(57)【要約】本発明は、鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも2種の鉄キレート化剤と任意に一種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、固定用量医薬組成物。
【請求項２】
医薬として許容し得る誘導体の形態で、少なくとも2種の鉄キレート化剤を含む、請求項1記載の固定用量医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬として許容し得る誘導体が塩、溶媒和化合物、錯体、水和物、異性体、エステル、互変異性体、無水物、鏡像異性体、多形体、又はプロドラッグである、請求項2記載の固定用量医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも2種の鉄キレート化剤がデフェラシロクスとデフェリプロンを含む、請求項1、2又は3記載の固定用量医薬組成物。
【請求項５】
前記デフェラシロクスとデフェリプロンが1:1.5〜5の割合である、請求項1、2、3又は4記載の固定用量医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が経口、非経口、又は局所剤形である、請求項1〜5のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、錠剤、コーティング錠剤、散剤、再構成用の散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、多層錠剤、二層錠剤、錠剤中錠剤、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊性錠剤、分散性錠剤、顆粒剤、細粒剤、多粒子剤、カプセル剤(散剤、再構成用の散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、経口崩壊性ＭＵＰＳ、崩壊性錠剤、分散性錠剤、顆粒剤、粒状製剤、細粒剤、及び多粒子剤で充填)、小袋(散剤、再構成用の散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊性錠剤、分散性錠剤、改良放出錠剤又はカプセル剤、発泡性顆粒剤、顆粒剤、粒状細粒剤及び多粒子剤で充填)、及び粒状製剤という形態である請求項1〜6のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物。
【請求項８】
前記固体投与形態が単層錠剤又は二層錠剤又は多層錠剤である、請求項7記載の固定用量医薬組成物。
【請求項９】
前記固体投与形態が分散性錠剤である、請求項6、7、又は8記載の固定用量医薬組成物。
【請求項１０】
前記一種以上の医薬として許容し得る賦形剤が界面活性剤を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物。
【請求項１１】
前記一種以上の医薬として許容し得る賦形剤が粘度上昇剤を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物。
【請求項１２】
前記一種以上の医薬として許容し得る賦形剤がポリマーを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物。
【請求項１３】
前記一種以上の医薬として許容し得る賦形剤が、界面活性剤、粘度上昇剤、ポリマー、担体、希釈剤、充填剤、滑剤、抗粘着剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、又はこれらの組み合わせを含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物。
【請求項１４】
さらに追加活性医薬成分を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物：
例えば、ロイコトリエン、プロベネシド、インドメタシン、ペニシリンG、リトナビル、インディナビル、サクイナビル、フロセミド、メトトレキサート、スルフィンピラゾン、インターフェロン、リバビリン、ビラミジン、バロピシタビン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物薬、代謝拮抗薬、白金化合物、抗血管新生化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、抗白血病性化合物、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、ACE阻害剤、抗生物質(例えば、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、チカルシリン、メロペネム、イミペネム、ポリミキシンB、コリスチン及びアズトレオナム)；シクロスポリンA、シクロスポリンG、ラパマイシン、又はこれらの組み合わせ。
【請求項１５】
慢性鉄過剰症の治療に使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物。
【請求項１６】
慢性鉄過剰症を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物の使用。
【請求項１７】
請求項1〜14のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物を投与することを含む、慢性鉄過剰症を治療する方法。
【請求項１８】
請求項1〜14のいずれか一項記載の固定用量医薬組成物の製造方法であって、一種以上の医薬として許容し得る賦形剤を少なくとも2種のキレート化剤と混合すること；及び前記固定用量医薬組成物を形成することを含む、前記製造方法。
【請求項１９】
(1)デフェラシロクス及び／又はデフェリプロン、及び少なくとも一種の賦形剤を均質化し、均質化された分散剤を製造すること；
(2)該均質化された分散剤を粉砕し、約2000nm以下の平均粒子径を有するデフェラシロクス及び／又はデフェリプロンの粒子を含む、スラリーを製造すること；及び、
(3)該スラリーを処理し、該投与剤形を得ることを含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
実施例を参照することにより実質的に記載されている、固定用量医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、鉄キレート化剤を含む固定用量医薬組成物、該医薬組成物の製造方法、及び慢性鉄過剰症の治療のための該医薬組成物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
(背景及び従来技術)
サラセミア（Thalassemias）は、α又はβグロビン鎖の合成欠陥に起因するヘモグロビン合成の低速度によって特徴づけられる、遺伝性の常染色体劣性遺伝疾患である。
【０００３】
慢性鉄過剰症は、主として、β‐サラセミア、鎌状赤血球症、及び脊髄形成異常性症候群を含む、いくつかの状態を管理するために一日あたり体重の約0.5mg／kgの割合で行われる頻繁な輸血に起因する、β‐サラセミアメジャー（TM）患者に共通して起こるものである。
【０００４】
血液の各単位は、鉄を含んでおり、人体は過剰の鉄を積極的に排出する生理機構を持たないので、度重なる輸血は、結果として鉄の過度の蓄積を招く。身体に堆積した過剰の鉄は、肝臓、心臓のような重要臓器、及び視床下部、脳下垂体、甲状腺、及び副甲状腺ならびに生殖腺のような内分泌器官に、重篤な傷害を引き起こし得る。これは、最終的に、心筋症、肝硬変、糖尿病を含む多くの合併症、ついには平均余命の短縮を含む、多くの問題を招くことがある。
【０００５】
キレート療法は、一般的に、輸血依存の患者が10〜12回輸血を受けたとき、又はフェリチンが絶えず1000mg／Lよりも大きいときに開始される。フェリチンは、制御された方法で鉄を貯蔵及び放出する、遍在性の細胞内タンパク質である。貯蔵されたフェリチンの量は、貯蔵された鉄の量を反映する。連続的なフェリチンレベルは、無作為のフェリチン測定と比較して、鉄負荷の徴候をよりよく示す。キレート療法の遵守は、長期間の罹病率及び死亡率の主要な予測因子である。キレート化に対する現在の選択肢は、デスフェリオキサミン、デフェリプロン、及びデフェラシロクスであり、場合によっては、キレート化剤の組み合わせである。デフェリプロン及びデフェラシロクスを用いた経験が増加しているが、デスフェリオキサミンは、もっとも広く使われているキレート剤である。
【０００６】
デフェラシロクスは経口活性鉄キレート剤であり、かつ、輸血依存性貧血（輸血ヘモジデリン沈着症）、サラセミアメジャー、サラセミア中間体、及び鎌状赤血球症における鉄過剰症の治療に承認されており、2歳以上の患者の鉄関連罹病率及び死亡率を減少させている。
【０００７】
デフェラシロクスは、化学名が4‐［3,5‐ビス（2‐ヒドロキシフェニル）‐［1,2,4］トリアゾール‐1‐イル］エンゾイック（enzoic）酸であり、以下の化学構造を有することが報告されている。
【化１】
2015536970.tif 000002
【０００８】
デフェラシロクスは、可溶性の安定な錯体を形成することにより、組織の鉄に移動性を持たせ、次いで、排泄物中に排出する。デフェラシロクスは、三座鉄キレート剤であり、該薬剤の2分子を必須的に求め安定な錯体を形成する。鉄は、網内細胞（RE細胞）ならびに多様な実質組織の双方からキレート化される。該キレート化された鉄は、肝臓で取り除かれ、胆汁を通して排出される。また、デフェラシロクスは、心筋細胞から直接鉄を取り除くことによって、心筋細胞が鉄を取り込むのを妨げる能力も有する。
【０００９】
デフェラシロクスは、経口投与用の分散性錠剤（EXJADE（登録商標））として市販されている。EXJADEは、錠剤一錠あたり、デフェラシロクスを125mg、250mg、及び500mgを含有する分散性錠剤として提供されている。デフェラシロクスは、一日一回の経口鉄キレート剤として投与され、分散性錠剤、すなわち、投与前に水媒体に分散させることを要する錠剤として処方されている。
【００１０】
デフェラシロクスは、高度に非水溶性であり、かつ高度に脂溶性であり、かつ優れた浸透性を有することが観察されている。生物薬剤学分類システム（BCS）によれば、デフェラシロクスは、難溶性であり、かつ高度な浸透性薬剤であることを意味するクラスII薬物に分類される。
【００１１】
デフェラシロクスは、高度な非水溶性を有するが、溶解性が限られていても、高いpH依存溶解性を示す。デフェラシロクスは、低pHでは、実質的に難溶性であるが、バッファー強度を変え、最適の溶解特性を得るまでは、pH6.8でも、なお難溶性のままである。
【００１２】
水媒体中で、実質的に難溶性であるデフェラシロクスは、概して乏しい溶解特性を示し、それゆえ、乏しい生体利用性を示す。
【００１３】
デフェリプロンは、化学的に（3‐ヒドロキシ‐1,2‐ジメチルピリジン‐4‐オン）として知られている、経口活性の鉄キレート化剤であり、以下の化学構造で表される。
【化２】
2015536970.tif 000003
【００１４】
デフェリプロンは第二鉄イオン（鉄III）に親和性を示す。デフェリプロンは、第二鉄イオンと結合し、中性の3：1（デフェリプロン： 鉄）錯体を形成し、それは広範囲のpH値で安定である。
【００１５】
デフェリプロンは、現在のキレート療法が不適切であるとき、サラセミア症候群が原因の輸血鉄過剰症の患者の治療に必要である。デフェリプロンの推奨する初回投与量は、25mg／kgであり、経口で、一日三回、合計で75mg/kg/日である。最大投与量は33mg/kgであり、一日三回、合計で99mg/kg/日である。
【００１６】
デフェリプロンは、経口投与用FERRIPROX（登録商標）として市販されており、それは500mgのフィルムコーティングカプセル形剤として供給されている。
【００１７】
デフェリプロンは、水中ではやや溶けにくく（12.95 mg／ml）、かつ、摂取投与量の10％未満が活性化状態として排出され、排出される薬物の大部分は、不活性グルクロニド代謝物である。
【００１８】
WO2004035026は、デフェラシロクスの分散性錠剤を開示しており、該活性成分が該錠剤の総重量に基づいて5〜40重量％の量で存在する。
【００１９】
WO2005097062は、デフェラシロクスの分散性錠剤を開示しており、活性成分が該錠剤の総重量に基づいて42〜65重量％の量で存在する。
【００２０】
WO2007045445は、該錠剤の総重量に基づいて42〜65重量％の量で存在する、デフェラシロクス又はその医薬として許容し得る塩の分散性錠剤を開示しており、かつ分散性錠剤の製造に適した少なくとも一種の医薬として許容し得る賦形剤、及び該分散性錠剤の製造方法を開示している。
【００２１】
WO2009067557は、十分に高い溶解率及び良好な生体利用性を有する、デフェラシロクス製剤の製造方法であって、溶媒の不存在下において、少なくとも2種の医薬として許容し得る賦形剤とデフェラシロクスを共粉砕することを含む、前記方法を開示する。
【００２２】
WO2010035282は、分散性錠剤の形態のデフェラシロクスを含む経口医薬組成物であって、該活性成分が、約100μm未満の平均粒子径を有し、かつ該錠剤の総重量に基づいて66重量％を超える量で存在する、前記製造方法を開示する。
【００２３】
WO2012042224は、粒子の該形態におけるデフェラシロクスを含む、医薬組成物であって、該粒子が約2000nm以下の平均粒子径を有する、前記医薬組成物を開示する。
【００２４】
WO2009129592は、苦み及び味の良いデフェリプロンの経口液体配合剤、及び甘味料、増粘剤、及び懸濁助剤（suspension aid）、ならびに保湿剤、香料を含む、味覚遮蔽組成物を開示する。
【００２５】
WO2001049266は、鉄キレート剤及び脂質担体を含む、鉄キレート剤運搬システムを開示している。
【００２６】
「単剤キレート療法後のサラセミアメジャー及び持続性の重度の鉄過剰症患者におけるデフェラシロクス及びデフェリプロンの組み合わせで成功したキレート療法」（2011, British Journal of Haematology,154, 654‐665）。この論文は、デフェロキサミンの遵守課題に関する関連事項を強調している。前記論文はさらに、試験におけるデフェリプロン及びデフェラシロクスの組み合わせの有効性及び安全性は、鉄過剰症のサラセミアメジャー（TM）患者に対する個々のキレート療法を合わせる場合に、この組み合わせが有用な選択であるかどうかを確定し得るということを述べている。
【００２７】
上記論文は、デフェラシロクス及びデフェリプロンを、別々に各種タイプの医薬配合剤とすることを開示しているが、そのような配合形態を伴う、特に高頻度の投与に関する問題が存在することが観察されており、それは、患者の遵守問題及び薬剤の全費用にも関連する。
【００２８】
これらの従来技術は、単一単位用量又は単一投与形態として投与される固定用量の投与形態での組成物は何も公開されていない。本発明の発明者らは、これらの問題を取り除き、又は最小化する医薬組成物を開発することで、患者の遵守の改善、投与頻度の縮小、及び投薬代の削減をも導いている。
【発明の概要】
【００２９】
（発明の目的）
本発明の目的は、鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、任意に、一種以上の医薬として許容し得る賦形剤を有する、鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物を提供することである。
【００３１】
本発明のさらに別の目的は、患者の遵守を確実にするための鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、改善された表面積及び溶解性を有する鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物を提供することである。
【００３３】
本発明の別の目的は、相乗効果を有する鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物を提供することである。
【００３４】
本発明の別の目的は、減少した投与量を有する鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物を提供することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、任意に、一種以上の医薬として許容し得る賦形剤を有する鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物の製造方法を提供することである。
【００３６】
本発明の別の目的は、鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物を投与することによって、慢性鉄過剰症を減少する方法を提供することである。
【００３７】
本発明の別の目的は、鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物を投与することによって、キレート療法を通じて、サラセミアメジャー患者における慢性鉄過剰症を治療の使用を提供することである。
【００３８】
（発明の概要）
本発明の1つの態様によれば、少なくとも2種の鉄キレート化剤、及び任意に一種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、固定用量医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明の1つの態様によれば、慢性鉄過剰症の治療に使用するための、少なくとも2種の鉄キレート化剤、及び任意に一種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、固定用量医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明の1つの態様によれば、慢性鉄過剰症を治療するための薬剤の製造における、少なくとも2種の鉄キレート化剤、及び任意に一種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、固定用量医薬組成物の使用を提供する。
【００４１】
本発明の1つの態様によれば、慢性鉄過剰症を治療する方法であって、少なくとも2種の鉄キレート化剤、及び任意に一種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、固定用量医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００４２】
本発明の別の態様によれば、少なくとも2種の鉄キレート化剤、及び任意に一種以上の医薬として許容し得る賦形剤を混合することを含む、固定用量医薬組成物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
(発明の詳細な説明)
サラセミアメジャーの患者は、連続的な赤血球輸血の結果として、経時的に体内に鉄分を蓄積し、肝臓、内分泌腺、及び心臓の合併症を引き起こす。鉄キレート剤の有効性にも関わらず、若干の患者は、どんな単剤療法にも適切に応答することができない。同日中に2種の鉄キレート化剤を使用することからなる組み合わせ療法は導入されており、該効能を増大させ、かつ重度の鉄過剰症の患者の負の鉄バランス(negative iron balance)を誘発している。広範囲な長年の経験が示すのは、併用鉄キレート化療法は、急速に肝臓の鉄分、血清フェリチン、及び心筋鉄沈着症を減少させ、心機能を改善し、かつ内分泌腺合併症を改善及び防止し、心臓病の死亡率を減少させ、かつ生存率を改善するということである。
【００４４】
このような併用療法は、異なる投与計画、ならびに鉄キレート剤の異なる投与頻度を含み得、それゆえに、一般に治療の未完了となって、そのような非遵守の結果として根元的な疾患の悪化をもたらし得るが、それは特に高齢患者及び小児患者に見られる。
【００４５】
そのような遵守を改善する努力は、該薬剤包装を単純化すること、服薬リマインダ-を提供すること、患者の教育を改善すること、及び同時に処方される薬剤の数を制限することによってなされている。しかしながら、そのような努力は、患者の遵守に関する欠点を完全には解決できていない。
【００４６】
本発明は、治療の単純化によって患者の遵守を確実にするであろう、鉄キレート化剤を含む、固定用量医薬組成物を提供する。用語「固定用量」は、単一投与形態、又は単一単位用量における2種の活性成分の組み合わせのことを言う。
【００４７】
本発明の組成物で使用する鉄キレート化剤には、これらに限定されないが、デフェラシロクス及びデフェリプロンが含まれる。
【００４８】
このように本発明は、デフェラシロクス及びデフェリプロンの組み合わせを含む、固定用量医薬組成物を提供する。
【００４９】
そのような固定用量の組み合わせの潜在的利点は、それらの物質の治療活性の付加又は相乗作用に起因する利点／危険性評価の改善を含み、それは、組み合わせにおけるよりも、より高い投与量で単独で使用される各々の活性成分によって達成できる有効性と類似する有効性の水準をもたらす。さらに、それらは、許容し得る安全な特性を有する単一物質によって達成されるものを超える、より安全な特性又は有効性のレベルを伴うものである。別の利点は、もう一つによって生じる有害な反応の一方の物質による中和作用である。
【００５０】
しかしながら、特定患者に対する、本発明の特定の組み合わせの投与量レベル、及び投与頻度は変動することがあり得、使用された特定の化合物活性、該化合物の代謝的安定性、及び活性の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、状態、及び投与時間、排出速度、薬剤組み合わせ、特定状態の重症度、及びホストが受けている治療といった様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【００５１】
用語「デフェラシラクス」は、「デフェラシロクス」それ自体だけでなく、その医薬として許容し得る誘導体も含む、広い意味で使われる。適切な誘導体に含まれるのは、医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和化合物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得る異性体、医薬として許容し得るエステル、医薬として許容し得る無水物、医薬として許容し得る鏡像異性体、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬として許容し得る互変異性体及び／又はその医薬として許容し得る錯体がある。
【００５２】
用語「デフェリプロン」は、「デフェリプロン」それ自体だけでなく、その医薬として許容し得る誘導体も含む、広い意味で使われる。適切な誘導体に含まれるものには、医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和化合物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得る異性体、医薬として許容し得るエステル、医薬として許容し得る無水物、医薬として許容し得る鏡像異性体、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬として許容し得る互変異性体及び／又はその医薬として許容し得る錯体がある。
【００５３】
本発明の固定用量医薬組成物は、デフェラシロクス、及びデフェリプロンをそれらの遊離塩基形で含むことが好ましい。
【００５４】
本発明の固定用量医薬組成物は、デフェラシロクス、及びデフェリプロンを1：1.5〜5の割合で含むことが好ましい。
【００５５】
用語「医薬組成物」に含まれるものには、錠剤、ソフトゼラチンカプセル、カプセル剤（充填されているのは散剤、再構成用の散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤単位、MUPS、崩壊性錠剤、分散性錠剤、顆粒剤、粒状細粒剤（sprinkles microspheres）、及び多粒子剤）、小袋（充填されているのは散剤、再構成用の散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤単位、MUPS、崩壊性錠剤、分散性錠剤、顆粒剤、粒状細粒剤、及び多粒子剤）、及び粒状剤（sprinkles）、また一方、他の投与形態、例えば液体投与形態（液体、液体の分散剤、懸濁液、溶液、エマルジョン、スプレー、スポットオン（spot‐on））、注射用配合剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、放出制御製剤、凍結乾燥製剤、遅延型放出製剤、拡張型放出製剤、パルス放出製剤（pulsatile release formulations）、及び混合即時放出型製剤（mixed immediate release）、及び放出制御製剤があり、発明の範囲であると予想され得るものである。
【００５６】
該固定用量医薬組成物は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、皮内、口腔内）、又は局所（スプレー、溶液、懸濁液、軟膏、液滴、インサイチュゲル、エアロゾル、軟膏、細粒、クリーム、ゲル、パッチ、フィルム）の投与形態で提供される。
【００５７】
該固定用量医薬組成物は、経口投与形態であることが好ましい。
【００５８】
該固定用量医薬組成物は、固形経口投与形態であることが好ましい。さらに好ましくは、固体投与形態は、錠剤、カプセル剤（充填されたのは散剤、再構成用の散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤単位、MUPS、崩壊性錠剤、分散性錠剤、顆粒、粒状、細粒、及び多粒子）、小袋(充填されたのは散剤、再構成用の散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤単位、MUPS、崩壊性錠剤、分散性錠剤、顆粒、粒状、細粒、及び多粒子）及び粒状の形態である。錠剤配合剤は、そのより大きい安定性、異なる薬剤間の化学的相互作用のより少ない危険性、より小さいバルク、正確な投与量、及び製造の容易性から、固体投与形態であることが好ましい。
【００５９】
本発明の一実施態様によれば、該固定用量医薬組成物は、多層錠剤、好ましくは、二層錠剤として投与されてもよく、そこで、それぞれの層が別々に、圧縮されて二層錠剤を提供するように、薬物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【００６０】
本発明による他の実施態様によれば、該固定用量医薬組成物は、直接的に顆粒として又はカプセル又は小袋に充填され投与され得る。
【００６１】
本発明の好ましい態様によれば、該固定用量医薬組成物は、分散性錠剤として投与され得る。
【００６２】
本発明の発明者らは、さらに、鉄キレート化剤の溶解特性が、より良い溶解性をもたらすナノサイジングによって改善され、該薬物のより良い生物学的利用性がもたらされることを観察している。
【００６３】
疎水性又は難水溶性の薬物のナノサイズ化は、一般的に、薬学沈殿（bottom-up technology）又は崩壊（top-down technology）の一つを介する、薬物のナノ結晶の製造を伴う。異なる方法を利用して、疎水性又は難水溶性薬物の粒子径を減少させることができる。Huabing Chenらの文献「難水溶性薬物のためのナノサイズ化戦略中のナノフォーミュレーション（nanoformulations）を開発するための様々な方法を議論する」（Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010）。
【００６４】
本発明は、デフェラシロクス及びデフェリプロンを含む固定用量医薬組成物であって、デフェラシロクス及びデフェリプロンが約2000nm以下、好ましくは約1000nm以下の平均粒子径を有する、前記組成物を提供する。
【００６５】
本明細書では、用語「平均粒子径」は粒子径の平均直径のことをいう。
【００６６】
全ての粒子の大部分は、約2000nm以下の粒子径を有し、好ましくは1000nm以下の粒子径を有するものである。
【００６７】
本明細書では、用語「粒子」はデフェラシロクスの個々の粒子、又はデフェラシロクス又はデフェラシロクス顆粒、又はデフェラシロクス組成物の粒子及び／又はその混合物をいう。
【００６８】
本発明の粒子は、どのような方法によっても得ることができるが、例えば、これに限るものではないが、粉砕、沈殿、均質化、高圧均質化、スプレー凍結乾燥、超臨界流体利用技術、二重乳化／溶媒蒸発法、PRINT（非湿潤テンプレート内粒子複製）、熱縮合、超音波処理、及びスプレー乾燥である。
【００６９】
したがって、前記粉砕方法は、薬剤が難溶性である場合は、液体分散媒体に薬剤粒子を分散すること、それに続き、粉砕媒体存在下で機械的手段を適用し、薬剤の粒子サイズを所望の効果的な平均粒子径に低減させることを含み得る。
【００７０】
本発明の固定用量医薬組成物は、上記記載のような、いかなるタイプの工程によっても製造することができる。
【００７１】
好ましくは、前記方法は、（1）デフェラシロクス及び／又はデフェリプロン、及び少なくとも一種の賦形剤を均質化し、均質化された分散液を製造すること；及び
（2）該均質化された分散液を粉砕し、約2000nm以下の平均粒子径を有する、デフェラシロクス及び／又はデフェリプロン粒子を含むスラリーを製造すること；及び
（3）該スラリーを処理し、所望の投与形態を得ること、を含む。
【００７２】
適切な賦形剤を使用して、本発明の様々な投与形態を処方することができる。
【００７３】
表面安定剤は、発明の組成物に使用され得る。発明の組成物に使用され得るこれらは、薬物の高い表面電荷を安定化できる、界面活性剤である。適切な両性、非イオン性、カチオン性又はアニオン性界面活性剤を本発明の医薬組成物に含ませてもよい。
【００７４】
本発明の組成物に使用し得る界面活性剤は、限定されるものではないが、一種以上の下記の界面活性剤を含み得る：ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドクサートナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム（CTAB）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、N,N‐ジメチルドデシルアミン‐N‐オキシド、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシル10ラウリルエーテル、ブリジ、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、塩化メチルベンゼトニウム、カルボン酸塩、スルホン酸塩、石油スルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、硫酸塩、硫酸化天然油脂、硫酸化エステル、硫酸化アルカノールアミド、アルキルフェノール、エトキシ化及び硫酸化、エトキシ化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボン酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、無水ソルビトールエステル及びそのエトキシ化誘導体、脂肪酸グリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミド縮合物、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、第四級アンモニウム塩、アミド結合を有するアミン、ポリオキシエチレンアルキル及び脂環式アミン、N,N,N,Nテトラキス置換エチレンジアミン2‐アルキル1‐ヒドロキシエチル2‐イミダゾリン、N‐ココ‐3‐アミノプロパン酸／ナトリウム塩、N‐タロー3-イミノジプロピオン酸ナトリウム塩、N‐カルボキシメチルnジメチルn‐9オクタデシル水酸化アンモニウム、n‐ココアミドエチルn‐ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩又はその混合物である。
【００７５】
好ましくは、前記界面活性剤は前記組成物の約0.1〜20重量％の範囲とし得る。
【００７６】
粘度上昇剤／賦活剤／付与剤は、使用される作業条件下、配合剤の粘度を上昇させ、かつ、したがって、ナノ粒子の物理的相互作用を防ぐことによって配合剤を安定化できる賦形剤である。
【００７７】
本発明の組成物に使用され得る粘度上昇剤は、限定されるものではないが、ラクトース、スクロース、サッカロース、加水分解でんぷん（マルトデキストリン）などの糖誘導体、又はそれらの混合物を一種以上含んでもよい。
【００７８】
好ましくは、前記粘度上昇剤は前記組成物の約3〜35重量％とすることができる。
【００７９】
本発明の組成物に使用するためのポリマーは、限定されるものではないが、一種以上の下記親水性ポリマーを含んでいてもよい：セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン及びカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース；アクリル樹脂、例えば、アクリル酸、アクリルアミド、及び無水マレイン酸重合体、アラビアゴム、タラカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、又はカラヤガム、寒天、ペクチン、カラゲナン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、及びアルギン酸塩、カルボキシポリメチレン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類、改質澱粉誘導体、及びコポリマー、又はそれらの混合物である。
【００８０】
好ましくは、前記ポリマーは前記組成物の約1〜35重量％の範囲とすることができる。
【００８１】
本発明の組成物に使用する、適当なチャネリング剤は、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、糖類、ポリオール、及びそれらの混合物を一種以上含んでいてもよい。
【００８２】
好ましくは、前記チャネリング剤は、前記組成物の約0.5〜10重量％の範囲とすることができる。
【００８３】
本発明の医薬組成物の使用に適した担体、希釈剤、又は充填剤は、限定されるものではないが、下記を一種以上含んでいてもよい：ラクトース（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース）、商標Tablettoseで入手し得るラクトース、商標Pharmatoseで入手し得る様々グレードのラクトース、又は他の商業的に利用できる形態のラクトース、ラクチオール、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、マルトデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース（例えば、商標Avicelで入手し得る結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、L−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換されたもの）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、メチルセルロース重合体（例えば、Methocel A、Methocel A4C、 Methocel A15C、Methocel A4Mなど）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、及び他のセルロース誘導体、澱粉又は改質澱粉（ジャガイモデンプン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、米デンプンを含む）、及びこれらの組み合わせである。
【００８４】
流動促進剤、抗粘着性剤及び潤滑剤もまた、本発明の医薬組成物に混入することができ、これらは限定されるものではないが、下記の一種以上を含んでいてもよい：ステアリン酸、及び医薬として許容し得る塩、又はそのエステル（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又は他のステアリン酸金属塩）、タルク、ワックス（例えば、微小結晶性のワックス）、及びグリセリド、軽油、PEG、シリカ酸、又は誘導体、又はその塩（例えば、ケイ酸、二酸化ケイ素、コロイドの二酸化ケイ素、及びそれらのポリマー、クロスポビドン、アルミノケイ酸マグネシウム、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、脂肪酸のスクロースエステル、水添植物油（例えば、水添ヒマシ油）、又はこれらの混合物である。
【００８５】
また、適切な結合剤が本発明の医薬組成物に含まれていてもよく、限定されるものではないが、下記の一種以上を含んでいてもよい：ポリビニルピロリドン（ポビドンとして知られる）、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、アルギン酸、寒天、カラゲナンカルシウム、セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、デキストリン、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、又はこれらの組み合わせ、又は他の適切な結合剤である。
【００８６】
また、崩壊剤が本発明の医薬組成物に含まれていてもよく、限定されるものではないが、下記の一種以上を含んでいてもよい：ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、低濃度HPC、カルボキシメチルセルロース（CMC）、CMCナトリウム、CMCカルシウム、クロスカルメロースナトリウム；充填剤の実施例で示されている澱粉及びカルボキシメチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、改質デンプン；結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、又はこれらの塩、アルギン酸ナトリウム、又はこれらの等価物又はこれらの混合物である。
【００８７】
本発明の医薬組成物は界面活性剤、粘度上昇剤、ポリマー、担体、希釈剤、充填剤、流動促進剤、抗粘着性剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、又はこれらの組み合わせを含み得るものである。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、界面活性剤、粘度上昇剤、ポリマー、担体／希釈剤／充填剤、潤滑剤／抗粘着性剤、又は流動促進剤、結合剤及び崩壊剤を含む。さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は、界面活性剤、結合剤、粘度上昇剤、ポリマー、担体、及び潤滑剤を含む。
【００８９】
また、本発明の固定用量医薬組成物は、任意に被覆され得るものであり、限定されるものではないが、シールコーティング、フィルムコーティング、又はこれらの組み合わせである。
【００９０】
本発明の実施態様によれば、医薬組成物は、限定されるものではないが、カラーミックスシステム（例えば、オパドライカラーシステム）、及びKollicoat（登録商標）プロテクトでフィルムコートされていてもよい。
【００９１】
該シールコートは、高分子材料を形成するフィルムを含み、限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アラビアゴム、ゼラチンであり、シールコートの粘着性及び干渉性を増加させることができる。
【００９２】
また、医薬として許容し得る乳白剤を本発明の医薬組成物に使用することができ、かつ該乳白剤は、限定されるものではないが、一種以上の二酸化チタンを含んでいてもよい。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、さらに少なくとも一種の追加の活性成分を含み得るものであり、限定されるものではないが、例えば、ロイコトリエン、プロベネシド、インドメタシン、ペニシリンG、リトナビル、インディナビル、サクイナビル、フロセミド、メトトレキサート、スルフィンピラゾン、インターフェロン、リバビリン、ビラミジン、バロピシタビン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物薬、代謝拮抗薬、白金化合物（platin compound）、抗血管新生化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、抗白血病性化合物、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、ACE阻害剤、抗生物質(例えば、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、チカルシリン、メロペネム、イミペネム、ポリミキシンB、コリスチン及びアズトレオナム)；シクロスポリンA、シクロスポリンG、ラパマイシンである。
【００９４】
また、本発明は、デフェラシロクス及びデフェリプロンを含む固定用量医薬組成物を投与することによる、慢性鉄過剰症を減少する方法を提供する。
【００９５】
本発明はまた、デフェラシロクス及びデフェリプロンを含む固定用量医薬組成物を投与することによるキレート療法を介した、サラセミアメジャー患者の慢性鉄過剰症の治療の使用を提供する。
【００９６】
次の実施例は発明の説明目的のためのものであり、本発明の範囲を限定することは企図していない。
【実施例】
【００９７】
【表１】
2015536970.tif 000004
【００９８】
プロセス1：
1.ドクサートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを可溶化した。
2.デフェラシロクス及びデフェリプロンをステップ（1）で得た溶液に加え、均質化し、かつ、その後ナノ粉砕した。
3.ステップ（2）で得たナノ粉砕したスラリーを、ラクトース一水和物、結晶セルロース及びクロスポビドン混合物に、噴霧することによって吸着させ、顆粒剤を製造した。
4.そのようにして得られた顆粒を、乾燥し、寸法で分類し、潤滑剤を入れ、圧縮して錠剤にした。
【００９９】
プロセス2：
A）デフェラシロクス顆粒
1.ドクサートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを可溶化した。
2.デフェラシロクスをテップ（1）で得た溶液に加え、均質化し、かつ、その後ナノ粉砕した。
3.ステップ（2）で得たナノ粉砕したスラリーを、ラクトース一水和物、結晶セルロース及びクロスポビドン混合物に、噴霧することによって吸着させ、顆粒剤を製造した。
B）デフェリプロン顆粒
1.ドクサートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを可溶化した。
2.デフェリプロンをステップ（1）で得た溶液に加え、均質化し、かつ、その後ナノ粉砕した。
3.ステップ（2）で得たナノ粉砕したスラリーを、ラクトース一水和物、結晶セルロース及びクロスポビドン混合物に、噴霧することによって吸着させ、顆粒剤を製造した。
C）圧縮錠剤
1.得られたデフェラシロクス及びデフェリプロン顆粒を乾燥し、寸法で分類し、潤滑剤を加え、かつ、圧縮して錠剤にした。
【０１００】
プロセス3：
A）デフェラシロクス顆粒
1.ドクサートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを可溶化した。
2.デフェラシロクスをステップ（1）で得た溶液に加え、均質化し、かつ、その後ナノ粉砕した。
B）デフェリプロン顆粒
1.ドクサートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを可溶化した。
2.デフェリプロンをステップ（1）で得た溶液に加え、均質化し、かつ、その後ナノ粉砕した。
C）顆粒化及び錠剤圧縮
1.デフェラシロクス及びデフェリプロンのナノ粉砕したスラリーを、ラクトース一水和物、結晶セルロース及びクロスポビドン混合物に、噴霧することによって吸着させ、顆粒を製造した。
2.そのようにして得られた顆粒を乾燥し、寸法で分類し、潤滑剤を加え、かつ、圧縮して錠剤にした。
【０１０１】
本発明の趣旨から逸脱せずに、本明細書に開示された本発明に対して様々な置換や修正を加えることができることは、当業者に自明である。
【０１０２】
したがって、本発明が、好ましい実施態様及び任意の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された概要の修正及び改変は当業者が行い得る事項であり、かつ、そのような修正及び改変は本発明の範囲内にあると考えられることを理解するべきである。
【０１０３】
本明細書に使用される表現及び用語が、説明目的のためのものであって、限定的でないことが理解できよう。本明細書の「包含する」、「含む」、又は「有する」、及びそれらの変形語の使用は、その後に列記した事項、及びそれらの等価物並びに追加事項を包含することを意図している。
【０１０４】
本明細書及び添付した特許請求の範囲で用いられているとおり、「a」、「an」、及び「the」という単数形は、他に明確な断りがされていない限りは、複数形の要素も含むことに留意しなければならない。そのため、例えば、「賦形剤」への言及は単一の賦形剤並びに2種以上の異なる賦形剤等を意味する。
【国際調査報告】
2015536970.tif 000005
2015536970.tif 000006
2015536970.tif 000007
2015536970.tif 000008