(57)【要約】  本出願は、新規置換縮合イミダゾール類およびピラゾール類、その製造方法、単独でまたは組み合わせでの疾患の処置および／または予防のためのその使用および疾患の処置および／または予防、特に心血管障害の処置および／または予防用医薬の製造のためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2015505318.tif 000126
〔式中、
Ａは窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３は水素、重水素、フッ素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｌは＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１はカルボニル基への結合部位であり、
＃２はピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
ｍは数字０、１または２であり、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルおよびアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、シアノ、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
Ｍは結合または(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンジイルであり、
Ｒ６は−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＯＲ７、−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１０、−ＮＲ７−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ１０、−ＮＲ７−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、
ｒは数字０または１であり、
ｓは数字０、１または２であり、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであるか、
または
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している原子と一体となって４〜７員ヘテロ環を形成し、
ここで、４〜７員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している原子と一体となって４〜７員ヘテロ環を形成し、
ここで、４〜７員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよく、
Ｒ１０は(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルであるか、
または
Ｒ７およびＲ１０はそれらが結合している原子と一体となって４〜７員ヘテロ環を形成し、
ここで、４〜７員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよく、
ここで、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは各々ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、チオキソおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３この置換基でさらに置換されていてよく、
ここで、前記(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル基、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル基および４〜７員ヘテロシクリル基は特に断らない限り、各々独立して、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、４〜７員ヘテロシクリルおよび５員または６員ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル基、オキソ基、３〜６員炭素環または４〜７員ヘテロ環を形成し、
ここで、３〜６員炭素環および４〜７員ヘテロ環は各々フッ素および(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
環Ｑは８〜９員ヘテロアリールであり、
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシル、オキソまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシであり、
ｎは数字０、１または２であり、
Ｒ２はトリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個の置換基で置換されており、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは１〜３個のフッ素置換基で置換されていてよく、
ここで、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルはフッ素、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニルは１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、フェニルはメチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、５員および６員ヘテロアリールはフッ素およびメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物およびそのＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド類の塩類およびＮ−オキシド類または塩類の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素、重水素、フッ素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ビニル、アリル、エチニルおよびピリジルが各々メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合部位であり、
＃２がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
ｍが数字０、１または２であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４Ｂが水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルがフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
Ｍが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ６が−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＯＲ７、−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ１０、オキサジアゾロニル、オキサジアゾロチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが数字０または１であり、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルがフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよく、
Ｒ１０がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであり、
ここで、オキサジアゾロニル、オキサジアゾロチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが各々フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が各々フッ素およびメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ５Ａが水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ５Ｂが水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
環Ｑが式
【化２】
2015505318.tif 000127
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合部位であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
環Ｑ１がそれが結合している原子と一体となって５〜７員飽和または一部不飽和炭素環または５〜７員飽和または一部不飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ｒ１がフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシルまたはオキソであり、
ｎが数字０、１または２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が各々独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ１であり、
ただし、Ａ１基、Ａ２基、Ａ３基およびＡ４基が２個を超えてＮではなく、
Ｒ２がトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが各々１個または２個のフッ素置換基で置換されていてよい、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合部位であり、
＃２がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４Ｂが水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、メチルおよびエチルが各々フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、Ｒ４Ａがヒドロキシルであるとき、Ｒ４Ｂが水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、
Ｍが結合であり、
Ｒ６が−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
ｒが数字１であり、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、またはシクロプロピルであり、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が各々フッ素およびメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
環Ｑが式
【化３】
2015505318.tif 000128
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合部位であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ａ１がＮであるとき、Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが水素または塩素であり、
Ｒ２が３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよい、
請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項４】
Ａが窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合部位であり、
＃２がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ４Ｂが水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
ここで、Ｒ４Ａがヒドロキシルであるとき、Ｒ４Ｂが水素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
環Ｑが式
【化４】
2015505318.tif 000129
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合部位であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ａ１がＮであるとき、Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが水素または塩素であり、
Ｒ２が３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよい、
請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項５】
Ａが窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合部位であり、
＃２がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａがメチルであり、
Ｒ４Ｂがメチルであり、
環Ｑが式
【化５】
2015505318.tif 000130
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合部位であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ａ１がＮであるとき、Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが塩素であり、
Ｒ２が２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが１個または２個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよい、
請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項６】
Ａが窒素であり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合部位であり、
＃２がトリアジン環への結合部位であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａがメチルであり、
Ｒ４Ｂがメチルであり、
環Ｑが式
【化６】
2015505318.tif 000131
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合部位であり、
＊＊がトリアジン環への結合部位であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ａ１がＮであるとき、Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが水素または塩素であり、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルが１個または２個のフッ素置換基で置換されており、
請求項１、２、３、４または５に記載の式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項７】
化合物
【化７】
2015505318.tif 000132
およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
[Ａ]式(II)
【化８】
2015505318.tif 000133
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は請求項１〜７のいずれかに定義するとおりである。〕
の化合物を反応させ、これを亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン等価物を使用して、式(Ｉ−Ａ)
【化９】
2015505318.tif 000134
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は請求項１〜７のいずれかに定義するとおりであり、
Ｘ１は臭素またはヨウ素。〕
の化合物に変換するか、
または
[Ｂ]式(Ｉ−Ａ)の化合物を不活性溶媒中適当な遷移金属触媒の存在下で反応させて、式(Ｉ−Ｂ)
【化１０】
2015505318.tif 000135
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は請求項１〜７のいずれかに定義するとおりである。〕
の化合物を得るか、
または
[Ｃ]式(Ｉ−Ａ)の化合物を、不活性溶媒中適当な遷移金属触媒の存在下、式(III−Ａ)、(III−Ｂ)または(III−Ｃ)
【化１１】
2015505318.tif 000136
ここで、
Ｒ３Ａはハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、          (Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｔ１は水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルであるかまたは両Ｒ１１基が一体となって−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｃ(ＣＨ３)２−架橋を形成し、
Ｘ３は臭素またはヨウ素である。〕
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ｃ)
【化１２】
2015505318.tif 000137
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３Ａの各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得るか、
または
[Ｄ]不活性溶媒中適当な塩基の存在下、ヒドラジン水和物と反応させて、式(IV)
【化１３】
2015505318.tif 000138
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は請求項１〜７のいずれかに定義するとおりである。〕
の化合物を得て、これを、不活性溶媒中、式(Ｖ)
【化１４】
2015505318.tif 000139
〔式中、Ｌは請求項１〜７のいずれかに定義したとおりであり、
Ｔ４は(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである。〕
の化合物と反応させて、式(VI)
【化１５】
2015505318.tif 000140
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得て、これを、塩化ホスホリルを使用して、式(VII)
【化１６】
2015505318.tif 000141
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物に変換し、これを直接アンモニアと反応させて、式(VIII)
【化１７】
2015505318.tif 000142
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得て、最後に、不活性溶媒中、所望により適当な塩基の存在下環化して、式(Ｉ−Ｄ)
【化１８】
2015505318.tif 000143
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は請求項１〜７のいずれかに定義するとおりである。〕
の化合物を得るか、
または
[Ｅ]式(Ｘ)
【化１９】
2015505318.tif 000144
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２の各々は請求項１〜７のいずれかに定義したとおりであり、
環Ｑ２は式
【化２０】
2015505318.tif 000145
の基であり、
ここで、
＊は−ＣＨ２−Ｒ２への結合部位であり、
＊＊は水素原子への結合部位であり、
環Ｑ１はそれが結合している原子と一体となって５〜７員飽和または一部不飽和炭素環または５〜７員飽和または一部不飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ１はフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシルまたはオキソであり、
ｎは数字０、１または２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は各々独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ１であり、
ただし、Ａ１基、Ａ２基、Ａ３基およびＡ４基は２個を超えてＮではない。〕
の化合物を、不活性溶媒中、所望により適当な塩基の存在下、式(XI)
【化２１】
2015505318.tif 000146
〔式中、Ｌは請求項１〜７のいずれかに定義したとおりであり、
Ｘ２は塩素または臭素であり、
ＰＧ１は適当なアミノ保護基、特にｐ−メトキシベンジルである。〕
の化合物を用いて変換して、式(XII)
【化２２】
2015505318.tif 000147
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２およびＰＧ１の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得て、次いで保護基ＰＧ１を脱離させて、式(Ｉ−Ｅ)
【化２３】
2015505318.tif 000148
〔式中、上に定義したとおりであるの各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得て、
適当であれば、得られた式(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)、(Ｉ−Ｃ)、(Ｉ−Ｄ)および(Ｉ−Ｅ)の化合物を、所望により適当な(ｉ)溶媒および／または(ii)酸類または塩基類を用いて、その溶媒和物、塩類および／または塩類の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項９】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を不活性で非毒性の薬学的に適当な添加物と共に含む、医薬。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を有機ニトレート、ＮＯ供与体、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓剤、血圧低下剤および脂質代謝修飾剤から成る群から選択されるさらなる活性成分と共に含む、医薬。
【請求項１３】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項１１または１２に記載の医薬。
【請求項１４】
少なくとも１種の請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または請求項１１〜１３のいずれかに記載の医薬の有効量を使用する、ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は新規置換縮合イミダゾール類およびピラゾール類、その製造方法、単独でまたは組み合わせでの疾患の処置および／または予防のためのその使用および疾患の処置および／または予防、特に心血管障害の処置および／または予防用医薬の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞において最も重要な細胞伝達系の一つは環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)である。これは内皮で遊離されてホルモン性シグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素(ＮＯ)と一体となって、ＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼ群はグアノシン三リン酸(ＧＴＰ)からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日まで知られているこのファミリーの代表的なものは構造特性またはリガンドのタイプによって、ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子グアニル酸シクラーゼ群およびＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ群の２群に分けることができる。可溶性グアニル酸シクラーゼ群は２個のサブユニットから成り、ほぼ必ず、ヘテロ二量体あたり１個のヘムを含み、これは調節部位の一部である。これは活性化機構において中心的重要性を有する。ＮＯはヘムの鉄原子と結合することができ、そうしてこの酵素活性を顕著に高める。対照的に、ヘムを有しないものはＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素(ＣＯ)もまたヘムの中心鉄原子と結合できるが、ＣＯによる刺激はＮＯよりはるかに低い。
【０００３】
ｃＧＭＰを形成することにより、かつ結果としてのホスホジエステラーゼ群、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼ群の制御により、グアニル酸シクラーゼは多様な生理学的過程に、特に平滑筋細胞弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着および神経細胞シグナル伝達に、およびまた前記過程の乱れが原因である障害の事象に重要な役割を有する。病態生理的条件下、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制され、これが、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、卒中および性機能不全をもたらし得る。
【０００４】
高い効果と低レベルの副作用が予測されるために、生体におけるｃＧＭＰシグナル経路の影響を標的とするこのような障害のＮＯ非依存的処置は有望な方法である。
【０００５】
従来、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激のためには、専ら有機硝酸剤のような化合物が使用されており、その効果はＮＯに基づくものである。後者は生物変換により形成され、ヘムの中心鉄原子を攻撃することにより可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、この処置法の重大な欠点の一つは耐性の発生である。
【０００６】
数年前、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち予めＮＯを遊離させることなく、刺激する物質、例えば３−(５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル)−１−ベンジルインダゾールが報告された[ＹＣ−１; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]。より最近の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤には、BAY 41-2272、BAY 41-8543およびリオシグアト(BAY 63-2521)が含まれる(例えば, Stasch J.-P. et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. et al., ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P. et al., Circulation 2011; 123: 2263-2273参照)。興味深いことに、これらのｓＧＣ刺激剤のいくつか、例えばYC-1またはBAY 41-2272は、グアニル酸シクラーゼの直接刺激に加えてＰＤＥ５阻害作用を示す。ｃＧＭＰ経路を最大化するためには、ｃＧＭＰの合成を刺激し、同時にＰＤＥ−５による分解を阻止することが薬理学的に望ましい。この二元作用は薬理学的見地から特に有利である(例えば、Oudout et al., Eur. Urol. 2011, 60, 1020-1026参照)。
【０００７】
本発明において、二元作用は本発明の化合物が組み換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対してＢ−２の実験において≦３μMの最小有効濃度(ＭＥＣ)の効果を示し、Ｂ−６の実験においてヒトホスホジエステラーゼ５(ＰＤＥ５)の阻害をＩＣ５０＜１００nMで示すときに達成される。
【０００８】
ホスホジエステラーゼ−５(ＰＤＥ５)はｃＧＭＰのリンエステル結合を開裂し、５’−グアノシンモノホスフェート(５’−ＧＭＰ)を形成する酵素群の一つの名称である。ヒトにおいて、ホスホジエステラーゼ−５は陰茎海綿体の平滑筋および肺動脈に主として存在する。ＰＤＥ５の阻害 (例えば、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルでの)によるｃＧＭＰ分解の遮断は弛緩シグナル伝達経路のシグナルを高め、特に陰茎海綿体への血液供給を増やし、肺血管における血圧を下げる。これらは勃起不全および肺動脈性高血圧の処置に使用される。ＰＤＥ５と同様、さらに、専らｃＧＭＰを開裂するホスホジエステラーゼ群がある(Stasch J.-P. et al. Circulation 2011)。
【０００９】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として、ＷＯ００／０６５６８およびＷＯ００／０６５６９は縮合ピラゾール誘導体を開示し、ＷＯ０３／０９５４５１はカルバメート−置換３−ピリミジニルピラゾロピリジン類を開示する。フェニルアミド置換基を有する３−ピリミジニルピラゾロピリジン類はE. M. Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001に開示されている。ＷＯ２００４／００９５９０はＣＮＳ障害の処置のための置換４−アミノピリミジンで置換されたピラゾロピリジン類を開示する。ＷＯ２０１０／０６５２７５およびＷＯ２０１１／１４９９２１はｓＧＣアクティベーターとしての置換ピロロ−およびジヒドロピリドピリミジン類を開示する。ｓＧＣ刺激剤として、ＷＯ２０１２／００４２５９は縮合アミノピリミジン類を開示し、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／１４３５１０およびＷＯ２０１２／１５２６２９は縮合ピリミジン類およびトリアジン類を開示する。ＷＯ２０１２／２８６４７は心血管障害処置のための種々のアザヘテロ環を有するピラゾロピリジン類を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として、かつ可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤およびホスホジエステラーゼ−５阻害剤(二元作用)として作用し、例えば薬物動態および薬力学的特長および／または代謝プロファイルおよび／または用量反応関係のようなインビボ特性に関して、先行文献により知られている化合物と比較して、同等または改善された治療プロファイルを有する新規物質を提供することであった。
【００１１】
本発明は一般式(Ｉ)
【化１】
2015505318.tif 000002
〔式中、
Ａは窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３は水素、重水素、フッ素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｌは＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１はカルボニル基への結合位置であり、
＃２はピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｍは数字０、１または２であり、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルおよびアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、シアノ、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
Ｍは結合または(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンジイルであり、
Ｒ６は−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＯＲ７、−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ１０、−ＮＲ７−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ１０、−ＮＲ７−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、
ｒは数字０または１であり、
ｓは数字０、１または２であり、
【００１２】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであるか、
または
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している原子と一体となって４〜７員ヘテロ環を形成し、
ここで、４〜７員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している原子と一体となって４〜７員ヘテロ環を形成し、
ここで、４〜７員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよく、
Ｒ１０は(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルであるか、
または
Ｒ７およびＲ１０はそれらが結合している原子と一体となって４〜７員ヘテロ環を形成し、
ここで、４〜７員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよく、
ここで、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは各々ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、チオキソおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３この置換基でさらに置換されていてよく、
ここで、前記(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル基、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル基および４〜７員ヘテロシクリル基は特に断らない限り、各々独立して、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、４〜７員ヘテロシクリルおよび５員または６員ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル基、オキソ基、３〜６員炭素環または４〜７員ヘテロ環を形成し、
ここで、３〜６員炭素環および４〜７員ヘテロ環は各々フッ素および(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
【００１３】
環Ｑは８〜９員ヘテロアリールであり、
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシル、オキソまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシであり、
ｎは数字０、１または２であり、
Ｒ２はトリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される１個の置換基で置換されており、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは１〜３個のフッ素置換基で置換されていてよく、
ここで、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルはフッ素、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニルは１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、フェニルはメチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、５員および６員ヘテロアリールはフッ素およびメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物およびそのＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド類の塩類およびＮ−オキシド類または塩類の溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は式(Ｉ)の化合物およびそのＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物およびＮ−オキシド類および塩類の溶媒和物、式(Ｉ)に包含され本明細書において特定される化合物およびそのＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物およびＮ−オキシド類および塩類の溶媒和物および、式(Ｉ)に包含され、下の実施例に特定する化合物が未だＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物およびＮ−オキシド類および塩類の溶媒和物に至っていない場合であっても、式(Ｉ)に包含され、下の実施例に特定する化合物およびそのＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物およびＮ−オキシド類および塩類の溶媒和物である。
【００１５】
本発明において好ましい塩類は本発明の化合物の生理学的に許容される塩類である。また、それ自体は医薬適用に不適当であるが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩類も包含される。
【００１６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩類は鉱酸類、カルボン酸類およびスルホン酸類の酸付加塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸および安息香酸との塩類である。
【００１７】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩類はまた、その好ましい例として、アルカリ金属塩類(例えばナトリウムおよびカリウム塩類)、アルカリ土類金属塩類(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩類)およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン類由来のアンモニウム塩類、その好ましい例には、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノ、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの慣用の塩基との塩類も含む。
【００１８】
本発明において、溶媒和物は固体または液体状態で、溶媒分子との配位により複合体を形成する、本発明の化合物の形態を述べるために使用する用語である。水和物は、水が配位する溶媒和物である。本発明の範囲において、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１９】
本発明の化合物はその構造によって、種々の立体異性形態で、すなわち立体配置異性体または所望により配座異性体で存在し得る(アトロプ異性体の例も含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー)。本発明はそれゆえに、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびその各混合物を含む。立体異性的に均一な成分を、知られた方法でこのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物から単離でき、クロマトグラフィー法、特に好ましくは、アキラルまたはキラル相上のＨＰＬＣクロマトグラフィーがこのために使用される。
【００２０】
本発明の化合物が互変異性形態で存在できるとき、本発明は全互変異性形態を包含する。
【００２１】
本発明はまた本発明の化合物の全ての適当な同位体化合物も包含する。本発明の化合物の同位体はここでは本発明の化合物の少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが、天然で一般的にまたは優勢に見られる原子質量と異なる原子質量である他の原子に置き換えられている化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位元素であり、例えば２Ｈ(重水素)、３Ｈ(トリチウム)、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明の化合物の特定の同位体化合物、特に１個以上の放射性同位元素が取り込まれているものは、例えば、作用機序または体内の活性成分分布の試験に好ましいことがあり、相対的に製造および検出が容易であることにより、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位元素で標識した化合物がこの目的に適する。さらに、同位元素、例えば重水素の取り込みは化合物のより大きな代謝安定性により、特定の治療利益、例えば体内の半減期延長または必要活性投与量減少をもたらすことができ、本発明の化合物のこのような修飾は、ある場合、また本発明の好ましい態様を構成し得る。本発明の化合物の同位体化合物は当業者に知られた方法で、例えば下に記載する方法および実施例に記載する工程により、各反応材および／または出発化合物の対応する同位体修飾体を使用して製造できる。
【００２２】
さらに、本発明はまた本発明の化合物のプロドラッグも包含する。ここでは、用語“プロドラッグ”は、それ自体は生物学的に活性でも不活性でもよいが、体内での滞留中に本発明の化合物に変換される(例えば代謝によりまたは加水分解により)化合物を意味する。
【００２３】
本発明において、置換基は特に断らない限り、各々次のとおり定義される。
本発明において、アルキルは、それぞれの場合に特定した数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチルを含む。
【００２４】
本発明において、シクロアルキルまたは炭素環はそれぞれの場合に特定した数の炭素原子を有する単環式飽和アルキル基である。好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００２５】
本発明において、５〜７員飽和または一部不飽和炭素環はそれぞれの場合に特定した数の炭素原子を有する飽和または一部不飽和環状アルキル基である。好ましい例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを含む。
【００２６】
本発明において、アルカンジイルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖二価アルキル基である。好ましい例は、メチレン、エタン−１,２−ジイル、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイルおよびブタン−２,３−ジイルを含む。
【００２７】
本発明において、アルケニルは２〜４個の炭素原子および二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基である。好ましい例は、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルを含む。
【００２８】
本発明において、アルキニルは２〜４個の炭素原子および三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基である。好ましい例は、エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イルを含む。
【００２９】
本発明において、アルコキシは１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基である。その例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、１−エチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソキシを含む。好ましいのは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基である。好ましい例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００３０】
本発明において、アルコキシカルボニルは１〜６個または１〜４個の炭素原子および酸素に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基である。好ましい例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含む。
【００３１】
本発明において、モノアルキルアミノは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル置換基を１個有するアミノ基である。好ましい例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む。
【００３２】
本発明において、ジアルキルアミノは各々１〜６個の炭素原子を有する２個の同一または異なる直鎖または分枝鎖アルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを含む。
【００３３】
本発明において、５〜７員飽和または一部不飽和ヘテロ環は計５〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２から成る群から選択される１個の環ヘテロ原子を有する飽和または一部不飽和ヘテロ環である。その例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジルを含む。
【００３４】
本発明において、ヘテロシクリルまたはヘテロ環は計４〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２から成る群から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環である。その例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびジオキシドチオモルホリニル。好ましいのはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルであるを含む。
【００３５】
本発明において、５員または６員ヘテロアリールは計５個または６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから成る群から選択される最大３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合する、単環式芳香族ヘテロ環(ヘテロ芳香族)である。好ましい例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。好ましいのはピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルである。
【００３６】
本発明において、８員または９員ヘテロアリールは計８個または９個の環原子を有し、少なくとも２個の窒素原子およびさらに最大２個の、同一または異なるＮ、Ｏおよび／またはＳから成る群から選択される環ヘテロ原子を有する、二環式芳香族または一部不飽和ヘテロ環である。その例は、ジヒドロチエノピラゾリル、チエノピラゾリル、ピラゾロピラゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロシクロペンタピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリジルおよびイミダゾピリミジニルを含む。
【００３７】
本発明において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。好ましいのは臭素およびヨウ素である。
【００３８】
本発明において、オキソ基は炭素原子に二重結合を介して結合した酸素原子である。
【００３９】
本発明において、チオキソ基は炭素原子に二重結合を介して結合した硫黄原子である。
【００４０】
ＬまたはＱにより示される基の式中、記号＃、＃＃、＊および＊＊を付した線の終点は炭素原子またはＣＨ２基ではなく、ＬまたはＱが結合している各原子への結合部分である。
【００４１】
本発明の化合物中の基が置換されているならば、特に断らない限り、該基は一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の範囲において、１個を超えて存在する全ての基について、各々独立して定義される。１個、２個または３個の同一または異なる置換基での置換が好ましい。
【００４２】
本発明において、用語“処置”または“処置する”は疾患、状態、障害、傷害または健康問題またはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発症、経過または進行の阻止、遅延、検査、軽減、減弱、限定、減少、抑制、撃退または治癒を含む。用語“治療”はここでは用語“処置”と同義である。
【００４３】
用語“阻止”、“予防”または“防止”は本発明において同義に使用し、疾患、状態、障害、傷害または健康問題またはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発症、経過または進行の回避またはこれに罹患する、これを経験する、これを患うまたはこれを有する危険性の減少を意味する。
【００４４】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の処置または予防は部分的でも完全でもよい。
【００４５】
本発明において好ましいのは、
Ａが窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素、重水素、フッ素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ビニル、アリル、エチニルおよびピリジルが各々メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合位置であり、
＃２がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｍが数字０、１または２であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４Ｂが水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルがフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
Ｍが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ６が−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＯＲ７、−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ１０、オキサジアゾロニル、オキサジアゾロチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが数字０または１であり、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルがフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよく、
【００４６】
Ｒ１０がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであり、
ここで、オキサジアゾロニル、オキサジアゾロチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが各々フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が各々フッ素およびメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ５Ａが水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ５Ｂが水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【００４７】
環Ｑが式
【化２】
2015505318.tif 000003
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合位置であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
環Ｑ１がそれが結合している原子と一体となって５〜７員飽和または一部不飽和炭素環または５〜７員飽和または一部不飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ｒ１がフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシルまたはオキソであり、
ｎが数字０、１または２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が各々独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ１であり、
ただし、Ａ１基、Ａ２基、Ａ３基およびＡ４基が２個を超えてＮではなく
Ｒ２がトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが各々１個または２個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００４８】
本発明においてまた好ましいのは、
Ａが窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合位置であり、
＃２がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４Ｂが水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、メチルおよびエチルが各々フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
Ｍが結合であり、
Ｒ６が−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
ｒが数字１であり、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、またはシクロプロピルであり、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が各々フッ素およびメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
【００４９】
環Ｑが式
【化３】
2015505318.tif 000004
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合位置であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが水素または塩素であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ｒ２が３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００５０】
本発明においてまた好ましいのは、
Ａが窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合位置であり、
＃２がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４Ｂが水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、メチルおよびエチルが各々フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、Ｒ４Ａがヒドロキシルであるとき、Ｒ４Ｂが水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、
Ｍが結合であり、
Ｒ６が−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
ｒが数字１であり、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、またはシクロプロピルであり、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が各々フッ素およびメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
【００５１】
環Ｑが式
【化４】
2015505318.tif 000005
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合位置であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ａ１がＮであるとき、Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが水素または塩素であり、
Ｒ２が３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００５２】
本発明において特に好ましいのは、
Ａが窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合位置であり、
＃２がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ４Ｂが水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
環Ｑが式
【化５】
2015505318.tif 000006
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合位置であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが水素または塩素であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ｒ２が３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００５３】
本発明において特に好ましいのは、
Ａが窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合位置であり、
＃２がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ４Ｂが水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
ここで、Ｒ４Ａがヒドロキシルであるとき、Ｒ４Ｂが水素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
環Ｑが式
【化６】
2015505318.tif 000007
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合位置であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ａ１がＮであるとき、Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが水素または塩素であり、
Ｒ２が３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００５４】
本発明において特に好ましいのは、
Ａが窒素またはＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合位置であり、
＃２がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａがメチルであり、
Ｒ４Ｂがメチルであり、
環Ｑが式
【化７】
2015505318.tif 000008
の基であり
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合位置であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ａ１がＮであるとき、Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが水素または塩素であり、
Ｒ２が２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが１個または２個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００５５】
本発明において特に好ましいのは、
Ａが窒素であり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合位置であり、
＃２がトリアジン環への結合位置であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａがメチルであり、
Ｒ４Ｂがメチルであり、
環Ｑが式
【化８】
2015505318.tif 000009
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合位置であり、
＊＊がトリアジン環への結合位置であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ａ１がＣＨであるとき、Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ａ１がＮであるとき、Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが水素または塩素であり、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルが１個または２個のフッ素置換基で置換されている、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００５６】
本発明で特に好ましいのは次の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【化９】
2015505318.tif 000010
【００５７】
本発明においてまた好ましいのは、ＡがＮまたはＣＨである式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００５８】
本発明おいてまた好ましいのは、ＡがＮである式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００５９】
本発明においてまた好ましいのは、ＡがＣＨである式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６０】
本発明おいてまた好ましいのは、
Ａが窒素であり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合位置であり、
＃２がトリアジン環への結合位置であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａがメチルであり、
Ｒ４Ｂがメチルであり、
Ｑ、ｎ、Ｒ１およびＲ２が各々上に定義したとおりである、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６１】
本発明においてまた好ましいのは、
環Ｑが式
【化１０】
2015505318.tif 000011
の基であり、
ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合位置であり、
＊＊がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ｒ１ｂが水素、フッ素または塩素であり、
Ｒ１ｃが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｄが塩素であり、
Ａ１がＮまたはＣＨである、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６２】
本発明においてまた好ましいのは、
Ａが窒素であり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合位置であり、
＃２がトリアジン環への結合位置であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４Ｂが式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、
Ｍが結合であり、
Ｒ６が−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
ｒが数字１であり、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、またはシクロプロピルであり、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６３】
本発明おいてまた好ましいのは、
ＡがＣＲ３であり、
ここで、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが＃−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−(ＣＲ５ＡＲ５Ｂ)ｍ−＃＃基であり、
ここで、
＃１がカルボニル基への結合位置であり、
＃２がピリミジン環への結合位置であり、
ｍが数字０であり、
Ｒ４Ａが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４Ｂが式−Ｍ−Ｒ６の基であり、
ここで、
Ｍが結合であり、
Ｒ６が−(Ｃ＝Ｏ)ｒ−ＮＲ７Ｒ８、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
ｒが数字１であり、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、またはシクロプロピルであり、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６４】
基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて特定した個々の基の定義は特定した基の特定の組み合わせと無関係に、また、他の組み合わせの基の定義と適宜置き換え得る。
【００６５】
特に、上記の好ましい範囲の２個以上の組み合わせが好ましい。
【００６６】
本発明はさらに本発明の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
[Ａ]式(II)
【化１１】
2015505318.tif 000012
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を反応させ、これを亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン等価物を使用して、式(Ｉ−Ａ)
【化１２】
2015505318.tif 000013
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は上に定義したとおりであり、
Ｘ１は臭素またはヨウ素である。〕
の化合物に変換するか、
または
【００６７】
[Ｂ]式(Ｉ−Ａ)の化合物を不活性溶媒中適当な遷移金属触媒の存在下で反応させて、式(Ｉ−Ｂ)
【化１３】
2015505318.tif 000014
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得るか、
または
【００６８】
[Ｃ]式(Ｉ−Ａ)の化合物を、不活性溶媒中適当な遷移金属触媒の存在下、式(III−Ａ)、(III−Ｂ)、(III−Ｃ)または(III−Ｄ)
【化１４】
2015505318.tif 000015
〔式中、
Ｒ３Ａはハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｔ１は水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルであるかまたは両Ｒ１１基が一体となって−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｃ(ＣＨ３)２−架橋を形成し、
Ｘ３は臭素またはヨウ素である。〕
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ｃ)
【化１５】
2015505318.tif 000016
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３Ａの各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得るか、
または
【００６９】
[Ｄ]不活性溶媒中適当な塩基の存在下、ヒドラジン水和物と反応させて、式(IV)
【化１６】
2015505318.tif 000017
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得て、これを、不活性溶媒中、式(Ｖ)
【化１７】
2015505318.tif 000018
〔式中、Ｌは上に定義したとおりであり、
Ｔ４は(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである。〕
の化合物と反応させて、式(VI)
【化１８】
2015505318.tif 000019
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得て、これを、塩化ホスホリルを使用して、式(VII)
【化１９】
2015505318.tif 000020
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物に変換し、これを直接アンモニアと反応させて、式(VIII)
【化２０】
2015505318.tif 000021
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得て、最後に、不活性溶媒中、所望により適当な塩基の存在下に環化して、式(Ｉ−Ｄ)
【化２１】
2015505318.tif 000022
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得るか、
または
【００７０】
[Ｅ]式(Ｘ)
【化２２】
2015505318.tif 000023
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２の各々は上に定義したとおりであり、
環Ｑ２は式
【化２３】
2015505318.tif 000024
の基であり、
ここで、
＊は−ＣＨ２−Ｒ２への結合位置であり、
＊＊は水素原子への結合位置であり、
環Ｑ１はそれが結合している原子と一体となって５〜７員飽和または一部不飽和炭素環または５〜７員飽和または一部不飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ１はフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシルまたはオキソであり、
ｎは数字０、１または２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は各々独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ１であり、
ただし、Ａ１基、Ａ２基、Ａ３基およびＡ４基は２個を超えてＮではない。〕
の化合物を、不活性溶媒中、所望により適当な塩基の存在下、式(XI)
【化２４】
2015505318.tif 000025
〔式中、Ｌは上に定義したとおりであり、
Ｘ２は塩素または臭素であり、
ＰＧ１は適当なアミノ保護基、特にｐ−メトキシベンジルである。〕
の化合物を用いて変換して、式(XII)
【化２５】
2015505318.tif 000026
〔式中、ｎ、Ｌ、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２およびＰＧ１の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得て、保護基ＰＧ１を次いでそこから脱離させて、式(Ｉ−Ｅ)
【化２６】
2015505318.tif 000027
〔式中、上に定義したとおりであるの各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を得て、
適当であれば、得られた式(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)、(Ｉ−Ｃ)、(Ｉ−Ｄ)および(Ｉ−Ｅ)の化合物を、所望により適当な(ｉ)溶媒および／または(ii)酸類または塩基類を用いて、その溶媒和物、塩類および／または塩類の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法を提供する。
【００７１】
式(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)、(Ｉ−Ｃ)、(Ｉ−Ｄ)および(Ｉ−Ｅ)の化合物は、一体となって本発明の式(Ｉ)の化合物の群を形成する。
【００７２】
反応工程(II)→(Ｉ−Ａ)は溶媒存在下または非存在下で行う。適当な溶媒は、本反応条件下で不活性な全有機溶媒で  ある。好ましい溶媒はジメトキシエタンである。
反応(II)→(Ｉ−Ａ)は一般的に＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲、好ましくは＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波で行う。本変換は標準気圧、加圧または減圧下で行う(例えば０.５〜５バールの範囲)。一般に、標準気圧を用いる。
【００７３】
反応(II)→(Ｉ−Ａ)における適当なハロゲン源は、例えば、ジヨードメタン、ヨウ化セシウム、ヨウ素とヨウ化銅(Ｉ)の混合物または臭化銅(II)である。
反応工程(II)→(Ｉ−Ａ)は、ハロゲン源としてジヨードメタンの場合、１molの式(II)の化合物に基づき、１０〜３０molの亜硝酸イソペンチルおよび１０〜３０molのヨウ素等価物のモル濃度比で行う。
【００７４】
反応工程(Ｉ−Ａ)→(Ｉ−Ｂ)のための不活性溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは１,２−エタンジオールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルまたは水のような溶媒である。記載した溶媒の混合物も同様に使用可能である。好ましいのはＤＭＦである。
【００７５】
還元(Ｉ−Ａ)→(Ｉ−Ｂ)は、遷移金属触媒、例えばパラジウム(活性炭上１０％)、ラネイニッケルまたは水酸化パラジウムと組み合わせた水素を用いて行う。
反応(Ｉ−Ａ)→(Ｉ−Ｂ)は一般的に＋２０℃〜＋５０℃の温度範囲で行う。本変換は標準気圧または加圧下で実施できる(例えば０.５〜５バールの範囲)。一般に、標準気圧を用いる。
【００７６】
反応工程(Ｉ−Ａ)＋(III−Ａ)または(III−Ｂ)または(III−Ｃ)または(III−Ｄ)→(Ｉ−Ｃ)を、本反応条件下で不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルまたは水のような他の溶媒である。記載した溶媒の混合物も同様に使用可能である。好ましいのはアセトニトリルである。
【００７７】
所望により、反応(Ｉ−Ａ)＋(III−Ａ)または(III−Ｂ)または(III−Ｃ)または(III−Ｄ)→(Ｉ−Ｃ)を適当なパラジウムおよび／または銅触媒の存在下で実施できる。適当なパラジウム触媒は、例えば、パラジウム／活性炭、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライドおよび[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)および対応するジクロロメタン錯体であり、所望によりさらなるホスフィンリガンド、例えば(２−ビフェニル)ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル[２’,４’,６’−トリス(１−メチルエチル)ビフェニル−２−イル]ホスフィン(ＸＰＨＯＳ)、ビス(２−フェニルホスフィノフェニル)エーテル(DPEphos)または４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Xantphos)と組み合わせる[例えば、Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)参照]。適当な銅触は、例えば、銅粉、酸化銅(Ｉ)、ヨウ化銅(Ｉ)または臭化銅(Ｉ)である。
【００７８】
変換(Ｉ−Ａ)＋(III−Ａ)または(III−Ｂ)または(III−Ｃ)または(III−Ｄ)→(Ｉ−Ｃ)は適当な塩基の存在下で行う。本変換に適当な塩基は慣用の無機または有機塩基類である。これらは、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−エン(ＤＢＮ)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)または１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ(登録商標))のような有機アミン類を含む。好ましいのは水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの使用である。
【００７９】
反応(Ｉ−Ａ)＋(III−Ａ)または(III−Ｂ)または(III−Ｃ)または(III−Ｄ)→(Ｉ−Ｃ)は一般的に０℃〜＋２００℃の温度範囲、好ましくは＋１０℃〜＋１５０℃で行う。本変換は標準気圧、高圧または減圧下で実施できる(例えば０.５〜５バール)。一般に、標準気圧を用いる。
【００８０】
Ｒ３Ａ基が不飽和であるならば、次いで完全にまたは一部飽和できる。本還元を、遷移金属触媒、例えばパラジウム(活性炭上１０％)、ラネイニッケルまたは水酸化パラジウムと組み合わせた水素を用いて行う。本還元を一般的に＋２０℃〜＋５０℃の温度範囲で行う。本変換は標準気圧または加圧下で実施できる(例えば１〜１５０バールの範囲)。一般に、８０〜１００バールを用いる。
【００８１】
変換(VI)→(VII)を本反応条件下で不活性の溶媒中または溶媒非存在下で実施できる。好ましい溶媒はスルホランである。
反応(VI)→(VII)を一般的に＋７０℃〜＋１５０℃の温度範囲、好ましくは＋８０℃〜＋１３０℃で、所望によりマイクロ波中で行う。本変換は標準気圧または加圧下で実施できる(例えば０.５〜５バールの範囲)。一般に、標準気圧を用いる。
特に好ましくは変換(VI)→(VII)を、溶媒非存在下、０℃〜＋５０℃の温度範囲で、標準気圧で行う。
【００８２】
反応工程(VII)→(VIII)を、本反応条件下で不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルまたは水溶媒である。記載した溶媒の混合物も同様に使用可能である。好ましいのはアセトニトリルである。
【００８３】
反応(VII)→(VIII)を、一般的に＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲、好ましくは＋４０℃〜＋７０℃で、所望によりマイクロ波中で行う。本変換は標準気圧または加圧下で実施できる(例えば０.５〜５バールの範囲)。一般に、標準気圧を用いる。
【００８４】
環化(VIII)→(Ｉ−Ｄ)を、本反応条件下で不活性な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油蒸留物のような炭化水素類、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランの溶媒中で行う。記載した溶媒の混合物も同様に使用可能である。好ましいのはＴＨＦである。
【００８５】
反応工程(VIII)→(Ｉ−Ｄ)のための適当な塩基類はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−エン(ＤＢＮ)のような有機アミン類である。好ましいのはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００８６】
反応(VIII)→(Ｉ−Ｄ)は、一般的に０℃〜＋５０℃の温度範囲、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃で、所望によりマイクロ波で行う。本変換は標準気圧または加圧下で実施できる(例えば０.５〜５バールの範囲)。一般に、標準気圧を用いる。
(Ｉ−Ｄ)を得るための環化は、好ましくは直接変換(VII)→(VIII)の工程で、さらなる反応材を添加することなく行う。
【００８７】
工程[Ｄ]の別法として、変換(IV)＋(Ｖ)→(VI)→(VII)→(VIII)→(Ｉ−Ｄ)を中間体を単離することなく実施できる。
変換(VI)→(VII)→(VIII)→(Ｉ−Ｄ)は好ましくは中間体を単離せずに行う。
【００８８】
反応工程(IV)＋(Ｖ)→(VI)のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油蒸留物のような炭化水素類、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジンまたはアセトニトリルである。記載した溶媒の混合物も同様に使用可能である。好ましいのはメタノールまたはエタノールである。
【００８９】
反応(IV)＋(Ｖ)→(VI)は、一般的に＋５０℃〜＋１２０℃の温度範囲、好ましくは＋５０℃〜＋１００℃で、所望によりマイクロ波中で行う。本変換は標準気圧または加圧下で実施できる(例えば０.５〜５バールの範囲)。一般に、標準気圧を用いる。
【００９０】
反応工程(Ｘ)＋(XI)→(XII)を、本反応条件下で不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジンまたはアセトニトリルである。記載した溶媒の混合物も同様に使用可能である。好ましいのはＮＭＰである。
【００９１】
変換(Ｘ)＋(XI)→(XII)を適当な塩基類の存在下で行う。本変換に適当な塩基は慣用の無機または有機塩基類である。これらは、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物を含む。好ましいのは水素化ナトリウムの使用である。
【００９２】
反応(Ｘ)＋(XI)→(XII)を、一般的に＋２０℃〜＋１５０℃の温度範囲、好ましくは＋４０℃〜＋１００℃で行う。本変換は標準気圧、加圧または減圧下で実施できる(例えば０.５〜５バール)。一般に、標準気圧を用いる。
【００９３】
保護基ＰＧ１は当業者に知られた方法により脱離させる(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999参照)。
【００９４】
別法として、反応工程(Ｘ)＋(XI)を保護基ＰＧ１を用いずにまた実施でき、本変換を、ここでは、好ましくは塩基非存在下、ＮＭＰ中、８０℃〜１００℃で行う。
【００９５】
記載した製造工程を、例として、次の合成スキーム(スキーム１〜４)により説明する。
【化２７】
2015505318.tif 000028
[ａ)：ヒドラジン水和物、ＮＥｔ３、ＥｔＯＨ；ｂ)：ＥｔＯＨ；ｃ)：１. ＰＯＣｌ３；２. 濃ＮＨ３、アセトニトリル]。
【００９６】
【化２８】
2015505318.tif 000029
[ａ)：ジヨードメタン、亜硝酸イソペンチル；ｂ)：Ｐｄ／Ｃ、水素、ＤＭＦ]。
【００９７】
【化２９】
2015505318.tif 000030
[ａ)：ジエチル亜鉛、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)、ジオキサン、９０℃]。
【００９８】
【化３０】
2015505318.tif 000031
[ａ)：ＮＭＰ、８０℃〜１００℃；ｂ)：ＮａＨ、ＮＭＰ、ＲＴ〜８０℃；ｃ)：硝酸セリウム(IV)アンモニウム、アセトニトリル、水、０℃〜ＲＴ]
【００９９】
さらに本発明の化合物を、所望によりまた、上記方法により得た式(Ｉ)の化合物から開始して、個々の置換基、特にＬおよびＲ３について記載した官能基の変換により得ることができる。これらの変換は当業者に知られた慣用法により実施し、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボンアミド類の形成および一時的保護基の導入および除去のような反応を含む。
【０１００】
式(II)の化合物は文献から既知であるか(例えば、ＷＯ２０１０／０６５２７５、ＷＯ２０１１／１１５８０４およびＷＯ２０１１／１４９９２１参照)または文献から知られた方法に準じて製造できる。
【０１０１】
式(IV)の化合物を、式(IX)
【化３１】
2015505318.tif 000032
〔式中、ｎ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は上に定義したとおりである。〕
の化合物を、ヒドラジン水和物と、不活性溶媒中、適当な塩基存在下で反応させることにより製造できる。
【０１０２】
反応工程(IX)→(IV)のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油蒸留物のような炭化水素類、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジンまたはアセトニトリルである。記載した溶媒の混合物も同様に使用可能である。好ましいのはエタノールである。
【０１０３】
反応工程(IX)→(IV)のための適当な塩基類は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−エン(ＤＢＮ)のような有機アミン類である。。好ましいのはトリエチルアミンである。
【０１０４】
反応(IX)→(IV)は、一般的に０℃〜＋６０℃の温度範囲、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃で行う。本変換は標準気圧または加圧下で実施できる(例えば０.５〜５バールの範囲)。一般に、標準気圧を用いる。
【０１０５】
式(XI)の化合物は、実施例４４Ａ〜４８Ａに記載するここでの実施例に記載するとおりにおよびそれに準じて製造できる。次のスキームであるスキーム５は一例として製造を説明する。
【化３２】
2015505318.tif 000033
[ａ)：ＮａＯＡｃ、水、ＲＴ：ｂ)：ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、還流：ｃ)：ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、還流；ｄ)：アンモニア水溶液、ジオキサン、ＲＴ；ｅ)：４−メトキシベンジルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＴＨＦ、０℃〜ＲＴ]。
【０１０６】
式(III−Ａ)、(III−Ｂ)、(III−Ｃ)、(Ｖ)および(IX)の化合物は市販されているか、文献から知られているか(例えば、ＷＯ２０１０／０６５２７５、ＷＯ２０１１／１１５８０４およびＷＯ２０１１／１４９９２１参照)または文献から知られた方法に準じて製造できる。
【０１０７】
本発明の化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な刺激剤およびホスホジエステラーゼ−５の阻害剤として作用し、価値ある薬理学的特性を有し、治療プロファイル、例えばそのインビボ特性および／またはその薬物動態特性および／または代謝プロファイルが改善されている。これらは、それ故に、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防に適する。
【０１０８】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集阻害をもたらし、血圧低下および冠血管血流量増加をもたらす。これらの効果は可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内上昇が仲介する。さらに、本発明の化合物はｃＧＭＰレベルを上昇させる物質、例えばＥＤＲＦ(内皮由来弛緩因子)、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を亢進する。
【０１０９】
本発明の化合物は心血管障害、肺障害、血栓塞栓性障害および線維性障害の処置および／または予防に適する。
【０１１０】
従って、本発明の化合物は例えば、高血圧、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定型および不安定型狭心症、末梢および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈および例えば、房室ブロック度Ｉ−III(ＡＢブロックＩ−III)、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、ＡＶ接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ結節性リエントリ性頻脈、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群のような伝導障害のような心血管障害、急性冠血管症候群(ＡＣＳ)、自己免疫性心障害(心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症)、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックのようなショック、動脈瘤、ボクサー心筋症(心室性期外収縮(ＰＶＣ))の処置および／または予防、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠血管動脈および末梢動脈の攣縮、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全が原因の浮腫のような浮腫形成、末梢灌流障害、再灌流傷害、動脈性および静脈性血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全のような血栓塞栓性障害および虚血の処置および／または予防、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術(ＰＴＡ)、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、心移植およびバイパス手術後の再狭窄および微小血管および大血管損傷(脈管炎)、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)レベル上昇およびプラスミノーゲンアクティベーター阻害因子１(ＰＡＩ−１)の濃度上昇の予防および勃起不全および女性性機能不全の処置および／または予防のための医薬において使用できる。
【０１１１】
本発明の範囲において、用語“心不全は”また心不全の急性および慢性形態を包含し、また急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心欠損、心臓弁欠損、心臓弁欠損と関連する心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁不全、三尖弁狭窄、三尖弁不全、肺弁狭窄、肺弁不全、複合心臓弁欠損、心筋炎症(心筋炎)、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓保存障害、拡張期および収縮期心不全および既存の心不全の悪化の急性相(心不全の悪化)のようなより具体的なまたはより関連したタイプの疾患も含む。
【０１１２】
さらに、本発明の化合物は動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポタンパク血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク質血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満およびまた複合型高脂血症およびメタボリック症候群の処置および／または予防に使用できる。
【０１１３】
本発明の化合物はさらに、原発性および二次性レイノー現象、微小循環疾患、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、クレスト症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害の処置および／または予防および創傷治癒促進に使用できる。本発明の化合物また筋ジストロフィー、例えばベッカー−キエネール型筋ジストロフィー(ＢＭＤ)およびデュシェンヌ型筋ジストロフィー(ＤＭＤ)の処置にも適する。
【０１１４】
本発明の化合物はさらに、例えば、良性前立腺症候群(ＢＰＳ)、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、良性前立腺腫大(ＢＰＥ)、膀胱出口部閉塞(ＢＯＯ)、下部尿路症候群(ＬＵＴＳ、ネコ泌尿器症候群(ＦＵＳ)を含む)のような泌尿器障害、神経因性過活動膀胱(ＯＡＢ)および(ＩＣ)、例えば、混合型尿失禁(ＭＵＩ)、切迫性尿失禁(ＵＵＩ)、腹圧性尿失禁(ＳＵＩ)または溢流性尿失禁(ＯＵＩ)のような失禁(ＵＩ)、骨盤痛、男性および女性泌尿生殖器系臓器の良性および悪性障害を含む泌尿生殖器系の障害の処置に適する。
【０１１５】
本発明の化合物はさらに腎障害、特に急性および慢性腎不全および急性および慢性腎不全の処置および／または予防に適する。本発明において、用語腎不全はその急性および慢性の顕性化、ならびに腎臓低灌流、透析中低血圧、閉塞性泌尿器系疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患のような腎症疾患、腎炎、腎移植片拒絶および免疫錯体誘導腎疾患のような免疫学的腎疾患、毒物により誘発された腎症、造影剤により誘発された腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症および例えばクレアチニンおよび／または水排泄の異常低下、ウレア、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニン血中濃度の異常上昇、例えば、グルタミルシンテターゼのような腎酵素の活性変化、尿浸透圧または尿量変化、微量アルブミン尿増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病巣、尿細管拡張、高リン血症および／または透析の必要性により診断的に特徴付けられるネフローゼ症候群のような根底のまたは関連腎疾患を含む。本発明はまた、腎不全の続発症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常(例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症)および骨および炭水化物代謝異常の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用も包含する。
【０１１６】
さらに、本発明の化合物はまた、喘息性障害、肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)および左心疾患を含む他の形態の肺高血圧(ＰＨ)、ＨIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症(ＣＴＥＰＨ)、サルコイドーシス、ＣＯＰＤまたは肺線維症関連肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、急性肺傷害(ＡＬＩ)、アルファ−１−抗トリプシン欠乏症(ＡＡＴＤ)、肺線維症、肺気腫(例えばタバコ煙により誘発された肺気腫)および嚢胞性線維症(ＣＦ)の処置および／または予防に適する。さらに、記載の化合物は気管支拡張剤としても使用できる。
【０１１７】
本明細書に記載する化合物はまたＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害により特徴付けられる中枢神経系障害の調節のための活性成分でもある。これらは特に軽度認知機能障害、加齢性学習および記憶機能障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、卒中、卒中後に発症する認知症(卒中後認知症)、外傷後頭蓋脳外傷、一般的集中障害、学習および記憶問題を伴う小児の集中障害、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨIV認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病のような状況／疾患／症候群と関連して起こるもののような認知機能障害後の認知、集中、学習または記憶の改善に特に適する。これらはまた不安、緊張および鬱病、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害のような中枢神経系障害の処置および／または予防におよび食物、刺激薬および習慣性物質摂取の病的障害の制御に適する。
【０１１８】
さらに、本発明の化合物はまた脳血流量の制御に適し、ゆえに、片頭痛の制御のために有効な薬剤である。これらはまた卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞(脳溢血)の続発症の予防および制御にも適する。本発明の化合物は同様に、疼痛および耳鳴りの制御に用い得る。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物は抗炎症活性を有し、それゆえに、敗血症(ＳＩＲＳ)、多臓器不全(ＭＯＤＳ、ＭＯＦ)、腎臓の炎症性障、慢性腸炎症(ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ)、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および／または予防のための抗炎症剤として使用できる。
【０１２０】
さらに、本発明の化合物はまた自己免疫性疾患の処置および／または予防に使用できる。
【０１２１】
本発明の化合物はさらに、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓のような内臓の線維性障害およびまた皮膚線維症および線維性眼障害の処置および／または予防に適する。本発明の範囲において、用語線維性障害は特に肝線維症、肝臓の硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病が原因の線維性損傷、骨髄線維症および類似する線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥大型瘢痕(外科手技後のものも含む)、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害(例えばサルコイドーシス)を含む。
【０１２２】
本発明の化合物はさらに、例えば緑内障手術の結果としての、術後瘢痕の縮小に適する。
【０１２３】
本発明の化合物はまた老化および角質化皮膚の事象において美容的にも使用できる。
【０１２４】
さらに、本発明の化合物は肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および／または予防に適する。
【０１２５】
本発明はさらに、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２６】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２７】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１２８】
本発明はさらに、障害、特に前記障害の処置および／または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３０】
本発明はさらに、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０１３１】
本発明はさらに、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０１３２】
本発明の化合物は単独で使用しても、必要であれば、他の活性成分と組み合わせて使用してもよい。本発明はさらに、特に前記障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種以上のさらなる活性成分を含む医薬を提供する。適当な活性成分組み合わせの好ましい例は：
・  有機硝酸剤およびＮＯ供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ１および吸入ＮＯ；
・  環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ群(ＰＤＥ)１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなＰＤＥ５阻害剤；
・  抗血栓活性を有する化合物、例えば、そして好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群のもの；
・  血圧を低下させる活性化合物、例えば、そして好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡIIアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体ブロッカー、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群のもの；および／または
・  脂質代謝を変える活性化合物、例えば、そして好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、一例として、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤のようなコレステロール合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合体胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストの群のもの
を含む。
【０１３３】
抗血栓剤は好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると解釈される。
【０１３４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を血小板凝集阻害剤、一例として、そして好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をトロンビン阻害剤、一例として、そして好ましくはキシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を、一例として、そして好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブのようなＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニストと組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を第Ｘａ因子阻害剤、好ましい例としてリバーロキサバン、DU-176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512またはSSR-128428と組み合わせて投与する。
【０１３８】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をヘパリンまたは低分子量(ＬＭＷ)ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１３９】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をビタミンＫアンタゴニスト、好ましい例としてクマリンと組み合わせて投与する。
【０１４０】
血圧低下剤は好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡIIアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体ブロッカー、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群の化合物を意味すると解釈する。
【０１４１】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をカルシウムアンタゴニスト、好ましい例としてニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をアルファ−１−受容体ブロッカー、好ましい例としてプラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をベータ−受容体ブロッカー、好ましい例としてプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をアンギオテンシンＡIIアンタゴニスト、好ましい例としてロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＡＣＥ阻害剤、好ましい例としてエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をエンドセリンアンタゴニスト、好ましい例としてボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をレニン阻害剤、一例として、そして好ましくはアリスキレン、SPP-600またはSPP-800と組み合わせて投与する。
【０１４８】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、好ましい例としてスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をループ利尿剤、例えばフロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えばアミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンおよびまたチアジド利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０１５０】
脂質代謝修飾剤は好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤のようなコレステロール合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、重合体胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストからの群の化合物を意味すると解釈される。
【０１５１】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＣＥＴＰ阻害剤、好ましい例としてダルセトラピブ、BAY 60-5521、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン(CETi-1)と組み合わせて投与する。
【０１５２】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を甲状腺受容体アゴニスト、好ましい例としてＤ−チロキシン、３,５,３’−トリヨードチロニン(Ｔ３)、CGS 23425またはアキシチローム(CGS 26214)と組み合わせて投与する。
【０１５３】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をスタチン系のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましい例としてロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１５４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をスクアレン合成阻害剤、好ましい例としてBMS-188494またはTAK-475と組み合わせて投与する。
【０１５５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＡＣＡＴ阻害剤、好ましい例としてアバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP-797と組み合わせて投与する。
【０１５６】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＭＴＰ阻害剤、好ましい例としてインプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130と組み合わせて投与する。
【０１５７】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、好ましい例としてピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１５８】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、好ましい例としてGW 501516またはBAY 68-5042と組み合わせて投与する。
【０１５９】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をコレステロール吸収阻害剤、好ましい例としてエゼチミブ、チクェシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１６０】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をリパーゼ阻害剤、好ましい例としてオーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１６１】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を重合体胆汁酸吸着剤、好ましい例としてコレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、CholestaGelまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１６２】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を胆汁酸再吸収阻害剤、好ましい例としてＡＳＢＴ(＝ＩＢＡＴ)阻害剤、例えばAZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435またはSC-635と組み合わせて投与する。
【０１６３】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をリポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、好ましい例としてゲムカベンカルシウム(CI-1027)またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１６４】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、典型的に１種以上の不活性、非毒性の、薬学的に適当な添加物と共に含む医薬および前記目的のためのその使用を提供する。
【０１６５】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用し得る。このために、これを適当な方法で、例えば経口、非経腸、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路でまたはインプラントまたはステントとして投与できる。
【０１６６】
これらの投与経路のために、本発明の化合物は適当な投与形態で投与できる。
【０１６７】
経口投与に適する投与形態は、先行技術のとおりに機能し、本発明の化合物を急速におよび／または修飾された方法で遊離し、結晶および／または非晶質および／または溶解された形態の本発明の化合物を含み、例えば錠剤(素錠または例えば胃液抵抗性コーティングまたは本発明の化合物の遊離を制御する遅延溶解または不溶性であるコーティングで被覆された錠剤)、錠剤または口腔で急速に崩壊する薄膜／オブラート、薄膜／凍結乾燥物またはカプセル剤(例えば硬または軟ゼラチンカプセル剤)、糖被覆錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、エアロゾル剤または溶液剤のような経口投与に適する。
【０１６８】
非経腸投与は吸収過程を迂回でき(例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内)または吸収を含む(例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)。非経腸投与のための適当な投与形態は溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴製剤を含む。
【０１６９】
他の投与経路について、適当な例は吸入薬形態(粉末吸入器、ネブライザーを含む)、点鼻、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用錠剤、薄膜／オブラートまたはカプセル、坐薬、耳または眼用製剤、膣カプセル、水性懸濁液(ローション、振盪混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えばパッチ)、乳、ペースト、フォーム、散布用粉末、インプラントまたはステントである。
【０１７０】
好ましいのは経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【０１７１】
本発明の化合物は記載する投与形態に変換できる。これはそれ自体知られた方法により、不活性、非毒性の、薬学的に適当な添加物との混合により実施できる。これらの添加物は担体(例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散または湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー類(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸)、色素(例えば無機色素、例えば酸化鉄類)および風味剤および／または矯臭剤を含む。
【０１７２】
一般に、非経腸投与の場合、有効な結果を得るために約０.００１〜１mg／kg、好ましくは約０.０１〜０.５mg／kg体重の量を投与するこが有利であることが判明した。経口投与の場合、投与量は約０.００１〜２mg／kg、好ましくは約０.００１〜１mg／kg体重である。
【０１７３】
それにも係らず、適宜、特に体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔によって、記載の量から逸脱することが必要であることがある。例えば、ある例において、前記最小量より少ない量が十分である可能性があり、他の例においては前記上限を超えなければならない。高用量の投与の場合、それを１日数回に分けて投与することが有利であり得る。
【０１７４】
下記実施例は本発明を説明する。本発明は実施例により限定されない。
【０１７５】
下記試験例および実施例におけるパーセントは特に断らない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃縮は体積に基づく。
【実施例】
【０１７６】
Ａ.   実施例
【表１】
2015505318.tif 000034
【０１７７】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１：
装置：Wters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  １.８μ  ５０×１mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.２５ml  ９９％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.２５ml  ９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ml／分；ＵＶ検出：２０８〜４００nm。
【０１７８】
方法２：
装置：Wters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  １.８μ  ３０×２mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.２５ml  ９９％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.２５ml  ９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.６０ml／分；ＵＶ検出：２０８〜４００nm。
【０１７９】
方法３：
装置：Waters UPLC AcquityとMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD  １.９μ  ５０×１mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.５ml  ５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ml  ５０％ギ酸；勾配：０.０分９７％Ａ→０.５分９７％Ａ→３.２分５％Ａ→４.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３ml／分；ＵＶ検出：２１０nm。
【０１８０】
方法４：
ＭＳ装置タイプ：Waters (Micromass) Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 Series；カラム：Thermo Hypersil GOLD  ３μ  ２０×４mm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋０.５ml  ５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ml  ５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ml／分；ＵＶ検出：２１０nm
【０１８１】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
５−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシミドアミド
【化３３】
2015505318.tif 000035
４.６０ｇ(１０.９６mmol)の２−[１−(２−ブロモ−５−クロロフェニル)−２−(２,３,６−トリフルオロフェニル)エチリデン]ヒドラジンカルボキシミドアミド(本化合物の合成はＷＯ２０１０／０６５２７５、実施例３、工程Ｂ、３６〜３７に記載)および２.０９ｇ(１０.９６mmol)のヨウ化銅(Ｉ)を、先ず１ｌ丸底フラスコ中のＮＭＰ(１５０ml)に加え、１７０℃に予熱した油浴中、１４分撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やし、氷／水混合物(４００ml)と混合し、濃アンモニア水溶液(２００ml)を添加した。１５分撹拌後、固体を吸引しながら濾取した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。３.００ｇ(理論値の３９％、４９％純度)の表題化合物を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく反応させた。
LC-MS (方法1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+
【０１８２】
実施例２Ａ
３,３−ジシアノ−２,２−ジメチルプロパン酸メチル
【化３４】
2015505318.tif 000036
ＴＨＦ(９１ml)、１.８１６ｇ(４５.４１１mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中６０％)を、徐々に３ｇ(４５.４１１mmol)のマロノニトリルと混合した。次いで、５.８７６ml(４５.４１１mmol)の２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチルを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。その後、さらに５.８７６ml(４５.４１１mmol)の２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチルを添加し、反応混合物を５０℃で一夜加熱した。さらに１.７６２ml(１３.６２３mmol)の２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチルを添加し、反応混合物を５０℃でさらに４時間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。これにより８.９ｇの粗製の生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(４：１  シクロヘキサン−酢酸エチル)で精製した。
収量：６.４７ｇ(理論値の８５％)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.27 (s, 1H)
【０１８３】
実施例３Ａ
４−アミノ−２−[５−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化３５】
2015505318.tif 000037
３５０mg(０.５２mmol、４９％純度)の実施例１Ａからの粗製の生成物および３０１mg(１.８１mmol)の実施例２Ａを、先ずｔｅｒｔ−ブタノール(２.３ml)に添加し、９８.６mg(０.８８mmol)のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、約７％塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を１５０mlのシリカゲル上のクロマトグラフィーで、１：１  シクロヘキサン／酢酸エチルを用いて精製した。１２０mg(理論値の３８％)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 4.46 (s, 2H), 7.00 (br. s., 2H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.90 - 7.94 (m, 1H), 8.83 (d, 1H), 11.10 (s, 1H)
【０１８４】
実施例４Ａ
１−(２−ブロモフェニル)−２−(２−フルオロフェニル)エタノン
【化３６】
2015505318.tif 000038
１５.０ｇ(６９.８mmol)の２−ブロモ安息香酸メチルおよび１１.８ｇ(７６.７mmol)の２−フルオロフェニル酢酸を、先ず−７０℃で、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ(２７８ml)に添加し、１７４mlのＴＨＦ中１Ｍ  ナトリウムヘキサメチルジシラザン溶液を２０分かけて滴下した。反応混合物を０℃に温め、この温度で３０分撹拌し、１Ｎ  塩酸(２７８ml)を添加した。１時間激しく撹拌しながらガスを発生させ(ＣＯ２除去)、反応混合物を酢酸エチル(５００ml)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、水で１回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒除去後、１６.８ｇの残渣(５５％純度)を得た。残渣をＴＨＦ(１４０ml)に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液(７０ml)を添加し、過剰のエステルを加水分解するために混合物をＲＴで４時間撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥および溶媒除去後、１２.２ｇの残渣を得た(約８０％純度)。残渣をＴＨＦ(１００ml)に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液(４０ml)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥および溶媒除去後、７.９０ｇ(理論値の３７％)の表題化合物を単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 4.35 (s, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 2H)
【０１８５】
実施例５Ａ
２−[１−(２−ブロモフェニル)−２−(２−フルオロフェニル)エチリデン]ヒドラジンカルボキシミドアミド
【化３７】
2015505318.tif 000039
７.８０ｇ(２６.６mmol)の実施例４Ａおよび５.８８ｇ(５３.２mmol)のアミノグアニジン塩酸塩を先ずエチレングリコール(１９３ml)に加え、８.５０ｇ(５９.９mmol)の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を添加した。反応混合物を蒸留装置を使用して１２０℃で２時間加熱した。冷却後、さらに５.８８ｇ(５３.２mmol)のアミノグアニジン塩酸塩および８.５０ｇ(５９.９mmol)の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を添加し、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。冷却後、水(７５０ml)を添加し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１１〜１２に調節した。結晶形成開始後、３００ｇの氷を添加し、混合物を５分撹拌し、固体を濾取した。残渣を先ず水で、次いでペンタンで洗浄し、減圧下乾燥した。８.３０ｇ(理論値の８７％)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z (Br同位体1+2) = 349+351 (M+H)+
【０１８６】
実施例６Ａ
３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシミドアミド
【化３８】
2015505318.tif 000040
３２０mlのＮ−メチルピロリドンを１４０℃に加熱し、８.２０ｇ(２３.５mmol)の実施例５Ａおよび４.４７ｇ(２３.５mmol)  ヨウ化銅(Ｉ)を添加し、混合物を浴温度１７０℃で１４分撹拌した。反応混合物を徐々に１ｌの氷水に添加し、濃アンモニア水溶液(３５０ml)を添加した。５分撹拌後、１ｌの酢酸エチルを添加し、混合物を１０分撹拌した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、併せた有機層を水で３回洗浄した。乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒除去後、７.１０ｇ(理論値の７４％、６６％純度)の表題化合物を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく反応させた。
LC-MS (方法1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 269 (M+H)+
【０１８７】
実施例７Ａ
４−アミノ−２−[３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化３９】
2015505318.tif 000041
７.００ｇ(１７.２mmol、６６％純度)の実施例６Ａからの粗製の生成物および５.７２ｇ(３４.４mmol)の実施例２Ａの化合物を先ずｔｅｒｔ−ブタノール(７７.０ml)に加え、３.２９ｇ(２９.３mmol)のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、約７％塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を６００mlのシリカゲル上のクロマトグラフィーで２：３  シクロヘキサン／酢酸エチルを用いて精製した。２.２０ｇ(理論値の２９％)の表題化合物を固形で得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 4.39 (s, 2H), 6.97 (br. s., 2H), 7.11 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 11.10 (s, 1H)
【０１８８】
実施例８Ａ
１−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)−２−(２−フルオロフェニル)エタノン
【化４０】
2015505318.tif 000042
１５.０ｇ(６３.１mmol)のメチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾａｔｅおよび１１.７ｇ(７５.７mmol)の２−フルオロフェニル酢酸を、先ず、−７０℃、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ(２７８ml)に加え、ＴＨＦ中１Ｍ  ナトリウムヘキサメチルジシラザン溶液(１５８ml)を２０分かけて滴下した。反応混合物をこの温度で３０分撹拌し、０℃に温め、０℃でさらに３０分撹拌し、１Ｎ  塩酸(２５１ml)を添加した。１時間激しく撹拌しながらガスを発生させ(ＣＯ２除去)、反応混合物を酢酸エチル(７００ml)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水で１回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒除去後、１６.９ｇの残渣を得た(５０％純度)。残渣をＴＨＦ(２００ml)に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液(１００ml)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒除去後、９.１０ｇ(理論値の４２％)の表題化合物を固形で単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 4.36 (s, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.71 - 7.80 (m, 2H)
【０１８９】
実施例９Ａ
２−[１−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)−２−(２−フルオロフェニル)エチリデン]ヒドラジンカルボキシミドアミド
【化４１】
2015505318.tif 000043
９.００ｇ(２８.９mmol)の実施例８Ａおよび６.４０ｇ(５８.９mmol)のアミノグアニジン塩酸塩を、先ずエチレングリコール(２０７ml)に加え、９.２４ｇ(６５.１mmol)の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を添加した。反応混合物を蒸留装置を使用して１２０℃で２時間加熱した。冷却後、さらに６.４０ｇ(５８.９mmol)のアミノグアニジン塩酸塩および９.２４ｇ(６５.１mmol)の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を添加し、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を徐々に水(８００ml)に添加し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１１〜１２に調節した。沈殿形成開始後、３００ｇの氷を添加し、混合物を１５分撹拌した。沈殿が粘着性であったため、水を傾捨し、残渣をさらに各回２００mlの水と共に撹拌しながら２回抽出した。粘性沈殿をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、６.００ｇ(理論値の５４％)の表題化合物を泡状物として単離した。
LC-MS (方法1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 367+369 (M+H)+
【０１９０】
実施例１０Ａ
５−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシミドアミド
【化４２】
2015505318.tif 000044
２２２mlのＮ−メチルピロリドンを１４０℃に加熱し、６.００ｇ(１６.３mmol)の実施例９Ａの化合物および３.１１ｇ(１６.３mmol)のヨウ化銅(Ｉ)を添加し、混合物を浴温度１７０℃で１４分撹拌した。反応混合物を徐々に７００mlの氷−水に添加し、濃アンモニア水溶液(２３０ml)を添加した。５分撹拌後、７００mlの酢酸エチルを添加し、混合物を１０分撹拌した。水層を酢酸エチルでさらに１回抽出し、併せた有機層を水で３回洗浄した。乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒除去後、６.００ｇ(理論値の６４％、５０％純度)の生成物を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく反応させた。
LC-MS (方法3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+
【０１９１】
実施例１１Ａ
４−アミノ−２−[５−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化４３】
2015505318.tif 000045
６.００ｇ(約１０.５mmol、５０％純度)の実施例１０Ａからの粗製の生成物および５.２２ｇ(３１.４mmol)の実施例２Ａの化合物を先ずｔｅｒｔ−ブタノール(４６.０ml)に添加し、２.００ｇ(１７.８mmol)のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、約７％塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を６００mlのシリカゲル上のクロマトグラフィーで２：３  シクロヘキサン／酢酸エチルを用いて精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、約２０mlのジエチルエーテルと撹拌し、吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。１.８０ｇ(理論値の３７％)の表題化合物を固形で得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+
【０１９２】
実施例１２Ａ
３,５−ジフルオロピリジン−２−カルボニルクロライド
【化４４】
2015505318.tif 000046
５.００ｇ(３１.４mmol)の３,５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸の塩化チオニル(２１ml)懸濁液を５時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣を２回少量のトルエンに溶解し、再濃縮した。これにより３.８０ｇの固体を得て、これをさらに精製することなく直接次の変換に付した。
【０１９３】
実施例１３Ａ
メチル３−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−２−(２−フルオロフェニル)−３−オキソプロパノエート
【化４５】
2015505318.tif 000047
２１.４ml(２１.４mmol)のリチウムヘキサメチルジシラジド(ＴＨＦ中１.０Ｍ)を、先ず、ＴＨＦ(３０ml)にアルゴン下添加し、３.００ｇ(１７.８mmol)の２−フルオロフェニル酢酸メチルのＴＨＦ溶液(１５ml)を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、３.８０ｇ(２１.４mmol)の実施例１２Ａからの化合物のＴＨＦ溶液(１５ml)を滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ＲＴに昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を少量ずつ添加した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥと撹拌し、固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：３０：１、２０：１  シクロヘキサン−酢酸エチル)により、３.６６ｇ(８７％純度、理論値の５７％)の表題化合物を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく変換した。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 3.66 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H), 8.68 - 8.71 (m, 1H)
【０１９４】
実施例１４Ａ
１−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−２−(２−フルオロフェニル)エタノン
【化４６】
2015505318.tif 000048
１１.６５ｇ(３７.６７mmol)の実施例１３Ａからの化合物を先ずＤＭＳＯ(３７ml)に添加した。次いで、２.４２ｇ(４１.４４mmol)の塩化ナトリウムおよび水(７ml)を添加し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。これにより９.０７ｇ(８９％、理論値の８５％)の所望の化合物を固形で得て、これをさらに精製することなく変換した。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 4.53 (s, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 8.11 - 8.18 (m, 1H), 8.70 - 8.72 (m, 1H)
【０１９５】
実施例１５Ａ
６−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン
【化４７】
2015505318.tif 000049
９.０７ｇ(３２.４mmol)の実施例１４Ａからの化合物を先ずピリジン(８４ml)に添加した。次いで、８.１０ｇ(１６２mmol)のヒドラジン水和物および１９.８mg(０.１６２mmol)の４−ジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を３０分加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルでＲＴで希釈し、１０％クエン酸水溶液で４回洗浄した。有機層を次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥと混合し、固体を濾取した。後者を高減圧下に乾燥し、１.７９ｇ(７９％、理論値の１８％)の表題化合物を得た。濾液を濃縮して、さらに４.８６ｇ(６１％、理論値の３７％)の表題化合物を得た。２つのフラクションを併せ、さらに精製することなく変換した。
LC-MS (方法4): Rt = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 4.33 (s, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.51 (br. s, 1H)
【０１９６】
実施例１６Ａ
１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−カルボニトリル
【化４８】
2015505318.tif 000050
本化合物の製造はOrg. Process Res. Dev. 2009, 13, 543に記載されている。
【０１９７】
実施例１７Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−カルボニトリル
【化４９】
2015505318.tif 000051
１０.３２０ｇ(７７.５０mmol)の１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−カルボニトリルを１００mlのＤＭＦに溶解し、３０.３０４ｇ(９３.０１mmol)の炭酸セシウムおよび１６.１１６ｇ(８５.２６mmol)の臭化２−フルオロベンジルを添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、シリコンフィルターで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、勾配)で精製した。１１.３７ｇ(理論値の６０％)の目的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.59 - 2.64 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H)
【０１９８】
実施例１８Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−カルボキシミドアミド
【化５０】
2015505318.tif 000052
窒素雰囲気下、３.６００ｇ(１４.９２mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−カルボニトリルを３７mlの無水メタノールに溶解した。１.３０６ｇ(２４.１７mmol)のナトリウムメトキシドを添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。１.４５２ｇ(２４.１７mmol)の酢酸および１.１９７ｇ(２２.３８mmol)の塩化アンモニウムを添加し、懸濁液を５０℃で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１００mlの水および２５mlの１Ｎ  塩酸に懸濁した。混合物をジクロロメタンで抽出した。水層を２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し(ｐＨ＝１２)、ジクロロメタン／メタノール混合物(ｖ／ｖ＝８：２)で３回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、トルエンを添加し、混合物を再び蒸発乾固した。１.９４ｇ(理論値の５０％)の目的化合物を得た。
【０１９９】
実施例１９Ａ
４−アミノ−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化５１】
2015505318.tif 000053
３００mg(１.１５mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−カルボキシミドアミドを２mlのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した溶液、２mlのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した２８７mg(１.３８mmol)の３,３−ジシアノ−２,２−ジメチルプロパン酸メチルおよび１８１mg(１.６１mmol)のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを混合し、混合物を７２時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水／イソプロパノール(ｖ／ｖ＝３：１)と撹拌した。固体を濾取し、高減圧下に乾燥した。３８５mg(理論値の８０％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+
【０２００】
実施例２０Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−カルボキシミドヒドラジド
【化５２】
2015505318.tif 000054
２００mg(０.７７mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−カルボキシミドアミドを先ず４mlのエタノールに添加し、０℃に冷却した。３１０mg(３.０７mmol)のトリエチルアミンおよび４８mg(０.７７mmol)の８０％ヒドラジン水和物を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高減圧下に乾燥した。２０９mg(理論値の１００％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 274 (M+H)+
【０２０１】
実施例２１Ａ
メチル２−{３−[１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエート
【化５３】
2015505318.tif 000055
２１８mg(１.１３mmol)のジメチル２,２−ジメチル−３−オキソブタンジオエートを先ず５mlのエタノールに添加し、還流するまで加熱した。次いで、５mlのエタノールに懸濁した２０５mg(０.７５mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−カルボキシミドヒドラジドを添加し、混合物を一夜、還流下に沸騰させた。冷却後、混合物を濾過し、フィルターケーキを少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→１００：０)で精製した。４８mgの目的化合物を得た(純度５４％；理論値の８％)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 412 (M+H)+
【０２０２】
実施例２２Ａ
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
【化５４】
2015505318.tif 000056
本化合物の製造はJ. Org. Chem. 1958, 23, 191に記載されている。
【０２０３】
実施例２３Ａ
６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
【化５５】
2015505318.tif 000057
４.４６４ｇ(約２４.２８mmol、純度９２％)の４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンを１８０mlのジオキサンに溶解し、２.９４８ｇ(２９.１４mmol)のトリエチルアミンおよび５.６２９ｇの２０％水酸化パラジウム／炭素を添加し、ＲＴで、３バールの加圧下、２日間水素で水素化した。１００mlの酢酸エチル、２.９４８ｇ(２９.１４mmol)のトリエチルアミンおよび２.０００ｇの２０％水酸化パラジウム／炭素を添加した。混合物を、さらにＲＴで、３バールの加圧下、３日間水素で水素化した。混合物をセライトで濾過し、少量のジオキサン／酢酸エチルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。２.１８０ｇ(純度７３％、理論値の４９％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 0.40 min; MS (ESIpos): m/z = 135 (M+H)+
【０２０４】
実施例２４Ａ
３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
【化５６】
2015505318.tif 000058
２.１８０ｇ(純度７３％、約１１.８２mmol)の６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンおよび３.９８７ｇ(１７.７２mmol)のＮ−ヨードスクシンイミドを３０mlのＤＭＦに溶解し、混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジクロロメタンと撹拌し、吸引濾過し、高減圧下に乾燥した。７.９５０ｇ(３８％純度、理論値の１００％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+
【０２０５】
実施例２５Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
【化５７】
2015505318.tif 000059
７.９５０ｇ(１３.７６mmol)の３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンおよび４.９３０ｇ(１５.１３mmol)の炭酸セシウムを先ず２０mlのＤＭＦに添加し、５mlのＤＭＦに溶解した２.８６０ｇ(１５.１３mmol)の臭化２−フルオロベンジルを添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、１００mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→９５：５)で精製した。１.０３０ｇの目的化合物を得た(理論値の２０％)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
【０２０６】
実施例２６Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボニトリル
【化５８】
2015505318.tif 000060
１.４８５ｇ(４.０３mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンおよび３９７mg(４.４４mmol)のシアン化銅(Ｉ)を先ず１１mlの無水ＤＭＳＯに加え、混合物を１５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルおよびＴＨＦで洗浄した。有機層を２５％アンモニア水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。９９４mg(純度８１％、理論値の７５％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 268 (M+H)+
【０２０７】
実施例２７Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドアミド
【化５９】
2015505318.tif 000061
アルゴン雰囲気下、９９４mg(純度８１％、約３.０１mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボニトリルを１５mlの無水メタノールに溶解した。２０９mg(３.７２mmol)のナトリウムメトキシドを添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、３１mg(０.５６mmol)のナトリウムメトキシドを添加し、混合物をＲＴで１５分撹拌した。８７１mg(１４.５０mmol)の酢酸および４８９mg(４.４６mmol)の塩化アンモニウムを添加し、混合物を４５℃で４５分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液と撹拌し、沈殿を吸引濾取し、高減圧下に乾燥した。９１８mg(純度９１％、理論値の９７％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法2) Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+
【０２０８】
実施例２８Ａ
４−アミノ−２−[１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化６０】
2015505318.tif 000062
２００mg(０.７０mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドアミドを３mlのｔｅｒｔ−ブタノール、１.５mlのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した１４６mg(０.７０mmol)の３,３−ジシアノ−２,２−ジメチルプロパン酸メチルおよび９４mg(０.８４mmol)のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと混合し、混合物を４８時間加熱還流した。水を添加し、沈殿を濾去した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水／エタノールと撹拌した。固体を濾取し、高減圧下に乾燥した。１０２mg(理論値の３４％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
【０２０９】
実施例２９Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドヒドラジド
【化６１】
2015505318.tif 000063
６８８mg(約２.２０mmol、純度９２％)の１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドアミドを先ず１０mlのエタノールに添加し、０℃に冷却した。８９１mg(８.８０mmol)のトリエチルアミンおよび１３８mg(２.２０mmol)の８０％ヒドラジン水和物を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高減圧下に乾燥した。６５４mg(純度９３％、理論値の９２％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 300 (M+H)+
【０２１０】
実施例３０Ａ
メチル２−{３−[１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエート
【化６２】
2015505318.tif 000064
６１５mg(３.２７mmol)のジメチル２,２−ジメチル−３−オキソブタンジオエートを先ず１３mlのエタノールに添加し、還流するまで加熱した。次いで、１３mlのエタノールに懸濁した６５２mg(２.１８mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドヒドラジドを添加し、混合物を一夜、還流下に沸騰させた。冷却後、混合物を濾過し、フィルターケーキを少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→１００：０)で精製した。１８２mgの目的化合物を得た(理論値の１９％)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+
【０２１１】
実施例３１Ａ
１−(２,３−ジフルオロベンジル)−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
【化６３】
2015505318.tif 000065
７.１００ｇ(約１０.９２mmol、純度４０％)の３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンおよび４.６２６ｇ(１４.２０mmol)の炭酸セシウムを先ず１００mlのＤＭＦに添加し、５０mlのＤＭＦに溶解した２.９３９ｇ(１４.２０mmol)の臭化２,３−ジフルオロベンジルを添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、１.５ｌの氷−水に添加し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→９５：５)で精製した。１.３６０ｇの目的化合物を得た(理論値の３１％)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+
【０２１２】
実施例３２Ａ
１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボニトリル
【化６４】
2015505318.tif 000066
１.３６０ｇ(３.３５mmol)の１−(２,３−ジフルオロベンジル)−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンおよび３３０mg(３.６８mmol)のシアン化銅(Ｉ)を先ず１０mlの無水ＤＭＳＯに添加し、混合物を１５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を２００mlの酢酸エチルに添加し、濃アンモニア水溶液と半飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物(ｖ／ｖ＝１：３)で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。１.０４０ｇ(純度９２％、理論値の１００％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+
【０２１３】
実施例３３Ａ
１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドアミド
【化６５】
2015505318.tif 000067
アルゴン雰囲気下、０.７３ml(３.３５mmol)の２５％ナトリウムメトキシド溶液を先ずメタノールに添加し、４mlの無水メタノールに溶解した１.０４０ｇ(純度９２％、３.３５mmol)の１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボニトリルを添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、２１５mg(４.０３mmol)の塩化アンモニウムおよび７８６mg(１３.０８mmol)の酢酸を添加し、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０mlの酢酸エチルおよび１５mlの水と混合し、２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液で塩基性化(ｐＨ＝１０)した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高減圧下に乾燥した。８４０mg(純度８５％、理論値の７０％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+
【０２１４】
実施例３４Ａ
４−アミノ−２−[１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化６６】
2015505318.tif 000068
４００mg(１.１１mmol)の１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドアミドを３mlのｔｅｒｔ−ブタノールに加え、２mlのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した２７７mg(１.３３mmol)の３,３−ジシアノ−２,２−ジメチルプロパン酸メチルおよび１７５mg(１.５６mmol)のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと混合し、混合物を２４時間加熱還流した。少量の水を添加し、反応溶液を分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→９５：５)で精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、残渣を水／イソプロパノールと撹拌した。固体を濾取し、分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／０.１％塩酸含有水、勾配２０：８０→１００：０)で再精製した。１７０mg(理論値の３５％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
【０２１５】
実施例３５Ａ
１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドヒドラジド
【化６７】
2015505318.tif 000069
アルゴン雰囲気下、４４０mg(１.２３７mmol、純度８５％)の１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドアミドを先ず６mlのエタノールに添加し、０℃に冷却した。５００mg(４.４９mmol)のトリエチルアミンおよび８５mg(１.３６１mmol)の８０％ヒドラジン水和物を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルに取り込み、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高減圧下に乾燥した。４２１mg(純度８４％、理論値の９０％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+
【０２１６】
実施例３６Ａ
メチル２−{３−[１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエート
【化６８】
2015505318.tif 000070
３７４mg(１.９８５mmol)のジメチル２,２−ジメチル−３−オキソブタンジオエートを先ず８mlのエタノールに添加し、還流するまで加熱した。次いで、８mlのエタノールに懸濁した４２０mg(１,３２４mmol)の１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドヒドラジドを添加し、混合物を一夜加熱還流した。さらに３mlのエタノールに溶解した２９９mg(１.５８８mmol)のジメチル２,２−ジメチル−３−オキソブタンジオエートを添加し、混合物を一夜、還流下に沸騰させた。冷却後、混合物を濾過し、直接分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→１００：０)で精製した。１６３mgの目的化合物を得た(純度８９％；理論値の２４％)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
【０２１７】
実施例３７Ａ
１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
【化６９】
2015505318.tif 000071
本化合物の製造はJ. Am. Chem.Soc. 1956, 78, 784に記載されている。
【０２１８】
実施例３８Ａ
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
【化７０】
2015505318.tif 000072
５２０mg(４.３３１mmol)の１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンおよび１.４６１ｇ(６.４９６mmol)のＮ−ヨードスクシンイミドを１０mlのＤＭＦに溶解し、混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジクロロメタンと撹拌し、吸引濾過し、高減圧下に乾燥した。５６９mg(理論値の５３％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 247 (M+H)+
【０２１９】
実施例３９Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
【化７１】
2015505318.tif 000073
５６９mg(２.３１３mmol)の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンおよび８２８mg(２.５４４mmol)の炭酸セシウムを先ず１０mlのＤＭＦに添加し、２mlのＤＭＦに溶解した４８１mg(２.５４４mmol)の臭化２−フルオロベンジルを添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、５０mlの水で希釈し、吸引濾過し、残渣を高減圧下に乾燥した。７３３mgの目的化合物を得た(純度８３％；理論値の７４％)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+
【０２２０】
実施例４０Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボニトリル
【化７２】
2015505318.tif 000074
９５０mg(純度８５％、約２.２８１mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンおよび２２５mg(２.５０９mmol)のシアン化銅(Ｉ)を先ず６mlの無水ＤＭＳＯに添加し、混合物を１５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルおよびＴＨＦで洗い流した。有機層を２５％アンモニア水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。６８５mg(純度８４％、理論値の９９％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法2) Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H)+
【０２２１】
実施例４１Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドアミドアセテート
【化７３】
2015505318.tif 000075
アルゴン雰囲気下、６８５mg(純度８４％、約２.２７３mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボニトリルを８mlの無水メタノールに溶解した。１２７mg(２.２７３mmol)のナトリウムメトキシドを添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。５３２mg(８.８６４mmol)の酢酸および２９９mg(２.２７３mmol)の塩化アンモニウムを添加し、混合物を還流下、４５分沸騰させた。反応混合物を濃縮し、残渣を２０mlの１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液と撹拌し、沈殿を吸引濾取し、高減圧下に乾燥した。６１０mg(純度８６％、理論値の８６％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+
【０２２２】
実施例４２Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドヒドラジド
【化７４】
2015505318.tif 000076
６１０mg(約１.９２mmol、純度８６％)の１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドアミドを先ず１０mlのエタノールに添加し、０℃に冷却した。７７７mg(７.６８mmol)のトリエチルアミンおよび１２０mg(１.９２０mmol)の８０％ヒドラジン水和物を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高減圧下に乾燥した。５９０mg(純度８９％、理論値の９５％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+
【０２２３】
実施例４３Ａ
メチル２−{３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエート
【化７５】
2015505318.tif 000077
５８４mg(３.１０３mmol)のジメチル２,２−ジメチル−３−オキソブタンジオエートを先ず１２mlのエタノールに添加し、還流するまで加熱した。次いで、１２mlのエタノールに懸濁した５９０mg(２.０６９mmol)の１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボキシミドヒドラジドを添加し、混合物を一夜、還流下に沸騰させた。冷却後、混合物を濾過し、フィルターケーキを少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を１０mlのアセトニトリルと撹拌した。１８８mgの目的化合物を得た(純度９３％；理論値の２０％)。
LC-MS (方法2) Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+
【０２２４】
実施例４４Ａ
ジメチル３−(２−カルバモイルヒドラジニリデン)−２,２−ジメチルブタンジオエート
【化７６】
2015505318.tif 000078
１０ｇ(９０mmol)のセミカルボアジド塩酸塩、１５.５ｇ(８２mmol)のジメチル２,２−ジメチル−３−オキソブタンジオエートおよび８.１ｇ(８２mmol)の酢酸ナトリウムを１３５mlの水中、ＲＴで一夜撹拌し、２日間静置した。混合物を氷−水で冷却し、無色沈殿を濾取し、少量の水で洗浄し、乾燥した。
収量：１５.４ｇ(理論値の７７％)
LC-MS (方法3): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.37 (s, 6 H), 3.59 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.77 (br. s., 2 H), 10.82 (s, 1 H)
【０２２５】
実施例４５Ａ
メチル２−(３,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)−２−メチルプロパノエート
【化７７】
2015505318.tif 000079
１５.３５ｇ(６２.５mmol)の実施例４４Ａの化合物を２３５mlのメタノールに溶解し、６.８ｇ(１２５mmol)のナトリウムメトキシドを添加し、急速に無色固体を沈殿させた。混合物を２３５mlのメタノールで希釈し、反応混合物を次いで１.５時間加熱還流した。冷却し、濃縮し、残渣を徐々に１４.４ml(２５１mmol)の氷酢酸の１５０mlの水溶液に添加した。混合物を一部濃縮し、氷−水で冷却し、沈殿した固体を吸引しながら濾取し、少量の水で洗浄し、４５℃で減圧下に一夜乾燥した。
収量：１１.０ｇ(理論値の８２％)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 212 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.35 (s, 6 H), 3.55 (s, 3 H), 12.16 (br. s., 2 H)
【０２２６】
実施例４６Ａ
メチル２−(３,５−ジクロロ−１,２,４−トリアジン−６−イル)−２−メチルプロパノエート
【化７８】
2015505318.tif 000080
５.１５ｇ(２４mmol)の実施例４５Ａの化合物を、１００mlのオキシ塩化リンおよび１mlのＤＭＦ中、一夜加熱還流した。反応混合物を濃縮し、氷浴で外部から冷却しながら氷でさらに摩砕した。ジクロロメタン添加後、固体炭酸水素ナトリウムを使用して撹拌しながらｐＨを６に調節し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣(４.８８ｇ)をジクロロメタン／酢酸エチル(１０：１)を用いてシリカゲル層で濾過した。
収量：３.１ｇ(理論値の５１％)
LC-MS (方法3): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+
【０２２７】
実施例４７Ａ
３−クロロ−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化７９】
2015505318.tif 000081
２ｇ(８mmol)の実施例４６Ａの化合物を３０mlのジオキサンに溶解し、１０mlの濃アンモニア水溶液を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を５０mlの水と撹拌し、吸引しながら濾過した。
収量：１.１２ｇ(理論値の７１％)
LC-MS (方法3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.40 (s, 6 H), 12.40 (br. s, 1 H)
【０２２８】
実施例４８Ａ
３−クロロ−５−(４−メトキシベンジル)−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化８０】
2015505318.tif 000082
３９０mg(２.８４mmol)の４−メトキシベンジルアミンおよび２.３ml(１３.２mmol)のジイソプロピルエチルアミンの１０mlのＴＨＦ溶液に、０℃で、６４５mg(２.５８mmol)の実施例４６Ａの化合物の５mlのＴＨＦ溶液を滴下し、懸濁液をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。収量：１.４ｇの粗製の生成物。１.１ｇの粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール(１００：１)を用いて２回精製した。
収量：３９５mg(理論値の６０％)
LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)+
【０２２９】
実施例４９Ａ
３−[６−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン−１−イル]−５−(４−メトキシベンジル)−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化８１】
2015505318.tif 000083
２００mg(０.８２mmol)の実施例１５Ａの化合物を３mlのＮＭＰに溶解し、４０mg(１mmol)の水素化ナトリウム(６０％)を添加し、混合物をＲＴで３０分撹拌した。次いで、２３５mgの実施例４８Ａからの粗製化合物を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水と混合し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Reprosil C18、アセトニトリル／０.０１％ギ酸水溶液の勾配)で精製して、１３１mg(理論値の３０％)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法1) Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.50 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 7.10 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.38 (m, 3 H), 7.42 (t, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.75 (m, 1 H)
【０２３０】
実施例５０Ａ
５−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール
【化８２】
2015505318.tif 000084
表題化合物を、２,５−ジフルオロベンゾイルクロライドおよび２−フルオロフェニル酢酸メチルから出発して、実施例１２Ａ、１３Ａ、１４Ａおよび１５Ａの方法に準じて製造した。
LC-MS (方法1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 245 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 4.27 (s, 2 H), 7.01 - 7.42 (m, 6 H), 7.51 (dd, 1 H), 12.90 (br. s., 1 H)
【０２３１】
実施例５１Ａ
５−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−インダゾール
【化８３】
2015505318.tif 000085
工程ａ)  ヨード(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)亜鉛の製造(J. Org. Chem. 2002, 76, 6863 - 6870に順ずる)：
【化８４】
2015505318.tif 000086
アルゴン下、７.１６ｇ(１１０mmol)の亜鉛末を先ず２２mlのＴＨＦに加えた。撹拌しながら、１.４５ｇ(７.７mmol)の１,２−ジブロモエタンを添加し、混合物をホットエアガンで４回簡易加熱して沸騰させ、再びＲＴに冷却した。２３０mg(２.１２mmol)のトリメチルシリルクロライドを添加し、混合物をＲＴで１０分撹拌し、次いで、氷−水で外部から冷却しながら、１０ｇ(３６.５mmol)の１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタンの２２mlのＴＨＦ溶液をＲＴで滴下し、撹拌を１５分続けた。シリンジを使用するマイクロフィルターで濾過して、反応物を暗灰色懸濁液から濾取した。濾液に、０.８３Ｍの残存が推定された。
【０２３２】
工程ｂ)  ５−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−インダゾール
２.０ｇ(５.５２mmol)のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート(Herdemann M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 6998 - 7003)の３０mlの無水ＴＨＦ溶液を３回脱気し、アルゴンを充填した。５０６mg(０.５５mol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよび２５６.５mg(１.１１mmol)のトリ(２−フリル)ホスフィンを添加し、混合物を再度脱気し、アルゴンを充填した。９.３２ml(約７.７３mmol)の工程ａ)からの溶液を４〜６℃の温度で２０分で添加し、撹拌を４℃で１０分、そして外部からの冷却を撤去して一夜続けた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣の一部(４７０mg)を分取ＨＰＬＣ(Reprosil C18、アセトニトリル／０.０１％ギ酸水溶液の勾配)で精製した。収量：１９０mg(理論値の１３％)。
残渣の残り(１.９ｇ)をイソヘキサン／酢酸エチル(勾配１０：１〜２：１)を用いる１２０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。９１５mg(純度８６％、理論値の５１％に対応)の表題化合物を得た。全体的収率：理論値の６４％
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 283 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.60 - 2.84 (m, 2H), 3.10 - 3.25 (m, 2H), 7.23 (td, 1H), 7.44 - 7.57 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 12.93 (s, 1H)
【０２３３】
実施例５２Ａ
３−[６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン−１−イル]−５−(４−メトキシベンジル)−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化８５】
2015505318.tif 000087
１５０mg(０.５３mmol)の実施例５１Ａの化合物を２mlのＮＭＰに溶解し、２１.３mg(０.５３mmol)の水素化ナトリウム(６０％)を添加し、混合物をＲＴで３０分撹拌した。次いで、１４１mg(０.４４mmol)の実施例４８Ａの化合物を添加し、混合物をＲＴで７時間撹拌し、２日間静置した。さらに１２.４mg(０.３１mmol)の水素化ナトリウムおよび８５mg(０.２７mmol)の実施例４８Ａの化合物を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、５Ｍ  ギ酸を使用してｐＨを４〜５に調節し、分取ＨＰＬＣ(Reprosil C18、アセトニトリル／０.０１％ギ酸水溶液の勾配)で精製を行った。収量：７４mg(理論値の２５％)
LC-MS (方法4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.50 (s, 6 H), 2.77 - 2.96 (m, 2 H), 3.35 (t, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.92 (s, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.51 (td, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.51 (dd, 1 H)
【０２３４】
実施例５３Ａ
６−クロロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
【化８６】
2015505318.tif 000088
アルゴン下、１０mlのＤＭＦに溶解した２.４５ml(１４.２mmol)の臭化２−フルオロベンジルを４０mlのＤＭＦ中の２.３ｇ(１２.９mmol)の６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル(ＷＯ２０１１／１４９９２１、実施例５８Ｃ)および２.１５ｇ(１５.５mmol)の炭酸カリウムの混合物に添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を９０mlの水に注加し、混合物を室温で３０分撹拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、高減圧下に一夜乾燥した。３.７７ｇの表題化合物を粗製の生成物として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 5.87 (s, 2 H), 7.16 - 7.36 (m, 3 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
【０２３５】
実施例５４Ａ
６−クロロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドアミドアセテート(１：１)
【化８７】
2015505318.tif 000089
アルゴン下、３.７７ｇ(１３.２０mmol、理論値１２.９５mmol)の実施例５３Ａの化合物を０.７１ｇ(１３.２０mmol)のナトリウムメトキシドの６０mlのメタノール溶液に添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。０.８５ｇ(１５.８３mmol)の塩化アンモニウムおよび２.９５ml(５１.４６mmol)の酢酸を添加し、混合物を８０℃で一夜撹拌した。混合物を冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルおよび１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、高減圧下に一夜乾燥した。２.５６ｇの表題化合物を得た(理論値の５５％)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.82 (s, 3 H), 5.80 (s, 2 H), 7.06 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H)
【０２３６】
実施例５５Ａ
６−クロロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドヒドラジド
【化８８】
2015505318.tif 000090
０℃で、５００mg(１.３８mmol)の実施例５４Ａの化合物の１５mlのエタノール溶液を０.７７ml(５.５１mmol)のトリエチルアミンおよび０.０８ml(１.３８mmol)の８０％ヒドラジン水和物と混合し、混合物を０℃で１０分、次いで室温で一夜撹拌した。次いで、１０％塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下室温で濃縮し、高減圧下に一夜乾燥した。４０８mg(理論値の９３％)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 5.31 (br. s., 2 H), 5.44 (br. s, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.10 - 7.27 (m, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H)
【０２３７】
実施例５６Ａ
メチル２−{３−[６−クロロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエート
【化８９】
2015505318.tif 000091
４７９.７mg(２.５５mmol)のジメチル２,２−ジメチル−３−オキソブタンジオエート(Helv. Chim. Acta, 1959, 42, 2584)の１０mlのエタノール溶液を加熱還流し、４０５mg(１.２８mmol)の実施例５５Ａの化合物の１０mlのエタノール懸濁液を添加し、混合物を一夜還流下に撹拌した。冷却後、沈殿した固体を濾取し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥した。収量：１９８.４mg(理論値の３４％)。濾液濃縮後、さらに５２７mgの粗製の生成物として表題化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
【０２３８】
実施例５７Ａ
６−クロロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
【化９０】
2015505318.tif 000092
２.３ｇ(１２.９５mmol)の６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル(ＷＯ２０１１／１４９９２１、実施例５８Ｃ)を実施例５３Ａに準じて、２.０７ｇ(１４.２５mmol)の２−(クロロメチル)−３−フルオロピリジンと反応させた。３.４４ｇの表題化合物を得た(理論値の９３％)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 6.05 (s, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 2 H), 7.76 - 7.85 (m, 1H), 7.96 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H)
【０２３９】
実施例５８Ａ
６−クロロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドアミドアセテート
【化９１】
2015505318.tif 000093
３.４４ｇ(１２.０mmol)の実施例５７Ａの化合物を、実施例５４Ａに準じて変換した。３.０２ｇ(理論値の６９％)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.78 (s, 3 H), 5.94 (s, 2 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.45 (dt, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H)
【０２４０】
実施例５９Ａ
６−クロロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドヒドラジド
【化９２】
2015505318.tif 000094
５００mg(１.３７mmol)の実施例５８Ａの化合物を実施例５５Ａに準じて変換した。３９３.３mgの表題化合物を得た(理論値の９０％)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 5.26 - 5.57 (m, 3 H), 5.85 (s, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H)
【０２４１】
実施例６０Ａ
メチル２−(３−{６−クロロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル)−２−メチルプロパノエート
【化９３】
2015505318.tif 000095
３９１mg(１.２３mmol)の実施例５９Ａの化合物を、実施例５６Ａに準じて変換した。反応溶液濃縮後、表題化合物を粗製の生成物として得た(６８５.２mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
【０２４２】
実施例６１Ａ
６−クロロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドヒドラジド
【化９４】
2015505318.tif 000096
１ｇ(２.０８mmol、純度７１％)の６−クロロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドアミド(ＷＯ２０１１／１４９９２１実施例５８Ｅ)を、実施例５５Ａに準じて変換した。１.０４ｇの表題化合物を粗製の生成物として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+
【０２４３】
実施例６２Ａ
メチル２−{３−[６−クロロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエート
【化９５】
2015505318.tif 000097
６２９.６mg(１.７７mmol)の実施例６１Ａの化合物(粗製の生成物)を、実施例５６Ａに準じて変換した。４８８.４mg(理論値の５６％)の表題化合物を粗製の生成物として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
【０２４４】
作業実施例
実施例１：
２−[５−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化９６】
2015505318.tif 000098
１００mg(０.２１１mmol)の実施例３Ａの化合物を、先ず亜硝酸イソペンチル(０.６１２ml)およびジヨードメタン(１.６０ml)に添加し、混合物を８５℃で一夜加熱した。冷却後、分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル：水(＋０.０５％ギ酸)勾配)で精製した。５３mgの表題化合物を得た(理論値の４２％)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 584 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 11.89 (s, 1H)
【０２４５】
実施例２
２−[５−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化９７】
2015505318.tif 000099
５２mg(０.０８９mmol)の実施例１の化合物のＤＭＦ(９ml)溶液を２１.４mgのパラジウム／炭(１０％)のＤＭＦ(１ml)溶液に添加し、標準気圧下に水素で５時間水素化した。次いで、混合物をセライトで濾過し、ＤＭＦで洗浄し、蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル：水(＋０.０５％ギ酸)勾配)で精製した。２９mgの表題化合物を得た(理論値の６６％)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 4.49 (s, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.72 (s, 1H)
【０２４６】
実施例３
２−[３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化９８】
2015505318.tif 000100
５００mg(１.２４２mmol)の実施例７Ａの化合物を、先ず亜硝酸イソペンチル(３.５５２ml)およびジヨードメタン(９,４３０ml)に添加し、混合物を８５℃で一夜加熱した。冷却後、反応混合物をシリカゲル(ジクロロメタン：メタノール勾配)で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールと混合し、室温で１０分撹拌した。形成した固体を濾取し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。この残渣をメタノールおよびアセトニトリルと混合した。沈殿が再び形成され、これを吸引濾取し、アセトニトリルで洗浄した。高真空下に乾燥後、１２７mgの表題化合物を得た(理論値の１８％)。濾液を濃縮し、同様にして、さらに３３４mgの表題化合物を５７％純度で得た(理論値の３０％)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 514 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO - d6):δ [ppm] = 1.42 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 11.89 (s, 1H)
【０２４７】
表題化合物と同様、５７mg(理論値の９％、８６％純度)の２−[３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−４−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン(実施例４)を得た。
【０２４８】
実施例５
２−[３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化９９】
2015505318.tif 000101
６０mg(０.１１７mmol)の実施例３の化合物を、実施例２の方法に準じて水素化した。１４mgの表題化合物を得た(理論値の４５％)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 388 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 4.42 (s, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 11.71 (s, 1H)
【０２４９】
実施例６
２−[５−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１００】
2015505318.tif 000102
５００mg(１.１８９mmol)の実施例１１Ａの化合物を、先ず亜硝酸イソペンチル(３４０ml)およびジヨードメタン(９,０２７ml)に添加し、混合物を８５℃で一夜加熱した。冷却後、混合物をシリカゲル(ジクロロメタン：メタノール勾配)で濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル：水(＋０.０５％ギ酸)勾配)で精製した。２７４mgの表題化合物を得た(理論値の４３％)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 532 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.41 (s, 6H), 4.41 (s, 2H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (ddd, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 11.91 (s, 1H)
【０２５０】
表題化合物と同様、７２mg(理論値の１４％、８３％純度)の２−[５−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−４−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン(実施例７)を得た。
【０２５１】
実施例８
２−[５−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１０１】
2015505318.tif 000103
６０mg(０.１１３mmol)の実施例６の化合物を、実施例２の方法に準じて水素化した。３４mgの表題化合物を得た(理論値の７６％)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 4.41 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 11.73 (s br, 1H)
【０２５２】
実施例９
３−[６−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン−１−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化１０２】
2015505318.tif 000104
６６mg(０.１２５mmol)の実施例４９Ａの化合物を４mlのアセトニトリルおよび１mlの水に溶解し、６８mg(０.１２５mmol)の硝酸セリウム(IV)アンモニウムを添加し、混合物をＲＴで１.５時間撹拌した。さらに６８mgの硝酸セリウム(IV)アンモニウム添加後、混合物をＲＴで一夜撹拌した。さらに６８mgの硝酸セリウム(IV)アンモニウムを添加し、混合物をＲＴで１.５時間撹拌し、この工程をもう１回繰り返した。最後に、５５.５mg(０.７５０mmol)の硫化水素ナトリウム水和物を添加し、混合物をＲＴでさらに３０分撹拌し、２日間静置した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Reprosil C18、アセトニトリル／０.０１％ギ酸水溶液の勾配)で精製した。
収量：１８mg(理論値の３５％)
LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.45 (s, 6 H), 4.48 (s, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.30 (q, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.77 (br. s., 1 H), 12.38 (br. s., 1 H)
【０２５３】
実施例１０
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１０３】
2015505318.tif 000105
２８５mg(０.６８mmol)の４−アミノ−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オンを、先ず、無水ジメトキシエタンに添加し、８００mg(６.８３mmol)の亜硝酸イソペンチル、８７mg(０.３４mmol)のヨウ素、３９mg(０.２１mmol)のヨウ化銅(Ｉ)および１７７mg(０.６８mmol)のヨウ化セシウムを添加した。混合物を１００℃で４０分撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／０.１％酢酸含有水、勾配２０：８０→１００：０)で精製した。１４８mg(理論値の４０％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+
【０２５４】
実施例１１
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１０４】
2015505318.tif 000106
４５mg(０.０８mmol)の２−[１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オンを５mlの無水ＤＭＦに溶解し、１８mg(０.０２mmol)の１０％パラジウム／炭を添加し、標準気圧下に、水素で、一夜水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→１００：０)で精製した。２５mgの目的化合物を得た(理論値の８０％)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.64 - 2.68 (m, 2H), 2.79 - 2.82 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.21 - 7.32 (m, 3H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.00 (s br, 1H)
【０２５５】
実施例１２
３−[１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化１０５】
2015505318.tif 000107
４８mg(０.０６mmol、純度５４％)のメチル２−{３−[１−(２−フルオロベンジル)−１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエートを０.５ml(５.３６mmol)の塩化ホスホリルと混合し、混合物をＲＴで２.５時間撹拌した。反応溶液を１０mlの乾燥アセトニトリルで希釈し、氷で冷却しながら５mlの２５％アンモニア水溶液に徐々に滴下し、混合物をＲＴで８時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジクロロメタン／水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／０.１％塩酸含有水、勾配２０：８０→１００：０)で精製した。４.５mgの目的化合物を得た(理論値の１８％)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 2.66 - 2.70 (m, 2H), 2.79 - 2.83 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 12.00 (s br, 1H)
【０２５６】
実施例１３
２−[１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１０６】
2015505318.tif 000108
７０mg(０.１７mmol)の４−アミノ−２−[１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オンを３.７７０ｇ(１４.０８mmol)のジヨードメタンおよび４１１mg(３.５１mmol)の亜硝酸イソペンチルと混合した。混合物を８５℃で８時間撹拌した。冷却後、混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→９５：５)で精製した。３５mg(理論値の２４％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+
【０２５７】
さらに、１０mg(理論値の１４％)の２−[１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン(実施例２０参照)を得た。
【０２５８】
実施例１４
２−[１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１０７】
2015505318.tif 000109
１５０mg(０.３４mmol)の４−アミノ−２−[１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オンを６.６５０ｇ(１９.８６mmol)のジヨードメタンおよび４０２mg(３.４４mmol)の亜硝酸イソペンチルと混合した。混合物を８５℃で８時間撹拌した。７０mg(０.６９mmol)のトリエチルアミンを添加し、混合物を再び還流下に８５℃で沸騰させた。冷却後、混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／水、勾配３０：７０→９５：５)で精製した。４４mg(純度６７％、理論値の１６％)の目的化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+
【０２５９】
実施例１５
２−[１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１０８】
2015505318.tif 000110
３５mg(０.０７mmol)の２−[１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オンを８mlの無水ＤＭＦに溶解し、５０mgの１０％パラジウム／炭を添加し、標準気圧下、水素で、一夜水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を１mlのアセトニトリルと撹拌し、吸引濾過し、固体を高減圧下に乾燥した。５mgの目的化合物を得た(純度９２％；理論値の１７％)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
【０２６０】
実施例１６
３−[１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化１０９】
2015505318.tif 000111
１８２mg(０.４２mmol)のメチル２−{３−[１−(２−フルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエートを３.８ml(４０.８７mmol)の塩化ホスホリルと混合し、混合物をＲＴで２.５時間撹拌した。反応溶液を２０mlの乾燥アセトニトリルで希釈し、氷で冷却しながら、４０mlの２５％アンモニア水溶液に少しずつ滴下し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、沈殿を濾取した。残渣をＤＭＦ／メタノールと撹拌し、吸引濾過し、固体を高減圧下に乾燥した。９８mgの目的化合物を得た(純度９２％；理論値の５３％)。
LC-MS (方法2) Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.16 - 7.31 (m, 3H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 12.21 (s, 1H)
【０２６１】
実施例１７
２−[１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１１０】
2015505318.tif 000112
４４mg(０.０５mmol)の２−[１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オンを８mlの無水ＤＭＦに溶解し、１１mg(０.０１mmol)の１０％パラジウム／炭を添加し、標準気圧下、水素で４時間水素化した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(溶離剤：アセトニトリル／水、勾配２０：８０→１００：０)で精製した。６mgの目的化合物を得た(純度８１％；理論値の２１％)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.09 - 7.11 (m, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.64 (s, 1H)
【０２６２】
実施例１８
３−[１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化１１１】
2015505318.tif 000113
１６０mg(純度８９％、０.３１３mmol)のメチル２−{３−[１−(２,３−ジフルオロベンジル)−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエートを４ml(４２.９１３mmol)の塩化ホスホリルと混合し、混合物をＲＴで２.５時間撹拌した。反応溶液を２０mlの乾燥アセトニトリルで希釈し、氷で冷却しながら、４０mlの２５％アンモニア水溶液に少しずつ滴下し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、沈殿を濾取した。残渣を熱エタノール／水と撹拌し、吸引濾過し、固体を高減圧下に乾燥した。７０mgの目的化合物を得た(理論値の５２％)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 12.24 (s br, 1H)
【０２６３】
実施例１９
３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化１１２】
2015505318.tif 000114
１８６mg(０.４３８mmol)のメチル２−{３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエートを４ml(４２.９１３mmol)の塩化ホスホリルと混合し、混合物をＲＴで２.５時間撹拌した。反応溶液を２０mlの乾燥アセトニトリルで希釈し、氷で冷却しながら、３０mlの２５％アンモニア水溶液に少しずつ滴下し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、沈殿を濾取した。１２７mgの目的化合物を得た(理論値の７４％)。
LC-MS (方法2) Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H)
【０２６４】
実施例２１
３−[５−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化１１３】
2015505318.tif 000115
１００mg(０.４１mmol)の実施例５０Ａの化合物を０.５mlのＮＭＰに溶解し、１２２mg(０.６１４mmol)の実施例４７Ａの化合物を添加し、混合物を８０℃で一夜撹拌した。その後、５０mg(０.２mmol)の実施例４７Ａの化合物を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌し、０.５mlのＮＭＰおよび５０mg(０.２mmol)の実施例４７Ａの化合物を添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、最後に２６mg(０.１mmol)の実施例４７Ａの化合物を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を１０mg(０.０４１mmol)の実施例４７Ａの化合物の試験バッチと併せ、少量の５Ｍ  ギ酸水溶液を添加し、沈殿した固体を濾去した。濾液を分取ＨＰＬＣ(Reprosil C18、アセトニトリル／０.０１％ギ酸水溶液の勾配)で精製し、生成物含有フラクションを濃縮した。残渣を超音波浴上アセトニトリルで分解し、濾別した。
収量：６３.５mg、固体、(理論値の３５％)
LC-MS (方法1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ［ppm］ = 1.45 (s, 6 H), 4.43 (s, 2 H), 7.11 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 8.60 - 8.73 (m, 1 H), 12.33 (br. s, 1 H)
【０２６５】
実施例２２
３−[５−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化１１４】
2015505318.tif 000116
３３.５mg(０.０６mmol)の実施例５２Ａの化合物の１mlのアセトニトリル溶液を、０〜４℃で、予め冷却した９７.６mg(０.１８mmol)の硝酸セリウム(IV)アンモニウムの０.２５mlの水溶液に添加し、この温度範囲で１時間およびＲＴで一夜撹拌した。さらに９７.６mg(０.１８mmol)の硝酸セリウム(IV)アンモニウムを固形で添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、併せた水層をもう１回酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Reprosil C18、アセトニトリル／０.０１％ギ酸水溶液の勾配)で精製した。収量：９.７mg(理論値の３７％)
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.46 (s, 6 H), 2.72 - 2.94 (m, 2 H), 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 8.59 - 8.74 (m, 1 H), 12.34 (br.s., 1 H)、１個のＣＨ２基は水シグナルで一部遮蔽。
【０２６６】
実施例２３
４−エチル−２−[５−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１１５】
2015505318.tif 000117
５０mg(０.０９mmol)の実施例６の化合物の２mlのジオキサン溶液を、ＲＴで３回脱気し、アルゴンを充填し、２mg(２.２μm)の[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体とジクロロメタンを添加し、混合物を脱気し、アルゴンで再充填した。３４０μlのジエチル亜鉛(トルエン中１５％)を約２分以内に滴下し、混合物をＲＴで１０分、９０℃で１６時間撹拌した。さらに５００μlのジエチル亜鉛(トルエン中１５％)を懸濁液にＲＴで２分以内に添加し、混合物を９０℃で一夜撹拌した。この工程を、各回３００μlのジエチル亜鉛(トルエン中１５％)を使用して、最後の回にはさらに３mg(３.７μm)の[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体とジクロロメタンを添加してさらに２回繰り返した。反応混合物を２mlの水と混合し、ＲＴで１時間撹拌した。ジオキサンを減圧下除去し、酢酸エチルおよび水添加後、無機固体を濾別した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、併せた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Reprosil C18、アセトニトリル／０.１％ギ酸水溶液の勾配)で精製した。
収量：１０.５mg(理論値の２６％)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.30 - 1.52 (m, 9 H), 2.81 (q, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 7.10 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.44 (m, 2 H), 7.46 - 7.64 (m, 2 H), 8.73 (dd, 1 H), 11.72 (br. s., 1 H)
【０２６７】
実施例２４：
３−[６−クロロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化１１６】
2015505318.tif 000118
１９８mgの固体および実施例５６Ａからの５２７mgの粗製の物質(理論的に１.２８mmol)を、１０ml(１０７.３mmol)の塩化ホスホリル中、室温で一夜撹拌した。中間体であるメチル２−{５−クロロ−３−[６−クロロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエートをＬＣ−ＭＳで検出した。
LC-MS (方法1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+
反応混合物を５０mlのアセトニトリルで希釈し、０℃で７０mlの３３％アンモニア水溶液に滴下した(温度は１２℃まで上昇)。室温で一夜撹拌後、層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ(勾配０.０５％ギ酸水溶液／２０〜９５％アセトニトリル)で精製した。２０３.４mg(理論値の３８％)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.45 (s, 6 H), 5.87 (s, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 3 H), 7.33 - 7.45 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 12.15 (s, 1 H)
【０２６８】
実施例２５
３−{６−クロロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−イル}−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化１１７】
2015505318.tif 000119
実施例６０Ａからの６８５mgの粗製の物質を実施例２４に準じて変換した。２０２mgの表題化合物を得た(理論値の３９％)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.45 (s, 6 H), 6.01 (s, 2 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.43 - 7-49 (m, 1 H), 7.73 - 7.85 (m, 1 H), 8.04 - 8.14 (m, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 12.13 (s, 1 H)
【０２６９】
実施例２６
３−[６−クロロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化１１８】
2015505318.tif 000120
４８８mg(０.９９mmol)の実施例６２Ａの化合物(粗製の生成物)を実施例２４に準じて変換した。中間体であるメチル２−{５−クロロ−３−[６−クロロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−インダゾール−３−イル]−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパノエートをＬＣ−ＭＳで検出した。LC-MS (方法1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+。１８０mg(理論値の３８％)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 4.90 (t, 2H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 12.17 (s, 1H)
【０２７０】
実施例２７：
２−[５−フルオロ−３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−４,５,５−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化１１９】
2015505318.tif 000121
アルゴン下、６０mg(０.１１mmol)の実施例６の化合物を、先ず２mlのジオキサンに添加し、２.３mg(２.８μmol)のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ｘＣＨ２Ｃｌ２を添加し、０.２３mlの２Ｍジメチル亜鉛のトルエン溶液を滴下し、混合物を、マイクロ波により、１２０℃で３時間２５分加熱した。さらに３mg(３.７μmol)のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ｘＣＨ２Ｃｌ２および０.２３mlの２Ｍジメチル亜鉛のトルエン溶液を添加し、混合物を、マイクロ波により、１２０℃で３時間撹拌した。３mlの水を注意深く添加し、混合物を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび５Ｍ  ギ酸水溶液に溶解し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(勾配０.１％ギ酸水溶液／１０〜９５％アセトニトリル)で精製した。
収量：２０mg(理論値の４２％)
LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 4.40 (s, 2H), 7.12 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 8.69 - 8.78 (m, 1H), 11.66 (br. s, 1H)
【０２７１】
実施例２８：
２−[３−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−５,５−ジメチル−４−プロピル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]−ピリミジン−６−オン
【化１２０】
2015505318.tif 000122
実施例２７の方法に準じて、２００mg(０.３９mmol)の実施例３からの化合物を３.１２ml(１.５６mmol)の０.５Ｍ臭化プロピル亜鉛のＴＨＦ溶液と反応させた。分取ＨＰＬＣ(勾配０.１％ギ酸水溶液／３５〜９５％アセトニトリル)で精製した。収量：５１mg(理論値の３１％)
LC-MS (方法1): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.02 (t, 3H), 1.32 - 1.46 (m, 6H), 1.87 (sxt, 2H), 2.77 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.10 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.70 (br. s, 1H)
【０２７２】
Ｂ. 薬効の評価
本発明の化合物の薬理効果を次のアッセイにおいて示すことができる。
Ｂ−１. インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首を殴打することにより気絶させ、失血させる。大動脈を摘出し、付着組織を除き、１.５mm幅の輪状に切分け、これを、それぞれ初張力下に、３７℃で、カルボゲンで通気し、次の組成を有するクレブス・ヘンゼライト溶液を含む５mlオーガンバスに入れる(それぞれmM)：塩化ナトリウム：１１９；塩化カリウム：４.８；塩化カルシウム二水和物：１；硫酸マグネシウム七水和物：１.４；リン酸二水素カリウム：１.２；重炭酸ナトリウム：２５；グルコース：１０。収縮力をStatham UC2セルで測定し、増幅し、Ａ／Ｄトランスデューサー(DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich)を使用してデジタル化し、並行してラインレコーダーに記録する。収縮を起こすために、フェニレフリンを、累積的に濃度を増加させながらバスに添加する。数コントロールサイクル後、試験物質を順次投与量を増やしながら添加し、達成された収縮強度を前の実験で達成された収縮強度と比較する。これを使用して、コントロール値の強度を５０％減らすのに必要な濃度(ＩＣ５０値)を計算する。標準投与体積は５μlであり、バス溶液中のＤＭＳＯ含量は０.１％に相当する。
本発明の化合物の代表的ＩＣ５０値を下記表に示す(表１)。
【表２】
2015505318.tif 000123
【０２７３】
Ｂ−２. 組み換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
本発明の化合物の細胞に対する効果を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)において記載された組み換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を使用して決定する。
本発明の化合物の代表的値(ＭＥＣ＝最小有効濃度)を下記表に示す(表２)。
【表３】
2015505318.tif 000124
【０２７４】
Ｂ−３. 無麻酔下本態性高血圧ラットにおける血圧の無線遠隔測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAの市販の遠隔測定システムを、下に記載する無麻酔ラットにおける血圧測定に使用する。
本システムは主として
−  埋め込み式トランスミッター(Physiotel(登録商標)遠隔測定トランスミッター)
−  レシーバー(Physiotel(登録商標)レシーバー)
−  データ収集コンピューター
の３部品から成り、該レシーバーはマルチプレクサー(DSI Data Exchange Matrix)を介して該データ収集コンピューターにリンクしている。
遠隔測定システムにより、無麻酔動物の通常の居住環境における血圧、心拍および体動の連続的記録が可能となる。
【０２７５】
動物
試験は体重＞２００ｇの成熟雌本態性高血圧ラット(SHR Okamoto)で行う。１９６３年の京都大学医学部の岡本氏によるＳＨＲ／ＮＣｒｌは、高度に高血圧の雄Wistar Kyotoラットとわずかに血圧が高い雌ラットを交配したものであり、Ｆ１３に米国National Institutes of Healthに引き渡されたものであった。
トランスミッター埋め込み後、実験動物を個々にタイプ３Makrolonケージで飼育する。動物は標準餌および水を自由に摂取できる。
実験室の明／暗リズムは午前６：００と午後７：００の部屋の照明操作により変える。
【０２７６】
トランスミッター埋め込み
使用した遠隔測定トランスミッターTA11 PA - C40を、動物を最初の実験に使用する少なくとも１４日前に無菌条件下に外科的に埋め込む。この方法で装着させた動物を、創傷が治癒し、インプラントが固定された後に繰り返し用いることができる。
埋め込みのために、絶食させた動物をペントバルビタール(Nembutal, Sanofi：５０mg／kg  ｉ.ｐ.)で麻酔し、腹部の広い範囲を毛を刈り、消毒する。白線に沿って腹腔を空けた後、本システムの液体を満たした測定カテーテルを下行大動脈に、分岐の上の頭側方向に挿入し、組織接着剤(VetBonD TM, 3M)で固定する。トランスミッター筺体を腹腔内に腹壁筋肉に固定し、創傷の重層閉鎖を行う。
抗生物質(Tardomyocel COMP, Bayer、１ml／kg  ｓ.ｃ.)を感染予防のために術後投与する。
【０２７７】
物質および溶液
特に断らない限り、試験物質を各場合、一群の動物(ｎ＝６)に強制喫食により経口投与する。試験物質を、５ml／体重kgの投与量に適するように、適当な溶媒混合物に溶解するかまたは０.５％Tyloseに懸濁する。
溶媒処置群の動物をコントロールとして用いる。
【０２７８】
試験方法
存在する遠隔測定ユニットは２４匹の動物のために設定される。各実験を実験番号により記録する(Vyear month day)。
本システムを装着されたラットに各受信用アンテナを割り当てる(1010 Receiver, DSI)。
埋め込んだトランスミッターを、外部から組み込まれた磁性スイッチを用いてアクティブにできる。それらは実験への準備段階で送信に切り替える。放出シグナルをオンラインでデータ収集系(Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI)により検出し、それを処理できる。各場合、データをこのために作り、実験番号を付したファイルに入れる。
標準法において、次のものを各場合１０秒間測定する：
−  収縮期血圧(ＳＢＰ)
−  拡張期血圧(ＤＢＰ)
−  平均動脈圧(ＭＡＰ)
−  心拍(ＨＲ)
−  活動(ＡＣＴ)。
【０２７９】
測定値の収集を、コンピューター制御下に５分間隔で繰り返す。絶対値として得た原始データを現在測定された気圧(Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1)とともに図に補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的な詳細は、製造社(ＤＳＩ)の詳細な記述にある。
特に断らない限り、試験物質を実験日の午前９：００に投与する。投与後、上記パラメータを２４時間にわたり測定する。
【０２８０】
評価
実験終了後、収集した個々のデータを分析ソフトウエア(DATAQUEST TM A.R.T. TM ANALYSIS)を使用してソートする。ブランク値を投与２時間前と見なし、したがって選択したデータセットは実験日の午前７.００から翌日の午前９.００までを含む。
データを平均(１５分平均)の決定により事前セット可能時間にわたり平滑化し、貯蔵媒体にテキストファイルとして移す。この方法で予めソートされ、圧縮された測定値をExcelテンプレートに移し、表を作成する。各実験日に、得られたデータを実験番号を付した専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコールを番号により並べた紙にファイルする。
【０２８１】
文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
【０２８２】
Ｂ−４. 静脈内および経口投与後の薬物動態パラメータの決定
本発明の化合物の薬物動態パラメータを雄ＣＤ−１マウス、雄Wistarラットおよび雌ビーグル犬で測定する。静脈内投与は、マウスおよびラットの場合は種特異的血漿／ＤＭＳＯ製剤により、イヌの場合は水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤により行う。全ての種で、溶解物質の経口投与は、水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤を利用した強制喫食により行う。ラットからの採血は、物質投与前に右外頸静脈にシリコンカテーテルを挿入することにより単純化する。操作を実験の少なくとも１日前に、イソフルラン麻酔および鎮痛剤投与(アトロピン／リマダイル(３／１)０.１ml  ｓ.ｃ.)を併用して行う。血液を物質投与後少なくとも２４時間から最大７２時間の最終時点を含む時間窓内で採る(一般的に１０を超える時点)。血液をヘパリン処理チューブに入れる。次いで血漿を遠心分離により得て、必要であれば、これを次に処理するまで−２０℃で保存できる。
内部標準(化学的に無関係の物質でもよい)を本発明の化合物のサンプル、較正サンプルおよびクォリファイアに加え、過剰アセトニトリルによりタンパク質沈殿させる。ＬＣ条件に合う緩衝液溶液を添加し、ボルテックス処理し、１０００ｇで遠心分離する。上清を、Ｃ１８逆相カラムおよび可変の溶離剤混合物を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する。物質を、特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出したイオンクロマトグラフからのピーク高または面積により定量する。
決定した血漿濃度／時間プロットを使用して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２(半減期)、ＭＲＴ(平均滞留時間)およびＣＬ(クリアランス)のような薬物動態パラメータを、有効な薬物動態計算プログラムを使用して計算する。
物質定量化を血漿で行うため、対応して薬物動態パラメータを調節することが可能となるために、本物質の血液／血漿分布を決定する必要がある。このために、一定量の物質を、上記種のヘパリン処理全血中、揺動ローラーミキサーで２０分インキュベートする。１０００ｇで遠心後、血漿濃度を測定し(ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる；上記参照)、ｃ血液／ｃ血漿値の比の計算により決定する。
【０２８３】
Ｂ−５. 代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するために、組み換えヒトチトクロムＰ４５０(ＣＹＰ)酵素、肝臓ミクロソームまたは多様な動物種(例えばラット、イヌ)およびヒト由来の肝細胞を得てインキュベートし、完全な第Ｉ相および第II相代謝および代謝に関わる酵素に関する情報を得て、比較した。
本発明の化合物を約０.１〜１０μM濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中０.０１〜１mMの濃度を有する本発明の化合物の原液を調製し、インキュベーション混合物に移して１：１００希釈した。肝臓ミクロソームおよび組み換え酵素を３７℃で５０mMリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７.４中、１mM  ＮＡＤＰ＋、１０mM  グルコース−６−リン酸および１単位グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼから成るＮＡＤＰＨ−産生系を添加して、または添加せずにインキュベートした。初代肝細胞をウイリアムスＥ培地の懸濁液で同様に３７℃でインキュベートした。０〜４時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル(最終濃度約３０％)で停止し、タンパク質を約１５０００×ｇで遠心分離した。こうして停止させたサンプルを直接分析するかまたは分析するまで−２０℃で保存した。
紫外およびマススペクトロメトリー検出を組み合わせた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ)で分析を行う。このために、インキュベーションサンプルの上清を適当なＣ１８逆相カラムおよび可変のアセトニトリルおよび１０mM  ギ酸アンモニウム水溶液または０.０５％ギ酸移動相混合物と共にクロマトグラフィーする。マススペクトロメトリーデータと組み合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定、構造解明および定量的概算およびインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝評価に利用する。
【０２８４】
Ｂ−６. ヒトホスホジエステラーゼ５(ＰＤＥ５)阻害試験
ＰＤＥ５調製物をヒト血小板から破砕(Microfluidizer(登録商標)、８００バール、３回パス)と、続く遠心分離(７５０００ｇ、６０分、４℃)および上清のMono Q 10/10カラムでのイオン交換クロマトグラフィー(直線状塩化ナトリウム勾配、緩衝液(２０mM  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７.２、２mM  塩化マグネシウム)中塩化ナトリウムの０.２〜０.３Ｍ溶液で溶出)により得る。ＰＤＥ５活性を有するフラクションを併せ(ＰＤＥ５調製物)、−８０℃で貯蔵する。
ヒトＰＤＥ５に対するインビトロ作用を決定するために、試験物質を１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続的に希釈する。典型的に、２００μM〜０.０９１μMの希釈シリーズ(１：３)を調製する(試験における最終濃度：４μM〜０.００１８μM)。各場合、２μlの希釈物質溶液をマイクロタイタープレート(Isoplate-96/200W; Perkin Elmer)のウェルに入れる。次いで、５０μlの上記ＰＤＥ５調製物の希釈液を添加する。ＰＤＥ５調製物の希釈液を、後のインキュベーションにおいて、７０％未満の基質が変換されるように選択する(典型的希釈：１：１００；希釈緩衝液：５０mM  ｔｒｉｓ／塩酸ｐＨ７.５、８.３mM  塩化マグネシウム、１.７mM  ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ)。基質である[８−３Ｈ]環状グアノシン−３’,５’−モノホスフェート(１μCi／μl；Perkin Elmer)をアッセイ緩衝液(５０mM  ｔｒｉｓ／塩酸ｐＨ７.５、８.３mM  塩化マグネシウム、１.７mM  ＥＤＴＡ)で１：２０００に希釈して、０.０００５μCi／μl濃度とする。５０μl(０.０２５μCi)の希釈基質添加により、酵素反応を最後に開始させる。試験混合物を室温で６０文インキュベートし、反応を１８mg／mlのイットリウムシンチレーション近接ビーズ(ＳＰＡアッセイ用ホスホジエステラーゼビーズ、RPNQ 0150、Perkin Elmer)の水中の２５μlの懸濁液の添加により停止させる。マイクロタイタープレートをフィルムでシールし、室温で６０分静置する。次いで、Microbetaシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)でウェルあたり３０秒でプレートを分析する。ＩＣ５０値を物質濃度対ＰＤＥ５阻害パーセンテージのグラフプロットを使用して決定する。
本発明の化合物の代表的ＩＣ５０値を下記表に示す(表３)。
【表４】
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【０２８５】
Ｂ−７. ラットの長期投与試験における臓器保護効果
ｓＧＣ刺激剤の臓器保護効果を、治療上関連するラットの“低一酸化窒素(ＮＯ)／高レニン”高血圧モデルにおいて示した。実験法は、最近公開された論文に基づいた(Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B, Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S, Relle K, Hocher B, Stasch JP. NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low- and high-renin models of hypertension. J. Hypertension. 2010; 28: 1666-1675)。これは、ＮＯシンターゼ阻害剤であるＬ−ＮＡＭＥを、数週間にわたりｓＧＣ刺激剤と同時にまたは媒体と同時に飲み水により投与されているレニン遺伝子組み換えラット(ＴＧＲ(ｍＲｅｎ２)２７)の処置を含む。血行動態パラメータおよび腎パラメータを処置期間中測定した。長期試験の最後に、臓器保護(腎臓、肺、心臓、大動脈)が組織病理学的試験、バイオマーカー、発現分析および心血管血漿パラメータにより示された。
【０２８６】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物を、次のとおり医薬製剤とすることができる。
錠剤：
組成：
１００mgの本発明の化合物、５０mgのラクトース(一水和物)、５０mgのトウモロコシデンプン(天然)、１０mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)および２mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２mg、直径８mm、曲率半径１２mm
【０２８７】
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物をＰＶＰの５％水溶液(ｗ／ｗ)と造粒する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を一般的打錠機で打錠する(錠剤直径については上記参照)。圧縮に使用する打錠圧の指針値は１５kNである。
【０２８８】
経口投与用懸濁液：
組成：
１０００mgの本発明の化合物、１０００mgのエタノール(９６％)、４００mgのRhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンゴム)および９９ｇの水。
１００mgの本発明の化合物の１回量は１０mlの経口投与用懸濁液に相当する。
【０２８９】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。水を撹拌しながら添加する。混合物を約６時間、Rhodigelの膨張が完了するまで撹拌する。
【０２９０】
経口投与用溶液：
組成：
５００mgの本発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口投与用溶液は１００mgの本発明の化合物の１回投与量に相当する。
【０２９１】
製造：
本発明の化合物をポリエチレングリコールとポリソルベートに混合物撹拌しながら懸濁させる。撹拌操作を本発明の化合物が完全に溶解するまで続ける。
【０２９２】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒(例えば等張食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液)中に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を無菌濾過し、無菌および発熱性物質除去注射液容器に分注する。
【国際調査報告】
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