(57)【要約】  本発明は、ダビガトランエテキシラートの工業規模での調製において有用な、合成中間生成物を調製するための新規な方法に関する。本発明はまた、このようにして得られた中間生成物の新しい結晶形にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物の塩酸塩を調製する方法において、
【化１】
2015522596.tif 000013
遊離塩基形態の式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
2015522596.tif 000014
をアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、次に水性媒体中でアンモニアと反応させて、水の存在下で式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩を形成することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記反応がエタノール中で室温で実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩化水素との反応後エタノールを加え、次にアンモニア水をｐＨ値８．５〜９．５まで溶解する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
過剰の塩化水素をアンモニアで中和した後、１３０〜５４０当量の水を加え、水中に沈殿した式（ＩＶ−ＨＣｌ）の前記塩酸塩を濾過によって単離することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＶ−ＨＣｌ）の前記塩酸塩をイソプロパノール／水の混合物中で再結晶することによる後続の精製ステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
イソプロパノール／水の体積比が１１：１〜１６：１を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＶ−ＨＣｌ）の前記塩酸塩を水中で再結晶することによる精製ステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物の前記塩酸塩の形成に先立つステップにおいて、式（ＩＩ）のジアミン
【化３】
2015522596.tif 000015
を、カルボン酸（Ｉ）
【化４】
2015522596.tif 000016
と、カップリング試薬並びに酢酸イソプロピル、酢酸エチル及び酢酸ブチルからなる群から選択される溶媒の存在下で反応させ、
酢酸の存在下でのその後の反応により、式（ＩＩＩ）の化合物
【化５】
2015522596.tif 000017
を調製することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が酢酸イソプロピルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記カルボン酸（Ｉ）に対して３〜９当量の酢酸を加える、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物（ＩＩＩ）を調製する反応の後、前記化合物（ＩＩＩ）をエタノール中で再結晶することにより精製する、請求項８から１０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項８から１０までのいずれか一項に規定される方法により得られる、結晶形態の化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート。
【請求項１３】
ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定した、以下のＸ線回折ピーク（角度２θ値（°））：７．６、１０．２、１０．９、１４．６、１５．２、２０．５及び２５．５を有することを特徴とする、結晶形態の化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート。
【請求項１４】
図１の回折データに本質的に一致するＸ線回折データを示す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１１に規定される方法により得られる、結晶形態の化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート。
【請求項１６】
ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定した、以下のＸ線回折ピーク（角度２θ値（°））：５．９；１２．０；１３．７；１６．８及び１９．５を有することを特徴とする、結晶形の化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート。
【請求項１７】
図２の回折データに本質的に一致するＸ線回折データを示す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１から６までのいずれか一項に規定される方法により得られる、無水結晶形態の化合物エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩。
【請求項１９】
ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定した、以下のＸ線回折ピーク（角度２θ値（°））：７．７；９．７；１２．６及び１５．４を有することを特徴とする、無水結晶形態の化合物エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩。
【請求項２０】
図３の回折データに本質的に一致するＸ線回折データを示す、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項７に規定される方法により得られる、結晶形の化合物エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩二水和物。
【請求項２２】
ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定した、以下のＸ線回折ピーク（角度２θ値（°））：１０．６；１６．５及び１８．０を有することを特徴とする、結晶形態の化合物エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩二水和物。
【請求項２３】
図４の回折データに本質的に一致するＸ線回折データを示す、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ダビガトランエテキシラート又はその塩を調製する方法における合成中間体としての、請求項１２から１４までのいずれか一項に規定される、結晶形態の化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの使用。
【請求項２５】
ダビガトランエテキシラート又はその塩を調製する方法における合成中間体としての、請求項１５から１７までのいずれか一項に規定される、結晶形態の化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの使用。
【請求項２６】
ダビガトランエテキシラート又はその塩を調製する方法における合成中間体としての、請求項１８から２０までのいずれか一項に規定される、無水結晶形態の化合物エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩の使用。
【請求項２７】
ダビガトランエテキシラート又はその塩を調製する方法における合成中間体としての、請求項２１から２３までのいずれか一項に規定される、結晶形態の化合物エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩二水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダビガトランエテキシラートの調製において有用な、合成中間生成物を調製するための新規な方法に関する。本発明はまた、このようにして得られた中間体の新しい結晶形に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｖ）のダビガトランエテキシラートは、化学的には、エチル（Ｅ）３−（２−（（４−（Ｎ’−（ヘキシルオキシカルボニル）カルバミミドイル）フェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートに相当し、直接トロンビン阻害物質の種である抗凝固薬であり、血栓症、心臓血管疾患及び類似の疾患の処置に用いられる。
【化１】
2015522596.tif 000002
【０００３】
この有効成分は、特許出願ＷＯ９８／３７０７５に最初に記載された。この文書には、以下の合成ルートによりダビガトランエテキシラートを得る方法が記載されている。
【化２】
2015522596.tif 000003
【０００４】
この方法ではそのいくつかのステップで、特に化合物（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩を得るステップにおいて、クロマトグラフィーによる精製が必要とされ、これが特に工業規模における式（Ｖ）の化合物の調製に不利な形で影響を及ぼす。
【０００５】
第一ステップは、適切なカップリング試薬の存在下でカルボン酸（Ｉ）とジアミン（ＩＩ）とを反応させることによる、化合物（ＩＩＩ）の遊離塩基の調製に相当する。この反応はテトラヒドロフラン中で行われる。得られた生成物（ＩＩＩ）は、クロマトグラフィーによる精製を必要とし、それは工業規模で実施するには非常に困難であり費用がかかる。
【０００６】
次のステップで、シアノ誘導体（ＩＩＩ）を、エタノールに溶解した塩化水素と反応させ、次にエタノール中の炭酸アンモニウムを加え、アミジン塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）を得る。この場合においてもまた、合成中間体（ＩＶ−ＨＣｌ）をクロマトグラフィーにより精製することが必要とされる。
【０００７】
最終ステップは、中間体（ＩＶ−ＨＣｌ）をヘキシルクロロホルマートと反応させ、活性医薬成分であるダビガトランエテキシラートを形成することに相当する。
【０００８】
工業的大規模での実施が高価で困難である、ＷＯ９８／３７０７５に記載されているダビガトランエテキシラートを得るための方法を簡略化する目的で、いくつかの代替方法が開発されている。
【０００９】
特許出願ＥＰ２２６２７７１Ａ１において、式（ＩＩＩ）の化合物はシュウ酸塩の形態で得られる。この文書では、式（ＩＩＩ）の化合物のシュウ酸塩中間体は容易に結晶化し、式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩を工業規模において高純度で得るための良好な合成中間体であると指摘されている。シュウ酸塩の形態である式（ＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ９８／３７０７５の方法に従い、ダビガトランに変換される。
【００１０】
特許ＥＰ２１１８０９０Ｂ１は、ダビガトランエテキシラートの調製における合成中間生成物を、特にｐ−トルエンスルホン酸塩を結晶化することにより反応媒体から単離される、式（ＩＶ−ｐＴｓＯＨ）のアミジンを工業規模で調製するための方法を保護する。このアミジン塩（ＩＶ−ｐＴｓＯＨ）は式（ＩＩＩ）の化合物から得られ、これもまた塩の形態で、この場合は臭化水素酸塩（ＩＩＩ−ＨＢｒ）の形態で単離される。この特許では、この塩（ＩＩＩ−ＨＢｒ）は容易に単離され、工業規模での反応においてこの中間生成物を調製する方法を著しく簡略化すると説明している。
【００１１】
ＷＯ２０１２／００４３９６は、例えばＷＯ９８／３７０７５等の従来技術においてこれまでに記載された方法を追試し、式（ＩＶ）のアミジンを調製するステップは特に複雑であると説明している。このステップは、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）のアミジンに変換させるために、更にはまだ溶解している多量の酸を中和するために、多量のアンモニア又は炭酸アンモニウムを使用することを必要とする。その結果、この方法では塩化アンモニウムの形態で多量の残留塩を生じる。これらの反応副産物は、殊にクロマトグラフィーが実施できない工業規模ではプロセスを大いに複雑化する。ＷＯ２０１２／００４３９６は、式（ＩＩＩ）の化合物とエタノール中の塩化水素との反応後に形成されるイミダート中間体（ＶＩ）を単離することで、この問題を解決することを意図している。
【化３】
2015522596.tif 000004
【００１２】
書誌記事「中間体Ｎ−（２−（４−（Ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）アミジノ）フェニルアミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルボニル）−（２−ピリジル）ベータ−アラニンエチルエステル」（ＩＰ．ｃｏｍ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００９、ｖｏｌ．９（３Ａ）、２０ページ；ＩＰＣＯＭ０００１７９６７３Ｄ）において、化合物（ＩＩＩ）をエタノール中の塩化水素と反応させ、次いで無水反応媒体の炭酸アンモニウムによって中和することにより、式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩を調製する方法が記載されており、この方法では、ＷＯ９８／３７０７５におけるように反応混合物から分離困難な大量の塩化アンモニウム塩を必然的に生じる。ＷＯ９８／３７０７５に提案されているクロマトグラフィーによる精製の代わりに、この文献では、アミジン塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）の精製ステップが、イソプロパノール中で粗反応生成物を熱溶解し、高温のうちに濾過して、塩化アンモニウム塩を除去することからなる。不利なことに、すべての塩を除去し、純粋なアミジン塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）を単離するためには、同じ操作を数回繰り返さなければならず、結果としてこの方法の収率は４１％に過ぎない。
【００１３】
ＷＯ２０１０／０４５９００においては、上記のＥＰ２２６２７７１Ａ１と同じように、式（ＩＩＩ）の化合物のシュウ酸塩とエタノール中の塩化水素とを反応させ、続いて無水の炭酸アンモニウムと反応させることにより、式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩を調製する。ＷＯ２０１０／０４５９００に記載されるように、出発物質として式（ＩＩＩ）の化合物のシュウ酸塩を用いることで、ＷＯ９８／３７０７５で提案された方法で遭遇する問題を解決することが可能となった。ＷＯ２０１０／０４５９００の発明者らは、ＷＯ９８／３７０７５に従った方法を再現したところ、高含量の不純物と共に油状物質状の式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジンを得たため、ＷＯ９８／３７０７５で指摘されているようにクロマトグラフィーにより精製しなければならなかったが、それは、単純な結晶化によりアミジンを精製するための溶媒が全く見つからなかったからである。このため、ＷＯ２０１０／０４５９００の発明者らは、大規模な工業的規模で実施するのが技術的に不可能なクロマトグラフィーを避けるために、特に式（ＩＩＩ）の化合物のシュウ酸塩を介する他の代替の方法を追求した。
【００１４】
以上に鑑みれば、活性医薬成分であるダビガトランエテキシラート又はその塩を大規模に工業生産するために、他の代替の簡略的方法を研究し続け、開発して、合成中間体を調製する各ステップにおいて非常に複雑で費用がかかる精製を回避し、同時に、合成中間体の高品質を維持し、反応の各ステップにおける収率を改善することは、大きな関心事である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
驚くべきことに、本発明者は、ＷＯ９８／３７０７５文書に記載されたダビガトランエテキシラートの合成ルートにおいて、特定の反応パラメータ及び溶媒を改変することにより、合成中間体のいくつか、特に、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化４】
2015522596.tif 000005
及び式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩
【化５】
2015522596.tif 000006
を、良好な収率及び純度で大規模に調製できることを見出した。
【００１６】
一方、本発明者はまた、式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩の新しい結晶形も見出した。これらの合成中間体を結晶形で単離することは、殊に工業規模において非常に有利であり、最終生成物であるダビガトランエテキシラートを高収率及び高純度で得ることに寄与する。
【００１７】
本発明により、活性医薬成分であるダビガトランエテキシラート又はダビガトランエテキシラートメシル酸塩等のその塩は、以下の合成ルートにより工業規模で調製することができる。
【化６】
2015522596.tif 000007
【００１８】
従って、本発明は、式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩
【化７】
2015522596.tif 000008
を工業規模で生成する方法であって、遊離塩基の形態の式（ＩＩＩ）の化合物
【化８】
2015522596.tif 000009
をアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、次いで水性媒体中でアンモニアと反応させ、水の存在下で式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩を形成することを特徴とする、方法を記載する。
【００１９】
本ステップの重要な点は、水を加えて水性媒体中でアンモニアとの反応を完結させ、次いで反応混合物からアルコールを蒸留除去することにある。このようにして、次に２つの液相が形成され、混合物を３５℃〜５０℃で加熱すると白色固体が沈殿する。０℃〜５℃で冷却した後、式（ＩＶ−ＨＣｌ）の塩酸塩が、単純な濾過により良好な純度（ＨＰＬＣによる測定で９０％超）及び８５％超の収率で単離される。
【００２０】
式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩を調製するステップは、反応で必要とされる過剰の酸を中和するために多量のアンモニア又は炭酸アンモニウムを使用する必要があるため、特に困難な傾向があることが従来技術から知られている。過剰なこれらの試薬は、反応混合物から分離することが困難である多量の塩化アンモニウム塩を形成させる。
【００２１】
驚くべきことに、本発明により反応パラメータを変更することによって、水性媒体中の単純な沈殿により、化合物（ＩＶ−ＨＣｌ）の塩酸塩の単離が高収率及び高純度で有利に達成される。予期しなかったことだが、反応混合物中の過剰の酸を中和するためにアンモニア水と反応させた後、さらに水を加えると、塩化アンモニウム塩の希釈及び水中の塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）の沈殿が達成されることが注目された。このように、例えば熱濾過を繰り返したり又はクロマトグラフィーによる最終生成物の精製を実行する必要が回避されるため、塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）を調製する方法は、従来技術の方法と比較すると徹底的に簡略化される。
【００２２】
この結果は驚くべきことであり、生成物（ＩＶ−ＨＣｌ）の塩酸塩を沈殿させ、クロマトグラフィーを回避するための溶媒は見出せなかったと説明している、ＷＯ２０１０／０４５９００に照らすと殊更である。これらの反応条件を提示し他の代替の方法を提案する文書は従来技術にはなく、例えば、ＷＯ２０１０／０４９００等では、化合物（ＩＩＩ）の遊離塩基の代わりに生成物（ＩＩＩ）のシュウ酸塩を出発物質として使用することが記載されている。本発明の方法は、式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩の調製を徹底的に簡略化し、反応中に形成される過剰な残留塩を容易に分離する。
【００２３】
塩化水素との反応は、アルコール中で、望ましくはエタノール中で、室温（１５℃〜２５℃）で起きる。アルコール中で飽和溶解している１５〜２５当量の塩化水素を用いることが望ましい。塩化水素との反応後、アルコール、望ましくはエタノールを加え、次にアンモニア水、望ましくは２５％アンモニア水を、ｐＨ値８．５〜９．５まで溶解し、反応混合物中に存在する過剰の酸を中和する。
【００２４】
反応媒体を中和した後、水を加えてアルコールを蒸留除去する。１３０〜５４０当量の水を用いることが望ましい。１７５〜２８０当量の水を用いることがさらに望ましい。
【００２５】
本発明の方法の反応条件に従い、単純な濾過により得られた固体（ＩＶ−ＨＣｌ）は、９０％より高い（ＨＰＬＣ）純度の明確な構造を有する結晶性化合物である。
【００２６】
本発明の望ましい実施形態において、式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物の粗生成物を、後続の精製ステップによりイソプロパノール／水混合物中で再結晶する。１１：１〜１６：１を含む体積比のイソプロパノール／水を用いることが望ましい。
【００２７】
この精製ステップにおいて、粗生成物（ＩＶ−ＨＣｌ）の懸濁液をイソプロパノール／水混合物中で７５〜８５℃で、溶解するまで加熱する。室温まで冷却させ、次に混合物を０〜５℃で冷却する。
【００２８】
このようにして、８０％〜９０％の高収率で、塩化アンモニウム塩を無含有であり、９９％より高いＨＰＬＣ純度を有する結晶性化合物を得る。この化合物（ＩＶ−ＨＣｌ）の精製した固体は、反応後に直接得られた化合物（ＩＶ−ＨＣｌ）の粗製の固体と同じ結晶形を有する。
【００２９】
従って、本発明はまた、イソプロパノール／水の混合物中での精製を含む又は含まない、上に説明した方法により得られうる無水結晶形の式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物、エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩の新しい結晶形にも関する。
【００３０】
さらに、本発明はまた、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定したＸ線回折ピーク（角度２θ値（°））：７．７；９．７；１２．６及び１５．４を有することを特徴とする、無水結晶形の式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物、エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩の新しい結晶形にも関する。特に、この化合物は図３の回析データに本質的に一致するＸ線回折データを示す。
【００３１】
さらに、本発明はまた、示差走査熱分析（ＤＳＣ）法で測定した融点２１０〜２１４℃を有することも特徴とする、無水結晶形の式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物、エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩の新しい結晶形にも関する。
【００３２】
本発明の方法の望ましい別の実施形態において、反応後に直接得られる生成物（ＩＶ−ＨＣｌ）、又はイソプロパノール／水中で精製される生成物（ＩＶ−ＨＣｌ）の精製が実施され、この精製における最初のステップでは、無水結晶形の式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩を室温で水に溶解する。驚くべきことに、直後に多量の沈殿が見られる。５５〜６０℃で３０分間撹拌し、次に混合物を０〜５℃で冷却する。このようにして、良好に濾過できる新しい二水和物の結晶形として、式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩が容易に単離される。二水和物の形態である式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩の結晶形は、ＨＰＬＣによる測定で９９％より高い純度を有する。
【００３３】
従って、本発明はまた、上に説明した水中での付加的精製ステップを含む方法によって得られる、結晶形態の式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物、エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩二水和物の新しい結晶形に関する。
【００３４】
さらに本発明は、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定した以下のＸ線回折ピーク（角度２θ値（°））：１０．６；１６．５及び１８．０を有することを特徴とする、結晶形態の式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物、エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩二水和物の新しい結晶形に関する。特に、この化合物は図４の回折データに本質的に一致するＸ線回折データを示す。
【００３５】
さらに本発明は、示差走査熱分析（ＤＳＣ）法で測定した融点２１０〜２１４℃を有することも特徴とする、結晶形態の式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物、エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩二水和物の新しい結晶形に関する。
【００３６】
最後に、最終ステップにおいて、得られた式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩は、例えばＷＯ９８／３７０７５文書の方法等に従って、ヘキシルクロロホルマートと反応させることにより、式（Ｖ）のダビガトランエテキシラート又はその塩に変換される。
【００３７】
本発明の望ましい実施形態において、本発明はまた、上に説明した方法において、アミジン塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）の形成に先立つステップで、式（ＩＩ）のジアミン
【化９】
2015522596.tif 000010
と、式（Ｉ）のカルボン酸
【化１０】
2015522596.tif 000011
とを、カップリング試薬並びに酢酸イソプロピル、酢酸エチル及び酢酸ブチルからなる群から選択される溶媒の存在下で反応させ、酢酸の存在下でのその後の反応で式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2015522596.tif 000012
を調製することを特徴とする、方法に関する。
【００３８】
本発明の化合物（ＩＩＩ）を得る方法において、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及び酢酸ブチルからなる群から選択される溶媒中で、最初に式（Ｉ）のカルボン酸をカップリング試薬と反応させることが望ましい。
【００３９】
適切なカップリング試薬の例として挙げるべきものは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及びカルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）が望ましく、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールがさらに望ましい。
【００４０】
反応溶媒として、酢酸イソプロピルが特に望ましい。
【００４１】
上記の条件下で、式（Ｉ）のカルボン酸と式（ＩＩ）のジアミンとの反応後、酢酸、好ましくはカルボン酸（Ｉ）に対して３〜９当量の酢酸、より好ましくは６当量の酢酸を加えて、７５℃〜１３０℃を含む温度で混合物を加熱する。次に室温で反応混合物に水を加えることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を単離する。有機相の洗浄を行い、ｐＨを１０〜１１に調整し、最終的に式（ＩＩＩ）の化合物を含有する懸濁液を形成する。
【００４２】
望ましい実施形態において、この固体を望ましくはエタノールから再結晶することができ、このようにしてＨＰＬＣによる測定で９９％の純度を有する明確な構造の結晶性固体を得る。このようにして、クロマトグラフィーによる高価な精製を用いる代わりに、単純な濾過により高純度の合成中間体を得る。
【００４３】
有利なことに、本発明の方法による式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、単一の反応溶媒を用いて実行できる。ＥＰ２１１８０９０Ｂ１等の従来技術の文献において、テトラヒドロフラン中でカルボン酸（Ｉ）と式（ＩＩ）のジアミンとをカップリングする方法が記載されている。酢酸の添加に先立ち、反応混合物から溶媒を蒸留除去して、化合物（ＩＩＩ）の形成が可能な温度に到達する必要がある。従来技術の方法とは対照的に、本発明の場合はカルボン酸（Ｉ）とジアミン（ＩＩ）との反応は、式（ＩＩＩ）の化合物を得るために必要な温度より高い沸点を有する溶媒中で実施され、７５℃〜１３０℃を含み、それにより酢酸を添加する前に多量の溶媒を蒸留除去する必要を回避する。このステップにおいて、溶媒の蒸留除去を排除するという事実は、工業規模での方法を著しく簡略化する。
【００４４】
加えて、本発明で提案される方法のもう一つの利点は、クロマトグラフィーによる費用のかかる精製を用いる代わりに単純な濾過により、化合物（ＩＩＩ）の遊離塩基を単離できる可能性にある。本発明において、酢酸との反応である第二ステップは、カルボン酸（Ｉ）とジアミン（ＩＩ）とのカップリングに相当する第一ステップで既に用いられたものと同じ溶媒中で実施される。従って、有利なことに最少量の酢酸を添加するだけでよく、ベンゾイミダゾール環を形成し、それによって化合物（ＩＩＩ）を得るのに必要な量に調整される。このようにして、水に非混和性の溶媒と少量の酢酸で処理する場合、反応混合物の水性処理(aqueous work-up)を直接行うことができる。有機相を水により単純に洗浄し、反応混合物のｐＨを１０〜１１の値に最終調整することで化合物（ＩＩＩ）の遊離塩基が沈殿し、これは単純な濾過により単離が可能である。代わりに、ＷＯ９８／３７０７５等の従来技術では、酸（Ｉ）とジアミン（ＩＩ）との反応で用いられるテトラヒドロフランを一度蒸留すると、プロセスは、試薬としても溶媒としても作用する酢酸のみの存在下で継続される。このような場合、単純な水性処理(aqueous work-up)を行って反応混合物から式（ＩＩＩ）の化合物を得ることは不可能で、生成物はクロマトグラフィーにより単離しなければならない。
【００４５】
このようにして、ステップの反応収率もまた改善される。本発明者は、化合物（ＩＩＩ）の遊離塩基を単純な濾過により調製し単離することができ、粗生成物の収率は９０％より高く、粗生成物の純度は９４％より高い。一方、元の特許出願ＷＯ９８／３７０７５ではクロマトグラフィーによる精製により収率は６１％である。
【００４６】
本発明者は、エタノールからの再結晶に先立ち、化合物（ＩＩＩ）の得られた固体を分析し、化合物（ＩＩＩ）の新しい結晶形を見出した。
【００４７】
従って、本発明はまた、上で説明した方法によって得られた結晶形態の式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの新しい結晶形にも関する。
【００４８】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定した以下のＸ線回折ピーク（角度２θ値（°））：７．６、１０．２、１０．９、１４．６、１５．２、２０．５及び２５．５を有することを特徴とする、結晶形態の式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの新しい結晶形に関する。特に、この化合物は図１の回折データに本質的に一致するＸ線回折データを示す。
【００４９】
さらに本発明は、示差走査熱分析（ＤＳＣ）法で測定した融点１１４〜１１８℃を有することも特徴とする、結晶形態の式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの新しい結晶形に関する。
【００５０】
一方、本発明者はまた、エタノール中での化合物（ＩＩＩ）の精製ステップの後に得られた固体を分析し、化合物（ＩＩＩ）のもう一つの新しい結晶形を見出した。
【００５１】
従って、本発明はまた、上に説明したエタノール中での精製ステップを含む上に説明した方法により得られた、結晶形態の式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの新しい結晶形にも関する。
【００５２】
さらに、本発明はＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定した以下のＸ線回折ピーク（角度２θ値（°））：５．９；１２．０；１３．７；１６．８及び１９．５を有することを特徴とする、結晶形態の式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの新しい結晶形に関する。特にこの化合物は図２の回折データに本質的に一致するＸ線回折データを示す。
【００５３】
さらに、本発明は示差走査熱分析（ＤＳＣ）法で測定した融点１４６〜１５０℃を有することも特徴とする、結晶形態の式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの新しい結晶形に関する。
【００５４】
本発明はまた、ダビガトランエテキシラート又はその塩を調製する方法において、合成中間体として、新しい結晶形を有する、上に説明した化合物の使用にも関する。
【００５５】
結論として、開発された方法により活性成分であるダビガトランエテキシラート又はその塩、特にメシル酸塩を工業規模で、高収率、高純度で容易に調製することが可能となる。一方では、技術的に費用がかかるクロマトグラフィーによる精製を回避し、上記の合成中間体を単純な濾過により高収率、高純度で単離することを可能とし、他方で、いくつかの反応副生成物の分離が困難であることに関する、従来技術で見出される厄介な問題は回避される。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】式（ＩＩＩ）の化合物の新しい結晶形、すなわち化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの新しい結晶形の、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折データである。
【図２】式（ＩＩＩ）の化合物の第二の新しい結晶形、すなわち化合物エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの新しい結晶形の、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折データである。
【図３】式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物の新しい結晶形、すなわち化合物エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩の無水結晶形の、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折データである。
【図４】式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物の新しい結晶形、すなわち化合物エチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩二水和物の結晶形の、ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折データである。
【実施例】
【００５７】
本発明は、望ましい実施形態を通して、以下により詳細を説明するがこれに限定するものではない。以下の実施例は、例として実行された合成方法の各ステップを単に例証し、本発明の範囲の制限を表すものではない。
【００５８】
（例１）：式（ＩＩＩ）の遊離塩基エチル３−（２−（（４−シアノフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアートの調製
ステップ１：粗生成物
１０．０ｇのＮ−（４−シアノフェニル）グリシンと１０．３５ｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とを、１５０ｍＬの酢酸イソプロピル中で室温で混合する。次に、１９．４３ｇのエチル３−（３−アミノ−４−（メチルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）プロパノアートを加え、混合物を４時間、室温で反応させる。この後２０ｍＬの酢酸を加え、混合物を２時間還流する。室温で冷却させ、３３ｍＬの水を加える。有機相を分離し、さらに３３ｍＬの水を加える。２５％の水酸化ナトリウムを溶解して、混合物のｐＨを１０〜１１に調整し、懸濁液を形成する。懸濁液を濾過し、得られた固体を４５℃で真空オーブン中で乾燥する。
収率：化合物（ＩＩＩ）の粗製塩基２４．６ｇ（収率９０％）。
生成物の純度：ＨＰＬＣ測定により９４％。
融点：示差走査熱分析（ＤＳＣ）法測定により１１６℃；
Ｘ線回析ピーク（角度２θ値（°））：ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定して、７．６、１０．２、１０．９、１４．６、１５．２、２０．５及び２５．５。
【００５９】
ステップ２：遊離塩基型の化合物（ＩＩＩ）の精製
粗生成物を１００ｍＬのエタノールから再結晶し、９９％（ＨＰＬＣ）の高純度を有する白色固体を得る。
収率：化合物（ＩＩＩ）の精製塩基２３．４ｇ（再結晶収率９５％）。
生成物の純度：ＨＰＬＣ測定により９９％；
融点：示差走査熱分析（ＤＳＣ）法測定により１４８℃；
Ｘ線回析ピーク（角度２θ値（°））：ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定して、５．９；１２．０；１３．７；１６．８；１８．９；１９．５；２１．３；２４．４及び２７．６。
【００６０】
（例２）：式（ＩＶ−ＨＣｌ）のエチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩の調製
ステップ１：粗生成物
１０ｇの化合物（ＩＩＩ）を、エタノール中に飽和溶解している塩化水素５２ｍＬと、室温（２５℃）で２５時間混合する。８０ｍＬのエタノールを加え、次にｐＨ８．５〜９．５になるまでアンモニア水（２５％）を加える。６時間後、反応は完結する。５０ｍＬの水を加え、エタノールを一部蒸留除去する。さらに２５ｍＬの水を加えると、２つの液相を形成する。混合物を３５℃で加熱すると、白色固体を形成する。０℃〜５℃で冷却した後、当該固体を濾過し冷水で洗浄する。当該固体を５０℃で真空オーブン中で乾燥する。
収率：無水結晶形態の式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩９．６６ｇ（乾燥重量）（収率８７％）。
生成物の純度：ＨＰＬＣ測定により９２％。
【００６１】
ステップ２：無水結晶形態のエチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩の精製
１０．１ｇの粗製アミジン（ステップ１で得られたもの）と、１０１ｍＬの２−プロパノール及び７．５ｍＬの水を懸濁させる。そのような懸濁液を７５〜８５℃で加熱し溶解させる。冷却すると４０℃未満で固体を形成する。混合物を０〜５℃で冷却し１時間保持する。当該固体を濾過し、イソプロパノール（４．５ｍＬ）で２回洗浄する。当該固体を４５℃で真空オーブン中で乾燥する。
収率：精製された無水結晶形態の式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩７．２２ｇ；理論の７７％に相当する；
生成物の純度：ＨＰＬＣ測定により９９％；
融点：示差走査熱分析（ＤＳＣ）法測定により２１２℃；
Ｘ線回折ピーク（角度２θ値（°））：ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定して、７．７；９．７；１２．６；１５．４；１７．２；２０．２；２１．５；２５．５及び２６．５。
【００６２】
ステップ３：二水和物の結晶形態のエチル３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパノアート塩酸塩の精製と取得
ステップ２で得られた、無水結晶形態の式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩２．５ｇを室温で１０ｍＬの水に溶解する。直後に多量の沈殿が析出する。この懸濁液を５５〜６０℃で３０分間温浸し、次に混合物を０〜５℃で冷却し、３０分間保持する。混合物を濾過し、固体を５０℃で乾燥する。精製された二水和物の結晶形（ＫＦ＝６．３％）である、式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩２．２ｇを得る。
収率：二水和物の結晶形の式（ＩＶ−ＨＣｌ）のアミジン塩酸塩２．２ｇ；収率８３％。
生成物の純度：ＨＰＬＣ測定により９９．３％。
融点：示差走査熱分析（ＤＳＣ）法測定により２１２℃；
Ｘ線回折ピーク（角度２θ値（°））：ＣｕＫα放射線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定して、９．７；１０．６；１２．９；１６．５；１８．０；１９．７；２０．４及び２３．５。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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