２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル（中間体２０４、３．８ｇ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌し、冷却した溶液に０℃にて少量ずつ添加した。添加が完了すると、混合物を室温にて４時間撹拌した。水を慎重に添加した後、１５％水酸化ナトリウム水溶液およびさらなる水を添加した。固体を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミン（２．０ｇ）を無色油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体２０４：２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル
【化２８４】
2015536982.tif 000286
【０４７２】
ヨードエタン（１０．１ｇ）を２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（中間体２０５、７．９ｇ）および炭酸カリウム（２９．７ｇ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温にて５時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル（３．８ｇ）を黄色油として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体２０５：２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩
【化２８５】
2015536982.tif 000287
【０４７３】
（Ｓ）−３−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０６、１２．３ｇ）と、メタノール（１５０ｍＬ）および濃塩酸（１２ｍＬ）の溶液を５０℃にて一晩撹拌し、加熱した。冷却後、混合物を真空下において濃縮し、粗製２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（９．０ｇ）を白色固体として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体２０６：（Ｓ）−３−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８６】
2015536982.tif 000288
【０４７４】
（（Ｒ）−３−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０７、２２．３ｇ）およびシアン化ナトリウム（６．１３ｇ）とＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の混合物を１００℃にて４時間撹拌し、加熱した。冷却後、硫酸鉄（ＩＩ）の飽和水溶液を添加し、混合物を室温にて８時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルと石油エーテル（２０％）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．３ｇ）を白色固体として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体２０７：（（Ｒ）−３−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８７】
2015536982.tif 000289
（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−メチルベンゼンスルホニルクロリドから出発し、中間体１４０と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体２０８：２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル）エチルアミン
【化２８８】
2015536982.tif 000290
【０４７５】
２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル（中間体２０９）から出発し、中間体２０３と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体２０９：２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル
【化２８９】
2015536982.tif 000291
【０４７６】
ヨードエタン（６．４６ｇ）を２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトニトリル（中間体２１０、４．６ｇ）および炭酸カリウム（８．６ｇ）とアセトニトリル（３０ｍＬ）の冷却した混合物に０℃にて少量ずつ添加した。混合物を０℃にて３時間撹拌した後、真空下において濃縮した。残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル（２．１ｇ）を無色液体として得、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体２１０：２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩
【化２９０】
2015536982.tif 000292
【０４７７】
（Ｒ）−３−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１１）から出発し、中間体２０５と同様に進めることにより調製し、これをさらに特徴づけすることなく使用した。
中間体２１１：（Ｒ）−３−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９１】
2015536982.tif 000293
【０４７８】
（（Ｓ）−３−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１２）から出発し、中間体２０６と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体２１２：（（Ｓ）−３−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９２】
2015536982.tif 000294
【０４７９】
（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−メチルベンゼンスルホニルクロリドから出発し、中間体１４０と同様に進めることにより調製し、さらに特徴づけすることなく使用した。
中間体２１３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２９３】
2015536982.tif 000295
【０４８０】
（Ｓ）−３−［（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１４、０．２８４ｇ）と、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液を室温にて３０分間静置させた。混合物を真空で蒸発させ、残渣をトルエンで共沸させた。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、アセトアルデヒド（０．０４４ｇ）を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭおよび１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．２２１ｇ）を白色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄｔ），６．８７（１Ｈ，ｄ），４．８６（１Ｈ，ｄ），４．６８（１Ｈ，ｄ），４．３２（１Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄ），２．９２（１Ｈ，ｑ），２．３５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．０３（２Ｈ，ｍ）．
中間体２１４：（Ｓ）−３−［（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９４】
2015536982.tif 000296
【０４８１】
（Ｓ）−３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１５、０．２９５ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２Ａ、０．１１ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温にて５日間静置させた。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄し、相分離装置に通して濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８８ｇ）を白色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄｔ），４．６９−４．９１（２Ｈ，ｂｒ，ｑ），４．３２（１Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．４９（４Ｈ，ｂｒ，ｍ），１．８９−２．１８（３Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．００（２Ｈ，ｍ）．
中間体２１５：（Ｓ）−３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９５】
2015536982.tif 000297
【０４８２】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．３ｍＬ）を−７８℃で窒素の雰囲気下において（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１６、１．８７ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。二酸化硫黄を、得られた溶液に３０分間通した後、冷却槽を除去し、混合物を室温に加温させ、１５分間撹拌した。溶液を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６６８ｇ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、エーテルおよび水で希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ）を無色の粘性油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｔ），４．９８（２Ｈ，ｑ），４．２８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６１（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
中間体２１６：（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９６】
2015536982.tif 000298
【０４８３】
水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．２４ｇ）を（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３５ｇ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の撹拌した溶液に添加し、混合物を５分間撹拌した。２−ブロモ−５−フルオロ臭化ベンジル（１．６０８ｇ）を添加し、２０時間撹拌し続けた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ）を無色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｔ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６５（４Ｈ，ｂｒ，ｍ），１．９１−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
中間体２１７：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルオキシメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化２９７】
2015536982.tif 000299
【０４８４】
（Ｒ）−３−［（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１８）から出発し、中間体２１３と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄｔ），６．８８（１Ｈ，ｄ），４．８５（１Ｈ，ｄ），４．６８（１Ｈ，ｄ），４．３２（１Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｄ），２．９２（１Ｈ，ｑ），２．２５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．０３（２Ｈ，ｍ）．
中間体２１８：（Ｒ）−３−［（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−（４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９８】
2015536982.tif 000300
【０４８５】
（Ｒ）−３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１９）および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２Ａ）から出発し、中間体２１４と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄｔ），４．７８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．４９（４Ｈ，ｂｒ，ｍ），１．８９−２．１８（３Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．００（２Ｈ，ｍ）．
中間体２１９：（Ｒ）−３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９９】
2015536982.tif 000301
（Ｒ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２０）から出発し、中間体２１５と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｔ），４．９９（２Ｈ，ｑ），４．２８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６１（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
中間体２２０：（Ｒ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３００】
2015536982.tif 000302
【０４８６】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、中間体２１６と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｔ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６５（４Ｈ，ｂｒ，ｍ），１．９１−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
中間体２２１：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化３０１】
2015536982.tif 000303
【０４８７】
２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体２２２、０．２１ｇ）を（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２Ａ  ０．２９０ｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、２ＭアンモニアのメタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０７１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０３−６．８６（３Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ），３．８１−３．７３（４Ｈ，ｍ），２．８９−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．０８−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．４４（８Ｈ，ｍ），１．０６−０．９４（６Ｈ，ｍ）．
中間体２２２：２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド
【化３０２】
2015536982.tif 000304
【０４８８】
１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（中間体２２３、０．２１４ｇ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液をクロロスルホン酸（２ｍＬ）に０℃にて添加した。混合物を室温に加温させ、２時間撹拌した。混合物を氷とブラインの混合物に滴下にて添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、２−（１−エチルピペリジン−４−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルクロリド（０．４４ｇ）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７−８．１１（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．１２（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｄ），３．１１−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．６４−２．２９（３Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｄ），１．４３（３Ｈ，ｔ），１．３９−１．２３（１Ｈ，ｍ）．
中間体２２３：１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−ピペリジン
【化３０３】
2015536982.tif 000305
【０４８９】
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、２．８ｍＬ）溶液を０℃でアルゴン下において１−［３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタノン（中間体２２４、０．６６ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下にて添加した。混合物を３０分間撹拌した後、室温に加温させ、２時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、水を添加した。混合物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（０．５３５ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５−７．１７（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．８０（３Ｈ，ｍ），２．９２−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｔ），１．００−０．８４（１Ｈ，ｍ）．
中間体２２４：１−［３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタノン
【化３０４】
2015536982.tif 000306
【０４９０】
１−｛３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン−１−イル｝エタノン（中間体２２５、０．７ｇ）、水酸化パラジウム（炭素担持２０％、０．０７ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＩＭＳ（１ｍＬ）の混合物を窒素／真空パージにより脱気した。混合物を水素の雰囲気下において２１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、１−［３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタノン（０．６６ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１７（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．８０（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．４３（０．５Ｈ，ｍ），４．４１−４．３１（０．５Ｈ，ｍ），３．７６−３．６５（０．５Ｈ，ｍ），３．６５−３．５５（０．５Ｈ，ｍ），３．０７−２．９５（０．５Ｈ，ｍ），２．８２−２．６２（１．５Ｈ，ｍ），２．６０−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．０８（１．５Ｈ，ｓ），１．９５（１．５Ｈ，ｓ），１．８３−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．０９（１Ｈ，ｍ）．
中間体２２５：１−｛３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン−１−イル｝エタノン
【化３０５】
2015536982.tif 000307
【０４９１】
塩化アセチル（０．５１５ｍＬ）を３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］−ピペリジン塩酸塩（中間体２２６、１．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２．５２ｍＬ）と無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に０℃で窒素下において添加した。混合物を室温に加温させ、２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて７５〜１００％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、１−｛３−［１−（３−フルオロフェニル）−メチリデン］ピペリジン−１−イル｝エタノン（１．３８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．４８−６．２６（１Ｈ，４ｓ），４．３９−４．００（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．０２（３Ｈ，４ｓ），１．８３−１．６１（２Ｈ，ｍ）．
中間体２２６：３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン塩酸塩
【化３０６】
2015536982.tif 000308
【０４９２】
ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ）溶液を３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２７、２．３８ｇ）のエーテル（３０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温にて５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をエーテルで処理した。固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下において乾燥させ、３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン塩酸塩（１．６４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  Ｅ異性体とＺ異性体の比率  ３：２  δ：９．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．００（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），３．７８−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．５２（１．２Ｈ，ｍ），２．４３（０．８Ｈ，ｍ），１．８４（１．２Ｈ，ｍ），１．７６（０．８Ｈ，ｍ）．
中間体２２７：３−［１−（３−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０７】
2015536982.tif 000309
【０４９３】
（３−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（中間体２２８、５．３ｇ）をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０６ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温にて少量ずつ添加し、混合物を３０分間撹拌した。３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下にて添加し、混合物を２４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、３−［１−（３−フルオロフェニル）−メチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  Ｅ異性体とＺ異性体の比率  ３：２  δ：７．３３−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０５−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．３７（０．６Ｈ，ｓ），６．２８（０．４Ｈ，ｓ），４．１６（０．８Ｈ，ｓ），４．００（１．２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ），２．５０（１．２Ｈ，ｍ），２．３９（０．８Ｈ，ｍ），１．７２（０．８Ｈ，ｍ），１．６２（１．２Ｈ，ｍ），１．４８（５．４Ｈ，ｓ），１．３４（３．６Ｈ，ｂｒｓ）．
中間体２２８：（３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【化３０８】
2015536982.tif 000310
【０４９４】
３−フルオロ臭化ベンジル（５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（６．９４ｇ）とトルエン（５０ｍＬ）の混合物を還流にて３時間加熱した。冷却後、固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、５０℃で真空下において乾燥させ、（３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１０．１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．６４（１２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．７０（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｄ）．
中間体２２９：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【化３０９】
2015536982.tif 000311
【０４９５】
２−［２−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体２３０）および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４２Ａ）から出発し、中間体９５と同様に進めることにより調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．３０（Ｍ＋Ｈ）５０３。
中間体２３０：２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【化３１０】
2015536982.tif 000312
【０４９６】
（Ｒ）−１−エチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン（中間体２３１）から出発し、中間体９６と同様に進めることにより調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．１４（１Ｈ，ｔ），３．９３（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｔ）．
中間体２３１：（Ｒ）−１−エチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン
【化３１１】
2015536982.tif 000313
【０４９７】
１−｛（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エタノン（中間体２３２、０．４８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、窒素の雰囲気下において水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、３．６ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を室温に加温させた後、６０℃に一晩加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（０．３５ｍｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３５ｍｌ）およびさらに水（０．９ｍｌ）で処理した。重硫酸ナトリウム粉末を懸濁液に添加し、スラリーをセライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させ、（Ｒ）−１−エチル−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピロリジン（０．４１ｇ）を油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２２（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ），２．８７（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄｑ），２．１２−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ）．ＨＮＭＲ２０５２０５
中間体２３２：１−｛（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エタノン
【化３１２】
2015536982.tif 000314
塩化アセチル（０．２９ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．７１ｍｌ）および（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−ピロリジン（中間体２３３、０．３９ｇ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に添加し、混合物を１．５時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、１−｛（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−ピロリジン−１−イル｝エタノン（０．４８ｇ）を油として得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，８０ｏＣ-）δ：７．２８（１Ｈ，ｑ），７．０２（２Ｈ，ｔ），６．９２（１Ｈ，ｔ），３．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４１（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．５４（６Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｔ）．
中間体２３３：（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン
【化３１３】
2015536982.tif 000315
【０４９８】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３４、０．５５ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温にて１．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を少量のメタノールに溶解させ、２０ｇ  ＳＣＸ−２ＳＰＥカートリッジに充填し、メタノールで洗浄した後、２Ｍアンモニアのメタノールで溶離し、（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］ピロリジン（０．３９ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（１Ｈ，ｑ），６．９７（１Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．２８（１Ｈ，ｍ）．
中間体２３４：（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１４】
2015536982.tif 000316
【０４９９】
（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニルエチニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３５、１．２６ｇ）のＩＭＳ（７０ｍＬ）溶液を２０％炭素担持パラジウム（０．６ｇ）に二酸化炭素雰囲気下において注意深く添加した。混合物を真空下において脱気し、水素の雰囲気下に置いた。これを３回繰り返した後、混合物を水素の雰囲気下において１８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、ＤＣＭとペンタンの混合物を用いて０〜１００％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ）を油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），６．９９−６．８１（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．３７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
中間体２３５：（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニルエチニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１５】
2015536982.tif 000317
【０５００】
３−フルオロブロモベンゼン（０．６２ｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２７６ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（０．１６５ｇ）および（Ｓ）−２−トリブチル−スタンナニルエチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３６、２．９４ｇ）の無水トルエン（４０ｍｌ）懸濁液を窒素下において脱気し、室温にて１．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、ＤＣＭとペンタンの混合物を用いて０〜１００％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ）を油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．９９（１Ｈ，ｂｒｔ），４．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１１（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
中間体２３６：（Ｓ）−２−トリブチルスタンナニルエチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１６】
2015536982.tif 000318
【０５０１】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液。１１ｍＬ）を−６５℃より低い温度を維持しながら、窒素の雰囲気下において（Ｓ）−２−エチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ  Ｐａｕｌら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，８９１９に従い調製、４．４９ｇ）と乾燥ＴＨＦ（２３０ｍｌ）の冷却した溶液に滴下にて添加した。添加が完了したときに、混合物を−７８℃にて１５分間撹拌した後、０℃に加温させ、２．５時間撹拌した。塩化トリブチルスズ（７．７ｍＬ）を５分間にわたり滴下にて添加し、混合物を室温にて１．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを１５℃より低い温度を維持しながら添加した。各層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、ペンタンと酢酸エチルの混合物を用いて０〜７．５％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−２−トリブチルスタンナニルエチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ）を油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０３（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．５４（６Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｑ），０．９５（６Ｈ，ｔ），０．９０（９Ｈ，ｔ）．
【０５０２】
生物学的実施例１：
以下のアッセイを用いて、各化合物の組み換えヒトＭｅｔＡＰ２活性の阻害能を試験した。
【０５０３】
親和精製およびＥＤＴＡ処理し、内因性活性部位カチオンを除去した後のＳｆ９細胞に発現したヒト組み換えＭｅｔＡＰ２をＭｎＣｌ２に対して透析し、アッセイで使用するマンガン酵素を生成した。アッセイは、１００ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液において、ｐＨ７．５、０．７５ｍＭのメチオニン−アラニン−セリン（ＭＡＳ）基質および５０μｇ／ｍｌのアミノ酸酸化酵素の存在下において、３倍より大きいシグナル：ノイズとなる精製ＭｅｔＡＰ２の希釈液を用いて２５℃にて３０分間行われた。ＭｅｔＡＰ２による基質の切断およびアミノ酸酸化酵素による遊離メチオニンの酸化をＡｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）と、酸化工程の間に放出されるＨ２Ｏ２を検出する西洋ワサビペルオキシダーゼを組み合わせて生成された蛍光基質を用いて検出し、定量化した。蛍光シグナルをｍｕｌｔｉｗｅｌｌ蛍光光度計を用いて検出した。各化合物をＤＭＳＯで希釈した後、アッセイ緩衝液を添加し、アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度を１％にした。
【０５０４】
ＩＣ５０は、所与の化合物が対照の５０％阻害が得られた濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して算出される。
【０５０５】
本発明の化合物は、以下の表に示される本実施例のアッセイの活性を示し、Ａは０．０５μＭ未満を示し、Ｂは０．０５μＭ〜０．５μＭのＩＣ５０を示し、Ｃは０．５μＭより大きいＩＣ５０を示す。
【表１】
2015536982.tif 000319
2015536982.tif 000320
2015536982.tif 000321
2015536982.tif 000322
2015536982.tif 000323
2015536982.tif 000324
2015536982.tif 000325
【０５０６】
実施例１２の化合物のインビトロでの薬理学およびＡＤＭＥ試験を以下に示す。
【表２】
2015536982.tif 000326
＊ＣＹＰ３Ａ４シグナルはプレインキュベーションを含む場合において認められた。
【０５０７】
生物学的実施例２
６５％高脂肪飼料を８〜１０週間与えた食餌誘導性肥満マウス（Ｃ５７ＢＬ６）において、各化合物を試験した。マウスに一覧の各化合物を３０ｍｇ／ｋｇ強制的に１０日間経口投与した。マウスの体重をコレステロールを含む血清化学物質とともに記録した。
【表３】
2015536982.tif 000327
【０５０８】
生物学的実施例３
マウス、ラットおよびイヌ試験を行い、静脈内および経口（口腔）投与を評価した。化合物Ａを用いた試験の結果を以下の表に示す。
【表４】
2015536982.tif 000328
【０５０９】
生物学的実施例４−食餌誘導性肥満マウス試験
図１はマウス試験の結果を示す。食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ６マウスに種々の用量の化合物Ａおよびフマギリン（ｆｕｍ）を与えた。腎周囲脂肪、腸間膜脂肪および肝臓の組織バイオマーカーを測定した。図１の結果より、化合物Ａはおもに肝臓を標的とすることがわかった。
【０５１０】
図２はベヒクル、フマギリンおよび化合物Ａの投与後１０日の体重変化を示す。１０日間にわたり高用量の化合物Ａを与えた肥満マウスは、対照のベヒクルに比べ、著しい体重減少を示した。肥満マウスはさらに、ベヒクルに比べ、血中コレステロールおよびグルコースの著しい低下を示した（図３）。化合物Ａとベヒクルの１日１回または２回投与後のマウスの血漿インスリンの減少も認められている（図４）。図５に示されるように、腸間膜脂肪組織重量および肝臓重量の低下も化合物Ａ投与動物において生じた。
【０５１１】
脂肪肝および線維症の病因を示す遺伝子発現を優先的に調節する。図６は化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ／１日２回×１０日）をＤＩＯ肥満マウスに投与し、肝細胞遺伝子発現量を分析した後の肝ｍＲＮＡのＩｌｌｕｍｉｎａマウスマイクロアレイ分析のデータを示す。
【０５１２】
生物学的実施例５−非アルコール性脂肪性肝炎マウスモデル
出生後２日のマウスの背中に２００μｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ；シグマアルドリッチジャパン）を単回皮下投与し、４週齢以降に高脂肪飼料（ＨＦＤ；５７ｋｃａｌ％脂肪）を与えることにより、４８匹の雄マウスにＮＡＳＨを誘発させた。５週齢にて、ＮＡＳＨマウスを体重に基づき８匹の６群に無作為に分けた。８匹の雄の同腹子に（ＳＴＺ投与なしの）正常な飼料を与え、正常群として使用した。ベヒクル、化合物Ａおよびテルミサルタンを経口経路により１０ｍＬ／体重ｋｇの量で投与した。
【０５１３】
化合物Ａを１、３または１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で１日２回（すなわち、２、６または２０ｍｇ／ｋｇ／日）および３０ｍｇ／体重ｋｇの用量で１日１回投与した。テルミサルタンを１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で１日１回投与した。
【０５１４】
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１５日妊娠の雌）を日本チャールズ・リバー株式会社（日本国）から得た。動物を、温度（２３±２℃）、湿度（４５±１０％）、照明（１２時間の人工的明暗サイクル；８：００〜２０：００まで照明）および換気の調節された条件下のＳＰＦ施設で飼育した。実験室は高圧（２０±４Ｐａ）に維持され、施設の汚染を防いだ。
【０５１５】
マウスに４時間絶食させた後、屠殺時に採血した。ＤＣＡバンテージ分析装置（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、米国）により全血サンプルのＨｂＡ１ｃ値を定量化した。血漿生化学用に、血液を抗凝血剤（ノボ・ヘパリン）含有のポリプロピレンチューブに回収し、１０００×ｇ、１５分間、４℃にて遠心分離した。上清を回収し、使用するまで−８０℃で保存した。血漿の、グルコース、ＡＬＴ、ＴＧおよび総コレステロール値をＦＵＪＩ  ＤＲＩ−ＣＨＥＭ７０００（富士フィルム株式会社、日本国）により測定した。血漿インスリン濃度をＵｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡキットにより定量化した。
【０５１６】
肝臓の総脂質抽出物をＦｏｌｃｈ法（Ｆｏｌｃｈ  Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５７；２２６：４９７）により得た。肝サンプルをクロロホルム−メタノール（２：１、ｖ／ｖ）でホモジナイズし、室温にて一晩インキュベートした。クロロホルム−メタノール−水（８：４：３、ｖ／ｖ／ｖ）で洗浄後、抽出物を蒸発乾固させ、イソプロパノールに溶解させた。肝ＴＧ値をトリグリセライドＥ−テスト（和光純薬工業株式会社）により測定した。ＴＧ含量が検出限界を超えたときに、抽出物をイソプロパノールで２倍希釈した。
【０５１７】
ＨＥ染色用に、ブアン液で予め固定させた肝組織のパラフィンブロックから切片を切り出し、リリーマイヤヘマトキシリン（武藤化学株式会社、日本国）およびエオジン液（和光純薬工業株式会社）で染色した。ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）をクライナーの基準（Ｋｌｅｉｎｅｒ  ＤＥ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５；４１：１３１３）に従い算出した。コラーゲン沈着を視覚化するために、ブアン固定肝切片をピクロシリウスレッド液（Ｗａｌｄｅｃｋ、独国）を用いて染色した。大滴性および小滴性脂肪を視覚化するために、凍結肝組織から凍結切片を切り出し、１０％中性緩衝ホルマリンで予め固定し、ティシュー・テックＯ．Ｃ．Ｔ．コンパウンド（サクラファインテックジャパン株式会社、日本国）で包埋し、オイルレッドＯ（シグマアルドリッチジャパン）で染色した。免疫組織化学用に、ティシュー・テックＯ．Ｃ．Ｔ．コンパウンドで包埋した凍結肝組織から切片を切り出し、アセトンで固定した。内因性ペルオキシダーゼ活性を０．０３％Ｈ２Ｏ２を用いて５分間ブロックした後、ブロックエース（大日本住友製薬株式会社、日本国）で１０分間インキュベーションした。切片を抗Ｆ４／８０抗体の２００倍希釈液で４℃にて一晩にわたりインキュベートした。二次抗体（ＨＲＰ−ヤギ抗ラット抗体、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）でインキュベートした後、酵素−基質反応が３，３’−ジアミノベンジジン／Ｈ２Ｏ２液（株式会社ニチレイ、日本国）を用いて行なわれた。
【０５１８】
線維症、脂肪沈着および炎症領域の定量的分析用に、シリウスレッド染色、オイルレッド染色、およびＦ４／８０免疫染色した切片の明視野画像を、デジタルカメラ（ＤＦＣ２８０；ライカ、独国）の、２００倍の倍率を用いて、中心静脈を中心に撮影し、５視野／切片のポジティブエリアをＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、米国）を用いて測定した。
【０５１９】
全ての結果を平均±ＳＤで表し、統計分析はＰｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国）を用いて行われた。
【０５２０】
本試験には７つの試験群が含まれた：グループ１（正常）：８匹の正常マウスに自由摂取で正常な飼料を与え、９週齢までいかなる治療も行わなかった。グループ２（ベヒクル）：８匹のＮＡＳＨマウスにベヒクル（０．５％ＣＭＣ）を１０ｍＬ／ｋｇの用量で１日２回、５〜９週齢まで経口投与した。グループ３（テルミサルタン）：８匹のＮＡＳＨマウスに、午前中にベヒクルと、午後にテルミサルタンを１０ｍｇ／ｋｇの用量で補充した純水を５〜９週齢まで経口投与した。テルミサルタンはＳＴＡＭマウスにおいて、抗脂肪症、抗炎症性および抗線維症効果を示しており、本試験において陽性対照として使用した。テルミサルタン治療により肝ＴＧ、ＮＡＳおよび線維領域が統計的有意差をもって低下した。
【０５２１】
グループ４（化合物Ａ［１ｍｇ／ｋｇ（１日２回）］）：８匹のＮＡＳＨマウスに化合物Ａを１ｍｇ／ｋｇの用量で補充したベヒクルを１日２回（２ｍｇ／ｋｇ／日）、５〜９週齢まで経口投与した。グループ５：（化合物Ａ［３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）］）：８匹のＮＡＳＨマウスに化合物Ａを３ｍｇ／ｋｇの用量で補充したベヒクルを１日２回（６ｍｇ／ｋｇ／日）、５〜９週齢まで経口投与した。グループ６（化合物Ａ［１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）］）：８匹のＮＡＳＨマウスに化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇの用量で補充したベヒクルを１日２回（２０ｍｇ／ｋｇ／日）、５〜９週齢まで経口投与した。グループ７：（化合物Ａ［３０ｍｇ／ｋｇ（１日４回）］）：８匹のＮＡＳＨマウスに午前中にベヒクルおよび午後に化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇの用量で補充したベヒクルを５〜９週齢まで経口投与した。
【０５２２】
以下の表に治療スケジュールを要約する：
【表５】
2015536982.tif 000329
【０５２３】
生存能力、臨床兆候および挙動を毎日モニタリングした。午前中に薬剤投与する前に体重を毎日記録した。マウスの毒性、瀕死状態および死亡の顕著な臨床兆候を各投与後におよそ６０分間観察した。動物をエーテル麻酔下において、直接心臓を穿刺することで放血させることにより屠殺した。
【０５２４】
体重はテルミサルタン群を除き全てにおいて治療期間中に徐々に増加した。ベヒクル群の平均体重は治療期間全体を通して正常群より低値であった。テルミサルタン群の平均体重は治療開始後７日〜２７日のベヒクル群のものより低値であった。治療期間中、ベヒクル群と各群のいずれかとの間の平均体重に差はなかった。本試験の動物はいずれも治療期間全体を通して全身の状態の悪化を示すものはなかった。
【０５２５】
屠殺前日の平均体重は、正常群に比べ、ベヒクル群において顕著に低下していた（正常：２５．１±２．０ｇ、ベヒクル：１８．８±１．０ｇ）。テルミサルタン群はベヒクル群に比べ平均体重の低下を示した（テルミサルタン：１５．６±１．８ｇ）。ベヒクル群と他の群のいずれかとの間の平均体重に差はなかった（１ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：１９．２±１．４ｇ、３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：１８．７±１．４ｇ、１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：１８．７±１．０ｇ、３０ｍｇ／ｋｇ（１日４回）：１７．９±０．９ｇ）。
【０５２６】
肝ＴＧ含量は正常群に比べ、ベヒクル群で増加した（正常：１３．９±３．８ｍｇ／肝臓ｇ、ベヒクル：６７．３±２９．０ｍｇ／肝臓ｇ）。テルミサルタン群はベヒクル群に比べ肝ＴＧ含量の顕著な低下を示した（テルミサルタン：３０．７±１１．４ｍｇ／肝臓ｇ）。肝臓ＴＧ含量は化合物Ａの３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で減少した（１ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：７１．７±３０．３ｍｇ／肝臓ｇ、３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：５２．９±１８．５ｍｇ／肝臓ｇ、１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：５６．７±２５．８ｍｇ／肝臓ｇ、３０ｍｇ／ｋｇ（１日４回）：６２．４±１８．１ｍｇ／肝臓ｇ）。
【０５２７】
ベヒクル群由来の肝切片は重度の小滴性および大滴性脂肪沈着、肝細胞の風船化および炎症細胞浸潤を呈した。これらの観察と一致して、ＮＡＳは正常群に比べ、ベヒクル群で増加した（正常：０．０±０．０、ベヒクル：５．４±０．９）。テルミサルタン群は脂肪沈着、肝細胞の風船化および炎症細胞浸潤において著しい改善を示し、ベヒクル群に比べＮＡＳが減少した（テルミサルタン：２．３±０．７）。３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）および１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）群はベヒクル群に比べ肝細胞の風船化および炎症細胞浸潤の低下を示した。ＮＡＳはベヒクル群に比べ、３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）および１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）群において低下した（３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：３．６±１．６、１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：３．４±１．５）。ＨＥ染色された肝切片においてベヒクル群と１ｍｇ／ｋｇ（１日２回）および３０ｍｇ／ｋｇ（１日４回）群との間に明らかな差は認められなかった。
【０５２８】
ベヒクル群由来の肝切片は、正常群に比べ肝小葉の中心周辺域のコラーゲン沈着の増加を示した。線維症領域（シリウスレッド陽性領域）の割合は正常群に比べ、ベヒクル群で増加した（正常：０．１７±０．０３％、ベヒクル：１．０７±０．１８％）。線維症領域はベヒクル群に比べテルミサルタン群で低下した（テルミサルタン：０．４２±０．０８％）。ベヒクル群と他の群のいずれかとの間に線維症領域に差はなかった（１ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：１．１２±０．４６％、３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：０．８９±０．３２％、１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：１．０７±０．３１％、３０ｍｇ／ｋｇ（１日４回）：０．９９±０．４３％）。
【０５２９】
ベヒクル群由来の肝切片は、正常群に比べ肝細胞における小滴性および大滴性脂肪沈着の増加を示した。脂肪沈着領域（オイルレッド陽性領域）の割合は正常群に比べ、ベヒクル群で増加した（正常：０．９７±１．５３％、ベヒクル：２３．５７±６．５２％）。脂肪沈着領域はベヒクル群に比べテルミサルタン群で低下する傾向にあった（テルミサルタン：１７．２９±７．６６％）。脂肪沈着領域は１日２回投与された１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ群で減少した（１ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：１８．４７±５．２２％、３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：１９．５３±４．６４％、１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：２３．３１±９．１８％、３０ｍｇ／ｋｇ（１日４回）：２２．３０±９．５９％）。
【０５３０】
肝切片のＦ４／８０免疫染色により肝小葉域のＦ４／８０＋細胞の数および大きさが正常群に比べ、ベヒクル群で明らかに増大したことが明らかとなった。炎症領域（Ｆ４／８０陽性領域）の割合は正常群に比べ、ベヒクル群で顕著に増加した（正常：１．４０±０．３５％、ベヒクル：３．５７±０．８８％）。ベヒクル群と他の群のいずれかとの間で炎症領域に明らかな差はなかった（テルミサルタン：３．８４±０．８６％、１ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：３．６７±０．９１％、３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：３．４７±０．６５％、１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）：３．８２±０．５７％、３０ｍｇ／ｋｇ（１日４回）：３．９０±０．７８％）。
【０５３１】
１日２回投与において、化合物Ａの治療は用量に依存して、血漿総コレステロール値（図１０）を低下させ、ＮＡＳを改善した。さらに、全血ＨｂＡ１ｃ値は、化合物Ａの３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）および１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）投与群において低下した（図９）。化合物Ａの治療は、全血ＨｂＡ１ｃ値と血漿総コレステロール値の減少により明らかなように、糖および脂質代謝を改善した。ＮＡＳの改善は小葉炎症および肝細胞の風船化の変化によるものであり、これらはともにベヒクル群と比べ化合物Ａの３ｍｇ／ｋｇ（１日２回）および１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）投与群で低下した。ＮＡＳがＮＡＳＨの活性を評価する臨床評価項目の１つであることから（Ｓａｎｙａｌ  ＡＪ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１１；５４：３４４）、治療群において観察された変化は抗ＮＡＳＨ治療薬としての化合物Ａの臨床有効性の可能性を示唆する。図７および８に示されるように、化合物ＡはＮＡＦＬＤ活性の複合体（図７）および個々の成分（小葉炎症、脂肪症、肝細胞の風船化）（図８）を減少させた。
【０５３２】
一方で、化合物Ａの１日４回投与の治療は、化合物Ａの１日２回投与では認められた、全血ＨｂＡ１ｃおよびＮＡＳの明らかな改善を示さなかったが、化合物Ａの１日２回投与と同じ程度に血漿総コレステロール値を顕著に低下させた。これは、例えばマウスまたは他の齧歯類の薬物動態によるものである可能性がある。これらの結果は、マウスにおいて化合物Ａの投与回数は１日２回投与が適しており、これにより薬剤代謝の速度が遅いヒトまたは他の大型動物種における１日の投与を予測することができることを示唆する。さらに、化合物Ａは抗ＮＡＳＨ効果ならびに糖および脂質代謝の改善を示した。
【０５３３】
参照による援用
本明細書中で記述される出版物および特許はすべて、以下で列挙される事項も含めて、各々の個々の出版物または特許が参照により具体的におよび独立して参照により援用されるように、すべての目的のためにその記載内容が参照により本明細書で援用される。相容れない場合は、本出願が、本明細書中の任意の定義を含めて、統制する。
【０５３４】
等価物
本発明の具体的実施形態を考察してきたが、上記明細書は例証であって、本発明を限定するものではない。本発明の多数の変更は、この明細書を再検討すれば、当業者には明らかになる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲（その等価物の全範囲とともに）、および明細書（このような変更とともに）を参照することにより確定されるべきである。
【０５３５】
別記しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いられる成分、反応条件等の量を表す数値はすべて、「約」という用語によりすべての場合に修飾されていると理解されるべきものである。したがって、そうでないことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で記述される数的パラメーターは、本発明により得られるよう求められる所望の特性によって変わり得る近似値である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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