(57)【要約】  疎水性活性成分及びN,N-ジエチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマー重量比35:65〜55:45のカチオン性コポリマーからなる固体分散体が開示される。【選択図】図２
2015523356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性活性成分及びN,N-ジエチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマー重量比35:65〜55:45のカチオン性コポリマーの固体分散体。
【請求項２】
N,N-ジエチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマー重量比45:55のカチオン性コポリマーを含む、請求項1に記載の固体分散体。
【請求項３】
10〜50重量%の疎水性活性成分を含む、請求項1又は2に記載の固体分散体。
【請求項４】
20〜50重量%の疎水性活性成分を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の固体分散体。
【請求項５】
医薬品添加物をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の固体分散体。
【請求項６】
可塑剤を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の固体分散体。
【請求項７】
酸化防止剤を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の固体分散体。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の疎水性活性成分及びN,N-ジエチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマー重量比35:65〜55:45のカチオン性コポリマーの固体分散体を調製する方法であって、疎水性活性成分及びカチオン性コポリマーを含む液体混合物を調製し、液体混合物を固形に変換する方法。
【請求項９】
液体混合物が溶液又は溶融物の形態で存在する、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
液体混合物から固形への変換が噴霧乾燥によって行われる、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
液体混合物がスクリュー押出機中で加熱しながら調製され、押出後に冷却によって固化される、請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
固形への変換が、液体混合物を成形してフィルムを生成し、これを固化することによって行われる、請求項8に記載の方法。
【請求項１３】
カチオン性コポリマーが部分中和した形態で使用される、請求項8〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
使用するカチオン性コポリマーがカチオン基に対して2〜15mol%まで部分中和されている、請求項8〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
使用するカチオン性コポリマーがC3〜C10-ジカルボン酸で部分中和されている、請求項8〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
医薬品、化粧品、農薬製剤、食事療法製剤又は栄養補助食品製剤としての、請求項1〜15のいずれか1項に記載の固体分散体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N,N-ジエチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマー重量比35:65〜55:45のカチオン性コポリマーをベースにした、医薬剤形用の疎水性活性成分の固体分散体に関する。本発明はさらに、このような医薬剤形用固体分散体の調製及び使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 00/05307、WO 02/067906及びWO 2004/019918には、カチオン性アミノアルキルアクリレートコポリマー並びにコーティング剤及び結合剤としてのその使用が記載されている。
【０００３】
WO 2009/016258には、本発明に従って使用されているようにN,N-ジエチルアミノエチルメタクリレートをベースにしたカチオンポリマーの水性ポリマー分散体の調製及び薬物をコーティングするためのその使用が開示されている。
【０００４】
「固体分散体」という用語は、活性成分がポリマーマトリックスに微分散ドメインの形で埋め込まれている系を表す。このような系は、分散相及び連続相が固相であるという意味では真の固体分散体である。
【０００５】
さらに、「固体分散体」という用語は、活性成分が分子分散の形で固体ポリマー相(マトリックス)に埋め込まれて存在するいわゆる「固溶体」も含む。このような固溶体が例えば難溶性活性成分の固体医薬剤形で使用されると、活性成分の放出が改善される。このような固溶体の重要な要件は安定であること、すなわち活性成分が長期にわたる貯蔵時でさえ晶出しないことである。さらに、固溶体の能力、言い換えれば活性成分含有量が可能な限り高い安定な固溶体を形成する能力も重要である。
【０００６】
薬物の溶解性及びバイオアベイラビリティを改善するためのいわゆる「固体分散体」の使用並びに溶解プロセス又は溶融押出によるその調製は、例えば「Ch. Leuner, J. Dressman, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 47-60」から公知である。Eudragit(登録商標) Eなどのカチオン性アミノアクリレートの使用も、この参照文献に概括的に記載されている。
【０００７】
しかし、Eudragit(登録商標)E POとしても販売されているEudragit(登録商標)Eには、固体分散体の安定性及び活性成分の配合能力(loading capacity)に関してまだ不満な点がいくらかあることが明らかになった。活性成分の配合量が高くなると、活性成分結晶又は比較的大きい活性成分ドメインが生成する場合が多い。
【０００８】
しかし、可能な限り高い配合能力は大いに重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、このような不利な点のない、カチオンポリマー中に疎水性活性成分を含有する固体分散体を調製することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
それに応じて、疎水性活性成分及びN,N-ジエチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマー重量比35:65〜55:45のカチオン性コポリマーの固体分散体が見出された。
【００１１】
さらに、フリーラジカル重合によって得られたN,N-ジエチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの重量比モノマー35:65〜55:45のカチオン性コポリマーをマトリックスポリマーとして含む、疎水性活性成分の活性成分含有固体分散体を調製する方法であって、マトリックスポリマーと少なくとも1種の疎水性活性成分との液体混合物を固体に変換する方法が見出された。
【００１２】
液体混合物は溶液又は溶融物として存在することができる。液体混合物は均質混合物である。
【００１３】
好ましいマトリックスポリマーは、N,N-ジエチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのモノマー重量比45:55のコポリマーである。
【００１４】
カチオン性マトリックスポリマーはフリーラジカル乳化重合によって得ることができる。乳化重合によるN,N-ジエチルアミノエチルメタクリレートをベースにしたマトリックスポリマーの調製に関しては、WO 2009/016258の開示内容が明示されている。
【００１５】
マトリックスポリマーとして好ましく使用されるコポリマーは、Kollicoat(登録商標)Smartseal 30 D(BASF SE社)として水性分散体の形で市販されている。平均分子量(重量平均)は約200000ダルトンである。分子量は光散乱によって決定することができる。このカチオン性マトリックスポリマーは部分中和した形でも使用することができる。このために、塩基性基の0.1〜30、好ましくは2〜20mol%を適切な酸で部分中和することができる。このために、生理学的に良好な忍容性が認められる無機酸又は有機酸すべてが適している。適切な無機酸は塩酸、硫酸又はリン酸である。モノカルボン酸、例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、サリチル酸、ゲンチシン酸、グリコール酸、乳酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ニコチン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ピログルタミン酸、ケイ皮酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、オロト酸など、又はトリカルボン酸、例えば、クエン酸なども適している。
【００１６】
鎖長が炭素原子3〜10個のジカルボン酸が特に適している。主に、末端に酸性基を有する分枝していないジカルボン酸が適切なジカルボン酸である。1又は2つのヒドロキシ基で置換されているジカルボン酸も適切なジカルボン酸である。
【００１７】
本発明によれば、部分中和で第1のpKa値が2より大きく、第2のpKa値が4より大きいジカルボン酸を使用することが好ましい。第1のpKa値が2.5より大きく、第2のpKa値が5より大きいジカルボン酸を使用することが特に好ましい。pKa値は酸の定数のマイナスlog10である。
【００１８】
酸性基のほかには置換基を有しない適切なジカルボン酸は、飽和アルカンジカルボン酸であるマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸又はセバシン酸である。1又は2つのヒドロキシ基で置換されている適切なアルカンジカルボン酸はリンゴ酸(2-ヒドロキシコハク酸)又は酒石酸(2,3-ジヒドロキシコハク酸)である。適切な不飽和ジカルボン酸は特にフマル酸である。
【００１９】
このようなジカルボン酸の混合物を使用することも可能である。例えば、コーティング剤の特に良好な抵抗性をもたらすジカルボン酸と粉末の特に良好な再分散性をもたらすジカルボン酸を混合することが望ましいことがある。適切な混合物は、例えばアジピン酸と硫酸の混合物又はコハク酸とシュウ酸の混合物である。
【００２０】
本発明の文脈内では、部分中和とは、ジエチルアミノエチル基の2〜25、好ましくは4〜16mol%が塩の形で存在することを意味する。
【００２１】
アジピン酸又はコハク酸などのジカルボン酸を使用することが特に好ましい。
【００２２】
本発明によれば、「疎水性活性成分」という用語は、20℃における活性成分の水に対する溶解性が0.25%(m/m)未満、好ましくは0.1%未満、特に好ましくは0.01%未満であることを意味する。
【００２３】
本発明による方法によって得られた固体分散体は非晶形で存在する。「非晶質」とは、疎水性物質の結晶性画分が固体分散体の全重量に対して5重量%未満であることを意味する。
【００２４】
本発明に従って得られた固体分散体は、XRD(X線回折)及びDSC(示差走査熱量測定)を利用して非晶質性又は結晶性の欠如について調査することができる。このような非晶質状態をX線非晶質状態と呼ぶこともできる。XRDを使用して評価することが好ましい。
【００２５】
DSCを使用して、結晶性画分が存在するのかどうかを同様に調査することができる。結晶性画分はシャープな融点で確認することができる。DSCによる調査は加熱速度20K/分で行われることが好ましい。
【００２６】
スクリーニングの目的で、結晶性画分の評価を光学顕微鏡による検査によって行うこともできる。この目的に適した光学顕微鏡は、最小解像可能対象構造(smallest resolvable object structure)3μmに対応する167線対/mmの解像度を有する。本発明によれば、得られた固体は実施形態に応じてフィルム又は顆粒又は粉末として固形で存在することができる。
【００２７】
固体分散体の調製に原理的に適しているのは、フィルム法のプロセス、噴霧乾燥及び溶融押出であり、疎水性酸材料及びマトリックスポリマーを含む溶液又は溶融物の形の液体混合物を変換させることによって、固体分散体を固形に変換する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】0.08N HCl中における50rpmでのKollicoat(登録商標) Smartseal押出物からのイトラコナゾールの活性成分放出を示す。
【図２】0.1%のTween(登録商標) 80を含む0.08N HClにおける100rpmでの(すりつぶした)Kollicoat(登録商標) Smartseal押出物及び(すりつぶした)Eudragit(登録商標) EPO押出物からのダナゾールの活性成分放出を示す。
【図３】0.08N HClにおける75 rpmでの、噴霧乾燥法で調製されたKollicoat(登録商標) Smartsealからのイトラコナゾールの放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
一実施形態によれば、まず製剤の成分のすべてを互いに適切な溶媒に溶解し、次いで溶媒を除去する。これは、可能な限りの種類の乾燥プロセス、例えば噴霧乾燥、フィルム法(溶媒の蒸発)、流動層乾燥、超臨界ガスを用いた乾燥、凍結乾燥によって行うことができる。溶液を加工して、薄膜を得ることもできる。
【００３０】
別の実施形態によれば、固体製剤を押出により調製する。ポリマーは、粉末の形又は溶液若しくは分散体の形で押出機に供給することができる。ポリマーの分散体又は溶液は、押出機中の溶融-液体状態の分散剤又は溶媒を除去し、溶融物を冷却することによって固形に変換することができる。
【００３１】
前記方法については、以下においてさらに詳細に説明する。
【００３２】
フィルム法は、ポリマー及び活性成分の清澄な溶液を成形し、溶媒が蒸発した結果固化した薄膜が得られる方法である。清澄な溶液とは、通常の検査によって明らかな濁りがないことを意味する。この方法は、固体分散体の配合限界を単純な方式で決定するために特にスクリーニング法として適している。スクリーニング法では、フィルムは、対応する濃度のポリマー及び活性成分を含む溶液をガラス板上に注ぎ、ブレードを利用して引き延ばして、フィルムを得ることによって作製することができる。通常、フィルムを層厚さ50〜200μmに引き延ばす。次いで、溶媒を除去することによって、得られたフィルムを乾燥し、その結果固化させる。好ましくは、溶媒を例えば1hPa〜100hPaで真空除去する。乾燥は、例えば真空乾燥棚又は類似の真空装置中で行うことができる。さらに、溶媒の除去は温度の作用によって達成することができる。
【００３３】
スクリーニング方法では、次いで、作製されたフィルムを制御された気候条件下で規定期間、通常14日間貯蔵する。気候条件は23℃/相対湿度53%である。
【００３４】
次いで、フィルムを倍率40倍の顕微鏡で評価することができる。清澄なフィルムは非晶質系の徴候である。曇ったフィルムは結晶性画分が比較的大きいことを表す。
【００３５】
原理的には、フィルムを市販薬の形態で使用するために調製することもできる。これに関して、適切な注入装置(pouring device)を使用して、ポリマー及び活性成分の溶液を適切な表面上に同様に注ぎ、所望の層厚さに引き延ばし、又はローラーに塗布し、乾燥させる。
【００３６】
適切な溶媒は、原理的にはポリマー及び疎水性活性成分を同等によく溶解するすべての溶媒である。
【００３７】
本発明の別の実施形態によれば、噴霧乾燥が固体分散体を調製するのに適している。ポリマー/活性成分混合物を調製するには、それらの物質を適切な容器に秤量する。対応する量の溶媒を加え、混合物をポリマーと活性成分が完全に溶解するまで撹拌する。適切な溶媒は、例えばアセトン、ジクロロメタン、エタノール、プロパノール、メタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルである。
【００３８】
次いで、微粒化によって溶媒を除去して、乾燥させる液体を固体に変換することができる。原理的には、微粒化はノズルを通して又は回転ディスクによって行うことができる。適切なノズルは、単一成分ノズル、又は例えば二成分ノズルなどの多成分ノズルである。並流する加熱不活性ガスによって、分散液滴が乾燥して、粒子径が5〜100μmの範囲である固体粒子が得られる。使用する乾燥用ガスは好ましくは窒素である。噴霧乾燥機の入口領域において、乾燥用ガスは好ましくは接線方向に供給される。乾燥品粒子はサイクロン又はフィルターで分別することができる。乾燥用ガスの温度は30〜150℃とすることができる。微粒化圧は0.1〜20MPaとすることができる。噴霧乾燥は、より大きい100〜1000μmの凝集体を生じる凝集噴霧乾燥(例えば、FSD技術)の形で用意することもできる。
【００３９】
本発明の別の実施形態によれば、固体分散体はスクリュー押出機で調製される。押出プロセスに原理的に適しているのは、慣例の押出機タイプである。二軸スクリュー押出機を使用するのが好ましい。しかし、2軸を超えるスクリューを備えた多軸押出機も適している。この目的に適した押出機は、通常ハウジング、変速機を備えた駆動ユニット、及び押出機シャフト又はスクリューエレメントを装備したシャフトからなる加工ユニットを含み、この場合モジュール工法が推定される。慣例のスクリューエレメントは、輸送エレメント、捏和ディスク、バックアップエレメント又は特定のパラメーターの影響に影響を及ぼす特定の幾何形状を有するエレメントである。このようなエレメントは、適切なスクリュー幾何形状をわずかな予備実験によって確立することができる当業者に公知である。これに関して、せん断荷重が高くなりすぎないことが保証されなければならない。
【００４０】
通常、取入れゾーンにおいて比較的大きい自由体積を確立し、次いでやがてその増加を低減することも望ましい。
【００４１】
押出機の個々のゾーンは通常加熱可能又は冷却可能である。温度調整は、カチオンポリマーと疎水性活性成分とさらなる可能な添加物との押出対象の混合物のガラス転移温度によって左右される。温度はシリンダーの内部温度を調節することによって調整することができる。特に確立される温度はどれも、諸成分の分解温度及び活性成分の融点によって左右される。
【００４２】
液体混合物を調製するには、疎水性活性成分及びマトリックスポリマー、及び場合によってはさらなる補助剤という成分の混合物を、混合物のガラス転移温度を超える温度に加熱する。混合物のガラス転移温度は、DSCによって加熱速度20K/分で確認することができる。
【００４３】
個々の押出機ゾーンの温度は30から200℃の間、好ましくは40〜180℃で異なることがあり、シリンダー内部温度はこの範囲で意図されている。第1のゾーンにおいて、温度は低温であることが選択され、その後のゾーンにおいて、均質な溶融物が形成するほど混合物のガラス転移温度をはるかに上回るまで上昇する。均質な溶融物は清澄な外観に見える。
【００４４】
特定の場合にどの温度プロファイルを選択するかは、調合物の組成によって左右される。
【００４５】
押出用の調合物は、様々な方式で押出プロセスに供給することができる。以下の方法A〜Eを原理的には使用することができる:
【００４６】
【表１】
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溶媒をさらに添加する場合、フィルムの調製に関して指定された溶媒を使用することができる。押出機中においてマトリックスポリマー、疎水性活性成分、及び場合によってはさらなる補助剤の溶融物という形で作製された液体混合物を、1個以上のノズルを介して押出しすることができる。使用する丸形のノズルは直径が0.5〜5mmとすることができる。特に比較的高い原料処理量が望まれる場合には、スロットノズルなど他のノズル形状を同様に使用することができる。
【００４７】
得られた固化したストランド状押出物を造粒機で加工して、顆粒を得ることができ、これらをさらに粉砕(すりつぶす)して、粉末を得ることができる。顆粒又は粉末をカプセル剤に充填し、又は慣例の製錠補助剤を使用して、加圧して、錠剤を得ることができる。これに関して、徐放性補助剤をさらに使用することも可能である。
【００４８】
さらに、水、有機溶媒、緩衝物質又は可塑剤を押出時に使用することが可能である。特に、水又は揮発性アルコールが本明細書では選択肢である。このプロセスによって、比較的低温で反応を行うことができる。溶媒又は可塑剤の量は通常押出可能な質量の0から30重量%の間である。水又は溶媒は、標準圧力において押出機のベント点(venting point)によって又は真空をかけることによってそれまでに除去することができる。あるいは、これらの成分は、押出物が押出機を出て、圧力が標準圧力に低減するときに蒸発する。揮発性成分が少ない場合は、それに対応して押出物を続いて乾燥することができる。
【００４９】
溶融物をノズルに通して押出している時点で、溶融物は溶媒を含まないことが好ましい。これは、溶媒画分が1重量%未満であることを意味する。
【００５０】
本調製方法の特定の一変形において、押出の直後に、熱可塑性の塊をカレンダー成形して、最終的な投与形態を構成する錠剤様成形体をもたらす。この変形においては、さらなる構成要素、例えば、ガラス転移温度及び溶融粘度を調整するポリマー、崩壊剤、可溶化剤、可塑剤、染料、着香剤、甘味剤などのようなものを、押出前に既に又は押出中に添加することが望ましいことがある。原理的には、これらの物質は、押出物を最初に粉砕し、次いで加圧して、錠剤を得る場合にも使用することができる。
【００５１】
本発明に従って得られた非晶質固体分散体は、固体分散体の全重量に対して2〜60重量%の疎水性活性成分の配合量を有することができる。疎水性活性成分の含有量は好ましくは10〜50重量%、特に好ましくは20〜50重量%である。ジエチルアミノエチルメタクリレート及びメチルメタクリレートのカチオン性マトリックスポリマーの含有量は5〜95重量%とすることができる。さらに、分散体はさらなる医薬品添加物を含むことができる。他の添加剤の量は全製剤に対して0.1〜60重量%とすることができる。親水性ポリマーを(ポリマーマトリックスの最大50重量%)添加したその結果として、得られた押出物の放出時における崩壊速度に影響を及ぼすことが可能である。親水性を高めることによって、より急速な濡れ及び放出においてより急速な崩壊を実現することができる。この目的のためには、低分子量(<100000ダルトン)の親水性ポリマーが特に適している。より高い分子量(>100000ダルトン)の親水性ポリマーは、マトリックスの剛性を高め、活性成分の過飽和溶液からの結晶化を防止するので得られる固溶体の安定剤とみなすことができる。したがって、薬物画分が特に高い安定な過飽和固溶体を調製することができる。
【００５２】
親水性ポリマーは一般的に少なくともあるpH範囲において水溶性である。これに関して、水溶性とは、少なくとも0.1gが20℃で1mlに溶解することを意味する。
【００５３】
適切な親水性ポリマーは、例えば  K値12〜90のポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンコポリマー、例えば酢酸ビニル又はプロピオン酸ビニルなどのビニルエステルとのコポリマー、特にN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルの重量比60:40のコポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのヒドロキシアルキル化セルロース誘導体、ヒドロキシアルキル化及びカルボキシアルキル化セルロース誘導体、アクリル酸-メタクリル酸コポリマーである。平均分子量1000〜6000のポリエチレングリコールも適している。Kollicoat(登録商標) IR(BASF社)として市販されているようなポリエチレングリコール単位及びポリビニルアルコール単位のグラフトポリマー、又はこのようなグラフトポリマーとポリビニルアルコールの混合物も適している。市販のSoluplus(登録商標)(BASF SE社)など、ポリエチレングリコール単位及びN-ビニルカプロラクタム単位及びそれらにグラフト化した酢酸ビニル単位のグラフトコポリマーも適している。
【００５４】
調合物のガラス転移温度を調整するために、例えばK値17〜120のポリビニルピロリドンなど高ガラス転移温度の水溶性ポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルデンプン(hydroxalkyl starch)を使用することができる。調合物の過度に高いガラス転移温度は、可塑剤を添加することによって下げることができる。この目的に原理的に適しているのは、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、トリアセチン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、セバシン酸ジブチル、モノステアリン酸グリセリン、ラウリン酸、セチルステアリルアルコールなど、医薬品コーティング剤にも使用されるすべての可塑剤である。このような可塑剤を分散体の全重量に対して0.1〜20重量%の量で使用することができる。
【００５５】
さらに、溶融粘度ひいては押出温度を下げる界面活性剤を製剤にさらに組み込むこともできる。これらの物質は、起こり得る結晶化に好ましい影響を及ぼすこともでき、調合物の濡れの向上及び溶解の迅速化をもたらすこともできる。適切な物質は、例えばKolliphor(商標) HS 15(Macrogol 15  ヒドロキシステアレート)、Tween(登録商標)80、Kolliphor(商標) RH 40(ポリオキシル40水添ヒマシ油、USP)、Kolliphor(商標) EL(ポリオキシル35ヒマシ油、USP)などのポリオキシエチル化脂肪酸誘導体、ポロキサマー、ドクサートナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウムなどイオン及び非イオン界面活性剤である。
【００５６】
さらに、酸化防止剤を固体分散体の全重量に対して0.1〜10重量%の量で固体分散体に添加することが望ましいことがある。本発明によれば、適切な酸化防止剤は難水溶性酸化防止剤であり、すなわち酸化防止剤の水に対する溶解性は20℃で1g/l以下である。本明細書で酸化防止剤として適しているのは、主に親油性物質であるトコフェロール、酢酸トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、t-ブチルヒドロキノン、t-ブチルヒドロキシアニソール、t-ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸オクチル若しくは没食子酸ドデシル又はそれらの組合せである。
【００５７】
これらのプロセスで得られた製剤は原理的にはすべての領域で使用することができ、非水溶性若しくは難水溶性物質を水性製剤中で使用することができ、又は非水溶性若しくは難水溶性物質の効果を水性媒体中で発現することができる。
【００５８】
本発明の文脈内において、疎水性活性成分は、ヒト及び動物用の医薬品活性成分、化粧品若しくは農薬活性成分、又は栄養補助食品若しくは食事療法活性成分などの生物活性物質を意味すると理解されることが好ましい。
【００５９】
さらに、無機又は有機色素などの染料も適切な可溶性疎水性活性成分である。
【００６０】
本発明によれば、適切な生物活性物質は、原理的にはコポリマーの押出条件下における分解点を下回る融点を有するすべての固体活性成分である。コポリマーは通常200℃までの温度で押出しすることができる。より低い温度限界は、いずれの場合にも押出対象の混合物及び加工対象の難溶性物質の組成に左右される。
【００６１】
活性成分は任意の適応領域に由来することができる。本明細書で挙げることができる例は、ベンゾジアゼピン、抗高血圧薬、ビタミン、細胞分裂阻害薬、特にタキソール、麻酔薬、神経遮断薬、抗うつ薬、例えば抗HIV薬などの抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬、抗認知症剤、殺菌剤、化学療法薬、泌尿器系薬(urologic)、栓球凝集抑制因子、スルホンアミド、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、向精神薬、パーキンソン病薬及び他の抗多動性障害薬(antihyperkinetic)、眼科薬(ophthalmic)、神経障害用製剤、カルシウム代謝制御因子、筋弛緩薬、麻薬、抗高脂血症薬(lipid-lowering drug)、肝臓治療薬、冠動脈疾患薬(coronary drug)、心臓病薬、免疫療法薬、調節ペプチド及びそれらの抑制物質、催眠薬、鎮静薬、婦人科系疾患薬(gynecological drug)、痛風治療剤、線維素溶解薬(fibrinolytic)、酵素製剤及び輸送タンパク質、酵素阻害薬、催吐薬、血流刺激剤、利尿薬、診断薬、コルチコイド薬、コリン作用薬、胆道治療薬(billiary therapeutic)、抗喘息薬、気管支拡張剤(broncholytic)、β-受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ACE阻害剤、動脈硬化用薬(arteriosclerosis drug)、消炎剤、抗凝血薬、抗高血圧薬、抗低血糖薬、抗過緊張薬(antihypertonic)、抗線溶薬、抗てんかん薬、制吐薬、解毒薬、抗糖尿病薬、抗不整脈薬、抗貧血薬、抗アレルギー剤、駆虫薬、鎮痛剤、蘇生薬、アルドステロン拮抗薬、痩身補助剤(slimming aid)である。
【００６２】
上記の医薬品製剤のうち、経口投与可能な調合物であるものが特に好ましい。例えば錠剤などの薬剤投与形態を作製するために、押出物を慣例の薬剤補助剤と混合することができる。
【００６３】
これらは充填剤、可塑剤、溶解促進剤、結合剤、シリカート、さらに崩壊剤及び吸収剤、滑沢剤、フロー剤、染料、安定剤、例えば、酸化防止剤、湿潤化剤、保存剤、離型剤、芳香又は甘味剤のクラスに由来する物質であり、好ましくは充填剤、可塑剤及び溶解促進剤である。
【００６４】
添加することができる充填剤は、例えばマグネシウム、アルミニウム、ケイ素の酸化物、炭酸チタン若しくは炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはリン酸マグネシウムなどの無機充填剤、又はラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトールなどの有機充填剤である。
【００６５】
適切な可塑剤は、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、低分子量ポリエチレングリコール又はポロキサマーである。
【００６６】
適切な追加の溶解促進剤は、HLB(親水性-親油性バランス)値が11を超える界面活性物質、例えばエチレンオキシド単位40のエトキシ化水添ヒマシ油(Kolliphor(商標) RH 40)、エチレンオキシド単位35のエトキシ化ヒマシ油(Kolliphor(商標) EL)、ポリソルベート80、ポロキサマー又はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６７】
使用することができる滑沢剤は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及びスズのステアリン酸塩、並びにケイ酸マグネシウム、シリコーンなどである。
【００６８】
使用することができるフロー剤は、例えばタルク又はコロイド状二酸化ケイ素である。
【００６９】
適切な結合剤は、例えば結晶セルロースである。
【００７０】
崩壊剤は架橋ポリビニルピロリドン又は架橋カルボキシメチルスターチナトリウムであってもよい。安定剤はアスコルビン酸又はトコフェロールとすることができる。
【００７１】
染料としては、例えば投与形態を着色するために酸化鉄、二酸化チタン、トリフェニルメタン染料、アゾ染料、キノリン染料、インジゴチン染料、カロチノイドがあり、光に対する透明性を上げ、染料を節約するために二酸化チタン又はタルクなどの乳白剤がある。
【００７２】
化粧品及び医薬品における用途に加えて、本発明に従って調製された製剤は、食品分野での使用、例えば難水溶性又は非水溶性の栄養素、補助剤又は添加剤、例えば脂溶性ビタミン又はカロチノイドなどの取り込みにも適している。例として挙げることができるのは、カロチノイドで着色した飲料である。
【００７３】
本発明に従って得られた製剤の農芸化学における使用では、とりわけ殺有害生物剤、除草剤、殺菌剤又は殺虫剤を含む調合物、主として噴霧又は灌水用調合物として使用される作物保護組成物の製剤を含むことができる。
【００７４】
本発明による方法を利用して、難溶性物質を含むいわゆる固溶体を得ることが可能である。本発明によれば、固溶体は難溶性物質の結晶性画分が認められない系を指すために使用される用語である。
【実施例】
【００７５】
本発明によれば、使用されるマトリックスポリマーは、WO 2009/016258の実施例1と同じようにして調製されたポリマーであり、重量比55:45のメチルメタクリレートとジエチルアミノエチルメタクリレートから得られ、Kollicoat(登録商標) Smartseal 30Dとして水性分散体の形で市販されている。ジエチルアミノエチルメタクリレート:メチルメタクリレートのモル比3:7;Tg:約63℃(DSCによって加熱速度20°K/分で測定);重量平均(SEC光散乱で決定:約200000ダルトン)。
【００７６】
ポリマーを凍結乾燥粉末又は噴霧乾燥粉末として使用した。一部の実施例では、ポリマーは部分中和した形でも使用した:
部分中和度6mol: 6mol%の塩基性基がアジピン酸で部分中和。
【００７７】
部分中和度8mol: 8mol%の塩基性基がコハク酸で部分中和。
【００７８】
比較のために使用されたEudragit(登録商標) EPOは、ジメチルアミノエチルアクリレートとブチルアクリレートとメチルメタクリレートのモル比2:1:1の塩基性コポリマーである。
【００７９】
プロセス1:フィルム法
一般手順
ポリマー/活性成分混合物を調製するために、物質の各量を50mlのペニシリン瓶に秤量した。
【００８０】
【表２】
2015523356.tif 000004
混合物はすべて、構成要素が溶解するまでマグネチックスターラーで24時間撹拌した。溶液を視覚的に評価した後(清澄な溶液)、120μmのブレードを使用して、溶媒をガラス板上で引き延ばした。得られたフィルムを、通風室中22 +/- 2℃の室温で0.5時間乾燥し、次いで真空乾燥キャビネット中50℃及び1MPaで0.5時間乾燥した。23℃/相対湿度54%で7日間貯蔵した後、活性成分のポリマーにおける配合限界を鏡検分析によって視覚的に評価した。清澄なフィルム(活性成分の結晶なし)は分子分散溶液であることを示唆し、曇ったフィルム(活性成分の結晶あり)は結晶系を示唆する。
【００８１】
プロセス2:噴霧乾燥
一般手順
ポリマー/活性成分混合物を調製するために、物質を適切な貯蔵容器に秤量した。対応する量の溶媒を加え、混合物をポリマーと活性成分が完全に溶解するまで撹拌した。フェノフィブラート調合物では、溶媒はアセトンであり、イトラコナゾール調合物では、溶媒はジクロロメタンであり、ナプロキセンを含む調合物では、アセトンを溶媒として使用した。噴霧溶液の固形物画分はすべての実験で20重量%であった。噴霧乾燥は実験室スケールで実施した。
【００８２】
二成分ノズルを使用して、乾燥対象の液体を微粒化した。並流する加熱ガス(この場合、窒素)によって、分散液滴が乾燥して、粒子径が5〜20μmの範囲である固体粒子が得られる。噴霧乾燥機の入口領域において、乾燥用ガスは接線方向に供給される。乾燥品粒子はサイクロンで分別される。
【００８３】
プロセス3:押出
一般手順
下記の実施例に記載される調合物を調製するために使用した二軸スクリュー押出機は、スクリュー直径16mm及び長さ40Dであった。押出機は、ノズルを含めて加熱可能な10個のゾーンからなるものであった。スクリュー配置は、ゾーン5及び7において、捏和エレメントを使用し、そうでない場合は輸送エレメントを使用するように選択した。ノズル  (ゾーン10)を同様に加熱した。後述する押出の実施例について、使用するプロセスパラメーターを記載する。記載のゾーン温度はシリンダーの内部温度である。
【００８４】
得られた生成物の特性評価
固体分散体の特性評価を視覚的評価、XRD (X線回折)及びDSC (示差走査熱量測定)によって実施した。
【００８５】
安定な固溶体の視覚的評価では、はっきりと目に見える非晶質の構成要素はない。視覚的評価は偏光フィルター付き又はなしの光学顕微鏡(倍率40倍)を用いて行うことができる。
【００８６】
押出プロセス及び噴霧乾燥により調製された固溶体を、以下の機器及び条件を使用してXRD又はDSCによって結晶化度及び/又は非晶質性について調査した。
XRD
装置:9管の試料交換器を備えたD 8 Advance回折計(Bruker/AXS社)
測定方法:反射におけるθ-θジオメトリー
角度範囲2θ:2〜40°
ステップ幅:0.02°
角度ステップあたりの測定時間:2.4秒
発散スリット:1.0mmの挿入されたアパーチャを備えたGobel鏡
散乱防止スリット: Sollerスリット
検出器:Sol-X検出器
温度:室温
発電機設定:40kV/50mA
DSC
装置:Q2000 (TA Instruments社、米国)
乾燥:試料を真空中40℃で終夜乾燥し、その後20バール圧密るつぼに秤量する
加熱速度: 20K/分。
【００８７】
活性成分放出による固溶体の特性評価
押出プロセス及び噴霧乾燥により調製された固溶体を、手動又は半自動活性成分放出によって調査した。
【００８８】
イトラコナゾール押出物からの手動活性成分放出(方法1)
活性成分放出を、USP装置(パドル法) 2に従って、700ml 0.08N HCl、37℃、50rpm(BTWS 600、Pharmatest社)で実施した。造粒機を使用して、ストランド状押出物のサイズを長さ3mmに低減し、この形で放出に供給した。いずれの場合にも、放出容器当たり活性成分(非シンク条件)100mgを使用した。放出された活性成分を、規定の時点後、10μmのフィルターに通して濾過した後、UV-VIS分光法(Agilent 8453 UV-VIS分光計、Agilent社)により手動で検出した。
【００８９】
イトラコナゾール押出物からの活性成分放出(方法2)
活性成分放出を、USP装置(パドル法)2に従って、700ml 0.08N HCl、37℃、75rpm(BTWS 600、Pharmatest社)で実施した。造粒機を使用して、ストランド状押出物のサイズを長さ3mmに低減し、この形で放出に供給した。いずれの場合にも、放出容器当たり活性成分(非シンク条件)100mgを使用した。放出された活性成分を、規定の時点後、45μmのフィルターに通して濾過した後、UV-VIS分光法(Agilent 8453 UV-VIS分光計、Agilent社)により半自動で検出した。
【００９０】
ダナゾール押出物からの活性成分放出(方法3)
活性成分放出を、USP装置(パドル法)2に従って、0.1% Tween(登録商標)80を含む700ml 0.08N HCl、37℃、100rpm(BTWS 600、Pharmatest社)で実施した。造粒機を使用して、ストランド状押出物のサイズを長さ3mmに低減した。サイズを低減したストランド状押出物をMF 10ベーシックミル(篩:0.5mm、IKA Werke社)を使用して粉砕し、この形で放出に供給した。いずれの場合にも、放出容器当たり活性成分(非シンク条件)100mgを使用した。放出された活性成分を、規定の時点後、45μmのフィルターに通して濾過した後、UV-VIS分光法(Agilent 8453 UV-VIS分光計、Agilent社)により半自動で検出した。
【００９１】
噴霧乾燥の生成物からの活性成分放出(方法4)
活性成分放出を、USP装置(パドル法)2に従って、700ml 0.08N HCl、37℃、75rpm(BTWS 600、Pharmatest社)で実施した。噴霧乾燥による生成物をゼラチンカプセル(サイズ: 0)に注ぎ込み、この形で放出に供給した。カプセルが浮かぶのを防止するために、白金線を使用してカプセルを重みで押し下げた。いずれの場合にも、放出容器当たり活性成分(非シンク条件)100mgを使用した。放出された活性成分を、規定の時点後、45μmのフィルターに通して濾過した後、UV-VIS分光法(Agilent 8453 UV-VIS分光計、Agilent社)により半自動で検出した。
【００９２】
[実施例1]
Kollicoat(登録商標) Smartseal及び部分中和Kollicoat(登録商標) SmartsealとEudragit(登録商標) EPOとの、異なる活性成分についての配合能力の比較。本明細書で記載のフィルム中の濃度は、溶解している分子分散活性成分の配合能力を指す。すなわち、フィルム中で認められる活性成分の結晶はない。配合量が高くなるほど結晶性画分になる。
【００９３】
【表３】
2015523356.tif 000005
Kollicoat(登録商標) Smartseal及び(部分中和)Kollicoat(登録商標) SmartsealはEudragit(登録商標) EPOより活性成分を固溶体として大幅によく溶解する。
【００９４】
[実施例2]
Kollicoat(登録商標) Smartseal(凍結乾燥)2925g及びブチルヒドロキシトルエン75gをTurbula混合容器に秤量し、Turbula混合器T10Bで10分間混合した。この混合物は、重量式計量ユニットDDW-MD2-DDSR20-10(Brabender Technologie社)を使用して、活性成分フェノフィブラートは、重量式計量ユニットMini Twin MT1 (Brabender Technologie社)を使用して、押出機に加えた。
【００９５】
混合物の押出を、スクリュー直径16mm及び長さ40Dの二軸スクリュー押出機を使用して以下の条件下で行った:
・第1シリンダーのゾーン温度: 45℃;第2シリンダーのゾーン温度: 85℃
・第3シリンダーからのゾーン温度:150℃
・スクリュー速度:50rpm
・処理量: 500g/時
・ノズル直径:3mm
質量分率34%(w/w)のフェノフィブラートを含む製剤をXRDによって調査し、非晶質であることがわかった。
【００９６】
[実施例3]
Kollicoat(登録商標) Smartseal(凍結乾燥)2925g及びブチルヒドロキシトルエン75gをTurbula混合容器に秤量し、Turbula混合器T10Bで10分間混合した。この混合物は、重量式計量ユニットDDW-MD2-DDSR20-10(Brabender Technologie社)を使用して押出機に加えた。Kollicoat(登録商標) Smartseal混合物(Kollicoat(登録商標) Smartsealとブチルヒドロキシトルエン)250g及びイトラコナゾール250gをTurbula混合容器に秤量し、Turbula混合器T2Cで10分間混合した。この活性成分混合物を第2の量式計量システムMini Twin MT1(Brabender Technologie社)により押出機に加えた。
【００９７】
混合物の押出を、スクリュー直径16mm及び長さ40Dの二軸スクリュー押出機を使用して以下の条件下で行った:
・第1シリンダーのゾーン温度:50℃;第2シリンダーのゾーン温度: 100℃
・第3シリンダーから第10シリンダーまでのゾーン温度:160℃
・スクリュー速度:50rpm
・処理量:400g/時
・ノズル直径:3mm
固溶体をXRDによって調査し、最大で38%のイトラコナゾールが非晶質であることがわかった。0.08N HCl中において2時間後の活性成分の押出物からの放出(方法1)は89%であった(図1)。
【００９８】
図1:0.08N HCl中における50rpmでのKollicoat(登録商標) Smartseal押出物からのイトラコナゾールの活性成分放出。
【００９９】
[実施例4]
対応する量の各ポリマー(Kollicoat(登録商標) Smartseal、8mol部分中和されたKollicoat(登録商標) Smartseal、Eudragit(登録商標) EPO)及び対応する活性成分カルバマゼピンをTurbula混合容器に秤量し(ポリマー+活性成分の全量はいずれの場合にも400gであった)、Turbula混合器T2Cで10分間混合した。この混合物は、重量式計量ユニットDDW-MD2-DDSR20-10 (Brabender Technologie社)を使用して押出機に加えた。
【０１００】
混合物の押出を、スクリュー直径16mm及び長さ40Dの二軸スクリュー押出機を使用して以下の条件下で行った:
・第1シリンダーのゾーン温度:40℃;第2シリンダーのゾーン温度:80℃
・第3シリンダーから第10シリンダーまでのゾーン温度:160℃
・スクリュー速度:200rpm
・処理量:1000g/時
・ノズル直径:3mm
調製された製剤を、DSCを使用して調合物中の非晶質及び結晶質活性成分について分析した。
【０１０１】
【表４】
2015523356.tif 000006
フィルム法と比べた、押出によるカルバマゼピンを含む固溶体(非晶質調合物)の結果の比較。
【０１０２】
【表５】
2015523356.tif 000007
Kollicoat(登録商標) Smartseal及び8mol部分中和されたKollicoat(登録商標) Smartsealは、Eudragit(登録商標) EPOの配合能力に比べて、押出及びフィルム法においてカルバマゼピンの高い配合量を示す。
【０１０３】
[実施例5]
対応する量の特定ポリマー(Kollicoat(登録商標) Smartseal、6mol部分中和されたKollicoat(登録商標) Smartseal、Eudragit(登録商標) EPO)及び対応する活性成分イトラコナゾールをTurbula混合容器に秤量し(ポリマー+活性成分の全量はいずれの場合にも400gであった)、Turbula混合器T2Cで10分間混合した。この混合物は、重量式計量ユニットDDW-MD2-DDSR20-10 (Brabender Technologie社)を使用して押出機に加えた。
【０１０４】
混合物の押出を、スクリュー直径16mm及び長さ40Dの二軸スクリュー押出機を用いて以下の条件下で行った:
・第1シリンダーのゾーン温度:50℃;第2シリンダーのゾーン温度:90℃
・第3シリンダーから第9シリンダーまでのゾーン温度:160℃
・第10シリンダーのゾーン温度:150℃
・スクリュー速度:200rpm
・処理量:1000g/時
・ノズル直径:3mm
作製された調合物を視覚的に検査し、調合物中の非晶質(清澄な押出物)及び結晶質活性成分(曇りの始まり)の点から評価した。
【０１０５】
【表６】
2015523356.tif 000008
フィルム法と比べた、押出によるイトラコナゾールを含む固溶体(非晶質調合物)の結果の比較。
【０１０６】
【表７】
2015523356.tif 000009
Kollicoat(登録商標) Smartseal及び6mol部分中和されたKollicoat(登録商標) Smartsealは、Eudragit(登録商標) EPOの配合能力に比べて、押出及びフィルム法においてイトラコナゾールの高い配合量を示す。
【０１０７】
0.08 N HCl中における、Kollicoat(登録商標) Smartseal、30%(w/w)の6mol部分中和されたKollicoat(登録商標) Smartseal及びEudragit(登録商標) EPOと25、30、35%(w/w)のイトラコナゾールの押出物からのイトラコナゾール(30+45%w/w)の放出(方法2)は、1.5時間後に活性成分の迅速で完全な放出を示す。
【０１０８】
【表８】
2015523356.tif 000010
[実施例6]
対応する量の各ポリマー(Kollicoat(登録商標) Smartseal、Eudragit(登録商標) EPO)及び対応する活性成分ダナゾールをTurbula混合容器に秤量し(ポリマー+活性成分の全量はいずれの場合にも400gであった)、Turbula混合器T2Cで10分間混合した。この混合物は、重量式計量ユニットDDW-MD2-DDSR20-10 (Brabender Technologie社)を使用して押出機に加えた。
【０１０９】
混合物の押出を、スクリュー直径16mm及び長さ40Dの二軸スクリュー押出機を使用して以下の条件下で行った:
・第1シリンダーのゾーン温度:40℃;第2シリンダーのゾーン温度:80℃
・第3シリンダーから第10シリンダーまでのゾーン温度:180℃
・スクリュー速度:200rpm
・処理量:1000g/時
・ノズル直径:3mm
製剤を、XRDを使用して調合物中の非晶質及び結晶質活性成分について分析した。
【０１１０】
【表９】
2015523356.tif 000011
0.1%のTween(登録商標) 80を含む0.08N HClにおけるKollicoat(登録商標) Smartseal及びEudragit(登録商標) EPOを含むすりつぶされた押出物からの25%(w/w)ダナゾールの放出(方法3)を図2に示す。ダナゾールの再結晶が、Eudragit(登録商標) EPO押出物の場合は5分から、Kollicoat(登録商標) Smartseal押出物の場合は14分から始まり、したがって9分延長される。ダナゾールの最大活性成分放出は、この調合物においてもさらに40%まで増大することができる。Kollicoat Smartsealの放出曲線下面積が大きくなるほど、バイオアベイラビリティも高くなると想定される。
【０１１１】
図2に、放出曲線:0.1%のTween(登録商標) 80を含む0.08N HClにおける100rpmでの(すりつぶした)Kollicoat(登録商標) Smartseal押出物及び(すりつぶした)Eudragit(登録商標) EPO押出物からのダナゾールの活性成分放出を示す。
【０１１２】
[実施例7]
噴霧乾燥における異なる活性成分についてのKollicoat(登録商標) Smartsealの配合能力。実験室スケールで実施された噴霧乾燥実験:
1.イトラコナゾール: 40 + 50% (w/w)  イトラコナゾールを含むKollicoat(登録商標) Smartseal
2.フェノフィブラート: 40 + 50% (w/w)  フェノフィブラートを含むKollicoat(登録商標) Smartseal
3.ナプロキセン: 40+50% (w/w)ナプロキセンを含むKollicoat(登録商標) Smartseal
実験条件:
【０１１３】
【表１０】
2015523356.tif 000012
【０１１４】
【表１１】
2015523356.tif 000013
Kollicoat(登録商標) Smartsealは、フィルム法による結果と比較して、噴霧乾燥において固溶体として活性成分イトラコナゾール、フェノフィブラート及びナプロキセンを高濃度で溶解する。
【０１１５】
0.08N HClにおけるKollicoat(登録商標) Smartseal(噴霧乾燥)からのイトラコナゾール(40 + 50% w/w)の放出(方法4)は、2時間後に活性成分の迅速で完全な放出を示す(図3)。
【０１１６】
図3に、イトラコナゾールの活性成分放出:0.08N HClにおける75 rpmでの、噴霧乾燥法で調製されたKollicoat(登録商標) Smartsealからのイトラコナゾールの放出を示す。
【図１】
2015523356.tif 000014
【図２】
2015523356.tif 000015
【図３】
2015523356.tif 000016
【国際調査報告】
2015523356.tif 000017
2015523356.tif 000018
2015523356.tif 000019
2015523356.tif 000020
2015523356.tif 000021
2015523356.tif 000022