(57)【要約】  治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物へのＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩、および化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物の治療上有効な量の投与を含んでなる方法が発明された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩；およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与される化合物がＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
投与される化合物がＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
投与される化合物がＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
投与される化合物がＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ステロイド反応性皮膚病が接触性皮膚炎、湿疹、小児湿疹、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、乾癬、乾皮症、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、疱疹性皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、慢性単純性苔癬、皮膚糸状菌疹、カンジダ症、間擦疹、疥癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、水疱性類天疱瘡、汗疹、急性および慢性湿疹、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、光アレルギー反応、掻痒、およびそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ステロイド反応性皮膚病が乾癬である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が経口投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が局所投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
治療を必要とする哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の、
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）ステロイド反応性皮膚病を治療するために知られている少なくとも１種類の付加的薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
療法において使用するための請求項１２に記載の医薬合剤。
【請求項１４】
ステロイド反応性皮膚病の治療に有用な薬剤の製造のための、請求項１２に記載の医薬合剤の使用。
【請求項１５】
ステロイド反応性皮膚病の治療において使用するための薬剤の製造における、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病の治療において使用するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、局所投与に好適な医薬組成物。
【請求項１９】
治療を必要とする哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩；および
ｂ）ステロイド反応性皮膚病を治療するために知られている少なくとも１種類の付加的薬剤
の治療上有効な量を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０】
ステロイド反応性皮膚病の治療において有用な薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ステロイド反応性皮膚病の治療において使用するための薬剤の製造における、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２２】
療法において使用するための、請求項１９に記載の医薬合剤。
【請求項２３】
ステロイド反応性皮膚病の治療において有用な薬剤の製造のための、請求項１９に記載の医薬合剤の使用。
【請求項２４】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、局所投与に好適な医薬組成物。
【請求項２５】
投与される化合物がＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病の治療において使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩、好適には塩酸塩；およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物を投与することによる、哺乳動物、好適にはヒトにおいてステロイド反応性皮膚病を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（以下、化合物Ａ）は、国際出願日を２００８年２月７日とする国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／０５３２６９号；国際公開第ＷＯ０８／０９８１０４号および国際公開日２００８年８月１４日（実施例９６の化合物）において、癌および関節炎の治療に有用であるとして、その薬学的に許容可能な塩とともに開示および特許請求されている化合物である。その全開示は引用することにより本明細書一部とされる。
【０００３】
化合物Ａの結晶性塩酸塩：Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩（以下、化合物Ｂ）は、国際出願日を２０１０年１月２８日とする国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２３２３号；国際公開第ＷＯ２０１０／０８８３３１号および国際公開日２０１０年８月５日において、癌および関節炎の治療に有用であるとして開示および特許請求されている化合物である。その全開示は引用することにより本明細書一部とされる。
【０００４】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩（以下、化合物Ｃ）は、国際出願日を２００８年２月７日とする国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／０５３２６９号；国際公開第ＷＯ０８／０９８１０４号および国際公開日２００８年８月１４日（実施例２２４の化合物）において、癌および関節炎の治療に有用であるとして開示および特許請求されている化合物である。
【０００５】
本発明は、好適には化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の新規な治療的使用、好適には化合物Ｂの新規な治療的使用、好適には化合物Ｃの新規な治療的使用に関する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩、およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の治療上有効な量を投与することを含んでなり、該化合物が局所投与される、方法に関する。
【０００８】
本発明はまた、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含んでなり、該化合物が局所投与される、方法に関する。
【０００９】
本発明はまた、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの治療上有効な量を投与することを含んでなり、該化合物が局所投与される、方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含んでなり、該化合物が局所投与される、方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの治療上有効な量を投与することを含んでなり、該化合物が局所投与される、方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含んでなり、該化合物が経口投与される、方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含んでなり、該化合物が経口投与される、方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含んでなり、該化合物が非経口投与される、方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含んでなり、該化合物が非経口投与される、方法に関する。
【００１６】
本発明には、本発明の方法において有用な化合物および医薬担体を含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００１７】
また、本発明には、本発明の方法において有用な化合物をさらなる有効成分と併用する方法も含まれる。
【発明の具体的説明】
【００１８】
本発明は、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容可能な塩、およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法に関する。好適には、化合物Ａの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、またはＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩（化合物Ｂ）である。
【００１９】
ステロイド反応性皮膚病は、局所的コルチコステロイド治療に応答する皮膚科障害である。特定のステロイド反応性皮膚病は、本発明の方法に従って治療され得る。好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法に関し、この場合、該皮膚病は、接触性皮膚炎、湿疹、小児湿疹、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、乾癬、乾皮症、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、疱疹性皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、慢性単純性苔癬、皮膚糸状菌疹、カンジダ症、間擦疹、疥癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、水疱性類天疱瘡、汗疹、急性および慢性湿疹、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、光アレルギー反応、掻痒、およびそれらの組合せから選択される。
【００２０】
好適には、前記皮膚病は、接触性皮膚炎、湿疹、小児湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、疱疹性皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、皮膚糸状菌疹、急性湿疹および慢性湿疹から選択される。
【００２１】
好適には、前記皮膚病は、湿疹、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。
【００２２】
好適には、前記皮膚病は乾癬である。
【００２３】
本発明の方法に従って治療されるステロイド反応性皮膚病は、様々な原因を持ち得る。このような原因のいくつかの限定されない例としては、過敏性、ＩｇＥ媒介、抗膜抗体、免疫複合体病、細胞媒介免疫、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００２４】
ステロイド反応性皮膚病はまた、皮膚病を有する哺乳動物の組織に対する障害によって引き起こされる場合もある。このような障害のいくつかの限定されない例としては、物理的障害、化学的障害、環境的障害、局所的媒介障害、内的媒介障害、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００２５】
ステロイド反応性皮膚病は、原発性疾患に対する二次的な生理学的応答であり得る。ステロイド反応性皮膚病の原因となるこのような原発性疾患のいくつかの限定されない例としては、感染、アレルギー反応、過増殖性障害、免疫障害、代謝障害、薬剤性反応、適切なまたは不適切な臓器機能に関連する障害、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００２６】
本発明の方法および組成物は、疾患の原因にかかわらず、ステロイド反応性皮膚病の治療に有用である。
【００２７】
乾癬は、記憶エフェクターＴ細胞（ＣＤ４５ＲＯ＋）の存在、ならびに皮膚病巣におけるケラチノサイトの増殖の増大および分化の低下を特徴とする、Ｔ細胞媒介障害である(Schon and Boehncke. N Engl J Med. 2005)。好適には、本発明は、乾癬を治療する方法に関する。
【００２８】
用語「治療する」およびその派生語とは、本発明で用いる場合、予防的および治療的療法を意味する。予防的療法は、例えば、被験体がステロイド反応性皮膚病を発症する高いリスクを持つと考えられる場合、例えば、被験体がステロイド反応性皮膚科障害の強い家族歴を持つ場合、または被験体が反復性または季節性ステロイド反応性皮膚科障害の病歴を持つ場合などに適当である。
【００２９】
本発明の化合物の予防的使用は、被験体に多くの原因因子が存在する場合には常に企図される。本発明の方法の予防的使用としては、限定されるものではないが、疾患が検出可能となる前の、反復性または季節性ステロイド反応性皮膚科障害の病歴を有する被験体の処置を含む。
【００３０】
「治療程度まで」、「治療する」および「治療上有効な量」およびそれらの派生語は、本明細書で用いる場合、特に断りのない限り、例えば研究者または臨床医により求められる、組織、器官系、哺乳動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Ｂ、または化合物Ｃの量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、そのような量を受容していない対応する被験体に比べて、ステロイド反応性皮膚病の治療の向上、治癒、予防、重篤度の軽減または改善をもたらす任意の量を意味する。
【００３１】
上記で示したように、ステロイド反応性皮膚病は多くの原因因子を有することが知られている。本発明は、その病態を引き起こす１または複数の因子によらず、ステロイド反応性皮膚病の治療に関する。薬学上有効な本発明の化合物はまた、その病態の１または複数の原因因子が未知であるか、またはまだ同定されていないステロイド反応性皮膚病、好適には乾癬の治療にも有用である。
【００３２】
熟練の医師ならば、本発明の方法による投与にあたり、被験体がステロイド反応性皮膚病、好適には乾癬に罹患している、または感受性がある適当な状態を判定することができる。
【００３３】
本明細書に記載の特定の化合物は１以上のキラル原子を含み得るか、またはそうでなければ２つの鏡像異性体として存在し得る。よって、本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物ならびに精製鏡像異性体または鏡像異性体的に富化された混合物を含む。また、全ての互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。
【００３４】
本明細書に記載の特定の化合物は、溶質（例えば、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩）と溶媒によって形成される可変化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成し得る。本発明の目的のこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉してはならない。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は薬学的に許容可能な溶媒である。好適な薬学的に許容可能な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好適には、使用される溶媒は水である。
【００３５】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、当業者によって容易に調製される。
【００３６】
本明細書に記載されるようなステロイド反応性皮膚病の治療は、化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Ｂ、または化合物Ｃの投与によって達成され、いずれの特定の作用機序にも限定されない。
【００３７】
ステロイド反応性皮膚病の治療に関して、用語「併用投与する」およびその派生語は、本明細書で用いる場合、化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Ｂ、または化合物Ｃ、ならびにステロイド反応性皮膚病の治療において有用であることが知られているさらなる１または複数の有効成分の同時投与または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。さらなる１または複数の有効成分という用語は、本明細書で用いる場合、ステロイド反応性皮膚病の治療を必要とする患者に投与した場合に有利な特性を示すことが知られている、または有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でなければ、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、これらの化合物は同じ投与形態で投与されるかどうかは問題でなく、例えば、ある化合物が局所投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。
【００３８】
一般に、本発明におけるステロイド反応性皮膚病の治療では、治療するステロイド反応性皮膚病に対して活性を有するいずれの薬剤が併用投与されてもよい。
【００３９】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物のステロイド反応性皮膚病の治療における化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、化合物Ｂ、および化合物Ｃの使用に関する。
【００４０】
本発明の化合物のステロイド反応性皮膚病治療能は、以下のアッセイにおける活性によって示される。
【００４１】
アッセイ＃１
乾癬ヒト皮膚（臨床サンプル）と正常ヒト皮膚（臨床サンプル）におけるｍＲＮＡ発現パターンを比較し、それらの差異を薬学上有効な化合物の作用と関連付けるためにハイスループットスクリーンを使用した。このスクリーンは一般に、Lamb et al., Science 313, 1929 (2006)の方法論に従った。
【００４２】
試験プロトコールの概要を以下に示す。
【００４３】
一般試験プロトコール
細胞の播種：１日目
ＭＣＦ７のＴ−２２５フラスコを準備するために細胞を約２４時間培養増殖させ、これをアッセイのための播種用とする。
・増殖培地を細胞から吸引する。
・細胞単層を１０〜１５ｍＬのＤＰＢＳで１回すすいだ後、吸引する。
・２ｍｌの０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡを加え、フラスコを傾斜させて底面を覆うようにする。このフラスコを３７℃で約２分間インキュベートして細胞を解離させる。
・解離した細胞を培養培地約１０ｍｌ／フラスコを用いて採取する。
・採取した細胞懸濁液をプールし、均質な懸濁液となるように再懸濁させる。
・この懸濁液をおよそ１×１０６細胞／ウェルに分割する。
・細胞を回転沈降させ、１×１０６細胞／培地２ｍＬとなるように新鮮な培養培地に再懸濁させる。
・２ｍｌの調製済み細胞懸濁液を６ウェルプレートの各ウェルに分注する。
・これらの６ウェルプレートをおよそ３７℃：５％ＣＯ２にて一晩インキュベートする。
【００４４】
化合物処理：２日目（ＡＭ）
・３μｌの１０ｍＭ化合物（小分子）／ウェルを含有するアッセイブロックを室温に戻す。
・培養培地を３７℃に温める。
・６００μｌの培養培地をアッセイブロックの各ウェル（３μｌの１０ｍＭ化合物含有）に加える。（＝２００倍希釈）
・従って、中間希釈液は５０μＭとなる。
・５００μｌの中間希釈液を前日から播種した６ウェル（２ｍｌ）中の細胞にそのまま移す。（＝５倍希釈）
・従って、細胞は上に２．５ｍｌの培地を含む。従って、最終化合物濃度は１０μＭとなり、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％となる。
・その後、処理細胞をインキュベーターに戻し、処理時間を記録する。
・例として、最終処理濃度が１０μＭでなければ、まず原液を、１０００倍希釈液がなお最終０．１％のＤＭＳＯをもたらすようにＤＭＳＯで調整すべきである。例えば、最終１μＭで処理する化合物は、１００％ＤＭＳＯ中に１ｍＭ原液を調製すべきであり、そうすれば６００μｌ培地への３μｌおよび２ｍＬへの５００μｌのステップと同じとなる。
・あるいは、ペプチドまたは非ＤＭＳＯ原液化合物は、３μｌのＤＭＳＯが溶解している６００μｌ培地で希釈されるべきである。
【００４５】
サンプル採取：２日目（ＰＭ）
・新鮮なＲＬＴバッファー（ＱＩＡＧＥＮ）＋２−Ｍｅを調製する。
・処理６時間後に、６ウェルプレートをインキュベーターから取り出す。
・試験化合物を細胞単層から吸引する。
・３５０μｌのＲＬＴバッファーを各ウェルに加える。
・細胞を掻き取り、各ウェルの内容物を、適宜ラベルを付けた遠沈管に移す。
・これらのサンプルを−８０℃で冷凍保存する。
【００４６】
ＲＮＡプロファイリングおよびデータ作成
ＲＮＡプロファイリングデータを作成するために、冷凍サンプルをＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｉｎｃ．Ｄｕｒｈａｍ  ＮＣ（ＥＡ）に送った。全ゲノムＲＮＡ発現プロファイルを作成するために、ＲＮＡ精製およびＩｌｌｕｍａｎＨＴ−１２−Ｖ４  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＢｅａｄＣｈｉｐｓへのハイブリダイゼーション向けにサンプルを処理した。ＥＡから作成されたＲＮＡプロファイリング生データをさらに解析して、化合物により誘導されるｍＲＮＡ発現変化によってランク付けされた遺伝子リストを作成した。
【００４７】
一般に、得られたサンプルの解析は、コルモゴロフ−スミルノフ(Kolmogorov-Smirnov)統計値(Subramanian et al. Proc.Natl.Acad.Sci. Vol. 102 no. 43 15,545-15550 (2005))に基づくノンパラメトリックなランクベースパターンマッチングを用いて、クエリー疾患シグネチャと各化合物に特異的な発現プロファイルの間のエンリッチメントスコアを作成することからなる。対象とする化合物例の特定のセットの有意性は、パーミュテーションｐ値によって評価される。化合物ＣおよびＢに関するアッセイ１の結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
2015514792.tif 000002
【００４９】
上記アッセイの結果に基づけば、化合物ＢおよびＣは、乾癬で見られる遺伝子発現変化のセットと負の相関がある遺伝子発現変化のセットを生成したが、このことは乾癬およびその他のステロイド反応性皮膚病におけるその使用の合理性を示す。
【００５０】
アッセイ＃２
アッセイ＃１の一般手順を、化合物Ｃを用い、一次ケラチノサイトに置き換えて繰り返した。一次ケラチノサイトはＺｅｎ−Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．から購入し、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．ヒト成体ケラチノサイト増殖培地（カタログ番号ＫＭ−２）中で増殖させた。
【００５１】
アッセイ＃１の１日目の一般手順に従い、Ｔ２２５フラスコに播種したケラチノサイトをトリプシン処理し、１７．４ｍＬのＫＭ−２培地に再懸濁させた。次に、これらの細胞を６ウェルプレートに、全４ｍＬのＫＭ−２培地中、０．５×１０６細胞／ウェルで播種した。
【００５２】
アッセイ＃１の２日目の一般手順に従い、ケラチノサイトを終濃度１μＭおよび１０μＭの化合物で６時間処理した。試験化合物を含有するＫＭ−２培地を細胞単層から吸引した。３５０μｌのＲＬＴバッファーを各ウェルに加え、各ウェルの内容物を掻き取り、適宜ラベルを付けた遠沈管に移した。サンプルは−８０℃で冷凍保存した。
【００５３】
その後のサンプル処理、ＲＮＡ精製およびマイクロアレイ試験用のチップへのハイブリダイゼーションは、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｉｎｃ．Ｄｕｒｈａｍ  ＮＣ（ＥＡ）により実施された。ＥＡから作成された生データをさらに解析して、化合物により誘導されるｍＲＮＡ発現変化によってランク付けされた遺伝子リストを作成した。化合物Ｃに関するアッセイ２の結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
2015514792.tif 000003
【００５５】
上記アッセイ＃２の結果に基づけば、化合物Ｃは、乾癬で見られる遺伝子発現変化のセットと負の相関がある遺伝子発現変化のセットを生成したが、このことは乾癬およびその他のステロイド反応性皮膚病におけるその使用の合理性を示す。
【００５６】
臨床結果
化合物Ｃは癌の治療に関するヒト臨床試験下にあった。治験ＰＣＳ１１３１２４では、軽度乾癬病斑を有する患者１２００名が参加し、これらの病変は化合物Ｃによる処置中、一般に良くなり、時には消失することさえあった。
【００５７】
さらに、乾癬において治療活性を示す化合物を同定するために有用なアッセイは、当業者に周知である。このようなアッセイはまた、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、化合物Ｂ、および化合物Ｃが乾癬およびその他のステロイド反応性皮膚病の治療において有用であることを確認する上で有用である。
【００５８】
ステロイド反応性皮膚病の多くの現行治療、特にステロイド治療は患者に有毒であり、かつ／または視朦、虹輪、不整脈、不眠症、気分変動、体重増加、疲労、発赤、水疱形成、火傷のような痛み、かゆみ、掻痒、皮膚の剥離または薄化、および皮膚線条を含む有害事象を誘発することが知られている。このような有害事象は小児には特に多い。本発明の化合物の１つの利点は、それらの化合物が非ステロイド系化合物であり、ステロイド化合物の有害事象に関連しないということである。ステロイド反応性皮膚病の治療におけるこの利点は、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、化合物Ｂ、または化合物Ｃが単独で投与される場合であれ、または別のステロイド反応性皮膚病薬が併用投与される場合であれ、実現され得る。
【００５９】
よって、本発明は、ヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、皮膚科障害が接触性皮膚炎、湿疹、小児湿疹、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、乾癬、乾皮症、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、疱疹性皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、慢性単純性苔癬、皮膚糸状菌疹、カンジダ症、間擦疹、疥癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、水疱性類天疱瘡、汗疹、急性および慢性湿疹、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、光アレルギー反応、掻痒、およびそれらの組合せからなる群から選択され、有効量の化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、または化合物Ｂ、または化合物Ｃを、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、ヒトは小児患者である。
【００６１】
本発明の化合物は、限定されるものではないが、局所、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口を含む、従来の任意の投与経路によって、治療を必要とする患者に投与され得る。好適には、本発明の化合物は局所投与される。組み合わせて使用する場合、各有効化合物は単独でまたは一緒に投与することができる。これらの化合物は互いに組み合わせて、または任意の順序で逐次に局所投与してもよい。例えば、第１の有効化合物を投与した後に第２の有効化合物を投与してもよい。本発明の別の実施形態では、少なくとも１つの有効化合物を他の化合物とは異なる経路で投与してもよい。例えば、第１の有効化合物が局所投与され、第２の有効化合物が経口投与されてよい。
【００６２】
本発明の化合物は、局所用処方物、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの便利な剤形に組み込まれる。固体または液体の医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの任意の持続放出材料を単独でまたはワックスとともに含み得る。固体担体の量は幅広く異なるが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇ／投与単位である。液体担体が使用される場合、その製剤は好適にはシロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性液体懸濁物の形態である。
【００６３】
医薬製剤は、錠剤形態の場合には必要に応じて混合、造粒、および打錠、または所望の経口もしくは非経口製品を得るためには、適当であれば、混合、充填および成分の溶解を含む、薬剤師の従来の技術に従って製造される。
【００６４】
好適には、本発明の化合物は局所投与される。局所投与に適合した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルとして処方され得る。
【００６５】
局所投与において治療効果に必要な有効成分の量は、当然のことながら、選択される化合物、治療される病態の性質および重篤度、ならびに治療を受ける哺乳動物によって異なり、最終的には医師の判断による。各有効成分の好適な用量は独立に、局所投与では約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、好適には１ｍｇ〜１００ｍｇであってよく、例えば、１日に１〜６回、好適には１日に１〜３回、２〜２５ｍｇが投与される。
【００６６】
局所投与とは非全身投与を意味し、表皮、口腔への有効成分の外用を、ならびにこのような化合物の耳、眼および鼻への滴下を含み、化合物が血流に有意に入らない場合には、好適には表皮への有効成分の外用による。全身投与は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【００６７】
有効成分は原料化学物質として単独で投与することができるが、それを医薬処方物として提供することが好ましい。各有効成分は、局所投与の場合、処方物の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を占めてよく、処方物の１０％ｗ／ｗといった多くの量を占めてもよいが、５％ｗ／ｗを超えないこと好ましく、０．１％〜１％ｗ／ｗがより好ましい。
【００６８】
本発明の局所用処方物は、獣医学的使用およびヒト医学的使用の両方で、有効成分を１以上の許容可能な担体および任意選択で他の任意の治療成分とともに含んでなる。担体は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００６９】
局所投与に好適な処方物には、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの、皮膚を介しての炎症部位への浸透に好適な液体または半液体製剤が含まれる。
【００７０】
本発明によるローションには、皮膚または眼への適用に好適なものが含まれる。眼のローションは、場合により殺菌剤を含有する無菌水溶液を含んでなってもよく、滴剤の製造のためのものと同様の方法によって製造され得る。皮膚への適用のためのローションまたは塗布剤はまた、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進するため、および皮膚を冷却するための薬剤、および／またはグリセロール、もしくはヒマシ油または落花生油などのオイルなどの保湿剤も含み得る。
【００７１】
本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは、外用のための有効成分の半固体処方物である。それらは、微粉状または粉末状の有効成分を単独でまたは水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液中で、好適な機械の補助を用いて、油性基剤または非油性基剤を用いて混合することによって製造することができる。この基剤は、硬質、軟質または液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、ワックス、金属石鹸などの炭化水素；粘液；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールなどのアルコールを伴ったステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含んでなり得る。処方物は、任意の好適な界面活性剤、例えば、陰イオン性、陽イオン性または非イオン性界面活性剤、例えば、エステルまたはそれらのポリオキシエチレン誘導体などを組み込み得る。沈殿防止剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体または無機材料、例えば、ケイ質シリカ(silicaceous silicas)、およびラノリンなどの他の成分も含めることができる。
【００７２】
医薬投与単位における本発明の化合物の経口用量は、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの有効化合物の範囲から選択される有効で無毒な量である。ステロイド反応性皮膚病の治療を必要とするヒト患者を処置する場合、選択された用量が好ましくは１日に１〜６回投与される。ヒト投与のための経口投与単位は好適には０．０５〜３５０ｍｇ、好適には０．１〜３００ｍｇ、好適には５〜２５０ｍｇの有効化合物を含有する。
【００７３】
投与される最適用量は当業者によって容易に決定でき、使用する特定の化合物、製剤強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食生活および投与時間を含め、治療される特定の患者に依存するさらなる因子が用量を調節する必要をもたらす。
【００７４】
ヒトを含む哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する本発明の方法は、治療を必要とする被験体に化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、化合物Ｂ、または化合物Ｃの治療上有効な量を投与することを含んでなる。
【００７５】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるステロイド反応性皮膚病の治療における化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、化合物Ｂ、または化合物Ｃの使用に関する。
【００７６】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるステロイド反応性皮膚病の治療における化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、化合物Ｂ、または化合物Ｃのｉｎ ｖｉｖｏ投与に関する。
【００７７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるステロイド反応性皮膚病の治療において使用するための薬剤の製造における化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、化合物Ｂ、または化合物Ｃの使用を提供する。
【００７８】
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、化合物Ｂ、または化合物Ｃの使用も提供する。
【００７９】
本発明はまた、化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、化合物Ｂ、または化合物Ｃと薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、ステロイド反応性皮膚病の治療において使用するための医薬組成物も提供する。
【００８０】
さらに、本発明の薬学上有効な化合物は、さらなる有効成分、例えば、ステロイド反応性皮膚病を治療することが知られている他の化合物と併用投与することができる。
【００８１】
これ以上詳しく述べなくとも、当業者ならば前述の説明を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単に例示と解釈されるべきであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００８２】
試験詳細
実施例１−カプセル組成物
本発明を投与するための経口剤形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下表３に示される割合で成分を充填することによって作製される。
【００８３】
【表３】
2015514792.tif 000004
【００８４】
実施例２−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射剤は、１．５重量％のＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドを、水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することによって作製される。
【００８５】
実施例３−錠剤組成物
下表４に示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の化合物を、１０％ゼラチン溶液とともに、示された割合で混合し、造粒する。湿潤状態の顆粒を篩い、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合した後、篩い、打錠する。
【００８６】
【表４】
2015514792.tif 000005
【００８７】
実施例４−局所用組成物＃１
ステアリルアルコール（６０グラム）を８０℃に加熱する。ＵＳＰオリーブ油（９４０グラム）を同じ温度に加熱する。８０℃のうちに、ステアリルアルコールを予熱したオリーブ油に加える。２０グラムのグリセリン、２０グラムのトリステアリン、１グラムの抗酸化剤混合物を撹拌により添加する。１グラムのＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドを加え、この混合物を容器（２５グラムチューブ）に注ぎ、自然に放冷する。混合物が周囲温度まで冷めると、徐々に半固体となる。
【００８８】
実施例５−局所用組成物＃２
ベヘニルアルコール（１０グラム）を８０℃に加熱する。軽パラフィン油（９０グラム）を同じ温度に加熱する。８０℃のうちに、ベヘニルアルコールを予熱した油に加える。１グラムのＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩を加え、この混合物を容器（５グラムチューブ）に注ぎ、自然に放冷する。混合物が周囲温度まで冷めると、徐々に半固体となる。
【００８９】
実施例６−局所用組成物＃３
ベヘン酸（１０グラム）を８０℃に加熱する。軽パラフィン油（９０グラム）を同じ温度に加熱する。８０℃のうちに、ベヘン酸を予熱した油に加える。１０グラムのグリセリン、１０グラムのトリステアリンおよび１グラムの抗酸化剤混合物を撹拌により添加する。１グラムのＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドを加え、この混合物を容器（５グラムチューブ）に注ぎ、自然に放冷する。混合物が周囲温度まで冷めると、徐々に半固体となる。
【００９０】
実施例７−局所用組成物＃４
１２−ヒドロキシステアリン酸（１０グラム）を８０℃に加熱する。軽パラフィン油（９０グラム）を同じ温度に加熱する。８０℃のうちに、１２−ヒドロキシステアリン酸を予熱した油に加える。１０グラムのグリセリン、１０グラムのトリステアリンおよび１グラムの抗酸化剤混合物を撹拌により添加する。２．４グラムのＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩を加え、この混合物を容器（１０グラムチューブ）に注ぎ、自然に放冷する。混合物が周囲温度まで冷めると、徐々に半固体となる。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態を上記により示すが、本発明は本明細書に開示された正確な教示に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲に入る全ての改変に権利が留保されると理解される。
【国際調査報告】
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2015514792.tif 000008
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