(57)【要約】本明細書には、ＦＧＦＲ阻害剤、かかる化合物を含む医薬組成物、およびかかる化合物を使用する方法、ならびにチロシンキナーゼの活性を阻害するための組成物が記載される。ひとつの態様では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする。別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする。別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０１】
2015523383.tif 000205
式Ｉ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
環Ａは、３〜８員アリール、ヘテロアリール、複素環式または脂環式基であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）であり；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］ｑ−（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ｑは０〜４である）であり；
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、アルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
およびｍは、０〜３であり；ｎは、０〜４であり；ｐは０〜２である。
【請求項２】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、ＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、フェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
２つのＲ２が、クロロであり、２つのＲ２が、メトキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｑが、０である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Warheadが、
【化２０２】
2015523383.tif 000206
である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０３】
2015523383.tif 000207
式ＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｗは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
ｎは、０〜４であり；
およびｐは０〜２である。
【請求項９】
Ｒ２が、ハロまたはメトキシである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが４である、請求項８または９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、Ｎ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、メチルである）である、請求項８〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、メチルである、請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０４】
2015523383.tif 000208
式ＩＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｒ１は、Ｈまたはジアルキルアミノアルキルを含む置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。
【請求項１４】
各Ｒ２が、独立して、ハロまたはメトキシである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが、２である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、４である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、メチルである、請求項１３〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、ジエチルアミノブチルである、請求項１３〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＶの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０５】
2015523383.tif 000209
式ＩＶ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；Ｒ１は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。
【請求項２０】
Ｒ２が、ハロまたはメトキシである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが、２である、請求項１９または２０記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが、４である、請求項１９または２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、メチルである、請求項１９〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｖの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０６】
2015523383.tif 000210
式Ｖ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルアミドであり；
ｍは、０〜３であり；ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。
【請求項２５】
式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０７】
2015523383.tif 000211
式ＶＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、または−［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］ｑ−（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；ｑは０〜４である）であり；
Ｒ１の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；およびｍは、０〜３である。
【請求項２６】
Ｌが、アルキレンである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌが、フェニルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、トリフルオロエチル尿素である、請求項２５〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
式ＶＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０８】
2015523383.tif 000212
式ＶＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキルスルホンアミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
ｍは、０〜３であり；およびｎは０〜４である。
【請求項３０】
式ＶＩＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０９】
2015523383.tif 000213
式ＶＩＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
環Ａは、３〜８員アリール、ヘテロアリール、複素環式または脂環式基であり；
Ｗは、ＣまたはＮであり；
ＸおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）であり；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］ｑ−（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ｑは０〜４である）であり；
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、アルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；ｍは、０〜３であり；ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。
【請求項３１】
式ＩＸの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２１０】
2015523383.tif 000214
式ＩＸ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり；ｍは、０〜３であり；およびｎは０〜４である。
【請求項３２】
Warheadが、
【化２１１】
2015523383.tif 000215
【化２１２】
2015523383.tif 000216
（式中、Ｘは、ハロ、またはトリフレートであり；およびＲａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜４アルキル、置換または非置換Ｃ１〜４シクロアルキル、またはシアノである）
から成る群から選択される、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Warheadが、
【化２１３】
2015523383.tif 000217
である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
【化２１４】
2015523383.tif 000218
【化２１５】
2015523383.tif 000219
【化２１６】
2015523383.tif 000220
から成る群から選択される化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３５】
薬剤的に許容可能な担体および請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３６】
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ＦＧＦＲ４の共有結合性阻害剤。
【請求項３８】
前記阻害剤が、ウォーヘッドを有する、請求項３７に記載の阻害剤。
【請求項３９】
生化学アッセイで測定するとき、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する化合物であって、前記化合物が、１５００ダルトンより小さい分子量を有する化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも１０倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも５０倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、請求項３９記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも１００倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、請求項３９記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも２００倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、請求項３９記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも５００倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、請求項３９記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、ウォーヘッドを有する、請求項３９〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、ＦＧＦＲ４との共有結合を形成可能である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
ＦＧＦＲ４のシステイン残基と共有結合を有する阻害剤を含む、阻害されたＦＧＦＲ４タンパク質。
【請求項４８】
前記共有結合が、前記阻害剤のウォーヘッド部分の一部分とＦＧＦＲ４のシステイン残基の一部分との間にある、請求項４７記載の阻害されたタンパク質。
【請求項４９】
前記ウォーヘッドが、
【化２１７】
2015523383.tif 000221
である、請求項４８記載の阻害されたタンパク質。
【請求項５０】
前記阻害剤が、ＦＧＦＲ４のシステイン残基５５２との共有結合を有する、請求項４７〜４９のいずれかに記載の阻害されたタンパク質。
【請求項５１】
請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む、ＦＧＦＲ４が介在する症状を治療する方法。
【請求項５２】
請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む、ＦＧＦＲ４の過剰発現により特徴付けられた症状を治療する方法。
【請求項５３】
請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む、増幅したＦＧＦ１９により特徴付けられた症状を治療する方法。
【請求項５４】
肝細胞癌の治療方法であって、前記方法が、請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
【請求項５５】
乳癌の治療方法であって、前記方法が、請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
【請求項５６】
卵巣癌の治療方法であって、前記方法が、請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
【請求項５７】
肺癌の治療方法であって、前記方法が、請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
【請求項５８】
肝癌の治療方法であって、前記方法が、請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
【請求項５９】
肉腫の治療方法であって、前記方法が、請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
【請求項６０】
高脂血症の治療方法であって、前記方法が、請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
【請求項６１】
ＦＧＦＲ４が介在する症状を治療する方法用の請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
ＦＧＦＲ４の過剰発現により特徴付けられる症状を治療する方法用の請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
増幅したＦＧＦ１９により特徴付けられる症状を治療する方法用の請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
肝細胞癌を治療する方法用の請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
乳癌を治療する方法用の請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
卵巣癌を治療する方法用の請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６７】
肺癌を治療する方法用の請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
肝癌を治療する方法用の請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６９】
肉腫を治療する方法用の請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
高脂血症を治療する方法用の請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
ＦＧＦＲ４が介在する症状の治療用医薬品製造のための請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７２】
ＦＧＦＲ４の過剰発現により特徴付けられる症状の治療用医薬品製造のための請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７３】
増幅したＦＧＦ１９により特徴付けられる症状の治療用医薬品製造のための請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７４】
肝細胞癌の治療用医薬品製造のための請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７５】
乳癌の治療用医薬品製造のための請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７６】
卵巣癌の治療用医薬品製造のための請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７７】
肺癌の治療用医薬品製造のための請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７８】
肉腫の治療用医薬品製造のための請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７９】
肝癌の治療用医薬品製造のための請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８０】
高脂血症の治療用医薬品製造のための請求項１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本特許出願は、２０１２年７月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／６７０，３７９号および２０１２年１２月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／７４６，６６６号の優先権の利益を主張し、各出願は、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本明細書には、チロシンキナーゼの活性を阻害するための、化合物、かかる化合物の製造方法、医薬組成物、ならびにかかる化合物および組成物の使用方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）は、ヒト中、ＦＧＦＲ４遺伝子によりコードされるタンパク質である。このタンパク質は、線維芽細胞成長因子受容体ファミリーのメンバーであり、アミノ酸配列が、進化を通じてメンバー間に高度に保存された。ＦＧＦＲファミリーメンバー１〜４は、そのリガンド親和性および組織分布の点で互いに異なる。全長代表タンパク質は、３つの免疫グロブリン様ドメイン、１つの疎水性膜貫通セグメントおよび細胞質チロシンキナーゼドメインで構成される細胞外領域から成る。該タンパク質の細胞外部分は、線維芽細胞成長因子と相互作用し、下流シグナルのカスケードを動かして、最終的に、有糸分裂誘発および分化に影響する。ＦＧＦＲ４遺伝子のゲノム構築は、１８個のエキソンを包含する。選択的スプライシングが観察されたが、このタンパク質のＩｇＩＩＩドメインのＣ末端側半分が、ＦＧＦＲ１〜３で示されているような、３つの交換形態間で変化する証拠はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
軟組織におけるカルシウム・リンの不適当な沈着により特徴付けられる異所性石灰化は、ＦＧＦＲ１阻害剤で処置したラット中で観察された（Brown,  AP  et  al.  (2005),  Toxicol.  Pathol.,  p.  449−455）。これは、ＦＧＦＲ１を含む他のアイソフォームのＦＧＦＲの阻害なしでのＦＧＦＲ４選択的阻害は、ある特定の毒性を回避するために、望ましくあり得ることを示唆している。ＦＧＦＲ４は、線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ１９）に、優先的に結合し、近年、ある特定の肉腫、腎細胞癌、乳癌、および肝癌の進行に関連付けられてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書には、ＦＧＦＲ４の阻害剤が記載される。さらに本明細書には、ＦＧＦＲ４の阻害剤を含む医薬処方物が記載される。
【０００６】
ひとつの態様では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする：
【０００７】
【化１】
2015523383.tif 000002
式Ｉ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；環Ａは、３〜８員アリール、ヘテロアリール、複素環式または脂環式基であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）であり；Ｌは、−［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］ｑ−（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；およびｑは０〜４である）であり；Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、アルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；およびｍは、０〜３であり；ｎは、０〜４であり；ｐは０〜２である。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、例えば、１，２−二置換フェニルであり；Ｒ２は、ハロまたはメトキシであり；ｎは、２または４であり；Ｘは、Ｎであり；Ｒ１は、メチルであり；および／またはｍは、１である。
【０００８】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする：
【０００９】
【化２】
2015523383.tif 000003
式ＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；Ｗは、ＣまたはＮであり；Ｚは、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロまたはメトキシであり；ｎは、２または４であり；Ｙは、Ｎ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、メチルである）であり；および／またはＲ１は、メチルである。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする：
【００１１】
【化３】
2015523383.tif 000004
式ＩＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；Ｒ１は、Ｈまたはジアルキルアミノアルキルを含む置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロまたはメトキシであり；ｎは、２または４である。いくつかの実施形態では；Ｒ１は、メチルであり；他の実施形態では、Ｒ１は、ジエチルアミノブチルである。
【００１２】
別の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする：
【００１３】
【化４】
2015523383.tif 000005
式ＩＶ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；Ｒ１は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロまたはメトキシであり；ｎは、２または４であり；および／またはＲ１はメチルである。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式Ｖの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする：
【００１５】
【化５】
2015523383.tif 000006
式Ｖ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルアミドであり；ｍは、０〜３であり；ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする：
【００１７】
【化６】
2015523383.tif 000007
式ＶＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；Ｌは、アリール、ヘテロアリール、または−［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］ｑ−（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；ｑは０〜４である）であり；Ｒ１の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；およびｍは、０〜３である。いくつかの実施形態では、Ｌは、アルキレンであり；他の実施形態では、Ｌは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロエチル尿素である。
【００１８】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする：
【００１９】
【化７】
2015523383.tif 000008
式ＶＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキルスルホンアミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；ｍは、０〜３であり；およびｎは０〜４である。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする：
【００２１】
【化８】
2015523383.tif 000009
式ＶＩＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；環Ａは、３〜８員アリール、ヘテロアリール、複素環式または脂環式基であり；Ｗは、ＣまたはＮであり；ＸおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）であり；Ｌは、−［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］ｑ−（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ｑは０〜４である）であり；Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、アルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；ｍは、０〜３であり；ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルであり；Ｒ２は、ハロまたはメトキシであり；ｎは、２または４であり；Ｘは、Ｎであり；Ｒ１は、メチルであり；および／またはｍは、１である。
【００２２】
他の態様では、該化合物は、式ＩＸの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩である：
【００２３】
【化９】
2015523383.tif 000010
式ＩＸ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり；ｍは、０〜３であり；およびｎは０〜４である。
【００２４】
他の態様では、本発明は、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩であることを特徴とする：
【００２５】
【化１０】
2015523383.tif 000011
式Ｘ
式中、Ｒ１は、ウォーヘッド部分であり；Ｒ２は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、またはシアノで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；各Ｒ３は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシ、およびｎは、２〜５であり；およびＲ４は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００２６】
本明細書に記載の化合物では、ウォーヘッドは、求核剤と反応性がある、例えば、求核剤との共有結合を形成可能な部分である。ウォーヘッドの例としては、ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキル、ハロゲン化ヘテロアリール、エポキシド類、ハロアセトアミド類、マレイミド類、スルホン酸エステル類、α，β不飽和ケトン類、α，β不飽和エステル類、スルホン酸ビニル類、プロパルギルアミド類、アクリルアミド類が挙げられるが、これに限定されない。これらの例のいくつか、例えば、アクリルアミドおよびプロパルギルアミドなどでは、ウォーヘッドのＮは、上記式中の隣接するＮである。実例となるウォーヘッドの構造は、以下に示される：
【００２７】
【化１１】
2015523383.tif 000012
【００２８】
【化１２】
2015523383.tif 000013
式中、Ｘは、ハロ、または活性化されたヒドロキシル部分（例えば、トリフレート）などの脱離基であり；およびＲａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜４アルキル、置換または非置換Ｃ１〜４シクロアルキル、またはシアノである。
【００２９】
上記式中、該ウォーヘッドは、典型的に、阻害剤のＮ原子に結合している。他の実施形態では、該ウォーヘッドは、Ｎ以外の原子と、代わりに結合し得る。実例となるウォーヘッドの例としては、
【００３０】
【化１３】
2015523383.tif 000014
【００３１】
【化１４】
2015523383.tif 000015
【００３２】
【化１５】
2015523383.tif 000016
【００３３】
【化１６】
2015523383.tif 000017
【００３４】
【化１７】
2015523383.tif 000018
【００３５】
【化１８】
2015523383.tif 000019
が挙げられるが、これに限定されない。ウォーヘッドの他の例を、例えば、国際公開第２０１０／０２８２３６号および同第２０１１／０３４９０７号中に見ることができる。
【００３６】
ある特定の実施形態では、本発明のＦＧＦＲ４阻害剤は、それらが、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する。例えば、本発明のＦＧＦＲ４阻害剤は、それらが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、または少なくとも５００倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する。
【００３７】
ひとつの態様では、選択性は、同型アッセイにおいて、本発明の化合物が原因となるＦＧＦＲ１とＦＧＦＲ４の阻害を比較することにより測定される。ひとつの実施形態では、ＦＧＦＲ１とＦＧＦＲ４の阻害の測定に使用される該アッセイは、本明細書に記載のいずれものアッセイである。通常、阻害は、ＩＣ５０（酵素活性の５０％が阻害されるときの阻害剤濃度）として表され、従って、倍選択性は、式：（ＩＣ５０ＦＧＦＲ１）／（ＩＣ５０ＦＧＦＲ４）により測定される。同じ測定と算出は、その上、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３の選択性測定のためにも使用され得る。
【００３８】
ＦＧＦＲ活性の他のいずれのアッセイも、かかるアッセイが、当業者が、ＦＧＦＲ活性の測定で、同じパラメーターであると見做せるものを利用する限り、本発明の化合物によりＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ４の相対的阻害を決定するために利用され得る。
【００３９】
別の態様では、本発明は、薬剤的に許容可能な担体および本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物であることを特徴とする。
【００４０】
別の態様では、本発明は、ＦＧＦＲ４共有結合性阻害剤であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、該ＦＧＦＲ４共有結合性阻害剤は、生化学アッセイで測定されるとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、強力にＦＧＦＲ４を阻害する。該阻害剤は、ウォーヘッドを有し得る。
【００４１】
別の態様では、本発明は、生化学アッセイで測定されるとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、強力にＦＧＦＲ４を阻害する化合物であり、該化合物が、１５００ダルトンより小さい分子量を有することを特徴とする。例えば、該化合物は、生化学アッセイで測定されるとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、２００倍、または５００倍強力にＦＧＦＲ４を阻害し得る。いくつかの場合では、該化合物は、ＦＧＦＲ４、例えば、ＦＧＦＲ４のＣｙｓ５２２と共有結合を形成し得る。
【００４２】
別の態様では、本発明は、ＦＧＦＲ４のシステイン残基との共有結合を有する阻害剤を含む阻害されたＦＧＦＲ４タンパク質であることを特徴とする。該共有結合は、該阻害剤のウォーヘッド部分の一部分とＦＧＦＲ４のシステイン残基、例えば、該タンパク質のシステイン残基５５２の一部分との間に形成され得る。該ウォーヘッドは、
【００４３】
【化１９】
2015523383.tif 000020
であり得る。
【００４４】
別の態様では、本発明は、ＦＧＦＲ４が介在する症状、ＦＧＦＲ４の過剰発現により特徴付けられる症状、ＦＧＦＲ４の増幅により特徴付けられる症状、ＦＧＦ１９が介在する症状、増幅されたＦＧＦ１９により特徴付けられる症状、またはＦＧＦ１９の過剰発現により特徴付けられる症状を治療する方法であり、これらの方法のいずれかが、本明細書で開示される化合物の治療有効量を、対象に投与することを含むことを特徴とする。
【００４５】
別の態様では、本発明は、本明細書で開示される化合物の治療有効量を、対象に投与することにより、次の症状のいずれかを治療する方法を特徴とする：肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、肝癌、肉腫、または高脂血症。
【００４６】
本発明は、上記実施形態の全ての可能な組み合わせを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】結合した阻害剤を有しない、および有するＦＧＦＲ４タンパク質の質量を示すスペクトルである。
【図２】結合した阻害剤を有しない、および有するＦＧＦＲ４タンパク質の質量を示すスペクトルである。
【図３】化合物２５のカスパーゼ活性を示すグラフである。
【図４】ＦＧＦＲ４タンパク質に結合した化合物５２の結晶構造の図である。
【図５】ＦＧＦＲ４タンパク質に結合した化合物２５の結晶構造の図である。
【図６】化合物２５の抗腫瘍効果を示す線グラフである。
【図７】Ｈｅｐ３Ｂ移植ヌードマウスの腫瘍重量を示す棒グラフである。
【図８】Ｈｅｐ３Ｂ移植ヌードマウスの体重変化（％）を示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
ＢＧＪ３９８およびＡＺＤ４５４７などの汎ＦＧＦＲ阻害剤が知られている。
【００４９】
【化２０】
2015523383.tif 000021
これらの化合物（すなわち、該汎ＦＧＦＲ阻害剤）は、ＦＧＦＲの他のアイソフォーム、すなわち、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３に対してより、ＦＧＦＲ４に対して強力であることは報告されていない。事実、ＡＺＤ４５４７は、それが、他３つのアイソフォームに対するより、ＦＧＦＲ４に対して強力でない。
【００５０】
ＢＧＪ３９８およびＡＺＤ４５４７と異なり、以下に開示される化合物は、ＦＧＦＲ４タンパク質と共有結合を形成し得る；例えば、該化合物は、ＦＧＦＲ４のシステイン残基、例えば、残基５５２のシステインと共有結合を形成し得る。ＦＧＦＲ１〜３は、このシステインを含有しない。従って、該化合物とＦＧＦＲ４との間の共有結合を形成する能力は、本明細書に開示される化合物のＦＧＦＲ４に対する選択性の点で、重要な因子である。
【００５１】
次の記載または図に示される成分の構造および配置の詳細は、限定することを意図するものではない。本発明を実行するための他の実施形態および異なる方法は、明示的に包含される。本明細書で使用される表現法および用語法は、説明するためのものであり、限定するものと見なされるべきでない。本明細書中、「含む（including）、」「含む（includes）、」「含む（include）、」「含む（comprising）、」または「有する、」「含む（containing）」、「含む（involving）」、およびその変化形は、追加項目だけでなく、その後に列挙される項目およびその同等物を包含することを意図する。
【００５２】
定義
本明細書で使用される、「脂肪族基」は、直鎖、分岐鎖、または環式炭化水素基を表し、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基などの飽和基および不飽和基を含む。
【００５３】
本明細書で使用される、「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を表す。
【００５４】
本明細書で使用される、「アルコキシル」または「アルコキシ」は、それに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を表す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよび同様のものが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用される、「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを表す。「アルキレン」は、２つのラジカル、すなわち、２つの末端で置換された脂肪族基を表す。いくつかの実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格（例えば、直鎖のＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖でＣ３〜Ｃ３０）に、３０個以下の炭素原子を有し、他の実施形態では、２０個以下、または１０個以下を有し得る。同様に、ある特定のシクロアルキルは、その環構造中に、３〜１０個の炭素原子を有し得、いくつかの実施形態では、環構造中に、５個、６個または７個の炭素を有し得る。本明細書で使用される、「アルケニル」という語は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基をいい；本明細書で使用される、「アルキニル」という語は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基をいう。
【００５６】
本明細書で使用される、「アルキルチオ」は、それに結合した硫黄ラジカルを有するヒドロカルビル基を表す。いくつかの実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、または−Ｓ−アルキニルのひとつにより表される。代表的アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、および同様のものが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用される、「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２（Ｒ１およびＲ２の各々はＨまたはアルキルである）を表す。
【００５８】
本明細書で使用される、「アミノ」は、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、または−Ｎ（アルキル）（アルキル）を表す。
【００５９】
本明細書で使用される、「増幅した」は、遺伝子または染色体セグメントの追加複製物が、増殖または生存優位性を与え得る癌細胞中で産生されることを意味する。
【００６０】
本明細書で使用される、「アラルキル」は、アリール基（例えば、芳香族基または芳香族複素環基）で置換されたアルキル基を表す。
【００６１】
本明細書で使用される、「アリール」は、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員、６員、および７員単環芳香族基、例えば、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル、および同様のものを表す。環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリール複素環」または「芳香族複素環」とも表わされ得る。芳香族環は、１つ以上の環位置で、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ポリシクリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または芳香族複素環部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、または同様のもので置換され得る。「アリール」という語は、２つ以上の炭素が２つの隣接環に共通である２つ以上の環を有し（該環は「縮合環」である）、少なくとも１つの環が芳香族、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、多環式環構造も包含する。各環は、例えば、５〜７員を含み得る。
【００６２】
本明細書で使用される、「炭素環」または「シクロアルキル」という語は、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族環を表す。
【００６３】
本明細書で使用される、「共有結合性阻害剤」は、タンパク質と共有結合を形成できる阻害剤を意味する。
【００６４】
組成物の「鏡像体過剰率」または「鏡像体過剰率％」は、下式を用いて算出され得る。下記例では、組成物は、９０％の１つの鏡像異性体、例えば、Ｓ鏡像異性体および１０％の他鏡像異性体、すなわちＲ鏡像異性体を含む。
ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％
従って、９０％の１つの鏡像異性体および１０％の他の鏡像異性体を含む組成物は、８０％の鏡像体過剰率を有すると言える。本明細書に記載のいくつかの組成物は、化合物１（Ｓ鏡像異性体）の少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を含む。言い換えれば、該組成物は、Ｒ鏡像異性体に対して、過剰のＳ鏡像異性体を含む。
【００６５】
「ＦＧＦＲ４」または「ＦＧＦＲ４タンパク質」は、野生型および全変異体（突然変異体およびスプライスバリアントが挙げられるが、これに限定されない）を含むＦＧＦＲ４のいずれかの形態を表す。該ＦＧＦＲ４タンパク質は、ＦＧＦＲ４遺伝子の産生物であり、従って、該ＦＧＦＲ４タンパク質は、全ての異常、例えば、点変異、インデル、転位融合、および限局性増幅などを含む、ＦＧＦＲ４遺伝子のいずれかの形態によりコードされたいずれのタンパク質も含む。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。
【００６７】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、その環(複数可)が、１つ以上のヘテロ原子を含む、３員〜７員環構造などの環構造を表す。複素環は、例えば、３環員〜７環員を有する各基を有する多環でもあり得る。「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という語は、「ヘテロアリール」および「飽和または部分的飽和ヘテロシクリル」構造を包含する。「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、５〜８員芳香族単環式構造、８〜１２員二環式構造、または１１〜１４員三環式構造を表す。いずれの環原子も、置換され得る（例えば、１つ以上の置換基により）。「飽和または部分的飽和ヘテロシクリル」という語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む非芳香族環式構造を表す。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェニル、チアントレニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン類、アゼチジノン類およびピロリジノン類、スルタム類、スルトン類などのラクタム類、および同様のものが挙げられる。複素環は、１つ以上の位置で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または芳香族複素環部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、または同様のものなどの上記のかかる置換基で置換され得る。
【００６８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、複素環基で置換されたアルキル基を表す。
【００６９】
「阻害剤」は、例えば、生化学アッセイで、酵素の活性減少が観察され得るように、酵素を阻害する化合物を表す。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ＦＧＦＲ４の阻害剤は、ＦＧＦＲ４を阻害する化合物を表す。
【００７０】
本明細書で使用される、「過剰発現した」は、対照試料（例えば、正常組織）の集団中で観察されるより、実質的に高い試料中の遺伝子産生物の産生があることを意味する。
【００７１】
「選択的」は、それが、他のタンパク質の活性を阻害するより、強力に標的タンパク質、例えば、ＦＧＦＲ４の活性を阻害する化合物を表す。この場合に、アイソフォームのＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４は、全て、別々のタンパク質と考えられる。いくつかの実施形態では、化合物は、それが、非標的タンパク質の活性を阻害するより、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも５００倍、少なくとも１０００倍またはもっと大きい倍数で強力に、標的タンパク質、例えば、ＦＧＦＲ４の活性を阻害し得る。
【００７２】
「置換された」は、骨格の１つ以上の炭素上の水素を置き換えた置換基を有する部分を表す。「置換」または「で置換された」は、かかる置換は、置換された原子および置換基の許容される原子価に従っており、該置換は、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより、転換が自然に起こらないことの暗黙の条件付きであると理解されるだろう。本明細書で使用される、「置換された」という語は、有機化合物の全許容できる置換基を含むと解釈される。一般的な態様では、該許容できる置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐鎖および非分岐鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。該許容できる置換基は、適当な有機化合物に対し、１つ以上および同じまたは異なり得る。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／または該ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の許容できる置換基のいずれかを有し得る。置換基としては、本明細書に記載の置換基のいずれか、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは芳香族複素環部分を挙げられる。炭化水素鎖上で置換された部分は、適切な場合、それら自体置換され得ることは、当業者は理解するだろう。例えば、置換されたアルキルの置換基は、エーテル類、アルキルチオ類、カルボニル類（ケトン類、アルデヒド類、カルボキシレート類、およびエステル類）、−ＣＦ３、−ＣＮおよび同様のものだけでなく、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）、およびシリル基の置換または非置換形態を含み得る。実例となる置換アルキルは下に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮおよび同様のもので、さらに置換され得る。類似の置換は、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生成するために、アルケニル基およびアルキニル基に成され得る。
【００７３】
本明細書で使用される、例えば、アルキル、ｍ、ｎ、他などの各表現の定義は、いずれかの構造中一度より多くあるとき、同じ構造中の他の場所でのその定義から独立しているものである。
【００７４】
「ウォーヘッド部分」または「ウォーヘッド」は、可逆的あるいは非可逆的に、供与体、例えば、タンパク質の基質との反応に関与する阻害剤の部分を表す。例えば、ウォーヘッドは、タンパク質と共有結合を形成し得、または安定な遷移状態を生成し得、または可逆的もしくは非可逆的アルキル化剤であり得る。例えば、該ウォーヘッド部分は、結合形成反応に関与できる阻害剤上の官能基であり得、新しい共有結合は、該ウォーヘッドの一部分と供与体、例えば、タンパク質のアミノ酸残基との間で形成される。実施形態では、該ウォーヘッドは、求電子剤であり、「供与体」は、システイン残基の側鎖などの求核剤である。適当なウォーヘッドの例としては、下記の基が挙げられるが、これに限定されない：
【００７５】
【化２１】
2015523383.tif 000022
【００７６】
【化２２】
2015523383.tif 000023
式中、Ｘは、ハロ、または活性化されたヒドロキシル部分（例えば、トリフレート）などの脱離基であり；およびＲａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜４アルキル、置換または非置換Ｃ１〜４シクロアルキル、またはシアノである。
【００７７】
本明細書に記載の化合物は、かかる化合物を構成する１つ以上の原子において、非天然比率の原子の同位体を含み得る。例えば、該化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射標識され得る。本明細書に開示の化合物の全同位体変化形は、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることになる。例えば、重水素化化合物または１３Ｃ含有化合物は、本発明の範囲内に包含されることになる。
【００７８】
ある特定の化合物は、種々の互変異性型で存在し得、本明細書に記載の全化合物中の全可能な互変異性型は、本発明の範囲内に包含されることになる。
【００７９】
特に明記しない限り、本明細書に示された構造は、該構造の全異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、および幾何異性（または配座異性））形態を含むことも意図されている；例えば、各不斉中心に対してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、およびＺおよびＥ配座異性体。従って、本化合物の鏡像異性、ジアステレオ異性、および幾何異性（または配座異性）混合物だけでなく、単一の立体化学異性体は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全互変異性型は、本発明の範囲内である。
【００８０】
本明細書に記載の化合物は、遊離塩基として、または塩として有用であり得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩および同様のものが挙げられる。（例えば、Berge  et  al.  (1977)  "Pharmaceutical  Salts",  J.  Pharm.  Sci.  66:1−19参照。）
【００８１】
本明細書に記載のある特定の化合物は、水和物体を含む溶媒和体だけでなく、非溶媒和体で存在し得る。一般に、溶媒和体は、非溶媒和体と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本明細書に記載のある特定の化合物は、複数の結晶またはアモルファス形態で存在し得る。一般に、全物理的形状は、本発明により企図される用途に等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００８２】
実例となる化合物としては、次のものが挙げられる：
【００８３】
【化２３】
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【００８４】
【化２４】
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【００８５】
【化２５】
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【００８６】
【化２６】
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【００８７】
【化２７】
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【００８８】
【化２８】
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【００８９】
【化２９】
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【００９０】
【化３０】
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【００９１】
【化３１】
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【００９２】
【化３２】
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【００９３】
【化３３】
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【００９４】
【化３４】
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【００９５】
【化３５】
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【００９６】
【化３６】
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【００９７】
【化３７】
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【００９８】
【化３８】
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【００９９】
【化３９】
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【０１００】
【化４０】
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【０１０１】
医薬組成物
本明細書に開示の化合物を、単独で投与することは可能であるが、医薬処方物として、該化合物を投与することが好ましく、該化合物は、１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤または担体と配合される。本明細書に開示の化合物は、ヒト用途または獣医学用途に便利ないずれかの方法で、投与するために処方され得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤に含有される該化合物は、それ自体活性であり得、またはプロドラッグ、例えば、生理学的環境で、活性化合物に転化可能であり得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供の化合物は、それらの水和物を包含する。
【０１０２】
「薬剤的に許容可能な」という言い回しは、正統な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしで、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切であり、合理的リスク／ベネフィット比に相応のそれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を表すために使用される。
【０１０３】
本明細書に記載の化合物の薬剤的に許容可能な塩の例としては、薬剤的に許容可能な無機および有機の酸および塩基に由来のものが挙げられる。適当な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適当な塩基由来の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮ−（アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明は、本明細書に記載の化合物の塩基性窒素含有基のいずれかの四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が、かかる四級化により得られ得る。
【０１０４】
薬剤的に許容可能な担体の例としては：（１）ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース、およびその誘導体；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐薬蝋などの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質フリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）カプチゾール（登録商標）などのシクロデキストリン；Ａｃｃｕｒｉｎｓ（商標）などのナノ粒子に結合した標的リガンド；および（２２）医薬処方物に使用される高分子基材組成物などの他の無毒性適合物質が挙げられる。
【０１０５】
薬剤的に許容可能な抗酸化剤の例としては：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび同類のものなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロール、および同類のものなどの油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、および同類のものなどの金属キレート剤が挙げられる。固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤など）としては、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または次のいずれかなどの１つ以上の薬剤的に許容可能な担体が挙げられ得る：(1)デンプン類、ラクトース、ショ糖、グルコース、マニトール、および／またはケイ酸などの充填材または増量剤;(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアなどの結合剤;(3)グリセロールなどの湿潤剤;(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の珪酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5)パラフィンなどの溶液遅延剤;(6)四級化アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(7)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤;(8)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤;(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの潤滑剤;および(10)着色剤。液体剤形としては、薬剤的に許容可能な分散液剤、ミクロ分散液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられ得る。活性成分に加えて、該液剤形は、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類、およびその混合物などの他の溶媒、溶解剤および分散剤などの、当技術分野で通常に使用される不活性希釈剤を含有し得る。
【０１０６】
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにその混合物などの懸濁剤を含み得る。
【０１０７】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油類、ワックス類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含み得る。
【０１０８】
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素類ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素類などの通例の噴霧剤を、さらに含み得る。
【０１０９】
該処方物は、都合よく、単位剤形で呈され得、薬剤技術において周知のいずれかの方法により製剤され得る。単位剤形を製造するために、担体材料と調合され得る活性成分量は、治療されるホスト、具体的な投与方法に依存して変わるだろう。単位剤形を製造するために、担体材料と調合され得る活性成分量は、一般的に、治療効果を生じる化合物量であるだろう。
【０１１０】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用途の剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。該活性化合物は、薬剤的に許容可能な担体、およびいずれかの必要とされ得る保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、無菌条件下で、混合され得る。
【０１１１】
本明細書で開示の化合物が、医薬品として、ヒトおよび動物に投与されるとき、それらは、それ自体または、例えば、薬剤的に許容可能な担体との組み合わせで、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含む医薬組成物として、与えられ得る。
【０１１２】
該処方物は、局所的に、経口的に、経皮的に、直腸内に、経腟的に、非経口的に、鼻腔内に、肺内に、眼内に、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節内に、皮内に、腹腔内、皮下に、表皮下に、または吸入により投与され得る。
【０１１３】
適応症
ＦＧＦＲ４は、肝細胞癌（ＨＣＣ）進行中の増殖、生存、およびαフェトプロテイン分泌を調節し；従って、ＦＧＦＲ４の阻害剤は、この未だ対処されていない医療ニーズに対する有望な治療薬となる見込みがある（Ho  et  al.,  Journal  of  Hepatology,  2009,  50:118−27）。ＨＣＣは、毎年、世界中で、５５０，０００人超の人々を苦しめており、いかなる癌タイプの中で最悪の１年生存率のひとつを有する。
【０１１４】
ＦＧＦＲ４とＨＣＣとの間の関連のさらなる証拠は、グルコース、脂質、およびエネルギー恒常性を調節するホルモンから成る、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）ファミリーの一員である、ＦＧＦ１９の介入を通して示される。肝細胞増殖増加および肝腫瘍形成が、ＦＧＦ１９トランスジェニックマウス中で観察された。ＦＧＦ１９は、肝臓中のその主要な受容体であるＦＧＦＲ４を活性化し、ＦＧＦＲ４の活性化は、ＦＧＦ１９が肝細胞増殖を増加し、肝細胞癌形成を誘発し得る機序であると考えられている（Wu  et  al.,  J  Biol  Chem  (2010)  285(8):5165−5170）。ＦＧＦ１９は、その上、他研究者により、ＨＣＣ中のドライバー遺伝子として同定された（Sawey  et  al.,  Cancer  Cell  (2011)  19:  347−358）。従って、強力で選択的なＦＧＦＲ４阻害剤である本明細書で開示の化合物は、ＨＣＣおよび他の肝癌治療に使用され得る。
【０１１５】
癌ゲノムスクリーニングは、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４５３中の活性化線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）Ｙ３６７Ｃ変異体を同定した。この変異体は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼカスケードの活性化を起こす、恒常的リン酸化を誘発することが示された。従って、ＦＧＦＲ４が、乳癌の腫瘍増殖ドライバーであり得ることが示唆された（Roidl  et  al.,  Oncogene  (2010)  29(10):1543−1552）。従って、強力で選択的なＦＧＦＲ４阻害剤である本明細書で開示の化合物は、ＦＧＦＲ４調節乳癌の治療に使用され得ると考えられる。
【０１１６】
ＦＧＦＲ４の上流の遺伝子における分子変化（例えば、転座）は、ＦＧＦＲ４の活性化／過剰発現を起こし得る。例えば、ＰＡＸ３−ＦＫＨＲ転座／遺伝子融合は、ＦＧＦＲ４過剰発現を起こし得る。この機序に起因するＦＧＦＲ４過剰発現は、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）に関連していた（Cao  et  al.,  Cancer  Res  (2010)  70(16):  6497−6508）。ＦＧＦＲ４それ自体の突然変異（例えば、キナーゼドメイン変異）は、タンパク質の過剰活性化を起こし得；この機序は、ＲＭＳの亜集団と関連していた（Taylor  et  al.,  J  Clin  Invest  (2009)  119:  3395−3407）。従って、強力で選択的なＦＧＦＲ４阻害剤である本明細書で開示の化合物は、ＦＧＦＲ４調節ＲＭＳおよび他の肉腫の治療に使用され得ると考えられる。
【０１１７】
他の疾病は、ＦＧＦＲ４の上流の遺伝子における変化またはＦＧＦＲ４それ自体の突然変異と関連していた。例えば、ＦＧＦＲ４のキナーゼドメイン中の突然変異は、肺腺癌に関連していた過剰活性化を起こす（Ding  et  al.,  Nature  (2008)  455(7216):  1069−1075）。ＦＧＦＲ４の増幅は、腎細胞癌などの症状と関連していた（ＴＣＧＡ暫定的データ）。加えて、ＦＧＦＲ４のサイレンシングおよびリガンド・受容体結合の阻害は、卵巣腫瘍増殖を著しく減少させ、ＦＧＦＲ４阻害剤が、卵巣癌治療に有用であり得ることを示唆している。（Zaid  et  al.,  Clin.  Cancer  Res.  (2013)  809）。
【０１１８】
胆汁酸レベルの病原性上昇は、ＦＧＦ１９レベルの変動に関連していた（Vergnes  et  al.,  Cell  Metabolism  (2013)  17,  916−28）。従って、ＦＧＦ１９レベルの減少は、胆汁酸合成促進に、それ故に、高脂血症の治療に有効であり得る。
【０１１９】
服用レベル
本発明の医薬組成物中の活性成分の実投与量レベルは、特定患者、組成物、および投与方法について、該患者に有害なしで、所望の治療反応を得るために有効な活性成分量を得るために変わり得る。
【０１２０】
選択された投与量レベルは、使用する、本明細書に記載の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与回数、使用する特定化合物の排出量、治療期間、使用する特定化合物と併用する他の薬剤、化合物および／または物質、該被治療患者の年齢、性別、体重、症状、健康状態および以前の病歴、および該医術で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存するだろう。
【０１２１】
当分野の通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を、容易に、決定し処方できる。例えば、該医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とするより低いレベルで、医薬組成物中に使用する本発明の化合物の用量から始め、所望の効果が達成されるまで、用量を徐々に増加させ得る。
【０１２２】
一般に、本発明の化合物の１日の適当用量は、治療効果を生じるために有効な最少用量である化合物量であろう。かかる有効用量は、一般に、上記因子に依存するだろう。一般的に、ある患者に対する本発明の化合物の用量は、１日に体重キログラム当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲であろう。例えば、該用量は、１日に０．１ｇと１０ｇの間；１日に０．５ｇと５ｇの間；または１日に１〜２ｇであり得る。必要ならば、該活性化合物の有効な１日の用量は、１日を通して、適当な間隔で、１回、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の回数で別々に投与される小分け用量で、単位剤形でもよく、投与され得る。
【０１２３】
併用および標的療法
本明細書に開示のＦＧＦＲ４阻害剤の投与は、他の癌治療と併用され得る。例えば、該阻害剤は、外科治療、放射線照射、または抗体などの他の治療薬、他の選択的キナーゼ阻害剤、または化学療法と併用して投与され得る。該阻害剤は、ＲＮＡｉ治療またはアンチセンス療法と併用して投与もされ得る。本明細書に記載のＦＧＦＲ４阻害剤は、１つ、２つまたはそれ以上の他治療薬と組み合わせ得る。下記概要を述べた実施例では、「２番目の治療薬」は、ＦＧＦＲ４阻害剤以外の１つより多くの治療薬も含むと理解される。本明細書に記載のＦＧＦＲ４阻害剤は、１つ、２つまたはそれ以上の他治療薬と一緒に投与され得る。
【０１２４】
本明細書に記載の該ＦＧＦＲ４阻害剤および該２番目の治療薬は、同じ医薬組成物で投与される必要がなく、異なる物理的および化学的特徴から、異なる経路で投与され得る。例えば、該ＦＧＦＲ４阻害剤は、経口で投与され得、一方、該２番目の治療薬は、静脈内投与される。可能であれば、同じ医薬組成物で、投与方法の決定および投与の可否は、熟練臨床医の知識の範囲内である。最初の投与は、当分野で周知の確立したプロトコルに従って行われ得、それから、観察された効果に基づいて、用量、投与方法および投与回数が、熟練臨床医により修正され得る。
【０１２５】
該ＦＧＦＲ４阻害剤および該２番目の治療薬は、増殖性疾患の性質、患者の症状、および投与される２番目の治療薬の実選択に依存して、一斉に（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ治療プロトコル内で）または経時的に（例えば、１つ次いでその他、中間に任意の時間間隔で）投与され得る。
【０１２６】
加えて、本明細書に開示のＦＧＦＲ４阻害剤は、抗体薬物複合体の一部として投与され得、該ＦＧＦＲ４阻害剤は、該複合体の「ペイロード」部分である。
【０１２７】
分析装置および化合物特性決定方法：
ＬＣＭＳ：  特に指示しない限り、全ての液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）データ（純度および同定分析試料）を、摂氏２２．４度で、アジレントポロシェル１２０（ＥＣ−Ｃ１８、２．７μｍ粒子サイズ、３．０ｘ５０ｍｍ寸法）逆相カラムを装着した、ＥＳ−ＡＰＩイオン化を利用するアジレントモデル６１２０質量分析計を使用する、アジレントモデル１２６０ＬＣシステムを用いて得た。移動相は、０．１％ギ酸水溶液および０．１％ギ酸アセトニトリル溶液の混合溶媒とした。４分間にわたり、９５％水／５％有機〜５％水／９５％有機の一定グラジエントの移動相を利用した。流速は、１ｍＬ／分で一定であった。
プロトンＮＭＲ：  特に指示しない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、バリアン４００ＭＨｚＵｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（取得時間＝１秒遅延時間で３．５秒；１６〜６４スキャン）を用いて得た。特性決定で、全プロトンを、残ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に関して、百万分の一（ｐｐｍ）として、ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒中で報告した。化合物精製の分取装置：  シリカゲルカラムクロマトグラフィーを、テレダインイスコＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ＲｆユニットあるいはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒユニットのどちらかで実施した。
分取ＬＣＭＳ：  分取ＨＰＬＣを、摂氏２２．４度で、Ｌｕｎａ５ｕＣ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡパッキング、２５０ｘ２１．２ｍｍ逆相カラムを装着した、島津ディスカバリーＶＰ（登録商標）分取システムで実施した。移動相は、０．１％ギ酸水溶液および０．１％ギ酸アセトニトリル溶液の混合溶媒とした。２５分間にわたり、９５％水／５％有機〜５％水／９５％有機の一定グラジエントの移動相を利用した。流速は、２０ｍＬ／分で一定であった。マイクロ波中で実行した反応は、バイオタージＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ合成装置でそのように行われた。
【実施例】
【０１２８】
（実施例１）
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド（化合物４３）の合成
【０１２９】
【化４１】
2015523383.tif 000042
【０１３０】
【化４２】
2015523383.tif 000043
【０１３１】
工程１：４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの合成
【０１３２】
【化４３】
2015523383.tif 000044
【０１３３】
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および２９％メチルアミン（５．７５ｇ、５３．７２ｍｍｏｌ、メタノール（ＭｅＯＨ）溶液）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。それから、反応混合物を、濃縮し、次いで、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（水溶液、２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色がかった固体の、４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．６８ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値：２２７、測定値：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程２：（４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノールの合成
【０１３５】
【化４４】
2015523383.tif 000045
【０１３６】
水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）（１．１４０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．５３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶液を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（水溶液、１５％、２ｍＬ）および追加のＨ２Ｏ（７ｍＬ）で注意深く反応停止し、それから、１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色がかった固体の、（４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（３．２ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ１１Ｎ３ＯＳ  理論値：１８５、測定値：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
工程３：４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドの合成
【０１３８】
【化４５】
2015523383.tif 000046
【０１３９】
（４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（３．１ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（７．２７ｇ、８３．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中懸濁液を、室温で１２時間撹拌した。得られた沈殿物を、濾過して取り除き、濾液を濃縮して、黄色がかった固体の４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２．８ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ９Ｎ３ＯＳ  理論値：１８３、測定値：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
工程４：２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸メチルの合成
【０１４１】
【化４６】
2015523383.tif 000047
【０１４２】
２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸（５）（６００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に塩化チオニル（３ｍＬ）を、０℃で、滴下し、反応混合物を、室温で一夜撹拌した。反応を、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）によりモニターした。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として、２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸メチル（粗、７００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｏ４  理論値：２１０、測定値：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
工程５：６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【０１４４】
【化４７】
2015523383.tif 000048
【０１４５】
酢酸２−（３，５−ジメトキシフェニル）（６）（４４０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（４）（６０５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、白色固体の、６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（７）（６８３ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓ  理論値：３４３、測定値：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
工程６：６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【０１４７】
【化４８】
2015523383.tif 000049
【０１４８】
メタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．０５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）（１１．３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で添加し、反応混合物を、４０℃で１８時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を、Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで再結晶化して、黄色固体の、６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８）（９１０ｍｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓ、理論値：３７５、測定値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
工程７：６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【０１５０】
【化４９】
2015523383.tif 000050
【０１５１】
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８）（９３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（１．３４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液を、−１０℃〜０℃の温度範囲で、０．５時間に渡って、ゆっくりと添加した。反応を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加により反応停止した。得られた反応溶液を、減圧下、濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２で再結晶化して、黄色固体の、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９）（７６０ｍｇ、６９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓ  理論値：４４３、４４５、測定値：４４４、４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
工程８：６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（２−メチル−６−ニトロフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【０１５３】
【化５０】
2015523383.tif 000051
【０１５４】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９）（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−ニトロベンゼンアミン（６８４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５６ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を、約１０℃で添加し、反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、水（２ｘ１５０ｍＬ）で、それから、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで再結晶化して、黄色固体の、２−（２−アミノ−６−メチルフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０）（８１０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５  理論値：５１５，５１７、測定値：５１６，５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
工程９：２−（２−アミノ−６−メチルフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【０１５６】
【化５１】
2015523383.tif 000052
【０１５７】
２−（２−ニトロ−６−メチルフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０）（８１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）水和物（１．７７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、ｐＨ＝８〜９に塩基化し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、それから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル／石油エーテル（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）＝１／１／２で再結晶化して、灰色固体として、２−（２−アミノ−６−メチルフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１１）（６４０ｍｇ、８３％収率）を得た。（ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３  理論値：４８５，４８７、測定値：４８６，４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H−NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.54  (s,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.08  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.71  (dd,  J  =  3.5,  7.5  Hz,  2H),  6.65  (br  s,  1H),  6.62  (s,  1H),  3.94  (s,  6H),  3.88  (br  s,  2H),  3.62  (br  s,  3H),  2.24  (s,  3H)。
【０１５８】
工程１０：Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド（化合物４３）の合成
【０１５９】
【化５２】
2015523383.tif 000053
【０１６０】
２−（２−アミノ−６−メチルフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１１）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に仕込み、０℃に冷却して、次いで、塩化アクリロイル（０．０１０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温まで温めて、一夜撹拌した。混合物を、直接、シリカゲル上に負荷し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類グラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物、Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド（化合物Ｅ）を得た。生成物は、オフホワイトの固体として得られた（１０ｍｇ；１９％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４、５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）
【０１６１】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物３０）の合成
【０１６２】
【化５３】
2015523383.tif 000054
【０１６３】
工程１：（２−アミノ−５−ブロモフェニル）メタノールの合成
【０１６４】
【化５４】
2015523383.tif 000055
【０１６５】
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、２３１ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物の一定分量を、ＬＣＭＳにより分析して、反応が完了したことを示した。反応を水（１５０ｍＬ）で停止して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０ｇ、粗）を得、これを、さらに精製しないで、次工程に、直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ  理論値：２０１、測定値：２０２、２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
工程２：２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒドの合成
【０１６７】
【化５５】
2015523383.tif 000056
【０１６８】
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）メタノール（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２５．８ｇ、２９６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中混合物を、室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体物を濾過で取り除き、濾液を濃縮して、淡黄色固体として、表題の化合物（８ｇ、８１％）を得、これを、さらに精製しないで、次工程に、直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ理論値：１９９、測定値：２００、２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
工程３：６−ブロモキナゾリン−２−オールの合成
【０１７０】
【化５６】
2015523383.tif 000057
【０１７１】
２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（２９）（６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および尿素（３０）（２７ｇ、４５０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃まで加熱し、５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物をＨ２Ｏ（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、閉じ込められた水分を完全に除去するために、３回、トルエンと共蒸発させた。黄色固体として、６−ブロモキナゾリン−２−オール（３１）（６ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ理論値：２２４、測定値：２２５、２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
工程４：６−ブロモ−２−クロロキナゾリンの合成
【０１７３】
【化５７】
2015523383.tif 000058
【０１７４】
６−ブロモキナゾリン−２−オール（３１）（６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（８０ｍＬ）中溶液を、１１０℃で５時間、還流した。反応混合物の一定分量を、ＬＣＭＳにより分析し、反応が完了したことを示した。ＰＯＣｌ３のほとんどを、減圧下で除去し、残渣を、氷水（５００ｍＬ）に滴下した。得られた沈殿物を、濾過して、黄色固体（３．５ｇ、５４％）を回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２理論値：２４２、測定値：２４３、２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
工程５：２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリンの合成
【０１７６】
【化５８】
2015523383.tif 000059
【０１７７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（３２）（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（３３）（３．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で３回脱気し、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物の一定分量を、ＴＬＣとＬＣＭＳの両方により分析して、反応が完了したことを示した。混合物を、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製して、淡黄色固体の２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（３４）（２．４ｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２  理論値：３００、測定値：３０１、３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
工程６：２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリンの合成
【０１７９】
【化５９】
2015523383.tif 000060
【０１８０】
２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（３４）（２．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（３．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、−２０℃で滴下し、反応混合物を、さらに１時間撹拌した。反応混合物の一定分量を、ＴＬＣとＬＣＭＳの両方により分析し、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水（１ｍＬ）で反応停止し、溶媒を減圧下で除去した。沈殿物を、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥して、白色固体の、２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（３５）（２．６ｇ、７９％）を得た。（ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２  理論値：３６８、測定値：３６９、３７１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ppm  9.67  (s,  1H),  8.168  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  2.0,  8.5  Hz,  1H),  7.07  (s,  1H),  4.00  (s,  6H)。
【０１８１】
工程７：６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
【０１８２】
【化６０】
2015523383.tif 000061
【０１８３】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（３５）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−ニトロアニリン（３６）（５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波用バイアル中のＤＭＦ（３ｍＬ）中に入れて、Ｎ２で５分間パージした。バイアルをキャップして、マイクロ波中、３０分間、１１５℃まで加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、塩水で３回洗浄した。有機混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に直接負荷して、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類グラジエントを使用して精製した。黄色固体として、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミン（３７）（１００ｍｇ、７３％収率）を回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５、５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
工程８：Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）−６−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０１８５】
【化６１】
2015523383.tif 000062
【０１８６】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミン（３８）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中に仕込み、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２風船下４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を除去して、Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）−６−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（３８）を定量的収率で得た。化合物３８を、さらに精製しないで、次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３、４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程９：Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
【０１８８】
【化６２】
2015523383.tif 000063
【０１８９】
Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）−６−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（３８）（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に仕込み、０℃に冷却して、次いで、塩化アクリロイル（０．０１８ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、０℃で２時間撹拌した。混合物を、シリカゲル上に直接負荷して、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類グラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体として、Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（３９）（３０ｍｇ、２８％収率）を回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４、５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
【０１９０】
化合物２５の合成
【０１９１】
【化６３】
2015523383.tif 000064
【０１９２】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
【０１９３】
【化６４】
2015523383.tif 000065
【０１９４】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（３５）（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロアニリン（３．０９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１．２９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１００ｍｌ）中に仕込み、Ｎ２で５分間パージした。反応混合物を、１１０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌで３回（３ｘ３００ｍｌ）および塩水で３回洗浄した。有機混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に直接負荷し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類グラジエントを使用して精製した。黄色固体として、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミン（５．５ｇ、８１％収率）を回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４、４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０１９６】
【化６５】
2015523383.tif 000066
【０１９７】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミン（５．５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に仕込み、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２風船下、一夜撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を除去して、Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを、定量的収率で得た。それを、さらに精製しないで、次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２、４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０１９９】
【化６６】
2015523383.tif 000067
【０２００】
Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（５．１６ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に仕込み、０℃まで冷却し、次いで、ＤＩＥＡ（１．７８１ｍｌ、１０．２０ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１．０１３ｍｌ、１２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。混合物を、シリカゲル上に直接負荷し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類グラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体として、Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド（３．５ｇ、６１％収率）を回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３、５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  9.53  (s,  1H),  9.23  (s,  1H),  8.68  (s,  1H),  7.82  −  7.65  (m,  2H),  7.51  (s,  2H),  7.21  (m,  1H),  7.12  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.01  (s,  1H),  6.49  (dd,  J  =  17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.28  −  6.15  (m,  1H),  5.68  (dd,  J  =  10.2,  2.0  Hz,  1H),  3.97  (s,  6H),  2.19  (s,  3H)。
（実施例４）
【０２０１】
化合物２６および化合物１０の合成
【０２０２】
【化６７】
2015523383.tif 000068
【０２０３】
６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
【０２０４】
【化６８】
2015523383.tif 000069
【０２０５】
５−ブロモ−２ーフルオロニコチンアルデヒド（３．０ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）、塩酸グアニジン（１．６９ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４８ｇ、４４．３５ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を、１８０℃で１５分間、マイクロ波下で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で反応停止して、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）により精製して、黄色固体として、６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２．０ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ４  理論値：２２４、２２６、測定値：２２５、２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
【０２０７】
【化６９】
2015523383.tif 000070
【０２０８】
１，４−ジオキサン／水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）を、窒素で５分間脱気し、１１０℃で３０分間、マイクロ波下で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝４：１）により精製して、黄色固体として、６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ２  理論値：２８２、測定値：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
【０２１０】
【化７０】
2015523383.tif 000071
【０２１１】
６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１０２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、２０分間撹拌し、次いで、２−フルオロ−１−メチル−３−ニトロベンゼン（４４０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一夜、撹拌し、水（２０ｍＬ）により反応停止して、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝４：１）により精製して、褐色固体として、６−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３１０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４  理論値：４１７、測定値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
Ｎ１−（６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０２１３】
【化７１】
2015523383.tif 000072
【０２１４】
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、鉄粉（１１０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、濾過して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体として、Ｎ１−（６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２９．５ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２  理論値：３８７、測定値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ppm  9.30,  9.21  (br,  br,  2H),  8.95  (s,  1H),  8.60  (d,  1H,  J  =  3.0  Hz),  6.96−6.92  (m,  3H),  6.63  (d,  1H,  J  =  5.5  Hz),  6.55  (t,  1H,  J  =  2.0  Hz),  6.50−6.48  (m,  1H),  4.79  (s,  2H),  3.84  (s,  6H),  2.08  (s,  3H)。
【０２１５】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
【０２１６】
【化７２】
2015523383.tif 000073
【０２１７】
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、０℃で滴下した。０℃で２時間の撹拌後、反応を水（１０ｍＬ）で停止して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）により精製して、黄色固体として、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１１０ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４  理論値：４８５、４８７測定値：４８６、４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
Ｎ１−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０２１９】
【化７３】
2015523383.tif 000074
【０２２０】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に、鉄粉（７５ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７４ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝４：１）により精製して、黄色固体として、Ｎ１−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２  理論値：４５５、４５７測定値：４５６、４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ppm  9.33  (br.  s.,  1H),  9.01  (s,  1H),  9.65  (br.  s.,  1H),  8.23  (s,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.93  (br.  s.,  1H),  6.64−6.63  (m,  1H),  6.50−6.49  (m,  1H),  4.80  (s,  2H),  3.99  (s,  6H),  2.09  (s,  3H)。
【０２２１】
Ｎ−（２−（（６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０２２２】
【化７４】
2015523383.tif 000075
【０２２３】
Ｎ−（２−（（６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３  理論値：４４１、測定値：４４２。
【０２２４】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０２２５】
【化７５】
2015523383.tif 000076
【０２２６】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３  理論値：５１０、測定値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  9.53  (s,  1H),  9.35  (s,  1H),  9.06  (s,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.52  (dd,  J  =  17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.22  (dd,  J  =  17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.69  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  3.98  (s,  6H),  2.20  (s,  3H)。
（実施例４）
【０２２７】
化合物４５の合成
【０２２８】
【化７６】
2015523383.tif 000077
【０２２９】
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリミジン−４−アミンの合成
【０２３０】
【化７７】
2015523383.tif 000078
【０２３１】
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加し、次いで、メチルアミン（１３ｍＬ、メタノール中２ｍｏｌ／Ｌ、２６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を室温まで温めて、３時間撹拌した。それから、反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、塩水（５０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体の表題化合物（４．４ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ５ＣｌＮ４Ｏ２  理論値：１８８、１９０、測定値：１８９、１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
２−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミンの合成
【０２３３】
【化７８】
2015523383.tif 000079
【０２３４】
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（３０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（４ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁混合物を、６０℃まで１６時間加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、塩水および酢酸エチルにより希釈した。固形物を、濾過により除去して、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ１２）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ７ＣｌＮ４  理論値：１５９、１６１、測定値：１６０、１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチルの合成
【０２３６】
【化７９】
2015523383.tif 000080
【０２３７】
１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８ｍＬ、ヘキサン中２．５ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下した。−７８℃で５０分間の撹拌後、シュウ酸ジエチル（４ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を、−７８℃で、さらに４時間撹拌し、それから、飽和塩化アンモニウムで反応停止して、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１４Ｏ５  理論値：２３８、測定値：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【０２３９】
【化８０】
2015523383.tif 000081
【０２４０】
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（６００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および酢酸（２．５ｍＬ）中混合物を、８０℃で４８時間撹拌して、室温（５℃）まで冷却した。混合物を、ジクロロメタンで希釈して、塩水で洗浄した。有機層を、直接濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３  理論値：３３２、３３４、測定値：３３３、３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【０２４２】
【化８１】
2015523383.tif 000082
【０２４３】
２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（３００ｍｇ）を滴下し、混合物を、室温で４時間撹拌した。さらに塩化スルフリル（３００ｍｇ）を添加して、室温で３日間撹拌した。反応を、５滴の水により反応停止し、それから、５分間撹拌した。沈殿物を、濾過により集め、乾燥して、黄色固体の表題化合物（２４０ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３  理論値：４００、４０２、測定値：４００、４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（２−メチル−６−ニトロフェニルアミノ）プテリジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【０２４５】
【化８２】
2015523383.tif 000083
【０２４６】
２−メチル−６−ニトロベンゼンアミン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温（１０℃）で１０分間撹拌し、次いで、２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オン（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温（１０℃）で、さらに３０分間撹拌して、それから、水により反応停止した。沈殿物を、濾過により集め、冷水で洗浄し、乾燥して、黄色粉状の表題化合物（１８０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５  理論値：５１６、５１８、測定値：５１７、５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
２−（２−アミノ−６−メチルフェニルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【０２４８】
【化８３】
2015523383.tif 000084
【０２４９】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（２−メチル−６−ニトロフェニルアミノ）プテリジン−７（８Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、鉄粉（２１０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４５０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を、塩水およびジクロロメタンで希釈した。固形物を、濾過で除去し、濾液を、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ６）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３  理論値：４８６、４８８、測定値：４８７、４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ppm  8.83  (s,  1H),  7.09  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  6.74−6.71  (m,  2H),  6.65  (s,  1H),  3.94  (s,  6H),  3.85  (br.  s.,  2H),  3.63−3.59  (br,  3H),  2.25  (s,  3H)。
【０２５０】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０２５１】
【化８４】
2015523383.tif 000085
【０２５２】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様の方法で合成した。生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４  理論値：５４０、測定値：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
【０２５３】
化合物３９の合成
【０２５４】
【化８５】
2015523383.tif 000086
【０２５５】
６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチン酸エチルの合成
【０２５６】
【化８６】
2015523383.tif 000087
【０２５７】
４，６−ジクロロニコチン酸エチル（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、塩酸メチルアミン塩（１．８４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４．６ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、７０℃で一夜加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で停止して、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、分離し、合わせて、水（５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（４．７ｇ、粗）を得て、これをさらに精製しないで、次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２  理論値：２１４、２１６、測定値：２１５、２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
（６−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノールの合成
【０２５９】
【化８７】
2015523383.tif 000088
【０２６０】
６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチン酸エチル（４．７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（２．４ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５５℃で一夜加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を、室温に冷却し、水（１ｍＬ）で停止して、濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として、表題化合物（４．２ｇ、粗）を得て、これをさらに精製しないで、直接次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ  理論値：１７２、１７４、測定値：１７３、１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒドの合成
【０２６２】
【化８８】
2015523383.tif 000089
【０２６３】
（６−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（４．２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（ＩＶ）（活性、２５．８ｇ、２９６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。固体物を、濾過して取り除き、濾液を、濃縮し、淡黄色固体の表題化合物（３．７ｇ、粗）を得て、これをさらに精製しないで、次工程で、直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ  理論値：１７０、１７２、測定値：１７１、１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２６５】
【化８９】
2015523383.tif 000090
【０２６６】
６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（３．７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸メチル（４．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中混合物を、１０５℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で停止して、濾過した。濾過ケーキを、石油エーテル（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）により洗浄して、黄色固体として、表題化合物（５．８ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３  理論値：３４６、３４８、測定値：３４７、３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２６８】
【化９０】
2015523383.tif 000091
【０２６９】
７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（３．３６ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を、−２０℃で滴下し、混合物を、さらに１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を水（１ｍＬ）で停止して、溶媒を、減圧下で除去した。沈殿物を、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、白色固体の表題化合物（５．０１ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３  理論値：３９９、４０１、測定値：４００、４０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ppm  8.82  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.04  (s,  1H),  3.98  (s,  6H),  3.66  (s,  3H)。
【０２７０】
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（（２−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２７１】
【化９１】
2015523383.tif 000092
【０２７２】
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（（２−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを、化合物３０と同様な方法で合成した。
【０２７３】
７−（（２−アミノ−６−メチルフェニル）アミノ）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２７４】
【化９２】
2015523383.tif 000093
【０２７５】
７−（（２−アミノ−６−メチルフェニル）アミノ）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを、化合物３０と同様な方法で合成した。
【０２７６】
７−（（２−アミノ−６−メチルフェニル）アミノ）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２７７】
【化９３】
2015523383.tif 000094
【０２７８】
７−（（２−アミノ−６−メチルフェニル）アミノ）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４  理論値：５３８、測定値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  9.47  (s,  1H),  8.43  (d,  J  =  10.0  Hz,  2H),  7.70  (d,  J  =  12.6  Hz,  2H),  7.22  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.97  (s,  1H),  6.46  (dd,  J  =  17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.18  (dd,  J  =  17.0,  2.1  Hz,  1H),  6.09  (s,  1H),  5.65  (dd,  J  =  10.2,  2.1  Hz,  1H),  3.95  (s,  6H),  3.39  (s,  3H),  2.20  (s,  3H)。
（実施例６）
【０２７９】
化合物４８の合成
【０２８０】
【化９４】
2015523383.tif 000095
【０２８１】
５−（（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミンの合成
【０２８２】
【化９５】
2015523383.tif 000096
【０２８３】
４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシアニリン（８４０ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）および１ｍＬの酢酸を添加した。それから、反応混合物を、室温で、さらに４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を、３０ｍＬの１ＮのＨＣｌにより反応停止し、それから、０．５時間撹拌して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体の表題化合物（粗１．２ｇ、６９％）を得て、これをさらに精製しないで、次工程で、直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値：３２０、測定値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２８５】
【化９６】
2015523383.tif 000097
【０２８６】
１０ｍＬのＴＨＦ中の５−（（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（１．１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３３ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、５ｍＬのＴＨＦ中のトリホスゲン（３５７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で添加し、１時間撹拌した。それから、反応混合物を、室温で温め、さらに５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を、水で反応停止して、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体の表題化合物（粗１．１ｇ、９２％）を得て、これを、さらに精製しないで、次工程で、直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ  理論値：３４６、測定値：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２８８】
【化９７】
2015523383.tif 000098
【０２８９】
２０ｍＬのジクロロメタン中、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（１．５０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を、３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固体の表題化合物（８００ｍｇ、７３％）を得て、これをさらに精製しないで、次工程で、直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ５Ｓ  理論値：３７８、測定値：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２９１】
【化９７−２】
2015523383.tif 000099
【０２９２】
１５ｍＬのジクロロメタン中、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン溶液に、塩化スルフリル（２８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、それから、０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を、２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固体の表題化合物（４５０ｍｇ、９６％）を得て、これをさらに精製しないで、次工程で、直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ  理論値：４４６、４４８、測定値：４４７、４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（２−メチル−６−ニトロフェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２９４】
【化９８】
2015523383.tif 000100
【０２９５】
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−ニトロアニリン（２３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（３３９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を、８０ｍＬの水で反応停止し、沈殿物を濾過により集め、乾燥して、黄色固体の表題化合物（２９０ｍｇ、５６％）を得て、これをさらに精製しないで、次工程で、直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５  理論値：５１８、５２０、測定値：５１９、５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
（７−（２−アミノ−６−メチルフェニルアミノ）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２９７】
【化９９】
2015523383.tif 000101
【０２９８】
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（２−メチル−６−ニトロフェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、鉄粉（３２０ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加する前に、７０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、７０℃で、さらに６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。固体物を、濾過で取り除き、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル（３０ｍＬ）により溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、表題化合物（２７ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３  理論値：４８８、４９０、測定値：４８９、４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ppm  7.89  (s,  1H),  7.04  (t,  1H,  J  =  8.0  Hz),  6.69  (d,  2H,  J  =  7.5  Hz),  6.60  (s,  1H),  4.53  (s,  2H),  3.94  (s,  6H),  3.34  (s,  3H),  2.24  (s,  3H)。
【０２９９】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０３００】
【化１００】
2015523383.tif 000102
【０３０１】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４  理論値：５４２、測定値：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    9.48  (s,  1H),  8.35  (s,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.16  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.10  −  7.06  (m,  1H),  6.99  (s,  1H),  6.53  (dd,  J  =  17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.22  (dd,  J  =  16.9,  2.1  Hz,  1H),  5.71  (dd,  J  =  10.2,  2.0  Hz,  1H),  4.48  (s,  2H),  3.96  (s,  6H),  3.44  (s,  3H),  2.17  (s,  3H)。
（実施例７）
【０３０２】
化合物２４および化合物６の合成
【０３０３】
【化１０１】
2015523383.tif 000103
【０３０４】
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０３０５】
【化１０２】
2015523383.tif 000104
【０３０６】
封管中の、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−ニトロアニリン（８００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７６ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１３０℃で２時間、マイクロ波下で加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、水（５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、黄色固体の表題化合物（５００ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２  理論値：３０９、３１１、測定値：３１０、３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０３０８】
【化１０３】
2015523383.tif 000105
【０３０９】
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（５７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３，５−ジメトキシベンゼン（４８３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．５０ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を、窒素で３回脱気し、それから、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、黄色固体の表題化合物（４６０ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４  理論値：３９０、測定値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
Ｎ１−（５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０３１１】
【化１０４】
2015523383.tif 000106
【０３１２】
５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、鉄（１７１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２４６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を、８５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を、室温まで冷却し、固体物を濾過して取り除いた。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の表題化合物（５５ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２  理論値：３６０、測定値：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ppm  8.76  (s,  1H),  8.50−8.46  (br,  2H),  6.88  (t,  1H,  J  =  7.0  Hz),  6.66  (s,  2H),  6.57  (d,  1H,  J  =  7.5  Hz),  6.54  (s,  1H),  6.44  (d,  1H,  J  =  6.5  Hz),  4.74  (s,  2H),  3.76  (s,  6H),  2.01  (s,  3H)。
【０３１３】
Ｎ−（２−（（５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０３１４】
【化１０５】
2015523383.tif 000107
【０３１５】
Ｎ１−（５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類グラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３  理論値：４１４、測定値：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ppm  9.60  −  9.38  (m,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.51  (s,  2H),  7.69  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.19  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.15  −  7.06  (m,  1H),  6.67  (d,  J  =  2.3  Hz,  2H),  6.60  −  6.45  (m,  2H),  6.22  (dd,  J  =  17.0,  2.1  Hz,  1H),  5.71  (dd,  J  =  10.2,  2.1  Hz,  1H),  3.76  (s,  6H),  2.12  (s,  3H)。
【０３１６】
５−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０３１７】
【化１０６】
2015523383.tif 000108
【０３１８】
５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、−２０℃で滴下し、混合物を、さらに１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応物を水（０．５ｍＬ）で反応停止した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体の表題化合物（３０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４  理論値：４５９、４６１、測定値：４６０、４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
Ｎ１−（５−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０３２０】
【化１０７】
2015523383.tif 000109
【０３２１】
５−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、鉄（１４７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を、８５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、固体物を濾過して取り除いた。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の表題化合物（５８ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２  理論値：４２９、４３１、測定値：４３０、４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ppm  8.90  (s,  1H),  8.55−8.44  (br,  2H),  6.97  (s,  1H),  6.89−6.86  (m,  1H),  6.57  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  6.44  (d,  1H,  J  =  7.6  Hz),  4.75  (s,  2H),  3.94  (s,  6H),  2.01  (s,  3H)。
【０３２２】
Ｎ−（２−（（５−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０３２３】
【化１０８】
2015523383.tif 000110
【０３２４】
Ｎ−（２−（（５−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類グラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  理論値：４８２、測定値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ppm  9.47  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.54  (s,  2H),  7.71  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.19  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  6.98  (s,  1H),  6.53  (dd,  J  =  17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.22  (dd,  J  =  17.0,  2.1  Hz,  1H),  5.70  (dd,  J  =  10.2,  2.1  Hz,  1H),  3.94  (s,  6H),  2.13  (s,  3H)。
（実施例８）
【０３２５】
化合物４０の合成
【０３２６】
【化１０９】
2015523383.tif 000111
【０３２７】
２−メチル−３−オキソペンタン二酸ジエチルの合成
【０３２８】
【化１１０】
2015523383.tif 000112
【０３２９】
３−オキソペンタン二酸ジエチル（２３．２ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（６０％、４．８％、１２０．５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（７．１５ｍｌ、１１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、水（５００ｍＬ）で反応停止して、酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、無色油状の表題化合物（９ｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１６Ｏ５  理論値：２１６、測定値：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの合成
【０３３１】
【化１１１】
2015523383.tif 000113
【０３３２】
２−メチル−３−オキソペンタン二酸ジエチル（１０ｇ、４６．２５ｍｍｏｌ）の１，１’−トリオキシダンジイルジプロパン−１−オン（４００ｍＬ）中溶液に、トリエトキシメタン（３８ｍＬ、２３１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で４時間撹拌し、次いで、３０％アンモニア（６００ｍＬ）を０℃で添加した。ＬＣＭＳで、反応が完了することをモニターした。沈殿物を濾過により集めて、ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した。固体物を濾過で取り除き、濾液を濃縮して、黄色固体の表題化合物（５．５ｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４  理論値：１９７、測定値：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
４，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸エチルの合成
【０３３４】
【化１１２】
2015523383.tif 000114
【０３３５】
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（１００ｍＬ）中溶液を、１２５℃で１２時間還流した。ＬＣＭＳで、反応が完了することをモニターした。ほとんどの三塩化ホスホリルを蒸発させ、残渣を氷水（１００ｍＬ）に滴下した。得られた混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で中和して、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）により精製して、黄色油状の表題化合物（１．６ｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ２  理論値：２３２、２３４、測定値：２３３、２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
６−クロロ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ニコチン酸エチルの合成
【０３３７】
【化１１３】
2015523383.tif 000115
【０３３８】
４，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸エチル（２．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、４０％メチルアミン水溶液（６８９ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ、６０ｍＬ）を滴下し、混合物を５０℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳで、反応が完了することをモニターした。反応混合物を濃縮して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、無色油状の表題化合物（２．０５ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２  理論値：２２８、２３０、測定値：２２９、２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
（６−クロロ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノールの合成
【０３４０】
【化１１４】
2015523383.tif 000116
【０３４１】
６−クロロ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ニコチン酸エチル（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムを０℃で添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳで、反応が完了することをモニターした。反応を硫酸ナトリウム１０水和物（１．５ｇ）により反応停止して、濾過した。濾液を濃縮して、白色固体の表題化合物（１．４ｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ  理論値：１８６、１８８、測定値：１８７、１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
６−クロロ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒドの合成
【０３４３】
【化１１５】
2015523383.tif 000117
【０３４４】
（６−クロロ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（２．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳで、反応が完了することをモニターした。固体物を濾過して取り除き、濾液を濃縮して、黄色油状の表題化合物（１．２ｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ  理論値：１８４、１８６、測定値：１８５、１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０３４６】
【化１１６】
2015523383.tif 000118
【０３４７】
６−クロロ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（３．１１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸メチル（４．２５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の混合物を、１０５℃で一夜撹拌した。ＬＣＭＳで、反応が完了することをモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水により反応停止した。沈殿物を濾過し、乾燥して、黄色固体の表題化合物（５．５ｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３  理論値：３４４、３４６、測定値：３４５、３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−７−（２−ニトロフェニルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０３４９】
【化１１７】
2015523383.tif 000119
【０３５０】
７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、２−ニトロベンゼンアミン（３２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）、Ｊｏｈｎ−Ｐｈｏｓ（１００ｍｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（４８０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を、封管中、１００℃で１時間、マイクロ波下で加熱した。ＬＣＭＳで、反応が完了することをモニターした。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色固体の表題化合物（１５０ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ５  理論値：４４６、測定値：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−７−（２−ニトロフェニルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０３５２】
【化１１８】
2015523383.tif 000120
【０３５３】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−７−（２−ニトロフェニルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（１８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、−１５℃で添加し、混合物を、−１５℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳで、反応が完了することをモニターした。反応混合物を水（１ｍＬ）で反応停止して、濃縮した。沈殿物を、濾過により集め、アセトン／石油エーテル（１：５）により洗浄し、乾燥して、白色固体の表題化合物（１００ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５  理論値：５１４、５１６、測定値：５１５、５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
７−（２−アミノフェニルアミノ）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０３５５】
【化１１９】
2015523383.tif 000121
【０３５６】
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−７−（２−ニトロフェニルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、塩化第一スズ（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳで、反応が完了することをモニターした。固体物を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体の表題化合物（３８．６ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  理論値：４８４、４８６、測定値：４８５、４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ppm  8.24  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.03  (d,  1H,  J  =  7.5  Hz),  6.97  (s,  1H),  6.92−6.89  (m,  1H),  6.75−6.73  (m,  1H),  6.57−6.54  (m,  1H),  4.77  (s,  2H),  3.95  (s,  6H),  3.66  (s,  3H),  2.43  (s,  3H)。
【０３５７】
Ｎ−（２−（（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
【０３５８】
【化１２０】
2015523383.tif 000122
【０３５９】
Ｎ−（２−（（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４  理論値：５３８、測定値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
【０３６０】
化合物４２の合成
【０３６１】
【化１２１】
2015523383.tif 000123
【０３６２】
（２−アミノ−４−メトキシフェニル）メタノールの合成
【０３６３】
【化１２２】
2015523383.tif 000124
【０３６４】
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（１５．０ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素のＴＨＦ中溶液（４５０ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を、室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を水（１５０ｍＬ）で停止して、酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２  理論値：１５３、測定値：１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
２−アミノ−４−メトキシベンズアルデヒドの合成
【０３６６】
【化１２３】
2015523383.tif 000125
【０３６７】
（２−アミノ−４−メトキシフェニル）メタノール（２０ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（６８ｇ、７８６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中の混合物を、室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体物を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、黄色固体の表題化合物（７ｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ９ＮＯ２  理論値：１５１、測定値：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドの合成
【０３６９】
【化１２４】
2015523383.tif 000126
【０３７０】
２−アミノ−４−メトキシベンズアルデヒド（６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳで、出発物質が完全に消費されるまで、反応をモニターした。反応混合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体の表題化合物（５ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ２  理論値：２２９、２３１、測定値：２３０、２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オールの合成
【０３７２】
【化１２５】
2015523383.tif 000127
【０３７３】
２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および尿素（１２ｇ、１９６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却して、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を集め、乾燥して、黄色固体の表題化合物（３ｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２  理論値：２５４、２５６、測定値：２５５、２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリンの合成
【０３７５】
【化１２６】
2015523383.tif 000128
【０３７６】
６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オール（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（３０ｍＬ）中溶液を、１３０℃で５時間還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却して、ほとんどの三塩化ホスホリルを蒸発させた。残渣を氷水（１００ｍＬ）に滴下し、得られた沈殿物を、濾過により集めて、黄色固体の表題化合物（２．４ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ  理論値：２７２、２７４、測定値：２７３、２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリンの合成
【０３７８】
【化１２７】
2015523383.tif 000129
【０３７９】
６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリン（２．４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１．６ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、炭酸セリウム（８．６ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を、窒素で３回脱気して、８５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳで、反応が完了することをモニターした。混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：４）により精製して、白色固体の表題化合物（１．１ｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３  理論値：３３０、３３２、測定値：３３１、３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリンの合成
【０３８１】
【化１２８】
2015523383.tif 000130
【０３８２】
２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（２０５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、−２０℃で１時間撹拌した。反応を水（１ｍＬ）で停止して、減圧下濃縮した。沈殿物をアセトニトリルにより洗浄し、乾燥して、白色固体の表題化合物（１２０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３  理論値：３９８、測定値：３９９、４０１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ppm  9.43  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.55  (s,  1H),  7.03  (s,  1H),  3.98  (s,  6H),  3.93  (s,  3H)。
【０３８３】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
【０３８４】
【化１２９】
2015523383.tif 000131
【０３８５】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミンを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類グラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５  理論値：５１４、測定値：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０３８７】
【化１３０】
2015523383.tif 000132
【０３８８】
Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを、化合物３０と同様な方法で合成した。反応物を、セライトを通して濾過して、粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  理論値：４８４、測定値：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０３９０】
【化１３１】
2015523383.tif 000133
【０３９１】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４  理論値：５３８、測定値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
（実施例１０）
【０３９３】
化合物３４の合成
【化１３２】
2015523383.tif 000134
【０３９４】
2015523383.tif 000135
２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸の合成
【０３９５】
【化１３３】
2015523383.tif 000136
【０３９６】
２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０．８５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１２．４６ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で洗浄して、灰色固体として表題化合物（１２．７ｇ、７８％）を得て、これをさらに精製しないで、次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯ２  理論値：２３３、２３５、測定値：２３２、２３４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９７】
（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノールの合成
【０３９８】
【化１３４】
2015523383.tif 000137
【０３９９】
２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１４．５ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素のＴＨＦ溶液（１Ｍ、３１０ｍＬ）を、０℃で添加し、反応混合物を、室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応をメタノール（１５０ｍＬ）で停止して、真空で濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を分離し、合わせて、水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１３．０ｇ、粗）を得て、これをさらに精製しないで、次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ７ＢｒＦＮＯ  理論値：２１９、２２１、測定値：２２０、２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドの合成
【０４０１】
【化１３５】
2015523383.tif 000138
【０４０２】
（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノールおよび酸化マグネシウム（３１ｇ、３５６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中の混合物を、室温で一夜撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費したことを示した。固体物を濾過して取り除き、濾液を濃縮して、淡黄色固体の表題化合物（１１ｇ、８５％）を得て、これをさらに精製しないで、次工程で直接使用した。
【０４０３】
６−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−２−オールの合成
【０４０４】
【化１３６】
2015523383.tif 000139
【０４０５】
２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および尿素（９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、１８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過して、水（５００ｍＬｘ３）で洗浄した。閉じ込められた水分を、３回トルエンと共蒸発により、完全に除去した。表題化合物（２ｇ、８３％）を、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＦＮ２Ｏ  理論値：２４２、２４４、測定値：２４３、２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
６−ブロモ−２−クロロキナゾリンの合成
【０４０７】
【化１３７】
2015523383.tif 000140
【０４０８】
６−ブロモキナゾリン−２−オール（９．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１００ｍＬ）中溶液を、５時間還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、室温まで冷却し、ほとんどのオキシ塩化リンを減圧下除去した。残渣を氷水（５００ｍＬ）に滴下し、得られた沈殿物を濾過により集めて、黄色固体の表題化合物（９ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ３ＢｒＣｌＦＮ２  理論値：２６０、２６２、測定値：２６１、２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリンの合成
【０４１０】
【化１３８】
2015523383.tif 000141
【０４１１】
６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリン（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（４．４７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物を、窒素で３回脱気して、８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣとＬＣＭＳの両方で、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却して、直接濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝２：１〜１：１）により精製して、黄色固体の表題化合物（２．５ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２  理論値：３１８／３２０、測定値：３１９／３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリンの合成
【０４１３】
【化１３９】
2015523383.tif 000142
【０４１４】
２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（１．５９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下し、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣとＬＣＭＳの両方で、反応が完了したことを示した。反応を水（１ｍＬ）で停止して、溶媒を減圧下除去した。残渣をアセトニトリルで洗浄し、乾燥して、白色固体の表題化合物（７００ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ３ＦＮ２Ｏ２  理論値：３８６、３８８、測定値：３８７、３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ppm  9.74  (d,  1H  J  =  1.0  Hz),  8.03−7.99  (m,  2H),  7.08  (s,  1H),  4.00  (s,  6H)。
【０４１５】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
【０４１６】
【化１４０】
2015523383.tif 000143
【０４１７】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミンを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類グラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４  理論値：５０２、測定値：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０４１９】
【化１４１】
2015523383.tif 000144
【０４２０】
Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを、化合物３０と同様な方法で合成した。反応物を、セライトを通して濾過して、粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２  理論値：４７２、測定値：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
【０４２２】
【化１４２】
2015523383.tif 000145
【０４２３】
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３  理論値：５２６、測定値：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  9.53  (d,  J  =  27.9  Hz,  1H),  9.28  (s,  1H),  8.96  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  29.9  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.50  (s,  1H),  6.21  (dd,  J  =  16.9,  2.1  Hz,  1H),  5.75  (s,  1H),  5.68  (dd,  J  =  10.2,  2.0  Hz,  1H),  3.98  (d,  J  =  4.6  Hz,  6H),  2.19  (s,  3H)。
（実施例１０）
【０４２４】
化合物５０の合成
【０４２５】
【化１４３】
2015523383.tif 000146
【０４２６】
４−（２，５−ジクロロピリミジン−４ーイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４２７】
【化１４４】
2015523383.tif 000147
【０４２８】
２，４，５−トリクロロピリミジン（０．４７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＥＡ（０．５１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を水（１００ｍＬ）で希釈し、白色固体物を濾過した。残渣を水で洗浄し、乾燥して、白色固体の表題化合物（４４５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２  理論値：３３２、測定値：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
（２−（（５−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４３０】
【化１４５】
2015523383.tif 000148
【０４３１】
４−（２，５−ジクロロピリミジン−４ーイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物の一定分量を、ＬＣＭＳにより分析し、その結果は、反応が完了したことを示した。溶媒を除去して、残渣を高真空で乾燥した。粗生成物を、さらに精製しないで、次工程で使用した。
２，５−ジクロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．０６０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）および（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２４時間反応撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に負荷し、１０％ＮＨ４ＯＨを含有する０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して、精製して、白色固体の表題化合物（２８ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２  理論値：４０４、測定値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
（２−（（５−クロロ−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４３３】
【化１４６】
2015523383.tif 000149
【０４３４】
（２−（（５−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中溶液に、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０１１ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物をシリカゲル上に負荷し、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類グラジエントを使用して精製して、表題化合物（２５ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ３  理論値：５９１、測定値：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
４−（２−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【０４３６】
【化１４７】
2015523383.tif 000150
【０４３７】
（２−（（５−クロロ−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物の一定分量を、ＬＣＭＳにより分析し、その結果は、反応が完了したことを示した。溶媒を除去して、残渣を高真空で乾燥した。粗生成物を、さらに精製しないで、次工程で使用した。
４−（２−（（２−アミノフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（０．００４ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。粗反応混合物をシリカゲル上に負荷し、０〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して精製して、表題化合物（１０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２  理論値：５４５、測定値：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
【０４３８】
化合物５４の合成
【０４３９】
【化１４８】
2015523383.tif 000151
【０４４０】
４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４４１】
【化１４９】
2015523383.tif 000152
【０４４２】
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（０．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５．５ｍＬ）中溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＥＡ（０．９１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を水（１２０ｍＬ）で希釈して、固体物を濾過した。残渣を水で洗浄し、乾燥して、白色固体の表題化合物（１．３８６ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２  理論値：３１２、測定値：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
４−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸の合成
【０４４４】
【化１５０】
2015523383.tif 000153
【０４４５】
４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（９７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ混合物（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（２．４ｍＬ）中の混合物を、封管中、１００℃で一夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグを通して濾過し、シリカゲル上に負荷し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して精製して、表題化合物（７５ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ６  理論値：４５８、測定値：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
４−（５−メチル−２−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４４７】
【化１５１】
2015523383.tif 000154
【０４４８】
４−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（０．０７５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合物を、室温で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和塩水で洗浄した。粗混合物をシリカゲル上に負荷し、１０％ＮＨ４ＯＨを含有する０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して精製して、表題化合物（７３ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３８Ｎ８Ｏ５  理論値：５５４、測定値：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（５−メチル−２−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【０４５０】
【化１５２】
2015523383.tif 000155
【０４５１】
４−（５−メチル−２−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物の一定分量をＬＣＭＳにより分析し、この結果は、反応が完了したことを示した。溶媒を除去して、残渣を高真空で乾燥した。粗生成物を精製しないで、次工程に使用した。
４−（（５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−ニトロベンズアミド（０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、４−イソシアナトベンゾニトリル（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で１６時間反応撹拌した。粗反応混合物を濾過し、最小限量のＤＣＭ、それからヘキサン類で洗浄して、表題化合物（９７ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３４Ｎ１０Ｏ４  理論値：５９８、測定値：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
４−（２−（（２−アミノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【０４５３】
【化１５３】
2015523383.tif 000156
【０４５４】
４−（２−（（２−アミノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。反応物を、セライトを通して濾過して、粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３６Ｎ１０Ｏ２  理論値：５６８、測定値：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
４−（２−（（２−アクリルアミド−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【０４５６】
【化１５４】
2015523383.tif 000157
【０４５７】
４−（２−（（２−アクリルアミド−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィーを通して精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３８Ｎ１０Ｏ３  理論値：６２２、測定値：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  9.98  (s,  1H),  9.08  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  8.21  −  8.07  (m,  3H),  7.93  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  7.67  (m,  4H),  6.50  (dd,  J  =  16.9,  10.2  Hz,  1H),  6.33  −  6.25  (m,  1H),  5.83  −  5.76  (m,  1H),  3.78  (m,  2H),  3.59  (m,  4H),  3.43  (m,  4H),  2.92  (d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  2.30  (s,  3H),  2.23  (s,  2H),  2.14  (s,  3H),  1.79  (m,  2H),  1.69  −  1.54  (m,  2H)。
（実施例１２）
【０４５８】
化合物２０の合成
【０４５９】
【化１５５】
2015523383.tif 000158
【０４６０】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
【０４６１】
【化１５６】
2015523383.tif 000159
【０４６２】
２０ｍｌシールバイアル中の２−アミノニコチノニトリル（１．０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（１．６１１ｍｌ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、それから、シールして、１２０℃で一夜加熱した。反応物を室温まで冷却し、２ＮのＮａ２ＣＯ３で反応停止し、真空でＥｔＯＨを除去して、ＤＣＭで３回抽出した。有機物を合わせて、水、それから、塩水で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、黄褐色固体の表題化合物（１．２ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１００％収率）を得て、ＭＳ（ＥＳ＋）で確認した。Ｃ８Ｈ５Ｎ５  理論値：１４３、測定値：１４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
【０４６４】
【化１５７】
2015523383.tif 000160
【０４６５】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（１．２ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１．８９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳで、出発物質が完全に消費されるまで、反応をモニターした。反応混合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体の３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（１．８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８ＩＮ３  理論値：２６９、測定値：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
１−（３−（８−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素の合成
【０４６７】
【化１５８】
2015523383.tif 000161
【０４６８】
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ、３７３μｍｏｌ）、１−（３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（９０ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３０．５ｍｇ、３７．３μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５５９ｍｌ、１１１９μｍｏｌ）を添加した。バイアルを５分間脱気し、それから、キャップして、１１０℃で３０分間、マイクロ波中で加熱した。環境温度まで冷却後、反応物をＥｔＯＡｃと塩水間で分配し、分離して、有機物を塩水で２回洗浄した。合わせた有機物を乾燥し、直接シリカゲル上に、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；１２ｇカラム）により精製した。褐色固体の表題化合物（３０ｍｇ、７１．９μｍｏｌ、３２．１％収率）を回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２  理論値：４１７、測定値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
１−（３−（８−（アミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素の合成
【０４７０】
【化１５９】
2015523383.tif 000162
【０４７１】
１−（３−（８−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、７Ｎアンモニアのメタノール溶液（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中に仕込み、Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｈ２風船下１時間撹拌した。それから、混合物を、セライトを通して濾過して、溶媒を除去した。残渣を高真空下一夜乾燥して、黄色固体の表題化合物（０．０２６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２  理論値：４２１、測定値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
Ｎ−（（３−（３−イソプロポキシ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）メチル）プロピオルアミドの合成
【０４７３】
【化１６０】
2015523383.tif 000163
【０４７４】
１−（３−（８−（アミノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５．２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および、最後に、プロピオル酸（４．９５μｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を直接シリカゲル上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイト固体の表題化合物（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、６５．０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３  理論値：４７３、測定値：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  9.34  (s,  1H),  8.92  (s,  1H),  8.47  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.17  (d,  J  =  1.9  Hz,  2H),  7.10  (s,  1H),  6.98  (s,  1H),  6.82  (s,  1H),  6.74  (s,  1H),  4.69  −  4.58  (m,  2H),  3.93  (dd,  J  =  9.7,  6.4  Hz,  2H),  2.72  −  2.64  (m,  1H),  1.30  −  1.19  (m,  6H)。
（実施例１３）
【０４７５】
化合物２１の合成
【０４７６】
【化１６１】
2015523383.tif 000164
【０４７７】
７−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【０４７８】
【化１６２】
2015523383.tif 000165
【０４７９】
７−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、国際公開第２００８０７８０９１号に記載の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ４ＣｌＩＮ２  理論値：２７８、測定値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
３−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アニリンの合成
【０４８１】
【化１６３】
2015523383.tif 000166
【０４８２】
３−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アニリンを、国際公開第２００８０７８０９１号に記載の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３  理論値：２４３、測定値：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
１−（３−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素の合成
【０４８４】
【化１６４】
2015523383.tif 000167
【０４８５】
３−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アニリン（０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、カルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間加熱した。粗カルバメートに、ＤＩＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（０．０１４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（３８ｍｇ、６９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ  理論値：３６８、測定値：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
１−（３−（７−（２−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素の合成
【０４８７】
【化１６５】
2015523383.tif 000168
【０４８８】
１−（３−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合液（２／１、０．７５ｍｌ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを５分間脱気し、それから、キャップして、１２５℃まで２０分間、マイクロ波中で加熱した。環境温度まで冷却後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＮＨ４ＯＨを含有する０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ  理論値：４２５、測定値：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
Ｎ−（２−（３−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４９０】
【化１６６】
2015523383.tif 000169
【０４９１】
Ｎ−（２−（３−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２  理論値：４７９、測定値：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）
【０４９２】
化合物３８の合成
Ｎ−（２−（３−（３−イソプロポキシ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０４９３】
【化１６７】
2015523383.tif 000170
【０４９４】
Ｎ−（２−（３−（３−イソプロポキシ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、５〜７０％アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸グラジエントを使用して、ＨＰＬＣにより精製して、ギ酸塩として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３  理論値：５３７、測定値：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５）
【０４９５】
化合物１１の合成
【０４９６】
【化１６８】
2015523383.tif 000171
【０４９７】
（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０４９８】
【化１６９】
2015523383.tif 000172
【０４９９】
（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２，４−ジクロロピリミジンおよびピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、化合物５４と同様な方法で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２  理論値：３１２、測定値：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
（１−（２−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０５０１】
【化１７０】
2015523383.tif 000173
【０５０２】
（１−（２−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２−ニトロアニリンを使用して、化合物５４と同様な方法で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ４  理論値：４１４、測定値：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
Ｎ−（１−（２−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
【０５０４】
【化１７１】
2015523383.tif 000174
【０５０５】
（１−（２−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物の一定量を、ＬＣＭＳにより分析し、その結果は、反応が完了したことを示した。溶媒を除去して、残渣を高真空で乾燥した。粗生成物をさらに精製しないで、次工程で使用した。
４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液に、塩化プロパン−１−スルホニル（０．０４５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、混合物を、一夜で室温まで温めた。粗反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（３６ｍｇ、２４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：４２０、測定値：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
Ｎ−（１−（２−（（２−アミノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
【０５０７】
【化１７２】
2015523383.tif 000175
【０５０８】
Ｎ−（１−（２−（（２−アミノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドを化合物３０と同様な方法で合成した。反応物を、セライトを通して濾過して、粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３９０、測定値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
Ｎ−（２−（（４−（３−（プロピルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
【０５１０】
【化１７３】
2015523383.tif 000176
【０５１１】
Ｎ−（２−（（４−（３−（プロピルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドを、化合物３０と同様な方法で合成した。生成物を、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントを使用して分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４４４、測定値：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
【０５１２】
化合物５２の合成
【０５１３】
【化１７４】
2015523383.tif 000177
【０５１４】
出発物質１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（（４−ジエチルアミノ）ブチル）アミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）尿素（ＰＤ１７３０７４）を、例えば、ＳｅｌｌｅｃｋＣｈｅｍ．ｃｏｍから購入できる。乾燥した容器中で、塩化アクリロイル（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４．３当量）を、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（（４−ジエチルアミノ）ブチル）アミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）尿素（１当量）の無水ジクロロメタン中溶液に、０℃で添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈して、逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％水／アセトニトリル）により精製した。画分を濃縮後、生成物Ｎ−（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−ジエチルアミノ）ブチル）アクリルアミドを、淡黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５７８．２。
（実施例１７）
【０５１５】
化合物５５の合成
【０５１６】
【化１７５】
2015523383.tif 000178
【０５１７】
乾燥した容器中で、塩化スルフリル（２当量）を、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（（４−ジエチルアミノ）ブチル）アミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）尿素（１当量）の無水アセトニトリル中溶液に、０℃で添加した。２時間撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。粗生成物、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（４−ジエチルアミノ）ブチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）尿素を、さらに精製しないで、次工程で使用した。
【０５１８】
乾燥した容器中で、塩化アクリロイル（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４．３当量）を、上記で得た生成物（１当量）の無水ジクロロメタン中溶液に、０℃で添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈して、逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％水／アセトニトリル）により精製した。高真空で乾燥後、生成物Ｎ−（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）ブチル）アクリルアミドを、黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６４６．３。
【０５１９】
上記のものと同様な方法を、本明細書に開示の他の化合物を合成するために使用できる。
【０５２０】
化合物１〜５５の１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳデータを、以下にまとめている。
【０５２１】
【表１−１】
2015523383.tif 000179
【表１−２】
2015523383.tif 000180
【表１−３】
2015523383.tif 000181
【表１−４】
2015523383.tif 000182
【表１−５】
2015523383.tif 000183
【表１−６】
2015523383.tif 000184
【表１−７】
2015523383.tif 000185
【表１−８】
2015523383.tif 000186
【表１−９】
2015523383.tif 000187
【０５２２】
化合物選択性
選択性スコアは、化合物間の定量的比較ならびに相互作用パターンの詳細な差別化および解析を可能にする不偏測度である。選択性のひとつの測度は、キナーゼアッセイパネルから対照値の％を使用して算出される。主要選別スコア（単一濃度で実施された）は、ＤＭＳＯ対照％（ＰＯＣ）として報告され、次の方法で算出される：
テスト化合物シグナル−陽性対照シグナル  ｘ１００
陰性対照シグナル−陽性対照シグナル
式中、陰性対照は、ＤＭＳＯ（１００％対照）などの溶媒であり、陽性対照は、高親和性で結合することが知られている対照化合物（０％対照）である。
【０５２３】
選別される各化合物の選択性スコア（Ｓ）は、例えば、１μＭ、３μＭ、５μＭ、または１０μＭのある特定の濃度で選別されるとき、例えば、１０、２０、または３５の選択された値より小さなＰＯＣを有するキナーゼ数を、（突然変異体を除いて）テストした互いに異なるキナーゼ全数により割ることにより算出され得る。例えば、選択性スコア（Ｓ）は、３μＭで選別されるとき、１０より小さなＰＯＣを有するキナーゼ数を、（突然変異体を除いて）テストした互いに異なるキナーゼ全数により割ることにより算出され得る；かかるスコアは、［Ｓ（１０）＠３μＭ］として示されることになる。化合物９；化合物９；化合物１１；化合物１５；化合物１６；化合物２０；化合物２１；化合物２３；化合物２４；化合物２５；化合物２６；化合物２７；化合物３０；化合物３２；化合物３５；化合物６０；化合物３８；化合物３９；化合物４１；化合物４５；化合物４８；化合物５０；化合物５２；化合物５４；化合物５５の選択性を決定した；全ては、０．０３０以下の選択性スコア［Ｓ（１０）＠３μＭ］を有した。
【０５２４】
化合物９；化合物１１；化合物１５；化合物１６；化合物２０；化合物２１；化合物２３；化合物２４；化合物２５；化合物２６；化合物３２；化合物３５；化合物６０；化合物３８；化合物３９；化合物４５；化合物４８；化合物５０；化合物５２全ては、０．０１０以下の選択性スコア［Ｓ（１０）＠３μＭ］を有した。
【０５２５】
生化学的活性アセスメント
興味のある関連するキナーゼに対する化学化合物活性を評価するために、キャリパーライフサイエンス電気泳動移動度シフト技術プラットフォームを利用した。反射比率のペプチドをリン酸化するように、蛍光標識化基質ペプチドを、化合物投与量の存在で、キナーゼおよびＡＴＰの指定濃度でインキュベートする。反応終了時点で、リン酸化（生成物）ペプチドおよび非リン酸化（基質）ペプチドの混合物を、付加電位差下、キャリパーＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  ＩＩのマイクロ流体システムに通過させる。生成ペプチド上のリン酸基の存在は、生成ペプチドと基質ペプチド間の質量および電荷の差を与え、その結果、試料中の基質および生成物プールを分離する。該プールが装置内のＬＥＤＳを通過するとき、これらのプールは、検出されて、個別のピークとして分解される。従って、これらのピーク間の比率は、これらの条件下、そのウェル中のその濃度での化学物質の活性を反映する。
【０５２６】
ＫｍにおけるＦＧＦＲ１野生型アッセイ：３８４ウェルプレートの各ウェル中、０．１ｎｇ／μｌの野生型ＦＧＦＲ１（カルナバイオサイエンス社）を、一連の投与濃度の化合物（１％ＤＭＳＯ最終濃度）の存在下または非存在下で、２５℃、９０分間、１μＭのＣＳＫｔｉｄｅ（５−ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２）および４００μＭのＡＴＰと一緒に、総量１２．５μｌの緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％ブリッジ３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ）中で、インキュベートした。反応を、７０μｌの反応停止緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％ブリッジ３５、３５ｍＭのＥＤＴＡおよび０．２％コーティング試薬３（キャリパーライフサイエンス社））の添加により停止した。それから、プレートを、キャリパーＥＺＲｅａｄｅｒ２（プロトコル設定：−１．９ｐｓｉ、上流電圧−７００、下流電圧−３０００、サンプル後シップ３５秒）で、読み取った。
【０５２７】
ＫｍにおけるＦＧＦＲ４野生型アッセイ：３８４ウェルプレートの各ウェル中、０．５ｎｇ／μｌの野生型ＦＧＦＲ４（カルナバイオサイエンス社）を、一連の投与濃度の化合物（１％ＤＭＳＯ最終濃度）の存在下または非存在下で、２５℃、９０分間、１μＭのＣＳＫｔｉｄｅ（５−ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２）および４００μＭのＡＴＰと一緒に、総量１２．５μｌの緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％ブリッジ３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ）中で、インキュベートした。反応を、７０μｌの反応停止緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％ブリッジ３５、３５ｍＭのＥＤＴＡおよび０．２％コーティング試薬３（キャリパーライフサイエンス社））の添加により停止した。それから、プレートを、キャリパーＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）ＥＺＲｅａｄｅｒＩＩ（プロトコル設定：−１．９ｐｓｉ、上流電圧−７００、下流電圧−３０００、サンプル後シップ３５秒）で、読み取った。
【０５２８】
【表２−１】
2015523383.tif 000188
【表２−２】
2015523383.tif 000189
【表２−３】
2015523383.tif 000190
【表２−４】
2015523383.tif 000191
【表２−５】
2015523383.tif 000192
【表２−６】
2015523383.tif 000193
【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
2015523383.tif 000199
【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
2015523383.tif 000203
【０５２９】
上記表中、ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ４では：「Ａ」は、ＩＣ５０が、１０ｎＭより小さいことを意味し；「Ｂ」は、ＩＣ５０が、１０ｎＭ以上で１００ｎＭより小さいことを意味し；「Ｃ」は、ＩＣ５０が、１００ｎＭ以上で１０００ｎＭより小さいことを意味し；「Ｄ」は、ＩＣ５０が、１０００ｎＭより大きいことを意味する。
【０５３０】
比率では：「Ｆ」は、［ＦＧＦＲ１のＩＣ５０］／［ＦＧＦＲ４のＩＣ５０］の比率が、１０より小さいことを意味し；「Ｅ」は、該比率が、≧１０且つ＜５０であることを意味し；「Ｄ」は、該比率が、≧５０且つ＜１００であることを意味し；「Ｃ」は、該比率が、≧１００且つ＜２００であることを意味し；「Ｂ」は、該比率が、≧２００且つ＜５００であることを意味し；「Ａ」は、該比率が、＞５００であることを意味する。該比率が高いほど、該化合物は、ＦＧＦＲ４に対してＦＧＦＲ１と比べて、より選択性がある。
【０５３１】
細胞能力
活性化ＦＧＦＲ４変異体を内部に持つＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞の用量反応を、以下のように測定した。手短に言えば、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を、２．５ｘ１０６細胞／６ウェルで播種し、一夜飢餓状態にした。化合物を、濃度を変えて（３０００、１０００、３００、１００、および３０ｎＭ）、１時間で添加した。試料を集めて、イムノブロット解析のために溶解した。細胞外シグナル制御キナーゼ（Ｅｒｋ）のリン酸化を測定して、３つの複製物の平均ｐＥｒｋ値を、ＩＣ５０値を決定するために使用されるプリズムグラフパッドソフトウェアを用いて、３パラメーター用量反応（阻害）曲線当てはめでプロットした。データを下表に示す。
【０５３２】
【表３】
2015523383.tif 000204
【０５３３】
表中、「Ａ」は、ＩＣ５０が、＜１ｎＭであることを意味し；「Ｂ」は、ＩＣ５０が、≧１ｎＭ且つ＜１０ｎＭであることを意味し；「Ｃ」は、ＩＣ５０が、≧１０ｎＭ且つ＜１００ｎＭであることを意味し；「Ｄ」は、ＩＣ５０が、≧１００ｎＭであることを意味する。
【０５３４】
これらのデータは、これらの化合物によるＦＧＦＲ４の阻害が、結果として、下流の発癌性シグナル伝達を妨害することを示している。
【０５３５】
ＦＧＦＲ４阻害剤でのアポトーシス誘導
Ｈｅｐ３Ｂ細胞を、２００μｌのＤＭＥＭ／５％ＦＢＳ中９６ウェル白色プレート中、２０，０００／ウェルで、一夜播種した。翌日、化合物を、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で添加して、６時間、インキュベートした。カスパーゼ活性を、製造者指示書に従って測定した（カスパーゼＧｌｏ３／７アッセイ（プロメガ社））。手短に言えば、１００μｌのカスパーゼＧｌｏ３／７試薬を、各ウェルに添加して、暗所で１時間、インキュベートした。発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎを用いて、測定した。２つの複製物の平均カスパーゼ活性を、ＩＣ５０値を決定するために使用されるプリズムグラフパッドソフトウェアを用いて、３パラメーター用量反応（阻害）曲線当てはめでプロットした。図３に示すように、Ｈｅｐ３Ｂ細胞では、化合物２５を用いた６時間の処置が、アポトーシの強力な誘導をもたらしている。ＢＧＪ３９８、汎ＦＧＦＲ阻害剤も、高濃度ではあるが、アポトーシス誘導をもたらす。
【０５３６】
共有結合能
化合物５２が、ＦＧＦＲ４と共有結合で結合する証拠は、図１に示す質量スペクトルデータにより示される。６０μｌの緩衝液中、３００μＭの化合物１を、５０μｇ（７５μＭ）のＧＳＴタグされた組み換え野生型ＦＧＦＲ４（カルナバイオサイエンス社）と一緒に、室温で３時間、引き続いて、４℃で１３時間、インキュベートした。それから、タンパク質・阻害剤複合体を、Ｐｉｅｒｃｅ界面活性剤除去用カラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて脱塩した。無修飾タンパク質およびタンパク質・阻害剤複合体を、それらのそれぞれの分子量を決定するために、エレクトロンスプレー質量分析法により分析した。図１ａは、無修飾タンパク質の質量を示す。図のように、主要な関連ピークは、６５４６８．３７１ダルトンの質量を有する。図１ｂは、タンパク質・阻害剤複合体の質量を示す。図のように、主要な関連ピークは、６６０４３．５１２３ダルトンの質量を有する。これらの質量差は、５７５．１２５２であり、これは、化合物１の質量、５７７．３４ダルトンの装置精度内である。
【０５３７】
ＦＧＦＲ４および化合物、化合物１１、化合物２０、および化合物５４のタンパク質・阻害剤複合体の質量を、図２に示す。ＣＲ９は、ＦＧＦＲ４タンパク質のピークである。ピークＣＲ３により示されるように、該複合体は、化合物（化合物１１）のＭＷが４４４．６（装置精度内）であるとき、＋４４１Ｄａシフトを示した。別の実施例では、該複合体は、化合物（化合物２０）のＭＷが４７３．４であるとき、＋４７０Ｄａシフトを示した（ピークＣＲ２）。さらに別の実施例では、該複合体は、化合物（化合物５４）のＭＷが６２２．７であるとき、＋６３１Ｄａシフトを示した（ピークＣＲ１）。
【０５３８】
これは、多種多様な骨格からの化合物が全て、ＦＧＦＲ４との共有結合性複合体を形成可能であることを示している。
【０５３９】
Ｃｙｓ５５２との結合
ＦＧＦＲ−４に結合した化合物５２の結晶構造を、図４に示す。図のように、化合物５２は、ＦＧＦＲ−４の残基５５２のシステインに結合している。
【０５４０】
ＦＧＦＲ−４に結合した化合物２５の結晶構造を、図５に示す。図のように、化合物２５も、ＦＧＦＲ−４の残基５５２のシステインに結合している。
【０５４１】
生体内有効性データ
種々の投与量のＨｅｐ３Ｂ肝癌細胞皮下異種移植モデル中の腫瘍増殖阻害に対する、化合物２５、ＢＧＪ３９８（汎ＦＧＦＲ阻害剤）およびソラフェニブの効果を試験した。
【０５４２】
６匹の６〜８週齢の雌ヌードマウス（ハツカネズミ）を使用した。腫瘍細胞培養および接種：Ｈｅｐ３Ｂ細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、オーストラリア）を補給したＥＭＥＭ培地（インビトロジェン、米国）で培養した。該細胞を、９０％コンフルエンスで回収し、生存率は、９０％以上であった。マウスに、研究開始時に、右脇腹の５０％マトリゲル中の２００μＬの１０ｘ１０６Ｈｅｐ３Ｂ細胞を皮下に（ｓ．ｃ．）移植した。
【０５４３】
動物群化および投与スケジュール：腫瘍が１９９ｍｍ３の平均体積に達した細胞移植後１０日で、４５匹のマウスを、腫瘍体積に基づいて選別し、無作為に、５処置群（ｎ＝９）に割り当てた。無作為化の日をＤ０として表示し、処置をその時から始めた。
【０５４４】
腫瘍体積および体重の測定：腫瘍サイズを、ノギスを用いて二次元で週２回測定し、該体積を、式：Ｖ＝０．５ａｘｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長辺および短辺である）を用いて、ｍｍ３で表した。体重を、少なくとも週２回測定した。
【０５４５】
生体内部分の最後：血液、腫瘍および肝臓を、最終投与後、４、１２および２４時間で、各処置群中３匹のマウスから収集した。該肝臓左葉を、薬力学（ＰＤ）試験用に収集し、該肝臓残部を、組織学用にホルマリン中に保管した。小さな腫瘍を、薬物動態試験用に優先した。残腫瘍のいずれも、最初に組織学解析用に設定し、それから、ＰＤ試験用にスナップ凍結した。
【０５４６】
Ｈｅｐ３Ｂ移植ヌードマウスの腫瘍体積：図５は、ヌードマウスのＨｅｐ３Ｂ異種移植腫瘍に対する、化合物２５処置群（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）、化合物２５処置群（３００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）、ＢＧＪ３９８処置群（２０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）、およびソラフェニブ処置群（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）の増殖阻害を示す線グラフである。腫瘍体積の統計的に有意な減少が、媒体群と比較したとき、化合物２５（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）、化合物２５（３００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）およびソラフェニブ（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）有効性群で観察され、全て、最初の化合物投与後４日目から始めて、最終（１９日目）まで持続した。しかしながら、ＢＧＪ３９８処置群（２０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）と媒体群間の腫瘍体積の有意差は、全試験に渡って観察されなかった。化合物２５の投与量を、１００ｍｇ／ｋｇから３００ｍｇ／ｋｇに増加させることにより、腫瘍阻害の有効性は増強した。化合物２５処置群（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）と化合物２５処置群（３００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）の両方の腫瘍は、退行し、化合物２５処置群（３００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）の腫瘍は、ほとんどなくなった。この試験で、化合物２５処置群（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）および化合物２５処置群（３００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）は、腫瘍増殖阻害における優位性を示した。
【０５４７】
Ｈｅｐ３Ｂ移植ヌードマウスの体重変化（％）：図７は、全試験期間中の体重変化（％）を示す線グラフである。化合物２５処置群のマウスを除いて全マウスは、体重の有意な減少を示した。媒体群のマウスの体重は、腫瘍負担の１０日目で、約１０％減少した。この結果は、化合物２５が、ヌードマウスにおいて、現行投与量および投与スケジュールに、十分な許容性があること、および化合物２５が、腫瘍増殖の阻害により、体重減少を軽減し得ることを示した。
【０５４８】
化合物２５（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）、化合物２５（３００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）およびソラフェニブ（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日１回）で処置したマウスは、全試験中、媒体群と比較したとき、腫瘍体積の有意な減少を示した。化合物２５の投与量を、１００ｍｇ／ｋｇから３００ｍｇ／ｋｇに増加させることにより、腫瘍阻害の有効性は増強した。化合物２５処置群（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）と化合物２５処置群（３００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）の両方の腫瘍は、退行し、化合物２５処置群（３００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日２回）の腫瘍は、ほとんどなくなった。化合物２５処置群のマウスを除いて全マウスは、体重の有意な量を減らした。媒体群のマウスの体重は、腫瘍負担の１０日目で、約１０％減少した。これらの結果は、化合物２５が、ヌードマウスにおいて、現行投与量および投与スケジュールに、十分な許容性があること、および化合物２５が、腫瘍増殖の阻害により、体重減少を軽減し得ることを示した。
【０５４９】
参照による引用
本明細書で言及した全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が、あたかも、具体的におよび個々に、参照により組み入れられることを示すかのように、その全体を参照することにより、本明細書に組み入れられる。
【０５５０】
均等論
当業者は、日常実験以上のものを使用することなく、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識または確認できるだろう。かかる均等物は、次の特許請求の範囲により包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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