(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）を有する大環状プリン誘導体、それらの調製のためのプロセス、医薬組成物、及びウイルス感染症の処置におけるそれらの使用に関する。【化１】2015522058.tif 000231
2015522058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015522058.tif 000228
（式中、
Ｘは、酸素、窒素、硫黄又は
【化２】
2015522058.tif 000229
であり、
Ｙは、任意選択でＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、芳香族環、又は少なくとも窒素を含む複素環を表し、
Ｚは、任意選択でアルキル若しくはアルキルヒドロキシルで置換されたＣ１〜１０飽和若しくは不飽和アルキルを表し；
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−若しくはＣ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を表し；
又はＺは、Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−を表し、前記アルキルは、不飽和又は飽和であり、かつ任意選択でアルキル又はアルキルヒドロキシルで置換されてもよく、
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−を表し、前記アルキルは、不飽和又は飽和であり、かつ任意選択でアルキル又はアルキルヒドロキシルで置換されてもよく、
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を表し、前記アルキルは、不飽和又は飽和であり、かつ任意選択でアルキル又はアルキルヒドロキシルで置換されてもよい）を有する化合物、及びその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
【化３】
2015522058.tif 000230
からなる群から選択される、上記の式の１つを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは多型を、薬学的に許容され得る１種以上の賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項４】
医薬としての使用のための、請求項１若しくは２に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは多型、又は請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＴＬＲ７の調節が関与する疾患の処置における使用のための、請求項１若しくは２に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは多型、又は請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大環状プリン誘導体、それらの調製のためのプロセス、医薬組成物、及びウイルス感染症の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、トール様受容体（ＴＬＲｓ）の調節又は活性化作用が関与する、ウイルス感染症、免疫性又は炎症性疾患の処置における大環状プリン誘導体の使用に関する。トール様受容体は、細胞外ロイシンリッチドメインと、保存領域を含む細胞質内伸長部とにより特徴付けられる主要な膜貫通タンパク質である。自然免疫系は、所定のタイプの細胞の細胞表面上に発現されたこれらのＴＬＲを介して、病原体関連の分子パターンを認識することができる。外来病原体の認識により、サイトカインの生成と、貪食細胞上の同時刺激分子の上方調節とが活性化される。このことはＴ細胞挙動の調節をもたらす。
【０００３】
殆どの哺乳動物種は１０〜１５タイプのトール様受容体を有すると推定されている。ヒト及びマウスにおいて、合計で１３のＴＬＲｓ（ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１３と命名されている）が同定されており、他の哺乳動物種においてこれらの多数と等価な形態が見出されている。しかしながら、ヒトに見出されている所定のＴＬＲの等価物は、全哺乳動物において存在しない。例えば、ヒト内のＴＬＲ１０に類似したタンパク質をコードする遺伝子がマウス内に存在するが、レトロウイルスによって過去のある時点で損傷されているように思われる。一方、マウスはＴＬＲｓ１１、１２、及び１３を発現するが、これらのいずれもヒト内で表れない。他の哺乳動物は、ヒト内で見出されないＴＬＲｓを発現し得る。他の非哺乳動物種は、トラフグ属のフグ（Ｔａｋｉｆｕｇｕ  ｐｕｆｆｅｒｆｉｓｈ）内に見出されるＴＬＲ１４により示されるような、哺乳動物とは異なるＴＬＲｓを有し得る。このことは、実験動物をヒト自然免疫のモデルとして使用するプロセスを複雑化し得る。
【０００４】
トール様受容体に関する詳細な総説については、以下の学術誌記事を参照されたい。Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，４２６，ｐ３３−３８，２００３；Ａｋｉｒａ，Ｓ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｋａｉｓｈｏ，Ｔ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２１，ｐ３３５−３７６，２００３；Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４，ｐ５１２−５２０、２００４。
【０００５】
トール様受容体上に活性を示す化合物は、国際公開第２００６／１１７６７０号パンフレットのプリン誘導体、国際公開第９８／０１４４８号パンフレット及び国際公開第９９／２８３２１号パンフレットのアデニン誘導体、並びに国際公開第２００９／０６７０８１号パンフレットのピリミジン等、以前に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、好ましい選択性を有し、先行技術の化合物と比較して、より高い効能、より高い代謝安定性、及び、改善された安定性プロファイルを有する、新規なトール様受容体モジュレーターを有することに対する高い必要性が存在する。
【０００７】
所定のウイルス感染の処置では、肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）の場合のように、インターフェロン（ＩＦＮ−α）の規則的な注射が投与され得る。更なる情報に関しては、Ｆｒｉｅｄｅｔ．ａｌ．Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ａｌｆａ  ｐｌｕｓ  ｒｉｂａｖｉｒｉｎ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２；３４７：９７５−８２を参照されたい。経口利用可能な小分子ＩＦＮ誘導因子は、免疫原性の低下、及び投与の利便性の潜在的な利点を提供する。それ故、新規なＩＦＮ誘導因子は、ウイルス感染症の処置のための潜在的に有効な新しいクラスの薬物である。抗ウイルス効果を有する小分子ＩＦＮ誘導因子の文献における例に関しては、Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．；Ｄｅｓｃａｍｐｓ，Ｊ．；Ｄｅ  Ｓｏｍｅｒ，Ｐ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９７８，２００，５６３−５６５を参照されたい。
【０００８】
ＩＦＮ−αはまた、所定のタイプの癌の処置において、他の薬物との組み合わせで提供される（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４６，２８４９−５７、及びＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９２，５２，１０５６を参照されたい）。ＴＬＲ７／８作動薬も、顕著なＴｈ１応答を誘導するそれらの能力に起因して、ワクチン補助剤としての関心対象である（例えば、Ｈｕｍ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２０１０，６，１−１４、及びＨｕｍ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２００９，５，３８１−３９４を参照されたい）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、式（Ｉ）
【化１】
2015522058.tif 000003
（式中、
Ｘは、酸素、窒素、硫黄又は
【化２】
2015522058.tif 000004
であり、
Ｙは、任意選択でＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、芳香族環、又は少なくとも窒素を含む複素環を表し、
Ｚは、任意選択でアルキル若しくはアルキルヒドロキシルで置換されたＣ１〜１０飽和若しくは不飽和アルキルを表し；
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−若しくはＣ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を表し；
又はＺは、Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−を表し、前記アルキルは、不飽和又は飽和であり、かつ任意選択でアルキル又はアルキルヒドロキシルで置換されてもよく、
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−を表し、前記アルキルは、不飽和又は飽和であり、かつ任意選択でアルキル又はアルキルヒドロキシルで置換されてもよく、
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を表し、前記アルキルは、不飽和又は飽和であり、かつ任意選択でアルキル又はアルキルヒドロキシルで置換されてもよい）の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩が提供される。
【００１０】
本発明の一部は、式（Ｉ）の化合物でもあり、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ、Ｓ又は
【化３】
2015522058.tif 000005
であり、
Ｙは、任意選択でＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル又はＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、芳香族環、又は少なくとも窒素を含む複素環を表し、
Ｚは、アルキル若しくはアルキルヒドロキシル若しくはＯＨで置換されたＣ１〜１０飽和若しくは不飽和アルキルを表し、；
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−若しくはＣ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を表し；
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−ＮＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−若しくはＣ１〜６アルキル−ＮＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を表し；
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−若しくはＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を表し；
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＣＨ３−Ｃ１〜６アルキル−又はＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＣＨ３−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を表し；
又はＺは、Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−を表し、前記アルキルは、不飽和又は飽和であり、かつ任意選択でアルキル又はアルキルヒドロキシル又はＯＨで置換されてもよく；
又はＺは、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−を表し、前記アルキルは、不飽和又は飽和であり、かつ任意選択でアルキル又はアルキルヒドロキシル又はＯＨで置換されてもよく；
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−を表し、前記アルキルは、不飽和又は飽和であり、かつ任意選択でアルキル又はアルキルヒドロキシル又はＯＨで置換されてもよく；
又はＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を表し、前記アルキルは、不飽和又は飽和であり、かつ任意選択でアルキル又はアルキルヒドロキシル又はＯＨで置換されてもよい。
【００１１】
以下の式の１つを有する本発明による好ましい化合物は：
【化４】
2015522058.tif 000006
からなる群から選択された。
【００１２】
本発明による他の好ましい化合物は、以下の番号を有する化合物である（各々、表１及び２に言及した）：３２、４５、６０、６４、６５、６８、７５、８７、９０、９１及び９２。
【００１３】
本発明の一部は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは多型を、薬学的に許容され得る１種以上の賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物でもある。
【００１４】
更に、本発明には、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは多型、又は上述した医薬組成物が属する。
【００１５】
本発明はまた、ＴＬＲ７の調節が関与する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくは多型、又は上述した医薬組成物に関する。
【００１６】
用語「アルキル」は、特定した数の炭素原子を含む、殆ど飽和（しかし、本発明による特定の化合物では、不飽和）である直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を指す。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、例えばメトキシ基又はエトキシ基のような、酸素に単結合したアルキル（炭素及び水素鎖）基を指す。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩及び塩基塩を含む。好適な酸付加塩は、無毒塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、無毒塩を形成する塩基から形成される。
【００２０】
本発明の化合物はまた、非溶媒和及び溶媒和形態で存在してもよい。用語「溶媒和物」は、本明細書で、本発明の化合物及び薬学的に許容され得る１つ以上の溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するように使用される。
【００２１】
用語「多型」は、本発明の化合物が２つ以上の形態又は結晶構造で存在する能力を指す。
【００２２】
本発明の化合物は、互変異性化と称される化学反応によって容易に相互転換する有機化合物の異性体を指す、所謂「互変異性体」形態で存在してもよい。この反応は、単結合と隣接する二重結合との入れ替わりが付随する、水素原子又はプロトンのホルマール移動をもたらす。
【００２３】
本発明の化合物は、結晶質又は非晶質生成物として投与されてもよい。それらは沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥等の方法により、例えば固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。これらは、単独で、又は本発明の１種以上の他の化合物との組み合わせで、又は１種以上の他の薬物との組み合わせで投与されてもよい。概して、それらは薬学的に許容され得る１種以上の賦形剤と関連して製剤として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本明細書にて、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するように使用される。賦形剤の選択は、特定の投与モード、可溶性及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質等の因子に大きく依存する。
【００２４】
本発明の化合物、又はその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬形態に処方されてもよい。適切な組成物としては、薬物の全身投与に通常使用されている全組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての、任意選択で付加塩形態の有効量の特定の化合物を、薬学的に許容され得る担体との密な混合物に組み合わせ、この担体は投与に所望される製剤の形態に応じて非常に様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば経口、直腸、又は経皮投与に好適な単位剤形にあることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、例えば縣濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び液剤等の経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等の通常の医薬媒体；又は散剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤等の固体担体のいずれも使用することができる。それらの投与の容易さにより、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投与単位剤形に相当し、その場合、明らかに固体医薬担体が使用される。使用直前に液体形態に変換され得る固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は任意選択で、任意選択で少ない方の割合の任意の性質の好適な添加剤と組み合わされた浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、その添加剤は、有意な有害効果を皮膚上に導入しない。前記添加剤は、皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製を補助することができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、滴加物（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として、投与することができる。本発明の化合物は、吸入又は吹送を介して投与することもでき、当該吸入又は吹送は、この方法による投与のために当技術分野で使用されている方法及び製剤による。それ故、一般に、本発明の化合物は、溶液、縣濁液又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。
【００２５】
前述した医薬組成物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位剤形に処方されることが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適な、物理的に分離された単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又は被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、オブラート剤、坐薬、注射溶液又は縣濁液等、及びその分離した倍量である。
【００２６】
感染性疾患の処置における当業者は、以後提示する試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な一日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと想定される。必要な用量を、一日の間で適切な間隔で２、３、４又はそれを超えるサブ用量で投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含む単位剤形として処方されてもよい。
【００２７】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知のように、使用される特定の式（Ｉ）の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重篤さ、特定の患者の年齢、体重、及び全身健康状態、並びに個人が摂取している可能性がある他の薬物に依存する。更に、有効量は、処置されている対象の応答に応じて、及び／又は、本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減され又は増大され得ることは明白である。従って、上述した有効量の範囲は単なるガイドラインであり、本発明の範囲又は使用を少しも限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
最終製品の調製における全スキーム：方法１
【化５】
2015522058.tif 000007
【００２９】
中間体Ｄ１の合成
１０℃で、３−ブロモベンジルアミン（１１．９ｇ、６３．９６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＡ１（１０ｇ、６０．９１ｍｍｏｌ）及びＣ１（１２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。１２０ｍＬのＮａＯＨ  １Ｎを滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を濾去し、最小量の冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して１２．７４ｇ（収率７５％）の中間体Ｄ１を与えた。
【化６】
2015522058.tif 000008
【００３０】
中間体Ｅ１の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５６ｇ、４２．４７ｍｍｏｌ）を、温度を１５℃に保ちながらＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤ１（１０．７ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に一部ずつ加えた後、反応混合物を１５℃で１０分間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃの水性溶液中に注いだ。層をデカントし、分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をＣＨ３ＣＮ中に取り上げ、沈殿を濾去し、乾燥して７．５ｇ（収率５５％）の中間体Ｅ１の一部を与えた。濾液を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；移動相（９９％ＣＨ２Ｃｌ２、１％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して２．８ｇ（収率２０％）の中間体Ｅ１の第２のバッチを与えた。
【化７】
2015522058.tif 000009
【００３１】
中間体Ｆ１の合成
尿素（１４ｇ、２３３．１ｍｍｏｌ）中のＥ１（８．３ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で４時間加熱した。尿素（１４ｇ、２３３．１ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を１６０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水を加えた。沈殿を粉砕し、濾去し、水で洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥して、９．２５ｇ（収率９９％）の中間体Ｆ１を与えた。
【化８】
2015522058.tif 000010
【００３２】
中間体Ｇ１の合成
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＦ１（３ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ブテン（２．２９ｍＬ、２２．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１１ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、５０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９８−２）により精製した。純粋な画分を収集し、蒸発する迄乾燥して１．９５ｇ（収率５７％）の中間体Ｇ１を与えた。
【化９】
2015522058.tif 000011
【００３３】
中間体Ｈ１の合成
室温で、ナトリウムメトキシド（ＣＨ３ＯＨ中３０重量％溶液）（８．４ｍＬ、４５．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中のＧ１（４．１ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を水中に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて３．８ｇ（収率１００％）の中間体Ｈ１を与えた。粗化合物を、次のステップにて直接使用した。
【化１０】
2015522058.tif 000012
【００３４】
中間体Ｉ１の合成
反応は、平行して２回行った。
ジオキサン（２＊１７．５ｍＬ）中のＨ１（２＊１．７５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、アリルトリ−Ｎ−ブチルスズ（２＊１．３２ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２＊５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＫＦ水溶液（１ｇ／１００ｍＬ）中に注いだ。この混合物を、室温で１０分撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。セライト（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄した。層をデカントした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８．５／１．５／０．１）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して１．７６ｇ（収率５６％）の中間体Ｉ１を与えた。
【化１１】
2015522058.tif 000013
【００３５】
中間体Ｊ１の合成
Ｉ１（９５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２過剰乾燥（７６０ｍＬ）に加え、得られた混合物を、溶液中にＮ２を３０分間バブリングすることにより脱ガスした。グラブス触媒第２世代（２２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一部で加え、混合物をＮ２流下で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物を直ちにシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８．５／１．５／０．１）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して２８０ｍｇの中間体Ｉ１及び２００ｍｇ（収率２３％）の中間体Ｊ１（２つの異性体Ｅ及びＺの混合物として）を与えた。
【化１２】
2015522058.tif 000014
【００３６】
最終化合物１の合成
ＨＣｌ  ６Ｎ（２ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中のＪ１（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した後、０℃でＫ２ＣＯ３により塩基性化し（沈殿が出現）、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ３ＯＨで多数回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化し、沈殿を濾去し、乾燥して１０８ｍｇ（収率５６％）の化合物１（異性体Ｅ／Ｚ５５／４５の混合物）を与えた。
【００３７】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２
【化１３】
2015522058.tif 000015
【００３８】
中間体Ｋ１の合成
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中のＪ１（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧のＨ２下で４時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通した濾過により除去した。セライト（登録商標）をＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて１２６ｍｇ（収率９６％）の中間体Ｋ１を与え、これをそのままで次のステップに使用した。
【００３９】
最終化合物２の合成
室温で、ＨＣｌ  ６Ｎ（１ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中のＫ１（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を６時間撹拌した。この混合物を氷中に注ぎ、ＮａＯＨ  ３Ｎで中和した。沈殿を濾去し、水、ＥｔＯＨで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して７９ｍｇ（収率７５％）の化合物２を与えた。
【００４０】
最終生成物の調製における全スキーム：方法３
【化１４】
2015522058.tif 000016
【００４１】
中間体Ｍ１の合成
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のＬ１（３．０ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−ペンテン（４．８ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．３４ｇ、３８．６７ｍｍｏｌ）を、６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて４．６ｇ（収率８９％）の中間体Ｍ１を与え、これをそのままで次のステップに使用した。
【化１５】
2015522058.tif 000017
【００４２】
中間体Ｎ１の合成
Ｎ２流下で、ナトリウム（１．４２ｇ、６２．０３ｍｍｏｌ）を室温でＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＭ１（２．０ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）、Ｅ１（４．４２ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物をＮ２流下にて９０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＣＨ２Ｃｌ２、６％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して３．１５ｇ（収率５３％）の中間体Ｎ１を与えた。
【化１６】
2015522058.tif 000018
【００４３】
中間体Ｏ１の合成
ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ１（０．５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、アリルトリ−Ｎ−ブチルスズ（０．３２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＫＦ水溶液（５ｇ／１００ｍＬ）中に注いだ。この混合物を室温で１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、層をデカントした。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ；移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して３００ｍｇ（収率６５％）の中間体Ｏ１を与えた。
【化１７】
2015522058.tif 000019
【００４４】
中間体Ｐ１の合成
Ｏ１（１．８０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２過剰乾燥（１０８０ｍＬ）に加え、得られた混合物を、溶液中にＮ２を３０分間バブリングすることにより脱ガスした。グラブス触媒第２世代（３４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を一部で加え、混合物をＮ２流下にて室温で２４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／４／０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して１．４７ｇの粗生成物を与えた。残留物を（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ）上の逆相クロマトグラフィー、移動相（勾配、８０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％ｐＨ１０緩衝液、２０％ＣＨ３ＣＮ〜０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％ｐＨ１０緩衝液、１００％ＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して８３ｍｇ（収率５％）の中間体Ｐ１（２つの異性体Ｅ及びＺの混合物として）及び８００ｍｇの中間体Ｏ１を与えた。
【化１８】
2015522058.tif 000020
【００４５】
最終化合物３の合成
ＨＣｌ  ６Ｎ（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中のＰ１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。０℃で、混合物をＫ２ＣＯ３により塩基性化し、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して２３ｍｇを与えた。化合物をジエチルエーテル中に取り上げ、沈殿を濾去し、乾燥して１５ｍｇ（収率４０％）の化合物３（２つの異性体Ｅ／Ｚ  ７０／３０の混合物として）を与えた。
【００４６】
最終生成物の調製における全スキーム：方法４
【化１９】
2015522058.tif 000021
【００４７】
中間体Ｑ１の合成
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中のＰ１（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧のＨ２下で４時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過することにより除去した。セライト（登録商標）をＣＨ３ＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／４／０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して５０ｍｇ（収率７１％）の中間体Ｑ１を与えた。
【００４８】
最終化合物４の合成
ＨＣｌ  ６Ｎ（１ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）中のＱ１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。沈殿を濾去し、ジオキサンで洗浄し、乾燥して３８ｍｇ（収率７１％）の化合物４（１ＨＣｌ、１Ｈ２Ｏ）を与えた。
【００４９】
最終生成物の調製における全スキーム：方法５
【化２０】
2015522058.tif 000022
【００５０】
中間体Ｓ１の合成
１０℃で、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＲ１（７．７０ｇ、３４．７９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のＡ１（５．４４ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ）、Ｃ１（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。６０ｍＬのＮａＯＨ  １Ｎを滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＣＨ２Ｃｌ２、２％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して５．１ｇ（収率４９％）の中間体Ｓ１を与えた。
【化２１】
2015522058.tif 000023
【００５１】
中間体Ｔ１の合成
１０℃で、Ｎ２流下にてＮ−ブロモスクシンイミド（２．９０ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＳ１（５．１ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）の混合物に一部ずつ加えた。この混合物を１０℃で１０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の１０％水溶液及びＥｔＯＡｃ中に注いだ。層をデカントした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９−１）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して３．７５ｇ（収率５９％）の中間体Ｔ１を与えた。
【化２２】
2015522058.tif 000024
【００５２】
中間体Ｕ１の合成
イソシアン酸ベンゾイル（７．０５ｇ、４７．９２ｍｍｏｌ）を室温での撹拌下でＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中のＴ１（３．７５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２−プロパノール／２５％ＮＨ３水溶液１：１（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物を水中に注ぎ、希釈ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、セライト（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をデカントした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．１）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して１．７０ｇ（収率３３％）の中間体Ｕ１を与えた。
【化２３】
2015522058.tif 000025
【００５３】
中間体Ｖ１の合成
ＮＨ４ＯＨ２５％（１６０ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（１６０ｍＬ）中のＵ１（１．６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。ｉＰｒＯＨを蒸発させ、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。沈殿が２相間に出現した。沈殿を濾去し、乾燥して８８０ｍｇ（収率６８％）の中間体Ｖ１を与えた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて６８０ｍｇの中間体Ｕ１を与えた。
【化２４】
2015522058.tif 000026
【００５４】
中間体Ｗ１の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＶ１（５２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（５７０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて８００ｍｇ（収率＞１００％）の中間体Ｗ１を与えた。粗化合物を次のステップにて直接使用した。
【化２５】
2015522058.tif 000027
【００５５】
中間体Ｘ１の合成
ＮａＯＨ  ３０％（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＷ１（０．６０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１１．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。混合物を半分濃縮した。ｐＨをＨＣｌ  ３Ｎにより５に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて５００ｍｇ（収率９８％）の中間体Ｘ１を与えた。
【化２６】
2015522058.tif 000028
【００５６】
中間体Ｙ１の合成
０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎ（１．２５ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）中のＸ１（０．５０ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を乾燥する迄蒸発させて、４５０ｍｇ（収率＞１００％）の中間体Ｙ１を与えた。粗化合物を、任意の更なる精製を有することなく、次のステップにて使用した。
【化２７】
2015522058.tif 000029
【００５７】
最終化合物５の合成
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中のＹ１（３７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を乾燥する迄蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ（９０−１０）中に取り上げ、水で洗浄した。デカンテーション漏斗内に沈殿が出現した。沈殿を濾去して１０３ｍｇを与えた。この沈殿を熱ＥｔＯＨ中に取り上げ、１時間還流撹拌し、室温に冷却し、濾去した。粗物質を（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ）上の逆相、移動相（勾配、７５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％ｐＨ１０緩衝液、２５％ＣＨ３ＯＨ〜０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％ｐＨ１０緩衝液、１００％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して８ｍｇ（純粋）及び５０ｍｇ（粗）を与えた。粗物質を（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ）上の逆相、移動相（勾配、９０％トリフルオロ酢酸０．０５％、１０％ＣＨ３ＯＨ〜０％トリフルオロ酢酸０．０５％、１００％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して２０ｍｇを与えた。２つの画分（８ｍｇ及び２０ｍｇ）を一緒にし、ジオキサン及びＣＨ３ＣＮ中に取り上げ、０．５０ｍＬのジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿を濾去し、乾燥して２８ｍｇ（収率７％）の化合物５（ＨＣｌ塩）を与えた。
【００５８】
最終生成物の調製における全スキーム：方法６
【化２８】
2015522058.tif 000030
【００５９】
中間体Ｂ２の合成
グリコール酸エチル（１０．０ｇ、９６．０６ｍｍｏｌ）のジメチルアミン（４０％水溶液）（１００ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ中に取り上げ、再度濃縮した。このサイクルを３回行って、９．７５ｇ（収率９８％）の中間体Ｂ２を与えた。
【化２９】
2015522058.tif 000031
【００６０】
中間体Ｄ２の合成
０℃で、Ｎ２流下にてＮａＨ（２．１６ｇ、５４．１３ｍｍｏｌ）を室温のＢ２（４．０９ｇ、３９．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、６−クロロニコニトリル（ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｎｉｔｒｉｌｅ）Ｃ２（５．０ｇ、３６．０９ｍｍｏｌ）を加え（発熱）、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液（１５０ｍＬ）を加えた後、ブライン溶液を加えた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて７．０ｇ（収率９５％）の中間体Ｄ２を与えた。
【化３０】
2015522058.tif 000032
【００６１】
中間体Ｅ２の合成
Ｐｄ／Ｃ  １０％（２．０ｇ）をＤ２（７．０ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（１気圧）下にて室温で１６撹拌した。Ｐｄ／Ｃ  １０％（１．５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ条件で４時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）のパッド上で濾過した。セライト（登録商標）をＣＨ３ＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。この画分を、精製前に他の一バッチと一緒にした。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９２／８／０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して２．２ｇ（収率２７％）の中間体Ｅ２を与えた。
【化３１】
2015522058.tif 000033
【００６２】
中間体Ｇ２の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＥ２（２．２ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を、Ｆ２（１．６４ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）及びアニリン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０℃で滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＮａＯＨ  １Ｍの水溶液（２５ｍＬ）を溶液に１０℃で滴加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を濾去し、最小量の冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して２．２５ｇ（収率７５％）の中間体Ｇ２を与えた。Ｇ２を、更に精製することなく、次のステップにて直接使用した。
【化３２】
2015522058.tif 000034
【００６３】
中間体Ｈ２の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｇ２（２．２５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に０℃で２５分間に亘って滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で４５分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗化合物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、沈殿を濾去し、乾燥して０．７９ｇ（収率２７％）の中間体Ｈ２を与えた。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、５０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して０．７１ｇ（収率２５％）の中間体Ｈ２を与えた。
【化３３】
2015522058.tif 000035
【００６４】
中間体Ｉ２の合成
尿素（１３．３ｇ、２２１．５１ｍｍｏｌ）中のＨ２（１．４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加えた。沈殿を粉砕し、濾去し、水で洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥して１．０５ｇ（収率６７％）の中間体Ｉ２を与えた。
【化３４】
2015522058.tif 000036
【００６５】
中間体Ｋ２の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＩ２（１．２３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバメートＪ２（１．０４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して０．９７ｇ（収率５７％）の中間体Ｋ２を与えた。
【化３５】
2015522058.tif 000037
【００６６】
中間体Ｌ２の合成
室温で、ナトリウム（４４６ｍｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に加えた。混合物をナトリウムが溶液中に入る迄撹拌した（発熱）。Ｋ２（７５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２流下にて５０℃で１６時間撹拌した。水を加え、ｐＨを５〜６に調整した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて０．５４ｇ（収率８３％）の中間体Ｌ２を与えた。
【化３６】
2015522058.tif 000038
【００６７】
中間体Ｍ２の合成
０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｍ（２．６８ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中のＬ２（０．５４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を乾燥する迄蒸発させて、０．７４ｇ（収率＞１００％）を与えた。粗化合物を、任意の更なる精製を有することなく、次のステップにて使用した。
【化３７】
2015522058.tif 000039
【００６８】
最終化合物６の合成
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７５ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（４７６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３６０ｍＬ）中のＭ２（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を乾燥する迄蒸発させた。残留物を水中に取り上げた。沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥した。残留物を（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ）上の逆相クロマトグラフィー、移動相（勾配、９０％トリフルオロ酢酸０．０５％、１０％ＭｅＯＨ〜０％トリフルオロ酢酸０．０５％、１００％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して７５ｍｇの化合物６及び１００ｍｇ（粗沈殿）を与えた。純粋な画分（７５ｍｇ）をジオキサン及びＣＨ３ＣＮ中に取り上げ、１ｍＬのジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿を濾去し、乾燥して５７ｍｇ（収率１２％）の化合物６（ＨＣｌ塩）を与えた。
【００６９】
最終生成物の調製における全スキーム：方法７
【化３８】
2015522058.tif 000040
【００７０】
中間体Ｏ２の合成
４−ブロモ−１−ブテン（８．６ｍＬ、８４．１７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）中のＮ２（１５ｇ、５６．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３．３ｇ、１６８．３３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．８１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１８時間還流撹拌した。混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。水及びＥｔＯＡｃを加えた。層をデカントした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：９３−７）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して１４．８ｇ（収率８２％）の中間体Ｏ２を与えた。
【化３９】
2015522058.tif 000041
【００７１】
中間体Ｐ２の合成
０℃で、ＨＣｌ  １Ｎ（１２０ｍＬ、１１９．４７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中のＯ２（１９．２ｇ、５９．７４ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で１２時間激しく撹拌した。得られた層をデカントした。水性層をＫ２ＣＯ３（粉末）によりｐＨ８となる迄塩基性化した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。水性層をＫ２ＣＯ３で飽和させた後、ＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出した（２回）。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて７．９ｇ（収率８４％）の中間体Ｐ２を与えた。
【化４０】
2015522058.tif 000042
【００７２】
中間体Ｑ２の合成
Ｎ２流下で、ＬｉＡｌＨ４（４．４ｇ、１１４．５０ｍｍｏｌ）を１０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＰ２（９ｇ、５７．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温に暖まらせ、室温で３０分間撹拌した。反応物を−１０℃に冷却し、水（５ｍＬ）、ＮａＯＨ  ３Ｎ（５ｍＬ）、及び再度水（１４ｍＬ）を加えることによりクエンチした。縣濁液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。セライト（登録商標）をＴＨＦで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて５．３ｇ（収率８０％）の中間体Ｑ２を与えた。
【化４１】
2015522058.tif 000043
【００７３】
中間体Ｒ２の合成
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．３１ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＱ２（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３３ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。水を加え、層をデカントした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて１．７０ｇ（収率８５％）の中間体Ｒ２を与えた。
【化４２】
2015522058.tif 000044
【００７４】
中間体Ｓ２の合成
４，６−ジヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン（５０ｇ、３１６．０９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を５℃に冷却した後、ＨＮＯ３発煙（１９．５ｍＬ、４２６．７３ｍｍｏｌ）を５℃で滴加した。滴加中、温度を１０〜１５℃に維持した。氷浴を除去し、温度が２０℃に達した際、激しい発熱事象が起こった（５秒間で２０℃から４５℃へ）。混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を、水及び氷の混合物中に注いだ。沈殿を濾去し、水で洗浄した。沈殿を真空下にて５０℃で乾燥して、４２ｇ（収率６５％）の中間体Ｓ２を与えた。この中間体を、任意の更なる精製を有することなく、次のステップにて直接使用した。
【化４３】
2015522058.tif 000045
【００７５】
中間体Ｔ２の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７６．７ｍＬ、０．６１ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（９３．７ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）に０℃で滴加した。Ｓ２（４１ｇ、２０１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ加えた後、混合物を２時間で１００℃に暖めた。溶液を真空下で濃縮し、残留ＰＯＣｌ３をトルエンとの共沸蒸発により除去した（３回）。得られた油をＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタン（７０−３０）の溶液中に取り上げ、ＳｉＯ２のガラスフィルターを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を（不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  １０００ｇ  ＤＡＶＩＳＩＬ）上の分取ＬＣ、移動相（８０％ヘプタン、２０％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して３７．８ｇ（収率７８％）の中間体Ｔ２を与えた。
【化４４】
2015522058.tif 000046
【００７６】
中間体Ｕ２の合成
ＮＨ３の２ＭのＰｒＯＨ（１１５ｍＬ、２２９．３１ｍｍｏｌ）溶液を、Ｔ２（３６．７ｇ、１５２．８７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２３．４ｍＬ、１６８．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液に滴加した（滴加中、温度を氷水浴により室温に維持した）。反応混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を乾燥する迄蒸発させた。水及びＥｔＯＡｃを残留物に加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、３４．５ｇ（収率１００％）の中間体Ｕ２を与えた。
【化４５】
2015522058.tif 000047
【００７７】
中間体Ｖ２の合成
クロロギ酸エチル（１３．５ｍＬ、１３８．９０ｍｍｏｌ）を、Ｕ２（３９．８ｇ、１２６．２７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２６．５ｍＬ、１８９．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を一部減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２及び水中に取り上げた。層を分離し；水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を（不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  １０００ｇ  ＤＡＶＩＳＩＬ）上の分取ＬＣ、移動相（勾配、８５％ヘプタン、１５％ＡｃＯＥｔ〜８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔ）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して３５ｇ（収率９５％）の中間体Ｖ２を与えた。
【化４６】
2015522058.tif 000048
【００７８】
中間体Ｘ２の合成
アセトン（２００ｍＬ）中のＶ２（５．０ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）、Ｗ２（２．８５ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２．５６ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。この混合物を濾去し、濾液を乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン５０−５０）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して７．４ｇ（収率１００％）の中間体Ｘ２を与えた。
【化４７】
2015522058.tif 000049
【００７９】
中間体Ｙ２の合成
Ｘ２（７．２０ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）及び水中ＮＨ３３０％（１００ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水中に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて７．１ｇ（収率１００％）の中間体Ｙ２（黄色油）を与えた。この中間体を、次のステップにて直接使用した。
【化４８】
2015522058.tif 000050
【００８０】
中間体Ｚ２の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（２．４４ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を、Ｙ２（２．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に室温で滴加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｅｑ）の水溶液を混合物に加えた。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２．７０ｇ（収率＞１００％）の中間体Ｚ２を与えた。この中間体を、更に精製することなく、次のステップにて直接使用した。
【化４９】
2015522058.tif 000051
【００８１】
中間体Ａ３の合成
ＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中のＺ２（２．１６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、Ｒ２（１．７０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．０４ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／９９．５−０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して１．１０ｇ（収率３８％）の中間体Ａ３を与えた。
【化５０】
2015522058.tif 000052
【００８２】
中間体Ｂ３の合成
Ａ３（１．０５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２過剰乾燥（２３０ｍＬ）に加え、得られた混合物を、溶液中にＮ２をバブリングすることにより３０分間脱ガスした。グラブス触媒第２世代（１５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一部で加え、混合物をＮ２流下にて室温で２４時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残留物を（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  Ｍｅｒｃｋ）上の分取ＬＣ、移動相（８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔ）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して０．７０ｇ（収率７０％）の中間体Ｂ３を与えた。
【化５１】
2015522058.tif 000053
【００８３】
最終化合物７の合成
ＡｃＯＨ（６．８ｍＬ）及び水（１．３６ｍＬ）中のＢ３（６４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ（３８５ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。０〜４００Ｗの範囲の出力を有する１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を使用して、混合物を１００℃で４０分間加熱した。混合物をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、ＡｃＯＨで濯いだ。濾液を真空下で濃縮し、乾燥する迄、トルエンと共蒸発させた（２回）。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０−１０−０．５中に取り上げた。沈殿を濾過し（沈殿（１．０ｇ）は、期待化合物を含んでいた）、濾液を蒸発させて、クロマトグラフィーにより精製した；
残留物（濾液の）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０−１０−０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させ、５２ｍｇの画分１を与えた。以前に得た沈殿をクロマトグラフィーにより精製した（溶離前に化合物及びＳｉＯ２を混合した）。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０−１０−０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して８０ｍｇの画分２を与えた。画分１及び画分２を一緒にした後、ＣＨ３ＣＮから固化して、９５ｍｇ（収率２３％）の化合物７（３．５％のＺ異性体を有するＥ異性体）を得た。
【００８４】
最終生成物の調製における全スキーム：方法８
【化５２】
2015522058.tif 000054
【００８５】
中間体Ｃ３の合成
アセトン（６０ｍＬ）中のＶ２（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルクロリド（０．９３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．８７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌した。溶液を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２  ７０／３０）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して１．４ｇ（収率５８％）の中間体Ｃ３を与えた。
【化５３】
2015522058.tif 000055
【００８６】
中間体Ｄ３の合成
Ｃ３（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を水中ＮＨ３３０％（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中にて室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨとの共沸蒸発により乾燥して（２回）、１．３ｇ（収率９７％）を与えた。粗生成物を更に精製することなく、次のステップにて使用した。
【化５４】
2015522058.tif 000056
【００８７】
中間体Ｅ３の合成
３−クロロペルオキシ安息香酸（２．０４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＤ３（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２．６１ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）の水溶液を混合物に加えた。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて１．４ｇ（収率１００％）の中間体Ｅ３を与えた。
【化５５】
2015522058.tif 000057
【００８８】
中間体Ｆ３の合成
ＣＨ３ＣＮ（６５ｍＬ）中のＥ３（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ブタノール（０．４５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間３０分間撹拌した。塩を濾過し、水を濾液に加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して１．２ｇ（収率８４％）の中間体Ｆ３を与えた。
【化５６】
2015522058.tif 000058
【００８９】
中間体Ｇ３の合成
ＡｃＯＨ（２４ｍＬ）及び水（８．６ｍＬ）中のＦ３（１．２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ（１．５４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）加えた。この混合物を室温で２４時間激しく撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。この混合物をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した（２回）後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１５〜４０μｍ、４０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．５）中で精製した。純粋な画分を収集し、濃縮した。この画分をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから固化して、０．７０ｇ（収率７１％）の中間体Ｇ３を与えた。
【化５７】
2015522058.tif 000059
【００９０】
中間体Ｈ３の合成
−６０℃で、Ｎ２流下にてＢＢｒ３（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＧ３（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物をＮ２流下にて、−６０℃で１時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した。１ｍＬのＣＨ３ＯＨを０℃で滴加した。次いで、混合物をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液中に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラム（１５〜４０μｍ、４０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．５）中で精製した。純粋な画分を収集し、濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから固化して、２６５ｍｇ（収率６９％）の中間体Ｈ３を与えた。
【化５８】
2015522058.tif 000060
【００９１】
最終化合物８の合成
室温で、Ｎ２流下にて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＨ３（２３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと滴加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を乾燥する迄蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラム（１５〜４０μｍ、４０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／０．１）中で精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから固化して、７５ｍｇ（収率３４％）の化合物８を与えた。
【００９２】
最終生成物の調製における全スキーム：方法９
【化５９】
2015522058.tif 000061
【００９３】
中間体Ｊ３の合成
０℃で、Ｎ２流下にてＮａＨ（３．２８ｇ、８２ｍｍｏｌ）をＢ２（７．３２ｇ、７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｉ３（１０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を加え（発熱）、混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液（１５０ｍＬ）、次いでブライン（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を最小量のＡｃＯＥｔ中に取り上げ、沈殿を濾去し、乾燥して中間体Ｊ３（９．０４ｇ、収率８１％）を与えた。
【化６０】
2015522058.tif 000062
【００９４】
中間体Ｋ３の合成
０℃で、Ｎ２流下にてＢＨ３／ＴＨＦ（１１０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）をＪ３（９．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＨＣｌ  ２Ｍでクエンチし、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を乾燥する迄蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ９０−１０−１中に取り上げた。沈殿を濾去し（鉱物）、濾液を濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、３３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／４／０．５〜９０／１０／０．５）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて中間体Ｋ３（６．２ｇ、収率７３％）を与えた。
【化６１】
2015522058.tif 000063
【００９５】
中間体Ｌ３の合成
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＫ３（６．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を、Ｆ２（４．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びアニリン塩酸塩（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に１０℃で滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この溶液に、ＮａＯＨ  １Ｍ（２５ｍＬ）の水溶液を１０℃で滴加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を濾去し、最小量の冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥した。母層を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に第２の沈殿を得、濾過し、真空下で乾燥した。２つのバッチを一緒にして、中間体Ｌ３（２．４４ｇ、収率２９％）を与えた。
【化６２】
2015522058.tif 000064
【００９６】
中間体Ｍ３の合成
ＮＢＳ（０．３２６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、０℃でＬ３（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に２５分間に亘って滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で４５分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗化合物をＣＨ３ＣＮから固化した。沈殿を濾去し、乾燥して中間体Ｍ３（２１６ｍｇ、収率３４％）を与えた。
【化６３】
2015522058.tif 000065
【００９７】
中間体Ｎ３の合成
尿素（４．９ｇ、８２．２８ｍｍｏｌ）中のＭ３（１．０４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で４時間加熱した。尿素（３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を１６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水を加えた。沈殿を粉砕し、濾去し、水で洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥して中間体Ｎ３を与えた。粗化合物を次のステップにて直接使用した。
【化６４】
2015522058.tif 000066
【００９８】
中間体Ｏ３の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ３（粗）、Ｊ２（１．５５７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０４ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  Ｍｅｒｃｋ）上の分取ＬＣ、移動相：０．３％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＣＨ２Ｃｌ２、３％ＭｅＯＨにより精製して、中間体Ｏ３（２８０ｍｇ、収率１１％）を与えた。
【化６５】
2015522058.tif 000067
【００９９】
中間体Ｐ３の合成
室温で、Ｎａ（１６７ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に加えた。混合物をＮａが溶液中に入る迄撹拌した（発熱）。Ｏ３（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２流下にて５０℃で１６時間撹拌した。水を加え、ｐＨを（ＨＣｌ  １Ｎで）５〜６に調整した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。この水性相をＫ２ＣＯ３粉末で飽和させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて中間体Ｐ３（１４０ｍｇ、収率５８％）を与えた。
【化６６】
2015522058.tif 000068
【０１００】
中間体Ｑ３の合成
０℃で、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．７ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のＰ３（１４０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾燥する迄蒸発させて中間体Ｑ３を与えた。粗化合物を、任意の更なる精製を有することなく、次のステップにて使用した。
【化６７】
2015522058.tif 000069
【０１０１】
最終化合物９の合成
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（２２４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中のＱ３（粗）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４７６ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を乾燥する迄蒸発させた。残留物を水中に取り上げた。沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥した。粗化合物を（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ）上の逆相、移動相（勾配、９０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、１０％ＣＨ３ＣＮ〜０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、１００％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、最終化合物９（３７ｍｇ、収率１８％）を与えた。
【０１０２】
最終生成物の調製における全スキーム：方法１０
【化６８】
2015522058.tif 000070
【０１０３】
最終化合物１０の合成：
ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ  ５０／５０（１０ｍＬ）中の化合物７（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１４．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧のＨ２下で４時間水素化した。触媒をフィルター（ｃｈｒｏｍａｆｉｌ  Ｘｔｒａ  ０．４５μｍ）を通した濾過により除去した。濾液を濃縮した。この画分をＣＨ３ＣＮから固化し、沈殿を濾去し、乾燥して最終化合物１０（８１ｍｇ、収率８１％）を与えた。
【０１０４】
最終生成物の調製における全スキーム：方法１１
【化６９】
2015522058.tif 000071
【０１０５】
中間体Ｒ３の合成
０℃で、Ｎ２流下にてＮａＨ（７０５ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を１、４−ブタンジオール（３．２ｇ、３５．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｅ３（２．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。氷を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて、中間体Ｒ３（１．７８ｇ、収率７０％）を与えた。
【化７０】
2015522058.tif 000072
【０１０６】
中間体Ｓ３の合成
ＡｃＯＨ（３５ｍＬ）及び水（１１ｍＬ）中のＲ３（１．７７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉末（２．２７ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で８時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、水中の１０％  Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。ＥｔＯＡｃ及びＣＨ３ＯＨを加え、得られた混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。セライト（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８０／２０）で濯いだ。濾液をデカントした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。画分をＣＨ３ＣＮ中に取り上げ、沈殿を濾去し、乾燥して中間体Ｓ３（１．２ｇ、収率８２％）を与えた。
【化７１】
2015522058.tif 000073
【０１０７】
中間体Ｔ３の合成
−６０℃で、Ｎ２流下にてＢＢｒ３（１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＳ３（９８０ｍｇ、２．７２７ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物をＮ２流下にて−６０℃で１時間撹拌した。この混合物を０℃で５時間撹拌した。５ｍＬのＣＨ３ＯＨを−６０℃で滴加した。次いで、混合物をＫ２ＣＯ３の飽和溶液中に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて中間体Ｔ３（０．５５ｇ、収率４９％）を与え、これを更に精製することなく、次のステップにて直接使用した。
【化７２】
2015522058.tif 000074
【０１０８】
最終化合物１１の合成
ＤＭＦ（７１ｍＬ）中のＴ３（５３７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。粗混合物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小量のＤＭＦ中に取り上げ、５ｇのＳｉＯ２  ３５〜７０μｍを加えた。得られた縣濁液を乾燥する迄蒸発させ、５０ｇクロマトグラフィーカラム上に配置し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ９５−５−０．５〜９０−１０−０．５の勾配で溶出した。期待化合物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮した。固体をＣＨ３ＣＮから結晶化し、沈殿を濾去し、乾燥して最終化合物１１（３３ｍｇ、収率８％）を与えた。
【０１０９】
最終生成物の調製における全スキーム：方法１２
【化７３】
2015522058.tif 000075
【０１１０】
中間体Ｖ３の合成
アセトン（６０ｍＬ）中のＶ２（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｕ３（１．４４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．７２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌した。溶液を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２  ８５／１５）により精製して、中間体Ｖ３（２．３ｇ、収率９４％）を与えた。
【化７４】
2015522058.tif 000076
【０１１１】
中間体Ｗ３の合成
Ｖ３（２．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＮＨ３（水中３０％）（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中にて室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨの共沸蒸発により乾燥した（２回）。粗生成物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８５／１５）により精製して、中間体Ｗ３（１．２５ｇ、収率５６％）を与えた。
【化７５】
2015522058.tif 000077
【０１１２】
中間体Ｘ３の合成
３−クロロペルオキシ安息香酸（２．０４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、Ｗ３（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｅｑ）の水溶液を混合物に加えた。２層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、任意の更なる精製を有することなく、次のステップにて直接使用した。
【化７６】
2015522058.tif 000078
【０１１３】
中間体Ｚ３の合成
０℃で、Ｎ２流下にてＮａＨ（４５７ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＹ３（２．１ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、２０ｍｌのＴＨＦ中のＸ３（２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を５℃で１５分間撹拌した。氷を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。粗化合物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、８０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９８／２／０．１）中で精製して、中間体Ｚ３（１ｇ、収率４８％）を与えた。
【化７７】
2015522058.tif 000079
【０１１４】
中間体Ａ４の合成
テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．６５３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、Ｚ３（０．３ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で滴加した。反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水中に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて中間体Ａ４（２２０ｍｇ、収率９２％）を与えた。
【化７８】
2015522058.tif 000080
【０１１５】
中間体Ｂ４の合成
室温で、Ｎ２流下にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．７２ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＡ４（０．７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．８４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと滴加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＮａＨＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を乾燥する迄蒸発させて中間体Ｂ４（６０ｍｇ、収率９％）を与えた。
【化７９】
2015522058.tif 000081
【０１１６】
最終化合物１２の合成
ＡｃＯＨ（１．３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のＢ４（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の混合物に鉄粉末（８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間激しく撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０及び水で希釈した。水性層をＫ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、４０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．５）中で精製した。ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルからの結晶化により、最終化合物１２（１４ｍｇ、収率２９％）を与えた。
【０１１７】
最終生成物の調製における全スキーム：方法１３
【化８０】
2015522058.tif 000082
【０１１８】
中間体Ｃ４の合成
Ｚ２（２．１２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（６７７μＬ、４．８７ｍｍｏｌ）の４−ペンテン−１−オール（７５ｍＬ）溶液を、室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗化合物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、９０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０／５０〜０／１００）により精製して、中間体Ｃ４（１．６ｇ、収率６６％）を黄色油として与えた。
【化８１】
2015522058.tif 000083
【０１１９】
中間体Ｄ４の合成
グラブス触媒第２世代（４１ｍｇ、４８．４７ｍｍｏｌ）を、脱ガスしたＣ４（２０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）からのＲｕスカベンジャー）（２９８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌し、溶液をセライト（登録商標）上で濾去した。濾液を真空下で濃縮した。粗化合物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、９０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １００／０〜７０／３０）により精製した。期待生成物を含む画分を収集し、一部蒸発させ、沈殿を濾去し、７３６ｍｇの中間体Ｄ４（収率７３％、６％のＺ異性体を含む）を与えた。２９７ｍｇのこのバッチを分取ＬＣ（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０ｘ３０．０ｍｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８５／１５〜０／１００）により精製して、１９５ｍｇの中間体Ｄ４を白色固体（純粋な異性体Ｅ）として与えた。異性体Ｅの純度を、分析逆相クロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｓｐｈｉｎｘ  １５０Ｘ４．６ｍｍ、移動相：勾配、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＨＣＯＯＨ  ０．１％〜１００％ＭｅＯＨ）により調べた。この純粋なＥ異性体のバッチを次のステップにて使用した。
【化８２】
2015522058.tif 000084
【０１２０】
最終化合物１６の合成
Ｄ４（１９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）及び水（７４１μＬ）溶液に、鉄粉末（１５８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１００℃で１時間加熱した。この混合物をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）で濯いだ。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８０：２０）中で粉砕した。沈殿を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８０：２０）で濯いだ。得られた黄色固体をＤＭＦ中に可溶化し、セライト（登録商標）のパッド上で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）中で粉砕した。沈殿を濾去して、最終化合物１６を白色固体（１７ｍｇ、収率１０％）として与えた。
【０１２１】
最終生成物の調製における全スキーム：方法１４
【化８３】
2015522058.tif 000085
【０１２２】
中間体Ｅ４の合成
Ｚ２（３．８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（８４４μＬ、６．０７ｍｍｏｌ）の３−ブテン−１−オール（６８ｍＬ）溶液を室温で２０時間撹拌した後、３０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して５ｇの黄色油を与えた。粗物質を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０／５０〜１０／９０）により精製した。期待生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して、２．２ｇの中間体Ｅ４を黄色油として与えた。
【化８４】
2015522058.tif 000086
【０１２３】
中間体Ｆ４及びＧ４の合成：
Ｅ４（１．３４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に加え、得られた混合物を、溶液中にＮ２を３０分間バブリングすることにより脱ガスした。グラブス触媒第２世代（１３４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を一部で加え、混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（０．９６５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、溶液をセライト（登録商標）上で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて１．８９ｇの茶色固体を与えた。粗物質を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １００／０〜８０／２０）により精製した。期待生成物を含む画分を一部蒸発させ（ＡｃＯＥｔ）、生成物を沈殿させ、濾去して１６２ｍｇの中間体Ｆ４（収率１３％、Ｅ異性体）を黄色固体として与えた。期待生成物を含む他の画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して２４４ｍｇの白色固体（Ｆ４（Ｅ異性体）及びＧ４（Ｚ異性体）の混合物）を与えた。
【０１２４】
８９５ｍｇのＥ４から出発して、同一の反応を平行して行った。この反応から、１１０ｍｇのＦ４のバッチを単離した（収率１３％、異性体Ｅ）。１８４ｍｇの第２のバッチを得た（Ｆ４（Ｅ異性体）及びＧ４（Ｚ異性体）の混合物）。
【０１２５】
Ｅ及びＺ異性体の混合物を含む２つのバッチを一緒にし（４２８ｍｇ）、分取ＬＣ（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０ｘ３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）により精製して、１７５ｍｇのＦ４（収率１４％、異性体Ｅ）を黄色固体として、１３０ｍｇのＧ４（収率１０％、異性体Ｚ）を白色固体として与えた。
【０１２６】
全部で、４４７ｍｇの中間体Ｆ４（Ｅ異性体）及び１３０ｍｇの中間体Ｇ４（Ｚ異性体）が得られた。
【化８５】
2015522058.tif 000087
【０１２７】
最終化合物１５の合成：
Ｆ４（１１１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）及び蒸留水（３３０μＬ）の溶液に鉄（９３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１００℃で１時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）中で粉砕した。沈殿を濾去して灰色固体を与え、これをＤＭＦ中に可溶化し、セライト（登録商標）のパッド上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して白色−茶色固体を与えた。この固体をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）中で粉砕し；沈殿を濾去して４０ｍｇの最終化合物１５（収率４５％）を白色固体として与えた。
【化８６】
2015522058.tif 000088
【０１２８】
最終化合物１７の合成：
Ｇ４（１３０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）及び蒸留水（３９０μＬ）の溶液に、鉄（１０９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１００℃で１時間３０分間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）の溶液中で粉砕した。沈殿を濾去して灰色固体を与え、これをＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）中で粉砕し；沈殿を濾去し、ＤＭＦ中に可溶化した。混合物をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、濾液を真空下で濃縮して白色固体を与えた。この固体をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）の冷溶液中で粉砕し；沈殿を濾去し、１８ｍｇの最終化合物１７（収率１７％）を白色固体として与えた。
【０１２９】
最終生成物の調製における全スキーム：方法１５
【化８７】
2015522058.tif 000089
【０１３０】
中間体Ｉ４の合成：
ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中のＸ３（４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、Ｈ４（１．１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲル（１５〜４０μｍ；１２０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１中で精製して、２．７ｇ（収率６３％）の中間体Ｉ４を与えた。
【化８８】
2015522058.tif 000090
【０１３１】
中間体Ｊ４の合成：
テトラブチルアンモニウムフルオリド（５．６ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）をＩ４（２．６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液に室温で滴加した。反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１）により精製して、１．８２ｇの中間体Ｊ４を与えた。粗化合物を次のステップにて使用した。
【化８９】
2015522058.tif 000091
【０１３２】
中間体Ｋ４の合成：
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ）中のＪ４（１．８２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、臭化アリル（０．３９ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した後、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をＮａＨＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を乾燥する迄蒸発させて１．９４ｇの中間体Ｋ４を与えた。粗化合物を次のステップにて直接使用した。
【化９０】
2015522058.tif 000092
【０１３３】
中間体Ｌ４の合成：
グラブス触媒第２世代（１００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、脱ガスしたＫ４（５７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）溶液に室温で加えた。溶液を室温で３６時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（１．８ｇ）を反応混合物に加え、これを室温で１８時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。セライト（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７．５／２．５／０．１）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させた。乾燥固体を（ＡＭＩＮＯ  ６μｍ  １５０ｘ２１．２ｍｍ）上のアキラルＳＦＣ、移動相（８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ）により再度精製して、１８２ｍｇ（収率３４％）の中間体Ｌ４（Ｅ異性体）を与えた。
【化９１】
2015522058.tif 000093
【０１３４】
最終化合物１８の合成：
酢酸（４．３ｍＬ）及び蒸留水（０．８５ｍＬ）中のＬ４（１８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（２００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。６．５ｍＬの酢酸を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌した。粗物質を（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ）上の逆相、移動相（勾配、９０％ギ酸０．１％、１０％ＣＨ３ＣＮ〜０％ギ酸０．１％、１００％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、４４ｍｇ（収率２９％）の最終化合物１８を与えた。
【０１３５】
最終生成物の調製における全スキーム：方法１６
【化９２】
2015522058.tif 000094
【０１３６】
中間体Ｍ４の合成：
Ｘ３（１．４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．４４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のアリルアルコール（１４ｍＬ）溶液を８０℃で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを加え、混合物をデカントした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８５／１５）により精製して、５００ｍｇ（収率３７％）の中間体Ｍ４を与えた。
【化９３】
2015522058.tif 000095
【０１３７】
中間体Ｎ４の合成：
テトラブチルアンモニウムフルオリド（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、Ｍ４（１．９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に室温で滴加した。反応物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ７０／３０）により精製して、９００ｍｇ（収率６１％）の中間体Ｎ４を与えた。
【化９４】
2015522058.tif 000096
【０１３８】
中間体Ｏ４の合成：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＮ４（２．５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、臭化アリル（０．８３ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化した。次いで、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を乾燥する迄蒸発させた。粗化合物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、８０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０中で精製して、１．４７ｇ（収率５３％）の中間体Ｏ４を与えた。
【化９５】
2015522058.tif 000097
【０１３９】
中間体Ｐ４及びＱ４の合成：
Ｏ４（４００ｍｇ、０．９３ｍｏｌ）と、クロロシクロヘキシルボランのヘキサン中の１Ｍ溶液（１８６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）との乾燥ジクロロエタン（２２０ｍＬ）溶液を、８０℃及びＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。０．０３３ｅｑのグラブス−ホベイダ触媒第２世代（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉管内にて１２０℃で１時間撹拌した。次いで、管を開放し、０．０３３ｅｑのグラブス−ホベイダ触媒第２世代（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉管内にて１２０℃で１時間撹拌した。次いで、管を開放し、０．０３３ｅｑのグラブス−ホベイダ触媒第２世代（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉管内にて１２０℃で２時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（１．４３ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを室温で１２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を最初に分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０）により精製し、次いで（Ａｍｉｎｏ  ６μｍ  １５０ｘ２１．２ｍｍ）上のアキラルＳＦＣ、移動相（８３％ＣＯ２、１７％ＭｅＯＨ）により精製して、５５ｍｇ（１５％）の中間体Ｐ４（異性体Ｅ）及び８０ｍｇ（収率２１％）の中間体Ｑ４（異性体Ｚ）を与えた。
【化９６】
2015522058.tif 000098
【０１４０】
最終化合物２３の合成：
酢酸（１０ｍＬ）及び蒸留水（２ｍＬ）中のＰ４（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（２６４ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で５時間激しく撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０及び水で希釈した。この混合物をＫ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、４０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．５）中で精製して、４０ｍｇ（収率２６％）の最終化合物２３を与えた。
【化９７】
2015522058.tif 000099
【０１４１】
最終化合物２２の合成：
酢酸（１２ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中のＱ４（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（３３４ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で５時間激しく撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０及び水で希釈した。この混合物Ｋ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、４０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．５）中で精製して、７０ｍｇ（収率３６％）の最終化合物２２を与えた。
【０１４２】
最終生成物の調製における全スキーム：方法１７
【化９８】
2015522058.tif 000100
【０１４３】
中間体Ｔ４の合成：
０℃で、ＮａＨ（６９５ｍｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＳ４（１．５２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）に一部ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＲ４（４．６ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。非常に少量の氷を加え、期待化合物をＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（１５〜４０μｍ；２２０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０〜６０／４０中で精製して、１．４４ｇ（収率２３％）の中間体Ｔ４を与えた。
【化９９】
2015522058.tif 000101
【０１４４】
中間体Ｕ４の合成：
アセトン（２５ｍＬ）中のＶ２（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｔ４（１．３５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５１２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾去し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（１５〜４１μｍ；４０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０中で精製して、１．４ｇ（収率７２％）の中間体Ｕ４を与えた。
【化１００】
2015522058.tif 000102
【０１４５】
中間体Ｖ４の合成：
Ｕ４（１．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を水中ＮＨ３３０％（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中にて室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨとの共沸蒸留により乾燥した（２回）。粗生成物（１．３ｇ、収率８９％）を更に精製することなく、次のステップにて使用した。
【化１０１】
2015522058.tif 000103
【０１４６】
中間体Ｗ４の合成：
室温で、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（８１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２６ｍＬ）及び水（２．６０ｍＬ）中のＶ４（２．６０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水中Ｋ２ＣＯ３  １０％で塩基性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２ｇ（収率９０％）の中間体Ｗ４を与えた。
【化１０２】
2015522058.tif 000104
【０１４７】
中間体Ｘ４の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のメタ−クロロペルオキシ安息香酸（９５１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、Ｗ４（１．８０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温で滴加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。混合物に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｅｑ）の水溶液を加えた。２層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９５／５により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて１．４ｇ（収率７５％）の中間体Ｘ４を与えた。
【化１０３】
2015522058.tif 000105
【０１４８】
中間体Ｙ４の合成：
０℃で、Ｎ２流下にてｔＢｕＯＫ（５７７ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４１８ｍＬ）中のＸ４（１．２４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、５０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて８５ｍｇ（収率７％）の中間体Ｙ４を与えた。
【化１０４】
2015522058.tif 000106
【０１４９】
最終化合物２４の合成：
酢酸（２．２ｍＬ）及び水（０．２４ｍＬ）中のＹ４（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、ＡｃＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をＤＭＦ中に取り上げ、２ｇのＳｉＯ２  ６３〜２００μｍを加えた。得られた縣濁液を乾燥する迄蒸発させ、２５ｇの精製カートリッジ上に配置した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて、３１ｍｇを与えた。化合物をＣＨ３ＣＮから固化し、沈殿を濾去し、乾燥して２２ｍｇ（収率３２％）の最終化合物２４を与えた。
【０１５０】
最終生成物の調製における全スキーム：方法１８
【化１０５】
2015522058.tif 000107
【０１５１】
中間体Ａ５の合成：
０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２０．４ｍＬ；１０２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＶ２（２０ｇ；６８．３３ｍｍｏｌ）、Ｚ４（１２．２ｇ；６８．３３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２７ｇ；１０２．５ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。層をデカントした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、３３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン７０／３０）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて１２ｇ（収率３９％）の中間体Ａ５を与えた。
【化１０６】
2015522058.tif 000108
【０１５２】
中間体Ｂ５の合成：
水中ＮＨ３  ３０％（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＡ５（５．４ｇ；１１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．３時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残留物をトルエンで取り上げ、濃縮して（このプロセスを２回繰り返した）、５．１５ｇの中間体Ｂ５を与えた。
【化１０７】
2015522058.tif 000109
【０１５３】
中間体Ｃ５の合成：
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（２．９３ｇ；１１．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＢ５（５．１４ｇ；１１．８６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｅｑ）の水溶液をこの混合物に加えた。２層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して６．７ｇの中間体Ｃ５（スルホン類似体を含む）を与え、これを次のステップにて直接使用した。
【化１０８】
2015522058.tif 000110
【０１５４】
中間体Ｄ５の合成：
アリルアルコール（４７．６ｍＬ）中のＣ５（５．６ｇ；１２．４６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２．６ｍＬ；１８．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、３３０ｇ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて３．４５ｇの中間体Ｄ５（収率６２％）を与えた。
【化１０９】
2015522058.tif 000111
【０１５５】
中間体Ｅ５及びＦ５の合成：
実験は、２ｇのＤ５の４バッチにて行った。
グラブス触媒第２世代（１．５４ｇ；１．８０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２過剰乾燥（３４７０ｍＬ）中のＤ５（８ｇ；１８．０４ｍｍｏｌ）の混合物に３回で（３＊５１４ｍｇ）（ｔ＝０、ｔ＝１２ｈ、ｔ＝２４ｈに）加えた。この混合物を室温で３６時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（２４ｇ；１４．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で２４時間撹拌した。固体を濾去し、溶媒を蒸発させて８．２ｇを与えた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、３３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２／ジイソプロピルエーテル中での固体の濾過及び乾燥後、４．５５ｇのＥ５及びＦ５の混合物を与えた。２つの異性体をアキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ）、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）により分離して、４．０７ｇの中間体Ｅ５（異性体Ｅ、収率５４％）及び１８７ｍｇの中間体Ｆ５（異性体Ｚ、収率２．５％）を与えた。
【化１１０】
2015522058.tif 000112
【０１５６】
最終化合物８４の合成：
室温で、ＴｉＣｌ３（５．５ｍＬ；６．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＦ５（１３４ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で、混合物をＫ２ＣＯ３粉末で塩基性化した。得られた濁った混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、セライト（登録商標）をＡｃＯＥｔ／ＣＨ３ＯＨ  ８／２の溶液で洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて１８２ｍｇの粗化合物を与えた。ＭｅＯＨを加え、固体が出現し、これを濾過し、真空下にて９０℃で乾燥して６６ｍｇの最終化合物８４（収率６０％）とした。
【化１１１】
2015522058.tif 000113
【０１５７】
最終化合物３２の合成：
室温で、ＴｉＣｌ３（６０ｍＬ；６９．８１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＥ５（１．４５ｇ；３．４９ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で、混合物をＫ２ＣＯ３粉末で塩基性化した。得られた濁った混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、セライト（登録商標）をＡｃＯＥｔ／ＣＨ３ＯＨ  ８／２の溶液で洗浄した。濾液を一部蒸発させ、白色固体の濾過、及び真空下での乾燥後、１．１ｇの粗化合物を与えた。この粗化合物を分取ＬＣ（固定相：乾燥負荷２２０ｇ＋１０ｇ  １５〜４０μｍ  Ｇｒａｃｅ）、移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＣＨ２Ｃｌ２、３％ＭｅＯＨ〜０．５％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ）により精製して、溶媒の蒸発及び真空下での乾燥後、７３０ｍｇの最終化合物３２を与えた（収率６２％）。
【０１５８】
最終生成物の調製における全スキーム：方法１９
【化１１２】
2015522058.tif 000114
【０１５９】
中間体Ｈ５の合成：
中間体Ｐ４に関して記載した手順を用いて、中間体Ｇ５を合成した。
ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（５０／５０）（２０ｍＬ）中のＧ５（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（２５ｍｇ）の混合物を、大気圧のＨ２下で３０分間水素化した。触媒を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を（不規則１５〜４０μｍ  ３０ｇ  Ｍｅｒｃｋ）上の分取ＬＣ、移動相（８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔ）により精製した。＞得られた化合物を（２−エチルピリジン６μｍ  １５０ｘ３０ｍｍ）上のアキラルＳＦＣ、移動相（７０％ＣＯ２、３０％ＣＨ３ＯＨ）により更に精製して、１１３ｍｇの中間体Ｈ５（収率４５％）を与えた。
【０１６０】
最終化合物３８の合成：
酢酸（７ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のＨ５（１１０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（１４７ｍｇ；２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間、５０℃で激しく撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＭＦ／ＴＨＦの混合物により取り上げ、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸／水で希釈し、沈殿を濾去し、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、乾燥して５５ｍｇの最終化合物３８（収率６１％）を与えた。
【０１６１】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２０
【化１１３】
2015522058.tif 000115
【０１６２】
中間体Ｉ５の合成：
反応は、１５ｇのＶ２の２バッチにて行った。
以下は、１５ｇの１バッチに関するプロトコルである：
ＮＨ３（イソプロパノール中２Ｍ）（５１ｍＬ；１０２ｍｍｏｌ）をＶ２（１５ｇ；５１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に室温で２時間加えた。２つのバッチを混合した。縣濁液を乾燥する迄濃縮した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を水で洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２８．５ｇの中間体Ｉ５（収率１００％）を白色固体として与えた。
【化１１４】
2015522058.tif 000116
【０１６３】
中間体Ｊ５の合成：
反応は、１４ｇのＩ５の２バッチにて行った。
以下は、１４ｇの１バッチに関するプロトコルである：
メタ−クロロ過安息香酸（９．５８ｇ；４０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を、Ｉ５（１４ｇ；３３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）溶液に室温で滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濾過して、１８ｇの画分１を与えた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を濾液に加えた。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、１４ｇの中間体Ｊ５を黄色固体として与えた。粗化合物を次の反応ステップにて直接使用した。
【化１１５】
2015522058.tif 000117
【０１６４】
中間体Ｋ５の合成：
Ｊ５（６ｇ；２０．７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３．２ｍＬ；２２．８ｍｍｏｌ）のアリルアルコール（１２０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、黄色固体を与えた。粗化合物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８５／１５）により精製して、４ｇの中間体Ｋ５を淡黄色固体（収率６８％）として与えた。
【化１１６】
2015522058.tif 000118
【０１６５】
中間体Ｍ５の合成：
アセトン（２５０ｍＬ）中のＬ５（５．２ｇ；３２．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．１ｇ；８０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に４−ブロモ−１−ブテン（４．１ｍＬ；４０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間の間加熱した。４−ブロモ−１−ブテン（４．１ｍＬ；４０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．９６５ｇ；６．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で５日間の間加熱し、その間、４−ブロモ−１−ブテン（２ｘ４．１ｍＬ；８０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｘ２．２２ｇ；３２．２ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（３．８６ｇ；２５．７ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、ＴＬＣにより観察して完全な転換を達成した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して茶色油を与えた。粗化合物を（不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、４５０ｇ  Ｍａｔｒｅｘ）上の分取ＬＣ、移動相（０．７％ＮＨ４ＯＨ、８５％ヘプタン、１５％ｉＰｒＯＨ）により精製して、３．６ｇの中間体Ｍ５を橙色油（収率６２％）として得た。
【化１１７】
2015522058.tif 000119
【０１６６】
中間体Ｎ５の合成：
反応は、３バッチにて行った。
１バッチに関する典型的な手順：
窒素下で、Ｋ５（６６７ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ）、Ｍ５（６３３ｍｇ；３．５３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９２６ｍｇ；３．５３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８１３ｍｇ；３．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１３０℃で１時間加熱した。３バッチを一緒にし、減圧下で蒸発させて９．８ｇの茶色油を与えた。粗化合物を（不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  Ｍａｔｒｅｘ）上の分取ＬＣ、移動相（勾配、６０％ヘプタン、４０％ＡｃＯＥｔ〜５０％ヘプタン、５０％ＡｃＯＥｔ）により精製して、１．１ｇの中間体Ｎ５（収率２２％）を黄色固体として得た。
【化１１８】
2015522058.tif 000120
【０１６７】
中間体Ｏ５及びＰ５の合成：
Ｎ５（９５０ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）及びクロロジシクロヘキシルボラン（ヘキサン中１Ｍ）（２７０μＬ；２７０μｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（４５２ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。グラブス−ホベイダ触媒第２世代（３５ｍｇ；５６．２μｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間撹拌した後、更なる触媒（３５ｍｇ；５６．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。グラブス−ホベイダ触媒第２世代（５７ｍｇ；９０．９ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（３．１１ｇ；１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した後、暗色固体を濾去し、濾液を真空蒸発させた。粗化合物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、Ｍｅｒｃｋ  ９０ｇ；移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ  ９０／１０〜６５／３５）により精製して、０．１２ｇの中間体Ｏ５（収率１３％）、０．４７ｇの中間体Ｏ５及びＰ５の混合物（収率５２％）、並びに２８ｍｇの中間体Ｐ５（収率３％）を与えた。中間体Ｏ５及びＰ５の混合物を分取ＬＣ（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｓｉｌｉｃａ  ５μｍ  １５０ｘ３０．０ｍｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８５／１５〜０／１００）により更に精製して、１２０ｍｇの中間体Ｏ５及び２２４ｍｇの中間体Ｐ５を与えた。
全体的収率：５４％（Ｅ−異性体Ｏ５：２８％、Ｚ−異性体Ｐ５：２６％）。
【化１１９】
2015522058.tif 000121
【０１６８】
最終化合物３９の合成：
酢酸（４．３ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のＯ５（２４０ｍｇ；０．３５５ｍｍｏｌ）及び鉄（１１９ｍｇ；２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１００℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＭＦで取り上げた。この混合物をセライト（登録商標）上で濾過し、濾液を真空蒸発させて画分１を与えた。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）イミダゾール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）からのＦｅスカベンジャー）（３．６７ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の画分１に加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、セライト（登録商標）上で濾過し、濾液を真空蒸発させて１００ｍｇの画分２を与えた。画分２を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２５ｇ  Ｍｅｒｃｋ、乾燥負荷、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ  ９５／５／０．５〜８５／１５／１．５）により精製して、９ｍｇの最終化合物３９を白色固体（収率７％）として与えた。
【０１６９】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２１
【化１２０】
2015522058.tif 000122
【０１７０】
中間体Ｑ５の合成：
反応は、２０ｇの中間体Ｊ５の３バッチにて行った。
以下は、２０ｇの１バッチに関するプロトコルである：
Ｊ５（２０ｇ；６９．１ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１１．５ｍＬ；８３．０ｍｍｏｌ）の３−ブテン−１−オール（５００ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、黄色固体を与えた。一緒にした３つの反応物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、７５０ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して３９ｇの中間体Ｑ５（収率６３％）を与えた。
【化１２１】
2015522058.tif 000123
【０１７１】
中間体Ｓ５の合成：
アセトン（６９０ｍＬ）中のＱ５（１２．８ｇ；４３．２ｍｍｏｌ）、Ｒ５（１６．１ｇ；７７．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．９ｇ；１０８ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（６．４８ｇ；４３．２ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した後、混合物を７５℃で１６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空蒸発させて、画分１を与えた。画分１を他の一バッチ（６７．４６ｍｍｏｌのＱ５との反応物）と一緒にして分取ＬＣ（２連続クロマトグラフィー、不規則ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２２０ｇ  Ｇｒａｃｅ、液体注入、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製して、１．９７ｇの画分２を茶色固体として、１０．７ｇの画分３を茶色固体として与えた。
２つの画分を取り上げ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ヘプタンを加え、混合物を一部真空蒸発させて淡茶色沈殿を与え、これを濾去して１１．２６ｇの中間体Ｓ５を灰白色固体（収率５９％）として与えた。
【化１２２】
2015522058.tif 000124
【０１７２】
中間体Ｔ５及びＵ５の合成：
この反応は、各々２．７５ｇ及び１．５１ｇの中間体Ｓ５を使用して、２バッチにて行った。
１バッチに関する典型的な手順：
Ｓ５（１．５１ｇ；３．４０ｍｍｏｌ）及びクロロジシクロヘキシルボラン（ヘキサン中１Ｍ）（０．６７９ｍＬ；０．６７９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（９０８ｍＬ）溶液を、Ｎ２を１５分間バブリングすることにより脱ガスし、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１時間撹拌した。グラブス−ホベイダ触媒第２世代（２１３ｍｇ；０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（４．４５ｇ；２．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。２バッチを一緒にし、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空蒸発させて、４．２ｇの茶色固体を与えた。固体を分取ＬＣ（規則的ＳｉＯＨ、３０μｍ、２００ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  １００／０〜２５／７５）により精製して、２．５ｇの画分１及び１．３ｇの中間体Ｔ５（３２％、Ｅ異性体）を与えた。画分１をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、ヘプタンを加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を一部真空蒸発させ、得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥して１．５２ｇの中間体Ｕ５（収率３８％、Ｚ異性体）を与えた。
【化１２３】
2015522058.tif 000125
【０１７３】
最終化合物４５の合成：
この反応は、各々、０．５ｇ、３回の１ｇ、及び２回の１．４５ｇの中間体Ｕ５を使用して、５バッチにて行った。
以下は、１．４５ｇの２バッチに関する手順である：
Ｎ２雰囲気下で、Ｕ５（１．４５ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）を、７０℃に加熱した酢酸（１９３ｍＬ）及び水（１９ｍＬ）の溶液に一部ずつ加えた。完全な溶解後、鉄（１．１７ｇ；２０．９ｍｍｏｌ）を一部で加え、混合物を７０℃で４時間撹拌した。２バッチを一緒にし、セライト（登録商標）のパッドを通して熱濾過し、セライト（登録商標）を熱酢酸で濯いだ。得られた濾液を濃縮して茶色残留物を与え、これをＭｅＯＨで取り上げ、超音波処理し、加熱して黄色沈殿を与え、これを濾去して、画分１を黄色固体として与えた。画分１を酢酸（３０ｍＬ）で取り上げ、一部溶解する迄超音波処理した。水を加え（７００ｍＬ）、得られた混合物を１時間超音波処理し、０℃に冷却して（氷浴）沈殿を与え、これを濾去して（ガラスフリットｎ°５）灰白色固体を与えた。固体をＭｅＯＨで取り上げ、３つの他のバッチ（０．５ｇ及び２回の１ｇのＵ５で得られた）と共に混合した。得られた混合物を超音波処理し、加熱し、０℃に冷却し（氷浴）、得られた固体を濾去して（ガラスフリットｎ°４）３．５ｇの画分２を灰白色固体として与えた。画分２を最後のバッチ（１ｇのＵ５で得られた）と共に混合し、ＤＭＳＯ（２８０ｍＬ）を加え、混合物を完全な溶解迄、１００℃で加熱した。得られた溶液を濾去し、濾液を水（１．７Ｌ）に加えた。得られた沈殿を室温で１６時間撹拌した。沈殿を濾去して、４．１ｇの画分３を灰白色固体として与えた。画分３をＥｔＯＨで取り上げ、４５℃で２時間超音波処理した。得られた混合物を直接濾去して（ガラスフリットｎ°４）、３．６３ｇの画分４を灰白色固体として与えた。画分４をＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）で取り上げ、混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を熱濾過して、３．４７ｇの最終化合物４５を灰白色固体（収率５４％）として与えた。
【０１７４】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２２
【化１２４】
2015522058.tif 000126
【０１７５】
中間体Ｗ５の合成：
この反応は、各々０．２ｇ、１．５ｇ及び４ｇの中間体Ｖ５を使用して、３バッチにて行った。
以下は、４ｇのバッチに関する手順である：
Ｖ５（４ｇ；１５．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．５２ｇ；６３．１ｍｍｏｌ）及び３−ブテン−１−オール（１００ｍＬ）を９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、画分１を茶色油として与えた。画分１を他の２バッチと一緒にして、画分２を与えた。画分２を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾燥負荷、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ  ９７／３／０．０３〜８０／２０／２）により精製して、３．８８ｇの中間体Ｗ５を橙色固体（収率６０％）として与えた。
【化１２５】
2015522058.tif 000127
【０１７６】
中間体Ｘ５の合成：
ＨＣｌ（水中１Ｍ）（２ｍＬ）を、撹拌しているＷ５（３．８８ｇ；１３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）溶液に室温で加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（水中３Ｍ）（２ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で６４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、濾去し、減圧下で乾燥して、２．７２ｇの中間体Ｘ５を淡茶色固体（収率８４％）として与えた。化合物を次の反応ステップにて直接使用した。
【化１２６】
2015522058.tif 000128
【０１７７】
中間体Ｙ５の合成：
Ｗ２（２．３４ｇ；１４．０ｍｍｏｌ）を、撹拌しているＸ５（２．６２ｇ；１２．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．９ｇ；２８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）のパッド上で濾過した。得られた濾液を真空下で濃縮して画分１を与えた。画分１を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾燥負荷、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ  １００／０／０〜８０／２０／２）により精製して、４．６ｇの橙色固体を与えた。この固体を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾燥負荷、移動相勾配：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０／０〜０／９０／１０）により精製して、３ｇの中間体Ｙ５淡橙色固体を与えた。化合物をそのままで次の反応ステップにて使用した。
【化１２７】
2015522058.tif 000129
【０１７８】
最終化合物５２の合成：
反応は、２５０ｍｇの中間体Ｙ５の２バッチにて行った。
以下は、２５０ｍｇの１バッチに関する手順を報告する：
シュレンクフラスコ内で、Ｙ５（２５０ｍｇ；０．７４５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロエタン（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液中にＮ２を２０分間バブリングすることにより溶液を脱ガスした。クロロジシクロヘキシルボラン（ヘキサン中１Ｍ）（１５０μＬ；１５０μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。グラブス−ホベイダ触媒第２世代（２３ｍｇ；３７．３μｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。触媒（２３ｍｇ；３７．３μｍｏｌ）を再度加え、混合物を１２０℃で４時間撹拌した。触媒（９ｍｇ；１４．９μｍｏｌ）を再度加え、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（１．１９ｇ；０．７１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。２バッチを混合し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。得られた濾液を濃縮して、茶色残留物を与えた。残留物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、乾燥負荷、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ  １００／０／０〜８０／２０／０．２）により精製して、１５５ｍｇの最終化合物５２を灰白色固体（Ｅ／Ｚ混合物、収率３４％）として与えた。
【０１７９】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２３
【化１２８】
2015522058.tif 000130
【０１８０】
中間体Ａ６の合成：
アセトン（１５０ｍＬ）中のＫ５（３．０ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）、Ｚ５（２．５ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９３ｇ；２１．２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．６ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）を、７５℃で１６時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて画分１を与えた。画分１を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、９０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０／０〜０／９０／１０）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して４．４ｇの中間体Ａ６（収率９０％）を黄色固体として与えた。
【化１２９】
2015522058.tif 000131
【０１８１】
中間体Ｂ６及びＣ６の合成：
反応は、中間体Ａ６の１．５ｇの２バッチ、及び１．２ｇの１バッチにて行った。
以下は、１．５ｇの１バッチに関する手順を報告する：
Ａ６（１．５ｇ；３．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）に加え、得られた混合物を、溶液中にＮ２を３０分間バブリングすることにより脱ガスした。グラブス触媒第２世代（９２ｍｇ；１０８μｍｏｌ）を一部で加え、混合物をＮ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。触媒（９２ｍｇ；１０８μｍｏｌ）を一部で再度加え、混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。触媒（９２ｍｇ；１０８μｍｏｌ）を一部で再度加え、混合物をＮ２雰囲気下にて室温で４８時間撹拌した。
３バッチを混合し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（１２ｇ；７．３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空蒸発させて、画分１を茶色固体として与えた。画分１を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、７０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して画分２及び画分３を与えた。画分２を熱ＥｔＯＨ／アセトン中に可溶化した。混合物を放置して、室温に冷ました。次いで、沈殿を濾去し、２０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄し（３回）、真空下で乾燥して、８００ｍｇの中間体Ｂ６（Ｅ／Ｚ混合物）を黄色固体として与えた。
画分３を熱ＥｔＯＨ／アセトン中に可溶化した。混合物を室温に冷却させた。次いで、沈殿を濾去し、１５ｍＬのＥｔＯＨで洗浄し（３回）、真空下で乾燥して、３００ｍｇの中間体Ｂ６（Ｅ／Ｚ混合物）を黄色固体として与えた。
中間体Ｂ６の一部（１００ｍｇ）をアキラルＳＦＣ（固定相：ＡＭＩＮＯ  ６μｍ  １５０ｘ２１．２ｍｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ；７５／２５）により精製して、７８ｍｇの中間体Ｃ６（Ｅ異性体）を黄色固体として与えた。
【化１３０】
2015522058.tif 000132
【０１８２】
最終化合物５７の合成：
酢酸（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＢ６（１５０ｍｇ；３４８μｍｏｌ）及び鉄（１１７ｍｇ；２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空蒸発させて画分１を与えた。画分１をＤＭＦで取り上げた。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）イミダゾール（３．６ｇ；４．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空蒸発させた。残留物を酢酸及び水（３０：７０）で取り上げた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥して画分２を与えた。画分２をＭｅＯＨで取り上げた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥して画分３を与えた。画分３をシリカゲルのパッドを通して濾過し（移動相：ＤＭＦ）、生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して画分４を与えた。画分４をＤＭＦで取り上げた。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）イミダゾール（３．６ｇ；４．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。この溶液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空蒸発させて、画分５を与えた。画分５を酢酸及び水（７０：３０）で取り上げた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥して画分６を与えた。画分６を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ  ９７／３／０．１〜８０／２０／３）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して、３５ｍｇの画分７を白色固体として与えた。画分７を水で取り上げた。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄し（２回）、真空下で乾燥して、２６ｍｇの最終化合物５７を白色固体（収率２１％）として与えた。
【化１３１】
2015522058.tif 000133
【０１８３】
中間体Ｄ６の合成：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０／５０）（６０ｍＬ）中のＢ６（３００ｍｇ；６９５μｍｏｌ）、ウィルキンソンの触媒（６４ｍｇ；６９．５μｍｏｌ）の混合物を、７バールの圧力下にて室温で２０時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空蒸発させて茶色固体を与えた。粗化合物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２５ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して、３０５ｍｇの中間体Ｄ（定量的収率）を黄色固体として与えた。
【化１３２】
2015522058.tif 000134
【０１８４】
最終化合物５６の合成：
酢酸（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のＤ６（２５０ｍｇ；５７７μｍｏｌ）及び鉄（１９３ｍｇ；３．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で６時間撹拌した後、１４０℃で２時間撹拌した。混合物を真空蒸発させて、画分１を与えた。画分１をＤＭＦで取り上げ、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空蒸発させて画分２を与えた。画分２をＡｃＯＨ及び水（３０：７０）で取り上げた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して画分３を与えた。画分３を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ  ９７／３／０．１〜８０／２０／３）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して、９０ｍｇの最終化合物５６（収率４４％）を白色固体として与えた。
【化１３３】
2015522058.tif 000135
【０１８５】
最終化合物６０の合成：
酢酸（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＣ６（７０ｍｇ；１６２μｍｏｌ）及び鉄（５４ｍｇ；９７４μｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させて、画分１を与えた。画分１をＤＭＦで取り上げ、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空蒸発させて画分２を与えた。画分２をＡｃＯＨ及び水（３０：７０）で取り上げた。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄（２回）した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、４６ｍｇの最終化合物６０（収率８０％）を白色固体として与えた。
【０１８６】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２４
【化１３４】
2015522058.tif 000136
【０１８７】
中間体Ｅ６の合成：
中間体Ｅ６（Ｅ及びＺ異性体の混合物、９０ｍｇ、収率１７％）を、中間体Ｔ５及びＵ５に関して記載した手順を用いて合成した。
【０１８８】
中間体Ｆ６の合成：
Ｅ６（９０ｍｇ；２１６μｍｏｌ）及びウィルキンソンの触媒（２０ｍｇ；２１．６μｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液を、Ｎ２を１０分間バブリングすることにより脱ガスした。混合物を５バールの圧力下にて室温で１６時間水素化した。この混合物を、Ｎ２を１０分間バブリングすることにより脱ガスし、ウィルキンソンの触媒（４０ｍｇ；４３．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を１０バールの圧力下にて室温で１６時間水素化した。この混合物をＮ２を１０分間バブリングすることにより脱ガスし、ウィルキンソンの触媒（２０ｍｇ；２１．６μｍｏｌ）を加えた。混合物を１０バールの圧力下にて室温で１６時間水素化した。この混合物をセライト（登録商標）上で濾過し、濾液を真空下で濃縮して１４０ｍｇの緑色油を与えた。粗化合物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して、６０ｍｇの中間体Ｆ６（収率６６％）を黄色油として与えた。
【０１８９】
最終化合物５８の合成：
酢酸（４．２ｍＬ）及び水（０．２１ｍＬ）中のＦ６（７６ｍｇ；０．１８２ｍｍｏｌ）及び鉄（８１ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６時間、次いで１００℃で１６時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空蒸発させた。粗化合物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２５ｇ  Ｍｅｒｃｋ、乾燥負荷、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ  ９７／３／０．３〜８５／１５／１．５）により精製して、２１ｍｇの最終化合物５８（収率３４％）を与えた。
【０１９０】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２５
【化１３５】
2015522058.tif 000137
【０１９１】
中間体Ｉ６の合成：
Ｇ６（２１．１１ｇ；９５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、０℃でリチウムアルミニウム水素化ビス（ＴＨＦ）（トルエン中１Ｍ）（１９０ｍｍｏｌ）；１９０ｍＬ）を滴加した。この溶液を０℃で１時間３０分間撹拌した後、室温で１時間３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、７．５ｍＬの水、次いで７．５ｍＬのＮａＯＨ水溶液（５％）、及び最終的に１５ｍＬの水を注意深く滴加することによりクエンチした。更に３０分間撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。セライト（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、１９．６４ｇ（収率９９％）の中間体Ｈ６を透明黄色油として得た。
【０１９２】
ＳＯＣｌ２（７３ｍＬ；１．０１ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中のＨ６（１９．６ｇ；１０１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンとの共沸蒸留により乾燥して（２回）、２３．６ｇのａ茶色油を与えた。この茶色油をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２ｘ１００ｍＬのＮａＯＨ  ５％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、２０．５ｇの茶色油を得た。粗物質を分取ＬＣ（固定相：不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  Ｍａｔｒｅｘ）、移動相：勾配、５０％ヘプタン、５０％ＣＨ２Ｃｌ２〜０％ヘプタン、１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、中間体Ｉ６（４．７７ｇ；収率２２％）を黄色油として得た。
【化１３６】
2015522058.tif 000138
【０１９３】
中間体Ｊ６の合成：
Ｉ６（２．７ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）をＫ５（３ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９３ｇ；２１．２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．５９ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１８０ｍＬ）溶液に加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応物を他の一バッチ（２００ｍｇのＫ５から）と一緒にした。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色固体を与えた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げた。沈殿を濾過し、濾液を真空下で濃縮して４．１４ｇの黄色油を与えた。粗物質を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０／〜５０／５０）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して３．８３ｇの黄色油を与え、これを分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９５／５）により再精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して、２．３ｇ（収率４４％）の中間体Ｊ６を黄色油として与えた。
【化１３７】
2015522058.tif 000139
【０１９４】
中間体Ｋ６及びＬ６の合成：
反応を２バッチにて行った。
１バッチに関する典型的な手順：
Ｊ６（９４０ｍｇ；２．０５ｍｍｏｌ）及びクロロジシクロヘキシルボラン（ヘキサン中１Ｍ）（４０９μＬ；４０９μｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（５６４ｍＬ）溶液を８０℃及びＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。グラブス−ホベイダ触媒第２世代（８５ｍｇ；１３６μｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。更なる触媒（８５ｍｇ；１３６μｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。更なる触媒（８５ｍｇ；１３６μｍｏｌ）を再度加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。２バッチを一緒にし、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ジアミン（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）からのＲｕスカベンジャー）（２．４８ｇ；３．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して１．７５ｇの黒色油を与えた。このバッチを他の１バッチ（０．４８ｍｍｏｌスケール）と一緒にして、２．０３ｇの黒色油を与えた。この黒色油を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９８／２）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して、７０ｍｇの画分１（中間体Ｋ６、Ｚ異性体）、１６０ｍｇの画分２（中間体Ｋ６及びＬ６（７５／２５）の混合物）及び１１６ｍｇの画分３（中間体Ｋ６及びＬ６（９４／６）の混合物）を与えた。画分２をアキラルＳＦＣ（固定相：ＡＭＩＮＯ  ６μｍ  １５０ｘ２１．２ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ）により精製して、４５ｍｇの中間体Ｌ６（収率４％、Ｅ異性体）を黄色油として、１７６ｍｇの中間体Ｋ６（収率１６％、Ｚ異性体）を白色固体として与えた（全体的収率：２７％）。
【化１３８】
2015522058.tif 000140
【０１９５】
最終化合物６５の合成：
Ｋ６（１７６ｍｇ；０．４０８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）及び水（４８０μＬ）溶液に鉄（１８２ｍｇ；３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した後、真空下で乾燥する迄濃縮した。ＤＭＦを加え、混合物を加熱し、セライト（登録商標）を通して熱濾過し、セライト（登録商標）をＤＭＦで濯いだ。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）イミダゾール（５．６３ｇ；２６．６ｍｍｏｌ）を濾液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）をＤＭＦで濯ぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸（１ｍＬ）で取り上げた後、水を加え、混合物を０℃に冷却し、沈殿させた。沈殿を濾過して灰白色固体を与えた。固体をＥｔＯＨ中に取り上げ、８０℃で加熱した。混合物を室温に冷却させ、沈殿を濾過して、５０ｍｇのａ白色固体を与えた。この固体を真空下で一晩乾燥した後、熱ＤＭＦ中に可溶化し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）イミダゾール（２ｇ；２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）をＤＭＦで濯ぎ、濾液を真空下で濃縮して、４４ｍｇの最終化合物６５（収率３０％）を白色固体として与えた。
【化１３９】
2015522058.tif 000141
【０１９６】
最終化合物７５の合成：
４５ｍｇの中間体Ｌ６から出発して、最終化合物６５に関して記載した手順を用いて、最終化合物７５（１１ｍｇ、収率３０％）を得た。
【０１９７】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２６
【化１４０】
2015522058.tif 000142
【０１９８】
中間体Ｎ６及びＯ６の合成：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＲ５（８．７ｇ；４７．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＭ６（５ｇ；２６．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４．６ｇ；１０６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温及びＮ２雰囲気下で１時間に亘って滴加した。この混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水／ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層を水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥して茶色固体を与えた。固体を他の一バッチ（１ミリモルスケール）と共に、分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１５０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して、橙色固体としての２．１１ｇの中間体Ｎ６（収率２４％）、及び２．６４ｇの第２の画分（Ｎ６及びＯ６（８３／１７）の混合物）を与えた。
【化１４１】
2015522058.tif 000143
【０１９９】
中間体Ｐ６の合成：
反応をオートクレーブ内で行った。
Ｎ６（１．９ｇ；５．６５ｍｍｏｌ）のＮＨ３（イソプロパノール中７Ｍ）（４０ｍＬ）溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿を濾去した。この沈殿をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、１．４２ｇの中間体Ｐ６（収率７９％）を茶色固体として与えた。
【化１４２】
2015522058.tif 000144
【０２００】
中間体Ｑ６の合成：
Ｐ６（１．４２ｇ；４．４８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（油中６０％）（４１２ｍｇ；１０．３ｍｍｏｌ）の３−ブテン−１−オール（２９ｍＬ）溶液を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、茶色固体を与えた。この固体を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して１．２６ｇのａ茶色固体を与えた。この固体をＥｔ２Ｏ中に取り上げ、沈殿させ、沈殿を濾過し、真空下で乾燥して、９２０ｍｇの中間体Ｑ６（収率５８％）を白色固体として与えた。
【化１４３】
2015522058.tif 000145
【０２０１】
最終化合物７８及び７９の合成：
Ｑ６（４６０ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）及びクロロジシクロヘキシルボラン（ヘキサン中１Ｍ）（２６１μＬ；２６１μｍｏｌ）のジクロロエタン（４３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気にて８０℃で１時間撹拌した。グラブス−ホベイダ触媒第２世代（８２ｍｇ；１３１μｍｏｌ）を加え、混合物を密閉管内にて１２０℃で８時間撹拌した。クロロジシクロヘキシルボラン（ヘキサン中１Ｍ）（２６１μＬ；２６１μｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気にて８０℃で１時間撹拌した。グラブス−ホベイダ触媒第２世代（８２ｍｇ；１３１μｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（３．４８ｇ；２．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空蒸発させて６４０ｍｇの黒色固体を与えた。この固体を他の一バッチ（１．３ミリモルスケール）と共に、分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して４６３ｍｇの茶色固体を与えた。この固体をアキラルＳＦＣ（固定相：ＡＭＩＮＯ  ６μｍ  １５０ｘ２１．２ｍｍ、移動相：８２％ＣＯ２、１８％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２）により精製して、３６ｍｇの最終化合物７８（Ｅ異性体、収率４％）を白色固体及び沈殿として与えた。この沈殿を分取ＬＣ（固定相：球状未修飾シリカ（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ｂａｒｅ  ｓｉｌｉｃａ）５μｍ  １５０ｘ３０．０ｍｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ３）７１／２８／１〜０／８０／２０）により精製して、１０ｍｇの最終化合物７９（Ｚ異性体、収率１％）を白色固体として与えた。
【０２０２】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２７
【化１４４】
2015522058.tif 000146
【０２０３】
中間体Ｔ６の合成：
アセトン（２４０ｍＬ）中のＶ２（７．０４ｇ；２４．０４ｍｍｏｌ）、Ｒ６（５．１６ｇ；２４．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．９８ｇ；３６．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３．６ｇ；２４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。沈殿を濾去し、アセトンで濯いだ。濾液を蒸発させて１８．７ｇを与えた。粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。沈殿を濾過により排除し、濾液を真空下で濃縮した。粗化合物を分取ＬＣ（固定相：不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  Ｍａｔｒｅｘ）、移動相：７５％ヘプタン、２５％ＡｃＯＥｔ）により精製して、７．４ｇの中間体Ｔ６（収率６５％）を得た。
【化１４５】
2015522058.tif 000147
【０２０４】
中間体Ｕ６の合成：
ＮＨ３の水溶液（３０％）（１１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のＴ６（７．２５ｇ、１５．３９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残留物をトルエンで取り上げ、濃縮した（このプロセスを２回繰り返した）。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて７．５ｇの中間体Ｕ６を与えた。粗化合物を次の反応ステップにて直接使用した。
【化１４６】
2015522058.tif 000148
【０２０５】
中間体Ｖ６の合成：
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のメタ−クロロペルオキシ安息香酸（１．３６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＵ６（２．５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｅｑ）の水溶液を混合物に加えた。２層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４．０ｇの中間体Ｖ６を黄色油として得、これを次のステップにて直接使用した。
【化１４７】
2015522058.tif 000149
【０２０６】
中間体Ｘ６の合成：
Ｗ６（２８ｍＬ）中のＶ６（２．５８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１．５３ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨＣｌ  ０．５Ｎで洗浄し（６回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を分取ＬＣ（固定相：不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  Ｍａｔｒｅｘ）、移動相：９８％ＣＨ２Ｃｌ２、２％ｉＰｒＯＨ）により精製して、１．３ｇの中間体Ｘ６（収率４１％）を得た。
【化１４８】
2015522058.tif 000150
【０２０７】
中間体Ｙ６の合成：
０℃で、ＴＦＡ（１．７２ｍＬ、２２．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＸ６（１．３０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。０℃で水を加えた。この混合物を水中Ｋ２ＣＯ３  １０％で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて１．１ｇの中間体Ｙ６を与え、これを次のステップにて直接使用した。
【化１４９】
2015522058.tif 000151
【０２０８】
中間体Ｚ６の合成：
０℃で、ＬｉＯＨ一水和物（２８９ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（５０／５０）（１０ｍＬ）中のＹ６（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。０℃で水を加え、混合物をＨＣｌ  ３ＮでｐＨ２〜３となる迄酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて０．８５ｇの中間体Ｚ６（収率８０％）を得た。
【化１５０】
2015522058.tif 000152
【０２０９】
中間体Ａ７の合成：
１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（９４１ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（６６３ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３８０ｍＬ）中のＺ６（７６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を乾燥する迄蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて０．６１ｇの中間体Ａ７（収率８４％）を得た。
【化１５１】
2015522058.tif 000153
【０２１０】
最終化合物８０の合成：
酢酸（１４．４ｍＬ）及び水（１．４７ｍＬ）中のＡ７（５６０ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に鉄（１．４ｇ；２５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で６時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、酢酸で洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を４ｇのＳｉＯ２  ６０〜２００μｍと共にＤＭＦに溶解し、得られた縣濁液を乾燥する迄蒸発させ、２５ｇカラムクロマトグラフィー上に配置した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させた後、ＣＨ３ＯＨで取り上げた。得られた沈殿を濾去し、乾燥して１５２ｍｇの最終化合物８０を遊離塩基（収率３３％）として与えた。１０ｅｑのジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎを用いて塩酸塩を調製し、これをＣＨ３ＯＨ中の化合物の懸濁液に加えた。沈殿を１時間撹拌し、濾過した後、真空下で乾燥して１０９ｍｇの最終化合物８０をＨＣｌ塩として得た。
【０２１１】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２８
【化１５２】
2015522058.tif 000154
【０２１２】
中間体Ｃ７の合成：
アセトン（２２０ｍＬ）中のＶ２（７．５ｇ；２５．６ｍｍｏｌ）、Ｂ７（７．２５ｇ；２８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．８５ｇ；６４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３．８５ｇ；２５．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空蒸発させて黄色油を与えた。粗物質を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン７０／３０）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去した。生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、１１．４ｇの中間体Ｃ７（収率９５％）を与えた。
【化１５３】
2015522058.tif 000155
【０２１３】
中間体Ｄ７の合成：
Ｃ７（１１．３ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（Ｈ２Ｏ中３０％）（１７０ｍＬ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒の混合物を真空下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２により取り上げ、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで取り上げ、沈殿を濾去し、風乾して１０．５ｇの中間体Ｄ７（収率９７％）を与えた。
【化１５４】
2015522058.tif 000156
【０２１４】
中間体Ｅ７の合成：
メタクロロ過安息香酸（６．３３ｇ；２６ｍｍｏｌ）を、Ｄ７（１０．５ｇ；２３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に室温で一部ずつ加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４ｅｑ）の１０％水溶液及びＮａＨＣＯ３の水溶液を加えた。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して１０．８ｇの中間体Ｅ７（収率９９％）を与えた。
【化１５５】
2015522058.tif 000157
【０２１５】
中間体Ｇ７の合成：
Ｅ７（３．５ｇ；７．５４ｍｍｏｌ）をＮＥｔ３（１．１５ｍＬ；８．３ｍｍｏｌ）及びＦ７（１３．２ｇ；７５．３ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水及びＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０．５／９９．５）により精製して、中間体Ｇ７ａ（３．６ｇ）を得た。
Ｇ７ａ（３．６ｇ；６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（９．５ｍＬ；４１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾燥負荷、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１〜）により精製して、１．７ｇの中間体Ｇ７（収率５７％）を与えた。
【化１５６】
2015522058.tif 000158
【０２１６】
中間体Ｈ７の合成：
酢酸（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のＧ７（４ｇ；８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（２．８ｇ；５０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で５時間激しく撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）の混合物で取り上げ、沈殿を濾去した。濾液を分取ＬＣ（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、２．１ｇの中間体Ｈ７（収率６２．５％）を与えた。
【化１５７】
2015522058.tif 000159
【０２１７】
中間体Ｉ７の合成：
０℃で、ＬｉＯＨ一水和物（１５７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０／５０）（１０ｍＬ）中のＨ７（０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。０℃で水を加え、この混合物をｐＨ２〜３となる迄ＨＣｌ  ３Ｎで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて４６０ｍｇの中間体Ｉ７（収率９９％）を与えた。粗化合物を次の反応ステップにて直接使用した。
【化１５８】
2015522058.tif 000160
【０２１８】
最終化合物８５の合成：
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１ｇ、１．５．３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＩ７（６６０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を乾燥する迄蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて４７ｍｇの最終化合物８５（収率７．５％）を与えた。
【０２１９】
最終生成物の調製における全スキーム：方法２９
【化１５９】
2015522058.tif 000161
【０２２０】
中間体Ｊ７の合成：
０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９ｍＬ；４．５４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＱ５（０．９ｇ；３．０２８ｍｍｏｌ）、Ｚ４（０．５４ｇ；３．０２８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．１９ｇ；４．５４１ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。層をデカントした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ  ８５−１５〜７０／３０）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて、ジイソプロピルエーテルによる結晶化後、中間体Ｊ７（５２０ｍｇ、収率３８％）を与えた。
【化１６０】
2015522058.tif 000162
【０２２１】
中間体Ｋ７の合成：
グラブス触媒第２世代（９１ｍｇ；０．１０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０５ｍＬ）中のＪ７（０．４８８ｇ；１．０６７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で７時間撹拌した。７時間後、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（１．４２ｇ；０．８５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗物質を他の一バッチ（０．１２ミリモルスケール）と共に、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．７５／０．２５）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて画分１を与え；次いでこれをアキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ）、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）により精製して、２４０ｍｇの中間体Ｋ７（Ｅ異性体、収率５２％）を与えた。
【化１６１】
2015522058.tif 000163
【０２２２】
最終化合物８６の合成：
酢酸（５．４ｍＬ）及び水（５５０μＬ）中のＫ７（０．２ｇ；０．４６６ｍｍｏｌ）の混合物に鉄（０．５２ｇ；９．３１５ｍｍｏｌ）加えた。この混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＡｃＯＨで洗浄した後、濾液を濃縮した。粗化合物を５ｇのＳｉＯ２  ６０〜２００μｍと共にＤＭＦに溶解し、得られた縣濁液を乾燥する迄蒸発させ、２５ｇカラムクロマトグラフィー上に配置した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５〜９０／１０／０．５）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させた。このバッチをＣＨ３ＯＨから結晶化し、沈殿を濾去し、真空下にて９０℃で乾燥して最終化合物８６（６８ｍｇ、収率４１％）を与えた。
【０２２３】
最終生成物の調製における全スキーム：方法３０
【化１６２】
2015522058.tif 000164
【０２２４】
中間体Ｍ７の合成：
アセトン（３７０ｍＬ）中のＶ２（１０．０ｇ；３４．１６ｍｍｏｌ）、Ｌ７（６．８５ｇ；３４．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５．１２ｇ；３４．１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．０８ｇ；５１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。沈殿を濾去し、アセトンで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、沈殿（残留中間体Ｖ２）を濾去し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮して１６．８ｇの中間体Ｍ７を与え、これを次のステップにて直接使用した。
【化１６３】
2015522058.tif 000165
【０２２５】
中間体Ｎ７の合成：
水中ＮＨ３（３０％）（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＭ７（１６．８ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて１５．７ｇの中間体Ｎ７（収率９８％）を与えた。
【化１６４】
2015522058.tif 000166
【０２２６】
中間体Ｏ７の合成：
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（８．８ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＮ７（１５．６ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｅｑ）の水溶液を混合物に加えた。２層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１６ｇの中間体Ｏ７を黄色油（収率９９％）として得た。
【化１６５】
2015522058.tif 000167
【０２２７】
中間体Ｐ７の合成：
アリルアルコール（９０ｍＬ）及びＮＥｔ３（４．９ｍＬ、３５．２８５ｍｍｏｌ）中のＯ７（８．０ｇ、１７．６４２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を乾燥する迄蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９．５／０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて６．３ｇの中間体Ｐ７（収率８０％）を与えた。
【化１６６】
2015522058.tif 000168
【０２２８】
中間体Ｑ７及びＲ７の合成：
Ｎ２を溶媒中にバブリングすることにより溶媒を脱ガスした。反応物を７５０ｍｇのＰ７の等しい２部分に分割した：
Ｐ７（７５０ｍｇ；１．６７６ｍｏｌ）及びクロロジシクロヘキシルボラン（ヘキサン中１Ｍ）（３３５μＬ；０．３３５μｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（３３０ｍＬ）溶液を８０℃及びＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。０．０３３ｅｑのグラブス−ホベイダ触媒第２世代（３５ｍｇ；５６μｍｏｌ）を加え、この混合物を密閉管内にて１２０℃で１時間撹拌した。次いで管を開放し、０．０３３ｅｑの触媒（３５ｍｇ；５６μｍｏｌ）を再度加え、この混合物を密閉管内にて１２０℃で１時間撹拌した（この連続を２回繰り返した）。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（１．７２ｇ；０．８９４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを室温で一晩撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、セライト（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を蒸発させた。化合物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、沈殿を濾去した（０．８２ｇ、画分１）。濾液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９．５／０．５／０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させた（０．１１ｇ、画分２）。画分１及び２を一緒にし（０．９３ｇ）、アキラルＳＦＣ（固定相：ＡＭＩＮＯ  ６μｍ  １５０ｘ２１．２ｍｍ）、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ）により精製して、０．２５ｇの中間体Ｒ７（収率１８％、異性体Ｅ）及び０．５６６ｇの中間体Ｑ７（収率４０％、異性体Ｚ）を与えた。
【化１６７】
2015522058.tif 000169
【０２２９】
最終化合物８７の合成：
０℃で、ＴｉＣｌ３（１０．２ｍＬ；１１．９２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＲ７（２５０ｍｇ；０．５９６ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を０℃で４時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＫ２ＣＯ３で塩基性化した。この混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。セライト（登録商標）をＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ  ７０／３０で洗浄した。層をデカントし、有機層を乾燥する迄蒸発させた。粗化合物をＤＭＦに溶解した後、２ｇのＳｉＯ２を加え、得られた混合物を乾燥する迄蒸発させた。精製をシリカゲル（固体堆積物）上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて、ＣＨ３ＣＮからの結晶化後、２０ｍｇの最終化合物８７を与えた（収率１７％）。
【化１６８】
2015522058.tif 000170
【０２３０】
最終化合物８８の合成：
最終化合物８７に関して記載した手順を用いて、中間体Ｑ７（２５０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）から最終化合物８８を得、９ｍｇ（収率４％）を得た。
【０２３１】
最終生成物の調製における全スキーム：方法３１
【化１６９】
2015522058.tif 000171
【０２３２】
中間体Ｓ７の合成：
０℃で、アリルアミン（１．４６ｍＬ、１９．４０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＱ７（８．０ｇ、１７．６４２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（４．９０５ｍＬ、３５．２８５ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。層をデカントした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９．５／０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥する迄蒸発させて５．８ｇの中間体Ｓ７（収率７４％）を与えた。
【化１７０】
2015522058.tif 000172
【０２３３】
中間体Ｔ７及びＵ７の合成：
中間体Ｑ７及びＲ７に関して記載した方法を用いて、中間体Ｔ７及びＵ７を合成した。
【化１７１】
2015522058.tif 000173
【０２３４】
最終化合物８９及び９０の合成：
最終化合物８７及び８８に関して記載した方法を用いて、最終化合物８９及び９０を合成した。
【０２３５】
最終生成物の調製における全スキーム：方法３２
【化１７２】
2015522058.tif 000174
【０２３６】
中間体Ｖ７の合成：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０／５０）（３０ｍＬ）中のＱ７（２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びウィルキンソンの触媒（８８．２ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）の混合物を、８バールの圧力のＨ２下にて室温で２０時間撹拌した。この混合物を乾燥する迄蒸発させて０．３０ｇの中間体Ｖ７を与え、これを次のステップにて直接使用した。
【０２３７】
最終化合物９１の合成：
最終化合物８７及び８８に関して記載した方法を用いて、最終化合物９１を合成した。
【０２３８】
ＬＣＭＳ方法：
一般的手順ＶＤＲ２（方法Ｖ３００ｘＶ３０ｘｘ．ｏｌｐに関する）
脱ガス装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及び、下記の各方法に特定されている、４０℃の温度に保たれるカラムを備えたＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して、ＬＣ測定を行った。カラムからの流れは、ＭＳ検出器に移動された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を有して構成された。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、イオン化源温度はＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製の三連四重極型質量分析計）上で１３０℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ獲得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０２３９】
方法Ｖ３０１４Ｖ３００１
一般的手順ＶＤＲ２に加えて：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ（高強度シリカ）Ｔ３カラム（１．８μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）上で０．３５ｍｌ／分の流速を用いて逆相ＵＰＬＣを行った。２つの移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９９％Ａ（０．５分間保持）から４．５分間で１５％Ａ及び８５％Ｂへ、そして２分間保持し、０．５分間で初期条件に戻り、１．５分間保持する勾配条件を用いた。２μＬの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードに関して２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を用いた０．２秒での１００〜１０００の走査により獲得した。
【０２４０】
方法Ｖ３０１８Ｖ３００１
一般的手順ＶＤＲ２に加えて：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）上で０．３４３ｍｌ／分の流速を用いて逆相ＵＰＬＣを行った。２つの移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８４．２％Ａ及び１５．８％Ｂ（０．４９分間保持）から２．１８分間で１０．５％Ａ及び８９．５％Ｂへ、そして１．９４分間保持し、０．７３分間で初期条件に戻り、０．７３分間保持する勾配条件を用いた。２μＬの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードに関して２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を用いた０．２秒での１００〜１０００の走査により獲得した。
【０２４１】
【表１】
2015522058.tif 000175
【０２４２】
【表２】
2015522058.tif 000176
【０２４３】
【表３】
2015522058.tif 000177
【０２４４】
【表４】
2015522058.tif 000178
【０２４５】
【表５】
2015522058.tif 000179
【０２４６】
【表６】
2015522058.tif 000180
【０２４７】
【表７】
2015522058.tif 000181
【０２４８】
【表８】
2015522058.tif 000182
【０２４９】
【表９】
2015522058.tif 000183
【０２５０】
【表１０】
2015522058.tif 000184
【０２５１】
【表１１】
2015522058.tif 000185
【０２５２】
【表１２】
2015522058.tif 000186
【０２５３】
【表１３】
2015522058.tif 000187
【０２５４】
【表１４】
2015522058.tif 000188
【０２５５】
【表１５】
2015522058.tif 000189
【０２５６】
【表１６】
2015522058.tif 000190
【０２５７】
【表１７】
2015522058.tif 000191
【０２５８】
【表１８】
2015522058.tif 000192
【０２５９】
【表１９】
2015522058.tif 000193
【０２６０】
【表２０】
2015522058.tif 000194
【０２６１】
【表２１】
2015522058.tif 000195
【０２６２】
【表２２】
2015522058.tif 000196
【０２６３】
【表２３】
2015522058.tif 000197
【０２６４】
【表２４】
2015522058.tif 000198
【０２６５】
【表２５】
2015522058.tif 000199
【０２６６】
【表２６】
2015522058.tif 000200
【０２６７】
【表２７】
2015522058.tif 000201
【０２６８】
【表２８】
2015522058.tif 000202
【０２６９】
【表２９】
2015522058.tif 000203
【０２７０】
【表３０】
2015522058.tif 000204
【０２７１】
【表３１】
2015522058.tif 000205
【０２７２】
【表３２】
2015522058.tif 000206
【０２７３】
【表３３】
2015522058.tif 000207
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性
生物学的アッセイの説明
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８活性の評価
化合物がヒトＴＬＲ７及びＴＬＲ８を活性化させる能力を、ＴＬＲ７又はＴＬＲ８発現ベクター及びＮＦκＢ−ｌｕｃレポーターコンストラクトを過渡的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３を使用する細胞レポーターアッセイにて評価した。手短には、ＨＥＫ２９３細胞を培地（１０％ＦＣＳ及び２ｍＭグルタミンで補充したＤＭＥＭ）中で増殖させた。１０ｃｍ皿内での細胞のトランスフェクションのために、細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで剥離し、ＣＭＶ−ＴＬＲ７又はＴＬＲ８プラスミド（７５０ｎｇ）、ＮＦκＢ−ｌｕｃプラスミド（３７５ｎｇ）及びトランスフェクション試薬のミックスをトランスフェクトし、加湿５％ＣＯ２雰囲気中にて３７℃で４８時間インキュベートした。次いで、トランスフェクトされた細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで剥離し、ＰＢＳで洗浄し、培地中に１．６７ｘ１０５細胞／ｍＬの密度まで再懸濁した。次いで、３０マイクロリットルの細胞を、４％ＤＭＳＯ中に１０μＬの化合物が既に存在する３８４ウェルプレート内の各ウェル内に分注した。３７℃、５％ＣＯ２での６時間のインキュベーション後、１５μｌのＳｔｅａｄｙ  Ｌｉｔｅ  Ｐｌｕｓ基質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加えることによりルシフェラーゼ活性を決定し、ＶｉｅｗＬｕｘ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で読み取りを行った。四重に行った測定から用量応答曲線を生成した。アッセイの標準偏差を少なくとも２倍超える、効果を誘導する濃度として定義される最低有効濃度（ＬＥＣ）値を各化合物に関して決定した。
【０２７５】
平行して、化合物の類似した希釈シリーズを（４％ＤＭＳＯ中、１０μＬの化合物）、３０μＬ／ウェルの、ＮＦκＢ−ｌｕｃレポーターコンストラクトのみをトランスフェクトした細胞（１．６７ｘ１０５細胞／ｍＬ）と共に使用した。３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーションから６時間後、１５μｌのＳｔｅａｄｙ  Ｌｉｔｅ  Ｐｌｕｓ基質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに加えることによりルシフェラーゼ活性を決定し、ＶｉｅｗＬｕｘ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で読み取りを行った。カウンタースクリーニング（Ｃｏｕｎｔｅｒｓｃｒｅｅｎ）データをＬＥＣとして報告する。
【０２７６】
ヒトＰＢＭＣ内でのインターフェロン生成の測定
ヒトＴＬＲ７の活性化は、ヒト血液中に存在する形質細胞様樹状細胞によるインターフェロンの強力な生成をもたらす。化合物がインターフェロンを誘導する可能性は、条件培地中の、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのインターフェロンの測定により評価された。インターフェロン−刺激応答性要素（ＩＳＲＥ）−ｌｕｃレポーターコンストラクトを安定的に発現しているインターフェロンレポーター細胞ラインを使用して、サンプル中のインターフェロンの存在を決定した。配列ＧＡＡＡＣＴＧＡＡＡＣＴを有するＩＳＲＥ要素は、ＩＦＮ受容体に対するＩＦＮ−Ｉの結合後に活性化された状態となるＳＴＡＴ１−ＳＴＡＴ２−ＩＲＦ９転写因子に高い応答性を有する。手短には、標準的なＦｉｃｏｌｌ遠心分離プロトコルを用いて、少なくとも２人のドナーのバフィーコートからＰＢＭＣｓを調製した。単離したＰＢＭＣｓを、１０％ヒトＡＢ血清で補充したＲＰＭＩ培地中に再懸濁し、化合物を含む３８４ウェルプレート（７０μＬ総容積）内に２ｘ１０５細胞／ウェルを分注した。ＰＢＭＣｓを化合物と共に一晩インキュベートした後、１０μＬの上清を、３０μＬで５ｘ１０３ＨＥＫ−ＩＳＲＥ−ｌｕｃ細胞／ウェル（前日に蒔いた）を含む３８４ウェルプレートに移動した。２４時間のインキュベーション後、ＩＳＲＥ要素の活性化を、４０μＬ／ウェルＳｔｅａｄｙ  Ｌｉｔｅ  Ｐｌｕｓ基質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより測定し、ＶｉｅｗＬｕｘ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。ＨＥＫ−ＩＳＲＥ−ｌｕｃ細胞に対する各化合物の刺激活性を、ＬＥＣとして報告した。このＬＥＣは、規定量のＰＢＭＣ培地の移動に関するＩＳＲＥ活性化の程度を示す。組み換えインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）を標準的な対照化合物として使用した。
【０２７７】
ＨＥＫ２９３  ＴＬＲ８−ＮＦκＢ−ｌｕｃに対する表２の化合物に関するＬＥＣは、化合物６では＞１０μＭ、化合物３９では２０．４６μＭ、化合物４０では＞１９．４９μＭ、化合物４１では１１．１６μＭ、化合物４４では＞１０μＭ、化合物４７では５．４８μＭ、化合物６３では＞１０μＭ、化合物７５では０．２７μＭ、他の全化合物では＞２５μＭであった。ＨＥＫ２９３ＮＦκＢ−ｌｕｃに対する表２の化合物に関するＬＥＣ値は、最高試験濃度よりも大きかった（化合物６、４４及び６３では＞１０μＭ、他の全化合物では＞２５μＭ）。
【０２７８】
【表３４】
2015522058.tif 000208
【０２７９】
【表３５】
2015522058.tif 000209
【０２８０】
【表３６】
2015522058.tif 000210
【０２８１】
【表３７】
2015522058.tif 000211
【０２８２】
【表３８】
2015522058.tif 000212
【０２８３】
【表３９】
2015522058.tif 000213
【０２８４】
【表４０】
2015522058.tif 000214
【０２８５】
【表４１】
2015522058.tif 000215
【０２８６】
【表４２】
2015522058.tif 000216
【０２８７】
【表４３】
2015522058.tif 000217
【０２８８】
【表４４】
2015522058.tif 000218
【０２８９】
【表４５】
2015522058.tif 000219
【０２９０】
【表４６】
2015522058.tif 000220
【０２９１】
【表４７】
2015522058.tif 000221
【０２９２】
【表４８】
2015522058.tif 000222
【０２９３】
【表４９】
2015522058.tif 000223
【０２９４】
【表５０】
2015522058.tif 000224
【０２９５】
【表５１】
2015522058.tif 000225
【０２９６】
【表５２】
2015522058.tif 000226
【０２９７】
【表５３】
2015522058.tif 000227
【国際調査報告】
2015522058.tif 000232
2015522058.tif 000233
2015522058.tif 000234