(57)【要約】  本発明は、酢酸ウリプリスタル、酢酸ウリプリスタル代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分、および、薬学的に許容される固体界面活性剤を含む共微粉化産物に関する。また、本発明は、当該共微粉化産物を含む医薬組成物、および、その治療上の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸ウリプリスタル、酢酸ウリプリスタル代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分、および、
薬学的に許容される固体界面活性剤
を含む共微粉化産物。
【請求項２】
活性成分および界面活性剤の重量比が０.１〜１０、好ましくは０.５〜４の範囲で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の共微粉化産物。
【請求項３】
界面活性剤が、Ｃ８−Ｃ２０アルキル硫酸塩およびその混合物、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項１〜２の何れか１項に記載の共微粉化産物。
【請求項４】
活性成分が、酢酸ウリプリスタル、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−(４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜３の何れか１項に記載の共微粉化産物。
【請求項５】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムであり、
活性成分が酢酸ウリプリスタルである
ことを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の共微粉化産物。
【請求項６】
２０μｍ未満、好ましくは１５μｍ未満のｄ５０、および／または
５０μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満のｄ９０
を有する、請求項１〜５の何れか１項に記載の共微粉化産物。
【請求項７】
ａ) 酢酸ウリプリスタル、酢酸ウリプリスタル代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分を準備し、
ｂ) 工程ａ)の活性成分を界面活性剤と混合し、
ｃ) 工程ｂ)で得られた混合物を共微粉化する
ことからなる工程を含む、請求項１〜６の何れか１項に定義した共微粉化産物を製造する方法。
【請求項８】
工程ａ)において、活性成分を非微粉化形態または微粉化形態で準備することを特徴とする、請求項７に記載の共微粉化産物を製造する方法。
【請求項９】
請求項１〜６の何れか１項で定義した共微粉化産物、および、薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される添加物は、希釈剤、結合剤、流動剤、滑沢剤、崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
０.５％〜８０％の共微粉化産物、
０％〜１０％の崩壊剤、
１５％〜９５％の希釈剤、および
０％〜５％の滑沢剤
(パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量によって表される。)
を含む、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
単位用量当たり１mg〜１００mg、好ましくは１mg〜４０mgの活性成分を含むことを特徴とする、請求項９〜１１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口投与に適当なものであることを特徴とする、請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
散剤、顆粒剤、コートされたまたはコートされていない錠剤、またはカプセル剤の形態であることを特徴とする、請求項９〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
避妊薬として使用するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の共微粉化産物または請求項９〜１４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
婦人科障害、好ましくは子宮を冒す障害の処置または予防に使用するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の共微粉化産物または請求項９〜１４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、酢酸ウリプリスタルの新規なガレニック形態(galenic form)、より具体的には共微粉化産物、および、当該ガレニック形態を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の技術的背景
酢酸ウリプリスタル(ＵＰＡと略す)は、１７α−アセトキシ−１１β−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−フェニル]−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン(ＩＵＰＡＣ命名法)に対応し、次の化学式：
【化１】
2015536968.tif 000002
を有する。
その合成は、とりわけ、欧州特許第0 422 100号および欧州特許出願第1 602 662号に記載されている。
【０００３】
酢酸ウリプリスタルは、合成された選択的プロゲステロン受容体モジュレーターである。プロゲステロン受容体に対する作用によって、酢酸ウリプリスタルは、排卵阻止または排卵遅延によって避妊作用を奏し得る。臨床試験では、３０mgの１回用量で投与した酢酸ウリプリスタルが、避妊していないまたは避妊が不十分な性交後１２０時間以内に投与されたとき、望ましくない妊娠を防ぐことが可能であることが示された(Glasier et al., Lancet. 2010, 375(9714):555-62; Fine et al., Obstet Gynecol. 2010, 115:257-63)。酢酸ウリプリスタルは、欧州で緊急避妊薬として承認され、商品名 EllaOne(登録商標)として上市されている。
【０００４】
酢酸ウリプリスタルの他の治療応用が、先行技術で提案された。近年、臨床試験は、酢酸ウリプリスタルの慢性投与(１日５mgまたは１０mg)が、子宮線維腫と関係する症状を顕著に軽減できること、および、対照処置(すなわち酢酸リュープロリド)よりも大きな治療効果を提供できることを示した(Donnez et al., N Engl J Med. 2012; 366(5):421-32)。これらの臨床試験に基づいて、欧州医薬品庁(ＥＭＥＡ)は、子宮線維腫と関係する症状の手術前処置のために、2012年2月に、専売薬 Esmya(登録商標)(５mgの酢酸ウリプリスタル)を承認した。
【０００５】
現在上市されている医薬組成物は、微粉化した形態の酢酸ウリプリスタルを含む。
専売薬Esmya(商品名)は、５mgの微粉化酢酸ウリプリスタルを次の添加物：微晶性セルロース、マンニトール、クロスカーメロース ナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと組み合わせて含む、素錠の形態で提供される。
【０００６】
EllaOne(登録商標)は、他方、３０mgの微粉化酢酸ウリプリスタルおよび次の添加物：乳糖一水和物、ポビドンK30、クロスカーメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、素錠の形態で提供される。
さらなる医薬組成物は、国際特許出願WO 2010/066749に記載された。
【０００７】
酢酸ウリプリスタル投与に適当な新規ガレニック形態の開発には、酢酸ウリプリスタルの治療上および避妊薬の使用において、大きな課題が残っている。
この点で、現在、酢酸ウリプリスタルを含み、適当な放出性および適当なバイオアベイラビリティーを有する新規医薬製剤の必要性がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の概要
本発明の対象は、(i)酢酸ウリプリスタル、酢酸ウリプリスタルの代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分、および、(ii)薬学的に許容される固体界面活性剤を含む、共微粉化産物である。
【０００９】
或る態様において、本発明の共微粉化産物は、下記の特徴：
活性成分と界面活性剤の重量比が０.１〜１０の範囲、好ましくは０.５〜４の範囲に含まれること、
界面活性剤が、Ｃ８−Ｃ２０アルキル硫酸塩およびその混合物、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムから選択されること、
活性成分が、酢酸ウリプリスタル、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−(４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオンおよびその混合物からなる群から選択されること、および／または
ｄ５０が２０μｍ未満、好ましくは１５μｍ未満であり、および／または、ｄ９０が５０μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満であること
の一つ以上を有する。
【００１０】
本発明の対象は、先に定義した共微粉化産物を製造する方法であって、
ａ) 酢酸ウリプリスタル、酢酸ウリプリスタル代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分を準備し、
ｂ) 工程ａ)の活性成分を界面活性剤と混合し、
ｃ) 工程ｂ)で得られた混合物を共微粉化する
ことからなる工程を含む方法である。
工程ａ)の活性成分は、微粉化形態であっても非微粉化形態であってもよい。
【００１１】
本発明のさらなる対象は、先に定義した共微粉化産物および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物である。薬学的に許容される添加物は、好ましくは、希釈剤、結合剤、流動剤、滑沢剤、崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１２】
或る態様において、医薬組成物は、
０.５％〜８０％の共微粉化産物、
０％〜１０％の崩壊剤、
１５％〜９５％の希釈剤、および
０％〜５％の滑沢剤
(パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量によって表される。)
を含む。
【００１３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、投与単位当たり１mg〜１００mg、好ましくは１mg〜４０mgの活性成分を含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口で投与されることが意図され、散剤、顆粒剤、フィルムコートされたまたはコートされていない錠剤、または、カプセル剤の形態であり得る。
【００１４】
本発明の対象は、通常避妊薬または緊急避妊薬などの避妊薬として使用するための、先に定義した共微粉化産物または医薬組成物でもある。
最後に、本発明の対象は、婦人科障害、好ましくは子宮を冒す障害の処置または予防に使用するための、先に定義した共微粉化産物または医薬組成物でもある。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、様々な共微粉化物についてのインビトロ溶解曲線を示す(下の実施例１を参照)：UPA/SDS 7/3 (白四角)、UPA/kollicoat(登録商標) IR 7/3 (黒四角)、UPA/クエン酸一水和物 7/3 (白三角)、UPA/フマル酸 7/3 (白円)。対照実験：微粉化ＵＰＡ(単独。添加物非存在下) (黒菱形)。ｙ軸：％ＵＰＡ放出(%), ｘ軸：時間(分)。
【図２】図２は、様々な共微粉化物についてのインビトロ溶解曲線を示す(下の実施例１を参照)：UPA/SDS 7/3 (白四角)、UPA/SDS 6/4 (黒三角)、UPA/SDS 5/5 (黒四角)、UPA/SDS/酒石酸 6/3/1 (白三角)、対照実験：微粉化ＵＰＡ(単独。添加物非存在下(黒菱形))。ｙ軸：％ＵＰＡ放出(%), ｘ軸：時間(分)。
【図３】図３は、粒径分布および／またはＵＰＡソースの点で異なるUPA/SDS 1/1 共微粉化物の様々なバッチについてインビトロ溶解曲線を示す(下の実施例３を参照のこと)：バッチNo.1 (黒菱形)、バッチNo.2 (白四角)、バッチNo.3 (黒丸)、バッチNo.4 (白三角)、対照実験：微粉化ＵＰＡ(単独。添加物非存在下(黒四角))。ｙ軸：％ＵＰＡ放出(%)、ｘ軸：時間(分)。
【図４】図４は、UPA/SDS 1/1 共微粉化物を含む錠剤についてのインビトロ溶解曲線を示す (下の実施例６を参照のこと)：錠剤No.1 (黒菱形)、錠剤No.2 (白三角)、ｙ軸：％ＵＰＡ放出(%)、ｘ軸：時間(分)。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の詳細な説明
本発明の共微粉化産物および製造方法
長期にわたる試験後、出願人は、共微粉化法によって、酢酸ウリプリスタル(以下ＵＰＡと記載)のインビトロでの溶解性およびインビボでのバイオアベイラビリティーを著しく改善することが可能であることを示した。
驚くべきことに、出願人は、酢酸ウリプリスタルをドデシル硫酸ナトリウム(以下ＳＤＳまたはラウリル硫酸ナトリウムという)と共微粉化して得られた産物が、添加物の非存在下でＵＰＡを単独で微粉化したものよりも著しく速いインビトロ崩壊速度を有することを示した。このＵＰＡの崩壊速度の増大は、共微粉化産物を医薬組成物に入れたときにも観察される(下の実施例６を参照のこと)。ＵＰＡの性質に対する共微粉化の陽性作用は、インビボで、出願人により動物に行われた薬物動態試験によって確認された。これらの試験は、ＵＰＡ／ＳＤＳ共微粉化産物が、微粉化形態のＵＰＡで観察されるものより大きいＵＰＡのバイオアベイラビリティーおよび吸収速度を有することを証明した(下の実施例５を参照のこと)。
【００１７】
改善された薬物動態性によって、共微粉化産物は、望ましい治療効果または避妊効果を得るために投与すべきＵＰＡの投与量を減少できると予測される。ＵＰＡの投与量の減少は、とりわけ、最終医薬組成物の安全性、特に無害さを増大し得る。出願人は、界面活性剤、特にドデシル硫酸ナトリウムを共微粉化添加物として使用するとき、共微粉化産物中のＵＰＡの溶解速度および薬物動態が、特に改善されることを示す。とりわけ、共微粉化は、体系的にＵＰＡの溶解性の改善をもたらさない。出願人が試験した後記の実施例１の共微粉化添加物は、ＵＰＡのインビトロ溶解速度を改善するのに有効でないことが示されている。特に、酸性媒体中のＵＰＡの溶解性に関して、当業者の予測に反して、ＵＰＡの有機酸との微粉化は、明らかにインビトロ溶解速度の減少をもたらした(下の実施例１を参照のこと)。さらに、出願人は、ＳＤＳおよび微粉化ＵＰＡの緊密な混合によって得られた産物は、当該混合物の共微粉化から得た産物(実施例２を参照のこと)は、医薬組成物に組み込んだ後(実施例６を参照のこと)のインビトロ溶解性よりも劣ったインビトロ溶解性を示すことを証明した。これらの結果は全て、共微粉化物中のＵＰＡ溶解性の改善が、(i)共微粉化法および(ii)界面活性剤、特にＳＤＳの共微粉化添加物としての使用の具体的な組み合わせによって生じることを強調している。
【００１８】
従って、本発明の対象は、新規ガレニック形態、より具体的には、
酢酸ウリプリスタル、酢酸ウリプリスタル代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分、および、
薬学的に許容される固体界面活性剤
を含む共微粉化産物である。
【００１９】
用語“共微粉化産物”(以下共微粉化物とも表す)は、活性成分および少なくとも１種の添加物を含む混合物を微粉化することによって得られる産物を意味することが意図される。適切な場合には、それは、粉末の形態の固体混合物である。
【００２０】
本発明の内容において、用語“微粉化”は、例えばミルで挽くことによって、粉末の粒子サイズを減らすことができる方法を意味することが意図される。粒子サイズの減少は、ｄ５０、ｄ１０およびｄ９０から選択されるパラメーターの少なくとも１０％の減少によって証明される。“少なくとも１０％”の減少は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％および少なくとも５０％の減少を包含する。
【００２１】
微粉化は、商業的に利用可能な装置、例えばボール微粉化装置またはエアジェット微粉化装置によって行われ得る。
本発明の内容において、用語“微粉化産物”は、５０μｍ未満のｄ９０を有する粉末の形態である産物を意味することが意図される。
従って、好ましくは、本発明の共微粉化産物は、５０μｍ未満のｄ９０を有する。
【００２２】
ＵＰＡ代謝物は、とりわけAttardi et al., Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2004, 88: 277-288に記載されており、次に図示されたものである：
【表１】
2015536968.tif 000003
【００２３】
好ましくは、酢酸ウリプリスタル代謝物は、
１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン (モノデメチレーテッド誘導体)および
１７α−アセトキシ−１１β−(４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン (ジデメチレーテッド誘導体)
から選択される。
【００２４】
本発明の共微粉化物の一つの好ましい態様において、活性成分は、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−(４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、酢酸ウリプリスタルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２５】
薬学的に許容される界面活性剤は、好ましくは、共微粉化を行うことができる、製薬で一般的に使用される界面活性剤およびそれらの混合物から選択される。用語“固体界面活性剤”は、環境温度、すなわち典型的に約２０℃で固体である界面活性剤を意味することが意図される。或る好都合な態様において、界面活性剤は、高い融点、好ましくは５０℃を越える、さらにより好ましくは１００℃を越える融点を有する。
【００２６】
好ましくは、界面活性剤は、Ｃ８−Ｃ２０、好ましくはＣ１０−Ｃ１４アルキル硫酸塩およびそれらの混合物から選択される。
一つの好都合な態様において、界面活性剤は、ドデシル硫酸塩、好ましくはそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩から選択される。
【００２７】
本出願の実施例で完全に証明された通り、本発明の共微粉化産物を得るのに特に適当な界面活性剤は、ＳＤＳ、すなわちドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウムとしても知られる)(ＳＬＳと略す)である。従って、好ましい態様において、界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【００２８】
一つの態様において、本発明の共微粉化産物は、
１７α−アセトキシ−１１β−[４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−[４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、酢酸ウリプリスタルおよびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは酢酸ウリプリスタルである活性成分、および
共微粉化添加物としてドデシル硫酸ナトリウム
を含む。
【００２９】
活性成分と界面活性剤の重量比は、一般的に、０.１〜１０、好ましくは０.５〜４の範囲に含まれる。０.５〜４の活性成分／界面活性剤の重量比は、０.５〜１、１〜１.５、１.５〜２、２〜２.５、３〜３.５、および、３.５〜４を包含する。
好ましくは、活性成分／界面活性剤の重量比は、０.８〜２.５の範囲に含まれる。適当な活性成分／界面活性剤の重量比は、例えば、０.８〜１.２の範囲の重量比、例えば１の重量比である。
【００３０】
実施例に示した通り、共微粉化産物の粒子サイズ分布(すなわち粒子サイズの分布)は、ＵＰＡ溶解性に対する効果を有し得る。共微粉化産物のｄ５０については、２５μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、または１５μｍ未満であることが好ましい。
【００３１】
１５μｍ未満のｄ５０は、１２μｍ未満、１１μｍ未満、１０μｍ未満、９μｍ未満、８μｍ未満、７μｍ未満、６μｍ未満、５μｍ未満および４μｍ未満のｄ５０を包含する。
【００３２】
共微粉化産物のｄ９０が、５０μｍ未満または４０μｍ未満であることが好ましい。４０μｍ未満のｄ９０は、３８μｍ未満、３７μｍ未満、３６μｍ未満、３５μｍ未満、３４μｍ未満、３３μｍ未満、３２μｍ未満、３１μｍ未満、３０μｍ未満、２９μｍ未満、２８μｍ未満、２７μｍ未満、２６μｍ未満、２５μｍ未満、２４μｍ未満、２３μｍ未満、２２μｍ未満、２１μｍ未満、２０μｍ未満、１９μｍ未満、１８μｍ未満、１７μｍ未満、１６μｍ未満、１５μｍ未満、１４μｍ未満、１３μｍ未満、１２μｍ未満、１１μｍ未満および１０μｍ未満のｄ９０を包含する。
【００３３】
或る態様において、本発明の共微粉化産物は、粒子サイズ分布が、
２０μｍ未満、好ましくは１５μｍ未満のｄ５０、および／または
５０μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満、さらにより好ましくは３０μｍ未満のｄ９０
を有することを特徴とする。
例として、本発明の共微粉化物は、５μｍ未満のｄ５０および／または１５μｍ未満のｄ９０を有し得る。
【００３４】
本発明の共微粉化物のｄ１０は、一般的に、０.０５μｍより大きい。
本発明の内容において、“Ｘμｍ未満のｄ５０”は、少なくとも５０％の共微粉化物粒子が、Ｘμｍ未満のサイズを有する。
“Ｙμｍ未満のｄ９０”は、少なくとも９０％の共微粉化物粒子が、Ｙμｍ未満のサイズを有することを意味する。
同様に、“Ｚμｍより大きいｄ１０”は、少なくとも９０％の共微粉化物粒子が、Ｚμｍより大きい粒子サイズを有することを意味する。
【００３５】
共微粉化産物の粒度分布、すなわち粒子サイズの分布、特にｄ９０、ｄ５０およびｄ１０のパラメーターは、当業者に知られている何れかの方法によって測定できる。好ましくは、レーザー回折を使用する。後記の実施例３は、本方法を行うための条件を提案している。
【００３６】
或る態様において、共微粉化物は、界面活性剤に加えて、１種以上の添加物を含んでよい。さらなる添加物を、希釈剤、結合剤、崩壊剤およびそれらの混合物から選択してよい。或る態様において、さらなる添加物は、ポリマー性である。例として、それらは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンポリマーおよびコポリマーから選択され、例えばコポビドン、ポビドンまたはクロスポビドンである。
【００３７】
或る具体的な態様において、本発明の共微粉化物は、
酢酸ウリプリスタル、酢酸ウリプリスタル代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分
薬学的に許容される固体界面活性剤、好ましくはＳＤＳ、および、
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンポリマーおよびコポリマーおよびそれらの混合物、好ましくはクロスポビドン、ポビドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、さらなる添加物
を含む。
さらなる添加物は、０.１〜１０、好ましくは０.５〜４の“活性成分／さらなる添加物”の重量比に対応する量で存在し得る。
【００３８】
一つのさらなる態様において、共微粉化物は、さらなる添加物がない、すなわち界面活性剤以外の添加物がない。特に、本発明の共微粉化物は、活性成分および界面活性剤からなり得る。
【００３９】
実施例に示されている通り、共微粉化産物は、活性成分のバイオアベイラビリティーおよびインビトロ溶解の点で、改善された性質を有する。或る態様において、本発明の共微粉化産物は、共微粉化産物を好ましくは欧州薬局方2.9.3章に定義されたインビトロ溶解試験に付したとき、それに含まれる少なくとも８０％の活性成分が、３０分以内で放出されることを特徴とする。
【００４０】
インビトロ溶解試験は、パドルを含む何れかの商業的に利用可能な装置を使用して行うことができる。下の実施例１は、本発明の共微粉化物のインビトロ溶解速度を測定する条件を表す。簡単に言うと、３０mgの活性成分を表す共微粉化物の量を、ゼラチンゲルカプセルに入れる。このゲルカプセルを、９００mlの０.１％  ＳＤＳを含む胃のｐＨでの緩衝媒体に３７±０.５℃で入れ、１分当たり５０回転(rpm)(溶解装置のパドルの回転速度)で撹拌を行う。媒体中の活性成分の溶解は、吸光度の最大波長で、分光光度測定によってモニターできる。胃のｐＨは、典型的に、１〜３のｐＨである。
【００４１】
本発明の対象はまた、上記の共微粉化物を製造する方法であって、
ａ) 酢酸ウリプリスタル、酢酸ウリプリスタル代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分を準備し、
ｂ) 工程ａ)の活性成分を薬学的に許容される界面活性剤と混合し、
ｃ) 工程ｂ)で得られた混合物を微粉化する
ことからなる工程を含む方法である。
【００４２】
実施例に示す通り、工程ａ)で準備される活性成分は、微粉化形態であっても非微粉化形態であってもよい。さらに、活性成分は、非晶質であっても結晶性であってもよい。好ましくは、工程ａ)で準備される活性成分は、結晶形である。
工程ｂ)で使用される界面活性剤は微粉化されていなくても微粉化されていてもよい。
微粉化工程ｃ)は、商業的に利用可能な微粉化系を使用して行ってよい。特に、エアジェットミクロナイザーであってもボールミクロナイザーであってもよい。当業者は、一般的な知識および所定の実験を行うことによって、望ましい粒子サイズ分布を有する共微粉化産物を得るために、工程ｃ)を行う条件を決定できる。例として、工程ｃ)をエアジェットミクロナイザーを使用して行うとき、当業者は、最終共微粉化物の粒子サイズ分布を調節するために、エアジェットの流れおよび圧力を与える力を変えることができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物
微粉化産物は、主に治療上および避妊薬の使用が意図される。この目的のために、微粉化産物を直接投与できるか、または、例えば膣用リング、パッチ、子宮内デバイスまたはインプラントのような投与デバイスに挿入できる。
【００４４】
一般的に、本発明の共微粉化産物は、投与を容易にするために、医薬組成物に組み込まれる。従って、本発明のさらなる対象は、先に定義した共微粉化産物および少なくとも１種の薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物である。
【００４５】
当業者は、医薬組成物の最終形態、望ましい投与経路および望ましい活性成分放出プロファイルに従って、共微粉化産物と合わせる添加物を選択できる。この目的のために、当業者は、下記の参考文献を参考にできる：Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; Twenty first Edition, 2005) および Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009)。
【００４６】
本発明の医薬組成物および共微粉化物を何れの経路で投与してもよいが、特に、経口、頬側、鼻腔、舌下、膣、子宮内、直腸または経皮経路、あるいは、非経腸経路、例えば静脈内注射によって投与し得る。好ましい投与経路は、頬側、経口、子宮内および膣の経路である。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、何れの形態であってもよいが、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、坐剤、膣用坐剤、懸濁液、水性、アルコール性または油性溶液、シロップ剤、ゲル剤、軟膏、エマルジョン、凍結乾燥物または口腔分散フィルム(orodispersible film)の形態であり得る。医薬組成物の投与経路およびガレニック形態は、望ましい治療効果または避妊効果によって決まる。
【００４８】
或る態様において、本発明の医薬組成物は、活性成分の長期投与を可能にするデバイスに組み込まれ得る。医薬組成物は、特に膣用リング、子宮内デバイス、パッチ、例えば経皮パッチまたは粘膜付着性パッチ、またはインプラント、例えば避妊用インプラントに組み込まれ得る。本発明を行うのに適した膣用リングの例について、出願WO 2006/10097を引用し得る。
【００４９】
さらなる態様において、本発明の医薬組成物は、固体形態である。好ましくは、本発明の医薬組成物は、固体であり、経口投与が意図される。
【００５０】
或る態様において、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物が希釈剤、結合剤、流動剤、滑沢剤、崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする。
【００５１】
本発明の目的において、希釈剤は、望ましい質量を得るために、活性成分を嵩高くできる１種以上の化合物であり得る。希釈剤は、無機リン酸塩、単糖類およびポリオール、例えばキシリトール、ソルビトール、乳糖、ガラクトース、キシロースまたはマンニトール、二糖類、例えばショ糖、オリゴ糖、多糖類、例えばセルロースおよびその誘導体、澱粉およびそれらの混合物を包含する。希釈剤は、無水物であっても水和物であってもよい。
例として、適当な希釈剤は、微晶性セルロース、マンニトール、乳糖およびそれらの混合物から選択され得る。
【００５２】
結合剤は、希釈剤を伴う活性成分の凝集を改善できる１種以上の化合物であり得る。結合剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー(コポビドン)が挙げられる。
【００５３】
滑沢剤は、乾燥ガレニック形態の製造と関係する問題、例えば圧縮または充填の際に機械内で生じる粘着および／または詰まりの問題を防ぐことができる１種以上の成分であり得る。好ましい滑沢剤は、脂肪酸または脂肪酸誘導体、例えばステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸、ポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウムまたはタルクである。本発明で好ましい滑沢剤は、ステアリン酸塩およびそれらの混合物である。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。
【００５４】
本発明によって所望により使用される流動剤は、ケイ素、例えばタルク、無水コロイド状シリカまたは沈殿したシリカを含む化合物から選択され得る。
【００５５】
崩壊剤は、活性成分の放出を改善するために使用できる。崩壊剤は、例えば、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、架橋カルボキシメチルセルロース(例えばクロスカルメロースナトリウム)または非架橋カルボキシメチルセルロース、澱粉およびそれらの混合物から選択され得る。崩壊剤は、好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５６】
或る態様において、本発明の組成物は、
０.５％〜８０％の先に定義した共微粉化産物、
０％〜１０％の崩壊剤、
１５％〜９５％の希釈剤、および
０％〜５％の滑沢剤
(パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量によって表される。)
を含む。
【００５７】
本発明の組成物は、さらに、０重量％〜２０重量％の結合剤、および、０重量％〜５重量％の流動剤を含むことを特徴とし得る。
【００５８】
他の態様において、本発明の組成物は、
１％〜６５％の先に定義した共微粉化産物、
０％〜１０％の崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびそれらの混合物から選択される崩壊剤、
２５％〜９５％の希釈剤、好ましくはマンニトール、乳糖、微晶性セルロースおよびそれらの混合物から選択される希釈剤、および
０％〜５％の滑沢剤、好ましくはステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム
(パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量によって表される。)
を含む。
【００５９】
一つのさらなる態様において、本発明の組成物は、
１％〜４５％の共微粉化産物、
０％〜１０％の崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびそれらの混合物から選択される崩壊剤
４０％〜９５％の希釈剤、好ましくはマンニトール、乳糖、微晶性セルロースおよびそれらの混合物から選択される希釈剤、および
０％〜３％の滑沢剤、好ましくはステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム
を含む。
【００６０】
例として、本発明の医薬組成物は、
１重量％〜１０重量％の共微粉化産物、
８０重量％〜９５重量％の希釈剤、
１重量％〜８重量％の崩壊剤、および
０.１％〜２％の滑沢剤
(パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量によって表される。)
を含む。
【００６１】
さらなる例は、
３５重量％〜４５重量％の共微粉化産物、
５０重量％〜６０重量％の希釈剤、
１重量％〜８重量％の崩壊剤、
０.１％〜２％の滑沢剤
(パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量によって表される。)
を含む医薬組成物である。
【００６２】
言うまでもなく、上記実施例において、共微粉化産物は、好ましくは、活性成分として酢酸ウリプリスタルを、および、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウムを重量比０.８〜２.５で含む。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、上記添加物に加えて１種以上の添加物を含んでよい。さらなる添加物は、コーティング剤、例えばポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとするコーティング剤、顔料、例えば酸化アルミニウムまたは酸化鉄、風味剤、湿潤剤、ろう、分散剤、安定剤および保存料からなる群から選択され得る。
【００６４】
或る態様において、本発明の医薬組成物は、結合剤および／または流動剤を含まない。他の態様において、共微粉化産物中に存在するＳＤＳは、医薬組成物中に存在する唯一の界面活性剤である。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、製薬で一般的に使用される方法の何れか一つに従って製造され得る。これらの方法は、典型的に、本発明の共微粉化産物を１種以上の添加物と混合し、次いで得られた混合物を成形することを含む。例として、それが錠剤の形態であるとき、本発明の医薬組成物は、直接圧縮によって、または、乾式造粒または湿式造粒後の圧縮によって製造できる。
【００６６】
本発明の医薬組成物の上記態様において、共微粉化産物は、好ましくは、ＵＰＡおよびＳＤＳを含み、ＵＰＡ／ＳＤＳ重量比が０.５〜４、好ましくは０.８〜２.５であることを特徴とする。言うまでもなく、本発明の医薬組成物に組み込んだ共微粉化産物は、本明細書に記載された特徴の何れか１つを有し得る。特に、共微粉化産物は、一つ以上(１、２、３、４または５)の下記の特徴を有する：
i. 活性成分がＵＰＡであり、界面活性剤がＳＤＳである
ii. 活性成分／界面活性剤の重量比が０.８〜１.２である
iii. 共微粉化産物のｄ５０が２０μｍ未満であり、好ましくは１５μｍ未満である
iv. 共微粉化産物のｄ９０が５０μｍ未満であり、好ましくは４０μｍ未満である
v. 当該共微粉化産物が、好ましくは、
装置：パドル溶解装置
サンプル：３０mgの活性成分に対応する量の共微粉化物を含むゼラチンゲルカプセル
溶解媒体：９００mlの０.１％  ＳＤＳを含む胃のｐＨでの緩衝水溶液
温度：３７±０.５℃、および
パドル回転速度：１分当たり５０回転(rpm)
の条件下でインビトロ溶解試験に付したとき、共微粉化産物に含まれる少なくとも８０％の活性成分が、３０分以内で放出される。
【００６７】
本発明の他のさらなる例は、
好ましくはＵＰＡ／ＳＤＳ重量比０.８〜２.５、好ましくは０.８〜１.２でＵＰＡおよびＳＤＳを含む、４重量％〜１０重量％の本発明の共微粉化産物、
希釈剤として５０重量％〜６５重量％の微晶性セルロースおよび２５重量％〜３５重量％のマンニトール、
崩壊剤として１重量％〜８重量％のクロスポビドンおよび／またはクロスカルメロースナトリウム、および、
滑沢剤として０.１％〜２％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物である。
【００６８】
先に記載した通り、本発明の組成物は、散剤、顆粒剤、フィルムコートされたまたはフィルムコートされていない錠剤、またはゲルカプセル剤の形態であってよく、好ましくは経口投与が意図される。或る態様において、本発明の医薬組成物は、経口投与が意図されたフィルムコートされていない錠剤の形態である。
【００６９】
本発明の組成物は、制御放出、即時放出、持続性放出または遅延放出医薬組成物であってよい。好ましくは、本発明の組成物は、即時放出組成物である。
【００７０】
用語“即時放出組成物”は、例えば欧州薬局方2.9.3章で定義されたインビトロ溶解試験、好ましくは、
パドル溶解装置
溶解媒体：０.１％  ＳＤＳを含む胃のｐＨでの緩衝水溶液
温度：３７±０.５℃、および
回転速度：５０rpm
の条件下で当該投与単位をインビトロ溶解試験に付したとき、医薬組成物の投与単位に最初に含まれる活性成分の少なくとも７５％が４５分以内に放出されることを特徴とする医薬組成物を意味することが意図される。
【００７１】
溶解媒体の体積は、投与単位に含まれる活性成分の量によって変わる。５mgの活性成分を含む投与単位では、５００mlの溶解媒体を使用する。３０mgの活性成分を含む投与単位では、９００mlの溶解媒体を使用する。
【００７２】
或る態様において、本発明の組成物は、好ましくは上記条件下で当該投与単位をインビトロ溶解試験に付したとき、投与単位に存在する活性成分の少なくとも６０％、または少なくとも７０％が２０分以内に放出されることを特徴とする。
【００７３】
用語“投与単位に存在する活性成分の少なくとも７０％”は、投与単位に存在する活性成分の少なくとも７２％、少なくとも７４％、少なくとも７６％、少なくとも７８％、少なくとも８０％、少なくとも８２％および少なくとも８６％を包含する。
【００７４】
或る態様において、本発明の組成物は、好ましくは上記の条件下で投与単位をインビトロ溶解試験に付したとき、投与単位に存在する活性成分の少なくとも８０％が２０分以内に放出されることを特徴とする。
【００７５】
一般的に、医薬組成物は、投与単位当たり１mg〜１００mgの活性成分、好ましくは１mg〜４０mg、または２mg〜３０mgの活性成分を含む。活性成分の投与量は、治療効果または避妊効果によって、および望む投与スキームによって決まる。例えば、特定の適用において、投与単位当たりのＵＰＡの量は、１mg〜５mgの範囲に含まれ得る。
【００７６】
緊急避妊において、活性成分は、投与単位当たり２０mg〜４０mgの量で存在してよい。
通常の避妊において、活性成分は、投与単位当たり２mg〜５mgの量で存在してよい。
子宮線維腫の処置などの治療上の使用において、活性成分は、投与単位当たり３mg〜１５mgの量で存在してよい。
【００７７】
活性成分の投与量および投与スキームは、患者の個人的なパラメーター、特に体重、年齢、性別、全般的な健康状態および食事、患者が罹患している病態などによって決まり得る。
【００７８】
最後に、本発明の医薬組成物はさらなる活性成分を含んでよい。このさらなる活性な薬物は、ＵＰＡまたはその代謝物とは異なる作用を生じ得る。それは、ＵＰＡまたはその代謝物の治療効果も増強し得る。
【００７９】
本発明の共微粉化物および医薬組成物の治療上または避妊の使用
さらなる局面において、本発明の対象は、医薬として使用するための、先に記載した共微粉化産物または医薬組成物でもある。本発明の共微粉化産物または組成物は、特に通常の避妊または緊急避妊としての使用に適している。本発明の共微粉化産物または組成物は、ホルモン性障害、婦人科障害または内分泌障害、例えばクッシング病の処置または予防にも使用できる。本発明の組成物または共微粉化産物は、特に、婦人科障害、好ましくは、良性婦人科障害を含む子宮を冒す障害の処置または予防に使用できる。婦人科障害は、子宮線維腫およびその症状、子宮腺筋症、子宮内膜症、子宮内膜剥離に関係する疼痛および過剰子宮出血を包含するが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明のさらなる対象は、避妊薬を製造するための、または、上記の病態の何れか１つを処置または予防することを意図した医薬を製造するための、本発明の共微粉化産物の使用である。
本発明の対象は、患者に、避妊用量の本発明の共微粉化産物または医薬組成物を投与することを含む避妊の方法でもある。
【００８１】
用語“避妊の方法”は、妊娠可能年齢の患者において、妊娠が起こることを防ぐことを可能にする方法を意味することが意図される。
適切な場合には、それは、緊急避妊の方法であってよい。この場合、好ましくは、避妊していないまたは避妊が不十分な性交後適切な時間内に、一般的には避妊していないまたは避妊が不十分な性交後１２０時間以内に、患者に１回投与される。
【００８２】
避妊の方法は、通常の避妊の方法であってもよい。ここで、本組成物または共微粉化産物は、インプラントまたは膣用リングのようなデバイスを使用して、慢性的および周期的に、または継続的に患者に投与される。
代わりに、避妊の方法は、国際出願WO 2010/119029に記載された“オン・デマンド”の避妊の方法であってよい。
【００８３】
最後に、本発明の対象は、患者において疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の本発明の共微粉化産物または医薬組成物を、患者、好ましくは女性の患者に投与することを含む方法でもある。本発明の治療方法は、好ましくは、上記疾患または障害の何れか一つに関係する。
【００８４】
言うまでもなく、上記の方法および使用の実施において、本発明の共微粉化産物および医薬組成物は、本明細書で詳細に説明した特徴の一つ以上を含み得る。
【００８５】
次の実施例の目的は、本発明をより完全に説明することであり、本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００８６】
実施例１：酢酸ウリプリスタル(ＵＰＡ)の共微粉化のための添加物のスクリーニング
１. 材料および方法
共微粉化物の製造
酢酸ウリプリスタル共微粉化産物(以下“共微粉化物”)を次の方法に従って調製した：酢酸ウリプリスタルおよび試験する共微粉化添加物を望ましい重量比で乳鉢中で混合し、均一な混合物を得るまで磨砕した。得られた混合物を、ボールミル・ホモジナイザーで微粉化した。
【００８７】
ＵＰＡ共微粉化物のインビトロ溶解
得られた共微粉化物それぞれについて、カプセル当たり３０mgのＵＰＡに対応する量の共微粉化物を含む硬ゼラチンゲルカプセルを調製した。これらのカプセルを使用して、共微粉化物としてのＵＰＡのインビトロ溶解試験を、欧州薬局方2.9.3章に従ってパドル溶解装置を用いて行った。
【００８８】
各々の共微粉化物について、当該共微粉化物を含むゲルカプセルを、９００mlの溶解媒体を含む溶解装置のボールに入れた。溶解媒体は、胃のｐＨの緩衝水溶液であって、０.１重量％のＳＤＳを含む。インビトロ溶解を行うための条件は、下記の通りである：
パドル回転速度：１分当たり５０回転(rpm)
温度：３７℃±０.５℃
【００８９】
ＵＰＡの溶解を分光光度分析によってモニターした。
対照実験によって、３０mgの単独で微粉化した酢酸ウリプリスタル(すなわち共微粉化添加物を全く含まない微粉化ＵＰＡ)を含むゼラチンゲルカプセルを使用した。
それぞれの共微粉化物について、溶解実験を３回繰り返した。
【００９０】
２. 結果
共微粉化添加物のスクリーニング
表１および図１は、製造された共微粉化物それぞれについて得られた溶解結果を示す。溶解パーセンテージは、各ゲルカプセルに含まれる初期量のＵＰＡに対して表される。
【００９１】
表１：製造されたＵＰＡ／添加物の共微粉化物についてのインビトロ溶解アッセイの結果
ＵＰＡ／添加物の重量比は７／３である。対照実験：微粉化ＵＰＡのみ
【表２】
2015536968.tif 000004
Kollicoat IR(登録商標)は、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト化コポリマーであることを特記する。
【００９２】
これらの結果は、ドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)と共に酢酸ウリプリスタルを共微粉化することが、溶解速度および最終量のＵＰＡ放出を非常に著しく改善することを可能にする。とりわけ、ｔ＝２０分での溶解媒体への％酢酸ウリプリスタル放出は、ＵＰＡ／ＳＤＳ共微粉化物を含むゲルカプセルにおいて約８０％である。一方、添加物非存在下で微粉化された酢酸ウリプリスタルを含むゲルカプセルにおいて約３５％である。
【００９３】
ＵＰＡとKollicoat IR(登録商標)との共微粉化物は、６０分後に、最初に含まれるＵＰＡの１０％未満を放出するため、微粉化されたＵＰＡについて観察されたものより非常に遅いＵＰＡ放出速度を有する。
【００９４】
下記の表２に示した通り、酢酸ウリプリスタルの溶解度は、媒体のｐＨに従って、著しく減少する。従って、酸性添加物、例えばクエン酸またはフマル酸と共に酢酸ウリプリスタルを共微粉化することで、投与形の近接周囲のｐＨを下げ、その結果、局所的にその溶解度を上げることによって、酢酸ウリプリスタルの溶解を改善することが可能となる。
【００９５】
表２：ｐＨの関数としてのＵＰＡ溶解度
【表３】
2015536968.tif 000005
【００９６】
驚くべきことに、酸性媒体中のＵＰＡの溶解度に関する予測に反して、有機酸とのＵＰＡの共微粉化は、ＵＰＡ溶解速度の明らかな減少をもたらす。
【００９７】
結論
ＳＤＳ存在下での共微粉化は、微粉化形態のＵＰＡと比較してＵＰＡ溶解速度およびインビトロ放出速度を著しく増大させた。他方、予測に反して、実施例１で試験した他の添加物は、ＵＰＡ放出に対して明らかに負の影響を有した。従って、溶解速度の増大がＳＤＳの具体的な効果である。
【００９８】
ＵＰＡのインビトロ溶解に対するＵＰＡ／ＳＤＳ重量比の影響
ＵＰＡのインビトロ溶解速度に対するＵＰＡ／ＳＤＳ重量比の影響を調べるために、様々なＵＰＡ／ＳＤＳ共微粉化物を、上記の共微粉化法に従って製造した。ＵＰＡの溶解に対する有機酸タイプの共微粉化添加物の効果を確認するために、比較によって、６／３／１重量比でのＵＰＡ／ＳＤＳ／酒石酸の共微粉化物を製造した。
得られたインビトロ溶解を図２に示し、下の表３に表す。
【００９９】
表３：共微粉化物のＵＰＡ／ＳＤＳ重量比の関数としてのＵＰＡのインビトロ溶解
対照実験：微粉化ＵＰＡのみ、および、６／３／１のモル比でのＵＰＡ／ＳＤＳ／酒石酸共微粉化物
【表４】
2015536968.tif 000006
【０１００】
結論
ＵＰＡ溶解速度は、ＵＰＡ／ＳＤＳ重量比の減少に伴って増大する。共微粉化物中の少量の酒石酸の存在は、ＵＰＡ溶解速度に負の影響を有し、ＳＤＳの存在によって完全に補われない。これは、フマル酸およびクエン酸でも先に得られた結果を確認した。
【０１０１】
共微粉化物の他の例
ＵＰＡ／ＳＤＳ／クロスポビドン共微粉化物を、ボールミル・ホモジナイザーを使用した、重量比５／２／３のＳＤＳ、ＵＰＡおよびクロスポビドンの均一な混合物の共微粉化によって製造した。インビトロ溶解プロファイルを、上記１に記載した通りに測定した。
【０１０２】
表４：ＵＰＡ／クロスポビドン／ＳＤＳ(５／２／３)共微粉化物。％ＵＰＡ放出は、ゲルカプセル当たりに含まれる初期量のＵＰＡに対して表す(３回の実験の平均値)。
【表５】
2015536968.tif 000007
【０１０３】
実施例２：ＵＰＡ／ＳＤＳ共微粉化物のＵＰＡ／ＳＤＳ混合物との溶解プロファイルの比較
１. 材料および方法
酢酸ウリプリスタルおよびＳＤＳを乳鉢中で１／１の重量比で混合し、均一な混合物を得るまで磨砕した。得られた混合物の一部を、ゲルカプセル当たり６０mg(すなわちゲルカプセル当たり３０mgのＵＰＡ)の割合で硬ゼラチンゲルカプセルに入れた。
【０１０４】
残った混合物をエアジェット・ミクロナイザー(Alpine AS 200 jet mill)を使用して共微粉化した。硬ゼラチンゲルカプセルに、６０mgの最終共微粉化物(すなわち３０mg/カプセルのＵＰＡの量)を充填した。
２タイプのカプセルについて、ＵＰＡの溶解を、実施例１と同じ条件および溶解媒体で調べた。
【０１０５】
２. 結果
ＵＰＡ／ＳＤＳ共微粉化物および微粉化しないＵＰＡ／ＳＤＳ混合物(物理的混合物)について得られた溶解を、下の表５に表す。
【０１０６】
表５：共微粉化したＵＰＡ／ＳＤＳ １／１および物理的混合した(共微粉化しない)ＵＰＡ／ＳＤＳ １／１を用いた実施例１の溶解媒体へのＵＰＡのインビトロ溶解
【表６】
2015536968.tif 000008
【０１０７】
ＵＰＡの溶解速度は、２０分後で、物理的混合物の速度より共微粉化物の速度の方が著しく速い。この結果は、共微粉化がＵＰＡのインビトロ溶解に対して直接の影響を有することを示す。
【０１０８】
実施例３：ＵＰＡ溶解速度に対するＵＰＡソースおよび共微粉化物の粒度分布の影響
１. 材料および方法
共微粉化物の製造
酢酸ウリプリスタルのＳＤＳとの共微粉化物をエアジェットミクロナイザーを使用して製造した。
簡単には、酢酸ウリプリスタルおよびＳＤＳを、１／１重量比で、乳鉢中で混合し、均一な混合物を得るまで磨砕した。
得られた混合物を下記の条件下でミクロナイザー(Fluid Energy Loop Mill)で微粉化した：
供給流速：３g/分
ベンチャー圧力：４０PSI
望ましい粒径分布に従ってミル圧力１０〜１２０PSI。
【０１０９】
ミル圧力を最終共微粉化物の粒度分布を修飾するよう調節した。得られた共微粉化物の粒度分布、すなわち粒径分布を、レーザー回折(装置：Malvern−Mastersizer 2000SM Scirocco 2000, 最適モード：Fraunhofer)によって測定した。共微粉化物を、微粉化酢酸ウリプリスタルまたは微粉化していない酢酸ウリプリスタルの何れかから調製した。下記の表６は、得られた共微粉化物のバッチの粒度分布をＵＰＡソースおよびミル圧力の関数として表す。
【０１１０】
表６：様々な共微粉化物 UPA/SDS 1/1の粒径分布
【表７】
2015536968.tif 000009
【０１１１】
インビトロ溶解
共微粉化物の各バッチにおいて、６０mgの共微粉化物(すなわちゲルカプセル当たり３０mgのＵＰＡ)を含む硬ゼラチンカプセルを製造した。溶解プロファイルを実施例１に記載された条件下で得た。
【０１１２】
２. 結果
ＵＰＡソースの影響
図３は、微粉化していないＵＰＡから得たＵＰＡ／ＳＤＳ共微粉化物(バッチNo.3, 図３：黒丸)と、微粉化ＵＰＡソースから得たＵＰＡ共微粉化物(バッチNo. 4, 図３：白三角)の溶解曲線を示す。２種の共微粉化物は同様の粒度分布を有する(表６のバッチNo.3およびNo.4を参照)ことに留意すべきである。２種の溶解プロファイルは、最初のＵＰＡの性質、すなわち微粉化したものかまたは微粉化していないものかが、最終共微粉化物の溶解性に全く影響しないことを示す。
【０１１３】
ＵＰＡ放出に対する共微粉化物の粒度分布の影響
表７および図３は、共微粉化物の様々なバッチで得られたインビトロ溶解結果を示す。
【０１１４】
表７：共微粉化物のバッチで得られたインビトロ溶解結果
【表８】
2015536968.tif 000010
【０１１５】
バッチNo.3 (図３, 黒丸)およびNo.2(図３, 白四角)のＵＰＡの溶解速度および最終溶解度は、バッチNo.1(図３, 黒菱形)より大きいことが分かる。このことは、共微粉化物の粒度分布がＵＰＡの溶解速度に対して影響を有し得ることを示す。
【０１１６】
情報として、共微粉化物No.1は、粗い粒度分布にもかかわらず、微粉化ＵＰＡのみ(すなわち共微粉化添加物の非存在下)で観察されるよりもかなり速いＵＰＡ溶解速度を有することに留意する。これにより、再度、ＳＤＳ存在下でのＵＰＡのインビトロ溶解性に対する共微粉化の具体的な影響を確認する。
【０１１７】
実施例５：ラットの薬物動態試験
本試験の目的は、酢酸ウリプリスタルをＳＤＳと共に共微粉化することで、微粉化ＵＰＡと比べて、薬物動態プロファイル、特にＵＰＡのバイオアベイラビリティーを改善できることを表すことである。
１. 材料および方法
動物
薬物動態試験を、０.２０６〜０.２５１kgの重さのメスのＯＦＡ(ＳＤ)ラットで行った。サンプル投与前１６時間、動物に食物を与えなかった。動物をケージに入れ、ケージの温度を２０〜２５℃の間に維持した。昼／夜サイクルを各１２時間とし(午前６時−午後６時)、換気装置を使用して空調を行った。
【０１１８】
ＵＰＡサンプル
試験したサンプルは下記の通りである。
酢酸ウリプリスタル／ＳＤＳの共微粉化物, １／１比
添加物が全く存在しない微粉化酢酸ウリプリスタルの粉末(微粉化ＵＰＡのみ)
【０１１９】
投与プロトコル
カニューレを使用した食道チューブによって、予め決められた量の粉末を投与した。カテーテルを使用して、各動物の胃に粉末を導入した。投与した用量は、kg当たり４mgの酢酸ウリプリスタルに対応する。
【０１２０】
サンプル採取
３００μｌの血液サンプルをラットの頸動脈(左または右)から採取した。過剰の血液サンプリングを避けるために、下記の通りに、６匹の３群にラットを分けた。
表８：サンプリングスケジュール
【表９】
2015536968.tif 000011
【０１２１】
サンプルをヘパリンチューブに集め、次いで７〜８分以内に１６００ｇで４℃で遠心分離した。各サンプリング時間で、その群の６匹のラットの血漿をプールする。
【０１２２】
血漿サンプル中のＵＰＡのアッセイ方法
酢酸ウリプリスタルを下記の条件下でＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
移動相：メタノール／蒸留水(70/30, V/V)＋１％酢酸
カラム：BDS Hypersil フェニル, 100×2.1mm, 5μm
溶出モード：定組成
流速：０.４００ml/分
注入体積：１０.０μｌ
ニードル洗浄液体：アセトニトリル／イソプロパノール／アセトン(40/40/20, V/V/V)
【０１２３】
２. 結果
下記の表９は、得られた薬物動態結果を表す。共微粉化は、ＵＰＡのバイオアベイラビリティーを増大させ得る。共微粉化物のAUC0-tおよびAUC0-infは、微粉化ＵＰＡで得られたＡＵＣよりも約１５％〜２０％高い。ＵＰＡ吸収速度は、微粉化ＵＰＡ(Tmax＝1.25時間)よりも共微粉化物(Tmax＝1時間)で速い。共微粉化はCmaxをあまり増大させない(偏差+3.6%のみ)。これらのインビボの結果は、先に得られたインビトロ溶解結果と一貫している。
【０１２４】
表９：薬物動態の結果
【表１０】
2015536968.tif 000012
【０１２５】
結論として、ＳＤＳ存在下での共微粉化は、Cmaxを劇的に増加させないが、ＵＰＡのバイオアベイラビリティーを著しく改善できる。
【０１２６】
ＳＤＳの存在下でＵＰＡの共微粉化は、改善されたバイオアベイラビリティーを有する活性成分の新規マトリックスを得ることができる。これにより、望ましい治療効果を達成するために患者に投与するＵＰＡの用量を減らすことができる。この新規マトリックスにより、新規ＵＰＡ投与スキームを開発することができる。
【０１２７】
実施例６：本発明の共微粉化物を組み込んだ医薬組成物
１. 材料および方法
共微粉化物の製剤化の後でさえ、ＵＰＡの溶解が増大していることを確認するために、５mgの酢酸ウリプリスタルを含む錠剤(フィルムコートしていない)を直接打錠によって製造し、溶解媒体の体積が５００mlである以外、実施例１に記載したものと同じインビトロ溶解条件下で試験した。錠剤の組成を下記の表１０に示す。
【０１２８】
表１０：製造される錠剤の組成
【表１１】
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【０１２９】
２. 結果
インビトロ溶解プロファイルを図４に示し、下の表１１に表される。
表１１：錠剤No.1およびNo. 2についてのインビトロ溶解の結果
【表１２】
2015536968.tif 000014
【０１３０】
本発明の錠剤は、速いＵＰＡ放出速度および大きな最終放出量を示す。これらの結果から、複雑な医薬組成物にした後でさえ、ＳＤＳとのＵＰＡの共微粉化がＵＰＡの溶解性を改善できることを確認できる。
【０１３１】
最終的に、錠剤の製造において、共微粉化産物は、ＳＤＳを含まない微粉化ＵＰＡよりもかなり容易に製剤化することが分かった。実際、我々は、錠剤No.1およびNo.2を製造するために使用した製剤は流体であり、タルク(流動剤)や結合剤が存在しなくても容易に圧縮できたことに注目した。言い換えると、本発明の共微粉化物は、流動剤が存在しなくとも容易に製剤化できた。
【０１３２】
３. 比較試験
錠剤のさらに３つのバッチを直接圧縮によって製造した。錠剤No.3のバッチが本発明に対応する。共微粉化物を含まないため、錠剤No.4およびNo.5のバッチが比較用バッチに対応する。錠剤No.4は微粉化ＵＰＡおよびＳＤＳを含むが、錠剤No.5は微粉化ＵＰＡのみを含む。
【０１３３】
表１２：錠剤の例
【表１３】
2015536968.tif 000015
これらの錠剤のインビトロ溶解プロファイルを上記１に記載した条件に従って得て、下の表１３に記載した。
【０１３４】
表１３：錠剤No.3 (本発明)、No.4 (比較例)およびNo.5 (比較例)についてのインビトロ溶解の結果
【表１４】
2015536968.tif 000016
【０１３５】
本発明の錠剤(錠剤No.3)において、ＵＰＡの溶解速度および最終溶解度は、錠剤No.4(ＳＤＳと微粉化ＵＰＡの混合物)および錠剤No.5(微粉化ＵＰＡ)より大きいことが分かる。
【０１３６】
これらの結果は、医薬組成物に組み込んだ後でさえ、ＳＤＳなどの界面活性剤の存在下での共微粉化がＵＰＡの溶解度に対して具体的な影響があることを確認するものである。
【０１３７】
情報として、表１０および１２に表した本発明の組成物が、通常の避妊またはオンデマンドでの避妊などに使用できること、さらに、例えば子宮線維腫などの婦人科障害の処置のための医薬として使用できることを明記する。
【０１３８】
実施例７：本発明の組成物のさらなる例
表１４以降は、本発明の組成物のさらなる例を表す。この組成物は、直接圧縮によって製造し、成形できる。
表１４：本発明の組成物のさらなる例
【表１５】
2015536968.tif 000017
この組成物は、緊急避妊薬として使用できる。
【０１３９】
錠剤の他の例を、以下に示す。これらの錠剤は、直接圧縮によって製造できる。
【表１６】
2015536968.tif 000018
【０１４０】
【表１７】
2015536968.tif 000019
【０１４１】
【表１８】
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【０１４２】
【表１９】
2015536968.tif 000021
【０１４３】
【表２０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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