(57)【要約】  化合物４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンならびにその薬学的に使用可能な塩および／または互変異性体。腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置のためのこの化合物の使用。
2015531381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミン、
【化１】
2015531381.tif 000023
またはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
【請求項２】
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンおよび／またはその薬学的に使用可能な塩および互変異性体、および任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項３】
腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置に使用するための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンまたはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
【請求項４】
治療有効量の式Ｉで表される化合物を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンまたはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
【請求項５】
治療有効量の式Iで表される化合物を、放射線治療および１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンまたはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
【請求項６】
治療有効量の式Ｉで表される化合物を、免疫モジュレーターの群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンまたはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
【請求項７】
治療有効量の式Ｉで表される化合物を、放射線療法および免疫モジュレーターの群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンまたはその薬学的に使用可能な塩または互変異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミン
【化１】
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ならびにその薬学的に使用可能な塩および／または互変異性体に関する。
【０００２】
本発明は、有益な特性、特に医薬の調製のために使用することができる特性を有する新規化合物を見出す目的に基づくものであった。
本発明の化合物ならびにその塩および／または互変異性体は、十分に忍容性でありながら、極めて有益な薬理学的特性を有することが見出された。
【０００３】
特に、それはアンタゴニストまたはアゴニストとしての細胞増殖／細胞生存抑制作用を示す。したがって、本発明の化合物は、腫瘍、腫瘍増殖および／または腫瘍転移に対抗することおよび／または処置に用いることができる。
抗増殖作用は、増殖アッセイ／生存率アッセイ（vitality assay）で試験することができる。
【０００４】
したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、例えば癌腫（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）を含めた癌の処置のために投与される。
【０００５】
腫瘍はさらに、単球白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺の癌、膵臓ならびに／または乳癌を含む。
さらに化合物は、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）により誘導される免疫不全の処置に有用である。
【０００６】
癌様過剰増殖性疾患とは、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌（gynaecological cancer）、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病と見なされるべきである。特に、癌様細胞増殖は、本発明の対象を表す疾患である。したがって、本発明は、薬剤としての本発明の化合物ならびに／または前記疾患の処置および／もしくは予防における薬剤活性化合物、ならびに前記疾患の処置および／もしくは予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、ならびに投与を必要とする患者への本発明の化合物の投与を含む前記疾患を処置するための方法に関する。
【０００７】
本発明の化合物が抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍増殖を阻害するために、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を減少させるために、組織修復による移植拒絶または神経学的損傷を阻害するなどのために、投与される。本発明の化合物は、予防または治療目的のために有用である。本明細書で使用する用語「処置」は、疾患の予防および既存の状態の処置の両方を指すために使用される。増殖／生存の予防は、明らかな疾患の発症に先立って、例えば腫瘍の増殖を予防するために、本発明の化合物を投与することによって達成される。あるいは、該化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を処置するために使用される。
【０００８】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的研究のために重要である。
【０００９】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により決定することができる。
典型的には、細胞の培養は、種々の濃度の本発明の化合物と共に、活性剤が細胞死を誘導するか、または細胞増殖、細胞生存もしくは遊走（migration）を阻害するのに十分な時間、通常１時間から１週間の間、インキュベートする。インビトロ試験は、生検試料由来の培養細胞を用いて行うことができる。処理後に残存する細胞の量は、その後決定される。使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて投与量は変化する。治療用量は、患者の生存率を維持しながら、標的組織中の望ましくない細胞集団を減少させるのに典型的に大幅に十分なものである。処置は、一般的に、大幅な減少、例えば、細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が起こるまで継続し、望ましくない細胞が体内で実質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１０】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節の解除に関連する多くの疾患がある。対象の状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、血管の内膜層への平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または遊走が存在し、その結果血管を通る血流の制限をもたらす（例えば新生内膜閉塞性病変（neointimal occlusive lesions）の場合において）、様々な状態の処置に有用である。対象の閉塞グラフト血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠状血管疾患、静脈グラフト狭窄、周囲吻合性補綴再狭窄（perianastomatic prosthetic restenosis）、血管形成術またはステント留置後の再狭窄、などが挙げられる。
【００１１】
本発明の化合物はまた、プロテインキナーゼ、特に、とりわけホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）を含めたセリン／スレオニンキナーゼ型のレギュレーター、モジュレーターまたはインヒビターとして作用する。本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＰＤＫ１、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１の阻害、ならびにＡＬＫ−１の場合に特定の作用を示す。
【００１２】
ＰＤＫ１はＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣプロテインキナーゼファミリーのサブグループを、リン酸化し、活性化する。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、生存、増殖および分化などの基本的な細胞機能を制御している。したがって、ＰＤＫ１は多様な代謝、増殖性および生命維持効果の重要なレギュレーターである。
【００１３】
本発明の化合物はまた、ＴＧＦβ受容体Ｉキナーゼ阻害特性を示す。
多くの疾患は、ＴＧＦ−β１過剰産生に関連している。細胞内ＴＧＦ−βシグナル伝達経路のインヒビターは、線維増殖性疾患の治療に適している。特に、線維増殖性疾患としては、未制御のＴＧＦ−β活性および過度の線維化に関連する腎疾患が挙げられ、糸球体腎炎（ＧＮ）、例えばメサンギウム増殖性ＧＮ、免疫ＧＮおよび半月体ＧＮなどが挙げられる。他の腎臓の状態としては、糖尿病性腎症、腎間質性線維症、シクロスポリンを受けた移植患者における腎線維症およびＨＩＶ関連腎症が挙げられる。
【００１４】
コラーゲン血管障害としては、全身性進行性硬化症、多発性筋炎、硬化性皮膚炎、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症、またはレイノー症候群の発生に関連するものが挙げられる。過剰なＴＧＦ−β活性からもたらされる肺線維症としては、特発性肺線維症、ならびに、全身性エリテマトーデスおよび硬化性皮膚炎などの自己免疫障害、化学物質接触またはアレルギーなどにしばしば関連した間質性肺線維症が挙げられる。線維増殖性特性に関連した別の自己免疫疾患は、関節リウマチである。
【００１５】
線維増殖性状態に関連した眼疾患は、網膜復位術、眼内レンズ移植を伴う白内障摘出術、および緑内障ドレナージ手術中に発生する増殖性硝子体網膜症を含み、ＴＧＦ−β１過剰産生に関連している。
【００１６】
ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−βファミリーのメンバーのように、細胞外受容体部分および細胞内キナーゼドメインを有する細胞膜上に局在するヘテロ二量体タンパク質からなるＴＧＦ−β受容体ファミリーのリガンドである。メンバーはＩ型およびＩＩ型受容体である；Hinck FEBS Lett. 2012 http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2012.05.028も参照。
【００１７】
ＴＧＦ−β１、−β２および−β３リガンドの、それらの対応する受容体を介したシグナル伝達のために、それらが上皮細胞および造血細胞の細胞周期停止、間葉細胞増殖および分化の制御、創傷治癒、細胞外基質および免疫抑制の役割を果たすことが知られている、Massague Annu. Rev. Biochem. 1998. 67:753−91によるレビューも参照。
【００１８】
ＴＧＦ−β１がＩＩ型受容体に結合する場合、対応するＩ型受容体は連合し、リン酸化されている。この複合体は、受容体制御型Ｓｍａｄタンパク質（Ｒ−Ｓｍａｄ）をリン酸化し、その後Ｓｍａｄ４に付随し、細胞核に遊走し、転写の活性化によってそこに細胞挙動の変化を引き起こす。
【００１９】
ＴＧＦ−βＩ型受容体（ＡＬＫ５（アクチビン受容体様キナーゼ５）またはＴβＲ−Ｉとも呼ばれる）は、Ｐ３６８９７の下でSwissProtに十分に記録されており、ＩＩ型受容体がＰ３７１７３の下で、ＡＬＫ−１がＰ３７０２３の下で同様である。Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３は、ＡＬＫ−５に対するシグナリングタンパク質であり、およびＡＬＫ−１に対するものはＳｍａｄ−１、−５および−８である。Cunha BLOOD, 30 JUNE 2011 VOLUME 117, NUMBER 26, 6999も参照。
【００２０】
本発明の化合物は、WO 2012/104007から選択されたものを表す。
本発明の化合物は、WO 2012/104007からの構造的に近い化合物より、顕著に高い活性を有する。
WO 2005/095400 A1には、プロテインキナーゼ阻害剤としての他のアザインドール誘導体が記載されている。
WO 2008/079988 A2には、癌に対抗するＰＤＫ−１阻害剤としてのキナゾリン誘導体が記載されている。
WO 2008/112217 A1には、癌に対抗するＰＤＫ１阻害剤としてのベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。
ピリジノニル誘導体は、癌に対抗するＰＤＫ１阻害剤として、WO 2008/005457から知られている。
癌に対抗するピロロキナーゼモジュレーターがWO 2008/124849に記載されている。
WO 2006/106326 A1およびWO 2008/156726 A1には、癌に対抗するＰＤＫ１阻害剤としての他の複素環式化合物が記載されている。
WO2009/054941 A1には、癌に対抗するＰＤＫ１阻害剤としてのピロロピリジン誘導体が記載されている。
【００２１】
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、互いにおよび他のＩｋＢキナーゼに対して高度に相同性であるセリン／トレオニンキナーゼである。２つのキナーゼは、先天性免疫系において不可欠な役割を果たしている。二本鎖ＲＮＡウイルスが、Ｔｏｌｌ様受容体３および４ならびにＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ−５によって認識され、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫε−ＩＲＦ３カスケードシグナリングの活性化がもたらされ、その結果Ｉ型インターフェロン応答がもたらされる。
【００２２】
２００７年に、Boehm et al.は、ＩＫＫεを新規の乳癌癌遺伝子として記載した（J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007）。３５４キナーゼは、ＭＡＰＫキナーゼのＭｅｋの活性型と一緒にＲＡＳ−変換表現型を再現する能力に関して調査された。ＩＫＫεは、ここで協同性癌遺伝子（cooeraptive oncogene）として同定された。
また、著者らは、多数の乳癌細胞株および腫瘍試料において、ＩＫＢＫＥが増幅し、過剰発現されることを示すことができた。乳癌細胞におけるＲＮＡ干渉による遺伝子発現の減少は、アポトーシスを誘導し、その増殖を阻害する。Eddy et al.は、２００５年に同様の結果を得ており、乳癌疾患におけるＩＫＫεの重要性を強調している（S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383）。
【００２３】
ＴＢＫ１の 腫瘍化促進（protumorigenic）効果は、２００６年に初めて報告された。２５１，０００のｃＤＮＡを含む遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、Korherr et al.は、典型的に自然免疫防御において血管新生促進因子（proangiogenic factors）として関与する３種の遺伝子、ＴＲＩＦ、ＴＢＫ１およびＩＲＦ３を正確に同定した［C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006］。２００６年に、Chien et al.[Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006]は、ＴＢＫ１−／−細胞が腫瘍形成性Ｒａｓを使用して限定された程度に形質転換することができるに過ぎないことを公表し、それはＴＢＫ１のＲａｓ媒介形質転換における関与を示唆する。さらに、彼らは、ＴＢＫ１のＲＮＡｉ媒介ノックダウンが、ＭＣＦ−７およびＰａｎｃ−１細胞におけるアポトーシスを引き起こすことを示すことができた。Barbie et al.は最近、ＴＢＫ１が、変異したＫ−Ｒａｓを有する多数の癌細胞株において本質的に重要であることを公表し、それはＴＢＫ１介入が、対応する腫瘍において治療的に重要であり得ることを示唆する［D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009］。
【００２４】
Blood, 117 (26), 6999-7006 (2011)において、S.I. CunhaおよびK. Pietrasは、特に乳癌およびメラノーマの場合において、受容体ＡＬＫ１の阻害による腫瘍増殖の遅延について記載している。
【００２５】
プロテインキナーゼによって引き起こされた疾患は、かかるプロテインキナーゼの異常な活性または活動亢進によって特徴づけられる。異常な活性は、以下のいずれかに関する：（１）通常はこれらのプロテインキナーゼを発現しない細胞における発現；（２）所望されない細胞増殖、例えば癌をもたらす増加したキナーゼ発現；（３）所望されない細胞増殖、例えば癌、および／または対応するプロテインキナーゼの活動亢進をもたらす増加したキナーゼ発現。
【００２６】
活動亢進は、あるプロテインキナーゼをコード化する遺伝子の増幅または細胞増殖疾患と関連し得る活性レベルの発生のいずれかに関する（つまり細胞増殖疾患の１種または２種以上の徴候の重症度は、増加するキナーゼレベルに伴って増加する）。プロテインキナーゼの生物学的利用能がまたこのキナーゼの１組の結合タンパク質の存在または不存在によって影響され得る。
【００２７】
本発明の化合物を使用して処置することができる癌の最も重要な種類としては、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌が挙げられ、特にまたＰＴＥＮが突然変異している癌の種類、とりわけ乳癌、前立腺癌およびグリア芽腫の種も挙げられる。
【００２８】
また、本発明の化合物は、特定の既存の癌化学療法および放射線療法との付加的または相乗的な効果を達成するために、および／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を復元するために使用することができる。
【００２９】
本発明の化合物はまた、水和物およびこの化合物の溶媒和物、さらには薬学的に使用可能な誘導体を意味するものとも解釈される。
本発明はまた、この化合物の塩、および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力によって形成される化合物への不活性溶媒分子の付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
【００３０】
本発明は、当然ながら、本発明の化合物の塩の溶媒和物にも関する。薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
【００３１】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性化合物を形成する、本発明の化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００３２】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を引き起こさせる、医薬の、または薬学的に活性な化合物の量を示す。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、あるいはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００３３】
本発明は、化合物４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンおよびその塩に関し、ならびにこの化合物の製造方法、ならびにその薬学的に使用可能な塩および互変異性体に関し、
Masuda反応において、式ＩＩ
【化２】
2015531381.tif 000004
式中、Ｒ１はＢｒまたはＩを示し、Ｒ２はアザインドール保護基を示す、
で表される化合物と、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランとを反応させ、中間体として形成されたピナコリルボロン酸と、
式ＩＩＩ
【化３】
2015531381.tif 000005
式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す、で表される化合物とをSuzuki反応において反応させて、
式ＩＶ
【化４】
2015531381.tif 000006
式中、Ｒ２はアザインドール保護基を示す、
で表される化合物を得て、
その後、保護基Ｒ２を式ＩＶで表される化合物から切断する
および／または４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンをその塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３４】
本明細書中で、ラジカルＲ１およびＲ２は、他に明確に示さない限り式ＩＩ、ＩＩおよびＩＶの場合において示した意味を有する。
Ｒ１はＢｒまたはＩ、好ましくはＩを示す。
Ｒ２は、アザインドール保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンゼンスルホニル、特に好ましくはベンゼンスルホニルを示す。
ベンゼンスルホニル保護基は、当業者に公知の他のスルホニルまたはオキシカルボニル保護基で置き換えられていてもよい。
アルキルまたはアリールスルホニル基の切断は、標準条件下で、アルカリ金属水酸化物および第一級アルコールを使用して行う。
【００３５】
また、化合物４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンおよびまたその製造のための出発材料は、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie（有機化学の方法）, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献)に記載されているようなそれ自体公知の方法で、正確には、公知であって、前記反応に好適な反応条件下で調製する。ここではより詳細に述べない、それ自体公知の変法もまた使用することができる。
【００３６】
化合物４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンは、好ましくは、シーケンシャルMasuda/Suzuki反応で、式ＩＩで表される化合物と、式ＩＩＩで表される化合物とを反応させることにより得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｘは好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す。式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物との反応後、アザインドール保護基Ｒ２もまた切断される。
【００３７】
反応は、Suzukiカップリングの条件下で行う。使用する条件に応じて、反応時間は数分〜１４日間であり、反応温度は−３０°〜１４０°、通常０°〜１１０°、特に約７０°〜約１００°である。
【００３８】
好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのはジメトキシエタン、ジグライム、メタノールおよび／またはジオキサンである。
【００３９】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、その最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、この化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸および塩基から誘導し得るその薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。
【００４０】
本発明の化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。
【００４１】
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００４２】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物の両方を、このような塩を用いて製造することができる。
【００４３】
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００４４】
本発明の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００４５】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００４６】
上述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物をその塩の１種の形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性化合物に対して、前に用いられていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性化合物に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性化合物の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００４７】
本発明は、さらに４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンおよび／またはこの薬学的に使用可能な塩および互変異性体、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む医薬に関する。
【００４８】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投与単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
【００４９】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。このような処方物を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性化合物を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【００５０】
経口投与に適合した医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【００５１】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００５２】
カプセルを、上記のように粉末混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【００５３】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば粉末混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【００５４】
粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。粉末混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００５５】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【００５６】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【００５７】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。
【００５８】
本発明の化合物ならびにその塩および互変異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）、および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００５９】
本発明の化合物ならびにその塩および互変異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【００６０】
経皮的投与に適合した医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性化合物を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００６１】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合、活性化合物を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性化合物を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。
【００６２】
目への局所的適用に適合した医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで活性化合物を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００６３】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するに適する処方物は、水または油に溶解した活性物質溶液を包含する。
【００６４】
吸入による投与に適合した医薬処方物は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【００６５】
非経口投与に適合した医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【００６６】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【００６７】
本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの単一の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは互変異性体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【００６８】
本発明は、さらに４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンおよび／またはこの薬学的に使用可能な塩および互変異性体、ならびにさらに少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物を含む医薬に関する。
【００６９】
本発明はまた、
（ａ）  有効量の４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンおよび／またはその薬学的に使用可能な塩、
ならびに
（ｂ）  有効量のさらなる医薬活性化合物
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【００７０】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンならびに／またはその薬学的に使用可能な塩および互変異性体、ならびに溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性化合物を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【００７１】
使用
本発明の化合物は、癌疾患の治療および制御において、哺乳動物、特にヒトのための医薬活性化合物として好適である。
【００７２】
本発明は、さらに腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置に使用するための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンならびにその薬学的に使用可能な塩および互変異性体に関する。
【００７３】
本発明はさらに、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症の処置に、および／または創傷治癒の促進に使用するための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンならびにその薬学的に使用可能な塩および互変異性体に関する。
【００７４】
本発明は、癌の処置または予防のための医薬の調製のための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンおよび／またはその生理学的に許容される塩および互変異性体の使用に関する。処置のための好ましい癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌大腸癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【００７５】
哺乳動物における腫瘍誘発性疾患の処置および／または制御のための医薬の調製のための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンおよび／またはその生理学的に許容される塩および互変異性体の使用もまた包含され、ここでこの方法において治療有効量の本発明の化合物が、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与される。治療量は、特定の疾患に応じて変化し、過度の努力なしに当業者によって決定することができる。
【００７６】
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患の処置のための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓の腫瘍、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【００７７】
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置、特に急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
本発明はさらに、骨病変が骨肉腫、骨関節炎およびくる病由来である、骨病変の処置のための本発明の化合物の使用に関する。
【００７８】
化合物は、処置される状態に対するそれらの特定の有用性のために選択される他の周知の治療薬と一緒に投与してもよい。
本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との併用にも適している。これらの既知の抗がん剤は、以下を含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤。本発明の化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。
【００７９】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ  １１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、それらには限定されない。
【００８０】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール(liarozole)および酢酸アビラテロンを含む。
【００８１】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構とは関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
【００８２】
「細胞毒性薬」は、主として細胞機能に対する直接的な作用によって細胞死をもたらすか、または細胞ミオシス(cell myosis)を阻害するかもしくは妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、マイクロツブリン(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【００８３】
細胞毒性薬の例は、チラパザミン、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール(dibromodulcitol)、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド(dibrospidium chloride)、パミテパ(pumitepa)、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド(glufosfamide)、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン(bisantrene)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３  デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン(annamycin)、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド(elinafide)、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032を参照）を含むが、それらには限定されない。
【００８４】
マイクロツブリン阻害剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン(rhizoxin)、ドラスチン、イセチオン酸ミボブリン(mivobulin isethionate)、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【００８５】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えばトポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エクソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルトテカン(lurtotecan)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【００８６】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１ならびに代謝拮抗薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスファート、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフル(emitefur)、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド(nolatrexed)、ペメトレキセド、ネルザラビン(nelzarabine)、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン(aplidine)、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール(lometrexol)、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【００８７】
「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」の下で列挙したもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、および腫瘍抑制遺伝子、例えばｐ５３を含み、それは、組換えウイルス媒介遺伝子導入によって送達され得る（例えば米国特許第6,069,134号を参照）。
【００８８】
以下の表１の医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンと組み合わせる。
【００８９】
【表１−１】
2015531381.tif 000007
【００９０】
【表１−２】
2015531381.tif 000008
【００９１】
【表１−３】
2015531381.tif 000009
【００９２】
【表１−４】
2015531381.tif 000010
【００９３】
【表１−５】
2015531381.tif 000011
【００９４】
【表１−６】
2015531381.tif 000012
【００９５】
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンならびにこの薬学的に使用可能な塩および／または互変異性体は、特に好ましくは、免疫モジュレーター、好ましくは抗−ＰＤＬ−１またはＩＬ−１２と組み合わせる。
【００９６】
本発明はさらに、腫瘍の処置における使用のための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンならびにこの生理学的に許容される塩および／または互変異性体に関し、ここで治療有効量の式Ｉで表される化合物は、免疫モジュレーターの群からの化合物と組み合わせて投与される。
【００９７】
腫瘍の処置における使用のための４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンならびにこの生理学的に許容される塩および／または互変異性体に関し、ここで治療有効量の式Ｉで表される化合物は、放射線療法および免疫モジュレーターの群からの化合物と組み合わせて投与される。
【００９８】
インビトロでの腫瘍細胞の増殖／生存に対する薬理学的インヒビターの作用の証拠
１．０  背景
本実験の記載において、活性化合物による腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞の生存の阻害を記載する。細胞を、マイクロタイタープレート９６ウェルフォーマット）に適切な細胞密度で播種し、試験物質を濃度系列の形式で添加する。さらに、血清含有培地中での培養の４日後、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞の生存は、Alamar Blue試験システムを用いて決定することができる。
【００９９】
２．０  実験手順
２．１  細胞培養
例えば、市販の結腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺癌細胞株または乳癌細胞株など。
細胞を培地で培養する。数日の間隔で、細胞をトリプシン溶液を用いて培養皿から剥離し、新鮮な培地に適当な希釈で播種する。細胞を３７℃、１０％ＣＯ２で培養する。
【０１００】
２．２  細胞の播種
１８０μｌの培地の容量で、培養物／ウェル当たり規定した数の細胞（例えば２０００細胞）を、マルチチャンネルピペットを用いてマイクロタイタープレート（９６ウェル細胞培養プレート）に播種する。細胞を、その後、ＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％ＣＯ２）で培養する。
【０１０１】
２．３  試験物質の添加
試験物質を、例えばＤＭＳＯ中に溶解し、その後、細胞培養培地中で対応する濃度で（所望される場合は、希釈系列で）用いる。希釈工程は、活性化合物の効率および所望の濃度の広がりに応じて適合させることができる。細胞への試験物質の添加は、細胞の播種と同じ日に行うことができる。この目的のために、各場合において前希釈プレートから２０μｌの物質溶液を培養物／ウェルに添加する。細胞をさらに３７℃および１０％ＣＯ２で４日間培養する。
【０１０２】
２．４  発色反応の測定
各場合において、ウェル当たり２０μｌのAlamar Blue試薬を添加し、マイクロタイタープレートをインキュベートする、例えばＣＯ２インキュベーター内でさらに７時間（３７℃および１０％ＣＯ２で）。プレートを、５４０ｎｍの波長で蛍光フィルタを備えたリーダーで測定する。プレートは、測定の前速やかに穏やかに振とうすることができる。
【０１０３】
３．  評価
培地コントロール（細胞および試験物質の使用なし）の吸光度値を、他の全ての吸光度値から差し引く。コントロール（試験物質なしの細胞）を１００パーセントに等しく設定し、他の全ての吸光度値は、これと関連して設定する（例えばコントロールに対する％で）：
計算：
【化５】
2015531381.tif 000013
ＩＣ５０値（５０％阻害）は、例えばＲＳ１などの統計プログラムを用いて決定する。
【０１０４】
４．０  ＰＤＫ１の阻害試験
実験バッチを３８４ウェル／マイクロタイトレーションプレートで、フラッシュプレートシステムで実施する。
各場合において、ＰＤＫ１サンプルＨｉｓ６−ＰＤＫ１（□１−５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１物質ビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭ  ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ／ｗｅｌｌの０．２μＣｉあり）および試験物質を、ウェル当たり、５０μｌの慣用の実験用溶液中、３０℃で６０分間培養する。試験物質は、対応する濃度（所望される場合は、希釈系列で）用いる。コントロールは、試験物質なしで実施する。反応を標準的な方法を使用して停止させ、洗浄する。キナーゼの活性を取り込まれた放射活性を介してトップカウントで測定する。非特異的キナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験的なバッチを１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で実施する。
【０１０５】
５．０  評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在下で試験物質の使用なし）の放射能（1分当たりの分解）を、他のすべての放射能値から差し引く。コントロール（試験物質なしのキナーゼ活性）を１００パーセントに等しく設定し、（ブランク値を差し引いた後の）他のすべての放射能値をこれと関連して設定する（例えば、コントロールに対する％で）：
計算：
【化６】
2015531381.tif 000014
ＩＣ５０値（５０％阻害）は、例えばＲＳ１などの統計プログラムを用いて決定する。本発明の化合物のＩＣ５０データを表１に表す。
【０１０６】
【表２】
2015531381.tif 000015
【０１０７】
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
本発明の化合物のＩＣ５０データを表１に表す。
【０１０８】
ＩＫＫε−キナーゼ試験（ＩＫＫイプシロン）
キナーゼアッセイを、３８４−ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。１ｎＭ  ＩＫＫε、８００ｎＭ  ビオチン化ＩκＢα（１９−４２）ペプチド（ビオチン−Ｃ６−Ｃ６−ＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥ）および１０μＭ  ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ／ｗｅｌｌの０．３μＣｉあり）を、総容量５０μｌ（１０ｍＭ  ＭＯＰＳ、１０ｍＭ  酢酸マグネシウム、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ジチオスレイトール、０．０２％のBrij３５、０．１％のＢＳＡ、０．１％のBioStab、ｐＨ７．５）で、試験物質ありまたはなしで、３０℃で１２０分間培養する。反応を２５μｌの２００ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を使用して停止させ、室温で３０分後、吸引濾過し、ウェルを１００μｌの０．９％  ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異的の割合（ブランク）は、３μＭ  EMD1126352（BX-795）を使用して決定する。放射能はTopcountで測定する。ＩＣ５０値はＲＳ１を使用して計算する。
【０１０９】
ＴＢＫ１−キナーゼ試験
キナーゼアッセイを、３８４−ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。０．６ｎＭ  ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）、８００ｎＭ  ビオチン化ＭＥＬＫ−誘導ペプチド（ビオチン−Ａｈ−Ａｈ−ＡＫＰＫＧＮＫＤＹＨＬＱＴＣＣＧＳＬＡＹＲＲＲ）および１０μＭ  ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ／ｗｅｌｌの０．２５μＣｉあり）を、総容量５０μｌ（１０ｍＭ  ＭＯＰＳ、１０ｍＭ  酢酸マグネシウム、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％のBrij３５、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）で、試験物質ありまたはなしで、３０℃で１２０分間培養する。反応を２５μｌの２００ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を使用して停止させ、室温で３０分後、吸引濾過し、ウェルを１００μｌの０．９％  ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異的の割合（ブランク）は、１００ｎＭ  スタウロスポリンを使用して決定する。放射能はTopcountで測定する。ＩＣ５０値はＲＳ１を使用して計算する。
【０１１０】
ＴＧＦ−β媒介効果を阻害するインヒビターの有効性を決定するためのインビトロ（酵素）アッセイ
例として、ＴＧＦ−β媒介増殖阻害を排除するインヒビターの能力を試験する。
肺上皮細胞株Ｍｖ１Ｌｕの細胞を、規定した細胞密度で９６−ウェルマイクロタイタープレートに播種し、標準条件下で終夜培養する。翌日、培地を０．５％のＦＣＳおよび１ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−βを含む培地と交換し、試験物質を規定した濃度で、一般的に５倍段階（5-fold steps）での希釈系列の形式で添加する。溶媒ＤＭＳＯの濃度は０．５％で一定である。さらに２日後、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施する。固定細胞からのクリスタルバイオレットの抽出後、５５０ｎｍで吸光を分光光度的に測定する。これは、存在する接着細胞の、したがって培養中の細胞増殖の定量的尺度として使用することができる。
【０１１１】
ＡＬＫ−５の阻害試験
実験バッチを３８４ウェル／マイクロタイタープレートを具備するフラッシュプレートシステムで実施する。
各場合において、３１．２ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５、４３９ｎＭのＧＳＴ−ＳＭＡＤ２および３ｍＭのＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ／ｗｅｌｌの０．３μＣｉあり）を、ウェル当たり総容量３５μｌのバッファ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）で、試験物質なしまたはありで、５〜１０の異なる濃度で、３０℃で４５分間インキュベートする。反応を２５μｌの２００ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を使用して停止させ、室温で３０分後、吸引濾過する。
ウェルを１００μｌの０．９％  ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、残留放射能をＴｏｐＣｏｕｎｔ装置（Perkin-Elmer）で測定する。ＩＣ５０値はＲＳ１ソフトウェアを使用して計算する。
【０１１２】
評価
ブランク値（１００ｎＭ  スタウロスポリンの存在下で試験物質の使用なし）の放射能（1分当たりの分解）を、他のすべての放射能値から差し引く。コントロール（試験物質なしのキナーゼ活性）を１００パーセントに等しく設定し、（ブランク値を差し引いた後の）他のすべての放射能値をこれと関連して設定する（例えば、コントロールに対する％で）。
計算：
【化７】
2015531381.tif 000016
ＩＣ５０値（５０％阻害での試験物質の濃度）は、例えばＲＳ１などの統計プログラムを用いて決定する。本発明の化合物のＩＣ５０データを表２に表す。
【０１１３】
ＡＬＫ１の阻害試験
当業者に公知のアッセイは、http://www.reactionbiology.com/webapps/main/Kinases/Invitrogen100114/ALK1.pdf.の下で表されているとおりに実施する。
【０１１４】
ＡＬＫ１／ＡＣＶＲＬ１
（セリン／スレオニン−タンパク質キナーゼ受容体Ｒ３、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＬＫ−１、ＴＧＦ−Ｂスーパーファミリー受容体Ｉ型、ＴＳＲ−Ｉ、ＳＫＲ３、ＡＣＶＲＬＫ１）
ＣＡＴ＃：ＡＬＫ１
酵素：ヒト  ＡＬＫ１
基質：カゼイン、２０ｍｇ／ｍｌ
ＡＴＰ  １０μＭ
反応：
【化８】
2015531381.tif 000017
【０１１５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ法：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e、５０×４．６ｍｍ２
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
流速：２．４ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：ポジティブモード
【０１１６】
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭＳ（ＥＩ）：質量分析（電子衝撃イオン化）
【０１１７】
本明細書において、全ての温度は℃で表す。以下の実施例において、「慣用の後処理」は：必要な場合には水を添加し、必要な場合には最終生成物の構成に応じてｐＨを２〜１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
【０１１８】
合成
本発明の化合物は、出発物質１（４−ブロモ−２，７−ナフチリジン−１−イルアミン）と、出発物質２（１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）とのＰｄ−触媒クロスカップリング、およびその後の塩基性条件下でのアルコールを使用したベンゼンスルホニル基の切断によって調製する。
【０１１９】
出発物質１
【化９】
2015531381.tif 000018
４−ブロモ−２，７−ナフチリジン−１−イルアミン、ＣＡＳ  ９５９５５８−２８−２は、市販されており、酢酸中で臭素を使用して２，７−ナフチリジン−１−イルアミンを臭素化することによって調製される。
【０１２０】
あるいは、化合物は、２Ｈ−２，７−ナフチリジン−１−オン  ＣＡＳ  ６７９８８−５０−５、ヒドロブロミド  ＣＡＳ  ９５０７４６−１９−７、ヒドロクロリド  ＣＡＳ  ３６９６４８−６０−２から調製される。
臭素化により、４−ブロモ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン  ＣＡＳ  ９５９５５８−２７−１が得られ、これはＰＯＣｌ３および／またはＰＣｌ５などの塩素化化合物によって、４−ブロモ−１−クロロ−２，７−ナフチリジンへと変換される。
【０１２１】
あるいは、４−メチルニコチノニトリル  ＣＡＳ  ５４４４−０１−９と、DMF アセタール（例えばＣＡＳ  ４６３７−２４−５（ジメチル））とを反応させ、４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノビニル）ニコチノニトリルＣＡＳ  ３６１０６−３４−０を得て、これを２，７−ナフチリジン−１−イルアミンに環化させる。
【０１２２】
出発物質２
【化１０】
2015531381.tif 000019
１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ＣＡＳ  ９４３３２４−０８−１は、市販されており、３−ヨード−２−メチル−１−（ベンゼンスルホニル）−７−アザインドールＣＡＳ  ９４３３２４−０７−０と、ビス（ピナコラト）ジボロン  ＣＡＳ  ７３１８３−３４−３とのＰｄ−触媒反応により調製される（Seefeld et al., WO 2007/076423 A2, 170頁）
あるいは、化合物３−ブロモ−２−メチル−１−（ベンゼンスルホニル）−７−アザインドール  ＣＡＳ  ７４４２０９−３７−８を３−ヨード−２−メチル−１−（ベンゼンスルホニル）−７−アザインドールの代わりに用いる。
【０１２３】
例：
４−ブロモ−２，７−ナフチリジン−１−イルアミン
９４０ｍｌのＤＭＦジメチルアセタールを、９４０ｇのＤＭＦ中、２００ｇの４−メチルニコチノニトリルの溶液に添加し、混合物を１２０〜１１０で３日間加熱還流する。混合物を３５℃に冷却し、１０リットルの氷−水中にそそぎ、４℃で１６時間冷却した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、２６３ｇの４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノビニル）ニコチノニトリルを得た；Ｍ〜１７３．２２ｇ／ｍｏｌ；Ｍ＋Ｈは１７４を検出、ＮＭＲは対応している。
【０１２４】
８１０ｇのギ酸アンモニウムを、４リットル容器中の２５３ｇの４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）ニコチノニトリルに添加する。その後、３００ｍｌのＡｃＯＨを添加し、混合物を１１５℃で２０時間加熱する。混合物を冷却し、５リットルの水を添加し、混合物を０．５リットルのＣＨ２Ｃｌ２で、１０倍抽出する。水相を１６０ｇのＮａＯＨを使用して〜ｐＨ１０に調整する。水相をＭＴＢエーテルで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去および乾燥により。５９ｇの２，７−ナフチリジン−１−イルアミンが得られる、Ｍ〜１４５．１６ｇ／ｍｏｌ、Ｍ＋Ｈは１４６を検出、ＮＭＲは対応している。
【０１２５】
３２ｇの２，７−ナフチリジン−１−イルアミンを、２００ｍｌの酢酸に室温で溶解させる。その後、２００ｍｌの酢酸中の３５ｇの臭素を、温度が２５℃を超えないようにゆっくりと添加する。混合物をさらに６０分間撹拌する。
得られた懸濁液を５００ｍｌの水に溶解し、ｐＨを５００ｍｌの２５％アンモニア水溶液を用いてｐＨ７〜８に調節する。
混合物を１４時間撹拌する。褐色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、２８．３ｇの粗生成物が得られる。酢酸エチル／メタノール中でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８．５ｇの４−ブロモ−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンが得られる、Ｍ〜２２４．０６ｇ／ｍｏｌ、Ｍ＋Ｈは２２４を検出。
【０１２６】
１−（ベンゼンスルホニル）−２メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＴＨＦ／ヘプタン中のリチウムジイソプロピルアミンの２Ｍ溶液４．８ｍｌを、２０ｍｌのＴＨＦ中の１ｇの１−（ベンゼンスルホニル）−７−アザインドールの溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７０℃で、６０分かけて滴加する。混合物を５０分間かけて２０°に加温する。懸濁液を−７０°に冷却し、２０ｍｌのＴＨＦ中の１．１ｇのヨードメタンの溶液を、２０分かけて滴加する。混合物を−７０°で１時間撹拌し、その後室温で１４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去し、シクロヘキサンから結晶化し、０．６８ｇの２−メチル−１−（ベンゼンスルホニル）−７−アザインドールが得られる、Ｍ〜２７２．３２ｇ／ｍｏｌ、Ｍ＋Ｈは２７３を検出、ＮＭＲは対応している。
【０１２７】
ＤＭＦ中での臭素化：
７５ｍｌのＤＭＦ中の２５ｇのＮＢＳを、７５ｍｌのＤＭＦ中の３４．８ｇの２−メチル−１−（ベンゼンスルホニル）−７−アザインドールの溶液に添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、水にそそぎ、沈殿した沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、４２ｇの３−ブロモ−２−メチル−１−（ベンゼンスルホニル）−７−アザインドールが得られる、Ｍ〜３５１．２２ｇ／ｍｏｌ、Ｍ＋Ｈは３５１を検出。
【０１２８】
アセトニトリル中での臭素化：
２ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の７２ｍｇのＮＢＳを、３ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の１００ｍｇの２−メチル−１−（ベンゼンスルホニル）−７−アザインドールの溶液に添加する。混合物を、室温で２０時間撹拌し、水にそそぎ、沈殿した沈殿物を分離し、９３ｍｇの３−ブロモ−２−メチル−１−（ベンゼンスルホニル）−７−アザインドールが得られる、Ｍ〜３５１．２２ｇ／ｍｏｌ、Ｍ＋Ｈは３５１を検出。
【０１２９】
２．６ｇの酢酸カリウムおよび３００ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を、３０ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテル中の３ｇの３ブロモ−２−メチル−１−（ベンゼンスルホニル）−７−アザインドールと２．９ｇのビスピナコラトジボロンとの溶液に添加する。混合物を１２０°で３時間加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、３ｇの１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが得られる、Ｍ〜３９８．２９ｇ／ｍｏｌ、Ｍ＋Ｈは３９９を検出。
【０１３０】
４−（１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミン
【化１１】
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２３．７ｇのリン酸三カリウムおよび３．２ｇのトランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を、４００ｍｌのジグリムおよび１５ｍｌの水中の１２．５ｇの４ブロモ−２，７−はナフチリジン−１−イルアミン１２．５ｇの溶液に添加する。混合物を１２５°に加熱し、１００ｍｌのジグリム中の２５ｇの１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、３０分かけて滴加する。混合物を１２５°で３時間、室温で２０時間撹拌し、その後溶媒を除去し、混合物に慣用の後処理する。生成物を、３３０ｇのシリカ上、２００ｍｌ／分、酢酸エチル中のメタノール勾配、２５４ｎｍでのＵＶ検出でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−（１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミン純粋な画分（５．１ｇ）および汚染された画分（６．５ｇ）が得られるＭ〜４１５．４７ｇ／ｍｏｌ、Ｍ＋Ｈは４１６を検出。
【０１３１】
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミン
２３ｇの４−（１−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンと、４００ｍｌのＴＨＦ／トリフルオロエタノール（１：１容積）中の２６ｇの炭酸セシウムとの混合物を、２０時間加熱還流する。混合物を冷却し、溶媒を除去し、生成物を、２２０ｇのシリカ上、１５０ｍｌ／分、酢酸エチル中のメタノール勾配、２５４ｎｍでのＵＶ検出でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１２．２ｇの４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミンが得られる、Ｍ〜２７５．３１、Ｍ＋Ｈは２７６．２を検出；
【数１】
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【０１３２】
表２
ＴＧＦ−βキナーゼＡＬＫ５およびＡＬＫ１の阻害
本発明の化合物と従来技術からの化合物との比較
【表３】
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【０１３３】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。
【０１３４】
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。
【０１３５】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの本発明の化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１３６】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１３７】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むようにする。
【０１３８】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１３９】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むようにする。
【０１４０】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。
【国際調査報告】
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