(57)【要約】  本発明は、TTX−Sチャネルとして電位依存性ナトリウムチャネルの遮断活性を有するアミド誘導体であり、電位依存性ナトリウムチャネルが関与する障害もしくは疾患の治療または予防に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、電位依存性ナトリウムチャネルが関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および医薬組成物の使用に関する。2015514680.tif 000048
2015514680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（I）の化合物：
【化１】
2015514680.tif 000046
（式中、
Aはアリール；
Bは化学結合、-CH=CH-、-C1-6アルキレン-、-C3-7シクロアルキレン-、-O-C1-6アルキレン-、-C1-6アルキレン-NR7-、-NR7-、および-C1-6アルキレン-O-からなる群から選ばれ；
Wは水素、またはC1-6アルキルであり；
Zは窒素原子、またはCHであり；
R1はフッ素化された置換基であり；
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-On-C2-4アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7)-On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8)-On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9（tは0、1または 2）、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは0または1であり；nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい3〜7員環を形成し、
ここで該3〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7)-O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R5は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)-On-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい）、(4)-On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5)-On-C2-4アルケニル（該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
qは1、2、または3であり；qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく；
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール（これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R7は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7)-(C=O)m-Ol-C2-4アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8)-(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9)-(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10)-(C=O)-N R8R9、(11)-N R8R9、(12)-S(O)2-N R8R9、(13)-S(O)t-R8（tは0、1または2）、(14)-CO2H、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から選ばれ；
ここでlは0または1かつm は0または1であり；lが0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、lが0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールであり（これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、ここで該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7)-O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R10は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)-C1-6アルキル、(5)-C3-6シクロアルキル、(6)-O-C1-6アルキル、(7)-O(C=O)-C1-6アルキル、(8)-NH-C1-6アルキル、(9)フェニル、(10)ヘテロ環基、および(11)-CNからなる群から独立に選ばれる）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Bが化学結合である化合物；またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
次の式(II)の化合物：
【化２】
2015514680.tif 000047
（式中、
Xは窒素原子またはCHであり；
Yは窒素原子またはCHであり；
Zは窒素原子またはCHであり；
Wは水素またはC1-6アルキルであり；
R1は-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-ジフルオロピペリジノ、および(4-フルオロベンジル)オキシからなる群から独立に選ばれるフッ素化された置換基であり；
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-On-C2-4アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7)-On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8)-On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9（tは0、1または2）、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり；
R5は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)-On-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい）、(4)-On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5)-On-C2-4アルケニル（該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
qは1、2または3であり；qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく；
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールで（これは、無置換か、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R7は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-Ol-C2-4アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8)-(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9)-(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10)-(C=O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8（ここでtは0、1または2である）、(14)-CO2H、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から選ばれ；
ここでlは0または1かつmは0または1であり；lが0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、lが0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールであり（これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、ここで該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7)-O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R10は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)-C1-6アルキル、(5)-C3-6シクロアルキル、(6)-O-C1-6アルキル、(7)-O(C=O)-C1-6アルキル、(8)-NH-C1-6アルキル、(9)フェニル、(10)ヘテロ環基、および(11)-CNからなる群から独立に選ばれる）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ZはCHである化合物；
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
R1は-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2C(CH3)F2、-CH2CH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2、および-OCH2CF3からなる群から選ばれ；
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)メチル、および(4)メトキシからなる群から独立に選ばれ；
pは1であり；
R3は水素であり；
R4は水素またはメチルであり；
Wは水素であり；
R6はメチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から独立に選ばれる化合物；
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
請求項１〜請求項５のいずれか１つに記載された化合物であって：
N-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-ベンズアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-メチル-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-((2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
2-メトキシ-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-フルオロ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
4-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-メトキシ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-メチル-N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(4-(1-(2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(4-(1-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
5-クロロ-N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)キノリン-6-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
5-クロロ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-フルオロ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
2-メトキシ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
4-(ペルフルオロエトキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド；
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-(3-メチルブタンアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-フルオロ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-メトキシ-N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパンアミド；
6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アクリルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アクリルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロヘキサンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-ピバルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-ブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(4-(1-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(4-(1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(6-メチル-4-(1-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メトキシピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メトキシピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキシアミド；
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-フルオロフェニル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
4-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリンアミド；
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イソキノリン-4-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド；
6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルニコチンアミド；
6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド；
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド；
6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリンアミド；
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリンアミド；
5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド；
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルベンズアミド；
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド；
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンズアミド；
3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド；および
3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド；
から選ばれる化合物；または、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１〜請求項６のいずれか１つに記載された化合物であって：
5-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-メトキシ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド；
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルベンズアミド；および
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド；
から選ばれる化合物；または、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１〜請求項７までのいずれか一項に記載される、化合物、またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、請求項８に記載される医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトを含む動物における、TTX-Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載した化合物、またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、請求項１〜請求項７までのいずれか一項に記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、またはその組成物の使用。
【請求項１３】
前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療のための、請求項１〜請求項７までのいずれか一項に記載される化合物、またはプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載した化合物、またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、特に痛みの治療において、多くの治療用途を有するアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のアミド誘導体は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、多くの治療用途、特に痛みの治療用途を有する。より具体的には、本発明のアミド誘導体は選択的なテトロドトキシン感受性（TTX−S）遮断薬である。以下の説明においては、本発明は、TTX−SチャネルとしてNaV1.3またはNaV1.7チャネルの阻害を基にして例示される。それらは、テトロドトキシン抵抗性（TTX−R）ナトリウムチャネルとして、NaV1.5チャネルに対する親和性よりも有意に大きいNaV1.3またはNaV1.7チャネルに対する親和性を示す。本発明のアミド誘導体は、NaV1.5チャネルと比較して、NaV1.3またはNaV1.7チャネルに対して良好な選択性を示す。
【０００３】
ラットNaV1.3チャネルおよびヒトNaV1.3チャネルは、1988年、1998年、および2000年にそれぞれクローン化された（非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３）。NaV1.3チャネルは、以前は、脳III型（brain type III）ナトリウムチャネルとして知られていた。NaV1.3チャネルは、ラット胚の神経系に比較的高いレベルで存在しており、成体ラットではほとんど見られない。NaV1.3は、以下の脊髄神経結紮における軸索切断(SNL)、慢性絞扼神経損傷(CCI)、および糖尿病性神経障害モデルで発現が上昇している(非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、および非特許文献７)。NaV1.3の発現上昇は、小型後根神経節(DRG)ニューロンにおいて、ナトリウム電流を急速に回復（repriming）することに貢献している(非特許文献３)。これらの観察は、NaV1.3がニューロンの興奮性亢進に鍵となる貢献をしうることを示唆している。
【０００４】
疼痛病態におけるNaV1.3ナトリウムチャネルの貢献を検証するために、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)が動物疼痛モデルで使われた。NaV1.3ナトリウムチャネルをASOで処理すると、CCI手術後の疼痛に関連した行動を有意に減少させた(非特許文献８)。これらの知見は、NaV1.3ナトリウムチャネル拮抗薬が神経因性疼痛の病態を治療するのに役立つことを示唆している。
【０００５】
NaV1.7チャネルは最も「検証された(validated)」疼痛の標的であるようだ。NaV1.7に関する最も興味ある知見は、ヒトの遺伝学的研究からもたらされた。Coxら(非特許文献９)は、パキスタン出身の3家族において、NaV1.7機能の欠損を引き起こすSCN9A変異を発見したのである。彼らの知見は、NaV1.7機能の欠損が先天的に疼痛を感じないことと結びついており、このことは、NaV1.7チャネルがヒトの痛覚に欠かせぬ要因であるという証拠となっている。
これに対し、機能獲得変異もまた、痛みの増大に導くことが記載されており、たとえば、原発性紅痛症は一つの例であり、発作性激痛症は別の例として挙げられている。患者におけるこれらの機能獲得変異は、NaV1.7ナトリウム電流における異なった型のゲート変化をもたらし、興味深いことに、特異的なナトリウムチャネル遮断薬の有効性の程度の差異をもたらす。これらの知見から、選択的なNaV1.7遮断薬がヒトにおける疼痛に有効な治療であることが読み取れる。
【０００６】
局所麻酔剤のリドカインおよび揮発性麻酔剤のハロタンは、低い選択性および低い活性（IC50値は50μM〜10 mM）でTTX−RとTTX−Sの両方のナトリウムチャネルに作用することが知られている。これらの麻酔剤は、高い全身濃度で重篤な副作用、たとえば麻痺や心停止を起こしうる。しかしながら、低濃度でのリドカインの全身投与は、慢性疼痛(非特許文献１０)に有効である。ラットでは、TTXを非常に低い用量でL5脊髄神経の損傷セグメントのDRGに投与すると、機械的アロディニア行動を軽減する(非特許文献１１)。このことは、ナトリウムチャネルのTTX−Sサブタイプが神経因性疼痛動物モデルでアロディニア行動を維持するのに重要な役割を果たしていることを示唆している。
【０００７】
NaV1.5チャネルもまた、TTX抵抗性のナトリウムチャネルのメンバーである。NaV1.5チャネルは、ほとんど心臓組織だけに発現しており、様々な不整脈と伝導障害の原因となっていることが示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988.
【非特許文献２】J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998.
【非特許文献３】Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000.
【非特許文献４】J. A. Black ら、J. Neurophysiol. 82, 2776-2785, 1999.
【非特許文献５】M.J. Cranner ら、Ann Neurol 52, 786-792, 2002.
【非特許文献６】S. Hong ら、J. Biol. Chem. 279, 29341-29350, 2004.
【非特許文献７】C.H. Kim ら、Mol. Brain. Res 95, 153-161, 2001.
【非特許文献８】Hains, B.C. ら、J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004.
【非特許文献９】Nature 444, 894-898, 2006.
【非特許文献１０】Baker, M.D. ら、Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001.
【非特許文献１１】Lyu, Y.S. ら、Brain Res. 871, 98-103, 2000.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
薬として有用な新しいTTX−S遮断薬を提供することが本発明の目的である。好ましい化合物は、TTX−S（NaV1.3および／またはNaV1.7）チャネルに強力に結合し、他のナトリウムチャネル、特にNaV1.5チャネルにはほとんど親和性を示さないものであるべきである。それらは、消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、良好な薬物動態学的特性を有するべきである。それらは、非毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。さらに、理想的な薬物の候補は、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤化される、物理的形状で存在する。
【００１０】
特に、本発明のアミド誘導体は、NaV1.5チャネルと比較してTTX−Sチャネルに選択的であり、これにより副作用プロファイルの改善につながるものである。
したがって、本発明のアミド誘導体は、広い範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む、侵害受容性疼痛、ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、およびCNSに関連する、混合性疼痛（がん性疼痛、腰背部痛、口腔顔面痛、および化学物質誘発痛を含む）の治療に有用である。
【００１１】
本発明のアミド誘導体で治療されうるその他の病態は、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、化学物質誘発痛、およびそれらの組合せを含む。
【００１２】
これらの化合物はNaV1.3またはNaV1.7チャネルに対する活性を示した。加えて、NaV1.5チャネルに比べてNaV1.3またはNaV1.7チャネルに選択性を示した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
先行技術に開示された他の化合物に比べて、本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収と分布、良好な溶解性、低い血漿タンパク結合、低い薬物−薬物相互作用、良好な代謝安定性、低いHERGチャネル阻害活性、および／または低いQT延長を示しうる。
【００１４】
[1]本発明は、以下の式（I）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、またはTTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療薬を製造するための組成物を提供する。
【００１５】
【化１】
2015514680.tif 000003
（式中、
Aはアリール；
Bは化学結合、-CH=CH-、-C1-6アルキレン-、-C3-7シクロアルキレン-、-O-C1-6アルキレン-、-C1-6アルキレン-NR7-、-NR7-、および-C1-6アルキレン-O-からなる群から選ばれ；
Wは水素、またはC1-6アルキルであり；
Zは窒素原子、またはCHであり；
R1はフッ素化された置換基であり；
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-On-C2-4アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7)-On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8)-On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9（tは0、1または 2）、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは0または1であり；nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい3〜7員環を形成し、
ここで該3〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7)-O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R5は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)-On-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい）、(4)-On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5)-On-C2-4アルケニル（該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
qは1、2、または3であり；qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく；
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール（これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R7は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7)-(C=O)m-Ol-C2-4アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8)-(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9)-(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10)-(C=O)-N R8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8（tは0、1または2）、(14)-CO2H、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から選ばれ；
ここでlは0または1かつmは0または1であり；lが0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、lが0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールであり（これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、ここで該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7)-O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R10は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)-C1-6アルキル、(5)-C3-6シクロアルキル、(6)-O-C1-6アルキル、(7)-O(C=O)-C1-6アルキル、(8)-NH-C1-6アルキル、(9)フェニル、(10)ヘテロ環基、および(11)-CNからなる群から独立に選ばれる）。
【００１６】
[2]本発明は、上記式(I)で表される化合物（ここでBは化学結合である）；
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
[3]本発明の好ましい化合物は、式(II)で表される化合物：
【００１８】
【化２】
2015514680.tif 000004
（式中、
Xは窒素原子またはCHであり；
Yは窒素原子またはCHであり；
Zは窒素原子またはCHであり；
Wは水素またはC1-6アルキルであり；
R1は-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-ジフルオロピペリジノ、および(4-フルオロベンジル)オキシからなる群から独立に選ばれるフッ素化された置換基であり；
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-On-C2-4アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8)-On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9)-(C=O)-NR8R9、(10)-NR8R9、(11)-S(O)2-NR8R9、(12)-NR8-S(O)2R9、(13)-S(O)t-R9（tは0、1または2）、(14)-NR8(C=O)R9、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは1、2、3、または4であり；pが2以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり；
R5は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)-On-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい）、(4)-On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5)-On-C2-4アルケニル（該アルケニルは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは0または1、nが0のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
qは1、2または3であり；qが2以上のとき、R5は同一でも異なっていてもよく；
R6は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールで（これは、無置換か、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R7は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)-Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6)-(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7)-(C=O)m-Ol-C2-4アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8)-(C=O)m-Ol-フェニル、または-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9)-(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10)-(C=O)-NR8R9、(11)-NR8R9、(12)-S(O)2-NR8R9、(13)-S(O)t-R8（ここでtは0、1または2である）、(14)-CO2H、(15)-CN、および(16)-NO2からなる群から選ばれ；
ここでlは0または1かつmは0または1であり；lが0またはmが0のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、lが0かつmが0のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリールであり（これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、
またはR8はR9と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい4〜7員環を形成し、ここで該4〜7員環は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-O-C1-6アルキル（該アルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7)-O-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは無置換か、またはR10から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく；
R10は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)-C1-6アルキル、(5)-C3-6シクロアルキル、(6)-O-C1-6アルキル、(7)-O(C=O)-C1-6アルキル、(8)-NH-C1-6アルキル、(9)フェニル、(10)ヘテロ環基、および(11)-CNからなる群から独立に選ばれる）；
または薬学的に許容されるその塩である。
【００１９】
[4]さらに好ましくは式（II）の化合物であって：
ZはCHである化合物；
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２０】
[5]加えて、式（II）の化合物でさらに特に好ましいものは：
R1は-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2C(CH3)F2、-CH2CH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2、および-OCH2CF3からなる群から選ばれ；
R2は(1)水素、(2)ハロゲン、(3)メチル、および(4)メトキシからなる群から独立に選ばれ；
pは1であり；
R3は水素であり；
R4は水素またはメチルであり；
Wは水素であり；
R6はメチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から独立に選ばれる化合物；
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２１】
[6]本発明の適切な個々の化合物は：
N-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-ベンズアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-メチル-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-((2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
2-メトキシ-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-フルオロ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)メチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
4-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-メトキシ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-メチル-N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチルベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(4-(1-(2-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(4-(1-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
5-クロロ-N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)キノリン-6-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
5-クロロ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
5-フルオロ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
2-メトキシ-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
4-(ペルフルオロエトキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド；
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-(3-メチルブタンアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-フルオロ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-メトキシ-N-(1-(6-メチル-2-プロピオンアミドピリミジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパンアミド；
6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリミジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アクリルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アクリルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロヘキサンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-ピバルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-ブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(4-(1-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(4-(1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド；
N-(6-メチル-4-(1-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロブタンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)-6-メトキシピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メトキシピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンズアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキシアミド；
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
3-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-(4-フルオロフェニル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-(シクロプロパンカルボキシアミド)ピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
4-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド；
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリンアミド；
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イソキノリン-4-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド；
6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルニコチンアミド；
6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボキシアミド；
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド；
6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリンアミド；
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリンアミド；
5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド；
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルベンズアミド；
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド；
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンズアミド；
3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド；および
3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド；
または、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
【００２２】
[7]本発明のより適切な個々の化合物は：
5-メチル-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
2-メトキシ-N-((2-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-4-(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド；
2-ヒドロキシ-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(1-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド；
5-メチル-N-(1-(2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチンアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボキシアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリンアミド；
5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-メチルピコリンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチンアミド；
N-(1-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチル)-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチルベンズアミド；および
4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-N-(1-(2-イソブチルアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-3-メチルベンズアミド；
または、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
【００２３】
[8]本発明は、[1]から[7]までのいずれか一項に記載される、化合物、またはそのプロドラッグ、または該化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
[9]本発明は、さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む[8]に記載される医薬組成物を提供する。
【００２５】
[10]本発明は、ヒトを含む動物における、TTX-Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療方法であって、治療有効量の[1]〜[7]のいずれか一項に記載した化合物、またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
[11]本発明は、前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症
性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形
性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症
に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経
障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんか
ん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神
障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経
痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛
、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、
発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、[10]に記載の方法を提供する。
【００２７】
[12]本発明は、TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、[1]から[7]までのいずれか一項に記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、またはその組成物の使用を提供する。
【００２８】
[13]本発明は、前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、[12]に記載の使用を提供する。
【００２９】
[14]本発明は、TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療のための、[1]から[7]までのいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３０】
[15]本発明は、[1]〜[7]のいずれか一項に記載した化合物、またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明のアミド誘導体は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、多くの治療用途、特に痛みの治療用途を有する。
より具体的には、本発明のアミド誘導体は選択的なテトロドトキシン感受性（TTX−S）遮断薬である。以下の説明においては、本発明は、TTX−SチャネルとしてNaV1.3またはNaV1.7チャネルの阻害を基にして例示される。
それらは、テトロドトキシン抵抗性（TTX−R）ナトリウムチャネルとして、NaV1.5チャネルに対する親和性よりも有意に大きいNaV1.3またはNaV1.7チャネルに対する親和性を示す。
本発明のアミド誘導体は、NaV1.5チャネルと比較して、NaV1.3またはNaV1.7チャネルに対して良好な選択性を示す。
【００３２】
特に、本発明のアミド誘導体は、NaV1.5チャネルと比較してTTX−Sチャネルに選択的であり、これにより副作用プロファイルの改善につながるものである。
したがって、アミド誘導体は、広い範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む、侵害受容性疼痛、ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、およびCNSに関連する、混合性疼痛（がん性疼痛、腰背部痛、口腔顔面痛、および化学物質誘発痛を含む）の治療に有用である。
【００３３】
本発明のアミド誘導体で治療されうるその他の病態は、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害、灼熱痛、および化学物質誘発痛を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
TTX−Sチャネルによって媒介される病態または障害として、TTX−Sチャネル関連疾患が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物は、TTX−Sチャネル遮断活性を示す。本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、TTX−Sチャネル以外のタンパク質に対する低い結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、良好な代謝安定性、HERGチャネルに対する低い阻害活性、および／または低いQT延長作用を示しうるものである。
【００３５】
当業者に理解されるように、本明細書において、「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。同様に、C1-6における1-6は、1、2、3、4、5または6を有する数と定義される。この定義にしたがって、たとえば、C1-6アルキルにおけるC1-6は、1、2、3、4、5または6個の炭素を有するアルキル基を指すと定義される。同様に、C2-6アルケニルは、2、3、4、5または6個の炭素を有するアルケニル基を指すと定義される。
独立に置換基で置換されていると定義される基は、独立に置換基で複数回置換されてもよい。
【００３６】
本明細書において、用語「フッ素化された置換基」は、フッ素化アルキル、フッ素化アルコキシ、フッ素化アルキルチオ、フッ素化アルコキシアルキル、フッ素化アルコキシアルコキシ、フッ素化アルキルアミノ、フッ素化アリールアルコキシを意味し、たとえば、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3、4,4-ジフルオロピペリジノ、(4-フルオロベンジル)オキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書において、用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または3〜6個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、たとえば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）などが含まれる。
【００３８】
本明細書において、用語「アルコキシ」は、-Ｏ-アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または、2−プロポキシ、ブトキシ（すべての異性体を含む）などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書において、用語「アルキルチオ」は、-S-アルキル基を意味し、メチルチオ、エチルチオなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本明細書において、用語「アルキルアミノ」は、-ＮＨ-アルキル基を意味し、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、２−プロピルアミノなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書において、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素基（Ｅ配置でもＺ配置でもよい）を意味し、エテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４２】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、単環または二環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボラニル、およびアダマンチル基などを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４３】
本明細書において、用語「アルキレン」は、特に明記しない限り1〜6個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、または3〜6個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどが含まれる。
【００４４】
本明細書において、用語「シクロアルキレン」は、単環または二環を意味し、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンなどを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４５】
本明細書において、用語「アリール」は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい単環もしくは二環炭素環または単環もしくは二環ヘテロ環を意味し、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2-オキソインドリル、フタラジル、ピラゾロピリジル、ピラジロピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4−オキソ−1,4-ジヒドロキノリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジル、およびこれらのＮ−酸化物を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４６】
本明細書において、用語「ヘテロ環基」は、不飽和ヘテロ環部分と飽和ヘテロ環部分のいずれも含み、不飽和ヘテロ環部分（すなわち、「ヘテロアリール」）は、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2−オキソインドリル、オキソイソインドリル、フタラジル、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4−オキソ−1,4-ジヒドロキノリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジル、およびこれらのＮ−酸化物を含み、
飽和ヘテロ環部分は、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、チアゾロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4] オキサジニル、2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジル、ならびに、これらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物を含む。
【００４７】
本明細書において、用語「Ｃ０」は、直接結合を意味する。
【００４８】
本明細書において、用語「保護基」は、T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選ばれるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
【００４９】
本明細書において、用語「治療すること」または「治療」は、症状または障害の進行ま
たは重篤化を防止、抑制、減速、停止、または逆転させることを含む。本明細書では、用
語「予防すること（preventing）」または「予防すること（to prevent）」は、症状また
は障害の発生または発生を防止、抑制、または阻害することを含む。
【００５０】
本明細書において、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、他に指示のない限り、言及対象の単
数および複数のいずれも指す。
【００５１】
「本発明の化合物」の範囲内には、式（I）の化合物の、あらゆる塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が含まれる。
【００５２】
式（I）の化合物は、酸付加塩を形成することができる。医薬品に使用する場合、式（I）の化合物の塩は薬学的に許容されるべきであることが理解されよう。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであろうし、このような塩として、J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19に記載されている塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；および、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式（I）の化合物には、１当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。加えて、カルボキシ基などの酸性官能基を含む化合物には、対イオンを、トリエチルアミンなどの有機塩基からのみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどからも選ぶことができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。
【００５３】
式（I）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったく持たないかもしれない式（I）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、たとえば加水的または加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（I）の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用について、さらなる情報は「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T HiguchiおよびW Stella）およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987（E B Roche編、American Pharmaceutical Association）で見ることができる。
【００５４】
本明細書において、用語「動物」は、ほ乳類または非ほ乳類を含む。適切なほ乳類の例としては、ヒト、げっ歯動物、伴侶動物、家畜、および霊長類が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切なげっ歯類としては、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、およびモルモットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な伴侶動物としては、ネコ、イヌ、ウサギ、フェレットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な家畜としては、馬、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ラマ、アルパカが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な霊長類としては、チンパンジー、キツネザル、アカゲザル、マーモセット、クモザル、リスザル、ベルベットモンキーが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な非ほ乳類の例としては、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類が挙げられる。鳥類の例としては、限定されないが、鶏、七面鳥、アヒル、そしてガチョウなどが挙げられる。
【００５５】
たとえば、本発明によるプロドラッグは、たとえば、H BundgaardのDesign of Prodrugs（Elsevier、1985年）に記載されているように、式（I）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「pro−部分」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（i）式（I）の化合物がアルコール官能基（−OH）を含む場合、水酸基を生体内(in vivo)で水酸基に変換可能な部分で置き換えられる。水酸基に生体内で変換可能な該部分は、加水分解および／または、たとえばエステラーゼなどの酵素によって、生体内で水酸基に形を変えうるの部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルとエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいのは、水酸基の水素を、たとえば、水素をアシルオキシアルキル、1−(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換できる部分である。
（ii）式（I） の化合物がアミノ基を含む場合、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られるアミド誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアミドは、-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3などである。
【００５６】
上述の実施例および実施例に従った置換基のさらなる例、および、他のタイプのプロドラッグの例は、上述の参考文献に見出すことができる。
【００５７】
式（I）の化合物およびその塩は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、可変量の水および／または溶媒を含有する化合物はもちろん、化学量論的水和物または溶媒和物をその範囲内に包含する。
【００５８】
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、たとえば、式（I）の他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
【００５９】
式（I）の化合物は、結晶多形をとりうるが、これらも本発明の範囲内である。
【００６０】
加えて、式（I）の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式（I）の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、in vivoにて式（I）の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式（I）の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の１以上を行うことが可能となる：（ａ）in vivoでの化合物の作用発現を変更する；（ｂ）in vivoでの化合物の作用期間を変更する；（ｃ）in vivoでの化合物の運搬または分布を変更する；（ｄ）in vivoでの化合物の溶解度を変更する；および（ｅ）化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、in vivoにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【００６１】
式（I）の化合物には、キラル炭素原子を1つ以上有するものがある。このような化合物の場合、式（I）の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式（I）の化合物の立体異性体などのあらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
【００６２】
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。
【００６３】
本発明はまた、１個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位体が挙げられ、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、たとえば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体（３Ｈ）および炭素１４同位体（１４Ｃ）は、製造および検出が容易であることから特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、PET（陽電子放射断層撮影）において特に有用であり、１２３Ｉ同位体は、SPECT（シングルフォトンエミッションＣＴ）において特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素（２Ｈ）などの重い同位体で置換した場合、その代謝安定性が大きいことから、たとえば、in vivo半減期の増加や必要用量の低減などの治療的利点がもたらされるため、状況によってはこのような置換が好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載された手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
【００６４】
本技術分野に開示された他の化合物に関して、特定の化合物は予期しない性質、たとえば、作用の持続時間および/または、代謝安定性の増加、強化された経口生物学的利用率または吸収、および/または薬物相互作用の減少などを示す。
【００６５】
式（I）の化合物は、NaV1.3および／またはNaV1.7チャネル遮断薬であり、障害の治療領域で潜在的に有用である。痛み、特に慢性、炎症性、神経障害性、侵害受容性および内臓痛の治療に好適に使用できる。
【００６６】
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計されている重要な防御機構である。この系は、一次知覚性ニューロンの特定のセットを介して作動し、末梢の伝達メカニズムを介して有害な刺激により活性化される（総説については、Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を参照されたい）。これらの感覚繊維は侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さな直径の軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質を、並びに組織分布的に体系化された脊髄に対する照射によって、刺激の位置をコードする。侵害受容器は侵害神経線維に見出され、それには２種の主要なタイプ、Ａ−δ繊維（脊髄化）およびＣ繊維（非脊髄化）がある。記号δを今後「デルタ」と記載する。侵害受容器のインプットにより生成した活性は、後角における複雑な処理の後に、直接または脳幹中継核を介して、基底腹側視床へ、次いで皮質へ伝達され、そこで痛覚が生成される。
【００６７】
通常、疼痛は急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は突然に開始し、期間が短い（通常、１２週間以下）。これは、通常、特定の外傷のような特定の原因に関連しており、激しく重症である場合がある。これは、手術、歯科的処理、損傷またはねんざから生じる特定の外傷の後に生じ得る疼痛の種類である。急性疼痛は、通常、あらゆる持続性の心理的応答をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期の疼痛であり、通常、３ヶ月よりも長く持続し、顕著な心理的および感情的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な具体例は、神経障害性疼痛（たとえば、疼痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、がん性疼痛、関節痛および慢性手術後疼痛である。
【００６８】
疾患または外傷により、身体組織に相当な損傷が生じた場合、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢において、損傷の周辺で局所的に、および侵害受容器が終結する部位で中枢的に感作がある。これらの効果が疼痛の感覚の増強をもたらす。急性疼痛においては、これらのメカニズムが有用であり、修復過程をより良好に開始させ得る防御行動が促進される。通常の予想は、損傷が治癒すると、感覚が正常に戻ることであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態においては、治癒過程よりも知覚過敏が長く持続し、神経系の損傷による場合がある。この損傷は、適応不全および異常な活性を伴う感覚神経線維における異常をもたらす場合がある（Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768）。
【００６９】
不快かつ異常な感覚が患者の症状を特徴づける場合、臨床的な疼痛が存在する。患者は完全に不均一である傾向があり、種々の疼痛症状をが存在し得る。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があり、または刺すような自発的疼痛；２）有害な刺激に対する誇張に表現される疼痛（痛覚過敏）；および３）正常かつ無害な刺激により生じる疼痛（allodynia−Meyerら，1994, Textbook of Pain, 13-44）が含まれる。さまざまな形の急性および慢性疼痛を患っている患者は同じ症状を示し得るが、基礎となるメカニズムは異なっており、それ故、異なる治療方法が必要である。従って、疼痛は、侵害受容性、炎症および神経障害性疼痛を含む、異なる病態生理学に従い、いくつかの異なるサブタイプに更に分類することができる。
【００７０】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷を引き起こし得る強烈な刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位における侵害受容器による刺激の導入によって活性化され、その末端のレベルで脊髄中の神経細胞を活性化する。次いで、これは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へ中継される（Meyerら, 1994, Textbook of Pain, 13-44）。侵害受容器の活性化は、２種のタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−デルタ繊維は迅速に伝達され、強く、刺すような疼痛感覚の原因となり、無髄のＣ繊維は遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、損傷／ねんざ、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎、手術後疼痛（任意のタイプの科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、がん性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な痛みの特徴である。がん性疼痛は、腫瘍関連疼痛（たとえば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）またはがん治療に付随する疼痛（たとえば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群または放射線後症候群）のような慢性疼痛であり得る。がん性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答しても起こり得る。背痛は、椎間板ヘルニアまたは椎間板の破断、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群または後縦靱帯の異常によるものであるかもしれない。背痛は自然に消散することもあるが、何人かの患者においては、少なくとも１２週間続き、特に衰弱性であり得る慢性症状になる。
【００７１】
神経障害性疼痛は、現在では、神経系の初期病変または機能不全によって開始または誘発される疼痛と定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされ得、それ故、「神経障害疼痛」なる用語は、種々の原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、がん神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は保護的役割を果たさないので病的である。それは、元の原因が消滅した後に存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を顕著に低下させる場合がある（Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を患っている患者の間でさえも不均一である場合があるので、治療することが困難である（Woolf & Decosterd,
1999, Pain Supp., 6, S141-S147； Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。これらには、持続し得る自発性疼痛、痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）のような発作性または異常な誘発疼痛が含まれる。
【００７２】
炎症の過程は、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される、複雑な一連の生化学的および細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性疾患の１種であり、リウマチ様関節炎は、身体障害の一般的な原因である。リウマチ様関節炎の正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要であることを示唆している（Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407）。ほぼ1600万人のアメリカ人が症候性変形性関節炎（OA）または変性性関節疾患を患っていると推定されており、そのうちのほとんどが60歳を超えており、これは、人口の年齢が上昇すると、4,000万人に増加すると予測されており、多大な公衆衛生の問題になる（Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686； McCarthyら, 1994, Textbook of Pain, 387-395）。変形性関節症患者のほとんどが、随伴疼痛のために医学的な注意を求めている。関節炎は、心理的および生理的機能に顕著な影響を及ぼし、後半生における身体障害の主な原因であることが知られている。硬直性脊椎炎も、脊椎や仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患でもある。それは生涯を通して起こる背痛の間欠性のエピソードから、脊椎末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
【００７３】
他のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（IBD）を伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓と関連する痛みである。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連数疼痛は、消化器系内臓痛および非内臓系疼痛に分類することができる。疼痛の原因となる、一般的に遭遇する胃腸（GI）障害には、機能性腸障害（FBD）および炎症性腸疾患（IBD）が含まれる。これらのGI障害には、種々の疾患状態が含まれ、FBDに関しては、胃食道逆流、消化浮流、過敏性腸症候群（IBS）および機能性腹痛症候群（FAPS）を含み、更にIBDに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍を含み、現在では中程度にしか制御されておらず、それら全ては定期的に内臓痛をもらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎並びに骨盤痛に関した痛みが含まれる。
【００７４】
いくつかのタイプの疼痛は複数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、たとえば、背痛およびがん性疼痛は、侵害性受容器および神経障害性の両方の成分を有することを記述すべきである。
【００７５】
他のタイプの疼痛には：
(i)筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じる疼痛；
(ii)狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レーノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により起こる疼痛を含む心臓および血管疼痛；
(iii)偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および伴わない偏頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害を伴う頭痛のような頭部疼痛；ならびに
(vi)歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛が含まれる。
【００７６】
式（I）の化合物はまた、多発性硬化症の治療に有用であることが期待される。
【００７７】
本発明はまた、神経変性障害の症状を治療または緩和するための薬剤としての式（I）の化合物の治療上の使用に関する。このような神経変性障害としては、たとえば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症がある。また、本発明は、急性脳損傷と称する神経変性障害の治療を包含する。これには、卒中、頭部外傷および仮死が含まれるが、これらに限定されるものではない。卒中とは脳の血管疾患のことであり、そして脳血管障害(CVA)とも称し、急性血栓塞栓性卒中が含まれる。卒中には局所的なおよび全脳的な虚血がある。また、一時的な脳の虚血発作および脳虚血に伴う他の脳血管の問題が含まれる。これらの血管障害は、具体的には頸動脈内膜切除術または一般的な他の脳血管もしくは血管の外科的方法または脳血管造影法等を含めた血管診断方法を受けている患者で生じる可能性がある。他の場合としては、頭部外傷、脊髄外傷、または全身性の無酸素、低酸素、低血糖、低血圧からの損傷だけでなく塞栓、過灌流および低酸素の処置中に見られる同様の損傷がある。本発明は、たとえば心臓のバイパス手術、頭蓋内出血、周産期仮死、心停止、およびてんかん重積状態といった場合に有用である。
【００７８】
たとえば患者が卒中にかかりやすい、またはその危険性がある、そして卒中にかかっている場合、専門医は、本発明の方法によって投与する適切な状況を決定することができる。
【００７９】
TTX−S電位依存性ナトリウムチャネルは、広範囲の生物学的機能に関連づけられてきている。これは、ヒトまたは他の生物種の様々な疾患の経過において、この受容体が潜在的な役割を果たすことを示唆している。本発明の化合物は、以下の病態または疾患の１以上を含む、TTX−Sナトリウムチャネルが関与する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、緩和、抑制、またはリスクの低減に有用である：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害および灼熱痛。
【００８０】
本発明の組成物の有効成分の用量は変えることができるが、有効成分量は、適切な投与形態が得られるような量である必要がある。この有効成分は、そのような治療が必要な患者（動物およびヒト）に最適な薬学的効果をもたらす用量で投与することができる。
【００８１】
選ばれる用量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に応じて決定される。投与量は、疾患の性質および重篤度、患者の体重、患者が従っている食事療法、併用薬剤、および当業者が認識するであろう他の要因に応じて患者ごとに変わる。
【００８２】
ヒト患者に対する投与については、本発明の化合物の１日の総投与量は、もちろん投与方法に依存するが、典型的には0.1mg〜1000mgの範囲である。たとえば、経口投与では、１日の総投与量として1mg〜1000mgを必要とし、静脈投与では、0.1mg〜100mgを必要とする。１日の総投与量を、単回投与で、または分割投与で投与することができるし、医師の裁量で、ここに述べた典型的な範囲の外になってもよい。
【００８３】
これらの投与は、約60kg〜70kgの体重を有する平均的なヒト被験者を基礎としている。医師は、この範囲外に体重が該当する被験者（たとえば、乳児および高齢者）に対して、投与用量を容易に決定することができるであろう。
【００８４】
一つの実施態様において、投与量範囲は、１日に患者１人あたり約0.5mg〜500mg、また別の実施態様では、１日に患者１人あたり約0.5mg〜200mg、また別の実施態様では、１日に患者１人あたり約1mg〜100mg、また別の実施態様では、１日に患者１人あたり約5mg〜50mg、さらに別の実施態様では、１日に患者１人あたり約1mg〜30mgである。本発明の医薬組成物は、たとえば、約0.5mg〜500mgの有効成分を含むかまたは約1mg〜250mgの有効成分を含む固体投与製剤で提供することができる。医薬組成物は、約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgの有効成分を含む固体投与製剤で提供することができる。経口投与では、組成物は、治療を受ける患者の症状に応じて用量を調整した有効成分を1.0〜1000ミリグラム、たとえば1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000ミリグラム含有する錠剤の剤形で提供することができる。化合物を、１日あたり１〜４回、たとえば１日あたり１回または２回の回数で投与することができる。
【００８５】
他の薬剤と組み合わせた方がそれぞれの薬剤を単独で使用するよりも安全または効果的である場合、本発明の化合物または他の薬剤が有用である疾患または病態の治療、予防、抑制、緩和またはリスクの低減において、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、他の薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるかまたはより効果的である。そのような他の薬剤は、それに慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、そのような他の薬剤と本発明の化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が想定される。しかし、併用治療は、異なる重複したスケジュールで、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とを投与する治療を含むこともできる。１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の有効成分は、それぞれ単独で使用される場合よりも低い用量で使用できることも考慮される。
【００８６】
したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含有するものが挙げられる。上記の組み合わせには、本発明の化合物と１種の他の活性な化合物との組み合わせのみならず、本発明の化合物と２種以上の他の有効な化合物との組み合わせも挙げられる。
【００８７】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、抑制、緩和またはリスクの低減に使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬剤は、慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の組成物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が想定される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分も含有するものが挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物と第２の有効成分の重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、たとえば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約1000：1〜約1：1000の範囲であり、約200：1〜約1：200を含む。また、本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの有効成分の有効用量が使用されるべきである。そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の有効成分を、別々または一緒に投与することができる。加えて、一種の成分の投与は、別の薬剤の投与の前、同時、または後に行うことができる。
【００８９】
TTX−Sナトリウムチャネル遮断薬は、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療において、１種の他の薬理学的に活性な化合物または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。たとえば、TTX−Sナトリウムチャネル遮断薬、特に上記の式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい：
【００９０】
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
【００９１】
・非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
【００９２】
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
【００９３】
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
【００９４】
・鎮静作用を有するH１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
【００９５】
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
【００９６】
・NMDA受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231（MorphiDex（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
【００９７】
・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
【００９８】
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
【００９９】
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
【０１００】
・タキキニン（NK）拮抗薬、具体的には、NK−3、NK−2、またはNK−1拮抗薬、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６，１３−ジオン（TAK−637）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（MK−869）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
【０１０１】
・ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
【０１０２】
・COX−2選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
【０１０３】
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
【０１０４】
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion（登録商標）、またはサリゾタン；
【０１０５】
・バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシニフェラトキシン）または拮抗剤（たとえば、カプサゼピン）；
【０１０６】
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ（V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1）アゴニストまたはアンタゴニスト；
【０１０７】
・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；
【０１０８】
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
【０１０９】
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
【０１１０】
・5−HT受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、5−HT1B/1D作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
【０１１１】
・5−HT2A受容体拮抗薬、たとえば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（MDL−100907）；
【０１１２】
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（TC−1734）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（RJR−2403）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ABT−594）、またはニコチン；
【０１１３】
・Tramadol（登録商標）；
【０１１４】
・PDEV阻害薬、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
【０１１５】
・α−２−デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸；
【０１１６】
・カンナビノイド；
【０１１７】
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（mGluR1）拮抗薬；
【０１１８】
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
【０１１９】
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（buproprion）、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Vivalan（登録商標））、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
【０１２０】
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
【０１２１】
・誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）阻害薬、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［｛１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
【０１２２】
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
【０１２３】
・プロスタグランジンE2サブタイプ4（EP4）拮抗薬、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
【０１２４】
・ロイコトリエンB4拮抗薬、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（CP−105696）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ONO−4057）、またはDPC−11870；
【０１２５】
・5−リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ZD−2138）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノン（CV−6504）；
【０１２６】
・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；
【０１２７】
・カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ジコノチド、ゾニサミド、ミベフラジル；
【０１２８】
・5−HT3拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；
・カルシトシン遺伝子関連タンパク（CGRP）拮抗薬；
・ブラジキニン（BK1およびBK2）拮抗薬；
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬（NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8）；
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬(N−型, T−型) ；
・P2X（イオンチャネル型ATP受容体）拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル（ASIC1a、ASIC3）拮抗薬；
・アンジオテンシンAT2拮抗薬；
・ケモカインCCR2B受容体拮抗薬；
・カテプシン（B、S、K）阻害剤；
・シグマ1受容体作動薬または拮抗薬；
【０１２９】
ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
【０１３０】
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
【０１３１】
好適には周囲温度および大気圧において、混合により調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠用滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；許容される湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【０１３２】
経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）、非水性ベヒクル（たとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、精製植物油などの食用油を包含してもよい）、保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。
【０１３３】
非経口投与のための流体単位用量形態は、式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して調製される。注射用製剤は、式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態、または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは、本発明の有効成分は、使用前に好適なベヒクル（たとえば、パイロジェンを含まない滅菌水）で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、ろ過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、およびろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。
【０１３４】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有してもよい。
【０１３５】
式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。
【０１３６】
式（I）の化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込み（たとえば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。したがって、たとえば、式（I）の化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料（たとえば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよい）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、たとえば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。
【０１３７】
鼻腔内投与のための、式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、（口または鼻を介した）吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。式（I）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（たとえば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。
【０１３８】
一般合成
【０１３９】
本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる：
DCM      ジクロロメタン
DMF      N,N−ジメチルホルムアミド
DMA      N,N−ジメチルアセトアミド
DME      1,2−ジメトキシエタン
DMSO     ジメチルスルホキシド
EDC      1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ESI      エレクトロスプレー・イオン化
EtOAc    酢酸エチル
EtOH     エタノール
HOBT     1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU     O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC     高速液体クロマトグラフィー
LC       液体クロマトグラフィー
LG       脱離基
MeCN     アセトニトリル
MeOH     メタノール
MHz      メガヘルツ
MS       質量分析
NMR      核磁気共鳴
PG       保護基
rt       室温
TFA      トリフルオロ酢酸
THF      テトラヒドロフラン
TLC      薄層クロマトグラフィー
tR       保持時間
UV       紫外線
【０１４０】
「塩基」という用語も、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、2，6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリン、1，5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−5−エン（DBN）、1，4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1，8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−7−エン（DBU）、ルチジン、コリジンなどのアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
【０１４１】
この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；DMF、DMA、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、N，N−ジメチルアニリン、N，N−ジエチルアニリンなどのアミン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；DMSO、およびスルホランなどのスルホキシド類；アセトン、ジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、DMF、DMA 、DMSO、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、MeCN、DCM、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。
【０１４２】
実施例
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18〜25℃の範囲で行う。溶媒の留去は、約60℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行う。反応は薄層クロマトグラフィー（TLC）でモニターするが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、TLC（Merckシリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerck NH2 F254プレコートHPTLCプレート）、マススペクトロメトリー、またはNMRのうちの少なくとも１種の技法によって確認する。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60（230〜400メッシュ（ASTM））、Fuji Silysia ChromatorexTM（TM:登録商標）DU3050（アミノタイプ、30〜50μｍ）、WAKOワコーゲルC300−HG、Biotage silica KP-Sil、山善Hi-FLASHカラム、YMC DispoPack-SIL、またはBiotage amino bounded silica KP-NHを用いて行う。HPLC（分取LC-MS）を用いた化合物の精製は、以下の装置と条件で実施する。
装置；ウォーターズ（Waters）MS-trigger AutoPurification（登録商標）システム；
カラム；ウォーターズ XTerra C18, 19X50 mm, 5μｍ粒子
方法Ａ：メタノールまたはアセトニトリル/0.01％（v/v）アンモニア水溶液
方法Ｂ：メタノールまたはアセトニトリル/0.05％（v/v）ギ酸水溶液
低分解能マススペクトルデーター（ESI）は、以下の装置と条件で得る：装置；ZQまたはZMDマススペクトロメーターとUV検出器付きウォーターズ アライアンス（Alliance） HPLC システム。NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（99.8％D）またはジメチルスルホキシド（99.9％D）を用いて270ＭＨｚ（(JEOL JNM-LA 270分光計）、または300ＭＨｚ（JEOL JNM-LA300分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（TMS）に対して、parts per million（ppm）で示す。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロードなどである。化学記号は、M（モル／リットル）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）の通常の意味を示す。製造したそれぞれの化合物は、一般にChemBioDraw（Ultra, version 12.0, CambridgeSoft）によって命名する。
【０１４３】
ＨＰＬＣ保持時間の測定条件:
方法：
装置：TUV検出器およびZQマススペクトルメーター付きウォーターズ ACQUITY Ultra Performance LC
カラム：ウォーターズ ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm、1.7μｍ粒子サイズ
カラム温度：60℃
流速：0.7 ｍＬ/分
実行時間：3分
ＵＶ検出：210 nm
ＭＳ検出：ESI  ポジティブ／ネガティブ  モード
移動相：
Ａ1：10 mM 酢酸アンモニウム
Ｂ1：アセトニトリル
濃度勾配プログラム：
2015514680.tif 000005
【０１４４】
式（I）のすべてのアミド誘導体は、以下に示す一般的な方法に記載された方法、実施例の部および中間体製造の部に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法により製造することができる。本発明はまた、式（I）のアミド誘導体の製造方法うち１以上の任意の方法、およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。
【０１４５】
他に記述のない限り、以下の一般的方法における記述子は、上記式（I）のアミド誘導体において定義したとおりである。
【０１４６】
<スキームA>
【０１４７】
【化３】
2015514680.tif 000006
【０１４８】
工程Aにおいて、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物から式(III)の化合物とHBTU および EDC-HOBTなどの適切な縮合剤を用いて、好ましくはトリエチルアミンおよび N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、DMF、DMAおよびジクロロメタンなどの適切な溶媒中、約5〜60℃の温度で、約1〜24時間アミド化することにより製造されうる。加えて、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物から、式(III)の化合物から製造される酸ハライドと塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、約5〜40℃の温度で、約1〜24時間アミド化することにより製造されうる。
【０１４９】
<スキームB>
【０１５０】
【化４】
2015514680.tif 000007
【０１５１】
工程B-aにおいて、式(VI)の化合物は、工程Aにおける式(I)の化合物の製造に記載されるように製造されうる。
【０１５２】
次いで、式(I)の化合物は、工程B-bにおいて、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、DMAなどの適切な溶媒中、約5〜120℃の温度で、約1〜24時間、適切な酸ハライドでアシル化することにより製造されうる。適切な酸ハライドとしては、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、イソブチリルクロリド、およびシクロプロパンカルボニルクロリドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
<スキームC>
【０１５４】
【化５】
2015514680.tif 000008
【０１５５】
工程C-aにおいて、式(VIII)の化合物は、工程Aにおける式(I)の化合物の製造に記載されるように製造されうる。
工程C-bにおいて、式(VIII)の脱離基が、O-トリフルオロメタンスルホネート、O-トシラート、O-メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、およびクロリドなどである場合、式(I)の化合物は、適切な有機溶媒中、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、カップリング条件下において、式(VIII)の化合物と適切なカルボキシアミドをカップリングさせることにより製造されうる。適切な遷移金属触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム（II）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。適切なカルボキシアミドとしては、アセトアミド、プロピオンアミド、イソブチルアミドおよびシクロプロパンカルボキシアミドなどのカルボキシアミドが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機溶媒としては、THF；1,4−ジオキサン；DMF；MeCN；メタノールまたはエタノールなどのアルコール類；DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；および、ジエチルエーテルが挙げられ、これらは、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの塩基の存在下または非存在下において用いられる。この反応は、適切な添加剤の存在下に行われうる。このような添加剤としては、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、およびトリフェニルアルシンが挙げられる。この反応は、約50℃〜200℃、より好ましくは、約80℃〜170℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約5分〜48時間、より好ましくは、約30分〜24時間である。あるいは、この反応は、マイクロ波システムで行われうる。この反応は、約100℃〜200℃、好ましくは、約120℃〜170℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜3時間、より好ましくは、約15分〜1時間である。
【０１５６】
<スキームD>
【０１５７】
【化６】
2015514680.tif 000009
【０１５８】
工程Dにおいて、式(X)の化合物は、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの適切な塩基の存在下、DMA、DMF、トルエン、THF、およびDCMなどの適切な溶媒中、約-20〜120℃の温度で、約1〜24時間で、式(IX)のイソシアネートおよび式(IV)のアミンから製造されうる。
【０１５９】
重要中間体である、式(IV)および(VII)のアミン類は、以下の一般合成経路スキームEおよびFにより製造されうる。
【０１６０】
<スキームE>
【０１６１】
【化７】
2015514680.tif 000010
【０１６２】
工程E-aにおいて、式(XII)の化合物は、式(XI)の酸およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンから、工程Aに記載される方法 (ワインレブアミド形成) により製造されうる。
【０１６３】
工程E-bにおいて、式(XIII)の化合物は、式(XII)の化合物から、不活性溶媒中で、適切なアルキル金属試薬と処理することにより製造されうる。適切なアルキル金属試薬としては、メチルリチウム、エチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な不活性溶媒としては、THF、DME、および1,4−ジオキサンなどが挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、約−40℃〜100℃、より好ましくは、約0℃〜50℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約5分〜48時間、より好ましくは、約30分〜24時間である。
【０１６４】
工程E-cにおいて、式(XIV)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl.Chem., 75, 39-46, 2003；Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)によって、式(XIII)のカルボニル化合物とキラルtert−ブタンスルフィンアミドから、単一のジアステレオマーとして製造されうる。以下の中間体および実施例の項において、式(XIV)の化合物名は、硫黄原子の立体配座を代表する(R)または(S)異性体として記載されている。
【０１６５】
工程E-dにおいて、式(XV)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003； Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)で、式(XIV)の化合物から、酸性条件で処理することにより、単一のエナンチオマーとして製造されうる。
【０１６６】
工程E-eにおいて、保護基は、当業者によく知られた通常の方法(T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesis第4版に記載されている典型的なアミノ保護基)により導入されうる。
【０１６７】
工程E-fにおいて、式(XVII)の化合物は、式(XVI)の化合物および適切なカルボキシアミドから、工程C-bに記載される方法により製造されうる。
【０１６８】
工程E-gにおいて、式(XVIII)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたProtective Groups in Organic Synthesis第4版に記載されている典型的なアミノ保護基)により、式(XVII)の化合物の脱保護により製造されうる。
【０１６９】
重要中間体(IV)または(VII)のWがC1-6アルキルの場合、C1-6アルキルは、適切な塩基の存在下、不活性溶媒中で、アルキル化剤で式(XVI)の化合物をＮ−アルキル化することにより導入されうる。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機溶媒としては、THF、1,4-ジオキサン、DMF、MeCN、DMA、およびトルエンなどが挙げられる。この反応は、約−20℃〜150℃、より好ましくは、約0℃〜100℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約30分〜48時間であり、より好ましくは、約30分〜24時間である。
【０１７０】
<スキームF>
【０１７１】
【化８】
2015514680.tif 000011
【０１７２】
工程F-aにおいて、式(XX)の化合物は、式(XIX)の化合物および適切なカルボキシアミドから、工程C-bに記載される方法により製造されうる。
【０１７３】
工程F-bにおいて、式(XXI)の化合物は、たとえば、既知の水素添加条件下、適切な金属触媒存在下、水素雰囲気下またはギ酸、ギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下において、不活性溶媒中で、式(XX)の化合物の水素添加により製造されうる。所望であれば、この反応は、酸性条件下、たとえば、塩酸または酢酸の存在下で行われる。好ましい金属触媒は、たとえば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒類、Pd-C、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、Fe、Zn、Sn、およびSnCl2から選ばれる。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、メタノール、エタノール、またはアンモニア性メタノールなどのアルコール類；THF、または1,4−ジオキサンなどのエーテル類；アセトン；DMF；DCM、1,2−ジクロロエタン、またはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；およびこれらの混合物が挙げられる。この反応は約20℃〜150℃、好ましくは、約20℃〜80℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜4日間、好ましくは約30分〜24時間である。この反応は、水素雰囲気下、約1〜100気圧、好ましくは約1〜5気圧下で行われうる。
以下の一般合成における出発原料および中間体はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得られるか、または中間体合成の部に記されている。
【０１７４】
中間体合成の部
【０１７５】
<アミン部分>
【０１７６】
アミン-1: N-(4-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０１７７】
<工程-1>: N-(4-シアノピリジン-2-イル)アセトアミド
2-クロロイソニコチノニトリル(1.50 g, 10.8 mmol)、アセトアミド(1.28 g, 21.7 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(198 mg, 0.22 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(376 mg, 0.65 mmol)、およびリン酸三カリウム(2.76 g, 13.0 mmol)のジオキサン(15 mL)中の混合物を150℃で1時間、マイクロ波照射下に撹拌する。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮する。残渣をヘキサン／EtOAc (2:1〜1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、950 mg (54%収率)の表題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.52 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.03 (1H, br s), 7.25 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 162 (M+H)+.
【０１７８】
<工程-2>: N-(4-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(4-シアノピリジン-2-イル)アセトアミド(900 mg, 工程-1)およびラネーニッケル(約2 mL)の混合物を4Mアンモニアのメタノール溶液(25 mL)中、室温で1時間、水素雰囲気下(1気圧)で撹拌する。該混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮する。残渣をDCM/MeOH (100:1)で溶出するNH-ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、244 mg (26%収率)の表題化合物を黄色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.58 (1H, br), 8.20 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.91 (2H, s), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 166 (M+H)+.
【０１７９】
アミン-2から7は、2-クロロイソニコチノニトリルと適切な出発物質を用い、アミン-1に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０１８０】
アミン-2: N-(4-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.33 (1H, br), 8.20 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.91 (2H, s), 2.43 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.25 (3H, t, J = 8.1 Hz), MS (ESI) m/z: 180 (M+H)+.
【０１８１】
アミン-3: N-(4-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド
MS (ESI) m/z: 192 (M+H)+.
【０１８２】
アミン-4: N-(4-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
【０１８３】
アミン-5: N-(4-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド
MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
【０１８４】
アミン-6: N-(4-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボキシアミド
MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
【０１８５】
アミン-7: N-(4-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
【０１８６】
アミン-8: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
【０１８７】
<工程-1>: 2-クロロ-N-メトキシ-N,6-ジメチルイソニコチンアミド
2-クロロ-6-メチルイソニコチン酸(2.00 g, 11.7 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.19 g, 12.2 mmol)およびトリエチルアミン(6.50 mL, 46.6 mmol)のDMF(58 mL)中の混合物にHOBT水和物(2.68 g, 17.5 mmol)およびEDC(3.35 g, 17.5 mmol)を加える。60℃で2時間撹拌後、該混合物を水(200 mL)に注ぐ。水層をEtOAc-トルエン(1:1, 150 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン／EtOAc (5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.50 g (93%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.36 (1H, s), 7.29 (1H, s), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
【０１８８】
<工程-2>: 1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エタノン
2-クロロ-N-メトキシ-N,6-ジメチルイソニコチンアミド(2.50 g, 11.7 mmol, 工程-1)のTHF (120 mL)溶液に臭化メチルマグネシウムのTHF(0.99 M, 23.5 mL, 23.3 mmol)溶液を0℃で滴下する。同温度で撹拌後、該混合物を水(200 mL)に注ぎ、水層をEtOAc(200 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、表題化合物1.90 g(96% 収率)を黄色油状物として得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.57 (1H, s), 7.51 (1H, s), 2.62 (3H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 170 (M+H)+.
【０１８９】
<工程-3>: (S)-N-(1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (単一のジアステレオマー)
1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エタノン (1.90 g, 11.2 mmol, 工程-2)、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.36 g, 11.2 mmol)、およびチタニウム(IV)エトキシド(3.83 g, 16.8 mmol)のTHF(60 mL)中の混合物を撹拌下、12時間還流する。0℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(848 mg, 22.4 mmol)をその混合物に加える。室温で1時間撹拌後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムで停止し、混合物をEtOAcと水で希釈する。得られたスラリーをセライトのパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン／EtOAc (1:1〜EtOAcのみ)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.09 g (68%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.12 (1H, s), 7.06 (1H, s), 4.50-4.42 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.54 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+.
【０１９０】
<工程-4>: 1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
(S)-N-(1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)(2.09 g, 7.61 mmol, 工程-3)、および4M塩酸のジオキサン(10 mL)中の混合物を室温で30分間撹拌する。留去後、残った固体をジイソプロピルエーテルで洗い、2.07 gの表題化合物を淡黄色固体として得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.88 (3H, br), 7.54 (1H, s), 7.46 (1H, s), 4.5-4.3 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 171 (M+H)+.
【０１９１】
<工程-5>: (1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)カルボン酸tert-ブチル(単一のエナンチオマー)
1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー) (700 mg, 2.87 mmol, 工程-4)、およびトリエチルアミン(1.60 mL, 11.5 mmol)の溶液にジカルボン酸ジ-tert-ブチル(753 mg, 3.45 mmol)を加える。室温で1時間撹拌後、溶媒を真空で留去する。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで抽出(2回)する。合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、868 mgの表題化合物を淡黄色固体として得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.06 (1H, s), 6.99 (1H, s), 4.82 (1H, br s), 2.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.29 (9H, s), MS (ESI) m/z: 271 (M+H)+.
【０１９２】
<工程-6>: (1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)カルボン酸tert-ブチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、アミン-1の工程-1と同様にして、(1-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)カルボン酸tert-ブチル(単一のエナンチオマー) (850 mg, 2.87 mmol, 工程-5)から82%収率(689 mg, 黄色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.00 (1H, br s), 7.94 (1H, s), 6.83 (1H, s), 4.90 (1H, brs), 2.42, (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
【０１９３】
<工程-7>: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
(1-(2-アセトアミド-6-メチルピリジン-4-イル)エチル)カルボン酸tert-ブチル (単一のエナンチオマー) (680 mg, 2.15 mmol, 工程-6)および4M塩酸のジオキサン(10 mL)中の混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を留去後、ジイソプロピルエーテルを残渣に加える。生成した固体をろ過して集め、572 mgの表題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 10.9 (1H, brs), 8.85 (3H, brs), 7.97 (1H, s), 7.34 (1H, s), 4.39 (1H, brs), 2.46 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
【０１９４】
アミン-9から29は、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドをキラル補助剤として用い、適切な出発物質と試薬を用いてアミン-8に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０１９５】
アミン-9: N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 180 (M+H)+.
【０１９６】
アミン-10: N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 10.82 (1H, s), 8.70 (2H, br s), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.50-4.36 (1H, m), 2.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 194 (M+H)+.
【０１９７】
アミン-11: N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 11.03 (1H, br s), 8.58 (2H, br s), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.48-4.36 (1H, m), 2.21-1.98 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.87-0.79 (4H, m), MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
【０１９８】
アミン-12: N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 11.23 (1H, br s), 8.76 (2H, br s), 8.37 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.06 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.52-4.38 (1H, m), 2.82-2.71 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09 (6H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
【０１９９】
アミン-13: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
【０２００】
アミン-14: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 10.64 (1H, s), 8.63 (2H, br s), 8.05 (1H, s), 7.18 (1H, s), 4.42-4.27 (1H, m), 2.77 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.09 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
【０２０１】
アミン-15: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリミジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
【０２０２】
アミン-16: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリミジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
【０２０３】
アミン-17: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリミジン-2-イル)プロピオンアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
【０２０４】
アミン-18: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
【０２０５】
アミン-19: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
【０２０６】
アミン-20: N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタンアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
【０２０７】
アミン-21: N-(4-(1-アミノエチル)ピリミジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
【０２０８】
アミン-22: N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボキシアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
【０２０９】
アミン-23: N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 192 (M+H)+.
【０２１０】
アミン-24: N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)ブチルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
【０２１１】
アミン-25: N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
【０２１２】
アミン-26: N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
【０２１３】
アミン-27: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
【０２１４】
アミン-28: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
【０２１５】
アミン-29: N-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)
MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
【０２１６】
<カルボン酸部分>
【０２１７】
カルボン酸-1: 5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
水素化ナトリウム(鉱油中60%, 1.16 g, 29.0 mmol)のDMA(48 mL)中の懸濁液に2,2,2-トリフルオロエタノール(1.39 mL, 19.3 mmol)を室温で加える。室温で20分間撹拌後、6-フルオロ-5-メチルニコチン酸(1.50 g, 9.67 mmol)をその懸濁液に加え、混合物を90℃で18時間撹拌する。室温に冷却し、混合物を2M塩酸(200 mL)に注ぎ、水層をEtOAc-ヘキサン(2:1, 300 mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、2.27 gの表題化合物を黄色油状物として得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-
【０２１８】
カルボン酸-2から8は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-1に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０２１９】
カルボン酸-2: 4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.06 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 6.95 (1H, s), 5.04 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
【０２２０】
カルボン酸-3: 6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチルニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.09 (1H, br s), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.66 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
【０２２１】
カルボン酸-4: 5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.28 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+, 266 (M-H)-.
【０２２２】
カルボン酸-5: 5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75-2.55 (2H, m), 2.24 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 248 (M-H)-.
【０２２３】
カルボン酸-6: 6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチン酸
MS (ESI) m/z: 216 (M-H)-.
【０２２４】
カルボン酸-7: 5-クロロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78-2.63 (2H, m) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +.
【０２２５】
カルボン酸-8: 5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.64 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.80 (3H, t, J = 18.3 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
【０２２６】
カルボン酸-9: 2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
【０２２７】
<工程-1>: 2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
2-クロロ-6-ヒドロキシニコチン酸(5.00 g, 23.1 mmol)および炭酸セシウム (18.8 g, 57.6 mmol)のDMA(100 mL)中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(6.65 mL, 46.1 mmol)を0℃で滴下して加える。0℃で4時間撹拌後、混合物を水(300 mL)に注ぎ、水層をEtOAc-トルエン(2:1, 150 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン／EtOAc (5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.81 g (63%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.69 (2H, q, J = 8.4 Hz).
【０２２８】
<工程-2>: 2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル(2.5 g, 7.41 mmol, 工程-1)の撹拌したTHF(37 mL)溶液にナトリウムメトキシド(1.20 g, 22.2 mmol)を室温で加える。室温で2時間撹拌後、混合物を塩化アンモニウム溶液(100 mL)に注ぎ、水層をEtOAc(150 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、1.90 g (97%)の表題化合物を得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
【０２２９】
<工程-3>: 2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
2-メトキシ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(600 mg, 2.26 mmol, 工程-2)および2M水酸化ナトリウム溶液(2 mL)のTHF (10 mL)中の混合物を60℃で12時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を2M塩酸で中和する。これを水(30 mL)に注ぎ、水層をEtOAc(30 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、535 mg (94%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.17 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
【０２３０】
カルボン酸-10から18は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-9に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０２３１】
カルボン酸-10: 2-メトキシ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84 (3H, s), 2.86-2.74 (2H, m) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 264 (M-H)-.
【０２３２】
カルボン酸-11: 6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メトキシニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.17 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
【０２３３】
カルボン酸-12: 2,6-ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.44 (1H, br s), 4.90-4.65 (4H, m), MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
【０２３４】
カルボン酸-13: 2-(2-メトキシエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.77 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.68-4.65 (2H, m), 3.86-3.78 (2H, m), 3.45 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
【０２３５】
カルボン酸-14: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.81-4.70 (4H, m) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
【０２３６】
カルボン酸-15: 2-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) デルタ 8.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (4H, d, J = 6.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.36 (2H, q, J = 8.6 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
【０２３７】
カルボン酸-16: 2-(3-メトキシプロポキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 12.61 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.22 (3H, s), 1.94 (2H, 5重線(quintet), J = 6.2 Hz), MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
【０２３８】
カルボン酸-17: 2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.04 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.42 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56-3.22 (4H, m), 2.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.93-1.81 (2H, m) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
【０２３９】
カルボン酸-18: 2-(2-モルホリノエトキシ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.09 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.85-4.72 (2H, m), 3.95-3.75 (4H, m), 3.56-3.05 (6H, m) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
【０２４０】
カルボン酸-19: 5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
【０２４１】
<工程-1>: 2-クロロ-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸(25.0 g, 119 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(17.1 mL, 238 mmol)および水酸化ナトリウム(14.3 g, 1.36 mol)の水(600 ml)中の混合物を40時間80℃で撹拌する。0℃に冷却後、残渣を水に注ぎ、混合物を2M塩酸で酸性にし、白色懸濁液を得、これをろ過して集め32.2 g (99%収率)の表題化合物を白色固体として得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
【０２４２】
<工程-2>: 5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
2-クロロ-5-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(32.2 g, 118 mmol, 工程-1)、トリエチルアミン (23.0 mL, 165 mmol)、および10%パラジウム活性炭(1.0 g)のエタノール(600 mL)中の混合物を5時間室温で、水素雰囲気下(1気圧)で撹拌する。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮する。残渣を水(300 mL)に注ぎ、2M塩酸で酸性にする。生成した沈殿物をろ過して集め、21.0 g (75%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.40 (1H, br), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 9.2 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M-H) -.
【０２４３】
カルボン酸-20: 6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチン酸
【０２４４】
<工程-1>: (3,3,3-トリフルオロプロピル)マグネシウムブロミド
マグネシウム(0.30 g, 12.4 mmol)を火炎乾燥したフラスコに加える。そのフラスコに3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン(1.2 mL, 11.3 mmol)のTHF(11 mL)溶液を加え、混合物を撹拌下、2時間還流する。この物質は次の段階に用いる。
【０２４５】
<工程-2>: 6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチン酸メチル
6-クロロニコチン酸メチル(0.70 g, 4.08 mmol)、アセチルアセトン鉄(III)(0.14 g, 0.41 mmol)、および1-メチル-2-ピロリジノン(0.23 mL, 2.39 mmol)のTHF (23 mL)溶液に(3,3,3-トリフルオロプロピル)マグネシウムブロミド(8.16 mL, 8.16 mmol, 工程-1)を加え、混合物を室温で30分撹拌する。混合物を水に注ぎ、水層をEtOAcで抽出する。分離した有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン／EtOAc (3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.95 g (99%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 9.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.95 (3H, s), 3.13-3.08 (2H, m), 2.71-2.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
【０２４６】
<工程-3>: 6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチン酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチン酸メチル(949 mg, 工程-2)から定量的収率(987 mg, 白色固体)で製造される。
MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
【０２４７】
カルボン酸-21は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-20に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０２４８】
カルボン酸-21: 5-メチル-6-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.82 (1H, s), 8.04 (1H, s), 3.05-3.00 (2H, m), 2.83-2.70 (2H, m), 2.34 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 232 (M-H)-.
【０２４９】
カルボン酸-22: 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸
【０２５０】
<工程-1>: 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸メチル
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル(1.50 g, 9.03 mmol)、2,2-ジフルオロエタノール(889 mg, 10.8 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(3.55 g, 13.5 mmol)のTHF(40 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液, 4.92 mL, 10.8 mmol)を0℃で滴下して加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで60℃で2時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣をヘキサン／EtOAc (18:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.86 g (90%収率)の表題化合物を白色固結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, dt, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
【０２５１】
<工程-2>: 4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル安息香酸メチル(1.0 g, 工程-1)から定量的収率(1.06 g, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.97-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.26 (2H, dt, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.28 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) -.
【０２５２】
カルボン酸-23から26は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-22に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０２５３】
カルボン酸-23: 5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリン酸
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-.
【０２５４】
カルボン酸-24: 3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)安息香酸
MS (ESI) m/z: 233 (M-H)-.
【０２５５】
カルボン酸-25: 3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸
MS (ESI) m/z: 249 (M-H)-.
【０２５６】
カルボン酸-26: 2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) デルタ 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66-6.62 (2H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.07 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
【０２５７】
カルボン酸-27: 6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸
【０２５８】
<工程-1>: 6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル
水素化ナトリウム(4.9 g, 120 mmol, オイル中60%)のDMA(100 mL)の撹拌した懸濁液に2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-オール(8.1 mL, 82 mmol)を0℃で滴下して加える。10分間撹拌後、その懸濁液に6-クロロニコチン酸メチル(7.0 g, 41 mmol)のDMA(120 mL)溶液を0℃で滴下して加え、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、混合物を90℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、2M水酸化ナトリウム水溶液(pH約6)を加える。混合物をヘキサン/EtOAc (1:2, 200 mL)で抽出する。有機層を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下で濃縮し、8.4 gの表題化合物を粗生成物として得る(6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルを副生成物として含む)。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
【０２５９】
<工程-2>:6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル(8.4 g, 工程-1からの粗生成物)から62％収率(6.8 g, オフホワイト固体, 収率は6-クロロニコチン酸メチルに基づく)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.93 (2H, t, J = 11.7 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 270 (M-H)-.
【０２６０】
カルボン酸-28は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-27に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０２６１】
カルボン酸-28: 1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イソキノリン-4-カルボン酸
MS (ESI) m/z: 272 (M+H) +.
【０２６２】
カルボン酸-29: 2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸
【０２６３】
<工程-1>:  2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸2,2,2-トリフルオロエチル
2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(500 mg, 3.20 mmol)および炭酸カリウム(2.21 g, 16.0 mmol)のDMF(8 mL)中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(2.23 g, 9.61 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、該混合物を水(100 mL)に注ぎ、水層をEtOAc(100 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン／EtOAc (10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、792 mg (77%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.99 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 11.7, 2.9 Hz), 4.69 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 8.1 Hz).
【０２６４】
<工程-2>: 2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸2,2,2-トリフルオロエチル(790 mg, 工程-1)から89％収率(525 mg, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 7.87 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 13.2, 2.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 8.8 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 237 (M-H)-.
【０２６５】
カルボン酸-30から32は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-29に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０２６６】
カルボン酸-30: 3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.98-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.31 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -.
【０２６７】
カルボン酸-31: 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-メチル安息香酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 12.67 (1H, br s), 7.80-7.76 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.21 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
【０２６８】
カルボン酸-32: 3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)安息香酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.48 (2H, t, J = 12.4 Hz), 1.76 (3H, t, J = 19.4 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M-H) -.
【０２６９】
カルボン酸-33: 6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
【０２７０】
<工程-1>: 6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%, 232 mg, 5.79 mmol)のDMF懸濁液に2,2,2-トリフルオロエタノール(580 mg, 5.79 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15分間撹拌する。次いで6-クロロピリダジン-3-カルボン酸メチル(500 mg, 2.90 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。そして混合物を水(100 mL)に注ぎ、水層をEtOAc(100 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン／EtOAc (3:1〜1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、159 mg (23%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.03 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.06 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
【０２７１】
<工程-2>: 6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸メチル(155 mg, 工程-1)から99%収率(145 mg, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.28 (2H, q, J = 8.8 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 221 (M-H)-.
【０２７２】
カルボン酸-34および35は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-33に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０２７３】
カルボン酸-34: 6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.8 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 9.51 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.51 Hz), 5.39 (2H, t, J = 12.4 Hz), MS (ESI) m/z: 273 (M+H) +.
【０２７４】
カルボン酸-35: 6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (1H, dt, J = 51.2, 5.9 Hz), 5.14 (2H, t, J = 13.9 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 253 (M-H)-.
【０２７５】
カルボン酸-36: 1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
【０２７６】
<工程-1>: 1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル
表題化合物は、カルボン酸-29の工程-1と同様な方法により、5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(200 mg, 1.28 mmol)から95％収率(290 mg, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 6.16 (1H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 3.78 (3H, s), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
【０２７７】
<工程-2>: 1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、1-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(290 mg, 1.22 mmol)から定量的収率(290 mg, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 6.33 (1H, s), 4.94 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.65 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 223 (M-H)-.
【０２７８】
カルボン酸-37は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-36に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０２７９】
カルボン酸-37: 1-メチル-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 12.7 (1H, brs), 6.39 (1H, s), 5.05 (2H, t, J = 13.2 Hz), 3.64 (3H, s), MS (ESI) m/z: 273 (M-H)-.
【０２８０】
カルボン酸-38: 6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
【０２８１】
<工程-1>: 6-ヨード-2-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、カルボン酸-29の工程-1と同様な方法により、6-ヨード-2-メチルピリジン-3-オール(2.10 g, 8.91 mmol)から定量的収率(2.96 g, 無色油状物)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.57 (1H, d, J = 8.79 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.04 Hz), 4.33 (2H, q, J = 8.07 Hz), 2.49 (3H, s), MS (ESI) m/z: 317 (M+H) +.
【０２８２】
<工程-2>: 6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル
6-ヨード-2-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(2.95 g, 9.30 mmol, 工程-1)、酢酸パラジウム(II) (209 mg, 0.93 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.03 g, 1.86 mmol)、およびトリエチルアミン(2.59 mL, 18.6 mmol)のエタノール-DMF(1:1, 40 mL)中の混合物を60℃で12時間、一酸化炭素雰囲気下で撹拌する。室温に冷却後、該混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮する。残渣をヘキサン／EtOAc (10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.29 g (93%収率)の表題化合物を褐色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.60 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
【０２８３】
<工程-3>: 6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル(2.29 g, 8.70 mmol, 工程-2)から91%収率(1.86 g, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.42 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-.
【０２８４】
カルボン酸-39: 6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
【０２８５】
<工程-1>: 6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
2,6-ジクロロニコチン酸(3.00 g, 15.6 mmol)、カリウムtert-ブトキシド(5.26 g, 46.9 mmol)、および2,2,2-トリフルオロエタノール(52 mL)の混合物を撹拌下、5日間還流する。室温に冷却後、過剰の2,2,2-トリフルオロエタノールを真空で留去する。残渣を水に注ぎ、混合物を2M塩酸で酸性にする。生成した沈殿物をろ過して集め、4.08 gの表題化合物（ただしこれは2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸を含む）を得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
【０２８６】
<工程-2>: 6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(4.08 g, 工程-1)のMeOH (50 mL)溶液に塩化チオニル(4.66 mL, 63.9 mmol)を0℃で加える。混合物を撹拌下、2.5時間還流する。室温に冷却後、溶媒を真空で留去する。残った油状物をヘキサン／EtOAc (20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.90 gの表題化合物（ただしこれは2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル含む）を得る。これは、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.92 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
【０２８７】
<工程-3>: 6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(2.70 g, 工程-2)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(816 mg, 1.0 mmol)のジオキサン(50 mL)溶液にジメチル亜鉛(1.0 Mヘキサン溶液, 40.0 mL)の溶液を室温で滴下して加える。該混合物を75℃で1時間撹拌する。室温に冷却後、反応を水で注意深く停止する。混合物をEtOAcと水で希釈し、セライトのパッドを通してろ過する。ろ液をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン／EtOAc (20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.51 g (2,6-ジクロロニコチン酸より39%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.85 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.89 (3H, s), 2.48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
【０２８８】
<工程-4>: 6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(100 mg, 0.40 mmol, 工程-3)から定量的収率(94 mg, 白色固体)で製造される。
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
【０２８９】
カルボン酸-40: 2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸 
【０２９０】
<工程-1>: 2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.30 g, 0.89 mmol, カルボン酸-9の工程-1)、モルホリン(0.77 mL, 8.89 mmol)、およびトリエチルアミン(0.62 mL, 4.44 mmol)のTHF(2 mL)中の混合物を140℃で10分間、マイクロ波照射下に撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、水層をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、0.35 g (>99%収率)の表題化合物を黄色固体として得る。この物質は、さらに精製することなく次の段階に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.63 (2H, q, J = 8.4 Hz ), 3.82 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.44 (4H, t, J = 4.8 Hz), MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+.
【０２９１】
<工程-2>: 2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、2-モルホリノ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル(230 mg, 工程-1)から定量的収率で製造される。
MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
【０２９２】
カルボン酸-41から45は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-40に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０２９３】
カルボン酸-41: 2-(ピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+.
【０２９４】
カルボン酸-42: 2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
【０２９５】
カルボン酸-43: 2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
MS (ESI) m/z: 309 (M+H)+.
【０２９６】
カルボン酸-44: 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
【０２９７】
カルボン酸-45: 2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
【０２９８】
カルボン酸-46: 2-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル(200 mg, 0.59 mmol, カルボン酸-9の工程-1)、4-フルオロフェニルボロン酸(166 mg, 1.19 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (137 mg, 0.12 mmol)、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3 mL)のDME(12 mL)中の混合物を撹拌下、16時間還流する。室温に冷却後、該混合物をセライトのパッドを通してろ過する。ろ液を真空で濃縮する。残渣を水に注ぎ、混合物を2M塩酸で酸性にし、EtOAcで抽出する。分離した有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残った固体をヘキサンで洗い、146 mg (78%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.09 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.58 (2H, m), 7.31-7.23 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.08 (2H, q, J = 8.8 Hz), MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+.
【０２９９】
カルボン酸-47: 5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
【０３００】
<工程-1>: 6-クロロ-4-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジンおよび3-クロロ-4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン (2:1)の混合物
2,2,2-トリフルオロエタノール(2.03 g, 20.2 mmol)、DMF(20 mL)、およびTHF(10 mL)の撹拌溶液に60 %水素化ナトリウム(0.78 g, 20.2 mmol)を0℃で加える。室温で1時間撹拌後、この溶液を3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(3.00 g, 18.4 mmol)のDMF(20 mL)溶液に0℃でゆっくり加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。該混合物を氷水に注ぎ、水層をEtOAc(200 mL)で抽出する。有機層を水(200 mLx2)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をn-ヘキサン／EtOAc (9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.40 gの表題化合物(81%収率)を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 227 (M+H) +.
【０３０１】
<工程-2>: 5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチルおよび4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル
6-クロロ-4-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジンおよび3-クロロ-4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン(3.40 g, 15.0 mmol, 工程-1)、酢酸パラジウム(II)(0.34 g, 1.50 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.24 g, 3.00 mmol)、トリエチルアミン(6.27 mL, 45.0 mmol)、DMF(40 mL)、およびEtOH(20 mL)の混合物を80℃で一酸化炭素雰囲気下(1気圧)、20時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をEtOAc(200 mL)で希釈する。有機層を水(200 mLx2)で洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を留去後、残渣をn-ヘキサン／EtOAc(8:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.15 gの5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(54%収率、より極性のある生産物)をオフホワイトの固体として、および0.63 gの4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(16%収率、より極性の低い生産物)を淡黄色油状物として得る。
5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(より極性が高い)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
4-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(より極性が低い)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.00 (1H, s), 4.99 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
【０３０２】
<工程-3>:5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸エチル(1.32 g, 5.00 mmol, 工程-2)から>99%収率(1.17 g, 淡褐色固体)で製造される。
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.98 (1H, s), 5.19 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.23 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
【０３０３】
カルボン酸-48は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-47に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
カルボン酸-48: 5-メチル-6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.09 (1H, s), 6.76 (1H, tt, J = 51.9, 5.1 Hz), 5.14 (2H, t, 13.2 Hz), 2.29 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 267 (M-H) -.
【０３０４】
カルボン酸-49: 4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
【０３０５】
<工程-1>:2-クロロ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
6-クロロ-4-メチルピリジン-3-オール(2.00 g, 13.9 mmol)および炭酸セシウム(6.81 g, 20.9 mmol)のDMF(40 mL)中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(3.56 g, 15.3 mmol)を0℃で滴下して加える。室温で１時間撹拌後、該混合物を水(300 mL)に注ぐ。水層をEtOAc(300 mL)で抽出する。分離した有機層を水(200 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をn-ヘキサン／EtOAc (9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.00 g (95%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 7.90 (1H, s), 7.17 (1H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
【０３０６】
<工程-2>: 4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル
表題化合物は、カルボン酸-47の工程-2と同様な方法により、2-クロロ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン (3.00 g, 13.3 mmol, 工程-1)から90%収率(3.14 g, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.24 (1H, s), 8.00 (1H, s), 4.57-4.42 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
【０３０７】
<工程-3>: 4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル(3.30 g, 12.5 mmol, 工程-2)から92%収率(2.72 g, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 8.12 (1H, s), 8.09 (1H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.39 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +, 234 (M-H) -.
【０３０８】
カルボン酸-50から53は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-49に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
カルボン酸-50: 5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-メチルピコリン酸
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.41 (1H, s), 7.93 (1H, s), 6.45 (1H, tt, J = 54.2, 3.3 Hz), 4.58 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
カルボン酸-51: 4-メチル-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピコリン酸
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.43 (1H, s), 8.04 (1H, s), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.0-2.8 (2H, m), 2.28 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
カルボン酸-52: 5-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-メチルピコリン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.42 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.59-7.51 (2H, m), 7.28-7.21 (2H, m), 5.35 (2H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
カルボン酸-53: 5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-メチルピコリン酸
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.40 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.56 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.26 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +.
【０３０９】
カルボン酸-54: 6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸
【０３１０】
<工程-1>: 6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸メチル
5-クロロ-6-メチルピラジン-2-カルボン酸メチル(3.00 g, 16.1 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(32.2 g, 322 mmol)および炭酸カリウム(3.33 g, 24.1 mmol)のDMF(30 mL)中の混合物を60℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をろ過して除き、ろ液をEtOAc(300 mL)で希釈する。有機層を水(100 mLx3)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.91 g (97%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
【０３１１】
<工程-2>: 6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸
表題化合物は、カルボン酸-9の工程-3と同様な方法により、6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(3.91 g, 15.6 mmol, 工程-1)から66%収率(2.44 g, 白色固体)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.36 (1H, br s), 8.67 (1H, s), 5.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M-H) -.
【０３１２】
カルボン酸-55: 5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチン酸
6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(2.00 g, 11.8 mmol)および2,2,2-トリフルオロエタンアミン(9.37 g, 95 mmol)のN-メチルピロリドン(24 mL)中の混合物を220℃で2.5時間、マイクロ波照射下に撹拌する。混合物をMeOH(30 mL)で希釈し、2 M 水酸化ナトリウム溶液(15 mL)をその溶液に加える。50℃で1時間撹拌後、混合物2M塩酸で酸性にし、EtOAc/ヘキサン(100 mLx3)で抽出する。合わせた有機層を水(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を真空で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化し、884 mg (32 %)の表題化合物を淡ピンク色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.49 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.35-4.21 (2H, m), 2.14 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -.
【０３１３】
カルボン酸-56: 5-メチル-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)ニコチン酸
2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタノール(1.64 g, 11.4 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(1.38 g, 12.3 mmol)のDMF(30 mL)中の混合物に6-フルオロ-5-メチルニコチネート(1.60 g, 9.46 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌する。次いで、MeOH(30 mL)と0.7 M 水酸化ナトリウム溶液(45 mL)をその混合物に加える。室温で1時間撹拌後、MeOHを真空で留去する。残った水層を2 M 塩酸で酸性にし、生成した沈殿物をろ過して集め、1.95 g (74%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d3) デルタ 12.98 (1H, br s), 8.55 (1H, s), 8.01 (1H, s), 4.52-4.49 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.98-3.95 (2H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
【０３１４】
カルボン酸-57から60は、適切な出発物質と試薬を用いてカルボン酸-56に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０３１５】
カルボン酸-57: 6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-5-メチルニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.64 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.22 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 19.1 Hz) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 230 (M-H) -.
【０３１６】
カルボン酸-58: 6-((4-フルオロベンジル)オキシ)-5-メチルニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO-d6) デルタ 8.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 8.0, 5.1 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.43 (2H, s), 2.24 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 260 (M-H)-.
【０３１７】
カルボン酸-59: 4-メチル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピコリン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.43 (1H, s), 7.92 (1H, s), 6.71 (1H, tt, J = 51.6, 5.5 Hz), 4.86 (2H, t, J = 13.0 Hz), 2.24 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
【０３１８】
カルボン酸-60: 5-メチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 13.03 (1H, br s), 8.55 (1H, s), 8.04 (1H, s), 4.65-4.57 (2H, m), 4.47-4.42 (2H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
【０３１９】
カルボン酸-61: 5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ニコチン酸
【０３２０】
<工程-1>: 3-メチルピリジン-2,5-ジカルボン酸ジエチル
表題化合物は、カルボン酸-47の工程-2と同様な方法により、2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(3.00 g, 12.0 mmol)から72%収率(2.05 g, 黄色油状物)で製造される。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 9.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, s), 4.52-4.39 (4H, m), 2.62 (3H, s), 1.48-1.40 (6H, m), MS (ESI) m/z: 238 (M+H) +.
【０３２１】
<工程-2>: 6-(ヒドロキシメチル)-5-メチルニコチン酸エチル
3-メチルピリジン-2,5-ジカルボン酸ジエチル(2.05 g, 8.63 mmol, 工程-1)および塩化カルシウム(3.83 g, 34.5 mmol)のTHF-EtOH(1:1, 50 mL)中の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(816 mg, 21.6 mmol)を0℃で滴下して加える。室温で18時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液(300 mL)で注意深く停止し、水層をDCM(300 mL)で抽出する。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサン／EtOAc (1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.25 g (74%収率)の表題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) デルタ 9.02 (1H, s), 8.08 (1H, s), 4.74 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 196 (M+H) +.
【０３２２】
<工程-3>: 6-(クロロメチル)-5-メチルニコチン酸エチル塩酸塩
6-(ヒドロキシメチル)-5-メチルニコチン酸エチル(1.25 g, 6.40 mmol, 工程-2)のDCM(25 mL)溶液に塩化チオニル(0.93 mL, 12.8 mmol)を0℃で加える。室温で1時間撹拌後、溶媒を真空で留去し、1.37 g (定量的収率)の表題化合物を淡黄色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 214 (M+H) +.
【０３２３】
<工程-4>:5-メチル-6-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ニコチン酸
2,2,2-トリフルオロエタノール(3.84 g, 38.4 mmol)および炭酸セシウム (8.33 g, 25.6 mmol)のDMF(20 mL)中の混合物に6-(クロロメチル)-5-メチルニコチン酸エチル塩酸塩(1.37 g, 6.39 mmol, 工程-3)を加える。40℃で20時間撹拌後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)、水(20 mL)、THF(20 mL)、およびEtOH(20 mL)をその混合物に加える。60℃で3時間撹拌後、混合物を2M塩酸(pHは約4)で酸性にする。有機溶媒を蒸発させて除き、残った水層をEtOAc／ヘキサンで抽出する。分離した有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をヘキサンから結晶化し、1.06 g (66%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.85 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.11 (1H, s), 4.84 (2H, s), 4.22-4.12 (2H, m), 2.40 (3H, s) (COOHに由来する信号は観察されない), MS (ESI) m/z: 248 (M-H) -.
【０３２４】
カルボン酸-62: 6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチルニコチン酸
6-フルオロ-5-メチルニコチン酸メチル(2.00 g, 11.8 mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(4.66 g, 29.6 mmol)、および炭酸セシウム(13.5 g, 41.4 mmol)のDMF中の混合物を120℃で16時間撹拌する。室温に冷却後、得られた混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)およびMeOH(50 mL)を加える。60℃で3時間撹拌後、混合物を2M塩酸(pHは約4)で酸性にし、MeOHを真空で留去する。生成した白色沈殿物をろ過して集め、1.17 g (39%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 8.60 (1H, s), 7.95 (1H, s), 3.60-3.20 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.19-2.02 (4H, m), MS (ESI) m/z: 257 (M+H) +.
【０３２５】
実施例合成の部
【０３２６】
実施例5: 5-メチル-N-((2-プロピオンアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
N-(4-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミド(20 mg, 0.11 mmol, アミン-2)、5-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(29 mg, 0.12 mmol, カルボン酸-1)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.078 mL, 0.45 mmol)のDMF(0.5 mL)中の混合物にHBTU(51 mg, 0.13 mmol)のDMF(0.5 mL)溶液を室温で加える。室温で3日間撹拌後、混合物をEtOAc(6 mL)で希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層をEtOAcで溶出するNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、次いで分取用LC-MSで精製し、表題化合物3.6 mgを得る。
【０３２７】
実施例は、以下に記載された代替経路を除き、適切なアミンとカルボン酸を用いて実施例5に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される（表1参照）。反応物は、市販されている物質か、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得られるか、または中間体合成の部に記されている。
【０３２８】
代替経路の手順を下記に記載する。
【０３２９】
実施例1: 
N-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
【０３３０】
<工程-1>: N-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(300 mg, 1.36 mmol)、4-(アミノメチル)ピリジン-2-アミン(167 mg, 1.36 mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.95 mL, 5.43 mmol)の撹拌したDMF(6 mL)溶液にHBTU(772 mg, 2.04 mmol)を室温で加える。60℃で2時間撹拌後、混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、水(50 mL x 2)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をDCM/MeOH(50:1〜10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、330 mg (75%)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) デルタ 9.11 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.8および2.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.34 (1H, s), 5.87 (2H, s), 5.08 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.35 (1H, s), 4.33 (1H, s), MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+.
【０３３１】
<工程-2>: 
N-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
N-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド (25 mg, 0.077 mmol, 工程-1)およびピリジン(0.037 mL, 0.46 mmol)の撹拌したDMA (1 mL)溶液にアセチルクロリド(0.016 mL, 0.23 mmol)を室温で加える。1時間後、混合物をEtOAc(3 mL)で希釈し、水(3 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層をEtOAcで溶出するNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、次いで分取用LC-MSで精製し、表題化合物6.9 mgを得る。
MS (ESI) m/z: 367 (M-H)-.
【０３３２】
実施例2、3、4、および9は、適切な酸クロリドを用いて実施例1に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。
【０３３３】
実施例72: 
N-(4-(1-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)エチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド (単一のエナンチオマー)
1-イソシアナト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(19 mg, 0.092 mmol)およびN-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー)(15 mg, 0.062 mmol, アミン-12)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.021 mL, 0.12 mmol)のDMA中の混合物を60℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をEtOAc(3 mL)で希釈し、水(3 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をMeOH(4 mL)で希釈し、強イオン交換カートリッジ(BondElute(registered trademark)SCX, 1 g/6 mL, Varian 社)に供し、固相マトリクスをMeOH(5 mL)で濯ぐ。粗混合物を1MアンモニアのMeOH(5 mL)で溶出し、濃縮する。これを分取用LC-MSで精製し、15.4 mg (61%収率)の表題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+.
【０３３４】
実施例164、165、および166は、実施例72に記載された手順と同様な手順にしたがって製造される。実施例164は、1-イソシアナト-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンおよびN-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー) (アミン-12)から製造される。実施例165は、1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンおよびN-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー) (アミン-12)から製造される。実施例166は、1-イソシアナト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンおよびN-(4-(1-アミノエチル)-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(単一のエナンチオマー) (アミン-8)から製造される。
【０３３５】
実施例180: 
N-(1-(2-イソブチルアミドピリジン-4-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシアミド (単一のエナンチオマー)
N-(4-(1-アミノエチル)ピリジン-2-イル)イソブチルアミド塩酸塩(20 mg, 0.082 mmol, アミン-12)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(18 mg, 0.090 mmol)、およびトリエチルアミン (0.034 mL, 0.25 mmol)のDCM(1 mL)中の混合物を室温で1時間撹拌する。次いで、6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(20 mg, 0.082 mmol)およびDBU(25 mg, 0.16 mmol)を加える。室温で撹拌後、混合物をEtOAc(3 mL)で希釈し、水(3 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をMeOH(4 mL)で希釈し、強イオン交換カートリッジ(BondElute(registered trademark)SCX, 1 g/6 mL, Varian社)に供し、固相マトリクスをMeOH(5 mL)で濯ぐ。粗混合物を1MアンモニアのMeOH(5 mL)で溶出し、濃縮する。これを分取用LC-MSで精製し、9.4 mg (26%収率)の表題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
【０３３６】
観察されたMS(ポジティブまたはネガティブモード)およびすべての実施例のLC-MSの保持時間を表2に示す。実施例合成のためのアミン部分のそれぞれの化学構造を遊離の塩基として表1に記載する。実施例31、61、および149の1H-NMRを表3に記載する。
【０３３７】
【表１−１】
2015514680.tif 000012
【０３３８】
【表１−２】
2015514680.tif 000013
【０３３９】
【表１−３】
2015514680.tif 000014
【０３４０】
【表１−４】
2015514680.tif 000015
【０３４１】
【表１−５】
2015514680.tif 000016
【０３４２】
【表１−６】
2015514680.tif 000017
【０３４３】
【表１−７】
2015514680.tif 000018
【０３４４】
【表１−８】
2015514680.tif 000019
【０３４５】
【表１−９】
2015514680.tif 000020
【０３４６】
【表１−１０】
2015514680.tif 000021
【０３４７】
【表１−１１】
2015514680.tif 000022
【０３４８】
【表１−１２】
2015514680.tif 000023
【０３４９】
【表１−１３】
2015514680.tif 000024
【０３５０】
【表１−１４】
2015514680.tif 000025
【０３５１】
【表１−１５】
2015514680.tif 000026
【０３５２】
【表１−１６】
2015514680.tif 000027
【０３５３】
【表１−１７】
2015514680.tif 000028
【０３５４】
【表１−１８】
2015514680.tif 000029
【０３５５】
【表１−１９】
2015514680.tif 000030
【０３５６】
【表１−２０】
2015514680.tif 000031
【０３５７】
【表１−２１】
2015514680.tif 000032
【０３５８】
【表１−２２】
2015514680.tif 000033
【０３５９】
【表１−２３】
2015514680.tif 000034
【０３６０】
【表１−２４】
2015514680.tif 000035
【０３６１】
【表１−２５】
2015514680.tif 000036
【０３６２】
【表２−１】
2015514680.tif 000037
【０３６３】
【表２−２】
2015514680.tif 000038
【０３６４】
【表２−３】
2015514680.tif 000039
【０３６５】
【表３】
2015514680.tif 000040
【０３６６】
薬理学的アッセイ
インビトロ（in vitro）ヒト電圧依存性ナトリウムチャネルの活性
化合物の電位依存性ナトリウムチャネルに対する活性は、当該技術分野で周知の方法により測定する。NaV1.3、NaV1.7およびNaV1.5チャネルの阻害に対する式（I）のアミド誘導体の能力は、蛍光共鳴エネルギー転移（Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET)）アッセイおよび以下で説明する電気生理学アッセイで測定する。
【０３６７】
FRET アッセイ
このスクリーニングは、FDSS（浜松ホトニクス）プラットホームの96ウエルプレートにおける電場刺激（EFS）システムを用いており、ヒトNaV1.3、ヒトNaV1.7、およびヒトNaV1.5チャネルに対する化合物の効果を決定するために使用される。膜電位の変化は、FRET色素対、オキソノール(DiSBAC2(3))およびクマリン(CC2-DMPE)でモニターされる。
【０３６８】
細胞の維持：
ヒトNaV1.3チャネルを発現するHEK293細胞およびヒトNaV1.5チャネルを発現するHEK293細胞はそれぞれ、5％CO2加湿培養器中、約80％密集するまでT225フラスコで増殖させる。培地組成は、ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）、10％ウシ胎児血清（FCS）、100単位／mlペニシリン、100μg／mlのストレプトマイシンおよび500μg／mlのジェネティシン(GeneticinTM)から構成される。
ヒトNaV1.7チャネルを発現したCHO細胞を、5% CO2で加湿した培養器において、約80％密集に達するまでT225フラスコ内で増殖させた。培地組成は、Glutamax I含有HAM/F12、10％FCS（ウシ胎仔血清）、100単位/mLペニシリン、および100μｇ/mLハイグロマイシンからなる。
【０３６９】
プロトコル：
−実験前にポリ-D-リジンコートした96ウエルプレートに各細胞株（1 ×105細胞／ウエ
ル）で播種。
−5％CO2で24時間、37℃で培養。
−アッセイ緩衝液（140mM NaCl、4.5 mM KCl、10mM D−グルコース、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、NaOHでpH7.4に調整）で各ウエルを2回洗浄。
−アッセイ緩衝液中に10μM CC2−DMPEおよび0.06％プルロニック(PluronicTM)F−127を含む第一添加溶液を加える。
−1時間暗所にて室温で培養。
−第一添加溶液を除き、アッセイ緩衝液中に15μM DiSBAC2（3）、0.555mM VABSC−1および0.004％プルロニック(PluronicTM)F−127を含む第二添加液を加える。
−プレートを暗所にて、室温で25分間放置する。
−アッセイプレートに化合物溶液を添加する。
−FDSS上にアッセイプレートをセットし、プレート上にEFS装置を置く。
−FDSSによりEFSで誘導された蛍光反応を測定する。
【０３７０】
データは、440 nmで測定した強度の標準化した比として分析し、報告する。これらの比率を計算する過程は、以下のようである：
【０３７１】
【数１】
2015514680.tif 000041
【０３７２】
この分析は、FDSSで生成したデータ用に設計されたコンピュータ化された特定のプログラムを使用して実行する。蛍光比の値は、各化合物のIC50値を決定するためにXLfitTMを使用してプロットする。
【０３７３】
テストした化合物は、すべて、上記アッセイにおいてNaV1.3 および/または NaV1.7に対するIC50が3μMより小さいことを示す。好ましい化合物は、上記アッセイにおいてNaV1.3 および/または NaV1.7に対するIC50が1μMより小さいことを示す。
【０３７４】
NaV1.3＜1μMおよび／またはNaV1.7＜1μMに対するIC50を有する化合物は：
実施例3, 12, 13, 14, 18, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 37, 40, 42, 43, 46, 50, 54, 55, 56, 59, 60, 61, 64, 66, 67, 68, 75, 76, 78, 80, 84, 85, 89, 93, 94, 95, 102, 109, 110, 115, 118, 120, 122, 124, 125, 127, 128, 129, 132, 133, 136, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 163, 167, 172, 174, 175, 176, 177, 179, 180, 181, 186, 187, 189, 190, 191, 192, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 226, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 239, 241, 242, 243, 244, 245, 248, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 269, 270, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 282, 283, 284, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 307, 309, 310, 311, 313, 315, 316, 317, 318, 319, 321, 322, 324, 325, 326, 327, 330, 331, 332, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 353, 354, 356, および359である。
【０３７５】
テストした化合物に関しては、すべてNaV1.5 に対する活性と、NaV1.3またはNaV1.7に対する活性の比は3倍より大きい。たとえば、実施例12のNaV1.5 , NaV1.3およびNaV1.7は、それぞれ30μMより大きい、0.51μM、および1.0μMである。
【０３７６】
Navに対する電気生理学的アッセイ
ヒトNaV1.3（hSCN3A）を発現するHEK293細胞またはヒトNaV1.7（hSCN9A）を発現するCHO細胞に対するNaチャネル遮断薬の有効性や選択性を評価するために、全細胞パッチクランプ記録を使用する。ヒトNaV1.3（hSCN3A）を発現するHEK293細胞は、リン酸緩衝食塩液(DMEM)、10%熱不活性化ウシ胎児血清（FBS）（Hyclone Laboratories Inc）、100μg/mLペニシリン/100U/mLストレプトマイシン、150μg/mLゼオシン、および3μg/mLジェネティシンで構成される成長培地で増殖させる。ヒトNaV1.7を発現したCHO細胞は、HAM/F−12、9％熱不活性化FBS（Hyclone Laboratories Inc）、および100μg/mLペニシリン/100U/mLストレプトマイシン、100μg/mLハイグロマイシンで構成される成長培地で増殖させる。
Naチャネルを発現したこれらの細胞を、0.05％トリプシン−EDTAで分離し、次いで、カバーガラス上に24〜48時間播種しておく。
【０３７７】
ガラスピペット先端を、1-2マイクロメートルの径にピペットプラーで引き伸ばす。ピペットに細胞内液を満たし、塩化銀線を長さに沿って挿入し、次いで電位クランプ増幅器(Axon InstrumentsまたはHEKA electronik)のヘッドステージに接続する。細胞外記録溶液(mM)の構成は：140 NaCl、5 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、10 グルコース、NaOHでpH7.4に調整する。内部溶液(mM)の構成は：120 CsF、15 NaCl、10 EGTA、10 HEPES、CsOHで pH7.2に調整する。浴にピペット先端を挿入して、直列抵抗を記録する（許容範囲は１〜３メガオームの間である）。ピペットおよび浴液の間の接合部電位を増幅器でゼロに設定する。細胞全体が固定状態（whole-cell configuration）となった後、記録開始前に約10分間、ピペット溶液をセル内で平衡状態にする。電流は、2〜5 kHz間で低域フィルターを通過させ、10kHzでデジタル処理して記録する。
【０３７８】
標準化された定常状態不活性化曲線は、種々の電位への2秒（ベヒクルに対して）または60秒（薬物に対して）のコンディショニングパルスと、その直後の異なる電位−10 mVへのテストパルスとを使用して構築する。NaV1.3 に対しては−120 mV〜−40 mV、NaV1.7に対しては−130 mV 〜−60 mVの範囲の電位における最大電流の割合を、ピーク電流としてプロットする。V1/2またはｋの値は、ボルツマンフィットで評価する。休止状態のNaチャネルに対する薬物の親和性（Ｋ休止またはＫｒ）は、ほとんどすべてのチャネルが実質的に休止状態にある−120 mVまたは−130 mVの負の保持電位からの30ミリ秒間のテストパルスによって評価する。Ｋｒの値は、従来の１：１結合モデルで計算する：
【０３７９】
K休止 (Kr) = {[薬物]I最大,薬物/(I最大, 対照-I最大,薬物)}
式中、K休止(=Kr)は休止状態の解離定数であり、[薬物]は薬物濃度である。I最大, 対照およびI最大, 薬物は、それぞれ化合物の非存在下、および存在下のピーク電流である。
【０３８０】
不活性化状態のNaチャネルへの薬物の親和性（K不活性またはKi）は、化合物による利用能曲線の位置変化（シフト）から評価する。化合物と不活化状態のチャネルとの相互作用は、次の式で評価する。
【０３８１】
【数２】
2015514680.tif 000042
式中、K不活性化（= Ki）は、不活化状態における解離定数である。ΔVは、ボルツマン曲線における最大電圧の半分を化合物で誘起させる電圧シフトであり、kは、化合物の傾きの因子である。
【０３８２】
テストした化合物はすべて、このモデルで強い活性を示す。たとえば、実施例29の活性(Ki)は、NaV1.7に対して0.95μMである。
【０３８３】
インビボ（in vivo）アッセイ
ラットにおける慢性絞扼神経損傷（CCI）誘発性の静的アロディニア
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。動物は、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で１ケージに２匹ずつ飼育する。CCIによって誘発される静的アロディニアはフォン・フライ毛（VFH）テストによって評価する。手術は、Bennett GJとXie YKの方法（Pain 1988, 33: 87-107）に準じて行う。ラットをペントバルビタール・ナトリウムの腹腔内注射により麻酔する。大腿中央部で左総坐骨神経を露出させ、4−0号絹製縫合糸を用いて左総坐骨神経を４回緩く結紮する。切開を縫合し、ケージの中で柔らかい寝具で回復させる。偽手術では、坐骨神経の結紮すること以外は同様の処置を施す。実験の日の前に、個別にラットを底が格子状の測定ケージに入れ、少なくとも1時間馴化する。評価は、術後(POD)14−28日に校正した一連のVFH(Semmes-Winstein monofilaments) 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 および 15 gの力を用いて行う。VFHは、2 gの力から始め、Chaplan SRら(J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)によって記されたDixonのアップダウンの変法により、刺激強度が増加または減少するように適用する。それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、手術側の後足底に約６秒間曲がるまで適用する。足を引っ込める逃避行動がない場合には、より強い刺激を与える。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度の刺激を選ぶ。逃避行動に関して、肯定応答および否定応答（またはその逆）の最初の変化の後、4回のさらなる刺激を与える。肯定応答および否定応答の6つの得点パターンは以下の式により、50％の後肢逃避閾値（PWT）に変換する。
【０３８４】
【数３】
2015514680.tif 000043
式中、Xfは、最後に使用したVFHの値（log値）、κは、肯定応答／否定応答のパターンの表形式の値、δは、log単位で表した刺激間の平均的な差（ここでは0.224）である。
【０３８５】
連続的な肯定応答または否定応答が、刺激スペクトルの終わりまで観察された場合には、それぞれ0.25 gおよび15 gという値をあてる。CCI手術による静的アロディニア（＜3 gの50％PWT）を示すラットを評価用に選択し、すべてのグループを通して、ほぼ等しく平均50％PWTとなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを、全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも20分間チャンバーに慣らす。50％PWTを化合物投与後、適切な時間に測定する。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
【０３８６】
ラットにおける完全フロインドアジュバント（CFA）誘発性熱痛覚過敏
６週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに２匹ずつ飼育する。CFA誘発性熱痛覚過敏は、Hargreaves Kら(Pain 1988, 32: 77-88)によって記載された足底試験装置(Ugo Basile)を用いて評価する。ラットは、底上げしたガラステーブル上の個々のテストボックスからなる装置に配置し、少なくとも10分間馴化させる。馴化の後、可動式放射熱源をテーブルの下に設置し、熱刺激を右後肢の足底表面に与える。その後、足を引っ込める逃避反応までの待ち時間（秒単位）を後足逃避反応の待ち時間（PWL）と定義する。カットオフポイントは、組織の損傷を防ぐために、30秒に設定される。CFAを、結核菌H37 RAを2〜3 mg/mL濃度で流動パラフィン中に調製する。70％エタノールで消毒した後、100μL のCFA（200〜300マイクログラム）をラット右後肢の足底表面に注入する。CFA注入2日後に、PWLを上記と同様の方法で測定する。CFA注入によるPWL(痛覚過敏)の減少を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも10分間 装置に慣らす。PWLは、化合物投与後の適切な時に測定する。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
【０３８７】
ラットにおけるCFA−誘発性重量耐性減少
７週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに２匹ずつ飼育する。CFA誘発性の体重負荷（WB）減少はIncapacitanceテスターTM(Linton Instrumentation社)を用いて評価する。ラットをCFAの注入の前日にIncapacitanceテスター付のプラスチックケースで馴化させる。CFA注入の日に、それぞれの後足の重量配分は、該テスターを用いてラットあたり3回測定し、重量配分の差、すなわち右足（注入）の重量から左足（非注入）の重量を引いた差を、WB減少値（ｇ）として定義する。それぞれの測定の継続時間は3秒に調整する。CFAを、結核菌H37 RAを2〜3 mg/mL濃度で流動パラフィン中に調製する。70％エタノールで消毒した後、100 μL のCFA（200〜300μg）をラット右後肢の足底表面に注入する。CFA注入2日後に、それぞれの後足の重量配分を測定し、WB減少値を上記と同様の方法で計算する。CFA注入によるWB減少(＞30%)の低下を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを全身的に投与する。それぞれの後足の重量配分を化合物投与後の適切な時に測定し、WB減少値を先に説明したように計算する。
試験した本発明の化合物はすべて、このモデルで強い活性を示す。
【０３８８】
ラットにおける足切開誘発性静的痛覚過敏
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。ラットは、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに２匹ずつ飼育する。足切開によって誘発される静的痛覚過敏は、VFHテストで評価する。手術は、ブレナンら(Pain 1996, 64: 493-501)によって記載された手順にしたがって行う。ラットは、麻酔チャンバー中、最初に3〜4%イソフルラン/O2混合物で麻酔し、ノーズコーンを通して麻酔を供給し、2〜3％に維持する。右後肢の足底表面を7.5％ポビドン−ヨード溶液で滅菌する。11番ブレード刃を用い、踵の近位端から0.5 cmから始めて、足の皮膚と足底側面筋膜を介して、つま先方向に1cm縦に切開する。足底筋は、鉗子を使用して持ち上げ、元に戻す。元の筋肉と挿入部はそのまま残す。軽く押さえて止血した後、皮膚を5−0号ナイロンの2縫合糸で並べて縫合する。切開した側は、テラマイシン軟膏を塗り、ラットはケージの中で柔らかい寝具で回復させる。ラットを実験を始める前に、個別に底が格子状の測定ケージに入れ、少なくとも1時間馴化する。評価は、術後1日（POD1）に校正した一連のVFH（0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15、26 g）を用いて行う。0.16ｇの力から始め、昇順または降順で、それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、外側踵の付近の傷の近位端に約6秒間曲がるまでの適用する。後肢逃避行動がない（否定応答）場合には、より強い刺激を与える。逃避行動が見られた（肯定応答）場合には、一段階低い強度の刺激を選ぶ。二回の肯定応答を起こすのに必要な最小の力をPWT（単位ｇ）として定義する。連続的な肯定応答または否定応答が、刺激スペクトルの終わりまで観察された場合には、それぞれ0.008 gおよび26 gという値をあてる。切開手術によって＜1.4ｇのPWTを示した動物を評価のために選択し、すべてのグループを通して、ほぼ等しく中央値PWTとなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを、全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも20分間チャンバーに慣らす。PWTを化合物投与後の適切な時間に測定する。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
【０３８９】
ラットにおけるパクリタキセル誘発性の静的アロデニア
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。動物（ラット）は、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で１ケージに２匹ずつ飼育する。パクリタキセルによって誘発される静的アロディニアはVFHテストによって評価する。パクリタキセルの処理は、Polomano RCらの方法(Pain 2001, 94: 293-304)に準じて行う。パクリタキセル（2 mg）を１日おきに4回（1、3、5、および7日目）1 mL/kgの用量で腹腔内に注入する。累積投与量は、8 mg / kgである。シャム群では、ベヒクル（生理食塩水中16.7％CremophorTM ELと16.7％エタノールの混合物）を同じスケジュールで処置を施す。実験の日の前に、個別にラットを底が格子状の測定ケージに入れ、馴化する。評価は、術後15〜29日に校正した一連のVFH 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 および 15 gの力を用いて行う。VFHは、2 gの力から始め、Chaplan SRら(J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)によって記されたDixonのアップダウンの変法により、刺激強度が増加または減少するように適用する。それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、手術側の後足底に約６秒間曲がるまで適用する。足を引っ込める逃避行動がない場合には、より強い刺激を与える。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度の刺激を選ぶ。逃避行動に関して、肯定応答および否定応答（またはその逆）の最初の変化の後、4回のさらなる刺激を与える。肯定応答および否定応答の6つの得点パターンは以下の式により、50％の後肢逃避閾値（PWT）に変換する。
【０３９０】
50% PWT (g) ＝ (10[Xf+kδ])/10,000
式中、Xfは、最後に使用したVFHの値（log値）、κは、肯定応答／否定応答のパターンの表形式の値、δは、log単位で表した刺激間の平均的な差（ここでは0.224）である。
連続的な肯定応答または否定応答が、刺激スペクトルの終わりまで観察された場合には、それぞれ0.25 gおよび15 gという値をあてる。CCI手術による静的アロディニア（＜4 gの50％PWT）を示すラットを評価用に選択し、すべてのグループを通して、ほぼ等しく平均50％PWTとなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを、全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも20分間チャンバーに慣らす。50％PWTを化合物投与後、適切な時間に測定する。統計分析は、ベヒクル群と比較して、対応のないt検定またはダネット事後検定による一方向の分散分析（ANOVA）によって行われる。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
【０３９１】
ラットにおけるホルマリン-誘発侵害受容行動
６週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに２匹ずつ飼育する。ホルマリン試験は明サイクル中に行なう。動物（ラット）を、ホルマリン注射の前に少なくとも30分間、試験室に馴化させる。観察を支援するために、鏡を後ろおよび/またはチャンバーの下に置く。5％ホルマリン溶液の50μLを右後足の足底表面に皮下注射する。注射の直後に、ラットを個々にチャンバー内に置き、疼痛関連行動を記録する。試験の後、注射した足を舐め、および／または噛むのに費やした時間をホルマリン処理後、45分間5分間隔でカウントする。舐める／噛むのに費やした時間（秒数）の合計は、0〜5分間は初期段階と考えられ、一方、後期段階は、典型的には15〜45分に舐める／噛むのに費やした時間の合計ととらえる。本発明の化合物、またはベヒクルをホルマリン注射の前に適切な時点で全身投与する。統計分析は、ベヒクル群と比較して、対応のないt検定またはダネット事後検定による一方向の分散分析（ANOVA）によって行われる。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。
【０３９２】
ヒトドフェチリド結合アッセイ
ヒトHERG発現HEK293S細胞を施設内で調製し、増殖させる。収集した細胞を、50 mM Tris-HCl（4℃でpH7.4）に懸濁し、全出力に設定した手持式Polytron PT 1200粉砕装置を用いて氷上、20秒間ホモジナイズする。そのホモジネートを48,000×ｇ、4℃で20分間遠心分離した。その後、ペレットを同じように再懸濁し、ホモジナイズし、同様にもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適量の50 mM Tris-HCl、10 mM KCl、1 mM MgCl2（4℃でpH7.4）に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで−80℃で貯蔵した。この膜画分のタンパク質濃度定量には、BCAタンパク質アッセイキット（PIERCE）、およびARVOsxプレートリーダー（Wallac）を用いる。結合アッセイは、384ウエルプレートにおいて総量30μLで行う。結合活性は、PHERAstar（BMG LABTECH）で蛍光偏光技術を用いて測定する。10μLの被験化合物を10μLの蛍光リガンド（Cy3Bで標識した6nMのドフェチリド誘導体) および10μLの膜ホモジネート（6μgタンパク）と室温120分間インキュベートする。非特異的な結合は、最終濃度で10μMのE4031によって求める。
試験した本発明の化合物はすべて、NaV1.3またはNaV1.7 FRETアッセイのIC50値より高いヒトドフェチリド結合のIC50値を示す。ヒトドフェチリド結合活性における高いIC50値は、心血管有害事象の危険を軽減する。
【０３９３】
代謝安定性アッセイ
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）中の半減期
試験化合物（１μＭ）を、96ディープウエルプレートにおいて、37℃で100 mMリン酸カリウム緩衝液（pH 7.4）中、3.3 mM MgCl2および0.78 mg/mL HLM（HL101）または0.74 mg/mL HLM (Gentest UltraPool 150)と共にインキュベートする。反応混合物を、非P450群とP450群の２群に分ける。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）をP450群の反応混合物にのみ添加した。（NADPH生成システムもまた、NADPHの代わりに使用する。）P450群のサンプルの一部分を、0分、10分、30分、および60分の時点で採取するが、ここで0分の時点はP450群の反応混合物にNADPHを添加した時間を示す。非P450群のサンプルの一部分を、−10分および65分の時点で採取する。採取した一部分を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。析出したタンパク質を遠心分離機（2000 rpm、15分）で沈降する。上澄みの化合物濃度を、LC/MS/MSシステムで測定する。
【０３９４】
化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットして、半減期値を得る。各時点を通して、最良適合直線の勾配から代謝速度（ｋ）を得る。下記の式を用いて、これを半減期値に変換する。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
本発明の化合物は、好ましい安定性を示し、これは上述の実用性を示す。
【０３９５】
薬物相互作用アッセイ
この方法は、3 μMの各化合物における、プローブ（タクリン（シグマA3773−1G）2 μM、デキストロメトルファン（シグマ、D-9684）5 μM、ジクロフェナック（シグマD-6899-10G）5 μM、およびミダゾラム（ウルトラファインUC-429）2 μM）からの代謝物生成の阻害率％を実質的に決める。
【０３９６】
より具体的には、アッセイは以下のように行われる。化合物（60 μＭ、10μL）は、0.1 mg protein/mLのヒト肝ミクロソーム、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)、1 mM MgCl2、および基質としてプローブを含む混合物の170μL中、5分間、プレインキュベートする。反応は、10 mMのNADPH20 mL（10 mM NADP＋、50 mMDL−イソクエン酸および10 U/mLのイソクエン酸脱水素酵素で構成される20μL のNADPH生成系も使用する）の添加によって開始する。アッセイプレートを37℃でインキュベートした。アセトニトリルを適切な時間（たとえば8分）でインキュベート溶液に添加する。
上清中の代謝物の濃度は、LC／MS／MSシステムにより測定する。薬物−薬物相互作用の程度は、試験化合物の存在下または非存在下で代謝物の生成％に基づいて解釈する。
本発明の化合物は、好ましい結果を示し、これは上述の実用性を示す。
【０３９７】
血漿タンパク結合アッセイ
試験化合物（1 μM）の血漿タンパク結合は、96ウエルプレートタイプの装置を用いて平衡透析法により測定する。HTD96aTM、すなわち再生セルロース膜（分子量カットオフ12,000〜14,000、22 mm×120 mm）を蒸留水に一晩浸し、次いで30％エタノールに15分間、最後に透析緩衝液（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4）に20分間浸す。ヒト、Sprague-Dawleyラット、およびビーグル犬の凍結血漿を使用する。透析装置を組み立て、各ウエルの片側に化合物を入れた血漿150 μLを加え、その反対側のウエルに透析緩衝液150μLを加える。150rpm、37℃で4時間インキュベーションした後、血漿と緩衝液の一部を採取する。血漿中および緩衝液中の化合物を分析用に内部標準化合物を含む、300μLのアセトニトリルで抽出する。化合物の濃度をLC/ MS/ MS分析で決定する。
化合物の非結合率は、次式（A）または（B）で計算する。
【０３９８】
【数４】
2015514680.tif 000044
式中、[血漿]eq および [血漿]eqは、それぞれ血漿中と緩衝液中の化合物濃度を示す。
【０３９９】
【数５】
2015514680.tif 000045
式中、Cpは、血漿試料中の化合物のピーク面積であり；
Cis,pは、血漿試料中の内部標準のピーク面積であり；
Cbは、緩衝液試料中の化合物のピーク面積であり；
Cis,bは、緩衝液試料の内部標準のピーク面積であり；
4および4/3は、それぞれ血漿および緩衝液で希釈率の逆数である。
本発明の化合物は、好ましい血漿タンパク結合を示し、これは上述の実用性を示す。
【０４００】
平衡状態における水溶性試験
各化合物のDMSO溶液（2μL、30 mM）を96ウエルガラス底プレートの各ウエルに分注する。リン酸カリウム緩衝液（50mM、198 μL、pH6.5）を各ウエルに添加し、混合物を24時間、回転振とうしながら37℃でインキュベートする。2000gで5分間遠心分離後、上清をポリカーボネートイソ−ポアTMメンブレンを通してろ過されている。試料の濃度は、通常の勾配をかけたHPLC法（J. Pharm. Sci., 2006, 95, 2115〜2122）によって決定する。
【０４０１】
本出願に引用されたすべての刊行物（登録特許、特許出願、および学術論文を包含するが、これらに限定されるものではない）は、参照により本明細書中にその全体がそれぞれ組み込まれる。開示した実施形態を参照して本発明を記載したが、詳細に述べた具体的な実験は本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解できるであろう。本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な変更を加えられうると理解される。したがって、本発明は以下の特許請求項によってのみ限定される。
【産業上の利用可能性】
【０４０２】
したがって、本発明のアミド誘導体は、広い範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む侵害受容性疼痛、ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、および、CNSに関連する、混合性疼痛（がん性疼痛、腰背部痛、口腔顔面痛、および化学物質誘発痛を含むを含む）の治療に有用である。
【国際調査報告】
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