(57)【要約】【課題】重要な信号情報を抽出するための方法およびシステムを開示する。【解決手段】本方法は、患者の神経系の検査から得られる信号の群を調べ、目的の信号領域を見つける。いずれも目的の領域を有する信号のクラスタが見つかると、システムは、目的の領域が発見され、確認されたと結論付ける。クラスタ内にない信号は排除され、クラスタ内の信号が信号平均化されて、信号平均化された波形が得られる。信号平均化された波形が、検査の結果を表す。【選択図】図４
2015522380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
波形を構築する方法であって、前記波形は、検査の結果を表し、前記方法は、
複数の信号を得るステップと、
前記複数の信号を記憶するステップと、
目的の信号領域を特定するために、前記複数の信号を分析するステップと、
信号のクラスタを得るステップであって、前記信号のクラスタ内の前記信号の各々は、前記目的の領域を有する、ステップと、
前記信号のクラスタにつきパーセンテージの値を計算するステップであって、前記パーセンテージの値は、前記複数の信号の合計のうちの前記目的の領域を有する信号のパーセンテージに対応する、ステップと、
前記パーセンテージの値が所定の値より大きいかどうかを判断するステップと、
前記パーセンテージの値が所定のパーセンテージの値より大きい場合、前記目的の領域が確認されたと結論付けるステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記信号のクラスタ内の前記信号から信号平均化された波形を生成するステップをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記複数の信号は、ＶＥＰ検査またはＰＥＲＧ検査のうちの一つにより得られる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記目的の領域は、前記信号のピークである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記目的の領域は、信号の所定の時間フレーム内に見つけられる波形の一部である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記目的の領域は、Ｐ１００潜時である、請求項３記載の方法。
【請求項７】
前記目的の領域は、Ｐ５０ピークである、請求項３記載の方法。
【請求項８】
前記目的の信号領域を特定するために前記複数の信号を分析するステップは、少なくとも二つの信号を信号平均化して信号平均化された波形を形成し、前記信号平均化された波形で前記目的の信号領域を検出するステップをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記所定のパーセンテージの値は、３０〜５０％の間の範囲内である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記目的の領域を有する信号に対応するヒストグラムを生成するステップをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
検査の結果を表す波形を構築するためのシステムであって、
患者の眼への刺激を表示するための刺激モニタと、
前記刺激に応答して生成される信号を検出するためのセンサと、
前記信号を取得するためのデータ取得システムを有するコンピュータと、
前記信号を記憶するためのデジタルメモリと、
を含み、
前記コンピュータは、
記憶された複数の前記信号のそれぞれで目的の領域を検出するために、記憶された前記信号を分析し、
前記目的の領域を有するそれぞれの前記信号のクラスタが収集されていることを判断し、
前記クラスタ内の前記信号から信号平均化された波形を生成する
ように構成されたソフトウェアを有する、
システム。
【請求項１２】
前記センサは、患者の頭皮に付着する電極である、請求項１１記載のシステム。
【請求項１３】
前記センサは、患者の眼の下のエリアに付着する電極である、請求項１１記載のシステム。
【請求項１４】
前記ソフトウェアは、前記クラスタ内にない信号を無視するように構成される、請求項１１記載のシステム。
【請求項１５】
前記目的の領域は、所定の時間フレーム内に位置する目的の信号部分である、請求項１１記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年７月２０日に出願された米国特許仮出願第６１／６７４，０５２号の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、信号データ抽出の分野に関し、特に、視覚路の検査により得られる複数の信号から信号情報を抽出するための改良された装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
病気の早期検出は、治療の成功率を高める上で最も重要である。しかし、患者に病徴が現れたときには、病気がやや進行していたり、定着していたりすることが多い。より早期の段階で真に潜在的問題を発見するためには、無症状の患者を病気の早期兆候につきスクリーニングしなければならない。
【０００４】
緑内障ならびにその他の眼および神経に関係する病気は、初期段階で潜在的に検出できる病気の一つである。緑内障およびその他の神経系の病気の初期の発症を検出できる様々な検査が、従来技術に存在する。
【０００５】
パターンＶＥＰは、緑内障およびその他の神経に関係する病気の検出において周知の診断補助である。この検査では、患者が、スクリーンに表示された反転するパターンを観察し、このような視野の感覚刺激が、視覚誘発電位（ＶＥＰ；Ｖｉｓｕａｌｌｙ  Ｅｖｏｋｅｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ）を引き起こす。被検者の頭皮上に置かれた電極が、ＶＥＰを検出する。
【０００６】
ＶＥＰ技術を用いて患者を診断および／またはスクリーニングする際には、臨床医は、得られた波形にＮ７５  Ｐ１００  Ｎ１３５複合波を探す。Ｎ７５  Ｐ１００  Ｎ１３５複合波は、神経インパルスを伝達する神経細胞の状態についての重要な情報を伝える。
【０００７】
パターン刺激網膜電図（ＰＥＲＧ；Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｐｈｙ）は、ＶＥＰに類似した眼病の診断ツールである。しかし、視覚野からの信号が頭蓋骨の後部でとらえられるＶＥＰと異なり、ＰＥＲＧでは、患者の眼の下に置かれたセンサによって、網膜から直接信号が収集される。ＰＥＲＧ検査では、診断上重要な波形は、Ｎ３５‐Ｐ５０‐Ｎ９５複合波を有する。
【０００８】
典型的には、スクリーンに表示されたパターンが反転するたびに信号が生成される。指定数の信号がとらえられた後、ソフトウェアプログラムが、とらえられた複数の信号を信号平均化し、Ｎ７５  Ｐ１００  Ｎ１３５複合波または場合によりＮ３５‐Ｐ５０‐Ｎ９５複合波を表す一つの波形を産出する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このように信号平均化された信号を産出する方法の一つの問題は、Ｎ７５  Ｐ１００  Ｎ１３５複合波またはＮ３５‐Ｐ５０‐Ｎ９５複合波に対応しない信号が、信号平均化された波形に含められうることである。例えば、患者のまばたきまたは移動により引き起こされる信号アーチファクトが、信号平均化された波形に誤って含められる可能性がある。結果として、ＶＥＰまたはＰＥＲＧ検査の感度および特異度が低下し、または損なわれる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、複数の信号から導出される信号平均化された波形の精度を高めるための新規な方法および装置に関する。本システムは、信号において目的の領域（「目的の領域」はピークまたはトラフである）が生じることが予想される時間フレームを特定する。その後、システムは、複数の信号を調べて、複数の信号のそれぞれに目的の領域が存在するかどうかを判断する。それぞれの数の信号において予想時間フレームの間に目的の領域が検出されると、目的の領域が確認される。例えば、目的の領域がピークであり、予想時間フレームが９０〜１２０ミリ秒の間である場合には、９０〜１２０ミリ秒の間の時間フレームにおいて所定数のピーク（例えば５つのピーク）または所定パーセンテージのピークが検出されると、システムは、目的の領域を発見し、確認したと判断する。このような判断がなされると、所与の時間フレーム外（すなわち９０ミリ秒より前または１２０ミリ秒より後）に生じるピークは無視される。
【００１１】
本システムは、このようにして、目的の波形を支持する信号および目的の波形を支持しない信号を特定する。目的の波形を支持しない信号は、信号平均化された検査結果には含められない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明の一実施形態に係るシステムアーキテクチャの模式図である。
【図２】図２は、本発明の一実施形態に係るローコントラストの千鳥格子のパターンを示す。
【図３】図３は、本発明の一実施形態に係るハイコントラストの千鳥格子のパターンを示す。
【図４】図４は、本発明の一実施形態に係る患者の右眼および左眼からそれぞれ得られた二つの信号平均化された波形の出力を示す。
【図５】図５は、本発明の一実施形態に係るＰＥＲＧ検査の間に患者から得られた信号平均化された波形の出力を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
次に、本発明の実施形態を、上に特定した図面に関連して記載する。しかし、図面および本明細書における本発明の記載には、本発明の範囲を制限する意図はない。本発明の意図から逸脱することのない、この本発明の記載の様々な修正が可能であることが理解されよう。また、本発明の精神から逸脱することなく、本明細書に記載された特徴を省略することも、追加の特徴を含めることも、かつ／または本明細書に記載された特徴を本明細書に挙げられた特定の組み合わせとは異なる様式で組み合わせることも、いずれも可能である。
【００１４】
図１を参照すると、本発明の一実施形態に係るハードウェアコンポーネントのシステム構成が示される。図のように、観察者１０４にパターンを表示するために、ディスプレイデバイス１０２または刺激モニタが提供される。患者の頭皮または患者の眼の下に非侵襲的に取り付けられた使い捨て電極等のセンサ１０、１２および１４が、視神経または網膜により生成される刺激に対する応答をそれぞれ検出する。このような応答は、データ取得コンポーネント１０７により増幅、デジタル化、記録、および分析される。導体１１６、１１８および１２０は、患者１０４の頭皮の視覚野、前頭葉、および頭頂葉の上にそれぞれ配置されたセンサ１０、１４および１２からそれぞれ情報を収集する。導体１１６、１１８および１２０は、ＶＥＰ記録および測定デバイスに接続されている。導体１２１は、患者の眼の下に配置され、ＰＥＲＧ測定デバイスに接続されている。
【００１５】
ＶＥＰまたはＰＥＲＧ記録および測定デバイス（またはデータ取得コンポーネント）１０７は、脳または網膜刺激に対する応答を取得する。データ取得コンポーネントは、センサ１１６、１１８、１２０および／または１２１から信号を受け取り、ＶＥＰ／ＰＥＲＧ信号を増幅する、増幅器１０６を含む。このような増幅信号は、その後、アナログＶＥＰ／ＰＥＲＧ信号をデジタル形式に変換するためにＡ／Ｄコンバータ１０８に供給される。データ取得コンポーネントは、ＶＥＰ／ＰＥＲＧ記録および測定デバイスの動作および機能を制御するためにコンピュータの中央処理ユニット１１０に接続されている。コンピュータは、信号データおよび他の必要な情報を記憶するためのデジタル記憶媒体を有し、かつ／またはデジタル記憶媒体に接続されている。ＣＰＵは、ＶＥＰ／ＰＥＲＧ記録および測定デバイスによりとらえられたデータを表示し、実施されている検査の操作に関する情報をオペレータに伝えるグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ；Ｇｒａｐｈｉｃ  Ｕｓｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）またはモニタ１１２に接続されている。ＣＰＵ１１０に接続されたキーボード１１４により、オペレータは、検査対象に関する情報をコンピュータに入力することができる。ＣＰＵに同じく接続されたプリンタ１２４により、検査結果を印刷することができる。ビデオカード等の視覚刺激生成デバイス１２２もＣＰＵに接続され、ＣＰＵにより制御される。刺激生成デバイス１２２は、モニタ１０２上に患者により知覚されるパターンを生成する。刺激生成デバイス１０２は、シンクカード（Ｓｙｎｃ  Ｃａｒｄ）１２６を経由してデータ取得コンポーネント１０７に接続される。シンクカード１２６は、周期的視覚刺激とＶＥＰ／ＰＥＲＧ信号応答を記録するためのサンプリングレートとを同期させる。コンピュータ上で実行するソフトウェアは、本明細書に記載の処理ステップを行うようにプログラムされる。
【００１６】
図２および３は、網膜および視覚経路を刺激するために患者に示されるパターンの二つの例を示す。図２は、ローコントラストの千鳥格子のパターンを示し、図３は、ハイコントラストのパターンを示す。いずれの場合も、千鳥格子の明るい四角と暗い四角とを逆転させることにより「パターン反転」が行われる。通常の技術を有する当業者には当然のことながら、他のパターンも可能であり、本発明の範囲内である。
【００１７】
ＶＥＰ技術を用いて患者を診断および／またはスクリーニングする際には、Ｎ７５‐Ｐ１００‐Ｎ１３５複合波が、網膜の神経節細胞および神経インパルスを伝達する視神経の状態について重要な情報を伝える。ＶＥＰ技術において周知のＮ７５‐Ｐ１００‐Ｎ１３５複合波は、活動電位の脱分極および再分極相に大体対応する。Ｎ７５‐Ｐ１００‐Ｎ１３５応答の潜時または振幅減少は、例えばミエリン鞘破壊による伝導喪失等の神経損傷を示しうる。したがって、ＶＥＰ検査の焦点はＮ７５‐Ｐ１００‐Ｎ１３５複合波である。Ｎ７５‐Ｐ１００‐Ｎ１３５複合波に関連しない信号部分は、ほとんどの場合、診断上重要でない。
【００１８】
前述のように、Ｎ７５  Ｐ１００  Ｎ１３５複合波を支持する信号だけを含めるために、Ｎ７５  Ｐ１００  Ｎ１３５複合波を表さないアーチファクトおよび信号を無視するように、ソフトウェアがトレーニングされる。一実施形態では、ソフトウェアが、一度に二つ以上のフレームを分析し、それらを信号平均化するようにトレーニングされる。自動カーソル配置ルーチンが、各信号平均化されたフレーム対のＰ１００ピークを発見する。ヒストグラムを用いて、複数のＰ１００が評価される。予想されるＰ１００の範囲内に見つけられるクラスタが特定される。クラスタが検査全体からのフレームのうちの十分なパーセンテージから成る場合には、Ｐ１００が特定されている。このクラスタ外のフレームは、信号平均化された検査結果に含められない。その結果、得られる信号平均化された波形にはＰ１００を支持しない信号が含められないため、より純粋でより正確なＶＥＰ応答が得られる。
【００１９】
例えば、特定のコントラストパターンを考えた場合、大体９３〜１１８ミリ秒の間でＰ１００ピークが生じることが予想される。このような検査環境では、ソフトウェアが、９３〜１１８ミリ秒の範囲内に生じるピークのクラスタを特定するためにヒストグラムまたはそれに類似のプロット関数を生成するようにトレーニングされる。予想される時間に所定数のピークが特定された場合、ソフトウェアは、Ｐ１００ピークが発見され、確認されたと結論付ける（決定する）。予想時間フレーム外のピークはいずれも排除され、信号平均化された波形には含められない。本発明の一実施形態では、Ｐ１００ピークの予想時間フレームは、８０〜１４０ミリ秒の範囲内である。通常の技術を有する当業者には当然のことながら、本発明の様々な実施形態においては多様な範囲のいずれも可能であり、その全てが本発明の教示の範囲内である。
【００２０】
本発明の一実施形態では、二つもしくは三つ（またはそれ以上）の連続するビンの中に位置する信号クラスタを用いて、Ｎ７５‐Ｐ１００複合波が特定される。指定された三つ（またはそれ以上）のビンの前または後に位置するピークは、いずれも外れ値と認識され、したがって信号平均化された波形には含められない。連続するビンの数は変動しうるものであり、本発明の異なる実施形態では三つ未満のこともあれば三つより多いこともあることが理解されよう。
【００２１】
クラスタ内に見つけられるフレームの数が不十分な場合には、Ｐ１００は特定されない。このことは、神経ノイズだけでもＰ１００応答と誤解されうるピークを生じさせる傾向を持つことがあることから重要である。結果として、真のＰ１００を検査毎にある程度シフトさせる傾向を持つと考えられるランダムなフレームによってもたらされないため、より安定したＰ１００応答が得られる。
【００２２】
本発明の様々な実施形態においては、様々な方法のいずれかによって応答の潜時を得ることができることが理解されよう。例えば、一つのフレームを調べてΡ１００潜時を検出するかわりに、システムは、（それぞれ異なる刺激から生じる）応答の二つ以上のフレームを信号平均化し、信号平均化された波形の潜時を、対応する潜時範囲を有するビンの中の一つのフレームとして取り込む。より具体的には、パターンが反転されるたびに信号が生成されると考えると、システムは、生成された各信号を分析してＰ１００ピークを検出するのではなく、信号平均化された合成波形を作成し、この信号平均化された波形を分析してＰ１００ピークが存在するかどうかを判断する。信号平均化されたＰ１００ピークのクラスタが特定されると、システムは、Ｐ１００が発見されたと結論付ける。通常の技術を有する当業者には当然のことながら、Ｐ１００ピークに関して一つのフレームが分析されてもよく、二つ以上のフレームを合成したものを分析することは必要ではない。さらに、本発明の異なる実施形態では、二つ以上の信号を合成したものが分析されてもよいことが理解されよう。
【００２３】
前述のように、システムは、Ｐ１００が発見され、確認されたと結論付けるために、Ｐ１００ピークのクラスタを特定する。クラスタは、様々な手段のいずれかで確立することができる。本発明の一実施形態では、システムは、無効な信号に対する有効な信号の比を決定し、この比を用いて十分な数の有効な信号が得られたかどうかを判断する。十分なパーセンテージの応答信号が有効であれば、クラスタが確立されている。例えば、目的の波形が８０〜１４０ミリ秒の間の時間フレームにくるＰ１００ピークを含む場合、所与の時間フレーム内にこのようなピークを有する信号が、「有効な信号」である。８０〜１４０ミリ秒の時間フレーム外のピークは、「無効」とされる。検査全体からの全ての信号が得られ、記憶された後、システムは、信号の何パーセントが有効かを判断する。このパーセンテージが所定のパーセンテージの値を上回る場合、Ｐ１００ピークのクラスタが確立され、Ｐ１００が発見され、確認される。有効な信号のパーセンテージが所定のパーセンテージを下回る場合、クラスタは確立されず、Ｐ１００は確認されない。本発明の一実施形態では、所定のパーセンテージの値は３０〜５０％の範囲であるが、本発明の異なる実施形態では、異なる範囲および異なるパーセンテージの値が使用されてもよい。
【００２４】
本発明のソフトウェアは、各検査でいくつかの主な機能を行うようにプログラムされる。神経刺激から導出された全ての信号が、デジタル記憶媒体に記憶される。その後、ソフトウェアが、記憶された信号データを分析して、特定の波形（例えばＰ１００潜時）を支持する信号のクラスタが得られているかどうかを判断する。その後ソフトウェアは、二つの独立した信号を取り、それらを信号平均化された波形に信号平均化する。その後、信号平均化された波形が分析されて、所与の時間フレーム内のＰ１００ピークが検出される。ソフトウェアは、得られた全てまたは所定数の信号が分析されるまでこのプロセスを継続して、Ｐ１００（または他の目的の領域）を特定する。その後、ソフトウェアは、所与の検査で得られた信号の総数のうちＰ１００が特定された信号の数を計算する。その後ソフトウェアは、Ｐ１００が特定された信号のパーセンテージが、所定のパーセンテージの値を上回るかどうかを判断する。この数が所定のパーセンテージの値を上回る場合、ソフトウェアは、Ｐ１００または他の目的の信号領域が発見され、確認されたと結論付ける。その後、ソフトウェアは、所与の時間フレーム内にＰ１００が検出された全ての信号を信号平均化し、結果として、検査の結果を表す信号平均化された波形を得る。外れ値信号はいずれも無視され、結果の信号平均化された波形には取り込まれない。
【００２５】
その結果、本発明のシステムは、ＶＥＰ  Ｎ７５  Ｐ１００複合波を支持しないフレームを特定し、それらを信号平均化された結果から除去する。その結果得られる応答は、予想されるＰ１００潜時であってもＰ１００潜時の遅延であっても良好な応答のノイズが減少する傾向がある（Ｐ１００を特定しやすくなる）、検査を繰り返したときのＰ１００潜時がより安定する傾向がある、といったいくつかの利益を有する。（病変により生じるものであっても患者の不注意または患者の接続不良により生じるものであっても）不良な応答は不良な応答として特定することができるため、誤ったＰ１００潜時が計算されることがない。
【００２６】
図４は、患者の右眼および左眼からそれぞれ得られた二つの信号平均化された波形を示す。Ｐ１００ピークが、大体８５〜１２０ミリ秒の間（時間フレームＢ）に生じているのが示される。この例では、時間フレームＢ内で生じるピークのクラスタが特定され、信号平均化された波形に含められる。時間フレームＢ内で閾値数の信号が検出されると、Ｐ１００ピークが確立される。時間フレームＢ外（すなわち時間フレームＡおよびＣ）で生じるピークはいずれも無視され、最終的に得られる信号平均化された波形には含められない。
【００２７】
パターン刺激網膜電図（ＰＥＲＧ）は、緑内障の検出に用いられるもう一つの診断モダリティである。ＰＥＲＧは、患者がスクリーン上で反転するパターンを観察することから生じる刺激により信号が生成される点で、ＶＥＰに類似する。しかし、患者の眼の下に置かれた特殊センサによって信号がとらえられる。ＰＥＲＧによる検査では、診断上重要な波形は、Ｎ３５‐Ｐ５０‐Ｎ９５複合波を持つ。Ｎ３５‐Ｐ５０‐Ｎ９５複合波は、通常は振幅がより小さく、時間的に左にシフトされることを除いては、ＶＥＰの予想波形に類似する。ＰＥＲＧセンサは、（頭蓋骨の後部で信号をとらえるＶＥＰとは異なり、）網膜から直接刺激を受け取るため、ＶＥＰと比較して信号が早くとらえられ、その結果Ｎ３５‐Ｐ５０‐Ｎ９５複合波は左にシフトされる。したがって、ＶＥＰ信号が１００ミリ秒またはそのあたりでピークに達するのに対して、ＰＥＲＧ信号は５０ミリ秒あたりでピークに達する。
【００２８】
本発明の一実施形態では、システムは、ＰＥＲＧ信号のＰ５０ピークを特定するようにプログラムされる。ＶＥＰについて述べたのと同様の様式で、Ｐ５０が生じることが予想される時間フレームが特定される。予想時間フレーム内で所定数のピークが検出されると、ソフトウェアは、Ｐ５０が発見され、確認されたと結論付ける。例えば、本発明の一実施形態では、ソフトウェアは、４０〜６０ミリ秒の間にくるピークをＰ５０ピークとして特定するように設定される。その時間フレーム内でピークのクラスタが検出されると、Ｐ５０が発見される。この時間フレーム外（すなわち４０ミリ秒より前または６０ミリ秒より後）にくるピークはいずれも無視され、結果として得られる信号平均化された波形には含められない。
【００２９】
図５は、ＰＥＲＧ検査の間に患者から得られた信号平均化された波形を示す。Ｐ５０ピークが大体４８〜５２ミリ秒の間（時間フレームＥ）に生じているのが示される。この例では、時間フレームＥ内に生じるピークのクラスタが特定され、信号平均化された波形に含められる。時間フレームＥ内で閾値数の信号が検出されると、Ｐ５０ピークが確立され、確認される。時間フレームＢ外（すなわち時間フレームＤおよびＦ）で生じるピークはいずれも無視され、検査結果を表す信号平均化された波形には含められない。
【００３０】
本明細書に記載される方法およびシステムは、様々な検査環境において取得した任意の複数の信号に使用することができ、ＶＥＰおよびＰＥＲＧは例にすぎないことが理解されよう。
【００３１】
本発明を特定の実施形態に関して記載しているが、さらなる修正変更が当業者には明らかであり、または示唆されうることから、本記載に限定の意味はないことが理解されねばならない。本出願は、そのような全ての修正変更を包含することを意図する。
【図１】
2015522380.tif 000003
【図２】
2015522380.tif 000004
【図３】
2015522380.tif 000005
【図４】
2015522380.tif 000006
【図５】
2015522380.tif 000007
【国際調査報告】
2015522380.tif 000008
2015522380.tif 000009
2015522380.tif 000010
2015522380.tif 000011
2015522380.tif 000012