(57)【要約】  患者の体内に媒体を届ける挿入装置が、側部ポートを有する外側ガイドチューブを備える。内側ガイドチューブが、外側ガイドチューブ内で入れ子にされ、外側ガイドチューブ内において軸方向に可動である。内側ガイドチューブは、外側ガイドチューブ内の一端にデフレクタを含む。挿入装置は、内側ガイドチューブ内で入れ子にされ、内側ガイドチューブ内において軸方向に可動であるカテーテルをさらに備える。内側ガイドチューブのデフレクタは、カテーテルが内側ガイドチューブ内において軸方向に前進させられるとき、外側ガイドチューブの開口を通ってカテーテルの分配端部を外向きにそらすように配置可能である。治療剤配送カニューレは、カテーテル内で入れ子にされてもよいことで、カテーテルのそらされた端部は、カニューレがカテーテルから出現するとき、患者の組織内に治療剤配送カニューレの進行方向を決定する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体内に媒体を届ける挿入装置であって、
患者の組織内に挿入するように構成された閉鎖端を有する外側ガイドチューブであって、前記閉鎖端付近の前記外側ガイドチューブの壁に側部ポートを規定する外側ガイドチューブと、
前記外側ガイドチューブ内で入れ子にされ、前記外側ガイドチューブ内を軸方向に可動である内側ガイドチューブであって、前記外側ガイドチューブ内の一端にデフレクタを含む内側ガイドチューブと、
前記内側ガイドチューブ内で入れ子にされ、前記内側ガイドチューブ内において軸方向に可動であり、挿入端を含むカテーテルと
を備え、
前記内側ガイドチューブの前記デフレクタは、前記カテーテルが前記内側ガイドチューブ内において軸方向に前進させられると、前記カテーテルの前記挿入端を前記外側ガイドチューブの開口を通って外向きにそらすように、前記外側ガイドチューブの前記開口に対して配置可能である挿入装置。
【請求項２】
前記カテーテルは、前記挿入端にプリセットベンドを含む、請求項１に記載の挿入装置。
【請求項３】
種々のプリセットベンドを有するカテーテルセットをさらに備える、請求項２に記載の挿入装置。
【請求項４】
前記カテーテルの前記挿入端は、前記媒体を分配するための１つ以上の分配穴を規定する分配端部である、請求項１に記載の挿入装置。
【請求項５】
前記カテーテル内にあるプランジャをさらに備え、前記カテーテルは、前記１つ以上の分配穴を通って前記カテーテルから前記媒体を出させるように前記カテーテル内において軸方向に可動である、請求項４に記載の挿入装置。
【請求項６】
前記外側ガイドチューブ、前記内側ガイドチューブ、前記カテーテルおよび前記プランジャは、磁気共鳴映像法と両立する１つまたは複数の材料で作られている、請求項５に記載の挿入装置。
【請求項７】
前記内側ガイドチューブは、前記側部ポートを覆うように前記外側ガイドチューブ内に配置可能である、請求項１に記載の挿入装置。
【請求項８】
前記カテーテル内で入れ子にされ、前記カテーテル内において軸方向に可動の治療剤配送カニューレをさらに備え、前記治療剤配送カニューレは、遠位端を有し、前記遠位端を通って治療剤が送達される、請求項１に記載の挿入装置。
【請求項９】
前記治療剤配送カニューレ内にプランジャをさらに備え、前記プランジャは、前記治療剤配送カニューレから前記治療剤を出させるように前記治療剤配送カニューレ内において軸方向に可動である、請求項８に記載の挿入装置。
【請求項１０】
前記治療剤配送カニューレ内に電極をさらに備える、請求項８に記載の挿入装置。
【請求項１１】
前記治療剤配送カニューレの前記遠位端は、前記治療剤を分配するための１つ以上の分配穴を規定する、請求項９に記載の挿入装置。
【請求項１２】
患者の体内に媒体を届ける方法であって、
外側ガイドチューブを前記患者の組織に挿入するステップと、
前記外側ガイドチューブ内に、一端にデフレクタを含む内側ガイドチューブを挿入するステップであって、前記内側ガイドチューブは前記内側ガイドチューブの一端にデフレクタを含むステップと、
前記内側ガイドチューブ内に、挿入端を含むカテーテルを挿入するステップであって、前記カテーテルは挿入端を含むステップと、
前記カテーテルの前記挿入端が、前記外側ガイドチューブの側部ポートを通って前記患者の組織内へ前記デフレクタによってそらされるように、前記カテーテルを前進させるステップと
を含む方法。
【請求項１３】
前記カテーテルは、前記カテーテルの前記挿入端が治療部位に到達するまで前進させられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カテーテルの分配穴を通って媒体を分配するために、前記カテーテル内においてプランジャを前進させるステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記内側ガイドチューブ内に前記カテーテルを引き込むステップと、
前記外側ガイドチューブを再配置するステップと、
前記カテーテルが、前記側部ポートを通って前記患者の組織内に第２の治療部位に向けてそらされるように、前記カテーテルを前進させるステップと
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記外側ガイドチューブを再配置するステップは、前記外側ガイドチューブの一端が前記患者の組織内にある間、前記外側ガイドチューブの長手軸の周りで前記外側ガイドチューブを回転させるステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記外側ガイドチューブを再配置するステップは、前記外側ガイドチューブの長手軸に沿って前記外側ガイドチューブを前進させるまたは引っ込めるステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記外側ガイドチューブを再配置する前に前記側部ポートを覆うように、前記外側ガイドチューブ内において前記内側ガイドチューブを前進させるステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記カテーテルを前記内側ガイドチューブ内に引き込み、前記内側ガイドチューブ内から引き出すステップと、
前記カテーテルに追加の媒体を再装填するステップと、
前記内側ガイドチューブ内に前記カテーテルを再挿入するステップと
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記カテーテルを前記内側ガイドチューブ内に引き込み、前記内側ガイドチューブ内から引き出すステップと、
前記内側ガイドチューブ内に第２のカテーテルを挿入するステップと
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記外側ガイドチューブを前記患者の組織に挿入するステップは、前記外側ガイドチューブを脳組織に挿入するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記媒体は、細胞治療用の細胞の懸濁液である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記カテーテル内に治療剤配送カニューレを挿入するステップと、
前記治療剤配送カニューレの一端が治療部位に到達するまで、前記カテーテルの前記挿入端を越えて前記治療剤配送カニューレを前進させるステップと
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療剤配送カニューレ内にプランジャを挿入するステップと、
前記治療剤配送カニューレから前記媒体を出させるように前記プランジャを前進させるステップと
をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療剤配送カニューレ内に電極を挿入するステップと、
前記患者の組織内の治療部位に前記電極を前進させるステップと
をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
患者の体内に媒体を届ける挿入装置であって、
患者の組織内に挿入するように構成された閉鎖端を有する外側ガイドチューブであって、前記閉鎖端付近の前記外側ガイドチューブの壁に側部ポートを規定する外側ガイドチューブと、
前記外側ガイドチューブ内で入れ子にされ、前記外側ガイドチューブ内を軸方向に可動である内側ガイドチューブであって、前記外側ガイドチューブ内の一端にデフレクタを含む内側ガイドチューブと、
前記内側ガイドチューブ内で入れ子にされ、前記内側ガイドチューブ内において軸方向に可動であり、挿入端を含むカテーテルと、
前記カテーテル内で入れ子にされ、患者の組織内に挿入するための遠位端を有する治療剤配送カニューレと
を備え、
前記内側ガイドチューブの前記デフレクタは、前記カテーテルが前記内側ガイドチューブ内において軸方向に前進させられると、前記カテーテルの前記挿入端を前記外側ガイドチューブの開口を通って外向きにそらすように、前記外側ガイドチューブの前記開口に対して配置可能であり、
前記治療剤配送カニューレは、前記治療剤配送カニューレの前記遠位端が、前記カテーテルの前記挿入端を越えて前進させられると、前記治療剤配送カニューレの前記遠位端の進行方向は、前記カテーテルによって定められる、十分な柔軟性を備え、前記治療剤配送カニューレは、前記治療剤配送カニューレの前記遠位端が、前記カテーテルの前記挿入端から出現した後、前記患者の組織を通って実質的に直線状の経路を進行する十分な剛性を備える、挿入装置。
【請求項２７】
前記カテーテルは、前記挿入端にプリセットベンドを含む、請求項２７に記載の挿入装置。
【請求項２８】
前記治療剤配送カニューレ内にプランジャをさらに備え、前記プランジャは、前記治療剤配送カニューレから前記治療剤を出させるように前記治療剤配送カニューレ内において軸方向に可動である、請求項２７に記載の挿入装置。
【請求項２９】
前記治療剤配送カニューレ内に電極をさらに備える、請求項２７に記載の挿入装置。
【請求項３０】
患者の体内に媒体を届ける挿入装置であって、
前記患者の組織内に挿入するように構成され、長手軸を有するガイドチューブと、
前記ガイドチューブ内で入れ子にされ、前記内側ガイドチューブ内において軸方向に可動であり挿入端を含むカテーテルであって、前記ガイドチューブが、前記カテーテルの前記挿入端を前記ガイドチューブの前記長手軸から前記患者の組織内へそらすための機構を含む、カテーテルと、
前記カテーテル内で入れ子にされ、前記患者の組織内に挿入するための遠位端を有する治療剤配送カニューレと
を備え、
前記治療剤配送カニューレは、前記治療剤配送カニューレの前記遠位端が、前記カテーテルの前記挿入端を越えて前進させられると、前記治療剤配送カニューレの前記遠位端の進行方向は、前記カテーテルによって定められる、十分な柔軟性を備え、前記治療剤配送カニューレは、前記治療剤配送カニューレの前記遠位端が、前記カテーテルの前記挿入端から出現した後、前記患者の組織を通って実質的に直線状の経路を進行する十分な剛性を備える、挿入装置。
【請求項３１】
前記カテーテルは、前記挿入端にプリセットベンドを含む、請求項３１に記載の挿入装置。
【請求項３２】
前記治療剤配送カニューレ内にプランジャをさらに備え、前記プランジャは、前記治療剤配送カニューレから前記治療剤を出させるように前記治療剤配送カニューレ内において軸方向に可動である、請求項３１に記載の挿入装置。
【請求項３３】
前記治療剤配送カニューレ内に電極をさらに備える、請求項３１に記載の挿入装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１２年７月２７日に出願され、「Ｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ」という発明の名称の米国仮特許出願第６１／６７６７６７号の優先権を主張し、その内容全体は、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
細胞治療は、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、卒中を含む広範囲の神経疾患の治療において非常に有望であるとされている。
【０００３】
これまで、ヒトの脳へ細胞治療を施す際、定位的に挿入された直線状のカニューレが用いられてきた。直線状のカニューレによる移植術は、小動物の実験モデルには有効であるが、治療の対象をヒトに広げた場合、深刻な問題が生じる。ヒトの脳は、前臨床研究で使用するげっ歯類の脳の８００〜２３００倍である。直線状のカニューレを使用する場合、標的容積がより大きなヒトの脳に細胞治療を施すには、数ヵ所の独立した脳貫通が必要とされる。ＰＤ患者の中には、被殻への移植のために最大で１６ヵ所の別個の貫通を受けた患者もいる。皮質間での脳貫通のたびに正常な脳組織が傷つけられ、出血性脳卒中を引き起こす危険がある。
【０００４】
移行スケールアップに対応する１つのアプローチでは、非常に多数の細胞が、単一の場所に、またはカニューレ管の短い部分に沿って送り出され得る。しかしながら、限られた場所に大量の細胞を移植すると、移植片の生存性が著しく損なわれ、移植手術の最中に壊死を招いてしまうことがある。
【０００５】
別のアプローチとして、多数の内部通路、いわゆる、マイクロカテーテルを前進させるための内腔から構成された大型のホストカテーテルを挿入する方法がある。ホストカテーテル内のこれらの内部通路は、所望の標的領域に媒体を送り出せるように、遠位端の周囲にある特定の遠位孔位置で終端する。このアプローチを用いる場合、ホストカテーテルは、患者の所望の標的の中心、いわゆる、配送域内に挿入される。そして、マイクロカテーテルが複数の内腔内に挿入され、細長い部材に沿って遠位孔位置のそれぞれに複数投与量が配送され得る。この方法では、複数箇所での頭蓋穿頭が不要で、より広い標的域をカバーすることができる。しかしながら、比較的大型のホストカテーテルを導入すると、大量の組織が変位し、複数のマイクロカテーテルを使用することで、組織長の変動により、定量の注入物を届けることがより困難になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
少なくともいくつかの従来のシステムの問題は、配送媒体が所望の配送部位に留まらない可能性があることである。逆流と呼ばれる現象において、媒体の一部が貫通軸を逆流して、治療部位に留まる媒体の量を著しく低減させる場合がある。注入量が増えると、貫通路に沿って注入される物質の逆流が悪化し、細胞投与が数および最終的な移植位置の点で予測できなくなる。
【０００７】
ほとんどの臨床試験において、挿入されたカニューレを通して細胞を届けるために注射器が使用される。注射器が一定の動きに保たれなければ、細胞は必然的に依存性の高い位置、通常は、カニューレに取り付けられる端部の方へ沈殿する。したがって、注射器からの第１の部分注入量は、後で分配されるものよりかなり多くの細胞を含む場合があることで、細胞投与量が予測不能なばらつきをさらに生じる一因となり得る。カテーテルの主内腔より直径が大きい注射器を使用すると、各投与量を制御することが困難であり、細胞移植のための細胞の生存性の低下を招き得るせん断力および他の機械力に細胞がさらされる場合がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
患者の体内に媒体を届ける挿入装置は、患者の組織に挿入するように構成された閉鎖端を有する外側ガイドチューブを備える。外側ガイドチューブは、閉鎖端の付近のガイドチューブの壁に側部ポートを規定する。また、挿入装置は、内側ガイドチューブをさらに備え、内側ガイドチューブは、外側ガイドチューブ内において入れ子式に配置され、外側ガイドチューブ内に軸方向に可動である。内側ガイドチューブは、外側ガイドチューブ内の一端にデフレクタを含む。また、挿入装置は、カテーテルを備え、カテーテルは、内側ガイドチューブ内で入れ子にされ、内側ガイドチューブ内において軸方向に可動である。カテーテルは、媒体を分配するためのもう１つの分配穴を規定する分配端部を有する。内側ガイドチューブのデフレクタは、カテーテルが内側ガイドチューブ内において軸方向に前進すると、外側ガイドチューブの開口を通ってカテーテルの分配端部を外向きにそらすように、外側ガイドチューブの開口に対して位置付け可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の一実施形態による挿入装置を示す。
【図２】動物の手術用の定位フレームと組み合わせられた図１の挿入装置の一実施形態を示す。
【図３】実施形態による、使用されてもよい追加のコンポーネントを示す。
【図４】実験的な実施形態において、外側ガイドチューブから側部ポートを通るカテーテルの突出部を示す。
【図５】実施形態による、外側ガイドチューブから側部ポートを通るカテーテルの突出部をさらに示す。
【図６Ａ】図１の挿入装置の動作をより詳細に示す。
【図６Ｂ】図１の挿入装置の動作をより詳細に示す。
【図６Ｃ】図１の挿入装置の動作をより詳細に示す。
【図６Ｄ】図１の挿入装置の動作をより詳細に示す。
【図７】実施形態による、カテーテルから脳組織内への媒体の分配を示す。
【図８Ａ】実施形態による、第２の治療部位への媒体の分配を示す。
【図８Ｂ】実施形態による、第２の治療部位への媒体の分配を示す。
【図９】実施形態による、脳の被殻に到達する頭蓋の単一の貫通の使用を示す。
【図１０】実施形態による、単一の貫通によって患者の組織に到達し得る治療部位の「樹木状」のパターンを示す。
【図１１Ａ】カテーテルを再装填し、再装填されたカテーテルから媒体を分配する例示的な実施形態を示す。
【図１１Ｂ】カテーテルを再装填し、再装填されたカテーテルから媒体を分配する例示的な実施形態を示す。
【図１２】本発明の別の実施形態による挿入装置を示す。
【図１３】患者の組織内への挿入をシミュレートする、図１２の配送装置に類似した配送装置をアガロースゲル内へ実際に挿入した図である。
【図１４】本発明の別の実施形態による配送装置を示す。
【図１５】治療剤配送カニューレが開口を含む一実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
図１は、本発明の一実施形態による挿入装置１００を示す。例示的な挿入装置１００は、入れ子式に組み立てられる３つのチューブのセットを含む。外側ガイドチューブ１０１は、剛性または半剛性であってもよく、例えば、ステンレス鋼、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）または別の適切な材料から作られてもよい。なお、図１は、必ずしも一定の縮尺のものではない。コンポーネントの直径は、明確に示すために誇張されている。外側ガイドチューブ１０１は、挿入装置１００の意図した使用に適した外径を有してもよい。ヒトの脳に媒体を配置することが意図された１つの例示的な実施形態において、外側ガイドチューブ１０１は、約２．４ｍｍの外径、約１．８ｍｍの内径を有するが、ヒトの脳の治療には他のサイズが使用されてもよく、ヒトの他の臓器の治療や、ヒトよりも大型または小型であってもよい動物の治療に、他のサイズが特に有用なことがあることを理解されたい。別の例示的な実施形態において、外側ガイドチューブ１０１は、約２．１１ｍｍの外径、約１．６ｍｍの内径、約３８ｃｍ以上の長さを有する。
【００１１】
外側ガイドチューブ１０１は、外側ガイドチューブ１０１の遠位端１０３からある一定の距離に配置された側部ポート１０２を含む。１つの例示的な実施形態において、側部ポート１０２は、閉遠位端１０３から約４ｍｍの位置に配置されているが、他の適切な寸法が使用されてもよい。
【００１２】
内側ガイドチューブ１０４は、外側ガイドチューブ１０１内で入れ子にされる。また、内側ガイドチューブ１０４は、剛性または半剛性のものであってもよく、例えば、ステンレス鋼、ナイロン−１２または別の適切な材料から作られてもよい。１つの例示的な実施形態において、内側ガイドチューブ１０４は、約１．６５ｍｍの外径および約１．１９ｍｍの内径を有するが、他の適切な寸法が使用されてもよい。別の例示的な実施形態において、内側ガイドチューブ１０４は、約１．４７ｍｍの外径、約１．０７ｍｍの内径および約４３ｃｍ以上の長さを有する。内側ガイドチューブ１０４は、外側ガイドチューブ１０１内において少なくとも軸方向に可動であるため、内側ガイドチューブは、側部ポート１０２を覆うか、または覆わない（開閉）ことができる。内側ガイドチューブ１０４は、例えば、Ｔｕｏｈｙ  Ｂｏｒｓｔアダプタまたは他の装置（図示せず）を用いて、外側ガイドチューブ１０１に対して開閉位置にロック可能であってもよい。また、内側ガイドチューブ１０４は、デフレクタ１０５をさらに含み、この目的は、以下においてさらに詳細に説明される。
【００１３】
柔軟性の配送カテーテル１０６は、内側ガイドチューブ１０４内において並進する。カテーテル１０６は、例えば、ナイロン−１２、ナイロン−１１または別の適切な材料から作られてもよい。１つの例示的な実施形態において、カテーテル１０６は、約１．０ｍｍの外径および約０．４ｍｍの内径を有するが、他の適切な寸法が使用されてもよい。カテーテル１０６は、例えば、別のＴｕｏｈｙ  Ｂｏｒｓｔアダプタまたは他の装置（図示せず）を用いて、内側ガイドチューブ１０４に対してロック可能であってもよい。カテーテル１０６が不注意で展開されて意図した範囲を超えてしまうことがないように、深さストッパ１０７が設けられてもよい。
【００１４】
カテーテル１０６の挿入端１０８において、媒体１１０を分配するための１つ以上の分配穴が設けられる。任意の適切な数および配置の分配穴が使用されてもよい。挿入端１０８の近傍において、カテーテル１０６は、湾曲形状に予め形成されることが好ましい。挿入端１０８を予め形成するために、熱硬化または他の手法が用いられてもよい。例えば、ナイロン−１２製のカテーテルを有する１つの例示的な実施形態において、カテーテルは、ガラス転移温度（１７０°Ｆ）に達した後、約１５分間、実験室用オーブンを用いて熱硬化した。このプロセスにより，カテーテルを所望の仕様に合わせて形作るために必要な環境が得られる。カテーテルの挿入端は、直線形状および湾曲形状の両方が施される。遠位端の端から１．５ｃｍを除外したカテーテルの内腔に、金属製のロッドマンドレルを配置した。この遠位部分は、所望の曲率半径（０．５ｃｍ）に固定した。割り当て時間後、オーブンからカテーテルを取り除き、遠位端付近で様々な曲率半径を有する細胞配送カテーテルをもたらす。
【００１５】
使用中、内側ガイドチューブ１０４は、デフレクタ１０５と側部ポート１０２とを位置合わせするように位置付けられてもよい。デフレクタ１０５とカテーテル１０６にプリセットベンドとを組み合わせることで、カテーテル１０６は、外側ガイドチューブ１０１から略垂直方向に出現する。他の実施形態において、他の出現角度を得るために、異なるデフレクタ形状および異なるプリセットベンドが用いられてもよい。また、このシステムは、任意に適切に最大限にカテーテル１０６を展開させるように構成されてもよい。１つの例示的な実施形態において、カテーテル１０６は、外側ガイドチューブ１０１から最大２．０ｃｍ突出し得る。デフレクタ１０５は、カテーテル１０６をそらすために、角度付けされ、丸みを与えられ、または別の適切な形状を有してもよい。
【００１６】
カテーテル１０６内にはプランジャ１１１が嵌合される。プランジャ１１１は、任意の適切な材料、例えば、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ（Ｇｒａｄｅ５チタン）ワイヤで作られてもよい。１つの例示的な実施形態において、プランジャ１１１は、０．４ｍｍの外径と、平坦な端部を有するが、他の適切なサイズおよび形状が使用されてもよい。例えば、プランジャ１１１の端部は、丸みのある形状、テーパー形状、先細の形状にされてもよく、または任意の他の加工可能な形状を有してもよい。カテーテルの壁とプランジャワイヤの壁との間が密に嵌合することで、流体の吸引および分配の両方が可能なほぼ気密性のあるシールが得られ得る。プランジャワイヤの遠位端を浸漬コーティングすると、このシールがさらに高められ得る。安全上、カテーテルの近位端にあるトルカ（図示せず）により、プランジャワイヤの偶発的な動きが防止される。プランジャワイヤが並進運動できるように、使用者はこのプランジャロックを開ける必要がある。好ましくは、カテーテル１０６は、使用者がプランジャロックを開けてプランジャワイヤを操作できるようにしたまま、カテーテルロックを閉じることによって任意の配置距離に固定され得る。このように、プランジャワイヤが前進することで、カテーテルが動かなくなる。
【００１７】
挿入装置１００を使用するために、使用者は、患者の組織内への挿入軌跡を計画することが好ましい。実現可能な場合、挿入は定位的手術技法を用いて計画され達成されてもよい。例えば、図２は、動物の手術用の定位フレーム２０１と組み合わせられた挿入装置１００の一実施形態を示す。
【００１８】
挿入を案内するためにどのような手段が使用されようとも、少なくとも外側ガイドチューブ１０１および内側ガイドチューブ１０４は、所望の挿入深さまで患者の組織内に挿入される。好ましくは、内側ガイドチューブ１０４は、挿入中、側部ポート１０２が閉じられるように配置されることが好ましい。所望の挿入深さに達すると、外側ガイドチューブ１０１の位置がロックされてもよい。カテーテル１０６およびプランジャ１１１は、挿入中、内側ガイドチューブ１０４内に存在してもよく、または後で挿入されてもよい。
【００１９】
カテーテル１０６は、患者の組織に分配される媒体１１０が、利便性の良い任意のときに装填される。例えば、媒体１１０は、細胞治療のために使用される細胞の懸濁液であってもよい。側部ポート１０２は、内側ガイドチューブ１０４を引き込むことによって開けられ、内側ガイドチューブ１０４は、外側ガイドチューブ１０１に対してロックされることが好ましい。カテーテル１０６（プランジャ１１１とともに）は、挿入端１０８が側部ポート１０２を通って出現するように前進させられる。所望の突出距離に達すると、カテーテル１０６は、内側ガイドチューブ１０４に対してロックされることが好ましい。そして、プランジャ１１１は、分配穴１０９を通して媒体１１０を送り出すように内側ガイドチューブ１０４を通してロック解除され前進させられてもよい。
【００２０】
所望の投与量が第１の治療部位に配送されると、プロセスは、カテーテル１０６を内側ガイドチューブ１０４内に引き戻し、側部ポート１０２を閉じるように逆にされてもよい。その後、外側ガイドチューブ１０１は、第２の治療部位に媒体を届けるために再配置されてもよい。再配置中、外側ガイドチューブ１０１は、長手軸に沿って並進され（前進または後退のいずれか）、長手軸の周りに回転され、または並進および回転を組み合わせて移動されてもよい。外側ガイドチューブが、媒体を第２の治療部位に分配するために所望の位置にあるとき、内側ガイドチューブ１０４は、側部ポート１０２を開くように引っ込められ、カテーテル１０６は前進させられ、プランジャ１１１は、媒体１１０を第２の治療部位に分配するように前進させられる。
【００２１】
このプロセスは繰り返されてもよいため、外側ガイドチューブ１０１を患者の組織内へ貫通させた最初の単一貫通で、多数の異なる治療部位へのアクセスがなされる。いくつかの実施形態において、このプロセスは、放射状分岐配置と呼ばれることがあり、患者の組織内に高精度な「樹木状の」パターンで媒体が配送され得る。
【００２２】
この基本的な手法には様々な変形例が可能であることを認識されたい。例えば、外側ガイドチューブ１０１が単一の向きに保持されている間、カテーテル１０６は、媒体１１０が複数の距離のそれぞれに分配される状態で、複数の距離へ配置されてもよい。別の変形例において、カテーテル１０６は、処置中に、引き抜かれて媒体１１０が再装填され、内側ガイドチューブ１０４内に再挿入されてもよい。別の変形例において、カテーテル１０６は、第２の予め装填されたカテーテルと置き換えられてもよいため、外側ガイドチューブ１０１による患者の組織の貫通が１ヵ所だけで済むようにしたまま、第１のカテーテルから媒体を受ける治療部位もあれば、第２のカテーテルから媒体を受ける治療部位もあるようにしてもよい。この技術は、複合治療容積に対して特に有用な場合がある。予め設定された異なる湾曲部を有する種々のカテーテルが設けられてもよく、治療容積の異なる部分に到達するように、必要に応じて、異なるカテーテルが使用されてもよい。
【００２３】
図３は、様々な実施形態において使用されてもよい追加のコンポーネントを示す。この例において、外側ガイドチューブ１０１に対して内側ガイドチューブ１０４をロックおよびロック解除するために、第１のTuohy-Borstアダプタ３０１が配置され、内側ガイドチューブ１０４に対してカテーテル１０６をロックおよびロック解除するために、第２のTuohy-Borstアダプタ３０２が配置される。
【００２４】
図４は、実験的実施形態において、カテーテル１０６が外側ガイドチューブ１０１から側部ポート１０２を通って突出する様子を示す。図５は、カテーテル１０６が外側ガイドチューブ１０１から側部ポート１０２を通って突出する様子をさらに別の図で示す。
【００２５】
図６Ａ〜図６Ｄは、挿入装置１００の動作をさらに詳細に示す。図６Ａおよび図６Ｂにおいて配置位置が示され、この配置位置においてカテーテル１０６が外側ガイドチューブ１０１および内側ガイドチューブ１０４から側部ポート１０２を通って突出している。また、図６Ｃには格納位置が示されており、この格納位置において側部ポート１０２は開かれているが、カテーテル１０６は内側ガイドチューブ１０４内に格納されている。最後に、図６Ｄは閉位置を示し、この閉位置において側部ポート１０２が閉じられるように内側ガイドチューブ１０４が前進している。
【００２６】
図７は、実施形態による、カテーテル１０６から脳組織内への媒体１１０の分配を示す。
【００２７】
図８Ａおよび図８Ｂは、実施形態による、第２の治療部位への媒体１１０の分配を示す。図８Ａにおいて、カテーテル１０６は、媒体１１０を第１の治療部位に分配した後に後退されており、外側ガイドチューブ１０１は回転される。いくつかの実施形態において、内側ガイドチューブ１０４は、回転中、側部ポート１０２を閉じるように前進させられてもよい。図８Ｂにおいて、外側ガイドチューブ１０１は、媒体１１０の第２の投与を第２の治療部位に分配するために、長手軸周りに回転されている。内側ガイドチューブ１０４は、側部ポート１０２を開くために後退され、カテーテル１０６は拡張されて、さらなる媒体８０１が第２の治療部位に分配される。
【００２８】
図９は、脳９０４の被殻９０３に到達するための頭蓋９０２の単一貫通９０１の使用を示す。図１０は、患者の組織内に外側ガイドチューブ１０１を単一貫通することによって達し得る「樹木状の」治療部位パターンを示す。カテーテル１０６は、いくつかの異なる回転位置およびいくつかの深さに配置されることで、単一貫通によってアクセス可能な治療部位の数が比較的多くなるようにされてもよい。治療容積は、最大で２ｃｍ以上の半径を有してもよい。
【００２９】
上述したように、カテーテル１０６の壁とプランジャ１１１の壁との間が密に嵌合することで、媒体１１０の吸引が可能なほぼ気密性のあるシールが得られてもよい。したがって、カテーテル１０６を装填する１つの方法は、プランジャ１１１をカテーテル１０６内に挿入し、閉じられた挿入端１０８に達するまでプランジャ１１１を前進させることである。このシステムは、媒体中または溶液中に配置され、プランジャ１１１がカテーテルの長軸に沿って任意の場所まで引き込められることで、１つ以上の分配穴１０９からカテーテル１０６の主内腔内に媒体を動かす、いわゆる、装填する吸引力（負圧）を生じさせる。このプロセスは、図１１Ａに示されている。操作者が適切な投与量を装填すると、カテーテル１０６の主内腔の長軸からプランジャ１１１がどの程度遠くに引き込まれたかに応じて、媒体１１０は、前述され図１１Ｂに示すように、患者の適切な標的場所内に配置され得る。
【００３０】
いくつかの実施形態に係る挿入装置の１つの利点は、前述したシステムと比較すると、分配された媒体の逆流が大幅に低減されるということであり得る。実験的評価において、本発明を実施する挿入装置を用いて、脳の全体的な構造特性を模倣するアガロースゲルに１０μｌのアルラレッドＡＣ染料を注入した。ゲル表面の７ｃｍ下方にカテーテルを配置させ、２μｌ／分のプランジャ前進速度で染料を注入した。外側ガイドチューブによって生じた管を逆流する染料は観察されなかった。逆流は、配置されたカテーテルと外側ガイドチューブの側部ポートとの間の移行点で阻止されている。この驚くべき耐逆流性は、管の方向変化および外側ガイドチューブの大口径化の結果によるものであり得る。対照的に、同じ深さまで挿入された２０Ｇカニューレ・シリンジシステムに１０μｌの染料を届けると、染料が著しく逆流した。また、このような逆流差は、ＭＲＩを使用して、常磁性ビーズの懸濁液をモデル頭蓋内に含まれるアガロースゲルに届ける様子を追跡した場合にも観察された。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態による挿入装置は、細胞を治療部位に届けるために挿入装置使用する場合、細胞の生存性を促すこともある。このシステムは、細胞流路が比較的短く均一であるため、媒体１１０の流れによって誘発されるせん断力が媒体中の細胞を傷つける可能性はほとんど生じない。また、プランジャ１１１の直径が小さいと、非常に少量の媒体１１０を多数の部位に正確に届けることができる。例えば、１つの実験的な実施形態において、プランジャを１ｃｍ進行させることで分配された媒体１１０の量は、わずか１．３６μｌであった。このように比較的少量の細胞は、任意の特定の治療部位に利用可能な酸素と競合する。
【００３２】
図１２は、本発明の別の実施形態による挿入装置１２００を示す。挿入装置１２００は、上述した挿入装置１００のコンポーネントに類似したいくつかのコンポーネントを有し、これらのコンポーネントは、同じ参照番号で示されている。例えば、外側ガイドチューブ１０１は、剛性または半剛性であってもよく、ステンレス鋼、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）または別の適切な材料で作られてもよい。外側ガイドチューブ１０１は、側部ポート１０２と、脳組織などの組織内に挿入するための閉遠位端１０３とを含む。１つの例示的な実施形態において、外側ガイドチューブは、約２．０ｍｍの外径、約１．５ｍｍの内径、約３８ｃｍの長さを有するが、異なる応用において異なるサイズが使用されてもよい。
【００３３】
内側ガイドチューブ１０４は、外側ガイドチューブ１０１内で入れ子にされる。内側ガイドチューブ１０４はまた、剛性または半剛性であってもよく、例えば、ステンレス鋼、ナイロン−１２または別の適切な材料で作られてもよい。１つの例示的な実施形態において、内側ガイドチューブ１０４は、約１．４７ｍｍの外径、約１．０７ｍｍの内径、約４３ｃｍ以上の長さを有するが、他の適切な寸法が使用されてもよい。内側ガイドチューブ１０４は、外側ガイドチューブ１０１内において少なくとも軸方向に可動であるため、内側ガイドチューブは、側部ポート１０２を覆うか、または覆わない（開閉する）ことができる。内側ガイドチューブ１０４は、例えば、Ｔｕｏｈｙ  Ｂｏｒｓｔアダプタまたは他の装置（図示せず）を用いて、外側ガイドチューブ１０１に対して開閉位置にロック可能であってもよい。内側ガイドチューブ１０４は、デフレクタ１０５をさらに備える。
【００３４】
柔軟性のある配送カテーテル１２０１は、内側ガイドチューブ１０４内を並進する。カテーテル１２０１は、例えば、ナイロン−１２、ナイロン−１１または別の適切な材料で作られてもよい。１つの例示的な実施形態において、カテーテル１０６は、約０．４０ｍｍの外径および約０．３８ｍｍの内径を有するが、他の適切な寸法が使用されてもよい。カテーテル１２０１は、例えば、別のＴｕｏｈｙ  Ｂｏｒｓｔアダプタまたは他の装置（図示せず）を用いて、内側ガイドチューブ１０４に対してロック可能であってもよい。カテーテル１２０１が意図した範囲を超えて不注意に配置されないように、深さストッパが設けられてもよい。上述したカテーテル１０６と同様に、配送カテーテル１２０１は、好ましくは、熱硬化または他の動作を利用して、挿入端１２０２付近が湾曲形状に形成される。
【００３５】
カテーテル１０６と対照的に、送達カテーテル１２０１は、挿入端１２０２で開口し、治療剤配送カニューレ１２０３用の導管として働く。治療剤配送カニューレ１２０３は、例えば、遠位端１２０５付近の直径に段状部１２０４を有し、対流増強配送を介して脳組織または他の組織に図１２に示すような段階状カニューレであってもよい。しかしながら、種々の他のカニューレタイプおよび配送方法が使用されてもよいことを認識されたい。治療剤配送カニューレ１２０３は、ニチノールなどの半剛性材料で作られることが好ましく、カテーテル１２０１によって誘導可能な程度の柔軟性のものである。しかしながら、治療剤配送カニューレ１２０３は、好ましくは、予め形成された湾曲形状を含まないため、治療剤配送カニューレ１２０３は、カテーテル１２０１などの別の要素によって作用されなければ、直線状の構成を維持する傾向を有する。１つの例示的な実施形態において、治療剤配送カニューレは、カニューレ長のほとんどにわたって０．３７５ｍｍの外径、遠位端１２０５にある段状部１２０４の下方において０．１５０ｍｍの外径および０．０６２５ｍｍの内径を有するニチノールで作られた階段状カニューレである。
【００３６】
挿入装置１２００を使用するために、使用者は、好ましくは、患者の組織内への挿入軌跡を計画する。実現可能である場合、挿入は計画されたものであってもよく、上述したような定位的手術技法を用いて達成されてもよい。
【００３７】
挿入の誘導にどのような手段が使用されても、少なくとも外側ガイドチューブ１０１および内側ガイドチューブ１０４は、患者の組織内において所望の挿入深さまで挿入される。内側ガイドチューブ１０４は、側部ポート１０２が挿入中に閉じられるように位置付けられることが好ましい。所望の挿入深さに到達すると、外側ガイドチューブ１０１の位置はロックされてもよい。カテーテル１２０１および治療剤配送カニューレ１２０３は、挿入中に内側ガイドチューブ１０４内に存在してもよく、または後で挿入されてもよい。
【００３８】
治療剤配送カニューレ１２０３は、患者の組織に分配される媒体が任意の都合のよいときに装填される。側部ポート１０２は、内側ガイドチューブ１０４を引き込むことで開かれ、内側ガイドチューブ１０４は、外側ガイドチューブ１０１に対してロックされることが好ましい。カテーテル１２０１（場合によって、治療剤配送カニューレ１２０３とともに）は、分配端部１２０２が側部ポート１０２を通って出現するように前進させられる。上述した配送装置１００の使用とは対照的に、カテーテル１２０１は、内側ガイドチューブ１０４から比較的少しの距離しか前進させられないものであってもよい。この距離は、外側ガイドチューブ１０１に対して分配端部１２０２の所望の配送角度Θをなすのに十分であるが、組織を通るカテーテル１２０１の相当の「掃引」を回避する程度に小さいものである。掃引が起こり得るのは、例えば、湾曲状のカテーテルが組織内に前進させられ、カテーテルの曲率および剛性により、カテーテルの狭い長手軸をたどって組織を通るのではなく、カテーテルの長軸に対して横断して組織を通って掃引する傾向がある場合である。カテーテル１２０１は、短い距離しか前進しないため、組織を通って掃引する可能性はほとんどないか、または全くない。
【００３９】
所望の突出距離に到達すると、カテーテル１２０１は、内側ガイドチューブ１０４に対してロックされることが好ましい。さらに、治療剤配送カニューレ１２０３は、比較的離れた治療部位に到達するようにカテーテル１２０１を通って前進させられる。カテーテル１２０１の湾曲は、角度Θの方向に治療剤配送カニューレ１２０３を向けるが、治療剤配送カニューレ１２０３がカテーテル１２０１から現れると、カテーテル１２０１は、治療剤配送カニューレ１２０３の進行方向に影響を及ぼさない。治療剤配送カニューレ１２０３が半剛性であり、自然状態において直線状であるため、掃引する傾向を有することなく、直線に沿って組織を進む傾向がある。その後、任意の適切な手段によって、例えば、対流増強配送によって、治療剤配送カニューレ１２０３を通って治療剤が届けられてもよい。
【００４０】
所望の投与量が第１の治療部位に届けられれば、プロセスは、治療剤配送カニューレ１２０３およびカテーテル１２０１を内側ガイドチューブ１０４内に引き戻して、側部ポート１０２を閉じるように逆にされてもよい。そして、外側ガイドチューブは、第２の治療部位に媒体を届けるために再び位置付けられてもよい。再配置の間、外側ガイドチューブ１０１は、長手軸に沿って並進され（前進または後退のいずれか）、長手軸の周りで回転され、または並進および回転の組み合わせで動かされてもよい。外側ガイドチューブ１０１が、媒体を第２の治療部位に分配するための所望の位置にあるとき、内側ガイドチューブ１０４は、側部ポート１０２を開くように後退され、カテーテル１２０１は前進させられ、治療剤配送カニューレ１２０３は、治療剤が配送される別の治療部位に前進させられる。
【００４１】
このプロセスは繰り返されてもよく、したがって、外側ガイドチューブ１０１を患者の組織内へ貫通する最初の単一貫通によって、多数の異なる治療部位へのアクセスがなされる。図１３は、患者の組織内への挿入を模倣したアガロースゲル内に、挿入装置１２００に類似した配送装置を実際に挿入した図である。
【００４２】
治療剤配送カニューレ１２０３を通して治療剤を届ける方法は任意の適切な方法によるものであってもよいが、いくつかの実施形態において、上述したプランジャ１１１に類似したプランジャが使用されてもよい。図１４は、この実施形態による配送装置１４００を示す。配送装置１４００は、挿入装置１２００と構造および使用方法が類似しているが、治療剤配送カニューレ１２０３内にプランジャ１４０１が追加されている。このように、配送装置１４００は、５つの入れ子式要素、すなわち、外側ガイドチューブ１０１、内側ガイドチューブ１０４、配送カテーテル１２０１、治療剤配送カニューレ１２０３、そして最後に、プランジャ１４０１を含む。前述したように、プランジャ１４０１を使用することで、治療剤を非常に高い精度で投与することができるようになる。なぜなら、プランジャは、直径が比較的小さく、分配中に比較的長い距離を移動するため、分配される薬剤の量を非常に高精度に制御できるためである。
【００４３】
なお、上述した配送装置の動作のステップは、任意の適切な順序で行われてもよいことを認識されたい。例えば、カテーテル１２０１は、内側ガイドチューブ１０４内に挿入され、側部ポート１０２を通って前進させられた後に、治療剤配送カニューレ１２０３（および、存在する場合は、プランジャ１４０１）がカテーテル１２０１内に挿入されてもよい。あるいは、カテーテル１２０１、治療剤配送カニューレ１２０３およびプランジャ１４０１（存在する場合）は、カテーテル１２０１の前進範囲まで一緒に前進させられてもよい。その後、カテーテル１２０１は固定されてもよく、治療剤配送カニューレ１２０３およびプランジャ１４０１は、治療部位に到達するようにカテーテル１２０１の挿入端を越えて前進させられてもよい。多くの他のシーケンスが可能である。
【００４４】
治療剤配送カニューレ１２０３は、上述したカテーテル１０６に類似した方法で、または任意の他の適切な方法で引き抜かれ、再装填されてもよい。
【００４５】
治療剤配送カニューレ１２０３は開放端として示されているが、これは必要条件ではない。例えば、治療剤配送カニューレは、開口１０９に類似した側部開口を含む、上述したカテーテル１０６に類似した閉鎖端を有してもよい。この構成は、上述したような細胞治療のための細胞の懸濁液を届けるために特に適したものであってもよい。図１５は、治療剤配送カニューレ１５０１が開口１５０２を含むこのような実施形態を示す。
【００４６】
上記実施形態に記載された治療剤の配送に加えて、他の実施形態により、他の種類の治療の配送が可能になる場合がある。例えば、電極などの電気的治療剤が、治療剤配送カニューレ１２０３の代わりに、または治療剤配送カニューレ１２０３を通して与えられてもよい。
【００４７】
以上、本発明を明確にして理解を促すために、本発明の実施形態を詳細に記載してきた。しかしながら、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内において変更および修正が加えられてもよいことを認識するであろう。また、本明細書に記載されたコンポーネントおよび特徴のすべての実現可能な組み合わせが開示されていると見なされることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
2015523172.tif 000014
【図１０】
2015523172.tif 000015
【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
2015523172.tif 000017
【図１２】
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【図１３】
2015523172.tif 000019
【図１４】
2015523172.tif 000020
【図１５】
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【国際調査報告】
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2015523172.tif 000023
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