(57)【要約】  本発明は、シグマ受容体、特にシグマ−１受容体に高い親和性を有する新規な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、その製造方法、それを含む組成物、並びに薬剤としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2015508089.tif 000080
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素；分岐若しくは非分岐の、飽和若しくは不飽和の少なくとも一置換されていてもよい脂肪族ラジカルＣ１−１０；置換若しくは非置換のアリール；置換若しくは非置換のヘテロアリールラジカル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換若しくは非置換のＣ３−９シクロアルキルラジカル；シクロアルキルアルキルラジカルＣ１−１０；アリールアルキルラジカルＣ１−１０：又はヘテロアリールアルキルラジカルＣ１−１０を表わし；
又はＲ１及びＲ２は、架橋窒素と一緒にＮ、Ｏ若しくはＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキルを形成し、
又はＲ１及びＲ２は、架橋窒素と一緒にＮ、Ｏ若しくはＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキルを形成し、これは、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい他のＣ３−９シクロアルキルと縮合して環系を形成するか、アリールラジカルと縮合して環系を形成するか、アリール若しくはヘテロアリール基とスピロ融合していてもよく；
Ｒ３は、水素又はハロゲンを表し；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
−−−−−は、任意の二重結合を表し；
Ｒ１及びＲ２が架橋窒素と一緒にクロロフェニル、ジクロロフェニル又はメトキシフェニルでＮ−置換されたピペラジニルラジカルを形成する場合、Ｒ３は水素であり、ｎは０であり、ｍは４ではなく；
Ｒ１及びＲ２が架橋窒素と一緒にピペリジンを形成する場合、Ｒ３は水素であり、ｎは０であり、ｍは３ではない）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、独立して水素；分岐若しくは非分岐の、飽和若しくは不飽和の少なくとも一置換されていてもよい脂肪族ラジカルＣ１−１０；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換若しくは非置換のＣ３−９シクロアルキルラジカル；シクロアルキルアルキルラジカルＣ１−１０；アリールアルキルラジカルＣ１−１０：又はヘテロアリールアルキルラジカルＣ１−１０を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又は
【化２】
2015508089.tif 000081
（式中、ｐは１又は２である）から選択される基を表す、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、架橋窒素と一緒にＮ、Ｏ又はＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ３−９シクロアルキルを形成し、これは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、又は
【化３】
2015508089.tif 000082
（式中、Ｒ’は好ましくはＣ１−６アルキルである）から選択される基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、架橋窒素と一緒に以下の構造の一つを表す、請求項１又は４記載の化合物。
【化４−１】
2015508089.tif 000083
【化４−２】
2015508089.tif 000084
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、架橋窒素と一緒に、Ｃ３−９シクロアルキルを形成し、これは他の環又は環系と縮合又はスピロ縮合し、以下の構造の一つを形成する、請求項１記載の化合物。
【化５】
2015508089.tif 000085
【請求項７】
以下から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
２−（（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
Ｎ−アダマンチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
１’−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ブチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］マレイン酸塩；
２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（（４−（アゼパン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１−（４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−４−アミン二フマル酸塩；
４−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリン；
２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンシュウ酸塩；
４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）モルホリンシュウ酸塩；
２−（４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンシュウ酸塩；
２−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンシュウ酸塩；
２−（４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンシュウ酸塩；
２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（４−（４−（ナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
１’−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］シュウ酸塩；
２−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン２−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二マレイン酸塩；
２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミン塩酸塩；
Ｎ−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ブタン−１−アミン二塩酸塩；
２−（４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二フマル酸塩；
２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）デカヒドロイソキノリンフマル酸塩；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
Ｎ−アダマンチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）−ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二マレイン酸塩；
２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンマレイン酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン二マレイン酸塩；
２−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）デヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）プロパン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
２−（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二マレイン酸塩；
２−（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二マレイン酸塩；
２−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二マレイン酸塩；
１’−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］二マレイン酸塩；
２−（４−（アゼパン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）シクロヘキサンアミンマレイン酸塩；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンシュウ酸塩；
４−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）モルホリンシュウ酸塩；
４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリンシュウ酸塩；
２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンシュウ酸塩；
２−（４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンシュウ酸塩；
２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−４−アミン二マレイン酸塩；
２−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
２−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１’−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］マレイン酸塩；
２−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミンマレイン酸塩；
２−（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１’−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］マレイン酸塩；
Ｎ−アダマンチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンマレイン酸塩；
２−（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
２−（４−（アゼパン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
Ｎ−アダマンチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）シクロヘキサンアミンマレイン酸塩；
４−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）チオモルホリンマレイン酸塩；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−１，４−オキサゼパンマレイン酸塩；
４−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）−１，４−オキサゼパンマレイン酸塩；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）プロパン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１−（４−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エタノンマレイン酸塩；
２−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）−１，４−オキサゼパン；
２−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ  ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１−（４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノンマレイン酸塩；
４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）チオモルホリンマレイン酸塩；
２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）−３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オールからの３−クロロ−２−（４−クロロブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）−３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ−ベンジル−２−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミンシュウ酸塩；
Ｎ−ベンジル−２−（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミンシュウ酸塩；
３−クロロ−２−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
シグマ受容体を介する疾患又は病状の治療又は予防に使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
上記疾病が、痛み、特に、神経性疼痛、炎症疼痛、又は異痛症及び／若しくは痛覚過敏に関連するその他の疼痛症状である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
上記異痛症が、機械的アロディニア又は熱的アロディニアである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
神経性疼痛が痛覚過敏である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
上記疾患が、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害、注意力欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジー、てんかん、脳卒中、ストレス、がん、精神病状態、特にうつ病、不安神経症又は統合失調症；炎症又は自己免疫疾患である、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を調製する方法であって、
有機又は無機塩基の存在下、活性化剤の任意の存在下に、有機溶媒中で、それぞれ一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む方法。
【化６】
2015508089.tif 000086
【化７】
2015508089.tif 000087
【化８】
2015508089.tif 000088
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍは、請求項１と同じ意味を有し、Ｙは脱離基である）
【請求項１５】
一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を調製する方法であって、
有機又は無機塩基の存在下、活性化剤の任意の存在下に、有機溶媒中で、それぞれ一般式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の化合物を、一般式（Ｖ）の化合物と反応させることを含む方法。
【化９】
2015508089.tif 000089
【化１０】
2015508089.tif 000090
【化１１】
2015508089.tif 000091
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍは、請求項１と同じ意味を有し、Ｘは脱離基である）
【請求項１６】
一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物を調製する方法であって、
有機又は無機塩基の存在下、活性化剤の任意の存在下に、水又は有機溶媒中で、それぞれ一般式（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む方法。
【化１２】
2015508089.tif 000092
【化１３】
2015508089.tif 000093
【化１４】
2015508089.tif 000094
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、請求項１と同じ意味を有し、Ｙは脱離基である）
【請求項１７】
一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物を調製する方法であって、
有機又は無機塩基の存在下、活性化剤の任意の存在下に、有機溶媒中で、それぞれ一般式（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の化合物を、一般式（Ｖ）の化合物と反応させることを含む方法。
【化１５】
2015508089.tif 000095
【化１６】
2015508089.tif 000096
【化１７】
2015508089.tif 000097
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、請求項１と同じ意味を有し、Ｘは脱離基である）
【請求項１８】
一般式（Ｉｅ）の化合物を調製する方法であって、
式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｘ２又はハロスクシンイミドにより直接ハロゲン化することを含む方法。
【化１８】
2015508089.tif 000098
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍは、請求項１と同じ意味を有し、Ｘはハロゲンである）
【化１９】
2015508089.tif 000099
【請求項１９】
請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、添加剤、補助剤又は媒体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ受容体、特にシグマ−１受容体に対して非常に高い親和性を有する新規な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、その製造方法、それを含む組成物および薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年においては、新しい治療薬の探索は、タンパク質の構造及び標的疾患と関連する他の生体分子を一層よく理解することにより、大きく補助されている。これらのタンパク質の１つの重要な種類としては、オピオイドの不快性、幻覚誘発作用、強心剤作用に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体である。シグマ受容体の生物学的および機能的研究により、シグマ受容体のリガンドがジストニア及び錐体外路性終末欠陥症候群等の精神障害および運動性疾患、並びにハンチントン舞踏病又はトゥーレット症候群に関連する運動障害及びパーキンソン病における運動障害の治療に有用であり得る根拠が示されている（Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５）。既知のシグマ受容体のリガンドであるリムカゾールが、臨床的に精神障害の治療に効果を示すことが報告されている（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，１，７）。シグマ結合部位は、（＋）ＳＫＦ−１００４７、（＋）−シクラゾシン及び（＋）ペンタゾシン等のある種の鎮静剤であるベンゾモルファンの右旋性異性体、並びににハロペリドール等のいくつかの催眠薬に選択的親和性を有する。
【０００３】
本明細書中で使用される「シグマ受容体」は周知であり、以下の引用を用いて定義される：この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン及び他の公知の神経伝達物質又はホルモン受容体ファミリーとは異なる特有のタンパク質を表す（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９−１５０９（２００１））。
【０００４】
シグマ受容体には、少なくとも２種のサブタイプがあり、これらは、薬理学的活性を有する薬物の立体選択的異性体によって区別することができる。ＳＫＦ  １００４７は、シグマ−１（σ−１）部位に対してナノモルレベルの濃度の親和性を有し、シグマ２（σ−２）部位に対してマイクロモルレベル濃度の親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。
【０００５】
シグマ−１受容体は、多くの成体哺乳動物の組織（例えば、中枢神経系、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、胃腸管）、及びその最も初期の段階の胚発生において発現する非オピオイド（ｏｐｉａｃｅｏｕｓ）型の受容体であり、多くの生理的機能に関与しているようである。ＳＫＦ−１００４７、（＋）ペンタゾシン、ハロペリドール及びリムカゾール、特に鎮痛作用、精神安定作用、抗鬱作用、抗健忘作用、抗精神病活性及び神経防護活性を有する既知のリガンドのような、様々な医薬品に対するその高い親和性が開示されている。シグマ−１受容体は、鎮痛、不安、依存性、健忘症、うつ、統合失調症、ストレス、神経防護、精神障害に関する進行において、それが果たし得る生理的役割の観点で、薬理学的に非常に興味深い［Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ  ７（１）：１−５］，［Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５］及び［Ｂｏｗｅｎ  Ｗ．Ｄ．（２０００）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：２１１−２１８］。
【０００６】
また、シグマ−２受容体は、多くの成体哺乳動物の組織（例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓）で発現している。シグマ−２受容体は、細胞増殖の調節又は細胞発生において重要な役割を果たし得る新規なアポトーシス経路の構成要素である可能性がある。この経路は、これらの細胞小器官からカルシウムを放出する能力をも有する小胞体及びミトコンドリアのようなカルシウムを貯蔵する細胞小器官内に存在する細胞内膜に結合するシグマ−２受容体からなるようである。カルシウムシグナルは、正常細胞の伝達経路及び／又はアポトーシスの誘導において用いることができる。
【０００７】
シグマ−２受容体アゴニストは、いくつかのタイプの細胞株において細胞形態の変化、アポトーシスを誘導し、ｐ−糖タンパク質のｍＲＮＡの発現を調節することから、癌治療のための抗腫瘍薬として潜在的に有効である。実際に、シグマ−２受容体アゴニストは、ＤＮＡを損傷させる一般的な抗腫瘍薬に対して耐性を示す乳がん細胞株においてアポトーシスを誘導することが観察されている。更に、シグマ−２受容体のアゴニストは、そのアゴニストが細胞毒性を示さない濃度で、これらの抗腫瘍薬の殺細胞効果を促進する。したがって、シグマ−２受容体のアゴニストは、薬剤に対する耐性を回復するために、他の抗腫瘍薬との併用により、アポトーシスを誘導する用量又は毒性水準下の用量で抗腫瘍薬として使用することができ、その結果、抗腫瘍薬の用量を低減させる、その副作用を大幅に低下させる。
【０００８】
シグマ−２受容体のアンタゴニストは、標準的な神経弛緩薬によって起こる不可逆的な運動性の副作用を抑制することができる。実際に、シグマ−２受容体のアンタゴニストは、ハロペリドール等の標準的な抗精神病薬を用いた精神障害の長期間の治療により患者に現れる遅滞性のジスキネジアを弱める効果を改善する薬剤として有用である。また、シグマ−２受容体は、これらの受容体をブロックすることが有効である可能性のある、ある種の変性疾患において役割を果たしていると考えられる。
【０００９】
内因性のシグマリガンドは未知であるが、プロゲステロンがそれらの１種であることが示唆されている。考えられるシグマ部位が介在する薬物効果としては、グルタミン受容体の機能、神経伝達物質反応、神経防護、行動及び認知の調節が挙げられる（Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１３：８５−８６）。多くの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの細胞膜因子であることを示唆している。選択性シグマリガンドとして報告された薬剤は抗精神病薬として評価されている（Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６，９３：８０７２−８０７７）。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、３つの系の間を関連付けるものとして機能する可能性が示された。
【００１０】
シグマ受容体のアゴニスト又はアンタゴニストを治療に応用する可能性を考慮し、多くの労力が選択的リガンドを見出すことに向けられている。様々なシグマ受容体リガンドが報告されている。
【００１１】
例えば、国際公開第２００７／０９８９６１号には、シグマ受容体に対して薬理活性を示す４，５，６，７テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体が開示されている。
【００１２】
また、スピロ［ベンゾピラン］又はスピロ［ベンゾフラン］誘導体が、欧州特許出願公開第１８４７５４２号に、シグマ受容体における薬理活性を有するピラゾール誘導体（欧州特許出願公開第１６３４８７３号）と同様に開示されている。
【００１３】
また、国際公開第２００９／０７１６５７号には、シグマ受容体に対する優れた活性を有する三環系トリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｉｃ）化合物が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００７／０９８９６１号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１８４７５４２号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１６３４８７３号
【特許文献４】国際公開第２００９／０７１６５７号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５
【非特許文献２】Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，１，７
【非特許文献３】Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９−１５０９（２００１）
【非特許文献４】Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ  ７（１）：１−５
【非特許文献５】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５
【非特許文献６】Ｂｏｗｅｎ  Ｗ．Ｄ．（２０００）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：２１１−２１８
【非特許文献７】Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１３：８５−８６
【非特許文献８】Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６，９３：８０７２−８０７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
国際公開第２００８／１１３５５９号等の先行技術には、いくつかのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが開示されているが、本発明は、新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを開示する。更に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンがシグマ受容体に対して活性である可能性があることを示唆する先行技術はない。それにもかかわらず、
シグマ受容体に対して薬理活性を有し、効果的かつ選択的であり、優れた「ドラッガビリティ」特性、すなわち、投与、分布、代謝及び排泄に関する優れた薬理学的性質を有する化合物を見出すことが今も要求されている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、シグマ関連障害又は疾患の治療のために使用することのできる、シグマ受容体に対して親和性の高い新規な化合物を開示する。
【００１８】
具体的には、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の新規な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。
【００１９】
【化１】
2015508089.tif 000002
【００２０】
本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）の化合物の種々の調製方法である。
【００２１】
本発明の他の目的は、シグマ受容体が介在する疾患又は病状、特にシグマ−１が介在する疾患又は病状の治療又は予防のための、このような一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明の化合物が有効である、シグマ受容体によって介在される疾患又は病状のグループの範囲内ものととしては、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害、注意力欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、がん、精神病状態、特にうつ病、不安神経症又は統合失調症；炎症又は自己免疫疾患が挙げられる。本発明の化合物は非常に良好であり、痛み、特に、神経性疼痛、炎症疼痛、又は異痛症及び／若しくは痛覚過敏に関連するその他の疼痛症状の治療及び予防に特に効果的である。
【００２２】
また、本発明の目的は、１種以上の一般式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、あらゆる投与経路により投与するように適合することができ、経口又は非経口、例えば、経肺、経鼻、経直腸、及び／又は経静脈による投与である。したがって、本発明の製剤は、特に皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、頬、舌下、鼻、経皮、膣、経口、非経口により、局所又は全身投与に適合することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
最初に、本発明は、一般式（Ｉ）
【００２４】
【化２】
2015508089.tif 000003
【００２５】
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素；分岐若しくは非分岐の、飽和若しくは不飽和の少なくとも一置換されていてもよい脂肪族ラジカルＣ１−１０；置換若しくは非置換のアリール；置換若しくは非置換のヘテロアリールラジカルＣ１−１０；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換若しくは非置換のＣ３−９シクロアルキルラジカル；シクロアルキルアルキルラジカルＣ１−１０；アリールアルキルラジカルＣ１−１０：又はヘテロアリールアルキルラジカルＣ１−１０、又はアリールオキシラジカルを表わし；
又はＲ１及びＲ２は、架橋窒素と一緒にＮ、Ｏ若しくはＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキルを形成し、
又はＲ１及びＲ２は、架橋窒素と一緒にＮ、Ｏ若しくはＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ３−９シクロアルキルを形成し、これは、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい他のＣ３−９シクロアルキルと縮合して環系を形成するか、アリールラジカルと縮合して環系を形成するか、アリール若しくはヘテロアリール基とスピロ融合していてもよく；
Ｒ３は、水素又はハロゲンを表し；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
−−−−−は、任意の二重結合を表し；
Ｒ１及びＲ２が架橋窒素と一緒にクロロフェニル、ジクロロフェニル又はメトキシフェニルでＮ−置換されたピペラジニルラジカルを形成する場合、Ｒ３は水素であり、ｎは０であり、ｍは４ではなく；
Ｒ１及びＲ２が架橋窒素と一緒にピペリジンを形成する場合、Ｒ３は水素であり、ｎは０であり、ｍは３ではない）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物に関する。
【００２６】
本発明で言及される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表わす。
【００２７】
本発明で言及される場合、脂肪族基／ラジカルＣ１−１０は、一置換又は多置換されていてもよく、分岐又は非分岐であり、飽和又は不飽和である。本発明において定義される場合、不飽和脂肪族基としては、アルキル、アルケニル及びアルキニルラジカルが挙げられる。本発明の好ましい脂肪族ラジカルとしては、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、ブチニル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に係る脂肪族ラジカルにとって好ましい置換基は、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキルＣ３−９基、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−６アルコキシ基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’（各置換基についてのＲ’及び必要に応じてＲ’’は、独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表わす）である。
【００２８】
本発明で言及される場合、アルキル基／ラジカルは、飽和脂肪族ラジカルである。それらは直鎖又は分岐鎖であり、置換されていてもよい。本発明で言及される場合、Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子のアルキルラジカルを意味する。
【００２９】
本発明で言及される場合、シクロアルキル基／ラジカルＣ３−９は、非置換であっても、一又は多置換であってもよい、飽和及び不飽和（芳香族ではない）の、環状炭化水素を意味するものとして理解される。これらのラジカルにおいては、例えば、Ｃ３−４シクロアルキルはＣ３−又はＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表す等である。シクロアルキルに関しては、この用語は、少なくとも１個の炭素原子が、ヘテロ原子、好ましくはＳ、Ｎ又はＯで置換されていてもよい飽和シクロアルキルをも含む。しかし、シクロアルキルが芳香族系でない限り、環内にヘテロ原子のない一又は多不飽和、好ましくは一不飽和シクロアルキルも、特に「シクロアルキル」という用語に含まれる。シクロアルキルラジカルの例としては、好ましくはシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジンオン、ピラゾリン、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン、アジリジン、アセチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はアゼパンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で定義される場合、シクロアルキルラジカルＣ３−９は、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、ベンジル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’（各置換基についてのＲ’及び必要に応じてＲ’’は、独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１−６−アルキル基を表す）から独立して選択される置換基で、一又は多置換されていてもよい。
【００３０】
本発明で定義される場合、シクロアルキルアルキル基／ラジカルＣ１−１０は、上記で定義されたシクロアルキル基と結合する、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１〜１０個の炭素原子の一置換アルキル鎖を含んでいてもよい。シクロアルキルアルキルラジカルはアルキル鎖を介して分子と結合する。好ましいシクロアルキルアルキル基／ラジカルは、アルキル鎖が分岐又は置換されていてもよいシクロプロピルメチル基である。本発明のシクロアルキルアルキル基／ラジカルにとって好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、及び／又はＣ１６−アルコキシである。
【００３１】
本発明で言及される場合、アリール基／ラジカルは、少なくとも１個の芳香環を有するが、いずれの環内にもヘテロ原子を含まない環系を意味するものとして理解される。これらのアリールラジカルは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−６アルコキシ基、少なくとも一置換されていてもよいフェニル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’（各置換基についてのＲ’及び必要に応じてＲ’’は、独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１−６−アルキル基を表す）から選択される置換基で一又は多置換されていてもよい。アリールラジカルの好ましい例としては、他に定義されない限り、一置換又は多置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニル、又はアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明で定義される場合、アリールアルキルラジカルＣ１−１０は、上記で定義されたアリール基と結合する、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１〜１０個の原子の一置換アルキル鎖を含んでいてもよい。アリールアルキルラジカルはアルキル鎖を介して分子と結合する。好ましいアリールアルキルラジカルは、アルキル鎖が分岐又は置換されていてもよいベンジル基である。本発明のアリールアルキルラジカルにとって好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、及び／又はＣ１ー６−アルコキシである。
【００３３】
ヘテロアリール基／ラジカルは、少なくとも１個の芳香環を有し、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、独立して、Ｃ１−６  アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’（各置換基についてのＲ’及び必要に応じてＲ’’は、独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表わす）から選択される置換基で一又は多置換されていてもよい複素環系を意味するものとして理解される。ヘテロアリールの好ましい例としては、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、カルバゾール及びキナゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明で定義される場合、ヘテロアリールアルキル基／ラジカルＣ１−１０は、上記で定義されたヘテロアリール基と結合する、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１〜１０個の炭素原子の一置換アルキル鎖を含んでいてもよい。ヘテロアリールアルキルラジカルはアルキル鎖を介して分子と結合する。好ましいヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル鎖が分岐又は置換されていてもよいメチルピリジニル基である。本発明のヘテロアリールアルキルラジカルにとって好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、及び／又はＣ１ー６−アルコキシである。
【００３５】
本発明において「縮合した」という用語は、環又は環系が他の環又は環系に結合していることを意味し、ここで、「環化」（ａｎｎｕｌａｔｅｄ又はａｎｎｅｌａｔｅｄ）という用語も、当業者にこの種の結合を示すものとして使用される。
【００３６】
「スピロ融合する」又は「スピロ融合」という用語は、環又は環系が、両方の環又は環系に共通する少なくとも１個のスピロ原子を介して他の環又は環系に結合していることを意味する。
【００３７】
本発明による「環系」という用語は、環メンバーとしての少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、少なくとも一置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族炭素環を含む環系を意味する。上記環系は、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基等の他の炭素環系と縮合していてもよい。
【００３８】
本発明で定義される場合、シクリル基／ラジカル又は環状系は、環メンバーとしての少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、少なくとも一置換されていてもよい、あらゆる飽和、不飽和又は芳香族炭素環系を含む。シクリル基又は環状系には、好ましくはアリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、及び／又はスピロ環系が含まれる。
【００３９】
本発明で定義される場合、ヘテロシクリル基／ラジカル、又はヘテロ環状系は、少なくとも一置換されていてもよく、少なくとも１個の環メンバーとしてのヘテロ原子を含む、あらゆる飽和、不飽和又は芳香族炭素環系を含む。これらのヘテロシクリル基にとって好ましいヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯである。本発明のヘテロシクリルラジカルにとって好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、及び／又はＣ１  ６−アルコキシである。
【００４０】
「塩」という用語は、イオン型又は帯電し、対イオン（陽イオン又は陰イオン）と結合した、本発明の活性化合物の任意の形態であると理解すべきである。この用語は、活性化合物と他の分子及びイオンとの錯体、特にイオン性相互作用を介して形成された錯体であるとも理解すべきである。
【００４１】
「生理学的に許容される塩」という用語は、特に本発明との関連で、生理学的に許容される酸を用いて形成される塩（すなわち、特に、ヒト及び／又は哺乳動物で使用する場合、生理学的に認められる無機酸または有機酸と特定の活性化合物の塩）、又は、特に、ヒト及び／又は哺乳動物で使用する場合、少なくとも１つの、生理学的に許容される、好ましくは無機の、カチオンを用いて形成される塩（上に定義したとおり）のいずれかであると理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、臭化水素酸塩、一臭化水素酸塩、一塩酸塩又は塩酸塩、メチオジド、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、馬尿酸、ピクリン酸、及び／又はアスパラギン酸の塩である。特定の塩基の生理学的に許容される塩の例は、アルカリ金属の塩及びアルカリ土類金属の塩、並びにＮＨ４との塩である。
【００４２】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が非共有結合によって他の分子（通常は極性溶媒）と結合した、活性化合物の任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコラート、例えば、メタノラートが挙げられる。
【００４３】
「プロドラッグ」という用語は最も広い意味で用いられ、インビボで本発明の化合物に変換される本発明の化合物の誘導体を包含する。このような誘導体は当業者には容易に思い浮かぶものであり、分子内に存在する官能基に依存し、本発明の化合物の以下の誘導体、すなわち、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバミン酸塩及びアミドが挙げられるが、これらに限定されない。特定の活性化合物のプロドラッグの周知の製造方法の例は当業者に公知であり、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ（２００２年４月）に見出すことができる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである、あらゆる化合物は本発明の範囲内である。特に好ましいプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された時に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを上昇させ（例えば、経口投与された化合物が、より容易に血中に吸収することを可能にすることにより）、又は親種と比較し、親化合物の生物学的区画（例えば、脳又はリンパ系）への送達を向上させるプロドラッグである。
【００４５】
本発明の特定の好ましい実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、分岐若しくは非分岐の、飽和若しくは不飽和の少なくとも一置換されていてもよい脂肪族ラジカルＣ１−１０；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換若しくは非置換のＣ３−９シクロアルキルラジカル；シクロアルキルアルキルラジカルＣ１−１０；アリールアルキルラジカルＣ１−１０：ヘテロアリールアルキルラジカルＣ１−１０を表わす。更に詳しくは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又は以下から選択される基であってもよい。
【００４６】
【化３】
2015508089.tif 000004
【００４７】
（式中、ｐは１または２である。）
【００４８】
他の好ましい実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキルを形成する。ただし、Ｒ１及びＲ２が架橋窒素と一緒にクロロフェニル、ジクロロフェニル又はメトキシフェニルでＮ−置換されたピペラジニルラジカルを形成する場合、Ｒ３は水素であり、ｎは０であり、ｍは４ではなく；Ｒ１及びＲ２が架橋窒素と一緒にピペリジンを形成する場合、本発明のこれらの実施態様に適用し、Ｒ３は水素であり、ｎは０であり、ｍは３ではない。また、本発明のこの実施態様においては、架橋窒素と一緒にＲ１及びＲ２により形成される、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される環メンバーとしての少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ３−９シクロアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、又は以下から選択される基で置換されていてもよく、好ましくは置換されている。
【００４９】
【化４】
2015508089.tif 000005
【００５０】
本発明の更に特定の好ましい実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は架橋窒素と一緒に以下の部分の１つを表わす。
【００５１】
【化５−１】
2015508089.tif 000006
【００５２】
【化５−２】
2015508089.tif 000007
【００５３】
【化５−３】
2015508089.tif 000008
【００５４】
本発明の他の特定の好ましい実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は架橋窒素と一緒にＣ３−９シクロアルキルを形成し、これは他の環又は環系と縮合又はスピロ融合し、以下の部分の１つを形成する。
【００５５】
【化６】
2015508089.tif 000009
【００５６】
本発明の好ましい変形においては、式（Ｉ）のシグマリガンドは以下から選択される。
２−（（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
Ｎ−アダマンチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
１’−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ブチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］マレイン酸塩；
２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（（４−（アゼパン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１−（４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−４−アミン二フマル酸塩；
４−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリン；
２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンシュウ酸塩；
４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）モルホリンシュウ酸塩；
２−（４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンシュウ酸塩；
２−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンシュウ酸塩；
２−（４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンシュウ酸塩；
２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（４−（４−（ナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
１’−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］シュウ酸塩；
２−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン２−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二マレイン酸塩；
２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミン塩酸塩；
Ｎ−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ブタン−１−アミン二塩酸塩；
２−（４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二フマル酸塩；
２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）デカヒドロイソキノリンフマル酸塩；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
Ｎ−アダマンチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）−ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二マレイン酸塩；
２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンマレイン酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン二マレイン酸塩；
２−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）デヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）プロパン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
２−（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二マレイン酸塩；
２−（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二マレイン酸塩；
２−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン二マレイン酸塩；
１’−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］二マレイン酸塩；
２−（４−（アゼパン−１−イル）ブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）シクロヘキサンアミンマレイン酸塩；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンシュウ酸塩；
４−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）モルホリンシュウ酸塩；
４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリンシュウ酸塩；
２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
２−（４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンシュウ酸塩；
２−（４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンシュウ酸塩；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンシュウ酸塩；
２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−４−アミン二マレイン酸塩；
２−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
２−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１’−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］マレイン酸塩；
２−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミンマレイン酸塩；
２−（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１’−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］マレイン酸塩；
Ｎ−アダマンチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エタンアミンマレイン酸塩；
２−（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
２−（４−（アゼパン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
Ｎ−アダマンチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
Ｎ−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）シクロヘキサンアミンマレイン酸塩；
４−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）チオモルホリンマレイン酸塩；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩；
４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−１，４−オキサゼパンマレイン酸塩；
４−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）−１，４−オキサゼパンマレイン酸塩；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）プロパン−１−アミンマレイン酸塩；
２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１−（４−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エタノンマレイン酸塩；
２−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
２−（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）−１，４−オキサゼパン；
２−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ  ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
１−（４−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エタノンマレイン酸塩；
４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）チオモルホリンマレイン酸塩；
２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）−３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オールからの３−クロロ−２−（４−クロロブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）−３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩；
Ｎ−ベンジル−２−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミンシュウ酸塩；
Ｎ−ベンジル−２−（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミンシュウ酸塩；
３−クロロ−２−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【００５７】
本明細書に言及される任意の化合物は、そのような特定の化合物、並びに特定の変形又は形態を表すことを意図する。具体的には、本明細書に言及される化合物は不斉中心を有する場合があり、そのため種々のエナンチオマー又はジアステレオマー形態が存在する。したがって、本明細書に言及される所定の化合物は、ラセミ体、１種以上のエナンチオマー形態、１種以上のジアステレオマー形態、及びそれらの混合物のいずれかを表わすことを意図する。同様に、二重結合に関する立体異性体又は幾何異性体も可能であり、その結果、あるケースでは、分子は（Ｅ）−異性体又は（Ｚ）−異性体（トランス及びシス異性体）として存在し得る。分子が数個の二重結合を含む場合、各二重結合はそれ自体の立体異性体を有しており、それらは、分子の他の二重結合の立体異性体と同じであるか、異なっていてもよい。更に、本明細書に言及される化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。本命書に言及される化合物の、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体、及びアトロプ異性体を含む全ての立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内と考えられる。
【００５８】
更に、本明細書に言及される任意の化合物は、互変異性体として存在し得る。具体的には、互変異性体という用語は、平衡で存在し、１種の異性体から他の異性体に容易に変換される化合物の２種以上の構造異性体のうちの１種を意味する。一般的な互変異性体のペアは、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム等である。
【００５９】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１個以上の同位体濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意図している。例えば、重水素若しくは三重水素によって少なくとも１個の水素原子が置換されていること、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素によって少なくとも１個の炭素が置換されていること、又は１５Ｎ濃縮窒素によって少なくとも１個の窒素が置換されていること以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容されるか、又は実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加物、例えば、希釈剤及び担体等を除いて、薬学的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬量レベルで毒性と認められる物質を含んでいないことを意味する。薬物物質の純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施態様においては、それは、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物又はプロドラッグの９５％超である。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが、一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を有する化合物を表すものである。
【００６２】
【化７】
2015508089.tif 000010
【００６３】
（式中、種々の置換基は、上述したのと同じ意味を有する）
【００６４】
また、特定の実施態様は、本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが、一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で表されるものである。
【００６５】
【化８】
2015508089.tif 000011
【００６６】
（式中、種々の置換基は、上述したのと同じ意味を有する）
【００６７】
他の特定の実施態様は、本発明の化合物が一般式（Ｉｅ）を有するものである。
【００６８】
【化９】
2015508089.tif 000012
【００６９】
（式中、置換基は上記に示され、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ等のハロゲンを表わす）
【００７０】
他の態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法に言及する。本発明の全ての化合物誘導体を得るために、いくつかの方法が開発され、本明細書では方法Ａ〜Ｃを以下に説明する。
【００７１】
方法Ａ
一般式（Ｉ）（ｎは０とは違い、Ｒ３＝Ｈ、以下のスキームＩを参照）の化合物の製造方法について説明する。方法Ａは、一般式（Ｉａ）の化合物及び／又は一般式（Ｉｂ）の化合物を得るのに適している。
【００７２】
【化１０】
2015508089.tif 000013
【００７３】
（式中、Ｒ１及びＲ２、ｎ及びｍは、一般式（Ｉ）において定義された意味を有する）
【００７４】
式（Ｉａ）の化合物は２種の異なる方法により調製することができる。第一の方法においては、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のアミンとの反応により式（ＩＩａ）の化合物から調製される。
【００７５】
【化１１】
2015508089.tif 000014
【００７６】
（式中、Ｙはハロゲン等の適切な脱離基である）
【００７７】
【化１２】
2015508089.tif 000015
【００７８】
反応は、無機又は有機塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてＮａＩを使用することができる。
【００７９】
式（Ｉａ）の化合物の第二の調製法は、式（ＩＶａ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応を含む。
【００８０】
【化１３】
2015508089.tif 000016
【００８１】
【化１４】
2015508089.tif 000017
【００８２】
（式中、Ｘは、ハロゲンのような適切な脱離基である。）この反応は、ＮａＨ又はカリウムメトキシド等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＭｅＯＨ等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてＮａＩを使用することができる。
【００８３】
式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物との反応により、（ＩＶａ）から得られる。
【００８４】
【化１５】
2015508089.tif 000018
【００８５】
（式中、Ｙは、ハロゲンのような適切な脱離基である。）この反応は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３のような無機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような非プロトン性溶媒中で実施することができ、又は塩基性水相及び有機層の混合物中、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、又は硫酸塩のような適切な触媒を用い、相間移動条件下に実施することができる。ＮａＯＨは好ましい無機塩基であり、トルエンは好ましい非プロトン性有機溶媒である。
【００８６】
式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物の還元により得られる。
【００８７】
【化１６】
2015508089.tif 000019
【００８８】
式（ＶＩＩａ）の化合物の還元は、ＴＨＦ又はトルエンのような、無水有機非プロトン性溶媒の存在下、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓのような適切な還元剤を用いて実施することができる。
【００８９】
化合物（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩａ）は市販されており、又は従来法により得ることができる。
【００９０】
式（Ｉｂ）の化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物の調製法に類似する、２種の異なる方法びより、式（Ｉａ）の化合物として調製することができる。最初の工程において、それらは、上記のような式（ＩＩＩ）のアミンとの反応により、式（ＩＩｂ）の化合物から調製される。反応は、無機又は有機塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下、水、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてＮａＩを使用することもできる。
【００９１】
【化１７】
2015508089.tif 000020
【００９２】
式（Ｉｂ）の化合物の第二の調製法は、式（ＩＶｂ）の化合物と、上述の式（Ｖ）の化合物との反応を含む。この反応は、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はカリウムメトキシド等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＭｅＯＨのような有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてＮａＩを使用することができる。
【００９３】
【化１８】
2015508089.tif 000021
【００９４】
式（ＩＩｂ）の化合物は、上述の式（ＶＩ）の化合物との反応により（ＩＶｂ）から得られる。この反応は、ＮａＨ若しくはＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような非プロトン性溶媒中で実施することができ、又は塩基性水相及び有機相混合物中、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド若しくは硫酸塩等の適切な触媒を用いた、相間移動条件下で実施することができる。ＮａＯＨは好ましい無機塩基であり、トルエンは好ましい非プロトン性有機溶媒である。
【００９５】
式（ＩＶｂ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物を還元することにより得られる。
【００９６】
【化１９】
2015508089.tif 000022
【００９７】
同様に、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物を還元することにより調製される。式（ＶＩＩａ）の化合物の還元は、好ましくは、水素雰囲気下及び金属触媒の下、好ましくは、ＤＭＦ若しくはエチルアルコール等の有機溶媒の存在下、又は溶媒と酢酸等の酸の混合物中、又は好ましくは溶媒として酢酸中でパラジウム炭素を使用することにより水素化することにより実施される。
【００９８】
以下のスキームにおいて、一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の調製のための合成経路を示す。
スキームＩ
【００９９】
【化２０】
2015508089.tif 000023
【０１００】
方法Ｂ
方法Ｂは、ｎが０であり、Ｒ３が水素であり、一般式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物をもたらす一般式（Ｉ）の化合物の調製法を示す（スキームＩＩ）。
【０１０１】
【化２１】
2015508089.tif 000024
【０１０２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）と同じ意味を有する）
【０１０３】
式（Ｉｃ）の化合物は２種の異なる方法により調製することができる。第一の方法においては、式（Ｉｃ）の化合物は、方法Ａで説明した式（ＩＩＩ）のアミンとの反応により式（ＩＩｃ）の化合物から調製される。反応は、無機塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下、水中又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてＮａＩを使用することができる。
【０１０４】
【化２２】
2015508089.tif 000025
【０１０５】
式（Ｉｃ）の化合物の第二の調製法は、式（ＩＶｃ）の化合物と、方法Ａで上述した式（Ｖ）の化合物との反応を含む。この反応は、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、又はカリウムメトキシド等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＭｅＯＨ等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてＮａＩを使用することができる。
【０１０６】
【化２３】
2015508089.tif 000026
【０１０７】
式（ＩＩｃ）の化合物は、上述の式（ＶＩ）の化合物との反応により、上述したように（ＩＶｃ）から得られる（式中、Ｙはハロゲン等の適切な脱離基である）。この反応は、ＮａＨ若しくはＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような非プロトン性溶媒中で実施することができ、又は塩基性水相及び有機相混合物中、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド若しくは硫酸塩等の適切な触媒を用いた、相間移動条件下で実施することができる。ＮａＯＨは好ましい無機塩基であり、トルエンは好ましい非プロトン性有機溶媒である。
【０１０８】
式（ＩＶｃ）の化合物は市販されており、又は公知の方法［Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．４９，１９７６，１９８０−１９８４］により調製することができる。
【０１０９】
式（Ｉｄ）の化合物は、２種の異なる方法により同様に調製することができる。最初の工程において、それらは、上述の（ＩＩＩ）のアミンとの反応により、式（ＩＩｄ）の化合物から調製される。反応は、無機塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下、水、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてＮａＩを使用することができる。
【０１１０】
【化２４】
2015508089.tif 000027
【０１１１】
式（Ｉｄ）の化合物の第二の調製法は、式（ＩＶｄ）の化合物と、上述の式（Ｖ）の化合物との反応を含む。この反応は、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はカリウムメトキシド等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＭｅＯＨのような有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてＮａＩを使用することができる。
【０１１２】
【化２５】
2015508089.tif 000028
【０１１３】
式（ＩＩｄ）の化合物は、上述の式（ＶＩ）の化合物との反応により（ＩＶｄ）の化合物から得られる。この反応は、ＮａＨ若しくはＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような非プロトン性溶媒中で実施することができ、又は塩基性水相及び有機相混合物中、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド若しくは硫酸塩等の適切な触媒を用いた、相間移動条件下で実施することができる。ＮａＯＨは好ましい無機塩基であり、トルエンは好ましい非プロトン性有機溶媒である。
【０１１４】
式（ＩＶｄ）の化合物は、上述したように、式（ＩＶｃ）の化合物を還元することにより調製される。式（ＩＶｃ）の化合物の還元は、好ましくは、水素雰囲気下及び金属触媒の下、好ましくは、ＤＭＦ若しくはエチルアルコール等の有機溶媒の存在下、又は溶媒と酢酸等の酸の混合物中で、パラジウム炭素を用いることによって水素化することにより実施される。
【０１１５】
以下のスキームにおいて、一般式（Ｉｃ）及び（Ｉｃ）の化合物の調製のための合成経路を示す。
スキームＩＩ
【０１１６】
【化２６】
2015508089.tif 000029
【０１１７】
方法Ｃ
Ｒ３がハロゲンである式（Ｉ）の化合物は、Ｘ２又はハロスクシンイミド（ＮＸＳ）を用いた直接ハロゲン化により、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）若しくは（Ｉｄ）（Ｒ３＝Ｈ）のそれぞれの化合物から、又は例えばスキームＩＩＩに従って調製することができる。
スキームＩＩＩ
【０１１８】
【化２７】
2015508089.tif 000030
【０１１９】
本発明の追加の態様は一般式（Ｉ）の化合物の治療的使用に関する。上述した通り、一般式（Ｉ）の化合物は、シグマ受容体に対する強力な親和力を示し、そのアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、部分アンタゴニスト又は部分アゴニストとして作用し得る。したがって、一般式（Ｉ）の化合物は薬剤として有用である。
【０１２０】
それらは、シグマ受容体、特にシグマ−１受容体をにより介在される疾患及び疾病の治療及び予防に適している。そういう意味で、式（Ｉ）の化合物は、非常に優れた抗不安薬及び免疫抑制薬であり、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害、注意力欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、がん、精神病状態、特にうつ病、不安神経症又は統合失調症；炎症又は自己免疫疾患の治療及び予防に非常に有用である。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、特に痛み、特に神経性疼痛、炎症性疼痛又は異痛、及び／若しくは痛覚過敏に関連する他の疼痛状態の治療に適している。痛みは、実際的若しくは潜在的な組織損傷を伴う、又はそのような損傷に関して示される不快な感覚及び精神的経験であるとして国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）により定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。痛みは、常に主観的であるが、その原因又は病的現象は分類することができる。
【０１２２】
好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、異痛、具体的には、機械的アロディニア又は熱的アロディニアの治療及び予防に使用される。
【０１２３】
他の好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、痛覚過敏の治療及び予防に使用される。
【０１２４】
更に他の好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、神経性疼痛の治療及び予防、具体的には痛覚過敏の治療及び予防に使用される。
【０１２５】
関連する本発明の態様は、上記で説明した、シグマ受容体により介在される疾患及び疾病の治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２６】
本発明の他の態様は、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体又は溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、添加剤、補助剤又は媒体とを含む医薬組成物である。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１種のシグマ受容体と結合する化合物、任意に少なくとも１種のさらなる活性物質、及び／又は任意に少なくとも１種の補助物質を含む、種々の医薬品形態中の薬剤として製剤化することができる。
【０１２８】
補助物質又は添加剤は、担体、賦形剤、担体物質、滑沢剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、風味調整剤、例えば糖類、抗酸化剤、及び／又は接着剤の中から選択することができる。座薬の場合には、これは、ワックス又は脂肪酸エステル、防腐剤、乳化剤、及び／又は非経口適用のための担体も含み得る。これらの補助物質及び／又は添加剤の選択及び使用量は、医薬組成物の適用形態によって決まる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、任意の投与形態に適合することができ、経口又は非経口、例えば、経肺、経鼻、経腸及び／又は静脈投与に適合することができる。
【０１３０】
好ましくは、組成物は経口又は非経口投与に適しており、更に好ましくは、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、くも膜下、直腸、経皮、経粘膜又は経鼻投与に適している。
【０１３１】
本発明の組成物は、好ましくは錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、チューインガム、粉末、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ、溶液及び懸濁液からなる群から選択される任意の形態で経口投与用に製剤化することができる。
【０１３２】
本発明の経口投与用組成物は、多重粒子形態、好ましくはミクロ粒子、ミクロ錠剤、丸薬又は顆粒であってもよく、これらは、錠剤に圧縮され、カプセル内に充填され、又は適切な液体に懸濁されていてもよい。適切な液体は当業者に公知である。
【０１３３】
適切な非経口適用のための製剤は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥製剤、又はスプレー剤である。
【０１３４】
本発明の化合物は、経皮適用のために溶解形態又はパッチ形態中の沈殿物として製剤化することができる。
【０１３５】
皮膚塗布としては、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液又はエマルションが挙げられる。
【０１３６】
直腸適用の好ましい形態は座薬の使用である。
【０１３７】
それぞれの薬剤は、投与経路に依存し、１種以上の当業者に公知の補助物質を含んでいてもよい。本発明の薬剤は、当業者に公知の標準的方法により製造することができる。
【０１３８】
ヒト及び動物に対する１日投与量は、それぞれの種に基づく因子、又は年齢、性別、体重若しくは疾病の程度等により変動し得る。ヒトに対する１日投与量は、好ましくは１日あたりの１回又は複数回の間に投与される活性物質、１〜２０００ミリグラム、好ましくは１〜１５００ミリグラム、更に好ましくは１〜１０００ミリグラムである。
【０１３９】
以下に示すものは、本発明を説明するためのいくつかの例であり、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。
【０１４０】
一般式（Ｉａ）の化合物の合成
実施例１：２−（（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩の合成
１ａ．  ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメタノールの合成
【０１４１】
【化２８】
2015508089.tif 000031
【０１４２】
窒素雰囲気下、０℃に冷却した、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（２．０１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の撹拌溶液６５ｍＬに、２Ｍジメチルスルフィドボランのトルエン溶液３１ｍＬ（６２．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で３０分後、溶液を６５℃で５時間加熱した後、０℃まで冷却し、水１５ｍＬを加えた。６ＮのＨＣｌ溶液８ｍＬを加えた後、混合物を２時間還流した。最後に、減圧下に有機溶媒を除去し、メタノール４０ｍＬを加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメタノール１．４２ｇ（７７％）を無色の油状物質として得た。
【０１４３】
１ｂ．  ２−（（４−クロロブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０１４４】
【化２９】
2015508089.tif 000032
【０１４５】
窒素雰囲気下、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメタノール（０．３１ｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦの撹拌溶液１２ｍＬに、ＮａＨ  ０．２６ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を、６０％鉱油懸濁液として加えた。混合物を、室温で７時間撹拌した後、１−ブロモ−４−クロロブタン（０．３６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液２ｍＬを加えた。５０℃で１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷を加え、濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して油状物質を得、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（（４−クロロブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．１７ｇ（３３％）を無色の油状物質として得た。
【０１４６】
１ｃ．  ２−（（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩（実施例１）の合成
【０１４７】
【化３０】
2015508089.tif 000033
【０１４８】
２−（（４−クロロブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦの撹拌溶液２ｍＬに、Ｋ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン塩酸塩（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（触媒量）を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮して乾燥させた。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、褐色の油状物質６６ｍｇを得、これをジクロロメタン中に注ぎ入れ、ＳｉＯ２及び活性炭と一緒に１０分間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮し、黄色の油状物質６０ｍｇ（９２％）を得た。マレイン酸塩は、以下の手順に従って調製した：２−（（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６０ｍｇ）の無水イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）２ｍＬの氷冷した撹拌溶液に、マレイン酸２０ｍｇのＩＰＡ溶液２ｍＬを滴下して加えた。０℃で１５分間撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、減圧下に溶液を濃縮し、静置して黄色の固体３８ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７，１９．３，１０．６Ｈｚ，８Ｈ），１．３３−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ）．
【０１４９】
また、実施例１は、上述の化合物ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメタノール（化合物ＩＶａ）から、実施例２について記載した手段に従って得ることができる。
【０１５０】
実施例２：
２−（（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩の合成
【０１５１】
【化３１】
2015508089.tif 000034
【０１５２】
窒素雰囲気下、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメタノール（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液５ｍＬに、６０％ＮａＨ（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）の鉱油懸濁液を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、その後、ＴＨＦ  ８ｍＬに懸濁した１−（２−クロロエチル）アゼパン塩酸塩（２０１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（ＴＥＡ）２００μＬと共に加えた。混合物を５５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、褐色の油状物質０．２２ｇ（６５％）を得た。実施例１と同じ方法に従い、マレイン酸塩を得た。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：８．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．８９（ｍ，  ２Ｈ），３．７０−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０１５４】
また、実施例２は、２−（（２−クロロエトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（式ＩＩａの化合物）から、実施例１について記載された手段に従って得ることができる。
【０１５５】
実施例３〜１１は、実施例１及び／又は２に記載した手段に従って調製した。
【０１５６】
【表１】
2015508089.tif 000035
【０１５７】
【表２】
2015508089.tif 000036
【０１５８】
【表３】
2015508089.tif 000037
【０１５９】
【表４】
2015508089.tif 000038
【０１６０】
一般式（Ｉｃ）の化合物の合成：
実施例１２：１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−４−アミン二フマル酸塩の合成
１２ａ．  ２−（４−クロロブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０１６１】
【化３２】
2015508089.tif 000039
【０１６２】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（７７６ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（１．３５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（触媒量）のＤＭＦ溶液２０ｍＬを、室温で１８時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、固体をＤＭＦで洗浄し、有機ろ液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルに注ぎ入れ、生成した沈殿物をろ過して捨てた。有機濾液を水で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、褐色の油状物質１．３５ｇ（定量的）を得た。
【０１６３】
１２ｂ．  １−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−４−アミン二フマル酸塩の合成（実施例１２）
【０１６４】
【化３３】
2015508089.tif 000040
【０１６５】
２−（４−クロロブトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−Ｎ−メチル−ピペリジン（１１６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（触媒量）の無水ＤＭＦ溶液５ｍＬを、窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させた。水と氷の混合物を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して黄色の油状物質１７７ｍｇを得、これは更にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶離液を用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の油状物質６７ｍｇ（４８％）を得た。室温で、１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のエチルアルコールの撹拌溶液４ｍＬに、フマル酸４１ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）のエチルアルコール溶液７ｍＬを滴下して加えた。沈殿をろ過し、エチルアルコール及びジエチルエーテルで洗浄し、クリーム色の固体６２ｍｇ（５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：８．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，４Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．３９（ｍ，４Ｈ）．
【０１６６】
また、実施例１２は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（式ＩＶｃの化合物）から、実施例１３について記載された手段に従って得ることができる。
【０１６７】
実施例１３：４−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリンの合成
【０１６８】
【化３４】
2015508089.tif 000041
【０１６９】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液４ｍＬに、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１８３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１８時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び水の混合物に注ぎ入れ、乾燥し、有機層を蒸発させた後、油状物質１１２ｍｇを得、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリン５７ｍｇを得た。無水シュウ酸（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液０．５ｍＬを、４−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリン基油９８ｍｇのアセトン溶液０．５ｍＬに加えた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、１３３ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：８．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．６６（ｍ，４Ｈ）．
【０１７０】
また、実施例１３は、２−［（クロロメトキシ）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（式ＩＩｃの化合物）から、実施例１２について記載された手段に従って得ることができる。
【０１７１】
実施例１４〜５１は、実施例１２及び／又は１３に記載した手段に従って調製した。
【０１７２】
【表５】
2015508089.tif 000042
【０１７３】
【表６】
2015508089.tif 000043
【０１７４】
【表７】
2015508089.tif 000044
【０１７５】
【表８】
2015508089.tif 000045
【０１７６】
【表９】
2015508089.tif 000046
【０１７７】
【表１０】
2015508089.tif 000047
【０１７８】
【表１１】
2015508089.tif 000048
【０１７９】
【表１２】
2015508089.tif 000049
【０１８０】
【表１３】
2015508089.tif 000050
【０１８１】
【表１４】
2015508089.tif 000051
【０１８２】
【表１５】
2015508089.tif 000052
【０１８３】
【表１６】
2015508089.tif 000053
【０１８４】
【表１７】
2015508089.tif 000054
【０１８５】
一般式（Ｉｄ）の化合物の合成：
実施例５２：２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩の合成
５２ａ．  ４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オールの合成
【０１８６】
【化３５】
2015508089.tif 000055
【０１８７】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（７．５ｇ、０．０５６ｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液２８０ｍＬを、大気圧の水素の下、１０重量％パラジウムカーボンの乾燥粉末２．５ｇによって２０時間水素化した。７２時間後、懸濁液をデカライトでろ過し、減圧濃縮してオレンジ色の残渣を得、これを熱ＩＰＡに懸濁し、１５分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ろ過してクリーム色の固体４．８４ｇを得た。減圧下にろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃから再結晶し、更に２．６２ｇ（全体として９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：５．３２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ）．
【０１８８】
５２ｂ．  ２−（２−クロロエトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０１８９】
【化３６】
2015508089.tif 000056
【０１９０】
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（０．５３１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液５０ｍＬ、ＮａＯＨの４０％水溶液５０ｍＬ、１−ブロモ−２−クロロエタン０．９６ｍＬ（１１．５３ｍｍｏｌ）、及び硫酸テトラブチルアンモニウム（触媒量）を４時間還流した。有機層を抽出し、水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、黄色の油状物質０．４１８ｇ（３３％）を得た。
【０１９１】
５２ｃ．  ２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩の合成（実施例５２）
【０１９２】
【化３７】
2015508089.tif 000057
【０１９３】
２−（２−クロロエトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、エチルピペラジン（３０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（触媒量）のＤＭＦ溶液２ｍＬを、窒素雰囲気下、９５〜１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させて乾燥させた。残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して黄色の油状物質２８ｍｇを得、次いで、８０：２０〜６０：４０のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの溶離液勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質１０ｍｇ（２１％）を得た。実施例１と同じ方法に従い、マレイン酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：６．２８（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９４】
また、実施例５２は、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オールから、実施例５３について記載された手段に従って得ることができる。
【０１９５】
実施例５３：２−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩の合成
【０１９６】
【化３８】
2015508089.tif 000058
【０１９７】
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（６６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、２−（ヘキサメチレンイミノ）エチルクロライド塩酸塩（１４２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（触媒量）のＤＭＦ溶液３ｍＬを、窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、水及びＥｔＯＡｃで分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、残渣１０１ｍｇを得、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの９０：１０〜６０：４０の溶離液混合物（１％  ＴＥＡを含む）を用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物質５８ｍｇ（４６％）を得た。実施例１と同じ方法に従い、マレイン酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：６．２８（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９３  （ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７  −  ３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．４７（ｍ，６Ｈ）．
【０１９８】
また、実施例５３は、２−（２−クロロエトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（式ＩＩｄの化合物）から、実施例５２について記載された手段に従って得ることができる。
【０１９９】
実施例５４〜１０４は、実施例５２及び／又は５３に記載した手段に従って調製した。
【０２００】
【表１８】
2015508089.tif 000059
【０２０１】
【表１９】
2015508089.tif 000060
【０２０２】
【表２０】
2015508089.tif 000061
【０２０３】
【表２１】
2015508089.tif 000062
【０２０４】
【表２２】
2015508089.tif 000063
【０２０５】
【表２３】
2015508089.tif 000064
【０２０６】
【表２４】
2015508089.tif 000065
【０２０７】
【表２５】
2015508089.tif 000066
【０２０８】
【表２６】
2015508089.tif 000067
【０２０９】
【表２７】
2015508089.tif 000068
【０２１０】
【表２８】
2015508089.tif 000069
【０２１１】
【表２９】
2015508089.tif 000070
【０２１２】
【表３０】
2015508089.tif 000071
【０２１３】
【表３１】
2015508089.tif 000072
【０２１４】
【表３２】
2015508089.tif 000073
【０２１５】
一般式（Ｉｅ）の化合物の合成：
実施例１０５．  ２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）−３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩の合成
１０５ａ．  ３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オールの合成
【０２１６】
【化３９】
2015508089.tif 000074
【０２１７】
０℃で、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（４００ｍｇ、２．８９５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（ＣＨＣｌ３）溶液３０ｍＬに、Ｎ−クロロスクシンイミド（４２５ｍｇ、３．１８５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液２０ｍＬを３０分かけて滴下して加えた。混合物を、更に３０分間、０℃に冷却し、最後に、冷却溶液に水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、クリーム色の固体３２５ｍｇを得た。残渣をジエチルエーテル中で１８時間撹拌し、混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、未精製の生成物２７５ｍｇを得、これを、１００：０〜０：１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃの溶離液勾配を用いるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール１０９ｍｇ（２２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０２１８】
１０５ｂ．  ３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オールから３−クロロ−２−（４−クロロブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０２１９】
【化４０】
2015508089.tif 000075
【０２２０】
３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（５２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（６９μＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）及び触媒のＮａＩのＤＭＦ溶液４ｍＬを、光の発生から保護しながら室温で４８時間撹拌した。残渣をろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、黄色の油状物質８７ｍｇを得た。油状物質のジクロロメタン溶液を、炭及びシリカゲルとともに、室温で１５分間撹拌した。次に、これを濾過し、減圧濃縮し、淡黄色の油状物質７７ｍｇ（９７％）を得た。
【０２２１】
１０５ｃ．  ２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブトキシ）−３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンマレイン酸塩の合成（実施例１０５）
【０２２２】
【化４１】
2015508089.tif 000076
【０２２３】
３−クロロ−２−（４−クロロブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン塩酸塩（５５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（触媒量）のＤＭＦ溶液２ｍＬを、窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させて乾燥させた。水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、黄色の油状物質７９ｍｇを得、これを、１００：０〜８０：２０のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ溶離液勾配（１％ＮＨ４ＯＨを含む）を用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質５７ｍｇ（７５％）を得た。実施例１と同じ方法に従い、マレイン酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：６．２６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．３１−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
【０２２４】
また、実施例１０５は、３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（式ＩＶｅの化合物）から得ることができる。
【０２２５】
実施例１０６〜１０８は、実施例１０５に記載した方法に従い、Ｘ２又はハロスクシンイミド（ＮＸＳ）を用いる直接ハロゲン化により、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物から製造した。
【０２２６】
【表３３】
2015508089.tif 000077
【０２２７】
薬理学的研究
脳膜の準備、及びσ１−受容体の結合アッセイは、（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｄ．Ｌ，Ｌ．Ｃ．Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ，ａｎｄ  Ｆ．Ｙ．Ｆｏｒｄ−Ｒｉｃｅ，１９９２，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ［３Ｈ］−（＋）−ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ  ｔｏ  σ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２７，３７１−３７８）の記載を多少修正して実施した。テンジクネズミの脳を、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ／０．３２Ｍスクロースの１０ｖｏｌ（ｗ／ｖ）バッファー（ｐＨ７．４）中で、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ３０００を用いて１５０００ｒ．ｐ．ｍ．で３０秒間均質化した。ホモジネートを４℃で１０００ｇ、１０分間遠心し、上清を回収し、再度、４℃で４８０００ｇ、１５分間遠心した。沈殿物を１０倍量のＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）で再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートし、４℃で４８０００ｇ、２０分間遠心した。次いで、沈殿物を新しいＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）で再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
【０２２８】
使用した放射性リガンドは、５．０ｎＭの［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであり、最終用量は２００μＬであった。約５ｍｇ正味重量／ｍＬの最終組織濃度の膜懸濁液１００μＬを添加してインキュベーションを開始し、インキュベーション時間は、３７℃で１５０分間であった。インキュベーション後、膜を、前もってポリエチレンイミン０．１％で処理しておいたガラス繊維フィルター板（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＣ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に回収した。このフィルターを、洗浄バッファー（５０ｍＭ、Ｔｒｉｓ  Ｃｌ、ｐＨ＝７．４）２００μＬで２回洗浄し、２５μｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈ液シンチレーションカクテルを加えた。マイクロプレートを、数時間静置し、液体シンチレーション分光分析（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）により定量した。非特異的な結合は１μΜのハロペリドールを用いて測定した。
【０２２９】
薬理学的研究の結果
【０２３０】
【表３４】
2015508089.tif 000078
【０２３１】
【表３５】
2015508089.tif 000079
【国際調査報告】
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