(57)【要約】  ２つの酸性官能基および１つの塩基性官能基を含む化合物（例えば、アスパラギン酸塩もしくはグルタミン酸塩）と、メトホルミンと、エイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩などの多価不飽和脂肪酸とを含む三塩化合物が本明細書で提供される。この塩は、糖尿病、合併脂質異常症（例えば高トリグリセリド血症）を伴う糖尿病、ならびに心不整脈、心虚血、心筋梗塞、心筋症、および脳卒中など糖尿病が悪化させる心臓血管合併症の治療に使用することができる。本発明の化合物は、肥満の治療にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物
【化１】
2015523382.tif 000022
［式中、Ｒ−は多価不飽和脂肪酸であり、ｎは１〜１０である］、または医薬として許容されるその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが３、４、または５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物
【化２】
2015523382.tif 000023
［式中、Ｇは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ−は多価不飽和脂肪酸である］。
【請求項８】
Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇがアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と、医薬として許容される担体、ビヒクル、または稀釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む単位剤形、ｂ）キットの使用説明書、およびｃ）単位剤形を保持するための少なくとも１つの容器を含むキット。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の糖尿病を治療するための方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体のトリグリセリドを低下させる方法。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の心臓血管疾患を治療するための方法。
【請求項１５】
心臓疾患が、心不整脈、心虚血、心筋梗塞、心筋症、または脳卒中である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の肥満を治療するための方法。
【請求項１７】
Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩であり、ｎが１である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、ａ）メトホルミン塩からメトホルミン遊離塩基を調製し、そしてｂ）約１℃〜約６０℃の温度で２当量のメトホルミン遊離塩基を１当量のアスパラギン酸および１当量のエイコサペンタエン酸と反応させること含む、前記方法。
【請求項１８】
Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩であり、ｎが２である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、ａ）メトホルミン塩からメトホルミン遊離塩基を調製し、そしてｂ）約１℃〜約６０℃の温度で２当量のメトホルミン遊離塩基を１当量のグルタミン酸および１当量のエイコサペンタエン酸と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１９】
Ｒ−がドコサヘキサエン酸塩であり、ｎが１である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、ａ）メトホルミン塩からメトホルミン遊離塩基を調製し、そしてｂ）約１℃〜約６０℃の温度で２当量のメトホルミン遊離塩基を１当量のアスパラギン酸および１当量のエイコサペンタエン酸と反応させることを含む、前記方法。
【請求項２０】
Ｒ−がドコサヘキサエン酸塩であり、ｎが２である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法であって、ａ）メトホルミン塩からメトホルミン遊離塩基を調製し、そしてｂ）約１℃〜約６０℃の温度で２当量のメトホルミン遊離塩基を１当量のグルタミン酸および１当量のエイコサペンタエン酸と反応させることを含む、前記方法。
【請求項２１】
メトホルミン（遊離塩基）またはメトホルミンの塩形態を投与することをさらに含む、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
メトホルミンの塩形態が、メトホルミンドコサヘキサエン酸塩、メトホルミンエイコサペンタエン酸塩、メトホルミン塩酸塩、メトホルミンコハク酸塩、またはメトホルミンフマル酸塩である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象体が哺乳類である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
対象体がヒトである、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、脂質異常症治療薬、および医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、血糖降下薬、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
この出願は、２０１２年７月１０日出願の米国仮特許出願第６１／６６９，７６３号、２０１３年７月１１日出願の米国仮特許出願第６１／６７０，３７６号、２０１２年７月１１日出願の米国仮特許出願第６１／６７０，３６８号、および２０１３年３月１５日出願の米国特許出願第１３／８４１，９７０号に基づく優先権を主張する。これらの出願のすべての内容は、本明細書にその全体を援用する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は世界的流行病になり、世界保健機構の予想によれば、２０３０年までに糖尿病患者の数は急激に増加する。これは恐ろしい予想である。その理由は、腎症、神経障害、網膜症、および心臓血管合併症を含めた糖尿病の長期合併症を管理することは、公衆衛生予算に重大な影響を及ぼすからである。糖尿病の顕著な特徴は、慢性的に高い血中グルコース濃度である。異常に高いグルコース濃度は、特徴的な糖尿病組織中のグルタチオン濃度に悪影響を及ぼす。さらに、酸化ストレスの増加および活性酸素種の産生増加が、高血糖状態下でもたらされる。
【０００３】
インスリンの早期の発見とそれに続くその広範な糖尿病治療における使用、ならびにスルホニル尿素、およびトログリタゾン、ロシグリタゾン、またはピオグリタゾンなどのチアゾリデンジオン、およびシタグリプチンなどのＤＰＰＩＶ阻害薬の経口血糖降下薬としてのその後の発見と使用にもかかわらず、糖尿病の治療は未だ満足できるものではない。
【０００４】
インスリンの使用には、通常、自己注射による投与が１日に複数回必要である。インスリンの適切な用量を決定するには、尿または血液中の糖を頻繁に評価する必要がある。インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）の治療は、通常、食事、運動、経口血糖降下薬、例えばチアゾリデンジオン、およびより重篤な場合にはインスリンの組合せから成る。しかし、臨床的に使用可能な血糖降下薬は、その使用の制限をもたらす副作用を有する恐れがあるか、または薬剤が特定の患者に無効である場合がある。インスリン依存性真性糖尿病（１型）の場合、インスリンの投与は、通常、療法の主要なコースである。
【０００５】
したがって、糖尿病、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、および前糖尿病、ならびに神経障害、腎症、網膜症、白内障、および心不整脈、心筋梗塞、脳卒中、および心筋症を含めた心臓血管合併症などの糖尿病患者における関連病態の有効な治療に対する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第３，１７４，９０１号
【特許文献２】米国特許第７，０３０，１５１号
【特許文献３】米国特許第４，３４６，２２７号
【特許文献４】米国特許第４，４４８，９７９号
【特許文献５】米国特許第６，８５８，６１８号
【特許文献６】米国特許第４，４４８，７８４号
【特許文献７】米国特許第４，４５０，１７１号
【特許文献８】ＷＯ２００７／００５５７２
【特許文献９】米国特許第５，７６７，１１５号
【特許文献１０】米国特許第５，８４６，９６６号
【特許文献１１】米国特許第３，０１３，０７２号
【特許文献１２】米国特許第３，１８３，２６０号
【特許文献１３】米国特許第４，３２４，７９６号
【特許文献１４】米国特許第４，３８１，３０４号
【特許文献１５】米国特許第４，１５３，７１０号
【特許文献１６】米国特許第６，７３３，７８２号
【特許文献１７】米国特許第５，５４５，４１３号
【特許文献１８】米国特許第４，７０８，８６８号
【特許文献１９】米国特許第６，８３０，７６０号
【特許文献２０】米国特許第７，１４４，９００号
【特許文献２１】米国特許第７，０８４，１２３号
【特許文献２２】米国特許第５，８５９，０３７号
【特許文献２３】米国特許第４，３７９，７８５号
【特許文献２４】米国特許第４，００７，２０１号
【特許文献２５】米国特許第３，５８３，９７９号
【特許文献２６】米国特許第４，６３９，４３６号
【特許文献２７】ＷＯ２００７／１２８７２１
【特許文献２８】ＷＯ２００４／０１８４６８
【特許文献２９】ＷＯ２００６／０４８４２７
【特許文献３０】米国特許第６，６９９，８７１号
【特許文献３１】ＷＯ２００３／００４４９８
【特許文献３２】ＷＯ２００５／００３１３５
【特許文献３３】ＷＯ２００７／０５０４８５
【特許文献３４】ＷＯ２００７／０１９２５５
【特許文献３５】ＷＯ２００６／０７８５９３
【特許文献３６】ＷＯ２０００／３４２４１
【特許文献３７】ＷＯ２００５／０６７９７６
【特許文献３８】ＷＯ２００６／１３５７２３
【特許文献３９】米国特許第６，１６６，０６３号
【特許文献４０】ＷＯ２００４／０５２８５０
【特許文献４１】ＷＯ２００８／１３１１４９
【特許文献４２】ＷＯ２００５／１０６０１１
【特許文献４３】ＷＯ２００５／１１５９８２
【特許文献４４】ＷＯ２００５／１１７８４１
【特許文献４５】米国特許第６，３９５，７６７号
【特許文献４６】ＷＯ２００１／６８６０３
【特許文献４７】ＷＯ２００３／００２５３１
【特許文献４８】ＷＯ２００５／００９９５６
【特許文献４９】米国特許第７，１３２，４４３号
【特許文献５０】ＷＯ２００７／０３５６２９
【特許文献５１】ＷＯ２００７／０３５３７２
【特許文献５２】ＷＯ２００７／１１２３６８
【特許文献５３】ＷＯ２００７／０３３２６６
【特許文献５４】米国特許出願第２００５／２６１２７１号
【特許文献５５】ＥＰ１５８６５７１
【特許文献５６】ＷＯ２００５／０９５３８１
【特許文献５７】ＷＯ２００８／０３１７４９
【特許文献５８】ＷＯ２００８／０３１７５０
【特許文献５９】ＷＯ２００８／０５５８１４
【特許文献６０】ＷＯ２００７／０１７４２３
【特許文献６１】ＷＯ２００５／０００８４８
【特許文献６２】ＷＯ２００６／０４０６２５
【特許文献６３】ＷＯ２００８／００１１９５
【特許文献６４】ＷＯ２００５／０４７２９７
【特許文献６５】ＷＯ２００３／０９９８３６
【特許文献６６】ＷＯ２００８／１１６１７９
【特許文献６７】ＷＯ２００８／００２８２４
【特許文献６８】ＷＯ２００５／０１２３２６
【特許文献６９】ＷＯ２００９／０３５９６９
【特許文献７０】ＷＯ２００８／０６９３２７
【特許文献７１】ＷＯ２００４／００７５１７
【特許文献７２】ＥＰ１２１３２９６
【特許文献７３】ＥＰ１３５４８８８
【特許文献７４】ＥＰ１３４４７８０
【特許文献７５】ＥＰ１４８９０８９
【特許文献７６】米国特許第４，３４０，６０５号
【特許文献７７】米国特許第４，３４２，７７１号
【特許文献７８】米国特許第４，３６７，２３４号
【特許文献７９】米国特許第４，６１７，３１２号
【特許文献８０】米国特許第４，６８７，７７７号
【特許文献８１】米国特許第４，７０３，０５２号
【特許文献８２】仏国特許第２７９６５５１号
【特許文献８３】米国特許出願公開第２００３／０２２０３０１号
【特許文献８４】ＷＯ２００７／１２８７２４
【特許文献８５】米国特許出願第２０１０／０３２０１１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９２２、１２１、１７９０
【非特許文献２】Ｃｌａｒｋｅら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、２００５、４８、８６８〜８７７
【非特許文献３】Ｂｉｌｌｍａｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９９、９９、２４５２〜２４５７
【非特許文献４】Ｋａｎｇら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．２００２、７１、２０２Ｓ〜２０７Ｓ
【非特許文献５】Ｉｔｏｈら、Ａｒｔｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００７、２７、１９１８〜１９２５
【非特許文献６】ＦＤＡ  Ｎｅｗｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１１年１０月７日
【非特許文献７】ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．ら（編）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、米国ペンシルヴァニア州フィラデルフィア、１９９６）
【非特許文献８】Ｆｏｒｄ  ＥＳら、ＪＡＭＡ．（２００２）２８７：３５６〜９
【非特許文献９】Ｋａｔｓｕｋｉ  Ａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００１；２４：３６２〜５
【非特許文献１０】Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９８５、２８：４１２〜１９
【非特許文献１１】Ｆｏｒｓｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００３、５２（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ａ４５９
【非特許文献１２】Ｇａｌｖｉｎ  Ｐ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．１９９２；９：９２１〜８
【非特許文献１３】Ｌａａｋｓｏｎｅｎ  ＤＥら、Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．２００２；１５６：１０７０〜７
【非特許文献１４】ＪＡＭＡ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００１）２８５：２４８６〜２４９７
【非特許文献１５】Ｓｔｕｍｖｏｌｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００１、３１：３８０８１
【非特許文献１６】Ｊ．Ｂ．Ｍｅｉｇｓら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００３；５２：１４７５〜１４８４
【非特許文献１７】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００２；２５：７４２〜７４９
【非特許文献１８】Ｓｉｄｉｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９２、３３、１〜７
【非特許文献１９】Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（２００４）３８、２４６〜２５６
【非特許文献２０】Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．およびＳｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３（１９８１）
【非特許文献２１】Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．およびＭｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．、Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６（１９２６）
【非特許文献２２】Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．およびＴａｌａｌａｙ，Ｐ．、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５（１９８４）
【非特許文献２３】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、１：１８９（２００４）
【非特許文献２４】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．６：１６２（２００６）
【非特許文献２５】Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．、１３：４２（２００４）
【非特許文献２６】Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、５５、２０（２００６）
【非特許文献２７】Ｌａｎｃｅｔ、３５８、１７０９（２００１）
【非特許文献２８】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔ．、１０、９（１９９９）
【非特許文献２９】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒ．、４０、Ｓ５１（１９９８）
【非特許文献３０】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖ．Ｄｒｕｇ、１２、８７（２００３）
【非特許文献３１】Ｋｉｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８、１４１〜１５１（２００５）
【非特許文献３２】Ｋｉｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５１、５８９〜６０２（２００８）
【非特許文献３３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５２、１７８５  １７９４（２００９）
【非特許文献３４】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）
【非特許文献３５】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、１５版（１９７５）
【非特許文献３６】Ｄｉａｂ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．、８：９（１９９２）
【非特許文献３７】Ｔｉｒａｂａｓｓｉら、ＩＬＡＲ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００４、４５、２９２〜３０２
【発明の概要】
【０００８】
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、またはその同族体と、メトホルミンと、エイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩などの多価不飽和脂肪酸とを含む三塩化合物が本明細書で提供される。三塩化合物は、糖尿病、合併脂質異常症（例えば高トリグリセリド血症）を伴う糖尿病、ならびに心不整脈、心虚血、心筋梗塞、心筋症、および脳卒中（stroke）など糖尿病が悪化させる心臓血管合併症の治療で使用することができる。三塩化合物は肥満の治療にも有用である。
【０００９】
２つの酸性官能基および１つの塩基性官能基を含む化合物と、メトホルミンと、多価不飽和脂肪酸との三塩化合物が本明細書で提供され、これは、以下の式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2015523382.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｇは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ−は多価不飽和脂肪酸である］によって表される。式Ｉの１つの態様では、Ｇはアルキルである。
【００１２】
特定の態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００１３】
【化２】
2015523382.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ−は多価不飽和脂肪酸であり、ｎは１〜１０である］、またはその医薬として許容される溶媒和物もしくは水和物である。式ＩＩの特定の態様では、ｎは１または２である。別の特定の態様では、ｎは、３、４、または５である。
【００１５】
式ＩおよびＩＩの１つの態様では、Ｒ−は、エイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩である。式ＩＩの１つの態様では、Ｒ−は、エイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩であり、ｎは１である。式ＩＩのさらなる別の態様では、Ｒ−は、エイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩であり、ｎは２である。
【００１６】
式Ｉの化合物と、医薬として許容される担体、ビヒクル、または稀釈剤とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
【００１７】
キットの使用説明書を備えた本発明の化合物を含む単位用量と、単位剤形を保持するための少なくとも１つの容器とを含むキットも本明細書で提供される。
【００１８】
式Ｉの化合物は、多数の疾患および兆候の治療で使用することができる。したがって、１つの態様では、式Ｉの化合物の治療有効量を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の糖尿病を治療するための方法が本明細書で提供される。別の態様では、式Ｉの化合物の治療有効量を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体のトリグリセリドを低下させる方法が本明細書で提供される。さらなる別の態様では、式Ｉの化合物の治療有効量を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の心臓血管疾患を治療するための方法も本明細書で提供される。治療される心臓血管疾患の例は、心不整脈、心虚血、心筋梗塞、心筋症、または脳卒中である。
【００１９】
別の態様では、式Ｉの化合物の治療有効量を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の肥満を治療するための方法が本明細書で提供される。
【００２０】
１つの態様では、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、高脂血症を治療する方法が本明細書で提供される。別の態様では、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、高トリグリセリド血症を治療する方法が本明細書で提供される。別の態様では、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、脂質異常症を治療するための方法が本明細書で提供される。
【００２１】
別の態様では、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、前糖尿病を治療する方法が本明細書で提供される。さらなる別の態様では、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が本明細書で提供される。別の態様では、Ｔ２Ｄ、前糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高トリグリセリド血症、ならびに哺乳類、例えば糖尿病患者における、神経障害、腎症、網膜症、白内障、ならびに心房細動、心不整脈、心筋梗塞、脳卒中、および心筋症を含めた心臓血管合併症などのＴ２Ｄ合併症から成る群より選択される代謝異常を治療するための、上記構造式ＩまたはＩＩの化合物と抗脂質異常症薬とを含む併用療法が本明細書で提供される。本明細書で提供されるさらなる態様は、それを必要とする対象体の肥満、心臓血管疾患、および関連兆候を治療するための、構造式ＩまたはＩＩの化合物と脂質異常症治療薬とを含む併用療法である。
【００２２】
さらなる別の態様では、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、前糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高トリグリセリド血症、ならびに哺乳類、例えば糖尿病患者の、神経障害、腎症、網膜症、白内障、ならびに心不整脈、心筋梗塞、脳卒中、および心筋症を含めた心臓血管合併症などのＴ２Ｄ合併症から成る群より選択される代謝異常を治療するための、上記構造式ＩまたはＩＩの化合物と血糖降下薬とを含む併用療法が本明細書で提供される。
【００２３】
したがって、１つの態様では、上記併用療法の治療有効量を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の糖尿病を治療するための方法が本明細書で提供される。別の態様では、本発明の併用療法の治療有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体のトリグリセリドを低下させる方法が本明細書で提供される。さらなる別の態様では、本発明の併用療法の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の心臓血管疾患を治療するための方法が本明細書で提供される。治療される心臓血管疾患の例は、心不整脈、心虚血、心筋梗塞、心筋症、または脳卒中である。
【００２４】
別の態様では、本発明の併用療法の治療有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の肥満を治療するための方法が本明細書で提供される。
【００２５】
１つの態様では、本発明の高脂血症併用療法の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、高脂血症を治療する方法が本明細書で提供される。別の態様では、本発明の高脂血症併用療法の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、高トリグリセリド血症を治療する方法が本明細書で提供される。別の態様では、本発明の高脂血症併用療法の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、脂質異常症を治療する方法が本明細書で提供される。
【００２６】
別の態様では、本発明の併用療法の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、前糖尿病を治療する方法が本明細書で提供される。
【００２７】
さらなる別の態様では、本発明の併用療法の有効量を、それを必要とする対象体に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が本明細書で提供される。上記方法の１つの態様では、対象体はヒトである
式ＩＩの化合物を作製する方法も本明細書で提供される。１つの態様では、Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩であり、ｎが１である式ＩＩの化合物を製造するための方法であって、ａ）メトホルミン塩からメトホルミン遊離塩基を調製し、そしてｂ）約１℃〜約６０℃の温度で２当量のメトホルミン遊離塩基を１当量のアスパラギン酸および１当量のエイコサペンタエン酸と反応させることを含む方法が本明細書で提供される。
【００２８】
別の態様では、Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩であり、ｎが２である式ＩＩの化合物を製造するための方法であって、ａ）メトホルミン塩からメトホルミン遊離塩基を調製し、そしてｂ）約１℃〜約６０℃の温度で２当量のメトホルミン遊離塩基を１当量のグルタミン酸および１当量のエイコサペンタエン酸と反応させることを含む方法が本明細書で提供される。
【００２９】
別の態様では、Ｒ−がドコサヘキサエン酸塩であり、ｎが１である式ＩＩの化合物を製造するための方法であって、ａ）メトホルミン塩からメトホルミン遊離塩基を調製し、そしてｂ）約１℃〜約６０℃の温度で２当量のメトホルミン遊離塩基を１当量のアスパラギン酸および１当量のエイコサペンタエン酸と反応させることを含む方法が本明細書で提供される。
【００３０】
さらなる別の態様では、Ｒ−がドコサヘキサエン酸塩であり、ｎが２である式ＩＩの化合物を製造するための方法であって、ａ）メトホルミン塩からメトホルミン遊離塩基を調製し、そしてｂ）約１℃〜約６０℃の温度で２当量のメトホルミン遊離塩基を１当量のグルタミン酸および１当量のエイコサペンタエン酸と反応させることを含む方法が本明細書で提供される。
【発明の詳細な説明】
【００３１】
メタボリックシンドロームは、世界的流行になったＴ２Ｄと複雑に絡み合っている。このシンドロームの臨床所見は患者依存的であり、糖尿病（慢性高血糖症）患者の共存症には、高血圧、脂質異常症、ならびに脳卒中、心筋虚血、および心筋症を含めた心臓血管合併症が含まれる。こうした共存症の長期の結果には、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および糖尿病性白内障も含まれる。
【００３２】
メトホルミンは、糖尿病治療のために米国食品医薬品局によって承認された公知化合物である。その化合物ならびにその調製および使用は、例えば特許文献１に開示されている。メトホルミンは、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の治療において経口的に有効である。メトホルミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド）は、その塩酸塩である１，１−ジメチルビグアニド塩酸塩の形態で、米国で現在販売されているビグアニド血糖降下薬である。メトホルミン塩酸塩は、市販で購入することができ、また、例えば非特許文献１に開示のようにして調製することもできる。
【００３３】
英国プロスペクティブ糖尿病研究（ＵＫＰＤＳ）（非特許文献２）によれば、メトホルミン療法は、経費節減になり、生活の質で調整した平均余命を向上させた。ＵＫＰＤＳでは、メトホルミンによる初期療法に対して無作為化された太り過ぎの肥満患者で、心筋梗塞および糖尿病関連の死亡が顕著に低減した。メトホルミンは、体重増加を促進せず、数種の心臓血管リスク因子に対して有利な効果を有する。したがって、メトホルミンは、２型糖尿病を有する大部分の患者にとって好ましい薬物として広く認められている。しかし、メトホルミン療法中の糖尿病患者でも、心不整脈、心虚血、心筋梗塞、心筋症、および脳卒中などの長期心臓血管合併症のリスクに直面する。高トリグリセリド（ＴＧ）は、心臓血管合併症の原因となる重要な共通の生化学的リンクになり得ると考えられる。疫学的および臨床的証拠によって、ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）の摂取を増加させると冠動脈疾患による死亡を防ぐことが示唆されている。ＰＵＦＡには、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が含まれる。ＰＵＦＡが、虚血心室性不整脈を予防し、終結できることは広く定着している（非特許文献３および非特許文献４）。特に、ＥＰＡが、主要な冠動脈での事象の予防に対する有望な治療であることは公知である。ＰＵＦＡは、脂質依存性および脂質非依存性機構を介して複数の生物学的機能を有する。ＥＰＡおよびＥＰＡとＤＨＡとの混合物は、トリグリセリド（ＴＧ）が非常に高い患者のＴＧ脂質濃度を改善することが示されている。また、ＥＰＡは、肥満動物および肥満ヒト対象体におけるアディポネクチンの分泌を増加させることが示されている（非特許文献５）。アディポネクチン濃度の増加は、動物およびヒトにおいて、脂質およびグルコースの代謝を調節する際に有利である。２型糖尿病患者、およびインスリン抵抗性と呼ばれる場合もあるメタボリックシンドロームとして公知の前糖尿病病態を有する患者の多くが、高血糖および高トリグリセリドを含めた多様なグルコースおよび脂質の代謝障害になることも公知である。
【００３４】
したがって、式Ｉの化合物や、式Ｉの化合物を、それを必要とする対象体に投与することを含む、糖尿病、合併脂質異常症（例えば、高トリグリセリド血症）を伴う糖尿病、ならびに心不整脈、心虚血、心筋梗塞、心筋症、および脳卒中など糖尿病が悪化させる心臓血管合併症を治療するための方法が、本明細書で提供される。式Ｉの化合物は、それを必要とする対象体の肥満の治療にも有用である。
【００３５】
式Ｉの化合物は、２つの酸性官能基および１つの塩基性官能基を含む化合物と、メトホルミンと、多価不飽和脂肪酸との三塩であり、以下の式：
【００３６】
【化３】
2015523382.tif 000004
【００３７】
［式中、Ｇは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ−は多価不飽和脂肪酸である］によって表される。式Ｉの１つの態様では、Ｇはアルキルである。Ｇがアルキルである場合、Ｇは、アルキレン、例えば、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２などであってよく、水素の１つは、式Ｉに示すＮＨ３＋で置換されている。
【００３８】
１つの態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００３９】
【化４】
2015523382.tif 000005
【００４０】
［式中、ｎは１〜１０であり、Ｒ−は多価不飽和脂肪酸である］によって表される。式ＩＩの特定の態様では、ｎは１〜２である。式ＩＩの別の特定の態様では、ｎは３〜５である。
【００４１】
式ＩＩの１つの態様では、Ｒ−は、エイコサペンタエン酸塩：
【００４２】
【化５】
2015523382.tif 000006
【００４３】
またはドコサヘキサエン酸塩：
【００４４】
【化６】
2015523382.tif 000007
【００４５】
である。
【００４６】
式ＩＩの１つの態様では、Ｒ−はエイコサペンタエン酸塩であり、ｎは１である。式ＩＩの別の態様では、Ｒ−はエイコサペンタエン酸塩であり、ｎは２である。
【００４７】
式ＩＩの別の態様では、Ｒ−はドコサヘキサエン酸塩であり、ｎは１である。式ＩＩの別の態様では、Ｒ−はドコサヘキサエン酸塩であり、ｎは２である。
【００４８】
ある種の態様では、式ＩＩの化合物は、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪ：
【００４９】
【化７−１】
2015523382.tif 000008
【００５０】
【化７−２】
2015523382.tif 000009
【００５１】
【化７−３】
2015523382.tif 000010
【００５２】
から成る群より選択される。
【００５３】
式Ｉの化合物には、適用可能であれば、同位体およびエナンチオマーも含まれる。
【００５４】
水溶性の大きい医薬調剤は、経口投与された場合、消化管から体循環内への吸収が効率的であることは周知である。かかる調剤の別の特質は、それが体循環内に吸収される速度であり、血液中の活性成分の濃度が大きくなる。さらに、静脈経路を介した生体異物の送達では、活性成分は、清澄溶液として提供されなければならない。ＰＵＦＡおよびＰＵＦＡのエステルは、実際的には水不溶性である。実際、これらは水と混合された場合に石鹸状のエマルションを形成する。したがって、ＰＵＦＡの最適な治療効果を達成する可能性は、水溶性ＰＵＦＡの送達により顕著に促進されるはずである。本発明の化合物は、ＰＵＦＡやＰＵＦＡのエステルよりはるかに大きい水溶性を有するため、経口吸収が大きくなり、メトホルミンとＰＵＦＡとが同時に送達され、その結果、２型糖尿病患者で広範にみられる高血糖濃度と高ＴＧとを標的にする場合に２重の作用が得られる。さらに、これら新規の塩は、多剤混合薬において２つの活性療法の使いやすい剤形を患者に提供し、毎日の患者の服薬順守に対する信頼度が増加する。米国食品医薬品局によって最近承認されたＪｕｖｉｓｙｎｃは、使用の信頼性および患者の利便性の点で広く使用される２つの薬物の多剤混合の最新例である（非特許文献６）。さらに、本発明の化合物は経静脈剤形の調製を可能にする。
【００５５】
本明細書において、「アルキル」という用語は、完全飽和の分枝または非分枝炭化水素部分を指す。アルキルは、好ましくは炭素原子１〜２０個、より好ましくは、炭素原子１〜１６個、炭素原子１〜１０個、炭素原子１〜７個、炭素原子１〜６個、炭素原子１〜４個、または炭素原子１〜３個を含む。アルキルの代表的な例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。本明細書において、「アルキル」という用語には、「アルケニル」基および「アルキニル」基も含まれる。
【００５６】
「アルケニル」という用語は、単独または組合せで、少なくとも１つのオレフィン結合と示した数の炭素原子とを含む直鎖、環状、または分枝鎖の炭化水素残基を表す。好ましいアルケニル基は、最大８個、好ましくは最大６個の炭素原子を有し、最大４個の炭素原子が特に好ましい。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニルである。
【００５７】
「アルキニル」という用語には、上記アルキルと長さにおいて類似するが、少なくとも１つの３重結合を含有する不飽和脂肪族基が含まれる。例えば、「アルキニル」という用語には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。「アルキニル」という用語には、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルキニル基がさらに含まれる。ある種の態様では、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）。Ｃ２〜Ｃ６という用語には、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。
【００５８】
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜１２個、好ましくは炭素原子３〜９個または３〜７個の、飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を表す。単環式炭化水素基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルなどが挙げられる。二環式炭化水素基の例としては、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２]オクチルなどが挙げられる。三環式炭化水素基の例としては、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書において、「シクロアルキル」には「シクロアルケニル」基が含まれる。
【００５９】
「シクロアルケニル」という用語は、１〜３個の環と環当り４〜８個の炭素とを含む部分的に不飽和の環状炭化水素基を表す。基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。「シクロアルケニル」という用語には、少なくとも１つの環が部分的に不飽和の炭素含有環であって、結合点がシクロアルケニル基に対するものであるという条件で、第２または第３の環が炭素環式または複素環式でもよい二環式および三環式基も含まれる。
【００６０】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組合せて、別段の指示のない限り、示した数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳから成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子から成る安定な直鎖または分枝鎖、またはそれらの組合せを意味し、窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分と結合する。
【００６１】
「アリール」という用語には、水素と炭素のみから成り、６〜１９個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を含有する、芳香族単環式または複環式、例えば、三環式、二環式の炭化水素環系が含まれ、環系は部分的に飽和していてもよい。アリール基には、限定されるものではないが、フェニル、トリル、キシリル、アントリル、ナフチル、およびフェナントリルなどの基が含まれる。アリール基は、芳香族でない脂環式または複素環式環と縮合または架橋して多環（例えばテトラリン）を形成することもできる。
【００６２】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、それぞれの環が最大７原子の安定な単環式または二環式環を表し、少なくとも１つの環は、芳香族であって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。以下のヘテロ環の定義のように、「ヘテロアリール」は、窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことも理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であって、一方の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香族環を介するかまたはヘテロ原子含有環を介すると理解される。
【００６３】
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｓ、またはＮのような少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５〜１０員の完全に飽和または部分的に不飽和の非芳香族複素環式基を表す。最も頻出する例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはピラジニルである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介していてもヘテロ原子を介していてもよい。
【００６４】
さらに、上記のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環基は、「非置換」であっても「置換」されていてもよい。「置換」という用語は、分子の１個以上の原子、例えば、Ｃ、Ｏ、またはＮ上の水素を置換する置換基を有する部分を記述することを意図する。かかる置換基には、独立して、例えば、１つ以上の以下：直鎖もしくは分枝鎖アルキル（好ましくはＣ１〜Ｏ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２〜Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２〜Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えばフェニル）、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のこのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＮＲ’Ｒ”（例えば−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＮ（例えば−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｃ（ハロゲン）３（例えば−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｓ（Ｏ）０〜３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｈ（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｈ（例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＯＨ（例えば−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３（置換もしくは非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＯ２Ｒ’（例えば−ＣＯ２Ｈ）、もしくは（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＯＲ’基、または天然アミノ酸の側鎖が含まれ；ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。
【００６５】
治療方法
式Ｉを有する三塩が本明細書で提供される。他の態様では、式ＩＩを有す三塩が本明細書で提供される。ある種の態様では、式ＩＩの化合物は、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪから成る群より選択される。
【００６６】
こうした化合物は、Ｔ２Ｄ、前糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高トリグリセリド血症、ならびに神経障害、腎症、網膜症、白内障、ならびに糖尿病患者の心不整脈、心筋梗塞、脳卒中、および心筋症を含めた心臓血管合併症などのＴ２Ｄ合併症の治療に有効である。
【００６７】
通常糖尿病と呼ばれる真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患プロセスを表し、高血糖症と呼ばれる高濃度血漿グルコースを特徴とする。例えば非特許文献７を参照されたい。コントロール不良の高血糖症は、腎症、神経障害、網膜症、高血圧、脳血管疾患、および冠動脈性心疾患を含めた大血管および大血管疾患に対するリスクが増大するために死亡率増加および若年死を伴う。
【００６８】
糖尿病には２つの主たる形態がある：１型糖尿病（以前はインスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭと呼ばれた）および２型糖尿病（以前は、インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭと呼ばれた）。
【００６９】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリンの絶対的というよりはむしろ相対的な欠乏に伴うインスリン抵抗性を特徴とする疾患である。２型糖尿病は、相対的なインスリン欠乏性を有する顕著なインスリン抵抗性から、いくらかのインスリン抵抗性を有する顕著なインスリン欠乏性まで多岐にわたる。インスリン抵抗性とは、広範囲の濃度にわたってインスリンの生物学的作用を発揮する能力が減退することである。インスリン抵抗性のある個体では、身体は異常に高量のインスリンを分泌してこの欠陥を補償する。インスリン抵抗性およびグルコースの適切な制御を補償するために不適切な量のインスリンが存在する場合、耐糖能異常状態を発症する。相当数の個体では、インスリンの分泌がさらに低減し、血漿グルコース濃度が上昇し、糖尿病の臨床状態がもたらされる。２型糖尿病は、インスリン感受性の主組織：筋肉、肝臓、および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質の代謝に対する調節効果を刺激するインスリンへの深刻な抵抗性によると考えることができる。インスリン反応に対するこの抵抗性は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化、および貯蔵の不十分なインスリンによる活性化、ならびに脂肪組織における脂肪分解、および肝臓におけるグルコースの産生と分泌の不適切なインスリンによる抑制をもたらす。２型糖尿病では、遊離脂肪酸濃度が、肥満および一部の非肥満患者でしばしば高くなり、脂質酸化が増大する。
【００７０】
「肥満」という用語は、個体のＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上である状態として定義される。ＷＨＯの定義によれば、肥満という用語は以下のように分類することができる：「クラスＩの肥満」という用語は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上であるが、３５ｋｇ／ｍ２未満である状態であり；「クラスＩＩの肥満」という用語は、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ２以上であるが、４０ｋｇ／ｍ２未満である状態であり；「クラスＩＩＩの肥満」という用語は、ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ２以上である状態である。
【００７１】
「正常血糖値」という用語は、対象体の空腹時血糖値が、正常範囲内、すなわち７０ｍｇ／ｄＬ（３．８９ミリモル／Ｌ）より高く、１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ミリモル／Ｌ）より低い状態として定義される。「空腹時」という語は、医学用語としての通常の意味を有する。
【００７２】
「高血糖症」という用語は、対象体の空腹時血糖値が、正常範囲を超える、すなわち１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ミリモル／Ｌ）より高い状態として定義される。「空腹時」という語は、医学用語としての通常の意味を有する。
【００７３】
「耐糖能異常」または「ＩＧＴ」という用語は、対象体の食後２時間の血液グルコースまたは血清グルコース濃度が、１４０ｍｇ／ｄＬ（７．７８ミリモル／Ｌ）より高く、２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ミリモル／Ｌ）より低い状態として定義される。異常耐糖能、すなわち、食後２時間の血液グルコースまたは血清グルコース濃度は、絶食後に７５ｇのグルコースを摂取後２時間の血漿ｄＬ当りのグルコースｍｇで、血糖値として測定することができる。「正常耐糖能」である対象体の食後２時間の血液グルコールまたは血清グルコース濃度は、１４０ｍｇ／ｄＬ（７．７８ミリモル／Ｌ）より低い。
【００７４】
「高インスリン血症」という用語は、インスリン抵抗性である対象体の空腹時または食後の血清もしくは血漿インスリン濃度が、正常血糖値であるか否かにかかわらず、ウエストとヒップとの比が＜１．０（男性の場合）または＜０．８（女性の場合）であるインスリン抵抗性でない正常で痩せた個体よりも、高い状態として定義される。
【００７５】
「インスリン増感」、「インスリン抵抗性改善」、または「インスリン抵抗性低下」という用語は、同義語であり、互換的に使用される。
【００７６】
「インスリン抵抗性」という用語は、正常血糖値状態を維持するには、グルコース負荷に対する正常な応答を超える循環インスリン濃度を必要とする状態として定義される（非特許文献８）。インスリン抵抗性を測定する方法は、正常血糖高インスリンクランプ試験である。インスリンとグルコースとの比が、インスリン−グルコース同時点滴技術の範囲内で測定される。グルコース吸収が、調査したバックグランド個体数の２５番目のパーセンタイルより低い場合、インスリン抵抗性であると判定する（ＷＨＯの定義）。クランプ試験よりむしろ手間がかからないのは、いわゆる最小モデルであり、経静脈的ブドウ糖負荷試験中に、血液中のインスリンおよびグルコース濃度を一定時間間隔で測定し、これらからインスリン抵抗性を計算する。この方法では、肝臓と末梢のインスリン抵抗性を識別することは不可能である。さらに、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性を有する患者の療法への応答、インスリン感受性、および高インスリン血症は、「インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）」スコア、すなわち、インスリン抵抗性の信頼性のある指標を評価することによって定量化することができる（非特許文献９）。インスリン感受性に関するＨＯＭＡ指数の決定方法（非特許文献１０）、完全プロインスリンのインスリンに対する比の決定方法（非特許文献１１）、および正常血糖値クランプ試験についてさらに参照する。加えて、血漿アディポネクチン濃度は、インスリン感受性の潜在的な代替値としてモニターすることができる。インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）スコアによるインスリン抵抗性の評価は、式（非特許文献１２）：ＨＯＭＡ−ＩＲ＝［空腹時血清インスリン（μＵ／ｍＬ）］×［空腹時血漿グルコース（ミリモル／Ｌ）／２２．５］を用いて計算される。
【００７７】
原則として、毎日の臨床診療では他のパラメーターを用いてインスリン抵抗性を評価する。トリグリセリド濃度の増加はインスリン抵抗性の存在と顕著に相関するため、例えば患者のトリグリセリド濃度を用いることが好ましい。
【００７８】
「シンドロームＸ」とも呼ばれ（代謝障害との関連で用いる場合）、「代謝異常症候群」とも呼ばれる「メタボリックシンドローム」は、基本的特徴がインスリン抵抗性である複合症候群である（非特許文献１３）。ＡＴＰ  ＩＩＩ／ＮＣＥＰガイドライン（全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）専門家パネルによる、成人における高血中コレステロールの検出、評価、及び治療に関する第３次報告書の要旨（成人治療パネルＩＩＩ）、非特許文献１４）によれば、メタボリックシンドロームは、３つ以上の以下のリスク因子が存在する場合に診断される：
１．  腹部肥満：男性では＞４０インチまたは１０２ｃｍ、女性では＞３５インチまたは９４ｃｍの胴囲で定義される；あるいは日本民族または日本人患者に関しては、男性８５ｃｍおよび女性９０ｃｍの胴囲で定義される；
２．  トリグリセリド：＞１５０ｍｇ／ｄＬ
３．  ＨＤＬコレステロール：男性で＜４０ｍｇ／ｄＬ
４．  血圧：１３０／８５ｍｍＨｇ（ＳＢＰ１３０またはＤＢＰ８５）
５．  空腹時血糖値：＞１００ｍｇ／ｄＬ
ＩＧＴまたはＩＦＧまたはＴ２Ｄの発症体質を有する患者は、高インスリン血症を伴う正常血糖を有する者であり、定義によりインスリン抵抗性である。インスリン抵抗性である典型的な患者は、通常、太り過ぎまたは肥満である。インスリン抵抗性が検出できる場合は、前糖尿病の存在の特に強力な兆候である。
【００７９】
このように、グルコースの恒常性を維持するには健常人の２〜３倍ものインスリンを必要とする恐れがあり、そうでなければ何らかの臨床症状を生ずる。
【００８０】
膵β細胞の機能を調査するための方法は、インスリン感受性、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性に関する上記方法と同様である：β細胞機能の改善は、例えば、β細胞機能に対するＨＯＭＡ−指数の決定（非特許文献１０）、完全プロインスリンのインスリンに対する比の決定（非特許文献１１）、経口的ブドウ糖負荷試験もしくは食事負荷試験後のインスリン／Ｃ−ペプチド分泌の決定によって、または頻繁にサンプリングした経静脈的ブドウ糖負荷試験後の高血糖クランプ試験および／または最小モデリングを用いることによって（非特許文献１５）、測定することができる。
【００８１】
「前糖尿病」は、個体が２型糖尿病を発症しやすくなっている病態である。前糖尿病は、耐糖能異常の定義を、空腹時血糖値が高い正常範囲１００ｍｇ／ｄＬ以内（非特許文献１６）であって、空腹時高インスリン血症（血漿インスリン濃度上昇）を有する個体を含めるように拡張している。重大な健康脅威として前糖尿病を同定するための科学的および医学的基準は、米国糖尿病協会と国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所から共同で発行された「２型糖尿病の予防又は遅延」という標題の意見書に明示されている（非特許文献１７）。
【００８２】
インスリン抵抗性を有すると思われる個体は、以下の特性のうち２つ以上を有する者である：１）太り過ぎまたは肥満、２）高血圧、３）高脂血、４）ＩＧＴまたはＩＦＧまたは２型糖尿病と診断された１人以上の第一度近親者。こうした個体のインスリン抵抗性は、ＨＯＭＡ−ＩＲスコアを計算することによって確認することができる。本発明のために、インスリン抵抗性を、個体のＨＯＭＡ−ＩＲスコアが＞４．０であるか、またはグルコースアッセイおよびインスリンアッセイを実施する研究室のために定義された正常値上限を超える臨床病態として定義する。
【００８３】
「２型糖尿病」という用語は、対象体の空腹時血糖値または血清グルコース濃度が、１２５ｍｇ／ｄＬ（６．９４ミリモル／Ｌ）を超える病態として定義される。血糖値の測定は、日常の医薬分析では標準的な手順である。ブドウ糖負荷試験を実施する場合、糖尿病の血糖濃度は、空腹時に７５ｇのグルコースを摂取後２時間で、血漿ｄＬ当りのグルコースが２００ｍｇ（１１．１ミリモル／ｌ）を超える。ブドウ糖負荷試験では、１０〜１２時間の絶食後に試験される患者に対して７５ｇのグルコースを経口投与し、グルコースの摂取直前、ならびに摂取後１時間および２時間に血糖濃度を記録する。健常対象体では、グルコース摂取前の血糖濃度は、血漿ｄＬ当り６０〜１１０ｍｇ、グルコース摂取後１時間でｄＬ当り２００ｍｇ未満、２時間後でｄＬ当り１４０ｍｇ未満である。２時間後の値が１４０〜２００ｍｇである場合、耐糖能異常とみなされる。
【００８４】
「後期真性Ｔ２Ｄ」という用語には、薬物の二次無効、インスリン療法の適応、ならびに細小血管合併症および大血管合併症、例えば糖尿病性腎症または冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）への進行を有する患者が含まれる。
【００８５】
本発明の方法、組成物、およびキットは、限定されるものではないが、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障、および糖尿病性網膜症を含めた糖尿病合併症を治療する際に有用である。
【００８６】
本明細書において、「治療する」という用語は、「治療する」という用語が適用される障害もしくは病態のいずれか、またはかかる障害もしくは病態の１以上の症状の、進行を遅延、阻止、または逆行させること、あるいはそれらを緩和または予防することを表す。
【００８７】
本明細書において、「治療」という用語は、「治療する」という用語を上で定義したように、障害、症状、または病態を治療する行為を表す。
【００８８】
本発明の化合物のトリグリセリド低下における有効性は、非特許文献１８に記載の手順に従って動物モデルで決定することができる。
【００８９】
さらなる別の態様では、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象体に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が、本明細書で提供される。アテローム性動脈硬化症とは、動脈壁内および動脈壁上の脂肪およびコレステロールの堆積（プラーク）を表し、これは血流を制限し得る。こうしたプラークは破裂する恐れもあり、血栓の引金になる。アテローム性動脈硬化症は、心臓の問題と考えられることが多いが、これは体内のいずれの動脈にも影響を及ぼし得る。アテローム性動脈硬化症研究の動物モデルは、非特許文献１９に記載されている。
【００９０】
別の態様では、式Ｉの化合物（例えば、式ＩＩの化合物と化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪ）は、メトホルミンの付加的形態と組み合わせて投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、メトホルミンドコサヘキサエン酸塩、メトホルミンエイコサペンタエン酸塩、またはそれらの混合物と組み合わせて対象体に投与することができる。別の態様では、式Ｉの化合物は、メトホルミンの非脂肪酸塩の形態、例えば、メトホルミン塩酸塩、コハク酸塩、もしくはフマル酸塩と組み合わせて、またはメトホルミンの遊離塩基と組み合わせて投与することができる。メトホルミン塩酸塩は、市販で購入することができ、また、例えば非特許文献１に開示のようにして調製することもできる。
【００９１】
加えて、式Ｉの化合物は、エイコサペンタエン酸および／またはドコサヘキサエン酸と組み合わせて投与することができる。
【００９２】
併用療法
本発明の三塩は、併用療法における使用に十分適している。
【００９３】
「併用療法」という用語は、本明細書の開示に記載の治療病態または障害を治療するために２種以上の治療剤を投与することを表す。かかる投与は、例えば一定比率の活性成分を有する単一のカプセルで、またはそれぞれの活性成分について複数の別個の容器（例えばカプセル）で、実質的に同時の様式でこうした治療剤を同時投与することを包含する。加えて、かかる投与は、ほぼ同時にまたは異なる時間に、逐次的な様式でそれぞれの型の治療剤を使用することも包含する。いずれの場合でも、治療レジメは、本明細書に記載の病態または障害を治療する際に薬物併用の有利な効果を提供する。
【００９４】
本明細書において、「単一製剤」という用語は、有効量の治療剤を患者に送達するように製剤化された単一の担体またはビヒクルを表す。単一ビヒクルは、有効量のそれぞれの薬剤を、医薬として許容される担体または賦形剤と一緒に送達するように設計される。一部の態様では、ビヒクルは、錠剤、カプセル、ピル、またはパッチである。他の態様では、ビヒクルは溶液または懸濁液である。
【００９５】
本明細書において、「単位用量」という用語は、治療される患者に、一剤形で薬剤を一緒に同時投与することを意味するように使用される。一部の態様では、単位用量は、単一製剤である。ある種の態様では、単位用量には、それぞれのビヒクルが、有効量の少なくとも１種の薬剤を医薬として許容される担体および賦形剤と一緒に含むような１つ以上のビヒクルが含まれる。一部の態様では、単位用量は、患者に同時に投与される１つ以上の錠剤、カプセル、ピル、またはパッチである。
【００９６】
「経口剤形」には、経口投与のために処方または意図される単位剤形が含まれる。
【００９７】
「式Ｉまたは式ＩＩの化合物の混合物」は、ａ％およびｂ％で存在する２種以上のこうした化合物の混合物を表し、ここで、ａおよびｂはゼロでなく、ａとｂとの和は１００％である。例えば、１つの化合物が、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との混合物から作製される場合、式Ｉの化合物は５０％で存在し、式ＩＩの化合物は５０％で存在する。
【００９８】
１つの態様では、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはそれらの組合せと、脂質異常症治療薬または血糖降下薬とを含む併用療法が、本明細書で提供される。薬剤の組合せの「有効量」とは、併用により治療される障害の基準となる臨床観察可能なしるしおよび症状に対して、観察可能な改善を提供するのに十分な量である。
【００９９】
１つの態様では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはそれらの組合せと、本明細書に記載の脂質異常症治療薬または血糖降下薬との組合せは、相乗効果を提示する。本明細書において、「相乗効果」という用語は、単独で投与されるそれぞれの薬物の効果の単純な加算より大きい効果、例えば糖尿病またはその症状の症状進行を遅くする効果を生ずる２種の薬剤の作用を表す。相乗効果は、例えば、シグモイドＥｍａｘの式（非特許文献２０、本明細書にその全体を援用）、Ｌｏｅｗｅの加法性の式（非特許文献２１、本明細書にその全体を援用）、および半有効の式（非特許文献２２、本明細書にその全体を援用）などの適切な方法を使用して計算することができる。上で言及したそれぞれの式を実験データに適用して対応するグラフを作成し、薬剤併用の効果を評価する助けにすることができる。上で言及した式に関連した対応のグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、および併用指数曲線である。
【０１００】
「医薬として許容される塩」という表現には、必要に応じて、医薬として許容される酸付加塩及び医薬として許容されるカチオン塩が含まれる。「医薬として許容されるカチオン塩」という表現は、限定されるものではないが、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩などの塩、ならびにベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、およびプロカインなどの有機アミンとの塩を定義することが意図される。
【０１０１】
「医薬として許容される酸付加塩」という表現は、限定されるものではないが、旧来から調剤で使用される医薬として許容されるミネラルまたは有機酸との塩などの塩を定義することが意図される。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸など、または硫酸、硝酸、またはリン酸などの無機酸；または適切な有機酸、例えば、脂肪族モノもしくはジカルボン酸、ヒドロキシアルカン酸もしくはヒドロキシアルカン二酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、または２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸のような適切な脂肪族酸；フェニル置換アルカン酸；または２−ヒドロキシ安息香酸もしくは４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸のような適切な芳香族酸；またはアルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、または芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸のような適切なスルホン酸；またはシクロヘキサンスルファミン酸である。本明細書に開示のある種の態様では、酸は、例えば、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ゲンチジン酸、ドベシル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびパラ−トルエンスルホン酸である。ある種の態様では、医薬として許容される塩は、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、水酸化リチウム、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、水酸化亜鉛、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、および亜鉛から成る群より選択される。
【０１０２】
脂質異常症治療薬との併用療法
別の態様では、Ｔ２Ｄ、前糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高トリグリセリド血症、ならびに神経障害、腎症、網膜症、白内障、および哺乳類、例えば糖尿病患者の、心房細動、心不整脈、心筋梗塞、脳卒中、および心筋症を含めた心臓血管合併症などのＴ２Ｄ合併症から成る群より選択される代謝異常を治療するための、上記構造式ＩまたはＩＩの化合物と脂質異常症治療薬とを含む併用療法が、本明細書で提供される。本明細書で提供されるさらなる態様は、それを必要とする患者の肥満、心臓血管疾患、および関連兆候を治療するための、構造式ＩまたはＩＩの化合物と脂質異常症治療薬とを含む併用療法である。
【０１０３】
別の態様では、有効量の本発明の併用療法を哺乳類に投与することを含む、哺乳類のコレステロール濃度および／またはトリグリセリド濃度を低下させる方法が、本明細書で提供される。
【０１０４】
したがって、１つの態様では、治療有効量の上記併用療法を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の糖尿病を治療ための方法が、本明細書で提供される。別の態様では、有効量の本発明の併用療法を、それを必要とする対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体のトリグリセリドを低下させる方法が、本明細書で提供される。さらなる別の態様では、有効量の本発明の併用療法を、それを必要とする対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の心臓血管疾患を治療するための方法が、本明細書で提供される。治療される心臓血管疾患の例は、心不整脈、心虚血、心筋梗塞、心筋症、または脳卒中である。
【０１０５】
別の態様では、有効量の本発明の併用療法を、それを必要とする対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体の肥満を治療するための方法が、本明細書で提供される。
【０１０６】
１つの態様では、有効量の本発明の併用療法を、それを必要とする対象体に投与することを含む、高脂血症を治療する方法が、本明細書で提供される。別の態様では、有効量の本発明の併用療法を、それを必要とする対象体に投与することを含む、高トリグリセリド血症を治療する方法が、本明細書で提供される。別の態様では、有効量の本発明の併用療法を、それを必要とする対象体に投与することを含む、脂質異常症を治療する方法が、本明細書で提供される。
【０１０７】
別の態様では、有効量の本発明の併用療法を、それを必要とする対象体に投与することを含む、前糖尿病を治療する方法が、本明細書で提供される。
【０１０８】
さらなる別の態様では、有効量の本発明の併用療法を、それを必要とする対象体に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が、本明細書で提供される。
【０１０９】
上記方法の１つの態様では、対象体はヒトである。
【０１１０】
１つの態様では、本発明は、構造式ＩもしくはＩＩの化合物、または構造式ＩもしくはＩＩの化合物と脂質異常症治療薬、あるいは２種以上の構造式ＩもしくはＩＩの化合物または構造式ＩもしくはＩＩの化合物と脂質異常症治療薬と医薬として許容される塩もしくはそのプロドラッグまたは前記プロドラッグの医薬として許容される塩との組合せを含む併用療法に関する。別の態様では、構造式ＩもしくはＩＩの化合物またはそれらの混合物と、脂質異常症治療薬と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物が、本明細書で提供される。１つの態様では、医薬組成物が、２種以上の構造式ＩもしくはＩＩの化合物またはそれらの混合物を含む場合、２種以上の化合物は、ｘ、ｙ、ｚ、．．．％がゼロでなく、ｘ、ｙ、ｚ、．．．％の和が１００％であるという条件で、ｘ、ｙ、ｚ、．．．％などで存在する。
【０１１１】
医薬組成物の１つの態様では、脂質異常症治療薬は、医薬組成物の約０．１〜１重量％である。医薬組成物の別の態様では、構造式ＩもしくはＩＩの化合物またはそれらの混合物は、２５０、５００、７５０、１０００、または１２５０ｍｇの単位有効性成分含量で存在し、前記脂質異常症治療薬は、１、２．５、５、１０、２０、３０、４０、または５０ｍｇの単位有効性成分含量で存在する。別の態様では、前記脂質異常症治療薬は、５〜１００ｍｇの単位有効性成分含量で存在する。
【０１１２】
併用療法の構成成分（構造式ＩもしくはＩＩの化合物と脂質異常症治療薬、または２種以上の構造式ＩもしくはＩＩの化合物と脂質異常症治療薬との組合せ）は、多様な方式で投与することができる。１つの態様では、構成成分は、別個の製剤または単位剤形中にある。別の態様では、構成成分は、医薬として許容される担体と一緒に投与される。構成成分は、別々に、実質的に同時に、または異なる時間に投与することができる。別々に投与する場合、任意の順序で投与することができる。
【０１１３】
１つの態様では、本発明は、構造式ＩもしくはＩＩの化合物またはそれらの混合物と、脂質異常症治療薬、または医薬として許容される塩もしくはそのプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬として許容される塩と、医薬として許容される担体、ビヒクル、または稀釈剤とを含む医薬組成物を対象とする。
【０１１４】
本発明に従って使用できる脂質異常症治療薬には、例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡ酵素阻害薬であるスタチン、コレステロール吸収阻害薬、およびコレステロールエステラーゼ輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、ならびに医薬として許容されるそれらの塩およびプロドラッグ、および医薬として許容される前記プロドラッグの塩、ならびにその他が含まれ得る。
【０１１５】
本発明の１つの態様では、脂質異常症治療薬は、スタチン、コレステロール吸収阻害薬、およびＣＥＴＰ阻害薬、または医薬として許容されるそれらの塩もしくはプロドラッグ、または医薬として許容される前記プロドラッグの塩である。ある種の態様では、医薬として許容される塩は、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ニ酸塩、ヘキシン−１，６−ニ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、またはラクトビオン酸塩から成る群より選択される。
【０１１６】
スタタチンの中で好ましい薬剤は、アトルバスタチン、リスボスタチン、シムバスタチン、またはプラバスタチン、医薬として許容されるそれらの塩もしくはプロドラッグ、および医薬として許容される前記プロドラッグの塩である。コレステロール吸収阻害薬の中で好ましい薬剤は、ゼチアとも呼ばれるエゼチミブである。ＣＥＴＰ阻害薬の中で好ましい薬剤は、アナセトラピブである。ある種の態様では、ＣＥＴＰ阻害薬には、限定されるものではないが、アナセトラピブ、またはその水和物および溶媒和物が含まれる。
【０１１７】
ある種の態様では、プラバスタチンは、５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の量で存在する。
【０１１８】
ある種の態様では、エゼチミブは、５ｍｇ〜５０ｍｇで存在する。
【０１１９】
別の態様では、本明細書の開示は、構造式ＩもしくはＩＩの化合物またはそれらの混合物を含む第１の単位剤形と、脂質異常症治療薬またはその水和物および溶媒和物を含む第２の単位剤形と、容器とを含むキットを提供する。
【０１２０】
本明細書に記載の脂質異常症治療薬療法の１つの態様では、Ｇは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ−は多価不飽和脂肪酸である。式Ｉの１つの態様では、Ｇはアルキルである。Ｇがアルキルである場合、Ｇは、アルキレン、例えば、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２などであってよく、水素の１つは、式Ｉに示すＮＨ３＋で置換されている。
【０１２１】
特定の態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ−が多価不飽和脂肪酸であり、ｎが１〜１０である式ＩＩの化合物、または医薬として許容されるその溶媒和物もしくは水和物である。式ＩＩの化合物の特定の態様では、ｎは１または２である。式ＩおよびＩＩの化合物の１つの態様では、Ｒ−が、エイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩である。式ＩＩの１つの態様では、Ｒ−が、エイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩であり、ｎが１である。式ＩＩのさらなる別の態様では、Ｒ−が、エイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩であり、ｎが２である。よりさらなる態様では、式ＩＩの化合物は、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪから成る群より選択される。
【０１２２】
本発明に従って使用できる脂質異常症治療薬は、多様なクラスの脂質異常症治療薬（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（スタチン）、ＣＥＴＰ阻害薬、およびコレステロール吸収阻害薬、およびその他）、医薬として許容されるそれらの塩およびプロドラッグ、ならびに医薬として許容される前記プロドラッグの塩のメンバーである。
【０１２３】
本明細書において、「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬」という用語は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を競合的にブロックする化合物を表す。この酵素を競合的にブロックすることによって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、コレステロール形成を妨害する（酵素が、ＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸塩への変換を触媒する）。その結果、全コレステロール、低密度リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、アポリポタンパクＢ（ＬＤＬ−Ｃの膜輸送複合体）、超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）、および血漿トリグリセリドを低減させる。ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害薬に関する総説については、例えば、非特許文献２３およびその中で引用された参考文献を参照されたい。
【０１２４】
本明細書の開示に従って使用できる具体的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬には、限定されるものでないが、特許文献２に開示のようにして調製できるアトルバスタチン、特許文献３および特許文献４に開示のようにして調製できるプラバスタチンおよび関連化合物、特許文献５に開示のようにして調製できるロスバスタチン、特許文献６および特許文献７に開示のようにして調製できるシムバスタチンおよび関連化合物が含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬には、アトルバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、ベロスタチン、およびフルインドスタチンも含まれる。
【０１２５】
本明細書において、「ＣＥＴＰ阻害薬」という用語は、ＨＤＬからリポタンパク質を含有するアポリポタンパク質へのコレステリルエステルの転移をトリグリセリドの代わりに触媒し、それによりリポタンパク質代謝において主要な役割を果たす化合物を表す。ＣＥＴＰ阻害薬に関する総説については、例えば、非特許文献２４およびその中で引用された参考文献を参照されたい。
【０１２６】
本明細書の開示に従って使用できるＣＥＴＰ阻害薬は、ＣＥＴＰ阻害薬の構造または基によって限定されるものではない。本明細書の開示に従って使用できるＣＥＴＰ阻害薬には、限定されるものではないが、本明細書に援用される特許文献８に開示のように調製できるアナセトラピブが含まれる。
【０１２７】
本明細書において、「コレステロール吸収阻害薬」という用語は、脂溶性ビタミン、トリグリセリド、または胆汁酸の吸収に影響を与えることなく、胆汁および食事コレステロールの小腸からの吸収を阻害する化合物を表す。コレステロール吸収阻害薬に関する総説については、例えば非特許文献２５およびその中で引用された参考文献を参照されたい。
【０１２８】
本明細書の開示に従って使用できるコレステロール吸収阻害薬には、限定されるものではないが、本明細書に援用される特許文献９および特許文献１０に開示のようにして調製することができるエゼチミブ（ゼチーア）が含まれる。
【０１２９】
本明細書に開示の組成物および方法の実施では、任意のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬を、または任意のフラッシュ阻害薬との医薬として許容される併用で任意のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬を、用いることができる。
【０１３０】
１つの態様では、本明細書の開示は、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその混合物と、脂質異常症治療薬または医薬として許容されるその塩、水和物、および溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【０１３１】
１つの態様では、本明細書の開示は、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその混合物と、脂質異常症治療薬または医薬として許容される塩、水和物、および溶媒和物とを含む単位用量製剤を提供する。
【０１３２】
１つの態様では、本明細書の開示は、本明細書で以下に記載の医薬組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類の糖尿病性心臓血管合併症を治療する方法を提供する。ある種の態様では、かかる糖尿病性合併症は、例えば、心房細動、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、および心筋症である。
【０１３３】
１つの態様では、本明細書の開示は、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその混合物と、脂質異常症治療薬またはその水和物および溶媒和物とを、哺乳類に投与することを含む、哺乳類の２型糖尿病を治療する方法を提供する。
【０１３４】
したがって、１つの態様では、少なくとも薬剤の以下の組合せを含む併用療法が、本明細書で提供される：
１）  式Ｉの化合物とアトルバスタチン；式Ｉの化合物とシムバスタチン；式Ｉの化合物とプラバスタチン；式Ｉの化合物とロスバスタチン；および式Ｉの化合物とエジチミブ；式Ｉの化合物とアナセトラピブ；式Ｉの化合物とアトルバスタチンカルシウム；
２）  式ＩＩの化合物とアトルバスタチン；式ＩＩの化合物とシムバスタチン；式ＩＩの化合物とプラバスタチン；式ＩＩの化合物とロスバスタチン；および式ＩＩの化合物とエジチミブ；式ＩＩの化合物とアナセトラピブ；式ＩＩの化合物とアトルバスタチンカルシウム。
【０１３５】
追加の態様では、上記パラグラフ１および２の併用療法は、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物とさらに組合わせることができる。
【０１３６】
血糖降下薬との併用療法
本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、前糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高トリグリセリド血症、ならびに神経障害、腎症、網膜症、白内障、および哺乳類、例えば糖尿病患者の心不整脈、心筋梗塞、脳卒中、および心筋症を含めた心臓血管合併症などのＴ２Ｄ合併症から成る群より選択される代謝異常を治療するための、上記構造式ＩもしくはＩＩの化合物と血糖降下薬とを含む併用療法に関する。
【０１３７】
１つの態様では、本発明は、本明細書に記載の併用療法を、それを必要とする対象体に投与することを含む、Ｔ２Ｄ、前糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高トリグリセリド血症、ならびに神経障害、腎症、網膜症、白内障、および哺乳類、例えば、糖尿病患者の心不整脈、心筋梗塞、および心筋症を含めた心臓血管合併症などの糖尿病合併症から成る群より選択される代謝異常を治療する方法を提供する。
【０１３８】
併用療法の構成成分（構造式ＩもしくはＩＩの化合物と血糖降下薬、または２種以上の構造式ＩもしくはＩＩの化合物と血糖降下薬との組合せ）は、多様な方式で投与することができる。１つの態様では、構成成分は、別個の製剤または単位剤形中にある。別の態様では、構成成分は、医薬として許容される担体と一緒に投与される。構成成分は、別々に、実質的に同時に、または異なる時間に投与することができる。別々に投与する場合、任意の順序で投与することができる。
【０１３９】
１つの態様では、本発明は、構造式ＩもしくはＩＩの化合物またはその混合物と、血糖降下薬、または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ、または医薬として許容される前記プロドラッグの塩と、医薬として許容される担体、ビヒクル、または稀釈剤とを含む医薬組成物を対象とする。
【０１４０】
医薬組成物の１つの態様では、血糖降下薬は、医薬組成物の約１〜２０重量％である。医薬組成物の別の態様では、構造式ＩもしくはＩＩの前記化合物またはその混合物は、２５０、５００、７５０、１０００、または１２５０ｍｇの単位有効性成分含量で存在し、前記血糖降下薬は、１、２．５、５、１０、２０、２５、５０、１００、１５０、または２００ｍｇの単位有効性成分含量で存在する。別の態様では、血糖降下薬は、５〜１００ｍｇの単位有効性成分含量で存在する。
【０１４１】
本発明に従って使用できる血糖降下薬には、例えば、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＤＰＰＩＶ阻害薬、およびＳＧＬＴ−２阻害薬、ならびに医薬として許容されるそれらの塩およびプロドラッグ、および医薬として許容される前記プロドラッグの塩、およびその他が含まれ得る。
【０１４２】
本発明の１つの態様では、血糖降下薬は、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＤＰＰＩＶ阻害薬、およびＳＧＬＴ−２阻害薬、または医薬として許容されるそれらの塩もしくはプロドラッグ、または医薬として許容される前記プロドラッグの塩である。ある種の態様では、医薬として許容される塩は、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−ニ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、またはラクトビオン酸塩から成る群より選択される。
【０１４３】
チアゾリジンジオンの中で好ましい薬剤は、ピオグリタゾン、医薬として許容されるその塩またはプロドラッグ、および医薬として許容される前記プロドラッグの塩である。
【０１４４】
好ましいα−グルコシダーゼ阻害薬には、限定されるものではないが、アカルボース、バグリボース、およびミグリトール、医薬として許容されるそれらの塩およびプロドラッグ、ならびに医薬として許容される前記プロドラッグの塩が含まれる。
【０１４５】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害薬には、限定されるものではないが、シタグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、およびズトグリプチン、ならびに医薬として許容されるそれらの塩およびプロドラッグ、および医薬として許容される前記プロドラッグの塩が含まれる。
【０１４６】
好ましいＳＧＬＴ−２阻害薬には、限定されるものではないが、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、レモグリフロジン、およびセルグリフロジン、ならびに医薬として許容されるそれらの塩およびプロドラッグ、および医薬として許容される前記プロドラッグの塩が含まれる。
【０１４７】
本明細書に記載の血糖降下薬併用療法の１つの態様では、Ｇは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ−は多価不飽和脂肪酸である。式Ｉの１つの態様では、Ｇはアルキルである。Ｇがアルキルである場合、Ｇは、アルキレン、例えば、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２などであってよく、水素の１つは、式Ｉに示すＮＨ３＋で置換されている。特定の態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ−が多価不飽和脂肪酸であり、ｎが１〜１０である式ＩＩの化合物、または医薬として許容されるその溶媒和物もしくは水和物である。式ＩＩの化合物の特定の態様では、ｎが１または２である。式ＩおよびＩＩの化合物の１つの態様では、Ｒ−はエイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩である。式ＩＩの１つの態様では、Ｒ−はエイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩であり、ｎは１である。式ＩＩのさらなる別の態様では、Ｒ−はエイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩であり、ｎは２である。さらなる態様では、式ＩＩの化合物は、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪから成る群より選択される。
【０１４８】
本発明に従って使用できる血糖降下薬は、多様なクラスの血糖降下薬（例えば、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ−２阻害薬、およびその他）のメンバー、医薬として許容されるそれらの塩およびプロドラッグ、ならびに医薬として許容される前記プロドラッグの塩である。
【０１４９】
「スルホニル尿素」という用語は、ＩＣＡＴＰチャネル複合体のサブユニットであるスルホニル尿素受容体に結合することによって、インスリン放出を刺激する化合物のクラスを表す。この結合はチャネルの閉鎖をもたらし、β細胞膜の電圧が変化し、インスリン顆粒の開口分泌を引き起こすＣａ２＋イオンの流入をもたらす。スルホニル尿素に関する議論については、例えば、その全体が本明細書に援用される非特許文献２６およびその中で引用された参考文献、ならびにその全体が本明細書に援用される非特許文献２７およびその中で引用された参考文献を参照されたい。
【０１５０】
「チアゾリジンジオン」という用語は、配位体活性化転写因子として機能する核ホルモン受容体ファミリーの構成員であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）に対する選択的アゴニストである化合物のクラスを表す。チアゾリジンジオンに関する総説については、例えば、非特許文献２８およびその中で引用された参考文献を参照されたい。
【０１５１】
「α−グルコシダーゼ阻害薬」という用語は、炭水化物複合体を開裂して糖類とする能力を有するＧＩ管中の刷子縁酵素α−グルコシダーゼを、競合的に阻害する能力を有する化合物のクラスを表す。α−グルコシダーゼ阻害薬に関する総説については、例えば非特許文献２９およびその中で引用された参考文献を参照されたい。
【０１５２】
「ＤＰＰＩＶ阻害薬」という用語は、酵素ＤＰＰ−ＩＶを選択的に不活性化する能力を有する化合物のクラス、および１日を通して腸から放出され、その濃度が食後に増加するインクレチンホルモン（例えばグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびインスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ））を速やかに不活性化する能力を有する化合物のクラスを表す。ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬に関する総説については、例えば非特許文献３０およびその中で引用された参考文献を参照されたい。具体的に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬シタグリプチンは、非特許文献３１および非特許文献３２に記載された手順に従って調製することができる。
【０１５３】
「ＳＧＬＴ−２阻害薬」という用語は、腎臓のナトリウム−グルコース共輸送体２を選択的に阻害し、糸球体ろ過液からの腎臓のグルコース再吸収を予防し、高血糖症を制御するインスリン非依存性手段を提供する能力を有する化合物のクラスを表す。ＳＧＬＴ−２阻害薬に関する全体像については、例えば非特許文献３３およびその中で引用された参考文献を参照されたい。
【０１５４】
本発明の組成物および方法の実施では、任意のスルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、もしくはＳＧＬＴ−２阻害薬、または医薬として許容されるそれらの塩もしくはプロドラッグ、または医薬として許容される前記プロドラッグの塩、またはそれらの任意の組合せを用いることができる。
【０１５５】
本発明に従って使用できるスルホニル尿素には、限定されるものではないが、特許文献１１に記載のようにして調製できるアセトヘキサアミド；特許文献１２に記載のようにして調製できる１−ブチル−３−メタニリル尿素；特許文献１３に記載のようにして調製できるカルブトアミド；特許文献１４に記載のようにして調製できるクロルプロプアミド；特許文献１５に記載のようにして調製できるグリボルヌリド；特許文献１６に記載のようにして調製できるグリクラジド；特許文献１７に記載のようにして調製でき、経口投与として使用できるグリピジド；特許文献１８に記載のようにして記載され、使用できるグリキドン；特許文献１９に記載のようにして調製でき、使用できるグリブリドまたはグリベンクルアミド；特許文献２０に記載のようにして調製できるグリブチアゾール；特許文献２１に記載のようにして調製でき、使用できるグリブゾール；特許文献２２に記載のようにして調製でき、使用できるグリヘキサアミド；特許文献２３に記載のようにして調製でき、使用できるグリメピリド；特許文献２４に記載のようにして調製でき、使用されるグリミジン；特許文献２５に記載のようにして調製できるトラズアミド；特許文献２６に記載のようにして調製できるトルブトアミドが含まれる。こうした特許は、本明細書に援用される。
【０１５６】
本明細書で用いられる「ピオグリタゾン」という用語は、そのエナンチオマー、その混合物、およびそのラセミ体、または塩酸塩などのその医薬として許容される塩を含めたピオグリタゾンを指す。
【０１５７】
本発明に従って使用できるＤＰＰ−ＩＶ阻害薬には、限定されるものではないが、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サキサグリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、およびズトグリプチン、または前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬のうち１つの医薬として許容される塩、またはそれらのプロドラッグが含まれる。
【０１５８】
本明細書で用いられる「リナグリプチン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、リナグリプチンおよび医薬として許容されるその塩を表す。結晶形態は特許文献２７に記載されている。リナグリプチンを製造するための方法は、例えば特許文献２８および特許文献２９に記載されている。リナグリプチンは、例外的な有効性および長続きする効果と、好ましい薬理特性、受容体選択性、ならびに好ましい副作用プロファイルとを合わせ持ち、または本発明に従いＳＧＬＴ２阻害薬および第３の抗糖尿病薬と組み合わせて使用される場合、予想外の治療利点または改善をもたらすため、構造的に類似したＤＰＰＩＶ阻害薬と区別される。
【０１５９】
本明細書で用いられる「シタグリプチン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、シタグリプチン（またはＭＫ−０４３１）および医薬として許容されるその塩を表す。１つの態様では、シタグリプチンは、その二水素リン酸塩、すなわち、シタグリプチンリン酸塩の形態である。さらなる態様では、シタグリプチンリン酸塩は、結晶性無水物または一水和物の形態である。この態様のクラスは、シタグリプチンリン酸塩一水和物を表す。シタグリプチン遊離塩基およびその医薬として許容される塩は、特許文献３０、および特許文献３１の実施例７に開示されている。結晶性シタグリプチンリン酸塩一水和物は、特許文献３２および特許文献３３に開示されている。したがって、詳細について、例えば、この化合物またはその塩を製造または製剤化するプロセスについては、こうした文書が参照される。シタグリプチンの錠剤の製剤は、商品名Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）で市販されている。
【０１６０】
本明細書で用いられる「ビルダグリプチン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、ビルダグリプチン（またはＬＡＦ−２３７）および医薬として許容されるその塩を表す。ビルダグリプチンの具体的な塩は、特許文献３４に開示されている。ビルダグリプチンの結晶形態およびビルダグリプチンの錠剤の製剤は、特許文献３５に開示されている。ビルダグリプチンは、特許文献３６または特許文献３７に記載のようにして製剤化することができる。放出を改変したビルダグリプチン製剤は、特許文献３８に記載されている。したがって、詳細について、例えば、この化合物またはその塩を製造または製剤化するプロセスについては、こうした文書および特許文献３９が参照される。ビルダグリプチンの錠剤の製剤は、商品名ＧＡＬＶＵＳ（登録商標）で市販されることが予想される。
【０１６１】
本明細書で用いられる「サキサグリプチン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、サキサグリプチンおよび医薬として許容されるその塩を指す。１つの態様では、サキサグリプチンは、遊離塩基もしくはＨＣｌ塩（例えば、その水和物を含めたモノ塩酸塩もしくはジ塩酸塩）、または特許文献４０および特許文献４１に開示されたモノ安息香酸塩の形態である。さらなる態様では、サキサグリプチンは、遊離塩基の形態である。よりさらなる態様では、サキサグリプチンは、特許文献４０に開示された遊離塩基の一水和物の形態である。サキサグリプチンを調製するための方法はまた、特許文献４２および特許文献４３に開示されている。サキサグリプチンは、特許文献４４に記載のようにして錠剤で製剤化することができる。したがって、詳細について、例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤化、または使用する方法については、こうした文書および特許文献４５および特許文献４６が参照される。
【０１６２】
本明細書で用いられる「デナグリプチン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、デナグリプチン（またはＧＳＫ−８２３０９３）および医薬として許容されるその塩を表す。１つの態様では、デナグリプチンは、特許文献４７の実施例２に開示されたその塩酸塩、または特許文献４８に開示されたそのトシル酸塩の形態である。この態様の１つのクラスは、デナグリプチントシル酸塩を表す。結晶性無水デナグリプチントシル酸塩は、特許文献４８に開示されている。したがって、この化合物またはその塩を製造する方法についての詳細は、こうした文書および特許文献４９が参照される。
【０１６３】
本明細書で用いられる「アログリプチン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、アログリプチン（またはＳＹＲ−３２２）および医薬として許容されるその塩を表す。１つの態様では、アログリプチンは、それぞれ特許文献５０に開示されたその安息香酸塩、その塩酸塩、またはそのトシル酸塩の形態である。この態様の１つのクラスは、アログリプチン安息香酸塩を表す。アログリプチン安息香酸塩の多形は、特許文献５１に開示されている。アログリプチンを調製するための方法は、特許文献５２、および詳細には特許文献５０に開示されている。アログリプチン（つまり、その安息香酸塩）は、特許文献５３に記載のようにして錠剤で製剤化され、投与することができる。したがって、詳細について、例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤化、または使用する方法については、こうした文書、ならびに特許文献５４、特許文献５５、および特許文献５６が参照される。
【０１６４】
本明細書で用いられる「カルメグリプチン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、カルメグリプチンおよび医薬として許容されるその塩を表す。この化合物（具体的には、その二塩酸塩）を調製するための方法はまた、特許文献５７、特許文献５８、および特許文献５９に開示されている。この化合物は、特許文献６０に記載のようにして医薬組成物に製剤化することができる。したがって、詳細について、例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤化、または使用する方法については、こうした文書および特許文献６１が参照される。
【０１６５】
本明細書で用いられる「メログリプチン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、メログリプチンおよび医薬として許容されるその塩を表す。それを調製するための方法は、とりわけ、特許文献６２および特許文献６３に開示されている。具体的に特許請求された塩には、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエン−スルホン酸塩が含まれる。したがって、詳細について、例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤化、または使用する方法については、こうした文書が参照される。
【０１６６】
本明細書で用いられる「ズトグリプチン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、ズトグリプチン（またはＰＨＸ−１１４９、ＰＨＸ−１１４９Ｔ）および医薬として許容されるその塩を表す。それを調製するための方法は、とりわけ、特許文献６４に開示されている。医薬として許容される塩には酒石酸塩が含まれる。したがって、詳細について、例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤化、または使用する方法については、こうした文書が参照される。
【０１６７】
特定のＤＰＰＩＶ阻害薬に関連して上で引用された上記文書のそれぞれの開示は、本明細書にその全体を援用する。
【０１６８】
本発明に従って使用できるＳＧＬＴ−２阻害薬には、限定されるものではないが、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、レモグリフロジン、およびセルグリフロジンが含まれる。
【０１６９】
本明細書で用いられる「ダパグリフロジン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めたダパグリフロジンを表す。化合物およびその合成の方法は、例えば、特許文献６５に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物、および結晶形態は、例えば、特許文献６６および特許文献６７に記載されている。
【０１７０】
本明細書で用いられる「カナグリフロジン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めたカナグリフロジンを表し、以下の構造を有する。化合物およびその合成の方法は、例えば、特許文献６８および特許文献６９に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物、および結晶形態は、例えば特許文献７０に記載されている。
【０１７１】
本明細書で用いられる「アチグリフロジン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めたアチグリフロジンを表す。化合物およびその合成の方法は、例えば特許文献７１に記載されている。
【０１７２】
本明細書で用いられる「レモグリフロジン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、レモグリフロジンおよびレモグリフロジンのプロドラッグ、詳細にはレモグリフロジンエタボン酸塩を表す。その合成の方法は、例えば、特許文献７２および特許文献７３に記載されている。
【０１７３】
本明細書で用いられる「セルグリフロジン」という用語は、その水和物および溶媒和物ならびにその結晶形態を含めた、セルグリフロジンおよびセルグリフロジンのプロドラッグ、詳細にはセルグリフロジンエタボン酸塩を表す。その合成の方法は、例えば、特許文献７４および特許文献７５に記載されている。
【０１７４】
したがって、１つの態様では、少なくとも薬剤の以下の組合せを含む併用療法が、本明細書で提供される：
１）  式Ｉの化合物とミグリトール；式Ｉの化合物とグリピジド；式Ｉの化合物とグリブリド；式Ｉの化合物とサキサグリプチン；式Ｉの化合物とシタグリプチン；式Ｉの化合物とビルダグリプチン；式Ｉの化合物とリナグリプチン；式Ｉの化合物とズトグリプチン；式Ｉの化合物とメトホルミン；式Ｉの化合物、メトホルミン、およびシタグリプチン；
２）  式ＩＩの化合物とミグリトール；式ＩＩの化合物とグリピジド；式ＩＩの化合物とグリブリド；式ＩＩの化合物とサキサグリプチン；式ＩＩの化合物とシタグリプチン；式ＩＩの化合物とビルダグリプチン；式ＩＩの化合物とリナグリプチン；式ＩＩの化合物とズトグリプチン；式ＩＩの化合物とメトホルミン；ならびに、式ＩＩの化合物、メトホルミン、およびシタグリプチン。
【０１７５】
追加の態様では、上のパラグラフ１および２の併用療法は、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物とさらに組合わせることができる。
【０１７６】
医薬組成物
本発明の三塩は、特に、糖尿病、肥満、および関連病態の治療に有効な医薬組成物の活性成分として適切である。各種態様における医薬組成物は、医薬として有効な量の本発明の活性成分を、その他の医薬として許容される賦形剤、担体、充填剤、稀釈剤などと一緒に有する。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかである。かかる組成物およびその調製方法は、例えば非特許文献３４に見出すことができる。
【０１７７】
「医薬組成物」という語は、哺乳類、例えばヒトに投与するために適した調剤を含む。本発明の化合物が、哺乳類、例えばヒトに対する医薬として投与される場合、これは、それ自体として、または医薬として許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含む医薬組成物として投与することができる。
【０１７８】
「医薬として許容される担体」という語句は、当技術分野で認められており、本発明の化合物を哺乳類に投与するのに適切な医薬として許容される材料、組成物、またはビヒクルが含まれる。担体には、１つの器官または身体の部分から別の器官または身体の部分まで対象薬剤を運ぶかまたは輸送するのに必要な、液体もしくは固体充填剤、稀釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料が含まれる。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。医薬として許容される担体として機能できる材料の一部の例として、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類；コーンデンプンおよびポテトデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツオイル、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーンオイル、および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；無ピロゲン水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【０１７９】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、ならびに潤滑剤のほか、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、芳香剤および賦香剤、保存剤および酸化防止剤も、組成物中に存在してもよい。
【０１８０】
医薬として許容される酸化防止剤の例として、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；およびクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０１８１】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所、頬、舌下腺、直腸、経腟、および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提供することができ、医薬の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。担体材料と組合わせて単一剤形を製造できる活性成分の量は、一般に、治療効果を生ずる化合物の量である。一般にこの量は、１００％のうち、活性成分が約１％〜約９９％であり、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１８２】
こうした製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体、および任意に１種以上の補助成分と合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉砕固体担体または両方と均一におよび緊密に合わせ、次いで、必要であれば生成物を成型することによって調製される。
【０１８３】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェー、ピル、錠剤、トローチ剤（芳香基材、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態で、または溶液または水性もしくは非水性液体中の懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基材を使用）として、および／または口内洗浄液などとして存在することができ、それぞれが、活性成分として本発明の化合物の所定量を含む。本発明の化合物は、急速静注薬、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。
【０１８４】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または以下の任意のもの：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または展延剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；グリセリンなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶液遅延剤；第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤；ならびに着色剤などの１種以上の医薬として許容される担体と混合される。カプセル、錠剤、およびピルの場合、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。類似の型の固体組成物も、ラクトースまたはミルク糖類、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル中で充填剤として用いることもできる。
【０１８５】
錠剤は、任意に１種以上の補助成分を用いて圧縮または成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性稀釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性、もしくは分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性液体稀釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。
【０１８６】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒など本発明の医薬組成物の他の固体剤形は、任意に、医薬製剤の技術分野で周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどコーティングおよびシェルによって、入手または調製することができる。これは所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微細球を提供するための多様な割合の、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、活性成分をゆっくりまたは制御して放出するように製剤化することもできる。これは、例えば、バクテリア保持ろ過機によるろ過によって、または使用直前に滅菌水または他の何らかの滅菌注入媒体中に溶解できる滅菌固体組成物の形態で組み込まれた滅菌剤によって滅菌することができる。こうした組成物は、任意に乳白剤を含んでもよく、活性成分のみを、好ましくは、任意に遅延方式で、消化管の一定部分で放出するような組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例として、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、１種以上の上記の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１８７】
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、医薬として許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボナート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（詳細には、綿実、アピオス、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマの油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤、ならびに乳化剤などの、当技術分野で通常使用される不活性稀釈剤を含むことができる。
【０１８８】
不活性稀釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、賦香剤、および保存剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１８９】
本発明の医薬組成物中の活性成分、医薬として許容される担体、および任意の追加成分の相対量は、治療される対象体の身元、大きさ、および病態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて、変動する。例えば、組成物は、０．１％〜１００％（重量）の活性成分を含むことができる。
【０１９０】
活性化合物の具体的な量を含む多様な医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知または自明である。例えば非特許文献３５を参照されたい。
【０１９１】
本発明の医薬組成物は、単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、調製、パッケージ、またはバルク販売することができる。本明細書において、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は、一般に、対象体に投与される活性成分の用量、または例えばかかる用量の２分の１もしくは３分の１などのかかる用量の好都合な画分に等しい。
【０１９２】
用量
ヒト患者に対する投与では、本発明の化合物の合計日用量は、通常、当然のことながら、投与方式に応じて、０．２５ｇ〜６ｇ、０．２５ｇ〜４ｇ、０．２５ｇ〜２ｇ、または０．２５ｇ〜１ｇの範囲である。１つの態様では、合計日用量は１ｇ〜１０ｇの範囲であり、別の態様では、合計日用量は１ｇ〜６ｇの範囲である。合計日用量は、単一または分割用量で投与することができる。
【０１９３】
こうした用量は、体重約６５ｋｇ〜７０ｋｇを有する平均ヒト対象体を基準にする。医師は、幼児および老人など、その体重がこの範囲外にある対象体用の用量を容易に決定することができる。
【０１９４】
活性化合物の具体的な量を含む多様な医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知または自明である。例えば非特許文献３５を参照されたい。
【０１９５】
本発明の医薬組成物は、単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、調製、パッケージ、またはバルク販売することができる。本明細書では、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は、一般に、対象体に投与される活性成分の用量、または例えば、かかる用量の２分の１もしくは３分の１などのかかる用量の好都合な画分に等しい。
【０１９６】
キット
有利には、本発明は、疾患を治療するために消費者が使用するキットも提供する。キットは、ａ）本発明の三塩と、医薬として許容される担体、ビヒクル、または稀釈剤とを含む医薬組成物と、任意に、ｂ）具体的な疾患を治療するための医薬組成物の使用説明書とを含む。
【０１９７】
本出願で使用される「キット」は、分割ビンまたは分割ホイルパケットなどの個別単位剤形を収容するための容器を備える。容器は、医薬として許容される材料、例えば、紙もしくはボール紙箱、ガラスもしくはプラスチックビンもしくはジャー、再密封性バッグ（例えば、異なる容器内に置くための錠剤の「詰め替え」を保持するため）、または治療予定に従ってパックを押し出すための個別用量を含むブリスターパックから作製された当技術分野で公知の任意の旧来の形状または形態であってよい。用いられる容器は、必要とされる正確な剤形に応じることができ、例えば、旧来のボール箱は、一般に、液体懸濁液を保持するのに使用されない。単一パッケージ中に、１つより多い容器を一緒に使用して、単一剤形を販売することも実行可能である。例えば、錠剤はビン内に収容され、それが箱の中に収容される。
【０１９８】
かかるキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、パッケージ業界では周知であり、医薬の単位剤形（錠剤、カプセルなど）のパッケージに広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。パッケージプロセス中に、プラスチックホイル内に凹所が形成される。凹所は、パッケージされる個別の錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有し、またはパッケージされる複数の錠剤および／またはカプセルを収容するための大きさおよび形状を有することができる。次に、錠剤またはカプセルは、それに応じて凹所に置かれ、比較的硬い材料のシートが、凹所が形成された方向と反対のホイル面でプラスチックホイルに対してシールされる。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹所内に所望の個別または集合でシールされる。好ましくは、シートの強度は、凹所の上から手で圧力を印加することによって凹所の位置にシートの開口部が形成されて錠剤またはカプセルが取り出せる大きさである。次いで、錠剤またはカプセルは、前記開口部から取り出すことができる。
【０１９９】
記憶補助文書を提供することが望ましい場合があり、ここで記憶補助文書は、例えば、指定された錠剤もしくはカプセルを摂取すべきである投薬計画の日にちに対応する錠剤もしくはカプセルに隣接する番号、または同じ型の情報を含むカードの形態で、医師、薬剤師、または対象体のための情報および／または説明書を含む型である。かかる記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダー、例えば、以下のように、「第１週、月曜日、火曜日、」・・・など・・・「第２週、月曜日、火曜日、」・・・などである。記憶補助の他の変形形態は、容易に自明である。「毎日の用量」は、所与の日に摂取される単一錠剤もしくはカプセルまたは数種の錠剤もしくはカプセルであってよい。
【０２００】
キットの別の具体的な態様は、１度に１つ毎日の用量を取り出すように設計された取り出し容器である。好ましくは、取り出し容器は、投薬計画の順守をさらに促進するように記憶補助を備えている。かかる記憶補助の１つの例は機械式カウンターであり、これは、取り出された毎日の用量の数を示す。かかる記憶補助の別の例は、液晶読み出しと結合した電池動力式マイクロチップ記憶装置、または最後の毎日の用量が摂取された日を読み出すおよび／もしくは次の用量を摂取すべき日を思い出させる可聴式リマインダー信号である。
【０２０１】
本発明の１つの態様は、キットの使用説明書および単位剤形を保持するための少なくとも１つの容器を備えた、本発明の化合物を含む単位剤形を含むキットに関する。
【０２０２】
作製方法
本発明の三塩は、当業者に公知の任意の数の合成技法を使用して調製することができる。
【０２０３】
Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩であり、ｎが１である式ＩＩの化合物は、１当量のアスパラギン酸を２当量のメトホルミン遊離塩基、続いて１当量のＥＰＡと反応させることによって調製することができる。反応を実施するための溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、およびイソプロパノールなどのアルコール性溶媒、アセトン、エチルメチルケトン、およびメチルイソプロピルケトンなどのケトン性溶媒、アセトニトリルであってよい。反応は、０℃と使用溶媒の還流温度との間の温度で実施することができる。反応時間は、高圧液体クロマトグラフィーなどの分析技法によってモニターされた反応の完了によって決定される。
【０２０４】
Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩であり、ｎが２である式ＩＩの化合物は、アスパラギン酸をグルタミン酸と置換する点を除いて上記の手順によって調製することができる。
【０２０５】
Ｒ−がドコサヘキサエン酸塩であり、ｎが１である式ＩＩの化合物は、１当量のアスパラギン酸を２当量のメトホルミン遊離塩基、続いて１当量のＤＨＡと反応させることによって調製することができる。反応を実施するための溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、およびイソプロパノールなどのアルコール性溶媒、アセトン、エチルメチルケトン、およびメチルイソプロピルケトンなどのケトン性溶媒、アセトニトリルであってよい。反応は、０℃と使用溶媒の還流温度との間の温度で実施することができる。反応時間は、高圧液体クロマトグラフィーなどの分析技法によってモニターされた反応の完了によって決定される。
【０２０６】
Ｒ−がドコサヘキサエン酸塩であり、ｎが２である式ＩＩの化合物は、アスパラギン酸をグルタミン酸と置換する点を除いて上記の手順によって調製することができる。
【実施例】
【０２０７】
動物モデル
以下の実施例は、心臓および心臓組織の虚血性障害後の治療および予防のための方法の元になる条件を決定するために使用できる糖尿病ラットモデルを説明する。
【０２０８】
自己発症性糖尿病Ｂｉｏ−Ｂｒｅｄ（ＢＢ／Ｗ）ラットは、自己免疫ヒトインスリン依存性糖尿病ＤＭ）の有用なモデルとみなされている。ヒトＩＤＤＭと同様に、自己発症性糖尿病は、青年期中に現れ、体重減少、高血糖症、低インスリン血症、およびケトン尿症を特徴とする突然の臨床発症を伴う。ヒト糖尿病の場合と同様に、網膜、心筋、肝臓、腎臓、骨代謝、および末梢神経における病変はすべて、非特許文献３６に記載のように、ＢＢラットについても文献においてよく記載されている。
【０２０９】
摘出かん流心臓モデル
この実施例は、本発明の開発に使用された摘出かん流ラット心臓モデルについて説明する。一定容積の摘出ラット心臓試料を使用して研究を実施する。急性糖尿病オスＢＢ／Ｗラットおよび非糖尿病等年令（３〜４月齢）対照体は、ヘパリン（１０００ｕ；ＩＰ）、続いてペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）で予備処置する。足つぼの欠損によって決定されるような深い麻酔をかけた後に、心臓を速やかに切除し、氷冷生理食塩水中に置く。心不全を起こした心臓は、その切除後２分以内に、大動脈から非再循環モデルで逆行かん流する。左心室発生圧力（ＬＶＤＰ）は、圧力変換器に連結された高圧管を用いて左心室内のラテックスバルーンを使用して測定する。かん流圧は、かん流ラインから切り離された高圧管を使用してモニターする。血行動態測定は、４チャネルＧｏｕｌｄ記録計に記録される。システムは、別々の酸素供給器、ポンプ、および泡トラップを備えた２つの平行なかん流ラインを有するが、共通の温度制御によってかん流媒体の速やかな交換が可能になる。心臓は、正確なローラーポンプを使用してかん流される。かん流液は、１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４７ｍＭ  ＫＣｌ、１２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、および基材としての１１ｍＭグルコースから成る。かん流装置は厳密に温度制御されており、すべての条件下で心臓温度を３７±０．５℃に維持するために、かん流液およびかん流管の周囲の水ジャケットのために加熱浴を使用する。室温貯留槽内の酸素供給されたかん流液は、３７℃において９５％酸素で飽和された蒸留水によって囲まれた７．６２ｍ（２５ｆｔ）の薄壁シリコーン管内を通過する。
【０２１０】
次いで、かん流液は、水ジャケットを備えた泡トラップを通って心臓に導かれる水ジャケット（３７℃）管に入る。この試料は、酸素供給が優れており、日常的に３〜４時間安定である。
【０２１１】
流量ゼロ虚血用のモデル
この実施例は、糖尿病対照体、糖尿病治療、糖尿病非治療、および対照切除心臓における流量ゼロ虚血を研究するために使用される手順について説明する。糖尿病対照体（ＤＣ）、糖尿病治療（ＤＺ）正常（Ｃ）対照体、および正常治療（ＣＺ）心臓は、２０分間の正常酸素圧かん流、続いてかん流液が完全に停止される２０分間の流量ゼロ虚血、続いて６０分間の再かん流にかけられる。心臓は、１０μＭのメトホルミンエイコサペンタエン酸塩で処理される。メトホルミンエイコサペンタエン酸塩で処理された糖尿病群（ＤＺ）では、心臓は、普通のクレブス−ヘンゼライト緩衝液を用いて１０分間の正常酸素圧かん流および１０μＭのメトホルミンエイコサペンタエン酸塩を含むクレブス−ヘンゼライト緩衝液を用いて１０分間の正常酸素圧かん流にかけられる。次いで、心臓は、２０分間の流量ゼロ虚血、続いて６０分間の再かん流にかけられる。再かん流条件におけるいかなる変動も避けるために、ＤＣとＤＺ心臓の両方が、普通のクレブス−ヘンゼライト緩衝液を用いて再かん流される。
【０２１２】
低流虚血用のモデル
この実施例は、糖尿病対照体、糖尿病治療、糖尿病非治療、および非糖尿病対照体切除心臓における低流虚血を研究するために使用される手順について説明する。糖尿病対照体心臓（ＤＣ）は、流速１２．５ｍＬ／分の２０分間の正常酸素圧かん流、続いてかん流液流が、１．２５ｍＬ／分、つまり、正常なかん流の約１０％まで遅くされた３０分間の低流虚血、続いて正常な流速（１２．５ｍＬ／分）における３０分間の再かん流にかけられる。メトホルミンエイコサペンタエン酸塩治療の糖尿病または非糖尿病群（ＤＺまたはＣＺ）では、心臓は、普通のクレブス−ヘンゼライト緩衝液を用いて１０分間の正常酸素圧かん流（流速１２．５ｍＬ／分）および１０μＭのメトホルミンエイコサペンタエン酸塩を含むクレブス−ヘンゼライト緩衝液を用いて１０分間の正常酸素圧かん流（流速１２．５ｍＬ／分）にかけられる。心臓は、３０分間の低流虚血（流速１．２５ｍＬ／分）および正常流速（１２．５ｍＬ／分）における３０分間の再かん流にかけられる。
【０２１３】
本発明の化合物が糖尿病および糖尿病の合併症に及ぼす効果を測定するための動物モデルは、非特許文献３７によって概観されている。抗糖尿病活性は、以下の特許：特許文献７６、特許文献７７、特許文献７８、特許文献７９、特許文献８０、および特許文献８１に記載されたプロトコルに従って試験することもできる。本出願に関する追加の参考文献には、特許文献８２および特許文献８３が含まれる。
実施例１
ビス［｛［（ジメチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝（イミノ）メタンアミニウム］（２Ｓ）−２−アミニニウム（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エイコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸−ペンタンニ酸塩、（Ｍｅｔ２−Ｇｌｕ−ＥＰＡ）の調製
【０２１４】
【化８】
2015523382.tif 000011
【０２１５】
ステップ１−ビス［｛［（ジメチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝（イミノ）メタンアミニウム］（２Ｓ）−２−アミノペンタンニ酸塩の調製
【０２１６】
【化９】
2015523382.tif 000012
【０２１７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド（１．００ｇ、７．７４ミリモル）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した溶液を、Ｎ２下室温でＬ−グルタミン酸（０．５７０ｇ、３．８７ミリモル）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した溶液で処理する。混合物を室温で１／２時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、残留油をＣＨ３ＣＮと一緒に粉砕して白色固体を得る。固体を高真空下室温で３時間乾燥し、次いで、室温で２時間ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中で撹拌する。固体をろ過によって集め、高真空下室温で１時間乾燥して白色固体として１．３ｇ（収率９０％）のビス［｛［（ジメチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝−（イミノ）メタンアミニウム］（２Ｓ）−２−アミノペンタンニ酸塩を得る。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ1.88 (m, 1H) 2.06 (m, 2H) 2.30 (m, 2H) 3.05 (s, 12H) 4.91 (s, 14H); C5H9NO4 m/z 146 (M-H)-のMS(ESI-). C4H11N5m/z 130 (M+H)+のMS (ESI+).元素分析:C13H31N11O4 + 0.75% H2Oの計算値: C, 38.22; H, 7.73; N, 37.71. 実測値: C, 38.57; H, 7.65; N, 36.73.
ステップ２−ビス［｛［（ジメチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝（イミノ）メタンアミニウム］（２Ｓ）−２−アミニニウム（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−イコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸−ペンタンニ酸塩（Ｍｅｔ２−Ｇｌｕ−ＥＰＡ）の調製
【０２１８】
【化１０】
2015523382.tif 000013
【０２１９】
ビス［｛［（ジメチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝（イミノ）メタンアミニウム］（２Ｓ）−２−アミノペンタンニ酸塩（４．２８ｇ、１５．５ミリモル）をメタノール（１８０ｍＬ）に溶解した溶液をアンバーフラスコ中でＮ２下室温にて１時間（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸（５．１５ｇ、１７．０ミリモル）と一緒に撹拌する。メタノールを蒸発させて、残留油を氷冷ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）と一緒に粉砕して固体を形成する。この固体を暗所中ろ過によって集め、暗所中高真空下室温で乾燥する。収量＝淡褐色固体として１０ｇ（収率９１％）のビス［｛［（ジメチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝（イミノ）メタンアミニウム］（２Ｓ）−２−アミニニウム（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エイコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸−ペンタンニ酸塩。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ0.92 (t, 3H) 1.67 (m, 2H) 2.10 (m, 8H) 2.47 (m, 2H) 2.86 (m, 8H) 3.05 (s, 12H) 3.57 (m, 1H) 4.88 (m, 15H) 5.37 (m, 10H); C20H30O2m/z 301 (M-)のMS(ESI-); 元素分析:C33H61N11O6 + 1.26% H2Oの計算値: C, 55.28; H, 8.72; N, 21.49.実測値: C, 55.24; H, 8.71; N, 20.81. MP=127-130℃. (Softens @ 100℃).
実施例２
ビス［｛［（ジメチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝（イミノ）メタンアミニウム］（２Ｓ）−２−アミニニウム（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エイコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸−ペンタンニ酸塩（Ｍｅｔ２−Ｇｌｕ−ＥＰＡ）−化学量論組合せ法
【０２２０】
【化１１】
2015523382.tif 000014
【０２２１】
（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エイコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸（６．７９ｇ、２２．４ミリモル）をメタノール４００ｍｌ中でＬ−グルタミン酸（３．３０ｇ、２２．４ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド（５．８０ｇ、４４．９ミリモル）（ＥｔＯＡｃから再結晶した）の混合物に、Ｎ２下添加する。混合物を室温で１／２時間混合すると、少量の沈殿が形成される。メタノールを蒸発させ、生成した均一な油をＣＨ３ＣＮ（３００ｍｌ）中に入れる。固体が形成され、ＣＨ３ＣＮを蒸発させる。固体を高真空下４０℃にて終夜Ｐ２Ｏ５上で乾燥させて褐色固体として１３．５２ｇ（収率８５％）のビス［｛［（ジメチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝（イミノ）メタンアミニウム］（２Ｓ）−２−アミニニウム（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エイコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸−ペンタンニ酸塩を得る。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ0.92 (t, 3H) 1.67 (m, 2H) 2.10 (m, 8H) 2.47 (m, 2H) 2.86 (m, 8H) 3.05 (s, 12H) 3.57 (m, 1H) 4.88 (m, 15H) 5.37 (m, 10H); C20H30O2m/z 301 (M-)のMS (ESI-) 元素分析:C13H31N11O4 + 0.87% H2Oの計算値: C, 55.40; H, 8.69; N, 21.79. 実測値: C, 55.30; H, 8.50; N, 21.65.
実施例３
ビス［｛［（ジメチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝（イミノ）メタンアミニウム］−（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エイコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸−（３Ｓ）−３−アンモニオ−３−カルボキシプロピオン酸塩（Ｍｅｔ２−Ａｓｐ−ＥＰＡ）
【０２２２】
【化１２】
2015523382.tif 000015
【０２２３】
メタノール（３００ｍＬ）中Ｌ−アスパラギン酸（２．９０ｇ、２１．８ミリモル）、（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エイコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸（６．６０ｇ、２１．８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド（５．６４ｇ、４３．７ミリモル）の混合物を６０℃湯浴中で３０分間温めた。固体はすべて溶解した。６０℃でさらに１時間撹拌した後に、混合物を室温まで冷却させ、真空中で蒸発させ、高真空下で終夜乾燥放置して褐色固体１４．９３ｇ（９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δppm 0.97 (t, J=7.54 Hz, 3H) 1.53-1.78 (m, 2H) 1.96-2.28 (m, 6H) 2.57 (dd, J=17.23, 10.15 Hz, 1H) 2.73 - 2.92 (m, 9H) 3.04 (s, 12H) 3.73 (dd, J=10.15, 3.54 Hz, 1H) 4.89 (br. s., 15H) 5.18-5.51 (m, 10H). C4H7NO4m/z 132 (M-H)-のMS (ESI-). C20H30O2m/z 301 (M-H)-のMS (ESI-). C4H11N5m/z 130 (M+H)+のMS (ESI+). 元素分析:C32H59N11O6の計算値: C, 55.39; H, 8.57; N, 22.20.実測値: C, 55.03; H, 8.81; N, 21.76.
実施例４
ジメトホルミングルタミン酸エイコサペンタエン酸塩のラットにおける薬物動態
実施例に記載された手順によって調製されたジメトホルミングルタミン酸エイコサペンタエン酸塩に対する単一用量経口薬物動態パラメーターをＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで決定した。ジメトホルミングルタミン酸エイコサペンタエン酸塩を６匹のラット、オス３匹およびメス３匹に、０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液として強制経口投与した。ラットに５２ｍｇ／ｋｇで投与した。頚部血管カテーテルによってそれぞれのラットから血液試料を取得した。投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、および２４時間で試料を収集した。血液試料を遠心分離して赤血球を分離し、生成血漿試料のエイコサペンタエン酸を分析した。表１で以下に示した計算薬物動態パラメーターは、ラット６匹に対する平均値である。
【０２２４】
【表１】
2015523382.tif 000016
【０２２５】
併用療法：薬理実施例
２型糖尿病の治療
グルコース代謝状況において急性の改善をもたらすことに加えて、本発明による医薬組成物を用いて２型糖尿病患者を治療することは、長期の代謝状況の悪化を予防する。これは、患者が本発明による医薬組成物を用いてより長期間、例えば、３か月〜１年または１〜６年治療され、他の抗糖尿病医薬で治療された患者と比較される場合に観察することができる。空腹時グルコースおよび／またはＨｂＡｌｃ値の増加がないかまたはわずかしかない場合に、他の抗糖尿病医薬で治療された患者と比較して治療が成功した証拠が存在する。他の医薬で治療された患者に比較して本発明による医薬組成物を用いて治療された患者は、顕著に少ないパーセンテージしか、追加の経口抗糖尿病医薬またはインスリンまたはインスリン類似体による治療が指示される点までの、グルコース代謝ポジションの悪化（例えば、ＨｂＡｌｃ値の増加が＞６．５％または＞７％までになる）をもたらさない場合に、治療成功のさらなる証拠が得られる。
【０２２６】
インスリン抵抗性の治療
多様な長さの時間（例えば、２週間〜１２か月）実施される臨床調査では、治療の成功は、正常血糖高インスリンクランプ法を用いて確認される。初期値に比較して、または偽薬群もしくは異なる療法を受けた群と比較して調査の終了時におけるグルコース点滴速度の顕著な上昇は、インスリン抵抗性の治療における本発明による医薬組成物の有効性を証明する。
【０２２７】
高血糖症の治療
多様な長さの時間（例えば、１日〜２４か月）実施される臨床調査では、高血糖症の患者における治療の成功は、空腹時グルコースまたは非空腹時グルコース（例えば、食事またはｏＧＴＴによる負荷試験または規定の食事後）を測定することによって確認される。初期値と比較して、または偽薬群もしくは異なる療法を受けた群と比較して、調査の間または終了時のこうしたグルコース値の顕著な低下は、高血糖症の治療における本発明による医薬組成物の有効性を証明する。
【０２２８】
メタボリックシンドロームの治療
多様な実施時間（例えば、１２週〜６年）による臨床調査では、本発明による医薬組成物の有効性は、空腹時グルコースまたは非空腹時グルコース（例えば、食事またはｏＧＴＴによる負荷試験または規定の食事後）、またはＨｂＡｌｃ値を測定することによって試験することができる。初期値と比較して、または偽薬群もしくは異なる療法を受けた群と比較して、調査の間または終了時のこうしたグルコース値またはＨｂＡｌｃ値の顕著な低下は、メタボリックシンドロームの治療における活性成分または活性成分の組合せの有効性を証明する。こうした例は、調査の開始時の出発値と比較して、または偽薬または異なる療法で治療された患者群と比較して、収縮期および／または非収縮期血圧の低減、血漿トリグリセリドの低下、全コレステロールもしくはＬＤＬコレステロールの低減、ＨＤＬコレステロールの増加または体重の低減である。
【０２２９】
細小血管合併症または大血管合併症の予防
本発明による医薬組成物を用いた２型糖尿病または前糖尿病の治療は、細小血管合併症（例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性足、糖尿病性壊疽）または大血管合併症（例えば、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉そく性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄）を予防もしくは低減しまたはそれらのリスクを低減する。２型糖尿病または前糖尿病の患者は、他の抗糖尿病医薬または偽薬を用いて治療された患者と比較して、本発明による医薬組成物または本発明による活性成分の組合せを用いて長期間、例えば、１〜６年間治療される。他の抗糖尿病医薬または偽薬を用いて治療された患者と比較しての治療成功の証拠は、単一もしくは複数の合併症の数がより小さいことで知ることができる。大血管での事象、糖尿病性足病変および／または糖尿病性潰瘍の場合、その数は、既往歴および多様な試験方法によって数えられる。糖尿病網膜症の場合、治療の成功は、眼に対するコンピューター制御照明および背景の評価、または他の眼科方法によって測定される。糖尿病性神経障害の場合、既往歴および臨床検査に加えて、神経伝導速度は、例えば、較正音叉を使用して測定することができる。糖尿病性腎症に関しては、以下のパラメーター：アルブミンの分泌、クレアチニン・クリアランス、血清クレアチニン値、血清クレアチニン値を２倍にするのに要する時間、透析が必要になるまでに要する時間は、調査の開始前、調査中および調査の終了時点で調査することができる。
【０２３０】
製剤実施例：併用療法
当技術分野で公知の方法と同様にして得ることができる製剤の以下の実施例は、こうした実施例の内容に本発明を限定することなく、本発明をより完全に例示するのに役立つ。「活性成分」という用語は、本発明による２つの化合物を表す、すなわち、「活性成分」という用語は、本発明による２つの化合物を表す、すなわち、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその混合物（活性成分の第１の構成成分）、およびスタチン、コレステロール吸収阻害薬、およびＣＥＴＰ阻害薬、または医薬として許容されるそれらの塩もしくはプロドラッグまたは医薬として許容される前記プロドラッグの塩など他の抗糖尿病剤（活性成分の第２の構成成分）を表す。追加の適切な製剤は、例えば、その全体が本明細書に援用される特許文献８４および特許文献８５に記載の手順に従って調製することができる。スルホニル尿素、ＤＰＰＩＶ阻害薬のための追加の適切な製剤は、市販されている製剤、または上で引用された特許出願のパラグラフ「発明の背景」に記載の製剤、または文献、例えば「Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  Ｓ」（ドイツ）または「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」の最新号に開示された文献に記載のものであってよい。
実施例１
【０２３１】
【表２】
2015523382.tif 000017
【０２３２】
調製：
（１）、（２）、および（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液で造粒する。（５）を乾燥造粒材料に添加する。この混合物から、錠剤を両面からプレスし、両側にファセットを作製し、片側に分割ノッチをつける。
錠剤の直径：９ｍｍ
実施例２
【０２３３】
【表３】
2015523382.tif 000018
【０２３４】
調製：
（１）、（２）、および（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液で造粒する。（５）を乾燥造粒材料に添加する。この混合物から、錠剤を両面からプレスし、両側にファセットを作製し、片側に分割ノッチをつける。
錠剤の直径：９ｍｍ
実施例３
【０２３５】
【表４】
2015523382.tif 000019
【０２３６】
調製：
（１）、（２）、および（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液で造粒する。（５）を乾燥造粒材料に添加する。この混合物から、錠剤を両面からプレスし、両側にファセットを作製し、片側に分割ノッチをつける。
錠剤の直径：９ｍｍ
実施例４
【０２３７】
【表５】
2015523382.tif 000020
【０２３８】
調製：
（１）を（３）と一緒に粉砕する。この粉砕物を激しく撹拌しながら（２）と（４）の混合物に添加する。この粉末混合物をカプセル充填機械でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例５
【０２３９】
【表６】
2015523382.tif 000021
【０２４０】
調製：
（１）を（３）と一緒に粉砕する。この粉砕物を激しく撹拌しながら（２）と（４）の混合物に添加する。この粉末混合物をカプセル充填機械でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【国際調査報告】
2015523382.tif 000024
2015523382.tif 000025
2015523382.tif 000026