(57)【要約】  本発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療する方法であって、対象に、ファムプリジンを追加療法としてまたはラキニモドと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。本発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するための、ラキニモドおよびファムプリジンを含むパッケージも提供する。本発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはラキニモドと組み合わせて使用するためのファムプリジンも提供する。本発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに使用するための、ラキニモドおよびファムプリジンを含む医薬組成物も提供する。本発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するための組合せの調製における、ラキニモドおよびファムプリジンの使用をさらに提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療する方法であって、前記対象に、ある量のラキニモドおよびある量のファムプリジンを周期的に投与することを含み、前記量は、一緒になった場合に、前記対象を治療するのに有効である方法。
【請求項２】
前記ラキニモドの量および前記ファムプリジンの量が、一緒に投与された場合に、同じ量の各薬剤が単独で投与される場合よりも前記対象を治療するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ラキニモドがラキニモドナトリウムである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ファムプリジンがファムプリジンクロリドである、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
ファムプリジンが緩徐放出形態で投与される、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ラキニモドおよび／または前記ファムプリジンが経口投与によって投与される、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ラキニモドおよび／または前記ファムプリジンが１日に１回投与される、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ラキニモドおよび／または前記ファムプリジンが１日に２回投与される、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記投与されるラキニモド量が０．６ｍｇ／日未満である、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与されるラキニモド量が０．２５〜２．０ｍｇ／日である、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与されるラキニモド量が０．２５ｍｇ／日である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与されるラキニモド量が０．３ｍｇ／日である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与されるラキニモド量が０．５〜１．２ｍｇ／日である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与されるラキニモド量が０．５ｍｇ／日である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与されるラキニモド量が０．６ｍｇ／日である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与されるラキニモド量が１．０ｍｇ／日である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与されるラキニモド量が１．２ｍｇ／日である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与されるファムプリジン量が２０ｍｇ／日未満である、請求項１から１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与されるファムプリジン量が１．０〜２０ｍｇ／日である、請求項１から１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与されるファムプリジン量が２．５ｍｇ／日である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与されるファムプリジン量が５〜１５ｍｇ／日である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与されるファムプリジン量が５ｍｇ／日である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与されるファムプリジン量が１０ｍｇ／日である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与されるファムプリジン量が１５ｍｇ／日である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与されるファムプリジン量が１．２５ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与されるファムプリジン量が２．５ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与されるファムプリジン量が５ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与されるファムプリジン量が７．５ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記ラキニモドの量および前記ファムプリジンの量が、一緒になった場合に、前記対象における多発性硬化症の症状を緩和するのに有効である、請求項１から２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記症状が、ＭＲＩモニターされている多発性硬化症疾患活性度、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、臨床的増悪の頻度、脳萎縮、進行が確認されるリスク、疾患進行が確認されるまでの時間、視覚機能、疲労または機動性障害である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記身体障害の蓄積が、対象のクルツケの拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記身体障害の蓄積が、クルツケの拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される際の疾患進行が確認されるまでの時間によって評定される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記機動性障害が時限２５フットウォーク試験によって評定される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記機動性障害がＭＳＷＳ−１２自己報告調査によって評定される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記機動性障害が歩行運動指標によって評定される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記機動性が６分間歩行（６ＭＷ）試験によって評定される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記機動性障害がＬＥＭＭＴ試験によって評定される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記ラキニモドの量および前記ファムプリジンの量が、一緒になった場合に、前記対象の機動性を改善させるのに有効である、請求項１から２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ラキニモドの量および前記ファムプリジンの量が、一緒になった場合に、前記対象の生活の質を改善させるのに有効である、請求項１から２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記生活の質がＳＦ−３６試験、ＥＱ−５Ｄ、主観的全般印象度（ＳＧＩ）または変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）によって評定される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ラキニモドの量および前記ファムプリジンの量が、一緒になった場合に、前記対象の全体的健康状態を改善させるのに有効である、請求項１から２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記全体的健康状態がＥＱ−５Ｄ、主観的全般印象度（ＳＧＩ）または変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）によって評定される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疲労がＥＱ−５ＤまたはＥＭＩＦ−ＳＥＰスコアによって評定される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４４】
ラキニモドの投与がファムプリジンの投与に実質的に先行する、請求項１から４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ファムプリジンの投与がラキニモドの投与に実質的に先行する、請求項１から４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象がファムプリジン療法を開始する前にラキニモド療法を受けている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチレート、遅効性薬、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬の組合せ、コルチコステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の投与をさらに含む、請求項１から４６の何れか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ラキニモドおよびファムプリジンの投与が再発性多発性硬化症の症状を少なくとも３０％抑制する、請求項１から４７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４９】
単独で服用された場合のラキニモドの量および単独で服用された場合のファムプリジンの量のそれぞれが前記対象を治療するのに有効である、請求項１から４８の何れか一項に記載の方法。
【請求項５０】
単独で服用された場合のラキニモドの量、単独で服用された場合のファムプリジンの量、または単独で服用された場合のそれぞれのそのような量のいずれかが、前記対象を治療するのに有効ではない、請求項１から４８の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象がヒトである、請求項１から５０の何れか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む第一の医薬組成物と、
ｂ）ある量のファムプリジンおよび薬学的に許容される担体を含む第二の医薬組成物と、
ｃ）多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に用いるための説明書と、
を含む、パッケージ。
【請求項５３】
多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはファムプリジンと組み合わせて使用するための、ラキニモド。
【請求項５４】
多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに使用するための、ある量のラキニモドおよびある量のファムプリジンを含む医薬組成物であって、前記ラキニモドおよび前記ファムプリジンが同時にまたは同時期に投与される医薬組成物。
【請求項５５】
前記ラキニモドがラキニモドナトリウムである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記ファムプリジンがファムプリジンクロリドである、請求項５４または５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記対象の機動性を改善させるための、請求項５４から５６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．６ｍｇ未満である、請求項５４から５７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．２５〜２．０ｍｇである、請求項５４から５７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．２５ｍｇである、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．３ｍｇである、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．５〜１．２ｍｇである、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．５ｍｇである、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．６ｍｇである、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記組成物中におけるラキニモドの量が１．０ｍｇである、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記組成物中におけるラキニモドの量が１．２ｍｇである、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記組成物中におけるファムプリジンの量が２０ｍｇ未満である、請求項５４から６６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記組成物中におけるファムプリジンの量が１．０〜２０ｍｇである、請求項５４から６６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記組成物中におけるファムプリジンの量が２．５ｍｇである、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記組成物中におけるファムプリジンの量が５〜１５ｍｇである、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記組成物中におけるファムプリジンの量が５ｍｇである、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記組成物中におけるファムプリジンの量が１０ｍｇである、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記組成物中におけるファムプリジンの量が１５ｍｇである、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するための組合せの調製におけるある量のラキニモドおよびある量のファムプリジンの使用であって、前記ラキニモドおよび前記ファムプリジンが同時にまたは同時期に投与される使用。
【請求項７５】
前記多発性硬化症が再発性多発性硬化症である、請求項１から５１の何れか一項に記載の方法、請求項５２に記載のパッケージ、請求項５３に記載のラキニモド、請求項５４から７４の何れか一項に記載の医薬組成物、または請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
前記再発性多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、請求項１から５１の何れか一項に記載の方法、請求項５２に記載のパッケージ、請求項５３に記載のラキニモド、請求項５４から７４の何れか一項に記載の医薬組成物、または請求項７４に記載の使用。
【請求項７７】
多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を、ファムプリジンと組み合わせて治療するのに使用するための、ある量のラキニモドを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物と前記ファムプリジンとを前記対象に周期的に投与することによる治療に用いられる医薬組成物。
【請求項７８】
多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を、ラキニモドと組み合わせて治療するのに使用するための、ある量のファムプリジンを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物と前記ラキニモドとを前記対象に周期的に投与することによる治療に用いられる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景】
【０００１】
本願は、２０１２年７月１２日に出願された米国仮出願第６１／６７０，７５８号の優先権を主張し、その内容全体は、参照によりここに組み込まれる。
【０００２】
本願全体を通して、種々の刊行物が第一著者および刊行年で言及される。これらの刊行物の完全な引用は、請求項の直前の参考文献の項において提示されている。ここで言及される文書および刊行物の開示は、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、世界中で１００万人を超える人々に影響を及ぼしている神経疾患である。ＭＳは、若年および中年の成人における神経障害（neurological disability）の最も一般的な原因であり、対象およびその家族、友人、ならびにヘルスケアを担う機関に対して、大きな身体的、心理的、社会的および経済的な影響を有する（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００４】
ＭＳは、おそらくは感染症によってトリガーされ遺伝的素因に重なったある種の自己免疫プロセスによって媒介されることが概して推測される。これは、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリンを損傷する慢性炎症状態である。ＭＳの病原性は、ミエリン抗原に対する循環からＣＮＳへの自己反応性Ｔ細胞の浸潤を特徴とする（Ｂｊａｒｔｍａｒ、２００２）。ＭＳにおける炎症期に加えて、軸索消失が疾患経過の初期に出現し、時間とともに広範囲に及ぶものとなって、その後の、進行性、永続的、神経学的機能障害、および、高頻度で、重度の身体障害の発症につながり得る（Ｎｅｕｈａｕｓ、２００３）。該疾患に関連する症状は、疲労、痙直、運動失調、虚弱、膀胱および腸の異常、性的機能不全、疼痛、振戦、発作性徴候、視覚機能障害、心理的問題および認知機能不全を含む（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００５】
ＭＳ疾患活性度は、脳の核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を包む頭蓋のスキャン、身体障害の蓄積、ならびに再発の割合および重症度によってモニターされ得る。ポーザー基準（Ｐｏｓｅｒ、１９８３）によって決定された通りの臨床的に明確なＭＳの診断は、時間および場所が別々の、ＣＮＳにおける脱髄を示唆する少なくとも２つの神経学的事象を必要とする。臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）は、ＭＳを示唆する１つの単一症状の発作、たとえば視神経炎、脳幹症状および部分的な脊髄炎である。第二の臨床的発作を経験するＣＩＳ患者は、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有すると概してみなされる。ＣＩＳおよびＭＲＩ病変患者の８０パーセント超がＭＳを発症するようになり、一方、およそ２０パーセントが自己限定的なプロセスを有する（Ｂｒｅｘ、２００２；Ｆｒｏｈｍａｎ、２００３）。
【０００６】
種々のＭＳ病期および／または種類が、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｄｕｎｔｉｚ、１９９９）において記述されている。その中で、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）が初期診断時に最も一般的な形態である。ＲＲＭＳを持つ多くの対象は、５〜１５年間にわたる初期再発寛解型経過を有し、次いでこれが二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）疾患経過に進む。再発が炎症および脱髄に起因するのに対し、神経伝導の回復および緩解には炎症の消散、脱髄軸索上のナトリウムチャネルの再分配および再ミエリン化を伴う（Ｎｅｕｈａｕｓ、２００３；Ｎｏｓｅｗｏｒｔｈｙ、２０００）。
【０００７】
２００１年４月、米国ＭＳ協会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＭＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）に関連する国際的なパネルは、多発性硬化症の診断基準を推奨した。これらの基準は、マクドナルド基準として公知となった。マクドナルド基準はＭＲＩ技術を活用するものであり、ポーザー基準およびさらに古いシューマッハ基準を置きかえることが意図されている（ＭｃＤｏｎａｌｄ、２００１）。マクドナルド基準は、２００５年３月に国際的なパネルによって改正され（Ｐｏｌｍａｎ、２００５）、２０１０年に再度更新された（Ｐｏｌｍａｎ、２０１１）。
【０００８】
ＭＳの再発段階における疾患修飾療法の介入は、蓄積する神経変性を低減させ、かつ／または予防することが示唆されている（Ｈｏｈｌｆｅｌｄ、２０００；Ｄｅ  Ｓｔｅｆａｎｏ、１９９９）。現在のところ、再発ＭＳ（ＲＭＳ）における使用が承認されている若干数の疾患修飾薬物療法があり、これにはＲＲＭＳおよびＳＰＭＳ（Ｔｈｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ、２００６）が包含される。これらは、インターフェロンベータ１−ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、インターフェロンベータ１−ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））およびファムプリジン（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））を含む。それらのほとんどは、免疫モジュレーターとして作用すると考えられている。ミトキサントロンおよびナタリズマブは、免疫抑制剤として作用すると考えられている。しかしながら、それぞれの作用機序は、部分的にしか解明されていない。免疫抑制剤または細胞毒性剤は、若干の対象において、従来の療法の失敗後に使用される。しかしながら、これらの薬剤によって誘発される免疫応答の変化とＭＳにおける臨床的効能との間の関係は、解決したとは言い難い（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００９】
他の治療的アプローチは、疾患によって引き起こされた症状を改善させるために適用されるすべての療法を指す対症療法（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）およびコルチコステロイドによる急性再発の治療を含む。ステロイドは、ＭＳの経過に時間とともに影響を及ぼすものではないが、若干の対象において発作の持続時間および重症度を低減させることができる。
【００１０】
ファムプリジン（Fampridine）
ファムプリジン（４−アミノピリジン；４−ＡＰ）は、４位にアミノ置換を持つピリジンの誘導体である。これは、Ｃ5Ｈ6Ｎ2の分子構造、９４．１２の式量、１５５〜１５８℃の融点、２７３℃の沸点および９．１８のｐＫを持つ塩基性化合物である。その塩化物塩は、水溶液に易溶性であり、このことが該塩を経口投与に好適なものとしている。その非イオン化形態において、該塩は脂溶性であり、したがって、血液脳関門を横断することができ、該塩がＣＮＳにおけるチャネルと相互作用し、細胞膜を横断して細胞質側の接近可能な部位と結合することを可能にしている（ＢｅｖｅｒおよびＪｕｄｇｅ、２００９）。
【００１１】
ファムプリジン化学構造を以下に示す：
【化１】
2015522077.tif 000003
【００１２】
ＩＵＰＡＣ：ピリジン−４−アミン。ファムプリジンの他の名称は、４−ピリジナミン、ファムプリジン、４−ピリジルアミン、ピリジン−４−アミン、アビトロール、ｐ−アミノピリジン、ピリジン、４−アミノ−、４−ＡＰ、５０４−２４−５を含む（ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）。
【００１３】
１０ｍｇのファムプリジンを含有するＡＭＰＹＲＡ（登録商標）（ダルファムプリジン；Ａｃｏｒｄａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）長期放出錠剤は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により、２０１０年１月２２日に、多発性硬化症（ＭＳ）患者における歩行を改善させるための治療として承認された。持続放出４−アミノピリジン（４−ＡＰ）の一般名は、ファムプリジン−ＳＲ（緩徐放出；ファムプリジン−ＥＲまたはファムプリジン−ＰＲとも呼ばれる）である。推奨用量は、１錠のＡＭＰＹＲＡ（登録商標）を毎日２回（ｂ．ｉ．ｄ）１約１２時間おいて（２０ｍｇ／日）である（ＦＤＡ  Ｎｅｗｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ、２０１２）。
【００１４】
ファムプリジンは、急発作（seizure）誘発に関係する安全性の問題を有する（Ｂｕｒｔｏｎ、２００８）。即時放出ファムプリジンの治験により、広範な副作用および有害事象が記録された。有害事象はピーク血清レベルに関係しており、一方、効能は総薬物暴露に関係していることが見出されている。この所見は、ファムプリジンＳＲの開発につながった。しかしながら、急発作ならびに腎臓および膀胱の感染症は、依然として承認薬に関連する重篤な有害事象のままである（Ｂｕｒｔｏｎ、２００８、ＦＤＡ  Ｎｅｗｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ、２０１２；Ｔｈｅ  ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）Ｗｅｂｓｉｔｅ）。
【００１５】
ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）に関連する安全性の問題を踏まえて、食品医薬品局（ＦＤＡ）は、「Ｉｎｆｏｒｍｉｎｇ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｂｏｕｔ  ｔｈｅ  ｓｅｒｉｏｕｓ  ｒｉｓｋｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｕｓｅ  ｏｆ  ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）」を含むＡＭＰＹＲＡ（登録商標）についての情報を、ヘルスケア提供者および患者に伝えることが必要であると要求した。患者用の服薬ガイドは、次の指示を含んでいる：ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）を「医師から言われた通り正確に」服用すること；ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）の用量を変更しないこと；１錠のＡＭＰＹＲＡ（登録商標）を毎日２回約１２時間おいて服用すること；２４時間以内に２錠を超えるＡＭＰＹＲＡ（登録商標）を服用しないこと；ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）錠を丸ごと服用すること−ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）錠を飲み込む前に砕いたり、粉々にしたり、噛んだり、溶かしたりしないこと、なぜならＡＭＰＹＲＡ（登録商標）は時間をかけてゆっくり放出されるものであり、錠剤が砕けると薬剤の放出が速くなりすぎる場合があり、これによって急発作を起こす可能性が高まることがあるため；１回分の用量のＡＭＰＹＲＡ（登録商標）を飲み忘れても、飲み忘れた用量の埋め合わせをしないこと；２回分の用量を同時に服用しないこと；ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）を過剰に服用した場合は、すぐに医師に電話をするかまたは最寄りの病院の緊急治療室へ行くこと；ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）を、調合された４−ＡＰ（時に４−アミノピリジン、ファムプリジンと呼ばれる）を含む他のアミノピリジン薬物療法と一緒に服用しないこと（Ｔｈｅ  ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）Ｗｅｂｓｉｔｅ）。
【００１６】
Ａｃｏｒｄａ  Ｗｅｂｓｉｔｅは、ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）投与に関係して下記の警告を含んでいる：「ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）は急発作を引き起こすことがあります。ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）を過剰に服用したり、腎臓の問題がある場合には、急発作を起こす可能性が高くなります。腎臓の問題がある場合には、ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）を服用する前に医師に伝えてください。ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）を服用している間に急発作を起こした場合は、すぐにＡＭＰＹＲＡ（登録商標）の服用を中止し、医師に電話をしてください；ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）は、腎臓または膀胱の感染症を含む重篤な副作用を引き起こす場合があります；ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）の最も一般的な副作用は、次のものを含みます：尿路感染症；睡眠障害（不眠症）；目まい；頭痛；悪心；虚弱；背部痛；バランスの問題；多発性硬化症再発；皮膚の灼熱痛、刺痛またはそう痒；鼻および喉の刺激；便秘；消化不良；喉の疼痛（Ｔｈｅ  Ａｃｏｒｄａ  Ｗｅｂｓｉｔｅ）。
【００１７】
ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）は、米国当局により、患者の生活の質の中核をなす、ＭＳ患者における歩行能力を改善することを目的とした対症療法として承認された。対症療法として、ＡＭＹＰＲＡは、歩行運動困難の段階に達した患者の歩行能力を具体的に改善させるために、追加薬物として使用されることが期待されている。しかしながら、重篤な副作用のリスクが、現在のところ推奨されている（最適）ＡＭＹＰＲＡ用量および／またはレジメンに関連している。
【００１８】
ラキニモド
ラキニモドは、高い経口バイオアベイラビリティを持つ新規合成化合物であり、多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための経口製剤として提案されている（Ｐｏｌｍａｎ、２００５；Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ、２００５；Ｃｏｍｉら  ２００８）。ラキニモドおよびそのナトリウム塩形態は、たとえば、米国特許第６，０７７，８５１号において記述されている。ラキニモドの作用機序は、完全には理解されていない。
【００１９】
動物研究は、ラキニモドが、Ｔｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症促進性サイトカインを産生する）からＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症性サイトカインを産生する）へのシフトを引き起こし、抗炎症性プロファイルを持つことを示している（Ｙａｎｇ、２００４；Ｂｒｕｃｋ、２０１１）。別の研究は、（主としてＮＦｋＢ経路を介して）ラキニモドが抗原提示および対応する炎症経路に関係する遺伝子の抑制を誘発したことを実証した（Ｇｕｒｅｖｉｃｈ、２０１０）。他の提案されている潜在的な作用機序は、ＣＮＳへの白血球遊走の抑制、軸索の完全性の増大、サイトカイン産生のモジュレーション、および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のレベル増大を含む（Ｒｕｎｓｔｒｏｍ、２００６；Ｂｒｕｃｋ、２０１１）。
【００２０】
ラキニモドは、２つの第ＩＩＩ相治験において好都合な安全性および忍容性プロファイルを示した（Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ＢＲＡＶＯ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａ、Ａｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｏｓｔ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  Ｐｈａｓｅ  ３  ＡＬＬＥＧＲＯ  Ｒｅｓｕｌｔｓ）。
【００２１】
併用療法
ラキニモドおよびファムプリジンを使用する併用療法のＭＳ患者に対する効果は報告されていない。
【００２２】
所与の状態、たとえば多発性硬化症を治療するための２つの薬物の投与は、いくつかの潜在的な問題を提起する。２つの薬物間のインビボ相互作用は複雑である。あらゆる単一薬物の効果は、その吸収、分布および排出に関係する。２つの薬物が体内に導入されると、各薬物は、他方の吸収、分布および排出に影響を及ぼし、それ故、他方の効果を改変することができる。たとえば、一方の薬物は、他方の薬物の排出の代謝ルートに関与する酵素の生成を、抑制、活性化または誘発し得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。一例において、ＧＡおよびインターフェロン（ＩＦＮ）の併用投与は、いずれかの療法の臨床的有効性を無効にすることが実験的に示された（Ｂｒｏｄ  ２０００）。別の実験において、ＩＦＮ−βとの併用療法におけるプレドニソンの追加は、その上方制御効果（up-regulator effect）をアンタゴナイズしたことが報告された。故に、同じ状態を治療するために２つの薬物を投与する場合、ヒト対象においてそれぞれが他方の治療活性と相補的であるか、それに対して影響を有さないのか、またはそれを妨げるのかは予測不可能である。
【００２３】
２つの薬物間の相互作用は各薬物の意図されている治療活性に影響を及ぼす場合があるだけでなく、該相互作用は毒性代謝産物のレベルを増大させ得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。相互作用は、各薬物の副作用を高めるまたは軽減する場合もある。それ故、疾患を治療するための２つの薬物の投与時には、各薬物の負の副プロファイルにおいてどのような変化が出現するか予測不可能である。一例において、ナタリズマブおよびインターフェロンβ−１ａの組合せは、予期せぬ副作用のリスクを増大させることが観察された。（Ｖｏｌｌｍｅｒ、２００８；Ｒｕｄｉｃｋ  ２００６；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ−ＤｅＭａｓｔｅｒｓ、２００５；Ｌａｎｇｅｒ−Ｇｏｕｌｄ  ２００５）
加えて、２つの薬物間の相互作用の効果がいつ生じるかを正確に予測することは困難である。たとえば、薬物間の代謝的相互作用は、第二の薬物の初回投与時、２つが定常状態濃度に達した後、または薬物の一方の中止時に、明らかになり得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。
【００２４】
したがって、出願時における最先端は、２つの薬物、特にラキニモドおよびファムプリジンの併用療法の効果が、実験結果が利用可能になるまで予測できないことである。
【発明の概要】
【００２５】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療する方法であって、対象に、ある量のラキニモドおよびある量のファムプリジンを周期的に投与することを含み、量は、一緒になった場合に、対象を治療するのに有効である方法を提供する。ある態様において、ラキニモドの量およびファムプリジンの量は、一緒に投与された場合に、同じ量の各薬剤が単独で投与される場合よりも対象を治療するのに有効である。
【００２６】
本願発明は、ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む第一の医薬組成物と；ｂ）ある量のファムプリジンおよび薬学的に許容される担体を含む第二の医薬組成物と；ｃ）多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するために、第一および第二の医薬組成物を一緒に用いるための説明書とを含む、パッケージも提供する。
【００２７】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはファムプリジンと組み合わせて使用するための、ラキニモドも提供する。
【００２８】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに使用するための、ある量のラキニモドおよびある量のファムプリジンを含み、ラキニモドおよびファムプリジンが同時にまたは同時期に投与される、医薬組成物も提供する。
【００２９】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するための組合せの調製におけるある量のラキニモドおよびある量のファムプリジンの使用であって、ラキニモドおよびファムプリジンが同時にまたは同時期に投与される使用も提供する。
【００３０】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに使用するための、ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ファムプリジンとを対象に周期的に投与することにより、ファムプリジンと組み合わせた医薬組成物も提供する。
【００３１】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに使用するための、ある量のファムプリジンを含む医薬組成物と、ラキニモドとを対象に周期的に投与することにより、ラキニモドと組み合わせた医薬組成物も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、例１からの実験結果のグラフを表示する図である。グラフは、各群のＥＡＥげっ歯類についての臨床スコア（ｙ軸）を疾患の誘発後の日数（ｘ軸）に対して示す。
【発明の詳細な説明】
【００３３】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療する方法であって、対象に、ある量のラキニモドおよびある量のファムプリジンを周期的に投与することを含み、量は、一緒になった場合に、対象を治療するのに有効である方法を提供する。ある態様において、ラキニモドの量およびファムプリジンの量は、一緒に投与された場合に、同じ量の各薬剤が単独で投与される場合よりも対象を治療するのに有効である。
【００３４】
一態様において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。別の態様において、ファムプリジンはファムプリジンクロリドである。
【００３５】
一態様において、ファムプリジンは、緩徐放出形態で投与される。別の態様において、ラキニモドおよび／またはファムプリジンは、経口投与によって投与される。別の態様において、ラキニモドおよび／またはファムプリジンは、１日に１回投与される。また別の態様において、ラキニモドおよび／またはファムプリジンは、１日に２回投与される。
【００３６】
一態様において、投与されるラキニモド量は、０．６ｍｇ／日未満である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．２５〜２．０ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．２５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．３ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．５〜１．２ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．６ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、１．０ｍｇ／日である。また別の態様において、投与されるラキニモド量は、１．２ｍｇ／日である。
【００３７】
一態様において、投与されるファムプリジン量は、２０ｍｇ／日未満である。別の態様において、投与されるファムプリジン量は、１．０〜２０ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるファムプリジン量は、２．５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるファムプリジン量は、５〜１５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるファムプリジン量は、５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるファムプリジン量は、１０ｍｇ／日である。また別の態様において、投与されるファムプリジン量は、１５ｍｇ／日である。
【００３８】
一態様において、投与されるファムプリジン量は、１．２５ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄである。別の態様において、投与されるファムプリジン量は、２．５ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄである。別の態様において、投与されるファムプリジン量は、５ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄである。また別の態様において、投与されるファムプリジン量は、７．５ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄである。
【００３９】
ある態様において、ラキニモドの量およびファムプリジンの量は、一緒になった場合に、対象における多発性硬化症の症状を緩和するのに有効である。別の態様において、症状は、ＭＲＩモニターされている多発性硬化症疾患活性度、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、臨床的増悪の頻度、脳萎縮、進行が確認されるリスク、疾患進行が確認されるまでの時間、視覚機能、疲労または機動性障害である。
【００４０】
一態様において、身体障害の蓄積は、対象のクルツケの拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される。別の態様において、身体障害の蓄積は、クルツケの拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される際の疾患進行が確認されるまでの時間によって評定される。
【００４１】
一態様において、機動性障害は、時限２５フットウォーク試験によって評定される。別の態様において、機動性障害は、ＭＳＷＳ−１２自己報告調査によって評定される。別の態様において、機動性障害は、歩行運動指標によって評定される。別の態様において、機動性は、６分間歩行（６ＭＷ）試験によって評定される。別の態様において、機動性障害は、ＬＥＭＭＴ試験によって評定される。
【００４２】
一態様において、ラキニモドの量およびファムプリジンの量は、一緒になった場合に、対象の機動性を改善させるのに有効である。別の態様において、ラキニモドの量およびファムプリジンの量は、一緒になった場合に、対象の生活の質を改善させるのに有効である。別の態様において、生活の質は、ＳＦ−３６試験、ＥＱ−５Ｄ、主観的全般印象度（Subject Global Impression）（ＳＧＩ）または変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）によって評定される。別の態様において、ラキニモドの量およびファムプリジンの量は、一緒になった場合に、対象の全体的健康状態を改善させるのに有効である。別の態様において、全体的健康状態は、ＥＱ−５Ｄ、主観的全般印象度（ＳＧＩ）または変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）によって評定される。別の態様において、疲労は、ＥＱ−５ＤまたはＥＭＩＦ−ＳＥＰスコアによって評定される。
【００４３】
一態様において、ラキニモドの投与は、ファムプリジンの投与に実質的に先行する。別の態様において、ファムプリジンの投与は、ラキニモドの投与に実質的に先行する。また別の態様において、対象は、ファムプリジン療法を開始する前にラキニモド療法を受けている。
【００４４】
本発明の一態様において、方法は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチレート、遅効性薬、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬の組合せ、コルチコステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の投与をさらに含む。本発明の別の態様において、ラキニモドおよびファムプリジンの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも３０％抑制する。
【００４５】
一態様において、単独で服用された場合のラキニモドの量および単独で服用された場合のファムプリジンの量のそれぞれは、対象を治療するのに有効である。別の態様において、単独で服用された場合のラキニモドの量、単独で服用された場合のファムプリジンの量、または単独で服用された場合のそれぞれのそのような量のいずれかは、対象を治療するのに有効ではない。また別の態様において、対象はヒトである。
【００４６】
本願発明は、ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む第一の医薬組成物と；ｂ）ある量のファムプリジンおよび薬学的に許容される担体を含む第二の医薬組成物と；ｃ）多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するために、第一および第二の医薬組成物の一緒に用いるための説明書とを含む、パッケージも提供する。
【００４７】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはファムプリジンと組み合わせて使用するための、ラキニモドも提供する。
【００４８】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに使用するための、ある量のラキニモドおよびある量のファムプリジンを含む医薬組成物であって、ラキニモドおよびファムプリジンが同時にまたは同時期に投与される医薬組成物も提供する。
【００４９】
一態様において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。別の態様において、ファムプリジンはファムプリジンクロリドである。
【００５０】
一態様において、医薬組成物は、対象の機動性を改善させるのに使用するためのものである。
【００５１】
ある態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．６ｍｇ未満である。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．２５ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．３ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．５ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．６ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は１．０ｍｇである。また別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は１．２ｍｇである。
【００５２】
一態様において、組成物中におけるファムプリジンの量は２０ｍｇ未満である。別の態様において、組成物中におけるファムプリジンの量は１．０〜２０ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるファムプリジンの量は２．５ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるファムプリジンの量は５〜１５ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるファムプリジンの量は５ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるファムプリジンの量は１０ｍｇである。また別の態様において、組成物中におけるファムプリジンの量は１５ｍｇである。
【００５３】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するための組合せの調製におけるある量のラキニモドおよびある量のファムプリジンの使用であって、ラキニモドおよびファムプリジンが同時にまたは同時期に投与される使用も提供する。
【００５４】
ある態様において、ここで記述されている、パッケージ、ラキニモド、医薬組成物または使用について、多発性硬化症は再発性多発性硬化症である。別の態様において、再発性多発性硬化症は再発寛解型多発性硬化症である。
【００５５】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに使用するための、ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ファムプリジンとを対象に周期的に投与することにより、ファムプリジンと組み合わせた医薬組成物も提供する。
【００５６】
本願発明は、多発性硬化症に罹患しているかまたは臨床的に孤立した症候群を提示している対象を治療するのに使用するための、ある量のファムプリジンを含む医薬組成物と、ラキニモドとを対象に周期的に投与することにより、ラキニモドと組み合わせた医薬組成物も提供する。
【００５７】
前述の態様について、ここで開示されている各態様は、他の開示されている態様のそれぞれに適用可能であるとして企図されている。
【００５８】
本願において使用される場合のラキニモドの薬学的に許容される塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄を含む。ラキニモドの塩製剤およびそれを調製するための方法は、たとえば、米国特許第７，５８９，２０８号およびＰＣＴ国際出願公開第２００５／０７４８９９号において記述されており、これらは参照により本願に組み込まれる。
【００５９】
ラキニモドは、意図されている投与の形態に関して好適に選択され、かつ従来の医薬実務と一致する通りの、好適な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤または担体（ここでは薬学的に許容される担体と総称する）と混和して投与することができる。単位は、経口投与に好適な形態となる。ラキニモドは単独で投与することができるが、概して、薬学的に許容される担体と混合され、錠剤もしくはカプセル剤、リポソーム剤の形態で、または凝集粉として共投与される。好適な固体担体の例は、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天を含む。
【００６０】
カプセル剤または錠剤を製剤化することができ、飲み込むまたは噛むことを容易にすることができ、他の固体形態は顆粒剤および混合散剤を含む。
【００６１】
錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤（flow-inducing agents）および溶融剤を含有していてもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤の投薬量単位形態での経口投与では、活性薬物成分を、経口で非毒性の薬学的に許容される不活性担体、たとえばラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース等と組み合わせてよい。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーンスターチ、天然および合成ガム、たとえばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形で使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を含む。崩壊薬（Disintegrators）（崩壊剤（disintegrants））は、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等を含む。
【００６２】
本発明の経口剤形を製剤化するために使用されていてもよい、技術、薬学的に許容される担体および賦形剤の具体例は、たとえば、米国特許第７，５８９，２０８号、ＰＣＴ国際出願公開第２００５／０７４８９９号、同第２００７／０４７８６３号および同第２００７／１４６２４８号において記述されている。
【００６３】
本発明において有用な剤形を作製するための一般的技術および組成物は、下記の参考文献において記述されている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９および１０章（ＢａｎｋｅｒおよびＲｈｏｄｅｓ編、１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編、１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第７巻（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）。これらの参考文献は、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
【００６４】
ラキニモドおよびファムプリジンの組合せを使用して、再発性多発性硬化症に罹患している対象、例えばヒト患者を治療するための方法が開示されている。再発性多発性硬化症のためのラキニモドの使用は、たとえば米国特許第６，０７７，８５１号において以前に提案されており、多発性硬化症患者における歩行欠陥を治療するためのファムプリジンの対症使用は、ＦＤＡによって承認されている（ＦＤＡ  Ｎｅｗｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｔｈｅ  Ａｃｏｒｄａ  Ｗｅｂｓｉｔｅ）。しかしながら、ファムプリジンの推奨用量およびレジメンでの使用は、重篤な副作用の相当なリスクに関連する。本発明者らは、驚くべきことに、ラキニモドおよびファムプリジンの組合せが、より低い用量で、再発性多発性硬化症の治療に、具体的には機動性の改善において、ファムプリジン単独の最適用量よりも有効であることを見出した。
【００６５】
用語
ここで使用される場合、かつ別段の定めがない限り、下記の用語のそれぞれは、以下に明記されている定義を有するものとする。
【００６６】
ここで使用される場合、「ラキニモド」は、ラキニモド酸または薬学的に許容されるその塩を意味する。
【００６７】
ここで使用される場合、「ファムプリジン」は、ファムプリジンまたは薬学的に許容されるその塩を意味する。
【００６８】
ここで使用される場合、ミリグラムで測定される際のラキニモドの「量」または「用量」は、調製物の形態にかかわらず、調製物中に存在するラキニモド酸のミリグラムを指す。「０．６ｍｇの用量のラキニモド」は、調製物の形態にかかわらず、調製物中のラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。故に、塩、たとえばラキニモドナトリウム塩の形態の場合、０．６ｍｇの用量のラキニモドを提供するために必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在により、０．６ｍｇよりも大きく（たとえば、０．６４ｍｇ）なるであろう。同様に、ミリグラムで測定される際のファムプリジンの「量」または「用量」は、調製物の形態にかかわらず、調製物中に存在するファムプリジンのミリグラムを指す。故に、塩、たとえばファムプリジンクロリドの形態の場合、１０ｍｇの用量のラキニモドを提供するために必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在により、１０ｍｇより大きくなるであろう。
【００６９】
１日に投与される量が提供されている場合、この具体的な量は、２４時間にわたって与えられる総量であることが理解される。たとえば、１日に２０ｍｇまたは２０ｍｇ／日で投与されるファムプリジンは、２４時間にわたって投与されるファムプリジンの総量が２０ｍｇであることを意味する。２０ｍｇの量は、１日に１回、１０ｍｇずつ２回用量、５ｍｇずつ４回用量等で投与されていてもよい。ある特定量ｂ．ｉ．ｄの投与は、２４時間にわたる量の２回用量を指す。たとえば、１０ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄは、２４時間にわたって与えられる１０ｍｇずつの２回用量を指す。
【００７０】
ここで使用される場合、数値または範囲の文脈における「約」は、列挙または特許請求されている数値または範囲の±１０％を意味する。
【００７１】
ここで使用される場合、「組合せ」は、療法において使用するための、同時または同時期投与のいずれかによる試薬の集合体を意味する。同時投与は、ラキニモドおよびファムプリジンの混和物（真の混合物、懸濁液、エマルションまたは他の物理的組合せのいずれであろうと）の投与を指す。この場合、組合せは、ラキニモドおよびファムプリジンの混和物または投与直前に組み合わせられる別個の容器であってもよい。同時期投与は、同時、またはラキニモドもしくはファムプリジン単独いずれかの活性と相対的に相乗活性が観察されるのと十分に近い時間における、ラキニモドおよびファムプリジンの別個投与を指す。
【００７２】
ここで使用される場合、「追加」または「追加療法」は、療法において使用するための試薬の集合体を意味し、療法を受けている対象は、１つまたは複数の試薬の第一の治療レジメンを始めた後で、第一の治療レジメンに加えて１つまたは複数の異なる試薬の第二の治療レジメンを始めるため、療法において使用される試薬のすべてが同時にスタートするとは限らない。たとえば、ラキニモド療法をすでに受けている患者にファムプリジン療法を追加することである。
【００７３】
「対象に投与すること」は、ある状態、たとえば病的状態に関連する症状を、緩和する、治癒させるまたは低減させるために、対象に、薬剤、薬物または治療薬を、与える、分注するまたは適用することを意味する。
【００７４】
ここで使用される場合、ある量のラキニモドおよび／またはファムプリジンについて言及する場合の「有効な」は、本発明の様式で使用される場合に、必要以上の有害な副作用（たとえば毒性、刺激またはアレルギー応答）なしに、合理的なベネフィット／リスク比に見合った所望の治療応答を産出するのに十分な、ラキニモドおよび／またはファムプリジンの分量を意味する。
【００７５】
「治療すること」は、ここで使用される場合、たとえば、疾患または障害、たとえばＲＭＳの、抑制、退行または停止を誘発すること、あるいは、疾患または障害の症状を、緩和する、軽減する、鎮静する、抑制する、その重症度を低減させる、解消するもしくは実質的に解消する、または寛解することを網羅する。「治療すること」は、ＣＩＳを提示している患者に適用される場合、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）の発病を遅延させること、ＣＤＭＳへの進行を遅延させること、ＣＤＭＳへの変換のリスクを低減させること、または多発性硬化症と一致する第一の臨床エピソードを経験した、およびＣＤＭＳを発症するリスクが高い患者において、再発の頻度を低減させることを意味することができる。
【００７６】
対象における疾患進行または疾患合併症の「抑制」は、対象における疾患進行および／または疾患合併症を予防するまたは低減させることを意味する。
【００７７】
多発性硬化症に関連する「症状」は、ＲＭＳに関連するあらゆる臨床的または実験室的徴候を包含し、対象が感じるまたは観察することができるものに限定されない。
【００７８】
ここで使用される場合、ある疾患「に罹患している対象」は、疾患を有すると肯定的に診断された対象を意味する。たとえば、「再発性多発性硬化症に罹患している対象」は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を含む再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有すると肯定的に診断された対象を意味する。
【００７９】
「再発率」は、単位時間当たりの確認された再発数である。「年間再発率」は、各患者の確認された再発数の平均値に３６５を乗じ、患者が治験薬を使っている日数で割ったものである。
【００８０】
「拡大障害状態尺度」または「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症の人々の状態を分類し標準化するために高頻度で使用される採点システムである。スコアは、正常な神経学的検査を表す０．０からＭＳによる死亡を表す１０．０までの範囲である。スコアは、機能システム（ＦＳ）の神経学的試験および検査に基づき、これは、身体機能を制御する中枢神経系の領域である。機能システムは、錐体（歩行する能力）、小脳（協調）、脳幹（発話および嚥下）、感覚（触覚および疼痛）、腸および膀胱の機能、視覚、精神、ならびにその他（ＭＳによるあらゆる他の神経学的所見を含む）である（Ｋｕｒｔｚｋｅ  ＪＦ、１９８３）。
【００８１】
「６分間歩行（６ＭＷ）試験」は、ＣＯＰＤ患者における運動能力を評定するために開発された、一般的に使用される試験である（Ｇｕｙａｔｔ、１９８５）。これは、多発性硬化症患者における機動性を測定するためにも使用されている（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｗｅｂｓｉｔｅ）。
【００８２】
ＥＤＳＳスコアによって測定される際のＥＤＳＳの「確認された進行」、または「確認された疾患進行」は、ベースラインＥＤＳＳが０乃至５．０であった場合にはベースラインＥＤＳＳから１点増大、またはベースラインＥＤＳＳが５．５以上であった場合には０．５点増大として定義される。確認された進行とみなされるためには、変化（１点または０．５点のいずれか）が少なくとも３か月間持続されなくてはならない。加えて、進行の確認は、再発中には為され得ない。
【００８３】
「有害事象」または「ＡＥ」は、医薬品が投与された臨床治験対象におけるあらゆる不都合な医療上の出来事を意味し、これは治療との因果関係を有さない。したがって、有害事象は、研究中の医薬品に関係しているとみなされるか否かにかかわらず、研究中の医薬品の使用に時間的に関連する、異常な実験室的所見、症状または疾患を含むあらゆる好ましくなくかつ意図されていない兆候であり得る。
【００８４】
「Ｇｄ増強病変」は、血液脳関門の破壊に起因する病変を指し、これはガドリニウム造影剤を使用する造影研究において現れる。ガドリニウム増強は、病変の経過時間についての情報を提供しており、その理由はＧｄ増強病変が典型的には病変形成の６週間以内に出現するためである。
【００８５】
「磁化移動画像法」または「ＭＴＩ」は、バルク水プロトンと巨大分子プロトンとの間の磁化相互作用（双極性および／または化学交換による）に基づく。オフ共鳴無線周波数パルスを巨大分子プロトンに適用することにより、これらのプロトンの飽和を次いでバルク水プロトンに移動させる。結果は、組織巨大分子とバルク水との間のＭＴの大きさに応じた、シグナルの減少（可視プロトンの正味の磁化は低減する）である。「ＭＴ」または「磁化移動」は、制限された動きを有する水の水素原子核から多自由度で動く水の水素原子核への長手方向磁化の移動を指す。ＭＴＩにより、（たとえば、膜または脳組織における）巨大分子の存在または非存在を見ることができる（Ｍｅｈｔａ、１９９６；Ｇｒｏｓｓｍａｎ、１９９４）。
【００８６】
「磁化共鳴分光法（Magnetization Resonance Spectroscopy）」または「ＭＲＳ」は、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に関連する特殊な技術である。ＭＲＳは、体組織における異なる代謝産物のレベルを測定するために使用される。ＭＲシグナルは、「励起」されている同位体の異なる分子配列に対応する共鳴のスペクトルを生成する。この磁気特性図は、ある特定の代謝障害、とりわけ脳に影響を及ぼしているものを診断するため（Ｒｏｓｅｎ、２００７）、および腫瘍代謝についての情報を提供するため（Ｇｏｌｄｅｒ、２００７）に使用される。
【００８７】
ここで使用される場合、「機動性」は、歩行、歩行速度、足取り、脚の筋肉の強さ、脚の機能に関係するあらゆる能力、および補助有りまたは無しで動く能力を指す。機動性は、歩行運動指標、時限２５フットウォーク、６分間歩行（６ＭＷ）、下肢の徒手筋力試験（ＬＥＭＭＴ）およびＥＤＳＳを含むがこれらに限定されない数種の試験の１つまたは複数によって評価することができる。機動性は、対象によって、たとえば１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）を含むがこれに限定されないアンケートにより、報告される場合もある。機動性障害は、機動性に関係するあらゆる障害、困難または能力障害を指す。
【００８８】
「Ｔ１強調ＭＲＩ画像」はＴ１コントラストを強調するＭＲ画像を指し、それによって病変が可視化されうる。Ｔ１強調ＭＲＩ画像における異常な領域は「低強度」であり、ダークスポットとして現れる。これらのスポットは概してより古い病変である。
【００８９】
「Ｔ２強調ＭＲＩ画像」はＴ２コントラストを強調するＭＲ画像を指し、それによって病変が可視化されうる。Ｔ２病変は、新たな炎症活性を表す。
【００９０】
「ＭＳを発症するリスクがある患者」（すなわち、臨床的に明確なＭＳ）は、ここで使用される場合、ＭＳの公知のリスク因子のいずれかを提示している患者である。ＭＳの公知のリスク因子は、臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）、病変のないＭＳを示唆する単一の発作、臨床的発作のない（ＣＮＳ、ＰＮＳまたはミエリン鞘のいずれかにおける）病変の存在、環境因子（地理的位置、気候、食習慣、毒素、太陽光）、遺伝的特徴（ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ−アルファおよびＩＬ２Ｒ−アルファをコードする遺伝子の変異体）、および免疫学的成分（ウイルス感染、たとえばエプスタイン・バールウイルス、高親和性ＣＤ４+Ｔ細胞、ＣＤ８+Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ１１４（Ｇｌｃ）によるもの）のいずれか１つを含む。
【００９１】
「臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）」は、ここで使用される場合、１）ＭＳを示唆する単一の臨床的発作（ここでは「第一の臨床的事象」および「第一の脱髄性事象」と交換可能に使用される）であって、たとえば、視神経炎、視界のぼやけ、複視、不随意の急速眼球運動、失明、平衡の喪失、振戦、運動失調、真性眩暈、肢体不自由、協調不足、１つまたは複数の下肢の虚弱、筋緊張の変化、筋硬直、けいれん、刺痛、錯感覚、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、灼熱刺痛、発話遅滞、言語不明瞭、発話リズムの変化、嚥下困難、疲労、膀胱の問題（切迫性、頻度、残尿および失禁を含む）、腸の問題（便秘および腸制御の喪失を含む）、インポテンス、性的興奮減退、感覚喪失、熱に対する過敏症、短期記憶の喪失、集中力の喪失、または判断力もしくは論理的思考の喪失のエピソードとして存在するもの、ならびに２）ＭＳを示唆する少なくとも１つの病変を指す。具体例において、ＣＩＳ診断は、単一の臨床的発作および直径６ｍｍ以上と測定されているＭＳを示唆する少なくとも２つの病変に基づくものであろう。
【００９２】
「薬学的に許容される担体」は、ヒトおよび／または動物での使用に好適な、必要以上の有害な副作用（たとえば毒性、刺激およびアレルギー応答）のない、合理的なベネフィット／リスク比に見合った担体または賦形剤を指す。担体は、本発明の化合物を対象に送達するための、薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤またはビヒクルであり得る。
【００９３】
「時限２５フットウォーク」または「Ｔ２５−ＦＷ」は、時限２５歩行に基づく定量的機動性および脚の機能性能試験である。患者は、明確に印が付けられた２５フィートのコースの一端に向かされ、２５フィートを可能な限り迅速に、但し安全に歩くように指示される。時間は、スタートする指示の開始および患者が２５フィートの印に達した終了から算出される。このタスクは、患者に同じ距離を歩いて戻らせることによって直ちに再度施される。患者はこのタスクをしている際に補助器具を使用していてもよい。Ｔ２５−ＦＷについてのスコアは、２つの完了した治験の平均である。このスコアを、個々に使用することも、またはＭＳＦＣ集成スコアの一部として使用することもできる（Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＭＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｗｅｂｓｉｔｅ）。
【００９４】
多発性硬化症の中枢症状の１つは疲労である。疲労は、ＥＭＩＦ−ＳＥＰスコアの減少およびＥＱ−５Ｄを含むがこれらに限定されない数種の試験によって測定することができる。変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）および主観的全般印象度（ＳＧＩ）ならびにＥＱ−５Ｄを含むがこれらに限定されない他の試験を使用して、ＭＳ患者の全体的健康状態および生活の質を評価することができる。
【００９５】
「歩行運動指標」または「ＡＩ」は、２５フィート歩行するために必要とされる時間および補助の程度を評価することによって機動性を評定するために、Ｈａｕｓｅｒらによって開発された採点スケールである。スコアは、０（無症候かつび完全に活動的）から１０（寝たきり）までの範囲である。患者は、印が付けられた２５フィートのコースを可能な限り迅速にかつ安全に歩くように求められる。検査者は、必要とされた時間および補助の種類（たとえば、杖、歩行器、松葉杖）を記録する。（Ｈａｕｓｅｒ、１９８３）
「ＥＱ−５Ｄ」は、広範な健康状態および治療に適用可能な健康成果の尺度として使用するための、標準化されたアンケート機器である。これは、ヘルスケアの臨床的および経済的評価ならびに公衆衛生調査において使用することができる健康状態についての単純な記述プロファイルおよび単一指標値を提供する。ＥＱ−５Ｄは、「ＥｕｒｏＱｏＬ」グループによって開発されたものであり、該グループは、元は、イングランド、フィンランド、オランダ、ノルウェーおよびスウェーデンにある７つのセンターの出身である、国際的な多言語の学際的研究者のネットワークを含む。ＥＱ−５Ｄアンケートはパブリックドメインにあり、ＥｕｒｏＱｏＬから入手することができる。
【００９６】
「ＳＦ−３６」は、３６の質問を持つ多目的の短文式健康調査であり、機能的健康および福祉スコアの８スケールプロファイル、ならびに心理測定法ベースの身体的および精神的健康集約尺度、ならびに選好ベースの健康効用指標を産出する。これは一般的尺度であり、具体的な年齢、疾患または処置群を標的とするものとは対照的である。調査は、ロードアイランド州プロビデンスのＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ，Ｉｎｃ．によって開発されており、同社から入手することができる。
【００９７】
パラメーター範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数およびその小数第二位も本発明によって提供されることが理解される。たとえば、「０．２５〜２．０ｍｇ／日」は、０．２５ｍｇ／日、０．２６ｍｇ／日、０．２７ｍｇ／日等、最大２．０ｍｇ／日を含む。
【００９８】
本発明は、次の実験の詳細を参照することによってより良く理解されるであろうが、当業者であれば、詳述されている具体的な実験は、その次の請求項においてさらに完全に記述される通り、本発明の例証にすぎないことが容易に分かるであろう。
【００９９】
［実施例］
例１：ＭＯＧ誘発性ＥＡＥにおける、単独またはファムプリジンと組み合わせたラキニモドの効能の評定
この実験では、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥマウスを、単独またはファムプリジン（２．５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた準最適用量のラキニモド（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置して、単独またはファムプリジンと組み合わせたラキニモドの効能を評定した。マウスのＣ５７Ｂｌ株におけるＭＯＧ誘発性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＭＳ治療の候補分子の効能を試験するための確立されたＥＡＥモデルである。
【０１００】
投薬量は、ヒトにおいて、ラキニモド（０．６ｍｇ／日）についておよびファムプリジン（１０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ）について公知の有効用量に基づいて選択した（米国特許出願公開第２０１０−０３２２９００号；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｐｉｎａｌ’ｓ  ＭＳ  Ｓｃｅｎｅ）。国立衛生研究所（ＮＩＨ）は以下の等表面積投薬量換算係数（Equivalent Surface Area Dosage Conversion Factors）の表（表１）を提供しており、これは種間の表面積対重量比に相当する換算係数を提供するものである。
【表１】
2015522077.tif 000004
【０１０１】
したがって、体重６０ｋｇと仮定したヒト男性において０．６ｍｇの用量のラキニモドを与えるとすると、ヒト１人における１ｋｇあたりの用量は０．６ｍｇ×６０ｋｇ-1＝０．０１ｍｇ／ｋｇとなるであろう。マウスにおける対応する投薬量は、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇ×１２＝０．１２ｍｇ／ｋｇである。同様に、ヒトにおいて２０ｍｇ／日の用量のファムプリジンを与えるとすると、マウスにおける対応する投薬量は、およそ４ｍｇ／ｋｇである。この研究において使用した量は、使用したモデルを用いた以前の作業に基づいて、ここでの量に追加で調整した。
【０１０２】
したがって、このマウス研究からのデータは、ヒト患者において、対応するヒト投薬量でのラキニモドおよびファムプリジンの治療により期待され得るものを代表するものである。
【０１０３】
手順
疾患は、すべてのマウスにおいて、初日および４８時間後の脳炎誘発性乳剤（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注射および百日咳毒素の腹腔内注射により誘発させた。
【０１０４】
・  ２．５（準最適）および５ｍｇ／ｋｇ（最適）の用量レベルのファムプリジンを、経口投薬によって１日に１回（ＱＤ）投与した。
【０１０５】
・  １０（準最適）および２５ｍｇ／ｋｇ（最適）の用量レベルのラキニモドを、経口ルートによって１日に１回（ＱＤ）投与した。
【０１０６】
・  ファムプリジンとラキニモドの両方の投与は、誘発日に開始した。ファムプリジンとラキニモドの両方を、経口強制飼養により毎日、少なくとも４時間間隔で、３０日間にわたって与えた。
【０１０７】
ＥＡＥの誘発：
ＥＡＥは、０．２ｍｌ／マウスの体積で、マウスの脇腹の２つの注射部位への脳炎誘発性乳剤の皮下注射によって誘発した。誘発日に、百日咳毒素を０．２ｍｌ／マウスの体積用量でｉ．ｐ．注射した。百日咳毒素の注射を４８時間後に繰り返した。
【０１０８】
試験手順：
０日目：右脇腹へのＭＯＧの皮下注射、百日咳毒素のｉ．ｐ．注射、毎日のラキニモドおよびファムプリジン処置の始まり。
【０１０９】
２日目：百日咳毒素のｉ．ｐ．注射。
【０１１０】
１０日目：ＥＡＥ臨床兆候についてマウスのスコアリングの開始。
【０１１１】
３０日目：研究の終わり。
【０１１２】
材料：
１．ファムプリジン
２．ラキニモド
３．結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（ＭＴ）、Ｄｉｆｃｏ
４．百日咳毒素、Ｓｉｇｍａ
５．ＭＯＧ  ３５−５５、Ｍｎｆ  Ｎｏｖａｔｉｄｅ
６．完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）、Ｓｉｇｍａ
７．生理食塩水、Ｍｎｆ−ＤＥＭＯ  Ｓ．Ａ
８．滅菌再蒸留水（ＤＤＷ）
実験動物：
Ｃ５７ＢＬ／６株の健康な未経産非妊娠雌マウスを研究に使用した。動物は１８〜２２グラムの重量があり、受領時におよそ８週齢であった。
【０１１３】
動物の体重を納入日に記録した。明らかに健康な動物を、処置が始まる前に自由裁量により研究群に割り当てた。
【０１１４】
耳標を使用することにより、マウスを個々に識別した。各ケージの色分けされたカードにより、ケージ番号、群番号および識別を含む情報が与えられた。
【０１１５】
ＥＡＥ誘発：
ＭＯＧ（１５０．０μｇ／マウス）および結核菌を含有するＣＦＡ（２ｍｇ  ＭＴ／ｍＬ  ＣＦＡ）からなる脳炎誘発性混合物（乳剤）を注射することにより、ＥＡＥを誘発した。
【０１１６】
０．２ｍｌの体積の乳剤を、マウスの脇腹に皮下注射した。
【０１１７】
０．２ｍｌの投薬体積の百日咳毒素を、誘発日および４８時間後に腹腔内注射した（総量は０．１＋０．１＝０．２μｇ／マウスである）。
【０１１８】
研究デザイン：マウスを、以下の表２に従って７つの群に無作為に割り付けた。
【表２】
2015522077.tif 000005
【０１１９】
脳炎誘発性乳剤の調製および投与：
油部分：３２．１ｍｌのＣＦＡ（２ｍｇ／ｍｌのＭＴを含有する）。
【０１２０】
液体部分：４８．２ＭＯＧまたは同等物を３２．１ｍｌの生理食塩水中で希釈して、１．５ｍｇ／ｍｌのＭＯＧストック溶液を産出した。
【０１２１】
乳剤を等量の油および液体部分（１：１）から、ルアー（Leur）ロックで互いに接続された２つのシリンジ中で作製して、０．７５ｍｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌのＭＴを産出した。乳剤をインスリンシリンジに移し、０．２ｍｌを各マウスの右脇腹に注射した。用量＝０．１５ｍｇのＭＯＧおよび０．２ｍｇのＭＴ／マウス。
【０１２２】
百日咳毒素の調製および投与：
７５μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍｌ）を２９．９２５ｍｌの生理食塩水に添加して、５００ｎｇ／ｍｌを産出した。百日咳毒素を、脳炎誘発物質注射日および４８時間後に腹腔内投与した（１００．０ｎｇ／０．２ｍｌ／マウス）−計２００ｎｇ／マウス。
【０１２３】
試験物品の調製および投与
ファムプリジン製剤：
ファムプリジンを秤量し、滅菌ＤＤＷを添加して、２．５および５．０ｍｇ／ｋｇの用量レベルについてそれぞれ０．２５および０．５ｍｇ／ｍｌを産出した。マウスに、ファムプリジンの２つの濃縮物（０．２５および０．５ｍｇ／ｍｌ）を、２．５および５．０ｍｇ／ｋｇの用量レベルについてそれぞれ２００μｌ／マウスの体積用量レベルで、経口ルートにより投与した。
【０１２４】
ラキニモド製剤：
１．０および２．５ｍｇ／ｍｌのラキニモドの濃縮物をＤＤＷ中で調製した。試験製剤を、使用するまで琥珀色のボトル内に２〜８℃で貯蔵した。
【０１２５】
マウスに、ラキニモドの２つの濃縮物（１．０および２．５ｍｇ／ｍｌ）を、１０および２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルについてそれぞれ２００μｌ／マウスの体積用量レベルで、経口ルートにより投与した。
【０１２６】
ファムプリジンとラキニモドの両方の製剤を、１日目から、１日に１回（ＱＤ）投与した。
【０１２７】
ラキニモドとファムプリジンの投与の間に、４時間間隔を毎日維持した。
【０１２８】
ＥＡＥ臨床兆候：マウスをＥＡＥ誘発（ＭＯＧの第一回注射）後１０日目から毎日観察し、ＥＡＥ臨床兆候を以下に提示する表に記述されているグレードに従ってスコア付けした。
【表３】
2015522077.tif 000006
【０１２９】
スコア１以上のすべてのマウスを病気とみなした。２日間を超えてスコア４の動物にはスコア５を与え、人道的理由から屠殺した。算出を目的として、屠殺したまたは死亡した動物のスコア（５）を繰り越した（ＬＯＣＦ）。
【０１３０】
判定基準
陰性対照群の判定基準：
対照群は少なくとも７０％の発生率を有するべきである。
【０１３１】
ＭＭＳは２．０を超えてはならない。
【０１３２】
結果の解釈
疾患の発生率（疾患比率）の算出
・  各群における病気の動物の数を合計した。
【０１３３】
・  疾患の発生率を、
【数１】
2015522077.tif 000007
【０１３４】
として算出した。
【０１３５】
・  発生率による抑制パーセントを、
【数２】
2015522077.tif 000008
【０１３６】
として算出した。
【０１３７】
死亡率／瀕死率（死亡比率）の算出
・  各群における死亡したまたは瀕死の動物の数を合計した。
【０１３８】
・  疾患の死亡率を、
【数３】
2015522077.tif 000009
【０１３９】
として算出した。
【０１４０】
・  死亡率による抑制パーセントを、
【数４】
2015522077.tif 000010
【０１４１】
として算出した。
【０１４２】
疾患の持続時間の算出
・  数日間発現した疾患の平均持続時間を、
【数５】
2015522077.tif 000011
【０１４３】
として算出した。
【０１４４】
疾患の発病における平均遅延の算出
・  数日間発現した疾患の平均発病を、
【数６】
2015522077.tif 000012
【０１４５】
として算出した。
【０１４６】
・  数日間発現した疾患の発病における平均遅延を、試験群から対照群における疾患の平均発病を減算することによって算出した。
【０１４７】
平均最大スコアおよびパーセント抑制の算出
・  各群の平均最大スコア（ＭＭＳ）を、
【数７】
2015522077.tif 000013
【０１４８】
として算出した。
【０１４９】
・  ＭＭＳに従うパーセント抑制を、
【数８】
2015522077.tif 000014
【０１５０】
として算出した。
【０１５１】
群平均スコアおよびパーセント抑制の算出
・  試験群における各マウスのデイリースコアを合計し、個々の平均デイリースコア（ＩＭＳ）を、
【数９】
2015522077.tif 000015
【０１５２】
として算出した。
【０１５３】
・  平均群スコア（ＧＭＳ）を、
【数１０】
2015522077.tif 000016
【０１５４】
として算出した。
【０１５５】
・  パーセント抑制を、
【数１１】
2015522077.tif 000017
【０１５６】
として算出した。
【０１５７】
結果
各群の、発生率、死亡率、群平均スコア（ＧＭＳ）、疾患の持続時間、疾患の発病および活性の、ビヒクル処置対照群と比較した概要を、概要表４に示す：
【表４】
2015522077.tif 000018
【０１５８】
各群の、発生率、死亡率、群平均スコア（ＧＭＳ）、疾患の持続時間、疾患の発病および活性の、ラキニモド準最適用量と比較した概要を、概要表５に示す：
【表５】
2015522077.tif 000019
【０１５９】
処置群の臨床プロファイルを、図１においてグラフで提示する。
【０１６０】
２．５ｍｇ／ｋｇ（準最適用量）および５．０ｍｇ／ｋｇ（最適用量）の用量レベルのファムプリジンで処置した群において、それぞれ２４．１および３４．５％の活性が、ＧＭＳに従って、ビヒクル投与対照群と比較した場合に観察された。
【０１６１】
１０ｍｇ／ｋｇ（準最適用量）および２５ｍｇ／ｋｇ（最適用量）の用量レベルのラキニモドで処置した群において、それぞれ５８．６および８６．２％の活性が、ＧＭＳに従って、ビヒクル投与対照群と比較した場合に観察された。
【０１６２】
準最適用量（２．５ｍｇ／ｋｇ）のファムプリジンと準最適用量のラキニモド（１０ｍｇ／ｋｇ）との組合せ−ビヒクルと比較して７２．４％の抑制は、準最適用量のファムプリジン単独（２．５ｍｇ／ｋｇ；ビヒクルと比較して２４．１％）およびラキニモド単独（１０ｍｇ／ｋｇ；ビヒクルと比較して５８．６％）よりも優れた活性を呈した。
【０１６３】
驚くべきことに、準最適用量のファムプリジンと準最適用量のラキニモド（ビヒクルと比較して７２．４％の活性）との組合せは、最適用量のファムプリジン単独（ビヒクルと比較して３４．５％）よりも優れていた。
【０１６４】
ラキニモド準最適用量と最適用量のファムプリジン（ビヒクルと比較して８２．８％）との組合せは、準最適および最適用量のファムプリジン単独（ビヒクルと比較してそれぞれ２４．１％および３４．５％の活性）よりも強い効果を示した。
【０１６５】
考察
ファムプリジン投薬量に関係する安全性の問題は、ＭＳ患者にとって依然として懸案事項のままであり、主要な懸案事項は急発作のリスクである。本発明者らは、驚くべきことに（surprising）、低減された投薬量でのファムプリジンの使用を可能にし、急発作のリスク低減を伴うが効能の増大をもたらす、ＭＳのための治療レジメン（すなわち、ファムプリジンと組み合わせたラキニモド）を見出した。
【０１６６】
この研究において、各化合物単独は、疾患重症度の用量依存性抑制を示した。しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、ファムプリジンおよびラキニモドの組合せが、そのそれぞれのより低い投薬量（それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇおよび５．０ｍｇ／ｋｇ）で投与された場合に非常に強力（７０％超の抑制）であり、ファムプリジン最適用量よりも強力であることを見出した。
【０１６７】
ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）服薬ガイドにおいて指示されている通り、重篤な副作用は、ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）の使用に関連している場合があり、薬物のピーク血清レベル増大に起因する、処方されたレジメンからのあらゆる逸脱の結果として起こり得る。当業者には、副作用、具体的には急発作のリスクは、現在のところ推奨されている（最適）投薬量（１０ｍｇ用量  ｂ．ｉ．ｄ）に関連するピーク血清レベル増大と関連しているため、薬物用量の低減が、ピーク血清レベル増大に関連するリスクを低減させることが分かるであろう。
【０１６８】
本発明者らの研究の予期せぬ結果は、より低い準最適投薬量のラキニモドおよびファムプリジンを組み合わせて使用して、最適用量のファムプリジンと比較してより優れた治療結果を実現しながら、ファムプリジンに関連する副作用、具体的には急発作のリスクを低減させることができることを示唆している。
【０１６９】
歩行能力を改善させることは、患者の生活の質に大きな影響を有する。対症療法として、ＡＭＰＹＲＡ（登録商標）は、歩行運動困難を有する患者の歩行能力を改善させることを目的とした追加療法として処方されている。これらの結果は、具体的にラキニモドと組み合わせたファムプリジンの使用が、ファムプリジン用量の低減を可能にし、ファムプリジンのより安全な使用につながり、治療結果を改善させるであろうことを示唆している。
【０１７０】
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【図１】
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【国際調査報告】
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