(57)【要約】  本発明は、プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物と、そのような組成物の調製プロセスに関する。本発明は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本発明は、デクスランソプラゾールの市販の二段階遅延放出医薬組成物と生物学的に同等である、デクスランソプラゾールの安定な医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、
ｉ．前記クロスポビドンが、前記プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、
ｉｉ．前記塩基性無機塩が、前記プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する医薬組成物。
【請求項２】
前記プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テナトプラゾール、若しくはこれらの光学活性異性体、又はこれらの製薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記塩基性無機塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、又はカルシウム塩の塩基性塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記プロトンポンプ阻害剤がデクスランソプラゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物のＣｍａｘ及びＡＵＣが、デクスランソプラゾールの二段階遅延放出カプセル製剤のＣｍａｘ及びＡＵＣの制限８０％〜１２５％以内である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
顆粒を含む医薬組成物であって、前記顆粒が、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、前記活性層の上に形成された中間コーティング層と、前記中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、前記塩基性無機塩が、前記プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する医薬組成物。
【請求項７】
前記顆粒の平均粒度が約５００マイクロメートル〜２５００マイクロメートルである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
カプセル剤である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記プロトンポンプ阻害剤がデクスランソプラゾールである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
患者における胸やけ、酸逆流、又は胃食道逆流症を治療する方法であって、請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む医薬組成物と、その調製プロセスに関する。さらに、本発明は、プロトンポンプ阻害剤の安定な医薬組成物と、その調製プロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズイミダゾール系化合物は、プロトンポンプに対する強力な阻害作用を有し、胃酸分泌を阻害することによって、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの治療剤として広く用いられている。これらの化合物は、「プロトンポンプ阻害剤」（ＰＰＩ）として周知である。
【０００３】
プロトンポンプ阻害剤としては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テナトプラゾール、若しくはこれらの光学活性異性体、又はこれらの製薬学的に許容可能な塩が挙げられるが、これらに限らない。
【０００４】
しかしながら、これらの化合物は、安定性に劣り、湿気、温度、及び光に対して不安定である。特に、これらの化合物は、酸に対して不安定であり、水溶液又は懸濁液に調合すると、極めて不安定になるとともに、ｐＨが低下する。
【０００５】
ＰＰＩを安定化させるために開発された様々な技法が存在する。
【０００６】
米国特許第８，１０５，６２６号には、ランソプラゾール含有顆粒のカプセル組成物であって、顆粒全量に対して１２重量％以上の量のランソプラゾール若しくはその光学活性異性体、又はこれらの製薬学的に許容可能な塩と、ランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部〜０．４重量部の量の１種以上の塩基性無機塩若しくはこれらの光学活性異性体、又はこれらの製薬学的に許容可能な塩とを含む主薬層を含む組成物が開示されている。
【０００７】
米国特許第７，２２０，７６２号には、ベンズイミダゾール系化合物を安定化させる方法であって、（１）クロスポビドンと、（２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はこれらの混合物と、（３）ベンズイミダゾール系化合物とを混合することによって、成分（１）、（２）、及び（３）の均一な混合物を形成して配合することを含み、そのベンズイミダゾール系化合物（３）とクロスポビドン（１）をそれぞれ、ベンズイミダゾール系化合物の１重量部に対して０．５〜５重量部の重量比で配合し、その水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又はこれらの混合物（２）と、ベンズイミダゾール系化合物（３）をそれぞれ、ベンズイミダゾール系化合物（３）１重量部に対して０．０１〜２重量部の重量比で配合し、クロスポビドン（１）が、上記の混合物の１０重量％超の量で存在する方法が開示されている。
【０００８】
ＰＰＩ組成物の安定性を向上させるために利用可能な組成物が数多く存在するが、依然として、ＰＰＩの安定な医薬組成物の開発に対するニーズが存在する。
【発明の目的】
【０００９】
本発明の主な目的は、プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在する医薬組成物である。
【００１１】
本発明の別の目的は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する医薬組成物である。
【００１２】
本発明の別の目的は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、その組成物のＣｍａｘとＡＵＣが、デクスランソプラゾールの二段階遅延放出カプセル製剤組成物のＣｍａｘ及びＡＵＣの制限８０％〜１２５％以内である医薬組成物である。
【００１３】
本発明の別の目的は、顆粒を含む医薬組成物であって、この顆粒が、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する医薬組成物である。
【００１４】
本発明の別の目的は、患者における胸やけ、酸逆流、又は胃食道逆流症を治療する方法であって、顆粒を含む医薬組成物を投与することを含み、この顆粒が、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】
【図２】
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物に関する。本発明は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本発明は、４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）の条件下で３カ月間保存したときに安定な、プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物に関し、さらに詳細には、本発明は、安定な、プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物と、その調製プロセスとに関する。
【００１８】
「プロトンポンプ阻害剤」（ＰＰＩ）という用語には、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テナトプラゾールが含まれるが、これらに限らない。
【００１９】
本発明の目的において、ＰＰＩには、これらの化合物のあらゆる形態が含まれることになり、これらの塩基、製薬学的に許容可能な塩（オメプラゾールマグネシウム、エソメプラゾールナトリウムなど）、若しくは光学活性異性体（エソメプラゾール、デクスランソプラゾールなど）、又はこれらの結晶多形に限らないことが分かるであろう。
【００２０】
本発明の医薬組成物において、安全な量で用いられるプロトンポンプ阻害剤は、患者において十分に許容され、許容可能な副作用プロファイルを有し、一般的かつ当業者に知られているものである。
【００２１】
本発明による医薬組成物としては、錠剤（単層錠、多層錠、ミニ錠剤、生体接着性錠、カプレット、マトリックス錠、二重錠、粘膜付着性錠、放出調節錠、パルス放出錠、及び時限放出錠）、ペレット、ビーズ、顆粒、徐放製剤、カプセル剤、マイクロカプセル、カプセル錠剤、マイクロスフィア、マトリックス製剤、マイクロカプセル化剤が挙げられるが、これらに限らない。
【００２２】
一実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在する。
【００２３】
「塩基性無機塩」という用語には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムの塩基性無機塩が含まれるが、これらに限らない。
【００２４】
ナトリウムの塩基性無機塩の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。カリウムの塩基性無機塩の例としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。マグネシウムの塩基性無機塩の例としては、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイト［Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６．ＣＯ３．４Ｈ２Ｏ］、及び水酸化アルミナマグネシウム［２．５ＭｇＯ．Ａｌ２Ｏ３×Ｈ２Ｏ］が挙げられ、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが好ましい。
【００２５】
カルシウムの塩基性無機塩の例としては、沈降性炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。本発明で用いる塩基性無機塩は、その１％水溶液又は懸濁液のｐＨが塩基性（ｐＨ７以上）である塩であってよい。塩基性無機塩は、単独で配合しても、２種以上を組み合わせて配合してもよく、配合する量は、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満である。
【００２６】
別の実施形態では、医薬組成物は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在する。
【００２７】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含むカプセル剤であり、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在する。
【００２８】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００２９】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含むカプセル剤であり、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００３０】
別の実施形態では、医薬組成物は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００３１】
別の実施形態では、医薬組成物は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムと、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００３２】
別の実施形態では、医薬組成物は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムと、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含むカプセル剤であり、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００３３】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００３４】
別の実施形態では、活性層は、核又は不活性ペレットをコーティングすることによって形成される。核又は不活性ペレットは、スクロース、デンプン、ラクトース、及び微結晶性セルロースから選択した１種以上の材料から構成される。核の例としては、スクロースとデンプンの球形造粒物、セルロースの球形造粒物、セルロースとラクトースの球形造粒物などが挙げられる。
【００３５】
核又は不活性ペレットは、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む活性層でコーティングされている。
【００３６】
コーティングのばらつきを小さくするために、核は、可能な限り均一な球形であることが望ましい。
【００３７】
「中間コーティング層」は、プロトンポンプ阻害剤と腸溶性コーティング層との直接の接触を防止できるコーティング層である。腸溶性コーティング層成分は、酸性物質であるからである。中間コーティング層は、静電気防止剤及びマスキング剤のような１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００３８】
例えば、中間コーティング層は、スクロースなどのサッカリド、コーンスターチなどのデンプン糖、ラクトース、ハチミツ、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリトリトールなど）などが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＴＣ−５など）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどのような高分子基剤に適宜配合された層である。加えて、中間コーティング層は、酸化チタンのようなマスキング剤と、酸化チタン、タルクなどのような静電気防止剤とを含んでもよい。
【００３９】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、活性層と腸溶性コーティング層との間に１つ以上の中間コーティング層を含む。
【００４０】
「腸溶性コーティング層」は、１種以上の腸溶性高分子と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、アクリル酸エチル−メタクリル酸共重合体、エチルセルロースのような徐放剤が挙げられるが、これらに限らない。
【００４１】
腸溶性コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００のようなメチルメタクリレート−メタクリル酸共重合体、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５のようなメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸−メチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、及びセラックを含む群から選択した腸溶性高分子を含む。
【００４２】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、水酸化カリウムが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００４３】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００４４】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００４５】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００４６】
別の実施形態では、医薬組成物は、顆粒を含むカプセル剤であり、この顆粒は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００４７】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒が、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、その顆粒の平均粒度が約４００マイクロメートル以上であり、好ましくは、顆粒の平均粒度は約５００マイクロメートル〜約２５００マイクロメートルである。
【００４８】
「平均粒度」、「ｄ５０」、及び「質量平均径」という用語は、同義的に用いることができる。
【００４９】
平均粒度、すなわち平均相当径は、プロトンポンプ阻害剤の粒子の５０質量％の直径が平均相当径よりも大きく、もう一方の５０質量％の直径が平均相当径よりも小さくなる直径として定義される。
【００５０】
また、「平均粒度」とは、質量に基づく中位粒径（すなわち、粒子の質量の２分の１が、平均粒度よりも小さい直径を持つ粒子によってもたらされ、粒子の質量の２分の１が、平均粒度よりも大きい直径を持つ粒子によってもたらされるようになる粒径）を指す。
【００５１】
粒度は、光を用いる測定（例えば光散乱法又は比濁法）、沈殿法（例えば、アンドレアゼンピペットを用いるピペット分析、沈殿スケール、光沈降計、若しくは遠心力での沈殿）、パルス法（例えばコールターカウンター）、ふるい法、又は重力若しくは遠心力による仕分けなど、一般的に利用可能な各種方法を用いて測定することができる。
【００５２】
粒度が小さいときには、プロトンポンプ阻害剤の濃度を向上させるのは困難である。表面積が大きくなり、必要な腸溶性層又は腸溶性剤の量が多くなるからである。したがって、本発明では、粒度を少なくとも約４００マイクロメートル以上に設定することによって、腸溶性層又は腸溶性剤の量を軽減し、それにより、ベンズイミダゾール化合物の濃度を向上できる。
【００５３】
本発明の顆粒は、既知の造粒法によって調製できる。造粒法の例としては、回転造粒法（例えば遠心流動層造粒法）、流動造粒法、撹拌造粒法（例えば転動流動造粒法）などが挙げられる。これらの中でも、回転造粒法及び撹拌造粒法（転動流動造粒法）が好ましい。
【００５４】
回転造粒法の具体例としては、Ｆｒｅｕｎｄ製のＣＦ装置などが挙げられる。転動流動造粒法の具体例としては、Ｆｒｅｕｎｄ製のスパイラルフロー、Ｐｏｗｌｅｘ製のマルチプレックス、不二パウダル製のニューマルメなどを用いる方法が挙げられる。造粒機の種類に従って、結合液をスプレーする方法を適宜選択でき、例えば、トップスプレー式、ボトムスプレー式、タンジェンシャルスプレー式などのうちのいずれかであってよい。
【００５５】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、顆粒の平均粒度が約４００マイクロメートル以上であり、好ましくは、顆粒の平均粒度が約５００マイクロメートル〜約２５００マイクロメートルである。
【００５６】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムと、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、顆粒の平均粒度が約４００マイクロメートル以上であり、好ましくは、顆粒の平均粒度が約５００マイクロメートル〜約２５００マイクロメートルである。
【００５７】
別の実施形態では、医薬組成物は、顆粒を含むカプセル剤であり、この顆粒が、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、顆粒の平均粒度が約４００マイクロメートル以上であり、好ましくは、顆粒の平均粒度が約５００マイクロメートル〜約２５００マイクロメートルである。
【００５８】
別の実施形態では、医薬組成物は、顆粒を含むカプセル剤であり、この顆粒が、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、顆粒の平均粒度が約４００マイクロメートル以上であり、好ましくは、顆粒の平均粒度が約５００マイクロメートル〜約２５００マイクロメートルである。
【００５９】
別の実施形態では、医薬組成物は、顆粒を含むカプセル剤であり、この顆粒が、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、顆粒の平均粒度が約４００マイクロメートル以上であり、好ましくは顆粒の平均粒度が約５００マイクロメートル〜約２５００マイクロメートルである。
【００６０】
別の実施形態では、カプセル剤は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、セラック、又はこれらの組み合わせで構成できる。
【００６１】
別の実施形態では、医薬組成物は、顆粒を含む硬ゼラチンカプセル剤であり、この顆粒が、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、顆粒の平均粒度が約４００マイクロメートル以上であり、好ましくは顆粒の平均粒度が約５００マイクロメートル〜約２５００マイクロメートルである。
【００６２】
本発明の医薬組成物で用いる「製薬学的に許容可能な賦形剤」という用語には、放出制御剤、希釈剤、結合剤、ｐＨ安定化剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、及び潤沢剤が含まれるが、これらに限らない。
【００６３】
用いる賦形剤の量は、活性剤をどの程度用いるかに左右されることになる。１つの賦形剤が２つ以上の機能を果たすこともできる。
【００６４】
放出制御剤は、親水性、疎水性、又はこれらの組み合わせである。
【００６５】
本発明による親水性放出制御剤としては、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、ポリサッカリド、酸化アルキレン、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限らない。好ましくは、親水性放出制御剤は、セルロース、若しくはそれらの塩、又はそれらの誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、又はそれらの塩、及びそれらの誘導体、カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標））、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ラクトースを含む。
【００６６】
本発明による疎水性放出制御剤としては、硬化植物油、ポリメタクリレート、エチルセルロース、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限らない。
【００６７】
好ましくは、疎水性放出制御剤としては、ＵＳＰに記載されているようなアンモニオメタクリレート共重合体タイプＡ及びＢ、ＵＳＰに記載されているようなメタクリル酸共重合体タイプＡ、Ｂ、及びＣ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に記載されているような３０％ポリアクリレート分散液、ポリビニルアセテート分散液、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中、又は高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、及びポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ミツロウ、カルナウバロウ、マイクロクリスタリンワックス、及びオゾケライトなどのロウ、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、及びミリスチルアルコールなどの脂肪アルコール、グリセリルモノステアレート、グリセロールジステアレートなどの脂肪酸エステル、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、並びに硬化ヒマシ油が挙げられる。
【００６８】
本発明で用いる結合剤としては、バレイショデンプン、コムギデンプン、コーンスターチのようなデンプン、Ａｖｉｃｅｌ、Ｆｉｌｔｒａｋ、Ｈｅｗｅｔｅｎ、又はＰｈａｒｍａｃｅｌという登録商標で知られている製品のような微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース、アカシア、アルギン酸、グアーガムのような天然ガム、液状ブドウ糖、デキストリン、ポビドン、シロップ、酸化ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガカント、これらの組み合わせ、及び当業者に知られているその他の材料、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限らない。
【００６９】
本発明で用いるような充填剤又は希釈剤としては、精製白糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、スクロース、デンプン、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、タルク、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性又は三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどを含むがこれらに限らない。
【００７０】
本発明で用いるような潤沢剤としては、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ａｌ、ステアリン酸Ｃａ、ステアリン酸Ｚｎ、ポリエチレングリコール、グリセリルベヘネート、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、硬化植物油、及びタルクが挙げられるが、これらに限らない。
【００７１】
流動促進剤としては、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、シリコンハイドロゲル、及び当業者に知られているその他の材料が挙げられるが、これらに限らない。
【００７２】
崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギネート、ガム、架橋高分子、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又はクロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース、ダイズポリサッカリド、及びグアーガムが挙げられるが、これらに限らない。本発明による崩壊剤の使用により、後期に医薬の放出が促され、これにより、当該剤形から医薬を完全に放出させる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、表面活性剤を任意に応じて含んでもよい。好ましい表面活性剤は、中央の疎水性鎖のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））及びポロキサマーとして周知なポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））から構成される共重合体である。しかしながら、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサルコール誘導体、四級アンモニウム塩、又は当業者に知られているその他の製薬学的に許容可能な表面活性剤も用いてよい。
【００７４】
医薬組成物は、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、直接打錠、二段階打錠、押出球形化、レイヤリングなど（これらに限らない）、当該技術分野において既知の各種プロセスによって形成できる。湿式造粒で用いる溶媒としては、当該技術分野において周知なあらゆる溶媒、又はそれらの混合物が挙げられる。
【００７５】
別の実施形態では、安定な医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、この組成物は、４０℃の温度及び７５％のＲＨ（相対湿度）の条件で約３カ月間保存したときに、下記の式（Ｉ）
【００７６】
【化１】
2015522653.tif 000002
【００７７】
の化合物を約０．３％未満の量で含む。
【００７８】
別の実施形態では、安定な医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒が、結晶性デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００７９】
別の実施形態では、安定な医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒が、非晶質デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する。
【００８０】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、プロトンポンプ阻害剤が、５．０以上、６．０以下のｐＨ範囲で放出される。
【００８１】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒が、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、デクスランソプラゾールが、５．０以上、６．０以下のｐＨ範囲で放出される。
【００８２】
別の実施形態では、医薬組成物は、顆粒を含むカプセル剤であり、この顆粒が、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、デクスランソプラゾールが、５．０以上、６．０以下のｐＨ範囲で放出される。
【００８３】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＵＳＰ  Ｉ（バスケット法）を用いて、媒質として、０．１ＮのＨＣｌ５００ｍｌで２時間、続いて、５ｍＭラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ７．０のリン酸緩衝液９００ｍｌで、１００ｒｐｍの速度で測定したときに、（ａ）１３０分後に、プロトンポンプ阻害剤の約１５％未満が放出され、ｂ）１６０分後に、プロトンポンプ阻害剤の約２５％超が放出されるインビトロ溶出プロファイルを前記組成物が有する。
【００８４】
別の実施形態では、医薬組成物は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムと、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＵＳＰ  Ｉ（バスケット法）を用いて、媒質として、０．１ＮのＨＣｌ５００ｍｌで２時間、続いて、５ｍＭラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ７．０のリン酸緩衝液９００ｍｌで、１００ｒｐｍの速度で測定したときに、（ａ）１３０分後に、デクスランソプラゾールの約１５％未満が放出され、（ｂ）１６０分後に、デクスランソプラゾールの約２５％超が放出されるインビトロ溶出プロファイルを前記組成物が有する。
【００８５】
別の実施形態では、医薬組成物は顆粒を含み、この顆粒が、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＵＳＰ  Ｉ（バスケット法）を用いて、媒質として、０．１ＮのＨＣｌ５００ｍｌで２時間、続いて、５ｍＭラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ７．０のリン酸緩衝液９００ｍｌで、１００ｒｐｍの速度で測定したときに、（ａ）１３０分後に、プロトンポンプ阻害剤の約１５％未満が放出され、（ｂ）１６０分後に、プロトンポンプ阻害剤の約２５％超が放出されるインビトロ溶出プロファイルを前記組成物が有する。
【００８６】
別の実施形態では、医薬組成物は、顆粒を含むカプセル剤であり、この顆粒が、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＵＳＰ  Ｉ（バスケット法）を用いて、媒質として、０．１ＮのＨＣｌ５００ｍｌで２時間、続いて、５ｍＭラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ７．０のリン酸緩衝液９００ｍｌで、１００ｒｐｍの速度で測定したときに、（ａ）１３０分後に、デクスランソプラゾールの約１５％未満が放出され、（ｂ）１６０分後に、デクスランソプラゾールの約２５％超が放出されるインビトロ溶出プロファイルを前記組成物が有する。
【００８７】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤と、ｐＨ５超で溶解できる腸溶性コーティング層とを含む組成物（ｉ）と、プロトンポンプ阻害剤と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物（ｉｉ）であって、そのプロトンポンプ阻害剤が、ｐＨ５．０未満で放出されるようになっている組成物（ｉｉ）とを含む。
【００８８】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む組成物（ｉ）であって、ｐＨ５．０超で溶解できる腸溶性コーティング層に囲まれている組成物（ｉ）と、プロトンポンプ阻害剤と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物（ｉｉ）であって、そのプロトンポンプ阻害剤がｐＨ５．０未満で放出されるようになっている組成物（ｉｉ）とを含む。
【００８９】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む組成物（ｉ）であって、ｐＨ５．０超で溶解できる腸溶性コーティング層に囲まれている組成物（ｉ）と、プロトンポンプ阻害剤と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物（ｉｉ）であって、そのプロトンポンプ阻害剤がｐＨ５．０未満で放出されるようになっている組成物（ｉｉ）とを含む多層錠であって、組成物（ｉ）が組成物（ｉｉ）によってコーティングされている多層錠である。
【００９０】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む組成物（ｉ）であって、ｐＨ５．０超で溶解できる腸溶性コーティング層に囲まれている組成物（ｉ）と、プロトンポンプ阻害剤と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物（ｉｉ）であって、そのプロトンポンプ阻害剤がｐＨ５．０未満で放出されるようになっている組成物（ｉｉ）を含むカプセル剤である。
【００９１】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む顆粒状の組成物（ｉ）であって、ｐＨ５．０超で溶解できる腸溶性コーティング層に囲まれている組成物（ｉ）と、プロトンポンプ阻害剤と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物（ｉｉ）であって、そのプロトンポンプ阻害剤が、ｐＨ５．０未満で放出されるようになっている組成物（ｉｉ）とを含むカプセル剤である。
【００９２】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む顆粒状の組成物（ｉ）であって、組成物（ｉ）が、ｐＨ５．０超で溶解できる腸溶性コーティング層に囲まれており、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在する組成物（ｉ）と、プロトンポンプ阻害剤と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物（ｉｉ）であって、プロトンポンプ阻害剤が、ｐＨ５．０未満で放出されるようになっている組成物（ｉｉ）とを含むカプセル剤である。
【００９３】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む顆粒状の組成物（ｉ）であって、その組成物（ｉ）が、ｐＨ５．０超で溶解できる腸溶性コーティング層に囲まれており、クロスポビドンが、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、プロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する組成物（ｉ）と、プロトンポンプ阻害剤と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物（ｉｉ）であって、プロトンポンプ阻害剤が、ｐＨ５．０未満で放出されるようになっている組成物（ｉｉ）とを含むカプセル剤である。
【００９４】
別の実施形態では、医薬組成物は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む顆粒状の組成物（ｉ）であって、その組成物（ｉ）が、ｐＨ５．０超で溶解できる腸溶性コーティング層に囲まれており、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する組成物（ｉ）と、デクスランソプラゾールと、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物（ｉｉ）であって、デクスランソプラゾールが、ｐＨ５．０未満で放出されるようになっている組成物（ｉｉ）を含むカプセル剤である。
【００９５】
別の実施形態では、医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤と、クロスポビドンと、塩基性無機塩とを含む顆粒状の組成物（ｉ）であって、ｐＨ５．０超で溶解できる腸溶性コーティング層に囲まれている組成物（ｉ）と、プロトンポンプ阻害剤と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物（ｉｉ）であって、プロトンポンプ阻害剤が、ｐＨ５．０未満で放出されるようになっている組成物（ｉｉ）とを含む錠剤である。
【００９６】
Ｄｅｘｉｌａｎｔ（登録商標）は、経口投与用のデクスランソプラゾールの二段階遅延放出カプセル製剤のブランド名であり、３０ｍｇと６０ｍｇが、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．から市販されている。
【００９７】
Ｄｅｘｉｌａｎｔ（登録商標）Ｃａｐｓｕｌｅは、デクスランソプラゾールと、白糖球状顆粒と、炭酸マグネシウムと、スクロースと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、二酸化チタンと、ヒドロキシプロピルセルロースと、ヒプロメロース２９１０と、タルクと、メタクリル酸共重合体と、ポリエチレングリコール８０００と、クエン酸トリエチルと、ポリソルベート８０と、コロイド状二酸化ケイ素とからなる腸溶性コーティング顆粒を含む。そのカプセル皮膜の成分は、ヒプロメロース、カラギーナン、及び塩化カリウムといった不活性成分を含む。カプセル皮膜の色に基づくと、青色は、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２とアルミニウムレーキを含み、灰色は、三二酸化鉄とアルミニウムレーキを含み、青色も灰色も二酸化チタンを含む。
【００９８】
別の実施形態では、医薬組成物は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、その組成物ＣｍａｘとＡＵＣが、デクスランソプラゾールの二段階遅延放出カプセル製剤のＣｍａｘ及びＡＵＣの制限８０％〜１２５％以内である。
【００９９】
「Ｃｍａｘ」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の医薬組成物又は市販のＤｅｘｉｌａｎｔ（登録商標）（デクスランソプラゾールの二段階遅延放出カプセル製剤）組成物の摂取によってもたらされるデクスランソプラゾールの最高血漿濃度を意味する。Ｃｍａｘレベル又はピーク血漿レベルは、同義的に用いてよい。
【０１００】
「ＡＵＣ」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の医薬組成物又は市販のＤｅｘｉｌａｎｔ（登録商標）（デクスランソプラゾールの二段階遅延放出カプセル製剤）の摂取によってもたらされるデクスランソプラゾールの血漿濃度−時間曲線下面積を意味する。
【０１０１】
別の実施形態では、医薬組成物は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、この医薬組成物のＣｍａｘとＡＵＣは、食品の摂取と無関係である。
【０１０２】
別の実施形態では、医薬組成物は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、この組成物は、ヒトでのバイオアベイラビリティ試験において、Ｄｅｘｉｌａｎｔ（登録商標）（デクスランソプラゾールの二段階遅延放出カプセル製剤）と生物学的に同等である。
【０１０３】
別の実施形態では、患者における胸やけ、酸逆流、又は胃食道逆流症を治療する方法は、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、塩基性無機塩と、１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、塩基性無機塩が、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在する医薬組成物を投与することを含む。
【０１０４】
別の実施形態では、患者における胸やけ、酸逆流、又は胃食道逆流症を治療する方法は、顆粒を含むカプセル剤である医薬組成物であって、この顆粒が、デクスランソプラゾールと、クロスポビドンと、水酸化カリウムとを含む活性層と、この活性層の上に形成された中間コーティング層と、この中間コーティング層の上に形成された腸溶性コーティング層とを含み、クロスポビドンが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．５重量部未満の量で存在し、水酸化カリウムが、デクスランソプラゾール１重量部に対して０．２重量部未満の量で存在し、デクスランソプラゾールが、５．０以上、６．０以下のｐＨ範囲で放出されるようになっている医薬組成物を投与することを含む。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、消化管潰瘍（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群など）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（非潰瘍消化不良）、胃がん、及び胃ＭＡＬＴリンパ腫の治療及び予防、ヘリコバクターピロリ菌の駆除、消化管潰瘍、急性ストレス潰瘍、及び出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術、及び集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷によるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド性抗炎症剤に起因する潰瘍の治療及び予防、術後ストレスによる胃散過多及び潰瘍の治療及び予防、麻酔前投与などに用いることができる。
【０１０６】
下記の実施例は、本発明を例示するものであり、実施例は、いかなる形でも、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。これらの実施例及び本発明のその他の均等物は、本開示及び添付の特許請求の範囲に鑑みれば、当業者には明らかとなるからである。
【実施例】
【０１０７】
実施例１：
【０１０８】
【表１】
2015522653.tif 000003
【０１０９】
製造プロセス：
１）ヒプロメロースを溶媒に溶解させた溶液を白糖球状顆粒にコーティングする。
【０１１０】
２）水酸化カリウム、デクスランソプラゾール、ポビドン、クロスポビドン、及びタルクを溶媒に溶解させて分散液を形成し、この分散液を工程１の白糖球状顆粒にコーティングし、乾燥して活性層を形成する。
【０１１１】
３）ヒプロメロースを溶媒に溶解させた溶液を活性層にコーティングし、乾燥して中間層を形成する。
【０１１２】
４）腸溶性高分子、クエン酸トリエチル、及びタルクを溶媒に分散させた分散液を工程３の中間コーティング層にコーティングし、乾燥して腸溶性コーティング層を形成する。
【０１１３】
５）タルクとコロイド状二酸化ケイ素をふるいにかけ、工程４のペレットと混和する。
【０１１４】
６）工程５の腸溶性コーティングペレットを硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１１５】
実施例２：
【０１１６】
【表２】
2015522653.tif 000004
【０１１７】
製造プロセス：
１）ヒプロメロースを溶媒に溶解させた溶液を白糖球状顆粒にコーティングする。
【０１１８】
２）水酸化カリウム、デクスランソプラゾール、ポビドン、クロスポビドン、及びタルクを溶媒に溶解させて分散液を形成し、この分散液を工程１の白糖球状顆粒にコーティングし、乾燥して活性層を形成する。
【０１１９】
３）ヒプロメロースを溶媒に溶解させた溶液を活性層にコーティングし、乾燥して中間層を形成する。
【０１２０】
４）腸溶性高分子、クエン酸トリエチル、疎水性高分子、及びタルクを溶媒に分散させた分散液を工程３の中間コーティング層にコーティングし、乾燥して腸溶性コーティング層を形成する。
【０１２１】
５）タルクとコロイド状二酸化ケイ素をふるいにかけ、工程４のペレットと混和する。
【０１２２】
６）工程５の腸溶性コーティングペレットを硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２３】
実施例３：
【０１２４】
【表３】
2015522653.tif 000005
【０１２５】
製造プロセス：
１）ヒプロメロースを溶媒に溶解させた溶液を白糖球状顆粒にコーティングする。
【０１２６】
２）水酸化カリウム、デクスランソプラゾール、ポビドン、クロスポビドン、及びタルクを溶媒に溶解させて分散液を形成し、この分散液を工程１の白糖球状顆粒にコーティングし、乾燥して活性層を形成する。
【０１２７】
３）ヒプロメロースを溶媒に溶解させた溶液を活性層にコーティングし、乾燥して中間層を形成する。
【０１２８】
４）腸溶性高分子、クエン酸トリエチル、及びタルクを溶媒に分散させた分散液を工程３の中間コーティング層にコーティングし、乾燥して腸溶性コーティング層を形成する。
【０１２９】
５）ヒプロメロースを溶媒に溶解させた溶液を腸溶性コーティング層にコーティングし、乾燥してバリアコーティング層を形成する。
【０１３０】
６）水酸化カリウム、デクスランソプラゾール、ポビドン、クロスポビドン、及びタルクを溶媒に溶解させて分散液を形成し、この分散液を工程５のバリアコーティング層にコーティングし、乾燥して、第２の活性層でコーティングされたペレットを形成する。
【０１３１】
７）タルクとコロイド状二酸化ケイ素をふるいにかけ、工程６のペレットと混和する。
【０１３２】
８）工程７のペレットを硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３３】
実施例４：
【０１３４】
【表４】
2015522653.tif 000006
【０１３５】
製造プロセス：
１）水酸化カリウム、デクスランソプラゾール、ポビドン、クロスポビドン、及びタルクを溶媒に溶解させる。
【０１３６】
２）マンニトールを流動層造粒機で充填し、流動化を開始する。
【０１３７】
３）流動層造粒機を用いて、工程１の分散液を工程２に、上からスプレーし、乾燥する。
【０１３８】
４）工程３の乾燥混和物を好適なメッシュに通すことによって分級し、ステアリン酸マグネシウムを加える。
【０１３９】
５）打錠機の好適な打ち抜きツールを用いて、工程４の潤滑混和物を錠剤に打錠する。
【０１４０】
６）ヒプロメロースを溶媒に溶解させた溶液をコーティングパンで工程５にコーティングして、バリアコーティング層を形成する。
【０１４１】
７）腸溶性高分子、タルク、及びクエン酸トリエチルを溶媒に溶解させて分散液を形成する。
【０１４２】
８）工程７の分散液をコーティングパンで工程６にスプレーして、腸溶性コーティング錠を形成する。
【０１４３】
Ｘ-ＲＤ安定性試験：
安定性試験のために、実施例１の医薬組成物を、４０℃の温度及び７５％のＲＨ（相対湿度）の条件で３カ月間保った。Ｘ線回折装置で測定することによって得た、実施例１の医薬組成物のＸ線回折パターンが図１（初期）及び図２（３カ月後）に示されており、安定していることが分かった。
【０１４４】
デクスランソプラゾールカプセル剤の安定性試験：
実施例１及び２のデクスランソプラゾールカプセル剤をＨＤＰＥボトルに、４０℃／７５％ＲＨの条件で３カ月間保存し、その後、デクスランソプラゾールの内容物を測定した。内容物は、ＨＰＬＣ測定法によって測定した。
【０１４５】
表１に開示されている結果に基づくと、実施例１及び２のデクスランソプラゾールカプセル剤は、４０℃／７５％ＲＨの条件で３カ月間保存したところ、デクスランソプラゾールの内容物が安定していたことが明らかになった。      
【０１４６】
【表５】
2015522653.tif 000007
【０１４７】
インビトロ溶出試験：
下記の表１には、Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＵＳＰ  Ｉ（バスケット法）を用いて、０．１ＮのＨＣｌ５００ｍｌで２時間、続いて、５ｍＭラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ７．０のリン酸緩衝液９００ｍｌで、１００ｒｐｍの速度で行った、本発明の実施例１及び２のデクスランソプラゾールカプセル剤の溶出プロファイルが示されている。放出プロファイル（放出された医薬の累積％）が表２に示されている。
【０１４８】
【表６】
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【０１４９】
インビボバイオアベイラビリティ試験：
非盲検で、釣合いのとれた、無作為化、単回用量、３投与、３期間、交差生物学的同等性試験で、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．（イリノイ州ディアフィールド、６００１５）によって流通されているＤｅｘｉｌａｎｔ（登録商標）（デクスランソプラゾールの二段階遅延放出カプセル製剤）６０ｍｇである対照製品と、本発明の実施例１のデクスランソプラゾールカプセル組成物である試験製品を、摂食条件下の健常な成人男性対象に投与した。この試験は、Ｄｅｘｉｌａｎｔ（登録商標）と比べて、同様の臨床効果を示すように設計してあり、その結果は、下記の表３に示されている。
【０１５０】
【表７】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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