(57)【要約】  ステントであって、少なくとも１つの生体接着剤を含んでなる第１のコーティング組成物と、第１のコーティング組成物を覆って配置された、少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなる第２のコーティング組成物と、を含んでなるステント。
2015514557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステントであって、
少なくとも１つの生体接着剤を含んでなる第１のコーティング組成物と、
第１のコーティング組成物を覆って配置された、少なくとも１つの生分解性材料を含んでなる第２のコーティング組成物と、
を含んでなるステント。
【請求項２】
前記生体接着剤は粘膜接着剤である、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記粘膜接着剤は、アクリル酸および架橋アクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー、多糖類、セルロースならびにこれらの混合物で構成されている群から選択された少なくとも１つのメンバーを含んでなる、請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記粘膜接着剤はヒドロゲルを含んでなる、請求項２に記載のステント。
【請求項５】
前記生分解性材料は、ポリラクチドおよびポリラクチド‐コ‐グリコリドで構成されている群から選択された少なくとも１つのメンバーを含んでなるポリマーである、請求項１に記載のステント。
【請求項６】
前記生分解性材料は生分解性の金属元素を含んでなる、請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記生分解性の金属元素は、鉄およびマグネシウムならびにこれらの合金のうち少なくとも１つを含んでなる、請求項６に記載のステント。
【請求項８】
前記ステントは、食道ステント、膵臓ステント、胆管ステント、十二指腸ステント、結腸ステントおよび気道ステントで構成されている群から選択されたメンバーを含んでなる、請求項１に記載のステント。
【請求項９】
前記ステントは相対する終端部分を有し、前記終端部分のうち少なくとも１つはフレア状部を含んでなる、請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
前記ステントは基端部および先端部を有し、前記基端部および先端部は相対する終端部分を含んでなり、前記先端部は、前記フレア状部を含んでなるステントの相対する終端部分のうち少なくとも１つを含んでなる、請求項９に記載のステント。
【請求項１１】
前記ステントはシリコーンコーティングを含んでなり、前記シリコーンコーティングは前記生体接着剤を含んでなる第１のコーティング組成物の下方に配置される、請求項１に記載のステント。
【請求項１２】
前記ステントは生体接着剤によって包み込まれている、請求項１に記載のステント。
【請求項１３】
前記ステントは外側表面および内側表面を含んでなり、生体接着剤はステントの外側表面の少なくとも一部分に配置されている、請求項１に記載のステント。
【請求項１４】
前記生体接着剤はステントの外側表面の全体に配置されている、請求項１３に記載のステント。
【請求項１５】
前記生体接着剤は前記フレア状部に適用されている、請求項９に記載のステント。
【請求項１６】
前記生体接着剤は架橋されている、請求項１に記載のステント。
【請求項１７】
前記生体接着剤は一時的である、請求項１に記載のステント。
【請求項１８】
ステントを作製する方法であって、
内側表面および外側表面を有するステントを提供するステップと、
前記ステントの外側表面の少なくとも一部分に生体接着剤を適用するステップと、
前記生体接着剤を覆って生分解性コーティングを適用するステップと、
を含んでなる方法。
【請求項１９】
前記生体接着剤を適用する前に前記ステントにシリコーンコーティングを施用するステップをさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステントであって、
少なくとも１つの生体接着剤を含んでなる第１のコーティング組成物であって、前記生体接着剤は天然ポリマー系材料または糖質から形成された合成ポリマー材料である、組成物と、
第１のコーティング組成物を覆って配置された、少なくとも１つの生分解性材料を含んでなる第２のコーティング組成物と、
を含んでなるステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、コーティングが施された医療用デバイス、特にコーティングが施されたステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
ステント、グラフト、ステントグラフト、大静脈フィルタおよび同様の移植式医療用デバイス（以降本明細書中ではステントと総称する）は、径方向に拡張可能な内部人工器官であり、このような内部人工器官は典型的には、経皮的に導入された後で経腔的に移植可能かつ径方向へ拡大可能であるインプラントである。ステントは、様々な体腔または脈管の中に、例えば血管系、食道、胃腸管、大腸および小腸、胆管、膵管、肺管および尿管などの内側に移植される。ステントは、身体の脈管を補強するために、また血管系における血管形成術後の再狭窄を防止するために使用される。ステントは狭窄部を広げるために使用することも可能である。ステントは、自己拡張型、機械式拡張型またはハイブリッド拡張型である。
【０００３】
ステントは、典型的には、患者の体腔を通して送達するための直径が縮小された形態から、治療部位に展開配置された時点での拡張された形態へと、径方向に拡張可能な管状部材である。
【０００４】
ステントは、ステンレス鋼、Ｅｌｇｉｌｏｙ（登録商標）、ニッケル、チタン、ニチノール、形状記憶ポリマー、他のポリマー材料などのような様々な材料から構築される。金属製ステントについては、ステントは、典型的には、押出し加工またはシートからの成形のうちいずれかがなされた管状部材であって、そこに該管状部材のエッチングまたは該管状部材からの材料の切削によりパターンが連続的に形成された、管状部材から形成される。
【０００５】
様々な熱可塑性ポリマー材料から形成されたポリマー製ステントは、ファイバーまたはフィラメントの製織または編組により形成される。
ステントにはさらに、組織の内方成長を防止するためのシリコーンカバーのようなカバーが設けられてもよい。
【０００６】
望ましいステント特性には、送達の際に蛇行した体腔に合わせることができる十分な可撓性、それでもなお治療部位で展開配置された時には位置移動に抵抗するのに十分な剛性、が挙げられる。
【０００７】
いくつかのステントでは、ステント送達を支援する被圧縮性および可撓性により、初めに展開配置された位置から移動しやすい傾向を有することもある。ステントのカバーリングも同様に位置移動に寄与する可能性がある。ステントの位置移動は、食道ステント、膵臓ステントおよび胆管ステントを含む数多くの内視鏡ステントに影響を及ぼす。ステントの位置移動に関連したリスク要因については、非特許文献１において議論されている。
【０００８】
よって、展開配置に続いて生じる位置移動に抵抗するステント形態を提供することが望ましい。
同一出願人による特許文献１（その全内容は参照により本願に組み込まれる）は、トリガ式の生体接着剤を備えた医療用デバイスを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００９／００９８１７６号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ジョハンソンＪＦ（Ｊｏｈａｎｓｏｎ  ＪＦ）、シュマー．ＭＪ（Ｓｃｈｍａｈ．ＭＪ）、ジーネンＪＥ（Ｇｅｅｎｅｎ  ＪＥ．）、「胆管ステントおよび膵臓ステントの位置移動に関する発生率およびリスク要因（Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｂｉｌｉａｒｙ  ａｎｄ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｓｔｅｎｔ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）」、ガストロインテスティナル・エンドスコピー（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｅｎｄｏｓｃ．）、１９９２年５‐６月、第３８巻、第３号、ｐ．３４１−６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は上記した懸案を鑑みてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの生体接着剤を含んでなる第１のコーティング組成物と、第１のコーティング組成物を覆って配置された、少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなる第２のコーティング組成物と、を備えたステントに関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ステントを作製する方法であって、内側表面および外側表面を有するステントを提供するステップと、前記ステントの外側表面の少なくとも一部分に生体接着剤を施用するステップと、前記生体接着剤を覆って生分解性コーティングを施用するステップと、を含んでなる方法に関する。
【００１４】
本開示の上記およびその他の態様、実施形態および利点は、以降の詳細な説明および特許請求の範囲を検討すれば当業者には直ちに明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】非拡張状態にある、本発明によるステント１０の斜視図。
【図２】拡張状態にある、本発明によるステント１０の斜視図。
【図３】本発明によるステントの部分拡大図。
【図４】本発明によるステントの代替実施形態の部分拡大図。
【図５】コーティングが使用される典型的なステントの斜視図。
【図６】本発明によるステントの実施形態の側面図。
【図７】図６の区画７で得られる断面図。
【図８】本発明によるステントの側面図。
【図９】図８の区画９で得られる断面図。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明の実施形態は数多くの形をとりうるが、本明細書中で詳細に説明されているのは本開示の特定の実施形態である。この説明は本開示の原理の例示であり、本開示を本明細書中に例証された特定の実施形態に限定するように意図するものではない。
【００１７】
ここで図面を参照すると、図１は、非拡張状態にある本発明によるステント１０の斜視図である。ステント１０は、ステント壁１２、生体接着層１４および外側生分解層１６を有することが示されている。
【００１８】
図２は、ステント壁１２、生体接着層１４および外側生分解層１６を有する、拡張状態にある本発明によるステント１０の斜視図である。
図３は、ステント壁１２、生体接着層１４および外側生分解層１６を有するステント１０の部分拡大図である。
【００１９】
図４は、ステント壁１２を有するステント１０の部分拡大図であり、ステント壁１２の上に配置されているのは生体接着層１４および外側生分解層１６である。この実施形態では、ステント１０は、下方のステント壁１２の内側表面上に配置されたシリコーンカバーリング１８も有することが示されている。
【００２０】
図５は、コーティングが使用されうる内視鏡ステント１０の斜視図である。ステント１０は、例えば同一出願人の米国特許出願公開第２０１２／０１２８７９３号明細書（全内容が参照により本願に組み込まれる）に開示されているような、組編もしくは製織された、ファイバーもしくはフィラメントからなる開口網状物として、コイル状をなしてもパターン化されてもよい。
【００２１】
１つの実施形態では、ステント１０は組編構造２０およびフレア状の基端部２２を有している。この実施形態では、ステント１０は食道ステントである。ステント１０は、金属材料および非金属材料のほかに形状記憶材料を含む任意の適切なステント材料から形成可能である。適切な材料の例には、限定するものではないが、Ｎｉｔｉｎｏｌ（登録商標）のような形状記憶合金、その他の金属材料、例えばステンレス鋼、タンタル、チタン、ニッケルクロム、またはＥｌｇｉｌｏｙ（登録商標）の商品名で販売されるもののようなコバルトクロム合金などが挙げられる。
【００２２】
デバイスの形成において使用されうる熱可塑性ポリマー材料には、エラストマー系および非エラストマー系のいずれの材料も含まれ、その例には、限定するものではないが、メタロセンで触媒されたポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリブチレンならびにこれらのコポリマーのようなポリオレフィン；ポリスチレンのようなビニル芳香族ポリマー；スチレン‐イソブチレンコポリマーおよびブタジエン‐スチレンコポリマーのようなビニル芳香族コポリマー；エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、エチレン‐メタクリル酸およびエチレン‐アクリル酸コポリマーのようなエチレンコポリマーであって、酸性基のうちのいくつかが亜鉛またはナトリウムのいずれかのイオンで中和されたもの（一般にアイオノマーとして知られている）；ポリアセタール；ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）のようなクロロポリマー；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のようなフルオロポリマー；ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）のようなポリエステル；ポリエステル‐エーテル；ナイロン６およびナイロン６，６のようなポリアミド；ポリアミドエーテル；ポリエーテル；エラストマー系ポリウレタンおよびポリウレタンコポリマーのようなエラストマー；ポリカーボネート；ならびに先述のもののうちのいずれかの混合物およびブロックコポリマーまたはランダムコポリマー、が挙げられる。
【００２３】
ステント１０は、任意選択で、生分解性または生体吸収性のポリマー材料から少なくとも部分的に、または全体が形成されてもよい。例としては、限定するものではないが、ポリ（αヒドロキシ酸）ポリマーおよびコポリマー、例えばグリコリドのポリマーおよびコポリマーであって例えばポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（グリコリド‐コ‐ラクチド）（ＰＧＬＡ）、およびポリ（グリコリド‐コ‐トリメチレンカルボナート）（ＰＧＡ／ＴＭＣ）；ポリラクチド（ＰＬＡ）のポリマーおよびコポリマーであって例えばポリ‐Ｌ‐ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ‐Ｄ‐ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ‐ＤＬ‐ラクチド（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（ラクチド‐コ‐テトラメチレングリコリド）、ポリ（ラクチド‐コ‐トリメチレンカルボナート）、ポリ（ラクチド‐コ‐δ‐バレロラクトン）、ポリ（ラクチド‐コ‐ε‐カプロラクトン）、ポリ（グリシン‐コ‐ＤＬ‐ラクチド）およびポリ（ラクチド‐コ‐エチレンオキシド）；ポリジオキサノンポリマー、例えば非対称的に３，６置換されたポリ‐１，４‐ジオキサン‐２，５‐ジオン；ポリ（β‐ヒドロキシブチラート）（ＰＨＢＡ）およびそのコポリマー、例えばポリ（β‐ヒドロキシブチラート‐コ‐β‐ヒドロキシバレラート）；ポリグルコナート；ポリ（β‐ヒドロキシプロピオナート）（ＰＨＰＡ）；ポリ（β‐ジオキサノン）（ＰＤＳ）；ポリ（δ‐バレロラクトン）；ポリ（ε‐カプロラクトン）；メタクリル酸メチル‐Ｎ‐ビニルピロリドンコポリマー；ポリエステルアミド；シュウ酸のポリエステル；ポリジヒドロピラン；ポリ（アルキル‐２‐シアノアクリラート）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリペプチド；ポリ（β‐マレイン酸）（ＰＭＬＡ）；ポリ（β‐アルカン酸）；ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）；ポリ無水物、ポリリン酸エステル、ならびにキチンポリマーが挙げられる。例えば、同一出願人の米国特許出願公開第２０１２／０１２３５２１号明細書（全内容が参照により本願に組み込まれる）を参照されたい。この特許文献はさらに、本明細書中で使用可能な様々なステント設計物も例証している。
【００２４】
ここで図面を参照すると、図６は、本発明によるコーティングが使用されるステントの一実施形態の側面図である。この実施形態では、ステント１０は、シリコーンカバーリングを有するＮｉｔｉｎｏｌ（登録商標）のような形状記憶合金で形成された自己拡張型ステントである。このステントは編組ワイヤ構造を有している。この実施形態では、ステント１０はシリコーンカバーリング１８を有していることが示されている。ステント１０はシリコーンカバーリング１８の上に配置され、該カバーリングの中に部分的に埋め込まれている。
【００２５】
ステント１０は、ポリマー系カバーリング１８によって完全に、ほとんど、または部分的に、カバーまたは裏打ちされる。ステント１０はそのようなポリマー材料に埋め込まれてもよい。カバーリングは、管状構造物の形をしていてもよい。有用なポリマー材料の非限定的な例には、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリナフタレン、ポリテトラフルオロエチレン、発泡ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン、これらのコポリマー、およびこれらの混合物または組み合わせが挙げられる。望ましくは、ポリマー系カバーリング１８はシリコーンである。ポリマー材料またはシリコーン１８はステント１０の外側表面に配置されてもよいし、図４、６および７に図示されるようにステント１０の内側表面に配置されてもよいし、これらの組み合わせであってもよい。
【００２６】
この種のステントは同一出願人の米国特許出願公開第２００６／０２７６８８７号および同第２００８／０００９９３４号明細書に記載されており、前記特許文献はそれぞれその全体が参照により本願に組み込まれる。
【００２７】
ステント１０は、生体接着層１４および外側生分解層１６をさらに備えている。
図７は、本発明によるカバー付きステント１０の粘着性ポリマーコーティングを例証する図６の区画７で得られる拡大部分断面図である。
【００２８】
１つの実施形態では、ステントは、シリコーンカバーリングを有するポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）フィラメントから形成されたポリマー系自己拡張型ステントである。この種類のステントは、米国マサチューセッツ州ナティックにあるボストン・サイエンティフィック・インコーポレイテッド（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）からＰｏｌｙｆｌｅｘ（登録商標）の商品名で市販されている。
【００２９】
カバー付きステントの別例は、編組または製織されたワイヤで形成され、かつ、シリコーンカバーリングを有している、自己拡張型ニチノールステントである。この種類のステントは、米国マサチューセッツ州ナティックにあるボストン・サイエンティフィック・インコーポレイテッドからＷａｌｌＦｌｅｘ（登録商標）の商品名で市販されている。
【００３０】
カバー付きステントの別例は、編組または製織されたワイヤで形成され、かつポリウレタンカバーリングを有している、自己拡張型ニチノールステントである。この種類のステントは、米国マサチューセッツ州ナティックにあるボストン・サイエンティフィック・インコーポレイテッドからＵｌｔｒａｆｌｅｘ（登録商標）の商品名で市販されている。
【００３１】
図８はこの種類のカバー付きステントを例証する側面図である。ステント１０は、ステント壁１２、ステント壁１２の外側表面に配置されたシリコーンカバーリング１８、粘着性の接着コーティング１４、および生分解性コーティング１６を有している。図９は、図８の区画９で得られるステント１０の断面図である。
【００３２】
その他の適切なカバーリング材も同様に使用可能である。例としては、限定するものではないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を含むポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレン、フッ素化エチレンプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリ（エチレンテレフタラート）、ナフタレン、ジカルボン酸誘導体、例えばポリエチレンナフタラート、ポリブチレンナフタラート、ポリトリメチレンナフタラートおよびトリメチレンジオールナフタラート、ポリウレタン、ポリ尿素、シリコーンゴム、ポリアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリアルデヒド、ポリエーテルエーテルケトン、天然ゴム、ポリエステルコポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、ポリエーテル、例えば完全または部分的にハロゲン化されたポリエーテル、ならびにこれらのコポリマーおよび組み合わせが挙げられる。例えば、同一出願人の米国特許第８，１１４，１４７号明細書（その全内容は参照により本願に組み込まれる）を参照されたい。
【００３３】
この種類のステントはカテーテル送達システムに装荷され、患者の体腔を通して送達するために該システム内で非拡張状態に維持される。治療部位に達すると、該治療部位において拡張または展開配置される。
【００３４】
生体接着層はステント全体を包み込んでもよいし、ステントの外側表面の一部分のみを覆って配置されても、ステントの外側表面全体に配置されてもよい。生分解層が生体接着層を覆って配置されてもよい。
【００３５】
任意の適切な生体接着剤が本明細書中で使用可能である。生体接着とは、ポリマー、巨大分子および親水コロイドのようなある種の材料が生物組織または体組織に接着する能力を指す。
【００３６】
本明細書中で使用される生体接着性材料には、天然ポリマー材料だけでなく、合成材料、および糖質のような生物学的モノマーから形成された合成材料が含まれうる。生体接着剤は、微生物の分泌物からも、または海洋性軟体動物および甲殻類によっても、得ることができる。生体接着剤は、生物組織に接着するように設計されている。
【００３７】
生体接着剤の例には、限定するものではないが、粘膜接着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、アミノ接着剤、粘着性の表面タンパク質（ＭＳＣＲＡＭＭＳ）、脂肪酸エステル修飾ＰＬＡ／ＰＬＧＡのような接着修飾された生分解性ポリマー、ポリマー材料、ヒドロゲル、ミニゲル粒子などそれぞれ下記に詳細に議論されるもののほかに、これらの混合物が挙げられる。
【００３８】
アミノ酸は本開示の実施形態において用いられる。アミノ酸は、送達ビヒクルからの放出を促進するため、および病変部位への接着を獲得するためのいずれにおいても利用可能である。両性イオン性アミノ酸は、層として、またはＨＡ／活性作用薬層（Ｈ／Ａａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｌａｙｅｒ）内の構成成分として、使用可能である。両性イオン性アミノ酸は、該両性イオン性アミノ酸の疎水性側が脂肪親和性の強い病変部への接着を選択的に促進するように、配向させることが可能である。有用な化合物の一例は、イガイの「膠（ｇｌｕｅ）」タンパク質中に高濃度で見出されるチロシン誘導体の、アミノ酸３，４‐Ｌ‐ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ‐ＤＯＰＡ）である。
【００３９】
ＭＳＣＲＡＭＭと呼ばれるタンパク質接着（接着性のマトリックス分子を認識する微生物の表面成分）も、第１のコーティング組成物中の生体接着剤として使用可能である。ＭＳＣＲＡＭＭＳは天然には、感染を開始するべく宿主の細胞外マトリックスへの接着を開始するために病原体によって生産される。これらの接着性の表面タンパク質は、単離または合成されて、病変部位への接着（ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｔｈｅ  ｌｅｓｉｏｎ  ｓｉｔｅ）を促進するために、個別の層として、またはＨＡ／活性作用薬組成物中で、利用されることが可能である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、生体接着剤はカテコール部分を含みうる。例としては、限定するものではないが、Ｌ‐ＤＯＰＡ、Ｄ‐ＤＯＰＡ、ドーパミンまたはカルビドパが挙げられる。
【００４１】
この種の接着修飾がなされたポリマーの１つの例には、限定するものではないが、Ｌ‐ＤＯＰＡ（Ｌ‐３，４‐ジヒドロキシフェニルアラニン）で修飾されたＰＬＡ（ポリ乳酸）またはＰＬＧＡ（ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド））が挙げられる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、生体接着剤はカテコール部分を含みうる。例としては、限定するものではないが、Ｌ‐ＤＯＰＡ、Ｄ‐ＤＯＰＡ、ドーパミンまたはカルビドパが挙げられる。この種の接着修飾がなされたポリマーの１つの例は、Ｌ‐ＤＯＰＡ（Ｌ‐３，４‐ジヒドロキシフェニルアラニン）で修飾されたＰＬＡ（ポリ乳酸）またはＰＬＧＡ（ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド））であって以下の一般構造：
【００４３】
【化１】
2015514557.tif 000003
を有するものである。
【００４４】
接着修飾がなされた生分解性ポリマーの別の例は、脂肪酸エステル修飾されたＰＬＡ／ＰＬＧＡであって次の構造：
【００４５】
【化２】
2015514557.tif 000004
を有するものである。
【００４６】
上記の実施形態では、適切な接着性部分の他の例としては、限定するものではないが、モノパルミタート（上記に示されたもの）、モノステアリン、グリセロール、ａ、ａ’‐ジラウリンまたはイソステアリルアルコールが挙げられる。
【００４７】
別の特定の部類の生体接着剤は粘膜接着剤である。「粘膜接着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）」という用語は、粘膜表面への親和性を示す化合物を表わす。粘膜接着剤ポリマーは典型的には水素結合基を有するポリマーである。以下を参照されたい：インターネット＜ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ＃Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ＞。「粘膜接着とは、物質が人体の粘膜に接着して一時的に停留する能力である（Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ  ｉｓ  ｔｈｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｔｏ  ａｄｈｅｒｅ  ｔｏ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｏｄｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ａ  ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）」。「優れた粘膜接着特性は、粘膜表面との水素結合を形成することができる荷電した基および非イオン性官能基のうち少なくともいずれかを有している親水性ポリマーに関して典型的である（Ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ  ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｒｅ  ｔｙｐｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｃｈａｒｇｅｄ  ｇｒｏｕｐｓ  ａｎｄ／ｏｒ  ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐｓ  ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）」。［マクロモレキュラー・バイオサイエンス（Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｂｉｏｓｃｉ．）、２０１１年、Ｊｉｍ１４；１Ｊ（６）、ｐ．７４８−６４、ｄｏｉ：１０．１００２／ｍａｂｉ．２０１０００３８８．Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｄｅｃ  ２７］。
【００４８】
適切な粘膜接着剤の例には、限定するものではないが、多糖類、例えばデキストラン、デキストラネ（ｄｅｘｔｒａｎｅ）、デキストリン、ペクチン、アミロペクチン、ソルビトール、スクロース、キシリトール、陰イオン性の水和多糖類、例えばゲラン、カードラン、ＸＭ‐６およびキサンタンガム（米国ジョージア州アトランタのシーピー・ケルコ、フーバー・カンパニー（ＣＰＫｅｌｃｏ，  Ａ  Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能なＸａｎｔｕｒａｌ（登録商標））；寒天；ガム、例えばグアーガムまたはローカストビーンガムなど；アルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸マグネシウム、およびこれらの水和ゲル；セルロース、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ヒドロキシプロピルセルロース（米国ケンタッキー州コヴィントンのアシュランド（Ａｓｈｌａｎｄ）から入手可能なＫｌｕｃｅｌ（商標））；キトサン、ゼラチンのようなタンパク質；デンプンのような炭水化物；などが挙げられる。
【００４９】
本明細書中で有用な多糖類にはアロエベラ多糖類も含まれる。
ヒドロゲルは本明細書中における有用性があり、該ヒドロゲルには、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリラート、キトサン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のようなポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール／デキストランアルデヒド、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのようなポリアルキレンオキシド、ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル、ポリヒドロキシエチルメタクリラート、ポリビニルアルコールおよびポリビニルエーテル、高い荷電密度を有しているポリアニオン、例えば（メタ）アクリル酸の架橋型または非架橋型のホモポリマーおよびホモポリマー、例えばジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸ポリマーであるＮｏｖｅｏｎ（登録商標）ＡＡ‐１ポリカルボフィル、アクリル酸のコポリマー、例えばアクリル酸‐コ‐アクリルアミドコポリマー（Ｐ（ＡＡ‐ｃｏ‐ＡＭ））、ならびにポリアクリル酸の誘導体、例えばポリアクリル酸の塩類およびエステル、例を挙げると、米国オハイオ州ウィクリフのルーブリゾール（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ）から入手可能なポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマーおよびコポリマーであるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）；（メタ）アクリル酸エステルのポリマーおよびコポリマー；などが挙げられる。これらのポリマーのうち多くの誘導体も本明細書中で使用されうる。例えば米国特許第６，３９１，０３３号明細書（その全内容は参照により本願に組み込まれる）を参照されたい。
【００５０】
ヒドロゲルは同一出願人のブシェーミ（Ｂｕｓｃｅｍｉ）らの米国特許第５，６９３，０３４号明細書に開示されている。
ポリアクリル酸（ｐｏｌｙａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）粘膜接着についての議論に関しては、ヘサン・パーク（Ｈａｅｓｕｎ  Ｐａｒｋ）およびジョゼフＲ．ロビンソン（Ｊｏｓｅｐｈ  Ｒ．  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）、「ポリ（アクリル酸）ヒドロゲルの粘膜接着のメカニズム（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ  （ａｃｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ）  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ）」、ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９８７年、第４巻、第６号、ｐ．４５７−４６４を参照されたい。
【００５１】
別の生体接着剤はポリ（ＮＩＰＡＭ）（ポリ（Ｎ‐イソプロピルアクリルアミド））ミニゲル粒子である。このポリマーは室温で液態かつ体温で接着剤であるという特性を有する。ダウディング、ジョン（Ｄｏｗｄｉｎｇ，  Ｊｏｈｎ）ら、「逆懸濁重合によって調製されるポリ（ＮＩＰＡＭ）「ミニゲル」粒子の調製および膨潤特性（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｗｅｌｌｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ  （ＮＩＰ  ＡＭ）  “Ｍｉｎｉｇｅｌ”  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｖｅｒｓｅ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）」、ジャーナル・オブ・コロイド・アンド・インタフェース・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０００年、第２２１巻、ｐ．２６８−２７２を参照されたい。同文献はインターネット＜ｈｔｔｐ：／ｗｗｗ．ｉｄｅａｌｉｂｒａｒｙ．ｃｏｍ＞でオンライン入手可能であり、その全内容は参照により本願に組み込まれる。
【００５２】
医療用デバイス表面へのより良好な停留については、いくつかの技法が使用されうる。適切には、ミニゲル粒子が高分子量ポリマーで架橋されるか高分子量ポリマーとともに混合されて、送達の間の医療用デバイスへのミニゲルの停留に十分な時間が可能となっているか、または、非架橋型ミニゲル粒子が架橋ポリマーネットワークの中で使用されることも可能である。
【００５３】
例えば、ポリ（Ｎ‐イソプロピルアクリルアミド）のような非架橋型のミニゲルは、ビニルポリマーの反応生成物とともに使用されてもよい。同一出願人の米国特許第５，６９３，０３４号明細書（その全内容は参照により本願に組み込まれる）を参照されたい。
【００５４】
ポリ（Ｎ‐イソプロピルアクリルアミド）は、より高分子量のポリマー、例えばより高分子量のヒドロゲルポリマーとともに混成されてもよい。ポリ（ｎ‐イソプロピルアクリルアミド）とともに混成されうるヒドロゲルの例には、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸、ポリ（４‐スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリ（３‐ヒドロキシ酪酸）、および２‐ヒドロキシエチルメタクリラートが挙げられる。
【００５５】
これらの生体接着剤は、２０１１年８月１６日に出願され、かつ２０１０年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／３９４１０４号の利益を主張している、同一出願人による同時係属中の米国特許出願公開第２０１２／００９５３９６号明細書に開示されており、前記特許文献の全内容は参照により本願に組み込まれる。
【００５６】
別の粘膜接着剤であるキシログルカンは、全体が参照により本願に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／００８８７２６号明細書に開示されている。上記の粘膜接着剤のうち任意のものと組み合わせて使用可能なグリセロールは、キシログルカンの粘膜接着性を増大させることが見出されている。
【００５７】
その他の生体接着剤も、米国特許出願公開第２０１０／００３１６７１２号明細書、ならびにタオ（Ｔａｏ）ら、「薬物送達制御のための生体接着性ポリ（メタクリル酸メチル）マイクロデバイス（Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）  ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ）、２００３年、第８８巻、ｐ．２１５−２２８；セキヤマ（Ｓｅｋｉｙａｍａ）ら、「眼表面再構築のための生体接着剤でコーティングされた凍結乾燥羊膜の新規な無縫合移植術（Ｎｏｖｅｌ  Ｓｕｔｕｒｅｌｅｓｓ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ−Ｃｏａｔｅｄ，  Ｆｒｅｅｚｅ−Ｄｒｉｅｄ  Ａｍｎｉｏｔｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｆｏｒ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）」、インベスティゲイティブ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２００７年４月、第４８巻、第４号、ｐ．１５２８−１５３４；およびリン（Ｌｉｍ）ら、「コアセルベート化された組換えハイブリッド型イガイ接着タンパク質の接着特性（Ｔｈｅ  ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｏａｃｅｒｖａｔｅｄ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｙｂｒｉｄ  ｍｕｓｓｅｌ  ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」、バイオマテリアルズ（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）、２０１０年、第３１巻、ｐ．３７１５−３７２２に開示されている（前記文献は各々全体が参照により本願に組み込まれる）。
【００５８】
上記のリストは単に例示を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものとして意図されるものではない。
接着層を形成しない任意の生分解性材料が本明細書中で使用可能である。これらの生分解性材料は、ｉｎ  ｖｉｖｏで分解してその完全性を喪失する。適切な生分解性ポリマーの例には、限定するものではないが、ポリ（アミド）、例えばポリ（アミノ酸）およびポリ（ペプチド）、ポリ（エステル）、例えばポリラクチド、例えばポリ（ＤＬ‐ラクチド）およびポリグリコリド、ならびにこれらのコポリマー、例えばポリラクチド‐コ‐グリコリド、例えばポリ（ＤＬ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリ（Ｌ‐ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）およびポリラクチド‐コ‐カプロラクトン、例えばポリ（ＤＬ‐ラクチド‐コ‐カプロラクトン）およびポリ（Ｌ‐ラクチド‐コ‐カプロラクトン）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カーボネート）、例えばチロシン誘導型ポリカーボネート、ポリヒドロキシバレラート、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシブチラート‐コ‐バレラート、ならびにこれらの化学的誘導体（置換、化学基の付加、例えばアルキル、アルキレン、ヒドロキシル化、酸化、および当業者によって日常的になされるその他の修飾）、これらのコポリマーおよび混合物、が挙げられる。
【００５９】
生分解性の金属元素も本明細書中で使用されることが可能である。例としては、限定するものではないが、鉄（Ｆｅ）およびマグネシウム（Ｍｇ）ならびにこれらの合金が挙げられる。適切な生分解性合金の例には、限定するものではないが、Ｆｅ３０Ｍｎ（Ｍｎ＝マンガン）およびＦｅ３０Ｍｎ６Ｓｉ（Ｓｉ＝シリコン）が挙げられる。
【００６０】
これらのリストは単に例示を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものとして意図されるものではない。
生体接着剤のうちの一部はステント上に恒久的なコーティングを形成する一方、他の生体接着剤はステント上に一時的なコーティングを形成することになる。治療後にステントを除去することが望ましい場合には、一時的な生体接着剤を選択することが望ましい。
【００６１】
例えば、ヒドロゲルならびに、ヒドロゲル形成に使用することができるタンパク質、炭水化物、糖タンパク質およびムコ多糖は、一時的な接着が望ましい場合に使用される。
恒久的生体接着剤は「活性化するために混合する」プロセスによって生成される架橋材料であってよい。
【００６２】
上記に議論されたＬ‐ＤＯＰＡは、医療用デバイスの表面上で共有結合により架橋された恒久的生体接着剤を形成するために使用可能である。
生体接着層を覆う生分解性コーティング層を使用することが好ましいが、一部の生体接着剤については生分解性コーティング層を伴わずに使用することが可能な場合もある。
【００６３】
生体接着性コーティング層、生分解性コーティング層、または両方に、治療薬が組み込まれてもよい。
治療がなされる病状に応じて本明細書中で様々な治療薬が使用される。本明細書中で使用されるように、用語「治療薬」、「薬物」、「薬学的活性作用薬」、「薬学的活性物質」、「有用な作用薬」、「生物活性作用薬」、およびその他の関連用語は、本明細書中で互換的に使用可能であり、かつ、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬および細胞を含む。薬物は単独で使用されてもよいし、他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。薬物には、遺伝物質、非遺伝物質、および細胞が含まれる。
【００６４】
治療薬は、薬物または他の医薬品、例えば非遺伝子治療薬、遺伝子治療薬、細胞物質などであってよい。適切な非遺伝子治療薬のいくつかの例には、限定するものではないが、抗血栓形成剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、血管細胞成長促進物質、成長因子阻害剤などが挙げられる。作用薬が遺伝子治療薬を含む場合、そのような遺伝子作用薬には、限定するものではないが、ＤＮＡ、ＲＮＡならびにこれらそれぞれの誘導体および構成成分のうち少なくともいずれか；ヘッジホッグタンパク質などが挙げられる。治療薬が細胞物質を含む場合、該細胞物質には、限定するものではないが、ヒト起源および非ヒト起源のうち少なくともいずれかの細胞のほかに、該細胞それぞれの構成成分およびそれらの誘導体のうち少なくともいずれかが挙げられる。
【００６５】
その他の活性作用薬には、限定するものではないが、抗新生物性物質、抗増殖性物質、抗有糸分裂性物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝血性物質、抗フィブリン物質、抗増殖性物質、抗生物質、抗酸化剤、および抗アレルギー性物質、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６６】
抗新生物性／抗増殖性／抗有糸分裂性作用薬の例には、限定するものではないが、パクリタキセル（例えば米国コネチカット州スタンフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブ・カンパニー（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）によるＴＡＸＯＬ（登録商標））、オリムス（ｏｌｉｍｕｓ）系の薬物、例えばシロリムス（ラパマイシン）、バイオリムス（シロリムスの誘導体）、エベロリムス（シロリムスの誘導体）、ゾタロリムス（シロリムスの誘導体）およびタクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５‐フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩、マイトマイシン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチンならびにチミジンキナーゼ阻害剤が挙げられる。先の治療物質または治療作用薬の予防性および治療特性は当業者に良く知られているが、該物質または作用薬は例として提示されており、限定的であるようには意図されていない。その他の治療物質は、開示された方法および組成物を用いた用途に等しく適用可能である。同一出願人の米国特許出願第２０１０／００８７７８３号、同第２０１０／００６９８３８号、同第２００８／００７１３５８号および同第２００８／００７１３５０号明細書（それぞれ参照により本願に組み込まれる）を参照されたい。同じく同一出願人の米国特許出願第２００４／０２１５１６９号および同第２００９／００９８１７６号明細書、ならびに米国特許第６，８０５，８９８号明細書（それぞれ参照により本願に組み込まれる）も参照されたい。
【００６７】
上述の化合物のうち多数の、治療薬として使用される誘導体も存在し、かつ、当然ながら治療薬の混合物も使用される。
適用するために、治療薬は、生体接着性または生分解性のポリマー材料と共に溶媒または共溶媒混成物中に溶解せしめることが可能である。
【００６８】
適切な溶媒には、限定するものではないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸ブチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸ブチルなどが挙げられる。
【００６９】
本発明によるステントは、最初に管状部材の押出成形またはシート状の適切な材料の折り重ねと、そこにステントパターンを例えばレーザー切断、エッチングなどを用いて切断することを包含する任意の従来の方法を使用して製造される。編組ステントも本明細書中における有用性が見出される。
【００７０】
ステントは、最初に生体接着性材料を適切な溶媒または共溶媒混成物中に溶解し、次にステントを吹付け、浸漬、塗装などによってコーティングすることにより、生体接着性材料でコーティングされる。
【００７１】
適切な極性溶媒には、限定するものではないが、アルコール類、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、ならびに水が挙げられる。
その他の適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１‐トリクロロエタン、またはこれらの混合物が挙げられる。アセトンは極性系または非極性系のいずれとも共に使用することが可能であり、いずれの種類の溶媒とも容易に混成される。
【００７２】
ステントはその後、材料を適切な溶媒に溶解し、次いで吹付け、刷毛塗り、塗装などによってコーティングすることにより、外側の生分解性層でコーティングされる。
本明細書中で使用することができる具体的なコーティング技法の例には、限定するものではないが、ドロップ・オン・デマンド型（Ｄｒｏｐ−ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ）コーティング技法、マイクロペン型（ＭｉｃｒｏＰｅｎ）コーティング技法およびＭ３Ｄダイレクト・ライト（Ｍ３Ｄ  ｄｉｒｅｃｔ−ｗｒｉｔｅ）コーティング技術が挙げられる。
【００７３】
生体接着剤は、ステント全体を包み込むように、ステントの外側表面／外径だけをコーティングするように、またはステントの特定範囲（例えばステントのフレア状部）をコーティングするように、ステントに適用可能である。
【００７４】
１つの実施形態では、ステントにはキャビティ／穴部／ウェル／ポケットが設けられて、生体接着剤は該キャビティ内に配置され、キャビティ内の生体接着剤を密閉するために生分解性コーティングがキャビティの上部を覆って適用される。
【００７５】
別例として、ステントは生体接着剤の適用に先立ってシリコーンコーティングでコーティングされてもよい。
ステントはその後、従来のステント装荷技法を使用してステント送達システムに装荷される。
【００７６】
接着層は、ステントとルーメンおよび病変部のうち少なくともいずれかとの間の接着を提供する。外側の生分解性ポリマー層は、生体接着剤でコーティングされたステントが、操作、保管および送達の際にその場で自己接着するのを防止する。
【００７７】
外側の生分解性ポリマー層はさらに、ステントが任意の従来方式で送達システムに装荷されることも可能にする。
ステントが患者の体内で展開配置されると、生分解性ポリマー層が腐食し、所望の治療部位でステントの接着をもたらす生体接着層を露出させ、よって望ましからぬステント位置移動を防止する。
【００７８】
コーティングは、任意のステント、例えば、限定するものではないが内視鏡ステント、肺ステントおよび血管内ステントなどに使用可能である。内視鏡ステントの例には、限定するものではないが、食道、膵臓、胃腸および胆管のステントが挙げられる。本発明のコーティングが使用可能なステントの具体例は、ボストン・サイエンティフィックから入手可能なＰｏｌｙｆｌｅｘ（登録商標）食道ステント上である。Ｐｏｌｙｆｌｅｘ（登録商標）ステントは、同一出願人の米国特許出願公開第２００９／０００８２８４０号明細書に記載されており、前記文献の全内容は参照により本願に組み込まれる。送達デバイスにステントを装荷する方法も同文献に開示されている。
【００７９】
本発明は、尿道ステント、尿管ステントおよび気管ステントについても使用されうる。
上記のリストは例示を目的としたものにすぎず、本発明の範囲を限定するものとして意図されたものではない。
【００８０】
本明細書中に提示された説明は、ある種の実施形態の個々の態様の一つの例証として意図されている記載された特定の実施形態による範囲内に、限定されるべきものではない。本明細書中に記載された方法、組成物およびデバイスは、本明細書中に記載された任意の特徴を、単独で、または本明細書中に記載された任意の他の特徴と組み合わせて、含んでなることができる。実際に、本明細書中に示されかつ説明されたものに加えて様々な改変形態が、先述の説明および添付図面から、日常的な実験作業のみの使用で当業者には明白となろう。そのような改変形態および等価物は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるように意図される。
【００８１】
この明細書中で言及された出版物、特許および特許出願はすべて、個々の出版物、特許または特許出願がそれぞれ参照により本明細書中に組み込まれることが具体的かつ個別に示される場合と同程度に、ここで参照により該文献全体が本明細書中に組み込まれる。本明細書中における参照文献の引用または議論は、そのようなものが先行技術であると認めるものとして解釈されるものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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