(57)【要約】本発明は、カルシウム感知受容体調節剤（ＣａＳＲ）を提供する。特に、本願に記載される化合物は、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）の調節と関連する病気、疾患、症候群、および／または症状の重症度を治療、管理、および／または緩和するために有用である。本発明はまた、当該医薬組成物、並びにＣａＳＲの調節と関連する病気、疾患、症候群、および／または症状の重症度を治療、管理、および／または緩和するための方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するための工程に関する。【化１】2015508097.tif 000156
2015508097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2015508097.tif 000139
式中、
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、シアノ、置換または未置換シクロアルキル、および置換または未置換ハロアルキルから選択され；
Ｒｂは、各場合において同じまたは異なっていてもよく、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換シクロアルキル、および置換または未置換ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒは、各場合において同じまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、ＯＲ６、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から独立して選択され；
Ｘは、単結合、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−（ＣＲｃＲｄ）ｒＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−（ＣＲｃＲｄ）ｒシクロアルキレン−、シクロアルキレン、−シクロアルキレン（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、および−Ｏ−シクロアルキレンから選択され、ここでシクロアルキレンは、置換されていても、または未置換であってもよく；
ＲｃおよびＲｄは、各場合において同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、および置換または未置換シクロアルキルから独立して選択され；または、ＲｃおよびＲｄは、ＲｃおよびＲｄが結合される炭素原子と共に、置換または未置換３〜７員飽和炭素環を形成してもよく；
Ｚは−ＯＲ６、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１は、各場合において同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換シクロアルキル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ２は、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、および置換または未置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換アルコキシ、置換または未置換ハロアルコキシ、および置換または未置換シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、置換または未置換アルキルであり；
Ｒ６は、各場合において同一または異なっていてもよく、水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、および置換または未置換アリールから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各場合において同一または異なっていてもよく、水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換シクロアルキルアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換アリールアルキル、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロアリールアルキル、置換または未置換ヘテロシクリル、および置換または未置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され；または、Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合される窒素原子と共に、置換または未置換の、飽和または不飽和の３〜１２員環を形成してもよく、ここで、不飽和環は、１つまたは二つの二重結合を有してもよく；
各場合において、Ｒ９は、置換もしくは未置換アルキル、または置換もしくは未置換アリールであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換シクロアルキルアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換アリールアルキル、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロアリールアルキル、置換または未置換ヘテロシクリル、および置換または未置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され；または、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１が結合される窒素原子と共に、置換または未置換の、飽和または不飽和の３〜１２員環を形成してもよく、ここで、不飽和環は、１つまたは二つの二重結合を有してもよく；
「ｎ」は、１以上３以下の範囲の整数であり；
「ｍ」は、０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｐ」は、０以上４以下の範囲の整数であり；
「ｑ」は、０以上３以下の範囲の整数であり；および
「ｒ」は、１以上３以下の範囲の整数である；
式（I）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2015508097.tif 000140
式中、
Ｒ２は、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ナフチルであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｚ、「ｐ」、および「ｑ」は請求項１に定義される通りである；
式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物、または当該化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015508097.tif 000141
を有し、
式中、
Ｒ２は、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ナフチルであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｚ、「ｐ」、および「ｑ」は請求項１に定義される通りである；
式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物、または当該化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化４】
2015508097.tif 000142
を有し、
式中、
Ｒ２は、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ナフチルであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｚ、「ｐ」、および「ｑ」は請求項１に定義される通りである；
式（ＩＶ）を有する請求項１に記載の化合物、または当該化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化５】
2015508097.tif 000143
を有し、
式中、
Ｒ２は、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ナフチルであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｚ、「ｎ」、および「ｑ」は請求項１に定義される通りである；
式（Ｖ）を有する請求項１に記載の化合物、または当該化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
「ｍ」は、０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
「ｐ」は、０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
「ｑ」は、０、１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換シクロアルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、または置換もしくは未置換シクロアルキルであり；および「ｑ」は、０、１、または２である、
請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、置換または未置換アリールであり、ここで、アリールは、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ナフチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
フェニル、またはナフチルにおける置換基は、一つ以上であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、および置換または未置換アルコキシから独立して選択される、
請求項２〜請求項５、および請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、単結合、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−（ＣＲｃＲｄ）ｒＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−（ＣＲｃＲｄ）ｒシクロアルキレン−、シクロアルキレン、−シクロアルキレン（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、および−Ｏ−シクロアルキレンから選択され、ここで、シクロアルキレンは、置換または未置換であってもよく；Ｒ７は、水素、または置換もしくは未置換アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは、水素またはアルキルであり、「ｒ」は、１、２、または３である、
請求項１〜請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−ＯＲ６であり、ここでＲ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換アリールアルキルから選択される、
請求項１〜請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＮＲ１０ＮＲ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素、置換もしくは未置換アルキル、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換アリールアルキルから独立して選択され；または、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１が結合される窒素原子と共に、飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成してもよく、ここで、不飽和環は、１つもしくは二つの二重結合を有してもよく；ここで、ＲｃおよびＲｄは、水素、または置換もしくは未置換アルキルであり、「ｒ」は、１、２、または３である、
請求項１〜請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａはが素であり；Ｒｂが水素であり；Ｒ１が、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換シクロアルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、または置換もしくは未置換シクロアルキルから選択され；「ｑ」は０、１、または２であり；Ｒ２は、置換または未置換アリールであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は置換または未置換アルキルであり；Ｘは、単結合、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−から選択され、ここでＲ７は、水素、または置換もしくは未置換アルキル、ＲｃおよびＲｄは、水素、または置換もしくは未置換アルキルであり、「ｒ」は、１、２、または３であり；Ｚは、−ＯＲ６、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換アリールアルキルから選択され；Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素、置換もしくは未置換アルキル、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換もしくは未置換シクロアルキルから独立して選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１は共に、置換もしくは未置換、飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成してもよく、ここで、不飽和環は、１つもしくは二つの二重結合を有してもよく；ここで、「ｎ」は、１、２、または３であり；「ｍ」は、０、または１であり；および「ｐ」は、０である、
請求項１に記載の化合物、または当該化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換シクロアルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、または置換もしくは未置換シクロアルキルであり；「ｑ」は０、１、または２であり；Ｒ２は、置換または未置換アリールであり；Ｘは、単結合、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−から選択され、ここでＲ７は、水素、または置換もしくは未置換アルキル、ＲｃおよびＲｄは、水素、または置換もしくは未置換アルキルであり、「ｒ」は、１、２、または３であり；Ｚは、−ＯＲ６、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換アリールアルキルから選択され；Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素、置換もしくは未置換アルキル、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換もしくは未置換シクロアルキルから独立して選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１は共に、置換もしくは未置換、飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成してもよく、ここで、不飽和環は、１つもしくは二つの二重結合を有してもよく；および「ｎ」は、１、２、または３である、
請求項５に記載の化合物、または当該化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物、または当該化合物に薬学的に許容できる塩であって、
前記化合物は、
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−エチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−エチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−イソプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２，６−ジフルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−フルオロ−２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−フルオロ−２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２，３−ジメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メトキシ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（３−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（２−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−メチル−２−（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）プロパノエート；
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート；
メチル４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート；
メチル２，６−ジフルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−メトキシ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−メトキシ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）アセテート；
メチル２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）アセテート；
メチル２−メチル−２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパノエート；
メチル２−メチル−２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパノエート；
メチル３−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メトキシベンゾエート；
メチル３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メトキシベンゾエート；
メチル４−（（２Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル３−（（２Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル５−（（２Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル３−（（２Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−５−メチルベンゾエート；
メチル３−（（２Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−４−メチルベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−３−メチルベンゾエート；
メチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
２，６−ジメチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２，６−ジメチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２，６−ジメチル−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２，６−ジメチル−３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−２，６−ジメチル安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−エチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−エチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−イソプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−フルオロ−２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−フルオロ−２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２，３−ジメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メトキシ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（３−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（２−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−メチル−２−（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）プロパン酸塩酸塩；
４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩；
４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−メトキシ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−メトキシ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）酢酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）酢酸塩酸塩；
２−メチル−２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩；
２−メチル−２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩；
３−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−５−メチル安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−４−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−３−メチル安息香酸塩酸塩；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
メチル２−（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）アセテート；
メチル２−（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）アセテート；
２−（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）酢酸塩酸塩；
２−（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）酢酸塩酸塩；
Ｎ，２−ジメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−エチル−Ｎ，２−ジメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；および
（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩；
から選択される請求項１に記載の化合物、または当該化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を一つ以上、および薬学的に許容できる賦形剤を一つ以上含む医薬組成物。
【請求項１９】
必要とする対象者において、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）の調節と関連する病気または疾患、症候群または症状を治療、管理および／または緩和する方法であって、前記方法は、請求項１の化合物の治療有効量または請求項１の化合物の薬学的に許容できる塩の治療有効量を前記対象者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）の調節と関連する前記病気、疾患、症候群または症状が、副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全（透析の有無にかかわらない）、慢性腎臓病（透析の有無にかかわらない）、およびそれらの合併症から選択される、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
副甲状腺機能亢進症が、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、または三次性副甲状腺機能亢進症である、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＣａＳＲ受容体の調節と関連する前記病気、疾患、症候群または症状が、副甲状腺腺腫、副甲状腺過形成、副甲状腺がん、血管および弁の石灰化、異常なカルシウム恒常性、高カルシウム血症、異常なリン恒常性、低リン血症、骨関連の病気、または副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病もしくは副甲状腺がんにより起こる合併症、骨損失柱腎移植、嚢胞性線維性骨炎、筋無力症骨疾患、腎性骨疾患、副甲状腺機能亢進症または慢性腎臓病により起こる心血管合併症、（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高くなる特定の悪性腫瘍、心臓、腎臓、もしくは腸の機能障害、ポドサイト関連の病気、異常な腸運動性、下痢、萎縮性胃炎において直接的もしくは間接的に利益を得る、ガストリンまたは胃酸の分泌の増加からなる群から選択され、または胃酸性度を増大させることによる消化管からの薬理学的化合物、薬物、もしくはサプリメントの吸収を改善するための
請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）の調節と関連する病気または疾患、症候群または症状を治療、管理および／または緩和するための薬剤の製造のための化合物の使用であって、必要とする対象者において、前記方法は、請求項１の化合物または請求項１の化合物の薬学的に許容できる塩の治療有効量を前記対象者に投与することを含む、使用。
【請求項２４】
請求項２３に記載の使用であって、
前記カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）の調節と関連する前記病気、疾患、症候群または症状は、副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全（透析の有無にかかわらない）、慢性腎臓病（透析の有無にかかわらない）、およびそれらの合併症から選択される、
請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項２４に記載の使用であって、
副甲状腺機能亢進症は、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、または三次性副甲状腺機能亢進症である、
請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
請求項２３に記載の使用であって、
前記ＣａＳＲ受容体の調節と関連する前記病気、疾患、症候群または症状は、副甲状腺腺腫、副甲状腺過形成、副甲状腺がん、血管および弁の石灰化、異常なカルシウム恒常性、高カルシウム血症、異常なリン恒常性、低リン血症、骨関連の病気、または副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病もしくは副甲状腺がんにより起こる合併症、骨損失柱腎移植、嚢胞性線維性骨炎、筋無力症骨疾患、腎臓骨疾患、副甲状腺機能亢進症または慢性腎臓病により起こる心血管合併症、（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高くなる特定の悪性腫瘍、心臓、腎臓、もしくは腸の機能障害、ポドサイト関連の病気、異常な腸運動性、下痢、萎縮性胃炎において直接的もしくは間接的に利益を得る、ガストリンまたは胃酸の分泌の増加からなる群から選択され、または胃酸性度を増大させることによる消化管からの薬理学的化合物、薬物、もしくはサプリメントの吸収を改善するための
請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
式（Ｉｂ）の化合物の調製工程であって、
【化６】
2015508097.tif 000144
式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」、および「ｑ」は請求項１に記載される通りであり、
前記工程は、次のステップ：
ａ）適切な溶媒中で、式（１６）の化合物を得るために、適切な酸化剤を用いることによって、式（１５）の化合物を酸化すること；
【化７】
2015508097.tif 000145
ｂ）ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）の存在下においてＰｈＮＴｆ２（Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）を用いて、式（１６）の化合物を式（１７）の化合物に変換すること；
【化８】
2015508097.tif 000146
ｃ）Ｚが−ＯＲ６であり、Ｒ６がアルキルまたはベンジルである式（１８）の化合物を得るために、鈴木カップリング反応に従って、適切なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルと式（１７）の化合物とを
カップリングすること；
【化９】
2015508097.tif 000147
ｄ）続いて、ＺはＯ−アルキルである場合、Ｚ−Ｏ−アルキルである式（１９）のエステル化合物を得るために、式（１８）の化合物を、水素を用いてパラジウム−炭素で還元すること；
【化１０】
2015508097.tif 000148
ｅ）ステップｄ）において得られる式（１９）の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換すること；
【化１１】
2015508097.tif 000149
ｆ）適切な塩基を用いて、および適切な溶媒中で、式（Ｉａ）の化合物のエステル基を対応する酸化合物に加水分解すること；
ｇ）ステップｆ）において得られる化合物を、式（Ｉｂ）を有する当該塩酸塩に変換すること；
【化１２】
2015508097.tif 000150
ｈ）式（１８）の化合物においてＺはＯ−ベンジルである場合、続いて、Ｚ−ＯＨである式（１９）の酸化合物を得るために、式（１８）の化合物を、水素を用いてパラジウム−炭素で還元すること；
【化１３】
2015508097.tif 000151
ｉ）ステップｈ）において得られる式（１９）の化合物を式（Ｉｂ）の化合物に変換すること；
【化１４】
2015508097.tif 000152
を含む、式（Ｉｂ）の化合物の調製工程。
【請求項２８】
式（Ｉｄ）の化合物の調製工程であって、
【化１５】
2015508097.tif 000153
式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒｃ、Ｒｄ、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」、 「ｑ」、「ｒ」は請求項１に記載される通りであり、
前記工程は、次のステップ：
ａ）式（Ｉｃ）の化合物を得るために、適切なアミドカップリング試薬を用いて適切なアミンと式（Ｉｂ）の酸化合物とをカップリングすること；
【化１６】
2015508097.tif 000154
ｂ）式（Ｉｃ）の化合物はエステルである場合、適切な試薬、および溶媒を用いて、アミドエステル基を対応する式（Ｉｄ）の化合物に加水分解すること；
【化１７】
2015508097.tif 000155
を含む、式（Ｉｄ）の化合物の調製工程。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２０１２年２月２４日に出願された、インドの仮特許出願Ｎｏｓ．０１７８／ＫＯＬ／２０１２、および２０１２年９月７日に出願された１０３０／ＫＯＬ／２０１２に対して優先権の利益を主張するものあり、全ての暫定明細書は、本願に参考として組み込まれる。
［発明の分野］
本発明は、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）の調節と関連する病気、疾患、症候群または症状の重症度を治療、管理および／または緩和するための、置換クロマン化合物、置換クロマン化合物の薬学的に許容できる塩、および医薬組成物に関する。本発明はさらに、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）の調節と関連する病気、疾患、症候群または症状の重症度を治療、管理および／または緩和するための方法に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製工程に関する。
【０００２】
［発明の背景］
細胞外カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）の分子的同定に伴って、Ｃａ２＋は、細胞内二次メッセンジャーであることが知られており、Ｃａ２＋は、細胞外のメッセンジャーとしても機能し得るという可能性をさらに開いている。Ｃａ２＋の細胞外濃度における局所的な変化についての情報は、この独特な受容体を介して多くの種類の細胞の内部に伝達される。
【０００３】
カルシウム−感知受容体（ＣａＳＲ）は、ホスホリパーゼＣの活性化、イノシトール１，４，５−トリホスフェート、および細胞質カルシウムの濃度の増加を介して信号を送るＧ−タンパク質−共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ＣａＳＲは、ＧＰＣＲスーパーファミリーのサブファミリーＣに属する。構造的に、ＣａＳＲは、例外的に、大きなアミノ−末端細胞外（ＥＣＤ）ドメイン（約６００アミノ酸）を有し、ファミリーＣ  ＧＰＣＲの全てのメンバーによって共有される特徴を有する。
【０００４】
哺乳類において、ＣａＳＲの発現は、完全に遍在しており、副甲状腺におけるＣａＳＲの存在は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌に重要な役割を果たす。血清カルシウムの減少は、ＰＴＨの分泌につながる。その結果として、ＰＴＨ分泌は、Ｃａ２＋の腎臓滞留、および腸管吸収の増加によって血清Ｃａ２＋の保全につながる。このことは、活性型ビタミンＤ代謝物、２５−ジヒドロキシビタミンＤのＰＴＨ誘導合成を介して、間接的に起こる。加えて、ＰＴＨの脈動的な作用は、骨の発達に同化作用を示し、当該持続濃度は、異化作用につながり、異化作用において骨粗しょう症の場合のようにＣａ２＋を放出する骨破壊につながる。全てのこれらのシステムは、基準血清Ｃａ２＋の維持に向かい、血清ＰＴＨおよび細胞外カルシウムの間で、注目すべき受容体ＣａＳＲによって媒介される厳しい調節を必要とする。
【０００５】
原発性副甲状腺機能亢進症および二次性副甲状腺機能亢進症のような症状において、副甲状腺の過形成による副甲状腺ホルモンの過剰分泌がある。原発性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰＴ）の最も一般的な原因は、クローン変異（〜９７％）、および随伴性高カルシウム血症から生じる副甲状腺腺腫である。二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の場合において、二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）は、慢性腎不全の患者に最も一般的にみられる。腎臓は、ビタミンＤを当該活性型に十分に変換することができず、リンを十分に排泄しない。過剰なリンはさらに、高カルシウム血症につながるリン酸カルシウム（腎臓結石）を形成する血清カルシウムを枯渇させる。
【０００６】
カルシウム受容体作動薬と呼ばれる陽性のアロステリック調節剤である小分子は、細胞外イオン化カルシウムのすでに存在する環境に対する受容体感度を調節および改良する。これは、血漿ＰＴＨ濃度の低下、それによる副甲状腺機能亢進症、カルシウム恒常性、および骨代謝の症状の改良に最終的につながるだろう。
【０００７】
ＷＯ２０１２／１２７３８８，ＷＯ２０１２／１２０４７６，ＷＯ２０１２／１２７３８５，ＷＯ２０１２／０６９４２１，ＷＯ２０１２／０６９４１９，ＷＯ２０１２／０６９４０２，ＵＳ２０１１／００２８４５２，ＷＯ２０１０／１５０８３７，ＷＯ２０１０／１３６０３７，ＷＯ２０１０／０４２６４２，ＷＯ２０１０／０３８８９５，ＷＯ２００９／０６５４０６，ＷＯ２００８／０５９８５４，ＷＯ２００６／１２３７２５，ＷＯ２００４／１０６２８０，ＷＯ２００４／０６９７９３，ＷＯ２００２／０１２１８１、およびＵＳ２００３／０１９９４９７出願は、ＣａＳＲによって調節される様々な病気の治療のためのカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）に関する化合物を開示する。そして、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９，５１１９−５１２８もまた、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）に関する化合物を開示する。
［発明の要旨］
一態様によると、本発明は式（Ｉ）の構造を有する化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を提供し、
【０００８】
【化１】
2015508097.tif 000003
式中、
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、シアノ、置換または未置換シクロアルキル、および置換または未置換ハロアルキルから選択され；
Ｒｂは、各場合において同じまたは異なっていてもよく、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換シクロアルキル、および置換または未置換ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒは、各場合において同じまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、ＯＲ６、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から独立して選択され；
Ｘは、単結合、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−（Ｏ）−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−（ＣＲｃＲｄ）ｒＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−（ＣＲｃＲｄ）ｒシクロアルキレン−、シクロアルキレン、−シクロアルキレン（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、および−Ｏ−シクロアルキレンから選択され、ここでシクロアルキレンは、置換されていても、または未置換であってもよく；
ＲｃおよびＲｄは、各場合において同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、および置換または未置換シクロアルキルから独立して選択され；または、ＲｃおよびＲｄは、ＲｃおよびＲｄが結合される炭素原子と共に、置換または未置換の３〜７員飽和炭素環を形成してもよく；
Ｚは−ＯＲ６、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１は、各場合において同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換シクロアルキル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ２は、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、および置換または未置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換アルコキシ、置換または未置換ハロアルコキシ、および置換または未置換シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、置換または未置換アルキルであり；
Ｒ６は、各場合において同一または異なっていてもよく、水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、および置換または未置換アリールから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各場合において同一または異なっていてもよく、水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換シクロアルキルアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換アリールアルキル、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロアリールアルキル、置換または未置換ヘテロシクリル、および置換または未置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され；または、Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合される窒素原子と共に、置換または未置換の、飽和または不飽和の３〜１２員環を形成してもよく、ここで、不飽和環は、１つまたは二つの二重結合を有してもよく；
各場合において、Ｒ９は、置換もしくは未置換アルキル、または置換もしくは未置換アリールであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換シクロアルキルアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換アリールアルキル、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロアリールアルキル、置換または未置換ヘテロシクリル、および置換または未置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され；または、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１が結合される窒素原子と共に、置換または未置換の、飽和または不飽和の３〜１２員環を形成してもよく、ここで、不飽和環は、１つまたは二つの二重結合を有してもよく；
「ｎ」は、１以上３以下の範囲の整数であり；
「ｍ」は、０以上３以下の範囲の整数であり；
「ｐ」は、０以上４以下の範囲の整数であり；
「ｑ」は、０以上３以下の範囲の整数であり；および
「ｒ」は、１以上３以下の範囲の整数である。
【０００９】
一実施形態によると、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または式（ＩＩ）の構造を有する化合物の薬学的に許容できる塩を提供し：
【００１０】
【化２】
2015508097.tif 000004
式中、
Ｒ２は、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ナフチルであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｚ、「ｐ」、および「ｑ」は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００１１】
他の実施形態によると、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物の薬学的に許容できる塩を提供し：
【００１２】
【化３】
2015508097.tif 000005
式中、
Ｒ２は、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ナフチルであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｚ、「ｐ」、および「ｑ」は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００１３】
他の実施形態によると、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、または式（ＩＶ）の構造を有する化合物の薬学的に許容できる塩を提供し：
【００１４】
【化４】
2015508097.tif 000006
式中、
Ｒ２は、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ナフチルであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｚ、「ｐ」、および「ｑ」は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００１５】
他の実施形態によると、式（Ｖ）の構造を有する化合物、または式（Ｖ）の構造を有する化合物の薬学的に許容できる塩を提供し：
【００１６】
【化５】
2015508097.tif 000007
式中、
Ｒ２は、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ナフチルであり；
Ｒ１、Ｘ、Ｚ、「ｎ」、および「ｑ」は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００１７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）は、構造的に全ての互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーを包含し、本願で記載される一般の化学構造から考慮され得る許容できる限りの同位体および薬学的に許容できる塩を含むことを理解されるべきである。
【００１８】
下記に説明される本発明の一つ以上の実施形態の詳細は、本質的に実例であるだけであり、本発明の範囲を制限することを意図しない。本発明の他の特徴、物体、および利点は、本願の明細書およびクレームから明らかになるだろう。
【００１９】
他の実施形態によると、「ｎ」が１である式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の実施形態によると、「ｎ」が２である式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の実施形態によると、「ｎ」が３である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
他の実施形態によると、「ｍ」が０である式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の実施形態によると、「ｐ」が０である式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の実施形態によると、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｖ）の化合物を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｖ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換シクロアルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、または置換もしくは未置換シクロアルキルであり；および「ｑ」は、０、１、または２である。
【００２１】
他の実施形態によると、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｖ）の化合物を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｖ）の化合物において、Ｒ２は、置換または未置換アリールであり、ここで、アリールは、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは未置換ナフチルである。この実施形態において、Ｒ２における置換基は、一つ以上であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、および置換または未置換アルコキシから独立して選択される。
【００２２】
他の実施形態によると、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｖ）の化合物を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｖ）の化合物において、Ｘは、単結合、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−（ＣＲｃＲｄ）ｒＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−（ＣＲｃＲｄ）ｒシクロアルキレン−、シクロアルキレン、−シクロアルキレン（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、および−Ｏ−シクロアルキレンから選択され、ここで、シクロアルキレンは、置換または未置換であってもよく；Ｒ７は、水素、または置換もしくは未置換アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは、水素または置換もしくは未置換アルキルであり、「ｒ」は、１、２、または３である。
【００２３】
他の実施形態によると、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｖ）の化合物を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｖ）の化合物において、Ｚは、−ＯＲ６であり、ここでＲ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換アリールアルキルから選択される。
【００２４】
他の実施形態によると、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｖ）の化合物を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および／または（Ｖ）の化合物において、ＺはＮＲ１０ＮＲ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素、置換もしくは未置換アルキル、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換アリールアルキルから独立して選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、水素、または置換もしくは未置換アルキルであり、および「ｒ」は、１、２、または３であり；または、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１が結合される窒素原子と共に、飽和または不飽和の３〜１２員環を形成してもよく、ここで、不飽和環は、１つもしくは二つの二重結合を有してもよい。
【００２５】
他の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を提供し、式（Ｉ）の化合物において、Ｒａは水素であり；Ｒｂは水素であり；Ｒ１は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換シクロアルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、または置換もしくは未置換シクロアルキルであり；「ｑ」は０、１、または２であり；Ｒ２は、置換または未置換アリールであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は置換または未置換アルキルであり；Ｘは、単結合、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−から選択され、ここでＲ７は、水素、または置換もしくは未置換アルキルであり、ＲｃおよびＲｄは、水素、または置換もしくは未置換アルキルであり；および「ｒ」は、１、２、または３であり；Ｚは、−ＯＲ６、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換アリールアルキルから選択され；Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素、置換もしくは未置換アルキル、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換もしくは未置換シクロアルキルから独立して選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１は共に、置換もしくは未置換、飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成してもよく、ここで、不飽和環は、１つもしくは二つの二重結合を有してもよく、「ｎ」は、１、２、または３であり；「ｍ」は、０、または１であり；および「ｐ」は、０である。
【００２６】
他の実施形態によると、式（Ｖ）の化合物、または式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容できる塩を提供し、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換ハロアルキル、置換または未置換シクロアルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、または置換もしくは未置換シクロアルキルであり；「ｑ」は０、１、または２であり；Ｒ２は、置換または未置換アリールであり；Ｘは、単結合、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ−から選択され、ここでＲ７は、水素、または置換もしくは未置換アルキルであり、ＲｃおよびＲｄは、水素、または置換もしくは未置換アルキルであり、「ｒ」は、１、２、または３であり；Ｚは、−ＯＲ６、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ６は、水素、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換ハロアルキル、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換アリールアルキルから選択され；Ｒ１０およびＲ１１は、水素、置換もしくは未置換アルキル、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換もしくは未置換シクロアルキルから独立して選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１は共に、置換もしくは未置換の、飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成してもよく、ここで、不飽和環は、１つもしくは二つの二重結合を有してもよく、「ｎ」は、１、２、または３である。
【００２７】
他の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できる塩を提供し、ここで薬学的に許容できる塩は塩酸塩である。
他の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物を提供し、式（Ｉ）の化合物は、構造的にエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体を包含する。
【００２８】
下記は、代表的化合物であり、代表的化合物は事実上の実例であるだけであり、本発明の範囲を制限することを意図しない。
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−エチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−エチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−イソプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２，６−ジフルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−フルオロ−２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−フルオロ−２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２，３−ジメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メトキシ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（３−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（２−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−メチル−２−（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）プロパノエート；
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート；
メチル４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート；
メチル２，６−ジフルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−メトキシ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−メトキシ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）アセテート；
メチル２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）アセテート；
メチル２−メチル−２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパノエート；
メチル２−メチル−２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパノエート；
メチル３−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル２−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）アセテート；
メチル５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メトキシベンゾエート；
メチル３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メトキシベンゾエート；
メチル４−（（２Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル３−（（２Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル５−（（２Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル３−（（２Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−５−メチルベンゾエート；
メチル３−（（２Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−４−メチルベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
メチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−３−メチルベンゾエート；
メチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）ベンゾエート；
メチル５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−２−メチルベンゾエート；
２，６−ジメチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２，６−ジメチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２，６−ジメチル−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２，６−ジメチル−３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−２，６−ジメチル安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−エチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−エチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−イソプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−フルオロ−２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−フルオロ−２−メチル−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２，３−ジメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メトキシ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（３−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（２−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−メチル−２−（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）プロパン酸塩酸塩；
４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩；
４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−メトキシ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−メトキシ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（２−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）酢酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）酢酸塩酸塩；
２−メチル−２−（４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩；
２−メチル−２−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩；
３−メチル−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−５−メチル安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−４−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩；
３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メトキシ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−３−メチル安息香酸塩酸塩；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）−２−メチル安息香酸塩酸塩；
メチル２−（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）アセテート；
メチル２−（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）アセテート；
２−（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）酢酸塩酸塩；
２−（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）酢酸塩酸塩；
Ｎ，２−ジメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−エチル−Ｎ，２−ジメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン塩酸塩；
２−（２−メチル−４−（２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
３−（３−（２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩；
２−（３−（２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
３−（２−フルオロ−５−（２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩；
３−（２−（２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−（３−（２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩；
２−（２−メチル−５−（２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（４−（２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
３−（２−（２−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
４−（２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−（２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−メチル−４−（２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−（２−（３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
３−（２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２，６−ジメチル安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−３−（２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−６−メチル安息香酸塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−３−（２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−（２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩；および、
２−（２−フルオロ−５−（２−（（（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
または、当該薬学的に許容できる塩。
【００２９】
本発明の他の態様において、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）調節と関連する病気、疾患、症候群または症状の重症度を治療、予防、管理および／または緩和することに有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３０】
他の態様において、本発明は少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、および少なくとも一つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、本願に記載される一つ以上の化合物を当該受容体の調節を引き起こす治療有効量で、必要とする患者に対して投与することによって、患者においてカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）調節と関連する病気、疾患、症候群または症状の重症度を治療、予防、管理および／または緩和することに有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３１】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
他の態様において、式（Ｉｂ）の化合物の調製工程を提供し：
【００３２】
【化６】
2015508097.tif 000008
式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」、および「ｑ」は、上述の通りであり、
工程は、次のステップ：
ａ）適切な溶媒中で、式（１６）の化合物を得るために、適切な酸化剤を用いることによって、式（１５）の化合物を酸化すること；
【００３３】
【化７】
2015508097.tif 000009
ｂ）ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）の存在下においてＰｈＮＴｆ２（Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）を用いて、式（１６）の化合物を式（１７）の化合物に変換すること；
【００３４】
【化８】
2015508097.tif 000010
ｃ）式（１８）の化合物を与えるために、鈴木カップリング反応に従って、適切なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルと式（１７）の化合物とを
カップリングすること；
【００３５】
【化９】
2015508097.tif 000011
ｄ）続いて、ＺはＯ−アルキルである場合、Ｚが−Ｏ−アルキルである式（１９）のエステル化合物を与えるために、式（１８）の化合物を、水素を用いてパラジウム−炭素で還元すること；
【００３６】
【化１０】
2015508097.tif 000012
ｅ）ステップｄ）において得られる式（１９）の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換すること；
【００３７】
【化１１】
2015508097.tif 000013
ｆ）適切な塩基を用いて、適切な溶媒中で、式（Ｉａ）の化合物のエステル基を対応する酸化合物に加水分解すること；
ｇ）ステップｆ）において得られる化合物を、式（Ｉｂ）を有する当該塩酸塩に変換すること；
【００３８】
【化１２】
2015508097.tif 000014
ｈ）続いて、Ｚが、式（１８）の化合物においてＯ−ベンジルである場合、Ｚが−ＯＨである式（１９）の酸化合物を与えるために、式（１８）の化合物を、水素を用いてパラジウム−炭素で還元すること；
【００３９】
【化１３】
2015508097.tif 000015
ｉ）ステップｈ）において得られる式（１９）の化合物を式（Ｉｂ）の化合物に変換すること；
【００４０】
【化１４】
2015508097.tif 000016
を含む。
【００４１】
他の態様において、式（Ｉｄ）の化合物の調製工程を提供し：
【００４２】
【化１５】
2015508097.tif 000017
式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒｃ、Ｒｄ、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」、「ｑ」、および「ｒ」は請求項１に記載される通りであり、工程は、次のステップ：
ａ）式（Ｉｃ）の化合物を与えるために、適切なアミドカップリング試薬を用いて適切なアミンと式（Ｉｂ）の酸化合物とをカップリングすること；
【００４３】
【化１６】
2015508097.tif 000018
ｂ）式（Ｉｃ）の化合物がエステルである場合、適切な試薬、および溶媒を用いて、アミドエステル基を式（Ｉｄ）の対応する酸化合物に加水分解すること；
【００４４】
【化１７】
2015508097.tif 000019
を含む。
［発明の詳細な説明］
［定義および略語］
特に明記しない限り、本願明細書およびクレームで使用される次の用語は、下記に与えられる意味を有する。
【００４５】
本願明細書およびクレームの解釈のために、次の定義が適用されるであろう、そして適切である限り、単数で使用される用語は、複数も含むであろう。そしてその逆の場合も同じである。
【００４６】
用語「ハロゲン」、または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「アルキル」は、骨格中に炭素原子および水素原子だけを含むアルカン由来の炭化水素ラジカルに関し、不飽和は含まず、１〜６個の炭素原子を有し、単結合によって、分子の残部に結合される。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などである。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのアルキル基は、直鎖であっても、または分岐されていてもよく、置換または未置換であってもよい。
【００４７】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、炭素−炭素二重結合を少なくとも一つ含む炭化水素ラジカルに関する。アルケニル基の限定されない例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのアルケニル基は、直鎖であっても、または分岐されていてもよく、置換または未置換であってもよい。
【００４８】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、炭素−炭素三重結合を少なくとも一つ含む炭化水素ラジカルに関する。アルキニル基の限定されない例は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのアルキニル基は、直鎖であっても、または分岐されていてもよく、置換または未置換であってもよい。
【００４９】
用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合されるアルキル基に関する。当該基の限定されない例は、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシなどである。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのアルコキシ基は、直鎖であっても、または分岐されていてもよく、置換または未置換であってもよい。
【００５０】
用語「ハロアルキル」は、上記で定義される一つ以上のハロゲン原子によって置換される上記で定義されるアルキル基に関する。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、一つのヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、またはフッ素原子を有することができる。ジハロアルキル基、およびポリハロアルキル基は、二つ以上の同じハロゲン原子で、または異なるハロゲン原子の組み合わせで置換されることができる。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大１２個のハロゲン原子で置換される。ハロアルキルの限定されない例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピルなどを含む。ペルハロアルキルは、ハロゲン原子で置換される全ての水素原子を有するアルキル基に関する。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのハロアルキル基は、直鎖であっても、または分岐されていてもよく、置換または未置換であってもよい。
【００５１】
用語「ハロアルコキシ」は、酸素結合を介して結合される、本願で定義される
ハロアルキル基に関する。好ましくは、ハロアルコキシは、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、またはペルハロアルコキシを含むポリハロアルコキシであってもよい。ハロアルコキシの限定されない例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシ、ジクロロプロポキシ、ジクロロイソプロポキシなどを含む。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのハロアルコキシ基は、直鎖であっても、または分岐されていてもよく、置換または未置換であってもよい。
【００５２】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような３〜１２個の炭素原子を有する非芳香族単環式系、または非芳香族多環式系に関する。多環式シクロアルキル基の例は、限定されないが、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、およびノルボルニル基、架橋環基、または例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルなどのスピロ二環式基などを含む。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのシクロアルキル基は、置換または未置換であってもよい。
【００５３】
用語「シクロアルキレン」は、骨格中に炭素原子および水素原子のみを含む飽和二価環状炭化水素ラジカルに関する。特に「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン」は、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレンなどの３〜７個の炭素原子を有する飽和二価環状炭化水素ラジカルを意味する。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのシクロアルキレン基は、置換または未置換であってもよい。
【００５４】
用語「シクロアルケニル」は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニルなどのような、３〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式系、または非芳香族多環式系に関する。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのシクロアルケニル基は、置換または未置換であってもよい。
【００５５】
用語「シクロアルキルアルキル」は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルなどであり、上記で定義される通りのアルキル基に直接結合される上記で定義される通りのシクロアルキル基に関する。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのシクロアルキルアルキル基は、置換または未置換であってもよい。
【００５６】
用語「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルなどのような、６〜１４個の炭素原子を有し、単環式芳香族系、二環式芳香族系、三環式芳香族系を含む、芳香族ラジカルに関する。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのアリール基は、置換または未置換であってもよい。
【００５７】
用語「アリールアルキル」は、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５などの上記で定義される通りのアルキル基に直接結合される上記で定義される通りのアリール基に関する。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのアリールアルキル基は、置換または未置換であってもよい。
【００５８】
本願で使用される「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」、または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」は、３〜１０員の飽和もしくは不飽和、単環式、縮合二環式、スピロ環式、もしくは架橋多環式環に関し、任意に飽和されていてもよく、例えば、炭素環は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノン、アリール、ナフチル、アダマンチルなどを含む。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全ての炭素環基または炭素環は、芳香族または非芳香族であってもよい。
【００５９】
本願で使用される「３〜１２員環状環」は、単環式系、二環式系、多環式ヘテロアリール、または複素環系に関する。
用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」もしくは「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」または「ヘテロシクリル」は、他に特に規定がなければ、炭素原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される一つ以上のヘテロ原子から成る飽和または不飽和の非芳香族３〜１２員環に関する。複素環は、単環系、二環系、または三環系であってもよく、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を含んでもよく、複素環中の窒素原子、炭素原子、酸素原子、または硫黄原子は、任意に様々な酸化状態に酸化されてもよい。さらに、窒素原子は、任意に四級化されてもよく、複素環またはヘテロシクリルは、任意に一つ以上のオレフィン結合を含んでもよく、複素環またはヘテロシクリル中の一つまたは二つの炭素原子は、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｎ−シクロアルキル）などで割り込まれてもよい。さらに、複素環は、芳香環と縮合してもよい。複素環の限定されない例は、アゼチジニル、ベンゾピラニル、クロマニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルフォキシド、チアモルホリニルスルホンインドリン、ベンゾジオキソール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾピランなどを含む。ヘテロ環は、ヘテロ環の任意の原子によって結合されてもよく、結果として適切な構造の構築をもたらす。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのヘテロシクリル基は、飽和または不飽和であってもよく、置換基は、同一の環原子または異なる環原子であってもよい。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は、他に特に規定がなければ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を有する置換、または未置換の５〜１４員芳香族複素環に関する。ヘテロアリールは、単環系、二環系、三環系であってもよい。ヘテロアリール環は、ヘテロアリール環の任意の原子によって結合されてもよく、結果として適切な構造の構築をもたらす。ヘテロアリール環の限定されない例は、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニルなどを含む。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのヘテロアリール基は、置換または未置換であってもよい。
【００６１】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合される複素環ラジカルに関する。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、アルキル基の任意の炭素原子において主な構造に結合されてもよく、結果的に適切な構造の構築をもたらす。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのヘテロシクリルアルキル基は、置換または未置換であってもよい。
【００６２】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合されるヘテロアリール環ラジカルに関する。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル基の任意の炭素原子において主な構造に結合されてもよく、結果的に適切な構造の構築をもたらす。そうではないと説明されない限り、または挙げられない限り、本願で記述される、またはクレームされる全てのヘテロアリールアルキル基は、置換されていても、または未置換であってもよい。
【００６３】
他に特に規定されない限り、本願で使用される用語「置換」は、基または部分の構造骨格に結合される一つ以上の置換基を有する基または部分に関する。当該置換基は、限定されないが、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘを含み、ここで、各場合のＲｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択される。上述の「置換」基は、さらに置換されることはできない。例えば、「置換アルキル」での置換基は、「アリール」、または「アルケニル」であり、アリールまたはアルケニルは、それぞれ置換アリール、または置換アルケニルであることはできない。
【００６４】
本発明の化合物は、一つ以上のキラル中心を有してもよい。各キラル中心における絶対立体化学は、「Ｒ」または「Ｓ」であってもよい。本発明の化合物は、全てのジアステレオマーおよびエナンチオマー並びにそれらの混合物を含む。他に特に言及されない限り、一つの立体異性体への言及は、可能な立体異性体に適用する。立体異性体組成物が特定されない場合はいつでも、すべての可能な立体異性体を含むことを理解すべきである。
【００６５】
用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子で構成されている化合物であるが、代替できない異なる三次元構造を有する化合物に関する。三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本願で使用される用語「エナンチオマー」は、二つの立体異性体に関し、二つの分子は、互いに重ね合わせることができない鏡像である。用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合される炭素原子に関する。本願で使用される用語「ジアステレオマー」は、エタンチオマーでない立体異性体に関する。用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、等量のエナンチオマーの混合物に関する。
【００６６】
「互変異性体」は、化合物のある原子からその化合物の他の原子に急速なプロトン移動を起こす化合物に関する。本願に記述される化合物のいくつかは、水素の結合点が異なる互変異性として存在してもよい。個々の互編異性体およびその混合物は、式（Ｉ）の化合物に包含される。
【００６７】
状態、疾患または症状の用語「治療する」または「治療」は、（ａ）状態、疾患、または症状になり得る、または状態、疾患、または症状になり得るが、いまだ状態、疾患、または症状の臨床症状、または無症候性症状の出現しない、または示さない患者において発生する状態、疾患、または症状の臨床症状の出現を予防すること、または遅らせること；（ｂ）状態、疾患、または症状を阻害すること、すなわち、病気、または少なくとも一つの病気の臨床症状もしくは無症候性症状の発生を阻止すること、または減少させること；ｃ）病気、疾患もしくは症状、または少なくとも一つの当該臨床症状もしくは無症候性症状の重症度を緩和すること、または（ｄ）病気を軽減すること、すなわち、状態、疾患もしくは症状、または少なくとも一つの当該臨床症状もしくは無症候性症状の退縮を引き起こすこと、を含む。
【００６８】
用語「調節する」、または「調節すること」、または「調節」、または「調節剤」は、特定の活性の量、質、もしくは効果の向上、または受容体の機能の向上に関する。限定ではなく実例として、本発明のカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）のアゴニスト、部分アゴニスト、アロステリック調節剤を含む。当該調節は、シグナル伝達経路の活性化のような特定の事象の発生次第であってもよい。
【００６９】
用語「カルシウム感知受容体のアロステリック調節」は、カルシウム感知受容体に結合し、構造変化を誘導し、カルシウム感知受容体に曝される化合物の濃度に依存して内因性リガンドＣａ２＋によるカルシウム感知受容体活性化に対する閾値を減少させる化合物の能力に関する。
【００７０】
用語「患者」は、哺乳類（特にヒト）並びに家畜（猫や犬を含むペットなど）、および非家畜（野生生物などのような）などを含む。
「薬学的に有効な量」は、病気、疾患、症候群、または症状を治療するために患者に投与されるとき、投与目的である患者における効果を引き起こすのに十分である化合物の量を意味する。「薬学的に有効な量」は、化合物、病気および病気の重症度、並びに治療される患者の年齢、体重、健康状態、および反応性に依存して変化するだろう。
［薬学的に許容できる塩］
本発明の化合物は、酸または塩基と共に塩を形成してもよい。本発明の化合物は、安定な非毒性の酸塩または塩基塩を形成するために、十分に塩基性または酸性であってもよく、薬学的に許容できる塩として化合物の投与は、適切であり得る。薬学的に許容できる塩の限定されない例は、塩酸塩を含む酸の付加によって形成される有機酸付加塩である。薬学的に許容できる塩の限定されない例は、塩基の付加によって形成される、無機塩基付加塩、有機塩基付加塩である。本発明の化合物は、アミノ酸と共に塩を形成してもよい。薬学的に許容できる塩は、例えば、アミンのような十分に塩基性な化合物と、適切な酸との反応によって生理的に許容できるアニオンを提供するなど当技術分野で周知の標準手順を用いて得られてもよい。
【００７１】
式（Ｉ）によって記述される全ての化合物に関して、本発明は、それらの立体異性体型、および、それらの立体異性体型の混合物に拡大する。先行技術の範囲内で、特に立体異性体の合成または分離を教示し、本発明の異なる立体異性体型は、当技術分野で周知の方法によって、他の立体異性体型から分離されてもよく、または与えられる異性体は、立体特異的合成もしくは不斉合成またはキラルＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって得られてもよい。本願で記載される互変異性体型および化合物の混合物も考えられる。
【００７２】
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）調節活性のための本発明の化合物のスクリーニングは、本願で言及される様々なインビトロプロトコルおよびインビボプロトコル、または当技術分野で周知の方法を用いることによって達成されることができる。
［医薬組成物］
本発明は、本願で開示される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本願で記述される式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物の治療有効量、および少なくとも一つの薬学的に許容できる賦形剤（担体または希釈剤など）を含む医薬組成物、好ましくは、考えられる医薬組成物は、患者に投与される場合、本願で記述されるカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）介在疾患を調節するために十分な量の本願に記述される化合物を含む。
【００７３】
考えられる患者は、例えば、生細胞、およびヒト哺乳類を含む哺乳類を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容できる賦形剤（担体または希釈剤など）を伴ってもよく、もしくは担体によって希釈されてもよく、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であることができる担体内に封入されてもよい。薬学的に許容できる賦形剤は、薬剤を含み、薬剤は、医薬組成物を受ける個々に対して有害な抗体の産生を薬剤自体で誘導せず、過度の毒性は無しで投与され得る。
【００７４】
適切な担体または賦形剤の例は、限定されないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、サリチル酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸性モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース並びにポリビニルピロリドンを含む。
【００７５】
医薬組成物は、薬学的に許容できる補助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保護剤、浸透圧に影響を与える塩類、バッファー、甘味剤、芳香剤、着色剤、または前述の任意の組み合わせを一つ以上含んでもよい。本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の手順を採用することによって患者に投与後、活性成分の、速い放出、持続放出、遅延放出を提供するために形成されてもよい。
【００７６】
本願に記述される医薬組成物は、当技術分野で公知の従来技術によって調製されてもよい。例えば、活性化合物を、担体と混合することができ、または担体によって希釈することができ、または担体内に封入することができ、活性化合物は、アンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であってもよい。担体が希釈剤として役割を果たす場合、担体は、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒介物として作用する固体物質、半固体物質、または液体物質であってもよい。活性化合物は、例えばサシェ中などにおいて、粒状固体容器に吸着されることができる。
【００７７】
医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、カプレット、口腔内崩壊型錠剤、エアロゾル、液剤、懸濁液、局所適用のための製品など、従来の形態であってもよい。
投与経路は、本発明の活性化合物を適切な作用位置または所望の作用位置に効果的に輸送する任意の経路であってもよい。適切な投与経路は、限定されないが、経口、経鼻、経肺、口腔、皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー（ｄｅｐｏｔ）、皮下、静脈、尿管内、筋肉内、鼻腔内、眼（例えば点眼液）または、局所（例えば局所軟膏）を含む。
【００７８】
固体経口製剤は、制限されないが、錠剤、カプレット、カプセル（軟質ゼラチンまたは硬質ゼラチン）、口腔内崩壊型錠剤、糖剤（粉末形態またはペレット形態中に活性成分を含む）、トローチ、およびロゼンジを含む。タルクおよび／もしくは炭水化物担体、または結合剤または同種のものを有する錠剤、糖衣剤、カプセルは、経口適用のために特に適切である。液体製剤は、制限されないが、水性もしくは非水性液体懸濁液、または、水性もしくは非水性液体溶液などのような、シロップ、エマルション、懸濁液、液剤、軟質ゼラチン、および無菌注射液体を含む。非経口適用のために、特に適切なものは、注射液または注射懸濁液であり、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解される活性化合物を有する水性溶液である。
【００７９】
医薬製剤は、好ましくは単位投与形態である。当該形態において、医薬製剤は、活性化合物の適切な量を含む単位投与に分類される。単位投与形態は、バイアルまたはアンプルに入れられるポケット錠剤、ポケットカプセル、およびポケット粉末などのような、包装製剤、製剤の個々の量を含む包装体であることができる。単位投与形態は、カプセル、錠剤、カプレット、カシェ、もしくはそのロゼンジであることもでき、または包装形態の適切なそれらのいずれかであることもできる。
【００８０】
患者に投与するために、本発明の化合物の１日当たりの総量は、当然、投与方法に依存する。例えば、経口投与は、静脈投与（血液に直接）より、より高い１日当たりの総量が必要であり得る。単位投与形態における活性化合物の量は、活性化合物の有効性または投与方法によって、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇに変化または調節されてもよい。
【００８１】
本願に記述される病気および疾患を治療することに使用する化合物の適切な用量は、当業者によって決定されることができる。投与量は、動物研究に由来する予備的証拠に基づいて、患者における用量範囲研究を通して一般的に特定される。用量は、患者に望ましくない副作用を引き起こすことはなく、結果的に治療的有効性をもたらすために十分な量でなければならない。例えば、ＣａＳＲ調節剤の１日当たりの投与量は、約０．１〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。投与方法、投与形態、適切な医薬品賦形剤、希釈剤、または担体は、当業者によってよく使用され、および調節されることもできる。全ての変更および修飾は、本発明の範囲内で想定される。
［治療方法］
他の態様において、本発明は、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）によって調節される病気、疾患、症候群または症状の重症度を治療、管理および／または緩和するのに有用な化合物、およびその医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物または医薬組成物の治療有効量を患者に投与することによって、その投与の必要な患者において、ＣａＳＲによって調節される病気、疾患、症候群または症状を治療する方法を提供する。
【００８２】
本発明の他の態様において、提供される方法は、患者が薬剤に対して有効かどうか決定するために、ＣａＳＲ調節によって治療されることができる症状の診断にも有用である。
他の態様において、本発明は、ＣａＳＲ調節を通して病気、疾患または症状の治療のための方法を提供する。この方法において、当該治療の必要な患者は、本願で記述される式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与される。
【００８３】
本発明の化合物および医薬組成物は、次の一つ以上によって特徴づけられる病気、疾患、症候群、または症状を有する治療の必要な患者に対して有用である。：（ａ）異常なカルシウムイオン恒常性、（ｂ）伝達物質の異常な濃度であり、伝達物質の産物または分泌はカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）活性によって影響される、または（ｃ）伝達物質の活性の異常なレベルであり、伝達物質の機能は、カルシウム感知受容体活性によって影響される。一態様において、患者は、一つ以上のカルシウム感知受容体調節成分の異常濃度によって特徴づけられる病気、疾患、症候群、または症状を有し、化合物は、副甲状腺細胞、骨細胞（プレ破骨細胞、破骨細胞、プレ骨芽細胞、骨芽細胞）、糸球体近接腎臓細胞、腎ｍｅｓｓｅｎｇｉａｌ細胞、糸球体腎臓細胞、近位尿細管腎臓細胞、遠位尿細管腎臓細胞、ヘンレループおよび／または集合管の太い上行肢の細胞、甲状腺（Ｃ−細胞）の傍濾胞細胞、腸の細胞、血小板、血管平滑筋細胞、消化管細胞、下垂体細胞または視床下部細胞を含む細胞のＣａＳＲ上で活性である。カルシウム感知受容体の伝達物質は、カルシウムである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、ＣａＳＲの調節剤となり、制限されないが、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、または三次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全（透析の有無にかかわらない）、慢性腎臓病（透析の有無にかかわらない）、副甲状腺腺腫、副甲状腺過形成、副甲状腺がん、血管および弁の石灰化、高カルシウム血症のような異常なカルシウム恒常性、低リン血症のような異常なリン恒常性、骨関連の病気、または副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病もしくは副甲状腺がんにより起こる合併症、骨損失柱腎移植、嚢胞性線維性骨炎、筋無力症骨疾患、腎性骨疾患、副甲状腺機能亢進症または慢性腎臓病により起こる心血管合併症、（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高くなる特定の悪性腫瘍、心臓、腎臓、もしくは腸の機能障害、ポドサイト関連の病気、異常な腸運動性、下痢、萎縮性胃炎において直接的もしくは間接的に利益を得る、ガストリンもしくは胃酸の分泌の増大を含む、病気、疾患、症候群、または症状の重症度、罹患率／死亡率、または合併症を治療、管理および／または緩和に潜在的に有用であり、または胃酸性度を増大させることによる消化管からの薬理学的化合物、薬物、もしくはサプリメントの吸収を改善させることに潜在的に有用である。
【００８５】
原発性副甲状腺機能亢進症は、副甲状腺の一つ以上の疾患であり、副甲状腺自体の機能亢進の結果として生じ（孤発的または家族的に獲得される）、単一（ｓｉｎｇｌｅ）もしくは二重（ｄｏｕｂｌｅ）腺種、過形成、多腺性疾患（ｍｕｌｔｉｇｌａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）、または、まれに副甲状腺がんに起因し得るＰＴＨ過剰分泌をもたらす。結果として、血液カルシウムは、通常より高い（高カルシウム血症と呼ばれる）濃度に上昇する。この上昇したカルシウム濃度は、多くの短期合併症および長期合併症を引き起こす。
【００８６】
二次性副甲状腺機能亢進症は、Ｃａ２＋濃度の血中濃度における減少がＰＴＨ分泌を刺激する場合に起こる。二次性副甲状腺機能亢進症の一つ原因は、例えば腎臓ポリ嚢胞性疾患または慢性腎盂腎炎などにおける慢性腎不全（慢性腎臓病またはＣＫＤとも呼ばれる）、または例えば血液透析患者など（末期腎臓病またはＥＳＲＤとも呼ばれる）における慢性腎不全である。過剰ＰＴＨは、低カルシウム摂取から起こる低カルシウム血症、胃腸障害、腎不全、ビタミンＤ欠乏、マグネシウム欠乏、および腎臓高カルシウム尿症に応答して産生される。三次性副甲状腺機能亢進症は、長期間の二次性副甲状腺機能亢進症および高カルシウム血症後に起こり得る。
【００８７】
一つの態様において、本発明の化合物および組成物を、患者の血管の石灰化または弁の石灰化を治療、管理、および／または緩和することに使用することができる。一つの態様において、本発明の化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長または堆積を遅らせる、または、食い止める。本発明の他の態様において、本発明の化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長または堆積を予防する。一つの態様において、本発明の化合物は、血管石灰化によって特徴づけられるアテローム動脈硬化性石灰化、および中膜石灰化、並びに他の状態を予防または治療するために使用されてもよい。一つの態様において、血管石灰化は、慢性腎不全、または末期腎疾患、または過剰のカルシウム、またはＰＴＨ自体と関連し得る。他の態様において、血管石灰化は、透析前もしくは透析後、または尿毒症と関連し得る。更なる態様において、血管石灰化は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病と関連し得る。さらに他の態様において、血管石灰化は、循環器疾患と関連し得る。
【００８８】
副甲状腺機能亢進症関連疾患のような異常なカルシウム恒常性は、ハリソン内科学（ＨａｒｒｉｓｏｎのＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に限定されないが、標準的な医学教科書に記述されるように特徴づけられることができる。本発明の化合物および組成物を、特に、ＰＴＨとして知られる副甲状腺ホルモンにおける血清濃度の減少に関与するために使用することができるので、これらの産物は、副甲状腺機能亢進症のような病気の治療のために役に立つことができる。
【００８９】
低リン血症のような異常なリン恒常性は、ハリソン内科学（ＨａｒｒｉｓｏｎのＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に限定されないが、標準的な医学教科書に記述されるように特徴づけられることができる。本発明の化合物および組成物を、特に、ＰＴＨとして知られる副甲状腺ホルモンの血漿濃度の減少に関与するために使用することができるので、これらの産物を、低リン血症のような病気の治療のために役に立つことができる。
【００９０】
一つの態様において、本発明の方法によって治療されるポドサイトの病気または疾患は、ポドサイトの一つ以上の機能の摂動から生じる。ポドサイトの機能は、（ｉ）タンパク質に対するサイズバリア、（ｉｉ）タンパク質に対するチャージバリア、（ｉｉｉ）ループ状毛細血管の維持、（ｉｖ）糸球体内圧力に対抗すること、（ｖ）糸球体基底膜（ＧＭＢ）の合成、および維持、（ｖｉ）糸球体内皮細胞（ＧＥＮ）統合性のために要求される血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の生産、および分泌、を含む。当該疾患または病気は、限定されないが、ポドサイトの喪失（ポドサイトペニア（ｐｏｄｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）、ポドサイト変異、足突起幅の増大、またはスリット膜長の減少を含む。一つの態様において、ポドサイト関連の病気、または疾患は、ポドサイト密度の消失または減少であり得る。一つの態様において、ポドサイト密度の減少は、例えば、アポトーシス、剥離、増殖不足、ＤＮＡ損傷、または肥大が原因になって起こるなど、ポドサイト数の減少が原因になって起こることがある。
【００９１】
一つの態様において、ポドサイト関連の病気、または疾患は、ポドサイト障害が原因になって起こることがある。一つの態様において、ポドサイト障害は、例えば、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、または虚血などのような機械的ストレス、酸素供給不足、有害物質、内分泌障害、感染症、造影剤、物理的損傷、細胞毒性薬（シス−プラチン、アドリアマイシン、ピューロマイシン）、カルシニューリン阻害剤、炎症（例えば、感染症、精神的外傷、無酸素症、閉塞症、または虚血症が原因となっておこる）、放射線、感染症（例えば、細菌性の、菌性の、ウィルス性の）、免疫系の機能障害（例えば、自己免疫疾患、全身性疾患またはＩｇＡ腎症）、遺伝性疾患、薬物（例えば、抗バクテリア剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、鎮痛剤、または制癌薬剤）、臓器不全、臓器移植、または尿路疾患が原因となって起こり得る。一つの態様において、虚血は、鎌状赤血球貧血、血栓症、移植、閉塞症、ショックまたは失血であり得る。一つの態様において、遺伝性疾患は、フィンランド型先天性ネフローゼ症候群、胎児性膜性腎症、またはポドサイト特異的タンパク質の変異を含む。
【００９２】
一つの対応において、本発明の化合物を、下痢のような異常な腸運動性の疾患を治療するために使用することができる。本発明の方法は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む。更なる態様において、下痢は滲出性下痢であることができ、すなわち、小腸粘膜、または大腸粘膜の直接的な損傷から生じる。この種の下痢は、腸の感染症または炎症性疾患によって引き起こされることがある。一つの態様において、滲出性下痢は、消化管手術、もしくは腹部手術、化学療法、放射線治療、炎症、または中毒性外傷と関連することができる。他の態様において、下痢は分泌型であることもでき、能動分泌の増加、または吸収の阻害があることを意味する。構造損傷はほとんど、または全くない。この種の下痢で最も一般的な原因は、コレラである。他の態様において、下痢は、腸管輸送の加速（急激な通過による下痢）が原因となって起こることができる。当該症状は、急速な通過が、水を吸収する腸の能力を害するので起こり得る。
【００９３】
本発明の化合物および組成物を、限定されないが委縮性胃炎のような特定の医学的状態のために直接的もしくは間接的に利益を得るガストリンもしくは胃酸の分泌の増大に関与するために、または胃酸性度を増大させることによる消化管からの薬理学的化合物、薬物、もしくはサプリメントの吸収を改善するために特に使用することができる。
【００９４】
本明細書において引用される全ての特許、特許出願、および非特許文献は、それらの全体を参照することにより本願に含まれる。
［一般的な調製方法］
本願に記載される化合物は、当技術分野において公知の技術によって調製されてもよい。さらに、本願に記載される化合物は、次のスキーム１〜スキーム２に示される反応式によって調製されてもよい。さらに、次のスキームにおいて、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング試薬などが言及され、当技術分野において公知の他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング試薬なども使用されてもよく、したがって、当技術分野において公知の他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング試薬などは、本発明の範囲内に含まれることが理解される。これらのスキームにおいて記述される化合物の全ての異性体も、他に特に規定がなければ、本発明の範囲内に包含される。
スキーム１
【００９５】
【化１８】
2015508097.tif 000020
ｎが１である式（１４）の化合物は、スキーム１に示される手順にしたがって調製される。市販のクロマン−２−カルボン酸から出発して、式（２）の化合物を得るために、パラジウム−カーボンで水素を用いて還元する。式（２）の化合物を、Ｒ−（＋）−１−フェニルプロピルアミン、またはＳ−（＋）−１−フェニルプロピルアミンを用いることによって分解することができ（ＷＯ２００７／１２３９４１）、対応する式（３）の分解された酸を与える。式（３）の化合物を、式（４）の化合物を与えるために、ＳＯＣｌ２のような適切な試薬の存在下で式（ａ）のアミンと反応させる。式（１４）の化合物を与えるために、式（４）の化合物を、適切な還元試薬を用いて還元する。
【００９６】
ｎが２である式（１４）の化合物を、式（３）の化合物から調製する。式（３）の酸化合物を、対応する式（５）の酸塩化物を与えるためにＳＯＣｌ２と反応させる。さらに、この式（５）は、トリメチルシリルジアゾメタン、続いて、安息香酸銀を用いることによって、一炭素同族体化（アーント・アイシュタート合成）を受け、式（６）の化合物を与える。式（６）の化合物を、式（７）の化合物を与えるために、ＳＯＣｌ２のような適切な試薬を用いて式（ａ）のアミンと反応させる。式（１４）の化合物を与えるために、式（７）の化合物を、適切な還元試薬を用いて還元する。
【００９７】
同様に、ｎが３である式（１４）の化合物は、対応するエステルを与えるために式（３）の化合物とアルコールの存在下でＳＯＣｌ２と反応させることによって、式（３）の化合物から調製される。式（８）の化合物を、式（９）のアルデヒドを与えるために還元する。式（９）の化合物は、対応する式（１０）のアルケンを与えるためにウィッティヒ反応を受ける。式（１０）の化合物を、式（１１）の化合物を与えるために還元する。さらに、この式（１１）のエステル化合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨなどのような適切な塩基を用いて、対応する式（１２）の酸を与えるために加水分解することができる。式（１２）の化合物を、式（１３）の化合物を与えるために、例えばＳＯＣｌ２などの適切な試薬を用いて、式（ａ）のアミンと反応させる。式（１３）の化合物は、式（１４）の化合物を与えるために、適切な還元試薬を用いて還元を受ける。
スキーム２
【００９８】
【化１９】
2015508097.tif 000021
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物は、ここでＸ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒｃ、Ｒｄ、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」、「ｑ」、および「ｒ」は本願で上記に定義される通りであり、式（１４）から出発してスキーム２に記載される通りの手順にしたがって調製されることができる。式（１４）の化合物は、式（１５）のＮ−ＢＯＣ保護された化合物を与えるために、アセトニトリル中でＢＯＣ−無水物を用いて保護される。式（１５）の化合物を、式（１６）の化合物を与えるために適切な酸化剤を用いて酸化する（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００９，１５，３４０３−３４１０）。式（１６）の化合物を、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）の存在下で、ＰｈＮＴｆ２（Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）を用いて、式（１７）のトリフルオロメタンスルホネートに変換し、さらに、式（１７）のトリフルオロメタンスルホネートは、例えば鈴木カップリング反応などの当技術分野で公知の方法にしたがって、対応するボロン酸／ボロン酸エステルを用いて炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）カップリング反応を受けて、ＺがＯＲ６、およびＲ６はアルキル、またはベンジルなどである式（１８）の化合物を与える。
【００９９】
式（１８）の化合物の二重結合を、式（１９）のエステル化合物を与えるために、パラジウム−炭素で水素を用いて還元する。しかし、式（１８）の化合物は、Ｚが−ＯＲ６であり、Ｒ６がベンジルである場合、適切な溶媒中で、パラジウム−炭素で水素を用いて単一ステップにおいて、還元、およびベンジルエステル加水分解が行われることにより変換されて、ＺがＯＨである式（１９）の酸化合物を与える。ＺがＯＨである式（１９）のエステル化合物は、エーテルＨＣｌを用いてＢｏｃ脱保護を受け、続いて、適切な溶媒中で塩酸塩を用いて塩を調製し、対応する式（Ｉｂ）の酸を与える。
【０１００】
また、式（１９）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物を提供するためにメタノール塩酸を用いて、さらにＢＯＣ基を脱保護される。この式（１９）の化合物は、同じ比率（５０：５０）または異なるジアステレオマー比率のジアステレオマー混合物で得られる。任意に、これらのジアステレオマー混合物を、例えば、キラルクロマトグラフィー、結晶化技術などの当業者に公知の方法によって、このステップで、または後続のステップにおいて、更に分離することができる。さらに、式（Ｉａ）のエステル基を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような適切な塩基を用いて対応する酸を与えるために加水分解することができ、続いて、対応する式（Ｉｂ）の酸を与えるために適切な溶媒中で塩酸を用いて塩調製を行う。式（Ｉｂ）の酸化合物を、当技術分野で記載される一般的なアミドカップリング手順にしたがって、適切なアミドカップリング試薬を用いて適切なアミンと結合させる。さらに、式（Ｉｃ）の化合物がエステルである場合、その後、式（Ｉｃ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのような適切な塩基を用いて対応する酸化合物式（Ｉｄ）を与えるために、加水分解することができ、続いて、適切な溶媒中で塩酸を用いて塩調製を行う。
［実験］
本発明は、次の実施例によってさらに説明され、次の実施例は、本発明の例を単に提供するだけであり、本発明の範囲を制限しない。以下に説明される実施例は、代表的な化合物の調製のための合成手順を示す。特定の修飾、および当量は、当業者に明らかになることになり、本発明の範囲内に含まれることを意図する。上述の特許、および特許出願は、参照することにり本願に含まれる。
【０１０１】
特に指定のない限り、ワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）は、次の操作：有機相および水相への反応混合物の分配、層の分離、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥すること、ろ過、および有機溶媒の蒸発、を意味する。精製は、特に指定のない限り、一般的に移動相として適切な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー技術による精製を意味する。
［中間体］
［中間体−１］
クロマン−２−カルボン酸
【０１０２】
【化２０】
2015508097.tif 000022
メタノール（５００ｍＬ）中に市販のクロモン−２−カルボン酸（５０ｇ，２８１ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、水（１０ｍＬ）中にを有するスラリー（１０％Ｐｄ／Ｃ  ｗｅｔ，５ｇ）を、窒素窒素雰囲気下加えた。混合物を、室温（ＲＴ）、６０ｐｓｉで水素添加化し、さらに水素貯蔵容器を２ｈ、最大６０ｐｓｉまで維持した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、オフホワイト固体（４４．７ｇ、９５％）としてクロマン−２−カルボン酸を生成した。ｍ／ｚ−１７８．０２。
［中間体−２］
（Ｒ）−（−）−クロマン−２−カルボン酸
【０１０３】
【化２１】
2015508097.tif 000023
アセトニトリル（９１ｍＬ）に中間体−１（１８．６ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を有する溶液に、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１２ｍＬ）中に（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミン（９．１４ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）を有する溶液を、滴下方法で加えた。続いて（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミン溶液の総量の約半分の量を加えた。反応混合物には、（（Ｒ）−（＋）−1−フェニルプロピルアンモニウム（Ｒ）−(−) −クロマン−２−カルボキシレート）の少量の結晶を播種された。結果として生じる濃いスラリーを、ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）を用いて希釈し、混合物を、室温で６時間さらに撹拌した。塩を濾過し、ＭＴＢＥを用いて洗浄し、乾燥させた。塩（１３．７ｇ）を、ＭＴＢＥ（８０ｍｌ）中で懸濁し、さらに水性ＨＣｌ溶液（１：１）（８８ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却して撹拌した。水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ｍＬ×２）を用いて抽出した。抽出物を有機層と混合し、溶液を１：１  ＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させて、白色結晶固体（６．５ｇ）として表題の化合物を得た；
ｍ／ｚ−１７８．０２。
Ｃ［α］２０Ｄ＝−６．８．度（ｃ＝１％メタノール中）が観察された。
Ｃ［α］２０Ｄ＝−６．７．度（ｃ＝１％メタノール中）が特許：ＵＳ６１３３２７７Ａ１，２０００に報告されている。
［中間体−３］
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）クロマン−２−カルボキサミド
【０１０４】
【化２２】
2015508097.tif 000024
チオニルクロライド（１１．４ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）を、二塩化エチレン（１６０ｍＬ）中に中間体−２（１５．９ｇ，８９ｍｍｏｌ）を有する冷却された０℃溶液に滴下方法で加えた。反応混合物を室温にし、その後、加熱還流し、さらに１時間維持した後、ジメチルホルムアミド（１滴）を慎重に加えた。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応完結後、反応混合物を真空下で濃縮し、、油性の塊を得た。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍｌ）中に酸クロライドを有する溶液を、０℃でＤＣＭ（１３０ｍｌ）中に（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン（１５．３ｇ，８９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１５．５ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）を有する溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。混合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物（２９ｇ，９８％）を得た。ｍ／ｚ−３３１．９。
［中間体−４］
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−クロマン−２−イルメチル）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン
【０１０５】
【化２３】
2015508097.tif 000025
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９０ｍＬ）中に中間体−３（１１．８ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（８．９ｍＬ，８９ｍｍｏｌ，１０Ｍ）を、０℃で加えた。反応混合物を室温にした後、７０℃に加熱し、さらに２時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を０℃に冷却し、１：１  ＨＣｌ溶液を非常にゆっくり加えた（１５ｍＬ）。クエンチ後、反応物を９０℃に加熱し、さらに１時間維持した。ＴＨＦを真空下で留去し、結果として生じる残渣を、０℃に冷却し、２ＭのＮａＯＨを用いて塩基性化した。産物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を用いて抽出し、水（２５ｍＬ×２）およびブライン溶液を用いて洗浄した。混合された有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、油性の塊として表題の化合物（１１ｇ，９７％）を得た。ｍ／ｚ−３１８．１。
［中間体−５］
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−クロマン−２−イルメチル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）カルバメート
【０１０６】
【化２４】
2015508097.tif 000026
アセトニトリル（９０ｍＬ）中に中間体−４（１１ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９．７ｍＬ，４１．６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を５０℃に加熱し、一晩維持した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧下で留去した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）に溶解し、水（２５ｍＬ）、続いてブライン溶液（２０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、油性の塊として表題の化合物（１３．９ｇ，９６％）を得た。ｍ／ｚ−４１７．３。
［中間体−６］
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）（（（Ｒ）−４−オキソクロマン−２−イル）メチル）カルバメート
【０１０７】
【化２５】
2015508097.tif 000027
アセトン（１６０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中に、中間体−５（１３．７ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（９．５ｇ，７９ｍｍｏｌ）を有する混合物を０℃に冷却した。この混合物に、ＫＭｎＯ４（２８．５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を、０℃〜５℃で１時間、少量ずつ加えた。反応混合物を室温に冷却した後、さらに１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）をろ過し、ろ液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層を、飽和硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、続いて水（５０ｍＬ）、およびブライン溶液（４０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。濃縮物をさらに、溶出液としてヘキサン中に５％酢酸エチルを有する混合物を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（９．６ｇ，６８％）を得た。Ｎａ＋１としてｍ／ｚ−４５４．１。
［中間体７］
（２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−４ａ，８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１０８】
【化２６】
2015508097.tif 000028
ＴＨＦ（５ｍｌ）中に中間体−６（０．９ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を有する溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．８９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃で加えた。反応の進行をＴＬＣによって観察した。この反応混合物に、水（３ｍＬ）を−７８℃で加えて、続いて室温にした。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ×２）を用いて抽出し、水（２５ｍＬ×２）、続いてブライン（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物を与えるために減圧下で濃縮した。濃縮物をさらに、ヘキサン中に５％酢酸エチルを有する溶液を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（０，９ｇ，７７％収率）を与えた。Ｎａ＋１としてｍ／ｚ−５８６．１。
［中間体−８］
（Ｓ）−クロマン−２−カルボン酸
【０１０９】
【化２７】
2015508097.tif 000029
表題の化合物を、中間体−１、および分解剤として（Ｓ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンを用いることによって、中間体−２において記載された手順と同様の手順に従って、分解した。ｍ／ｚ−１７８。
［中間体−９］
（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１１０】
【化２８】
2015508097.tif 000030
表題の化合物を５つのステップで調製した：
ステップ：１  中間体−８を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンと反応させた；
ステップ：２  中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジエチルスルフィド複合体を用いてステップ−１中間体の還元；
ステップ：３  中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリルの存在下でＢＯＣ無水物を用いてステップ−２中間体のＢＯＣ保護；
ステップ：４  中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用いてステップ−３中間体の酸化；
ステップ：５  中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドを用いて中間体ステップ−４処理；ＮＡ＋１としてｍ／ｚ−５８６．１。
［中間体−１０］
（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１１１】
【化２９】
2015508097.tif 000031
表題の化合物を次の５つのステップで調製した：
ステップ：１  中間体−２、および対応する（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩を用いて中間体−３において記載された手順と同様の手順に従った；
ステップ：２  中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジメチルスルフィド複合体を用いてステップ−１中間体の還元；
ステップ：３  中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリルの存在下でＢＯＣ無水物を用いて反応することによってステップ−２中間体をＢＯＣで保護した；
ステップ：４  中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用いてステップ−３中間体の酸化；
ステップ：５  表題の化合物を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドとステップ−４中間体とを反応させることによって調製した；ＮＡ＋１としてｍ／ｚ−５８４．１。
［中間体−１１］
（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１１２】
【化３０】
2015508097.tif 000032
表題の化合物を次の５つのステップで調製した：
ステップ：１  中間体−２を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、対応する（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エタンアミン塩酸塩と反応させた；
ステップ：２  ステップ−１中間体は、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジメチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けた；
ステップ：３  ステップ−２中間体を、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物と反応させることによってＢＯＣで保護した；
ステップ：４  ステップ−３中間体は、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用いて酸化反応を受けた；
ステップ：５  ステップ−４中間体は、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；ｍ／ｚ−４８１．７（ｍ−１００）。
［中間体−１２］
（Ｓ）−２−（クロマン−２−イル）酢酸
【０１１３】
【化３１】
2015508097.tif 000033
二塩化エチレン（１０ｍＬ）中に、中間体−８（０．５ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を有する溶液に、チオニルクロライド（０．３５ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を、滴下方法で、０℃で加えた。反応混合物を加熱還流し、１時間維持した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を真空下で濃縮し、、油性の塊（０．５５ｇ）を得た。
【０１１４】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に、（Ｓ）−クロマン−２−カルボニルクロライド（０．２ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。１０分後、トリメチルシリルジアゾメタン（１ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ，２Ｍ）を加えた。反応をＴＬＣによって観察し、反応の完結後、反応混合物を、水（５ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて抽出した。混合された有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗（Ｓ）−２−（クロマン−２−イル）−２−オキソエタンジアゾニウム（０．１６ｇ，７７％収率）を得た。
【０１１５】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に、安息香酸銀（０．０４７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、（Ｓ）−２−（クロマン−２−イル）−２−オキソエタンジアゾニウム（０．１６ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温にし、一晩維持した。反応をＴＬＣによって観察し、反応の完結後、反応混合物を、水（５ｍＬ）を用いて希釈し、１：１ＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて抽出した。混合された有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中に２０％酢酸エチルを有する）を用いて、表題の化合物（６０ｍｇ，３０．７％収率）を得るために精製を行った。ｍ／ｚ−１９２．１３。
［中間体−１３］
（Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１１６】
【化３２】
2015508097.tif 000034
表題の化合物を５つのステップで調製した：
ステップ：１  中間体−１２を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンと結合した；
ステップ：２  上記ステップ−１中間体に、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジエチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けさせた；
ステップ：３  上記ステップ−２中間体を、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物と反応させることによってＢＯＣ保護した；
ステップ：４  ステップ−３中間体を、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用い酸化した；
ステップ：５  最後に、ステップ−４中間体を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；ｍ／ｚ−４７８．０（ｍ−１００）。
［中間体−１４］
（Ｒ）−２−（クロマン−２−イル）酢酸
【０１１７】
【化３３】
2015508097.tif 000035
表題の化合物を、中間体−２を用いることによって中間体−１２において記載された手順と同様の手順に従って調製した；ｍ／ｚ−１９２．１３。
［中間体−１５］
（Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１１８】
【化３４】
2015508097.tif 000036
表題の化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：中間体−１４を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンと結合した；
ステップ２：上記ステップ−１中間体に、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジエチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けさせた；
ステップ３：上記ステップ−２中間体を、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物を用いてＢＯＣ保護した；
ステップ４：ステップ−３中間体を、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用い酸化した；
ステップ５：最後に、上記ステップ−４中間体を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；ｍ／ｚ：４７８．０（ｍ−１００）。
［中間体−１６］
（Ｒ）−メチルクロマン−２−カルボキシレート
【０１１９】
【化３５】
2015508097.tif 000037
メタノール（１４０ｍＬ）中に、中間体−２（１５ｇ，８４ｍｍｏｌ）を有する溶液に、チオニルクロライド（１５．３６ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、反応混合物を６５℃に加熱し、１時間維持した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチした。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。混合された有機層を、水（５０ｍＬ）、続いてブライン溶液（２５ｍＬ）を用いて洗浄し。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、無色な油性の塊（１５．６ｇ，９６％）を得た；ｍ／ｚ−１９２．８。
［中間体−１７］
（Ｒ）−クロマン−２−カルバルデヒド
【０１２０】
【化３６】
2015508097.tif 000038
乾燥トルエン（１２０ｍＬ）、およびＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物中に、中間体−１６（１５．６ｇ，８１ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８５ｍＬ，８５ｍｍｏｌ，１Ｍ）を、−６５℃で、滴下方法で加え、同じ温度でさらに２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を、−６５℃でメタノール（５０ｍＬ）を用いてクエンチし室温にし、セライトに通してろ過し、水（５０ｍＬ）を用いて希釈した。それを、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いて抽出し、水（２５ｍＬ）、およびブライン溶液（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％酢酸エチル）によってさらに精製し、表題の化合物（１２．５ｇ，９５％）を得た；ｍ／ｚ−１６２．９４。
［中間体−１８］
（Ｒ，Ｅ）−エチル−３−（クロマン−２−イル）アクリレート
【０１２１】
【化３７】
2015508097.tif 000039
トルエン（１１５ｍＬ）中に、中間体−１７（１１．２ｇ，６９．１ｍｍｏｌ）、およびエチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２６．５ｇ，７６ｍｍｏｌ）を有する溶液を１１０℃に加熱し、３時間維持した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を室温にし、その後、水（５０ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。混合された有機層を、水（５０ｍＬ）、続いてブライン溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１０％酢酸エチル）によってさらに精製し、無色な油性の塊として表題の化合物（１１．１ｇ，６９．２％）を得た；ｍ／ｚ−２３２．１１。
［中間体−１９］
（Ｒ）−エチル−３−（クロマン−２−イル）プロパノエート
【０１２２】
【化３８】
2015508097.tif 000040
エタノール（１０ｍＬ）中に、１０％パラジウム／炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ
ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）（２．１ｇ，５０％ｗｅｔ）を有する懸濁液に、メタノール（１００ｍＬ）中に中間体−１８（１１．１ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）を有する溶液を慎重に加え、混合物を水素バルーンの減圧下で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮し、無色な油性の塊として粗生成物（１１．１ｇ，９９％）を得た；ｍ／ｚ−２３４．４。
［中間体−２０］
（Ｒ）−３−（クロマン−２−イル）プロパン酸
【０１２３】
【化３９】
2015508097.tif 000041
ＴＨＦ（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）中に、中間体−１９（１１．１ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水酸化リチウム水和物（２．９８ｇ，７１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を真空下で濃縮した後、０℃に冷却し、希ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いて抽出し、水（５０ｍＬ×２）、続いてブライン溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体（９．２ｇ，９４％）を得た；ｍ／ｚ−２０６．１７。
［中間体−２１］
（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１２４】
【化４０】
2015508097.tif 000042
表題の化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：中間体−２０を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンと結合した；
ステップ２：上記ステップ−１中間体に、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジメチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けさせた；
ステップ３：上記ステップ−２中間体を、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物を用いてＢＯＣ保護した；
ステップ４：ステップ−３中間体を、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用い酸化した；
ステップ５：最後に、上記ステップ−４中間体を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；ｍ／ｚ：４９１．４（ｍ−１００）。
［中間体−２２］
（Ｓ）−メチルクロマン−２−カルボキシレート
【０１２５】
【化４１】
2015508097.tif 000043
表題の化合物を、中間体−８を用いることによって中間体−１６において記載された手順と同様の手順に従って、調製した；ｍ／ｚ−１９２．２。
［中間体−２３］
（Ｓ）−クロマン−２−カルバルデヒド
【０１２６】
【化４２】
2015508097.tif 000044
表題の化合物を、中間体−２２を用いることによって中間体−１７において記載された手順と同様の手順に従って、調製した；ｍ／ｚ−１６３。
［中間体−２４］
（Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１２７】
【化４３】
2015508097.tif 000045
表題の化合物を次の８つのステップで調製した：
ステップ１：中間体−２３を、中間体−１８において記載された手順と同様の手順に従って、エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートと反応させた；
ステップ２：上記ステップ−１中間体に、中間体−１９において記載された手順と同様の手順に従って、１０％パラジウムを用いて水素化を受けさせた；
ステップ３：上記ステップ−２中間体を、中間体−２０において記載された手順と同様の手順に従って、水酸化リチウムの存在下で加水分解した。
ステップ４：ステップ−３中間体を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンと縮合した；
ステップ５：上記ステップ−４中間体に、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジメチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けさせた；
ステップ６：上記ステップ−５中間体を、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物と反応させることによってＢＯＣ保護した；
ステップ７：ステップ−６中間体に、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用い酸化反応を受けさせた；
ステップ８：ステップ−７中間体を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；ｍ／ｚ：４９１．４（Ｍ−１００）。
［中間体−２５］
（Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１２８】
【化４４】
2015508097.tif 000046
表題の化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：中間体−１４を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エタンアミン塩酸塩と結合した；
ステップ２：上記ステップ−１中間体に、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジメチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けさせた；
ステップ３：上記ステップ−２中間体に、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物を用いてＢＯＣ保護を受けさせた；
ステップ４：ステップ−３中間体を、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用いて酸化した；
ステップ５：最後に、上記ステップ−４中間体を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；Ｎａ＋１としてｍ／ｚ：６１７．８。
［中間体−２６］
（Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１２９】
【化４５】
2015508097.tif 000047
表題の化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：中間体−１２を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エタンアミン塩酸塩と結合した；
ステップ２：上記ステップ−１中間体に、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジメチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けたさせた；
ステップ３：上記ステップ−２中間体に、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物を用いてＢＯＣ保護を受けさせた；
ステップ４：ステップ−３中間体を、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用いて酸化した；
ステップ５：最後に、上記ステップ−４中間体を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；Ｎａ＋１としてｍ／ｚ：６１７．８。
［中間体−２７］
（Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１３０】
【化４６】
2015508097.tif 000048
表題の化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：中間体−１４を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩と結合した；
ステップ２：上記ステップ−１中間体に、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジメチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けさせた；
ステップ３：上記ステップ−２中間体に、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物を用いてＢＯＣ保護を受けさせた；
ステップ４：ステップ−３中間体を、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用いて酸化した；
ステップ５：最後に、上記ステップ−４中間体を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；ｍ／ｚ：５７６。
［中間体−２８］
（Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）エチル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１３１】
【化４７】
2015508097.tif 000049
表題の化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：中間体−１２を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩と結合した；
ステップ２：上記ステップ−１中間体に、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジメチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けさせた；
ステップ３：上記ステップ−２中間体に、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物を用いてＢＯＣ保護を受けさせた；
ステップ４：ステップ−３中間体を、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用いて酸化した；
ステップ５：最後に、上記ステップ−４中間体を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；ｍ／ｚ：５７６。
［中間体−２９］
（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１３２】
【化４８】
2015508097.tif 000050
表題の化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：中間体−２０を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エタンアミン塩酸塩と結合した；
ステップ２：上記ステップ−１中間体に、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジメチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けさせた；
ステップ３：上記ステップ−２中間体を、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物と反応させることによってＢＯＣで保護した；
ステップ４：ステップ−３中間体に、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用いて酸化反応を受けさせた；
ステップ５：ステップ−４中間体を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；ｍ／ｚ：５０９．６（Ｍ−１００）。
［中間体−３０］
（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）プロピル）−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１３３】
【化４９】
2015508097.tif 000051
表題の化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：中間体−２０を、中間体−３において記載された手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩と結合した；
ステップ２：上記ステップ−１中間体に、中間体−４において記載された手順と同様の手順に従って、ボランジメチルスルフィド複合体を用いて還元反応を受けさせた；
ステップ３：上記ステップ−２中間体を、中間体−５において記載された手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中でＢＯＣ無水物と反応させることによってＢＯＣで保護した；
ステップ４：ステップ−３中間体に、中間体−６において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＭｎＯ４を用いて酸化反応を受けさせた；
ステップ５：ステップ−４中間体を、中間体−７において記載された手順と同様の手順に従って、ＫＨＭＤＳの存在下で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドと反応させた；ｍ／ｚ：４８９．８（Ｍ−１００）。
［中間体−３１］
メチル５−（（２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２−フルオロベンゾエート
【０１３４】
【化５０】
2015508097.tif 000052
ステップ１：メチル５−（（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−クロマン−４−イル）−２−フルオロベンゾエート
中間体−７（０．８５０ｇ，１．５０３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）中で溶解し、その後、（４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．４５ｇ，２．２５４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．４７８ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。２０分後、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）（０．０８７ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を窒素パージ下で加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、さらに１時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応物中の分離される固体を、セライトに通してろ過した。ろ液を、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）を用いて抽出し、水（１５ｍＬ）およびブライン溶液（１５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）によって精製し、固体として表題の化合物を得た（０．７２ｇ，８５％収率）；ｍ／ｚ−４６７．１。
ステップ−２：メチル５−（（２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−クロマン−４−イル）−２−フルオロベンゾエート
メタノール（１０ｍＬ）中にステップ−１中間体（０．７ｇ，１．２４２ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、メタノール（５ｍＬ）中に１０％パラジウム／炭素（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）（１５０ｍｇ）を有する溶液を、慎重に加え、混合物を水素バルーンの圧力下で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を、セライトベッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物（０．７ｇ，１００％収率）を得た。表題の化合物を、異なるジアステレオマー比率を有するジアステレオマー混合物として得た；ｍ／ｚ−４６９．２（Ｍ−１００）。
【０１３５】
表１に与えられる下記の中間体３２〜９６を２つのステップで調製した：
ステップ１：クロメン中間体の合成（Ｃ−Ｃカップリング）
【０１３６】
【化５１】
2015508097.tif 000053
式中、Ｒ２は、置換アリールまたは未置換アリールであり；Ｘ、Ｚ、Ｒ１、「ｎ」、および「ｑ」は、上記の本願で定義される通りであり；
クロメン中間体を、次の手順によって調製した。
【０１３７】
例えば、中間体−７、中間体−９〜１１、中間体−１３、中間体−１５、中間体−２１、または中間体−２４〜３０のいずれか一つのトリフレート中間体を、トルエン、エタノール、および水の混合物に溶解した。その後、任意に置換されたフェニルボロン酸およびＮａ２ＣＯ３を窒素雰囲気下で加え、３０分間撹拌した。この反応混合物にＰｄ（Ｐｈ３）Ｐ４を窒素パージ下で加え、その後６５℃に加熱し、さらに１時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通してろ過した。ろ液を、酢酸エチルを用いて抽出し、水、続いてブライン溶液を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗化合物を、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。
【０１３８】
ステップ−２：クロマン中間体の合成（二重結合還元）
【０１３９】
【化５２】
2015508097.tif 000054
式中、Ｒ２は、置換アリールまたは未置換アリールであり；Ｘ、Ｚ、Ｒ１、「ｎ」、および「ｑ」は、上記の本願で定義される通りであり；
クロマン中間体を、次の手順によって調製した。
【０１４０】
メタノール中に上記ステップ−１中間体を有する撹拌溶液に、メタノール中に１０％パラジウム／炭素（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）を有する溶液を、慎重に加え、混合物を水素バルーンの圧力下で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を、セライトベッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この段階において、表題の化合物は、異なるジアステレオマー比率で得られた。
【０１４１】
下記の表１に記載されるように中間体３２〜９６を、ステップ−１、続くステップ−２において記載される手順にしたがって、異なるジアステレオマー比率を有するジアステレオマー混合物として得た。
表１：
【０１４２】
【表１−１】
2015508097.tif 000055
【０１４３】
【表１−２】
2015508097.tif 000056
【０１４４】
【表１−３】
2015508097.tif 000057
【０１４５】
【表１−４】
2015508097.tif 000058
【０１４６】
【表１−５】
2015508097.tif 000059
【０１４７】
【表１−６】
2015508097.tif 000060
【０１４８】
【表１−７】
2015508097.tif 000061
【０１４９】
【表１−８】
2015508097.tif 000062
［中間体−９７］
３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２，６−ジメチル安息香酸
【０１５０】
【化５３】
2015508097.tif 000063
ステップ１：３−（（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２，６−ジメチル安息香酸
中間体−７（０．３２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）中に溶解し、その後、（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，４−ジメチルフェニル）ボロン酸（０．２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．１８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０３ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を窒素パージ下で加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、さらに１時間維持した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通してろ過した。ろ液を、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）を用いて抽出し、水（１５ｍＬ）およびブライン溶液（１５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）によって精製し、固体として表題の化合物を得た（０．２５ｇ，６７．３％収率）；ｍ／ｚ−６５４．７。
ステップ−２：３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−２，６−ジメチル安息香酸
メタノール（５ｍＬ）中に、上記ステップ−１中間体（０．２５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、メタノール（５ｍＬ）中に１０％パラジウム／炭素（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）（４０ｍｇ）を有する溶液を、慎重に加え、混合物を水素バルーンの圧力下で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応混合物を、セライトベッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物（０．１５ｇ，６９．６％収率）ｍ／ｚ−４６５．９（Ｍ−１００）を得た。
【０１５１】
二つのジアステレオマーを、次のキラル分取ＨＰＬＣ法を用いて分離した。分離方法：ルクス（ＬＵＸ）  アミロース（ＡＭＹＬＯＳＥ）−２，２５０×４．６  ５ｕ；移動相：Ａ：ヘキサン／ＩＰＡ（９：１，０．１％ＴＦＡ），Ａ＝１００％ｖ/ｖ。
【０１５２】
表２に記載される下記の中間体−９８〜１０１を、ステップ−１、続く中間体−９７のステップ−２に記載される手順と同様の手順に従って、２つのステップで調製し、したがって、Ｃ−Ｃカップリング反応である最初のステップは、中間体−１５、中間体−２１、中間体−２４、もしくは中間体−２７、および（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，４−ジメチルフェニル）ボロン酸を用いることによって、中間体−９７のステップ−１に記載される手順と同様の手順にしたがって行われた。この段階において、ジアステレオマーである２つの化合物を、異なるジアステレオマー比率で得た。
【０１５３】
さらに、中間体−９８の２つのジアステレオマーを、キラル分取ＨＰＬＣを用いることによって分離した。
分離方法：キラルパック（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ）ＩＣ，２５０×４．６  ５ｕ；移動相：Ａ：ヘキサン／ＩＰＡ（９０：１０，％ｖ／ｖ，０．１％ＤＥＡ），Ｂ＝ＥｔＯＨ  Ａ：Ｂ  ８０／２０％ｖ/ｖ。
【０１５４】
同様に、中間体−９９〜中間体−１０１の２つのジアステレオマーを、キラル分取ＨＰＬＣを用いることによって分離した。
分離方法：セルロース（ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ）−１，２５０×４．６  ５ｕ；移動相：Ａ：ヘキサン／ＩＰＡ（９：１，０．１％ＴＦＡ），Ｂ＝ＩＰＡ  Ａ＝１００％ｖ/ｖ。
表２：
【０１５５】
【表２】
2015508097.tif 000064
［実施例］
［実施例−１ａ，１ｂ］
【０１５６】
【化５４】
2015508097.tif 000065
中間体−３１（０．３５ｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）、およびメタノールＨＣｌ（１０ｍＬ，３Ｎ）中に溶解した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を用いて抽出し、水（５ｍＬ×２）、続いてブライン溶液（５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１５％酢酸エチル）によってさらに精製し、ジアステレオマーを得た。さらに、ジアステレオマーを、キラル分取ＨＰＬＣによって分離し、実施例−１ａ  ３０ｍｇ（室温４．７９分で）、および実施例−１ｂ  １００ｍｇ（室温９．６５分で）；ｍ／ｚ−４７０．１を得た。
【０１５７】
分離方法：キラル（ＣＨＩＲＡＬ）ＩＡ，２５０×４．６  ５ｕ；移動相：Ａ＝（ｎ−ヘキサン／ＩＰＡ，９０／１０，０．１％ＤＥＡ），Ｂ＝ＩＰＡ，Ａ：Ｂ＝７０／３０％Ｖ/Ｖ。
【０１５８】
表３に与えられる下記の実施例−２〜４４を、実施例−１ａ，１ｂに記載される手順と同様の手順に従って、対応する中間体−３２〜７２、中間体−７８、または中間体−７９を用いることによって、メタノールＨＣｌを用いて調製した。
【０１５９】
実施例−２〜４４の２つのジアステレオマーを、実施例−１ａ、１ｂに記載されるように同様のキラル分取ＨＰＬＣを用いることによって分離した。
表３：
【０１６０】
【表３−１】
2015508097.tif 000066
【０１６１】
【表３−２】
2015508097.tif 000067
【０１６２】
【表３−３】
2015508097.tif 000068
【０１６３】
【表３−４】
2015508097.tif 000069
【０１６４】
【表３−５】
2015508097.tif 000070
【０１６５】
【表３−６】
2015508097.tif 000071
【０１６６】
【表３−７】
2015508097.tif 000072
【０１６７】
【表３−８】
2015508097.tif 000073
表４に与えられる下記の実施例−４５〜４９を、実施例−１ａ，１ｂに記載される手順と同様の手順に従って、対応する中間体−７３〜７７を用いることによって、メタノールＨＣｌを用いて調製した。これらの実施例の生成物は、９０％を超えるエナンチオマー純度で得られ、キラルＨＰＬＣによる精製をせずに、エステル加水分解のために直接使用された。
表４：
【０１６８】
【表４】
2015508097.tif 000074
［実施例−５０］
【０１６９】
【化５５】
2015508097.tif 000075
中間体−８０（０．３ｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）、およびメタノール／ＨＣｌ（３ｍＬ，３Ｎ）中に溶解した。反応混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を用いて抽出し、水（５ｍＬ×２）、続いてブライン溶液（５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１５％酢酸エチル）によってさらに精製し、表題の化合物のジアステレオマー（１９０ｍｇ，７６％）ｍ／ｚ−４９８を得た。さらに、ジアステレオマーを、実施例−１ａ，１ｂに記載されたように同様のキラル分取ＨＰＬＣ法によって分離し、実施例−５０（８０ｍｇ）；ｍ／ｚ：４８４．３を得た。
【０１７０】
表５に与えられる下記の実施例５１〜６６を、実施例−５０に記載される手順と同様の手順に従って、中間体−８１〜９６のいずれか一つを用いることによって、メタノールＨＣｌを用いて調製した。さらに、実施例−５１〜５３、および実施例−５９〜６６のジアステレオマーを、キラル分取ＨＰＬＣによって分離した。
【０１７１】
方法：キラル（ＣＨＩＲＡＬ）ＩＡ，２５０×４．６  ５ｕ；移動相：Ａ＝（ｎ−ヘキサン／ＩＰＡ，９０／１０，０．１％ＤＥＡ），Ｂ＝ＩＰＡ，Ａ：Ｂ＝７０／３０％Ｖ/Ｖ。
【０１７２】
実施例−５４〜５８のジアステレオマーも、キラル分取ＨＰＬＣ法によって分離した。方法：キラルパック（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ）ＩＤ，２５０ｍｍ×４．６  ５ｕ；移動相：Ａ＝ｎ−ヘキサンＩＰＡ（９０／１０％ｖ／ｖ，０．１％ＤＥＡ），Ｂ＝ＩＰＡ，Ａ：Ｂ＝９５／５０％ｖ/ｖ。
表５：
【０１７３】
【表５−１】
2015508097.tif 000076
【０１７４】
【表５−２】
2015508097.tif 000077
【０１７５】
【表５−３】
2015508097.tif 000078
［実施例−６７］
２，６−ジメチル−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩
【０１７６】
【化５６】
2015508097.tif 000079
中間体−９７（０．４５ｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、エーテルＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を減圧下で濃縮した。結果として得られる固体を、ジエチルエーテル（２ｍＬ）、続いてｎ−ペンタン（２ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ、対応する塩酸塩（０．３２ｇ，８５％収率）を得た。
ｍ／ｚ：４６６．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２１（ｂｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．４６（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
表６に与えられる下記の実施例−６８〜７１を、実施例−６７に記載される手順と同様の手順に従って、対応する中間体−９８〜１０１を用いることによって、エーテルＨＣｌを用いて調製した。
表６：
【０１７７】
【表６−１】
2015508097.tif 000080
【０１７８】
【表６−２】
2015508097.tif 000081
［実施例−７２ａ，７２ｂ］
【０１７９】
【化５７】
2015508097.tif 000082
メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）中に実施例−１ａ（０．１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水酸化リチウム水和物（０．０２５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃に加熱しさらに２時間維持した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、０℃に冷却し、希ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した［ｐＨ＝３〜４］。生成物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を用いて抽出し、水（５ｍＬ×２）、続いてブライン溶液（５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、固体を得た。
塩酸塩の調製：
上記化合物に対してエーテルＨＣｌ（２ｍＬ）を加えて、１０分間撹拌した。その後、溶媒を除去し、結果として得られる固体を、ジエチルエーテル（２ｍＬ）、続いてｎ−ペンタン（２ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ、対応する塩酸塩（０．０８ｇ，８２％収率）を得た。
ｍ／ｚ−４５６．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｂｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
同様に、実施例−７２ｂを、上記手順を用いることによって実施例−１ｂから調製した。
ｍ／ｚ−４５６．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｂｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
表５に与えられる下記の実施例−７３〜１２０を、実施例−２〜４９の適切なエステル化合物を用いることによって実施例−７２ａ，７２ｂに記載される手順と同様のエステル加水分解手順に従って調製した。
【０１８０】
さらに、これらアミノ化合物のＨＣｌ塩を、実施例−７２ａ，７２ｂに記載される手順と同様の塩酸塩手順に従って調製した。
９０％を超える異性体で形成される実施例−１１４〜１１８のジアステレオマーを、再結晶法によって精製した。
表７：
【０１８１】
【表７−１】
2015508097.tif 000083
【０１８２】
【表７−２】
2015508097.tif 000084
【０１８３】
【表７−３】
2015508097.tif 000085
【０１８４】
【表７−４】
2015508097.tif 000086
【０１８５】
【表７−５】
2015508097.tif 000087
【０１８６】
【表７−６】
2015508097.tif 000088
【０１８７】
【表７−７】
2015508097.tif 000089
【０１８８】
【表７−８】
2015508097.tif 000090
【０１８９】
【表７−９】
2015508097.tif 000091
【０１９０】
【表７−１０】
2015508097.tif 000092
【０１９１】
【表７−１１】
2015508097.tif 000093
【０１９２】
【表７−１２】
2015508097.tif 000094
【０１９３】
【表７−１３】
2015508097.tif 000095
【０１９４】
【表７−１４】
2015508097.tif 000096
【０１９５】
【表７−１５】
2015508097.tif 000097
【０１９６】
【表７−１６】
2015508097.tif 000098
【０１９７】
【表７−１７】
2015508097.tif 000099
【０１９８】
【表７−１８】
2015508097.tif 000100
【０１９９】
【表７−１９】
2015508097.tif 000101
【０２００】
【表７−２０】
2015508097.tif 000102
【０２０１】
【表７−２１】
2015508097.tif 000103
【０２０２】
【表７−２２】
2015508097.tif 000104
【０２０３】
【表７−２３】
2015508097.tif 000105
【０２０４】
【表７−２４】
2015508097.tif 000106
【０２０５】
【表７−２５】
2015508097.tif 000107
【０２０６】
【表７−２６】
2015508097.tif 000108
【０２０７】
【表７−２７】
2015508097.tif 000109
【０２０８】
【表７−２８】
2015508097.tif 000110
【０２０９】
【表７−２９】
2015508097.tif 000111
【０２１０】
【表７−３０】
2015508097.tif 000112
【０２１１】
【表７−３１】
2015508097.tif 000113
【０２１２】
【表７−３２】
2015508097.tif 000114
【０２１３】
【表７−３３】
2015508097.tif 000115
【０２１４】
【表７−３４】
2015508097.tif 000116
［実施例−１２１］
２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩
【０２１５】
【化５８】
2015508097.tif 000117
メタノール（６ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、および水（１ｍＬ）中に実施例−５０（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水酸化リチウム水和物（０．０２６ｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６５℃で４時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。メタノールを減圧留去し、その後、０℃に冷却し、希ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した［ｐＨ＝３〜４］。結果として得られた白色固体をろ過し、洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体（１１０ｍｇ，７８％）を得た。
【０２１６】
さらに、これらアミノ化合物のＨＣｌ塩を、実施例−７２ａ，７２ｂに記載される手順と同様の塩酸塩手順に従って調製した。
ｍ／ｚ−４７０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２５（ｂｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｓ，１Ｈ），９．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．２８−８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、および２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
−に与えられる下記の実施例１２２〜１２９を、実施例−５１〜５８の適切なエステル化合物を用いることによって実施例−１２１に記載される手順と同様のエステル加水分解手順に従って調製した。
【０２１７】
さらに、これらアミノ化合物のＨＣｌ塩を、実施例−７２ａ，７２ｂに記載される手順と同様の塩酸塩手順に従って調製した。
表８：
【０２１８】
【表８−１】
2015508097.tif 000118
【０２１９】
【表８−２】
2015508097.tif 000119
【０２２０】
【表８−３】
2015508097.tif 000120
【０２２１】
【表８−４】
2015508097.tif 000121
［実施例−１３０］
２−フルオロ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）プロピル）クロマン−４−イル）安息香酸塩酸塩
【０２２２】
【化５９】
2015508097.tif 000122
メタノール（６ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、および水（１ｍＬ）中に実施例−５９（０．１２０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水酸化リチウム水和物（０．０２８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６５℃で４時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。溶媒を減圧留去し、その後、０℃に冷却し、希ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した［ｐＨ＝３〜４］。結果として得られた白色固体をろ過し、エーテルＨＣｌを用いて粉末化し、乾燥のために蒸発させ、白色固体として表題の化合物（９０ｍｇ，７０％）を得た。
ｍ／ｚ：４８４．３；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．３（ｂｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｄ  Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，８Ｈ）．
表９に与えられる下記の実施例１３１〜１３７を、実施例−６０〜６６の適切なエステル化合物を用いることによって実施例−１３０に記載される手順と同様の手順に従って調製した。
【０２２３】
さらに、これらアミノ化合物のＨＣｌ塩を、実施例−７２ａ，７２ｂに記載される手順と同様の塩酸塩手順に従って調製した。
表９：
【０２２４】
【表９−１】
2015508097.tif 000123
【０２２５】
【表９−２】
2015508097.tif 000124
【０２２６】
【表９−３】
2015508097.tif 000125
【０２２７】
【表９−４】
2015508097.tif 000126
［実施例−１３８］
メチル２−（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）アセテート
【０２２８】
【化６０】
2015508097.tif 000127
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に実施例−７３（０．１４ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に、（３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン）（ＥＤＣ）（０．０６２ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１５３ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。その後、この溶液にグリシンメチルエステル塩酸塩（０．０３７ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を用いて希釈し、当該化合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を用いて抽出した。混合された有機層を水（２０ｍＬ）続いてブライン溶液（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．１４ｇ，９３％収率）；ｍ／ｚ−５０９．１を得た。
［実施例−１３９］
メチル２−（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）アセテート
【０２２９】
【化６１】
2015508097.tif 000128
表題の化合物を、実施例−８４ｂの対応する酸化合物を用いることによって、実施例−１３８に記載される手順と同様の手順にしたがって調製した。
［実施例−１４０］
２−（３−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）酢酸塩酸塩
【０２３０】
【化６２】
2015508097.tif 000129
メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中に実施例−１３８（０．１５ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水酸化リチウム水和物（０．０３５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。溶媒を減圧留去し、その後、０℃に冷却し、希ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した［ｐＨ＝３〜４］。酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を用いて抽出された産物を、水（５ｍＬ×２）、続いてブライン溶液（５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し固体を得た。エーテルＨＣｌ（２ｍＬ）を加えて、１０分間撹拌した。溶媒を除去し、結果として得られた固体を、ジエチルエーテル（２ｍＬ）、続いてｎ−ペンタン（２ｍＬ）を用いて洗浄し、塩酸塩として産物を得るために乾燥した。（０．１ｇ，６４％収量）；
ｍ／ｚ４９５．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｓ，１Ｈ），９．８（ｂｓ，１Ｈ），９．５（ｂｓ，１Ｈ），８．５４−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２８（Ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９９（Ｍ，３Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０．−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例−１４１］
２−（２−メチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）酢酸塩酸塩
【０２３１】
【化６３】
2015508097.tif 000130
表題の化合物を、対応するエステル実施例−１３９、および水酸化リチウム水和物を用いることによって、実施例−１４０に記載された手順と同様の手順に従って、調製した。
ｍ／ｚ５０９．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８（ｂｓ，１Ｈ），９．５（ｂｓ，１Ｈ），８．５４−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０．−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例−１４２］
Ｎ，２−ジメチル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）ベンズアミド）塩酸塩
【０２３２】
【化６４】
2015508097.tif 000131
ＤＭＦ（３ｍＬ）中に実施例−８４ｂ（１００ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２４．９２ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物に、メチルアミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ，０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、さらに２４時間維持した。反応の進行を、ＴＬＣによって観察した。反応を、冷水（３ｍＬ）を用いてクエンチし、結果として得られた固体をろ過し、水（５ｍＬ×２）を用いて洗浄した。この固体を４５℃で乾燥。さらに、これらのアミノ化合物のＨＣｌ塩を、実施例７２ａ，７２ｂにおいて記載された手順と同様の塩酸塩手順に従って調製した。（１８．５ｍｇ，３８．９％）
ｍ／ｚ−４６４．５；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７８（ｂｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、および８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
表１０に与えられる下記の実施例１４３〜１４７を、実施例−８４ｂの適切な酸化合物、および適切なアミンを用いることによって実施例−１４２に記載される手順と同様の手順に従って調製した。
【０２３３】
さらに、これらアミノ化合物のＨＣｌ塩を、実施例−７２ａ，７２ｂに記載される手順と同様の塩酸塩手順に従って調製した。
表１０：
【０２３４】
【表１０−１】
2015508097.tif 000132
【０２３５】
【表１０−２】
2015508097.tif 000133
【０２３６】
【表１０−３】
2015508097.tif 000134
表１１に与えられる下記の実施例１４８〜１６５を、適切に置換された中間体を用いることによって、上記本願に記載される手順にしたがって調製することができる。
表１１：
【０２３７】
【表１１−１】
2015508097.tif 000135
【０２３８】
【表１１−２】
2015508097.tif 000136
［イン−ビトロ薬理活性］
本発明の範囲内の特定の実例となる化合物は、下記に与えられる手順によってＣａＳＲ活性のためにスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、他の手順、および当業者に公知の手順によって行われてもよい。
【０２３９】
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）の調節を介するカルシウム受容体作動薬のイン−ビトロアッセイ法：
カルシウム感知受容体を調節する化合物の能力を、細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］の増加を測定することによって決定した。ｈＣａＳＲ＿ｐＴｒｉＥｘ−３ハイグロベクターを発現する安定に形質転換されたＨＥＫ２９３細胞を開発する。細胞を、９６−ウェルプレートで８０％細胞密度に、２０％ＦＢＳを含むハムＦ１２において３７℃、５％ＣＯ２で一晩育てた。続いて、細胞を、１２６ｍＭ  ＮａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および４ｍＭ  ＫＣｌを含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファーを用いて広範に洗浄し、アッセイを妨げ得る血清成分を除去する。細胞を、０．１％ＢＳＡ、および１ｍｇ／ｍｌグルコースを含むＨＥＰＥＳ塩基バッファー中にカルシウム感知Ｆｌｕｏ４ＮＷ染色を有する溶液と共に、３０分間ロードし、細胞内カルシウムの変化を測定する。化合物の活性を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩基バッファー中に０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２を有する溶液を用いてＦＬＩＰＲで測定する。受容体活性を調節する化合物の有効性は、８−ポイントアッセイにおいて化合物のＥＣ５０応答を算出することによって決定され、グラフパッド  プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）５を用いてプロットされる。
【０２４０】
調製された化合物を、上記のアッセイ手順を用いて試験し、得られた結果を下記に与える。２〜３の代表的各化合物のＥＣ５０値を、表１２において説明する。
各化合物のイン−ビトロ活性データを表−１２に与えている。
表１２：
【０２４１】
【表１２】
2015508097.tif 000137
したがって、上記イン−ビトロアッセイ法は、本発明の化合物はＣａＳＲに対してアゴニスト活性を示すことを明らかにし、その結果、ＣａＳＲの調節と関連する病気、疾患を治療に対する有用性を示したことを明らかにする。
［ＣＫＤウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットにおけるイン−ビトロアッセイ］
動物は、慢性腎臓病にするために２８日間の０．７５％アデニン食を与えられた。２８日での血漿ＰＴＨ測定後、動物を、研究のために０．７５％アデニン食を用いる前の血漿ＰＴＨ（インタクトＰＴＨ）に基づいて無作為に選んだ。一晩絶食された動物は、基礎の血液試料を集めるために後眼窩の血を抜き取られた。ラットは、ＰＥＧ３００：ＰＧ：カプチゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（２０：１５：６５）で製剤化されるビヒクルおよび試験化合物を経口投与された。６〜８個体の動物を各グループで使用し、その後、本発明の化合物を、１ｍｇ／ｋｇ用量で投与した。２時間後、経口投与動物は、餌および水を好みに合わせて与えられた。処理後の血液試料を、血漿ＰＴＨ評価のために異なる時間ポイントで、軽いエーテル麻酔下で後眼窩の血の抜き取りによって集めた。血漿ＰＴＨを、サンドイッチＥＬＩＳＡキット（イムノトピクス（Ｉｍｍｕｎｏｔｏｐｉｃｓ）社，ＵＳＡ）を用いて測定した。血漿ＰＴＨの抑制割合（Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）を、次の式を用いることによって、未処理の個々の基礎値に関して算出した。
【０２４２】
【数１】
2015508097.tif 000138
例えば、実施例Ｎｏ．６７、７２ｂ、８４ｂ、８９ｂ、１１９ｂ、１２４などの本発明の化合物は、血漿ＰＴＨ濃度を、８０％を超える％分、抑制することが明らかにされた。
【０２４３】
したがって、上記イン−ビトロ法は、本発明の化合物が血漿ｐＴＨ濃度の抑制を示すことを明らかにし、その結果、ＣａＳＲの調節と関連する病気、疾患を治療に対する有用性を示したことを明らかにする。
【０２４４】
本明細書において引用される全ての特許、特許出願、および他の出版物は、各個々の特許、特許出願、または出版物が、個々に示されたのと同じ程度まで、全ての目的のためにそれらの全体を参照することにより本願に含まれる。
【０２４５】
特定の実施形態、および実施例は、上記に詳細に記載されたけれども、当業者
は、いくつかの修正が、本願の教示から逸脱することなく、実施形態および実施例において可能であることを明らかに理解するだろう。すべての当該修飾は、本発明の下記のクレーム内に包含されることを意図している。
【国際調査報告】
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