(57)【要約】本開示は、スズ、リチウム、ジルコニウム及びハフニウムの少なくとも１種を含む触媒及び溶媒の存在下で、式（Ｉ）2015523315.tif 000019  ［式中、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキルである］の化合物を、式（ＩＩ）2015523315.tif 000020  ［式中、Ｒ３及びＲ４は独立してアルキルであり、ｎは３〜１０の整数である］の化合物と接触させることによる、Ｎ−オキシルヒンダードアミンエステルの組成物および製造方法を提供する。
2015523315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒及び溶媒の存在下で、式Ｉ
【化１】
2015523315.tif 000013
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキルである］
の化合物を、
式ＩＩ
【化２】
2015523315.tif 000014
［式中、Ｒ３及びＲ４は独立してアルキルであり、ｎは３〜１０の整数である］
の化合物と接触させるステップを含み、
前記触媒が、スズ、リチウム、ジルコニウム及びハフニウムの少なくとも１種を含む、
式ＩＩＩ
【化３】
2015523315.tif 000015
［式中、ｎは３〜１０の整数であり、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキルである］
のヒンダードアミン阻害剤の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ４がメチル基であり、ｎが６〜８である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
少なくとも９９対１の還流対留出比を用いるステップを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記触媒がジアルキル酸化スズである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が水酸化リチウムである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記触媒がジルコニウムアセチルアセトナートである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記触媒がハフニウムアセチルアセトナートである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
ａ）式Ｉ
【化４】
2015523315.tif 000016
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立してメチル又はエチルである］
の化合物、
ｂ）式ＩＩ
【化５】
2015523315.tif 000017
［式中、Ｒ３及びＲ４は独立してメチル又はエチルであり、ｎは３〜１０の整数である］
の化合物、
ｃ）スズ、リチウム、ジルコニウム及びハフニウムの少なくとも１種を含む触媒、および
ｄ）溶媒
を含む組成物。
【請求項９】
式ＩＩの化合物に対して２倍当量の式Ｉの化合物を含む、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ１〜Ｒ４がメチル基であり、ｎが６〜８である、請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化６】
2015523315.tif 000018
［式中、ｎは３〜１０の整数であり、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキル基である］
のヒンダードアミン阻害剤を更に含む、請求項８記載の組成物。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物に対する式Ｉの化合物のモル比が１：１〜３：１である、請求項８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、改良されたヒンダードアミンエステルのＮ−オキシル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−オキシル化合物の製造は、一般に、酸化物触媒の存在下で、ヒドロペルオキシドによってヒンダードアミンを酸化することによって行われる。例えば、米国特許第５，２１８，１１６号は、過酸化水素及びチタン触媒によってヒンダードアミンを酸化してＮ−オキシル誘導体を製造することを開示している。
【０００３】
ロシア国特許第１，１６８，５５６号は、カルボン酸の１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−イルエステルの製造であって、キシレン中、オルトチタン酸テトラアルキル・エステル交換触媒の存在下で、相当する４−ヒドロキシ化合物をカルボン酸の低級アルキルエステルと反応させることによる製造を開示している。
【０００４】
米国特許第５，５７４，１６３号は、オルトチタン酸テトラアルキル又はトリアルコキシ塩化チタン・エステル交換触媒及び脂肪族炭化水素溶媒の存在下で、Ｎ−オキシル化合物を反応させることによる、Ｎ−オキシルヒンダードアミンエステルの製造を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
より高い収率、より低いコスト、及びより短い反応時間でＮ−オキシルヒンダードアミン阻害剤を製造する改良されたプロセスが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態において、本開示は、触媒及び溶媒の存在下で、式Ｉ
【化１】
2015523315.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキルである］
の化合物を、
式ＩＩ
【化２】
2015523315.tif 000004
［式中、Ｒ３及びＲ４は独立してアルキルであり、ｎは３〜１０の整数である］
の化合物と接触させるステップを含み、
前記触媒が、スズ、リチウム、ジルコニウム及びハフニウムの少なくとも１種を含む、
式ＩＩＩ
【化３】
2015523315.tif 000005
［式中、ｎは３〜１０の整数であり、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキルである］
のヒンダードアミン阻害剤の製造方法を提供する。
【０００７】
一実施形態において、本開示は、
（ａ）式Ｉ
【化４】
2015523315.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立してメチル又はエチルである］
の化合物、
ｂ）式ＩＩ
【化５】
2015523315.tif 000007
［式中、Ｒ３及びＲ４は独立してメチル又はエチルであり、ｎは３〜１０の整数である］
の化合物、
ｃ）スズ、リチウム、ジルコニウム及びハフニウムの少なくとも１種を含む触媒、および
ｄ）溶媒
を含む組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義
本開示における数値範囲は概算であり、従って、別段の記載のない限り、数値範囲は当該範囲の外の値を包含し得る。数値範囲は、任意の低い方の値と高い方の値との間が少なくとも２単位離れているとの前提で、その値を含む低い方の値からその値を含む高い方の値まで、１単位毎の増加で全ての値を含む。例として、例えば分子量などの、組成上の特性、物理的な特性又はその他の特性が１００〜１，０００である場合、１００、１０１、１０２などの全ての個々の値、及び１００〜１４４、１５５〜１７０、１９７〜２００などの全ての下位の範囲は明示的に列挙される。１よりも小さい値を含む、又は１より大きい分数（例えば１．１、１．５など）を含む範囲については、１単位は適宜０．０００１、０．００１、０．０１又は０．１と考えられる。１０より小さい１桁の数字を含む範囲（例えば１〜５）については、１単位は一般には０．１と考えられる。これらは本質的に意図することの例に過ぎず、挙げられる最低値と最高値の間の数値の全ての組み合わせが、本開示に明示的に記載されていると考えられるべきである。
【０００９】
方法
本開示は、改良されたＮ−オキシルヒンダードアミンの製造方法を対象とする。前記方法は、スズ、リチウム、ジルコニウム及びハフニウムの少なくとも１種を含む触媒及び溶媒の存在下で、式Ｉ
【化６】
2015523315.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、例えばメチル又はエチルであるアルキルである］の化合物を、
式ＩＩ
【化７】
2015523315.tif 000009
［式中、Ｒ３及びＲ４は独立して、例えばメチル又はエチルであるアルキルであり、ｎは３〜１０の整数である］の化合物と接触させるステップを含む。一実施形態において、式ＩＩの化合物１当量毎に式Ｉの化合物２当量が用いられる。一実施形態において、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に接触させることにより、式ＩＩＩ［式中、ｎ、Ｒ１及びＲ２は上記に定義された通りである］のＮ−オキシルヒンダ−ドアミンが生成する。
【化８】
2015523315.tif 000010
【００１０】
一実施形態において、前記組成物は、式ＩＩの化合物に対する式Ｉの化合物のモル比であって、１：１（Ｎ−オキシルヒンダードアミンのセバシン酸エステルとのハーフエステルを生成するため）から３：１（過剰な式ＩのＮ−オキシルヒンダードアミンが未反応で最終製品中に残存するが、式ＩＩＩの化合物の性能に対して害にはならない。）までの範囲である前記比を含むことができる。
【００１１】
前記組成物の前記触媒としては、バリウム、マグネシウム、ストロンチウム、カルシウム、リチウム、スズ、ジルコニウム、及びハフニウム化合物を挙げることができる。かかる触媒の例としては、ジアルキル酸化スズ（例えばジブチル酸化スズ）、リチウム塩（例えばＬｉＯＨ、ＬｉＣｌ）、ジルコニウム及びハフニウムの塩が挙げられる。ジルコニウム及びハフニウムの塩としては、限定はされないが、アセチルアセトナート、酢酸、アクリル酸、メタクリル酸、フェノラート、（塩化物、臭化物及びヨウ化物などの）ハロゲン化物、及び硝酸アニオンなどの対イオンが挙げられる。一実施形態において、前記触媒としては、酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化ストロンチウム、酸化カルシウム、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）及び（アンバーリストＡ２６水酸基型又はアンバーリストＡ２１遊離塩基などの）塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００１２】
前記種々の触媒の利点としては、ある触媒は従来のチタン酸エステル触媒よりも低濃度で用いることができ、ある触媒のコストは従来のチタン酸エステル触媒よりも低くなり、ある触媒は従来のチタン酸エステル触媒よりも活性が高く、高い反応速度を与えることができることが挙げられる。
【００１３】
好適な溶媒としては、ヘプタン及びシクロヘキサンなどのアルカン及びシクロアルカンが挙げられる。一実施形態において、溶媒はトルエンなどの芳香族溶媒である。
【００１４】
溶媒は、前記組成物の全重量を基準として、組成物中に５重量％〜５０重量％存在してもよい。
【００１５】
一実施形態において、前記組成物は吸収剤を含む。吸収剤（例えば、モレキュラーシーブ３Ａ及び４Ａなどのモレキュラーシーブ）を添加して、反応の終了に向けてメタノールを除去し、転化を加速し得る。吸収剤の濃度は１重量％〜５０重量％であってよい。
【００１６】
一実施形態において、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を、溶媒と合わせて、初めに、大気圧又は、例えば７０ｍｍＨｇ〜５０ｍｍＨｇの、大気圧よりも低い圧力下で、水／溶媒共沸混合物の沸点まで加熱する。前記溶媒は、任意の好適な蒸留装置により蒸留され、反応混合物を効果的に脱水し得る。一実施形態において、用いられる蒸留装置はディーンスターク装置であり、該装置により３０〜６０分間、溶媒の上層が反応に戻される。ディーンスタークの受け器中の底部の水層は、底部の抜き出し栓から除去される。脱水蒸留ステップの終了後、制限試薬に基づいて０．５〜５モル％（ｍｏｌ％）の触媒を反応混合物に添加してもよい。反応混合物は、ディーンスタークの受け器で受ける留出物が、溶媒とエステル交換反応の副生成物であるメタノールの共沸混合物となる温度範囲まで加熱される。反応混合物の正確な温度は用いる溶媒に依るが、一般には８０℃〜１３５℃である。メタノールはディーンスタークの捕集槽中で分離した下層を形成し、上部溶媒層は反応相に返送される。メタノールは除去され、反応の転化率を知るために計量され得る。
【００１７】
メタノールはトルエンに可溶であり、ヘプタンに微溶である。従って、一般に、トルエンを溶媒として用いる場合は全ての反応段階にわたって、ヘプタンを溶媒として用いる場合は反応の後半の段階において、還流分流器が必要となる。一般に、メタノール副生成物は、エステル交換反応の始めの６０〜７０％の間はヘプタンと分離した層を形成する。しかし、戻された低濃度のメタノールが更なる完全な反応を妨げ得る反応の後半の段階では、ディーンスターク装置は、高還流比に設定された直接導出型の蒸留装置に交換する必要がある。この後半のステップにより、残留量のメタノールを効率的に除去され、反応を完結へと導くことが支援され得る。
【００１８】
２〜８時間後に、反応混合物を６０℃〜７０℃以下（例えば室温）まで冷却してもよく、ディーンスターク装置を外し、還流対留出比が７５〜９９から２５〜１まで、例えば９９：１に設定された還流分流器を備える蒸留塔に交換してもよい。（出発制限試薬に対して）更に０．５〜５モル％の触媒を反応混合物に添加し、留出が起こる温度まで加熱してもよい。１〜１０時間後に、反応混合物を６０℃〜７０℃以下（例えば室温）まで冷却してもよい。所望により、更に反応混合物を加熱しながら、（制限試薬に基づいて）０．２５〜２．５モル％の３回目の触媒の添加を行い、高還流比の直接導出型の蒸留装置を使用する蒸留を更に２〜１０時間行い、反応を更に完結へ導く助けとしてもよい。その後、反応混合物を室温まで冷却し、３〜２４時間静置する。一実施形態において、反応混合物中に生成する式ＩＩＩの結晶を、ろ過し、洗浄し、及びオーブン中５０℃で１２時間乾燥する。
【００１９】
組成物
本開示は、ａ）式Ｉの化合物、ｂ）式ＩＩの化合物、ｃ）スズ、リチウム、ジルコニウム及びハフニウムの少なくとも１種を含む化合物、およびｄ）溶媒を含み、式Ｉ及び式ＩＩが前記に定義されるとおりである、組成物を対象とする。一実施形態において、前記組成物は、式ＩＩの１当量毎に式Ｉの２当量を含む。
【００２０】
一実施形態において、前記組成物は、Ｒ１及びＲ２が共にメチル基である式Ｉの化合物を含む。一実施形態において、前記組成物は、Ｒ３及びＲ４が共にメチルであり、ｎが６〜１０、例えば８である式ＩＩの化合物を含む。
【００２１】
前記組成物は、式ＩＩＩ
【化９】
2015523315.tif 000011
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義された通りである］を更に含んでもよい。
【００２２】
バリウム、マグネシウム、ストロンチウム、カルシウム、リチウム、スズ、ジルコニウム、及びハフニウム化合物の少なくとも１種を含む前記化合物。かかる触媒の例としては、ジアルキル酸化スズ（例えばジブチル酸化スズ）、リチウム塩（例えばＬｉＯＨ、ＬｉＣｌ）、ジルコニウム及びハフニウムの塩が挙げられる。ジルコニウム及びハフニウムの塩は、限定はされないが、アセチルアセトナート、酢酸、アクリル酸、メタクリル酸、フェノラート、ハロゲン化物（塩化物、臭化物及びヨウ化物など）、及び硝酸アニオンなどの対イオンを含む。一実施形態において、前記触媒としては、酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化ストロンチウム、酸化カルシウム、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）及び（アンバーリストＡ２６水酸基型又はアンバーリストＡ２１遊離塩基などの）塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００２３】
スズ、リチウム、ジルコニウム、及びハフニウムの少なくとも１種を含む前記化合物は、反応組成物中の制限試薬のモル量に基づいて０．５〜５モル％使用してもよい。
【００２４】
好適な溶媒としては、ヘプタン、オクタンなどのアルカン、及びトルエンなどの芳香族溶媒が挙げられる。溶媒は、前記組成物の全重量を基準として、組成物中に５重量％〜５０重量％存在してもよい。
【００２５】
一実施形態において、前記組成物は吸収剤を含む。
具体的な実施形態
【００２６】
転化率試験方法
反応の転化率は、反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析によって確認し、該分析においては、まだ温かく均一である間にバッチから少量の試料（すなわち２滴）を抜き出し、ＣＤＣｌ３溶媒に完全に溶解させる。この溶液の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、反応が起きても強度が変化しない、セバシン酸ジメチル及びビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステル生成物の両方のカルボキシラート官能基に隣接するメチレン基に関係する２．５ｐｐｍでのメチレン水素の共鳴との比較における、３．８ｐｐｍでのメチルエステル水素の共鳴の強度の減少を測定することにより、反応の進行を示す。これは、セバシン酸ジメチルが相当するビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステル生成物に転化する際に、これらのメチレン共鳴は、ＮＭＲスペクトルにおいて同一の強度及び同一の位置を維持することによる。４−ＨＴの常磁性に起因して、この分子（およびビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステル分子のこの部分）は、反応溶液のＮＭＲスペクトル中には観察されない。従って、未反応のセバシン酸ジメチル及び最終生成物であるビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステル分子のセバシン酸エステル部分のみが観察され、この方法により定量化することができる。
【００２７】
実施例１（ＩＥ１）
ジブチル酸化スズ及びヘプタンを使用したエステル交換：  １−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（１７２．２グラム、１．０モル）、セバシン酸ジメチル（１１５．２グラム、０．５０モル）、及び乾燥ヘプタン（３００ｍｌ）を、ディーンスターク受け器を備える丸底フラスコに添加する。攪拌機を始動し、前記容器の溶液を大気圧下で加熱する。容器の内容物を９０℃〜１０５℃の温度範囲に加熱し、ここで３０〜６０分間、ヘプタン溶媒がディーンスターク装置中へ留出し、ヘプタンの上層が容器に返送される。この脱水ステップの後、更に先に進む前に、容器の溶液を試料採取してカールフィッシャー滴定により分析し、容器内の水分濃度が０．０３重量％未満であることを確実にする。許容できる水分濃度が得られたならば、エステル交換触媒である２．４８グラム（０．０１モル）のジブチル酸化スズを容器に注入する。反応混合物を９８℃〜１０２℃に加熱し、ヘプタン溶媒とエステル交換反応からの副生成物であるメタノールとの間の共沸混合物を形成して、ディーンスターク受け器へ流出する留出物を得る。メタノールはディーンスターク捕集槽中で分離した下層を形成し、その上部ヘプタン層を反応相に戻す。このメタノールを除去し、反応転化率を知るために計測することができる。６時間後に、１６．６ｇ（完全な転化に対して予想される１モルの内の０．５２モル）のメタノールが除去され、これはセバシン酸ジメチルのビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルへの５２％転化率に相当する。
【００２８】
反応混合物を６０℃〜７０℃に冷却し、塔頂留出系を交換する。ディーンスターク装置を取り外し、頂部に還流分流器を備える２段のオールダーショウ式蒸留塔に交換する。還流分流器の還流：留出比を９９：１に設定する。更に、２．４８グラム（０．０１モル）のジブチル酸化スズを添加し、反応混合物中に混合し、１０２℃〜１０４℃の温度に加熱する。再び共沸混合物が留出し、分離したメタノールの下層を生じる。９時間後に（合計１５時間）、１２．２グラム（０．３８モル）のメタノールが塔頂留出物から除去される。除去された総メタノールは、セバシン酸ジメチルのビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルへの９０％転化率に相当する。反応混合物を６０〜７０℃に冷却し、１．２４グラム（０．００５モル）のジブチル酸化スズを反応混合物に添加する。
【００２９】
反応混合物を１０２℃〜１０４℃に加熱して、この温度で５時間保持しながら、９９：１の還流比でヘプタン／メタノール共沸混合物をまた留出させる。１．６グラム（０．０５モル）のメタノールが捕集される。この時点（すなわち、合計２０時間の反応時間後）で捕集された総メタノールは３０．４グラム（０．９５モル）に等しく、セバシン酸ジメチルの９５％転化率に相当した。これと一致して、反応溶液の１Ｈ  ＮＭＲ分析もまた、セバシン酸ジメチル内のメチルエステルの９５％が置換されたことを示した。
【００３０】
反応混合物を室温まで冷却し、一晩静置する。赤色結晶が生成し、これを中程度のフィルタ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐ８、細孔径４〜８μｍ）に通すろ過により単離する。この結晶性固体を清浄なヘプタンで洗浄し、その後５０℃、１２時間減圧オーブン中に載置する。次に、前記固体を室温まで冷却し秤量する。単離収量は２４０．１グラム（０．４７モル）であり、出発物質ベースで９４％の単離収率である。前記固体の融点は９９．７℃と測定され、これは、非再結晶化（すなわち、粗）ビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステル生成物について報告されている融点９９℃〜１０１℃と一致する。
【００３１】
実施例２（ＩＥ２）
ジルコニウムアセチルアセトナート及びヘプタンとのエステル交換反応：  １−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（１７２．２グラム、１．０モル）、セバシン酸ジメチル（１１５．２グラム、０．５０モル）、及び乾燥ヘプタン（３００ｍｌ）を、ディーンスターク受け器を備える丸底フラスコに添加する。前記反応混合物を９０℃〜１０５℃の温度範囲に加熱し、ここで３０〜６０分間、ヘプタン溶媒がディーンスターク装置中へ留出し、ヘプタンの上層が容器に返送される。この脱水ステップの後、更に先に進む前に、反応混合物を試料採取してカールフィッシャー滴定により分析し、容器内の水分濃度が０．０３重量％未満であることを確実にする。許容できる水分濃度が得られたならば、エステル交換触媒である４．８８グラム（０．０１モル）のジルコニウムアセチルアセトナートを反応混合物に添加する。
【００３２】
反応混合物を９８℃〜１０２℃に加熱し、ヘプタン溶媒とエステル交換反応からの副生成物であるメタノールとの間の共沸混合物を形成して、ディーンスターク受け器へ流出する留出物を得る。メタノールはディーンスターク捕集槽中で分離した下層を形成し、その上部ヘプタン層を反応相に戻す。このメタノールを除去し、反応転化率を知るために計測することができる。６時間後に、２５．３ｇ（０．７９モル）のメタノールが除去され、これはセバシン酸ジメチルのビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルへの７９％転化率に相当する。
【００３３】
反応混合物を６０℃〜７０℃に冷却し、塔頂留出系を交換する。ディーンスターク装置を取り外し、頂部に還流分流器を備える２段のオールダーショウ式蒸留塔に交換する。還流分流器の還流：留出比を９９：１に設定する。４．８８グラム（０．０１モル）のジルコニウムアセチルアセトナート触媒を反応混合物に添加し、１０２℃〜１０４℃に加熱する。共沸混合物が留出し、分離したメタノールの下層を与える。６時間後に（合計１２時間）、５．５グラム（０．１７モル）のメタノールが塔頂留出物から除去される。除去された総メタノールは、セバシン酸ジメチルのビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルへの９６％転化率に相当する。反応溶液のＮＭＲ分析は、セバシン酸ジメチルが９３％しか転化していないことを示唆した。反応混合物を６０〜７０℃に冷却し、２．４４グラム（０．００５モル）のジルコニウム触媒を反応溶液に添加する。
【００３４】
反応混合物を再び１０２℃〜１０４℃に加熱して、この温度で３時間保持しながら、９９：１の還流比でヘプタン／メタノール共沸混合物をまた留出させる。この３時間の間に、１．５グラムのメタノールが捕集される。１５時間の合計反応時間後に捕集された総メタノールは３１．６グラム（０．９９モル）に等しく、セバシン酸ジメチルの９９％転化率に相当した。反応溶液の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、セバシン酸ジメチル内の９４％のメチルエステルが置換されたことを示した。
【００３５】
反応混合物を室温まで冷却し、一晩静置する。赤色結晶が生成し、これを中程度のフィルタ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐ８、細孔径４〜８μｍ）に通すろ過により単離する。この結晶性固体をヘプタンで洗浄し、その後５０℃、１２時間減圧オーブン中に載置する。次に前記固体を室温まで冷却し、秤量する。単離収量は２４７．８グラム（０．４８５モル）であり、出発反応体ベースで９７％の単離収率である。前記固体の融点は９８．８℃であった。
【００３６】
実施例３（ＩＥ３）
ハフニウムアセチルアセトナート及びヘプタンを使用したエステル交換：  １−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（１７２．２グラム、１．０モル）、セバシン酸ジメチル（１１５．２グラム、０．５０モル）、及び乾燥ヘプタン（３００ｍｌ）を、ディーンスターク受け器を備える丸底フラスコに添加する。前記反応混合物を９０℃〜１０５℃に加熱し、ここで３０〜６０分間、ヘプタン溶媒がディーンスターク装置中へ留出し、ヘプタンの上層が容器に返送される。水分濃度が０．０３重量％未満になったら、エステル交換触媒である５．７５グラム（０．０１モル）のハフニウムアセチルアセトナートを反応混合物に添加する。
【００３７】
反応混合物を９８℃〜１０２℃に加熱して、ヘプタン溶媒とエステル交換反応からの副生成物であるメタノールとの間の共沸混合物としてディーンスターク受け器へ流出する留出物を得る。メタノールはディーンスターク捕集槽中で分離した下層を形成し、その上のヘプタン層を反応相に戻す。６時間後に、２７．５ｇ（０．８６モル）のメタノールが除去され、これはセバシン酸ジメチルのビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルへの８６％転化率に相当する。
【００３８】
反応混合物を６０℃〜７０℃に冷却し、塔頂留出系を交換する。ディーンスターク装置を取り外し、頂部に還流分流器を備える２段のオールダーショウ式蒸留塔に交換する。還流分流器の還流：留出比を９９：１に設定する（還流＝オールダーショウ式蒸留塔の頂部に返送される留出物）。５．７５グラム（０．０１モル）のハフニウムアセチルアセトナートを添加し、１０２℃〜１０４℃に加熱する。これらの条件下で共沸混合物が再留出し、分離したメタノールの下層を与えた。更に６時間後に（合計１２時間）、２グラム（０．０６モル）のメタノールが塔頂留出物から除去される。除去された総メタノールは、セバシン酸ジメチルのビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルへの９２％転化率に相当する。反応混合物を６０〜７０℃に冷却し、２．８７グラム（０．００５モル）のハフニウムアセチルアセトナートを反応混合物に添加する。
【００３９】
反応混合物を１０２℃〜１０４℃に加熱し、この温度で更に８時間保持しながら、９９：１の還流比でヘプタン／メタノール共沸混合物をまた留出させる。この８時間の間に、更にメタノールが捕集されることはないように見えた。反応溶液の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、セバシン酸ジメチルの内の概略９２％のメチルエステルが置換されたことを示して一致した。
【００４０】
次に反応混合物を室温まで冷却し、一晩静置する。赤色結晶が生成し、これを中程度のフィルタ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐ８、細孔径４〜８μｍ）に通すろ過により単離した。この結晶性固体をヘプタンで洗浄し、その後５０℃、１２時間減圧オーブン中に載置する。次に前記固体を室温まで冷却し、秤量する。単離収量は２５２．８グラム（０．４９５モル）であり、出発物質ベースで９９％の単離収率である。前記固体の融点は９６．４℃と測定された。重要なことに、この融点は、セバシン酸ジメチル（室温で液体）及び４−ＨＴ（ｍｐ＝８０℃）の両方の融点よりも、ビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルの融点にかなり近く、このことは、前記固体が、本発明者らの他の例において製造された生成物にほぼ等しい純度であることを示している。
【００４１】
実施例４（ＩＥ４）
ジルコニウムアセチルアセトナート及びオクタンを使用したエステル交換：  １−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（１７２．２グラム、１．０モル）、セバシン酸ジメチル（１１５．２グラム、０．５０モル）、及び乾燥オクタン（３００ｍｌ）を、ディーンスターク受け器を備える丸底フラスコに添加する。前記反応混合物を１２０℃〜１３０℃の温度範囲に加熱し、ここで３０〜６０分間、オクタン溶媒がディーンスターク装置中へ留出し、オクタンの上層が容器に返送される。水分濃度が０．０３重量％未満になったら、エステル交換触媒である４．８８グラム（０．０１モル）のジルコニウムアセチルアセトナートを反応混合物に添加する。
【００４２】
反応混合物を１１０℃〜１２０℃に加熱して、ヘプタン溶媒とエステル交換反応からの副生成物であるメタノールとの間の共沸混合物としてディーンスターク受け器へ流出する留出物を得る。メタノールはディーンスターク捕集槽中で分離した下層を形成し、その上のオクタン層を反応相に戻す。２．５時間後に、２２．３ｇ（０．７０モル）のメタノールが除去され、これはセバシン酸ジメチルのビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルへの７０％転化率に相当する。
【００４３】
反応混合物を６０℃〜７０℃に冷却し、塔頂留出系を交換する。ディーンスターク装置を取り外し、頂部に還流分流器を備える２段のオールダーショウ式蒸留塔に交換する。還流分流器の還流：留出比を９９：１に設定する。４．８８グラム（０．０１モル）のジルコニウムアセチルアセトナート触媒を反応混合物に添加し、１２０℃〜１３０℃に加熱する。これらの条件下で共沸混合物が再び留出し、分離したメタノールの下層を与えた。更に１．５時間後に（合計４時間）、８．１グラム（０．２５モル）のメタノールが塔頂留出物から除去される。除去された総メタノールは、セバシン酸ジメチルのビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルへの９５％転化率に相当する。反応溶液のＮＭＲ分析は、セバシン酸ジメチルが９０％しか転化していないことを示唆した。反応混合物を６０〜７０℃に冷却し、２．４４グラム（０．００５モル）のジルコニウム触媒を反応混合物に添加する。
【００４４】
反応混合物を１２０℃〜１３０℃に加熱して、この温度で２時間保持しながら、９９：１の還流比でオクタン／メタノール共沸混合物を留出させる。この２時間の間に、１．３グラムのメタノールが捕集される。この時点（すなわち、合計６時間の反応時間後）で捕集された総メタノールは３１．７グラム（０．９９モル）に等しく、セバシン酸ジメチルの９９％転化率に相当する。反応溶液の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、セバシン酸ジメチル内のメチルエステルの９５％が置換されたことを示した。
【００４５】
反応混合物を室温まで冷却し、一晩静置する。赤色結晶が生成し、これを中程度のフィルタ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐ８、細孔径４〜８μｍ）に通すろ過により単離する。この結晶性固体をヘプタンで洗浄し、その後５０℃、１２時間減圧オーブン中に載置する。次に前記固体を室温まで冷却し、秤量する。単離収量は２４７．８グラム（０．４８５モル）であり、出発反応体ベースで９７％の単離収率である。前記固体の融点は９８．８℃と測定された。
【００４６】
比較例１（ＣＥ１）
チタン酸テトラ−２−エチルヘキシル及びヘプタンを使用したエステル交換：  １−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（１７２．２グラム、１．０モル）、セバシン酸ジメチル（１１５．２グラム、０．５０モル）、及び乾燥ヘプタン（３００ｍｌ）を、ディーンスターク受け器を備える丸底フラスコに添加する。攪拌機を始動し、前記容器の溶液を大気圧下で９０℃〜１０５℃に加熱する。３０〜６０分間、ヘプタン溶媒がディーンスターク装置中へ留出し、ヘプタンの上層が容器に返送される。この脱水ステップの後、更に先に進む前に、容器の溶液を試料採取してカールフィッシャー滴定により分析し、容器内の水分濃度が０．０３重量％未満であることを確実にする。許容できる水分濃度が得られたならば、エステル交換触媒である５．６４グラム（０．０１モル）のチタン酸テトラ−２−エチルヘキシルオキシを容器に注入する。
【００４７】
反応混合物を９８℃〜１０２℃に加熱して、ヘプタン溶媒とエステル交換反応からの副生成物であるメタノールとの間の共沸混合物を得る。メタノールはディーンスターク捕集槽中で分離した下層を形成し、その上のヘプタン層を反応相に戻す。６時間後に、２０．８ｇ（０．６５モル）のメタノールが除去され、これはセバシン酸ジメチルのビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルへの６５％転化率に相当する。
【００４８】
反応混合物を６０℃〜７０℃に冷却し、塔頂留出系を交換する。ディーンスターク装置を取り外し、頂部に還流分流器を備える２段のオールダーショウ式蒸留塔に交換する。還流分流器の還流：留出比を９９：１に設定する。５．６４グラム（０．０１モル）のチタン酸テトラ−２−エチルヘキシルオキシ触媒を反応混合物に添加し、１０２℃〜１０４℃に加熱する。共沸混合物が留出し、分離したメタノールの下層を生じる。６時間後に（合計１２時間）、９．３グラム（０．２９モル）のメタノールが塔頂留出物から除去される。除去された総メタノールは、セバシン酸ジメチルのビス−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバシン酸エステルへの９４％転化率に相当する。反応混合物を６０〜７０℃に冷却し、２．８２グラム（０．００５モル）のチタン酸エステル触媒を反応溶液に添加する。
【００４９】
反応混合物を１０２℃〜１０４℃に加熱して、この温度で更に３時間保持しながら、９９：１の還流比でヘプタン／メタノール共沸混合物をまた留出させる。この３時間の間に、更に１．６グラム（０．０５モル）のメタノールが捕集される。この時点（すなわち、合計１５時間の反応時間後）で捕集された総メタノールは３１．６グラム（０．９９モル）に等しく、セバシン酸ジメチルの９９％転化率に相当する。これと一致して、反応溶液の１Ｈ  ＮＭＲ分析もまた、セバシン酸ジメチルの内のメチルエステルの９９％が置換されたことを示した。
【００５０】
次に、反応混合物を室温まで冷却し、一晩静置する。赤色結晶が生成し、この固体の懸濁液を中程度のフィルタ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐ８、細孔径４〜８μｍ）に通すろ過により該結晶を単離する。この結晶性固体をヘプタンで洗浄し、その後５０℃、１２時間減圧オーブン中に載置する。次に、前記固体を室温まで冷却し、秤量する。単離収量は２３２．５グラム（０．４５５モル）であり、出発物質ベースで９１％の単離収率である。前記固体の融点は９９．１℃と測定された。
【００５１】
表１は実施例１〜４及び比較例１のまとめを示す。
【表１】
2015523315.tif 000012
【００５２】
表１は、従来のチタン酸エステル触媒を使用した場合に得られる収率に比較して、全ての他の触媒を用いた場合により高い収率が得られることを示している。
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月21日(2013.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）触媒及び溶媒の存在下で、式Ｉ
【化１】
2015523315.tif 000021
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキルである］
の化合物を、
式ＩＩ
【化２】
2015523315.tif 000022
［式中、Ｒ３及びＲ４は独立してアルキルであり、ｎは３〜１０の整数である］
の化合物と接触させて反応混合物を形成するステップであって、
前記触媒が、スズ、リチウム、ジルコニウム及びハフニウムの少なくとも１種を含む上記ステップ、
（Ｂ）前記反応混合物を８０〜１３５℃の温度に加熱し、その後該反応混合物を７０℃以下の温度に冷却するステップ、
（Ｃ）前記反応混合物を、留出を生じる温度まで２回目の加熱を行い、その後該反応混合物を７０℃以下の温度に冷却するステップ、および
（Ｄ）前記反応混合物を、留出を生じる温度まで３回目の加熱を行い、その後該反応混合物を室温に冷却するステップ
を含む、式ＩＩＩ
【化３】
2015523315.tif 000023
［式中、ｎは３〜１０の整数であり、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキルである］
のヒンダードアミン阻害剤の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ４がメチル基であり、ｎが６〜８である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
少なくとも９９対１の還流対留出比を用いるステップを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記触媒がジアルキル酸化スズである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が水酸化リチウムである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記触媒がジルコニウムアセチルアセトナートである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記触媒がハフニウムアセチルアセトナートである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
ａ）式Ｉ
【化４】
2015523315.tif 000024
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立してメチル又はエチルである］
の化合物、
ｂ）式ＩＩ
【化５】
2015523315.tif 000025
［式中、Ｒ３及びＲ４は独立してメチル又はエチルであり、ｎは３〜１０の整数である］
の化合物、
ｃ）スズ、リチウム、ジルコニウム及びハフニウムの少なくとも１種を含む触媒、および
ｄ）溶媒
を含み、
式Ｉの化合物の式（ＩＩ）の化合物に対するモル比が１：１〜３：１であり、触媒の量が、組成物の制限試薬のモル量に基づいて０．５〜５モル％である組成物。
【請求項９】
式ＩＩの化合物に対して２倍当量の式Ｉの化合物を含む、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ１〜Ｒ４がメチル基であり、ｎが６〜８である、請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化６】
2015523315.tif 000026
［式中、ｎは３〜１０の整数であり、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキル基である］
のヒンダードアミン阻害剤を更に含む、請求項８記載の組成物。
【国際調査報告】
2015523315.tif 000027
2015523315.tif 000028
2015523315.tif 000029