(57)【要約】  被験体の肺内のガスXの呼気終末分圧を制御する装置と方法、並びに研究、診断、治療目的のためのそれらの装置の使用及び方法は、−  一連の各呼吸のロジスティックに到達可能な一連のPetXの値の入力を取得する手段、−  前記一連の各呼吸のPetXを目標とするために被験体が吸入すべき吸気ガス中のガスXの量を決定する手段、及び−  前記呼吸の各PetXを目標とするように前記各呼吸のそれぞれにおいて被験体に送出されるガス体積中の前記ガスの量を送出するためのガス送出装置を制御する手段により構成される。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の肺内の少なくとも１のガスの量を制御し、一連の、少なくとも１のガスＸの目標呼気終末分圧（ＰｅｔＸＴ）を達成するための装置であって、生理学的反応を刺激するようになされた、その一連の、少なくとも１のガスＸの目標呼気終末分圧（ＰｅｔＸＴ）は、（１）ガス送出装置と、
（２）一連の各インターバルに対する一連のＰｅｔＸＴの値を目標とするよう適合され、一連のＰｅｔＸＴの値が少なくとも１セットのＰｅｔＸＴの増加と少なくとも１セットのＰｅｔＸＴの減少からなり、
ａ．一連の各インターバルのための一連のロジスティックに到達可能なＰｅｔＸＴの値の入力の取得と、
ｂ．各インターバルのＰｅｔＸＴを目標とするために、被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量の決定と、
ｃ．前記インターバルに対し、各ＰｅｔＸＴの目標とするために、各インターバルにおいて被験体に送出されるガス量中のガスＸの量の制御と
を行うための、
手段を含む、前記ガス送出装置を制御するための制御システムと、
を備える装置。
【請求項２】
ＰｅｔＸＴの一連の増加もしくは減少に対する生理学的反応のパターンを示すために、少なくとも１のインターバルの長さと数を選択する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記生理学的反応のパターンは、対象の少なくとも生理学的反応の範囲に対する刺激の範囲について取得され、前記一連のインターバルは、条件を満たすように選択され、前記条件は、被験体のガスＸの呼気終末分圧の増加もしくは減少に対する生理学的反応における最低限の増加もしくは減少を達成もしくは達成が予期されるように定義される、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
各インターバルは、各呼吸［ｉ］であって、前記制御システムは、各呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血中のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を含む質量平衡方程式の計算に必要な入力を用いて、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量の予測計算の入力を取得するように構成され、被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御するのに必要な１以上の値は、予測計算に基づく質量平衡方程式から出力される、請求項１、２および３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記予測計算は、肺の換気モデルにより決定される、請求項１、２および３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
質量平衡方程式は、被験体のＦＲＣ、解剖学的死腔、各呼吸［ｉ］において被験体の肺と肺循環間で交換されるガスの量および各呼吸［ｉ］の個々の換気量に対応する１以上の個々の量を含む個々の各呼吸［ｉ］によって計算される、請求項３に記載の装置。
【請求項７】
一連の呼吸［ｉ］の各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔは、一連の最初から一連の最後（ＰｅｔＸ［ｉ１］ＴからＰｅｔＸ［ｉｎ］Ｔ）まで、Ｎ回の呼吸ごとに１回、それぞれの選択された増加分（“Ｚ”）だけ増加し、一連の各呼吸においてＮは、１に等しくかつＺが０よりも大きい、またはＮ回目ではない呼吸においてＮが１よりも大きくかつＺが０となる可能性があり、Ｚは、Ｎ回目の呼吸のたびに０よりも大きくなる、請求項３に記載の装置。
【請求項８】
反応の時間経過に伴う生理学的反応は、指数で表され、ＰｅｔＸＴの変化率は、進行中の反応における２回定数が達成されるように次のインターバル前に選択される、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
時間経過に伴う生理学的反応は、指数で表され、ＰｅｔＸＴの変化率は、進行中の反応において３回定数が達成されるように次のインターバル前に選択される（例えば、刺激の次の増加若しくは減少が、反応が達成されるまたは達成されると予測された直後に吸気サイクルに与えられる）、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記制御システムは、コンピュータにより実行され、好ましくは、前記コンピュータは、１以上の急速流量制御器に出力信号を提供する、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
各呼吸［ｉ］においてガスＸの濃度（ＦＩＸ）がＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするまたは達成するように計算される、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記質量平衡方程式をＦＩＸについて解く、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
各インターバルにおいてＰｅｔＸＴを目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量の決定は、予測的に行われ、前記ガス送出装置は、連続的なガス送出装置である、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
各インターバルにおいてＰｅｔＸＴを目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量の決定は、予測的に行われ、前記装置は、シーケンシャルガス送出装置に接続されている、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
前記コンピュータは、ガス分析器および一連の各呼吸［ｉ］におけるロジスティックに到達可能な１以上のガスＸの目標呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を与えるために適合される入力装置から入力を受信する、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記制御システムは、各呼吸［ｉ］において、少なくとも第一吸気ガスの送出を制御し、第一吸気ガスは、第二吸気中性ガスの送出と連動され、第一吸気ガスの選択された量のガスは、各呼吸［ｉ］の第１期間に送出され、次に、各呼吸［ｉ］の残りに第二吸気中性ガスが送出され、第一吸気ガスの量は、固定されているか、あるいは１以上の連続する呼吸に対して第二吸気中性ガスの量が少なくとも解剖学的死腔全体を満たすようにユーザー入力により選択される、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
前記装置は、一連のガス送出回路に接続されている、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記ガス送出装置は、ガス混合器である、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１９】
前記制御システムは、コンピュータが読み取り可能なメモリに記憶されたプログラムコードを実行するか、あるいは、１または複数のプログラム可能なＩＣチップで実現されるシグナルプロセッサを備える、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
被験体の肺内でガスＸが一連の目標終末呼気分圧を達成するように、被験体の肺内の少なくとも１のガスＸの量を制御するために、ガス送出装置に連結して使用するコンピュータプログラムであって、
ａ．各インターバルにおいてロジスティックに到達可能な一連のガスＸの呼気終末分圧（ＰｅｔＸＴ）を取得し、
ｂ．各インターバルにおいてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの達成のために吸気ガスのうち被験体が吸入すべきガスＸの量の入力を取得し、
ｃ．前記入力に基づき各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの達成のために各インターバルにおいて被験体に送出するガスの量を制御する、
ためのプログラムコードを備え、
少なくとも１のガスＸの一連の目標呼気終末分圧に対する生理的反応のパターンを開示するために、少なくとも１のインターバルの長さおよび数が選択される、
コンピュータプログラム。
【請求項２１】
ガスＸの濃度（ＦＩＸ）は、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするように、または達成するように計算される、請求項２０に記載のコンピュータプログラム。
【請求項２２】
ＦＩＸは、ＦＩＸについて良好に解かれる質量平衡方程式を使用して予測的に計算される、請求項２１に記載のコンピュータプログラム。
【請求項２３】
Ｘは、ＣＯ２である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２４】
一連の目標ＰｅｔＣＯ２は、血管反応性の測定のための一連の制御された血液作動性刺激をもたらす、請求項２３に記載の装置。
【請求項２５】
一連の目標ＰｅｔＣＯ２は、次の
ｅ）脳血管反応性を測定するための制御された血管作動性刺激、
ｆ）肝臓、腎臓、心臓または眼の血管反応性を測定するための制御された血管作動性刺激、または
ｇ）例えば診断の増強または癌の治療を目的とする、被験体の酸素および二酸化炭素の呼気終末分圧の選択された値への同時変化、および
ｈ）狭窄閉塞疾患を診断するための制御された血管作動性刺激、
の少なくとも１をもたらす、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２６】
少なくとも１のガスＸ（ＰｅｔＸＴ）の一連の目標呼気終末分圧を達成するために被験体の肺内の少なくとも１のガスＸの量を制御する方法であって、
前記方法は、
ａ．１セットのＰｅｔＸＴの増加および１セットのＰｅｔＸＴの減少のうちの１を含む、一連の各インターバルにおける一連のロジスティックに到達可能なＰｅｔＸＴの値の入力を取得し、
ｂ．各インターバルにおいてＰｅｔＸＴを目標とするために、吸気ガスのうち被験体が吸入すべきガスＸの量を決定し、
ｃ．前記インターバルの各ＰｅｔＸＴが達成されるように、各インターバルにおいて被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を送出するようにガス送出装置を制御することを含み、
少なくとも１のガスＸの一連の目標呼気終末分圧に対する生理的反応のパターンを開示するために、少なくとも１のインターバルのサイズおよび数が選択される、方法。
【請求項２７】
各インターバルは、各呼吸［ｉ］であって、前記制御システムは、各呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血中のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を含む質量平衡方程式の計算に必要な入力を用いて、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量の予測計算の入力を取得するように構成され、被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御するのに必要な１以上の値が予測計算に基づき質量平衡方程式から出力される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
予測計算は、肺の換気モデルによって決定される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
質量平衡方程式は、被験体のＦＲＣ、解剖学的死腔、各呼吸［ｉ］において被験体の肺と肺循環間で交換されるガスの量および各呼吸［ｉ］の個々の換気量に対応する１以上の個々の量を含む個々の各呼吸［ｉ］について計算される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
一連の呼吸［ｉ］の各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔは、一連の最初から一連の最後（ＰｅｔＸ［ｉ１］ＴからＰｅｔＸ［ｉｎ］Ｔ）まで、Ｎ回の呼吸ごとに１回、それぞれの選択された増加分（“Ｚ”）だけ増加し、一連の各呼吸においてＮが１に等しくかつＺが０よりも大きいか、または、Ｎ回目ではない呼吸においてＮが１よりも大きくかつＺが０となる可能性がありＮ回目の呼吸のたびにＺが０よりも大きくなる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
時間経過にともなう生理学的反応は、指数で表され、ＰｅｔＸＴの変化率は、進行中の反応における２回定数が達成されるように次のインターバル前に選択される、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
時間経過に伴う生理学的反応は、指数で表され、ＰｅｔＸＴの変化率は、進行中の反応において３回定数が達成されるように次のインターバル前に選択される（例えば刺激の次の増加若しくは減少が、反応が達成されるまたは達成されると予測された直後に吸気サイクルに与えられる）、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記制御システムは、コンピュータにより実現され、前記コンピュータは、好ましくは出力信号を一つ以上の急速流量制御器に送る、請求項２６から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ガスＸの濃度（ＦＩＸ）は、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標にするためまたは達成するために計算される、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
質量平衡方程式を解くことによりＦＩＸを求める、請求項２６から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
各インターバルのＰｅｔＸＴを目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量の決定は、予測的に行われ、前記ガス送出装置は、連続したガス送出装置である、請求項２６から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
各インターバルのＰｅｔＸＴを目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量の決定は、予測的に行われ、前記装置は、連続的なガス送出回路に接続される、請求項２６から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記コンピュータは、ガス分析器および一連の各呼吸［ｉ］のロジスティックに到達可能な１以上のガスＸの目標呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を与えるために適合される入力装置から入力を受信する、請求項２６から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記制御システムは、各呼吸［ｉ］において少なくとも第一吸気ガスの送出を制御し、前記第一吸気ガスの送出は、第二吸気中性ガスの送出と連動しており、前記第一吸気ガスの選択された量のガスは、各呼吸［ｉ］の第１期間に送出され、次に各呼吸［ｉ］の残りの期間に前記第二吸気中性ガスが送出され、前記第一吸気ガスの量は、固定されているか、あるいは１以上の連続する呼吸に対して前記第二吸気中性ガスの量が少なくとも解剖学的死腔全体を満たすようにユーザー入力により選択される、請求項２６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
前記装置のひとつの実施形態においては、前記装置は連続的なガス送出回路に接続されている。
【請求項４０】
ガス送出装置は、ガス混合器である、請求項２６から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記制御システムは、コンピュータが読み取り可能なメモリに記憶されたプログラムコードを実行するか、あるいは、１または複数のプログラム可能なＩＣチップで実現されるシグナルプロセッサを備える、請求項２６から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ガスＸは、Ｃ０２である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４３】
一連の目標ＰｅｔＣＯ２は、血管反応性の測定のために制御された一連の血液作動性刺激をもたらす、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
一連の目標ＰｅｔＣＯ２が下記の
ａ）脳血管反応性を測定するための制御された血管作動性刺激、
ｂ）肝臓、腎臓、心臓または眼の血管反応性を測定するための制御された血管作動性刺激、または
ｃ）例えば診断の増強または癌の治療を目的とする、被験体の酸素および二酸化炭素の呼気終末分圧の選択された値への同時変化、
および
ｄ）狭窄閉塞疾患を診断するための制御された血管作動性刺激、
のうち少なくとも一つをもたらす、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
被験体においてガスＸの目標呼気終末分圧を目標とするまたは達成するようにガス送出装置を制御し、ガス送出装置と作動可能に（例えば１以上の流量制御器経由で）連動させたシグナルプロセッサが、各呼吸［ｉ］においてシグナルプロセッサにより処理された入力および出力を用いて各呼吸［ｉ］において被験体に送出される吸気ガス量中に含まれるガスＸの量を制御する方法であって、
（ａ）１回以上の各呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血内のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）を計算するのに十分な１以上の入力を取得する工程と、
（ｂ）各呼吸［ｉ］においてロジスティックに到達可能なガスＸの呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を取得する工程と、
（ｃ）各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入すべき（各呼吸［ｉ］の「吸気ガス」中の）ガスＸの量を決定するのに十分な予測計算を利用し、前記予測計算が各呼吸［ｉ］について質量平衡方程式を解くのに十分な入力を使用し、前記入力が各呼吸［ｉ］についての複数の値を含み、それらの値からＣＭＶＸ［ｉ］および物質移動に影響する被験体の肺内のガスＸの濃度が決定でき、被験体に送出されるガス量中のガスＸの量の制御に必要な１以上の値が質量平衡方程式から出力される工程と、
（ｄ）予測計算に基づき、各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御するために、ガス送出装置に制御信号を出力する（例えば１または複数の流量制御器）工程と、
を含む方法。
【請求項４６】
前記質量平衡方程式は、被験体のＦＲＣ、解剖学的死腔、各呼吸［ｉ］において被験体の肺と肺循環間で交換されるガスの量および各呼吸［ｉ］の一回換気量に対応する１以上の個別の量を考慮して、個別の各呼吸［ｉ］について定式化される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
吸気ガスは、第一吸気ガスおよび第二吸気ガスを含み、前記第一吸気ガスは、各呼吸［ｉ］の第１期間に送出され、次に前記第二吸気ガスが各呼吸［ｉ］の残りの期間に送出され、前記第一吸気ガスの量は、前記第二吸気ガスの量が少なくとも解剖学的死腔全体を満たすように適切に選択される、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＦＩＸの計算に必要な１以上のパラメータを調整する工程を含む、前記の請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ガスＸの目標呼気終末濃度およびガスＹの目標呼気終末濃度は、各呼吸［ｉ］について選択され、ＦＩＸおよびＦＩＹは、方程式１または２のすべての項のまたは機能的に一部の項を含む質量平衡方程式を用いて、互いに独立し、また吸気ガスの他の任意の構成要素Ｚが存在する場合は、吸気ガスの他の任意の構成要素Ｚの濃度とは無関係に決定される、請求項１または４５に記載の方法。
【請求項５０】
診断または治療に関連のある１以上のガスＸおよび／またはガスＹの目標呼気終末濃度は、１回の呼吸でロジスティックに到達不可能であり、診断または治療に関連のあるガスＸおよび／またはガスＹの目標呼気終末濃度は、予め決められた１よりも多い呼吸数により得られる、請求項１または４５に記載の方法。
【請求項５１】
選択されたＰｅｔＸ［ｉ］Ｔは、一連の調整呼吸（ｔｕｎｉｎｇ  ｂｒｅａｔｈｓ）について繰り返し再標的化され、ガスＸの呼気終末濃度の測定された定常値は、一連の調整呼吸の初回呼吸についてＦＩＸを計算するために使用される、前記の請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ガスＸは、二酸化炭素である、前記の請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ガスＸは、酸素である、前記の請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも１のガスＸの目標呼気終末分圧を達成するために被験体の肺内の少なくとも１のガスＸの量を制御し、
（１）ガス送出装置と、
（２）
（ａ）１回以上の呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血中のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を取得する手段と、
（ｂ）各呼吸［ｉ］においてロジスティックに到達可能な呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を取得する手段と、
（ｃ）ＣＭＶＸ［Ｉ］を含む質量平衡方程式の計算に必要な入力を用いて、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入すべき吸気ガス中のガスＸの量を決定するのに十分な予測計算の入力を取得し、前記質量平衡方程式から被験体に送出されるガス量中のガスＸの量の制御に必要な１以上の値が出力される手段と、
（ｄ）予測計算に基づき、各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御する手段と、
を含む、ガス送出装置を制御する制御システムと、
を備える装置。
【請求項５５】
質量平衡方程式は、肺の換気モデルに基づき計算される、請求項５４に記載の装置。
【請求項５６】
前記質量平衡方程式は、被験体のＦＲＣ、解剖学的死腔、各呼吸［ｉ］において被験体の肺と肺循環間で交換されるガスの量および各呼吸［ｉ］の個々の換気量に対応する１以上の個別の量を含む個別の各呼吸［ｉ］について計算される、請求項５４に記載の装置。
【請求項５７】
前記吸気ガスは、第一吸気ガスおよび第二吸気ガスを含み、前記第一吸気ガスは、各呼吸［ｉ］の第１期間に送出され、次に前記第二吸気ガスが各呼吸［ｉ］の残りの期間に送出され、前記第一吸気ガスの量は、前記第二吸気ガスの量が少なくとも解剖学的死腔全体を満たすように選択され、また任意選択的に、前記第一吸気ガスの量および前記第二吸気ガス中のガスＸの濃度は、各呼吸［ｉ］において、ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを達成するように選択され、また任意選択的に、第二吸気ガス中のガスＸの濃度は、各呼吸［ｉ］において、各呼吸［ｉ］のＰｅｔＸ［ｉ］Ｔに対応する、請求項５４から５６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５８】
前記第一吸気ガス中のガスＸの濃度（ＦＩＸ）は、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とする、または達成するために質量平衡方程式により計算される、請求項５４に記載の装置。
【請求項５９】
質量平衡方程式を解くことによりＦＩＸを求める、請求項５４に記載の装置。
【請求項６０】
各呼吸［ｉ］のＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするためにＦＩＸの計算に必要な入力を取得する工程を含み、ＦＩＸは、前記質量平衡方程式を用いて予測的に計算され、前記質量平衡方程式には、
【数６９】
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のすべての項または特定用途向けの一部の項が含まれる、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置または方法。
【請求項６１】
前記制御システムは、コンピュータにより実行され、任意選択的に前記コンピュータは、出力信号を一つ以上の急速流量制御器に送る、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６２】
前記コンピュータは、ガス分析器および一連の各呼吸［ｉ］のロジスティックに到達可能な１以上のガスＸの目標呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を与えるために適合される入力装置から入力を受信し、任意選択的に、前記制御システムは、各呼吸［ｉ］において少なくとも第一吸気ガスの送出を制御し、前記第一吸気ガスの送出は、第二吸気中性ガスの送出と連動し、前記第一吸気ガスの選択された量のガスは、各呼吸［ｉ］の第１期間に送出され、次に各呼吸［ｉ］の残りの期間に第二吸気中性ガスが送出され、前記第一吸気ガスの量は、一連の呼吸［ｉ．．．ｉ＋ｎ］のために標準化され、および／またはＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするまたは達成するように各呼吸［ｉ］のために選択され、任意選択的に１呼吸または複数の呼吸［ｉ］にわたる継続的なユーザー入力により選択され、かつ少なくとも解剖学的死腔全体を満たす量の前記第二吸気中性ガスが吸い込まれ、ＦＩＸは、方程式１を用いて計算され、任意選択的に、前記制御システムは、被験体の肺胞に入る吸気ガス量の入力を要し、かつ前記吸気ガス量の計算が、呼吸器を用いてガスＸを含む吸気ガスの換気量を固定し、被験体の解剖学的死腔の推定値または想定値に対応するガス量を減算することにより行なわれる、請求項６１に記載の装置。
【請求項６３】
前記コンピュータは、ＦＩＸの計算に必要な１以上のパラメータを調整するように、またはＦＩＸの計算に必要な１以上のパラメータを調整のための入力を受信するように、プログラムされた、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６４】
血管反応性の測定のために制御された血管作動性刺激を提供するための、前記の請求項のいずれか一項に記載の方法または装置の使用法。
【請求項６５】
脳血管反応性の測定のために制御された血管作動性刺激を提供するための、前記の請求項のいずれか一項に記載の方法または装置の使用法。
【請求項６６】
肝臓、腎臓、心臓または眼の血管反応性の測定のために制御された血管作動性刺激を提供するための、前記の請求項のいずれか一項に記載の方法または装置の使用法。
【請求項６７】
被験体の酸素および二酸化炭素の呼気終末濃度を選択された値に同時変更するための、前記の請求項のいずれか一項に記載の方法または装置の使用法。
【請求項６８】
癌の治療のための、請求項６７に記載の方法または装置の使用法。
【請求項６９】
質量平衡方程式は、任意選択的に、前の呼吸［ｉ−１］での吐き出し後に被験体の死腔容量に残るガスＸの質量の、各呼吸［ｉ］での再呼吸を考慮に入れない、前記の請求項のいずれか一項に記載の方法または装置。
【請求項７０】
前記質量平衡方程式（任意選択的に、１以上の個々のガス量における１以上のガスＸの濃度について立てられた）は、
（ａ）好ましくは、肺と肺循環間のガスＸの交換を含む各呼吸［ｉ］における吸気ガスの吸入後の肺内のガスＸの総量（ＭＬＸ［ｉ］）を考慮し、
（ｂ）被験体のＦＲＣ（ＭＬＸ［ｉ］ＦＲＣ）、固定または自発的に吸入された換気量（ＭＬＸ［ｉ］ＶＴ）および好ましくは被験体の解剖学的死腔容量（ＭＬＸ［ｉ］ＶＤ）を含む、複数のコンパートメントへのＭＬＸ［ｉ］の配分を想定し、
（ｃ）累積量ＦＲＣ＋ＶＴにおけるＭＬＸ［ｉ］ＦＲＣとＭＬＸ［ｉ］ＶＴの均等な配分を想定し、
（ｄ）好ましくは、前の呼吸［ｉ−１］での吐き出し後に死腔容量に残るガスＸの量の、各呼吸［ｉ］での再呼吸を考慮に入れる項を含む、
前記の請求項のいずれか一項に記載の方法または装置。
【請求項７１】
第二吸気ガス中のガスＸの濃度は、各呼吸［ｉ］のＰｅｔＸ［ｉ］Ｔに対応する、前記の請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７２】
少なくとも１のガスＸの目標呼気終末分圧を達成するために被験体の肺内の少なくとも１のガスＸの量を制御するためのガス送出装置と併用するためのプログラム可能なＩＣチップであって、
（ａ）１回以上の各呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血中のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を取得するプログラムコードと、
（ｂ）各呼吸［ｉ］におけるロジスティックに到達可能なガスＸの一連の呼気終末分圧の入力を取得するプログラムコードと、
（ｃ）ＣＭＶＸ［ｉ］を含め、質量平衡方程式の計算に必要な入力を用いて各呼吸［ｉ］におけるＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入すべき吸気ガス中のガスＸの量の予測計算の入力を取得し、被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御するために必要な１以上の値が質量平衡方程式から出力されるプログラムコードと、
を含むプログラム可能なＩＣチップ。
被験体の肺内の少なくとも１のガスＸの量を制御するためのガス送出装置を制御する方法であって、前記方法は少なくとも１のガスＸの１以上の呼気終末分圧を目標とするように適合され、前記方法は以下を含む。
【請求項７３】
各呼吸［ｉ］ごとにシグナルプロセッサにより処理された入力を用いて、１以上の各呼吸［ｉ］において被験体に送出される１以上のガスの各量に含まれるガスＸの量を制御するためのガス送出装置と作動可能に連動させたシグナルプロセッサの使用法であり、前記シグナルプロセッサは、
（ａ）１回以上の各呼吸［ｉ］におけるガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血中のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を処理する工程と、
（ｂ）  各呼吸［ｉ］のためのロジスティックに到達可能なガスＸの呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を処理する工程と、
（ｃ）ＣＭＶＸ［ｉ］を含め、質量平衡方程式の計算に必要な入力を用いて各呼吸［ｉ］におけるＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入すべき吸気ガス中のガスＸの量の予測計算の入力を使用し、被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御するために必要な１以上の値が質量平衡方程式から出力される工程と、
（ｄ）予測計算に基づき各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御するために制御信号を出力する工程と、
を特徴とする、使用法。
【請求項７４】
ガス送出装置が１以上の流量制御器を含むガス混合器であり、各流量制御器は０−１００％にわたるガスＸの異なる百分率組成の各ガス源と作動可能に連動し、シグナルプロセッサは被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御するための１以上の流量制御器に制御信号を出力する、請求項７０に記載の使用法。
【請求項７５】
シグナルプロセッサが、各呼吸［ｉ］におけるロジスティックに到達可能な二酸化炭素の呼気終末分圧およびロジスティックに到達可能な酸素の呼気終末分圧を目標とするように、各呼吸［ｉ］のそれぞれの二酸化炭素および酸素の量を制御する、請求項７０に記載の使用法。
【請求項７６】
請求項１から７５のいずれかに記載の任意の特徴が、単独または任意の組み合わせで実施されている、前記の請求項のいずれか一項に記載の方法、装置または使用法。
【請求項７７】
被験体におけるガスＸの呼気終末分圧を制御するための１以上の流量制御器を含むガス送出装置であって、前記流量制御器と作動可能に連動するシグナルプロセッサが、
（ａ）１回以上の各呼吸［ｉ］でガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血内のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）を計算するのに十分な１以上の値を取得する特徴と、
（ｂ）各呼吸［ｉ］におけるロジスティックに到達可能なガスＸの呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を取得する特徴と、
（ｃ）各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入すべきガスＸの必要量を決定するのに十分な予測計算を利用し、前記予測計算が各呼吸［ｉ］について質量平衡方程式を解くのに十分な入力を使用し、前記入力が、例えばＣＭＶＸ［ｉ］および１呼吸［ｉ］で吸入した結果としての被験体の肺内のガスＸの濃度または分圧など、各呼吸［ｉ］についての複数の値を含み、それらの値からＣＭＶＸ［ｉ］および物質移動に影響する被験体の肺内のガスＸの濃度が決定でき、被験体に送出されるガスの体積中のガスＸの量の制御に必要な１以上の値が質量平衡方程式から出力される特徴と、
（ｄ）予測計算に基づき、各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガスの体積中のガスＸの量を制御するために前記流量制御器に制御信号を出力する特徴と、
を有する、ガス送出装置。
【請求項７８】
請求項２から７６のいずれかに記載の任意の特徴が、単独または任意の妥当な組み合わせで、前記シグナルプロセッサに入力される信号またはそこから出力される信号を用いて実施されている、請求項２から７６のいずれか一項に記載のガス送出装置。
【請求項７９】
（ａ）１回以上の各呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血中のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を取得する工程と、
（ｂ）各呼吸［ｉ］においてロジスティックに到達可能な呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を取得する工程と、
（ｃ）ＣＭＶＸ［ｉ］を含め、質量平衡方程式の計算に必要な入力を用いて、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量を決定するのに十分な予測計算の入力を取得し、被験体に送出されるガス量中のガスＸの量の制御に必要な１以上の値が質量平衡方程式から出力される工程と、
（ｄ）予測計算に基づき、各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御する工程と、
を含む、少なくとも１のガスＸの目標呼気終末分圧を達成するために被験体の肺内の少なくとも１のガスＸの量を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自発呼吸又は呼吸器を装着している被験体における呼気終末ガス分圧を制御するための装置及び方法並びに研究、診断、治療目的のためのそれらの装置の使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
研究、診断、医療目的など様々な方面において、二酸化炭素、酸素及びその他のガスの呼気終末分圧を制御する技術は、重要性が増大しつつある。ガスの呼気終末分圧を制御するための方法は、動脈内の二酸化炭素（及び酸素）のレベルを操作するための手段として、例えば、ＭＲＩにより、脳血管反応性（ＣＶＲ）の測定を可能にするために血管作用刺激を制御する目的で、特にその重要性を増している。
【０００３】
例えば医療用空気・酸素でバランスを取って行なう呼吸、過換気、二酸化炭素の固定濃度吸入などの動脈中の二酸化炭素レベルを操作する従来の方法は、迅速かつ信頼性の高い方法で血管反応を定期的に測定する目的で動脈血二酸化炭素分圧の目標を迅速かつ正確に達成する能力に欠けている。
【０００４】
ガスの呼気終末分圧は、肺に吸入されるガス、肺循環中のガスの混合静脈血分圧、及び肺胞腔と肺毛細管を通って移動する血液との間のガス交換によって決定される。ガスの呼気終末分圧の変化は、肺の終末毛細管血のガス分圧に反映され、それが動脈循環に流れ込む。混合静脈血中のガスは、ガスの組織への動脈流入及び、血液が毛細血管床を通って移動する際の組織のガス貯蔵と血液との間のガス交換によって決定される。
【０００５】
ガスの呼気終末分圧のロバスト制御には、そのため、肺及び体全体のガス貯蔵、移動、交換の力学の正確な定義が必要となる。ガスの呼気終末分圧を制御する過去の試みは、これらの複雑な力学を考慮に入れることを怠ったため、平凡な結果に終わっている。
【０００６】
最も簡単なアプローチでは、吸入ガスの組成を一定に変化させてガスの呼気終末分圧を操作する試みが行われた。しかし、追加の介在なしでは、肺及び組織で交換が行われるに伴い、ガスの呼気終末分圧はゆっくりかつ不規則に変化する。さらに、ガスの呼気終末分圧の摂動に対する呼吸反応は、一般的に予測不能で潜在的に不安定である。多くの場合、呼吸反応は、血液の状態をホメオスタシス基準の状態に戻すように作用する。そのため、ガスの呼気終末分圧のいかなる変化も、即時に肺胞換気量にかく乱的な反応を引き起こす。その結果、吸入ガスの組成を一定に変化させても、血液のガス分圧にはゆっくり、不規則かつ一過性の変化しか起こらない。
【０００７】
より複雑なアプローチでは、負のフィードバック制御を用いてガスの呼気終末分圧を操作する試みが行われた。これらのアプローチでは、ガスの呼気終末分圧の測定値及び目標値間の誤差を最小化するように、吸入ガスの組成を継続的に変化させる。技術的には、このようなシステムはすべての負のフィードバック制御システムが抱えるのと同じ限界を有する。応答時間と安定性との間の内在的なトレードオフである。
【０００８】
そのため、呼気終末ガス制御の過去の限界を克服し、幅広い範囲の被験体及び環境において呼気終末ガスのターゲットシーケンスをより正確かつ迅速に実施することを可能にする必要がある。
【発明の概要】
【０００９】
一つの側面によると、本発明は以下のステップを含む、少なくとも１つのガスＸの少なくとも１つの目標呼気終末分圧を達成するための、被験体の肺内の少なくとも１つのガスの量を制御する方法であって、
ａ．一回又はそれ以上の回数の各呼吸［ｉ］にガスＸのロジスティックに到達可能な呼気終末圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の値の入力を取得し、
ｂ．各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量の予測計算の入力を、質量平衡方程式の算出に必要な入力を用いて取得し、被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御するのに必要な１以上の値が質量平衡方程式から出力され、また任意選択的に
ｃ．各呼吸［ｉ］における被験体に送出されるガス量中のガスＸの量が予測計算によってそれぞれＰｅｔＸ［ｉ］Ｔターゲットとするよう制御される方法。
【００１０】
ここでの目的のため、質量平衡方程式は、予測的にガスＸの呼気終末分圧を目標とするために、肺の出入りをする、少なくとも１つのガスＸの移動の分析に質量保存の法則（すなわち、少なくとも１つのガスＸの量）を適用する数学的関係であると理解される。また任意選択的に、ガスＸの呼気終末分圧を定常値のベースラインから変化させる、あるいは一連の各呼吸［ｉ］のために制御することが求められており、質量平衡方程式は被験体の肺と肺循環（すなわち肺毛細管に流入する混合静脈血（ＣＭＶＸ［ｉ］））との間のガスＸの質量の移動に当てられ、そうすることによって、関係する各呼吸におけるガスＸの呼気終末分圧流動の主たる出所が説明される。
【００１１】
質量平衡方程式は、以下に記載のように肺の換気モデルに基づいて計算されることが好ましい。
【００１２】
前記方法の一実施形態によれば、例えば第一吸気ガス（第一吸気ガスとは、本発明の一実施形態によれば、制御されたガス混合物とも呼ぶ）におけるガスＸの濃度（ＦＩＸ）は、各呼吸［ｉ］におけるＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とする、又は達成するように計算される。
【００１３】
任意選択的に、質量平衡方程式をＦＩＸについて解く。
【００１４】
ＦＩＸは、直接ＦＩＸを求めるのではなく、質量平衡方程式での処理の反復より得た値であるのが好ましい。
【００１５】
任意選択的に、被験体に送出されるガスの量は、呼吸器によって制御される固定の１回換気量である。
【００１６】
任意選択的に、各呼吸［ｉ］における被験体に送出されるガスの量は、既知の量の第一吸気ガスと第二吸気中性ガスから構成される。
【００１７】
肺の換気モデルに従って、本発明の一実施形態において、質量平衡方程式は、被験体のＦＲＣ、解剖学的死腔、各呼吸［ｉ］において被験体の肺と肺循環との間で移動するガス量及び、各呼吸［ｉ］のそれぞれの１回換気量に対応する１つ以上の個別の量を含む個別の各呼吸［ｉ］について計算される。
【００１８】
別の側面によると、本発明は少なくとも１つのガスＸの目標呼気終末分圧を達成するために被験体の肺内の少なくとも１つのガスＸの量を制御する方法を対象とし、以下のステップからなる。
ａ．１回以上の各呼吸［ｉ］において、ガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を取得し、
ｂ．各呼吸［ｉ］においてロジスティックに到達可能な呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を取得し、
ｃ．ＣＭＶＸ［ｉ］を含む質量平衡方程式の計算に必要な入力を用いて、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入すべき吸気ガス中のガスＸの量の予測計算の入力を取得し、前記質量平衡方程式から被験体に送出されるガス量中のガスＸの量の制御に必要な１つ以上の値が出力され、そして任意選択的に、
ｄ．予測計算に基づき、各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするように各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御する。
【００１９】
前記方法の一実施形態において、ガスＸの濃度（ＦＩＸ）は、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とする、又は達成するよう計算される。
【００２０】
任意選択的に、質量平衡方程式をＦＩＸについて解く。
【００２１】
前記方法の一実施形態によれば、質量平衡方程式は肺の換気モデルに基づいて計算される。
【００２２】
肺の換気モデルに従って、本発明の一実施形態において、質量平衡方程式は、被験体のＦＲＣ、解剖学的死腔、各呼吸［ｉ］において被験体の肺と肺循環との間で移動するガスの量及び、各呼吸［ｉ］のそれぞれの１回換気量に対応する１つ以上の個別の量を含む個別の各呼吸［ｉ］について計算される。
【００２３】
前記方法の別の実施形態によれば、前記方法は、本出願に記載の任意の項目について、及び／又は任意の方法によって、ＦＩＸの計算に必要な１つ以上の入力をチューニングするステップを含む。
【００２４】
前記方法の別の実施形態によれば、被験体の肺胞に送られる吸気ガスの量は、呼吸器を用いてガスＸを含む吸気ガスの１回換気量を固定し、そこから被験体の解剖学的死腔の推定値又は計測値に対応するガスの量を減じることによって制御される。
【００２５】
前記方法の別の実施形態によれば、被験体が吸入するガスは順次ガス送出回路を通じて吸入される（以下に定義する）。任意選択的に、順次ガス送出回路に送られるガスの流量を使用して、各呼吸［ｉ］において被験体の肺胞に送られる吸気ガスの量を計算する。
【００２６】
前記方法の一実施形態によれば、各呼吸［ｉ］において被験体に吸入されるガスは第一吸気ガスと任意選択的に中性な第二吸気ガスによって構成され、第一吸気ガスは各呼吸［ｉ］の第１期間に送出され、各呼吸［ｉ］の残りに第二吸気中性ガスが続き、第一吸気ガスの量は少なくとも第二吸気中性ガスが解剖学的死腔全体を満たすよう選択される。ＦＩＸは、式１の項のすべての項またはアプリケーション特有の部分集合に対応する項で表される質量平衡方程式から予測的に計算され、第一吸気ガスのガスＸの濃度は各呼吸［ｉ］のＦＩＸと一致する。
【００２７】
「肺の換気モデル」とは、肺への吸気と肺からの呼気は異なる時期に起こり、各吸気‐呼気サイクルが別々の息からなり、それぞれのガスは同じ導管を通って肺に流入し肺から流出する、と認められる肺へのガスの流入と肺からのガスの流出の動きの任意のモデルを意味する。
【００２８】
質量平衡方程式の計算及び肺へのガスの流入と肺からのガスの流出の動きに関連する側面の把握という意味で、肺の換気モデルは、質量平衡方程式をもとに１呼吸単位のＦＩＸ値をもたらすと理解することが好ましい。質量平衡方程式は、被験体のＦＲＣ、解剖学的死腔、各呼吸［ｉ］において被験体の肺と肺循環との間で移動するガスの量及び各呼吸［ｉ］の個別の１回換気量に対応する、１つ以上の個別の量を含む個別の各呼吸［ｉ］について計算される。任意選択的に、質量平衡方程式をＦＩＸについて解く。
【００２９】
普遍的な環境において最適な精度を得るためには、これら個々の量すべてを質量平衡方程式の中で考慮することが好ましい。しかし、本発明を次善の環境で使用する、又は、要求される精度がより低く、これら各量（例えば解剖学的死腔、被験体の肺と肺循環との間で移動するガスＸの量及び１回換気量（浅い呼吸）までも）の特定の相対量が状況によっては（他の量と比べて）比較的小さく、そのためこれらの量をすべて考慮に入れないことによる目標呼気終末分圧の達成への影響が許容できる程度である個別の環境で使用することは、可能である。
【００３０】
本発明の一実施形態によれば、（任意選択的に、１つ以上の個別のガス量における１つ以上のガスＸの濃度について立てられた）質量平衡方程式は、
ａ．好ましくは、肺と肺循環と間のガスＸの移動を含む、各呼吸［ｉ］における吸気ガスの吸入後の肺内のガスＸの総量（ＭＬＸ［ｉ］）を考慮し、
ｂ．被験体のＦＲＣ（ＭＬＸ［ｉ］ＦＲＣ）、固定又は自発的に吸入された１回換気量（ＭＬＸ［ｉ］ＶＴ）及び好ましくは被験体の解剖学的死腔（ＭＬＸ［ｉ］ＶＤ）を含む、各コンパートメントへのＭＬＸ［ｉ］の配分を想定し、
ｃ．累積量ＦＲＣ＋ＶＴにおけるＭＬＸ［ｉ］ＦＲＣおよびＭＬＸ［ｉ］ＶＴの均等な配分を想定し、
ｄ．好ましくは、前の呼吸［ｉ−１］での吐き出し後に解剖学的死腔に残るガスＸの量の、各呼吸［ｉ］での再呼吸を考慮に入れる項を含む。
【００３１】
下記に詳述するとおり、順次ガス送出を介して実施される本発明の一実施形態によれば、呼吸［ｉ］の個別の１回換気量は、ガスＸの濃度がＦＩＸに相当する第一吸気ガスと第二吸気中性ガスから構成できる。第一吸気ガスの量は、例えば順次ガス送出回路への第一吸気ガスの流量の制御によって固定してもよい。
【００３２】
本発明の一実施形態によれば、質量平衡方程式は、以下に説明する方程式１又は２の項のすべて又はアプリケーション特有のサブセットに対応する項を含む。「アプリケーション特有のサブセット」とは、当該発明の医療又は診断での適用、又は、目標とするＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの値のシーケンスを考慮した、精度が最低限、中間又はロジスティックに最適な基準のいずれかに適合したサブセットを意味する。任意選択的な項及びサブセットに含めることが必須の項は、後述のとおり１呼吸から次の呼吸に移る目標値の絶対的サイズ及び／又は目標値の相対的サイズについて、目標とするＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの値のシーケンスの関数として、アプリケーション特有であるとみなすことができる。例えば、ほとんどの場合、解剖学的死腔（ＶＤ）から再吸入された酸素又は二酸化炭素は、呼気終末分圧に寄与するその他の量の酸素又は二酸化炭素と比べると小さい。例えば、第一吸気ガスの酸素又は二酸化炭素の量が非常に多い場合には、目標呼気終末分圧を大幅に増大させようとすると、循環から肺に送られる酸素又は二酸化炭素は比較的少なく、無視される。質量平衡方程式のいずれの項も、それを無視することにより、ガスの誘発された呼気終末分圧の精度と引き替えに、計算の複雑さが軽減される。
【００３３】
診断での適用に求められることは経験的に又は文献により確認することができる。例えば、高炭酸性刺激に対する脳血管の短い応答期間の一つの指標として、１呼吸から次の呼吸におけるＰＥＴＣＯ２の１０ｍｍＨｇの変化など、刺激における矩形波変化を要するように定義してもよい。ほかの例としては、血中二酸化炭素分圧の変化に対するＢＯＬＤ信号の応答をＭＲＩで測定する際、必要な変化はＢＯＬＤ信号に経時的に十分なランダムドリフトがあるため、急激であってもよい。
【００３４】
任意選択的に、ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの計算のための１つ以上の入力は、下記に定義のとおり、ガスＸの呼気終末分圧の目標値と測定値、すなわち任意選択的に口で測定された実測値の間の相違を低減するように、ＦＲＣの推定値若しくは測定値、及び／又は、ガスＸの代謝の総産出／消費量を必要に応じて又は望ましく、調整するように「チューニングされる」。チューニングは、一連のテスト呼吸に対して、測定されたＰｅｔＸ［ｉ］の定常値のベースラインが定義されると可能となる。
【００３５】
別の側面によると、本発明は少なくとも１つのガスＸの目標呼気終末分圧を達成するために被験体の肺内の少なくとも１つのガスＸの量を制御するための装置を対象とし、
（１）ガス送出装置と、
（２）ガス送出装置を制御するための制御システムであって、
ａ．１回以上の各呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血中のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を取得する手段と、
ｂ．各呼吸［ｉ］においてロジスティックに到達可能な呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を取得する手段と、
ｃ．ＣＭＶＸ［ｉ］を含む質量平衡方程式の計算に必要な入力を用いて、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入すべき吸気ガス中のガスＸの量を決定するのに十分な予測計算の入力を取得し、前記質量平衡方程式から被験体に送出されるガス量中のガスＸの量の制御に必要な１つ以上の値が出力される手段と、
ｄ．予測計算に基づき、各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御する手段と、
を含む制御システム。
【００３６】
前記方法の一実施形態によれば、ガスの濃度Ｘ（ＦＩＸ）は各呼吸［ｉ］におけるＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とする又は達成するように計算される。
【００３７】
任意選択的に、質量平衡方程式をＦＩＸについて解く。
【００３８】
前記制御システムは、本明細書に記載の方法の１つ以上の実施形態を実施することがある。
【００３９】
前記装置の一実施形態において、前記ガス送出装置は順次ガス送出装置である。
【００４０】
前記装置の一実施形態において、前記制御システムはコンピュータにより実行される。
【００４１】
前記装置の一実施形態において、前記コンピュータは１つ以上の急速流量制御器に出力信号を送る。
【００４２】
前記装置の一実施形態において、前記装置は順次ガス送出回路に接続される。
【００４３】
前記装置の一実施形態において、前記コンピュータは、ガス分析器及び一連の各呼吸［ｉ］におけるロジスティックに到達可能な１つ以上のガスＸの目標呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を与えるために適合される入力装置から入力を受信する。
【００４４】
前記装置の一実施形態において、前記制御システムは、各呼吸［ｉ］において少なくとも第一吸気ガスの送出を制御し、第一吸気ガスは第二吸気中性ガスの送出と連動し、第一吸気ガスの選択された量のガスが各呼吸［ｉ］の第１期間に送出され、各呼吸［ｉ］の残りに第二中性な吸気ガスの送出が続き、第一吸気ガスの量が固定されているか、または１つ以上の連続する呼吸に対して第二中性な吸気ガスの量が少なくとも解剖学的死腔全体を満たすようにユーザー入力により選択される。
【００４５】
前記装置の一実施形態において、前記装置は順次ガス送出回路に接続されている。
【００４６】
前記装置の一実施形態において、ガス送出装置はガス混合機である。
【００４７】
前記装置の一実施形態において、前記制御システムは、コンピュータ内の読み取り可能なメモリに格納されたプログラムコードを実行する、または１つ以上のプログラム可能なＩＣチップで実現されたシグナルプロセッサを備える。
【００４８】
別の側面によると、本発明は、被験体の肺内でガスＸが目標終末呼気分圧を達成するように、被験体の肺内の少なくとも１つのガスＸの量を制御するために、ガス送出装置に使用するコンピュータ・プログラムを対象とし、前記コンピュータ・プログラムは、
ａ．１回以上の各呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血中のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を取得するためのプログラムコードと、
ｂ．各呼吸［ｉ］におけるロジスティックに到達可能なガスＸの一連の呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を取得するためのプログラムコードと、
ｃ．ＣＭＶＸ［ｉ］を含む質量平衡方程式の計算に必要な入力を用いて、各呼吸［ｉ］におけるＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入すべき吸気ガス中のガスＸの量の予測計算の入力を取得し、被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御するために必要な１つ以上の値が質量平衡方程式から出力されるプログラムコードと、
ｄ．予測計算に基づき、各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガスの量を制御するためのプログラムコードと、
を備える。
【００４９】
前記方法の一実施形態において、ガスＸの濃度（ＦＩＸ）が各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とする又は達成するように計算される。
【００５０】
任意選択的に、質量平衡方程式をＦＩＸについて解く。
【００５１】
前記コンピュータ・プログラムは、本明細書に記載の方法の１つ以上の実施形態を実行するための制御システムを少なくとも部分的に実施するために、ガス送出装置に使用されることがある。
【００５２】
前記プログラムコードは、コンピュータ内の読み取り可能なメモリに格納、又は１つ以上のプログラム可能なＩＣチップで実現できる。
【００５３】
本発明はまた
ａ）血管反応性の測定のために制御された血管作動性刺激をもたらすことと、
ｂ）脳血管反応性の測定のために制御された血管作動性刺激をもたらすことと、
ｃ）肝臓、腎臓、心臓又は眼の血管反応性の測定のために制御された血管作動性刺激をもたらすことと、
ｄ）例えば診断の促進又は癌の治療のために、被験体の酸素及び二酸化炭素の呼気終末濃度を選択された値に同時変更することと、
を行うための、前記に記載の方法、装置又はコンピュータ・プログラムの使用を対象とする。
【００５４】
別の側面によると、本発明は少なくとも１つのガスＸの目標呼気終末分圧を達成するために被験体の肺内の少なくとも１つのガスＸの量を制御する方法を対象とし、以下のステップからなる。
ａ．１つ以上の各呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血中のガスＸの濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を取得する手段。
ｂ．各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量を決定するのに十分な予測計算の入力を、ＣＭＶＸ［ｉ］を含む質量平衡方程式の算出に必要な入力を用いて取得する手段で、被験体に送出されるガス量中のガスＸの量の制御に必要な１つ以上の値が前記質量平衡方程式から出力され、質量平衡方程式は以下の式に含まれているすべての項又はアプリケーション特有の部分集合に対応する項と一致する項から成立している。
【数１】
2015521059.tif 000003
ｃ．予測計算に基づき、各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガス量中のガスＸの量を制御する。
【００５５】
数式中の項については本明細書で定義する。
【００５６】
前記方法の一実施形態において、ガスＸの濃度（ＦＩＸ）は各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするため、またはＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを達成するために計算される。
【００５７】
任意選択的に、質量平衡方程式をＦＩＸについて解く。
【００５８】
一実施形態によれば、各呼吸［ｉ］において被験体に吸入されるガスは第一吸気ガスと第二吸気中性ガスによって構成され、第一吸気ガスの選択された量のガスが各呼吸［ｉ］の第１期間に送出され、各呼吸［ｉ］の残りに第二吸気中性ガスの送出が続き、第一吸気ガスの量が固定されているか、または１つ以上の連続する呼吸に対して第二吸気中性ガスの量が少なくとも解剖学的死腔全体を満たすようにユーザー入力により選択される。
【００５９】
各呼吸［ｉ］のロジスティックに到達可能なＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ値を参照して使用される「目標とする」という動詞は、特定の治療的あるいは診断的アプリケーションで必要な、あるいは連続した目標が絶対的・相対的いずれも（隣接した呼吸間において）達成されることを求められる場合に必要な、現実的に比較的精度の高い「達成」を意味する。例えば、下記に述べるとおり、特定の入力値（特に機能的残気量、ガスＸの総代謝消費量あるいは産出量）を数式１か２に代入すべく「チューニング」することによって、一回の呼吸においてロジスティックに到達可能なガスＸの呼気終末分圧が比較的正確に達成される。ロジスティックに到達可能な  ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ値は、ここに述べるようにこれらの量をチューニングせず、或いは他の最適化方法を取らずに、臨床的に容認できる範囲で精度を減じて理論上は達成できる。、例えば、数回の呼吸によってより正確に目標値を取得するのを遅らせると期待されるＦＲＣをチューニングせずにガスＸの総代謝産出量あるいは消費量をチューニングすることによって、理論上は達成できる。
【００６０】
ここでの目的のために、生理学的制限あるいは他の性質の制限がＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの達成に影響することがあるとされる。精度に影響を与えるとされているパラメータでロジスティックに到達可能で最適化できる目標が最適化されれば（ここに述べるように例えばＦＲＣとガスＸの総消費／産出量のチューニングなど）、ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔは目標値と個別に測定された基準の定常値との差異として「達成された」と見なせるであろう。たとえば、３０から５０ｍｍＨｇ間のＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの測定誤差が＋／−２ｍｍＨｇとして、二酸化炭素の場合、測定したＰｅｔＣＯ２の値がＰｅｔＸ［ｉ］Ｔが１から３ｍｍＨｇ内であれば「達成した」と見なせる。範囲内で測定した値に到達する程度までチューニングすることは、チューニングが成功裡に完了したか継続しなければならないかの指標となるであろう。しかし原則的にはチューニングは測定したＰｅｔＸと目標としたＰｅｔＸの差異が最小化するまで繰り返される可能性がある。しかしながら、５１から６５ｍｍＨｇ間のＰｅｔＣＯ２［ｉ］Ｔにおいては、測定したＰｅｔＸの値が（すなわち＋／−）１から５ｍｍＨｇ内であればＰｅｔＣＯ２［ｉ］Ｔは「達成された」と見なされ、成功したチューニングシーケンスをそれに従って判断され得る。
【００６１】
酸素の場合、ＰｅｔＯ２［ｉ］Ｔの５−１０％の範囲内のＰｅｔＯ２の測定値は、ＰｅｔＯ２［ｉ］Ｔを「達成した」と見なせる。例えば、ＰｅｔＯ２の目標値が７５ｍｍＨｇと１５０ｍｍＨｇの範囲であったとすると、測定値がその範囲の数字に比例して（７５のそれぞれ５％と１０％である）４ｍｍＨｇから８ｍｍＨｇの範囲内（すなわち＋／−）から（１５０のそれぞれ５％と１０％である）＋／−８ｍｍＨｇから１５ｍｍＨｇの範囲内であれば（同様に、１００ｍｍＨｇの目標値に対しては＋／−５−１０ｍｍＨｇの範囲であれば、また２００ｍｍＨｇのＰｅｔＯ２［ｉ］Ｔに対して＋／−１０−２０  ｍｍＨｇの範囲であれば）達成したと見なせる。
【００６２】
しかしながら、前記の通り、アプリケーションに必要な要素及びとりまく環境によっては、精度に影響を及ぼすことが知られている最適化可能なパラメータ（例を記すと、ＦＲＣとガスＸの代謝の産出／消費の総量のチューニング）が故意に最適化されない場合、アプリケーションの要求と環境次第でＰｅｔＸ［ｉ］Ｔは故意に精度を落として（「達成され」るのがゴールであるとされているのと対照的に）「目標とされ」ると考え得る。本発明はここに定義するとおり（当業者によるバリエーションの適用を排除するものではない）本発明のできるだけ様々な側面において予測的に目標とするシステム、つまり様々な環境とそれに係る次善の最適化に順応するために賢明な方法で最適化された（あるいはしなかった）システムを提供するために開発されている。一実施形態においては、呼吸のチューニングを連続して実施した後、ここに定義したように目標が「達成可能」となるような最適化をチューニングシーケンスが任意選択的に成立させる、と定義されたように本発明を利用することによってＰｅｔＸ［ｉ］Ｔは「目標とされ」ていると考えられ得る。
【００６３】
別の側面によると、本発明はまた少なくとも１つのガスＸの目標呼気終末分圧を達成するために被験体の肺内の少なくとも１つのガスＸの量を制御するためのガス送出装置を用いて、以下に記す通り呼吸を「チューニングする」シーケンスの実行の段階を構成する予備的な方法を対象とする。
【００６４】
任意選択的に、ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの計算のための１つ以上の入力は、下記に定義のとおり、ガスＸの呼気終末分圧の目標値と測定値、すなわち任意選択的にで測定された実際値、の間の誤差を低減するように、ＦＲＣの推定値又は測定値及び／若しくはガスＸの代謝の産出／消費の総量を必要に応じて又は望ましく調整するようにチューニングされる。チューニングは一連の結果として続くテスト呼吸に対するＰｅｔＸ［ｉ］の測定された基準の定常値が確証される場合になされるのが好ましい。
【００６５】
本発明の一実施形態によれば、被験体の機能的残気量（ＦＲＣ）の推定値又は測定値はチューニングされる。
【００６６】
任意選択的に、ＦＲＣは呼吸の一連のチューニングにおいて、以下の方法によってチューニングされる。
ａ．チューニングした呼吸［ｉ＋ｘ］とその前のチューニングした呼吸［ｉ＋ｘ−１］の間のガスＸの目標呼気終末分圧を変化させ、
ｂ．前記チューニング呼吸［ｉ＋ｘ］と［ｉ＋ｘ−１］間のガスＸの呼気終末分圧目標値の差の大きさと、同じチューニング呼吸［ｉ＋ｘ］と［ｉ＋ｘ−１］間のガスＸの呼気終末分圧測定値の差の大きさを、各大きさにおける誤差を定量化するために比較し、
ｃ．ＦＲＣの値をその後のいずれのＦＩＸの予測計算においても誤差を減じるよう、その誤差に応じて調整する。
【００６７】
任意選択的に、ＦＲＣは呼吸の一連のチューニングにおいて、以下の方法によって少なくとも１回、連続したガスＸの呼気終末分圧が目標とされるようにチューニングされる。
（ａ）シーケンスの開始時に、ＦＩＸを計算するために、ＰｅｔＸ［ｉ］の測定された基準の定常値の入力を取得し、
（ｂ）ＰｅｔＸ［ｉ＋ｘ］ＴがＰｅｔＸ［ｉ＋ｘ−１］Ｔと異なる、少なくとも１回のチューニング呼吸［ｉ＋ｘ］のガスＸの目標呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）を選択し、
（ｃ）前記チューニング呼吸［ｉ＋ｘ］と［ｉ＋ｘ−１］間のガスＸの呼気終末分圧目標値の差の大きさと、同じチューニング呼吸［ｉ＋ｘ］と［ｉ＋ｘ−１］間のガスＸの呼気終末分圧測定値の差の大きさを、各大きさにおける誤差を定量化するために比較し、
（ｄ）ＦＲＣの値を、後続のＦＩＸの予測計算における誤差を低減するために、シーケンスの反復の一部を形成する、後続の対応するチューニング呼吸［ｉ＋ｘ−１］と［ｉ＋ｘ］を含めて、大きさの誤差に応じて調整する。
【００６８】
本発明の一実施形態によれば、被験体のガスＸの総代謝産出量又は消費量の推定値又は測定値はチューニングされる。
【００６９】
任意選択的に、ガスＸの総代謝産出量又は消費量は、呼吸の一連のチューニングにおいてチューニングされる。前記チューニングは、少なくとも１回のチューニング呼吸［ｉ＋ｘ］におけるガスＸの目標呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ＋ｘ］Ｔ）と、前記呼吸［ｉ＋ｘ］におけるガスＸの測定された呼気終末分圧を比較し、誤差を定量化し、後続のＦＩＸの予測計算における誤差を低減するために、各誤差に応じて、ガスＸの総代謝産出量又は消費量の値を調整することにより、行われる。
【００７０】
任意選択的に、ガスＸの総代謝消費量又は産出量は呼吸の一連のチューニングにおいて、以下の方法によって少なくとも１回は、連続したガスＸの呼気終末分圧が目標とされるようにチューニングされる。
（ａ）シーケンスの開始時に、ＦＩＸを計算するために、ＰｅｔＸ［ｉ］の測定された基準の定常値の入力を取得し、
（ｂ）ＰｅｔＸ［ｉ］ＴがＰｅｔＸ［ｉ］の基準の定常値と異なる一連のチューニング呼吸［ｉ＋１．．．ｉ＋ｎ］の各々において、選択されたガスＸの目標呼気終末分圧（  ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）を目標とし、
（ｃ）誤差を定量化し、シーケンスの反復の一部を形成するいずれの後続の対応するチューニング呼吸［ｉ＋ｘ］をも含めた後続のＦＩＸの予測計算における誤差を低減するよう各誤差に応じて、ガスＸの総代謝消費量又は産出量の値を調整するため、前の複数回の呼吸［１＋ｘ−１，１＋ｘ−２．．．］においてドリフトなくしてガスＸの目標呼気終末濃度が達成されている少なくとも１回のチューニング呼吸［ｉ＋ｘ］の目標呼気終末ガス分圧（ＰｅｔＸ［ｉ＋ｘ］Ｔ）と、対応する前記呼吸［ｉ＋ｘ］のガスＸの呼気終末分圧測定値とを比較する。
【００７１】
ＦＩＸを計算するためのすべての重要な入力項目を以下に記載する。
【００７２】
ロジスティックに到達可能なガスＸの呼気終末分圧を目標とするために必要なＦＩＸを予測する予測的モデルは、順次ガス送出システム（順次ガス送出装置又は順次再呼吸と呼ぶこともある）を使用することにより簡略化及び強化がなされることが判明した。
【００７３】
別の実施形態によれば、本発明による装置は、以下に定義するとおり、「順次ガス送出装置」である。前記順次ガス送出装置は、以下に定義するとおり、任意選択的に、部分的な再呼吸回路又は順次ガス送出回路を備える。
【００７４】
各呼吸［ｉ］における被験体の混合静脈血と肺胞との間のガス交換率は、被験体が吸入する、ガスＸの濃度がＦＩＸである第一ガスと、ガスＸの分圧が、ガス交換前の最新の各呼吸［ｉ］（再呼吸のために使用可能とされる被験体の最後の呼気）における被験体の呼気終末の呼気のガスＸの分圧と実質的に等しい第二ガス、又は１つ前の呼吸で吐き出されるはずであったガスＸの濃度と一致するように定式化されたガスとが通過する、部分的な再呼吸回路を備えることにより制御されることもある。実際的にこれは、各呼吸［ｉ］の部分的な再呼吸回路へのガス流量を、患者の分時換気量又は分時換気量から解剖学的死腔の換気量を減じた量（すなわち、最後に吸入した第二ガスが、肺胞腔の一部までもとはいかなくても、少なくとも解剖学的死腔を満たすような量）を下回るように設定し、各呼吸［ｉ］のＦＩＸを計算するために最新の呼吸にこの流量又はこの流量が表わす吸気ガスの量を使用することにより、なされる。
【００７５】
数式１又は数式２の項の計算に使用するパラメータに関して、「入力を取得する」といったフレーズや同様の表現は、任意の形式の適切なハードウェア入力装置を介して、又はプログラミングによって、又はガス送出装置の制御が可能な電子信号に変換可能な任意の形式の通信若しくは記録によって、ガス送出装置のオペレータが取得した若しくはオペレータにより提供された入力を制限なく含むように、広く解釈されることを意図する。
【００７６】
別の側面によると、本発明はさらに、診断若しくは治療の手順に先立ち、又は前記手順の過程において、少なくとも１つのガスＸの目標呼気終末分圧を達成するために、被験体の肺内の少なくとも１つのガスＸの量を制御する方法を対象とする。
【００７７】
任意の直前の呼吸［ｉ−１］で達成されたＰｅｔＸ［ｉ］は、
ａ．本発明による方法又は装置を使用して、一呼吸で、ロジスティックに到達可能な別の任意の値に、予測的に変更可能であり、
ｂ．本発明による方法又は装置を使用して、各呼吸［ｉ］おいて、又は呼吸［ｉ］と１回以上の後続の呼吸［ｉ＋１］．．．［ｉ＋ｎ］において、ドリフトせずに予測的に維持可能である。
【００７８】
本発明の一実施形態によれば、ガス力学のコンパートメント・モデリングによって、各呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺内に送られる混合静脈血中のガスＸの濃度（ＣＭｖＸ［ｉ］）の入力を取得する（例えば、予測する）ことができる。
【００７９】
「ガス力学のコンパートメント・モデリング」とは、体組織を、ガスＸの混合静脈還流を予測できるパラメータという点から特徴付けられた、１つ以上のコンパートメントからなるシステムとしてモデリングする方法を意味する。前記パラメータは、コンパートメントの総数と、総心拍出量のうち各コンパートメントが受け入れる割合と、各コンパートメントのガスＸの貯蔵容量と、ガスＸの総産出量／消費量のうち各コンパートメントに割り当て可能な割合とを含む。
【００８０】
前記モデル中のコンパートメントの総数（ｎｃｏｍｐ）は既知であるか、又は選択する必要があり、次に各コンパートメント（ｋ）に総心拍出量の割合（ｑｋ）と、ガスＸの貯蔵容量（ｄＸｋ）と、ガスＸの総産出量／消費量の割合（ｖＸｋ）とが割り当てられる。一般的に、特定の体重の平均的な被験体について各コンパートメントにおける任意のガスＸの貯蔵容量は既知であり、被験体の実体重に比例してスケーリングされる。
【００８１】
以下の情報を使用して、任意のガスＸについて混合静脈環流のモデリング／予測が可能である。
１．呼気終末分圧を血中ガスＸの量に変換するための公式（すなわち、分圧に関するデータに基づき、肺の終末毛細管血のガスＸの量を決定）
２．コンパートメントで生じるガスＸの総産出量／消費量の割合
３．コンパートメントのガスＸの貯蔵容量
４．コンパートメントに流入／コンパートメントから流出する血流量
【００８２】
ガスＸの例として、イソフルラン、二酸化炭素、酸素などがある。
【００８３】
ガス力学のコンパートメント・モデルは、シングル・コンパートメント・モデルを使用して簡略化できる。
【００８４】
ガス送出を制御する手段は、一般的に１つ以上の成分ガスの流量を制御するのに適したガス流量制御器を含む。ガス送出は、例えば集積コンピュータ・チップ、又は、入力、計算、パラメータと制御のその他の決定とが専用のコンピュータ可読の命令を実行する外部コンピュータによりなされるコンピュータにより、制御できる。コンピュータ可読の命令は、コンピュータ・プログラムとして流通する非一時的なコンピュータ可読媒体で実現できる。
【００８５】
ロジスティックに到達可能なガスＸの呼気終末分圧の目標値は、診断若しくは治療の手順に先立ち、又は手順の一部として取り入れる一連の呼吸内の各呼吸について設定できる。一般的にこれらの値は一連の呼吸について、又は一連の呼吸の少なくとも一部について、事前に定義する。以下で説明するとおり、これらの個別のロジスティックに到達可能な値は、一呼吸ではロジスティックに到達不可能な値を複数の呼吸において達成するために使用できる。
【００８６】
「チューニング」という用語及び関連する用語（例えばチューニングする、チューニングされた、など）は、ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの達成に必要なＦＩＸの計算精度を向上させるために、ＦＩＸの計算に必要なパラメータの推定値又は測定値が、必要に応じて又は望ましく調整されることを意味し、その調整は、１以上の各呼吸に設定されたＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの目標値と、前記呼吸におけるＰｅｔＸ［ｉ］の実測値との間の観測された差に基づき、仮に差があれば、調整後に観測された値が各目標値により近づくように行われることが好ましい。チューニングされたパラメータは、肺に関連するパラメータと肺に無関係なパラメータの、２つのカテゴリに分類されると理解できる。肺に関連するパラメータはＦＲＣであることが好ましい。このパラメータをチューニングするには、ガスＸの呼気終末分圧の段階変化が必要となる。肺に無関係なパラメータは、好ましくは組織に関連するパラメータであり、好ましくはガス力学のコンパートメント・モデルの計算に必要なパラメータであり、好ましくは体内のガスＸの総代謝産出量若しくは消費量、又は総心拍出量を決定するパラメータであり、任意選択的に混合静脈血のガスＸ含有量に対する各コンパートメントの担当量の評価に影響を及ぼすパラメータであって、前記パラメータは、前記コンパートメントにおけるガスＸの産出量又は消費量、各コンパートメントに割り当てられたガスＸの貯蔵容量及び総心拍出量に対する各コンパートメントからの血流量の担当量の関数として、例えば反復的に目標とされる値が目標達成時にドリフトしないことを観測することにより、前記評価に影響を及ぼすパラメータである。ドリフトが否定された、あるいは補正されたと定義されるのは、例えば、組織に関するパラメータの調整値が、連続する５回の呼吸において（すなわち、ガスＸの呼気終末分圧が例えば３０回の一連の呼吸にわたって維持されることを目標にし、観測されたドリフトが補正された呼吸）、ガスＸの呼気終末の観測値と目標値との間の変動が１から２ｍｍＨｇを超えない（理想的には約１ｍｍＨｇ以下）結果をもたらした場合である。
【００８７】
ＦＲＣのチューニングは、呼気終末の値と値の間を正確に移行するために重要である。肺に無関係なパラメータ、例えばＶＣＯ２のチューニングは、呼気終末の値間の定常状態の誤差を小さくするために重要である。チューニングの条件は、ターゲットシーケンスの最終目標によって決まる。例えば、ＣＯ２の呼気終末分圧を４０ｍｍＨｇから５０ｍｍＨｇに段階変化させるケースでは、１回目の呼吸で５０ｍｍＨｇを達成することが重要である場合、ＦＲＣが好ましくチューニングされる。１回目の呼吸で５０ｍｍＨｇを達成することは必須ではなく、重要なのは２０回の呼吸でこの目標を達成することだけである場合、ＶＣＯ２などの肺に無関係なパラメータのチューニングが必要となる。呼気終末のターゲットシーケンスの最終目標が、１回の呼吸で５０ｍｍＨｇを達成し、次の２０回の呼吸で５０ｍｍＨｇを維持することである場合、ＦＲＣ及び肺に無関係なパラメータの両方のチューニングが必要となる。１回目の呼吸で５０ｍｍＨｇを達成した後、２０回の呼吸後に５５にドリフトしても構わない場合は、どちらのチューニングも行わない。
【００８８】
以下は、各組み合わせにおいて得られる呼気終末の値の例である。移行は２回目の呼吸（太字）で行われることを想定する。
チューニングされたＦＲＣ（良好な移行）、チューニングされていないＶＣＯ２（不良な定常誤差）−４０，５０，５１，５２，５３，５４，５５，５５，５５，５５，５５，５５
チューニングされていないＦＲＣ（不良な移行）、チューニングされたＶＣＯ２（定常誤差なし）−４０，５９，５６，５３，５２，５１，５０，５０，５０，５０，５０
チューニングされたＦＲＣ（良好な移行）、チューニングされたＶＣＯ２（定常誤差なし）−４０，５０，５０，５０，５０，５０，５０，５０，５０
チューニングされていないＦＲＣ（不良な移行）、チューニングされていないＶＣＯ２（不良な定常誤差）−４０，６２，６０，５８，５７，５６，５５，５５，５５，５５
【００８９】
例えば、ガスＸの呼気終末分圧の実際値又は絶対値は関係なく、１呼吸毎に値が増加することだけが重要な斬進的増加を達成するには、ＦＲＣ又はＶＣＯ２のチューニングは必要ない。しかし、４０から５０ｍｍＨｇに（例えばガスＸが二酸化炭素の場合）移行するには、必ずしも１回の呼吸でなくとも、例えばＶＣＯ２など肺に無関係なパラメータをチューニングすることは好ましいが、ＦＲＣはそうではない。１回の呼吸で４０ｍｍＨｇから５０ｍｍＨｇに移行することは重要だが、１回目の呼吸後にドリフトして５０ｍｍＨｇから離れたとしても重要ではない場合、ＦＲＣをチューニングすることは重要であるが、ＶＣＯ２などはそうではない。上記にかかわらず、各呼吸［ｉ］のそれぞれに目標が設定され、前記目標は、当該の適用に必要なレベルの正確さと即時性をもって効果的に達成される。結果的に、ガスＸの呼気終末分圧を目標とするための換気に基づくモデルは、ユーザーの多種多様な目的に即してそれらの目標を達成するためのチューニング可能なフレキシブルなシステムを提供する。
【００９０】
各ガスは他のガスとは無関係にターゲットとすることができるため、このチューニングは、ターゲットとされる複数のガスの各々に、独立して適用可能であることが理解できる。
【００９１】
各呼吸の呼気終末の目標値をＰｅｔＸ［ｉ−１］と同じになるよう設定することにより、達成可能な目標値が１回以上の後続の呼吸において維持できる。１回の呼吸で達成できない目標値は、一連の呼吸［ｉ］．．．［ｉ＋ｎ］において達成することができる。
【００９２】
前記で示唆し、以下で説明するとおり、ある呼気終末分圧が１回の呼吸ではロジスティックに到達不可能である可能性もある。仮にロジスティックに到達可能であるとしても、そのような目標は複数回の呼吸後のみロジスティックに到達できることがある。呼気終末のダイナミック・フォーシングなど、負のフィードバックを要する方法とは対照的に、本発明の方法の一側面では、この呼吸回数を予測的に事前に定義することができる。また、例えば一連の目標値を徐々に上げて単純な計算の試行錯誤を行うことにより、ロジスティックに実現可能な限りの迅速さで呼気終末の最終目標が達成されるように呼吸回数を最小限にすることもできる。以下で説明するとおり、論理上の制約は、次の呼吸で目標濃度に到達するために吸入する必要があるガスＸの量の吸入を制限するものとみなすことができる。必須の制約としては少なくとも、いかなる呼吸においてもガスＸの濃度は０％を下回ることも１００％を超えることもできないという点から、吸入するガスＸの濃度でガスＸの呼気終末分圧を制御する方法すべてに内在する制約がある。また、運用上の必要性又は効率の問題として制約を選択することもある。このいわゆる「運用上の制約」は自ら課すことができるが、すべてのケースで必須のものではない。例えば事実上、システムの故障に伴う患者の安全性リスクのため、ガスＸを実行可能な最高濃度で投与することは（特にガスＸが酸素ではない場合）、安全上の理由により勧められない。
【００９３】
上記に基づき、安全上の理由により、ガスＸを含む成分ガスには少なくとも酸素が１０％含まれるようにすることによって、この方法の任意のロジスティックな制約を定義することが望ましい。従って、ロジスティックに到達可能であっても、運用上は、どの時点でも前記装置が接続されているすべてのガス供給源の組成によって制限されていると理解できる。さらに、以下で説明するとおり、順次ガス送出は一般的に最初の組成のガス、続いて中性なガスの送出によって達成される。第一ガスの流量ひいては体積は、第二ガスが少なくとも解剖学的死腔を満たすように特定のパラメータ内に制御される。これは、特に治療に関連するガスＸの目標呼気終末分圧を複数回の呼吸をかけて徐々に達成するのではなく、１回の呼吸で達成することが望まれる場合、このパラメータの値すべてが実際に使用できるわけではない、という意味で運用上必須である。何がロジスティックに到達可能であるかは、変化がない場合は実在の流量、変化がある場合はロジスティックに現実的な流量の範囲によって決まる。それ故、何がロジスティックに到達可能であるかは、独立して制御されるパラメータに縛られ、独立して制御されるパラメータは変化がある場合とない場合とがある。それ故、個々の状況において又は普遍的に、これらの運用上のパラメータのいくつかが必須ともなり得る（例えば確立された制御から１回換気量が外れた場合に、当該呼吸のダイナミックセットについて予測的に計算されたＦＩＸの値の再計算を行うなど、リセットすることなくシステムを常時稼働させる）。
【００９４】
前記方法の一実施形態によれば、各呼吸［ｉ］においてガス交換のための被験体の肺内に送られる混合静脈血中のＣＭＶＸ［ｉ］を予測するために使用されるガス力学のモデルは、（ａ）被験体の動脈血が循環する組織を１つ以上のコンパートメント（ｋ）に分け、（ｂ）混合静脈血中のガスＸ含有量に対する各コンパートメントの担当量を、各コンパートメントにおけるガスＸの産出量又は消費量の関数として決定、また各コンパートメントに割り当てられたガスＸの貯蔵容量と、総心拍出量又は肺循環内血流量に対する各コンパートメントからの血流量の担当量を決定することにより、ＣＭＶＸ［ｉ］の値を推定する。例えばガスＸが二酸化炭素の場合、各コンパートメントに対して二酸化炭素の総代謝産出量に対する割合（ｖｃｏ２ｋ）と、総心拍出量に対する割合（ｑｋ）と、二酸化炭素の貯蔵容量（ｄＣ０２ｋ）を割り当てることにより、各コンパートメントから送り出される混合静脈血の二酸化炭素含有量ＣｖＣＯ２ｋ［ｉ］が決定される。
【００９５】
負のフィードバックシステムと対照的に、上記に記載のシステムは予測的な呼気終末ターゲットシステムである。呼気終末ターゲットシーケンスを実行する前に、組織のモデルを使用して、シーケンスの理想的な実行がもたらす混合静脈血ガスの時間的経過を予測する。
【００９６】
予測される混合静脈血ガスの時間的経過を使用して、各ガスの目標呼気終末分圧を実現するために必要な一連の吸気ガス混合物を計算する。この方法を使用すると、各ガスの呼気終末分圧が目標に沿うという想定から混合静脈血ガスを予測でき、混合静脈血ガスの予測から呼気終末の目標を正確に実行するために必要な吸気ガス混合物のアプリオリ計算が可能となる。シーケンスの実行前に計算された一連の吸気ガス混合物を、シーケンスの実行中に、各ガスの呼気終末分圧の測定値と目標値と間の誤差に基づいて変更する必要はない。
【００９７】
代わりに、シーケンス実行中に誘導された各ガスの呼気終末分圧が一切のフィードバック制御を必要とせずに目標関数に密接に沿うよう、シーケンスの実行前に特定のパラメータについてチューニングされた値が得られるようシステムのチューニングを行う。任意選択的に、プログラムコードは、急速流量制御器などの適切なガス送出装置に対して質量平衡方程式から計算されたＦＩＸを有するガスを含むガスＸを送出するよう命令するコードを含む。「ガス送出手段」という用語は、ガス送出装置と対比して、急速流量制御器など特定の時間の増分において送出されるガスの量を制御するために使用するガス送出装置の個別の構成要素を指す。
【００９８】
本発明を実施するための重要な方法の各ステップは、異なる物理的構成要素又は異なるコンピュータ・プログラム又はその両方の組み合わせに、機能的に分配できることが理解できる。さらに、本発明による装置は任意選択的にガス分析器、圧力変換器、ディスプレイ、コンピュータ、急速流量制御器などのガス送出装置、ガスチャネリング手段（ガス導管／チューブ）、ＰＣＢを構成する標準の電子部品、パラメータ設定用の入力装置などの形をとる、１つ以上の物理的構成要素を備える。これらのステップを実施するための各種手段は、制限されるものではないが、同じ物理的手段について一つ、又は異なる装置、同じ装置又は同じ装置部品に異なる物理的手段を含む。追加されるガスの数に応じて、これらの構成要素は増やすことができ、また可能な場所では共有できる。
【００９９】
別の側面において、本発明は、前記方法を実施するために構成された集積回路チップ又は（個別の若しくは集積された電子部品を備える）プリント基板を備える装置を対象とする。前記装置は任意選択的に急速流量制御器など少なくとも１つのガス送出手段を備える。前記装置は任意選択的に、本明細書に記載の各種パラメータを入力するための入力装置を含む。前記パラメータは各種手段により入力可能であり、前記手段にはキーボード、マウス、ダイアル、ノブ、タッチスクリーン、ボタン又はボタンのセットを含むがこれに限定されない。
【０１００】
本明細書に記載の入力、計算、出力などのいずれもが、プログラム可能なプロセッサ、プログラム可能なマイクロコントローラ、専用集積回路、プログラム可能な集積回路、個別のアナログ若しくはデジタル回路、機械部品、光学部品、又は電子部品などの様々な信号処理によって実行することが可能であるが、これに限定されない。例えば、入力、計算及び出力の実行に必要な信号処理ステップは、フィールド・プログラマブル・ゲートアレイ又はアプリケーション特定集積回路で物理的に実現できる。
【０１０１】
「ブレンディング」という用語は、１つのガスの送出を別の少なくとも１つのガスと併せて行う行為を表すために使用でき、そのためブレンディングという用語は任意に、物理的なブレンディングと個別のガス構成要素の調整された放出を包含する。
【０１０２】
「コンピュータ」という用語は、本明細書で意図される機能を実行するために、個別の電子部品と併せて使用できる任意の装置（１つ又は適切に組み合わせた構成部品で構成）を指すために幅広く使用され、前記機能は、入力信号の計算及び取得、並びに出力信号の提供、また任意選択的に、本明細書で意図される電子部品及びアプリケーション特定の装置の構成部品から及び前記部品への入力／出力などの計算用データの格納を含む。本明細書で意図されるとおり、コンピュータの形をとるシグナルプロセッサ又は信号処理装置は、本明細書で意図される機能を実行するために、例えばマイクロコントローラなどの形で、例えば他の部品と一体化できるＩＣチップで実現された専用マイクロプロセッサ、例えばＣＰＵなどのデジタル及び／又はアナログ信号処理能力を含むがそれに限定されない手段で、機械可読の手順又は専用回路を使用できる。重要な入力には、コンピュータ可読メモリなどから入力された、圧力変換器、ガス分析器、ガスＸの目標呼気終末分圧を入力するための任意のタイプの入力装置（例えばノブ、ダイアル、キーボード、キーパッド、マウス、タッチスクリーンなど）からの入力信号が含まれる。重要な出力には、流量制御器に必要なガスの流量及び／又は組成が含まれる。
【０１０３】
混合静脈血二酸化炭素の力学のコンパートメント・モデルの例では、体組織をｋ個のコンパートメント、例えば５個のコンパートメントに割り当てて、各コンパートメントにおける二酸化炭素の産出量の関数として混合静脈血二酸化炭素含有量に対する各コンパートメントの担当量、各コンパートメントに割り当てられた二酸化炭素の貯蔵容量及び総心拍出量に対する各コンパートメントからの血流量の担当量を割り当てることができる。
【０１０４】
一つの側面において、本発明は、上記で説明した方法の１つ以上の実施形態を実施するためのコンピュータ実行可能な手順が記録された非一時的なコンピュータ可読メモリ装置を対象とする。本発明は、コンピュータによるアクセスのために前記手順が記録される特定の物理的メモリフォーマットによって制限されない。不揮発性メモリは、消去不能タイプと消去可能タイプを含む、多数の物理的形状にて存在する。ハードドライブ、ＤＶＤ／ＣＤ及び各種タイプのフラッシュメモリが挙げられる。本発明は、幅広い一側面において、上記で説明した１つ以上の実施形態を実施するためのコンピュータ実行可能な手順を備える、非一時的なコンピュータ可読媒体を対象とする。上記手順は、電子装置のオペレーションを制御するためのプログラムコードの形をとることができ、前記プログラムコードは上記で説明した方法の各種ステップ又は装置の制御を実行するためのコードを含む。
【０１０５】
「ガス送出装置」は、組成が変更可能／選択可能なガスを吸入可能なように精製できる任意の装置を意味する。前記ガス送出装置は、呼吸器又は組成が変更可能／選択可能なガスを被験体が大きな抵抗なく吸入できる呼吸回路と連携させたその他の任意の装置と併せて使用できる。ガスの組成及び／又は流量は、コンピュータの制御下にあることが好ましい。例えば、そのような装置は、予め決められた適切な流量で少なくとも１つのガス（純ガス又はプリブレンドされたガス）を送出するように適合させることができる。流量は、ダイアル、レバー、マウス、キーボード、タッチパッド又はタッチスクーンなどの入力装置の形を使用して選択可能とすることができる。前記装置は、１つ以上の純ガス又はブレンドされたガスを組み合わせる、すなわち「ガス混合機」を備えることが好ましい。
【０１０６】
「ガス混合機」とは、１つ以上の貯蔵された（任意選択的に、圧力下で貯蔵された、又はポンプで送出された）ガスを、選択可能な流量で、好ましくはコンピュータの制御下で、送出用に予め決められた割合又は選択可能な割合で組み合わせる装置を意味する。例えば、１つ以上の貯蔵ガスを、ポンプで送られた室内の空気又は、それぞれが二酸化炭素、酸素、窒素のうちの１つを唯一若しくは主な構成成分として含む、純ガス若しくはブレンドされたガスの組み合わせ（ブレンドされたガスはそれぞれ安全のために少なくとも１０％の酸素を含むことができる）と組み合わせることができる。任意選択的に、選択可能な割合は、任意選択的に各貯蔵ガス（純ガス又はプリブレンドされたガス）の流量を別々に可変的に制御することにより、好ましくは急速流量制御器を使用して、所定の狭い範囲又は広い範囲内で随意にガスＸの様々な濃度又は分圧を選択できるように、入力装置を使用して自動制御される。例えば、適切な混合機は、１つ以上のガス貯蔵器を使用するか、又はガスが口を通過して噴出する、すなわち吸入されないガスは室内に放出される、ハイフロー混合機であってもよい。
【０１０７】
「部分的再呼吸回路」とは、被験体の呼吸におけるガスの必要条件が、一部は組成が選択可能な第一ガスと、第一ガスが被験体の呼吸におけるガスの体積の要件を満たせなかった範囲内の再呼吸ガスとから構成される、呼吸回路である。第一ガスは、組成又は量のうち少なくとも１つは選択可能でなくてはならない。第一ガスの量と組成は選択可能であることが好ましい。再呼吸ガスの組成は、任意に、前に吐き出して貯蔵されていたガス、又は、前に吐き出したガスとガスＸの濃度が同じになるように調製されたガス、又は、第二ガスは各呼吸［ｉ］の目標呼気終末ガス組成に一致するように（すなわち、同じ濃度を持つように）ガスＸの濃度が選択された第二ガスからなる。
【０１０８】
前記回路は、被験体が各呼吸又はガス送出計画の一環をなす連続する一連の呼吸において、第一ガスの全量若しくは既知量を吸入するように設計されている、又は使用できることが好ましい。一般的に、再呼吸ガスは、ガスの吸入量が少なくとも解剖学的死腔の全体を満たす場合の肺と肺循環との間のガス流量の分圧勾配に大きく寄与しないという点で、重要な役割を担う。そのため、自発的に呼吸する被験体のケース（１回換気量が例えば呼吸器などで制御されないケース）では、被験体の予測不可能な１回換気量によって、各呼吸［ｉ］のＰｅｔＸ［ｉ］を達成する、又は目標とするために必要となる、制御されたガス組成の予測計算が覆されることはない。
【０１０９】
任意選択的に、「再呼吸されたガス」は、調製されたガス（ガスＸ含有量について）によって構成又は置換できる。そのため、本発明の一実施形態によれば、第二ガスのガスＸの濃度は、各呼吸［ｉ］の目標呼気終末ガス組成のガスＸの濃度と一致するように選択された濃度となる。第一吸気ガスの量も、被験体がガスＸの濃度がＰｅｔＸ［ｉ］Ｔと一致するガスを最適量受け取るように、各呼吸［ｉ］のＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするように調整（例えば低減）できる。
【０１１０】
上記で言及したとおり、調製ガスのガスＸ含有量は「中性」な組成のガスに相当するように形成できることが理解できる。そのため、各呼吸［ｉ］の吸気ガスの全量には、量とガスＸの濃度（ＦＩＸ）が制御された第一吸気ガスと、肺と肺循環との間の分圧勾配の確立への担当量が任意に最小化されるガスＸ濃度を持つ第二ガスとを含む。より広い意味においては、第二吸気ガスのガスＸ含有量は目標呼気終末濃度（状況に応じた全体集合の）を達成するよう最適化でき、準最適な意味においては、この濃度は少なくとも各呼吸［ｉ］のＰｅｔＸ［ｉ］を達成する又は目標とする目的のためのＦＩＸを予測的に計算する能力を覆すことはない（すなわち、被験者の各呼吸［ｉ］の１回換気量が未知であっても前記計算が不可能とはならない）。
【０１１１】
「予測的」又は「予測計算」とは、各呼吸［ｉ］においてＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを達成する又は目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量の決定について（任意選択的にＦＩＸについて計算された）、急速的及び反復可能に達成するためにフィードバックに頼る必要なく、（好ましくはＣＭＶＸ［ｉ］を含む）質量平衡方程式の計算に必要な入力を使用することを意味する。ＰｅｔＸ［ｉ］の目標値と測定値との間の誤差を最小限に抑えるために、ＦＩＸの計算値を継続的に調整する上で必要なフィードバックを提供するために、ＰｅｔＸ［ｉ］を継続的に測定することに依存する負のフィードバックシステムとは対照的に、本発明のシステムは、フィードバックに頼らずに、ロジスティックに到達可能な呼気終末の値を（本明細書で定義するとおり）急速かつ正確に達成するように適合される。本明細書に記載するとおり、負のフィードバックシステムは応答時間と安定性との間の内在的なトレードオフの問題を抱える。本発明によると、ロジスティックに到達可能なＰｅｔＸの目標を急速かつ予測的に達成するために、フィードバックへの依存は不要となるよう設計されている。
【０１１２】
さらに考慮すべきは、システムへのフィードバックのために必要な各ガスの呼気終末部分圧の測定に伴う遅れである。ガス組成分析は、ガスを近位から被験体の気道に引き出し、サンプリング用カテーテルを通してガス分析器に送り込むことによって実行される。ガス分析器はガス組成の時変信号を返すが、前記時変信号は、サンプリング用カテーテルからの到達時間及びガス分析器の応答時間により被験体の実際の換気フェーズから遅れる。従って、吸入の開始時点では直前の呼吸からの各ガスの呼気終末分圧は未知である。患者がＭＲＩスキャナー内にいてガス分析器をコントロール室に設置しなくてはならないＭＲＩ環境下など、サンプリング用カテーテルが長い場合、遅れは３回以上にもなることがある。負のフィードバックシステムでそうであるように、制御対象パラメータの測定に生じる遅れは、システムの応答時間をさらに不安定に、また制限する。
【０１１３】
「順次ガス送出装置」とは、連続する各呼吸［ｉ］へのガス送出に関して、各呼吸［ｉ］の第１期間に制御されたガス混合物を送出し、続いて各呼吸［ｉ］の第２期間に「中性な」ガスを送出するための装置を意味する。制御されたガス混合物とは、その構成をなす１つ以上の目的のガスについて組成が制御可能なガスを指す。よって目的のガスがガスＸの場合、制御されたガス混合物は、任意選択的にＦＩＸで表されるガスＸの濃度で定義された量のガスＸを含む。制御されたガス混合物は、便宜的に第一吸気ガスと呼ぶことがある。呼吸で吸入したガス、とりわけ一つ前の呼吸で被験体が吐き出したガスと組成が同じガスは「中性」である。「中性」ガスという用語が使われているのは、目的のガスが肺胞内又は肺毛細管中の血液の１つ以上のガスと分圧が同じガスであり、そのため、肺胞腔への吸入時、各呼吸の第２期間において、このガスが肺循環と一切ガスの交換を行なわないためである。明示的又は黙示的に定義されない限り、目的のガスは通常、本発明に従って呼気終末分圧の制御が望まれるガスである。
【０１１４】
一呼吸［ｉ］で肺胞腔に送られて肺循環とガス交換を行なうガスの体積は、固定の１回換気量とは独立して定義でき、例えば、
ａ．再呼吸回路における制御されたガス混合物の流量（フレッシュガス流量とも言う）を、患者の分時換気量又は分時換気量から解剖学的死腔の換気量を減じた量（すなわち、最後に吸入した第二ガスが、肺胞腔の一部までもとはいかなくても、少なくとも解剖学的死腔を満たすような量）を下回るように設定する、
ｂ．各呼吸における前記回路へ送られる制御されたガス混合物の流量又は体積（この流量は呼吸ごとに維持しても変化してもよい）の入力を取得し、各呼吸のフレッシュガス流量に基づき、各呼吸の効率的な肺胞ガス交換量を計算する、
などにより定義できる。
【０１１５】
一実施形態によれば、前記再呼吸回路は順次ガス送出回路である。
【０１１６】
別の実施形態によれば、肺胞腔に送られ肺循環とガス交換を行うガスの体積は、各呼吸に設定された固定の１回換気量を利用し（例えば呼吸器を用いて）、被験体の解剖学的死腔に相当する量を減じることによって決定される。
【０１１７】
ＦＩＸは吸気ガスのいかなる他の構成成分の濃度からも独立して設定できる。任意選択的に、ガスＸとガスＹは吸気ガスの構成成分であり、ガスＸの目標動脈中濃度とガスＹの目標動脈中濃度は、各呼吸について、互いに独立して、また前記吸気ガスに別の構成成分Ｚが存在すればその濃度から独立して、選択される。
【０１１８】
上記の数式１又は数式２のすべての項又はアプリケーション特有の部分集合に対応する項「対応する」項を含む質量平衡方程式とは、内在する同じパラメータが考慮されることを意味する。
【０１１９】
本発明の一側面によれば（この一側面は、上記で定義した本発明の１つ以上の任意の両立可能な実施形態と連携させて実施できる）、本発明は、少なくとも１つのガスＸの一連の目標呼気終末分圧（ＰｅｔＸＴ）を取得するために、被験体の肺内の少なくとも１つのガスＸの量を制御するための装置を対象とし、前記少なくとも１つのガスＸの一連の目標呼気終末分圧（ＰｅｔＸＴ）は生理学的反応を刺激するために適合され、前記装置は、
（１）ガス送出装置と、
（２）前記ガス送出装置を制御するための制御システムであって、前記制御システムが一連の各インターバルの一連のＰｅｔＸＴの値を目標とするように適合され、
ａ．一連の各インターバルのためのロジスティックに到達可能な一連のＰｅｔＸＴの値の入力を取得する手段と、
ｂ．各インターバルにおいて前記ＰｅｔＸＴを目標とするために被験体が吸入すべき吸気ガス中のガスＸの量を決定する手段と、
ｃ．前記インターバルにおいて各ＰｅｔＸＴを目標とするために被験体に送られるガス量のガスＸの量を制御する手段と、
を備える制御システムと、
を備える装置である。
【０１２０】
一連のＰｅｔＸＴの値は、ＰｅｔＸＴの増分１セット及びＰｅｔＸＴの減分１セットのうち少なくとも１つを含むことが好ましい。
【０１２１】
「インターバル」という用語は、指定された長さの時間間隔の意味で広く使用され、上記間隔は、例えば、１吸気サイクルとそれに続く呼気サイクル及び／又は生理学的反応のパターンによって定義される各呼吸［ｉ］のように、吸気サイクルと１つ前又は後続の呼気サイクルの継続時間によって決まる。「生理学的反応パターン」という用語は、生理学的反応の全範囲又は少なくとも目的のパターンを明らかにする一部の範囲の用量反応（刺激−反応）関係を定義するのに十分なパターンを意味し、用量反応曲線の真の形状が明らかになるように用量又は刺激の増分が選択される。診断的又は医学的に重要となる対象の部分は、例えば年齢が異なるグループでの正常パターンの変動、また任意選択的に、例えば特定の範囲若しくは反応の出現率又は状態や病気と関連する異なる反応若しくは病理的反応などの反応差を区別するために、反応の正常パターンを定義することである。例えば、生理学的反応が「正常」な人たちと、異なる若しくは病理的な生理学的反応を示す人たちの中の少なくとも一人から選んだ、個人又は共通する個人のグループにおいて、あるパターンが線形、指数又はＳ字状の用量反応曲線を表すことがある。例えば、適切な範囲とより細かい刺激の変化を用いて反応のより全体に近い範囲を調査すると、あるパターンの用量反応曲線がＳ字状であって線形ではないこと（刺激の特定の範囲にわたってのみ線形であるなど）が明らかになることがある。例えば、診断的に重要なインターバルが、反応の時間的経過を観察するのに必要な時間のわずか一部分であり、その一部分は反応のパターンを定義する値一式を取得するのに十分に小さいことがある。生理学的反応の全範囲又は一部の範囲の時間的経過を決定するのにランプシーケンスを選択してもよく、それは反応の直接的又は間接的測定に関連する特定の条件が満たされたことを示す信号の追跡によって行い、前記条件は、被験体のガスＸの呼気終末分圧の増分若しくは減分を含むかこれにより構成される刺激に対する生理学的反応と関連付けられた測定可能なパラメータの変化量の閾値の到達又は予測される到達によって満たされるタイプの条件であることが好ましい。次に、生理学的反応の継続的な時間的経過の観察又は設定された反応の変化量の閾値の到達（刺激−ＰｅｔＸの増分又は減分−と、反応の時間的経過を定義する測定可能なパラメータとの既知又は予測可能な数学的関係に基づき達成又は達成を予測）に必要な時間の一部分又は相応の長さが、前のインターバルの終わりと次に続くインターバルの開始の境界を画定するのに十分なように定義される。時間的経過を選択して、パターンの全体的な外観（連続変数の測定）という点から個人をレベル分けする、又は１つ以上の基準（例えばｙｅｓ／ｎｏを導き出す非連続変数）を満たすことについて集団を区別することができる。
【０１２２】
ガス送出装置は、本明細書に記載の予測モデルによって、少なくとも１つのガスＸ（ＰｅｔＸＴ）の一連の目標呼気終末分圧を達成するよう制御できる。又は、予測モデルとフィードバック制御の組み合わせ（呼気終末の力学的強制として知られる）によっても制御でき、例えば（ＰＩＤコントローラを使用するなどした）ＦＩＸの予測決定を調整するための制御信号をフィードバックのループが追加し、前記制御信号は呼気終末の目標値と測定値との間の差に基づき生成される。ＦＩＸの計算は、Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ｓｗａｎｓｏｎが発表した連続する流量の方程式を適合させて本明細書に記載の換気モデルの方程式を使って達成できる。
【０１２３】
本発明の一側面（上記で定義した本発明の１つ以上の任意の両立可能な実施形態と連携させて実施できる一側面）によれば、本発明は少なくとも１つのガスＸの少なくとも１つの目標呼気終末分圧を達成するために被験体の肺内の少なくとも１つのガスの量を制御する方法を対象とし、前記方法は、
ａ．一連の各呼吸［ｉ］におけるロジスティックに到達可能なガスＸの呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を取得するステップと、
ｂ．各呼吸［ｉ］において前記ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入する必要がある吸気ガス中のガスＸの量の予測計算の入力を、質量平衡方程式の算出に必要な入力を用いて取得し、被験体に送出されるガスの体積中のガスＸの量を制御するのに必要な１つ以上の値が質量平衡方程式から出力されるステップと、任意選択的に、
ｃ．前記予測計算に基づき前記ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするように各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガスの体積中の前記ガスＸの量を制御するステップと、
を含み、ランプシーケンス（以下に記載のとおり）に従って、一連の呼吸［ｉ］の各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔが一連の呼吸の開始時から一連の呼吸の終了時まで（ＰｅｔＸ［ｉ１］ＴからＰｅｔＸ［ｉｎ］Ｔ）増加又は減少する方法である。
【０１２４】
任意選択的に、一連の呼吸［ｉ］の各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔは一連の呼吸の最初から最後（ＰｅｔＸ［ｉ１］ＴからＰｅｔＸ［ｉｎ］Ｔ）まで、Ｎ回の呼吸ごとにそれぞれの選択された増分（「Ｚ」）だけ増加し、前記一連の各呼吸は、Ｎが１に等しくＺは０よりも大きい、又はＮが１よりも大きく、Ｎ回目ではない呼吸でＺが０であってもよくＮ回目の呼吸でＺは０よりも大きい、のいずれかである。
【０１２５】
任意選択的に、一連の呼吸［ｉ］の各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔは一連の呼吸の最初から最後（ＰｅｔＸ［ｉ１］ＴからＰｅｔＸ［ｉｎ］Ｔ）まで、Ｎ回の呼吸ごとにそれぞれの選択された減分（「Ｚ」）だけ減少し、前記一連の呼吸は、Ｎが１に等しくＺが０よりも大きい、又はＮが１よりも大きく、Ｎ回目ではない呼吸でＺが０であってもよくＮ回目の呼吸でＺが０よりも大きい、のいずれかである。
【０１２６】
これにより、Ｎが１に等しくＺが０よりも大きい一連の呼吸では、ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔは一連の呼吸の最初から最後（ＰｅｔＸ［ｉ１］ＴからＰｅｔＸ［ｉｎ］Ｔ）まで、Ｎ回の呼吸ごとにそれぞれの選択された増分又は減分（「Ｚ」）だけ変化する。別の実施形態では、Ｎが１よりも大きく、Ｎ回目ではない呼吸でＺが０であってもよい。
【０１２７】
ＰｅｔＸ［ｉ１］Ｔが増加する実施形態には以下が含まれる。一実施形態では、「Ｚ」は０よりも大きくかつ一連の各呼吸において等しい（Ｎ＝１）。例えばＮが１に等しく「Ｚ」が８に等しい場合がある。よって、例えば［ｉ］１から［ｉ］ｎまで１呼吸（Ｎ＝１）ごとに、次の連続する１０回の呼吸にわたって目標呼気終末酸素濃度をＰｅｔＸ［ｉ１］Ｔ＝１００ｍｍＨｇからＰｅｔＸ［ｉｎ］Ｔ＝１８０ｍｍＨｇまで増加させることができる（各目標値ｍｍＨｇ＝１０８，１１６，１２４，１３２，１４０，１４８，１５６，１６４，１７２，１８０）。別の例として、Ｎが５に等しく、５回目ごとの呼吸間の４回の呼吸については同じ目標呼気終末値を維持し、約５０回の呼吸をかけて呼気終末の目標を［ｉ］１＝ＰｅｔＸ［ｉ１］Ｔ＝１００ｍｍＨｇから［ｉ］５０＝ＰｅｔＸ［ｉ５０］Ｔ＝１８０ｍｍＨｇと同じ範囲まで広げることができる。この同じシーケンスを別の形、すなわちＺが５０回の呼吸にわたり次のように変化する形で表すことができる。Ｚはそれぞれ、０，０，０，０，８，０，０，０，０，８，０，０，０，０，８，０，０，０，０，８，０，０，０，０，８，０，０，０，０，８，０，０，０，０，８，０，０，０，０，８，０，０，０，０，８，０，０，０，０，８に等しい。
【０１２８】
一実施形態において、選択された刺激に対する生理学的反応変化率に合わせてＺは選択される（刺激は動脈血ガスＸ分圧（ＰａＸ）などＰｅｔＸ［ｉ］Ｔと相関するもの）。選択される変化率は、一連の反応の測定値が刺激の変化の増分／減分と実質的に一致し、目標とされる生理学的反応が各増分／減分において次の増分／減分の前に達成されることを実質的に可能にする変化率に相当する。そのためＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの変化に対する反応の変化を十分な正確さでプロットすることができる。例えば、生理学的パラメータの反応の時間的経過が指数関数的である場合、ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの刺激の次の増分／減分が与えられる前に、反応の進行において３つの時定数が達成されるように（約９５％の反応）、ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔの変化率を選択できる。刺激の範囲「Ｒ」又は期待される反応の範囲（程度）「ｒ」を実行するための時間インターバルを選択して、刺激の呼吸ごとの目標変化を容易に数学的に決定できる。例えば選択された時間（例えば約５分）の中でＰｅｔＣＯ２［ｉ］Ｔを３５から５０ｍｍＨｇまで増加させるケースでは、ＰｅｔＣＯ２［ｉ］Ｔを１呼吸で０．２５ｍｍＨｇ増加させるのが適切なランプシーケンスと定義できる。任意選択的に、この変化率をさらに確かなものにできる。確かなものにするために、ＰａＣＯ２の変化に対する９５％を超えるＣＶＲ反応は１６−１８秒で達成されるように決めることができる。従って１６秒ごとに１ｍｍＨｇの増分が適切となる。被験体の１分間の吸入回数は１５回と想定している（４秒ごとに１呼吸、これは１呼吸に０．２５ｍｍＨｇに相当）。従って本発明の一実施形態によれば、任意選択的に、途中の呼吸の一連のＰｅｔＣＯ２［ｉ］Ｔの目標が求められるよう、反応の測定が行われる時間インターバルと刺激の範囲の変化の範囲を入力してランプシーケンスの実行を促進することもできる。
【０１２９】
任意選択的に、ＰｅｔＣＯ２［ｉ］Ｔの増加に関して、Ｎは有利には１、２又は３呼吸であり、任意選択的に１であり、刺激Ｚの範囲を実行するための合計時間インターバル又は望まれる反応の範囲、任意選択的に０．２から２ｍｍＨｇ、に応じて、任意選択的に各増加におけるＺが等しい。任意選択的に、ＰｅｔＯ２［ｉ］Ｔの増加に関して、Ｎは有利には１から５であり、任意選択的に１であり、任意選択的に各増加におけるＺが等しく、Ｚは１から２０ｍｍＨｇの範囲内である。簡単に例として、ＰｅｔＣＯ２［ｉ］Ｔを一定に維持し、Ｎ＝１であり一連の連続する呼吸のそれぞれでＺ＝８で１００ｍｍＨｇから３５０ｍｍＨｇを範囲としてＰｅｔＯ２［ｉ］ＴをＮ回の呼吸ごとに増加させることができる。別の実施形態では、ＰｅｔＯ２［ｉ］Ｔを一定に維持し、ＰｅｔＣＯ２［ｉ］Ｔは例えば３５ｍｍＨｇから５０ｍｍＨｇまでＮ回目の呼吸ごとに（Ｎ＝１、一連の連続する呼吸ごとにＺ＝０．２５）増加させる。
【０１３０】
有利には、刺激の増分又は減分に対しある程度の反応を観測するために選択された割合で目標値が増減するこのようなシーケンス（「ランプシーケンス」と呼ばれる）では、例えば指数関数的な反応については、任意選択的に少なくとも２つの時定数に対応する反応であり、任意選択的に少なくとも９０−９５％の反応又は３つの時定数に対応する反応であり、任意選択的に時間に関してほぼ線形であり、ガスＸ（例えば二酸化炭素）の呼気終末濃度の変化に対する反応（例えばＣＶＲ）が指定された時間の増分（例えば４呼吸にわたる時間）の範囲内で実質的に達成され、また任意選択的に約４回の呼吸ごとにプロットされ（測定はそれ以上の頻度でもよい）、１ステップ、理想的には１呼吸で刺激の変化をもたらすのとは対照的に、反応の継続的なプロットは刺激に対する反応の時間的経過を明らかにする。
【０１３１】
従って本発明はまた、少なくとも１つのガスＸの目標呼気終末分圧を達成するために被験者の肺内の少なくとも１つのガスＸの量を制御するための装置を対象とし、
（１）ガス送出装置と、
（２）前記ガス送出装置を制御する制御システムであって、
ａ．１回以上の呼吸［ｉ］においてガス交換のために被験体の肺循環に送られる混合静脈血中のガスＸ濃度（ＣＭＶＸ［ｉ］）の入力を取得する手段と、
ｂ．各呼吸［ｉ］においてロジスティックに到達可能な呼気終末分圧（ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔ）の入力を取得する手段と、
ｃ．各呼吸［ｉ］において前記  ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために被験体が吸入すべき吸気ガス中のガスＸの量の予測計算の入力を、ＣＭＶＸ［ｉ］を含む質量平衡方程式の計算に必要な入力を用いて取得する手段であって、前記質量平衡方程式から被験体に送出されるガス体積中のガスＸの量の制御に必要な１つ以上の値が出力される手段と、
ｄ．予測計算に基づき、各ＰｅｔＸ［ｉ］Ｔを目標とするために各呼吸［ｉ］において被験体に送出されるガス体積中のガスＸの量を制御する手段と、任意選択的に、
ｅ．ランプシーケンスの実行のために値を入力する手段（任意選択的に、分析対象の反応と刺激の範囲を測定するために累積的時間インターバルを設定する手段を通じて、又は任意選択的に、一連の各呼吸のそれぞれ［ｉ］１から［ｉ］ｎ及び任意選択的にＮ、の増分又は減分Ｚ（上記の例では０．２５ｍｍＨｇ））と、
を備える制御システムと、
を備える装置を対象とする。
【０１３２】
Ｎは１に固定してもよく、その場合Ｚは０よりも大きくなり、Ｎが１よりも大きい場合はＮ回目ではない呼吸でＺは０でもよく、Ｎ回目の呼吸でＺは０よりも大きい。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
以下の図面を参照しながら本発明を説明する。
【図１】システム全体にわたる血液移動とガス交換の概略図である。
【図２】組織での血液移動とガス交換の詳細な略図である。
【図３】順次再呼吸不使用時の、肺における血液移動とガス交換の詳細な略図である。
【図４】順次再呼吸使用時の、肺における血液移動とガス交換の詳細な略図である。
【図５】本発明の方法の一実施形態を実施するために使用できる、本発明の装置の一実施形態の回路図である。
【図６】チューニングのシーケンスと観測された誤差のグラフであり、観測された誤差はモデルパラメータのチューニングに使用できる。
【図７Ａ】本明細書で使用する略語の表（表１）である。
【図７Ｂ】本明細書で使用する略語の表（表１）である。
【図７Ｃ】本明細書で使用する略語の表（表１）である。
【図８Ａ】ランプシーケンスにより明らかになった、呼気終末二酸化炭素の目標値の変化と反応を示すグラフであり、反応が速い人と遅い人の中大脳動脈の血流速度を示す。
【図８Ｂ】ランプシーケンスにより明らかになった、呼気終末二酸化炭素の目標値の変化と反応を示すグラフであり、反応が速い人と遅い人の中大脳動脈の血流速度を示す。
【図９】ランプシーケンスにより明らかになった、部分的に狭窄した血管枝と健康な血管枝を併せ持つ脳血管領域のモデルについて予測されたＰＣＯ２に対する血流の反応を示すグラフである。
【図１０】ランプシーケンスにより明らかになった、ＰＣＯ２に対するＢＯＬＤ信号反応を示すグラフと、それに対応する異なるＰｅｔＣＯ２の範囲におけるモヤモヤ病患者の軸位断面のＣＶＲマップである。
【発明を実施するための形態】
【０１３４】
以下では、ガスＸ、すなわち二酸化炭素及び酸素の、１つ以上の任意の実施形態に関して本発明を説明する。
【０１３５】
＜プロスペクティブ・モデリング＞
【０１３６】
肺内のガスの質量平衡方程式は従来、肺換気の定常流モデルから導き出される。このモデルでは、換気は別々の導管を通って肺に出入りする、肺を通過する定常流として表される。結果として、例えば解剖学的死腔は肺胞腔への総換気量を減らす以外に、質量平衡の要素に入らない。しかし実際には、人間における換気は連続的ではなく周期的である。ガスは肺の中を流れるのではなく、はっきりと区別できる呼吸の吸入フェーズ中に肺に入り、それに続く呼吸の排気フェーズ中に出る。各呼吸サイクルにおいて、ガスは気道を通って肺に吸い込まれ、ガスが吸い込まれたのと同じ気道を通って肺から吐き出される。一つ推測できるのは、例えば、任意の呼吸において肺胞腔に吸い込まれる第一ガスが前の呼気の後解剖学的死腔に残っている残留ガスであるということである。定常流モデルは解剖学的死腔からの残留ガスの吸気を無視するため、このような要素を考慮することは一般的に望ましいため、肺内のガスの流れを正確に表していない。
【０１３７】
肺換気の定常流モデルは肺内のガスの流れを正確に表していないため、そのようなモデルから計算されたガス混合物の吸入によってもたらされるガスの呼気終末分圧は、必然的に目標値からはずれる。
【０１３８】
それに対し、本発明の一側面によると、肺内のガスの質量平衡方程式は、ＦＲＣ、解剖学的死腔、各呼吸［ｉ］において肺循環と肺との間で移動するガスの量及び各呼吸［ｉ］の個別の１回換気量）のうちの１つ以上に相当するそれぞれの個別の量を含む個別の各呼吸［ｉ］に関して好ましく定式化され、また例えば、各呼吸において残留ガスを解剖学的死腔から肺胞腔へ吸入するなどを考慮するよう適合させられる。換気モデルが従来のモデルと比較してより忠実に肺内の実際のガスの流れを表す限りは、それによってもたらされたガスの呼気終末分圧は、モデルが完全に活用される限りは、定常流モデルを使用して達成された結果と比較して、より目標値に近いものとなる。
【０１３９】
さらに、肺換気の換気モデルの使用は、負のフィードバックシステムに頼らずに人工呼吸下の被験体と自発呼吸下の被験体の両方において一層目標に近づくことを促すために、順次ガス送出システムと相乗的に活用できることが分かった。
【０１４０】
本発明によると、肺換気及び血液とのガス交換の予測的な決定は、換気パラメータの変動が非常に大きく測定が難しい自発呼吸の被験体においても効果的に活用できる。
【０１４１】
機械換気の使用下では、肺換気及び血液とのガス交換の予測モデルは、１つ以上のガスの呼気終末分圧の予測制御を使用するのに十分なレベルの正確さで被験体の換気パラメータの推測又は測定が可能であると想定する。
【０１４２】
本発明の一実施形態によれば、吸気ガス送出の技術、順次再呼吸は、肺換気の換気モデル使用時には、各呼吸において送出される吸気ガスの組成の計算への依存度を大幅に低減又は除去し、そのためガスの実際の呼気終末分圧が被験体の換気パラメータに誘導される。
【０１４３】
被験体の換気パラメータに関する研究から観察したことと並行して、標準化された一式のチューニングシーケンスを実行すると、我々の組織モデルは被験体の組織に貯蔵されているガスの実際の力学をより正確に反映することが分かった。チューニングシーケンスの実行によってもたらされるガスの呼気終末分圧が目標値に十分に沿うまで、モデルパラメータは精密化される。
【０１４４】
＜順次ガス送出＞
【０１４５】
順次再呼吸は、２つの異なるガス、制御されたガス混合物とそれに続く「中性な」ガスを各呼吸で吸入する技術である。制御されたガス混合物とは、組成が制御可能な任意のガスである。呼吸によって吸入したガスが、被験体が前の呼吸で排気したガスと同じ組成を持つならば、それは中性ガスである。中性ガスがそのように呼ばれるのは、その分圧が肺毛細管内の血液と実質的に同じであり、それ故、肺胞腔に吸入された時に、肺循環との間で実質的にガス交換が行われないためである。任意選択的に、再呼吸ガスの組成は、各呼吸［ｉ］の目標呼気終末ガス組成と一致するように（すなわち、目標呼気終末ガス組成のガスＸと同じ濃度を持つように）選択される。例えば第二ガスが順次ガス送出バルブの下流の開口レザーバ内、例えば米国特許第６，７９９，５７０号の図７に例示されている適切な容量の導管内などに貯蔵されるような、被験体が大気に通じるポートを経由して排気し、第二ガス送出装置（例えばガス混合機）によって配合された第二ガスを引き入れる、改良された順次ガス送出回路を、この目的のために使用することがある。
【０１４６】
順次再呼吸は、シーケンス及び被験体が吸入するガスの量を制御する順次ガス送出呼吸回路を使って実施する。順次ガス送出回路は、被験体が吸入するガスの量の制御及び／又は、組成若しくは供給源の切り替えを行うためのアクティブ弁若しくはパッシブ弁、及び／又はコンピュータ若しくは他の電子的手段から構成されることがある。
【０１４７】
制御されたガス混合物は、任意選択的に固定の流量で、吸入のために順次ガス送出回路に供給される。例えば被験体の気道を制御されたガス混合物の供給源につなぐアクティブ弁又はパッシブ弁を介して、順次ガス送出回路は各吸気において制御されたガス混合物が確実に最初に吸入されるようにする。制御されたガス混合物の供給は、各呼吸において確実に使い切られるように制御される。
【０１４８】
制御されたガス混合物の供給を使い切ると、順次ガス送出回路は１回換気量の不足分を、例えば被験体の気道を前の呼吸からの被験体の呼気ガスにつなぐアクティブ弁又はパッシブ弁を介して、中性ガスのみの供給で補給する。
【０１４９】
前の呼吸で排気されたガスはレザーバに集められ、次の呼吸で再吸入される。別の方法として、被験体から排気されたガスの組成をガス分析器で測定し、同じ組成のガスを中性ガスとして被験体に送ってもよい。
【０１５０】
中性ガスの吸入及び排気の間、次の吸入に向けて制御されたガス混合物の供給が、順次ガス送出回路に供給される流量で蓄積される。こうすることで、被験体が吸入する制御されたガス混合物は固定された分時吸気量のみとなり、前記分時吸気量は制御されたガス混合物が順次ガス送出回路に供給される流量によって、被験体の分時換気量から独立して決まり、被験体の分時換気量の不足分は中性ガスで構成される。
【０１５１】
適切な順次ガス送出回路の実施は米国特許第２００７００６２５３４号で開示されている。
【０１５２】
制御されたガス混合物の固定供給力は、被験者が吸気を行う物理的レザーバに制御されたガス混合物を固定された流量だけ送ることで実現する。レザーバが空になると、吸気ガスの供給源が、アクティブ手段又はパッシブ手段によって、例えば第二レザーバなど換気量の不足分を補給する第二ガス供給源からの中性ガスに切り替わる。
【０１５３】
各呼吸において吸入された中性ガスの量は、少なくとも被験体の解剖学的死腔を満たすと想定される。ここで、制御されたガス混合物の全量が肺胞腔に到達し、肺胞腔に到達した中性ガスは肺毛細管血とすでに平衡状態にあるため肺循環とガス交換をしない。
【０１５４】
順次ガス送出回路は、最初被験体が吸入するのは実質的にはすべて制御されたガス混合物である点で不完全と言える。しかし制御されたガス混合物の供給を排気する際、中性ガスが吸入される時、制御されたガス混合物の一部は次の吸入に備えて順次ガス送出回路に蓄積されるのではなく、続けて中性ガスと一緒に吸入される（２）。その結果、被験体が吸入するのはすべて制御されたガス混合物、続けて中性ガスと制御されたガス混合物のブレンドとなる。不完全なガスの切り替えの結果、少量の制御されたガス混合物が吸気の最後に吸入され、それが肺胞腔に到達せずに解剖学的死腔に入る。実際には解剖学的死腔の中で失われた制御されたガス混合物は少量で、それ故、肺胞腔に到達する制御されたガス混合物の量は依然、吸入用に順次ガス送出回路に供給される制御されたガス混合物の流量と等しいと想定できる。そのため、本明細書に記載の方法を不完全な順次ガス送出回路で実施できる。
【０１５５】
ガス混合機及びパッシブ順次ガス送出回路を使用した順次再呼吸のシンプルな実装例は以下の引用文献（２；３）に記載されている。順次ガス送出の他の実装例は特許（４‐８）に記載されている。
【０１５６】
下記に記載したすべての参考文献の内容は、参照することにより本明細書に含まれる。
【０１５７】
Ｊｏｓｅｐｈ  Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．は順次ガス送出の様々な実装例を科学文献及び特許文献で説明している。
【０１５８】
システム全体にわたる血液移動とガス交換の高位の概略を示す図１から分かるとおり、総血流量（Ｑ）の大半が肺循環を通過する。肺毛細管を通過する際、肺の血液中のガス分圧が肺内のガス分圧（ＰＥＴ［ｉ］）と平衡化され、結果として肺の終末毛細管血のガス分圧が肺内の呼気終末ガス分圧と等しくなる。するとこれらの分圧からこの血液の血中ガス含有量（ＣＰ［ｉ］）が決定する。総血流量の残りの割合（ｓ）は肺から逸れて、ガス交換を行うことなく混合静脈循環から直接動脈循環に流れる。従って動脈血のガス含有量（Ｃａ［ｉ］）は、ガス含有量が肺のガス含有量と平衡化された肺の終末毛細管血と、ガス含有量が肺循環に入る混合静脈血（ＣＭＶ［ｉ］）と等しい、シャントした血液との流量加重平均となる。動脈血は組織の毛細血管床の間を流れ、そこで血液と組織との間でガス交換が行われる。組織の毛細血管床は１つ又は複数あり、そのそれぞれが総血流量の割合（ｑ）部を受け取り、それぞれがガスごとに固有の産出、消費、貯蔵及び交換の特性を持つ。これらの特性から、各組織を離れる静脈血中のガス含有量（ＣＶ［ｉ］）を決定できる。組織を離れる混合静脈血中のガス含有量（ＣＭＶ（Ｔ）［ｉ］）は、各組織を離れる静脈血中のガス含有量の流量加重平均によって求められる。組織を離れる混合静脈血は、再循環の遅れ（ｎＲ）の後、肺循環に送られる。
【０１５９】
＜図２−組織＞
【０１６０】
図２に示す通り、総血流量（Ｑ）が動脈循環から組織の毛細血管床に入り、そこで血液と組織との間のガス交換によって動脈血のガス含有量（Ｃａ［ｉ］）が変更される。混合静脈血のガス含有量の入力を取得するために、組織の間を通過する血流量を、それぞれが１つの組織又は組織の集まりを表す１つ以上のコンパートメントからなるシステムとしてモデリングする。各コンパートメントは総血流量の割合（ｑ）を受け取り、それぞれが各ガスに固有の産出量又は消費量（ｖ）及び貯蔵容量（ｄ）を持つと想定される。各コンパートメントを離れる静脈血のガス含有量（Ｃｖ［ｉ］）は、動脈血のガス流入量と、想定される産出量又は消費量と、コンパートメントのガス貯蔵容量によって求められる。各コンパートメントを離れる血流は合わさって混合静脈循環を形成する。従って、混合静脈血のガス含有量（ＣＭＶ（Ｔ）［ｉ］）は、各組織を離れる静脈血のガス含有量の流量加重平均より求められる。
【０１６１】
＜図３−肺（順次再呼吸なし）＞
【０１６２】
図３に示すとおり、ガスは２つの方法、肺循環からの拡散及び気道からの吸気で肺に入る。肺の血流量は、総血流量（Ｑ）から総血流量のうち肺を逸れて通過する割合（ｓ）を減じた流量に等しい。１呼吸における肺と肺血流との間のガスの流動速度（ＶＢ［ｉ］）は、質量均衡により、肺血流量と、肺循環に入る混合静脈血のガス含有量（ＣＭＶ［ｉ］）と肺循環から離れる肺の終末毛細管血のガス含有量（Ｃｐ［ｉ］）との差の所産となる。
【０１６３】
任意の呼吸の開始時における肺の容量は、機能的残気量（ＦＲＣ）から求められる。これは前の呼気の終了時に肺内に残っているガスであり、前の呼吸の目標呼気終末分圧（ＰＥＴ［ｉ−１］Ｔ）に等しいガス分圧を含む。吸気の第１期間では、前の呼吸からの解剖学的死腔内のガス（ＶＤ）を肺胞腔に引き込む。この容量におけるガス分圧は、前の呼吸の目標呼気終末分圧に等しい。それに続いて、制御可能なガス分圧（ＰＩ［ｉ］）を持つ制御されたガス混合物のある量（ＶＧ１）が吸入される。
【０１６４】
＜図４−肺（順次再呼吸）＞
【０１６５】
図４に示すとおり、ガスは２つの方法、肺循環からの拡散及び気道からの吸気で肺に入る。肺の血流量は、総血流量（Ｑ）から総血流量のうち肺を逸れて通過する割合（ｓ）を減じた流量に等しい。１呼吸における肺と肺血流との間のガスの流動速度（ＶＢ［ｉ］）は、質量均衡により、肺血流量と、肺循環に入る混合静脈血のガス含有量（ＣＭＶ［ｉ］）と肺循環から離れる肺の終末毛細管血のガス含有量（Ｃｐ［ｉ］）との差の所産となる。
【０１６６】
任意の呼吸の開始時における肺の容量は、機能的残気量（ＦＲＣ）から求められる。これは前の呼気の終了時に肺内に残っているガスであり、前の呼吸の目標呼気終末分圧（ＰＥＴ［ｉ−１］Ｔ）に等しいガス分圧を含む。吸気の第１期間では、前の呼吸からの解剖学的死腔内のガス（ＶＤ）を肺胞腔に引き込む。この容量におけるガス分圧は、前の呼吸の目標呼気終末分圧に等しい。それに続いて、制御可能なガス分圧（ＰＩ［ｉ］）を持つ制御されたガス混合物のある量（ＶＧ１）が吸入される。各呼吸で肺胞内に吸入される制御されたガス混合物の平均量（ＶＧ１）は、１呼吸の期間（ＴＢ）にわたって順次ガス送出回路（ＳＧＤＣ）に供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）によって求められる。１回換気量（ＶＴ）の不足分は中性ガスの量（ＶＧ２）から構成される。前の呼気を中性ガスとして供給する順次ガス送出回路が使用されている場合は、この中性ガスは前の呼吸の目標呼気終末分圧に等しいガス分圧を含む。
【０１６７】
＜図５−装置＞
【０１６８】
図５に示すとおり、本発明の装置の一実施形態によれば、前記装置はガス混合機（ＧＢ）、Ｈｉ−ＯＸＳＲ順次ガス送出回路（ＳＧＤＣ）、ガス分析器（ＧＡ）、圧力変換器（ＰＴ）、コンピュータ（ＣＰＵ）、入力装置（ＩＤ）、ディスプレイ（ＤＸ）からなる。ガス混合機は、３つの原料ガス（ＳＧ１，  ＳＧ２，  ＳＧ３）の精密な混合物を前記回路に送出できる急速流量制御器を３台備える。前記ガスは、ガス混合機の出口を順次ガス送出回路の入り口につなぐガス送出チューブを通じて前記回路に送られる。ガス分析器は呼吸の始まりから終わりまで気道でガス分圧の測定を行う。前記分析器は、被験体の気道の近位でサンプリング用カテーテルを介して分析用にガスを採取する。被験体の気道からガスを引き出しガス分析器に通すために小さなポンプを使用する。圧力変換器は、呼吸期間（ＴＢ）の測定と呼気終末の検出のために使用し、同じくサンプリング用カテーテルを介して被験体の気道に接続される。前記ガス分析器と圧力変換器は、アナログ又はデジタル電気信号を通じてコンピュータと通信する。前記コンピュータは呼気終末の標的化アルゴリズムのソフトウェア実装を実行し、アナログ又はデジタル電気信号を通じて混合機に対し必要な混合物を要求する。オペレータが入力装置を介してコンピュータに目標呼気終末値と被験体のパラメータを入力する。ディスプレイには呼気終末ガスの測定値と目標値が表示される。
【０１６９】
＜図６−チューニング＞
【０１７０】
ガスＸ（酸素と二酸化炭素）を例に図６に示すとおり、ＦＩＸの計算のための入力を表すパラメータは、任意のシーケンス中の呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｍ）と呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｍ）の測定値が、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）をより正確に反映するようにチューニングすることができる。システムパラメータをチューニングするには、標準化されたチューニングシーケンスを実行して測定値を目標値と比較する。標準化されたチューニングシーケンスにおける呼気終末分圧の測定値と目標値の差を使用して、いくつかの生理学的パラメータの推定値を精密化できる。
【０１７１】
チューニングシーケンスは任意選択的にシーケンスの全体を通して目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）を呼気終末酸素分圧のベースライン（ＰＥＴＯ２０Ｍ）から５ｍｍＨｇ上に設定し、シーケンスの３０回目の呼吸（ｉ＝３０）において、呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）を呼気終末二酸化炭素分圧のベースライン（ＰＥＴＣＯ２０Ｍ）の５ｍｍＨｇ上から呼気終末二酸化炭素分圧のベースラインの１０ｍｍＨｇ上まで、５ｍｍＨｇの段階変化を実行する。
【０１７２】
＜質量平衡方程式の実施形態：＞
【０１７３】
【数２】
2015521059.tif 000004
【０１７４】
略字と用語は図７に示す。
【０１７５】
＜生理学的入力＞
【０１７６】
本セクションでは、予測的な呼気終末のターゲットシーケンスを実行するために必要なすべての生理学的入力の測定値又は推定値を入手する方法を説明する。
【０１７７】
＜被験者の体重、身長、年齢及び性別：＞
【０１７８】
被験者の体重（Ｗ）、身長（Ｈ）、年齢（Ａ）及び性別（Ｇ）は被験者へのインタビュー、家族とのインタビュー、同席の医者又は診療記録から入手できる。体重と身長は測定してもよい。
【０１７９】
＜重炭酸塩：＞
【０１８０】
重炭酸塩濃度（［ＨＣＯ３］）は血中ガスの測定結果から入手できる。血中ガス測定が無効又は不可能な場合は正常域の中央値、２４ｍｍｏｌ／Ｌ（９；１０）として推測してもよい。
【０１８１】
＜温度：＞
【０１８２】
体温（Ｔ）は最近の侵襲的又は非侵襲的検査から入手できる。測定値が無効又は不可能な場合は正常域の中央値、３７℃（１１；１２）として推測してもよい。
【０１８３】
＜ヘモグロビン濃度：＞
【０１８４】
ヘモグロビン濃度（Ｈｂ）は血中ガスの測定結果から入手できる。血中ガスの測定が無効又は不可能な場合は被験者の性別（Ｇ）の正常域の中央値として推測してもよい。
【０１８５】
男性は１５  ｇ／ｄＬ
女性は１３  ｇ／ｄＬ  （１０；１３）
【０１８６】
＜シャント率：＞
【０１８７】
肺内シャント率（ｓ）は様々な侵襲的又は非侵襲的技術（１４−１７）を使用して測定できる。測定が無効又は不可能な場合は、正常域の中央値０．０５（１８；１９）とし推測してもよい。
【０１８８】
＜心拍出量：＞
【０１８９】
心拍出量（Ｑ）は様々な侵襲的又は非侵襲的技術（２０−２３）を使用して測定できる。測定が無効又は不可能な場合は、次の関係に従って被験体の体重から推測してもよい。
【数３】
2015521059.tif 000005
【０１９０】
＜呼吸期間：＞
【０１９１】
呼吸期間（ＴＢ）は、被験体の気道の近位の圧力変換器（ＰＴ）又は流量変換器（ＦＴ）を使用して測定できる。別の方法として、メトロノーム又は他のプロンプターを使用して被験体に所定の速さで呼吸するように指導してもよい。被験体が人工呼吸器を装着している場合、このパラメータは人工呼吸器の設定又は人工呼吸器のオペレータから求めることができる。
【０１９２】
＜再循環時間：＞
【０１９３】
再循環が生じるまでの呼吸回数（ｎＲ）は、様々な侵襲的又は非侵襲的技術を使用して測定できる。測定が無効又は不可能な場合は、次の関係に従って呼吸期間（ＴＢ）と平均再循環時間（０．３分）（２８）から推測してもよい。
【数４】
2015521059.tif 000006
【０１９４】
＜代謝によるＯ２消費量：＞
【０１９５】
代謝による総酸素消費量（ＶＯ２）はメタボリックカートを使用して測定できる。測定が無効又は不可能な場合は、次の関係に従って被験体の体重（Ｗ）、身長（Ｈ）、年齢（Ａ）及び性別（Ｇ）から推測してもよい。
【数５】
2015521059.tif 000007
【０１９６】
＜代謝によるＣＯ２産出量：＞
【０１９７】
代謝による総二酸化炭素産出量（ＶＣＯ２）はメタボリックカートを使用して測定できる。測定が無効又は不可能な場合は、次の関係に従って、代謝による総酸素消費量（ＶＯ２）と、平均呼吸交換比（０．８ｍｌ  ＣＯ２／ｍｌ  Ｏ２）（３０）から推測してもよい。
【数６】
2015521059.tif 000008
【０１９８】
＜機能的残気量：＞
【０１９９】
機能的残気量（ＦＲＣ）は様々な呼吸操作（３１）を使用して測定できる。測定が無効又は不可能な場合は、次の関係に従って被験体の身長（Ｈ）、年齢（Ａ）及び性別（Ｇ）から推測できる。
【数７】
2015521059.tif 000009
【０２００】
＜解剖学的死腔：＞
【０２０１】
解剖学的死腔（ＶＤ）は様々な呼吸操作（３３−３５）を使用して測定できる。測定が無効又は不可能な場合は、次の関係に従って被験体の体重（Ｗ）と性別（Ｇ）から推測できる。
【数８】
2015521059.tif 000010
【数９】
2015521059.tif 000011
【０２０２】
＜順次ガス送出回路（ＳＧＤＣ）使用時の、吸入用に供給される制御されたガス混合物の流量＞
【０２０３】
順次ガス送出回路（ＳＧＤＣ）を使用する場合は、各呼吸で吸入される中性ガスの量（ＶＧ２）が解剖学的死腔（ＶＤ）よりも大きく又はそれと等しくなるように、供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）を設定すべきである。各呼吸において十分な量の中性ガスが吸入されていることが観測されるまで、被験体に自身の換気量を増やすように指導する、及び／又は制御されたガス混合物の供給を減らしてもよい。
【０２０４】
＜１回換気量：＞
【０２０５】
１回換気量（ＶＴ）は被験体の気道の近位の流量変換器（ＦＴ）を使用して測定できる。順次ガス送出回路（ＳＧＤＣ）使用時に、自発呼吸下の被験体において測定が無効又は不可能な場合は、次の経験的関係に従って、吸入用に供給される制御されたガス混合物（Ｇ１）の流量（ＦＧ１）と、呼吸期間（ＴＢ）と、解剖学的死腔（ＶＤ）とから推測できる。
【数１０】
2015521059.tif 000012
【０２０６】
別の方法として、累積吸入量を測定して規定量を吸入したら吸気の中止を被験体に促すプロンプターを使用して、規定量を呼吸するように被験体を指導又は訓練してもよい。人工呼吸器を装着した被験体の場合、このパラメータは人工呼吸器の設定又は人工呼吸器のオペレータから決定してもよい。
【０２０７】
＜ターゲットシーケンスの入力＞
【０２０８】
シーケンスの各呼吸（ｉ）それぞれの目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）から構成されるｎ回の呼吸のターゲットシーケンスを、オペレータが入力する。
【０２０９】
＜目標呼気終末分圧を誘導するための吸気ガス組成の計算＞
【０２１０】
目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）のシーケンスを誘導するのに必要な、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）は、シーケンスの各呼吸（ｉ，ｉ＝１．．ｎ）に対してセクション６−１５で説明するステップを実行することにより計算できる。
【０２１１】
＜肺の終末毛細管血のＯ２分圧とＣＯ２分圧の計算＞
【０２１２】
順次再呼吸の使用時（２；３７；３８）、肺の終末毛細管血の酸素分圧（ＰＰＯ２［ｉ］）は目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と等しく、肺の終末毛細管血の二酸化炭素分圧（ＰＰＣＯ２［ｉ］）は目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）と等しいと想定する（３９）。
【数１１】
2015521059.tif 000013
【０２１３】
血中ガス分圧を呼気終末分圧から導く公式は他にも様々なものが提案されている。例えば（４０；４１）を参照してほしい。これらの関係はいずれも上記の等式の代わりに使用できる。
【０２１４】
＜肺の終末毛細管血のｐＨの計算＞
【０２１５】
肺の終末毛細管血のｐＨ（ｐＨ［ｉ］）は、血中重炭酸塩濃度（［ＨＣＯ３］）、血液の二酸化炭素分圧（ＰＰＣＯ２［ｉ］）及び血液に対する二酸化炭素の溶解度（０．０３  ｍｍｏｌ／Ｌ／ｍｍＨｇ）を使用して、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ方程式から計算できる（９）。
【数１２】
2015521059.tif 000014
【０２１６】
＜肺の終末毛細管血の酸素飽和度の計算＞
【０２１７】
肺の終末毛細管血の酸素飽和度（ＳｐＯ２［ｉ］）は、体温（Ｔ）、血液ｐＨ（ｐＨ［ｉ］）、血液の二酸化炭素分圧（ＰＰＣＯ２［ｉ］）及び酸素分圧（ＰＰＯ２［ｉ］）を使用して、実験式から計算できる。（４２）
【数１３】
2015521059.tif 000015
【０２１８】
＜肺の終末毛細管血のＯ２含有量の計算＞
【０２１９】
肺の終末毛細管の酸素含有量（ＣＰＯ２［ｉ］）は、血中酸素飽和度（ＳρＯ２［ｉ］）、血液のヘモグロビン濃度（Ｈｂ）、ヘモグロビンの酸素運搬能力（１．３６  ｍｌ／ｇ）及び血液に対する酸素の溶解度（０．００３  ｍｌ／ｄＬ／ｍｍＨｇ）から計算できる（４３）。
【数１４】
2015521059.tif 000016
【０２２０】
これに代わるｐＨ、酸素飽和度及び酸素含有量の導出については（４４）で詳しく説明している。
【０２２１】
＜肺の終末毛細管血の二酸化炭素含有量の計算＞
【０２２２】
肺の終末毛細管の二酸化炭素含有量（ＣＰＣＯ２［ｉ］）は、血液のヘモグロビン濃度（Ｈｂ）、血中酸素飽和度（ＳρＯ２［ｉ］）、血液ｐＨ（ｐＨ［ｉ］）及び血液の二酸化炭素分圧（ＰＰＣＯ２［ｉ］）から計算できる（４５）。
【数１５】
2015521059.tif 000017
【０２２３】
これに代わる二酸化炭素含有量の計算については（４６−４８）も参照すること。
【０２２４】
＜動脈血の酸素含有量及び二酸化炭素含有量＞
【０２２５】
動脈血は肺の終末毛細管血と、肺を通らなかった血液とが混じり合ったものである。肺を通らない心拍出量（Ｑ）の割合は肺内シャント率（ｓ）から求めることができる。
【０２２６】
動脈血の酸素含有量（ＣａＯ２［ｉ］）は、肺の終末毛細管血の酸素含有量（ＣｐＯ２［ｉ］）と混合静脈循環から直接シャントされた血液の酸素含有量（ＣＭＶＯ２［ｉ］）との加重平均である。
【数１６】
2015521059.tif 000018
【０２２７】
動脈血の二酸化炭素含有量（ＣａＣＯ２［ｉ］）は、肺の終末毛細管血の二酸化炭素含有量（ＣｐＣＯ２［ｉ］）と混合静脈循環から直接シャントされた血液の二酸化炭素含有量（ＣＭＶＣＯ２［ｉ］）との加重平均である。
【数１７】
2015521059.tif 000019
【０２２８】
＜混合静脈血の酸素含有量の計算＞
【０２２９】
静脈循環に戻る前に、動脈血は組織の毛細血管床を通過し、そこで酸素の消費と交換が行われる。この仕組みは、各コンパートメント（ｊ）が１つの組織又は組織の集まりを表すコンパートメント・システムとしてモデリングできる。各コンパートメントに酸素の貯蔵容量（ｄＯ２ｊ）が割り当てられる。また各コンパートメントは酸素の総代謝消費量（ＶＯ２）の割合（ｖｏ２ｊ）を担い、総心拍出量（Ｑ）の割合（ｑｊ）を受け入れるものとしてモデリングされる。コンパートメントを離れる静脈血の酸素含有量（ＣＶＯ２ｊ［ｉ］）は、コンパートメントの酸素含有量に等しい。コンパートメント数がｎＯ２の酸素モデルを想定すると、各コンパートメントを離れる静脈血の酸素含有量は、前の呼吸中のコンパートメントの酸素含有量（ＣｖＯ２ｊ［ｉ−ｌ］）、コンパートメントのパラメータ及び呼吸期間（ＴＢ）から計算できる。
【数１８】
2015521059.tif 000020
【０２３０】
コンパートメント数が１のモデル（ｎ０２＝１）の値を以下に示す。このモデルは、被験体の体重（Ｗ）に比例する酸素貯蔵容量（ｄＯ２ｋ）を持つコンパートメント１つを想定している（４９）。
【表１】
2015521059.tif 000021
【０２３１】
組織を離れる混合静脈血の二酸化炭素含有量（ＣＭＶ（Ｔ）Ｏ２［ｉ］）は、各コンパートメントを離れる酸素含有量（ＣＶＯ２ｊ［ｉ］）の合計を各コンパートメントが受け入れた心拍出量の割合（ｑｊ）で重み付けしたものである。
【数１９】
2015521059.tif 000022
【０２３２】
あるいは、体の組織の酸素貯蔵容量は小さいため、組織を離れる混合静脈血の酸素含有量（ＣＭＶ（Ｔ）Ｏ２［ｉ］）は、組織への酸素の動脈流入量（Ｑ・ＣａＯ２ｊ［ｉ］）から、心拍出量（Ｑ）全体に分布する組織の酸素の総代謝消費量（ＶＯ２）を減じたのと等しいと想定できる。
【数２０】
2015521059.tif 000023
【０２３３】
肺循環に入る混合静脈血の酸素含有量（ＣＭＶＯ２［ｉ］）は、再循環時間分遅れて組織を離れる混合静脈血の酸素含有量（ＣＭＶ（Ｔ）Ｏ２［ｉ−ｎＲ］）と等しい。
【数２１】
2015521059.tif 000024
【０２３４】
その他の酸素モデルのパラメータは（４９；５０）で提供している。
【０２３５】
＜混合静脈血の二酸化炭素含有量の計算＞
【０２３６】
静脈循環に戻る前に、動脈血は組織の毛細血管床を通過し、そこで二酸化炭素の産出と交換が行われる。この仕組みは、各コンパートメント（ｋ）が１つの組織又は組織の集まりを表すコンパートメント・システムとしてモデリングできる。各コンパートメントに二酸化炭素の貯蔵容量（ｄＣＯ２ｋ）が割り当てられる。また各コンパートメントは二酸化炭素の総代謝産出量（ＶＣＯ２）の割合（ｖｃｏ２ｋ）を担い、総心拍出量（Ｑ）の割合（ｑｋ）を受け入れるものとしてモデリングされる。コンパートメントを離れる静脈血の二酸化炭素含有量（ＣＶＣＯ２ｋ［ｉ］）は、コンパートメントの二酸化炭素含有量に等しい。コンパートメントの数がｎＣＯ２の二酸化炭素モデルを想定すると、各コンパートメントを離れる静脈血の二酸化炭素含有量は、前の呼吸中のコンパートメントの二酸化炭素含有量（ＣｖＣＯ２ｊ［ｉ−ｌ］）、コンパートメントのパラメータ及び呼吸期間（ＴＢ）から計算できる。
【数２２】
2015521059.tif 000025
【０２３７】
コンパートメント数が５のモデル（ｎＣＯ２＝５）の値を以下に示す（５１）。このモデルは、各コンパートメントが被験体の体重（Ｗ）に比例する二酸化炭素貯蔵容量（ｄＣＯ２ｋ）を持つことを想定している。
【表２】
2015521059.tif 000026
【０２３８】
コンパートメント数が１のモデル（ｎＣＯ２＝１）の値を以下に示す。このモデルは、被験体の体重（Ｗ）に比例する二酸化炭素貯蔵容量（ｄＣＯ２ｋ）を持つコンパートメント１つを想定している。１コンパートメントの貯蔵容量は、マルチ・コンパートメント・モデルの各コンパートメントの貯蔵容量を、各コンパートメントに割り当てられた心拍出量の割合で重み付けしたものの平均として計算される。
【表３】
2015521059.tif 000027
【０２３９】
組織を離れる混合静脈血の二酸化炭素含有量（ＣＭＶ（Ｔ）ＣＯ２［ｉ］）は、各コンパートメントを離れる二酸化炭素含有量（ＣＶＣＯ２ｋ［ｉ］）の合計をコンパートメントが受け入れた心拍出量の割合（ｑｋ）で重み付けしたものである。
【数２３】
2015521059.tif 000028
【０２４０】
肺循環に入る混合静脈血の二酸化炭素含有量（ＣＭＶＣＯ２［ｉ］）は、再循環時間分遅れて組織を離れる混合静脈血の二酸化炭素含有量（ＣＭＶ（Ｔ）ＣＯ２［ｉ−ｎＲ］）と等しい。
【数２４】
2015521059.tif 000029
【０２４１】
その他の二酸化炭素モデルのパラメータは（４９；５２）で提供している。
【０２４２】
＜順次ガス送出回路がない場合の、送出するＰＩＯ２とＰＩＣＯ２の計算＞
【０２４３】
１吸気ごとにガスの１回換気量（ＶＴ）が肺胞内に吸入される。被験体が順次ガス送出回路に接続されていない場合、ガスは次の順序で吸入される。ａ）解剖学的死腔（ＶＤ）内のガスが、前の呼吸の目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）と等しい酸素分圧及び前の呼吸の目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）と等しい二酸化炭素分圧で再吸入される、ｂ）酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）及び二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）が制御可能な、ある量の制御されたガス混合物（ＶＧ１）。吸入されたこのガスは、酸素分圧と二酸化炭素分圧が前の呼吸の目標呼気終末分圧と等しい機能的残気量（ＦＲＣ）内のガスと混ざり合う。
【０２４４】
ある量の酸素が肺胞腔と肺循環との間で移動する（ＶＢＯ２［ｉ］）。肺胞腔と肺循環との間を移動する酸素の流量は、心拍出量（Ｑ）から肺内シャント率（ｓ）を減じたものと、肺循環に入る混合静脈血酸素含有量（ＣＭＶＯ２［ｉ］）と肺循環を出る肺の終末毛細管血酸素含有量（ＣｐＯ２［ｉ］）との差の結果によって決まる。この移動は呼吸期間（ＴＢ）の始まりから終わりにわたって起こる。
【数２５】
2015521059.tif 000030
【０２４５】
ある量の二酸化炭素が肺胞腔と肺循環との間で移動する（ＶＢＣＯ２［ｉ］）。肺胞腔と肺循環との間を移動する二酸化炭素の流量は、心拍出量（Ｑ）から肺内シャント率（ｓ）を減じたものと、肺循環に入る混合静脈血二酸化炭素含有量（ＣＭＶＣＯ２［ｉ］）と肺循環を出る肺の終末毛細管血二酸化炭素含有量（ＣｐＣＯ２［ｉ］）との差の結果によって決まる。この移動は呼吸期間（ＴＢ）の始まりから終わりにわたって起こる。
【数２６】
2015521059.tif 000031
【０２４６】
各呼吸において肺胞に吸入される制御されたガス混合物（ＶＧ１）の平均量は、１回換気量（ＶＴ）から解剖学的死腔（ＶＤ）を減じて求められる。
【数２７】
2015521059.tif 000032
【０２４７】
呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）は、単純に肺胞腔内の総酸素量を肺胞腔の総容量で除したものである。呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）は、単純に肺胞腔内の総二酸化炭素量を肺胞腔の総容量で除したものである。
【数２８】
2015521059.tif 000033
【０２４８】
これらの体積及び分圧はいずれも未知である、又は推測できないため、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）を設定して目標呼気終末分圧を誘導できる。
【０２４９】
中には、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）又は目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）に寄与する項（上記式の分子の括弧付きの項）のいくつかは無視してよい場合がある。例えば、ほとんどのケースで、解剖学的死腔（ＶＤ）から再吸入される酸素又は二酸化炭素は、目標呼気終末分圧に寄与する他の酸素量又は二酸化炭素量と比べて少量である。制御されたガス混合物の酸素又は二酸化炭素の量が非常に多い場合、例えば目標呼気終末分圧を大幅に増加させようとする場合、循環から肺内に移動する酸素又は二酸化炭素は比較的少なく無視できる。質量平衡方程式の任意の項を無視することにより、誘導される呼気終末のガス分圧の精度と引き換えに、計算の複雑さが軽減される。
【０２５０】
制御されたガス混合物の酸素分圧及び制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧について上記式を再調整し、簡素化及び項のグループ化をすると：
【数２９】
2015521059.tif 000034
【０２５１】
これらの式を使うと、前の呼吸の目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ−１］Ｔ）、前の呼吸の目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）、機能的残気量（ＦＲＣ）、解剖学的死腔（ＶＤ）、１回換気量（ＶＴ）、呼吸期間（ＴＢ）、心拍出量（Ｑ）、肺内シャント率（ｓ）、肺循環に入る混合静脈血酸素含有量（ＣＭＶＯ２［ｉ］）、肺循環に入る混合静脈血二酸化炭素含有量（ＣＭＶＣＯ２［ｉ］）、肺の終末毛細管血酸素含有量（ＣｐＯ２［ｉ］）及び肺の終末毛細管血二酸化炭素含有量（ＣｐＣＯ２［ｉ］）が未知、又は計算、推測、測定、予測ができない場合に、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）を誘導するのに必要な、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）を計算できる。
【０２５２】
目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）を誘導するのに必要な、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）は、１回換気量（ＶＴ）、解剖学的死腔（ＶＤ）及び機能的残気量（ＦＲＣ）に大きく依存することが分かる。
【０２５３】
実際には多くの場合、予め決められた呼吸数又は時間の間、呼気終末のガス分圧を安定に保つことが有用である。これは特殊なケースで、ある呼吸においてあるガスの目標呼気終末分圧が前の呼吸における同ガスの目標呼気終末分圧に等しくなるようにガスの目標呼気終末分圧を誘導する。
【数３０】
2015521059.tif 000035
【０２５４】
ここで、制御されたガス混合物の組成を計算するための上記一般方程式は以下に誘導される。
【数３１】
2015521059.tif 000036
【０２５５】
これらの式はまだ被験体の多数の換気又は肺のパラメータ、すなわち１回換気量（ＶＴ）、機能的残気量（ＦＲＣ）、呼吸期間（ＴＢ）及び解剖学的死腔（ＶＤ）の推測、測定、決定を必要とすることが分かる。従って、順次再呼吸がない場合、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）を誘導するのに必要な、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）は、被験体の換気及び肺のパラメータに大きく依存する。しかしこれらのいくつかのパラメータ、すなわち機能的残気量（ＦＲＣ）と解剖学的死腔（ＶＤ）は、ターゲットシーケンスの実行前に測定又は推測でき、実験中に変化しないと合理的に仮定できる。他のパラメータ、すなわち１回換気量（ＶＴ）と呼吸期間（ＴＢ）は、通常は変動が大きいが、人工呼吸器が装着された被験体においては非常に制御性がよく安定している。
【０２５６】
そのため、この方法は任意選択的であり、シンプルなアプローチが好ましい場合及び被験体の換気が合理的に制御可能又は予測可能な場合は特に選択が自由である。
【０２５７】
制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）の計算に必要な量及び分圧は、温度差又は肺との間の水蒸気の有無、及び測定、推測、送出が行われる環境によって、補正を要する可能性があることは認識されるはずである。適用される補正は、これらの量及び分圧の測定、推測、送出が行われる環境に依存する。すべての量及び分圧は、体温及び飽和圧力下の状態に補正されるべきである。当業者はこれらの補正には慣れているであろう。
【０２５８】
当業者はまた、分圧と分画濃度の等価性を理解するであろう。分圧として表されている項はいずれも分画濃度に変換でき、その逆も然りである。例えば、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）は、制御されたガス混合物の酸素の分画濃度（ＦＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素の分画濃度（ＦＩＣＯ２［ｉ］）に変換できる。
【数３２】
2015521059.tif 000037
【数３３】
2015521059.tif 000038
【０２５９】
＜順次ガス送出回路に送出するＰＩＯ２とＰＩＣＯ２の計算＞
【０２６０】
１吸気ごとにガスの１回換気量（ＶＴ）が肺胞内に吸入される。前の呼気を後に中性ガス（例えばＨｉ−ＯＸＳＲ）として吸入するためにレザーバに集める順次ガス送出回路（ＳＧＤＣ）に被験体が接続されている場合、ガスは次の順序で吸入される。ａ）解剖学的死腔（ＶＤ）内のガスが、前の呼吸の目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）と等しい酸素分圧及び前の呼吸の目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣ０２［ｉ−ｌ］Ｔ）と等しい二酸化炭素分圧で再吸入される、ｂ）酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）及び二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）が制御可能な、ある量の制御されたガス混合物（ＶＧ１）、ｃ）酸素分圧及び二酸化炭素分圧が前の呼吸の目標呼気終末分圧と等しい、ある量の中性ガス（ＶＧ２）。吸入されたこのガスは、酸素分圧と二酸化炭素分圧が前の呼吸の目標呼気終末分圧と等しい機能的残気量（ＦＲＣ）のガスと混ざり合う。
【０２６１】
酸素のある量が肺胞腔と肺循環との間で移動する（ＶＢＯ２［ｉ］）。肺胞腔と肺循環との間を移動する酸素の量は、心拍出量（Ｑ）から肺内シャント率（ｓ）を減じたものと、肺循環に入る混合静脈血酸素含有量（ＣＭＶＯ２［ｉ］）と肺循環を出る肺の終末毛細管血酸素含有量（ＣｐＯ２［ｉ］）との差の結果によって決まる。この移動は呼吸期間（ＴＢ）の始まりから終わりにわたって起こる。
【数３４】
2015521059.tif 000039
【０２６２】
二酸化炭素のある量が肺胞腔と肺循環との間で移動する（ＶＢＣＯ２［ｉ］）。肺胞腔と肺循環との間を移動する二酸化炭素の量は、心拍出量（Ｑ）から肺内シャント率（ｓ）を減じたものと、肺循環に入る混合静脈血二酸化炭素含有量（ＣＭＶＣＯ２［ｉ］）と肺循環を出る肺の終末毛細管血二酸化炭素含有量（ＣｐＣＯ２［ｉ］）との差の結果によって決まる。この移動は呼吸期間（ＴＢ）の始まりから終わりにわたって起こる。
【数３５】
2015521059.tif 000040
【０２６３】
中性ガスが少なくとも被験体の解剖学的死腔（ＶＤ）を満たすと想定すると、各呼吸において肺胞内に吸入される制御されたガス混合物（ＶＧ１）の平均量は、１呼吸期間（ＴＢ）の始まりから終わりにわたって吸入用に供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）によって、求められる。
【数３６】
2015521059.tif 000041
【０２６４】
各呼吸において肺胞に吸入される中性ガスの平均量は、１回換気量（ＶＴ）から制御されたガス混合物の吸入量（ＶＧ１）及び解剖学的死腔（ＶＤ）に残留するガス量を減じて求められる。
【数３７】
2015521059.tif 000042
【０２６５】
呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）は、単純に肺胞腔内の総酸素量を肺胞腔の総容量で除したものである。呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）は、単純に肺胞腔内の総二酸化炭素量を肺胞腔の総容量で除したものである。
【数３８】
2015521059.tif 000043
【数３９】
2015521059.tif 000044
【０２６６】
これらの量及び分圧はいずれも未知である、又は推測できないため、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）を設定して目標呼気終末分圧を誘導することができる。
【０２６７】
中には、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）又は目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）に寄与する項（上記式の分子の括弧付きの項）のいくつかは無視してよい場合がある。例えば、ほとんどのケースで、解剖学的死腔（ＶＤ）から再吸入される酸素又は二酸化炭素は、目標呼気終末分圧に寄与する他の酸素量又は二酸化炭素量と比べて少量である。制御されたガス混合物の酸素又は二酸化炭素の量が非常に多い場合、例えば目標呼気終末分圧を大幅に増加させようとする場合、循環から肺内に移動する酸素又は二酸化炭素は比較的少なく無視できる。質量平衡方程式の任意の項を無視することにより、誘導される呼気終末のガス分圧の精度と引き換えに、計算の複雑さが軽減される。
【０２６８】
制御されたガス混合物の酸素分圧及び制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧について上記式を再調整し、簡素化、項のグループ化をすると：
【数４０】
2015521059.tif 000045
【０２６９】
上記の式を使うと、前の呼吸の目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ−１］Ｔ）、前の呼吸の目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）、機能的残気量（ＦＲＣ）、１回換気量（ＶＴ）、吸入用に供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）、呼吸期間（ＴＢ）、心拍出量（Ｑ）、肺内シャント率（ｓ）、再循環時間（ｎＲ）、肺循環に入る混合静脈血酸素含有量（ＣＭＶＯ２［ｉ］）、肺循環に入る混合静脈血二酸化炭素含有量（ＣＭＶＣＯ２［ｉ］）、肺の終末毛細管血酸素含有量（ＣｐＯ２［ｉ］）及び肺の終末毛細管血二酸化炭素含有量（ＣｐＣＯ２［ｉ］）が未知である、又は計算、推測、測定、予測ができない場合に、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）を誘導するのに必要な、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）を計算できる。
【０２７０】
この順次再呼吸方式が使用されている場合、解剖学的死腔（ＶＤ）は上記式の要素に入らず、呼気終末の目標設定はその測定値又は推定値から独立して行われることが分かる。また１回換気量（ＶＴ）は、機能的残気量（ＦＲＣ）との和でしか表されないことも分かる。１回換気量は一般的に機能的残気量（ＦＲＣ）と比較して小さいため（ＶＴ≦０．１・ＦＲＣ）、１回換気量の測定値又は推定値の誤差は、ガスの呼気終末分圧を誘導する上でほとんど影響がない。実際のところ、上記式から１回換気量の項を完全に除外しても、結果にはほとんど影響しない。
【０２７１】
実際には多くの場合、予め決められた呼吸数又は時間の間、呼気終末のガス分圧を安定に保つことが有用である。これは特殊なケースで、ある呼吸においてあるガスの目標呼気終末分圧が前の呼吸における同ガスの目標呼気終末分圧に等しくなるようにガスの目標呼気終末分圧を誘導する。
【数４１】
2015521059.tif 000046
【０２７２】
ここで、制御されたガス混合物の組成を計算するための上記一般方程式は以下に誘導される。
【数４２】
2015521059.tif 000047
【０２７３】
これらの式では、被験体の換気又は肺のパラメータ、すなわち１回換気量（ＶＴ）、機能的残気量（ＦＲＣ）、呼吸期間（ＴＢ）及び解剖学的死腔（ＶＤ）のいずれをも推測、測定又は決定する必要がないことが分かる。
【０２７４】
被験体の換気パラメータに対する前記方程式の感度が低下又はなくなることにより、この方法は自発呼吸の被験体において実際に役立つようになる。しかし自発呼吸の被験体に限定されるものではなく、人工呼吸器を装着された被験体にも使用できる。
【０２７５】
当業者は、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）の計算に必要な量及び分圧は、温度差又は肺との間の水蒸気の有無、及び測定、推測、送出が行われる環境によって、補正を要する可能性があることを認識するはずである。適用される補正は、これらの量及び分圧の測定、推測、送出が行われる環境に依存する。すべての量及び分圧は、体温及び飽和圧力下の状態に補正されるべきである。当業者はこれらの補正には慣れているであろう。
【０２７６】
当業者はまた、分圧と分画濃度の等価性を理解するであろう。分圧として表されている項はいずれも分画濃度に変換でき、その逆も然りである。例えば、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）は、制御されたガス混合物の酸素の分画濃度（ＦＩＯ２［ｉ］）と制御されたガス混合物の二酸化炭素の分画濃度（ＦＩＣＯ２［ｉ］）に変換できる。
【数４３】
2015521059.tif 000048
【０２７７】
＜目標がロジスティックに実現可能であるかの判断＞
【０２７８】
実用上、ガス送出装置と順次ガス送出回路の多くの異なる実施例が使用できる。一般的に、以下が満たされれば、最新の呼吸の目標呼気終末分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ，ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）を誘導することがロジスティックに可能である。
【０２７９】
１）制御されたガス混合物における必要ガス分圧が物理的に実現可能である。
【数４４】
2015521059.tif 000049
２）ガス送出装置に、制御されたガス混合物を必要な組成、必要な流量で送出する能力がある。
【０２８０】
順次再呼吸がＨｉ−ＯｘＳＲ順次ガス送出回路とガス混合機を使用して実施されている場合：
【０２８１】
ｎＳＧ個の原料ガス（ＳＧ１・・ＳＧｎＧ）がブレンドされて、必要なガス混合物がＨｉ−ＯＸＳＲ順次ガス送出回路（ＳＧＤＣ）に供給されると想定する。各ガス（ｍ）は既知の分画濃度の酸素（ｆｏ２ｍ）と既知の分画濃度の二酸化炭素（ｆｃｏ２ｍ）を含む。制御されたガスの目標総流量（ＦＧ１）を、必要な酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と必要な二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）で供給するために必要な各ガスの流量（ＦＳＧｍ［ｉ］）を、次の一組の方程式を解くことで決定できる。
【数４５】
2015521059.tif 000050
【０２８２】
以下が満たされれば、最新の呼吸の目標呼気終末分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ，ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）がロジスティックに実現可能である。
【数４６】
2015521059.tif 000051
４）上記の方程式系に解が存在する、及び
【数４７】
2015521059.tif 000052
６）ガス混合機に、制御された混合物を必要な組成、必要な流量で供給する能力がある。
そのため、ｎＳＧ≧３が必須である。ｎＳＧ＝３が計算的に最適である。
ガスのセットの一例は：
【数４８】
2015521059.tif 000053
【０２８３】
酸素の最低濃度と二酸化炭素の最高濃度を設けてガスを使用すると、システムの安全性が高まる。この場合、ガスのセットの一例は：
【０２８４】
【数４９】
2015521059.tif 000054
【０２８５】
完全に酸素と二酸化炭素のみで構成されるのではない場合、原料ガスの不足分は任意のガス又はガスの組み合わせで構成でき、それは状況により異なる。原料ガスの不足分を構成するのは窒素である場合が最も多く、それは窒素が生理学的不活性だからである。
【０２８６】
＜ロジスティックに実行不可能な目標をロジスティックに実行可能にするためのパラメータの調整：＞
【０２８７】
ある呼吸において目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）を誘導することがロジスティックに実現不可能な場合がある。これは、目標呼気終末酸素分圧と目標呼気終末二酸化炭素分圧を誘導するのに必要な、制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）又は制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）が物理的に実現不可能であるか、又は制御されたガス混合物に必要な酸素分圧及び二酸化炭素分圧をもたらす原料ガス（ＳＧ１．．ＳＧｎＧ）のブレンドが存在しない場合に起こり得る。ある一式の目標値について、制御されたガス混合物の組成が物理的に実現不可能である場合は、組成が物理的に実現可能となるまで、目標値の変更及び／若しくは回路に供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）の変更、又は適用可能な場合は１回換気量（ＶＴ）の変更を行う。ある一式の目標値について、制御されたガス混合物の組成が物理的に実現可能ではあるが、どの原料ガスの組み合わせも必要な組成をもたらさない場合、目標値の変更及び／若しくは回路に供給される制御されたガス混合物の流量の変更、又は適用可能な場合は１回換気量（ＶＴ）の変更、及び／又は使用する原料ガスの変更を行う。
【０２８８】
ＰＩＯ２［ｉ］＜０の場合−目標呼気終末酸素分圧を誘導するために必要な制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）が物理的に実現不可能であるため、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）はロジスティックに実行不可能である。目標値の誘導をロジスティックに実現可能とするためには、目標呼気終末酸素分圧を上げればよい。あるいは、順次再呼吸を使用している場合は、回路に供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）を変更してもよい。順次再呼吸を使用していない場合は、１回換気量（ＶＴ）を変更してもよい。
【０２８９】
ＰＩＯ２［ｉ］＞ＰＢの場合−目標呼気終末酸素分圧を誘導するために必要な制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）が物理的に実現不可能であるため、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）はロジスティックに実行不可能である。目標値の誘導をロジスティックに実現可能とするためには、目標呼気終末酸素分圧を下げればよい。あるいは、順次再呼吸を使用している場合は、回路に供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）を変更してもよい。順次再呼吸を使用していない場合は、１回換気量（ＶＴ）を変更してもよい。
【０２９０】
ＰＩＣＯ２［ｉ］＜０の場合−目標呼気終末二酸化炭素分圧を誘導するために必要な制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）が物理的に実現不可能であるため、目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）はロジスティックに実行不可能である。目標値の誘導をロジスティックに実現可能とするためには、目標呼気終末二酸化炭素分圧を下げればよい。あるいは、順次再呼吸を使用している場合は、回路に供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）を変更してもよい。順次再呼吸を使用していない場合は、１回換気量（ＶＴ）を変更してもよい。
【０２９１】
ＰＩＣＯ２［ｉ］＞ＰＢの場合−目標呼気終末二酸化炭素分圧を誘導するために必要な、制御されたガス混合物の二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）が物理的に実現不可能であるため、目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）はロジスティックに実行不可能である。目標値の誘導をロジスティックに実現可能とするためには、目標呼気終末二酸化炭素分圧を下げればよい。あるいは、順次再呼吸を使用している場合は、回路に供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）を変更してもよい。順次再呼吸を使用していない場合は、１回換気量（ＶＴ）を変更してもよい。
【０２９２】
ＰＩＯ２［ｉ］＋ＰＩＣＯ２［ｉ］＞ＰＢの場合−目標呼気終末酸素分圧と二酸化炭素分圧を誘導するために必要な制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）の組み合わせが物理的に実現不可能であるため、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）の組み合わせはロジスティックに実行不可能である。両目標値の誘導をロジスティックに実現可能とするためには、目標呼気終末酸素分圧及び／又は目標呼気終末二酸化炭素分圧を下げればよい。あるいは、順次再呼吸を使用している場合は、回路に供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）を変更してもよい。順次再呼吸を使用していない場合は、１回換気量（ＶＴ）を変更してもよい。
【０２９３】
上記方程式系に解が存在しない場合、又は任意のｍについてＦＳＧｍ［ｉ］＜０の解が存在する場合、現在の原料ガス（ＳＧ１．．ＳＧｎＧ）をブレンドして制御されたガス混合物を精製することはできない。目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）を誘導するには、異なる原料ガスを使用する、又は所望の目標値を変更する必要がある。あるいは、両目標値の誘導に必要な制御されたガス混合物の酸素分圧（ＰＩＯ２［ｉ］）と二酸化炭素分圧（ＰＩＣＯ２［ｉ］）が現在の原料ガスで実現可能となるまで、回路に供給されるガス混合物の流量（ＦＧ１）を変更してもよい。
【０２９４】
多くの場合、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）の誘導をロジスティックに実現可能にするには、回路に供給される制御されたガス混合物の流量（ＦＧ１）を変更する。しかし、制御されたガス混合物が回路に供給される際の流量は、制御されたガス混合物の供給を被験体が各呼吸で絶えず排気し続けることができない流量を超えてまで上げてはならない。この最大流量は被験体によって異なる。しかし、回路に供給される制御されたガス混合物の流量は各呼吸同一である必要はない。従って、回路に供給される制御されたガス混合物の流量は、ほとんどの呼吸にとって基礎的となる値に設定し、基礎的な流量では目標呼気終末分圧の誘導がロジスティックに実現不可能な特定の呼吸においてのみ増加させてもよい。回路に供給される制御されたガス混合物の流量は、被験体が快適に、呼吸に必要以上の努力を要さずに、各呼吸において供給された制御されたガス混合物を排気できる流量であるべきである。回路に供給される制御されたガス混合物の最大流量は、被験体が継続的に、呼吸に最大限の努力をはらって、各呼吸において供給された制御されたガス混合物を排気できる流量であるべきである。回路に供給される制御されたガス混合物の流量を増加させた場合は、被験体に対しさらに呼吸の努力をするよう促すこともある。
【０２９５】
＜システムの初期化＞
【０２９６】
インデックス［０］がシーケンスの開始前のすべての呼吸の変数の値を示すとする（すべてのｉの値≦０）。システムを初期化するため、被験体は、酸素の呼気終末分圧（ＰＥＴＯ２Ｍ）が測定され、測定された二酸化炭素の呼気終末分圧（ＰＥＴＣ０２Ｍ）が安定するまで間断なく自由に呼吸する  ―  これらは酸素分圧のベースライン（ＰＥＴＯ２０Ｍ）と二酸化炭素分圧のベースライン（ＰＥＴＣＯ２０Ｍ）と見なされる。３回以上連続した呼吸において酸素の呼気終末分圧からの変化が±５ｍｍＨｇの未満であった場合、かつ二酸化炭素の呼気終末分圧からの変化が±２ｍｍＨｇの未満であった場合、測定された呼気終末分圧は安定していると考えられる。システム全体が呼気終末分圧のベースラインにおいて定常状態と平衡となったと仮定することにより、残りの変数が初期化される。
【０２９７】
＜呼気終末分圧がベースラインの測定値に等しいと仮定：＞
【数５０】
2015521059.tif 000055
【０２９８】
＜肺の終末毛細管血の分圧が呼気終末分圧に等しいと仮定：＞
【０２９９】
【数５１】
2015521059.tif 000056
【０３００】
＜定常状態であると仮定した血中酸素含有量を計算：＞
【０３０１】
＜肺の終末毛細管血の酸素飽和量：＞
【０３０２】
【数５２】
2015521059.tif 000057
【数５３】
2015521059.tif 000058
【０３０３】
＜肺の終末毛細管血の酸素含有量：＞
【０３０４】
【数５４】
2015521059.tif 000059
【０３０５】
＜混合静脈血酸素含有量：＞
【０３０６】
【数５５】
2015521059.tif 000060
【０３０７】
＜動脈血二酸化炭素含有量：＞
【０３０８】
【数５６】
2015521059.tif 000061
【０３０９】
＜モデルの各コンパートメントのＯ２含有量：＞
【０３１０】
【数５７】
2015521059.tif 000062
【０３１１】
＜定常状態であると仮定して血中二酸化炭素含有量を計算：＞
【０３１２】
＜肺の終末毛細管血の二酸化炭素含有量：＞
【０３１３】
【数５８】
2015521059.tif 000063
【数５９】
2015521059.tif 000064
【０３１４】
＜混合静脈血ＣＯ２含有量：＞
【０３１５】
【数６０】
2015521059.tif 000065
【０３１６】
＜動脈血ＣＯ２含有量：＞
【０３１７】
【数６１】
2015521059.tif 000066
【０３１８】
＜モデルの各コンパートメントのＣＯ２含有量：＞
【０３１９】
【数６２】
2015521059.tif 000067
【０３２０】
＜システムのチューニング＞
【０３２１】
システムのパラメータは、任意のシーケンスにおいて、測定された呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｍ）と測定された呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｍ）が、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）をより正確に反映するようにチューニングすることができる。システムのパラメータをチューニングするには、標準化されたチューニングシーケンスを実行して測定値を目標値と比較する。標準化されたチューニングシーケンスにおける呼気終末分圧の測定値と目標値の差を使用して、いくつかの生理学的パラメータの推定値を精密化できる。
【０３２２】
＜チューニングシーケンスの例：＞
【０３２３】
チューニングシーケンスは、シーケンスの全体を通して目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）を呼気終末酸素分圧のベースライン（ＰＥＴＯ２０Ｍ）から５ｍｍＨｇ上に設定し、シーケンスの３０回目の呼吸（ｉ＝３０）において、呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）を呼気終末二酸化炭素分圧のベースライン（ＰＥＴＣＯ２０Ｍ）の５ｍｍＨｇ上から呼気終末二酸化炭素分圧のベースラインの１０ｍｍＨｇ上まで、５ｍｍＨｇの段階変化を実行する。
【数６３】
2015521059.tif 000068
【０３２４】
機能的残気量（ＦＲＣ）の推定値は、３０回目の呼吸（ｉ＝３０）における呼気終末二酸化炭素分圧に誘導された実際の段階変化（ＰＥＴＣＯ２［３０］Ｍ−ＰＥＴＣＯ２［２９］Ｍ）と、目標とする段階変化（ＰＥＴＣＯ２［３０］Ｔ−ＰＥＴＣＯ２［２９］Ｔ＝５）との差の関数として精密化できる。
【数６４】
2015521059.tif 000069
【０３２５】
一般的に、補正係数（α）は５０〜５００ｍｌ／ｍｍＨｇの間の数値をとる。補正係数の値が低ければ、チューニングの反復がさらに求められ、機能的残気量（ＦＲＣ）の推定値がより正確になる。補正係数の値が高ければチューニングの反復回数は低減するが、パラメータの精密化された推定値が最適値の周囲を搖動する原因となり得る。
【０３２６】
酸素の総代謝消費量（Ｖ０２）の推定値は６０回目の呼吸（ｉ＝６０）における目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［６０］Ｔ）と測定呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［６０］Ｍ）との間の差の関数として精密化できる。
【数６５】
2015521059.tif 000070
【０３２７】
一般的に、補正係数（β）は５〜２００ｍｌ／ｍｉｎ／ｍｍＨｇの値をとる。補正係数の値が低ければ、チューニングの反復がさらに求められ、酸素の総代謝消費量（ＶＯ２）の推定値がより正確になる。補正係数の値が高ければチューニングの反復回数は低減するが、パラメータの精密化された推定値が最適値の周囲を搖動する原因となり得る。
【０３２８】
二酸化炭素の総代謝産出量（ＶＣ０２）の推定値は２９回目の呼吸（ｉ＝２９）における目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［２９］Ｔ）と測定呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣ０２［２９］Ｍ）との差の関数として精密化できる。
【数６６】
2015521059.tif 000071
【０３２９】
或いは、二酸化炭素の総代謝産出量（ＶＣ０２）の推定値は６０回目の呼吸（ｉ＝６０）における目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣ０２［６０］Ｔ）と測定呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［６０］Ｍ）との差の関数として精密化できる。
【数６７】
2015521059.tif 000072
【０３３０】
一般的に、補正係数（γ）は５〜２００ｍｌ／ｍｉｎ／ｍｍＨｇの値をとる。補正係数の値が低ければ、チューニングの反復がさらに求められ、二酸化炭素の総代謝産出量（ＶＣＯ２）の推定値がより正確になる。補正係数の値が高ければチューニングの反復回数は低減するが、パラメータの精密化された推定値が最適値の周囲を搖動する原因となり得る。
【０３３１】
＜チューニングシーケンスの一般的な必要条件＞
【０３３２】
ガスの目標呼気終末分圧が値を移行している呼吸においては、機能的残気量（ＦＲＣ）の推定値によって実際のガス呼気終末分圧に誘導される変化量の大きさが決まる。酸素の推定総代謝消費量（ＶＯ２）は、定常状態における誘導され／測定された酸素の呼気終末分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｍ）に影響を及ぼす。同様に、二酸化炭素の推定総代謝産出量は、定常状態における誘導され／測定された二酸化炭素の呼気終末分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｍ）に影響を及ぼす。
【０３３３】
従って、目標呼気終末酸素分圧がその直前の呼吸の目標呼気終末酸素分圧に等しくない呼吸（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ≠ＰＥＴＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）における、測定された呼気終末酸素分圧の変化量（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｍ−ＰＥＴＯ２［ｉ−ｌ］Ｍ）と目標とする呼気終末酸素分圧の変化量（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ−ＰＥＴＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）との差、あるいは目標呼気終末二酸化炭素分圧がその直前の呼吸の目標呼気終末二酸化炭素分圧に等しくない呼吸（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ≠ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）における、測定された呼気終末二酸化炭素分圧の変化量（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｍ−ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｍ）と目標とする呼気終末二酸化炭素分圧の変化量（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ−ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）との差は、機能的残気量（ＦＲＣ）の推定値の誤差を反映しているということになる。
【０３３４】
逆に、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と、目標呼気終末酸素分圧が長時間（２０回の呼吸）一定（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ＝ＰＥＴＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）であった期間の最後の数呼吸における測定呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｍ）との差は、酸素の総代謝消費量（ＶＯ２）の誤差を反映している。同じ呼気終末酸素分圧を目標とした２０回の呼吸の後には、呼気終末酸素分圧の測定値は、必ずしも目標呼気終末酸素分圧ではないにせよ、安定化しているもの（連続する３回の呼吸にわたり測定呼気終末分圧の変化量が±５ｍｍＨｇより少ない）と想定される。しかし仮に同じ呼気終末酸素分圧を目標とした２０回の呼吸の後も呼気終末酸素分圧の測定値が安定化しないならば、酸素の総代謝消費量をチューニングするために、同じ呼気終末酸素分圧を目標とし続ける時間をさらに延長すべきである。
【０３３５】
目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）と、目標呼気終末二酸化炭素分圧が長時間（２０回の呼吸）一定（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ＝ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）であった期間の最後の数呼吸における測定呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｍ）との差は、二酸化炭素の総代謝産出量（ＶＣＯ２）の誤差を反映している。同じ呼気終末二酸化炭素分圧を目標とした２０回の呼吸の後には、呼気終末二酸化炭素分圧の測定値は、必ずしも目標呼気終末二酸化炭素分圧ではないにせよ、安定化しているもの（連続する３回の呼吸にわたり測定呼気終末分圧の変化量が±２ｍｍＨｇより少ない）と想定される。しかし仮に同じ呼気終末二酸化炭素分圧を目標とした２０回の呼吸の後も呼気終末二酸化炭素分圧の測定値が安定化しないならば、二酸化炭素の総代謝産出量をチューニングするために、同じ呼気終末二酸化炭素分圧を目標とし続ける時間をさらに延長すべきである。
【０３３６】
上記チューニングシーケンスは、生理学的パラメータの推定値をチューニングするのに使用できるシーケンスの一例にすぎない。
【０３３７】
機能的残気量（ＦＲＣ）は、目標呼気終末酸素分圧がその直前の呼吸の目標呼気終末酸素分圧に等しくない呼吸（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ≠ＰＥＴＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）における、測定された呼気終末酸素分圧の変化量（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｍ−ＰＥＴＯ２［ｉ−ｌ］Ｍ）と目標とする呼気終末酸素分圧の変化量（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ−ＰＥＴＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）との差、あるいは目標呼気終末二酸化炭素分圧がその直前の呼吸の目標呼気終末二酸化炭素分圧に等しくない呼吸（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ≠ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）における、測定された呼気終末二酸化炭素分圧の変化量（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｍ−ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｍ）と目標とする呼気終末二酸化炭素分圧の変化量（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ−ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）との差を観察することによってチューニングできる。従って、呼気終末酸素分圧の変化又は呼気終末二酸化炭素分圧の変化を誘導することを目標とするいずれのシーケンスも機能的残気量の推定値のチューニングに使用できる。
【０３３８】
酸素の総代謝消費量（ＶＯ２）は、目標呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ）と、目標呼気終末酸素分圧が長時間（２０回の呼吸）一定（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｔ＝ＰＥＴＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）であった期間の最後の数呼吸における測定呼気終末酸素分圧（ＰＥＴＯ２［ｉ］Ｍ）との差を観察することによってチューニングできる。同じ呼気終末酸素分圧を目標とした２０回の呼吸の後には、呼気終末酸素分圧の測定値は、必ずしも目標呼気終末酸素分圧ではないにせよ、安定化しているもの（連続する３回の呼吸にわたり測定呼気終末分圧の変化量が±５ｍｍＨｇより少ない）と想定される。しかし仮に同じ呼気終末酸素分圧を目標とした２０回の呼吸の後も呼気終末酸素分圧の測定値が安定化しないならば、酸素の総代謝消費量をチューニングするために、同じ呼気終末酸素分圧を目標とし続ける時間をさらに延長すべきである。従って、呼気終末酸素分圧を十分に長い期間一定に維持することを目標とするいずれのシーケンスも、酸素の総代謝消費量の推定値のチューニングに使用できる。
【０３３９】
二酸化炭素の総代謝産出量（ＶＣＯ２）は、目標呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ）と、目標呼気終末二酸化炭素分圧が長時間（２０回の呼吸）一定（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｔ＝ＰＥＴＣＯ２［ｉ−ｌ］Ｔ）であった期間の最後の数呼吸における測定呼気終末二酸化炭素分圧（ＰＥＴＣＯ２［ｉ］Ｍ）との差を観察することによってチューニングできる。同じ呼気終末二酸化炭素分圧を目標とした２０回の呼吸の後には、呼気終末二酸化炭素分圧の測定値は、必ずしも目標呼気終末二酸化炭素分圧ではないにせよ、安定化しているもの（連続する３回の呼吸にわたり測定呼気終末分圧の変化量が±２ｍｍＨｇより少ない）と想定される。しかし仮に同じ呼気終末二酸化炭素分圧を目標とした２０回の呼吸の後も呼気終末二酸化炭素分圧の測定値が安定化しないならば、二酸化炭素の総代謝産出量をチューニングするために、同じ呼気終末二酸化炭素分圧を目標とし続ける時間をさらに延長すべきである。従って、呼気終末二酸化炭素分圧を十分に長い期間一定に維持することを目標とするシーケンスはいずれも、二酸化炭素の総代謝産出量の推定値のチューニングに使用できる。
【０３４０】
全てのパラメータ推定値が同じシーケンスにおいてチューニングされる必要はない。例示したシーケンスにおけるすべてのパラメータのチューニングは単に簡便化の為に行われる。異なる個人、グループのパラメータの推定値のチューニングには、異なるチューニングシーケンスが使用できる。
【０３４１】
＜質量平衡方程式の実施形態：＞
【０３４２】
【数６８】
2015521059.tif 000073
【０３４３】
図８Ａと８Ｂに見られるように、ランプシーケンスは被験体の反応が速いか遅いかによって継時的に異なってくるシグモイド曲線の様態を示し、生理学的反応―脳の中大動脈血流速度―のパターンのシグモイド曲線性質を明らかにしている。
【０３４４】
図９は、部分的に狭窄した血管枝と健康な血管枝を併せ持つ脳血管領域のモデルについて、ＰＣＯ２に対する血流反応の予測である。血管枝からの逆流血流に抵抗がある場合は、部分的に狭窄した血管が自己調節メカニズムによってその血管拡張予備能を侵す原因となる。動脈中二酸化炭素の増加など血管拡張性の刺激はすべての血管を拡張させるが、血液の逆流抵抗の増大に対する反応で既に拡張した血管では反応の幅が縮小される。図９の赤実線は正常な血管枝のシグモイド反応を示している。青色の点線は部分的に狭窄した血管枝が正常な血管枝と共存する場合の反応を表し、高二酸化炭素血の盗血と低二酸化炭素血の逆盗血を示している。直線の勾配は刺激幅が４０−４５ｍｍＨｇと４０−５０ｍｍＨｇであるＰＣＯ２の予測されたＣＶＲの値を示す。黒丸印はＰＣＯ２が静止している時の安静時の血流を表す。白丸印は健康な脳領域（実線で描かれた円と線）及び狭窄した血管を通ってかん流液が流れ込んだ脳領域（点線で描かれた円と線）の反応の測定値を示している。
【０３４５】
図９は局部的な血流とＰＣＯ２の関係が、十分な血管拡張予備能を持つ血管領域のＣＶＲがＰＣＯ２の４０ｍｍＨｇから４５ｍｍＨｇの増加が４０ｍｍＨｇから５０ｍｍＨｇの増加に対して大きくなることを予測することを説明している。対照的に、血行力学的に著しい狭窄からの血管領域の血流は、ＰＣＯ２の変化が血管拡張予備能が保たれている範囲内にあるとき正のＣＶＲをもたらすが、ＰＣ０２が４０ｍｍＨｇから５０ｍｍＨｇといった大きな刺激の範囲では、血管は拡張の限界となり、他の領域の継続的な拡張能力が盗血を誘導することになる。
【０３４６】
図９で説明されているモデルは、狭窄閉塞疾患の患者におけるＰＥＴＣＯ２の段階変化に対する反応において、それぞれの領域におけるＣＢＦの変化を予測するために用いられた包括的な方法によって調査された。
【０３４７】
図１０は高二酸化炭素血症の盗血の発達と低二酸化炭素血症の逆盗血（ロビンフッド効果）の例を表す（Ｌａｓｓｅｎ，  １９６８  ＃１６３２５）。どちらの状態も同じ患者において観察されたもので、これは盗血と逆盗血が、完全な脳自己調節能を持つ血管床の併行血管枝において起こる変化の機能であることを裏付けている。ＰＥＴＣＯ２の３０ｍｍＨｇから５０ｍｍＨｇの高二酸化炭素血症の変化に対するＣＶＲマップと目盛付きのカラーコーディングを図１０Ａに示す。右ＭＣＡ領域の青色を（おそらくはＭＣＡの狭窄によって）血管拡張予備能が減じた血管床を意味するものと我々は解釈する。右ＭＣＡ領域にモヤモヤ病の影響を受けている１８歳男性患者の、異なるＰＥＴＣＯ２の範囲における軸位断面のＣＶＲマップを次のように分ける。（Ａ）ＰＥＴＣＯ２が４０ｍｍＨｇから３０ｍｍＨｇの高二酸化炭素血症の変化に応じて算出されるＣＶＲマップ、（Ｂ）ＰＥＴＣＯ２が３０ｍｍＨｇから４０ｍｍＨｇの高二酸化炭素血症の変化に応じて算出されるＣＶＲマップ、（Ｃ）ＰＥＴＣＯ２が４０ｍｍＨｇから５０ｍｍＨｇの高二酸化炭素血症の変化に応じて算出されるＣＶＲマップ、（Ｄ）ＰＥＴＣＯ２が５０ｍｍＨｇから４０ｍｍＨｇの高二酸化炭素血症の変化に応じて算出されるＣＶＲマップ、（Ｅ）ＰＥＴＣＯ２が３０ｍｍＨｇから５０ｍｍＨｇの全高二酸化炭素血症の変化に応じて算出されるＣＶＲマップ。この患者においては、４０ｍｍＨｇから３０ｍｍＨｇにＰＥＴＣＯ２の低減を誘導したことにより健康な左脳領域に強烈な収縮がおこり、血流とＢＯＬＤ信号が減少した（図１０，ＣＶＲ  Ａ）。ＣＶＲは以前と同様、カラーコーディングで示されているが、そのサインはＢＯＬＤ信号にしたがうという慣習によればＣＶＲマップは「正常な」血管床では主として青色である。しかし、図１０（ＣＶＲ  Ａ）を慎重に精査すれば、右ＭＣＡ領域の黄色とオレンジの彩色が、図９で説明したモデルによって予測されていたように逆盗血のために血流とＣＶＲが増加している領域を示している。刺激の方向を再度変えると、ＰＥＴＣＯ２の３０ｍｍＨｇから４０ｍｍＨｇまでの高二酸化炭素血症の変化により、健康な左ＭＣＡ領域において血流量が大幅に増加するが、損傷した右ＭＣＡ領域においては血流の増加は少なくなる（図１０，ＣＶＲ  Ｂ）。高二酸化炭素血症におけるＰＥＴＣＯ２のこの範囲内において、右ＭＣＡ領域には血管拡張予備能が数か所みられる。図９で予測され説明されていたにもかからわず、５０ｍｍＨｇまでのさらなる高二酸化炭素血症はさらに大きな盗血をもたらし、ＣＶＲ値は陰性になり、マップは青色に彩色される（図１０，ＣＶＲ  Ｃ）。最終的に、概念的なモデルは、血管拡張性の刺激を取り除くことが盗血をなくし、ロビンフット効果によって逆盗血を誘導することを予測する。今一度、結果は図１０に観察され（ＣＶＲ  Ｄ）；このＣＶＲマップは実質的にＰＥＴＣＯ２の変化が３０ｍｍＨｇから５０ｍｍＨｇの全範囲であると算出されたＣＶＲマップと逆のイメージとなる（図１０，ＤＶＲ  Ｅ）。図１０において時間に対するＢＯＬＤ信号は脳全体、全ボクセルの平均値を示す。
【０３４８】
＜例１＞
【０３４９】
本発明による装置を、３５人の被験体において二酸化炭素と酸素の呼気終末ガス濃度を目標とするために使用した。次のシーケンスを目標とした（到達した値はカッコ内に記す）：二酸化炭素正常状態（ＰｅｔＣＯ２＝４０ｍｍＨｇ，ＳＤ＝１ｍｍ；ＰｅｔＯ２＝１００ｍｍＨｇ，ＳＤ＝２ｍｍで６０秒）、高二酸化炭素血症（ＰｅｔＣＯ２＝５０ｍｍＨｇ，ＳＤ＝１ｍｍ；ＰｅｔＯ２＝１００ｍｍＨｇ，ＳＤ＝２ｍｍで６０秒）、二酸化炭素正常状態（１００秒）、高二酸化炭素血症（１８０秒）、二酸化炭素正常状態（１１０秒）。
【０３５０】
図８は６人の被験体の生データセットの一部分を含む。
【０３５１】
本明細書に記載の全ての特許と化学参考文献は引用によってここに取り入れられた。
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【図１】
2015521059.tif 000075
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2015521059.tif 000079
【図６】
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【図７Ａ】
2015521059.tif 000081
【図７Ｂ】
2015521059.tif 000082
【図７Ｃ】
2015521059.tif 000083
【図９】
2015521059.tif 000084
【図１０】
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【図１１】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年3月25日(2015.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の肺内の二酸化炭素（ＣＯ２）の量を制御し、一連のＣＯ２の目標呼気終末分圧（ＰｅｔＣＯ２Ｔ）を達成するための装置であって、
（１）ガス送出装置と、
（２）前記ガス送出装置を制御するための制御システムであって、前記制御システムは、一連の各インターバルに対する一連のＰｅｔＣＯ２Ｔの値を目標とするようプログラムされ、一連のＰｅｔＣＯ２Ｔの値が少なくとも１セットのＰｅｔＣＯ２Ｔの増加および少なくとも１セットのＰｅｔＣＯ２Ｔの減少からなり、
ａ．一連の各インターバルのための一連のロジスティックに到達可能なＰｅｔＣＯ２Ｔの値の入力の取得と、
ｂ．各インターバルのＰｅｔＣＯ２Ｔを目標とするために、吸気ガスのうち被験体が吸入する必要があるＣＯ２の量の決定と、
ｃ．前記インターバルに対し、各ＰｅｔＣＯ２Ｔを目標とするために、各インターバルにおいて被験体に送出されるガス量中のＣＯ２ガスの量の制御と
を行うための、
手段を含み、
（ａ）前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットおよび前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの減少のセットの少なくとも１つの各サイズ並びに前記各インターバルの長さ、および
（ｂ）反応が測定される時間および血管反応の範囲
の少なくとも１つが、前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットおよび前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの減少のセットの少なくとも１つに対する１回分の反応を明らかにするために、予め決定される、
前記制御システムと、
を備える装置。
【請求項２】
ＰｅｔＸＴの一連の増加もしくは減少に対する生理学的反応のパターンを示すために、少なくとも１のインターバルの長さと数を選択する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記血管反応は、ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加の１セットに対する血管拡張反応であり、前記ロジスティックに到達可能なＰｅｔＣＯ２Ｔの値のセットは、血管拡張刺激の所望の範囲を生成し、前記一連のインターバルは、条件を満たすように選択され、前記条件は、被験体のＣＯ２呼気終末分圧（任意選択的に、前記一連の各インターバルの前記一連のＰｅｔＣＯ２Ｔの値、また、血管拡張反応の範囲の少なくとも一部分および血管拡張反応の全範囲の時間経過を明らかにすること）の増加に対する血管拡張反応における少なくとも最低限の増加が達成されるように定義される、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記一連の各インターバルにおけるＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットは、各インターバルにおける前記血管反応の進行における２つの時定数を生成するために予め決定される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記一連の各インターバルにおける前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加の少なくとも１つのセットは、各インターバルにおける前記血管反応の進行における３つの時定数を生成するために予め決定される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
一連の各インターバルについての二酸化炭素（ＣＯ２）が一連の目標終末呼気分圧（ＰｅｔＣＯ２Ｔ）を達成するように、被験体の肺内のＣＯ２の量を制御するために、ガス送出装置用制御システムに連結して使用するコンピュータプログラムであって、
ａ．前記一連の各インターバルにおいてロジスティックに到達可能な一連のＰｅｔＣＯ２Ｔの値の入力を取得し、
ｂ．各インターバルにおいてＰｅｔＣＯ２の達成のために吸気ガスのうち被験体が吸入すべきＣＯ２の量の決定し、
ｃ．前記インターバルにおいて、各ＰｅｔＣＯ２を目標とするために各インターバルにおいて被験体に送出するガス中のＣＯ２ガスの量を制御する、
ためのプログラムコードを備え、
前記一連の各インターバルにおける前記一連のＰｅｔＣＯ２Ｔの値は、ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットおよびＰｅｔＣＯ２Ｔの減少のセットの少なくとも１つであり、
（ａ）前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットおよび前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの減少のセットの少なくとも１つの前記各サイズ並びに前記各インターバルの長さ、および
（ｂ）反応が測定される時間および血管反応の範囲
の少なくとも１つが、前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットおよび前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの減少のセットの少なくとも１つに対する１回分の反応を明らかにするために、予め決定される、
コンピュータプログラム。
【請求項７】
各インターバルは、各呼吸［ｉ］である、請求項６に記載のコンピュータプログラム。
【請求項８】
前記血管反応は、ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加の１セットに対する血管拡張反応であり、前記ロジスティックに到達可能なＰｅｔＣＯ２Ｔの値のセットは、血管拡張刺激の所望の範囲を生成し、前記一連のインターバルは、条件を満足するように選択され、前記条件は、被験体の前記ＰｅｔＣＯ２（任意選択的に、前記一連の各インターバルの前記一連のＰｅｔＣＯ２Ｔの値、また、血管拡張反応の範囲の少なくとも一部分および血管拡張反応の全範囲の時間経路を明らかにすること）の増加に対する血管拡張反応における少なくとも最低限の増加が達成されるように定義される、
請求項６または７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項９】
前記一連の各インターバルにおける前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットは、各インターバルにおける前記血管反応の進行における２つの時定数を生成するために予め決定される、
請求項６〜８のいずれか一項に記載のコンピュータプログラム。
【請求項１０】
前記一連の各インターバルにおける前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加の少なくとも１つのセットは、各インターバルにおける前記血管反応の進行における３つの時定数を生成するために予め決定される、
請求項６〜８のいずれか一項に記載のコンピュータプログラム。
【請求項１１】
ガス送出装置を用いて被験体における血管反応を評価する方法であって、ガス送出装置は、一連の各インターバルについての二酸化炭素（ＣＯ２）の一連の目標呼気終末分圧（ＰｅｔＣＯ２Ｔ）を達成するために被験体の肺内のＣＯ２の量を制御するために構成され、
前記方法は、
ａ．前記一連の各インターバルにおける一連のロジスティックに到達可能なＰｅｔＣＯ２Ｔの値の入力の取得と、
ｂ．各インターバルにおいてＰｅｔＣＯ２Ｔを目標とするために、吸気ガスのうち被験体が吸気すべきＣＯ２の量の決定と、
ｃ．前記インターバルの各ＰｅｔＣＯ２Ｔが達成されるように、各インターバルにおいて被験体に送出されるガス量中のＣＯ２ガスの量の制御と、
を行うためのステップを含み、
前記一連の各インターバルにおける前記一連のＰｅｔＣＯ２Ｔの値は、ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットおよびＰｅｔＣＯ２Ｔの減少のセットの少なくとも１つであり、
（ａ）前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットおよび前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの減少のセットの少なくとも１つの前記各サイズ並びに前記各インターバルの長さ、および
（ｂ）反応が測定される時間および血管反応の範囲
の少なくとも１つが、前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットおよび前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの減少のセットの少なくとも１つに対する１回分の反応を明らかにするために、予め決定される、方法。
【請求項１２】
各インターバルは、各呼吸［ｉ］である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記血管反応は、ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加の１セットに対する血管拡張反応であり、前記ロジスティックに到達可能なＰｅｔＣＯ２Ｔの値のセットは、血管拡張刺激の所望の範囲を生成し、前記一連のインターバルは、条件を満足するように選択され、前記条件は、被験体の前記ＰｅｔＣＯ２（任意選択的に、前記一連の各インターバルの前記一連のＰｅｔＣＯ２Ｔの値、また、血管拡張反応の範囲の少なくとも一部分および血管拡張反応の全範囲の時間経路を明らかにすること）の増加に対する血管拡張反応における少なくとも最低限の増加が達成されるように定義される、
請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記一連の各インターバルにおける前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加のセットは、各インターバルにおける前記血管反応の進行における２つの時定数を生成するために予め決定される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記一連の各インターバルにおける前記ＰｅｔＣＯ２Ｔの増加の少なくとも１つのセットは、各インターバルにおける前記血管反応の進行における３つの時定数を生成するために予め決定される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2015521059.tif 000089
2015521059.tif 000090
2015521059.tif 000091