(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、ＬＰ、ＨｅｔＡｒ１、（Ｈｅｔ）Ａｒ２およびｎは出願の中で定義された通りである］の化合物に関し、この化合物は、有益な薬理学的特性を有し、特にＧＰＲ１１９受容体に結合し、その活性をモジュレートする。
2015523404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015523404.tif 000284
［式中、
Ｒ1は、直鎖および分岐鎖のＣ1-6−アルキルおよびＣ3-7−シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１個または複数のＦで置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＦＨ2Ｃ−、Ｆ2ＨＣ−およびＦ3Ｃ−から独立に選択される１個または２個の基で、置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒ1は、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択され、各ヘテロ芳香族環は、ＬQから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNは、独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、ａ）フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香族環（前記フェニル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環のそれぞれは、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環は、１個の基Ｔで置換されていてもよい）、ならびにｂ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ3-6−シクロアルキル基でＮ原子が置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル（前記スルホニル基のアルキルおよびシクロアルキル置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個、２個もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−およびＨ3ＣＯ−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよい、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、シクロプロピル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基ＬArで置換されていてもよく、
ＲNT2は、ＨまたはＣ1-6−アルキルであり、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-6−アルキレン基からなる群から選択される１個の基を形成し、
１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
これは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1-3−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−および３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、シクロプロピル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基から選択され、
各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬPは、ＦまたはＣ1-3−アルキルであり、アルキル基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＬQは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−またはＣ3-7−シクロアルキル−Ｏ−であり、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
【化２】
2015523404.tif 000285
からなる群から選択され、これらのそれぞれが、１個〜３個のＦ原子で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＨｅｔＡｒ1が、
【化３】
2015523404.tif 000286
からなる群から選択され、各基が、１個のＨ3Ｃ−基で追加的に置換されていてもよく、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−基が、式Ｉの化合物内のＨｅｔＡｒ2−部分の位置を示すために図示されている、請求項１および２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2が、フェニル、テトラゾリル、ピリジノニル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロ芳香族環が、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環が、１個の基Ｔで置換されていてもよく、
前記ヘテロ芳香族環において、１個のＮＨ基の中のＨ原子が、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ＲN、ＴおよびＬArが請求項１で定義された通りである、
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2が、
【化４】
2015523404.tif 000287
からなる群から選択され、各基が、１個の基Ｔで、およびＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ＴおよびＬArが請求項１で定義された通りである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１であり、ＬPがＨ3Ｃ−またはＦである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０または１であり、ＬPがＦである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、
【化５】
2015523404.tif 000288
からなる群から選択され、これらのそれぞれが、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒ1が、
【化６】
2015523404.tif 000289
からなる群から選択され、各基が、１個のＨ3Ｃ−基で追加的に置換されていてもよく、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−基が、式Ｉの化合物内のＨｅｔＡｒ2−部分の位置を示すために図示されており、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2が、フェニル、テトラゾリル、ピリジノニル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロ芳香族環が、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、テトラゾリル、およびヘテロ芳香族環が、１個の基Ｔで置換されていてもよく、
前記ヘテロ芳香族環において、１個のＮＨ基の中のＨ原子が、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ＲNが、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｔが、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲNT1ＲNT2、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲNT1ＲNT2、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、モルホリン−４−イル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ2−および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨＣＨ3からなる群から選択され、
ＲNT1が、Ｈ、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基が、Ｆ、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
フェニルが、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−（Ｃ1-2−アルキル）−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＯ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリールが、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、およびピリダジニルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、シクロプロピル、ＨＯ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルが、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、１個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
追加的に、基ＲNT1−Ｇ３が、残基（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−、２−ヒドロキシシクロヘキシル−ＣＨ2−およびテトラヒドロピラニルを含み、
ＲNT2が、Ｈおよび−ＣＨ3からなる群から選択されるか、または
基ＲNT1およびＲNT2が、連結して、およびこれらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび１，４−オキサゼパニルからなる群から選択される基を形成し、これらのそれぞれが、Ｆ、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3ＣＯ−ＣＨ2−、ＮＣ−、ＨＯ−、ＣＨ3−Ｏ−および３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
ＬArが、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる群から選択され、
ＬPがＨ3Ｃ−またはＦであり、ｎが０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、
【化７】
2015523404.tif 000290
からなる群から選択され、
ＨｅｔＡｒ1が、
【化８】
2015523404.tif 000291
からなる群から選択され、
各基が、１個のＨ3Ｃ−基で追加的に置換されていてもよく、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−基が、式Ｉの化合物内のＨｅｔＡｒ2−部分の位置を示すために図示されており、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2が、
【化９】
2015523404.tif 000292
からなる群から選択され、各基が、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1-3−アルキル）−、ＣＮ、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から選択される１個の基で置換されていてもよく、１個のＨ3Ｃ−基で追加的に置換されていてもよく、
ＬPがＦであり、ｎが０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９の１項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から９の１項もしくは複数項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、それを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１２】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、請求項１から９の１項もしくは複数項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている患者に投与することを特徴とする、方法。
【請求項１３】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、脂質異常症または肥満である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための、請求項１から９の１項もしくは複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、脂質異常症または肥満である、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
請求項１から９までの１項もしくは複数項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病、脂質異常症または肥満の治療に有用な医薬品を調製するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい化合物、特に式Ｉ
【化１】
2015523404.tif 000003
［式中、Ｒ1、ＬP、ＨｅｔＡｒ1、（Ｈｅｔ）Ａｒ2およびｎは、本明細書で以下に定義される通りである］
の化合物、かかる化合物を調製する方法、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレーターとしてのそれらの使用、それらの治療上の使用方法、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレートによって媒介される疾患および状態を治療する方法、ならびにそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、世界的に１億人以上に影響を及ぼしている重篤な代謝性疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年６００，０００の新規症例が診断されている。糖尿病の有病率は増えつつあり、このことは、特に合併症の頻度が同様に高く、クオリティオブライフおよび平均余命が実質的に損なわれることを意味する。糖尿病に関連する微小血管合併症のために、先進工業国において２型糖尿病は、現在、成人発症型の視覚喪失、腎不全および切断術の最も一般的な原因になっている。さらに、２型糖尿病は、心血管疾患のリスクの２〜５倍の増加と関連する。
ＵＫＰＤＳ研究（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ）は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療では、血糖コントロールの改善がごく限られていることを示した（ＨｂＡ１ｃ値の差異は、約０．９％）。さらに血糖コントロールは、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼす脚および足の神経障害に関連し、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の１つになっている。
【０００３】
肥満症（肥満）は、カロリー摂取量とエネルギー消費量の不均衡の結果である。肥満症は、インスリン抵抗性および糖尿病と高度に相関している。しかし、肥満／糖尿病症候群に関与する分子機構は、まだ明確にされていない。肥満発生の初期段階では、インスリン分泌の増大がインスリン抵抗性と釣り合い、患者を高血糖症から保護する。しかし、ある時期からベータ細胞機能が悪化し、肥満集団の約２０％にインスリン非依存性糖尿病が生じる。したがって肥満は、糖尿病にとって非常に重要な危険因子になっているが、脂肪蓄積に対する応答として、ある患者群がインスリン分泌の病理学的変化を生じやすい因子は、現在知られていない。肥満はまた、心血管疾患の発症の危険性を著しく増大する。糖尿病はまた、腎臓の病状、眼の病状、および神経系の問題の形成に関与する。腎症としても公知の腎疾患は、腎臓の濾過機構が破壊されると起こり、過剰量のタンパク質が尿中に漏れ、最後には腎不全に至る。したがって、代謝性障害（特に、糖尿病、主に２型糖尿病）およびその合併症を予防および／または治療するための医薬品が、医学的に必要とされている。特に、血糖コントロール、疾患を改変する特性、ならびに心血管の罹患率および死亡率の低減に関して良好な活性を有し、より良好な安全性プロファイルも有する医薬品が必要とされている。
【０００４】
脂質異常症は、リポタンパク質の過剰産生または欠損を含む、リポタンパク質の代謝障害である。脂質異常症は、血中の総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドならびに遊離脂肪酸濃度の上昇、ならびに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって認めることができる。脂質異常症は、高脂血症の一般的な原因である糖尿病を含む状況でしばしば生じる。糖尿病の成人には、ＬＤＬ、ＨＤＬおよび総コレステロール、ならびにトリグリセリドのレベルを毎年測定することが推奨されている。糖尿病の成人の最適なＬＤＬコレステロールレベルは、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、最適なＨＤＬコレステロールレベルは、４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、望ましいトリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。
【０００５】
ＧＰＲ１１９は、主に膵臓のベータ細胞、ならびに腸のＫ−およびＬ−細胞に発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ２、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５またはＧＤＩＲとしても公知）である。ＧＰＲ１１９受容体およびイソ型は、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシおよびイヌを含む哺乳動物種において同定されている。膵臓、特に膵臓のβ細胞におけるＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体が、インスリン分泌に対して効果を有することができるという仮説に至った。受容体の活性化は、ｃＡＭＰシグナル経路を刺激し、これらの細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルを増大する。この結果、かかる化合物の二重作用によって、糖尿病の状況が改善される。二重作用とは、ベータ細胞におけるｃＡＭＰの刺激が、これらの細胞のＧＰＲ１１９を活性化することによって直接的に生じ、さらには、ＧＩＰおよびＧＬＰ−１などの神経内分泌ペプチドならびに腸からのＰＹＹの放出の刺激によって間接的に生じることである。これらのペプチドの放出は、例えば食物摂取、胃排出および他のさらなる未知の機能に対して追加の有益な効果を有することもできる。また、ＧＰＲ１１９作動薬は、ベータ細胞機能およびベータ細胞質量を改善すると期待することができる。実際、ＧＰＲ１１９の活性化は、グルコースに依存して、インビトロおよびインビボでインスリン分泌を刺激する（げっ歯類において）。２つの内因性リガンドであるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、ならびにより強力なＧＰＲ１１９作動薬の発見により、ＧＰＲ１１９は、血糖値を低減し、それによって低血糖の危険性なしに血糖コントロールを容易にすることができるインスリンおよびインクレチン（ＧＬＰ−１およびＧＩＰ）分泌促進物質受容体の両方として特徴付けられた（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 744-751、Cell Metabolism 2006, 167-175、Endocrinolgy 2007, 2601-9）。現在、ＧＰＲ１１９作動薬は、低血糖の危険性なしに糖尿病性げっ歯類の血糖レベルを有効に下げることが示されている。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物は、ＧＰＲ１１９作動薬によって誘発されるインスリンおよびインクレチン分泌の両方が、ＧＰＲ１１９受容体に依存して決まることを示している。さらにＧＰＲ１１９作動薬は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの食物摂取を低減し、その結果、体重を低減することが示されている。したがって、ＧＰＲ１１９作動薬は、代謝性疾患において治療上の利益を有すると期待することができる。かかる疾患の例には、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害および骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）が含まれる。
【０００６】
比較および追加の情報については、以下も参照されたい。
１．Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
２．Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
３．Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に関して活性な新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬である新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬品として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満の治療に有効なＧＰＲ１１９作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１種の化合物と、１種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特にＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物を合成する方法に適した出発化合物および／または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先および以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここで、以下により詳細に説明する本発明の化合物は、特にＧＰＲ１１９作動薬として、驚くべき特に有利な特性を有することが見出された。
第一の態様では、本発明は、式Ｉ
【化２】
2015523404.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、直鎖および分岐鎖のＣ1-6−アルキルおよびＣ3-7−シクロアルキルからなる基Ｒ1−Ｇ１から選択され、これらのそれぞれは、１個または複数のＦで置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＦＨ2Ｃ−、Ｆ2ＨＣ−およびＦ3Ｃ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒ1は、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香族環からなる基ＨｅｔＡｒ1−Ｇ１から選択され、各ヘテロ芳香族環は、ＬQから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNは、独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ１から選択され、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、ａ）フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香族環（前記フェニル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環のそれぞれは、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環は、基Ｔで置換されていてもよい）、ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ3-6−シクロアルキルでＮ原子が置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル（アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ１から選択され、
【００１０】
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
【００１１】
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個、２個もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
【００１２】
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−およびＨ3ＣＯ−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよい、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＨＯ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり
アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基ＬArで置換されていてもよく、
【００１３】
ＲNT2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ１から選択され、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-6−アルキレン基からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し、
１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
これは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−および３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、シクロプロピル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬAr−Ｇ１から選択され、
各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬPは、ＦおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＬP−Ｇ１から選択され、アルキル基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＬQは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−およびＣ3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる基ＬQ−Ｇ１から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物（任意のその互変異性体および立体異性体を含む）、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。
【００１４】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物を調製する方法、およびこれらの方法における新しい中間化合物に関する。
本発明のさらなる一態様は、本発明の一般式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式Ｉの１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、それを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
【００１５】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、代謝性疾患または障害の治療を必要としている患者の疾患または障害を治療する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法において使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
さらなる一態様では、本発明は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載される明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
別段指定されない限り、基、残基および置換基、特に、Ｒ1、ＲN、ＨｅｔＡｒ1、（Ｈｅｔ）Ａｒ2、Ｔ、ＲNT1、ＲNT2、ＬAr、ＬP、ＬQおよびｎは、本明細書で先および以下に定義されている。残基、置換基または基が、化合物において、例えばＲN、ＬAr、ＬPまたはＬQとして複数回生じる場合、これらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明の化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、本明細書で以下に記載する。これらの定義はどれも、それぞれ互いに組み合わせることができる。
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
【００１８】
一実施形態によれば、基Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、直鎖または分岐鎖のＣ1-4−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキルからなる基Ｒ1−Ｇ２から選択され、これらのそれぞれは、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−およびＦ3Ｃ−から選択される１個の基で置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化３】
2015523404.tif 000005
からなる基Ｒ1−Ｇ３から選択され、これらのそれぞれは、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化４】
2015523404.tif 000006
からなる基Ｒ1−Ｇ４から選択される。
2015523404.tif 000007
【００２１】
ＨｅｔＡｒ1：
ＨｅｔＡｒ1−Ｇ１：
一実施形態では、基ＨｅｔＡｒ1は、本明細書で先および以下に定義される基ＨｅｔＡｒ1−Ｇ１から選択される。
【００２２】
ＨｅｔＡｒ1−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＨｅｔＡｒ1は、ピリジニレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピロリレン、フラニレン、チオフェニレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、チアゾリレン、トリアゾリレン、オキサジアゾリレンおよびチアジアゾリレンからなる基ＨｅｔＡｒ1−Ｇ２から選択され、
各基は、ＬQから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で追加的に置換されていてもよい。
【００２３】
ＨｅｔＡｒ1−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＨｅｔＡｒ1は、
【化５】
2015523404.tif 000008
からなる基ＨｅｔＡｒ1−Ｇ３から選択され、
各基は、ＬQから選択される１個の置換基で追加的に置換されていてもよい。
【００２４】
ＨｅｔＡｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基ＨｅｔＡｒ1は、
【化６】
2015523404.tif 000009
からなる基ＨｅｔＡｒ1−Ｇ４から選択され、
各基は、１個のＨ3Ｃ−基で追加的に置換されていてもよく、（Ｈｅｔ）Ａｒ2−基は、式Ｉの化合物内のＨｅｔＡｒ2−部分の位置を示すために図示されている。
【００２５】
ＨｅｔＡｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基ＨｅｔＡｒ1は、
【化７】
2015523404.tif 000010
からなる基ＨｅｔＡｒ1−Ｇ５から選択され、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−基は、式Ｉの化合物内のＨｅｔＡｒ2−部分の位置を示すために図示されている。
【００２６】
（Ｈｅｔ）Ａｒ1−Ｇ６：
別の実施形態では、基ＨｅｔＡｒ1は、
【化８】
2015523404.tif 000011
からなる基ＨｅｔＡｒ1−Ｇ６から選択され、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−基は、式Ｉの化合物内のＨｅｔＡｒ2−部分の位置を示すために図示されている。
【００２７】
ＨｅｔＡｒ1に対する好ましい例は、
【化９】
2015523404.tif 000012
であり、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−基は、式Ｉの化合物内のＨｅｔＡｒ2−部分の位置を示すために図示されている。
【００２８】
ＲN
ＲN−Ｇ１：
一実施形態では、基ＲNは、本明細書で先および以下に定義される基ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3ＣＨ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＨＣ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ３から選択される。
【００２９】
ＲN−Ｇ４：
別の実施形態では、基ＲNは、ＨおよびＨ3Ｃ−からなる基ＲN−Ｇ４から選択される。
ＲN−Ｇ５：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈからなる基ＲN−Ｇ５から選択される。
（Ｈｅｔ）Ａｒ2：
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ１：
一実施形態において、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、本明細書で先および以下に定義される基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ１から選択される。
【００３０】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、フェニル、テトラゾリル、ピリジノニル、１個または２個のＮ原子を含有する６員のヘテロ芳香族環、ならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族環（前記フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環は、１個の基Ｔで置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、追加的に、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ２は、Ｎ原子が−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキル基で置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基を含み、このアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＨ3Ｃ−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ３から選択され、
前記フェニルおよびヘテロ芳香族環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環は、１個の基Ｔで置換されていてもよく、
前記ヘテロ芳香族環において、１個のＮＨ基のＨ−原子は、ＲNによって置き換えられていてもよい。
【００３２】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ４：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、
【化１０】
2015523404.tif 000013
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ４から選択され、
各基は、１個の基Ｔで、およびＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、
【化１１】
2015523404.tif 000014
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ４ａから選択され、この基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ４ａは、１個の基Ｔで置換されており、１個または２個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００３４】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、
【化１２】
2015523404.tif 000015
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ４ｂから選択され、各基は、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−（ＣＨ2）1-3−、ＣＮ、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から選択される１個の基で置換されていてもよく、１個のＨ3Ｃ−基で追加的に置換されていてもよい。
【００３５】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ５：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、
【化１３】
2015523404.tif 000016
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ５から選択され、各基は、１個の基Ｔで、およびＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ６：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、
【化１４】
2015523404.tif 000017
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ６から選択され、フェニル基は、１個のＦで追加的に置換されていてもよく、
Ｔは、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＲNT1または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−ＲNT1であり、ＲNT1は、
ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたは５−メチル−チアゾール−２−イルで置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、または
フェニルもしくはピリジニル（それぞれ、１個もしくは２個の−Ｏ−ＣＨ3または１個の−ＣＨ2−ＯＨで置換されていてもよい）である。
【００３７】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ６ａ：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、
【化１５】
2015523404.tif 000018
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ６ａから選択され、フェニル基は、１個のＦで追加的に置換されていてもよく、
Ｔは、ＣＮ、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＲNT1または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−ＲNT1であり、
ＲNT1は、
ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたは５−メチル−チアゾール−２−イルで置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、または
フェニルもしくはピリジニル（それぞれ、１個もしくは２個の−Ｏ−ＣＨ3または１個の−ＣＨ2−ＯＨで置換されていてもよい）である。
【００３８】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ６ｂ：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、
【化１６】
2015523404.tif 000019
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ６ｂから選択される。
【００３９】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ７：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、
【化１７】
2015523404.tif 000020
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ2−Ｇ７から選択され、フェニル基は、１個のＦで追加的に置換されていてもよく、ＴはＣＮまたは−ＣＨ2−ＣＮである。
【００４０】
Ｔ
Ｔ−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｔは、本明細書で先および以下に定義される基Ｔ−Ｇ１から選択される。
Ｔ−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、−ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−およびＲNT1ＲNT2Ｎ−からなる基Ｔ−Ｇ２から選択され、
各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、前述のヘテロシクリル基のそれぞれにおいて、−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、前述の基のそれぞれは、Ｃ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基ＬArで互いに独立に置換されていてもよく、
さらに、基Ｔ−Ｇ２は、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−からなる。
【００４１】
Ｔ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ1-3−アルキル−、ＮＣ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、ＣＮ、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、モルホリン−４−イル、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−およびＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−からなる基Ｔ−Ｇ３から選択される。
【００４２】
Ｔ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲNT1ＲNT2、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲNT1ＲNT2、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、モルホリン−４−イル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ2および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨＣＨ3からなる基Ｔ−Ｇ４から選択される。
【００４３】
Ｔ−Ｇ４ａ：
別の実施形態によれば、基Ｔは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ3）2、モルホリン−１−イル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ2および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨＣＨ3からなる基Ｔ−Ｇ４ａから選択される。
Ｔ−Ｇ４ｂ：
別の実施形態によれば、基Ｔは、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲNT1ＲNT2および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲNT1ＲNT2からなる基Ｔ−Ｇ４ｂから選択される。
【００４４】
ＲNT1
ＲNT1−Ｇ１：
一実施形態では、ＲNT1は、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT1−Ｇ１から選択される。
ＲNT1−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる基ＲNT-Ｇ２から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキルは、Ｆ、ＮＣ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、シクロヘキシル（１個のＨＯ−基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
フェニルは、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−（ＣＨ2）1-2−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＯ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリールは、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピリダジニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、シクロプロピル、ＨＯ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよい。
【００４５】
ＲNT1−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ３から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキルは、Ｆ、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
フェニルは、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−（ＣＨ2）1-2−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＯ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリールは、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピリダジニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、シクロプロピル、ＨＯ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
追加的に、基ＲNT1−Ｇ３は、残基（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−、２−ヒドロキシシクロヘキシル−ＣＨ2−およびテトラヒドロピラニルを含む。
【００４６】
ＲNT1−Ｇ４：
別の実施形態では、ＲNT1は、以下からなる基ＲNT1−Ｇ４から選択される：
ａ）
ＣＮ、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−メチルオキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、オキサゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イルまたはピリダジン−３−イルで置換されているメチル基、
ｂ）ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3または３−シクロプロピルピラゾール−１−イルで置換されていてもよいエチル基、ならびに
ｃ）
−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−ＣＨ3、４−ヒドロキシシクロヘキシル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、フェニル、３−（ヒドロキシメチル）−フェニル、４−（ヒドロキシメチル）−フェニル、３−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル、３−（メトキシメチル）−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、ピラゾール−３−イル、４−メチル−５−（メトキシメチル）−チアゾール−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリダジン−４−イル
の中から選択される基。
【００４７】
ＲNT2
ＲNT2−Ｇ１：
一実施形態では、ＲNT2は、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT2−Ｇ１から選択される。
ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT2は、ＨおよびＨ3Ｃ−からなる基ＲNT2−Ｇ２から選択される。
ＲNT2−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、ＲNT2は、Ｈからなる基ＲNT2−Ｇ２ａから選択される。
ＲNT2−Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、ＲNT2は、Ｈ3Ｃ−からなる基ＲNT2−Ｇ２ｂから選択される。
ＲNT1ＲNT2
ＲNT1ＲNT2−Ｇ１：
一実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される基を形成する。
【００４８】
ＲNT1ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ））−ピペラジニルおよび１，４−オキサゼパニル（これらのそれぞれは、Ｆ、Ｃ1-3−アルキル、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｈ3ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−および３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい）からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ２から選択される基を形成する。
【００４９】
ＲNT1ＲNT2−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結して、およびこれらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび１，４−オキサゼパニルからなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ３から選択される基を形成し、これらのそれぞれは、Ｆ、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3ＣＯ−ＣＨ2−、ＮＣ−、ＨＯ−、ＣＨ3−Ｏ−および３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
ＲNT1ＲNT2−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結して、およびこれらが結合しているＮ原子と一緒になって、
【化１８】
2015523404.tif 000021
からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ３から選択される基を形成する。
【００５１】
ＬAr：
ＬAr−Ｇ１：
一実施形態では、基ＬArは、本明細書で先および以下に定義される基ＬAr−Ｇ１から選択される。
ＬAr−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-3−アルキル−、ＣＮ、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-3−アルキル）ＮＨ−および（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−からなる基ＬAr−Ｇ２から選択され、Ｃ1-3−アルキル−およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい。
ＬAr−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＬArは、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＨＦ2Ｃ−、ＣＮ、ＯＨ、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、ＨＦ2Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる基ＬAr−Ｇ３から選択される。
ＬAr−Ｇ４：
別の実施形態では、基ＬArは、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる基ＬAr−Ｇ４から選択される。
【００５２】
ＬP：
ＬP−Ｇ１：
一実施形態では、基ＬPは、本明細書で先および以下に定義される基ＬP−Ｇ１から選択される。
ＬP−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬPは、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる基ＬP−Ｇ２から選択される。
ＬP−Ｇ３：
実施形態ＬP−Ｇ３によれば、基ＬPはＦである。
【００５３】
ＬQ：
ＬQ−Ｇ１：
一実施形態では、基ＬQは、本明細書で先および以下に定義される基ＬQ−Ｇ１から選択される。
ＬQ−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬQは、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、ＣＮ、ＯＨ、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる基ＬQ−Ｇ２から選択される。
ＬQ−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＬQは、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる基ＬQ−Ｇ３から選択される。
ＬQ−Ｇ４：
実施形態ＬQ−Ｇ４によれば、基ＬQはＨ3Ｃ−である。
【００５４】
ｎ：
添え字ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０、１または２である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、１または２、特に１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０または１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０である。
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般式Ｉ．１〜Ｉ．５を使用して記載され、この場合、任意の互変異性体および立体異性体、その溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。
【００５５】
【化１９】
2015523404.tif 000022
基Ｒ1、ＬP、ＨｅｔＡｒ1および（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、本明細書で先および以下に定義されている。
【００５６】
本発明の好ましい下位の実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉのすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
【００５７】
【表１】
2015523404.tif 000023
【００５８】
別の実施形態は、式Ｉ
（式中、
Ｒ1は、
【化２０】
2015523404.tif 000024
からなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒ1は、
【化２１】
2015523404.tif 000025
からなる群から選択され、各基は、１個のＨ3Ｃ−基で追加的に置換されていてもよく、
【００５９】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−基は、式Ｉの化合物内のＨｅｔＡｒ2−部分の位置を示すために図示されており、
（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、フェニル、テトラゾリル、ピリジノニル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる群から選択され、
前記フェニルおよびヘテロ芳香族環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環は、１個の基Ｔで置換されていてもよく、
前記ヘテロ芳香族環において、１個のＮＨ基の中のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｔは、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲNT1ＲNT2、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲNT1ＲNT2、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、モルホリン−４−イル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ2および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨＣＨ3からなる群から選択され、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
【００６０】
フェニルは、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−（Ｃ1-2−アルキル）−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＯ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリールは、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピリダジニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、シクロプロピル、ＨＯ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
追加的に、基ＲNT1−Ｇ３は、残基（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、シクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−、２−ヒドロキシシクロヘキシル−ＣＨ2−およびテトラヒドロピラニルを含み、
【００６１】
ＲNT2は、Ｈおよび−ＣＨ3からなる群から選択されるか、または
基ＲNT1およびＲNT2は、連結して、およびこれらが結合しているＮ原子と一緒になって、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび１，４−オキサゼパニルからなる群から選択される基を形成し、これらのそれぞれは、Ｆ、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3ＣＯ−ＣＨ2−、ＮＣ−、ＨＯ−、ＣＨ3−Ｏ−および３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
ＬArは、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる群から選択され、
ＬPはＨ3Ｃ−またはＦであり、ｎは０または１である）
の化合物に関する。
【００６２】
別の実施形態は、式Ｉ
（式中、
Ｒ1は、
【化２２】
2015523404.tif 000026
からなる群から選択され、
ＨｅｔＡｒ1は、
【化２３】
2015523404.tif 000027
からなる群から選択され、各基は、１個のＨ3Ｃ−基で追加的に置換されていてもよく、
【００６３】
（Ｈｅｔ）Ａｒ2−基は、式Ｉの化合物内のＨｅｔＡｒ2−部分の位置を示すために図示されている；
（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、
【化２４】
2015523404.tif 000028
からなる群から選択され、各基は、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1-3−アルキル）−、ＣＮ、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から選択される１個の基で置換されていてもよく、１個のＨ3Ｃ−基で追加的に置換されていてもよく、
ＬPはＦであり、ｎは０または１である）
の化合物に関する。
【００６４】
特に好ましい化合物（それらの互変異性体および立体異性体を含む）、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物は、以下の実験部分に記載される。
本発明の化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知の、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以下により完全に説明される調製方法と同様にして、特に実験部分に記載されるようにして得られる。場合によっては、反応スキームの実施に採用される順序は、変わり得る。当業者には公知であるが、ここに詳述されていないこれらの反応の変形体を使用することもできる。本発明の化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームを研究することにより当業者に明らかとなろう。出発化合物は、市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または同様もしくは類似の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物の任意の対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を使用して、反応順序内の適切な段階で再度切断することができる。
【００６５】
本発明の化合物Ｉは、スキーム１に図示した通り、主に構成要素１〜５から構築することができる。Ｒ1、ＬP、ＨｅｔＡｒ1、（Ｈｅｔ）Ａｒ2およびｎは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。構成要素１〜５は、市販されているか、もしくはその合成が報告されている公知の化合物であり、または本明細書もしくは関連化合物に関する文献に記載されている手順と同様にして合成することができる。構成要素を連結させる順序は変えることができ、最も有効な方法は、構成要素の正確な修飾および連結する基の反応性に応じて決まり、それぞれによって変わり得る。原則として、連結させるあらゆる順序のほとんどを想定することができるが、これらの場合のほとんどにおいて、構成要素１を構成要素２と組み合わせた後、構成要素３を結合させ、最後に、構成要素５を既に有していてもよい化合物４を結合させるのが好ましいことがある。個々の１個の残基を変えるため、または特定の標的化合物を合成するために、手順を変更する方が適していることがある。
【００６６】
【化２５】
2015523404.tif 000029
【００６７】
本発明の化合物（Ｉ）またはそれらに至るまでの中間体のピペリジンのＮ原子に残基Ｒ1ＯＣ（＝Ｏ）−を結合させる一般的な方法を、スキーム２に概説する。Ｒ1、Ｌpおよびｎは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。Ｒ1ＯＣ（＝Ｏ）−は、好ましくは、例えば、塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）または無水物（Ｘ＝Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ1）として、求電子性前駆体１’から導入される。求電子性前駆体１’は、好ましくは塩基、例えばＫ2ＣＯ3、ピリジン、４−ジメチルアミノ−ピリジン、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンの存在下で、トルエン、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、またはこれらの混合物などの溶媒中において、−１０〜１２０℃で、ピペリジン誘導体２’と反応する。
【００６８】
【化２６】
2015523404.tif 000030
【００６９】
ピペリジンとシクロプロピルアミン断片との連結は、好ましくは還元的アミノ化によって、６’などのピペリジノンおよびシクロプロピルアミン（３）（スキーム３）から確立される。Ｒ1、ＬPおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。適した還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物であってよく、これらは任意選択により、遷移金属触媒、例えば炭素上パラジウムまたはラネーＮｉの存在下で用いられる酸、例えば酢酸、または水素と組み合わせて使用される。
【００７０】
【化２７】
2015523404.tif 000031
【００７１】
化合物ＩまたはＩに至るまでの任意の中間体における、カルボン酸の炭素原子と、シクロプロピル基を有するＮとのアミド結合は、公知の多数の方法および戦略を用いる有機合成では通常の変換である（スキーム４）；Ｒ1、ＬP、ｎ、ＨｅｔＡｒ1および（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。カルボン酸は、アミンと結合するのに十分に反応性の誘導体に、別個の反応ステップで、または原位置で変換することができる。先の手順に適したカルボン酸の誘導体は、例えば、カルボン酸塩化物、フッ化物、シアニド、無水物、無水混合物、イミダゾリド、オキシベンゾトリアゾリド、ペンタフルオロフェニルエステルまたは４−ニトロフェニルエステルであり得る。カルボン酸の原位置での活性化は、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて達成することができる。カップリングは、好ましくは塩基の存在下で、例えばエチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、炭酸カリウムもしくは酸化カルシウム、および／または別の添加剤、例えば４−ジメチルアミノピリジンもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、好ましくはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサンおよびその混合物から選択される溶媒中、好ましくは−１０〜１４０℃で実施される。
【００７２】
【化２８】
2015523404.tif 000032
【００７３】
ＩまたはＩに至るまでの中間体のヘテロ芳香族環ＨｅｔＡｒ1、例えば化合物９への（Ｈｅｔ）Ａｒ2の結合は、スキーム５に図示した通りにして達成することができる。ＨｅｔＡｒ1および（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。化合物９は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ3ＣＳＯ3、Ｈ3ＣＳＯ3およびＰｈＳＯ3などの脱離基を有する求電子成分として用いられ、（Ｈｅｔ）Ａｒ2は、酸性Ｈ、金属または擬金属基を有する求核性パートナー、例えばＢ（ＯＨ）2、ＢＦ3Ｋ、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒおよびＺｎＩである。２つの成分のカップリングは、好ましくは、Ｆｅ、Ｃｕ、ＮｉまたはＰｄから導出される遷移金属種によって媒介される。活性触媒は、リガンド、例えばホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換されていてもよいビフェニル−ジシクロヘキシルホスフィンまたはビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンまたはトリフリルホスフィン、ピリジン類、２，２’−ビピリジンまたは１，１０−フェナントロリンなどのピリジン、エチレンジアミン、ホスファイト、１，３−二置換イミダゾール（imdiazole）またはイミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリルまたはニトリルとの遷移金属、遷移金属の元素形態、例えば炭素上ＰｄまたはＦｅもしくはＰｄのナノ粒子、塩、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフレートもしくはトリフルオロ酢酸塩、または列挙した異なる化学種の組合せとの錯体であり得る。ハロゲン塩、例えばＬｉＣｌ、ＫＦおよびｎＢｕ4ＮＦなどの、求電子試薬および求核試薬添加物の性質に応じて、水酸化物供給源、例えばＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、銀塩、例えばＡｇ2ＯおよびＡｇ（Ｏ3ＳＣＦ3）2、ならびに／またはＣｕ塩、例えばＣｕＩおよび銅チオフェン−２−カルボキシレートは、有利な場合もあるし、カップリングの進行に必須ですらある場合もある。カップリングは、好ましくは、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水またはその混合物中、−１０〜１８０℃で実施される。２つの構成要素の反応性は、反転することができ、すなわち化合物９を、金属または擬金属残基Ｍを担持する求核試薬にし、（Ｈｅｔ）Ａｒ2を、脱離基Ｘを担持する求電子試薬にすると、類似の反応条件下で同じ生成物が得られる。カップリングパートナーの性質に応じて、いずれの方式も利用可能であり得るか、またはこれらのうちの１つのみが利用可能であり得る。
【００７４】
【化２９】
2015523404.tif 000033
【００７５】
提示した合成経路は、保護基の使用によって変わり得る。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノなどの存在する反応基は、従来の保護基によって反応中に保護することができ、この保護基は、反応後に再度切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。
【００７６】
ラセミ体は、好ましくは、カラムクロマトグラフィーでキラル相によって、または光学的に活性な溶媒から結晶化させることによって、またはラセミ化合物との塩もしくはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学特性、例えば可溶性の差異を利用することによって達成できる。遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的のために一般的に使用される光学的に活性な酸および補助残基として適用可能な光学的に活性なアルコールは、当業者に公知である。
前述の通り、式Ｉの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
【００７７】
用語および定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるであろう意味を有するべきである。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、反対のことが特定されない限り示される意味を有し、以下の慣例に従う。
用語「本発明による化合物（複数可）」、「式Ｉの化合物（複数可）」、「本発明の化合物（複数可）」等は、本発明の式Ｉの化合物（それらの互変異性体、立体異性体を含む）およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにかかる化合物の溶媒和物および水和物（かかる互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含む）を示す。
【００７８】
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的、または治療的、すなわち治癒的および／もしくは緩和的な治療の両方を包含する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因治療であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期にわたる治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者を治療し、したがって前記危険性を低減することを含む。
【００７９】
本発明が治療を必要としている患者に言及する場合、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
用語「モジュレートされる」または「モジュレートする」または「モジュレート（複数可）」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１種または複数の化合物を用いてＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９を活性化することを指す。
用語「媒介される」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減弱、寛解もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
【００８０】
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択されるもので置き換えられていること、およびその置換によって、許容される安定性を有する化合物が得られることを意味する。
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば特定され、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基では、最後の名称のサブグループがラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。
【００８１】
本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、または置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、
【化３０】
2015523404.tif 000034
ここで、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。
【００８２】
用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【化３１】
2015523404.tif 000035
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
基の定義において、用語「各Ｘ、ＹおよびＺ基は、〜で置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１個または複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りＬexで置換され得ることを意味する。
【００８３】
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な酸の塩も、本発明の一部である。
用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００８４】
ｎが整数２〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の飽和した分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
ｎが整数２〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキレン」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００８５】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
【００８６】
用語「Ｃ2-n−アルキニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１個または２個の環を形成する。二環式または三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、または縮合していてもよく、またはスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
【００８７】
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を含有する環式の飽和した非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。かかるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
二環式という用語は、スピロ環を含む。
ｎが整数３〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の、不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルケニルには、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【００８８】
用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、それに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
【００８９】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ炭素環式の、好ましくは単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニルおよびモルホリノニルが含まれる。
したがって、用語「ヘテロシクリル」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【００９０】
【化３２】
2015523404.tif 000036
【００９１】
【化３３】
2015523404.tif 000037
【００９２】
【化３４】
2015523404.tif 000038
【００９３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を含有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を含有することができる。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。
【００９４】
したがって、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【００９５】
【化３５】
2015523404.tif 000039
2015523404.tif 000040
【００９６】
【化３６】
2015523404.tif 000041
【００９７】
前述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【００９８】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
本発明の式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートする。ＧＰＲ１１９の活性化および細胞内ｃＡＭＰ濃度の刺激に対する化合物の効果は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用して決定される。
【００９９】
ＭＩＮ６細胞［Miyazaki J et al. Endocrinology. 1990 Jul;127(1):126-32］に、ヒトＧＰＲ１１９ｃＤＮＡ用の発現ベクター（Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿８４８５６６）を安定にトランスフェクトする。Ｍｉｎ−６／ｈＧＰＲ１１９細胞を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５０μＭのβ−メルカプトエタノール、０．３ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｉｔｉｃｉｎ、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アッセイのために、細胞をＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（白色、３８４ウェル、１６０Ｗ−バーコード化、ＴＣ、無菌、蓋付き、Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６００７６８８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、細胞１００００個／ウェル、５０μｌ）に播種する。次に、蓋で覆ったプレートを、３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、試験化合物１０μｌを添加し、化合物を、刺激緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．６ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、０．５ｍＭのＭｇＳＯ4、１．５ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ3（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのＩＢＭＸおよび０．１％ＢＳＡ、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）を使用して希釈する。室温（約２０℃）で４５分間インキュベートした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＣａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用してｃＡＭＰ濃度を決定する。ビオチン−ｃＡＭＰ（溶解緩衝液（５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ）中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μｌおよびＢｅａｄ溶液（溶解緩衝液中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μＬを添加する。プレートを、室温でさらに２時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度をＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ計数から算出する。データ分析は、適切なソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ＥＣ50値および陽性対照に基づく最大値を算出することによって実施する。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを、３〜５の範囲で増大する。
【０１００】
本発明の化合物は、一般に、約１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１ｎＭ〜１μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、特に好ましくは５００ｎＭ未満、特に最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
【０１０１】
本発明の化合物のＥＣ50値（ｃＡＭＰアッセイ）を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【表２】
2015523404.tif 000042
2015523404.tif 000043
【０１０２】
あるいは、ＧＰＲ１１９の活性化に対する化合物の効果を、以下の通りにして決定する。
ヒトＧＰＲ１１９受容体を発現する細胞からのｃＡＭＰの蓄積の定量的検出は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製ＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰ−３８４キット（Ｃａｔ＃ＡＤ０２６４）を製造業者のプロトコルに従って使用して達成した。簡潔には、アッセイツールとしてヒトＧＰＲ１１９受容体の突然変異型（メチオニン１がアミノ酸配列ＭＫＴＩＩＡＬＳＹＩＦＣＬＶＦＡＤＹＫＤＤＤＤＡで置き換えられ、Ｔ３２７およびＳ３２９がアラニンに変化している；配列番号１）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培地（ＤＭＥＭ、１０％熱失活ウシ胎児血清、５０Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０μｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩）において、５０〜７０％の集密度まで増殖させる。アッセイ当日、ＧＰＲ１１９安定ＨＥＫ２９３細胞を、組織培養プレートから取り除き、１ウェル当たり細胞１０００個を、様々な濃度の試験化合物と共に３７℃で２０分間インキュベートする。次に、ｃＡＭＰ特異的抗体を含有する検出用緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭの塩化カルシウム、０．３５％トリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）を、すべてのウェルに添加し、暗室中、室温で１０分間静置して、平衡化する。平衡化の後、ユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサー複合体を含有する検出用緩衝液を、すべてのウェルに添加し、室温で１時間かけて反応させる。１時間後、結合したユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して測定する。各ウェルで生じたｃＡＭＰの量を、標準曲線から導出する。ある範囲の作動薬濃度にわたり（３０μＭ〜１００ｐＭの範囲にわたる１２点）、ｃＡＭＰ値の非線形回帰分析を使用して、ＥＣ50を決定する。
【０１０３】
本発明の化合物のＥＣ50値（直前に述べた通り決定した）を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【表３】
2015523404.tif 000044
【０１０４】
本発明の一般式Ｉの化合物（対応するその塩を含む）は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性、特に作動薬活性をモジュレートするそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得るまたは媒介されるすべての疾患または状態を治療するのに理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および／または予防するために、本発明の一般式Ｉの化合物または医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０１０５】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
本発明の化合物および医薬組成物はまた、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を予防するのに適している。本発明の化合物および医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数およびサイズを増大するのにも適している。
【０１０６】
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／または該疾患を治療し、特に血糖コントロールおよび／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ／または空腹時血糖値、食後の血糖値および／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が２型糖尿病に進行するのを予防、遅延、緩徐または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法、
−体重を低減し、または体重増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
【０１０７】
特に、本発明の化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型糖尿病）および／または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明の化合物は、特に、２型糖尿病を治療するのに最も適している。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、１種または複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【０１０８】
医薬組成物
式Ｉの化合物を、任意選択により１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物（複数可）の含量は、有利には、組成物全体の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉの１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者にはその専門知識に基づいてよく知られているであろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば、本発明の式Ｉの少なくとも１種の化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに１種または複数の賦形剤、担体および／または希釈剤を混合し、または組み合わせることなどによって、調製することができる。
【０１０９】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の徴候の１つに関して、１種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ／または１種もしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１１０】
抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓におけるグルコース生成の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼのグルカゴン受容体拮抗薬および阻害剤、アルファ２拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子などである。例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤またはＨＤＬ増大化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１制御因子などの、１種または複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適している。
【０１１１】
体重過多および／または肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはその組合せが適している。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。
【０１１２】
前述の組合せパートナーの投与量は、通常、普通に推奨される最低用量の１／５から、最大で普通に推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、任意選択により１種または複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【０１１３】
本発明の化合物を、追加の治療剤と組み合わせて使用することは、同時にまたは時差を設けて行うことができる。
本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してもよいし、２つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してもよい。
結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。
【実施例】
【０１１４】
前置き：
通例、調製した化合物について、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して決定する。用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
【０１１５】
生成物の特徴を決定するために用いた分析的なＨＰＬＣのパラメーター（ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味する）：
【表４】
2015523404.tif 000045
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【０１１６】
中間体１
４−［（６−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
2015523404.tif 000068
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２．８０ｇ）を、氷浴内で冷却した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、６−ブロモ−ニコチン酸（１．８５ｇ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍＬ）の混合物に添加する。混合物を３０分間撹拌後、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水、１ＮのＮａＯＨ水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルと共に粉砕して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
中間体２
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド
【化３８】
2015523404.tif 000069
ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸での処理により、表題化合物を、４−｛シクロプロピル−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
中間体３
６−オキサゾール−５−イル−ピリダジン−３−カルボン酸
【化３９】
2015523404.tif 000070
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（１．００ｇ）、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2複合体（２００ｍｇ）、およびＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ；３．０ｍＬ）の混合物を、アルゴン大気下、８０℃で終夜撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を塩酸（４Ｎ；３ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、塩酸（４Ｎ；４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水と混合する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾別し、乾燥させることによって、表題生成物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．４５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１９】
中間体４
４−［（５−ブロモピリミジン−２−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
2015523404.tif 000071
表題化合物を、中間体１に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
中間体５
４−［（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
2015523404.tif 000072
表題化合物を、中間体１に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
中間体６
４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2015523404.tif 000073
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸（２．０ｇ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４．１２ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（６．４ｍＬ）の混合物を、室温で４５分間撹拌する。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ）を添加し、撹拌を１時間継続する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して（Ｃ１８  ＲＰ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２２】
中間体７
４−［（６−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2015523404.tif 000074
表題化合物を、中間体６に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−ブロモ−５−メチル−ニコチン酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
中間体８
４−［（５−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2015523404.tif 000075
触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを、ジクロロメタン中、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３３ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（１．３３ｍＬ）の混合物に添加する。ジクロロメタン中、５−クロロ−ピラジン−２−塩化カルボニル（５４０ｍｇ）を室温で滴加し、得られた混合物を２時間撹拌する。ジクロロメタンおよび水を添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：２）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
中間体９
６−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ニコチン酸メチルエステル
【化４５】
2015523404.tif 000076
メタノール（１５ｍＬ）中、６−ホルミル−ニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ）、１−（１−イソシアノ−エタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼン（６３５ｍｇ）、および炭酸カリウム（５５０ｍｇ）の混合物を３時間加熱還流させる。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
中間体１０
６−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ニコチン酸
【化４６】
2015523404.tif 000077
６−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ニコチン酸メチルエステルを、メタノール中、ＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
中間体１１
４−［（６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2015523404.tif 000078
表題化合物を、中間体６に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−ブロモ−５−フルオロ−ニコチン酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
中間体１２
１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化４８】
2015523404.tif 000079
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）中、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１９３ｍｇ）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ）、および炭酸カリウム（１５０ｍｇ）の混合物を、マイクロ波オーブン内で、１５０℃に３０分間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルと共に粉砕し、濾別し、乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
中間体１３
１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化４９】
2015523404.tif 000080
１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物中、ＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。
【０１２９】
中間体１４
４−［シクロプロピル−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2015523404.tif 000081
表題化合物を、中間体１に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびイミダゾール−４−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
中間体１５
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化５１】
2015523404.tif 000082
表題化合物を、中間体１２に対して記載した手順に類似の手順に従って、１−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンおよびイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルから調製する。粗生成物をさらなる精製なしで使用する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
中間体１６
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化５２】
2015523404.tif 000083
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、メタノール中、ＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。粗生成物をさらなる精製なしで使用する。
【０１３２】
中間体１７
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化５３】
2015523404.tif 000084
アミノ−ヒドロキシイミノ−酢酸エチルエステル（３５０ｍｇ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、４−シアノ−２−フルオロベンゾイルクロリド（４５０ｍｇ）および２，６−ジメチルピリジン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｉｄｉｎｅ）（１ｍＬ）の混合物に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、有機相を分離し、１Ｎの塩酸、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を１７０℃に２時間加熱して、閉環を完了させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル６５：３５）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
中間体１８
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸
【化５４】
2015523404.tif 000085
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物中、１ＭのＬｉＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
中間体１９
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化５５】
2015523404.tif 000086
表題化合物を、中間体１７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイルクロリドおよびアミノ−ヒドロキシイミノ−酢酸エチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
中間体２０
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸
【化５６】
2015523404.tif 000087
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＬｉＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．５７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
中間体２１
５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化５７】
2015523404.tif 000088
表題化合物を、中間体１７に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−シアノ−３−フルオロ−ベンゾイルクロリドおよびアミノ−ヒドロキシイミノ−酢酸エチルエステルから調製する。還流下、酢酸およびエタノール中での加熱により、閉環を達成する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３７】
中間体２２
５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸
【化５８】
2015523404.tif 000089
５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＬｉＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
中間体２３
５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化５９】
2015523404.tif 000090
表題化合物を、中間体１７に対して記載した手順に類似の手順に従って、３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイルクロリドおよびアミノ−ヒドロキシイミノ−酢酸エチルエステルから調製する。還流下、酢酸およびエタノール中での加熱により、閉環を達成する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
中間体２４
５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸
【化６０】
2015523404.tif 000091
５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＬｉＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
中間体２５
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化６１】
2015523404.tif 000092
塩化エチルオキサリル（１６５μＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（３３０ｍｇ）および２，６−ジメチルピリジン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｉｄｉｎｅ）（１ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
中間体２６
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸
【化６２】
2015523404.tif 000093
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフランおよび水の混合物中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ−Ｈ］-。
【０１４２】
中間体２７
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化６３】
2015523404.tif 000094
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ）、４−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸（２７７ｍｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１１５ｍｇ）、およびＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ；１．８４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波オーブン内で、アルゴン大気下、１５０℃に加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をメタノール中で２日間撹拌し、濾別し、乾燥させて、表題生成物を得る。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
中間体２８
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
【化６４】
2015523404.tif 000095
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．４２分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１４４】
中間体２９
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化６５】
2015523404.tif 000096
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
中間体３０
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
【化６６】
2015523404.tif 000097
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１４６】
中間体３１
２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化６７】
2015523404.tif 000098
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
中間体３２
２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
【化６８】
2015523404.tif 000099
２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ−Ｈ］-。
【０１４８】
中間体３３
２−（４−エチルカルバモイル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化６９】
2015523404.tif 000100
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび４−（エチルカルバモイル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
中間体３４
２−（４−エチルカルバモイル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
【化７０】
2015523404.tif 000101
２−（４−エチルカルバモイル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ−Ｈ］-。
【０１５０】
中間体３５
［２，５’］ビオキサゾリル−４−カルボン酸エチルエステル
【化７１】
2015523404.tif 000102
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中、２−クロロ−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（５９６ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ；１．４９ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１０分間スパージした後、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2複合体（９３ｍｇ）を添加する。反応混合物を、アルゴン大気下、８０℃で終夜撹拌する。室温まで冷却後、水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル６：４→３：７）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
中間体３６
［２，５’］ビオキサゾリル−４−カルボン酸
【化７２】
2015523404.tif 000103
［２，５’］ビオキサゾリル−４−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
中間体３７
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化７３】
2015523404.tif 000104
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
中間体３８
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
【化７４】
2015523404.tif 000105
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ−Ｈ］-。
【０１５４】
中間体３９
２−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化７５】
2015523404.tif 000106
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
中間体４０
２−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
【化７６】
2015523404.tif 000107
２−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ−Ｈ］-。
【０１５６】
中間体４１
２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化７７】
2015523404.tif 000108
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよび２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．３４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
中間体４２
２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸
【化７８】
2015523404.tif 000109
２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ−Ｈ］-。
【０１５８】
中間体４３
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化７９】
2015523404.tif 000110
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ−２−フルオロ−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５９】
中間体４４
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸
【化８０】
2015523404.tif 000111
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６０】
中間体４５
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化８１】
2015523404.tif 000112
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ−３−フルオロ−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
中間体４６
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸
【化８２】
2015523404.tif 000113
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１６２】
中間体４７
［２，５’］ビオキサゾリル−５−カルボン酸エチルエステル
【化８３】
2015523404.tif 000114
表題化合物を、中間体３６に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４８
［２，５’］ビオキサゾリル−５−カルボン酸
【化８４】
2015523404.tif 000115
［２，５’］ビオキサゾリル−４−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ−Ｈ］-。
【０１６３】
中間体４９
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化８５】
2015523404.tif 000116
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
中間体５０
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸
【化８６】
2015523404.tif 000117
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
中間体５１
２−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化８７】
2015523404.tif 000118
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．４９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６６】
中間体５２
２−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸
【化８８】
2015523404.tif 000119
２−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ−Ｈ］-。
【０１６７】
中間体５３
Ｎ−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−オキサミド酸エチルエステル
【化８９】
2015523404.tif 000120
クロロ−オキソ−酢酸エチルエステル（８０５μＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−エタノン塩酸塩（１．８０ｇ）およびトリエチルアミン（２．０１ｍＬ）の混合物に、アルゴン大気下、０℃で滴加する。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌する。水を添加し、水相を分離し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９５：５）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６８】
中間体５４
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化９０】
2015523404.tif 000121
Ｎ−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−オキサミド酸エチルエステル（３２０ｍｇ）およびＰＯＣｌ3（９７５μＬ）の混合物を、還流下で１１時間撹拌する。室温まで冷却後、混合物を氷水に注入し、１時間撹拌する。ジクロロメタンを添加し、水相を分離し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９０：１０）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６９】
中間体５５
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸
【化９１】
2015523404.tif 000122
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ−Ｈ］-。
【０１７０】
中間体５６
Ｎ−［２−（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−オキサミド酸エチルエステル
【化９２】
2015523404.tif 000123
表題化合物を、中間体５３に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（２−アミノ−アセチル）−ベンゾニトリル塩酸塩およびクロロ−オキソ−酢酸エチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
中間体５７
５−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化９３】
2015523404.tif 000124
表題化合物を、中間体５４に対して記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−［２−（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−オキサミド酸エチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．４２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
中間体５８
５−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸
【化９４】
2015523404.tif 000125
５−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
中間体５９
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化９５】
2015523404.tif 000126
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、５−クロロ−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ−２−フルオロ−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
中間体６０
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸
【化９６】
2015523404.tif 000127
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
中間体６１
５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化９７】
2015523404.tif 000128
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、５−クロロ−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ−３−フルオロ−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
中間体６２
５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸
【化９８】
2015523404.tif 000129
５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
中間体６３
３−（４−シアノ−フェニル）−５−メトキシ−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化９９】
2015523404.tif 000130
トリエチルアミン（２８８μＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、４−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシミドイルクロリド（１５０ｍｇ）および２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（１１６ｍｇ）の混合物に、アルゴン大気下で滴加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。水を添加し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
中間体６４
３−（４−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸
【化１００】
2015523404.tif 000131
３−（４−シアノ−フェニル）−５−メトキシ−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ−Ｈ］-。
【０１７９】
中間体６５
３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化１０１】
2015523404.tif 000132
表題化合物を、中間体６３に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシミドイルクロリドおよび２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
中間体６６
３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸
【化１０２】
2015523404.tif 000133
３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１８１】
中間体６７
２−フルオロ−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾニトリル
【化１０３】
2015523404.tif 000134
硫酸ヒドロキシルアミン（３１９ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）中、２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（５００ｍｇ）に添加し、反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌する。室温まで冷却後、水を添加し（３ｍＬ）、混合物を氷浴内で冷却する。沈殿物を濾別し、氷冷したメタノール／水（２：１）混合物（７．５ｍＬ）および氷冷水（９ｍＬ）で洗浄し、乾燥器内で乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１６３［Ｍ−Ｈ］-。
【０１８２】
中間体６８
４−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシミドイルクロリド
【化１０４】
2015523404.tif 000135
Ｎ−クロロスクシンイミド（３５８ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中、２−フルオロ−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾニトリル（３６７ｍｇ）に室温で添加し、反応混合物を終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、激しく撹拌しながら水（４ｍＬ）を添加する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥器内で乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．７０分。
【０１８３】
中間体６９
３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化１０５】
2015523404.tif 000136
表題化合物を、中間体６３に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシミドイルクロリドおよび２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
中間体７０
３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸
【化１０６】
2015523404.tif 000137
３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１８５】
中間体７１
５−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１０７】
2015523404.tif 000138
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
中間体７２
５−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸
【化１０８】
2015523404.tif 000139
５−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
中間体７３
５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１０９】
2015523404.tif 000140
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ−３−フルオロ−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
中間体７４
５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸
【化１１０】
2015523404.tif 000141
５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ］+。
【０１８９】
中間体７５
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１１１】
2015523404.tif 000142
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ−２−フルオロ−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
中間体７６
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸
【化１１２】
2015523404.tif 000143
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９１】
中間体７７
２−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
【化１１３】
2015523404.tif 000144
２−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
中間体７８
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１１４】
2015523404.tif 000145
表題化合物を、中間体２７に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ−２−フルオロ−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
中間体７９
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
【化１１５】
2015523404.tif 000146
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１９４】
中間体８０
１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１１６】
2015523404.tif 000147
表題化合物を、中間体１２に対して記載した手順に類似の手順に従って、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルおよび３，４−ジフルオロ−ベンゾニトリルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】
中間体８１
１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【化１１７】
2015523404.tif 000148
テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて、１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルで表題化合物を調製する。（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
中間体８２
１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１１８】
2015523404.tif 000149
表題化合物を、中間体１２に対して記載した手順に類似の手順に従って、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルおよび４−フルオロ−ベンゾニトリルから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
中間体８３
１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【化１１９】
2015523404.tif 000150
テトラヒドロフラン中、１ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて、１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルで表題化合物を調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．１９分；（ＥＳＩ+）；ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
中間体８４
２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化１２０】
2015523404.tif 000151
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、４−［シクロプロピル−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ）に、総量１１ｍＬのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）を添加する。混合物を室温で２日間撹拌する。減圧下で濃縮後、残留物をジエチルエーテルと共に粉砕して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得る。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９９】
中間体８５
２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化１２１】
2015523404.tif 000152
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）、２−エチルイミダゾール（０．７３ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（２．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製して（Ｃ１８  ＲＰ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）、ＢＯＣ保護した中間体を得る。中間体をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、５％Ｈ2Ｏ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。減圧下で濃縮後、残留物をジエチルエーテルと共に粉砕して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得る。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２００】
中間体８６
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化１２２】
2015523404.tif 000153
４−｛シクロプロピル−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例２４７）を出発物質として使用して、表題化合物を、２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド（中間体８４）と同じように調製した。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０１】
中間体８７
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化１２３】
2015523404.tif 000154
２−メチル−イミダゾールを出発物質として使用して、表題化合物を、２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド（中間体８５）と同じように調製した。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝０．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
中間体８８
４−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２４】
2015523404.tif 000155
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して、表題化合物を、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６）と同じように調製した。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
中間体８９
２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化１２５】
2015523404.tif 000156
アルゴン大気下で、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ、１．０ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ）水溶液を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、２−エトキシ−５−ピリジンボロン酸（０．３５ｇ）および４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ）の混合物に添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物に、ジクロロメタンおよび水を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１＋５％Ｈ2Ｏ）で処理する。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＨＰＬＣで精製して（Ｃ１８  ＲＰ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）、トリフルオロ酢酸塩として、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法１２）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
以下の表１の化合物を、中間体８９と同じように調製する。使用する出発物質は、「Ｅ１」および「Ｅ２」という見出しの欄に示すものである：
【表５】
2015523404.tif 000157
【０２０５】
中間体９２
４−｛［２−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２６】
2015523404.tif 000158
アルゴン大気下で、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ、４．０ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ）水溶液を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（２．１３ｇ）および４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｇ）の混合物に添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物にジクロロメタンおよび水を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に取り上げ、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１０．２ｍＬ）で処理し、混合物を４０℃で３時間撹拌する。１Ｍの塩酸水溶液を使用して、混合物をわずかに酸性化し、沈殿物を収集し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に取り上げる。水の添加後、沈殿物を収集し、乾燥させて所望の生成物を得る。ＬＣ（方法１３）：ｔR＝１．４６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０６】
中間体９３および９４
異性体１（第１の溶出）として任意に割り当てられるベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよび異性体２（第２の溶出）として任意に割り当てられるベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０２０７】
【化１２７】
2015523404.tif 000159
ベンジル−３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ）およびシクロプロピルアミン（２．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．１ｇ）および氷酢酸（５．０ｇ）を添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。次に、ｐＨ１０に達するように６０ｍＬの２ＮのＮａＯＨを添加する。混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール９０：１０）、主にシス異性体の混合物として所望の生成物を得る［ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．９８分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］+］。キラルＳＦＣ分離（キラルＳＦＣ法２１）によって、異性体１（第１の溶出；７．２５分）および異性体２（第２の溶出；９．４１分）として任意に割り当てられる、分離した標題化合物（未知の絶対立体配置を有するシス異性体）を得る。
【０２０８】
中間体９５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート
【化１２８】
2015523404.tif 000160
ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（中間体９３、絶対立体配置は任意に割り当てられる）（３．０ｇ）を、１：１テトラヒドロフラン／水（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ）を添加し、室温で終夜、急速に撹拌する。反応物を加熱還流させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの追加の分量を２日間にわたり添加する（３×２．６ｇ）。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、ＢＯＣ保護された中間体を得、メタノール／ジクロロメタンでの溶出によって、回収したアミンを得る。中間体を酢酸エチル（３０ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌する。セライトを介した濾過および濃縮によって、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．９５分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０９】
中間体９６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート
【化１２９】
2015523404.tif 000161
標題化合物を、中間体２１について記載した手順に類似の手順に従って、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（中間体９４、絶対立体配置は任意に割り当てられる）から調製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝２．０２分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１０】
中間体９７
（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１３０】
2015523404.tif 000162
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート（中間体９５、絶対立体配置は任意に割り当てられる）（６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（４７ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせ、イソプロピルクロロホルメート（０．３８ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を添加し、室温で終夜撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。粗材料を２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、室温で１時間撹拌する。濃縮後、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１１】
中間体９８
（３Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１３１】
2015523404.tif 000163
表題化合物を、中間体２に対して記載した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート（中間体９６、絶対立体配置は任意に割り当てられる）から調製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１２】
中間体９９
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１３２】
2015523404.tif 000164
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（５．０ｇ）を、窒素下でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン（７．１ｇ）を添加し、続いてイソプロピルクロロホルメート（３３．２ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ溶液）を添加滴下し、内部温度を５℃より下に保ち、次いで終夜室温まで温めておく。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．９３分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
中間体１００
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１３３】
2015523404.tif 000165
プロパン−２−イル１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３．８ｇ）を、９Ｎ塩酸（６０ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌する。冷却しながら、水性の４ＭのＮａＯＨ水溶液（１１０ｍＬ）を、ｐＨ１３〜１４になるまで撹拌しながら添加する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２００ｍＬ）、有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。
【０２１４】
中間体１０１
４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１３４】
2015523404.tif 000166
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１．５ｇ）およびシクロプロピルアミン（８．６ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で合わせ、氷酢酸（０．９７ｍＬ）を添加する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ）を窒素下で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＫ2ＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を３Ｍ塩酸（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄する。水層を４Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．４６分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
中間体１０２
５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
【化１３５】
2015523404.tif 000167
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（０．７５ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．８ｇ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．２ｇ）の混合物を１００℃に終夜加熱する。ＬＣＭＳによる粗製混合物の分析は、けん化された生成物を示す。生成物を１Ｎの塩酸で酸性化し、沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】
中間体１０３
６−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ニコチン酸
【化１３６】
2015523404.tif 000168
メチル６−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１．５２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２ｇ）を添加し、室温で終夜撹拌する。濃縮後、水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、飽和水性ＣｕＳＯ4、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。Ｎ−アシル化合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４ｇ）およびＳｉＣｌ4（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。氷／ＮａＨＣＯ3混合物へゆっくりと添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。粗製のエステルをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌する。６Ｍの塩酸で、混合物をｐＨ７に中和し、濃縮し、次いで６Ｍの塩酸で酸性化し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．５２分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１７】
中間体１０４
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸
【化１３７】
2015523404.tif 000169
３．７５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（０．７５ｇ）、２−メチルイミダゾール（０．１１７ｇ）および炭酸カリウム（１．９６ｇ）を、マイクロ波で５０℃において３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、３ｍＬの１Ｎの塩酸で酸性化し、続いてｐＨ２になるまで濃塩酸を添加する。沈殿物を濾過し、最小量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝０．４８分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１８】
中間体１０５
６−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ニコチン酸
【化１３８】
2015523404.tif 000170
２−クロロ−５−シアノピリジン（１．５ｇ）を室温でヒドラジン（６ｍＬ）に溶解する。発熱反応が生じ、固体沈殿物が形成する。水を添加し、固体を濾別し、水で洗浄し、吸引で乾燥させて、ヒドラジン中間体を得る。ヒドラジンを酢酸（７ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド［米国特許出願公開第２００７／０１１１９８４号での手順により、アセトアミドおよびＤＭＦ−ジメチル−アセタールから作製］（７００ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で５．５時間加熱する。追加のＮ−（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド（２００ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱する。冷却および濃縮後、残留物を、０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体ニトリルを得る。ニトリルをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を６５℃で１６時間加熱する。６Ｍの塩酸で混合物をｐＨ７に中和し、濃縮し、次いで６Ｍの塩酸でｐＨ２に酸性化する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．５３分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
中間体１０６
５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸
【化１３９】
2015523404.tif 000171
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（０．７５ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．８ｇ）および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．３ｇ）の混合物を、１００℃に終夜加熱する。ＬＣＭＳによる粗製混合物の分析は、けん化された生成物を示す。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣで精製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝０．２７分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
中間体１０７
５−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸
【化１４０】
2015523404.tif 000172
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（０．７５ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．８ｇ）および３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．２ｇ）の混合物を、１００℃で終夜加熱する。ＬＣＭＳによる粗製混合物の分析は、けん化された生成物を示す。生成物を、１Ｎの塩酸で酸性化し、沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
（例１）
４−｛シクロプロピル−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４１】
2015523404.tif 000173
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（８．２６ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５ｍＬ）中、４−［（６−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）および４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（２５９ｍｇ）の混合物に添加する。混合物をアルゴンで１０分間スパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（９６ｍｇ）を添加する。得られた混合物を９０℃で６時間撹拌する。室温まで冷却後、水（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル／シクロヘキサン３：１→１：０）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２２】
（例２）
４−｛シクロプロピル−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１４２】
2015523404.tif 000174
イソプロピルクロロホルメート（１６５μＬ）を、Ｎ−シクロプロピル−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（５５ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（５９μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）氷冷溶液に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
（例３）
４−｛シクロプロピル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４３】
2015523404.tif 000175
炭酸カリウム（６５ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中、４−［（６−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９１ｍｇ）の混合物に添加する。混合物をアルゴンで１０分間スパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（１９ｍｇ）を添加する。得られた混合物を、マイクロ波オーブン内で、１１５℃に３０分間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１３％ＮＨ4ＯＨ）で精製して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２４】
（例４）
４−［シクロプロピル−（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４４】
2015523404.tif 000176
表題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（６−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
（例５）
４−［シクロプロピル−（６−オキサゾール−５−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４５】
2015523404.tif 000177
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４１０ｍｇ）を、６−オキサゾール−５−イル−ニコチン酸（２３０ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．３２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に室温で添加する。４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水、１ＮのＮａＯＨ溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をＨＰＬＣで精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１３％ＴＦＡ）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２６】
（例６）
４−［シクロプロピル−（６−オキサゾール−５−イル−ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４６】
2015523404.tif 000178
表題化合物を、例５において記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−オキサゾール−５−イル−ピリダジン−３−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
（例７）
４−［シクロプロピル−（５−オキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４７】
2015523404.tif 000179
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１．００ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、４−［（５−ブロモピリミジン−２−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（４１０ｍｇ）の混合物に添加する。混合物をアルゴンでスパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（６５ｍｇ）を添加する。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌する。室温まで冷却後、水および酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル／メタノール１００：０→８０：２０）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
（例８）
【化１４８】
2015523404.tif 000180
４−［シクロプロピル−（５−オキサゾール−５−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、例７において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２９】
（例９）
４−［シクロプロピル−（２−オキサゾール−５−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４９】
2015523404.tif 000181
表題化合物を、例７において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３０】
（例１０）
４−［シクロプロピル−（５−メチル−６−オキサゾール−５−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５０】
2015523404.tif 000182
表題化合物を、例７において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（６−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールから調製する。カップリング反応後、トリイソプロピルシリル（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｙｌｓｉｌｙｌ）保護基の切断が完了していないので、粗生成物をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３１】
（例１１）
４−｛シクロプロピル−［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５１】
2015523404.tif 000183
表題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（６−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
（例１２）
４−［シクロプロピル−（５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５２】
2015523404.tif 000184
表題化合物を、例７において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（５−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
（例１３）
４−｛シクロプロピル−［６−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５３】
2015523404.tif 000185
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、６−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ニコチン酸（１１０ｍｇ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８０ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（２８０μＬ）の混合物を室温で４５分間撹拌する。テトラヒドロフラン中、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ）を添加し、撹拌を終夜継続する。水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、１Ｎの塩酸、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、濾別し、乾燥させて表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３４】
（例１４）
４−［シクロプロピル−（５−フルオロ−６−オキサゾール−５−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５４】
2015523404.tif 000186
表題化合物を、例７において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
（例１５）
４−｛シクロプロピル−［１−（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５５】
2015523404.tif 000187
表題化合物を、例５において記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から調製する；これらの条件下ではシアノ基を含有する所望の生成物を単離することができなかった。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
（例１６）
４−｛［１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５６】
2015523404.tif 000188
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ）、４−［シクロプロピル−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）、および炭酸カリウム（６５ｍｇ）の混合物を、７０℃に２時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→３：７）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
（例１７）
４−｛シクロプロピル−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５７】
2015523404.tif 000189
表題化合物を、例５において記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
（例１８）
４−｛［５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５８】
2015523404.tif 000190
冷水槽内でこの混合物を冷却しながら、塩化オキサリル（４５μＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸（３０ｍｇ）に添加する。１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、粗製の酸塩化物をテトラヒドロフランに溶解する。４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ）およびトリエチルアミン（３５μＬ）を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（シクロヘキサン／酢酸エチル６：４）。粗生成物をｎ−ヘキサン中で終夜撹拌し、濾別し、乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋２Ｈ−ｔ−Ｂｕ］+。
【０２３９】
（例１９）
４−｛シクロプロピル−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５９】
2015523404.tif 000191
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０２４０】
（例２０）
４−｛［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６０】
2015523404.tif 000192
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０２４１】
（例２１）
４−｛シクロプロピル−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６１】
2015523404.tif 000193
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０２４２】
（例２２）
４−｛［３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６２】
2015523404.tif 000194
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４３】
（例２３）
４−｛［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６３】
2015523404.tif 000195
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４４】
（例２４）
４−｛［２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６４】
2015523404.tif 000196
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４５】
（例２５）
４−｛シクロプロピル−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６５】
2015523404.tif 000197
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４６】
（例２６）
４−｛シクロプロピル−［２−（４−エチルカルバモイル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６６】
2015523404.tif 000198
２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７８ｍｇ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２８ｍｇ）を、２−（４−エチルカルバモイル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸（８１ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（２０８μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に室温で添加する。４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９０：１０）。粗生成物をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾別し、乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
（例２７）
４−［（［２，５’］ビオキサゾリル−４−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６７】
2015523404.tif 000199
表題化合物を、例２６において記載した手順に類似の手順に従って、［２，５’］ビオキサゾリル−４−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４８】
（例２８）
４−｛シクロプロピル−［２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６８】
2015523404.tif 000200
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４９】
（例２９）
４−｛［２−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６９】
2015523404.tif 000201
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５０】
（例３０）
４−｛シクロプロピル−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７０】
2015523404.tif 000202
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５１】
（例３１）
４−｛［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７１】
2015523404.tif 000203
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５２】
（例３２）
４−｛［２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７２】
2015523404.tif 000204
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５３】
（例３３）
４−［（［２，５’］ビオキサゾリル−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７３】
2015523404.tif 000205
表題化合物を、例２６において記載した手順に類似の手順に従って、［２，５’］ビオキサゾリル−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５４】
（例３４）
４−｛シクロプロピル−［２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７４】
2015523404.tif 000206
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
（例３５）
４−｛［２−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７５】
2015523404.tif 000207
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５６】
（例３６）
４−｛シクロプロピル−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７６】
2015523404.tif 000208
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５７】
（例３７）
４−｛［５−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７７】
2015523404.tif 000209
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５８】
（例３８）
４−｛［５−（４−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７８】
2015523404.tif 000210
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５９】
（例３９）
４−｛［５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７９】
2015523404.tif 000211
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６０】
（例４０）
４−｛［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８０】
2015523404.tif 000212
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６１】
（例４１）
４−｛［３−（４−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８１】
2015523404.tif 000213
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って３−（４−シアノ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６２】
（例４２）
４−｛［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８２】
2015523404.tif 000214
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６３】
（例４３）
４−｛［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８３】
2015523404.tif 000215
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６４】
（例４４）
４−｛［５−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８４】
2015523404.tif 000216
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
（例４５）
４−｛［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８５】
2015523404.tif 000217
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６６】
（例４６）
４−｛［５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８６】
2015523404.tif 000218
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６７】
（例４７）
４−｛［２−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８７】
2015523404.tif 000219
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２６８】
（例４８）
４−｛［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８８】
2015523404.tif 000220
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．３３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６９】
（例４９）
４−｛［１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８９】
2015523404.tif 000221
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７０】
（例５０）
４−｛［１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９０】
2015523404.tif 000222
表題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７１】
（例５１）
４−［シクロプロピル−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１９１】
2015523404.tif 000223
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド（４３ｍｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３μＬ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、イソプロピルクロロホルメート（１５０μＬ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製して（Ｃ１８  ＲＰ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
（例５２）
４−｛シクロプロピル−［２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１９２】
2015523404.tif 000224
２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドを出発物質として使用して、表題化合物を、４−［シクロプロピル−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（例５１）と同じように調製した。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７３】
（例５３）
４−｛シクロプロピル−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１９３】
2015523404.tif 000225
２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドを出発物質として使用して、表題化合物を、４−［シクロプロピル−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（例５１）と同じように調製した。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７４】
（例５４）
４−｛シクロプロピル−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１９４】
2015523404.tif 000226
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドを出発物質として使用して、表題化合物を、４−［シクロプロピル−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（例５１）と同じように調製した。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７５】
（例５５）
４−｛シクロプロピル−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【化１９５】
2015523404.tif 000227
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド（トリフルオロ酢酸塩、３５ｍｇ）、炭酸１−メチル−シクロプロピルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（２４ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（１９μＬ）を５０℃で１２時間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、撹拌を５０℃で２時間継続する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製して（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
（例５６）
４−［シクロプロピル−（２−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９６】
2015523404.tif 000228
ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）中、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ピラゾール（２２ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（４１μＬ）の混合物を１００℃で５日間撹拌する。次いで混合物をＨＰＬＣで精製して（Ｃ１８  ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＮＨ4ＯＨ）、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝２．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７７】
以下の表２の化合物を、例５６と同じように調製する。使用する出発物質は、「Ｅ１」および「Ｅ２」という見出しの欄に示すものである：
【表６】
2015523404.tif 000229
【０２７８】
（例５９）
４−｛シクロプロピル−［２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１９７】
2015523404.tif 000230
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド（３９ｍｇ）に、エチルジイソプロピルアミン（４３μＬ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）（１４４μＬ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製して（Ｃ１８  ＲＰ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔR＝２．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
以下の表３の化合物を、例５９と同じように調製する。使用する出発物質を「Ｅ１」という見出しの欄に示すものである：
【表７】
2015523404.tif 000231
【０２８０】
（例６２）
４−｛シクロプロピル−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９８】
2015523404.tif 000232
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（２３ｍｇ）に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３２ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（３４μＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ｍｇ）を添加し、撹拌を室温で１２時間継続する。混合物を、塩基性の酸化アルミニウムを通して濾過し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１）で洗浄し、濃縮する。残留物をＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＮＨ4ＯＨ）、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝１．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８１】
以下の表４の化合物を、例６２と同じように調製する。使用する出発物質および試薬は、「Ｅ２」および「試薬」という見出しの欄に示すものである（ＴＢＴＵは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを意味し、ＴＣＦＨはクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する）：
【０２８２】
【表８】
2015523404.tif 000233
【０２８３】
（例６６）
４−｛［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９９】
2015523404.tif 000234
アルゴン大気下で、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ、０．１５ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（３．１ｍｇ）水溶液を、１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）およびメタノール（０．６７ｍＬ）中、４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（７４ｍｇ）および４−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物に添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に取り上げ、濾過し、ＨＰＬＣで精製して（Ｃ１８  ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＮＨ4ＯＨ）、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］-。
【０２８４】
表５の以下の化合物を、例６６と同じように調製する。使用する出発物質は、「Ｅ１」および「Ｅ２」という見出しの欄に示すものである：
【表９】
2015523404.tif 000235
2015523404.tif 000236
【０２８５】
（例７４〜９３）
４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびこれらのそれぞれのボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルからの、表６のビス−アリールの合成のための一般的手順。
アルゴン大気下、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ、０．１０ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（２．１ｍｇ）水溶液を、１，４−ジオキサン（０．６７ｍＬ）およびメタノール（０．３３ｍＬ）中、それぞれのボロン酸（またはボロン酸ピナコールエステル）（０．１６ｍｍｏｌ）および４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。混合物を９０℃で６時間撹拌する。続いて、混合物を、塩基性の酸化アルミニウムを通して濾過し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に取り上げ、ＨＰＬＣで精製して（Ｃ１８  ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＮＨ4ＯＨ）、所望の生成物を得る。
【０２８６】
【表１０】
2015523404.tif 000237
2015523404.tif 000238
2015523404.tif 000239
2015523404.tif 000240
2015523404.tif 000241
【０２８７】
（例９４〜１００）
４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびこれらのそれぞれのボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルからの、表７のＮ−連結ビス−アリールの合成のための一般的手順。
アルゴン大気下で、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ、０．１０ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（２．１ｍｇ）水溶液を、１，４−ジオキサン（０．６７ｍＬ）およびメタノール（０．３３ｍＬ）中、それぞれのボロン酸（またはボロン酸ピナコールエステル）（０．１６ｍｍｏｌ）および４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。混合物を９０℃で６時間撹拌する。続いて、混合物を、塩基性の酸化アルミニウムを通して濾過し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に取り上げ、ＨＰＬＣで精製して（Ｃ１８  ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＮＨ4ＯＨ）、所望の生成物を得る。
【０２８８】
【表１１】
2015523404.tif 000242
2015523404.tif 000243
【０２８９】
（例１０１〜２４６）
（４−｛［２−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびこれらのそれぞれのアミンからの、表８のアミドの合成のための一般的手順
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１μＬ）中、４−｛［２−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０μｍｍｏｌ、４．７ｍｇ）に、エチルジイソプロピルアミン（５μＬ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３．２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。対応するアミン（１０μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。Ｋ2ＣＯ3水溶液（３Ｍ、２０μＬ）を添加し、撹拌を１０分間継続する。続いて、混合物を、塩基性の酸化アルミニウムを通して濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１）で洗浄し、減圧下で濃縮して、所望のアミドを得る。
【０２９０】
【表１２】
2015523404.tif 000244
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【０２９１】
（例２４７）
４−［シクロプロピル−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２００】
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Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）、イミダゾール（０．５２ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（２．０ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌する。冷却後、水を添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄して、所望の生成物を得る。ＬＣ（１９）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９２】
（例２４８〜２５７）
これらのそれぞれのアミンおよびカルボン酸からの、表９のアミドの合成のための一般的手順。
アミン（約５ｍｇ）およびカルボン酸（約６〜１０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中、トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３ｍｇ）と合わせ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中に添加し、室温で１８時間撹拌する。生成物アミドを分取ＨＰＬＣで精製する。
【０２９３】
【表１３】
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【０２９４】
（例２５８）
４−［シクロプロピル−（５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル
【化２０１】
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炭酸４−ニトロ−フェニルエステル（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル（８３ｍｇ）を、５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドトリフルオロ酢酸塩（ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸で処理し、反応混合物を濃縮して、例１２から得る；１１０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（１１０μＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を室温で終夜撹拌する。酢酸エチルを添加し、溶液を１ＭのＮａＯＨ水溶液、水、およびブラインで洗浄する。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→０：１）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２３）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【国際調査報告】
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