(57)【要約】本発明は、スボレキサントの結晶形態、スボレキサントのアモルファス形態、スボレキサントのアモルファス固体分散体、これらを調製する方法およびこれらの薬学的剤形に関する。一態様では、本発明は、形態Ａと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。一態様では、本発明は、形態Ｂと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。一態様では、本発明は、形態Ｃと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。一態様では、本発明は、形態Ｄと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θで表される、約１２．０７°、１４．１１°、２２．１６°および２５．４５°±０．２°に位置するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ａ）。
【請求項２】
２θで表される、約１８．５３°および１９．９４°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項１に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ａ）。
【請求項３】
２θで表される、約２５．９７°および２６．７５°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項１および２に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ａ）。
【請求項４】
図１において実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ａ）。
【請求項５】
スボレキサントの結晶形態Ａおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
２θで表される、約１９．９３°、２６．７３°および３１．３８°±０．２°に位置するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｂ）。
【請求項７】
２θで表される、約１２．０６°、１５．３８°、２５．４３°および２５．９４°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項６に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ｂ）。
【請求項８】
２θで表される、約１８．５３°、２２．１６°および２３．２１°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項６および７に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ｂ）。
【請求項９】
図２において実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｂ）。
【請求項１０】
スボレキサントの結晶形態Ｂおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
２θで表される、約９．７０°、２２．２０°および２３．９１°±０．２°に位置するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｃ）。
【請求項１２】
２θで表される、約１１．６６°、１２．７２°および２０．３１°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項１１に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ｃ）。
【請求項１３】
２θで表される、約１４．１６°および２６．４７°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項１１および１２に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ｃ）。
【請求項１４】
図３において実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｃ）。
【請求項１５】
スボレキサントの結晶形態Ｃおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
２θで表される、約４．２６°および１２．６６°±０．２°に位置するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｄ）。
【請求項１７】
２θで表される、約２０．５９°および２３．２２°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項１６に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ｄ）。
【請求項１８】
２θで表される、約１９．０１°、２５．６２°および２８．５１°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項１６および１７に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ｄ）。
【請求項１９】
図４において実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｄ）。
【請求項２０】
スボレキサントの結晶形態Ｄおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
２θで表される、約１０．５３°および１６．０５°±０．２°に位置するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｅ）。
【請求項２２】
２θで表される、約１４．１０°、１７．４９°および２１．０５°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項２１に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ｅ）。
【請求項２３】
図５において実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｅ）。
【請求項２４】
スボレキサントの結晶形態Ｅおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
２θで表される、約８．１４°、１４．９７°、１７．９２°、２０．２５°および２１．７４°±０．２°に位置するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｇ）。
【請求項２６】
２θで表される、約４．１２°、９．６４°、１４．０７°、２２．１５°、２３．０９°および２３．８１°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項２５に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ｇ）。
【請求項２７】
図１０において実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｇ）。
【請求項２８】
スボレキサントの結晶形態Ｇおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
２θで表される、約７．３３°、９．０８°、１１．０２°、１４．７１°、２２．７４°および２９．２０°±０．２°に位置するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｈ）。
【請求項３０】
２θで表される、約１２．２２°、１２．８９°、１８．４１°、１９．０２°、２０．２７°、２３．０８°、２３．７３°および２６．３０°±０．２°に位置するピークをさらに含む、請求項２９に記載のスボレキサントの結晶形態（形態Ｈ）。
【請求項３１】
図１１において実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態（形態Ｈ）。
【請求項３２】
スボレキサントの結晶形態Ｈおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
アモルファススボレキサント。
【請求項３４】
図６において実質的に示される、アモルファススボレキサント。
【請求項３５】
アモルファススボレキサントおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
スボレキサントおよび薬学的に許容される担体を含む、スボレキサントの固体分散体。
【請求項３７】
スボレキサントおよび薬学的に許容される担体を含む、スボレキサントのアモルファス固体分散体。
【請求項３８】
スボレキサントおよびポビドンを含む、スボレキサントの固体分散体。
【請求項３９】
１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒にスボレキサントの固体分散体を含む、薬学的組成物。
【請求項４０】
１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒にスボレキサントのアモルファス固体分散体を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
図９において実質的に示される、スボレキサントのアモルファス固体分散体。
【請求項４２】
１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントの固体分散体を調製する方法であって、
ａ）溶媒または溶媒の混合物中の、１種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供する工程と、
ｂ）１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントの固体分散体を単離する工程と
を含む方法。
【請求項４３】
１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を調製する方法であって、
ａ）溶媒または溶媒の混合物中の、１種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供する工程と、
ｂ）１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を単離する工程と
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（導入）
本発明は、スボレキサントの結晶形態、スボレキサントのアモルファス形態、スボレキサントのアモルファス固体分散体、これらを調製する方法およびこれらの薬学的剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
スボレキサントは、化学的に５−クロロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１イル｝−１，３−ベンゾオキサゾールまたは［（Ｒ）−４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノンまたは［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンとして記載される。これは、式（Ｉ）の構造を有する。
【化１】
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【０００３】
スボレキサントはオレキシン受容体のアンタゴニストであり、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．によって、慢性不眠症の潜在的な経口治療を目的として開発がなされている。Ｂｒｅｓｌｉｎらによる米国特許第７，９５１，７９７Ｂ２号は、スボレキサントまたは薬学的に許容されるその塩を開示している。国際出願公開第ＷＯ２０１２／１４８５５３Ａ１は、スボレキサントの結晶形態を開示している。
【０００４】
多形は、「結晶格子中において分子の異なる配置および／または立体配座を有する２種以上の結晶相として存在する、物質の能力」と定義される。薬学的製品の新しい多形形態の発見は、取扱いの容易さ、加工の容易さ、貯蔵安定性、溶解速度、精製の容易さなどの望ましい加工特性を有する材料をもたらす可能性がある。このような特性は、加工、貯蔵寿命および多形体の市場における受容に大きな影響を与え得る。
【０００５】
スボレキサントの新規の多形形態および新規の多形形態を作製する方法が今もなお求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，９５１，７９７号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１２／１４８５５３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（要約）
一態様では、本発明は、形態Ａと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【０００８】
一態様では、本発明は、形態Ｂと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【０００９】
一態様では、本発明は、形態Ｃと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【００１０】
一態様では、本発明は、形態Ｄと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【００１１】
一態様では、本発明は、形態Ｅと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【００１２】
一態様では、本発明は、形態Ｇと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【００１３】
一態様では、本発明は、形態Ｈと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【００１４】
一態様では、本発明は、スボレキサントのアモルファス形態を提供する。
【００１５】
一態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と共にスボレキサントのアモルファス形態を含む、薬学的組成物を提供する。
【００１６】
一態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を提供する。
【００１７】
一態様では、本発明は、ポビドンと一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を提供する。
【００１８】
一態様では、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を提供する。
【００１９】
一態様では、本発明はまた、１種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と一緒にスボレキサントのアモルファス固体分散体を含む、薬学的製剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、スボレキサントの形態Ａの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【００２１】
【図２】図２は、スボレキサントの形態Ｂの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【００２２】
【図３】図３は、スボレキサントの形態Ｃの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【００２３】
【図４】図４は、スボレキサントの形態Ｄの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【００２４】
【図５】図５は、スボレキサントの形態Ｅの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【００２５】
【図６】図６は、スボレキサントのアモルファス形態の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【００２６】
【図７】図７は、実施例７１に従って調製されたスボレキサントのアモルファス形態の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【００２７】
【図８】図８は、実施例７４に従って調製されたスボレキサントのアモルファス形態の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【００２８】
【図９】図９は、実施例７５に従って調製されたスボレキサントのアモルファス固体分散体の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【００２９】
【図１０】図１０は、スボレキサントの形態Ｇの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【００３０】
【図１１】図１１は、スボレキサントの形態Ｈの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（詳細な説明）
「約」という用語は、本発明において数字に先行してそれに言及して用いられるとき、その値の±１０％の範囲内、好ましくは±５％の範囲内、より好ましくは±２％の範囲内、いっそうより好ましくは±１％の範囲内にある任意の値を指すことが意図される。例えば、「約１０」は９から１１の範囲内、好ましくは９．５から１０．５の範囲内、より好ましくは９．８から１０．２の範囲内、いっそうより好ましくは９．９から１０．１の範囲内を意味すると解釈されるべきである。
【００３２】
室温とは、本明細書において使用される場合、「物体が位置している空間、例えば、部屋またはドラフトの温度と、近接しているかまたは同じである、物体の温度」を指す。典型的には、室温は、約２０℃から約３０℃まで、または約２２℃から約２７℃、または約２５℃である。
【００３３】
方法または工程は、本明細書においては、「終夜」行われるものとして言及され得る。これは、例えば、方法または工程が能動的に観察されない可能性のある夜間の時間にわたる、その方法または工程の時間間隔を指す。この時間間隔は、約８から約１８時間、典型的には約１６時間である。
【００３４】
示されない限り、本発明の固体形態は、乾燥させてもよい。乾燥は、例えば、減圧を伴うかまたは伴わずに、昇温で行われてもよい。
【００３５】
乾燥は、好適には、箱型乾燥機、真空オーブン、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）、空気オーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー、コーンドライヤー、撹拌式ヌッチェ濾過器付乾燥機、ｎａｕｔａ乾燥機等または他の任意の好適な乾燥機中において行われ得る。
【００３６】
乾燥は、約１５０℃未満、もしくは約１２０℃未満、もしくは約１００℃未満、もしくは約７０℃未満、もしくは約６０℃未満、もしくは約５０℃未満、もしくは約４０℃未満、もしくは約２０℃未満、もしくは約０℃未満、もしくは約−２０℃未満の温度、または他の任意の好適な温度で行われてもよい。乾燥は、減圧下で、すなわち、標準大気圧未満で、または標準大気圧で、または他の任意の好適な圧力で行われてもよい。乾燥は、約３０分から約１２時間もしくは約２時間から約４時間の時間、または他の任意の好適な時間にわたって行われてもよい。
【００３７】
乾燥生成物は、任意選択で、乾燥前または乾燥後に、塊を取り除くためにふるい分けなどの技法に供されてもよい。乾燥生成物は、任意選択で、所望の粒度を得るために粉砕されてもよい。粉砕または微粒子化は、生成物の乾燥前、または生成物の乾燥の完了後に実施されてもよい。粒度を低下させるために使用され得る技法には、限定することなく、ボールミル、ローラーミルおよびハンマーミル、ならびにジェットミルが含まれる。
【００３８】
一態様では、スボレキサントは約２００μｍ未満、もしくは約１５０μｍ未満、もしくは約１００μｍ未満、もしくは約９０μｍ未満、もしくは約８０μｍ未満、もしくは約６０μｍ未満、もしくは約５０μｍ未満、もしくは約４０μｍ未満、もしくは約３０μｍ未満、もしくは約２０μｍ未満、もしくは約１０μｍ未満、もしくは約５μｍ未満のＤ９０粒度、または他の任意の好適な粒度を有してもよい。
【００３９】
スボレキサント粒子の粒度分布は、当技術分野で公知の任意の技法を使用して測定され得る。例えば、スボレキサント粒子の粒度分布は、顕微鏡観察または、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  ＫｉｎｇｄｏｍによるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｉｚｅ  ２０００などの光散乱装置を使用して測定され得る。
【００４０】
本明細書において記載される方法の反応は、空気中または不活性雰囲気下で行うことができる。典型的には、実質的に空気と反応性の試薬または生成物を含む反応を、当業者に周知の空気感受性合成技法を使用して行うことができる。
【００４１】
ＸＲＤでは、ピークの相対強度は、試料の調製技法、試料の設置手順および用いられる具体的な機器によって変動し得る。さらに、機器の変更および他の要因は、多くの場合、２θ値に影響を与え得る。したがって、回折パターンのピーク指定は、±約０．２°で変動し得る。
【００４２】
一態様では、本発明は、度２θで表される、約１２．０７°、１４．１１°、２２．１６°および２５．４５°±０．２に位置するピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ａと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約１８．５３°および１９．９４°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってさらに特徴付けられ得る。これは、約２５．９７°および２６．７５°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってなおさらに特徴付けられ得る。
【００４３】
図１は、「形態Ａ」の典型的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００４４】
一態様では、本発明は、図１によって実質的に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ａと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【００４５】
一態様では、本発明は、度２θで表される、約１９．９３°、２６．７３°および３１．３８°±０．２°に位置するピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｂと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約１２．０６°、１５．３８°、２５．４３°および２５．９４°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってさらに特徴付けられ得る。これは、約１８．５３°、２２．１６°および２３．２１°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってなおさらに特徴付けられ得る。
【００４６】
図２は、「形態Ｂ」の典型的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００４７】
一態様では、本発明は、図２によって実質的に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｂと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【００４８】
一態様では、本発明は、度２θで表される、約９．７０°、２２．２０°および２３．９１°±０．２°に位置するピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｃと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約１１．６６°、１２．７２°および２０．３１°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってさらに特徴付けられ得る。これは、約１４．１６°および２６．４７°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってなおさらに特徴付けられ得る。
【００４９】
図３は、「形態Ｃ」の典型的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５０】
一態様では、本発明は、図３によって実質的に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｃと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【００５１】
一態様では、本発明は、度２θで表される、約４．２６°および１２．６６°±０．２に位置するピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｄと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約２０．５９°および２３．２２°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってさらに特徴付けられ得る。これは、約１９．０１°、２５．６２°および２８．５１°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってなおさらに特徴付けられ得る。図４は、「形態Ｄ」の典型的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５２】
一態様では、本発明は、度２θで表される、約１０．５３°および１６．０５°±０．２°に位置するピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｅと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約１４．１０°、１７．４９°および２１．０５°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってさらに特徴付けられ得る。図５は、「形態Ｅ」の典型的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５３】
一態様では、本発明は、度２θで表される、約８．１４°、１４．９７°、１７．９２°、２０．２５°および２１．７４°±０．２°２θに位置するピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｇと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約４．１２°、９．６４°、１４．０７°、２２．１５°、２３．０９°および２３．８１°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【００５４】
図１０は、「形態Ｇ」の典型的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５５】
一態様では、本発明は、図１０によって実質的に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｇと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【００５６】
一態様では、本発明は、度２θで表される、約７．３３°、９．０８°、１１．０２°、１４．７１°、２２．７４°および２９．２０°±０．２°２θに位置するピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｈと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約１２．２２°、１２．８９°、１８．４１°、１９．０２°、２０．２７°、２３．０８°、２３．７３°および２６．３０°±０．２°２θに位置するＸＲＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【００５７】
図１１は、「形態Ｈ」の典型的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５８】
一態様では、本発明は、図１１によって実質的に示されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｈと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
【００５９】
一態様では、本発明は、スボレキサントのアモルファス形態を提供する。
【００６０】
一態様では、図７によって実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、スボレキサントのアモルファス形態を提供する。
【００６１】
一態様では、本発明は、スボレキサントのアモルファス形態を調製する方法であって、
ａ）溶媒または溶媒の混合物中のスボレキサントの溶液を提供する工程と、
ｂ）スボレキサントのアモルファス形態を単離する工程と
を含む方法を提供する。
【００６２】
工程ａ）は、溶媒または溶媒の混合物中のスボレキサントの溶液を提供することを伴う。
工程ａ）における溶液の提供は、
ｉ）その合成過程において得られる、スボレキサントを含有する反応混合物を直接使用すること；または
ｉｉ）スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物中に溶解すること
を含む。
【００６３】
工程ａ）においてスボレキサントの溶液を提供するために、スボレキサントのいずれの物理形態を利用してもよい。本発明の方法のためのインプットとして使用され得るスボレキサントは、当技術分野において記載されている方法を含むいずれの方法によって得てもよい。例えば、スボレキサントは、米国特許文献ＵＳ７，９５１，７９７Ｂ２およびＷＩＰＯ公開文献ＷＯ２０１２  １４８５５３Ａ１に記載されている方法によって調製されてもよい。
【００６４】
本発明のために使用され得る溶媒には、水、アルコール；ケトン；ハロゲン化炭化水素；エステル；ニトリル；極性非プロトン性溶媒等；またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
溶解温度は、スボレキサントの清澄な溶液がその品質に影響を与えることなく得られる限り、溶解のために使用される溶媒に応じて、約−２０℃から溶媒の還流温度程度までで変動してもよい。溶液は、任意選択で、炭素、フラックス焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）または他の任意の好適な物質で処理して、色の除去および／または溶液の清澄化を行ってもよい。
【００６６】
任意選択で、上記で得られた溶液を濾過して、いずれかの不溶性粒子を除去してもよい。不溶性粒子は、好適には、濾過、遠心分離、デカンテーションまたは他の任意の好適な技法によって除去され得る。溶液は、紙、ガラス繊維もしくは他の膜材料、またはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）もしくはＨｙｆｌｏｗなどの清澄化剤の床を通過させることによって濾過されてもよい。使用される装置ならびに溶液の濃度および温度によっては、濾過装置を予備加熱して早期の結晶化を回避する必要があり得る。
【００６７】
工程ｂ）は、工程ａ）の溶液からスボレキサントのアモルファス形態を単離することを伴う。
【００６８】
単離は、溶媒の除去によって達成してもよい。溶媒の除去のために使用され得る好適な技法には、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）、噴霧乾燥、撹拌式薄膜乾燥、フリーズドライ（凍結乾燥）等、または他の任意の好適な技法が含まれる。
【００６９】
溶媒は、約１５０℃未満、約１００℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約０℃未満、約−２０℃未満、約−４０℃未満、約−６０℃未満、約−８０℃未満、または他の任意の好適な温度で、任意選択で減圧下で除去されてもよい。溶媒は、本段落の上記したような温度で、任意選択で大気圧で除去されてもよい。
【００７０】
フリーズドライ（凍結乾燥）は、低温でスボレキサントの溶液を凍結させ、スボレキサントの凍結溶液から溶媒を除去するのに必要とされる減圧によって行われてもよい。溶液を凍結させるのに必要とされ得る温度は、スボレキサントの溶液を作製するのに選択される溶媒に応じて、約−８０℃から約０℃、または最大で約２０℃まで変動し得る。凍結溶液から溶媒を除去するのに必要とされ得る温度は、約２０℃未満、約０℃未満、約−２０℃未満、約−４０℃未満、約−６０℃未満、約−８０℃未満、または他の任意の好適な温度であり得る。
【００７１】
別の実施形態では、単離はまた、迅速に工程ａ）の溶液を好適な貧溶媒と合わせることまたは貧溶媒を工程ａ）で得られた溶液と合わせることによって達成されてもよい。貧溶媒とは、本明細書において使用される場合、スボレキサントが溶解しにくい溶媒を指す。使用され得る好適な貧溶媒には、水、脂肪族もしくは脂環式炭化水素；ニトロメタンなどの置換された炭化水素；芳香族炭化水素；エーテル；またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
工程ｂ）から得られる化合物は、容器の掻き取りもしくは振盪、または使用される装置に特有の他の技法などの技法を使用して採取してもよい。
【００７３】
上述の貧溶媒を使用する単離の場合、工程ｂ）の後で、濾過、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過または固体を回収するための他の任意の技法を含めた単離技法を行ってもよい。濾過のために、ヌッチェ濾過器、遠心分離機、撹拌式ヌッチェ濾過器、葉状濾過器または他の任意の好適な濾過用装置などの装置を使用することができる。
【００７４】
このように単離された生成物を任意選択でさらに乾燥して、スボレキサントのアモルファス形態を得てもよい。
【００７５】
一態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と一緒になったスボレキサントの固体分散体を提供する。
【００７６】
一態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を提供する。
【００７７】
一態様では、本発明は、図９によって実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を提供する。
【００７８】
一態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントの固体分散体を調製する方法であって、
ａ）溶媒または溶媒の混合物中の、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供する工程と、
ｂ）１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントの固体分散体を単離する工程と
を含む方法を提供する。
【００７９】
一態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を調製する方法であって、
ａ）溶媒または溶媒の混合物中の、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供する工程と、
ｂ）１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を単離する工程と
を含む方法を提供する。
【００８０】
工程ａ）は、溶媒または溶媒の混合物中の、任意選択で１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供することを伴う。
【００８１】
複数の態様において、工程ａ）は、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントの溶液を形成することを伴ってもよい。複数の態様において、担体または添加剤は、溶媒の除去時にアモルファス固体の安定性を向上させる。
【００８２】
工程ａ）における溶液の提供は、
ｉ）所望であれば、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤の添加後に、その製造過程において得られる、スボレキサントを含有する反応混合物を直接使用すること；または
ｉｉ）スボレキサントを、単独で、または１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて、好適な溶媒中に溶解すること
を含む。
【００８３】
工程ａ）において溶液を提供するために、スボレキサントのいずれの物理形態を利用してもよい。
【００８４】
本発明のスボレキサントの固体分散体を調製するために使用され得る薬学的に許容される担体には、マンニトール、ラクトース、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン、ラクチトール等が含まれるがこれらに限定されない、好ましくは吸湿性の低い任意の薬学的に許容される水溶性糖添加剤が含まれる、水溶性糖誘導体；ポリビニルピロリドン（Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー）、ガム、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースおよびその他が含まれる）、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロース、フタレート、糖、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール誘導体等のポリマーなどの医薬用親水性担体；またはアルキルアミン（第一級、第二級および第三級）、芳香族アミン、脂環式アミン、環状アミン、アラルキルアミン、ヒドロキシルアミンもしくはその誘導体、ヒドラジンもしくはその誘導体およびグアニジンもしくはその誘導体などの有機アミンが含まれるが、これらに限定されない。所望の放出特性をもたらすため、または安定性の向上のために、医薬用添加剤のうちの１種超の混合物を使用することは、本発明の範囲内である。また、あらゆる粘度等級、分子量、市販製品、そのコポリマーおよび混合物が、限定されることなくすべて本発明の範囲内にある。
【００８５】
１種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせたスボレキサントの前記固体分散体を調製するために、任意の好適な量の添加剤または担体を使用してもよい。例えば、スボレキサント１部当たり、約０．１、約０．５、約１．０、約２．０、約３．０、約４．０、約５．０、約６．０、約７．０、約８．０、約９．０または約１０．０重量部の添加剤または担体を使用することができる。
【００８６】
スボレキサントの溶液または懸濁液を薬学的に許容される担体と一緒に調製するとき、異なる材料の溶液への投入順序は、所望の固体分散体を得るために非常に重要というわけではない。使用される装置に関連して特定の順序が好ましい場合があり、当業者によって容易に決定されると考えられる。スボレキサントまたは薬学的に許容される担体は、溶媒に完全に可溶性であってもよく、懸濁液を形成してもよい。複数の実施形態では、スボレキサントおよび薬学的に許容される担体は、同じ溶媒または異なる溶媒のいずれかに別々に溶解させ、次いで合わせて混合物を形成してもよい。
【００８７】
工程ａ）で使用され得る好適な溶媒には、水、アルコール；ケトン；ハロゲン化炭化水素；エステル；ニトリル；極性非プロトン性；またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
溶解温度は、スボレキサントの清澄な溶液がその品質に影響を与えることなく得られる限り、溶解のために使用される溶媒に応じて、約−２０℃から溶媒の還流温度程度までで変動してもよい。溶液は、任意選択で、炭素、フラックス焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）または他の任意の好適な物質で処理して、色の除去および／または溶液の清澄化を行ってもよい。
【００８９】
任意選択で、上記で得られた溶液を濾過して、いずれかの不溶性粒子を除去してもよい。不溶性粒子は、好適には、濾過、遠心分離、デカンテーションまたは他の任意の好適な技法によって除去され得る。溶液は、紙、ガラス繊維もしくは他の膜材料、またはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）もしくはＨｙｆｌｏｗなどの清澄化剤の床を通過させることによって濾過されてもよい。使用される装置ならびに溶液の濃度および温度によっては、濾過装置を予備加熱して早期の結晶化を回避する必要があり得る。
【００９０】
工程ｂ）は、工程ａ）の溶液から１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を単離することを伴う。
【００９１】
単離は、溶媒の除去によって達成してもよい。溶媒の除去のために使用され得る好適な技法には、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）、噴霧乾燥、撹拌式薄膜乾燥、フリーズドライ（凍結乾燥）等、または他の任意の好適な技法が含まれる。溶媒は、約１５０℃未満、約１００℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約０℃未満、約−２０℃未満、約−４０℃未満、約−６０℃未満、約−８０℃未満、または他の任意の好適な温度で、任意選択で減圧下で除去されてもよい。溶媒は、本段落の上記したような温度で、任意選択で大気圧で除去されてもよい。
【００９２】
フリーズドライ（凍結乾燥）は、低温でスボレキサントの溶液を凍結させ、スボレキサントの凍結溶液から溶媒を除去するのに必要とされる減圧によって行われてもよい。溶液を凍結させるのに必要とされ得る温度は、スボレキサントの溶液を作製するのに選択される溶媒に応じて、約−８０℃から約０℃、または最大で約２０℃まで変動し得る。凍結溶液から溶媒を除去するのに必要とされ得る温度は、約２０℃未満、約０℃未満、約−２０℃未満、約−４０℃未満、約−６０℃未満、約−８０℃未満、または他の任意の好適な温度であり得る。
【００９３】
別の態様では、単離はまた、工程ａ）の１種または複数の薬学的に許容される担体を含む溶液を好適な貧溶媒と合わせることによって達成されてもよい。工程ａ）で得られた溶液を貧溶媒と合わせること、または貧溶媒を工程ａ）で得られた溶液と合わせることは、共に本発明の範囲内である。使用され得る好適な貧溶媒には、水、脂肪族もしくは脂環式炭化水素溶媒；ニトロメタンなどの置換された炭化水素溶媒；芳香族炭化水素溶媒；エーテル溶媒；またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
工程ｂ）から得られる化合物は、容器の掻き取りもしくは振盪、または使用される装置に特有の他の技法などの技法を使用して採取してもよい。上述の貧溶媒を使用する単離の場合、工程ｂ）の後で、濾過、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過または固体を回収するための他の任意の技法を含めた単離技法を行ってもよい。濾過のために、ヌッチェ濾過器、遠心分離機、撹拌式ヌッチェ濾過器、葉状濾過器または他の任意の好適な濾過用装置などの装置を使用することができる。
【００９５】
このように単離された生成物を任意選択でさらに乾燥して、スボレキサントのアモルファス形態を得てもよい。
【００９６】
上記方法を使用して得られる薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体の例は、図９によって実質的に示されるそれらの粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンによってそれぞれ特徴付けられる。
【００９７】
固体分散体は、アモルファススボレキサントと１種または複数の薬学的に許容される担体との物理的な混合物とは異なり、したがって、光学顕微鏡観察などの技法を使用して成分の個々の粒子を区別することはできない。多くの場合、固溶体の性質におけるように、固体分散体は分子レベルで成分を含有する。
【００９８】
一態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と共にスボレキサントのアモルファス形態を含む、薬学的組成物を提供する。
【００９９】
一態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と一緒にスボレキサントの固体分散体を含む、薬学的製剤を提供する。
【０１００】
一態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と一緒にスボレキサントのアモルファス固体分散体を含む、薬学的製剤を提供する。
【０１０１】
本発明の１種または複数の薬学的に許容される添加剤と一緒になったスボレキサントの固体分散体は、これらに限定されないが、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤およびカプセル剤など固体経口剤形；これらに限定されないが、シロップ剤、懸濁剤、分散剤および乳剤などの液体経口剤形；ならびに、これらに限定されないが、溶液剤、分散剤およびフリーズドライ組成物などの注射可能調製物として、さらに処方されてもよい。製剤は、即時放出、遅延放出または調節放出の形態であってもよい。さらに、即時放出組成物は、従来型調製物、分散性調製物、チュアブル調製物、口腔内溶解性調製物、またはフラッシュメルト調製物であってもよく、調節放出組成物は、マトリックスもしくはリザーバーまたはマトリックス系とリザーバー系との組合せを形成する、親水性もしくは疎水性、または親水性と疎水性との組合せである放出速度制御物質を含んでいてもよい。組成物は、直接混合、乾式造粒、湿式造粒、ならびに押出および球状化などの技法を使用して調製されてもよい。組成物は、コーティングなし、フィルムコーティング、糖衣、粉末コーティング、腸溶コーティング、および調節放出コーティングされて提供されてもよい。本発明の組成物は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の多形形態は、以下の一般的手法を利用することによって調製され得る：
【０１０２】
所望の多形体を調製するために、いずれの多形形態を出発材料として用いてもよい。
手法Ａ
【０１０３】
この方法は、スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物と混合し、スボレキサントが完全に溶解するまで好適な温度で撹拌する工程と、冷却によってスボレキサントを沈殿させ、得られた沈殿物を単離する工程とを含む。任意選択で、単離された沈殿物をさらに乾燥させる。必要であれば、溶媒を加熱してスボレキサントの溶解を達成してもよい。溶解のための好適な温度は、好ましくは室温と溶解のために使用される溶媒の還流温度との間である。沈殿は、冷却および任意選択で混合物のエージングを含む。冷却は、約５０℃未満、もしくは約４０℃未満、もしくは約３０℃未満、もしくは約２０℃未満、もしくは約１０℃未満、もしくは約５℃未満、もしくは約０℃未満、もしくは約−５℃未満の温度、または他の任意の好適な温度までなされてもよい。エージングは、典型的には、約２４時間または約１８時間または約１２時間または約１０時間または約５時間または約２時間または約１時間または他の任意の好適な時間の間なされてもよい。結晶形態は、例えば、濾過、乾燥、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過または固体を回収するための他の任意の好適な技法によって回収されてもよい。
手法Ｂ
【０１０４】
スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物中に溶解させて溶液を得、次いで、溶液を貧溶媒に添加する。代替的には、貧溶媒をスボレキサントの溶液に添加してもよい。沈殿物を単離し、任意選択でさらに乾燥させる。溶媒中に溶解したスボレキサントを含有する溶液を貧溶媒と混合すると、スボレキサントが沈殿するが、混合後に必ずしもある一定の長さの時間の間待つ必要はない。しかしながら、結晶化にはさらなる時間の間エージングすることが必要となる可能性がある。エージングは、典型的には、約５０℃未満、もしくは約４０℃未満、もしくは約３０℃未満、もしくは約２０℃未満、もしくは約１０℃未満、もしくは約５℃未満、もしくは約０℃未満、もしくは約−５℃未満の温度、または他の任意の好適な温度でなされる。エージングは、典型的には、約２４時間、または約１８時間、または約１２時間、または約１０時間、または約５時間、または約２時間、または約１時間、または他の任意の時間の間なされてもよい。結晶形態は、例えば、濾過、乾燥、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過または固体を回収するための他の任意の技法によって回収されてもよい。
【０１０５】
貧溶媒とは、本明細書において使用される場合、方法が実施される温度においてスボレキサントの可溶性がその溶媒中における場合より低い溶媒を指し、したがって、貧溶媒と混合させたときにスボレキサントが結晶化する。スボレキサントの溶解において使用される溶媒は、貧溶媒と混和性である。溶媒は、方法が行われる温度において溶媒と貧溶媒とが均一な溶媒混合物を形成するならば、その貧溶媒と混和性である。
手法Ｃ
【０１０６】
この方法は、スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物と混合して不均一な混合物を得る工程と、混合物を、室温または室温未満または他の任意の好適な温度で、約２４時間、または約１８時間、または約１２時間、または約１０時間、または約５時間、または約２時間、または約１時間の時間、または他の任意の好適な時間の間スラリー化する工程とを含む。結晶形態は、例えば、濾過、乾燥、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過または固体を回収するための他の任意の技法によって回収されてもよい。
手法Ｄ
【０１０７】
スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物中に溶解させ、溶液の入った容器を取っておき、溶媒をゆっくりと蒸発させる。必要であれば、溶媒を加熱してスボレキサントの溶解を達成してもよい。
手法Ｅ
【０１０８】
スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるが、必要であれば、内容物を加熱してスボレキサントの溶解を達成してもよい。得られた溶液を高速またはフラッシュ蒸発に供する。蒸発は、大気圧で行っても減圧下で行っても加圧下で行ってもよい。
【０１０９】
また、２種以上の手法の組合せによって所望の多形形態を調製してもよい。
スボレキサントの純度は、下記で表されるように、以下のＨＰＬＣ法によって測定され得る。
装置：ＰＤＡ検出器を備えた液体クロマトグラフィー
カラム：ハイブリッド粒子を有する逆相ＲＰ−１８カラム
波長：２１５ｎｍ
【０１１０】
ＨＰＬＣ法では、移動相Ａとして０．０５Ｍ水性酢酸アンモニウムを有し、移動相Ｂとしてアセトニトリルを有する、線形勾配溶出を使用する。
【０１１１】
本発明の別の態様によれば、スボレキサントの形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｇ、形態Ｈおよびアモルファス形態のうちの１種または複数ならびに薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１１２】
本発明の薬学的組成物、１種または複数の薬学的に許容される添加剤と一緒になった、スボレキサントの形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｇ、形態Ｈおよびアモルファス形態のうちの１種または複数は、これらに限定されないが、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤およびカプセル剤など固体経口剤形；これらに限定されないが、シロップ剤、懸濁剤、分散剤および乳剤などの液体経口剤形；ならびに、これらに限定されないが、溶液剤、分散剤およびフリーズドライ組成物などの注射可能調製物として、さらに処方されてもよい。製剤は、即時放出、遅延放出または調節放出の形態であってもよい。さらに、即時放出組成物は、従来型調製物、分散性調製物、チュアブル調製物、口腔内溶解性調製物、またはフラッシュメルト調製物であってもよく、調節放出組成物は、マトリックスもしくはリザーバーまたはマトリックス系とリザーバー系との組合せを形成する、親水性もしくは疎水性、または親水性と疎水性との組合せである放出速度制御物質を含んでいてもよい。組成物は、直接混合、乾式造粒、湿式造粒、ならびに押出および球状化などの技法を使用して調製されてもよい。組成物は、コーティングなし、フィルムコーティング、糖衣、粉末コーティング、腸溶コーティング、および調節放出コーティングされて提供されてもよい。本発明の組成物は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよい。
【０１１３】
本発明において有用な薬学的に許容される添加剤には、デンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、糖などの賦形剤；アラビアゴム、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化デンプンなどの結合剤；デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素などの崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤などの溶解性または湿潤促進剤；様々な等級のシクロデキストリンおよび樹脂などの錯形成剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、様々な等級のメタクリル酸メチル、ワックスなどの放出速度制御剤が含まれるが、これらに限定されない。他の役に立つ薬学的に許容される添加剤には、フィルム形成剤、可塑剤、着色剤、香味剤、甘味剤、粘度増強剤、保存剤、抗酸化剤等が含まれるが、これらに限定されない。
定義
【０１１４】
文脈により別段示されない限り、本発明に関して、以下の定義が使用される。「アモルファス」という用語は、結晶構造を特徴付ける、長距離範囲における直線方向の配向についての対称性をまったく欠く固体を指すが、短距離範囲では結晶固体と類似した分子秩序を有し得る。「貧溶媒」という用語は、スボレキサントの溶液と合わせたときに、該溶液中へのスボレキサントの溶解度を低下させ、ある場合には自発的に、またある場合には、種晶添加、冷却、スクラッチング、および／または濃縮などのさらなる工程によって結晶化または沈殿を引き起こす液体を指す。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、フラックス焼成珪藻土である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．の登録商標である。Ｈｙｆｌｏｗは、炭酸ナトリウムで処理されたフラックス焼成珪藻土である。Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（商標）は、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．の登録商標である。多形体は、同じ分子式を共有しているが、同じ式の他の多形体と比較したときに異なる物理特性を有している、種々の固体である。
【０１１５】
本明細書において使用される場合、好適な溶媒には、アルコール、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテル、ニトリル、極性非プロトン性、ケトン、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
「アルコール溶媒」は、ヒドロキシル基に結合した炭素を含有する有機溶媒である。「アルコール性溶媒」には、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロール、Ｃ１〜６アルコール、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
「脂肪族または脂環式炭化水素溶媒」は、直鎖状、分枝状または環状であってもよい、液体非芳香族炭化水素を指す。これは、溶質を溶解させて、一様に分散した溶液を形成することができる。炭化水素溶媒の例には、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、３−メチルヘキサン、ネオヘプタン、２，３−ジメチルペンタン、２，４−ジメチルペンタン、３，３−ジメチルペンタン、３−エチルペンタン、２，２，３−トリメチルブタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、３−メチルヘプタン、ネオオクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、Ｃ５〜Ｃ８脂肪族炭化水素、石油エーテル、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
「芳香族炭化水素溶媒」は、３つの二重結合を含有する少なくとも１つの６炭素環を有する１つまたは複数の環を含有する、液体不飽和環状炭化水素を指す。これは、溶質を溶解させて一様に分散した溶液を形成することができる。芳香族炭化水素溶媒の例には、ベンゼン  トルエン、エチルベンゼン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、インダン、ナフタレン、テトラリン、トリメチルベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、アニソール、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
「エステル溶媒」は、２個の他の炭素原子と結合したカルボキシル基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−を含有する有機溶媒である。「エステル溶媒」には、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、プロパン酸メチル、プロパン酸エチル、ブタン酸メチル、ブタン酸エチル、Ｃ３〜６エステル、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
「ハロゲン化炭化水素溶媒」は、ハロゲンと結合した炭素を含有する有機溶媒である。「ハロゲン化炭化水素溶媒」には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
「ケトン溶媒」は、２個の他の炭素原子と結合したカルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−を含有する有機溶媒である。「ケトン溶媒」には、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｃ３〜６ケトン、４−メチル−ペンタン−２−オンまたはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
「ニトリル溶媒」は、もう１つの炭素原子に結合したシアノ−（Ｃ≡Ｎ）を含有する有機溶媒である。「ニトリル溶媒」には、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｃ２〜６ニトリル、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
「極性非プロトン性溶媒」は、１５より大きい比誘電率を有し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、およびヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）などのアミド系有機溶媒；ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、およびニトロベンゼンなどのニトロ系有機溶媒；ピリジンおよびピコリンなどのピリジン系有機溶媒；ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジイソプロピルスルホン、２−メチルスルホラン、３−メチルスルホラン、２，４−ジメチルスルホラン、３，４−ジメチルスルホラン、３−スルホレン、およびスルホランなどのスルホン系溶媒；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種である。
【０１２４】
「エーテル溶媒」は、２個の他の炭素原子と結合した酸素原子−Ｏ−を含有する有機溶媒である。「エーテル溶媒」には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、グライム、ジグライム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジメチルフラン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、Ｃ２〜６エーテル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明のある特定の態様および実施形態を以下の実施例を参照してより詳細に説明するが、これらの実施例は例示の目的のみのために提示されるものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２６】
形態ＡおよびＢのＰＸＲＤパターンから観察することができるように、これら２つの形態の違いは、形態Ｂの特徴的なピークと比較したとき、形態Ａでは約１４．１１度２θに位置するさらなる特徴的なピークがあることのみにある。さらに、形態Ａは、ごく少数の溶媒（実施例２６から３８）中にスラリー化したときに形態Ｂに変換されている。したがって、いかなる理論にも束縛されるものではないが、形態Ａは形態Ｂと別の形態との混合物である可能性があると考えられる。
【実施例】
【０１２７】
本明細書において報告されているすべてのＰＸＲＤデータは、銅Ｋα放射波長１．５４１８Åを用いる、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｐｏｗｅｒ  Ｘ線回折計またはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ線回折計を使用して得られる。
（実施例１）
【０１２８】
スボレキサント（５００ｍｇ）を酢酸エチル（１４ｍｌ）中に入れ、７５℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を０〜５℃にゆっくりと冷却し、次いで、１６時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において６０℃で３０分間乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例２）
【０１２９】
スボレキサント（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍｌ）中に入れ、６０℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を２８℃に冷却し、次いで、１８時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、次いで、真空下で乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例３）
【０１３０】
スボレキサント（５００ｍｇ）を２−ブタノール（１５ｍｌ）中に入れ、加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を２７℃に冷却し、２時間撹拌し、次いで、さらに２時間かけて０℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、次いで、５０℃で真空下で乾燥して、形態Ａを得た。
（実施例４）
【０１３１】
スボレキサント形態Ａ（５００ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約２７℃で約１７時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間乾燥させて、形態Ａを得た。
【０１３２】
（実施例５〜７）
実施例４の方法を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを以下の溶媒に置き換えて繰り返して、形態Ａを得た：
【表１】
2015536975.tif 000003
（実施例８）
【０１３３】
スボレキサント（５０ｍｇ）をアセトン（３０ｍｌ）中に入れ、６０℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液の入った容器を取っておき、２７℃で溶媒をゆっくりと蒸発させて、形態Ａを得た。
（実施例９〜１３）
実施例８の方法を、アセトンを以下の溶媒に置き換えて繰り返して、形態Ａを得た：
【表２】
2015536975.tif 000004
【０１３４】
（実施例１４）
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６５℃で撹拌下でＤＭＦ（６ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、１時間撹拌した。溶液をさらに０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。溶液の温度を室温に上昇させ、１４時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を溶液中に投入した。溶液への水の添加が完了した後、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、５０℃で乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例１５）
【０１３５】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６０℃で撹拌下でＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、１８時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を溶液中に投入した。溶液への水の添加が完了した後、得られた混合物を約３０分間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例１６）
【０１３６】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、５６℃で撹拌下でアセトン（４０ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水（８０ｍｌ）にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において６０℃で乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例１７）
【０１３７】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、５５℃で撹拌下でＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水（４５ｍｌ）にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において６０℃で乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例１８）
【０１３８】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６０℃で撹拌下でメタノール（２５ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を１８時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において６０℃で乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例１９）
【０１３９】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６０℃で撹拌下でアセトニトリル（２５ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を１８時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において６０℃で乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例２０）
【０１４０】
スボレキサント（２ｇｍ）を、７０℃で撹拌下でｎ−プロパノール（１６０ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水（３２０ｍｌ）にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を５℃に冷却し、２時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において４０℃で３時間乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例２１）
【０１４１】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６０℃で撹拌下でメタノール（２５ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を約２３時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例２２）
【０１４２】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、８０℃で撹拌下でｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（１２０ｍｌ）にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を０℃で約３０分間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において７０℃で乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例２３）
【０１４３】
スボレキサント（５００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．０３％）およびメタノール（３０ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入し、６０℃に加熱して清澄な溶液を得た。メタノールを得られた溶液から真空下で留去して、アモルファススボレキサントを得た。この固体に酢酸エチル（２．５ｍｌ）を投入し、続いてヘキサン（５ｍｌ）を添加し、約２４時間撹拌した。生成物を濾過し、空気式箱型乾燥機中において５５℃で１時間乾燥させて、形態Ａ（ＨＰＬＣ純度：９９．７８％）を得た。
（実施例２４）
【０１４４】
スボレキサント（５００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．０３％）およびアセトニトリル（３０ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入し、６０℃に加熱して清澄な溶液を得た。アセトニトリルを得られた溶液から真空下で留去して、アモルファススボレキサントを得た。この固体に酢酸エチル（２．５ｍｌ）を投入し、続いてヘキサン（５ｍｌ）を添加し、約２４時間撹拌した。生成物を濾過し、空気式箱型乾燥機中において５５℃で１時間乾燥させて、形態Ａ（ＨＰＬＣ純度：９９．４２％）を得た。
（実施例２５）
【０１４５】
スボレキサント（５００ｍｇ）およびアセトン（３０ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入し、６０℃に加熱して清澄な溶液を得た。アセトンを得られた溶液から真空下で留去して、アモルファススボレキサントを得た。この固体に酢酸エチル（２．５ｍｌ）を投入し、続いてヘキサン（５ｍｌ）を添加し、約２４時間撹拌した。生成物を濾過し、空気式箱型乾燥機中において５５℃で１時間乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例２６）
【０１４６】
スボレキサント形態Ａ（５００ｍｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、２７℃で１７時間撹拌し、次いで、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において６０℃で乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例２７〜３８）
【０１４７】
実施例２６の方法を、メタノールを以下の溶媒に置き換えて繰り返して、形態Ｂを得た：
【表３】
2015536975.tif 000005
（実施例３９）
【０１４８】
スボレキサント（５００ｍｇ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（３０ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約５５℃で約２時間１０分撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例４０）
【０１４９】
スボレキサント（５００ｍｇ）をｎ−プロパノール（２５ｍｌ）中に入れ、８０℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を室温にゆっくりと冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、次いで、５０℃で１時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例４１〜４８）
【０１５０】
実施例４０の方法を、ｎ−プロパノールを以下の溶媒に置き換えて繰り返して、形態Ｂを得た：
【表４】
2015536975.tif 000006
（実施例４７）
【０１５１】
スボレキサント（５００ｍｇ）をイソブタノール（２０ｍｌ）中に入れ、７０℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を室温にゆっくりと冷却し、次いで、２４時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例４８）
【０１５２】
スボレキサント（５００ｍｇ）を酢酸プロピル（１０ｍｌ）中に入れ、７０℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を濾過し、濾液を室温にゆっくりと冷却した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例４９）
【０１５３】
スボレキサント（５００ｍｇ）を酢酸メチル（１５ｍｌ）中に入れ、６５℃に加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を２７℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで、さらに０℃に冷却し、０℃で２時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例５０）
【０１５４】
スボレキサント（５００ｍｇ）をイソアミルアルコール（２０ｍｌ）中に入れ、８０℃に加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を２７℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで、さらに０℃に冷却し、０℃で２時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例５１）
【０１５５】
スボレキサント（５００ｍｇ）をイソプロピルアルコール（２５ｍｌ）中に入れ、８０℃に加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を２７℃に冷却し、１時間１０分撹拌し、次いで、さらに０℃に冷却し、０℃で５０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例５２）
【０１５６】
スボレキサント（５００ｍｇ）をメチルエチルケトン（２０ｍｌ）中に入れ、７８℃に加熱して清澄な溶液を得、濾過した。得られた濾液を２７℃に冷却し、１５分間撹拌し、次いで、さらに０℃に冷却し、０℃で１時間３０分撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間１０分乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例５３）
【０１５７】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６５℃で撹拌下で炭酸ジメチル（２５ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温にゆっくりと冷却し、ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）を溶液中に投入した。溶液へのｎ−ヘプタンの添加が完了した後、得られた混合物を５時間３０分撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例５４）
【０１５８】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、５５℃で撹拌下でアセトン（３０ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（６０ｍｌ）にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を２１時間３０分撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において６０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例５５）
【０１５９】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、５５℃で撹拌下でテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（４５ｍｌ）にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を２時間３０分撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間１５分乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例５６）
【０１６０】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６０℃で撹拌下でｎ−ブタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（８０ｍｌ）にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を１６時間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において６０℃で１時間３０分乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例５７）
【０１６１】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６０℃で撹拌下で炭酸ジメチル（２５ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（６０ｍｌ）にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を１時間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において６０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例５８）
【０１６２】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６８℃で撹拌下で酢酸エチル（１０ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（３０ｍｌ）にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を２２時間３０分撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間１０分乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例５９）
【０１６３】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、８０℃で撹拌下でｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、水（１２０ｍｌ）にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を２８℃で３０分間撹拌し、さらに０℃に冷却し、０℃で２４時間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例６０）
【０１６４】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、撹拌下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させた。水（１５ｍｌ）を溶液にゆっくりと添加した。スボレキサントの溶液への水の添加が完了した後、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例６１）
【０１６５】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、８０℃で撹拌下でｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、石油エーテル（１２０ｍｌ）にゆっくりと添加した。石油エーテルへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を０℃で２０時間３０分撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で２時間乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例６２）
【０１６６】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６０℃で撹拌下でイソプロピルアルコール（４０ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、石油エーテル（１２０ｍｌ）にゆっくりと添加した。石油エーテルへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を固体が単離されるまで撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で乾燥させて、形態Ｂを得た。
（実施例６３）
【０１６７】
スボレキサント（４ｇｍ）をメタノール（１６０ｍｌ）中に入れ、７０℃で加熱して溶液を得た。得られた溶液を濾過して清澄な溶液を得、２０℃にゆっくりと冷却し、次いで、３０分間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取した。結晶を空気式箱型乾燥機による乾燥に５０℃で３０分間供して、形態Ｃを得た。
（実施例６４）
【０１６８】
スボレキサント（５００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）中に入れ、７０℃で加熱して溶液を得た。得られた溶液を濾過して清澄な溶液を得、２０℃にゆっくりと冷却し、次いで、３０分間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取した。結晶を空気式箱型乾燥機による乾燥に７０℃で１時間供した。さらに結晶を真空式箱型乾燥機中において７５℃で６．５時間乾燥させ、次いで、温度を９０℃に上昇させ、４時間乾燥させて、形態Ｄを得た。
（実施例６５）
【０１６９】
スボレキサント（５００ｍｇ）およびメタノール（５０ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入し、６０℃に加熱して清澄な溶液を得、得られた溶液を濾過した。メタノールを、真空下で６０℃で真空下で濾液から蒸発させた。得られた粘着性の残留物に、酢酸エチル（２．５ｍｌ）およびヘキサン（５ｍｌ）を添加し、２８℃で２４時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、形態Ｅを得た。
（実施例６６）
【０１７０】
スボレキサント（５００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．６９％）およびアセトニトリル（２２ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入し、７０℃に加熱して清澄な溶液を得、得られた溶液を濾過した。アセトニトリルを、７０℃で真空下で濾液から蒸発させた。得られた粘着性の残留物に、酢酸エチル（２．５ｍｌ）およびヘキサン（５ｍｌ）を添加し、２８℃で２４時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、形態Ｅを得た。
（ＨＰＬＣ純度：９９．９２％）
（実施例６７）
【０１７１】
スボレキサント（５００ｍｇ）およびアセトン（２５ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入し、５５℃に加熱して清澄な溶液を得、得られた溶液を濾過した。アセトンを、真空下で５５℃で真空下で濾液から蒸発させた。得られた粘着性の残留物に、酢酸エチル（２．５ｍｌ）およびヘキサン（５ｍｌ）を添加し、２８℃で２４時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、形態Ｅを得た。
（実施例６８）
【０１７２】
スボレキサント（５ｇｍ）およびメタノール（２００ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入し、６０℃に加熱して清澄な溶液を得、得られた溶液を濾過した。濾液を室温で冷却させ、アスピレーター：７０％、供給率：２０％、入口温度：７０℃、噴霧圧力：５ｋｇ／ｃｍ２の条件下で噴霧乾燥機によって噴霧乾燥して、アモルファススボレキサントを得た。
（実施例６９）
【０１７３】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、８０℃で撹拌下でホルムアミド（５０ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、水（１５０ｍｌ）にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を５分間撹拌した。沈殿物結晶を真空下で濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において６０℃で１時間４０分乾燥させて、アモルファススボレキサントを得た。
（実施例７０）
【０１７４】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６０℃で撹拌下でイソプロピルアルコール（４０ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、水（１２０ｍｌ）にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を２８℃で３０分間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、乾燥させて、アモルファススボレキサントを得た。
（実施例７１）
【０１７５】
スボレキサント（５００ｍｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）を２５〜３５℃で丸底フラスコ中に投入した。内容物を６０〜７０℃に加熱し、撹拌してスボレキサントを完全に溶解させた。得られた溶液を濾過し、濾液をＢｕｃｈｉ（登録商標）Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）中において５５〜６０℃で減圧下で完全に蒸発させて、４５０ｍｇのアモルファススボレキサントを得た。
【０１７６】
ＰＸＲＤパターンを図７に示す。
（実施例７２）
【０１７７】
スボレキサント（５００ｍｇ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ）を２５〜３５℃で丸底フラスコ中に投入した。内容物を６０〜７０℃に加熱し、撹拌してスボレキサントを完全に溶解させた。得られた溶液を濾過し、濾液をＢｕｃｈｉ（登録商標）Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）中において５５〜６０℃で減圧下で完全に蒸発させて、４４０ｍｇのアモルファススボレキサントを得た。
（実施例７３）
【０１７８】
スボレキサント（５００ｍｇ）およびアセトン（３０ｍＬ）を２５〜３５℃で丸底フラスコ中に投入した。内容物を５５〜６５℃に加熱し、撹拌してスボレキサントを完全に溶解させた。得られた溶液を濾過し、濾液をＢｕｃｈｉ（登録商標）Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）中において５５〜６０℃で減圧下で完全に蒸発させて、４１０ｍｇのアモルファススボレキサントを得た。
（実施例７４）
【０１７９】
スボレキサント（５００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を２５〜３０℃で丸底フラスコ中に投入した。内容物を８０℃に加熱し、撹拌してスボレキサントを完全に溶解させた。得られた溶液を２５〜３５℃に冷却し、１時間撹拌した。反応物塊をさらに０℃に冷却し、１４〜１６時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を２５〜３０℃で上記溶液に一度に投入し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって採取し、５０℃で乾燥させて、３２０ｍｇのアモルファススボレキサントを得た。
【０１８０】
ＰＸＲＤパターンを図８に示す。
（実施例７５）
【０１８１】
スボレキサント（１．０ｇ）、ポビドンＫ−３０（１．０ｇ）およびメタノール（４５０ｍＬ）を２５〜３５℃で丸底フラスコ中に投入した。内容物を５５〜６０℃に加熱し、撹拌して内容物を完全に溶解させた。得られた溶液を濾過し、濾液を減圧下で５５〜６０℃で減圧下で完全に蒸発させて、アモルファススボレキサントのポビドンとの固体分散体１．７８ｇを得た。
【０１８２】
ＰＸＲＤパターンを図９に示す。
（実施例７６）
【０１８３】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６０℃で撹拌下でイソプロピルアルコール（４０ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水（１２０ｍｌ）にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を固体が単離されるまで撹拌した。得られた固体を濾過によって採取し、真空下で乾燥させて、３５０ｍｇのアモルファススボレキサントを得た。
（実施例７７）
【０１８４】
スボレキサント（５００ｍｇ）を酢酸エチル（１４ｍｌ）中に入れ、６５℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を６５℃で真空下で蒸発させて、４８０ｍｇのアモルファススボレキサントを得た。
（実施例７８）
【０１８５】
スボレキサント（１０ｇｍ）を、８０℃で撹拌下でイソプロピルアルコール（５００ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（１５００ｍｌ）にゆっくりと添加した。ｎ−ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を固体が単離されるまで撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、真空式箱型乾燥機中において６０℃で乾燥させて、形態Ｂ（４．１ｇｍ）を得た。
（実施例７９）
【０１８６】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、６５〜７０℃で撹拌下でメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させた。トルエン（５０ｍｌ）を溶液にゆっくりと添加した。スボレキサントの溶液へのトルエンの添加が完了した後、得られた混合物を７０℃で５時間撹拌した。溶液を７８℃で真空蒸留に供して、４３０ｍｇの形態Ｂを得た。
（実施例８０）
【０１８７】
スボレキサント（５００ｍｇ）およびｎ−ヘプタン（５ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約６０℃で約１時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、４５０ｍｇの形態Ｂを得た。
（実施例８１）
【０１８８】
スボレキサント（１ｇｍ）をメタノール（４０ｍｌ）中に入れ、５０℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を濾過して清澄な溶液を得、室温にゆっくりと冷却し、次いで、３時間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取した。結晶を空気式箱型乾燥機による乾燥に５０℃で２時間供して、形態Ｃを得た。得られた形態Ｃおよびトルエン（８０ｍｌ）を丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約７８℃で約１時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、８０５ｍｇの形態Ｂを得た。
（実施例８２）
【０１８９】
スボレキサント形態Ｂ（５００ｍｇ）および水（１０ｍｌ）を丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約８０℃で約１時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を８０℃で真空下で濾過した。濾別された固体を、１時間後および４時間後に分析した。１時間後および４時間後に得られた固体は、ＸＲＤによる分析時、形態Ｂであった。
（実施例８３）
【０１９０】
スボレキサント形態Ｂ（５００ｍｇ）および水（１０ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、室温程度で約１時間撹拌しながらスラリー化した。不均一な混合物を２つの部分に分割した。第１の部分を真空下で濾過した。濾別された固体を、２時間後および４時間後に分析した。２時間後および４時間後に得られた固体は、ＸＲＤによる分析時、形態Ｂであった。第２の部分を室温で終夜撹拌し、次いで、真空下で濾過した。第２の部分から得られた固体は、ＸＲＤによる分析時、形態Ｂであった。
（実施例８４）
【０１９１】
スボレキサント形態Ｄ（１．５ｇｍ）および水（３０ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、室温程度で終夜撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、形態Ｇを得た。
（実施例８５）
【０１９２】
スボレキサント（１ｇｍ）をエタノール（５０ｍｌ）中に入れ、６５℃で加熱して溶液を得た。得られた溶液を濾過して清澄な溶液を得、０〜５℃にゆっくりと冷却し、窒素でパージし、２時間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取した。得られた結晶は、形態Ｈであった。結晶をさらに空気式箱型乾燥機による乾燥に５０℃で６０分間供して、形態Ｈと形態Ｄとの混合物を得た。空気式箱型乾燥機の温度を７０℃に上昇させ、結晶をさらに１時間乾燥させて、形態Ｄを得た。
（実施例８６）
【０１９３】
スボレキサント形態Ｄ（５００ｍｇ）および水（１５ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約８０℃で５時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、形態Ａを得た。
（実施例８７）
【０１９４】
スボレキサント形態Ｃ（５００ｍｇ）および水（１０ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約８０℃で５時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、形態Ａを得た。
（実施例８８）
【０１９５】
スボレキサント（１ｇｍ）およびＭＴＢＥ（３０ｍｌ）を、丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約５５℃で１時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、形態Ａを得た。
（実施例８９）
【０１９６】
スボレキサント（５００ｍｇ）を、５５℃で撹拌下でメタノール（１５ｍｌ）中に溶解させた。水（４５ｍｌ）を溶液中に投入した。溶液への水の添加が完了した後、得られた混合物を５５℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらに３時間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取して、２１０ｍｇの形態Ａを得た。
（実施例９０）
【０１９７】
スボレキサント（３００ｍｇ）を、５５℃で撹拌下でアセトン（１５ｍｌ）中に溶解させた。ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を溶液中に投入した。溶液へのＭＴＢＥの添加が完了した後、得られた混合物を５５℃で５時間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取して、２５０ｍｇの形態Ａを得た。
（実施例９１）
【０１９８】
スボレキサント（１５０ｍｇ）およびヘプタン（４ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約７０℃で約２０時間撹拌し、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において５０℃で１時間乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例９２）
【０１９９】
スボレキサント（１５０ｍｇ）および水（４ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約７０℃で約２０時間撹拌し、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において５０℃で１時間乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例９３）
【０２００】
スボレキサント（１５０ｍｇ）および酢酸エチル（４ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約７０℃で約２０時間撹拌しながらスラリー化し、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において５０℃で１時間乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例９４）
【０２０１】
スボレキサント（１５０ｍｇ）およびヘプタン（４ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約７０℃で約５時間撹拌しながらスラリー化した。混合物を２時間の時間をかけて−１０℃に冷却し、１２時間維持した。固体を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で１時間乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例９５）
【０２０２】
スボレキサント（１５０ｍｇ）および水（４ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約７０℃で約５時間撹拌しながらスラリー化した。混合物を２時間の時間をかけて−１０℃に冷却し、１２時間維持した。固体を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で１時間乾燥させて、形態Ａを得た。
（実施例９６）
【０２０３】
スボレキサント（１５０ｍｇ）および酢酸エチル（４ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約７０℃で約５時間撹拌しながらスラリー化した。混合物を２時間の時間をかけて−１０℃に冷却し、１２時間維持した。固体を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において５０℃で１時間乾燥させて、形態Ａを得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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