(57)【要約】新規光安定性コルヒチン製剤、製剤の調製方法、およびその使用が開示される。
2015514715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コルヒチンと、
薬学的に許容される賦形剤と、
遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料から選択される光保護剤と、
を含む、コルヒチン剤形であって、
前記剤形は、撒布製剤として投与することができ、前記撒布製剤は、１５００から３０００ルクスに１５分間、約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度で曝露させた後、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンとを合わせた重量を含まない、剤形。
【請求項２】
コルヒチンと、前記薬学的に許容される賦形剤と、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料から選択される前記光保護剤とを含む複数のサブユニットを含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記光保護剤は、前記剤形中、コーティング、マトリクス賦形剤、または造粒賦形剤の１つ以上に存在する、請求項１または２に記載の剤形。
【請求項４】
複数のコートサブユニットを含む、多粒子コルヒチン剤形であって、
各コートサブユニットは、コアサブユニットとコアサブユニットの周りのコーティングとを含み、
前記コアサブユニットは、コルヒチンと薬学的に許容される賦形剤とを含み、
前記コーティングは、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料を含み、ならびに
前記剤形は、撒布製剤として投与することができ、前記撒布製剤は１５００から３０００ルクスに１５分間、約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度で曝露させた後、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンとを合わせた重量を含まない、剤形。
【請求項５】
複数のコートサブユニットと、錠剤マトリクスとを含む粉砕可能な錠剤の形態の、請求項４に記載の剤形であって、
前記錠剤マトリクスは、薬学的に許容される賦形剤と、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料とを含み、ならびに
前記錠剤は、粉砕されて撒布製剤を形成することができる、剤形。
【請求項６】
前記撒布製剤は、１５００から３０００ルクスに３０分間、約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度で曝露させた後、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンとを合わせた重量を含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７】
前記撒布製剤は、１５００ルクスへの４５分間、約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度での曝露後、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンとを合わせた重量を含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８】
前記コートサブユニットまたはサブユニットは、約２０から約２０００マイクロメートルのその最長寸法の平均長を有する、請求項２から７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９】
前記遮光材料は、二酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、カオリン、炭酸カルシウム、またはそれらの組み合わせである、請求項１から８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１０】
前記遮光材料は、二酸化チタンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１１】
前記光吸収材料は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．７レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２１レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２２レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２７レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２８レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３０レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３１レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３４レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６レーキ、Ｄ＆ＣバイオレットＮｏ．２レーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．５レーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．７レーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．８レーキ、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１レーキ、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ、Ｄ＆ＣブルーＮｏ．４レーキ、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３レーキ、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５レーキ、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．６レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１０レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１１レーキ、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．７、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２１、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２２、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２７、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２８、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３０、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３１、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３４、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３９、Ｄ＆ＣバイオレットＮｏ．２、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．５、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．７、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．８、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１１、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣブルーＮｏ．４、Ｄ＆ＣブルーＮｏ．９、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．６、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．８、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１０、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１１、またはそれらの組み合わせである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記光吸収材料は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ、またはそれらの組み合わせである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
前記光吸収材料は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキとＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキの組み合わせであり、
前記遮光材料は、二酸化チタンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１４】
前記光吸収材料は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキとＤ＆ＣイエローＮｏ．１０アルミニウムレーキの組み合わせであり、
前記遮光材料は、二酸化チタンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１５】
前記錠剤マトリクスの前記遮光材料は、前記錠剤の総重量に基づき、約１から約１５ｗｔ％の量で存在する、請求項３または５に記載の剤形。
【請求項１６】
前記錠剤マトリクスの前記光吸収材料は、前記錠剤の総重量に基づき、約０．０１から約１．５ｗｔ％の量で存在する、請求項３または５に記載の剤形。
【請求項１７】
前記コーティングはさらに、フィルム形成ポリマと、可塑剤とを含み、
前記フィルム形成ポリマは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン、キチン誘導体、アルギン酸またはそのアルカリ金属もしくはアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガント、寒天−寒天、アラビアゴム、グアーガム、キサンタンガム、ポリアクリル酸もしくはその塩、ポリメタクリル酸もしくはその塩、メタクリレートコポリマ、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマ、ポリアルキレンオキシドまたはそれらの組み合わせである、請求項３から５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１８】
前記錠剤は、下記特性、
０．８％以下の破砕性、および
約１０から約８０００ｋＰａｓｃａｌの引張強さ
の１つ以上を満たす、請求項５に記載の剤形：
【請求項１９】
分割される、粉砕可能な錠剤の形態の、請求項１から１８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２０】
機能的分割線を有する、請求項１９に記載の剤形。
【請求項２１】
味覚マスキングされる、請求項１から２０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２２】
絶食または非絶食状態の患者に投与された場合、新薬申請番号０２２３５２号による参照薬物と生物学的に同等である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２３】
前記剤形が、
約０．８０から約１．２５の、前記剤形の対数変換されたＡＵＣ０−ＩＮＦの幾何平均の、参照薬物（新薬申請番号０２２３５２号）の対数変換されたＡＵＣ０−ＩＮＦの幾何平均に対する比、
約０．８０から約１．２５の、前記剤形の対数変換されたＡＵＣ０−ｔの幾何平均の、参照薬物（新薬申請番号０２２３５２号）の対数変換されたＡＵＣ０−ｔの幾何平均に対する比、
約０．７０から約１．４３の、前記剤形の対数変換されたＣｍａｘの幾何平均の、参照薬物（新薬申請番号０２２３５２号）の対数変換されたＣｍａｘの幾何平均に対する比、または
約０．８０から約１．２５の、前記剤形の対数変換されたＣｍａｘの幾何平均の、参照薬物（新薬申請番号０２２３５２号）の対数変換されたＣｍａｘの幾何平均に対する比、
を示し、
それらは、絶食または非絶食条件下で決定される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２４】
非絶食状態の患者に投与された場合の前記剤形は、絶食状態の患者に投与された場合の前記剤形と生物学的に同等である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２５】
前記剤形は、約０．８０から約１．２５の、非絶食状態で投与された前記剤形の対数変換されたＡＵＣ０−ＩＮＦの幾何平均の、絶食状態で投与された前記剤形の対数変換されたＡＵＣ０−ＩＮＦの幾何平均に対する比を示し、
前記剤形は、約０．８０から約１．２５の、非絶食状態で投与された前記剤形の対数変換されたＡＵＣ０−ｔの幾何平均の、絶食状態で投与された前記剤形の対数変換されたＡＵＣ０−ｔの幾何平均に対する比を示し、あるいは
前記剤形は、約０．８０から約１．２５の、非絶食状態で投与された前記剤形の対数変換されたＣｍａｘの幾何平均の、絶食状態で投与された前記剤形の対数変換された幾何平均Ｃｍａｘの幾何平均に対する比を示す、請求項１から２１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２６】
前記剤形は、絶食状態と非絶食状態の間で、ＡＵＣ０−ＩＮＦ、ＡＵＣ０−ｔ、Ｃｍａｘ、またはそれらの組み合わせに対し２０％未満の変動を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２７】
治療の必要な患者に、請求項１から２６のいずれか一項に記載の剤形を投与する工程を含む、コルヒチン療法の必要な患者を治療する方法。
【請求項２８】
前記剤形は、急性痛風関節炎の発作および急性痛風関節炎の発作における疼痛、痛風激発の予防、急性心膜炎、喘息、ベーチェット病、癌、慢性痛風（予防）、多嚢胞性腎臓疾患または嚢胞性線維症を含む偽痛風嚢胞性疾患、中枢または末梢起源の脱髄疾患、デュピュイトラン拘縮、家族性地中海熱、緑内障、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチを含む炎症性障害、レンチウイルス感染、多発性硬化症、心膜切開後症候群、原発性アミロイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、増殖性硝子体網膜症、壊疽性膿皮症、再発性心膜炎、または骨形成もしくは骨塩量の増強が必要な病状の防止または治療のために投与される、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コルヒチン製剤、その製造方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルヒチン、化学名（−）−Ｎ−［（７Ｓ、１２ａＳ）−１，２，３，１０−テトラメトキシ−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−アセトアミド、（Ｎ−（（７Ｓ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３，１０−テトラメトキシ−９−オキソベンゾ（ａ）ヘプタレン−７−イル）−アセトアミド、ＩＵＰＡＣ）、ＣＡＳ登録番号６４−８６−８は公知の抗痛風薬である。
【０００３】
コルヒチンは、イヌサフラン（Ｃｏｌｃｈｉｃｕｍ  ａｕｔｕｍｎａｌｅ）およびグロリオサ・スペルバ（Ｇｌｏｒｉｏｓａ  ｓｕｐｅｒｂａ）などの一定の植物の抽出物中で見出されるアルカロイドである。コルヒチンは、動物および植物において細胞分裂を停止させる。それは、ヒトおよびいくつかの動物種において、一定の条件下で、精子形成に悪影響を及ぼしている。
【０００４】
痛風（または痛風関節炎）は、尿酸の過剰産生または腎臓の尿酸を取り除く能力の低減による尿酸の蓄積により引き起こされる疾患である。それは男性、閉経後の女性、高血圧の人においてより多く見られる。アルコールの大量摂取、糖尿病、肥満、鎌状赤血球貧血、および腎臓疾患もまた、リスクを増加させる。その病状はまた、尿酸排出を妨害する薬物を摂取する人々において発症し得る。
【０００５】
コルヒチンは、急性痛風関節炎を有する成人および急性痛風関節炎の発作における疼痛を治療するために使用することができ、これはまた、急性痛風激発の予防のために慢性痛風を有する成人を有益に治療するために使用することができる。痛風の軽減におけるその正確な作用様式は完全に理解されていないが、コルヒチンは、白血球の移動を阻害することにより尿酸結晶沈着に対する炎症反応を減少させること、白血球による乳酸産生を減少させることにより尿酸塩沈着を妨害すること、キニン形成を妨害すること、および食作用およびその後の抗炎症反応を減弱させることが知られている。コルヒチンの抗炎症効果は、急性痛風関節炎に比較的選択的である。しかしながら、他の型の関節炎が時折応答する。これは鎮痛薬でも、尿酸排泄薬でもなく、慢性痛風関節炎への進行を防止しない。これは、急性発作の発生を低減し、痛風患者が時折経験する残存痛および軽い不快感を軽減するのを助ける予防的な抑制効果を有する。場合によっては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）もまた、急性痛風関節炎発作における疼痛および炎症を軽減するために処方され得る。強い鎮痛剤、例えばコデイン、または副腎皮質ステロイド薬もまた、疼痛を軽減するために処方され得る。
【０００６】
現在、コルヒチン経口剤形は、ＦＤ＆Ｃブルー＃２、ＦＤ＆Ｃレッド＃４０、および二酸化チタンを含むパープルフィルムコート、カプセル形状錠剤（コルクリス（ＣＯＬＣＲＹＳ）（登録商標）（コルヒチン、ＵＳＰ））として市販されている。
【０００７】
高齢および小児患者などの一定の患者集団は、錠剤およびカプセルなどの固体の、経口剤形を、それらのサイズが大きいために飲み込むことが困難である。そのような場合、撒布（スプリンクル、ｓｐｒｉｎｋｌｅ）形態の活性剤は、異なる患者集団への投与の多用途性を可能にする。
【０００８】
コルヒチンは光への曝露下で分解する。β−およびγ−ルミコルヒチンはコルヒチンの公知の光異性体類である（Ｊ．  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ．  １９８８  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；５１（１）：８８−９３）。さらに、コルヒチンは苦味を有する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ．  １９８８  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；５１（１）：８８−９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
伝統的なサイズの剤形を飲み込むことができる患者に投与することができる、同時に伝統的なサイズの剤形を飲み込むことが困難な患者集団に投与することができる単一の、多用途経口コルヒチン製剤が当技術分野において依然として必要とされている。そのような製剤は、伝統的な経口錠剤またはカプセル形態において、ならびに撒布形態において、望ましくない光分解物の形成を最小に抑えるために十分な光安定性を示さなければならず、また、悪い味／苦味のために患者が拒絶するのを防止するための撒布投与ビヒクル（例えばアップルソース）中で分解または溶解してはならない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つの実施形態では、単一ユニットとして、または食物ビヒクル上への撒布形態として経口投与することができる固体経口コルヒチン製剤はいずれかの形態で投与された場合、光安定性、任意で味覚マスキングを示す。
【００１２】
１つの実施形態では、コルヒチン剤形はコルヒチンと、薬学的に許容される賦形剤と、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料から選択される光保護剤と、を含み、ここで、剤形は、撒布製剤として投与することができ、撒布製剤は、１５００から３０００ルクスに１５分間曝露させた後（約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度）、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンの合わせた重量を含まない。
【００１３】
別の実施形態では、多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）コルヒチン剤形は、複数のコートサブユニットを含み、ここで、各コートサブユニットは、コアサブユニットと、コアサブユニットの周りのコーティングとを含み、コアサブユニットはコルヒチンと薬学的に許容される賦形剤とを含み、コーティングは遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料を含み、ここで、剤形は、撒布製剤として投与することができ、撒布製剤は、１５００から３０００ルクスに１５分間曝露させた後（約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度）、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンの合わせた重量を含まない。
【００１４】
別の実施形態では、コルヒチン療法の必要な患者を治療する方法は、治療の必要な患者に、コルヒチンと、薬学的に許容される賦形剤と、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料から選択される光保護剤とを含むコルヒチン剤形を投与する工程を含み、ここで、剤形は、撒布製剤として投与することができ、撒布製剤は１５００から３０００ルクスに１５分間曝露させた後（約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度）、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンの合わせた重量を含まない。
【００１５】
さらに別の実施形態では、コルヒチン療法の必要な患者を治療する方法は、治療の必要な患者に、複数のコートサブユニットを含む多粒子コルヒチン剤形を投与する工程を含み、ここで、各コートサブユニットはコアサブユニットとコアサブユニットの周りのコーティングとを含み、コアサブユニットはコルヒチンと薬学的に許容される賦形剤とを含み、コーティングは遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料を含み、ならびに、剤形は、撒布製剤として投与することができ、撒布製剤は、１５００から３０００ルクスに１５分間曝露させた後（約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度）、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンの合わせた重量を含まない。
【００１６】
本発明のこれらのおよび他の実施形態、利点および特徴は、詳細な説明および実施例がその後のセクションで提供されると明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】錠剤マトリクス（２０）とコートサブユニット（３０）を有する粉砕可能なコルヒチン錠剤（１０）の概略図である。図は描写にすぎず、縮尺通りではない。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
単一ユニット（例えば、丸ごと消化されるカプセルまたは錠剤形態）として、または食物ビヒクル上への撒布形態（小袋（サシェ、ｓａｃｈｅｔ）として、あるいはカプセルを開けてサブユニットを放出させる、もしくは錠剤を粉砕し、サブユニットを含むマトリクスを崩壊させることにより調製）として経口投与されるのいずれかの順応性を提供する、と同時に、いずれかの形態で投与された場合、十分な光安定性および任意で味覚マスキングを示す固体経口コルヒチン製剤が本明細書で開示される。
【００１９】
コルヒチン製剤はコルヒチンを含む複数のサブユニットを含有する多粒子系とすることができる。「サブユニット」としては、ミニ錠、ビーズ、球状物、ミクロスフェア、シード、ペレット、カプレット、マイクロカプセル、顆粒、微粒子、などが挙げられるが、それらに限定されず、それらは、単独で、または他のサブユニットを組み合わされた場合、経口剤形を提供することができる。
【００２０】
１つの実施形態では、製剤は複数のコートされたコルヒチンサブユニットと、薬学的に許容される粉砕可能な錠剤のマトリクス賦形剤とを含む粉砕可能なマトリクス錠剤を含み、ここで、各サブユニットは、コルヒチンと薬学的に許容される賦形剤を含むコアサブユニットと、コアサブユニットの周りのコーティングとを含み、コートサブユニットが形成される。錠剤マトリクスおよびサブユニットコーティングの１つまたは両方はさらに遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料の両方を含む。粉砕可能な錠剤は、圧縮または他の好適な手段により調製してもよい。アップルソースなどの食品上で撒布製剤として投与される場合、粉砕可能な錠剤は低い力で粉砕することができ（例えば、指圧で粉砕可能または崩壊、例えば、指と親指の間で最小労力で粉砕可能）、多粒子系がサブユニットを損なわずに放出される。驚いたことに、錠剤マトリクス中の遮光材料および光吸収材料の存在は、撒布形態であっても、コルヒチンに対し優れた光保護を提供することが見出されている。
【００２１】
本明細書では、「粉砕可能な錠剤」は、手による圧力によりサイズ低減することができ、元の錠剤サイズの半分よりも小さい一片サイズ、特定的には、粉砕可能な錠剤を調製するために使用されるサブユニットのサイズ、またはそれより小さなサイズが得られる錠剤を意味する。
【００２２】
別の実施形態では、製剤は複数のサブユニットを含有するカプセルを含み、ここで、各サブユニットは、コルヒチンと、薬学的に許容される賦形剤とを含むコアサブユニットと、コートサブユニットを形成する、コアサブユニットの周りのコーティングとを含む。コーティングおよび任意でカプセル殻は遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料を含む。カプセルはハードカプセル殻とすることができる。アップルソースなどの食品上で撒布製剤として投与される場合、カプセルは単にねじって、または壊して開けることができ、サブユニットは、食品にサブユニットを壊さずに添加することができる。
【００２３】
コアサブユニットは、例えば、乾式造粒または湿式造粒、続いて圧縮または圧密、溶融押出、押出加工／球形化、成型、球形化、層化（例えば、懸濁液または溶液のスプレー層化）、顆粒形成、などにより調製してもよい。そのような技術の例としては下記が挙げられる：適切なパンチおよびダイを使用する直接圧縮（パンチおよびダイは、好適な回転打錠機に取り付けられる）、乾燥して顆粒またはサブユニットとされる湿式粒子を形成するための、高せん断造粒機などの好適な造粒装置を使用する湿式造粒、造粒、続いて適切なパンチおよびダイを使用する圧縮（パンチおよびダイは、好適な回転打錠機に取り付けられる）、円筒形の押出物を形成するための湿式質量の押出加工（これらは、所望の長さに切断され、または重力およびアトリション下で様々な長さに破壊される）、押出加工／球形化（押出物は、球形化により、丸くされて球状粒子となり、緻密化される）、コンベンションパン（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ  ｐａｎ）またはウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）型カラムなどの技術を使用する、懸濁液または溶液の不活性コア上へのスプレー層化、圧縮ユニットに取り付けられた好適な型を使用する射出または圧縮成形、などである。
【００２４】
１つの実施形態では、コアサブユニットはコア顆粒であり、これは、ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）らの米国特許７，２０７，５０５Ｂ２号「小顆粒を生成させるための方法（Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｓｍａｌｌ  ｇｒａｎｕｌｅｓ）」（その内容は、本明細書に組み込まれる）に開示されるプロセスに従い調製することができる。
【００２５】
コア顆粒に対するサイズ範囲は、約７４マイクロメートルから約２０００マイクロメートル（直径）、特定的には約１００から約１５００マイクロメートル、より特定的には約１５０から約１０００マイクロメートル、さらにより特定的には約２００から約７５０マイクロメートルの可能なサイズの全範囲内から選択することができる。
【００２６】
コア顆粒は、潤滑剤を添加して、医薬固体剤形に直接組み入れてもよい。あるいはその代わりに、コア顆粒は、別の選別機に通過させることができ、さらに選択されたサイズ範囲外にある顆粒が選別され、排除される。１つ以上のスクリーンサイズを選択的に使用することにより、得られた顆粒はサイズが高度に均一なものとすることができる。
【００２７】
別の実施形態では、コア顆粒は、ポリマバインダを液体中に溶解または懸濁し、造粒液を形成させる工程、活性剤と他の薬学的に許容される賦形剤を造粒液と共に湿式造粒し、湿潤顆粒を形成させる工程、湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥顆粒を形成させる工程、ならびに、乾燥顆粒をミリング加工しコア顆粒を形成させる工程を含むプロセスにより調製してもよい。
【００２８】
本明細書では、「薬学的に許容される賦形剤」は、活性剤以外の医薬製剤に添加される、任意の他の成分を意味する。賦形剤は、製造を促進する、安定性を増強する、製品特性を増強する、バイオアベイラビリティを増強する、患者許容性を増強する、などのために添加してもよい。医薬賦形剤としては、担体、フィラー、バインダ、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、造粒剤、圧縮助剤、着色剤、甘味料、保存剤、懸濁剤、分散剤、フィルム形成剤、香料、印刷用インク、緩衝剤、ｐＨ調整剤、保存剤などが挙げられる。場合によっては、単一の材料が前記一般分類の２つ以上を満たすであろう。
【００２９】
例示的な薬学的に許容される賦形剤としては、フィラー、例えば不水溶性フィラー、水溶性フィラー、またはそれらの組み合わせが挙げられる。フィラーは、不水溶性フィラー、例えばカルナウバロウ、ステアリン酸、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウム、粉末セルロース、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムまたはそれらの組み合わせであってもよい。例示的な水溶性フィラーとしては、水溶性糖類および糖アルコール類、特定的にはラクトース、グルコース、果糖、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース、対応する糖アルコール類および他の糖アルコール類、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３０】
例示的なバインダとしては、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、キトサン、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポロクサマー、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート類、ポビドン、サッカライド、デンプン、部分アルファ化デンプン、など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３１】
例示的な崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ナトリウムクロスカルメロース）、粉末セルロース、キトサン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３２】
例示的な潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、水素化ヒマシ油、軽油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３３】
例示的な滑剤としては、コロイドシリカ、アモルファスシリカ、沈降シリカ、タルク、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３４】
別の実施形態では、コアサブユニットは、従来の打錠機を使用して、標準技術を用いて圧縮して圧縮形態（例えば、ミニ錠）にすることにより調製することができる。錠剤（圧縮および成形）を製造するための技術および組成は、レミントンの薬学の科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、（オーサーオゾル（Ａｕｒｔｈｅｒ  Ｏｓｏｌ．）、編）、１５５３−１５９３（１９８０）に記載される。
【００３５】
コアサブユニットを調製するために好適な層化技術は不活性コアをコルヒチンおよび薬学的に許容される賦形剤の層化溶液または分散物でコートする工程を含む。層化の繰り返しを使用して、サブユニットサイズを構築し、活性剤量を増加させることができる。
【００３６】
層化技術のための層化分散物または溶液を調製するために使用することができる例示的な液体としては、水、低級アルキルアルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、など）、低級アルキルケトン類またはアセテート類（例えば、アセトン、酢酸エチル、など）、低級アルキルエーテル類（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、など）、アセトニトリル、低級ハロゲン化アルキル類（例えば、ジクロロメタン、など）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３７】
その上にコルヒチンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む層が適用される不活性コアとして使用するのに好適な材料としては、適切な寸法および堅さを有する、薬学的に許容される材料が挙げられる。そのような材料の例は、ポリマ類、例えば可塑性樹脂類、無機物質、例えばシリカ、ガラス、ヒドロキシアパタイト、塩類（塩化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カルシウムまたはマグネシウム、リン酸一、二または三カルシウム）など、有機物質、例えば活性炭、酸類（クエン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸および同様の酸類）、ならびにサッカライド類およびそれらの誘導体である。サッカライド類は糖類、オリゴ糖類、多糖類およびそれらの誘導体、例えば、グルコース、ラムノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン類（トウモロコシ、コメ、ジャガイモ、コムギ、タピオカ）などを含む。ろうは、例として、カルナウバ、カンデリラ、白色および微結晶を含む。
【００３８】
不活性コアは、約５０から約２５００マイクロメートル、特定的には約１００から約２０００マイクロメートル、さらにより特定的には約２５０から約１５００マイクロメートル、さらにいっそうより特定的には約５００から約１０００マイクロメートルの平均直径を有することができる。
【００３９】
コアサブユニットを調製するために使用するプロセスによって、コアサブユニットのサイズは標的範囲まで変化させることができる。１つの実施形態では、コアサブユニットは、約７４から約４０００マイクロメートル、特定的には約５００から約３５００マイクロメートル、さらにより特定的には約１０００から約３０００マイクロメートル、より特定的には約１５００から約２７５０マイクロメートルの平均直径を有する。
【００４０】
コア顆粒はまた、０から約３０重量パーセント（ｗｔ％）のコア顆粒が平均粒子サイズの＋または−７５ｗｔ％内にある粒子サイズを有する狭い粒子サイズ分布を有する（例えば、ｎｌｅｓｓ＝平均粒子サイズの７５ｗｔ％未満のサイズを有する顆粒のｗｔ％およびｎｇｒｅａｔｅｒ＝平均粒子サイズの７５ｗｔ％超のサイズを有する顆粒のｗｔ％、ここでｎｌｅｓｓ＋ｎｇｒｅａｔｅｒは約３０ｗｔ％を超えない）。特定的には、０から約２０ｗｔ％のコア顆粒が平均粒子サイズの＋または−７５ｗｔ％内にある粒子サイズを有する。より特定的には０から約１０ｗｔ％のコア顆粒が平均粒子サイズの＋または−７５ｗｔ％内にある粒子サイズを有する。
【００４１】
１つの実施形態では、コアサブユニットは、約５００から約４０００マイクロメートル、特定的には約７５０から約３５００マイクロメートル、さらにより特定的には約１０００から約３０００マイクロメートル、より特定的には約１２５０から約２５００マイクロメートル、さらにいっそうより特定的には約１５００から約２２５０マイクロメートル、より特定的には約１７５０から約２０００マイクロメートルの、その最長寸法の平均長を有するミニ錠である。
【００４２】
各サブユニットは、未コートサブユニットの総重量の基づき、約９９ｗｔ％まで、特定的には約０．０５から約６０ｗｔ％、より特定的には約０．１０から約３０ｗｔ％、さらにより特定的には約０．１５から約１５ｗｔ％、さらにいっそうより特定的には約０．２０から約５ｗｔ％の任意の量のコルヒチンを含むことができる。
【００４３】
１つの実施形態では、一サブユニットあたりのコルヒチンの量は約０．００１から約０．１ｍｇ、特定的には約０．００５から約０．０１ｍｇである。
【００４４】
本明細書で記載されるコアサブユニットは「コートされ」、コートサブユニットとなる。コアサブユニットは、機能性または非機能性コーティング、または機能性および非機能性コーティングの組み合わせでコートすることができる。「機能性コーティング」により、総組成物の放出特性を改変するコーティング、例えば、徐放または遅延放出コーティングを含むことが意味される。「非機能性コーティング」により、機能性コーティングではないコーティング、例えば、装飾用コーティングを含むことが意味される。非機能性コーティングは、コーティングの初期溶解、水和、穿孔、などのために、活性剤の放出に何らかの影響を与える可能性があるが、未コート組成物から著しく乖離しているとは考えられないであろう。非機能性コーティングはまた、活性医薬原料成分を含む顆粒組成物の味覚をマスキングすることができる。上記のように、コーティングは遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料を含む。
【００４５】
コーティングの重量増加は、コアサブユニットの重量に基づき約０．１から約１００％重量増加、特定的には、コアサブユニットおよびコーティング材料の総重量に基づき約２から約７５％、より特定的には約４から約５０％、さらにより特定的には約６から約２５％重量増加の量とすることができ、場合によっては、約０．１から約５０％、特定的には約１から約４３％、より特定的には約３から約３４％、さらにより特定的には約５から約２０％の総パーセントコーティング量が得られ得る。量は、とりわけ、コアサブユニット組成、コアサブユニットのサイズ、可塑剤または界面活性剤の量によって、より多くまたはより少なくすることができる。
【００４６】
コートサブユニットを調製するために使用するのに好適なポリマコーティング材料としては、フィルム形成ポリマである水溶性ポリマが挙げられる。例えば、水溶性フィルム形成ポリマ類は、下記を含む群から選択することができる：ヒドロキシアルキルセルロース類、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース類、例えばヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース類、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース類のアルカリ金属塩類、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース類、例えばカルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル類、デンプン類、ペクチン類、例えばナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン、キチン誘導体類、例えばキトサン、多糖類、例えばアルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩類、カラゲナン類、ガラクトマンナン類、トラガント（ｔｒａｇａｎｔｈ）、寒天−寒天、アラビアゴム、グアーガムおよびキサンタンガム、ポリアクリル酸類およびその塩類、ポリメタクリル酸類およびその塩類、メタクリレートコポリマ類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマ類、ポリアルキレンオキシド類、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマ類、またはそれらの組み合わせ。以上で規定されるのと同様の、以上で規定される物理化学特性を示す他の薬学的に許容されるポリマ類は同様に好適である。
【００４７】
特定の水溶性フィルム形成ポリマ類は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドン、より特定的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはポリビニルアルコールである。ＨＰＭＣは、これを水溶性とするのに十分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を含む。約０．８から約２．５のメトキシ置換度および約０．０５から約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の一アンヒドログルコースユニットあたりに存在するメチルエーテル基の平均数を示す。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各アンヒドログルコースユニットと反応したプロピレンオキシドのモル平均数を示す。好適なＨＰＭＣとしては、約１から約１００ｍＰａ．ｓ、特定的には約３から約１５ｍＰａ．ｓ、より特定的には約５ｍＰａ．ｓの粘度を有するものが挙げられる。ポリビニルアルコールは部分的に加水分解され、残留酢酸基のいくつかを保持し、室温での水中のその溶解度を確保する。
【００４８】
機能性コーティングのために好適であり得る他のコーティング材料としては、アクリルポリマ類、アルキルセルロース類、シェラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ヒマシ油、酢酸ビニル、酢酸ビニルコポリマ類、ポリエチレンオキシド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４９】
好適なアクリルポリマ類としては、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマ類、メタクリル酸メチルコポリマ類、エトキシエチルメタクリレート類、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマ、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマ、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマ、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマ、メタクリル酸グリシジルコポリマ類、またはそれらの組み合わせが挙げられる。アクリルポリマはＮＦ  ＸＸＩＶにおいて、低含有量の四級アンモニウム基を有するアクリルおよびメタクリル酸エステル類の完全重合コポリマ類として記載されるメタクリレートコポリマ類を含む。
【００５０】
例示的なポリメタクリレート類としては、アクリルおよびメタクリル酸エステル類のコポリマ類、例えば、ａ．アミノメタクリレートコポリマＵＳＰ／ＮＦ、例えばポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メタクリル酸メチル）１：２：１（例えば、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）Ｅ１００、オイドラギットＥＰＯ、およびオイドラギットＥ１２．５、ＣＡＳ  Ｎｏ．２４９３８−１６−７）、ｂ．ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１（例えば、オイドラギットＬ３０  Ｄ−５５、オイドラギットＬ１００−５５、イーストアクリル（ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ）３０Ｄ、コリコート（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ）ＭＡＥ３０Ｄおよび３０ＤＰ、ＣＡＳ  Ｎｏ．２５２１２−８８−８）、ｃ．ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１（例えば、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＬ１２．５および１２．５Ｐ、メタクリル酸コポリマ、タイプＡ  ＮＦとしても知られている、ＣＡＳ  Ｎｏ．２５８０６−１５−１）、ｄ．ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：２（例えば、オイドラギットＳ１００、オイドラギットＳ１２．５および１２．５Ｐ、ＣＡＳ  Ｎｏ．２５０８６−１５−１）、ｅ．ポリ（アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸）７：３：１（例えばオイドラギットＦＳ３０Ｄ、ＣＡＳ  Ｎｏ．２６９３６−２４−３）、ｆ．ポリ（アクリル酸エチル、メチルメタクリル酸、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２または１：２：０．１（例えば、オイドラギットＳＲＬ１００、ＲＬ  ＰＯ、ＲＬ３０Ｄ、ＲＬ１２．５、ＲＳ１００、ＲＳ  ＰＯ、ＲＳ３０Ｄ、またはＲＳ１２．５、ＣＡＳ  Ｎｏ．３３４３４−２４−１）、ｇ．ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）２：１（例えばオイドラギットＮＥ３０Ｄ、オイドラギットＮＥ４０Ｄ、オイドラギットＮＭ３０Ｄ、ＣＡＳ  Ｎｏ．９０１０−８８−２）、など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５１】
好適なアルキルセルロース類としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。例示的な水系エチルセルロースコーティングとしては、アクアコート（ＡＱＵＡＣＯＡＴ）、さらにラウリル硫酸ナトリウムおよびセチルアルコールを含む３０％分散物、ＦＭＣ、ペンシルベニア州、フィラデルフィアから入手可能、シュアリース（ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ）、さらに安定剤または他のコーティング成分（例えば、オレイン酸アンモニウム、セバシン酸ジブチル、コロイド無水シリカ、中鎖トリグリセリド類、など）を含む２５％分散物、コロルコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ペンシルベニア州ウェスト・ポイントから入手可能、アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）またはダウ・ケミカル社（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ）（エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ））、ミシガン州ミッドランドから入手可能なエチルセルロースが挙げられる。当業者は、他のセルロースポリマ類、例えば他のアルキルセルロースポリマ類が、エチルセルロースの一部または全ての代わりに使用され得ることを認識するであろう。
【００５２】
機能性コーティングを調製するために使用することができる他の好適な材料としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート、中性または合成ろう、脂肪アルコール類（例えばラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、または特定的にはセトステアリルアルコール）、脂肪酸類、例えば脂肪酸エステル類、脂肪酸グリセリド類（モノ、ジ、およびトリグリセリド類）、水素化脂肪類、炭化水素類、ノルマルろう類（ｎｏｒｍａｌ  ｗａｘｅｓ）、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性および親水性材料、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好適なろう類としては、蜜ろう、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、カスターワックス（ｃａｓｔｏｒ  ｗａｘ）、カルナウバロウ、微結晶ろう、カンデリラ、およびろう様物質、例えば、通常室温で固体であり、約３０℃から約１００℃の融点を有する材料、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５３】
他の実施形態では、機能性コーティングは消化可能な、長鎖（例えば、Ｃ８−Ｃ５０、特定的にはＣ１２−Ｃ４０）、置換または非置換炭化水素類、例えば脂肪酸類、脂肪アルコール類、脂肪酸類のグリセリルエステル類、鉱物および植物油類、ろう類、またはそれらの組み合わせを含み得る。約２５℃と約９０℃の間の融点を有する炭化水素類を使用してもよい。特定的には、長鎖炭化水素材料、脂肪（脂肪族）アルコール類を使用することができる。
【００５４】
コーティングは、任意で追加の、薬学的に許容される賦形剤、例えば可塑剤、安定剤、水溶性成分（例えば細孔形成剤）、固着防止剤（例えば、タルク）、界面活性剤、など、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【００５５】
機能性コーティングは放出改変剤（ｒｅｌｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでもよく、これは、機能性コーティングの放出特性に影響する。放出改変剤は、例えば、細孔形成剤またはマトリクス分解剤として機能することができる。放出改変剤は有機または無機とすることができ、使用環境においてコーティングから、溶解、抽出または浸出され得る材料を含むことができる。放出改変剤は、１つ以上の親水性ポリマ類、例えばセルロースエーテル類および他のセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ポビドン、ポリビニルアルコール、アクリルポリマ、例えば胃可溶性オイドラギットＦＳ３０Ｄ、ｐＨ感応性オイドラギットＬ３０Ｄ５５、Ｌ１００、Ｓ１００、またはＬ１００−５５、またはそれらの組み合わせを含むことができる。他の例示的な放出改変剤としては、ポビドン、サッカライド（例えば、ラクトース、など）、金属ステアリン酸塩、無機塩（例えば、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、など）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１４５０、など）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、など）、アルカリアルキルスルフェート（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。例示的なマトリクス分解剤としては、不水溶性有機または無機材料が挙げられる。有機ポリマ類、例えば、限定はされないが、セルロース、セルロースエーテル類、例えばエチルセルロース、セルロースエステル類、例えば酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよび酢酸プロピオン酸セルロース、およびデンプンは、マトリクス分解剤として機能することができる。無機分解剤の例としては、多くのカルシウム塩類、例えばリン酸一、二、三カルシウム、シリカおよび、タルクが挙げられる。
【００５６】
コーティングは任意で、コーティングの物理特性を改善するために可塑剤を含んでもよい。例えば、エチルセルロースは相対的に高いガラス転移温度を有し、通常のコーティング条件下では可撓性フィルムを形成しないので、同じものをコーティング材料として使用する前に、エチルセルロースに可塑剤を添加するのは有利となり得る。一般に、コーティング溶液中に含まれる可塑剤の量は、ポリマの濃度に基づき、例えば、ポリマによって約１％から約２００％とすることができるが、ほとんどの場合、ポリマの約１ｗｔ％から約１００ｗｔ％である。しかしながら、可塑剤の濃度はルーチン実験により決定することができる。
【００５７】
エチルセルロースおよび他のセルロース類のための可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、またはそれらの組み合わせなどの可塑剤が挙げられるが、他の不水溶性可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド類、フタル酸エステル類、ヒマシ油、など）を使用できることは可能である。
【００５８】
アクリルポリマ類のための可塑剤の例としては、クエン酸エステル類、例えばクエン酸トリエチルＮＦ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジプチル、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、トリアセチン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、他の可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド類、フタル酸エステル類、ヒマシ油、など）を使用することができることは可能である。
【００５９】
コーティング材料をサブユニットの表面に適用するために、好適な方法を使用することができる。単純または複雑なコアセルベーション、界面重合、液中乾燥、熱およびイオンゲル化、噴霧乾燥、スプレーチリング（ｓｐｒａｙ  ｃｈｉｌｌｉｎｇ）、流動床コーティング、パンコーティング、または静電沈着などのプロセスを使用してもよい。
【００６０】
ある一定の実施形態では、任意的な中間コーティングがコアサブユニットと外部コーティングの間で使用される。そのような中間コーティングは、活性剤またはコアサブユニット他の成分を、外部コーティングで使用される材料から保護するために、または他の特性を提供するために使用することができる。例示的な中間コーティングは典型的には、水溶性フィルム形成ポリマ類を含む。そのような中間コーティングは、フィルム形成ポリマ類例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、など、またはそれらの組み合わせ、および可塑剤を含んでもよい。可塑剤は、脆性を低減し、引張強さおよび弾性を増強させるために使用することができる。例示的な可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセリンが挙げられる。
【００６１】
１つの実施形態では、多粒子系の複数のコートサブユニットまたは未コートサブユニットは、ハードカプセル殻（例えば、ゼラチンカプセル）中に当技術分野でよく知られている技術を使用して投入することができる。
【００６２】
別の実施形態では、多粒子系の複数のコートサブユニットまたは未コートサブユニットは当技術分野でよく知られている技術を使用して小袋として調製される。
【００６３】
さらになお別の実施形態では、多粒子系の複数のコートサブユニットまたは未コートサブユニットは、適切な賦形剤と混合し、圧縮して粉砕可能な錠剤にすることができる。錠剤は、丸ごと、または例えば指圧で軽く粉砕して投与することができ、個々のサブユニットが放出され、適切なビヒクル（例えば、アップルソース）上に撒布される。粉砕可能な錠剤は、賦形剤をコートサブユニットと乾燥ブレンドすることにより調製することができ、個々のサブユニットへの損傷を回避するようにプロセスにおいて注意して、当技術分野で知られている技術を使用して圧縮することができる。別の実施形態では、コートサブユニットを、流動床中で賦形剤と共に造粒させ、その後、技術当技術分野で知られている技術と使用して、個々のサブユニットへの損傷を回避するようにプロセスにおいて注意して圧縮することができる。粉砕可能な錠剤を調製するための好適な賦形剤としては、チュアブル錠のために典型的に使用されるものが挙げられ、単糖および二糖類類、糖ポリオール類、など、またはそれらの組み合わせ、高度に圧縮可能なもの、例えば微結晶セルロースおよび加工デンプン類またはそれらの組み合わせ、容易に変形されるもの、例えばろう類、例えばカルナウバ、白色および微結晶ならびにろう様材料、例えばステアリン酸、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、などが含まれる。例示的な単糖および二糖、糖ポリオール賦形剤としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクトース、スクロース、マルトース、またはそれらの組み合わせが挙げられる。任意的な医薬賦形剤、例えば希釈剤、潤滑剤、滑剤、香味材料、着色剤、などまたはそれらの組み合わせもまた、圧縮マトリクス中に含ませることができる。
【００６４】
粉砕可能な錠剤の硬度は錠剤のサイズおよび形状よって著しく変動する可能性がある。粉砕可能な錠剤硬度は、サイズおよび形状によって約０．２５から約３０キロポンド（Ｋｐ）超まで、特定的には約１から約２５Ｋｐまで、より特定的には約２から約２０Ｋｐまで変動する可能性がある。１つの実施形態では、粉砕可能な錠剤の硬度は、約０．５から約３．７キロポンド（Ｋｐ）、特定的には約１．２から約３Ｋｐ、より特定的には約１．９から約２．３Ｋｐである可能性がある。粉砕可能な錠剤硬度は、シュロニガー（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）硬度試験器モデル８Ｍを使用して測定することができる。硬度試験器のジョーの移動速度は試験中に生成される値に著しく影響を与える可能性がある。このモデルの移動速度はプログラム可能であり、その範囲は約０．１から約５ｍｍ／秒である。
【００６５】
粉砕可能な錠剤の破砕性は約０．０５から約２．０％、特定的には約０．３から約１．０％、より特定的には約０．４から約０．６％とすることができる。破砕性はロシュ（Ｒｏｃｈｅ）型破砕性測定器（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ）を、１００回転で４分の期間にわたって使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、破砕性は０．８％以下である。
【００６６】
粉砕可能な錠剤の引張強さは約１０ｋｐａｓｃａｌから約８０００ｋｐａｓｃａｌ、特定的には約３０ｋＰａｓｃａｌから約６０００ｋＰａｓｃａｌ、より特定的には約５０ｋＰａｓｃａｌから約４０００ｋＰａｓｃａｌとすることができる。引張強さは、錠剤硬度をキロポンドで、シュロニガー８Ｍ硬度試験器を使用して測定し、それを下記式を使用して引張強さに変換することにより決定することができる：ＴＳ＝１０Ｆ／πｄ２（２．８４ｔ／ｄ−０．１２６ｔ／ｃｌ＋３．１５ｃｌ／ｄ＋０．００１)、式中、ＴＳ＝引張強さ、Ｆ＝破断荷重（硬度）、ｄ＝錠剤直径、ｔ＝錠剤全厚およびｃｌ＝錠剤腹帯長（ｂｅｌｌｙ  ｂａｎｄ  ｌｅｎｇｔｈ）である。
【００６７】
１つの実施形態では、固体経口コルヒチン製剤は、例えば、２０１１年８月、米国保健社会福祉省  （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ）（ＤＨＨＳ）、食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）、医薬品評価研究センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃ）（ＣＤＥＲ）から入手可能な草稿ガイダンス「産業界のためのガイダンス  錠剤分割線：呼称、表示ならびに評価データ（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｓｃｏｒｉｎｇ：  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ，  Ｌａｂｅｌｉｎｇ，  ａｎｄ  Ｄａｔａ  ｆｏｒ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）」（その全体が本明細書に組み込まれる）における、ＦＤＡガイドラインおよび判断基準を満たす分割錠である。例示的なガイドラインおよび判断基準は下記である：錠剤を分割した後に達成されることが意図されている投与量は、承認された表示で示される最低治療量未満であってはならない、分割された剤形は取扱が安全でなければならず、意図的でない薬物曝露の危険をもたらしてはならない、かつ分割された錠剤部分は、等価の強度で、錠剤製品全体に関する同じ最終製品試験要求をみたさなければならない。
【００６８】
１つの実施形態では、粉砕可能なコルヒチン錠剤は錠剤分割線に対し前記ＦＤＡ判断基準を満たし、機能的分割線を有する。
【００６９】
粉砕可能な錠剤のマトリクスおよびコートサブユニットのコーティングは遮光材料（例えば乳白剤）、光吸収材料（例えば着色剤）、または遮光材料と光吸収材料の組み合わせを含む。
【００７０】
例示的な薬学的に許容される乳白剤としては、顔料、例えば二酸化チタン、酸化鉄（例えば、Ｆｅ２Ｏ３、Ｆｅ２Ｏ３・Ｈ２Ｏ、ＦｅＯ・Ｆｅ２Ｏ３）、酸化亜鉛、酸化アルミニウムおよびある一定のアルミニウムレーキ類が挙げられる。他の乳白剤としては、粘土類、例えばカオリン、ベントナイト、など、および不溶性無機塩類、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムが挙げられる。
【００７１】
コーティングの遮光材料の総量は、コーティングの総重量に基づき０から約５０ｗｔ％、特定的には約０．０１から約３０ｗｔ％、より特定的には約０．５から約２０ｗｔ％、さらにより特定的には約１から約１５ｗｔ％とすることができる。
【００７２】
粉砕可能な錠剤のマトリクスの遮光材料の総量は、錠剤の総重量に基づき約０．１から約２５ｗｔ％、特定的には約１から約１５ｗｔ％、より特定的には約２から約１０ｗｔ％、さらにより特定的には錠剤の総重量に基づき約３から約７ｗｔ％とすることができる。
【００７３】
コーティングおよび粉砕可能な錠剤のマトリクスにおいて使用するための例示的な着色剤は、経口用途のために米国食品医薬品局により承認された任意の着色剤を含み、下記が挙げられる：ＦＤ＆ＣおよびＤ＆Ｃカラーおよびレーキ、例えばＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．７レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２１レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２２レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２７レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２８レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３０レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３１レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３４レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６レーキ、Ｄ＆ＣバイオレットＮｏ．２レーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．５レーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．７レーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．８レーキ、Ｄ＆ＣＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１レーキ、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ、Ｄ＆ＣブルーＮｏ．４レーキ、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３レーキ、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５レーキ、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．６レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１０レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１１レーキ、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．７、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２１、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２２、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２７、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２８、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３０、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３１、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３４、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３９、Ｄ＆ＣバイオレットＮｏ．２、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．５、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．７、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．８、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１１、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣブルーＮｏ．４、Ｄ＆ＣブルーＮｏ．９、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．６、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．８、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１０、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１１、またはそれらの組み合わせである。
【００７４】
１つの実施形態では、着色剤はＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６アルミニウムレーキ、およびＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１アルミニウムレーキの組み合わせであり、ならびに乳白剤は二酸化チタンである。別の実施形態では、着色剤はＤ＆ＣイエローＮｏ．１０アルミニウムレーキであり、および乳白剤は二酸化チタンである。さらに別の実施形態では、着色剤はＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキであり、および乳白剤は二酸化チタンである。さらに別の実施形態では、着色剤は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキとＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキの組み合わせであり、および乳白剤は二酸化チタンである。さらに別の実施形態では、着色剤は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキとＤ＆ＣイエローＮｏ．１０アルミニウムレーキの組み合わせであり、および乳白剤は二酸化チタンである。さらに別の実施形態では、着色剤は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６アルミニウムレーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０アルミニウムレーキ、およびＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキの組み合わせであり、ならびに乳白剤は二酸化チタンである。
【００７５】
染料の任意の１つの染料強度は約２から約５０、特定的には約３から約４５、より特定的には約５から約３５、さらにより特定的には約５から約１７とすることができる。
【００７６】
コーティングの光吸収材料の総量は総コーティング重量に基づき約０．０１から約５０ｗｔ％、特定的には約１から約４０ｗｔ％、より特定的には約５から約３０ｗｔ％とすることができる。
【００７７】
粉砕可能な錠剤のマトリクスの光吸収材料の総量は、錠剤の総重量に基づき約０．０１から約１５ｗｔ％、特定的には約０．０５から約１０ｗｔ％、より特定的には約０．１から約５ｗｔ％、さらにより特定的には錠剤の総重量に基づき約０．２から約２．５ｗｔ％とすることができる。
【００７８】
１つの実施形態では、コーティング、粉砕可能な錠剤のマトリクス、またはコーティングおよび粉砕可能な錠剤のマトリクスは、アルミニウムレーキおよび乳白剤、特定的には二酸化チタンのブレンドを含む。
【００７９】
固体経口コルヒチン製剤は、インビボおよびインビトロの両方での即時、持続、延長、遅延またはパルス放出プロファイルのために製剤化することができる。即時放出製剤は、遅延、延長、持続、パルス、または制御された放出プロファイルを提供するように改変されていないものである。「即時放出」により、従来のまたは非改変放出が意味される。本明細書では、即時放出は制御、持続、延長、遅延またはパルス放出ではない。
【００８０】
固体経口コルヒチン製剤はその薬物動態または溶解プロファイルにより説明することができる。「薬物動態パラメータ」は、活性剤（または活性剤のための代替マーカー）の時間経過に伴うインビボ特性、例えば血漿濃度（Ｃ）、Ｃｍａｘ、Ｃｎ、Ｃ２４、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣを説明する。「Ｃｍａｘ」は最大濃度の時点での血漿中の活性剤の測定された濃度である。「Ｃｎ」は、投与後約ｎ時間での血漿中の活性剤の測定された濃度である。「Ｃ２４」は、投与後約２４時間での血漿中の活性剤の測定された濃度である。「Ｔｍａｘ」という用語は、血漿中の活性剤の測定された濃度が、活性剤の投与後最も高くなる時間を示す。「ＡＵＣ」は、１つの時間点から別の時間点まで測定された、活性剤の測定された濃度（典型的には血漿濃度）対時間のグラフの曲線下の面積である。例えばＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間ｔまでの、血漿濃度対時間の曲線下の面積である。ＡＵＣ０−∞またはＡＵＣ０−ＩＮＦは、時間０から無限大の時間までの血漿濃度対時間の曲線下の計算された面積である。
【００８１】
「バイオアベイラビリティ」は、活性剤が生物系に吸収される、または生理的活性部位で利用可能となる程度または速度を意味する。血流中に吸収されることが意図される活性剤では、所定の製剤に対するバイオアベイラビリティデータは、体循環に吸収される投与された用量の相対割合の推定値を提供することができる。「バイオアベイラビリティ」は、１つ以上の薬物動態パラメータにより特徴付けることができる。
【００８２】
１つの実施形態では、固体経口コルヒチン製剤は参照薬物と生物学的に同等である。１つの実施形態では、生物学的同等性は、米国食品医薬品局またはその任意の継承機関により公布されたその任意の定義である。特定の実施形態では、生物学的同等性は、食品医薬品局（Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）のガイドラインおよび判断基準、例えば、米国保健社会福祉省（ＤＨＨＳ）、食品医薬品局（ＦＤＡ）、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）から入手可能な「産業界のためのガイダンス  経口的に投与された医薬品のためのバイオアベイラビリティおよび生物学的同等性試験-概論（ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＦＯＲ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ  ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ  ＡＮＤ  ＢＩＯＥＱＵＶＡＬＥＮＣＥ  ＳＴＵＤＩＥＳ  ＦＯＲ  ＯＲＡＬＬＹ  ＡＤＭＩＮＩＳＴＥＲＥＤ  ＤＲＵＧ  ＰＲＯＤＵＣＴＳ-ＧＥＮＥＲＡＬ  ＣＯＮＳＩＤＥＲＡＴＩＯＮＳ）」、２００３年３月、レビジョン１、および「産業界のためのガイダンス  生物学的同等性を確立するための統計学的アプローチ（ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＦＯＲ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ  ＴＯ  ＥＳＴＡＢＬＩＳＨＩＮＧ  ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ）」  ＤＨＨＳ、ＦＤＡ、ＣＤＥＲ、２００１年１月（そのどちらもその全体が本明細書に組み込まれる）に従い、決定される。
【００８３】
別の実施形態では、生物学的同等性は、２００１年７月２６日に公表された、ＥＭＥＡから入手可能可能な欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＥＡ）文書「バイオアベイラビリティおよび生物学的同等性の調査に関するガイダンスに対する注意（Ｎｏｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）」に従い決定される。
【００８４】
「参照薬物」は、２００９年７月２９日に、その商標名コルクリス（登録商標）により承認された、米国連邦食品医薬品局の新薬申請番号０２２３５２号において記載される経口コルヒチン錠剤製品（０．６ｍｇコルヒチン）を意味する。コルクリス（登録商標）錠剤は、０．６ｍｇの活性成分コルヒチンＵＳＰ、不活性成分：カルナウバロウ、ＦＤ＆Ｃブルー＃２、ＦＤ＆Ｃレッド＃４０、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化チタン、およびトリアセチンを含む、パープルフィルムコートカプセル形状錠剤（０．１５７５”×０．３０３０”）として経口投与のために供給される。コルクリス（登録商標）は即時放出用に製剤化される。
【００８５】
１つの実施形態では、コルヒチン製剤は、５人以上の健康なヒトの群において絶食または摂食状態で試験した場合、新薬申請番号０２２３５２号（コルクリス（登録商標）０．６ｍｇ）による参照薬物と生物学的に同等である。
【００８６】
一実施形態では、コルヒチン製剤の参照薬物との生物学的同等性は、コルヒチン製剤に対する薬物動態パラメータを決定するインビボ生物学的同等性試験により決定される。特定的には、生物学的同等性は、２つの組成物に対する薬物動態パラメータを比較するインビボ生物学的同等性試験により決定することができる。コルヒチン製剤または参照薬物に対する薬物動態パラメータは、単回または複数用量生物学的同等性試験において、反復または非反復デザインを使用して測定することができる。例えば、本発明のコルヒチン製剤および参照薬物に対する薬物動態パラメータは、単一用量生物学的同等性試験において、２期間、２シーケンスクロスオーバーデザインを用いて測定することができる。その代わりに、４期間、反復デザインクロスオーバー研究もまた使用してもよい。単一用量の試験コルヒチン製剤および参照薬物を投与し、活性剤の血液または血漿レベルを時間と共に測定する。活性剤吸収の速度および程度を特徴付ける薬物動態パラメータは統計学的に評価される。
【００８７】
時間０から最後の定量可能な濃度の測定時間までの血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）および無限大までの面積（ＡＵＣ０−∞）、Ｃｍａｘ、ならびにＴｍａｘは、標準技術に従い決定することができる。薬物動態データの統計解析は、対数変換されたデータ（例えば、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、またはＣｍａｘデータ）に対し分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、単一用量薬物動態試験は非絶食（「摂食」）または絶食条件下で実施される。摂食条件下で試験される場合、製剤は高脂肪食と共に投与される。例示的な高脂肪食は、２００２年１２月に公表され、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍで入手可能な、文書、産業界のためのガイダンス、食品効果バイオアベイラビリティおよび摂食生物学的同等性試験（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  Ｆｏｏｄ−Ｅｆｆｅｃｔ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｆｅｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ）、米国保健社会福祉省食品医薬品局、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）、生物製品評価研究センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（ＣＢＥＲ）で開示される試験食を含む。例示的な高脂肪食は食事の総カロリー量のおよそ５０パーセントを脂肪として含み、およそ８００から１０００カロリー、５００−６００カロリーを脂肪から含む。本明細書では、「脂肪」という用語は、その従来の、当該技術分野において承認されている意味で使用される。
【００８９】
米国ＦＤＡガイドライン下では、２つの製品（例えば、発明の製剤およびコルクリス（登録商標））または方法（例えば、摂食対絶食条件下での投与）は、２つの製品または２つの方法に対する対数変換されたＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、およびＣｍａｘの幾何平均の比に対する９０％信頼区間（ＣＩ）限界が約０．８０から約１．２５である場合、生物学的に同等である。
【００９０】
欧州のＥＭＥＡガイドラインに従う２つの製品または方法間での生物学的同等性を示すためには、２つの製品または方法に対する対数変換されたＡＵＣ０−∞およびＡＵＣ０−ｔの幾何平均の比に対する９０％ＣＩ限界は約０．８０から約１．２５である。２つの製品または方法に対する対数変換されたＣｍａｘの幾何平均に対する９０％ＣＩ限界は安全性および効力を考慮して正当化された場合、より広い許容範囲を有することができる。例えば、許容範囲は約０．７０から約１．４３、特定的には約０．７５から約１．３３、およびより特定的には約０．８０から約１．２５とすることができる。
【００９１】
１つの実施形態では、ある実験では、コルヒチン製剤は、対数変換されたＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、またはＣｍａｘ比の幾何平均に対する試験／参照比がどちらもその対応する９０％ＣＩの下限および上限と共に、約０．８０の下限および約１．２５の上限内にある場合、コルクリス（登録商標）と生物学的に同等であると考えられる。よって、コルヒチン製剤とコルクリス（登録商標）の間の直接比較では、時として、同じ薬物動態試験において、コルヒチン製剤およびコルクリス（登録商標）に対する薬物動態パラメータを並べて決定することが好ましい。
【００９２】
別の実施形態では、コルヒチン製剤の対数変換されたＡＵＣ０−∞の幾何平均の、新薬申請番号０２２３５２号による参照薬物の対数変換されたＡＵＣ０−∞の幾何平均に対する比の９０％信頼限界は、５人以上の健康なヒトの群において絶食または摂食状態で試験した場合約０．８０から約１．２５である。
【００９３】
さらに別の実施形態では、コルヒチン製剤の対数変換されたＡＵＣ０−ｔの幾何平均の、新薬申請番号０２２３５２号による参照薬物の対数変換されたＡＵＣ０−ｔの幾何平均に対する比の９０％信頼限界は、５人以上の健康なヒトの群において絶食または摂食状態で試験した場合、約０．８０から約１．２５である。
【００９４】
さらに別の実施形態では、コルヒチン製剤の対数変換されたＣｍａｘの幾何平均の、新薬申請番号０２２３５２号による参照薬物の対数変換されたＣｍａｘの幾何平均に対する比の９０％信頼限界は、５人以上の健康なヒトの群において絶食または摂食状態で試験した場合、約０．８０から約１．２５である。
【００９５】
１つの実施形態では、製剤は、５人以上の健康なヒトの群において絶食または摂食状態で試験した場合、新薬申請番号０２２３５２号による参照医薬品と生物学的に同等であり、ここで、生物学的同等性は、「産業界のためのガイダンス  経口投与された医薬品のためのバイオアベイラビリティおよび生物学的同等性試験-概論（ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＦＯＲ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ  ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ  ＡＮＤ  ＢＩＯＥＱＵＶＡＬＥＮＣＥ  ＳＴＵＤＩＥＳ  ＦＯＲ  ＯＲＡＬＬＹ  ＡＤＭＩＮＩＳＴＥＲＥＤ  ＤＲＵＧ  ＰＲＯＤＵＣＴＳ-ＧＥＮＥＲＡＬ  ＣＯＮＳＩＤＥＲＡＴＩＯＮＳ）」ＤＨＨＳ、ＦＤＡ、ＣＤＥＲ、２００３年３月レビジョン１、および「産業界のためのガイダンス  生物学的同等性の確立までの統計学的アプローチ（ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＦＯＲ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ  ＴＯ  ＥＳＴＡＢＬＩＳＨＩＮＧ  ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ）」  ＤＨＨＳ、ＦＤＡ、ＣＤＥＲ、２００１年１月により決定される。
【００９６】
１つの実施形態では、製剤は食品効果を有さず、または実質的に食品効果を有さず、よって、患者は製剤を食品と共に、またはなしで摂取するという便益を有する。
【００９７】
「食品」は典型的には、胃の中で急速に溶解、吸収されない十分なバルクおよび脂肪量を有する固体食品または固体／液体混合食品を意味する。１つの実施形態では、食品は食事、例えば朝食、昼食または夕食を意味する。「食品と共に摂取」、「摂食」および「非絶食」は等価であり、ＦＤＡガイドラインおよび判断基準により与えられる通りである。１つの実施形態では、食品と共には、剤形が患者に、食事前約３０分と食事後約２時間までの間に投与されることを意味する。別の実施形態では、食品と共には、剤形が食事をとるのと実質的に同じ時間に投与されることを意味する。
【００９８】
「食品なし」、「絶食」および「空腹」という用語は等価であり、ＦＤＡガイドラインおよび判断基準により与えられる通りである。１つの実施形態では、絶食は、剤形の投与１時間前または剤形の投与後２時間内に食品が消費されない状態を意味する。別の実施形態では、絶食は、剤形の投与前１時間から剤形の投与後２時間まで以内に食品が消費されない状態を意味する。
【００９９】
「実質的に食品効果がない」は、薬物動態が、絶食条件下での投与と比較した場合、摂食条件下（「非絶食」）での製剤の経口投与で実質的に同じことを意味する。例えば、摂食条件下での製剤の単一投与と同じ製剤の絶食条件下での単一投与の間のＣｍａｘまたはＡＵＣの比較では、ＣｍａｘまたはＡＵＣパーセント比は１２５％以下の９０％信頼区間上限または８０％以上の下限を有する結果となる。そのような情報は対数変換されたデータに基づくものとすることができる。例示的な研究考察は食品医薬品局の（ＦＤＡ）ガイドラインおよび判断基準、例えば米国保健社会福祉省（ＤＨＨＳ）、食品医薬品局（ＦＤＡ）、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）から入手可能な「産業界のためのガイダンス、食品効果バイオアベイラビリティおよび摂食生物学的同等性試験」２００２年１２月（その全体が本明細書に組み込まれる）において見い出すことができる。
【０１００】
別の実施形態では、５人以上の健康なヒトの群において絶食状態で試験された場合のコルヒチン製剤の対数変換されたＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、またはＣｍａｘの幾何平均に対する、５人以上の健康なヒトの群において摂食状態で試験された場合のコルヒチン製剤の対数変換されたＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、またはＣｍａｘの幾何平均の比の９０％信頼限界は、約０．８０から約１．２５である。
【０１０１】
１つの実施形態では、コルヒチン剤形は、インビボで即時放出プロファイルを示し、ここで、Ｔｍａｘは約４時間以下、特定的には約３時間以下、より特定的には約２時間以下である。Ｔｍａｘは絶食状態の約１３人以上の健康なヒトの試験群に投与した後、決定することができる。
【０１０２】
コルヒチン製剤からのコルヒチンの放出は、その溶解プロファイルにより説明することができる。溶解プロファイルは、時間の関数としての放出された活性剤の累積量のプロットである。溶解プロファイルは、薬物放出試験＜７２４＞を用いて測定することができ、これは、標準試験ＵＳＰ３２（試験＜７１１＞）を組み込んでいる。プロファイルは選択された試験条件、例えば、例として、装置型、軸速度、温度、体積、および溶解媒体のｐＨにより特徴付けられる。１を超える溶解プロファイルを測定してもよい。例えば、第１の溶解プロファイルは、胃のものと近似するｐＨレベルで測定することができ、第２の溶解プロファイルは、腸内の１つの点のものに近似するｐＨレベル、または腸内の複数の点に近似するいくつかのｐＨレベルで測定することができる。
【０１０３】
高酸性ｐＨを使用して胃をシミュレートしてもよく、弱酸性から塩基性ｐＨを使用して腸をシミュレートしてもよい。「高酸性ｐＨ」という用語により、約１から約４．５のｐＨが意味される。例えば、約１．２のｐＨを使用して、胃のｐＨをシミュレートすることができる。「弱酸性から塩基性ｐＨ」という用語により、約４超から約７．５、特定的には約６から約７．５のｐＨが意味される。約６から約７．５、特定的には約６．８のｐＨを使用して、腸のｐＨをシミュレートすることができる。
【０１０４】
コルヒチン製剤はＵＳＰ  Ｉ型装置（バスケット）、１００ｒｐｍ、ならびに、精製水、ｐＨ４．５の酸性緩衝液、０．００１Ｎ  ＨＣｌ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、およびｐＨ６．８リン酸緩衝液の群から選択される５００ｍＬの溶解媒体を用いて、試験してもよい。
【０１０５】
即時放出コルヒチン剤形は、インビトロ溶解試験において測定されるような放出プロファイルを示す可能性があり、この場合、約８０％以上の活性剤が、製剤を５００ｍｌの溶解媒体、例えば精製水、０．１Ｎ  ＨＣｌまたは０．００１Ｎ  ＨＣｌと合わせた後２時間以内、特定的には１時間以内、より特定的には３０分以内に放出される。別の実施形態では、即時放出剤形は、インビトロ溶解試験において測定されるような放出プロファイルを示す可能性があり、この場合、約８５％以上の活性剤が、製剤を、精製水、０．１Ｎ  ＨＣｌまたは０．００１Ｎ  ＨＣｌの５００ｍｌの溶解媒体と合わせた後３０分以内に放出される。例示的な溶解条件は、ＵＳＰ３４＜７１１＞（その全体が本明細書に組み込まれる）、ＵＳＰ装置１バスケット、３７℃±０．５℃、１００ｒｐｍ軸速度による試験を含む。より特定的には、コルヒチン錠剤研究書による溶解試験方法はＵＳＰ装置１、バスケット、３７℃±０．５℃、１００ｒｐｍ、５００ｍｌ精製水であり、８０パーセント以上の薬物が３０分以内に溶解する（７５Ｑ）。別の例示的な溶解方法はＵＳＰ装置１バスケット、３７℃±０．５℃、１００ｒｐｍ、５００ｍｌ精製水であり、８５パーセント以上の薬物が３０分以内に溶解する（８０Ｑ）。さらに別の方法はＵＳＰ装置２、パドル、３７℃±０．５℃、７５ｒｐｍ、５００ｍｌ精製水、０．１Ｎ  ＨＣｌまたは０．００１Ｎ  ＨＣｌである。
【０１０６】
１つの実施形態では、コルヒチン製剤は新薬申請番号０２２３５２号による等価の強度の参照薬物の溶解プロファイルと実質的に同じである溶解プロファイルを示し、ここで、溶解プロファイルは、ＵＳＰ３４＜７１１＞試験方法１バスケットに従い、５００ｍｌの精製水、３７℃±０．５℃、および１００ｒｐｍ軸速度を使用する、または、ＵＳＰ３４＜７１１＞試験方法２パドルに従い、５００ｍｌの０．００１Ｎ  ＨＣｌ、３７℃±０．５℃、および７５ｒｐｍ軸速度を使用する条件を用いて決定される。「実質的に同じ溶解プロファイル」は、コルヒチン製剤が、溶解研究下で試験された場合の任意の所定の時間点での新薬申請番号０２２３５２号による参照薬物（コルクリス（登録商標））から放出される量の約１０％以内の活性剤の量を放出することを意味する。
【０１０７】
錠剤およびカプセルの投与は剤形を完全なまま飲み込むのが困難な患者において患者コンプライアンスの問題を引き起こす可能性がある。これらの患者には成人（より特定的には高齢者）、および小児が含まれ得る。これらの患者のために、飲み込むのがより容易な別の剤形、例えば食品上または液体中に撒布することができる「撒布製剤」で製剤化された「撒布可能な」錠剤またはカプセルがよりずっと望ましい。これは、彼等の一般的な健康状態のために頻繁な、または規則正しい薬剤投与に頼っている、飲み込むことが困難な患者には、とりわけ重大である。
【０１０８】
患者コンプライアンスに影響するいくつかの薬剤と関連する別の問題は味覚である。苦いまたはそうでなければ不愉快な味覚を有する医薬品は患者により拒絶される場合がある。これは、コートされておらず、またはそうでなければ、薬剤が食品または液体投与ビヒクル上または中に撒布された時に溶解し、分解し、崩壊しまたは幾分活性成分を放出する、ある一定の薬剤で特により大きな問題となる可能性がある。
【０１０９】
撒布製剤は、粉砕され、および／または投与ビヒクル上に撒布された直後に、患者に必ずしも投与されない場合があり−患者がこれを摂取するまでに数分以上かかる可能性がある。そのような時間遅延により、潜在的に、ビヒクル、典型的にはアップルソースは撒布物を崩壊、溶解、または分解する可能性があり、活性成分が光に曝露される。これはコルヒチンでは、その光感受性のために特に厄介である。さらに、コートされていないまたは、粉砕および／またはビヒクル上での撒布後、コルヒチン味を放出するコルヒチン製品は患者により拒絶される可能性がある。特定のコーティングおよび／またはマトリクス成分を制御することにより、光分解が最小に抑えられ、これにより、コルヒチン撒布製剤は、アップルソースまたは他の食品ビヒクル上に、数分間、特定的には最大５分まで、より特定的には最大１０分まで、さらにより特定的には最大３０分まで、さらにいっそうより特定的には最大４５分まで、より特定的には最大６０分以上までの間、撒布させ、その後、投与することができ、かなりの量の光分解物の形成ということにはならない。さらに、安定なコルヒチン撒布製剤は患者を活性成分の苦味から保護することにより患者コンプライアンスを改善する。光分解の防止および低減により、光分解物由来の毒性の可能性が低減し、患者の健康またはコンプライアンスを危険にさらすことなく遅延投与を可能にする安定な撒布製剤が得られる。
【０１１０】
１つの実施形態では、コルヒチン撒布製剤は味覚マスキングされる。
【０１１１】
コルヒチン撒布製剤の光安定性は、光分解物が、様々な型および強度の光に曝露した場合に、時間と共に形成されるかどうかを決定する光分解試験により分析することができる。
【０１１２】
例示的なコルヒチン光分解不純物としては、β−ルミコルヒチン（Ｎ−［（７Ｓ、７ｂＲ、１０ａＳ）−１，２，３，９−テトラメトキシ−８−オキソ−５，６，７，７ｂ，８，１０ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］シクロペンタ［３，４］シクロブタ［１，２−ｃ］シクロヘプテン−７−イル］−アセトアミド）およびγ−ルミコルヒチンが挙げられる。
【０１１３】
コルヒチンの純度（およびよっていずれかの光分解物、または「不純物」の存在）は、当技術分野で知られている様々な技術、例えば高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）などを用いて決定することができる。
【０１１４】
光分解により引き起こされるコルヒチン中の個々の不純物または総不純物の定量的な量は当技術分野で知られている任意の好適な分析方法により決定することができる。１つの実施形態では、不純物量は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）アッセイ、例えば、コルヒチン公式研究書（Ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ）ＵＳＰ３０／ＮＦ２５（参照により本明細書で完全に組み込まれる）に記載されるＨＰＬＣ方法、質量分析計と連結された液体クロマトグラフ、ＬＣ−ＭＳ、超高性能液体クロマトグラフィ（ＵＰＬＣ）、などを用いて決される。コルヒチン中の不純物のレベルを決定するための技術としてはデイビス（Ｄａｖｉｓ）らの米国特許出願公開２００９００９３５４８号（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるものが挙げられる。
【０１１５】
約４００から約５０００ルクス、特定的には約５００から約３０００ルクス、より特定的には約１０００から約２５００ルクス、さらにより特定的には約１５００から約２０００ルクスの照明レベルに、５分以上、特定的には１０分以上、より特定的には１５分以上、さらにより特定的には３０分以上、さらにいっそうより特定的には４５分以上の期間曝露した場合、剤形は安定である（すなわち、最小に抑えられた光分解、特定的には合計０．０６％以下のβ−ルミコルヒチンおよびγ−ルミコルヒチンの形成が得られる）。
【０１１６】
ルクスのフートキャンドルへの変換：１ルクス＝０．０９２９フートキャンドルおよび１フートキャンドル＝１０．７６ルクス。
【０１１７】
照明レベルはルクスまたはフートキャンドルで照度センサを備えた光度計により測定される、ある面積に入射する光エネルギー放出率であり、明るさを示す。ルクスはルーメン毎平方メートルで測定される照度の単位である。フートキャンドル（ｆｃ）はルーメン毎平方フートであり、これはまた一般に照度計により測定される。カンデラという用語が、光度の国際系（ＳＩ）測定値としてフートキャンドルにとって代わり、１ルーメン毎ステラジアン（ｌｍ／ｓｔ）を表す。
【０１１８】
照明レベルは「ウインドウズセンサアンドロケーションプラットフォームを使用した光対応ＵＩの実装（Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ  Ｌｉｇｈｔ  Ａｗａｒｅ  ＵＩ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｓｅｎｓｏｒ  ａｎｄ  Ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）」２０１０年８月２３日、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ．ｃｏｍ／ｗｈｄｃ／ｄｅｖｉｃｅ／ｓｅｎｓｏｒｓ／ｌｉｇｈｔ−ａｗａｒｅ−ｕｉ．ｍｓｐｘで示されるように、照明条件によって変動する。示されるように、室内照明条件は４００ルクスから５，０００ルクスにまで変動し得る。重要なことには、薬剤は典型的には個人により摂取され、または患者に室内の制御された医療の場で投与される。これらの薬剤剤形は、異なる状況において変動する照明のために、明るい照明条件に供せられる可能性がある。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、照明レベルは４００と５，０００ルクスの間を含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、照明レベルは＜１０６６＞章  安全な薬剤使用照明レベルを促進する物理的環境（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  Ｔｈａｔ  Ｐｒｏｍｏｔｅ  Ｓａｆｅ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｕｓｅ  Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｌｅｖｅｌ）により推奨される米国薬局方（ＵＳＰ）照明条件を含む。この章は的確な薬剤使用を促進し、任意の診療環境において薬剤使用プロセス（例えば、薬剤の調達、処方、複写、受注、調製、分注、および投与）に関与する人間の性能を改善する物理的環境ガイドラインを記載する。この章は、的確な薬剤使用を促進することができる物理的環境の特性に焦点を当てている。
【０１２１】
医療の場のためのＵＳＰ推奨照明レベルは下記表で見出されるものを含む。
【０１２２】
【表１】
2015514715.tif 000003
【０１２３】
ＵＳＰ推奨照明レベルを提供する例示的なランプとしては蛍光白色デラックスランプまたは電球型蛍光ランプが挙げられる。
【０１２４】
推奨されるＵＳＰ照明レベルは５００から１５００ルクス、特定的には９００から１５００ルクスを含む。
【０１２５】
光分解試験で使用されるランプはまた、その相関色温度により特徴付けらることができる。相関色温度は基準源、典型的には白熱光源の色外観に対するランプの見かけの色であり、ケルビン（Ｋ）で測定される。相関色温度は、製造者の仕様により特徴付けることができる（例えば２７００Ｋ、６５００Ｋ、など）。別の実施形態では、相関色温度は、最初にランプを連続して１００時間動作させ、その後、ランプ出力を、分光放射計を用いて測定することにより測定することができ、これは較正されている（例えば、ＮＩＳＴ標準に対して）。別の実施形態では、ランプの相関色温度は約２５００Ｋから約７０００Ｋ、特定的には約２７００Ｋから約６５００Ｋとすることができる。１つの実施形態では、相関色温度は約２５００から約２９００Ｋ、より特定的には約２６００から約２８００Ｋである。別の実施形態では、相関色温度は約６０００から約７０００Ｋ、より特定的には約６２００Ｋから約６６００Ｋである。さらに別の実施形態では、ランプの相関色温度は約２７６３Ｋまたは約６０８１Ｋである。
【０１２６】
光分解試験で使用するための例示的なランプとしては、白熱ランプ、蛍光ランプ、電球型蛍光ランプ、ハロゲンランプ、太陽光、などが挙げられる。
【０１２７】
例えば、痛風激発の治療または防止に有用な医薬品（キット）もまた、本明細書に含まれ、これらは、１つ以上の本明細書で開示されるコルヒチン製剤を含む容器、任意で情報または公開された材料を、例えば製品挿入物または製品ラベルとして含む。情報は投与される成分の量、投与のためのガイドライン、安全性問題、などを示すことができる。
【０１２８】
キットはさらに、１つ以上の従来の医薬キット構成要素、例えば、例として、特定の投与計画の順守の促進を助けるための１つ以上の容器、１つ以上の担体、などを含んでもよい。例示的なキットは、任意で、特定の投与計画のために所望の順序で配列された、バブルまたはブリスター包装カードの形態とすることができる。特定の投与計画に対応するために様々な構成で配列することができる好適なブリスター包装は当技術分野でよく知られており、または当業者により容易に確認される。
【０１２９】
コルヒチン製剤の治療の必要な患者への投与による、コルヒチン療法の必要な患者を治療する方法もまた、開示される。コルヒチン製剤は、様々な疾患または病状の防止または治療において使用することができ、例えば、急性痛風関節炎の発作（「痛風激発」）および急性痛風関節炎の発作における疼痛、痛風激発の予防（しばしば「慢性痛風治療」と呼ばれる）、急性心膜炎、喘息、ベーチェット病、癌、慢性痛風（予防）、多嚢胞性腎臓疾患または嚢胞性線維症を含む偽痛風嚢胞性疾患、中枢または末梢起源の脱髄疾患、デュピュイトラン拘縮、家族性地中海熱、緑内障、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチを含む炎症性障害、レンチウイルス感染、多発性硬化症、心膜切開後症候群、原発性アミロイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、増殖性硝子体網膜症、壊疽性膿皮症、再発性心膜炎、または骨形成もしくは骨塩量の増強が必要な病状が挙げられる。
【０１３０】
１つの実施形態では、成人における痛風激発の予防または治療のための方法は、コルヒチン製剤をコルヒチン療法の必要な成人に投与する工程を含む。
【０１３１】
別の実施形態では、成人および２歳以上の小児における家族性地中海熱（ＦＭＦ）の治療のための方法はコルヒチン製剤をコルヒチン療法の必要な成人または小児に投与する工程を含む。
【０１３２】
１つの実施形態では、コルヒチン製剤は約０．１から約０．８ｍｇのコルヒチン／単位剤形（例えば、１つの粉砕可能な錠剤あたり）、特定的には約０．２から約０．７、より特定的には約０．３から約０．６５、さらにより特定的には約０．５から約０．６ｍｇのコルヒチン／単位剤形を含む。１つの実施形態では、コルヒチン製剤は約０．６ｍｇのコルヒチンを含む。別の実施形態では、コルヒチン製剤は約０．３ｍｇのコルヒチンを含む。
【０１３３】
１つの実施形態では、コルヒチン製剤は、成人および１６歳以上の青年に対する痛風激発の予防のために投与され、この場合、０．６ｍｇのコルヒチンが１日１回または２回投与される。痛風激発の予防のための最高用量は１．２ｍｇ／日である。
【０１３４】
別の実施形態では、コルヒチン製剤は痛風激発の治療のために投与され、この場合、１．２ｍｇのコルヒチンが激発の最初の徴候時に投与され、続いて、１時間後に０．６ｍｇが投与される。痛風激発の治療のために推奨される最高用量は、１時間の期間にわたり約１．８ｍｇである。
【０１３５】
別の実施形態では、コルヒチン製剤は、成人および１２歳を超える小児におけるＦＭＦの治療のために投与され、この場合、１．２から２．４ｍｇのコルヒチンが毎日投与される。
【０１３６】
別の実施形態では、コルヒチン製剤は、６から１２歳の小児におけるＦＭＦの治療のために投与され、この場合、０．９から１．８ｍｇのコルヒチンが、単一用量または毎日２回の分割用量として毎日投与される。
【０１３７】
別の実施形態では、コルヒチン製剤は、２から６歳の小児におけるＦＭＦの治療のために投与され、この場合０．３から１．８ｍｇのコルヒチンが、単一用量または毎日２回の分割用量として毎日投与される。
【０１３８】
１つの実施形態では、多粒子コルヒチンカプセル製剤は、複数のコートサブユニットおよびカプセルを含み、ここで、各コートサブユニットはコアサブユニットとコアサブユニットの周りのコーティングとを含み、コアサブユニットはコルヒチンと薬学的に許容される賦形剤とを含み、コーティングは遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料を含み、ここで、カプセルを開いて、複数のコートサブユニットを含む撒布製剤を形成させることができる。この実施形態内では、撒布製剤は、１５００ルクスへの４５分間の曝露後（２７００Ｋまたは６５００Ｋ）、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンの合わせた重量を含まない。
【０１３９】
１つの実施形態では、コルヒチン剤形はコルヒチンと、薬学的に許容される賦形剤と、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料から選択される光保護剤と、を含み、ここで、剤形は、撒布製剤として投与することができ、ここで撒布製剤は、１５００から３０００ルクスに１５分間曝露させた後（約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度）、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンの合わせた重量を含まない。さらにこの実施形態内では、ａ）剤形は分割錠であり、ｂ）剤形およびその撒布形態は味覚マスキングされ、ｃ）剤形は実質的に食品効果がなく、ｄ）剤形はコルクリス（登録商標）と生物学的に同等であり、ｅ）剤形は低い力で粉砕することができる粉砕可能な錠剤であり（例えば、指圧で粉砕可能または崩壊、例えば指と親指の間で最小労力で粉砕可能）、ｆ）剤形は分割錠であり、剤形およびその撒布形態は味覚マスキングされ、ｇ）剤形は実質的に食品効果がなく、剤形およびその撒布形態は味覚マスキングされ、ｈ）剤形は分割錠であり、剤形およびその撒布形態は味覚マスキングされ、ならびに剤形は実質的に食品効果がなく、ｉ）剤形は分割される、粉砕可能な錠剤であり、剤形およびその撒布形態は味覚マスキングされ、剤形は実質的に食品効果がなく、ならびに剤形はコルクリス（登録商標）と生物学的に同等であり、またはｊ）任意のそれらの組み合わせである。分割錠は、本明細書で記載されるＦＤＡガイドラインおよび判断基準を満たし得る。
【０１４０】
別の実施形態では、多粒子コルヒチン剤形は複数のコートサブユニットを含み、ここで、各コートサブユニットはコアサブユニットとコアサブユニットの周りのコーティングとを含み、コアサブユニットはコルヒチンと薬学的に許容される賦形剤とを含み、コーティングは遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料を含み、ここで、剤形は、撒布製剤として投与することができ、撒布製剤は１５００から３０００ルクスに１５分間曝露させた後（約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度）、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンの合わせた重量を含まない。さらにこの実施形態内では、ａ）剤形は分割錠であり、ｂ）剤形およびその撒布形態は味覚マスキングされ、ｃ）剤形は実質的に食品効果がなく、ｄ）剤形はコルクリス（登録商標）と生物学的に同等であり、ｅ）剤形は低い力で粉砕することができる粉砕可能な錠剤であり（例えば、指圧で粉砕可能または崩壊、例えば指と親指の間で最小労力で粉砕可能）、ｆ）剤形は分割錠であり、剤形およびその撒布形態は味覚マスキングされ、ｇ）剤形は実質的に食品効果がなく、ならびに剤形およびその撒布形態は味覚マスキングされ、ｈ）剤形は分割錠であり、剤形およびその撒布形態は味覚マスキングされ、ならびに剤形は実質的に食品効果がなく、ｉ）剤形は分割される、粉砕可能な錠剤であり、剤形およびその撒布形態は味覚マスキングされ、剤形は実質的に食品効果がなく、ならびに剤形はコルクリス（登録商標）と生物学的に同等であり、またはｊ）任意のそれらの組み合わせである。分割錠は本明細書で記載されるＦＤＡガイドラインおよび判断基準を満たし得る。
【０１４１】
一実施形態では、コルヒチン剤形は、コルヒチンと、薬学的に許容される賦形剤と、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料から選択される光保護剤と、を含み、ここで、剤形は任意で撒布製剤として投与することができ、剤形は２つのコア錠剤を含む錠剤である。さらなる実施形態では、剤形は、任意で錠剤分割線の助けにより部分に分割することができ、よって、各部分は各部分中に実質的に同様の活性な量を有して単一コア錠剤を構成する。１つの実施形態では、コルヒチンはコア錠剤中に存在し、外部錠剤マトリクス材料中には存在しない。１つの実施形態では、コア錠剤はコルヒチンと、薬学的に許容される賦形剤と、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料から選択される任意的な光保護剤とを含む、一体化マトリクス製剤である。この実施形態内では、コア錠剤は、任意で遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料を含むコーティングでコートされてもよい。別の実施形態では、コア錠剤は本明細書で記載されるコートサブユニットと、薬学的に許容される材料および遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料から選択される任意的な光保護剤を含むコア錠剤マトリクス材料とを含む。各コートサブユニットはコアサブユニットと、コアサブユニットの周りのコーティングとを含むことができ、ここで、コアサブユニットはコルヒチンと薬学的に許容される賦形剤とを含み、コーティングは遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料を含む。前記実施形態内では、半分に分割されたコルヒチン投与製剤は、１５００から３０００ルクスに１５分間曝露させた後（約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度）、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンの合わせた重量を含まない。前記実施形態内では、コルヒチン剤形は指で粉砕可能であり、撒布製剤が得られ、ここで、撒布製剤は、１５００から３０００ルクスに１５分間曝露させた後（約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度）、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンの合わせた重量を含まない。
【０１４２】
下記実施例は、さらに発明を説明するが、当然、決してその範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１４３】
＜実施例１．コートコルヒチン顆粒を含む粉砕可能な錠剤＞
コルヒチンと、表１で列挙される成分とを含むコア顆粒をベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）らの米国特許７，２０７，５０５Ｂ２号で記載されるプロセスにより調製する。得られたコア顆粒は、約７４から約２０００マイクロメートルの平均直径を有した。
【０１４４】
【表２】
2015514715.tif 000004
【０１４５】
上記で調製したコア顆粒を表２に列挙される下記コーティング組成物の１つでコートした。
【０１４６】
【表３】
2015514715.tif 000005
【０１４７】
コート顆粒を調製して、表３ａおよび３ｂに列挙される成分、１つの最終錠剤あたり０．６ｍｇのコルヒチン（１つの最終錠剤あたり０．３ｍｇを含む製剤９、１０、１７および１９を除く）を含む粉砕可能な錠剤にする。ラクトース、デンプン、マンニトール、架橋ポリビニルピロリドン、二酸化チタン（使用される場合）およびカラー（使用される場合）をスクリーニングし、その後、共に混合する。コート顆粒をその後、混合物とブレンドし、その後、スクリーニングされたステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンドし、圧縮可能な混合物を形成させる。圧縮可能な混合物を、工具９／３２”ＳＣを用いて圧縮する（二分工具（ｂｉｓｅｃｔｅｄ  ｔｏｏｌｉｎｇ）を使用して圧縮され、分割錠が形成された製剤１８を除く）。
【０１４８】
【表４】
2015514715.tif 000006
【０１４９】
【表５】
2015514715.tif 000007
【０１５０】
＜実施例２．光安定性研究＞
実施例１、表３ａの粉砕可能な錠剤製剤１−８を、光安定性に対し、錠剤を粉砕して撒布製剤とし、撒布物を１５００ルクスおよび３０００ルクスの光に曝露することにより研究した。エクステックインスツルメンツ社（ＥＸＴＥＣＨ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により製造されたルクス計測器、モデル番号４０７０２６、連番Ｚ２０３６６７、およびＴＣＰにより製造された電球（２７００Ｋカタログ番号：ＴＣＰ８０１０１９３（実際の色温度２７６３Ｋ）および６５００Ｋカタログ番号：ＴＣＰ４８９２３６５Ｋ（実際の色温度６０８１Ｋ））を研究に使用する。電球の色温度を、最初に電球を連続して１００時間動作させることにより決定した。ランプ出力をフォトリサーチ（Ｐｈｏｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）ＰＲ−７３５分光放射計（これは、工場でＮＩＳＴ標準に対し較正されていた）を使用して測定した。開口を１度に設定し、放射モードを放射照度に設定した。試験のために、ＰＲ−７３５のセンサを試験下の各ランプの放出面から７０インチ（１７７．８ｃｍ）のところに配置した。ＰＲ−７３５は、３８０ｎｍから１０８０ｎｍまで２ｎｍインクリメントにて、Ｗ／ｍ２で分光放射照度を測定し、このデータを使用し、スペクトラウィン（ＳｐｅｃｔｒａＷｉｎ）（商標）２ソフトウェアを用いて測光データ、例えば相関色温度、照度および演色評価数を計算した。電球ＴＣＰ８０１０１９３は、３５．８３ルクスの７０インチでの照度および２７６３Ｋの相関色温度を有し、電球ＴＣＰ  ４８９２３６５Ｋは、４７．３８ルクスの７０インチでの照度および６０８１Ｋの相関色温度を有した。
【０１５１】
錠剤を半分に壊し、その後、２つの半分部分を２つの指の間で粉砕することにより、錠剤を粉砕した。粉砕した錠剤は、顆粒状および粉末微粒子の混合物となり、ここで、微粒子は、約４５マイクロメートルから約２０００マイクロメートルの範囲のサイズを有し、ならびに、微粒子の約９０％は、８５０マイクロメートル以下のサイズを有する。撒布製剤をその後、１５００ルクス（ランプ製造者指定の色温度２７００Ｋおよび６５００Ｋ、実際の色温度２７６３Ｋおよび６０８１Ｋ）または３０００ルクス（ランプ製造者指定の色温度２７００Ｋおよび６５００Ｋ、実際の色温度２７６３Ｋおよび６０８１Ｋ）の光に曝露した。５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、および２４０分の時間点でサンプルを取り、β−ルミコルヒチンのパーセント、γ−ルミコルヒチンのパーセント、および２つの不純物の合計のパーセントに対し超高性能液体クロマトグラフィ、ＵＶ検出器、および酢酸アンモニウム緩衝液およびメタノールの移動相を使用して試験した。
【０１５２】
比較例として、錠剤を乳鉢に入れ、錠剤を乳棒でたたくことによりコルクリス（登録商標）錠剤を粉砕し、その後、不規則な大きさの粒子を上記と同じように光に曝露する。光安定性研究の結果を下記表４で示す。「サンプルが安定なままである最終時間点（分）」は、β−およびγ−ルミコルヒチンの合わせた量が０．０６％以下である最終点を意味する。
【０１５３】
【表６】
2015514715.tif 000008
【０１５４】
データにより示されるように、パープルコート顆粒を含んだ撒布製剤（製剤４、５、８、および３）は、透明コート顆粒を含む撒布製剤（製剤２、６、７、および１）に比べ、少ない量のβ−およびγ−ルミコルヒチンを形成した。驚いたことに、パープルコート顆粒を含み、錠剤マトリクス中の染料または乳白剤を含まない撒布製剤（製剤３）は、パープルコート顆粒および錠剤マトリクス中のパープルカラーを含む撒布製剤（製剤８）と実質的に同様に機能した。パープルコート顆粒および錠剤マトリクス中の二酸化チタンを含む撒布製剤（製剤５）では光安定性の改善が達成される。しかしながら、錠剤マトリクス中のパープルカラーおよび二酸化チタンの両方を含む撒布製剤（製剤４）で著しい光安定性の改善が達成され、錠剤マトリクス中のパープルカラーだけで（製剤８）、パープルマトリクスカラーなしの対応する製剤（製剤３）と同様に機能したので、これは、驚くべきである。
【０１５５】
実施例１、表３ｂの粉砕可能な錠剤製剤１２、１３、１４、および１５を光安定性に対し、錠剤を手で粉砕して撒布製剤にし、撒布物を３０００ルクスに曝露することにより研究した。
【０１５６】
エクステックインスツルメンツ社により製造されたルクス計測器、モデル番号４０７０２６、連番Ｚ２０３６６７、およびＴＣＰにより製造された電球（２７００Ｋカタログ番号：ＴＣＰ８０１０１９３（実際の温度２７６３Ｋ）および６５００Ｋカタログ番号：ＴＣＰ４８９２３６５Ｋ（実際の温度６０８１Ｋ））を研究で使用する。撒布製剤をその後、３０００ルクス（ランプ製造者指定の色温度２７００Ｋおよび６５００Ｋ、実際の色温度２７６３Ｋおよび６０８１Ｋ）の光に曝露する。５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、および２４０分の時間点でサンプルを取り、β−ルミコルヒチンのパーセント、γ−ルミコルヒチンのパーセント、および２つの不純物の合計のパーセントに対し超高性能液体クロマトグラフィ、ＵＶ検出器、および酢酸アンモニウム緩衝液およびメタノールの移動相を使用して試験した。
【０１５７】
光安定性研究の結果を下記表５で示す。「サンプルが安定なままである最終時間点（分）」は、β−およびγ−ルミコルヒチンの合わせた量が０．０６％以下である最終点を意味する。
【０１５８】
【表７】
2015514715.tif 000009
【０１５９】
データにより示されるように、錠剤マトリクス中のレッド染料および乳白剤の組み合わせを含んだ撒布製剤（製剤１３）は、光保護剤を有さない錠剤マトリクス（製剤１２）またはさらにはレッド染料（製剤１４）または乳白剤（製剤１５）のいずれかを含む製剤よりも著しくより良好な光安定性を示した。
【０１６０】
＜実施例３．光安定性研究：アップルソース中での撒布＞
表３ｂの製剤１１、１６、１８、２０（０．６ｍｇコルヒチン）、１０、１７、１９（０．３ｍｇコルヒチン）、およびコルクリス（登録商標）（０．６ｍｇコルヒチン）を、光安定性に対して、アップルソース中での撒布物として研究した。製剤１１の１つの錠剤を半分に壊し、各半分を手で粉砕し顆粒にし、アップルソース（１０ｍｌのマスルマン（Ｍｕｓｓｌｅｍａｎ）の天然無糖アップルソース）の上面に撒布した。製剤１０、１６、１７、１９、および２０の各々の１つの錠剤を同様に調製した。
【０１６１】
製剤１８の１つのサンプルを製剤１１のように調製した。製剤１８の第２のサンプルを半分に分割し、２分の１（０．３ｍｇ）を手で粉砕して顆粒にし、１０ｍｌのアップルソースの上面に撒布した。
【０１６２】
コルクリス（登録商標）の錠剤を、乳鉢および乳棒を使用して粉砕して不規則サイズの粉末断片とした。粉砕した錠剤を製剤１１で使用される同じ量および型のアップルソース上に撒布した。コルクリス（登録商標）の別の錠剤を同様に粉砕し、アップルソースと組み合わせなかった。コルクリス（登録商標）の第３の錠剤を、錠剤を１度乳鉢および乳棒でたたき、不均一なサイズ（一般に錠剤の２分の１のサイズより小さい）の大きなおよび小さな塊を形成させることにより調製して塊とし、これを、アップルソースと組み合わせずに光に曝露させた。
【０１６３】
各サンプルを１５００ルクス（ランプ製造者指定の色温度２７００Ｋおよび６５００Ｋ、実際の色温度２７６３Ｋおよび６０８１Ｋ）に曝露した。製剤１６および１７もまた、アップルソースと組み合わせずに光に曝露した。５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、および２４０分の時間点でサンプルを取り、β−ルミコルヒチンのパーセント、γ−ルミコルヒチンのパーセント、および２つの不純物の合計のパーセントに対し、実施例２の試験方法を使用して試験した。
【０１６４】
光安定性研究の結果を下記表６で示す。「サンプルが安定なままである最終時間点（分）」はβ−およびγ−ルミコルヒチンの合わせた量が０．０６％以下である最終点を意味する。
【０１６５】
【表８】
2015514715.tif 000010
【０１６６】
結果は、レッドコート顆粒および錠剤マトリクス中のレッドレーキ／二酸化チタンを含む撒布製剤１１は、コルクリス（登録商標）と比較して、アップルソース中で改善された光安定性を示したことを示す。データはまた、より高い投与強度（０．６ｍｇ）ほど、より低い強度（０．３ｍｇ）よりも、一般により安定であることを示す。
【０１６７】
＜実施例４．水中での光安定性研究＞
製剤１１（０．６ｍｇコルヒチン）およびコルクリス（登録商標）（０．６ｍｇコルヒチン）を、１０ｍｌの水中で光安定性に対し研究した。製剤１１の１つの錠剤を半分に壊し、各半分を手で粉砕し顆粒にし、１０ｍｌの水中に撒布した。コルクリス（登録商標）の１つの錠剤を、乳棒および薬包紙を使用して粉砕し、不規則なサイズの断片とした。粉砕した錠剤を同じ量の水中に撒布した。各サンプルを１５００ルクス（ランプ製造者指定の色温度２７００Ｋおよび６５００Ｋ、実際の色温度２７６３Ｋおよび６０８１Ｋ）に曝露した。５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、および２４０分の時間点でサンプルを取り、β−ルミコルヒチンのパーセント、γ−ルミコルヒチンのパーセント、および２つの不純物の合計のパーセントに対し、実施例２の試験方法を使用して試験した。
【０１６８】
光安定性研究の結果を下記表７で示す。「サンプルが安定なままである最終時間点（分）」は、β−およびγ−ルミコルヒチンの合わせた量が０．０６％以下である最終点を意味する。
【０１６９】
【表９】
2015514715.tif 000011
【０１７０】
結果は、レッドコート顆粒および錠剤マトリクス中のレッドレーキ／二酸化チタンを含む撒布製剤１１は、コルクリス（登録商標）と比較して、水中で優れた光安定性を示したことを示す。
【０１７１】
「含む」「有する」、「包含する」および「含有する」という用語は、制限のない用語として解釈されるべきである（すなわち、「含むが、それらに限定されない」ことを意味する）。「１つの（ａ、ａｎ）」という用語は、量の制限を示しておらず、むしろ、少なくとも１つの言及した事項の存在を示す。「または」という用語は「および／または」を意味する。同じ成分または特性に対する全ての範囲の終点は包含され、独立して組み合わせることができる。
【０１７２】
別に規定されない限り、本明細書で使用される技術および科学用語は、この発明が属する技術分野における当業者により普通に理解される同じ意味を有する。
【０１７３】
この発明の実施形態は本明細書で記載され、発明を実施するために発明者らに知られている最良の様式が含まれる。それらの好ましい実施形態の変更は、前記説明を読めば、当業者には明らかになるであろう。発明者らは、当業者がそのような変更を必要に応じて採用することを予想しており、発明者らは、本発明が、特定的に本明細書で記載されるものとは異なって実施されることを意図する。したがって、この発明は、適用法により容認される、本明細書に添付された特許請求の範囲で列挙された対象物の改変物および等価物を全て含む。その上、その全ての可能な変更における上記要素の任意の組み合わせが、本明細書で別記されない限り、またはそうでなければ明確に文脈により否定されない限り本発明により包含される。
【図１】
2015514715.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月5日(2014.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コルヒチンと、
薬学的に許容される賦形剤と、
遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料から選択される光保護剤と、
を含む、コルヒチン剤形であって、
前記剤形は、撒布製剤として投与することができ、前記撒布製剤は、１５００から３０００ルクスに１５分間、約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度で曝露させた後、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンとを合わせた重量を含まない、剤形。
【請求項２】
コルヒチンと、前記薬学的に許容される賦形剤と、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料から選択される前記光保護剤とを含む複数のサブユニットを含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記光保護剤は、前記剤形中、コーティング、マトリクス賦形剤、または造粒賦形剤の１つ以上に存在する、請求項１または２に記載の剤形。
【請求項４】
複数のコートサブユニットを含む、多粒子コルヒチン剤形であって、
各コートサブユニットは、コアサブユニットとコアサブユニットの周りのコーティングとを含み、
前記コアサブユニットは、コルヒチンと薬学的に許容される賦形剤とを含み、
前記コーティングは、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料を含み、ならびに
前記剤形は、撒布製剤として投与することができ、前記撒布製剤は１５００から３０００ルクスに１５分間、約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度で曝露させた後、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンとを合わせた重量を含まない、剤形。
【請求項５】
複数のコートサブユニットと、錠剤マトリクスとを含む粉砕可能な錠剤の形態の、請求項４に記載の剤形であって、
前記錠剤マトリクスは、薬学的に許容される賦形剤と、遮光材料、光吸収材料、または遮光材料と光吸収材料とを含み、ならびに
前記錠剤は、粉砕されて撒布製剤を形成することができる、剤形。
【請求項６】
前記撒布製剤は、１５００から３０００ルクスに３０分間、約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度で曝露させた後、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンとを合わせた重量を含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７】
前記撒布製剤は、１５００ルクスへの４５分間、約２７００Ｋまたは約６５００Ｋの色温度での曝露後、０．０６％を超えるβ−ルミコルヒチンとγ−ルミコルヒチンとを合わせた重量を含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８】
前記コートサブユニットまたはサブユニットは、約２０から約２０００マイクロメートルのその最長寸法の平均長を有する、請求項２から７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９】
前記遮光材料は、二酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、カオリン、炭酸カルシウム、またはそれらの組み合わせである、請求項１から８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１０】
前記光吸収材料は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．７レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２１レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２２レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２７レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２８レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３０レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３１レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３４レーキ、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６レーキ、Ｄ＆ＣバイオレットＮｏ．２レーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．５レーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．７レーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．８レーキ、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１レーキ、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ、Ｄ＆ＣブルーＮｏ．４レーキ、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３レーキ、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５レーキ、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．６レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１０レーキ、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１１レーキ、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．７、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１７、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２１、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２２、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２７、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２８、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３０、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３１、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３４、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３９、Ｄ＆ＣバイオレットＮｏ．２、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．５、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．７、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．８、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１１、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣブルーＮｏ．４、Ｄ＆ＣブルーＮｏ．９、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．６、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．８、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１０、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１１、またはそれらの組み合わせである、請求項１から９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１１】
前記光吸収材料は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキ、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．１０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６アルミニウムレーキ、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキ、またはそれらの組み合わせである、請求項１から９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記光吸収材料は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキとＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレーキの組み合わせであり、
前記遮光材料は、二酸化チタンである、請求項１から９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
前記光吸収材料は、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０アルミニウムレーキとＤ＆ＣイエローＮｏ．１０アルミニウムレーキの組み合わせであり、
前記遮光材料は、二酸化チタンである、請求項１から９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１４】
前記錠剤マトリクスの前記遮光材料は、前記錠剤の総重量に基づき、約１から約１５ｗｔ％の量で存在する、請求項３または５に記載の剤形。
【請求項１５】
前記錠剤マトリクスの前記光吸収材料は、前記錠剤の総重量に基づき、約０．０１から約１．５ｗｔ％の量で存在する、請求項３または５に記載の剤形。
【請求項１６】
前記コーティングはさらに、フィルム形成ポリマと、可塑剤とを含み、
前記フィルム形成ポリマは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン、キチン誘導体、アルギン酸またはそのアルカリ金属もしくはアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガント、寒天−寒天、アラビアゴム、グアーガム、キサンタンガム、ポリアクリル酸もしくはその塩、ポリメタクリル酸もしくはその塩、メタクリレートコポリマ、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマ、ポリアルキレンオキシドまたはそれらの組み合わせである、請求項３から５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１７】
前記錠剤は、下記特性、
０．８％以下の破砕性、および
約１０から約８０００ｋＰａｓｃａｌの引張強さ
の１つ以上を満たす、請求項５に記載の剤形。
【請求項１８】
分割される、粉砕可能な錠剤の形態の、請求項１から１７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１９】
機能的分割線を有する、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
味覚マスキングされる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２１】
治療の必要な患者に、請求項１から２０のいずれか一項に記載の剤形を投与する工程を含む、コルヒチン療法の必要な患者を治療する方法。
【請求項２２】
前記剤形は、急性痛風関節炎の発作および急性痛風関節炎の発作における疼痛、痛風激発の予防、急性心膜炎、喘息、ベーチェット病、癌、慢性痛風（予防）、多嚢胞性腎臓疾患または嚢胞性線維症を含む偽痛風嚢胞性疾患、中枢または末梢起源の脱髄疾患、デュピュイトラン拘縮、家族性地中海熱、緑内障、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチを含む炎症性障害、レンチウイルス感染、多発性硬化症、心膜切開後症候群、原発性アミロイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、増殖性硝子体網膜症、壊疽性膿皮症、再発性心膜炎、または骨形成もしくは骨塩量の増強が必要な病状の防止または治療のために投与される、請求項２１に記載の方法。
【国際調査報告】
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