(57)【要約】  本明細書中において、熱気の程度に負に相関することが判明する、唾液Ｓ−ＩｇＡレベルを測定することを含む、患者において熱気の重症度を評価する方法が記載される。本発明は、さらに、診断キット、治療の方法、および熱気を治療するためのオーラルケア組成物の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
唾液Ｓ−ＩｇＡの患者のレベルを測定することを含み、ここで、対照、正常またはベースライン値と比較したＳ−ＩｇＡのより低いレベルはより重症の熱気疾患を示すことを特徴とする、患者において熱気の重症度を評価する方法。
【請求項２】
さらに、表Ａ：
【表Ａ】
2015508488.tif 000013
にリストされた１以上の徴候についてチェックすることによって患者を評価し、次いで、示された徴候および表Ａにおいて割り当てられた値に基づいてスコアを患者に割り当てることを含み、ここで、より高いスコアはより重症の熱気疾患を示す請求項１に記載の方法。
【請求項３】
唾液Ｓ−ＩｇＡのレベルがＳ−ＩｇＡに対する抗体を用いて測定される前記請求項いずれかに記載の方法。
【請求項４】
該患者が、唾液Ｓ−ＩｇＡの測定に先立って少なくとも１時間の間いずれの経口摂取も有しなかった前記請求項に記載の方法。
【請求項５】
Ｓ−ＩｇＡの正常またはベースラインを年の季節を考慮して計算する前記請求項いずれかに記載の方法。
【請求項６】
利用者が、ウェブサイト介して、Ｓ−ＩｇＡレベル、表Ａにリストされた徴候の存在または不存在に関するデータを入力し、該データは計算プログラムにアップロードされて、熱気診断スコアの計算を行い、次いで、熱気診断スコアが利用者に提示され、該熱気診断スコアに基づいて、熱気および／または適切な治療の方法に関する情報が利用者に提供されることを特徴とする、熱気の診断用のコンピュータ援助システム。
【請求項７】
前記請求項のいずれかに従って熱気に罹った患者を診断し、有効量の抗熱気剤を含むオーラルケア製品を投与することによって患者を治療することを含む治療方法。
【請求項８】
該抗熱気剤が、中国オウレン（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｇｏｌｄｔｈｒｅａｄ）の根茎からのベルベリンおよびジャテオリジン、黄金花の根からのバイカリン、苦参の根からのマトリンおよびオキシマトリン、通常のアンドログラフィス薬草からのアンドログラホリド、ハートリーフドクダミ薬草からのホウトゥイニン（ｈｏｕｔｔｕｙｎｉｎｅ）重亜硫酸ナトリウム、ハナスゲの根茎からのマンギフェリン、および紫草からのアルカニン；野菊からのキクラクトン（ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｌａｃｔｏｎｅ）、スイカズラの花からのクロロゲン酸、茶の葉からの茶ポリフェノール、およびモクレンの樹皮からのマグノロールから選択される１以上の抗熱気剤である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該抗熱気剤が合成抗菌剤または抗−炎症剤を含む請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
該抗熱気剤がトリクロサン、クエン酸亜鉛、酸化亜鉛、乳酸亜鉛およびそれらの組合せから選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
該オーラルケア製品が練り歯磨きである請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
該オーラルケア製品が、少なくとも１週間の期間、または徴候が和らぐまで、少なくとも日ベースで、患者の口腔に投与される請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項７〜１２のいずれか一項に記載の熱気を治療する方法で用いられる、有効量の抗熱気剤を含むオーラルケア製品。
【請求項１４】
該抗熱気剤が、中国オウレン（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｇｏｌｄｔｈｒｅａｄ）の根茎からのベルベリンおよびジャテオリジン、黄金花の根からのバイカリン、苦参の根からのマトリンおよびオキシマトリン、通常のアンドログラフィス薬草からのアンドログラホリド、ハートリーフドクダミ薬草からのホウトゥイニン（ｈｏｕｔｔｕｙｎｉｎｅ）重亜硫酸ナトリウム、ハナスゲの根茎からのマンギフェリン、および紫草からのアルカニン；野菊からのキクラクトン（ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｌａｃｔｏｎｅ）、スイカズラの花からのクロロゲン酸、茶の葉からの茶ポリフェノール、およびモクレンの樹皮からのマグノロールから選択される１以上の抗熱気剤である請求項１３に記載のオーラルケア製品。
【請求項１５】
該抗熱気剤が合成抗菌剤または抗−炎症剤を含む請求項１３に記載のオーラルケア製品。
【請求項１６】
該抗熱気剤が、トリクロサン、クエン酸亜鉛、酸化亜鉛、乳酸亜鉛、およびそれらの組合せから選択される請求項１５に記載のオーラルケア製品。
【請求項１７】
該オーラルケア製品が、
シリカ基剤中に０．３％のトリクロサン、２％のメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーおよび０．３２％のフッ化ナトリウムを含む歯磨剤、および
シリカ基剤中に１．１％のモノフルオロリン酸ナトリウム、１．５％のメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、１．３％のピロホスフェート、および２％のクエン酸亜鉛三水和物を含む歯磨剤
から選択される請求項１６に記載のオーラルケア製品。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
「熱気（ｈｅａｔｉｎｅｓｓ）」は、漢方薬（ＴＣＭ：Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）において認識された症候群を形成する、我々の身体における過剰な「体内熱」に関連する徴候を記載するのに用いられる用語である。熱気は、口の乾燥、発赤、腫れ、高熱、および痛みによって特徴付けられる。種々のタイプの熱気、例えば、赤い顔／目／舌、および速く強力な脈拍によって特徴付けられる実火（ｓｔｈｅｎｉａ  ｆｉｒｅ）、虚火（ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｉｒｅ）、例えば、睡魔、乾燥した口、鼻血、および速く弱い脈拍が認識されている。例えば、基本的には、熱気は、健康を維持するのに必要な陰陽のバランスの調整不良であると考えられる。ＴＣＭ原理下での投薬の目標は、身体のバランスを調整し、健康を回復することにある。
【０００２】
ＴＣＭ原理下では、熱気は、高熱に転じる外邪（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  ｅｖｉｌ）、または熱に転じる内郁（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の臨床的発現として見られている。それは、身体の種々の部分において幾分異なる徴候を呈する。口内の熱気の通常の徴候は、例えば、以下の通りである：舌および唇の腫れ物、口中の苦い味覚および口臭、乾燥した口および口角症、口舌糜爛、歯肉の腫れおよび赤味、歯痛および出血する歯茎、黄色味がかった舌苔の着いた被覆物を伴った赤い舌、舌苔の着いた被覆物を伴わない舌の赤味がかった縁。これらの局所的な徴候は、西洋医学に記載されている歯肉炎、歯周炎、急性球菌感染性口内炎、ヘルペス口内炎、舌乳頭炎、急性耳下腺炎等のような病気の徴候と重複するが、ＴＣＭの教示下では、精神および身体の有機的な全体として見られ、その結果、口中の局所的な徴候は効果的に切り離すことはできず、原因となる全身のアンバランスとは別に治療できず、その結果、熱気がもたらされる。西洋医学によって認識される病気と熱気状態との間の単純な一対一の相関は、かくして、非常に困難である。病気状態のカテゴリー化は西洋医学とは異なり、熱気の治療は、典型的には、特定の規定食および／または漢方薬の使用を含む。
【０００３】
熱気の理解および治療を発達させる長い歴史があり、西洋医学におけるＴＣＭ原理の貧弱な許容性および理解にも拘わらず、何百万人もの人がＴＣＭアプローチの効果について証明することができる。熱気診断を含めた現存のＴＣＭアプローチは、個人的な経験、主観的な見解、および事例報告の蓄積にかなり基づいている。熱気のより厳格かつ首尾一貫した研究およびその治療を可能とし、また、西洋医学の原理下で理解されかつ治療される病気と、ＴＣＭ原理下で理解されかつ治療される熱気との間の関係の良好な統合および理解を可能とする、徴候学的観察および半定量的または定量的診断標準の欠落、ならびにバイオマーカーまたは他の客観的かつ首尾一貫した身体的基準の欠落がある。
【０００４】
西洋医学においては、口腔の健康は、全身の障害が何らかの口腔の病気の危険を増加させるかも知れない、および口腔の組織は全身感染への入口として働くかも知れないという、心血管健康を含めた全身健康によって影響し、または影響されるかも知れないといういくつかの証拠がある。口腔は、潜在的に病原性の微生物による粘膜の侵入を妨げ、および抗原の取込みを妨げるように働く、粘膜免疫系によって感染から保護されている。粘膜免疫性の個体に対する重要性にも拘わらず、ほとんどの病原体および抗原に対する防御の第一の系列としては、それはヒト免疫学の最も理解されていない領域の１つである。粘膜上皮中の活性化されたＢ細胞は、Ｊ−鎖が接合し、かつ分泌成分（ＳＣ）に連結された免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の二量体形態を生じさせる。分泌成分は、粘膜からの複合体の分泌を促進する。この分泌性ＩｇＡ（Ｓ−ＩｇＡ）は、唾液を含めた粘膜分泌で見出される主たる免疫グロブリンである。
【発明の概要】
【０００５】
我々は、驚くべきことに、唾液中のＳ−ＩｇＡのレベルが患者における熱気の程度に負に相関していることを見出した。一般に、個人が熱気を有する場合、唾液中のＳ−ＩｇＡ値は正常な対照と比較して低い。
【０００６】
我々は、熱気に罹っているとＴＣＭ原理を用いて診断された患者および正常な患者を含めて、臨床的研究を行って、熱気の徴候を系統的にかつ客観的に記録した。この研究に基づき、我々は異なる徴候に異なる重みを与えるスコアリングシステムを開発し、臨界的な診断スコアを、熱気に罹った患者に対応するものと同定した。患者は、さらに、これらのスコアに基づいて、彼らの疾患の重症度および熱気のタイプに関してカテゴリー化することができた。この研究の間に、我々は、患者における、唾液流量、および唾液リゾチウム、唾液アミラーゼ、および唾液Ｓ−ＩｇＡのレベルも測定した。
【０００７】
我々は、唾液中のＳ−ＩｇＡのレベルと熱気の重症度との間に有意な負の相関があることを見出した。これは驚くべきことである。なぜならば、唾液分析で測定された他のパラメータとの有意な相関は無かったからである。従って、唾液Ｓ−ＩｇＡレベルは臨床的パラメータとして用いて、熱気を診断し、および抗−熱気治療の有効性を評価することができる。
【０００８】
我々は、Ｓ−ＩｇＡの増加範囲は、熱気の症例の中で診断スコア低下の範囲に有意に相関することを見出した。
【０００９】
我々は、診断スコア表およびＳ−ＩｇＡの熱気を診断するための組合せ使用が、一致率−対−臨床家の結果を生起させることができることを見出した。
【００１０】
本発明は、かくして、１つの実施形態において、唾液中のＳ−ＩｇＡのレベルを測定することを含む、熱気診断一致率を上昇させ、抗−熱気治療の効果を定量的に測定し、または熱気を診断し、評価し、またはモニターする方法を提供し、ここで、正常なまたはベースラインレベルと比較したＳ−ＩｇＡのより低いレベルは、各々、熱気または熱気疾患の悪化に対応し、診断スコア表と共に診断で用いられるＳ−ＩｇＡは診断一致率を上昇させることができ；ならびに、本発明は、例えば、Ｓ−ＩｇＡに対する抗体を用いて唾液中のＳ−ＩｇＡレベルを測定するための手段を含む、そのような方法で用いられるキットを提供する。
【００１１】
もう１つの実施形態において、本発明は、当該治療用の当該製品を用いると共に、減熱消炎剤、特に、ＴＣＭからの薬草および／またはトリコサンまたは亜鉛の塩または酸化物、例えば、酸化亜鉛、クエン酸亜鉛、または乳酸亜鉛を含むオーラルケア製品、例えば、練り歯磨きまたはマウスリンスを投与することを含む、そのように診断された患者において熱気を治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明の利用性のさらなる領域は、以下に提供される詳細な記載から明らかとなるであろう。詳細な記載および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しつつ、単に説明の目的を意図し、本発明の範囲を限定することは意図されていない。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
好ましい実施形態の以下の記載は、性質上代表的なものに過ぎず、断じて、本発明、その適用、または使用を限定することは意図されていない。
【００１４】
第一の実施形態において、本発明は、患者からの唾液の試料中の唾液Ｓ−ＩｇＡを測定することを含む、熱気診断一致率を上昇させ、抗−熱気治療の効果を定量的に測定し、患者における熱気を診断し、評価し、またはモニターする方法（方法１）を提供する。
【００１５】
例えば、本発明は、
１．１  唾液Ｓ−ＩｇＡのより低いレベルは熱気の重症度と負に相関する方法１、
１．２  患者が以下の表Ａ（後記）に従って徴候についてやはり評価される方法１または１．１、
【表１】
2015508488.tif 000002
１．３  評価された徴候に、表Ａにリストされた数値にほぼ対応する、またはほぼ比例する重みが与えられる前記方法、
１．４  熱気の診断が、表Ａ中の数値、またはそのスコアに比例し、または対応する値を用いて、（ｉ）唾液Ｓ−ＩｇＡについての（正常またはベースライン未満の）比較的低い値および（ｉｉ）６０以上、例えば、少なくとも６３のスコアを有する患者に与えられる前記方法、
１．５  熱気の程度が、例えば、普通の熱気が６３〜１２０のスコアに対応し；重篤な熱気が１２１〜１５０のスコアに対応し；および非常に重篤な熱気が＞１５０のスコアに対応する表Ａ中の数値を用い、重症度、例えば、普通、重篤または非常に重篤に基づいてカテゴリー化される前記方法のいずれか、
１．６  Ｓ−ＩｇＡのレベルが、Ｓ−ＩｇＡに対する、例えば、Ｓ−ＩｇＡの分泌成分に対する抗体を用いて測定される前記方法のいずれか、
１．７  患者が、唾液Ｓ−ＩｇＡの測定に先立って少なくとも１時間の間いずれの口腔摂取も有していなかった前記方法のいずれか、
１．８  Ｓ−ＩｇＡの正常またはベースラインレベルが、年の季節を考慮して計算される前記方法のいずれか、
１．９  Ｓ−ＩｇＡが、熱気診断との関係で、一致率−対−臨床家を上昇させるための補助的診断指標として用いられる前記方法のいずれか、
１．１０  Ｓ−ＩｇＡが、主たる評価指数である診断スコア表と共に、抗−熱気治療の効果を定量的に測定するための補助的評価指数として用いられる前記方法のいずれかを提供する。
【００１６】
もう１つの実施形態において、本発明は、主成分分析（Ｐｒｉｎ）を用いて熱気のタイプを分類する方法、例えば、
２．  表Ｂ（後記）に記載された徴候について患者を評価することを含む、熱気の特定のタイプを診断する方法（方法２）、
【表２】
2015508488.tif 000003
２．１  患者が方法１等のいずれかに従って熱気の診断を受け、次いで、方法２を用いて評価して、熱気のタイプを定性的に診断する方法２、
２．２  患者に表Ｂ中の各主成分（Ｐｒｉｎ）に対する値が与えられ、最高の絶対値が患者に悪影響する熱気のタイプを確立する方法２または２．１
を提供する。
【００１７】
もう１つの実施形態において、本発明は、マシン可読プログラムおよびコンピュータを提供し、ここで、方法１等または方法２等のいずれかに従って熱気の重み付けされたスコアおよび／または熱気のタイプを決定するための計算は、例えば、表Ａに記載された関連徴候の存在または不存在に関する入力に基づいて、該マシン可読プログラムおよび該コンピュータによって行われる。例えば、本発明は、自己−診断または歯科実践者による診断のためのコンピュータ援助システムを提供し、ここで、利用者は、ウェブサイトを介して、Ｓ−ＩｇＡのレベル、および表Ａにリストされた徴候の存在または不存在に関するデータを入力し、該データは計算プログラム、例えば、マイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）のようなスプレッドシートプログラムにアップロードされて、熱気診断スコアの計算を行い、スコアは、次いで、利用者に提示される。所望により、該スコアに基づいて、熱気および治療の適切な方法に関する情報もまた利用者に提供される。
【００１８】
もう１つの実施形態において、本発明は、
３  方法１または２のいずれかに従って患者を熱気に罹っていると診断し、有効量の抗熱気剤を含むオーラルケア製品、例えば、練り歯磨きまたはマウスウォッシュを投与することによって該患者を治療することを含む治療方法（方法３）、
３．１  該抗熱気剤が、例えば、中国オウレン（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｇｏｌｄｔｈｒｅａｄ）の根茎からのベルベリンおよびジャテオリジン、黄金花の根からのバイカリン、苦参の根からのマトリンおよびオキシマトリン、通常のアンドログラフィス薬草からのアンドログラホリド、ハートリーフドクダミ薬草からのホウトゥイニン（ｈｏｕｔｔｕｙｎｉｎｅ）重亜硫酸ナトリウム、ハナスゲの根茎からのマンギフェリン、および紫草からのアルカニン；野菊からのキクラクトン（ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｌａｃｔｏｎｅ）、スイカズラの花からのクロロゲン酸、茶の葉からの茶ポリフェノール、およびモクレンの樹皮からのマグノロールから選択される１以上の抗熱気剤を含み、ＴＣＭにおいて認識されている方法３、
３．２  該抗熱気剤が合成抗菌剤または抗−炎症剤を含む方法３または３．１、
３．３  該抗熱気剤が、例えば、０．１〜１％のトリクロサンおよび／または１〜３％のクエン酸亜鉛を含む、トリクロサン、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酸化亜鉛およびそれらの組合せから選択される方法３．２、
３．４  該オーラルケア製品が、少なくとも１週間の期間、または徴候が和らぐまで、少なくとも日ベースで患者の口腔に投与される前記方法のいずれか
を提供する。
【００１９】
さらなる実施形態において、本発明は、使用のための説明書と共に、Ｓ−ＩｇＡに対する、例えば、Ｓ−ＩｇＡの分泌成分（ＳＣ）に対する抗体を含む、Ｓ−ＩｇＡを測定し、診断し、またはモニターするためのキットを提供する。
【００２０】
さらなる実施形態において、本発明は、熱気を治療して、例えば、方法１等または方法２等のいずれかに従って診断された患者を治療する方法で用いるための、有効量の抗熱気剤を含むオーラルケア製品、例えば、練り歯磨きまたはマウスウォッシュを提供し、例えば、
ここで、例えば、該抗熱気剤は、例えば、中国オウレン（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｇｏｌｄｔｈｒｅａｄ）の根茎からのベルベリンおよびジャテオリジン、黄金花の根からのバイカリン、苦参の根からのマトリンおよびオキシマトリン、通常のアンドログラフィス薬草からのアンドログラホリド、ハートリーフドクダミ薬草からのホウトゥイニン（ｈｏｕｔｔｕｙｎｉｎｅ）重亜硫酸ナトリウム、ハナスゲの根茎からのマンギフェリン、および紫草からのアルカニン；野菊からのキクラクトン（ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｌａｃｔｏｎｅ）、スイカズラの花からのクロロゲン酸、茶の葉からの茶ポリフェノール、およびモクレンの樹皮からのマグノロールから選択される１以上の抗熱気剤を含み、ＴＣＭにおいて認識されており、および／または
ここで、該抗熱気剤は合成抗菌剤または抗−炎症剤を含み、および／または
ここで、該抗熱気剤は、例えば、０．１〜１％のトリクロサンおよび／または１〜３％のクエン酸亜鉛を含む、トリクロサン、酸化亜鉛または亜鉛塩（酸化亜鉛、クエン酸亜鉛、および／または乳酸亜鉛）から選択され、
例えば、ここで、オーラルケア製品は、シリカ基剤中に０．３％トリクロサン、２％のメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーおよび０．３２％のフッ化ナトリウムを含む歯磨剤、およびシリカ基剤中に１．１％のモノフルオロリン酸ナトリウム、１．５％のメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、１．３％のピロホスフェートおよび２％のクエン酸亜鉛三水和物を含む歯磨剤から選択される
【００２１】
全体を通じて、範囲は該範囲内にある各々のおよびあらゆる値を記載するための簡易表記法として用いられる。該範囲内にあるいずれの値も該範囲の目標として選択することができる。加えて、本明細書中で引用された全ての文献は、ここに引用してその全体を援用する。本開示における定義および引用された文献の定義がコンフリクトする場合、本開示が優先する。
【００２２】
特記しない限り、明細書中のここにおよび他の箇所で表された全てのパーセンテージおよび量は重量パーセンテージを指すことが理解されるべきである。与えられた量は、物質の有効重量に基づく。
【実施例】
【００２３】
実施例１：Ｓ‐ＩｇＡと熱気との間の統計学的相関の臨床的評価および決定
実験材料：
装置：ＳＮ−６９５Ｂ  放射線免疫測定機器、Ｒｉｈｕａｎ  Ｎｏ．１  機器工場、上海原子核研究所；オリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ）ＡＵ５４２１、日本；紫外線および可視光分光光度計型式７５２、上海。
試薬：Ｓ‐ＩｇＡキット、北京北部ＢｉｏｔｅｃｈＨｕｏｌｏｇｙ研究所、バッチ番号：（０６１１２０、０６１２３０、０７０４１２、０７０４２０）；α−ジアスタシメトリー（Ｄｉａｓｔａｓｉｍｅｔｒｙ）キット、ＨＵＭＡＮ  Ｃｏ，ドイツ国，バッチ番号：Ｈ１００；ＬＺＭキット、南京建成バイオエンジニアリング研究所、バッチ番号：（２００６０９２２、２００６１０２５、２００７０４１２）。
【００２４】
１２１の熱気症例を、ＴＣＭに特化した臨床家の評価に基づいて熱気基準を満足するものとしてボランティアから選択する。熱気の２７の徴候を、熱気のＴＣＭ評価に統計学的に相関するものとして同定し、ＴＣＭ診断との相関の程度に従って重み付けして、より客観的な基準を得る。徴候は、以下のチャートに従って、熱気の診断へのそれらの相対的な寄与に基づいて重み付けする。スコアが６３以上の患者を、熱気に罹っていると考える。
【表３】
2015508488.tif 000004
【００２５】
熱気に罹った患者の内、自然に回復したものを自己−制御群として決定する。それらの追跡データを収集する。同時に、６０の健康な症例を、ブランク対照群として選択する。プロジェクトの河南省および湖南省の研究者は、広州におけるように、症例スクリーニング、サンプリングおよび試験の同一方法を厳格に採用した。湖南省において、１２１の熱気症例、６１の健康な症例および７０の自己−制御症例が選択され、他方、河南省においては、１４３の熱気症例、７４の健康な症例および７０の自己‐制御症例が選択される。
【００２６】
唾液試料を、午前９：００〜１１：００および午後２：００〜４：００に健康、熱気、および自然回復症例から採取する。口を水ですすいだ後、被験者に３分間静かに座るように指示し、唾液が自然に分泌されることを維持させ、次いで、全ての唾液を１分間隔でチューブに吐き出させる（刺激されていない全唾液）。１０分間に分泌された唾液を収集し、唾液の流量を計算する。もし１０分間に分泌された唾液の合計量が３ｍｌ未満であれば、収集時間は量が３ｍｌに到達するまで延ばすことができた。ｍｌ／分で表した唾液流量（ＳＦＲ）＝１０分間に収集された唾液の合計量を１０分で割ったもの。収集された唾液を各々が１ｍｌである３つのロットに分けて、−２０℃に保つ。次いで、唾液アミラーゼ（ＡＭＳ）、唾液リゾチウム（ＬＹＺ）および分泌された免疫グロブリン（Ｓ−ＩｇＡ）を測定する。
【００２７】
ＡＭＳ：検体を凍結および解凍処理後に生理食塩水によって２０倍希釈し、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＡＵ５４２１で自動サンプリングを行い、次いで、試薬キットの検出を行う。
【００２８】
ＬＹＺ：紫外線および可視光分光光度計型式７５２を適用し、試薬キットの検出を行う。ある濃度の濁った細菌溶液において、ＬＹＺは細菌細胞壁中のポリペプチドを加水分解して、細菌裂解（ｓｃｈｉｚｏｌｙｓｉｓ）を達成して、透過度が増大する間に濃度を減少させる。かくして、ＬＹＺ含有量は濁度の変化に従って決定することができる。
【００２９】
均等に撹拌した後、検体のチューブは３７℃にて１５分間の水浴を受ける。それらを直ちに０℃未満の氷水中に取った。３分間の水浴の後、検体を１ｃｍの光電比色管にチューブ１つずつ注いだ。５３０ｎｍにおいて、透過度を蒸留水で１００℃に調整する。比色を行って、３７℃における１５分間の水浴後の透過度である透過度Ｔ１５を測定する。
【００３０】
ＬＹＺ含有量（μｇ／ｍｌ）＝（測定された管透過度ＵＴ１５−ブランク管透過度ＯＴ１５）／（透過度ＳＴ１５−ブランク管透過度ＯＴ１５）＊標準管濃度＊検体希釈倍数
【００３１】
Ｓ−ＩｇＡ（μｇ／ｍｌ）：ＳＮ−６９５Ｂ放射線免疫装置Ｒを使用し、試薬キットの検出を行う。Ｓ‐ＩｇＡは血液および種々の種類の滲出液に広く存在する。新出液中の免疫蛋白質の主なタイプとして、それは粘膜特異的防御因子である。このキットは二重抗体サンドイッチを使用して、血清および滲出液中のＳ−ＩｇＡを検定する。二重抗体の使用は、Ｓ−ＩｇＡにおける分泌成分部分（ＳＣ）の特異的抗体が意図されている。この方法は、高い特異性、感度、および信頼性のものである。まず、ポリスチレンナノスフィアを包む抗体が検体のＳ−ＩｇＡと合わせられて、免疫複合抗体−Ｓ−ＩｇＡを形成する。標識された抗体１２５Ｉ抗体を加え、三層サンドイッチ抗体−Ｓ−ＩｇＡ−１２５Ｉ−抗体が形成される。スフィアにわたって１２５Ｉｃｐｍ値を測定し、標準曲線または標準値ｃｐｍでそれらを制御カウントする。次いで、検体中のＳ−ＩｇＡ含有量は知られることとなる。
【００３２】
凍結および解凍処理の後、検体を生理食塩水で１：１０００まで希釈する。試験の誤差を避けるためには、試験は一気に完了させなければならない。計算の前に、Ｓ０ｃｐｍを各チューブから差し引くべきである。測定すべき検体の濃度をコンピュタソフトウェアＩＲＭＡで処理して、Ｓ−ＩｇＡの濃度として測定された値を得る。さて、それに希釈倍数を掛ける。結果は、検体の濃度である。
【００３３】
種々の因子を、これらの４つの指標との統計学的相関について評価する。２つの性の間にはＡＭＳの有意な差があり；しかしながら、標準偏差は大きく、これは、恐らくは、サンプリング、個体差、および試験方法によるものである。他の３つの指標に関しては、性別の間で有意な差は無い。全ての４つの指標の指標は季節で変化し、４つの季節における病気の発生を反映している。
【００３４】
熱気におけるＳＦＲ、ＬＹＺ、ＡＭＳ、およびＳ−ＩｇＡの変化の自己対合比較：ランダムな表を使用することによって、追跡実験を１２１の熱気症例の内の６０で実施する。症例が自然に回復した後、唾液を彼らから取る。種々のパラメータの値を測定する。自己制御は個体偏差を回避する利点を有する。自己制御の数字はＴ検定およびＳＰＳＳ１３．０統計解析を受ける。結果は以下の通りである。
【表４】
2015508488.tif 000005
【００３５】
実験の結果から、ＳＦＲは熱気後の回復の前および後に差を示さなかったことが分かる。ＬＹＺは回復前に有意な減少を有した。ＡＭＳは自然な回復に続いて有意な減少を有したが、Ｓ−ＩｇＡは回復後に有意に上昇し、これは、Ｓ−ＩｇＡが恐らくは身体中の保護蛋白質であることを示唆する。
【００３６】
熱気とＳＦＲ、ＬＹＺ、ＡＭＳおよびＳ−ＩｇＡとの相関：診断スコア表に従って、症例のスコア値を計算する。ランク−総和相対性試験を同一の個々の症例のＳＦＲ、ＬＹＺ、ＡＭＳおよびＳ−ＩｇＡの値で行い、これを統計学的に解析して、熱気の診断スコアの値と４つの指標との相関を導く。（症例の内、７のデータは無い）。
【表５】
2015508488.tif 000006
【００３７】
注：Ｐ＜０．０５は、有意な相関Ｒが相関係数を表すことを示す。
【００３８】
前記分析から、Ｓ−ＩｇＡの変化は、熱気の重症度と負の相関があることが明らかである。熱気がより重症になると、Ｓ−ＩｇＡの値はより低くなる。
【表６】
2015508488.tif 000007
*1 広州、 *2 河南省、 *3 (Hu) 湖南省
【００３９】
分析：前記表から、３つの地方において、熱状態はＳ−ＩｇＡにおいて健康な状態から有意に異なったことが分かる。他の指標に関しては、これらの地方は有意に異ならないか、または以下の規則無くして有意に異ならなかった。
【００４０】
広州の診断スコアの表に基づいて得られた、種々の指標と熱気スコア値との相関
【表７】
2015508488.tif 000008
【００４１】
遡及的および予測的検査において、広州の診断スコア表は、最高の特異性および感度を呈する。この表に基づいて、これらの地方で収集された症例の熱気スコア値、および検査における種々の指標の相関は、熱気スコア値および唾液Ｓ−ＩｇＡが首尾一貫して相関することを示し；測定された４つの指標のうちＳ−ＩｇＡのみが、３つの部位において熱気との有意な負の相関を示した。これは、唾液Ｓ−ＩｇＡが臨床パラメータとして用いて、熱気を評価し、抗熱気治療の有効性を測定することができるのを示唆する。
【００４２】
種々の指標の性別に関連する差は地方間で変化したが、Ｓ−ＩｇＡについては、差は有意ではなく、調査においては、性別をＳ−ＩｇＡに関する考慮に入れる必要はないことを示唆する。
【００４３】
３つの地方における患者の間での季節の差を統計学的に解析した。季節春、夏、秋および冬はここではホールマークであるが、比較は、正確性のためにカレンダー中の二十四節気に基づく。
【表８】
2015508488.tif 000009
【００４４】
異なる季節の対、ＳＦＲ、ＬＹＺ、およびＡＭＳの比較は変化した差を表すが、Ｓ−ＩｇＡは異なる季節において異なり、これは、基本的な免疫グロブリンが季節に伴って変化し、Ｓ−ＩｇＡを熱気の診断のための指標として用いると、季節因子を考慮すべきであることを示唆する。
【表９】
2015508488.tif 000010
ＬＹＺ、ＡＭＳおよびＳ−ＩｇＡは異なる地方で不規則な差を示したが、ＳＦＲは異なる地方で異なる。
【００４５】
熱気−対−ＳＦＲ：臨床的には、口腔乾燥は熱気のほとんどの症例において存在する。ＳＦＲの減少に導くのは、その直接的な発現である。研究のこの部分は、季節がＳＦＲに対して有意な影響を有し、これは異なる季節において異なることを示した。従って、唾液分泌は動的なプロセスとして把握すべきである。しかしながら、唾液の流量に影響する多数の因子がある。１）身体の一般的な水分の状態：身体の水の８％喪失にて、唾液流量はゼロまで次第に減少する。しかしながら、唾液流量は身体の水分の増加に伴って上昇するであろう。２）身体の姿勢および明暗の条件：唾液の流量は、座った姿勢よりも立った姿勢においてより高く、他方、横たわった姿勢よりもいずれかの姿勢においてそれはより高い。それは暗所では３０％〜４０％だけ減少する。３）生理学的リズム：唾液の流量のピークは、午後および夕方にある。夜には、それは睡眠中にほとんどゼロまで減少する。耳下腺の分泌は、冬において最も高く、夏には減少する。４）感覚に対する刺激：食物の連想または捕獲する光景は、唾液流量に対する最大の影響を実現する。５）薬物：抗鬱剤およびパーキンソン症候群用の薬物のような多くの種類の薬物は唾液腺に対して作用を有し、唾液流量の減少を引き起こす。
【００４６】
本研究の予備的段階では、サンプリングは座った姿勢の被験者で行う。唾液検体は規則的な間隔で、刺激されていない状態で、薬物の影響を排除して吸い取って、研究の偏りの制御が行えるようにする。研究の結果から、季節もまたＳＦＲに影響する重要な因子である。
【００４７】
研究において、ＳＦＲは性別において有意な差を示さなかったことが判明する。それは、熱症候群の回復の前および後のいずれにおいても差を示さなかった。これは、恐らくは、ＳＦＲに影響し得る多数の因子があるためであり、この研究は、それらの多くを制御下に置くのに失敗した。もう１つの可能性は、ＳＦＲが熱症候群と必ずしも相関しないということであり、これは、熱気の診断スコア値とＳＦＲの検査との相関から結論することができる。
【００４８】
熱気−対−ＬＹＺ：ＬＹＺは、口腔粘膜炎の発生のプロセスにおいて役割を演じることが知られている。ＲＡＵ患者においては、唾液ＬＹＺの活性は、正常な場合におけるよりも病気の回復の前または後いずれにおいてもより低い。しかしながら、差は、病気の治療前のみに顕著に示される。この事実は、ＲＡＵ患者における唾液ＬＹＺの活性の減少は、口腔の天然の防御を有意に低下させることを示唆する。ＬＹＺの活性は、正常な人々よりも再発アフタ患者において有意により低く、それは、病気の回復に伴って上昇する。研究のこの部分においては、熱患者では、ＬＹＺの活性はその後よりも病気の回復前に有意により低いことも見出される。これは、ＬＹＺが、恐らくは、身体に対する保護的な機能を有することを証明する。
【００４９】
熱気−対−ＡＭＳ：１９９０年代においては、ＡＭＳは医学研究の焦点であった。基本的な条件下で、脾臓欠乏症候群の患者は、唾液ＡＭＳの正常な活性よりも高い活性を有する。ＡＭＳの活性は性別において差を示さず、それは季節に伴って変化し、これは、季節がＡＭＳの相関に対して重要な影響を有することを示唆する。我々は、ＡＭＳが熱気において有意に上昇することを見出した。健康な状態と比較して、その上昇は有意である。この変化のメカニズムは未だ探られていない。
【００５０】
熱気−対−Ｓ−ＩｇＡ：口腔免疫防御システムにおいて、Ｓ−ＩｇＡは、身体の重要な抗−感染および抗−アレルギーバリアに関して重要な役割を演じる。この研究では、熱気において、Ｓ−ＩｇＡは有意に減少し、それは健康な状態よりは有意により低いことが判明し、これは、それが生理学的な保護メカニズムであることを示唆する。Ｓ−ＩｇＡと熱症候群の重症度との相関の研究において、症候群の重症度はＳ−ＩｇＡとの負の相関を有することが判明し、熱気がより重症となると、Ｓ−ＩｇＡの活性はより低くなる。また、性別はＳ−ＩｇＡに対して有意な影響を有しないことも判明する。春と夏、春と秋との比較では、Ｓ−ＩｇＡの活性は有意な差を示す。季節は、Ｓ−ＩｇＡの活性に影響する重要な因子である。Ｓ−ＩｇＡの性別の間での差を調べるが、有意な差は見出されない。
【００５１】
実施例２：練り歯磨きを用いる熱気の治療
ランダム二重盲検を行い、そこでは、実施例１に従って熱気と診断された患者に異なる練り歯磨きを投与する：
３日の研究：シリカ基剤中に１．１％モノフルオロリン酸ナトリウム、１．５％ＰＶＭ／ＭＡコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ）、１．３％ピロホスフェート、２％クエン酸亜鉛三水和物を含有する歯磨剤配合物（Ｃｏｌｇａｔｅ  ３６０口全体健康−歯茎健康練り歯磨き（Ｗｈｏｌｅ  Ｍｏｕｔｈ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｇｕｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｔｏｏｔｈｐａｓｔｅ））−対−ウインターグリーン着香剤を含むシリカ基剤中の（出血、歯肉痛のような）歯肉の問題を緩和するのを助けると主張する薬草を含有する市販の練り歯磨きである対照１
７日の研究：シリカ基剤中に０．３％トリクロサン、２％ＰＶＭ／ＭＡコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ）および０．３２％フッ化ナトリウムを含有する歯磨剤配合物（Ｃｏｌｇａｔｅ  Ｔｏｔａｌ（登録商標）トリクロサン／Ｇａｎｔｒｅｚ練り歯磨き）−対−シリカ基剤中に１．１％モノフルオロリン酸ナトリウム、１．５％のＰＶＭ／ＭＡコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ）、１．３％ピロホスフェート、２％のクエン酸亜鉛三水和物を含有する歯磨剤配合物（Ｃｏｌｇａｔｅ  ３６０口全体健康−歯茎健康練り歯磨き（Ｗｈｏｌｅ  Ｍｏｕｔｈ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｇｕｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｔｏｏｔｈｐａｓｔｅ））−対−ミント着香剤を含む炭酸カルシウム基剤中に１．１％のモノフルオロリン酸ナトリウムを含有する市販の練り歯磨きである対照２
【００５２】
３日用いた後、２％クエン酸亜鉛を含むＣｏｌｇａｔｅ  ３６０口全体健康−歯茎健康練り歯磨きを用いる人々は、対照１を用いる人々と比較して熱気診断スコア（ＤＳ）低下において総じてより大きな低下を統計学的に示す。７日用いた時点で、我々は、対照としてＬＰＰホワイトニング練り歯磨きを用いる。２％のクエン酸亜鉛を含むＣｏｌｇａｔｅ  ３６０口全体健康−歯茎健康練り歯磨きを用いる人々は、熱気診断スコアにおいて総じてより大きな低下を統計学的に示し、他方、Ｃｏｌｇａｔｅ  Ｔｏｔａｌ（登録商標）トリクロサン／Ｇａｎｔｒｅｚ練り歯磨き処方はより多くの改善さえ示した。
【表１０】
2015508488.tif 000011
【表１１】
2015508488.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月22日(2014.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者から採取された唾液のＳ−ＩｇＡのレベルを測定することを含み、ここで、対照、正常またはベースライン値と比較したＳ−ＩｇＡのより低いレベルはより重症の熱気疾患を示すことを特徴とする、患者において熱気の重症度を評価する方法。
【請求項２】
さらに、表Ａ：
【表１】
2015508488.tif 000014
にリストされた１以上の徴候についてチェックすることによって患者を評価し、次いで、示された徴候および表Ａにおいて割り当てられた値に基づいてスコアを患者に割り当てることを含み、ここで、より高いスコアはより重症の熱気疾患を示す請求項１に記載の方法。
【請求項３】
唾液Ｓ−ＩｇＡのレベルがＳ−ＩｇＡに対する抗体を用いて測定される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
該患者が、唾液Ｓ−ＩｇＡの測定に先立って少なくとも１時間の間いずれの経口摂取も有しなかった請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｓ−ＩｇＡの正常またはベースラインを年の季節を考慮して計算する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
利用者が、ウェブサイト介して、Ｓ−ＩｇＡレベル、表Ａ：
【表２】
2015508488.tif 000015
にリストされた徴候の存在または不存在に関するデータを入力し、該データは計算プログラムにアップロードされて、熱気診断スコアの計算を行い、次いで、熱気診断スコアが利用者に提示され、該熱気診断スコアに基づいて、熱気および／または適切な治療の方法に関する情報が利用者に提供されることを特徴とする、熱気の診断用のコンピュータ援助システム。
【請求項７】
有効量の抗熱気剤を含む熱気を治療するためのオーラルケア製品であって、該製品は、請求項１〜６のいずれかに従って熱気を煩うと診断された患者に投与することを含む、オーラルケア製品。
【請求項８】
該抗熱気剤が、中国オウレン（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｇｏｌｄｔｈｒｅａｄ）の根茎からのベルベリンおよびジャテオリジン、黄金花の根からのバイカリン、苦参の根からのマトリンおよびオキシマトリン、通常のアンドログラフィス薬草からのアンドログラホリド、ハートリーフドクダミ薬草からのホウトゥイニン（ｈｏｕｔｔｕｙｎｉｎｅ）重亜硫酸ナトリウム、ハナスゲの根茎からのマンギフェリン、および紫草からのアルカニン；野菊からのキクラクトン（ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｌａｃｔｏｎｅ）、スイカズラの花からのクロロゲン酸、茶の葉からの茶ポリフェノール、およびモクレンの樹皮からのマグノロールから選択される１以上の抗熱気剤である請求項７に記載のオーラルケア製品。
【請求項９】
該抗熱気剤が合成抗菌剤または抗−炎症剤を含む請求項７に記載のオーラルケア製品。
【請求項１０】
該抗熱気剤がトリクロサン、クエン酸亜鉛、酸化亜鉛、乳酸亜鉛およびそれらの組合せから選択される請求項９に記載のオーラルケア製品。
【請求項１１】
該オーラルケア製品が練り歯磨きである請求項７〜１０のいずれか一項に記載のオーラルケア製品。
【請求項１２】
少なくとも１週間の期間、または徴候が和らぐまで、少なくとも日ベースで、患者の口腔に投与される請求項７〜１１のいずれか一項に記載のオーラルケア製品。
【請求項１３】
シリカ基剤中に０．３％のトリクロサン、２％のメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーおよび０．３２％のフッ化ナトリウムを含む歯磨剤、および
シリカ基剤中に１．１％のモノフルオロリン酸ナトリウム、１．５％のメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、１．３％のピロホスフェート、および２％のクエン酸亜鉛三水和物を含む歯磨剤
から選択される請求項１０に記載のオーラルケア製品。
【国際調査報告】
2015508488.tif 000016
2015508488.tif 000017
2015508488.tif 000018
2015508488.tif 000019
2015508488.tif 000020
2015508488.tif 000021