(57)【要約】  本明細書には、式（Ｉ）の化合物の合成のための特定のプロセスが記載される：2015525749.tif 000158【選択図】図６
2015525749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するプロセスであって：
【化１】
2015525749.tif 000137
前記プロセスは、式（ＩＩ）の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及び溶媒と接触させる工程を含み：
【化２】
2015525749.tif 000138
式中、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである、
プロセス。
【請求項２】
Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テルペニル、ボルニル、アリル、リナリル、又はゲラニルである、ことを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒはメチル又はエチルであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物、ＮＢＳ、及び溶媒は、少なくとも１２時間、及び、ほぼ室温と約３２℃の間の温度で撹拌される、ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１つに記載のプロセス。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物を水酸化ナトリウム溶液と接触させ、化合物４を得る工程を更に含む、請求項１乃至４の何れか１つに記載のプロセス：
【化３】
2015525749.tif 000139
【請求項６】
水性の水酸化ナトリウム溶液から化合物４を結晶化する工程を含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
化合物４を酸と接触させ、化合物１を得る工程を更に含む、請求項５に記載のプロセス：
【化４】
2015525749.tif 000140
【請求項８】
酸は臭化水素酸である、ことを特徴とする請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
（ａ）水中に化合物４を溶解して混合物に酢酸エチルを加える工程；及び
（ｂ）工程（ａ）の二相混合物を酸と接触させ、有機相を分離して、化合物１を得る工程
を更に含む請求項５に記載のプロセス。
【請求項１０】
請求項１に記載のプロセスによって得られる、化合物３又は化合物３−Ａ：
【化５】
2015525749.tif 000141
【請求項１１】
請求項５に記載のプロセスによって得られる、化合物４：
【化６】
2015525749.tif 000142
【請求項１２】
請求項７に記載のプロセスによって得られる、化合物１：
【化７】
2015525749.tif 000143
【請求項１３】
１０．４６、１８．７６、及び１９．８３°２θ±０．１°２θでのピークによって特徴付けられる結晶多形である、ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物１。
【請求項１４】
結晶多形形態２である、ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物１。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の化合物、臭素化剤、及び溶媒を含む反応混合物であって：
【化８】
2015525749.tif 000144
式中、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである
反応混合物。
【請求項１６】
臭素化剤はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である、ことを特徴とする請求項１５に記載の反応混合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）の化合物、塩基、及び溶媒を含む反応混合物であって：
【化９】
2015525749.tif 000145
式中、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである、反応混合物。
【請求項１８】
塩基は水酸化ナトリウムである、ことを特徴とする請求項１７に記載の反応混合物。
【請求項１９】
化合物４、酸、及び溶媒を含む、反応混合物：
【化１０】
2015525749.tif 000146
【請求項２０】
酸は臭化水素酸である、ことを特徴とする請求項１９に記載の反応混合物。
【請求項２１】
式（ＩＩ）の化合物は、化合物５：
【化１１】
2015525749.tif 000147
を、塩基；溶媒；及び式（ＩＶ）の化合物と接触させる工程を含むプロセスによって調製され：
【化１２】
2015525749.tif 000148
式（ＩＶ）中、Ｘは、ハロ、トシラート、メシレート、トリフラート、又はベシレートであり；及び
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである、ことを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
式（ＩＶ）の化合物は、臭化酢酸メチル、臭化酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、及びクロロ酢酸エチルから選択される、ことを特徴とする請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
式（ＩＩ）の化合物を含む未精製の反応生成物は、酢酸エチル及びイソプロパノールの冷却混合物で洗浄される、ことを特徴とする請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２４】
化合物２又は化合物２−Ａ：
【化１３】
2015525749.tif 000149
【請求項２５】
請求項２１に記載のプロセスによって得られる、化合物２又は化合物２−Ａ。
【請求項２６】
反応混合物であって、該反応混合物は、化合物５：
【化１４】
2015525749.tif 000150
と、式（ＩＶ）の化合物、を含み；
【化１５】
2015525749.tif 000151
式中、
Ｘは脱離基であり；及び
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルであり；
前記反応混合物は、塩基；
及び溶媒を含む、反応混合物。
【請求項２７】
式（ＩＶ）の化合物は、臭化酢酸メチル、臭化酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、又はクロロ酢酸エチルである、ことを特徴とする請求項２６に記載の反応混合物。
【請求項２８】
化合物５は：
（５−ｉ）化合物６
【化１６】
2015525749.tif 000152
を、硝酸、水、及び溶媒と接触させ、化合物７を得る工程：
【化１７】
2015525749.tif 000153
（５−ｉｉ）化合物７を、水素、木炭上のパラジウム、及び１以上の溶媒と接触させ、化合物８を得る工程：
【化１８】
2015525749.tif 000154
（５−ｉｉｉ）化合物８を酸と接触させ、化合物８の塩を得る工程；
（５−ｉｖ）工程（５−ｉｉｉ）の化合物８の塩を、塩基、チオホスゲン、及び溶媒と接触させ、化合物９を得る工程：
【化１９】
2015525749.tif 000155
（５−ｖ）化合物９をホルミルヒドラジン及び溶媒と接触させ、化合物１０を得る工程：
【化２０】
2015525749.tif 000156
及び
（５−ｖｉ）化合物１０を、塩基、水、及び溶媒と接触させ、化合物５を得る工程：
【化２１】
2015525749.tif 000157
を含むプロセスによって調製される、ことを特徴とする請求項２１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿酸は、キサンチンの酸化の結果である。尿酸代謝の障害は、限定されないが、多血球血症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ−ナイハン症状群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、又はサルコイドーシスを含む。
【発明の概要】
【０００３】
効果的な合成手順が大抵、化学化合物の大規模なパイロットプラント合成に必要とされる。本明細書には、式（Ｉ）の化合物の合成のための特定のスケーラブルなプロセス、及び方法が提供され：
【０００４】
【化１】
2015525749.tif 000003
【０００５】
式中
Ｒは、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルであり、又はＲは対イオンであり；及び
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【０００６】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、尿酸代謝の障害の処置に役立つ。
【０００７】
１つの態様において、本明細書には、以下の化合物の調製のためのプロセス（プロセス１）が提供され：
【０００８】
【化２】
2015525749.tif 000004
【０００９】
前記プロセスは、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩
【００１０】
【化３】
2015525749.tif 000005
【００１１】
を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及び溶媒と接触させ、以下の構造の化合物を得る工程を含み、
【００１２】
【化４】
2015525749.tif 000006
【００１３】
式（ＩＩ）中、Ｒは、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。
【００１４】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。上述のプロセスの幾つかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テルペニル（ｔｅｒｐｅｎｙｌ）、ボルニル、アリル、リナリル、又はゲラニルである。
【００１５】
上述のプロセスの特定の実施形態において、Ｒはメチル又はエチルである。上述のプロセスの幾つかの特異的な実施形態において、Ｒはメチルである。
【００１６】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、反応混合物は、室温と約３２℃の間の温度で、少なくとも１２時間撹拌される。
【００１７】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、反応混合物のアッセイは、式（ＩＩ）の化合物のＨＰＬＣによって、≦１．５％の領域を示す。
【００１８】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、反応混合物のアッセイは、式（ＩＩ）の化合物のＨＰＬＣによって、≦０．２％の領域を示す。
【００１９】
上述のプロセスの１つの実施形態において、プロセスは更に、
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を水酸化ナトリウム溶液と接触させて化合物４を得る工程；及び
（ｉｉ）化合物４を酸と任意に接触させて化合物１を得る工程、を含む。
【００２０】
上述のプロセスの更なる実施形態において、工程（ｉ）は更に、水性の水酸化ナトリウム溶液から化合物４を任意に結晶化する工程を含む。
【００２１】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、プロセスは更に、
（ａ）水中に化合物４を溶解して混合物に酢酸エチルを加える工程；
（ｂ）工程（ａ）の二相混合物を酸と接触させ、有機相を分離して、化合物１を得る工程、を含む。
【００２２】
特定の実施形態において、工程（ｂ）の酸は、塩酸、臭化水素酸、酢酸、硫酸、又はリン酸である。幾つかの特異的な実施形態において、工程（ｂ）の酸は臭化水素酸である。
【００２３】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、プロセスは更に、酢酸エチルからの化合物１の再結晶化を含む。そのような実施形態において、プロセスは更に、混合物にｎ−ヘプタンを任意に加える工程を含む。
【００２４】
本明細書には、上述のプロセスによって得られ、且つ以下の構造を有する化合物３が提供される：
【００２５】
【化５】
2015525749.tif 000007
【００２６】
本明細書には、上述のプロセスによって得られ、且つ以下の構造を有する化合物３−Ａが提供される：
【００２７】
【化６】
2015525749.tif 000008
【００２８】
本明細書には、上述のプロセスによって得られる化合物４が提供される。幾つかの実施形態において、化合物４は、４．９０、９．８３、及び２５．２９°２θ±０．１°２θでのピークによって特徴付けられる結晶多形である。幾つかの実施形態において、化合物４は結晶多形形態Ａである。
【００２９】
本明細書には、上述のプロセスによって得られる化合物１が提供される。
【００３０】
１つの態様において、本明細書には、ＨＰＬＣアッセイ上の領域ごとに化合物２のわずか０．１％しか有していない、化合物１が提供される。
【００３１】
【化７】
2015525749.tif 000009
【００３２】
１つの実施形態において、化合物２のわずか０．１％しか有していない化合物１は、上述のプロセスによって得られる。
【００３３】
別の態様において、本明細書には、ＨＰＬＣアッセイ上の領域ごとに化合物３のわずか０．１％しか有していない、化合物１が提供される。
【００３４】
１つの実施形態において、化合物３のわずか０．１％しか有していない化合物１は、上述のプロセスによって得られる。
【００３５】
更なる態様において、本明細書には、ＨＰＬＣアッセイ上の領域ごとに化合物２のわずか０．１％、及び化合物３のわずか０．１％しか有していない、化合物１が提供される。
【００３６】
幾つかの実施形態において、化合物１は、１０．３２、１８．８４、及び２０．７５°２θ±０．１°２θでのピークによって特徴付けられる結晶多形である。特定の実施形態において、化合物１は結晶多形形態１である。他の実施形態において、化合物１は、１０．４６、１８．７６、及び１９．８３°２θ±０．１°２θでのピークによって特徴付けられる結晶多形である。特定の実施形態において、化合物１は結晶多形形態２である。
【００３７】
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、臭素化剤、及び溶媒を含む反応混合物が提供され；
【００３８】
【化８】
2015525749.tif 000010
【００３９】
式中、Ｒは、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。
【００４０】
上述の反応混合物の幾つかの実施形態において、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。特定の実施形態において、臭素化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。幾つかの実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、又はＭＴＢＥである。特定の実施形態において、溶媒はＴＨＦである。上述の反応混合物の更なる又は追加の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、溶媒、及び塩基が生成される。
【００４１】
【化９】
2015525749.tif 000011
【００４２】
式中、Ｒは、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。
【００４３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が生成され、式中、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。
【００４４】
本明細書で提供される幾つかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物を記載し；
【００４５】
【化１０】
2015525749.tif 000012
【００４６】
式中、Ｒは、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。
【００４７】
上述の反応混合物の幾つかの実施形態において、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。幾つかの実施形態において、溶媒は水である。更なる又は追加の実施形態において、酸は臭化水素酸である。上述の反応混合物の更なる又は追加の実施形態において、化合物４が生成される。
【００４８】
【化１１】
2015525749.tif 000013
【００４９】
本明細書で提供される他の実施形態は、化合物４、溶媒、及び酸を含む反応混合物を記載する；
【００５０】
【化１２】
2015525749.tif 000014
【００５１】
上述の反応混合物の幾つかの実施形態において、酸は臭化水素酸である。幾つかの実施形態において、溶媒は水である。上述の反応混合物の更なる又は追加の実施形態において、化合物１が生成される。
【００５２】
【化１３】
2015525749.tif 000015
【００５３】
１つの態様において、上記のプロセス１で使用される式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造の化合物：
【００５４】
【化１４】
2015525749.tif 000016
【００５５】
を、塩基、溶媒、及び式（ＩＶ）の化合物と接触させる工程を含むプロセス（プロセス２）によって調整され：
【００５６】
【化１５】
2015525749.tif 000017
【００５７】
式中、Ｘは、ハロ、トシラート、メシレート、トリフラート、又はベシレートであり、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルであり；
前記接触により、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００５８】
【化１６】
2015525749.tif 000018
【００５９】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、臭化酢酸メチル、臭化酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、及びクロロ酢酸エチルから選択される。
【００６０】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、プロセスは更に、少なくとも１時間、約２５℃と約４０℃の間の温度で反応混合物を撹拌する工程を含む。
【００６１】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を含む未精製の反応生成物は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）及びイソプロパノールの冷却混合物で洗浄される。
【００６２】
本明細書には、以下の構造の化合物が提供される：
【００６３】
【化１７】
2015525749.tif 000019
【００６４】
本明細書には、少なくとも９８％のＨＰＬＣ純度を有する化合物２が提供される。本明細書には、少なくとも９９％のＨＰＬＣ純度を有する化合物２が提供される。
【００６５】
１つの実施形態において、少なくとも９８％のＨＰＬＣ純度を有する化合物２、又は少なくとも９９％のＨＰＬＣ純度を有する化合物２は、上述のプロセスによって得られる。
【００６６】
本明細書には、以下の構造の化合物が提供される：
【００６７】
【化１８】
2015525749.tif 000020
【００６８】
１つの実施形態において、化合物２−Ａは上述のプロセスによって得られる。
【００６９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＶ）の化合物、化合物５、塩基、及び溶媒を含む反応混合物が提供され：
【００７０】
【化１９】
2015525749.tif 000021
【００７１】
式中、Ｘは脱離基であり；Ｒは、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。上述の反応混合物の幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、臭化酢酸メチル、臭化酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、又はクロロ酢酸エチルである。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が提供され；
【００７２】
【化２０】
2015525749.tif 000022
【００７３】
式中、Ｒは、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルであり、式（ＩＩ）の化合物は、上述の反応混合物中で生成される。特定の実施形態において、化合物２又は２−Ａは、上述の反応混合物中で生成される。
【００７４】
【化２１】
2015525749.tif 000023
【００７５】
１つの態様において、上述のプロセス２で使用される化合物５は、以下の工程を含むプロセス（プロセス３）により調製される。
（５−ｉ）以下の構造の化合物：
【００７６】
【化２２】
2015525749.tif 000024
【００７７】
を、硝酸、水、及び溶媒と接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【００７８】
【化２３】
2015525749.tif 000025
【００７９】
（５−ｉｉ）化合物７を、水素、木炭上のパラジウム、及び１以上の溶媒と接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【００８０】
【化２４】
2015525749.tif 000026
【００８１】
（５−ｉｉｉ）化合物８を酸と接触させ、化合物８の塩を得る工程；
（５−ｉｖ）工程（５−ｉｉｉ）の化合物８の塩を、塩基、チオホスゲン、及び溶媒と接触させ、約５℃で混合物を撹拌し、以下の構造の化合物を得る工程：
【００８２】
【化２５】
2015525749.tif 000027
【００８３】
（５−ｖ）化合物９を、ホルミルヒドラジン及び溶媒と接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【００８４】
【化２６】
2015525749.tif 000028
【００８５】
及び
（５−ｖｉ）化合物１０を、塩基、水、及び溶媒と接触させ、化合物５を得る工程：
【００８６】
【化２７】
2015525749.tif 000029
【００８７】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、工程（５−ｉｉｉ）における酸は、塩酸、シュウ酸、及び酒石酸から選択される。上述のプロセスの特異的な実施形態において、工程（５−ｉｉｉ）における酸はシュウ酸である。
【００８８】
上述のプロセスの１つの実施形態において、工程（５−ｉｖ）の化合物８の塩はシュウ酸塩である。
【００８９】
本明細書には、以下の構造を有する、化合物８のシュウ酸塩が提供される：
【００９０】
【化２８】
2015525749.tif 000030
【００９１】
１つの場合において、化合物８−Ａは上述のプロセスによって得られる。
【００９２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、化合物９、求核試薬、及び溶媒を含む反応混合物が提供される。
【００９３】
【化２９】
2015525749.tif 000031
【００９４】
上述の反応混合物の幾つかの実施形態において、求核試薬はホルミルヒドラジンである。特定の実施形態において、化合物１０は、上述の反応混合物中で生成される。
【００９５】
【化３０】
2015525749.tif 000032
【００９６】
また本明細書には、化合物１０、塩基、及び溶媒を含む反応混合物が提供される。幾つかの実施形態において、塩基は、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、二炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムである。特定の実施形態において、化合物５は、本明細書に記載される反応混合物中で生成される。
【００９７】
【化３１】
2015525749.tif 000033
【００９８】
１つの態様において、上述のプロセス２で使用される化合物５は、以下の工程を含むプロセス（プロセス４）によって調製される：
（５−ｉ）以下の構造の化合物：
【００９９】
【化３２】
2015525749.tif 000034
【０１００】
を、硝酸、水、及び溶媒と接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【０１０１】
【化３３】
2015525749.tif 000035
【０１０２】
（５−ｉｉ）化合物７を、水素、木炭上のパラジウム、及び１以上の溶媒と接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【０１０３】
【化３４】
2015525749.tif 000036
【０１０４】
（５−ｉｉｉ−Ａ）化合物８を、チオシアン酸ナトリウム、水、及び溶媒と接触させ、少なくとも１３０℃の温度で混合物を加熱し、以下の構造の化合物を得る工程：
【０１０５】
【化３５】
2015525749.tif 000037
【０１０６】
（５−ｉｖ−Ａ）工程（５−ｉｉｉ−Ａ）の化合物９をホルミルヒドラジン及び溶媒と接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【０１０７】
【化３６】
2015525749.tif 000038
【０１０８】
及び
（５−ｖｉ）工程（５−ｉｖ−Ａ）の化合物１０を、塩基、水、及び溶媒と接触させて化合物５を得る工程：
【０１０９】
【化３７】
2015525749.tif 000039
【０１１０】
本明細書には、以下の構造の化合物が提供される：
【０１１１】
【化３８】
2015525749.tif 000040
【０１１２】
本明細書には、上述のプロセス３又はプロセス４によって得られる化合物５が提供される。
【０１１３】
本明細書には、上述のプロセス３又はプロセス４によって得られる化合物９が提供される。
【０１１４】
本明細書には、上述のプロセス３又はプロセス４によって得られる化合物１０が提供される。
【０１１５】
本明細書には、ＨＰＬＣアッセイ上の領域ごとに少なくとも９８％の純度を有する化合物１が提供される。
【０１１６】
本明細書には、ＨＰＬＣアッセイ上の領域ごとに少なくとも９８％の純度を有し、且つ上述のプロセスによって得られる、化合物１が提供される。１つの実施形態において、化合物１は、上述のプロセス１、プロセス２、及びプロセス３を使用して調製される。別の実施形態において、化合物１は、上述のプロセス１、プロセス２、及びプロセス４を使用して調製される。
【０１１７】
１つの態様において、本明細書には、以下の化合物の調整のためのプロセス（プロセス５）が提供され：
【０１１８】
【化３９】
2015525749.tif 000041
【０１１９】
前記プロセスは、次の工程を含む：
（ｉ）以下の構造の化合物：
【０１２０】
【化４０】
2015525749.tif 000042
【０１２１】
を、塩基、溶媒、及び式（ＩＶ）の化合物と接触させ：
【０１２２】
【化４１】
2015525749.tif 000043
【０１２３】
式中、Ｘは、ハロ、トシラート、メシレート、トリフラート、又はベシレートであり、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルであり；
前記接触により、式（ＩＩ）の化合物を得る工程：
【０１２４】
【化４２】
2015525749.tif 000044
【０１２５】
（ｉｉ）約１４℃と約２２℃の間の温度で式（Ｖ）の化合物を、銅（ＩＩ）臭化物、亜硝酸カリウム、及び溶媒と接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【０１２６】
【化４３】
2015525749.tif 000045
【０１２７】
（ｉｉｉ）溶媒中の工程（ｉｉ）の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を、水性の水酸化ナトリウム溶液と接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【０１２８】
【化４４】
2015525749.tif 000046
【０１２９】
及び
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の化合物４の水溶液を酸と任意に接触させ、化合物１を含む混合物を得る工程。
【０１３０】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テルペニル、ボルニル、アリル、リナリル、又はゲラニルである。
【０１３１】
上述のプロセスの特定の実施形態において、Ｒはメチル又はエチルである。上述のプロセスの幾つかの特異的な実施形態において、Ｒはメチルである。
【０１３２】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、工程（ｉ）の式（ＩＶ）の化合物は、臭化酢酸メチル、臭化酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、及びクロロ酢酸エチルから選択される。
【０１３３】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、工程（ｉｖ）の酸は、塩酸、臭化水素酸、酢酸、硫酸、又はリン酸である。上述のプロセスの幾つかの特異的な実施形態において、工程（ｉｖ）の酸は臭化水素酸である。
【０１３４】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、プロセスは更に、工程（ｉｖ）の混合物を濾過し、固形として化合物１を得る工程を含む。
【０１３５】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、プロセスは更に、酢酸エチルで工程（ｉｖ）の混合物を抽出し、酢酸エチルを除去して、固形として化合物１を得る工程を含む。
【０１３６】
上述のプロセスの幾つかの実施形態において、プロセスは更に、酢酸エチルから化合物１を再結晶化する工程を含む。
【０１３７】
本明細書には、上述のプロセスによって得られる化合物１が提供される。
【０１３８】
本明細書には、上述のプロセスによって得られ、且つ以下の構造を有する化合物３が提供される：
【０１３９】
【化４５】
2015525749.tif 000047
【０１４０】
本明細書には、上述のプロセスによって得られ、且つ以下の構造を有する化合物３−Ａが提供される：
【０１４１】
【化４６】
2015525749.tif 000048
【０１４２】
本明細書には、上述のプロセスによって得られる化合物４が提供される。
【０１４３】
本明細書には、上述のプロセスによって得られ、且つ以下の構造を有する化合物１２が提供される：
【０１４４】
【化４７】
2015525749.tif 000049
【０１４５】
本明細書には、上述のプロセスによって得られ、且つ以下の構造を有する化合物１２−Ａが提供される：
【０１４６】
【化４８】
2015525749.tif 000050
【０１４７】
更なる態様において、上述のプロセスの何れかは、式（Ｉ）の任意の化合物の合成に適している。
【０１４８】
１つの態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物の調整のためのプロセス（プロセス１ａ）が提供され：
【０１４９】
【化４９】
2015525749.tif 000051
【０１５０】
前記プロセスは、式（ＩＩ）の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及び溶媒と接触させる工程を含み：
【０１５１】
【化５０】
2015525749.tif 000052
【０１５２】
式中、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。幾つかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テルペニル、ボルニル、アリル、リナリル、又はゲラニルである。特定の実施形態において、Ｒはメチル又はエチルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、ＮＢＳ、及び溶媒は、少なくとも１２時間、ほぼ室温と約３２℃の間の温度で撹拌される。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、上述のプロセス１ａは更に、式（ＩＩＩ）の化合物を水酸化ナトリウム溶液と接触させて化合物４を得る工程を含む：
【０１５４】
【化５１】
2015525749.tif 000053
【０１５５】
特定の実施形態において、プロセスは、水性の水酸化ナトリウム溶液から化合物４を結晶化する工程を含む。代替的な実施形態において、プロセスは更に、化合物４を酸と接触させて化合物１を得る工程を含む：
【０１５６】
【化５２】
2015525749.tif 000054
【０１５７】
特定の実施形態において、酸は臭化水素酸である。別の代替的な実施形態において、プロセスは更に、（ａ）水中に化合物４を溶解して混合物に酢酸エチルを加える工程；及び（ｂ）工程（ａ）の二相混合物を酸と接触させ、有機相を分離して、化合物１を得る工程、を含む。
【０１５８】
本明細書には、上述のプロセス１ａに従ったプロセスによって得られる、化合物３又は化合物３−Ａが提供される：
【０１５９】
【化５３】
2015525749.tif 000055
【０１６０】
本明細書には、上述のプロセス１ａに従ったプロセスによって得られる、化合物４が提供される：
【０１６１】
【化５４】
2015525749.tif 000056
【０１６２】
本明細書には、上述のプロセス１ａに従ったプロセスによって得られる、化合物１が提供される：
【０１６３】
【化５５】
2015525749.tif 000057
【０１６４】
幾つかの実施形態において、化合物１は、１０．４６、１８．７６、及び１９．８３°２θ±０．１°２θでのピークによって特徴付けられる結晶多形である。特定の実施形態において、化合物１は結晶多形形態２である。
【０１６５】
別の態様において、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、臭素化剤、及び溶媒を含む反応混合物が提供され：
【０１６６】
【化５６】
2015525749.tif 000058
【０１６７】
式中、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。幾つかの実施形態において、臭素化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【０１６８】
更なる態様において、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、塩基、及び溶媒を含む反応混合物が提供され；
【０１６９】
【化５７】
2015525749.tif 000059
【０１７０】
式中、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。幾つかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１７１】
別の態様において、本明細書には、化合物４、酸、及び溶媒を含む反応混合物が提供される。
【０１７２】
【化５８】
2015525749.tif 000060
【０１７３】
幾つかの実施形態において、酸は臭化水素酸である。
【０１７４】
１つの態様において、本明細書には、プロセス（プロセス２ａ）が提供され、ここで、上記のプロセス１ａで使用される式（ＩＩ）の化合物は、化合物５：
【０１７５】
【化５９】
2015525749.tif 000061
【０１７６】
を、塩基、溶媒、及び式（ＩＶ）の化合物と接触させる工程を含むプロセスによって調整され：
【０１７７】
【化６０】
2015525749.tif 000062
【０１７８】
式中、
Ｘは、ハロ、トシラート、メシレート、トリフラート、又はベシレートであり；及び
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、臭化酢酸メチル、臭化酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、及びクロロ酢酸エチルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を含む未精製の反応生成物は、酢酸エチル及びイソプロパノールの冷却混合物で洗浄される。
【０１７９】
また本明細書には、化合物２又は化合物２−Ａが提供される：
【０１８０】
【化６１】
2015525749.tif 000063
【０１８１】
特定の実施形態において、化合物２又は化合物２−Ａは、上述のプロセス２ａに従ったプロセスによって得られる。
【０１８２】
別の態様において、本明細書には、化合物５： 
【０１８３】
【化６２】
2015525749.tif 000064
【０１８４】
と、式（ＩＶ）の化合物、塩基、及び溶媒を含む反応混合物が提供され：
【０１８５】
【化６３】
2015525749.tif 000065
【０１８６】
式中
Ｘは脱離基であり；及び
Ｒは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、臭化酢酸メチル、臭化酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、又はクロロ酢酸エチルである。
【０１８７】
別の態様において、本明細書には、プロセス（プロセス３ａ）が提供され、ここで、上記のプロセス２ａで使用される化合物５は、以下の工程を含むプロセスによって調製される：
（５−ｉ）化合物６：
【０１８８】
【化６４】
2015525749.tif 000066
【０１８９】
を、硝酸、水、及び溶媒と接触させ、化合物７を得る工程：
【０１９０】
【化６５】
2015525749.tif 000067
【０１９１】
（５−ｉｉ）化合物７を、水素、木炭上のパラジウム、及び１以上の溶媒と接触させ、化合物８を得る工程：
【０１９２】
【化６６】
2015525749.tif 000068
【０１９３】
（５−ｉｉｉ）化合物８を酸と接触させ、化合物８の塩を得る工程；
（５−ｉｖ）工程（５−ｉｉｉ）の化合物８の塩を、塩基、チオホスゲン、及び溶媒と接触させ、化合物９を得る工程：
【０１９４】
【化６７】
2015525749.tif 000069
【０１９５】
（５−ｖ）化合物９をホルミルヒドラジン及び溶媒と接触させ、化合物１０を得る工程：
【０１９６】
【化６８】
2015525749.tif 000070
【０１９７】
及び
（５−ｖｉ）化合物１０を、塩基、水、及び溶媒と接触させ、化合物５を得る工程：
【０１９８】
【化６９】
2015525749.tif 000071
【０１９９】
また本明細書には、以下の化合物Ｉ−Ｘから選択される化合物が提供される：２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（化合物Ｉ）；２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（化合物ＩＩ）；２−（５−アミノ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（化合物ＩＩＩ）；２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（化合物ＩＶ）；２−（５−ブロモ−４−（４−メチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（化合物Ｖ）；２−（５−ブロモ−４−（４−プロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（化合物ＶＩ）；２−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（化合物ＶＩＩ）；２−（５−ブロモ−４−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（化合物ＶＩＩＩ）；２−（５−クロロ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（化合物ＩＸ）；及び４−（５−（カルボキシメチルチオ）−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（化合物Ｘ）。幾つかの実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸のサンプルは、化合物Ｉ−Ｘの何れかの約２％未満、約１．５％未満、約１．０％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満を含む。好ましい実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸のサンプルは、化合物Ｉ−Ｘの何れか１つの約０．５％未満を含む。
【０２００】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２０１】
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。
本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述の詳細な説明、及び以下の添付図面を参照することによって得られる。
【図１】多形形態１の実例となるＸ線粉末回折図パターンを表わす（生データ）。
【図２】多形形態１の実例となるＸ線粉末回折パターンを表わす（バックグラウンドは差し引かれ（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｓｕｂｔｒａｃｔｅｄ）、Ｋα２は取り除かれる（Ｓｔｒｉｐｐｅｄ））。
【図３】多形形態１の実例となる示差走査熱量測定パターンを表わす。
【図４】多形形態１の実例となる熱重量分析（ａ）Ｒｅｐ  １及び（ｂ）Ｒｅｐ  ２を表わす。
【図５】多形形態２の実例となるＸ線粉末回折パターンを表わす（生データ）。
【図６】多形形態２の実例となるＸ線粉末回折パターンを表わす（バックグラウンドは差し引かれ、Ｋα２は取り除かれる）。
【図７】多形形態１（下）及び多形形態２（上）のＸ線粉末回折パターンの実例となるオーバーレイを表わす。
【図８】多形形態２の実例となる示差走査熱量測定パターンを表わす。
【図９】多形形態２の実例となる１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルを表わす。
【図１０】多形形態２の実例となるＨＰＬＣトレースを表わす。
【図１１】多形形態２の実例となる熱重量分析トレースを表わす。
【図１２】多形形態１及び２の実例となる重量蒸気吸収研究を（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ）表わす。
【図１３】多形形態Ａの実例となるＸ線粉末回折パターンを表わす。
【図１４】多形形態Ａの実例となる示差走査熱量測定パターンを表わす。
【図１５】多形形態Ａの実例となる赤外線スペクトルを表わす。
【図１６】多形形態Ａの実例となるラマンスペクトルを表わす。
【図１７】多形形態Ｂの実例となるＸ線粉末回折パターンを表わす。
【図１８】多形形態Ｂの実例となる示差走査熱量測定パターンを表わす。
【図１９】多形形態Ｂ’の実例となるＸ線粉末回折パターンを表わす。
【図２０】多形形態Ｂ’の実例となる示差走査熱量測定パターンを表わす。
【発明を実施するための形態】
【０２０２】
優良製造規範は、臨床的に有用な薬物候補の大規模製造のために通常は要求される。本明細書には、式（Ｉ）の化合物の製造のための特定のプロセス、及び方法が提供され：
【０２０３】
【化７０】
2015525749.tif 000072
【０２０４】
式中、Ｒは、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ１−Ｃ２０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルであり、又はＲは対イオンであり；及び
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【０２０５】
本明細書で提供される合成のプロセス及び方法は、特定の製造の欠点を克服し、高純度化合物の合成を可能にする一方で、不用なもの及び／又は副産物を減少させ、腐食性材料の使用を減少させる。本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の合成の改善されたプロセス及び方法は、優良製造規範（ＧＭＰ）ガイドラインに従順な大規模生産を可能にする。
【０２０６】
＜特定の化学用語＞
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語の複数の定義がある場合、このセクションにおけるものを優先する。
【０２０７】
前述の一般的な記述及び次の詳細な記述は、典型的且つ例示的のみのものであり、請求された任意の内容を限定するものでない、ことが理解される。本出願において、単数の使用は、特に別記しない限り複数を含んでいる。明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意されたい。「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味することを留意されたい。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限されない。
【０２０８】
標準化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ”Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考資料で見出され得る。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光法、並びに薬理学の従来の方法が、使用される。特定の定義が提供されなければ、本明細書で利用される命名法が標準の定義である。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学上の調製、製剤、送達、及び個体の処置に、使用される。反応及び精製の技術は、例えば、メーカー仕様書のキットの使用、当該技術分野で共通して達成されるように、又は本明細書に記載されるように、実行される。前述の技術及び手順は一般的に、当該技術分野で周知の従来の方法で、及び、本明細書を通じて引用及び議論される様々な一般的且つより具体的な引用文献において記載されるように、実行され得る。本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者により選択され得る。
【０２０９】
置換基がその従来の化学式によって特定され、左から右に書かれる場合、それらは、右から左に構造を書くことに起因する、化学的に同一の置換基を等しく包含する。限定されないが、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等である。
【０２１０】
他に明記されない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリル」などに限定されない、一般的な化学用語の使用は、それらの任意に置換された形態と同等である。例えば、本明細書で使用されるように「アルキル」は、任意に置換したアルキルを含む。
【０２１１】
幾つかの実施形態において、本明細書で提示される化合物は、１以上の立体中心を含む。幾つかの実施形態において、立体中心は、Ｒ構成、Ｓ構成、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、本明細書に提示される化合物は、１以上の二重結合を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に提示される化合物は１以上の二重結合を含み、各二重結合は、Ｅ（トランス）又はＺ（シス）の構成、或いはそれらの組み合わせに存在する。１つの特定の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はエピマーの提供は、全ての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はエピマー、及びそれらの混合物を含むと、理解されたい。故に、本明細書に提示される化合物は、全ての別個の立体配置的な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの相当する混合物を含む。特定の立体中心を逆にする又は未変化のままにする技術、及び立体異性体の混合物を分解する技術は、例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．），  ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｅｓｓｅｘ，  １９９１，  ８０９−８１６；  ａｎｄ  Ｈｅｌｌｅｒ，  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  ２３，  １２８に見出される。
【０２１２】
本明細書で使用されるように、用語「部分」、「化学部分」、「基」、及び「化学基」は、分子の特異的なセグメント又は官能基を指す。化学部分は大抵、分子に埋め込まれた、又は付加された化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ）と認識される。
【０２１３】
本明細書で使用されるように、用語「反応物」は、共有結合を作成するために使用される求核試薬又は求電子試薬を指す。
【０２１４】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」又は「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、二つの原子又は二つの部分間の化学結合を指す。
【０２１５】
用語「随意の」又は「随意に」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があり、この記載が、前記事象又は状況が生じる場合の例及び生じない場合の例を含むことを意図する。例えば、「任意に置換したアルキル」は、以下に定義されるように「アルキル」又は「置換したアルキル」を意味する。更に、１つの、任意に置換した基は、未置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、モノ置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、或いは、完全な置換とモノ置換の間のあらゆるレベルで置換（例えば−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）され得る。前記基が、立体的に非実用的な及び／又は合成的に非実現可能なである任意の置換又は置換パターン（例えば、置換アルキルは、任意に置換したアルキル基を任意に含むと次々に定義される、任意に置換したシクロアルキル基を潜在的に無制限に含む）を導入するようには意図されないことは、１以上の置換基を含む任意の基に関して、当業者によって認識されるであろう。故に、記載される任意の置換基は一般的に、約１，０００ダルトン、及びより典型的には約５００ダルトンの最大分子量を有すると理解されねばならない（巨大分子の置換基が明白に意図される場合のもの、例えばポリペプチド、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡなどを除く）。
【０２１６】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、部分中に１乃至４つの炭素原子が存在することを示し、例えば、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、又は４つの炭素原子、同様にＣ１−Ｃ２及びＣ１−Ｃ３の範囲を含む基である。故に、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基中に１乃至４つの炭素原子が存在することを示し、即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルの中から選択される。本明細書中に現われる場合は常に、「１乃至１０」などの数値域は、与えられた範囲における各整数を指す；例えば、「１〜１０の炭素原子」は、基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子、７つの炭素原子、８つの炭素原子、９つの炭素原子、又は１０の炭素原子を有し得ることを意味する。
【０２１７】
本明細書にて使用されるように、用語「アルキル」は、単独又は組み合わせで、１乃至約１０の炭素原子、より好ましくは１乃至６つの炭素原子を有する、任意に置換した直鎖、又は任意に置換した分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル及びヘキシル、並びに、へプチル、オクチルなどの長いアルキル基を含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１−６アルキル」などの数値域は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義はまた、数値域が明示されない場合に用語「アルキル」の発生をカバーする。
【０２１８】
本明細書で使用されるように、用語「アルキレン」は、単独で又は組み合わせて、上記の定義されたモノラジカル由来のジラジカル、アルキルを指す。例は、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などを含む。
【０２１９】
本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は、単独で又は組み合わせて、１以上の炭素−炭素二重結合、及び、２乃至約１０の炭素原子、より好ましくは２乃至約６の炭素原子を有する、任意に置換した直鎖、又は任意に置換した分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。基は、二重結合に関するシス又はトランスの構造の何れかに存在し得、両方の異性体を含むと理解されねばならない。例は、限定されないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどを含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」又は「Ｃ２−６アルケニル」などの数値域は、アルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義はまた、数値域が明示されない場合に用語「アルケニル」の発生をカバーする。
【０２２０】
本明細書で使用されるように、用語「アルケニレン」は、単独で又は組み合わせて、上記の定義されたモノラジカルアルケニル由来のジラジカルを指す。例は、限定されないが、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などを含む。
【０２２１】
本明細書で使用されるように、用語「脂肪族」は、単独で又は組み合わせて、任意に置換した、直鎖又は分枝鎖の、非環式の、飽和した、部分的に不飽和の、又は完全に不飽和の、非芳香族炭化水素を指す。故に、用語は総じて、アルキル、アルケニル、及びアルキニルの基を含む。
【０２２２】
本明細書で使用されるように、用語「炭素鎖」は、単独で又は組み合わせて、直線、環式、又はその任意の組み合わせである、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニルの基を指す。鎖がリンカーの一部であり、そのリンカーがコア・バックボーンの一部としての１以上の環を含む場合、鎖長を計算するために、「鎖」のみが、与えられた環の底部又は頂部を含む及びその両方を含まない炭素原子を含み、環の頂部及び底部が等しい長さではない場合、より短い距離が、鎖長の測定に使用される。鎖がバックボーンの一部としてヘテロ原子を含む場合、それらの原子は、炭素鎖長の一部として計算されない。
【０２２３】
本明細書で使用されるように、用語「サイクル」、「環式の」、「環」、及び「員環」は、単独で又は組み合わせて、本明細書に記載されるような脂環式、ヘテロ環式、芳香薬、ヘテロ芳香族、及び多環式の融合又は非融合の環系を含む、任意の共有結合閉構造を指す。環は、随意に置換され得る。環は、融合環系の一部を形成することができる。用語「員」は、環を構築する骨格原子の数の表示を意味する。故に、ほんの一例ではあるが、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン、及びピリミジンは、６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフラン、及びチオフェンは、５員環である。
【０２２４】
本明細書で使用されるように、用語「融合」は、単独で又は組み合わせて、２以上の環が１以上の結合を共有する環状構造を指す。
【０２２５】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、３乃至約１５の環状炭素原子、又は３乃至約１０の環状炭素原子を含む、任意の置換した、飽和の炭化水素モノラジカル環を指すが、置換基として非環状の炭素原子を含み得る。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」又は「Ｃ３−６シクロアルキル」などの数値域は、シクロアルキル基が、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子から成り得る、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロへプチルであることを意味するが、本定義はまた、数値域が明示されない場合に用語「シクロアルキル」の発生をカバーする。用語は、融合した、非融合の、架橋した、及びスピロのラジカルを含む。融合シクロアルキルは、付着の環がシクロアルキル環である場合に２乃至４の融合環を含み得、他の個々の環は、脂環式、ヘテロ環式、芳香薬、ヘテロ芳香族、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びアダマンチルの環系を含む。説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【０２２６】
【化７１】
2015525749.tif 000073
【０２２７】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルケニル」は、単独で又は組み合わせて、１以上の炭素−炭素二重結合、３乃至約２０の環状炭素原子、３乃至約１２の環状炭素原子、又は３乃至約１０の環状炭素原子を有する、任意に置換した炭化水素、非芳香族、モノラジカルの環を指す。用語は、融合した、非融合の、架橋した、及びスピロのラジカルを含む。融合シクロアルキルは、付着の環がシクロアルキル環である場合に２乃至４の融合環を含み得、他の個々の環は、脂環式、ヘテロ環式、芳香薬、ヘテロ芳香族、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。融合環系は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合である結合にわたって融合され得る。シクロアルケニルの例は、限定されないが、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、及びビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−２−ｅｎｅの環系を含む。説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【０２２８】
【化７２】
2015525749.tif 000074
【０２２９】
本明細書で使用されるように、用語「ａｌｉｃｙｃｌｙｌ」又は「ａｌｉｃｙｃｌｉｃ」は、単独で又は組み合わせて、３乃至約２０の環状炭素原子、３乃至約１２の環状炭素原子、又は３乃至約１０の環状炭素原子を含む、任意に置換した、飽和の、部分的に不飽和の、又は完全に不飽和の非芳香族炭化水素環系を指す。故に、用語は総じて、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基を含む。
【０２３０】
本明細書で使用されるように、用語「炭素環式化合物」は、単独で又は組み合わせて、ａｌｉｃｙｃｌｙｌとアリールの基；即ち、全ての炭素、共有結合の閉環構造（それらは、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和、或いは芳香族であり得る）を総じて指す。炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、又は９より多くの炭素原子によって形成され得る。炭素環式化合物は、随意に置換され得る。この用語は、環の骨格が、炭素とは異なる少なくとも一つの原子を含む複素環と、炭素環を区別する。
【０２３１】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」、「ハロ」、又は「ハロゲン化物」は、単独で又は組み合わせて、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【０２３２】
本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせて、モノラジカル−ＯＨを指す。
【０２３３】
本明細書で使用されるように、用語「カルボキシ」、「カルボキシル」は、単独で又は組み合わせて、−ＣＯＯＨとしても書かれ得る、部分−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。「カルボン酸陰イオン」は、プロトン脱離させられたカルボキシル部分であり、−ＣＯＯ又は−ＣＯＯ−として書かれる。
【０２３４】
２つ以上のラジカルが、構造に付与された置換基を定義するために連続して使用される例において、最初に名付けられたラジカルは末端であり、最後に名付けられたラジカルは問題の構造に付着されると考えられる、ことを理解されたい。故に、例えば、ラジカルアリールアルキルは、アルキル基によって問題の構造に付着される。
【０２３５】
本明細書で使用されるように、「３，５−二置換の４−（４−ＲＣ−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール」は、次の式を指す：
【０２３６】
【化７３】
2015525749.tif 000075
【０２３７】
本明細書で使用されるように、「３−置換−５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール」は、次の式を指す：
【０２３８】
【化７４】
2015525749.tif 000076
【０２３９】
用語「多形形態１」は、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸の結晶形態を指し、それは、図１、及び／又は図２に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折パターン、及び／又は図３に示されるものとほぼ同じ示差走査熱量測定特性を示す。
【０２４０】
用語「多形形態２」は、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸の結晶形態を指し、それは、図５、及び／又は図６に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折パターン、及び／又は図８に示されるものとほぼ同じ示差走査熱量測定特性を示す。
【０２４１】
用語「多形形態Ａ」は、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶形態を指し、それは、図１３に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折パターン、及び／又は図１４に示されるものとほぼ同じ示差走査熱量測定特性を示す。
【０２４２】
用語「多形形態Ｂ」は、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶形態を指し、それは、図１７に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折パターン、及び／又は図１８に示されるものとほぼ同じ示差走査熱量測定特性を示す。
【０２４３】
用語「多形形態Ｂ’」は、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶形態を指し、それは、図１９に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折パターン、及び／又は図２０に示されるものとほぼ同じ示差走査熱量測定特性を示す。
【０２４４】
本明細書で使用されるように、「対イオン」は、全体として中性的に荷電した種の形成を可能にする存在のイオンである。従って、１つの例において、対イオンは、例えば式（Ｉ）の化合物に関する、正に荷電したイオンであり、それは、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸陰イオンに関連する負電荷の平衡を保ち、全体として中性的に荷電した種の形成を可能にする。式（Ｉ）の化合物に関する対イオンの例は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋、Ｍｇ＋＋、Ｆｅ＋＋＋、Ａｌ＋＋＋、又は任意の他の薬学的に許容可能な有機或いは無機の陽イオンを含むが、これらに限定されない。陽イオンが１より多くの単位電荷（例えばＭｇ＋＋）を有する場合、１以上のカルボン酸陰イオン（例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸部分）は、全体として中性的に荷電した種の形成に必要であると、理解される。別の例において、対イオンは負に荷電したイオンである。例えば、化合物８に関して、負に荷電した対イオンは、化合物８のプロトン化形態に関連した正電荷の平衡を保つ。そのような負に荷電した対イオンの例は、シュウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アセタート、塩化物、臭化物、フッ化物、又は任意の他の薬学的に許容可能な有機或いは無機の陰イオンを含むが、これらに限定されない。
【０２４５】
＜最初の試み＞
例えば化合物１及び化合物４を含む式（Ｉ）の化合物の合成のための最適条件の同定のための最初の努力は、出発物質として化合物１１（３−アミノ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−チオン）に注目した。模式図１は、化合物１及び化合物４の典型的な合成を示す。
【０２４６】
【化７５】
2015525749.tif 000077
【０２４７】
化合物１１から出発し、溶媒としてＤＭＦの存在下で式（ＩＶ）の化合物との反応は、式（Ｖ）の化合物を提供する。式（ＩＶ）の任意の試薬が使用され得る。１つの実施形態において、化合物１１の反応は、臭素酢酸メチル
【０２４８】
【化７６】
2015525749.tif 000078
【０２４９】
又はクロロ酢酸メチル
【０２５０】
【化７７】
2015525749.tif 000079
【０２５１】
と共に行なわれ、Ｒがメチルである式（Ｖ）の化合物を提供する（化合物２）。異なる実施形態において、化合物１１の反応は、臭素酢酸メチル
【０２５２】
【化７８】
2015525749.tif 000080
【０２５３】
又はクロロ酢酸メチル
【０２５４】
【化７９】
2015525749.tif 000081
【０２５５】
と共に行なわれ、Ｒがエチルである式（Ｖ）の化合物を提供する（化合物２Ａ）。別の実施形態において、化合物１１の反応は、臭素酢酸メチル
【０２５６】
【化８０】
2015525749.tif 000082
【０２５７】
と共に行なわれ、ＲがＨである式（Ｖ）の化合物を提供する。任意の適切な溶媒が使用される。１つの実施形態において、溶媒はＤＭＦである。代替的な実施形態において、溶媒は、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などである。
【０２５８】
その後、式（Ｖ）の化合物は、亜硝酸カリウムの存在下で銅（ＩＩ）臭化物及び溶媒との反応にさらされ、反応温度は、ほぼ室温に維持され、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、ＣｕＣｌ２／ＫＮＯ２、ＣｕＣｌ２／ＮａＮＯ２、ＣｕＢｒ２／ＮａＮＯ２、ｐＴｓＯＨ／ＮａＮＯ２／ＫＢｒ、又はＢｒ２にさらされる。１つの実施形態において、反応温度は、約１４℃と約２２℃の間である。別の実施形態において、反応温度は、約１２℃と約２５℃の間である。任意の適切な溶媒が使用される。１つの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。異なる実施形態において、溶媒はジクロロメタン、ＮＭＰ、ジオキサン、ＴＨＦなどである。１つの実施形態において、反応は、化合物３である式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態において、反応は、化合物３−Ａである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。ＲがＨである別の実施形態において、反応は化合物１を提供する。
【０２５９】
化合物１のプロドラッグであるエステル化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物の範囲内で熟考される。そのようなエステルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テルペニル、ボルニル、アリル、リナリル、及び／又はゲラニルエステルである。
【０２６０】
式（ＩＩＩ）の化合物におけるエステル基は、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、又は臭化水素酸を含むがこれらに限定されない、任意の適切な酸を使用して加水分解され、化合物１を提供する。
【０２６１】
その後、化合物１は塩に変換される。１つの実施形態において、化合物１は、水性の水酸化ナトリウム中で撹拌され、化合物４を提供する。幾つかの実施形態において、化合物４は、４．９０、９．８３、及び２５．２９°２θ±０．１°２θでのピークによって特徴付けられる結晶多形である。幾つかの実施形態において、化合物４は結晶多形形態Ａである。代替的な実施形態において、化合物１は、水性の水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、又は任意の他の適切な塩基性溶液中で撹拌され、Ｒが対イオンである式（Ｉ）の化合物を提供する。そのような実施形態の幾つかにおいて、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）は、化合物１の塩への変換を含む反応工程のための共溶媒として使用される。
【０２６２】
化合物４（又はＲが対イオンである式（Ｉ）の化合物）の水溶液は、臭化水素酸などの適切な酸を使用して酸性化される。この工程に適切な他の酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸などを含むが、これらに限定されない。混合物は、酢酸エチルなどの適切な有機溶媒で抽出される。抽出に適切な他の溶媒は、ジクロロメタン、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔブタノールなどを含むが、これらに限定されない。その後、化合物１は、ＥｔＯＡｃから任意に再結晶化される。幾つかの実施形態において、化合物１は、酢酸エチルから、及び対の溶媒としてｎ−ヘプタンを使用して、再結晶化される。任意の他の適切な溶媒又は溶媒の組み合わせは、化合物１の再結晶に使用され得ることが、認識される。
【０２６３】
幾つかの実施形態において、化合物１は、１０．３２、１８．８４、及び２０．７５°２θ±０．１°２θでのピークによって特徴付けられる結晶多形である。特定の実施形態において、化合物１は結晶多形形態１である。他の実施形態において、化合物１は、１０．４６、１８．７６、及び１９．８３°２θ±０．１°２θでのピークによって特徴付けられる結晶多形である。特定の実施形態において、化合物１は結晶多形形態２である。
【０２６４】
＜化合物１１の合成−第１の方法＞
模式図１に記載される化合物１１の合成は、１つの典型的な実施形態において、模式図２に記載される反応の順序を使用して達成された。
【０２６５】
【化８１】
2015525749.tif 000083
【０２６６】
１−ブロモナフタレンから出発し、適切なグリニャール試薬との反応は化合物６を提供する。
【０２６７】
その後、化合物１１は、次の工程を含むプロセス（プロセス６）によって調製される：
（１１−ｉ）１以上の適切な溶媒中で、水素、木炭上のパラジウムと化合物７を接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【０２６８】
【化８２】
2015525749.tif 000084
【０２６９】
（１１−ｉｉ）化合物８をシュウ酸と接触させ、化合物８のシュウ酸塩を得る工程；
（１１−ｉｉｉ）工程（１１−ｉ）の化合物８のシュウ酸塩を、塩基、チオホスゲン、及び溶媒と接触させ、室温未満の温度で混合物を撹拌し、以下の構造の化合物を得る工程：
【０２７０】
【化８３】
2015525749.tif 000085
【０２７１】
（１１−ｉｖ）工程（１１−ｉｉｉ）の化合物９を、塩酸アミノグアニジン、塩基、及び溶媒を接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【０２７２】
【化８４】
2015525749.tif 000086
【０２７３】
及び
（１１−ｖ）工程（１１−ｉｖ）の化合物１３を、塩基、水、及び溶媒と接触させ、化合物１１を得る工程。
【０２７４】
本明細書には、上述のプロセス６によって得られる化合物９が提供される。本明細書には、上述のプロセス６によって得られる化合物１１が提供される。本明細書には、上述のプロセス６によって得られる化合物１３が提供される。
【０２７５】
１つの実施形態において、上述のプロセス６の工程（１１−ｉ）での使用に適切な溶媒は、メタノール、エタノール、又はジクロロベンゼン、或いはそれらの任意の組み合わせである。１つの実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｉ）での使用に適切な溶媒は、メタノールである。別の実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｉ）での使用に適切な溶媒は、エタノールである。例えばＴＨＦなどの代替的な溶媒も、本明細書に示された実施形態の範囲内で熟考される。
【０２７６】
本明細書に示された実施形態の範囲内で、化合物８の対応する酸性塩の調製のために、クエン酸、酒石酸、酢酸、塩酸などを含むがこれらに限定されない、上述のプロセス６の工程（１１−ｉｉ）及び（１１−ｉｉｉ）における他の酸性及び／又は酸性塩の使用が、熟考される。
【０２７７】
１つの実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｉｉｉ）での使用に適切な溶媒は、トルエンである。代替的な実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｉｉｉ）での使用に適切な溶媒は、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、キシレン、或いは任意の他の適切な溶媒である。幾つかの場合において、プロセス６の工程（１１−ｉｉｉ）の反応混合物は、約０℃と約１０℃の間、約５℃と約１５度の間、又は約５度と約２５℃の間の温度で撹拌される。幾つかの場合において、プロセス６の工程（１１−ｉｉｉ）の反応混合物は、約５℃で撹拌される。幾つかの場合において、プロセス６の工程（１１−ｉｉｉ）の反応混合物は、ほぼ室温で撹拌される。
【０２７８】
更なる実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｉｉｉ）の反応に適切な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又は他の適切な塩基から選択される。幾つかの実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｉｉｉ）の反応に適切な溶媒は、水酸化カリウムである。
【０２７９】
更なる実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｉｖ）の反応に適切な塩基は、有機塩基又は無機塩基である。制限のない例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又は任意の他の適切な塩基を含む。幾つかの実施形態において、上述のプロセス６の工程（１１−ｉｖ）の反応は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又は水酸化ナトリウムの存在下で行なわれる。任意の適切な溶媒は、プロセス６の工程（１１−ｉｖ）の反応のために選択され、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、ＮＭＰなどを含む。１つの実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｉｖ）の反応は、ＤＭＦ中で行なわれる。
【０２８０】
１つの実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｖ）での使用に適切な溶媒は、ＤＭＦである。代替的な実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｖ）での使用に適切な溶媒は、トルエン、ジクロロベンゼン、キシレン、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジオキサン、或いは任意の他の適切な溶媒である。更なる実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｖ）の反応に適切な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又は他の適切な塩基から選択される。幾つかの実施形態において、プロセス６の工程（１１−ｖ）の反応に適切な溶媒は、水酸化ナトリウムである。
【０２８１】
＜化合物１１の合成−第２の方法＞
異なる典型的な実施形態において、模式図１に記載される化合物１１の合成は、模式図３に記載される反応の順序を使用して達成された。
【０２８２】
【化８５】
2015525749.tif 000087
【０２８３】
１−ブロモナフタレンから出発し、適切なグリニャール試薬との反応は化合物６を提供する。
【０２８４】
その後、化合物１１は、次の工程を含むプロセス（プロセス７）によって調製される：
（１１−ｉ−Ａ）ヒドラジン水和物及び溶媒と化合物７を接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【０２８５】
【化８６】
2015525749.tif 000088
【０２８６】
（１１−ｉｉ−Ａ）化合物８を塩酸及び溶媒と接触させ、化合物８の塩酸塩を得る工程；
（１１−ｉｉｉ−Ａ）工程（１１−ｉｉ−Ａ）の塩におけるアミン基を保護し、以下の構造の化合物を得る工程：
【０２８７】
【化８７】
2015525749.tif 000089
【０２８８】
（１１−ｉｖ−Ａ）化合物８を塩酸及びエタノールと接触させ、化合物８の塩酸塩を得る工程；
（１１−ｖ−Ａ）工程（１１−ｉｖ−Ａ）の化合物８の塩酸塩を、塩基、チオホスゲン、及び溶媒と接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【０２８９】
【化８８】
2015525749.tif 000090
【０２９０】
（１１−ｖｉ−Ａ）工程（１１−ｖ−Ａ）の化合物９を、塩酸アミノグアニジン、塩基、及び溶媒を接触させ、以下の構造の化合物を得る工程：
【０２９１】
【化８９】
2015525749.tif 000091
【０２９２】
及び
（１１−ｖｉｉ−Ａ）工程（１１−ｖｉ−Ａ）の化合物１３を、塩基、水、及び溶媒と接触させ、化合物１１を得る工程。
【０２９３】
本明細書には、上述のプロセス７によって得られる化合物９が提供される。本明細書には、上述のプロセス７によって得られる化合物１１が提供される。本明細書には、上述のプロセス７によって得られる化合物１３が提供される。本明細書には、上述のプロセス７によって得られる化合物１４が提供される。
【０２９４】
本明細書には、上述のプロセス７によって得られ、且つ以下の構造を有する化合物８の塩化水素塩が提供される：
【０２９５】
【化９０】
2015525749.tif 000092
【０２９６】
１つの実施形態において、上述のプロセス７の工程（１１−ｉ−Ａ）での使用に適切な溶媒は、メタノール、エタノール、又はジクロロベンゼン、或いはそれらの任意の組み合わせである。１つの実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｉ−Ａ）での使用に適切な溶媒は、メタノールである。別の実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｉ−Ａ）での使用に適切な溶媒は、エタノールである。例えばＴＨＦなどの代替的な溶媒も、本明細書に示された実施形態の範囲内で熟考される。
【０２９７】
本明細書に示された実施形態の範囲内で、化合物８の対応する酸性塩の調製のために、クエン酸、酒石酸、酢酸、塩酸などを含むがこれらに限定されない、上述のプロセス７の工程（１１−ｉｉ−Ａ）、（１１−ｉｉｉ−Ａ）及び（１１−ｖ−Ａ）における他の酸及び／又は酸性塩の使用が、熟考される。本明細書に示された実施形態の範囲内で、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などを含む、プロセス７の工程（１１−ｉｉ−Ａ）での適切な溶媒の使用が、熟考される。１つの実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｉ−Ａ）で使用される溶媒は、ＭＴＢＥである。
【０２９８】
１つの実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｉｉｉ−Ａ）で使用される溶媒は、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルである。任意の他の適切なアミン保護基が使用され得る。１つの実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｉｉｉ−Ａ）の反応は、ブチルオキシカルボニル無水物、エタノール、トリエチルアミン、及びＭＴＢＥの存在下で行なわれ、化合物１４を提供する。
【０２９９】
１つの実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｖ−Ａ）での使用に適切な溶媒は、ジクロロメタンである。代替的な実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｖ−Ａ）での使用に適切な溶媒は、トルエン、ジクロロベンゼン、キシレン、或いは任意の他の適切な溶媒である。幾つかの場合において、プロセス７の工程（１１−ｖ−Ａ）の反応混合物は、約０℃と約１０℃の間、約５℃と約１５度の間、又は約５度と約２５℃の間の温度で撹拌される。幾つかの場合において、プロセス７の工程（１１−ｖ−Ａ）の反応混合物は、約５℃で撹拌される。幾つかの場合において、プロセス７の工程（１１−ｖ−Ａ）の反応混合物は、ほぼ室温で撹拌される。
【０３００】
更なる実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｖ−Ａ）の反応に適切な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又は他の適切な塩基から選択される。幾つかの実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｖ−Ａ）の反応に適切な溶媒は、水酸化カリウムである。
【０３０１】
更なる実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｖｉ−Ａ）の反応に適切な塩基は、有機塩基又は無機塩基である。制限のない例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又は任意の他の適切な塩基を含む。幾つかの実施形態において、上述のプロセス７の工程（１１−ｖｉ−Ａ）の反応は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又は水酸化ナトリウムの存在下で行なわれる。任意の適切な溶媒は、プロセス７の工程（１１−ｖｉ−Ａ）の反応のために選択され、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、ＮＭＰなどを含む。１つの実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｖｉ−Ａ）の反応は、ＤＭＦ中で行なわれる。
【０３０２】
１つの実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｖ−Ａ）での使用に適切な溶媒は、ＤＭＦである。代替的な実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｖｉｉ−Ａ）での使用に適切な溶媒は、トルエン、ジクロロベンゼン、キシレン、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジオキサン、或いは任意の他の適切な溶媒である。更なる実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｖｉｉ−Ａ）の反応に適切な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又は他の適切な塩基から選択される。幾つかの実施形態において、プロセス７の工程（１１−ｖｉｉ−Ａ）の反応に適切な溶媒は、水酸化ナトリウムである。
【０３０３】
＜最初の試みの欠点＞
模式図１に記載される反応の順序は、廃棄物を生じさせ、且つ廃棄物の処理のための追加費用を必要とする、銅（ＩＩ）臭化物の使用を必要とする。この手順の更なる欠点は、所望のレベルの純度を達成するために化合物１が２度分離されるということである。
【０３０４】
更に、化合物１１の合成は、上記の模式図２及び模式図３に記載されるような工程の長い順序、及び塩酸アミノグアニジンの使用を必要とする。化合物１３の除去はまた、更なる精製工程を必要とする。加えて、模式図３に示されるように、化合物８−Ｂは、化合物１１に関する所望のレベルの純度を達成するために、２度分離される。
【０３０５】
＜改善したプロセス＞
上記の及び模式図１−３における手順の欠点を回避するために、化合物１及び化合物４を含む式（Ｉ）の化合物の合成のための代替手順が、調査された。以下に記載される改善した手順は、特定の利点を有する。改善した手順は、化合物１又は化合物４を含む式（Ｉ）の化合物の製造に必要な工程の数を減少させる。改善したプロセスは、標的化合物のより容易な精製を可能にし、同じ化合物の二重の分離を必要としない。改善したプロセスは、塩酸アミノグアニジンの使用、及び、化合物１３の除去に必要な、結果として生ずる追加の精製工程を回避する。更に、以下に記載される改善したプロセスは、腐食性薬品の使用を回避し、上記の模式図１に記載される臭化銅反応からの廃棄物などの廃棄物を減少する。
【０３０６】
従って、化合物１及び化合物４を含む、式（Ｉ）の化合物の合成のための特定の新規なプロセスは、以下に記載されるように、及び本発明のセクションの概要において設計された。新規なプロセスにおける改善は、式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体としての、式（ＩＩ）の化合物の使用である。新規なプロセスにおける更なる改善は、トリアゾールの合成のために、アミノグアニジンの代わりに、ホルミルヒドラジンの使用である。ホルミルヒドラジンの利用は、古いプロセスの化合物１３などのセミカルバジドの形成を回避し、古いプロセスの化合物１３などの中間のセミカルバジドの除去に必要な精製工程を減少させる。
【０３０７】
＜式（ＩＩ）の化合物の合成＞
１つの実施形態において、以下の模式図４は、式（ＩＩ）の化合物の典型的な合成を記載する。
【０３０８】
【化９１】
2015525749.tif 000093
【０３０９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物を合成するプロセスが提供される。幾つかの実施形態において、化合物６は、式（ＩＩ）の化合物（例えば化合物２）へと形質転換される。幾つかの実施形態において、化合物６は、化合物７に形質転換される。幾つかの実施形態において、化合物７は、化合物８に形質転換される。更なる及び追加の実施形態において、化合物８は、化合物９に形質転換される。更なる及び追加の実施形態において、化合物９は、化合物１０に形質転換される。更なる又は追加の実施形態において、化合物１０は、化合物５に形質転換される。幾つかの実施形態において、化合物５は、式（ＩＩ）の化合物に形質転換される。
【０３１０】
幾つかの実施形態において、化合物６は、１以上のニトロ化剤の存在下で化合物７に形質転換される。適切なニトロ化剤の制限しない例は、ＨＮＯ３、酸を備えるＨＮＯ３（例えばＨ２ＳＯ４）、ＮＨ４ＮＯ３／トリフルオロ酢酸、硝酸イソアミル／ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、硝酸イソアミル／ＴｆＯＨ、Ｃｕ（ＮＯ３）／ＴＦＡＡ、ＡｇＮＯ３／Ｔｆ２Ｏ、及びＨｇ（ＮＯ３）２／ＨＮＯ３を含む。任意の適切な溶媒が、ニトロ化反応に使用される。幾つかの実施形態において、反応に使用される適切な溶媒は、ハロベンゼン（例えば、１，２−ジクロロベンゼン）、トルエン、水、イオン性液体、又はそれらの組み合わせである。
【０３１１】
幾つかの実施形態において、化合物７は、１以上の還元剤の存在下で化合物８を提供するために還元される。幾つかの実施形態において、適切な還元剤は、パラジウム（例えば、炭素上のパラジウム、炭素上の５％パラジウム、炭素上の１０％パラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、炭素上の塩化パラジウム）、酸化白金、ラネーニッケル、酢酸中の鉄金属（例えば、水性エタノール中のＦｅ／ＨＣｌ）、ＦｅＣｌ３／ＨＣｌ、酸におけるスズ（ＩＩ）塩化物、金属亜鉛、亜ジチオン酸ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、スーパーヒドリド、サマリウム二ヨウ化物、サマリウム金属（例えば、メタノール中のＳｍ（４等量）／ＮＨ４Ｃｌ）、硫化ナトリウム（例えば、水性のＮＨ４ＯＨ中の硫化ナトリウム／ＮＨ４Ｃｌ）、硫化水素／塩基、チタン（ＩＩＩ）塩化物、又は任意の他の適切なレダクターゼ法を含む。任意の適切な溶媒が、還元に使用され得る。幾つかの実施形態において、溶媒は、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ジオキサン、ブタノール、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、又はそれらの組み合わせである。
【０３１２】
１つの実施形態において、アミノ基を含む化合物８は、酸性塩へと任意に変換される。化合物８の酸性塩の合成に利用可能な酸の制限しない例は、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、マレイン酸、アジピン酸、ギ酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、塩酸、又は任意の他の適切な酸を含む。幾つかの実施形態において、化合物８の遊離アミンは、更なる工程において使用される。
【０３１３】
幾つかの実施形態において、化合物８は、チオニル転移試薬の存在下で化合物９に形質転換される。幾つかの実施形態において、チオニル転移試薬はチオホスゲンである。幾つかの実施形態において、化合物８又はその酸性塩は、チオホスゲン及び適切な塩基の存在下でチオイソシアナートに変換される。幾つかの実施形態において、塩基は、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、メタ珪酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、燐酸三ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化第一鉄、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化ルビジウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、又はリン酸カリウムである。特定の実施形態において、塩基は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。他の実施形態において、塩基は、アンモニア、トリエチルアミン、プロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、メチルジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アニリン、ピペリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）、又はピロリジンである。任意の適切な溶媒が、求核付加の形質転換に使用され得る。
【０３１４】
幾つかの実施形態において、チオニル転移試薬は、二硫化炭素、チオシアン酸ナトリウム、チオカルボニルジイミダゾール、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸亜鉛、チオシアン酸銀、又はチオシアン酸アンモニウムである。幾つかの例において、化合物８又はその塩は、二硫化炭素（ＣＳ２）の存在下でチオイソシアナートに変換される。更なる又は追加の実施形態において、反応は更に、水性のＮＨ４ＯＨ、その後、硝酸鉛（Ｐｂ（ＮＯ３）２）の追加を含む。代替的な実施形態において、化合物８又はその酸性塩及びＣＳ２の反応は更に、塩基、溶媒（例えばＴＨＦ）、その後ＴｓＣｌを含む。代替的な実施形態において、化合物８又はその酸性塩（例えば化合物８−Ａ）は、チオカルボニルジイミダゾール及び溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下で、チオイソシアナートに変換される。他の例において、化合物８又はその塩は、チオシアナート（例えばチオシアン酸ナトリウム）の存在下でチオイソシアナートに変換される。特定の実施形態において、チオシアネート（例えばチオシアン酸ナトリウム）との化合物８の反応物は、チオ尿素中間体を提供する。更なる又は追加の実施形態において、チオ尿素中間体からのアンモニアの除去は、化合物９を提供する。特定の実施形態において、チオ尿素中間体は、高温（例えば、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃、１９０℃、又は２００℃）に加熱され、化合物９を提供する。幾つかの実施形態において、化合物８の化合物９への任意の形質変換に使用される溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ジオキサン、ブタノール、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、又はそれらの組み合わせである。
【０３１５】
幾つかの実施形態において、化合物９は、求核試薬の存在下で化合物１０に形質転換される。幾つかの実施形態において、求核試薬はホルミルヒドラジンである。任意の適切な溶媒が、求核付加の形質転換に使用され得る。幾つかの実施形態において、溶媒は、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ジオキサン、ブタノール、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、又はそれらの組み合わせである。
【０３１６】
幾つかの実施形態において、化合物１０は、１以上の塩基の存在下で化合物５を提供するために環化される。任意の適切な塩基が、環化反応に使用され得る。幾つかの実施形態において、塩基は、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、メタ珪酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、燐酸三ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化第一鉄、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化ルビジウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、又はリン酸カリウムである。特定の実施形態において、塩基は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。他の実施形態において、塩基は、アンモニア、トリエチルアミン、プロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、メチルジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アニリン、ピペリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）、又はピロリジンである。任意の適切な溶媒が、求核付加の形質転換に使用され得る。幾つかの実施形態において、溶媒は、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ジオキサン、ブタノール、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、又はそれらの組み合わせである。
【０３１７】
幾つかの実施形態において、化合物５は、求電子試薬の存在下で式（ＩＩ）の化合物を提供するために、求核置換を受ける。幾つかの実施形態において、求電子試薬は、以下の構造を有する。
【０３１８】
【化９２】
2015525749.tif 000094
【０３１９】
幾つかの実施形態において、Ｘは脱離基である。特定の実施形態において、Ｘは、ハロ（例えば、ブロモ、ヨード、又はクロロ）、トシラート、メシレート、ベシレート、トリフラート、ノナフレート、フルオロスルホナート、又はＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｒはアルキルである。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−３アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テルペニル、ボルニル、アリル、リナリル、及び／又はゲラニルエーテルである。幾つかの実施形態において、ＲはＨである。任意の適切な溶媒が、求核置換の形質転換に使用され得る。幾つかの実施形態において、溶媒は、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ジオキサン、ブタノール、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、又はそれらの組み合わせである。
【０３２０】
上記で議論されるプロセス（模式図４）の幾つかの実施形態において、化合物又は中間体は分離され、任意の更なる精製工程の無い次の合成工程で使用される。特定の実施形態において、化合物又は中間体（例えば、化合物７、８、９、１０、５、又は式ＩＩの化合物）は、中間の分離又は精製の工程無しで使用される。幾つかの実施形態において、化合物又は中間体は、更なる合成工程で使用される前に精製される。特定の実施形態において、化合物又は中間体は結晶化によって精製される。幾つかの実施形態において、化合物又は中間体は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、又はそれらの組み合わせによって精製される。
【０３２１】
更なる実施形態において、以下の模式図５は、式（ＩＩ）の化合物の代替的な合成を記載する。
【０３２２】
【化９３】
2015525749.tif 000095
【０３２３】
上記の模式図５を参照すると、化合物６から出発し、ニトロ化反応物は化合物７を提供する。化合物７におけるニトロ基は、任意の適切なレダクターゼ法を使用してアミン（化合物８）へと還元される。１つの実施形態において、還元は、適切な溶媒の存在下で、水素ガス及び木炭上のパラジウムを使用して実行される。幾つかの実施形態において、パラジウムの触媒量が使用される（例えば、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、又は１０％）。幾つかの実施形態において、木炭上のパラジウムの化学量が使用される。１つの実施形態において、触媒水素化に適切な溶媒は、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ジクロロベンゼン、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３２４】
１つの実施形態において、アミノ基を含む化合物８は、酸性塩（例えば、シュウ酸塩）へと変換される。１つの実施形態において、アミン（化合物８）の酸性塩は、更なる工程で使用される（例えば、模式図５に示されるように）。
【０３２５】
１つの実施形態において、模式図５に示されるように、化合物８又はその酸性塩（例えば化合物８−Ａ）は、チオホスゲン及び適切な塩基の存在下でチオイソシアナート（化合物９）に変換される。そのような実施形態の幾つかにおいて、化合物８又はその塩からの化合物９の合成に適切な溶媒は、トルエンである。代替的な実施形態において、模式図４に従い、化合物８又はその塩からの化合物９の合成に適切な溶媒は、ジクロロベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、又は任意の他の適切な溶媒である。幾つかの場合において、反応混合物は、約０℃と約１０℃の間、約５℃と約１５℃の間、又は約５℃と約２５℃の間の温度で撹拌される。幾つかの場合において、反応混合物は、約５℃と約１００℃の間で撹拌される。幾つかの場合において、反応混合物は約５℃で撹拌される。幾つかの場合において、反応混合物は、ほぼ室温で撹拌される。更なる実施形態において、化合物８又はその塩からの化合物９の合成に適切な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又は他の適切な塩基から選択される。幾つかの実施形態において、化合物８又はその塩からの化合物９の合成に適切な塩基は、水酸化カリウムである。
【０３２６】
代替的な実施形態において、化合物８の遊離塩基は、チオシアン酸ナトリウムと水の存在下でチオイソシアナート化合物９に変換される。１つの実施形態において、反応に利用される溶媒は、ブタノール、エタノール、水、アセトニトリル、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＣＢ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、又は任意の他の適切な溶媒である。１つの実施形態において、反応混合物は、少なくとも１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、又は１５０℃の温度で撹拌される。幾つかの特異的な実施形態において、チオシアン酸ナトリウムとの化合物８の遊離塩基の反応は、少なくとも１３０℃の温度で、水とキシレンの存在下で行なわれる。本明細書に示された実施形態の範囲内で、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸亜鉛、チオシアン酸銀、チオシアン酸アンモニウム、又は他の適切な試薬などの他のチオシアネートの使用も、熟考される。
【０３２７】
チオイソシアナート化合物９は、ホルミルヒドラジン及び適切な溶媒の存在下で、化合物１０に変換される。１つの実施形態において、溶媒はＤＭＦである。代替的な実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、又は任意の他の適切な溶媒である。有利に、この工程は、模式図２及び模式図３において上述されるような化合物１３の形成を回避する。
【０３２８】
化合物１０は、適切な塩基、水、及び溶媒を使用して化合物５へと環化される。１つの実施形態において、塩基は重炭酸カリウムである。代替的な実施形態において、塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又は任意の他の適切な塩基から選択される。１つの実施形態において、化合物１０の化合物５への変換に利用される溶媒は、ＤＭＦである。他の実施形態において、化合物１０の化合物５への変換に利用される溶媒は、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＣＭ、ＤＣＢ、エタノール、メタノール、ジオキサン、ＮＭＰ、又は任意の他の適切な溶媒である。
【０３２９】
化合物５は、任意の適切な塩基、及び脱離基を含む式（ＩＶ）の酢酸エステルの存在下で、式（ＩＩ）の化合物に変換される。１つの実施形態において、臭素酢酸メチル
【０３３０】
【化９４】
2015525749.tif 000096
【０３３１】
又はクロロ酢酸メチル
【０３３２】
【化９５】
2015525749.tif 000097
【０３３３】
との化合物５の反応は、Ｒがメチルである式（ＩＩ）の化合物を提供する（化合物２）。異なる実施形態において、化合物５の反応は、臭素酢酸メチル
【０３３４】
【化９６】
2015525749.tif 000098
【０３３５】
又はクロロ酢酸メチル
【０３３６】
【化９７】
2015525749.tif 000099
【０３３７】
と共に行なわれ、Ｒがエチルである式（ＩＩ）の化合物を提供する（化合物２Ａ）。任意の適切な溶媒が使用される。１つの実施形態において、溶媒はＤＭＦである。代替的な実施形態において、溶媒は、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などである。１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、冷却した酢酸エチル及びイソプロパノール及び／又はそれらの組み合わせで、任意に洗浄されるウェットケーキ（ｗｅｔ  ｃａｋｅ）として分離される。
【０３３８】
＜式（ＩＩ）の化合物からの式（Ｉ）の化合物の合成＞
模式図６ａは、式（Ｉ）の化合物の典型的な合成を記載する。
【０３３９】
【化９８】
2015525749.tif 000100
【０３４０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、化合物１を合成するプロセスが提供される。式（ＩＩ）の化合物の合成が、上述されてきた（例えば、模式図１、４、及び５）。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物１に形質転換される。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に形質転換される。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物に形質転換される。更なる又は追加の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、化合物１に形質転換される。
【０３４１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、臭素化剤の存在下で臭素化され、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、Ｒ＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物の臭素化は、化合物１を提供する。特定の実施形態において、臭素化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｂｒ２、ＢｒＣｌ／Ｂｒ２、テトラブチルアンモニウムトリ臭化物、臭化アンモニウム／オキソン（メタノール及び／又は水における）、セレンジブロミド、ＦｅＢｒ３／Ｂｒ２、ＡｌＣｌ３／Ｂｒ２、ＦｅＣｌ３／Ｂｒ２、ＺｎＣｌ２／Ｂｒ２、１，２−ジピリジニウムトリブロミド−エタン、ＮＢＳ／酸（トリフルオロメタンスルホン酸及びＢＦ３−Ｈ２Ｏ）、ＮＢＳ／濃硫酸、ＮＢＳ／テトラブチルアンモニウム臭化物、ＬｉＢｒ／ＰｈＩ／ｍ−クロ濾過安息香酸／ＴｓＯＨ、ＡｕＣｌ３／ＮＢＳ、ＮＢＳ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラブロモベンゼン−１，３−ジスルホニルアミド／ポリ［Ｎ−ブロモベンゼン−１，３−ジスルホニルアミド］、ＬｉＴＭＰ／ＺｎＣｌ２／Ｂｒ２、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２／Ｂ２ｐｉｎ２／ｄｔｂｐｙ／ＣｕＢｒ２、又は［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２／Ｂ２ｐｉｎ２／ｄｔｂｐｙ／ＣｕＣｌ２である。任意の適切な溶媒が、臭素化に使用され得る。幾つかの実施形態において、溶媒は、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ジオキサン、ブタノール、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、又はそれらの組み合わせである。
【０３４２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、塩基の存在下で任意に水素化され、Ｍが陽イオンである式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。特定の実施形態において、Ｍは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｂａ＋、Ｃａ＋、又は任意の他の適切な陽イオンから選択される。幾つかの実施形態において、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化第一鉄、水酸化カルシウム、アンモニア、又は任意の他の適切な塩基である。特定の実施形態において、塩基は、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、メタ珪酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、燐酸三ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸セシウム、又はリン酸カリウムである。任意の適切な溶媒が、臭素化に使用され得る。幾つかの実施形態において、溶媒は、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ジオキサン、ブタノール、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、溶媒は水である。
【０３４３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、酸で任意に処理され、化合物１を提供する。幾つかの実施形態において、酸は、臭化水素酸、硫酸、塩酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、フルオロアンチモン酸、フルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クエン酸、ギ酸、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、又は任意の適切な酸である。任意の適切な溶媒が、遊離酸化合物１を提供するために使用され得る。幾つかの実施形態において、溶媒は、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ジオキサン、ブタノール、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、溶媒は酢酸エチル及びヘプタンである。
【０３４４】
上述のプロセス（模式図６ａ）の幾つかの実施形態において、化合物（例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ａ）の化合物、及び化合物１）は分離され、任意の更なる精製工程無しで次の合成工程で使用される。特定の実施形態において、化合物（例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ａ）の化合物、及び化合物１）は、中間の分離又は精製工程無しで使用される。特定の実施形態において、化合物（例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ａ）の化合物、及び化合物１）は、更なる合成工程で使用される前に精製される。特定の実施形態において、化合物（例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ａ）の化合物、及び化合物１）は、結晶化によって精製される。幾つかの実施形態において、化合物（例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ａ）の化合物及び化合物１）は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、又はそれらの組み合わせによって精製される。
【０３４５】
模式図６ｂは、化合物１及び化合物４を含む式（Ｉ）の化合物の典型的な合成を記載する。
【０３４６】
【化９９】
2015525749.tif 000101
【０３４７】
適切な溶媒における、式（ＩＩ）の化合物の、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）との反応は、式（ＩＩＩ）の化合物を供給する。ＮＢＳ媒介反応に適切な溶媒は、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、又は任意の他の適切な溶媒を含む。式（ＩＩＩ）の化合物におけるエステル基は、式（Ｉ）の化合物の塩、即ち、ＭがＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、又は任意の他の適切な陽イオンから選択される式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供するために任意に加水分解される。酸性塩は、任意に分離及び／又は結晶化される。式（Ｉ−Ａ）の化合物は、酸の存在下で化合物１に変換される。化合物１は、適切な溶媒又は溶媒の混合物から任意に結晶化される。
【０３４８】
特異的な実施形態において、模式図７は、化合物１及び化合物４の合成を記載する。
【０３４９】
【化１００】
2015525749.tif 000102
【０３５０】
従って、本明細書には、以下の構造を有する化合物１を調製するプロセス（プロセス８）が提供され：
【０３５１】
【化１０１】
2015525749.tif 000103
【０３５２】
前記プロセスの改善は、以下の構造の化合物：
【０３５３】
【化１０２】
2015525749.tif 000104
【０３５４】
を、臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ））及び溶媒と接触させることである。
【０３５５】
１つの実施形態において、溶媒はＴＨＦである。代替的な実施形態において、溶媒はＤＭＦ、アセトニトリル、又は任意の他の適切な溶媒である。
【０３５６】
１つの例において、ＮＢＳはＴＨＦ中の化合物２の溶液に加えられ、一方でＴＨＦ溶液は、略室温と約３２℃の間の温度で維持される。１つの実施形態において、反応混合物はその後、室温と約３２℃の間の温度で、少なくとも１２時間、撹拌される。代替的な実施形態において、反応混合物は、少なくとも２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、２０時間、２４時間以上、撹拌される。１つの場合において、反応混合物アッセイにおける化合物２の含有量が、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により≧１．５％の領域である場合、ＮＢＳの追加の量が反応混合物に加えられる。１つの実施形態において、少なくとも１２時間、反応混合物を撹拌した後、及び／又はＮＢＳの追加の量を任意に加えた後、反応混合物アッセイは、化合物２のＨＰＬＣによって≦１．５％の領域を示す。別の実施形態において、少なくとも１２時間、反応混合物を撹拌した後、及び／又はＮＢＳの追加の量を任意に加えた後、反応混合物アッセイは、化合物２のＨＰＬＣによって≦０．２％の領域を示す。
【０３５７】
１つの実施形態において、化合物１の合成のためのプロセスは更に、
（１−ｉ）溶媒（例えばトルエン）で反応混合物を抽出し、その間に混合物を約２℃と約７℃の間の温度で維持する工程；
（１−ｉｉ）ＮＢＳがＨＰＬＣアッセイにより水相において検出不能となるまで、二亜硫酸ナトリウム溶液で工程（１−ｉ）の有機相を１回以上逆抽出する工程；
（１−ｉｉｉ）水で工程（１−ｉｉ）の有機相を洗浄する工程；
（１−ｉｖ）水相が少なくとも８のｐＨを有するまで、重炭酸ナトリウム溶液で工程（１−ｉｉｉ）の有機相を１回以上洗浄する工程；及び
（１−ｖ）以下の構造の化合物を含む有機相を集める工程を含む：
【０３５８】
【化１０３】
2015525749.tif 000105
【０３５９】
１つの場合において、プロセスは更に、減圧下で工程（１−ｖ）の有機相を任意に濃縮して、化合物３を得る工程を含む。
【０３６０】
１つの場合において、プロセスは更に、
（１−ｖｉ）有機相中の化合物３のピーク面積がＨＰＬＣアッセイにより５０ｍＡＵ未満となるまで、塩基（例えば水酸化ナトリウム）の溶液と請求項７の工程（１−ｖ）の有機相を接触させる工程；及び
（１−ｖｉｉ）以下の構造の化合物を含む水相を集める工程を含む：
【０３６１】
【化１０４】
2015525749.tif 000106
【０３６２】
１つの場合において、プロセスは更に、
（１−ｖｉｉｉ）減圧下で請求項８の工程（１−ｖｉｉ）の水相を濃縮する工程；
（１−ｉｘ）水を加えて、工程（１−ｖｉｉｉ）の混合物の量を、約５．５±５％（工程（１−ｖｉｉｉ）の水相における化合物１の計算されたＨＰＬＣアッセイ重量）に調整する工程；
（１−ｘ）工程（１−ｉｘ）の混合物を冷却して、結晶性化合物４を含む懸濁液を得る工程；及び
（１−ｘｉ）工程（１−ｘ）の懸濁液を濾過して、結晶性化合物４を含むウェットケーキを得る工程を含む。
【０３６３】
１つの場合において、プロセスは更に、工程（１−ｘｉ）のウェットケーキを任意に乾燥して化合物４を得る工程を含む。
【０３６４】
１つの場合において、プロセスは更に、
（１−ｘｉｉ）水中で請求項１０の工程（１−ｘｉ）のウェットケーキを溶解する工程；
（１−ｘｉｉｉ）工程（１−ｘｉｉ）の溶液に溶媒（例えば酢酸エチル）を加える工程；
（１−ｘｉｖ）酸（例えば２４％の臭化水素酸）を加え、その間、３５℃未満に反応混合物の温度を維持し、約２．０と約４．０の間に反応混合物のｐＨを維持する工程；及び
（１−ｘｖ）化合物１を含む有機相を分離する工程、を含む。
【０３６５】
１つの場合において、プロセスは更に、
（１−ｘｖｉ）減圧下で請求項１０の工程（１−ｘｖ）の有機相を濃縮する工程；
（１−ｘｖｉｉ）少なくとも８時間、約３２℃と約３８℃の間で、工程（１−ｘｖｉ）の混合物を撹拌する工程；
（１−ｘｖｉｉｉ）工程（１−ｘｖｉｉ）の混合物に共溶媒（例えばｎ−ヘプタン）を加え、混合物を冷却する工程；及び
（１−ｘｉｘ）工程（１−ｘｖｉｉｉ）の懸濁液を濾過して化合物１を得る工程を含む。
【０３６６】
１つの実施形態において、上述の工程（１−ｘｉｘ）は、結晶性化合物１をもたらす。化合物１の結晶多形は、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／２０２３３及びＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／６７６５７に記載され、化合物１及び／又は化合物４の多形の開示は、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／２０２３３及びＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／６７６５７に記載され、それらは、引用により本明細書に組み込まれる。
【０３６７】
１つの態様において、本明細書には、ＨＰＬＣアッセイ上の領域ごとに化合物３のわずか０．１％しか有していない、化合物１が提供される。１つの実施形態において、化合物３のわずか０．１％しか有していない化合物１は、上述のプロセスによって得られる。更なる態様において、本明細書には、ＨＰＬＣアッセイ上の領域ごとに化合物２のわずか０．１％、及び化合物３のわずか０．１％しか有していない、化合物１が提供される。また別の態様において、本明細書には、純度が≧９８％の化合物１が提供される。更なる態様において、本明細書には、純度が≧９９％の化合物が提供される。前述の実施形態の何れかにおいて、純度はＨＰＬＣアッセイによって決定される。前述の実施形態の何れかにおいて、化合物１は、プロセス１、プロセス２、プロセス３、プロセス４、プロセス５、プロセス６、プロセス７、又はプロセス８、或いはそれらの任意の組み合わせによって調製される。
【０３６８】
＜本明細書に開示された化合物の更なる形態＞
＜異性体＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上の二重結合を含む。本明細書で提供される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内の、全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの状況において、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を備えており、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書で提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の分取工程、組み合わせ、又は相互変換から得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が調製される（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分割される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーはその後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
【０３６９】
＜標識化合物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、それらの同位体的に標識化した形態で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体的に標識化した化合物の投与による、疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物としての前記同位体的に標識化した化合物の投与による、疾患の処置方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、同位体的に標識化した化合物を含み、それは、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本明細書に挙げられるものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫酸、フッソ、及び塩化物の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなど）である。本明細書に記載される化合物、及び、前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含むそれらの代謝物質、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体的に標識化した化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。トリチウム化した、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃの同位体は、調製と検出能の緩和のために特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈなどの重同位元素による置換は、例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体的に標識化した化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０３７０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む、他の手段により標識化される。
【０３７１】
＜薬学的に許容可能な塩＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩の投与による、疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物としての前記薬学的に許容可能な塩の投与による、疾患の処置方法を含む。
【０３７２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性の基を備え、それ故、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機又は有機の塩基、及び無機並びに有機の酸の何れかと反応する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中に、又は遊離形態にある精製した化合物を適切な酸或いは塩基と反応させ、それにより形成される塩を分離することにより、インサイツで調製される。
【０３７３】
薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物の、無機質、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩を含み、そのような塩は、アセタート、アクリラート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチラート、ブチン−１，４−ジオアート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロベンゾエート、塩化物、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、デカノアート、ジグルコナート、二水素リン酸塩、ジニトロベンゾアート、硫酸ドデシル、エタンスルホナート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グリコラート、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨウ化物、イソブチラート、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、マンデル酸塩、ｅメタ燐酸塩、メタンスルホナート、メトキシベンゾアート、安息香酸メチル、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１−ナフタレンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクラート、ピバレート、プロピオナート、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオラート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタラート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホナート、サリチル酸塩、スクシナート、硫酸塩、亜硫酸塩、スクシナート、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホナート、酒石酸塩、チオシアネート、トシラートウンデカノアート、及びキシレンスルホナートを含む。
【０３７４】
更に、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸と反応させることにより形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得、前記無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み；及び、前記有機酸は、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などを含む。幾つかの実施形態において、シュウ酸などであるが、一方で薬学的に許容可能でない他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、利用される。
【０３７５】
幾つかの実施形態において、遊離酸基を含む、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの、ヒドロキシド、カルボナート、重炭酸塩、硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は、薬学的に許容可能な有機の第一、第二、又は第三アミンと、反応する。代表的なアルカリ又はアルカリ土類の塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウムの塩などを含む。塩基の実例となる例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含む。
【０３７６】
塩基付加塩の形成に役立つ代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含む任意の塩基性窒素含有基の四級化を含むことを、理解されたい。幾つかの実施形態において、水溶性又は油溶性、或いは分散可能な生成物が、そのような四級化によって得られる。本明細書に記載される化合物は、親化合物に存在する酸性のプロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）により置き換えられる；又は有機塩基と調和する場合に形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得る。塩基付加塩はまた、本明細書に記載される化合物の遊離酸形態と、薬学的に許容可能な無機又は有機の塩基とを反応させることにより調整され得、有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基を含み、無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含むが、これらに限定されない。加えて、開示される化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製され得る。
【０３７７】
＜溶媒和物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としての前記溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３７８】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、幾つかの実施形態においては、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水である時に形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製又は形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製される。更に、本明細書中に提供される化合物は、溶媒和形態と同様、非溶媒和形態で存在することがある。一般的に溶媒和形態は、本明細書中に提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０３７９】
＜多形＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は多形として存在する。本発明は、そのような多形の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としての前記多形の投与により疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３８０】
故に、本明細書に記載される化合物は、多形として知られるそれらの結晶形態を全て含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の配置を充填する異なる結晶を含む。特定の例においては、多形体は、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。特定の例において、再結晶溶媒、晶析速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こす。
【０３８１】
＜多形形態１＞
１つの実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形形態１は、表１Ａ又は表１Ｂに要約された回折パターンによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態において、本明細書には、表１Ａ又は１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、表１Ａ又は１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表１Ａ又は１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表１Ａ又は１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表１Ａ又は１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２０のピーク、又は表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも３０のピークを含む、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形が提供される。
【０３８２】
【表１】
2015525749.tif 000107
【０３８３】
本明細書に提供される１つの実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形形態１は、１０．３２、１８．８４、及び２０．７５°の２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。更なる実施形態において、多形形態１は、６．８０、２１．５４、２４．９７、２５．５３、２７．２８、及び２７．６０°の２θ±０．１°２θで現われる、少なくとも１つのピークを更に特徴とする。更なる実施形態において、多形形態１は、６．８０、２１．５４、２４．９７、２５．５３、２７．２８、及び２７．６０°の２θ±０．１°２θで現われる、少なくとも２つのピークを更に特徴とする。また更なる実施形態において、多形は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【０３８４】
＜多形形態２＞
１つの実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形形態２は、表２Ａ又は表２Ｂに要約された回折パターンによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態において、本明細書には、表２Ａ又は２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、表２Ａ又は２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表２Ａ又は２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表２Ａ又は２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表２Ａ又は２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２０のピーク、又は表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも３０のピークを含む、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形が提供される。
【０３８５】
【表２】
2015525749.tif 000108
【０３８６】
本明細書に提供される１つの実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形形態２は、１０．４６、１８．７６、及び１９．８３°の２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。更なる実施形態において、多形形態２は、１８．２１、又は２３．０８°の２θ±０．１°２θで現われる、少なくとも１つのピークを更に特徴とする。更なる実施形態において、多形形態２は、１８．２１、又は２３．０８°の２θ±０．１°２θで現われる、２つのピークを更に特徴とする。また更なる実施形態において、多形形態２は、図５に示されるＸ線粉末回折パターンとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【０３８７】
特定の例において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形は、カルボン酸の非晶質固形状態の形態と比較して増加した安定性を示すと見出された。幾つかの例において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形の安定性の改善は、カルボン酸の非晶質固形状態の形態で調製される製薬の剤形と比較される場合に、与えられた剤形に存在する投与量の変異性の減少、最終の医薬製品に不純物がある状態での減少、及び処方した剤形の貯蔵寿命の改善を示す、製薬の剤形の調製を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される多形（例えば、形態１又は形態２）は、促進条件下（例えば４０℃−７５％のＲＨ）で少なくとも３ヵ月間、促進条件下（例えば４０℃−７５％のＲＨ）で少なくとも４ヵ月間、促進条件下（例えば４０℃−７５％のＲＨ）で少なくとも５ヵ月間、促進条件下（例えば４０℃−７５％のＲＨ）で少なくとも６ヵ月間、促進条件下（例えば４０℃−７５％のＲＨ）で少なくとも９ヵ月間、促進条件下（例えば４０℃−７５％のＲＨ）で少なくとも１２ヵ月間、及び／又は（ｉｉ）長期条件下（例えば２５℃−６０％のＲＨ）で少なくとも１２ヵ月間、長期条件下（例えば２５℃−６０％のＲＨ）で少なくとも１８ヵ月間、長期条件下（例えば２５℃−６０％のＲＨ）で少なくとも２４ヵ月間、分解がないことを実証する（例えば、０．０１重量％未満、０．１重量％未満、０．５重量％未満）。
【０３８８】
加えて、特定の例において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形は、重量蒸気吸着（ＧＶＳ）研究によって決定されるような他の固形状態と比較して、減少した吸湿性を示す。図１２は、形態１及び形態２に関するＧＶＳ研究を示す。形態１は、高湿度で＜０．２％ｗ／ｗを吸着すると見出され、形態２は、高湿度で＜０．１％のｗ／ｗを吸着すると見出された。吸湿性の減少のこの特性は、固形の製薬の剤形の調製を大いに支援する。
【０３８９】
＜多形形態Ａ＞
１つの実施形態において、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形形態Ａは、表１Ａ又は表１Ｂに要約された回折パターンによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態において、本明細書には、表１Ａ又は１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、表１Ａ又は１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表１Ａ又は１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表１Ａ又は１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表１Ａ又は１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２０のピーク、又は表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも３０のピークを含む、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形が提供される。
【０３９０】
【表３】
2015525749.tif 000109
【０３９１】
本明細書に提供される１つの実施形態において、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形形態Ａは、４．９０、９．８３、及び２５．２９°の２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。更なる実施形態において、多形形態Ａは、６．８６、８．４１、１０．１３、１７．９２、及び２３．１０°の２θ±０．１°２θで現われる、少なくとも１つのピークを更に特徴とする。更なる実施形態において、多形形態Ａは、６．８６、８．４１、１０．１３、１７．９２、及び２３．１０°の２θ±０．１°２θで現われる、少なくとも２つのピークを更に特徴とする。また更なる実施形態において、多形は、図１３に示されるＸ線粉末回折パターンとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【０３９２】
＜多形形態Ｂ＞
１つの実施形態において、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形形態Ｂは、表２Ａ又は２Ｂに要約された回折パターンによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態において、本明細書には、表２Ａ又は２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも２つのピークを含む、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、表２Ａ又は２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピーク、表２Ａ又は（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表２Ａ２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１２のピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１４のピーク、又は表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１６のピークを含む、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形が提供される。
【０３９３】
【表４】
2015525749.tif 000110
【０３９４】
本明細書に提供される１つの実施形態において、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形形態Ｂは、４．２２、８．５１、及び１６．９５°の２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。更なる実施形態において、多形形態Ｂは、１２．８０°の２θ±０．１°２θで現われるピークを更に特徴とする。また更なる実施形態において、多形は、図１７に示されるＸ線粉末回折パターンとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【０３９５】
＜多形形態Ｂ’＞
１つの実施形態において、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形形態Ｂ’は、図１９に要約された回折パターンによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを示す。
【０３９６】
＜非晶質固形状態の形態との混合＞
特定の実施形態において、本明細書に記載される多形の何れか（例えば、形態１）は、特定の量の非晶質の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートを任意に含む（又は、混ぜ合わせられる、或いは組み合わせられる）。幾つかの実施形態において、多形（例えば形態１）の非晶質の構成要素又は多形の組み合わせは、多形又は多形の組み合わせの５０重量％未満、多形又は多形の組み合わせの２５重量％未満、多形又は多形の組み合わせの１５重量％未満、多形又は多形の組み合わせの１０重量％未満、或いは多形又は多形の組み合わせの５重量％未満を含む。
【０３９７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される多形の何れか（例えば、形態Ａ）は、特定の量の非晶質のナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートを任意に含む（又は、混ぜ合わせられる、或いは組み合わせられる）。幾つかの実施形態において、多形（例えば形態Ａ）の非晶質の構成要素又は多形の組み合わせは、多形又は多形の組み合わせの５０重量％未満、多形又は多形の組み合わせの２５重量％未満、多形又は多形の組み合わせの１５重量％未満、多形又は多形の組み合わせの１０重量％未満、或いは多形又は多形の組み合わせの５重量％未満を含む。
【０３９８】
＜粒子サイズ＞
特定の実施形態において、本明細書には、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形粒子（例えば、結晶、又は結晶の構成要素を含む）が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、約５−５０ミクロンの粒子サイズを有する、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの多形（例えば、結晶、又は結晶の構成要素を含む）が提供される。幾つかの実施形態において、平均粒子サイズは、少なくとも１０ミクロン、１５−５０ミクロン、１５−３５ミクロン、３５−４５ミクロン、３５−４０ミクロン、約４０ミクロンなどである。幾つかの実施形態において、平均直径が５又は１０ミクロン以下の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの粒子（例えば、結晶、又は形態１の多形など結晶構成要素を含む）は、小さな直径と比較して、安定性パラメーターを向上させた。
【０３９９】
＜プロドラッグ＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグの投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としての前記プロドラッグの投与により疾患を処置する方法を更に提供する。
【０４００】
プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、個体への投与及びその後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、幾つかの過程を介して、活性な、又はより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度又は幾つかの他の特性を与える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び／又は変更されると、活性薬物が生成される。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与することが簡単であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。幾つかの例において、プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、それは、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる転送を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、一旦水溶性が有益な細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。（例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１を参照）。
【０４０１】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強するための調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計される。今日までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするため、治療用化合物の有効な水溶性を高めることであった。
【０４０２】
加えて、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、当該技術分野で既知の、本明細書に記載される方法によって調製され得る（更なる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９４，  ４，  １９８５を参照）。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤と反応させることにより調製され得、カルバミル化剤は、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート（ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、炭酸パラニトロフェニルなどであるが、これらに限定されない。プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記される誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。
【０４０３】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ酸、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基への、アミド又はエステルの結合を通じて共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然発生のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含む。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合される化合物を含む。幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アルキルエステルとして含む化合物を含む。そのような実施形態の幾つかにおいて、アルキルエステルは、化合物１を提供するためにインビボで開裂する。エステルの限定されない例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テルペニル、ボルニル、アリル、リナリル、又はゲラニルのエステルを含む。
【０４０４】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸共役体、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルを含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基を有する化合物は、プロドラッグに変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導され得る。特定の例において、これらプロドラッグ部分の全ては、限定されないがエーテル、アミン、及びカルボン酸の機能性を含む基を組み込む。
【０４０５】
ヒドロキシプロドラッグは、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，  １９，  １１５」に概説されるように、限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、及びエステルを含むジスルフィドなどのエステル；エーテル、アミド、カルバマート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む。
【０４０６】
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基及び基の組み合わせ：
【０４０７】
【化１０５】
2015525749.tif 000111
【０４０８】
同様にスルホンアミド及びホスホンアミドを含む。
【実施例】
【０４０９】
以下に提供される実施例と調製物は、本発明の化合物、及び前記化合物を調製する方法を更に示し且つ例証する。本発明の範囲が、以下の実施例及び調製物の範囲によって任意の方法で限定されないことを、理解されたい。
【０４１０】
＜実施例１Ａ：化合物２の合成＞
【０４１１】
【化１０６】
2015525749.tif 000112
【０４１２】
ジメチルホルムアミド（２．６３ｋｇ±５％＜＞２．８Ｌ±５％）をリアクターに加える（ｃｈａｒｇｅ）。２７℃と３５℃の間の温度にジメチルホルムアミドを加熱する。２７℃と３５℃の間に温度を維持する間に、化合物５（１．０ｋｇ±１％）を同じリアクターに一度に加える。２７℃と３５℃の間、例えば、２８℃と３３℃の間に温度を維持する間に、ブロモ酢酸メチル（０．６００８／Ｍ×１００ｋｇ±１％＜＞０．３６２０／Ｍ×１００Ｌ±１％）を反応混合物に加え、ここで、Ｍは％領域においてＧＣによるブロモ酢酸メチルの純度である。ブロモ酢酸メチルの添加物はわずかに発熱性である。
【０４１３】
２７℃と３５℃の間、例えば２８℃と３３℃の間の温度で、少なくとも１０分及び２０分以下の間、混合物を撹拌する。
【０４１４】
２７℃と３５℃の間に温度を維持する間、少なくとも３０分と７０分以下の期間にわたり、反応混合物に重炭酸ナトリウム（０．３１４ｋｇ±１％）を一度に加える。重炭酸ナトリウムを一度に加える間、気体の二酸化炭素を放出する。
【０４１５】
２７℃と３５℃の間、例えば２８℃と３３℃の間の温度で、少なくとも１時間及び４時間以下の間、混合物を撹拌する。５℃と１０℃の間の温度に反応混合物を冷却し、その後、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングする。
【０４１６】
化合物５の含有量がＨＰＬＣにより０．２０％の領域未満、優先的にはＨＰＬＣにより０．５０％の領域未満である場合、反応は完了したと考えられる。反応の完了が第２サンプルの後に達成されない場合、２７℃と３５℃の間の温度に反応混合物を加熱する。２７℃と３５℃の間、例えば２８℃と３３℃の間に温度を維持する間、反応混合物にブロモ酢酸メチル（０．０１７２／Ｍ×１００ｋｇ±１％＜＞０．０１０３／Ｍ×１００Ｌ±１％）を加える。２７℃と３５℃の間、例えば２８℃と３３℃の間の温度で、少なくとも３０分及び２時間以下の間、混合物を撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングする。
【０４１７】
反応が完了した場合、５℃と２０℃の間に温度を維持する間、少なくとも１５分間、オゾン化し脱イオン化した水（９．０Ｌ±５％）を反応混合物に加える。追加中、気体の二酸化炭素を放出することができる。オゾン化し脱イオン化した水の添加物は、わずかに発熱性である。５℃と１０℃の間に温度を維持する間に少なくとも３０分間、混合物を撹拌する。
【０４１８】
５℃と２０℃の間に温度を維持する間、少なくとも１０分にわたり、オゾン化し脱イオン化した水（１．４７Ｌ±５％）中の重炭酸ナトリウム（０．１０５ｋｇ±１％）の溶解によって以前に調製した溶液を、混合物のｐＨが６．７と８．０の間、例えば６．９と７．３の間になるまで、混合物に加える。５℃と１０℃の間に温度を維持する間、少なくとも６０分間、懸濁液を撹拌する。懸濁液を濾過する。５℃と１０℃の間の温度に以前に冷却した、オゾン化し脱イオン化した水（２．０Ｌ±５％）で２回、ウェットケーキを洗浄する。
【０４１９】
０℃と５℃の間の温度に以前に冷却した、酢酸エチル（０．０９ｋｇ±５％＜＞０．１Ｌ±５％）及びイソプロピルアルコール（０．７９ｋｇ±５％の＜＞１．０Ｌ±５％）の混合物で２回、ウェットケーキを洗浄する。
【０４２０】
含水量（カールフィッシャーの分析による）が、０．５％のｗ／ｗ未満又はそれに等しい、優先的には０．１％のｗ／ｗ未満又はそれに等しく、ＧＣによる酢酸エチルの含有量が２００ｐｐｍ未満又はそれに等しく、ＧＣによるイソプロピルアルコールの含有量が６００ｐｐｍ未満又はそれに等しく、ジメチルホルムアミドの含有量が１００００ｐｐｍ未満又はそれに等しい場合、４５℃未満の温度で、真空下でウェットケーキを乾燥する。
【０４２１】
＜実施例１Ｂ：化合物２の合成＞
＜メチル２−（（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）アセタートの大規模調製＞
メチル２−（（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）アセタートの大規模調整のためのロットサイズは、１．０ｋｇである。化学量論の収率は１２６．９５％ｗ／ｗであると計算され、予測収率は１２０±６％ｗ／ｗ（９５±５％モーラー）である。
【０４２２】
＜工程１＞
ジメチルホルムアミド（２．８６ｋｇ±５％；３．０５Ｌ±５％）をリアクターに入れ、１５−２３℃に加熱する。リアクターに４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１．０ｋｇ±１．５％）を一度に加え、１５℃と２３℃の間に温度を維持する。リアクターに重炭酸ナトリウム（０．１６１ｋｇ±１％）を加え、１５℃と２３℃の間に温度を維持する。リアクターにブロモ酢酸メチル（０．６０９５ｋｇ±１％；０．３６７２Ｌ±１％）を加え、１５℃と３０℃の間、好ましくは１７℃と２１℃の間に温度を維持する。
【０４２３】
ブロモ酢酸メチルの純度が＜９９．０％（ＧＣによる）である場合、式：０．６０６５／Ｍ×１００ｋｇ±１％；０．３６５４／Ｍ×１００Ｌ±１％（Ｍはブロモ酢酸メチルの純度である（％領域におけるＧＣによる））に従った量を加える。ブロモ酢酸メチル添加物はわずかに発熱性である。ジメチルホルムアミド（０．１９ｋｇ±５％；０．２Ｌ±５％）で供給配管をすすぎ、すすいだものをリアクターに加え、１５℃と３０℃の間、好ましくは１７℃と２１℃の間の温度で維持した。
【０４２４】
少なくとも２０分及び４０分以下の間、混合物を撹拌し、１５℃と３０℃の間、好ましくは１７℃と２１℃の間の温度で維持する。少なくとも２０分ではあるが１２０分以下にわたり、リアクターに重炭酸ナトリウム（０．１６１ｋｇ±１％）を一度に加え、１５℃と３０℃の間に温度を維持する。重炭酸ナトリウムの追加が吸熱性であり、気体の二酸化炭素が放出されることに注意する。少なくとも１時間及び８時間以下、混合物を撹拌し、１５℃と３０℃の間、好ましくは１７℃と２１℃の間に温度を維持する。
【０４２５】
４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールの含有量がＨＰＬＣにより１．０％の領域未満、好ましくはＨＰＬＣにより０．５０％の領域未満の場合、反応は完了したと考えられる。反応物が完了した場合、工程３を進める。反応が完了していない場合、ＨＰＬＣ分析のために別のサンプルを採取する；反応がまだ完了していない場合は、工程２を進める。
【０４２６】
＜工程２＞
リアクターにブロモ酢酸メチル（０．０１１４６ｋｇ±１％；０．００６８３Ｌ±１％）を加え、１５℃と３０℃の間、好ましくは１７℃と２１℃の間に温度を維持する。
【０４２７】
ブロモ酢酸メチルの純度が＜９９．０％（ＧＣによる）である場合、式：０．０１１４／Ｍ×１００ｋｇ±１％；０．００６８／Ｍ×１００Ｌ±１％（Ｍは、ブロモ酢酸メチルの純度である（％領域におけるＧＣによる））に従った量を加える。ジメチルホルムアミド（４．７ｋｇ±５％；５Ｌ±５％−所定量）で供給配管をすすぎ、すすいだものをリアクターに加え、１５℃と３０℃の間、好ましくは１７℃と２１℃の間に温度を維持する。
【０４２８】
少なくとも３０分及び２時間以下、混合物を撹拌し、１５℃と３０℃の間、好ましくは１７℃と２１℃の間に温度を維持する。４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールの含有量がＨＰＬＣにより１．０％の領域未満、好ましくはＨＰＬＣにより０．５０％の領域未満である場合、反応は完了したと考えられる。
【０４２９】
反応が完了した場合、工程３を進める。反応が完了していない場合、ＨＰＬＣ分析のために別のサンプルを採取する；反応がまだ完了していない場合は、工程２を進める。
【０４３０】
＜工程３＞
少なくとも１５分間、反応混合物にオゾン化し脱イオン化した水（０．５Ｌ±５％）を加え、１０℃と３０℃の間に温度を維持する。添加物はわずかに発熱性であり、気体の二酸化炭素を放出し得る。少なくとも３０分間、混合物を撹拌し、わずかに発熱性となるよう温度を１０℃と３０℃の間に維持し、その間、沈殿物が生じ得る。
【０４３１】
少なくとも３０分間、反応混合物にオゾン化し脱イオン化した水（８．５Ｌ±５％）の第２部分を加え、１０℃と３０℃の間に温度を維持し、その間、生成物は沈殿する。添加物は発熱性であり、二酸化炭素が放出され得る。
【０４３２】
５−１０℃に懸濁液を冷却する。懸濁液のｐＨを測定する。必要ならば、オゾン化し脱イオン化した水（１．４７Ｌ±５％）中の重炭酸ナトリウム（０．１０５ｋｇ±１％）の以前に調製した溶液を少なくとも１０分にわたって加えることにより、６．３乃至８．３、好ましくは６．９と７．３の間にｐＨを調整し、５℃と１０℃の間に温度を維持する。
【０４３３】
少なくとも１０分間、オゾン化し脱イオン化した水（１．０Ｌ±５％）を加え、５℃と１０℃の間に温度を維持する。少なくとも６０分間、懸濁液を撹拌し、５℃と１０℃の間に温度を維持する。
【０４３４】
＜工程４＞
懸濁液を濾過する。５℃と１０℃の間に以前に冷却した、オゾン化し脱イオン化した水（２．０Ｌ±５％）でウェットケーキを洗浄する。以前に５乃至１０℃に冷却した、オゾン化し脱イオン化した水（２．０Ｌ±５％）で２回、ウェットケーキを洗浄する。以前に０−５℃に冷却した酢酸エチル（０．０９ｋｇ±５％；０．１Ｌ±５％）及びイソプロピルアルコール（０．７９ｋｇ±５％；１．０Ｌ±５％）の溶液で、ウェットケーキを洗浄する。以前に０−５℃に冷却した、酢酸エチル（０．０９ｋｇ±５％；０．１Ｌ±５％）及びイソプロピルアルコール（０．７９ｋｇ±５％；１．０Ｌ±５％）の溶液で、ウェットケーキを洗浄する。
【０４３５】
含水量（カール・フィッシャーの分析による）が≦０．２％ｗ／ｗ、好ましくは≦０．１％ｗ／ｗであり；酢酸エチル含有量（ＧＣによる）が≦２００ｐｐｍであり；イソプロピルアルコール含有量（ＧＣによる）が≦６００ｐｐｍであり；及びジメチルホルムアミド含有量（ＧＣによる）が≦１００００ｐｐｍであるまで、６０℃未満で、真空下でウェットケーキを乾燥する。
【０４３６】
＜実施例２Ａ：化合物１及び化合物４の合成＞
【０４３７】
【化１０７】
2015525749.tif 000113
【０４３８】
リアクターに化合物２（１．０ｋｇ±１％）を加える。同じリアクターにテトラヒドロフラン（６．２ｋｇの±１％＜＞７．０Ｌ±１％）を加える。３５℃と４２℃の間の温度に混合物を加熱する。３５℃と４２℃の間の温度で少なくとも１０分間、混合物を撹拌し、透明な溶液を得る。２７℃と３２℃の間の温度に反応混合物を冷却する。
【０４３９】
２７℃と３２℃の間で（例えば２７℃と３０℃の間で）温度を維持する間に、反応混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（０．７３４ｋｇ±１％）を加える。反応が完了するまで、２７℃と３２℃の間の（例えば２７℃と３０℃の間の）温度で混合物を撹拌する。
【０４４０】
化合物２の含有量がＨＰＬＣにより１．５％未満の領域、優先的にはＨＰＬＣにより０．２％未満の領域である場合、反応は、完了したと考えられる。
【０４４１】
反応物を、化合物２の含有量の決定のための２０〜４０分間の撹拌後、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングする。ＨＰＬＣ分析に基づいて、２７℃と３２℃（例えば２７℃、３０℃）の間の温度を維持する間に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１０５ｋｇ±１％）の余分な量を任意に加える。そうでなければ、反応が完了するまで、２７℃と３２℃の間の（例えば２７℃と３０℃の間の）温度で撹拌を継続する。
【０４４２】
２℃と７℃の間（例えば２℃と５℃の間）の温度に反応混合物を冷却する。２℃と７℃の間（例えば２℃と５℃の間）で温度を維持している間、混合物にトルエン（４．３３ｋｇ±５％）を加える。
【０４４３】
２℃と７℃の間（例えば２℃と５℃の間）で温度を維持している間、少なくとも１０分間、オゾン化し脱イオン化した水（５．０Ｌ±５％）を反応混合物に加える。オゾン化し脱イオン化した水の追加は発熱性であり、追加中、気体の放出が生じ得る。少なくとも３０分間、混合物を撹拌し、２℃と７℃の間（例えば４℃と６℃の間）に温度を維持する。
【０４４４】
撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離する。水性のもの（より低い相）を放出する。２℃と７℃の間に温度を維持する間、少なくとも１０分にわたり、オゾン化し脱イオン化した水（５．０Ｌ±５％）の中の二亜硫酸ナトリウム（０．１１２ｋｇ±１％）の溶解によって前に調製された溶液を、有機相に加える。二亜硫酸ナトリウム溶液の追加は発熱性である。追加中に、気体の放出が生じ得る。
【０４４５】
少なくとも３０分間、懸濁液を撹拌し、２℃と７℃の間に温度を維持する。混合物のサンプルを採取する。サンプルの水相が浅黄色である場合、二亜硫酸ナトリウムにより別の洗浄工程を行なう。サンプルの水相は無色の場合、その後、ＨＰＬＣ分析のためにサンプルを送る。Ｎ−ブロモスクシンイミドのピークがＨＰＬＣによって検知される場合、その後、二亜硫酸ナトリウムにより別の洗浄を行ない、ＮＢＳがこれ以上ＨＰＬＣにより検知可能でなくなるまで、ＨＰＬＣ分析を繰り返す。
【０４４６】
撹拌を止め、少なくとも１５分間、層を分離させる。水相（より低い相）を放出し、以前の水相と結合する。１８℃と２５℃の間の温度に、化合物３を含む有機相を加熱する。オゾン化し脱イオン化した水（５．０Ｌ±５％）を有機相に加え、１８℃と２５℃の間に温度を維持する。少なくとも１５分間、混合物を撹拌し、１８℃と２５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも１５分間、層を分離させる。水相（より低い相）を放出する。
【０４４７】
オゾン化し脱イオン化した水（５．０Ｌ±５％）の中の重炭酸ナトリウム（０．３５ｋｇ±１％）の溶解によって前に調製された溶液を、有機相に加え、１８℃と２５℃の間に温度を維持する。少なくとも１５分間、混合物を撹拌し、１８℃と２５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも１５分間、層を分離させる。水相（より低い相）を放出する。
【０４４８】
放出した水相のｐＨが８．０未満である場合、水相のｐＨが８．０より上になるまで、重炭酸ナトリウムにより洗浄工程を繰り返す。
【０４４９】
１８℃と２５℃の間に温度を維持する間、オゾン化し脱イオン化した水（３．６１Ｌ±５％）の中の水酸化ナトリウム（純粋）（０．１４７３ｋｇ±１％）の溶解によって前に調製された溶液を、少なくとも１０分にわたり、化合物３を含む有機相に加える。
【０４５０】
反応が完了するまで、少なくとも２時間、１８℃と２５℃の間の温度で混合物を撹拌する。有機相中の化合物３のＨＰＬＣによるピーク領域が５０ｍＡＵ未満である場合、反応は完了したと考えられる。反応が不完全な場合、再サンプリングの更に２時間前に反応混合物を撹拌する。６時間の撹拌後に反応の完了が達成されない場合、水酸化ナトリウム水溶液の余分な量を加え、追加後の３時間再サンプリングする。反応混合物はこの時点で二相を有する。撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。リアクター又はレシーバーに水相（より低い相）を放出する。この工程を繰り返し、水層を組み合わせる。処分のために有機相（より上の相）を放出する。
【０４５１】
７５ｍｂａｒ以上の真空圧力を使用して流出物が集められなくなるまで、４０℃未満又はそれに等しい温度で、真空下で水相を濃縮する。
【０４５２】
濃縮した水相中の化合物４の含有量の測定のため、水相のサンプルを採取する。濃縮した水槽の量を５．５×Ｗ  Ｌ±５％に調製し、ここで、Ｗは、アッセイサンプルから計算したＫｇでの化合物１の量である。
【０４５３】
少なくとも２時間にわたり、５℃と０℃の間の温度に混合物を冷却する。少なくとも２時間、混合物を撹拌し、０℃と５℃の間で温度を維持する。ナトリウム塩（即ち化合物４）の結晶化が、この時点で生じる。
【０４５４】
１７℃と１９℃の間の温度に懸濁液を加熱する。少なくとも１時間、混合物を撹拌し、１７℃と１９℃の間に温度を維持する。化合物４のナトリウム塩は、この撹拌期間の後も、結晶化し続ける。
【０４５５】
少なくとも４時間にわたり、１５℃と１３℃の間の温度に混合物を冷却する。少なくとも２時間にわたり、５℃と０℃の間の温度に混合物を冷却する。少なくとも２時間、及び優先的に４時間以下で、混合物を撹拌し、０℃と５℃の間に温度を維持する。
【０４５６】
懸濁液を濾過する。真空と組み合わせた窒素の流れの下、０℃と５℃の間の温度に前に冷却した、オゾン化し脱イオン化した水（０．５０Ｌ±５％）により３回、ウェットケーキを洗浄する。
【０４５７】
３５℃以下の温度でオゾン化し脱イオン化した水（４．５Ｌ±５％）により、化合物４を含むウェットケーキを溶解し、リアクター又はレシーバーに溶液を移す。化合物１の含有量（Ｗ２）の測定のために水溶液のサンプルを採取する。Ｗ２は、アッセイサンプルから計算したＫｇでの化合物１の量である。
【０４５８】
水溶液酢酸エチル（９．０×Ｗ２ｋｇ±５％＜＞１０．０×Ｗ２Ｌ±５％）を加える。３５℃未満又はそれに等しい温度を維持している間、混合物のｐＨが２．０と４．０の間（例えば３．０と４．０の間）になるまで、水（可変性の量）中の臭化水素酸２４％を混合物に加える。ｐＨが２．０以下に落ちる場合、混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加える。少なくとも３０分間、混合物を撹拌し、３０℃と３５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。
【０４５９】
リアクター又はレシーバーに有機相（より上の相）を放出し、ＨＰＬＣ分析のために水相のサンプルを採取する。化合物１のＨＰＬＣによるピーク領域が５００ｍＡＵより高い場合、その後、臭化水素酸により洗浄を繰り返し、化合物１を含む水相を組み合わせる。
【０４６０】
３０℃と３５℃の間に温度を維持する間、水相に酢酸エチル（０．９×Ｗ２ｋｇ±５％＜＞１．０×Ｗ２Ｌ±５％）を加える。少なくとも３０分間、混合物を撹拌し、３０℃と３５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。
【０４６１】
リアクター又はレシーバーに有機相（より上の相）を放出し、ＨＰＬＣ分析のために水相のサンプルを採取する。化合物１のＨＰＬＣによるピーク領域が５００ｍＡＵより高い場合、その後、酢酸エチルにより抽出を繰り返す。
【０４６２】
処分のために水相（より低い相）を放出する。３０℃と３５℃の間に温度を維持している間、組み合わせた有機相に、オゾン化し脱イオン化した水（２．０×Ｗ２Ｌ±５％）を加える。少なくとも３０分間、混合物を撹拌し、３０℃と３５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。処分のために水相（より低い相）を放出する。
【０４６３】
１ミクロン以下の空隙率を伴うフィルタを通して有機相を濾過し、リアクター又はレシーバーに濾液を移す。７．３×Ｗ２Ｌと７．７×Ｗ２Ｌの間の最終容量となるまで、３８℃未満又はそれに等しい温度（例えば１８℃と２５℃の間の温度）で、真空下で濾過された有機相を濃縮する。化合物１はこの時点で結晶化する。
【０４６４】
３５℃と４２℃の間（例えば３８℃と４０℃の間）の温度に混合物を加熱し、温度を維持する間、少なくとも３時間、及び８時間以下（例えば３乃至５時間の間）にわたって撹拌する。
【０４６５】
随意に、化合物１の遊離酸種を固形として加え、又は１ミクロン以下の空隙率を伴うフィルタを通して前に濾過したｎ−ヘプタン（０．５×Ｗ２Ｌ−固定した量）で懸濁する。
【０４６６】
３．８×Ｗ２Ｌと４．２×Ｗ２Ｌの間の最終容量になるまで、３８℃未満又はそれに等しい温度（例えば１８℃と２５℃の間の温度）で、真空下で濾過した有機相を濃縮する。
【０４６７】
３５℃と４２℃の間（例えば、３８℃と４０℃の間に温度を維持する間、１ミクロン以下の空隙率を伴うフィルタを通して前に濾過したｎ−ヘプタン（０．６８×Ｗ２ｋｇ±５％＜＞１．０×Ｗ２Ｌ±５％）を、懸濁液に加える。少なくとも１時間、混合物を撹拌し、３５℃と４２℃の間、好ましくは３８℃と４０℃の間に温度を維持する。少なくとも２時間にわたり、１０℃と５℃の間の温度に混合物を冷却する。懸濁液を濾過する。
【０４６８】
以前に５℃と１０℃の間の温度に冷却し、且つ１ミクロン以下の空隙率を伴うフィルタを通して濾過した、酢酸エチル（０．６３×Ｗ２ｋｇ±５％＜＞０．７×Ｗ２Ｌ±５％）とｎ−ヘプタン（０．４８×Ｗ２ｋｇ±５％＜＞０．７×Ｗ２Ｌ±５％）の溶液で、ウェットケーキを洗浄する。ＧＣによるｎ−ヘプタンの含有量が、５０００ｐｐｍ未満又はそれに等しく、ＧＣによる酢酸エチルの含有量が、２５００ｐｐｍ未満又はそれに等しく、及び（カール・フィッシャー分析による）水の含有量が、０．５％ｗ／ｗ未満又はそれに等しくなるまで、５０℃未満又はそれに等しい温度で、真空化でウェットケーキを乾燥する。
【０４６９】
＜実施例２Ｂ：化合物１及び化合物４の合成＞
＜２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの大量調製＞
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの大量調製のためのバッチ・サイズは、１．０ｋｇである。化学量論の収率は１１９．１％のｗ／ｗであると計算され、予測した収率は８９±２４％ｗ／ｗである（７５±２０％モーラー）。
【０４７０】
＜工程１＞
メチル２−（（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）アセタート（１．０ｋｇ±２％）をリアクターに加える。リアクターにテトラヒドロフラン（６．０ｋｇ±１％；６．８Ｌ±１％）を加える。２５℃と３５℃の間、好ましくは２９℃と３１℃の間の温度に混合物を加熱する。
【０４７１】
３時間未満で、リアクターにＮ−ブロモスクシンイミド（０．８１２８ｋｇ±１％）を加え、２５℃と４０℃の間、好ましくは３１℃と３４℃の間に温度を維持する。テトラヒドロフラン（０．１８ｋｇ±１％；０．２０Ｌ±１％）で供給配管をすすぎ、すすいだものをリアクターに加え、２５℃と４０℃の間、好ましくは３１℃と３４℃の間に温度を維持する。
【０４７２】
反応が完了するまで、２５℃と４０℃の間、好ましくは３１℃と３４℃の間の温度で、混合物を撹拌する。メチル２−（（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）アセタートの含有量がＨＰＬＣにより＜１．５％の領域、好ましくはＨＰＬＣにより＜０．２％の領域である場合、反応は完了すると考えられる。３時間後に反応が完了しない場合、２５−４０℃、好ましくは３１℃と３４℃の間でＮ−ブロモスクシンイミド（０．０５２ｋｇ±１％）を加え、テトラヒドロフラン（０．１８ｋｇ±１％；０．２０Ｌ±１％）で供給配管をすすぎ、２５−４０℃、好ましくは３１℃と３４℃の間で温度を維持する間に、すすいだものをリアクターに加える。再サンプリングの前に、更にＮ−ブロモスクシンイミドを加えた後、熟成する（Ａｇｅ）。
【０４７３】
＜工程２＞
２−７℃、好ましくは２℃と５℃の間に混合物を冷却する。リアクターにトルエン（５．２０ｋｇ±５％；６．０Ｌ±５％）を加え、２−７℃、好ましくは２℃と５℃の間に温度を維持する。
【０４７４】
少なくとも１０分にわたり、リアクターにオゾン化し脱イオン化した水（５．０Ｌ±５％）を加え、２℃と７℃の間、好ましくは２℃と５℃の間に温度を維持する。追加は発熱性であり、気体の放出が生じ得る。少なくとも３０分間撹拌し、２℃と７℃の間、好ましくは４℃と６℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。エマルジョンが得られる場合、トルエン（０．４３ｋｇ±５％；０．５Ｌ±５％）を加え、２℃と７℃の間、好ましくは４℃と６℃の間に温度を維持して、相をリセットする前に１５分間、混合物を撹拌する。水性の低い相を放出する。
【０４７５】
少なくとも１０分にわたり、有機相に、オゾン化し脱イオン化した水（５．０Ｌ±５％）中の二亜硫酸ナトリウム（０．１５４ｋｇ±１％）の以前に調製した溶液を加え、温度を２℃と７℃の間に維持する。追加は発熱性であり、気体の放出が生じ得る。二亜硫酸ナトリウム溶液の調製中、臭素化反応中に加えられるＮ−ブロモスクシンイミド（０．０５２ｋｇ±１％）の個々の余分な量、二亜硫酸ナトリウム（０．１９６ｋｇ±１％）の最大の加えられた量のために、余分な二亜硫酸ナトリウム（０．０２８ｋｇ±１％）を加える。
【０４７６】
少なくとも３０分間、懸濁液を撹拌し、２℃と７℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも１５分間、層を分離させる。水相、より低い層を放出し、以前に放出した水相と組み合わせる。
【０４７７】
１８−２５℃に有機相を加熱する。有機相にオゾン化し脱イオン化した水（５．０Ｌ±５％）を加え、１８℃と２５℃の間に温度を維持する。少なくとも１５分間撹拌し、１８℃と２５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも１５分間、層を分離させる。水相、より低い相を放出する。
【０４７８】
オゾン化し脱イオン化した水（６．０Ｌ±５％）中の重炭酸ナトリウム（０．４２ｋｇ±１％）の以前に調製した溶液を有機層に加え、温度を１８℃と２５℃の間に維持する。気体の放出が追加中に生じ得る。少なくとも１５分間撹拌し、１８℃と２５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも１５分間、層を分離させる。水相、より低い相を放出する。放出した水相のｐＨを測定する。ｐＨが８．０未満の場合、工程３を進める。ｐＨが８．０より高い場合、工程４を進める。
【０４７９】
＜工程３＞
オゾン化し脱イオン化した水（６．０Ｌ±５％）中の重炭酸ナトリウム（０．４２ｋｇ±１％）の以前に調製した溶液を有機層に加え、温度を１８℃と２５℃の間に維持する。気体の放出が追加中に生じ得る。少なくとも１５分間撹拌し、１８℃と２５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも１５分間、層を分離させる。水相、より低い相を放出する。放出した水相のｐＨを測定する。ｐＨが８．０未満の場合、工程３を繰り返す。ｐＨが８．０より高い場合、工程４を進める。
【０４８０】
＜工程４＞
少なくとも１０分にわたり、オゾン化し脱イオン化した水（３．６１Ｌ±５％）中の純粋な水酸化ナトリウム（０．１４７３ｋｇ±１％）の以前に調製した溶液を有機層に加え、温度を２０℃と３０℃の間に維持する。反応が完了するまで、少なくとも２時間、２０℃と３０℃の間の温度で混合物を撹拌する。有機相中のメチル２−（（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）アセタートのＨＰＬＣによるピーク領域が、１５０ｍＡＵ＊未満（２９２ｎｍにて）である場合、反応は完了すると考えられる。撹拌の２時間後にｐＨを測定する。ｐＨが≧１２．０である場合、有機相中のメチル２−（（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）アセタートのピーク領域に関する、ＨＰＬＣによるサンプルを分析する。反応混合物のｐＨが≦１２．０である場合、オゾン化し脱イオン化した水（０．２９Ｌ±５％）中の純粋な水酸化ナトリウム（０．０１１８ｋｇ±１％）の以前に調製した溶液を加え、撹拌の２時間後にｐＨ及び／又はＨＰＬＣについて再サンプリングを行う。メチル２−（（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）アセタートのＨＰＬＣピーク領域が１２．０になるまで、水酸化ナトリウム溶液の余分な追加を繰り返す。
【０４８１】
反応混合物はこの時点で二相を有する；撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。リアクター又はレシーバーに水性の低い相を放出する。
【０４８２】
オゾン化し脱イオン化した水（２．０Ｌ±５％）中の純粋な水酸化ナトリウム（０．００２ｋｇ±１％）の以前に調製した溶液を有機層に加え、温度を１８℃と２５℃の間に維持する。少なくとも３０分間撹拌し、１８℃と２５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。より低い水層を放出し、以前の水相と組み合わせる。処分のために上の有機相を放出する。
【０４８３】
２−（（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）酢酸の含有量の決定のために、組み合わせた水相のサンプルを採取する。５．０と５．６×ＷＬの最終用量になるまで、５０℃で、好ましくは３５℃と４５℃の間で、真空下で水相を濃縮する（ここで、Ｗは、アッセイサンプルから計算した、ｋｇでの２−（（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）酢酸（「遊離酸」）の量である）。リアクターのジャケット温度は５５℃を超えてはならない。
【０４８４】
＜工程５＞
少なくとも２時間にわたり、０−５℃に冷却し、更に少なくとも２時間撹拌し、０℃と５℃の間に温度を維持する。ナトリウム２−（（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）アセタートの結晶化が、この時点で生じなければならない。１７−１９℃に懸濁液を加熱し、少なくとも更に１時間撹拌し、１７℃と１９℃の間に温度を維持する。Ｎａ塩は、この撹拌期間中に結晶化し続けねばならない。少なくとも４時間にわたり１３−１５℃に冷却する。少なくとも２時間にわたり更に０−５℃に冷却する。少なくとも２時間、及び好ましくは４時間以下の間撹拌し、０−５℃に温度を維持する。
【０４８５】
＜工程６＞
０−５℃で懸濁液を濾過する。原液の一部を、リアクター壁から生成物をすすぐために使用してもよい。必要であれば、以前に０−５℃に冷却した、オゾン化し脱イオン化した水（０．４５×ＷＬ±５％）で３回まで、ウェットケーキを洗浄する。真空と組み合わせた窒素気流を使用する。移動後、材料を最小で３０分間、濾過の前にフィルタに保持しなければならない。
【０４８６】
＜工程７＞
≦５０℃の温度、好ましくは３５℃と４５℃の間の温度で、オゾン化し脱イオン化した水（４．０×ＷＬ±５％）中のウェットケーキを溶解し、リアクター又はレシーバーに溶液を移す。リアクター及び／又はフィルタのジャケット温度は、＜５５℃でなければならない。リアクターを洗浄し、オゾン化し脱イオン化した水（０．５×ＷＬ±５％）で濾過し、洗浄したものを以前の水溶液と組み合わせる。再び、リアクターを洗浄し、オゾン化し脱イオン化した水（０．５×ＷＬ±５％）で濾過し、洗浄したものを以前の水溶液と組み合わせる。
【０４８７】
２−（（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）酢酸（「遊離酸」；Ｗ２）の含有量の決定のために、溶解したナトリウム塩溶液のサンプルを除去する。Ｗ２がＷに関して５％未満の場合、その後、工程１０及び１１にてＷの代わりにＷ２を使用する。
【０４８８】
酢酸エチル（９．９×Ｗｋｇ±５％；１１．０×ＷＬ±５％）を加える。２．０と４．０の間、好ましくは２．５と３．５の間のｐＨを達成するために、水（可変量）中の臭化水素酸を２４％加え、３８℃、好ましくは２８℃と３３℃の間の温度で維持する。必要とされる予測量は、臭化水素酸溶液の約０．８０×Ｗｋｇ；０．６６×ＷＬである。ｐＨが２．０以下に落ちる場合、水性の水酸化ナトリウム溶液を加える。
【０４８９】
少なくとも３０分間撹拌し、３８℃、好ましくは２８℃と２２℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。リアクター又はレシーバーに上の有機相を放出し、ＨＰＬＣ分析のために水相のサンプルを除去する。遊離酸のＨＰＬＣによるピーク領域が＞５００ｍＡＵ＊（２９２ｎｍ）未満の場合、工程８を進める。遊離酸のＨＰＬＣによるピーク領域が＜５００ｍＡＵ＊（２９２ｎｍ）未満の場合、工程９を進める。
【０４９０】
＜工程８＞
水相に酢酸エチル（０．９×Ｗ２ｋｇ±５％；１．０×Ｗ２Ｌ±５％）を加え、３８℃、好ましくは２８℃と３３℃の間に温度を維持する。
【０４９１】
少なくとも３０分間、混合物を撹拌し、３８℃、好ましくは２８℃と２２℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。リアクター又はレシーバーに上の有機相を放出し、以前の有機層と組み合わせ、ＨＰＬＣ分析のために水相のサンプルを除去する。遊離酸のＨＰＬＣによるピーク領域が＞５００ｍＡＵ＊（２９２ｎｍ）未満の場合、工程８を繰り返す。遊離酸のＨＰＬＣによるピーク領域が＞５００ｍＡＵ＊（２９２ｎｍ）未満の場合、工程９を進める。
【０４９２】
＜工程９＞
組み合わせた有機相にオゾン化し脱イオン化した水（２．０×ＷＬ±５％）を加え、３０℃と３５℃の間に温度を維持する。少なくとも３０分間撹拌し、３０℃と３５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。処分のために、低い水相を放出する。
【０４９３】
有機相にオゾン化し脱イオン化した水（２．０×ＷＬ±５％）を加え、３０℃と３５℃の間に温度を維持する。少なくとも３０分間撹拌し、３０℃と３５℃の間に温度を維持する。撹拌を止め、少なくとも３０分間、層を分離させる。処分のために、低い水相を放出する。有機相（フィルタ空隙率＜１μｍ）を濾過し、リアクター又はレシーバーに濾液を移す。リアクターを洗浄し、酢酸エチル（０．４５×Ｗｋｇ±５％；０．５×ＷＬ±５％）で濾過し、リアクター又はレシーバーに濾液を移す。
【０４９４】
＜工程１０＞
７．３−７．７×ＷＬの最終用量になるまで、３８℃、好ましくは１８℃と２５℃の間で（リアクターのジャケット温度は４２℃を超えてはならない）、真空下で濾過した有機層を濃縮し、その間、生成物は結晶化され得る。少なくとも３時間、好ましくは３−５時間、３５−４２℃に加熱する。少なくとも４時間、好ましくは＜８時間、混合物を撹拌し、３５℃と４２℃の間、好ましくは３８℃と４０℃の間に温度を維持する。生成物は、この工程の開始で結晶化されねばならない。結晶化が３５−４２℃での撹拌の１時間後に観察されない場合、バッチを播種し（ｓｅｅｄｅｄ）、固形物（可変量）として加え、又は以前に濾過した（フィルタ空隙率＜１μｍ）ｎ−ヘプタン（０．５×ＷＬ−固定した量）で懸濁してもよい。
【０４９５】
３．５×ＷＬと３．８×ＷＬの最終用量になるまで、≦３８℃、好ましくは１８℃と２５℃の間で（ジャケット温度は＜４２℃である）、真空下で濾過した有機層を濃縮する。少なくとも１時間、好ましくは４時間以下の間、３５−４２℃に加熱する。少なくとも１時間にわたり、以前に濾過した（フィルタ空隙率＜１μｍ）ｎ−ヘプタン（０．８５×Ｗｋｇ±５％；１．２５×ＷＬ±５％）を懸濁液加え、３５℃と４２℃の間、好ましくは３８℃と４０℃の間に温度を維持する。少なくとも１時間撹拌し、３５℃と４２℃の間、好ましくは３８℃と４０℃の間に温度を維持する。少なくとも２時間にわたり５−１０℃に冷却する。５−１０℃で少なくとも２時間、撹拌する。
【０４９６】
＜工程１１＞
懸濁液を濾過する。必要ならば、ｎ−ヘプタンの洗浄前、リアクター壁から生成物をすすぐために、原液の一部を使用する。以前に−５と１０℃の間、好ましくは０−５℃の間に冷却され、且つ濾過された（フィルタ空隙率＜１μｍ）、酢酸エチル（０．６３×Ｗｋｇ±５％；０．７×ＷＬ±５％）とｎ−ヘプタン（０．４８×Ｗｋｇ±５％；０．７×ＷＬ±５％）の溶液でウェットケーキを洗浄する。ＧＣによるｎ−ヘプタンの含有量が≦５０００ｐｐｍであり；ＧＣによる酢酸エチルの含有量が≦２５００ｐｐｍであり；及び、水（カール・フィッシャーの分析による）の含有量が≦０．５％ｗ／ｗとなるまで、≦６０℃で、真空下でウェットケーキを乾燥する。
【０４９７】
＜実施例２Ｃ：化合物１及び化合物４の合成＞
＜臭素化工程の最適化：化合物３を得るための化合物２の臭素化＞
臭素化剤、溶媒、反応時間、及び温度の様々な組み合わせを試み、臭素化工程に最適な条件を決定する。結果を以下の表に要約する。
【０４９８】
【表５】
2015525749.tif 000114
【０４９９】
＜実施例３：化合物８から化合物５の調製−チオシアネート法＞
【０５００】
【化１０８】
2015525749.tif 000115
【０５０１】
化合物８を、チオシアン酸ナトリウムと共にキシレン中で懸濁し、水を加える。化合物８を消費するまで、混合物を９０℃に加熱する。イソチオシアナート化合物９を形成するまで、混合物を１４０℃に更に加熱し、一方で水を蒸留する。シリカゲルを加え、懸濁液を濾過する。固形物をキシレンで洗浄し、濾液を水性ＨＣｌで２回抽出する。後に、溶液をできる限り真空内で濃縮し、残基をＤＭＦ中で溶解する。ＤＭＦ中のホルミルヒドラジンの溶液を加える。混合物を５０−５５℃で撹拌し、炭酸カリウムの水溶液を加える。後に、混合物を完全転換まで撹拌し、冷却し、ｐＨを硫酸の追加によって６−７に調整する。生成物を濾過により分離し、イソプロパノール及び水で洗浄する。生成物を乾燥した後、化合物５を、やや黄色の固形物として分離する。随意に、化合物５を、還流下でのイソプロパノール中の溶解、及び木炭による処理によって、更に精製する。混合物を濾過し、生成物を再度、真空内での濃縮により結晶化する。
【０５０２】
＜実施例４：化合物８−Ａから化合物５の調製−チオホスゲン法＞
【０５０３】
【化１０９】
2015525749.tif 000116
【０５０４】
化合物８（４４ｇ）、２００ｍＬのトルエン、及び４７５ｇの２０％シュウ酸二カリウムを力強く撹拌し、化合物８−Ａを含む混合物を５℃に冷却する。チオホスゲン（１．５Ｌ）を１時間にわたり加える。混合物をセライトに通して濾過し、ケーキをトルエンで洗浄する。濾液を集め、トルエンを真空内で除去する。残基を、１６：１のヘキサン：酢酸エチルにおいて溶解し、混合物をシリカゲルに通して濾過する。濾液を集め、溶媒を真空内で除去し、固形物（６９ｇ）として化合物９を得る。
【０５０５】
６ｇの化合物９を１２ｍＬのアセトニトリル中で懸濁し、混合物を３５℃に加熱する。１．６８ｇのホルミルヒドラジドを、２０分間にわたり３回に分けて加え、混合物を３５℃で２時間撹拌し、その後、４℃に冷却して、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキを５：１のヘキサン：酢酸エチルで洗浄し、４０℃で乾燥して、５．８５ｇの化合物５を得る。
【０５０６】
＜実施例５：化合物１１から化合物１の合成＞
【０５０７】
【化１１０】
2015525749.tif 000117
【０５０８】
化合物１１及びブロモ酢酸メチルをＤＭＦ中で溶解し、１４と２２℃の間の温度で撹拌し、化合物１２を得た。１０−１５℃の温度に反応混合物を冷却し、その後、水性の重炭酸ナトリウムによるｐＨの調節によって、生成物を分離した。結果として生じる固形物（化合物１２）を濾過し、最初に水で、次に冷たい（０−５℃）酢酸エチルで洗浄した。
【０５０９】
化合物１２を、アセトニトリル中の銅（ＩＩ）臭化物及び亜硝酸カリウムと混合し、反応が完了するまで１４〜２０℃の間の温度で撹拌した。反応混合物への水性の水酸化ナトリウム及びクエン酸の追加後、生成物（化合物３）を、トルエンを使用して抽出し、有機層を、水酸化アンモニウムとクエン酸ナトリウムの水溶液で数回洗浄し、銅塩を除去した。
【０５１０】
溶液中の未精製の化合物３は、水性の水酸化ナトリウム溶液の追加による、塩基媒介性の加水分解を受けた。エステル加水分解の完了まで、二相の混合物を１８−２５℃で撹拌し、その後、水層のｐＨを、臭化水素酸の水溶液を使用して８〜９に調整した。二相の分離後、酢酸エチルを水層に加え、ｐＨを５．１５と５．３５の間に調整し、生成物（化合物１）を抽出して有機層を得た。化合物１の全てを抽出するまで、このプロセスを数回繰り返した。組み合わせた有機層を３０−３５℃で加熱し、その後、活性炭のベッド（ａ  ｂｅｄ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ）、次に、０．５ミクロン未満の空隙率を備えたフィルタを通して循環させた。重炭酸ナトリウムの水溶液を加えて化合物１を抽出し、水層を得て、４０℃未満の温度で、減圧下で層を濃縮し、４０と６０℃の間に温度を維持する間に酢酸を加えた。
【０５１１】
混合物を７３と７７℃の間の温度に加熱し、化合物１の未精製の遊離酸を結晶化し、その時点で水を加えた。未精製の遊離酸を７−１３℃で濾過し、酢酸と水の冷たい混合物で洗浄し、５０℃未満の温度で、減圧下で乾燥した。
【０５１２】
ナトリウム塩（化合物４）を、１８−２５℃で撹拌した水の中の未精製の化合物１の懸濁液への水酸化ナトリウムの等モル水溶液の追加によって、形成した。水性混合物の冷却後に結晶化した化合物４を濾過し、冷水で洗浄し、その後、温水中で溶解し、１ミクロン以下の空隙率を備えたフィルタに通して濾過した。酢酸エチルを加え、二相の混合物を３０−３５℃に加熱し、臭化水素酸の水溶液を加えた。酢酸エチルの追加の後、化合物１を抽出して有機層を得た。生成物を含む有機層を水で洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。化合物１は溶液から結晶化した。ｎ−ヘプタンの量の変異を加え、結晶化を完了する。結晶性化合物１を濾過し、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物で洗浄し、５０℃未満のドライヤーの温度を維持する間に減圧下で乾燥した。
【０５１３】
＜実施例６：化合物１１の合成−方法１＞
【０５１４】
【化１１１】
2015525749.tif 000118
【０５１５】
この経路の下、臭化シクロプロピルマグネシウムを、触媒の量の［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）の存在下で、０−５℃で撹拌したテトラヒドロフラン中のブロモナフタレンの溶液に加え、シクロプロピルナフタレンを形成し、それを酢酸エチルで希釈し、洗浄した。
【０５１６】
シクロプロピルナフタレン（化合物６）を、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロベンゼン中で溶解し、その後、硝酸を０℃で加え、反応混合物を周囲温度に暖めた。反応の完了後、混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、その後水で洗浄し、１−シクロプロピル−４−ニトロナフタレン（化合物７）を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５１７】
化合物７を、エタノール又はメタノール中で溶解し、木炭上のパラジウムの存在下で水素化させた。結果として生じる１−アミノ−４−シクロプロピルナフタレン（化合物８）をシュウ酸塩（化合物８−Ａ）として結晶化し、その後、ジクロロメタン又はトルエン中で溶解し、水酸化カリウムの存在下で、チオホスゲンで処理して、対応するイソチオシアナート中間体（化合物９）を生成した。
【０５１８】
１−シクロプロピル−４−イソチオシアネートナフタレン（化合物９）は、ＤＭＦと交換した溶媒であり、それを塩酸アミノグアニジンで濃縮して、対応する置換チオセミカルバジド（化合物１３）を生成した。この中間化合物１３を水性の水酸化ナトリウムの存在下で加熱し、化合物１１を形成し、それを、エタノールと水の混合物、又はメタノール、ＤＭＦ、及び水との混合物からの結晶化により精製した。
【０５１９】
＜実施例７：化合物１１の合成−方法２＞
【０５２０】
【化１１２】
2015525749.tif 000119
【０５２１】
臭化シクロプロピルマグネシウムを、触媒の量の［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）の存在下で、０−５℃で撹拌したテトラヒドロフラン中のブロモナフタレンの溶液に加え、シクロプロピルナフタレンを形成し、それを酢酸エチルで希釈し、洗浄した。
【０５２２】
シクロプロピルナフタレン（化合物６）をジクロロメタン中で溶解し、その後、硝酸を０℃で加え、反応混合物を周囲温度に暖めた。反応の完了後、混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、その後水で洗浄し、１−シクロプロピル−４−ニトロナフタレン（化合物７）を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５２３】
化合物７をメタノール中で溶解し、還流温度でヒドラジン水化物により水素化した。未精製の１−アミノ−４−シクロプロピルナフタレン（化合物８）をエタノール中で溶解し、トリエチルアミンの存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩と反応させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンから沈殿したｔｅｒｔ−ブチル４−シクロプロピルナフタレン−１−イルカルバマート（化合物１４）を得た。
【０５２４】
化合物１４中の保護基をエタノール中の塩酸によって除去し、アミノ−４−シクロプロピルナフタレンを得て、それを塩酸塩として結晶化する（化合物８−Ｂ）。
【０５２５】
４−シクロプロピルナフタレン−１−アミン塩酸塩（化合物８−Ｂ）をジクロロメタン中で溶解し、水酸化ナトリウムの存在下でチオホスゲンにより処理し、対応するイソチオシアナートの中間体の化合物９を生成した。
【０５２６】
１−シクロプロピル−４−イソチオシアネートナフタレンは、ＤＭＦと交換した溶媒であり、それを塩酸アミノグアニジンで濃縮して、対応する置換チオセミカルバジド（化合物１３）を生成した。化合物１３を水性の水酸化ナトリウムの存在下で加熱し、化合物１１を形成し、それを、エタノールと水の混合物からの結晶化により精製し、その後、ジメチルホルムアミドと水の混合物から再結晶化した。
【０５２７】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されている一方で、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白であるであろう。多数の変形、変化、及び置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成がそれによって包含されることが、意図される。
【０５２８】
＜実施例８：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−多形形態１の調製＞
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−形態１を、以下に記載されるように、未精製のナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートから調製する：
【０５２９】
【化１１３】
2015525749.tif 000120
【０５３０】
工程１：ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタート（６０ｇ）及び水（３００ｍＬ）を撹拌し、固形物が全て溶解するまで簡潔に加熱した（４０−５０℃）。溶液を冷却し、１−２時間氷浴中で撹拌し、その後結晶が生じ始めた（又は、結晶化が始まらなかった場合、溶液に、少量のナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶を播種した）。氷浴中での撹拌を、結晶化が完了するまで継続し、その後、真空下で、焼結フィルタ漏斗（中間の空隙率）を通す濾過によって固形物を分離した。濾過ケーキを氷水（濾過ケーキを覆うのに十分な）で洗浄し、液体を真空下で完全に流出させ、湿式フィルタケーキ（１２６．５ｇ）を得た。
工程２：濾過ケーキを、６０−７０℃で、水中で溶解し（〜７０ｇが、１３０ｍＬを加えた濾過ケーキに存在する；濃度２００−２５０ｍｇ／ｍＬ）、酢酸（２００ｍＬ）にゆっくり加えた。酢酸／水（１：１ｖ／ｖ）の溶液を、連続撹拌の下、室温に冷却し、その後、０℃に更に冷却して、結果として結晶の形成が生じ、その結晶を、中間の空隙率の焼結フィルタ漏斗上での真空濾過によって分離した。固形物を氷冷の酸／水（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（３９．５ｇ、７８％）を得た。
【０５３１】
＜実施例９：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−多形形態２の調製＞
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−形態２を、以下に記載されるように、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートから調製する：
【０５３２】
【化１１４】
2015525749.tif 000121
【０５３３】
ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタート（未精製のサンプル９７．６％ａ／ａの５０．０ｇ；ＫＦ＝１２．６％；４３．３ｇの計算した実体（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ａｃｔｕａｌ））と、脱イオン水（２１７ｍＬ）の懸濁液を、１０−１５分間の激しい撹拌と共に加熱し（３０−３５℃）、その間、スラリーは溶解し、微量の固形物のみを残す。混合物を、中間のフリットフィルタ漏斗に通して濾過し、透明な濾液を１０℃に冷却した。水性の臭化水素溶液（４８ｗｔ％、１８ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）と脱イオン水（〜１３ｍＬ）の混合物のおよそ２分の１を、１０−１５℃で、１０分にわたって濾液に加え、その間、幾つかの固形物を形成した。酢酸エチル（３４７ｍＬ）を激しい撹拌と共に加え、結果として全ての固形物の溶解が生じる。残る臭化水素溶液を１０℃で、１０分にわたって加え、５−１０分間、撹拌を継続し、その間、濁った懸濁液が生じる。撹拌を止めて、相を分離し、水層を除去した。有機層を、５−１０分間の激しい撹拌により脱イオン水（１１０ｍＬ）で洗浄し、相分離の後、水層を除去した。有機層を４５−５０℃に加熱し、緩やかな真空を使用して溶媒を除去し、結果としてスラリーの形成が生じ（最終容量〜２００ｍＬ）、それを１時間、適度の撹拌と共に暖め（４５−５０℃）、徐々に（３−４時間）２０−２５℃にまで冷却し、更に１２時間、２０−２５℃で保持して、最終的に５−１０℃に冷却し、２０−３０分間保持した。その後、スラリーを、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｎｏ．３の濾紙で覆われたブフナー漏斗に通して、真空下で濾過した。速く濾過する固形物が存在し、原液を管に通して循環させ、最初のバッチにより集められた残留固形物を回収する。固形物を、冷たい（５℃）酢酸エチル（２６ｍＬ）で洗浄し、少なくとも１０分間、漏斗上で乾燥させ、その後、少なくとも１０分間ｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）中に浸し、真空を６時間再適用した。固形物を乾燥皿に移し、３５−４０℃で少なくとも１６時間、真空オーブン（２５ｍｍＨｇ）中で乾燥して、窒素を一掃する。２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−形態２を、微量の水（０．１６ｗｔ％）と酢酸エチル（７００ｐｐｍ）を含む、遊離流動性（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗｉｎｇ）のオフホワイト固形物（２８．３９ｇ、６９％）として得た。
【０５３４】
【表６】
2015525749.tif 000122
【０５３５】
＜実施例１０：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−多形形態１の、多形形態２への転換＞
【０５３６】
【化１１５】
2015525749.tif 000123
【０５３７】
＜方法１＞
酢酸エチル（２００ｍＬ）を、６０℃でアセトン（２００ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−多形形態１（３０ｇ）の溶液に加えた。溶媒の一部（〜２００ｍＬ）を低真空下で除去し、新鮮な酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、その後、別の蒸留サイクルを行い、その間、結晶化が始まった。水浴の温度をゆっくりと７０℃に上げ、その間、４つの追加の酢酸エチルの追加／蒸留サイクルを、〜２００ｍＬの最終容量になるまで実行した。混合物を室温にゆっくりと冷却し、その後、冷蔵庫に一晩置いた。固形物を濾過によって分離し、氷冷の酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−形態２を得た。
【０５３８】
＜方法２＞
以下に列挙される溶媒の１つにおける、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−形態１の溶液を、室温でゆっくりと蒸発させ、結晶化し、冷凍して、固形の結晶を分離し、溶媒で洗浄して、示されるように微量の溶媒と水を含む固形多形形態２を得た。
【０５３９】
【表７】
2015525749.tif 000124
【０５４０】
＜方法３＞
固形多形形態１を、６日間６０℃で、その飽和したアセトニトリル、酢酸エチル、又はトルエンの溶液と平衡状態で保持し、固形多形形態２を得た。
【０５４１】
６日間６０℃で、その飽和したアセトン溶液と平衡状態で保持した固形多形形態１は、結果として分解した。
【０５４２】
＜方法４＞
固形多形形態１及び溶媒（２０μＬ）を、１３日間６０℃で加熱し、固形多形形態２を得た。
【０５４３】
【表８】
2015525749.tif 000125
【０５４４】
＜実施例１１Ａ：結晶多形形態１の分析＞
＜Ｘ線粉末回折＞
多形形態１のＸ線粉末回折パターンを、図１（生データ）及び２（バックグラウンドは差し引かれ、Ｋα２は取り除かれる）に示し；ＸＲＰＤパターンにおける観察された代表的なピークを、以下の表に示す（補正したバックグラウンド及びＫα２ストリップファイルにて（ｏｎ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ａｎｄ  Ｋα２  ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ｆｉｌｅ）生成される）。
【０５４５】
【表９】
2015525749.tif 000126
【０５４６】
＜示差走査熱量測定（ＤＳＣ）＞
形態１に関する示差走査熱量測定の形跡（ｔｒａｃｅ）を図３に示す；１５０．７℃の遷移温度を記録した。
【０５４７】
＜走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）＞
ＳＥＭ分析が示した形態１の最初の結晶は、プレートのような結晶（サイズ〜５μｍ）の凝集体（典型的なサイズ〜２５μｍ）で構成される。
【０５４８】
＜熱重量分析（ＴＧＡ）＞
形態１に関する反復したＴＧＡスキャンを、図４の（ａ）と（ｂ）に示し、それは、材料が揮発性の有意な水準を含まないことを示す。
【０５４９】
＜可溶性＞
塩化ナトリウム（＝０．１Ｍに調整されたイオン強度）により、及びそれを使用せずに調製した、形態１（〜２５ｍｇ）と酢酸緩衝液（２５ｍＭ、ｐＨ５、４ｍＬ）を、密閉したガラスバイアルに入れ、２５℃のインキュベーター中の実験用の回転器に入れた。１、５、及び７日後に、サンプルを濾過し、ＨＰＬＣによって分析した。塩化ナトリウムを伴う、及びそれを伴わない、様々な時点での形態１の可溶性（ｍｇ／ｍＬ）を、以下の表に示す：
【０５５０】
【表１０】
2015525749.tif 000127
【０５５１】
＜実施例１１Ｂ：結晶多形形態の２の分析＞
＜Ｘ線粉末回折＞
多形形態２のＸ線粉末回折パターンを、図５（生データ）及び６（バックグラウンドは差し引かれ、Ｋα２は取り除かれる）に示し；ＸＲＰＤパターンにおける観察された代表的なピークを、以下の表に示す（補正したバックグラウンド、及びＫα２ストリップファイル（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ａｎｄ  Ｋα２  ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ｆｉｌｅ）上で生成される）。
【０５５２】
【表１１】
2015525749.tif 000128
【０５５３】
図７は、形態１（下）及び形態２（上）のＸＲＰＤパターン（Ｙ軸オフセット）のオーバーレイを示す。
【０５５４】
＜示差走査熱量測定（ＤＳＣ）＞
形態２に関する示差走査熱量測定の形跡を図８に示し、１７４．７℃で融点を記録した。
【０５５５】
＜１Ｈ  ＮＭＲスペクトロスコピー＞
ＤＭＳＯ−ｄ６において得られる、多形形態２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図９に示し、主なピークを以下の表に列挙する：
【０５５６】
【表１２】
2015525749.tif 000129
【０５５７】
＜ＨＰＬＣ＞
多形形態２のＨＰＬＣ形跡を図１０に示す。形跡に関して列挙したピークを、以下の表で提供する：
【０５５８】
【表１３】
2015525749.tif 000130
【０５５９】
＜走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）＞
ＳＥＭ分析が示した形態２の最初の結晶は、円柱のような結晶（サイズ〜１０μｍ）の凝集体（典型的なサイズ〜２５μｍ）で構成される。
【０５６０】
＜熱重量分析（ＴＧＡ）＞
形態２に関するＴＧＡスキャンのオーバーレイを図１１に示し、それは、材料が揮発性の有意な水準を含まないことを示す。
【０５６１】
＜可溶性＞
塩化ナトリウム（＝０．１Ｍに調整されたイオン強度）により、及びそれを使用せずに調製した、形態２（〜２５ｍｇ）と酢酸緩衝液（２５ｍＭ、ｐＨ５、４ｍＬ）を、密閉したガラスバイアルに入れ、２５℃のインキュベーター中の実験用の回転器に入れた。１、５、及び７日後に、サンプルを濾過し、ＨＰＬＣによって分析した。塩化ナトリウムを伴う、及びそれを伴わない、様々な時点での形態２の可溶性（ｍｇ／ｍＬ）を、以下の表に示す：
【０５６２】
【表１４】
2015525749.tif 000131
【０５６３】
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの形態２を、様々な条件下で試験し、薬物の安定性を決定した。包装した形態２の劣化は、促進条件（４０℃−７５％ＲＨ、又は２５℃−６０％ＲＨ）の下で、１か月間観察されなかった。包装は、ＨＤＰＥ容器の内部の二重の低密度ポリエチレンのビニール袋にある。
【０５６４】
結晶多形２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸の安定性
【０５６５】
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形は、カルボン酸の非晶質固形状態の形態と比較して増加した安定性を示すと見出された。２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形の安定性の改善は、カルボン酸の非晶質固形状態の形態で調製される製薬の剤形と比較される場合に、与えられた剤形に存在する投与量の変異性の減少、最終の医薬製品に不純物がある状態での減少、及び処方した剤形の貯蔵寿命の改善を示す、製薬の剤形の調製を提供する。
【０５６６】
＜実施例１２Ａ：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）＞
ＸＲＰＤパターンを、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ  Ｔｈｅｔａ／ｔｈｅｔａの構成中の、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計上で集めた。入射Ｘ線ビームを、ソース側の１．０ｍｍの第１ソーラースリット及び検出器側の１．０ｍｍの第２ソーラースリットと平行して作られる、ＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）陽極（管電圧＝４０ｋＶ、電流＝４０ｍＡ）を使用して作り出した。ＣｕＫα放射を、検出器側で１．０ｍｍのグラファイトモノクロメータースリットにより除去する。シンチレーション検出器（ＮａＩ）を０．１ｍｍのスリットと共に使用した。０．０２°２θステップサイズ及び２−５０°２θから１工程当たり５ｓの連続的なスキャンを、使用した。材料のおよそ２５ｍｇを、Ｓｉゼロバックグラウンドウェーファー上で注意深くプレスし、水平な調製物を確保した。データを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．３ソフトウェアを使用して集めた。ピークのリストを、バックグラウンド除去法及びＫα２の除去によりＢｒｕｋｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ９．０ソフトウェアを使用して生成した。器具の配置確認を、ＮＩＳＴアルミナ標準ＳＲＭ１９７６で行った。ＸＲＰＤ（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ）器具の状態を、以下の表に要約する：
【０５６７】
【表１５】
2015525749.tif 000132
【０５６８】
＜実施例１２Ｂ：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）＞
示差走査熱量測定を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００示差走査熱量計を使用して実行した。温度較正を、ＮＩＳＴの追跡可能なインジウム金属を使用して実行した。反復標本を、ＴＡ  Ｔｚｅｒｏの非気密パンにおよそ２−５ｍｇの材料（正確に記録された）を密閉することにより、調製した。Ｔｚｅｒｏの非気密パン／蓋の重さを量り、細胞の基準側面上で使用した。サンプルを、５０ｍＬ／分の窒素パージガス流速を使用して、２５℃から２００℃までの１０℃／分の速度で加熱した。融解温度（Ｔｍ）及び融解熱（ΔＨｍ）を、ＴＡ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアｖ４．４を使用して測定した。
【０５６９】
＜実施例１２Ｃ：走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）＞
ＳＥＭ画像を、ＪＥＯＬ  ＳＥＭモデルＪＳＭ−６１００上で集めた。サンプルを、両側ＳＥＭスタブ（ｓｔｕｂ）上にまき散らし、Ｄｅｎｔｏｎ  Ｄｅｓｋ  ＩＩユニットを使用して、６０秒間、金でスパッタコーティングした。ＳＥＭを、１５ｋＶの加速電圧で操作した。画像は、８００×６４０ピクセルまでの低速走査セットを有するソフトウェアＤＩＰＳｖ２．５（デジタル画像処理システム）、及び加算平均無しで５０μｓでの積分器を使用して、画像を集めた。画像を、５０Ｘから５０００Ｘまで及ぶ倍率で集めた。
【０５７０】
＜実施例１２Ｄ：熱重量分析（ＴＧＡ）＞
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ５０００を使用して実行した。重量較正を、認証された５０ｍｇ重量を使用して確認した。反復標本を、ＴＡ  Ｐｔパンにて〜５−１０ｍｇの材料を量ることにより、調製した。サンプルを、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流速を使用して、２００℃までの１０℃／分の速度で加熱した。重量損失を、ＴＡ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアｖ４．４を使用して測定した。
【０５７１】
＜実施例１３Ａ：ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形形態Ａの調製＞
脱イオン水（０．５ｍＬ）を、非晶質のナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタート（１．８ｗｔ％の水を含む１．００ｇ）と酢酸エチル（４ｍＬ）の撹拌された懸濁液に加え、二相の混合物を生成し、それを１８時間室温で撹拌した。結果として生じるスラリーを真空下で濾過し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で固形物を洗浄した。濾過ケーキを４．５時間、窒素を一掃することにより１８−２０℃で、真空内で乾燥して、１３．０ｗｔ％の水（７０．３％の回収、無水換算（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｂａｓｉｓ））を含む、０．７８ｇのナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートを得た。分離した固形物を、形態Ａと指定した。
【０５７２】
＜実施例１３Ｂ：ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形形態Ａの分析＞
＜Ｘ線粉末回折＞
１つのパナリティカル（Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ）及び１つのＩｎｅｌのＸＲＰＤパターンを、分析した。再現性及び相対的なピーク強度は、優れた分子及び配向統計を示すＸ線粉末回折パターン間で十分に一致した。形態Ａに関するＸＲＰＤパターンを図１３に示す；ＸＲＰＤパターンにおける観察された代表的なピークを、以下の表に示す：
【０５７３】
【表１６−１】
2015525749.tif 000133
【０５７４】
【表１６−２】
2015525749.tif 000134
【０５７５】
形態Ａに関する示差走査熱量測定の形跡を図１４に示す；
【０５７６】
形態Ａの赤外吸収スペクトルを図１５に示す。
【０５７７】
形態Ａのラマンスペクトルを図１６に示す。
【０５７８】
ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの形態Ａを、様々な条件下で試験し、熱力学的安定性を決定した。包装した形態Ａの劣化は、促進条件（４０℃−７５％ＲＨ、２５℃−）の下で、６か月間観察されなかった。更に、包装した形態Ａの劣化は、長期条件（２５℃−６０％ＲＨ）の下で、１２か月間観察されなかった。包装は、ＨＤＰＥ容器中の熱密閉した無水フォイルバッグの内部の、二重の低密度ポリエチレンのビニール袋にある。形態Ａの安定性の結果は、固形状態の無水遊離酸の改善を実証した。
【０５７９】
＜実施例１４Ａ：ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形形態Ｂの調製＞
調製ｉ：ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタート（３．０２ｇ、形態Ａ）及び水で飽和した酢酸エチル（６ｍＬ）の混合物を、１６時間、４５−５０℃で撹拌し、二相の混合物を生成して、それを２時間にわたり室温へと徐々に冷却し、更に２１時間撹拌して、均一な懸濁液を得た。懸濁液を真空濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾過ケーキを２時間、窒素を一掃することにより１８−２０℃で、真空内で乾燥して、１２．９ｗｔ％の水（９１．７％の回収、無水換算）を含む、２．７７ｇのナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートを得た。
【０５８０】
調製ｉｉ：ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタート（形態Ａ）を、水で飽和した酢酸エチル（０．５ｍＬ）において一晩、〜５０℃で撹拌し、固形物を油に変換した。油を歯科用ピックでこすり取り、周囲温度で撹拌し続けた。〜３日後、光学顕微鏡法は結晶性固形物を示した。液体をデカンテーションによって除去し、固形物を分離した。
【０５８１】
分離した固形物を形態Ｂと指定した。
【０５８２】
＜実施例１４Ｂ：ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形形態Ｂの分析＞
＜Ｘ線粉末回折＞
１つのパナリティカル及び１つのＩｎｅｌのＸＲＰＤパターンを、分析した。再現性及び相対的なピーク強度は、優れた分子及び配向統計を示すＸ線粉末回折パターン間で十分に一致した。形態Ｂに関するＸＲＰＤパターンを図１７に示す；ＸＲＰＤパターンにおける観察された代表的なピークを、以下の表に示す：
【０５８３】
【表１７】
2015525749.tif 000135
【０５８４】
形態Ｂに関する示差走査熱量測定の形跡を図１８に示す。
【０５８５】
＜実施例１５Ａ：ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形形態Ｂ’の調製＞
ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタート（１２．９ｗｔ％の水を含む形態Ｂ）を、１−３日間、周囲温度で、真空下で乾燥し、結果としてオフホワイト固形物を得て、それを形態Ｂ’と指定した。
【０５８６】
実施例１５Ｂ：ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形形態Ｂ’の分析
【０５８７】
図１９に示される形態Ｂ’に関するＸ線粉末回折パターンは、形態Ｂのものに類似するが、パターン間の不均一なピークの推移により、同じ多形の異なる溶媒和状態を示唆する。形態Ｂ’の示差走査熱量測定の形跡を、図２０に示す。
【０５８８】
＜ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形の安定性＞
ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形は、カルボン酸の非晶質固形状態の形態と比較して増加した安定性を示すと見出された。ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセタートの結晶多形の安定性の改善は、カルボン酸の非晶質固形状態の形態で調製される製薬の剤形と比較される場合に、与えられた剤形に存在する投与量の変異性の減少、最終の医薬製品に不純物がある状態での減少、及び処方した剤形の貯蔵寿命の改善を示す、製薬の剤形の調製を提供する。
【０５８９】
＜実施例１６：本明細書に記載されるプロセスを使用して調製される化合物１のサンプルにおいて識別される不純物＞
以下の化合物（化合物Ｉ−Ｘ）は、化合物１のサンプルにおける不純物であると確認され、それは、実施例１及び２を含む、本明細書に記載されるプロセスを使用して調製された：２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸；２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸；２−（５−アミノ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸；２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸；２−（５−ブロモ−４−（４−メチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸；２−（５−ブロモ−４−（４−プロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸；２−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸；２−（５−ブロモ−４−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸；２−（５−クロロ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸；及び、４−（５−（カルボキシメチルチオ）−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸。
【０５９０】
【化１１６】
2015525749.tif 000136
【図９】
2015525749.tif 000159
【図１０】
2015525749.tif 000160
【図１】
2015525749.tif 000161
【図２】
2015525749.tif 000162
【図３】
2015525749.tif 000163
【図４】
2015525749.tif 000164
【図５】
2015525749.tif 000165
【図６】
2015525749.tif 000166
【図７】
2015525749.tif 000167
【図８】
2015525749.tif 000168
【図１１】
2015525749.tif 000169
【図１２】
2015525749.tif 000170
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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