(57)【要約】本発明は、特定のアミド−ベンジルスルホキシド及びスルホン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びそのような化合物を用いた治療方法に関する。【選択図】【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015508784.tif 000141
の化合物又は薬学上許容可能なその塩：
（式中、
Ｅは、Ｏであり又は存在せず；
Ｒは、
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子１つ、及び1、２、若しくは３の追加のＮ原子を含む８−、９−、又は１０−員環の二環式ヘテロアリールであり、その際前記二環式ヘテロアリールは、非置換であり、若しくは重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換され、及びその際、前記二環式ヘテロアリールの１以上のＮ原子は任意でＮ−酸化物であり；又は
（ｂ）フェニル若しくは単環式の６−員環のヘテロアリールに縮合した５−又は６−員環の窒素連結ヘテロシクロアルキル環であり、その際、前記フェニル若しくはヘテロアリールは、非置換であり、若しくは重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、
（１）非置換であり、又は１以上の置換基Ｒｘで置換される飽和単環式ヘテロシクロアルキルであり；
その際、各Ｒｘ置換基は独立して重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＲａＲｂ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル−、−Ｓ−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、アリールオキシ−、アリールアルコキシ−、シクロアルキル、シクロアルコキシ、（シクロアルキル）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルコキシ−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−（ハロアルキル）、−ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（シクロアルキル）、及び−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ２アルキル）から成る群から選択され、又は２つの隣接するＲｘ置換基は一緒にフェニル環を形成し、
その際、Ｒｘ内での前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びフェニル置換基のそれぞれは独立して、非置換であり、又はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−ＣＯ２アルキルから成る群から選択される１以上の置換基で置換され；
その際、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はハロアルキルであり；
ＲｃはＨ若しくはアルキルであり；或いは
（２）飽和した二環式又は三環式の窒素連結ヘテロシクロアルキルであり、その際、前記ヘテロシクロアルキルは、縮合された、架橋された若しくはスピロの二環式の系を含み、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、シアノアルキル、オキソ、
−ＮＲｄＲｅ、−アルキレニル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、及び−ＳＯ２アルキルから成る群から独立して選択される１以上の置換基で置換され；
その際、ＲｄはＨ又はアルキルであり； 
Ｒｅは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、又は−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又は重水素であるが；但し、
式Ｉの化合物は以下の化合物の１つではないという条件を伴う）。
【化１３】
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【請求項２】
ＥがＯである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｅが存在しない請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒが非置換である又は置換された二環式ヘテロアリールである請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒが非置換である又は置換された８−又は９−員環のヘテロアリールある請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒが、それぞれ請求項１のように非置換である又は置換される
【化３】
2015508784.tif 000163
から成る群から選択される二環式ヘテロアリールである請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒが、非置換の又は置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリールに縮合された５−又は６−員環の窒素連結ヘテロシクロアルキル環である請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒが、
【化４】
2015508784.tif 000164
である請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、請求項１のように非置換である又は置換された飽和単環式窒素連結ヘテロシクロアルキルである請求項１の化合物。
【請求項１０】
飽和単環式窒素連結ヘテロシクロアルキルが、請求項９のように非置換である又は置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、アゼパニル、又はジアゼパニルである請求項９の化合物。
【請求項１１】
飽和単環式窒素連結ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、シアノメチル、アミノ、ジフルオロエチルアミノ、メトキシエチルアミノ、シアノエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ピロリジニル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニル、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、４−メチルピペラジニル、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、アセチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、シアノエチル、メトキシエチル、−Ｎ（Ｍｅ）（アセチル）、ジメチルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ジメチルアミノ）及びオキソから成る群から独立して選択される１以上のＲｘ基によって置換され、その際、２つの隣接する置換基が一緒にフェニル環を形成する請求項９の化合物。
【請求項１２】
飽和単環式窒素連結ヘテロシクロアルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、フルオロ及びトリフルオロメチルから成る群から独立して選択される１、２又は３のＲｘ基によって置換される請求項９の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、請求項１のように非置換である又は置換された飽和単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルである請求項１の化合物。
【請求項１４】
飽和単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルが、請求項１３にて記載されたように非置換である又は置換されたテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、又はピペリジニルテトラヒドロフラニルである請求項１３の化合物。
【請求項１５】
飽和単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルが、請求項１３にて記載されたように非置換である又は置換されたピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロフラン−３−イルである請求項１３の化合物。
【請求項１６】
飽和単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、及びオキセタニルから成る群から独立して選択される１以上の置換基で置換される請求項１３の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、飽和した二環式又は三環式の窒素連結ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、縮合した、架橋した又はスピロの二環式系を含み、請求項１で記載されたように非置換である又は置換される請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、請求項１７で記載されたように非置換である又は置換される架橋した二環式窒素連結ヘテロシクロアルキルである請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、一緒にＣ１−６アルキレニル基を形成する同一の炭素又は異なる炭素上の２つの置換基で置換されるアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、アゼパン、１,４−ジアゼパン又はアゾカンの環であり、その際、アルキレニル基の炭素原子１つが任意で１又は２のＯ、Ｓ又はＮＨ基によって置き換えられ、得られる二環式ヘテロシクロアルキルが任意でさらに請求項１７について記載されたように置換される請求項１７の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、フルオロ、オキソ、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノ、アミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチルから成る群から独立して選択される１以上の置換基で置換される請求項１７の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２及びＲ３が双方ともＨである請求項１の化合物。
【請求項２２】
【化５】
2015508784.tif 000165
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2015508784.tif 000214
から成る群から選択される化合物及び薬学上許容可能なその塩、その立体異性体、及び薬学上許容可能なその立体異性体の塩。
【請求項２３】
（ａ）有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物又は薬学上許容可能なその塩と
（ｂ）薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物：
【化６】
2015508784.tif 000215
（式中、
Ｅは、Ｏであり又は存在せず；
Ｒは、
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子１つ、及び1、２、若しくは３の追加のＮ原子を含む８−、９−、又は１０−員環の二環式ヘテロアリールであり、その際前記二環式ヘテロアリールは、非置換であり、若しくは重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換され、及びその際、前記二環式ヘテロアリールの１以上のＮ原子は任意でＮ−酸化物であり；又は
（ｂ）フェニル若しくは単環式の６−員環のヘテロアリールに縮合した５−又は６−員環の窒素連結ヘテロシクロアルキル環であり、その際、前記フェニル若しくはヘテロアリールは、非置換であり、若しくは重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、
（１）非置換であり、又は１以上の置換基Ｒｘで置換される飽和単環式ヘテロシクロアルキルであり；
その際、各Ｒｘ置換基は独立して重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＲａＲｂ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル−、−Ｓ−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、アリールオキシ−、アリールアルコキシ−、シクロアルキル、シクロアルコキシ、（シクロアルキル）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルコキシ−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−（ハロアルキル）、−ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（シクロアルキル）、及び−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ２アルキル）から成る群から選択され、又は２つの隣接するＲｘ置換基は一緒にフェニル環を形成し、
その際、Ｒｘ内での前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びフェニル置換基のそれぞれは独立して、非置換であり、又はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−ＣＯ２アルキルから成る群から選択される１以上の置換基で置換され；
その際、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はハロアルキルであり；
ＲｃはＨ若しくはアルキルであり；或いは
（２）飽和した二環式又は三環式の窒素連結ヘテロシクロアルキルであり、その際、前記ヘテロシクロアルキルは、縮合された、架橋された若しくはスピロの二環式の系を含み、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、シアノアルキル、オキソ、
−ＮＲｄＲｅ、−アルキレニル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、及び−ＳＯ２アルキルから成る群から独立して選択される１以上の置換基で置換され；
その際、ＲｄはＨ又はアルキルであり； Ｒｅは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、又は−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又は重水素であるが；但し、
式Ｉの化合物は以下の化合物の１つではないという条件を伴う）。
【化７】
2015508784.tif 000216
2015508784.tif 000217
2015508784.tif 000218
2015508784.tif 000219
2015508784.tif 000220
【請求項２４】
さらに治療上有効な量の１以上の追加の補助的な活性剤を含む請求項２３の医薬組成物。
【請求項２５】
前記１以上の追加の補助的な活性剤が、細胞傷害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メソトレキセート、テモゾロミド、サイクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８、１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ（登録商標）、タルセバ（登録商標）、Ｃ２２５、グリベック（登録商標）、イントロン（登録商標）、ペグ−イントロン（登録商標）、アロマターゼ併用、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（フロキサチン（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、ドキシコホルマイシン、
マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾロン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチンメドロキシプロゲステロン酢酸塩、リュープライド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ヘルセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、ロイコボリン、及びデキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、バルルビシン、ビンブラスチン、及びＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）から成る群から選択される請求項２４の医薬組成物。
【請求項２６】
さらに救援剤を含む請求項２５の医薬組成物。
【請求項２７】
救援剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）から成る群から選択される請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
ＮＡＭＰＴ活性が介在する疾患又は医学的状態を患う又はそうであると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む方法：
【化８】
2015508784.tif 000221
（式中、
Ｅは、Ｏであり又は存在せず；
Ｒは、
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子１つ、及び1、２、若しくは３の追加のＮ原子を含む８−、９−、又は１０−員環の二環式ヘテロアリールであり、その際前記二環式ヘテロアリールは、非置換であり、若しくは重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換され、及びその際、前記二環式ヘテロアリールの１以上のＮ原子は任意でＮ−酸化物であり；又は
（ｂ）フェニル若しくは単環式の６−員環のヘテロアリールに縮合した５−又は６−員環の窒素連結ヘテロシクロアルキル環であり、その際、前記フェニル若しくはヘテロアリールは、非置換であり、若しくは重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、
（１）非置換であり、又は１以上の置換基Ｒｘで置換される飽和単環式ヘテロシクロアルキルであり；
その際、各Ｒｘ置換基は独立して重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＲａＲｂ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル−、−Ｓ−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、アリールオキシ−、アリールアルコキシ−、シクロアルキル、シクロアルコキシ、（シクロアルキル）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルコキシ−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−（ハロアルキル）、−ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（シクロアルキル）、及び−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ２アルキル）から成る群から選択され、又は２つの隣接するＲｘ置換基は一緒にフェニル環を形成し、
その際、Ｒｘ内での前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びフェニル置換基のそれぞれは独立して、非置換であり、又はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−ＣＯ２アルキルから成る群から選択される１以上の置換基で置換され；
その際、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はハロアルキルであり；
ＲｃはＨ若しくはアルキルであり；或いは
（２）飽和した二環式又は三環式の窒素連結ヘテロシクロアルキルであり、その際、前記ヘテロシクロアルキルは、縮合された、架橋された若しくはスピロの二環式の系を含み、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、シアノアルキル、オキソ、
−ＮＲｄＲｅ、−アルキレニル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、及び−ＳＯ２アルキルから成る群から独立して選択される１以上の置換基で置換され；
その際、ＲｄはＨ又はアルキルであり； Ｒｅは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、又は−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又は重水素であるが；但し、
式Ｉの化合物は以下の化合物の１つではないという条件を伴う）。
【化９】
2015508784.tif 000222
2015508784.tif 000223
2015508784.tif 000224
2015508784.tif 000225
2015508784.tif 000226
【請求項２９】
疾患又は医学的状態が、固形及び液状の腫瘍、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経膠腫、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、鼻−胃腫瘍、結腸直腸癌、ＣＮＳの癌、膀胱癌、膵臓癌、ホジキン病、関節リウマチ、糖尿病、アテローム性硬化症、敗血症、加齢、炎症である請求項２８の方法。
【請求項３０】
さらに、細胞傷害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メソトレキセート、テモゾロミド、サイクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８、１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ（登録商標）、タルセバ（登録商標）、Ｃ２２５、グリベック（登録商標）、イントロン（登録商標）、ペグ−イントロン（登録商標）、アロマターゼ併用、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン（フロキサチン（登録商標））、ペントスタチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、ドキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾロン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、リュープライド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ヘルセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、ロイコボリン、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、レトロゾール、メゲストロール、バルルビシン、ビンブラスチン、及びＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）から成る群から選択される有効量の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３１】
さらに、有効量の救援剤を投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３２】
救援剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）から成る群から選択される請求項３１の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のアミド−ベンジルスルホン及びスルホキシド化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及び白血病及び固形腫瘍を含む癌、炎症性疾患、及び他の疾患及び医学的状態を、そのような化合物及び医薬組成物で治療する方法に関する。本発明はまた、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）を阻害するのに使用するための特定のアミド−ベンジルスルホン及びスルホキシド化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は細胞のエネルギー代謝及び細胞のシグナル伝達の双方で基本的な役割を担う。ＮＡＤ分子のピリジン環が多数の脱水素酵素によって触媒される水素移動反応にて電子を容易に受容し、供与するので、ＮＡＤはエネルギー代謝にて重要な役割を担う。酵素、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ、ＮＭＰＲＴ、ＮＭＰＲＴアーゼ、又はＮＡｍＰＲＴアーゼ、国際命名法：Ｅ．Ｃ．２．４．２．１２）は、５−ホスホリボシル−１−ピロホスフェートによるニコチンアミドの縮合を促進してニコチンアミドモノヌクレオチドを生成し、それはＮＡＤの生合成における前駆体である。
【０００３】
ＮＡＭＰＴは、血管平滑筋の成熟の促進、好中球のアポトーシスの阻害、インスリン受容体の活性化、Ｔ及びＢリンパ球の発生、及び血糖の低下を含む種々の機能に関与する。従って、小分子ＮＡＭＰＴ阻害剤は、固形及び液状の腫瘍、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経膠腫、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、鼻−胃腫瘍、結腸直腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、膀胱癌、膵臓癌、及びホジキン病を含む癌を含む種々の疾患又は状態における治療剤としての見込みのある使用を有する。ＮＡＭＰＴ阻害剤はまた、たとえば、癌、関節リウマチ、糖尿病、アテローム性硬化症、敗血症又は加齢のような疾患又は状態における治療剤としての見込みのある使用も有する。
【０００４】
Ｒｏｎｇｖａｕｘらは、ＮＡＭＰＴが遺伝毒性ストレス又は酸化的ストレスの間での細胞の生存能力の調節に関与するので、ＮＡＭＰＴ阻害剤が炎症の治療として有効であり得ることを明らかにしている。Ｒｏｎｇｖａｕｘ，Ａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，１８１，４６８５−４６９５。ＮＡＭＰＴはまた高グルコースレベル、酸化的ストレス及び加齢の対する内皮細胞の反応に効果を有し得る。従って、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、増殖している内皮細胞が加齢及び高グルコースの酸化的ストレスに抵抗するのを可能にし得るし、過剰なグルコースを生産的に用いて複製寿命及び血管形成活性を支えるのを可能にし得る。
【０００５】
特に、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ＤＮＡを損傷する効果又は細胞のエネルギー代謝に対する主要な効果を生じずにＮＡＤの生合成を妨害し、アポトーシス性の細胞死を誘導するので、重要な抗腫瘍効果を有することが示されている。たとえば、ＮＡＭＰＴ阻害剤ＦＫ８６６は、これらの生化学効果を有し、ＮＡＤのレベルを低下させ、腫瘍増殖の遅延を誘導し、マウスの乳癌モデルにおける腫瘍の放射線感受性を高めることが示されている。たとえば、Ｈａｓｍａｎｎ  Ｍ．及びＩ．  Ｓｃｈｅｍａｉｎｄａ、「ＦＫ８６６、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの特定の非競合性阻害剤は腫瘍細胞のアポトーシスの誘導についての新規のメカニズムを説明する」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，７４３６−７４４２；Ｄｒｅｖｓ，Ｊら、「ＦＫ８６６／Ｋ２２．１７５の抗血管形成能力、マウス腎細胞癌における細胞内ＮＡＤ生合成の新しい阻害剤」、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，２３，４８５３−４８５８を参照のこと。
【０００６】
さらに最近、別のＮＡＭＰＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８は広い範囲の腫瘍細胞株にて細胞増殖を強く阻害することが示されている。Ｏｌｅｓｅｎ，Ｕ．Ｈ．ら、「抗癌剤ＣＨＳ−８２８はＮＡＤの細胞性の合成を阻害する」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００８，３６７，７９９−８０４；Ｒａｖａｕｄ，Ａら、「固形腫瘍にて３週間ごとに単回用量として経口投与されたＣＨＳ−８２８、グアニジン含有の化合物のフェーズＩ試験及びグアニジン動態：ＥＣＳＧ／ＥＯＲＴＣ試験」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００５，４１，７０２−７０７を参照のこと。ＦＫ８６６及びＣＨＳ−８２８は双方とも癌の治療として現在臨床試験中である。
【０００７】
望ましい薬学特性を持つ強力なＮＡＭＰＴ阻害剤へのニーズが残っている。特定のアミド−ベンジルスルホン及びスルホキシド誘導体がＮＡＭＰＴ調節活性を有することが本発明の背景で見いだされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
態様の１つでは、本発明は式Ｉ： 
【化１】
2015508784.tif 000002
の化合物及び薬学上許容可能なその塩を指向し；
式中、
Ｅは、Ｏであり又は存在せず；
Ｒは、
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子１つ、及び1、２、若しくは３の追加のＮ原子を含む８−、９−、又は１０−員環の二環式ヘテロアリールであり、その際前記二環式ヘテロアリールは、非置換であり、若しくは重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換され、及びその際、前記二環式ヘテロアリールの１以上のＮ原子は任意でＮ−酸化物であり；又は
（ｂ）フェニル若しくは単環式の６−員環のヘテロアリールに縮合した５−又は６−員環の窒素連結ヘテロシクロアルキル環であり、その際、前記フェニル若しくはヘテロアリールは、非置換であり、若しくは重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、
（１）非置換であり、又は１以上の置換基Ｒｘで置換される飽和単環式ヘテロシクロアルキルであり；
その際、各Ｒｘ置換基は独立して重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＲａＲｂ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル−、−Ｓ−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、アリールオキシ−、アリールアルコキシ−、シクロアルキル、シクロアルコキシ、（シクロアルキル）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルコキシ−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−（ハロアルキル）、−ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（シクロアルキル）、及び−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ２アルキル）から成る群から選択され、又は２つの隣接するＲｘ置換基は一緒にフェニル環を形成し、
その際、Ｒｘ内での前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びフェニル置換基のそれぞれは独立して、非置換であり、又はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−ＣＯ２アルキルから成る群から選択される１以上の置換基で置換され；
その際、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、又はハロアルキルであり；
ＲｃはＨ若しくはアルキルであり；或いは
（２）飽和した二環式又は三環式の窒素連結ヘテロシクロアルキルであり、その際、前記ヘテロシクロアルキルは、縮合された、架橋された若しくはスピロの二環式の系を含み、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、シアノアルキル、オキソ、
−ＮＲｄＲｅ、−アルキレニル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、及び−ＳＯ２アルキルから成る群から独立して選択される１以上の置換基で置換され；
その際、ＲｄはＨ又はアルキルであり； 
Ｒｅは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、又は−ＳＯ２アルキルであり； 
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又は重水素であるが；
式Ｉの化合物は以下の化合物の１つではないという条件をともなう）。
【化２】
2015508784.tif 000003
2015508784.tif 000004
2015508784.tif 000005
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2015508784.tif 000008
2015508784.tif 000009
2015508784.tif 000010
2015508784.tif 000011
2015508784.tif 000012
2015508784.tif 000013
2015508784.tif 000014
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2015508784.tif 000017
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2015508784.tif 000019
2015508784.tif 000020
2015508784.tif 000021
2015508784.tif 000022
2015508784.tif 000023
【課題を解決するための手段】
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、それぞれ有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物又は式Ｉの化合物の薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物はさらに少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤を含み得る。
【００１０】
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする対象に有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物若しくは式Ｉの化合物の薬学上許容可能な塩を投与することを含む、又はそのような治療を必要とする対象に有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物若しくは式Ｉの化合物の薬学上許容可能な塩を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む、ＮＡＭＰＴ活性が介在する疾患又は医学的状態を患う対象を治療する方法に指向する。
【００１１】
本発明の態様は、癌の治療、予防、抑制又は排除で使用される薬物の調製での式Ｉの化合物の使用に関係する。
【００１２】
本発明の態様は、癌が白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、ＣＮＳの癌、膀胱癌、膵臓癌、及びホジキン病から選択することができる癌の治療、予防、抑制又は排除で使用される薬物の調製での式Ｉの化合物の使用に関係する。
【００１３】
本発明の態様は、癌が固形及び液状の腫瘍を伴う癌、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経膠腫、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、鼻−胃腫瘍、結腸直腸癌、ＣＮＳの癌、膀胱癌、膵臓癌、及びホジキン病から選択することができる、癌の治療、予防、抑制又は排除で使用される薬物の調製での式Ｉの化合物の使用に関係する。
【００１４】
別の態様では、式Ｉの化合物及び薬学上許容可能なその塩はＮＡＭＰＴの調節剤として有用である。従って、本発明は、ＮＡＭＰＴが対象で存在する場合を含む、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物又は式Ｉの化合物の薬学上許容可能な塩にＮＡＭＰＴを暴露することを含む、ＮＡＭＰＴ活性を調節する方法を指向する。
【００１５】
さらに別の態様では、本発明は式Ｉの化合物及び薬学上許容可能なその塩を作製する方法を指向する。
【００１６】
本発明の化合物、医薬組成物及び方法の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の詳細な説明で記載される又は例示されるそれらの種から選択される化合物であり、又はそのような化合物の薬学上許容可能な塩である。
【００１７】
本発明の追加の実施形態、特徴及び利点は以下の詳細な説明から及び本発明の実践を介して明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
簡潔さの目的で、特許及び特許出願を含む、本明細書で引用される出版物の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【００１９】
ほとんどの化学名は本明細書でＩＵＰＡＣ命名法を用いて生成した。一部の化学名は異なる命名法又は当該技術で既知の代わりの若しくは商業的な名称を用いて生成した。名称と構造の間で不一致がある場合、構造が優先する。
一般的な定義
【００２０】
上記で及び本開示の全体を通して使用されるとき、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有するように理解されるべきである。定義が欠けているのであれば、当業者に知られるような従来の定義が統御する。本明細書で提供される定義が引用された出版物で提供される定義と矛盾する又は異なるのであれば、本明細書で提供される定義が統御する。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」はそれらの開放的で非限定の意味で使用される。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、単数形態、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明瞭に指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【００２３】
さらに簡潔な記載を提供するために、本明細書で与えられる定量的な表現の一部は、用語「約」と共に定量化されない。用語「約」が明白に使用されていようとされてなかろうと、本明細書で与えられるあらゆる量は、実際の所与の値を指すことにし、それはまた、そのような所与の値の実験条件及び／又は測定条件による同等値及び近似値を含む、当該技術の普通の技量に基づいて理に適って推測されるそのような所与の値に対する近似値を指すことにすることが理解される。収量が比率で与えられる場合はいつでも、そのような収量は、特定の化学量論的条件下で得ることができた同じ実体の最大量に関して収量が与えられる実体の質量を指す。比率で与えられる濃度は別に指示されない限り、質量比を指す。
化学的な定義
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、１〜１０の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等、及びたとえば、ヘプチル、オクチル等のようなさらに長いアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「低級アルキル」は１〜６の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００２５】
用語「アルキルアミノ」は本明細書で使用されるとき、アミノ基の水素原子１つが本明細書で定義されるようなアルキル基で置き換えられる、本明細書で定義されるようなアミノ基を示す。アミノアルキル基は以下の一般式−ＮＨ−アルキルによって定義することができる。この一般式には、以下の一般式−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が含まれる。アミノアルキル基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「ジアルキルアミノ」は本明細書で使用されるとき、アミノ基の水素原子２つが本明細書で定義されるようなアルキル基で置き換えられる、本明細書で定義されるようなアミノ基を示す。ジアミノアルキル基は以下の式−Ｎ（ａｌｋｙｌ）２によって定義することができ、その際、アルキル基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるようなアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択することができる。
【００２７】
用語「アルキレニル」は二価のアルキル基を指す。
【００２８】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用されるとき、−Ｏ−（アルキル）を含み、アルキルは上記で定義されている。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシアルキル」は−（アルキレニル）−Ｏ−（アルキル）を意味し、各「アルキル」は独立して上記で定義されたアルキル基である。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」は、その中に１以上の二重結合を有し、２〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。説明に役立つアルケニル基には、エチレニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「低級アルケニル」は２〜６の炭素原子を有するアルケニルを意味する。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」は、その中に１以上の三重結合を有し、２〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、４−ブチル−２−ヘキシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「アミノ」は本明細書で使用されるとき、−ＮＨ２基を指す。
【００３３】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の芳香族基を意味し、基の環はすべて芳香族である。二環式又は三環式の系については、個々の芳香族環が互いに縮合される。例となるアリール基には、フェニル、ナフタレン及びアントラセンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アリールオキシ」は本明細書で使用されるとき、−Ｏ−（アリール）基を指し、アリールは上記のように定義される。
【００３５】
「アリールアルキル」は本明細書で使用されるとき、−（アルキレニル）（アリール）基を指し、アルキレニル及びアリールは上記のように定義される。アリールアルキルの非限定例は低級アルキル基を含む。好適なアリールアルキル基の非限定例にはベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルが挙げられる。
【００３６】
「アリールアルコキシ」は本明細書で使用されるとき、−Ｏ−（アルキレニル）−（アリール）基を指し、アルキレニル及びアリールは上記で定義されたとおりである。
【００３７】
用語「シアノ」は本明細書で使用されるとき、三重結合によって窒素原子に連結される炭素原子を有する置換基を意味する。
【００３８】
用語「シアノアルキル」は、アルキル基の水素原子がシアノ（−ＣＮ）基で置き換えられている上記で定義されたようなアルキル基を示す。シアノアルキル基のアルキル部分は分子の残りに対して接続点を提供する。
【００３９】
用語「重水素」は本明細書で使用されるとき、陽子１つと中性子１つを有する水素の安定な同位元素を意味する。
【００４０】
用語「ハロゲン」は本明細書で使用されるとき、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。ハロはまたクロロ、フルオロ又はブロモを示すこともできる。
【００４１】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の１以上の、たとえば、１、２、又は３の水素原子がハロゲン原子、たとえば、フルオロ、ブロモ又はクロロで、特にフルオロで置き換えられている上記で定義されたようなアルキル基を示す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、たとえば、３,３,３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル、又はブロモエチル、又はクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語「フルオロアルキル」は、１以上の、たとえば、１、２、又は３のフッ素原子で置換された上記で定義されたようなアルキル基を指す。
【００４２】
用語「ハロアルコキシ」は本明細書で使用されるとき、ハロアルキルが上記のように定義されている−Ｏ−（ハロアルキル）基を指す。例となるハロアルコキシ基はブロモエトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び２,２,２−トリフルオロエトキシである。
【００４３】
用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を意味する。
【００４４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基、たとえば、１、２又は３のヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を示す。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、分子の残りに対する接続点を提供する。ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１,４−ジヒドロキシブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「メチレンジオキシ」は本明細書で使用されるとき、酸素を介した２つの化学結合によって分子に接続される構造式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−持つ官能基を意味する。
【００４６】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味し、炭素原子又はイオウ原子に連結され得る。用語「Ｎ−オキシド」は窒素原子の酸化された形態を指す。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３〜１５の環原子を有する飽和の又は部分飽和の単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ多環式の炭素環を指す。シクロアルキル基の非限定の部類は、３〜６の炭素原子を有する飽和の又は部分飽和の単環式炭素環である。シクロアルキル基の説明に役立つ例には、以下の部分：
【化３】
2015508784.tif 000024
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「シクロアルコキシ」は−Ｏ−（シクロアルキル）基を指す。
【００４９】
「ヘテロシクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、飽和又は部分飽和され、炭素原子から選択される３〜１２の環原子を有し、窒素、酸素及びイオウから選択される３までのヘテロ原子を有する単環式、又は縮合、架橋、又はスピロ多環式の構造を指す。環構造は任意で炭素又はイオウの環員上で２までのオキソ基を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基には、５〜６の原子を環員として有し、そのうち１、２又は３の環員がＮ、Ｓ又はＯから選択され、残りが炭素原子である単環式の環も含まれる。「窒素連結の」ヘテロシクロアルキルは窒素環原子を介して親部分に連結される。「炭素連結の」ヘテロシクロアルキルは炭素環原子を介して親部分に連結される。説明に役立つヘテロシクロアルキル実体には、
【化４】
2015508784.tif 000025
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「（ヘテロシクロアルキル）アルキル−」は、上記で定義されたようなアルキレニル基で置換された上記で定義されたようなヘテロシクロアルキル基を指し、アルキレニル基は親部分への連結を提供する。
【００５１】
用語「（ヘテロシクロアルキル）アルコキシ−」は、（ヘテロシクロアルキル）−（アルキレニル）−Ｏ−基を指し、ヘテロシクロアルキル及びアルキレニルは上記で定義されたとおりである。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、炭素、酸素、窒素及びイオウから選択される３〜１５の環原子を有する単環式、又は縮合多環式の芳香族複素環を指す。好適なヘテロアリール基は、たとえば、ピリリウムのような芳香族であるように任を負わねばならない環系を含まない。一部の好適な５員環のヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールとして又は多環式ヘテロアリールの一部として）は酸素、イオウ又は窒素の原子１つ、又は酸素若しくはイオウ１つに窒素１つ、又は２、３若しくは４の窒素原子を有する。一部の好適な６員環のヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールとして又は多環式ヘテロアリールの一部として）は１、２又は３の窒素原子を有する。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「二環式ヘテロアリール」は、２つの構成的な芳香族環を有する上記で定義されたようなヘテロアリールを指し、２つの環は互いに縮合され、環の少なくとも一方は上記で定義されたようなヘテロアリールである。二環式ヘテロアリールは、１、２、３又は４のヘテロ原子環員を含む二環式ヘテロアリール基を含み、非置換であるか、又はアミノ及びハロから成る群から選択される１以上の置換基で置換され、前記ヘテロアリールの１以上のＮ環員は任意でＮ−オキシドである。二環式ヘテロアリールはまた、８−、９−又は１０−員環の二環式ヘテロアリール基も含む。二環式ヘテロアリールはまた、１、２、３又は４のヘテロ原子環員を有し、非置換であるか、又はアミノ及びハロから成る群から選択される１以上の置換基で置換される８−、９−又は１０−員環の二環式ヘテロアリール基も含み、前記ヘテロアリールの１以上のＮ環員は任意でＮ−オキシドである。二環式ヘテロアリールの説明に役立つ例には、
【化５】
2015508784.tif 000026
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「フェニル又はヘテロアリールが非置換である又はアミノで置換される、前記フェニル又は単環式のヘテロアリールに縮合された５又は６員環の窒素連結のヘテロシクロアルキル環」には、
【化６】
2015508784.tif 000027
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
当業者は、上記で列記し、説明したヘテロアリール基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基の種が網羅的なものではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加の種も選択され得ることを認識するであろう。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、用語「置換される」は、特定された基又は部分が１以上の好適な置換基を持つことを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「非置換の」は、特定された基が置換基を持たないことを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「任意で置換される」は、特定の基が非置換である又は特定の数の置換基で置換されることを意味する。用語「置換される」が構造系を記載するのに使用される場合、置換は系での任意の価数が許される位置にて生じることにする。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、表現「１以上の置換基」は系での任意の価数が許される位置にて生じることができる１〜可能な最大数の置換を示す。特定の実施形態では、１以上の置換基は１、２、３、４又は５の置換基を意味する。別の実施形態では、１以上の置換基は１、２、又は３の置換基を意味する。
【００５８】
満たされない価数と共に本明細書で表される原子は、十分な数の水素原子を有して原子の価数を満たすことが想定される。
【００５９】
本明細書で提供される式又は記載にて１を超える箇所にて変数（たとえば、アルキル、アルキレニル、ヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３）が出現する場合、各発生におけるその変数の定義は他のすべての発生における定義とは無関係である。
【００６０】
数的範囲は、本明細書で使用されるとき、続いて起きる全体の数を含むように意図される。たとえば、「０から４まで」又は「０〜４」のように表現される範囲は０、１、２、３及び４を含む。
【００６１】
多官能性の部分が示される場合、コアへの結合の点はライン又はハイフンで示される。たとえば、アリールオキシ−は、アリールが酸素原子に連結される一方で、酸素原子がコア分子への結合の点である部分を指す。
追加の定義
【００６２】
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例には、哺乳類綱の任意のメンバー：ヒト；たとえば、チンパンジー及び他の猿類及びサルの種のような非ヒト霊長類；たとえば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜；たとえばウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；並びに、たとえば、ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物、等が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例には鳥類、魚類等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、哺乳類はヒトである。
【００６３】
「患者」にはヒト及び動物の双方が含まれる。
【００６４】
用語「阻害剤」は、特定の生物活性を阻止する又はさもなければ妨害する化合物、薬剤、酵素活性化剤又はホルモンのような分子を指す。
【００６５】
用語「調節剤」は所与の酵素又はタンパク質の活性を増減する又はさもなければそれに影響を及ぼす本発明の化合物のような分子を指す。
【００６６】
用語「有効量」又は「治療上有効な量」は所望の生物学的な成績を提供する剤の十分な量を指す。その成績は、疾患又は医学的状態の兆候、症状又は原因の減少及び／又は緩和、又は生物系の他の所望の変化であり得る。たとえば、治療で使用するための「有効量」は、疾患の状態、症状又は医学的状態にて臨床的に関連する変化を提供するのに必要とされる化合物の又は化合物を含む組成物の量である。個々の症例における適当な「有効」量は、日常の実験を用いて当業者によって決定され得る。従って、表現「有効量」は一般に活性物質が治療上所望の効果を有する量を指す。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、用語「治療する」又は「治療」は「予防的な」及び「治癒的な」治療の双方を包含する。「予防的な」治療は、疾患、疾患の症状又は医学的状態の発症を先送りすること、出現し得る症状を抑えること、又は疾患若しくは症状の発症若しくは再発のリスクを減らすことを示すことにする。「治癒的な」治療は、存在する疾患、症状又は状態の重症度を低下させること又はその悪化を抑制することを含む。従って、治療には、存在する疾患の症状の悪化を改善すること若しくは防ぐこと、追加の症状が発生するのを防ぐこと、症状の根底にある代謝上の原因を改善すること若しくは防ぐこと、障害若しくは疾患を抑制すること、たとえば、障害若しくは疾患の発生を停止すること、障害若しくは疾患を和らげること、障害若しくは疾患の退行を起こすこと、障害若しくは疾患が原因で生じる状態を和らげること、又は障害若しくは疾患の症状を止めることが含まれる。
追加の化学的記載
【００６８】
本明細書で与えられる式は、特定の変異又は形態と同様に構造式によって描かれる構造を有する化合物を表すように意図される。たとえば、本明細書で与えられる式の化合物は不斉中心又はキラル中心を有し得るので、異なる立体異性体形態で存在する。一般式の化合物の光学異性体、エナンチオマー及びジアステレオマー含む立体異性体、及びその混合物はすべて式の範囲内に入ると見なされる。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランスの異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。そのような異性体形態すべて及びその混合物は本発明の一部として本明細書で熟考される。従って、本明細書で与えられる式は、ラセミ体、１以上のエナンチオマー形態、１以上のジアステレオマー形態、１以上の互変異性体又はアトロプ異性体の形態、及びその混合物を表すように意図される。
【００６９】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、たとえば、クロマトグラフィ及び／又は分別結晶化によってその物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離され得る。適当な光学的に活性のある化合物（たとえば、キラルアルコール若しくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラル補助剤、又はジアステレオマー塩の混合物の形成）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する（たとえば、加水分解又は脱塩）ことによってエナンチオマーが分離され得る。キラルＨＰＬＣカラムの使用によってもエナンチオマーが分離され得る。本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４の推奨によって定義されたように「Ｒ」又は「Ｓ」と名付けられ得る。
【００７０】
本発明の化合物は薬学上許容可能な塩を形成することができ、それも本発明の範囲内である。「薬学上許容可能な塩」は、非毒性であり、生理学的に認容性であり、それが製剤化される医薬組成物と相溶性であり、さもなければ製剤化及び／又は対象への投与に好適である式Ｉの化合物の遊離の酸又は塩基の塩を指す。本明細書の化合物への参照は、指示されない限り、前記化合物の薬学上許容可能な塩への参照を含むように理解される。
【００７１】
化合物の塩には、無機酸及び／又は有機酸とともに形成される酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基とともに形成される塩基性塩が含まれる。加えて、所与の化合物が、たとえば、ピリジン又はイミダゾールのような、しかし、これらに限定されない塩基性部分及び、たとえば、カルボン酸のような、しかし、これらに限定されない酸性部分の双方を含有する場合、当業者は、化合物が両性イオン（「内部塩」）として存在し得ることを認識するであろうし；そのような塩は本明細書で使用されるような用語「塩」の範囲内に含まれる。本発明の化合物の塩は、たとえば、塩が析出するもののような媒体又は水媒体にてある量の、たとえば、等量の好適な酸又は塩基と化合物を反応させ、その後、凍結乾燥させることによって調製され得る。
【００７２】
例となる塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メチレンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸（すなわち、１,１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学上許容可能な塩は、たとえば、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンのような別の分子の包含を含み得る。対イオンは親化合物における電荷を安定化する有機部分又は無機部分であり得る。さらに薬学上許容可能な塩はその構造に１を超える荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学上許容可能な塩の一部である例は複数の対イオンを有することができる。従って薬学上許容可能な塩は１以上の荷電原子及び／又は１以上の対イオンを有することができる。
【００７３】
例となる酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）等が挙げられる。
【００７４】
例となる塩基性塩には、アンモニウム塩、たとえば、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、たとえば、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基（たとえば、有機アミン）、たとえば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、並びにアルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩が挙げられる。たとえば、低級アルキルハロゲン化合物（たとえば、塩化、臭化及びヨウ化）メチル、エチル、及びブチル）硫酸ジアルキル（たとえば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化合物（たとえば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、アラルキルハロゲン化合物（たとえば、臭化ベンジル及びフェネチル）等のような剤によって、塩基性の窒素含有基を四級化し得る。
【００７５】
さらに、医薬化合物からの薬学上有用な塩の形成に好適であると一般に見なされる酸及び塩基は、たとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ、Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３：２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（ＦＤＡから入手可能なＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＭＤ）にて議論されている。これらの開示はそれへの参照によって本明細書に組み入れられる。
【００７６】
さらに、本明細書に記載される化合物は、そのような形態が明白に列記されていなくても、そのような化合物の非溶媒和形態、又は水和物、溶媒和物、又は多形体、及びそれらの混合物も指すように意図される。「溶媒和物」は本発明の化合物の１以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合が関与する。特定の例では、溶媒和物は、たとえば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に組み入れられる場合、単離が可能であろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物双方を包含する。好適な溶媒和物には、たとえば、水、エタノール等のような薬学上許容可能な溶媒と共に形成されるものが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【００７７】
本発明の１以上の化合物が任意で溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製方法は一般に知られている。従って、たとえば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、水からと同様に酢酸エチル中での抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定の工程には、常温より高い温度で好適な量の溶媒（有機溶媒又は水又はそれらの混合物）に本発明の化合物を溶解することと、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却することと、その後、定法によって単離することとが関与する。たとえば、赤外線分光分析法のような分析法は溶媒和物（又は水和物）としての結晶における溶媒（又は水）の存在を示す。
【００７８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学上許容可能なプロドラッグ、及びそのような薬学上許容可能なプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象への投与に続いて、たとえば、加溶媒分解若しくは酵素切断のような化学的な若しくは生理的な過程を介して、又は生理的条件下（たとえば、生理的ｐＨにもたらされたプロドラッグが式Ｉの化合物に変換される）にて化合物を生じる指定された化合物の前駆体を意味する。「薬学上許容可能なプロドラッグ」は、非毒性であり、生物学的に認容性であり、さもなければ製剤化及び／又は対象への投与に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製について説明に役立つ手順は、たとえば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００７９】
プロドラッグの例には本発明の化合物の薬学上許容可能なエステルが挙げられ、それも本発明の一部であると見なされる。本化合物の薬学上許容可能なエステルには、以下の群：（１）エステルの群分けのカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖及び分枝鎖のアルキル（たとえば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（たとえば、メトキシメチル）、アラルキル（たとえば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえば、フェノキシメチル）、アリール（たとえば、任意でハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ又はアミノによって置換されたフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）たとえば、アルキルスルホニル又はアラルキルスルホニル（たとえば、メタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（たとえば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、並びに（５）モノ−、ジ−又はトリ−リン酸エステルが挙げられる。ホスホン酸エステルは、たとえば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性誘導体によって、又は２,３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。プロドラッグの追加の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，並びにｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにて提供されている。
【００８０】
たとえば、式Ｉの化合物がカルボン酸官能基を含有するのであれば、プロドラッグは、たとえば、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（たとえば、β−ｄｉメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルフォリン（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等のような基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【００８１】
同様に、式Ｉの化合物がアルコール官能基を含有するのであれば、プロドラッグは、たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成することができ、その際、各α−アミノアシル基は独立して天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基除去から生じるラジカル）等から選択される。
【００８２】
式Ｉの化合物がアミン官能基を組み入れるのであれば、プロドラッグは、たとえば、Ｒ”及びＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、又はＲ”−カルボニルが天然のα−アミノアシルである又は天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であるＲ”−カルボニル、Ｒ”Ｏ−カルボニル、ＮＲ”Ｒ’−カルボニルのような基によるアミン基の水素原子の置換によって形成することができ、その際、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であり、その際、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であり、その際Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルフォリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル、等である。
【００８３】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学上活性のある代謝体、及び本発明の方法におけるそのような代謝体の使用にも関する。「薬学上活性のある代謝体」は、式Ｉの化合物又はその塩の体内での代謝の薬学上活性のある産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性のある代謝体は、当該技術で既知の又は利用可能な日常的な技法を用いて決定することができる。たとえば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ (Elsevier Press, 1985);及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ(Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照のこと。
【００８４】
本明細書で与えられる式は、化合物の同位元素で標識された形態と同様に標識されない形態も表すようにも意図される。同位元素で標識された化合物は、１以上の原子が選択された原子量又は質量番号を有する原子で置き換えられることを除いて本明細書で与えられる式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素の例には、それぞれ、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位元素が挙げられる。そのように同位元素で標識された化合物は、代謝試験（たとえば、１４Ｃによる）、反応動態試験（たとえば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬剤又は基質の組織分布アッセイを含む又は患者の放射性治療における検出又は画像化の技法［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］にて有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃで標識した化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験に特に好適であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重いほうの同位元素による置換は、さらに大きな代謝安定性、たとえば、生体内での長い半減期又は投与量要件の低下から生じる特定の治療上の利点が得られ得る。同位元素で標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、同位元素で標識されていない試薬について利用しやすい同位元素で標識された試薬を代わりに使用することによる以下に記載されるスキーム又は実施例及び調製にて開示される手順を実施することによって一般に調製することができる。
【００８５】
本明細書で記載される化合物に関する、用語「塩」、「溶媒和物」、「多形体」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、アトロプ異性体、及びラセミ体の塩、溶媒和物、多形体及びプロドラッグの形態に等しく適用されるように意図される。
本発明の化合物
【００８６】
式Ｉの一部の実施形態では、ＥはＯである。他の実施形態では、Ｅは存在しない。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒは、式Ｉについて定義されたように非置換の又は置換された二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、二環式ヘテロアリールは１、２又は３の窒素環原子を有する。他の実施形態では、二環式ヘテロアリールは式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換された９員環又は１０員環の二環式ヘテロアリールである。他の実施形態では、二環式ヘテロアリールは式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換された８員環又は９員環のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒは
それぞれ式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換された
【化７】
2015508784.tif 000028
から成る群から選択される二環式ヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒは、それぞれ式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換された
【化８】
2015508784.tif 000029
から成る群から選択される。さらなる実施形態では、Ｒは
【化９】
2015508784.tif 000030
から成る群から選択される。さらなる実施形態では、Ｒは
【化１０】
2015508784.tif 000031
である。
【００８８】
他の実施形態では、Ｒは、式Ｉで定義されたように、非置換の又は置換されたフェニル又は単環式のヘテロアリール、たとえば、６員環のヘテロアリールに縮合された５員環又は６員環の窒素連結のヘテロシクロアルキル環である。さらなる実施形態では、Ｒは
【化１１】
2015508784.tif 000032
である。その上さらなる実施形態では、Ｒは、
【化１２】
2015508784.tif 000033
である。
【００８９】
他の実施形態では、Ｒはアミノ及びハロから成る群から選択される１以上の置換基で置換される。一部の実施形態では、Ｒ１は式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換された飽和単環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、飽和単環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルは、式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、アゼパニル、又はジアゼパニルである。特定の実施形態では、飽和単環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルは非置換である。他の実施形態では、飽和単環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルは、上記で定義されたような１以上のＲｘ基で置換される。他の実施形態では、１以上のＲｘ基はヒドロキシ、メトキシ、シアノ、シアノメチル、アミノ、ジフルオロエチルアミノ、メトキシエチルアミノ、シアノエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ピロリジニル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニル、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、４−メチルピペラジニル、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、アセチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、シアノエチル、メトキシエチル、−Ｎ（Ｍｅ）（アセチル）、ジメチルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（ジメチルアミノ）及びオキソから成る群から独立して選択され、２つの隣接する置換基は一緒にフェニル環を形成する。他の実施形態では、飽和単環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、フルオロ及びトリフルオロメチルから成る群から独立して選択される１、２又は３のＲｘ基で置換される。
【００９０】
他の実施形態では、Ｒ１は、式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換された飽和単環式の炭素連結のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、飽和単環式の炭素連結のヘテロシクロアルキルは、式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換されたテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はテトラヒドロフラニルである。さらに他の実施形態では、飽和単環式の炭素連結のヘテロシクロアルキルは、式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換されたピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロフラン−３−イルである。特定の実施形態では、飽和単環式の炭素連結のヘテロシクロアルキルは非置換である。一部の実施形態では、飽和単環式の炭素連結のヘテロシクロアルキル上の置換基Ｒｘは上記で定義されたとおりである。他の実施形態では、飽和単環式の炭素連結のヘテロシクロアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、及びオキセタニルから成る群から独立して選択される１以上の置換基で置換される。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ１は飽和した二環式又は三環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは縮合した、架橋した、又はスピロの二環系を含み、式Ｉについて記載されたように非置換である又は置換される。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換された架橋した二環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態では、飽和した二環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルは、一緒にＣ１−６アルキレニル基を形成する同一の又は異なる炭素上での２つの置換基で置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、アゼパン、１,４−ジアゼパン又はアゾカンの環であり、その際、アルキレニル基の炭素原子１つが任意で１又は２のＯ、Ｓ又はＮＨ基によって置き換えられ、得られる二環式ヘテロシクロアルキルは式Ｉについて記載されたように任意でさらに置換される。一部の実施形態では、飽和した二環式又は三環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルは非置換である。他の実施形態では、飽和した二環式又は三環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、フルオロ、オキソ、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノ、アミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチルから成る群から独立して選択される１以上の置換基で置換される。他の実施形態では、飽和した二環式又は三環式の窒素連結のヘテロシクロアルキルは、メチル、フルオロ、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル及びアミノから成る群から独立して選択される１以上の置換基で置換される。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３の一方が重水素であり、他方がＨである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３の双方がＨである。
【００９３】
一部の実施形態では、上記で記載される各アルキル又はアルキレンは独立してＣ１−１０アルキルである。他の実施形態では、式Ｉにおける各アルキル又はアルキレンは独立してＣ１−６アルキルである。さらに他の実施形態では、式Ｉにおける各アルキル又はアルキレンは独立してＣ１−４アルキルである。
【００９４】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は以下の表：
【表１】
2015508784.tif 000034
2015508784.tif 000035
2015508784.tif 000036
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2015508784.tif 000061
又はその立体異性体、又はそのような化合物若しくは立体異性体の薬学上許容可能な塩から選択される。
【００９５】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は以下の表：
【表２】
2015508784.tif 000062
2015508784.tif 000063
2015508784.tif 000064
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2015508784.tif 000085
2015508784.tif 000086
又はその立体異性体、又はそのような化合物若しくは立体異性体の薬学上許容可能な塩から選択される。
薬学上の説明
【００９６】
本発明の剤形は、本発明の１以上の化合物の混合物を含有してもよく、医薬賦形剤として当業者に既知の追加の物質を含んでもよい。「賦形剤」は、医薬品で一般に使用される賦形剤を含み、所望の剤形の相溶性及び放出プロフィール特性に基づいて選択されるべきである。例となる賦形剤には、たとえば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、等が挙げられる。例となる賦形剤には、たとえば、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラーギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、等が挙げられる。たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９７５を参照のこと。
【００９７】
例となる賦形剤には、たとえば、アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボン酸及びその塩、及びポリリジンのような安定化添加剤；酸性化剤（酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸）；エアゾール高圧ガス（ブタン、ジクロロジフルオロ−メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン）；空気置換物（二酸化炭素、窒素）；アルコール変性剤（安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、スクロースオクタアセテート）；アルカリ化剤（強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン）；固化阻止剤（以下の「流動促進剤」を参照）；消泡剤（ジメチコン、シメチコン）；抗菌保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、ジヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、ジヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）；抗酸化剤（アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化イオウ、トコフェロール、トコフェロール賦形剤）；緩衝化剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、一塩基リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム）；カプセル潤滑剤；キレート剤（エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸及び塩、エデト酸）；コーティング剤（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゼラチン、医薬釉薬、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微細結晶ワックス、ゼイン）；着色剤（カラメル、赤、黄、黒又はブレンド、酸化鉄）；錯化剤（エチレンジアミン四酢酸及び塩（ＥＤＴＡ）、エデト酸、ゲンチジン酸、エタノールアミド、硫酸オキシキノリン）；乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素）；乳化剤及び／又は可溶化剤（アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン（付加体）、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、レシチン、モノグリセリド及びジグリセリド、モノエタノールアミン（付加体）、オレイン酸（付加体）、オレイルアルコール（安定剤）、ポロキサマー、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジアセテート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、トロラミン、乳化ワックス）；濾過助剤（粉末化セルロース、精製ケイ質土）；風味剤及び芳香剤（アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、オレンジ花油、ペパーミント、ペパーミント油、ペパーミントエキス、バラ油、強いバラ水、チモール、トルーバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、バニリン）；流動促進剤及び／又は固化阻止剤（ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）；保湿剤（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）；可塑剤（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ−及びジ−アセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル）；ポリマー（たとえば、セルロースアセテート、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリル性ポリマー及びコポリマー）；溶媒（アセトン、アルコール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、コーン油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱物油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、無菌の注射用水、洗浄用の無菌水、精製水）；吸着剤（粉末化セルロース、活性炭、精製ケイ質土）；二酸化炭素吸着剤（水酸化バリウム石灰、ソーダ石灰）；硬化剤（水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、硬質脂肪、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ワックス、白色ワックス、黄色ワックス）；懸濁剤及び／又は増粘剤（アカシア、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カーボマー９３４ｐ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２、カラーギーナン、微細結晶及びカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ペクチン、酸化ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギンさんプロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンゴム）；甘味剤（アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、賦形剤デキストロース、フルクトース、マンニトール、サッカリン、カルシウムサッカリン、ナトリウムサッカリン、溶液ソルビトール、スクロース、圧縮可能な糖、菓子用の糖、シロップ）；錠剤結着剤（アカシア、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微細結晶セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、グアーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、酸化ポリエチレン、ポビドン、アルファ化デンプン、シロップ）；錠剤及び／又はカプセルの希釈剤（炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、三塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微細結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、圧縮可能な糖、菓子用の糖）；錠剤の崩壊剤（アルギン酸、微細結晶セルロース、クロスカメロースナトリウム、コルスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン）；錠剤及び／又はカプセルの潤滑剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽質鉱物油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、水素添加植物油、ステアリン酸亜鉛）；等張化剤（デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム）；ビヒクル：風味付けされた及び／又は甘味付けされたもの（芳香性エリキシル、化合物ベンズアルデヒドエリキシル、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、トルーバルサムシロップ）；ビヒクル：油性のもの（アーモンド油、コーン油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、軽質鉱物油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、ピーナッツ油、杏仁油、ゴマ油、大豆油、スクアレン）；ビヒクル：固形キャリア（糖球体）；ビヒクル：無菌のもの（注射用の静菌水、注射における静菌塩化ナトリウム）；増粘剤（以下の懸濁剤を参照）；撥水剤及び／又は可溶化剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ノンオキシノール９、ノンオキシノール１０、オクトオキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシル１３５、ヒマシ油、ポリオキシル４０、水素添加ヒマシ油、ポリオキシル５０ステアリン酸、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアリン酸、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール）が挙げられる。このリストは、排他的ではあるが、代わりに、賦形剤の部類及び本発明の剤形で使用され得る特定の賦形剤の単に代表例であることにする。
【００９８】
特定の態様では、本発明は、高いレベルのＮＡＭＰＴが介在する、又はＮＡＭＰＴの活性が一般的に介在する疾患又は状態を治療する方法に関する。そのような疾患又は状態は、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純性ヘルペス、炎症性疾病、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、脳血管事故、アテローム性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリックシンドローム、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、有棘細胞癌、腎癌、子宮及び膀胱の癌、頭頸部の癌、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）の癌から成る群から選択される１以上である。
【００９９】
本発明の化合物は、たとえば、癌のような、しかし、これらに限定されない増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経／神経変性の障害、関節炎、炎症、抗増殖性の（たとえば、眼の網膜症）疾患、ニューロン性の疾患、脱毛症及び循環器疾患の治療法にて有用であることができる。
【０１００】
さらに具体的には、本発明の化合物は、以下、膀胱、乳腺、結腸、腎臓の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む肺の癌、頭頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺の癌、有棘細胞癌を含む皮膚の癌を含む癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ系列の造血系腫瘍；急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄性白血病を含む骨髄系列の造血系腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢の神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む（が、これらに限定されない）種々の癌の治療で有用であることができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘導し得る又は阻害し得る。
【０１０２】
本発明の化合物は、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、変異誘発事象の開始を阻止することによって又はすでに損傷を受けている前悪性細胞の進行を阻止することによって又は腫瘍の再発を抑制することによって侵襲性の癌の発達を阻害することとして定義される。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、対象にてＮＡＭＰＴ経路を阻害する方法であり、前記方法は、それを必要とする前記対象に薬学上許容可能な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１０４】
本発明の別の実施形態は、本発明の医薬製剤を含み、医薬製剤はヒトへの投与の際、腫瘍組織量の低下を生じる。
【０１０５】
本発明のさらに別の実施形態は、式の少なくとも１つの化合物と薬学上許容可能な賦形剤を含み、さらに１以上の補助的な活性剤を含む医薬製剤である。
【０１０６】
本発明の医薬製剤はさらに治療上有効な量の補助的な活性剤を含み得る。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、少なくとも１つの補助的な活性剤との併用療法でも有用である。そのような方法には、本発明の化合物及び少なくとも１つの補助的な活性剤が同時に又は順次投与される投薬計画が含まれる。有用なのはまた、本発明の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの補助的な活性剤が単一製剤にて組み合わせられる医薬組成物である。
【０１０８】
表現「補助的な活性剤」は一般に、主要な治療剤と同一の又は異なる疾患、症状又は医学的状態を対象とする剤を指す。補助的な活性剤は、主要な治療剤の投与が原因で生じる副作用を治療する、緩和する、和らげる又は改善し得る。補助的な活性剤の例には、抗腫瘍剤、フィルグラスチム及びエリスロポイエチンが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤には、血液細胞の増殖及び成熟を改変するものが挙げられる。補助的な活性剤の非限定例は、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム及びエリスロポイエチンである。他のそのような補助的な活性剤には、デキサメタゾンの存在下又は非存在下での５−ＨＴ３受容体阻害剤（たとえば、ドランセトロン、グラニセトロン又はオンダンセトロン）のような化学療法剤の投与に関連する吐き気を抑制するものが挙げられる。本発明はまた、ＴＮＦ、ＧＣＳＦ又は他の化学療法剤のような補助的な活性剤を伴った本発明の化合物の１以上の使用も記載する。追加の補助的な活性剤には、たとえば、ニコチン酸救援剤、又はＮＡＭＰＴ経路で役割を担う他の化合物、たとえば、ナイアシン（ニコチン酸）、ニコチンアミド又は関連する化合物、又はそのような化合物の改変された放出製剤、たとえば、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）のような、ＮＡＭＰＴ阻害剤の細胞毒性に介在するものが挙げられる。
【０１０９】
用語「化学療法剤」及び「抗腫瘍剤」は一般に、悪性腫瘍及びその転移を治療する、予防する、治癒させる、治す、緩和する、和らげる、変える、治療する、改良する、改善する又はそれに影響を及ぼす剤を指す。そのような剤の例には、プレドニゾロン、フルオロウラシル（たとえば、５−フルオロウラシル、５ＦＵ）、アナストロゾール、ビカルタミド、カルボプラチン、シスプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルタミド、インターフェロンα、レトロゾール、リュウプロイド、メゲストロール、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン（ミトラシン（商標））、タモキシフェン、チオレパ、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及び前述の任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本発明はまた、有効量の本発明の医薬製剤を対象に投与することを含む、対象（たとえば、哺乳類）にて細胞の過剰速度の増殖に関連する障害を治療する又は予防する方法も指向する。障害の非限定例には癌又は悪性腫瘍からの転移が挙げられる。
【０１１１】
本発明の別の態様は、有効量の本発明の医薬製剤を対象に投与することを含む、癌の対象又は異常に分裂する細胞に関連する他の疾患の対象（たとえば、哺乳類）における腫瘍細胞の増殖及び分裂速度を阻害する方法である。
【０１１２】
本発明の別の実施形態は、有効量の本発明の医薬製剤を対象に投与することを含む、それを必要とする対象（たとえば、哺乳類）における腫瘍の過剰な増殖又は骨への転移による骨の疼痛を治療する方法である。
【０１１３】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の少なくとも１つの化合物及び任意で１以上の薬学上許容可能な賦形剤を混合することを含む医薬製剤を調製する方法である。
【０１１４】
本発明はまた、本発明の化合物を合成する方法も指向する。
【０１１５】
本発明のさらに別の態様は、治療上有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することにより患者にてＮＡＭＰＴを阻害することによって前記患者における疾患又は状態を治療する、予防する、抑制する又は排除する方法を提供することであり、前記疾患又は状態は、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純性ヘルペス、炎症性疾病、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、脳血管事故、アテローム性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリックシンドローム、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、有棘細胞癌、腎癌、子宮及び膀胱の癌、頭頸部の癌、脳及び中枢神経系の癌から成る群から選択される。
【０１１６】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、固形及び液状の腫瘍、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経膠腫、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、鼻−胃腫瘍、結腸直腸癌、ＣＮＳの癌、膀胱癌、膵臓癌、及びホジキン病の治療で使用することができる。
【０１１７】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、固形及び液状の腫瘍、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、鼻−胃腫瘍、結腸直腸癌、膀胱癌、膵臓癌、及びホジキン病の治療で使用することができる。
【０１１８】
別の実施形態は、対象（たとえば、ヒト）への投与の際、腫瘍組織量及び／又は転移の低下を提供する、本発明の薬学上許容可能な化合物を含む医薬製剤である。医薬製剤は、経口手段又は他の好適な手段によって投与することができる。
【０１１９】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて卵巣癌を治療する方法である。
【０１２０】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法である。
【０１２１】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて結腸癌を治療する方法である。
【０１２２】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて乳癌を治療する方法である。
【０１２３】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて白血病を治療する方法である。
【０１２４】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて外科切除及び／又は放射線療法の前又は後に結腸癌を治療する方法である。
【０１２５】
さらに別の実施形態は、デキサメタゾンと共に又はそれを伴わずに吐き気を治療するための補助療法を含む、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて外科切除及び／又は放射線療法の前又は後に癌を治療する方法である。
【０１２６】
さらに別の実施形態は、１以上の追加の治療剤又は薬学上許容可能なその塩による補助療法を含む、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて外科切除及び／又は放射線療法の前又は後に癌を治療する方法である。そのような追加の治療剤の非限定例には、細胞傷害剤（たとえば、ＤＮＡ相互作用剤（たとえば、シスプラチン又はドキソルビシン）のような、しかし、これらに限定されない）；タキサン（たとえば、タキソテレ、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（たとえば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（たとえば、イリノテカン（又はＣＰＴ−１１）、カンプトスター又はトポテカン）；チューブリン相互作用剤（たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロン）；ホルモン剤（たとえば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（たとえば、５−フルオロウラシル又は５−ＦＵ）；代謝拮抗剤（たとえば、メソトレキセート）；アルキル化剤（たとえば、テモゾロミド、サイクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（たとえば、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，−６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジン−カルボキサミド、又はＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）又はＪａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（ニュージャージー州、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ＳｔａｔｉｏｎのＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（ニュージャージー州、ＰｒｉｎｃｅｔｏｎのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）；シグナル伝達阻害剤（たとえば、イレッサ（登録商標）（英国、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、タルセバ（登録商標）（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（たとえば、Ｃ２２５）、グリベック（登録商標）（ニュージャージー州、Ｅａｓｔ  ＨａｎｏｖｅｒのＮｏｖａｒｔｉｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＣ-ａｂｌキナーゼ阻害剤）；インターフェロン、たとえば、イントロン（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペグ−イントロン（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）；ホルモン療法の併用；アロマターゼの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン及びゲムシタビンが挙げられる。
【０１２７】
他の抗癌剤（抗腫瘍剤としても知られる）には、デキサメタゾンを伴って又は伴わずに５−ＨＴ３受容体阻害剤（たとえば、ドランセトロン、グラニセトロン又はオンダンセトロン）を伴って又は伴わずに、ウラシルマスタード、クロロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミド、ブスファラン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、オキサリプラチン、リューコビリン、オキサリプラチン（フロキサチン（登録商標）（フランスのＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７αエチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾロン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン、プロピオネート、テストラクトン、メゲストロラクテート、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ヘルセプチン、ベクサー、ベルケード（登録商標）、ゼバリン、トリセノックス、セローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、及びキャンパス、５−フルオロウラシル及びロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
さらに、本発明によれば、本明細書で記載される本発明の化合物は、補助的な活性剤との併用で投与され、及び／又は製剤化され得る。特定の実施形態では、補助的な活性剤は、たとえば、ナイアシン、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、又は、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）のようなナイアシンの改変された放出製剤を含むそれらの変異体である。ナイアシン、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）又はそれらの変異体は、「救援剤」又は「救援する剤」としても文献に記載されており、それらの用語は本明細書で使用されている。救援する剤又は救援剤としてのニコチンアミド及び／又はニコチン酸の役割は、ＢｅａｕｐａｒｌａｎらによってＡｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９，２０：３４６−３５４にて及びＲｏｎｇｖａｕｘらによってＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００８，１８１：４６８５−４６９５に記載されている。これら２つの文献は、ＮＡＭＰＴ阻害剤の考えられる毒性効果を改善することに関して救援する剤又は救援剤の役割を記載している。
【０１２９】
固定した用量として製剤化されるのであれば、そのような併用製品は、本明細書で記載される（又は当業者に既知の）投与量範囲の中での本発明の化合物及びその投与量範囲の中での薬学上活性のある他の剤を採用する。たとえば、ＣＤＣ２阻害剤オロムシンはアポトーシスを誘導することにおいて既知の細胞傷害剤と相乗的に作用することが見いだされている（J. Cell Sci., (1995) 108, 2897）。本発明の化合物はまた、併用製剤が不適当である場合、既知の抗癌剤又は細胞傷害剤と順次投与され得る。併用治療では、本発明は投与の順序に限定されず、開示された式の化合物は、既知の抗癌剤又は細胞傷害剤の投与に先立って又はその後に投与され得る。たとえば、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤フラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤の投与の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。そのような技法は主治医と同様に当業者の技量の範囲内である。
【０１３０】
流体（たとえば、水）、ループ利尿薬、１以上の補助的な活性剤、たとえば、化学療法剤若しくは抗腫瘍剤、たとえば、ロイコボリン及びフルオロウラシル、又は補助的な化学療法剤（たとえば、フィルグラスチム及びエリスロポイエチン）、又は前述の任意の組み合わせの投与によって、前述の方法のいずれかを増強し得る。
【０１３１】
さらに別の実施形態は、本発明の医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）に本発明の化合物を投与する方法である。
【０１３２】
さらに別の実施形態は、本発明の少なくとも１つの薬学上許容可能な化合物及び任意で１以上の薬学上許容可能な添加剤又は賦形剤を混合することによって本発明の医薬製剤を調製する方法である。
【０１３３】
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製することについては、不活性な薬学上許容可能なキャリアは固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、薬包、及び座薬が挙げられる。粉剤及び錠剤は約５〜約９５パーセントの有効成分から構成され得る。好適な固体キャリアは当該技術で既知であり、たとえば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトースである。錠剤、粉剤、薬包及びカプセル剤は経口投与に好適な固形剤形として使用することができる。薬学上許容可能なキャリア及び種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにて見いだされ得る。
【０１３４】
本発明の組成物及び製剤は無菌の組成物及び無菌の製剤として投与することができる。無菌の医薬製剤は、当業者に既知の医薬等級の無菌化基準（たとえば、米国薬局方７９７章、１０７２及び１２１１、カリフォルニア州のビジネス＆職業コード４１２７．７；１６カリフォルニア州の規制のコード１７５１,２１、連邦規制のコード２１、又はそのような規制の米国外の相当するもの）に従って配合され又は製造される。
【０１３５】
液体形態の製剤には溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。一例として、非経口の注射又は甘味剤の添加のための水又は水／プロピレングルコール溶液、並びに溶液、懸濁液及びエマルジョンのための乳白剤が言及され得る。液体形態の製剤には鼻内投与用の溶液も含まれ得る。
【０１３６】
吸入に好適なエアゾール製剤には、溶液及び粉末形態での固形物が含まれてもよく、それは薬学上許容可能なキャリア、たとえば、不活性の圧縮気体、たとえば、窒素と併用され得る。
【０１３７】
含まれるのはまた、使用の直前に経口又は非経口の投与のために液体形態の製剤に変換するように意図される固体形態の製剤である。そのような液体形態には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物は、経皮で送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾール及び／又はエマルジョンの形態を取ることができ、この目的で当該技術にて従来からあるようにマトリクス型又はリザーバの型の経皮貼付剤に含まれ得る。
【０１３９】
本発明の化合物は、皮下にも送達され得る。
【０１４０】
化合物は経口で又は静脈内に投与することができる。
【０１４１】
医薬製剤は単位投与形態であることができる。そのような形態では、製剤は、適当な量の有効成分、たとえば、有効量の有効成分を含有して所望の目的を達成する好適な大きさの単位用量にさらに分割される。
【０１４２】
製剤の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、たとえば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変化し得る又は調整され得る。
【０１４３】
採用される実際の投与量は、患者の要件及び治療される状態の重症度によって変化し得る。特定の状況についての適切な投与計画の決定は当該技術の技量の範囲内である。便宜上、一日の総投与量を分割し、一日の間で必要に応じて小分けして投与してもよい。
【０１４４】
本発明の化合物及び／又は薬学上許容可能なその塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態及び大きさ、並びに治療される症状の重症度のような因子を考慮して主治医の判断に従って調節されるであろう。経口投与についての典型的な推奨される一日の投与計画は、２〜４回に分けた用量で約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
スキーム及び実施例
【０１４５】
以下の一般的な調製のために説明に役立つ合成スキーム及び後に続く具体的な実施例を参照することによって、本発明の化合物を調製することにおける有用な例となる非限定の化学的実体及び方法が今や記載されるであろう。当業者は、他の合成経路を使用して本発明に係る化合物を合成し得ることを十分に理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が本明細書で描かれ、議論されるが、他の出発物質及び試薬を容易に置き換えて種々の誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。加えて、記載される方法によって調製される例となる化合物の多くは当業者に周知の従来の化学物質を用いて本開示の観点からさらに修飾することができる。
【０１４６】
本明細書の種々の化合物を得るために、適宜、保護のもとで又は保護なしで、最終的に所望の置換基が反応スキームを完遂して所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択し得ることを熟練者は認識するであろう。或いは、最終的に所望の置換基に代わりに、反応スキームを完遂し、適宜所望の置換基で置き換えられ得る好適な基を採用することが必要であり得る又は望ましくあり得る。反応スキームに描かれる反応のそれぞれは好ましくは、約０℃から使用される溶媒の還流温度までの温度で実行される。特定されない限り、以下のスキームで示される変数は式Ｉを参照して上記で定義されたとおりである。
【０１４７】
本発明に係る化合物は、化学技術で周知のものに類似する工程を含む合成経路によって、特に本明細書に含有される記載の観点で、及びそのそれぞれが参照によって明白に組み入れられるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，編集者、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲｅｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９７，たとえば、第３巻；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，（９）：１９１０−１６，（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，４１：１０５２−６０，（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０（１２）：１３２８−３１，（１９９０）に記載された他の複素環についてのものによって合成され得る。出発物質は一般に、たとえば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州のＭｉｌｗａｕｋｅｅ）のような商業的供給源から入手可能であり、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（たとえば、付録を含む、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−２３，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−２００６編）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介しても入手可能）に一般に記載された方法によって調製される）。
【０１４８】
本発明に係る化合物及び必要な試薬及び中間体を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は当該技術で既知であり、それには、たとえば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；並びにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）並びにそのあとに続く版に記載されたものが挙げられる。そのような保護についての必要性は、遠隔官能性の性質及び調製方法の条件によって変化する。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は当業者によって容易に決定される。
【０１４９】
本発明の化合物を調製することにおいて追加の特に有用な反応には、アルキル化、還元的アミノ化、酸化、還元及び加水分解の反応が挙げられる。そのような変換は十分に当該技術の普通の技量の範囲内である。
【０１５０】
本発明に係る化合物は、１つずつ調製され得る、又は少なくとも２、又は５〜１０００の化合物、若しくは１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリとして調製され得る。式Ｉの化合物のライブラリは、当業者に既知の手順によって、液相又は固相の化学反応を用いたコンビナトリアル「スプリット・ミックス」アプローチによって又は多重並行合成によって調製され得る。従って、本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの少なくとも２つの化合物、又は薬学上許容可能なその塩を含む化合物ライブラリが提供される。
【０１５１】
本発明に係る化合物を調製する方法では、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は分離され、及び／又は当該技術で共通する技法によって所望の程度の均質性まで精製される。通常、そのような分離には多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィが関与する。クロマトグラフィには、たとえば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高媒体で低圧の液体クロマトグラフィの方法及び装置；小規模分析；模倣移動床（ＳＭＢ）及び分取用の薄層又は厚層のクロマトグラフィ、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィをいくつもの方法が関与することができる。
【０１５２】
分離方法の別の部類には、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するように、又はさもなければそれらを分離可能にするように選択される試薬による混合物の処理が関与する。そのような試薬には、吸着剤、又は活性炭、分子篩、イオン交換媒体等のような吸着剤が挙げられる。或いは、試薬は、塩基性物質の場合における酸、酸性物質の場合における塩基、抗体、結合タンパク質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であることができる。分離の適当な方法の選択は、たとえば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量のような関与する物質の性質、クロマトグラフィにおける極性官能基の存在又は非存在、多相抽出の酸性及び塩基性の媒体における物質の安定性等に左右される。
【０１５３】
単一の立体異性体、たとえば、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学的に活性のある分割剤を用いたジアステレオマーの形成のような方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得られ得る（Eliel, E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性のジアステレオマー塩の形成及び分別結晶化又は他の方法による分離；（２）キラル導出試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換；並びに（３）直接的にキラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離を含む好適な方法によって分離し、単離することができる。Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，”Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照のこと。
【０１５４】
方法（１）のもとで、たとえば、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等のようなエナンチオマーとして純粋なキラル塩基の、たとえば、カルボン酸及びスルホン酸のような酸性官能基を持つ不斉化合物との反応によってジアステレオマー塩を形成することができる。ジアステレオマー塩を分別結晶化又はイオンクロマトグラフィによって分離するよう仕向け得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、たとえば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のようなキラルカルボン酸又はキラルスルホン酸の付加がジアステレオマー塩の形成を生じることができる。
【０１５５】
或いは、方法（２）によって、分割される基質がキラル化合物のエナンチオマーの１つと反応してジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。不斉化合物を、たとえば、メチル誘導体のようなエナンチオマーとして純粋なキラル導出剤と反応させることによってジアステレオマー化合物を形成することができ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は濃縮したエナンチオマーを得る。光学的な純度を測定する方法には、塩基又はＭｏｓｈｅｒエステル、ラセミ混合物のα−メチル−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートの存在下でたとえば、メチルエステル、たとえば、（−）メチルクロロホルメートのようなキラルエステルを作製することと、２つのアトロプ異性体エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを解析することが関与する（Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165）。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離方法に続く順相及び逆相のクロマトグラフィによって分離し、単離することができる（WO 96/15111）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル静止相を用いたクロマトグラフィによって分離することができる（“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。不斉炭素原子を伴う他のキラル分子を区別するのに使用される方法、たとえば、光学回転及び円偏光二色性によって濃縮した又は純粋なエナンチオマーを区別することができる。
【０１５６】
以下のスキーム及び本明細書のどこかで使用される略語及び頭字語は以下のように定義される。
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  N,N-ジメチルホルムアミド 
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ        1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＥＬＳＤ        蒸発光散乱検出器
当量ｕｉｖ      モル当量
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋又はＥＳ−）
Ｅｔ    エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
ｇ      グラム
ｈ      時間
１Ｈ  ＮＭＲ    陽子核磁気共鳴
ＨＡＴＵ        2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈ２    水素ガス
ＨＯＢｔ        1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィ
ｉ−ＰｒＯＨ    イソプロピルアルコール
Ｌ      リットル
ＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィ−質量分光分析
ＭｅＯＨ        メタノール
Ｍｅ    メチル
ｍｉｎ  分
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍＬ    ミリリットル
ＮＭＰ  N-メチルピロリジノン
Ｐｈ    フェニル
ｐｓｉ  平方インチ当たりのポンド
ｒｔ    室温
Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ        ラネーニッケル
Ｒｆ    保持因子
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ        無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
【０１５７】
本発明の化合物を調製するのに有用である例となる一般的な反応を以下に記載する。
【０１５８】
【化１３】
2015508784.tif 000087
式Ｉの化合物はスキームＡで上記に示すように調製され得る。たとえば、ＸがＯＨ、クロロ又はブロモである式Ａの化合物をアミンＢと反応させて式Ｉの化合物を作出する。ＸがＯＨである場合、カップリング反応は、−７８℃〜２００℃の範囲の温度にて、たとえば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（たとえば、ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、ジアルキルエーテル、環状エーテル、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ又はそれらの混合物のような不活性溶媒にて、たとえば、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ又はＨＯＢｔのようなカップリング試薬及び塩基（たとえば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリアルキルアミン、ナトリウム又はカリウムアルコキシド）の存在下で生じ得る。アミンと酸の間でのそのようなカップリング反応は当該技術で周知である。或いは、Ｘがブロモ又はクロロである化合物Ａを、たとえば、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような好適な塩基の存在下でアミンＢと反応させて式Ｉの化合物を形成し得る。
【０１５９】
【化１４】
2015508784.tif 000088
Ｒ２及びＲ３が双方ともＨであるアミンＢは一般的なスキームＢに従って調製され得る。好ましくは高温にて、たとえば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はＮＭＰのような溶媒中で、たとえば、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下でフルオロベンゾニトリルを好適に置換されたチオールＲ１−ＳＨと反応させてチオエーテルＤを形成する。次いで、メタノール又はエタノールのような溶媒にて、ラネーニッケルのような好適な金属触媒の存在下で、水素ガス等のような水素源を用いた水素化条件下で化合物Ｄのニトリル基を還元してアミンＥを形成する。次いで、クロロホルムのような溶媒中でｍ−クロロ過安息香酸のような好適な酸化剤を用いて、又はスルホン酸及びイソプロパノールと共に過酸化水素を用いて化合物Ｅのチオール基をスルホン又はスルホキシドの酸化状態に酸化する。当業者は、酸化及び還元の工程が逆の順で行われ得ることを認識するであろう。
【０１６０】
【化１５】
2015508784.tif 000089
式Ｉの化合物を調製するのに有用な特定のチオールは一般的なスキームＣに従って調製され得る。Ｒ１１及びＲ１２が式Ｉの化合物を作出するために必要に応じて選択されるケトン又はアルデヒドＦを硫化水素と反応させて類似のチオンＧを形成し、次いでそれを水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤によって還元し、チオールＨを作出する。次いでチオールＨを一般的なスキームＢで示すもののような方法で使用し得る。
【０１６１】
【化１６】
2015508784.tif 000090
本発明の化合物を合成するのに有用であるアミンＢの追加の実施形態は一般的なスキームＤに従って調製され得る。塩化スルホニルＪを、ジクロロメタンのような溶媒にてトリアルキルアミン塩基、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、好適に置換されたアミンＨＮＲ２０Ｒ２１と反応させてスルホンアミドＫを提供する。次いで化合物Ｋを、たとえば、亜鉛又はラネーニッケルによって還元してアミンＢを形成し、それは次いで、一般的なスキームＡで記載されるように使用され得る。
【０１６２】
【化１７】
2015508784.tif 000091
Ｒ基がＲ基（尿素を形成する）の中の窒素原子を介してカルボニル炭素に接続される式Ｉの特定の化合物は、一般的なスキームＥに従って調製され得る。当業者に既知の方法を用いてアミンＢを活性化し、その際、ＬＧはアルコキシ基又はハロ基のような好適な脱離基であり、次いで活性化された化合物Ｍを、その場で又は別の反応工程で、トリアルキルアミンのような塩基の存在下にて好適に置換されたＲ２２Ｒ２３ＮＨと反応させて式Ｉの化合物を形成する。
【０１６３】
【化１８】
2015508784.tif 000092
アミンＢは一般的なスキームＦに示すようにも調製され得る。ミツノブカップリング条件下でチオールＮをアルコールＲ１ＯＨと反応させてチオエーテルＯを形成する。上記で記載されたようなイオウの酸化はスルホキシド及びスルホンＰをもたらす。パラジウム触媒及びＤＭＦ又はＤＭＳＯのような溶媒の存在下でＺｎ（ＣＮ）２のようなシアン化物源との化合物Ｐのカップリングによってシアノ基を導入してニトリルＱを生成する。ニトリル基を還元して上述のような１級アミンＢを提供する。
【０１６４】
【化１９】
2015508784.tif 000093
代わりの実施形態では、式Ｉの化合物は一般的なスキームＧに示すように調製される。標準のアミドカップリング条件下でのベンジルアミンＲの酸ＲＣＯ２ＨとのカップリングはアミドＳを提供する。ジクロロスルホン酸によるスルホン化は塩化ベンゼンスルホニルＴを生成する。次いでそのような化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中でトリアルキルアミン塩基、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような好適な塩基の存在下にて好適に置換されたＨＮＲ２５Ｒ２６と反応させて式Ｉの化合物を提供する。
【０１６５】
当業者は、上記の一般的なスキームにて記載された出発物質、試薬及び条件が変化し得ること及び本発明によって包含される化合物を作出するのに追加の工程が採用され得ることを認識するであろう。
化学分析の方法
【０１６６】
指示されない限り、以下の機械：三重共鳴５ｍｍプローブを伴ったＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光分析計、三重共鳴５ｍｍプローブを伴ったＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００（４００ＭＨｚ）分光分析計、１Ｈ及び１３Ｃの検出用の標準の５ｍｍ二重周波数プローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）、ＢＢＩブロードバンド逆５ｍｍプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ（４００ＭＨｚ）、又はＱＮＰ（４核検出）５ｍｍプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ（５００ＭＨｚ）の１つを用いて常温にて１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、内部標準：テトラメチルシラン（ｐｐｍ＝０．００）に対してｐｐｍで表す。以下の略語：ｂｒ＝広いシグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項を使用している。
【０１６７】
以下の方法の１つを用いて、保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオン（たとえば、［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ＋Ｎａ］＋、［Ｍ−Ｈ］−））を決定するための高圧液体クロマトグラフィ−質量分光分析（ＬＣ／ＭＳ）実験を行った。
【０１６８】
方法Ａ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．１分、０．２分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．７ｋｖ．
【０１６９】
方法Ｂ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、３．０×５０ｍｍ、３．５μ；移動相Ａ：水／５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：メタノール；勾配：１．８分で１０％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．３分、０．１分で１００％〜１０％Ｂ、次いで停止；流速：０．９ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性＆陰性）；インターフェース電圧：４．０ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．５ｋｖ
【０１７０】
方法Ｃ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．１分、０．２分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．５ｋｖ
【０１７１】
方法Ｄ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：水ＸｓｅｌｅｃｔＣ１８、３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水／０．１％蟻酸；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％蟻酸；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分、０．１分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：０．９ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性＆陰性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．５ｋｖ．
【０１７２】
方法Ｅ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１分、０．３分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．３ｋｖ．
【０１７３】
方法Ｆ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．２分、０．１分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＵＶ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：７０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．１ｋｖ．
【０１７４】
方法Ｇ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、５０×３．０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで０．８分、０．１分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料調製：アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．０５ｋｖ．
【０１７５】
方法Ｈ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分、０．１分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．１ｋｖ
【０１７６】
方法Ｉ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、５０×３．０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．２分、０．１分で１００％Ｂ〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：７０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．０５ｋｖ．
【０１７７】
方法Ｊ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２μ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分、０．２分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料調製：アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２００℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．０５ｋｖ．
【０１７８】
方法Ｋ
機器：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００
ＬＣパラメータ：カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８、１．８ｍｍ、２０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：７．０分で３％〜９７％Ｂ、９７％Ｂで１．５分、次いで停止；流速：０．４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ．
ＭＳパラメータ：ＡｇｉｌｅｎｔＭＳＤ；インターフェース：ＥＳＩ（陽性）．
【０１７９】
方法Ｌ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＨＰＬＣ
ＬＣパラメータ：カラム：ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｍｍ、２．１×３０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％蟻酸；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％蟻酸；勾配：１．５分で５％〜９５％Ｂ、０．３分で９５％Ｂ、次いで停止；流速：０．７ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ．
ＭＳパラメータ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分光光度計；インターフェース：ＥＳＩ（陽性）．
【０１８０】
方法Ｎ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．２分、０．１分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＵＶ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳ  パラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：７０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．１ｋｖ．
【０１８１】
方法Ｏ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％蟻酸；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％蟻酸；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．２分、０．２分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＵＶ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：７０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：０．９５ｋｖ．
【０１８２】
方法Ｐ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ３ｕＣ１８  １１０Ａ；移動相Ａ：水／０．０４％アンモニア；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．１分、０．１分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；検出器：ＵＶ及びＥＬＳＤ；試料調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２００℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：０．７５ｋｖ．
【０１８３】
方法Ｑ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％蟻酸；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％蟻酸；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．１分、０．１分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料調製：アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：チューニングファイル；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：０．９ｋｖ
【０１８４】
方法Ｒ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、１．７μｍ、２．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．２分、１００％Ｂで０．９分、０．１分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：０．７ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＥＬＳＤ；注入容積：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．０ｋｖ；熱ブロック：４００℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：０．９ｋｖ．
【０１８５】
方法Ｓ
機器：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
ＬＣパラメータ：カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８、１．８ｍｍ、３０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：７．０分で３％〜９５％Ｂ、９５％Ｂで１．５分、１．５分間平衡化、次いで停止；流速：０．４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；検出器：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ；試料調製：ＭｅＯＨ中１ｍｇ／ｍＬ；注入容積：１μＬ；報告：面積を標準化した純度。
ＭＳパラメータ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ６１４０；インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；走査範囲：１１０−８００ａｍｕ；検出器：単一四重極。
【０１８６】
方法Ｔ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ
ＬＣパラメータ：カラム：ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｍｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：１７．５分で２％〜９８％Ｂ、１．５分で９８％Ｂ、１．５分間平衡化、次いで停止；流速：０．６ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ．
ＭＳパラメータ：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ；インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；走査範囲：８０−１３００ａｍｕ；検出器：飛行時間。
【０１８７】
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の調製を説明する。特定されない限り、試薬及び溶媒はすべて標準の市販の等級のものであり、さらに精製することなく使用した。
Ｉ．中間体の調製
中間体１：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【０１８８】
【化２０】
2015508784.tif 000094
工程１．エチル３−ヒドロキシイソニコチネート
ＥｔＯＨ（７Ｌ）中の３−ヒドロキシイソニコチン酸（４９５ｇ，３．５６ｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ）の溶液を還流下で７２時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を取り除いた。残留物を水（３Ｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によってｐＨを４に合わせた。得られた沈殿物を濾過によって取り除き、濾液をＤＣＭ（２Ｌで３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して黄色の油としてエチル３−ヒドロキシイソニコチネート（４１４ｇ、７０％）を得た。
【０１８９】
工程２．エチル３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イソニコチネート
−１０℃にてトリフェニルホスフィン（７８０ｇ，２．９７ｍｏｌ）のＴＨＦ（６Ｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６００ｍＬ，２．９７ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いでエチル３−ヒドロキシイソニコチネート（４１４ｇ，２．４８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液を一滴ずつ加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４Ｌ）と１ＮのＨＣｌ（２Ｌ）の間で分割した。水性層を分離し、有機相を１ＮのＨＣｌ（１Ｌで２回）によって抽出した。合わせた水性層を固形ＮａＨＣＯ３の添加によってｐＨ８にゆっくり合わせ、次いで酢酸エチル（２Ｌで２回）抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して茶色の油として表題に化合物（３８０ｇ、６１％）を得た。
【０１９０】
工程３．エチル３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
０℃にて無水ＴＨＦ（２Ｌ）中のＮａＨ（７２ｇ，１．８ｍｏｌ，鉱物油中の６０％懸濁液）の懸濁液にアルゴンのもとでＴＨＦ（１Ｌ）中のエチル３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イソニコチネート（３８０ｇ，１．５ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで氷水（１Ｌ）によって慎重に反応を止めた。得られた混合物を１．２Ｌの容積に濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２．５Ｌ）によって希釈し、さらに３０分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって回収し、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（１Ｌで２回）洗浄し、水性層を固形物と合わせ、酢酸によって慎重にｐＨ５に酸性化した。得られた固形物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて黄色の固形物として表題の化合物（２１０ｇ、６８％）を得た。
【０１９１】
工程４．エチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
０℃にてエチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（２１０ｇ，１．０１ｍｏｌ）とピリジン（１０７ｍＬ，１．３ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３Ｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０３ｇ，１．２ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで氷水（１Ｌ）によって反応を止めた。水性層をＤＣＭ（１Ｌで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して白色固形物として表題の化合物（２９８ｇ、８７％）を得た。
【０１９２】
工程５．エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
エチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（２９８ｇ，０．８８ｍｏｌ）のエタノール（３Ｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ）及びトリエチルアミン（２８１ｍＬ，２．０２ｍｏｌ）を加えた。水素の雰囲気下で反応混合物を１６時間撹拌し、次いで珪藻土のパッドを介して濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して浅黄色の固形物として表題の化合物（１５８ｇ、９４％）を得た。
【０１９３】
工程６
エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１５８ｇ，０．８３ｍｏｌ）の水：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１：１，２．４Ｌ）溶液にＫＯＨ（１３９ｇ，２．４９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで７５０ｍＬの容積に濃縮した。この残留物にｐＨ約４まで酢酸を加えた。得られた固形物を濾過によって回収し、水（３００ｍＬで２回）で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥させて浅黄色の固形物として表題の化合物（１０１ｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
【０１９４】
【化２１】
2015508784.tif 000095
工程１．イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩
２−クロロアセトアルデヒド（２７７ｇ、４０％）と６−アミノニコチン酸（１５０ｇ）のＥｔＯＨ（３３０ｍＬ）中の混合物を還流で加熱し、８時間撹拌した。冷却した後、固形物が沈殿し、真空濾過によってそれを単離し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて淡黄色の固形物として表題の化合物（１．７８ｇ、８２％）を得た。
【０１９５】
工程２
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩（１７０ｇ）を水（６００ｍＬ）で希釈し、透明な溶液が生じるまで加熱し、次いでＮａＯＨ（２Ｍ）の水溶液をゆっくり加えてｐＨ＝５〜６に調整した。氷／Ｈ２Ｏ槽を用いて反応混合物を０℃に冷却した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、次いでエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて淡黄色の粉末として表題の生成物（１０７．２ｇ、７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７６−１２．８２（ｂｒ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３：イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１９６】
【化２２】
2015508784.tif 000096
工程１．ナトリウム（Ｚ）−２−（ジメトキシメチル）−３−メトキシ−３−オキソプロップ−１−エン−１−オレート
メチル３，３−ジメトキシプロパノエート（１００ｇ，６７５ミリモル）及び蟻酸メチル（８１ｇ，１３５０ミリモル）を無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解した。次いで０℃にて水素化ナトリウム（６０％分散液；３２．４ｇ，８１０ミリモル，１．２当量）を小分けしてゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０℃で３時間加熱した。この間にＨ２の発生が観察された。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を取り除いて粗生成物を得、さらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
【０１９７】
工程２．メチル２−アミノピリミジン−５−カルボキシレート
工程１からの粗精製のエノレートをＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、塩酸グアニジン（６４ｇ、６７０ミリモル）を加えた。Ｎ２のもとで混合物を１００℃にて３時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、氷水槽で混合物を冷却した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、真空下で乾燥させて所望の生成物を得た（６３ｇ、２工程の収率６１％）。
【０１９８】
工程３．メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
エタノール（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（１００．６ｇ、０．５１モル）とメチル２−アミノピリミジン−５−カルボキシレート（６３ｇ、０．４１モル）の混合物に濃ＨＢｒ（４０％）（５５ｇ）を加えた。Ｎ２のもとで反応混合物を３時間加熱して還流した。室温に冷却した後、氷水槽で混合物をさらに冷却した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、真空下で一晩乾燥させて所望の生成物（９２ｇ、８７％）を得た。
【０１９９】
工程４
メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（９２ｇ、３５６．５ミリモル）を含有する丸底フラスコに水（２００ｍＬ）を加えた。次いで室温で撹拌しながら、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中６Ｎ、２．５当量）を一滴ずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、氷水槽で混合物を冷却し、濃ＨＣｌを加えた（ｐＨ＝５〜６）。得られた混合物を減圧下でおよそ１５０ｍＬ（３／４の容積）に濃縮し、氷水槽で冷却した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて白っぽい固形物として表題の化合物（４５ｇ、７９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ＋）：１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１８６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
中間体４：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【０２００】
【化２３】
2015508784.tif 000097
工程１．１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
０℃にてアセトニトリル（３０ｍＬ，４５５ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２３．１９ｍＬ，４７８ミリモル）を一滴ずつ加えた。添加が完了後、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで４−メトキシベンズアルデヒド（５５．４ｍＬ、４５５ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで還流で２時間撹拌した。室温に冷却した後、３００ｍＬの氷水を添加することによって混合物の反応を止めた。酢酸エチル（３回）で混合物を抽出し、次いで合わせた有機層を１ＮのＨＣｌで抽出した。１ＮのＮａＯＨで水性層を中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過、濃縮及びＥｔ２Ｏによる再結晶化によって白色固形物として標的化合物（５０ｇ、６０％）を得た。
【０２０１】
工程２．エチル４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
エタノールを取り除くための蒸留頭を装着した２００ｍＬの丸底フラスコに１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．９４ｇ、１９．３９ミリモル）、その後、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（４ｍＬ、２０ミリモル）を加えた。混合物を１３０℃で４５分間加熱し、次いで１０ｍＬのジフェニルエーテルを加え、温度を２時間２４０℃に上げた。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、真空下で乾燥させて白色固形物として標的化合物（４ｇ、６２％）を得た。
【０２０２】
工程３．エチル４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）をエチル４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（７．５ｇ，１９．３９ミリモル）に加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、真空下で乾燥させて淡黄色の固形物として標的化合物（６．４ｇ、８０％）を得た。
【０２０３】
工程４．エチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
エチル４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（５．９ｇ，１７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．７ｇ，１７ミリモル）、その後Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。Ｈ２のもとで混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮によって淡灰色の固形物として標的化合物（５．３ｇ、１００％）を得た。
【０２０４】
工程５
エチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（４．４ｇ，１４ミリモル）をＴＦＡ（１５８ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱した。混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物を氷水に注ぎ、次いでｐＨがおよそ１４になるまでＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を加えた。形成された固形物を濾過によって取り除き、水性層を酢酸エチルで洗浄した。ｐＨがおよそ７になるまで水性層に濃ＨＣｌを加えた。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、真空下で乾燥させて白色固形物として表題の化合物（２．１ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．３８−１３．６２（ｂｒ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳＩ＋）：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５：１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【化２４】
2015508784.tif 000098
【０２０５】
工程１．３−ヨードピリジン−４−アミン
２Ｌの三口フラスコに、２００ｍＬの水に３８ｍＬの濃硫酸の溶液を加えた。溶液を氷水槽で冷却し、次いで４−アミノピリジン（２００ｇ、２．１２モル）及び酢酸（７００ｍＬ）を小分けして加えた。次いで混合物を加熱して還流した。ヨウ素（１８９ｇ、０．７４５モル）及び過ヨウ素酸二水和物（９７ｇ、０．４２４モル）を双方とも均等に４分割した。ヨウ素のバッチ１つを加え、１５分後、過ヨウ素酸二水和物のバッチ１つを加えた。３０分後、ヨウ素及び過ヨウ素酸二水和物の新しいバッチを同様に加えた。ヨウ素及び過ヨウ素酸二水和物の４つのバッチすべてを加えたら、混合物をさらに３時間還流で保持した。室温に冷却後、撹拌しながら、反応混合物を水にゆっくり注ぎ、次いでｐＨ＞９まで４０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。Ｎａ２ＳＯ３を加えて未反応のヨウ素を壊した。室温に冷却後、濾過を行った。回収した固形物をクロロホルムにおける再結晶化によってさらに精製し、所望の生成物（１８４ｇ、３９％）を得た。
【０２０６】
工程２
２Ｌの三口フラスコに、ＤＭＦ（７００ｍＬ）、トリエチレンジアミン（１６８ｇ，１．５モル）、及び４−アミノ−３−ヨードピリジン（２４，１１０ｇ，０．５モル）を加えた。混合物を氷水槽で冷却し、ピルビン酸（１３２ｇ、１．５モル）をゆっくり加え、その後酢酸パラジウム（４．４９ｇ、０．０２モル）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を１１５℃に加熱した。反応は発泡を生じた。反応混合物を１１５〜１２０℃で１１時間保持した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、濃ＨＣｌを加えてｐＨを＜１に調整した。氷を加えることによって混合物を冷却し、濾過を行った。こうして得られたケーキは茶黒色の固形物だった。
【０２０７】
上記ケーキを５００ｍＬの水に加えた。濃ＨＣｌを加え（完全なプロトン化を確保し）、その後５ｇの活性炭を加えた。混合物を２０分間加熱還流し、次いで温かい間に濾過を行った。固形物を捨て、温かい濾液を冷蔵庫に入れて所望の生成物のＨＣｌ塩を析出させた。冷却の際、濾過を行い、それによって所望の生成物のＨＣｌ塩として４８ｇの湿重量の暗茶色の固形物を得た。
【０２０８】
次いで固形物を２５０ｍＬの水に加え、透明な溶液が得られるまで混合物を加熱した。固形ＮａＯＨをゆっくり加えてｐＨを５〜６に調整し、次いで活性炭及び追加の水５００ｍＬを加えた。混合物を３０分間加熱して還流し、次いで次いで温かい間に濾過を行った。得られたケーキを７５０ｍＬの水に加え、再び、加熱して還流し、濾過した。こうして得られたケーキを捨てた。濾液の２つのバッチを合わせ、冷蔵庫で冷却した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、次いでエタノールで洗浄して、やや黄色い固形物として表題の化合物（２５ｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ−）：１６１．１［Ｍ−１］，３２３．１［２Ｍ−１］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）
中間体６：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【化２５】
2015508784.tif 000099
【０２０９】
工程１．３，５−ジブロモイソニコチンアルデヒド
Ｎ２のもとで−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（５０７ミリモル，１．２当量）を２００ｍＬの無水ＴＨＦに加えた。次いで３，５−ジブロモピリジン（１００ｇ，４２４ミリモル）の５３７ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を３０分かけて一滴ずつ加えた。−７８℃にて混合物を１時間撹拌した。蟻酸エチル（３４．４ｇ、４６５ミリモル）を一滴ずつ加え、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を氷冷したＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注いだ。混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を濃縮し、茶色の固形物を提供し、シリカゲルのパッドを介してそれを濾過し（ジクロロメタンで溶出し）、黄色の粉末として表題の化合物（７０ｇ、６３％）を得た。
【０２１０】
工程２：メチル４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
Ｎ２のもとでＴＨＦ（１．３Ｌ）を含有する２Ｌの丸底フラスコに、３，５−ジブロモイソニコチンアルデヒド（８０ｇ，３０３ミリモル）、その後、炭酸セシウム（９８ｇ，３０２ミリモル）を加えた。メルカプト酢酸メチル（３２ｇ、３０２ミリモル）を加え、混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して白色固形物を得た。酢酸エチルからの再結晶化によって粗生成物を精製し、所望の生成物（６０ｇ、７３％）を得た。
【０２１１】
工程３．メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
メチル４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１１５ｇ，４２３ミリモル）、ＴＥＡ（４２．７ｇ，４２３ミリモル）、ＴＨＦ（１．５Ｌ）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を混合し、脱気した。窒素のもとで、炭素上のパラジウム（１０％）、１４．７ｇ、１３．９ミリモル）を加えた。４５ｐｓｉのＨ２でＰａｒｒ装置によって混合物を３日間、水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して白色固形物として所望の化合物（６５ｇ、８０％）を得た。
【０２１２】
工程４
オーバーヘッド撹拌器及び熱電温度計を備えた２Ｌの三口丸底フラスコにメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１３０ｇ，６７４ミリモル）及び水（６５０ｍＬ）を充填した。２０℃で撹拌しながら水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ）を加えた。次の２０分間にわたって温度を２５℃に上げ、固形物を溶解した。１時間後、迅速に撹拌しながら、反応混合物に濃ＨＣｌ（１．５当量）をゆっくり加え、粘度が高いスラリーを生成した。１時間撹拌した後、スラリーを濾過し、固形物を真空下で乾燥させて白色固形物として表題の化合物（１０５．５ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ−）：１７８．０［Ｍ−１］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）
中間体７：イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸
【化２６】
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【０２１３】
工程１．６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−１，２−ジアジナン−３−アミン（１０ｇ，７３．７５ミリモル，１．００当量）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（５０ｇ，２９５．８３ミリモル，４．０１当量）、及びＨＢｒ（４０％，４５ｍＬ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を９０℃で一晩撹拌した。減圧下でエタノールの大半を取り除き、次いで５％炭酸カリウム水溶液で溶液のｐＨ値を１０に合わせた。得られた混合物を５００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／２〜１／１）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して黄色の固形物として６．５ｇ（５７％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１４】
工程２．イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸メチルエステル
５０ｍＬの加圧容器にて一酸化炭素（１０気圧）のもとでメタノール（４ｍＬ）中の６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ，１．３０ミリモル，１．００当量）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２００ｍｇ，０．２８ミリモル，０．２２当量）、及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の混合物を一晩１１０℃で撹拌した。固形物質を濾過によって取り除いた。真空下で濾液を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して黄色の固形物として１００ｍｇ（４３％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）
【０２１５】
工程３
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸メチルエステル（９００ｍｇ，５．０８ミリモル，１．００当量）及び５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ，３．７５当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌで溶液のｐＨ値を２に合わせた。得られた混合物を真空下で濃縮して黄色の固形物として３ｇの粗精製の表題の生成物を得た。さらに精製することなく粗生成物を使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．４３分，ｍ／ｚ＝１６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
【化２７】
2015508784.tif 000101
【０２１６】
工程１．１−アミノ−４−メトキシピリジニウムヨウ素
９０℃にて窒素のもとで、アミノオキシスルホン酸（１１．４ｇ，１００．８０ミリモル，０．５０当量）と４−メトキシピリジン（２２ｇ，２０１．６０ミリモル，１．００当量）の水（２００ｍＬ）溶液を０．５時間撹拌した。室温にて炭酸カリウム（１４ｇ，１０１．３０ミリモル，０．５０当量）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮し、エタノール（１５０ｍＬ）を加えて残留物を溶解した。不溶性の物質を濾過によって取り除いた。濾液を−２０℃に冷却し、次いでヨウ化水素酸（１６ｇ、４０％）を加えた。得られた溶液を−２０℃で１時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、冷エタノールで洗浄して白色固形物として９．３ｇ（４６％）の表題の化合物を得た。ＴＬＣ：１：５ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，Ｒｆ＝０．０２
【０２１７】
工程２．５−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−アミノ−４−メトキシピリジニウムヨウ素（６ｇ，２３．８０ミリモル，１．００当量）、炭酸カリウム（５ｇ，３６．１８ミリモル，１．５０当量）、及びプロピオール酸メチル（２ｇ，２３．７９ミリモル，１．００当量）の混合物を室温で窒素のもとにて４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製し、固形物として１．５ｇ（３１％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０分，ｍ／ｚ＝２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
工程３．ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オール
４０％ＨＢｒ（５ｍＬ）中の５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．４８ミリモル，１．００当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５Ｍの水酸化カリウム溶液で溶液のｐＨ値を８に合わせた。得られた溶液を５０ｍＬのエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：３〜１：１）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として２０ｍｇ（３１％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．４１分，ｍ／ｚ＝１３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１９】
工程４．トリフルオロ−メチルスルホン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルエステル
ピリジン（５ｍＬ）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オール（３００ｍｇ，２．２４ミリモル，１．００当量）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）の混合物を室温にて１０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。１０ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液で混合物を１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して固形物として２００ｍｇ（３４％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．１３分，ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
工程５．ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
５０ｍＬの加圧容器にて一酸化炭素（１０気圧）のもとでメタノール（２０ｍＬ）中のトリフルオロ−メチルスルホン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルエステル（２００ｍｇ，０．７５ミリモル，１．００当量）、トリエチルアミン（２２７ｍｇ，２．２４ミリモル，３．００当量）、ＤＭＳＯ（９８ｍｇ，１．２５ミリモル，１．６７当量）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ，０．０８ミリモル，０．１０当量）混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して固形物として１３０ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３６分，ｍ／ｚ＝１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
工程６
メタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）におけるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ，０．７４ミリモル，１．００当量）と水酸化カリウム（１ｇ，１７．８２ミリモル，２４．１５当量）の混合物を室温で１２時間撹拌した。５０ｍＬの酢酸エチルで反応混合物を２回洗浄した。水性層を回収し、１ＮのＨＣｌで溶液のｐＨ値を６に合わせた。５０ｍＬの酢酸エチルで溶液を５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して黄色の固形物として１００ｍｇ（８４％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３２分，ｍ／ｚ＝１６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９：１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化２８】
2015508784.tif 000102
【０２２２】
工程１．５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
エタノール（６６ｍＬ）と水（３３ｍＬ）における鉄の削りくず（５ｇ，８９．２９ミリモル，３．８８当量）と塩化アンモニウム（１ｇ，１８．７０ミリモル，０．８１当量）の撹拌された混合物に９０℃にて５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（５ｇ，２３．０４ミリモル，１．００当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。９０℃にて反応混合物を１０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。固形物質を濾過によって取り除いた。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して黄色の固形物として１．６ｇ（３７％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１分，ｍ／ｚ＝１８７．０；１８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
工程２．Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（３ｇ，１６．０４ミリモル，１．００当量）の無水酢酸（２０ｍＬ）と酢酸（１０ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して淡黄色の固形物として２．６ｇ（７１％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝２２９．０；２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
工程３．１−（６−ブロモ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
トルエン（１５０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（３．５ｇ，１５．２８ミリモル，１．００当量）、亜硝酸イソペンチル（４ｇ，３４．７３ミリモル，２．２７当量）、酢酸カリウム（２０ｇ）及び無水酢酸（３０ｍＬ）の混合物を９０℃にて窒素のもとで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固形物質を濾過によって取り除いた。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の固形物として２ｇ（５５％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４４分，ｍ／ｚ＝２４０．０；２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
工程４．１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
１００ｍＬの加圧容器にて一酸化炭素（１０気圧）のもとで、メタノール（７０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（２ｇ，８．３３ミリモル，１．００当量）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１ｇ，１．４２ミリモル，０．１７当量）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固形物質を濾過によって取り除いた。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の固形物として０．８ｇ（５４％）の表題の化合物を得た。ＴＬＣ：１：１酢酸エチル／石油エーテル、Ｒｆ＝０．２
【０２２６】
工程５
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，１．１３ミリモル，１．００当量）と水酸化カリウム（２００ｍｇ，５．００ミリモル，４．４３当量）の水（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、濃ＨＣｌで溶液のｐＨ値を３に合わせた。得られた混合物を真空下で濃縮して淡黄色の固形物として１ｇの粗精製の表題の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１分，ｍ／ｚ＝１６４．０；２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０：［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
【化２９】
2015508784.tif 000103
【０２２７】
工程１．Ｎ’−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
５−ブロモピリジン−２−アミン（４ｇ，２３．１２ミリモル，１．００当量）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．６ｍＬ，３．００当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を窒素のもとで１３０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して油として４ｇ（７６％）の表題の化合物を得た。ＴＬＣ：１：５ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，Ｒｆ＝０．６
【０２２８】
工程２．６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
窒素のもとで０℃に維持されたＮ’−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（４ｇ，１７．５４ミリモル，１．００当量）のメタノール（４０ｍＬ）溶液にピリジン（４ｍＬ，２．００当量）及び（アミノオキシ）スルホン酸（３．６ｇ，３１．８３ミリモル，１．３０当量）加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮した。１５０ｍＬの酢酸エチルで残留物を希釈し、次いで５０ｍＬの炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、５０ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して固形物として２．５ｇ（７２％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝１９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２９】
工程３．［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
一酸化炭素（１０気圧）のもとで、ＤＭＳＯ（１．６ｇ，２０．４８ミリモル，１．６７当量）とメタノール（５０ｍＬ）における６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．４ｇ，１２．１２ミリモル，１．００当量）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８００ｍｇ，１．１４ミリモル，０．１０当量）及びトリエチルアミン（４ｇ，３９．５３ミリモル，３．００当量）の混合物を１００℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブライン（５０、Ｌ）によって反応を止めた。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して粗精製の固形物として０．９８ｇ（４６％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０４分，ｍ／ｚ＝１７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
工程４
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，１．１３ミリモル，１．００当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を水酸化カリウム（１ｇ，１７．８２ミリモル，１５．７９当量）の水（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、１ＮのＨＣｌで溶液のｐＨ値を５〜６に合わせた。反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して固形物として１１２ｍｇ（６１％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９分，ｍ／ｚ＝１６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化３０】
2015508784.tif 000104
【０２３１】
工程１．４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン
１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（７ｇ，８４．２４ミリモル，１．００当量）とエチルプロップ−２−イノエート（５０ｍＬ）のジオキサン（１０ｇ，１．２１当量）溶液を窒素のもとで１１０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾過によって回収して、淡茶色の固形物として４ｇ（３６％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．７６（ｍ，１Ｈ）
【０２３２】
工程２．５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン（１ｇ，７．４０ミリモル，１．００当量）のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）溶液を窒素のもとで１２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の固形物として０．６ｇ（５３％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２１分，ｍ／ｚ＝１５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
工程３．ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
１０気圧の一酸化炭素のもとで１００℃の１００ｍＬの加圧容器にて５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２ｇ，１３．０２ミリモル，１．００当量）、トリエチルアミン（４ｍＬ）、メタノール（８０ｍＬ）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１ｇ，１．４２ミリモル，０．１１当量）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の固形物として１．２ｇ（５２％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０９分，ｍ／ｚ＝１７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
工程４
メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．５６ミリモル，１．００当量）の酢酸（５ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（３７％，５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。３ｍＬの水に残留物を溶解し、次いで炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ５に合わせた。沈殿した生成物を濾過によって回収し、次いで風乾して、淡黄色の固形物として０．０８ｇ（８７％）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５分，ｍ／ｚ＝１６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２：３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
【化３１】
2015508784.tif 000105
【０２３５】
工程１．３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
メチル６−アミノピリジン−３−カルボキシレート（３．８ｇ，２４．９８ミリモル，１．００当量）と２−オキソ酢酸水和物（３．９ｇ，４２．３９ミリモル，１．７０当量）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に過塩素酸（２５０ｍｇ，２．５０ミリモル，０．１０当量）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで２−イソシアノ−２−メチルプロパン（２．０８ｇ，２５．０２ミリモル，１．００当量）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して黄色の固形物として８５０ｍｇ（１４％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７−８．９６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）
【０２３６】
工程２．３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム
３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ，１．２１ミリモル，１．００当量のメタノール（５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（９７ｍｇ，２．４２ミリモル，２．００当量）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を４６℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで０．１５ｍＬのＨＣｌを添加することによって反応を止めた。反応混合物を真空下で濃縮して黄色の固形物として３４５．６ｍｇ（粗精製）の表題の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０２分，ｍ／ｚ＝２３４．０［Ｍ＋Ｈ−２２］＋
【０２３７】
工程３
３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（３００ｍｇ，１．１７ミリモル，１．００当量）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、次いで真空下で濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して黄色の固形物として１５０ｍｇ（５４％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４分，ｍ／ｚ＝２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１３：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【化３２】
2015508784.tif 000106
【０２３８】
工程１．エチルＮ−（プロップ−２−イン−１−イル）カルバメート
窒素のもとで維持されたプロップ−２−イン−１−アミン（１１．５ｇ，２０８．７９ミリモル，１．００当量）と水酸化ナトリウム（９．１ｇ，２２７．５０ミリモル，１．０９当量）の水（４０ｍＬ）とトルエン（１１０ｍＬ）の溶液に１０℃にて撹拌しながら、クロロ蟻酸エチル（２３．９ｇ，２２０．２３ミリモル，１．０５当量）を２０分で一滴ずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１００ｍＬのトルエンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して淡黄色の油として１５ｇ（５７％）のエチルＮ−（プロップ−２−イン−１−イル）カルバメートを得た。ＴＬＣ：酢酸エチル／石油エーテル（１：２）、Ｒｆ＝０．５
【０２３９】
工程２．ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに入れた５−ブロモピリミジン（２ｇ，１２．５８ミリモル，１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。次いで蟻酸エチル（５．２ｍＬ）を加え、得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。得られた混合物を０℃に温め、５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して黄色の油として１１ｇの粗精製のピリミジン−５−カルボキシアルデヒドを得た。ＴＬＣ：酢酸エチル／石油エーテル（１：１）、Ｒｆ＝０．２
【０２４０】
工程３．ピリジン−５−イルメタノール
メタノール（１００ｍＬ）中のピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（２ｇ，１８．５０ミリモル，１．００当量）と水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）の混合物を０〜１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の固形物として１．２ｇ（５９％）のピリジン−５−イルメタノール（市販のＣＡＳ登録Ｎｏ．２５１９３−９５−７）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７４分，ｍ／ｚ＝１１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
工程４．５−（クロロメチル）ピリミジン
ピリジン−５−イルメタノール（１．１ｇ，１０ミリモル，１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に撹拌しながら、塩化チオニル（２ｍＬ）を一滴ずつ加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮して黄色の油として１．１ｇの粗精製の５−（クロロメチル）ピリミジンを得た。ＴＬＣ：酢酸エチル／石油エーテル（１：１）、Ｒｆ＝０．４
【０２４２】
工程５．エチルＮ−（プロップ−２−イン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）カルバメート
トルエン（３０ｍＬ）中のエチルＮ−（プロップ−２−イン−１−イル）カルバメート（１．２７ｇ，９．９９ミリモル，１．００当量）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５００ｍｇ，２．６０ミリモル，０．２６当量）、５−（クロロメチル）ピリミジン（１．２８ｇ，９．９６ミリモル，１．００当量）及び水酸化カリウム（３ｇ，５３．４７ミリモル，５．３７当量）の混合物を窒素のもと室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の油として０．３ｇ（１４％）のエチルＮ−（プロップ−２−イン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．１１（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４３】
工程６．エチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
エチルＮ−（プロップ−２−イン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）カルバメート（１ｇ，４．５６ミリモル，１．００当量）のキシレン（３０ｍＬ）混合物を窒素のもと１５０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡茶色の粗精製の固形物として０．４ｇ（４６％）のエチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３−８．５３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，３Ｈ）
【０２４４】
工程７．２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
エチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ，２．４ミリモル，１．００当量）と水酸化バリウム（０．８ｇ）の水（１００ｍＬ）混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固形物質を濾過によって取り除いた。残留物を温かい酢酸エチル（１５０ｍＬ）にて撹拌し、次いで濾過して固形物質を取り除いた。濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油として０．１８ｇ（７２％）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）
ＩＩ．実施例の化合物の調製
実施例５：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
【化３３】
2015508784.tif 000107
【０２４５】
工程１．４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾニトリル
塩化４−シアノ−ベンゼンスルホニル（１ｇ，４．８６ミリモル，１．００当量）、ピペリジン（５００ｍｇ，５．７５ミリモル，１．１８当量）及びトリエチルアミン（１．５ｇ，１４．５５ミリモル，２．９９当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温にて１時間撹拌した。２００ｍＬの水の添加によって反応を止め、得られた溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して白色固形物として０．８ｇ（６６％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４９分，ｍ／ｚ＝２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
工程２．４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミン
４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾニトリル（２ｇ，７．８３ミリモル，１．００当量）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（０．２ｇ，０．１０当量）及び水酸化アンモニウム（４ｍＬ，２８〜３０％の水溶液）を加えた。１気圧の水素のもとで反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過によって触媒を取り除いた。濾液を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１／３０）で溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の油として５００ｍｇ（２５％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８分，ｍ／ｚ＝２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
工程３．フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミン（５００ｍｇ，１．９３ミリモル，１．００当量）、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３５５ｍｇ，２．１３ミリモル，１．１１当量）、ＤＩＰＥＡ（７６２ｍｇ，５．７９ミリモル，３．００当量）、及びヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（１０４４ｍｇ，２．３１ミリモル，１．２０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。２０ｍＬの水の添加によって反応を止めた。沈殿した生成物を濾過によって回収し、エタノールからの再結晶化によって淡茶色の固形物として３０４．８ｍｇ（４０％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７−９．６３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８３（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），７．５９−７．５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２０分，ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
実施例１６：イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
【化３４】
2015508784.tif 000108
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（１ｇ，粗精製）、４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミン（１００ｍｇ，０．３９ミリモル，１．００当量）、ＨＯＢｔ（６４ｍｇ，０．４７ミリモル，１．２０当量）、ＥＤＣＩ（９１ｍｇ，０．４７ミリモル，１．２１当量）及びＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ，２．３２ミリモル，５．９０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。２０ｍＬの水の添加によって反応を止めた。得られた溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１〜３／２）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として３９．６ｍｇ（２５％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．０３分，ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ）
実施例２４：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−ベンジルアミド
【化３５】
2015508784.tif 000109
【０２４９】
工程１．テトラヒドロ−ピラン−４−チオン
０〜５℃にてテトラヒドロ−ピラン−４−オン（１０ｇ，９９．８８ミリモル，１．００当量）のイソプロパノール（１００ｍＬ）溶液に硫化水素ガスを吹き込んだ。得られた溶液を０〜５℃にて４時間撹拌した。次いで溶液に窒素ガスを吹き込み、過剰の硫化水素ガスを取り除いた。得られた混合物を真空下で濃縮し、さらに精製することなく残留物を次の工程で使用した。ＴＬＣ（５：１石油エーテル／酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．４
【０２５０】
工程２．テトラヒドロ−ピラン−４−チオール
窒素のもとで維持された粗精製のテトラヒドロ−ピラン−４−チオン（１１．６ｇ，９９．８４ミリモル，１．００当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｇ，１５０．６７ミリモル，１．５０当量）を小分けして加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、１００ｍＬの水の添加によって反応を止め、次いで真空下で元々の容積の半分に濃縮した。混合物を３００ｍＬのエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して無色の油として５ｇ（４２％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９３−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，２Ｈ）
【０２５１】
工程３．４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−ベンゾニトリル
ＤＦ＝ＭＦ（５０ｍＬ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−チオール（４．２ｇ，３５．５３ミリモル，１．２０当量）、４−フルオロベンゾニトリル（３．６ｇ，２９．７２ミリモル，１．００当量）及び炭酸カリウム（１２．３ｇ，８９．００ミリモル，２．９９当量）の混合物を窒素のもとで８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの水で反応を止めた。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：５）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して無色の油として７００ｍｇ（１１％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ）
【０２５２】
工程４．４−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−ベンゾニトリル
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−ベンゾニトリル（７００ｍｇ，３．１９ミリモル，１．００当量）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に０〜５℃でｍ−クロロ過安息香酸（２．７５ｇ，１５．９４ミリモル，４．９９当量）を小分けして加えた。得られた溶液を６時間室温で撹拌し、次いで１００ｍＬのクロロホルムで希釈した。重亜硫酸ナトリウム（２００ｍＬで２回）、１Ｎの水酸化ナトリウム（２００ｍＬで２回）、及びブライン（２００ｍＬで３回）で混合物を洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として４００ｍｇ（５０％）の表題の化合物を得た。ＴＬＣ（５：１石油エーテル／酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．３
【０２５３】
工程５．４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−ベンゾニトリル
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−ベンゾニトリル（４００ｍｇ，１．５９ミリモル，１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化アンモニウム（３ｍＬ，２８−３０％水溶液）、その後ラネーＮｉ（５００ｍｇ）を加えた。得られた溶液を１気圧の水素のもとで室温にて５時間撹拌した。濾過によって触媒を取り除き、濾液を真空下で濃縮して白色固形物として４００ｍｇの粗精製の表題の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０２分，ｍ／ｚ＝２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
工程６
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（６０．５ｍｇ，０．３７ミリモル，１．１０当量）、４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−ベンゾニトリル（８６ｍｇ，０．３４ミリモル，１．００当量）、ＥＤＣＩ（１２９ｍｇ，０．６７ミリモル，２．００当量）、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ，０．４１ミリモル，１．２１当量）及びトリエチルアミン（１０２．２ｍｇ，１．０１ミリモル，３．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を３００ｍＬのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（５０：１〜３０：１）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の固形物として３７．１ｍｇ（２８％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２分，ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンジルアミド
【化３６】
2015508784.tif 000110
【０２５５】
工程１．４−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化４−シアノベンゼン−１−スルホニル（２ｇ，９．９２ミリモル，１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．８６ｇ，９．９９ミリモル，１．００当量）、及びＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ，２９．９４ミリモル，３．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬの水で１回及び５０ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／酢酸エチル（２５％）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として２．７ｇ（７７％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．１２分，ｍ／ｚ＝２５２．０［Ｍ−１００＋Ｈ］＋
【０２５６】
工程２．４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾニトリル
４−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ，７．６８ミリモル，１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に２５℃で撹拌しながら、１０分間でＴＦＡ（１０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬで１回）、水（１００ｍＬで１回）及びブライン（１００ｍＬで１回）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して白色固形物として１．８ｇ（９３％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０３分，ｍ／ｚ＝２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
工程３．４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル
４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．６０ミリモル，１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ，１．８０ミリモル，３．００当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１０分間でトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２０８ｍｇ，０．９０ミリモル，１．５０当量）を一滴ずつ加えた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、次いで３０ｍＬの水の添加によって反応を止めた。得られた溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。２０％酢酸エチル／石油エーテルによって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として１５０ｍｇ（７５％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
工程４．４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンジルアミン
メタノール性アンモニア溶液（１０ｍＬ）中の４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．４５ミリモル，１．００当量）の溶液にラネーＮｉ（３００ｍｇ）を加えた。１気圧の水素のもとで２５℃にて反応混合物を２時間撹拌した。濾過によって触媒を取り除き、濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９５／５）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として８０ｍｇ（５３％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２分，ｍ／ｚ＝３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
工程５
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（５８ｍｇ，０．３６ミリモル，１．５０当量）、ＥＤＣＩ（５５ｍｇ，０．２９ミリモル，１．２０当量）、ＨＯＢｔ（３９ｍｇ，０．２９ミリモル，１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ，０．７２ミリモル，３．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を２５℃で１０分間撹拌した。次いで４．４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンジルアミン（８２ｍｇ，０．２４ミリモル，１．００当量）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで５０ｍＬの水の添加によって反応を止め、得られた溶液を５０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１００／５）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として２４．１ｍｇ（２１％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．２８（ｍ，９Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９３分，ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−スルホニル］−ベンジルアミド
【化３７】
2015508784.tif 000111
【０２６０】
工程１．４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−４−オール（５０．５ｇ，４９９．２７ミリモル，１．００当量）とトリエチルアミン（７５ｇ，７４１．１８ミリモル，１．１６当量）のジクロロメタン（８００ｍＬ）溶液に０℃にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｇ，５９５．６６ミリモル，１．１９当量）を加えた。混合物を室温に温め、次いで一晩撹拌した。得られた溶液を真空下で３００ｍＬの容積に濃縮し、次いで１００ｍＬの水で３回、及び１００ｍＬのブラインで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して淡黄色の油として１１０ｇの粗精製の表題の生成物を得た。ＴＬＣ：１：１酢酸エチル／石油エーテル、Ｒｆ＝０．６
【０２６１】
工程２．４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下で維持された４−ブロモベンゼン−１−チオール（４６ｇ，２４３．２９ミリモル，１．２２当量）、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｇ，１９８．７５ミリモル，１．００当量）及びトリフェニルホスフィン（７２ｇ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（５０ｇ，２８７．１１ミリモル，１．４４当量）を３０分以内に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を１０００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、次いで４００ｍＬの水で２回、及び４００ｍＬのブラインで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：９）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して無色の油として３０ｇ（４１％）の表題の化合物を得た。ＴＬＣ：１：１０酢酸エチル／石油エーテル、Ｒｆ＝０．４
【０２６２】
工程３．４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｇ，８０．５８ミリモル，１．００当量）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５０ｇ，２８９．７４ミリモル，３．０２当量）を小分けして加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を２００ｍＬの炭酸カリウム飽和溶液で２回、２００ｍＬの水で２回、及び２００ｍＬのブラインで２回、順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：６）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として２７ｇ（８３％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５５分，ｍ／ｚ＝３４８．０，３５０．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
【０２６３】
工程４．４−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｇ，６１．８３ミリモル，１．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｇ，６．０６ミリモル，０．１０当量）及びシアン化亜鉛（８．６ｇ）の混合物を窒素雰囲気下で８５℃にて一晩撹拌した。１Ｌの氷／水で反応混合物の反応を止めた。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄した。固形物を最少量の塩化メチレンに溶解し、次いで酢酸エチル／石油エーテル（６：４）によって溶出するシリカゲルカラムで精製して白色固形物として１９ｇ（８８％）の表題の化合物を得た。ＴＬＣ：１：２酢酸エチル／石油エーテル、Ｒｆ＝０．５
【０２６４】
工程５．４−（ピペリジン−４−スルホニル）−ベンゾニトリル塩酸塩
塩化水素の１,４−ジオキサン（６０ｍＬ）の飽和溶液に４−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、７．１３ミリモル、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄した。真空下で固形物を乾燥させて白色固形物として１．６ｇ（７８％）の表題の化合物を得た。ＴＬＣ：１：５メタノール／ジクロロメタン、Ｒｆ＝０．２
【０２６５】
工程６．４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−スルホニル］−ベンゾニトリル
４−（ピペリジン−４−スルホニル）−ベンゾニトリル塩酸塩（２ｇ，６．９７ミリモル，１．００当量）、オキサン−４−オン（７００ｍｇ，６．９９ミリモル，１．００当量）、トリエチルアミン（１ｇ，９．８８ミリモル，１．４２当量）及びチタンテトライソプロポキシド（２ｇ，７．０４ミリモル，１．０１当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）及び酢酸（１．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。５％の塩酸水溶液で溶液のｐＨ値を１に合わせた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによって溶液のｐＨを９〜１０に合わせた。得られた溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を１００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として０．６ｇ（２６％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０２分，ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
工程７．４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−スルホニル］−ベンジルアミン
メタノール性アンモニア溶液（１５０ｍＬ）中の４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−スルホニル］−ベンゾニトリル（６００ｍｇ，１．７９ミリモル，１．００当量）の溶液にラネーＮｉ（２ｇ）を加えた。１気圧の水素のもとで反応混合物を室温で２時間撹拌した。濾過によって触媒を取り除き、濾液を真空下で濃縮して灰色固形物として０．５５ｇ（９１％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９分，ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
工程８．フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−スルホニル］−ベンジルアミド
４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ，０．４３ミリモル，１．４５当量）、ＥＤＣＩ（７０ｍｇ，０．３７ミリモル，１．２４当量）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ，０．３８ミリモル，１．３０当量）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−スルホニル］−ベンジルアミン（１００ｍｇ，０．３０ミリモル，１．００当量）を加え、得られた溶液を４０℃で一晩撹拌した。１２０ｍＬの酢酸エチルで反応混合物を希釈し、次いで１００ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ１９＊１５０、検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ、移動相Ａ：１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含有するＨ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；Ｂ／Ａ＝２０％〜５７％／１０分）によって精製した。これによって淡黄色の固形物として１９ｍｇ（１３％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３分，ｍ／ｚ＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
実施例４８：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄカルボン酸４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
【化３８】
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ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ，０．６２ミリモル，１．００当量）、４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミン（１９０ｍｇ，０．７５ミリモル，１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ，３．００当量）、ＥＤＣＩ（１４３ｍｇ，０．７５ミリモル，１．２０当量）及びＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．７５ミリモル，１．２０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として１１０ｍｇ（４５％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８１分，ｍ／ｚ＝３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
実施例４９：１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
【化３９】
2015508784.tif 000113
４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミン（１３０ｍｇ，０．５１ミリモル，１．０４当量）、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（８０ｍｇ，０．４９ミリモル，１．００当量）、ＨＯＢｔ（１４０ｍｇ，１．０４ミリモル，２．１１当量）、ＥＤＣＩ（２００ｍｇ，１．０４ミリモル，２．６３当量）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（５：１）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白っぽい固形物として４２．３ｍｇ（２２％）の表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５８分，ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
【化４０】
2015508784.tif 000114
【０２７０】
工程１．イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルアミド
塩化メチレン（１００ｍＬ）中のベンジルアミン（２．６２ｇ，２３．９ミリモル）
、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム（６．４２ｇ，１１．９６ミリモル）及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２．００ｇ，１１．９６ミリモル）の混合物にトリエチルアミン（１０．５ｍＬ，５９．８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で乾燥するまで濃縮した。粗精製物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２回）、水（２回）及びエーテル（２回）で洗浄した。粗精製の白色固形物を濾過によって回収し、表題の化合物（２．６７ｇ、８９％）を得た。さらに精製することなくこの物質を次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｌ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５４分，ｍ／ｚ＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
工程２．塩化４−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル
クロロスルホン酸（６．５１ｍＬ、９７．５ミリモル）を含有する冷却したフラスコにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルアミド（２．００ｇ、７．８０ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物をさらに３０分間、氷槽温度で保持し、次いで室温に温め、２時間撹拌した。２５ｍＬの氷水に反応混合物をゆっくり注ぎ、３０分間で乳状懸濁液を新しく形成させた。水層を捨て、残りの油をエーテル（２回）で洗浄し、真空で濃縮してガラス固体として表題の化合物（１．９３ｇ、７１％）を得た。さらに精製することなくこの物質を次の工程で使用した。
【０２７２】
工程３．イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
塩化メチレン（１ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン塩酸塩（５７ｍｇ，０．３０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７０ミリモル）の混合物に塩化４−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル（０．０４９ｇ，０．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で乾燥するまで濃縮し、粗精製の表題の生成物を得た。分取用キラルＳＦＣによって化合物を精製して少量の混入しているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミドを取り除いた（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３，３×２５ｃｍ，５μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ，移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ；流速：２００ｍＬ／分；勾配：定組成、Ａ：Ｂ＝７０：３０）。次いで分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、３×１０ｃｍ、１０μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ；移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＨ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分、勾配：０−１分  ５％  Ｂ、１−１０分．５−５０％  Ｂ、１０−１１分．５０％  Ｂ、１１−１１．２分．５０−９５％  Ｂ、１１．２−１３分．９５％  Ｂ、１３−１３．２分  ９５−５％Ｂ、１３．２−１５分．５％  Ｂ）によって所望の化合物をさらに精製した。適当な分画の単離及び濃縮によって白色固形物として表題の生成物（４．１ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．５５（ｍ，６Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．７０分，ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
実施例１２７：［７−（４−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
2015508784.tif 000115
塩化メチレン（２ｍＬ）中の（７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７．８ｍｇ，０．１９ミリモル）とトリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６４ミリモル）の混合物に塩化４−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル（４５．０ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で乾燥するまで濃縮し、粗精製の表題の生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、３×１０ｃｍ、１０μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ；移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＨ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分、勾配：０−１分.５％  Ｂ、１−１０分．５−５０％  Ｂ、１０−１１分．５０％  Ｂ、１１−１１．２分．５０−９５％  Ｂ、１１．２−１３分．９５％  Ｂ、１３−１３．２分.９５−５％  Ｂ、１３．２−１５分．５％  Ｂ）、次いで分取用キラルＳＦＣによって残留物を精製し、少量の混入している［７−（３−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを取り除いた（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３，３×２５ｃｍ，５μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ，移動相Ａ：ＣＯ２，移動相Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ；流速：２００ｍＬ／分；勾配：定組成，Ａ：Ｂ＝７５：２５）。適当な分画の単離及び濃縮によって白色固形物として所望の生成物（３１ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．１１分，ｍ／ｚ＝５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５６：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
【化４２】
2015508784.tif 000116
【０２７４】
工程１．１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
塩化メチレン（３４０ｍＬ）中のベンジルアミン（２．８０ｇ，２６．０ミリモル）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム（１４．０ｇ，２７．０ミリモル）及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４．０ｇ，２５．０ミリモル）の混合物にＤＩＰＥＡ（８．６ｍＬ，４９．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、得られた固形物を真空濾過によって回収した。粗精製の固形物を水及びエーテルで洗浄して白色固形物として表題の化合物を得た（４．６０ｇ、７４．０％）。さらに精製することなくこの物質を次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｌ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５分，ｍ／ｚ＝２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
工程２．塩化４−｛［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル
クロロスルホン酸（９．９２ｍＬ、１４９ミリモル）を含有する冷却したフラスコに１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド（３．０ｇ、１１．９ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物をさらに３０分間、氷槽温度で保持し、次いで室温に温め、６時間撹拌した。３０ｍＬの氷水に反応混合物をゆっくり注いだ。得られた粘性懸濁液を３０分間静置し、次いで水性層を捨てた。油状残留物をエーテル（２回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させてガラス固体として表題の化合物を得た（３．６０ｇ、８６％）さらに精製することなくこの物質を次の工程で使用した。
【０２７６】
工程３．１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
塩化メチレン（１ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン塩酸塩（５７ｍｇ，０．３０ミリモル）とトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７０ミリモル）の混合物に塩化４−｛［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル（０．０４９ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、真空下で乾燥するまで濃縮して粗精製の表題の生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、３×１０ｃｍ、１０μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ；移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＨ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分、勾配：０−１分.５％  Ｂ、１−１０分．５−５０％  Ｂ、１０−１１分．５０％  Ｂ、１１−１１．２分．５０−９５％  Ｂ、１１．２−１３分．９５％  Ｂ、１３−１３．２分.９５−５％  Ｂ、１３．２−１５分．５％  Ｂ）、次いで分取用キラルＳＦＣによって化合物を精製し、少量の混入している１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミドを取り除いた（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３，２１．２×１５０ｍｍ，５μｍ；検出：ＵＶ  ２３０ｎｍ，移動相Ａ：ＣＯ２，移動相Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ；流速：７０ｍＬ／分；勾配：定組成，Ａ：Ｂ＝７０：３０）。適当な分画の単離及び濃縮によって白色固形物として表題を得た（１４．６ｍｇ、２２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（Ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．９６分，ｍ／ｚ＝４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５７：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
【化４３】
2015508784.tif 000117
【０２７７】
工程１．フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２．５０ｇ，１３．８ミリモル）を含有するフラスコに塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、その後２〜３滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗精製の塩化フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニルを塩化メチレン（３０ｍＬ）に懸濁し、次いでベンジルアミン（１．３５ｍｌ，１２．４ミリモル）とトリエチルアミン（４．８１ｍＬ，２７．５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で乾燥するまで濃縮して黄色の固形物として粗精製の表題の生成物を得た（３．６０ｇ、１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｌ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６４分，ｍ／ｚ＝２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
工程２．塩化４−｛［（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル
クロロスルホン酸（１．６５ｍＬ、２４．８ミリモル）を含有する冷却したフラスコにフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド（５００ｍｇ、１．９８ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物をさらに３０分間、氷槽温度で保持し、次いで室温に温め、２時間撹拌を続けた。１０ｍＬの氷水に反応混合物をゆっくり注ぎ、得られた混合物を３０分間静置した。水層を取り除き、エタノールで２回洗浄し、真空で乾燥させてガラス状固形物として塩化４−｛［（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル（１２０ｍｇ、１７％）を得た。さらに精製することなく粗精製物質を次の工程で使用した。
【０２７９】
工程３．フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド
塩化メチレン（１ｍＬ）中の４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン塩酸塩（５７ｍｇ，０．３０ミリモル）とトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７０ミリモル）の混合物に塩化４−｛［（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル（０．０４９ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で乾燥するまで濃縮して粗精製の表題の生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、３×１０ｃｍ、１０μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ；移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＨ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分、勾配：０−１分.５％  Ｂ、１−１０分．５−５０％  Ｂ、１０−１１分．５０％  Ｂ、１１−１１．２分．５０−９５％  Ｂ、１１．２−１３分．９５％  Ｂ、１３−１３．２分.９５−５％  Ｂ、１３．２−１５分．５％  Ｂ）、次いで分取用キラルＳＦＣによって化合物を精製し、少量の混入しているフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミドを取り除いた（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３，２１．２×１５０ｍｍ，５μｍ；検出：ＵＶ  ２３０ｎｍ，移動相Ａ：ＣＯ２，移動相Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ；流速：７０ｍＬ／分；勾配：定組成，Ａ：Ｂ＝７０：３０）。適当な分画の単離及び濃縮によって白色固形物として表題の生成物を得た（１７．４ｍｇ、２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．７３分，ｍ／ｚ＝４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８９：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−スルフィニル）−ベンジルアミド
【化４４】
2015508784.tif 000118
【０２８０】
工程１．４−（４−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ，１６．１２ミリモル，１．００当量）触媒Ｈ２ＳＯ４／ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ当たり０．１ｇ；６ｇ）及びＨ２Ｏ２（１０ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を５０℃で２時間撹拌した。３００ｍＬのジクロロメタンで反応混合物を希釈し、５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出して白色固形物として２．７ｇ（４３％）の表題の化合物を得た。ＴＬＣ：１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１５
【０２８１】
工程２．４−（４−シアノ−ベンゼンスルフィニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ，９．０１ミリモル，１．００当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３５０ｍｇ，０．６３ミリモル，０．０７当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５０ｍｇ，０．３８ミリモル，０．０４当量）及びシアン化亜鉛（１．７ｇ，１４．４７ミリモル，１．６１当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を窒素のもとで１００℃にて２時間撹拌した。固形物質を濾過によって取り除いた。８０ｍＬの酢酸エチルで濾液を希釈し、２０ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の固形物として１．５ｇ（５０％）の表題の化合物を得た。ＴＬＣ：１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１
【０２８２】
工程３．４−（ピペリジン−４−スルフィニル）−ベンゾニトリル
塩化チオニル（１０ｍＬ）を０℃にてメタノール（１００ｍＬ）に一滴ずつ加えた。５分間撹拌した後、４−（４−シアノ−ベンゼンスルフィニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ，６．８８ミリモル，１．００当量）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。１０ｍＬの水に残留物を溶解し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で溶液のｐＨ値を１０に合わせた。ジクロロメタンで混合物を抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の固形物として１．７ｇ（粗精製）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ），ＲＴ＝１．０３分，ｍ／ｚ＝２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
工程４．４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−スルフィニル）−ベンゾニトリル
４−（ピペリジン−４−スルフィニル）−ベンゾニトリル（１．７ｇ，７．２６ミリモル，１．００当量）、２−メチルプロパノール（２．６ｇ，３６．０６ミリモル，５．００当量）及びチタンイソプロポキシド（２．５ｇ）の酢酸（２ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ）を加え、得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を６０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの水に溶解した。１ＭのＨＣｌで溶液のｐＨ値を４に合わせた。有機層を捨て、炭酸ナトリウム飽和水溶液で水性層をｐＨ８に合わせた。次いで酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で水性層を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の固形物として０．９ｇ（４３％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ），ＲＴ＝０．３４分，ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
工程５．４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−スルフィニル）−ベンジルアミン
４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−スルフィニル）−ベンゾニトリル（８００ｍｇ，２．７５ミリモル，１．００当量）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液にラネーＮｉ（１ｇ）を加えた。１気圧の水素のもとで反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濾過によってニッケル触媒を取り除き、濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０：１）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白っぽい固形物として４７８ｇ（５９％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ），ＲＴ＝０．８１分，ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
工程６．フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−スルフィニル）−ベンジルアミド
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（６５ｍｇ，０．４０ミリモル，１．４７当量）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ，０．３７ミリモル，１．３６当量）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ，０．４２ミリモル，１．５３当量）、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ，１．００ミリモル，３．６７当量）及び４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−スルフィニル）−ベンジルアミン（８０ｍｇ，０．２７ミリモル，１．００当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの水で２回及び１０ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１：１０）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を先ず精製し、部分精製した生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１：カラム，Ｃ１８カラム；移動相，２時間以内に水：アセトニトリル＝１：２０を水：アセトニトリル＝１：１０に高める；検出器，ＵＶ  ２５４ｎｍ）での分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して白色固形物として１０ｍｇ（８％）の表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６分，ｍ／ｚ＝４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）
【０２８６】
実施例１９２及び１９３：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−スルフィニル）−ベンジルアミドのエナンチオマー
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−スルフィニル）−ベンジルアミド（実施例１８９）の２つのエナンチオマーを以下の条件：カラム，ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ２＊２５ｃｍ、５μｍ、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００１ＩＣ００ＣＪ−Ｌ００１６；移動相、Ａ相：Ｈｅｘ（０．２％ジエチルアミン）、Ｂ相：ＥｔＯＨ（０．２％ジエチルアミン）；Ａ／Ｂ＝６／４、流速：２０ｍＬ／分；波長：２２０／２５４ｎｍ；圧力：８０〜９０バール、温度：２５℃を用いた分取用ＨＰＬＣによって分離した。実施例１９２及び実施例１９３の保持時間はそれぞれ、ＲＴ＝１１．２３分及びＲＴ＝１５．３７分だった。
実施例２２８．Ｎ−［［４−（１−アセチルピペリジン−４−スルホニル）フェニル］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化４５】
2015508784.tif 000119
【０２８７】
工程１．４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ピペリジン−４−オール（５０．５ｇ，４９９．２７ミリモル，１．００当量）とトリエチルアミン（７５ｇ，７４１．１８ミリモル，１．１６当量）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に０℃にてジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｇ，５９５．６６ミリモル，１．１９当量）を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で３回及び１００ｍＬのブラインで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して淡黄色の固形物として１１０ｇの粗精製の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。さらに精製することなく粗生成物をそのまま使用した。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１，Ｒｆ＝０．４
【０２８８】
工程２．４−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温にて窒素のもとで維持された４−ブロモベンゼン−１−チオール（４６ｇ，２４３．２９ミリモル，１．２２当量）、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ，１９８．７５ミリモル，１．００当量）及びＰＰｈ３（７２ｇ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（５０ｇ，２８７．１１ミリモル，１．４４当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を３０分以内に一滴ずつ加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を１０００ｍＬの酢酸エチルに再溶解し、４００ｍＬの水で２回及び４００ｍＬのブラインで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：９）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して無色の油として３０ｇ（４１％）の４−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＴＬＣ：酢酸エチル／石油エーテル＝１：５、Ｒｆ＝０．６
【０２８９】
工程３．４−［（４−ブロモベンゼン）スルホニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌された４−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ，８０．５８ミリモル，１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（５０ｇ，２８９．７４ミリモル，３．０２当量）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２００ｍＬの炭酸カリウム飽和溶液で２回、２００ｍＬの水で２回及び２００ｍＬのブラインで２回、順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：６）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として２７ｇ（８３％）の４−［（４−ブロモベンゼン）スルホニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＴＬＣ：酢酸エチル／石油エーテル＝１：４、Ｒｆ＝０．３
【０２９０】
工程４．４−［（４−シアノベンゼン）スルホニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４−［（４−ブロモベンゼン）スルホニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，６１．８３ミリモル，１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｇ，６．０６ミリモル，０．１０当量）及びＺｎ（ＣＮ）２（８．６ｇ）の混合物を窒素のもとで８５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。氷／水（１０００ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。固形物を濾過によって回収し、次いで水で洗浄した。固形物を少量の塩化メチレンに溶解し、次いでシリカゲルカラムにかけた。酢酸エチル／石油エーテル（６：４）によってカラムを溶出して白色固形物として１９ｇ（８８％）の４−［（４−シアノベンゼン）スルホニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＴＬＣ：酢酸エチル／石油エーテル＝１：２、Ｒｆ＝０．４
【０２９１】
工程５．４−（ピペリジン−４−スルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩
４−［（４−シアノベンゼン）スルホニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，７．１３ミリモル，１．００当量）の１，４−ジオキサン溶液に０℃にて２０分間、塩化水素ガスを吹き込んだ。反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、次いで真空で乾燥して白色固形物として１．６ｇ（７８％）の４−（ピペリジン−４−スルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩を得た。
【０２９２】
工程６．４−（１−アセチルピペリジン−４−スルホニル）ベンゾニトリル
撹拌された４−（ピペリジン−４−スルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩（１．６ｇ，５．５８ミリモル，１．００当量）とＤＩＰＥＡ（１．５ｇ，１１．６１ミリモル，２．０８当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に０℃にて塩化アセチル（５００ｍｇ，６．３７ミリモル，１．１４当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水で２回及び２０ｍＬのブラインで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して白色固形物として１．５ｇ（９２％）の４−（１−アセチルピペリジン−４−スルホニル）ベンゾニトリルを得た。ＴＬＣ：酢酸エチル／石油エーテル＝１：１、Ｒｆ＝０．６
【０２９３】
工程７．１−（４−［［４−（アミノメチル）ベンゼン］スルホニル］ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−（１−アセチルピペリジン−４−スルホニル）ベンゾニトリル（１．５ｇ，５．１３ミリモル，１．００当量）とラネーＮｉ（０．５ｇ）の混合物に７ＮのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を加えた。１気圧の水素のもとで混合物を室温で２時間撹拌した。触媒を濾過によって取り除き、濾液を真空下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０/１０）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として１ｇ（６６％）の１−（４−［［４−（アミノメチル）ベンゼン］スルホニル］ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンを得た。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０，Ｒｆ＝０．１
【０２９４】
工程８
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．７４ミリモル，１．４５当量）、１−（４−［［４−（アミノメチル）ベンゼン］スルホニル］ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１５０ｍｇ，０．５１ミリモル，１．００当量）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ，０．６８ミリモル，１．３４当量）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ，０．６７ミリモル，１．３２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、次いで５０ｍＬの水で２回及び５０ｍＬのブラインで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４/６）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として６５ｍｇ（２９％）のＮ−［［４−（１−アセチルピペリジン−４−スルホニル）フェニル］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１分，ｍ／ｚ＝４４２．０［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：d９．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１Ｈ）
実施例２９４．Ｎ−［［４−（モルフォリン−４−スルホニル）フェニル］メチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４６】
2015508784.tif 000120
【０２９５】
工程１．［４−（モルフォリン−４−スルホニル）フェニル］メタンアミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（モルフォリン−４−スルホニル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．７９ミリモル，１．００当量）とラネーＮｉ（２ｇ）の混合物を１気圧の水素のもとで室温にて２０分間撹拌した。触媒を濾過によって取り除いた。濾液を真空下で濃縮して淡黄色の固形物として０．１５ｇ（７４％）の［４−（モルフォリン−４−スルホニル）フェニル］メタンアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１分，ｍ／ｚ＝２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
工程２．Ｎ−［［４−（モルフォリン−４−スルホニル）フェニル］メチル］カルバミン酸４−ニトロフェニル
［４−（モルフォリン−４−スルホニル）フェニル］メタンアミン（１５０ｍｇ，０．５９ミリモル，１．００当量）とクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（１３０ｍｇ，０．６４ミリモル，１．１０当量）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を窒素のもとで１１０℃にて５０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、風乾して淡黄色の固形物として０．１２ｇ（４９％）のＮ−［［４−（モルフォリン−４−スルホニル）フェニル］メチル］カルバミン酸４−ニトロフェニルを得た。ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２
【０２９７】
工程３
Ｎ−［［４−（モルフォリン−４−スルホニル）フェニル］メチル］カルバミン酸４−ニトロフェニル（０．１０ｇ，０．２４ミリモル，１．００当量）と１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ，０．５０ミリモル，２．１０当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（５：１）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の固形物として０．０４ｇ（４２％）のＮ−［［４−（モルフォリン−４−スルホニル）フェニル］メチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．６３分，ｍ／ｚ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：d８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）
【０２９８】
上述のそれらに類似する方法を用いて追加の実施例が調製された。特に、特定の例示された化合物は、たとえば、実施例５、２４、２５、４７、９７、１５６、２２８、及び２９４にて記載された方法に従って調製された。
解析評価
【０２９９】
本明細書で記載された具体的に例示された化合物のそれぞれは、上述のものに類似する方法を用いて調製され、ＬＣ／ＭＳによって解析された。各化合物のデータを、該当する場合、データを生成するのに使用したＬＣ／ＭＳ法と共に表１ａ及び表１ｂにて提供する（ＮＡ＝該当なし）。
【０３００】
【表３】
2015508784.tif 000121
2015508784.tif 000122
2015508784.tif 000123
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【０３０１】
【表４】
2015508784.tif 000129
2015508784.tif 000130
2015508784.tif 000131
【０３０２】
当業者は本明細書で記載される合成の一般的な方法と共に当該技術で既知の方法を用いて本発明の化合物を調製できるであろうことが理解される。
アッセイ１：生化学的な阻害アッセイ
【０３０３】
ＮＡＭＰＴタンパク質の精製
組換えＨｉｓタグ付きのＮＡＭＰＴを大腸菌で作出し、Ｎｉカラムで精製し、ＸＴＡＬ  Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによるサイズ排除カラムでさらに精製した。
【０３０４】
ＮＡＭＰＴの酵素反応
９６穴Ｖ底プレートにて緩衝液Ａ（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＴＨＰ）でＮＡＭＰＴの酵素反応を行った。ＤＭＳＯにて化合物を連続希釈して１００×ストックを作製することによって別の希釈プレートで化合物の滴定を行った。３３ｎＭのＮＡＭＰＴタンパク質を含有する緩衝液Ａ（８９μＬ）を、対照（たとえば、ＤＭＳＯ又はブランク）を含有する１００×化合物１μＬに加えた。化合物と酵素の混合物を室温で１５分間インキュベートし、次いで緩衝液Ａにおける１０×基質及び補因子１０μＬを試験ウェルに加え、１μＭのＮＡＭ、１００μＭの５−ホスホ−Ｄ−リボース１−ジホスフェート（ＰＲＰＰ）及び２．５ｍＭのアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）の最終濃度とした。室温で３０分間、反応を進め、次いで、１％の蟻酸及び１０μＭのＬ−シスタチオニンの最終濃度とする蟻酸とＬ−シスタチオニンの溶液１１μＬの添加によって反応を止めた。事前に反応を止めた酵素及び補因子のミックスにＮＭＮの連続希釈を添加する（添加しない）ことによってバックグランド及びシグナルの強度を測定した。
【０３０５】
ＮＭＮの定量
質量分光分析に基づくアッセイを用いてＮＡＭＰＴの反応生成物、β−ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）及び内部対照（Ｌ−シスタチオニン）を測定した。ＲａｐｉｄＦｉｒｅシステムと共にＢｉｏｃｉｕｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓのサービスを用いてＮＭＮ及びＬ−シスタチオニンを検出した。手短に言えば、０．１％の蟻酸にて黒鉛炭素カートリッジにＮＭＮ及びＬ−シスタチオニンを結合させ、３０％アセトニトリル緩衝液で溶出し、Ｓｃｉｅｘ４０００質量分光計に注入した。試料の成分をエレクトロスプレーイオン化によってイオン化し、陽イオンを検出した。ＮＭＮのＱ１（親イオン）及びＱ３（断片イオン）の質量はそれぞれ３３４．２及び１２３．２だった。Ｌ−シスタチオニンのＱ１及びＱ３は、それぞれ２２３．１及び１３４．１だった。以下の方法によって断片を定量し、解析した。
【０３０６】
ＩＣ５０値の決定
先ず、各ウェルについてＮＭＮのシグナルをＬ−シスタチオニンのシグナルで割ることによってＮＭＮのシグナルをＬ−シスタチオニンのシグナルに対して標準化した。バックグランドのウェルからのシグナルを平均し、試験プレートから差し引いた。次いで以下の式：
％阻害＝１００−１００×ｘ／ｙ
を用いてパーセント阻害について化合物処理した細胞をアッセイした。
尚、式中、ｘは化合物処理したウェルの平均シグナルを示し、ｙはＤＭＳＯ処理したウェルの平均シグナルを示す。
【０３０７】
次いで以下の式：
ＩＣ５０＝１０＾（ＬＯＧ１０（Ｘ）＋（（（５０−化合物濃度１での％阻害）／（ＸＸ−ＹＹ）＊（ＬＯＧ１０（Ｘ）−ＬＯＧ１０（Ｙ））））
を用いてＩＣ５０値を決定した。式中、Ｘは化合物濃度１を示し、Ｙは化合物濃度２を示し、ＸＸは化合物濃度１（Ｘ）での％阻害を示し、ＹＹは化合物濃度２（Ｙ）での％阻害を示す。
【０３０８】
本発明の化合物は好ましくは１μＭを下回る、さらに好ましくは０.１μＭを下回る、最も好ましくは０．０１μＭを下回るＩＣ５０値を有する。このアッセイで調べた化合物の結果を以下の表２に提供する。
アッセイ２．試験管内での細胞増殖アッセイ
【０３０９】
アッセイ方法
ＮＭＮ又はニコチンアミド（ＮＡＭ）の添加を伴って又は伴わずに１８０μＬの培養培地（１０％ＦＢＳ、１％のＰｅｎ／ＳｔｒｅｐアンホテリシンＢ、ＲＰＭＩ）にて１×１０３個／ウェルで９６穴プレートにＡ２７８０細胞を播いた。３７℃及び５％ＣＯ２にて一晩インキュベートした後、ＤＭＳＯ中の化合物を連続希釈して１０００×ストックを作製することによって化合物の滴定を行った。次いで培養培地にて化合物をさらに１０×最終濃度に希釈し、その際、対照（たとえば、ＤＭＳＯ及びブランク）を伴ってプレートに入れた細胞に２０μＬの各希釈物を加え、２００μＬの最終容量にした。各ウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％だった。次いで５％ＣＯ２インキュベータにて３７℃でプレートを７２時間インキュベートした。次いでスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを用いて生細胞の数を評価した。６％ＴＣＡの最終濃度にした３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μＬの添加によって細胞を４℃で１時間固定した。プレートをＨ２Ｏで４回洗浄し、少なくとも１時間乾燥させ、１％酢酸中の４％ＳＲＢ１００μＬを各ウェルに加え、室温で少なくとも３０分間インキュベートした。次いでプレートを１％酢酸で３回洗浄し、乾燥させ、１０ｍＭのトリス塩基溶液１００μＬで処理した。次いで５７０ｎｍの吸収でマイクロプレートリーダーにてプレートを読み取った。バックグランドは培地のみの別のプレートで生成した。
【０３１０】
ＩＣ５０値の決定
先ず、バックグランドのプレートからのシグナルを平均し、試験プレートから差し引いた。次いで次いで以下の式：
％阻害＝１００−１００×ｘ／ｙ
を用いてパーセント阻害について化合物処理した細胞をアッセイした。
尚、式中、ｘは化合物処理した細胞の平均シグナルを示し、ｙはＤＭＳＯ処理した細胞の平均シグナルを示す。
【０３１１】
次いで以下の式：
ＩＣ５０＝１０＾（ＬＯＧ１０（Ｘ）＋（（（５０−化合物濃度１での％阻害）／（ＸＸ−ＹＹ）＊（ＬＯＧ１０（Ｘ）−ＬＯＧ１０（Ｙ））））
を用いてＩＣ５０値を決定した。式中、Ｘは化合物濃度１を示し、Ｙは化合物濃度２を示し、ＸＸは化合物濃度１（Ｘ）での％阻害を示し、ＹＹは化合物濃度２（Ｙ）での％阻害を示す。
【０３１２】
細胞傷害性の特異性
ＮＡＭＰＴの阻害はＮＡＭ又はＮＭＮの添加によって無効にすることができた。化合物の特異性は、化合物及びＮＡＭ又はＮＭＮのいずれかの存在下で細胞生存率アッセイを介して決定した。パーセント阻害は上記の方法を用いて決定した。
【０３１３】
本発明の化合物は好ましくは１μＭを下回る、さらに好ましくは０.１μＭを下回る、最も好ましくは０．０１μＭを下回るＩＣ５０値を有する。本発明の最も好ましい化合物は、酵素アッセイ及び細胞増殖アッセイの双方で１μＭを下回るＩＣ５０値を有し、さらに好ましくは値の双方が０.１μＭを下回り、最も好ましくは値の双方が０.０１μＭを下回る。このアッセイで調べた化合物の結果を表２（ＮＴ＝調べず）に提供する。
【０３１４】
【表５】
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【０３１５】
本発明は上記で示した特定の実施形態と併せて記載されてきたが、その多数の変更、改変及び他の変異が当業者に明らかであろう。そのような変更、改変及び変異はすべて本発明の精神及び範囲の中に入ることが意図される。
【国際調査報告】
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