(57)【要約】  本発明は、特に、放出デバイスのための投薬インターフェースに関する。投薬インターフェースは、少なくとも２つの入口（２２１０ａ、２２１０ａ’、２２１０ｂ、２２１０ｂ’）と、少なくとも１つの出口（２４００）と、一体の本体部（２１００）と、少なくとも２つの入口（２２１０ａ、２２１０ａ’、２２１０ｂ、２２１０ｂ’）と少なくとも１つの出口（２４００）との間に流体連通をもたらすように構成された本体部（２１００）内の流体チャネル配置とを備え；少なくとも２つの入口はそれぞれチューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）から形成され；チューブ状の流体要素はそれぞれ本体部（２１００）に成形され；チューブ状の流体要素はそれぞれ、前記本体部（２１００）内の流体チャネル配置の少なくとも一部を提供する。
2015525626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放出デバイス（１０）のための投薬インターフェースであって：
少なくとも２つの入口（２２１０ａ、２２１０ａ’、２２１０ｂ、２２１０ｂ’）と；
少なくとも１つの出口（２４００）と；
一体の本体部（２１００）と；
前記少なくとも２つの入口（２２１０ａ、２２１０ａ’、２２１０ｂ、２２１０ｂ’）と前記少なくとも１つの出口（２４００）との間に流体連通をもたらすように構成された、前記一体の本体部（２１００）内の流体チャネル配置とを備え；
ここで、前記少なくとも２つの入口はそれぞれチューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）から形成され；
前記チューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）はそれぞれ一体の本体部（２１００）に成形され；
前記チューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）はそれぞれ、前記一体の本体部（２１００）内の流体チャネル配置の少なくとも一部を提供し、
前記チューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）はそれぞれ少なくとも部分的に湾曲している、前記投薬インターフェース。
【請求項２】
前記チューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）はそれぞれ、前記投薬インターフェース（２０００）が前記放出デバイス（１０）に取り付けられたとき、前記放出デバイス（１０）の流体リザーバ（９０、１００）の対応する流体コネクタとの解放可能な流体接続を確立するように構成される、請求項１に記載の投薬インターフェース。
【請求項３】
前記チューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）はそれぞれ針またはハイポチューブである、請求項１または２に記載の投薬インターフェース。
【請求項４】
前記少なくとも１つの出口（２４００）が流体コネクタから形成され、前記流体チャネル配置は前記流体コネクタに流体を流し込み、前記流体コネクタは、針アセンブリ（４００）が前記投薬インターフェース（２０００）に取り付けられたとき、前記針アセンブリ（４００）の対応する流体コネクタとの流体接続を確立するように構成される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の投薬インターフェース。
【請求項５】
前記少なくとも１つの出口（２４００）は針から形成され、前記流体チャネル配置は前記針に流体を流し込む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の投薬インターフェース。
【請求項６】
アレージ（２１１０）をさらに備え；
チューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）は、少なくとも２つの入口（２２１０ａ、２２１０ａ’、２２１０ｂ、２２１０ｂ’）それぞれとアレージ（２１１０）との間に流体連通をもたらす、請求項１〜５のいずれか１項に記載の投薬インターフェース。
【請求項７】
特にアレージ（２１１０）内に、前記流体チャネル配置を介した前記少なくとも２つの入口（２２１０ａ、２２１０ａ’、２２１０ｂ、２２１０ｂ’）から前記少なくとも１つの出口（２４００）までの流体のフローを制御するように構成された、弁配置（２３００、３０００ａ、３０００ｂ、３０００ｃ、３０００ｄ、３０００ｅ）をさらに備える、請求項１〜６のいずれか１項に記載の投薬インターフェース。
【請求項８】
フィルム層（２３２０）をさらに備え；
前記フィルム層（２３２０）は、前記一体の本体部（２１００）に接合されて、前記一体の本体部（２１００）の前記流体チャネル配置を、特に前記アレージ（２１１０）を封止する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の投薬インターフェース。
【請求項９】
それぞれが少なくとも部分的に湾曲した少なくとも２つのチューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）を提供する工程と；
前記チューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）をそれぞれ一体の本体部（２１００）に成形し、それにより、前記チューブ状の流体要素（２２００ａ、２２００ａ’、２２００ｂ、２２００ｂ’）がそれぞれ前記一体の本体部（２１００）内の流体チャネル配置の少なくとも一部を提供する工程とを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の投薬インターフェースを製造する方法。
【請求項１０】
フィルム層（２３２０）を提供する工程と；
前記一体の本体部（２１００）の成形後に前記フィルム層（２３２０）を一体の本体部（２１００）に接合して、前記本体部（２１００）の前記流体チャネル配置を封止する工程とをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（２０００）と；
放出デバイス（１０）とを備え；
ここで、前記投薬インターフェース（２０００）は前記放出デバイス（１０）に取り付けられる、システム。
【請求項１２】
針アセンブリ（４００）をさらに備え；
ここで、前記針アセンブリ（４００）は前記投薬インターフェース（２０００）に取り付けられる、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記放出デバイス（１０）は、薬剤（９２、１０２）を放出するように構成された医療用デバイスである、請求項１１または１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記投薬インターフェース（２０００）を少なくとも２つの流体リザーバ（９０、１００）を有する放出デバイス（１０）に取り付ける工程と；
前記投薬インターフェース（２０００）を通してリザーバ（９０、１００）の少なくとも１つから流体（９２、１０２）を放出する工程と；
前記投薬インターフェース（２０００）を前記放出デバイス（１０）から分離する工程とを含む、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のシステムを使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、液体薬作用物質などの少なくとも２つの液体を別個のリザーバから送達するための放出（ejection）デバイス、例えば医療用デバイスに関する。かかる薬作用物質は、第１および第２の薬剤を含んでもよい。医療用デバイスは、薬作用物質を自動的に、またはユーザによって手動で送達するための、用量設定メカニズムを含む。
【背景技術】
【０００２】
医療用デバイスは、注射器、例えば手持ち型の注射器、特にペン型注射器、すなわち、医薬品を１つまたはそれ以上の複数回用量カートリッジから注射することによって投与する種類の注射器であり得る。特に、本発明は、ユーザが用量を設定してもよい、かかる注射器に関する。
【０００３】
薬作用物質は、独立した薬作用物質（単一の薬物化合物）または予混合した薬作用物質（共製剤した複数の薬物化合物）をそれぞれ収容した、２つもしくはそれ以上の複数回用量リザーバ、容器、またはパッケージに収容されてもよい。
【０００４】
特定の疾病状態は、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療を要する。薬物化合物によっては、最適な治療用量を送達するために、互いに特定の関係で送達する必要がある。本特許出願は、併用療法が望ましい場合であって、ただし、安定性、治療効果の低下、および毒性などであるがそれらに限定されない理由から、単一の製剤では不可能である場合に特に有効である。
【０００５】
例えば、場合によっては、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体（第２の薬物もしくは二次薬剤とも呼ばれることがある）などのグルカゴン様ペプチド１と併せて、長時間作用型インスリン（第１のもしくは一次薬剤とも呼ばれることがある）を用いて、糖尿病患者を治療するのに有益なことがある。
【０００６】
したがって、薬物送達デバイスの複雑な物理的操作を伴うことなくユーザが簡単に行える、単一の注射または送達工程で２つもしくはそれ以上の薬剤を送達するためのデバイスを提供することが求められている。提案される薬物送達デバイスは、２つもしくはそれ以上の活性薬作用物質に対して別個の貯蔵容器またはカートリッジ保持器を提供する。次に、これらの活性薬作用物質は、単一の送達処置の間に組み合わされ、かつ／または患者に送達される。これらの活性作用物質は組合せ用量で共に投与されてもよく、あるいは、これらの活性作用物質は、連続的な形で次々に組み合わされてもよい。
【０００７】
薬物送達デバイスはまた、薬剤の量を変動させる機会を可能にする。例えば、ある流体の量を、注射デバイスの性質を変更する（例えば、ユーザ可変の用量を設定する、またはデバイスの「固定」用量を変更する）ことによって変動させることができる。第２の薬剤の量は、各可変要素が異なる体積および／または濃度の第２の活性作用物質を収容する、様々な補助薬物収容パッケージを製造することによって変更することができる。
【０００８】
薬物送達デバイスは単一の投薬インターフェースを有してもよい。このインターフェースは、少なくとも１つの薬作用物質を収容する、薬剤の一次リザーバおよび二次リザーバと流体連通するように構成されてもよい。薬物投薬インターフェースは、２つまたはそれ以上の薬剤がシステムを出て、患者に送達されることを可能にする、一種の出口であることができる。
【０００９】
別個のリザーバからの化合物の組合せは、両頭針アセンブリを介して身体に送達することができる。これは、ユーザの観点からすると、標準的な針アセンブリを使用する現在利用可能な注射デバイスに厳密に適合する形で薬物送達を実現する、組合せ薬物注射システムを提供する。１つの可能な送達処置は次の工程を伴ってもよい：
１．投薬インターフェースを電気機械的注射デバイスの遠位端に取り付ける。投薬インターフェースは、第１および第２の近位針を備える。第１および第２の針はそれぞれ、一次化合物を収容した第１のリザーバおよび二次化合物を収容した第２のリザーバを穿孔する。
２．両頭針アセンブリなどの用量ディスペンサを投薬インターフェースの遠位端に取り付ける。このようにして、針アセンブリの近位端は一次化合物および二次化合物の両方と流体連通している。
３．例えば、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介して、注射デバイスからの一次化合物の所望の用量をダイヤルアップ／設定する。
４．ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサ制御の制御部は、二次化合物の用量を決定または計算してもよく、好ましくは、以前に格納した治療用量プロファイルに基づいてこの第２の用量を決定または計算してもよい。この計算された薬剤の組合せは、次に、ユーザによって注射される。治療用量プロファイルはユーザ選択可能であってもよい。あるいは、ユーザは、二次化合物の所望の用量をダイヤルまたは設定することができる。
５．場合により、第２の用量が設定された後、デバイスは準備済みの状態におかれてもよい。任意の準備済みの状態は、制御パネル上の「ＯＫ」もしくは「準備」ボタンを押し、および／または保持することによって実現されてもよい。準備済みの状態は、組合せ用量を投薬するのにデバイスを使用することができる、所定の期間にわたって提供されてもよい。
６．次に、ユーザは、用量ディスペンサ（例えば、両頭針アセンブリ）の遠位端を所望の注射部位に挿入する、または当てる。一次化合物および二次化合物（ならびに潜在的に第３の薬剤）の組合せの用量は、注射ユーザインターフェース（例えば、注射ボタン）を起動することによって投与される。
【００１０】
両方の薬剤は、１つの注射針または用量ディスペンサを介して、かつ１つの注射工程で送達されてもよい。このことは、２つの別個の注射液を投与するのに比べてユーザ工程が低減されるという点で、便利な利益をユーザにもたらす。
【００１１】
しかし、技術的現状における投薬インターフェースは複雑な設計のものである場合が多い。２つの異なるリザーバから単一の出口へと薬剤を案内するマニホルドを提供するためには、複雑な、かつ／または複数の小さい部品を生産し組み立てる必要がある。複雑な部品構造およびそれに対応する複雑な組立て工程により、投薬インターフェースの製造が困難で高価なものになることがある。
【００１２】
それに加えて、投薬インターフェースは、通常は、より長い期間にわたって薬物送達デバイスで保たれる。これは、例えば、両頭針の形態の用量ディスペンサのみが、注射処置のたびに（またはほぼそのたびに）交換されることを意味する。しかし、投薬インターフェースは薬物送達デバイスに留まる。投薬インターフェース自体の交換は通常、薬物送達デバイスのリザーバを交換する必要があるときのみ必要である。
【００１３】
これにより、投薬インターフェースの材料および設計に対する要件が満たされる。第１および／または第２のリザーバからの薬作用物質は、投薬処置後に投薬インターフェースの内部に残っているので、薬作用物質と接触している投薬インターフェースの互換性を提供する必要がある。次の送達処置によって患者に送達されるため、有害物質が薬作用物質中に拡散していてはならない。したがって生体適合性が求められ、それによって、物質が薬作用物質中に拡散するかまたは液体中に放たれ得る量はゼロであるかもしくは無視できる程度である。
【００１４】
さらに、投薬インターフェースが薬物送達デバイスに取り付けられたままである場合、時間に伴って異なる薬作用物質も互いの中に拡散し始める。例えば、安定性、治療効果の低下、および毒性という上述の理由のため、一方のリザーバから他方のリザーバへの薬作用物質の相互汚染を防ぐ必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上述のことに照らして、本発明は、特に、製造が簡単な放出デバイスのための単純な投薬インターフェースを提供することの技術的問題に直面している。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の第１の態様によれば、放出デバイスのための投薬インターフェースは、少なくとも２つの入口と、少なくとも１つの出口と、本体部と、少なくとも２つの入口と少なくとも１つの出口との間に流体連通をもたらすように構成された、本体部内の流体チャネル配置とを備え；少なくとも２つの入口はそれぞれチューブ状の流体要素から形成され；チューブ状の流体要素はそれぞれ本体部に成形され；チューブ状の流体要素はそれぞれ、前記本体部内の流体チャネル配置の少なくとも一部を提供する。
【００１７】
放出デバイスは、輸液デバイスまたは注射デバイス、例えばインスリン注射ペンなどの、薬作用物質（例えば、薬剤の一回用量）を放出するように構成された、医療用デバイスなどの薬物送達デバイスであってもよい。注射デバイスは、医療従事者によって、または患者自身によって使用されてもよい。一例として、１型または２型糖尿病は、インスリン用量を、例えば一日当たり一回または複数回注射することによって、患者自身によって治療されてもよい。特に、放出デバイスは、少なくとも２つの薬作用物質を別個のリザーバから送達する（例えば、放出する）ように構成された医療用デバイスであってもよい。
【００１８】
あるいは、放出デバイスは、例えば、二液型接着剤の第１の成分（例えば、結合剤）および二液型接着剤の第２の成分（例えば、硬化剤）をそれぞれ含む別個の流体リザーバから、二液型接着剤を送達する（例えば、放出する）ように構成されてもよい。
【００１９】
投薬インターフェースは、放出デバイス（例えば、医療用デバイス）に取付け可能な使い捨て部品であってもよい。特に、投薬インターフェースは、放出デバイスに取付け可能な単回使用部品であってもよい。投薬インターフェースの少なくとも２つの入口はそれぞれ、投薬インターフェースが放出デバイスに取り付けられたとき、放出デバイスの少なくとも２つの別個の流体リザーバの１つと流体連通した状態であるように構成されてもよい。
【００２０】
放出デバイスおよび／または投薬インターフェースは、好ましくは、可搬型（例えば、手持ち型）のデバイスであってもよい。
【００２１】
流体チャネル配置は、投薬インターフェースの少なくとも２つの入口それぞれと、投薬インターフェースの少なくとも１つの出口との間に流体接続をもたらしてもよい。また、流体チャネル配置は、投薬インターフェースの少なくとも２つの入口の間に流体接続をもたらしてもよい。例えば、流体チャネル配置は、少なくとも部分的にＹ字状、Ｔ字状、またはＺ字状である。
【００２２】
投薬インターフェースの少なくとも１つの出口は、放出デバイスの別個の流体リザーバに対する共通の出口として働き得る。上述したように、これら別個の流体リザーバはそれぞれ、投薬インターフェースが放出デバイスに取り付けられたとき、投薬インターフェースの少なくとも２つの入口の１つと流体連通した状態であってもよい。
【００２３】
本体部内の流体チャネル配置は、１つまたはそれ以上の接続された流体チャネルを備えてもよく、それらは特に、チューブ状の流体要素によって少なくとも部分的に提供される。流体チャネルの直径は０．０１ｍｍ〜１０ｍｍであってもよい。特に、流体チャネルの直径は０．１ｍｍ〜１ｍｍ、例えば約０．３ｍｍであってもよい。流体チャネル配置の長さと流体チャネルの直径との間の比（長さ：直径比）は、かなり大きくてもよく、例えば１０：１〜１０００：１である。特に、長さ：直径比は２０：１〜１００：１であってもよく、例えば約３３：１または６６：１である。流体チャネル配置の長さは、好ましくは、流体チャネル配置の最も長い流体経路を示してもよい。チューブ状の流体要素は流体チャネル配置の少なくとも一部を提供するので、チューブ状の流体要素は上述したのと同じ寸法を備えてもよい。
【００２４】
流体チャネル配置の長さと流体チャネルの直径との間の比（長さ：直径比）がかなり大きい流体チャネル配置を有する、一体形成された部品は、例えばガス成形プロセスにおいて、例えば射出成形などの成形によって、単純に製造することができない。これは特に、流体チャネル配置にアクセスするのが困難であるという事実に起因する。かかる部品を製造するのに複雑なツーリングが必要である。
【００２５】
チューブ状の流体要素がそれぞれ本体部に成形される投薬インターフェースを提供することによって、流体チャネル配置を、流体チャネル配置の長さと流体チャネルの直径との間の大きな比を有する投薬インターフェース内に提供することができる。同時に、複雑なツーリングを何ら伴わない簡単な方法で、投薬インターフェースが提供されてもよい。
【００２６】
チューブ状の流体要素を本体部に成形することは、特に、オーバーモールディングのプロセスが利用されることを意味する。チューブ状の流体要素および本体部はこのように一体部品を形成する。チューブ状の流体要素は、例えば型またはシェル内に位置してもよい。次に、チューブ状の流体要素をそれぞれ所定の位置で固定する本体部が成形されてもよい。
【００２７】
チューブ状の流体要素は、本体部に部分的にまたは完全に成形されてもよい。好ましくは、チューブ状の流体要素それぞれの少なくとも第１の端部は本体部から突出する。各端部は、例えば放出デバイスの第１および第２のリザーバそれぞれを用いて、放出デバイスとの解放可能な流体接続を確立するのに使用されてもよい。チューブ状の流体要素それぞれの第２の端部は、やはり本体部から、例えば成形プロセスの間に本体部に形成されてもよいアレージ（ullage）内へと突出してもよい。チューブ状の流体要素はそれぞれ、好ましくは２つの端部を有する。しかし、２つを超える、例えば３つまたは４つのチューブ状の流体要素が使用されて、より複雑な流体チャネル配置を提供してもよい。別の方法として、またはそれに加えて、例えば２つを超える端部を有する、より複雑なチューブ状の流体要素も同様に使用されてもよい。
【００２８】
チューブ状の流体要素がそれぞれプロセスの間に本体部に成形される本体部の成形プロセスは、射出成形プロセスであってもよい。例えば、本体部は、極めて簡単なツールの使用により、射出成形によって単一工程で形成される。
【００２９】
例えば、極めて簡単なツールの使用により、脆弱なコアピンの必要性が低減される。これにより、複雑なツーリングを伴わない比較的複雑で厳しい許容差の幾何学形状も可能になる。本体部上の外部突出部など、重要な組立てスナップ機能（key assembly snap features）を同じ構成要素上に成形することは、許容差の積重ねを低減する助けとなることがあり、また、より小さい流体溝（例えば、針ウェル）を、したがってより小さいアレージを可能にする傾向がある。あるいは、ガス圧下でも、成形プロセスは本体部のアレージ範囲内部に良好な表面を形成する。
【００３０】
例えば、本体部は、熱可塑性または熱硬化性材料によるプラスチック部品であってもよい。ポリマー材料が本体部の射出成形で使用されてもよい。ポリマー材料は一般的に生体適合性である。例えば、ＣＯＰ（シクロオレフィンポリマー）材料が本体部の射出成形で使用されてもよい。ＣＯＰ材料は高い生体適合性を有する。例えば、ＣＯＰ材料は抽出物をほとんどまたはまったく有さず、ほとんどのＣＯＰ材料は、γ線照射、蒸気、および／またはエチレンオキシドによって滅菌することができる。ＰＰ（ポリプロピレン）もしくはＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）などの他の材料、または他のそれほど高価でない材料も使用されてもよい。特に、薬剤との接触時間がやや短いので（デバイスのプライミングから注射の完了までの時間のみ）、単回使用投薬インターフェースの本体部はかかる材料から作られてもよい。
【００３１】
生体適合性は、鋼、特にステンレス鋼、例えばＥＮスチール１．４４０１番もしくは１．４４０５番、あるいはチタンで作られた、チューブ状の流体要素を提供することによって向上してもよい。例えば、チューブ状の流体要素の１つによって案内されている流体は、チューブ状の流体要素によって案内される限り、本体部と接触することはない。このことにより、本体部の成形プロセスに対して材料を選ぶ際の自由度が増加してもよい。チューブの非常に清浄で精密な内表面に達することに加えて、チューブを電解研磨することができる。
【００３２】
チューブ状の流体要素がそれぞれ流体チャネル配置の少なくとも一部を提供する投薬インターフェースを提供することによって、チューブ状の流体要素は、投薬インターフェースを通して案内される液体と本体部の材料との接触面積および／または接触時間を低減もしくは排除してもよい。
【００３３】
本発明の第１の態様の投薬インターフェースは、このように、特に単一の製造工程で、投薬インターフェースの単純な製造を可能にする。さらに、投薬インターフェースの組立て部品の数および複雑さが低減される。したがって、本発明は、特に、投薬インターフェースの単純な製造および／または組立てを可能にするのに有利である。また、使い捨て投薬インターフェース（例えば、単回使用投薬インターフェース）のコスト効率の良い製造組立てが可能になる。特に、流体（例えば、薬物）とポリマー材料との間の材料適合性、吸収、および相互汚染の潜在的な問題は、チューブ状の流体要素がそれぞれ流体チャネル配置の少なくとも一部を提供する投薬インターフェースを提供することによって、かつ／または単回使用投薬インターフェースの場合、短い接触時間によって、克服されてもよい。このように、物品のコストの低減も実現することができる。
【００３４】
本発明の第１の態様の投薬インターフェースの例示的な一実施形態によれば、チューブ状の流体要素はそれぞれ、投薬インターフェースが放出デバイスに取り付けられたとき、放出デバイスの流体リザーバの対応する流体コネクタとの解放可能な流体接続を確立するように構成される。
【００３５】
チューブ状の流体要素はそれぞれ、例えば穿孔針として設計されてもよい。その場合、対応する流体コネクタは穿孔可能なセプタムであってもよい。別の方法として、またはそれに加えて、例えば、本体部上に（雄型／雌型）ルアーコネクタまたはスナップロックも設けられてもよい。
【００３６】
本発明の第１の態様の投薬インターフェースの例示的な一実施形態によれば、チューブ状の流体要素はそれぞれ、少なくとも部分的に湾曲している。チューブ状の流体要素はそれぞれ、一定の曲率の、または曲率が変化する１つもしくはそれ以上の区画を呈してもよい。チューブ状の流体要素はまた、Ｓ字形の二重曲率を示してもよい。チューブ状の流体要素はそれぞれ、ほぼ曲率を有さない１つまたはそれ以上の区画（ほぼ直線の区画）を備えてもよい。曲率を有さない区画は好ましくはチューブ状の流体要素の１つまたはそれ以上の端部にあり、湾曲した区画は中間にある。チューブ状の流体要素、したがって流体チャネル配置の、特定用途向けの形状を提供することができる。チューブ状の流体要素の区画が、好ましくは端部が本体部から突出している例では、好ましくは、本体部から突出している区画はほぼ直線の区画である。
【００３７】
本発明の第１の態様の投薬インターフェースの例示的な一実施形態によれば、チューブ状の流体要素はそれぞれ針またはハイポチューブである。ハイポチューブは、医学分野で使用される、特定用途向けの性質を、例えば機械的または化学的性質を備えたチューブである。ハイポチューブはステンレス鋼から製造されてもよい。内部および／または外部コーティングとの組合せで、ハイポチューブの性質は影響を受けてもよい。例えば、ハイポチューブは、例えば螺旋状にレーザー切断されて、ハイポチューブの機械的可撓性を増大させてもよい。それに加えて、または別の方法として、液密性を担保するため、ポリマーシースがハイポチューブの外部および／または内部に設けられてもよい。チューブ状の流体要素がそれぞれ針である例では、針もまた鋼から、特にステンレス鋼から製造されて、良好な生体適合性を提供してもよい。ハイポチューブまたは針は、ハイポチューブの端部または針の先端が本体部から、特にほぼ垂直に突出するようにして、本体部に成形されてもよい。
【００３８】
本発明の第１の態様の投薬インターフェースの例示的な一実施形態によれば、少なくとも１つの出口は流体コネクタから形成され、流体チャネル配置は流体コネクタに流体を流し込み、流体コネクタは、針アセンブリが投薬インターフェースに取り付けられたとき、（放出）針アセンブリの対応する流体コネクタとの流体接続を確立するように構成される。針アセンブリは、患者の皮膚に貫入するための注射針を有してもよい。
【００３９】
上述したように、流体コネクタの非限定例は、穿孔針、穿孔可能なセプタム、および／または（雄型／雌型）ルアーコネクタであってもよい。かかる流体コネクタは本体部と一体形成されてもよい。あるいは、かかる流体コネクタは、本体部に少なくとも部分的に挿入（例えば、注封（potted）／オーバーモールド／取付け）されてもよい。例えば、本体部が（例えば、射出）成形される場合、かかる流体コネクタは少なくとも部分的に注封／オーバーモールドされてもよい。例えば、本体部が（射出）成形された後、かかる流体コネクタは、別個の工程で少なくとも部分的に接着／取付けされてもよい。
【００４０】
投薬インターフェースの少なくとも１つの出口を形成する流体コネクタにより、投薬インターフェースよりも頻繁に針アセンブリを交換することが可能になる。これは、針アセンブリが単一の放出後に置き換えなければならない単回使用デバイスであり、投薬インターフェースが一回を超える放出に使用することができる使い捨て部品である場合に、特に有利である。
【００４１】
本発明の第１の態様の投薬インターフェースの例示的な一実施形態によれば、少なくとも１つの出口は針から形成され、流体チャネル配置は針に流体を流し込む。針は、カニューレなど、患者の皮膚に貫入するための注射針であってもよい。
【００４２】
針は、本体部に少なくとも部分的に挿入（例えば、注封／オーバーモールド／取付け）されてもよい。例えば、本体部が（例えば、射出）成形される場合、針は少なくとも部分的に注封／オーバーモールドされてもよい。例えば、本体部が（射出）成形された後、針は、別個の工程で少なくとも部分的に接着／取付けされてもよい。例えば、針は投薬インターフェースの一体部品であってもよい。
【００４３】
少なくとも１つの出口が既に針から形成されているので、別個の針アセンブリの取付けは不要である。このように、この実施形態は特に、投薬インターフェースおよび／または放出デバイスの全体的な複雑さを低減するのを可能にする。これは、投薬インターフェースが単一の放出後に置き換えなければならない単回使用デバイスである場合に、特に有利である。
【００４４】
本発明の第１の態様の投薬インターフェースの例示的な一実施形態によれば、投薬インターフェースはアレージをさらに備え；チューブ状の流体要素は、少なくとも２つの入口それぞれとアレージとの間に流体連通をもたらす。チューブ状の流体要素は、少なくとも、少なくとも２つの入口それぞれとアレージとの間で、案内された流体と本体部との接触を防ぐかまたは低減してもよい。アレージは、好ましくは、成形、特に射出成型の間に、本体部に成形される。例えば、アレージは、本体部の片側に形成された凹部、例えば円筒状または長方形の凹部であってもよい。チューブ状の流体要素それぞれの端部はアレージ内へと突出してもよい。また、１つを超えるアレージが提供されてもよい。
【００４５】
アレージはまた、金属のチャンバ、特に鋼またはステンレス鋼のチャンバを備えてもよい。金属のチャンバはアレージに挿入されたインサートであってもよく、または、金属のチャンバは本体部に成形されてもよい。金属のチャンバは、本体部に少なくとも部分的に挿入（例えば、注封／オーバーモールド／取付け）されてもよい。例えば、本体部が（例えば、射出）成形される場合、金属のチャンバは少なくとも部分的に注封／オーバーモールドされてもよい。例えば、本体部が（射出）成形された後、金属のチャンバは、別個の工程で少なくとも部分的に接着／取付けされてもよい。例えば、金属のチャンバは投薬インターフェースの一体部品であってもよい。
【００４６】
本発明の第１の態様の投薬インターフェースの例示的な一実施形態によれば、投薬インターフェースは、特にアレージ内に、流体チャネル配置を介した少なくとも２つの入口から少なくとも１つの出口までの流体のフローを制御するように構成された、弁配置をさらに備える。弁配置は、１つまたはそれ以上の弁、好ましくは１つまたはそれ以上の逆止め弁を備えてもよい。かかる弁配置は、好ましくは、放出デバイスの別個の流体リザーバに収容された流体の相互汚染を防ぐように構成されてもよい。好ましい弁配置はまた、逆流を防ぐように構成されてもよい。かかる弁の非限定例は、ダイヤフラム／フラップ弁、シャトル弁、成形ダックビル弁、板ばね弁、および／または回転フラップ弁である。
【００４７】
弁配置は、例えば本体部と一体形成されてもよい。あるいは、弁配置は、例えば本体部とは別個に製造されてもよい。弁配置は、本体部に挿入（例えば、注封／オーバーモールド／取付け）されてもよい。例えば、本体部が（例えば、射出）成形される場合、弁配置は少なくとも部分的に注封／オーバーモールドされてもよい。例えば、本体部が（射出）成形された後、弁配置は、別個の工程で少なくとも部分的に取り付けられてもよい。弁配置は、特に、本体部の成形後に、アレージに、かつ／または金属のもしくは成形チャンバに挿入されてもよい。あるいは、弁配置は、金属のチャンバと共に本体部のアレージに挿入されてもよい。
【００４８】
本発明の第１の態様の投薬インターフェースの例示的な一実施形態によれば、投薬インターフェースはフィルム層をさらに備え；フィルム層は、本体部に接合されて、本体部の流体チャネル配置を、特にアレージを封止する。例えば、フィルム層は、金属箔、ポリマーフィルム、またはバイオポリマーフィルムであってもよい。フィルム層は、特に、箔、あるいは異なる材料または同じ材料の２つもしくはそれ以上の層から成る積層体であってもよい。例えば、フィルム層の厚さは、１μｍ〜１ｍｍ、特に５μｍ〜５００μｍであってもよい。使用される材料については、ポリプロピレン（ＰＰ）が生体適合性なので、ポリアミド（ＰＡ）およびＰＰの組合せを使用することができる。
【００４９】
フィルム層は、接着結合技術または熱結合技術を使用して本体部に接合されてもよい。熱結合技術の非限定例は、レーザー溶接または溶融結合である。アレージは、したがって、本体部の成形後にアクセス可能な凹部として設計されてもよい。金属のチャンバおよび／または弁配置を挿入した後、アレージは、フィルム層が本体部の流体チャネル配置を封止して、少なくとも２つの入口と出口との間に液密接続をもたらすことによって閉じられてもよい。フィルム層はまた、本体部にそれぞれ接合された複数のフィルム層部分または区画から成ってもよい。使用される材料については、ポリプロピレン（ＰＰ）が生体適合性なので、ポリアミド（ＰＡ）およびＰＰの組合せを使用することができる。
【００５０】
例えば、フィルム層は、生体適合性であるポリマー材料であってもよい。例えば、ＣＯＰ（シクロオレフィンポリマー）材料がフィルム層に使用されてもよい。ＣＯＰ材料は高い生体適合性を有する。例えば、ＣＯＰ材料は抽出物をほとんどまたはまったく有さず、ほとんどのＣＯＰ材料は、γ線照射、蒸気、および／またはエチレンオキシドによって滅菌することができる。ＰＰ（ポリプロピレン）もしくはＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）などの他の材料、または他のそれほど高価でない材料も使用されてもよい。特に、薬剤との接触時間がやや短いので（デバイスのプライミングから注射の完了までの時間のみ）、単回使用投薬インターフェースのフィルム層はかかる材料から作られてもよい。例示の一実施形態では、フィルム層は少なくとも二層から成る。内層は、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）またはポリプロピレン（ＰＰ）のような生体適合性材料から作られるべきであり、外層は、ポリアミド（ＰＡ）のような高い剛性を有する材料から形成することができる。それにより、箔自体が良好な剛性を得て、簡単に破壊することができない。
【００５１】
本発明の第１の態様の投薬インターフェースの例示的な実施形態により、投薬インターフェースの単純な製造が可能になる。さらに、それらにより、生体適合性材料から本体部を製造することが可能になる。流体（例えば、薬物）とポリマー材料との間の材料適合性、吸収、および相互汚染の潜在的な問題は、生体適合性材料を選択することによって、かつ／またはチューブ状の流体要素によって流体チャネル配置の少なくとも一部を提供することによって、かつ／または単回使用投薬インターフェースの場合、短い接触時間によって克服される。 
【００５２】
本発明の第２の態様によれば、本発明の第１の態様の投薬インターフェースを製造する方法は、少なくとも２つのチューブ状の流体要素を提供する工程と；チューブ状の流体要素がそれぞれ本体部内の流体チャネル配置の少なくとも一部を提供するように、チューブ状の流体要素をそれぞれ本体部に（例えば、射出）成形する工程とを含む。
【００５３】
本発明の第２の態様による方法の例示的な一実施形態によれば、方法は、フィルム層を提供する工程と；本体部の成形後にフィルム層を本体部に接合して、本体部の流体チャネル配置を封止する工程とをさらに含む。
【００５４】
本発明の第３の態様によれば、システムは、本発明の第１の態様の投薬インターフェースと；放出デバイスとを備え；投薬インターフェースは放出デバイスに取り付けられる。
【００５５】
システムは、針アセンブリをさらに備えてもよく、針アセンブリは投薬インターフェースに取り付けられる。投薬インターフェースは、放出デバイスの少なくとも２つの別個の流体リザーバと針アセンブリとの間に流体接続をもたらしてもよい。上述したように、放出デバイスは、少なくとも１つの薬剤を送達（例えば、放出）するように構成された医療用デバイスであってもよい。
【００５６】
本発明の第４の態様によれば、本発明の第３の態様のシステムを使用する方法は、投薬インターフェースを少なくとも２つの流体リザーバを有する放出デバイスに取り付ける工程と；投薬インターフェースを通してリザーバの少なくとも１つから流体を放出する工程と；投薬インターフェースを放出デバイスから分離する工程とを含む。
【００５７】
方法は、針アセンブリを投薬インターフェースに取り付ける工程をさらに含んでもよく、流体は、リザーバの少なくとも１つから投薬インターフェースを通して針アセンブリの外に放出される。
【００５８】
本発明の様々な態様に当てはまると理解される、本発明の例示的な特徴／実施形態（さらなる特徴を呈する）について上述してきた。これら単独の特徴／実施形態は、例示であって非限定的であり、上述したような本発明の様々な態様の他の開示される特徴とは独立して、それぞれ組合せ可能であるものと考えられる。それにもかかわらず、これらの例示的な特徴／実施形態はまた、互いとの、また上述したような本発明の様々な態様とのすべての可能な組合せで開示されるものと考えられる。
【００５９】
本発明の様々な態様のこれらならびに他の利点は、添付図面を適切に参照しながら以下の詳細な説明を読むことによって、当業者には明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】デバイスのエンドキャップを取り外した送達デバイスの斜視図である。
【図２】カートリッジを示す送達デバイス遠位端の斜視図である。
【図３】１つのカートリッジ保持器が開位置にある、図１または２に示される送達デバイスの斜視図である。
【図４】図１に示される送達デバイスの遠位端に取外し可能に取り付けられてもよい、投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図５】図１に示される送達デバイスの遠位端に取り付けられた、図４に示される投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図６】送達デバイスの遠位端に取り付けられてもよい、針アセンブリの１つの配置を示す図である。
【図７】図４に示される投薬インターフェースの斜視図である。
【図８】図４に示される投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図９】図４に示される投薬インターフェースの断面図である。
【図１０】図４に示される投薬インターフェースの分解組立図である。
【図１１】図１に示されるデバイスなど、薬物送達デバイス上に取り付けられた投薬インターフェースおよび針アセンブリの断面図である。
【図１２】図１２ａは、投薬インターフェースの代替実施形態の部分透明斜視図、図１２ｂ〜ｄは、チューブ状の流体要素の代替実施形態を示す図である。
【図１３】図１２ａに示される投薬インターフェースの代替実施形態への回転フラップ弁配置の組込みを示す図である。
【図１４】図１４ａ〜ｂは、図１３に示される組立て工程後の、図１２に示されるものに類似した投薬インターフェースのさらなる代替実施形態を示す図である。
【図１５−１】図１５ａは、投薬インターフェースの弁配置の代替実施形態を示す図、図１５ｂは、投薬インターフェースの弁配置の別の代替実施形態を示す図、図１５ｃは、投薬インターフェースの弁配置の別の代替実施形態を示す図である。
【図１５−２】図１５ｄは、投薬インターフェースの弁配置の別の代替実施形態を示す図、図１５ｅは、投薬インターフェースの弁配置の別の代替実施形態を示す図である。
【図１６】投薬インターフェースを使用するための本発明による方法のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
図１に示される薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５まで延びる本体１４を備える。遠位端１５には、取外し可能なエンドキャップまたはカバー１８が設けられる。このエンドキャップ１８および本体１４の遠位端１５は、スナップ嵌めまたは形状嵌め接続をもたらすように共に働くので、一旦カバー１８を本体１４の遠位端１５にかぶせると、キャップと本体の外表面２０との間のこの摩擦嵌めによって、カバーが本体から不用意に落ちることが防止される。
【００６２】
本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニットと、電気機械的駆動列と、少なくとも２つの薬剤リザーバとを収容する。エンドキャップまたはカバー１８が（図１に示されるように）デバイス１０から取り外されたとき、投薬インターフェース２００が本体１４の遠位端１５に取り付けられ、用量ディスペンサ（例えば、針アセンブリ）がインターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス１０は、両頭針アセンブリなどの単一の針アセンブリを通して、第２の薬剤（二次薬物化合物）の計算された用量と、第１の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量とを投与するのに使用することができる。
【００６３】
駆動列は、第１および第２の薬剤の用量をそれぞれ排出するために、各カートリッジの栓に圧力を及ぼしてもよい。例えば、ピストンロッドは、薬剤の単回用量に対して予め定められた量だけカートリッジの栓を前方に押してもよい。カートリッジが空のとき、ピストンロッドは本体１４内部に完全に後退させられるので、空のカートリッジを取り外すことができ、新しいカートリッジを挿入することができる。
【００６４】
制御パネル領域６０は、本体１４の近位端付近に設けられる。好ましくは、この制御パネル領域６０は、組合せ用量を設定し注射するのにユーザが操作することができる複数のヒューマンインターフェース要素と共に、デジタル表示装置８０を備える。この配置では、制御パネル領域は、第１の用量設定ボタン６２、第２の用量設定ボタン６４、および記号「ＯＫ」で指定される第３のボタン６６を備える。それに加えて、本体の最近位端に沿って、注射ボタン７４も設けられる（図１の斜視図では見えない）。薬物送達デバイスのユーザインターフェースは、「メニュー」ボタン、「戻る（back）」ボタン、または表示装置の照明のスイッチを入れる「照明（light）」ボタンなど、追加のボタンを備えてもよい。
【００６５】
カートリッジホルダ４０は、本体１４に取外し可能に取り付けることができ、少なくとも２つのカートリッジ保持器５０および５２を収容してもよい。各保持器は、ガラス製カートリッジなど、１つの薬剤リザーバを収容するように構成される。好ましくは、各カートリッジは異なる薬剤を収容する。
【００６６】
それに加えて、カートリッジホルダ４０の遠位端では、図１に示される薬物送達デバイスは投薬インターフェース２００を含む。図４に関して後述するように、１つの配置では、この投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端４２に取外し可能に取り付けられる外側本体２１２を含む。図１で分かるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくは針ハブ２１６を備える。この針ハブ２１６は、従来のペン型注射針アセンブリなどの用量ディスペンサを、薬物送達デバイス１０に取外し可能に取り付けることが可能になるように構成されてもよい。
【００６７】
一旦デバイスの電源が入れられたとき、図１に示されるデジタル表示装置８０は明るくなり、特定のデバイス情報、好ましくはカートリッジホルダ４０内に収容された薬剤に関する情報をユーザに提供する。例えば、一次薬剤（薬物Ａ）および二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関する特定の情報がユーザに提供される。
【００６８】
図３に示されるように、第１および第２のカートリッジ保持器５０、５２はヒンジ式のカートリッジ保持器であってもよい。これらのヒンジ式保持器によって、ユーザがカートリッジにアクセスすることが可能になる。図３は、第１のヒンジ式カートリッジ保持器５０が開位置にある、図１に示されるカートリッジホルダ４０の斜視図を示す。図３は、第１の保持器５０を開き、それによって第１のカートリッジ９０へのアクセスを有することによって、ユーザがどのようにして第１のカートリッジ９０にアクセスしてもよいかを示している。
【００６９】
図１の考察において上述したように、投薬インターフェース２００は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結することができる。図４は、カートリッジホルダ４０の遠位端に接続されていない投薬インターフェース２００の平面図を示す。インターフェース２００と共に使用されてもよい用量ディスペンサまたは針アセンブリ４００も示されており、保護用の外側キャップ４２０内に設けられる。
【００７０】
図５では、図４に示される投薬インターフェース２００はカートリッジホルダ４０に連結されて示されている。投薬インターフェース２００とカートリッジホルダ４０との間の軸方向取付け手段４８は、スナップロック、スナップ嵌め、スナップリング、キー付きスロット、およびかかる接続の組合せを含む、当業者には知られている任意の軸方向取付け手段であることができる。投薬インターフェースとカートリッジホルダとの間の接続または取付けは、コネクタ、止め具、スプライン、リブ、溝、ピップ、クリップ、および同様の設計機能など、特定のハブが合致する薬物送達デバイスにのみ取付け可能であることを担保する、追加機能（図示なし）も含んでもよい。かかる追加機能は、合致しない注射デバイスに対する適切でない補助カートリッジの挿入を防止するであろう。
【００７１】
図５はまた、インターフェース２００の針ハブに螺着されてもよい、投薬インターフェース２００の遠位端に連結された針アセンブリ４００および保護カバー４２０を示す。図６は、図５の投薬インターフェース２００に取り付けられた両頭針アセンブリ４００の断面図を示す。
【００７２】
図６に示される針アセンブリ４００は、両頭針４０６およびハブ４０１を備える。両頭針またはカニューレ４０６は、針ハブ４０１に固定的に取り付けられる。この針ハブ４０１は、その周囲に沿って円周方向で垂下するスリーブ４０３を有する、円形ディスク形状の要素を備える。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が設けられる。このねじ山４０４によって、１つの好ましい配置では遠位側のハブに沿った対応する雄ねじ山を備える投薬インターフェース２００に、針ハブ４０１を螺着することが可能になる。ハブ要素４０１の中央部分には、突出部４０２が設けられる。この突出部４０２は、スリーブ部材とは反対方向でハブから突出する。両頭針４０６は、突出部４０２および針ハブ４０１を通して中心に取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第１のまたは遠位側の穿孔端部４０５が、注射部位（例えば、ユーザの皮膚）を穿孔する注射部を形成するようにして取り付けられる。
【００７３】
同様に、針アセンブリ４００の第２のまたは近位側の穿孔端部４０８は、スリーブ４０３によって同心で取り囲まれるようにして、円形ディスクの反対側から突出する。１つの針アセンブリ配置では、第２のまたは近位側の穿孔端部４０８はスリーブ４０３よりも短くてもよいので、このスリーブは、バックスリーブの尖った端部をある程度保護する。図４および５に示される針カバーキャップ４２０は、ハブ４０１の外表面４０３の周りに形状嵌めをもたらす。次に、図４〜１１を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい配置について考察する。この１つの好ましい配置では、このインターフェース２００は次のものを備える：
ａ．外側本体２１０、
ｂ．第１の内側本体２２０、
ｃ．第２の内側本体２３０、
ｄ．第１の穿孔針２４０、
ｅ．第２の穿孔針２５０、
ｆ．弁シール２６０、および、
ｇ．セプタム２７０。
【００７４】
外側本体２１０は、本体近位端２１２および本体遠位端２１４を備える。外側本体２１０の近位端２１２では、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０の遠位端に取り付けることができるようにして、接続部材が構成される。好ましくは、接続部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０に取外し可能に接続することが可能になるように構成される。１つの好ましいインターフェース配置では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上方に延びる壁２１８を備えて構成される。例えば、図８から分かるように、上方に延びる壁２１８は、少なくとも第１の凹部２１７および第２の凹部２１９を備える。
【００７５】
好ましくは、第１および第２の凹部２１７、２１９は、薬物送達デバイス１０のカートリッジハウジング４０の遠位端付近にある、外向きに突出する部材と協働するように、この外側本体の壁内に位置する。例えば、カートリッジハウジングのこの外向きに突出する部材４８は、図４および５に見ることができる。第２の類似の突出する部材は、カートリッジハウジングの対向面に設けられる。そのため、インターフェース２００をカートリッジハウジング４０の遠位端の上に軸方向でかぶせると、外向きに突出する部材が第１および第２の凹部２１７、２１９と協働して、干渉嵌め、形状嵌め、またはスナップロックを形成する。あるいは、また当業者であれば認識するように、投薬インターフェースおよびカートリッジハウジング４０を軸方向で連結させることができる、他の任意の類似した接続メカニズムを、同様に使用することができる。
【００７６】
外側本体２１０およびカートリッジホルダ４０の遠位端は、カートリッジハウジングの遠位端に軸方向でかぶせることができる、軸方向で係合するスナップロックまたはスナップ嵌め配置を形成するように作用する。１つの代替配置では、投薬インターフェース２００は、不用意な投薬インターフェースの混同使用を防ぐように、コーディング機能を備えてもよい。つまり、ハブの内側本体を、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不用意な混同使用を防ぐように幾何学的に構成することができる。
【００７７】
取付けハブは、投薬インターフェース２００の外側本体２１０の遠位端に設けられる。かかる取付けハブは、針アセンブリに解放可能に接続されるように構成することができる。単なる一例として、この接続手段２１６は、図６に示される針アセンブリ４００などの、針アセンブリの針ハブの内壁面に沿って設けられる雌ねじ山を係合する雄ねじ山を備えてもよい。スナップロック、ねじ山によって解放されるスナップロック、差込みロック、形状嵌め、または他の類似の接続配置など、代替の解放可能なコネクタも設けられてもよい。
【００７８】
投薬インターフェース２００は、第１の内側本体２２０をさらに備える。この内側本体の特定の詳細は図８〜１１に示される。好ましくは、この第１の内側本体２２０は、外側本体２１０の延びる壁２１８の内表面２１５に連結される。より好ましくは、この第１の内側本体２２０は、リブおよび溝による形状嵌め配置によって、外側本体２１０の内表面に連結される。例えば、図９から分かるように、外側本体２１０の延びる壁２１８は、第１のリブ２１３ａおよび第２のリブ２１３ｂを備える。この第１のリブ２１３ａは図１０にも示される。これらのリブ２１３ａおよび２１３ｂは、外側本体２１０の壁２１８の内表面２１５に沿って位置し、第１の内側本体２２０の協働する溝２２４ａおよび２２４ｂと共に形状嵌めまたはスナップロック係合を作り出す。好ましい配置では、これらの協働する溝２２４ａおよび２２４ｂは、第１の内側本体２２０の外表面２２２に沿って設けられる。
【００７９】
それに加えて、図８〜１０で分かるように、第１の内側本体２２０の近位端付近の近位表面２２６は、近位側穿孔端部分２４４を備える少なくとも第１の近位側に位置する穿孔針２４０を備えて構成されてもよい。同様に、第１の内側本体２２０は、近位側穿孔端部分２５４を備える第２の近位側に位置する穿孔針２５０を備えて構成される。第１および第２の針２４０、２５０は両方とも、第１の内側本体２２０の近位表面２２６に堅く取り付けられる。
【００８０】
好ましくは、この投薬インターフェース２００は弁配置をさらに備える。かかる弁配置は、第１および第２のリザーバにそれぞれ収容された第１および第２の薬剤の相互汚染を防ぐように構築することができる。好ましい弁配置はまた、第１および第２の薬剤の逆流ならびに相互汚染を防ぐように構成されてもよい。
【００８１】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００は、弁シール２６０の形態の弁配置を含む。かかる弁シール２６０は、保持チャンバ２８０を形成するように、第２の内側本体２３０によって画成されるキャビティ２３１内に設けられてもよい。好ましくは、キャビティ２３１は、第２の内側本体２３０の上側表面に沿って置かれる。この弁シールは、第１の流体溝２６４および第２の流体溝２６６の両方を画成する上側表面を備える。例えば、図９は、第１の内側本体２２０と第２の内側本体２３０との間に着座した弁シール２６０の位置を示す。注射工程の間、このシール弁２６０は、第１の経路内の一次薬剤が第２の経路内の二次薬剤へと移行するのを防ぐとともに、第２の経路内の二次薬剤が第１の経路内の一次薬剤へと移行するのも防ぐ助けとなる。好ましくは、このシール弁２６０は、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８を備える。そのため、第１の逆止め弁２６２は、第１の流体経路２６４、例えばシール弁２６０の溝に沿って移動している流体がこの経路２６４に戻るのを防ぐ。同様に、第２の逆止め弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿って移動している流体がこの経路２６６に戻るのを防ぐ。
【００８２】
第１および第２の溝２６４、２６６は共に、逆止め弁２６２および２６８に向かってそれぞれ収束しており、その結果、出力流体経路または保持チャンバ２８０が提供される。この保持チャンバ２８０は、穿孔可能なセプタム２７０と共に、第２の内側本体の遠位端の第１および第２の逆止め弁２６２、２６８の両方によって画成される、内部チャンバによって画成される。図示されるように、この穿孔可能なセプタム２７０は、第２の内側本体２３０の遠位端部分と外側本体２１０の針ハブによって画成される内表面との間に位置する。
【００８３】
保持チャンバ２８０は、インターフェース２００の出口ポートで終端する。この出口ポート２９０は、好ましくは、インターフェース２００の針ハブの中心に位置付けられ、穿孔可能なシール２７０を定位置で維持するのを支援する。そのため、両頭針アセンブリがインターフェースの針ハブ（図６に示される両頭針など）に取り付けられたとき、出力流体経路によって、両方の薬剤を取り付けられた針アセンブリと流体連通させることが可能になる。
【００８４】
ハブインターフェース２００は、第２の内側本体２３０をさらに備える。図９から分かるように、この第２の内側本体２３０は凹部を画成する上側表面を有し、弁シール２６０はこの凹部内に位置する。したがって、インターフェース２００が図９に示されるように組み立てられたとき、第２の内側本体２３０は、外側本体２１０の遠位端と第１の内側本体２２０との間に位置するようになる。第２の内側本体２３０および外側本体は共に、セプタム２７０を適所で保持する。内側本体２３０の遠位端はまた、弁シールの第１の溝２６４および第２の溝２６６の両方と流体連通するように構成することができる、キャビティまたは保持チャンバを形成してもよい。
【００８５】
外側本体２１０を薬物送達デバイスの遠位端の上に軸方向でかぶせることによって、投薬インターフェース２００が複数回用デバイスに取り付けられる。このようにして、第１の針２４０と第２の針２５０との間で、第１のカートリッジの一次薬剤および第２のカートリッジの二次薬剤それぞれとの流体連通が作り出されてもよい。
【００８６】
図１１は、図１に示される薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端４２に取り付けられた後の投薬インターフェース２００を示す。両頭針４００も、このインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジホルダ４０は、第１の薬剤を収容した第１のカートリッジと、第２の薬剤を収容した第２のカートリッジとを有するものとして示されている。
【００８７】
インターフェース２００が最初にカートリッジホルダ４０の遠位端の上に取り付けられたとき、第１の穿孔針２４０の近位側穿孔端部２４４が第１のカートリッジ９０のセプタムを穿孔し、それによって第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通した状態になる。第１の穿孔針２４０の遠位端も、弁シール２６０によって画成される第１の流体経路溝２６４と流体連通するようになる。
【００８８】
同様に、第２の穿孔針２５０の近位側穿孔端部２５４は、第２のカートリッジ１００のセプタムを穿孔し、それによって第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通した状態になる。この第２の穿孔針２５０の遠位端も、弁シール２６０によって画成される第２の流体経路溝２６６と流体連通するようになる。
【００８９】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５に連結されるような、投薬インターフェース２００の好ましい配置を示す。好ましくは、かかる投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０に取外し可能に連結される。
【００９０】
図１１に示されるように、投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端に連結される。このカートリッジホルダ４０は、一次薬剤９２を収容した第１のカートリッジ９０と、二次薬剤１０２を収容した第２のカートリッジ１００とを収容するものとして示されている。一旦カートリッジハウジング４０に連結されたとき、投薬インターフェース２００は、本質的に、第１および第２のカートリッジ９０、１００から共通の保持チャンバ２８０までの流体連通経路をもたらすメカニズムを提供する。この保持チャンバ２８０は、用量ディスペンサと流体連通しているものとして示されている。ここで、図示されるように、この用量ディスペンサは両頭針アセンブリ４００を備える。図示されるように、両頭針アセンブリの近位端はチャンバ２８０と流体連通している。
【００９１】
１つの好ましい配置では、投薬インターフェースは、１つの向きでのみ本体に取り付けるように、すなわち一方向でのみ嵌合されるように構成される。そのため、図１１に示されるように、一旦投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り付けられたとき、一次針２４０は、第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２との流体連通にのみ使用することができ、インターフェース２００は、主要な針２４０を今度は第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２との流体連通に使用できるように、ホルダ４０に再度取り付けることができない。かかる一方向での接続メカニズムは、２つの薬剤９２および１０２の間の潜在的な相互汚染を低減する助けとなってもよい。
【００９２】
図１２〜１４は、図７〜１１に示される投薬インターフェース２００の実施形態に代わる投薬インターフェース２０００の実施形態を示す。さらに、この点において、図７〜１１に示される投薬インターフェース２００の実施形態に関する上述の記載を主に参照し、基本的には違いについてのみ記載する。
【００９３】
より詳細に後述するように、１つの好ましい配置では、図１２〜１４に示される投薬インターフェース２０００は特に次のものを備える：
ａ．本体部２１００；
ｂ．第１のチューブ状の流体要素２２００；
ｃ．第２のチューブ状の流体要素２２００’；
ｄ．回転フラップ弁配置２３００の形態である任意の弁配置；
ｅ．出口２４００；および、
ｆ．軸方向取付け手段２５００。
【００９４】
投薬インターフェース２００と投薬インターフェース２０００との間の１つの例示的な違いは外形である。それにもかかわらず、投薬インターフェース２０００は、上述したような軸方向取付け手段２５００によって、薬物送達デバイスに、例えば薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０に取付け可能である。
【００９５】
図１２ａは、投薬インターフェース２０００の代替実施形態の部分透明斜視図を示す。投薬インターフェース２０００は本体部２１００を備える。本体部２１００は射出成形される。第１のチューブ状の流体要素２２００ａおよび第２のチューブ状の流体要素２２００ａ’は、射出成形プロセスの間に本体部２１００に成形される。チューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’は同一に設計されるが、本体部２１００内で鏡面対称的に固定される。例えば、チューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’はまた、互いとは異なるように設計されてもよい。
【００９６】
チューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’、および特にチューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’の突出端部は、このようにして、図８〜１１に示されるような第１および第２の近位針２４０、２５０を提供することができる。
【００９７】
第１のチューブ状の流体要素２２００ａは、第１の端部／開口部を備えた投薬インターフェースの第１の入口２２１０ａを形成し、一方で第２のチューブ状の流体要素２２００ａ’は、第２の端部／開口部を備えた投薬インターフェースの第２の入口２２１０ａ’を形成する。チューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’の本体部２１００から突出している区画はほぼ直線であり、本体部２１００からほぼ垂直に突出する。チューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’はそれぞれ、流体リザーバ９０、１００との解放可能な流体接続を確立してもよい。
【００９８】
チューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’は、破線で示されるように、本体部２１００の内部で湾曲するかまたは曲げられる。チューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’は、例えば、直線の進路から０°〜９０°（またはそれ以上）逸れてもよい。ここで、チューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’は、直線の進路から約４５°逸れている（図１２ｂも参照のこと）。
【００９９】
本体部２１００は、円筒状のアレージ２１１０をさらに備える。アレージ２１１０は、射出成形された本体部２１００の表面にある凹部として形成される。チューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’それぞれの第２の端部２２２０ａ、２２２０ａ’は、本体部２１００から共通のアレージ２１１０内へと突出して、第１および第２の入口２２１０ａ、２２１０ａ’とアレージ２１１０との間に流体接続をもたらす。アレージは、流体出口２４００と接続している第３の流体経路をさらに備える。アレージは、回転フラップ弁配置のために利用することができる、ピボットピン２１２０をさらに備える（図１３および１４も参照のこと）。
【０１００】
図１２ａから分かるように、（まだ封止されていない）流体チャネル配置が、投薬インターフェース２０００の本体部２１００内に設けられて、入口２２１０ａ、２２１０ａ’を互いに、また出口２４００と接続する。
【０１０１】
図１２ｂ〜ｃは、チューブ状の流体要素の代替実施形態を示す。図１２ｂは、図１２ａに示される投薬インターフェース２０００で使用されるチューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’のうち、チューブ状の流体要素２２００ａを例示的に示している。チューブ状の流体要素２２００ａは、ステンレス鋼で作られた湾曲したまたは曲がった針で作られる。図で分かるように、曲がった針２２００ａは、その一端に、投薬インターフェース２０００の第１の入口２２１０ａを形成する尖った針先端を提供する。チューブ状の流体要素２２００ａにおける直線の進路の逸脱を示す角度２２３０ａは、約４５°である。しかし、より小さいもしくは大きい曲率、および／またはより小さいもしくは大きい角度が提供されてもよい。
【０１０２】
図１２ｃは、曲がった針の形態であるチューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’の代わりに使用されてもよい、直線状態のハイポチューブ２２００ｂの形態である代替のチューブ状の流体要素を示す。ハイポチューブ２２００ｂもステンレス鋼から製造されてもよい。ハイポチューブ２２００ｂは中間の区画２２４０ｂを有し、その区画は、例えば螺旋状にレーザー切断されて、区画２２４０ｂのハイポチューブの機械的可撓性を増加させてもよい。液密性を担保するため、ポリマーシースもハイポチューブの外側で区画２２４０ｂ内に設けられる。ハイポチューブ２２００ｂは、図１２ｄに示されるように、例えばＳ字形状で柔軟に曲げることができる。
【０１０３】
図１３は、図１２ａに示される投薬インターフェースの代替実施形態への回転フラップ弁配置２３００の組込みを示す。回転フラップ弁配置２３００は、アレージ２１１０のピボットピン２１２０に回転可能に取り付けられるフラップ２３１０を有する。
【０１０４】
フラップ２３１０は第１および第２の位置の間で回転可能である。しかし、回転可能なフラップ弁配置の作動原理については、図１４ｂおよび１５ｅに関してより詳細に後述する。
【０１０５】
回転可能なフラップ２３１０がアレージ２１１０に挿入された後、フィルム層を本体部２１００に接合することによって前記本体部２１００のアレージを封止するために、フィルム層２３２０が使用される。このようにして、第１の入口２２１０ａと出口２４００との間、および第２の入口２２１０ａ’と出口２４００との間で液密接続が実現される。
【０１０６】
図１４ａは、図１３に示される組立て工程後の図１２ａに示される投薬インターフェース２０００に類似した、投薬インターフェース２０００のさらなる代替実施形態を示す。図１４ａでは、類似の部品に対して図１２ａと同じ参照記号が使用される。
【０１０７】
図１２ａによるものと比べた場合の図１４ａによる投薬インターフェース２０００の違いは単に、曲がった針の形態である図１２ｂに示されるチューブ状の流体要素２２００ａ、２２００ａ’の代わりに、ハイポチューブの形態である図１２ｄに示されるチューブ状の流体要素２２００ｂ、２２００ｂ’が本体部２１００に成形される点である。
【０１０８】
図１４ｂは、回転フラップ弁配置２３００の拡大図を示す。アレージ２１１０内に取り付けられた回転フラップ弁配置２３００のフラップ２３１０は、ピボットピン２１２０を中心にして回転することができる。弁チャンバを提供するアレージ２１１０は、チューブ状の流体要素２２００ｂおよび２２００ｂ’の端部２２２０ｂ、２２２０ｂ’によって提供される２つの入口と、投薬インターフェース２０００の出口２４００と接続している第３の流体経路とを有する。
【０１０９】
フラップ２３１０は第１および第２の位置の間で回転可能である。第１の位置（図１４ｂに示される）では、フラップ２３１０は入口２２２０ｂ’を封止し、流体が入口２２２０ｂから出口２４００へと流れることを可能にする。第２の位置（図示なし）では、フラップ２３１０は入口２２２０ｂを封止し、流体が入口２２２０ｂ’から出口２４００へと流れることを可能にする。
【０１１０】
例えば入口２２２０ｂ’の流体圧が増加すると（例えば、用量プライミングまたは用量注射工程の間）、フラップ２３１０は、図１４ｂの矢印によって示されるように第２の位置に向かって押しやられ、その逆もまた同様である。
【０１１１】
しかし、投薬インターフェース２０００はまた、弁配置を備えていなくてもよく、または図１５ａ〜１５ｅに示される実施形態の１つなど、任意の代替の弁配置を備えてもよい。
【０１１２】
投薬インターフェース２０００の回転フラップ弁配置２３００の機能は、基本的に、投薬インターフェース２００の第１および第２の逆止め弁２６２、２６４の機能に関係してもよい。上述したように、かかる弁配置は、例えば、第１および第２のリザーバ９０、１００にそれぞれ収容された第１および第２の薬剤９２、１０２の逆流および／または相互汚染を防ぐように構築されてもよい。
【０１１３】
図１５ａ〜１５ｅは、投薬インターフェース２００の弁シール２６０および投薬インターフェース２０００の回転フラップ弁２３００それぞれに代わる、投薬インターフェースのための弁配置の実施形態を示す。図１５ａ〜１５ｅでは、類似の部品に対して同じ参照記号が使用される。
【０１１４】
弁配置は、例えば、投薬インターフェースの別の部分と一体形成されてもよい。あるいは、弁配置は、例えば、投薬インターフェースの他の部分と別個に製造されてもよい。例えば、弁配置は本体部に挿入（例えば、注封／オーバーモールド／取付け）されてもよい。例えば、本体部が（例えば、射出）成形される場合、弁配置は少なくとも部分的に注封／オーバーモールドされてもよい。例えば、弁配置は、本体部が（射出）成形された後、別個の工程で少なくとも部分的に取り付けられてもよい。
【０１１５】
図１５ａは、ダイヤフラム／フラップ弁配置３０００ａを示す。ダイヤフラム／フラップ弁配置３０００ａは入口３０１０および出口３０３０を有する。入口３０１０は、例えば、投薬インターフェース２００または２０００の穿孔針２４０、２５０の１つと流体連通した状態であってもよく、出口３０３０は、例えば、投薬インターフェース２００の保持チャンバ２８０または投薬インターフェース２０００の出口２４００と流体連通した状態であってもよい。
【０１１６】
ダイヤフラム／フラップ弁配置３０００ａは、可撓性のダイヤフラム／フラップ３０４０を有する。入口３０１０の流体圧が増加すると（例えば、用量プライミングまたは用量注射工程の間）、ダイヤフラム／フラップ３０４０は非応力下状態から応力下状態へと変化する。応力下状態では、流体圧によって、図１５ａの矢印によって示されるようにダイヤフラム／フラップ３０４０が曲がるので、ダイヤフラム／フラップ弁配置３０００ａが開く。この応力下条件では、ダイヤフラム／フラップ弁配置３０００ａにより、流体が入口３０１０から出口３０３０へと流れることが可能になる。入口の流体圧が除去されたとき、ダイヤフラム／フラップ３０４０はその初期位置に戻り、入口３０１０を封止して逆流を防ぐ。
【０１１７】
図１５ｂは、シャトル弁配置３０００ｂを示す。シャトル弁配置３０００ｂはチューブ３０５０を有する。チューブ３０５０は、２つの入口３０１０、３０２０および出口３０３０を有する。入口３０２０はまた、投薬インターフェース２００または２０００の穿孔針２４０、２５０の１つと流体連通した状態であってもよい。チューブ３０５０内には、可動要素３０６０（例えば、ピストンまたはボール）が配置される。
【０１１８】
可動要素３０６０がチューブ３０５０内の第１および第２の（長手方向）位置の間で移動可能であるように、可動要素３０６０の直径はチューブ３０５０の直径に相当する。第１の位置（図１５ｂに示される）では、可動要素３０６０は入口３０１０を封止し、流体が入口３０２０から出口３０３０へと流れることを可能にする。第２の位置（図示なし）では、可動要素３０６０は入口３０２０を封止し、流体が入口３０１０から出口３０３０へと流れることを可能にする。例えば入口３０１０の流体圧が増加すると（例えば、用量プライミングまたは用量注射工程の間）、可動要素３０６０は図１５ｂの矢印によって示されるように第２の位置に向かって押しやられる。
【０１１９】
図１５ｃは、成形ダックビル弁配置３０００ｃを示す。成形ダックビル弁配置３０００ｃは、第１および第２のダックビル弁３０８０、３０９０を有する。入口３０２０の流体圧が増加すると（例えば、用量プライミングまたは用量注射工程の間）、第２のダックビル弁３０９０は非応力下状態から応力下状態へと変化する。応力下状態では、流体圧によって、図１５ｃに示されるようにダックビル弁の本来は平らな形状が反転するので、ダックビル弁が開く。この応力下条件では、第２のダックビル弁３０９０により、流体が入口３０２０から出口３０３０へと流れることが可能になる。入口３０２０の流体圧が除去されたとき、第２のダックビル弁３０９０はその平らな形状に戻り、入口３０２０を封止して逆流を防ぐ。入口３０１０の流体圧が増加すると、第１のダックビル弁３０８０は第２のダックビル弁３０９０と同様の方法で動作する。
【０１２０】
図１５ｄは、板ばね弁配置３０００ｄを示す。板ばね弁配置３０００ｄは、第１および第２の板ばね３１００、３１１０を有する。第１および第２の板ばね３１００、３１１０は、例えば一体形成される。
【０１２１】
入口３０１０の流体圧が増加すると（例えば、用量プライミングまたは用量注射工程の間）、第１の板ばね３１００は非応力下状態から応力下状態へと変化する。応力下状態では、流体圧によって、図１５ｄの矢印によって示されるように第１の板ばね３１００が曲がるので、板ばね弁配置３０００ｄが開く。この応力下条件では、板ばね弁配置３０００ｄにより、流体が入口３０１０から出口３０３０へと流れることが可能になる。入口３０１０の流体圧が除去されたとき、第１の板ばね３１００はその初期位置に戻り、入口３０１０を封止して逆流を防ぐ。入口３０２０の流体圧が増加すると、第２の板ばね３１１０は第１の板ばね３１００と同様の方法で動作する。
【０１２２】
図１５ｅは、回転フラップ弁配置３０００ｅを示す。回転フラップ弁配置３０００ｅは、弁チャンバ３１３０内で回転可能に取り付けられたフラップ３１２０を有する。弁チャンバは、２つの入口３０１０、３０２０および出口３０３０を有する。
【０１２３】
フラップ３１２０は第１および第２の位置の間で回転可能である。第１の位置（図１５ｅに示される）では、フラップ３１２０は入口３０１０を封止し、流体が入口３０２０から出口３０３０へと流れることを可能にする。第２の位置（図示なし）では、フラップ３１２０は入口３０２０を封止し、流体が入口３０１０から出口３０３０へと流れることを可能にする。
【０１２４】
例えば入口３０１０の流体圧が増加すると（例えば、用量プライミングまたは用量注射工程の間）、フラップ３１２０は図１５ｅの矢印によって示されるように第２の位置に向かって押しやられる。
【０１２５】
図１６は、投薬インターフェースを使用するための本発明による方法のフローチャートを示す。特に、上述した投薬インターフェースの使用について例証する。
【０１２６】
第１のステップ６０１で、投薬インターフェースのパッケージングをユーザが開くことができ、投薬インターフェースをパッケージングから取り出すことができる。
【０１２７】
次に、ステップ６０２で、投薬インターフェースが針カバーのような第１の安全要素を備えている場合、第１の安全要素を、チューブ状の流体要素によってそれぞれ提供されてもよい第１の近位針および／または第２の近位針から取り外すことができる。例えば、予め定められた破断線が設けられている場合、角度を成す動きをユーザが行うことによって第１の安全要素を分離することができる。代替実施形態では、安全要素はキャップなどによって形成できることを理解されたい。
【０１２８】
第１の安全要素を取り外した後、第１および第２の近位針が露出する。次に、ステップ６０３で、投薬インターフェースは放出デバイスに取り付けられる。特に、投薬インターフェースは放出デバイスに堅く取り付けられる。それにより、第１の近位針は第１のリザーバを穿刺することができ、第２の近位針は放出デバイスの第２のリザーバを穿刺することができる。
【０１２９】
投薬インターフェースが、出口２４００と流体連通している放出針を覆う第２の安全要素を備える場合、ステップ６０４で、第２の安全要素が取り外される。放出針などの第３の針が露出する。例えば、予め定められた破断線が設けられている場合、円形の引っ張る動きをユーザが行うことによって安全要素を取り外すことができる。投薬インターフェースが放出デバイスから分離されるのを回避するため、最初に円形の動きによって予め定められた破断線を切断することができ、次に引っ張る動きによって安全要素を取り外すことができる。
【０１３０】
次のステップ６０５で、本明細書で上述したように、少なくとも１つのリザーバの少なくとも１つの流体を放出することができる。例えば、薬物または薬剤を放出することができる。
【０１３１】
その後、使用済みの投薬インターフェースは放出デバイスから分離される（ステップ６０６）。例えば、使用済みの投薬インターフェースはユーザが引き抜くことができる。
【０１３２】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキンセジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【０１３３】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０１３４】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１３５】
エキセンジン−４は、例えば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【０１３６】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【０１３７】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【０１３８】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【０１３９】
多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、例えば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【０１４０】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【０１４１】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（例えば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【０１４２】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【０１４３】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【０１４４】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【０１４５】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【０１４６】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【０１４７】
薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類、例えば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【０１４８】
薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、水和物である。
【図１】
2015525626.tif 000003
【図２】
2015525626.tif 000004
【図３】
2015525626.tif 000005
【図４】
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【図５】
2015525626.tif 000007
【図６】
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【図７】
2015525626.tif 000009
【図８】
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【図９】
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【図１０】
2015525626.tif 000012
【図１１】
2015525626.tif 000013
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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2015525626.tif 000021