(57)【要約】哺乳動物、特にヒトにおいて代謝症候群および高コレステロール血症に関連する心血管代謝リスク因子を低減および制御するためのジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタン、およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養組成物を使用する方法であって、代謝の増強をもたらし、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低減し、ヒトにおける酸化的損傷を低減し、他の健康利益をもたらす、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて代謝症候群および高コレステロール血症に関連する心血管代謝リスク因子を予防、低減および制御するための栄養化合物を使用する方法であって、
特定のヒトが代謝症候群を有するかどうかを、前記特定のヒトが、
（ａ）男性について１０２ｃｍよりも大きく、女性について８８ｃｍよりも大きい腹囲、
（ｂ）１５０ｍｇ／ｄｌよりも高いトリグリセリドレベル、
（ｃ）男性について４０ｍｇ／ｄｌ未満、女性について５０ｍｇ／ｄｌ未満のＨＤＬコレステロールレベル、
（ｄ）１３０／８５ｍｍＨＧ以上の血圧、および
（ｅ）１１０ｍｇ／ｄｌよりも大きい空腹時血糖値
からなる群から選択される少なくとも３つの特徴を有するかどうかを判定することにより判断する工程と、
前記特定のヒトが代謝症候群を有すると判断される場合、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンまたはジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養化合物を内部投与する工程であって、その結果、前記栄養化合物の前記内部投与の後に、前記特定のヒトが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）からなる群から選択される２以上の特徴を有さない工程とを含む、
方法。
【請求項２】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンまたはジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養化合物を使用する方法であって、
代謝症候群および高コレステロール血症に関連する心血管代謝リスク因子を有するヒトに、前記栄養化合物を内部投与する工程であって、その結果、前記栄養化合物の前記内部投与の後に、前記ヒトが、トリグリセリドレベルの低下、総コレステロールの低下、平均ＶＬＤＬコレステロールの低下、およびヒトにおけるリポタンパク質の減少を示す工程を含む、
方法。
【請求項３】
ヒトにおいてトリグリセリドを低下させ、ＨＤＬコレステロールを増加させるための栄養化合物を使用する方法であって、
有効量の、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンまたはジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養化合物を、１５０ｍｇ／ｄｌよりも高いトリグリセリドレベル、および男性について４０ｍｇ／ｄｌ未満、女性について５０ｍｇ／ｄｌ未満のＨＤＬコレステロールレベルを有するヒトに内部投与する工程であって、前記ヒトが、
（ｆ）男性について１０２ｃｍよりも大きく、女性について８８ｃｍよりも大きい腹囲、
（ｇ）１３０／８５ｍｍＨＧ以上の血圧、および
（ｈ）１１０ｍｇ／ｄｌよりも大きい空腹時血糖値、
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴も有し、その結果、前記栄養化合物の前記内部投与の後に、前記ヒトが、１５０ｍｇ／ｄｌ未満のトリグリセリドレベル、男性について４０ｍｇ／ｄｌよりも大きく、女性について５０ｍｇ／ｄｌよりも大きいＨＤＬコレステロールレベルを有し、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有さない、
方法。
【請求項４】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンまたはジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養化合物を使用する方法であって、
前記栄養化合物をヒトに内部投与して、前記ヒトにおいて代謝を高める工程であって、前記増強された代謝が、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化に少なくとも一部分起因する工程を含む、
方法。
【請求項５】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンまたはジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養化合物を使用する方法であって、
前記栄養化合物をヒトに内部投与して、前記ヒトにおいてフリーラジカルの生細胞への影響を抑制し、前記生細胞を酸化的損傷から保護し、脂質過酸化の抑制を助け、細胞膜を病変に対してより抵抗性にするのを助け、かつ、前記ヒトの血管および毛細血管の内壁を破壊酵素、崩壊およびフリーラジカル損傷から守る工程を含む、
方法。
【請求項６】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンまたはジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養化合物を使用する方法であって、
前記栄養化合物をヒトに内部投与して、前記ヒトにおいてＣＯＸ−２を標的にする抗炎症薬として、主な炎症促進性サイトカインおよび制御されない破壊的炎症反応に関与する関連炎症促進性メディエーターの産生を調節する工程を含む、
方法。
【請求項７】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンまたはジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養化合物を使用する方法であって、
前記栄養化合物をヒトに内部投与して、前記ヒトにおいて解毒酵素、細胞周期調節タンパク質、増殖因子、およびＤＮＡ修復タンパク質をコードする遺伝子を含むいくつかの遺伝子の発現を調節し、抗酸化剤応答配列、脳虚血および再灌流に対する内在性防御反応における初期の解毒遺伝子を活性化させ、グルタチオンの産生の増強を助け、活性酸素種の産生の阻害を助け、かつ、カルシウムの遅い流入を防ぐのを手伝う工程であって、これらが全て細胞死経路の特定のイベントを防ぐ活動である工程を含む、
方法。
【請求項８】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンまたはジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養化合物を使用する方法であって、
前記栄養化合物をヒトに内部投与して、前記ヒトにおいて不十分な食事に起因する悪影響を防ぎ、低減し、制御する際のサポートを提供する工程であって、前記内部投与された栄養化合物が、短鎖脂肪酸を増加させ、結腸のアンモニアレベルを低下させ、結腸の有益な細菌の数を増加させ、かつ、免疫応答を改善する工程を含む、
方法。
【請求項９】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンまたはジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養化合物を使用する方法であって、
前記栄養化合物をヒトに内部投与して、前記ヒトにおいて憩室症、リーキーガットおよび過敏性腸症候群の少なくとも１つを含む腸内環境に対する、ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎の少なくとも１つを含む炎症性腸疾患に対するサポートを提供する工程を含む、
方法。
【請求項１０】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンまたはジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養化合物を使用する方法であって、
前記栄養化合物をヒトに内部投与して、前記ヒトにおいて抑制性および興奮性ニューロン機能を正常化する工程を含む、
方法。
【請求項１１】
前記栄養化合物の前記内部投与が、心血管代謝の健康を維持および支持するために実施され、心血管代謝のケアを提供し、かつ前記ヒトの心血管代謝の完全性を提供する、請求項１に記載の栄養化合物を使用する方法。
【請求項１２】
ヒトにおいて正常な心血管代謝の生理的状態を誘導または強化するための組成物を製造する工程をさらに含む、請求項２に記載の前記栄養化合物を使用する方法であって、前記組成物が前記栄養化合物を含み、前記栄養化合物を投与する前記工程には前記組成物を投与することが含まれる、
方法。
【請求項１３】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンおよびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンの少なくとも１つを含む組成物を製造する工程と、
前記組成物を心血管代謝障害をもつ哺乳動物に内部投与する工程と
を含む、心血管代謝障害を処置または同時処置する方法。
【請求項１４】
前記心血管代謝障害が、心臓および代謝症候群障害である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が、栄養補助食品組成物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、飲料、スープ、乳製品、栄養バーもしくはスプレッド、特に飲料または栄養バーである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤または発泡性製剤の形態である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明および開示は、哺乳動物、特にヒトにおいて代謝症候群および高コレステロール血症に関連する心血管代謝リスク因子［図１］を低減および制御する栄養化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カロリーが高く栄養的に不十分で植物性化学物質を含まない、高度に加工され速やかに吸収される食品で構成される、一般に不適応な、商品化されたファストフード食の過剰消費は、全身性炎症を増加させ、インスリン感受性を低下させることが示されている［１−３］。常習的な摂取により、この食事パターンは、しばしば代謝症候群（ＭｅｔＳ）を結果として生じる［図２］。これは多数の人々に集まった形で発症する医学的障害の組み合わせである。代謝症候群は、「インスリン抵抗性症状群」とも呼ばれ、非糖尿病性のリスク因子の蓄積である。これは糖尿病の発症を引き起こし得るが、糖尿病と同一ではない。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙによって定義されるように、代謝症候群（すなわち、インスリン抵抗性症候群）は、５つの因子によって規定される：
１．腹囲の増加：
男性−４０インチ（１０２ｃｍ）超
女性−３５インチ（８８ｃｍ）超
２．トリグリセリドの増加：１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ミリモル／Ｌ）以上
３．ＨＤＬ（「善玉」）コレステロールの低下：
男性−４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ミリモル／Ｌ）未満
女性−５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９ミリモル／Ｌ）未満
４．血圧の上昇：１３０／８５ｍｍ  Ｈｇ以上または高血圧症の薬物治療の使用
５．空腹時血糖の増加：１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ミリモル／Ｌ）以上または高血圧症の薬物治療の使用。
ＭｅｔＳの最終結果は、心血管疾患および糖尿病に対するリスクを増加させることである。大部分の例では、代謝症候群は２型糖尿病となる。代謝症候群の症状は、脂質および糖質代謝に関連するものであり、それには、肥満症、トリグリセリド上昇、低レベルの高比重リポタンパク質、血圧の増加または高血圧症およびグルコースレベル上昇が含まれ、炎症の症状もある［４−７］。世界的な食物消費パターンが上述の食事パターンに代わるにつれて、発展途上国ではＭｅｔＳが重大な重荷となりつつあり、世界的な有病率が増加している［８，９］。
【０００３】
ＭｅｔＳは、高い血清トリグリセリド（ＴＧ）および内臓脂肪症［１４−１６］を引き起こす、食事性炭水化物［１０−１２］および飽和脂肪［１３］に強く関連する全身インスリン抵抗性の増大する永久的な状態から生じると広く考えられている。遊離脂肪酸の緊急注入は骨格筋でのＴＧの蓄積を招き、同じ時間パターンで全身インスリン抵抗性を誘導する［１７−２０］。ジアシルグリセロールなどの脂質代謝の代謝産物は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）を慢性的に活性化することによってインスリン抵抗性を直接誘導することが示されている。ＰＫＣ活性化はインスリンシグナル伝達を終了させ、インスリン受容体による重要なチロシンリン酸化を防ぎ、障害性インスリンシグナル伝達を導く［１５］。ＭｅｔＳはまた、慢性炎症の状態にも関連している。脂肪細胞漏出は、マクロファージの動員をもたらすことが最近示され、その外被の過剰脂質は泡沫細胞を形成し、炎症性サイトカインを放出し、全身性慢性炎症の状態を生じる［２１，２２］。これらのアディポカインは、炎症性シグナル伝達に関与する数種類のプロテインキナーゼの全体的な活性化をもたらし、それには、骨格筋および脂肪組織において単独にまたは一斉にインスリン抵抗性を引き起こす、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ−３）およびＰＫＣが含まれる［２３−２５］。
【０００４】
ＭｅｔＳは、重篤な合併症、例えばアテローム硬化性心血管疾患のリスクの増加に関連しており［２６］、高まりつつある公衆衛生上の問題を表す［２７］。ＭｅｔＳの発症は、遺伝的要因ならびに環境要因に影響を受ける［２８，２９］。２型糖尿病となっているＭｅｔＳの患者において心血管疾患（ＣＶＤ）は大きな増加しつつある健康問題である。増加した動脈硬化の病変は、糖尿病における高頻度のＣＶＤの後ろにある基礎を形成すると思われる。糖尿病において動脈壁は、増加した量の動脈硬化性プラークだけでなく、血管壁の非アテローム硬化性部分に存在するびまん性の変化も持つ。糖尿病における脈管構造の一般化された変化の一つの要素は、透過性の増加［３４］、炎症促進性分子の発現の増加［３５］、および血管運動応答の変化［３６］を特徴とする内皮機能障害［３３］である。さらに、中膜の細胞外マトリックス成分の変化は、糖尿病において動脈樹のアテローム硬化性部分と非アテローム硬化性部分（ｎｏｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐａｒｔｓ）の両方に存在する。４型コラーゲン［３７］、ヒアルロン酸［３８］、オステオポンチン、オステオプロテゲリン［３９］、およびメタロプロテイナーゼ［４０］の濃度の増加は、例えば、コラーゲンの大量のグルコース由来の増加した架橋の存在とともに記載されている［４１］。アポトーシスに関連したいくつかの遺伝子産物の量の減少は、糖尿病の患者由来の動脈の正常に見える範囲からの血管平滑筋細胞において観察された［４２］。その上、線形媒質の石灰化は、増加した頻度でグルコース不耐性および糖尿病の患者の間に起こるので、これらの個体のＣＶＤの強力な予測因子である［４３，４４］。従って、２型糖尿病および高血糖症の動物モデルにおける非アテローム硬化性の動脈の変化の近年の研究は、大動脈硬化の増加およびマトリックス成分のアップレギュレーション［４５］、動脈石灰化の増加［４６］、ならびにグリコサミノグリカンに富む材料の蓄積［４７］を実証した。よって、いくつかの分子経路の欠陥が、２型糖尿病の患者の動脈壁に存在していると思われる。これらの変化は、傷害に対する動脈応答に、従って糖尿病患者における動脈硬化性プラークの蓄積に重要な役割を果たしている可能性がある。近年の研究では、それは糖尿病の個体由来の明確に定義された非アテローム硬化性動脈試料での使用済みの転写プロファイリングであった。経路およびネットワーク分析を用いて、データは、糖尿病患者の動脈に調節不全の遺伝子の統計学的に有意なクラスターを示し、これは糖尿病の細小血管症に似たびまん性の糖尿病大血管障害の存在に一致する。このアプローチはこれまでに用いられたことはないが、調節不全の経路に向かう点は、マトリックス代謝、トリグリセリド合成、炎症、ならびにインスリンシグナル伝達およびアポトーシスと関連があった。糖尿病の動脈壁の細胞における調節不全の遺伝子相互作用および経路は、傷害およびアテローム性動脈硬化症に対する動脈応答に重要な役割を果たし得る［４８］。
【０００５】
近年、酸化した脂肪の総エネルギー摂取量に対する寄与率は、揚げ物製品の消費の増加に起因して工業先進国で顕著に増加した［４９］。ファストフードレストランでは、食料品は一般に１８０℃に近い温度の油揚器の中の油脂で揚げられる。このフライ工程中には、いくつかの化学反応が揚げ油の中で起こり、その結果、化学的に別個の脂質過酸化製品の混合物の形成がもたらされる［５０］。揚げている間に大量の揚げ油が揚げ物に吸収され、そのため揚げ物を消費する間に揚げ油が摂取される。動物での食餌実験により、酸化した脂肪の経口摂取が、多岐にわたる生物学的作用を誘発することが明らかとなった［５１−５３］。酸化した脂肪の最も目立った効果の１つは、摂取した酸化脂肪から吸収される脂質ヒドロペルオキシドおよび酸化脂肪によって誘導されるミクロソームシトクロムＰ４５０酵素から作られる活性酸素種（ＲＯＳ）に起因する酸化ストレスの誘導である［５４−５６］。酸化脂肪を与えた動物の酸化ストレスは、脂質過酸化産物の濃度の増加、外因性および内因性抗酸化物質の濃度の低下、ならびに血漿および組織中の還元グルタチオンと酸化グルタチオンとの比の低下により明白である［５７−６０］。近年の研究により、酸化脂肪の消費が、消化性の低下およびビタミンＥの代謝回転の増強に起因して動物組織でのトコフェロール濃度の低下をもたらすことが示された［５９，６０］。脂質ヒドロペルオキシド（ＬＯＯＨ）は、酸化ストレス下での過酸化反応により不飽和リン脂質、糖脂質およびコレステロールから形成された、酸化ストレスの周知のマーカーである。酸化低比重リポタンパク質（ＯｘＬＤＬ）は、膜結合コレステロールに由来するヒドロペルオキシドに加えて、酸化ストレスの発生の原因であるＬＯＯＨの主要な形態である［６１］。脂質過酸化物は、脈管構造において、また末梢脈管構造においても、トロンボキサンＡ２の産生および細胞接着分子の発現を増加させることによって、内皮機能障害を媒介することに直接関与する［６２］。
【０００６】
研究により、肥満度指数（ＢＭＩ）の増加が認知症への道筋をつけ得ることが示されているが、研究により、内臓脂肪の異常な代謝活性がそれを心臓病の危険性に関わる最も重要な因子の一つにすることが現在見出されている。コレステロールおよびトリグリセリドレベルは、通常増加する。過剰な内臓脂肪の健康への平均的な影響には次のものが挙げられる：
・インスリン感受性および血糖利用への影響。
・循環不全。
・負荷された免疫系。
・炎症応答の増加。
・易感染性の心臓の健康、全体的な移動性および長寿命。
既存の健康状態は悪化する可能性がある。代謝症候群における腹部肥満の発達の間には心筋に著しい変化［図３］、主に、肥大化した心筋細胞の酸素および基質代謝に対する需要の急増と、血液供給のレベルの低下との間のアンバランスの性質を帯びた虚血性変化がある。顕著な間質性硬化および心筋間質の脂肪浸潤は、機能している心筋細胞の少数の毛細血管の酸素および基質の拡散を妨げる。心筋細胞に対するエネルギー要求の増加は、ミトコンドリアの順応性過形成を必要とする。カルシウム代謝および収縮、過形成、筋小胞体からの刺激の結合の原因であるオルガネラの顕著な代償性変化は、Ｔ系の表面を増加させる。しかし、心筋細胞の肥大は、筋線維の量と微小循環における欠陥との間の不一致を増加させ、それは適応機構の崩壊をもたらす。このように、破壊性かつ萎縮性のプロセスが適所にある。ミトコンドリアの呼吸機能の低下の発生、Ｃａ２＋の結合および捕捉の低下、トリグリセリドの蓄積、脂肪酸酸化の抑制、脂質過酸化、生成物の蓄積は、心筋における過酸化を広げた。心筋細胞におけるトリグリセリドおよび脂肪酸の蓄積は、筋原線維の収縮作用の破壊をもたらし、それに続いてそれらの萎縮および死をもたらす［６３］。
【０００７】
心室筋細胞は、心筋のタンパク質量の約７５％を含有し、「心肥大」に重要な貢献をもたらす。心筋の筋細胞に加えて、その他の活性細胞−線維芽細胞、平滑筋細胞血管内皮細胞−が存在する。それらは全て、筋細胞肥大を刺激することのできる局所因子を産生する可能性があるので、心筋の病理の発達にも関与している。これらの中で因子は、線維芽細胞、腫瘍壊死因子、増殖因子に分泌される、エンドセリン、ノルエピネフリン、アンジオテンシンＩＩなどとなり得る［６３］。機械的ストレスがどのように生化学シグナルに変換されるかという非常に重要な問題がある。機械的ストレスが機能性タンパク質の立体構造を直接変化させるか、またはホスホリパーゼなどの酵素を活性化させることが示唆されている。筋細胞肥大は、タンパク質の蓄積である（特に筋原線維タンパク質（例えば、ミオシン）およびリボソームの合成を促進する）。タンパク質合成の全体的な速度は、その「有効性」（合成された新生ペプチドがリボソーム上で鎖を作る速度）およびその体積（リボソームの相対数）として定義される。心肥大におけるタンパク質量の増加は、体積および効率、ならびに合成の増加の結果である。動脈および心室を形成する筋細胞が肥大性増殖を担うことができることは公知である。心筋細胞がＤＮＡを合成し、増殖の細胞周期に再び入る能力を保持することを実験は示した。その増殖は、筋細胞肥大、梗塞によって説明され、それは心室の質量の増加で表される。心室細動は、不整脈の形態である。冠動脈疾患による突然の心臓死の圧倒的多数が心室細動からのものであると考えられる。心房細動（ＡＦ）は、不整脈の最も一般的な種類の一つであり、全ての虚血性脳卒中の少なくとも１５〜２０パーセントの原因である［６３］。
【０００８】
代謝症候群（ＭｅｔＳ）は、高血糖症、高血圧症、異脂肪血症および肥満症の共存である。そのため、冠動脈心疾患および卒中などの心血管疾患は、代謝症候群の患者の中でより優勢である［６４］。ＭｅｔＳは、早期死亡のリスクを高め［３０，３１，３２］、そのため、心血管代謝リスク因子を減らし、症状群を制御するのを助けるための効果的かつ入手可能な戦略がリスク集団に有益となる。したがって、ＭｅｔＳに対する食事の推奨で考慮する重要な態様は、ＭｅｔＳの複数の根底にある機構に取り組む多様な、目標とされる生物活性栄養化合物の組み込みである。
【０００９】
Ｅ−１４８−２０１０／０は、ヘスペリジンが、炎症のバイオマーカーを減弱し、血管の弛緩、脂質コレステロールプロファイル、およびインスリン感受性を改善する、代謝症候群の患者への経口ヘスペリジン投与のための、柑橘類に見出されるフラボノイド化合物であることを主張する。よって、それは、糖尿病、肥満症、代謝症候群、異脂肪血症、ならびに、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、および卒中を含む、それらの心血管合併症の治療に有効な薬剤であり得る、ヘスペリジンおよびその活性アグリコン形態、ヘスペレチンを主張する。
【００１０】
特許文献１は、動脈硬化性心血管疾患および糖尿病などの疾患のリスク因子測定値を下げるための、加工されたセルロースを使用するための方法を提供する。
【００１１】
特許文献２は、代謝症候群ならびに内臓肥満および真性糖尿病のような関連疾患を治療するための、疎水性甘草抽出物、ならびにターメリック、クローブおよびシナモンの抽出物を主張する。抽出物の活性は、トログリタゾンおよびピオグリタゾンに関して測定される。
【００１２】
特許文献３は、肥満症の治療および脂肪損失の促進のための、ジヒドロケルセチンおよび根由来アラロシドを主張する。
【００１３】
特許文献４は、ＰＰＡＲガンマ、特にグラブレン、グラブリジン、グラブロールおよびそれらの誘導体、ならびにグリタゾンのリガンドを記載する。これらの化合物は、複数のリスク因子症状群、別名代謝症候群に関連して言及され、この症候群はインスリン抵抗性に関し、ＰＰＡＲガンマリガンドで治療され得る。代謝症候群の治療のための甘草抽出物も記載される。
【００１４】
特許文献５は、デヒドロジオイゲノールＡおよびＢ、マグノロール、オレアノール酸およびベツリン酸を代謝症候群を予防または緩解させるために有用なＰＰＡＲガンマリガンドとして言及する。
【００１５】
特許文献６は、哺乳動物において動脈プラーク堆積、アテローム性動脈硬化症を低下させるために、血液コレステロール、トリグリセリド、低比重リポタンパク質を低下または制御するための、紅麹、補酵素Ｑ１０、およびイノシトールヘキサニコチネートを含むまたは含まないクロム、セレンおよび混合トコフェロール（ｔｏｃｏｆｅｒｏｌｓ）を主張する。
【００１６】
特許文献７は、ヒトにおける酸化的損傷および脂質過酸化を低下させるための栄養組成物を主張し、ここで組成物は、アダプトゲン、例えばオウギ、アシュワガンダ根、冬虫夏草属、ホーリーバジルリーフ、マカ球根、霊芝、ゴミシ、およびスマ根など；アセロラ、カムカム、ザクロ、ビルベリー、ブルーベリー、ゴジベリー、アサイー、マイタケ、シトラスバイオフラボノイド、ローズヒップおよびイチョウを含むスーパーフルーツを含む。
【００１７】
非特許文献１もオレガノの抽出物および具体的な化合物、例えばロスマリン酸およびケルセチンの酵素の抑制によるａ−アミラーゼの活性への有効性を記載している。高血糖、２型糖尿病および前糖尿病耐糖能異常のような症状を治療することができた。
【００１８】
必須栄養の新規化合物は、様々な健康病理学および障害で役立つよう個々に使用されており、このようにヒトにおける安全な使用に長い歴史を有する。しかし、これらの化合物が、哺乳動物において、特にヒトにおいて心血管代謝リスク因子を低減および制御するのを助けるために使用されたことはなかった。よって、代謝症候群および心血管障害ならびに関連疾患、特に、コレステロール関連もしくは脂質関連障害、例えば、アテローム性動脈硬化症などを予防および／または管理するための支援のための栄養補助食品剤として使用される栄養の新規化合物に対する必要性が存在する。
【００１９】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、Ｃ２−Ｃ３二重結合がなく、２つのキラル炭素原子を２位および３位に有する、３つの炭素結合によって連結された２つの芳香環からなるＣ６−Ｃ３−Ｃ６骨格に基づく分子構造を有するフラボノイド化合物である［図４］。フラボノイド構造のＡ環は酢酸塩に由来し（３×Ｃ２）、ＣおよびＢ環は桂皮酸誘導体から生じる（フェニルプロパノイド経路）。その結果、Ｂ環は、（２Ｓ）または（２Ｒ）のいずれかの立体配置であり得る。ジヒドロフラボノールジヒドロケルセチン（タキシフォリン）のＣ−３原子は、水素原子とヒドロキシル基の両方を有し、そのためにさらなる不斉中心である［７３］。よって、各ジヒドロフラボノール構造に４つの立体異性体、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）、および（２Ｓ，３Ｓ）が可能である。４つの立体配置は全て、天然に存在するジヒドロフラボノールに見出されているが、（２Ｒ，３Ｒ）−立体配置がはるかに最も一般的である。針葉樹木材種、特にマツ科に由来するものは、フラボノイドジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の豊富な供給源であると考えられている［６５−７２］。
【００２０】
アラビノガラクタンは、長く高密度に分枝した低および高分子多糖のクラスである。ＭＷ：３，０００〜１２０，０００［図５］。様々な広葉樹種由来の水溶性アラビノガラクタンの分子構造が、集中的に調査された。アラビノガラクタンは、ｂ−Ｄ−（１ｆｉ３）−ガラクトピラノース単位（ｂ−Ｄ−（１ｆｉ３）−Ｇａｌｐ）の主鎖からなり、該主鎖単位の大部分がＣ−６［ｆｉ３，６）−Ｇａｌｐ−（１ｆｉ）に側鎖を有する。これらの側鎖のほぼ半分がｂ−Ｄ−（１ｆｉ６）−Ｇａｌｐ二量体であり、約四分の一が単一のＧａｌｐ単位である。残りは３またはそれ以上の単位を含む。アラビノースは、アラビノビオシル（ａｒａｂｉｎｏｂｉｏｓｙｌ）基［ｂ−Ｌ−Ａｒａｐ−（ｌｆｉ３）−ＬＡｒａｆ−（ｌｆｉ］としてまたは末端のａ−Ｌ−Ａｒａｆ、例えば単一のＬ−アラビノフラノース単位または３−Ｏ−（β−Ｌ−アラビノピラノシル）−α−Ｌ−アラビノフラノシル単位として側鎖に結合した、ピラノース（Ａｒａｐ）およびフラノース（Ａｒａｆ）の両方の形態で存在する［７４−７７］。
【００２１】
多数の植物性の副生成物のスクリーニング後に、例外的な生物学的抗酸化能をもつ多数の食物繊維が果実およびその他の植物性材料から得られた。これらの繊維は、単一の材料の中に食物繊維と抗酸化物質の両方の生理学的効果を兼ね備えている［７８］。広葉樹、主にラーチ（Ｌａｒｉｘ  ｄａｈｕｒｉｃａ）（グイマツ（Ｌａｒｉｘ  ｇｍｅｌｉｎｉｉ））、シベリアカラマツ（Ｌａｒｉｘ  ｓｉｂｉｒｉｃａ）、シベリアンラーチ（Ｌａｒｉｘ  ｓｕｋａｃｚｅｗｉｉ）のカラマツ種由来の食物繊維アラビノガラクタン、すなわち、カラマツアラビノガラクタンは、かなりの量の天然抗酸化物質、主に以下の具体的な特徴をもつ繊維マトリックスに天然に付随しているジヒドロケルセチン（タキシフォリン）を含有する繊維として定義され得る：１．食物繊維含有量が乾物ベースで７０％よりも多い。２．１グラムの食物繊維カラマツアラビノガラクタンは、ＯＲＡＣ値に基づいて少なくとも、１，０００ｕｍｏｌ  ＴＥ／グラムに等しい脂質酸化を阻害する能力を有するべきである。３．１グラムの食物繊維カラマツアラビノガラクタンは、少なくとも６ＣＡＰ−ｅ単位／グラムの生細胞を酸化的損傷から保護するための細胞に基づく抗酸化保護（ＣＡＰ−ｅ）の能力を有するべきである。ここでＣＡＰ−ｅ値は、没食子酸当量（ＧＡＥ）単位である［図７］。４．抗酸化能は、添加された抗酸化物質によるものでもなく、以前の化学または酵素処理によるものでもない、材料（消化液に可溶性）の天然成分に由来する固有特性を有する［図８］。図８の表は、インビトロで得た結果を示し、次の順序：ＦＲＡＰ、ＴＥＡＣ、およびデオキシリボースアッセイによって求められた抗酸化能で提示する。調査した全ての試料は、抗酸化特性を示すことが見出された。ＦＲＡＰアッセイは電子移動反応を利用する。本明細書において、鉄塩、Ｆｅ（ＩＩＩ）（ＴＰＴＺ）２Ｃｌ３（ＴＰＴＺ＝２，４，６−トリピリジル−ｓ−トリアジン）が酸化剤として使用される。反応は、酸化還元電位＜０．７Ｖ［Ｆｅ（ＩＩＩ）（ＴＰＴＺ）２の酸化還元電位］をもつ種を検出するので、ＦＲＡＰは細胞または組織において酸化還元状態を維持する能力に関して合理的なスクリーンである。還元力は、水酸化の程度およびフラボノイド中のコンジュゲーションの範囲に関連していると思われる。しかし、ＦＲＡＰは実際には第二鉄に基づく還元能だけを測定し、これは機構的にかつ生理学的に抗酸化活性に関連していない。ＴＥＡＣアッセイは、フェリルミオグロビンラジカル（メトミオグロビンとＨ２Ｏ２との反応に由来）の形成に基づき、これを次にＡＢＴＳ［２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６）−スルホン酸］と反応させてＡＢＴＳ＊＋ラジカルを作成し得る。ＡＢＴＳ＊＋は、集中的に着色されていて、ＡＢＴＳ＊＋ラジカルと直接反応することによって色を減少させる試験種の能力としてＡＣが測定される。試験種の結果は、トロロクスに対して表される。デオキシリボースアッセイ：アスコルビン酸の存在下での鉄−ＥＤＴＡ錯体とＨ２Ｏ２との反応により生じるヒドロキシルラジカルは、デオキシリボースを攻撃して生成物を形成し、それは低いｐＨでのチオバルビツール酸とともに加熱すると、桃色��素原を生じる。添加したヒドロキシルラジカル「スカベンジャー」は、生成されるヒドロキシルラジカルを得るためにデオキシリボースと競い、色素原の形成を減少させる。スカベンジャーとヒドロキシルラジカルとの反応の速度定数は、色形成の抑制から推定することができる。広範囲の化合物に関して、このように得られる速度定数は、パルス放射線分解によって求められるものに類似する。デオキシリボースアッセイは、ヒドロキシルラジカルを含む大部分の生体分子の反応の速度定数の定量のための、パルス放射線分解の簡単かつ安価な代替法であることが示唆される。
【００２２】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、フリーラジカルの影響（ａｆｆｅｃｔｓ）を抑制する優れた抗酸化活性［図８］を有する［７９−８５］。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、ヒト赤血球に容易に進入し、酸化的損傷を防ぐことができる［図６−７］。図６に示す実証研究のプロトコールは、以下の通り記述することができる：
・各試験製品に対して、０．４ｇを生理学的ｐＨの０．９％生理食塩水４ｍＬと混合した。製品を反転によって混合し、次にボルテックスした。固体を２４００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって除去した。製品の上清を除去し、ＣＡＰ−ｅアッセイで使用するために濾過した。赤血球を試験製品の段階希釈で二重に処理した。陰性対照（未処理の赤血球）および陽性対照（酸化剤で試験した赤血球）を六重に実施した。細胞に入ることのできない抗酸化物質を遠心分離および細胞ペレットの上方の上清の吸引によって除去した。ペルオキシルフリーラジカルジェネレーターＡＡＰＨの添加により、細胞を酸化的損傷にさらした。酸化的損傷の結果として蛍光となる指示染料ＤＣＦ−ＤＡを用いて、抗酸化物質の損傷の程度を、各試験試料の傾向強度を測定することによって記録した。酸化的損傷の抑制を製品で処理した細胞の蛍光強度の低下として計算し、酸化剤だけで処理した細胞と比較した。ＣＡＰ−ｅ値は試験製品のＩＣ５０用量、すなわち、酸化的損傷の５０％の抑制をもたらした用量を反映する。次に、これを既知の抗酸化物質である没食子酸のＩＣ５０用量と比較する。
図７に示す実証研究のプロトコールは、以下の通り記述することができる：
・各試験製品に対して、０．３ｇを生理学的ｐＨの０．９％生理食塩水３ｍＬと混合した。試験製品を反転によって混合し、次にボルテックスした。１５分後、固体を２４００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって除去した。製品の上清を除去し、ＣＡＰ−ｅアッセイで使用するために濾過した。赤血球を試験製品の段階希釈で二重に処理した。未処理の赤血球の試料（陰性対照）および酸化剤で処理したが抗酸化物質を含有する試験製品では処理していない赤血球の試料（陽性対照）を六重に調製した。細胞に入ることのできない抗酸化物質を遠心分離および細胞ペレットの上方の上清の吸引によって除去した。ペルオキシルフリーラジカルジェネレーターＡＡＰＨの添加により、細胞を酸化的損傷にさらした。酸化的損傷の結果として蛍光となる指示染料ＤＣＦ−ＤＡを用いて、抗酸化物質の損傷の程度を、各試験試料の傾向強度を測定することによって記録した。酸化的損傷の抑制を製品で処理した細胞の蛍光強度の低下として計算し、酸化剤だけで処理した細胞と比較した。ＣＡＰ−ｅ値は試験製品のＩＣ５０用量、すなわち、酸化的損傷の５０％の抑制をもたらした用量を反映する。次に、これを既知の抗酸化物質である没食子酸のＩＣ５０用量と比較する。
【００２３】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）を添加した赤血球は、フェニルヒドラジンによって生じる酸化（ｏｘｄａｔｉｖｅ）ストレスおよび溶血ならびに浸透圧ショックによって誘導される溶解に対して高い抵抗性を示した。このことは、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）が、赤血球膜の安定性を増大させることによって行う可能性のあることを示唆する。水溶性ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）による３０分間のＲＢＣのプレインキュベーションは、ペルオキシラジカル（ＡＡＰＨ）に誘導される溶血を３２．５±５．６％まで著しく低下させた。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、ホスホリパーゼＣに誘導される溶血を低下させるのに非常に有効であった（４５．４±１０．０％対媒体７５．７±５．２％、Ｐ＜０．００１）。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、キサンチン−オキシダーゼ−依存性スーパーオキシド生成を阻害するより大きな能力を示した（ＥＣ５０：１７．４±３．６μＭ対７０．８±１９．３μＭ、Ｐ＜０．００１）。
【００２４】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、解毒酵素、細胞周期調節タンパク質、増殖因子、およびＤＮＡ修復タンパク質をコードする遺伝子を含む、いくつかの遺伝子の発現を調節することができる。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、抗酸化剤応答配列を著しく活性化する。ヒトＮＱＯ１遺伝子のプロモーター領域のＡＲＥ（抗酸化剤応答配列）は、ＡＰ−１またはＡＰ−１様ＤＮＡ結合部位を含み、ＡＰ−１タンパク質は、これおよびほかのＡＲＥ複合体の形成または機能に関与してきた。また、ＡＲＥ結合タンパク質は、脳のＭＴ−１発現を誘導する際に、脳虚血および再灌流に対する内在性防御反応における初期の解毒遺伝子の一つとしてＭＴ−１を結びつける［８６，８７］。
【００２５】
多数のインビトロおよびエクスビボでの研究において、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）が、多くの場合アテローム性動脈硬化症をもたらすプロセスである、脂質過酸化を阻害することが実証されている［８８−９０］。動物実験では、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、血清および肝臓脂質の過酸化とそれに続く有毒な電離性放射線への曝露を阻害した［９１］。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の脂質過酸化への阻害効果は、ビタミンＣとビタミンＥの両方によって増強された［９２］。有害な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化を阻害することにより、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、アテローム性動脈硬化症を予防するのに役立ち得る［９３］。
【００２６】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、グルタチオンの産生を増強し、活性酸素種の産生を遮断し、カルシウムの遅い流入を防ぐことができる。この全てが細胞死経路の特定のイベントを防ぐ活動である。酸化グルタチオン濃度および酸化／還元グルタチオン比は、実質肝細胞、例えばサイトカインにおいて炎症誘発性刺激によって常に増加する。これらの作用は、全ての試験濃度のジヒドロケルセチン（タキシフォリン）によって著しく妨げられた。グルタチオンペルオキシダーゼ（ｐｒｅｘｉｄａｓｅ）（ＧＰｘ）タンパク質レベルは、２５および５０μＭ濃度のジヒドロケルセチン（タキシフォリン）によって著しく増加した。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、ＧＳＨ（グルタチオン）枯渇によって誘導される細胞死を防いだ。例えば、タキシフォリンは、ＧＳＨ枯渇によって誘導される酸化ストレスからのＲＧＣ−５細胞の保護について３０μＭのＥＣ５０を有するが、同様の刺激からのＣＮＳ由来マウスＨＴ２２細胞の保護についてはＥＣ５０＞５０μＭである［９４，９５］。
【００２７】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）がサイトカインプレーン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｐｌａｉｎ）を制限し得る重要な方法の一つは、炎症性サイトカインによって誘導される酸化グルタチオン濃度および酸化／還元グルタチオン比の上昇を防ぐことによるものである［９６］。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、細胞死プロセスの最終ステップであるカルシウム流入を防ぐ。抗酸化物質防御酵素の発現を誘導することにより、それは細胞機能に持続性の効果を有する可能性がある。このことは、今度は、慢性の酸化ストレスにさらされる細胞に非常に有益であり得る［９７］。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、細胞内環境と細胞外環境の両方において得られる利益を有する。赤血球、肥満細胞、白血球、マクロファージおよび肝細胞での研究により、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は細胞膜を病変に対してより抵抗性にすることが示された。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、血管および毛細血管の内壁を破壊酵素、崩壊およびフリーラジカル損傷から保護する［９８］。
【００２８】
腸内微生物相（ＧＩＴ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）によるジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の部分分解は、もう一つの有用な抗酸化物質である３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸の形成をもたらす。この微生物フェノール３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（３，４−ＤＨＰＡＡ）（３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ）の、主な炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６）の産生の調節への影響はこれまでに確認されている。リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激した、フェノール代謝産物で予め処理した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によるこれらのサイトカインの産生を、健康なボランティアで調査した。ＴＮＦ−α分泌に関する４−ＨＨＡを除いて、ジヒドロキシル化化合物、３，４−ＤＨＰＡＡは、ＬＰＳで刺激したＰＢＭＣにおいてこれらの炎症促進性サイトカインの分泌を著しく阻害した。３，４−ＤＨＰＡＡによるＴＮＦ−αの分泌の平均抑制は８６．４％であった。培養上清中のＩＬ−６の濃度は、３，４−ＤＨＰＡＡ前処理で９２．３％低下した。最後に、抑制は、３，４−ＤＨＰＡＡによるＩＬ−１βについて９７．９％でわずかに高かった。これらの結果は、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の微生物代謝から誘導されるジヒドロキシル化フェノール酸が、顕著な抗炎症特性を提示することを示し、食事ポリフェノールの健康上の利益およびそれらの治療薬としての潜在価値についてのさらなる情報を提供する［９９］。３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ）などの微生物代謝産物が、インビトロで血小板凝集を阻害するのにルチンおよびケルセチン前駆体よりも有効であったことが示された［１００］。
【００２９】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、卒中、つまり、多くの場合、脳への血液および酸素の供給の低下が特徴的な致命的な状態であるクリップリングの管理を補助する用途を有し得る。ラット脳における酸素欠乏の影響の研究は、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）が、血流不足による損傷を減少させるのに役立つことを実証した［１０１］。その上、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、神経細胞に情報を伝達させる接合部である神経シナプスに正常な構造および電気化学活性を回復させるのに役立つ［１０２］。
【００３０】
成体ラット脳の梗塞を、中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）とそれに続く再灌流によって誘導させて、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）が脳の虚血性再灌流（ＣＩ／Ｒ）傷害を低下させるかどうかを調査した。ＭＣＡＯ６０分後のジヒドロケルセチン（タキシフォリン）投与（０．１および１．０μｇ／ｋｇ、静脈内）は、梗塞を寛解した（それぞれ４２％＋／−７％および６２％＋／−６％）。これは酸化的組織損傷の２つのマーカーである、マロンジアルデヒドおよびニトロチロシン付加物形成の劇的な減少を伴った。酸化酵素（例えば、ＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ）による活性酸素種（ＲＯＳ）および酸化窒素（ＮＯ）の過剰産生が、この酸化的損傷の原因であった。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）はＣＩ／Ｒ損傷脳において白血球浸潤、ならびにＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ発現を抑制した。また、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、制限された白血球浸潤の部分的な原因となる、白血球の内皮への固着／遊出に関与する２つの主要な対抗受容体であるＭａｃ−１およびＩＣＡＭ−１の発現を防いだ。白血球および小グリア細胞によって産生されるＲＯＳは、核内因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）を活性化させ、それは次に炎症性タンパク質のアップレギュレーションのシグナルを伝達した。ＮＦ−κＢ活性はＣＩ／Ｒにおいてｓｈａｍ群よりも２．５倍増強され、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）によって抑制された。白血球および小グリア細胞によるＲＯＳおよびＮＯの両方の産生は、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）によって著しく拮抗された。これらのデータは、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）によるＣＩ／Ｒ傷害の寛解が、その抗酸化作用に起因する可能性があり、それが次にＣＩ／Ｒ傷害を媒介するＮＦ−κＢの活性化を調節することを示唆する［１０３］。
【００３１】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、コレステロール合成の主要酵素であり［１０４］、血漿トリグリセリドレベルを低下させる［１０５，１０６］、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを抑制することが知られている。それは、高コレステロール血症のネグレクト作用を緩和するために使用されるその他の化合物（例えば、スタチン）の活性に一致し、コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを低下させる［１０５］。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の、脂質、アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）、およびアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（アポＡ−Ｉ）合成および分泌への効果を、ＨｅｐＧ２細胞において決定した。（＋−）−タキシフォリンによる細胞の前処理は、用量および時間依存的な方法でコレステロール合成の抑制をもたらし、２００ｕｍｏｌで８６＋−３％の抑制が２４時間以内に観察された。この阻害効果の根底にある機構に関して、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性を４７＋−７％抑制することが示された。加えて、細胞コレステロールエステル化、ならびにトリアシルグリセロールおよびリン脂質合成も、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の存在下で著しく抑制された。次に、アポＡ−ＩおよびアポＢ合成および分泌をパルスチェイス実験により調査した。アポＡ−Ｉ分泌は、３６＋−１０％増加することが見出された。対照的に、媒体中の標識を付けたアポＢでは平均して６１＋−８％の減少が、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）に関して明らかであった［１０７］。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、基礎条件および脂質に富む条件下、２００マイクロモル／Ｌで６３％までアポＢ分泌を顕著に低下させることが示された。この効果の根底にある機構に関して、リポタンパク質の会合に必須のミクロソーム内腔でのトリグリセリド（ＴＧ）利用可能性を制限することにより、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）が、その効果を発揮したかどうかを調べた。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、ミクロソームＴＧ合成を３７％抑制し、その後のその内腔への移動を（−２６％）抑制することが示された。合成の減少は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）活性の低下（−３５％）に起因した。ＤＧＡＴ活性への効果は、本質的に非競合的であり、非転写性であることが見出された。ＤＧＡＴ−１とＤＧＡＴ−２の両方のｍＲＮＡ発現は、基本的に変わらないままであり、調節点が転写後レベルである可能性が示唆される。ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）が、リポタンパク質の会合および分泌に利用可能な内腔のＴＧの量を決定するのにも関与しているという根拠が蓄積している。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、この酵素を４１％抑制することが示された。ミクロソーム内腔のＴＧの蓄積の減少が主としてＤＧＡＴおよび／またはＭＴＰ活性に起因するかどうかは、取り組まれねばならないままである。手短に言えば、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、ＤＧＡＴおよびＭＴＰ活性を介してＴＧの利用可能性を制限することによってアポＢ分泌を低下させた［１０８］。
【００３２】
インビボ研究により、改良された糖耐性、低いインスリンレベル、組織中の低いトリグリセリド（ＴＧ）量、低い血漿ＴＧおよびコレステロールレベル、ならびに血清アポＢレベルの低下がジヒドロケルセチン（タキシフォリン）曝露の結果として実証された。これらの代謝利益は、少なくとも一部分、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）補充の例で起こったようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）活性化に起因する。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）およびその代謝産物は、ＰＰＡＲａおよびＰＰＡＲｙの上流のタンパク質シグナル伝達に影響を及ぼすこと（ａｆｆｅｃｔｉｎ）によるか、または直接結合活性によって、かつ、アポＡおよびＧＬＵＴ２などのＰＰＡＲの下流のタンパク質への観察される効果によって、ＰＰＡＲ発現に間接的にそれらの効果を発揮し得る。ＨｅｐＧ２細胞のジヒドロケルセチン（タキシフォリン）補充は、ＰＰＡＲａ発現の増加をもたらした。ＰＰＡＲｙの結果は、ＰＰＡＲａの結果とほぼ同一であった。活性化用量は、マウスにおいて１００μＭまで確立された。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、ＰＰＡＲａとＰＰＡＲｙの両方の発現において用量依存的な増加に関係している［１０９］。ＤＨＱは、インスリン受容体およびＩＲＳ−１のリン酸化という結果となり、従って細胞内のインスリンシグナル伝達を強化する［１１０，１１１］。ＰＰＡＲａおよびＰＰＡＲｙは、インスリン感受性ＰＩ３キナーゼ経路を通してリン酸化によって活性化され得るので、ＰＰＡＲａおよびＰＰＡＲｙのアップレギュレーションは、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）によるインスリン模倣作用の結果として起こる可能性が存在する。ＰＰＡＲ活性化は、上皮増殖因子の抑制（ＥＧＦ）によって起こり得る。ＥＧＦおよびＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）の両方は、活性化すると、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達を通してＰＰＡＲｙ発現を抑制し、これは次にジヒドロケルセチン（タキシフォリン）によって抑制される。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）に媒介されるＰＰＡＲ応答は、次に細胞へのグルコース取り込みを改善し、インスリン感受性を増強し、脂質代謝および脂質バイオマーカーを改善し、体重増加を低減し、そして内皮機能、炎症、およびその他のＣＶＤリスク因子に有益な影響を与えさえもすることができる。ＮＡＤＰＨ−シトクロムＰ−４５０レダクターゼにより誘導されるミクロソーム脂質過酸化も、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）によって抑制された。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、ペルオキシラジカル損傷ミトコンドリアを酵素活性への影響なく保護した［１１２］。このように、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、インスリン抵抗性、糖尿病、および、世界中で非常に一般的である（ｐｒｅｌｅｖａｎｔ）心疾患（ｈｅａｒｔ  ｄｅｓｅａｓｅ）と戦う際に効果的に支える可能性を有する。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）はまた、血管を安定させ、アテローム性動脈硬化症ならびに心疾患、肺疾患、および気管支肺疾患を引き起こす因子から保護する。
【００３３】
非インスリン依存性真性糖尿病の患者由来の多形核好中球の機能活性へのジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の効果を調べた。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、好中球膜の酸化の間の、アニオンラジカルおよび次亜塩素酸の生成ならびにマロン酸ジアルデヒドの産生を用量依存的に抑制した。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、活性化した多形核好中球におけるプロテインキナーゼＣおよびミエロペルオキシダーゼの活性を低下させたので、遷移金属（Ｆｅ２＋）を結合することができた。これらの特性が、非インスリン依存性真性糖尿病の患者由来の多形核好中球のインビボ機能活性を低下させるジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の能力を決定する［１１３］。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、視力喪失の２つの一般的な原因：糖尿病患者の黄斑変性および白内障からの保護を助けることが分かっている。黄斑変性は、詳細な視覚を担う眼の網膜の領域が悪化し始める時に起こる。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、眼のこの領域への血流を促し、それが視力喪失に対する保護をもたらす。また、眼水晶体における酵素の活性を抑制することにより、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、糖尿病患者における白内障形成を防ぐのに役立ち得る［１１４，１１５］。
【００３４】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、炎症反応および刺激を受けた肝臓のＡＴＰホスホヒドロラーゼ活性に起因する血清アスパラギン酸塩活性およびアラニンアミノトランスフェラーゼ活性の増加を防いだ［１１６］。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、ＣＯＸ−２などの生物学的標的、および、制御されない、破壊的な炎症反応に関係する、関連する炎症促進性メディエーター（サイトカインおよびケモカイン、インターロイキン［ＩＬｓ］、腫瘍壊死因子［ＴＮＦ］−α、遊走阻止因子［ＭＩＦ］、インターフェロン［ＩＦＮ］−γおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ［ＭＭＰｓ］）とともに、有望な抗炎症薬として、シグナル伝達カスケードの小分子レギュレーターとして様々な研究によって評価されてきた。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、関連する生物標的とともに有効であった。この生物標的には核転写因子（ＮＦ−κＢ）、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ならびにヤヌスタンパク質チロシンキナーゼおよびシグナル伝達性転写因子（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）シグナル伝達経路が含まれ、これらに関心が高まっている［１１７−１１９］。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、骨髄および脾臓の樹状細胞においてサイトカインの産生、ＲＯＳおよびＮＯの生成、ならびに細胞内Ｃａ２＋レベルの変化に著しい阻害効果を有した［１２０］。チロシナーゼタンパク質レベルを増加させることに対するその効果にもかかわらず、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の性質は、チロシナーゼ酵素活性に対するその阻害効果にあると考えられた［１２１］。
【００３５】
研究は、ジヒドロケルセチンが非常に安全で効果的であることを示す。実際に、調査によってジヒドロケルセチンがその栄養的に同類のケルセチンよりもさらに安全であることが示唆される［１２２，１２３］。毒性作用は、高レベルのジヒドロケルセチンで長期間処理したラットにおいて観察されなかった［１２４−１３１］。
【００３６】
消化器障害は非常に一般的であり、多数の人々が罹患する。典型的なアメリカ人の食事は、繊維が少なくてタンパク質および炭水化物が多く、これらの消化器障害の普及の一因である。低レベルの短鎖脂肪酸および高レベルのアンモニアがこの種類の食事に関係している。繊維、特にカラマツアラビノガラクタンの摂取は、不十分な食事に起因する悪影響と戦う際の支えとなることが示された。カラマツアラビノガラクタンは、短鎖脂肪酸を増加させ、結腸のアンモニアレベルを低下させ、結腸の有益な細菌の数を増加させ、かつ免疫応答を改善することが示された。カラマツアラビノガラクタンのこれらの好ましい作用は、これらのよくある腸管内因子の多くの正の調節を有することである［１３２］。
【００３７】
腸管は、多くの物質−抗生物質から甘い加工食品への原虫寄生虫まで−と接触し、それらは好ましくない環境を結腸に作り出す。結果は、便秘、下痢、カンジダ症、寄生虫感染および結腸の不健康さに起因するその他の条件であり得る。結腸の洗浄は、毎日出会う多数の微生物と消化管との接触を最小化するための重要な方法である。それでも、どちらかと言えば、適切に機能する結腸は、有毒物質、寄生虫、ならびに病原性の酵母、真菌、および細菌で満たされた結腸と比較して、実際に非常にきれいである。
【００３８】
カラマツアラビノガラクタンは、プレバイオティックとして働くとも考えられる；それは、特定の健康上の利益を付与する二分細菌および乳酸桿菌のような細菌の結腸の成長を刺激する。カラマツアラビノガラクタンの経口摂取は、有益な腸細菌叢の強化、具体的には乳酸桿菌などの嫌気性菌の増加に著しい効果を有する。
【００３９】
短鎖脂肪酸、主に酢酸塩、プロピオン酸塩、および酪酸塩は、食事性炭水化物の発酵によって、特に分解抵抗性デンプンおよび食物繊維から結腸で産生され、腸の健康に重要な役割を果たす。これらの酸は結腸上皮細胞の主要なエネルギー源である。アラビノガラクタンの非吸収性繊維は、遠位の腸細菌叢によって容易に発酵し、短鎖脂肪酸、主に酪酸、および、程度は少ないがプロピオン酸塩の産生の増加をもたらす。
【００４０】
アンモニアは、タンパク質およびその他の窒素含有物質の細菌発酵により結腸において副生成物として産生される。研究は、５ミリモル／Ｌ程度のアンモニアレベルが結腸の内側を覆う上皮細胞に有害な作用を有し得ることを示す。アンモニアの結腸上皮細胞への毒性は、細胞破壊およびこれらの細胞の代謝回転の増加を引き起こし得る。
【００４１】
多くの臨床医が、プレバイオティクスを憩室症、リーキーガット、過敏性腸症状群、ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を含む腸内環境の補足的な支えとして使用している。研究は、カラマツアラビノガラクタンの消費が腸のアンモニア生成を減少させることを示した［１３２］。低いアンモニアレベルでさえ、腸の結腸細胞に有害な影響を有することができるので、カラマツアラビノガラクタンは、アンモニアを解毒することのできない患者の支えとなり得る。
【００４２】
食物繊維の摂取と心血管代謝リスク因子との間の関係は、多くの研究で注目されてきた［１３３，１３４］。可溶性繊維の使用は、血清コレステロール濃度を低下させることが示される食事戦略の１つである［１３５］。管理臨床試験から得たデータに基づいて、１日あたり２〜１０グラム（ｇ／ｄ）の可溶性繊維の毎日の接種は、総およびＬＤＬコレステロールを著しく低下させると推定される［１３６］。
【００４３】
脂質低下作用のほかに、可溶性繊維が一般に血圧［１３７］および心血管疾患（ＣＶＤ）のリスクも低下させることを示唆する文献が増えている［１３８，１３９］。可溶性食物繊維の消費は、高血圧症［１４０］および拡張期血圧［１４１］に反比例し、可溶性繊維のいくつかの介入研究は、高血圧と正常圧の両方の個体において血圧低下が報告された［１４２−１４５］。しかし、低コレステロール血症薬および降圧薬としての可溶性繊維の実際的な有用性は、多くの場合、消費の増加に関係する胃腸の副作用の低下によって制限され、それらの発酵性に関連する。多くの試験が、可溶性の食物繊維の心血管代謝リスク因子への効果を調査した。例えば、心血管疾患を変更する様々な可溶性の食物繊維の有効性を試験するためにいくつかの試験が実施された。しかし、結果は非常に多様であった。さらに、血清コレステロールレベルを低下させ、グルコースおよびインスリン応答を減らすために可溶性の繊維が作用する機構の複数の理論にも関わらず、そのような繊維がどのようにその効果を発揮するのかはまだ不明である。
【００４４】
広葉樹由来の、主にカラマツ種由来の食物繊維アラビノガラクタン、すなわち、カラマツアラビノガラクタンは、かなりの量の天然抗酸化物質、主に以下の具体的な特徴をもつ繊維マトリックスに天然に付随するジヒドロケルセチン（タキシフォリン）［図７−８］を含有する繊維として定義され得る：１．食物繊維含有量が乾物ベースで７０％よりも多い。２．１グラムの食物繊維カラマツアラビノガラクタンは、ＯＲＡＣ値に基づいて少なくとも、１，０００ｕｍｏｌ  ＴＥ／グラムに等しい脂質酸化を阻害する能力を有するべきである。３．１グラムの食物繊維カラマツアラビノガラクタンは、少なくとも６ＣＡＰ−ｅ単位／グラムの生細胞を酸化的損傷から保護するための細胞に基づく抗酸化保護（ＣＡＰ−ｅ）の能力を有するべきである。ここでＣＡＰ−ｅ値は、没食子酸当量（ＧＡＥ）単位である。４．抗酸化能は、添加された抗酸化物質によるものでもなく、以前の化学または酵素処理によるものでもない、材料（消化液に可溶性）の天然成分に由来する固有特性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／０３０６５７５Ａ１号明細書
【特許文献２】欧州特許第１３５０５１６Ｂ１号明細書
【特許文献３】米国特許第７，２０２，２２２Ｂ２号明細書
【特許文献４】カナダ特許第２５２６５８９Ａ１号明細書
【特許文献５】特開２００５−０９７２１６号明細書
【特許文献６】米国特許第６，４９５，１７３Ｂ１号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１０／０２９１０５０Ａ１号明細書
【非特許文献】
【００４６】
【非特許文献１】ＭｃＣｕｅ、Ｐａｔｒｉｃｋら（Ａｓｉａ  Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １３（４）（２００４）：４０１−４０８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４７】
可溶性の食物繊維カラマツアラビノガラクタンを除いて、可溶性繊維の実際の使用は、消費の増加に関連する都合の悪い副作用によって制限されている。研究により、鼓腸、腹部膨満感、悪心、満腹感、および軟便を含む胃腸不快感が報告されている。加えて、多くの可溶性繊維は、ぎりぎりの嗜好性を有する（例えば、グアーガム）か、またはそのエネルギー含量のために頻繁に消費することが困難である（例えば、オートミール）。これらの問題は、人が消費することのできる可溶性繊維の量を制限し、従って受けることのできる利益の量を制限する。しかし、フラボノイドであるジヒドロケルセチン（タキシフォリン）に天然に一致する可溶性食物繊維カラマツアラビノガラクタンおよびカラマツアラビノガラクタンが、述べた副作用とともに消費者に最低限の不快感を有し、同時に有効性を届けて心血管代謝リスク因子を弱める。現在、栄養化合物ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタン、およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンが、哺乳動物、具体的にはヒトにおいて代謝症候群および高コレステロール血症に関連する心血管代謝リスク因子を低減および制御するために有効であり、代謝の増強をもたらし、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低減または制御し、ヒトにおける酸化的損傷を低減し、健康利益をもたらすことが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００４８】
本発明の目的は、栄養化合物ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタン、およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを提供することであり、栄養組成物または調製物は、哺乳動物、具体的にはヒトにおいて代謝症候群および高コレステロール血症に関連する心血管代謝リスク因子を低減および制御するために有効であり、代謝の増強をもたらし、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低減または制御し、ヒトにおける酸化的損傷を低減し、健康利益をもたらす特定の例外的な可能性をもつ、これらの活性栄養化合物の１以上を含む。
【００４９】
そのため、本発明は、心血管代謝リスク因子を低減および制御する栄養組成物または調製物の産生のための、栄養化合物ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタン、およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンの形態の植物抽出物の使用を提供し、栄養化合物の形態の該植物抽出物は、
・カラマツ属の木材；
・トウヒ属のトウヒ材；
・モミ属のモミ材；
・マツ属のマツ材；
・トガサワラ属の木材
からなる群から選択される針葉樹材に由来するか、または該木材は広葉樹である。
【００５０】
よって、本発明による栄養組成物または調製物ならびに栄養化合物ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタン、およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンは、それ自体が、使用者を健康に保ち、抗心血管代謝リスク因子を溶解液にし、代謝症候群障害を予防および／または制御および／または低減し、かつ／または使用者の生理的状態で使用者を幸せにする。
【００５１】
本発明の１つの目的は、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタン、およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを含む栄養組成物または調製物の抗心血管代謝リスク剤としての使用であり、この際、該粗成物または調製物は、哺乳動物、具体的にはヒトに経口投与される。好ましくは、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタン、およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンは、別々にまたは組み合わせて、該粗成物または調製物中の唯一の活性のある抗心血管代謝（ａｎｔｉ−ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｋ）リスク成分である。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態では、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタン、およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンのエステルおよび生理学上／栄養補助食品上／製薬上許容される塩などの誘導体を、栄養化合物ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタン、およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンの代わりに使用することができる。栄養化合物とそれらの誘導体の混合物を使用することも可能である。
【００５３】
さらなる実施形態では、代謝症候群は、糖尿病、肥満症、脂質代謝異常、低脂血症（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）、インスリン抵抗性または動脈硬化症に関係している。心血管疾患は、代謝症候群の結果であり、代謝症候群の関連指標でもあり得る。これらの疾患の徴候は、通常、代謝症候群の発達において起こり、本発明の調製物によって弱めることができる。
【００５４】
一部の実施形態では、本発明は、トリグリセリドレベルを低下させること、総コレステロールを低下させること、平均ＶＬＤＬコレステロールを低下させること、ならびに代謝症候群および高コレステロール血症に関連する心血管代謝リスク因子を有するヒトにおいてリポタンパク質を減少させることに関する。
【００５５】
本発明の方法は、好ましくは、別々にまたは組み合わせた栄養化合物の栄養摂取期間中にヒトにおいて、以下：トリグリセリドレベルを低下させること、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させること、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させること、アポＣレベルを低下させること、および／またはフィブリノゲンレベルを低下させることのうちの少なくとも３つ（好ましくは４つ、最も好ましくは５つ全て）を実現することをもたらす。
【００５６】
本発明の別のさらなる目的は、フリーラジカルの生細胞への影響を抑制し、酸化的損傷から保護するため、多くの場合アテローム性動脈硬化症に至るプロセスである脂質過酸化、酵素によって誘導されるミクロソーム脂質過酸化の抑制を助けるため、細胞膜を病変に対してより抵抗性にするのを助け、血管および毛細血管の内壁を破壊酵素、崩壊およびフリーラジカル損傷から守るための栄養化合物の使用である。
【００５７】
本発明の別のさらなる目的は、解毒酵素、細胞周期調節タンパク質、増殖因子、およびＤＮＡ修復タンパク質をコードする遺伝子を含むいくつかの遺伝子の発現を調節し、抗酸化剤応答配列、脳虚血および再灌流に対する内在性防御反応における初期の解毒遺伝子を活性化させ、グルタチオンの産生の増強を助け、活性酸素種の産生の阻害を助け、かつ、カルシウムの遅い流入を防ぐのを手伝うための栄養化合物の使用であり、これらは全て、細胞死経路の特定のイベントを防ぐ活動である。
【００５８】
本発明の別のさらなる目的は、ＣＯＸ−２などの生物標的、および、制御されない、破壊的な炎症反応に関係する、関連する炎症促進性メディエーター（サイトカインおよびケモカイン、インターロイキン［ＩＬｓ］、腫瘍壊死因子［ＴＮＦ］−α、遊走阻止因子［ＭＩＦ］、インターフェロン［ＩＦＮ］−γおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ［ＭＭＰｓ］）とともに、有望な抗炎症薬としての、主な炎症促進性サイトカインの産生を調節する栄養化合物の使用である。
【００５９】
さらに、本発明は、不十分な食事に起因する悪影響と戦う際のサポートとなる栄養化合物の使用に関し、該栄養化合物は、短鎖脂肪酸を増加させ、結腸のアンモニアレベルを低下させ、結腸の有益な細菌の数を増加させ、かつ、免疫応答を改善することが示された。
【００６０】
特に、本発明は、インスリン抵抗性、糖尿病、および心疾患（ｈｅａｒｔ  ｄｅｓｅａｓｅ）と戦う際に効果的に支持し、血管を安定させ、かつ、例えば、哺乳動物の心血管代謝の生理的状態および健康を維持および／または改善するために、アテローム性動脈硬化症、ならびに心、肺、および気管支肺疾患を引き起こす因子から保護する上述のような栄養化合物の使用、心血管代謝リスク因子の予防、例えば、哺乳動物において健康な生活習慣レベルを増加させること、哺乳動物、具体的にはヒトにおける健康な生活習慣を維持するためのサポートを提供すること、ならびに、心血管代謝および／または代謝症候群の問題を減らすことに関する。
【００６１】
本発明のその他の特徴は、明らかとなるであろう。本発明のさらなる利点および新規な特徴も、以下の検討によって、または本発明の実践によって学ぶことにより、当業者に一層明らかとなるであろう。
【００６２】
以下の図面は、本明細書の一部を成し、本発明の特定の態様をさらに実証するために含められる。本発明は、本明細書に示される具体的な実施形態の詳細な説明と併せて、これらの図面の１以上を参照することにより、よりよく理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】様々な心血管代謝リスク因子を説明する図である。
【図２】多数の人々に集まった形で発症する医学的障害の組合せである、代謝症候群（ＭｅｔＳ）障害を説明する図である。
【図３】脂肪組織の蓄積と、それがどのように心臓を包むかを説明する図である。
【図４】ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）分子の立体構造を説明する図である。
【図５】カラマツアラビノガラクタン分子成分単位を説明する図である。
【図６】ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）のエクスビボの抗酸化能の平均−ペルオキシラジカルに対する細胞に基づく抗酸化保護（ＣＡＰ−ｅ）を説明する図である。
【図７】ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたカラマツアラビノガラクタンの抗酸化能の平均−ペルオキシラジカルに対する細胞に基づく抗酸化保護（ＣＡＰ−ｅ）を説明する図である。
【図８】ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたカラマツアラビノガラクタンについて得たインビトロの抗酸化能結果を説明する図である。抗酸化能は、ＦＲＡＰ、ＴＥＡＣ、およびデオキシリボースアッセイによって求められる。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本発明は、特定の血糖の低い可溶性食物繊維アラビノガラクタンを含む食事を向上させることによるかどうかにかかわらず、栄養組成物または調製物中の栄養化合物ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタン、およびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを利用し、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）による植物性化学物質の補給は、代謝症候群（ＭｅｔＳ）および高コレステロール血症に関連する被験体において心血管代謝結果を改善することができた。この際、低血糖負荷食と、同時に複数の炎症性およびインスリンシグナル伝達経路に取り組む植物性化学物質との組合せは、ＭｅｔＳを管理する新規で有効な手段である。この包括的な、補充された生活習慣プログラムは、ＭｅｔＳおよび高コレステロール血症をもつリスクのある個人の管理に対する潜在的に強力なアプローチを表す。
【００６５】
また、本明細書に記載される調製物で、代謝症候群および高コレステロール血症に関連する心血管代謝リスク因子を低減または管理する、あるいは代謝症候群および高コレステロール血症を予防する方法が本明細書において開示される。「予防する」または「予防」とは、本明細書において、絶対的な予防の意味において絶対的な成功を必要とするものではなく、代謝症候群および高コレステロール血症を発症するリスクの低下を示す。図１は、様々な心血管代謝リスク因子を説明し、ここで、高コレステロール血症の最も治療的な処置は、ＮＣＥＰにより推奨されるＬＤＬ目標を実現することに集中する。しかし、ＮＨＡＮＥＳ２００３−２００４は、ＬＤＬのよりよい制御にも関わらず、その他の脂質リスク因子が多くの米国人の成人において、特にＣＶＤ、糖尿病、またはＭｅｔＳを持つ成人の間で最適以下のままであったことを示した。ＬＤＬよりも強い、ＣＶＤおよび死亡率リスクの予測因子である非ＨＤＬコレステロールは、現在、第２の治療標的としてＮＣＥＰ成人処置パネルＩＩＩに加えられている。加えて、アポＢはアテローム生成リポタンパク質粒子の総数を示し、ＨＤＬの主要なリポタンパク質であるアポＡ−Ｉは逆コレステロール輸送において重要な役割を有するため、アポＢ／アポＡ−Ｉ（ならびにアポＢ濃度）は、ＣＶＤのリスク因子として提案されてきた。複数の研究から増加する証拠によって、アポＢ／アポＡ−Ｉが心血管リスクを予測し（この比が低いほどリスクは低くなる）、ＬＤＬと脂質の比よりも良好なマーカーであることが繰り返し示されてきた。インターハートスタディ（Ｉｎｔｅｒ−Ｈｅａｒｔ  ｓｔｕｄｙ）において、アポＢ／アポＡ−Ｉは、喫煙よりもさらに大きな、ＭＩリスクの最も強い決定因子であった。アポＢ／アポＡ−Ｉは、アテローム生成性粒子と抗アテローム生成性粒子のバランスの最良のマーカーであり得ると述べることができる。
【００６６】
本明細書において用語ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）とは、抽出および／または精製によって、針葉樹材（または該木材は広葉樹である）に由来する生成物および副生成物などの天然源から入手可能なフラボノイド、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）をさす。フラボノイドジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の純度は、例えば、ＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳなどの当業者に公知の方法によって求めることができる。さらに、用語ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、生理学上／栄養補助食品上／製薬上許容される塩およびエステルも包含する。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の１個または数個の水酸基はまた、エーテル化またはエステル化して例えば酢酸塩を形成することができる。
【００６７】
抽出および／または精製による針葉樹材（または該木材は広葉樹である）由来のジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の抽出を扱う参照文献の例は、国際公開第００／３７４７９号；国際公開第２０１０／０９５９６９Ａ１号；米国特許第５７５６０９８号；欧州特許第８６６０８号；ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）の抽出および／または精製の方法を開示する米国特許第５，１１６，９６９号である。
【００６８】
本明細書において用語アラビノガラクタンとは、抽出および／または精製によって、針葉樹材（または該木材は広葉樹である）に由来する生成物および副生成物などの天然源から入手可能な多糖アラビノガラクタンをさす。多糖アラビノガラクタンの純度は、例えば、ＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳまたはＡｎａｌｙｓａｔｏｒまたはサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）などの当業者に公知の方法によって求めることができる。さらに、用語アラビノガラクタンは、生理学上／栄養補助食品上／製薬上許容される塩およびエステルも包含する。
【００６９】
針葉樹材（または該木材は広葉樹である）由来の多糖アラビノガラクタンの抽出を扱う参照文献の例は、米国特許第５７５６０９８号；欧州特許第８６６０８号；米国特許第４，９５０，７５１号；米国特許第１，３３９，４８９号；米国特許第１，８６１，９３３号；米国特許第２，８３２，７６５号；米国特許第３，３３７，５２６号；米国特許第１，３５８，１２９号；米国特許第２，０７３，６１６号；米国特許第３，３２５，４７３号；米国特許第５，１１６，９６９号；米国特許第１，９１３，６０７号；多糖アラビノガラクタンの抽出および／または精製の方法を開示する米国特許第２，００８，８９２号である。
【００７０】
本明細書において用語ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンとは、フラボノイドジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせた多糖アラビノガラクタンの物質をさし、抽出および／または精製によって、針葉樹材（または該木材は広葉樹である）に由来する生成物および副生成物などの天然源から入手可能である。すなわち、アラビノガラクタンは、かなりの量の天然抗酸化物質、主に以下の具体的な特徴をもつ多糖または繊維マトリックスに天然に付随しているジヒドロケルセチン（タキシフォリン）を含有する繊維として定義され得る：１．食物繊維含有量が乾物ベースで７０％よりも多い。２．１グラムの食物繊維カラマツアラビノガラクタンは、ＯＲＡＣ値に基づいて少なくとも、１，０００ｕｍｏｌ  ＴＥ／グラムに等しい脂質酸化を阻害する能力を有するべきである。３．１グラムの食物繊維カラマツアラビノガラクタンは、少なくとも６ＣＡＰ−ｅ単位／グラムの生細胞を酸化的損傷から保護するための細胞に基づく抗酸化保護（ＣＡＰ−ｅ）の能力を有するべきである。ここでＣＡＰ−ｅ値は、没食子酸当量（ＧＡＥ）単位である。４．抗酸化能は、添加された抗酸化物質によるものでもなく、以前の化学または酵素処理によるものでもない、材料（消化液に可溶性）の天然成分に由来する固有特性を有する。ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンの純度は、例えば、ＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳまたはＡｎａｌｙｓａｔｏｒまたはサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）などの当業者に公知の方法によって求めることができる。さらに、用語ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンは、生理学上／栄養補助食品上／製薬上許容される塩およびエステルも包含する。
【００７１】
ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンの針葉樹材（または該木材は広葉樹である）から抽出を扱う参照文献の例は、米国特許第５７５６０９８号、多糖ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンの抽出および／または精製の方法を開示する欧州特許第８６６０８号である。
【００７２】
ヒトに対するジヒドロケルセチンの１日経口投与量（通常７０ｋｇの人に対して求められる）は、少なくとも１００ｍｇである。好ましくは、１日投与量は、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、より好ましくは約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、最も好ましくは１０〜１００ｍｇ／日の範囲内であるべきである。
【００７３】
ヒトに対するアラビノガラクタンの１日経口投与量（通常７０ｋｇの人に対して求められる）は、少なくとも１０ｇである。好ましくは、１日投与量は、約０．５ｇ／日〜約１５ｇ／日、より好ましくは約１ｇ／日〜約５ｇ／日、最も好ましくは５〜１０ｇ／日の範囲内であるべきである。
【００７４】
少なくとも１％から３０％までのジヒドロケルセチン（Ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎｇ）と組み合わせたアラビノガラクタンのヒトに対する１日経口投与量（通常７０ｋｇの人に対して求められる）は、少なくとも１０ｇである。好ましくは、１日投与量は、約０．３ｇ／日〜約１５ｇ／日、より好ましくは約１ｇ／日〜約５ｇ／日、最も好ましくは１ｇ／日〜３ｇ／日の範囲内であるべきである。
【００７５】
「組成物または調製物は、哺乳動物、具体的にはヒトに経口投与される」とは、組成物が、哺乳動物によって食べられるかもしくは飲まれることのできる、または、口／顎によって哺乳動物の胃の中に入れられることのできる任意の形態であることを意味する。
【００７６】
本発明の全ての実施形態において、好ましくは組成物または調製物は、栄養補助食品または医薬品、特に栄養補助食品組成物である。
【００７７】
本明細書において、用語栄養補助食品組成物には、食品、食料品、健康補助食品、栄養補給剤または食品もしくは食料品のサプリメント組成物、好ましくは飲料（例えば、限定されるものではないが、スポーツ飲料、機能水、ジュース、スムージー；インスタント飲料）、スープ、乳製品（例えば、限定されるものではないが１杯分のヨーグルト飲料）、栄養バー、およびスプレッド、特に飲料および栄養バーが含まれる。
【００７８】
本明細書において、食品という用語は、ヒトまたは動物による消費に適した任意の食物または飼料をさす。食品は、調製および包装された食物（例えば、マヨネーズ、サラダ用ドレッシング、パン、またはチーズ食物）であってもよいし、動物飼料（例えば、押出およびペレット化された動物飼料、粗い混合飼料またはペットフード組成物）であってもよい。本明細書において食料品という用語は、ヒトまたは動物の消費に適した任意の物質をさす。健康補助食品という用語は、単回もしくは複数回投与単位に包装された、ヒトまたは動物の食事の補充のための少量の化合物をさす。健康補助食品は、通常、かなりの量のカロリーを提供するものではないが、その他の微量栄養素（例えば、ビタミンまたはミネラル）を含有することがある。栄養補給剤という用語は、健康補助食品をカロリー源と組み合わせて含む組成物をさす。一部の実施形態では、栄養補給剤は、食事に代わるものまたはサプリメント（例えば、栄養もしくはエネルギーバーまたは栄養飲料もしくは濃縮物）である。
【００７９】
食品または食料品は、例えば非アルコール性およびアルコール性飲料などの飲料ならびに飲料水および液体食物に添加される液体調製物であり、非アルコール性飲料は、例として、清涼飲料、スポーツ飲料、果実飲料、例えばオレンジジュース、リンゴジュースおよびグレープフルーツジュースなど；レモネード、茶、水に近い飲料および牛乳および例えばヨーグルト飲料などその他の乳飲料、ならびにダイエット飲料である。もう一つの実施形態では、食品または食料品とは、本発明による組成物を含む固体または半固体の食物をさす。これらの形態としては、限定されるものではないが、ケーキおよびクッキーなどの焼成品、プリン、乳製品、糖果、スナック食品、または冷凍キャンディまたはノベルティ（ｎｏｖｅｌｔｉｅｓ）（例えば、アイスクリーム、ミルクシェイク）、調理済冷凍食品、キャンディ、スナック製品（例えば、チップス）、スープなどの液状食品、スプレッド、ソース、サラダ用ドレッシング、調理済肉および魚製品、チーズ、ヨーグルトおよび任意のその他の油脂含有食物、ならびに食品原料成分（例えば、小麦粉）を挙げることができる。食品または食料品という用語はまた、機能性食品および調理済食品も含み、後者はヒト消費用に承認された任意の予め包装された食物をさす。
【００８０】
ペットフード組成物を含む動物飼料には、必要な栄養要求量を供給することを意図する食物、およびトリート（例えば、犬用ビスケット）またはその他の食物サプリメントが有利に含まれる。本発明による組成物を含む動物飼料は、乾燥組成物（例えば、キブル）、半湿潤組成物、湿潤組成物の形態、またはその任意の混合形態であってよい。あるいは、またはそれに加えて、動物飼料は、サプリメント、例えば肉汁、飲料水、ヨーグルト、粉末、懸濁液、チュー（ｃｈｅｗ）、トリート（例えば、ビスケット）または任意のその他の送達形態などである。
【００８１】
本発明の健康補助食品は、任意の適した方式で送達されてよい。好ましい実施形態では、健康補助食品は、経口送達用に処方される。本発明の健康補助食品の成分は、経口消費のための許容される賦形剤および／または担体に含有される。担体、従って健康補助食品自体の実際の形態は重要ではない。担体は、液体、ゲル、ゲルカプセル、カプセル、粉末、固形錠剤（コーティング錠または非コーティング錠）、茶、または同類のものであってよい。健康補助食品は、好ましくは粉末、錠剤またはカプセル剤の形態であり、最も好ましくは硬（シェル）ゼラチンカプセル剤の形態である。適した賦形剤および／または担体としては、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、微晶質セルロース、デキストロース、米粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、スクロース、植物ゴム質、ラクトース、メチルセルロース、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、および同類のもの（その混合物を含む）が挙げられる。好ましい担体としては、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、およびその混合物が挙げられる。従来技法を用いて、様々な成分ならびに賦形剤および／または担体が混合され、所望の形態に形成される。本発明の錠剤またはカプセル剤は、約６．０〜７．０のｐＨで溶解する腸溶コーティングでコーティングされてよい。小腸で溶解するが胃では溶解しない、適した腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロースである。製剤および投与のための技法のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【００８２】
その他の実施形態では、健康補助食品は、消費者によって食物または飲料に添加されるために適した粉末または液体として提供される。例えば、一部の実施形態では、健康補助食品は、粉末の形態で個体に投与することができる、例として、それは飲料に混合することによって使用されるか、または、例として、プリン、トッピング、ソース、ピューレ、調理済シリアル、もしくはサラダ用ドレッシングなどの半固体の食物に撹拌することによって、またはそうでなければ食物に添加することによって（例えば、消費直前に外すための食物もしくは飲料容器のキャップに封入されている）使用される。健康補助食品は、特に健康補助食品によって食事に加えられるカロリーの数を制限することが望ましい場合には、１以上の不活性成分を含むことができる。例えば、本発明の健康補助食品は、随意の成分も含有することができ、それには、例えば、薬草、ビタミン、ミネラル、増強剤、着色剤、甘味料、香味料、不活性成分、および同類のものが含まれる。一部の実施形態では、健康補助食品は、ビタミンおよびミネラルをさらに含み、それには、限定されるものではないが、リン酸カルシウムまたは酢酸カルシウム、三塩基性；リン酸カリウム、二塩基性；硫酸マグネシウムまたは酸化マグネシウム；塩（塩化ナトリウム）；塩化カリウムまたは酢酸カリウム；アスコルビン酸；オルトリン酸第二鉄；ナイアシンアミド；硫酸亜鉛または酸化亜鉛；パントテン酸カルシウム；グルコン酸銅；リボフラビン；β−カロテン；塩酸ピリドキシン；硝酸チアミン；葉酸；ビオチン；塩化クロムまたはピコリン酸クロム；ヨウ化カリウム；セレン酸ナトリウム；モリブデン酸ナトリウム；フィロキノン；ビタミンＤ３；シアノコバラミン；亜セレン酸ナトリウム；硫酸銅；ビタミンＡ；ビタミンＣ；イノシトール；ヨウ化カリウムが挙げられる。ビタミンおよびミネラルに適した投与量は、例えば、米国ＲＤＡガイドラインを調べることによって得ることができる。
【００８３】
その他の実施形態では、本発明は、本発明による組成物を含む栄養補給剤（例えば、エネルギーバーまたは食事に代わるバーもしくは飲料）を提供する。栄養補給剤は、食事または軽食の代わりとなるものとして役立ち、通常、栄養カロリーを提供し得る。好ましくは、栄養補給剤は、炭水化物、タンパク質、および脂質をバランスの取れた量で提供する。栄養補給剤は、炭水化物、単、中鎖長もしくは多糖、またはその組合せをさらに含むことができる。単糖は、望ましい感覚受容特性で選択されてよい。未調理のコーンスターチが複合多糖の一例である。その高分子量構造を維持することを望む場合、熱は複合多糖を単純な炭水化物に分解するので（該単純な炭水化物は単糖または二糖である）、それは調理されていないかまたは熱処理されていない食物製剤またはその部分にのみ含まれるべきである。栄養補給剤は、一実施形態では、三段階の鎖長の炭水化物源（単、中および複合；例えば、スクロース、マルトデキストリン、および未調理のコーンスターチ）の組合せを含有する。本発明の栄養補給剤に組み込むタンパク質源は、栄養製剤中で利用される任意の適したタンパク質であってよく、それには、ホエータンパク質、ホエータンパク質濃縮物、ホエー粉末、卵、大豆粉、豆乳、大豆タンパク質、大豆タンパク質分離物、カゼイン塩（ｃａｓｅｍａｔｅ）（例えば、カゼインナトリウム、カゼインナトリウムカルシウム、カゼインカルシウム、カゼインカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｓｅｍａｔｅ））、動物および植物タンパク質ならびにその加水分解物または混合物が含まれ得る。タンパク質源を選択する場合、タンパク質の生物価を最初に考慮するべきであり、最も高い生物価は、カゼイン塩、ホエー、ラクトアルブミン、卵アルブミンおよび全卵タンパク質に見出される。栄養補給剤はまた、その他の成分、例えば、その他のビタミン、ミネラル、抗酸化物質、繊維およびその他の健康補助食品（例えば、タンパク質、アミノ酸、コリン、レシチン、ω−３脂肪酸）の１つまたは組合せも含有することができる。これらの成分の１個または数個の選択は、製剤、設計、消費者の嗜好および最終消費者の問題である。本発明の健康補助食品に添加されたこれらの成分の量は、当業者に容易に公知である。かかる量の手引きは、子どもおよび成人に対する米国ＲＤＡ用量によって得ることができる。添加することのできるさらなるビタミンおよびミネラルとしては、限定されるものではないが、リン酸カルシウムまたは酢酸カルシウム、三塩基性；リン酸カリウム、二塩基性；硫酸マグネシウムまたは酸化マグネシウム；塩（塩化ナトリウム）；塩化カリウムまたは酢酸カリウム；アスコルビン酸；オルトリン酸第二鉄；ナイアシンアミド；硫酸亜鉛または酸化亜鉛；パントテン酸カルシウム；グルコン酸銅；リボフラビン；βカロテン；塩酸ピリドキシン；硝酸チアミン；葉酸；ビオチン；塩化クロムまたはピコリン酸クロム；ヨウ化カリウム；セレン酸ナトリウム；モリブデン酸ナトリウム；フィロキノン；ビタミンＤ３；シアノコバラミン；亜セレン酸ナトリウム；硫酸銅；ビタミンＡ；ビタミンＣ；ビタミンＥ、イノシトール；ヨウ化カリウムを挙げることができる。
【００８４】
栄養補給剤は、多様な形態で、かつ多様な産生方法によって提供され得る。好ましい実施形態では、食物バーを製造するために、液体成分を調理する；乾燥成分を液体成分とともにミキサーに加え、生地段階に達するまで混合する；生地を押出機に入れて押出する；押出した生地を適切な長さに切断する；そして、製品を冷却する。バーは、味覚を向上させるために本明細書に具体的に列挙される成分に加えて、その他の栄養素および増量剤を含有する可能性がある。栄養補給剤の加工または製造のために、本明細書に記載される成分、例えば、増量剤、乳化剤、防腐剤などに加えて、その他の成分が添加されてよいことは当業者に当然理解される。
【００８５】
その上、香料、着色剤、スパイス、木の実および同類のものを栄養補助食品組成物に組み込んでよい。着香料は、香味付けした抽出物、揮発性油、チョコレート香味料、ピーナッツバター香味料、クッキークラム、クリスプライス、バニラまたは任意の市販の香味料の形態であってよい。有用な香味料の例としては、限定されるものではないが、純粋アニス抽出物、模造バナナ抽出物、模造チェリー抽出物、チョコレート抽出物、純粋レモン抽出物、純粋オレンジ抽出物、純粋ペパーミント抽出物、模造パイナップル抽出物、模造ラム抽出物、模造イチゴ抽出物もしくは純粋バニラ抽出物；または揮発性油、例えばバーム油、ベイ油、ベルガモット油、シダー油、ウォールナッツ油、チェリー油、シナモン油、クローブ油、もしくはペパーミント油；ピーナッツバター、チョコレート香味料、バニラクッキークラム、バタースコッチもしくはタフィーが挙げられる。一実施形態では、健康補助食品は、ココアまたはチョコレートを含有する。
【００８６】
乳化剤を栄養補助食品組成物の安定性のために添加することができる。適した乳化剤の例としては、限定されるものではないが、レシチン（例えば、卵または大豆由来）、ならびに／またはモノ−およびジグリセリドが挙げられる。その他の乳化剤は当業者に容易に明らかであり、適した乳化剤の選択は、一部分、製剤および最終生成物に依存することになる。防腐剤も製品有効期間を延長させるために栄養補給剤に添加してよい。好ましくは、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤が使用される。
【００８７】
上記の炭水化物に加えて、栄養補助食品組成物は、天然もしくは人工の（好ましくは低カロリー）甘味料、例えば、糖類、サイクラミン酸、アスパルタミン（ａｓｐａｒｔａｍｉｎｅ）、アスパルテーム、アセスルファムＫ、および／またはソルビトールを含有することができる。そのような人工甘味料は、栄養補給剤が過体重もしくは肥満の個体または高血糖症になりやすいＩＩ型糖尿病の個体によって消費されることを意図する場合に望ましいことがある。
【００８８】
さらに、マルチビタミンおよびミネラルサプリメントを本発明の栄養補助食品組成物に添加して、一部の食事では欠けている十分な量の必須栄養素を得ることができる。マルチビタミンおよびミネラルサプリメントは、生活習慣パターンに起因する疾患の予防ならびに栄養の低下および欠乏からの保護のためにも有用であり得る。
【００８９】
栄養補助食品組成物を介して投与される栄養化合物ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンおよびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンの投与量および比は、当然、既知の因子、例えば特定の組成物の生理学的特徴ならびにその投与様式および経路；レシピエントの年齢、健康および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；摂取の頻度；ならびに、通常の試験で／または栄養補助食品組成物の製剤に関する通常の考慮事項で当業者によって決定され得る所望の効果などによって変動することになる。
【００９０】
食物または飲料は、一食あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのジヒドロケルセチン（タキシフォリン）および一食あたり約５０ｍｇ〜１５０００ｍｇのアラビノガラクタンおよび一食あたり約１０ｍｇ〜１５０００ｍｇのジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを適切に含有する。組成物が医薬組成物である場合、そのような組成物はジヒドロケルセチン（タキシフォリン）を投薬単位、例えばカプセル剤もしくは錠剤あたり約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で、または液体製剤の一日量あたり約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの量で含有することができる。組成物が医薬組成物である場合、そのような組成物は、アラビノガラクタンを投薬単位、例えばカプセル剤もしくは錠剤あたり約１００ｍｇ〜約１５０００ｍｇの量で、または液体製剤の一日量あたり約５０００ｍｇ〜約１５０００ｍｇの量で含有することができる。組成物が医薬組成物である場合、そのような組成物は、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンを投薬単位、例えばカプセル剤もしくは錠剤あたり約１００ｍｇ〜約１５０００ｍｇの量で、または液体製剤の一日量あたり約３０００ｍｇ〜約１５０００ｍｇの量で含有することができる。
【００９１】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、製薬上許容される担体をさらに含む。適した製薬担体は、例えば、当分野で標準的な参照テキストである、前掲の、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。そのような製薬上許容される担体の例は、経口／非経口／注射投与に適した無機および有機担体材料の両方であり、それには、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、および同類のものが含まれる。
【００９２】
医薬組成物は、従来の医薬添加剤およびアジュバント、賦形剤または希釈剤をさらに含んでよく、それには、限定されるものではないが、水、任意起源のゼラチン、植物ゴム質、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖、デンプン、アラビアガム、植物油、ポリアルキレングリコール、香味剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、バッファー、滑沢剤、着色剤、湿潤剤、増量剤、および同類のものが挙げられる。
【００９３】
医薬組成物中の個々の成分の投与量および比は、通常の前臨床および臨床試験で、または医薬組成物の製剤に関する通常の考慮事項で当業者によって決定され得る。
【００９４】
好ましい実施形態では、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）は、単回投与の形態でまたは複数回投与によって、少なくとも０．５ｍｇ体重ｋｇ／日の量で、好ましくは１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で、最も好ましくは４〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で医薬組成物を介して投与される。
【００９５】
好ましい実施形態では、アラビノガラクタンは、単回投与の形態でまたは複数回投与によって、少なくとも０．５ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で、好ましくは１〜５００ｍｇ体重ｋｇ／日の量で、最も好ましくは５〜３００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で医薬組成物を介して投与される。
【００９６】
好ましい実施形態では、ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンは、単回投与の形態でまたは複数回投与によって、少なくとも０．５ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で、好ましくは１〜３００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で、最も好ましくは５〜２００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で医薬組成物を介して投与される。
【００９７】
本発明による組成物は、ヒト身体を含む動物身体への投与に適した任意の本草薬の形態（ｇａｌｅｎｉｃ  ｆｏｒｍ）であってもよいし、より特に経口投与用の任意の従来形態（例えば、固体形態）（例えば食物または飼料、食物または飼料のプレミックス、強化された食物または飼料、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、ならびに粉末および錠剤などの発泡性製剤（用の添加剤／サプリメント）として）であってもよいし、あるいは液体形態、例として溶液、乳濁液または懸濁液の形態（例えば飲料、ペーストおよび油性懸濁液として）であってもよい。ペーストは、硬または軟シェルカプセルに充填（ｆｉｌｅｄ  ｉｎｔｏ）されてよく、それによってカプセルは、例えば、（魚、ブタ、家禽、ウシ）ゼラチン、植物タンパク質またはリグニンスルホン酸塩のマトリックスとなる。その他の適用形態の例は、経皮投与、非経口投与、局所投与または注射投与の形態である。栄養補助食品および医薬組成物は、制御放出（徐放）製剤の形態であってよい。医薬組成物の例には、フェノール化合物の局所適用および経皮吸収に適した組成物、例えばクリーム、ゲル、スプレー、乾燥スティック、粉末なども含まれる。好ましい実施形態では、本発明による組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤または発泡性製剤の形態である。
【００９８】
本発明による組成物には、ヘルスケアに適したさらなる有効成分も含有されてよい。
【００９９】
上で指定した主題組成物の好ましい１日投与量は、例えば錠剤などの１以上の投薬単位の形態で投与されてよい。最も好ましくは、主題組成物の１日投与量は、１日に合計２の投薬単位のための、１日２回服用される１投薬単位の形態で、または、１日に合計４の投薬単位のための、１日２回服用される２投薬単位の形態で提供されてよい。全一日量を１日１回服用することと比較すると、１回の服用あたり１以上の投薬単位で全一日量の半分を１日２回投薬することは、吸収を改善し、必須成分の血中濃度を良好に維持する。
【０１００】
これらの方法において、有効量の栄養化合物ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）、アラビノガラクタンおよびジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたアラビノガラクタンとは、生理学的効果を得るために必要な量をさす。生理学的効果は、単一回投与によるかまたは反復用量によって実現され得る。投与される投与量は、当然、既知の因子、例えば特定の組成物の生理学的特徴ならびにその投与様式および経路；レシピエントの年齢、健康および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；処置の頻度；ならびに、当業者によって調節され得る所望の効果などによって変動することになる。
【０１０１】
本発明をこれから以下の実施例によって説明するが、それに限定されない。
【実施例】
【０１０２】
実施例１
栄養化合物ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）を含有する清涼飲料は、以下の通り調製することができる：
清涼飲料は、以下の成分から調製する：
一食１００ｍｌあたりの水組成（カロリー−１０ｃｃａｌ．）：
精製した飲料水
香味付けせず
抗酸化剤−ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）−２．０ｍｇ〜２０ｍｇ
フラクトース／グルコース（４：１）混合物−４．５ｇまたはスクラロースおよびアセスルファムカリウム
ビタミン：ナイアシン−１．０ｍｇ、パントテン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｐａｎｔｏｔｅｎａｔ）または乳酸塩−０．３３ｍｇ、Ｂ６−０．１１ｍｇ、Ｈ−ビオチン−８．３μｇ、カフェイン−０．０１１ｍｇ、Ｂ１２−０．０６μｇ。
天然ミネラル複合体（ナトリウム、カリウム−１６．５ｍｇ、マグネシウム−０．０６７ｍｇ、塩素２１．３ｍｇ、硫酸塩−０．６５ｍｇ／１００ｍｌ、０．９５ｇ／ｄｌ以下の石灰化）
【０１０３】
実施例２
栄養化合物ジヒドロケルセチン（タキシフォリン）を含有する清涼飲料は、以下の通り調製することができる：
清涼飲料は、以下の成分から調製する：一食１００ｍｌあたりの水組成：
精製した飲料水
天然香料（レモンライム）
フラクトース／グルコース（４：１）混合物−４ｇ。
乾燥重量で５％のジヒドロケルセチン（タキシフォリン）と組み合わせたカラマツアラビノガラクタン−１ｇ。
ビタミン：ビタミンＣ−３０ｍｇ（製造業者による強化の通常の形）、ナイアシン−１．０ｍｇ／１００ｍｌ、乳酸カルシウム−０．３３ｍｇ、Ｂ６−０．１１ｍｇ、Ｈ−ビオチン−８．３μｇ、カフェインまたは葉酸−０．０１１ｍｇ、Ｂ１２−０．０６μｇ。
１００ｍＬあたりのカロリー−１８ｃｃａｌ。
【０１０４】
本明細書において引用される特許、特許文章および刊行物の完全な開示は、参照によりその全文が各々が個別に組み込まれたかのように組み込まれる。前述の明細書において、本発明は、その特定の好ましい実施形態に関して説明され、多くの詳細が説明目的で記載されたが、本発明がさらなる実施形態の影響を受けやすく、本明細書に記載される詳細のいくつかが本発明の基本原理から逸脱することなくかなり変動する可能性があることは当業者には明らかである。本発明は、本明細書に記載される例となる実施形態および実施例によって過度に制限されるものではなく、そのような実施例および実施形態は、次の通り本明細書に記載される特許請求の範囲によってのみ制限されることが意図される本発明の範囲によってのみ、例として提示されることは当然理解される。
【０１０５】
参考文献
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［１０］  Ｆｏｒｓｙｔｈｅ  ＣＥ，  Ｐｈｉｎｎｅｙ  ＳＤ，  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ＭＬ，  Ｑｕａｎｎ  ＥＥ，  Ｗｏｏｄ  ＲＪ，  Ｂｉｂｕｓ  ＤＭ，  Ｋｒａｅｍｅｒ  ＷＪ，  Ｆｅｉｎｍａｎ  ＲＤ，  Ｖｏｌｅｋ  ＪＳ：  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｆａｔ  ａｎｄ  ｌｏｗ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｄｉｅｔｓ  ｏｎ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．  Ｌｉｐｉｄｓ  ２００８，  ４３：６５−７７．  
［１１］  Ｖｏｌｅｋ  ＪＳ，  Ｆｅｉｎｍａｎ  ＲＤ：  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｍａｙ  ｂｅ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ．  Ｎｕｔｒ  Ｍｅｔａｂ  （Ｌｏｎｄ）  ２００５，  ２：３１．  
［１２］  Ｖｏｌｅｋ  ＪＳ，  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ＭＬ，  Ｆｅｉｎｍａｎ  ＲＤ，  Ｐｈｉｎｎｅｙ  ＳＤ：  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  ｕｎｉｑｕｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｔａｔｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ，  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ，  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｐｒｏｇ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ２００８，  ４７：３０７−３１８．  
［１３］  Ｒｉｃｃａｒｄｉ  Ｇ，  Ｇｉａｃｃｏ  Ｒ，  Ｒｉｖｅｌｌｅｓｅ  ＡＡ：  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｆａｔ，  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ２００４，  ２３：４４７−４５６．  
［１４］  Ｄａｎｄｏｎａ  Ｐ，  Ａｌｊａｄａ  Ａ，  Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ  Ａ：  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：  ｔｈｅ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００４，  ２５：４−７．  
［１５］  ＭｃＧａｒｒｙ  ＪＤ：  Ｂａｎｔｉｎｇ  ｌｅｃｔｕｒｅ  ２００１  ：  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００２，  ５１  ：７−ｌ  ８．  
［１６］  Ｓｌａｗｉｋ  Ｍ，  Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ  ＡＪ：  Ｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，  ｏｖｅｒｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ．  Ａｇｅｉｎｇ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２００６，  ５：  １４４−１６４．  
［１７］  Ｂｏｄｅｎ  Ｇ，  Ｃｈｅｎ  Ｘ，  Ｒｏｓｎｅｒ  Ｊ，  Ｂａｒｔｏｎ  Ｍ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ４８−ｈ  ｆａｔ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９５，  ４４：１２３９−１２４２．  
［１８］  Ｂｒｅｃｈｔｅｌ  Ｋ，  Ｄａｈｌ  ＤＢ，  Ｍａｃｈａｎｎ  Ｊ，  Ｂａｃｈｍａｎｎ  ＯＰ，  Ｗｅｎｚｅｌ  Ｉ，  Ｍａｉｅｒ  Ｔ，  Ｃｌａｕｓｓｅｎ  ＣＤ，  Ｈａｒｉｎｇ  ＵＵ，  Ｊａｃｏｂ  Ｓ，  Ｓｃｈｉｃｋ  Ｆ：  Ｆａｓｔ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒａｍｙｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｉｐｉｄ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｆｒｅｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ：  ａ  ｄｙｎａｍｉｃ  １Ｈ−ＭＲＳ  ｓｔｕｄｙ．  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ  ２００１  ，  ４５  ：  １７９−  １８３．  
［１９］  Ｋｅｌｌｅｙ  ＤＥ，  Ｍｉｎｔｕｎ  ＭＡ，  Ｗａｔｋｉｎｓ  ＳＣ，  Ｓｉｍｏｎｅａｕ  ＪＡ，  Ｊａｄａｌｉ  Ｆ，  Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  Ａ，  Ｂｅａｔｔｉｅ  Ｊ，
Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ  Ｒ：  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｏｎ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １  ９６，  ９７：２７０５−２７１３．  
［２０］  Ｒｏｄｅｎ  Ｍ，  Ｐｒｉｃｅ  ＴＢ，  Ｐｅｒｓｅｇｈｉｎ  Ｇ，  Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ＫＦ，  Ｒｏｔｈｍａｎ  ＤＬ，  Ｃｌｉｎｅ  ＧＷ，  Ｓｈｕｌｍａｎ  ＧＩ：
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９６，
９７：２８５９−２８６５．  
［２１］  Ｐｅｒｍａｎａ  ＰＡ，  Ｍｅｎｇｅ  Ｃ，  Ｒｅａｖｅｎ  ＰＤ：  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２００６，  ３４１  ：５０７−５１４．  
［２２］  Ｗｅｉｓｂｅｒｇ  ＳＰ，  ＭｃＣａｎｎ  Ｄ，  Ｄｅｓａｉ  Ｍ，  Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ  Ｍ，  Ｌｅｉｂｅｌ  ＲＬ，  Ｆｅｒｒａｎｔｅ  ＡＷ  Ｊｒ：  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００３，  １１２：１７９６−１８０８．  
［２３］  Ｐａｔｉａｇ  Ｄ，  Ｇｒａｙ  Ｓ，  Ｉｄｒｉｓ  Ｉ，  Ｄｏｎｎｅｌｌｙ  Ｒ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｏｎ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎ  Ｌ６  ｍｙｏｂｌａｓｔｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  （Ｌｏｎｄ）  ２０００，  ９９：３０３−３０７．  
［２４］  Ｐｌｏｍｇａａｒｄ  Ｐ，  Ｂｏｕｚａｋｒｉ  Ｋ，  Ｋｒｏｇｈ−Ｍａｄｓｅｎ  Ｒ，  Ｍｉｔｔｅｎｄｏｒｆｅｒ  Ｂ，  Ｚｉｅｒａｔｈ  ＪＲ，  Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＢＫ：  Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｖｉａ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  １６０  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００５，  ５４：２９３９−２９４５．  
［２５］  Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ  Ｓ，  Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ＭＢ：  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ  ｏｎ  ｂａｓａｌ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｎｄ  ｆａｔ  ｃｅｌｌｓ．  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １９９６，  ４５：  １０８９−１０９４．  
［２６］  Ａｓｓｍａｎｎ  Ｇ，  Ｇｕｅｒｒａ  Ｒ，  Ｆｏｘ  Ｇ  Ｃｕｌｌｅｎ  Ｐ，  Ｓｃｈｕｌｔｅ  Ｈ，  Ｗｉｌｌｅｔｔ  Ｄ，  Ｇｒｕｎｄｙ  ＳＭ．  Ｈａｒｍｏｎｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ａｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００７；  ９９：  ５４１−８．  
［２７］  Ｇｒｕｎｄｙ  ＳＭ，  Ｃｌｅｅｍａｎ  ＪＩ，  Ｄａｎｉｅｌｓ  ＳＲ，  Ｄｏｎａｔｏ  ＫＡ，  Ｅｃｋｅｌ  ＲＨ，  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ＢＡ，  Ｇｏｒｄｏｎ  ＤＪ，  Ｋｒａｕｓｓ  ＲＭ，  Ｓａｖａｇｅ  ＰＪ，  Ｓｍｉｔｈ  ＳＣ，  Ｓｐｅｒｔｕｓ  ＪＡ，  Ｃｏｓｔａ  Ｆ．  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，  Ｌｕｎｇ，  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５；  １１２：  ２７３５−５２．  
［２８］  Ｇｒｏｏｐ  Ｌ．  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｎｕｔｒ．  ２０００；  ８３  （Ｓｕｐｐｌ  １）：  Ｓ３９−４８．  
［２９］  Ｓｚａｂｏ  ＤＥ，  Ｅｄｅｌｅｎｙｉ  Ｆ，  Ｇｏｕｍｉｄｉ  Ｌ，  Ｂｅｒｔｒａｉｓｓ  Ｓ，  Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｃ，  ＭａｃＭａｎｕｓ  Ｒ，  Ｒｏｃｈｅ  Ｈ，  Ｐｌａｎｅｌｌｓ  Ｒ，  Ｌａｉｒｏｎ  Ｄ．  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｓｔａｔｕｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，  ｕｓｉｎｇ  Ｒａｎｄｏｍ  Ｆｏｒｅｓｔ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｎｕｔｒ．  ２００８；  ３：  １７３−６．  
［３０］  Ｇａｍｉ  ＡＳ，  Ｗｉｔｔ  ＢＪ，  Ｈｏｗａｒｄ  ＤＥ，  Ｅｒｗｉｎ  ＰＪ，  Ｇａｒｎｉ  ＬＡ，  Ｓｏｍｅｒｓ  ＶＫ，  Ｍｏｎｔｏｒｉ  ＶＭ．  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｄｅａｔｈ：  ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００７；  ４９：  ４０３−１３．  
［３１］  Ｋａｔｚｍａｒｚｙｋ  ＰＴ，  Ｃｈｕｒｃｈ  ＴＳ，  Ｂｌａｉｒ  ＳＮ．  Ｃａｒｄｉｏｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｆｉｔｎｅｓｓ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｏｎ  ａｌｌ−ｃａｕｓｅ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｍｅｎ．  Ａｒｃ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．  ２００４；  １６４：１０９２−９７．  
［３２］  Ｌａｋｋａ  ＨＭ，  Ｌａａｋｓｏｎｅｎ  ＤＥ，  Ｌａｋｋａ  ＴＡ，  Ｎｉｓｋａｎｅｎ  ＬＫ，  Ｋｕｍｐｕｓａｌｏ  Ｅ，  Ｔｕｏｍｏｌｅｈｔｏ  Ｊ，  Ｓａｌｏｎｅｎ  ＪＴ．  Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｔｏｔａｌ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ  ｍｅｎ．  ＪＡＭＡ．  ２００２；  ２８８：２７０９−１６．  
［３３］  Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓｅ  ＡＳ，  Ｖｅｒｂｅｕｒｅｎ  ＴＪ，  ｖａｎ  ｄ，  Ｖ，  Ｌａｍｅｉｒｅ  ＮＨ，  Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ  ＰＭ：  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，  １３０：９６３−９７４．  
［３４］  Ｆｅｌｄｔ−Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  Ｂ：  Ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ，  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  ２０００，  ２６（Ｓｕｐｐｌ  ４）：６４−６６．  
［３５］  Ｒｉｂａｕ  ＪＣ，  Ｈａｄｃｏｃｋ  ＳＪ，  Ｔｅｏｈ  Ｋ，  ＤｅＲｅｓｋｅ  Ｍ，  Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ｍ：  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｏｒｔａ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｍａｍｍａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ  １９９９，  ８５：２２５−２３３．  
［３６］  Ｒａｓｋ−Ｍａｄｓｅｎ  Ｃ，  Ｉｈｌｅｍａｎｎ  Ｎ，  Ｋｒａｒｕｐ  Ｔ，  Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ  Ｅ，  Ｋｏｂｅｒ  Ｌ，  Ｎｅｒｖｉｌ  Ｃ，  Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  Ｃ：  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００１，  ５０：２６１  １−２６１８．  
［３７］  Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ＬＭ，  Ｌｅｄｅｔ  Ｔ：  Ａｏｒｔｉｃ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ．  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂａｓｅｍｅｎｔ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｔｏ  ｃｙａｎｏｇｅｎ  ｂｒｏｍｉｄｅ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９３，  ３６：４４５−４５３．  
［３８］  Ｈｅｉｃｋｅｎｄｏｒｆｆ  Ｌ，  Ｌｅｄｅｔ  Ｔ，  Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ＬＭ：  Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｏｒｔａ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：  ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｕｎｉｃａ  ｍｅｄｉａ  ｆｒｏｍ  ａｒｅａｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９４，  ３７：２８６−２９２．  
［３９］  Ｏｌｅｓｅｎ  Ｐ，  Ｌｅｄｅｔ  Ｔ，  Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ＬＭ：  Ａｒｔｅｒｉａｌ  ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ：  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｍｏｕｎｔｓ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｍｏｄｉｆｉａｂｌｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｆｒｏｍ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ＴＮＦ−ａｌｐｈａ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２００５，  ４８：５６１−５６８．  
［４０］  Ｃｈｕｎｇ  ＡＷ，  Ｂｏｏｔｈ  ＡＤ，  Ｒｏｓｅ  Ｃ，  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＣＲ，  Ｌｅｖｉｎ  Ａ，  ｖａｎ  ＢＣ：  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｍａｍｍａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｇｅｉｎｇ，  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｖａｓｅ  Ｒｅｓ  ２００８，  ４５：３５７−３６２．  
［４１］  Ｓｉｍｓ  ＴＪ，  Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ＬＭ，  Ｏｘｌｕｎｄ  Ｈ，  Ｂａｉｌｅｙ  ＡＪ：  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｓ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９６，  ３９：９４６−９５１．  
［４２］  Ｒｕｉｚ  Ｅ，  Ｇｏｒｄｉｌｌｏ−Ｍｏｓｃｏｓｏ  Ａ，  Ｐａｄｉｌｌａ  Ｅ，  Ｒｅｄｏｎｄｏ  Ｓ，  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  Ｅ，  Ｒｅｇｕｉｌｌｏ  Ｆ，  Ｂｒｉｏｎｅｓ  ＡＭ，  ｖａｎ  ＢＣ，  Ｏｋｏｎ  Ｅ，  Ｔｅｊｅｒｉｎａ  Ｔ：  Ｈｕｍａｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｒｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｈｉｇｈ  Ｂｃｌ−２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６，  ５５：  １２４３−１２５１．  
［４３］  Ｎｅｕｂａｕｅｒ  Ｂ：  Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｄｉａｂｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃｓ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９７１，  ７：４０９−４１３．  
［４４］  Ｌｅｈｔｏ  Ｓ，  Ｎｉｓｋａｎｅｎ  Ｌ，  Ｓｕｈｏｎｅｎ  Ｍ，．Ｒｏｎｎｅｍａａ  Ｔ，  Ｌａａｋｓｏ  Ｍ：  Ｍｅｄｉａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ．  Ａ  ｎｅｇｌｅｃｔｅｄ  ｈａｒｂｉｎｇｅｒ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｅ  Ｂｉｏｌ  １９９６，  １６：９７８−９８３．  
［４５］  Ｓｉｓｔａ  ＡＫ，  Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ＭＫ，  Ｈｉｎｏｈａｒａ  Ｔ，  Ｏｏｍｍｅｎ  ＳＳ，  Ｆｅｎｓｔｅｒ  ＢＥ，  Ｇｌａｓｓｆｏｒｄ  ＡＪ，  Ｓｃｈｗａｒｔｚ
ＥＡ，  Ｔａｙｌｏｒ  ＣＡ，  Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ，  Ｔｓａｏ  ＰＳ：  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｏｒｔｉｃ  ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ  ｒａｔ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００５，  ２８９：Ｈ８４５−Ｈ８５１．  
［４６］  Ｈｅｉｎｏｎｅｎ  ＳＥ，  Ｌｅｐｐａｎｅｎ  Ｐ，  Ｋｈｏｌｏｖａ  Ｉ，  Ｌｕｍｉｖｕｏｒｉ  Ｈ，  Ｈａｋｋｉｎｅｎ  ＳＫ，  Ｂｏｓｃｈ  Ｆ，  Ｌａａｋｓｏ  Ｍ，
Ｙｌａ−Ｈｅｒｔｔｕａｌａ  Ｓ：  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ，  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００７，
１０１  ：１０５８−１０６７．  
［４７］  Ｒｅｎａｒｄ  ＣＢ，  Ｋｒａｍｅｒ  Ｆ，  Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  Ｆ，  Ｌａｍｈａｒｚｉ  Ｎ，  Ｔａｎｎｏｃｋ  ＬＲ，  ｖｏｎ  Ｈｅｒｒａｔｈ  ＭＧ，  Ｃｈａｉｔ  Ａ，  Ｂｏｒｎｆｅｌｄｔ  ＫＥ：  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｉｐｉｄ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｈａｖｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００４，  １１４：６５９−６６８．  
［４８］  Ｖｉｂｅ  Ｓｋｏｖ，  Ｓｔｅｅｎ  Ｋｎｕｄｓｅｎ，  Ｍａｌｅｎｅ  Ｏｌｅｓｅｎ，  Ｍａｒｉａ  Ｌ  Ｈａｎｓｅｎ，  Ｌａｒｓ  Ｍ．  Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ．  （２０１２）．  Ｇｌｏｂａｌ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｄｉｓｐｌａｙｓ  ａ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｏｆ  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ  ２０１２，  １１  ：１５．  
［４９］  Ｇｕｔｈｒｉｅ  ＪＦ，  Ｌｉｎ  ＢＨ，  Ｆｒａｚａｏ  Ｅ：  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ａｗａｙ  ｆｒｏｍ  ｈｏｍｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｄｉｅｔ，  １９７７−７８  ｖｅｒｓｕｓ  １９９４−９６：  ｃｈａｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．  Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｅｄｕｃ  Ｂｅｈａｖ  ２００２，  ３４：  １４０−１５０．  
［５０］  Ｃｈｏｅ  Ｅ，  Ｍｉｎ  ＤＢ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｄｅｅｐ−ｆａｔ  ｆｒｙｉｎｇ  ｏｉｌｓ．  ＪＦｏｏｄＳｃｉ  ２００７，  ７２：７７−８６．  
［５１］  Ｃｏｎｎ  ＪＳ：  Ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｆａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｅｔ，  ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｌｉｐａｅｍｉａ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｃｕｒｒ
Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ  ２００２，  １３：１９−２４．  
［５２］  Ｓｔａｐｒａｎｓ  Ｉ，  Ｐａｎ  ＸＭ，  Ｒａｐｐ  ＪＨ，  Ｆｅｉｎｇｏｌｄ  ＫＲ：  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｍｏｌ  Ｎｕｔｒ  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ  ２００５，  ４９：  １０７５−１０８２．  
［５３］  Ｒｉｎｇｓｅｉｓ  Ｒ，  Ｅｄｅｒ  Ｋ：  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｂｙ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｆａｔ．  Ｍｏｌ  Ｎｕｔｒ  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ  ２０１１，  １  ：  １０９−１２１．  
［５４］  Ｓｔａｐｒａｎｓ  Ｉ，  Ｒａｐｐ  ＪＨ，  Ｐａｎ  ＸＭ，  Ｋｉｍ  ＫＹ，  Ｆｅｉｎｇｏｌｄ  ＫＲ：  Ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｅｔ  ａｒｅ  ａ  ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｌｉｐｉｄ  ｉｎ  ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  １９９４，  １４：１９００−１９０５．  
［５５］  Ｈａｙａｍ  Ｉ，  Ｃｏｇａｎ  Ｕ，  Ｍｏｋａｄｙ  Ｓ：  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｏｉｌ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｎｕｔｒ  Ｒｅｓ  １９９５，  １５：１０３７−１０４４．  
［５６］  Ｋｅｌｌｅｒ  Ｕ，  Ｂｒａｎｄｓｃｈ  Ｃ，  Ｅｄｅｒ  Ｋ：  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎｓ  Ｃ  ａｎｄ  Ｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ｓｔａｔｕｓ  ｂｕｔ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｘｙｓｔｅｒｏｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｉｖｅｒ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ  ｆｅｄ  ａｎ  ｏｘｉｄｉｓｅｄ  ｆａｔ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｔｒ  ２００４，  ４３：３５３−３５９．  
［５７］  Ｉｚａｋｉ  Ｙ，  Ｙｏｓｈｉｋａｗａ  Ｓ，  Ｕｃｈｉｙａｍａ  Ｍ：  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｆｒｙｉｎｇ  ｏｉｌ  ｏｎ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｌｉｐｉｄｓ  １９８４，  １９：３２４−  ３３１．  ［１０］  Ｋｏｋ  ＴＳ，  Ｈａｒｒｉｓ  ＰＧ，  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ
ＪＣ：  Ｈｅａｔｅｄ  ｃａｎｏｌａ  ｏｉｌ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｎｕｔｒ  Ｒｅｓ  １９８８，  ８：６７３−６８４．  
［５８］  Ｌｉｕ  ＪＦ，  Ｈｕａｎｇ  ＣＪ：  Ｔｉｓｓｕｅ  ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ｒａｔｓ  ｉｓ  ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ  ｂｙ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｅｔｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｆｒｙｉｎｇ  ｏｉｌ．  Ｊ  Ｎｕｔｒ  １９９５，  １２５：３０７１−３０８０．  
［５９］  Ｌｉｕ  ＪＦ，  Ｈｕａｎｇ  ＣＪ：  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｆｒｙｉｎｇ  ｏｉｌ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ  ｔｒａｃｅｒ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｒａｔｓ．  Ｊ  Ｎｕｔｒ  １９９６，
１２６：２２２７−２２３５．  
［６０］  Ｅｄｅｒ  Ｋ，  Ｓｔａｎｇｌ  ＧＩ：  Ｐｌａｓｍａ  ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ｐｉｇｓ  ａｒｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｌｉｐｉｄｓ．  Ｊ  Ｎｕｔｒ  ２０００，  １３０：  １１６−１２１．  
［６１］  Ｇｉｒｏｔｔｉ  ＡＷ．  Ｌｉｐｉｄ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  ｔｕｒｎｏｖｅｒ，  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．  １９９８；３９：  １５２９−２．  
［６２］  Ｗａｎｇ  Ｙ，  Ｗａｌｓｈ  ＳＷ．  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｍＲＮＡ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ．  Ｐｌａｃｅｎｔａ．  ２００１；２２：２０６−１２．  
［６３］  Ｋｏｎｔｏｒｓｈｉｋｏｖａ，  Ｋ．Ｎ．，  Ｚｈｕｌｉｎａ，  Ｎ．Ｉ．，  Ｒｕｎｏｖａ，  Ａ．Ａ．（２００７）．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ．  Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｅｎｔｅｒ，  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ａｃａｄｅｍｙ，  Ｎ．  Ｎｏｖｇｏｒｏｄ．  （  ｉｎ  Ｒｕｓｓｉａｎ  ｌａｎｇｕａｇｅ）．
［６４］  Ｇｕｒｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  （８８）  （２００３）：  ２４１２−２４２１．  
［６５］  Ｐｅｗ，  Ｊｏｈｎ  Ｃ，  １９４７．  Ａ  ｆｌａｖａｎｏｎｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｏｕｇｌａｓ−ｆｉｒ  ｈｅａｒｔｗｏｏｄ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  ７０  （９），  ｐｐ  ３０３１−３０３４．  
［６６］  Ｅ．  Ｆ．  Ｋｕｒｔｈ，  Ｈａｒｒｙ  Ｊ．  Ｋｉｅｆｅｒ，  ａｎｄ  Ｊａｍｅｓ  Ｋ．  Ｈｕｂｂａｒｄ，  （１９４８）．  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｏｕｇｌａｓ−ｆｉｒ  Ｂａｒｋ  ．Ｔｈｅ  Ｔｉｍｂｅｒｍａｎ，  Ｖｏｌ．  ４９，  Ｎｏ．  ８，  ｐｐ．  １３０−１．  
［６７］  Ｈ．  Ｍ．  Ｇｒａｈａｍ，  Ｅ．  Ｆ．  Ｋｕｒｔｈ，  （１９４９）．  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｄｏｕｇｌａｓ  Ｆｉｒ．  Ｉｎｄ．  Ｅｎｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４１  （２），  ｐｐ  ４０９−４１４．  
［６８］  Ｍｉｇｉｔａ，  Ｎｏｂｕｈｉｋｏ，−Ｎａｋａｎｏ，  Ｊｕｎｚｓ，  Ｓａｋａｉ，  Ｉｓａｍｕ，  ａｎｄ  Ｉｓｈｉ，  Ｓｈｏｉｃｈｉ，  （１９５２）．  Ｊａｐａｎ  Ｔｅｃｈ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｐｕｌｐ  Ｐａｐｅｒ  Ｉｎｄ．  ６：４７６−４８０．  
［６９］  Ｋｕｒｔｈ，  Ｅ．  Ｆ．，  ａｎｄ  Ｃｈａｎ，  Ｆ．  Ｌ．，  （１９５３）．  “Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ｆｒｏｍ  Ｄｏｕｇｌａｓ  Ｆｉｒ  Ｂａｒｋ．”  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｌｅａｔｈｅｒ  Ｃｈｅｍ．  Ａｓｓｏｃ．  ４８（ｌ）：２０−３２，  Ａｂｓｔｒ．  Ｂｕｌｌ．  Ｉｎｓｔ．  Ｐａｐ．  Ｃｈｅｍ．  ２３：４６９．  
［７０］  Ｇ．  Ｍ．  Ｂａｒｔｏｎ，  Ｊ．  Ａ．  Ｆ．  Ｇａｒｄｎｅｒ．  （１９５８）．  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ｉｎ  Ｄｏｕｇｌａｓ  Ｆｉｒ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｌａｒｃｈ  Ｗｏｏｄ．  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ３０  （２），  ｐｐ  ２７９−２８１．  
［７１］  Ｇ．Ｖ．  Ｎａｉｒ  ａｎｄ  Ｅ  ｖｏｎ  Ｒｕｄｌｏｆｆ．  （１９５９）．  ＴＨＥ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＨＥＡＲＴＷＯＯＤ  ＥＸＴＲＡＣＴＩＶＥＳ  ＯＦ  ＴＡＭＡＲＡＣＫ  （ＬＡＲＩＸ  ＬＡＲＩＣＩＮＡ  （ＤＵ  ＲＯＩ）  Ｋ．  Ｋ０ＣＨ）１．  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ３７，  ｐｐ．１６０８−１６１３．  
［７２］  Ｔｙｕｋａｖｋｉｎａ，  Ｎ．Ａ．，  Ｌａｐｔｅｖａ，  Ｋ．Ｉ．，  Ｌａｒｉｎａ  Ｖ．Ａ．．  （１９６７）．  Ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｌａｒｉｘ  ｄａｈｕｒｉｃａ．  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ａｎｄ  ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ．  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．  Ｉｓｓｕｅ  ５，  ｐａｇｅｓ  ２９８−３０１．  
［７３］  Ｅ．Ｅ．  Ｎｉｆａｎｔ’ｅｖ，  Ｍ．Ｐ．  ｏｒｏｔｅｅｖ，  Ｇ．Ｚ．  Ｋａｚｉｅｖ，  Ａ．Ａ．  Ｕｍｉｎｓｋｉｉ，  Ａ．Ａ．  Ｇｒａｃｈｅｖ，  Ｖ．Ｍ．  Ｍｅｎ’ｓｈｏｖ，  Ｙｕ．Ｅ．  Ｔｓｖｅｔｋｏｖ，  Ｎ．Ｅ．  Ｎｉｆａｎｔ’ｅｖ，  Ｖ．Ｋ．  Ｂｅｌ’ｓｋｉｉ，  Ａ．Ｉ．  Ｓｔａｓｈ．  （２００６）．  Ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｂｌｅｍ  ｏｆ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ．  ＩＳＳＮ  １０７０−３６３２，  Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  Ｖｏｌ．  ７６，  Ｎｏ．  １，  ｐｐ．  １６１−  １６３．  Ｐｌｅｉａｄｅｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｉｎｃ．，  ２００６．  Ｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｔｅｘｔ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，  ２００６，  Ｖｏｌ．  ７６，  Ｎｏ．  １，  ｐｐ．  １６４  −１６６．  
［７４］  Ｐｏｎｄｅｒ  ＧＲ，  Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ＧＮ  （１９９７ａ）  Ａｒａｂｉｎｏｇａｌａｃｔａｎ  ｆｒｏｍ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｌａｒｃｈ，  Ｐａｒｔ  ＩＩ；  ａ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｏｒｄｅｒ−ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｃｈｅｍ  １６：１９５−２１１．  
［７５］  Ｋａｒａ’ｃｓｏｎｙｉ  Ｓ，  Ｋｏｖａ’ｃｉｋ  Ｖ，  Ａｌｆｏ  ！ｄｉ  Ｊ，  Ｋｕｂａｃｋｏｖａ’  Ｍ  （１９８４）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  １３Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｒａｂｉｎｏｇａｌａｃｔａｎ  ｆｒｏｍ  Ｌａｒｉｘ  ｓｉｂｉｒｉｃａ  Ｌ．  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ  １３４：２６５−２７４．  
［７６］  Ｓｉｍｉｏｎｅｓｃｕ  Ｃ，  Ｓａｎｇ  ＩＩ  Ｂ，  Ｃｅｒｎａｔｅｓｃｕ−Ａｓａｎｄｅｉ  Ａ  （１９７６）  Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｌａｒｃｈ  ｗｏｏｄ  ｐｕｌｐｉｎｇ  ｂｙ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｂｉｓｕｌｐｈｉｔｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ．  ＩＩ．  
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｒａｂｉｎｏｇａｌａｃｔａｎ  ｆｒｏｍ  ｌａｒｃｈ  ｗｏｏｄ  （Ｌａｒｉｘ  ｄｅｃｉｄｕａ  Ｍｉｌｌ）．  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃｈｅｍ．  
Ｔｅｃｈｎｏｌ．，  １０：５３５−５４５．  
［７７］  Ｏｄｏｎｍａｚｉｇ，  Ｐ．  Ｅｂｒｉｎｇｅｒｏｖａ，  Ａ．  Ｍａｃｈｏ  ｖａ，  Ｅ．  Ａｌｆｏｌｄｉ，  Ｊ．  （１９９４）  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｒａｂｉｎｏｇａｌａｃｔａｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ  ｌａｒｃｈｗｏｏｄ  （Ｌａｒｉｘ  ｄａｈｕｒｉｃａ  Ｌ．）．  
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．  Ｒｅｓ．  ２５２：  ３１７−３２４．  
［７８］  Ｓａｕｒａ−Ｃａｌｉｘｔｏ，  Ｆ．  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｆｉｂｅｒ  ｐｒｏｄｕｃｔ：  Ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ａｎｄ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｏｄ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ．  Ｊ．  Ａｇｒｉｃ．  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ４６，  ４３０３−４３０６．  
［７９］  Ｈａｒａｇｕｃｈｉ  Ｈ，  Ｍｏｃｈｉｄａ  Ｙ，  Ｓａｋａｉ  Ｓ，  Ｍａｓｕｄａ  Ｈ，  Ｔａｍｕｒａ  Ｙ，  Ｍｉｚｕｔａｎｉ  Ｋ，  Ｔａｎａｋａ  Ｏ，  Ｃｈｏｕ  ＷＨ．  （１９９６）．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｄａｍａｇｅ  ｂｙ  ｄｉｈｙｄｒｏｆｌａｖｏｎｏｌｓ  ｉｎ  Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔｉａ  ｃｈｒｙｓｏｌｅｐｉｓ．  Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ６０（６）：９４５−８．）  
［８０］  Ｋｏｓｔｙｕｋ  ＶＡ，  Ｐｏｔａｐｏｖｉｃｈ  ＡＩ．  （１９９８）．  Ａｎｔｉｒａｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｉｌｉｃａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｉｎｊｕｒｙ．  Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．，  ３５５（ｌ）：４３−８．  
［８１］  Ｇｏｄｌｅｙ，  Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｆ．  ａｎｄ  Ｓｈａｍｓｉ，  Ｆａｒｒｕｋｈ  Ａｎｉｓ  ａｎｄ  Ｌｉａｎｇ，  Ｆｏｎｇ−Ｑｉ  ａｎｄ  Ｊａｒｒｅｔｔ，  Ｓｔｕａｒｔ
Ｇｏｒｄｏｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｅｓ，  Ｓａｌｌｙａｎｎｅ  ａｎｄ  Ｂｏｕｌｔｏｎ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｅｄｗｉｎ．  （２００５）．  Ｂｌｕｅ  ｌｉｇｈｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２８０  （２２）．  ｐｐ．  ２１０６１−２１０６６．  ＩＳＳＮ  ００２１９２５８．  
［８２］  Ｘｉｎｙｕ  ＪＩＡＮＧ，  Ｘｉａｏｑｉｎｇ  ＣＨＥＮ  ＊  ａｎｄ  Ｙａｎ  ＷＥＩ．  （２００９）．  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ
Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  Ｃｏｎｔｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｏｒｉｅｎｔａｌｅ  Ｌｅａｆ，  Ｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｓｅｅｄ  Ｅｘｔｒａｃｔｓ．  Ｌａｔ．
Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  ２８  （２）：  ２８４−７．  
［８３］  Ｉｓｋａｎｄａｒｏｖ，  Ａ．Ｉ．，  Ａｂｄｕｋａｒｉｍｏｖ，  Ｂ．Ａ．  （２００９）．  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ａｎｄ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｌｏｎ  ｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ  ａｎｄ  ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ  ｉｎ  ｒａｔ’ｓ  ｏｒｇａｎｓ  ｅｘｐｏｓｅｄ  ｔｏ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃａｄｍｉｕｍ  ｉｍｐａｃｔ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｖｅｓｔｎｉｋ，  ｖｏｌｕｍｅ  ４．  Ｒｕｓｓｉａｎ  ｌａｎｇｕａｇｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ．  
［８４］  Ｙｉｆａｎ  Ｃｈｅｎ．  （２００９）．  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ａｎｄ  ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２３：  ９６６．３．  
［８５］  Ｂｒｏｎｎｉｋｏｖ，  Ｇ．Ｅ．，  Ｋｕｌａｇｉｎａ，  Ｔ．Ｐ．，  Ａｒｉｐｏｖｓｋｙ，  Ａ．Ｖ．  （２００９）．  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｌｄ  Ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ  Ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  Ｃａｕｓｅｓ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅｓ．  ＩＳＳＮ  １９９０−７４７８，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｍｏｓｃｏｗ）  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ａ：  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００９，  Ｖｏｌ．  ３，  Ｎｏ．  ４，  ｐｐ．  ４５３−４５８．  （Ｃ）  Ｐｌｅｉａｄｅｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｌｔｄ．Ｒｕｓｓｉａｎ  ｌａｎｇｕａｇｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ．  Ｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｔｅｘｔ  （Ｃ）  Ｇ．Ｅ．  Ｂｒｏｎｎｉｋｏｖ，  Ｔ．Ｐ．  Ｋｕｌａｇｉｎａ，  Ａ．Ｖ．  Ａｒｉｐｏｖｓｋｙ，  ２００９，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｈｅｓｋｉｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｙ，  ２００９，  Ｖｏｌ．  ２６，  Ｎｏ．  ５，  ｐｐ．  ３８７−３９３．  Ｒｕｓｓｉａｎ  ｌａｎｇｕａｇｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ．  
［８６］  Ｌｉ，  Ｙ．，  ａｎｄ  Ｊａｉｓｗａｌ，  Ａ．Ｋ．  （１９９４）  Ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｅｌｅｍｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  １  ＡＤ（Ｐ）Ｈ：ｑｕｉｎｏｎｅ  ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ２２６，  ３１−３９，  １９９４．  
［８７］  Ｓａｅｔ  Ｂｙｏｕｌ  Ｌｅｅ，  Ｋｗａｎｇ  Ｈｙｕｎ  Ｃｈａ，  Ｄａｎｇａａ  Ｓｅｌｅｎｇｅ，  Ａｍｇａｌａｎ  Ｓｏｌｏｎｇｏ，ａｎｄ  Ｃｈｕ  Ｗｏｎ  Ｎｈｏ．  （２００７）．  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔａｘｉｆｏｌｉｎ  Ｉｓ  Ｅｘｅｒｔｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＡＲＥ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｇｅｎｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ，  ３０（６）  １０７４−  １０７９．  
［８８］  ｖａｎ  ｄｅｒ  ＬＢ，  Ｂａｃｈｓｃｈｍｉｄ  Ｍ，  Ｓｐｉｔｚｅｒ  Ｖ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｃ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｄｅｆｅｎｓｅ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００３  Ａｐｒ．  ４；３０３（２）：４８３−７．  
［８９］  Ｐｏｔａｐｏｖｉｃｈ  ＡＩ，  Ｋｏｓｔｙｕｋ  ＶＡ．  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｍｏｓｃ）．  ２００３  Ｍａｙ；６８（５）：５１４−９．  
［９０］  Ｋｒａｖｃｈｅｎｋｏ  ＬＶ，  Ｍｏｒｏｚｏｖ  ＳＶ，  Ｔｕｔｅｌ’ｙａｎ  ＶＡ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ  ｔｏ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｅｘ  ｖｉｖｏ．  Ｂｕｌｌ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．  ２００３
Ｄｅｃ；１３６（６）：５７２−５．  
［９１］  Ｔｅｓｅｌｋｉｎ  ＹＯ，  Ｂａｂｅｎｋｏｖａ  ＩＶ，  Ｔｊｕｋａｖｋｉｎａ  ＮＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｏｓｔｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｐｅｒｉｏｄ．  Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  １９９８；  １２：５１７−９．  
［９２］  Ｖａｓｉｌｊｅｖａ  ＯＶ，  Ｌｙｕｂｉｔｓｋｙ  ＯＢ，  Ｋｌｅｂａｎｏｖ  ＧＩ，  Ｖｌａｄｉｍｉｒｏｖ  ＹＡ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，  ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ａｎｄ  ａｌｐｈａｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｏｎ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｆｅ２＋  ｉｏｎｓ．  Ｍｅｍｂｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０００；１４（ｌ）：４７−５６．  
［９３］  Ｋｏｓｔｙｕｋ  ＶＡ，  Ｋｒａｅｍｅｒ  Ｔ，  Ｓｉｅｓ  Ｈ，  Ｓｃｈｅｗｅ  Ｔ．  Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ／ｎｉｔｒｉｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ２００３  Ｆｅｂ
２７；５３７（ｌ−３）：１４６−５０．  
［９４］  Ａ．  Ｈａｎｎｅｋｅｎ，  Ｊ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｆ．−Ｆ．  Ｌｉｎ．  （２００５）．  Ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  Ｖｉｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ａｎｄ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ｐｐ．２５１−２５３．  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＴＳＲＩ  Ｐｒｅｓｓ（登録商標）．  （Ｃ）Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  ２００５，  Ｔｈｅ  Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．  
［９５］  Ｉｒｅｎｅ  Ｃｒｅｓｐｏ，  Ｍａｒｉａ  Ｖ．  Ｇａｒｃｉａ−Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ，  Ｍａｒ  Ａｌｍａｒ，  Ｐａｑｕｉｔａ  Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｍａｒｉａ  Ｊ．  Ｔｕｎｏｎ，  Ｓｏｎｉａ  Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｃａｍｐｏｓ  ａｎｄ  Ｊａｖｉｅｒ  Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｇａｌｌｅｇｏ．  （２００８）．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ｏｎ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ａｎｄ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｅｎｚｙｍｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｃｈａｎｇ  Ｌｉｖｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ４６，  Ｉｓｓｕｅ  ５，  Ｐａｇｅｓ  １５５５−１５６９．  
［９６］  Ｃｒｅｓｐｏ  Ｉ．，  Ｇａｒｃｉａ−Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ  Ｍ．Ｖ．，  Ａｌｍａｒ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  ２００８．  
［９７］  Ｉｓｈｉｇｅ  Ｋ，  Ｓｃｈｕｂｅｒｔ  Ｄ，  Ｓａｇａｒａ  Ｙ．  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｂｙ  ｔｈｒｅｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．  ２００１  ；３０：４３３−４４６．  
［９８］  Ｋｏｌｈｉｒ，  Ｖ．Ｋ．，  ｅｔ．ａｌ．  １９９６．  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｌａｒｉｘ  ｇｍｅｌｉｎｉｉ．  Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  １０（６）：  ４７８−４８２．  
［９９］  Ｍａｒｉａ  Ｍｏｎａｇａｓ，  Ｎａｓｉｒｕｄｄｉｎ  Ｋｈａｎ，  Ｃｒｉｓｔｉｎａ  Ａｎｄｒｅｓ−Ｌａｃｕｅｖａ，  Ｍｉｒｅｉａ  Ｕｒｐｉ−Ｓａｒｄａ，  Ｍｏｎｉｃａ  Ｖａｚｑｕｅｚ−Ａｇｅｌｌ，  Ｒｏｓａ  Ｍａｒｉａ  Ｌａｍｕｅｌａ−Ｒａｖｅｎｔｏｓ  ａｎｄ  Ｒａｍｏｎ  Ｅｓｔｒｕｃｈ．  （２００９）．  Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ  ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｒｅｄｕｃｅ  ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  １０２：２０１−２０６．  
［１００］  Ｋｉｍ，  Ｄ．−Ｈ．，  Ｊｕｎｇ，  Ｅ．−Ａ．，  Ｓｏｈｎｇ，  Ｉ．−Ｓ．，  Ｈａｎ，  Ｊ．−Ａ．，  Ｋｉｍ，  Ｔ．−Ｈ．  ＆  Ｈａｎ，  Ｍ．  Ｊ．  （１９９８）  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｏｍｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．，  ２１  ：  １７−２３．  
［１０１］  Ｌｏｇｖｉｎｏｖ  ＳＶ，  Ｐｕｇａｃｈｅｎｋｏ  ＮＶ，  Ｐｏｔａｐｏｖ  ＡＶ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｓｙｎａｐｔｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｏｎｉｃｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｓｃｏｖｅｒｔｉｎ  ａｎｄ  Ｌｅｕｚｅａ  ｅｘｔｒａｃｔ．  Ｂｕｌｌ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．  ２００１  Ｏｃｔ；１３２（４）：  １０１７−２０．  
［１０２］  Ｐｌｏｔｎｉｋｏｖ  ＭＢ，  Ｌｏｇｖｉｎｏｖ  ＳＶ，  Ｐｕｇａｃｈｅｎｋｏ  ＮＶ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｒｅｂｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｑｕｅｒｔｉｎ  ａｎｄ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ．  Ｂｕｌｌ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．  ２０００  Ｎｏｖ；１３０（ｌ  ｌ）：１０８０−３．  Ｐｌｏｔｎｉｋｏｖ  ＭＢ，  Ｐｌｏｔｎｉｋｏｖ  ＤＭ，  Ａｌｉｅｖ  ＯＩ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｓｃｏｖｅｒｔｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｉｅｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｈｅｍｏｒｈｅｏｌ  Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃ．  ２００４；３０（３−４）：４４９−５２．
［１０３］  Ｗａｎｇ  ＹＨ，  Ｗａｎｇ  ＷＹ，  Ｃｈａｎｇ  ＣＣ，  Ｌｉｏｕ  ＫＴ，  Ｓｕｎｇ  ＹＪ，  Ｌｉａｏ  ＪＦ，  Ｃｈｅｎ  ＣＦ，  Ｃｈａｎｇ  Ｓ，  Ｈｏｕ  ＹＣ，  Ｃｈｏｕ  ＹＣ，  Ｓｈｅｎ  ＹＣ．  （２００６）．Ｔａｘｉｆｏｌｉｎ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｔｓ  ａｎｔｉ−ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ．，  １３（１）：  １２７−４１．  
［１０４］  Ｃｈｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｚｈｏｎｇｈｕａ  Ｙｉ  Ｘｕｅ  Ｚａ  Ｚｈｉ，  Ｔａｉｐｅｉ  ２００１  ６４：３８２−３８７．  
［１０５］  Ｉｇａｒａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｓｃｉ．  Ｂｉｏｔｅｃ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９６  ６０：５１３−５１５．  
［１０６］  Ｍｉｚｕｔａｎｉ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｏｋｕｈｉｎ  Ｓｈｉｎｓｏｚａｉ  Ｋｅｎｋｕｙｋａｉｓｈｉ  １９９８  １  ：５１−６４．  
［１０７］  Ａｎｄｒｅ  Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ，  Ｑｉ  Ｗａｎｇ，  Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｃ．  Ｖａｎ  Ｉｄｅｒｓｔｉｎｅ，  Ｂｉａｏ  Ｃｈｅｎ，  Ａｄｒｉａｎ  Ａ．  Ｆｒａｎｋｅ，  ａｎｄ  Ｋｈｏｓｒｏｗ  Ａｄｅｌｉ．  （２０００）．  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔａｘｉｆｏｌｉｎ，  ａ  ｐｌａｎｔ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ４１，  ｐａｇｅｓ  １９６９−１９７９．  
［１０８］  Ｃａｓａｓｃｈｉ  Ａ，  Ｒｕｂｉｏ  ＢＫ，  Ｍａｉｙｏｈ  ＧＫ，  Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ  ＡＧ．  （２００４）．  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  （ＤＧＡＴ）  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＭＴＰ）  ｂｙ  ｔｈｅ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄ，  ｔａｘｉｆｏｌｉｎ，  ｉｎ  ＨｅｐＧ２  ｃｅｌｌｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ
Ｂ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  １７６（２）：２４７−５３．  
［１０９］  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈａｗａｉ’ｉ，  Ｔｅｒｅｓａ  Ｄ．  Ｄｏｕｇｌａｓ．  （２００５）．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｌａｎｔ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ｏｎ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＰＰＡＲ）  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｅｌｌ−ｌｉｎｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ．  Ｐｈ．Ｄ  ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ．  
［１１０］  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｒ．，  Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ  Ｃ，  Ｐｏｌａｎｓｋｙ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）．  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ  ｔｙｐｅ−Ａ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｒｏｍ  ｃｉｎｎａｍｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｋｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ｆｏｏｄ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５２，  ６５−７０．  
［１１１］  Ｉｍｐａｒｌ−Ｒａｄｏｓｅｖｉｃｈ  Ｊ．，  Ｄｅａｓ  Ｓ．，  Ｐｏｌａｎｓｋｙ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＴＰ−１  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｃｉｎｎａｍｏｎ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｉｎｎａｍｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ５０，  １７７−１８２．  
［１１２］  Ｂｒｏｎｎｉｋｏｖ，  Ｇ．Ｅ．，  Ｋｕｌａｇｉｎａ，  Ｔ．Ｐ．，  Ａｒｉｐｏｖｓｋｙ，  Ａ．Ｖ．  （２００９）．  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｌｄ  Ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ  Ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  Ｃａｕｓｅｓ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｅｎｚｙｍｅ  
Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅｓ．  ＩＳＳＮ  １９９０−７４７８，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｍｏｓｃｏｗ）  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ａ：  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００９，  Ｖｏｌ．  ３，  Ｎｏ．  ４，  ｐｐ．  ４５３−１５８．  （Ｃ）Ｐｌｅｉａｄｅｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｌｔｄ．  
［１１３］  Ｎ．  Ｆ．  Ｆｅｄｏｓｏｖａ，  Ｓ．  Ｖ．  Ａｌｉｓｉｅｖｉｃｈ，  Ｋ．  Ｖ．  Ｌｙａｄｏｖ，  Ｅ．  Ｐ．  Ｒｏｍａｎｏｖａ，  Ｉ．  Ａ．  Ｒｕｄ’ｋｏ，  ａｎｄ  Ａ．  Ａ．  Ｋｕｂａｔｉｅｖ．  （２００４）．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  Ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｎ−Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ．  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｎｏ．  ２，  ２００４  ＧＥＮＥＲＡＬ  ＰＡＴＨＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＰＡＴＨＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ．  Ｔｒａｎｓｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｂｙｕｌｌｅｔｅｎ’  Ｅｋｓｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ’ｎｏｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉｉ  ｉ  Ｍｅｄｉｔｓｉｎｙ，  Ｖｏｌ．  １３７，  Ｎｏ．  ２，  ｐｐ．  １６４−１６７．  
［１１４］  Ｈａｒａｇｕｃｈｉ  Ｈ，  Ｏｈｍｉ  Ｉ，  Ｆｕｋｕｄａ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｄｏｓｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ａｎｄ  ｓｏｒｂｉｔｏｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｓｔｉｌｂｉｎ  ａｎｄ  ｔａｘｉｆｏｌｉｎ  ｄｉｈｙｄｒｏｆｌａｖｏｎｏｌｓ  ｉｎ  Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔｉａ  ｃｈｒｙｓｏｌｅｐｉｓ．  Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９７  Ａｐｒ；６１（４）：６５１−４．  
［１１５］  Ｈａｒａｇｕｃｈｉ  Ｈ，  Ｏｈｍｉ  Ｉ，  Ｍａｓｕｄａ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｄｏｓｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｂｙ  ｄｉｈｙｄｒｏｆｌａｖｏｎｏｌｓ  ｉｎ  Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔｉａ  ｃｈｒｙｓｏｌｅｐｉｓ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｏｔｈｅｒ  ｅｎｚｙｍｅｓ．  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ．  １９９６  Ｊｕｎ  １５；５２（６）：５６４−７．  
［１１６］  Ｇｕｐｔａ  ＭＢ，  Ｂｈａｌｌａ  ＴＮ，  Ｇｕｐｔａ  ＧＰ，  Ｍｉｔｒａ  ＣＲ，  Ｂｈａｒｇａｖａ  ＫＰ．  （１９７１）．  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔａｘｉｆｏｌｉｎ．  Ｊａｐａｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２１（３）：３７７−８２．  
［１１７］  Ｉｖａｎｅｎｋｏｖ，  Ｙ  Ａ；  Ｂａｌａｋｉｎ，  Ｋ  Ｖ；  Ｔｋａｃｈｅｎｋｏ，  Ｓ  Ｅ．  （２００８）．  Ｎｅｗ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ．  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒ  ＆  Ｄ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ９  −  Ｉｓｓｕｅ  ６  −  ｐｐ  ３９７−４３４．  
［１１８］  Ｘｉｎ−Ｘｉｎ  Ｚｈａｎｇ，  Ｘｕｅ−Ｆｅｎｇ  Ｘｉａｏ，  Ｑｉ  Ｓｈａｎ，  Ｗｅｎ−Ｂｉｎ  Ｈｏｕ．  （２０１０）．  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎ  Ｐｌａｎｔ  Ｓｏｕｒｃｅｓ，  Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｔａｘｉｆｏｌｉｎ．  Ａｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．  １０（ｌ）：３５−４３．  
［１１９］  Ｄｅｖｉ  ＭＡ，  Ｄａｓ  Ｐ．  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｌａｎｔ  ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．  １９９３  Ｍａｙ  １４；６９（３）：  １９１−６．  
［１２０］  Ｋｉｍ  ＹＪ，  Ｃｈｏｉ  ＳＥ，  Ｌｅｅ  ＭＷ，  Ｌｅｅ  ＣＳ．  （２００８）．  Ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  （ｔａｘｉｆｏｌｉｎ）  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  ｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃ  ａｃｉｄ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ６０（ｌ  ｌ）：１４６５−７２．  
［１２１］  Ｓａｎｇ  Ｍｉ  Ａｎ，  Ｈｙｏ  Ｊｕｎｇ  Ｋｉｍ，  Ｊｕｎｇ−Ｅｕｎ  Ｋｉｍ，  Ｙｏｎｇ  Ｃｈｏｏｌ  Ｂｏｏ．  （２００８）．  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，  ｔａｘｉｆｏｌｉｎ  ａｎｄ  ｌｕｔｅｏｌｉｎ  ａｔｔｅｎｕａｔｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｌａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｄｅｓｐｉｔｅ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ．  Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２２，  Ｉｓｓｕｅ  ９，  Ｐａｇｅｓ  １２００  −  １２０７．  
［１２２］  Ｂｊｅｌｄａｎｅｓ  ＬＦ，  Ｃｈａｎｇ  ＧＷ．  Ｍｕｔａｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  １９７７  Ａｕｇ  ５；１９７（４３０３）：５７７−８．  
［１２３］  Ｎａｇａｏ  Ｍ，  Ｍｏｒｉｔａ  Ｎ，  Ｙａｈａｇｉ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ６１  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  １１  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｕｔａｇｅｎ．  １９８１；３  （４）：４０１−１９．  
［１２４］  Ｂｏｏｔｈ  ＡＮ，  Ｄｅｅｄｓ  Ｆ．  Ｔｈｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ．  Ｊ  Ａｍ  Ｐｈａｒｍ  Ａｓｓｏｃ  Ａｍ  Ｐｈａｒｍ  Ａｓｓｏｃ  （Ｂａｌｔｉｍ．）．  １９５８  Ｍａｒ；４７（３，  Ｐａｒｔ  ｌ）：１８３−４．  
［１２５］  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｓ．  Ｂｒａｎｈａｍ，  Ｓｔａｃｅｙ  Ｌ．  Ｄｉａｌ，  Ｃａｒｒｉｅ  Ｌ．  Ｍｏｌａｎｄ，  Ｂｒｕｃｅ  Ｓ．  Ｈａｓｓ，  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｍ．  Ｂｌａｉｒ，  Ｈｏｎｇ  Ｆａｎｇ，  Ｌｅｍｉｎｇ  Ｓｈｉ，  Ｗｅｉｄａ  Ｔｏｎｇ，  Ｒｏｇｅｒ  Ｇ．  Ｐｅｒｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｄａｎｉｅｌ  Ｍ．  Ｓｈｅｅｈａｎ．  （２００２）．  Ｐｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  Ｍｙｃｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  Ｂｉｎｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｕｔｅｒｉｎｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，  （Ｃ）  ２００２  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  
［１２６］  Ｗｅｎｄｙ  Ｎ．  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ，  Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｐａｄｉｌｌａ−Ｂａｎｋｓ，  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｃｌａｒｋｂ，  Ｒｅｔｈａ  Ｒ．  Ｎｅｗｂｏｌｄ．  （２００２）．  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｍａｔｕｒｅ  ｍｏｕｓｅ  ｕｔｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ，  ７７７，  ｐｐ．  １７９−１８９．  
［１２７］  Ｗｉｍ  Ｗａｔｊｅｎ，  Ｇｕｄｒｕｎ  Ｍｉｃｈｅｌｓ，  Ｂａｒｂｅｌ  Ｓｔｅｆｆａｎ，  Ｐｅｔｒａ  Ｎｉｅｒｉｎｇ，  Ｙｖｏｎｎｉ  Ｃｈｏｖｏｌｏｕ，  Ａｎｄｒｅａｓ  Ｋａｍｐｋｏｔｔｅｒ，  Ｑｕｙｎｈ−Ｈｏａ  Ｔｒａｎ−Ｔｈｉ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｐｒｏｋｓｃｈ，  ａｎｄ  Ｒｅｇｉｎｅ  Ｋａｈｌ．  （２００５）．  Ｌｏｗ  
Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  Ａｒｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｈ４ＩＩＥ  Ｃｅｌｌｓ  Ｗｈｅｒｅａｓ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  Ｃａｕｓｅ  ＤＮＡ  Ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｊ．  Ｎｕｔｒ．  １３５：  ５２５−５３１．  
［１２８］  Ｋａｔｈｒｉｎ  Ｐｌｏｃｈｍａｎｎａ，  Ｇａｂｒｉｅｌｅ  Ｋｏｒｔｅ，  Ｅｌｅｎｉ  Ｋｏｕｔｓｉｌｉｅｒｉ，  Ｅｌｋｅ  Ｒｉｃｈｌｉｎｇ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｒｉｅｄｅｒｅｒ，  Ａｘｅｌ  Ｒｅｔｈｗｉｌｍ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｓｃｈｒｅｉｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｒｓｔｅｎ  Ｓｃｈｅｌｌｅｒ．  （２００７）．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ４６０，  Ｉｓｓｕｅ  １  ，  Ｐａｇｅｓ  １−９．  
［１２９］  Ｓｔａｖｒｅｖａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）．  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｏｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＨＱ  ｆｏｒ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  Ｉｖａｎｏｖ，  Ｌ．，  Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｓｏｆｉａ，  Ｂｕｌｇａｒｉａ．  Ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  Ｎｏ．  ０３４−Ｐ−２００７．  Ｂｕｌｇａｒｉａｎ  ｌａｎｇｕａｇｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ．  
［１３０］  Ｚｈａｎａｔａｅｖ，  Ａ．Ｋ．，  Ｋｕｌａｋｏｖａ，  Ａ．Ｖ．，  Ｎａｓｏｎｏｖａ，  Ｖ．Ｖ．，  Ｄｕｒｎｅｖ，  Ａ．Ｄ．，  （２００８）．  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １４５，  ３，  ３０９−３１２．  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＴＯＸＩＣＯＬＯＧＹ．  
［１３１］  Ｍａｋｅｎａ，  Ｐａｔｒｕｄｕ  Ｓ；  Ｐｉｅｒｃｅ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｃ；  Ｃｈｕｎｇ，  Ｋｉｎｇ−Ｔｈｏｒｎ；  Ｓｉｎｃｌａｉｒ，  Ｓｃｏｔｔ  Ｅ；  （２００９）．  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｍｕｔａｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ａｎｄ  ｔａｘｉｆｏｌｉｎ  ｏｎ  ｔｅｓｔｅｒ  ｓｔｒａｉｎｓ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ１０２  ａｎｄ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＷＰ−２  ｕｖｒＡ．  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  （Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｏｌ  Ｍｕｔａｇｅｎ），  ｖｏｌ．  ５０  （ｉｓｓｕｅ  ６）  ：  ｐｐ．  ４５１−９．  
［１３２］  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＲＲ，  Ｆｅｉｒｔａｇ  Ｊ，  Ｓｌａｖｉｎ  ＪＬ，  ２０（４）  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｎｕｔｒ  ２７９−８５  （２００１）．  
［１３３］  Ａｓｃｈｅｒｉｏ  Ａ．，  Ｒｉｍｍ  ＥＢ，  Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃｉ  Ｄ，  Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ  ＭＪ，  Ｓｔａｍｐｆｅｒ  ＭＪ，  Ｗｉｌｌｅｔｔ  ＷＣ．  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｆａｔ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｍｅｎ：  Ｃｏｈｏｒｔ  ｆｏｌｌｏｗ  ｕｐ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ．  ＢＭＪ  １９９６；  ３１３，  ８４−９０．  
［１３４］  Ｒｉｍｍ  ＥＢ，  Ａｓｃｈｅｒｉｏ  Ａ．，  Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃｉ  Ｄ，  Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ  ＭＪ，  Ｓｔａｍｐｆｅｒ  ＭＪ，  Ｗｉｌｌｅｔｔ  ＷＣ．  Ｖｅｇｅｔａｂｌｅ，  ｆｒｕｉｔ，  ａｎｄ  ｃｅｒｅａｌ  ｆｉｂｅｒ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｏｎｇ  ｍｅｎ．  ＪＡＭＡ  １９９６；  ２７５，  ４４７−４５１．  
［１３５］  Ｇｌｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｄｉｅｔ．  Ａｓｓｏｃ．，  ９４，４２５  （１９９４）．  
［１３６］  Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｕｔｒ．，  ６９，３０  （１９９９）．  
［１３７］  Ｋｅｅｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｉ．，４２７，１９  （１９９７）．  
［１３８］  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｃａｎ．  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，  １１，  ５５Ｇ  （１９９５）．  
［１３９］  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｎｎａ，Ｊ．  Ｎｕｔｒ．，  １２９，  １４５Ｓ  （１９９９）．  
［１４０］  Ａｓｃｈｅｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ８６，  １４７５  （１９９２）．  
［１４１］  Ｌｕｄｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＭＡ，  ２８２，  １５３９  （１９９９）．  
［１４２］  Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｍｅｄ．  Ｊ，  ２，  １５４１  （１９７９）．  
［１４３］  Ｓｃｈｌａｍｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａＩ．，Ｌａｎｃｅｔ，  ２，  ６２２  （１９８７）．  
［１４４］  Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  ７，３３  （１９９３）．  
［１４５］  Ｓａｌｔｚｍａｎｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｎｕｔｒ．，  １３１，１４６５  （２００１）．  
【図１】
2015514131.tif 000002
【図２】
2015514131.tif 000003
【図３】
2015514131.tif 000004
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2015514131.tif 000009