(57)【要約】  本発明は、抗生物質化合物の製造に有用な合成中間体である式Ｉ−６の化合物を製造するために使用することができる方法及び合成中間体に関する。  【０１０１】【化１】2015508069.tif 000023【選択図】    なし
2015508069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−３の化合物又はその化合物の塩。
【化１】
2015508069.tif 000013
【請求項２】
請求項１に定義する式Ｉ−３の化合物の製造方法であって、式Ｉ−２の化合物
【化２】
2015508069.tif 000014
を、ニトロ化試薬又は試薬混合物と、２０℃から１００℃の温度で反応させる工程を有する、上記製造方法。
【請求項３】
ａ）  下記の式Ｉ−１の化合物を、
【化３】
2015508069.tif 000015
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン及びオルトギ酸トリエチルと、アルカノール中で、少なくとも２種のアルカノールの混合物中で、又は少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１種のアルカノールを含む溶媒混合物中で反応させる工程；及び
ｂ）  工程ａ）の後に得られる中間体を、溶媒又は溶媒混合物中で加熱する工程、
により式Ｉ−２の化合物が得られる、請求項２の製造方法。
【請求項４】
式Ｉ−５の化合物
【化４】
2015508069.tif 000016
又はその塩の製造方法における、請求項１に定義する式Ｉ−３の化合物又はその塩の使用。
【請求項５】
式Ｉ−６の化合物
【化５】
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又はその塩の製造方法における、請求項１に定義する式Ｉ−３の化合物又はその塩の使用。
【請求項６】
ＸがＢｒ又はＣｌである式Ｉ−４の化合物
【化６】
2015508069.tif 000018
又はその塩。
【請求項７】
ＸがＢｒである請求項６に記載の式Ｉ−４の化合物又はその塩。
【請求項８】
ＸがＣｌである請求項６に記載の式Ｉ−４の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１に定義する式Ｉ−３の化合物の、五塩化リン、トリブロモホスフィン、トリクロロホスフィン、ホスホリルトリブロミド又はホスホリルトリクロリドとの反応を含む。請求項６に定義する式Ｉ−４の化合物又はその塩の製造方法。
【請求項１０】
式Ｉ−６の化合物
【化７】
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又はその塩の製造方法における、請求項６に定義する式Ｉ−４の化合物又はその塩の使用。
【請求項１１】
請求項６〜８の１項に定義する式Ｉ−４の化合物を、アルカノール中において、塩基並びにラネーニッケル、鉄、パラジウム及び白金から選択される触媒の存在下で、水素と反応させる工程を有する、式Ｉ−５の化合物
【化８】
2015508069.tif 000020
の製造方法。
【請求項１２】
前記塩基がトリエチルアミンである請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記アルカノールがメタノールである請求項１１又は１２の方法。
【請求項１４】
下記の工程を有する式Ｉ−６の化合物の製造方法：
【化９】
2015508069.tif 000021
ａ）  式Ｉ−５の化合物
【化１０】
2015508069.tif 000022
を、フッ素化試薬及び亜硝酸試薬からなる一組の試薬と反応させる工程、及び
ｂ）  工程ａ）の後に得られるジアゾニウム塩を加熱する工程。
【請求項１５】
式Ｉ−５の化合物を、ピリジン及びＮａＮＯ２又はＫＮＯ２と、液体ＨＦ中で反応させる工程、次いで反応混合物を加熱する工程を有する、請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗生物質化合物の製造における公知の中間体を製造するための新規な方法並びに新規な合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉ−６の化合物
【化１】
2015508069.tif 000003
は、抗生物質化合物の製造に有用な合成中間体である。かかる合成中間体を抗生物質化合物の製造に使用することは、例えば、ＷＯ２００４／０８７４６７、ＷＯ２００５／０９７７８１、ＷＯ２００８／００９７００、ＷＯ２０１０／０６７３３２又はＷＯ２０１０／０８４１５２に包括的あるいは具体的に開示されている。
【０００３】
しかし、式Ｉ−６の化合物を製造するための公知の方法は大規模な製造に最適な方法とは言えない。これは、特に：
−  出発物質のコスト、及び／又は
−  毒性の金属の使用、及び／又は
−  高価な触媒あるいは反応条件の使用、及び／又は
−  収率が中等度であること、
によるものである。
【発明の概要】
【０００４】
出願人は、式Ｉ−６の化合物を得るための改良された製造ルートを見い出し、それは、下記の式Ｉ−３及びＩ−４の新規な中間体を使用するものである。
【化２】
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（式中、ＸはＢｒ又はＣｌである。）
【０００５】
上記製造ルートは、既に知られた（市販の）式Ｉ−１の化合物から出発する。
【化３】
2015508069.tif 000005
【０００６】
以下に、本発明の種々の態様を記載する：
１）  本発明は、第一に、前記式Ｉ−６の化合物の製造における新規な合成中間体、すなわち式Ｉ−３の化合物又はその塩に関する。
【化４】
2015508069.tif 000006
【０００７】
２）  本発明はまた、態様１）に定義する式Ｉ−３の化合物の製造方法に関し、当該方法は、式Ｉ−２の化合物
【化５】
2015508069.tif 000007
を、ニトロ化試薬又は試薬混合物と、２０℃から１００℃の温度で反応させる工程を有する。
【０００８】
３）  好ましくは、態様２）の方法の反応は、５０℃から７０℃の温度で（特に、約６０℃の温度で）行われる。
【０００９】
４）  好ましくは、態様２）又は３）の方法の反応は、少なくとも６５重量％の濃度（より好ましくは７０重量％を超える濃度）の硝酸を用いて行われる。
【００１０】
５）  特に好ましい態様では、態様４）に従う方法の反応は、硫酸の非存在下で行われる。
【００１１】
６）  態様４）又は５）に従う方法の反応は特に、発煙硝酸を使用して行われる。
【００１２】
７）  好ましくは、態様２）〜６）の１つに従う方法で使用される式Ｉ−２の化合物は、下記の工程により得られる；
ａ）  下記の式Ｉ−１の化合物を、
【化６】
2015508069.tif 000008
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン及びオルトギ酸トリエチルと、アルカノール中で、少なくとも２種のアルカノールの混合物中で、又は少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１種のアルカノール（好ましくは、少なくとも１種の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノール）を含む溶媒混合物中で反応させる工程；及び
ｂ）  工程ａ）の後に得られる中間体を、溶媒又は溶媒混合物中で加熱する工程。
【００１３】
８）  好ましくは、態様７）に従う方法の工程ａ）の反応は、エタノール中で、又はエタノールを含む溶媒混合物中で（特に、エタノール中で）行われる。
【００１４】
９）  好ましくは、態様７）又は８）に従う方法において、工程ａ）の反応は、５０℃と反応混合物の還流温度の間の温度で（特に、６５℃と反応混合物の還流温度の間の温度で）行われる。
【００１５】
１０）  態様７）〜９）のいずれかに従う方法の工程ａ）は、好ましくは、式Ｉ−１の化合物の当量あたり１から１．４当量の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン及び式Ｉ−１の化合物の当量あたり１から１．２当量のオルトギ酸トリエチルを使用して、特に、式Ｉ−１の化合物の当量あたり１．１から１．３当量の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン及び式Ｉ−１の化合物の当量あたり１．０５から１．１５当量のオルトギ酸トリエチルを使用して行われる。
【００１６】
１１）  好ましくは、態様７）〜１０）の１つに従う方法の工程ｂ）の反応は、沸点が１８０℃より高い（好ましくは、沸点が２００℃より高く、さらには２２０℃より高い）溶媒又は溶媒混合物中で行われる。
【００１７】
１２）  好ましくは、態様１１）に従う方法の工程ｂ）の溶媒又は溶媒混合物は、１，１’−ビフェニル及びフェノキシベンゼンの混合物又は１，１’−ビフェニル、フェノキシベンゼン及び１，３−ジメチル−イミダゾリジノンの混合物を含む（特に、上記混合物からなる）。
【００１８】
１３）  本発明はさらに、式Ｉ−５の化合物又はその塩の製造方法における、態様２）に定義する式Ｉ−２の化合物又はその塩の使用に関する。
【００１９】
【化７】
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１４）  本発明はさらに、式Ｉ−６の化合物又はその塩の製造方法における、態様２）に定義する式Ｉ−２の化合物又はその塩の使用に関する。
【００２０】
【化８】
2015508069.tif 000010
１５）  本発明はさらに、態様１３）に定義する式Ｉ−５の化合物又はその塩の製造方法における、態様１）に定義する式Ｉ−３の化合物又はその塩の使用に関する。
【００２１】
１６）  本発明はさらに、態様１４）に定義する式Ｉ−６の化合物又はその塩の製造方法における、態様１）に定義する式Ｉ−３の化合物又はその塩の使用に関する。
【００２２】
１７）  本発明はまた、式Ｉ−４の化合物又はその塩に関する。
【化９】
2015508069.tif 000011
（式中、ＸはＢｒ又はＣｌである。）
【００２３】
１８）  態様１７）の特定の変形によれば、式Ｉ−４の化合物又はその塩において、ＸはＢｒである。
【００２４】
１９）  態様１７）の別の特定の変形によれば、式Ｉ−４の化合物又はその塩において、ＸはＣｌである。
【００２５】
２０）  本発明はさらに、態様１７）〜１９）の１つに定義する式Ｉ−４の化合物又はその塩の製造方法における、態様１）に定義する式Ｉ−３の化合物の使用に関する。
【００２６】
２１）  本発明はさらに、態様１７）に定義する式Ｉ−４の化合物又はその塩の製造方
法に関し、当該方法は、態様１）に定義する式Ｉ−３の化合物の、五塩化リン、トリブロモホスフィン、トリクロロホスフィン、ホスホリルトリブロミド又はホスホリルトリクロリドとの（好ましくは、トリブロモホスフィン又はホスホリルトリクロリドとの）反応を含む。
【００２７】
２２）  態様２１）の副態様によれば、態様２１）の方法は、態様１）に定義する式Ｉ−３の化合物の、トリブロモホスフィン又はホスホリルトリブロミドとの（好ましくは、トリブロモホスフィンとの）、極性非プロトン性溶媒又は溶媒極性非プロトン性混合物中での反応により、態様１８）に定義する式Ｉ−４の化合物を得る工程を有する。
【００２８】
２３）  態様２１）の別の副態様によれば、態様２１）の方法は、態様１）に定義する式Ｉ−３の化合物の、五塩化リン、トリクロロホスフィン又はホスホリルトリクロリドとの（好ましくは、ホスホリルトリクロリドとの）、極性非プロトン性溶媒又は溶媒極性非プロトン性混合物中での反応により、態様１９）に定義する式Ｉ−４の化合物を得る工程を有する。
【００２９】
２４）  態様２１）〜２３）のいすれかの方法の特定の変形の１つによれば、式Ｉ−３の化合物が関与する反応は溶媒の非存在下で（すなわち、未希釈（ｎｅａｔ）条件下で）行われる。
【００３０】
２５）  態様２１）〜２３）のいすれかの方法の別の特定の変形によれば、式Ｉ−３の化合物が関与する反応は極性非プロトン性溶媒又は溶媒極性非プロトン性混合物中で行われる。
【００３１】
２６）  好ましくは、態様２５）の製造方法は、ＤＭＦ又はＤＭＦを含む溶媒極性非プロトン性混合物中で（特にＤＭＦ中で）行われる。
【００３２】
２７）  好ましくは、態様２５）又は２６）の製造方法において、極性非プロトン性溶媒又は溶媒極性非プロトン性混合物は、少なくとも４０又は６５℃の温度で、少なくとも３０ｍｉｎの間加熱される。
【００３３】
２８）  態様２１）〜２７）のいずれかに従う製造方法は、好ましくは、式Ｉ−３の化合物の当量あたり１から２．２当量の五塩化リン、トリブロモホスフィン、トリクロロホスフィン、ホスホリルトリブロミド又はホスホリルトリクロリド、特に、式Ｉ−３の化合物の当量あたり１．１から２当量の五塩化リン、トリブロモホスフィン、トリクロロホスフィン、ホスホリルトリブロミド又はホスホリルトリクロリドを使用して行われる。
【００３４】
２９）  本発明はさらに、態様１３）に定義する式Ｉ−５の化合物又はその塩の製造方法における、態様１７）〜１９）の１つに定義する式Ｉ−４の化合物の使用に関する。
【００３５】
３０）  本発明はまた、態様１３）に定義する式Ｉ−５の化合物の製造方法に関し、当該方法は、態様１７）〜１９）の１つに定義する式Ｉ−４の化合物を、アルカノール中において、塩基並びにラネーニッケル、鉄、パラジウム及び白金から選択される触媒（触媒は好ましくはラネーニッケルである。）の存在下で、水素と反応させる工程を有する。
【００３６】
３１）  態様３０）の好ましい副態様によれば、塩基は、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ｔＢｕＯＫ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及び後者の少なくとも２種を混合したものから選択される（特にＴＥＡである。）。
【００３７】
３２）  好ましくは、態様３０）又は３１）の製造方法において、塩基は２回以上に分
けて（すなわち段階的に）加えられる。
【００３８】
３３）  好ましくは、態様３０）〜３２）のいずれかに従う製造方法におけるアルカノールは、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ及び後者の少なくとも２種を混合したものから選択される（特にＭｅＯＨである。）。
【００３９】
３４）  態様３０）〜３３）のいずれかに従う方法は、好ましくは、式Ｉ−４の化合物の当量あたり１．５から２．５当量の塩基を使用して、特に式Ｉ−４の化合物の当量あたり１．８から２．２当量の塩基（例えば、式Ｉ−４の化合物の当量あたり約２当量のＴＥＡ）を使用して行われる。
【００４０】
３５）  本発明はまた、態様１４）に定義する式Ｉ−６の化合物の製造方法に関し、当該方法は：
ａ）  態様１３）に定義する式Ｉ−５の化合物を、フッ素化試薬及び亜硝酸試薬からなる一組の試薬と反応させる工程、及び
ｂ）  工程ａ）の後に得られるジアゾニウム塩を加熱する工程、
を有する。
【００４１】
３６）  態様３５）の方法の変形の１つによれば、工程ａ）は水性媒体中で行われる。
【００４２】
３７）  好ましくは、態様３６）に従う方法において、フッ素化試薬及び亜硝酸試薬からなる一組の試薬は、試薬の下記の組み合わせの１つである：
−  ＨＢＦ４及びＮａＮＯ２若しくはＫＮＯ２；
−  ＨＰＦ６及びＮａＮＯ２若しくはＫＮＯ２；
−  ＨＣｌ水溶液の存在下におけるＮａＮＯ２若しくはＫＮＯ２、及びＮａＢＦ４若しくはＨＢＦ４；又は
−  ＨＢＦ４及びＮａＮＯ２若しくはＫＮＯ２。
【００４３】
３８）  好ましくは、態様３６）又は３７）の方法において、工程ａ）の後に得られるジアゾニウム塩は工程ｂ）の実施に先立って単離される。
【００４４】
３９）  好ましくはまた、態様３６）〜３８）の１つに従う方法では、工程ｂ）において、ジアゾニウム塩をＨｅｐｔ、Ｈｅｘ、ＭｅＣＨｅｘ、トルエン、クロロベンゼン、デカリン及び後者の２種以上を混合したものからなる群より選択される不活性溶媒中で加熱し、又はジアゾニウム塩を未希釈で又はサンド（ｓａｎｄ）中で加熱する。
【００４５】
４０）  特に、態様３９）に従う方法では、工程ｂ）において、ジアゾニウム塩をＨｅｐｔ中で加熱する。
【００４６】
４１）  態様３５）の方法の別の変形によれば、工程ａ）を非水性条件で行う。
【００４７】
４２）  態様４１）の方法の副変形の１つによれば、工程ａ）を極性非プロトン性溶媒又は溶媒極性非プロトン性混合物中で行う。
【００４８】
４３）  好ましくは、態様４２）に従う方法において、フッ素化試薬及び亜硝酸試薬からなる一組の試薬は試薬の下記の組み合わせの１つである：
−  三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）並びに亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸イソ−ペンチル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ペンチルから選択される亜硝酸アルキル；
−  ＮＯＢＦ４；又は
−  ＮＯＰＦ６。
【００４９】
４４）  好ましくは、態様４２）又は４３）に従う方法において、極性非プロトン性溶媒又は溶媒極性非プロトン性混合物は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（特にＴＨＦ）又は後者の２種以上を混合したものである。
【００５０】
４５）  特に、態様４２）〜４４）の１つに従う方法は、式Ｉ−５の化合物を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとＴＨＦ中で反応させる工程を有する。
【００５１】
４６）  態様４１）の方法の別の副変形によれば、工程ａ）は液体ＨＦを溶媒として使用して行われる。
【００５２】
４７）  好ましくは、態様４６）に従う方法において、フッ素化試薬及び亜硝酸試薬からなる一組の試薬は試薬の下記の組み合わせの１つである：
−  Ｐｙｒの存在下におけるＨＦ及びＮａＮＯ２又はＫＮＯ２；又は
−  ＨＦ及びＮ２Ｏ４。
【００５３】
４８）  特に、態様４６）又は４７）に従う方法は、式Ｉ−５の化合物を、Ｐｙｒ及びＮａＮＯ２又はＫＮＯ２と、液体ＨＦ中で反応させる工程、次いで（中間体ジアゾニウム塩の単離を行わずに）反応混合物を加熱する工程を有する。
【００５４】
４９）  好ましくは、態様３５）〜４８）に従う製造方法は、式Ｉ−５の化合物の当量あたり少なくとも１．５当量のフッ素化試薬及び式Ｉ−５の化合物の当量あたり１から１．２当量の亜硝酸試薬を使用して、特に、式Ｉ−５の化合物の当量あたり少なくとも２当量のフッ素化試薬及び式Ｉ−５の化合物の当量あたり１．０５から１．１５当量の亜硝酸試薬を使用して行われる。
【００５５】
５０）  好ましくは、態様３５）〜４９）のいずれかに従う製造方法において、工程ａ）は０℃未満の温度で（特に−１０℃未満の温度で）行われる。
【００５６】
５１）  好ましくは、態様３５）〜５０）のいずれかに従う製造方法の工程ｂ）において、ジアゾニウム塩は、工程ｂ）において、約２０℃の温度に（特に少なくとも５０又は６０℃の温度で）加熱される。
【００５７】
５２）  特に、態様３５）に従う方法は、式Ｉ−５の化合物をフッ化水素とＰｙｒの存在下で反応させる工程、そのようにして得られる中間体を亜硝酸ナトリウムと反応させる工程及び反応混合物を少なくとも５０℃の温度で加熱する工程からなる。
【００５８】
５３）  本発明はまた、態様１４）に定義する式Ｉ−６の化合物又はその塩の製造方法に関し、当該方法は下記の工程を含む：
ａ）  態様３０）〜３４）の１つに従う製造方法を行って態様１３）に定義する式Ｉ−５の化合物又はその塩を得る工程、及び
ｂ）  態様３５）〜５２）の１つに従う製造方法を行って態様１４）に定義する式Ｉ−６の化合物又はその塩を得る工程。
【００５９】
５４）  本発明はさらに、態様１４）に定義する式Ｉ−６の化合物又はその塩の製造方法における、態様１７）に定義する式Ｉ−４の化合物又はその塩の使用に関する。
【００６０】
５５）  本発明はさらに、態様１４）に定義する式Ｉ−６の化合物又はその塩の製造方法に関し、当該方法は下記の工程を含む：
ａ）  態様２）〜１２）の１つに従う方法を行って態様１）に定義する式Ｉ−３の化合物又はその塩を得る工程；
ｂ）  態様２１）〜２８）の１つに従う方法を行って態様１７）〜１９）の１つに定義する式Ｉ−４の化合物又はその塩を得る工程；
ｃ）  態様３０）〜３４）の１つに従う方法を行って態様１３）に定義する式Ｉ−５の化合物又はその塩を得る工程；
ｄ）  態様３５）〜５２）の１つに従う方法を行って態様１４）に定義する式Ｉ−６の化合物又はその塩を得る工程。
【００６１】
従って、本発明は特に、態様１）、２）、１３）〜１７）、２０）、２９）、３０）、３５）及び５３）〜５５）の１つに定義する化合物、製造方法及び使用、又はそのような化合物、製造方法及び使用であって、それぞれの従属関係に従って態様３）〜１２）、１８）、１９）、２１）〜２８）、３１）〜３４）及び３６）〜５２）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物、製造方法及び使用に関する。従って、特に上記の種々の態様の従属関係に基づいて、下記の製造方法及び使用の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２、３＋２、４＋２、４＋３＋２、５＋４＋２、５＋４＋３＋２、６＋４＋２、６＋４＋３＋２、６＋５＋４＋２、６＋５＋４＋３＋２、７＋２、７＋３＋２、７＋４＋２、７＋４＋３＋２、７＋５＋４＋２、７＋５＋４＋３＋２、７＋６＋４＋２、７＋６＋４＋３＋２、７＋６＋５＋４＋２、７＋６＋５＋４＋３＋２、８＋７＋２、８＋７＋３＋２、８＋７＋４＋２、８＋７＋４＋３＋２、８＋７＋５＋４＋２、８＋７＋５＋４＋３＋２、８＋７＋６＋４＋２、８＋７＋６＋４＋３＋２、８＋７＋６＋５＋４＋２、８＋７＋６＋５＋４＋３＋２、９＋７＋２、９＋７＋３＋２、９＋７＋４＋２、９＋７＋４＋３＋２、９＋７＋５＋４＋２、９＋７＋５＋４＋３＋２、９＋７＋６＋４＋２、９＋７＋６＋４＋３＋２、９＋７＋６＋５＋４＋２、９＋７＋６＋５＋４＋３＋２、９＋８＋７＋２、９＋８＋７＋３＋２、９＋８＋７＋４＋２、９＋８＋７＋４＋３＋２、９＋８＋７＋５＋４＋２、９＋８＋７＋５＋４＋３＋２、９＋８＋７＋６＋４＋２、９＋８＋７＋６＋４＋３＋２、９＋８＋７＋６＋５＋４＋２、９＋８＋７＋６＋５＋４＋３＋２、
１０＋７＋２、１０＋７＋３＋２、１０＋７＋４＋２、１０＋７＋４＋３＋２、１０＋７＋５＋４＋２、１０＋７＋５＋４＋３＋２、１０＋７＋６＋４＋２、１０＋７＋６＋４＋３＋２、１０＋７＋６＋５＋４＋２、１０＋７＋６＋５＋４＋３＋２、１０＋８＋７＋２、１０＋８＋７＋３＋２、１０＋８＋７＋４＋２、１０＋８＋７＋４＋３＋２、１０＋８＋７＋５＋４＋２、１０＋８＋７＋５＋４＋３＋２、１０＋８＋７＋６＋４＋２、１０＋８＋７＋６＋４＋３＋２、１０＋８＋７＋６＋５＋４＋２、１０＋８＋７＋６＋５＋４＋３＋２、１０＋９＋７＋２、１０＋９＋７＋３＋２、１０＋９＋７＋４＋２、１０＋９＋７＋４＋３＋２、１０＋９＋７＋５＋４＋２、１０＋９＋７＋５＋４＋３＋２、１０＋９＋７＋６＋４＋２、１０＋９＋７＋６＋４＋３＋２、１０＋９＋７＋６＋５＋４＋２、１０＋９＋７＋６＋５＋４＋３＋２、１０＋９＋８＋７＋２、１０＋９＋８＋７＋３＋２、１０＋９＋８＋７＋４＋２、１０＋９＋８＋７＋４＋３＋２、１０＋９＋８＋７＋５＋４＋２、１０＋９＋８＋７＋５＋４＋３＋２、１０＋９＋８＋７＋６＋４＋２、１０＋９＋８＋７＋６＋４＋３＋２、１０＋９＋８＋７＋６＋５＋４＋２、１０＋９＋８＋７＋６＋５＋４＋３＋２、
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２＋４１＋３５、５１＋４９＋４４＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋４９＋４５＋４２＋４１＋３５、５１＋４９＋４５＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋４９＋４５＋４４＋４２＋４１＋３５、５１＋４９＋４５＋４４＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋４９＋４６＋４１＋３５、５１＋４９＋４７＋４６＋４１＋３５、５１＋４９＋４８＋４６＋４１＋３５、５１＋４９＋４８＋４７＋４６＋４１＋３５、
５１＋５０＋３５、５１＋５０＋３６＋３５、５１＋５０＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋３８＋３６＋３５、５１＋５０＋３８＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋３９＋３６＋３５、５１＋５０＋３９＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋３９＋３８＋３６＋３５、５１＋５０＋３９＋３８＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋４０＋３９＋３６＋３５、５１＋５０＋４０＋３９＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋４０＋３９＋３８＋３６＋３５、５１＋５０＋４０＋３９＋３８＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋４１＋３５、５１＋５０＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４４＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４４＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４５＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４５＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４５＋４４＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４５＋４４＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４６＋４１＋３５、５１＋５０＋４７＋４６＋４１＋３５、
５１＋５０＋４８＋４６＋４１＋３５、５１＋５０＋４８＋４７＋４６＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋３５、５１＋５０＋４９＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋３８＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋３８＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋３９＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋３９＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋３９＋３８＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋３９＋３８＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋４０＋３９＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋４０＋３９＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋４０＋３９＋３８＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋４０＋３９＋３８＋３７＋３６＋３５、５１＋５０＋４９＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４４＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４４＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４５＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４５＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４５＋４４＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４５＋４４＋４３＋４２＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４６＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４７＋４６＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４８＋４６＋４１＋３５、５１＋５０＋４９＋４８＋４７＋４６＋４１＋３５、５２＋３５、５３、５４、５５。
【００６２】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「５＋４＋２」は、態様５）であって、態様４）に従属し、態様２）に従属することを意味し、すなわち、態様「５＋４＋１」は、態様４）及び５）の特徴によりさらに限定された態様２）の化合物に相当する。同様に、「１１＋９＋７＋２」は、態様９）及び７）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様２）に従属する態様１１）を意味し、すなわち、態様「１１＋９＋７＋２」は、態様７）の特徴によりさらに限定され、また態様９）及び１１）の特徴によりさらに限定された、態様２）に相当する。
【００６３】
本明細書中で使用する略語及び用語
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ                アセチル
ａｑ．              水溶液
ＣＨｅｘ            シクロヘキサン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＣ            ジメチルアセタミド
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ            １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄ６−ＤＭＳＯ      過重水素化（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）ジメチルスルホキシドＥＡ                酢酸エチル
ｅｑ．              当量
Ｅｔ                エチル
ＥＴ                外部温度
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
Ｈｅｘ              ヘキサン
ｉＰｒ              イソ−プロピル
ＩＴ                内部温度
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＳ                質量分析法
ＭｅＣＨｅｘ        メチルシクロヘキサン
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ｍｏｌ％            モル百分率
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリドン
ｏｒｇ．            有機
Ｐｙｒ              ピリジン
％ａ／ａ            面積比による百分率
％ｗ／ｗ            重量比による百分率
ＲＴ                室温
ｓａｔ．            飽和した
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ              ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｔＲ                保持時間
【００６４】
本明細書中で使用する特定の用語の定義：
以下の段落は、本発明の化合物の種々の化学的部分並びに本明細書中で使用する他の特定の用語の定義を与えるものであり、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて一律に適用される：
「ニトロ化試薬又は試薬混合物」なる表現は、硝酸、硝酸及び硫酸の混合物、及びＮａＮＯ３、ＮａＮＯ３又はＣｕＮＯ３の１又は２以上と、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び硝酸から選択される１又は２以上の酸との混合物から選択される試薬又は試薬混合物を意味する。
【００６５】
「極性非プロトン性溶媒」なる表現は、水素結合を示さず、酸性水素を有さないが、イオンを安定化することができる溶媒を意味する。極性非プロトン性溶媒の代表的な例には、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＮＭＰ、ＴＢＭＥ又はシクロペンチルメチルエーテルが含まれる。
【００６６】
「溶媒極性非プロトン性混合物」なる表現は、少なくとも１種の前記の極性非プロトン性溶媒及び少なくとももう１種の（極性又は非極性のいずれであってもよい）非プロトン
性溶媒を含む溶媒混合物を意味する。溶媒極性非プロトン性混合物の代表的な例には、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＮＭＰ、ＴＢＭＥ及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群より選択される２種の溶媒の混合物；トルエンと、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＮＭＰ、ＴＢＭＥ又はシクロペンチルメチルエーテルの１又は２種以上との混合物；Ｈｅｘと、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ又はシクロペンチルメチルエーテルの１又は２種以上との混合物；Ｈｅｐｔと、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ又はシクロペンチルメチルエーテルの１又は２種以上との混合物；並びにトルエンと、Ｈｅｘ、ｃＨｅｘ、ＭｅＣＨｅｘ又はＨｅｐｔの１又は２種以上と、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ又はシクロペンチルメチルエーテルの１又は２種以上との混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
「沸点が１８０℃より高い溶媒又は溶媒混合物」は、１０１３ｍｂａｒの圧力で沸点が１８０℃より高い溶媒又は溶媒混合物と理解される。沸点が１８０℃より高い溶媒又は溶媒混合物の例には、オクタデカ−１−エン；ＤＭＰＵ；１，１’−ビフェニル及びフェノキシベンゼンの混合物；又は１，１’−ビフェニル、フェノキシベンゼン及び１，３−ジメチル−イミダゾリジノンの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
「アルカノール」という用語は、１から６個の炭素原子及び１個のヒドロキシ基を有する脂肪族１級、２級又は３級アルコールを意味する。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルカノール」という用語は、１からｘ個の炭素原子及び１個のヒドロキシ基を有する脂肪族１級、２級又は３級アルコールを意味する。アルカノールの例には、メタノール、エタノール及びイソプロパノールが含まれる。
【００６９】
「フッ素化試薬及び亜硝酸試薬からなる１組の試薬」なる表現は、具体的には、下記の試薬又は試薬の組み合わせの１つを意味する：
−  ＨＢＦ４及びＮａＮＯ２若しくはＫＮＯ２；
−  ＨＰＦ６及びＮａＮＯ２若しくはＫＮＯ２；
−  ＮａＢＦ４及びＮａＮＯ２若しくはＫＮＯ２；
−  ＨＢＦ４及びＮａＮＯ２若しくはＫＮＯ２；
−  三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート並びに亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸イソ−ペンチル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ペンチルから選択される亜硝酸アルキル；
−  フッ化ピリジニウム及びＮａＮＯ２若しくはＫＮＯ２；
−  ＮＯＢＦ４；
−  ＮＯＰＦ６；又は
−  ＨＦ及びＮ２Ｏ４。
【００７０】
本明細書中で使用する「室温」なる表現は、２０から３０℃の温度、好ましくは２５℃を意味する。
【００７１】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は
、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００７２】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【００７３】
実施例
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。）；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ検出器Ｇ１９５６Ｂ）；ｔＲは分で示す。
【００７４】
ＬＣ−ＭＳ法のパラメータ：
【表１】
2015508069.tif 000012
【００７５】
実施例１：    ６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール：
１．ｉ．    ５−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン：
二重ジャケットフラスコ（Ａ  ｄｏｕｂｌｅ  ｊａｃｋｅｔｅｄ  ｆｌａｓｋ）に５−アミノ−２−メトキシピリジン（５００ｇ、１ｅｑ．）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６９７ｇ、１．２ｅｑ．）、オルトギ酸トリエチル（７４０ｍＬ、１．１ｅｑ．）及びエタノール（４Ｌ）を入れた。混合物を１時間加熱還流した。得られた暗色の懸濁液を５℃に冷却し、混合物をろ過した。生成物をエタノール（１Ｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥し、紫色の固体（１０５８ｇ；収率９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．２０（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２７９；純度：１００％ａ／ａ。
【００７６】
１．ｉｉ．    ６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール：
ダウサムＡ（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ）（１３００ｍＬ）を窒素雰囲気下で電気加熱マントルを用いて２５５℃に加熱した。中間体１．ｉ（１６１ｇ、１ｅｑ．）を１，３−ジメチ
ル−イミダゾリジノン（５００ｍＬ）中に８０℃で溶解した。溶液を沸騰しているダウサムＡに約３５ｍｉｎかけて加えた。反応混合物を２０℃に冷却した。混合物をろ過し、エタノール（８００ｍＬ）中に８０℃でスラリー化した。混合物を２０℃に冷却し、ろ過し、エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。生成物をロータリーエバポレーターを用いて５０℃及び５ｍｂａｒ未満で乾燥し、茶色の固体（６９．６ｇ；収率６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１１．７８（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１７７；純度：９９％ａ／ａ。
【００７７】
実施例２：    ６−メトキシ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−オール：
発煙ＨＮＯ３（５００ｍＬ）を１０−１５℃に冷却し、実施例１の化合物（８０ｇ、１ｅｑ．）を２０ｍｉｎかけて小分けして加えた。反応混合物を６７℃に４ｈ加熱した。混合物を２０℃に冷却し、撹拌しながらアイス（２ｋｇ）に加えた。黄色の懸濁液をろ過し、生成物を水（１５００ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、黄色の固体（７０ｇ；収率７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１３．００（ｍ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２２；純度：１００％ａ／ａ。
【００７８】
実施例３：    ８−ブロモ−２−メトキシ−７−ニトロ−１，５−ナフチリジン：
実施例２の化合物（１３２．３ｇ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（１２００ｍＬ）中に２０℃で懸濁し、ＰＢｒ３（６８ｍＬ、１．２ｅｑ．）を１５ｍｉｎかけて加えた。混合物を６５℃で６０ｍｉｎ撹拌し、２０℃に冷却し、アイス（８００ｇ）に注ぎ、ろ過した。生成物をエタノール（５００ｍＬ）中にスラリー化し、ロータリーエバポレーターを用いて６５℃で乾燥し、黄色の固体（１５５．８ｇ；収率９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２８３；純度：１００％ａ／ａ。
【００７９】
実施例４：    ８−クロロ−２−メトキシ−７−ニトロ−１，５−ナフチリジン：
実施例２の化合物（２０ｇ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に２０℃で懸濁した。この懸濁液にＰＯＣｌ３（２７．７ｇ、２ｅｑ．）を１５ｍｉｎかけて加えた。混合物を２５℃で３５ｍｉｎ撹拌し、アイス（２００ｇ）に注ぎ、ろ過した。ロータリーエバポレーターを用いて７０℃で乾燥した後、黄色の固体（２０．５ｇ；収率９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２４０；純度：１００％ａ／ａ。
【００８０】
実施例５：    ６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−アミン：
変形１：
実施例３の化合物（６０ｇ、１ｅｑ．）を、ガス攪拌機（ｇａｓ  ｓｔｉｒｒｅｒ）と温度計を備えた１ＬのＰａｒｒ製オートクレーブ内でメタノール（６００ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液にラネーニッケル（約２０ｇ）を加えた。オートクレーブを不活性化した後、水素下（５ｂａｒ）に置き、混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物にＴＥＡ（５９ｍＬ、２ｅｑ）及びラネーニッケル（約１０ｇ）を少しずつ加えた。混合物を１０ｂａｒ及び５０℃で３ｈ水素化した。反応混合物に活性炭（７ｇ）を加えた。反応混合物を６０℃（ＥＴ）に加熱し、セライト（７０ｇ）を用いて温度を上げてろ過した。ヌッチェをメタノール（２８０ｍＬ）を用いて２０℃でリンスした。ろ液を合わせ、水（１２０ｍＬ）を加えた。黄色の溶液をロータリーエバポレーターを用いて６０℃及び減圧下で濃縮した。溶媒８００ｍＬを除き、濃厚な懸濁液を得た。懸濁液を５℃に冷却し、ろ過した。生成物を水（
５０ｍＬ）で洗浄した。生成物をロータリーエバポレーターを用いて７５℃及び２０ｍｂａｒ未満の減圧下で乾燥した。灰白色でやや黄色がかった固体（２８．４ｇ；収率７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１７６；純度：１００％ａ／ａ。
【００８１】
変形２：
実施例４の化合物（３０ｇ、１ｅｑ．）を、ガス攪拌機（ｇａｓ  ｓｔｉｒｒｅｒ）と温度計を備えた１ＬのＰａｒｒ製オートクレーブ内でメタノール（３００ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液にラネーニッケル（約１８ｇ）を加えた。オートクレーブを不活性化した後、水素下（５ｂａｒ）に置き、混合物を水素下で２．５ｈ撹拌した。反応混合物にＮａＯＭｅの５．４Ｍ  ＭｅＯＨ溶液（４７ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物に含水（ｗａｔｅｒ
ｗｅｔ）ラネーニッケル（約３ｇ）を加えた。混合物を１０ｂａｒ及び５０℃で１２ｈ水素化した。反応混合物をセライトを用いて２０℃でろ過した。ヌッチェをメタノール（３００ｍＬ）を用いて２０℃でリンスした。ろ液を合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて６０℃及び減圧下で濃縮し、黄色の固体（１３．５ｇ；収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：純度：１００％ａ／ａ。
【００８２】
実施例６：    ７−フルオロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン：
変形１：
０．５Ｌフラスコに実施例５の化合物（２７ｇ、１．０ｅｑ．）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた。懸濁液を−２０℃に冷却し、ＢＦ３エーテラート（４９ｍＬ、２．５ｅｑ．）を滴下し、黄色の溶液を得た。−２０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．３ｍＬ、１．１ｅｑ．）を加えた。黄色の懸濁液が生成した。反応液を２５℃に温めた。黄色の懸濁液を２５℃で１５ｍｉｎ撹拌した。黄色の懸濁液をろ過し、ジアゾニウム塩をＨｅｐｔ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。ジアゾニウム塩をロータリーエバポレーターを用いて２０℃及び５ｍｂａｒの圧力下で数分間乾燥した。Ｈｅｐｔ（２００ｍＬ）を８５℃に加熱し、ジアゾニウム塩（４１ｇ）を１０回に分けて３０ｍｉｎかけて加えた。濃厚なオイルが生成した。添加が完了した後、混合物を８５℃で１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を２０℃に冷却した。ＥＡ（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を５ｍｉｎ撹拌した。層を分離して、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）で乾燥し、いくらかの沈殿物を除いた。ろ液をロータリーエバポレーターを用いて５５℃及び２０ｍｂａｒ未満の減圧下で濃縮乾固した。黄色の結晶した固体（２２．３ｇ；収率８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１７６；純度：１００％ａ／ａ。
【００８３】
変形２：
２００ｍＬの過フッ素化アルコキシアルカンフラスコ（Ａ  ２００ｍＬ  ｐｅｒｆｌｕｏｒａｌｋｏｘｙａｌｋａｎｅ  ｆｌａｓｋ）に−４０℃の液体ＨＦ（６０ｇ、１０５ｅｑ．）及びＰｙｒ（２６．１ｇ、１１．５６ｅｑ）を入れた。亜硝酸ナトリウム（２．２ｇ、１．１ｅｑ．）を−５０℃で加えた。実施例５の化合物（５ｇ、１．０ｅｑ．）を反応混合物に−５０から−４０℃で１０ｍｉｎかけて加えた。黄色の溶液を２０℃、次いで６５℃に温めた。混合物を６０℃で２ｈ撹拌した。混合物を０℃に冷却し、アイス（１００ｇ）及びＥＡ（８０ｍＬ）に注いだ。２５％ａｑ．アンモニア（９０ｍＬ）を加えた。水層をＥＡで２回抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し、５０℃で真空蒸発を行い乾固させた。黄色の結晶した固体（４．８０ｇ；収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：純度：９４．４％ａ／ａ。
【００８４】
変形３：
２００ｍＬの過フッ素化アルコキシアルカンフラスコに−４０℃の液体ＨＦ（６０ｇ、１０５ｅｑ．）及びＰｙｒ（２６．１ｇ、１１．５６ｅｑ）を入れた。実施例５の化合物（５ｇ、１．０ｅｑ．）を−５０から−４０℃で１０ｍｉｎかけて加えた。溶液を−５℃に温め、亜硝酸ナトリウム（２．２ｇ、１．１ｅｑ．）を−９から−５℃で加えた。反応混合物を１０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を−３０℃に冷却し、モネル撹拌オートクレーブ（ａ  Ｍｏｎｅｌ  ｓｔｉｒｒｉｎｇ  ａｕｔｏｃｌａｖｅ）に移し、３０ｍｉｎのうちに６５℃に加熱した。加熱中に圧力が６．６ｂａｒまで上昇したが、これは窒素ガスの遊離を示すものである。ＨＦの蒸発後速やかに残渣をアイス／ＥＡ及び２５％ａｑ．アンモニア（４０ｍＬ）中に注いだ。水相をＥＡで２回抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させた。黄色の結晶した固体（４．８４ｇ；収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：純度：９９．３％ａ／ａ。
【国際調査報告】
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