(57)【要約】  本明細書において提供されるのは、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンを、単独で又は他の治療薬との組み合わせで使用する骨量の減少を治療、予防及び／又は管理する方法である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的又は予防的に有効な量の(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン：
【化１】
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又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む、骨量の減少を治療、予防又は管理する方法。
【請求項２】
前記骨量の減少が原発性の骨量の減少である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記原発性の骨量の減少が原発性１型骨粗鬆症である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記原発性の骨量の減少が原発性２型骨粗鬆症である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記骨量の減少が、他の基礎疾患に続発するものである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記基礎疾患が、自己免疫疾患、消化器又は胃腸の病気、消化器又は胃腸の病気、血液の病気、神経系の病気、精神疾患、又は癌である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、エリテマトーデス、多発性硬化症又は強直性脊椎炎である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記消化器又は胃腸の病気が、セリアック病又は炎症性大腸炎である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記消化器又は胃腸の病気が、糖尿病、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、クッシング症候群、甲状腺中毒症、早発閉経、又は異常なテストステロン値である、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記血液の病気が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、鎌状赤血球病、血液及び骨髄の疾患又はサラセミアである、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
前記神経系の病気が、麻痺発作、パーキンソン病、多発性硬化症又は脊髄損傷である、請求項６記載の方法。
【請求項１２】
前記精神疾患が、うつ病又は摂食障害である、請求項６記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が、骨、乳又は前立腺の癌である、請求項６記載の方法。
【請求項１４】
前記骨量の減少が、治療剤によって引き起こされる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記治療剤が、副腎皮質ステロイド、抗てんかん薬、L-チロキシン、アロマターゼ阻害剤、メトトレキサート、デポ型プロゲステロン、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬、プロトン・ポンプ阻害剤、チアゾリジンジオン、又はリチウムである、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記副腎皮質ステロイドが、プレドニゾン又はデキサメタゾンである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記抗てんかん薬が、バルビツール酸塩又はフェニトインである、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
前記骨量の減少が、骨形成不全症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎又はページェット病である、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
前記(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物が、治療有効量の一又は二以上の追加の活性薬剤との組み合わせで、又はそのような活性薬剤の代わりに投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
前記追加の薬剤が、ビスホスホネート、テリパラチド、ストロンチウム・レネレート、ラロキシフェン、デノスマブ、カルシウム、ビタミンD、ビタミンK、又はそれらの組合せである、請求項19記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  関連する出願の相互参照
本出願は、その開示が全体において参照によって本明細書に組み込まれている、2012年11月9日に出願された米国特許仮出願第61/724,749号に対する優先権の利益を主張している。
【０００２】
２．  技術分野
本明細書において提供されるのは、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの、単独での又は他の治療薬との組み合わせでの投与による、骨量の減少の治療、予防及び／又は管理方法である。また、本明細書において提供されるのは、医薬組成物及び投与計画である。
【背景技術】
【０００３】
３．  背景
骨の形成及び喪失は、いくつかのタイプの骨細胞によって制御されている。例えば、局所の関節骨量減少は、破骨細胞（“OCL”）によって調節されており、一方、骨芽細胞（“OBL”）は、骨基質を産生し且つ石化させる能力で、骨の再形成を制御していることが知られている。加えて、骨細胞（“OCY”）が、骨形成の制御に包含されていることも知られている。具体的には、骨量減少のある患者（例えば、リウマチ性関節炎患者）は、OCYにおいて、スクレロスチン（“SOST”）の発現が増加しており、これは骨の形成を抑制し、一方、強直性脊椎炎の患者は、同じ遺伝子の発現が減少しており、これは骨形成に寄与し得るものである、ということが報告された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
骨量の減少は、原発性の症状として生じ得、又は、それは、他の基礎疾患に続発するものであり得る。さらに、ある病気を治療するために使用される治療法が、骨量の減少を生じさせ得る。したがって、骨量の減少は、骨に作用する疾患に罹っている患者に、不快感、骨折及び痛みを、並びに時には強直を生じさせる、重大な問題である。したがって、骨量の減少に対する安全かつ有効な治療への需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
４．  概要
本明細書において提供されるのは、骨量の減少を治療、管理又は予防する方法であって、そのような治療、管理又は予防が必要な患者にホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を投与することを含む方法である。一の実施態様において、骨量の減少は、原発の病気、例えば原発型骨粗鬆症である。他の実施態様において、骨量の減少は、他の基礎疾患に続発するもの、例えば二次性骨粗鬆症である。他の実施態様において、骨量の減少は、基礎疾患の治療に使用された治療薬によって引き起こされる、例えば副腎皮質ステロイド誘発骨粗鬆症である。
【０００６】
一の実施態様において、PDE4阻害剤は、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンであり、それは次の化学構造を有し：
【化１】
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又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物（例えば、水和物）である。
【０００７】
いくつかの実施態様において、PDE4阻害剤は、骨量の減少の治療、予防又は管理に従来から使用されている治療との組み合わせで投与される。
【０００８】
また、本明細書において提供されるのは、PDE4阻害剤又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物若しくはプロドラッグと、第二の又は追加の活性薬剤とを含む、医薬組成物、単一単位の投薬形態、投与計画及びキットである。第二の活性薬剤は、薬の、具体的な組み合わせ又は「混合物（カクテル）」を包含する。
【０００９】
５．詳細な説明
本明細書において提供されるのは、骨量の減少を治療、管理又は予防する方法であって、そのような治療、管理又は予防が必要な患者にPDE4阻害剤を投与することを含む方法である。特定の理論によって制限されることなしに、本明細書において提供されるPDE4阻害剤は、破骨細胞形成を阻害し、OCLの活性を阻害し、及び／又はSOSTの生成を阻害することにより、骨の形成を促進し得ることが信じられている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
５．１  図面の簡単な説明
【図１】図1は、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）の、TRAP5+細胞の数を通して評価された破骨細胞形成への影響を示す。
【図２】図2も、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）の、TRAP5+細胞の数を通して評価された破骨細胞形成への影響を示す。
【図３】図3は、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）による、OCL培地中における可溶性NFκB活性化受容体リガンド(RANKL)の量の減少を示す。
【図４】図4は、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）による、OCL培地中におけるNFκB活性化受容体(RANK)遺伝子の発現の阻害を示す。
【図５】図5は、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）による、OCL培地中における骨形成タンパク質6(BMP-6)遺伝子の発現の増加を示す。
【図６】図6は、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）による、OCLのピット形成の阻害を示す。
【図７】図7も、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）による、OCLのピット形成の阻害を示す。
【図８】図8は、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）による、OCL培地中における可溶性NFκB活性化受容体リガンド(RANKL)タンパク質の減少を示す。
【図９】図9は、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）による、OCL培地中におけるオステオプロテゲリン(OPG)のタンパク量の増加を示す。
【図１０】図10は、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）による処理後のOBP培地を示す。
【図１１】図11は、可溶性RANKL／OPGタンパク質比に対する、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）の影響を示す。
【図１２Ａ】図12Aは、OCY分化アッセイの図を示し、ここでは、二相性リン酸カルシウム粒子を用いたOCBの培養のための三次元システムが、OCYを作り出すために使用されている。
【図１２Ｂ】図12Bは、当該三次元システムを用いた、OCBからOCYへの好結果の分化を示す。
【図１３】図13は、OCYでの可溶性RANKLタンパク質の発現に対する、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）の影響を示す。
【図１４】図14は、OCYでのSOSTタンパク質の発現に対する、PDE4阻害剤であるApremilast（登録商標）の影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
５．２  PDE4阻害剤
本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「PDE4阻害剤」は、小分子薬物、例えば、ペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖又は他の巨大分子ではない小さな有機分子、を包含する。好ましい化合物は、TNF-αの産生を阻害する。さらに、当該化合物は、リポ多糖(LPS)誘発IL1β及びIL12に、適度な阻害効果をも有し得る。より好ましくは、本明細書において提供される化合物は、強力なPDE4阻害剤である。
【００１２】
PDE4は、ヒトの骨髄及びリンパ球系細胞中に見出された、主要なホスホジエステラーゼ・イソ酵素の一つである。当該酵素は、いたるところに存在する二次メッセンジャーcAMPを分解してそれを低い細胞内レベルに維持することにより、細胞活性の制御において決定的な役割を担っている。理論によって制限されることなしに、PDE4活性の阻害は、単球及びリンパ球におけるTNF-α産生の阻害を含む、LPS誘発サイトカインの調節に至る増大されたcAMPレベルをもたらす。
【００１３】
一の実施態様において、PDE4阻害剤は、次の構造を有する(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、アプレミラスト（Apremilast）：
【化２】
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又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００１４】
本明細書において提供される化合物は、市場で購入され得るか、又は本明細書に開示された特許又は特許公報に記載された方法に従って調製され得る。さらに、光学的に、純粋な化合物が、非対称的に、合成され得、又は、公知の分割剤若しくはキラル・カラム及び他の標準的な合成有機化学技術を使用して分割され得る。
【００１５】
本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「薬学的に許容され得る塩」は、その用語が参照する化合物の非毒性の酸及び塩基付加塩を包含する。許容され得る非毒性酸付加塩は、例えば、塩酸、 臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニチン酸、サリチル酸、フタル酸、塞栓性(embolic)酸、エナント酸等を包含する当該技術分野で知られている有機及び無機の酸又は塩基に由来するものを包含する。
【００１６】
その性質が酸性である化合物は、様々な薬学的に許容され得る塩基とともに、塩を形成することができる。そのような酸性化合物の薬学的に許容され得る塩基付加塩を調製するために使用され得る塩基は、非毒性塩基付加塩、即ち、アルカリ金属 又はアルカリ土類金属塩、そして具体的にはカルシウム、マグネシウム、ナトリウム又はカリウム塩のような、しかしこれらには限定されない、薬理学的に許容され得る陽イオンを含有する塩を形成するものである。適切な有機塩基は、これらに限定されないが、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン(meglumaine)(N-メチルグルカミン)、リシン及びプロカインを包含する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「プロドラッグ」は、ある化合物の誘導体であって、当該化合物を提供するように、生物学的状況（イン・ビトロ又はイン・ビボ）の下で加水分解され得、酸化され得、又はさもなければ反応し得るものを意味する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、本明細書において提供される化合物の誘導体であって、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性ホスフェイト・アナログのような生物加水分解性部分を含むものを包含する。プロドラッグの他の例は、-NO、-NO2、-ONO、又は-ONO2部分を含む、本明細書において提供される化合物の誘導体を包含する。プロドラッグは、一般的には、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、172-178、949-982 (マンフレッド  イー  ウォルフ(Manfred E. Wolff)編、第5版 1995)、及びDesign of Prodrugs (エイチ  バンドガード(H. Bundgaard)編、Elselvier、ニューヨーク州、1985)に記載されているような、よく知られている方法を使用して、調製され得る。
【００１８】
本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性カーボネート」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスフェイト」は、それぞれ、ある化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェイトであって、1)当該化合物の生物活性を妨げず、しかし吸収、作用の継続、又は作用の発現のようなイン・ビボにおける有利な性質を当該化合物にもたらし得るか、又は2)生物学的に不活性であるが、イン・ビボで生物学的に活性な化合物に変えられるかのいずれかであるものを意味する。生物加水分解性エステルの例は、これらに限定されないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチル・エステルのようなもの）、ラクトニルエステル（フタリジル及びチオフタリジル・エステルのようなもの）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニル−オキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチル・エステルのようなもの）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（アセタミドメチル・エステルのようなもの）を包含する。生物加水分解性アミドの例は、これらに限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを包含する。生物加水分解性カルバメートの例は、これらに限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環及びヘテロ芳香族環アミン、及びポリエーテルアミンを包含する。
【００１９】
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、一又は不斉中心を含み、且つ、エナンチオマー混合物として存在することができる。一の実施態様において、本明細書で提供されるのは、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの立体化学的(stereomerically)に純粋な形態の使用及び、それらの形態の混合物の使用である。例えば、等しいか又は等しくない量の2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンのエナンチオマーを含む混合物は、本明細書において提供される方法及び組成物において使用され得る。一の実施態様において、該化合物は、立体化学的に純粋な(＋)- 2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンである。異性体は、非対称的に合成され得、又は、キラル・カラム又はキラル分割剤のような標準的な技術を使用して分割され得る。例えば、ジェイクス・ジェイ（Jacques, J.）らの文献、Enantiomers、Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience、ニューヨーク州、1981)；ワイレン・エス・エイチ（Wilen, S. H.）らの文献、Tetrahedron 33:2725（1977）；エリール・イー・エル（Eliel, E. L.）の文献、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、ニューヨーク州、1962)；及びワイレン・エス・エイチ（Wilen, S. H.）の文献、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268頁（イー・エル・エリール（E. L. Eliel）編、ノートルダム大学出版、ノートルダム、インディアナ州、1972）を参照されたい。
【００２０】
本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「立体化学的に純粋」は、ある化合物の一つの立体異性体を含み、当該化合物の他の立体異性体が実質的に含まれていない組成物を意味する。例えば、一つの不斉中心を有するある化合物の立体化学的に純粋な組成物は、当該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないであろう。二つの不斉中心を有するある化合物の立体化学的に純粋な組成物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないであろう。典型的な立体化学的に純粋な化合物は、約80重量％を超える当該化合物の一つの立体異性体と約20重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを、より好ましくは約90重量％を超える当該化合物の一つの立体異性体と約10重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを、さらにより好ましくは約95重量％を超える当該化合物の一つの立体異性体と約5重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを、そして最も好ましくは約97重量％を超える当該化合物の一つの立体異性体と約3重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含む。本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「立体化学的に濃縮されている」は、約60重量％を超える、好ましくは約70重量％を超えるある化合物の一つの立体異性体、より好ましくは約80重量％を超えるある化合物の一つの立体異性体を含む組成物を意味する。本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「鏡像異性的に純粋」は、一つの不斉中心を有するある化合物の立体化学的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「立体化学的に濃縮されている」は、一つの不斉中心を有するある化合物の立体化学的に濃縮されている組成物を意味する。
【００２１】
仮に、表現された構造とその構造に与えられた名称との間に食い違いがあるならば、表現された構造により多くのウェイトが与えられることとなっていることが気付かれるべきである。加えて、ある構造又はある構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていないならば、その構造又はその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含しているとして解釈されることとなっている。
【００２２】
５．３  第二の活性薬剤
(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン（「アプレミラスト（Apremilast）（登録商標）」）は、本明細書において提供される方法及び組成物において、他の薬理学的に活性な化合物（「第二の活性薬剤」）と組み合わされ得る。ある種の組み合わせが、骨量の減少の治療、予防及び／又は管理において、相乗的に働くことが信じられている。(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンはまた、ある種の第二の活性薬剤に関連する副作用を緩和するようにも働き得、そして、いくつかの第二の活性薬剤は、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの投与に関連する副作用を緩和するために使用され得る。
【００２３】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、骨量の減少、例えば、骨粗鬆症を治療するために、従来において使用されていた医薬及び療法である。第二の活性薬剤の例は、これらに限定されないが、ビスホスホネート、テリパラチド、ストロンチウム・レネレート(renelate)、ラロキシフェン、デノスマブ、カルシウム、ビタミンD及びビタミンKを包含する。
【００２４】
５．４  治療及び予防方法
本明細書において提供されるのは、骨量の減少を治療、管理又は予防する方法であって、そのような治療、管理又は予防が必要な患者にPDE4阻害剤を投与することを含む方法である。一の実施態様において、骨量の減少は、原発的な骨量の減少、例えば、原発型骨粗鬆症である。他の実施態様において、骨量の減少は、他の基礎疾患に続発するもの、例えば、二次型骨粗鬆症である。他の実施態様において、骨量の減少は、他の病気を治療するために使用される治療剤によって引き起こされている。
【００２５】
一の実施態様において、骨量の減少は、原発性1型骨粗鬆症、例えば、閉経後の女性に生じる骨粗鬆症である。他の実施態様において、骨量の減少は、原発性2型骨粗鬆症、例えば、典型的には75才以上の老年患者に生じる骨粗鬆症である。
【００２６】
一の実施態様において、骨量の減少は、他の基礎疾患に続発するものである。基礎疾患の例は、これらに限定されないが、リウマチ性関節炎、エリテマトーデス（ループス）、多発性硬化症及び強直性脊椎炎のような自己免疫疾患；セリアック病及び炎症性大腸炎のような消化器又は胃腸の病気；糖尿病、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、クッシング症候群、甲状腺中毒症、早発閉経、及び異常なテストステロン値のような内分泌／ホルモンの病気；白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、鎌状赤血球病、血液及び骨髄疾患のような血液疾患；及びサラセミア；麻痺発作(stroke)、パーキンソン病、多発性硬化症及び脊髄損傷のような神経障害；うつ病及び摂食障害（例えば、神経性無食欲症）のような精神疾患；骨、乳及び前立腺の癌のような癌；及びAIDS、女性アスリート・トライアド、腎臓疾患、肝臓疾患、ポリオ、ポリオ後症候群、栄養不良、脊柱側弯症、及び異常な体重減少のような他の病気を包含する。
【００２７】
一の実施態様において、基礎疾患はリウマチ性関節炎である。他の実施態様において、基礎疾患は多発性硬化症である。他の実施態様において、基礎疾患は多発性骨髄腫である。
【００２８】
また、ある種の実施態様において、本明細書において提供されるのは、他の病気の治療のために使用された医薬又は治療によって引き起こされた骨量の減少を、治療、予防及び／又は管理する方法である。そのような医薬又は治療は、これらに限定されないが、プレドニゾン及びデキサメタゾンのようなステロイド（例えば、副腎皮質ステロイド）；バルビツール酸塩及びフェニトインのような抗てんかん薬；L-チロキシン；アロマターゼ阻害剤；メトトレキサート；デポ型プロゲステロン；ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬；プロトン・ポンプ阻害剤；チアゾリジンジオン；リチウム；胃バイパス手術；及び臓器移植を包含する。一の実施態様において、当該医薬は副腎皮質ステロイドである。他の実施態様において、当該医薬はデキサメタゾンである。他の実施態様において、当該医薬はプレドニゾンである。
【００２９】
また、ある種の実施態様において、本明細書において提供されるのは、骨粗鬆症の変動又は症状を治療、予防及び／又は管理する方法である。その例は、これらに限定されないが、骨形成不全症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎(ostesis fibrosa cystic)及びベーチェット病を包含する。
【００３０】
一の実施態様において、PDE4阻害剤は、次の化学構造を有する(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン：
【化３】
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又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００３１】
一の実施態様において、本明細書において提供されるのは、骨量の減少を、治療、予防及び／又は管理する方法であり、当該方法は、治療的又は予防的に有効な量の(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む。
【００３２】
一の実施態様において、当該化合物は、1日当たり、約１乃至約100mgの量で投与される。
【００３３】
一の実施態様において、当該化合物は、1日当たり、約20、40、60、80又は100mgの量で投与される。
【００３４】
一の実施態様において、当該化合物は、約20mgの量で、1日当たり2回投与される。
【００３５】
一の実施態様において、当該化合物は、約30mgの量で、1日当たり2回投与される。
【００３６】
一の実施態様において、当該化合物は経口で投与される。
【００３７】
一の実施態様において、当該化合物はカプセル又は錠剤で投与される。
【００３８】
また、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示された方法において使用され得る医薬組成物（例えば、単一単位の投薬形態）である。具体的な医薬組成物は、本明細書において提供される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグと、第二の活性薬剤とを含む。
【００３９】
本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「治療する」は、骨量減少の症状発症後における、本明細書において提供される化合物又は他の追加の活性薬剤の投与を示す。本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「予防する」は、特に骨量減少のリスクのある患者への、症状発症前における投薬を示す。用語「予防」は、骨量減少の症状の阻害を包含する。本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「管理する」は、骨量の減少に罹患した患者における骨量減少の再発を防止し、及び／又は骨量の減少に罹患した患者が寛解状態にある時間を長くすることを包含する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、別途特定されなければ、用語「骨量の減少（bone loss）」及び「骨量の減少（loss of bone）」は、骨の質量、強度及び構造におけるすべての異常を包含する。その例は、これらに限定されないが、減少した骨質量、骨密度の変化、骨の軟化、骨の腫瘍及び異常な骨の構造を包含する。
【００４１】
用語「治療有効量」は、骨量の減少を治療するために対象に投与されるとき、その病気にそのような治療をもたらすのに十分な、ある化合物又は組成物の量を示す。「治療有効量」は、とりわけ、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重等によって、多様であり得る
【００４２】
本明細書において提供されるのは、事前に治療を受けたが標準的な治療に対して反応しない患者、及び事前に治療されていない患者を治療する方法である。また、本明細書において提供されるのは、いくつかの疾患又は病気は、ある年齢群においてより多くみられるけれども、患者の年齢に関係なく、患者を治療する方法である。また、本明細書において提供されるのは、問題となっている疾患又は状態を治療する目的で手術を受けた患者、及び手術を受けていない患者を治療する方法である。
【００４３】
骨量の減少のある患者は、均一ではない臨床症状及び多様な臨床転帰を有するので、ある患者に施される治療は、その者の予後に応じて変化し得る。熟練した臨床医は、過度の実験なしに、骨量の減少がみられる個々の患者を治療するために効果的に使用され得る具体的な第二の薬剤と治療のタイプを、容易に決定することができるであろう。
【００４４】
いくつかの実施態様においては、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、経口で、且つ、約0.10乃至約150mg／日の量で、単一の又は分割された1日用量で投与され得る。一の実施態様において、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、約10乃至約50mg／日、約5乃至25mg／日、又はその代わりに一日おきに約10乃至約50mgの量で投与され得る。
【００４５】
一の実施態様において、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、1日当たり、約1、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90又は100mgの量で投与され得る。他の実施態様において、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、1日当たり、約20、40、60、80又は100mgの量で投与され得る。さらに他の実施態様において、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、1日当たり、約10、20、25、40又は50mgの量で投与され得る。他の実施態様において、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、当初は5mg／日の量で投与され得、そして、用量は、毎週、10、20、25、30、40及び50mg／日に段階的に増加され得る。他の実施態様において、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、1日2回、20mgの量で投与され得る。
【００４６】
５．４．１  第二の活性薬剤との組合せ療法
本明細書において提供される具体的方法は、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを、一又は二以上の第二の活性薬剤との組み合わせで投与することを含む。第二の活性薬剤の例も、本明細書に開示されている（例えば、第４．３節を参照されたい）。
【００４７】
一の実施態様において、追加の活性薬剤は、ビスホスホネート、テリパラチド、ストロンチウム・レネレート、ラロキシフェン、デノスマブ、カルシウム、ビタミンD、ビタミンK、又はそれらの組合せである。
【００４８】
一の実施態様において、追加の活性薬剤は、ビスホスホネートである。
【００４９】
他の実施態様において、追加の活性薬剤は、カルシウムである。
【００５０】
他の実施態様において、追加の活性薬剤は、ビタミンDである。
【００５１】
患者に対する(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン及び第二の活性薬剤の投与は、同一又は異なる投与ルートによって、同時に又は連続して生じ得る。具体的な活性薬剤のために採用される具体的な投与ルートの適切性は、当該活性薬剤それ自体（例えば、その薬剤が、血流に入る前に分解されることなく、経口で投与され得るか否か）及び治療されることとなっている疾患に依存するであろう。(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの好ましい投与ルートは経口である。第二の活性薬剤のための好ましい投与ルートは、当業者に知られている。例えば、Physicians’Desk Reference、1755-1760（第56版、2002）を参照されたい。
【００５２】
一の実施態様において、第二の活性薬剤は、経口で、静注で又は皮下に、そして毎日1回又は2回、約1乃至約1000mg、約5乃至約500mg、約10乃至約350mg、又は約50乃至約200mgの量で投与される。第二の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、疾患の重症度及びステージ、第一の化合物の量、及び当該患者に同時に投与される何らかの任意の追加の活性薬剤に依存するであろう。ある具体的な実施態様においては、第二の活性薬剤は、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、メトトレキサート、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、シクロホスファミド、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、クロロキン、インフリキシマブ、ペニシリン抗生物質、セファロスポリン抗生物質、マクロライド抗生物質、リンコマイシン抗生物質、テトラサイクリン抗生物質、又はそれらの組合せである。
【００５３】
５．４．２  周期療法
ある種の実施態様において、本明細書において提供される予防又は治療剤は、患者に周期的に投与される。周期療法は、ある活性薬剤のある期間における投与と、その後のある期間における休止、そしてこの順次投与の繰り返しを包含する。周期療法は、治療の一又は二以上に対する抵抗性の発現を低減することができ、治療の一つの副作用を避け又は低減でき、及び／又は治療の有効性を改善することができる。
【００５４】
したがって、一の実施態様では、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、約1又は2週間の休止期間を伴う4乃至6週の周期で、１回量又は分割した量で、毎日投与される。いくつかの実施態様において、投与周期の頻度、数、及び長さは、増加され得る。したがって、他の実施態様は、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの投与であって、それが単独で投与されるときに典型的である周期よりも多い周期数でのその投与を包含する。さらに他の実施態様では、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、第二の活性成分をも投与されることとはなっていないその患者において、一般的に用量を制限する毒性が生ずるであろうより多数の周期数で投与される。
【００５５】
一の実施態様において、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、約0.1乃至約150mg／日の用量で、3又は4週間、毎日連続的に投与され、その後1又は2週間の中断がある。一の実施態様において、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、4又は6週周期において、約20mgの量で1日に2回、3乃至4週間投与され、その後1又は2週間の休止がある。
【００５６】
一の実施態様において、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグと、第二の活性薬剤とは、第二の活性薬剤に30乃至60分先立って生じる(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの投与を伴って、4乃至6週の周期の間、経口で投与される。患者に組合せ治療が為される間の周期数は、一般的には約1乃至約24周期、より一般的には約2乃至約16周期、そしてなおさらに一般的には約4乃至約3周期であろう。
【００５７】
５．５  医薬組成物及び投薬形態
医薬組成物は、個別の単一単位投薬形態の製剤で使用され得る。本明細書において提供される医薬組成物及び投薬形態は、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物及び投薬形態は、一又は二以上の賦形剤をさらに含み得る。
【００５８】
医薬組成物及び投薬形態は、一又は二以上の追加の活性成分をも含み得る。それゆえ、本明細書において提供される医薬組成物及び投薬形態は、本明細書において開示された活性薬剤（例えば、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン及び第二の活性薬剤）を含む。任意の第二の、又は追加の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている（例えば、第４．２節を参照されたい）。
【００５９】
本明細書において提供される単一単位の投薬形態は、患者に対する経口の、経粘膜の（例えば、鼻の、舌下の、腟の、頬の、又は直腸の）、非経口の（例えば、皮下の、静脈内の、ボーラス注入法、筋肉内の、又は動脈内の）、局所の（例えば、点眼薬又は他の眼科製剤）、経皮の(transdermal)又は経皮的(transcutaneous)な投与に適している。投薬形態の例は、これらに限定されないが、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤のようなカプセル剤；カシェー；トローチ；薬用キャンディー；分散剤；座薬；粉末；エアロゾル（例えば、経鼻スプレー又は吸入具）；ゲル；懸濁液（例えば、水性又は非水性懸濁液、水中油型乳化物、又は油中水型乳化液）、溶液、及びエリキシル剤を含む、患者への経口又は経粘膜投与に適する液状の投薬形態；患者への非経口投与に適する液状の投薬形態；局所投与に適する点眼薬又は他の眼科製剤；及び患者への非経口投与に適する液状投薬形態を提供するように再構成され得る滅菌固体（例えば、結晶性又は非晶質固体）を包含する。
【００６０】
投薬形態の組成、形状及びタイプは、一般的には、それらの用途に応じて変わるであるであろう。例えば、疾患の急性治療において使用される投薬形態は、その投薬形態が含む一又は二以上の活性成分を、同じ疾患の慢性治療において使用される投薬形態よりも、より多量に含有し得る。同様に、非経口の投薬形態は、その投薬形態が含む一又は二以上の活性成分を、同じ疾患の治療のために使用される経口の投薬形態よりも、より少量で含有し得る。本明細書において提供される具体的な投薬形態が相互に異なっている、これら及び他の状況は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、イーストン、ペンシルベニア州(1990)を参照されたい。
【００６１】
一般的な医薬組成物及び投薬形態は、一又は二以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、調剤学の当業者にはよく知られており、適切な賦形剤の非制限的な例は、本明細書において提供されている。特定の賦形剤が、ある医薬組成物又は投薬形態への組込みに適するか否かは、その投薬形態が患者に投与されるであろうその方法を含むがこれに限定されない、この技術分野で知られている様々な因子に依存する。例えば、錠剤のような経口投薬形態は、非経口の投薬形態における使用には適さない賦形剤を含有し得る。特定の賦形剤の適切性は、その投薬形態内における具体的な活性成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解は、乳糖のようないくつかの賦形剤によって、又は水に曝露されたときに促進され得る。第一又は第二アミンを含む活性成分は、そのような促進された分解の影響を特に受けやすい。それゆえ、本明細書において提供されるのは、単糖又は二糖でなく乳糖を、仮にあったとしても殆どない量で含有する医薬組成物及び投薬形態である。本明細書において使用されているように、用語「乳糖−フリー」は、存在する乳糖の量が、仮にあったとしても、活性成分の崩壊速度を実質的に増大させるのには不十分であることを意味する。
【００６２】
乳糖−フリーの組成物は、当該技術分野でよく知られており、且つ、例えば米国薬局方(USP)25-NF20(2002)に掲載されている賦形剤を含有し得る。一般的には、乳糖−フリーの組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢化剤を、薬学的に適合性があり且つ薬学的に許容され得る量で含む。好ましい乳糖−フリーの投薬形態は、活性成分、微晶質セルロース、まえもって糊化された澱粉、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００６３】
また、本明細書において提供されるのは、活性成分を含む、無水の医薬組成物及び投薬形態である。水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るからである。例えば、水の添加（例えば5％）は、保存可能期間又は経時による製剤の安定性のような特徴を決定するために、長期にわたる保存をシミュレーションするための手段として、調剤技術の分野において広く受け入れられている。例えば、ジェンズ・ティー・カーステンセン(Jens T. Carstensen)の文献、Drug Stability:  Principles & Practice、第2版、Marcel Dekker、ニューヨーク、ニューヨーク州、1995、379-80頁を参照されたい。実際、水と熱は、いくつかの化合物の分解を促進する。つまり、製剤の製造、処理、包装、貯蔵、輸送及び使用の間に、水分及び／又は湿分には一般的に遭遇するので、製剤における水の影響は大きな意義を有し得る。
【００６４】
無水の医薬組成物及び投薬形態は、無水又は低水分含有量の成分と、低水分又は低湿分状況を使用して調製され得る。乳糖及び第一もしくは第二アミンを含む少なくとも一種の活性成分を含有する医薬組成物及び投薬形態は、製造、包装、及び／又は貯蔵の間に、水分及び／又は湿分との実質的な接触が予期されるならば、好ましくは無水である。
【００６５】
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製され且つ貯蔵されなければならない。つまり、無水の組成物は、それらが適切な処方キットに組み入れられ得るように、好ましくは水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例は、これらに限定されないが、密封されているフォイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、及びストリップ包装である。
【００６６】
また、本明細書において提供されるのは、活性成分が分解するであろう速度を低減させる一又は二以上の化合物を含む、医薬組成物及び投薬形態である。そのような化合物は、本明細書において「安定化剤」として示されており、これらに限定されないが、アスコルビン酸のような抗酸化剤、pH緩衝液、又は塩緩衝液を包含する。
【００６７】
賦形剤の量及びタイプのように、投薬形態中における活性成分の量及び具体的なタイプは、それが患者に投与されることとなっているその経路のような、しかしこれらに限定されない因子に依存して、異なり得る。しかしながら、本明細書において提供される一般的な投薬形態は、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくはプロドラッグを、約0.10乃至約150mgの量で含む。一般的な投薬形態は、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくはプロドラッグを、約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150又は200mgの量で含む。特定の実施態様において、好ましい投薬形態は、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンを、約5、10、20、25又は50mgの量で含む。一般的な投薬形態は、第二の活性薬剤を、1乃至約1000mg、約5乃至約500mg、約10乃至約350mg、又は約50乃至約200mgの量で含む。勿論、第二の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤と、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン及び患者に同時に投与される何らかの任意の追加の活性薬剤の量に依存するであろう。
【００６８】
５．５．１  経口の投薬形態
経口投与に適する医薬組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル剤、及び液体（例えば、香味付けされたシロップ）のような、しかしこれらに限定されない、個別の投薬形態として提供され得る。そのような投薬形態は、前もって決められた量の活性成分を含有し、且つ、当業者にはよく知られている調剤学の方法によって調製され得る。一般的に、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、イーストン、ペンシルベニア州(1990)を参照されたい。
【００６９】
一般的な経口の投薬形態は、従来の調剤学の配合技術にしたがって、緊密な混合物中において活性成分を少なくとも一種の賦形剤と組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与のために所望される製剤の形態に応じて、多種多様の形態をとり得る。例えば、経口の液体又はエアロゾル投薬形態における使用に適する賦形剤は、これらに限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、香味付け剤、防腐剤、及び着色剤を包含する。固体の経口投薬形態（例えば、粉末、錠剤、カプセル剤、及びカプレット）における使用に適する賦形剤の例は、これらに限定されないが、澱粉、砂糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢化剤、結合剤、及び崩壊剤を包含する。
【００７０】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投薬の単位形態を示しており、その場合、固体の賦形剤が使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な水を含む又は水を含まない技術によって被覆され得る。そのような投薬形態は、調剤学の方法のいずれかによって調製され得る。一般的に、医薬組成物及び投薬形態は、活性成分を、液体の担体、微粉化した固体担体、又はその両者と均一且つ緊密に混ぜ、その後、必要であれば生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。
【００７１】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製され得る。圧縮された錠剤は、任意に賦形剤と混合された、粉末又は顆粒のような自由流動形状の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって調製される。成形された錠剤は、不活性な液状希釈剤で湿らせられた粉末状の化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって製造され得る。
【００７２】
経口の投薬形態において使用され得る賦形剤の例は、これらに限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢化剤を包含する。医薬組成物及び投薬形態における使用に適する結合剤は、これらに限定されないが、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、又は他の澱粉、 ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカント、グアーガムのような天然及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム ）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、Nos. 2208, 2906, 2910)、微晶質セルロース、及びそれらの混合物を包含する。
【００７３】
微晶質セルロースの適切な形態は、これらに限定されないが、アビセル(AVICEL）-PH-101、アビセル-PH-103 アビセルRC-581、アビセル-PH-105（ペンシルベニア州マーカスフックのエフ・エム・シー・コーポレーション、アメリカのビスコース部、アビセル販売課から入手可能）として販売されている物質、及びそれらの混合物を包含する。具体的な結合剤は、アビセルRC-581として販売されている、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロース・ナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分量の賦形剤又は添加剤は、アビセル-PH-103（商標）及び澱粉1500LMを包含する。
【００７４】
本明細書に開示された医薬組成物及び投薬形態における使用に適する充填剤の例は、これらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、アルファ化澱粉、及びそれらの混合物を包含する。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、一般的には、医薬組成物又は投薬形態の約50乃至約99重量％で存在する。
【００７５】
水を含む環境にさらされたときに崩壊する錠剤を提供するために、組成物中において崩壊剤が使用される。過剰量の崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊し得、一方、過少量の崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度で又は所望の状況下で崩壊し得ない。したがって、活性成分の放出に悪影響を及ぼすような過剰でも過少でもない充分な量の崩壊剤が、本明細書において提供される固体の経口投薬形態を形成するために使用されるべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて多様であり、且つ、当業者には容易に認識できる。一般的な医薬組成物は、約0.5乃至約15重量％の崩壊剤、好ましくは約1乃至約5重量％の崩壊剤を含む。
【００７６】
医薬組成物及び投薬形態において使用され得る崩壊剤は、これらに限定されないが、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン・カリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、他の澱粉、アルファ化澱粉、他の澱粉、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物を包含する。
【００７７】
医薬組成物及び投薬形態において使用され得る滑沢化剤は、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加された植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物を包含する。追加の滑沢化剤は、例えば、シロイド(syloid)シリカゲル（AEROSIL（アエロジル）200、メリーランド州バルチモアのダブリュー・アール・グレース・カンパニーによって製造されている)、合成シリカの凝固したエアゾール（テキサス州プラーノのデグッサ・カンパニーによって市販されている）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ州ボストンのカボット・カンパニーによって販売されている発熱性二酸化珪素製品）、及びそれらの混合物を包含する。とにかく使用されるのであれば、滑沢化剤は、一般的には、それらが添加される医薬組成物又は投薬形態の約１重量％未満の量で使用される。
【００７８】
本明細書において提供される特定の固体投薬形態は、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物と、無水乳糖、微晶質セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７９】
５．５．２  遅延放出性の投薬形態
本明細書において提供される活性成分は、当業者によってよく知られている放出制御手段又は送達装置によって投与され得る。実施例は、これらに限定されないが、それらの各々が参照により本明細書に組み入れられている米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第 3,536,809号、同第3,598,123号、及び同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、及び同第5,733,566号に記載されているものを包含する。そのような投薬形態は、様々な比率で所望の放出プロフィールを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー・マトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組合せを使用して、一又は二以上の活性成分のゆっくりとした又は放出制御を提供するように使用され得る。本明細書に記載されているものを包含し、当業者に知られている、適切な放出制御製剤は、本明細書において提供される活性成分を伴う使用のために、容易に選択され得る。したがって、本明細書において提供されるのは、放出制御に適応されている、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレットのような、しかしこれらに限定されない、経口投与に適する単一単位の投薬形態である。
【００８０】
すべての放出制御型の医薬製品は、制御されない同等品によって達成された終着点を超えた、薬物治療を改善する一般的な終着点を有する。理想的には、薬物療法における最適に設計された放出制御製剤の使用は、その状態を、最少時間で、最少量の薬物を使用して治療又は制御することで特徴付けられている。放出制御製剤の利点は、薬物の長時間の活性、低減された投薬頻度、及び患者の薬物服用順守の増加を包含する。加えて、放出制御製剤は、作用の発現時間又は薬物の血中レベルのような他の特徴に影響を与えるために使用され得、したがって、副作用（例えば、悪影響）の発生に影響を与え得る。
【００８１】
放出制御製剤の大部分は、所望の治療効果を即座に生ずるある量の薬物（活性成分）を初めに放出し、そして、このレベルの治療又は予防効果を長時間にわたって維持するために、薬物の他の量を徐々に且つ連続的に放出するように設計されている。体内における薬物のこの一定レベルを維持するために、薬物は、代謝され且つ体から排出される薬物量を置換するような速度で、投薬形態から放出されなければならない。活性成分の放出制御は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的な状態又は化合物を包含するがこれらに限定されない様々な状態によって刺激され得る。
【００８２】
５．５．３  非経口の投薬形態
非経口の投薬形態は、皮下、静脈内（ボーラス注入法を含む）、筋肉内、及び動脈内を包含するがこれらに限定されない、様々な経路によって患者に投与され得る。それらの投与は、混入物質に対する患者の自然免疫能を概して回避するので、非経口の投薬形態は、好ましくは殺菌されており、又は患者への投与の前に殺菌され得る。非経口の投薬形態の例は、これらに限定されないが、注入の準備ができた溶液、薬学的に許容され得る注入用ビヒクル中での溶解又は懸濁の準備ができた乾燥製品、注入の準備ができた懸濁物、及び乳化物を包含する。
【００８３】
非経口の投薬形態を提供するために使用され得る適切なビヒクルは、当業者によく知られている。その例は、これらに限定されないが、米国薬局方の注射用蒸留水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液のような、しかしこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような、しかしこれらに限定されない水混和性ビヒクル；及びトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルのような、しかしこれらに限定されない非水性ビヒクルを包含する。
【００８４】
本明細書において開示された活性成分の一又は二以上の溶解性を高める化合物もまた、本明細書において提供される非経口の投薬形態に組み込まれ得る。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体が、本明細書において提供される化合物及びその誘導体の溶解性を高めるために使用され得る。例えば、参照によって本明細書に組み込まれている米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【００８５】
５．５．４  局所的及び経粘膜の投薬形態
局所的及び経粘膜の投薬形態は、これらに限定はされないが、スプレー、エアゾール、溶液、乳化物、懸濁物、点眼薬もしくは他の眼科用製剤、又は当業者に知られている他の形態を包含する。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第16版及び第18版、Mack Publishing、イーストン、ペンシルベニア州 (1980及び1990)；及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、フィラデルフィア(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するために適切な投薬形態は、マウスウォッシュとして又は口腔ゲルとして製剤化され得る。
【００８６】
本明細書において提供される局所的及び経粘膜の投薬形態を提供するために使用され得る適切な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の物質は、調剤分野の当業者によく知られており、且つ、所与の医薬組成物又は投薬形態が適用されるであろう特定の組織に依存する。その事実を考慮して、一般的な賦形剤は、これらに限定はされないが、毒性が無く且つ薬学的に許容できる溶液、乳化物又はゲルを形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物を包含する。保湿剤（moisturizers）又は保湿剤（humectants）もまた、所望であれば医薬組成物及び投薬形態に添加され得る。そのような追加の成分の例は、当業者によく知られている。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第16版及び第18版、Mack Publishing、イーストン、ペンシルベニア州(1980及び1990)を参照されたい。
【００８７】
医薬組成物又は投薬形態のpHもまた、一又は二以上の活性成分の送達を改善するために調節され得る。同様に、溶剤担体の極性、そのイオン強度、又は等張性が、送達を改善するために調節され得る。ステアリン酸塩又はエステルのような化合物もまた、送達を改善するために、一又は二以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変更するように、医薬組成物又は投薬形態に添加され得る。この点において、ステアリン酸塩又はエステルは、製剤のための脂質ビヒクルとしての、乳化剤又は界面活性薬剤としての、及び送達増進又は浸透増進剤としての、役割を果たし得る。活性成分の異なる塩、水和物又は溶媒和物が、結果として得られる組成物の性質をさらに調節するために使用され得る。
【００８８】
５．５．５  キット
一般的に、本明細書において提供される活性成分は、好ましくは、同時に又は同じ投与経路では患者に投与されない。それゆえ、本明細書において提供されるのは、医師によって使用されるときに、患者に対する適切な量での活性成分の投与を単純化できるキットである。
【００８９】
本明細書において提供される一般的なキットは、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、若しくは包接化合物の投薬形態を含む。本明細書において提供されるキットは、さらに、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、メトトレキサート、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、シクロホスファミド、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、クロロキン、インフリキシマブ、ペニシリン抗生物質、セファロスポリン抗生物質、マクロライド抗生物質、リンコマイシン抗生物質、テトラサイクリン抗生物質、又はそれらの組合せのような追加の活性成分を含む。追加の活性成分の例は、これらに限定されないが、本明細書に開示されているもの（例えば、第４．２節を参照されたい）を包含する。
【００９０】
本明細書において提供されるキットは、さらに、活性成分を投与するために使用される装置をさらに含む。そのような装置の例は、これらに限定されないが、注射器、点滴用袋（ドリップ・バッグ）、パッチ、及び吸入具を包含する。
【００９１】
キットは、さらに、移植用の細胞又は血液、及び一又は二以上の活性成分を投与するために使用され得る薬学的に許容され得るビヒクルをも含む。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体の形態で提供されるならば、当該キットは、非経口投与に適切な、粒子を含まない殺菌溶液を形成するためにその中に活性成分が溶解され得る適切なビヒクルの、密閉された容器を含み得る。薬学的に許容され得るビヒクルの例は、これらに限定されないが、米国薬局方の注射用蒸留水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液のような、しかしこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような、しかしこれらに限定されない水混和性ビヒクル；及びトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルのような、しかしこれらに限定されない非水性ビヒクルを包含する。
【実施例】
【００９２】
６．  実施例
本明細書において提供されるある種の実施態様は、次の非限定的な例によって説明される。
【００９３】
６．１  (＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン（アプレミラスト）の調製
【００９４】
【化４】
2015536991.tif 000006
【００９５】
６．１．１  3-アミノフタル酸(3-aminopthalic acid)の調製
10％Pd/C（2.5g）、3-ニトロフタル酸（75.0g、355mmol）及びエタノール（1.5L）が、窒素雰囲気下において2.5Lのパール(Parr)水素化装置に充填された。反応容器に、水素が55psiとなるまで充填された。水素圧を50乃至55psiに維持しつつ、混合物が13時間振とうされた。水素が放出され、且つ、混合物は窒素を使用して3回除去された。懸濁物が、セライト・ベッドを通って濾過され、且つメタノールで濯がれた。濾液は、真空中で濃縮された。結果として得られた固体は、エーテル中で再度スラリー化され、且つ真空濾過で単離された。その固体は、真空中で、黄色の生成物として3-アミノフタル酸(3-aminopthalic acid)54ｇ（収率84％）を提供して恒量となるまで乾燥された。
【００９６】
【化５】
2015536991.tif 000007
【００９７】
６．１．２  3-アセタミドフタル酸(3-acetamidopthalic)無水物の調製
1Lの三つ口丸底フラスコに、機械式攪拌機、温度計、及び凝縮器が備え付けられ、且つ、3-アミノフタル酸（108g、596mmol）及び無水酢酸（550mL）が充填された。反応混合物は、還流するように3時間加熱され、且つ、周囲温度まで、そしてさらに1時間、0乃至5℃まで、冷却された。結晶性固体が、真空濾過によって集められ、且つ、エーテルで洗浄された。固体生成物は、真空中、周囲温度にて、白色の生成物として3-アセタミドフタル酸(3-acetamidopthalic)無水物75ｇ（収率61％）を提供して恒量となるまで乾燥された。
【００９８】
【化６】
2015536991.tif 000008
【００９９】
６．１．３  2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エチル-2-アミンの分割
3Lの三つ口丸底フラスコに、機械式攪拌機、温度計、及び凝縮器が備え付けられ、且つ、2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メトキシスルホニル)-エタ-2-イルアミン（137.0g、500mmol）、N-アセチル-L-ロイシン（52g、300mmol）、及びメタノール（1.0L）が充填された。撹拌されたスラリーは、還流するように1時間加熱された。撹拌された混合物は、周囲温度まで冷却させられ、且つ、撹拌は、周囲温度にてさらに3時間継続された。スラリーは濾過され、且つメタノール（250mL）で洗浄された。固体は風乾され、そしてその後、真空中、周囲温度にて、粗生成物（ee 85.8％）109.5ｇ（収率98％）を提供して恒量となるまで乾燥された。粗固体（55.0g）及びメタノール（440mL）が、1時間還流させられ、室温まで冷却され、且つ周囲温度にてさらに3時間撹拌された。スラリーが濾過され、且つ濾過ケーキはメタノール(200mL)で洗浄された。固体は風乾され、そしてその後、真空中、30℃にて、(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エタ-2-イルアミン-N-アセチル-L-ロイシン塩（ee 98.4％）49.6ｇ（回収率90％）を生じて恒量となるまで乾燥された。キラルHPLC（1/99 EtOH/20mM KH2PO4＠pH7.0、アジレント・テクノロジーズが提供するUltronキラルES-OVS、150mm×4.6mm、0.5mL／分、＠240nm）：18.4分（S-異性体、99.2％）、25.5分（R-異性体、0.8％）
【０１００】
６．１．４  (＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの調製
500mLの三つ口丸底フラスコに、機械式攪拌機、温度計、及び凝縮器が備え付けられた。反応容器に、(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-エタ-2-イル アミン N-アセチル-L-ロイシン塩（25g、56mmol、ee 98％）、3-アセタミドフタル酸無水物（12.1g、58.8mmol）、及び氷酢酸（250mL）が充填された。混合物は、一晩還流され、そしてその後50℃未満まで冷却された。溶媒が、真空中で除去され、そして残渣は酢酸エチルに溶解された。結果として得られた溶液は、水（250mL×2）、飽和NaHCO3水溶液（250mL。回数。2）及び食塩水（250mL。回数。2）で洗浄され、且つ硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は、真空中で蒸発させられ、且つ、残渣は、エタノール（150mL）とアセトン（75mL）とを含有する二成分溶媒から再結晶した。固体が、真空濾過によって単離され、且つエタノール（100mL。回数。2）で洗浄された。生成物は、真空中、60℃にて、98％のeeを有する化合物3を19.4ｇ（収率75％）提供して恒量となるまで乾燥された。キラルHPLC（15/85 EtOH/20mM KH2PO4＠pH3.5、アジレント・テクノロジーが提供するUltronキラルES-OVS、150mm×4.6mm、0.4mL/分、＠240nm）：25.4分（S-異性体、98.7％）、29.5分（R-異性体、1.2％）。
【０１０１】
【化７】
2015536991.tif 000009
【０１０２】
６．２  PDE4の阻害
ホスホジエステラーゼ4酵素が、ゲル濾過クロマトグラフィーによってU937ヒト単球系細胞から精製され、且つ、ホスホジエステラーゼ反応が、従前に記載されたように実施された。例えば、ミューラー(Muller)らの文献、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1998、8(19)：2669-2674を参照されたい。簡潔にいうと、反応は、96穴のディープ・ウェル・プレート中、50mMトリス塩酸 pH7.5、5mM MgCl2、1μM環状アデノシン一リン酸(cAMP)＋10nM [3H]-cAMP中で、30℃にて45分間実施された。反応は、沸騰させることで停止され、1mg/mlのヘビ毒で処理され、且つAG-1X8イオン交換樹脂（バイオラッド）を使用して分離された。反応は、利用可能な基質の15％未満を費消した。(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、73.5nMのIC50でPDE4を阻害した。
【０１０３】
６．３  破骨細胞(OCL)、骨芽細胞(OBL)及び骨細胞(OCY)への影響
５．３．１  手順
OCLの分化及びピット形成
ヒト骨髄単核細胞が、10nMのデキサメタゾン及び10nMのビタミンDを使用して、7日間でOCLに分化された。0日目と3日目に、新鮮な培地と共に、アプレミラスト(APR)（0.1-10μM）が添加された。以下の化合物も使用された。プロトタイプのPDE4阻害剤ロリプラム(ROL)を10μMで、ビスホスホネートであるアレンドロン酸塩(ALEN) を10μMで、及びスルファサラジン(SULF)を30μMで。OCLは、酒石酸塩耐性の酸性ホスファターゼ5(TRAP5)染色され、且つOBLは、アルカリ性ホスファターゼ(ALP)染色された。OCLは溶解され、そして、RNAは単離され且つcDNAに変換された。RANK及び骨形成タンパク質6(BMP-6)の遺伝子発現を測定するために、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)が実施された。OCLピット形成のために、RAW264.7マウス・マクロファージが、コーニングの24穴骨表面プレート（Osteo Surface plates）に播かれ且つ接着させるために2時間インキュベートされた。RANKL（50ng/mL）が、化合物及び培地と共に、0日目と3日目に各ウェルに添加された。細胞は、漂白剤を使用して除去され、且つ、OCL活性を評価するために、ウェルの写真が撮られた。画像解析のために、NIHイメージJソフトウェアが使用された。
【０１０４】
OBLの培養
正常ヒトOBL（nHOST、ロンザ）が、10％ウシ胎仔血清、アスコルビン酸、及びゲンタマイシン／アムホテリシン-Bを含有するOBL基礎培地（ロンザ）を使用して増殖された。細胞は、5×105細胞／mLの密度まで増殖された。化合物が添加され、ジメチルスルホキシド(DMSO)の終濃度は0.25％であった。プレートは、3日毎に培地を交換し且つ新しい化合物を添加しながら、5％CO2、37℃にて7日間インキュベートされた。酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によるRANKL（USCNKライフ・サイエンス・インク）、OPG（アール・アンド・ディー・システムズ）、及びSOST（アール・アンド・ディー・システムズ）の分析のために、上清が集められた。細胞は、アルカリ性ホスファターゼ染色された。
【０１０５】
OCYの分化
OBLは、ポリカーボネート製のフィルター・ウェル・インサート中に置かれたヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウムの二相リン酸カルシウム・セラミック粒子（グラフティズBCP）を使用して、OCYに分化され、且つ、細胞培養培地は、全28日間中3日毎に交換された。遺伝子発現は、次の物質について定量的RT-PCRによって測定された：RANK、RANKL、SOST、OPG、デカペンタプレジック・ホモログ1に対するマザー(SMAD1)、コラーゲン9A2(COL9A2)、血管内皮細胞成長因子C(VEGFC)、及び線維芽細胞成長因子受容体1(FGFR1)。タンパク質産生は、ELISAによって測定された。
【０１０６】
５．３．２  結果
OCL培養において、TRAP-5＋細胞の数は、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンによって、0.1μM、1μM、及び10μMのそれぞれにおいて、21％、49％、及び73％低減された。OCL培養において、(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、0.1μM、1μM、及び10μMのそれぞれにおいて、25％、21％、及び38％、sRANKLタンパク質のレベルを著しく低減した。(＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、1μM及び10μMのそれぞれにおいて30％及び25％、RANK遺伝子発現を著しく低減した。アレンドロン酸塩は、RANK遺伝子発現を77％阻害した。OBLにおいて、（＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、1μMと10μMの両者において、sRANKLタンパク質のレベルを25％低減した。ロリプラム、アレンドロン酸塩、及びスルファサラジンは、いずれも、OBL上清中において、sRANKLタンパク質のレベルへの有意な影響を有していなかった。加えて、（＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、0.1μMにおいて42％、OPGタンパク質のレベルを有意に増大させた。総合的にいえば、（＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、sRANKL/OPGタンパク質比を、0.1μM、1μM、及び10μMのそれぞれにおいて、39％、32％、及び40％減少させた。比較によれば、ロリプラム、アレンドロン酸塩、及びスルファサァジンは、sRANKL/OPG比に何の影響も有していなかった。OCYにおいて、（＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、0.1μM、1μM、及び10μMにおいて、18％、14％、及び17％、sRANKL産生を著しく低減した。アプレミラストは、0.1μM、1μM、及び10μMにおいて、16％、20％、及び14％、SOSTタンパク質のレベルも著しく低減した。これらの結果は、図1乃至14に示された。
【０１０７】
これらの結果は、（＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンが、イン・ビトロで臨床的に意味のある濃度（0.1乃至１μM）において、破骨細胞形成を阻害することを示している。この影響は、OBLによるsRANKLタンパク質発現の減少と関連付けられており、しかし、OCLにおける低減したRANKの発現にも関係し得る。この系で研究された破骨細胞形成は、一部、デキサメタゾンによって誘導されたので、これらの発見は、（＋)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンが、副腎皮質ステロイドの骨異化効果を妨げるのに有用であり得ることを示している。
【０１０８】
上に記載された実施態様は、単なる例であることが意図されており、且つ、当業者は、単なる日常的な実験を使用するだけで、具体的な化合物、材料、及び方法の多くの等価物を認識し又は確かめることができるであろう。すべてのそのような等価物は、本発明の範囲内であるとみなされ、且つ、添付された特許請求の範囲に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2015536991.tif 000021
【図１２Ａ−Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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