(57)【要約】本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製の阻害剤である式（Ｉ）の化合物（可変基は、明細書において定義される）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を提供する。本発明はまた、医学療法において使用するための本明細書に記載の本発明の化合物、および哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置するための製剤または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。2015514807.tif 000096
2015514807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
【化７１】
2015514807.tif 000089
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａ、アミノ、−ＳＲｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲａ、アミノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで、または１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ水素であるか；
またはＲ４は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびハロから選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素であるか、
またはＲ４およびＲ５は、独立にＣ１〜６アルキルもしくはハロであり、Ｒ６は、水素であるか、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し、Ｒ６は、水素であるか、
またはＲ４は、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここで、ｎは、１、２、３、もしくは４であるか、
またはＲ４およびＲ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されており、
ａは、０、１、または２であり、
Ｒ８は、−ＯＲｈで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルであり、
ｂは、０、１もしくは２であるか、
またはｂが２である場合、２個のＲ８は、結合して−（ＣＨ２）２−を形成することができ、
Ｒ９は、Ｃ１〜３アルキルであり、
ｃは、０、１または２であり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、もしくは１個、２個、もしくは３個のハロで、または−ＯＲｈで置換されているＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲｆＲｇ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、
ここで、
Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、およびフェニルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｈで、またはフェニルで必要に応じて置換されており、
任意のＣ３〜１０シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＤ３、ハロ、および−ＯＲｈから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１２は、水素であるか、またはＲ１０およびＲ１２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−（ＣＨ２）２−を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｍ、およびＲｎは、それぞれ独立に水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒｋは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｂＲｃ；および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され、
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨであるか、またはＸは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであるが、
ただし、ＸがＣＨである場合、ｂは、０であり、ＹがＣＨである場合、ｃは、０である、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、
【化７２】
2015514807.tif 000090
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、
【化７３】
2015514807.tif 000091
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシまたはメトキシ、およびテトラヒドロピランで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル、メトキシ、フルオロ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５およびＲ６が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０およびＲ１２が、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ａが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、
【化７４】
2015514807.tif 000092
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたはメトキシ、テトラヒドロピランおよびフェニルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１０は、水素、クロロ、またはフルオロであり、
ａは、１または２である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１１が、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、式（Ｖ）の化合物であり、
【化７５】
2015514807.tif 000093
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたはメトキシ、テトラヒドロピランおよびフェニルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
ａは、１または２である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１１が、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の
【化７６】
2015514807.tif 000094
【化７７】
2015514807.tif 000095
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤から選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
療法において使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害において使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を、前記哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
発明の分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製の阻害剤として有用な化合物を対象とする。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、ＨＣＶ感染を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（最新技術）
最近の推定によると、世界中でＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している人の数は、米国における３００万人を含めて、１億７０００万人超とされている。感染率は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染率のおよそ４〜５倍であると考えられる。ある個人においては天然の免疫応答によってウイルスを克服することができる一方、たいていの場合、慢性感染が確立され、肝硬変および肝細胞癌を発症する危険性の上昇がもたらされる。したがって、Ｃ型肝炎による感染は、重大な公衆衛生の問題を提示する。
【０００３】
２０１１年半ば以前に、ＨＣＶに対する認められた標準治療は、リバビリンと一緒に、体の免疫応答を増強することによって作用すると考えられるペグ化インターフェロンの使用を伴っていた。残念ながら、処置の過程は長期に亘り、典型的には４８週間であり、うつ、インフルエンザ様症状、疲労、および溶血性貧血を含めた重症の有害な副作用を伴うことが多く、５０％までの患者において無効である。２０１１年半ばにおいて、米国で、２種のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて使用されることが承認された。より良好な治癒率が報告されてきたが、療法の過程はまだ長期に亘り、望ましくない副作用を伴う。したがって、ＨＣＶ処置において重大な未だ対処されていない必要性が依然として存在する。
【０００４】
ＨＣＶ感染に関与するウイルスは、フラビウイルス科に属するプラス鎖ＲＮＡウイルスとして同定されてきた。ＨＣＶゲノムは、ウイルスの生活環の間に、構造タンパク質および非構造タンパク質の両方を含めた１０の個々のタンパク質に切断されるポリタンパク質をコードする。ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂと表される６つの非構造タンパク質は、ＲＮＡ複製のために必要であることが示されてきた。特に、ＮＳ５Ａタンパク質は、ウイルス複製において、および宿主細胞の生理学のモジュレーションにおいて重大な役割を果たしているように思われる。インターフェロンシグナル伝達、細胞増殖およびアポトーシスのレギュレーションに対するＮＳ５Ａの作用はまた、同定されてきた。（Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４年）、８５巻、２４８５〜２５０２頁）。ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害する化合物は、ＨＣＶ療法に対する新規アプローチを提供することが期待されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４年）、８５巻、２４８５〜２５０２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、ＨＣＶウイルスの複製を阻害する新規化合物を提供する。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、
【０００８】
【化１】
2015514807.tif 000003
【０００９】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａ、アミノ、−ＳＲｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲａ、アミノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで、または１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ水素であるか、
またはＲ４は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびハロから選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素であるか、
またはＲ４およびＲ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロであり、Ｒ６は、水素であるか、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し、Ｒ６は、水素であるか、
またはＲ４は、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここで、ｎは、１、２、３、もしくは４であるか、
またはＲ４およびＲ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されており、
ａは、０、１、または２であり、
Ｒ８は、−ＯＲｈで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルであり、
ｂは、０、１もしくは２であるか、
またはｂが２である場合、２個のＲ８は、結合して、−（ＣＨ２）２−を形成することができ、
Ｒ９は、Ｃ１〜３アルキルであり、
ｃは、０、１または２であり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、または、１個、２個、もしくは３個のハロで、または−ＯＲｈで置換されているＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲｆＲｇ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、
ここで、
Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、およびフェニルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｈで、またはフェニルで必要に応じて置換されており、
任意のＣ３〜１０シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＤ３、ハロ、および−ＯＲｈから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１２は、水素であるか、またはＲ１０およびＲ１２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−（ＣＨ２）２−を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｍ、およびＲｎは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒｋは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｂＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され、
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨであるか、またはＸは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであるが、
ただし、ＸがＣＨである場合、ｂは、０であり、ＹがＣＨである場合、ｃは、０である。
【００１０】
本明細書において以下で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物」という語句は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味し、すなわち、この語句は、他に示さない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００１１】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物、薬学的に許容される担体、およびＣ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。さらに、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物または薬学的組成物、およびＣ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。さらに、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。
【００１３】
別々および別個の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な、本明細書に記載されている合成プロセスおよび中間体を提供する。
【００１４】
本発明はまた、医学療法において使用するための本明細書に記載の本発明の化合物、および哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置するための製剤または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
他の態様の中で、本発明は、式（Ｉ）のＨＣＶ複製の阻害剤、その薬学的に許容される塩、およびこれらの調製のための中間体を提供する。下記の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様をさらに定義することを意図し、他の値を除外することも本発明の範囲を制限することも意図しない。
【００１６】
特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａ、アミノ、−ＳＲｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲａ、アミノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで、または１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている。
【００１７】
別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、および複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、複素環は、６個の環原子を有し、−ＯＲａもしくはアミノで、または１個もしくは２個のメチルで必要に応じて置換されている。
【００１８】
別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、ここで、Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００１９】
別の特定の態様において、Ｒ１は、ヒドロキシもしくはメトキシで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、またはテトラヒドロピランである。別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルおよびフェニルから選択される。
【００２０】
特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００２１】
別の特定の態様において、Ｒ１は、イソプロピルである。
【００２２】
また別の特定の態様において、Ｒ１は、フェニルである。
【００２３】
さらに別の特定の態様において、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルである。
【００２４】
さらに別の特定の態様において、Ｒ１は、テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００２５】
特定の態様において、Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００２６】
他の特定の態様において、Ｒ２は、水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ２は、水素である。
【００２７】
特定の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００２８】
別の特定の態様において、Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルから選択される。
【００２９】
また別の特定の態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【００３０】
特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、水素である。そして、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルである。
【００３１】
別の特定の態様において、Ｒ１は、イソプロピルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００３２】
また他の特定の態様において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ１は、テトラヒドロピラニルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【００３３】
特定の態様において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ水素であるか、またはＲ４は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびハロから選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素であるか、またはＲ４およびＲ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロであり、Ｒ６は、水素であるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し、Ｒ６は、水素であるか、またはＲ４は、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここで、ｎは、１、２、３、もしくは４であるか、またはＲ４およびＲ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００３４】
特定の態様において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ水素である。
【００３５】
別の特定の態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｄ、ハロ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【００３６】
別の特定の態様において、Ｒ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【００３７】
さらに別の態様において、Ｒ４は、メチルまたはメトキシであり、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【００３８】
さらなる態様において、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【００３９】
別の特定の態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、水素である。
【００４０】
また別の特定の態様において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し、Ｒ６は、水素である。
【００４１】
追加的態様において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここで、ｎは、１または４であるか、またはＲ４は、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−を形成する。
【００４２】
さらにさらなる態様において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、メチルである。
【００４３】
特定の態様において、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されている。
【００４４】
別の特定の態様において、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、または３個のハロで置換されている。
【００４５】
また別の特定の態様において、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択される。
【００４６】
さらに別の態様において、Ｒ７は、−ＯＣＦ３である。
【００４７】
特定の態様において、Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００４８】
別の特定の態様において、Ｒ８は、メチルである。
【００４９】
特定の態様において、Ｒ９は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００５０】
別の特定の態様において、Ｒ９は、メチルである。
【００５１】
特定の態様において、Ｒ１０は、水素、ハロ、またはＣ１〜３アルキルであり、このＣ１〜３アルキルは、１個、２個、もしくは３個のハロで、または−ＯＲｈで置換されている。
【００５２】
他の特定の態様において、Ｒ１０は、水素もしくはハロであるか、またはＲ１０は、水素、クロロ、もしくはフルオロであるか、またはＲ１０は、水素もしくは−ＣＨ２ＯＨである。
【００５３】
別の特定の態様において、Ｒ１０は、クロロである。
【００５４】
また別の特定の態様において、Ｒ１０は、水素である。
【００５５】
さらにさらなる態様において、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＨである。
【００５６】
特定の態様において、Ｒ１１は、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００５７】
別の特定の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲｆＲｇ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、ここで、任意のヘテロアリールまたは複素環は、５個または６個の環原子を有し、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈおよび−ＮＲｊＲｋから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、任意のＣ３〜６シクロアルキルは、１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルまたはハロで必要に応じて置換されており、任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている。
【００５８】
また別の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている。
【００５９】
さらに別の態様において、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【００６０】
特定の態様において、Ｒ１２は、水素である。
【００６１】
別の特定の態様において、Ｒ１０およびＲ１２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）２−を形成する。
【００６２】
別の特定の態様において、Ｒ１０およびＲ１２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。
【００６３】
特定の態様において、ａは、０、１、または２である。
【００６４】
別の特定の態様において、ａは、１または２である。
【００６５】
別の特定の態様において、ａは、１である。
【００６６】
特定の態様において、ｂは、０、１、または２である。
【００６７】
他の特定の態様において、ｂは、０であるか、またはｂは、１である。
【００６８】
特定の態様において、ｃは、０、１、または２である。
【００６９】
他の特定の態様において、ｃは、０であるか、またはｃは、１である。
【００７０】
特定の態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨであり、ｃは、０である。
【００７１】
別の特定の態様において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、ｂは、０である。
【００７２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、
【００７３】
【化２】
2015514807.tif 000004
【００７４】
式中、式（ＩＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。
【００７５】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、
【００７６】
【化３】
2015514807.tif 000005
【００７７】
式中、式（ＩＩＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。
【００７８】
また別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【００７９】
【化４】
2015514807.tif 000006
【００８０】
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたはメトキシで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１０は、水素、クロロ、またはフルオロであり、
ａは、１または２である。
【００８１】
本態様に含まれているのは、Ｒ１１が、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される化合物である。
【００８２】
また別の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【００８３】
【化５】
2015514807.tif 000007
【００８４】
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたはメトキシで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
ａは、１または２である。
【００８５】
本態様に含まれるのは、Ｒ１１が、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジメチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される化合物である。
【００８６】
一態様において、本発明は、以下の実施例１〜１７および表１〜９の化合物を提供する。
【００８７】
別の態様において、本発明は、以下の化合物
【００８８】
【化６】
2015514807.tif 000008
【００８９】
およびその薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供する。
【００９０】
本明細書において使用される化学命名規則を、実施例７の化合物について例示する。
【００９１】
【化７】
2015514807.tif 000009
【００９２】
これは、ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって実施されるように、ＩＵＰＡＣ規則に従って、［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛５−クロロ−４−［４’−（｛４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルである。
【００９３】
さらに、式（Ｉ）の構造内のイミダゾール部分は、実施例２の化合物のフラグメントについて以下に例示された互変異性形態で存在する。
【００９４】
【化８−１】
2015514807.tif 000010
【００９５】
ＩＵＰＡＣ規則に従うと、これらの表示は、イミダゾール部分の原子の異なる付番をもたらす。
【００９６】
【化８−２】
2015514807.tif 000011
【００９７】
同様に、実施例１５の化合物のフラグメントに対して例示されたナフトイミダゾール（ｎａｐｔｈｉｍｉｄａｚｏｌｅ）構造（可変基Ｒ１０およびＲ１２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する）は、互変異性形態で存在する。
【００９８】
【化９−１】
2015514807.tif 000012
【００９９】
これらもまた、異なる付番をもたらす。
【０１００】
【化９−２】
2015514807.tif 000013
【０１０１】
構造はある特定の形態で示されているか、または命名されているが、本発明はまた、その互変異性体も含むことを理解されたい。
【０１０２】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し、したがって、このような化合物（およびその中間体）は、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体が富化された混合物などとして存在することができる。キラル中心において定義された立体配置を伴わない、本明細書において示されるかまたは命名されたキラル化合物は、他に示さない限り、定義されていない立体中心における任意または全ての可能性のある立体異性体の変形形態を含むことが意図される。特定の立体異性体を提示または命名することは、他に示さない限り、微量の他の立体異性体もまた存在し得るという了解のもとで、示された立体中心が、指定された立体配置を有することを意味するが、ただし、示されるかまたは命名された化合物の有用性は、別の立体異性体の存在によって排除されない。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物はまた、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）を含有し、したがって、このような化合物は、遊離塩基として、または様々な塩の形態、例えば、モノプロトン化された塩の形態、ジプロトン化された塩の形態、トリプロトン化された塩の形態、もしくはこれらの混合物で存在することができる。全てのこのような形態は、他に示さない限り本発明の範囲内に含まれる。
【０１０４】
本発明はまた、式（Ｉ）の同位体標識化合物、すなわち、原子が、同じ原子番号を有するものの原子質量が天然で優勢である原子質量と異なる原子で置き換えられるか、または富化されている、式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ）の化合物に組み込み得る同位元素の例には、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが含まれる。特に対象とするのは、トリチウムまたは炭素−１４が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物を、例えば、組織分布研究において使用することができる。また特に対象とするのは、特に代謝の部位において重水素が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物は、より大きな代謝安定性を有することが予想される。さらに特に対象とするのは、ポジトロン放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなど）が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において使用することができる。
【０１０５】
定義
その様々な態様および実施形態を含めて本発明を記載するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。
【０１０６】
「アルキル」という用語は、直鎖状もしくは分枝鎖状またはこれらの組合せでよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）または（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）または（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）または（ｎＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）または（ｔＢｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２−プロピルペンチルなどが含まれる。
【０１０７】
炭素原子の特定の数が特定の用語について意図されるとき、炭素原子の数は、用語に先行して示される。例えば、「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、炭素原子が直鎖状または分枝鎖状の配置を含めた任意の化学的に許容される配置にある、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【０１０８】
「アルコキシ」という用語は、一価の基−Ｏ−アルキルを意味し、アルキルは上記のように定義される。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが含まれる。
【０１０９】
「シクロアルキル」という用語は、単環式であっても多環式であってもよい一価の飽和炭素環基を意味する。別段の定義がない限り、このようなシクロアルキル基は典型的には、３〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが含まれる。
【０１１０】
「複素環」、「複素環式」、または「複素環式環」という用語は、計３〜１０個の環原子を有する一価の飽和または部分不飽和の環状非芳香族基を意味し、環は、２〜９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する。複素環式基は、単環式であっても多環式（すなわち、縮合もしくは架橋したもの）であってもよい。代表的な複素環式基には、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニル、７−アザノルボルナニル、およびノルトロパニル（ｎｏｒｔｒｏｐａｎｙｌ）などが含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によって複素環式基の結合点が明らかである場合、このような基は代わりに、無価種、すなわち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾールなどと称してもよい。
【０１１１】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」という用語は、計５〜１０個の環原子を有する一価の芳香族基を意味し、環は、１〜９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、単環式または多環式でよい。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロリル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリジル（または、同等に、ピリジニル）、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルなどが含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によってヘテロアリール基の結合点が明らかである場合、このような基は代わりに、無価種、すなわちピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾールなどと称してもよい。
【０１１２】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１１３】
「治療有効量」という用語は、処置を必要としている患者に投与するときに、処置を達成するのに十分な量を意味する。
【０１１４】
「処置」という用語は、本明細書において使用する場合、下記の１つまたは複数
（ａ）疾患、障害、もしくは医学的状態が生じることを予防すること、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態に罹患しやすい患者の予防的処置；
（ｂ）疾患、障害、または医学的状態を寛解すること、すなわち、他の治療剤の作用を減殺することを含めた、患者における疾患、障害、または医学的状態を解消するか、またはその軽減をもたらすこと；
（ｃ）疾患、障害、または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患、障害、または医学的状態の発症を遅延または抑止すること；あるいは
（ｄ）患者における疾患、障害、または医学的状態の症状を緩和すること
を含む、哺乳動物（特に、ヒト）などの患者における疾患、障害、もしくは医学的状態（Ｃ型肝炎ウイルス感染など）の処置を意味する。
【０１１５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者または哺乳動物（ヒトなど）への投与に対して許容される塩（例えば、所与の投与計画について哺乳動物の許容される安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に許容される塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびキシナホ酸などの塩が含まれる。
【０１１６】
「その塩」という用語は、酸の水素が、カチオン（金属カチオンまたは有機カチオンなど）によって置き換えられるときに形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、式（Ｉ）の化合物のプロトン化した形態、すなわち、１個または複数のアミノ基が酸によってプロトン化されている形態であり得る。典型的には、塩は、薬学的に許容される塩であるが、これは患者への投与を意図しない中間化合物の塩については必要とされない。
【０１１７】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素における望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ホルミル；アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチルおよびトリ−フルオロアセチルなど）；アルコキシカルボニル基（ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など）；アリールメチル基（ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなど）；シリル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）など）などが含まれる。多数の保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【０１１８】
一般合成手順
本発明の化合物、およびその中間体は、市販または通例通りに調製した出発物質および試薬を使用して、下記の一般方法および手順によって調製することができる。下記スキームにおいて使用される置換基および可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４など）は、他に示さない限り、本明細書において他で定義したものと同じ意味を有する。さらに、他に示さない限り、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物を使用してもよく、または塩として生成してもよい（場合によっては、特定の反応における塩の使用は、反応を行う前に、通例の手順を使用して、塩から非塩形態、例えば、遊離塩基への変換を必要とする）。
【０１１９】
本発明の特定の実施形態を、下記の手順において示すか、または記載し得るが、本発明の他の実施形態または態様はまた、このような手順を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって調製できることを当業者であれば理解するであろう。特に、本発明の化合物は、反応物が異なる順序で混合され、最終生成物を生成する途中の異なる中間体を提供する、種々のプロセス経路によって調製してもよいことを理解されたい。
【０１２０】
合成の１つの例示的方法において、式（１〜６）の化合物（式中、ＸはＮであり、ＹはＣＨである）は、スキーム１に示されているように調製され、
【０１２１】
【化１０】
2015514807.tif 000014
【０１２２】
ここで、Ｇは、基
【０１２３】
【化１１】
2015514807.tif 000015
【０１２４】
を表し、ＬおよびＬ’は脱離基を表し、Ｐｇはアミノ保護基を表す。例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または４−ニトロフェニルクロロホルメートまたはトリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｐｇｅｎｅ）は、アシル化剤、Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’として使用することができる。アニリン中間体１−１を、アシル化剤と反応させて、付加体１−２を形成し、これを保護されたピペラジン−ピペリジン中間体１−３と反応させて、保護された中間体１−４を形成する。次いで、中間体１−４を、例えば酸での処理により脱保護し、化合物１−５を得て、これを、塩基の存在下で酸塩化物と反応させるか、またはアミド結合形成条件下でカルボン酸と反応させて、式１−６の本発明の化合物を調製する。アミド結合形成反応は、カップリング剤、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１，３−シジクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、または当技術分野で公知の他のカップリング剤などを利用し得る。
【０１２５】
保護された中間体１−４はまた、代替の方法、例えば、パラジウム触媒の存在下、鈴木カップリング反応で便利に調製し得る（ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻、２４５７〜２４８３頁）。下記スキーム２に示すように、カップリングパートナーのいずれかは、ボロネート部分を担持し得る。代わりに、ボロン酸試薬を、ボロネート試薬、例えば、下記のピナコールボロネートの代わりに使用し得る。
【０１２６】
【化１２】
2015514807.tif 000016
【０１２７】
保護された中間体２−２が中間体２−２’
【０１２８】
【化１３】
2015514807.tif 000017
【０１２９】
で置き換えられた場合、スキーム２の最初の行のボロネート２−１の鈴木カップリングが、本発明の最終化合物を直接提供することになる。同様に、保護された中間体２−４が中間体２−４’
【０１３０】
【化１４】
2015514807.tif 000018
【０１３１】
で置き換えられた場合、スキーム２の２行目のブロモ中間体２−３の鈴木カップリングが本発明の最終化合物を直接提供することになる。
【０１３２】
以下の実施例において記載されているように、本発明の式（Ｖ）のナフトイミダゾール化合物は、スキーム２の最初の行の反応と類似の鈴木カップリング反応により調製することができ、この反応では２−１に相当する適切なボロネート中間体を中間体２−２と反応させる。
【０１３３】
Ｒ１０がクロロまたはフルオロである本発明の化合物は、中間体２−３’の鈴木反応により便利に調製され、
【０１３４】
【化１５】
2015514807.tif 000019
【０１３５】
この中間体２−３’は、中間体２−３を、塩素化剤、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドなどと、またはフッ素化剤、例えば、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）などと反応させることによって調製することができる。
【０１３６】
ブロモ中間体２−２は、例えば、以下のスキーム３に示されているように、スキーム１のアシル化と類似の反応および脱離基の置換ステップにより調製することができる。
【０１３７】
【化１６】
2015514807.tif 000020
【０１３８】
保護されたピペラジン−ピペリジン中間体１−３は、以下のスキーム４（Ｐｇ’およびＰｇは、異なる条件下で除去可能なアミノ保護基を表す）に示されているように、保護されたピペラジンを保護されたカルボキシピペリジンで還元的アミノ化することによって調製することができる。例えば、中間体１−３（ＰｇはＢｏｃである）を得るために、保護基Ｐｇ’としてＣｂｚを使用することが有用である。
【０１３９】
【化１７】
2015514807.tif 000021
【０１４０】
ＸがＣＨであり、ＹがＮである本発明の化合物は、スキーム１〜４の反応に類似の反応により調製することができ、この反応において、中間体１−３は、保護されたピペリジン−ピペラジン中間体５−４（スキーム５に示されているように調製することができる）で置き換えられる。
【０１４１】
【化１８】
2015514807.tif 000022
【０１４２】
ビアリールアニリン中間体１−１は、スキーム６の鈴木カップリング反応により調製することができ、この場合、示されているように、いずれかのカップリングパートナーはボロネート部分を保持していてもよい。
【０１４３】
【化１９】
2015514807.tif 000023
【０１４４】
スキーム６の鈴木反応において使用された中間体６−１および６−３は、例えば、スキーム７および８に示されているように調製することができる。
【０１４５】
【化２０】
2015514807.tif 000024
【０１４６】
試薬７−１（Ｘはブロモまたはクロロを表す）を、保護されたプロリンカルボン酸７−２と反応させて、中間体７−３を得て、これを過剰の酢酸アンモニウムの存在下で中間体７−４に変換する。閉環反応は、典型的には、約１００℃〜約１２０℃の温度で、約４〜約２４時間にわたって行われる。化合物６−１を得るために、典型的には、中間体７−４を脱保護し、試薬ＨＯ−Ｇとカップリングさせて、化合物６−１を得る。
【０１４７】
最後に、ボロネート中間体６−３を得るために、スキーム８に示されているように、パラジウム触媒の存在下で、中間体６−１を８−１と反応させる。
【０１４８】
【化２１】
2015514807.tif 000025
【０１４９】
本発明の代表的化合物またはそれへの中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関する詳細を、下記の実施例において記載する。
【０１５０】
したがって、その方法の態様の１つにおいて、本発明は、上に記載されているスキーム１〜５のプロセスおよびこれに対する変法ならびに以下に例示されたプロセスを提供する。
【０１５１】
この開示は、上および以下に記載したものなどの合成プロセスによって、あるいはヒトもしくは動物の体においてインビボで、またはインビトロで起こるものを含めた代謝過程によって調製されるとき、式（Ｉ）の化合物を包含することがさらに理解される。
【０１５２】
薬学的組成物
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は典型的には、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮的を含めた）および非経口の投与方法を含めた任意の許容される投与経路によって患者に投与され得る。
【０１５３】
したがって、その組成物の態様の１つにおいて、本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤と、式（Ｉ）の化合物とを含む薬学的組成物を対象とし、上記定義のように、「式（Ｉ）の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、必要に応じて他の治療剤および／または製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。組成物およびその使用について考察するとき、「本発明の化合物」はまた、本明細書において「活性剤」と称してもよい。本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）によって包含される全ての化合物、ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）において具体化される種、ならびにその薬学的に許容される塩を含むことが意図される。
【０１５４】
本発明の薬学的組成物は典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、治療有効量超（すなわち、バルク組成物）、または治療有効量未満（すなわち、治療有効量を達成するための複数回投与のために設計された個々の単位用量）を含有し得ることを理解する。
【０１５５】
典型的には、このような薬学的組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性剤、好ましくは、約５〜約７０重量％、より好ましくは約１０〜約６０重量％の活性剤を含有する。
【０１５６】
任意の従来の担体または添加剤を、本発明の薬学的組成物において使用し得る。特定の担体もしくは添加剤の選択、または担体もしくは添加剤の組合せは、特定の患者を処置するために使用する投与方法、または医学的状態もしくは病態のタイプによって決まる。これに関しては、特定の投与方法に適した薬学的組成物の調製は、十分に製薬技術における当業者の範囲内である。さらに、本発明の薬学的組成物において使用される担体または添加剤は市販されている。さらに例示するために、従来の製剤技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）およびＨ．Ｃ．  Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
【０１５７】
薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の代表例には、これらに限定されないが、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロース（微結晶性セルロースなど）、およびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤（カカオバターおよび坐剤ワックスなど）；油（ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに薬学的組成物において用いられる他の無毒性の適合性物質が含まれる。
【０１５８】
薬学的組成物は典型的には、活性剤と、薬学的に許容される担体および１種または複数種の任意選択の成分とを徹底的におよび密接に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、このように得られた均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。
【０１５９】
本発明の薬学的組成物は好ましくは、単位剤形にパッケージされる。「単位剤形」という用語は、患者への投与に適した物理的に個別の単位を意味する、すなわち、各単位は、単独で、または１種もしくは複数のさらなる単位と組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、非経口投与に適したカプセル剤、錠剤、丸剤など、または単位パッケージであり得る。
【０１６０】
一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与のための適切な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態；または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとして（それぞれは、活性成分として所定の量の本発明の化合物を含有する）でよい。
【０１６１】
固体剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与を意図するとき、本発明の薬学的組成物は典型的には、活性剤、および１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムを含む。必要に応じてまたは代わりに、このような固体剤形はまた、充填剤または増量剤（デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）；保湿剤（グリセロールなど）；崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど）；溶解遅延剤（パラフィンなど）；吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；湿潤剤（セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど）；吸収剤（カオリンおよび／またはベントナイトクレイなど）；滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など）；着色剤；および緩衝剤を含み得る。
【０１６２】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤がまた、本発明の薬学的組成物中に存在することができる。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性抗酸化剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が含まれる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤には、腸溶性コーティングのために使用されるもの、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。
【０１６３】
例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／もしくはミクロスフィアを使用して、本発明の薬学的組成物をまた製剤して、活性剤の遅延放出または制御放出を実現し得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分を、消化管の特定の部分のみにおいてか、または優先的にその部分において、必要に応じて遅延した形式で放出するように製剤され得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性剤はまた、適切な場合、上記の添加剤の１つまたは複数を有するマイクロカプセル化形態であってよい。
【０１６４】
経口投与のための適切な液体剤形には、例示として、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は典型的には、活性剤および不活性賦形剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁剤は、活性成分に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、（例えば、静脈内、皮下、筋内または腹腔内注射によって）非経口的に投与することができる。非経口投与のために、活性剤を典型的には、例として、無菌水溶液、食塩水、低分子量アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物性油、ゼラチン、脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）などを含めて、非経口投与のための適切なビヒクルと混合する。非経口製剤はまた、１種または複数種の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、または分散化剤を含有し得る。これらの製剤は、無菌の注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱を使用することによって無菌にされ得る。
【０１６６】
代わりに、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与のために製剤される。吸入による投与のための適した薬学的組成物は典型的には、エアゾールまたは粉末の形態である。このような組成物は一般に、周知の送達装置、例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザーまたは同様の送達装置を使用して投与される。
【０１６７】
加圧式容器を使用して吸入によって投与されるとき、本発明の薬学的組成物は典型的には、活性成分および適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を含む。さらに、薬学的組成物は、本発明の化合物と、粉末吸入器における使用に適した粉末とを含む、（例えば、ゼラチンでできている）カプセル剤またはカートリッジの形態であってよい。適切な粉末基剤には、例として、ラクトースまたはデンプンが含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物はまた、公知の経皮的な送達系および添加剤を使用して経皮的に投与することができる。例えば、活性剤は、浸透促進剤、例えば、プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含めたさらなる添加剤を、必要に応じてこのような経皮的な組成物中で使用し得る。
【０１６９】
以下の非限定的例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
【０１７０】
経口用の固体剤形
本発明の化合物は、任意選択で加熱しながら、２以下のｐＨに酸性化したポリエチレングリコールに溶解させて、１０％ｗ／ｗまたは４０％ｗ／ｗの活性剤を含む溶液を形成する。溶液をスプレー乾燥させて、散剤を形成する。このように得られた散剤を、カプセル剤、例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤の中に充填し、１つのカプセル剤当たり、それぞれ１４ｍｇまたは５６ｍｇの単位投薬量の活性剤を得る。
【０１７１】
経口用液体製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）、プロピレングリコール（１０ｍＬ）、およびポリエチレングリコール（２５ｍＬ）の混合物に加える。溶解が達成されたら、酸性化した蒸留水（１００ｍＬまで適量）を加えて、１ｍｇ／ｍＬの活性剤の濃度で液体製剤を得る。
【０１７２】
脂肪乳剤製剤
本発明の化合物（１０％）、オレイン酸（７８％）ポリエチレングリコール（１０％）、およびポリソルベート２０（２％）ｗ／ｗを含む脂肪乳剤製剤は、本発明の化合物を残りの成分の混合物に加えることによって形成される。
【０１７３】
脂肪乳剤製剤
本発明の化合物（１０％）およびオレイン酸（９０％）ｗ／ｗを含む脂肪乳剤製剤は、本発明の化合物をオレイン酸に加えることによって形成される。
【０１７４】
マイクロエマルジョン製剤
本発明の化合物（１ｇ）を、エタノール（２ｍＬ）、プロピレングリコール（２ｍＬ）、ポリエチレングリコール４００（４ｍＬ）、およびポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート（４ｍＬ）の混合物に溶解させる。酸性化した蒸留水（１００ｍＬまで適量）を加えると、自己乳化マイクロエマルジョン製剤が形成される。
【０１７５】
有用性
本発明の化合物は、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいてウイルス複製を阻害することが示されてきており、したがってＣ型肝炎ウイルス感染の処置に有用であることが予想される。
【０１７６】
したがって一態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１７７】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法をさらに提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１７８】
本発明の化合物は、ＨＣＶゲノムによってコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害することによって、ウイルス複製を阻害し得る。したがって、一態様において、本発明は、哺乳動物においてＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
【０１７９】
ＨＣＶ感染を処置するために使用されるとき、本発明の化合物は典型的には、他の形態の投与を使用し得るが、単一の１日用量でまたは１日当たりの複数回用量で経口的に投与される。用量毎に投与される活性剤の量、または１日当たりに投与される総量は典型的には、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含めた関連する状況を考慮して医師によって決定される。
【０１８０】
ＨＣＶ感染を処置するのに適切な用量は、平均７０ｋｇのヒトについて、約５〜約３００ｍｇ／日および約１０〜約２００ｍｇ／日の活性剤を含めて、約１〜約２０００ｍｇ／日の活性剤の範囲である。
【０１８１】
併用療法
本発明の化合物はまた、同じ機序または異なる機序によって作用してＨＣＶの処置を達成する１種または複数種の剤と組み合わせて使用され得る。併用療法に有用なクラスの剤には、これらに限定されないが、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶウイルス侵入阻害剤、シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｎ）阻害剤、トール様受容体アゴニスト、熱ショックタンパク質の阻害剤、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ＨＣＶ配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、チアゾリド、ヌクレオシド類似体（リバビリンおよび関連する化合物など）、インターフェロンおよび他の免疫調節剤、イノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、ならびに他のＮＳ５Ａタンパク質阻害剤が含まれる。任意の他の機序によってＨＣＶ複製を阻害するように作用する剤をまた、本化合物と組み合わせて使用し得る。
【０１８２】
併用療法において使用し得るＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、Ｉｎｃｉｖｅｋ（登録商標）（テラプレビル，ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１、Ｒ−７２２７）、ＢＩ−２０１３３５、ＡＢＴ−４５０／ｒ、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＣＨ−２６８４、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＸ−９８５、ＰＨＸ−１７６６、ＢＭＳ−７９１３２５、ＩＤＸ−３２０、およびＭＫ−５１７２が含まれる。
【０１８３】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、メリシタビン（ＲＧ７１２８）、ＩＤＸ−１８４、ソホスブビル（ＧＳ−７９７７、ＰＳＩ−７９７７）、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、ＢＭＳ−９８６０９４（ＩＮＸ−１８９、ＩＮＸ−０８１８９）、ＲＧ７３４８、ＭＫ−０６０８、ＴＭＣ−６４９１２８、ＨＣＶ−７９６、およびＡＬＳ−２２００（ＶＸ−１３５）が含まれ、一方、非ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４０）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＶＸ−２２２、ＶＸ−７５９、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＢＩ−２０７１２７、ＢＭＳ−７９１３２５、ＭＫ−３２８１、ＩＤＸ−３７、ＢＭＳ−８２４３９３、ＴＭＣ−６４７０５５が含まれる。
【０１８４】
抗ウイルス性、抗増殖性または免疫調節性作用を有する、α、β、ω、およびγインターフェロンを含めた多種多様のインターフェロンおよびペグ化インターフェロンを、本化合物と組み合わせることができる。代表例には、これらに限定されないが、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ（インターフェロン−α２ｂ）、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（インターフェロン−γ−１ｂ）、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンα−２ａ）ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロン−α２ｂ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ａ）、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ（インターフェロンα）、Ｚａｌｂｉｎ（商標）（アルブインターフェロンα−２ｂ）、Ｉｎｆｅｒｇｏｎ（登録商標）（インターフェロンアルファコン−１）、Ｏｍｅｇａ  ＤＵＲＯＳ（登録商標）（ωインターフェロン）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（商標）（インターフェロンα）、ＰＥＧ−ｒＩＬ−２９（ペグ化インターフェロンλ）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）が含まれる。
【０１８５】
ヌクレオシド類似体抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、リバビリン（Ｃｏｐｅｇｕｓ（登録商標）、Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））およびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ（タリバビリン）が含まれる。インターフェロンおよびリバビリンはまた、例えば、これらに限定されないが、Ｒｅｂｅｔｒｏｎ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂ／リバビリン）およびＰｅｇｅｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ｂ／リバビリン）を含むキットの形態で提供される。
【０１８６】
他の機序によって作用する有用な化合物には、これらに限定されないが、シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢ−０２５、ＳＣＹ−６３５、ＮＩＭ−８１１、ならびにシクロスポリンおよび誘導体；トール様受容体アゴニスト、例えば、レシキモド、ＩＭＯ−２１２５、およびＡＮＡ−７７３、ＨＣＶウイルス侵入阻害剤、例えば、ｃｉｖａｃｉｒ、チアゾリド、例えば、ニタゾキサニド、ならびに広域ウイルス阻害剤、例えば、イノシン−５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤が含まれる。
【０１８７】
さらに、本発明の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＺＤ−７２９５、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−１３０１、ＧＳ−５８８５、ＧＳＫ２３３６８０５、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−２９２８、ＡＣＨ−３１０２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＭＫ−８７４２、またはＰＰＩ−６６８と合わせてもよい。
【０１８８】
したがって、別の態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための療法の組合せを提供し、組合せは、本発明の化合物と、ＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤とを含む。例えば、本発明は、本発明の化合物と、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される１種または複数種の剤とを含む組合せを提供する。したがって、また提供するのは、本発明の化合物と、ＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤とを含む薬学的組成物である。
【０１８９】
さらに、方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物およびＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。
【０１９０】
別の方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物およびＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。
【０１９１】
例えば、１つの方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、インターフェロンまたはペグ化インターフェロン、およびリバビリンを投与することを含む。
【０１９２】
別の例示的な方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、インターフェロンまたはペグ化インターフェロン、リバビリン、およびＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を投与することを含む。
【０１９３】
さらに別の方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびリバビリンを投与することを含む。
【０１９４】
他の方法の態様において有用な、さらに他のすべての経口用併用療法は、例えば、本発明の化合物およびＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；本発明の化合物およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤；本発明の化合物、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、およびリバビリン；本発明の化合物、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤；本発明の化合物、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤およびリバビリン；本発明の化合物、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤；ならびに本発明の化合物、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤およびリバビリンを含む。
【０１９５】
別の方法の態様において、本発明は、上記のような他の剤と組み合わせて本発明の化合物を使用する、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供する。
【０１９６】
併用療法において使用するとき、剤は、上記で開示したように、単一の薬学的組成物に製剤してもよく、または剤は、同じもしくは異なる投与経路によって同時にもしくは別々の時に投与される別々の組成物において提供されてもよい。別々に投与されるとき、剤は、所望の治療効果を提供するために、十分に時間的に近接して投与される。このような組成物は、別々にパッケージされ得るか、またはキットとして一緒にパッケージされ得る。キットにおける２種以上の治療剤は、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与し得る。
【０１９７】
最後に、本発明の化合物はまた、例えば、新規ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤を発見するための、またはＨＣＶ複製の機序を明らかにするための研究ツールとして有用であり得る。
【０１９８】
本発明の化合物は、下記の実施例において記載するように、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいてＨＣＶ複製の強力な阻害剤であることが示されてきた。
【実施例】
【０１９９】
下記の合成例および生物学的例を、本発明を例示するために提示するが、少しも本発明の範囲を限定するものとは解釈されるべきでない。下記の実施例において、下記の略語は、他に示さない限り下記の意味を有する。下記で定義されていない略語は、これらの一般に認められた意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴＵ＝２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジパラジウム（ＩＩ）
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ビス（ピナコラト）ジボロン＝４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］。
【０２００】
試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、それ以上精製することなく使用した。他に断らない限り、反応を窒素雰囲気下にて行った。反応混合物の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析的高速液体クロマトグラフィー（分析的ＨＰＬＣ）、および質量分析法によってモニターした。反応混合物を、各反応において具体的に記載する通りに後処理した。一般に、これらは、抽出および他の精製方法、例えば、温度依存性および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿によって精製した。さらに、反応混合物を、典型的にはＣ１８またはＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離液を使用して、通例通りに分取ＨＰＬＣによって精製した。典型的な分取ＨＰＬＣ条件を下に記載する。
【０２０１】
反応生成物の特性決定は、質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって通例通りに行った。ＮＭＲ分析については、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはｄ６−ＤＭＳＯなど）に溶解させ、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、標準的観察条件下でＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ２０００機器（４００ＭＨｚ）で得た。化合物の質量分析による同定を、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ機器でエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。
【０２０２】
一般分取ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃ１８、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍまたはＣ１８、５μｍ、２１×２５０またはＣ１４、２１×１５０
カラム温度：室温
流量：２０．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ
注入量：（１００〜１５００μＬ）
検出器波長：２１４ｎｍ。
【０２０３】
粗化合物を、約５０ｍｇ／ｍＬで１：１の水：酢酸に溶解させた。２．１×５０ｍｍのＣ１８カラムを使用した４分の分析スケールの試験操作を行い、それに続いて分析スケールの試験操作のＢ％保持に基づいた勾配を伴う、１００μＬの注入を使用した１５分または２０分の分取スケールの操作を行った。正確な勾配は、試料に依存した。僅差の不純物を有する試料を、最良の分離のために２１×２５０ｍｍのＣ１８カラムおよび／または２１×１５０ｍｍのＣ１４カラムでチェックした。所望の生成物を含有する画分を、質量分光測定分析によって同定した。
【０２０４】
調製１：４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール
【０２０５】
【化２２】
2015514807.tif 000026
【０２０６】
（ａ）２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン
臭素（８０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（１００ｇ、５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５００ｍＬ）溶液に周囲温度にて滴下で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、粗表題化合物（１２０ｇ、８６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ）。
（ｂ）（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（６７ｇ、５１８ｍｍｏｌ）を、前のステップの生成物（１２０ｇ、４３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｌ−Ｂｏｃプロリン）（１０２ｇ、４７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２Ｌ）溶液に室温にて滴下で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮乾燥させた。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解させ、水（２Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物（１７８ｇ、１００％収率）を得た。
（ｃ）（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（１７８ｇ、４３２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５００ｇ、６．５ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液を、一晩加熱還流させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解させ、水（２Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を１：３の石油エーテル：酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１２０ｇ、７１％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
（ｄ）４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール
（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、メタノール中の４ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮し、表題化合物の粗塩酸塩（２．５１ｇ、１００％収率）を黄色の固体として得た。
【０２０７】
調製２：（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸
【０２０８】
【化２３】
2015514807.tif 000027
【０２０９】
メチルクロロホルメート（１４．５ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）を、水（２００ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２０．０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６．８０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１８．１ｇ、０．１７１ｍｏｌ）の冷却した（０〜６℃）混合物に、１５分に亘り加えた。冷却槽を除去し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、ｐＨを約１に調節した。固体が形成され、混合物を９０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を４０℃にて一晩減圧下で乾燥させ、表題中間体（２７．８ｇ、９３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ４．８７  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４９，  １  Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２５−２．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８７，  ３  Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８７，  ３  Ｈ）。
【０２１０】
調製３：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２１１】
【化２４】
2015514807.tif 000028
【０２１２】
トリエチルアミン（２．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（２ｇ、１１．４ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に０℃にて窒素下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）で処理した。有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、１：１の石油エーテル：酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．５ｇ、７４％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２１３】
調製４：［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０２１４】
【化２５】
2015514807.tif 000029
【０２１５】
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（５０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５７ｇ、０．２２ｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０８ｇ、１．１ｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）を加えた。有機層を水（２×１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１の石油エーテル：酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２２．５ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ） ７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．７９  （ｄ，  ６Ｈ）。
【０２１６】
調製５：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２１７】
【化２６】
2015514807.tif 000030
【０２１８】
トルエン（５．４ｍＬ）および水（２．７ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１．８０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物中に窒素を分散させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、封管内で１００℃にて一晩加熱し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤色のペースト（６．５ｇ）を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、０〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、表題中間体（１．０５ｇ）および第２の画分を得て、この第２の画分を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体の二ＴＦＡ塩を得た（８００ｍｇ）。（全収率８０％）。
【０２１９】
調製６：シクロプロピル−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０２２０】
【化２７】
2015514807.tif 000031
【０２２１】
メタノール（５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（６．９μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、白色の固体（３２０ｍｇ）を得た。１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）中の白色の固体の混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、表題中間体の二ＨＣｌ塩（１８０ｍｇ、６２％収率）を白色の懸濁液として得た。
【０２２２】
調製７：（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２３】
【化２８】
2015514807.tif 000032
【０２２４】
（ａ）（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の臭化ｐ−ブロモフェナシル（２４２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３１．８μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を３５℃にて３時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、水（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題中間体を得た。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物を、トルエン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸アンモニウム（１．３４５ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を９５℃にて一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題生成物（２６５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０６．１１、４０８．１１、実測値４０８．５。
【０２２５】
調製８：５−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２２６】
【化２９】
2015514807.tif 000033
【０２２７】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６５ｍｇ、調製７）および１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）の混合物を、１時間そのまま放置し、次いでロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体の二ＨＣｌ塩（２２４ｍｇ、６８％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０６．０６、３０８．０６、実測値３０６．３。
【０２２８】
調製９：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２２９】
【化３０】
2015514807.tif 000034
【０２３０】
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（１０３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、調製２）およびＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（２ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いで５−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール２ＨＣｌ（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、調製８）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１８３ｍｇ、６６％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６３．１３、４６５．１２、実測値４６５．３。
【０２３１】
調製１０：［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０２３２】
【化３１】
2015514807.tif 000035
【０２３３】
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ；調製９）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をキャップし、１００℃にて一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、暗褐色の油を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、乾燥させて、表題化合物（９４ｍｇ、４７％収率）を白色の泡状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３９ＢＮ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１１．３０、実測値５１１．７。
【０２３４】
調製１１：４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
【０２３５】
【化３２】
2015514807.tif 000036
【０２３６】
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃にて一晩加熱し、酢酸エチル（ａｃｔｅｔａｔｅ）／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、１００％のヘキサンから１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、所望の生成物をオレンジ色の油状物（１．４ｇ、６４％収率）として得た。
【０２３７】
調製１２：４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３８】
【化３３】
2015514807.tif 000037
【０２３９】
（ａ）４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２滴の酢酸を含有するジクロロエタン（１５０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６．６ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を室温で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９．０５ｇ、８９．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、表題中間体（９ｇ、７４％収率）を無色の油状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０４．２５、実測値４０４．３。
（ｂ）４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＩＰＡ（１５０ｍＬ）中の、前のステップの生成物（９ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭素（１ｇ）を、水素（５０ｐｓｉ）下、室温で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、表題中間体（５．５７ｇ、９３％収率）を無色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７０．２１、実測値２７０．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  （ｐｐｍ）    ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８−２．６４  （ｍ，  １１Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４−１．３４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２４０】
調製１３：４−［４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４１】
【化３４】
2015514807.tif 000038
【０２４２】
４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（０．５５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．９ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．３４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ；調製１２）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題中間体（０．６７ｇ、６０％収率）を白色の泡状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８５．１、実測値５８４．６。
【０２４３】
調製１４：４−［４−（５−クロロ−４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４４】
【化３５】
2015514807.tif 000039
【０２４５】
１，４−ジオキサン（１．８４ｍＬ）および水（０．２８ｍＬ）中の［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−［４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３８ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ；調製１３）の溶液を、窒素で２０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（３２．３ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１１２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１５分間窒素で脱気した。このようにして得られた溶液を９０℃にて６０時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、一晩凍結乾燥し、表題中間体の二ＴＦＡ塩（６５ｍｇ、２５％収率）を得た。
【０２４６】
調製１５：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２４７】
【化３６】
2015514807.tif 000040
【０２４８】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（２０２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０〜１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（２０８ｍｇ）を茶色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＣｌＮ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９７．０９、実測値４９７．４。
【０２４９】
調製１６：４−［４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５０】
【化３７】
2015514807.tif 000041
【０２５１】
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３４８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、調製１２）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題中間体（７７６ｍｇ、７０％収率）を黄色の粉末として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５１．１４、実測値５５１．３。
【０２５２】
調製１７：４−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５３】
【化３８】
2015514807.tif 000042
【０２５４】
４−［４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、調製１６）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８８．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて一晩加熱し、次いでセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、これをメタノールで洗浄した。溶離液を濃縮し、最小量のＤＣＭで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％のＥｔＯＡｃでフラッシュ）を介して精製し、表題中間体（７０ｍｇ、３０％収率）を茶色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ４２ＢＦ３Ｎ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９９．３１、実測値５９９．５。
【０２５５】
調製１８：｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−｛４’−［（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０２５６】
【化３９】
2015514807.tif 000043
【０２５７】
（ａ）４−［４−（４’−｛５−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；調製１７）、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；調製１５）、および炭酸水素ナトリウム（４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（４ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、表題中間体（２０ｍｇ）のＴＦＡ塩を黄色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８８９．３９、実測値８８９．４。
（ｂ）｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−｛４’−［（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌し、濃縮し、表題中間体の三ＨＣｌ塩（２０ｍｇ、収率２０％）を黄色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８９．３４、実測値７８９．３。
【０２５８】
調製１９：（（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５９】
【化４０】
2015514807.tif 000044
【０２６０】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（４３６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンと１％のＥｔ３Ｎ）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮し、表題中間体（１８０ｍｇ、３５％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＦＮ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２４．１０、４２６．０９、実測値４２４．１。
【０２６１】
調製２０：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２６２】
【化４１】
2015514807.tif 000045
【０２６３】
１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）中の、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ；調製１９）の溶液を室温で３０分間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。
【０２６４】
粗材料をＤＭＡ（５．５４ｇ）に溶解させ、次いで（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（８９．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ；調製２）、ＨＣＴＵ（０．２１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を収集し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体（２００ｍｇ、９８％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＦＮ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８１．１２、４８３．１２、実測値４８０．７。
【０２６５】
調製２１：４−［４−（４’−｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６６】
【化４２】
2015514807.tif 000046
【０２６７】
１，４−ジオキサン（２．１１ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中の、４−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ；調製２０）および炭酸水素ナトリウム（２２．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１５分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（９．５１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この紫色の溶液を窒素でさらに１５分間脱気した。溶液をキャップし、９０℃にて１２時間加熱し、真空下で濃縮し、１：１の酢酸：水（５ｍＬ）に溶解させ、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、一晩凍結乾燥させて、表題中間体の二ＴＦＡ塩（４０ｍｇ、６９％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５６Ｆ４Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８７３．４２、実測値８７３．６。
【０２６８】
調製２２：（Ｓ）−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６９】
【化４３】
2015514807.tif 000047
【０２７０】
（ａ）（Ｓ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、酢酸（０．２８ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃にて一晩撹拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題中間体（０．７１ｇ、３０％収率）を透明な油状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１８．２６、実測値４１８．１。
（ｂ）（Ｓ）−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物および１０％Ｐｄ／Ｃ（湿式５０％（０．０５：０．４５：０．５、パラジウム：カーボンブラック：水））（３６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液を窒素でパージした。バルーンの水素を溶液に通して１５分間バブリングし、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題中間体を得た。
【０２７１】
調製２３：（Ｓ）−４−［１−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７２】
【化４４】
2015514807.tif 000048
【０２７３】
４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（９２．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５６．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、（Ｓ）−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ；調製２２）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。溶液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題中間体（３２ｍｇ、１７％収率）を透明な油状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３１ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９９．１２、６０１．１１、実測値６０１．４。
【０２７４】
調製２４：（Ｓ）−４−［１−（５−クロロ−４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７５】
【化４５】
2015514807.tif 000049
【０２７６】
１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の、［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（２７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、（Ｓ）−４−［１−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ；調製２３）および炭酸水素ナトリウム（２３．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で２０分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージし、９０℃にて６０時間加熱し、濃縮し、メタノールで希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、一晩凍結乾燥させて、表題中間体の二ＴＦＡ塩（１３ｍｇ、２０％収率）を白色粉末として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９０３．４１、実測値９０３．６。
【０２７７】
調製２５：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２７８】
【化４６】
2015514807.tif 000050
【０２７９】
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、および臭化ｐ−ブロモフェナシル（１．０２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を３５℃にて３時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗中間体をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸アンモニウム（５．６６ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を９５℃にて一晩撹拌し、室温に冷却し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、酢酸エチル／ヘキサン０から６０％）によって精製し、表題中間体（１．４９ｇ、９６％収率）を得た。
（ｂ）５−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
前のステップの生成物を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で１時間処理し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体の二ＨＣｌ塩（１．４０ｇ、９７％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２２．０５、３２４．０５、実測値３２４。
（ｃ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（６４３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで前のステップの生成物（１．４０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン３０から８０％）によって精製し、表題生成物（１．３８ｇ、７９％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７９．１２、４８１．１２、実測値４８１。
【０２８０】
調製２６：［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０２８１】
【化４７】
2015514807.tif 000051
【０２８２】
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１．０５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ；調製２５）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．８３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．３９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、窒素で５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５．８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を１００℃にて３時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）およびシリカゲルのパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン３０から１００％）によって精製し、表題中間体（６６９ｍｇ、５８％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３９ＢＮ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２７．３０、実測値５２７．２。
【０２８３】
調製２７：７−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
【０２８４】
【化４８】
2015514807.tif 000052
【０２８５】
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−アミノ−６−ブロモ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−ナフタレン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．２９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４．８４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製し、表題中間体（１．６ｇ）を得た。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（７−ブロモ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（１．６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を窒素下、６０℃に１時間加熱し、１ＮのＮａＯＨでｐＨを８〜１０に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体（１．５ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３０．１１、４３２．１１、実測値４３２．１。
（ｃ）７−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
前のステップの生成物（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）でｐＨを約１０に調節し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体（１．１ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３０．０５、３３２．０５、実測値３３０．２、３３２．１。
【０２８６】
調製２８：（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２８７】
【化４９】
2015514807.tif 000053
【０２８８】
（ａ）｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（７−ブロモ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
７−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（１．０５ｇ、３．２ｍｍｏｌ；調製２７）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（６７２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製し、表題中間体（１．２ｇ）を得た（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８７．１３、４８９．１２、実測値４８９．２。
（ｂ）（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（８３８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６４６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。反応混合物を９０℃にて一晩を撹拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（４５０ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３９ＢＮ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３５．３０、実測値５３５．３。１Ｈ  ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ０．６４〜０．８６（ｍ，  ６Ｈ），  １．０９（ｓ，  ３Ｈ），  １．３１（ｓ，  １２Ｈ），  １．８５〜１．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０〜２．３８（ｍ，  １Ｈ），  ２．５１（ｓ，  １Ｈ），  ３．３１〜３．３３（ｍ，  １Ｈ），  ３．５１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０１〜４．０７（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１〜４．１６（ｍ，  １Ｈ），  ５．０９〜５．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０〜７．７９（ｍ，  ３Ｈ），  ８．２３〜８．３７（ｍ，  ２Ｈ），  １２．５〜１３．５５（ｄ，  １Ｈ）。
【０２８９】
調製２９：４−［４−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−７−イル｝−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９０】
【化５０】
2015514807.tif 000054
【０２９１】
１，４−ジオキサン（５．７ｍＬ）および水（２６０μＬ）中の、（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（７２．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；調製２８）、４−［４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５９．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．９１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６４．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素で１５分間脱気し、９０℃にて１２時間加熱し、濃縮し、メタノールで希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。次いで溶液を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥させて、白色粉末を得て、これを１：１の酢酸：水に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体の二ＴＦＡ塩（４７ｍｇ、３１％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５４Ｆ３Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８７９．４３、実測値８７９．５。
【０２９２】
調製３０：４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【０２９３】
【化５１】
2015514807.tif 000055
【０２９４】
（ａ）４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．８ｍＬ）中の、４−［４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、表題中間体を得た。
（ｂ）４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
前のステップの生成物のＤＭＡ（５．６ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１３．８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９７．６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題中間体（４５ｍｇ、７５％収率）を白色の泡状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３５．１５、５３７．１４、実測値５３５．５。
【０２９５】
調製３１：４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【０２９６】
【化５２】
2015514807.tif 000056
【０２９７】
（ａ）４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．８ｍＬ）中の、４−［４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、表題中間体を得た。
（ｂ）４−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（１５．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液を５０℃にて１５分間撹拌し、次いで前のステップの生成物のＤＭＡ（２．６３ｍＬ）溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（９７．６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃にて４時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題中間体（４２ｍｇ、６８％収率）を白色の泡状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５１．１４、５５３．１４、実測値５５３．４。
【０２９８】
調製３２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９９】
【化５３】
2015514807.tif 000057
【０３００】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．７２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）溶液を窒素で２０分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素で２０分間脱気し、密封し、１００℃にて一晩撹拌し、室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で洗浄、濃縮し、黒色の油を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体（１．５５ｇ、６９％収率）を黄色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３６ＢＮ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５４．２８、実測値４５４．４。
【０３０１】
調製３３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛４−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０２】
【化５４】
2015514807.tif 000058
【０３０３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；調製３２）、４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；調製３０）および炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．６ｍＬ）および水（０．４４ｍＬ）溶液を窒素で２０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（４１．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を窒素で１５分間脱気した。反応液を９０℃にて６０時間加熱し、濃縮し、メタノールで希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、一晩凍結乾燥させて白色粉末を得た。不純な画分を合わせ、真空下で濃縮し、１：１の酢酸：水溶液に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体の二ＴＦＡ塩（総量１４．６ｍｇ、６％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５４Ｆ３Ｎ７Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８２．４１、実測値７８２．９。
【０３０４】
調製３４：（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸
【０３０５】
【化５５】
2015514807.tif 000059
【０３０６】
すべての固体が溶解するまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２．３２ｍＬ、１２５．６ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−アミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した。クロロギ酸メチル（０．９７ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌを加えて、ｐＨを１に調節した。反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、一晩真空下で乾燥させて、表題中間体（１．３６ｇ、９９％収率）を白色の、粘着性固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２１８．１０、実測値２１８．３。
【０３０７】
（実施例１）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［（Ｓ）−４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３０８】
【化５６】
2015514807.tif 000060
【０３０９】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（８．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いでシクロプロピル−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン２ＨＣｌ（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ；調製６）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題生成物の二ＴＦＡ塩（６．８ｍｇ、２０％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２３．４０、実測値８２３．６。
【０３１０】
（実施例２）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛４−［１−（２，２−ジクロロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３１１】
【化５７】
2015514807.tif 000061
【０３１２】
１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２１ｍＬ）中の、４−［４−（５−クロロ−４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ＴＦＡ（１２．９４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ；調製１４）の溶液を室温で３０分間撹拌し、中間体生成物｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−｛５’−クロロ−４’−［（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステルを得た。
【０３１３】
ＤＭＡ中０．５Ｍの２，２−ジクロロシクロプロパン−１−カルボン酸（２７．８μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（０．４ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５．２８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃にて１５分間撹拌し、次いで前のステップの中間体生成物（９．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５８ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１０．１μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃にて４時間撹拌し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物の二ＴＦＡ塩（８．２ｍｇ、６１％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ５０Ｃｌ３Ｆ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９２５．２９、実測値９２５．８。
【０３１４】
（実施例３〜６）
実施例２の手順に従い、ＤＭＡ（０．５８ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）中の第１ステップの中間体生成物（９．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させて、以下の化合物を得た。
【０３１５】
【化５８】
2015514807.tif 000062
【０３１６】
【化５９】
2015514807.tif 000063
【０３１７】
（実施例７）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛５−クロロ−４−［４’−（｛４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３１８】
【化６０】
2015514807.tif 000064
【０３１９】
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−｛４’−［（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステルトリ−ＨＣｌ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ；調製１８）の混合物を室温で溶解するまで撹拌し、次いで２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．４μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（９．７μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（４ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、表題中間体のＴＦＡ塩（４ｍｇ）を黄色の粉末として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８７３．４０、実測値８７３．４。
【０３２０】
（実施例８）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３２１】
【化６１】
2015514807.tif 000065
【０３２２】
（ａ）（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−フルオロ−４−｛４’−［（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２６ｍＬ）中の、４−［４−（４’−｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ＴＦＡ（１１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ；調製２１）の溶液を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮して、クリーム色の固体を得た。
（ｂ）［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＡ（０．５２ｍＬ）中の前のステップの生成物（８．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏＬ）に、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．２９μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．０１μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物の二ＴＦＡ塩（４ｍｇ、３３％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５６Ｆ４Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８５７．４３、８５８．４３、実測値８５８．７。
【０３２３】
（実施例９〜１０）
実施例８の手順に従い、ＤＭＡ（０．５２ｍＬ）中のステップ（ａ）の生成物（８．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させて以下の化合物を得た。
【０３２４】
【化６２】
2015514807.tif 000066
【０３２５】
【化６３】
2015514807.tif 000067
【０３２６】
（実施例１１）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［４−（（Ｓ）−４−ジメチルシクロプロパン−カルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３２７】
【化６４】
2015514807.tif 000068
【０３２８】
（ａ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（０．１ｍＬ）中の、（Ｓ）−４−［１−（５−クロロ−４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ＴＦＡ（６．３５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ；調製２４）の溶液を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ５０ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８０３．３５、実測値８０３．８。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［４−（（Ｓ）−４−ジメチルシクロプロパン−カルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＡ中０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（１３．５μＬ、０．００７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２．５６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃にて１５分間撹拌し、次いでＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の前のステップの生成物（４．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．９μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃にて２時間撹拌し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題生成物の二ＴＦＡ塩（２ｍｇ、４０％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８９９．４１、実測値９０１．８。
【０３２９】
（実施例１２）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛４−［（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３３０】
【化６５】
2015514807.tif 000069
【０３３１】
実施例１１の手順と同様の手順に従い、ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の実施例１１のステップ（ａ）の生成物（４．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を２，２−ジメチル−プロパノイルクロリド（０．７μＬ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８９μＬ）と合わせて、表題化合物の二ＴＦＡ塩（２ｍｇ、４０％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８８７．４１、実測値８８７．８。
【０３３２】
（実施例１３）
４−［４−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３３】
【化６６】
2015514807.tif 000070
【０３３４】
１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）および水（１２９μＬ）中の、［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（３５．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ；調製２６）、４−［４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２９．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（３２．０９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で１５分間脱気した。このようにして得られた溶液を９０℃にて６０時間加熱し、濃縮し、メタノールで希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥させて、白色粉末を得た。不純な画分を合わせ、真空下で濃縮し、１：１の酢酸：ＡＣＮ溶液に溶解させ、表題化合物の二ＴＦＡ塩（４０ｍｇ、５４％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５７Ｆ３Ｎ８Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８７１．４３、実測値８７１．８。
【０３３５】
（実施例１４）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛４−［４−（２，２−ジメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３３６】
【化６７】
2015514807.tif 000071
【０３３７】
（ａ）｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（４−｛４’−［（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（０．２２ｍＬ）中の、４−［４−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ＴＦＡ（９．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ；実施例１３）の溶液を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、表題中間体をクリーム色の粉末として得た。
（ｂ）［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛４−［４−（２，２−ジメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
２，２−ジメチル−シクロブタンカルボン酸（１．３６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．０３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．４４ｍＬ）溶液を５０℃にて１５分間撹拌した。前のステップの中間体生成物のＤＭＡ（０．２ｍＬ）溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７．７μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃にて２時間撹拌し、真空下で濃縮し、１：１の酢酸：ＡＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（０．９ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５９Ｆ３Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８８１．４５、実測値８８１．８。
【０３３８】
（実施例１５）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛７−［４−（｛４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３３９】
【化６８】
2015514807.tif 000072
【０３４０】
（ａ）｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（７−｛４−［（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−２−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（０．２０ｍＬ）中の、４−［４−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−７−イル｝−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ＴＦＡ（８．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ；調製２９）の溶液を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、表題中間体を白色粉末として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ４９Ｆ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７７９．３８、実測値７７９．８。
（ｂ）［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛７−［４−（｛４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物のＤＭＡ（０．４０ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．０μＬ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．９μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（５ｍｇ、５４％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５７Ｆ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８６３．４４、実測値８６３．８。
【０３４１】
（実施例１６）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［７−（４−｛［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸（ｃａｒｂａｍｉ  ａｃｉｄ）メチルエステル
【０３４２】
【化６９】
2015514807.tif 000073
【０３４３】
実施例１５の手順に従い、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．０μＬ、０．００８ｍｍｏｌ）の代わりにシクロプロパンカルボニル（ｃｙｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）クロリド（０．７６μＬ、０．００８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物の二ＴＦＡ塩（５ｍｇ、６３％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８４７．４０、実測値８４７．８。
【０３４４】
（実施例１７）
［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛４−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３４５】
【化７０】
2015514807.tif 000074
【０３４６】
（ａ）４−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸｛４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−アミド
１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２３ｍＬ）中の、（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛４−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ＴＦＡ（１２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ；調製３３）の溶液を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、表題中間体をクリーム色の固体として得た。
（ｂ）［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛４−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（３．４４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ；調製３４）およびＨＡＴＵ（６．０２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．３ｍＬ）溶液を５０℃にて３０分間撹拌した。前のステップの生成物のＤＭＡ（０．６１ｍＬ）溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１０．６μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃にて１時間撹拌し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、一晩凍結乾燥させて、表題化合物の二ＴＦＡ塩（２ｍｇ、１６％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５９Ｆ３Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８８１．４５、実測値８８１．７。
【０３４７】
同様の合成手順を使用して、表１〜９の化合物を調製した（任意の欄における空欄は水素を表す）。
【０３４８】
【表１−１】
2015514807.tif 000075
【０３４９】
【表１−２】
2015514807.tif 000076
【０３５０】
【表１−３】
2015514807.tif 000077
【０３５１】
（＃）全ての化合物について、置換基Ｒ８ｂが存在する場合には、置換基Ｒ８ｂを担持するキラル炭素原子の配向は、（Ｒ）である。
【０３５２】
【表２−１】
2015514807.tif 000078
【０３５３】
【表２−２】
2015514807.tif 000079
【０３５４】
【表３】
2015514807.tif 000080
【０３５５】
【表４】
2015514807.tif 000081
【０３５６】
【表５】
2015514807.tif 000082
【０３５７】
【表６】
2015514807.tif 000083
【０３５８】
【表７】
2015514807.tif 000084
【０３５９】
【表８】
2015514807.tif 000085
【０３６０】
【表９】
2015514807.tif 000086
【０３６１】
生物学的アッセイ
Ｃ型肝炎ウイルスは、ヌクレオチド配列に基づいて主要な６つの異なる遺伝子型に分類され、遺伝子型内のサブタイプにさらに分割されている。本発明の化合物は、下記のＨＣＶレプリコンアッセイの１つまたは複数において、ＨＣＶ複製の阻害を示した。
【０３６２】
アッセイ１：ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコンアッセイ
ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコン細胞系は、Ａｐａｔｈ  ＬＬＣ（Ｂｒｏｏｋｌｙｎ、ＮＹ）（ＡＰＣ１４４；Ｈｕｈ７細胞バックグラウンド）から得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したＨＣＶコアタンパク質のＮ末端を含有する。ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳは下流にあり、非構造タンパク質ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂに融合したヒト化ウミシイタケルシフェラーゼの発現を促進する。この細胞系を使用して、レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてルシフェラーゼ活性の読み取りを利用して化合物の効力を決定した。
【０３６３】
５％ＣＯ２加湿インキュベーターにおいて、１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１×ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および５００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で３７℃にて細胞を増殖させた。アッセイの１日目に、細胞を、Ｇ４１８を欠いている２００μＬの培地中で１０，０００細胞／ウェルでホワイト９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に蒔いた。４時間後、細胞が接着すると、培地を除去し、用量反応の試験化合物を含有する培地（Ｇ４１８を含有せず）と置き換えた。化合物を最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで培地でさらに２００倍に希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。細胞を、試験化合物と共に４８時間インキュベートした。インキュベート期間の終わりに、培地および化合物をプレートから取り出し、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｇｌｏ試薬を使用してルシフェラーゼ活性を決定した。
【０３６４】
データを分析するために、ルシフェラーゼ活性を化合物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって４パラメーターのロバストフィットモデルからＥＣ５０値を決定した。結果を、ＥＣ５０値の負の１０を底とする対数であるｐＥＣ５０として表す。
【０３６５】
このアッセイにおいてより高いｐＥＣ５０値を有する試験化合物は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ複製のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、典型的には約７〜約１２のｐＥＣ５０値を示した。
【０３６６】
アッセイ２：ＨＣＶ遺伝子型１ａレプリコンアッセイ
ＨＣＶ遺伝子型１ａレプリコン細胞系は、Ａｐａｔｈ  ＬＬＣ（ＡＰＣ８９；Ｈｕｈ７．５細胞バックグラウンド）から得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したＨＣＶコアタンパク質のＮ末端を含有する。ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳは下流にあり、非構造タンパク質ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂの発現を促進する。レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてライセート中のＮＳ３特異的プロテアーゼ活性を使用して化合物の効力を決定した。
【０３６７】
５％ＣＯ２加湿インキュベーターにおいて１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１×ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および８５０μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で３７℃にて細胞を増殖させた。アッセイの１日目に、細胞を、Ｇ４１８を欠いている２００μＬの培地中で１５，０００細胞／ウェルでブラック９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に蒔いた。４時間後、細胞が接着すると、培地を除去し、用量反応の試験化合物を含有する培地（Ｇ４１８を含有せず）と置き換えた。化合物を最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで培地でさらに２００倍に希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。細胞を、試験化合物と共に４８時間または７２時間インキュベートした。インキュベート期間の終わりに、培地および化合物をプレートから取り出した。
【０３６８】
ライセート中でＮＳ３特異的プロテアーゼ活性を決定するために、細胞を、５０μＬ／ウェルの５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭのＤＴＴ中で室温にて振盪しながら２０分間溶解させた。次いで、５０μＬのＮＳ３／４ａプロテアーゼ特異的ＦＲＥＴ基質（Ａｎａｓｐｅｃ  ＲＥＴ  Ｓ１、カタログ番号２２９９１）を、１５μＭの最終濃度でウェルに加えた。プレートを３７℃で２０分間インキュベートしたが、これはプロテアーゼ活性がまだ線形相にある時点に対応する。プロテアーゼ活性を、蛍光（励起：３４０ｎｍ；発光：５０９ｎｍ）を測定することによって決定した。
【０３６９】
データを分析するために、蛍光を化合物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用した４パラメーターのロバストフィットモデルからＥＣ５０値を決定した。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、典型的には約６〜約１１．５のｐＥＣ５０値を示した。
【０３７０】
アッセイ３：耐性変異体に対するレプリコンアッセイ
対象とする耐性変異を有するレプリコン細胞を生じさせるために、部位特異的突然変異誘発によって、変異を親プラスミドに最初に導入した。遺伝子型１ｂにおける変異は、Ｌ３１Ｖ、Ｙ９３Ｈ、およびＬ３１Ｖ／Ｙ９３Ｈ二重変異体を含んだ。遺伝子型１ａにおける変異は、Ｑ３０ＲおよびＬ３１Ｖを含んだ。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでＲＮＡに転写した。ＲＮＡを使用して、Ｈｕｈ７細胞を電気穿孔によって安定的にトランスフェクトし、新規細胞系を、５００μｇ／ｍＬのＧ４１８で選択した。これらの変異細胞系に対する試験化合物の効力を、ＨＣＶ遺伝子型１ｂおよび１ａレプリコンアッセイについて上で記載したように決定した。
【０３７１】
対象とするさらなる変異に対する試験化合物の効力を、一過性トランスフェクションアッセイを使用して決定した。これらの変異体は、遺伝子型１ａ  Ｙ９３Ｃ、Ｙ９３Ｈ、Ｍ２８Ｔ、Ｑ３０Ｅ、Ｑ３０Ｋを含んだ。部位特異的突然変異誘発によって変異を親プラスミドに最初に導入した。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでＲＮＡに転写した。ＲＮＡを使用して、Ｈｕｈ−ＬＵＮＥＴ細胞（ＲｅＢＬｉｋｏｎ  ＧｍｂＨ、Ｓｃｈｒｉｅｓｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙから得た）を電気穿孔によって一過性にトランスフェクトし、変異体に対する試験化合物の効力を上に記載したように決定した。
【０３７２】
アッセイ４：追加的レプリコンアッセイ
遺伝子型間（ｉｎｔｅｒｇｅｎｏｔｙｐｉｃ）キメラを生じさせることによって、他の遺伝子型のＮＳ５Ａ配列に対する試験化合物の効力を決定した。遺伝子型２〜６からの、またはＮＳ５Ａのアミノ酸１１〜１１８をコード化しているヌクレオチド配列の全部のＮＳ５Ａ遺伝子を遺伝子型１ｂレプリコンへとサブクローニングした。次いで、これらのキメラのレプリコンプラスミドを線形化し、ＲＮＡへインビトロで転写した。ＲＮＡを使用して、エレクトロポレーションによりＨｕｈ−ＬＵＮＥＴ細胞を一時的または安定的にトランスフェクトし、キメラに対する試験化合物の効力を、上述した通りに決定した。
【０３７３】
アッセイ結果
実施例１〜１７および表１〜９の化合物の全てを、上記アッセイの１つまたは複数において試験した。例えば、下記の結果を、ＨＣＶ遺伝子型１ａおよび１ｂレプリコンアッセイにおいて得た。ここで、Ａは、６〜８のｐＥＣ５０値（１μＭ〜１０ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｂは、８〜９のｐＥＣ５０（１〜１０ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｃは、９〜約１０のｐＥＣ５０、（１ｎＭ〜０．１ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｄは、ｐＥＣ５０＞１０（ＥＣ５０＜０．１ｎＭ）を表す。
【０３７４】
【表１０−１】
2015514807.tif 000087
【０３７５】
【表１０−２】
2015514807.tif 000088
【０３７６】
本発明をその特定の実施形態に関して記載してきた一方で、様々な変更をしてもよく、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく等価物が代わりに用いられ得ることを当業者は理解すべきである。さらに、多くの改変を行って、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスステップ）を、本発明の目的、趣旨および範囲に適合させてもよい。全てのこのような改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内であることが意図される。さらに、本明細書（ここより上）において引用した全ての公開資料、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されているかのように、本明細書において全体が参考として援用される。
【国際調査報告】
2015514807.tif 000097
2015514807.tif 000098