(57)【要約】本発明は、腫瘍開始細胞を提示する癌の治療および／または予防におけるミトコンドリア電子伝達鎖の複合体（ＩＩＩ）の活性の阻害剤およびその使用に関する。本発明はさらに、単独で、または他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて前記阻害剤を含有する医薬組成物およびミトコンドリア呼吸の阻害剤としてのそれらの特性が有益である医薬または農薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに記載の化合物
【化１】
2015522546.tif 000123
（式中、
Ａｒは、（Ｃ５−Ｃ１０）芳香環、環系における炭素原子の１つ以上が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される（Ｃ５−Ｃ１０）芳香族複素環、または環系における炭素原子の１つ以上が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される（Ｃ１１−Ｃ１２）ベンゾ縮合芳香族複素環から選択され、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−アリール、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨＯ）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＦ３（ＯＭｅ））Ｐｈ、ＣＨＦ２から選択され、
Ｘは、共有結合、−Ｈ、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−から選択され、
Ｙは、共有結合、−Ｈ、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＦ３（ＯＭｅ））Ｐｈ、−ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルから選択されるか、またはＸおよびＹの両方が−ＮＨ−である場合、Ｒ３およびＲ４はカルボニル基（Ｃ（＝Ｏ））を一緒に形成し、但し、Ｘが−Ｈである場合、Ｒ３は存在せず、Ｙが−Ｈである場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚは、共有結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｌは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＣＲ’Ｒ’’−、−ＣＲ’Ｒ’’Ｏ−、−ＣＲ’Ｒ’’ＮＲ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ＝ＣＨＯＭｅ）−、−Ｃ（ＣＨ２ＯＣＨ２）−、−Ｃ（ＣＨ２ＳＣＨ２）−、−Ｃ（ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２）−、−Ｃ（ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２）−、シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、−Ｃ６−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンもしくは−ＣｎＨｍＦｐ（ここで、ｎ、ｍおよびｐは１から７である）により置換される−Ｃ６−アリール、−（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンもしくは−ＣｎＨｍＦｐ（ここで、ｎ、ｍおよびｐは１から７である）により置換される−（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールから選択され、
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｂ１は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｂ２は、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）スピロシクロアルキルから選択され、１つまたは複数の−ＣＨ２−単位は、ＯもしくはＳなどのヘテロ原子により、または−ＮＭｅ−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ（Ｍｅ）２−により置換され、
Ｂ３は、共有結合、−Ｈ、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）アルキル、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）アルキルアリール、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキルアリール、任意に置換された（Ｃ７−Ｃ３０）スピロシクロアルキルから選択され、置換基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１つ以上のヘテロ原子であり、および／または炭素原子の１つ以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子により置換されて、エーテル（−Ｏ−）、アミン（−ＮＲ＊−）、もしくはアミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−）を形成し、Ｒ＊は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルから選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＡｒがＣ６芳香環である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａｒが、環系における炭素原子の１つ以上が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される（Ｃ１１−Ｃ１２）ベンゾ縮合芳香族複素環である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、オキサゾール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、オキサゾール−ＮＨ−、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオキサゾール、オキサジアゾール、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾールから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が−Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｂ３が、任意に−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３基で置換される、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、キヌクリジン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピンを含む群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
３−ホルムアミド−Ｎ−（ヘプタデカン−９−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−シクロペンタデシル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオクタノエート、
Ｎ−シクロペンタデシル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−シクロドデシル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロペンタデシル−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−デシル−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）ウンデカンアミド、
Ｎ−（４−（シクロペンタデシルカルバモイル）フェニル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（ヘプタデカン−９−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イン）プロピル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（３−（１−ヘプタデカン−９−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド、
Ｎ−（３−（１−シクロペンタデシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド、
Ｎ−シクロノニル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロノニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンタデシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
を含む群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
３−ホルムアミド−Ｎ−（ヘプタデカン−９−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−シクロペンタデシル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
を含む群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
腫瘍開始細胞を提示する癌を治療または予防する方法に使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
前記腫瘍開始細胞を提示する癌が、ヒト神経膠腫、神経鞘腫、脳への転移癌、髄膜腫、上衣腫、黒色腫、乳癌、結腸癌または肺癌などの転移性癌を含む群から選択される、請求項９に記載の腫瘍開始細胞を提示する癌を治療または予防する方法に使用するための式Ｉの化合物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物を含む、キット。
【請求項１３】
アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タコ、テモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンを含む群から選択される１種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
抗菌剤、抗真菌剤、殺虫剤および／または除草剤としての請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体（ＩＩＩ）の活性の阻害剤ならびに腫瘍開始細胞を提示する癌の治療および／または予防におけるその使用に関する。本発明はさらに、単独でまたは他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせた前記阻害剤を含有する医薬組成物、およびミトコンドリア呼吸の阻害剤のようなそれらの特性が有益である医薬または農薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、多くの種類について年齢と共に増加する危険性を有し、全ての年齢の人々に影響を与える。癌は、細胞の遺伝的調節解除ならびに細胞の遺伝物質において異常を引き起こす、生活様式および環境要因に主に起因する。例えば、脳腫瘍が成人の全ての腫瘍のうちの２％を構成し、それらの悪性型（等級ＩＶまたは膠芽細胞腫（ＧＢＭ））において、今日利用可能な標準的な治療を用いて３２％の２年生存率であり、多くの侵攻性疾患のうちの１つのままである。１６６人のヒトのうちの１人は、彼らの生涯（生涯リスク）に一度、脳腫瘍であると診断されると報告されている。化学療法と放射線との組み合わせは膠芽細胞腫（ＧＢＭ）を患っている患者のために有意な効果を示しているが、平均生存率は低く、平均で１６ヶ月である。遺伝的要因も環境リスク要因も識別されておらず、これらの脳腫瘍の開始および進行段階に関する生物学的機構についてはほとんど知られていない。
【０００３】
癌の治療は今日の生物医学研究において最も重点的に調査される分野の１つである。多くの抗癌剤が開発されており、さらに開発され続けているが、これらの疾患を効果的に扱い、その再発を回避する薬物を開発するのに非常に大きな問題が残ったままである。
【０００４】
多くの現在の治療戦略は、神経膠腫細胞を含む、あらゆる単一癌細胞の生物学および代謝が類似していると仮定しており、不幸にも、神経膠腫を含む癌の治療において顕著な進展を提供しなかった。
【０００５】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳房の腫瘍、メラノーマ腫瘍、結腸腫瘍および脳腫瘍のような多くのヒトの癌における幹様細胞（ＳＣ）の最近の同定が、癌が成人の幹／前駆細胞の体細胞変異から起こり得るという仮説における新たな関心事となっている。少数の癌幹様細胞は、腫瘍細胞増殖、再発および転移の源を示しているようであり、それ故、増殖、進行および治療に対する後の反応を含む、腫瘍の生物学的挙動を決定する。
【０００６】
腫瘍開始細胞を標的化することは、培養におけるそれらの希少性、不安定性および強力なトレーサ因子の不在に起因して困難なままである。今まで、腫瘍開始細胞に対する効果的な治療剤は、腫瘍増殖の完全な撲滅または同所性異種移植片および／もしくはトランスジェニックマウスモデルのいずれかにおける再発の回避を示していなかった。従来の放射線治療に対する腫瘍開始細胞の抵抗性が実証されている（Ｂａｏら、２００６；Ｃｌｅｍｅｎｔら、２００７）。例えば、神経膠腫開始細胞はテモゾロマイドのような化学療法剤に対して抵抗性があると知られている。これらのデータは、神経膠腫の避けられない再発を説明し得、腫瘍開始細胞を、この疾患において従来の治療に対する抵抗性を克服する新規の標的と定義し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
脳腫瘍を含む、腫瘍開始細胞（ＴＩＣ）は化学および放射線耐性がアクティブにあることが示されたので、腫瘍開始細胞を提示するこのような癌の治療に有用であり得る、ＴＩＣ保有宿主に対する新規の活性剤を開発する必要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの目的は、式Ｉの化合物：
【化１】
2015522546.tif 000002
（式中、
Ａｒは、（Ｃ５−Ｃ１０）芳香環、環系における炭素原子の１つ以上が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される（Ｃ５−Ｃ１０）芳香族複素環、または環系における炭素原子の１つ以上が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される（Ｃ１１−Ｃ１２）ベンゾ縮合芳香族複素環から選択され、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−アリール、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨＯ）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＦ３（ＯＭｅ））Ｐｈ、ＣＨＦ２から選択され、
Ｘは、共有結合、−Ｈ、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−から選択され、
Ｙは、共有結合、−Ｈ、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＦ３（ＯＭｅ））Ｐｈ、−ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルから選択されるか、またはＸおよびＹの両方が−ＮＨ−である場合、Ｒ３およびＲ４はカルボニル基（Ｃ（＝Ｏ））を一緒に形成し、但し、Ｘが−Ｈである場合、Ｒ３は存在せず、Ｙが−Ｈである場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚは、共有結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｌは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＣＲ’Ｒ’’−、−ＣＲ’Ｒ’’Ｏ−、−ＣＲ’Ｒ’’ＮＲ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ＝ＣＨＯＭｅ）−、−Ｃ（ＣＨ２ＯＣＨ２）−、−Ｃ（ＣＨ２ＳＣＨ２）−、−Ｃ（ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２）−、−Ｃ（ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２）−、シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、−Ｃ６−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンもしくは−ＣｎＨｍＦｐ（ここで、ｎ、ｍおよびｐは１から７である）により置換される−Ｃ６−アリール、−（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンもしくは−ＣｎＨｍＦｐ（ここで、ｎ、ｍおよびｐは１から７である）により置換される−（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールから選択され、
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｂ１は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｂ２は、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）スピロシクロアルキルから選択され、１つまたは複数の−ＣＨ２−単位は、ＯもしくはＳなどのヘテロ原子により、または−ＮＭｅ−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ（Ｍｅ）２−により置換され、
Ｂ３は、共有結合、−Ｈ、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）アルキル、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）アルキルアリール、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキルアリール、任意に置換された（Ｃ７−Ｃ３０）スピロシクロアルキルから選択され、置換基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１つ以上のヘテロ原子であり、および／または炭素原子の１つ以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子により置換されて、エーテル（−Ｏ−）、アミン（−ＮＲ＊−）、もしくはアミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−）を形成し、Ｒ＊は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルから選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、腫瘍開始細胞を提示する癌を治療または予防する方法に使用するための本発明に係る式Ｉの化合物である。
【００１０】
本発明の別の目的は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。
【００１１】
本発明の別の目的は、本発明に係る化合物または本発明の医薬組成物を含むキットである。
【００１２】
本発明のさらに別の目的は、抗菌剤、抗真菌剤、殺虫剤および／または除草剤としての本発明の化合物の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】用量反応実験を示す。ＧＩＣを様々な用量の実施例１９の化合物に４８時間曝露した。トリパンブルーを導入することによって細胞死を測定し、フローサイトメトリーによって定量した。ＧＢＭは多形性膠芽腫を表し、−１、−２、−３は様々な患者由来のＧＢＭを表す。
【図２】用量反応実験を示す。ＧＩＣを様々な用量の実施例９２の化合物に４８時間曝露した。トリパンブルーを導入することによって細胞死を測定し、フローサイトメトリーによって定量した。Ｏ．Ａ−ＩＩＩは乏突起星細胞腫等級ＩＩＩを表し、ＧＢＭは多形性膠芽腫を表し、−１、−２、−３は様々な患者由来のＧＢＭを表す。
【図３】用量反応実験を示す。ＧＩＣを様々な用量の実施例９３の化合物に４８時間曝露した。トリパンブルーを導入することによって細胞死を測定し、フローサイトメトリーによって定量した。Ｏ．Ａ−ＩＩＩは乏突起星細胞腫等級ＩＩＩを表し、ＧＢＭは多形性膠芽腫を表し、−１、−２、−３は様々な患者由来のＧＢＭを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書に記載されるものと類似または等価の方法および材料が本発明の実施または試験に使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。本明細書に述べられている全ての公報、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書で説明されている公報および出願は本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書において、先行発明によるこのような公報に先行する権利を本発明は与えられないという承認として解釈されるべきではない。さらに、材料、方法および例は例示のためだけであり、限定することを意図するわけではない。
【００１５】
矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。他に定義されない場合、本明細書に使用される全ての技術および科学用語は本明細書の主題が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の定義は本発明の理解を容易にするために与えられる。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、通常、含む、すなわち１つまたは複数の特徴または構成要素の存在を許容する意味で使用される。
【００１７】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確にその他を示さない限り、複数の参照を含む。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は当該分野において十分に認識され、本明細書においてイヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダを含む哺乳動物を指すために交換可能に使用され、最も好ましくはヒトである。一部の実施形態において、対象は、治療を必要とする対象または癌、好ましくは神経膠腫および／または腫瘍開始細胞を提示する癌などの疾患もしくは障害を有する対象である。しかしながら、他の実施形態において、対象は、正常な対象または例えば腫瘍瘤、例えば腫瘍神経膠腫瘤の以前の除去の治療を既に受けた対象であってもよい。この用語は特定の年齢または性別を示していない。したがって、男性であるか女性であるかに関わらず、成人および新生児の対象も包含することを意図する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「式Ｉの化合物」または「本発明の化合物」または「本発明の医薬組成物」という用語はまた、それらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む。
【００２０】
単独でまたは他の基と併せて使用される「アルキル」という用語は、１〜３０個、好ましくは１〜６個または１〜１０個または３〜３０個の直鎖および分枝脂肪族炭化水素鎖を含むと理解されるべきである。アルキル基は１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。アルキル基の任意選択の置換基は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２またはハロゲンから独立して選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。「分枝」という用語は、結合されるメチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基を有する線状直鎖炭化水素基を表すことが理解されるべきである。
【００２１】
「ハロゲン」（または「ハロ（ｈａｌ）」または「ハロゲン（複数）」）という用語は、フロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、好ましくはフルオロおよびクロロ、最も好ましくはクロロを含むことが理解されるべきである。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、他に定義されない限り、１〜３０個、好ましくは３〜３０個、より好ましくは６〜３０個の環原子または１〜１０個の環原子、または６〜２０個の環原子を有する飽和単環、二環、三環またはスピロ環系を指す。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００２３】
「スピロシクロアルキル」という用語は、他に定義されない限り、「シクロアルキル」が上記の定義した通りの意味を有し、ただ１つの原子を介して結合される２個のシクロアルキル環を有する二環式有機化合物であるラジカルを指す。環は異なってもよく、同一であってもよい。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、他に定義されない限り、上記に定義した通りのシクロアルキル基を指し、環系における原子の１つまたは複数、好ましくは１〜４個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子と置換される。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、オキセタン、チオキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、例えばモルホリン、チアジンなどが挙げられる。
【００２５】
「アリール」という用語は、他に定義されない限り、５〜１０個、好ましくは５、６または１０個、より好ましくは５または６個の環原子を有する単環または二環、芳香環系を含むことが理解されるべきである。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、（１−または２−）ナフチルまたはテトラリン基、最も好ましくはフェニル基が挙げられる。
【００２６】
例えば「（Ｃ３−Ｃ３０）アルキルアリール」などの「アルキルアリール」という用語は、アルキルおよびアリールが上記の通りの意味を有するラジカルを指す。アルキル−アリール基またはラジカルの例示的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチルが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、他に定義されない限り、５〜１０個、好ましくは５、６または１０個、より好ましくは５または６個の環原子の芳香環系を含み、環系における原子の１つ以上は炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄であることが理解されるべきである。好ましくは、芳香族ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、好ましくはＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員芳香環、およびそれらのベンゾ縮合誘導体である。好適な６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなどが挙げられる。有用な５員芳香族ヘテロアリールの例としては、フラン、ピロール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールが挙げられる。有用な二環式基は、上記の芳香族ヘテロアリール、例えば、キノリン、フタラジン、キナゾリン、ベンゾフラン、フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｅｉｍｉｄｅ）およびインドールから誘導されるベンゾ縮合環系である。最も好ましい例は、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾールおよびフタルイミドである。
【００２８】
環系基アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリールは、１つ以上の置換基、好ましくは１、２または３つの置換基で置換されてもよく、それらの置換基は同じであっても、異なっていてもよく、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ、ＮＲ’Ｒ’’’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ’’、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００２９】
出願人は、神経膠腫開始細胞（ＧＩＣ）などの腫瘍開始細胞（ＴＩＣ）（本明細書で使用される場合、より具体的にはＦＬ１＋細胞集団）がそれらのエネルギーを産生し、分裂し、好気性経路（ＴＣＡサイクル／酸化的リン酸化−電子伝達鎖）を使用して生存することを見出した。出願人はまた、例えば神経膠腫開始細胞（ＧＩＣ）が、好気性解糖（ワールブルク効果）を選択的に使用する腫瘍塊由来の他の神経膠腫細胞（癌細胞）とは異なる代謝作用を有することを見出した。実際に、出願人は、ＦＬ１＋細胞（ＣＩＣ）がＮＡＤＨ、活性ミトコンドリアおよび活性ＬＤを豊富に有するという興味深い発見をした。さらに、ＦＬ１＋細胞はＦＬ１０細胞と比較して低ベルの乳酸塩を有し、ＦＬ１＋細胞はＡＴＰを産生するために好気性ミトコンドリア経路を選択的に使用できることを示唆している。
【００３０】
腫瘍開始細胞を提示する癌の治療に有用な化合物の識別は、癌開始細胞（ＣＩＣ）または腫瘍開始細胞（ＴＩＣ）保有宿主全体を識別し、単離し、特徴付ける確実な選択方法および化合物を試験するための特異的で強力な方法の使用を意味する。
【００３１】
最近、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４８７２およびＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５２２３７に記載されている異なる開発されたアプローチが自己複製および腫瘍開始特性を示す細胞の亜集団を単離し、濃縮するために使用された。
【００３２】
両方の方法は、ヒト試料由来の初代細胞培養に依存し、任意の細胞表面マーカーとは関係なく、非発癌性細胞（ＦＬ１０細胞と称される）由来の生存ＴＩＣ（ＦＬ１＋細胞と称される）を追跡し、識別するための腫瘍細胞の簡単で強力な表現型の特徴に頼る。
【００３３】
腫瘍開始細胞（例えば癌開始細胞の再発）を減少および／または撲滅させる化合物の効果は、例えば、ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４８７２およびＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５２２３７に記載されている方法によって、本発明による化合物による処置後の細胞試料中の開始細胞の存在を検出することによって評価でき、その方法は以下の工程を含む：
ａ）本発明に係る化合物または方法によって処置された癌幹細胞試料を準備する工程、
ｂ）処置してないインキュベーション期間の幹細胞培養培地中で、処置した幹細胞試料をインキュベートする工程、
ｃ）工程（ｂ）の下でインキュベートした幹細胞試料から生存細胞集団を選択する工程、
ｄ）蛍光活性化細胞分類、４８８ｎｍのまたは４８８ｎｍ付近の波長でのレーザビーム励起によるＦＬ１チャネルにおける細胞提示自己蛍光発光により検出することによって、工程（ｃ）の下で単離した生存細胞集団の自己蛍光の平均レベルを測定する工程、
ｅ）特定の形態（高ＦＳＣおよび低／中ＳＳＣ）を有し、工程（ｃ）の下で単離した生存細胞集団の４８８ｎｍの波長または４８８ｎｍ付近の波長におけるレーザビーム励起によりＦＬ１チャネルにおいて自己蛍光発光を示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって細胞を単離する工程、
ｆ）特定の形態（低／中ＦＳＣおよび中／高ＳＳＣ）を有し、工程（ｃ）の下でＦＬ１チャネルにおいて自己蛍光発光を示さず、工程（ｃ）の下で単離した生存細胞集団のレーザビーム励起によりＦＬ３および／またはＦＬ４チャネルにおける細胞蛍光発光においてわずかに正シフトを示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって単離する工程、
ｇ）工程（ａ）の下で準備された癌幹細胞試料における自己蛍光の平均レベルを、工程（ｄ）の下で測定された自己蛍光の平均レベルと比較することによって自己蛍光生存細胞のパーセンテージを算出する工程、
ｈ）工程（ａ）の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始細胞の数と、工程（ｃ）の下で単離された得られた生存細胞集団と比較することによって細胞死のパーセンテージを算出する工程、
ｉ）工程（ａ）の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始ＦＬ１＋細胞の数を、工程（ｅ）の下で単離された得られた生存ＦＬ１＋細胞集団と比較することによって生存ＦＬ１＋細胞のパーセンテージを算出する工程、
ｊ）工程（ａ）の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始ＦＬ１０細胞の数を、工程（ｆ）の下で単離された得られた生存ＦＬ１０細胞集団と比較することによって生存ＦＬ１０細胞のパーセンテージを算出する工程、
ｋ）工程（ｅ）および（ｆ）の下で検出された細胞集団のスフェア原性（ｓｐｈｅｒｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）を検出する工程、
ｌ）癌幹細胞再発を阻害するその能力により作用物質の活性を決定する工程。
【００３４】
ＦＬ１＋とＦＬ１０腫瘍細胞集団の間のインビトロおよびインビボ表現型および作用の相違は、ＦＬ１＋細胞が幹細胞性関連遺伝子を豊富に有し、多能性であり、ＦＬ１０細胞を生成でき、長期間の自己複製能力を維持する働きをしていることを実証するさらなる特徴付けによって支持された。ＦＬ１０由来の培養物はＦＬ１＋細胞を産生しないので、ＦＬ１０細胞がＦＬ１＋集団から導かれ、いくつかの継代の間生存し続けるが、それらがＦＬ１＋からＦＬ１０状態へ変わると、自己蛍光特性を再獲得できないというさらなる証拠を提供する。
【００３５】
出願人は、酸化的細胞エネルギー産生プロセスを標的化する化合物が、腫瘍開始細胞を撲滅させるのに確実で長続きする効果を示すことを見出した。ＮＡＤＨがミトコンドリアＩＩＩにおいて細胞性ＡＴＰに変換されることを防ぎ、Ｈ２Ｏ２生成を誘導する化合物はしたがって、新規であり、腫瘍開始細胞に対して特異的な治療ストラテジーとみなされ得る。
【００３６】
出願人はまた、好気性経路によって生成されるエネルギーの産生を遮断することが、腫瘍開始細胞集団全体を殺傷するのに十分であることを実証している（殺傷は腫瘍開始細胞を飢餓させることによって行われ、アポトーシスによっては行われない）。阻害剤であり得、複合体ＩＩＩのレベルにてミトコンドリアのもののような電子伝達鎖を干渉する化合物は、インビトロおよびインビボにおいてあらゆる腫瘍開始細胞を殺傷する例外的な能力を実証している。複合体ＩＩＩの阻害剤は大量の活性酸素種（ＲＯＳ）およびフリーラジカルを生じるので、腫瘍開始細胞はまた、ＲＯＳの蓄積または解毒系の飽和によって殺傷されるようである。
【００３７】
出願人は驚くべきことに、本発明の化合物がミトコンドリア電子伝達鎖の複合体（ＩＩＩ）の活性の阻害剤であることを発見した。この発見は、腫瘍開始細胞を提示する癌の治療および予防だけでなく、ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体（ＩＩＩ）の活性の阻害が有益である多くの他の分野における本発明の化合物の適用を提供する。これは、例えば、抗菌剤、抗真菌剤、殺虫剤および除草剤の適用が挙げられる。
【００３８】
本発明は、式Ｉの化合物
【化２】
2015522546.tif 000003
（式中、
Ａｒは、（Ｃ５−Ｃ１０）芳香環、環系における炭素原子の１つ以上が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される（Ｃ５−Ｃ１０）芳香族複素環、または環系における炭素原子の１つ以上が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される（Ｃ１１−Ｃ１２）ベンゾ縮合芳香族複素環から選択され、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−アリール、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨＯ）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＦ３（ＯＭｅ））Ｐｈ、ＣＨＦ２から選択され、
Ｘは、共有結合、−Ｈ、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−から選択され、
Ｙは、共有結合、−Ｈ、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＦ３（ＯＭｅ））Ｐｈ、−ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルから選択されるか、またはＸおよびＹの両方が−ＮＨ−である場合、Ｒ３およびＲ４はカルボニル基（Ｃ（＝Ｏ））を一緒に形成し、但し、Ｘが−Ｈである場合、Ｒ３は存在せず、Ｙが−Ｈである場合、Ｒ４は存在せず、
Ｚは、共有結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｌは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＣＲ’Ｒ’’−、−ＣＲ’Ｒ’’Ｏ−、−ＣＲ’Ｒ’’ＮＲ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ＝ＣＨＯＭｅ）−、−Ｃ（ＣＨ２ＯＣＨ２）−、−Ｃ（ＣＨ２ＳＣＨ２）−、−Ｃ（ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２）−、−Ｃ（ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２）−、シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、−Ｃ６−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンもしくは−ＣｎＨｍＦｐ（ここで、ｎ、ｍおよびｐは１から７である）により置換される−Ｃ６−アリール、−（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンもしくは−ＣｎＨｍＦｐ（ここで、ｎ、ｍおよびｐは１から７である）により置換される−（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールから選択され、
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｂ１は、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｂ２は、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）スピロシクロアルキルから選択され、１つまたは複数の−ＣＨ２−単位は、ＯもしくはＳなどのヘテロ原子により、または−ＮＭｅ−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ（Ｍｅ）２−により置換され、
Ｂ３は、共有結合、−Ｈ、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）アルキル、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）アルキルアリール、任意に置換された−（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキルアリール、任意に置換された（Ｃ７−Ｃ３０）スピロシクロアルキルから選択され、置換基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１つ以上のヘテロ原子であり、および／または炭素原子の１つ以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子により置換されて、エーテル（−Ｏ−）、アミン（−ＮＲ＊−）、もしくはアミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−）を形成し、Ｒ＊は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルから選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３９】
好ましくは、ＡｒはＣ６芳香環である。
【００４０】
好ましくは、Ａｒは、環系における炭素原子の１つ以上が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される（Ｃ１１−Ｃ１２）ベンゾ縮合芳香族複素環である。
【００４１】
好ましくは、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、オキサゾール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、オキサゾール−ＮＨ−、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール（ｐｙｒｚｏｌｅ）、オキサゾール、イソオキサゾール、チオキサゾール、オキサジアゾール、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾールから選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は−Ｈである。
【００４３】
好ましくは、Ｂ３は、任意に−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３基で置換される、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、キヌクリジン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピンを含む群から選択される。
【００４４】
好ましくは、式Ｉの化合物は以下を含む群から選択される：
３−ホルムアミド−Ｎ−（ヘプタデカン−９−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−シクロペンタデシル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオクタノエート、
Ｎ−シクロペンタデシル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−シクロドデシル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロペンタデシル−２−ヒドロキシベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−デシル−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）ウンデカンアミド、
Ｎ−（４−（シクロペンタデシルカルバモイル）フェニル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（ヘプタデカン−９−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イン）プロピル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（３−（１−（ヘプタデカン−９−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド、
Ｎ−（３−（１−シクロペンタデシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド、
Ｎ−シクロノニル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−シクロノニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロペンタデシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド。
【００４５】
より好ましくは、式Ｉの化合物は以下を含む群から選択される：
３−ホルムアミド−Ｎ−（ヘプタデカン−９−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−シクロペンタデシル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド。
【００４６】
式Ｉの化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ体を含む、全ての異性体は、本発明の一部と意図されることはさらに理解される。本発明は、光学的に純粋な形態で、ラセミ混合物を含む混合物中に立体異性体を含む。異性体は、光学的に純粋または光学的に濃縮した開始物質を反応させることによって、または式Ｉの化合物の異性体を分離することによって従来の技術を使用して調製できる。
【００４７】
当業者は、本発明の化合物が荷電基を含有する場合、好適な対イオンは有機または無機酸から誘導されることを知っている。このような対イオンとしては、ハロゲン化物（塩化物、臭化物、フッ化物、ヨウ化物など）、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、パルミチン酸塩、コール酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ソルビン酸塩、ピクリン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩などが挙げられる。極性部分が負に帯電している基である場合、好適な対イオンは、ナトリウム、アンモニウム、バリウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、カリウムおよび亜鉛などから選択される。
【００４８】
本発明によれば、薬学的に許容可能な塩は、酸性無機もしくは有機化合物またはアルカリ性無機もしくは有機化合物から産生される。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を保持し、生物学的にまたは別様で望ましくないことはない塩を指す。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は薬学的に許容可能な酸との酸付加塩である。
【００５０】
所望の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸による、またはギ酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などの有機酸による遊離塩基の処理を含む、当該分野において公知の任意の適切な方法によって調製できる。
【００５１】
本発明において、好ましいアンモニウム塩は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、硝酸およびリン酸またはコハク酸由来である。
【００５２】
一般に、塩は、好適な溶媒または溶媒の様々な組み合わせ中で遊離塩基を、化学量論量または過剰の所望の塩形成無機または有機酸と反応させることによって調製される。例えば、遊離塩基は、標準的な技術によって、例えば溶液の蒸発によって回収された適切な酸および塩の混合した水溶液中に溶解できる。あるいは、遊離塩基は、低級アルカノール、２〜１０個の炭素原子を含有する対称または非対称エーテル、アルキルエステル、またはそれらの混合物などの有機溶媒中に充填されてもよく、次いでそれを適切な酸で処理して対応する塩を形成させる。塩は標準的な回収技術によって、例えば混合物からの所望の塩の濾過によって回収されるか、または塩は、その塩が不溶性であり、溶媒から回収される、その溶媒の付加によって沈殿し得る。
【００５３】
種々の反応を実施するための好適な無機および有機溶媒の例としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒、およびテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム、シクロオクタン、ベンゼンまたはトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、脂肪族および脂環式および芳香族炭化水素溶媒、水、酸性化水溶液、混合した有機および無機溶液、酢酸エチル、酢酸プロピルおよびそれらの混合物などの他の溶媒を含む、反応物質または得られる生成物に悪影響を与えない任意の無機または有機溶媒が挙げられる。
【００５４】
また、リン酸などの酸性プロドラッグおよびアルカリ性無機または有機化合物から形成される塩も本発明に含まれる。塩に含まれる好ましい無機陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびマンガンである。リン酸塩の生成は、例えばＧ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  １６（２００１）１８５−１９３に記載されている。
【００５５】
好ましい塩はまた、限定されないが、イミダゾールおよびモルホリンを含む、酸性プロドラッグおよび有機アミンから形成されるものを含む。アルカリ性アミノ酸塩も使用されてもよい。本発明によれば、「アミノ酸」という用語は、特に天然に存在する［アルファ］−アミノ酸を指定するが、さらにまた、それらの同族体、異性体および誘導体も含む。鏡像異性体が異性体の例として言及され得る。誘導体は、例えば、保護基を備えたアミノ酸であってもよい。好ましいアルカリ性アミノ酸は、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸、リシンまたはヒドロキシリシンおよび特にＬ−アルギニン、Ｌ−リシンまたはＬ−ヒドロキシリシン、アルカリ性ジペプチドまたは薬学的に許容可能なアルカリ性アミノ酸誘導体である。
【００５６】
「薬学的に許容可能な溶媒和物」または「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の凝集体または物理的結合を指す。溶媒は水または任意の一般的な有機溶媒であってもよい。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。特定の実施形態において、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離できる。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒の両方を含む。代表的な溶媒和物としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２０である溶媒和物である。
【００５７】
本発明はまた、式Ｉの化合物自体にインビボで変換する式Ｉの化合物のプロドラッグにも関する。したがって、式Ｉの化合物に対する任意の言及は、必要に応じて式Ｉの化合物の対応するプロドラッグも指すと理解される。
【００５８】
本発明の目的のために、「プロドラッグ」は、活性薬物（親化合物）の不活性形態を含むか、または好ましい特性を薬物に与える化学基を含む実体である。つまり、それは、最初は不活性である（すなわち所望の生理的効果を有さない）が、いくつかの修飾を受けた後にのみ、生理的に活性になり、所望の生理的効果を細胞に与える可能性を有する組成物に関する。特に、式Ｉの化合物の誘導体は化学的または代謝的に分解可能な基を有し、生体内変化後に薬学的に活性になる。
【００５９】
プロドラッグまたはその塩の生体内変化は、生理的条件下（インビボ）で実施され、酵素または胃酸、血液などの体液との反応の結果であり、それにより、酵素的酸化、還元、加水分解を受けるか、または化学的加水分解により式Ｉの活性親化合物に変換する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「親化合物」または「活性親化合物」または「活性薬物」という用語は、本発明に係る式Ｉの化合物を指定するために本明細書で交換可能に使用される。
【００６１】
「生理的効果」という用語は、薬物を投与される対象の健康を改善するために、薬物が細胞に対して有し得る任意の効果に関する。効果は、疾患、欠陥もしくは病状を治療、予防するため、または疾患、欠陥もしくは病状の兆候のいくつかを軽減するために生成される。
【００６２】
本発明はまた、循環存続期間を延長するための式Ｉの化合物の化学修飾を含む。この特性を有する好適なポリ（エチレングリコール）誘導体の例は、例えば、ＵＳ２００５１７１３２８（ＮＥＫＴＡＲ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ  ＡＬＣＯＲＰ）またはＵＳ６，７１３，４５４（ＮＯＢＥＸ  ＣＯＲＰ）に記載されている。式Ｉの化合物はかなり親油性であるので、ＰＥＧ−オリゴマー／ポリマーはまた、プロドラッグの親水性およびそれによりそれらの水溶解度を増加させる。
【００６３】
適切なプロドラッグ誘導体の選択方法およびプロセス方法は、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  １６（２００１）１８５−１９３などの文献に記載されている。
【００６４】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩およびそのプロドラッグは、必要に応じて、本発明の化合物が当業者に有益であるとみなされる任意の疾患を予防または治療するために、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と関連する医薬組成物の形態で投与されてもよい。
【００６５】
本発明はまた、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と関連する、本明細書上記に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。適切な賦形剤、希釈剤およびアジュバントに関して、参照が、それらを記載している標準的な文献、例えば「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」のＶｏｌ．５の２５．２章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０およびＨ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ，２００２による「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ」になされる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）において、またはマクロエマルションにおいて、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルのそれぞれに封入されてもよい。このような技術はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【００６７】
持続放出製剤が調製され得る。持続放出製剤の好適な例としては、式（Ｉ）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられ、そのマトリクスは、成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と［ガンマ］エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（ＴＭ）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【００６８】
本発明の医薬組成物はまた、局所投与；例えばエアロゾルまたは乾燥粉末としての吸入による投与；例えば錠剤、カプセル剤、ゲル、シロップ、懸濁剤、液剤、粉剤または顆粒の形態の経口投与；例えば座剤としての直腸または膣内投与；または滅菌溶液、懸濁液またはエマルションとしての注射剤（静脈、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）を意図する場合、クリーム、ゲル、液剤、軟膏、懸濁剤または膏薬などとして製剤化されてもよい。
【００６９】
出願人は、本発明の化合物が、腫瘍開始細胞（ＧＩＣ）を提示する癌を患っている対象、好ましくは哺乳動物対象の治療および／または予防の方法に有用なミトコンドリア電子伝達鎖の複合体（ＩＩＩ）の活性の阻害剤であることを見出した。好ましくは、腫瘍開始細胞を提示する癌は、ヒト神経膠腫、神経鞘腫（ｓｃｈｗａｎｏｍｍａｓ）、脳への転移癌、髄膜腫、上衣腫、例えば黒色腫などの転移性癌、乳癌、結腸癌または肺癌からなる群から選択される。
【００７０】
本発明はさらに、腫瘍開始細胞を提示する癌を治療または予防するための方法に使用するための、本発明による式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７１】
好ましくは、前記腫瘍開始細胞を提示する癌は、ヒト神経膠腫、神経鞘腫、脳への転移癌、髄膜腫、上衣腫、例えば黒色腫などの転移性癌、乳癌、結腸癌または肺癌からなる群から選択される。より好ましくは、腫瘍開始細胞を提示する癌はＧＩＣに関与する癌である。
【００７２】
特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、このような治療を必要とする対象に投与することを含む、腫瘍開始細胞を提示する癌を治療または予防するための方法を提供する。
【００７３】
本発明の化合物の１日用量は必然的に、治療される宿主、特定の投与経路ならびに治療される病気の重症度および種類に応じて変化する。したがって、最適な投薬量は任意の特定の患者を治療する医師によって決定され得る。
【００７４】
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。任意に、本発明の医薬組成物はさらに１つ以上のさらなる活性剤を含む。
【００７５】
「治療」とは、治療的治療および予防または防止手段の両方を指す。治療を必要とするものは、障害、例えば癌、好ましくは神経膠腫および／または腫瘍開始細胞を提示する癌を既に有するもの、ならびに障害、例えば癌が予防されているものを含む。それ故、本明細書において治療される哺乳動物は、障害、例えば癌を有すると診断され得るか、または障害、例えば癌、好ましくは神経膠腫および／または腫瘍開始細胞を提示する癌にかかりやすいもしくはそれを受けやすい。
【００７６】
治療の目的に関して「哺乳動物」とは、ヒト、飼育動物および家畜またはペット、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、サルなどを含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００７７】
「治療有効量」という用語は、哺乳動物における疾患または障害を治療するのに有効な薬物の量を指す。癌の場合、本発明の化合物の治療有効量は、癌細胞、より具体的には腫瘍開始細胞（ＴＩＣ）および／または神経膠腫開始細胞（ＧＩＣ）の数を減少させ；腫瘍の大きさを減少させ；末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度まで遅延および好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅延および好ましくは停止させる）；ある程度まで腫瘍増殖を阻害し；および／またはある程度まで癌に関連する症状の１つ以上を軽減することができる。本発明の化合物が、存在する癌細胞、より具体的には腫瘍開始細胞（ＴＩＣ）および／または神経膠腫開始細胞（ＧＩＣ）の増殖を防ぎおよび／または殺傷できる限り、その化合物は細胞増殖抑制剤および／または細胞毒性剤であり得る。「治療有効量」という用語は、標的細胞塊、癌細胞もしくは腫瘍の群の増殖もしくは進行もしくは有糸分裂活性または病理のその他の特徴の臨床的に有意な変化を防止または好ましくは統計的に減少させるのに十分な量を意味するために本明細書に使用される。
【００７８】
「癌」および「癌性」という用語は、典型的に、無秩序な細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を指すかまたは示す。本発明によれば、癌とは、好ましくは、腫瘍開始細胞（ＴＩＣ）、特にヒト神経膠腫（ＧＩＣ）、神経鞘腫（ｓｃｈｗａｎｏｍｍａｓ）、脳への転移癌、髄膜腫、上衣腫、例えば黒色腫などの転移性癌、乳癌、結腸癌または肺癌を示す癌を指す。
【００７９】
任意に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、標準的な放射線治療および／または標準的な化学療法などの従来の治療と組み合わせて細胞増殖疾患に対して使用され得る。標準的な放射線治療および化学治療はまた、同時化学療法であってもよい。
【００８０】
「同時化学療法」という用語は、これらの２つの治療（化学療法および放射線治療）が、例えば一方の後にもう一方が同じ時間またはほぼ同じ時間に、または同じ日などにどちらも与えられる場合に使用される。
【００８１】
「標準的な放射線治療」という用語は、悪性細胞を抑制するために癌治療の一部として電離放射線の使用を指す。好ましくは、電離放射線はγ放射線である。放射線治療と外科手術の組み合わせ、化学療法、ホルモン治療またはこれらの組み合わせも一般的である。最も一般的な癌の種類は通常、放射線治療により治療され得る。正確な治療目的（治療薬、アジュバント、ネオアジュバントまたは苦痛緩和剤）は、腫瘍の種類、位置および段階ならびにそれを必要とする対象の全体的な健康に応じる。
【００８２】
「標準的な化学療法」という用語は、通常、特定の化学療法／化学薬品を使用した癌の治療を指す。化学療法剤とは、一般に癌を治療するために使用される医薬品を指す。癌を治療するための化学療法剤としては、例えば、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タコ、テモゾロミド、チオグアニン（Ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ／Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チオテパ、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンが挙げられる。
【００８３】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用される化学療法剤が上記の薬剤から選択される場合、または少なくとも１つの化学療法剤が上記の薬剤から選択される場合、その化学療法剤は、同時投与のための、これらの２つの薬剤の組み合わせを含有する医薬の形態で使用され得るか、またはそれらは別個の投薬形態で使用されてもよく、各々は薬剤の１つを含有し、後者の場合、個々の投薬形態は、例えば連続して使用されてもよい。すなわち、化合物（Ｉ）を有する１つの剤形、続いて化学療法剤を含有する剤形（またはその逆）。２つの別個の剤形のこの実施形態は、キットの形態で想定され、提供されてもよい。
【００８４】
一般に、キットは、容器およびその容器に挿入または付けられるラベルまたはパッケージを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器はガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から作製されてもよい。容器は、病態を治療するのに有効である、化合物の組成またはプロドラッグの組成またはそれらの薬学的に許容可能な塩を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穴を開けることができるストッパを有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。ラベルまたはパッケージの挿入は、組成が癌などの選択される病態を治療するために使用されることを示す。
【００８５】
したがって、本発明の目的はまた、本発明の化合物または本発明の医薬組成物を含むキットである。キットはさらに、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タコ、テモゾロミド、チオグアニン（Ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ／Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チオテパ、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンからなる群から選択される１つ以上の化学療法剤を含有してもよい。
【００８６】
本発明の化合物はミトコンドリア電子輸送鎖の複合体（ＩＩＩ）の活性の阻害剤であるので、本発明はさらに、ミトコンドリア電子輸送鎖の複合体（ＩＩＩ）の活性の阻害が有益である多くの他の用途についての本発明の化合物の使用を提供する。これは、例えば、抗菌剤、抗真菌剤、殺虫剤および除草剤の用途を含む。したがって、本発明の化合物は一般に、農業、養魚および食品産業において使用されてもよい。特に、本発明は、抗菌剤、抗真菌剤、殺虫剤および／または除草剤として式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８７】
本発明の化合物の別の有用な用途は心臓血管薬としての使用である。
【００８８】
当業者は、本明細書に記載される本発明が、具体的に記載されているもの以外の変更および修飾を受けてもよいことを理解するであろう。本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱せずに全てのこのような変更および修飾を含むことが理解される。本発明はまた、本明細書に個々にまたはまとめて参照または示される工程、特徴、組成物および化合物の全てならびに前記工程または特徴の任意および全ての組み合わせまたは任意の２つ以上を含む。したがって、本開示は全ての態様において例示として解釈され、限定されず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって示され、等価の意味および範囲内の全ての変更は本発明に含まれる。
【００８９】
様々な参考文献が本明細書全体を通して引用され、それらの各々はその全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００９０】
上述の説明は、以下の実施例を参照して、より完全に理解される。しかしながら、このような実施例は、本発明を実施する方法の例示であり、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【実施例】
【００９１】
化合物の合成
典型的に、本発明の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００８、４９、５１９２におけるＨｕら、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、７１、４２９６におけるＷｕら、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、１２６５におけるＣｈａｋｒａｂｏｒｔｙらによって報告されているプロトコルを適用することによって合成され得る。環を含む他のヘテロ原子（ビス−ラクタム、ビス−チオラクトンなど）は同じ合成アプローチを使用して評価され得る。例えば、Ｒ５およびＲ７によって形成されるシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は、当業者に公知の方法を使用して９員環を閉じる前、または例えば閉環メタセシス反応、続く水素化を使用して、環を閉じた後に導入されてもよい。メタセシスはまた、９員中心環の環化のために使用されてもよい。９員環を合成するための閉環メタセシスの例はＣｌａｒｋら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、８９に見出され得る。
【００９２】
例えば、中心コアが全ての炭素二環式または二環式を含むヘテロ原子である場合、当業者は、所望の側鎖を有する骨格を修飾する前にディールス・アルダー反応などの反応を使用して対応する中心モチーフを合成する。
【００９３】
あるいは、環に結合したアミノ基は、対応するプレフォームの環状ケトンの還元的アミノ化によって導入され得る。
【００９４】
実施例１：
３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド
【化３】
2015522546.tif 000004
【００９５】
実施例２：
２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオクタノエート
【化４】
2015522546.tif 000005
【００９６】
実施例３：
３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ベンズアミド
【化５】
2015522546.tif 000006
【００９７】
実施例４：
Ｎ−シクロペンタデシル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化６】
2015522546.tif 000007
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．２７（ｍ，２８Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２
【００９８】
実施例５：
Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化７】
2015522546.tif 000008
【００９９】
実施例６：
Ｎ−シクロドデシル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化８】
2015522546.tif 000009
【０１００】
実施例７：
Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化９】
2015522546.tif 000010
【０１０１】
実施例８：
３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）ベンズアミド
【化１０】
2015522546.tif 000011
【０１０２】
実施例９：
３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンズアミド
【化１１】
2015522546.tif 000012
【０１０３】
実施例１０：
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化１２】
2015522546.tif 000013
【０１０４】
実施例１１：
（Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド
【化１３】
2015522546.tif 000014
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１
【０１０５】
実施例１２：
５−クロロ−７−（（ジエチルアミノ）メチル）キノリン−８−オール
【化１４】
2015522546.tif 000015
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９１（ｄｔ，Ｊ＝４．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１０６】
実施例１３：
３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロペンタデシル−２−ヒドロキシベンズアミド
【化１５】
2015522546.tif 000016
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．４２（ｍ，２８Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２
【０１０７】
実施例１４：
３，５−ジクロロ−Ｎ−デシル−２−ヒドロキシベンズアミド
【化１６】
2015522546.tif 000017
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，１８Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．１
【０１０８】
実施例１５：
Ｎ−シクロノニル−２−ヒドロキシ−３−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド
【化１７】
2015522546.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２
【０１０９】
実施例１６：
Ｎ−シクロノニル−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルウレイド）ベンズアミド
【化１８】
2015522546.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．４０（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．２
【０１１０】
実施例１７：
Ｎ−シクロノニル−２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンズアミド
【化１９】
2015522546.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．１７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．５４（ｍ，１６Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−７５．８１（ｓ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２
【０１１１】
実施例１８：
２，４−ジクロロ−６−（（シクロノニルアミノ）メチル）フェノール
【化２０】
2015522546.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８０−１．３５（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．０
【０１１２】
実施例１９：
３−ホルムアミド−Ｎ−（ヘプタデカン−９−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【化２１】
2015522546.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．２８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．１４（ｍ，３４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．３
【０１１３】
実施例２０：
２，４−ジクロロ−６−（１−ヒドロキシウンデシル）フェノール
【化２２】
2015522546.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，１６Ｈ），０．９３−０．８０（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．１
【０１１４】
実施例２１：
３−（（３−（シクロノニルカルバモイル）−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸
【化２３】
2015522546.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），１．８８−１．５４（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２
【０１１５】
実施例２２：
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）ウンデカンアミド
【化２４】
2015522546.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，１４Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．１
【０１１６】
実施例２３：
Ｎ−シクロノニル−３−ホルムアミドベンズアミド
【化２５】
2015522546.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．３４（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２
【０１１７】
実施例２４：
Ｎ−シクロペンタデシル−２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２６】
2015522546.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．１９（ｍ，２８Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３
【０１１８】
実施例２５：
Ｎ−シクロノニル−２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２７】
2015522546.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．３２（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２
【０１１９】
実施例２６：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ホルムアミド
【化２８】
2015522546.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．１
【０１２０】
実施例２７：
Ｎ−アダマンタン−１−イル−４−（（２，５−ジヒドロキシベンジル）アミノ）ベンズアミド
【化２９】
2015522546.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．４６（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，９Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１
【０１２１】
実施例２８：
Ｎ−アダマンタン−１−イル−４−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）ベンズアミド
【化３０】
2015522546.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，９Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．０
【０１２２】
実施例２９：
Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）フェニル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
【化３１】
2015522546.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１６−１．９２（ｍ，９Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．１
【０１２３】
実施例３０：
Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）フェニル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化３２】
2015522546.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，９Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１
【０１２４】
実施例３１：
Ｎ−（４−（シクロノニルカルバモイル）フェニル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化３３】
2015522546.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２
【０１２５】
実施例３２：
Ｎ−（４−（シクロペンタデシルカルバモイル）フェニル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化３４】
2015522546.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．２４（ｍ，２８Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．３
【０１２６】
実施例３３：
Ｎ−（３−（５−シクロノニルオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化３５】
2015522546.tif 000036
【０１２７】
実施例３４：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（５−ノニルオキサゾール−２−イル）フェニル）ホルムアミド
【化３６】
2015522546.tif 000037
【０１２８】
実施例３５：
Ｎ−（４−（４−シクロノニル−５−メチルオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化３７】
2015522546.tif 000038
【０１２９】
実施例３６：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−４−ノニルオキサゾール−２−イル）フェニル）ホルムアミド
【化３８】
2015522546.tif 000039
【０１３０】
実施例３７：
Ｎ−（３−（２−シクロノニルオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化３９】
2015522546.tif 000040
【０１３１】
実施例３８：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（２−ノニルオキサゾール−５−イル）フェニル）ホルムアミド
【化４０】
2015522546.tif 000041
【０１３２】
実施例３９：
Ｎ−（４−（２−シクロノニルオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化４１】
2015522546.tif 000042
【０１３３】
実施例４０：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−ノニルオキサゾール−５−イル）フェニル）ホルムアミド
【化４２】
2015522546.tif 000043
【０１３４】
実施例４１：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（３−ノニルオキセタン−３−イル）フェニル）ホルムアミド
【化４３】
2015522546.tif 000044
【０１３５】
実施例４２：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロノニル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化４４】
2015522546.tif 000045
【０１３６】
実施例４３：
Ｎ−シクロノニル−３−ホルムアミド−２，５−ジヒドロキシベンズアミド
【化４５】
2015522546.tif 000046
【０１３７】
実施例４４：
５−クロロ−Ｎ−シクロノニル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化４６】
2015522546.tif 000047
【０１３８】
実施例４５：
Ｎ−シクロノニル−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４７】
2015522546.tif 000048
【０１３９】
実施例４６：
３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オクタンアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ベンズアミド
【化４８】
2015522546.tif 000049
実施例４７：
３−ホルムアミド−２，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−オクタンアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ベンズアミド
【化４９】
2015522546.tif 000050
【０１４０】
実施例４８：
５−クロロ−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オクタンアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ベンズアミド
【化５０】
2015522546.tif 000051
【０１４１】
実施例４９：
３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オクタンアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化５１】
2015522546.tif 000052
【０１４２】
実施例５０：
Ｎ−（３−デカノイル−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化５２】
2015522546.tif 000053
【０１４３】
実施例５１：
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−（ヒドロキシイミノ）デシル）フェニル）ホルムアミド
【化５３】
2015522546.tif 000054
【０１４４】
実施例５２：
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−（メトキシイミノ）デシル）フェニル）ホルムアミド
【化５４】
2015522546.tif 000055
【０１４５】
実施例５３：
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−メトキシウンデカ−１−エン−２−イル）フェニル）ホルムアミド
【化５５】
2015522546.tif 000056
【０１４６】
実施例５４：
１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）デカン−１−オン
【化５６】
2015522546.tif 000057
【０１４７】
実施例５５：
（Ｅ）−１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）デカン−１−オンオキシム
【化５７】
2015522546.tif 000058
【０１４８】
実施例５６：
（Ｅ）−１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）デカン−１−オンＯ−メチルオキシム
【化５８】
2015522546.tif 000059
【０１４９】
実施例５７：
（Ｅ）−２，４−ジクロロ−６−（１−メトキシウンデカ−１−エン−２−イル）フェノール
【化５９】
2015522546.tif 000060
【０１５０】
実施例５８：
２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ノニルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化６０】
2015522546.tif 000061
【０１５１】
実施例５９：
Ｎ−シクロノニル−２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化６１】
2015522546.tif 000062
【０１５２】
実施例６０：
Ｎ−シクロペンタデシル−２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化６２】
2015522546.tif 000063
【０１５３】
実施例６１：
２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ノニルチアゾール−４−カルボキサミド
【化６３】
2015522546.tif 000064
【０１５４】
実施例６２：
Ｎ−シクロノニル−２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化６４】
2015522546.tif 000065
【０１５５】
実施例６３：
Ｎ−シクロペンタデシル−２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化６５】
2015522546.tif 000066
【０１５６】
実施例６４：
５−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ノニルオキサゾール−２−カルボキサミド
【化６６】
2015522546.tif 000067
【０１５７】
実施例６５：
Ｎ−シクロノニル−５−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド
【化６７】
2015522546.tif 000068
【０１５８】
実施例６６：
Ｎ−シクロペンタデシル−５−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド
【化６８】
2015522546.tif 000069
【０１５９】
実施例６７：
５−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ノニルチアゾール−２−カルボキサミド
【化６９】
2015522546.tif 000070
【０１６０】
実施例６８：
Ｎ−シクロノニル−５−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化７０】
2015522546.tif 000071
【０１６１】
実施例６９：
Ｎ−シクロペンタデシル−５−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化７１】
2015522546.tif 000072
【０１６２】
実施例７０：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（４−ノニルイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ホルムアミド
【化７２】
2015522546.tif 000073
【０１６３】
実施例７１：
Ｎ−（３−（４−（シクロノニルメチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化７３】
2015522546.tif 000074
【０１６４】
実施例７２：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（３−（ノニルアミノ）オキセタン−３−イル）フェニル）ホルムアミド
【化７４】
2015522546.tif 000075
【０１６５】
実施例７４：
２−（５−クロロ−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ノニルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化７５】
2015522546.tif 000076
【０１６６】
実施例７５：
２−（５−クロロ−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロノニルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化７６】
2015522546.tif 000077
【０１６７】
実施例７６：
２−（５−クロロ−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロペンタデシルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化７７】
2015522546.tif 000078
【０１６８】
実施例７７：
２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−ノニルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化７８】
2015522546.tif 000079
【０１６９】
実施例７８：
Ｎ−シクロノニル−２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７９】
2015522546.tif 000080
【０１７０】
実施例７９：
Ｎ−シクロペンタデシル−２−（３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８０】
2015522546.tif 000081
【０１７１】
実施例８０：
２−（３−ホルムアミド−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ノニルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化８１】
2015522546.tif 000082
【０１７２】
実施例８１：
Ｎ−シクロノニル−２−（３−ホルムアミド−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８２】
2015522546.tif 000083
【０１７３】
実施例８２：
Ｎ−シクロペンタデシル−２−（３−ホルムアミド−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８３】
2015522546.tif 000084
【０１７４】
実施例８３：
Ｎ−（３−（（２−（シクロノニルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化８４】
2015522546.tif 000085
【０１７５】
実施例８４：
Ｎ−（３−（（２−シクロノニルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化８５】
2015522546.tif 000086
【０１７６】
実施例８５：
Ｎ−（３−（２−（シクロノニルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化８６】
2015522546.tif 000087
【０１７７】
実施例８６：
Ｎ−（−２−ヒドロキシ−３−（５−（２−オキソ−４−フェニルブチル）オキサゾール−２−イル）フェニル）ホルムアミド
【化８７】
2015522546.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．７７−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．０７−２．８９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１
【０１７８】
実施例８７：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（５−（２−オキソ−４−フェニルブチル）オキサゾール−２−イル）フェニル）ホルムアミド
【化８８】
2015522546.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．７９−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．７４（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１
【０１７９】
実施例８８：
Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダトール−２−イル）フェニル）ホルムアミド
【化８９】
2015522546.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１
【０１８０】
実施例８９：
Ｎ−（２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）ホルムアミド
【化９０】
2015522546.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．５７（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．２
【０１８１】
実施例９０：
Ｎ−（ヘプタデカン−９−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９１】
2015522546.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１３．６０−１３．５１（ｂｓ，１Ｈ），１０．６７−１０．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１１（ｍ，２８Ｈ），０．８７−０．７０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２
【０１８２】
実施例９１：
３，５−ジクロロ−Ｎ−（ヘプタデカン−９−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【化９２】
2015522546.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．０９（ｍ，３７Ｈ），０．９２−０．６６（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＝４４４．１（９２％純度）
【０１８３】
実施例９２：
Ｎ−シクロペンタデシル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９３】
2015522546.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．７１（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．２５（ｍ，２８Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．３
【０１８４】
実施例９３：
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【化９４】
2015522546.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．８９（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．４
【０１８５】
実施例９４：
Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミドおよびＮ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化９５】
2015522546.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．１５−６．４０（ｍ，２３Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，８Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．９（Ｃｌあり）および４１６．２（Ｃｌなし）
【０１８６】
実施例９５：
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化９６】
2015522546.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＝２５４
【０１８７】
実施例９６：
Ｎ−（ヘプタデカン−９−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化９７】
2015522546.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．１１（ｍ，４６Ｈ），０．８５（ｔｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１０Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２
【０１８８】
実施例９７：
Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イン）プロピル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−６−カルボキサミド
【化９８】
2015522546.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．８７（ｍ，８Ｈ），６．８５−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１
【０１８９】
実施例９８：
Ｎ−（３−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化９９】
2015522546.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔｄ，Ｊ＝３．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．７９（ｍ，９Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．０
【０１９０】
実施例９９：
Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化１００】
2015522546.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−６．９９（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，８Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），１．７５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．０
【０１９１】
実施例１００：
Ｎ−（３−（１−（ヘプタデカン−９−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化１０１】
2015522546.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１．５８（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．３４−１．１４（ｍ，２３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，５Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１
【０１９２】
実施例１０１
Ｎ−（３−（１−シクロペンタデシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化１０２】
2015522546.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１１．６−１１．５（ｂｓ，１Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．１１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，２４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１
【０１９３】
実施例１０２：
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアミド
【化１０３】
2015522546.tif 000104
【０１９４】
実施例１０３：
【化１０４】
2015522546.tif 000105
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）エチル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【０１９５】
実施例１０４：
【化１０５】
2015522546.tif 000106
（８−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メタノン
【０１９６】
実施例１０５：
【化１０６】
2015522546.tif 000107
（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）（８−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）メタノン
【０１９７】
実施例１０６：
【化１０７】
2015522546.tif 000108
７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【０１９８】
実施例１０７：
【化１０８】
2015522546.tif 000109
（８−ベンジル−２−メチル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メタノン
【０１９９】
実施例１０８：
【化１０９】
2015522546.tif 000110
Ｎ−（２−（１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エチル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
【０２００】
実施例１０９：
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エチル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【化１１０】
2015522546.tif 000111
【０２０１】
実施例１１０：
Ｎ−（３−（（２−（シクロペンタデシルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド
【化１１１】
2015522546.tif 000112
【０２０２】
実施例１１１：
Ｎ−シクロノニル−７−ホルムアミド−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化１１２】
2015522546.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．４２（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２
【０２０３】
実施例１１２：
Ｎ−シクロノニル−４−（７−ホルムアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド
【化１１３】
2015522546.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．１９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．２５（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２
【０２０４】
実施例１１３：
Ｎ−シクロノニル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１４】
2015522546.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．６６（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｑ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．３９（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２
【０２０５】
実施例１１４：
Ｎ−シクロノニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化１１５】
2015522546.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．００（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｐ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．４０（ｍ，１６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２
【０２０６】
実施例１１５：
Ｎ−シクロペンタデシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化１１６】
2015522546.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．２３−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．１３（ｍ，２８Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．３
【０２０７】
実施例１１６：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ホルムアミド
【化１１７】
2015522546.tif 000118
【０２０８】
実施例１１７：
Ｎ−アダマンタン−１−イル−４−（（２，５−ジヒドロキシベンジル）アミノ）ベンズアミド
【化１１８】
2015522546.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．４６（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，９Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１
【０２０９】
実施例１１８：
Ｎ−アダマンタン−１−イル−４−（（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）ベンズアミド
【化１１９】
2015522546.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，９Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．０
【０２１０】
実施例１１９：
Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）フェニル）−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
【化１２０】
2015522546.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，９Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．１
【０２１１】
実施例１２０：
Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）フェニル）−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシベンズアミド
【化１２１】
2015522546.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，９Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１
【０２１２】
生物学的試験：
腫瘍開始細胞（例えば癌開始細胞の再発）を減少および／または撲滅させる化合物の効果は、例えば、ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４８７２およびＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５２２３７に記載されている方法によって、本発明による化合物による処置（図１、２、３：４８時間処置）後の細胞試料中の開始細胞の存在を検出することによって評価でき、その方法は以下の工程を含む：
ａ）本発明に係る化合物または方法によって処置された癌幹細胞試料を準備する工程、
ｂ）処置してないインキュベーション期間の幹細胞培養培地中で、処置した幹細胞試料をインキュベートする工程、
ｃ）工程（ｂ）の下でインキュベートした幹細胞試料から生存細胞集団を選択する工程、
ｄ）蛍光活性化細胞分類、４８８ｎｍのまたは４８８ｎｍ付近の波長でのレーザビーム励起によるＦＬ１チャネルにおける細胞提示自己蛍光発光により検出することによって、工程（ｃ）の下で単離した生存細胞集団の自己蛍光の平均レベルを測定する工程、
ｅ）特定の形態（高ＦＳＣおよび低／中ＳＳＣ）を有し、工程（ｃ）の下で単離した生存細胞集団の４８８ｎｍの波長または４８８ｎｍ付近の波長におけるレーザビーム励起によりＦＬ１チャネルにおいて自己蛍光発光を示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって細胞を単離する工程、
ｆ）特定の形態（低／中ＦＳＣおよび中／高ＳＳＣ）を有し、工程（ｃ）の下でＦＬ１チャネルにおいて自己蛍光発光を示さず、工程（ｃ）の下で単離した生存細胞集団のレーザビーム励起によりＦＬ３および／またはＦＬ４チャネルにおける細胞蛍光発光においてわずかに正シフトを示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって単離する工程、
ｇ）工程（ａ）の下で準備された癌幹細胞試料における自己蛍光の平均レベルを、工程（ｄ）の下で測定された自己蛍光の平均レベルと比較することによって自己蛍光生存細胞のパーセンテージを算出する工程、
ｈ）工程（ａ）の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始細胞の数と、工程（ｃ）の下で単離された得られた生存細胞集団と比較することによって細胞死のパーセンテージを算出する工程、
ｉ）工程（ａ）の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始ＦＬ１＋細胞の数を、工程（ｅ）の下で単離された得られた生存ＦＬ１＋細胞集団と比較することによって生存ＦＬ１＋細胞のパーセンテージを算出する工程、
ｊ）工程（ａ）の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始ＦＬ１０細胞の数を、工程（ｆ）の下で単離された得られた生存ＦＬ１０細胞集団と比較することによって生存ＦＬ１０細胞のパーセンテージを算出する工程。
【０２１３】
結果：図１、２および３を参照のこと。
【図１】
2015522546.tif 000124
【図２】
2015522546.tif 000125
【図３】
2015522546.tif 000126
【国際調査報告】
2015522546.tif 000127
2015522546.tif 000128
2015522546.tif 000129
2015522546.tif 000130