(57)【要約】（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２−ジエチルアミノメチルシクロプロピル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、またはそのエナンチオマー；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸等からなる群より選択される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。肥満を治療および／または抑制するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２−ジエチルアミノメチルシクロプロピル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、またはそのエナンチオマー；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｅ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（Ｅ）−（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（Ｚ）−（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、またはそのエナンチオマー；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（ｅｎｄｏ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（ｅｘｏ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エテニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（４−フルオロ−２−｛（Ｚ）−３−［（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−１−エニル｝ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（４−フルオロ−２−｛（Ｚ）−３−［（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−１−エニル｝ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ−メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸−ギ酸（１：１）；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸−ギ酸（１：１）から成る群より選択される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬的に許容される組成物。
【請求項３】
肥満を治療および／または抑制する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４】
体重減少を、それを必要とする患者において誘導する方法であって、前記患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５】
前記患者がヒトである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、ネコまたはイヌである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、前記投与前に約３０ｋｇ／ｍ２以上のボディーマスインデックスを有する、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、経口投与される、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
単位用量として製剤化される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
経口投与用に製剤化される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
静脈内または皮下投与用に製剤化される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
患者におけるチオレドキシン生産の増加に有効なおよび対象における抗肥満プロセスの多臓器刺激の誘導に有効な細胞内ＭｅｔＡｐ２阻害を確立するのに十分な量の前記化合物を投与することを含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１３】
患者における血管新生を低減させるには不十分な量の前記化合物を投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１２年１１月５日出願の米国特許仮出願第６１／７２２，４４９号の優先権を主張するものであり、前記仮出願はその全体が参照により本明細書に援用されている。
【技術分野】
【０００２】
全世界で１１億人以上が過体重であると報告されている。米国だけでも９千万人以上が肥満患者であると推定される。米国では２０歳以上の人口の２５パーセントが臨床的に肥満であると考えられる。過体重または肥満であることが問題（例えば、動きやすさの制限、劇場または飛行機の座席などの狭い空間での不快感、社会的困難など）をもたらす上に、これらの状態、特に臨床的肥満は、健康の他の側面、すなわち、過体重または肥満に関連づけられる、過体重または肥満によって悪化するまたは誘発される疾患および他の有害な健康状態にも影響を及ぼす。米国における肥満関連状態からの推定死亡数は、年間３０万以上である（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら，Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  （２００２）  １８４：４Ｓ−８Ｓ；およびＨｉｌｌら，（１９９８）  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１３７１）。
【背景技術】
【０００３】
過体重または肥満であることに対する治癒的処置は存在しない。過体重または肥満対象を治療するための旧来の薬物療法、例えば、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、腸リパーゼ阻害剤、または外科手術、例えば胃ステープリングもしくは胃バンディングは、効き目がごく短期間であることまたは有意な再発率をもたらすことが証明されており、そしてさらに患者への有害副作用が証明されている。
【０００４】
ＭｅｔＡＰ２は、少なくとも一部において、グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素などの特定の新たに翻訳されたタンパク質からアミノ末端のメチオニン残基を酵素により除去することで機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒら（２００８）Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ７：４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現増加はこれまでに種々の形態のがんと関連があるとされてきた。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を阻害する分子を同定し、種々の腫瘍型（Ｗａｎｇら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：７８６１）および微胞子虫病、リーシュマニア症およびマラリアなどの感染病（Ｚｈａｎｇら（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．９：３４）の治療における有用性が模索されている。とりわけ、肥満および肥満−糖尿病動物におけるＭｅｔＡＰ２の阻害は、一部において、脂肪の酸化を増加させることにより、かつ一部において、食事の消費を減少させることにより体重の減少につながっている（Ｒｕｐｎｉｃｋら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１０７３０）。
【０００５】
かかるＭｅｔＡＰ２阻害剤は、過度の体脂肪蓄積を有する患者や、２型糖尿病、脂肪肝および心血管疾患をはじめとする体脂肪蓄積に関係づけられる状態を有する患者にとっても（例えば、インスリン抵抗性の改善、肝臓脂質量の低減、および心仕事量の低減により）有用であるかもしれない。それ故、肥満および関連疾患、ならびにＭｅｔＡＰ２モジュレータ治療に好適に応答する他の病気の治療に取り組むために、ＭｅｔＡＰ２を調節することできる化合物が必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、例えば、ＭｅｔＡＰ２のモジュレータであってもよい化合物、ならびにそれらの薬剤としての使用、それらの調製プロセス、およびそれらを活性成分として単独でまたは他の薬剤との組み合わせで含有する医薬組成物の両方を提供するとともに、ヒトなどの温血動物においてＭｅｔＡＰ２活性を阻害するための薬物としてのおよび／または該薬物の製造の際のそれらの使用を提供する。詳細には、本発明は、肥満、２型糖尿病、および他の肥満関連状態の治療に有用な化合物に関する。少なくとも１つの開示化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
【０００７】
本開示の特徴および他の詳細についてここでより具体的に説明する。本発明のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここでまとめる。これらの定義は本開示の以下に照らして読み取られるものであり、当業者であれば理解されるはずである。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は一般に当業者であれば理解されるものと同じ意味を有する。
【０００８】
定義
「治療すること」は例えば、病態、疾患、障害などの改善を生じる、軽減、減少、調節または排除する任意の効果を含む。
【０００９】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直線状または分岐状炭化水素を指す。アルケニル基の例として、本明細書においてＣ２−６アルケニルおよびＣ３−４アルケニルをそれぞれ指す、２〜６つまたは３〜４つの炭素原子の直線状または分岐状の基があるがそれらに限定されない。アルケニル基の例として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどがあるが、それらに限定されない。
【００１０】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、酸素に結合した直線状または分岐状アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。アルコキシ基の例として、本明細書においてＣ１−６アルコキシおよびＣ２−６アルコキシをそれぞれ指す、１〜６個または２〜６個の炭素原子のアルコキシ基があるがそれらに限定されない。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどがあるが、それらに限定されない。
【００１１】
本明細書において使用される用語「アルコキシアルキル」は、酸素に結合し、２つ目の直線状または分岐状アルキル基に結合した直線状または分岐状アルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。アルコキシアルキル基の例として、本明細書においてＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルを指す、アルキル基のそれぞれが独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基があるが、それらに限定されない。アルコキシアルキル基の例として、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチルなどがあるが、それらに限定されない。
【００１２】
本明細書において使用される用語「アルキオキシカルボニル」は、酸素に結合し、カルボニル基に結合した直線状または分岐状アルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。アルコキシカルボニル基の例として、本明細書においてＣ１−６アルコキシカルボニルを指す、１〜６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基があるが、それに限定されない。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、それらに限定されない。
【００１３】
本明細書において使用される用語「アルケニルオキシ」は、酸素に結合した直線状または分岐状のアルケニル基（アルケニル−Ｏ−）を指す。アルケニルオキシ基の例として、本明細書においてＣ３−６アルケニルオキシを指す、３〜６個の炭素原子のアルケニル基を有する基があるが、それに限定されない。「アルケニルオキシ」基の例として、アリルオキシ、ブテニルオキシなどがあるが、それらに限定されない。
【００１４】
本明細書において使用される用語「アルキニルオキシ」は、酸素に結合した直線状または分岐状のアルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。アルキニルオキシの例として、本明細書においてＣ３−６アルキニルオキシを指す、３〜６個の炭素原子のアルキニル基を有する基があるが、それに限定されない。アルキニルオキシ基の例として、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどがあるが、それらに限定されない。
【００１５】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、飽和の直線状または分岐状の炭化水素を指す。アルキル基の例として、本明細書においてそれぞれＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルを指す、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子の直線状または分岐状の炭化水素があるが、それらに限定されない。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどがあるが、それらに限定されない。
【００１６】
本明細書において使用される用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合した直線状または分岐状のアルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。アルキルカルボニル基の例として、本明細書においてＣ１−６アルキルカルボニル基を指す、１〜６個の原子のアルキルカルボニル基があるが、それに限定されない。アルキルカルボニル基の例として、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどがあるが、それらに限定されない。
【００１７】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の、直線状または分岐状の炭化水素を指す。アルキニル基の例として、本明細書においてそれぞれＣ２−６アルキニルおよびＣ３−６アルキニルを指す、２〜６個または３〜６個の炭素原子の直線状または分岐状の基があるが、それらに限定されない。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどがあるが、それらに限定されない。
【００１８】
本明細書において使用される用語「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００１９】
本明細書において使用される用語「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを指す。
【００２０】
本明細書において使用される用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。シクロアルコキシ基の例として、本明細書においてＣ３−６シクロアルコキシ基を指す、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ基があるが、それに限定されない。シクロアルコキシ基の例として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されない。
【００２１】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」または「炭素環式基」は、例えば、本明細書においてそれぞれＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルを指す、３〜６個または４〜６個の炭素の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例として、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルがあるが、それらに限定されない。
【００２２】
本明細書において使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００２３】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」は、１個以上のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄を含有する単環式芳香族の５〜６員の環系を指す。可能な場合、上記のヘテロアリール環は炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合することができる。ヘテロアリール環の例として、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンなどがあるが、それらに限定されない。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、当該技術分野において承認され、架橋または融合環を含み、その環式構造が１〜３個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜１０員の環式構造を指す。可能な場合、ヘテロシクリル環は炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合することができる。ヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフランなどがあるが、それらに限定されない。
【００２５】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素に結合したヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。
【００２６】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素に結合したヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。
【００２７】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを指す。
【００２８】
本明細書において使用される用語「オキソ」はラジカル＝Ｏを指す。
【００２９】
「医薬的に、または薬理学的に許容される」は、適宜、動物またはヒトに投与した場合、有害な、アレルギー性の、または他の悪影響の反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトの投与において、製剤はＦＤＡの生物学基準部により求められる無菌性、発熱性ならびに一般的安全性および純度基準を満たすものとする。
【００３０】
本明細書において使用される用語「医薬的に許容される担体」または「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬的投与に適合したいずれかの、および全ての溶剤、分散媒体、被覆剤、等張液および吸収遅延剤などを指す。このような媒体および物質の医薬的に活性な物質への使用は当該技術分野において周知である。各組成物はまた、治療剤の機能を補助し、付加し、または強化する他の活性化合物を含有してもよい。
【００３１】
本明細書において使用される用語「医薬組成物」は、１種以上の医薬的に許容される担体と合わせて配合された、本明細書に開示の少なくとも１種の化合物を含む組成物を指す。
【００３２】
「個体」、「患者」または「対象」は同じ意味で使用され、哺乳類動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、および最も好ましくはヒトを含む任意の動物を含む。本発明の化合物を哺乳類動物、例えば、ヒトに投与することができるだけでなく、他の哺乳類動物、例えば、獣医による治療が必要な動物、例えば、馴化動物（イヌ、ネコなど）、家畜動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）に投与することができる。本発明の方法で治療される哺乳類動物は、肥満または体重減少の治療が必要とする哺乳類動物が望ましい。「調節」は、アンタゴニスト作用（例えば、阻害）、アゴニスト作用、部分的アンタゴニスト作用および／または部分的アゴニスト作用を含む。
【００３３】
本明細書において、用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている、組織、系または動物（例えば、哺乳類動物またはヒト）の生物学的または医学的反応を誘起する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を治療する治療有効量で投与される。言い換えれば、治療有効量の化合物は、所望の治療効果および／または予防効果を得るために必要とされる量、例えば体重減少をもたらす量である。
【００３４】
本明細書において使用される用語「医薬的に許容される塩（類）」は、組成物に使用される化合物に存在することができる酸性または塩基性の基の塩類を指す。天然において塩基性である本組成物に含まれる化合物は、種々の無機および有機酸を含む広範囲の塩類を形成することができる。このような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩類を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、リンゴ酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩類を含むがそれらに限定されない薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩類を形成するものである。天然において酸性である本組成物に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容されるカチオンを含む塩基性の塩類を形成することができる。このような塩類の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、具体的にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムおよび鉄の塩類がある。塩基性または酸性の部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、種々のアミノ酸を含む医薬的に許容される塩類を形成することができる。本開示の化合物は、酸性および塩基性の基の両方、例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基を含有してもよい。このような場合、本化合物は酸付加塩、両性イオンまたは塩基塩として存在することができる。
【００３５】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有することができるため、立体異性体として存在することができる。本明細書において使用されるとき、用語「立体異性体」は全てのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」により命名されることができるが、当業者であれば、構造が非明示的にキラル中心を示すことができることが理解されるだろう。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と命名されることができるが、当業者であれば、構造が非明示的にキラル中心を示すことができることが理解されるだろう。
【００３６】
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含有することができるため、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配列から生じる幾何学異性体として存在することができる。記号
2015536983.tif 000002
は、本明細書において記載の単一、二重または三重結合である可能性のある結合を示す。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」の立体配置であると表され、この場合、用語「Ｚ」および「Ｅ」をＩＵＰＡＣ基準に従い使用する。他に明記されない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基を、言い換えれば、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、この場合、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。
【００３７】
本開示の化合物は、炭素環式または複素環式環を含有することができるため、環の周りの置換基の配列から生じる幾何学異性体として存在することができる。炭素環式または複素環式環の周りの置換基の配列は、「Ｚ」または「Ｅ」の立体配置であると表され、この場合、用語「Ｚ」および「Ｅ」をＩＵＰＡＣ基準に従い使用する。他に明記されない限り、炭素環式または複素環式環を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素環式または複素環式環の周りの置換基を、「シス」または「トランス」と呼ぶこともでき、この場合、用語「シス」は環の平面と同じ側の置換基を表し、用語「トランス」は環の平面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側および反対側の両方に位置づけられる化合物の混合物は「シス／トランス」と命名される。
【００３８】
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを、不斉中心または立体中心を含有する市販の出発材料から合成して、またはラセミ混合物を調製後に当業者の周知の分割方法により調製することができる。これらの分割の方法は、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助剤に結合させ、再結晶化またはクロマトグラフィーにより得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助剤から光学的に純粋な生成物を遊離すること、（２）光学的に活性な分割剤を使用した塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマーの混合物の直接の分離または（４）立体選択的化学試薬または酵素試薬を使用した速度論的分割により例示される。ラセミ混合物も周知の方法、例えば、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶剤で化合物を結晶化することにより成分エナンチオマーに分割することができる。単一の反応剤が新たな立体中心を作製中、または既に存在するものの形質転換中に立体異性体の不均等の混合物を形成する、立体選択的合成、化学または酵素反応は当該技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオマーおよびジアステレオマー選択形質転換の両方を包含し、キラル補助剤の使用を含むことができる。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ、Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照のこと。
【００３９】
本明細書に開示の化合物は、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶剤との溶媒和ならびに不溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和および不溶媒和形態の両方を包含することを意図する。一実施形態において、本化合物は非晶質である。一実施形態において、本化合物は単一の多形体である。別の実施形態において、本化合物は多形体の混合物である。別の実施形態において、本化合物は結晶性形態である。
【００４０】
本発明はまた、１個以上の原子が天然において通常見つかる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられることを除き、本明細書に記載のものと同一である、本発明の同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌがある。例えば、本発明の化合物は、重水素と置き換えられる１個以上のＨ原子を有してもよい。
【００４１】
特定の同位体標識した開示の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃと標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出性の容易さにおいて特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体との置換は、より代謝安定性が大きくなることから生じる特定の治療利点（すなわち、インビボでの半減期の増大または用量必要性の減少）を得ることができ、それゆえ、一部の状況において好ましい可能性がある。本発明の同位体標識された化合物は一般に、非同位体標識された試薬の代わりに同位体標識された試薬に置換することによる、本明細書における実施例に開示のものと類似の以下の手順により調製することができる。
【００４２】
用語「プロドラッグ」は、開示の化合物または本化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生成するためにインビボで形質転換された化合物を指す。形質転換は、種々の部位（例えば、腸管腔または腸、血液または肝臓の通過時）において、種々の機構（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化代謝およびまたは還元代謝）により生じることができる。プロドラッグは当該技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照のこと）。例えば、本発明の化合物または本化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子と、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルなどの基を置き換えることにより形成されたエステルを含むことができる。
【００４３】
同様に、本発明の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル  （Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニル、式中、各α−アミノアルキルカルボニル基は独立して天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２またはグリコシル（含水炭素のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の遊離から生じるラジカル）から選択される、などの基を置き換えることにより形成することができる。
【００４４】
本発明の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドもしくはカルバミン酸塩、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの作製により形成することができる。さらに、第２級アミンを代謝により切断し、生物活性の第１級アミンを生成することができ、または第３級アミンを代謝により切断し、生物活性の第１級または第２級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｅａｃｉｏら，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９を参照し、参考する。
Ｉ．三環式化合物
【００４５】
ある一定の実施形態において、本発明は、下記式Ｉまたは式ＩＩの化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供する：
【化１】
2015536983.tif 000003
式Ｉまたは
【化２】
2015536983.tif 000004
式ＩＩ
（式中、
Ｂ１は、３〜６員飽和または部分不飽和複素環式または炭素環式環であってもよく；
Ｂ２は、３〜６員飽和複素環式または炭素環式環であってもよく；
ここで、環Ｂ１またはＢ２は、利用可能な炭素原子のいずれかが１個以上のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
Ｄ１は、５〜７員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であってもよく；
Ｄ２は、５〜７員複素環式または炭素環式環であってもよく；
ここで、Ｂ１は、Ｂ１とＤ１によって共有される２個の原子が両方とも炭素であるようにＤ１と縮合しており、およびＢ２は、Ｂ２とＤ２によって共有される２個の原子が両方とも炭素であるようにＤ２と縮合しており；および式Ｉについては、Ｂ１環とＤ１環の両方に共通の結合が、単結合または二重結合であってもよく；
Ｘ１は、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｎ−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊から成る群より選択することができ、ここでの＋および＊は、式Ｉに示されているようにＸ１の結合点を示し；
Ｘ２は、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊から成る群より選択することができ、ここでの＋および＊は、式ＩＩに示されているようにＸ２の結合点を示し；
Ｙは、結合、＊−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃から成る群より選択することができ、ここでの＊および＃は、式Ｉまたは式ＩＩに示されているようにＹの結合点を示し；
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（ＲＮ１）から成る群より選択することができ；
Ｗ２は、ＯまたはＮ（ＲＮ２）から成る群より選択することができ；
Ｗ３は、ＯまたはＮ（ＲＮ３）から成る群より選択することができ；
Ｗ４は、ＯまたはＮ（ＲＮ４）から成る群より選択することができ；
Ａは、フェニル；Ｓ、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；およびＮまたはＯから各々選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環から成る群より選択することができ；
ＲＢ１およびＲＢ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；ここでのＣ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮから選択される基または１個以上のフッ素原子によって、場合により置換されており；
ＲＡ１は、各出現について独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、１個以上のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
ｎは、１または２であってもよく；
ＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−から成る群より選択することができ；ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、および前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈによって場合により置換されていてもよく；または
ＲＡ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでのｗは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−から成る群より選択することができ；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−によって場合により置換されていてもよく；および前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；および前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；および前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈによって場合により置換されていてもよく；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１個以上のフッ素原子、またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基によって、場合により置換されていてもよく；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１個以上のフッ素原子、またはシアノ、ヒドロキシルもしくはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基によって、場合により置換されていてもよく；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１個以上のフッ素原子、またはシアノ、ヒドロキシルもしくはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基によって、場合により置換されていてもよく；
ＲＣ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１個以上のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
ＲＣ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１個以上のフッ素原子、またはシアノ、ヒドロキシルもしくはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基によって、場合により置換されていてもよく；
ＲＮ１は、水素またはＣ１−２アルキルから成る群より選択することができ；
ＲＮ２は、水素またはＣ１−２アルキルから成る群より選択することができ；
ＲＮ３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１個以上のフッ素原子、またはシアノ、ヒドロキシルもしくはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基によって、場合により置換されていてもよく；
ＲＮ４は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１個以上のフッ素原子、またはシアノ、ヒドロキシルもしくはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基によって、場合により置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、各出現について、独立して、水素およびＣ１−３アルキルから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４〜６員複素環式環を形成してもよく、この４〜６員複素環式環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく；ここでの４〜６員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルから成る群より選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒｆは、各出現について、独立して、ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ここでのｗは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群より選択することができ；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒｇは、各出現について、独立して、ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでのｗは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群より選択することができ；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒｈは、各出現について、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−から成る群より選択することができ；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
ＲｉおよびＲｊは、各出現について、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルから成る群より選択することができ；ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、ならびにヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６−アルキルカルボニルによって場合により置換されていてもよく；または
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環式環を形成してもよく、この４〜７員複素環式環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく；ここでの４〜７員複素環式環は、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−から成る群より選択される１つ以上の置換基によって炭素が場合により置換されていてもよく；前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノによって場合により置換されていてもよく；およびここでの４〜７員複素環式環は、Ｃ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−から成る群より選択される１つ以上の置換基によって窒素が場合により置換されていてもよく；前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノによって場合により置換されていてもよく；
ＲＰは、各出現について独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群より選択することができる）。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、＋−Ｏ−＊、＋−Ｎ（ＲＮ１）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｎ＝Ｃ（ＲＣ２）−＊および＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊から成る群より選択することができ、ここでの＋および＊は、式Ｉに示されているようにＸ１の結合点を示す。例示的Ｘ１部分は、＋−ＮＨ−＊、＋−Ｏ−ＣＨ２−＊、＋−ＮＨ−ＣＨ２−＊、＋−Ｎ＝ＣＨ−＊および＋−ＣＨ＝ＣＨ−＊から成る群より選択することができ、ここでの＋および＊は、式Ｉに示されているようにＸ１の結合点を示す。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、＋−Ｏ−＊、＋−Ｎ（ＲＮ１）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（Ｏ）−＊、および＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊から成る群より選択することができ、ここでの＋および＊は、式ＩＩに示されているようにＸ２の結合点を示す。例示的Ｘ２部分は、＋−Ｏ−ＣＨ２−＊および＋−ＮＨ−ＣＨ２−＊から成る群より選択することができ、ここでの＋および＊は、式ＩＩに示されているようにＸ２の結合点を示す。
【００４８】
一実施形態において、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１、ＲＮ１およびＲＮ２は独立してそれぞれ水素およびメチルから成る群より選択することができる。例えば、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１、ＲＮ１およびＲＮ２は水素であってもよい。
【００４９】
特定の実施形態において、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６は独立して水素、フッ素、シアノおよびＣ１−２アルキルから成る群より選択することができる。例えば、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６は水素であってもよい。
【００５０】
一実施形態において、ＲＣ２は水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−２アルキルから成る群より選択することができる。例えば、ＲＣ２は水素であってもよい。
【００５１】
特定の実施形態において、式ＩＩの三環式化合物のＲＢ１は、Ｈ、ＦまたはＣ１−２アルキルから成る群より選択することができる。例えば、ＲＢ１はＨまたはメチルであってもよい。
【００５２】
別の実施形態において、式ＩＩの三環式化合物のＲＢ２は水素であってもよい。
【００５３】
特定の実施形態において、環Ｄ１は
【化３】
2015536983.tif 000005
（式中、＊、＃および＋は式Ｉに示されるフェニル環およびＢ１環への結合点を示す。企図される三環式コアの部分を形成することができる例示のＤ１環は
【化４】
2015536983.tif 000006
から成る群より選択されるものを含むことができる。）
から成る群より選択することができる。
【００５４】
特定の実施形態において、環Ｄ２は
【化５】
2015536983.tif 000007
（式中、＊、＃および＋は式ＩＩに示されるフェニル環およびＢ２環への結合点を示す。）
から成る群より選択することができる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｙは結合、＊−Ｏ−ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃から成る群より選択することができ、＊および＃は式Ｉまたは式ＩＩに示されるＹへの結合点を示す。例えば、Ｙは結合または＊−Ｏ−ＣＨ２−＃であってもよく、＊および＃は式Ｉまたは式ＩＩに示されるＹへの結合点を示す。
【００５６】
例えば、環Ｂ１またはＢ２は、特定の実施形態において、
【化６】
2015536983.tif 000008
（式中、＊および＃は式ＩおよびＩＩに示されるＹへの結合点を示す。検討される三環式コアの部分を形成することができる例示のＢ１およびＢ２環は
【化７】
2015536983.tif 000009
から成る群より選択されるものを含むことができる。）
から成る群より選択することができる。
【００５７】
下記式ＩＶによって表される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグも、本明細書において提供する：
【化８】
2015536983.tif 000010
式ＩＶ
（式中、
Ｄ２は、５〜７員部分不飽和複素環式または炭素環式環であってもよく；
Ｘ２は、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｗ１−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ４−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ３−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｗ４−＊および＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４−＊から成る群より選択することができ、ここでの＋および＊は、式ＩＶに示されているようにＸ２の結合点を示し；
Ｗ１は、Ｏ、ＳまたはＮ（ＲＮ１）から成る群より選択することができ；
Ｗ２は、ＯまたはＮ（ＲＮ２）から成る群より選択することができ；
Ｗ３は、ＯまたはＮ（ＲＮ３）から成る群より選択することができ；
Ｗ４は、ＯまたはＮ（ＲＮ４）から成る群より選択することができ；
ＲＢ１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−３アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、ＣＮから選択される基または１個以上のフッ素原子によって、場合により置換されており；
ＲＡ１は、各出現について独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、１個以上のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
ｎは、０、１または２であってもよく；
ＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−（ＮＲａ）−から成る群より選択することができ；ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、および前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈによって場合により置換されていてもよく；または
ＲＡ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでのｗは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−から成る群より選択することができ；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−によって場合により置換されていてもよく；および前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；および前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；および前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈによって場合により置換されていてもよく；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１個以上のフッ素原子、またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基によって、場合により置換されていてもよく；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１個以上のフッ素原子、またはシアノ、ヒドロキシルもしくはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基によって、場合により置換されていてもよく；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１個以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から成る群より選択される置換基（単数または複数）によって、場合により置換されていてもよく；
ＲＣ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１個以上のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
ＲＣ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１個以上のフッ素原子、またはシアノ、ヒドロキシルもしくはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基によって、場合により置換されていてもよく；
ＲＮ１は、水素またはＣ１−２アルキルから成る群より選択することができ；
ＲＮ２は、水素またはＣ１−２アルキルから成る群より選択することができ；
ＲＮ３は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から成る群より選択される置換基（単数または複数）によって場合により置換されていてもよく；
ＲＮ４は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から成る群より選択される置換基（単数または複数）によって場合により置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、各出現について、独立して、水素およびＣ１−３アルキルから成る群より選択することができ；ここでのＣ１−３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４〜６員複素環式環を形成してもよく、この４〜６員複素環式環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく；ここでの４〜６員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルから成る群より選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒｆは、各出現について、独立して、ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ここでのｗは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群より選択することができ；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒｇは、各出現について、独立して、ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでのｗは、０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−およびＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群より選択することができ；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒｈは、各出現について、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−およびＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−から成る群より選択することができ；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
ＲｉおよびＲｊは、各出現について、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルから成る群より選択することができ；ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−およびＣ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、ならびにヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１−６アルキル−およびＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１−６−アルキルカルボニルによって場合により置換されていてもよく；または
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合している窒素と一緒に、４〜７員複素環式環を形成してもよく、この４〜７員複素環式環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく；ここでの４〜７員複素環式環は、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−およびＲａＲｂＮ−カルボニル−から成る群より選択される１つ以上の置換基によって炭素が場合により置換されていてもよく；前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノによって場合により置換されていてもよく；およびここでの４〜７員複素環式環は、Ｃ１−６アルキルおよびＲａＲｂＮ−カルボニル−から成る群より選択される１つ以上の置換基によって窒素が場合により置換されていてもよく；前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノから成る群より選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
ＲＰは、各出現について、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−およびＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群より選択することができる）。
【００５８】
特定の実施形態において、式ＩＶの三環式化合物のＲＡ１は水素またはフッ素であってもよい。
【００５９】
別の実施形態において、式ＩＶの三環式化合物のＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル−ＮＲａ−カルボニル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクリル−カルボニル−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルから成る群より選択することができ；ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上の基Ｒｇによって場合により置換されていてもよく；および前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈによって場合により置換されていてもよく；ならびに前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシは、１つ以上の基ＲＰによって場合により置換されていてもよい。
【００６０】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２−ジエチルアミノメチルシクロプロピル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、またはそのエナンチオマー；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｅ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（Ｅ）−（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（Ｚ）−（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸、またはそのエナンチオマー；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（ｅｎｄｏ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（ｅｘｏ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エテニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（４−フルオロ−２−｛（Ｚ）−３−［（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−１−エニル｝ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（４−フルオロ−２−｛（Ｚ）−３−［（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−１−エニル｝ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ−メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸−ギ酸（１：１）；（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸−ギ酸（１：１）から成る群より選択することができる化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグも、本明細書において提供する。
【００６１】
スキーム１〜３を参照して、本明細書に記載する化合物を製造するための手順を下に提供する。下に記載する反応では、反応性官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、チオまたはカルボキシル基）を、反応中のそれらの望ましくない沈殿を避けるために保護することが必要であるかもしれない。かかる基の組み込み、ならびにそれらを導入および除去するために要する方法は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．２ｎｄ  Ｅｄ．（１９９９）を参照されたい）。脱保護工程は、本明細書に開示の、すなわち例えば下の一般式Ｉで例示されるような、式Ｉの化合物が保護基の除去によって得られるようにその合成の最終工程であってもよい。下記のスキームの中で使用する出発原料は購入することができ、または化学文献に記載されている方法によって、もしくは当業者による公知の方法を用いるそれらの適応によって調製することができる。工程を実施する順序は、当業者には明らかであろうが、導入する基および使用する試薬に依存して様々であってもよい。
【００６２】
一般式Ｉの三環式化合物を調製するために用いる一般合成戦略をスキーム１に図示する。適切に置換および保護されているフェニル環１Ａから出発して、様々な方法で前記三環式系を組み立てることができる。基Ｇ’は、適切に保護されているカルボン酸、例えば、メチル−もしくはｔ−ブチルカルボキシラートであるか、またはカルボン酸に容易に転化させることができる官能基、例えばニトリルもしくはアルデヒドである。基Ｇは、スルホンアミド基であるか、または後にスルホンアミド基に転化させることができる官能基、例えば適切に保護されているアニリンである。Ｂ’環を置換フェニル環に直接結合させて中間体１Ｂを得ることができ、そしてその後、分子内反応によってＤ’環を形成して中間体１Ｅを得ることができる。あるいは、Ｂ’環をリンカー、Ｘ’によって置換フェニル環１Ａに結合させて中間体１Ｃを得ることができ、そしてその後、分子内反応によってＤ’環を形成して中間体１Ｅを得ることができる。あるいは、Ｄ’環を置換フェニル環上に構築して中間体１Ｄを得、そしてその後、Ｂ’環を取り付けて中間体１Ｅを得ることができる。必要な飽和または部分不飽和環系を得るためにＢ’およびＤ’環への修飾が必要であるかもしれず、これは、三環式コアの形成前にまたはその後に行うことができる。例えば、Ｂ’環がジヒドロ−またはテトラヒドロフランである場合、溶媒（例えば、酢酸エチル、エタノールまたはジオキサン）中の金属触媒（例えば、炭素などの固体支持体に担持されたパラジウムまたは水酸化パラジウム）の存在下、場合により酸（例えば、酢酸）の存在下での水素化によって対応するフラン化合物からそれを調製することができる。前記水素化は、三環式コアの形成前でも後でも化合物の合成中の任意の段階で行うことができる。式Ｉの化合物は、中間体１Ｅから任意の保護基の除去によって調製することができる。あるいは、任意の保護基の除去前にＧに対する修飾などの１Ｅへの修飾を行って、一般式Ｉの化合物を得ることができる。合成プロセスの具体的な工程を下でより詳細に説明する。
スキーム１
【化９】
2015536983.tif 000011
【００６３】
スキーム１、工程（ｉ）では、構造１Ａの化合物をある範囲の条件下で構造１Ｂ’の化合物にカップリングさせることができ、この構造１Ｂ’中のＢ’は、タイプ１Ｂの化合物を得るために適切な環である。Ｂ’環の導入は、多数の工程、および多数の中間体の調製を必要とするかもしれない。保護基も必要とするかもしれない。Ｒ１が適する基（例えば、ハリドまたはトリフラート）である場合、炭素−炭素結合の形成によって１Ｂ’を１Ｂに転化させることができる。Ｒ３がボラン、ボロナートまたはボロン酸基（例えば、２−ホルミルフラン−３−ボロナート）である構造１Ｂ’の化合物を、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆまたはトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、水もしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物）中の塩基（例えば、炭酸セシウム）および適する試薬（例えば、ホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボラートまたはトリフェニルホスフィン）の存在下、および適切な条件（例えば、加熱、例えば８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分から１時間のマイクロ波照射）下で反応させることによって炭素−炭素結合を形成して、１Ｂを得ることができる。有機ボラン、ボロナートおよびボロン酸を１Ａなどの化合物にカップリングさせるための様々な適切な試薬および条件が当業者には公知である。［例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｒｅｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，５３−１０６を参照されたい］。
【００６４】
あるいは、スキーム１、工程（ｉ）では、Ｂ’が適切な環であり、かつＲ３がトリアルキルスタンナン（例えば、トリ−ｎ−ブチルスタンナン）である構造１Ｂ’の化合物と、Ｒ１が適する基（例えば、トリフラートのハリド）である構造１Ａの化合物とを、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン）中および適切な条件（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分から１時間のマイクロ波照射による加熱）下でカップリングさせることによって炭素−炭素結合を形成して、１Ｂを得ることができる。スタンナンを１Ａなどのアリールハリドにカップリングさせるための様々な適切な試薬および条件が当業者には公知である。［例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１，ｐｐ．９３１−９３２；Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６，３（３），３１３−３２６を参照されたい］。
【００６５】
あるいは、Ｒ１が適する基（例えば、ハリドまたはトリフラート）である構造１Ａの化合物を、例えば、適切な溶媒（例えば、ジオキサンと水の混合物）中のパラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ）および塩基（例えば、酢酸カリウムまたはジイソプロピルアミン）の存在下および適切な条件（例えば加熱、例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分から１時間のマイクロ波照射による加熱）下でジボロナート（例えば、ビス−ピナコラトジボロン）で処理して、Ｒ１がボロナートである構造１Ａの化合物を得ることができる。アリールハリド（またはアリールトリフラート）をアリールボロナート（またはアリールボラン）に転化させるための様々な適切な試薬および条件が当業者には公知である。［例えば、Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ  ２０００，１３（４），２１９−２２２を参照されたい］。かくして形成されたアリールボロナート（またはアリールボラン）を、次に、適切な溶媒（例えば、水とジオキサンの混合物）中の適する試薬、例えば、ホスフィン（例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボラート）、塩基（例えば、炭酸セシウム）および触媒（例えば、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）の存在下、適切な条件（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分から１時間のマイクロ波照射による加熱）下、構造１Ｂ’の化合物（Ｒ３は、ハロゲンまたはトリフラートである）で処理して、構造１Ｂの化合物を得ることができる。
【００６６】
スキーム１、工程（ｉｖ）では、化合物１Ｂの基Ｒ２およびＲ４を互いにカップリングさせて基Ｘ’を形成し、それによってＤ’環が形成される。Ｒ２またはＲ４を、工程（ｉ）中、保護基によって保護することができ、およびＲ２またはＲ４は、基Ｘ’を形成することができる前に脱保護を必要とするかもしれない。あるいは、Ｒ２またはＲ４は、基Ｘ’を形成することができる前に化学的修飾を必要とするかもしれない。例えば、Ｒ２またはＲ４がニトロ基である場合、その基を、例えば、適する触媒（例えば、炭素などの固体支持体に担持されたパラジウム）の存在下で水素を使用して還元して、または無機還元剤（例えば、ＤＭＦ中の塩化スズ（ＩＩ））での処理によって還元して、アミノ基を得ることができる。例えば、Ｒ２またはＲ４がヒドロキシアルキル基である場合、その基を酸化剤（例えば、ジョーンズ試薬または二酸化マンガン）で処理してアルデヒドを得ることができ、または異なる酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理してカルボン酸を得ることができる。例えば、Ｒ２またはＲ４がアルデヒドである場合、その基を酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理してカルボン酸を得ることができ、または還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理してアルコールを得ることができる。例えば、Ｒ２またはＲ４がケトンである場合、その基を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理して第二級アルコールを得ることができる。例えば、Ｒ２またはＲ４がカルボン酸またはカルボン酸エステルである場合、その基を還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で処理してアルコールを得ることができる。例えば、Ｒ２またはＲ４がアルケン基である場合、その基をボラン（例えば、９−ボロビシクロノナン）で処理し、第一級または第二級アルコールに転化させることができる。
【００６７】
リンカーＸ’の形成は、当業者に公知の多数の方法で行うことができる。例えば、２つの基Ｒ２およびＲ４の一方がヒドロキシルであり、他方が置換アルキルアルコールである場合には、ホスフィン、（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下、脱水剤（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）で１Ｂを処理して、Ｘ’がエーテルである１Ｅを得ることができる。あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がヒドロキシルであり、他方の基が、脱離基（例えば、ハロゲン、トシラートまたはトリフラート）で置換されているアルキル基である場合、１Ｂを塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理して、Ｘ’がエーテルである１Ｅを形成することができる。
【００６８】
あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がカルボン酸であり、他方の基がアルキルハリドまたはスルホナートである場合には、１Ｂを塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムで処理して、Ｘ’がエステルである１Ｅを形成することができる。
【００６９】
あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がヒドロキシルまたは置換アルキルアルコールであり、他方の基がカルボン酸またはカルボン酸エステルである場合には、１Ｂを酸（例えば、塩酸）または脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは無水酢酸）で処理して、Ｘ’がエステルである１Ｅを形成することができる。
【００７０】
あるいは、１Ｂ上の２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がヒドロキシルまたは置換アルキルアルコールであり、他方の基がカルボン酸である場合には、そのカルボン酸を先ず混合無水物に（例えば、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドでの処理によって）または活性化エステルに（例えば、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、ＨＡＴＵでの処理によって）転化させることができ、そして得られた混合無水物または活性化エステルをさらに塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理して、Ｘ’がエステルである１Ｅを形成することができる。
【００７１】
あるいは、１Ｂ上の２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がアミンまたは置換アルキルアミンであり、他方の基がカルボン酸である場合、そのカルボン酸を活性化エステルに（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジン、での処理によって、またはＮ−メチルモルホリンの存在下、ＴＢＴＵでの処理によって）転化させることができ、そして得られた活性化エステルをさらに塩基で処理して、Ｘ’がアミドである１Ｅを形成することができる。
【００７２】
あるいは、１Ｂ上の２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がアミンまたは置換アルキルアミンであり、他方の基がカルボン酸である場合には、さらにまた、１Ｂを脱水剤（例えば、例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理して、Ｘ’がアミドである１Ｅを形成することができる。
【００７３】
あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がアミンまたは置換アルキルアミンであり、他方の基が、脱離基（例えば、ハロゲン、トシラートまたはトリフラート）で置換されているアルキル基である場合には、１Ｂを塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理して、Ｘ’が置換アミンである１Ｅを形成することができる。
【００７４】
あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がアルデヒドであり、他方の基がホスホラン（例えば、アルキルトリフェニルホスホラン）またはアルキルホスホナート（例えば、アルキルホスホン酸ジエチルエステル）である場合には、１Ｂを塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジド）で処理して、Ｘ’がさらに置換されていてもよいしまたはされていなくてもよいアルケンである１Ｅを形成することができる。
【００７５】
あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がアミンであり、他方の基がアルデヒドである場合には、１Ｂを酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはルイス酸（例えば、四塩化スズ）で処理して、Ｘ’が−ＣＲ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ−である１Ｅを得ることができる。
【００７６】
スキーム１、工程（ｉｉ）では、構造１Ａの化合物を１Ｃ’で処理してリンカーＸ’を形成し、構造１Ｃの化合物を得ることができる。構造１Ｃを有する化合物中のリンカーＸ’の形成は、多数の工程、および多数の中間体の調製を必要とするかもしれず、保護基の使用も必要とするかもしれない。
【００７７】
例えば、２つの基Ｒ２またはＲ６の一方がヒドロキシル基であり、他方の基が置換アルキルアルコールである場合には、１Ａおよび１Ｃ’をホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下、脱水剤（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）で処理して、Ｘ’がエーテルである１Ｃを得ることができる。あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がヒドロキシルであり、他方の基が、脱離基（例えば、ハロゲンまたはメシラート）で置換されているアルキル基である場合、１Ａおよび１Ｃ’を塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理して、Ｘ’がエーテルである１Ｃを形成することができる。
【００７８】
あるいは、スキーム１、工程（ｉｉ）において、２つの基Ｒ２またはＲ６の一方がヒドロキシルまたはアルキルアルコールであり、他方の基がカルボン酸である場合には、そのカルボン酸をアシルハリドに（例えば、塩化チオニルもしくは塩化オキサリルでの処理によって）または混合無水物に（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドでの処理によって）または活性化エステルに（例えば、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、ＨＡＴＵでの処理、またはＨＯＢＴの存在下、ジイソプロピルカルボジイミドでの処理によって）転化させることができ、その後、１Ａおよび１Ｃ’を化合させて、Ｘ’がエステルである１Ｃを形成することができる。
【００７９】
あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ６の一方がアミンまたはアルキルアミンであり、他方の基がカルボン酸である場合には、そのカルボン酸をアシルハリドに（例えば、塩化チオニルもしくは塩化オキサリルでの処理によって）または混合無水物に（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドでの処理によって）または活性化エステルに（例えば、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンの存在下、ＨＡＴＵでの処理、またはＨＯＢＴの存在下、ジイソプロピルカルボジイミドでの処理によって）転化させることができ、その後、１Ａおよび１Ｃ’を化合させて、Ｘ’がアミドである１Ｃを形成することができる。
【００８０】
あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ６の一方がアミンまたは置換アルキルアミンであり、他方の基が、脱離基（例えば、ハロゲンまたはトリフラート）で置換されているアルキル基である場合には、１Ａおよび１Ｃ’を塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理して、Ｘ’が置換アミンである１Ｃを形成することができる。
【００８１】
あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ６の一方がアルデヒドであり、他方の基がホスホラン（例えば、アルキルトリフェニルホスホラン）またはアルキルホスホナート（例えば、アルキルホスホン酸ジエチルエステル）である場合には、１Ａおよび１Ｃ’を塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジド）で処理して、Ｘ’がさらに置換されていてもよいしまたはされていなくてもよいアルケンである１Ｃを形成することができる。
【００８２】
スキーム１、工程（ｖ）では、構造１Ｅの化合物を、構造１Ｃの化合物から、炭素−炭素結合を形成するようにある範囲の条件下で基Ｒ１と基Ｒ５を反応させることによって調製することができる。基Ｒ１またはＲ５の一方が適する基（例えば、ハリドまたはトリフラート）であり、他方の基がボラン、ボロナートまたはボロン酸である場合には、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ）の存在下、および塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中および適切な条件（例えば、加熱、例えば８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分から１時間のマイクロ波照射）下で１Ｃを１Ｅに転化させることができる。有機ボラン、ボロナートおよびボロン酸をカップリングさせてタイプ１Ｅの化合物を得るための様々な適切な試薬および条件が当業者には公知である。
【００８３】
あるいは、基Ｒ１またはＲ５の一方が適する基（例えば、ハリドまたはトリフラート）であり、他方の基がトリアルキルスタンナンである場合、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン）中および適切な条件（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分から１時間のマイクロ波照射による加熱）下で炭素−炭素結合を形成して、１Ｅを得ることができる。アリールまたはヘテロアリールスタンナンをアリールまたはヘテロアリールハリドにカップリングさせるための様々な適切な試薬および条件が当業者には公知である。
【００８４】
スキーム１、工程（ｉｉｉ）では、構造１Ａの化合物をある範囲の条件下でタイプ１Ｄ’の中間体と反応させて、Ｄ’が６または７員縮合複素環式環であり、かつＲ９およびＲ１０がＢ’環を形成するために使用することができる、適する官能基である、構造１Ｄの化合物を得ることができる。基Ｒ１およびＲ７を互いに反応させて炭素−炭素結合を形成することができ、基Ｒ２およびＲ８を互いに反応させて基Ｘ’を形成することができる。構造１Ａの置換フェニル環から構造１Ｄの二環式化合物を形成するための方法は、当業者に周知である（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｄ．：Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｒａｍｓｄｅｎ，Ｓｃｒｉｖｅｎ，ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００８を参照されたい）。
【００８５】
例えば、Ｒ２がヒドロキシル基であり、かつＲ１が水素である構造１Ａの化合物を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中および塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、室温とその溶媒の還流温度の間の温度で、適切に保護および置換されている３−ハロ−プロパン酸またはエステルで処理して、Ｒ２が置換オキシプロパン酸または置換オキシプロパン酸エステルであるタイプ１Ａの化合物を得ることができる。この中間体を適する試薬（例えば強酸、例えばトリフル酸）で処理して、Ｒ９がオキソであり、Ｒ１０が水素であり、かつＸ’が−ＯＣＨ２−である１Ｄを得ることができる。
【００８６】
あるいは、Ｒ２がヒドロキシルであり、かつＲ１が水素である構造１Ａの化合物を、溶媒（例えば、アセトン）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度で塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下、プロパルギルハリドまたはトシラートで処理して、Ｒ２がプロパルギルオキシル基であるタイプ１Ａの化合物を得ることができる。この中間体を約２００℃に加熱して、または適切な溶媒（例えば、トルエン）中、８０℃とその溶媒の還流温度の間の温度で、適切な触媒（例えば、金触媒、例えばトリフェニルホスフィン金トリフルアミド）で処理して、Ｘ’が−ＯＣＨ２−であり、Ｒ９およびＲ１０がＨであり、かつ間の結合が二重結合である構造１Ｄの化合物（すなわち、クロメン）を得ることができる。
【００８７】
Ｒ９およびＲ１０が結合している炭素間に二重結合を有する構造１Ｄの中間体（例えば、クロメン）のさらなる修飾を、例えば、ヒドロホウ素化剤（例えば、ボラン−ＴＨＦ錯体）での処理、続いて例えば過酸化水素での酸化によって達成して、Ｘ’がＯＣＨ２であり、Ｒ９がＨであり、かつＲ１０がヒドロキシル基である構造１Ｄの化合物とＸ’が−ＯＣＨ２−であり、Ｒ９がヒドロキシルであり、かつＲ１０がＨである構造１Ｄの化合物との混合物を得ることができ、その混合物をクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００８８】
Ｒ９およびＲ１０の一方がＨであり、他方がヒドロキシルである構造１Ｄの中間体のさらなる修飾を行うことができる。例えば、前記中間体を酸化剤（例えば、デスマーチンペルヨージナン）での処理によって酸化して、Ｒ９およびＲ１０の一方がＨであり、他方がオキソである構造１Ｄの化合物を得ることができる。
【００８９】
あるいは、Ｒ１が適切な基（例えば、ハロゲン、例えば臭素もしくはヨウ素、またはトリフラート）であり、かつＲ２が保護アミン（例えば、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）である構造１Ａの化合物を、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、場合により追加の銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、塩基または塩（例えば、トリエチルアミンまたは酢酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度で、またはマイクロ波実験装置において１００℃と１６０℃の間の温度での照射により、末端アルキンとカップリングさせて、Ｒ１が置換アルキンであり、かつＲ２が保護アミン（例えば、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）である構造１Ａの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ１が適切な基（例えば、ハロゲン、例えば臭素もしくはヨウ素、またはトリフラート）であり、かつＲ２が保護アミン（例えば、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）である構造１Ａの化合物を、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ）の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度で、または代替的にマイクロ波実験装置において１００℃と１６０℃の間の温度での照射により、アセチレン性スタンナン（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ  ｓｔａｎｎａｎｅ）とカップリングさせて、Ｒ１がアルキンであり、かつＲ２が保護アミン（例えば、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）である構造１Ａの化合物を得ることができる。
【００９０】
スキーム１、工程（ｉｉｉ）では、Ｒ１が適切に置換されているアルキンであり、かつＲ２が保護アミン（例えば、トリフルオロアセトアミドのアセトアミド）である構造１Ａの化合物を、適切な溶媒（例えば、アセトン、ＤＭＦまたはメタノール）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシド）で処理して、Ｘ’がＮＨである構造１Ｄの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ１が適切に置換されているアルキンであり、かつＲ１が保護アミン（例えば、トリフルオロアセトアミドのアセトアミド）である構造１Ａの化合物を、塩基（例えば、トリエチルアミン）および適切な触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度で、パラジウム触媒（例えば、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド）で処理して、Ｘ’がＮＨである構造１Ｄの化合物を得ることができる。
【００９１】
１Ｄを構成するための一般合成戦略をスキーム２に示す。
スキーム２
【化１０】
2015536983.tif 000012
【００９２】
スキーム２では、当業者に公知の反応を用いて構造１Ｄの化合物を構造１Ｅの様々な化合物に転化させることができる。場合によっては、必要な環系を生成することができるように１Ｄ中の基Ｒ９およびＲ１０への修飾を必要とするかもしれない。様々な官能基を反応前に保護することが必要かもしれないことは、当業者にはわかるだろう。合成手順の具体的な工程を下でより詳細に説明する。
【００９３】
スキーム２、工程（ｉ）では、Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨであり、かつ炭素原子間の結合が二重結合である１Ｄを、場合により追加の試薬（例えば、トリフルオロ酢酸またはヨウ化亜鉛）の存在下、溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、−７８℃と室温の間の温度で、ジエチル亜鉛およびジヨードメタンで処理して、Ｂ’環がシクロプロピル環である構造２Ａの化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨであり、かつ炭素原子間の結合が二重結合である構造１Ｄの化合物を、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中の塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、室温と１００℃の間の温度で、トリメチルスルホキソニウムヨージドまたはトリメチルスルホニウムヨージドで処理することができる。あるいは、Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨであり、かつ炭素原子間の結合が二重結合である構造１Ｄの化合物を、ジエチルエーテルなどの溶媒中の触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下、０℃と室温の間の温度で、ジアゾメタンで処理することができる。
【００９４】
あるいは、構造２Ａの化合物を２工程手順で調製することができる。例えば、スキーム２、工程（ｉｉ）では、Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨであり、かつ炭素原子間の結合が二重結合である１Ｄを、溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中の触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下、０℃と室温の間の温度で、トリメチルシリルジアゾメタンで処理して、ＪがＨであり、かつＪ’がトリメチルシリル基である中間体２Ａ’を得ることができる。スキーム２、工程（ｉｉｉ）では、ＪがＨであり、かつＪ’がトリメチルシリル基である中間体２Ａ’を、０℃と室温の間の温度で溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中のフッ化物源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）での処理により、構造２Ａの化合物に転化させることができる。
【００９５】
あるいは、スキーム２、工程（ｉｉ）では、Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨであり、かつ炭素原子間の結合が二重結合である１Ｄを、水酸化ナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、触媒（例えば、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドまたはテトラブチルアンモニウムブロミド）の存在下、水とハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン）の混合物中、ハロホルム（例えば、クロロホルムもしくはブロモホルム）で、または代替的に室温と８０℃の間の温度で過剰な前記ハロホルムで処理して、ＪおよびＪ’が両方とも塩素または臭素である中間体２Ａ’を得ることができる。スキーム２、工程（ｉｉｉ）では、ＪおよびＪ’が両方とも塩素または臭素である中間体２Ａ’を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の塩基（例えば、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムｔ−ブトキシド）での室温とその溶媒の還流温度の間の温度での処理によって構造２Ａの化合物に転化させることができる。あるいは、ＪおよびＪ’が両方とも塩素または臭素である中間体２Ａ’を、還元によって；例えば、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の水素化アルミニウムリチウムでの０℃とその溶媒の還流温度の間の温度での処理によって、または代替的に、例えば、溶媒（例えば、メタノールもしくはエタノール）中の触媒（例えば、炭素担持パラジウム）を、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で使用する水素化によって、構造２Ａの化合物に転化させることができる。あるいは、ＪおよびＪ’が両方とも塩素または臭素である中間体２Ａ’を、ラジカル条件下で；例えば、場合によりラジカル開始剤（例えば、アゾ−ビス−イソブチロニトリル）の存在下、溶媒（例えば、トルエン）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度での水素化スズ（例えば、水素化トリブチルスズ）での処理によって、構造２Ａの化合物に転化させることができる。
【００９６】
スキーム２、工程（ｉｖ）において、Ｘ’がカルボニルを含み（例えば、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり）、かつＲ９およびＲ１０が両方ともＨであり、かつ炭素原子間の結合が二重結合である１Ｄを、光化学的条件下、溶媒中（例えば、ジクロロメタン）中のエチレンでの処理によって、対応する化合物２Ｂに転化させることができる。
【００９７】
あるいは、構造２Ｂの化合物を多工程手順で調製することができる。例えば、スキーム２、工程（ｖ）において、Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨであり、かつ炭素原子間の結合が二重結合である１Ｄを、光化学的条件下、溶媒（例えば、アセトニトリル）中のアクリラート（例えば、エチルアクリラート）で処理して、Ｊ”がエステル基（例えば、エチルエステル）である中間体２Ｂ’を得ることができる。そのエステルを、例えば、エタノール水溶液またはジオキサン水溶液などの溶媒中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度での水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムでの処理によって加水分解して、Ｊ”がカルボン酸である構造２Ｂ’の中間体を得ることができる。スキーム２、工程（ｖｉ）では、その酸を、例えば加熱によって、例えば、キノリン中、場合により触媒（例えば、銅）の存在下で約２００℃に加熱することによって除去することができる。
【００９８】
スキーム２、工程（ｖｉｉ）では、Ｒ１０がヒドロキシルであり、かつＲ９が基ＣＨ２ＯＨである１Ｄを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、場合により４−ジメチルアミノピリジンの存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度でスルホニルクロリド（例えば、４−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリド）で処理することができる。その生成物を適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウム）で処理して、構造２Ｃの化合物を得ることができる。
【００９９】
スキーム２、工程（ｖｉｉｉ）では、Ｒ９がＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ１０がＣＨ２ＯＨである１Ｄを、化合物２Ｄに転化させることができる。ヒドロキシル基の一方を保護することが必要かもしれず、他方を塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、場合により４−ジメチルアミノピリジンの存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度でスルホニルクロリド（例えば、４−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリド）で処理する。残存ヒドロキシル基の脱保護後、その中間体を溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウム）で処理して、構造２Ｄの化合物を得ることができる。
【０１００】
あるいは、構造２Ｄの化合物を２工程手順で調製することができる。例えば、スキーム２、工程（ｉｘ）では、Ｒ９がＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、かつＲ１０がＣＨ２ＯＨである１Ｄを構造２Ｄ’の化合物に転化させることができる。そのカルボン酸を酸塩化物に（例えば、場合により触媒量のＤＭＦの存在下、ジクロロメタンもしくはトルエンなどの溶媒中、塩化チオニルもしくは塩化オキサリルでの処理によって）または混合無水物に（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドでの処理によって）または活性化エステルに（例えば、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、ＨＡＴＵでの処理、またはＨＯＢＴの存在下、ジイソプロピルカルボジイミドでの処理によって）転化させることができる。その後、その酸塩化物、混合無水物または活性化エステルを溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中の塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）で処理して、構造２Ｄ’の化合物を得ることができる。スキーム２、工程（ｘ）では、構造２Ｄ’の化合物を還元によって、例えば、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムナトリウムまたはボラン−ジメチルスルフィド錯体での−７８℃と室温の間の温度での処理によって、構造２Ｄの化合物に転化させることができる。
【０１０１】
スキーム２、工程（ｘｉ）では、Ｒ９がＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ１０がヒドロキシルである１Ｄを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、場合により４−ジメチルアミノピリジンの存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度で、スルホニルクロリド（例えば、４−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリド）で処理し、続いて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＤＭＦ）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウム）で処理して、構造２Ｅの化合物を得ることができる。
【０１０２】
あるいは、構造２Ｅの化合物を２工程手順で調製することができる。スキーム２、工程（ｘｉｉ）において、Ｒ９がＨであり、かつＲ１０がオキソである１Ｄを、塩基水溶液（例えば、水中の重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在下、０℃と室温の間の温度でクロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドでの処理、続いて水と有機溶媒（例えば、酢酸エチル）の混合物中の酸（例えば、濃硫酸）での処理によって、構造２Ｅ’の化合物に転化させることができる。
【０１０３】
スキーム２、工程（ｘｉｉｉ）では、構造２Ｅの化合物を、構造２Ｅ’の化合物から、溶媒（例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、またはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール）の中の金属触媒（例えば、炭素などの固体支持体に担持されたパラジウムまたは水酸化パラジウム）の存在下、場合により酸（例えば、酢酸）の存在下での水素化によって調製することができる。リンカーＸ’の性質に依存して、２つの環の間の結合を還元してまたはせずにテトラヒドロフランまたはジヒドロフランのいずれかを得ることができる。例えば、Ｘ’が−Ｎ＝Ｃ−である場合には、２Ｅ中のＢ’環はジヒドロフランとなるが、Ｘ’が−ＯＣＨ２−である場合には、Ｂ’環はテトラヒドロフランとなる。
【０１０４】
スキーム１、工程（ｖｉｉ）では、一般構造１Ｅの化合物を基Ｇ’のカルボン酸への転化によって一般式Ｉの化合物に転化させることができる。基Ｇ’がカルボン酸エステル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルエステル）である場合には、様々な試薬および条件を用いて１Ｅを一般式Ｉの化合物に転化させることができる。例えば、Ｇ’がメチル、エチルまたはベンジルエステルである場合、それを溶媒（例えば、メタノール、ジオキサンもしくは水、またはそれらの混合物）中の無機塩基（例えば、水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム）での室温とその溶媒の還流温度の間の温度での処理によって、または代替的に１２０〜１８０℃で１０分から１時間のマイクロ波照射によって、カルボン酸に転化させることができる。あるいは、Ｇ’がベンジルエステルである場合、それを溶媒（例えば、ジオキサンまたは酢酸エチル）中、触媒（例えば、炭素などの固体支持体に担持されたパラジウム）の存在下での水素化によってカルボン酸に転化させることができる。あるいは、Ｇ’がｔｅｒｔ−ブチルエステルである場合、それを溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジオキサン）中の酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸または塩化水素）での処理によってカルボン酸に転化させることができる。
【０１０５】
あるいは、基Ｇ’がニトリルである場合、それを適切な条件（例えば、加熱、例えば還流するように加熱）下での酸水溶液（例えば、鉱酸、例えば塩酸）での処理によって；または適切な条件（例えば、加熱、例えば還流するように加熱）下での塩基水溶液（例えば、水酸化物水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液）での処理によってカルボン酸に転化させることができる。
【０１０６】
あるいは、基Ｇ’がアルデヒド（ＣＨＯ）またはヒドロキシメチル（ＣＨ２ＯＨ）部分である場合には、それを適する酸化試薬（例えば、過マンガン酸カリウムまたはクロム酸）での処理によってカルボン酸に転化させることができる。
【０１０７】
基Ｇを修飾するための一般合成戦略をスキーム３に図示する。基Ｇは、三環式環系の組み立て前、中または後のいずれかにおいて導入および／または修飾することができる。スルホンアミドを組み立てるために用いる具体的な工程を下でより詳細に説明する。
スキーム３
【化１１】
2015536983.tif 000013
【０１０８】
スキーム３において、アスタリスクは、基Ｒ１およびＲ２（スキーム１に示したとおり）の存在またはＤ’およびＢ’環の存在、またはそれらの環の調製への中間体（スキーム１および２に示したとおり）のいずれかを示す。
【０１０９】
スキーム３、工程（ｉ）では、Ｇがニトロ基である構造３Ａの化合物を還元によって、例えば、溶媒（例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール）中の金属触媒（例えば、炭素などの固体支持体に担持されたパラジウム）の存在下での接触水素化によって、化合物３Ｂに転化させることができる。あるいは、Ｇがニトロ基である構造３Ａの化合物を化学的還元によって構造３Ｂの化合物に転化させることができる。例えば、酸（例えば、塩酸または酢酸）の存在下で金属または金属塩（例えば、塩化鉄、亜鉛もしくはスズ（ＩＩ））を使用して還元を達成することができる。
【０１１０】
スキーム３、工程（ｉ）では、Ｇが保護アミノ基である構造３Ａの化合物を保護基の除去によって構造３Ｂの化合物に転化させることができる。アミノ基のための保護基は当業者に周知であり、それらの除去方法も同様に周知である［例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．２ｎｄ  Ｅｄ．（１９９９）を参照されたい］。例えば、Ｆが１つまたは２つのＢｏｃ基で保護されているアミノ基である構造３Ａの化合物を、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジオキサン）中の酸（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸または塩化水素）での処理によって、構造３Ｂの化合物に転化させることができる。
【０１１１】
あるいは、スキーム３、工程（ｉ）では、Ｇがピバロイル保護アニリンである構造３Ａの化合物を、溶媒（例えば、メタノール）中の酸（例えば、濃硫酸）での室温とその溶媒の還流温度の間の温度での処理によって、構造３Ｂの化合物に転化させることができる。
【０１１２】
スキーム３、工程（ｉｉ）では、構造３Ｂの化合物を、適する塩基（例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下、適する溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中、室温とその溶媒の還流温度の間の温度での適切なスルホニルクロリド（例えば、置換もしくは非置換ベンゼンスルホニルクロリド）または活性化スルホン酸エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルスルホン酸エステル）での処理によって、構造３Ｃの化合物に転化させることができる。
【０１１３】
式１または例えば一般式１の化合物の調製への中間体は、式１の化合物において必要とされる飽和環系を得るために芳香族環系の還元を必要とするかもしれない。この水素化を溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチルまたはジオキサン）中の金属触媒（例えば、炭素などの固体支持体に担持されたパラジウムまたは水酸化パラジウム）の存在下、場合により酸（例えば、酢酸）存在下での前記中間体の水素化によって行うことができる。芳香族環の還元は、当業者にはわかるであろうが、三環式環系の形成の前もしくはその後または合成中の任意の段階で行うことができる。
【０１１４】
上に図示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは例えば一般式Ｉのいずれかの化合物、または上のスキームに記載した中間体のいずれかを、当業者に公知の１つ以上の標準的な合成方法を用いることによってさらに誘導体化することができる。かかる方法は、置換、酸化または還元反応を含むことができる。これらの方法を用いて、適切な官能基を修飾、導入または除去することにより、一般式Ｉの化合物または任意の前記中間体を得ることまたは修飾することもできる。特定の置換アプローチとしては、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、加水分解およびカップリング手順が挙げられる。これらの手順を用いて、親分子上に官能基を導入すること（例えば、芳香族環のニトロ化もしくはスルホニル化）または２つの分子を互いにカップリングさせること（例えば、アミンをカルボン酸にカップリングさせてアミドを得ること；もしくは２つの複素環の間に炭素−炭素結合を形成すること）ができる。例えば、アルコールまたはフェノール基は、フェノールとアルコールを溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および脱水剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、ジイソプロピルまたはジメチル）の存在下でカップリングさせることによって、エーテル基に転化させることができる。あるいは、適する塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用するアルコールの脱保護、続いてのアルキル化剤（例えば、アルキルハリドまたはアルキルスルホナート）の付加により、エーテル基を調製することができる。
【０１１５】
別の例では、還元アルキル化手順を用いて第一級または第二級アミンをアルキル化することができる。例えば、前記アミンを溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアルコール、例えばエタノール）中、および必要な場合には酸（例えば、酢酸）の存在下、アルデヒドおよび水素化ホウ素（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することができる。
【０１１６】
別の例では、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）を、当業者に公知の条件を用いて脱離基、例えばハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えば、アルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、もしくはアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）に転化させることができる。例えば、脂肪族アルコールをハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応させて対応するアルキルクロリドを得ることができる。塩基（例えば、トリエチルアミン）も前記反応において使用することができる。
【０１１７】
別の例では、エステル基を、そのエステル基の性質に依存して酸または塩基触媒加水分解により対応するカルボン酸に転化させることができる。酸触媒加水分解は、有機または無機酸（例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンなどの溶媒中の塩酸などの鉱酸）での処理によって達成することができる。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水性アルコール、例えばメタノール、中の水酸化リチウムなど）での処理によって達成することができる。
【０１１８】
別の例では、化合物中の芳香族ハロゲン置換基を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の場合により低温（例えば、−７８℃）での塩基（例えば、リチウム塩基、例えばｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウム）での処理によりハロゲン−金属交換に付すことができ、そしてその後、その混合物を求電子試薬で失活させて所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば、ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによりホルミル基を導入することができる。芳香族ハロゲン置換基をパラジウム触媒反応に付して、カルボン酸、エステル、シアノまたはアミノ置換基などの基を導入することもできる。
【０１１９】
別の例では、適切な脱離基（例えば、ハロゲンまたはスルホニルエステル、例えばトリフラート）で置換されているアリールまたはヘテロアリール環を多種多様な置換基とのパラジウム触媒カップリング反応に付して、炭素−炭素結合を形成することができる。例えば、ヘック反応を用いて、かかる環系を（さらに置換されていてもよいしまたはされていなくてもよい）アルケンに、配位子（例えば、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン）の存在下、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＤＭＦ）中、適切な条件（例えば、加熱、例えば５０〜１２０℃への加熱）下、有機パラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ））での処理によって、カップリングさせることができる。別の例では、薗頭反応を用いて、かかる環系を（さらに置換されていてもよいしまたはされていなくてもよい）アルキンに、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、適切な条件（例えば、加熱、例えば５０〜１２０℃への加熱）下、パラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および銅（Ｉ）のハロゲン塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））での処理によって、カップリングさせることができる。別の例では、スティル反応を用いて、かかる環系をアルケンに、塩（例えば、ハロゲン化銅（Ｉ））の存在を伴うまたは伴わないパラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中、適切な条件（例えば、加熱、例えば５０〜１２０℃への加熱）下、有機スズ化合物（例えば、アルキニルスズまたはアルケニルスズ試薬、例えばアルケニルトリブチルスタンナン）での処理によって、カップリングさせることができる。
【０１２０】
特定の酸化アプローチは、脱水素および芳香族化、脱カルボキシル化およびある一定の官能基への酸素の付加を含む。例えば、アルデヒド基は、当業者に周知の条件を用いて対応するアルコールを酸化することにより調製することができる。例えば、アルコールを溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中の酸化試薬（例えば、デス・マーチンペルヨージナン）で処理することができる。代替酸化条件、例えば、塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドでの処理、そしてその後のアミン（例えば、トリエチルアミン）の添加による失活を用いることができる。かかる反応を適切な溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中、および適切な条件（例えば、室温未満への冷却、例えば−７８℃への冷却、その後、室温への加温）下で行うことができる。別の例では、不活性溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中、周囲温度付近で酸化剤（例えば、ペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸）を使用して硫黄原子を対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。
【０１２１】
特定の還元アプローチは、特定の官能基からの酸素原子の除去、または芳香族もしくはヘテロ芳香族環を含む不飽和化合物の飽和（もしくは部分飽和）を含む。例えば、第一級アルコールを、対応するエステルまたはアルデヒドから、金属水素化物（例えば、メタノールなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）を使用する還元によって生成することができる。あるいは、ＣＨ２ＯＨ基を、対応するカルボン酸から、金属水素化物（例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウム）を使用する還元によって生成することができる。別の例では、溶媒（例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、もしくはアルコール、例えばメタノール）中、金属触媒（例えば、炭素などの固体支持体に担持されたパラジウム）の存在下での接触水素化によって、または酸（例えば、酢酸もしくは塩酸）の存在下で金属（例えば、亜鉛、スズもしくは鉄）を使用する化学的還元によって、ニトロ基をアミンに還元することができる。さらなる例では、ニトリルの還元によって、例えば、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中および適切な条件（例えば、室温未満への冷却、例えば−７８℃への冷却、または加熱、例えば還流するように加熱）下、金属触媒（例えば、炭素などの固体支持体に担持されたパラジウム）またはラネーニッケルの存在下での接触水素化によって、アミンを得ることができる。
【０１２２】
一般式Ｉの化合物の塩は、従来の手順を用いて適切な溶媒、または溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、またはアルコール、例えばエタノール、または水性溶媒）の混合物中で一般式Ｉの化合物を適切な酸または塩基と反応させることによって、調製することができる。一般式Ｉの化合物の塩は、従来のイオン交換クロマトグラフィー手順を用いる処理によって、他の塩に交換することができる。
【０１２３】
一般式Ｉの化合物の特定のエナンチオマーを得ることを所望する場合、これは、任意の適する従来のエナンチオマー分割手順を用いることによって対応するエナンチオマー混合物から生成することができる。例えば、ジアステレオマー誘導体（例えば、塩）は、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）と適切なキラル化合物（例えば、キラル塩基）の反応によって生成することができる。その後、それらのジアステレオマーを結晶化などの従来の手段によって分離し、所望のエナンチオマーを（例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸での処理によって）回収することができる。あるいは、様々な生体触媒（例えば、Ｐａｔｅｌ  Ｓｔｅｒｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２０００を参照されたい）を使用する速度論的加水分解（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）によって、エステルのラセミ混合物を分割することができる。
【０１２４】
別の分割プロセスでは、高速液体クロマトグラフィーを用いて一般式Ｉの化合物のラセミ体を分離することができる。あるいは、上で説明したプロセスのうちの１つで適切なキラル中間体を使用することによって、特定のエナンチオマーを得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることを所望する場合、中間体または最終生成物に関してクロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離手順を用いることもできる。
ＩＩ．方法
【０１２５】
本発明の別の態様は、ＭｅｔＡＰ２の活性を調節する方法を提供する。かかる方法は、本明細書に記載する化合物への前記受容体の曝露を含む。いくつかの実施形態において、前述の方法の１つ以上によって用いられる化合物は、本明細書に記載するジェネリック、サブジェネリックまたは具体的な化合物のうちの１つである。本明細書に記載する化合物のＭｅｔＡＰ２を調節または阻害する能力は、当該技術分野において公知の手順および／または本明細書に記載する手順によって評価することができる。本発明の別の態様は、患者におけるＭｅｔＡＰ２の発現または活性に関連した疾患を治療する方法を提供する。例えば、企図される方法は、例えば、患者の血管新生を低減させるには不十分な量の開示化合物を投与することにより、患者におけるチオレドキシン生産の増加に有効なおよび対象における抗肥満プロセスの多臓器刺激の誘導に有効な細胞内ＭｅｔＡｐ２阻害を確立するのに十分な量の開示化合物を投与することを含む。
【０１２６】
ある一定の実施形態において、本発明は、有効量の開示化合物を投与することにより患者における肥満を治療するおよびまたは改善する方法を提供する。体重減少を、それを必要とする患者において誘導する方法も本明細書において提供する。企図される患者は、ヒトばかりでなく、他の動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）も含む。
【０１２７】
他の企図される治療方法としては、本明細書において開示する化合物を被験体に投与することによる、肥満関連状態または併存症の治療または改善方法が挙げられる。例えば、ここで企図されるのは、２型糖尿病の治療を、それを必要とする患者において行う方法である。
【０１２８】
例示的併存症としては、心臓障害、内分泌障害、呼吸障害、肝障害、骨格異常、精神障害、代謝障害および生殖障害が挙げられる。
【０１２９】
例示的心臓障害としては、高血圧、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心不全、発作、静脈血栓塞栓症および肺高血圧が挙げられる。例示的内分泌障害としては、２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。例示的呼吸障害としては、肥満低換気症候群、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸症が挙げられる。例示的肝障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患である。例示的骨格異常としては、背部痛、および荷重関節の変形性関節症が挙げられる。例示的代謝障害としては、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。例示的生殖障害としては、性機能不全、勃起機能不全、不妊症、分娩合併症、および胎児異常が挙げられる。例示的精神障害としては、体重に関連したうつ病および不安が挙げられる。
【０１３０】
特に、ある一定の実施形態では、本発明は、上記医学的適応症を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
肥満、または「過体重」への言及は、除脂肪体重に対する割合で過度の脂肪を指す。過剰な脂肪蓄積は、サイズの増加（肥大）にはもちろん脂肪組織細胞数の増加（過形成）にも関連づけられる。肥満は、絶対体重、体重：身長比、皮下脂肪の分布、ならびに社会的および審美的基準によって様々に測定される。体脂肪の一般的尺度は、ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、（キログラムで表される）体重の（メートルで表される）身長の二乗に対する比を指す。ボディーマスインデックスは、次の式のいずれかを用いて正確に算出することができる：体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（ＳＩ）または７０３×体重（ｌｂ）／身長２（ｉｎ２）（ＵＳ）。
【０１３２】
米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によると、過体重成人は、２５ｋｇ／ｍ２から２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満成人は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは、病的肥満または極度の肥満を示す。肥満は、男性については約１０２ｃｍおよび女性については約８８ｃｍの腰回りを有する患者のことと言うこともできる。小児についての過体重および肥満の定義は、体脂肪に対する年齢および性別の影響を考慮に入れる。遺伝的背景が異なる患者は、上記の一般ガイドラインとは異なるレベルで「肥満」とみなされることもある。
【０１３３】
本発明の化合物は、肥満の二次転帰のリスクの低下、例えば、左心室肥大のリスクの低下にも有用である。肥満のリスクがある患者、例えば、過体重であるが肥満ではない、例えば、約２５ｋｇ／ｍ２と約３０ｋｇ／ｍ２の間のＢＭＩを有する患者を治療するための方法も企図される。ある一定の実施形態において、患者はヒトである。
【０１３４】
ＢＭＩは、過剰な脂肪が身体の様々な部分に選択的に存在することができることを明らかにするものではなく、脂肪組織の発達は、どちらかといえば身体のある部分の健康に対して身体の他の部分より危険であることがある。例えば、典型的に「リンゴ型」体型を伴う「中心性肥満」は、特に、腹部領域（腹の脂肪および内臓脂肪を含む）における過度の体脂肪蓄積に起因し、特に尻への過度の体脂肪蓄積に起因する典型的に「洋ナシ型」体型を伴う「末梢性肥満」より高い併存症リスクを有する。腰回り／尻周り比（ＷＨＲ）の測定値を中心性肥満の指標として用いることができる。中心性肥満を示す最低ＷＨＲは様々に設定されており、中心性肥満成人は、女性の場合約０．８５以上および男性の場合約０．９以上のＷＨＲを典型的に有する。
【０１３５】
除脂肪細胞に対する過剰脂肪組織の比を明らかにする、対象が過体重であるのか、または肥満であるのかの判定方法は、対象の体組成を得ることを含む。体組成は、身体の複数の位置、例えば、腹部エリア、肩甲下領域、腕、臀部および大腿の皮下脂肪の厚みを測定することによって得ることができる。その後、これらの測定値を使用して、おおよそ４パーセント点の許容誤差で体脂肪量を推定する。もう１つの方法は、体内の電気の流れの抵抗を用いて体脂肪を推定する生体電気インピーダンス法（ＢＩＡ）である。もう１つの方法は、大きな水槽を使用して体の浮力を測定する方法である。体脂肪増加は、より大きい浮力をもたらすことになる一方で、より大きい筋肉量は、沈む傾向をもたらすことになる。
【０１３６】
別の態様において、本発明は、過体重または肥満対象を治療するための方法であって、前記対象における過体重または肥満であることに関係づけられる少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを判定すること、および有効量の開示化合物を投与して前記対象において標的レベルを達成することを含む方法を提供する。例示的バイオマーカーとしては、体重、ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）、ウエスト／ヒップ比ＷＨＲ、血漿アディポカイン、およびこれらのうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【０１３７】
ある一定の実施形態において、上述の方法の１つ以上によって用いられる化合物は、本明細書に記載するジェネリック、サブジェネリックまたは具体的な化合物のうちの１つである。
【０１３８】
本発明の化合物をこのような治療を必要する患者（動物およびヒト）に最適な医薬的効果が得られる用量で投与することができる。任意の具体的な用途での使用に必要な用量は、選択される具体的な化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される病態の性質、患者の年齢および状態、その後に患者に付随する併用療法または特別な食事および当業者が認識しているであろう他の因子、主治医の最終的な裁量による適切な用量とともに、各患者において異なるだろう。上記の臨床的病態および疾患を治療するために、本発明の化合物を従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルを含有する用量単位の処方物において経口、皮下、局所、非経口、吸入噴霧により、または経腸により投与することができる。非経口投与は皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射または点滴法を含むことができる。
【０１３９】
治療は、望むだけ長期または短期間で継続することができる。本組成物を例えば、１日当たり１〜４以上の回数の投薬方法において投与することができる。適切な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１年または無期限にすることができる。治療期間は所望の結果、例えば、減量目標に達したときに停止することができる。治療方法は、体重を減少させるのに十分な用量を投与する補正段階を含むことができ、例えば、体重増加を予防するのに十分な低用量を投与する維持段階へと続くことができる。適切な維持用量は、本明細書に記載の用量範囲の低量部分になると思われるが、補正および維持用量は、本明細書の開示に基づき、過度の実験を行うことなく当業者により個々の対象に対して容易に確立することができる。維持用量を、既に他の手段、例えば食事および運動、バイパスもしくはバンディング術などの肥満施術または他の薬理学的物質を使用する治療により体重を制御している対象の体重を維持するために使用することができる。
【０１４０】
ＩＩＩ．医薬組成物およびキット
本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体と合わせて配合される本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１種以上の医薬的に許容される担体と合わせて配合される本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの配合物は、経口、経腸、局所、頬内、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）経腸、経膣またはエアロゾル投与を含むが、任意の所与の場合に最も適した投与形態は、治療される病態の程度および重症度ならびに使用される具体的な化合物の性質に依存する。例えば、開示の組成物を単位用量として配合してもよく、および／または経口もしくは皮下投与用に配合してもよい。
【０１４１】
本発明の例示の医薬組成物を医薬的調製物の形態、例えば、固体、半固体または液体形態で使用することができ、これらの形態は外用、腸内または非経口用途に適した有機または無機担体または賦形剤と混合した、有効成分として１種以上の本発明の化合物を含有する。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、乳濁液、懸濁液および使用に適した任意の他の形態用の、通常の非毒性の医薬的に許容される担体と化合することができる。目的の活性化合物は、疾患の過程または病態に所望の効果を与えるのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１４２】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の打錠成分および水などの他の医薬的希釈剤と混合し、本発明の化合物またはその非毒性の医薬的に許容される塩の均質な混合物を含有する、固体の予配合組成物を形成することができる。これらの予配合組成物が均質であるとするとき、それは、組成物を効果が均等な単位剤形、例えば、錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分することができるように、有効成分を組成物全体に均一に分散させることを意味する。
【０１４３】
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、ドラジェ、粉末、顆粒など）において、対象組成物を１種以上の医薬的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または以下のいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸および炭酸ナトリウム、（５）難溶剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合、組成物は緩衝剤を含むこともできる。類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて軟性および硬性充填ゼラチンカプセルに充填剤として使用することもできる。
【０１４４】
錠剤は、場合により、１種以上の補助成分とともに圧縮または成形することにより作製することができる。圧縮された錠剤を、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成形された錠剤は、不活性液状希釈剤で湿潤させた対象組成物の混合物を適切な機械において成形することにより作製することができる。錠剤および他の固体剤形、例えば、ドラジェ、カプセル、ピルおよび顆粒を場合により、被覆物およびシェル、例えば、腸溶被覆物および製薬分野において周知の他の被覆物を用いて分割し、または調製することができる。
【０１４５】
吸入または吹送のための組成物は、医薬的に許容される水性もしくは有機溶剤またはそれらの混合物を含む溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。経口投与のための液状剤形は医薬的に許容される乳濁液、微乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。対象組成物に加えて、液状剤形は当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびそれらの混合物を含有してもよい。
【０１４６】
懸濁液は、対象組成物に加え、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物として懸濁剤を含有してもよい。
【０１４７】
経腸または経膣投与のための配合物は坐剤として提示することができ、これらの配合物は、対象組成物と、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸を含む１種以上の適切な非刺激賦形剤または担体と混合することにより調製することができ、かつこれらの配合物は室温では固体であるが、体温では液体になるため、体腔で融解し、活性剤を放出する。
【０１４８】
対象組成物の経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性成分を滅菌状態下で医薬的に許容される担体と、また、必要とされることもある任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合してもよい。
【０１４９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象組成物に加え、賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含有してもよい。
【０１５０】
粉末およびスプレーは、対象組成物に加え、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有してもよい。スプレーは従来の推進剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の置換されない炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有してもよい。
【０１５１】
本発明の組成物および化合物は、別法としてエアロゾルにより投与することができる。これは本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物または固体粒子を調製することにより実現される。非水性（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液を使用することができる。超音波噴霧器を使用することができるが、それは物質をせん断して最小化し、これにより対象組成物に含有される本化合物が分解することができるためである。通常、水性エアロゾルは対象組成物と従来の医薬的に許容される担体および安定化剤との水溶液または懸濁液を配合することにより作製される。担体および安定化剤は特定の対象組成物の必要な条件とともに異なるが、典型的には非イオン性界面活性剤（ツイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール）、無害なタンパク質、例えば、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝液、塩類、糖類または糖アルコールを含む。エアロゾルは一般に等張性溶液から調製される。
【０１５２】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、対象組成物と、１種以上の医薬的に許容される滅菌性等張性水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注射液または分散液に再構成することができる粉末とともに含んでもよく、これらの組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、配合物を目的のレシピエントの血液と等張にさせる溶質または懸濁液もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０１５３】
本発明の医薬組成物に使用することができる適切な水性および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油および注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびシクロデキストリンがある。適当な流動性を、例えば、被覆材料、例えば、レシチンの使用により、分散液の場合では必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１５４】
別の態様において、本発明は開示の化合物および腸溶材料、ならびにその医薬的に許容される担体または賦形剤を含む腸内医薬的配合物を提供する。腸溶材料は、胃の酸性環境では実質的に不溶性であり、特定のｐＨでおもに腸液に溶解するポリマーを指す。小腸は胃と大腸との間の胃腸管（消化管）の一部であり、十二指腸、空腸および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、回腸遠位部のｐＨは約７．５である。それに応じて、腸溶材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８または約１０．０のｐＨまで溶解しない。腸溶材料の例として、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタル酸（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メチルメタクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー（ガントレッツＥＳシリーズ）、メタクリル酸エチル−メチルメタクリル酸−クロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、天然樹脂、例えば、ゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウムおよびいくつかの市販腸溶分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、ＣｏａｔｅｒｉｃおよびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）がある。上記の材料のそれぞれの可溶性は、公知であるか、インビトロで容易に測定可能であるかのいずれかである。上記は、考えられる材料の一覧であるが、本開示の恩恵を受ける当業者であれば、それが包括的ではなく、本発明の目的に合った他の腸溶材料があることが認識されるだろう。
【０１５５】
有利には、本発明は、例えば体重減少を必要とする消費者が使用するためのキットも提供する。かかるキットは、適する剤形、例えば上に記載したものと、炎症を媒介、低減または予防するためのかかる剤形の使用方法を記載している説明書とを含む。前記説明書は、当業者に公知の投薬モードに従って前記剤形を投与するように消費者または医療関係者に指示することになる。かかるキットを単一または複数キット単位で有利に包装し、販売することができよう。かかるキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に幅広く用いられている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明プラスチック材料の箔で覆われた比較的堅い材料のシートから成る。包装プロセス中にプラスチック箔にくぼみが形成される。それらのくぼみは、包装すべき錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルをくぼみの中に配置し、プラスチック箔に対して、くぼみが形成された方向とは反対側であるその箔の面に、比較的堅い材料のシートを封止する。結果として、プラスチック箔とシートの間のくぼみに錠剤またはカプセルが密封される。好ましくは、前記シートの強度は、くぼみに対して手で圧力を掛けることによってそのシートのくぼみの位置に開口部が形成されることにより錠剤またはカプセルを取り出すことができるような強度である。その場合、前記開口部を経て錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
【０１５６】
記憶を助けるもの、例えば、錠剤またはカプセルの隣の番号の形のものであって、前記番号が、そのように明記された錠剤またはカプセルを摂取すべきである投薬計画の日に対応する形のものを、キットに備えさせることが望ましいかもしれない。そのような記憶を助けるもののもう１つの例は、カードに印刷されたカレンダー、例えば、次のとおりである：「第一週、月曜日、火曜日、．．．など．．．第二週、月曜日、火曜日、．．．」など。記憶を助けるものの他の変形形態は、容易にわかるであろう。「日用量」は、所定の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかのピルもしくはカプセルであってもよい。また、第一の化合物の日用量は、１つの錠剤またはカプセルから成ってもよく、その一方で第二の化合物の日用量は、いくつかの錠剤またはカプセルから成ってもよく、逆もまた同じである。記憶を助けるものは、これを反映すべきである。
【０１５７】
本明細書において、第２の活性剤または第２の活性剤を投与することを含む方法および組成物も企図される。例えば、過体重または肥満であることに加えて、対象または患者は、過体重関連または肥満関連共存症、すなわち、過体重または肥満であることに関連づけられる、過体重または肥満であることによって悪化するまたは誘発される疾患および他の有害な健康状態をさらに有することもある。ここで企図されるのは、これらの過体重関連または肥満関連状態を治療するために以前に示された少なくとも１つの他の薬剤との組み合わせでの開示化合物である。
【０１５８】
例えば、ＩＩ型糖尿病は、肥満に関連づけられている。ＩＩ型糖尿病のある一定の合併症、例えば、能力障害および早期死亡を、体重減少持続によって予防する、改善するまたは無くすことができる（Ａｓｔｒｕｐ，Ａ．Ｐｕｂ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒ（２００１）４：４９９−５１５）。ＩＩ型糖尿病を治療するために投与される薬剤としては、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）；ビグアニド（例えば、メトホルミン）；チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン）；ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびサクサグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１ミメティック（例えば、エクセナチドおよびリラグルチド）；およびα−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトールが挙げられる。
【０１５９】
心臓障害および状態、例えば、高血圧、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心不全、発作、静脈血栓塞栓症および肺高血圧は、過体重または肥満に関連づけられている。例えば、過剰な脂肪組織は、腎臓による作用を受ける物質を分泌して高血圧をもたらすため、高血圧は、肥満に関連づけられている。加えて、肥満に伴い、一般に、（過剰な脂肪組織のために）より大量のインスリンが生産され、この過剰なインスリンも血圧を上昇させる。高血圧の主な治療選択肢は、体重減少である。高血圧を治療するために投与される薬剤としては、クロルタリドン；ヒドロクロロチアジド；インダパミド、メトラゾン；ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持剤（例えば、アミロライド塩酸塩、ベンザミル、スピロノラクトンおよびトリアムテレン）；末梢性薬剤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、レセルピン）；中枢性αアゴニスト（例えば、クロニジン塩酸塩、グアナベンズ酢酸塩、グアンファシン塩酸塩およびメチルドパ）；α遮断薬（例えば、ドキサゾシンメシル酸塩、プラゾシン塩酸塩およびテラゾシン塩酸塩）；β遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロールフマル酸塩、カルテオロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールコハク酸塩、ナドロール、ペンブトロール硫酸塩、ピンドロール、プロプラノロール塩酸塩およびチモロールマレイン酸塩）；複合α・β遮断薬（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ａｌｐｈａ−  ａｎｄ  ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｅｒｓ）（例えば、カルベジロールおよびラベタロール塩酸塩）；直接血管拡張薬（例えば、ヒドララジン塩酸塩およびミノキシジル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ジルチアゼム塩酸塩およびベラパミル塩酸塩）；ジヒドロピリジン（例えば、アムロジピンベシル酸塩、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピンおよびニソルジピン）；ＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル塩酸塩、カプトプリル、エナラプリルマレイン酸塩、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル塩酸塩、ラミプリル、トランドラプリル）；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタンおよびイルベサルタン）；レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）；およびこれらの組み合わせが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投薬量で投与される。
【０１６０】
Ｃａｒｒら（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００４）Ｖｏｌ．８９，Ｎｏ．６  ２６０１−２６０７）は、過体重または肥満であることと脂質異常症との関連性を論じている。脂質異常症は、典型的にスタチンで治療される。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、対象におけるコレステロール産生を減速させる、および／または動脈からコレステロール蓄積を除去する。スタチンとしては、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコムパクチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびグレンバスタチンが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投薬量で投与される。Ｅｃｋｅｌ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９７）９６：３２４８−３２５０）は、過体重または肥満であることと虚血性心疾患との関連性を論じている。虚血性心疾患を治療するために投与される薬剤としては、スタチン、硝酸塩（例えば、二硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド）、β遮断薬ならびにカルシウムチャネルアンタゴニストが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投薬量で投与される。
【０１６１】
Ｗｏｎｇら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａ ｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７）４：４３６−４４３）は、過体重または肥満であることと心筋症との関連性を論じている。心筋症を治療するために投与される薬剤としては、強心薬（例えば、ジゴキシン）、利尿薬（例えば、フロセミド）、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗不整脈薬（例えば、ソトロール（Ｓｏｔｏｌｏｌ）、アミオダロンおよびジソピラミド）、およびβ遮断薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投薬量で投与される。Ｙｕｓｅｆら（Ｌａｎｃｅｔ（２００５）３６６（９４９７）：１６４０−１６４９）は、過体重または肥満であることと心筋梗塞との関連性を論じている。心筋梗塞を治療するために投与される薬剤としては、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、β遮断薬、抗不整脈薬および血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ（Ｒｅｔａｐｌａｓｅ）、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびウロキナーゼ）が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投薬量で投与される。
【０１６２】
Ｓｕｋら（Ｓｔｒｏｋｅ（２００３）３４：１５８６−１５９２）は、過体重また は肥満であることと発作との関連性を検討している。発作を治療するために投与される薬剤としては、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモールおよびチクロピジン）、抗凝血薬（例えば、ヘパリン）、および血栓溶解剤が挙げられる。Ｓｔｅｉｎら（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）１８（９）：９７８−９８０）は、過体重または肥満であることと静脈血栓塞栓症との関連性を論じている。静脈血栓塞栓症を治療するために投与される薬剤としては、抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤が挙げられる。Ｓｚｔｒｙｍｆら（Ｒｅｖ  Ｐｎｅｕｍｏｌ  Ｃｌｉｎ（２００２）５８（２）：１０４−１０）は、過体重または肥満であることと肺高血圧との関連性を論じている。肺高血圧を治療するために投与される薬剤としては、強心薬、抗凝血薬、利尿薬、カリウム（例えば、Ｋ−ｄｕｒ）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノールおよびシルデナフィルが挙げられる。呼吸障害および状態、例えば、肥満低換気症候群、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸症は、過体重または肥満であることに関連づけられている。Ｅｌａｍｉｎ（Ｃｈｅｓｔ（２００４）１２５：１９７２−１９７４）は、過体重または肥満であることと喘息との関連性を論じている。喘息を治療するために投与される薬剤としては、気管支拡張剤、抗炎症薬、ロイコトリエン遮断薬および抗Ｉｇｅ剤が挙げられる。特定の喘息薬としては、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、ホルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリンおよびゾペネックスが挙げられる。
【０１６３】
Ｋｅｓｓｌｅｒら（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ（１９９６）９：７８７−７９４）は 、過体重または肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸症との関連性を論じている。睡眠時無呼吸症を治療するために投与される薬剤としては、モダフィニルおよびアンフェタミンが挙げられる。
【０１６４】
肝障害および状態、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患は、過体重または肥満であることに関連づけられている。Ｔｏｌｍａｎら（Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ（２００７）６：１１５３−１１６３）は、過体重または肥満であることと非アルコール性脂肪性肝疾患との関連性を論じている。非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するために投与される薬剤としては、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ）、インスリン増感剤（メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびベタイン）、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）および脂質低下剤が挙げられる。
【０１６５】
骨格異常および状態、例えば、背部痛、および荷重関節の変形性関節症は、過体重または肥満であることに関連づけられている。ｖａｎ  Ｓａａｓｅ（Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ（１９８８）１５（７）：１１５２−１１５８）は、過体重または肥満であることと荷重関節の変形性関節症との関連性を論じている。荷重関節の変形性関節症を治療するために投与される薬剤としては、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナクおよびナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、サプリメント（例えば、グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸）、および人工関節液が挙げられる。
【０１６６】
代謝障害および状態、例えば、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群は、過体重または肥満であることに関連づけられている。Ｃａｓｓｉｄｙ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９７）３４：９１７−９２３）は、過体重または肥満であることとプラダー・ウィリー症候群との関連性を論じている。プラダー・ウィリー症候群を治療するために投与される薬剤としては、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピンおよび体重減少薬（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミンおよびトパマックス）が挙げられる。
【０１６７】
Ｈｏｅｇｅｒ（Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃ ｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ（２００１）２８（１）：８５−９７）は、過体重または肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群との関連性を論じている。多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される薬剤としては、インスリン増感剤、合成エストロゲンとプロゲステロンとの組み合わせ、スピロノラクトン、エフロルニチンおよびクロミフェンが挙げられる。生殖障害および状態、例えば、性機能不全、勃起機能不全、不妊症、分娩合併症および胎児異常は、過体重または肥満であることに関連づけられている。Ｌａｒｓｅｎら（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）（２００７）８：１１８９−１１９８）は、過体重または肥満であることと性機能不全との関連性を論じている。Ｃｈｕｎｇら（Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ（１９９９）３６（１）：６８−７０）は、過体重または肥満であることと勃起機能不全との関連性を論じている。勃起機能不全を治療するために投与される薬剤としては、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、タダラフィル、シルデナフィルクエン酸塩およびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥアナログ（例えば、アルプロスタジル）、アルカロイド（例えば、ヨヒンビン）およびテストステロンが挙げられる。Ｐａｓｑｕａｌｉら（Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ（１９９７）１：８２−８７）は、過体重または肥満であることと不妊症との関連性を論じている。不妊症を治療するために投与される薬剤としては、クロミフェン、クロミフェンクエン酸塩、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、タモキシフェン／ノルバデクス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、フォリトロピンアルファおよびフォリトロピンベータが挙げられる。
【０１６８】
Ｗｅｉｓｓら（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ（２００４）１９０（４）：１０９１−１０９７）は、過体重または肥満であることと分娩合併症との関連性について論じている。分娩合併症を治療するために投与される薬剤としては、ブピバカイン塩酸塩、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、Ｆｅｒｒｏ−ｆｏｌｉｃ−５００／ｉｂｅｒｅｔ−ｆｏｌｉｃ−５００、メペリジン、メチルエルゴノビンマレイン酸塩、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルホンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、スコポラミン臭化水素酸塩、スフェンタニルクエン酸塩および陣痛促進薬が挙げられる。
【０１６９】
精神障害および状態、例えば、体重に関連したうつ病および不安は、過体重または肥満であることに関連づけられている。Ｄｉｘｓｏｎら（Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（２００３）１６３：２０５８−２０６５）は、過体重または肥満であることとうつ病との関連性について論じている。うつ病を治療するために投与される薬剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン塩酸塩、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサジリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロンデスメトキシヤンゴニンおよびデキストロアンフェタミン）；精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニダートおよびアレコリン）；抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジンおよびカンナビジオール）；および気分安定剤（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキシカルバゼピンおよびトピラマート）が挙げられる。
【０１７０】
Ｓｉｍｏｎら（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００６）６３（７）：８２４−８３０）は、過体重または肥満であることと不安との関連性を論じている。不安を治療するために投与される薬剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤、気分安定剤、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパム）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびβ遮断薬が挙げられる。
【０１７１】
本発明の別の態様は、対象における体重減少を助長および維持するための方法であって、前記対象において体重減少をもたらすために有効な量の開示化合物を前記対象に投与すること；および治療有効量の別の体重減少薬を投与して前記対象において減少した体重を維持することを含む方法を提供する。体重減少薬としては、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤；ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤；選択的セロトニン再取り込み阻害剤；ならびに腸リパーゼ阻害剤が挙げられる。特定の体重減少薬としては、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラマート、あるいはグレリン作用の遮断、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性の阻害、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）活性の阻害、ニューロペプチドＹ受容体１機能の阻害、ニューロペプチドＹ受容体２もしくは４機能の活性化、またはナトリウム−グルコース共輸送体１もしくは２の活性の阻害により食物摂取量を調節するように作用をする薬剤が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野において公知の投薬計画および投薬量で投与される。
【実施例】
【０１７２】
本明細書に記載の化合物を、本明細書に含まれる教示および当該技術分野において公知の合成手順に基づく多くの方法において調製することができる。以下に記載の合成方法の説明において、他に示されない限り、提示された反応条件は全て、例えば、溶剤の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順は、その反応における条件基準となるよう選択することができることが理解される。有機合成の技術分野の当業者であれば、分子の種々の部分に存在する官能基が提示された試薬および反応と適合するはずであることが理解される。反応条件に適合しない置換基は当業者において明らかであるため、代わりの方法が示される。実施例における出発材料は、市販されているか、または公知の材料から標準的な方法により容易に調製されるかのいずれかである。
【０１７３】
本明細書において「中間体」として識別される化合物の少なくとも一部は本明細書の化合物として企図される。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、実施例の化合物に対して三重共鳴５ｍｍプローブのＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計および中間体化合物に対してＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ（４００ＭＨｚ）分光計またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ（３００ＭＨｚ）分光計のいずれかを使用して大気温度にて記録した。化学シフトをテトラメチルシランに対するｐｐｍで表す。以下の略語を使用した：ｂｒ＝広域シグナル、ｓ＝１重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝ダブル二重線、ｄｄｄ＝ダブルダブル二重線、ｄｔ＝ダブル三重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝トリプル二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０１７５】
保持時間および関連の質量イオンを決定するために質量分析（ＬＣＭＳ）実験が以下の方法を使用して行われた。
【０１７６】
方法Ａ：各実験はダイオードアレイ検出器を含むＷａｔｅｒｓ１５２５ＬＣシステムに接続したＷａｔｅｒｓＺＭＤ  ＬＣ四重極質量分光計において行われた。分光計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源を有する。Ｓｅｄｅｘ８５蒸発光散乱検出器を用いてさらに検出した。ＬＣはＬｕｎａ３ミクロンの、３０×４．６ｍｍＣ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流速を用いて行われた。最初の溶剤系は、始めの５分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く４分間では、最大５％の溶剤Ａと９５％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに１分間、一定にしたままであった。
【０１７７】
方法Ｂ：各実験はダイオードアレイ検出器を含むＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ１０５０ＬＣシステムに接続したＷａｔｅｒｓ  ＶＧプラットフォーム四重極分光計において行われた。分光計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源を有する。Ｓｅｄｅｘ８５蒸発光散乱検出器を用いてさらに検出した。ＬＣはＬｕｎａ３ミクロンの、３０×４．６ｍｍＣ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流速を用いて行われた。最初の溶剤系は、始めの０．３分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く４分間では、最大５％の溶剤Ａと９５％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに１分間、一定にしたままであった。
【０１７８】
方法Ｃ：各実験はＰＤＡ  ＵＶ検出器を含むＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムに接続したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分光計において行われた。分光計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源を有する。ＬＣはＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ１．７ミクロンのＣ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ１．７ミクロンのＲＰ１８カラムまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳＴの１．８ミクロンカラムを用いて行われた。各カラムは１００×２．１ｍｍの寸法であり、４０℃および０．４ｍＬ／分の流速にて維持された。最初の溶剤系は、始めの０．４分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く６分間では、最大５％の溶剤Ａと９５％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに０．８分間、一定にしたままであった。
【０１７９】
方法Ｄ：各実験はダイオードアレイ検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＤ  １１００システムに連結されたＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  ＬＣ四重極質量分析計で行われた。分光計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源を有する。ＬＣはＬｕｎａ３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流速を用いて行われた。最初の溶剤系は、始めの０．５分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く４分間では最大５％の溶剤Ａと９５％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに１分間、一定にしたままであった。
【０１８０】
方法Ｅ：各実験はダイオードアレイ検出器と１００ポジションオートサンプラーとを備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計で行われた。分光計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレイ源を有する。Ｓｅｄｅｘ８５蒸発光散乱検出器を用いてさらに検出した。ＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３マイクロメートル  ３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流量を用いて行った。初期溶媒系は、最初の０．５分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）、続いて次の４分にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系をさらに１分間、一定に保った。
【０１８１】
方法Ｆ：クウォータナリポンプとＰＤＡ検出器とを備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽および陰イオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。Ｓｅｄｅｘ  ６５蒸発光散乱検出器を用いてさらなる検出を達成した。ＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３マイクロメートル  ３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流量で行った。最初の溶剤系は、始めの０．５分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶剤Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶剤Ｂ）であり、続く４分間では最大５％の溶剤Ａと９５％の溶剤Ｂの勾配であった。最終の溶剤系はさらに１分間、一定にしたままであった。
【０１８２】
マイクロ波実験は、単一モード共振器およびダイナミックフィールドチューニングを用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を使用して行った。４０〜２５０℃の温度を達成することができ、２０バールまでの圧力に達することができる。照射中に空気冷却を適用するための機構が存在する。
【０１８３】
分取ＨＰＬＣ精製が、Ｇｅｎｅｓｉｓ製Ｃ１８−逆相カラム（Ｃ１８）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製Ｃ６−フェニルカラム（Ｃ６−フェニル）（１００×２２．５ｍｍ内径、７ミクロン粒径、２３０または２５４ｎｍにてＵＶ検出、流量５〜１５ｍＬ／分）のいずれかを使用し、０．１％ギ酸を含有する１００〜０から０〜１００％水／アセトニトリルまたは水／メタノールの勾配で溶離して行われた。（ＬＣＭＳ分析により同定された）所望の生成物を含有する画分をプールし、有機画分が蒸発により除去され、残りの水性画分を凍結乾燥させ、生成物を得た。
【０１８４】
あるいは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１００シリーズ単一四重極ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システムを使用する、質量に従う自動精製（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）システム（ＭＤＡＰ）を使用して、分取ＨＰＬＣ精製を行った。使用したカラムは、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８  ＣＳＨ  ５μｍ、３０×１５０ｍｍであった。クロマトグラフィーは、焦点を合わせた勾配付近に中心がある１０〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ギ酸含有）を用いて行った。
【０１８５】
カラムクロマトグラフィーを必要とした化合物をＴｏｕｃｈ  Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（商標）を含むＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（商標）Ｆｌａｓｈ  ＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムまたはシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジまたはＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジそれぞれを予め充填したＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）を使用して手動により、または完全自動により精製した。
【０１８６】
各化合物をＩＳＩＳＤｒａｗ内のＡｕｔｏｎｏｍ２０００を使用して命名した。
略語：
【０１８７】
ＤＢＵ    １，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
【０１８８】
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
【０１８９】
ＤＣＭ  ジクロロメタン
【０１９０】
ＤＩＢＡＬ    水素化ジイソブチルアルミニウム
【０１９１】
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
【０１９２】
ＤＭＥ    ジメトキシメタン
【０１９３】
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１９４】
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
【０１９５】
ＥＤＡＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩
【０１９６】
塩酸塩
【０１９７】
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０１９８】
ＩＭＳ    工業用変性アルコール
【０１９９】
ＳＣＸ    強カチオン交換カートリッジ
【０２００】
ＴＢＭＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
【０２０１】
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
【０２０２】
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【０２０３】
実施例１：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２−ジエチルアミノメチルシクロプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２０４】
【化１２】
2015536983.tif 000014
【０２０５】
水酸化リチウム（０．０５２ｇ）をジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２−ジエチルアミノメチルシクロプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１、０．０６２ｇ）の溶液に添加し、マイクロ波実験装置において１５０℃で、空冷しながら２０分間、その得られた混合物に照射した。冷却後、その溶液をクエン酸水溶液（１０％）の添加によって酸性化し、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて２０〜９８％の勾配で溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によってその残渣を精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２−ジエチルアミノメチルシクロプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０４１ｇ）を白色固体として得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｔｄ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），３．８３（１Ｈ，ｄ），３．２３−２．９４（６Ｈ，ｍ），２．１５−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．１６（７Ｈ，ｍ），１．０７−０．９２（２Ｈ，ｍ）．
【０２０７】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２３（Ｍ−Ｈ）４８７。
実施例２および３：実施例１からのエナンチオマーの分離
【０２０８】
実施例１からの試料を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５マイクロメートルを使用するキラル分離に付した。溶出溶媒：５５％ヘプタン、２７％エタノールおよび１８％ＤＣＭ。
実施例２：第１の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：白色固体として１２．７３分。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｔｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ，ｄ），３．６４（１Ｈ，ｄ），３．０７−２．９６（３Ｈ，ｍ），２．９５−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２１（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．０１（６Ｈ，ｔ），０．９５−０．８８（１Ｈ，ｍ），０．７１−０．６５（１Ｈ，ｍ）．
【０２１０】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２５（Ｍ−Ｈ）４８７。
実施例３：第２の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：ベージュ色固体として２２．３分。このベージュ色固体をエーテルと数滴のアセトニトリルで研和して白色固体を得た。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０１（１Ｈ，ｄｄ），７．２６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），４．２２（１Ｈ，ｄ），３．６３（１Ｈ，ｄ），３．０７−２．８４（５Ｈ，ｍ），２．３４−２．２３（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．０１（６Ｈ，ｔ），０．９５−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．７０（１Ｈ，ｍ）．
【０２１２】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２３（Ｍ＋Ｈ）４８９。
実施例４：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］−ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２１３】
【化１３】
2015536983.tif 000015
【０２１４】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１４）から出発して、実施例１に類似した方法で進行することによって、白色固体として調製した。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｄ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ），３．３６−３．０２（６Ｈ，ｍ），２．３４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．９４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．０７−０．９１（２Ｈ，ｍ）．
【０２１６】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２１（Ｍ−Ｈ）４８５。
実施例５：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２１７】
【化１４】
2015536983.tif 000016
【０２１８】
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１５、０．１３３ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｇ）の混合物にマイクロ波実験装置において１３０℃で４０分間照射した。冷却後、その混合物をメタノールで希釈し、ギ酸（１０％）の添加によって酸性化した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭ中の１５％メタノールで研和した。固体を濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮した。メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶出させるシリカでのクロマトグラフィーによってその残渣を精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［３−（ジエチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−フルオロフェニル｝スルホニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０９１ｇ）を白色固体として得た。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｄ），４．２１（１Ｈ，ｄ），３．６３（１Ｈ，ｄ），３．０４（２Ｈ，ｓ），２．９０−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．０８（６Ｈ，ｔ），０．９７−０．８６（７Ｈ，ｍ），０．７６−０．７０（１Ｈ，ｍ）．
【０２２０】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３４（Ｍ−Ｈ）５０３。
実施例６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２２１】
【化１５】
2015536983.tif 000017
【０２２２】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２１）から出発して、実施例５に類似した方法で進行することによって、白色固体として調製した。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ），７．１７−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），４．１５（１Ｈ，ｄ），３．６１（１Ｈ，ｄ），３．５７−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２５−２．８７（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．６５（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．６８（１Ｈ，ｍ）．
【０２２４】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０５（Ｍ−Ｈ）４４５。
実施例７：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２２５】
【化１６】
2015536983.tif 000018
【０２２６】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２７）から出発して、実施例５に類似した方法で進行することによって、白色固体として調製した。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ），７．１７−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），４．１５（１Ｈ，ｄ），３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．２５−２．８７（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．６５（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．６８（１Ｈ，ｍ）．
【０２２８】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０４（Ｍ−Ｈ）４４５。
実施例８：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２２９】
【化１７】
2015536983.tif 000019
【０２３０】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体３３）から出発して、実施例１に類似した方法で進行することによって、白色固体として調製した。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｔｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｄ），３．６２（１Ｈ，ｄ），３．６０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．０６（７Ｈ，ｍ），２．９７−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｄ），０．９６−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．７４（１Ｈ，ｑ）．
【０２３２】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１７（Ｍ−Ｈ）５１７。
実施例９：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２３３】
【化１８】
2015536983.tif 000020
【０２３４】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体３４）から出発して、実施例１に類似した方法で進行することによって、白色固体として調製した。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１２−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０３−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．８５（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ），３．９１−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．０２（３Ｈ，ｍ），２．９８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｓ），１．９４−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．０６−０．９４（２Ｈ，ｍ）．
【０２３６】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１８（Ｍ−Ｈ）４８５。
実施例１０および１１：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｅ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２３７】
水酸化リチウム（０．０８ｇ）をジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、中間体３９、０．０９５ｇ）の溶液に添加し、マイクロ波実験装置において１５０℃で、空冷しながら２０分間、その得られた混合物に照射した。冷却後、その溶液をクエン酸水溶液（１０％）の添加によって酸性化し、その混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、得られた残渣を、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて２０〜９８％の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して以下のものを得た：
実施例１０：第１の溶離異性体として（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１７ｇ）、白色固体として。
【０２３８】
【化１９】
2015536983.tif 000021
【０２３９】
ｎＯｅｓｙ  ＮＭＲ実験によって構造を確認した。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．２７−７．１８（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），６．９１−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），４．１７（１Ｈ，ｄ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．６１−３．１４（５Ｈ，ｍ），２．７４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１２−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．１２−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６５（１Ｈ，ｍ），０．９３−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．７６−０．６９（１Ｈ，ｍ）．
【０２４１】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１９（Ｍ−Ｈ）４８３。
実施例１１：第２の溶離異性体として（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｅ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１１ｇ）、白色固体として。
【０２４２】
【化２０】
2015536983.tif 000022
【０２４３】
ｎＯｅｓｙ  ＮＭＲ実験によって構造を確認した。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｔｄ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ，），６．７４（１Ｈ，ｂｒｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ），４．２１（１Ｈ，ｄ），４．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄ），３．１９−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．３４（２Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．７０−０．６４（１Ｈ，ｍ）．
【０２４５】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２７（Ｍ−Ｈ）４８３。
実施例１２および１３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（Ｅ）−（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（Ｚ）−（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２４６】
水（２ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、中間体４１、０．３７２ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．３１２ｇ）の混合物を１００℃で６時間加熱した。冷却後、揮発分を蒸発によって除去し、残渣をクエン酸（１０％）で処理した。その混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＭＤＡＰによって精製し、続いて、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて３５〜５５％の勾配で溶出するＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して、以下のものを得た：
実施例１２：第１の溶離異性体として（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（Ｅ）−（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０６ｇ）。
【０２４７】
【化２１】
2015536983.tif 000023
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．３５−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ），４．２２（１Ｈ，ｄ），３．８５−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｄ），３．１７−３．０８（３Ｈ，ｍ），２．４６−２．３６（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．３４（３Ｈ，ｍ），０．９４−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．７６−０．６９（１Ｈ，ｍ）．
【０２４９】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４２（Ｍ−Ｈ）４８５。
実施例１３：第２の溶離異性体として（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（Ｚ）−（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０１６ｇ）。
【０２５０】
【化２２】
2015536983.tif 000024
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０６（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），４．１５（１Ｈ，ｄ），３．６９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄ），３．２３−３．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．９８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４７−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ），０．９８−０．８８（１Ｈ，ｍ），０．７４（１Ｈ，ｑ）．
【０２５２】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．５１（Ｍ−Ｈ）４８５。
実施例１４および１５：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２５３】
【化２３】
2015536983.tif 000025
【０２５４】
ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４５、０．０７１ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．０５９ｇ）の混合物を撹拌し、１００℃で２５時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加により酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させた。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて２５〜６０％の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸と（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｓ）−１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸の混合物（０．０３２ｇ）を白色固体として得た。
【０２５５】
この混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５マイクロメートルを使用するキラル分離に付した。溶出溶媒：エタノール
実施例１４：第１の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：１８．２１分。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０１−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．００（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ），３．６１（１Ｈ，ｄ），３．２４−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．８６−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．５６（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．１４（５Ｈ，ｍ），０．９７−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．６８（１Ｈ，ｍ）．
【０２５７】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２２（Ｍ−Ｈ）４８７。
実施例１５：第２の溶離エナンチオマー：分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）でのｒ／ｔ：２９．５７分。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０１−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．００（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ），３．６１（１Ｈ，ｄ），３．２４−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．５８（３Ｈ，ｍ），１．９５−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．１４（５Ｈ，ｍ），０．９７−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．６８（１Ｈ，ｍ）．
【０２５９】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２３（Ｍ−Ｈ）４８７。
実施例１６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２６０】
【化２４】
2015536983.tif 000026
【０２６１】
水酸化リチウム（０．１１ｇ）をジオキサン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体５３、０．１３ｇ）の溶液に添加し、マイクロ波実験装置において１５０℃で、空冷しながら２０分間、その得られた混合物に照射した。冷却後、その混合物をギ酸水溶液の添加によって酸性化し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をＭＤＡＰによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０７８ｇ）をガラスとして得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｄ），４．１７（１Ｈ，ｄ），３．７０−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．１８−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．９１−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．２５（３Ｈ，ｍ），０．９６−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．６９（１Ｈ，ｍ）．
【０２６３】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２７（Ｍ−Ｈ）４８７。
実施例１７：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２６４】
【化２５】
2015536983.tif 000027
【０２６５】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６０）から出発して、実施例１に類似した方法で進行することにより、白色固体として調製した。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８５（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），６．９７−６．９０（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄ），３．６８−３．５６（３Ｈ，ｍ），３．２１−２．８１（１０Ｈ，ｍ），２．２１−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５１（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．７４（１Ｈ，ｑ）．
【０２６７】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０５（Ｍ−Ｈ）４８９。
実施例１８および１９：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（ｅｎｄｏ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（ｅｘｏ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２６８】
ｅｘｏ（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチルとｅｎｄｏ（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチルの混合物（中間体６２）から出発して、実施例１に類似した方法で進行することにより調製した。これらの異性体を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって分離した。
実施例１８：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（ｅｎｄｏ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２６９】
第１の溶離異性体
【０２７０】
【化２６】
2015536983.tif 000028
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８６（１Ｈ，ｄｄ），７．２２−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．９９−６．９２（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ），３．８９−３．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄ），３．１８−３．０３（３Ｈ，ｍ），２．９８−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｄｄ），１．２１（３Ｈ，ｔ），０．９４−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．７３（１Ｈ，ｑ）．
【０２７２】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３３（Ｍ−Ｈ）５１３。
実施例１９：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（ｅｘｏ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２７３】
第２の溶離異性体
【０２７４】
【化２７】
2015536983.tif 000029
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｔｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），４．２２（１Ｈ，ｄ），３．７３−３．５８（３Ｈ，ｍ），２．９５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．４０（７Ｈ，ｍ），１．２６−１．１６（３Ｈ，ｍ），０．９３−０．８５（１Ｈ，ｔｄ），０．７７−０．７１（１Ｈ，ｍ）．
【０２７６】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３５（Ｍ−Ｈ）５１３。
実施例２０：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２７７】
【化２８】
2015536983.tif 000030
【０２７８】
窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６７、０．３４ｇ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２４８ｇ）を添加した。得られた溶液を１８時間、還流させながら加熱した。冷却後、揮発分を蒸発によって除去し、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そのｐＨをギ酸水溶液の添加によって４に調整した。その混合物を酢酸エチルおよびＴＨＦ（１：１混合物）で抽出し、併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１０６ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（１Ｈ，ｄ），７．５８−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄｄ），６．７１（１Ｈ，ｄｔ），５．９９−５．８９（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ），４．１４−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ），２．２０−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．０９−１．０１（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．８７（１Ｈ，ｍ）．
【０２８０】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０６（Ｍ＋Ｈ）５０３
実施例２１：（１ａＲ，７ｂＳ）−５｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２８１】
【化２９】
2015536983.tif 000031
【０２８２】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７１）から出発して、実施例２０に類似した方法で進行することによって、オフホワイト固体として調製した。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｔ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），６．０６−５．９６（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ），４．０８−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９８−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．５０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．１１（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．００（１Ｈ，ｍ），０．９７−０．８８（１Ｈ，ｍ）．
【０２８４】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０６（Ｍ−Ｈ）５０３。
実施例２２：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２８５】
【化３０】
2015536983.tif 000032
【０２８６】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７２）から出発して、実施例２０に類似した方法で進行することによって、薄黄色固体として調製した。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｔ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．２２−６．１２（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄ），３．７８−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ），３．１１−２．８４（５Ｈ，ｍ），１．９３−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｓ），０．９４−０．８４（１Ｈ，ｍ），０．７３−０．６５（１Ｈ，ｍ）．
【０２８８】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１６（Ｍ＋Ｈ）５１７。
実施例２３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２８９】
【化３１】
2015536983.tif 000033
【０２９０】
ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７３、０．２４７ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．２１４ｇ）の懸濁液を８０℃で１８時間、窒素雰囲気下で加熱した。冷却後、揮発分を真空下で除去し、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加によって酸性化した。その混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をＭＤＡＰによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．１３ｇ）を白色固体として得た。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．２８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），３．９０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄ），３．４０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．２７（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ），０．９７−０．８８（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．７２（１Ｈ，ｍ）．
【０２９２】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１７（Ｍ−Ｈ）４７１。
実施例２４：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エテニル］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２９３】
【化３２】
2015536983.tif 000034
【０２９４】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エテニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体７８）から出発して、実施例１に類似した方法で進行することによって、オフホワイト粉末（０．０２８ｇ）として調製した。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．２１−７．０６（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），５．９６−５．８９（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄ），３．９４−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄ），３．１６（２Ｈ，ｔ），２．３５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．６５（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．７３−０．６４（１Ｈ，ｍ）．
【０２９６】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３１（Ｍ−Ｈ）４５７。
実施例２５：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０２９７】
【化３３】
2015536983.tif 000035
【０２９８】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８２）から出発して、実施例２０に類似した方法で進行することによって、オフホワイト固体として調製した。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄｔ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），５．９８−５．８９（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ），３．９８−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．６４−３．４８（５Ｈ，ｍ），３．３２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．０６−０．９８（１Ｈ，ｍ），０．９５−０．８８（１Ｈ，ｍ）．
【０３００】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１３（Ｍ＋Ｈ）５０３。
実施例２６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０３０１】
【化３４】
2015536983.tif 000036
【０３０２】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８５）から出発して、実施例２０に類似した方法で進行することによって、白色固体として調製した。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄｔ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），５．９８−５．８８（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．６３−６．４３（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．００（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．０２（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．８８（１Ｈ，ｍ）．
【０３０４】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１３（Ｍ＋Ｈ）５０３。
実施例２７：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（４−フルオロ−２−｛（Ｚ）−３−［（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−１−エニル｝ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０３０５】
【化３５】
2015536983.tif 000037
【０３０６】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［Ｎ−（４−フルオロ−２−｛（Ｚ）−３−［（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−１−エニル｝ベンゼン−スルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８６）から出発して、実施例２０に類似した方法で進行することによって、白色固体として調製した。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ），７．４８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄｔ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），５．９７−５．８８（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ），４．０２−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．６９−３．１１（５Ｈ，ｍ），２．４４−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．０７−０．９８（１Ｈ，ｍ），０．９５−０．８７（１Ｈ，ｍ）．
【０３０８】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３１（Ｍ＋Ｈ）５３１。
実施例２８：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（４−フルオロ−２−｛（Ｚ）−３−［（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−１−エニル｝ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０３０９】
【化３６】
2015536983.tif 000038
【０３１０】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［Ｎ−（４−フルオロ−２−｛（Ｚ）−３−［（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−１−エニル｝ベンゼン−スルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８７）から出発して、実施例２０に類似した方法で進行することによって、白色固体として調製した。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ），７．４７−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄｔ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），５．９８−５．８８（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ），３．５８−３．１３（５Ｈ，ｍ），２．４３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．１０−１．０２（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．８７（１Ｈ，ｍ）．
【０３１２】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３１（Ｍ＋Ｈ）５３１。
実施例２９：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０３１３】
【化３７】
2015536983.tif 000039
【０３１４】
ジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８８、０．０９ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．０７６ｇ）の混合物を８０℃、窒素雰囲気下で２０時間加熱した。さらなる水酸化リチウム一水和物（０．１５２ｇ）および水（４ｍＬ）を添加し、温度を１００℃に上昇させた。その温度で６．５時間撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却し、揮発分を真空下で除去した。残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加によって酸性化し、その混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。その残渣を、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて２５〜４０％の勾配で溶離させる分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸（０．０３１ｇ）を白色固体として得た。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９８−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ），６．９４（１Ｈ，ｔ），４．２０−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｔ），３．４５−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．２５−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．７６−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．３５（１Ｈ，ｍ），０．９４−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．６７（１Ｈ，ｍ）．
【０３１６】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１６（Ｍ＋Ｈ）４８７。
実施例３０：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０３１７】
【化３８】
2015536983.tif 000040
【０３１８】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体９６）から出発して、実施例１に類似した方法で進行することによって、白色固体として調製した。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５５（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．２０−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ），４．４９−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ），３．８６（１Ｈ，ｄ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．６２（１Ｈ，ｄ），３．５９−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄ），３．２０−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．０６−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．３１（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ），０．９９−０．９２（１Ｈ，ｍ），０．８１−０．７４（１Ｈ，ｍ）．
【０３２０】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０１（Ｍ−Ｈ）５１６。
実施例３１：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸
【０３２１】
【化３９】
2015536983.tif 000041
【０３２２】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０２）から出発して、実施例１６に類似した方法で進行することによって、白色固体として調製した。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７（１Ｈ，ｄｄ），７．５３（１Ｈ，ｔｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．１１−６．９９（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ），３．６４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２４−２．９２（８Ｈ，ｍ），２．２９−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ），０．９５−０．８８（１Ｈ，ｍ），０．７３（１Ｈ，ｑ）．
【０３２４】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．１１（Ｍ−Ｈ）４５５。
実施例３２：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸−ギ酸（１：１）
【０３２５】
【化４０】
2015536983.tif 000042
【０３２６】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノメチル］−４−フルオロ−ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０６、０．２０７ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１６４ｇ）をジオキサン（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）に懸濁させ、その混合物を１００℃で５．５時間、窒素雰囲気下で加熱した。冷却後、その混合物をクエン酸水溶液（１０％）の添加によってｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。その残渣を、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて２５〜６０％の勾配で溶離させる分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製した。得られた固体をジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．１６４ｇ）で処理し、８０℃で２日間加熱した。冷却後、その混合物をクエン酸水溶液（１０％）の添加によってｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。その残渣を、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて２５〜６０％の勾配で溶離させる分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）−アミノメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸−ギ酸（１：１）（０．０５２ｇ）を白色固体として得た。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８（１Ｈ，ｑ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．７４（２Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｄ），３．６２（１Ｈ，ｄ），３．５０−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｑ），２．３５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ），０．９３−０．８６（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．７０（１Ｈ，ｍ）．
【０３２８】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．０１（Ｍ−Ｈ）５１６。
実施例３３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロ−ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸−ギ酸（１：１）
【０３２９】
【化４１】
2015536983.tif 000043
【０３３０】
ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−｛２−［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１１５、０．０４８ｇ）と水酸化リチウム（０．０３３ｇ）の混合物に、マイクロ波実験装置において１５０℃で３０分間照射した。冷却後、揮発分を蒸発によって除去し、残渣を１０％クエン酸水溶液とＤＣＭとで分配した。併せた水性層と有機層をＳＣＸカラムに負荷し、そのカラムをメタノールで洗浄した。メタノール中２Ｍのアンモニアで生成物をカラムから溶離させた。得られた材料を、０．１％ギ酸を含有する、アセトニトリルと水の混合物を用いて２０〜９８％の勾配で溶離させる分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸−ギ酸（１：１）（０．０１９ｇ）を白色固体として得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．１０（１Ｈ，ｄｔ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｄ），３．５７（１Ｈ，ｄ），３．５２−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．９６−２．６９（６Ｈ，ｍ），２．１６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ），０．９０−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．７２−０．６６（１Ｈ，ｍ）．
【０３３２】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ｒ／ｔ  ２．６２（Ｍ＋Ｈ）５０４。
中間体１：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２−ジエチルアミノメチルシクロプロピル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３３３】
【化４２】
2015536983.tif 000044
【０３３４】
ＤＣＥ（２．５ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−メタンスルホニルオキシメチルシクロプロピル）−ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２、０．２２７ｇ）とジエチルアミン（１ｍＬ）の混合物を封管の中で６時間、４５℃で加熱した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣を、メタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２−ジエチルアミノメチルシクロプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０６３ｇ）を白色固体として得た。
【０３３５】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．４９（Ｍ＋Ｈ）５０３。
中間体２：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロピル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３３６】
【化４３】
2015536983.tif 000045
【０３３７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．１２ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体３、０．４３ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０１ｇ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ）の混合物に添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、揮発分を蒸発によって除去した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜８０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−メタンスルホニルオキシメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．４９ｇ）を白色固体として得た。
【０３３８】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ３．４９（Ｍ＋Ｎａ）６０６。
中間体３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３３９】
【化４４】
2015536983.tif 000046
【０３４０】
濃塩酸（２０ｍＬ）をメタノール（５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−メトキシメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体４、０．９７ｇ）の溶液に添加した。その混合物を２０℃で５時間撹拌し、その後、揮発分を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分配した。水性相を酢酸エチルでさらに抽出し、併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１００％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．０１ｇ）を無色油として得た。
【０３４１】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ３．２０（Ｍ＋Ｎａ）５２８。
中間体４：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−メトキシメトキシメチル−シクロプロピル）−ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３４２】
【化４５】
2015536983.tif 000047
【０３４３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１．０３ｇ）の混合物を０℃、窒素雰囲気下でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（２−メトキシメトキシメチルシクロプロピル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体５、１．０７ｇ）およびピリジン（１５ｍＬ）の溶液にゆっくりと添加した。その混合物を０℃で１５分間、そしてその後２０℃で撹拌した。さらなるクロロギ酸メチル（０．５ｇおよび０．２８ｇ）を３時間および４時間撹拌後にそれぞれ添加した。室温での撹拌を１時間継続し、その後、揮発分を蒸発によって除去した。残渣をＤＣＭと水とで分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜６０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−メトキシメトキシ−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．２ｇ）を無色油として得た。
【０３４４】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ３．６９（Ｍ＋Ｎａ）５７２。
中間体５：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（２−メトキシメトキシメチルシクロプロピル）−ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３４５】
【化４６】
2015536983.tif 000048
【０３４６】
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６、０．６ｇ）、２−［２−（メトキシメトキシメチル）シクロプロピル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体７、０．３８ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１２ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．０５ｇ）および炭酸セシウム（１．７１ｇ）の混合物をアルゴン流で脱気し、マイクロ波実験装置において１５０℃で４５分間照射した。上に記載した反応条件下で同量の試薬を使用してさらに２回、反応を繰り返した。併せた反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。水性相を酢酸エチルでさらに抽出し、併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜５０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（２−メトキシメトキシメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．１２ｇ）をゴムとして得た。
【０３４７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ３．７９（Ｍ＋Ｎａ）５１４。
中間体６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３４８】
【化４７】
2015536983.tif 000049
【０３４９】
２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４．４８ｇ）を、０℃でＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、２．９９ｇ）およびピリジン（１５ｍＬ）の撹拌溶液に少しずつ添加した。その混合物を０℃、窒素雰囲気下で１０分間、そしてその後、室温で２時間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭと１Ｍ塩酸水溶液とで分配した。水性相をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜５０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（６．０２ｇ）を白色固体として得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ），１．９４−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．０１（２Ｈ，ｍ）．
中間体７：２−［２−（メトキシメトキシメチル）シクロプロピル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０３５１】
【化４８】
2015536983.tif 000050
【０３５２】
ジヨードメタン（５．５ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のジエチル亜鉛（トルエン中１．１Ｍ、５２ｍＬ）の混合物に添加した。その混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（（Ｚ）−３−メトキシメトキシプロパ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン（５．１８ｇ）の溶液を１０分にわたって添加した。その混合物を０℃で１５分間、その後、２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジヨードメタン（３．３ｍＬ）およびジエチル亜鉛（トルエン中１．１Ｍ、３１ｍＬ）の溶液にカニューレによって添加した。その混合物を０℃で１５分間、その後、２０℃で１６時間撹拌した。その混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注入し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２−［２−（メトキシメトキシメチル）シクロプロピル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを無色油（３．０３ｇ）として得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６７−４．６０（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．３８（３Ｈ，ｓ），１．４７−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．２２（１２Ｈ，ｄ），０．９２−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．５０（１Ｈ，ｍ），０．０９−０．０１（１Ｈ，ｍ）．
中間体８：（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３５４】
【化４９】
2015536983.tif 000051
【０３５５】
５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体９、０．３１０ｇ）をメタノール（７．５ｍＬ）に懸濁させ、濃硫酸（４滴）を添加した。その混合物を窒素雰囲気下で３６時間、還流させながら加熱した。さらに２滴の濃硫酸を添加し、加熱をさらに２４時間継続した。冷却後、混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液との間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１２０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（１Ｈ，ｄ），６．２６（１Ｈ，ｄ），４．３３（１Ｈ，ｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ），１．８３（１Ｈ，ｔｄ），１．６４（１Ｈ，ｍ），０．９９−０．８９（２Ｈ，ｍ）．
中間体８Ａ：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３５７】
【化５０】
2015536983.tif 000052
【０３５８】
中間体８からの試料を、Ｌｕｘ  Ｃ−３カラム、５０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５マイクロメートルを使用するキラルＳＦＣ分離に付した。ＣＯ２中５％メタノール（＋０．１％ジエチルアミン）で溶離させて、第１の溶離エナンチオマーとして（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチルを得た。
中間体９：５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３５９】
【化５１】
2015536983.tif 000053
【０３６０】
１，１−ジブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０、１．１３ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させた。亜鉛末（１．１７ｇ）、続いて塩化アンモニウム（１．３１ｇ）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で６時間、還流させながら加熱した。冷却後、固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、エーテルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜１２．５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．３１０ｇ）を無色油として得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ），１．９５（１Ｈ，ｔｄ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．０３（２Ｈ，ｍ）．
中間体１０：１，１−ジブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３６２】
【化５２】
2015536983.tif 000054
【０３６３】
７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル（中間体１１、２．３７２ｇ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．３７３ｇ）をブロモホルム（６．４５ｍＬ）に懸濁させ、５０％水酸化ナトリウム水溶液（３．６４ｍＬ）を滴下した。得られた黒色懸濁液を６０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。形成された乳濁液をセライトのパッドに通して濾過し、有機層をデカントして除去した。水溶液を酢酸エチルで再抽出し、混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて２．５〜１５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、１，１−ジブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．５５７ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄ），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
【０３６５】
中間体１１：７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル
【０３６６】
【化５３】
2015536983.tif 000055
【０３６７】
トルエン（７０ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−（プロパ−２−イニルオキシ）安息香酸メチル（中間体１２、４．７４ｇ）および［ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミダート］−（トリフェニルホスフィン）−金（２：１）トルエン付加体（０．０６ｇ）の溶液を８５℃、窒素雰囲気下で３時間加熱した。冷却後、その混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル（３．５９ｇ）を無色油として得た。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｄｄｄ），５．７６（１Ｈ，ｄｔ），４．８３（２Ｈ，ｄｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
中間体１２：２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−（プロパ−２−イニルオキシ）安息香酸メチル
【０３６９】
【化５４】
2015536983.tif 000056
【０３７０】
アセトン（３５ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体１３、４．５７ｇ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液、２．０３ｍＬ）および炭酸カリウム（３．７４ｇ）の混合物を８時間、還流させながら加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−（プロパ−２−イニルオキシ）安息香酸メチル（４．７４ｇ）を油として得、この油は放置すると結晶化して白色固体を生じた。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），４．７４（２Ｈ，ｄ），３．９５（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｔ），１．３１（９Ｈ，ｓ）．
【０３７２】
中間体１３：２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチル
【０３７３】
【化５５】
2015536983.tif 000057
【０３７４】
塩化トリメチルアセチル（３．６９ｇ）を２−アミノ−６−ヒドキシ安息香酸メチル（Ｃｏｍｅｓｓら、米国特許出願公開第２００４  ０１６７１２８号に従い調製、３．９９ｇ）および重炭酸ナトリウム（２．５７ｇ）と、酢酸エチル（７７ｍＬ）および水（１８ｍＬ）の混合物に添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる量の塩化トリメチルアセチル（０．９２０ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、各層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて５〜２５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．７９ｇ）を白色固体として得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），４．０８（３Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）．
中間体１４：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３７６】
【化５６】
2015536983.tif 000058
【０３７７】
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロピル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２、０．１５ｍｇ）とピロリジン（０．７ｍＬ）の混合物を封管の中で３時間、４５℃で加熱した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣を、メタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０７７ｇ）を得た。
【０３７８】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．３７（Ｍ＋Ｈ）５０１。
中間体１５：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３７９】
【化５７】
2015536983.tif 000059
【０３８０】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３５ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１６、０．３６６ｇ）およびジエチルアミン（０．１７３ｇ）の溶液に添加し、その混合物を室温で３日間撹拌し、その後、４日間放置した。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１２％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．３８ｇ）を無色ゴムとして得た。
【０３８１】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ２．６６および２．７９（Ｍ＋Ｈ）５１９。
中間体１６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３８２】
【化５８】
2015536983.tif 000060
【０３８３】
水（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および濃塩酸（２ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１７、０．４１ｇ）の溶液を６０℃で９０分間加熱した。冷却後、揮発分を蒸発によって除去し、残渣を水とＤＣＭとで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．３７１ｇ）を無色ゴムとして得た。
【０３８４】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ４．１４（Ｍ＋Ｎａ）４８４。
中間体１７：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３８５】
【化５９】
2015536983.tif 000061
【０３８６】
ピリジン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体１８、０．４８４ｇ）および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．２１９ｇ）の溶液を室温で１７時間放置した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭと水とで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチルを無色ゴム（０．４１５ｇ）として得た。
【０３８７】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ４．３６（Ｍ＋Ｎａ）５２８。
中間体１８：２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【０３８８】
【化６０】
2015536983.tif 000062
【０３８９】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．７ｍＬ）を−７８℃で窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−［１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，３−ジオキソラン（中間体１９、２．１３ｇ）の溶液に添加した。その混合物を３０分間撹拌し、その後、二酸化硫黄でその溶液を３０分間バブリングした。冷却浴を取り外し、混合物を放置してゆっくりと室温に温めた。揮発分を蒸発によって除去し、残渣にＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（０．９４ｇ）の混合物を添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルクロリド（１．８６ｇ）を淡色の油として得た。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．１４−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．８４（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｓ），４．０２−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）．
中間体１９：２−［１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，３−ジオキソラン
【０３９１】
【化６１】
2015536983.tif 000063
【０３９２】
トルエン（５０ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパナール（中間体２０、２．５９ｇ）、４−トルエンスルホン酸（０．１９ｇ）およびエチレングリコール（３．１ｇ）の混合物を撹拌し、ディーン・スターク装置で３時間、還流させながら加熱した。冷却後、その混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２−［１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，３−ジオキソラン（２．６５ｇ）を淡色の油として得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），６．８４−６．７６（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．０４−３．８８（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），０．９５（６Ｈ，ｓ）．
中間体２０：３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパナール
【０３９４】
【化６２】
2015536983.tif 000064
【０３９５】
トルエン（２ｍＬ）中の２−メチルプロピオンアルデヒド（１．１９ｇ）および２−ブロモメチル−４−フルオロブロモベンゼン（４．０２ｇ）の溶液を６０℃で窒素雰囲気下、トルエン（９ｍＬ）中の粉砕ＮａＯＨ（０．６６ｇ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．１１１ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。その混合物を６０℃で２０時間撹拌し、その後、室温で３日間放置した。その混合物を酢酸エチルと水とで分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパナール（２．６１ｇ）を無色油として得た。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），６．９５−６．７６（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｓ），１．１２（６Ｈ，ｓ）．
中間体２１：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０３９７】
【化６３】
2015536983.tif 000065
【０３９８】
メタノール（３０ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２２、２．１３ｇ）と炭酸カリウム（２．７６ｇ）の混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、５５℃で１時間加熱した。冷却後、揮発分を蒸発によって除去し、残渣を水と酢酸エチルとで分配した。水性相を酢酸の添加によって酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．１４ｇ）を薄色の泡状物質として得た。
【０３９９】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ４．４８および４．６２（Ｍ＋Ｈ）４６１。
中間体２２：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０４００】
【化６４】
2015536983.tif 000066
【０４０１】
ピリジン（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルクロリド（中間体２３、１．７ｇ）および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．９９６ｇ）の溶液を室温で４時間放置した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭと２Ｍ塩酸水溶液とで分配した。有機層を相分離器によって乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（２．１７ｇ）を白色泡状物質として得た。
【０４０２】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ４．１５および４．２１（Ｍ＋Ｎａ）５７９。
中間体２３：４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルクロリド
【０４０３】
【化６５】
2015536983.tif 000067
【０４０４】
クロロスルホン酸（６ｍＬ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル］エタノン（中間体２４、２．０ｇ）の氷冷溶液に添加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で４５分間撹拌した。その混合物を氷と酢酸エチルの混合物に注入し、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルクロリド（１．７２ｇ）を無色で粘稠なゴムとして得た。
【０４０５】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ４．１６（Ｍ＋Ｈ）３７４。
中間体２４：２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル］エタノン
【０４０６】
【化６６】
2015536983.tif 000068
【０４０７】
ＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２５（２．２１ｇ）の溶液を室温で３０分間放置した。その混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンとともに共沸させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（２．５２ｇ）と無水トリフルオロ酢酸（２．１ｇ）の混合物を添加し、その後、その混合物を３０分間撹拌した。混合物を水で洗浄し、相分離器によって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル］エタノン（２．０２ｇ）を無色油として得た。
【０４０８】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ４．０４（Ｍ＋Ｈ）２７６。
中間体２５：（Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０９】
【化６７】
2015536983.tif 000069
【０４１０】
ヨウ化ニッケル（０．１４７ｇ）、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノールＨＣｌ塩（０．７４ｇ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（０．７８ｇ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．２０８ｇ）を封管の中に入れ、その混合物を脱気し、アルゴンでパージした。イソプロパノール（８ｍＬ）を添加し、その混合物を撹拌し、４０℃で５分間加熱した。イソプロパノール（８ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６、１．４４ｇ）の溶液を添加し、その混合物を７０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜６０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１５ｇ）を油として得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．８４（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ），２．６９−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．３０（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
中間体２６：（Ｒ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１２】
【化６８】
2015536983.tif 000070
【０４１３】
ヨウ素（１．９１ｇ）をジエチルエーテル（１２ｍＬ）中のイミダゾール（０．６８１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．９７ｇ）の激しく撹拌された氷冷懸濁液に少しずつ添加した。その反応混合物を１０分間撹拌した後、ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（１ｇ）の溶液を滴下した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ジエチルエーテルで希釈し、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、併せた濾液を蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチルとヘプタンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ）を油として得た。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６４−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
中間体２７：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０４１５】
【化６９】
2015536983.tif 000071
【０４１６】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２８）から出発して、中間体２１に類似した方法で進行することによって、オフホワイト泡状物質として調製した。
【０４１７】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ２．５０および２．６２（Ｍ＋Ｈ）４６１。
中間体２８：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０４１８】
【化７０】
2015536983.tif 000072
【０４１９】
ピリジン（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−フルオロ−２−［（Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルクロリド（中間体２９、０．６ｇ）および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．３５２ｇ）の溶液を室温で２０時間放置した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭと２Ｍ塩酸水溶液とで分配した。有機層を相分離器によって乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．８０６ｇ）を白色泡状物質として得た。
【０４２０】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ４．１５および４．２１（Ｍ＋Ｎａ）５７９。
中間体２９：４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−トリフルオロアセチルピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
【０４２１】
【化７１】
2015536983.tif 000073
【０４２２】
２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル］エタノン（中間体３０）から出発して、中間体２３に類似した方法で進行することによって、無色粘稠ゴムとして調製した。
【０４２３】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ４．１６（Ｍ＋Ｈ）３７４。
中間体３０：２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル］エタノン
【０４２４】
【化７２】
2015536983.tif 000074
【０４２５】
（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３１）から出発して、中間体２４に類似した方法で進行することによって、無色油として調製した。
【０４２６】
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ４．０４（Ｍ＋Ｈ）２７６。
中間体３１：（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４２７】
【化７３】
2015536983.tif 000075
【０４２８】
（Ｓ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３２）から出発して、中間体２５に類似した方法で進行することによって調製した。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．８３（３Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０４３０】
中間体３２：（３Ｓ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３１】
【化７４】
2015536983.tif 000076
【０４３２】
（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、中間体２６に類似した方法で進行することによって調製した。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５９（１Ｈ，ｄｄ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
中間体３３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０４３４】
【化７５】
2015536983.tif 000077
【０４３５】
メタノール（３ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２１、０．１３８ｇ）と２，２−ジメチルオキシラン（０．２７ｍＬ）の混合物にマイクロ波実験装置において１００℃で３時間照射した。冷却後、揮発分を蒸発によって除去し、残渣を、メタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１４ｇ）を得た。
【０４３６】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ２．４４（Ｍ＋Ｈ）５３３。
中間体３４：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０４３７】
【化７６】
2015536983.tif 000078
【０４３８】
ピリジン（１ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体３５、０．１１ｇ）と（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．１７ｇ）の混合物に添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とで分配した。水性相をさらなるＤＣＭで抽出し、併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣を、メタノール中２ＭアンモニアとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０５３ｇ）を蝋様固体として得た。
【０４３９】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ２．４４（Ｍ＋Ｈ）５０１。
中間体３５：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【０４４０】
【化７７】
2015536983.tif 000079
【０４４１】
クロロスルホン酸（１．７ｍＬ）を０℃でＤＣＥ（８ｍＬ）中の３−（３−フルオロベンジル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（中間体３６、０．５６ｇ）の溶液に滴下した。その混合物を０℃で１５分間、そして２０℃で３０分間撹拌した。その後、その混合物を氷と水の混合物に注入し、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１８０ｍｇ）をゴムとして得た。
【０４４２】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ０．２６（Ｍ＋Ｈ）３１８。
中間体３６：３−（３−フルオロベンジル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
【０４４３】
【化７８】
2015536983.tif 000080
【０４４４】
ＩＭＳ（２０ｍＬ）中の３−（３−フルオロベンジリデン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンのＥ異性体とＺ異性体の混合物（中間体３７、０．５６ｇ）および炭素担持パラジウム（０．１ｇ）を室温で水素雰囲気下で１６時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、３−（３−フルオロベンジル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（５６０ｍｇ）を無色油として得た。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．８３（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．３７（２Ｈ，ｍ）．
中間体３７：３−（３−フルオロベンジリデン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）
【０４４６】
【化７９】
2015536983.tif 000081
【０４４７】
ＤＭＥ（１６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．５０ｇ）の懸濁液に２０℃で窒素雰囲気下、ＤＭＥ（５ｍＬ）中の３−フルオロベンジルホスホン酸ジエチル（中間体３８、１．５２ｇ）の溶液を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、その後、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（１．０ｇ）を一度に添加した。その混合物を撹拌し、６０℃で３０分間加熱し、その後、室温で１６時間放置した。混合物を水と酢酸エチルとで分配し、水性相をＤＣＭで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノール中２ＭアンモニアとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物としての３−（３−フルオロベンジリデン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．１３ｇ）を無色油として得た。
【０４４８】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ０．２７および１．８７（Ｍ＋Ｈ）２１８。
中間体３８：３−フルオロベンジルホスホン酸ジエチル
【０４４９】
【化８０】
2015536983.tif 000082
【０４５０】
３−フルオロベンジルブロミド（２ｇ）と亜リン酸トリエチル（２．２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で４時間、１６０℃で加熱した。冷却後、揮発分を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１００％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロベンジルホスホン酸ジエチル（２．４６ｇ）を得た。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１１−６．８９（３Ｈ，ｍ），４．０９−３．９７（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｄ），１．２５（６Ｈ，ｔ）．
【０４５２】
中間体３９：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）
【０４５３】
【化８１】
2015536983.tif 000083
【０４５４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、中間体４０、０．２６ｇ）、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．４１ｇ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。その混合物をＤＣＭと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とで分配し、水性相をさらなるＤＣＭで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール中２ＭアンモニアとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物としての（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１ｇ）を白色固体として得た。
【０４５５】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．３４（Ｍ＋Ｈ）４９９。
中間体４０：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）
【０４５６】
【化８２】
2015536983.tif 000084
【０４５７】
３−（３−フルオロベンジリデン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）、中間体３７）から出発して、中間体３５に類似した方法で進行することによって調製した。
【０４５８】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．０２および２．０７（Ｍ＋Ｈ）３１６。
【０４５９】
中間体４１：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）
【０４６０】
【化８３】
2015536983.tif 000085
【０４６１】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３−［５−フルオロ−２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、中間体４２、０．５ｇ）の溶液にＴＦＡ（８ｍＬ）を添加し、その混合物を３０分間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をトルエンとともに共沸させた。残渣をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アセトアルデヒド（０．１ｍＬ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７１ｇ）を添加し、その反応混合物を放置してゆっくりと室温に温め、１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とで分配し、有機層を水、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、メタノール中２ＭアンモニアとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物として（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（１−エチルピペリジン−３−イリデン）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．３７２ｇ）を得た。
【０４６２】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．４１および２．５１（Ｍ＋Ｈ）５０１。
中間体４２：３−［５−フルオロ−２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）
【０４６３】
【化８４】
2015536983.tif 000086
【０４６４】
３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、中間体４３）および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ）から出発して、中間体３９に類似した方法で進行することによって調製した。
【０４６５】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ４．３８および４．５１（Ｍ＋Ｈ）５７３。
中間体４３：３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）
【０４６６】
【化８５】
2015536983.tif 000087
【０４６７】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２２６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、−７０℃で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、異性体４４、０．２ｇ）の溶液に滴下した。撹拌を−７０℃で３０分間継続し、その後、二酸化硫黄でその溶液を５分間、−７０℃でバブリングした。その混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、その後、ゆっくりと室温に温めた。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。スルフリルクロリド（０．０４４ｍＬ）を添加し、その混合物を放置してゆっくりと室温に温めた。撹拌を３０分間継続し、その後、その混合物を、ＴＢＭＥとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物として３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ）を得た。
【０４６８】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ４．３６（Ｍ−ｔＢｕ）３３４。
中間体４４：３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）
【０４６９】
【化８６】
2015536983.tif 000088
【０４７０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４０４ｇ）を室温でＤＭＥ（５０ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）ホスホン酸ジエチル（２．９８ｇ）および３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｇ）の撹拌溶液に少しずつ添加し、撹拌を１８時間継続した。その反応混合物を、（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）ホスホン酸ジエチル（３．２２ｇ）から出発して類似の方法で得た第二のバッチと併せ、併せた混合物を水で処理し、その後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＴＢＭＥとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物として３−（２−クロロスルホニル−５−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ）を得た。
【０４７１】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ４．５２（Ｍ＋Ｈ）３７０。
中間体４５：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０４７２】
【化８７】
2015536983.tif 000089
【０４７３】
２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体４６、０．２１ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．２９０ｇ）の溶液に添加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭと水とで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール中２ＭアンモニアとＤＣＭの混合物を用いて０〜１５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０７１ｇ）を得た。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０３−６．８６（３Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ），３．８１−３．７３（４Ｈ，ｍ），２．８９−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．０８−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．４４（８Ｈ，ｍ），１．０６−０．９４（６Ｈ，ｍ）．
中間体４６：２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【０４７５】
【化８８】
2015536983.tif 000090
【０４７６】
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（中間体４７、０．２１４ｇ）の溶液を０℃でクロロスルホン酸（２ｍＬ）に添加した。その混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。その後、その混合物を氷とブラインの混合物に滴下し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させて、２−（１−エチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４４ｇ）を固体として得た。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７−８．１１（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．１２（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｄ），３．１１−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．６４−２．２９（３Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｄ），１．４３（３Ｈ，ｔ），１．３９−１．２３（１Ｈ，ｍ）．
中間体４７：１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン
【０４７８】
【化８９】
2015536983.tif 000091
【０４７９】
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２．８ｍＬ）を０℃でアルゴン下、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−［３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタノン（中間体４８、０．６６ｇ）の溶液に滴下した。その混合物を３０分間撹拌し、その後、放置して室温に温め、２時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、水を添加し、その混合物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、１−エチル−３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（０．５３５ｇ）を得た。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５−７．１７（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．８０（３Ｈ，ｍ），２．９２−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｔ），１．００−０．８４（１Ｈ，ｍ）．
中間体４８：１−［３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタノン
【０４８１】
【化９０】
2015536983.tif 000092
【０４８２】
１−［３−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エタノン（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、中間体４９、０．７ｇ）と、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の水酸化パラジウム（炭素上２０％、０．０７ｇ）と、ＩＭＳ（１ｍＬ）との混合物を窒素／真空パージによって脱気した。その反応混合物を水素雰囲気下で２１．５時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、１−［３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタノン（０．６６ｇ）を得た。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１７（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．８０（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．４３（０．５Ｈ，ｍ），４．４１−４．３１（０．５Ｈ，ｍ），３．７６−３．６５（０．５Ｈ，ｍ），３．６５−３．５５（０．５Ｈ，ｍ），３．０７−２．９５（０．５Ｈ，ｍ），２．８２−２．６２（１．５Ｈ，ｍ），２．６０−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．０８（１．５Ｈ，ｓ），１．９５（１．５Ｈ，ｓ），１．８３−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．０９（１Ｈ，ｍ）．
中間体４９：１−［３−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エタノン（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）
【０４８４】
【化９１】
2015536983.tif 000093
【０４８５】
アセチルクロリド（０．５１５ｍＬ）を０℃で窒素下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、中間体５０、１．５ｇ）とＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２．５２ｍＬ）の混合物に添加した。その混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて７５〜１００％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物として１−［３−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エタノン（１．３８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．４８−６．２６（１Ｈ，４ｓ），４．３９−４．００（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．０２（３Ｈ，４ｓ），１．８３−１．６１（２Ｈ，ｍ）。
中間体５０：３−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩  Ｅ異性体とＺ異性体の混合物
【０４８６】
【化９２】
2015536983.tif 000094
【０４８７】
ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の３−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、中間体５１、２．３８ｇ）の溶液に添加し、その混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理した。固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物として３−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸（１．６４ｇ）を得た。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  Ｅ異性体とＺ異性体の比率３：２  δ：９．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．００（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），３．７８−３．６８  （２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．５２（１．２Ｈ，ｍ），２．４３（０．８Ｈ，ｍ），１．８４（１．２Ｈ，ｍ），１．７６（０．８Ｈ，ｍ）．
中間体５１：３−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）
【０４８９】
【化９３】
2015536983.tif 000095
【０４９０】
（３−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（中間体５２、５．３ｇ）を室温で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０６ｇ）の溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ）の溶液を室温で滴下し、その混合物を２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ異性体とＺ異性体の３：２混合物として３−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ）を得た。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０５−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．３７（０．６Ｈ，ｓ），６．２８（０．４Ｈ，ｓ），４．１６（０．８Ｈ，ｓ），４．００（１．２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ），２．５０（１．２Ｈ，ｍ），２．３９（０．８Ｈ，ｍ），１．７２（０．８Ｈ，ｍ），１．６２（１．２Ｈ，ｍ），１．４８（５．４Ｈ，ｓ），１．３４（３．６Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
中間体５２：（３−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
【０４９２】
【化９４】
2015536983.tif 000096
【０４９３】
トルエン（５０ｍＬ）中の３−フルオロベンジルブロミド（５ｇ）とトリフェニルホスフィン（６．９４ｇ）の混合物を３時間、還流させながら加熱した。冷却後、固体を濾過によって回収し、トルエンで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、（３−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１０．１ｇ）を得た。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．６４（１２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．７０（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｄ）．
中間体５３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０４９５】
【化９５】
2015536983.tif 000097
【０４９６】
２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体５４）および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ）から出発して、中間体８８に類似した方法で進行することによって、ガラスとして調製した。
【０４９７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．３４および２．４２（Ｍ＋Ｈ）５０３。
中間体５４：２−［２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【０４９８】
【化９６】
2015536983.tif 000098
【０４９９】
（Ｓ）−１−エチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン（中間体５５）から出発して、中間体３５に類似した方法で進行することによって、油として調製した。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｔ），３．９７−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．１７−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．２１（３Ｈ，ｍ），２．１６−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．４１（３Ｈ，ｍ）．
中間体５５：（Ｓ）−１−エチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン
【０５０１】
【化９７】
2015536983.tif 000099
【０５０２】
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１．４２ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エタノン（中間体５６、０．１９ｇ）の溶液に添加した。その混合物を６０℃で２時間加熱し、その後、放置して室温に冷却し、０℃で、水（０．１５ｍＬ）、続いて４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．１５ｍＬ）、そしてその後、水（０．３６ｍＬ）で注意深く処理した。無水硫酸ナトリウムを添加し、その懸濁液をエーテルで希釈し、セライトによって濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−１−エチル−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン（０．１５ｇ）を油として得た。
【０５０３】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  １．７３（Ｍ＋Ｈ）２２２。
中間体５６：１−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エタノン
【０５０４】
【化９８】
2015536983.tif 000100
【０５０５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン（中間体５７、０．１６７ｇ）とアセチルクロリド（０．１２３ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を１Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、１−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エタノン（０．１９ｇ）を油として得た。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０１−６．８１（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．８３（７Ｈ，ｍ），１．８２−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．４９（１Ｈ，ｍ）．
【０５０７】
中間体５７：（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン
【０５０８】
【化９９】
2015536983.tif 000101
【０５０９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５８、０．３０７ｇ）の溶液をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で１時間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、ＳＣＸカートリッジによって精製した。そのカートリッジをアセトニトリル、続いてメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離させて、（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン（０．１６７ｇ）を油として得た。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．９５−６．８３（２Ｈ，ｍ），３．０７−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．５７（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．３９−１．２５（１Ｈ，ｍ）．
中間体５８：（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１１】
【化１００】
2015536983.tif 000102
【０５１２】
エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エテニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５９、０．３７ｇ）の溶液を炭素担持１０％パラジウム（０．１ｇ）で処理し、その混合物を室温で水素雰囲気下、３６時間撹拌した。その混合物をイソプロパノールで希釈し、セライトによって濾過し、濾液を蒸発乾固させて、（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０７ｇ）を得た。
【０５１３】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ４．２６（Ｍ−ｔＢｕ）２３８。
中間体５９：（Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エテニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１４】
【化１０１】
2015536983.tif 000103
【０５１５】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）ホスホン酸ジエチル（０．３２５ｇ）および（Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、０．０４８ｇ）で処理した。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エテニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｇ）を油として得た。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５６−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２３−１．１６（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４３（２Ｈ，  ｍ），２．００−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
中間体６０：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５１７】
【化１０２】
2015536983.tif 000104
【０５１８】
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６５ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛（２−［（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピロリジン−３−イルメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６１、０．１４ｇ）の溶液に添加し、撹拌を１９時間継続した。その混合物を酢酸エチルと水とで分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、メタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イルメチル］ベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０３４ｇ）を得た。
【０５１９】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ２．３３（Ｍ＋Ｈ）５０５。
中間体６１：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛（２−［（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５２０】
【化１０３】
2015536983.tif 000105
【０５２１】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２７ｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体２１、０．１３８ｇ）および（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．１０５ｇ）の溶液に添加し、撹拌を室温で２２時間継続した。その混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で、続いて酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて３０〜１００％の勾配で、そして最後にメタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛（２−［（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１３８ｇ）を淡黄色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）ｒ／ｔ  ３．３７（Ｍ＋Ｈ）６１９。
中間体６２：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）メチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５２２】
【化１０４】
2015536983.tif 000106
【０５２３】
２−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体６３）および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ）から出発して、中間体３４に類似した方法で進行することによって調製した。
【０５２４】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．８７および２．９１（Ｍ＋Ｈ）５２９。
中間体６３：２−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【０５２５】
【化１０５】
2015536983.tif 000107
【０５２６】
クロロスルホン酸（０．４３ｍＬ）を０℃でＤＣＥ（２ｍＬ）中の８−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体６４、０．１６１ｇ）の溶液に滴下した。その混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、氷と水の混合物に注入した。水性相をＤＣＭで抽出し、併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、２−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．１１５ｇ）を泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．５５および２．７３（Ｍ＋Ｈ）３４６。
中間体６４：８−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０５２７】
【化１０６】
2015536983.tif 000108
【０５２８】
ヨウ化エチル（０．１１ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（３−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体６５、０．３１ｇ）と炭酸カリウム（０．１９ｇ）の混合物に添加し、撹拌を室温で３日間継続した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をＳＣＸカートリッジによって精製した。そのカートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離させた。残渣を、メタノール中２ＭアンモニアとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、８−エチル−３−（３−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１６６ｇ）を褐色油として得た。
【０５２９】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．４９（Ｍ＋Ｈ）２４８。
中間体６５：３−（３−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０５３０】
【化１０７】
2015536983.tif 000109
【０５３１】
エタノール（４０ｍＬ）中の３−（３−フルオロベンジリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（中間体６６、０．５２２ｇ）と炭素担持１０％パラジウム（０．１ｇ）の混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた油をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（０．１ｇ）で処理し、水素雰囲気下で４８時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、３−（３−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．３１５ｇ）を無色油として得た。
【０５３２】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ０．２６、０．３７および２．０５（Ｍ＋Ｈ）２２０。
中間体６６：３−（３−フルオロベンジリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル
【０５３３】
【化１０８】
2015536983.tif 000110
【０５３４】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の３−フルオロベンジルホスホン酸ジエチル（中間体３８、１．５ｇ）を室温でＤＭＥ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２４ｇ）の撹拌懸濁液に滴下し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。その後、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（１．５８ｇ）を添加し、撹拌を１６時間継続した。その混合物を酢酸エチルと水とで分配し、水性相をさらなる酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜６０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−フルオロベンジリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（０．５ｇ）を無色油として得、この油は放置すると凝固した。
【０５３５】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ４．４０（Ｍ＋Ｈ）３５２。
中間体６７：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５３６】
【化１０９】
2015536983.tif 000111
【０５３７】
メタンスルホン酸無水物（０．１５９ｇ）を０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６８、０．３ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．２３７ｇ）の撹拌冷却混合物に添加した。得られた溶液を１５分間、０〜５℃で撹拌し、その後、３−メチルピロリジン−３−オール（０．１２４ｇ）を添加し、撹拌を室温で１８時間継続した。その混合物を水の添加によって失活させ、その混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．３４ｇ）を黄色固体として得た。
【０５３８】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
中間体６８：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５３９】
【化１１０】
2015536983.tif 000112
【０５４０】
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６９、５．０ｇ）、（Ｚ）−３−（トリブチルスタンナニル）プロパ−２−エン−１−オール（中間体７０、５．０６ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．８９ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．５６ｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によって失活させ、その混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いて３０〜５０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（４．５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（３Ｈ，２ｓ），３．６５（３Ｈ，２ｓ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．２５（１Ｈ，ｍ），１．１４（１Ｈ，ｍ）．
中間体６９：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５４２】
【化１１１】
2015536983.tif 000113
【０５４３】
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６、６．０ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散体、１．０５ｇ）を数回に分けて添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、クロロギ酸メチル（２．４９ｇ）を滴下し、その溶液を室温で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をヘキサンで研和し、固体を濾過によって回収して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（６．４ｇ）を黄色固体として得た。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ，），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．１６（２Ｈ，ｍ）．
中間体７０：（Ｚ）−３−（トリブチルスタンナニル）プロパ−２−エン−１−オール
【０５４５】
【化１１２】
2015536983.tif 000114
【０５４６】
プロパルギルアルコール（５ｍＬ）を−７８℃でＴＨＦ（７０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４３ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温に温め、１８時間撹拌し、その後、−７８℃に再冷却した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（８．３２ｍＬ）の溶液を添加し、撹拌を３時間継続し、この間にその混合物は徐々に室温に温まった。混合物を−５℃に冷却し、水および１５％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって失活させ、その後、それを室温に温めた。酢酸エチルを添加し、その混合物を１時間撹拌し、その後、セライトによって濾過した。濾液を蒸発乾固させ、その残渣を、アセトニトリル中２０％のトリエチルアミンで予洗したシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルとペンタンの混合物を用いて０〜１０％の勾配でそのカラムを溶離させて、（Ｚ）−３−（トリブチルスタンナニル）プロパ−２−エン−１−オール（５．０６ｇ）を透明油として得た。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７０（１Ｈ，ｄｔ），６．０８（１Ｈ，ｄｔ），４．１２（２Ｈ，ｄｄ），１．４９（６Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｍ），０．９８−０．８４（１５Ｈ，ｍ）．
中間体７１：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニルベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５４８】
【化１１３】
2015536983.tif 000115
【０５４９】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６８）およびピペリジン−４−オールから出発して、中間体６７に類似した方法で進行することによって、黄色固体として調製した。
【０５５０】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
中間体７２：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニルベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５５１】
【化１１４】
2015536983.tif 000116
【０５５２】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６８）および４−メチルピペリジン−４−オールから出発して、中間体６７に類似した方法で進行することによって、黄色固体として調製した。
【０５５３】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
中間体７３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５５４】
【化１１５】
2015536983.tif 000117
【０５５５】
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（中間体７４、０．２９９ｇ）の溶液を−１０℃でＤＣＥ（３ｍＬ）中のクロロスルホン酸（０．８７１ｍＬ）の混合物に滴下した。撹拌を−１０℃で１時間継続し、その後、その混合物を放置してゆっくりと室温に温め、その後、１時間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、氷と水と重炭酸ナトリウムの混合物（３．３ｇ）に注意深く添加した。その混合物をＤＣＭ、続いてＴＢＭＥで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．２６６ｇ）の溶液に添加し、その混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣を、メタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１８７ｇ）を黄色固体として得た。
【０５５６】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．３１（Ｍ＋Ｈ）４８７。
中間体７４：３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０５５７】
【化１１６】
2015536983.tif 000118
【０５５８】
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（中間体７５、０．６５９ｇ）の溶液に滴下した。その混合物を放置して室温に温め、その後４時間、還流させながら加熱した。氷浴で冷却した後、混合物を水で処理し、その後、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．５２９ｇ）を油として得た。
【０５５９】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  １．４５（Ｍ＋Ｈ）２０６。
中間体７５：３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０５６０】
【化１１７】
2015536983.tif 000119
【０５６１】
ＩＭＳ（５ｍＬ）中の２−クロロメチル−３−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（中間体７６、１ｇ）とエチルアミン（水中７０％、５ｍＬ）の混合物を封管の中で９５℃で１８時間加熱した。冷却後、揮発分を蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１００％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（０．６５９ｇ）を白色固体として得た。
【０５６２】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．９７（Ｍ＋Ｈ）２２０。
中間体７６：２−クロロメチル−３−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
【０５６３】
【化１１８】
2015536983.tif 000120
【０５６４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（９．６６ｇ）の溶液を室温でアルゴン雰囲気下、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（（Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エニル）−３−フルオロベンゼン（中間体７７、５．１６ｇ）と酢酸ロジウム二量体（０．２ｇ）の混合物にシリンジポンプによって７時間にわたって滴下し、撹拌を７２時間継続した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣を、ＤＣＭとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロメチル−３−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（４．２７ｇ）を得た。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．７５（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），２．６７（１Ｈ，ｔ），２．２６−２．００（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ）．
中間体７７：１−（（Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エニル）−３−フルオロベンゼン
【０５６６】
【化１１９】
2015536983.tif 000121
【０５６７】
塩化チオニル（３ｍＬ）を０℃でジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（６．２３ｇ）の溶液にゆっくりと添加した。その混合物を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。追加の塩化チオニル（１．５ｍＬ）を添加し、撹拌を２時間継続した。さらなる塩化チオニル（３ｍＬ）を添加し、撹拌を２．５時間継続した。ピリジン（２滴）を添加し、撹拌を１８時間継続した。その混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって注意深く失活させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、１−（（Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エニル）−３−フルオロベンゼン（７．４９ｇ）を得た。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．００−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．３１（１  Ｈ，ｄｔ），４．２２（２Ｈ，ｄｄ）．
中間体７８：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エテニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５６９】
【化１２０】
2015536983.tif 000122
【０５７０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｚ）−２−｛５−フルオロ−２−［（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル］フェニル｝エテニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７９、０．４３６ｇ）の溶液をＴＦＡ（８ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去して、トルエンとともに共沸させた。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エテニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．４２４ｇ）をガラスとして得た。
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６−８．００（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．００−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．７９（２Ｈ，ｍ），５．８７−５．８０（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ），３．８６−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７４（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．４２（７Ｈ，ｍ），１．０５−０．９７（２Ｈ，ｍ）．
中間体７９：（（Ｓ）−２−（（Ｚ）−２−｛５−フルオロ−２−［（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル］フェニル｝エテニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７２】
【化１２１】
2015536983.tif 000123
【０５７３】
ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６、０．３ｇ）、（Ｓ）−２−（（Ｚ）−２−トリブチルスタンナニルエテニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８０、０．８５）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２６ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．０１６ｇ）の混合物をアルゴン流で脱気し、その後、封管の中で８５℃で２時間加熱した。冷却後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトによって濾過し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（（Ｓ）−２−（（Ｚ）−２−｛５−フルオロ−２−［（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル］フェニル｝エテニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３５ｇ）をガラスとして得た。
【０５７４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）ｒ／ｔ  ３．８９（Ｍ＋Ｈ）５７３。
中間体８０：（Ｓ）−２−（（Ｚ）−２−トリブチルスタンナニルエテニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７５】
【化１２２】
2015536983.tif 000124
【０５７６】
ビス−（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロリドヒドリド（０．６４４ｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、その混合物をアルゴン流で脱気し、その後、（Ｓ）−２−（トリブチルスタンナニルエチニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８１、１．０ｇ）で処理した。その混合物を室温で２．２５時間撹拌し、その後、追加のビス−（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロリドヒドリド（０．３８ｇ）を添加した。撹拌をさらに１．５時間継続し、その後、追加のビス−（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロリドヒドリド（０．５ｇ）を添加した。１．５時間撹拌した後、その反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、残渣を、ＴＢＭＥとペンタンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２−（（Ｚ）−２−トリブチルスタンナニルエテニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５７ｇ）を油として得た。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４４（１Ｈ，ｄｄ），５．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５５−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．１２−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．４５（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．２５（６Ｈ，ｍ），１．０１−０．８６（１５Ｈ，ｍ）．
中間体８１：（Ｓ）−２−（トリブチルスタンナニルエチニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７８】
【化１２３】
2015536983.tif 000125
【０５７９】
無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−エチニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８ｍＬ）で処理し、その間、内部温度を−６０℃未満に維持した。撹拌を−６０℃で１０分間継続し、その後、その混合物を放置して０℃に温め、その温度で２．５時間撹拌した。塩化トリブチルスズ（５．５４ｍＬ）を添加し、その混合物を放置して室温に温め、１．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、続いて水を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、ＴＢＭＥとペンタンの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２−（トリブチルスタンナニルエチニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０９ｇ）を無色油として得た。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１６−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．６０−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．２９（６Ｈ，ｍ），０．９９−０．８７（１５Ｈ，ｍ）．
中間体８２：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５８１】
【化１２４】
2015536983.tif 000126
【０５８２】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−メチルスルホニルオキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８３、０．３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．２０４ｇ）および（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノール（中間体８４、０．１０７ｇ）の混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、その混合物をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．３８ｇ）を黄色固体として得た。
【０５８３】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
【０５８４】
中間体８３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−メチルスルホニルオキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５８５】
【化１２５】
2015536983.tif 000127
【０５８６】
メタンスルホン酸無水物（０．８７ｇ）を０℃で窒素雰囲気下、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体６８、１．６３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．２９ｇ）の撹拌冷却混合物に数回に分けて添加した。得られた溶液を０〜５℃で１時間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した。その混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物を用いて２５〜３３％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−メチルスルホニルオキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０５８７】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
中間体８４：（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノール
【０５８８】
【化１２６】
2015536983.tif 000128
【０５８９】
塩化アセチル（９ｍＬ）を窒素雰囲気下、メタノール（４０ｍＬ）に０℃で滴下した。その混合物を０．５時間、０℃で撹拌し、その後、（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０ｇ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノール（１．２４ｇ）を黄色油として得た。
【０５９０】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
中間体８５：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニルベンゼンスルホニル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５９１】
【化１２７】
2015536983.tif 000129
【０５９２】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−メチルスルホニルオキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８３）および（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメタノールから出発して、中間体８２に類似した方法で進行することによって、黄色固体として調製した。
【０５９３】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
中間体８６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［Ｎ−（４−フルオロ−２−｛（Ｚ）−３−［（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５９４】
【化１２８】
2015536983.tif 000130
【０５９５】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−メチルスルホニルオキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８３）および２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オールから出発して、中間体８２に類似した方法で進行することによって、黄色固体として調製した。
【０５９６】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
中間体８７：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［Ｎ−（４−フルオロ−２−｛（Ｚ）−３−［（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０５９７】
【化１２９】
2015536983.tif 000131
【０５９８】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−メチルスルホニルオキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８３）および２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オールから出発して、中間体８２に類似した方法で進行することによって、黄色固体として調製した。
【０５９９】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
【０６００】
中間体８８：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０６０１】
【化１３０】
2015536983.tif 000132
【０６０２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体８９、０．５３ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．２４３ｇ）の溶液に添加し、その混合物を室温で２１時間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣を、メタノール中２ＭアンモニアとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０９７ｇ）を褐色固体として得た。
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．０７−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．９９−６．９３（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．２９（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．００（２Ｈ，ｍ），３．００−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｔｄ），２．３５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．０７４（３Ｈ，ｍ），１．９８−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．０９−０．９６（２Ｈ，ｍ）．
中間体８９：４−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
【０６０４】
【化１３１】
2015536983.tif 000133
【０６０５】
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２−（３−フルオロベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（中間体９０、０．３６５ｇ）を、−１０℃でＤＣＥ（３ｍＬ）中のクロロスルホン酸（１ｍＬ）の溶液に滴下した。その混合物を１時間、−１０℃で撹拌し、その後、放置して室温に温め、１６時間撹拌した。その混合物を、重炭酸ナトリウム（３．７８ｇ）を含有する氷水に注意深く添加し、その後、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。
【０６０６】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
中間体９０：２−（３−フルオロベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン
【０６０７】
【化１３２】
2015536983.tif 000134
【０６０８】
２−（３−フルオロベンジリデン）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物、中間体９１、０．４ｇ）、水酸化パラジウム（炭素上２０％、０．１ｇ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＩＭＳ（１０ｍＬ）の混合物を窒素／真空パージによって脱気した。その反応混合物を水素雰囲気下で２時間、激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、２−（３−フルオロベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（０．３６５ｇ）を褐色油として得た。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９９−６．８０（３Ｈ，ｍ），３．８９−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．１２（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．８５（３ＨＨ，ｍ），１．６５−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．０９（１Ｈ，ｍ）．
中間体９１：２−（３−フルオロベンジリデン）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（Ｅ異性体とＺ異性体の混合物）
【０６１０】
【化１３３】
2015536983.tif 000135
【０６１１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３１ｇ）を室温で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体５２、４．９６ｇ）の溶液に添加した。その混合物を２０分間撹拌し、その後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２（３Ｈ）−オン（中間体９２、１．２５ｇ）の溶液を添加した。その混合物を２０時間撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、メタノール中２ＭアンモニアとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物として２−（３−フルオロベンジリデン）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（０．４ｇ）を得た。
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０７−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．５２−６．４２（１Ｈ，ｍ），４．２９−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１２−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６０（１Ｈ，ｍ）．
中間体９２：テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２（３Ｈ）−オン
【０６１３】
【化１３４】
2015536983.tif 000136
【０６１４】
キシレン（３０ｍＬ）中の（１−エトキシカルボニルメチルピロリジン−２−イル）酢酸エチル（中間体９３、５ｇ）を６０℃でキシレン（７５ｍＬ）およびＩＭＳ（０．１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％油分散体、０．８６３ｇ）の懸濁液に６０分にわたって滴下した。その混合物を撹拌し、６０℃で１時間加熱し、その後、温度を７５℃に上昇させ、撹拌を１．５時間継続した。冷却後、酢酸（４．５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および２Ｍ塩酸（１２０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、１１０℃で２時間加熱した。冷却後、その混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解し、固体炭酸ナトリウムの添加によって中和し、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２（３Ｈ）−オン（１．２５ｇ）を得た。
【０６１５】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ０．３６（Ｍ＋Ｈ）１２６。
中間体９３：（１−エトキシカルボニルメチルピロリジン−２−イル）酢酸エチル
【０６１６】
【化１３５】
2015536983.tif 000137
【０６１７】
ブロモ酢酸エチル（６．０５ｇ）をＩＭＳ（１５０ｍＬ）中のピロリジン−２−イル酢酸エチル塩酸塩（中間体９４、６．３８ｇ）と炭酸カリウム（１２．３ｇ）の混合物に添加し、その混合物を４時間、還流させながら加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水とジエチルエーテルとで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発乾固させて、（１−エトキシカルボニルメチルピロリジン−２−イル）酢酸エチル（５．０ｇ）を得た。
【０６１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２４−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ），３．３１−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．１２−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．１９（６Ｈ，ｍ）．
中間体９４：ピロリジン−２−イル酢酸エチル塩酸塩
【０６１９】
【化１３６】
2015536983.tif 000138
【０６２０】
ＴＦＡ（３０ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ−２−エン酸エチル（中間体９５、１０．２５ｇ）の溶液にゆっくりと添加した。その溶液を放置して室温に温め、２４時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンおよびＤＣＭとともに共沸させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２７ｍＬ）を添加し、その混合物を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。揮発分を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理した。その混合物を３０分間撹拌し、その後、蒸発乾固させて、ピロリジン−２−イル酢酸エチル塩酸塩（６．３８ｇ）を得た。
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．１８（２Ｈ，ｑ），４．０１−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１８−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）．
中間体９５：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ−２−エン酸エチル
【０６２２】
【化１３７】
2015536983.tif 000139
【０６２３】
ＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ、５６ｍＬ）を−７０℃で窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．８ｇ）の溶液に滴下した。その混合物を１．５時間、−７０℃で撹拌し、その後、ロッシェル塩の飽和溶液、続いて酢酸エチルを添加した。透明な二層が形成されるまでその混合物を撹拌し、その後、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を乾燥トルエン（２００ｍＬ）に溶解し、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１９．５４ｇ）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１８時間、還流させながら加熱した。冷却後、その混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ−２−エン酸エチル（１０．２５ｇ）を黄色油として得た。
【０６２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９４（１Ｈ，ｄｔ），５．８３（１Ｈ，ｄｔ），４．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ），３．２０−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ）．
中間体９６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−｛２−［（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバモイル）メチル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０６２５】
【化１３８】
2015536983.tif 000140
【０６２６】
トリエチルアミン（２．４ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル酢酸（中間体９７、０．７０４ｇ）、（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（中間体１００、０．４８ｇ）およびＥＤＡＣ（０．６５ｇ）の混合物に添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性相をさらなるＤＣＭで抽出し、併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、その残渣を、上に記載した同じ条件下で５−フルオロ−２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル酢酸（中間体９７、０．１ｇ）を使用する第二の反応から得た粗製材料と併せた。併せた粗製生成物を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（０．７４０ｇ）を白色固体として得た。
【０６２７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．２９（Ｍ＋Ｈ）５３２。
中間体９７：５−フルオロ−２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル酢酸
【０６２８】
【化１３９】
2015536983.tif 000141
【０６２９】
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５．２ｍＬ）をメタノール（２５ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体９８、１．５２ｇ）の溶液に添加し、その混合物を撹拌し、５０℃で２時間加熱した。さらなる１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５．０ｍＬ）を添加し、撹拌を２時間、５０℃で継続した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解させ、濃塩酸で酸性化した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）フェニル酢酸（１．５１ｇ）を白色ゴムとして得た。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．０８−６．９６（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ），４．００（２Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．７３（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．０６−０．９９（２Ｈ，ｍ）．
中間体９８：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０６３１】
【化１４０】
2015536983.tif 000142
【０６３２】
ピリジン（６ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−クロロスルホニル−５−フルオロフェニル酢酸メチル（中間体９９、１．３２ｇ）と（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、１．０９ｇ）の撹拌混合物に添加した。その混合物を放置してゆっくりと室温に温め、１時間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭと１Ｍ塩酸とで分配した。水性相をＤＣＭで抽出し、併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜５０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（メトキシカルボニルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．５７ｇ）をゴムとして得た。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．０９−６．９４（３Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），１．９９−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．０８−０．９８（２Ｈ，ｍ）．
中間体９９：２−クロロスルホニル−５−フルオロフェニル酢酸メチル
【０６３４】
【化１４１】
2015536983.tif 000143
【０６３５】
３−フルオロフェニル酢酸メチル（１．５１ｇ）をクロロスルホン酸（７ｍＬ）に撹拌および氷冷しながら滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を放置して室温に温め、そして１６時間放置した。その混合物を氷と酢酸エチルの混合物に添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロスルホニル−５−フルオロフェニル酢酸メチル（１．４２ｇ）を白色固体として得た。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．２９−７．１６（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ）．
中間体１００：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０６３７】
【化１４２】
2015536983.tif 000144
【０６３８】
メタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１、０．２１５ｇ）の溶液をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去して、（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（０．１８８ｇ）を白色ゴムとして得た。
【０６３９】
その化合物をさらに特性づけせずに使用した。
中間体１０１：（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６４０】
【化１４３】
2015536983.tif 000145
【０６４１】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔブチル（５．１８ｇ）、ブロモエタン（２．２ｍＬ）および炭酸カリウム（７．６８ｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のブロモエタン（０．３ｍＬ）を添加し、撹拌を２時間継続した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭと水とで分配した。水性相をＤＣＭで抽出し、併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、メタノール中２ＭアンモニウムとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６２ｇ）を無色油として得た。
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．９３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．８５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．５３（２Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．５０−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｔ）．
中間体１０２：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０６４３】
【化１４４】
2015536983.tif 000146
【０６４４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびメタノール（２〜３滴）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０３、０．１７ｇ）の懸濁液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）、続いてアセトアルデヒド（０．０５ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水に注入した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、上に記載した反応条件下での（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０５ｇ）から出発する第二の反応からの材料と併せた。併せた残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１００％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．１２ｇ）を得た。
【０６４５】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．２０および２．３３（Ｍ＋Ｈ）４７１。
中間体１０３：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホニル−アミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０６４６】
【化１４５】
2015536983.tif 000147
【０６４７】
（Ｒ）−３−［２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０４）から出発して、中間体７８に類似した方法で進行することによって、ガラスとして調製した。
【０６４８】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．１５および２．２６（Ｍ＋Ｈ）４４３。
中間体１０４：（Ｒ）−３−［２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６４９】
【化１４６】
2015536983.tif 000148
【０６５０】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、−７８℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−ブロモベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０５、０．６ｇ）の冷却溶液に滴下した。撹拌を−７０℃で３０分間継続し、その後、二酸化硫黄でその溶液を１０分間、−７８℃でバブリングした。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、放置してゆっくりと室温に温めた。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その混合物をスルホニルクロリド（０．０４４ｍＬ）で処理し、放置してゆっくりと室温に温めた。撹拌を３０分間継続し、その後、混合物を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５ｍＬ）および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．２６ｇ）を添加した。その混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後、揮発分を蒸発によって除去した。残渣をＤＣＭと水とで分配し、水性相をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。上に記載した反応条件下で（Ｒ）−３−（２−ブロモベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（それぞれ０．５９８ｇおよび０．２５２ｇ）を使用して、反応を２回繰り返した。３回の反応からの残渣を併せ、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−［２−（（１ａＲ，７ｂＳ）−４−メトキシカルボニル−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメン−５−イルスルファモイル）ベンジル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）をガラスとして得た。
【０６５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．４９−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０７−６．９９（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ），３．８０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．５３−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．４３（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．０５−０．９５（２Ｈ，ｍ）．
【０６５２】
【０６５３】
【０６５４】
中間体１０５：（Ｒ）−３−（２−ブロモベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５５】
【化１４７】
2015536983.tif 000149
【０６５６】
（Ｒ）−３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６）および２−ブロモベンゼンボロン酸から出発して、中間体２５に類似した方法で進行することによって油として調製した。
【０６５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（１Ｈ，ｔ），７．２５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０３（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０９−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．４７（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
中間体１０６：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０６５８】
【化１４８】
2015536983.tif 000150
【０６５９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸（中間体１１１、０．０８９ｇ）およびＨＯＢＴ（０．０８４ｇ）の溶液をＥＤＡＣ（０．１１４ｇ）で処理し、その混合物を１０分間撹拌した。その後、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０７、０．２５ｇ）を添加し、撹拌を室温で３日間継続した。その混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール中２ＭアンモニアとＤＣＭの混合物を用いて０〜１５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−｛［（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．２０７ｇ）を白色固体として得た。
【０６６０】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．２７（Ｍ＋Ｈ）５３２。
中間体１０７：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０６６１】
【化１４９】
2015536983.tif 000151
【０６６２】
水（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．６１ｇ）の溶液をメタノール（４０ｍＬ）中の（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体１０８、１．１７ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を撹拌し、４５℃で２時間加熱した。冷却後、その混合物を真空下で濃縮し、残渣を水とＤＣＭとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−アミノメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．７６７ｇ）を白色固体として得た。
【０６６３】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ２．０５（Ｍ＋Ｈ）４０７。
中間体１０８：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼン−スルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０６６４】
【化１５０】
2015536983.tif 000152
【０６６５】
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．９７２ｇ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（中間体１０９、１．５３ｇ）の溶液に添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜４０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（１．１７ｇ）を白色固体として得た。
【０６６６】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  ３．７０（Ｍ−Ｈ）５０１。
中間体１０９：４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
【０６６７】
【化１５１】
2015536983.tif 000153
【０６６８】
３−フルオロ−Ｎ−トリフルオロアセチルべンジルアミン（中間体１１０、１．１１ｇ）を、クロロスルホン酸（５ｍＬ）に、撹拌しながらおよび氷浴で冷却しながら少しずつ添加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、その混合物を放置して室温に温め、その後、７０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を氷にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、４−フルオロ−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５３ｇ）を褐色固体として得た。
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．３１−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（２Ｈ，ｄ）．
中間体１１０：３−フルオロ−Ｎ−トリフルオロアセチルべンジルアミン
【０６７０】
【化１５２】
2015536983.tif 000154
【０６７１】
トリフルオロ酢酸無水物（５．０５ｇ）を、１０℃より低い温度を維持しながら、３−フルオロベンジルアミン（２．５ｇ）およびトリエチルアミン（２．２２ｇ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）の氷冷却した溶液に滴下にて添加した。混合物を０〜５℃にて１時間撹拌した後、室温に加温させ、２時間撹拌した。水を添加し、各層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、３−フルオロ−Ｎ−トリフルオロアセチルベンジルアミン（４．５８ｇ）を油として得、これを静置状態で白色固体に結晶化させた。
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１３−６．９２（３Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ）．
【０６７３】
中間体１１１：（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸
【０６７４】
【化１５３】
2015536983.tif 000155
【０６７５】
（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（中間体１１２、０．５６３ｇ）、炭素担持２０％水酸化パラジウム（０．０５６ｇ）、酢酸エチル（９ｍＬ）およびＩＭＳ（１ｍＬ）の混合物を脱気し、水素雰囲気下で４時間撹拌した。その混合物をセライトによって濾過し、そのパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸（０．３１８ｇ）を固体として得た。
【０６７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．４６−１０．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８４−３．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４９−３．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２６−２．９３（５Ｈ，ｍ），２．５０−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．１１（１Ｈ，ｍ），  １．３５（３Ｈ，ｔ）．
中間体１１２：（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル
【０６７７】
【化１５４】
2015536983.tif 000156
【０６７８】
臭化エチル（０．７８５ｍＬ）を室温でＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル塩酸塩（中間体１１３、２．５３ｇ）と炭酸カリウム（３．６２ｇ）の混合物に添加し、その混合物を３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシクロヘキサンに溶解し、ＰＴＦＥ膜によって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、メタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（１．０６ｇ）を得た。
【０６７９】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  １．５０（Ｍ＋Ｈ）２３４。
中間体１１３：（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル塩酸塩
【０６８０】
【化１５５】
2015536983.tif 000157
【０６８１】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１４、３．２ｇ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）で処理し、その混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去して、（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル塩酸塩を粘着性固体として得た。
【０６８２】
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｒ／ｔ  １．４６（Ｍ）２０６。
中間体１１４：（Ｓ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６８３】
【化１５６】
2015536983.tif 000158
【０６８４】
ＤＢＵ（０．７４６ｍＬ）を無水トルエン（１０ｍＬ）中の臭化ベンジル（０．６１ｍＬ）、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸（１ｇ）の混合物に添加し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜３５％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５９ｇ）を得た。
【０６８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｑ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０６８６】
中間体１１５：（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−｛２−［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−トリフルオロ−アセチルアミノ］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル
【０６８７】
【化１５７】
2015536983.tif 000159
【０６８８】
ピリジン（１ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−｛２−［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（中間体１１６、０．４３３ｇ）および（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．２２ｇ）の撹拌冷却溶液に添加した。その混合物を放置して室温に温め、２．５時間撹拌した。さらなる（１ａＲ，７ｂＳ）−５−アミノ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（中間体８Ａ、０．０８ｇ）を添加し、撹拌を１時間継続した。その混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とＤＣＭとで分配し、水性層をさらなるＤＣＭで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールと酢酸エチルの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（１ａＲ，７ｂＳ）−５−（２−｛２−［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−トリフルオロ−アセチルアミノ］エチル｝−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］クロメン−４−カルボン酸メチル（０．０４８ｇ）をゴムとして得た。
【０６８９】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ｒ／ｔ  ２．６３（Ｍ＋Ｈ）６１４。
中間体１１６：２−｛２−［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【０６９０】
【化１５８】
2015536983.tif 000160
【０６９１】
クロロスルホン酸（１．１ｍＬ）を氷浴内のＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−｛２−［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］エチル｝−３−フルオロベンゼン（中間体１１７、０．５４ｇ）の冷却溶液にゆっくりと添加した。添加が完了したら、その混合物を放置してゆっくりと室温に温め、３０分間撹拌した。その混合物を氷に注入し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、２−｛２−［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０４８ｇ）を白色固体として得た。
【０６９２】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ｒ／ｔ  ２．３２（Ｍ＋Ｈ）４３１。
中間体１１７：１−｛２−［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］エチル｝−３−フルオロベンゼン
【０６９３】
【化１５９】
2015536983.tif 000161
【０６９４】
無水トリフルオロ酢酸（０．４３ｍＬ）を氷浴内のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミン（中間体１１８、０．５８ｇ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ）の冷却溶液に添加した。添加が完了したら、その混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。さらなる無水トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。その混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とＤＣＭとで分配し、水性層をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノールとＤＣＭの混合物を用いて０〜１０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、１−｛２−［Ｎ−（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］エチル｝−３−フルオロベンゼン（０．５５ｇ）をゴムとして得た。
【０６９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０６−６．８７（３Ｈ，ｍ），４．６９−４．４９（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ），３００７−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ）．
中間体１１８：（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミン
【０６９６】
【化１６０】
2015536983.tif 000162
【０６９７】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１−メタンスルホニルオキシ−２−（３−フルオロフェニル）エタン（中間体１１９、０．７４ｇ）、（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（中間体１００、０．６４ｇ）および炭酸カリウム（２．３６ｇ）の混合物を撹拌し、封管の中で８０℃で一晩加熱した。上に記載した条件下で１−メタンスルホニルオキシ−２−（３−フルオロフェニル）エタン（中間体１１９、それぞれ０．７４ｇおよび０．３１ｇ）を使用して、反応を２回繰り返した。併せた粗製反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノール中２ＭアンモニアとＤＣＭの混合物を用いて０〜２０％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、（（Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル）−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミン（０．５９ｇ）をゴムとして得た。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０１−６．８５（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．２７（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．２．３９（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ）．
【０６９９】
中間体１１９：１−メタンスルホニルオキシ−２−（３−フルオロフェニル）エタン
【０７００】
【化１６１】
2015536983.tif 000163
【０７０１】
メタンスルホニルクロリド（０．９２ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（３−フルオロフェニル）エタノール（１．２８ｇ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）の撹拌冷却溶液に添加した。添加が完了したら、その混合物を０℃で３０分間、その後、室温で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭと１Ｍ塩酸とで分配し、水性層をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を用いて０〜１００％の勾配で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、１−メタンスルホニルオキシ−２−（３−フルオロフェニル）エタン（１．９２ｇ）を無色油として得た。
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０５−６．９２（３Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ），２．８９（３Ｈ，ｓ）．
【０７０３】
生物学的実施例：
以下のアッセイを用いて、各化合物の組み換えヒトＭｅｔＡＰ２活性の阻害能を試験した。
【０７０４】
親和精製およびＥＤＴＡ処理し、内因性活性部位カチオンを除去した後のＳｆ９細胞に発現したヒト組み換えＭｅｔＡＰ２をＭｎＣｌ２に対して透析し、アッセイで使用するマンガン酵素を生成した。アッセイは、１００ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液において、ｐＨ７．５、０．７５ｍＭのメチオニン−アラニン−セリン（ＭＡＳ）基質および５０μｇ／ｍｌのアミノ酸酸化酵素の存在下において、３倍より大きいシグナル：ノイズとなる精製ＭｅｔＡＰ２の希釈液を用いて２５℃にて３０分間行われた。ＭｅｔＡＰ２による基質の切断およびアミノ酸酸化酵素による遊離メチオニンの酸化をＡｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）と、酸化工程の間に放出されるＨ２Ｏ２を検出する西洋ワサビペルオキシダーゼを組み合わせて生成された蛍光基質を用いて検出し、定量化した。蛍光シグナルをｍｕｌｔｉｗｅｌｌ蛍光光度計を用いて検出した。各化合物をＤＭＳＯで希釈した後、アッセイ緩衝液を添加し、アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度を１％にした。
【０７０５】
ＩＣ５０は、所与の化合物が対照の５０％阻害が得られた濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して算出される。
【０７０６】
本発明の化合物は、以下の表に示される本実施例のアッセイの活性を示し、Ａは０．０５μＭ未満を示し、Ｂは０．０５μＭ〜０．５μＭのＩＣ５０を示し、Ｃは０．５μＭより大きいＩＣ５０を示す。
【０７０７】
【表１】
2015536983.tif 000164
2015536983.tif 000165
2015536983.tif 000166
【０７０８】
参照による援用
本明細書に記載のすべての特許、公開特許出願、ウェブサイト、および他の参考文献の内容全体が、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。相容れない場合には、本出願が、本明細書中の任意の定義を含めて、統制する。
【０７０９】
等価物
本発明の具体的実施形態を考察してきたが、上記明細書は例証であって、本発明を限定するものではない。本発明の多数の変更は、この明細書を再検討すれば、当業者には明らかになる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲（その等価物の全範囲とともに）、および明細書（このような変更とともに）を参照することにより確定されるべきである。
【０７１０】
別記しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いられる成分、反応条件等の量を表す数値はすべて、「約」という用語によりすべての場合に修飾されていると理解されるべきものである。したがって、そうでないことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で記述される数的パラメーターは、本発明により得られるよう求められる所望の特性によって変わり得る近似値である。
【国際調査報告】
2015536983.tif 000167
2015536983.tif 000168