(57)【要約】本発明は、４０〜９９ｗｔ．％のラクトース粒子と１〜６０ｗｔ．％の結合成分とから構成される顆粒を含む粒状体であって、結合成分が顆粒内でラクトース粒子を結合させる、粒状体に関する。前記顆粒は５０〜５００μｍの質量加重平均直径を有し、前記結合成分は、２５〜８０ｗｔ．％の親油性マトリックス中の１０〜７５ｗｔ．％のカンナビノイドの固体分散系又は固溶体である。親油性マトリックスは、少なくとも８０ｗｔ．％のスクロース脂肪酸モノエステルを含有し、脂肪酸残基は、Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸から選択される。上述の粒状体は、経口送達用錠剤の形態の経口投与単位に加工することができる。本発明は、粒状体を製造するための方法を更に提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４０〜９９ｗｔ．％のラクトース粒子と１〜６０ｗｔ．％の結合成分とから構成される顆粒を含む粒状体であって、前記結合成分が前記顆粒内で前記ラクトース粒子を結合させ、前記顆粒が５０〜５００μｍの質量加重平均直径を有し、前記結合成分が、２５〜８０ｗｔ．％の親油性マトリックス中の１０〜７５ｗｔ．％のカンナビノイドの固体分散系又は固溶体であり、前記親油性マトリックスが少なくとも８０ｗｔ．％のスクロース脂肪酸モノエステルを含有し、前記脂肪酸残基がＣ８〜Ｃ１８脂肪酸から選択される、粒状体。
【請求項２】
前記顆粒が、６０〜９５ｗｔ．％のラクトース粒子及び５〜４０ｗｔ．％の前記結合成分を含有する、請求項１に記載の粒状体。
【請求項３】
前記脂肪酸残基が飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸である、請求項１又は２に記載の粒状体。
【請求項４】
前記スクロース脂肪酸モノエステルがスクロースモノラウレートである、請求項３に記載の粒状体。
【請求項５】
前記カンナビノイドが、２５℃の温度で１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは２５℃で０．１ｍｇ／ｍｌ未満、より好ましくは２５℃で０．００３ｍｇ／ｍｌ未満の、水への溶解度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の粒状体。
【請求項６】
前記カンナビノイド及び前記スクロース脂肪酸モノエステルの合計が、結合マトリックスの少なくとも８０％に相当する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粒状体。
【請求項７】
前記結合成分が、前記カンナビノイドを含む分散粒子を含有する固体分散系であり、前記粒子が、２ｎｍ〜１μｍの間の体積加重平均直径を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の粒状体。
【請求項８】
前記粒状体中の前記顆粒の少なくとも８０ｗｔ．％が、５０〜５００μｍの範囲の直径を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の粒状体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の粒状体を１０〜９８．８ｗｔ．％含有する経口投与単位。
【請求項１０】
前記経口投与単位が圧縮錠剤又はカプセル剤である、請求項９に記載の経口投与単位。
【請求項１１】
精神障害、行動障害、統合失調症、不安症、てんかん、運動障害、摂食障害、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢ニューロパチー、神経原性疼痛、侵害受容性疼痛、又は吐き気の処置で使用するための請求項９又は１０に記載の経口投与単位であって、前記処置が、投与単位の経口投与を含む、経口投与単位。
【請求項１２】
併用処置において鎮静剤又は鎮静増強剤として使用するための請求項８〜１０のいずれか一項に記載の経口投与単位であって、前記使用が、前記投与単位の経口投与を含む、経口投与単位。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の粒状体を調製する方法であって、
３２〜２５０μｍの質量加重平均直径を有するラクトース粉末を用意するステップと、
前記ラクトース粉末を造粒液と合わせることによって前記ラクトース粉末を造粒するステップであり、前記造粒液が、有機溶媒中、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルコール中の、カンナビノイド及びスクロース脂肪酸モノエステルの溶液を含み、前記脂肪酸残基がＣ８〜Ｃ１８脂肪酸から選択される、ステップと、
蒸発によって有機溶媒を除去するステップと
を含む、方法。
【請求項１４】
前記Ｃ１〜Ｃ３アルコールがエタノールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記造粒液が以下の組成：
Ｃ１〜Ｃ３アルコール  ４０〜５５ｗｔ．％、
カンナビノイド  １５〜２０ｗｔ．％、
スクロース脂肪酸モノエステル  ３０〜４０ｗｔ．％
を有する、請求項１３又は１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の技術分野】
【０００１】
本発明は、ラクトース粒子と、カンナビノイド及びスクロース脂肪酸モノエステルを含む結合成分とを含有する粒状体に関する。これらの粒状体は、経口的投与が意図された投与単位で使用するのに特に適している。本発明は、粒状体の製造方法も提供する。
【発明の背景】
【０００２】
経口的に服用される薬学的物質の生物学的利用能は、薬学的活性物質が腸環境から腸粘膜を介して吸収される程度によって異なる。疎水性薬学的物質は、とりわけ、水中での溶解性及び／又は分散性が芳しくないために、一般には腸環境から吸収されにくい。
【０００３】
経口的に服用される薬学的物質の生物学的利用能は、いわゆる初回通過効果に対する薬学的物質の感受性に更に大いに依存する。腸から吸収される物質は、体全体に分布する前に、最初に肝臓を通過しなければならず、肝臓で物質は、直ちに代謝されうる。この初回通過効果は、物質に依存する。カンナビノイドの場合では、摂取された用量の９０％超が初回通過の間に血流から除去される例が知られている。
【０００４】
したがって、カンナビノイドの摂取又は経口投与は、一般には芳しくない生物学的利用能をもたらす。
【０００５】
したがって、数年にわたって、カンナビノイドの経粘膜投与、特に頬側及び舌下投与用薬学的送達システムの開発に非常に力が入れられている。
【０００６】
経粘膜投与については、物質は、粘膜組織を介して吸収されうるように、送達システムから、粘膜表面を覆う水性環境中に迅速に放出されることが重要である。特に、薬学的活性物質が水に溶けにくい、又は水に分散しにくい場合では、粘膜組織による薬学的活性物質の有効な吸収を可能にするように、粘膜を取り囲む流体中への薬学的活性物質の高速放出を実現する送達システムを構築することが主要な課題である。
【０００７】
国際公開第２００８／０３３０２４Ａ２号パンフレットには、水不溶性薬学的活性物質の舌下、頬側、又は経口投与のための投与単位が記載されている。実施例１では、乾式造粒法を使用して１：１５の重量比でΔ−９−テトラヒドロカンナビノール及びスクロースモノラウレートを含む単相微粒状体の調製が記載されている。この特許出願の実施例３では、実施例１から得られる微粒状体５０ｇ、及びラクトース５ｇを含む他の成分１７ｇを使用する直接打錠用錠剤化粉末の製造、及び６０ｍｇの総重量を有する７ｍｍの錠剤への打錠が記載されている。この特許出願では、経口的投与は記載されていない。
【０００８】
国際公開第０２／０６４１０９Ａ２号パンフレットには、粘膜表面を介した親油性薬剤の投与で使用するための薬学的製剤が記載されており、この製剤は、少なくとも１種の親油性医薬及び少なくとも１種の自己乳化剤を含み、水和すると、親油性医薬を含有するエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、粘膜表面に接着することができ、医薬の制御放出を可能にする。舌下及び／又は頬側粘膜を介して親油性医薬を投与するためのゲル又は圧縮錠剤の形態での薬学的製剤も記載されており、この錠剤又はゲルは、唾液と接触すると親油性医薬を含有するエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、舌下及び／又は頬側粘膜に可逆的に接着する。この特許出願の実施例６では、アルコール中にモノステアリン酸グリセリル、ポリソルベート８０、パルミチン酸アスコルビル、及びα−トコフェロール、及びＴＨＣを溶解させ、ラクトース及び可溶性デンプンからなる粉末混合物にアルコール溶液を噴霧し、アルコールを蒸発させ、得られた粒状体をタルクとまぶし、１０１ｍｇの標的錠剤重量まで圧縮することによる、頬側又は舌下投与用錠剤の調製が記載されている。国際公開第０２／０６４１０９号Ａ２パンフレットには、経口的に服用される、すなわち、摂取によって服用される医薬が、薬学的物質の生物学的利用能を相当に制限するいわゆる初回通過効果を受けることが述べられているので、国際公開第０２／０６４１０９号Ａ２パンフレットは、舌下及び／又は頬側粘膜を介した吸収を目的とする。
【０００９】
国際公開第２００５／００４８４８Ａ１号パンフレットは、タクロリムス、及び約７以上の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する固体界面活性剤を含む固体分散系に関する。実施例１９は、タクロリムスの固体分散系の調製を記載している。タクロリムス（３０ｇ）は、エタノール（１００ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物中に溶解させられた。こうして得られた溶液中で、スクロース脂肪酸エステル（ＨＬＢ＝９、９０ｇ）が薬物担体として分散された。この溶液は、流動層造粒機で流動化されたラクトース（３００ｇ）に噴霧され、次いで乾燥された。
【００１０】
適当な頬側又は舌下経粘膜送達システムを開発する試みにもかかわらず、経口的投与が、より好都合な投与形態として依然として一般には見られている。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、生物学的利用能が改善されたカンナビノイドの経口的送達用経口投与単位を提供することである。
【発明の概要】
【００１２】
本発明者らは、カンナビノイドと親油性マトリックスとを含む結合成分によって結合されたラクトース粒子でできた顆粒を含む粒状体を開発した。この親油性マトリックスは、少なくとも８０ｗｔ．％のＣ８〜Ｃ１８脂肪酸のスクロースモノエステルを含有する。いずれの理論にも束縛されることを望むことなく、スクロース脂肪酸モノエステルは、それ自体結合剤として作用し、カンナビノイドを含む粒状体の形成を可能にすると仮定される。
【００１３】
本発明の粒状体は、経口的送達用錠剤の形態での経口投与単位に容易に加工することができる。本発明者らは、本発明による投与単位を経口的投与すると、初回通過効果にも関わらず、カンナビノイドの十分な生物学的利用能がもたらされることを意外にも発見した。
【００１４】
本発明者らは、いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、ラクトース粒子を使用し、上記に示した相対量で本発明の粒状体にスクロース脂肪酸モノエステルを添加すると、カンナビノイドの水への溶解性、及び腸を介して血流に入るカンナビノイドの吸収性が大いに増強されると仮定される。
【００１５】
定義
用語「粒状体」は、本明細書において、小さい別個の粒子、いわゆる顆粒からなる粒子材料を指す。顆粒は、物理的力によって結合された成分粒子の凝集物である。湿った顆粒では、これらの力は、表面張力に起因し、液体結合成分の毛管力に起因する。これらの力は、成分粒子の初期凝集も担う。
【００１６】
用語「造粒」は、本発明の文脈で、粒子の凝集性が不十分な粉末の混合物を、圧密可能な凝集体に変換する方法であると理解される。別段に示されていない限り、用語「造粒」は、本明細書において、「湿式造粒」の方法を指す。
【００１７】
用語「経口の」又は「経口的な」は、本明細書において、別段に示されていない限り、口腔内での滞留時間をほとんど生じずに投与単位を摂取する投与形態を指す。
【００１８】
用語「質量加重平均直径」は、本明細書において、分析用篩分析によって測定した場合の粒子状物体の平均直径を指す（例えば、Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００２年１２月、５６〜６４頁を参照）。医薬品製剤の分野の専門家が精通しているこの分析法では、篩が粗さの大きい方に向かって互いに上に積み重ねられ、試験される粉末が最上部の篩上に置かれる。一揃いの篩は、標準化された時間の撹拌にかけられ、それにより、粉末試料が篩間に分布する。引き続いて、各篩サイズ範囲に留まった粉末の重量百分率が判定される。次いで、全粉末質量の５０ｗｔ．％に対応するメッシュサイズを判定することによって、累積的重量分布対篩メッシュサイズのプロットから「質量加重平均直径」が得られる。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
本発明の第１の態様は、４０〜９９ｗｔ．％のラクトース粒子及び１〜６０ｗｔ．％の結合成分から構成される顆粒を含む粒状体であって、結合成分が、顆粒内でラクトース粒子を結合させ、上記顆粒が５０〜５００μｍの質量加重平均直径を有し、上記結合成分が、２５〜８０ｗｔ．％の親油性マトリックス中の１０〜７５ｗｔ．％のカンナビノイドの固体分散系又は固溶体であり、上記親油性マトリックスが少なくとも８０ｗｔ．％のスクロース脂肪酸モノエステルを含有し、脂肪酸残基がＣ８〜Ｃ１８脂肪酸から選択される、粒状体に関する。
【００２０】
本発明の粒状体は、水中で水溶性に乏しい又は分散性に乏しい疎水性カンナビノイドを送達するのに特に適している。典型的には、脱ミネラル水中のこれらのカンナビノイドの溶解度は、２５℃の温度で１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは２５℃で０．１ｍｇ／ｍｌ未満、より好ましくは２５℃で０．００３ｍｇ／ｍｌ未満である。
【００２１】
置換メロテルペンであるカンナビノイドは、植物Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａの主要な活性構成要素である。最も重要な天然カンナビノイドは、精神賦活性Δ９−テトラヒドロカンナビノールである。用語「カンナビノイド」は、本明細書において、以下の物質：Δ−８−テトラヒドロカンナビノール、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、オリベトール、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−Ｃ４（ＴＨＣ−Ｃ４）、ナビロン、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣ−Ａ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣ−Ａ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧ−Ａ）、並びにこれらのカンナビノイドのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩を包含する。本発明による粒状体中に組み込むことができる好適なカンナビノイドは、ＴＨＣ、ＣＢＤ、及びこれらの混合物であり、最も好ましくはＴＨＣである。
【００２２】
本明細書で上述したように、本粒状体は、ラクトース粒子、及び顆粒内でラクトース粒子を結合させる結合成分を含む。すなわち、顆粒は二相性である。ラクトース粒子を含む相は、性質上親水性である。結合成分を含む相は、カンナビノイド及び両親媒性スクロース脂肪酸モノエステルを含み、したがって性質上疎水性／親油性である。結合成分を含む相は、固体分散系又は固溶体でありうる。固体分散系は、固体状態での担体中の１種又は複数種の化合物の分散系である。分散した化合物は、個々の分子単位、又はクラスター（例えば、粒子の形態の）からなりうる。本発明の文脈で、固溶体は、分子レベルで均質である化合物の真の混合物である。
【００２３】
好適な実施形態では、結合成分は、カンナビノイドを含む分散粒子を含有する固体分散系であり、上記粒子は、２ｎｍ〜１μｍの間、より好ましくは２〜５００ｎｍ、最も好ましくは２〜３００ｎｍの体積加重平均直径を有する。
【００２４】
好適な実施形態では、粒状体を構成する顆粒の少なくとも８０ｗｔ．％は、５０〜５００μｍの範囲の直径を有する。
【００２５】
さらに、好適な実施形態では、粒状体は、５０〜９８ｗｔ．％のラクトース粒子及び２〜５０ｗｔ．％の結合成分を含有する顆粒を含む。更により好適な実施形態では、顆粒は、６０〜９５ｗｔ．％のラクトース粒子及び５〜４０ｗｔ．％の結合成分を含有する。
【００２６】
ラクトースは、溶液１００ｇ当たり、２５℃で１８．９ｇ及び４０℃で２５．１ｇの水への溶解度を有する。このかなり大きい水溶解度は、粒状体が水性環境中で急速に崩壊するのに役立つ。
【００２７】
ラクトースは、グルコース及びガラクトースの二糖である。グルコースは、α−ピラノース形態又はβ−ピラノース形態のいずれかであり得、一方、ガラクトースは、β−ピラノース形態のみを有しうる。したがって、ラクトースは、α−ラクトース及びβ−ラクトースと呼ばれる２つの異なるアノマー形態をとりうる。好適な実施形態では、ラクトース粒子は、５０〜１００ｗｔ．％のβ−ラクトース、より好ましくは７５〜１００ｗｔ．％のβ−ラクトースからなる。
【００２８】
いずれの特定の理論にも束縛されることを望むことなく、水溶性ラクトース粒子及び両親媒性スクロース脂肪酸モノエステルの組合せは、胃腸管の水性環境から親油性腸壁を通じた血流中へのカンナビノイドの吸収に寄与すると仮定される。
【００２９】
（噴霧乾燥）ラクトースは、例えば、水分の影響下で、カンナビノイドの官能基と反応することができる場合のある８個の水酸基を含有する。好適な実施形態では、ラクトース粒子を構成するラクトースは、無水ラクトースである。無水ラクトースは、（結晶）水を実質的に含まないラクトースである。無水ラクトースは、ラクトースのすべてのグレードのうちで最良の圧密性をもたらすことが知られており、直接打錠用途によく適している。
【００３０】
結合成分は、親油性マトリックス中にカンナビノイドを含み、上記親油性マトリックスは、少なくとも８０ｗｔ．％のスクロース脂肪酸モノエステルを含有し、脂肪酸残基は、Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸から選択される。本発明の一実施形態では、親油性マトリックスは、スクロース脂肪酸モノエステルからなる。
【００３１】
結合成分は、カンナビノイド及びスクロース脂肪酸モノエステルに加えて、追加の添加剤、例えば、抗酸化剤、防腐剤、脂肪、ワックスなど、又はさらなる薬学的活性物質などを適切に含有しうる。好ましい実施形態では、カンナビノイド及びスクロース脂肪酸モノエステルの合計は、結合成分の少なくとも６０ｗｔ．％、より好ましくは少なくとも８０ｗｔ．％に相当する。
【００３２】
結合成分中に使用することができる抗酸化剤の非限定例としては、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、パルミチン酸アスコルビル（ビタミンＣの誘導体）、ビタミンＡ、フラバノイド、ポリフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール、カロテン、ユビキノール（補酵素Ｑ１０）、及びこれらの組合せがある。好適な実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸である。
【００３３】
スクロース脂肪酸モノエステルは、両親媒性化合物であり、すなわち、これらは、親水性及び親油性部分を含む。両親媒性化合物の親水性と親油性の間のバランスは、いわゆるＨＬＢ値で表すことができる。ＨＬＢ値は、０〜２０の範囲となりうる。３〜６の間のＨＬＢ値を有する化合物は、性質上親油性であり、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを形成し、８〜１８の値は、親水性の特徴を示し、この値は、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンの形成に関係する。好適な実施形態によれば、スクロース脂肪酸モノエステルは、水中油型（Ｏ／Ｗ）乳化剤である。スクロース脂肪酸モノエステルのＨＬＢ値は、脂肪酸残基のタイプに依存する。特に好適な実施形態によれば、スクロース脂肪酸モノエステルは、８〜１８のＨＬＢ値を有する。
【００３４】
市販のスクロース脂肪酸モノエステルは通常、少量のスクロースジエステルを含有する。本粒状体は、好ましくは、スクロース脂肪酸モノエステルの重量によって計算して１０ｗｔ．％未満のスクロースジエステル、より好ましくは、スクロース脂肪酸モノエステルの重量によって計算して５ｗｔ．％未満のスクロースジエステルを含む。
【００３５】
好適な実施形態では、スクロース脂肪酸モノエステルの脂肪酸残基は、飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸である。
【００３６】
更により好適な実施形態では、スクロース脂肪酸モノエステルの脂肪酸残基は、ラウリン酸、パルミチン酸、又はステアリン酸から選択される。
【００３７】
最も好適な実施形態では、スクロース脂肪酸モノエステルは、スクロースモノラウレート（ＳＭＬ）である。
【００３８】
本発明の別の態様は、１０ｗｔ．％〜９８．８ｗｔ．％の間の上記のいずれかによる粒状体を含有する経口投与単位に関する。このような投与単位は、一般に、圧縮錠剤、粒状体を含有するカプセル剤、散剤、丸剤などの形態をとることができる。本発明の粒状体の直接打錠によって得られる錠剤が特に好適である。
【００３９】
好適な実施形態では、経口投与単位は、少なくとも１ｗｔ．％のカンナビノイドを含む。更により好ましくは、本投与単位は、１〜８ｗｔ．％のカンナビノイド、最も好ましくは、１〜６ｗｔ．％のカンナビノイドを含有する。本投与単位は、ＴＨＣ、ＣＢＤ、又はこれらの混合物を含有することが好ましい。
【００４０】
本発明による経口投与単位は、着色剤、香味剤又は風味マスキング剤、粘膜接着剤（ｍｕｃｏ−ａｄｈｅｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、希釈剤、結合剤、滑沢剤、追加の崩壊剤、安定剤、界面活性剤、滑剤、可塑剤、防腐剤、及び甘味料からなる群から選択される１種又は複数種の添加剤を更に含みうる。
【００４１】
経口投与単位に添加されうる適当な粘膜接着剤は、カルボマー、セルロース誘導体、植物レクチン、デキストリン、ヒプロメロース、キトサン、ポリエチレンオキシド、アルギネート、及びこれらの組合せからなる群から選択される。好適な実施形態では、経口投与単位は、最大３ｗｔ．％の粘膜接着剤を含む。
【００４２】
追加の崩壊剤は、有利には、ラクトース、無水ラクトース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、α化デンプン、微結晶性セルロース、及びこれらの組合せからなる群から選択される。好適な実施形態では、経口投与単位は、最大２５ｗｔ．％の追加の崩壊剤を含む。
【００４３】
本発明の投与単位は、圧縮錠剤の形状を適切にとることができる。このような錠剤は、異なる組成の２以上の層、例えば、被膜に包まれた、粒状体の直接打錠によって得られるコアを適切に含みうる。本発明の投与単位は、打錠機で簡便に製造される。金型から錠剤を容易に取り出すことを可能にするために、投与単位は一般に、０．１〜１０％の滑沢剤又は滑剤を含有する。滑沢剤又は滑剤は、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化ヒマシ油、水素化大豆油、ポリエチレングリコール、デンプン、無水コロイド状シリカ、及びこれらの組合せからなる群から選択されることが好ましい。好適な実施形態では、経口投与単位は、１ｗｔ．％の滑沢剤を含む。
【００４４】
好適な実施形態によれば、本発明の投与単位は、シリカ、崩解剤、粘膜接着剤、及び滑沢剤の組合せを含み、上記組合せは、親水性マトリックスの最大で３８ｗｔ．％、好ましくは最大で３０ｗｔ．％に相当する。
【００４５】
有利には、投与単位は、容易な水のアクセスを可能にするために、ある所定のレベルの多孔度を呈する。典型的には、本発明の投与単位は、１〜５０％、好ましくは２〜１５％の多孔度を呈する。
【００４６】
本発明の別の態様は、治療的又は予防的処置で使用するための上記のいずれかによる経口投与単位であって、上記使用は、投与単位の経口（経口的）投与を含む、経口投与単位に関する。
【００４７】
本発明の薬学的投与単位は、哺乳動物、好ましくはヒトの治療的又は予防的処置において有利に使用される。
【００４８】
本発明によるカンナビノイド含有投与単位は、精神障害、行動障害、統合失調症、不安症、てんかん、運動障害、摂食障害、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢ニューロパチー、神経原性疼痛、侵害受容性疼痛、又は吐き気の処置における使用に特に適している。さらに、上記投与単位は、併用処置における鎮静剤又は鎮静増強剤として有利に使用することができる。
【００４９】
本発明の別の態様は、本明細書に上述した粒状体を調製する方法に関し、上記方法は、
３２〜２５０μｍ、好ましくは４５〜２５０μｍの質量加重平均直径を有するラクトース粉末を用意するステップと、
ラクトース粉末を造粒液と合わせることによってラクトース粉末を造粒するステップであり、上記造粒液が、有機溶媒中、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルコール中の、カンナビノイド及びスクロース脂肪酸モノエステルの溶液を含み、脂肪酸残基がＣ８〜Ｃ１８脂肪酸から選択される、ステップと、
蒸発によって有機溶媒を除去するステップと
を含む、方法に関する。
【００５０】
上記で既に説明したように、本発明による造粒法は、湿式造粒を含む。湿式造粒では、結合剤溶液が調製され、これが、混合物の連続的な撹拌下で粉末に徐々に添加される。結合剤溶液を添加すると、粉末粒子が凝集する。凝集ステップの後、結合剤溶液の溶媒が乾燥ステップを使用して除去される。当業者に知られているように、結合剤溶液の粉末への添加速度、結合剤溶液と粉末の比、及び湿塊の撹拌の程度はすべて、顆粒の最終粒径分布に影響する。
【００５１】
好適な実施形態では、造粒液の温度は、これがラクトース粉末と合わされるとき、１５℃〜５０℃の間である。
【００５２】
粒状体の結合成分を構成するためのものであるすべての成分は、有機溶媒、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコール中で溶解される。この溶液は、造粒流体と呼ばれる。有機溶媒は、溶解されるすべての成分が、加工温度において所定の最小溶解度を有するように選択される。医薬品製剤の当業者は、このような慣例的な最適化に精通している。
【００５３】
好適な実施形態では、Ｃ１〜Ｃ３アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される。特に好適な実施形態では、Ｃ１〜Ｃ３アルコールは、エタノール、更により好ましくは無水エタノールである。
【００５４】
Ｃ１〜Ｃ３アルコールの蒸発は、当技術分野で公知の任意の手段によって達成されうる。本方法で適切に適用されうる非限定例は、真空蒸留、並びに粒状体を加熱し、アルコールを蒸発させることによる慣例的な蒸留、及び凝縮器を使用してシステムから蒸気を除去することによる慣例的な蒸留、並びにこれらの組合せである。好適な実施形態では、真空蒸留が適用される。より好適な実施形態では、真空蒸留は、２０℃〜７０℃の間の温度、更により好ましくは３５℃〜５５℃の間の温度で適用される。
【００５５】
別の好適な実施形態では、造粒液が以下の組成
Ｃ１〜Ｃ３アルコール  ４０〜５５ｗｔ．％、
カンナビノイド  １５〜２０ｗｔ．％、
スクロース脂肪酸モノエステル  ３０〜４０ｗｔ．％
を有する、上記のいずれかによる方法が提供される。
【００５６】
以下の実施例は、本発明及びその好適な実施形態のいくつかを、本発明の範囲を限定するように意図することなく、更に例示するように意味している。
【実施例】
【００５７】
実施例１；粒状体Ａの調製
粒状体Ａの調製に使用した成分を、表１に記載する。
【００５８】
【表１】
2015521175.tif 000002
【００５９】
粒状体Ａを、湿式造粒法によって調製する。ＴＨＣ、ＳＭＬ、及びアスコルビン酸（ＡＡ）の混合物を、エタノール中に溶解させる。得られた溶液を造粒容器内に配置されたラクトースに添加する。エタノールを蒸発させ、得られた粒状体を篩にかける。３００μｍの質量加重平均直径を有する粒状体は、更に処理して錠剤にする、又は（硬）ゼラチンカプセル剤中に満たすことができる状態にある。粒状体の結合成分は、ＴＨＣ、ＳＭＬ、及びアスコルビン酸の固溶体からなる。
【００６０】
実施例２：粒状体Ｂの調製
粒状体Ｂの調製に使用した成分を、表２に記載する。
【００６１】
【表２】
2015521175.tif 000003
【００６２】
３００μｍの質量加重平均直径を有する粒状体Ｂを、実施例１に記載したように調製する。
【００６３】
実施例３：経口剤形の調製
粒状体Ａ及びＢを添加剤とブレンドし、直接打錠して経口錠剤にした。錠剤調製に使用した成分を、表３に示す。
【００６４】
【表３】
2015521175.tif 000004
【００６５】
経口錠剤についての欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．３）に記載の方法による錠剤に関する溶解試験を実施して、カンナビノイドの溶解速度に対する本明細書に記載の本発明の効果を比較した。純粋なカンナビノイドの溶解速度も、比較のために同じ方法によって測定した。溶解媒体は、希ＨＣｌでｐＨを７に再調整した、水中１ｗｔ．％のＳＤＳの溶液からなっていた。実験中、溶解媒体の温度を、撹拌しながら３６〜４１℃の間で維持した。溶解媒体中に錠剤を落とした後、使い捨てシリンジを使用して、様々な時間間隔で試料を採取した。試料をシリンジフィルターで直ちに濾過してＨＰＬＣバイアル中に入れ、ＨＰＬＣによって分析した。
【００６６】
図１は、本発明によって製剤化した異なるカンナビノイドの溶解試験からの結果を表す。重量百分率（ｗｔ．％  カンナビノイド）は、溶解媒体に添加される錠剤中に存在するカンナビノイドの総重量と比較した、溶解媒体中のカンナビノイドの重量を指す。
【００６７】
結果は、水性媒体中のカンナビノイドの溶解速度に対する本発明の好都合な効果を実証する。
【００６８】
比較例Ａ
実施例３に記載した、粒状体Ａから調製した錠剤を、実施例３に記載した溶解試験によって、特許である国際公開第０２／０６４１０９Ａ２号パンフレットの実施例６により調製した錠剤と比較した。
【００６９】
【表４】
2015521175.tif 000005
【００７０】
図２では、国際公開第０２／０６４１０９Ａ２号パンフレットの実施例６と同様に調製した錠剤、及び粒状体Ａから実施例３と同様に調製した錠剤からのＴＨＣの溶解結果が比較されている。重量百分率（ｗｔ．％  ＴＨＣ）は、溶解媒体に添加される錠剤中に存在するＴＨＣの総重量と比較した、溶解媒体中のＴＨＣの重量を指す。
【００７１】
国際公開第０２／０６４１０９Ａ２号パンフレットの実施例６の製剤において、１種を超える両親媒性化合物及び崩壊剤を使用しても、ＴＨＣの溶解速度は、ＴＨＣが本特許の実施例３によって製剤化された場合よりも低い。
【００７２】
比較例Ｂ
両親媒性化合物スクロース脂肪エステル（ＳＭＬ）をモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）に置き換えたという差異のみを伴って実施例４と同様に錠剤を調製した。実施例５に記載した溶解試験を、これらの錠剤を用いて実施し、粒状体Ａから調製した錠剤及び実施例４に記載した錠剤と比較した。
【００７３】
図３では、ＴＨＣ溶解に対するスクロース脂肪酸モノエステル（ＳＭＬ）及びモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）の効果が比較されている。重量百分率（ｗｔ．％  ＴＨＣ）は、溶解媒体に添加される錠剤中に存在するＴＨＣの総重量と比較した、溶解媒体中のＴＨＣの重量を指す。
【００７４】
製剤中にＧＭＳを含有する錠剤は、経口剤形についてのＰｈ．Ｅｕｒ．仕様にさえ適合していない（ＡＰＩの７５％が４５分以内に放出されなければならない）。６０分後、すべてのＴＨＣの７０％でさえ、溶解媒体中に放出されておらず、一方、粒状体Ａからの錠剤では、ＴＨＣ放出の９０％が１５分以内に実現された。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年1月7日(2015.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４０〜９９ｗｔ．％のラクトース粒子と１〜６０ｗｔ．％の結合成分とから構成される顆粒を含む粒状体であって、前記結合成分が前記顆粒内で前記ラクトース粒子を結合させ、前記顆粒が５０〜５００μｍの質量加重平均直径を有し、前記結合成分が、２５〜８０ｗｔ．％の親油性マトリックス中の１０〜７５ｗｔ．％のカンナビノイドの固体分散系又は固溶体であり、前記親油性マトリックスが少なくとも８０ｗｔ．％のスクロース脂肪酸モノエステルを含有し、前記脂肪酸残基がＣ８〜Ｃ１８脂肪酸から選択される、粒状体。
【請求項２】
前記顆粒が、６０〜９５ｗｔ．％のラクトース粒子及び５〜４０ｗｔ．％の前記結合成分を含有する、請求項１に記載の粒状体。
【請求項３】
前記脂肪酸残基が飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸である、請求項１又は２に記載の粒状体。
【請求項４】
前記スクロース脂肪酸モノエステルがスクロースモノラウレートである、請求項３に記載の粒状体。
【請求項５】
前記カンナビノイドが、２５℃の温度で１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは２５℃で０．１ｍｇ／ｍｌ未満、より好ましくは２５℃で０．００３ｍｇ／ｍｌ未満の、水への溶解度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の粒状体。
【請求項６】
前記カンナビノイド及び前記スクロース脂肪酸モノエステルの合計が、結合マトリックスの少なくとも８０％に相当する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粒状体。
【請求項７】
前記結合成分が、前記カンナビノイドを含む分散粒子を含有する固体分散系であり、前記粒子が、２ｎｍ〜１μｍの間の体積加重平均直径を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の粒状体。
【請求項８】
前記粒状体中の前記顆粒の少なくとも８０ｗｔ．％が、５０〜５００μｍの範囲の直径を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の粒状体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の粒状体を１０〜９８．８ｗｔ．％含有する経口投与単位。
【請求項１０】
前記経口投与単位が圧縮錠剤又はカプセル剤である、請求項９に記載の経口投与単位。
【請求項１１】
精神障害、行動障害、統合失調症、不安症、てんかん、運動障害、摂食障害、アルツハイマー病、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢ニューロパチー、神経原性疼痛、侵害受容性疼痛、又は吐き気の処置で使用するための請求項９又は１０に記載の経口投与単位であって、前記処置が、投与単位の経口投与を含む、経口投与単位。
【請求項１２】
併用処置において鎮静剤又は鎮静増強剤として使用するための請求項８〜１０のいずれか一項に記載の経口投与単位であって、前記使用が、前記投与単位の経口投与を含む、経口投与単位。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の粒状体を調製する方法であって、
３２〜２５０μｍの質量加重平均直径を有するラクトース粉末を用意するステップと、
前記ラクトース粉末を造粒液と合わせることによって前記ラクトース粉末を造粒するステップであり、前記造粒液が、有機溶媒中、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルコール中の、カンナビノイド及びスクロース脂肪酸モノエステルの溶液を含み、前記脂肪酸残基がＣ８〜Ｃ１８脂肪酸から選択される、ステップと、
蒸発によって有機溶媒を除去するステップと
を含む、方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒がエタノールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記造粒液が以下の組成：
Ｃ１〜Ｃ３アルコール  ４０〜５５ｗｔ．％、
カンナビノイド  １５〜２０ｗｔ．％、
スクロース脂肪酸モノエステル  ３０〜４０ｗｔ．％
を有する、請求項１３又は１４に記載の方法。
【国際調査報告】
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