(57)【要約】  ビタミンＫ２のＭＫ−７型の調整方法は、「全トランス」配置のヘキサプレニル鎖を「１＋６」戦略によるメナジオールのモノプレニル誘導体に付加することによって特徴づけられる。本発明によると、アルキル化反応において、式（ＩＩ）（Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルを表す）の保護されたモノプレニルメナジオールからその場で発生したα−スルホニルカルバニオンが、式（ＶＩＩ）（Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、Ｚ’およびＺ’’は、いずれもＨを表す、またはＺ’およびＺ’’の１つはＨを表し、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈを表す）のヘキサプレニルハロゲン化物と反応する。式（ＶＩＩ）のヘキサプレニルハロゲン化物は、中間体の分離有無で、アルキル化反応における２つのトリプレニル単位のカップリングにより得られる。2015531404.tif 000073【選択図】なし
2015531404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるビタミンＫ２のＭＫ−７型の調製方法であって、
【化１】
2015531404.tif 000043
（ａ）強有機金属性塩基の存在下で式（ＩＩ）のモノプレニルメナジオール誘導体のフェニルスルホンからその場で発生したα−スルホニルカルバニオンとアルキル化剤としての式（ＶＩＩ）のヘキサプレニルハロゲン化物を反応せて、式（ＶＩＩＩ）のメナジオールのフェニルスルホニル誘導体を生成する工程であって、
【化２】
2015531404.tif 000044
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基を表し、
【化３】
2015531404.tif 000045
Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、Ｚ’およびＺ’’は、いずれもＨであるか、またはＺ’およびＺ’’の１方はＨで、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈであり、
【化４】
2015531404.tif 000046
Ｒ１、Ｚ’およびＺ’’は、上記規定された意味を有する、工程と、
（ｂ）還元的脱離により式（ＶＩＩＩ）のメナジオール誘導体からフェニルスルホニル基を除去して、式（ＩＸ）のメナジオール誘導体を生成する工程であって、
【化５】
2015531404.tif 000047
Ｒ１は、上記規定された意味を有する、工程と、
（ｃ）式（ＩＸ）のメナジオール誘導体を酸化的脱エーテル化して、式（Ｉ）の未精製のメナジオン化合物を生成する工程と、
【化６】
2015531404.tif 000048
（ｄ）選択的に、式（Ｉ）の未精製のメナジオン化合物を精製して純粋なＭＫ−７を生成する工程と、
を含む方法。
【請求項２】
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミドまたはこれらの混合物のような非プロトン性溶媒においてα−スルホニルカルバニオンをヘキサメチルジシラザンアルカリ金属、好ましくは、ヘキサメチルジシラザンナトリウムにより生じさせることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒として、一般式［Ｍ｛Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）ｎＰＰｈ２｝Ｘ２］（ｎ＝２−５、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ、およびＭ＝Ｃｏ、ＮｉまたはＰｄ）のフェニルスルホスフィン型の二座リガンドを備えるアルカリ金属（ＩＩ）ジハロゲン化物錯体の存在下で、前記還元的脱離は、アルカリ金属ボロハイドライドにより達成されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２（ｄｄｐｅは、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを表す）錯体またはＰｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（ｄｐｐｐは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを表す）の存在下で、前記還元的脱離は、リチウムトリエチルボロハイドライドにより達成されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記酸化的脱エーテル化は、硝酸セリウムアンモニウムを用いて達成されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）で使用されるモノプレニルメナジオールのフェニルスルホンは、式（ＩＩ）で表されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法であって、
【化７】
2015531404.tif 000049
Ｒ１は、エチル基である、方法。
【請求項７】
前記アルキル化剤は、式（ＶＩＩ）のフェニルスルホニルヘキサプレニルハロゲン化物であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法であって、
【化８】
2015531404.tif 000050
Ｘは、臭素原子を表し、
Ｚ’およびＺ’’は、いずれもＨを表すか、またはＺ’およびＺ’’の１方はＨで、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈである、方法。
【請求項８】
前記アルキル化剤は、式（ＶＩＩ）のプレニルスルホニルヘキサプレニルハロゲン化物であることを特徴とする、請求項７に記載の方法であって、
【化９】
2015531404.tif 000051
Ｘは、臭素原子を表し、
Ｚ’およびＺ’’の１方はＨを表し、Ｚ’およびＺ’’の他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈである、方法。
【請求項９】
（ｉ）強塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の２つのトリプレニル単位をアルキル化して、式（Ｖ）の化合物を生成する工程であって、
【化１０】
2015531404.tif 000052
Ｙ’およびＹ’’の１方が、フェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈを表すならば、他方のＹ’またはＹ’’はハロゲン原子を表し、
【化１１】
2015531404.tif 000053
Ｚ’およびＺ’’の１方はＨを表し、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈを表す、工程と、
（ｉｉ）式（Ｖ）の化合物から、アセチル基および選択的にフェニルスルホニル基を除去して、式（ＶＩ）のヘキサプレノール誘導体を生成する工程であって、
【化１２】
2015531404.tif 000054
Ｚ’およびＺ’’は、いずれもＨを表すか、またはＺ’およびＺ’’の１方はＨを表し、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈを表す、工程と、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させて式（ＶＩＩ）のフェニルスルホニルヘキサプレニルハロゲン化物を生成する工程であって、
【化１３】
2015531404.tif 000055
Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素を表し、
Ｚ’およびＺ’’は、式（ＶＩ）について上記規定された意味を有する、工程と、
を含む方法において式（ＶＩＩ）のヘキサプレニルハロゲン化物が得られることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法であって、
【化１４】
2015531404.tif 000056
Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、
Ｚ’およびＺ’’は、いずれもＨを表すか、またはＺ’およびＺ’’の１方はＨで、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈである、方法。
【請求項１０】
前記アルキル化剤は、式（ＶＩＩ）のフェニルスルホニルヘキサプレニルハロゲン化物であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法であって、
【化１５】
2015531404.tif 000057
Ｘは、臭素原子を表し、
Ｚ’およびＺ’’の１方はＨを表し、Ｚ’およびＺ’’の他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈを表す、方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表されるビタミンＫ２のＭＫ−７型の調製方法であって、
【化１６】
2015531404.tif 000058
（ａ’）強塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の２つのトリプレニル単位をアルキル化して、式（Ｖ）の化合物を生成する工程であって、
【化１７】
2015531404.tif 000059
Ｙ’およびＹ’’の１方が、フェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈを表すならば、他方のＹ’またはＹ’’はハロゲン原子を表し、
【化１８】
2015531404.tif 000060
Ｚ’およびＺ’’の１方はＨを表し、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈを表す、工程と、
（ｂ’）式（Ｖ）の化合物からアセチル基および選択的にフェニルスルホニル基を除去して、式（ＶＩ）のヘキサプレノール誘導体を生成する工程であって、
【化１９】
2015531404.tif 000061
Ｚ’およびＺ’’は、いずれもＨを表すか、またはＺ’およびＺ’’の１方はＨで、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈを表す、工程と、
（ｃ’）選択的に、フェニルスルホニル基Ｚ’またはＺ’’を除去して、式（ＶＩ）のヘキサプレノール誘導体を生成する工程であって、
【化２０】
2015531404.tif 000062
Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素を表し、
Ｚ’およびＺ’’は、いずれもＨを表す、工程と、
（ｄ’）式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式（ＶＩＩ）のフェニルスルホニルヘキサプレニルハロゲン化物を生成する工程であって、
【化２１】
2015531404.tif 000063
Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表し、
Ｚ’およびＺ’’は、式（ＶＩ）において上記規定された意味を有する、工程と、
（ｅ’）式（ＩＩ）のモノプレニルメナジオール誘導体のフェニルスルホンからその場で発生したα−スルホニルカルバニオンを、アルキル化剤としての式（ＶＩＩ）のヘキサプレニルハロゲン化物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）のメナジオールのフェニルスルホニル誘導体を生成する工程であって、
【化２２】
2015531404.tif 000064
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基を表し、
【化２３】
2015531404.tif 000065
Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表し、
Ｚ’およびＺ’’は、いずれもＨを表すか、またはＺ’およびＺ’’の１方はＨで、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈであり、
【化２４】
2015531404.tif 000066
Ｒ１、Ｚ’およびＺ’’は、式（ＶＩ）において上記規定された意味を有する、工程と、
（ｆ’）還元的脱離によりフェニルスルホニル基を除去して、式（ＩＸ）のメナジオール誘導体を生成する工程であって、
【化２５】
2015531404.tif 000067
（ｇ’）式（ＩＸ）のメナジオール誘導体を酸化的脱エーテル化して、式（Ｉ）の未精製のメナジオール誘導体を生成する工程と、
【化２６】
2015531404.tif 000068
（ｈ’）選択的に、式（Ｉ）の未精製のメナジオール誘導体を精製して純粋なＭＫ−７を生成する工程と、
を含む方法。
【請求項１２】
塩基性条件下で加水分解により前記アセチル基が除去されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ’）トリプレニル単位をアルキル化する工程ならびに（ｂ’）アセチル基およびフェニルスルホニル基を除去する工程は、反応混合物から中間体を単離させることなく、「ワンポット」プロセスにおいて達成されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
触媒として、一般式［Ｍ｛Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）ｎＰＰｈ２｝Ｘ２］（ｎ＝２−５、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ、およびＭ＝Ｃｏ、ＮｉまたはＰｄ）のフェニルスルホスフィン型の二座リガンドを備えるアルカリ金属（ＩＩ）ジハロゲン化物錯体の存在下で、フェニルスルホニル基は、アルカリ金属ボロハイドライドによる還元的脱離の反応において除去されることを特徴とする、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２（ｄｄｐｅは、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを表す）錯体またはＰｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（ｄｐｐｐは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを表す）の存在下で、前記フェニルスルホニル基は、リチウムトリエチルボロハイドライドにより除去されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
酸化的脱エーテル化は、硝酸セリウムアンモニウムを使用して達成されることを特徴とする、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
１，４−ジエトキシ−２−メチルナフタレンである新規化合物。
【化２７】
2015531404.tif 000069
【請求項１８】
反射角度２θ：９．８６および１９．７６±０．２°における、ＣｕＫα、相対強度Ｉ／Ｉ０＞２０％のλ＝１．５４０５６Åで記録されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて特徴的なピークを示す、結晶質形態の請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
１，４−ジメトキシ−２−メチル−３−［（２Ｅ）−３−メチル−４−（フェニルスルホニル）−２−ブテン−１−イル］ナフタレンである新規化合物。
【化２８】
2015531404.tif 000070
【請求項２０】
反射角度２θ：１０．２９、１２．６９、１７．５７、１９．６２、２０．６１、２１．０５、２１．７３、２３．２５、２４．３８ｉ２５．５２±０．２°における、ＣｕＫα、相対強度Ｉ／Ｉ０＞２０％のλ＝１．５４０５６Åで記録されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて特徴的なピークを示す、結晶質形態の請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
一般式（ＶＩＩＩ）
【化２９】
2015531404.tif 000071
（Ｚ’およびＺ’’は、いずれもＨを表すか、またはＺ’およびＺ’’の１方はＨで、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈである。）の新規中間化合物。
【請求項２２】
式（ＩＸ）の新規中間化合物。
【化３０】
2015531404.tif 000072
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＫ２のＭＫ−７型の調整方法に関する。
ビタミンＫ２は、血液凝固カスケードおよび骨補填において重要な役割を担う。合成のビタミンＫ２のＭＫ−７型は、栄養補助食品に用いられ得る。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＫは、２−メチル−１，４−ナフトキノン環を共有するが飽和度および付加された側鎖の数が異なる構造的に関連する化合物である。ビタミンＫの官能基は、２つの天然ビタマー：ビタミンＫ３（メナジオン）のような油および水に簡単に溶ける多くの合成誘導体と同様に、Ｃ−３位においてフィチン残基を含むビタミンＫ１（フィロキノンまたはフィトメナジオンとしても知られている）、Ｃ−３位のポリプレニル側鎖を備えるメナジオン構造により特徴づけられるビタミンＫ２（メナキノンまたはファルノキノン（pharnoquinone）と呼ばれる）を含む。異なるビタミンＫの分子構造は、以下に描かれた式で表される。
【０００３】
【化１】
2015531404.tif 000003
【０００４】
メナキノン（ＭＫ−ｎ）は、側鎖において異なるイソプレン単位数を有する（ｎ＝１−１３）。異なる生物学的活動およびメナキノン（ＭＫ−ｎ）の生物学的利用能は、その側鎖における鎖長および存在する不飽和結合の数に起因する（非特許文献１）。
【０００５】
γ−カルボキシラーゼの余因子として、ビタミンＫは、前駆体タンパク質ＰＩＶＫＡにおける特定のグルタメート残基の翻訳後のγ−カルボキシル化に含まれている。ビタミンＫは、生合成、および凝固因子ＩＩ、ＶＩＩ，ＩＸおよびＸ、オステオカルシン、オステオポンチン、オステオネクチンならびに腎臓、胎盤および肺におけるカルシウム結合タンパク質の適切な水準を維持することに必要である。ビタミンＫは、動物の凝固カスケードに含まれ、その存在は、凝固ホメオスタシスに関与している血液凝固タンパク質の適切な合成にとって本質的なものである。それは、強い骨の形成、骨粗鬆症の進行を防いだりするのにも貢献する。ビタミンＫは、抗菌性、抗真菌性、消炎性および痛みを和らげる作用も働かせる。近年、ビタミンＫが、動脈壁および血循環の状態に実質的に影響を及ぼし得ることが提供されてきた。
【０００６】
ビタミンＫは、人の組織によっては製造されない。それは、緑の葉の多い野菜（ほうれん草、ブロッコリー、レタス、緑茶）のような緑色植物に見られる。ビタミンＫ２は、バクテリアによって合成され、それゆえ、それは、例えば、チーズ、ヨーグルト、ザウワークラウトのような発酵食品に多く存在する。肉もビタミンＫを含み、ＭＫ−７は、発酵した大豆種子に多くの量（約１０μｇ／ｇ）がある。ビタミンＫは、腸のバクテリアによって製造されるので、大抵、人体には十分な量のこのビタミンが提供されている。しかしながら、スルホンアミドおよび抗生物質を伴う長期間の治療は、有益な腸のミクロフローラの不足または消滅（ビタミン欠乏症またはビタミン不足）を引き起こし得ることが観察されている。
【０００７】
一日に必要なビタミンＫは、概して約２ｍｇである。各個人の食事および生物学的利用能は、人体におけるビタミンＫの適切な水準を維持するために重要なパラメータである。ビタミンＫ１は、人への吸収が乏しく（５−１０％）、同じ理由でビタミンＫ２の合成ＭＫ−４型は、たくさんの量および頻繁な投与で与えられるように推奨されている。全てのビタミンＫ同族体の最も高い生物学的活動は、ビタミンＫ２のＭＫ−７型を有するという多くの試みが証明されてきた。
【０００８】
【化２】
2015531404.tif 000004
【０００９】
ビタミンＫ２のＭＫ−７型は、他のビタミンＫよりもよりよい生物活動能および効能により特徴付けられる。また、小腸での高い吸収度および血清での存在持続（３日間まで）によっても特徴付けられる。たとえ、ビタミンＭＫ−７の毎日の投与が少量であっても、適切な水準の酵素およびタンパク質に依拠して、全ての細胞および組織にビタミンＫを十分に提供できる。カルシウム代謝の関与により、ビタミンＭＫ−７は、強い骨形成に間接的に含まれる。ビタミンＫ１とは異なり、それは、動脈の血管壁状態にも影響を及ぼす。
【００１０】
ビタミンＭＫ−７構造体は、７つのイソプレン単位（ヘプタプレニル）を含む付加されたアルキル鎖を備えるナフタレンジオン環（メナジオン）からなり、それはトランス配置の７つの二重結合を含む。その分子構造を考慮すると、合成ビタミンＭＫ−７は、メナジオンまたはその保護された誘導体、メナジオール、以下に述べる戦略の１つから合成され得る。
【００１１】
１．いわゆる「０＋７」による、ヘプタプレニル鎖のメナジオール分子への直接付加；
２．「１＋ｎ＋ｍ」戦略による、メナジオールのモノプレニル誘導体への鎖のより短いフラグメントの付加；
３．「１＋６」戦略による、メナジオールのモノプレニル誘導体へのヘキサプレニル鎖の付加。
【００１２】
特許文献１は、ｍ個のイソプレニル単位からなる活性化された側鎖前駆体によりステレオ−および位置選択的アルキル化によってなし得る、Ｃ−３位で１からｎ個の末端の活性化されたイソプレニル単位を有するメナジオール誘導体の側鎖の伸張方法を開示している。１つの基質のうちのアリールチオ、アリールスルフィニルまたはアリールスルホニル末端基に隣接する炭素原子上に塩基性条件のもとで生成されたカルバニオンは、第２の基質として、アルキルハロゲン化物で実質的にアルキル化されている。そして、ポリプレニルハロゲン化物とモノプレニルメナジオールアリールスルホニル誘導体との反応の場合において、必要がある、および／またはメナキノン誘導体を得るための酸化の必要がある場合、生成物は、ヒドロキシル基の還元的脱スルホニル化、脱保護に供される。明細書によると、アルキル化は、塩基性条件下で、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムのような塩基の存在下で、乾いた条件で、テトラヒドロフラン、エーテルまたは1,2-ジメトキシエタン等の溶媒中で、−７８℃から２０℃の範囲で行われる。一般化学式は、ビタミンＭＫ−７の化学構造を含み、このビタミンを合成するための具体的な調整例は、その明細書に与えられていない。
【００１３】
（「１＋３戦略」による）ビタミンＭＫ−４を得る、プレニルハロゲン化物を用いたモノプレニルメナジオールのフェニルスルホニル誘導体のアルキル化の上記方法は、非特許文献２に記載されている。また、メナジオールからモノプレニルメナジオールジメトキシエーテル（ＭＫ−１）のフェニルスルホニル誘導体の合成も開示されている。
【００１４】
特許文献２の国際特許出願では、ビールマン型反応において、異なる長さの鎖を有するポリイソプレニルアルコールおよびハロゲン化物の多段階による調整方法が開示されている。ｑイソプレニル単位（ｑ＝０−４）を有する適切に保護された（例えばアセチル基で）一級ポリイソプレニルハロゲン化物を備えたｐイソプレニル単位（ｐ＝０−４）を有するアリールスルホニルまたはアリールチオールポリイソプレニル誘導体のカップリング反応は、非求核性塩基の存在下において達成される。ヒドロキシル基の脱保護に続いて、還元条件下でのＳＯ２ＡｒまたはＳＡｒ基のその後の除去により、所望の生成物を供給する。実施例６において、保護されたアセチルおよびフェニルスルホニルトリプレニル基を有する、ジプレニルアルコールブロマイドからのペンタプレニルアルコールの合成が記載されている。方法の各ステップの後に：アルキル化、脱スルホニル化およびヒドロキシル保護基の除去、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる生成物の精製が必要である。この手順に従って得られたポリプレニルハロゲン化物は、「０＋７」または「２＋５」戦略に準じた、グリニャール／クマダまたはスズキ条件下で、ビタミンＫ２合成、特にビタミンＭＫ−７合成に使用される。
【００１５】
特許文献３は、「０＋７戦略」による、グリニャール／クマダまたはスズキ条件の下で、保護された活性化されたメナジオール誘導体へ付加するポリプレニル環に基づくビタミンＫ２の合成を開示している。
【００１６】
上述の２つの国際特許出願において、潜在的合成基質としてのアルキル基またはベンジル基で保護されたカルボニル官能基を有する活性化されたメナジオン誘導体が主張されている。しかしながら、製造例においてメナジオールのメトキシ誘導体だけが使用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第４１９９５３１号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１１／１１７３２４号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０３５００号
【００１８】
【非特許文献１】Chemistry of Natural Compound 2007,43(3),277-281
【非特許文献２】J. Org. Chem. 2003, 618, 71925
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、容易に入手可能な基質が用いられ得る、合成の全トランスビタミンＭＫ−７の調整方法を開発することにある。
【００２０】
さらに、本発明の目的は、活性医薬材料および栄養補助食品の両方に認められる品質要件を満たす、高純度によって特徴付けられるビタミンＭＫ−７の調整を可能にする方法を開発することである。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、すべての中間体の面倒で時間のかかる複数のクロマトグラフィー精製を排除または低減するために最適化されたプロセスにおいて、要求される純度のビタミンＭＫ−７を高収率で提供することである。
【００２２】
これらの目標は、全トランス配置のヘキサプレニル鎖前駆体と、フェニルスルホニルモノプレニル末端基を有し、アルコキシエーテルの形態、特にエトキシエーテルの形態で保護されたメナジオール誘導体とのカップリングにより達成される。予想外にも、このフェニルスルホニルモノプレニルメナジオールエトキシ誘導体が結晶の形で得られ、その精製方法を大幅に改善しているようである。この新しい誘導体に伴う不純物は低レベルなので、分取クロマトグラフィーによる中間体の精製を限定的に必要とするだけで、高純度の全トランス配置ビタミンＭＫ−７の調整を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）で表されるビタミンＫ２のＭＫ−７型の調整方法に関し、
【化３】
2015531404.tif 000005
その方法は、
（ａ）有機金属系塩基の存在下で式（ＩＩ）のモノプレニルメナジオール誘導体のフェニルスルホニルその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）発生したα−スルホニルカルバニオンと、アルキル化剤としての式（ＶＩＩ）のヘキサプレニルハロゲン化物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）のメナジオールフェニルスルホニル誘導体を生じさせる工程であり、
【化４】
2015531404.tif 000006
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基を表し、
【化５】
2015531404.tif 000007
Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、Ｚ’およびＺ’’はいずれもＨであるか、またはＺ’およびＺ’’の一方はＨで、他方はフェニルスルホニル−ＳＯ２Ｐｈ基であり、
【化６】
2015531404.tif 000008
Ｒ１、Ｚ’およびＺ’’は、上記で規定された意味を有する、工程と、
（ｂ）還元脱離により式（ＶＩＩＩ）のメナジオール誘導体からフェニルスルホニル基を除去して、式（ＩＸ）のメナジオール誘導体を生成する工程であり、
【化７】
2015531404.tif 000009
Ｒ１は、上記で規定された意味を有する、工程と、
（ｃ）式（ＩＸ）のメナジオール誘導体を酸化的脱エーテル化して、式（Ｉ）の未精製のメナジオン化合物を生成する工程と、
【化８】
2015531404.tif 000010
（ｄ）選択的に、式（Ｉ）の未精製のメナジオン化合物を精製して、純粋なＭＫ−７を生成する工程と、を含む。
【００２４】
本発明の好ましい変形として、
（ｉ）強塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の２つのトリプレニル単位をアルキル化して、式（Ｖ）の化合物を生成する工程であり、
【化９】
2015531404.tif 000011
Ｙ’およびＹ’’の一方が、フェニルスルホニル−ＳＯ２Ｐｈ基を表すならば、Ｙ’およびＹ’の他方はハロゲン原子を表し、
【化１０】
2015531404.tif 000012
Ｚ’およびＺ’’の一方はＨを表し、他方はフェニルスルホニル−ＳＯ２Ｐｈ基を表す、工程と、
（ｉｉ）式（Ｖ）の化合物から、アセチル基および選択的にフェニルスルホニル基を除去して、式（ＶＩ）のヘキサプレノール誘導体を生成する工程であり、
【化１１】
2015531404.tif 000013
Ｚ’およびＺ’’はいずれもＨを表すか、またはＺ’およびＺ’’の一方はＨを表し、他方はフェニルスルホニル−ＳＯ２Ｐｈ基を表す、工程と、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させて式（ＶＩＩ）のフェニルスルホニルヘキサプレニルハロゲン化物を生成する工程であり、
【化１２】
2015531404.tif 000014
Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素を表し、Ｚ’およびＺ’’は、式（ＶＩ）について上記規定された意味を有する、工程と、
（ｉｖ）選択的に、
を含む方法において、工程（ａ）で用いられる式（ＶＩＩ）のヘキサプレニルハロゲン化物が得られる方法であって、
【化１３】
2015531404.tif 000015
Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、Ｚ’およびＺ’’はいずれもＨを表すか、またはＺ’およびＺ’’の１つはＨで、他方はフェニルスルホニル−ＳＯ２Ｐｈ基である、方法である。
【００２５】
本発明の他の態様は、本発明によるビタミンＭＫ−７の調整方法における基質および中間体として用いられる新しい化合物を提供し、それらは、１，４−ジエトキシ−２−メチルナフタレン、１，４−ジメトキシ−２−メチル−３−［（２Ｅ）−３−メチル−４−（フェニルスルホニル）−２−ブテン−１−イル］ナフタレン、または、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、Ｚ’およびＺ’’はいずれもＨ、またはＺ’およびＺ’’の一方はＨを表し、他方はフェニルスルホニル−ＳＯ２Ｐｈ基を表す化合物および式（ＩＸ）の化合物であり、Ｒ１は、エチル基である化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、１，４−ジエトキシ−２−メチルナフタレンのＸＲＰＤである。
【図２】図２は、１，４−ジメトキシ−２−メチル−３−［（２Ｅ）−３−メチル−４−（フェニルスルホニル）−２−ブテン−１−イル］ナフタレンのＸＲＰＤである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の方法は、式（ＩＩ）で表されるシントンＡは、Ｃ−３位に付加されたアリル部分における末端フェニルスルホニル官能基を有する保護されたモノプレニルメナジオールである。シントンＡは、商業的に入手可能なメナジオンを用いて刊行物J. Org. Chem. 2003, 68, 71925-27において開示された方法に似た方法で合成され得、当該メナジオンは、ジアルコキシナフタレン誘導体としてまず保護され、そしてフリーデル−クラフト条件下で（Ｅ）−４−クロロ−２−メチル−１−フェニルスルホニル−２−ブテンでアルキル化される。ヒドロキシル基の保護は、フリーデル−クラフト条件のもとで生じ得る副反応、特にメナジオール環化が生じるのを防ぐ。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、シントンＡは、式（ＩＩ）で表されるメナジオールのモノプレニル誘導体である（Ｒ１は、エチルで表される）。官能化されたモノプレニルの存在により、Ｃ−３位の側鎖が、適切な数のイソプレニル単位でカップリングされて伸張され得る。
【００２９】
式（ＩＩ）（Ｒ１は、エチルで表される）のモノプレニルメナジオールのフェニルスルホンと同様にエトキシ基で保護されたメナジオールは、文献で報告されていない新しい化合物である。これらの２つの化合物、すなわち、１，４−ジエトキシ−２−メチルナフタレンおよび１，４−ジメトキシ−２−メチル−３−［（２Ｅ）−３−メチル−４−（フェニルスルホニル）−２−ブテン−１−イル］ナフタレンは、結晶質の形で得られた。それゆえ、必要があるなら、結晶化により簡単に精製され得る。
【００３０】
１，４−ジエトキシ−２−メチルナフタレンは、次の反射角度２θ：９．８６および１９．７６±０．２°における、ＣｕＫα，相対強度Ｉ／Ｉ０＞２０％のλ＝１．５４０５６Åで記録されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて特徴的なピークを示す。
【００３１】
１，４−ジエトキシ−２−メチルナフタレンのＸ線粉末回折パターンは、図１および下記の表１に示されているように、相対強度Ｉ／Ｉ０、反射角度２θおよび面間隔の特定の値を有する。
【００３２】
【表１】
2015531404.tif 000016
【００３３】
１，４−ジメトキシ−２−メチル−３−［（２Ｅ）−３−メチル−４−（フェニルスルホニル）−２−ブテン−１−イル］ナフタレン、つまり式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１は、エチル基である）は、角度２θ：１０．２９、１２．６９、１７．５７、１９．６２、２０．６１、２１．０５、２１．７３、２３．２５、２４．３８ｉ２５．５２±０．２°における、ＣｕＫα，相対強度Ｉ／Ｉ０＞２０％のλ＝１．５４０５６Åで記録されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて特徴的なピークを示す。
【００３４】
１，４−ジメトキシ−２−メチル−３−［（２Ｅ）−３−メチル−４−（フェニルスルホニル）−２−ブテン−１−イル］ナフタレンのＸ線粉末回折パターンは、図２および下記の表２に示されているように、相対強度Ｉ／Ｉ０、反射角度２θおよび面間隔の特定の値を有する。
【００３５】
【表２】
2015531404.tif 000017
【００３６】
本発明の方法のシントンＢは、式（ＶＩＩ）で示されるヘキサプレニルハロゲン化物である（Ｚ’およびＺ’’はいずれもハロゲン原子を表すか、またはＺ’およびＺ’’の一方はＨを表し、他方はフェニルスルホニル−ＳＯ２Ｐｈ基を表す）。
【００３７】
本発明によるビタミンＭＫ−７の調整において鍵となる工程は、求核付加による達成されるＡおよびＢシントンのカップリングである。
【００３８】
アルキル化反応におけるＡおよびＢシントンのカップリングは、ヘプタプレニル鎖において少なくとも１つのフェニルスルホニル基およびエーテル形態において保護されたヒドロキシル基を有するビタミンＫ２誘導体を結果として生じる。フェニルスルホニル基の除去しメナジオン構造を復元すると、ビタミンＫ２の最終のＭＫ−７型が得られる。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態において、式（ＶＩＩ）のヘキサプレニルハロゲン化物は、商業的に入手可能なＥ，Ｅ−ファルネソールから得られる。
【００４０】
式（ＶＩＩ）のヘキサプレニルハロゲン化物の合成は、２つの合成アプローチに従って達成され得る。
【００４１】
第１段階においてＥ，Ｅ−ファルネソールがアセチル化され、得られたＥ，Ｅ−ファルネシルアセテートが二酸化セレンを用いて酸化されて、スキーム１で示されているようなＥ，Ｅ，Ｅ−１２−ヒドロキシファルネシルアセテートとなる。
【００４２】
【化１４】
2015531404.tif 000018
【００４３】
二酸化セレン（ＳｅＯ２）を媒介したアリル位に酸素原子の組み込みは、よく知られ、例えば、T. Wirth et al., Organoselenium Chemistry, Modern Developments in Organic Synthesis, edに記載されている。本発明によれば、酸化は、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド（水中または有機溶媒中）または過酸化水素のような２〜３倍モル過剰の共酸化剤の存在下において、好ましくは、ＳｅＯ２の化学量論量、または例えばサリチル酸又はＳｉＯ２のような共触媒としての酸を用いたＳｅＯ２の触媒量を用いて達成され得る。本発明の他の実施形態において、酸化反応は、Ｎ−オキシドＮ−メチルモルホリンのモル過剰の存在下においてＳｅＯ２を用いて達成され得る。
【００４４】
スキーム２で示されている合成の第１変形によれば、Ｅ，Ｅ，Ｅ−１２−ヒドロキシファルネシルアセテートは、臭化物誘導体を介して、さらにベンゼンスルホン酸ナトリウムで処理される２段階の合成において、フェニルスルホニル誘導体（ＩＩＩＡ）に変換される。ファルネシルアセテート（ＩＩＩＡ）のフェニルスルホニル誘導体は、ファルネシルハロゲン化物（ＩＶＡ）、好ましくはファルネシル臭化物とのアルキル化反応においてカップリングされ、通常用いられるハロゲン化剤の１つとＥ，Ｅ−ファルネソールとの反応において得られる。
【００４５】
【化１５】
2015531404.tif 000019
【００４６】
合成（スキーム３）の第２変形によれば、Ｅ，Ｅ−ファルネシルアセテートは、第１変形と同じ方法でそのハロゲン化物（ＩＩＩＢ）（好ましくは臭化物）に変換され、ファルネシルアセテートから得られたスルホン（ＩＶＢ）と反応して、ヘキサプレニルアセテート（ＶＢ）のフェニルスルホニル誘導体が得られる。
【００４７】
【化１６】
2015531404.tif 000020
【００４８】
適切なスルホンのアルキル化の方法によるポリプロペニル鎖片のカップリングは、J.Org.Chem. 2003, 68, 7925; J.Chem.Soc. Perkin I 1981, 761; J.Org.Chem. 2008, 73, 7197; Tetrahedron 2009, 65, 6310の他、本分野で知られている。この反応は、極性非プロトン性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブタノレートカリウム、ｎ−ブチルリチウム、または、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムのビス（トリメチルシリル）アミド化物のような強塩基の存在下で行われ得る。
【００４９】
フェニルスルホニルヘキサプレニルアセテート（ＶＡ）または（ＶＢ）は、式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）のヘキサプレノール誘導体（スキーム２および３におけるＺ’およびＺ’’は、独立してフェニルスルホニル基ＳＯ２Ｐｈをそれぞれ表す）に変換される。
【００５０】
式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）のヘキサプレノール誘導体（Ｚ’およびＺ’’は、独立してフェニルスルホニル基ＳＯ２Ｐｈをそれぞれ表す）を得るために、フェニルスルホニル基がそのまま残されつつ、塩基性条件下において加水分解してアセチル基が除去される。
【００５１】
トリフェニル片カップリングの方法およびフェニルスルホニルヘキサプレニルアセテート（Ｖ）の加水分解は、単離および化合物（Ｖ）の精製に続いて、連続して達成され得る。
【００５２】
しかしながら、本発明の好ましい実施形態において、トリフェニル鎖片のカップリングおよびさらなる加水分解工程は、「ワンポット（one pot)」反応で連続して行われる。
【００５３】
得られた式（ＶＩ）の化合物（Ｚ’およびＺ’’は、独立してフェニルスルホニル基ＳＯ２Ｐｈを表す）は、ビタミンＫのＭＫ−７型のさらなる合成におけるシントンＢとして用いられ得る式（ＶＩＩ）（Ｚ’およびＺ’’は、フェニルスルホニル基ＳＯ２Ｐｈを表す）のハロゲン化物へとその後変換され得る。
【００５４】
代わりに、式（ＶＩ）（Ｚ’およびＺ’’は、独立してＨを表す）の化合物を得るために、フェニルスルホニル基は、式（ＶＩ）のヘキサプレニルのフェニルスルホニル誘導体から除去され得る。
【００５５】
アセチルおよびフェニルスルホニル基は、連続してまたは同時に除去され得る。
【００５６】
置換された（アリールスルホニル）アルカンのアリールスルホニル基の除去方法は、本分野で知られている。それらは、基質の分子構造に依拠して（Y. Liu, Y. Zhang, Org. Prep. Proc. Int. 33 (2001), 372）、異なる還元条件下除去され得る。一般的な方法の中でも、液体アンモニア中に溶解したアルカリ金属による還元（例えば、J. R. Hwu at al., J. Org. Chem. 61 (1996), 1493-1499）、Ｍｇ／ＭｅＯＨまたはＭｇ／ＥｔＯＨ＋ＨｇＣｌ２による還元（G. H. Lee at al., Tetrahedron Lett. 34 (1993), 4541-2; A. C. Brown, L. A. Carpino, J. Org. Chem. 50 (1985), 1749-50）およびＮａ２ＨＰ０４により緩衝されたＭｅＯＨ中のナトリウムアマルガムによる還元（B. M. Trost at al., Tetrahedron Lett. 17 (1976), 3477-8）が言及されるべきである。
【００５７】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物のアセチルおよびフェニルスルホニル基は、式［Ｍ｛Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）ｎＰＰｈ２｝Ｘ２］（ｎ＝２〜５、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒおよび触媒としてＭ＝Ｃｏ、ＮｉまたはＰｄ）のフェニルホスファイト型二座リガンドを備える金属（ＩＩ）ジハロゲン化物の錯体を用いてナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属のボロハイドライドによる還元的脱離反応において同時に除去される。
【００５８】
好ましくは、リチウムトリエチルボロハイドライド、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド、トリ−ｓｅｃ−ブチルリチウム、ナトリウムもしくはカリウム、カリウムトリフェニルボロハイドライドのようなＣ１−５アルキル基およびフェニル基から選択される３つまでの置換基を有する、置換または非置換の金属ボロハイドライドが用いられる。最も好ましくは、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２（ｄｄｐｅは、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを表す）錯体またはＰｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（ｄｐｐｐは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを表す）の存在下におけるリチウムトリエチルボロハイドライドである。
【００５９】
本発明の他の実施形態において、式（Ｖ）の化合物のアセチルおよびフェニルスルホニル基は、その後除去される。この場合、トリフェニル鎖片カップリング、アセチル基の除去およびフェニルスルホニル基の還元的脱離の工程は、中間体の分離なしに「ワンポット」反応において連続して達成される。
【００６０】
そして、式（ＶＩ）の化合物（Ｚ’またはＺ’’は、独立してＨまたはフェニルスルホニル基を表す）のハロゲン化剤との反応において、側鎖においてフェニルスルホニル基で非置換または置換の式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）のヘキサプレニルハロゲン化物が、それぞれ良い収率で得られる。
【００６１】
適切なハロゲン化剤は、例えば、ヘキサプレノールを対応する塩化物に変換するＳＯＣｌ２またはＨＣｌ（気体）、臭化物に変換するＰＢｒ３またはＨＢｒ、およびヨウ化物に変換するＰＰｈ３／Ｉ２、ＰＩ３またはＨＩである。
【００６２】
好ましくは、式（ＶＩ）のヘキサプレノール誘導体は、ＰＢｒ３との反応において式（ＶＩＩ）のヘキサプレニル臭化物に変換される。
【００６３】
本発明の最も好ましい形態において、式（Ｖ）の化合物のアセチル基は除去され、式（ＶＩ）の得られたヘキサプレノール誘導体（Ｚ’およびＺ’’の一方はＨを表し、他方はフェニルスルホニル基ＳＯ２Ｐｈを表す）はハロゲン化剤と反応し、こうして得られた式（ＶＩＩ）のハロゲン化物
【化１７】
2015531404.tif 000021
（Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは、臭素を表し、Ｚ’およびＺ’’の一方はＨを表し、他方はフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈを表す。）は、ビタミンＫ２のＭＫ−７型の合成においてシントンＢとして用いられる。
【００６４】
シントンＡとのカップリングに関し、式（ＩＩ）のメナジオール誘導体から、α−スルホニルカルバニオンは、有機金属強塩基の存在下その場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）生じる。塩基性条件下における（アリールスルホニル）メチレン基の活性化による適切な−ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒカルバニオンの形成は、いくつかの刊行物に開示され、その他、P.E. Magnus, Tetrahedron 313 (1977), 2019; B.M. Trost, Bull. Chem. Soc. Jpn. 611 (1988), 107; N.S. Simpkins, Tetrahedron 46 (1990), 61951の中にも開示されている。カルバニオンを発生させるために、I. R. Baldwin, R. J. Whitby Chem. Commun. (2003), 21786-2787に開示されている、ｎ−ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、リチウム又はナトリウムのビス（トリメチルシリル）アミド化物（Ｍｅ３−Ｓｉ−Ｎ（Ｍ）−Ｓｉ−Ｍｅ３、Ｍ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）およびリチウムまたはナトリウムのジイソプロピルアミド化物のような塩基が用いられた。好ましくは、本発明による方法において、スルホニルカルバニオンは、アルカリ金属のビス（トリメチルシリル）アミド化物、最も好ましくは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミデートを用いて生じ、これらにより高い位置選択性および反応収率が達成される。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘクサメチルホスホトリアミドまたはこれらの混合物のような極性非プロトン性溶媒において、反応は達成される。
【００６５】
得られた式（ＶＩＩＩ）のメナジオール誘導体は、反応混合物から単離され、またはフェニルスルホニル基除去の次工程において単離されることなく用いられる。
【００６６】
フェニルスルホニル基は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属のボロハイドライドを用いて、還元的脱離条件の下、除去され得、金属（ＩＩ）ジハライドおよび式［Ｍ｛Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）ｎＰＰｈ２｝Ｘ２］（ｎ＝２−５、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ、およびＭ＝Ｃｏ、ＮｉまたはＰｄ）のフェニルホスファイト型の二座リガンド錯体、もっとも好ましくは、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２（ｄｄｐｅは、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを表す）錯体またはＰｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（ｄｐｐｐは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを表す）と共に用いるリチウムトリエチルボロハイドライドにより触媒され得る。
【００６７】
合成の最後の工程において、式（ＩＸ）の化合物を、酸化的脱エーテル化して、出発のメナジオンのキニーネ構造を復元する。
【００６８】
フェノール基のキノン構造への酸化は、典型的には、酢酸中の三酸化クロム、二クロム酸ナトリウムまたはフレミー塩（Fremy's salt）つまりニトロソジスルホン酸カリウムのような通常の酸化剤の１つを用いて達成され得る。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態において、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）は、酸化剤として用いられる。ＣＡＮは、例えばJ. Org. Chem0 2003, 68, 7925-27に開示されているように知られている。
【００７０】
本発明の方法において得られるビタミンＫ２製品（Ｉ）の未精製のＭＫ−７型は、例えばカラムクロマトグラフィーにより単離され、例えば構成の高速液体クロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製され得る。
【００７１】
本発明による「１＋６」戦略によって行われるビタミンＫ２のＭＫ−７型の調整方法は、簡単に入手できる出発化合物を用いてビタミンＫ２のＭＫ−７型の調整を可能にし、ＡおよびＢシントンの配置に整合するように所望の二重結合の全トランス配置を提供する。
【００７２】
本発明による方法の好ましい実施形態において、式（ＩＩ）のモノプレニルメナジオールのα−スルホニルカルバニオンは、式（ＶＩＩ）（Ｘは、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表し、好ましくは臭素であり、Ｚ’またはＺ’’は、独立してフェニルスルホニル基−ＳＯ２Ｐｈを表す）のヘキサプレニルハロゲン化物によりアルキル化される。続いて、全てのフェニルスルホニル基は、得られた式（ＶＩＩ）のメナジオールのジフェニルスルホニル誘導体から同時に除去される。このアプローチにより、ビタミンＭＫ−７は、予期できない高い収率で、且つ１つ短い工程で得られ、時間と高い試薬の消費の削減をもたらす。さらに、「移動（migration）型」（つまり、ヘプタプレニル鎖に沿った二重結合移動の結果として形成される）および脱スルホン化工程において形成される傾向のある「シス（cis）」不純物の両方の総量は、実質的に削減され得る。
【００７３】
本発明は、これまでに文献で報告された方法、特に特許文献１および特許文献２に開示されているものと比べてビタミンＫ２を与える単純化および時短化された方法を提供する。いくつかの中間体の分離および精製工程を排除しているにもかかわらず、記載された方法は、栄養補助食品および活性医薬材料の要件を満たす純粋なビタミンＭＫ−７を提供する。
【００７４】
特に、エトキシエーテル基の形態のモノプレニルメナジオールのフェニルスルホニル誘導体の保護は、結晶性シントンＡの精製を単純化し、高価で面倒な最終製品のクロマトグラフィー精製を排除しつつ、全トランス配置を備えるビタミンＭＫ−７の合成を可能にする。
【００７５】
本発明は以下の実施例により説明される。
【００７６】
（実施例）
１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲおよびＤＥＰＴスペクトルは、ＣＤＣｌ３においてVarian Gemini-2000（２００および５１０ＭＨｚ）ＮＭＲ分光計にて記録された。スペクトルは、残留溶媒共鳴を用いて内部的に参照され、ＴＭＳシグナル（１Ｈ ＮＭＲにとって０．００ｐｐｍ）およびＣＤＣｌ３残留シグナル（１３Ｃ ＮＭＲにとって７７．００ｐｐｍ）に対してｐｐｍで記録された。
【００７７】
実施例１．メナジオール
【００７８】
【化１８】
2015531404.tif 000022
【００７９】
ジチオン酸ナトリウム（８５％、６００ｇ、２．９３ｍｏｌ）を水（２．６Ｌ）に溶かした。１０Ｌ容量の反応槽において、メナジオン（２３４ｇ、１．３６ｍｏｌ）を酢酸エチル（３．２Ｌ）に懸濁させ、溶液が均一になるように窒素下で撹拌した。ジチオン酸ナトリウム二水和物溶液を反応槽へ移し、得られた混合物を、溶液が黄色になるまで１０分間力強く撹拌した。層が分離し、水相が捨てられ、有機層が水（１×２Ｌ）および塩水（１×２Ｌ）で洗浄された。溶液を丸底フラスコに移した。溶媒は、乾燥（最後は高真空を用いて）させるために減圧下で除去された。２４８ｇ収率（計算収率２３６．７４ｇ）で固体が得られた。固体は、トルエン（１．１４０Ｌ）で処理され、溶液は、初期体積（除去されたトルエンの全体積は約４６０ｍＬであった）の２／３にまで凝縮された。得られた懸濁液（約９００ｍＬ）は、次の工程で使われた。
【００８０】
実施例２．ジエトキシメナジオール
【００８１】
【化１９】
2015531404.tif 000023
【００８２】
実施例１で得られた懸濁液は、熱電対、Ｎ２ラインアダプター、共沸コンデンサー、熱マントルおよびマグネチックスターラーが備わっている容量２０Ｌの反応槽に置かれた。この溶液に、トルエン（５．５Ｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（０．７７ｇ）を加えた。Ｋ２ＣＯ３（１８００ｇ）および硫酸ジエチル（１５５０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。得られた混合物を２時間還流させた（〜１１０℃）。加熱をやめ、混合物をゆっくり撹拌しながら一晩放置させた。水（７Ｌ）を反応槽に注ぎ入れ、混合物を１．５時間還流させた（８５℃）。溶液を室温まで冷却し、そして分液漏斗へ移した。水相を捨て、有機層を水（２Ｌ）および水塩水混合物（２Ｌ、１：１）で洗浄した。有機層は分離され、乾燥するまで蒸発させた（蒸発の最後は高真空）。生成物は、６８０ｇ収率得られた（計算収率６８９ｇ）。
【００８３】
カラムクロマトグラフィー
得られた生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製された（ｍジエトキシメナジオール＝６８０ｇ；ｍＳｉＯ２＝２６５０ｇ；Ｆ＝４、ＶＫ＝４．４Ｌ、ＶＦ＝４．４Ｌ）。シリカゲルベッドは、ヘキサン（８Ｌ）に懸濁させた。カラムに置く前に、反応生成物を、全体積２．５Ｌの熱ヘキサン（１：２．５）に溶解させた。シリカゲルベッドは、ヘキサン（４．４Ｌ）で洗浄され、そしてヘキサン：トルエン（１：１）混合物５×４．４Ｌで洗浄された。純粋なヘキサン画分である３．５Ｌの溶出液が集められ、６画分が別々に集められた（１つのヘキサン画分、およびヘキサン：トルエンの混合物でカラムベッドを洗浄した後の５つの画分）。微量の生成物（ＴＬＣ）を含んだ最後の画分（６）は捨てられ、１−５画分から溶媒が除去され、白色固体の６６５．３ｇを与えた。収率９６．５６％。
【００８４】
Ｍ．ｐ．５７．９１℃（ＤＳＣ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１．５０（６Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｋ），４．１４（２Ｈ，ｋ（７．９Ｈｚ）），７．３４−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．２８（１Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１４．９０（ＣＨ３），１５．８０（ＣＨ３），１６．５１（ＣＨ３），６３．８２（ＣＨ２），６９．３２（ＣＨ２），１０７．７１（ＣＨ），１２１．５７（ＣＨ），１２２．２３（ＣＨ），１２４．３６（ＣＨ），１２５．３２（Ｃ），１２５．７３（Ｃ），１２６．２３（ＣＨ），１２９．０１（Ｃ），１４５．９２（Ｃ），１５０．７４（Ｃ）。
【００８５】
実施例３．モノプレニルメナジオールのフェニルスルホン
【００８６】
【化２０】
2015531404.tif 000024
【００８７】
冷却槽（アセトン／ＣＯ２）に浸された、隔壁、ＣａＣｌ２管付き水コンデンサー、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプター付き１．５Ｌ容量の反応槽に、３００ｍｌの塩化メチレン中のジエトキシメナジオール（７５ｇ、３２５ｍｏｌ）およびフェニルスルホン（１００ｇ、０．４０７ｍｏｌ）が置かれた。混合物は０℃にまで冷却され、ＳｎＣｌ４（５０ｍｌ、０．１０７ｍｏｌ）が隔壁を通して滴下しながら加えられた。試薬が加えられている間（５分）、温度は約１０℃に維持された。冷却槽は除去され、反応混合物は室温（２０℃）まで暖められ、１時間撹拌された。溶液は、０℃まで冷却された。水（３８０ｍＬ）を加えた後、混合物は分液漏斗に移された。層が分離し、有機層は塩水（３８０ｍＬ）で洗浄され、溶液は減圧下で乾燥まで凝縮された。２回に分けて酢酸エチル（１８０ｍＬ）が追加され、各回ごとに乾燥（６８４ｇ）するまで溶媒が完全に除去された。得られた油性残渣を酢酸エチル（３８０ｍＬ）に溶解させ、懸濁液を、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄されたセライトで濾過させた。濾過は、丸底フラスコにおいて真空下で乾くまで凝縮させた。１６８．５ｇ収率（計算収率１４２．８ｇ）の油性生成物が得られた。
【００８８】
生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製された（ｍＭ４＝１６８．５ｇ；ｍＳｉＯ２＝１０８０ｇ；Ｆ＝６．４；Ｖｋ＝１．８Ｌ，Ｖｋ＝９００ｍｌ）。化合物は、トルエン中のカラムベッド上におかれた。分離は、溶離液（勾配：ヘキサン：酢酸エチル−９：１（３．６Ｌ）、ヘキサン：酢酸エチル−４：１（７．２Ｌ）、ヘキサン：酢酸エチル−２：１（７．２Ｌ）、ヘキサン：酢酸エチル−１：１（８０ｍｌ））で行なわれた。２０個のフラスコが集められ、各容量は３．７５Ｌであった。主生成物は、５ｂ−７ａ（２８０ｇ、油）画分で発見された。
【００８９】
結晶化１
熱い無水ＥｔＯＨ（６６０ｍＬ）に溶解させた反応生成物を濾過し、無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）加えた後、混合物を２４時間、室温で撹拌させた。濾過で固体を除いた後、冷たい（−２５℃）９０％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。２時間エアー乾燥させた後、もう２時間真空乾燥させた。白い結晶粉１４７．３４ｇ（２５．７３％）が得られた。
【００９０】
Ｍ．ｐ．１０２．７３°Ｃ（ＤＳＣ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１．５０（６Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｄ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｄ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８０−４．００（４Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｔ），７．２０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．０８（２Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１２．７０（ＣＨ３），１５．７５（ＣＨ３），１５．８７（ＣＨ３），１７．０４（ＣＨ３），２６．８２（ＣＨ２），６５．９２（ＣＨ２），６９．５０（ＣＨ２），７０．２７（ＣＨ２），１２２．１６（ＣＨ），１２２．２３（ＣＨ），１２３．７３（Ｃ），１２５．２０（ＣＨ），１２５．４５（ＣＨ），１２６．３２（Ｃ），１２７．３４（Ｃ），１２７．９１（Ｃ），１２８．２０（２ｘＣＨ），１２８．７１（２ｘＣＨ），１２８．７７（Ｃ），１３３．２４（ＣＨ），１３４．４１（ＣＨ），１３８．０６（Ｃ），１４８．７６（Ｃ），１４９．１１（Ｃ）。
【００９１】
実施例４．Ｅ，Ｅ−ファルネシルアセテート
【００９２】
【化２１】
2015531404.tif 000025
【００９３】
無水ピリジン（２０ｍＬ）中のＥ，Ｅ−ファルネソール（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で無水酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌させた。反応が終了した後、溶液を水および氷（４０ｍＬ）の混合物に注いで、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機抽出物をＮａＨＣＯ３、塩水および水の飽和水溶液で洗浄した。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥物になるまで凝縮させた。Ｅ，Ｅ−ファルネシルアセテートは、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（２：９８）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製され、淡い黄色い油が得られた（５．６２ｇ、２１ｍｍｏｌ、９５％）。
【００９４】
分析結果は、文献値に準じている（Biorg. Med. Chem. 2008, 16, 3108）。
【００９５】
Ｒｆ＝０．７０（ヘキサン／酢酸エチル、７：２）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：５．３３−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，８Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１７１．０，１４２．２，１３５．４，１３１．２，１２４．３，１２３．６，１１８．３，６１．３，３９．６，３９．５，２６．７，２６．１，２５．６，２１．０，１７．６，１６．４，１５．９。
【００９６】
実施例５．Ｅ，Ｅ，Ｅ−１２−ヒドロキシファルネシルアセテート
【００９７】
【化２２】
2015531404.tif 000026
【００９８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のＳｅＯ２（２１０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびサリチル酸（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（７０％、９．４０ｍＬ）を加え、室温で撹拌し続けた。３０分後、混合物を０℃まで冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＥ，Ｅ−ファルネシルアセテート（５．０ｇ、１８．９ｍｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で５分間、撹拌し、そして２４時間室温に置いた。真空下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥物になるまで蒸発させた。油性残渣をメタノール／ＴＨＦ（４２ｍＬ、１：２０）の混合物に溶解させ、溶液を−１０℃まで冷却させ、この温度でＮａＢＨ４（０．１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を１５分以内で数回に分けて加えた。３０分間冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出させた。組み合わさった有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥物となるまで蒸発させた。残渣は、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８８：１２）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製され、Ｅ，Ｅ，Ｅ−１２−ヒドロキシファルネシルアセテート（油、２．１１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、４０％）。
【００９９】
Ｒｆ＝０．２７（ヘキサン／酢酸エチル，７：２）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：５．３３−５．４１（２Ｈ，ｍ），５．０９−５．１２（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｂｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１６（８Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１７１．１，１４２．２，１３５．１，１３４．７，１２５．９，１２３．９，１１８．３，６８．９，６１．４，３９．４，３９．２，２６．１，２６．１，２１．０，１６．４，１６．０，１３．７。
【０１００】
実施例６．トリプレニルスルホン（ＩＩＩＡ）
【０１０１】
【化２３】
2015531404.tif 000027
【０１０２】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＥ，Ｅ，Ｅ−１２−ヒドロキシファルネシルアセテート（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＢｒ３（０．２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン雰囲気下で加えた。３時間後、混合物を水および氷（１０ｍＬ）に注ぐことにより反応をクエンチさせた。有機層を分離させ、水相をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出させた。組み合わさった有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物は無色の油として得られた（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、９０％）。
【０１０３】
未精製の生成物（１．１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、ベンゼンスルホン酸ナトリウム（１．０５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１８時間、室温で、暗所で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぐことにより反応をクエンチさせた。有機層を分離させ、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出させた。組み合わさった有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を４０℃で真空下で除去した。未精製の生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（７：２）を用いて「フラッシュ（flash）」カラムクロマトグラフィーで精製し、２段階反応後、１．１３８ｇ（７９％）収率で無色の油性スルホン（ＩＩＩＡ）を得た。
【０１０４】
Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン／酢酸エチル，７：２）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．８４−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（２Ｈ，ｍ），５．３１−５．３５（２Ｈ，ｍ），４．９９−５．０７（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｂｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０１−２．０１（８Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１７１．１，１４２．０，１３８．５，１３６．０，１３４．６，１３３．３，１２８．８，１２８．５，１２４．１，１２３．２，１１８．３，６６．２，６１．３，３９．４，３８．５，２６．９，２６．１，２１．０，１６．７，１６．４，１５．９。
【０１０５】
実施例７．トリプレニルスルホン（ＩＩＩＢ）
【０１０６】
【化２４】
2015531404.tif 000028
【０１０７】
無水ＴＨＦ中のＥ，Ｅ−ファルネソール（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）に、０℃でＰＢｒ３（０．２１ｍＬ、０．６１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を滴下しながら追加し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。水および氷を追加して反応をクエンチした。有機層は分離され、エーテル（３×１０ｍＬ）で水相を抽出した。組み合わさった有機抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、無色油（２．２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、９０％）として臭化物を生じさせるために真空下で蒸発させた。未精製の生成物は、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＰｈＳＯ２Ｎａ（２．１ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を暗所で、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で水層を抽出した。組み合わさった有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を４０℃、真空下で蒸発させた。未精製の生成物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（９５：５）を用いて「フラッシュ」カラムクロマトグラフィーで精製した。トリプレニルスルホン（ＩＩＩＢ）は、１．２３ｇ（７９％）収率の無色の油として得られた。
【０１０８】
Ｒｆ＝０．５３（ヘキサン／酢酸エチル，７：２）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，８Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１４６．４，１３８．７，１３５．７，１３３．５，１３１．４，１２８．９，１２８．５，１２４．２，１２３．３，１１０．３，５６．１，３９．７，３９．７，２６．７，２６．２，２５．７，１７．７，１６．２，１６．０。
【０１０９】
実施例８．１２−フェニルスルホニルヘキサプレニル（変形Ｉ）
【０１１０】
【化２５】
2015531404.tif 000029
【０１１１】
化合物（ＩＩＩＡ）（５．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１）の５０ｍＬ混合物に溶解させた。溶液を−７８℃（ドライアイス／ＭｅＯＨ）まで冷却させ、無水ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（１．５９４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下しながら（１０ｍｉｎ）で加えた。得られた黄色の混合物を２．５時間、−７８℃で撹拌し、無水ＴＨＦ中のＥ，Ｅ−ファルネシル臭化物（ＩＶＡ、３．１５８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。４−５時間同じ温度で撹拌し続け、１晩放置して溶液を室温まで温めた。混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注がれた。有機相は分離され、水層はエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わさった有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。未精製の生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨ１２にするために１ＭのＮａＯＨ水溶液を加え、１時間室温で混合物を撹拌した。真空で蒸発させた後、残渣を水に注ぎ、生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた化合物（ＶＩＡ）を、ヘプタン／酢酸エチル（７：２）を用いてカラムクロマトグラフィーにより未精製の混合物から分離させた。油性タイトル生成物が、３．５ｇ収率（６．１７ｍｍｏｌ、４８％）で得られた。
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，３Ｈ），５．４２−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．０９−４．９９（ｍ，４Ｈ），４．９０−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，１４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１４０．０，１３８．４，１３８．２，１３５．７，１３５．２，１３４．７，１３３．３，１２８．８（ｘ４），１２６．６，１２４．３，１２４．１，１２３．８，１２３．４，１１８．８，７４．１，５９．４，３９．７，３９．７，３９．４，３８．６，２６．８，２６．５，２６．３，２５．７，２４．１，１７．７，１６．３，１６．０，１６．９，１３．８。
【０１１３】
実施例９．１３−フェニルスルホニルヘキサプレニル（変形ＩＩ）
【０１１４】
【化２６】
2015531404.tif 000030
【０１１５】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）のＥ，Ｅ，Ｅ−１２−ヒドロキシファルネシル（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃でＰＢｒ３（０．１７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、反応を冷水（１０ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を分離し、水相をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて無色の油（０．９８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、８０％）として臭化物（ＩＩＩＢ）を生じさせた。未精製の生成物は、精製されることなく次の工程で用いられた。
【０１１６】
−７８℃（ドライアイス／ＭｅＯＨ）まで冷やして無水溶媒ＴＨＦ／ＨＭＰＡ（１５ｍｌ、４：１）の混合物に溶かしたスルホン（ＩＶＢ）（１．０９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）に、３０分かけてヘキサン（２．０ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）中のｎＢｕＬｉの溶液を加えた。得られた有機混合物を−７８℃、１．５時間撹拌した。５ｍＬの無水ＴＨＦ中の臭化物（ＩＩＩＢ）の溶液（０．９８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を３０分かけて追加した。５時間後冷却槽を除去し、混合物を０℃に達するまで放置し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。相が分離し、水相をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。乾燥メタノール（１０ｍＬ）に未精製の生成物を溶解させ、触媒量のナトリウムメタノレートを加え、室温で２時間反応混合物を撹拌した。真空下で溶媒蒸発させた後、ヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）中のタイトル生成物（ＶＩＢ）をカラムクロマトグラフィーで分離した。収率０．８４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ、３工程後３９％）。
【０１１７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．８６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．４４−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．０５（ｍ，４Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，８Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１４５．０，１３９．６，１３８．０，１３５．６，１３５．０，１３３．３，１３１．４，１２９．８，１２９．２，１２９．２，１２８．７，１２８．７，１２８．２，１２４．２，１２４．０，１２３．５，１２３．４，１１７．３，６３．６，５９．４，３９．７，３９．７，３９．５，３９．３，３７．３，２６．７，２６．６，２６．４，２６．３，２５．７，１７．７，１６．３，１６．３，１５．９，１５．９，１５．９。
【０１１８】
実施例１０．ヘキサプレノール
【０１１９】
【化２７】
2015531404.tif 000031
【０１２０】
冷却槽（アセトン／ＣＯ２）に浸された、ＣａＣｌ２管、熱電対、機械スターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽（２．５Ｌ容量）において、スルホンＶＩＡ（５７．３６ｇ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）混合物をＮ２下で５分間撹拌し、０℃まで冷ました。この温度で、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２触媒（１．７５ｇ）を加え、続いて４０分以内で１ＭＬｉＥｔ３ＢＨ（３０３ｍｌ）を滴下して加えた。反応進行をＴＬＣによって監視した。３０分後、反応混合物に、水（３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、２０％ＮＨ４Ｃｌａｑ（３５０ｍＬ）およびトルエン（３５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を分離漏斗に移した。有機相を分離し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）およびヘキサン（１×２００ｍＬ）で薄めた。毎回溶媒を乾燥するまで蒸発させた。Schott G3漏斗内のセライトパッド（２０ｇ）で濾過した懸濁液を生成するために、ヘキサン（２５０ｍｌ）の最後の分量を加え、ヘキサン（２５０ｍＬ）で洗浄した。工程の最後で高真空（＜１ｍｍＨｇ）を用いて濾液を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。油性生成物が４６．８５ｇ収率で得られた。
【０１２１】
油は、カラムクロマトグラフィー１（シリカゲル）により精製され、溶離液：ヘキサン：酢酸エチル２０：１→ヘキサン：酢酸エチル９：１→ヘキサン：酢酸エチル４：１０、ヘキサプレノール収率７５．５％。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：５．４５−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，２０Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，１２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１３９．７，１３５．３，１３４．９，１３４．９，１３４．８，１３１．２，１２４．４，１２４．２，１２４．２，１２４．２，１２３．７，１２３．４，１２３．４，３９．７，３６．５，２６．７，２６．７，２６．６，２６．３，２５．６，１７．６，１６．２，１６．０ｘ４；
ＥＳＩ−ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２３】
実施例１１．ヘキサプレニル臭化物
【０１２４】
【化２８】
2015531404.tif 000032
【０１２５】
冷却槽（アセトン／ＣＯ２）に浸された、ＣａＣｌ２管、熱電対、機械スターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽（７５０ｍＬ容量）において、無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）にヘキサプレノール（３１．６ｇ）を溶解させた。混合物を５分間Ｎ２下で撹拌し、０℃まで冷却した。この温度で、ＰＢｒ３を滴下して加えた（１０分間）。１０分後、出発物質を全て消費させた（ＴＬＣ）。もう２０分間０℃で撹拌し続け、５−１０℃で５％ＮａＨＣＯ３（１７０ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を酢酸エチル（１３０ｍＬ）および塩水（９０ｍＬ）で希釈し、５分間激しく撹拌し続けた。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。トルエン（５０ｍＬ）を加え、エバポレーションの終わりに高真空（＜１ｍｍＨｇ）を用いて溶媒を再び乾燥するまで蒸発させた。臭化物ＶＩＩＡが油として３６．５ｇ（９９％）収率で得られた。
【０１２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１．４７（１５Ｈ，５ｘＣＨ３）；１．５５（３Ｈ，ＣＨ３），１．５９（３Ｈ，ＣＨ３），１．７２−２．０４（２０Ｈ，１０ｘＣＨ２），３．８８（２Ｈ，ＣＨ２−Ｂｒ），４．９８（５Ｈ，５ｘＣＨ），５．４０（１Ｈ，ＣＨ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１５．９４（ＣＨ３）；１５．９９（ＣＨ３）；１６．０３（ＣＨ３）；１７．６５（ＣＨ３）；２５．６８（ＣＨ３）；２６．０７（ＣＨ２）；２６．２１（ＣＨ２）；２６．５９（ＣＨ２）；２６．６４（ＣＨ２）；２６．７４（ＣＨ２）；２６．９１（ＣＨ２）；２９．５８（ＣＨ２−Ｂｒ）；３９．２１（ＣＨ２）；３９．５１（ＣＨ２）；３９．７０（ＣＨ２）；１２０．５３（ＣＨ）；１２３．２５（ＣＨ）；１２３．３４（ＣＨ）；１２４．１４（ＣＨ）；１２４．２３（ＣＨ）；１２４．３８（ＣＨ）；１３１．１８（Ｃ）；１３４．８４（Ｃ）；１３４．８８（Ｃ）；１３４．９４（Ｃ）；１３５．６１（Ｃ）；１３５．７３（Ｃ）；１４３．５４（Ｃ）。
【０１２７】
実施例１２．１２−フェニルスルホニルヘキサプレニル臭化物
【０１２８】
【化２９】
2015531404.tif 000033
【０１２９】
冷却槽（アセトン／ＣＯ２）に浸された、ＣａＣｌ２管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽（３つ首フラスコ２５ｍＬ）において、無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の化合物ＶＩＡ（３ｇ）をＮ２下で５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷やし、２−３℃を維持しながら１０分間かけてＰＢｒ３（０．２１５ｍＬ）を滴下して加えた。ＰＢｒ３を加えた後、混合物を０℃でさらに２０分間撹拌し、温度を５−１０℃に維持しつつ５％ＮａＨＣＯ３（１７ｍＬ）を慎重に加えた。得られた混合物に酢酸エチル（１４ｍＬ）および塩水（９ｍＬ）をすぐに加え、激しく撹拌し、分離漏斗に移した。有機相を分離し、丸底フラスコに移し入れ、減圧下で溶媒を乾燥するまで除去した。トルエン（６ｍＬ）を加え、乾燥工程を繰り返した。油として化合物ＶＩＩＡが、３．３５収率（計算収率３．３３ｇ）得られた。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１．５２（３Ｈ，ＣＨ３）；１．５６（３Ｈ，ＣＨ３），１．５９（６Ｈ，２ｘＣＨ３），１．６５（３Ｈ，ＣＨ３），１．６７（３Ｈ，ＣＨ３），１．７２（３Ｈ，ＣＨ３），１．６９−２．１２（１６Ｈ，８ｘＣＨ２），２．４８−２．９０（２Ｈ，−ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ）−ＣＨ２−），３．４７（１Ｈ，−ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ）−ＣＨ２−），４．０２（２Ｈ，ＣＨ２−Ｂｒ），４．８８（１Ｈ，ＣＨ），５．０５（４Ｈ，４ｘＣＨ），５．５０（１Ｈ，ＣＨ），７．５５（３Ｈ，３ｘＣＨａｒ），７．８２（２Ｈ，２ｘＣＨａｒ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１３．７１（ＣＨ３）；１５．８９（ＣＨ３）；１５．９２（ＣＨ３）；１６．２４（ＣＨ３）；１７．６３（ＣＨ３）；２３．９７（−ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ）−ＣＨ２−）；２５．６４（ＣＨ３）；２５．９４（ＣＨ２）；２６．４４（ＣＨ２）；２６．６９（ＣＨ２）；２９．５３（ＣＨ２−Ｂｒ）；３８．５０（ＣＨ２）；３９．３４（ＣＨ２）；３９．５９（ＣＨ２）；３９．６５（ＣＨ２）；７３．９９（ＣＨ−ＳＯ２Ｐｈ）；１１８．６７（ＣＨ）；１２０．５８（ＣＨ）；１２３．６２（ＣＨ）；１２３．７６（ＣＨ）；１２４．２２（ＣＨ）；１２６．４８（Ｃ）；１２８．６２（ＣＨ）；１２８．８３（ＣＨ）；１３１．２３（Ｃ）；１３３．２２（ＣＨ）；１３４．８８（Ｃ）；１３５．１０（Ｃ）；１３５．６４（ＣＨ）；１３８．０４（Ｃ）；１３８．３１（Ｃ）；１４３．３２（Ｃ）。
【０１３１】
実施例１３．ジフェニルスルホニルヘプタプレニルジメトキシメナジオール
【０１３２】
【化３０】
2015531404.tif 000034
【０１３３】
冷却槽（アセトン／ＣＯ２）に浸された、ＣａＣｌ２管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽において、フェニルスルホンＩＩ（２．２７ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）混合物に置いた。溶液を溶液が均一になるまでＮ２下で撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩＡ（３．３３ｇ）を加えた。ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の１ＭＮａＨＭＤＳを−２０℃１０分、滴下しながら加えた。−２０℃２０分間得られた溶液を撹拌し、混合物を０℃まで温め、続いて２０％ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。混合物を相分離するために分離漏斗に移した。有機層を真空下で丸底フラスコに乾燥するまで凝縮させた。残渣にトルエン（１５ｍＬ）を加え、再び乾燥させるために溶媒を除去した。別の分量のトルエン（８ｍＬ）を加え、溶液をSchott G3漏斗で濾過し、トルエン（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で乾燥するまで凝縮させ、未精製の油性生成物（５．６８g）を得た。
【０１３４】
生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル９：１、４：１、２：１）により精製し、化合物ＶＩＩＩＡを４．９１ｇ（９６．０％）収率を得た。
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１．４７（３Ｈ，ＣＨ３）；１．４８（６Ｈ，２ｘＣＨ３），１．５６（３Ｈ，ＣＨ３），１．５８（９Ｈ，３ｘＣＨ３），１．６４（３Ｈ，ＣＨ３），１．６６（３Ｈ，ＣＨ３），１．９０（３Ｈ，ＣＨ３），２．１４（３Ｈ，ＣＨ３），１．６８−２．０８（１６Ｈ，８ｘＣＨ２），２．４４−２．９２（４Ｈ，２ｘ−ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ）−ＣＨ２−），３．３０−３．５６（４Ｈ，ＣＨ２＋２ｘ−ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ）−ＣＨ２−），３．８３（２Ｈ，−ＣＨ２−Ｏ），３．９２（２Ｈ，−ＣＨ２−Ｏ），４．８０−５．１４（７Ｈ，７ｘＣＨ），７．２０−７．６４（８Ｈ，８ｘＣＨａｒ），７．６６−７．８４（４Ｈ，４ｘＣＨａｒ），７．９０−８．０８（２Ｈ，２ｘＣＨａｒ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１２．５６（ＣＨ３）；１３．７２（ＣＨ３）；１３．８５（ＣＨ３）；１４．１１（ＣＨ３）；１５．７２（ＣＨ３）；１５．７８（ＣＨ３）；１５．８８（ＣＨ３）；１６．２０（ＣＨ３）；１６．２２（ＣＨ３）；１７．６０（ＣＨ３）；２３．８２（−ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ）−ＣＨ２−）；２３．９９（−ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ）−ＣＨ２−）；２５．６２（ＣＨ３）；２６．４１（ＣＨ２）；２６．５１（ＣＨ２）；２６．６０（ＣＨ２）；２６．６６（ＣＨ２）；２６．７８（ＣＨ２）；３８．５３（ＣＨ２）；３９．５６（ＣＨ２）；３９．５９（ＣＨ２）；３９．６３（ＣＨ２）；６９．４４（−ＣＨ２−Ｏ）；７０．１５（−ＣＨ２−Ｏ）；７３．７４（ＣＨ−ＳＯ２Ｐｈ）；７３．９３（ＣＨ−ＳＯ２Ｐｈ）；１１８．５５（ＣＨ）；１１８．６５（ＣＨ）；１２２．１１（ＣＨ）；１２２．２１（ＣＨ）；１２３．７３（ＣＨ）；１２４．００（ＣＨ）；１２４．１９（ＣＨ）；１２５．１７（ＣＨ）；１２５．４１（ＣＨ）；１２６．３４（Ｃ）；１２６．４７（Ｃ）；１２７．２０（Ｃ）；１２７．３３（Ｃ）；１２７．８２（Ｃ）；１２８．５４（Ｃ）；１２８．５７（ＣＨ）；１２８．６０（Ｃ）；１２８．７９（ＣＨ）；１２８．８７（Ｃ）；１３１．１９（Ｃ）；１３３．１２（ＣＨ）；１３３．１９（ＣＨ），１３４．３０（ＣＨ）；１３４．５０（Ｃ）；１３５．０７（Ｃ）；１３５．５６（ＣＨ）；１３７．６９（Ｃ）；１３８．０３（Ｃ）；１３８．２８（Ｃ）；１３８．４４（Ｃ）；１４８．６９（Ｃ）；１４９．０４（Ｃ）。
【０１３６】
実施例１４．ヘプタプレニルジエトキシメナジオール
【０１３７】
【化３１】
2015531404.tif 000035
【０１３８】
冷却槽（アセトン／ＣＯ２）に浸された、ＣａＣｌ２管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽に、ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の化合物ＶＩＩＩＡ（４．７ｇ）およびｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２触媒を置いた。混合物を窒素下で５分間撹拌し、０℃に冷却し、５分かけて１ＭＬｉＥｔ３ＢＨ（２１ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物に、水（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）を慎重に加えた。得られた混合物を分離漏斗に移し、有機相を２０％塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。１０ｍＬのトルエンを加えて乾燥するまで蒸発させた。更なるトルエン１０ｍＬとセライト（０．５ｇ）とを加え、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をヘキサン（２×１０ｍＬ）で希釈させ、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、ヘキサン（２０ｍＬ）を更に加え、得られた懸濁液を、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄したSchott G3漏斗内のセライト（２ｇ）ベッドで濾過した。収集された濾液を乾燥するまで蒸発させた。生成物は、無色の油として得られた（３．０６ｇ）。
【０１３９】
ヘキサン：酢酸エチル５０：１−２０：１の勾配溶離液によるカラムクロマトグラフィーによって未精製の生成物を精製した。２．６８ｇ（８０％）収率の生成物が得られた。これは、次の工程で直接用いられた。
【０１４０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１．５３（６Ｈ，２ｘＣＨ３）；１．５７（６Ｈ，２ｘＣＨ３），１．５９（４Ｈ，４ｘＣＨ３），１．６８（３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（３Ｈ，ＣＨ３），１．８８−２．１８（２４Ｈ，１２ｘＣＨ２），２．３６（３Ｈ，ＣＨ３），３．９７（４Ｈ，２ｘ−ＣＨ２−Ｏ），５．００−５．２８（７Ｈ，７ｘＣＨ），７．３４−７．５０（２Ｈ，２ｘＣＨａｒ），７．９６−８．１２（２Ｈ，２ｘＣＨａｒ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１２．６８（ＣＨ３）；１５．８０（ＣＨ３）；１５．８９（ＣＨ３）；１６．４０（ＣＨ３）；１７．６７（ＣＨ３）；２５．８０（ＣＨ３）；２６．４８（ＣＨ２）；２６．５６（ＣＨ２）；２６．６６（ＣＨ２）；２６．７５（ＣＨ２）；３９．７１（ＣＨ２）；６９．４８（−ＣＨ２−Ｏ）；７０．３９（−ＣＨ２−Ｏ）；１２２．１７（ＣＨ）；１２２．３１（ＣＨ）；１２２．９９（ＣＨ）；１２４．０３（ＣＨ）；１２４．１６（ＣＨ）；１２４．２５（ＣＨ）；１２４．４０（ＣＨ）；１２５．０４（ＣＨ）；１２５．１７（ＣＨ）；１２７．０３（Ｃ）；１２７．５２（Ｃ）；１２７．７５（Ｃ）；１３０．９１（Ｃ）；１３１．２２（ＣＨ）；１３４．８９（Ｃ），１３４．９３（Ｃ）；１３５．０７（Ｃ）；１３５．５８（Ｃ）；１４８．７０（Ｃ）；１４９．０８（Ｃ）。
【０１４１】
実施例１５．ビタミンＭＫ−７
【０１４２】
【化３２】
2015531404.tif 000036
【０１４３】
熱電対およびマグネチックスターラーが備わっている反応槽に、ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、１：１）混合物中の実施例１４で得られた油性生成物（２．６８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を置いた。溶液が均質になったら、５℃まで冷やした。分離桝に、セリウムアンモニウム硝酸塩Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（ＣＡＮ）（５．２ｇ、０．３５３ｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル−水（３０ｍｌ、９：１）混合物に溶かした。ＣＡＮ（２９．３ｇ、５．２ｇ、ＣＡＮ）溶液を４−５℃で反応混合物に滴下しながら加えた。２０分後、４−５℃で撹拌し、水（４１ｍＬ）を滴下して加えた。２相の混合物を分離漏斗に移し、有機層を分離させ、塩水−水混合物（１６ｍＬ、１：１）および飽和塩水溶液（１６ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。未精製の生成物が油として、２．４５ｇ収率で得られた。
【０１４４】
未精製の生成物を、ヘキサン：酢酸エチル４：１→１：１の勾配溶離液を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。２ｇの未精製のビタミンＭＫ−７が得られ、酢酸エチル／エタノール中で結晶化させた。
【０１４５】
結晶化１
室温で酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解させた未精製の生成物（２ｇ）の溶液に、無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間室温で撹拌した。固体をフィルターで除き、冷たい（０℃）ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。純度９８．８５％（ＨＰＬＣ）の結晶質生成物が１．２２ｇ（４９．６％）収率で得られた。
【０１４６】
Ｍ．ｐ．５４．６８°Ｃ（ＤＳＣ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１．５６（６Ｈ，ｓ），１．５９（１２Ｈ，ｓ），（１．６７（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．８４−２．２６（２４Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ（７．０Ｈｚ）），４．８６−５．２８（７Ｈ，ｍ），７．５６−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．１６（２Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１２．５８（ＣＨ３），１５．９５（ＣＨ３），１６．３５（ＣＨ３），１７．６１（ＣＨ３），２５．６３（ＣＨ３），２５．９３（ＣＨ２），２６．４３（ＣＨ２），２６．６３（ＣＨ２），２６．７０（ＣＨ２），３９．６６（ＣＨ２），１１９．０４（ＣＨ），１２３，７９（ＣＨ），１２４．１０（ＣＨ），１２４．２２（ＣＨ），１２４．３７（ＣＨ），１２６．１１（ＣＨ），１２６．２２（ＣＨ），１３１．１１（Ｃ），１３２．０７（Ｃ），１３２．１１（Ｃ），１３３．１６（Ｃ），１３３．２１（Ｃ），１３４．８０（Ｃ），１３５．１２（Ｃ），１３７．４４（Ｃ），１４３．２４（Ｃ），１４６．０４（Ｃ），１８４．３６（Ｃ＝Ｏ），１８５．２８（Ｃ＝Ｏ）。
【０１４７】
実施例１６．フェニルスルホニルヘプタプレニルジエトキシメナジオール
【０１４８】
【化３３】
2015531404.tif 000037
【０１４９】
冷却槽（アセトン／ドライアイス）に浸された、ＣａＣｌ２管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽に、ＤＭＦ（９０ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物中のスルホンＩＩ（６０ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）を置いた。均質になるまで溶液をＮ２下で撹拌し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のヘキサプレニル塩化物ＶＩＩＡ（６９．０２ｇ１４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−２０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１４７ｍＬ）中の１ＭＮａＨＭＤＳを４０分かけて加えた。溶液は黄色になった。１０分後、出発物質は全て消費された（ＴＬＣ）。−２０℃で２０分間撹拌を続けた後、溶液を０℃まで温め、２０％ＮＨ４Ｃｌ（８００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。有機相を分離させ、減圧下で乾燥するまで凝縮させた。トルエン（４００ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で再び乾燥するまで蒸発させた。残渣をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、トルエン（８０ｍＬ）で洗浄したSchott G3漏斗で濾過した。工程の最後で高真空（＜１ｍｍＨＧ）を用いて、濾液を減圧下で乾燥するまで凝縮させた。１１９．０９ｇの油状の生成物が得られた。未精製の生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル２０：１およびヘキサン：
酢酸エチル９：１）され、１００．６２ｇのスルホン（ＶＩＩＩＢ）が得られた。
【０１５０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１．４８（６Ｈ，２ｘＣＨ３），１．５５（３Ｈ，ＣＨ３），１．５８（１５Ｈ，５ｘＣＨ３），１．６８（３Ｈ，ＣＨ３），１．９０（３Ｈ，ＣＨ３），１．８４−２．１２（２０Ｈ，１０ｘＣＨ２），２．１４（３Ｈ，ＣＨ３），２．５０−２．９２（２Ｈ，−ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ）−ＣＨ２−），３．３０−３．５８（３Ｈ，ＣＨ２＋−ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ）−ＣＨ２−），３．８２（２Ｈ，−ＣＨ２−Ｏ），３．９２（２Ｈ，−ＣＨ２−Ｏ），４．９６−５．１８（６Ｈ，６ｘＣＨ），４．８８（１Ｈ，ＣＨ），７．２６−７．５０（５Ｈ，５ｘＣＨａｒ），７．６８−７．７８（２Ｈ，２ｘＣＨａｒ），７．９０−８．０８（２Ｈ，２ｘＣＨａｒ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１２．６０（ＣＨ３）；１３．９１（ＣＨ３）；１５．７５（ＣＨ３）；１５．８２（ＣＨ３）；１５．９６（ＣＨ３）；１６．２５（ＣＨ３）；１７．６４（ＣＨ３）；２３．８５（−ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ）−ＣＨ２−）；２５．６５（ＣＨ３）；２６．２８（ＣＨ２）；２６．５２（ＣＨ２）；２６．６５（ＣＨ２）；２６．９０（ＣＨ２）；３９．２４（ＣＨ２）；３９．２９（ＣＨ２）；３９．６８（ＣＨ２）；６９．４８（−ＣＨ２−Ｏ）；７０．２１（−ＣＨ２−Ｏ）；７３．８０（ＣＨ−ＳＯ２Ｐｈ）；１１８．４９（ＣＨ）；１２２．１４（ＣＨ）；１２２．２５（ＣＨ）；１２３．１４（ＣＨ）；１２３．１９（ＣＨ）；１２３．６７（ＣＨ）；１２４．１０（ＣＨ）；１２４．２０（ＣＨ）；１２４．３５（ＣＨ）；１２５．１９（ＣＨ）；１２５．４２（ＣＨ）；１２６．４１（Ｃ）；１２７．２３（Ｃ）；１２７．３８（Ｃ）；１２７．８７（Ｃ）；１２８．５８（ＣＨ）；１２８．９５（Ｃ）；１３１．１８（Ｃ）；１３３．１２（ＣＨ）；１３４．３８（ＣＨ）；１３４．８８（Ｃ）；１３４．９５（Ｃ）；１３５．２６（Ｃ），１３７．７９（Ｃ）；１３８．６０（Ｃ）；１４８．７３（Ｃ）；１４９．０９（Ｃ）。
【０１５１】
実施例１７．ヘキサプレニルジエトキシメナジオール
【０１５２】
【化３４】
2015531404.tif 000038
【０１５３】
冷却槽（アセトン／ドライアイス）に浸された、ＣａＣｌ２管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽に、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のスルホンＶＩＩＩＢ（１００．５ｇ、１１８．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２（２．０７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）触媒の溶液を置いた。混合物を５分間Ｎ２下で撹拌し、０℃まで冷却し、５分かけてＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の１ＭＬｉＥｔ３ＢＨを加えた。０℃で５時間撹拌を続けた。溶液に水（４００ｍＬ）を加え、続いて、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、塩水（４００ｍＬ）およびトルエン（４００ｍＬ）を加えた。混合物を分離漏斗に移し、有機相を分離し、２０％ＮＨ４Ｃｌａｑ（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣にヘキサン（２×２００ｍＬ）を加え、それを乾燥するまで取り除いた。別の分量のヘプタン（４００ｍＬ）を加え、懸濁液をヘキサン（４００ｍＬ）で洗浄したSchott G3漏斗で濾過した。プロセスの最後ので高真空下で乾燥するまで濾液を凝縮させた。未精製の生成物が、８４．２ｇ収率（計算収率８３．９７ｇ）得られた。
【０１５４】
未精製の生成物を、ヘキサン：酢酸エチル２５：１および２０：１で溶離させながら、カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物が８１．２５ｇ（９６．８％）収率得られた。
【０１５５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１．５３（６Ｈ，２ｘＣＨ３）；１．５７（６Ｈ，２ｘＣＨ３），１．５９（４Ｈ，４ｘＣＨ３），１．６８（３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（３Ｈ，ＣＨ３），１．８８−２．１８（２４Ｈ，１２ｘＣＨ２），２．３６（３Ｈ，ＣＨ３），３．９７（４Ｈ，２ｘ−ＣＨ２−Ｏ），５．００−５．２８（７Ｈ，７ｘＣＨ），７．３４−７．５０（２Ｈ，２ｘＣＨａｒ），７．９６−８．１２（２Ｈ，２ｘＣＨａｒ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１２．６８（ＣＨ３）；１５．８０（ＣＨ３）；１５．８９（ＣＨ３）；１６．４０（ＣＨ３）；１７．６７（ＣＨ３）；２５．８０（ＣＨ３）；２６．４８（ＣＨ２）；２６．５６（ＣＨ２）；２６．６６（ＣＨ２）；２６．７５（ＣＨ２）；３９．７１（ＣＨ２）；６９．４８（−ＣＨ２−Ｏ）；７０．３９（−ＣＨ２−Ｏ）；１２２．１７（ＣＨ）；１２２．３１（ＣＨ）；１２２．９９（ＣＨ）；１２４．０３（ＣＨ）；１２４．１６（ＣＨ）；１２４．２５（ＣＨ）；１２４．４０（ＣＨ）；１２５．０４（ＣＨ）；１２５．１７（ＣＨ）；１２７．０３（Ｃ）；１２７．５２（Ｃ）；１２７．７５（Ｃ）；１３０．９１（Ｃ）；１３１．２２（ＣＨ）；１３４．８９（Ｃ），１３４．９３（Ｃ）；１３５．０７（Ｃ）；１３５．５８（Ｃ）；１４８．７０（Ｃ）；１４９．０８（Ｃ）。
【０１５６】
実施例１８．ビタミンＭＫ−７
【０１５７】
【化３５】
2015531404.tif 000039
【０１５８】
熱電対およびマグネチックスターラーが備わっている反応槽（三つ首フラスコ２５ｍＬ）に、ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ、（１：１））の混合物中の実施例１７で得られた油性化合物（ＩＸ）（１．８９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を置いた。０℃でＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２１ｍＬ、６：１）の混合物中のＣＡＮ（３．８４ｇ、７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分後、反応溶液に、水および氷の混合物（２００ｍＬ）を加え、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）により抽出した。組み合わさった有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で凝縮させた。
【０１５９】
未精製の生成物を「ドライフレッシュ（dry flesh）」カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン、５：１）により予備精製をし、９９．９％純度（ＨＰＬＣ）の油状の生成物の純粋画分が１．２９ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ、７２％）得られた。
【０１６０】
クロマトグラフィーで精製された油状の生成物を、１０℃で２時間撹拌しながら、無水エタノール（０．８ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（０．２４ｍＬ）中で結晶化した。９９．９％純度（ＨＰＬＣ）のビタミンＭＫ−７が得られた。
【０１６１】
Ｍ．ｐ．５４．６８°Ｃ（ＤＳＣ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１．５６（６Ｈ，ｓ），１．５９（１２Ｈ，ｓ），（１．６７（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．８４−２．２６（２４Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ（７．０Ｈｚ）），４．８６−５．２８（７Ｈ，ｍ），７．５６−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．１６（２Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１２．５８（ＣＨ３），１５．９５（ＣＨ３），１６．３５（ＣＨ３），１７．６１（ＣＨ３），２５．６３（ＣＨ３），２５．９３（ＣＨ２），２６．４３（ＣＨ２），２６．６３（ＣＨ２），２６．７０（ＣＨ２），３９．６６（ＣＨ２），１１９．０４（ＣＨ），１２３，７９（ＣＨ），１２４．１０（ＣＨ），１２４．２２（ＣＨ），１２４．３７（ＣＨ），１２６．１１（ＣＨ），１２６．２２（ＣＨ），１３１．１１（Ｃ），１３２．０７（Ｃ），１３２．１１（Ｃ），１３３．１６（Ｃ），１３３．２１（Ｃ），１３４．８０（Ｃ），１３５．１２（Ｃ），１３７．４４（Ｃ），１４３．２４（Ｃ），１４６．０４（Ｃ），１８４．３６（Ｃ＝Ｏ），１８５．２８（Ｃ＝Ｏ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：６７２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６２】
実施例１９．フェニルスルホニルヘプタプレニルジメトキシメナジオール
【０１６３】
【化３６】
2015531404.tif 000040
【０１６４】
冷却槽（アセトン／ＣＯ２）に浸された、ＣａＣｌ２管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物中のフェニルスルホン（ＩＩ）（１３．７６ｇ）を置いた。溶液をＮ２下で撹拌し、溶液が均質になったらＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭＫ−１（１８ｇ）を加えた。得られた混合物に、ＴＨＦ中の１ＭＨＭＤＳＮａ（４０ｍＬ）を−２０℃で４０分かけて加えた（溶液は黄色になった）。１０分後、反応が終了した（ＴＬＣ）。−２０℃２０分間撹拌を続けた。混合物が０℃に達したら、２０％ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、減圧下で乾燥するまで凝縮させた。残渣をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、真空下で溶媒を除去した。別の分量のトルエン（５０ｍＬ）を加え、溶液をトルエン（２０ｍＬ）で洗浄したSchott G3漏斗で濾過し、乾燥の最後で高真空（＜１ｍｍＨｇ）を用いて濾液を乾燥するまで凝縮させた。３０．７３ｇの油状の生成物が得られた。それをクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル−９：１）にかけて、スルホンを２６．０３ｇ収率得た。
【０１６５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．０６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４９−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１４−５．０３（ｍ，６Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ．１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２０Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１５０．１，１４９．８，１３８．７，１３７．９，１３５．３，１３５．０，１３４．９，１３４．３，１３３．１，１３１．２，１２９．０，１２８．６ｘ４，１２７．６，１２７．４，１２７．２，１２６．３，１２５．７，１２５．４，１２４．２，１２４．１，１２３．７，１２２．２，１２２．１，１２２．１，１１８．５，７３．９，６２．０，６１．３，３９．７，２６．８，２６．７，２６．７，２６．７，２６．５，２６．５，２５．７，２３．９，１７．７，１６．３，１６．０，１３．９，１２．４，１２．４；
ＥＳＩ−ＭＳ：８２４（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＥＩ−ＭＳ：８１９。
【０１６６】
実施例２０．ヘプタプレニルジメトキシメナジオール
【０１６７】
【化３７】
2015531404.tif 000041
【０１６８】
冷却槽（アセトン／ＣＯ２）に浸された、ＣａＣｌ２管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のスルホンＶＩＩＩＢ（２４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を置いた。溶液を０℃Ｎ２下で５分間撹拌し、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２触媒（６９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて５分間超にわたり１ＭＬｉＥｔ３ＢＨ（６６ｍＬ）を加えた。５分間０℃で撹拌を続けた。水（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）を連続して加えた。混合物を分離漏斗に移して、有機相を分離させ、Schott G3漏斗内のセライトパッド（１ｇ）で濾過した。濾液を減圧下で乾燥するまで凝縮させた。残渣をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥の最後で高真空を用いて、乾燥するまで凝縮させた。生成物は、無色の油として２０．７ｇ収率（計算収率２０．４５ｇ）得られた。
【０１６９】
得られた生成物は、次の合成工程で直接用いられた。
【０１７０】
実施例２１．ビタミンＭＫ−７
【０１７１】
【化３８】
2015531404.tif 000042
【０１７２】
熱電対およびマグネチックスターラーが備わっている反応槽（三つ首フラスコ２５ｍＬ）に、ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ、（１：１））の混合物中の油（ＩＸ）（１．８９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を置いた。ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２１ｍＬ、（６：１））の混合物中のＣＡＮ（３．８４ｇ、７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。１５分後、水および氷（２００ｍｌ）で反応をクエンチさせた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで凝縮させた。
【０１７３】
得られた生成物は、「ドライフレッシュ（dry flesh）」カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン、５：１）により予備精製をし、９９．４％純度（ＨＰＬＣ）のビタミンＭＫ−７が１．２９ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ、７２％）得られた。
【０１７４】
クロマトグラフィーで精製された油状の生成物を、１０℃で２時間撹拌しながら、酢酸エチル（０．２４ｍＬ）および無水エタノール（０．８ｍＬ）で結晶化した。９９．９％純度（ＨＰＬＣ）の結晶質ビタミンＭＫ−７が得られた。
【０１７５】
ＮＭＲスペクトルは、実施例１８で開示されているものと同じであり、ビタミンＭＫ−７の分子構造を確認した。
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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