(57)【要約】薬学的に活性な物質を含む吸入可能な複合粒子を作製する方法であって、前記方法が、ａ）製粉可能な粉砕マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質を含む複合粒子を提供するステップであって、前記薬学的に活性な物質が体積平均ベースで50nm乃至3μmの中央値粒子サイズを有する、ステップと、ｂ）1μm乃至20μmの質量中央値空力的直径を有する吸入可能な複合粒子を作製するのに充分な時間、製粉体を持たない製粉器で前記複合粒子を製粉するステップと、を含む、方法を提供する。
2015508808.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に活性な物質を含む吸入可能な複合粒子を作製する方法であって、
ａ）製粉可能な粉砕マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質を含む複合粒子を提供するステップであって、この場合前記薬学的に活性な物質は50 nm 乃至3 μmの中央値粒子サイズを体積平均ベースで有する、ステップと、
ｂ） 1 μm 乃至20 μmの質量中央値空力的直径を有する吸入可能な複合粒子を作製するのに充分な時間、製粉体を持たない製粉器で前記複合粒子を製粉するステップ
とを含む、方法。
【請求項２】
前記吸入可能な複合粒子が、50 nm 乃至3μmの中央値粒子を体積平均で有する固体の薬学的に活性な物質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記吸入可能な複合粒子が、10,000 nm以下の中央値粒子サイズを体積平均サイズで有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記吸入可能な複合粒子が、粒子体積ベースで判定して15,000 nm以下のD90を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記吸入可能な複合粒子が、粒子体積ベースで判定して2000nm以上のD90を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記吸入可能な複合粒子が、10,000nm以下の体積重量平均(D4,3) を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記吸入可能な複合粒子が、1000nm以上の体積重量平均(D4,3) を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに1μm 乃至 10μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに薬学的に活性な物質の約10%以上の放出用量の細粒分（FPF）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記吸入可能な複合粒子が、薬学的に活性な物質の放出用量のFPFの約10%以下の相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに薬学的に活性な物質の総回収用量の約30%以上の細粒分（FPF）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに約1μm乃至約10μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）及び少なくとも約10%の薬学的に活性な物質のFPFでエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに1μm乃至7μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項８又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに1.5μm乃至5μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項８又は１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに2μm乃至5μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項８又は１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに2μm乃至4μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項８又は１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに約70%以上の放出用量（ED）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達された少なくとも３つの試料で判定したときに約10%以下の相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
提供された複合粒子中の前記薬学的に活性な物質が約50 nm 乃至約1000 nmの中央値サイズを有する、請求項１に記載の方法。 
【請求項２０】
前記提供された複合粒子が更に製粉補助剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記製粉可能な粉砕マトリックスが結晶質である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬学的に活性な物質が結晶質である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複合粒子中に分散した前記固体の薬学的に活性な物質の含量均一度が、約5.0%以下のパーセンテージで平均含量から異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
混合物全体の前記薬学的に活性な物質の含量均一度が、約5.0%以下の相対標準偏差(RSD)を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記吸入可能な複合粒子が、約1.1の比以上の表面積比による粗度を有し、
前記比表面積が窒素吸収を用いて測定され、そして
前記表面積が乾燥粉末レーザ回折により判定された等価球面サイズから計算される、
請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記複合粒子が、約15nmの選択された高さ以上のRrmsを有し、前記Rrmsが原子間力顕微鏡法を用いて測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記複合粒子が、約15nmの選択された高さ以上のRrmsを有し、前記Rrmsが光干渉法を用いて測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記複合粒子が、原子間力顕微鏡法で測定したときに約150nN以下の付着力中央値（F[50]）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
自動又は半自動充填機から分配されたときの複合粒子の重量が、約10%以下のパーセンテージで、分配された平均重量から逸脱する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
測定される試料数が、自動又は半自動充填機から送達された１００個の試料以上である場合に、平均重量からのRSDが約10%以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
複合粒子を提供する前記ステップが、製粉マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質を含む複合粒子を作製するのに充分な時間、複数の製粉体を含む製粉器で、固体の薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む組成物を乾燥製粉するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記乾燥製粉するステップが、複数の製粉体を持つ製粉器での製粉を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
製粉体を持たない前記製粉器が、カッターミル、エンド・ランナー・ミル、ローラー・ミル、ハンマー・ミル、流体エネルギー・ミル、ピン・ミル、インパクト・ミル、メカノフュージョン・ミル、ビーター・ミル、ジェット・ミル及び空気ジェット・ミルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記製粉可能な粉砕マトリックスが有機酸、有機塩基、ポリオール、ペプチド、たんぱく質、脂肪、脂肪酸、アミノ酸、糖質、ホスホリピド、トリグリセリド、界面活性剤、ポリマー、又はこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される一種以上の材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記糖質がマンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、トレハロース、マルトデキストリン、デキストラン、イヌリン、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト)、又はこれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、L-ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、セリン、フェニルアラニン、リジン、 N-アセチル-L-システイン、又はこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記製粉可能な粉砕マトリックスが一水化ラクトースと、選択的に塩化ナトリウム、無水 ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト)、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、イヌリン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル ホスファチジル エタノールアミン、ジパルミトイル ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールs、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム；PEG 6000、PEG 3000 Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、L-ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、及びセリンから選択される一種以上の材料とを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記複合粒子が更に第二の薬学的に活性な物質を含み、前記方法が、前記固体の薬学的に活性な物質と、その中に分散された前記第二の薬学的に活性な物質とを有するマトリックスの複合粒子を作製するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに約1.2以下の、前記第一の薬学的に活性な物質及び第二の薬学的に活性な物質の細粒分比を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに約1.2以下のMMAD均一度比を有し、この場合、前記第一及び第二の薬学的に活性な物質のそれぞれの分布が検定され、それぞれが、前記複合粒子のMMADを計算するために用いられる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の方法により作製された薬学的に活性な複合粒子の吸入可能な組成物。
【請求項４２】
製粉可能な粉砕マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質を含む複数の複合粒子を含む吸入可能な薬学的に活性な組成物であって、前記粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質の前記複合粒子は、約1μm乃至約20μmの質量中央値空力的直径を有し；そして前記複合粒子内の前記薬学的に活性な物質は約50m乃至約3μmの平均粒子サイズを有する、組成物。
【請求項４３】
前記吸入可能な複合粒子が、体積平均ベースで50nm乃至3μmの中央値粒子を有する、固体の薬学的に活性な物質を含む、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４４】
前記吸入可能な複合粒子が、体積平均サイズで10,000nm以下の中央値粒子サイズを有する、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４５】
前記吸入可能な複合粒子が、粒子体積ベースで判定して15,000nm以下のD90を有する、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４６】
前記吸入可能な複合粒子が、粒子体積ベースで判定して2000nm以上のD90を有する、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４７】
前記吸入可能な複合粒子が、10,000nm以下の体積重量平均(D4,3)を有する、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４８】
前記吸入可能な複合粒子が、1000nm以上の体積重量平均(D4,3)を有する、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４９】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、1μm乃至10μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５０】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、薬学的に活性な物質の放出用量の約10%以上の細粒分(FPF)でエーロゾルを提供することができる、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５１】
前記吸入可能な複合粒子が、約10%以下の、薬学的に活性な物質の放出用量のFPFの相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができる、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５２】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、約30%以上の、薬学的に活性な物質の総回収用量の細粒分（FPF）でエーロゾルを提供することができる、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５３】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、約1μm乃至約10μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）と、少なくとも約10%の、薬学的に活性な物質のFPFでエーロゾルを提供することができる、請求項４９に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５４】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、1μm乃至7μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項４９に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５５】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、1.5μm乃至5μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項４９に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５６】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、2μm乃至5μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項４９に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５７】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、2μm乃至4μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項４９に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５８】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、約70%以上の放出用量（ED）でエーロゾルを提供することができる、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５９】
前記複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達された少なくとも３つの試料で判定したときに約10%以下の相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができる、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６０】
提供された複合粒子中の前記薬学的に活性な物質が約50 nm 乃至約1000 nmの中央値サイズを有する、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６１】
前記提供された複合粒子が更に製粉補助剤を含む、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６２】
前記製粉可能な粉砕マトリックスが結晶質である、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６３】
前記薬学的に活性な物質が結晶質である、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６４】
前記複合粒子中に分散した前記固体の薬学的に活性な物質の含量均一度が、約5.0%以下のパーセンテージで平均含量から異なる、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６５】
混合物全体の前記薬学的に活性な物質の含量均一度が、約5.0%以下の相対標準偏差(RSD)を有する、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６６】
前記吸入可能な複合粒子が、約1.1の比以上の表面積比による粗度を有し、
前記比表面積が窒素吸収を用いて測定され、そして
前記表面積が乾燥粉末レーザ回折により判定された等価球面サイズから計算される、
請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６７】
前記複合粒子が、約15nmの選択された高さ以上のRrmsを有し、前記Rrmsが原子間力顕微鏡法を用いて測定される、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６８】
前記複合粒子が、約15nmの選択された高さ以上のRrmsを有し、前記Rrmsが光干渉法を用いて測定される、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６９】
前記複合粒子が、原子間力顕微鏡法で測定したときに約150nN以下の付着力中央値（F[50]）を有する、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項７０】
自動又は半自動充填機から分配されたときの複合粒子の重量が、約10%以下のパーセンテージで、分配された平均重量から逸脱する、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項７１】
測定される試料数が、自動又は半自動充填機から送達された１００個の試料以上である場合に、平均重量からのRSDが約10%以下である、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項７２】
前記複合粒子が更に第二の薬学的に活性な物質を含み、前記方法が、前記固体の薬学的に活性な物質と、その中に分散された前記第二の薬学的に活性な物質とを有するマトリックスの複合粒子を作製するステップを含む、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項７３】
前記複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに約1.2以下の、前記第一の薬学的に活性な物質及び第二の薬学的に活性な物質の細粒分比を有する、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項７４】
前記複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに約1.2以下のMMAD均一度比を有し、この場合、前記第一及び第二の薬学的に活性な物質のそれぞれの分布が検定され、それぞれが、前記複合粒子のMMADを計算するために用いられる、請求項４２に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項７５】
前記組成物が単位剤形で調合される、請求項４１乃至７４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７６】
ゼラチンカプセルを含む、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記組成物が、乾燥粉末吸入器での使用に適する、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
請求項４１乃至７４のいずれかに記載の医薬組成物を含む乾燥粉末吸入器。
【請求項７９】
請求項７６に記載の医薬組成物を含む乾燥粉末吸入器。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
吸入により薬物を送達する理論的根拠はクラスごとに異なる。例えば、感染、炎症、又は気管支収縮など、特定の呼吸器疾患状態の性質が原因で、罹患組織中で充分に高レベルの薬物を達成するには吸入が最適な投与経路であることが見出されている。場合によっては、吸入で送達されるいくつかの薬剤は、特定のクラスの呼吸薬と同様に、吸入されたときに、効験を損なうことなく、より少ない全身性副作用しか生じない。他方、全身性の活性を意図した薬物は、呼吸により送達されると、肺の高い表面積を利用し、経口投与に伴うファーストパス代謝効果を起こさずに全身循環に薬物を急速に提供すると考えられる。場合によっては、肺への薬剤の送達は、患者又は保健提供者のいずれかにとっても好都合であろう。現在、肺へのワクチン送達の開発が関心を集めているが、これが成功すれば、通常のワクチン接種の一部としての注射が不要となるであろう。肺に送達される通常の医薬は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（COPD）の処置用の薬物であり、この場合、当該薬物は、気管支痙攣などの症状を防ぐ又は緩和するために肺組織内で局所的に作用する。もう一つの例は、肺の細菌感染の存在を処置するための抗生物質の送達であろう。
【０００２】
現在のところ、肺への薬物送達に用いられている、大まかに言って三種類の異なる方法がある。一番目のものは、クロロフルオロカーボン（CFC）又はハイドロフルオロカーボン（HFA 134a）など、液体／気体推進薬に溶解又は分散させた薬物物質が関係する。これらの系では、薬剤物質及び推進薬は、計量バルブを含有するキャニスターに入れて提供され、該キャニスターは、加圧式計量吸入器（pMDI）と呼ばれる容器と併用される。投与時には、患者は呼吸の吸気を容器の作動と調和させる必要がある。容器を作動させると、薬剤物質は推進薬により噴霧化される。加圧式計量吸入器は、（場合によっては）オゾンを枯渇させる推進薬（CFC）の使用を含む、いくつかの欠点を有する。更に、作動時には薬剤物質粒子は、推進薬により生じる圧力のために高速で容器を脱出する。そのために用量の多くが患者の喉に対して衝撃を与え、肺の気道に送達される代わりに飲み込まれてしまうことになる。多くの患者は更に、容器の作動と彼らの呼吸を調和させることに困難を覚える。上記の理由があるため、加圧式の計量吸入器は肺への薬剤物質送達には最適とは言えない。
【０００３】
二番目の肺内薬物送達法は、水中に薬剤物質を溶解又は分散させた後、該溶液又は懸濁液を圧縮空気（ジェット）又は超音波噴霧器で噴霧化するステップを含む。このアプローチはしばしば、加圧式計量吸入器の作動に自らの呼吸を調和させることのできない小児の患者に好適である。噴霧化による薬物送達には大変ゆっくりであるという欠点がある。典型的な市販の噴霧器はほぼ0.25 乃至 0.50 mL/分という範囲の送達速度を有するため、6 乃至7 分以上の薬物投与時間となる。噴霧療法は不便であり、高レベルの患者のコンプライアンスを要する。例えば、あらゆる噴霧器は毎回の使用後、洗浄及び消毒が必要である。ジェット噴霧器には電動式の空気圧縮器の使用が必要であり、超音波噴霧器は線間電圧に接続する必要があるか、又は、作動用の電池が必要である。メッシュ・スクリーンを含有するいくつかの噴霧器は薬物溶液の送達にしか向かず、懸濁液では使用できない。これらが理由で、噴霧器の使用は一般に、容器の作動と自らの呼吸を調和させられない患者や、呼吸チューブを装着した入院患者に限られる。
【０００４】
三番目の肺内薬物送達法は、乾燥粉末調合物の吸入によるものである。薬物物質は、口内に配置された送達器具から粉末の形で患者の呼吸により肺内へ送達される。典型的な乾燥粉末調合物は、微粉化された薬学的に活性な物質に混合されたラクトースなど、不活性の成分の担体粒子から成るが、器具の中には、純粋な微粉化薬物物質用にデザインされたものがある。乾燥粉末吸入薬の送達を成功させるのに最も重要な特性は、噴霧化された薬物粒子の空力的サイズである。空力的サイズとは、薬物粒子が空気流中でどのようにふるまうかの測定値であり、幾何学的粒子サイズ、形状、及び密度を含む多様な因子に依存する。空力的サイズはまた、噴霧化させたときに粉末中の粒子がどれくらい容易に互いから分離又は非凝集化するかにも依存する。従って、噴霧化させた場合、強力に凝集した小型粒子は、より遥かに大型の粒子のようにふるまうことがある。この空力的サイズは、肺内のどのくらい遠くまで粒子が透過できるかを決定する。概して、粒子サイズが小さいほど、粒子は肺内のより深くに透過する。直径で約1μmよりも小さな吸入された粒子はしばしば、肺内に留まらず、肺から吐き出されてしまう。全身吸収を意図された薬物の場合、肺の肺胞領域への深い透過が必要であり、0.5 乃至 5 (又は 1 乃至 3)μm のMMADを有する粒子が一般には好ましい。呼吸器官のCOPD、喘息等の疾患の処置の場合、上気道への局所的送達が目的である。3 乃至 5 μmのサイズの粒子が、この目的のためには一般的には好ましいが、それはなぜなら、それらは肺の誘導気管支内に留まる傾向があるからである。大半の生の薬物物質は、直径で1乃至5μmよりもかなり大きく、従って吸入可能なの調合物を作製する現在の方法では、薬物物質の空気ジェット微粉化が必要である。微粉化は薬物粒子サイズを低下させる有効な方法ではあるが、粒子に対して高レベルの静電的電荷をもたらす傾向があるため、粒子を互いに、調合物中の担体粒子に、そして乾燥粉末吸入器具の表面に付着させる。その結果、従来の乾燥粉末調合物の送達効率は比較的に低くなる場合があり、場合によっては噴霧化させた材料の３分の１しか、患者の呼吸器官に達し得ないこともある。
【０００５】
治療用又は薬学的物質を乾燥粉末吸入により成功裏に送達させるには、いくつか他の重要なパラメータがある。重要なパラメータの一つは、空気流に分散させたときに粒子がどのようにふるまうかの測定値である、粒子の空力的直径である。調合物が、活性薬剤粒子に加えて医薬品添加物を含有する場合、粉末の含量が充分に均一であることが、用量を精確に送達するために重要なもう一つの属性である。吸入される乾燥粉末調合物にとって重要なもう一つのパラメータは粉末の流動性である。患者が用いる器具中の粉末は、粉末調合物の完全かつ一定した用量が器具から出るように、よく流動する必要がある。吸入される乾燥粉末調合物にとって重要な更なるパラメータは、その測定値は細粒分（FPF）である、用量送達効率である。従って、FPFは活性物質を肺に送達する上での器具／調合物の効率をin vitroの測定値となる。
【０００６】
乾燥粉末調合物を調製する方法での進歩にも関わらず、治療薬の肺への送達を向上させるには、例えばサイズ、均一性、流動性、及びFPFといった、適した特性を粒子が持つことが必要である。更に、治療薬の可溶性がもたらす限界なく容易に用いることができ、かつ製造において対費用効果的な方法が求められている。これらの必要性や他の必要性は本発明によって満たされる。
【０００７】
概要
ここでは、薬学的に活性な物質を含む吸入可能な複合粒子を作製する方法を解説するが、同方法は、ａ）製粉可能な粉砕マトリックスと固体の薬学的に活性な物質とを含む複合粒子を提供するステップであって、前記薬学的に活性な物質は、体積平均ベースで50nm乃至3μmの間の中央値粒子サイズを有する、ステップと、ｂ）1μm乃至20μmの間の質量中央値空力的直径を有する吸入可能な複合粒子を作製するのに充分な時間、製粉体を持たない製粉器で前記複合粒子を製粉するステップと、を含む。
【０００８】
多様な局面では：前記吸入可能な複合粒子は、体積平均ベースで50nm乃至3μmの間の中央値粒子サイズを有する、固体の薬学的に活性な物質を含み；前記吸入可能な複合粒子は、体積平均サイズで10,000nm以下の中央値粒子サイズを有し；前記吸入可能な複合粒子は、粒子体積ベースで判定したときに15,000nm以下のD90を有し；前記吸入可能な複合粒子は、体積平均サイズで2000nm以上の中央値粒子サイズを有し；前記吸入可能な複合粒子は、粒子体積ベースで判定したときに15,000nm以下のD90を有し；前記吸入可能な複合粒子は10,000nm以下の体積重量平均（D4,3）を有し；前記吸入可能な複合粒子は、1000nm以上の体積重量平均(D4,3)を有し；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、1μm乃至10μmの間の質量中央値空力的直径（MMAD）の吸入可能な複合粒子のエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、薬学的に活性な物質の放出用量の約１０％以上の細粒分（FPF）を持つエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、薬学的に活性な物質の放出用量の約１０％以下のFPFのエーロゾルを相対標準偏差（RSD）で提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、薬学的に活性な物質の総回収用量の約３０％以上の細粒分（FPF）を持つエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、約1μm乃至約10μmの質量中央値空力的直径（MMAD）の前記吸入可能な複合粒子と、薬学的に活性な物質の少なくとも約１０％のFPFとを持つエーロゾルを提供することができる。
【０００９】
多様な局面では：前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、1μm乃至7μmの間の質量中央値空力的直径(MMAD) の吸入可能な複合粒子のエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、1.5μm乃至5μmの質量中央値空力的直径（MMAD）の前記吸入可能な複合粒子のエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、2μm乃至5μmの間の質量中央値空力的直径(MMAD) の吸入可能な複合粒子のエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、2μm乃至4μmの間の質量中央値空力的直径(MMAD) の吸入可能な複合粒子のエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、約７０％以上の放出用量(ED)でエーロゾルを提供することができ；前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、少なくとも３つの試料で判定した場合に約１０％以下の相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができ；提供された複合粒子中の薬学的に活性な物質は、約50nm乃至約1000nmの中央値サイズを有する。
【００１０】
多様な局面では、提供される複合粒子は更に製粉補助剤を含み；製粉可能な粉砕マトリックスは結晶状であり；薬学的に活性な物質は結晶状であり；前記複合粒子中に分散される固体の薬学的に活性な物質の含量均一度は約５．０％以下のパーセンテージで平均含量から異なり；混合物全体の薬学的に活性な物質の含量均一度は、約５．０％以下のパーセント相対標準偏差（RSD）を有し；前記吸入可能な複合粒子は、約１．１以上の表面積比の粗面度を有する（この場合、比表面積は窒素吸収を用いて測定され、また表面積は、乾燥粉末レーザー解説により判定された等価球面サイズから計算される）。
【００１１】
多様な局面では：前記複合粒子は約15nmと選択された高さ以上のRrmsを有し、この場合の前記Rrmsは原子間力顕微鏡法を用いて測定され；前記複合粒子は、約15nmから選択される高さ以上のRrmsを有し、この場合の前記Rrmsは白色光干渉法を用いて測定され；前記複合粒子は、原子間力顕微鏡法で測定したときに約150nN以下の付着力（F[50]）中央値値を有し；自動又は半自動充填機から分配したときの複合粒子の重量は、分配した平均重量から、約１０％以下のパーセンテージで偏差し；平均重量からのRSDは、測定される試料数が、自動又は半自動充填機から送達される１００試料以上である場合には約１０％以下であり；複合粒子を提供するステップは、固体の薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む組成物を、複数の製粉体を含む製粉器で、粉砕マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質を含む複合粒子を生成するのに充分な時間、乾燥製粉するステップを含み；前記乾燥製粉するステップは、複数の製粉体を持つ製粉器中で製粉するステップを含み；製粉体を持たない前記製粉器は、カッターミル、エンド・ランナー・ミル、ローラー・ミル、ハンマー・ミル、流体エネルギー・ミル、ピン・ミル、インパクト・ミル、メカノフュージョン・ミル、ビーター・ミル、ジェット・ミル、及び空気ジェット・ミルから選択される。
【００１２】
多様な局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、有機酸、ポリオール、ペプチド、タンパク質、脂肪、脂肪酸、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、L-ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、セリン、フェニルアラニン、リジン、N-アセチル-L-システイン、又は薬学的に許容可能なこれらの塩、溶媒和物、水和物、又は異形体）、糖（例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、トレハロース、マルトデキストリン、デキストラン、イヌリン、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト))、又は薬学的に許容可能なこれらの溶媒和物、水和物、又は異形体、ホスホリピド、トリグリセリド、界面活性剤、ポリマー、又は薬学的に許容可能なこれらの塩、溶媒和物、水和物、又は異形体から選択される一種以上の材料を含む。
【００１３】
多様な局面では：前記製粉可能な粉砕マトリックスは、ラクトースモノヒドレートと、選択に応じて、塩化ナトリウム、無水ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール（イソマルト）、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、イヌリン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム；PEG 6000、PEG 3000 Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、L-ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、及びセリンから選択される一種以上の材料とを含む。
【００１４】
多様な局面では：前記複合粒子は更に第二の薬学的に活性な物質を含み、前記方法は、固体の薬学的に活性な物質と、その中に分散された前記第二の薬学的に活性な物質とを有するマトリックスの複合粒子を生成するものであり；前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されて、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで分析されたときに、前記第一の薬学的に活性な物質と、第二の薬学的に活性な物質とを約１．２以下の細粒分比で有し；前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたとき、そして導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで分析されたときに、約１．２以下のMMAD均一度比を有し、このとき、前記第一及び第二の薬学的に活性な物質のそれぞれの分布が検定され、それぞれを用いて、前記複合粒子のMMADが計算される。
【００１５】
更に、上記の方法のいずれかで作製された薬学的に活性な複合粒子の吸入可能な組成物も解説する。
【００１６】
更に、製粉可能な粉砕マトリックスと固体の薬学的に活性な物質とを含む複数の複合粒子を含む、吸入可能な薬学的に活性な組成物を解説するが、この場合、製粉可能な粉砕マトリックスと固体の薬学的に活性な物質とを含む前記複合粒子は、約1μm乃至約20μmの質量中央値空力学的直径を有し；そして前記複合粒子中の薬学的に活性な物質は、約50nm乃至約3μmの平均粒子サイズを有する。
【００１７】
この吸入可能な組成物の多様な局面では：前記吸入可能な複合粒子は、体積平均ベースで50nm乃至3μmの中央値粒子を有する、固体の薬学的に活性な物質を含み；前記吸入可能な複合粒子は、体積平均サイズで、10,000nm以下の中央値粒子サイズを有し；前記吸入可能な複合粒子は、粒子体積ベースで判定して、15,000nm以下のD90を有し；前記吸入可能な複合粒子は、粒子体積ベースで判定して、2000nm以上のD90を有し；前記吸入可能な複合粒子は、10,000nm以下の体積重量平均 (D4,3) を有し；前記吸入可能な複合粒子は、1000nm以上の体積重量平均 (D4,3) を有し；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、1μm乃至10μmの質量中央値空力学的直径（MMAD）の吸入可能な複合粒子を持つエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、放出用量の約１０％以上の薬学的に活性な物質の細粒分（FPF）を持つエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、総回収用量の約３０％以上の薬学的に活性な物質の細粒分（FPF）を持つエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、吸入可能な粒子の約1μm乃至約10μmの質量中央値空力学的直径（MMAD）と、薬学的に活性な物質の少なくとも約１０％のFPFとを持つエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、吸入可能な複合粒子の1μm乃至7μmの質量中央値空力学的直径（MMAD）を持つエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、1.5μm乃至5μmの間の質量中央値空力学的直径（MMAD）の吸入可能な複合粒子を持つエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、2μm乃至5μmの間の質量中央値空力学的直径（MMAD）の吸入可能な複合粒子を持つエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、2μm乃至4μmの間の質量中央値空力学的直径（MMAD）の吸入可能な複合粒子を持つエーロゾルを提供することができ；前記吸入可能な複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、約７０％以上の放出用量（ED）でエーロゾルを提供することができ；前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、少なくとも三つの試料で判定して、約１０％以下の相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができ；前記提供された複合粒子中の前記薬学的に活性な物質は、約50nm乃至約1000nmの中央値サイズを有し；提供される複合粒子は更に製粉補助剤を含み；製粉可能な粉砕マトリックスは結晶状であり；薬学的に活性な物質は結晶状であり；前記複合粒子中に分散された固体の薬学的に活性な物質の含量均一度は、約５．０％以下のパーセンテージで平均含量から異なり；混合物全体の薬学的に活性な物質の含量均一度は、約５．０％以下のパーセント相対標準偏差（RSD）を有し；前記吸入可能な複合粒子は、約１．１の比以上の表面積比の粗面度を有し（この場合、比表面積は窒素吸収を用いて測定され、この場合の表面積は、乾燥粉末レーザー回折により判定された等価球面サイズから計算される）；前記��合粒子は、15NMから選択される高さ以上のRrmsを有し、この場合のRrmsは、原子間力顕微鏡法を用いて測定され；前記複合粒子は、原子間力顕微鏡法で測定したときに約150nN以下の付着力（F[ 50]）の中央値を有し；自動又は半自動充填器から分配させたときの複合粒子の重量は、平均重量から、約１０％以下のパーセンテージで偏差し；平均重量からのRSDは、測定される試料数が、自動又は半自動充填器から送達される１００試料以上である場合には約１０％以下であり；前記複合粒子は更に第二の薬学的に活性な物質を含み、前記方法は、前記個体の薬学的に活性な物質と、その中に分散された第二の薬学的に活性な物質とを有するマトリックスの複合粒子を作製するものであり；前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、そして導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで分析したときに、約１．２以下の、第一の薬学的に活性な物質と第二の薬学的に活性な物質の細粒分比を有し、前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、そして導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで分析したときに、約１．２以下のMMAD均一度比を有し、ただしこの場合、前記第一及び第二の薬学的に活性な物質の分布が検定され、それぞれを用いて、前記複合粒子のMMADが計算される。
【００１８】
更に、単位剤形で調合された前述の医薬組成物のいずれかも解説される。多様な局面では、前記医薬組成物は、乾燥粉末吸入器での使用に適する。
【００１９】
更に、上述の医薬組成物を含む乾燥粉末吸入器も解説される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、バッチ4Jの代表的SEMデータを示す（10,000×の倍率）。
【図２】図２は、バッチ4Jの代表的SEMデータを示す（100,000×の倍率）。
【００２１】
ここで言及する参考文献はすべて、同参考文献を引用した関係の方法及び／又は材料を開示及び解説するために、引用をもってここに援用したものである。ここに論じる参考文献は、本願の出願日の前のそれらの開示についてのみ、提供されている。ここでは何も、本発明が、先行発明であるためにこのような参考文献よりも先行するものとなる資格がないことを認めたものと捉えられてはならない。更に、ここで提供する公開日は、個々の確認を要する可能性のある実際の公開日とは異なり得る。
【００２２】
ここで用いられる特定の略語は以下の通りである：「AFM」は原子間力顕微鏡法の略語であり；「CI」はアンダーソン・カスケード・インパクターの略語であり；「MSLI」は多段階液体インピンジャーの略語であり；そして「NGI」は次世代インパクターの略語である。
【００２３】
本明細書及び付属の請求項で用いられる場合、単数形「a」、「an」及び「the」には、文脈から明らかにそうでないことが明白でない限り、複数形が含まれる。従って、例えば「官能基」、「アルキル」、又は「残基」への言及は、二つ以上のこのような官能基、アルキル、又は残基等が含まれる。
【００２４】
範囲はここでは「約」一つの特定の数値、及び／又は、から「約」別の特定の数値として表されていることがある。このような範囲が表された場合、更なる局面には、前記ある一つの特定の数値、及び／又は、前記他の特定の数値までが含まれる。同様に、前に「約」を用いることで、数値が近似値として表されている場合、その特定の数値はさらなる局面を形成するものと理解されよう。更に、前記範囲のそれぞれの終点は、他の終点に関連したものと、他の終点とは独立したものとの両方で意味があると理解されよう。ここで数多くの数値が開示されており、それぞれの数値はここではまた、その数値自体に加え「約」その特定の数値としても開示されているとも理解されている。例えば、数値「１０」が開示されていれば、「約１０」も開示されている。二つの特定の単位の間の各単位も開示されているとも理解されている。例えば、１０及び１５が開示されていれば、１１、１２、１３、及び１４も開示されている。
【００２５】
明細書中や末尾の請求項で、ある組成物中のある特定の元素又は成分が、重量部により言及されている場合は、重量部が表した対象の、組成物又は項目中の該元素又は成分と、いずれか他の元素又は成分との間の重量関係を指す。従って、重量部２の成分Xと、重量部５の成分Y、X及びYとを含む化合物は、２：５の重量比で存在することになり、更なる成分がその化合物に含有されているかに関係なく、このような比で存在することになる。そうでないと特に述べないかぎり、ある成分の重量パーセント（wt. %）は、その成分が含まれている調合物又は組成物の総重量に基づく。
【００２６】
ここで用いられる場合の用語「投与する」及び「投与」とは、吸入又は鼻腔投与による対象への医薬製剤の提供を言う。投与は連続的でも、又は間欠的でもよい。多様な局面では、製剤を治療目的で投与することができ；即ち、既存の疾患又は状態を処置するために投与することができる。更なる多様な局面では、製剤を予防目的で投与することができ；即ち、疾患又は状態の防止のために投与することができる。
【００２７】
ここで用いられる場合の用語「混合物」は、最終的な粉末状混合物全体に均一に分布した状態に薬学的に活性な活性及び医薬品添加物粒子を分布させる効果又は目的の効果を有するプロセスで、該活性な物質及び医薬品添加物粒子を互いに配合した結果の混合物を言うものである。この定義において、医薬品添加物及びマトリックスという用語は交換可能である。開示された方法で作製される複合粒子の集合は、混合物の一例である。典型的には、混合物は、顆粒化は含まないが、製粉ステップを含んでもよい、簡単な混合プロセスを用いて作製される。
【００２８】
ここで用いられる場合の用語「担体医薬品添加物」とは、吸入可能な複合粒子と配合することで治療上の使用に向けた調合物を作製できる、経口吸入される調合物での使用に適した医薬品添加物を言う。
【００２９】
ここで用いられる場合の用語「担体マトリックス」とは、薬学的に活性な物質と一緒に製粉され、配合されて、薬学的に活性な物質のナノ粒子を持つ複合粒子となった、あらゆる材料を言う。
【００３０】
ここで用いられる場合の用語「化学的に不活性な」とは、薬学的に活性な物質又は製粉可能な粉砕マトリックスと化学反応しない、例えば製粉体などの材料を言う。
【００３１】
ここで用いられる場合の用語「共結晶」とは、非共有結合的相互作用を通じてそれらの安定性を持つ、二つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子結合体の一つ以上の成分は、結晶格子中に安定なフレームワークを提供する。場合によっては、ゲスト分子が結晶格子中に無水物又は溶媒和物として取り込まれる。例えば “Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?” Almarasson, O., et al., The Royal Society of Chemistry, (2004), 1889-1896.を参照されたい。共結晶の例にはp-トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸がある。
【００３２】
ここで用いられる場合の用語「複合粒子」とは、薬学的に活性な物質の粒子と、製粉可能な粉砕マトリックス（製粉済み又は部分的に製粉済み）を配合してより大きな粒子にして含む粒子を言う。場合によっては、薬学的に活性な物質の粒子と、製粉可能な粉砕マトリックスの粒子とを複合粒子中に分散させる。複合粒子は、一種以上の薬学的に活性な物質又は二種以上の製粉可能な粉砕マトリックスの粒子を含むことができる。複合粒子は更に、製粉補助剤などの付加的な材料も含むことができる。薬学的に活性な物質の粒子は、ナノ粒子及び／又はマイクロ粒子であってよいが、典型的にはナノ粒子である。製粉可能な粉砕マトリックスの粒子もまた、ナノ粒子及び／又はマイクロ粒子であってよい。
【００３３】
ここで用いられる場合の用語「含量均一度」とは、ある薬学的に活性な物質が混合物全体を通じて分布する均一度を言う。含量均一度の優れた混合物は、混合物中の異なる場所（例えば最上部、中間部、及び底部）から採取された多くの試料で同じ濃度の薬学的に活性な物質を有するであろう。典型的には、含量均一度は、HPLC又は同様な技術により試料を検定して、試料中の活性の濃度を判定することにより、測定される。典型的には、含量均一度は、既知の濃度の全混合物を由来とする多くの試料のパーセント(%)偏差として表される。バルク粉末試料の場合、含量均一度は、三つ以上の試料から測定してもよい。粉末を硬質カプセル又は箔製ブリスター・パックに充填する場合、数多くのパッケージを検定して、（典型的にはより大きな数から無作為に選択された１０個）含量均一度を判定することになるであろう。カプセルなどのパッケージを検定して粉末の含量均一度を判定する場合、各パッケージ中の粉末の総重量に応じて検定を補正すべきである。含量均一度の共通の測定値の一つは、全混合物の平均濃度又は既知の濃度からの各試料のパーセント偏差である。こうして規格は、特定のパーセントより大きい偏差はどの試料にもないことになる。二番目の通常の測定値は、平均（既知の濃度のバルク粉末の試料の平均）からの試料検定の相対標準偏差（RSD）である。
【００３４】
ここで用いられる場合、文脈上、そうでないことが必要でない限り、用語「乾燥ミル」又は「乾燥製粉」などの変形は、少なくとも液体が実質的に存在しない製粉を言う。液体が存在する場合、それらは、製粉の内容物が、乾燥粉末の特徴を留めるような量、存在する。場合によっては、製粉は、液体が完全に存在しない状態で行われる。
【００３５】
ここで用いられる場合の用語「乾燥粉末レーザー回折」とは、測定域を通過する気流中に乾燥粉末を分散させるために圧縮空気が用いられるレーザー回折測定法を言う。
【００３６】
ここで用いられる場合の用語「粒子サイズ」とは、個々の粒子又は分布粒子に対して行われる測定を言う場合がある。用語「粒子サイズ分布」、「平均粒子サイズ」、「中央値粒子サイズ」及び「平均粒子サイズ」とは、個々にはまったくすべてサイズではなく、典型的には長さの単位（例えばナノメートル又はマイクロメートル）で表される、粒子集団の特徴付けを言う。これらのパラメータは、動的光散乱、静的光散乱、レーザー回折、沈降、飛行時間、又は当業者に公知の他の方法を含む多種の技術によって測定することができる。粒子サイズ分布はまた、分布(Dx)の特定のパーセンタイルに対応するサイズにより定量することができ、このとき当該集団（重量ベースではなく体積ベースで）特定のパーセンテージ（x）は既定のサイズよりも小さい。例えば、500nmのD90値を有する分布は、分布の（体積ベースで）９０％が500nm未満のサイズを有することを意味する。ここで用いられる用語「D50」及び「中央値粒子サイズ」は交換可能に用いられる。用語「平均粒子サイズ」及び「平均粒子サイズ」は交換可能に用いられ、当業者に公知の方法により、サイズ分布から計算することができる。平均粒子サイズはまた、粒子の分布の平均を計算する方法を言う用語「D(4.3)」によって表すこともできる。
【００３７】
ここで用いられる場合の用語「有効空力的サイズ」とは、気流中で測定されたときの粒子の分布の特徴付けを言う。有効空力的サイズは、当業者に公知の空力的測定技術によって判定される特定のパーセンタイルに対応する中央値、平均、平均、又はサイズで表され得る。
【００３８】
ここで用いられる場合の用語「放出用量」及び「ED」は交換可能であり、吸入器により送達される、器具で利用できる総用量の割合を言う。それはしばしばパーセンテージで表される。
【００３９】
ここで用いられる場合の用語「細粒分」及び「FPF」は交換可能であり、約4-6μm未満の空力的直径を有する薬学的に活性な物質の割合を言う。そうでないと明示しない限り、ここで用いられるFPFは、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIを用いて判定される。FPFを判定するための、当業者に公知の他の方法には、導入ポートを持つ多段階液体インピンジャー（MSLI）又は導入ポート及び予備セパレータを持つアンダーソン・過スケート・インパクター（CI）を用いるものがある。FPFは総用量の割合として表され、典型的にはそれは、約4-6ミクロン未満の、総用量のパーセンテージとして表される。そうでないと述べない限り、FPFは放出用量に対する割合である。もう一つの定義は、総回収用量（TRD）に対するFPFであり、そしてこれが意図される場合、それはFPF(TRD)と示される。総回収用量は、放出用量と、器具／用量パッケージング中に残った用量の合計である。開示された複合粒子は、複合粒子中に均一に凝集した薬学的に活性な物質を含み、従ってFPFはまた、約4-6ミクロン未満の空力的直径を持つ複合剤の割合の指標でもあることに注目されねばならない。
【００４０】
ここで用いられる場合の用語「流動可能な」とは、粉末が、医薬組成物及び調合物の製造に用いられる典型的装置を用いた更なる加工に適したものにそれがなるような物理的特徴を有することを言う。
【００４１】
ここで用いられる場合の用語「FPF均一度比」とは、単一の複合粒子組成物中に存在する二種の別々の薬学的に活性な物質の検定から判定された二つのFPF値の比を言う。この比は、小さい方のFPFで大きい方を除算することにより計算される。それは、ある複合組成物中に二種以上の活性物が含まれている場合にのみ、意味を有することに注目されねばならない。FPF均一度比が１に近い場合、それは、この二種の薬学的に活性な物質が、当該複合組成物全体を通じて均一度の高い分布を有することの示唆である。
【００４２】
ここで用いられる場合の用語「幾何学的標準偏差」又は「GSD」は交換可能に用いられており、空力的粒子サイズ分布を言い、以下の通り： GSD = (d84/d16)1/2  に計算される。そうでないと示さない限り、ここで用いられるGSD は導入ポート及び予備セパレータを持つNGI を用いて判定される。GSDを判定するための、当業者に公知である他の方法には、導入ポートを持つMSLIを用いる方法、又は導入ポート及び予備セパレータを持つCIを用いる方法がある。FPFの定義に関して上に記載したように、開示された複合粒子は、当該複合粒子中に均一の凝集した薬学的に活性な物質を含むため、GSDは活性材料の検定から判定されるが、それは、複合粒子の空力的サイズ分布の測定値である。
【００４３】
ここで用いられる場合の文言「ある障害の処置を要すると識別された」等は、該障害の処置の必要性に基づく対象の選択を言う。例えば、ある対象を、当業者による先の診断に基づき障害（例えば呼吸障害）の処置、そしてその後、該障害の処置にむける必要があるとして識別することができる。前記識別は、ある局面では、診断を行った人物とは異なる人物が行うことができると考えられる。更なる局面では、投与は、その後に投与を行った人物により行うことができることも考えられる。
【００４４】
ここで用いられる場合の文言「吸入可能な複合剤」とは、粉末が、対象の肺内に経口吸入されたのに正しい空力的直径を有する複合粒子を含むことを言う。当該対象はヒトであってよい。
【００４５】
ここで用いられる場合の用語「阻害する」とは、進行又は重篤度を禁止する、妨げる、抑制する、及び低下させる、停止させる、又は反転させることや、結果的な臨床又は医学的症状に対するこのような作用を含むプロセスを言う。
【００４６】
ここで用いられる場合の用語「中央値付着力」又は「F[50]」は、両者とも、原子間力顕微鏡法（AFM）で測定された、吸入可能な複合粒子同士の間の中央値付着力を言い、この場合、前記中央値は、付着力測定値の、より大きい数値（1000を超える）から採取される。具体的には、ここで用いられる場合の F[50] はAdi et al. [European Journal of Pharmaceutical Sciences, 35 (2008) 12-18]に記載された方法を用いた原子間力顕微鏡法により測定される。
【００４７】
ここで用いられる場合の用語「質量中央値空力的直径」及び「MMAD」は交換可能であり、質量で粒子の５０％がより大型であり、５０％がより小型である、空力的直径を言う。MMAD は、導入ポート及び予備セパレータを持つ次世代インパクター（NGI）を用いて判定することができる。MMADを判定するための、当業者に公知の他の方法には、導入ポートを持つ多段階液体インピンジャー（MSLI）又は導入ポート及び予備セパレータを持つカスケード・インパクター（CI）がある。MMADはまた、当業者に公知の飛行時間測定を用いても判定することができる。FPFの定義について上述したように、開示された複合粒子は、均一に凝集させることで複合粒子なった薬学的に活性な物質を含むため、MMADは活性材料の検定から判定されるが、それは複合粒子の空力的サイズの測定値である。MMADは、粒子密度を補正後には体積ベースで空力的D50値に等しい。
【００４８】
ここで用いられる場合の用語「MMAD均一度比」とは、単一の複合粒子組成物中に存在する二種の別々の薬学的に活性な物質の検定から判定される二つのMMAD値の比を言う。この比は、大きい方のMMADを小さい方で除算することにより計算される。それは、ある複合組成物中に二種以上の活性物が含まれている場合にのみ、意味を有することに注目されねばならない。FPF均一度比が１に近い場合、それは、この二種の薬学的に活性な物質が、当該複合組成物全体を通じて均一度の高い分布を有することの示唆である。MMAD均一度比が１に近い場合、それは、この二種の薬学的に活性な物質が、当該複合組成物全体を通じて均一度の高い分布を有することの示唆である。
【００４９】
ここで用いられる場合の用語「製粉可能な」とは、本発明の製粉条件下で粒子サイズを減じる製粉可能な粉砕マトリックスを言う。
【００５０】
ここで用いられる場合の用語「製粉可能な粉砕マトリックス」とは、薬学的に活性な物質と、配合及び製粉可能であるか、又は配合及び製粉されて複合粒子を提供するような、いずれかの不活性な物質を言う。用語「同時粉砕マトリックス」及び「マトリックス」は、「粉砕マトリックス」と交換可能である。
【００５１】
ここで用いられる用語「ナノ粒子」とは、約1000以下のサイズを有する粒子を言う。
【００５２】
ここで用いられる場合の用語「受動的レーザー回折」とは、吸入器から吐き出されて測定器を通過させられる気流中に乾燥粉末を分散させるレーザー回折を用いて乾燥粉末のサイズを測定するプロセスを言う。器具から吐き出された気流は、人間の吸気の正常範囲内にあるものである。気流は典型的には 20-100 リットル／分の範囲であろうが、これに限らない。このように、乾燥粉末は、吸入器具から吐き出された空気によって機械的に分散させられるのであり、粒子サイズ装置によって分散させられるのではない。
【００５３】
ここで用いられる場合の用語「薬学的に活性な物質」とは、対象に投与されたときに治療効果、診断効果を有し、所望の生物学的及び／又は薬理学的効果を引き出す、いずれかの物質を言う。この用語はここでは「活性物」、「活性物質」及び「生物学的活性物」と交換可能に用いられている場合がある。薬学的に活性な物質は、診断の処置、治癒、防止、又は診断に用いられたり、あるいは、身体又は精神の健康を高めるために用いられたりする。ここで用いられる場合の用語「表面積による粗面度」とは、BET等温式により測定された複合剤の比表面積（SSA）と、複合剤のレーザー回折粒子サイズ測定値との比を言い、この場合のレーザー回折測定値は乾燥粉末レーザー回折による。表面積の粗面度は、ある粒子の粗面度の測定値であり、即ち、実際のSSA、対、計算された表面積、の比が高ければ、その表面は粗面である。
【００５４】
ここで用いられる用語「粗面度−二乗平均の平方根」及び「Rrms」は両者とも、二乗平均が高さ（ゼロ基準平面から採られる）の二乗の合計をデータ点数で除算したものとしたときの二乗平均の平方根を言う。具体的には、ここで用いられる場合のRemsはAdi et al. [Langmuir, 24 (2008) 11307-11312] に記載された方法に従って原子間力顕微鏡法又は散乱白色光干渉法により測定される。
【００５５】
ここで用いられる場合の用語「分離」とは、ある粉末又は混合物の粒子サイズ分布の層別化を言う。それはいずれの物理的プロセスでも起こり得るが、典型的にはそれは粉末又は混合物が流動又は他の運動を行うときに起きる。分離を誘導するプロセスの例は、限定はしないが、ホッパー又は他の加工装置内での輸送、混合又は流動である。未分離の状態の粉末又は混合物では、全粉末又は混合物全体に粒子サイズが均一に分散しているため、粉末を保持するバッグ又は容器のいずれかの部分（例えば上部、中間部、底部）から採取されたいずれかの試料は同じ粒子サイズ分布を有するであろう。分離を起こした粉末では、粉末のうちのいくつかの部分は他の部分よりも大きな粒子を有し、そしていくつかの部分は、その粉末の他の部分よりも小さな粒子を有するであろう。分離を起こした粉末では、粉末を保持するバッグ又は容器の様々な位置（例えば上部、中間部、底部）から採取され試料は、典型的には、粒子サイズ分布はいくらかの違いを示すであろう。場合によっては、粉末の分離を検査するために、分離後に含量均一度のいずれかの変化を評価するために、強制分離法を用いてもよい。強制分離の一例は、粉末を試験管内に配置し、その試験管を僅かに傾けて長時間、回転させて大型及び小型粒子を分離させる方法である。
【００５６】
ここで解説される化合物は、天然の同位体存在率及び非天然の同位体存在率の両方の原子を含む。一種以上の原子が天然で典型的に見られる原子質量又は原子数とは異なる原子質量又は原子数で置換されているという事実がなければ、開示された化合物を、同位体元素で標識しても、又は解説されたものと同一の同位体元素置換化合物であってもよい。本発明の化合物に取り入れることのできる同位体の例には、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F 及び36Clである、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体がある。化合物は更に、前述の同位体及び／又は、本発明の範囲内にある他の元素の同位体を含有する、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を含む。3H及び14Cなどの放射性同位元素が取り入れられたものなど、本発明のいくつかの同位元素標識された化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布検定で有用である。三重水素化、即ち3H及び炭素-14、即ち14C同位元素は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために特に好適である。更に、ジューテリウム、即ち2Hなどのより重い同位元素での置換も、in vivo半減期を長くできる、又は投与量が減らせるなど、代謝安定性が高くなることでいくつかの治療上の利点をもたらすことができ、従って、いくつかの状況では好適であろう。同位体元素で標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般的には、容易に入手可能な同位体元素標識された試薬で非同位体元素標識されていない試薬を置換することにより、下記の手法を行うことで調製することができる。
【００５７】
本発明で解説された化合物は溶媒和物として存在してもよい。場合によっては、当該溶媒和物を調製するために用いる溶媒は水溶液であり、このとき当該溶媒和物はしばしば水和物と呼ばれる。当該化合物は水和物として存在してもよく、該水和物は、例えば、溶媒又は水溶液からの結晶化などにより、得ることができる。この関係で、１、２、３又は任意の数の溶媒和物又は水分子を本発明の化合物に配合して溶媒和物又は水和物を形成することができる。そうでないと明示しない限り、本発明はこのような可能な溶媒和物をすべて含む。
【００５８】
化学物質は多型又は変態と呼ばれる様々な秩序状態で存在する固体を形成することが公知である。多型物質の様々な変態は、それらの物理的特性において大きく異なり得る。本発明の化合物は、様々な多型形で存在し得、このうちの特定の変態は転移可能である。そうでないと明示しない限り、本発明はこのような可能な多型形をすべて含む。
【００５９】
ここで用いられる所定の用語の他の定義は、本発明の詳細な説明内に診られ、全体に当てはまる。そうでないと定義しない限り、ここで用いられる全ての他の科学技術用語は、本発明が属する当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。
【００６０】
複合粒子の調製
１．  複合粒子
ある局面では、本発明は、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子に関する。更なる局面では、前記複合粒子は更に製粉補助剤を含むことができる。
【００６１】
特定の理論に縛られることを望むわけではないが、少なくともいくつかの場合では、開示された方法は、活性分子が複合粒子全体に均一に分布しているか、又は実質的に均一に分布しているため、各複合粒子が同じ比率の薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含有するような複合粒子を提供すると考えられる。従って、分離が起きたとしても、混合物は優れた含量均一度を保持するであろう。対照的に、医薬品添加物粒子よりも小型の活性粒子で作製された従来の混合物は、混合物が分離した場合には含量均一度は低くなるであろう。
【００６２】
やはり、特定の理論に縛られることを望むわけではないが、当該の薬学的に活性な物質は、少なくともいくつかの場合では、当該複合粒子の露出表面の大半がマトリックス材料であるように、複合粒子中に取り込まれると考えられる。このように、本複合剤は概してマトリックス材料の特性を有する。多くの活性材料は性質上、凝集性であるため、これにより粒子間の相互作用が低下する。薬学的に活性な物質の重量パーセントが大変低い場合、当該複合粒子をほぼ完全にマトリックス材料から構成する。この場合、粒子間の相互作用に対する活性物質の影響はほぼ完全になくなる。従って、この調合物は１種類、又は主に一種類の粒子相互作用しか有さない。従来の調合物においては、安定な調合物の発生や、薬学的に活性な物質を所望通りに用いる能力を複雑にする複数の粒子対粒子の相互作用がある。
【００６３】
開示された方法で提供される複合粒子の性質の更なる利点は、治療上の使用に適した調合物を作製するためにある担体医薬品添加物が必要な場合、ラクトースなどのマトリックスを乾燥製粉ステップでラクトースを担体医薬品添加物と一緒に用いることができることである。このように、粒子対粒子の相互作用は、それらを同様な物質と一緒である場合と同様に簡略化される。
【００６４】
特定の理論に縛られることを望む訳ではないが、少なくともいくつかの場合で、開示された複合粒子の別の有利な特性は、表面接触を減らし、凝集性を低下させる相対的表面粗さからおそらく生じる、粉末流動性の向上であると考えられる。
【００６５】
２．  吸入可能な薬学的に活性な組成物の作製法
ここでは、薬学的に活性な物質を含む吸入可能な複合粒子の作製法を解説するが、前記方法は、
ａ）  製粉可能な粉砕マトリックスと固体の薬学的に活性な物質とを含む複合粒子を提供するステップであって、前記薬学的に活性な物質が、体積平均ベースで50nm乃至3μmの間の中央値粒子サイズを有する、ステップと、
ｂ）1μm乃至20μmの間の質量中央値空力的直径を有する吸入可能な複合粒子を作製するのに充分な時間、製粉体を持たない製粉器中で複合粒子を製粉するステップと
を含む。  
【００６６】
更なる局面では、（ステップｂにおける）製粉体を持たない製粉器中での製粉は、カッターミル、エンド・ランナー・ミル、ローラー・ミル、ハンマー・ミル、流体エネルギー・ミル、ピン・ミル、インパクト・ミル、メカノフュージョン・ミル、ビーター・ミル、ジェット・ミル、及び空気ジェット・ミルから選択される製粉器中での製粉である。更に別の局面では、製粉体を持たない製粉器中での製粉は空気ジェット・ミル中での製粉である。更に別の局面では、空気ジェットでの製粉後の複合粒子は、約2μm乃至7μmの有効空力的サイズを有する。
【００６７】
更なる局面では、複合粒子を提供するステップ（ステップａ）は、固体の薬学的に活性な物質及び製粉可能なマトリックス：の混合物を複数の製粉体を含む製粉器中で、約1μm乃至約20μm（例えば2乃至18、4乃至16、6乃至20、２乃至20μmなど）の有効な空力的サイズを持つ、固体の薬学的に活性な物質を有する粉砕マトリックスの複合粒子を作製するのに充分な時間、乾燥製粉するステップを含む。更に別の局面では、乾燥製粉は、複数の製粉体を持つ製粉器中での製粉である。更に別の局面では、乾燥製粉により作製される複合粒子は約5μm乃至約15μmの有効空力的サイズを有する。更に別の局面では、乾燥製粉により作製される複合粒子は約10μm乃至約20μmの有効空力的サイズを有する。更に別の局面では、乾燥製粉された混合物は更に製粉補助剤を含む。更に別の局面では、乾燥製粉された混合物は更に一種以上の製粉補助剤を含む。更に別の局面では、乾燥製粉された混合物は更に一種以上の薬学的に活性な物質を含む。
【００６８】
更なる局面では、吸入可能な薬学的に活性な組成物を作製する本方法は：（ａ）固体の薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを、複数の製粉体を含む製粉器中で、少なくとも部分的に製粉された粉砕材料中に分散した薬学的に活性な物質のナノ粒子を作製するのに充分な時間、乾燥製粉するステップと；（ｂ）ステップ（ａ）で作製された混合物を製粉媒体のない製粉器中で製粉して、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む吸入可能な複合粒子を作製するステップと、を含む。更に別の局面では、本複合粒子中に分散した薬学的に活性な物質の粒子はナノ粒子である。更に別の局面では、二番目のステップで用いられる製粉器は空気ジェット・ミルである。更に別の局面では、当該の薬学的に活性な物質は、体積ベースで約1000nm以下の中央値粒子サイズを有する。更に別の局面では、当該の薬学的に活性な物質は体積ベースで約500nm以下の中央値粒子サイズを有する（例えば400、300、又は200nm未満の中央値サイズを有するか、又は1000乃至500、600乃至300、500乃至200のD50を有するなど）。更なる局面では、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む本複合粒子は、約10μm以下の複合粒子サイズを有する。更に別の局面では、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む本複合粒子は、約5μm以下の複合粒子サイズを有する。
【００６９】
３．  乾燥製粉
ａ．  混合物の製粉
ある局面では、本発明は、固体の薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む混合物を乾燥製粉するステップを含む方法に関する。更なる局面では、当該の混合物は一種以上の製粉補助剤を更に含む。更に別の局面では、混合物は促進剤を更に含み、この場合の該促進剤は、混合物に乾燥製粉ステップの完了前の時点で加えられる。
【００７０】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは単一の材料であるか、又はいずれかの比率で二種以上の材料の混合物である。更に別の局面では、前記単一の（又は第一の）材料の濃度は5-99.9%、10-95%、15-85%、20-80%、25-75%、30-60%、及び40-50%から選択され、この場合、そのパーセントは重量パーセント(w/w)である。更に別の局面では、前記第二の又は続く材料の濃度は5-50%、5-40%、5-30%、5-20%、10-40%、10-30%、10-20%、20-40%、及び20-30%から選択され、この場合、そのパーセントは重量パーセント(w/w)である。更に別の局面では、存在する場合の前記第二の又は続く材料が界面活性剤、ポリマー、潤滑剤又は推進薬である場合、その濃度は0.1-10%、0.1-5%、0.1-2.5%、0.1-2%、0.1-1%、0.5-5%、0.5-3%、0.5 -2%、0.5-1.5%、0.5-1%、0.75-1.25%、0.75-1% 及び 1%から選択され、この場合、そのパーセントは重量パーセント(w/w)である。
【００７１】
更なる局面では、存在する場合の前記製粉補助剤は、0.1-10%、0.1-5%、0.1-2.5%、0.1-2%、0.1-1%、0.5-5%、0.5-3%、0.5-2%、0.5-1.5%、0.5-1%、0.75-1.25%、0.75-1%、及び1%から選択される濃度であり、この場合、そのパーセントは重量パーセント(w/w)である。
【００７２】
ｂ．  製粉装置
ある局面では、乾燥製粉装置は、複数の製粉体を含む製粉器である。更なる局面では、複数の製粉体を含む前記製粉器は、ボール・ミル、サンド・ミル、ビーズ・ミル、パール・ミル、バスケット・ミル、プラネタリー・ミル、振動作動ボール・ミル、多軸シェーカー／ミキサー、撹拌ボール・ミル、水平小型媒質ミル、及び多リング微粉砕ミルから選択される。更なる局面では、複数の製粉体を含む前記製粉器は、アトライター・ミル、旋回ミル、タワー・ミル、プラネタリー・ミル、振動ミル及び重力依存型ボール・ミルから選択される。更に別の局面では、複数の製粉体を含む前記製粉器はボール・ミルである。更に別の局面では、前記製粉装置内の製粉媒質は、１、２又は３本の回転シャフトによって機械的に撹拌される。更に別の局面では、前記乾燥製粉操作は、薬学的に活性な物質のナノ粒子を連続的に作製するように構成される。
【００７３】
更なる局面では、前記乾燥製粉は、アトライター・ミル（水平又は垂直）、旋回ミル、タワー・ミル、パール・ミル、プラネタリー・ミル、振動ミル、偏心振動ミル、重力依存型ボール・ミル、ロッド・ミル、及びクラッシャー・ミルから選択される製粉器で行われる。
【００７４】
c.  加工時間
ある局面では、乾燥製粉は、10 分乃至2 時間、10 分乃至90 分、10 分乃至1時間、10 分乃至45 分、10 分乃至30 分、5 分乃至30 分、5 分乃至20 分、2 分乃至10 分、2 分乃至5 分、1 分乃至20 分、1分乃至10 分、及び1分乃至5 分から選択される範囲の製粉時間を有する。
【００７５】
更なる局面では、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスの乾燥製粉は、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む複合粒子を形成するのに必要な最も短い時間である。更に別の局面では、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスの乾燥製粉は、媒質製粉器及び／又は複数の製粉体からの混入が抑えられる時間である。当該時間は、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスに応じて大きく異なり、１分間という短い時間から数時間の範囲であろう。更に別の局面では、２時間を超える乾燥製粉時間は、薬学的に活性な物質の分解と、不要な混入物質のレベル増加につながり得る。
【００７６】
更なる局面では、総製粉時間は、製粉装置や製粉媒質の種類及びサイズ、薬学的に活性な物質と製粉可能な粉砕マトリックスの混合物の複数の製粉体に対する重量比、薬学的に活性な物質及び粉砕マトリックスの化学的及び物理的特性、並びに、当業者が経験的に至適化できる他のパラメータに応じて調節される。
【００７７】
d.  製粉体
ある局面では、複数の製粉体を持つ乾燥製粉器は、セラミックス、ガラス、ポリマー、強磁性体及び金属から選択される材料から作製された製粉媒質を用いる。更なる局面では、製粉媒質は、1 乃至 20 mm、2 乃至15 mm 及び3 乃至10 mmから選択される直径を有する鋼製ボールである。更に別の局面では、製粉媒質は、1 乃至20 mm、2 乃至15 mm 及び 3 乃至10 mmから選択される直径を有する酸化ジルコニウムである。更に別の局面では、製粉体は、約1 乃至20 mmから選択される直径を有する鋼製ボールである。更に別の局面では、製粉体は約1 乃至約15 g/cm3の密度を有する。更に別の局面では、製粉体は好ましくは約1乃至約8 g/cm3の密度を有する。
【００７８】
更なる局面では、製粉体は化学的に不活性で、かつ剛性である。更に別の局面では、製粉体は基本的に製粉加工中の破損及び腐食に対して抵抗性である。更に別の局面では、製粉体は、滑面、規則的な形状、平ら又は湾曲した表面、及び、鋭い又は飛び出た端部がない、の多種のいずれの形を有していても製粉体形状で提供される。例えば、適した製粉体は、楕円形、卵形、球形又は直立円筒形状を有する製粉体の形であってよい。更に別の局面では、製粉体は、ビーズ、ボール、球、ロッド、直方円筒、ドラム又はラジアスエンド直方円筒（即ち、円筒と同じ半径を持つ半球型の底面を有する直方円筒）のうちの一つ以上の形状で提供される。  
【００７９】
製粉体は特定の形のセラミックス、ガラス、金属又はポリマー組成物などの多様な物質を含むことができる。適した金属製製粉体は典型的には球形であり、一般的には良好な硬度（即ちRHC 60-70)、丸さ、高い摩耗抵抗性、及び狭いサイズ分布を有し、含むことができる。更なる局面では、金属材料は AISI52100 型クローム鋼、316 又は440C型ステンレス鋼又は AISI1065 型ハイカーボン鋼から選択することができる。適したセラミックス製製粉体は、例えば、好ましくは製粉中に剥がれ又は潰れを避けられるように充分な硬度及び破損抵抗性を有すると共に充分に高い密度を有する幅広いセラミックスから選択することができる。更なる局面では、セラミック材料は、凍石岩、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ジルコニア-シリカ、イットリア安定化酸化ジルコニウム、マグネシウム安定化酸化ジルコニウム、窒化ケイ素、炭化ケイ素、コバルト安定化炭化タングステン等や、これらの混合物から選択することができる。更なる局面では、ガラス製の製粉体は球形（例えばビーズ）であり、狭いサイズ分布を有し、耐久性であり、例えば無鉛ソーダライムガラス又及びホウケイ酸ガラスを含む。更に別の局面では、ポリマー製製粉媒質は実質的に球形であり、製粉中の剥がれ又は潰れを避けられるように充分な硬度及び破砕抵抗性や、生成物の汚染に至るような摩耗を抑えるために摩擦耐久性を有し、そして金属、溶媒、及び残留モノマーなどの不純物を含まない、幅広いポリマー製樹脂から選択することができる。更に別の局面では、ポリマー製樹脂は、例えばジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンなどの架橋ポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリメチルメタクリレートなどのポリアクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン等から選択することができる。（機械化学的な合成でなく）材料をポリマー製製粉媒質を用いて大変小さな粒子サイズにすることは、例えば米国特許第5,478,705 号及び第5,500,331号に開示されている。更なる局面では、ポリマー製樹脂は約0.8 乃至約 3.0 g/cm3の範囲の密度を有する。代替的には、製粉体はポリマー製樹脂を上に付着させて有する密なコア粒子を含む複合粒子であってもよい。コア粒子は、製粉媒質として有用であることが公知の物質、例えばガラス、アルミナ、ジルコニアシリカ、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼等から選択することができる。更なる局面では、コア物質は約 2.5 g/cm3を超える密度を有する。更に別の局面では、製粉媒質は強磁性物質から形成されるために、製粉媒質の摩耗が原因で生じる混入物質を磁気分離技術の使用により除去することが容易である。
【００８０】
各種の製粉体には独自の利点がある。例えば、金属は比重が最も高いため、衝突エネルギーの高さ故に粉砕効率が高い。金属のコストは低いものから高いものまであるが、最終生成物の金属混入が問題となる場合がある。ガラスは低コストや、0.004mmと言った小さなビーズ・サイズが得られる観点から有利である。しかしながら、ガラスの比重は他の媒質よりも小さく、著しく長い製粉時間が必要である。最後に、セラミックスは摩耗率及び混入率の低さや、洗浄の容易さ及び高い硬度の観点から有利である。
【００８１】
e.  製粉条件
ある局面では、いずれかの時点での製粉器中の薬学的に活性な物質と製粉可能な粉砕マトリックスの総配合量は、約 200 g、500 g、1 kg、2 kg、5 kg、10 kg、20 kg、30 kg、50 kg、75 kg、100 kg、150 kg、及び200 kgから選択される質量以上である。更なる局面では、いずれかの時点での製粉器中の薬学的に活性な物質と製粉可能な粉砕マトリックスの総配合量は、約2000 kg未満である。
【００８２】
4.  製粉体を持たない製粉器中での製粉
ある局面では、本発明は、製粉体を持たない製粉器中での製粉を含む製粉ステップに関する。更なる局面では、製粉体を持たない製粉器中に複合粒子が提供され、この複合粒子に対して製粉が行われる。更に別の局面では、複合粒子は第一ステップで乾燥製粉により調製されており、その複合粒子が更に第二ステップで製粉体を持たない製粉器中で製粉される。更に別の局面では、製粉体を持たない製粉器は、カッターミル、エンド・ランナー・ミル、ローラー・ミル、ハンマー・ミル、流体エネルギー・ミル、インパクト・ミル、メカノフュージョン・ミル、ビーター・ミル、ジェット・ミル、及び空気ジェット・ミルから選択される。
【００８３】
更なる局面では、製粉体を持たない製粉器中での製粉後の複合粒子内の薬学的に活性な物質の下位粒子は、約50 nm 乃至約3μmの平均粒子サイズを有する。
【００８４】
更なる局面では、製粉体を持たない製粉器中での製粉後の複合粒子は、約10,000nm以下の中央値粒子サイズを有する。更に別の局面では、製粉体を持たない製粉器中での製粉後の複合粒子は、粒子体積ベースで判定して約15,000nm以下のD90を有する。更に別の局面では、製粉体を持たない製粉器中での製粉後の複合粒子は、粒子体積ベースで判定して約2000nm以上のD90を有する。更に別の局面では、製粉体を持たない製粉器中での製粉後の複合粒子は、約10,000 nm以下の体積重量平均（D4,3）を有する。更に別の局面では、製粉体を持たない製粉器中での製粉後の複合粒子は、約1000 nm以上の体積重量平均（D4,3）を有する。
【００８５】
更なる局面では、製粉体を持たない製粉器は空気ジェット・ミルである。更に別の局面では、空気ジェット・ミルは、2 インチ、4 インチ、8 インチ、10 インチ、15 インチ、20 インチ、30 インチ及び42インチから選択されるサイズである。更に別の局面では、空気ジェット・ミル中の気圧は1バール、2バール、3バール、4バール、5バール、6バール、7バール、8バール、9バール及び10バールから選択される。更に別の局面では、空気ジェット・ミル中への電力供給速度は0.5 kg/時、1.0 kg/時、5 kg/時、10 kg/時、15 kg/時、20 kg/時、35 kg/時、50 kg/時、75 kg/時、100 kg/時、150 kg/時、200 kg/時、500 kg/時及び1000 kg/時から選択される。
【００８６】
更なる局面では、促進剤は、製粉体を持たない製粉器中での製粉終了時に生成された複合粒子に加えられた後、更に、メカノフュージョン・ミル、サイクロミキシング装置、又はインパクト・ミルなどの別の製粉装置内で加工される。更なる加工用のインパクト・ミルはボール・ミル及びジェット・ミルから選択される。代替的には、更なる局面では、更なる加工は、高圧ホモジナイザーで行われる。更に別の局面では、前記更なる加工は、メカノフュージョン・ミル、サイクロミキシング装置、インパクト・ミル、又は高圧ホモジナイザーのうちの二つ以上の組合せを用いて行われる。
【００８７】
Ｂ．  複合粒子の調製に用いられる材料
１．  製粉可能な粉砕マトリックス
ある局面では、本発明は、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む複合粒子の調製で用いられる製粉可能な粉砕マトリックスに関する。更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックスは、薬学的に活性な物質に対して相対的な粒子サイズのものである。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックスの粒子サイズは実質的に小さいが、、薬学的に活性な物質材料ほどは小さくない。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックスは：吸入可能な医薬製品用として安全と一般に考えられている（GRAS）材料、又は: 獣医用調合物での使用に容認可能と考えられている材料から成る群より選択される。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックスは、無機又は有機物質のいずれであってもよい。
【００８８】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックスは、有機酸、有機塩基、糖、ポリオール、ペプチド、タンパク質、脂肪、脂肪酸、アミノ酸、糖質、ホスホリピド、トリグリセリド、洗剤、ポリマー又は薬学的に容認可能なこれらの塩、溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される一種以上の材料を含む。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックスは塩化ナトリウムである。
【００８９】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックスは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、トレハロース、マルトデキストリン、デキストラン、イヌリン、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール（イソマルト）、又は薬学的に許容可能なこれらの溶媒和物、水和物、もしくは多型から選択される糖質である。  
【００９０】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックスは、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、セリン、フェニルアラン、リジンから選択されるアミノ酸であり、この場合、当該のアミノ酸は最終的使用に適当であれば、D配置、L配置又はDL配置でもよい。N-アセチル-L-システイン、又は薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、又は多型。
【００９１】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスはジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、又は薬学的に許容可能なこれらの溶媒和物、水和物、もしくは多型から選択されるホスホリピドである。  
【００９２】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、ラウリン酸、又は薬学的に許容可能なこれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくは多型から選択される脂肪酸である。更に別の局面では、前記脂肪酸は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルラクチル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸リチウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、又は薬学的に許容可能なこれらの溶媒和物、水和物、又は多型から選択される塩である。 
【００９３】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムから選択される有機酸の塩である。更に別の局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスはヒト血清アルブミンである。更に別の局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、レシチン及び大豆レシチンから選択される脂肪である。更に別の局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスはDynsan 118、Cutina HR、ゼラチン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、PEG 6000、PEG 3000、PEGS、Tween 80、及びポロキサマー 188から選択される。
【００９４】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、一水化ラクトースと、選択的に塩化ナトリウム、無水ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール（イソマルト）、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、イヌリン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、PEG 6000、PEG 3000 Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、及びセリンから選択される一種以上の材料とを含み、この場合、前記アミノ酸は、所望の用途に適当であればD配置、L配置、又はDL配置であってよい。
【００９５】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは無水ラクトースと、選択に応じて塩化ナトリウム、一水化ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト)、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、イヌリン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、PEG 6000、PEG 3000 Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、及びセリンから選択される一種以上の材料とを含み、この場合、前記アミノ酸は、この場合、前記アミノ酸は、所望の用途に適当であればD配置、L配置、又はDL配置であってよい。
【００９６】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、マンニトールと、選択的に塩化ナトリウム、一水化ラクトース、無水ラクトース、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト)、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、イヌリン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、PEG 6000、PEG 3000 Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、及びセリンから選択される一種以上の材料とを含み、この場合、前記アミノ酸は、所望の用途に適当であればD配置、L配置、又はDL配置であってよい。
【００９７】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、スクロースと、選択に応じて塩化ナトリウム、一水化ラクトース、無水ラクトース、マンニトール、グルコース、トレハロース、ソルビトール、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト)、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、イヌリン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、PEG 6000、PEG 3000 Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、及びセリンから選択される一種以上の材料とを含み、この場合、前記アミノ酸は、所望の用途に適当であればD配置、L配置、又はDL配置であってよい。
【００９８】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、グルコースと、選択に応じて塩化ナトリウム、一水化ラクトース、無水ラクトース、マンニトール、スクロース、トレハロース、ソルビトール、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト)、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、イヌリン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、PEG 6000、PEG 3000 Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、及びセリンから選択される一種以上の材料とを含み、この場合、前記アミノ酸は、所望の用途に適当であればD配置、L配置、又はDL配置であってよい。
【００９９】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、塩化ナトリウムと、選択に応じて無水ラクトース、一水化ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト)、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、イヌリン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、PEG 6000、PEG 3000 Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、及びセリンから選択される一種以上の材料とを含み、この場合、前記アミノ酸は、所望の用途に適当であればD配置、L配置、又はDL配置であってよい。
【０１００】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、トレハロースと、選択に応じて塩化ナトリウム、無水ラクトース、一水化ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、ソルビトール、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト)、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、イヌリン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、PEG 6000、PEG 3000 Tween 80、ポロキサマー188、L-ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、及びセリンから選択される一種以上の材料とを含み、この場合、前記アミノ酸は、所望の用途に適当であればD配置、L配置、又はDL配置であってよい。
【０１０１】
更なる局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは単一の材料であるか、又は、いずれかの比率の二種以上の材料の混合物である。更に別の局面では、前記材料は、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水ラクトース、一水化ラクトース、スクロース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、トレハロース、イヌリン、イソマルト、他の糖類又はポリオール、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルコン酸ナトリウム、マルトデキストリン、デキストラン、グルコン酸マグネシウム、ペプチド及びヒト血清アルブミンなどのタンパク質、クエン酸ナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウムなどの有機塩類、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、又は他のホスホリピド；ステアリン酸及びその誘導体又は塩類、例えばステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルラクチル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸リチウム；固体状態の脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、又は、エステル及び塩類を含むその誘導体；ラウリン酸及びその塩類、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム；Dynsan 118及びCutina HRなどのトリグリセリド；ゼラチン、ヒプロメロース；PEG 6000、PEG 3000 又は他の PEGS；Tween 80、ポロキサマー188；アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、L-ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、セリン、フェニルアラニン、リジン、N-アセチル-システインなどのアミノ酸（この場合前記アミノ酸は、所望の用途に適当であればD配置、L配置、又はDL配置であってよい）、これらの誘導体、塩類、溶媒和物、水和物、及び多型；並びに0.25乃至1000 kDaの分子量を有するペプチド及びポリペプチドから選択される。
【０１０２】
ある局面では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは：ラクトース（例えば一水化ラクトース）、マンニトール、グルコース、スクロース、及びキシリトールから選択される。
【０１０３】
更なる局面では、前記粉砕マトリックスは薬学的に活性な物質よりも硬く、従って乾燥製粉条件下で活性材料の粒子サイズを減ずることができる。特定の理論に縛られることを望む訳ではないが、開示された乾燥製粉条件下では、前記製粉可能な粉砕マトリックスは、乾燥製粉条件下で作製された粉砕マトリックスの粒子がより小さくなり、薬学的に活性な物質との相互作用を大きくさせるという利点をもたらすと考えられる。更に、特定の理論に縛られることを望むわけではないが、前記製粉可能な粉砕マトリックスの物理的分解（粒子サイズ低下を含むが、これに限らず）は、より大型の粒子サイズの粉砕マトリックスよりもより効果的な希釈剤として作用するという利点をもたらすと考えられる。
【０１０４】
更なる局面では、薬学的に活性な物質の量に対する製粉マトリックスの量や、製粉マトリックスの物理的分解の程度は、活性材料の粒子の再凝集を阻害するのに充分なものである。更に別の局面では、薬学的に活性な物質の量に対する製粉マトリックスの量や、製粉マトリックスの物理的分解の程度は、ナノ粒子型の活性材料の粒子の再凝集を阻害するのに充分なものである。更なる局面では、例外として、例えば有利塩基又は酸の塩への転化、あるいは逆方向の転化など、マトリックスが機械化学的反応を行うようにわざと選択される場合を除き、粉砕マトリックスは、開示された製粉条件下で薬学的に活性な物質に対して化学的に反応性であるようには、一般に選択されない。ある特定の理論に縛られることを望む訳ではないが、粉砕マトリックスは開示された乾燥製粉条件下で物理的に分解することで、小さな粒子サイズの薬学的に活性な物質の微粒子の形成及び保持を容易にするであろう。必要な分解の精確な程度は、粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質の特定の特性や、粉砕マトリックスに対する薬学的に活性な物質の比、そして薬学的に活性な物質を含む粒子の粒子サイズ分布に依存するであろう。
【０１０５】
必須の分解を達成するのに必要な粉砕マトリックスの物理的特性は、精確な製粉条件に依存する。例えば、硬い粉砕マトリックスは、より精力的な乾燥製粉条件に晒されれば、充分な程度、分解するかも知れない。当該物質が乾燥製粉条件下で分解する程度に対する、粉砕マトリックスの物理的特性には、硬度、破壊靱性及び脆性指数などの指数で測定される、硬度、破砕性がある。複合剤のマイクロ構造が製粉中に発生するように、加工中の粒子の破壊が確実に起きるようにするには、薬学的に活性な物質の低硬度（典型的には7未満のモース硬度）が好ましい。好ましくは硬度は、モース硬度尺度を用いて判断して3未満であるとよい。
【０１０６】
更なる局面では、粉砕マトリックスは低摩耗性のものであるとよい。特定の理論に縛られることを望む訳ではないが、低摩耗性は、粉砕マトリックス中の薬学的に活性な物質の混合物に、製粉体及び／又は媒質製粉器の製粉チャンバーが混入することを抑えるために好ましい。摩耗性の間接的な指標は、製粉ベースの混入物質のレベルを測定することにより、得ることができる。
【０１０７】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックスは、乾燥製粉中に凝集する傾向が低い。製粉中の凝集傾向を客観的に定量することは難しいが、乾燥製粉が進行するときの、製粉体及び媒質製粉器の製粉チャンバー上への粉砕マトリックスの「ケーキング」のレベルを観察することにより、客観的な測定値を得ることができる。
【０１０８】
2.  製粉補助剤
ある局面では、本発明は、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む複合粒子を調製するための開示された方法における製粉補助剤の使用に関する。更なる局面では、当該の複合粒子は更に製粉補助剤を含む。更に別の局面では、ある製粉補助剤又は製粉補助剤の組合せを、乾燥製粉ステップで用いる。更なる局面では、製粉補助剤を、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスの混合物に、乾燥製粉ステップの完了前の時点で加える。更に別の局面では、製粉補助剤を、製粉体を持たない製粉器中での製粉の完了前の時点で加える。
【０１０９】
更なる局面では、製粉補助剤を界面活性剤、ポリマー、ホスホリピド、脂肪酸又は誘導体、ステアリン酸及びその誘導体、並びにアミノ酸又は誘導体から選択する。
【０１１０】
更なる局面では、製粉補助剤を、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルラクチル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸リチウム、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム；Dynsan 118、Cutina HR、アスパラギン酸、ゼラチン、グルタミン酸、ヒプロメロース、PEG 6000、PEG 3000、Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、L-ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、セリン、フェニルアラニン、リジン、N-アセチル-システインから選択する。
【０１１１】
更なる局面では、前記製粉補助剤を、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン又は他のホスホリピド、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルラクチル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸リチウム、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸又はこれらの誘導体（例えばエステル及び塩類）などの固体状態の脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどのラウリン酸及びその塩類；Dynsan 118及びCutina HRなどのトリグリセリド、アスパラギン酸、ゼラチン、グルタミン酸、ヒプロメロース、PEG 6000、PEG 3000又は他のPEGS、Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、セリン、フェニルアラニン、リジン及び誘導体などのアミノ酸（この場合、前記アミノ酸は、所望の用途に適当であればD配置、L配置、又はDL配置であってよい）、N-アセチル-L-システイン、並びに0.25乃至1000 kDaの分子量を有するペプチド及びポリペプチドから選択する。
【０１１２】
ある局面では、前記製粉補助剤をレシチン、ホスホリピド、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルベートエステル、ポリソルベート80、ポリソルベート20から選択する。
【０１１３】
ある局面では、前記製粉可能なマトリックスをラクトース（例えば一水化ラクトース）、マンニトール、グルコース、スクロース、及びキシリトールから選択する。
【０１１４】
ある局面では、前記製粉可能なマトリックスをラクトース（例えば一水化ラクトース）、マンニトール、グルコース、スクロース、及びキシリトールから選択し、前記製粉補助剤をレシチン、ホスホリピド、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルベートエステル、ポリソルベート80、ポリソルベート20から選択する。
【０１１５】
３．  促進剤
更なる局面では、前記促進剤を：レシチン；大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスホリピド、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルラクチル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸リチウムのうちの一つ以上から選択する。
【０１１６】
更なる局面では、前記促進剤を固体状態の脂肪酸から選択する。更に別の局面では、前記固体状態の脂肪酸を、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、及びベヘン酸又は、エステル及び塩類などのこれらの誘導体から選択する。更に別の局面では、前記促進剤を、ラウリン酸及びラウリン酸塩から選択する。更に別の局面では、前記ラウリン酸塩をラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムから選択する。更に別の局面では、前記促進剤はトリグリセリドである。更に別の局面では、前記トリグリセリドをDynsan 118 及びCutina HRから選択する。
【０１１７】
更なる局面では、前記促進剤はアミノ酸である。更に別の局面では、前記アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、セリン、N-アセチル-システイン、フェニルアラニン、リジン、又は薬学的に許容可能なこれらの誘導体、塩、溶媒和物、水和物、及び多型から選択される。
【０１１８】
更なる局面では、前記促進剤は、分子量0.25 乃至 1000 KDaを有するペプチド及びポリペプチドから選択される。更に別の局面では、前記促進剤はゼラチン、ヒプロメロース、 PEG 6000、PEG 3000 又は他の PEGS、Tween 80、及びポロキサマー188から選択される。
【０１１９】
４．  薬学的に活性な物質
ある局面では、本発明は、ビタミン、薬学的活性物、生物薬、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ワクチン、モノクローナル抗体、核酸、又は薬学的に許容可能なこれらの塩、誘導体、溶媒和物、水和物、又は多型から選択される薬学的に活性な物質に関する。更なる局面では、薬学的に活性な物質は、動物の障害の処置に用いられる物質である。更に別の局面では、薬学的に活性な物質はヒトの障害の処置に用いられる。
【０１２０】
更なる局面では、薬学的に活性な物質は有機化合物である。更に別の局面では、当業者が経口吸入により肺へ送達したい材料である。更に別の局面では、薬学的に活性な物質は、更に、当業者が優れた溶解特性を望む材料であってもよい。薬学的に活性な物質の例を下に紹介する（付加的な実施例）。
【０１２１】
Ｃ．  薬学的に活性な物質のナノ粒子
１．  薬学的に活性な物質の粒子サイズを判定する方法
材料の粒子サイズ分布を特徴付けるために用いることのできる幅広い技術がある。材料を特徴付けるために用いられる技術は、分析しようとする材料のサイズ、必要な情報、及び、サイズ決定しようとする材料の性質に依存するであろう。測定しようとする粒子が1μm未満である場合、いずれの空力的又は乾燥粉末測定系を用いることも難しいであろう。代わりに他の普通のアンサンブル法を用いねばならない。本発明の活性粒子は典型的には1μm未満であるため、このような技術が必要である。これらの多様な方法の中では、二種類の測定が最も普通に用いられている。光子相関分光法（PCS）は「動的光散乱」（DLS）は通常、10ミクロンよりも小さいサイズの粒子を測定するために用いられる。典型的には、この測定は、分布数の平均サイズとしてしばしば表現される、均等水力学的径が出る。もう一つの通常の粒子サイズ測定はレーザ回折であり、通常、100nm乃至2000μmの粒子サイズを測定するために用いられる。この技術では、中央値粒子サイズ又はある特定のサイズの粒子のパーセントなど、識別子を用いて表現することのできる均等球形粒子の体積分布を計算する。
【０１２２】
当業者であれば更に、これらの技術はほとんど、定規で何かを測定するように実際に粒子サイズを物理的に測定するわけでなく、特定のサイズを指し示すと解釈される物理的現象を測定するものであることも理解している。解釈プロセスの一部として、いくつかの想定を行って数学的計算ができるようにする必要がある。これらの想定は、均等球形粒子サイズ、又は水力的半径といった結果を出す。当業者は、光相関分光法及びレーザ回折といった異なる特徴付け技術は、粒子集合体の異なる特性を測定することを認識している。その結果、複数の技術は、この「その粒子サイズは何か」という質問に複数の回答を出すであろう。理論的には、各技術が測定する多様なパラメータを変換及び比較できるかも知れないが、実際の世界の粒子系にとっては、これは実用的ではない。その結果、本発明を解説するのに用いられる粒子サイズは、測定がいずれかの技術ででき、本発明の記載に対して評価できるように、これら二つの普通の測定技術にそれぞれが関連する異なる二組の数値として出すことができる。
【０１２３】
光相関分光装置又は当業で公知の均等な方法を用いて行われた測定の場合、用語「数平均粒子サイズ」は、数を基本に判定されたときの平均粒子直径として定義されている。
【０１２４】
レーザー回折装置又は当業で公知の均等な方法を用いて行われた測定の場合、用語「中央値粒子サイズ」は、均等な球形粒子体積ベースで判定されたときの中央値粒子直径として定義される。中央値という用語が用いられる場合、それは、集団の５０％がこのサイズよりも大きい又は小さくなるように集団を半分に分割して粒子サイズを記述するものと理解される。中央値粒子サイズはしばしば、D50、D(0.50) 又は D[0.5] あるいは同様に記載される。ここで用いられる場合のD50、D(0.50) 又は D[0.5] あるいは同様とは、「中央値粒子サイズ」と意味するものと受け取られねばならない。
【０１２５】
用語「粒子サイズ分布のDx」とは、粒子体積ベースでの分布のｘ番目のパーセンタイルを言い、D90 とは９０番目のパーセンタイル、D95とは９５番目のパーセンタイル、等々を言う。D90を例にとると、 これはしばしば D(0.90) 又はD[0.9] あるいは同様と記載される。中央値粒子サイズ及びDxに関しては、大文字D又は小文字dは交換可能であり、同じ意味を有する。粒子サイズ分布を定量するもう一つの方法は体積重量平均 (D4,3)である。D4,3 は、直径４乗の合計を直径の３乗の合計で除算したものと定義される。
【０１２６】
レーザ回折又は当業で公知の均等の方法で測定された粒子サイズ分布を記述するもう一つの通常用いられている方法は、分布の何％が公称サイズの下にあるか上にあるかを記述する方法である。「％＜」とも記載される用語「よりも小さいパーセンテージ」とは、例えば％＜1000nmなど、公称サイズの下にある粒子サイズ分布の、体積によるパーセンテージである。「％＞」とも記載される用語「よりも大きいパーセンテージ」とは、例えば％＞1000nmなど、公称サイズの上にある粒子サイズ分布の、体積によるパーセンテージである。
【０１２７】
本発明を記述するために用いられる粒子サイズは、使用時又は使用時直前に測定された粒子サイズを意味するものと受け取られねばならない。例えば本発明の製粉方法を材料に行った２か月後に粒子サイズを測定する。ある好適な形では、製粉後１日目、製粉後２日目、製粉後５日目、製粉後１か月目、製粉後２か月目、製粉後３か月目、製粉後４か月目、製粉後５か月目、製粉後６か月目、製粉後１年目、製粉後２年目、製粉後５年目から成る群より選択される時点で粒子サイズを測定する。
【０１２８】
本発明の方法の主題である材料の多くの場合、粒子サイズは容易に測定することができる。活性材料が低い水溶性を有し、それが中で製粉されるマトリックスが良好な水溶性を有する場合、当該粉末は単に水性溶媒中に分散させるだけでよい。このシナリオでは、マトリックスが溶解すると、溶媒中に活性材料が分散して残る。その後、この懸濁液をPCS又はレーザ回折などの技術で測定することができる。
【０１２９】
活性材料が実質的な水溶性を有するか、又は、マトリックスが低い水溶性を有する場合に精確な粒子サイズを測定するために適した方法を以下に概略する。
【０１３０】
微結晶セルロースなどの不溶性のマトリックスが活性材料の測定の妨げとなる場合、ろ過又は遠心分離などの分離技術を用いて、活性材料粒子から不溶性のマトリックスを分離することができるかも知れない。他の補助的な技術も、いずれかの活性材料が分離技術により取り除かれたかどうかを判定し、これを考慮に入れるために必要かも知れない。
【０１３１】
活性材料が水中で可溶性が高すぎる場合、他の溶媒が粒子サイズの測定のために評価することができるかも知れない。ある溶媒が、中での活性材料の可溶性が乏しくなるが、マトリックスにとっては良好な溶媒であることが判明した場合、測定は比較的に簡単であろう。このような溶媒を見つけることが難しい場合、別のアプローチは、中で両者が不溶性である溶媒（例えばイソオクタン）中でマトリックス及び活性材料の集合体を測定することであろう。その後、当該活性材料は可溶性であるが当該マトリックスはそうでない別の溶媒中で粉末を測定することになるであろう。このように、マトリックス粒子サイズ測定と、マトリックス及び活性材料が一緒のときのサイズを測定することで、活性材料粒子サイズを理解することができる。中程度及び高程度の水溶性を持つ活性粒子を測定する別のアプローチは、活性材料の飽和溶液中でのサイズを測定することである。
【０１３２】
場合によっては、画像解析を用いて、活性材料の粒子サイズ分布に関する情報を得ることができるかも知れない。適した画像測定技術には、透過電子顕微鏡法（TEM）、スキャニング電子顕微鏡法（SEM）、光学顕微鏡法及び共焦点顕微鏡法がある。これらの標準的な技術に加え、活性材料及びマトリックス粒子を区別するには、いくつかの付加的な技術を並行して用いる必要があるであろう。関与する材料の化学的組成に応じて、可能な技術は元素解析、ラマン分光法、FTIR分光法、又は蛍光分光法であろう。
【０１３３】
他の場合では、薬学的に活性な物質のナノ粒子が形成され、しかし少量の凝塊形成又は架橋が存在する。このように、それらをレーザ回折などのアンサンブル技術で解析する場合には、それはより大きな粒子に見える。製薬業の当業者であれば理解されるように、このような材料へのキーは、装置がどんなサイズを指し示すかではなく、製品の性能である。よっては、粒子サイズが実際に寸法でナノサイズであり、入手できる表面積が大きければ、それらはin vivoではナノ粒子としてふるまうであろう。 
【０１３４】
この発明では、薬学的に活性な物質に必要な鍵となる点は、複合材粒子サイズを吸入可能なサイズまで減じた後でも、複合材材料全体を通じて均一に分散するように充分小さいことである。よってレーザ回折法などのアンサンブル粒子サイズ法が使えない場合、材料を特徴付けるのに他の技術及び数値が必要であろう。これらの方法のいくつかの例は、限定はしないが、
１．  複合材のSEM顕微鏡写真の画像解析；
２．  元素又は分光写真解析と組み合わせたSEM又はTEM顕微鏡法；
３．  樹脂中に調製された複合粒子のスライス上での元素又は分光写真解析と任意に応じて組み合わせたSEM又はTEM顕微鏡法；
４．  ラマン顕微鏡法と組み合わせたAFM解析；
５．  マトリックス材料を洗い落とした後の活性材料のSEM顕微鏡写真の画像解析；
６．  マトリックス材料を洗い落とした後の活性材料の比表面積（SSA）測定。SSAから、等価球直径を計算するか、又はSSA自体を定量記述子として用いることができるかも知れない。マトリックスを洗浄した後に活性材料を乾燥させる必要があるであろう。洗浄及び乾燥プロセス中に高表面積を保存することが重要である。これをするために可能な方法の一つは、活性材料をスプレー乾燥することであろう。
【０１３５】
２．  薬学的に活性な物質の粒子サイズ
ある局面では、本発明は、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合材に関し、この場合、前記薬学的に活性な物質は、複合粒子中に分散した粒子である。更なる局面では、複合粒子中の薬学的に活性な物質の下位粒子はナノ粒子である。更に別の局面では、開示された方法で作製された複合粒子中の薬学的に活性な物質の下位粒子は、1000nm以下の粒子サイズを有する。更に別の局面では、開示された方法で作製された複合粒子中の薬学的に活性な物質の下位粒子500nm以下の粒子サイズを有する。更に別の局面では、薬学的に活性な物質の下位粒子は結晶質である。更なる局面では、複合粒子中の薬学的に活性な物質の下位粒子は、約50nm乃至約1000nmの平均粒子サイズを有する。
【０１３６】
更なる局面では、複合粒子中の薬学的に活性な物質の下位粒子は、粒子体積ベースで判定して、約1000 nm、900 nm、800 nm、700 nm、600 nm、500 nm、400 nm、300 nm、200 nm 及び100 nmから選択されるサイズ以下の中央値粒子サイズを有する。更に別の局面では、薬学的に活性な物質の中央値粒子サイズは、約25 nm以上である。
【０１３７】
更なる局面では、薬学的に活性な物質の粒子の、粒子体積ベースでのパーセンテージは50%、60%、70%、80%、90%、95% 及び100%から選択され、但しこの場合のパーセンテージは約1000 nm、800、600、400 又は200 nm あるいは1000乃至500 nm、900 乃至400 nm、800 乃至300 nm未満の割合を表す。更に別の局面では、薬学的に活性な物質の粒子の、粒子体積ベースでのパーセンテージは50%、60%、70%、80%、90%、95% 及び100%から選択され、但しこの場合のパーセンテージは、体積ベースが約500 nm未満であることを表す。更に別の局面では、薬学的に活性な物質の粒子の、粒子体積ベースでのパーセンテージは、50%、60%、70%、80%、90%、95% 及び100%から選択され、但しこの場合のパーセンテージは約300nm未満の割合を表す。 更に別の局面では、薬学的に活性な物質の粒子の、粒子体積ベースでのパーセンテージは50%、60%、70%、80%、90%、95% 及び100%から選択され、但しこの場合のパーセンテージは、約200nm未満の割合を表す。
【０１３８】
更なる局面では、粒子体積ベースで測定したときの薬学的に活性な物質の粒子サイズ分布のDx（例えばD50）は、2000 nm、1900 nm、1800 nm、1700 nm、1600 nm、1500 nm、1400 nm、1300 nm、1200 nm、1100 nm、1000 nm、900 nm、800 nm、700 nm、600 nm、500 nm、400 nm、300 nm、200 nm、及び100 nmから選択され；但しこの場合の x は約90以上である。
【０１３９】
３．  溶解プロファイル
開示された方法は、向上した溶解プロファイルを有する薬学的に活性な物質に至る。溶解の向上で、薬学的に活性な物質のin vivoでの生物学的利用能を向上させることができる。ある局面では、向上した溶解プロファイルをin vitroで観察する。更なる局面では、向上した溶解プロファイルを、向上した生物学的利用能のプロファイルの観察により、in vivoで観察する。ある材料の溶解プロファイルをin vitroで判定する標準的な方法が当業で利用できる。向上した溶解プロファイルをin vitroで判定するために適した方法には、ある時間の間、溶液中の試料材料の濃度を判定するステップと、試料材料からの結果を、コントロール試料に比較するステップとを含めることができる。試料材料のピーク溶液濃度が、コントロール試料よりも短い時間で達成されたという観察を、結果が統計学的有意に合致すれば、当該試料材料が向上した溶解プロファイルを有することの指標とすることができる。
【０１４０】
典型的には、典型的溶解プロファイルを速成する場合には、調合物の全てを検査用溶解装置中に配置する。このような手法は、経口用調合物の溶解プロファイルを評価する場合に用いられる。経口用医薬の場合にこれは適する。なぜなら、調合物中の活性物質のすべてが、胃腸管内に取り込まれ、そこでそれが身体に吸収される機会があるからである。対照的に、吸入可能な調合物の活性粒子のすべては肺に効果的に達する訳ではなく、この場合の活性材料は局所的に作用するか、又は全身吸収される。どんなin vivoでの溶解プロファイルかを、より精確にin vitro測定から推定するためには、調合物をまず、肺に達するであろう成分と、達しないであろう成分とに分類せねばならない。肺に達する可能性が高い成分のみを評価すべきである。引用をもってここに援用することとするSon et al. [Dissolution Technologies, 17(2), 6-13 (2010)]はこのような方法を実証している。追加のフィルターを取り付けたNGI装置を通して吸入可能な調合物を作動させることで、それらは、肺内での沈着に適したMMADを有する粒子画分を採集することができた。その後、この粒子画分を標準的な溶解装置で検査した。
【０１４１】
更なる局面では、開示された複合粒子、吸入可能な複合剤、又は吸入可能な組成物の溶解プロファイルは、上述したように判定でき、従来の吸入可能な組成物に比較することができる。従来の調合物は、ジェット製粉された活性物質と、ラクトースなどの担体医薬品添加物とを用いて作製された吸入可能な調合物と定義される。
【０１４２】
ある材料の向上した溶解プロファイルをin vivoで判定する標準的な方法が当業で入手できる。ヒトにおいて、向上した溶解プロファイルを判定する適した方法は、一回分の薬剤を送達した後で、ある時間に渡って試料化合物の血漿濃度を測定し、その結果を、試料化合物とコントロールで比較することにより、活性材料吸収速度を測定することであろう。試料化合物のピーク血漿濃度が、コントロールよりも短時間で達成されたという観察は、試料化合物が向上した生物学的利用能及び向上した溶解プロファイルを有することの指標（それが統計上有意だと仮定して）であろう。好ましくは、向上した溶解プロファイルは、in vitroで観察したときに肺内で見られる流体と同様な溶解媒質中で観察されるとよい。in vitro試料又はin vivo試料中のある化合物の濃度を定量するために適した方法は、当業で広く利用可能である。適した方法には分光法又は放射性同位元素標識の使用を含めることができよう。
【０１４３】
Ｄ．複合粒子の特徴
１．  複合粒子の粒子サイズ
ａ．  判定方法
複合剤の粒子サイズを特徴付けるのに用いることのできる尺度の一つは空力的粒子サイズである。ここで用いられる場合の空力的粒子サイズとは、測定しようとする粒子の空力的特徴に基づく、体積又は質量粒子サイズ測定値を言う。当業者には、個々の粒子の空力的直径D(a)は、等式： D(a) = D(s)(ρ)1/2による、その密度 (ρ) 及びストークス直径 D(s) ac に関係することが公知である。ある粒子のストークス直径は、測定しようとする粒子と同じ終局速度を有する球の直径である。従って、ある粒子の空力的サイズは、噴霧化させたときにそれがどのようにふるまうかの尺度である。空力的粒子サイズは、アエロサイザー LD 又はモデル 3321 アエロダイナミック・パーティクル・サイザー（登録商標） （米国ミネソタ州55126、ショアビュー、TSI Incorporated社） などの市販の装置や、当業者に公知の同様な装置で測定することができる。
【０１４４】
複合剤のサイズを判定するために用いることのできるもう一つの測定はレーザ回折である。これらの測定は湿潤法及び乾燥法に広く分けることができる。湿潤法は、マトリックスは溶解させず、ほとんどすべての薬学的に活性な物質については活性物質も溶解させない、イソ-オクタン又はイソパー G などの溶媒を用いる。複合剤をまず、時にはレシチンなどの分散補助剤と一緒に、溶媒中に分散させ、標準的な湿潤レーザ回折測定格子を用いて測定する。これらの測定を行うためのレーザ回折装置は当業で公知であり、そのいくつかの例が、マルヴァーン・マスターサイザー（原語： Malvern Mastersizers）、シンパテック（原語：Sympatec ）及びマイクロトラック（原語：Microtrac）である。乾燥粉末レーザ回折測定は、この場合にのみ湿潤法と同じ原則を用い、気流を用いて粒子を分散させ、レーザ光線を通じて粒子を運ぶ。これを行う測定装置の例は、マルヴァーン・マスターサイザー、マルヴァーン・マスターサイザーを備えたターボトラック（原語：Turbotrac）分散装置、又は、シンパテック・レーザ回折装置と一緒に用いられるRODOS 分散装置である。これらの測定装置では、圧縮空気を用いて粉末を分散させることで、複合剤の主たる粒子サイズを測定することができる。
【０１４５】
乾燥粉末レーザ回折装置のためのもう一つのアプローチは、受動的分散法を用いる方法である。これらの測定を行う場合は、装置自体には分散格子はない。代わりに、測定装置に取り付けられた吸入装置に粉末を梱包する。次に、規定された気流が装置を通じて流され、（装置がもたらすいずれかの分散後、）粉末が装置から押し出され、レーザ光線中を通過する。受動的レーザ回折で用いられる気流は典型的には20-100 L/分の範囲内である。この範囲の気流が用いられるのは、それらがヒトの吸入中の気流を模倣したものであるからである。つまり、患者が装置を用いた場合に起きるのと同様に空気を装置中に流れさせ、粉末を分散させるとは、粉末の特性が、患者の使用中に起きるのとも同様であることを意味する。このようにして、分散させた粉末の粒子サイズ分布は、患者により吸入されたものと同様に得られる。受動的レーザ回折測定を行うためのレーザ回折装置は当業で公知であり、その中の例は、マルヴァーン・スプレーテック（原語：Malvern Spraytec）又はINHALERモジュールを備えたシンパテック装置である。
【０１４６】
湿潤、乾燥粉末及び受動的という三つのレーザ回折技術のすべては同じ物理的特性を測定する：測定域内の粒子のアンサンブルにより生ずる回折パターンである。次に、該装置は、同等な球形粒子サイズの粒子サイズ分布を（体積又は質量で）計算する。この粒子サイズ分布は、典型的には、粒子サイズ分布は、中央値粒子サイズ (D[50])、体積重量平均値 (D[4,3]) 又は ９０番目のパーセンタイル (D[90])により特徴付けられるであろう。
【０１４７】
空力的粒子サイズの測定のためのもう一つのアプローチは、異なるサイズの格子を通る流れを用いて直接、空力的粒子サイズを測定する装置を用いるものである。このような装置の例は、粒子が、それらの空力的サイズに応じて複数の段階で保持されるインパクター及びインピンジャーである。いずれかの段階よりも小さな粒子は、サイズがカットオフ値よりも大きくなる段階に達するまで、更に数段階、続行されるであろう。その後、検定を用いて、異なるサイズカットオフ値を持つ一連の段階にわたって質量バランスを確定することで、粒子サイズ分布を確定することができる。典型的には、該検定は、調合物中に存在する活性材料のものである。従来の吸入用調合物においては、活性粒子は離散した粒子であるため、検定及びその後の粒子サイズ分布は、検査装置内に通過した調合物からの活性粒子である。対照的に、開示された複合粒子は、複合粒子全体を通じて薬学的に活性な物質を均一に分散させて有するため、実際には、それらは、インパクター又はインピンジャー段階全体を通じて複合粒子の質量分布の判定を可能にするマーカー・プローブとなっている。このように、計算された空力的粒子サイズ分布は、実質的に調合物中の複合粒子のものである。インパクター及びインピンジャーの例はCI、MSLI 及びNGIである。
【０１４８】
これらの測定装置は、粒子の全アンサンブルの空力的粒子サイズ（例えばアエロサイザLD 又はモデル 3321 空力的粒子サイザー（登録商標）などの飛行時間装置で起きるものなど）を測定するものではないことに留意するのが重要である。それはなぜなら、粉末はインパクター／インピンジャーに入る前に、まず導入ポート（しばしばスロートと言及される）、そしていくつかの装置では予備セパレータをも通過しなければならず、これにより気流から粉末のいくらかが両者により取り除かれてしまうことになるからである。デザイン上、導入ポート及び予備セパレータは、分散からより大きな粒子を取り除く。このことは、測定は粉末試料全体のサイズ分布を報告するものでなく、導入ポート及び予備セパレータを通過した材料の空力的粒子サイズを測定するものであることを意味する。これらのインパクター／インピンジャーはこのようにして、乾燥粉末調合物が経口吸入されたときに起きることを模倣するようにデザインされている。経口吸入プロセスにおいては、大型の粒子はより大きなモメンタムを有し、喉の後ろに当たり、正しいサイズ範囲の粒子は、肺内へと下降するであろう。これが理由で、インパクター／インピンジャーからの測定は、in vivoでの動作の最良のin vitro指標となる。
【０１４９】
更に、粉末全体の粒子サイズ分布を知り、測定することが必要かつ重要である。なぜならこれにより、吸入装置にいったん組み合わされた粉末調合物の可能性を知ることができるからである。レーザ回折などの測定や飛行時間の測定はより容易であり、従って最適化や高速の品質管理分析のツールを提供するのに有用である。インパクター／インピンジャーの多様な段階にわたる質量分布により提供されるこの情報から、以下を判定することができる：質量中央値空力的直径 (MMAD)、幾何学的標準偏差 (GSD) 及びFPF。これらのパラメータをより下により詳細に解説する。
【０１５０】
b.  複合粒子の特徴
ある局面では、本発明は、適した粒子サイズ特性を持つ、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子に関する。更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質の、開示された複合粒子は、約1乃至約20μmの中央値粒子サイズを有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む、開示された複合粒子は、約10μm以下の中央値粒子サイズを有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む、開示された複合粒子は、約5μm以下の中央値粒子サイズを有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む、開示された複合粒子は、約4μm以下の中央値粒子サイズを有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む、開示された複合粒子は、約3μm以下の粒子サイズを有する。
【０１５１】
更なる局面では、前記複合粒子は、約10,000nm以下の中央値粒子サイズを有する。更に別の局面では、前記複合粒子は、粒子体積ベースで判定して約15,000nm以下のD90を有する。更に別の局面では、前記複合粒子は、粒子体積ベースで判定して約2000nm以上のD90を有する。更に別の局面では、前記複合粒子は、約10,000nm以下の体積重量平均値 (D4,3) を有する。更に別の局面では、前記複合粒子は、約1,000nm以上の体積重量平均値 (D4,3) を有する。
【０１５２】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に許容可能な活性物質を含む前記複合粒子は、粒子体積ベースで判定して、10,000 nm、8000 nm、6000 nm、5000 nm、4500 nm、4000 nm、3500 nm、32500 nm、3000 nm、2900 nm、2800 nm、2700 nm、2600 nm、2500 nm、2400 nm、2300 nm、2200 nm、2100 nm、2000 nm、1900 nm、1800 nm、1700 nm、1600 nm 及び 1500 nmから選択されるサイズ以下の中央値粒子サイズを有する。更に別の局面では、 製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に許容可能な活性物質を含む前記複合粒子は、1000 nm以上の中央値粒子サイズを有する。更に別の局面では、前記中央値粒子サイズは、乾燥粉末レーザ回折、受動的乾燥粉末レーザ回折又は湿潤レーザ回折により測定される。更に別の局面では、中央値粒子サイズは受動的レーザ回折により測定される。
【０１５３】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に許容可能な活性物質を含む前記複合粒子は、10,000 nm、8000 nm、6000 nm、5000 nm、4500 nm、4000 nm、3500 nm、3250 nm、3000 nm、2900 nm、2800 nm、2700 nm、2600 nm、2500 nm、2400 nm、2300 nm、2200 nm、2100 nm、2000 nm、1900 nm、1800 nm、1700 nm、1600 nm 及び1500 nmから選択されるサイズ以下の体積重量平均(D4,3)を有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に許容可能な活性物質を含む前記複合粒子は、約1000nm以上の体積重量平均 (D4,3)を有する。更に別の局面では、前記 (D4,3) は、乾燥粉末レーザ回折、受動的乾燥粉末レーザ回折又は湿潤レーザ回折により測定される。更に別の局面では、前記 (D4,3)は受動的レーザ回折により測定される。
【０１５４】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に許容可能な活性物質を含む前記複合粒子は、粒子体積ベースで判定して、15,000 nm、12,000 nm、11,000 nm、10,000 nm、9000 nm、8000 nm、7000 nm、6000 nm、5000 nm、4000 nm 及び 3000 nmから選択されるサイズ以下のD90を有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に許容可能な活性物質を含む前記複合粒子は、約2000nm以上のD90を有する。更に別の局面では、前記D90は乾燥粉末レーザ回折、受動的乾燥粉末レーザ回折又は湿潤レーザ回折により測定される。更に別の局面では、前記D90は受動的レーザ回折により測定される。
【０１５５】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に許容可能な活性物質を含む前記複合粒子は、15,000 nm、12,000 nm、11,000 nm、10,000 nm、9000 nm、8000 nm、7000 nm、6000 nm、5000 nm、4000 nm 及び3000 nmから選択されるサイズ以下の平均粒子サイズを有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に許容可能な活性物質を含む前記複合粒子は、約1000nm以上の平均粒子サイズを有する。更に別の局面では、前記平均粒子サイズは、飛行時間装置により測定される。
【０１５６】
２．含量均一度
ａ．  判定方法
この文脈での含量均一度は、薬学的に活性な物質が混合物全体にどれほど均一に分散しているかの尺度である。含量均一度は、薬学的に活性な物質が乾燥粉末調合物中で肺に精確に送達されるために重要である。しかしながら、いくつかの現在市販の調合物においては、5mgの用量の粉末中、0.02mgという少量の薬学的に活性な物質しか、吸入装置から肺に送達されない。最適な治療上及び臨床上の価値にとっては、吸入用の粉末中の含量均一度は精確、かつ高度に反復可能でなければならない。
【０１５７】
典型的には、HPLCや、各試料中の薬学的に活性な物質の濃度を判定するための同様な技術で、数多くの試料を検定することにより、含量均一度は測定される。バルク粉末試料の場合、３個以上の試料から含量均一度を測定することができる。粉末が硬質カプセル又は箔製ブリスター・パックなどの梱包物に充填される場合は、適した数の梱包物を検定して、含量均一度を判定することになるであろう（例えば、典型的にはより大きな数から無作為に選ばれた１０個など）。カプセルなどの梱包物を検定して材料の含量均一度を判定する場合は、検定は、各梱包物の総重量について補正すべきである。含量均一度の通常の尺度の一つは、混合物（例えばバッチ又はロット）の平均濃度又は既知の濃度からの、各試料の偏差パーセントである。品質管理のために、含量均一度の明細は、どの試料も規定されたパーセンテージを超える偏差は有さないであろう。通常の尺度の二番目のものは、平均からの、試料検定のRSDである（例えば解析される試料の平均からのRSD、又は代替的には、バルク材料の既知又は公称濃度からのRSD）。
【０１５８】
用語「分離」とは、粉末又は混合物などの試料の粒子サイズ分布の層別化を言う。それはいずれかの物理的プロセスにより起き得るが、典型的にはそれは、粉末又は混合物が、例えば輸送、操作、保管、及び混合中などの流動又は他の運動や、ホッパー又は他の加工装置中での流動を起こしたときに起きる。分離していない状態の粉末又は混合物は、粉末全体又は混合物全体を通じて均一な粒子サイズ分布を有するため、当該粉末を保持するバッグ又は容器のいずれかの部分（例えば上部、中間、底部）から採取したいずれの試料も、同じ粒子サイズ分布を有するであろう。分離を行った粉末では、粉末のいくつかの部分が他の部分よりも大きな粒子を有し、そしていくつかの部分は、粉末の他の部分よりも小さな粒子を有するであろう。分離を起こした粉末においては、該粉末を保持するバッグ又は容器の多様な位置（例えば上部、中間、底部）から採取した試料は、典型的に、粒子サイズ分布において何らかの違いを示すであろう。粉末の特性の検査の場合、分離後の含量均一度の何らかの変化を評価するために、強制分離を用いてもよい。強制分離の一例は、粉末を試験管に入れ、前記試験管を僅かに傾けて長時間回転させることで、大型及び小型粒子を分離させる方法であろう。
【０１５９】
ｂ．  複合粒子の特徴
ある局面では、本発明は、適した含量均一度特性を持つ、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合材料に関する。更なる局面では、複合粒子中に分散した固体の薬学的に活性な物質の含量均一度は、約5.0％以下のパーセンテージで平均含量からばらつく。更に別の局面では、混合物全体の薬学的に活性な物質の含量均一度は、0.1 %、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、3.0%、4.0% 及び 5.0%から選択されるパーセンテージ以下のパーセンテージで平均含量からばらつく。更に別の局面では、混合物全体の薬学的に活性な物質の分離後の含量均一度は、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、3.0%、4.0% 及び 5.0%から選択されるパーセンテージ以下のパーセンテージで、平均含量からばらつく。更に別の局面では、混合物全体の薬学的に活性な物質の含量均一度は、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、3.0%、4.0% 及び 5.0%から選択されるパーセンテージ以下のRSDを有する。更に別の局面では、混合物全体の薬学的に活性な物質の含量均一度は、約5%以下のパーセント相対標準偏差(RSD)を有する。更に別の局面では、混合物全体の薬学的に活性な物質の分離後の含量均一度は、0.1 %、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、3.0%、4.0% 及び5.0%から選択されるパーセンテージ以下のRSDを有する。
【０１６０】
３．  表面の粗面度
ａ．  判定方法
個々の粒子の形状、きめ及び粗面度や、粒子アセンブリの場合のそれらの分布は、流動性、凝集性、及び溶解特性を含め、吸入用組成物で用いられる粒子の複数の重要な特性に影響する重要な粒子特性である。ある局面では、表面の粗面戸は、表面積による粗面度（RAS）、粗面度−自乗平均（Rrms）、及び中央値付着力（F[50]）などのパラメータで特徴付けることができる。これらの用語の意味及び使用は上述してある。簡単に説明すると、RSA は、窒素吸収を用いた比表面積（SSA）の測定により判定することができ、このときBET 等温線及び表面積は、レーザ回折により鑑定された等価球面サイズにより計算される。更なる局面では、用いられるレーザ回折法は粉末レーザ回折である。Rrms及びF[50]の両者とも、Adi, et al.（それぞれLangmuir, 2008, 34:11307-11312 及びPharm. Sci., 2008, 35:12-18）に記載された方法による原子間力顕微鏡法を用いて測定することができる。Rrms はまた、Adi et al. （同書のLangmuir)に記載された通りのスキャニング白色光干渉法を用いても測定することができる。
【０１６１】
ｂ．  複合粒子の特徴
ある局面では、本発明は、適した表面の粗面度特性を持つ、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子に関する。更なる局面では、当該複合粒子は、約１．１の比以上の表面積比による粗面度を有し；この場合、前記比表面積は、窒素吸収を用いて測定され；そしてこの場合前記表面積は、乾燥粉末レーザ回折により判定された等価球面サイズから計算される。更に別の局面では、当該複合粒子は、約15nmに選択された高さ以上のRrmsを有し、この場合、前記Rrmsは、原子間力顕微鏡法を用いて測定される。更に別の局面では、当該複合粒子は、約15nmから選択された高さ以上のRrmsを有し、この場合、前記Rrmsは、白色光干渉法を用いて測定される。更に別の局面では、当該複合粒子は、原子間力顕微鏡法で測定した場合に約150nN以下の付着力中央値（F[50]）を有する。
【０１６２】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、15 nm、30 nm、50 nm、75 nm、100 nm、125 nm、150 nm、175 nm、200 nm、225 nm、250 nm、275 nm、300 nm、325 nm、350 nm、375 nm 及び 400 nmから選択される高さ以上のRrmsを有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4、4.5 及び5.0から選択される比以上の表面積比による粗面度を有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、150 nN、125 nN、100 nN、80 nN、70 nN、60 nN、50 nN、40 nN、30 nN、25 nN、20 nN、15 nN、10 nN 及び5 nNから選択される力以下のF[50]を有する。
【０１６３】
４．  凝集性及び粉末流
ａ．  判定方法
市販の実行可能な乾燥粉末調合物を作製するためには、粉末流は、少量の粉末の精確かつ正確な送達に適していなければならない。吸入用乾燥粉末吸入器で典型的に送達される粉末量は、典型的には、約1乃至約20mgの範囲内である。高い充填量の調合物の場合、この量は、例えば20乃至約200mgなど、より高くてもよい。薬学的に活性な物質及び担体医薬品添加物を含む粉末は、固定量の粉末を精確かつ正確に送達できる流動性を有さねばならない。粉末を送達するのに用いられる装置の種類に応じ、この精確さ及び正確さを測定するために用いられる方法は様々であろう。粉末をレザバ―型の装置で送達する場合には、その装置自体が、各吸入に向けた一アリクォート量の粉末を送達するために用いられよう。他の送致では、何らかの種類の梱包を用いて、一回分の用量を、装置内で作動させる適した容器中に予め充填する。このような梱包物の例は、硬質ゼラチンカプセル、硬質HMPCカプセル、箔製ブリスター・ストリップ又は箔製ブリスター・リングである。このような梱包物の充填は、自動又は半自動ディスペンサーを用いてカプセル又は箔製ブリスターを充填することで行われる。このようなディスペンサーがある用量の粉末を送達することのできる精確さ及び正確さは、粉末流の尺度であり、即ち良好な粉末流であれば、精確さ及び反復性が良好となる。対照的に、粉末流が悪いと、カプセル又は箔製ブリスターに送達される粉末量がばらつく。自動又は半自動充填機から分配された粉末のばらつきは、多様な方法で定量できよう。例えば、梱包物に分配された複数の試料の重量を判定した後、各試料重量の平均送達重量から異なるパーセンテージを計算する。代替的には、分配される粉末のばらつきは、梱包物中に分配された複数の試料の重量を測定し、平均送達重量からの数多くの試料のRSDの点で、重量のばらつきを計算することで判定することができる。
【０１６４】
ｂ．  複合粒子の特徴
ある局面では、本発明は、適した粉末凝集性及び流動性を持つ、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子に関する。更なる局面では、自動又は半自動充填機から分配されたときの複合粒子の重量は、約10%以下のパーセンテージで、分配平均重量から逸脱する。更に別の局面では、測定される試料数が、自動又は半自動のものから送達された５０以上の試料である場合には、平均重量からの相対標準偏差（RSD）は約10%以下である。
【０１６５】
更なる局面では、複合粒子を含む粉末の、自動充填機から分配される重量は、0.1 %、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0% 及び 10.0%から選択されるパーセンテージ以下のパーセンテージで、分配平均重量から逸脱し、この場合、前記複合粒子は、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む。更に別の局面では、このような検査の場合、分配しようとする複合粒子を含む粉末の目的重量は、1 mg、2 mg、5 mg、10mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg 及び200 mgから選択される。更に別の局面では、このような検査の場合、計量しようとする分配試料の数は、3、5、10、15、20、25、30、50、及び100から選択される。更に別の局面では、自動充填機の代わりに半自動充填機を用いて粉末を分配する。
【０１６６】
更なる局面では、複合粒子を含む粉末の、自動充填機から分配される重量は、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0% 及び10.0%から選択されるパーセンテージ以下のパーセンテージである、分配平均重量からのRSDを有し、この場合の当該複合粒子は、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む。更に別の局面では、このような検査には、分配しようとする複合粒子を含む粉末の目的重量は、1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg 及び 200 mgから選択される。このような検査の場合、計量しようとする分配試料の数は、3、5、10、15、20、25、30、50、100から成る群より選択される。更に別の局面では、このような検査の場合、計量しようとする分配試料の数は、3、5、10、15、20、25、30、50、及び100から選択される。更に別の局面では、自動充填機の代わりに半自動充填機を用いて粉末を分配する。
【０１６７】
５．  安定性
ａ．  判定方法
乾燥粉末吸入調合物の重要な特徴は、保存期間中の経時的な調合物の性質の安定性である。典型的には、放出用量（ED）、FPF及びMMADなどのパラメータは、時間の関数として判定される。これらのパラメータは、製造、保管、販売、及びエンドユーザーの使用という典型的なサイクルに見合う、妥当の期間にわたって相対的に安定である必要がある。そうでなければ、調合物は市販されるときに有効でない可能性が高い。これらのパラメータが許容可能な使用基準に留まる時間は典型的に貯蔵寿命と呼ばれる。従来の吸入用調合物は、調合物中の粒子対粒子の相互作用の変化が原因で生ずるとしばしば考えられる安定性の問題を有する。特定の理論に縛られることを望む訳ではないが、開示された複合粒子は、粒子対粒子の相互作用の範囲及び性質を簡略化すると考えられるため、当該複合粒子を含む開示された組成物は、同じ量の活性物質及び医薬品添加物を持つ従来の調合物に比較して優れた安定性を有するであろうと期待される。安定性研究は典型的に、明示された温度及び湿度条件の環境チャンバー内に材料の試料を配することで行われる。指定された時点で試料を取り出し、目的の特性又はパラメータについて検定する。開示された複合粒子の場合、試料は ED、FPF、MMAD 又はここに記載された他のパラメータのいずれかについて検定されよう。典型的な研究は、1、3、7、14、21、及び28 日目；そして2、3、4、6、9、12、18 及び24 か月目の試料の解析を含むであろう。
【０１６８】
ｂ．  複合粒子の特徴
ある局面では、本発明は、適した安定性を持つ、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子に関する。更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子の安定性は、25°C、30 °C、35 °C、40 °C、25 °C/60%相対湿度、30 °C/65 % 相対湿度及び40 °C/75 % 相対湿度から選択される条件で保管された後に測定される。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子の安定性は、１か月間、３か月間、６か月間、９か月間、１２か月間、１８か月間、及び２年間から選択される期間の保管後に測定される。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子の安定性は、保管開始時の特定の特性値と、保管開始時からより後の時点までの特性の、0.1 %、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0%、10 .0%、12,5%、15%、17.5% 及び20%から選択されるパーセンテージ以下のパーセンテージ変化を判定することにより、測定される。更に別の局面では、安定性について判定された特定の特性は、ED、MMAD、FPF、及び粒子サイズから選択される。
【０１６９】
６．  空力的特性 (ED、FPF、GSD、及びMMAD)  
a．判定方法
乾燥粉末吸入装置からの、ある用量の粉末の送達は完全とはいかない。数多くのパラメータを用いて、装置から肺に送達される（又は送達されると予測される）粉末量が記載される。FPFは、約4乃至約6 mm未満の空力的直径を有する薬学的に活性な物質の割合と定義される。MMADは、粒子の50%が質量でより大きく、そして50%がより小さくなるような空力的直径と定義されている。これらの特定の特性を論じる際に有用なもう一つのパラメータは、空力的サイズ分布の広がりの尺度である、幾何学的標準偏差（GSD）である。それは典型的には式： GSD = (d84/d16)1/2を用いて計算される。パラメータED、FPF、GSD 及びMMADについては、数値は、測定を行うのに用いられる装置に依存する。例えば、ED、FPF、GSD、及びMMAD は、導入ポートを持つMSLI、導入ポート及び予備セパレータを持つCI、又は導入ポート及び予備セパレータを持つNGIを用いて判定することができる。
【０１７０】
ある局面では、本発明はED、FPF、GSD 及び MMADのパラメータが、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIを用いて判定される、複合粒子に関する。更に別の局面では、ED、FPF、GSD 及び MMAD の複合粒子パラメータは、導入ポートを持つ MSLI 、導入ポート及び予備セパレータを持つCI 、又は導入ポート及び予備セパレータを持つNGIから選択される装置を用いて判定される。開示された複合粒子の場合、薬学的に活性な物質は均一に凝集して複合粒子になり、従って薬学的に活性な物質に関するED、FPF、GSD 及び MMADは更に当該複合粒子に関するこれらの特性の指標でもあることに注目されたい。
【０１７１】
ED は、発射又は分散事象後の、適した吸入装置からの薬物調合物の送達の指標となる。より具体的には、乾燥粉末調合物の場合、EDは、単位用量梱包物から引き出され、吸入装置のマウスピースを出る粉末のパーセンテージの尺度である。EDは、吸入装置により送達される、装置内で利用可能な総用量の割合と定義される。EDは、乾燥粉末の一用量を、典型的には単剤剤形で、適した乾燥粉末吸入器に入れ、次に該吸入器を作動させて粉末を分散させることにより、実験的に判定される。次に、装置を出たと見られる粉末の総量を測定し、公称用量に比較する。この測定は、インパクター／インピンジャーの検査を粉末に対して行うときに行うことができる。EDが一律であることが重要であるため、複数回分の用量を測定し、用量間の一致を計算すべきである。これを測定する方法の一つは、パーセントRSD（%）で典型的に表される、平均放出用量からのRSDとしてである。
【０１７２】
FPFは、乾燥粉末調合物及び装置の組合せのin vivoでの性質の最も重要な指標の一つである。上述したように、FPFは、そうでないと明示しない限り、放出用量に対する割合であり、このときEDは、吸入装置により送達される、装置内で利用可能な総用量の割合として定義され、それはしばしば総用量のパーセンテージで表される。場合によっては、総回収用量（TRD）に対するFPFが特定され、「FPF(TRD)」と示される。総回収用量とは、放出用量と、装置及び／又は用量梱包物内に残っている用量の合計である。二種以上の薬学的に活性な物質を含む複合粒子に特異的な、関連する付加的なパラメータは、 MMAD 均一度比及びFPF均一度比である。これらの両者は上に定義され、論じられている。
【０１７３】
ｂ．  複合粒子の特徴
ある局面では、本発明は、適した空力的特性を持つ、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子に関する。更に別の局面では、前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに、約10%以上の薬学的に活性な物質の放出用量のFPFでエーロゾルを提供することができる。更に別の局面では、前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに、約10%以下の薬学的に活性な物質の放出用量のFPFの相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができる。更に別の局面では、前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに、約30%以上の薬学的に活性な物質の総回収用量のFPFでエーロゾルを提供することができる。
【０１７４】
更なる局面では、前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに、約1μm乃至約10μmの複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる。更に別の局面では、前記質量中央値空力的直径（MMAD）は約1μm乃至約7μmである。更に別の局面では、前記MMADは約1.5 μm乃至約5 μmである。更に別の局面では、前記MMAD は約2 μm 乃至約 5 μmである。更に別の局面では、前記MMAD は約 2 μm 乃至約4 μmである。
【０１７５】
更なる局面では、前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達され、NGIで解析されたときに、約1μm乃至約10μmの複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）と、少なくとも約10%の薬学的に活性な物質のFPFでエーロゾルを提供することができる。更に別の局面では、前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに、約70%以上のEDでエーロゾルを提供することができる。更に別の局面では、前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達された少なくとも３つの試料について、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに、約10%以下のRSDを持つ放出用量でエーロゾルを提供することができる。
【０１７６】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、導入ポートを持つMSLI、導入ポート及び予備セパレータを持つCI、又は、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIを用いて測定されたED、FPF、GSD MMADを有する。  更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、USP導入ポート及び予備セパレータを持つNGIを用いて測定されたED、FPF、GSD MMAD を有する。
【０１７７】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、70%、75%、80%、85%、87.5%、90%、92.5%、95%、96%、97%、98% 及び 99%から選択されるパーセンテージ以上のEDを有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0% 及び 10.0%から選択されるパーセンテージ以下のEDの三つ以上の測定の%RSDを有する。更に別の局面では、薬学的に活性な物質について判定されたED は、複合粒子のEDと同じであるか、又はほぼ同じである。更に別の局面では、薬学的に活性な物質は、開示された複合粒子内に均一に凝集しているため、薬学的に活性な物質について判定されたEDは、複合粒子のEDの指標でもある。
【０１７８】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、4.0μm、4.1μm、4.2μm
、4.3μm、4.4μm、4.5μm、4.6μm、4.7μm、4.8μm、4.9μm、5.0μm、5.1μm、5.2μm、5.3μm、5.4μm、5.5μm、5.6μm、5.7μm、5.8μm、5.9μm 及び6.0μmから成る群より選択されるサイズ以下のMMADを持つFPFを有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 及び90%から選択されるパーセンテージ以上のFPFを有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 及び 90%から選択されるパーセンテージ以上のFPF（TRD）を有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0% 及び 10.0%から選択されるパーセンテージ以下のFPF又はFPF（TRD）の三つ以上の測定値の%RSDを有する。ある局面では、FPF は約 50%-60%であり、MMAD は 2 乃至 4μm （例えば2.2 乃至 3.8μm、2.4乃至 3.6μm、2.4 乃至 3.4μm、2.5 乃至 3.1μm 又は 2.6 乃至 3.0μmなど）である。更に別の局面では、薬学的に活性な物質について判定されたFPF 又は FPF (TRD) は、複合粒子のFPF 又は FPF (TRD) と同じであるか、又はほぼ同じである。更に別の局面では、薬学的に活性な物質は、開示された複合粒子中に均一に凝集しているため、薬学的に活性な物質について判定されたFPF又はFPF (TRD) は複合粒子のFPF 又は FPF (TRD) の指標でもある。
【０１７９】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、約10,000 nm、8000 nm、6000 nm、5000 nm、4500 nm、4000 nm、3500 nm、3250 nm、3000 nm、2900 nm、2800 nm、2700 nm、2600 nm、2500 nm、2400 nm、2300 nm、2200 nm、2100 nm、2000 nm、1900 nm、1800 nm、1700 nm、1600 nm 及び 1500 nmから選択されるサイズ以下のMMADを有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、約1,000 nmを超えるMMADを有する。
【０１８０】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、 4、3.5、3、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8 及び 1.7から成る群より選択される比以下のGSDを有する。
【０１８１】
更なる局面では、前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに、約1.2以下の、第一の薬学的に活性な物質と第二の薬学的に活性な物質の微細粒子割合比を有する。
【０１８２】
更なる局面では、前記複合粒子は、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに、約1.2以下のMMAD均一度比を有し、この場合、前記第一及び第二の薬学的に活性な物質のそれぞれの分布が検定され、それぞれを用いて、複合粒子のMMADを計算する。
【０１８３】
更なる局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び少なくとも二種の薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、約1.002、1.005、1.0075、1.01、1.0125、1.015、1.0175、1.02、1.03、1.04、1.05、1.075、1.02、1.05、1.075、1.1、1.125、1.15 及び 1.2から選択される比以下のFPF均一度比を有する。更に別の局面では、製粉可能な粉砕マトリックス及び少なくとも二種の薬学的に活性な物質を含む複合粒子は、約1.002、1.005、1.0075、1.01、1.0125、1.015、1.0175、1.02、1.03、1.04、1.05、1.075、1.02、1.05、1.075、1.1、1.125、1.15 及び1.2から選択される比以下のMMAD均一度比を有する。
【０１８４】
Ｅ．  吸入可能な組成物
ある局面では、本発明は、（ａ）製粉可能な粉砕マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質の複合粒子を提供するステップであって、前記複合粒子中の前記薬学的に活性な物質は、約50nm乃至約3μmの平均粒子サイズを有する、ステップと、（ｂ）約1μm乃至約20μmの有効空力的粒子サイズを持つ、粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質の複合粒子を作製するのに充分な時間、粉砕マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質の複合粒子を作製するのに充分な時間、前記複合粒子を、製粉体を持たない製粉器で製粉するステップと：を含む方法により作製された、薬学的に活性な複合粒子の吸入可能な組成物に関する。
【０１８５】
更なる局面では、本発明は、製粉可能な粉砕マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質の、複数の複合粒子を含む吸入可能な薬学的に活性な組成物に関し、但しこの場合、前記粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質の複合粒子は、約1μm乃至約20μmの有効空力的粒子サイズを有し；そして前記複合粒子中の前記薬学的に活性な物質は、約50nm乃至約3μmの平均粒子サイズを有する。
【０１８６】
Ｆ．  医薬
１．  医薬の製造
ある局面では、本発明は、薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む、開示された複合粒子を含む医薬の製造に関する。更なる局面では、前記医薬は更に、薬学的に許容可能な吸入用組成物の調製で通常用いられる、薬学的に許容可能な担体、製粉補助剤、促進剤、薬学的に許容可能な医薬品添加物などのそれぞれの一つ以上を含むことができる。
【０１８７】
更なる局面では、医薬を、経口吸入による投与に適した装置中に調合することができる。本発明の医薬中の薬学的に活性な物質の実際の投薬レベルは、薬学的に活性な物質材料の性質に応じて様々であろう。更に別の局面では、前記投薬レベルは、医薬が、開示された複合粒子を含む場合には、治療上有効量の違いのために異なる。更に別の局面では、開示された複合粒子を含む医薬は優れた効験を有し、治療上有効量にはより少量の用量しか要さない。
【０１８８】
更なる局面では、開示された複合粒子を、別の薬学的に活性な物質材料と、又は、同じ薬学的に活性な物質材料でさえと配合して、医薬にすることができる。更に別の局面では、前記医薬は、薬学的に活性な物質材料からの初期の放出、そしてより大型の平均サイズの薬学的に活性な物質材料からの後期の放出という、異なる放出特徴を有することができる。
【０１８９】
ａ．  促進剤
更なる局面では、促進剤は、レシチン；大豆レシチン、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、 ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル ホスファチジル エタノールアミン、ジパルミトイル ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、 ホスホリピド、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルラクチル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、及びステアリン酸リチウムのうちの一つ以上から選択される。
【０１９０】
更なる局面では、前記促進剤は固体の状態の脂肪酸から選択される。更に別の局面では、前記固体状態の脂肪酸はパルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、及びベヘン酸、あるいはエステル及び塩などのこれらの誘導体から選択される。更に別の局面では、前記促進剤は、ラウリン酸及びラウリン酸塩から選択される。更に別の局面では、前記ラウリン酸塩はラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムから選択される。更に別の局面では、前記促進剤はトリグリセリドである。更に別の局面では、前記トリグリセリドはDynsan 118 及びCutina HRから選択される。
【０１９１】
更なる局面では、前記促進剤はアミノ酸である。更に別の局面では、前記アミノ酸はアスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、セリン、N-アセチルシステイン、フェニルアラニン、リジン、又は薬学的に許容可能なこれらの誘導体、塩、溶媒和物、水和物、及び多型から選択される。
【０１９２】
更なる局面では、前記促進剤は0.25 乃至1000 KDaの分子量を有するペプチド及びポリペプチドから選択される。更に別の局面では、前記促進剤は、ゼラチン、ヒプロメロース、PEG 6000、PEG 3000 又は他のPEGS、Tween 80、及びポロキサマー188から選択される。
【０１９３】
ｂ．  担体医薬品添加物
更なる局面では、前記担体医薬品添加物は、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水 ラクトース、一水化ラクトース、スクロース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、トレハロース、イヌリン、及びイソマルトから選択される。更に別の局面では、前記担体医薬品添加物は糖又はポリオールである。更に別の局面では、前記担体医薬品添加物はラクトース又はマンニトールである。更に別の局面では、前記担体医薬品添加物は一水化ラクトースである。
【０１９４】
更なる局面では、前記担体医薬品添加物の直径は、約50 μm 乃至約1000 μmである。更に別の局面では、前記担体医薬品添加物の直径は約60 μm 乃至約250 μmである。更に別の局面では、前記担体医薬品添加物の直径は約90 μm 及び250 μmである。
【０１９５】
２．  医薬の使用
開示された複合粒子、吸入可能な複合剤、及び、開示された複合粒子を含む医薬の治療上の使用には、疼痛緩和、抗炎症性、抗感染性、偏頭痛、喘息、COPD、及び、高い生物学的利用能で薬学的に活性な物質を投与する必要のある他の障害がある。更なる局面では、当該の薬学的に活性な物質は、肺に局所送達されたときに最適な効果を有する。代替的には、例えば疼痛の緩和など、薬学的に活性な物質の生物学的利用能が高い状態で最適な利症状の利益が達成される治療上の使用がある。更に別の局面では、開示された複合粒子を含む医薬を用いて疼痛障害を処置する。更に別の局面では、当該の疼痛障害は、神経障害的、侵害受容的、急性、慢性、及び疾患特異的経路（例えば骨関節炎又は線維筋痛に関連する疼痛など）から選択される。更なる局面では、アスピリン又はNSAIDなど、シクロオキシゲナーゼ阻害剤などの鎮痛薬を、本発明に従って医薬として調製してもよい。
【０１９６】
更なる局面では、開示された複合粒子を含む医薬を眼の障害の処置のためにも用いることができる。つまり、薬学的に活性な物質を、生理食塩水に入れた水性懸濁液又はゲルとして眼への投与用に調合することができるのである。更に別の局面では、薬学的に活性な物質を、急速な中枢神経系透過に向けて鼻を介した投与用に粉末型で調製することができる。
【０１９７】
更なる局面では、開示された複合粒子を含む医薬を心臓血管の疾患の処置のために用いることができる。更に別の局面では、処置される前記心臓血管の疾患は狭心症である。更に別の局面では、前記薬学的に活性な物質はモルシドミンである。モルシドミンの臨床上の利点及び副作用のプロファイルは、肺への送達により向上させることができる。特定の理論に縛られることを望む訳ではないが、このような工場は生物学的利用能の向上を起因とすることができる。更なる局面では、開示された複合粒子を含む医薬を用いて、毛髪の喪失、性的不能を処置したり、又は乾癬の皮膚を処置することができる。
【０１９８】
Ｇ．  患者を処置する方法
１．  患者の処置
ある局面では、本発明は、ある障害を処置する必要のある患者を処置する方法に関し、当該方法は、製粉可能な粉砕マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質の複数の複合粒子を含む、吸入可能な薬学的に活性な組成物を有効量、吸入により投与するステップを含み、但しこの場合、前記複合粒子は、約1 mm 乃至約 20 mmの有効空力的粒子サイズを有し；そして前記複合粒子中の前記薬学的に活性な物質は約 50 nm 乃至約 3 mmの平均粒子サイズを有する。
【０１９９】
更なる局面では、当該処置は予防的である。更に別の局面では、患者は投与前に障害を診断されている。
【０２００】
更なる局面では、処置される障害は、慢性閉塞性肺疾患、急性喘息、慢性喘息、重篤な喘息、アレルギー性喘息、急性呼吸器不全症候群、新生児呼吸不全症候群、可逆性気道疾患、及び嚢胞性線維症から選択される。  
【０２０１】
更なる局面では、処置される障害は感染症である。更に別の局面では、前記感染症は、細菌、真菌、及びウィルスから選択される。更に別の局面では、前記感染症は細菌感染である。更に別の局面では、前記感染症はウィルス感染である。更に別の局面では、前記感染症は、真菌感染である。
【０２０２】
更なる局面では、処置される障害は疼痛障害である。更に別の局面では、前記疼痛障害は、神経障害的、侵害受容的、急性、慢性、及び疾患特異的経路（例えば骨関節炎又は線維筋痛に関連する疼痛など）から選択される。 
【０２０３】
更なる局面では、処置される障害は、嚢胞性線維症、結核、肺炎、重症急性呼吸症候群、感染症、肺塞栓、結核、肺動脈高血圧、肺水腫、及びニューモシスティス肺炎から選択される。更に別の局面では、処置される疾患は、眼の障害、毛髪喪失、性機能不全、及び心臓血管の疾患から選択される。更なる局面では、前記心臓血管の疾患は狭心症である。
【０２０４】
２．  吸入送達
経口吸入用の活性医薬成分（活性物質及び医薬品添加物の混合物を含む）の乾燥粉末調合物は、医薬の送達にとって重要である。通常の使用は、例えば肺に送達される喘息意訳など、局所で作用する医薬物質の送達においてである。この送達経路はまた、全身送達にとってもより重要になりつつある。吸入用乾燥粉末調合物にとって重要なパラメータのうちの二つは、粉末の粒子サイズ及び流動性である。患者の用いる装置中の粉末は、粉末調合物の完全かつ一致した用量が装置を出るように充分良好に流動する必要がある。粉末流が乏しい場合、粉末が分配されるときにそれは装置内に残ったり、あるいは装置に付着したりする。次に、粉末の粒子サイズは、粉末（及び活性材料）が必要な吸収域に確実に送達されるのに重要である。
【０２０５】
乾燥粉末調合物を特徴付けるために普通に用いられる粒子サイズ尺度の一つは質量中央値空力的直径(MMAD)である。上述したように、MMADとは、質量で粒子の５０％がより大きくなり、５０％がより小さくなる空力的直径である。空力的粒子サイズを測定する方法は、アンダーソン・カスケード・インパクター又は新世代インパクターを含め、上述した通りである。代替的には、レーザ回折乾燥粉末解析で測定される中央値粒子サイズなどの粒子サイズ尺度も有用である。しかしながら、MMADは、肺の空力的特性により良好に似るために、吸入用調合物には好適な尺度である。更なる局面では、吸入用調合物は、約10μm未満のMMADを有する。更に別の局面では、吸入用調合物は、約5μm未満のMMADを有する。更に別の局面では、吸入用調合物は、好ましくは約10μm未満である中央値粒子サイズを有し、この場合の乾燥粉末のサイズはレーザ回折により判定される。
【０２０６】
３．  梱包及び装置
経口吸入により肺に粉末を送達するには、粉末を適した装置に梱包しなければならない。当該の送致は、吸入プロセス中に粉末を噴霧化するために適していなければならない。更なる局面では、当該装置は、個々の梱包物に梱包された一用量を、送達前に装置に挿入できるものである。更に別の局面では、当該装置は、複数の用量を送達するためのレザバを有する。更に別の局面では、当該装置は、二回分以上の個々の粉末用量を、個々の梱包物に梱包され、組み立てられ、装置内に挿入された状態で有するため、一個の送致は複数回分の用量を送達することができる。適した装置は再利用可能又は廃棄可能である。
【０２０７】
更なる局面では、当該装置は：3M Conix（登録商標） 1 DPI (3M)、3M Conix（登録商標） 2 DPI (3M)、3M（登録商標） Taper DPI (3M社製)、Acu-Breathe (Respirics社製)、Aspirair (Vectura社製)、Cricket（登録商標） インヘラー (Mannkind社製)、Dreamboat（登録商標） (Mannkind社製)、Duohaler (Vectura社製)、Easyhaler（登録商標） (Orion社製)、Flowcaps（登録商標） (Hovion社製e)、Genuair（登録商標） (Almirall Sofotec社製)、Gen-X（登録商標） (Cambridge Consultants社製)、GyroHaler (Vectura社製)、Manta Multi Dose (Manta社製)、Manta Single Dose (Manta社製)、MicroDose DPI (MicroDose Therapeutx社製)、Next（登録商標）(Chiesi Farmaceutici社製)、Novolizer（登録商標） (Meda/Almirall Sofotec社製)、Prohaler（登録商標） (Valois社製)、SkyeHaler（登録商標） (Skye Pharma社製)、スマートインヘラー (Nexus6社製)、Solis(TM社製) (Oriel Therapeutics/Sandoz社製)、Sun DPI (Sun pharmaceuticals/Cambridge Consultants社製)、TAIFUN（登録商標） (Akela Pharma/Focus Inhalation社製)、Twin Caps（登録商標） (Hovione社製)、Twincer（登録商標） (グローニンゲン大学製)、Xcaps (Hovione社製)、スピンへラー (Aventis社製)、Rotahaler (GlaxoSmithKline社製)、Inhalator (Boehringer-Ingeheim)、Cyclohaler (Pharmachemie)、Handihaler (Boehringer-Ingeheim社製)、Aerolizer (Novartis社製)、FlowCaps (Hovione社製)、TwinCaps (Hovione社製)、Turbohaler (Astra Zeneca社製)、Diskhaler (GlaxoSmithKline社製)、Diskus/Accuhaler (GlaxoSmithKline社製)、Aerohaler (Boehringer-Ingeheim社製)、Easyhaler (Orion Pharma社製)、Ultrahaler (Aventis社製)、Pulvinal (Chiesi社製)、Novolizer (ASTA社製)、MAGhaler (Boehringer-Ingeheim社製)、Taifun (LAB Pharma社製)、Eclipse (Aventis社製)、Clickhaler (Innoveta Biomed社製)、Asmanex Twisthaler (Schering-Plough Corporation社製)、Airmax (Norton Healthcare社製)、CRC-749 (Pfizer社製)、Omnihaler (Innoveta Biomeds Ltd社製)、Actispire (Britania社製)、DirectHaler (Direct-Haler社製)、JAGO (SkyPharma社製)、Airmax (Norton Healthcare社製)、Turbospin (PH & T社製)、AIR (Alkermes社製)、Cyclovent (Pharmachemie社製)、Dispohaler (AC Pharma社製). Microhaler (Harris Pharmaceutical社製)、Technohaler (Innoveta Biomed Ltd社製)、Spiros (Dura社製)、Bulkhaler (Asta Medica社製)、Miat-Haler (MiatSpA社製)、Monodose Inhaler (MiatSpA社製)、Acu-Breath (Respirics社製)、Swinghaler（登録商標） (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd社製)、Pfeiffer (Pfeiffer GmbH社製)、Certihaler (Novartis Pharma/Skye Pharma社製)、Otsuka DPI/breath actuated (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd社製)、Flexihaler (Astra Zeneca社製) 及び、同じであるが異なる名称を有する又は異なる会社製造である装置、並びに、同様であるか、又は、これらの装置のジェネリックなコピーである装置、から成る群より選択される。
【０２０８】
更なる局面では、当該装置は、吸入プロセス直前に、装置によって分配される準備のできた粉末を容れた梱包物と一緒に組み立てられるか、又は同梱包物中に挿入されている。例えば、硬質カプセルが梱包物として用いられる。更に別の局面では、梱包物として用いられる硬質カプセルはゼラチン又はHMPC製である。更に別の局面では、カプセルは：サイズ４、サイズ３、サイズ２、サイズ１及びサイズ０から成る群より選択されるサイズを有する。更に別の局面では、カプセルは更に個々のブリスター・パックに梱包される。更に別の局面では、前記ブリスター・パックは、上部及び底面でアルミ箔ラミネートから形成される。複数の用量を含入する装置では、特化された梱包物が用いられる。例えば、用いる梱包物は、上面及び底部でアルミ箔製ラミネートから形成された小型のブリスター・パックである複数回分用量を含むことができる。場合によっては、ブリスター・パックは、個々のブリスターの細片の形状であることが好ましい。更なる局面では、箔製ブリスターは円盤又はリングに形成される。
【０２０９】
Ｈ．  実験的
１．  材料
以下の材料を実施例で用いた：活性医薬成分（サルブタモール）は商業提供業者を源とし、ラクトースはDMV- Fonterra社製であり、そして レシチン (USP 級) はSpectrum chemicals社製であった。Ventolin Rotocaps （硫酸サルブタモールとして、200μm のサルブタモール) は商業提供のものとして得た。そうでないと示唆しない限り、組成物中の材料は、そうでないと示唆しない限り、重量パーセント（% w/w)でのそのパーセントで表されている。
【０２１０】
２．  一般的方法
ａ．  アトリター型の製粉器
乾燥製粉実験を１．５ガロンの製粉チャンバを持つ 1S ユニオン・プロセス・アトリター製粉器を用いて行った。製粉媒質は 20 kg の 3/8” ステンレス鋼製ボールから成った。合計1 kg の粉末を各バッチについて製粉した。製粉器には、充填ポートを通じて、まず製粉媒質を添加で充填し、次に乾燥粉末を充填した。製粉プロセスは、13-16 °Cに冷却したジャケットと、400 rpmで回転するシャフトで行われた。製粉終了後、製粉済みの粉末を製粉器から底面の排出ポートから77 rpmで排出する。
【０２１１】
ｂ．  空気ジェット製粉
二つの空気ジェット製粉条件を用いた。
【０２１２】
１０インチの空気ジェット製粉を10” スパイラル・ジェット・ミルl (Powdersize Inc社製) で10 kg/時の供給速度で行た。各試料について500乃至1000 グラムの粉末を製粉器に供給した。
【０２１３】
４インチの空気ジェット製粉を 4” スパイラル・ジェット・ミル (Powdersize Inc社製) で可変の供給速度及び圧力で行った。各試料について50乃至400 グラムの粉末を製粉器に供給した。
【０２１４】
ｃ．  レーザ回折
粒子サイズ分布（PSD）をMalvern Mastersizer 2000を用いて判定した。活性材料の湿潤（水性）測定には、Malvern Hydro 2000S ポンプ装置を用いた。複合剤の乾燥粒子サイズ測定には、Scirocco 2000 測定装置を用いた。
【０２１５】
湿潤測定には、以下の設定を用いた：測定時間：１２秒、測定サイクル：３。最終的な結果は、３回の測定の平均を採ることで作製された。試料は、乾燥粉末を~0.03 %  PVPを含有する飽和サルブタモール水溶液に加えることで測定された。最高２分の音波破砕を測定内に測定前の細胞に行った。活性物質の屈折率を1.56 に設定し、吸収率を0.01とした。
【０２１６】
乾燥測定には、3-3.5 バールの圧力を測定に用いた。ラクトースの屈折率を解析に用いた（1.35にし、吸収率は0.01）。
【０２１７】
複合物のその他のレーザ回折測定値は、溶媒としてisoparG を用いて測定された。これらはMicrotrac S3000 装置で１０秒の作動時間を用いて行われた。複合物の屈折率は 1.51 に設定され、溶媒は1.42だった。
【０２１８】
ｄ．  飛行時間の測定：
飛行時間の測定は、TSI Aerosizerで、Aerodisperser を中央値せん断力及び供給速度に設定して測定された。解凝集は通常に設定され、ピン振動はオンにされた。粒子サイズの統計は体積分布である。
【０２１９】
ｅ．  空力的粒子サイズ分布：
空力的粒子サイズ分布を、ステンレス鋼製収集カップ、予備セパレータ及びUSP導入ポートを持つ次世代医薬インパクターで測定した。検査は、合計流4 L で、最大100 L/分にした4kPaの圧力低下にして行われた。実際の流れはほぼ 98-100 L/分だった。市販の Ventolin Rotocaps を到着時のまま用いた。他の粉末 (~20 mg) をサイズ３の HPMC 吸入カプセルに充填するか、又は機械を (~24.5 mg) Harro Hofliger Omnidose Drumfiller （設定についてはgの項を参照)を用いてサイズ３のHPMC吸入カプセルに充填した。カプセルは全てMonodose吸入器で検査された。HPLC 解析を用いてこの活性物質を検定した。
【０２２０】
ｆ．  粉末均一度
１０種類の試料をバルク混合物から試料全体の位置で採取した。次にこれらをHPLCで検定し、それら１０種類の試料にわたって %RSD で表した。バッチのいくつかについて、HPLCによる検定も測定した。
【０２２１】
ｇ．  自動粉末分配
Harro Hofliger Omnidose Drumfiller を用いて乾燥粉末を計り、粉末分配の精確さ及び正確さを測定した。分配器は、35 サイクル／分、500 mバール 製品バキューム、 300 mバール 分配圧力、２ 攪拌機回転 (180% 速) 及び１孔ごとに２回の充填で、に設定された。粉末は、分配される粉末質量を精確に計るために、ステンレス鋼製シンブルに充填された。
【０２２２】
ｈ．  走査電子顕微鏡法（SEM）
SEMをZeiss 1555 VPSEMで測定した。粉末試料をSEMスタブ上のカーボン・タブ上に付着させ、撮像前に3-5 nm のプラチナで被覆した。
【０２２３】
３．  一水化ラクトースの10%サルブタモール溶液による複合粒子の作製
ａ．  一水化ラクトースの10%サルブタモール溶液の乾燥製粉：
４つのバッチ（１Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤとラベル付け）の、1% (w/w) レシチンを加えた一水化ラクトースの10%サルブタモール溶液を1kgスケールで１５分間、乾燥製粉した。薬学的に活性な物質の粒子サイズを測定し、そのデータを表１に示す。サルブタモール及びラクトースを含む複合粒子の粒子サイズデータも表１に示す。
【０２２４】
【表１】
2015508808.tif 000003
【０２２５】
ｂ．  空気ジェット製粉
バッチ１Ａ−Ｄの材料を１０インチの装置で４種類の異なる圧力、7.24 バール（バッチ２Ａ)、4.83 バール（バッチ２Ｂ）、3.45 バール（バッチ２Ｃ）及び 1.72 バール（バッチ２Ｄ）で空気ジェット製粉した。複合粒子の粒子サイズを表２に示すが、粒子サイズは乾燥レーザ又は湿潤レーザ回折のいずれかによりIsoparTMGを溶媒として用いて、示された通りに測定された。薬学的に活性な物質、サルブタモールの粒子サイズは、湿潤レーザ回折を用いてバッチ２Ａ−Ｄについて空気ジェット製粉後に判定されており、表３に示されている。空気ジェット製粉後の複合粒子の粒子サイズは飛行時間測定により判定され、そのデータは表４に示されている。
【０２２６】
【表２】
2015508808.tif 000004
【０２２７】
【表３】
2015508808.tif 000005
【０２２８】
【表４】
2015508808.tif 000006
【０２２９】
４．  1%サルブタモールの一水化ラクトース溶液による複合粒子の作製
ａ．1%サルブタモールの一水化ラクトース溶液の乾燥製粉：
もう一つのバッチ（３Ａとラベル付け）を1 kg スケールで、２０分間、一水化ラクトースを製粉可能な粉砕マトリックスとし、1%サルブタモール及び1 % レシチンを含めて乾燥製粉した。バッチ３Ａのサルブタモール及びラクトースを含む複合粒子の粒子サイズデータを表５に示す。
【０２３０】
【表５】
2015508808.tif 000007
【０２３１】
ｂ．  空気ジェット製粉
バッチ３Ａの材料を１０インチの装置で4.83 バール（バッチ３Ｂ）で空気ジェット製粉した。バッチ３Ｂの複合粒子の粒子サイズを表６に示すが、粒子サイズは、乾燥レーザ又は湿潤レーザ回折のいずれかによりIsoparTMGを溶媒として用いて、示された通りに測定された。薬学的に活性な物質、サルブタモールの粒子サイズは、湿潤レーザ回折を用いてバッチ３Ｂについて空気ジェット製粉後に判定された。その粒子サイズを表７に示す。空気ジェット製粉後の複合粒子の粒子サイズは飛行時間測定により判定され、そのデータは表８に示されている。
【０２３２】
【表６】
2015508808.tif 000008
【０２３３】
【表７】
2015508808.tif 000009
【０２３４】
【表８】
2015508808.tif 000010
【０２３５】
ｃ．次世代インパクター測定
Ventolin Rotacaps 及び３Ｂの粉末を両者とも、NGIを通じて評価した。３つのカプセルを各試料（示した通りのVentolin Rotocap又はバッチ３Ｂ、この場合、それぞれの薬学的に活性な物質はサルブタモールである）について解析した。バッチ３Ｂの検査から６か月後に、周囲温度で保管されていたバルク粉末を二つのロットに分けた。一つのロットを用いて、NGI検査のために更なるカプセルを手で充填した（３カプセル）。もう一方のロットは、Omindose Drumfillerを用いてカプセルに充填された。これらのカプセル（検査された３カプセル）を、バッチ３Ｂの最初のNGI検査から８か月後に検査した。表９及び１０では、三つの測定の平均及び三つの測定間の相対標準偏差 (RSD、%) を示す。表９及び１０に示すデータは、多様な成分のそれぞれにおけるサルブタモールの質量と、サルブタモールの検定で判定された検査装置の段階を示す。表は、各段階のサイズ・カットオスを示す（流量は100 L/分と想定して）。 総回収用量 (TRD) は、装置中の全材料の合計である。ED は、MOF（フィルター）への導入ポート内で見られる材料の合計、つまり、
カプセル及び装置内の残留物を除く材料のすべて、である。微細粒子用量 (FPD) は、5μmの空力的直径未満であると計算された材料の量である。FPD の計算はCopley 吸入器検査データ解析ソフトウェア（英国ノッティンガム、Copley Scientific Limited社製)を用いて行われた。
【０２３６】
次に表９及び１０のデータを用いて、TRDのパーセントとしての放出用量、ED及びTRDに対して 5μm未満の粒子のパーセンテージであるFPFや、MMADを評価した。このデータを表１１に示すが、同表は、TRDのパーセントとしての放出用量、示した通りのED及びTRDに対するFPFや、NGI測定から計算されたMMADを示す。
【０２３７】
【表９】
2015508808.tif 000011
【０２３８】
【表１０】
2015508808.tif 000012
【０２３９】
【表１１】
2015508808.tif 000013
【０２４０】
この実施例のデータは、本発明により作製された経口吸入用調合物が、従来作製されている調合物 (Ventolin Rotacaps)よりも優れていることを示す。両方の試料のMMADは同じであることが示されたため、突き合わせての比較が真に有効である。一番目の鍵となる優位性は、作動後に装置に残る粉末が少ないために、バッチ３Ｂの方が１０％多い放出用量である。鍵となる優位性は、バッチ３Ｂが、吸入に適した粒子サイズ範囲内にある活性物量が二倍であるというFPFである。このデータは更に、バッチ３Ｂでは用量の送達がより一貫かつ均一であることも示している。ventolin 試料では、段階の各々のパーセントRSDは、バッチ３Ｂで測定されたものの少なくとも２倍である。このことは、バッチ３Ｂは、ventolin試料に比較して、用量対用量で、はるかにより一貫した粒子サイズ分布を有することを示している。これは、粒子の正確なサイズが、肺のどの部分に活性物質が送達されるかを決定するであろうために、患者にとって重要である。活性物質の生物学的利用能及び効験は、肺のどの部分に粒子が定着するかに依るため、活性物質がどこに定着すr化のばらつきは、治療効果のばらつきにつながるであろう。
【０２４１】
６及び８か月後に測定されたバッチ３Ｂのデータは更に、当初の検査からほとんど変化がないことも実証しており、ここで記載された本発明は、時間がたっても安定な性質を持つ調合物を作製できることを実証している。８か月目のバッチ３Ｂのデータは、自動充填機を用いたカプセルにも記入されている。従って、空力的特性にほとんど変化がないという事実は、本発明により作製された粉末は、粉末の特性に有害な変化をもたらすことなく、自動装置を用いて成功裏に充填できることも実証している。
【０２４２】
ｄ．  粉末の均一度
バッチ３Ｂの粉末均一度を測定し、そのデータを表１２に示す。このデータは、この低い活性物充填量であっても混合物が優れた均一度を有することを示している。更に、バッチ３Ａはオーストラリアで製造され、ジェット製粉のために米国に輸送されてバッチ３Ｂとなったため、試料は別の設備に輸送されて均一度検査を受けたことに注目されねばならない。含量均一度はこのように高レベルに保たれたという事実は、この材料の優れた均一度特性の強力な証左である。
【０２４３】
【表１２】
2015508808.tif 000014
【０２４４】
ｅ．  粉末の流動性
６か月齢のバッチ３Ｂの試料をHarro Hofliger Omnidose Drumfillerから分配した。一揃いの 60 24.5 mg ショットの粉末を分配した。この一揃いの平均重量は24.53 mgだった。最小充填重量は23.58 mgだった。最大充填重量は25.37 mgだった。相対標準偏差n (% RSD) は1.70だった。
【０２４５】
５．  臭化イプラトロピウム及び硫酸サルブタモールの一水化ラクトース溶液による複合粒子の作製
ａ．  臭化イプラトロピウム及び硫酸サルブタモールの一水化ラクトース溶液の乾燥製粉
1 % w/w レシチンを加えた、多様な％の臭化イプラトロピウム及び硫酸サルブタモールの一水化ラクトース溶液の４つのバッチ（４Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）を1kgスケールで２０分間、乾燥製粉した。各バッチ中の二つの活性物質の％を表１３に示す。臭化イプラトロピウム、硫酸サルブタモール及びラクトースを含む複合粒子の粒子サイズデータを表１３にも示す。
【０２４６】
【表１３】
2015508808.tif 000015
【０２４７】
ｂ．  空気ジェット製粉
バッチ４Ａ−Ｄのそれぞれの材料を二つに分割し、二つの異なる条件で４インチ装置で空気ジェット製粉した。より低いエネルギー条件は3.45 バールの圧力、及び 385-425の相対的供給速度であり、より高いエネルギー条件は 4.14- 4.48 バールの圧力及び220-275の供給速度だった。220 の相対供給速度は350 グラム／時の目的供給速度だった。どのように各バッチが製粉されたかの詳細を表１４に示す。複合粒子の粒子サイズを表１５に示すが、粒子サイズは、乾燥レーザ又は湿潤レーザ回折によりIsoparTM G を溶媒として用いて、示す通りに測定された。  
【０２４８】
【表１４】
2015508808.tif 000016
【０２４９】
【表１５】
2015508808.tif 000017
【０２５０】
ｃ．  粉末の均一度
バッチ４Ｅ−Ｌの活性物質及び粉末均一度の検定は、HPLCにより測定され、そのデータは表１６に示されている。このデータは、これらの大変低い活性物質充填量であっても、当該粉末が正確な検定及び優れた均一度を有することを示している。これらのバッチはオーストラリアで乾燥製粉され、ジェット製粉に向けて米国に輸送された後、オーストラリアに戻されて検定及び均一度検査を受けたことにも注目されねばならない。この広範な輸送にも関わらず、含量均一度がこのような高レベルに保たれたという事実は、この材料の優れた均一度特性の強力な証左である。
【０２５１】
【表１６】
2015508808.tif 000018
【０２５２】
ｄ．  走査電子顕微鏡法（SEM）
一つの試料（4J）のSEM画像を撮像し、図１−２に示す。図１は10,000倍の倍率で示されており、複合剤のサイズ及び形状の概観を示す。この画像は。当該粒子が不規則な形状と、１乃至５ミクロンの主粒子サイズを有することを明確に示している。図２は、高倍率の画像を示しており、複合粒子が、200nm以下の、マトリックス及び活性粒子の凝集体であることを示している。この図面はまた、複合粒子がナノメータの大きさで高い表面粗度を有することも示している。
【０２５３】
多様な改変及び変更が、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、本発明で行えることは当業者には明白であろう。本発明の他の実施態様は、ここで開示する本発明の明細及び実施を考慮されれば当業者には明白であろう。本明細書は実例のみとして考慮されるべきであり、本発明の真の範囲及び精神は以下の請求の範囲に示唆されることが意図されている。
【０２５４】
Ｉ．  他の実施態様
更なる局面では、当該の薬学的に活性な物質はアルファ１アンチトリプシン、ベクロメタゾン、ブデソニド、カルシトニン、シクレソニド、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシン、クロキサシリン、コリスティメタート、コリスチン、クロモリン、ダロトロピウム、デズモプレッシン、ジヒドロエルゴタミン、ジリスロマイシン、エルカトニン、エノキズマブ、エピナスチン、エルドステイン、エルゴタミン、エリスロマイシン、エリスロポエチン (EPO)、エタミフィリン、第IX因子、フェンスピリド、フェンタニル、フロキサシリン、フルニソリド、フルリソリド、フルリスロマイシン、フルチカゾン、フォルモテロール、グリコピロレート、グアイフェネシン、ヒドロコルチゾン、イダカテロール、インシュリン、インシュリントロピン、インシュリン様成長因子（IGF）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イプラトロピウム、レブリキズマブ、レボセチリジン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ロスマピモド、低分子量ヘパリン（LMWH）、マブテロール、マシルカスト、メシステイン、メタプロテレノール、メチシリン、ミルベテロール、モメタゾン、モンテルカスト、ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト及びベータ２アドレナリン受容体二重アゴニスト（MABA）、オロダテロール、オマリズマブ、オキシトロピウム、オキシトリフィリン、ピルブテロール、ポリミキシンＢ、プランルカスト、プロカテロール、プロインシュリン、ピルビン酸、リファンピシン、サルブタモール、サルメテロール、セラトロダスト、テオフィリン、トブラマイシン、トフィミラスト、ツロブテロール、バンコマイシン、バソプレッシン、ビランテロール、Ｘ線造影剤、キシロメタゾリン、ザフィルルーカス（原語：zafirlukas）、ジレウトン、又はこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多型のうちの一つ以上から選択される。 
【０２５５】
更なる局面では、当該の薬学的に活性な物質はインシュリンである。更に別の局面では、前記インシュリンは組換えインシュリン、哺乳動物から精製されたインシュリン、置換型インシュリン、プロインシュリン、半合成インシュリン、合成インシュリン、又はこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多型から選択される。更に別の局面では、前記インシュリンは、ヒト組換えインシュリン、インシュリン・レギュラー、インシュリン・アスパート、インシュリンアスパートプロタミン、インシュリンデテミール、インシュリングラルギン、インシュリングルリジン、インシュリンイソファン、インシュリンリスポ、又はこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される。
【０２５６】
更なる局面では、前記薬学的に活性な物質はベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、シプロフロキサシン、コリスチン、ジヒドロエルゴタミン、フォルモテロール、フルチカゾン、インシュリン、イプラトロピウム、モメタゾン、ポリミキシンＢ、リファンピシン、サルブタモール、サルメテロール、トブラマイシン、又はこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される。
【０２５７】
更なる局面では、前記薬学的に活性な物質はAZD1419、AZD1981、AZD3199、AZD5069、AZD5423、AZD8683、AZD9164、AZD9668、GSK1325756、GSK159802、GSK2190915、GSK2245840、GSK256066、GSK573719、GSK610677、GSK681323、GSK961081、GW870086、PF184、PF3526299、PF3635659、PF3893787、PF4191834、PF4764793、PF610355、TD4208、及び TD5959から選択される。
【０２５８】
更なる局面では、前記複合粒子は更に第二の薬学的に活性な物質を含み、前記方法は、固体の薬学的に活性な物質と、その中に分散させた前記第二の薬学的に活性な物質とを有するマトリックスの複合粒子を作製するステップを含む。更に別の局面では、前記第一及び第二の薬学的に活性な物質は、フルチカゾン及びサルメテロール；ブデソニド及びフォルメテロール；シクレソニド及びフォルメテロール；ベクロメタゾン及びフォルメテロール；フルチカゾン及びフォルメテロール；モメタゾン及びフォルメテロール；イプラトロピウム及びサルブタモール；フルチカゾン及びビランテロール；モメタゾン及びフォルメテロール；インダカテロール及びモメタゾン；アルフォルモテロール及びシクレソニド；インダカテロール及びチオトロピウム；アクリジニウム及びフォルメテロール；ダロトロピウム及びビランテロール；フォルモテロール及びグリコピロレート；GSK573719及びビランテロールトリフェナテート；又はこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される。  
【０２５９】
更なる局面では、前記薬学的に活性な物質は公知のクラスの薬物から選択される。更に別の局面では、前記公知のクラスの薬物は5-ヒドロキシトリプトアミン(5-HT) 受容体アンタゴニスト、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)-活性化たんぱく質 (FLAP) 阻害剤、β２アドレナリン作動性受容体 (ADRB2) アゴニスト及び糖質コルチコイド受容体 (GR) アゴニストの組合せ、β２アドレナリン作動性受容体 (ADRB2) アゴニスト及びロイコトリエンD4 (LTD4) 受容体 アンタゴニストの組合せ、β２アドレナリン作動性受容体 (ADRB2) アゴニスト及びMu-オピオイド受容体アンタゴニスト及びムスカリン性M1受容体アンタゴニストの組合せ、β２アドレナリン作動性受容体 (ADRB2) アゴニスト及びムスカリン性M3 受容体アンタゴニストの組合せ、β２アドレナリン作動性受容体 (ADRB2) アゴニスト及びムスカリン性受容体アンタゴニストの組合せ、糖質コルチコイド受容体 (GR) アゴニスト及びヒスタミンH1受容体アンタゴニストの組合せ、糖質コルチコイド 受容体 (GR) アゴニスト及びロイコトリエンD4 (LTD4) 受容体アンタゴニストの組合せ、ヒスタミンH1 受容体 アンタゴニスト及びロイコトリエンD4 (LTD4) 受容体 アンタゴニストの組合せ、ヒト白血球エラスターゼ (HLE) 阻害剤 及びプロティナーゼ3 (PRTN3) 阻害剤の組合せ、 アデノシン A1 受容体 (ADORA1) アンタゴニスト、アデノシン A2B 受容体 (ADORA2B) アンタゴニスト、アデノシン放出阻害剤、アデノシン三リン酸(ATP) 脱リン酸化、α-アドレナリン作動性受容体遮断剤、鎮痛薬、抗てんかん薬、駆虫薬、抗アレルギー剤、抗アンドロゲン物質、抗不安薬（抗不安薬）、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗菌剤、抗生物質、抗体、抗癌剤、抗コリン作動薬、抗凝固薬、抗痙攣約、抗サイトカイン薬、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗催吐薬、抗腸炎薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗体、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン様作用薬、抗マイコバクテリア薬、麻薬拮抗薬抗体、抗新生物、抗肥満薬、アンチオキシカント（原語：antioxicant）、抗寄生生物薬、抗パーキンソン薬（ドーパミンアンタゴニスト）、抗痙攣薬、抗血栓薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗ウィルス薬、抗不安薬、食欲抑制薬、収斂薬、β１アドレナリン作動性 受容体 (ADRB1) アンタゴニスト/b2 アドレナリン作動性 受容体 (ADRB2) アンタゴニスト、b2 アドレナリン作動性 受容体 (ADRB2) アゴニスト、β--アドレナリン受容体遮断剤、ベータ-アゴニスト、ビホスホネート、血液生成物及び置換剤、気管支拡張剤、心臓変力薬、心臓血管薬、カロテノイド、カテプシンS (CTSS) 阻害剤、CC ケモカイン受容体 3 (CCR3) アンタゴニスト、ケモカイン (C-C モチーフ) 受容体 4 (CCR4) アンタゴニスト、細胞表面抗原及び低血糖薬、中枢神経系刺激剤、TH2 細胞上に発現する血液誘因物質受容体-ホモログ分子 (CRTH2) アンタゴニスト、クロリドチャンネルタイプ-2 (ClC-2) 活性化剤、C-キット受容体チロシンキナーゼ (CD117) 阻害剤、分化28 (CD28) 受容体 アンタゴニストのクラスター、補体阻害剤、造影剤、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤（例えば去痰剤及び粘液溶解薬）、COX-2 阻害剤、クロモン、CXC ケモカイン 受容体 2 (CXCR2) アンタゴニスト、サイトカイン 受容体、診断用撮像剤、利尿剤、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン薬）、エラスターゼ2 好中球 (ELA2) 阻害剤、エ��スターゼ阻害剤、エオキシン阻害剤、E-セレクチン阻害剤、L-セレクチン阻害剤、P-セレクチン阻害剤、糖質コルチコイド 受容体 (GR) アゴニスト、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)活性化剤、成長因子、成長サプリメント、止血薬、ヒスタミンH1 受容体 アンタゴニスト、ヒスタミン H4 受容体 アンタゴニスト、ヒスタミン放出阻害剤、避妊薬を含むホルモン剤、ホルモン、ヒト白血球エラスターゼ (HLE) 阻害剤、催眠剤、鎮静剤、血糖降下薬、免疫グロブリンE (IgE) 受容体 アンタゴニスト、免疫グロブリン、免疫調節剤、免疫抑制薬、感染性物質、炎症媒介物質、B-細胞/キナーゼガンマのカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害剤 (IKBKG)、B-細胞/キナーゼベータ のカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害剤(IKBKB) 阻害剤、B-細胞/キナーゼイプシロンのカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害剤(IKBKE) 阻害剤、インテグリン、a4 (ITGA4) mRNA 阻害剤、インターフェロン、インターロイキン13 (IL13) 阻害剤、インターロイキン 4 受容体 (IL4R) mRNA 阻害剤、インターロイキン-1 (IL-1) 受容体 アンタゴニスト、インターロイキン-4 (IL-4) 受容体 アンタゴニスト、インターロイキン-5 (IL-5) 受容体 アンタゴニスト、インターロイキン-9 (IL-9) 阻害剤、インターロイキン、カリクレイン 1 (KLK1) 阻害剤、B-細胞/キナーゼベータのカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子の阻害剤 (IKBKB) 阻害剤、ロイコトリエン C4 (LTC4) 受容体 アンタゴニスト、ロイコトリエン C4 (LTC4) 受容体 アンタゴニスト/ロイコトリエン D4 (LTD4) 受容体 アンタゴニスト、ロイコトリエン D4 (LTD4) 受容体 アンタゴニスト、ロイコトリエン D4 (LTD4) 受容体 アンタゴニスト/ロイコトリエン E4 (LTE4) 受容体 アンタゴニスト、ロイコトリエン E4 (LTE4) 受容体 アンタゴニスト、ロイコトリエン 受容体 アンタゴニスト、ロイコトリエン、脂質調節薬、L-セレクチン阻害剤、リンホトキシン A (LTA) 阻害剤、リンホトキシン A (LTA) 阻害剤/腫瘍壊死因子-a (TNFa) 阻害剤、マトリックスメタロプロティナーゼ (MMP) 阻害剤、マトリックスメタロプロティナーゼ-12 (MMP-12) 阻害剤、粘膜溶解薬、ムスカリン性M1 受容体 アンタゴニスト、ムスカリン性M1 受容体 アンタゴニスト/ムスカリン性 M3 受容体 アンタゴニスト、ムスカリン性 M3 受容体 アンタゴニスト、ムスカリン性 受容体 アンタゴニスト、筋肉収縮剤、筋肉弛緩剤、ミリストイル化アラニンリッチC-キナーゼ基質 (MARCKS) 阻害剤、新生物、向神経活性剤、ニューロキニンNK1 受容体 アンタゴニスト、ニューロキニン NK1 受容体 アンタゴニスト、ニューロキニン NK2 受容体 アンタゴニスト、ニューロキニン NK3 受容体 アンタゴニスト、ニューロキニン NK2 受容体 アンタゴニスト、ニューロキニン NK3 受容体 アンタゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、NSAID、核因子-kB (NF-kB) 阻害剤、栄養剤及びサプリメント、腫瘍療法、p38 アルファマイトジェン活性化たんぱく質 (MAP) キナーゼ阻害剤、p38 キナーゼ阻害剤、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニン、末梢化学受容体 アゴニスト、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K) 阻害剤、ホスホジエステラーゼ7 (PDE7) 阻害剤/ホスホジエステラーゼ-4 (PDE-4) 阻害剤、ホスホジエステラーゼ-3 (PDE-3) 阻害剤、ホスホジエステラーゼ-3 (PDE-3) 阻害剤/ホスホジエステラーゼ-4 (PDE-4) 阻害剤、ホスホジエステラー���-3 (PDE-3) 阻害剤/ホスホジエステラーゼ-5 (PDE-5) 阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4 (PDE-4) 阻害剤、ホスホジエステラーゼ-5 (PDE-5) 阻害剤、ホスホジエステラーゼ-7 (PDE-7) 阻害剤、プロスタグランジンD2 (PGD2) 受容体 アンタゴニスト、プロスタグランジン、プロテアーゼセリン 8 (PRSS8) 阻害剤、タンパク質合成阻害剤、プロティナーゼ3 (PRTN3) 阻害剤、P-セレクチン阻害剤、精神賦活薬、放射性医薬品、呼吸薬、鎮静剤、セミカルバジン感受性アミンオキシダーゼ (SSAO) 阻害剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、サーチュイン1 (SIRT1) 活性化剤、ステロイド、刺激剤及び食思減退薬、スーパーオキシドジスムターゼ (SOD) ミメティック、交感神経作用性アミン、交感神経作用薬、トロンボキサン A2 (TXA2) 受容体 アンタゴニスト、甲状腺抗原、Toll-様受容体 9 (TLR9) アゴニスト、トランキライザー、一過性受容体潜在的陽イオンチャンネルサブファミリー A/メンバー 1 (TRPA1) アンタゴニスト、腫瘍壊死因子-α(TNFa) 阻害剤、腫瘍壊死因子スーパーファミリー・メンバー4 (TNFSF4) 阻害剤、ワクチン（インフルエンザ、はしか、髄膜炎、結核を含む）、血管作用薬、血管拡張剤、及びキサンチン；又はこれらの薬学的に許容可能な塩、誘導体、溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される。
【０２６０】
更なる局面では、前記薬学的に活性な物質はシプロフロキサシン、コリスチン、ジヒドロエルゴタミン、フルチカゾンフロエート、フルチカゾンプロピオネート、フォルメテロール、イプラトロピウム、ポリミキシンB、リファンピシン、サルブタモール、サルメテロールキシナフォエート、ブデソニドアセトニド、クラリスロマイシン、クリナフロキサシン、クロキサシリン、コリスチメテート、酒石酸ジヒドロエルゴタミン、ジリスロマイシン、エルカトニン、エリスロマイシン、エリスロポエチン (EPO)、IX 因子インシュリン、フロキサシリン、フルリスロマイシン、インシュリン、インシュリン様成長因子(IGF)、インシュリントロピン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、a、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、低分子量ヘパリン (LMWH)、メチシリン、トブラマイシン、バンコマイシン、バソプレッシン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、カルシトニン、デズモプレッシン、エルゴタミン、フェンタニルシトレート、フルリソリド、インシュリン（置換型インシュリン及びプロインシュリンを含む）、フロン酸モメタゾン、硫酸サルブタモール、サルメテロール、臭化イプラトロピウム、プロインシュリン、半合成インシュリン、合成インシュリン、X線造影剤、アルファ１アンチトリプシン、AZD1419、AZD1981、AZD3199、AZD5069、AZD5423、AZD8683、AZD9164、AZD9668、シクレソニド、クロモリンナトリウム、ダロトロピウム、エノキズマブ、塩酸エピナスチン、エルドステイン、塩酸エタミフィリン、塩酸フェンスピリド、フルニソリド、グリコピロレート、GSK1325756、GSK159802、GSK2190915、GSK2245840、GSK256066、GSK573719、GSK610677、GSK681323、GSK961081、グアイフェネシン、GW870086、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、インダカテロール、レブリキズマブ、レボセチリジンジヒドロクロリド、ロスパピモド、MABA、塩酸マブテロール、マシルカスト、塩酸メシステイン、硫酸メタプロテレノール、塩酸ミルベテロール、モンテルカストナトリウム、オロダテロール、オマリズマブ、臭化オキシトロピウム、オキシトリフィリン、PF184、PF3526299、PF3635659、PF3893787、PF4191834、PF4764793、PF610355、酢酸ピルブテロール、プランルカストハイドレート、塩酸プロカテロール、セラトロダスト、ピルビン酸ナトリウム、TD4208、TD5959、テオフィリン、トフィミラスト、塩酸ツロブテロール、ビランテロールトリフェナテート、塩酸キシロメタゾリン、ザフィルルーカス、ジレウトン及び類似体、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤；又はこれらの薬学的に許容可能な塩、誘導体、溶媒和物、水和物、又は多型から選択される。
【０２６１】
更なる局面では、前記薬学的に活性な物質は13-cis-レチノイン酸、5-フルオロウラシル、9-ニトロカンプトテシン、AB1010、アバタセプト、アセフィリンピペラジン、アセチルシステイン、臭化アクリジニウム、ACT129968、AEOL10150、AFX300、AGNCA805、AI128、AIR645、アラトロフロキサシン、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、硫酸アルブテロール、アルファキサロン、塩酸アルフェンタニル、アルカリホスファチス（原語：alkaline phosphatise）、メシル酸アルミトリン、アルファ1 アンチトリプシン、アルファ 1 プロティナーゼ阻害剤、塩酸アルファプロジン、アルプロスタジル、AM103、AM803、アンブロキソール、AMG157、AMG761、アミフロキサシン、アミカシン、アミノフォスチン、アミトリプチリン、アモキシシリン、AMP4R1RA、アンピシリン、アミリン、アンダジスロマイシン、アニレリジン、アニパミル、抗-CMV抗体、抗てんかん薬、パパベレツム（原語：papaveretum）、抗トロンビンIII、AP1500、ARRY006、アテノロール、ATL1102、ATL844、AVE0675、AZD1419、AZD1981、AZD3199、AZD5069、AZD5423、AZD8683、AZD9164、AZD9668、アゼラスチン、アジドチミジン、アジスロマイシン、アズロシリン、AZN6553、アズトレオナム、バシトラシン、バクロフェン、バンブテロール、塩酸バンブテロール、ベクロブレート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベロマイシン、ベンラリズマブ、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン、β-カロテン、βエンドルフィン、βインターフェロン、ベザフィブラート、ベジトラミド、BI671800、ビオシアモーゼ二ナトリウム、ビノブム、BIO11006、ビペリデン、二価特異的抗体、ビスホスホネート、BMS639623、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブシンドロール、ブデソニド、ブデソニドアセトニド、ブフルメジル、ブピバカイン、塩酸ブプレノルフィン、ブスルファン、酒石酸ブトルファノール、カドララジン、カフェイン、カルシトニン、カンプトテシン、カナキヌマブ、癌活性、カンタキサンチン、カプレオマイシン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルベニシリン、カルボシステイン、カルボプロスト、クエン酸カルフェンタニル、カルモテロール、CAT354、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフェピム、セフィネノキシム、セフィキシム、セフルオロキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフツブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、CEM315、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラドリン、セレダーゼ、セレザイム、CHF5480、クロラムブシル、クロモグリシン酸、シクレソニド、シクロニケート、シグリタゾン、シリン、シントレデキンベスドトックス、シプロフロキサシン、シラマドール、クラリスロマイシン、クレンブテロール、塩酸クレンブテロール、クリナフロキサシン、クロニジン、クロピオグレル、クロキサシリン、コビプロストン、コデイン、コリスチメテート、コリスチン、コルテキソロン、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、CP325366、CP4166、c-ペプチド、ク���モリンナトリウム、CS003、CWF0710、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ及び他のシクロスポリン、シタラビン、ダントロレン、ダプトマイシン、ダントロピウム、ダベルシン、デオキシリボヌクレアーゼ (Dnase)、デズモプレッシン、デソクリプチン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デキズトロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、塩酸ジアモルフィン、ジアゼパム、ジクロフェナック、ジクロキサシリン、ジデオキシアデノシン、ジデオキシイノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、酒石酸ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、DIMS0001, 塩酸ジピパノン、ジリスロマイシン、パミドロン酸二ナトリウム、ドーパミンアンタゴニスト、ドキソフィリン、ドキソルビシン、DRL2546、DW403、DX2300、エコナゾール、EL246、エラフィン、ELB353、エルカトニン、エナドリン、エナラプリル、内皮成長因子、エンドララジン、エンケファリン、エノキズマブ、エノキサシン、EP101、EPI12323、塩酸エピナスチン、エポプロステノール、臭化水素酸エプタゾシン、エルドステイン、エルゴタミン、エリスロマイシン、エリスロポエチン (EPO)、エストラジオール、エストラムスチン、塩酸エタミフィリン、クエン酸エトヘプタジン、塩酸エチルモルフィン、エトフィブレート、エトポシド、塩酸エトルフィン、ETX9101、ファクトリックス、IX 因子インシュリン、viii因子、フェルバメート、フェンベンダゾール、フェノフィブレート、フェノテロール、塩酸フェンスピリド、クエン酸フェンタニル、フェキソフェネジン、FHTCT4、フレカイニド、フレロキサシン、フロキサシリン、フルナジリン、フルニソリド、フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルリソリド、フルリスロマイシン、フロン酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、卵胞刺激ホルモン(FSH)、フォルモテロール、フォスフォマイシン、フォスミドマイシン、フロセミド、ガラムピシリン、ガロパミル、ガンマインターフェロン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、ゲペフリン、グレリン（原語：ghrelin）、グリア成長因子 (GGF)、グリクラジド、グリピジド、グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1)、グルカゴン様ペプチドチモシンアルファ1、グリコピロレート、グラミシジン、顆粒球コロニー刺激因子 (GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GMCSF)、GRC3886、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、成長コロニー刺激因子、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン (GHRH)、GSK1325756、GSK159802、GSK2190915、GSK2245840、GSK256066、GSK573719、GSK610677、GSK681323、GSK961081、グアイフェネシン、GW870086、HAE1、ハプトグロブリン、HC030031、ヘパリン、Ｂ型肝炎ワクチン、ヘタシリン、HF1020、HI164OV、HL028、HMT、HS-A1、ヒト成長ホルモン (HGH)、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、塩酸ヒドロモルフォン、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、イブプロフェン、イブプロキサム、IC485, IL-4 阻害剤 COSMIX, IMA026、IMD1041、イミペネム、IMO2134、インダカテロール、インジナビル、インドメタシン、INDUS82010、インシュリン（置換型インシュリン及びプロインシュリンを含む）、インシュリン様成長因子 (IGF)、インシュリントロピカン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン-1、インターロイキン-1 受容体、インターロイキン-1 受容体アンタゴニスト、インターロイキン-2、インターロイキン-3、インターロイキン-4、インターロイキン-4R、インターロイキン-6、ヨーダミド、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、イルロキサシン、ジョサマイシン、カナマイシン、ケラチノサイト成長因子 (KGF)、ケタミン、ケトベミドン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、フマル酸ケトチフェン、KM278、KPE06001、K-ストロファンチン、L971、ラベタロール、ラクトバチルスワクチン、LAS100977、レブリキズマブ、ロイコマイシン、ロイプロリド、黄体形成ホルモン放出ホルモン、二塩酸レボセチリジン、レボフロキサシン、塩酸レボメタドン、酢酸レボメタジル、酒石酸レボルファノール、リドカイン、リドフラジン、リグノカイン、リスリド、マレイン酸水素リスリド、LMP160、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、ロラゼパム、ロスマピモド、ロバスタチン、低分子量ヘパリン (LMWH)、黄体形成ホルモン放出ホルモン (LHRH)、MABA、塩酸マブテロール、マクロファージコロニー刺激因子 (M-CSF)、マシルカスト、MDT011、塩酸メシステイン、MEDI557、メフェナム酸、メルファラン、MEM1414、メマンチン、塩酸メプタジノール、メロペネム、メスレルギン、硫酸メタプロテレノール、メテルゴリン、塩酸メタドン、メチシリン、メトトレキセート、メトトリメプラジン、メチルジゴキシン、メチルプロドニゾロン、メチプラノロール、メチソプレノール、メトケファミド、メトラゾン、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、メトロニダゾール、メキシレチン、メズロシリン、ミアンセリン、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ミダゾラム、ミデカマイシン、ミデプラニン、塩酸ミルベテロール、ミノキシジル、ミオカマイシン、ミソニダゾール、MK6105、MLN6095、MMPプロテアーゼ阻害剤、モルシドミン、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、モルフィン、モキサラクタム、モキシフロキシシン、ナドロール、ナファザトロム、ナフシリン、ナフィベリン、塩酸ナルブフィン、ナプロキセン、天然インシュリン、NCX1020、ネドクロミル、ネオマイシン、神経成長因子 (NGF)、ネサピジル、ネチルミシン、ニカルジピン、塩酸ニコモルフィン、ニコランジル、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン、ノルフロキサシン、NPB3、OC000459、オクトレオチド、オフロキサシン、オランザピン、オレアンドマイシン、オロダテロール、オマリズマブ、オピウム、OPLCCL11LPM、OX2477、OX40 、OX914、オキサシリン、オキサゼパム、臭化オキシトリピウム、オキスプレノロール、オキシトリフィリン、オキシコドン、塩酸オキシモルフォン、オキシテトラサイクリン、臭化オキシトロピウム、塩化チアジナミド、PA401、パラセタモール、パラメシン、副甲状腺ホルモン (PTH)、塩酸パログレリル、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペネシリン（原語：penecillin）O、ペニシリンベネタミン、ペニシリン G、ペニシリンV、ペンタミジン、ペンタミジンイソチオウエート、ペンタモルフォン、ペンタゾシン、PEP03、塩酸ペチジン、PF184、PF3526299、PF3635659、PF3893787、PF4191834、PF4764793、PF610355、臭化水素フェナゾシン、塩酸フェノペリジン、フェノチアジン、フェニルブタゾン、ホスホジエステラーゼ (PDE) 化合物、塩酸ピセナドール、ピコタミド、ピンドロール、ピペラシリン、ピポスルファン、ピルブテロール、酢酸ピルブテロール、ピレタニド、ピリベジル、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、PLA950、プラスミノーゲンイシ（原語：plasminogenici）活性化因子、POL6014、ポリミキシンB、水化プランルカスト、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグネノロン、プロカルバシン、プロカテロール、塩酸プロカテロール、プロゲステロン、プロインシュリン、プロパフェノン、プロパノロール、プロペントフィリン、プロピラムフルマレート（原語：propiram furmarate）、プロポフォル、プロプラノロール、プルリフロキサシン、PS291822、PT002、PT003、PT009、PT010、PUP1、PXS4159、PXS74、QAX028、QAX576、R7103、ラロキシフェン、ランポラニン、RBx11082、REGN668、塩酸レミフェンタニル、レプロテロール、呼吸系発疹ウィルス抗体、RG7449、リファンピシン、リファペンチン、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、RPL554、RTA403、硫酸サルブタモール、サルブタモール、サルメテロール、サルメテロールキシナフォエート（原語：salmeterol xinafoate）、SAR21609、SAR389644、SB656933、SCH527123、半合成インシュリン、セラトロダスト、シムバスタチン、シタフロキサシン、ソブレロール、ピルビン酸ナトリウム、ナトリウム、クロモグリケート、ソマストチン、ソマトスタチン、ソマトロピン、スパルフロキサシン、メシル酸スピラドリン、スピロマイシン、スチラミン、STNM03、ストレプトマイシン、クエン酸スフェンタニル、塩酸スルフィナロール、スルフィンピラゾン、スロクチジル、スルプロストン、スプロフェン、スウィノリドA、合成インシュリン、TA106、タリノロール、TAPI、TARGALLERG I200、TARGALLERG I201、TARGALLERG I202、タキソール、タキソテール、タザノラスト、TD4208、TD5959、テイコプラニン、テマフロキサシン、テルブタリン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、ウンデ
カン酸テストステロン、テトミラスト、テトラカンHI、テオフィリン、スロンボポエチン (TPO)、塩酸チアラミド、チカルシリン、塩酸チリデート、組織成長因子、トブラマイシン、トフィミラスト、トルメチン、メシル酸トナゾシン、トスフロキサシン、 TPI1100、TPI2200、塩酸トラマドール、トラニラスト、トレフェンタニル、トリアムシノロンアセトアミド、トリキラー（原語：triquilar）、トロレアンドマイシン、塩酸トロマンタジン、トロバフロキサシン、TT32、塩酸ツロブテロール、腫瘍壊死因子 (TNF)、UR5908、UR63325、ウロキナーゼ、VAK694、バリウム、バンコマイシン、バソプレッシン、ベラパミル、ビダラビン、リン酸ビダラビンナトリウム塩、ビランテロールトリフェナテート、ビンブラスチン、ビンブリン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンポセチン、ビタミンA、コハク酸ビタミンE、VLA-4 阻害剤、X072NAB、Ｘ線造影剤、塩酸キシロメタゾリン、ザフィルルカスト、及び類似体、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤を含むジレウトン；又はこれらの薬学的に許容可能な塩、誘導体、溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される。
【０２６２】
ペプチド及びタンパク質に関して、治療用ペプチド又はたんぱく質には、それらの合成、天然、グリコシル化、非グリコシル化、PEG化型、並びに薬学的に活性な物質フラグメント及び類似体が含まれる。
【０２６３】
上記のクラスの薬学的に活性な物質の解説や、各クラス内の個々の治療薬のリストは、特に引用をもって援用することとする Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996)に見られる。代替的には、適した薬学的に活性な物質の解説及びリストは、Physicians Desk Reference (60th Ed., pub. 2005)に見られる。開示された薬学的に活性な物質は、市販の入手可能なものであっても、及び/又は、当業で公知の技術により調製することもできる。本発明の方法が適する薬物の網羅的なリストは、本明細書には負担となる長大である。しかし、上に挙げた一般的薬局方へを参照すれば、当業者であれば、製粉可能な粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質を含む、開示された複合粒子の調製に用いることのできる適した薬学的に活性な物質を選択できよう。更に、開示された方法が適するであろう新規な化学的実体（NCE）及び他の治療薬を含む、新しい薬学的に活性な物質は将来的に創出されるか、又は市販されるであろうとも期待される。
【図１】
2015508808.tif 000019
【図２】
2015508808.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月23日(2015.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に活性な物質を含む吸入可能な複合粒子を作製する方法であって、
ａ）製粉可能な粉砕マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質を含む複合粒子を提供するステップであって、この場合前記薬学的に活性な物質は50 nm 乃至3 μmの中央値粒子サイズを体積平均ベースで有する、ステップと、
ｂ） 1 μm 乃至20 μmの質量中央値空力的直径を有する吸入可能な複合粒子を作製するのに充分な時間、製粉体を持たない製粉器で前記複合粒子を製粉するステップ
とを含む、方法。
【請求項２】
前記吸入可能な複合粒子が、50 nm 乃至3 μmの中央値粒子を体積平均で有する固体の薬学的に活性な物質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記吸入可能な複合粒子が、10,000 nm以下及び15,000nm以下から成る群より選択される中央値粒子サイズを体積平均サイズで有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記吸入可能な複合粒子が、粒子体積ベースで判定して2000nm以上のD90を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記吸入可能な複合粒子が、10,000nm以下の体積重量平均(D4,3) を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記吸入可能な複合粒子が、1000nm以上の体積重量平均(D4,3) を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに1 μm 乃至 10 μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに薬学的に活性な物質の約10%以上の放出用量の細粒分（FPF）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記吸入可能な複合粒子が、薬学的に活性な物質の放出用量のFPFの約10%以下の相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに薬学的に活性な物質の総回収用量の約30%以上の細粒分（FPF）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに約1μm乃至約10μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）及び少なくとも約10%の薬学的に活性な物質のFPFでエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに1μm乃至7μm；1.5μm乃至5μm；2μm乃至5μm；及び2μm乃至4μmから成る群より選択される吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項７又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに約70%以上の放出用量（ED）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達された少なくとも３つの試料で判定したときに約10%以下の相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
提供された複合粒子中の前記薬学的に活性な物質が約50 nm 乃至約1000 nmの中央値サイズを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記提供された複合粒子が更に製粉補助剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記製粉可能な粉砕マトリックスが結晶質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬学的に活性な物質が結晶質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記複合粒子中に分散した前記固体の薬学的に活性な物質の含量均一度が、約5.0%以下のパーセンテージで平均含量から異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
混合物全体の前記薬学的に活性な物質の含量均一度が、約5.0%以下の相対標準偏差(RSD)を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記吸入可能な複合粒子が、約1.1の比以上の表面積比による粗度を有し、
前記比表面積が窒素吸収を用いて測定され、そして
前記表面積が乾燥粉末レーザ回折により判定された等価球面サイズから計算される、
請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記複合粒子が、約15nmの選択された高さ以上のRrmsを有し、前記Rrmsが原子間力顕微鏡法又は光干渉法を用いて測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複合粒子が、原子間力顕微鏡法で測定したときに約150nN以下の付着力中央値（F[50]）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
自動又は半自動充填機から分配されたときの複合粒子の重量が、約10%以下のパーセンテージで、分配された平均重量から逸脱する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
測定される試料数が、自動又は半自動充填機から送達された１００個の試料以上である場合に、平均重量からのRSDが約10%以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
複合粒子を提供する前記ステップが、製粉マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質を含む複合粒子を作製するのに充分な時間、複数の製粉体を含む製粉器で、固体の薬学的に活性な物質及び製粉可能な粉砕マトリックスを含む組成物を乾燥製粉するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記乾燥製粉するステップが、複数の製粉体を持つ製粉器での製粉を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
製粉体を持たない前記製粉器が、カッターミル、エンド・ランナー・ミル、ローラー・ミル、ハンマー・ミル、流体エネルギー・ミル、ピン・ミル、インパクト・ミル、メカノフュージョン・ミル、ビーター・ミル、ジェット・ミル及び空気ジェット・ミルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記製粉可能な粉砕マトリックスが有機酸、有機塩基、ポリオール、ペプチド、たんぱく質、脂肪、脂肪酸、アミノ酸、糖質、ホスホリピド、トリグリセリド、界面活性剤、ポリマー、又はこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される一種以上の材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記糖質がマンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、トレハロース、マルトデキストリン、デキストラン、イヌリン、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト)、又はこれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、L-ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、セリン、フェニルアラニン、リジン、 N-アセチル-L-システイン、又はこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは多型から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記製粉可能な粉砕マトリックスが一水化ラクトースと、選択的に塩化ナトリウム、無水 ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、1-O-アルファ-D-グルコピラノシル-D-マンニトール (イソマルト)、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、リビトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ラフィノース、リビトール、マルトース、ソルボース、セロビオース、ソルボース、イヌリン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、レシチン、大豆レシチン、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル ホスファチジル エタノールアミン、ジパルミトイル ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールs、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム；PEG 6000、PEG 3000 Tween 80、ポロキサマー188、ロイシン、L-ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、アラニン、及びセリンから選択される一種以上の材料とを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記複合粒子が更に第二の薬学的に活性な物質を含み、前記方法が、前記固体の薬学的に活性な物質と、その中に分散された前記第二の薬学的に活性な物質とを有するマトリックスの複合粒子を作製するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに約1.2以下の、前記第一の薬学的に活性な物質及び第二の薬学的に活性な物質の細粒分比を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに約1.2以下のMMAD均一度比を有し、この場合、前記第一及び第二の薬学的に活性な物質のそれぞれの分布が検定され、それぞれが、前記複合粒子のMMADを計算するために用いられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の方法により作製された薬学的に活性な複合粒子の吸入可能な組成物。
【請求項３７】
製粉可能な粉砕マトリックス及び固体の薬学的に活性な物質を含む複数の複合粒子を含む吸入可能な薬学的に活性な組成物であって、前記粉砕マトリックス及び薬学的に活性な物質の前記複合粒子は、約1μm乃至約20μmの質量中央値空力的直径を有し；そして前記複合粒子内の前記薬学的に活性な物質は約50m乃至約3μmの平均粒子サイズを有する、組成物。
【請求項３８】
前記吸入可能な複合粒子が、体積平均ベースで50nm乃至3μmの中央値粒子を有する、固体の薬学的に活性な物質を含む、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項３９】
前記吸入可能な複合粒子が、体積平均サイズで10,000nm以下の中央値粒子サイズを有する、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４０】
前記吸入可能な複合粒子が、粒子体積ベースで判定して15,000nm以下のD90を有する、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４１】
前記吸入可能な複合粒子が、粒子体積ベースで判定して2000nm以上のD90を有する、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４２】
前記吸入可能な複合粒子が、10,000nm以下の体積重量平均(D4,3)を有する、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４３】
前記吸入可能な複合粒子が、1000nm以上の体積重量平均(D4,3)を有する、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４４】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、1μm乃至10μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４５】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、薬学的に活性な物質の放出用量の約10%以上の細粒分(FPF)でエーロゾルを提供することができる、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４６】
前記吸入可能な複合粒子が、約10%以下の、薬学的に活性な物質の放出用量のFPFの相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができる、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４７】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、約30%以上の、薬学的に活性な物質の総回収用量の細粒分（FPF）でエーロゾルを提供することができる、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４８】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、約1μm乃至約10μmの吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）と、少なくとも約10%の、薬学的に活性な物質のFPFでエーロゾルを提供することができる、請求項４４に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項４９】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、1μm乃至7μm；1.5μm乃至5μm；2μm乃至5μm；及び2μm乃至4μmから成る群より選択される吸入可能な複合粒子の質量中央値空力的直径（MMAD）でエーロゾルを提供することができる、請求項４４に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５０】
前記吸入可能な複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達されたときに、約70%以上の放出用量（ED）でエーロゾルを提供することができる、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５１】
前記複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達された少なくとも３つの試料で判定したときに約10%以下の相対標準偏差（RSD）でエーロゾルを提供することができる、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５２】
提供された複合粒子中の前記薬学的に活性な物質が約50 nm 乃至約1000 nmの中央値サイズを有する、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５３】
前記提供された複合粒子が更に製粉補助剤を含む、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５４】
前記製粉可能な粉砕マトリックスが結晶質である、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５５】
前記薬学的に活性な物質が結晶質である、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５６】
前記複合粒子中に分散した前記固体の薬学的に活性な物質の含量均一度が、約5.0%以下のパーセンテージで平均含量から異なる、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５７】
混合物全体の前記薬学的に活性な物質の含量均一度が、約5.0%以下の相対標準偏差(RSD)を有する、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５８】
前記吸入可能な複合粒子が、約1.1の比以上の表面積比による粗度を有し、
前記比表面積が窒素吸収を用いて測定され、そして
前記表面積が乾燥粉末レーザ回折により判定された等価球面サイズから計算される、
請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項５９】
前記複合粒子が、約15nmの選択された高さ以上のRrmsを有し、前記Rrmsが原子間力顕微鏡法又は光干渉法を用いて測定される、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６０】
前記複合粒子が、原子間力顕微鏡法で測定したときに約150nN以下の付着力中央値（F[50]）を有する、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６１】
自動又は半自動充填機から分配されたときの複合粒子の重量が、約10%以下のパーセンテージで、分配された平均重量から逸脱する、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６２】
測定される試料数が、自動又は半自動充填機から送達された１００個の試料以上である場合に、平均重量からのRSDが約10%以下である、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６３】
前記複合粒子が更に第二の薬学的に活性な物質を含み、前記方法が、前記固体の薬学的に活性な物質と、その中に分散された前記第二の薬学的に活性な物質とを有するマトリックスの複合粒子を作製するステップを含む、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６４】
前記複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに約1.2以下の、前記第一の薬学的に活性な物質及び第二の薬学的に活性な物質の細粒分比を有する、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６５】
前記複合粒子が、乾燥粉末吸入器から送達され、導入ポート及び予備セパレータを持つNGIで解析されたときに約1.2以下のMMAD均一度比を有し、この場合、前記第一及び第二の薬学的に活性な物質のそれぞれの分布が検定され、それぞれが、前記複合粒子のMMADを計算するために用いられる、請求項３７に記載の吸入可能な医薬組成物。
【請求項６６】
前記組成物が単位剤形で調合される、請求項３６乃至６５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６７】
ゼラチンカプセルを含む、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記組成物が、乾燥粉末吸入器での使用に適する、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
請求項３６乃至６５のいずれかに記載の医薬組成物を含む乾燥粉末吸入器。
【請求項７０】
請求項６７に記載の医薬組成物を含む乾燥粉末吸入器。
【国際調査報告】
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