(57)【要約】本発明は、ＡＤＨＤに罹患しているヒト対象の攻撃性を治療する方法を提供し、この方法は、（ａ）ヒト対象の体重を測定することと；（ｂ）体重に基づいて、モリンドン受容体を飽和させない血漿中濃度を達成できるモリンドンの用量を算出することと；（ｃ）哺乳動物対象に段階（ｂ）の用量を投与することとを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＤＨＤに罹患しているヒト対象の攻撃性を治療する方法であって、
（ａ）前記ヒト対象の体重を測定することと、
（ｂ）体重に基づいて、モリンドン受容体を飽和させない血漿中濃度を達成できるモリンドンの用量を算出することと、
（ｃ）哺乳動物対象に段階（ｂ）の用量を投与することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記モリンドン受容体がＤ５受容体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記算出した用量が、前記モリンドン受容体の９０％未満を占有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記算出した用量が、前記モリンドン受容体の８０％未満を占有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記算出した用量が、前記モリンドン受容体の７０％未満を占有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記算出した用量が、前記モリンドン受容体の５０％未満を占有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＡＤＨＤに罹患しているヒト対象の攻撃性を治療する方法であって、体重３０ｋｇ以上のヒト対象には１日量１５ｍｇ〜６０ｍｇのモリンドンを投与し、体重３０ｋｇ未満のヒト対象には１日量２５ｍｇ未満のモリンドンを投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
衝動性および易刺激性を含めた攻撃性およびこれに類する症候群には、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、自閉症および心的外傷後ストレス障害などのいくつかの病的状態の管理を複雑なものにする広いカテゴリーの行動がみられる。場合によっては、基礎障害に最適な治療を受けている患者の２５〜５０％がこれらの症候群を発症し続ける（Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００７  Ｍａｒ；４６（３）：３０９−２２）。
【０００２】
本明細書に引用される刊行物、特許出願および特許はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
これらの行動症候群にはドーパミン系に作用する治療法が最もよく処方されており、このようなものにはハロペリドールをはじめとする抗精神病薬などの分子がある。これらの分子に対するドーパミン受容体は、Ｄ１およびＤ５受容体を含むＤ１ならびにＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体を含むＤ２の２つのファミリーに分類される。この２つのファミリーは、受容体タンパク質が細胞膜内に組み込まれる方法および各タイプに対して親和性をもつ分子の薬理学的性質が異なっている。各受容体のタイプは、その固有の遺伝子、脳内での解剖学的分布および異なる分子に対する親和性をもつ異なった存在である。Ｄ２受容体などの一部のドーパミン受容体サブタイプにはさらにタンパク質構造の修飾がみられ、さらなるサブクラス、例えばＤ２ｓｈｏｒｔとＤ２ｌｏｎｇとに分類される。
【０００４】
Ｄ５受容体の活性が攻撃性およびこれに類する症候群の治療に有益であると思われる証拠が増加しつつある。
【０００５】
Ｄ５受容体は極めて特異な脳内局在を示し、視床束旁核のほか、前頭前皮質、海馬、腹側被蓋野、黒質および縫線核などの領域にみられる（Ｈａｒｔｍａｎ  ＤＳ，Ｃｉｖｅｌｌｉ  Ｏ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｎｅｗ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｕｒｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ａｎｎ  Ｍｅｄ  １９９６；２８（３）：２１１−９）。束旁核は、重要な感覚入力への注意およびその刺激に対する対象の活性化という行動過程に関与する。束旁核が関与する重要なパラダイムの１つに闘争・逃走反応の活性化がある。したがって、束旁核は攻撃的行動の初期構成要素の活性化に関与している可能性がある（ＭａｔｓｕｍｏｔｏＮ ，Ｍｉｎａｍｉｍｏｔｏ  Ｔ，Ｇｒａｙｂｉｅｌ  ＡＭ，Ｋｉｍｕｒａ  Ｍ．Ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈａｌａｍｉｃ  ＣＭ−Ｐｆ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｕｐｐｌｙ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｂｏｕｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌｌｙ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｅｖｅｎｔｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００１；８５（２）：９６０−７６）。
【０００６】
Ｄ５受容体の遺伝子ＤＲＤ５は、反社会性パーソナリティー障害などの破壊的行動障害に伴う衝動性および症状との関連が認められている（Ｖａｎｙｕｋｏｖ  ＭＭ，Ｍｏｓｓ  ＨＢ，Ｋａｐｌａｎ  ＢＢ，Ｋｉｒｉｌｌｏｖａ  ＧＰ，Ｔａｒｔｅｒ  ＲＥ．Ａｎｔｉｓｏｃｉａｌｉｔｙ，ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｄｅｐｅｎｄａｎｃｅ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ＤＲＤ５  ｇｅｎｅ：ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｓｔｕｄｙ．Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ２０００；９６（５）：６５４−８）。ＤＲＤ５はほかにも、統合失調症、トゥレット症候群およびＡＤＨＤを含めた攻撃性、易刺激性および衝動性を伴う多数の障害の遺伝的伝達との関連が認められている（Ｍａｈｅｒ  ＢＳ，Ｍａｒａｚｉｔａ  ＭＬ，Ｆｅｒｒｅｌｌ  ＲＥ，Ｖａｎｙｕｋｏｖ  ＭＭ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｇｅｎｅｔ  ２００２；１２（４）：２０７−１５）。ノックアウトモデルでＤ５受容体を遮断すると運動活性が低下し、これは攻撃性の低下に類似すると考えられる（Ｈｏｌｍｅｓ  Ａ，Ｈｏｌｌｏｎ  ＴＲ，Ｇｌｅａｓｏｎ  ＴＣら，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｎｕｌｌ  ｍｕｔａｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００１；１１５（５）：１１２９−４４）。
【０００７】
モリンドンはドーパミン受容体のＤ２ファミリーに高い親和性を示す典型的な抗精神病薬であり、この受容体において治療効果を発揮すると考えられている。モリンドンはこれまでに、成人および小児両方の患者の攻撃性の治療用に提案されている（Ｇｒｅｅｎｈｉｌｌ  ＬＬ，Ｂａｒｍａｃｋ  ＪＥ，Ｓｐａｌｔｅｎ  Ｄ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｍ，Ｈａｌｐｅｒｎ  Ｆ．Ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ，ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ［ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ］．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ  １９８１；１７（１）：１２５−７；Ｉｔｉｌ  ＴＭ，Ｗａｄｕｄ  Ａ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍａｊｏｒ  ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚｅｒｓ，ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，ａｎｄ  ｎｅｗｅｒ  ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｒｕｇｓ．Ｊ  Ｎｅｒｖ  Ｍｅｎｔ  Ｄｉｓ  １９７５；１６０（２−１）：８３−９９）。モリンドンはこのほか、早期発症型統合失調症スペクトラム障害の小児に対する評価が実施されている（Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００７，Ａｕｇｕｓｔ，４６：８，ｐ．９６９−９７８およびＡｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１６５：１１，Ｎｏｖ．２００８）。国際公開第２０１０／０８０６０３号には攻撃性の治療でのモリンドンの使用が記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００８】
統合失調症の成人では、モリンドンの用量は１日当たり１００〜２２５ｍｇの範囲であると考えられる（Ｂａｇｎａｌｌ  Ａ，Ｆｅｎｔｏｎ  Ｍ，Ｋｌｅｉｊｎｅｎ  Ｊ，Ｌｅｗｉｓ  Ｒ．Ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ａｎｄ  ｓｅｖｅｒｅ  ｍｅｎｔａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ２００７（１）：ＣＤ００２０８３）。攻撃的行動の治療に用いられるその他の抗精神病の用量は一般に、統合失調症の精神病治療に用いられる用量の約５０％である（Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００６  Ｊｕｌ；４５（７）：７９２−８００）．
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＡＤＨＤ、トゥレット症候群および／または自閉症に罹患しているヒト対象の攻撃性を治療する方法を提供し、この方法は、（ａ）ヒト対象の体重を測定する、または年齢を特定することと；（ｂ）体重または年齢に基づいて、モリンドン受容体を飽和させない血漿中濃度またはその他のパラメータ（例えば、脳内濃度）を達成するのに必要なモリンドンの用量を算出することと；（ｃ）ヒト対象に段階（ｂ）の用量を投与することとを含む。モリンドン受容体は、Ｄ２受容体、Ｄ５受容体もしくはその両方またはその他の受容体を含み得る。用量は、投与するモリンドンが統合失調症の治療に必要なモリンドン用量の９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、場合によっては２０％未満を含むよう算出し得る。
【００１０】
本発明はこのほか、ＡＤＨＤ、トゥレット症候群および／または自閉症に罹患しているヒト対象の攻撃性を治療する方法であって、体重３０ｋｇ以上のヒト対象には１日量１５ｍｇ〜６０ｍｇのモリンドンを投与し、体重３０ｋｇ未満のヒト対象には１日量２５ｍｇ未満のモリンドンを投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特に明記されない限り、「ａ」または「ａｎ」は「１つまたは複数」を意味する。
【００１２】
モリンドンの医薬製剤を用いた注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）患者の衝動的攻撃性の治療に関する第ＩＩｂ相試験を実施した。この試験は、ＡＤＨＤと診断され最適な刺激薬および心理社会的治療によってコントロールできない衝動的攻撃性を特徴とする６〜１２歳の小児を対象とした、多施設無作為化二重盲検プラセボ比較対照臨床試験であった。同試験は、様々な体重または年齢のグループの小児を対象に有効な用量範囲を特定することを第一の目的とする用量設定試験であった。小児を２つの年齢群に分けた（すなわち、３０ｋｇ未満と３０ｋｇ以上）。３０ｋｇ未満のグループの低用量、中用量および高用量をそれぞれ、１２ｍｇ、２４ｍｇおよび３６ｍｇとした。同様に、３０ｋｇ以上のグループの低用量、中用量および高用量をそれぞれ、１８ｍｇ、３６ｍｇおよび５４ｍｇとした。
【００１３】
主要評価項目（ａ）衝動的攻撃性を緩和する効果（試験終了時における後向き改変顕性攻撃性尺度（Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｏｖｅｒｔ  Ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）「Ｒ−ＭＯＡＳ」のスコアのベースラインからの変化によって測定される）および（ｂ）少なくとも３週間の治療後における攻撃性の寛解を用いて、３種類の用量のモリンドンを検討した。第二の目的にはモリンドンの安全性および耐容性のほか、臨床全般改善度およびＳＮＡＰ−ＩＶ質問票の反抗挑戦性障害下位尺度スコアをはじめとする評価項目［例えば、ＳＮＡＰ、臨床検査値、ＡＥなど］に対する効果を含めた。試験を終了した患者には６か月間の非盲検段階に移行して継続する機会を与えた。
【００１４】
結果は、治療した患者の体重群および用量レベルによって異なるものとなった。体重３０ｋｇ以上の患者では、Ｒ−ＭＯＡＳ主要評価項目の変化に関して低用量（１８ｍｇ）および中用量（３６ｍｇ）のモリンドンがプラセボに対して統計的有意性を示し、ｐ値が低用量および中用量でそれぞれ０．０２４および０．０４９であったが、高用量（５４ｍｇ）のモリンドンは統計的有意性を示さなかった（実施例１）。さらに、両用量とも、攻撃性の寛解においてプラセボに対して統計的有意性が得られ、ｐ値がそれぞれ０．００４および０．０２１であった（実施例２）。最後に、低用量は重症度および改善に関する臨床全般改善度ならびに反抗挑戦性障害の全副次的評価項目をプラセボに対する統計的有意性で満たし、ｐ値がそれぞれ０．００７、０．０１７および０．０３９であった。高用量はいずれの尺度においても効果を示さなかった。
【００１５】
意外にも、体重３０ｋｇ未満の患者では、Ｒ−ＭＯＡＳ評価項目に関して被験用量がプラセボに対して統計的有意性を示さないことがわかった。高用量が３０ｋｇ以上のコホートに効果を示さなかったことを考え合わせると、この観察結果は、最も効果的な用量が、飽和閾値に達するレベルを超えない特定の血漿中濃度、曝露レベルまたはその他のパラメータが得られる用量であることを示している。
【００１６】
低用量（１２ｍｇまたは１８ｍｇ）および中用量（２４ｍｇまたは３６ｍｇ）のモリンドンは、全患者について攻撃性の寛解率の有効性評価項目をプラセボに対する統計的有意性で満たし、ｐ値がそれぞれ０．００９および０．０４３であった。低用量および中用量はＲ−ＭＯＡＳのスコアの低下を示し、ｐ値が０．０７１および０．１１５であった。両群にみられる明白で一貫性のある傾向は統計的に有意な寛解スコアを補強するものである。さらに、両群にみられるスコア低下の程度は、患者において明らかに臨床的に有意であると思われる範囲内にあった。
【００１７】
モリンドンは試験全体を通して全用量に関して耐容性に優れていた。患者はほかにも、トゥレット症候群および／または自閉症に罹患している者であってよい。３０ｋｇ未満のグループに好適な低用量、中用量および高用量の範囲はそれぞれ、１０〜１４ｍｇ、２２〜２６ｍｇおよび３４〜３８ｍｇである。同様に、３０ｋｇ以上のグループに好適な低用量、中用量および高用量の範囲はそれぞれ、１６〜２０ｍｇ、３４〜３８ｍｇおよび５２〜５６ｍｇである。
【００１８】
実施例
実施例１
【表１】
2015536999.tif 000002
【００１９】
【表２】
2015536999.tif 000003
【００２０】
実施例２
【表３】
2015536999.tif 000004
【００２１】
【表４】
2015536999.tif 000005
【国際調査報告】
2015536999.tif 000006
2015536999.tif 000007
2015536999.tif 000008