(57)【要約】本発明は、定式Ｉおよび定式ＩＩまたはその薬学的に許容される塩の化合物、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。定式Ｉまたは定式ＩＩの化合物の有効量を含む医薬組成物。および炎症性腸疾患を治療または予防するための方法は、経口、口腔、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、軽度から中等度のクローン病、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、肝硬変および特発性蕁麻疹胃腸疾患の治療及び炎症に使用することができる。【選択図】なし
2015522549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
定式Ｉの化合物：
【化１】
2015522549.tif 000312
定式Ｉ
または薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記Ｒ１ａｎｄＲ３それぞれ独立にＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−、
【化２】
2015522549.tif 000313
【化３】
2015522549.tif 000314
【化４】
2015522549.tif 000315
【化５】
2015522549.tif 000316
【化６】
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【化７】
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【化８】
2015522549.tif 000319
【化９】
2015522549.tif 000320
【化１０】
2015522549.tif 000321
【化１１】
2015522549.tif 000322
【化１２】
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【化１３】
2015522549.tif 000324
【化１４】
2015522549.tif 000325
【化１５】
2015522549.tif 000326
【化１６】
2015522549.tif 000327
【化１７】
2015522549.tif 000328
【化１８】
2015522549.tif 000329
【化１９】
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【化２０】
2015522549.tif 000331
【化２１】
2015522549.tif 000332
【化２２】
2015522549.tif 000333
【化２３】
2015522549.tif 000334
【化２４】
2015522549.tif 000335
Ｒ２ａｎｄＲ４それぞれ独立にＨ，Ｄ，
【化２５】
2015522549.tif 000336
【化２６】
2015522549.tif 000337
【化２７】
2015522549.tif 000338
【化２８】
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【化２９】
2015522549.tif 000340
【化３０】
2015522549.tif 000341
【化３１】
2015522549.tif 000342
【化３２】
2015522549.tif 000343
【化３３】
2015522549.tif 000344
【化３４】
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【化３５】
2015522549.tif 000346
【化３６】
2015522549.tif 000347
【化３７】
2015522549.tif 000348
【化３８】
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【化３９】
2015522549.tif 000350
【化４０】
2015522549.tif 000351
【化４１】
2015522549.tif 000352
【化４２】
2015522549.tif 000353
【化４３】
2015522549.tif 000354
【化４４】
2015522549.tif 000355
【化４５】
2015522549.tif 000356
【化４６】
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【化４７】
2015522549.tif 000358
【化４８】
2015522549.tif 000359
【化４９】
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【化５０】
2015522549.tif 000361
【化５１】
2015522549.tif 000362
【化５２】
2015522549.tif 000363
【化５３】
2015522549.tif 000364
【化５４】
2015522549.tif 000365
【化５５】
2015522549.tif 000366
【化５６】
2015522549.tif 000367
【化５７】
2015522549.tif 000368
【化５８】
2015522549.tif 000369
【化５９】
2015522549.tif 000370
【化６０】
2015522549.tif 000371
【化６１】
2015522549.tif 000372
【化６２】
2015522549.tif 000373
【化６３】
2015522549.tif 000374
【化６４】
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【化６５】
2015522549.tif 000376
【化６６】
2015522549.tif 000377
【化６７】
2015522549.tif 000378
【化６８】
2015522549.tif 000379
【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
2015522549.tif 000382
ａは、２〜３または７である。各ｂは独立して３、５、または６；ｅは、１〜６である。とｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、又は−ＣＯＣＨ３。
【請求項２】
定式ＩＩの化合物：
【化７２】
2015522549.tif 000383
定式ＩＩ
または薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立にＨ，Ｄ，
【化７３】
2015522549.tif 000384
【化７４】
2015522549.tif 000385
【化７５】
2015522549.tif 000386
【化７６】
2015522549.tif 000387
【化７７】
2015522549.tif 000388
【化７８】
2015522549.tif 000389
【化７９】
2015522549.tif 000390
【化８０】
2015522549.tif 000391
【化８１】
2015522549.tif 000392
【化８２】
2015522549.tif 000393
【化８３】
2015522549.tif 000394
【化８４】
2015522549.tif 000395
【化８５】
2015522549.tif 000396
【化８６】
2015522549.tif 000397
【化８７】
2015522549.tif 000398
【化８８】
2015522549.tif 000399
【化８９】
2015522549.tif 000400
【化９０】
2015522549.tif 000401
【化９１】
2015522549.tif 000402
【化９２】
2015522549.tif 000403
【化９３】
2015522549.tif 000404
【化９４】
2015522549.tif 000405
【化９５】
2015522549.tif 000406
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立にＤ，ＣＨ３ＣＯ，ＣＤ３ＣＯ，
【化９６】
2015522549.tif 000407
【化９７】
2015522549.tif 000408
【化９８】
2015522549.tif 000409
【化９９】
2015522549.tif 000410
【化１００】
2015522549.tif 000411
【化１０１】
2015522549.tif 000412
【化１０２】
2015522549.tif 000413
【化１０３】
2015522549.tif 000414
【化１０４】
2015522549.tif 000415
【化１０５】
2015522549.tif 000416
【化１０６】
2015522549.tif 000417
【化１０７】
2015522549.tif 000418
【化１０８】
2015522549.tif 000419
【化１０９】
2015522549.tif 000420
【化１１０】
2015522549.tif 000421
【化１１１】
2015522549.tif 000422
【化１１２】
2015522549.tif 000423
【化１１３】
2015522549.tif 000424
【化１１４】
2015522549.tif 000425
【化１１５】
2015522549.tif 000426
【化１１６】
2015522549.tif 000427
【化１１７】
2015522549.tif 000428
【化１１８】
2015522549.tif 000429
【化１１９】
2015522549.tif 000430
【化１２０】
2015522549.tif 000431
【化１２１】
2015522549.tif 000432
【化１２２】
2015522549.tif 000433
【化１２３】
2015522549.tif 000434
【化１２４】
2015522549.tif 000435
【化１２５】
2015522549.tif 000436
【化１２６】
2015522549.tif 000437
【化１２７】
2015522549.tif 000438
【化１２８】
2015522549.tif 000439
【化１２９】
2015522549.tif 000440
【化１３０】
2015522549.tif 000441
【化１３１】
2015522549.tif 000442
【化１３２】
2015522549.tif 000443
【化１３３】
2015522549.tif 000444
【化１３４】
2015522549.tif 000445
【化１３５】
2015522549.tif 000446
【化１３６】
2015522549.tif 000447
【化１３７】
2015522549.tif 000448
【化１３８】
2015522549.tif 000449
【化１３９】
2015522549.tif 000450
【化１４０】
2015522549.tif 000451
【化１４１】
2015522549.tif 000452
【化１４２】
2015522549.tif 000453
ａは、２〜３または７である。各ｂは独立して３、５、または６；ｅは、１〜６である。とｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、又は−ＣＯＣＨ３。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物は経口投与によって必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方される、請求項３に記載の医薬組成物、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔内投与または経皮投与。
【請求項６】
医薬組成物は経口投与によって必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔内投与または経皮投与。
【請求項７】
化合物および請求項５に記載の組成物において、前記化合物および組成物は、胃腸疾患および炎症の治療のために処方される請求そのような炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの軽度から中等度のクローン病、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、肝硬変および特発性蕁麻疹。
【請求項８】
化合物および請求項６に記載の組成物において、前記化合物および組成物は、胃腸疾患および炎症の治療のために処方される請求そのような炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの軽度から中等度のクローン病、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、肝硬変および特発性蕁麻疹。
【請求項９】
請求項３に記載の医薬組成物は、別の形態のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸からなる群から選択されたメサラジン、カプリル酸とカルボン酸化合物の分子複合体を含む。
【請求項１０】
カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項９に記載の分子複合体。
【請求項１１】
カルボン酸化合物が、ドコサヘキサエン酸である、請求項９に記載の分子複合体。
【請求項１２】
カルボン酸化合物が、ドコサヘキサエン酸である、請求項４に記載の分子複合体。
【請求項１３】
カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項１２に記載の分子複合体。
【請求項１４】
カルボン酸化合物が、ドコサヘキサエン酸である、請求項１２に記載の分子複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、特許協力条約（ＰＣＴ）の国内段階の出願は、アプリケーション＃第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５３９８２題し」組成物および炎症性腸疾患の治療のための方法」  ２０１３年５月１５日に出願されたＷＩＰＯ公開番号＃ＷＯ／２０１３／１７５３５７パンフレットで公開２０６２／ＣＨＥ／２０１２は、インドの国で２０１２年５月２３日に出願された親出願への特許請求の範囲は、優先権。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
この開示は、一般に炎症性腸疾患の治療のための合成物および構成に関係があります。より詳しくは、この発明は、合成物、立体異性体、対掌体、水晶、エステル、塩類、水酸化物、プロドラッグあるいはその混合の薬学的に受理可能な服用量で主題を扱うことに関します。
【背景技術】
【０００３】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）はいくつかの慢性の炎症状態、最も著しく潰瘍の大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）を包含します。これらの２つの条件が多くの共通機能を共有している一方、下痢、血便、減量、腹痛、熱および疲労各々にはユニークな特徴があります。クローン病の完全な議論は将来の記事で取り組まれるでしょう。潰瘍性大腸炎および関連する危険要因、その病気の病因、栄養不足、従来の治療アプローチ、自然の治療法アプローチおよび腸の明示。
【０００４】
潰瘍性大腸炎は結腸と直腸に影響し、正常組織のセグメントなしで炎症と潰瘍形成の連続的なエリアとして明示して、典型的には最も内側の裏か粘膜だけを含んでいます。アメリカのクローンおよびＣｏｌＩｔＩｓ財団は、ＵＣのいくつかの種類を定義します。結腸と直腸の最も遠位の部分だけに関する疾病は、潰瘍性直腸炎と名付けられます；  下行結腸からの疾病、を下って、制限があるか遠位の大腸炎と呼ばれる；  また、全結腸に関する疾病はｐａｎｃｏｌＩｔＩｓと呼ばれます。ＵＣは徴候の徐々の発症と共に、陰険かもしれません。あるいは、最初の攻撃は鋭く、鳴りとどろくかもしれません。
【０００５】
より多くの軽症が、腰かけ、腹部痙攣および下痢を緩む進歩主義者を含んでいます。病勢進展として、から、穏やか、に、より厳しい、患者はさらに減量、疲労、栄養不足に帰着するかもしれない食欲不振、腰かけの中の粘液、厳しい直腸出血、熱および貧血を経験するかもしれません。１−２人の１００万人のアメリカ人がＩＢＤに苦しむと推測されます；  これらのおよそ半分には潰瘍性大腸炎があります。ＵＣがいつでもこの世で生じる場合がありますが、年齢３０に先立って通常分析されます。その病気は、男性と女性に等しく影響するように見えます。ＵＣを持った人々のおよそ２０パーセントには、ＩＢＤを持った近親者がいます。白人は、その病気に３−６倍かかるであろうヨーロッパの系のユダヤ人の人々と、ＵＣのより高い発生率を持っています。ＵＣの低い発生率を備えた地方はアジア、日本、アフリカおよび南アメリカを含んでいます。
【０００６】
異なるサイトカイニンおよび他の扇動的な仲裁人のプロフィールは、ＵＣとＣＤのために識別された。ＵＣの古典的障害、広範囲な上皮の損害で粘膜の層を含んでいること、豊富な好中球および腺窩膿瘍は、上皮の損害について説明するために免疫のメカニズムの捜索に結びついた。増加した酸化ストレスのサインは、潰瘍性大腸炎の患者の腸粘膜の中に証拠としてあり、炎症の二次的なものかもしれない。１つの研究は、患者にＵＣとＣＤと比較されて、コントロールで酸化ストレスとプラズマの酸化防止剤レベルのサインを検査しました。酸化のＤＮＡ損害は８−ヒドロキシ−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の生産によって測定されて、コントロールと比較して、両方のＩＢＤグループの中で示されました。ＵＣ患者は、ビタミンＡとＥの著しくより低い血漿中濃度およびいくつかのカロテノイドをコントロールと比較すると分かりました；  ＵＣとＣＤのグループ間の違いはありませんでした。
【０００７】
ＵＣ患者の粘膜の生検は、活性酸素中間体（ＤＮＡ酸化生成物（８−ＯＨｄＧ））を増加させており、かつコントロールと比較して、炎症を起こした組織でアイロンをかけるために分析され示されました。銅と亜鉛の減少したレベル、内部成長的な酸化防止剤スーパーオキシド・ジスムターゼ用共同因子も観察されました。
【０００８】
鋭い病理学の管理、しばしばその病気のアドレシングの根本的な病理学および徴候に依存します。炎症性腸疾患およびその関連する複雑進行の発症の治療あるいは遅れへの新しい構成用の芸術の中に必要が現在あります。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
現在の発明は合成物、これらの合成物を含んでいる構成、および炎症性腸疾患のような条件の影響を扱い、防ぎかつ／またはかつ／またはかつ／または改善するために同じことを使用する方法を提供します。
【００１０】
ここの発明は、定式Ｉあるいはその製薬の受理可能な塩類から構成される構成を提供します。その発明は、さらに薬学的に受理可能なキャリアー、乗り物あるいは希釈剤の定式Ｉあるいはその中間物および１以上の１つ以上の合成物を含む製薬の構成を提供します。これらの構成は、炎症性腸疾患およびその関連する複雑の治療の中で使用されてもよい。
【００１１】
【化１】
2015522549.tif 000003
定式Ｉ
【００１２】
ある具体化では、現在の発明は、定式Ｉの合成物および構成、あるいはその薬学的に受理可能な塩類に関する、
【００１３】
【化２】
2015522549.tif 000004
定式Ｉ
【００１４】
そこでは、Ｒ１（各々が独立して表わすＲ３）ＣＨ３ＣＯ、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−、
【００１５】
【化３】
2015522549.tif 000005
【００１６】
【化４】
2015522549.tif 000006
【００１７】
【化５】
2015522549.tif 000007
【００１８】
【化６】
2015522549.tif 000008
【００１９】
【化７】
2015522549.tif 000009
【００２０】
【化８】
2015522549.tif 000010
【００２１】
【化９】
2015522549.tif 000011
【００２２】
【化１０】
2015522549.tif 000012
【００２３】
【化１１】
2015522549.tif 000013
【００２４】
【化１２】
2015522549.tif 000014
【００２５】
【化１３】
2015522549.tif 000015
【００２６】
【化１４】
2015522549.tif 000016
【００２７】
【化１５】
2015522549.tif 000017
【００２８】
【化１６】
2015522549.tif 000018
【００２９】
【化１７】
2015522549.tif 000019
【００３０】
【化１８】
2015522549.tif 000020
【００３１】
【化１９】
2015522549.tif 000021
【００３２】
【化２０】
2015522549.tif 000022
【００３３】
【化２１】
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【００３４】
【化２２】
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【００３５】
【化２３】
2015522549.tif 000025
【００３６】
【化２４】
2015522549.tif 000026
【００３７】
【化２５】
2015522549.tif 000027
Ｒ２およびＲ４、各々は独立してＨとＤを表わします、
【００３８】
【化２６】
2015522549.tif 000028
【００３９】
【化２７】
2015522549.tif 000029
【００４０】
【化２８】
2015522549.tif 000030
【００４１】
【化２９】
2015522549.tif 000031
【００４２】
【化３０】
2015522549.tif 000032
【００４３】
【化３１】
2015522549.tif 000033
【００４４】
【化３２】
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【００４５】
【化３３】
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【００４６】
【化３４】
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【００４７】
【化３５】
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【００４８】
【化３６】
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【００４９】
【化３７】
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【００５０】
【化３８】
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【００５１】
【化３９】
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【００５２】
【化４０】
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【００５３】
【化４１】
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【００５４】
【化４２】
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【００５５】
【化４３】
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【００５６】
【化４４】
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【００５７】
【化４５】
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【００５８】
【化４６】
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【００５９】
【化４７】
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【００６０】
【化４８】
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【００６１】
【化４９】
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【００６２】
【化５０】
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【００６３】
【化５１】
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【００６４】
【化５２】
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【００６５】
【化５３】
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【００６６】
【化５４】
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【００６７】
【化５５】
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【００６８】
【化５６】
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【００６９】
【化５７】
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【００７０】
【化５８】
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【００７１】
【化５９】
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【００７２】
【化６０】
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【００７３】
【化６１】
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【００７４】
【化６２】
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【００７５】
【化６３】
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【００７６】
【化６４】
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【００７７】
【化６５】
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【００７８】
【化６６】
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【００７９】
【化６７】
2015522549.tif 000069
【００８０】
【化６８】
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【００８１】
【化６９】
2015522549.tif 000071
【００８２】
【化７０】
2015522549.tif 000072
【００８３】
【化７１】
2015522549.tif 000073
【００８４】
【化７２】
2015522549.tif 000074
ａは独立して２，３または７である。各ｂは独立して３、５、または６である。ｅは、独立して、１，２または６であり；ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３である。
【００８５】
ここの発明は、さらに定式ＩＩあるいはその製薬の受理可能な塩類から構成される構成を提供します。その発明は、さらに薬学的に受理可能なキャリアー、乗り物あるいは希釈剤の定式ＩＩあるいはその中間物および１以上の１つ以上の合成物を含む製薬の構成を提供します。これらの構成は、炎症性腸疾患およびその関連する複雑の治療の中で使用されてもよい。
【００８６】
【化７３】
2015522549.tif 000075
定式ＩＩ
【００８７】
従って、ある具体化では、現在の発明は、定式ＩＩの合成物および構成、あるいはその薬学的に受理可能な塩類に関します、
【００８８】
【化７４】
2015522549.tif 000076
定式ＩＩ
【００８９】
そこでは、Ｒ１およびＲ３、各々は独立してＨとＤを表わします。
【００９０】
【化７５】
2015522549.tif 000077
【００９１】
【化７６】
2015522549.tif 000078
【００９２】
【化７７】
2015522549.tif 000079
【００９３】
【化７８】
2015522549.tif 000080
【００９４】
【化７９】
2015522549.tif 000081
【００９５】
【化８０】
2015522549.tif 000082
【００９６】
【化８１】
2015522549.tif 000083
【００９７】
【化８２】
2015522549.tif 000084
【００９８】
【化８３】
2015522549.tif 000085
【００９９】
【化８４】
2015522549.tif 000086
【０１００】
【化８５】
2015522549.tif 000087
【０１０１】
【化８６】
2015522549.tif 000088
【０１０２】
【化８７】
2015522549.tif 000089
【０１０３】
【化８８】
2015522549.tif 000090
【０１０４】
【化８９】
2015522549.tif 000091
【０１０５】
【化９０】
2015522549.tif 000092
【０１０６】
【化９１】
2015522549.tif 000093
【０１０７】
【化９２】
2015522549.tif 000094
【０１０８】
【化９３】
2015522549.tif 000095
【０１０９】
【化９４】
2015522549.tif 000096
【０１１０】
【化９５】
2015522549.tif 000097
【０１１１】
【化９６】
2015522549.tif 000098
【０１１２】
【化９７】
2015522549.tif 000099
Ｒ２およびＲ４、各々は独立してＤおよびＣＨ３ＣＯ（ＣＤ３ＣＯ）を表わします、
【０１１３】
【化９８】
2015522549.tif 000100
【０１１４】
【化９９】
2015522549.tif 000101
【０１１５】
【化１００】
2015522549.tif 000102
【０１１６】
【化１０１】
2015522549.tif 000103
【０１１７】
【化１０２】
2015522549.tif 000104
【０１１８】
【化１０３】
2015522549.tif 000105
【０１１９】
【化１０４】
2015522549.tif 000106
【０１２０】
【化１０５】
2015522549.tif 000107
【０１２１】
【化１０６】
2015522549.tif 000108
【０１２２】
【化１０７】
2015522549.tif 000109
【０１２３】
【化１０８】
2015522549.tif 000110
【０１２４】
【化１０９】
2015522549.tif 000111
【０１２５】
【化１１０】
2015522549.tif 000112
【０１２６】
【化１１１】
2015522549.tif 000113
【０１２７】
【化１１２】
2015522549.tif 000114
【０１２８】
【化１１３】
2015522549.tif 000115
【０１２９】
【化１１４】
2015522549.tif 000116
【０１３０】
【化１１５】
2015522549.tif 000117
【０１３１】
【化１１６】
2015522549.tif 000118
【０１３２】
【化１１７】
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【０１３３】
【化１１８】
2015522549.tif 000120
【０１３４】
【化１１９】
2015522549.tif 000121
【０１３５】
【化１２０】
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【０１３６】
【化１２１】
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【０１３７】
【化１２２】
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【０１３８】
【化１２３】
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【０１３９】
【化１２４】
2015522549.tif 000126
【０１４０】
【化１２５】
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【０１４１】
【化１２６】
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【０１４２】
【化１２７】
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【０１４３】
【化１２８】
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【０１４４】
【化１２９】
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【０１４５】
【化１３０】
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【０１４６】
【化１３１】
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【０１４７】
【化１３２】
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【０１４８】
【化１３３】
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【０１４９】
【化１３４】
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【０１５０】
【化１３５】
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【０１５１】
【化１３６】
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【０１５２】
【化１３７】
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【０１５３】
【化１３８】
2015522549.tif 000140
【０１５４】
【化１３９】
2015522549.tif 000141
【０１５５】
【化１４０】
2015522549.tif 000142
【０１５６】
【化１４１】
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【０１５７】
【化１４２】
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【０１５８】
【化１４３】
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【０１５９】
【化１４４】
2015522549.tif 000146
ａは独立して２，３または７である。各ｂは独立して３、５、または６である。ｅは、独立して、１、２または６であり；ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３である。
【０１６０】
例示的な実施形態では、Ｉとして以下に示される式Ｉの化合物の例：
【０１６１】
【化１４５】
2015522549.tif 000147
（１−１）
【０１６２】
【化１４６】
2015522549.tif 000148
（１−２）
【０１６３】
例示的な実施形態において、式ＩＩの化合物の例は、以下に記載する。
【０１６４】
【化１４７】
2015522549.tif 000149
（２−１）
【０１６５】
ここに、その適用は、さらにここに示された製薬の構成のうちのどれでも含むキットを提供します。キットは、炎症性腸疾患あるいはその関連する複雑の治療で使用される指示を含むかもしれません。
【０１６６】
その適用は、さらに薬学的に受理可能なキャリアーおよび構成のうちのどれここに含む製薬の構成を示します。いくつかの様相では、製薬の構成は、全身投与、経口投与、徐放性、非経口的投与、注入、皮膚下の管理あるいは経皮的な管理のために公式化されます。
【０１６７】
ここに、その適用は、ここに記述された製薬の構成を含むキットをさらに提供します。キットは、さらに炎症性腸疾患あるいはその関連する複雑の治療で使用される指示を含むかもしれません。
【０１６８】
ここに記述された構成にはいくつかの用途があります。本願は、例えば、炎症性腸疾患あるいは炎症、代謝条件あるいは病気から明示された、その関連する合併症に苦しむ患者、メタボリックシンドローム、慢性病あるいは病気を治療する方法を提供します；高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓学、癌、呼吸、血液、整形外科、心血管、腎臓部、スキン、ＮｅｐｈｒｏｌｏｇＩｃａｌあるいは視覚の合併症。
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
例具体化は、添付図面の図の中の、どの類似の参照が同様の要素を示すかの中の、およびどの中の制限ではなく例経由で説明されます：
【図１】は、定式Ｉのための１Ｈ−ＮＭＲ結果を示します。
【発明を実施するための形態】
【０１７０】
ここに使用されるように、次の用語および句は意味を下に述べるものとする。もし他の方法で定義されなかったならば、ここに使用される技術的および科学用語はすべて芸術の通常の技術のうちの１つに一般に理解されるのと同じ意味を持っている。
【０１７１】
現在の発明の合成物は、薬学的に受理可能な塩類の形で存在することができます。現在の発明の合成物はさらに薬学的に受理可能なエステル（つまりプロドラッグとして使用される定式Ｉおよび定式ＩＩの酸のメチルとエチルのエステル）の形で存在することができます。現在の発明の合成物も溶媒和することができます、つまり、水和されました。溶媒和は製造工程の間に影響される場合があるかあるいは起こることができます、つまり、最初に定式Ｉおよび定式ＩＩ（水和）の無水化合物の吸湿性の結果として。
【０１７２】
同じ分子式を持っているが、スペースでそれらの原子のボンディングの性質かシーケンス、あるいはそれらの原子の配置において異なる合成物は、「異性核」と名付けられます。スペースでそれらの原子の配置において異なる異性核は「立体異性体」と名付けられます。偏左右異性体は、対掌体でない１つ以上の不斉中心の反対の配置を備えた立体異性体です。立体異性体は、ｎｏｎである１つ以上の不斉中心を運んでいます。互いのスーパーインポーズできる鏡像は「対掌体」と名付けられます。合成物に不斉中心がある場合、例えば、炭素原子が４つの異なるグループに接合される場合、１組の対掌体は可能です。対掌体は、その不斉中心または中心の絶対配置が特徴になりえ、カーン、ｌｎｇｏｌｄおよびプレローグのＲかつＳ−順番に並べる規則、あるいは右回りか、左旋性である（つまり、（＋）として、あるいは（−）−異性核、それぞれ）ものとして、分子が偏光の飛行機を回転させて指定した方法によって記述されます。キラルの合成物は一方の個々の対掌体、あるいはその混合物として存在することができます。対掌体の等しい大きさを含んでいる混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれます。
【０１７３】
ここに使用されるように、用語「同化作用の条件」は先天性代謝異常（あるいは遺伝の同化作用の条件）を指す‥‥１本以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝病である；具体的には、酵素の機能は影響され、不十分か、完全に不在である。
【０１７４】
ここに使用されるような用語「多形体」は芸術認識され、与えられた合成物の１つの結晶構造を指します。
【０１７５】
句、  「非経口的投与」「そして非経口的に投与された」ここに使用されたとともに、注入のような腸および局所性投与以外に管理のモードを参照し、含んでいる、制限なしで、静脈内、筋肉内、Ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ、血管内、心膜内、動脈内、鞘内、嚢内、ＩｎｔｒａｏｒｂＩｔａｌ、心臓内、Ｉｎｔｒａｄｅｎｎａｌ、腹腔内、越導管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、脊髄内で、Ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌな注入および注入。
【０１７６】
主題方法によって治療される「患者」、「主題」あるいは「ホスト」は、人間あるいは霊長動物、哺乳動物および脊椎動物のような人類以外の動物のいずれかを意味するかもしれない。
【０１７７】
「薬学的に受理可能な」句、芸術認識されます。ある具体化では、用語は構成（哺乳動物、人間、および過度の毒性、炎症、アレルギー反応あるいは他の問題のない動物の組織あるいは複雑（合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている）に接する使用に適していて、音医学的判断の範囲内の剤形）、ポリマーおよび他の材料を含んでいます。
【０１７８】
句「薬学的に受理可能なキャリアー」は芸術認識され、例えば、液体か固体の混ぜ物のような、薬学的に受理可能な材料、構成あるいは乗り物を含んでいます、希釈剤、溶解力のある、あるいは封入材料、どんな主題構成も運ぶか輸送することに関係していた、１つの器官から、あるいは身体の部分、別の器官に、あるいは身体の部分。キャリアーはそれぞれ、主題構成の他の成分と互換性をもち患者にとって有害でないことの感覚において「受理可能であるに違いない。」ある具体化では、薬学的に受理可能なキャリアーは非発熱性です。薬学的に受理可能なキャリアーとして役立つ材料のいくつかの例は次のものを含んでいます：（１）ラクトーゼ、グルコースおよびショ糖のような砂糖；（２）コーンスターチとじゃが芋澱粉のようなでんぷん；（３）セルローズ、およびカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；（４）トラガカントゴムを粉砕しました；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）カカオバターおよび坐薬ろう；（９）落花生油、綿実油、ひまわり油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなエチレングリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのような多価アルコール；（１２）オレイン酸エチルおよびエチルｌａｕｒａｔｅのようなエステル；（１３）天草；（１４）水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲン自然水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；そして（２１）医薬製剤の中で使用された他の無毒な互換性をもつ物質。
【０１７９】
用語「プロドラッグ」は、生理学の条件の下で、現在の発明の治療上活動的な代理人に変換される合成物を包含するように意図されます。プロドラッグを作る共通の方法は、希望の分子を明らかにする生理学の条件の下で加水分解される、選択された半分を含むことです。他の具体化では、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換されます。
【０１８０】
「予防するか治療である」用語、処理は芸術認識され、主題構成の１つ以上のホストへの管理を含んでいます。それが望まれない条件（例えば疾病あるいは宿主動物の他の望まれない状態）の臨床症状に先立って処理される場合、治療は予防します、つまり、それは望まれない条件の開発からホストを保護します。しかし、それが望まれない条件の明示の後に処理される場合、治療は治療です（つまり、それは、既存の望まれない条件あるいはその副作用を縮小するか、改善するか、安定させるように意図されます）。
【０１８１】
用語、ここに使用されるように「予言する」ことは定義された時間ウィンドウ（予言的なウィンドウ）内に異常（ターミナルの血小板凝集）または複雑から患者が受ける見込み関連疾患（死（つまり死））あるいは失敗を今後評価することを指します。死は中枢神経系か複雑によって引き起こされるかもしれません。予言的なウィンドウは、主題が予言された見込みによる前述の複雑の１つ以上を開発する間隔です。予言的なウィンドウは、現在の発明の方法による分析上の主題の残る寿命全体かもしれません。
【０１８２】
用語「扱う」は−認識された芸術で、その病気に傾かせられるかもしれない動物に生じることから病気、病気あるいは条件を予防することを含んでいます、乱す、または条件、しかしまだそれを持っていると診断されていない；疾病、混乱あるいは条件を禁じること、例えば、その進行の妨害；また疾病、混乱あるいは条件（例えば疾病、混乱および（または）条件の引き起こす後戻り）を取り除くこと。根本的な病態生理学がたとえそのような代理人が条件の原因を扱わなくても、代理人の管理による主題の炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および軽度から中程度のクローン病のような胃腸病を治療するように影響されなくても、疾病か症状の治療は特別の疾病か症状の少なくとも１つの徴候を改善することを含んでいます。用語が「扱う」こと、「もてなし」あるいはここに使用されるような「治療」は治療の、予防（例えば予防薬）、付属物および待期療法を含んでいます。
【０１８３】
句「治療上有効な量」は芸術に認識された用語です。ある具体化では、用語は、ここに示された任意の内科療法に適用可能な合理的なベネフィット・リスク比である所期の効果を生む量の塩か構成を指します。ある具体化では、用語は期間の医学の徴候を除去するか縮小するのに必要か十分であるその量を指します。有効な量は扱われている疾病か症状のような要因に依存して、変わるかもしれません、特別、ターゲットとされた、構築する、処理、主題のサイズ、あるいは疾病か症状の重症度。芸術の通常の技術のうちの１つは経験的に不適当な実験を必要とせずに、有効な量の特別の構成を決定するかもしれません。
【０１８４】
ある具体化では、予防するか治療の治療の一部として、構成が治療上有効な量の中の患者に配達されるだろうとそれが言ったように、ここに記述された製薬の構成は公式化されます。患者に処理される希望の量の構成は、主題構成からの塩類および構成の出産率と同様に薬の吸収、不活性化および排泄割合に依存するでしょう。投薬価値が緩和される条件の厳しさに応じてさらに変わるかもしれないことが注目されることになっている。任意の特別の主題については、構成の管理を処理するか監督する人の個人必要および職業上の判断による時間とともに特効薬摂生法が調節されるべきことはさらに理解されることになっている。典型的には、投薬は芸術に熟練しているものに既知の技術を使用して決定されるだろう。
【０１８５】
さらに、任意の特別の塩あるいは構成の最適濃度、量あるいは量は治療パラメータにおける変化を提供するために調節されるかもしれません。そのような治療パラメータは、準備が置かれる臨床用途を含んでいます、例えば治療されたサイト、患者のタイプ、例えば、人間、あるいは人類以外、大人か子ども、および疾病か症状の性質。
【０１８６】
ある具体化では、ここに提供される主題構成の投薬は、治療の構成あるいは他のカプセルに入れられた材料の血漿濃度への言及によって決定されるかもしれません。例えば、時間０から無限までの血漿濃度時間曲線の下の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびそのエリアは使用されてもよい。
【０１８７】
製薬の構成あるいは他の資料に関して使用された時、用語「徐放性」は芸術認識されます。例えば、時間にわたる物質をリリースする主題構成は、物質の全額が生物学上、かつて利用可能になる大型丸薬タイプ管理とは対照的に、徐放性特性を示すかもしれません。例えば、特別の具体化の中で、体液との接触で‥‥血液を含んでいること、脊髄分泌液、粘液分泌、リンパ液あるいはその他同種のもの、薬学的に受理可能な補形薬の１つ以上は、任意の資料の付随するリリースを備えた徐々か遅れた低下（例えば加水分解による）を経験するかもしれない‥‥そこに合同した、例えば、治療でかつ、または、生物学上活発な塩‥‥または‥‥構成、のために‥‥１つの‥‥保持された‥‥あるいは長期間（大型丸薬からのリリースに対する）。このリリースは、ここに示された治療薬のうちの治療上有効な量のいずれかの延長された配達に帰着するかもしれない。
【０１８８】
句「全身投与」、「体系的に処理された。」「周辺の管理」「そして周辺的に処理された」芸術認識され、治療で、主題構成の管理を含んでいる、あるいは扱われている疾病から遠いサイトでの他の資料。その病気のための代理人の管理、治療、代理人が続いて体系的に分配されるか、「局所的で」、「話題かもしれなく」名付けられるかもしれないか、「地方である」も、管理、以外に、直接、中枢神経系へ、例えば、皮下投与によって、そのようなもの、それは患者のシステムを入力する、そして、したがって、新陳代謝および他の類似のプロセスに従います。
【０１８９】
句「治療上有効な量」は芸術に認識された用語です。ある具体化では、用語は、ここに示された任意の内科療法に適用可能な合理的なベネフィット・リスク比である所期の効果を生む量の塩か構成を指します。ある具体化では、用語は期間の医学の徴候を除去するか縮小するのに必要か十分であるその量を指します。有効な量は扱われている疾病か症状のような要因に依存して、変わるかもしれません、特別、ターゲットとされた、構築する、処理、主題のサイズ、あるいは疾病か症状の重症度。芸術の通常の技術のうちの１つは経験的に不適当な実験を必要とせずに、有効な量の特別の構成を決定するかもしれません。
【０１９０】
現在の開示は、さらに前述のプロドラッグの薬学的に受理可能な塩類と同様にここに示された構成のプロドラッグを熟考します。
【０１９１】
この適用は、さらに薬学的に受理可能なキャリアーを含む製薬の構成、および定式Ｉの合成物の構成を示します。また、定式ＩＩは全身か、局所か経口投与のために公式化されるかもしれません。製薬の構成も、経口投与、経口液剤、注入、皮膚下の管理あるいは経皮的な管理のために公式化されるかもしれません。製薬の構成は、さらに薬学的に受理可能なスタビライザー、希釈剤、界面活性剤、混ぜ物、バインダーおよび潤滑剤の少なくとも１つを含むかもしれません。
【０１９２】
多くの具体化では、ここに記述された製薬の構成は、予防するか治療の治療の一部として患者に定式Ｉ、定式ＩＩあるいは構成の治療上有効な量の合成物を配達するのに十分な量に伝えられる、示された合成物および構成（定式Ｉおよび定式ＩＩ）を組込むだろう。定式Ｉ、定式ＩＩあるいはその製薬の受理可能な塩類の希望の集中は、主題構成からの塩類および構成の出産率と同様に薬の吸収、不活性化および排泄割合に依存するだろう。投薬価値が緩和される条件の厳しさに応じてさらに変わるかもしれないことが注目されることになっています。任意の特別の主題については、構成の管理を処理するか監督する人の個人必要および職業上の判断による時間とともに特効薬摂生法が調節されるべきことはさらに理解されることになっています。典型的には、投薬は１つの当業者に既知の技術を使用して決定されるでしょう。
【０１９３】
さらに、定式Ｉおよび定式ＩＩの任意の特別の合成物の最適濃度、量あるいは量は治療パラメータにおける変化を提供するために調節されるかもしれません。そのような治療パラメータは、準備が置かれる臨床用途を含んでいます、例えば治療されたサイト、患者のタイプ、例えば、人間、あるいは人類以外、大人か子ども、および疾病か症状の性質。
【０１９４】
定式Ｉおよび定式ＩＩの任意の合成物の集中および（または）量は、適切な分析を使用して、一連の集中および（または）問題の資料の量を遮ることにより、動物（例えばネズミ）中の型通りの検査によって容易に識別されるかもしれません。さらに、既知の方法はここに示された治療の公式化の管理前後に局部組織集中、塩類か構成の普及率および局部血流量を分析するのに利用可能です。Ｔ．ｅ．ロビンソンらによって調査されるように、そのような１つの方法はｍＩｃｒｏｄＩａｌｙｓＩｓです、１９９１年、神経科学、テクニック、ボリューム（の１章）７中のｍＩｃｒｏｄＩａｌｙｓＩｓ。ロビンソンによって調査された方法は以下のように要するに適用されるかもしれません。  ｍＩｃｒｏｄＩａｌｙｓＩｓループは、試験動物にもとの場所に置かれます。透析液はループによって汲まれます。ループに隣接していて、ここに示されたもののような、定式Ｉおよび定式ＩＩを備えた合成物が注入される場合、薬をリリースした、それらの局部組織集中に比例した透析物に集められます。塩類または構成の拡散の進行は、塩類または構成の既知濃度を使用して、適切な較正手順でそのために決定されるかもしれません。
【０１９５】
ある具体化では、ここに提供される定式Ｉおよび定式ＩＩの主題合成物の投薬は、治療の構成あるいは他のカプセルに入れられた材料の血漿濃度への言及によって決定されるかもしれません。例えば、時間０から無限までの血漿濃度時間曲線の下の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびそのエリアは使用されてもよい。
【０１９６】
一般に、この適用で詳述された方法を実行する際に、定式Ｉの合成物用の有効量は、単一（単一か分割量の中の０．０１ｍｇ（例えば）／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日）か分割量の中の約１００ｍｇ／ｋｇ／日から約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあります。定式Ｉの合成物は、例えば０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日あるいは４０ｍｇ／ｋｇ／日未満に服用量で投与されるかもしれません。定式Ｉおよび定式ＩＩの合成物も服用量で人間の患者に投与されるかもしれません、の、例えば、０．１ｍｇと１０００ｍｇの間で、５ｍｇと８０ｍｇの間で、あるいは１．０未満、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、１日当たり４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ。ある具体化では、ここの構成は、同じ治療の利益に必要な定式Ｉおよび定式ＩＩの合成物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％あるいは１０％未満である量で処理されます。
【０１９７】
ここに記述された定式Ｉおよび定式ＩＩの有効な量の合成物は、前述の塩類あるいは構成の病気を禁じるか予防することができる量の１つを指します。
【０１９８】
有効な量は、禁止するか、進行を治療するか、緩和するか、改善するか、停止させるか、抑制する、遅くするか、逆にするか、あるいは神経損傷（高い反応的な酸化のｎＩｔｒｏｓａｔＩｖｅな種）またはｄｅｍｙｅｌＩｚａｔＩｏｎに起因する複雑および（または）神経伝達物質ホメオスタシスの異常の厳しさを低下させるのにそのような複雑の危険にある患者の中に十分かもしれません。そのため、適切なように、これらの方法は両方の医学の治療で（鋭い）かつ、または、予防する（予防）管理を含んでいます。処理された構成の量およびタイミングは、扱われている主題に、苦悩の厳しさに、管理の方法、および規定する内科医の判断上で依存するでしょう（もちろん）。したがって、患者から忍耐強い変わりやすさのために、上に与えられた投薬はガイドラインです。また、内科医は、内科医が患者に適切であると考える治療を達成するために薬の服用量を滴定してもよい。治療の程度を望まれたと考える際に、内科医は、患者の時代のような様々な要因、疾病より先に存在する存在、さらに他の疾病の存在の平衡を保たなければなりません。
【０１９９】
この適用によって提供される構成は、経口的に含む様々な従来の投与ルートによって処理を必要とする主題に時事問題として非経口的に投与されるかもしれません、例えば、静脈内で、皮下に、あるいは、髄内。さらに、構成は、直腸の坐薬（すなわち「フラッシュ」公式化を使用すること）として、鼻腔内で処理されるかもしれません、つまり、薬物治療が水を使用する必要のない口に溶けることを可能にすること更に、構成は制御放出剤形によって治療を必要とする主題に処理されるかもしれません、特定薬剤配達を置く、経皮的なドラッグ・デリバリー、定位の注入によるパッチ（活発な／受動）を媒介としたドラッグ・デリバリー、あるいはナノ粒子の中で。
【０２００】
構成は、単一あるいは複数回投与のいずれかの中で、単独であるいは薬学的に受理可能なキャリアー、乗り物あるいは希釈剤と結合して処理されるかもしれない。適切な製薬のキャリアー、乗り物および希釈剤は不活発な固体希釈剤あるいは混ぜ物（無菌溶液注射剤および様々な有機溶媒）を含んでいる。その後、構成および薬学的に受理可能なキャリアーを組み合わせること、乗り物あるいは希釈剤により形成された製薬の構成は、タブレット、パウダー、菱形、シロップのような様々な剤形、注射剤などの中で容易に処理されます。これらの製薬の構成は、望まれた場合、調味料、バインダー、補形薬およびその他同種のもののような追加の成分を含むことができます。したがって、経口投与の目的のために、エルアルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような様々な補形薬を含んでいるタブレットは、使用されるかもしれません、様々、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアのような接着剤と一緒に糊、アルギン酸およびある複雑なケイ酸塩のように崩れます。さらに、ステアリン酸マグネシウムのような代理人を円滑にして、ラウリル硫酸ナトリウムと滑石は多くの場合目的をｔａｂｌｅｔｔＩｎｇするのに役立ちます。同様のタイプの固体組成も柔軟で固い一杯のゼラチン・カプセル中の混ぜ物として使用されるかもしれません。この適切な材料はラクトーゼあるいは乳糖および高い分子量ポリエチレングリコールを含んでいます。水性懸濁液または秘薬が経口投与のために望まれる場合、そこの本質的な有効成分は、様々な甘味料か香料添加剤、色素あるいは染料と結合するかもしれないし、望まれた場合、乳化しているかもしれません、あるいは水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそのコンビネーションのような希釈剤と一緒の懸濁化剤。製薬の芸術において有名なように、定式Ｉおよび定式ＩＩの合成物はさらに様々な補形薬のｅｎｔｅｒＩｃａｌｌｙに上塗りを施した含むことを含むかもしれません。
【０２０１】
非経口的投与については、構成の解決策はごままたは落花生油の中で（例えば）準備されているかもしれません、水のプロピレングリコール、あるいは無菌溶液注射剤の中で、使用されるかもしれません。必要ならば、そのような水溶液は適切にバッファーされるべきです、また十分な食塩水あるいはグルコースと等張に最初にされた液体の希釈剤。これらの特別の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下・腹腔内の投与に特に適しています。この接続では、使用された無菌の水性溶媒はすべて、当業者に知られていた標準技術によって容易に利用可能です。
【０２０２】
公式化（例えばタブレット）は含んでいるかもしれません、１０（例えば）、５０、１５０〜５００ｍｇ、３５０〜８００ｍｇ（例えば１０、５０、１００、３００、５００、７００）〜２５０〜１００、定式Ｉおよび定式ＩＩの８００ｍｇの合成物は明らかにしました、例えばここに、定式Ｉおよび定式ＩＩの合成物、あるいは製薬、受理可能、塩類、１つの、定式Ｉの合成物。
【０２０３】
一般に、ここに記述されるような構成は、経口であるいは非経口的に（例えば、静脈内か筋肉内か、皮下か、髄内の）投与されるかもしれません。例えば、患者が胃腸病に苦しんでいるところで、局所性投与も示されるかもしれません、それは経口投与を防ぐ、あるいは主治医によって決定されるような組織か器官の表面に薬物治療が最も適用される場合は常に。例えば、高用量が目標組織か器官で望まれる場合、局所的な管理も示されるかもしれない。頬の管理については、活発な構成は、従来方式で公式化されたタブレットまたは菱形の形式をとるかもしれない。
【０２０４】
処理された投薬は、炎症性腸疾患の同一性に依存するでしょう；含まれていたホストのタイプ、その年齢、健康および重量を含んでいることもしあれば併用療法の種類；処理と治療可能比の頻度。
【０２０５】
説明的に、処理された有効成分の投与量レベルは次のとおりです：静脈内、０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ；  筋肉内、１〜約５００ｍｇ／ｋｇ；口頭で５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ；  鼻腔内の滴下（５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ）；またエアゾール（５〜約１０００ｍｇ／ｋｇのホスト体重）。
【０２０６】
集中の点から表現されて、有効成分は、真皮に関する局所的な使用のための現在の発明の構成の中に、鼻腔内で、ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙに、気管支で、膣内に、直腸であるいは視覚に構成の約０．０１〜約５０％のｗ／ｗの集中でありえます；できれば構成の約１〜約２０％のｗ／ｗ；そして構成の約０．０５〜約５０％のｗ／ｖの集中での、およびできれば約５〜約２０％のｗ／ｖからの腸管外の使用のために。
【０２０７】
現在の発明の構成は、適切な多量の有効成分を含んでいる人間、タブレット、カプセル、錠剤、パウダー、小粒、坐薬、無菌の非経口液あるいは保留のようなユニット剤形、保留の無菌の非非経口液および経口液剤の動物あるいは保留への管理およびその他同種のもののためにむしろ示されます。経口投与については、固体あるいは流動性のユニット剤形のいずれかは準備することができます。
【０２０８】
上に議論されるように、タブレット核心は１つ以上の親水性ポリマーを含んでいます。適切な親水性ポリマーは含んでいます、しかし制限されない、それについて増大することができるセルロース誘導体、ポリアルキルエン・エチレングリコール、熱可塑性のポリアルキルエン酸化物、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化するでんぷん、増大する架橋重合体および混合に給水します。ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ適切な水増大することができるセルローズ派生語の例は含んでいる（（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ））、しかし制限されない、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、交差結合されたｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ヒドロキシプロピル・セルローズ（ＨＰＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ）（ＨＥＣ）、そして、そして混合‥‥それについて。（ｈｙｄｒｏｘｙＩｓｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）  適切なポリアルキルエン・エチレングリコールの例は含んでいます、しかし制限されない、ポリエチレングリコール。適切な熱可塑性のポリアルキルエン酸化物の例は含んでいます、しかし制限されない、ポリ（エチレンオキシド）。適切なアクリルのポリマーの例は含んでいる、しかし制限されない、カリウム・メタクリラートジビニルベンゼン共重合体、ポリメチルメタクリラート、高い分子量はアクリル酸ホモポリマー、およびそれらのような共重合体と営利上交差結合した‥‥ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ（登録商標）の下のＮｏｖｅｏｎケミカルズから利用可能。適切な親水コロイドの例は含んでいます、しかし制限されない、アルギン、天草、グアーゴム、ローカストビーンガム、カッパ・カラゲーニン、イオタ・カラゲーニン、ｔａｒａ、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサン、ゲランガム、ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒＩｎ、ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ、ｐｕｓｓｔｕｌａｎ、ラミナリン、ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ｗｈｅｌａｎ、ｒｈａｍｓａｎ、ｚｏｏｇｌａｎ、ｍｅｔｈｙｌａｎ、キチン、シクロデキストリン、キトサン、またその混合。適切な粘土の例は含んでいます、しかし制限されない、ベントナイト、カオリンおよびｌａｐｏｎＩｔｅのようなｓｍｅｃｔＩｔｅｓ；三ケイ酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウム・マグネシウム；またその混合。適切な増大する架橋重合体の例は含んでいます、しかし制限されていない、に、交差結合されたポリビニルピロリドン、交差結合された天草および交差結合されたカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、そして混合、それについて。
【０２０９】
キャリアーは１つ以上のタブレットの公式化にふさわしい補形薬を含んでいるかもしれません。適切な補形薬の例は含んでいます、しかし制限されない、混ぜ物、吸着剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、リリースを修正する補形薬、スーパー崩壊剤、酸化防止剤およびその混合。
【０２１０】
適切なバインダーは含んでいます、しかし制限されない、ポリビニルピロリドンとｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅのようなドライ・バインダ（；）アカシア、アルギン、天草、グアーゴム、イナゴマメ、カラゲーニン、カルボキシメチルセルロースのような親水コロイドを含む水溶性高分子のようなぬれたバインダー（ｔａｒａ、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサンタン、ｇｅｌｌａｎ、ゼラチン、ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒＩｎ、ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ、ｐｕｓｓｔｕｌａｎ、ラミナリン、ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ、イヌリン、ｗｈｅｌａｎ、ｒｈａｍｓａｎ、ｚｏｏｇｌａｎ、ｍｅｔｈｙｌａｎ、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース化合物、ショ糖、またでんぷん）  またその混合。適切な崩壊剤は含んでいます、しかし制限されない、ナトリウム糊グリコレート、交差結合されたポリビニルピロリドン、交差結合されたカルボキシメチルセルロース、でんぷん、微結晶性セルロース、そして混合、それについて。
【０２１１】
適切な潤滑剤は含んでいます、しかし制限されない、長鎖脂肪酸、およびステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、滑石、グリセリドろうおよびその混合のようなそれらの塩類。適切な流動化剤は含んでいます、しかし制限されない、コロイド状二酸化ケイ素。適切なリリースを修正する補形薬は含んでいます、しかし制限されない、解明不可能な食用の材料、ｐＨ依存のポリマーおよびその混合。
【０２１２】
リリースを修正する補形薬として使用される適切な解明不可能な食用の材料は含んでいます、しかし制限されない、不水溶性のポリマーおよび低融点疎水性材料、その共重合体およびその混合。適切な不水溶性のポリマーの例は含んでいます、しかし制限されない、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅｓ、酢酸セルロースおよびその派生語、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸共重合体、共重合体、それについて、そして混合、それについて。適切な低融点疎水性材料は含んでいます、しかし制限されない、脂肪、脂肪酸エステ、リン脂質、ろうおよび混合、それについて。適切な脂肪の例は含んでいます、しかし制限されない、硬化植物油、のように、例えばカカオバター、水素と化合したパームナッツ油、水素と化合した綿実油、水素と化合したひまわり油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸、それらの塩類、その混合。適切な脂肪酸エステルの例は含んでいる、しかし制限されない、蔗糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ、またトリグリセリド、グリセリル基のｂｅｈｅｎａｔｅ、グリセリル基のｐａｌｍＩｔｏｓｔｅａｒａｔｅ、モノステアリン酸グリセリン、グリセリル基のｔｒＩｓｔｅａｒａｔｅ、グリセリル基のｔｒＩｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリル基のｍｙｒＩｓｔａｔｅ、ＧｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ｌａｕｒｏｙｌマクロゴール−３２グリセリド、ｓｔｅａｒｏｙｌマクロゴール−３２グリセリド、また混合‥‥それについて。適切なリン脂質の例はｐｈｏｓｐｈｏｔＩｄｙｌコリンを含んでいます、ｐｈｏｓｐｈｏｔＩｄｙｌ、穏やか、ｐｈｏｓｐｈｏｔＩｄｙｌ  ｅｎｏｓＩｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔＩｄＩｃな酸および混合、それについて。適切なろうの例は含んでいます、しかし制限されない、カルナウバ蝋、鯨蝋ろう、密蝋、カンデリラ蝋、セラックろう、マイクロクリスタリン・ワックス、また固形パラフィン；チョコレートのような脂肪含んでいる混合およびその混合。最高の崩壊剤の例は含んでいます、しかし制限されない、ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅナトリウム、ナトリウム糊グリコレートおよび交差結合されたポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖＩｄｏｎｅ）。１つの具体化では、タブレット核心は、そのような最高の崩壊剤の約５つまでの重量パーセントを含んでいます。
【０２１３】
酸化防止剤の例は含んでいます、しかし制限されない、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ブチル基が導入されたｈｙｄｒｏｘｙａｎＩｓｏｌｅ）（エデト酸、そしてｅｄｅｔａｔｅ塩類、またその混合）防腐剤の例は含んでいます、しかし制限されない、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、そしてソルビン酸、そして混合、それについて。
【０２１４】
１つの具体化では、即時放免コーティングは、約２５００ミクロンに対して約５０ミクロンからのように、少なくとも５０ミクロンの平均の厚さを持っています；例えば約１０００ミクロンに対して約２５０ミクロンから。具体化では、重量およびその特定の層のボリュームで測定されるように、即時放免コーティングは、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度で典型的に圧縮されます。
【０２１５】
１つの具体化では、即時放免コーティングは最初の部分および別の部分を含んでいます。そこではその部分の少なくとも１つは第２の薬学的に活動的な代理人を牽制します。１つの具体化では、部分は、タブレットの重心軸で互いに接触します。１つの具体化では、最初の部分は最初の薬学的に活動的な代理人を含んでいます。また、第２の部分は第２の薬学的に活動的な代理人を含んでいます。
【０２１６】
１つの具体化では、最初の部分は最初の薬学的に活動的な代理人を牽制します。また、第２の部分は第２の薬学的に活動的な代理人を牽制します。１つの具体化では、その部分のうちの１つは３番めの薬学的に活動的な代理人を牽制します。１つの具体化では、その部分のうちの１つは、タブレット核心に含まれていたそれと同じ薬学的に活動的な代理人の別の即時放免部分を含んでいます。
【０２１７】
１つの具体化では、外部のコーティング部分はコーティング錠核心への追加に先立って材料のドライブレンドとして準備されている。別の具体化では、外部のコーティング部分は薬学的に活動的な代理人を含む乾いた肉芽形成に含まれている。
【０２１８】
単一のユニットあるいは多数のユニットを含んでいる最終の投薬形式で上に記述された異なる薬解放機序を備えた公式化を組み合わせることができるかもしれない。多数のユニットの例は多層錠、固体にタブレット、玉あるいは小粒を含んでいるカプセルあるいは液体の形式を含んでいる。典型的な即時放免公式化は、ゼラチン・カプセルに、カプセルに入れることができる圧縮錠、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を例えば含んでいます。コーティングを準備するかカバーするか、薬を組込む多くの方法が、当技術の中で知られています。
【０２１９】
即時放免投薬、剤形のユニット、つまり、タブレット、多くの薬含んでいる玉、小粒あるいは粒子、あるいは上塗りを施した中核剤形の外層、従来の医薬品賦形剤を持った治療上有効な量の活動的な代理人を牽制します。即時放免投薬ユニットは覆われるかもしれないか、覆われなくてはならないし、遅延解除性投薬ユニットあるいはユニット（即時放免薬含んでいる小粒、粒子あるいは玉のカプセルに入れられた混合物、遅延解除性薬含んでいる小粒あるいは玉でのように）と混合されるか、混合されないかもしれません。
【０２２０】
例えば、「薬学のレミングトン−科学および実行」に第２０に述べられているように、拡張リリース公式化は拡散あるいは浸透のシステムとして一般に準備されている。エド、ＬＩｐｐＩｎｃｏｔｔウィリアムズ＆ウィルキンズ（ボルティモア、メリーランド（２０００年））。拡散システムは、２つのタイプの装置、貯蔵所およびマトリックスのうちの１つから典型的には成ります。それはｗｅｌｌｋｎｏｗｎで、さい芸術に記述しました。マトリックス装置は、ゆっくり溶解するポリマー・キャリアーを備えた薬を圧縮してタブレット形式に詰め込むことにより一般に準備されています。
【０２２１】
即時放免部分は、どちらかによる拡張リリース・システムに加えることができます、拡張リリース核心の上に即時放免層を適用することコーティングまたは圧縮プロセスの使用、あるいはカプセルを含んでおり（拡張された）、即時放免玉のような複合のユニット・システムの中で。
【０２２２】
遅延解除性投薬公式化は、胃の酸性環境において解明不可能であるが、小腸の中性環境において可溶のポリマーのフィルムで固体製剤形式を覆うことにより作成されます。遅延解除性投薬ユニットは、選択されたコーティング材で薬あるいは薬含んでいる構成を覆うことにより例えば準備することができます。遅延解除性投薬ユニットは、選択されたコーティング材で薬あるいは薬含んでいる構成を覆うことにより例えば準備することができます。薬含んでいる構成は、タブレットかカプセルのいずれかの中への編入のために、カプセルの中への編入のためのタブレット、「上塗りを施した中核」剤形の内核として使用されるタブレット、多くの薬含んでいる玉、粒子あるいは小粒かもしれません。
【０２２３】
パルス・リリース剤形は、繰り返し投与のない複合の薬を飲むプロフィールを模倣し、典型的には少なくとも従来の剤形（例えば解決あるいは迅速な薬をリリースし従来の固体製剤形式としての）として示された薬と比較して頻度に投薬することの２倍の縮小を許可するものです。パルス放出特性は、迅速な薬リリースが後続するリリース（遅延時間）あるいは縮小されたリリースのない期間が特徴です。
【０２２４】
投薬形式はそれぞれ治療上有効な量の活動的な代理人を牽制する。２度毎日の薬を飲むプロフィールを模倣する投薬形式の１つの具体化では、およそ３０重量％から７０重量％（できれば４０重量％から６０重量％）は、投薬形式の活動的な代理人の総量に送信パルスの中でリリースされる。また、相応して、およそ７０重量％から３．０重量％（できれば６０重量％から４０重量％）は、投薬形式の活動的な代理人の総量に第２のパルスの中でリリースされる。２度毎日の薬を飲むプロフィールを模倣する剤形については、第２のパルスは、管理に続いて、１４時間より好ましくはおよそ５時間から１２時間未満にむしろおよそ３時間リリースされます。
【０２２５】
別の剤形は、薬含んでいる即時放免投薬ユニット、遅延解除性投薬ユニットおよびオプションの別の遅延解除性投薬ユニットを持っている圧縮錠またはカプセルを含んでいます。この剤形では、即時放免投薬ユニットは多くの玉を含んでいます、小粒粒子、そのリリース薬、初回量を提供する本質的に、直ちに次の経口投与。遅延解除性投薬ユニットは多くの上塗りを施した玉あるいは小粒を含んでいます、それはリリースする、薬、別の服用量を提供するために経口投与に続くおよそ３時間〜１４時間。
【０２２６】
経皮的な（例えば、話題）管理の目的のために、無菌で、薄くなる、水、あるいは、部分的に、水溶液（通常５％の濃度への約０．１％で）（上記の非経口液にそうでなければ似ている）は準備されているかもしれません。
【０２２７】
定式Ｉ、定式ＩＩあるいは他の活動的な代理人のある量の１つ以上の合成物を備えた様々な製薬の構成を準備するメソッドは知られているか、あるいはこの芸術に熟練している人々に、この開示に照らして明白になります。製薬の構成を準備する方法の例については、レミングトンの薬学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州、１９番目のエディション（１９９５）を参照してください。
【０２２８】
さらに、ある具体化では、恐らく凍結乾燥されたか、別のものにさらされた本願の主題構成は、噴霧乾燥のような乾燥技術を充当します。主題構成は一度処理されるかもしれないし、あるいは時間の間隔を変えて、一部分構成の放出速度に依存すること希望の投薬で投与される、多くのより低用量に分割されるかもしれません。
【０２２９】
ここに提供される方法に役立つ公式化は適切な人々を含みます、のために、口頭、鼻、話題（バッカルと舌下腺を含んで）、直腸、膣、エアゾールおよび（または）非経口的投与。その公式化は、ユニット剤形の中で便利なように示されるかもしれないし、薬学の技術において有名などんな方法によっても準備されているかもしれません。単回投与を生産するためにキャリア材料と結合する主題構成の量は扱われている主題および管理の特別のモードに依存して変わるかもしれません。
【０２３０】
これらの公式化または構成を準備するメソッドは、キャリアーおよび任意に１つ以上の副成分を備えた協会主題構成へもたらすステップを含んでいます。一般に、公式化は、液体のキャリアーを備えた主題構成、素晴らしく分割された固体キャリアー、あるいは両方を協会へ一様に詳細にもたらすことにより準備されており、次に、必要な場合、製品を形作っています。
【０２３１】
ここに記述された定式Ｉおよび定式ＩＩの合成物は吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化で処理されるかもしれません。吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化は、吸入療法に役立つ補助薬、診断用薬、造影剤あるいは治療薬のような１つ以上の薬を含むかもしれません。最終のエアゾール公式化、だろう、例えば公式化の全重量に関する薬剤に、０．００５−９０％のｗ／ｗ（例えば０．００５−５０％、０．００５−５％のｗ／ｗ、０．０１−１．０％のｗ／ｗ）を含んでいます。
【０２３２】
経口投与（カプセル、タブレット、錠剤、ドラジェ、パウダー、小粒など）のための固体製剤形式では、主題構成は、１つ以上の薬学的に受理可能なキャリアーおよび（または）下記のうちのどれと混じり合っています：（１）でんぷん、ラクトーゼ、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび（または）ケイ酸のような、混ぜ物あるいは希釈剤；（２）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロースのように（アルギン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および（または）アカシア）（３）グリセリンのような湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもあるいはタピオカ糊のような崩壊剤、アルギン酸、あるケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）パラフィンのような解決緩染剤；（６）第四アンモニウム化合物のような吸収加速器；（７）湿潤剤、例えばアセチル・アルコールとしてのそのようなものおよびグリセロール・モノステアレート；（８）カオリンとベントナイト粘土のような吸収性物質；（９）潤滑剤、そのような滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、充実ポリエチレン・エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合；そして（１０）着色剤。カプセル、タブレットおよび錠剤の場合には、製薬の構成がさらに代理人をバッファーすることを含むかもしれない。同様のタイプの固体の構成も、高い分子量ポリエチレングリコールおよびその他同種のものと同様にラクトーゼまたは乳糖を使用する柔軟で、困難な満たされたゼラチン・カプセル中の混ぜ物として使用されるかもしれない。
【０２３３】
経口投与用の液体の剤形は薬学的に受理可能な乳剤、マイクロエマルジョン、解決策、保留、シロップおよび秘薬を含んでいます。主題構成に加えて、液体の剤形は、例えば水あるいは他の溶剤のように、芸術の中で一般に使用される不活発な希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３つのブチレン・グリコール、油（項目および綿の実、トウモロコシ、ピーナッツ、ヒマワリ、大豆中の、）のような乳化剤を含んでいるかもしれません。オリーブ、キャスターおよび胡麻油、グリセリン、テトラヒドロフラニル・アルコール、ｓｏｒｂＩｔａｎおよびその混合のポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステ。
【０２３４】
サスペンションは、主題構成に加えて、懸濁化剤を含んでいるかもしれません、のように、例えば、イソステアリル・アルコール、ポリオキシエチレンをｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄした。（ソルビトール、またｓｏｒｂＩｔａｎエステル、微結晶性セルロース、アルミニウム・メタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、およびその混合。
【０２３５】
直腸か膣内投与のための公式化は坐薬として示されるかもしれません。それは、主題構成を含んでいる、１つ以上の適切な刺激しないキャリアーと混合することにより準備されているかもしれません。例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ろう、サリチル酸塩、そしてそれは室温で固体である、しかし体温の液体、そして、したがって、適切な体腔の中で溶けて、カプセルに入れられた合成物および構成をリリースするだろう。膣内投与に適している公式化はさらにペッサリーを含んでいます、タンポン、クリーム、ゲル（ペースト）、泡立つ、あるいは当技術の中で適切であると知られているようなキャリアーを含んでいるスプレー公式化。
【０２３６】
経皮的な管理用剤形はパウダー、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、解決策、パッチおよび吸入剤を含んでいます。主題構成は、滅菌状態の下で薬学的に受理可能なキャリアー、必要かもしれないあらゆる防腐剤、バッファーあるいは推進薬と混じり合っているかもしれません。経皮的な管理については、複合体は、希望の水可溶性および輸送量を達成するために脂肪親和性の強いおよび親水基を含んでいるかもしれません。
【０２３７】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、主題構成に加えて、動物と植物性油脂のような他のキャリアー、油、ろう、ｐａｒａｆｆＩｎｓ、糊、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛、あるいはその混合を含んでいるかもしれません。パウダーとスプレーは、主題構成に加えて、ラクトーゼ、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド・パウダーのような補形薬、あるいはそのような物質の混合を含んでいるかもしれません。スプレーは、さらにｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ、およびブタンとプロパンのような揮発性のｕｎｓｕｂｓｔＩｔｕｔｅｄ炭化水素のような慣習的な推進薬を含んでいるかもしれません。
【０２３８】
経皮貼布によって構成（複数可）を伝える方法は、当技術の中で知られている。パッチ配達の典型的なパッチおよび方法は、米国の特許の番号６，９７４，５８８、６，５６４，０９３、６，３１２，７１６、６，４４０，４５４、６，２６７，９８３、６，２３９，１８０および６，１０３，２７５に述べられている。
【０２３９】
別の具体化では、経皮貼布は次のものを含むかもしれない：スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体（合成フィルムの１つの横の最初の粘着性の層）の重量によってポリ塩化ビニル・ポリウレタン合成物および２−１０部の重量によって１００部を含む樹脂構成から作られた合成フィルムを含む基板シート、また、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムは、最初の粘着性の層による合成フィルムの１つの側（飽和しているポリエステル樹脂を含み、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムの表面上で形成されるより几帳面な層）に付着した；スチレン−ジエン−スチレンそしてより几帳面な層の上で層になった製薬の代理人を牽制するブロック共重合体を含む別の粘着性の層。前述の基板シートの製造のための方法は、カレンダー・プロセスによってコンポジットフィルムに樹脂構成を成型し、次に、基板シートを形成し、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムの外面上の飽和しているポリエステル樹脂を含むより几帳面な層を形成して、接着剤層によるコンポジットフィルムの１つの横のポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含みます。
【０２４０】
別のタイプのパッチは薬学的に受理可能な接着剤に薬を直接組み入れて適切な後退するメンバー（例えば薄膜を支持するポリエステル）上に薬含んでいる接着剤を薄層に裂くことを含みます。薬は、付着性に影響せず、同時に、必要な臨床用量を伝えない濃度で存在するに違いありません。
【０２４１】
経皮的なパッチは受動かもしれないしあるいは活発かもしれません。現在利用可能なニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリン・パッチのような受動の経皮的なドラッグ・デリバリー・システムは、小分子薬を届けます。新しく高度に発展したタンパク質およびペプチド薬の多くは大きすぎるので、受動の経皮的なパッチを通って伝えることができず、電気的なアシスト（イオン導入）のような技術を巨大分子薬に使用して伝えられるかもしれません。
【０２４２】
イオン導入は、電流の適用によって薄膜によってイオン化された物質の流出を増強するのに使用された技術です。イオン導入の薄膜の１つの例は米国の軽く叩くことで挙げられます。５，０８０，６４６番、Ｔｈｅｅｕｗｅｓに。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムは、（ａ）は、同じ電荷の電極から荷電イオンを反発している（ｂ）の電気浸透、応答の優先通路に充電細孔を介して行われ、溶媒の対流運動対イオンは、電界を印加したとき、または（ｃ）に起因する電流の印加に皮膚透過性を増加させる。
【０２４３】
ある場合には、キットの形で処理することが望ましいかもしれません、それは、分割されたボトルあるいは分割された箔パケットのような分離構成の牽制のためにコンテナーを含むかもしれません。典型的に、キットは、個別のコンポーネントの管理用の指示を含みます。個別のコンポーネントが異なる剤形（例えば、口頭で・腸管外の）の中でむしろ処理される場合、キット形式は特に有利です、異なる投薬間隔、あるいはコンビネーションの個々のコンポーネントの滴定はいつ規定する内科医によって望まれるかで処理されます。
【０２４４】
そのようなキットの一例はいわゆるブリスターパックです。ブリスターパックは包装産業において有名で、製薬のユニット剤形（タブレット、カプセルなど）のパッケージングに広く使用されます。ブリスターパックは、一般に透明かもしれないプラスチック材料の箔で覆われていた、１枚の比較的堅い材料から成ります。
【０２４５】
炎症性腸疾患の治療のためのメソッドおよび構成。他のものの中に、炎症性腸疾患を治療する方法をここに供給される、その必要のある患者に処理することを含むこと、定式Ｉの治療上有効な量の合成物：
【０２４６】
【化１４８】
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定式Ｉ
【０２４７】
そこでは、Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−を表す
【０２４８】
【化１４９】
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【０２４９】
【化１５０】
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【０２５０】
【化１５１】
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【０２５１】
【化１５２】
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【０２５２】
【化１５３】
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【０２５３】
【化１５４】
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【０２５４】
【化１５５】
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【０２５５】
【化１５６】
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【０２５６】
【化１５７】
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【０２５７】
【化１５８】
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【０２５８】
【化１５９】
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【０２５９】
【化１６０】
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【０２６０】
【化１６１】
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【０２６１】
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【０２６２】
【化１６３】
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【０２６３】
【化１６４】
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【０２６４】
【化１６５】
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【０２６５】
【化１６６】
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【０２６６】
【化１６７】
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【０２６７】
【化１６８】
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【０２６８】
【化１６９】
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【０２６９】
【化１７０】
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【０２７０】
【化１７１】
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Ｒ２およびＲ４、各々は独立してＨとＤを表わします、
【０２７１】
【化１７２】
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【０２７２】
【化１７３】
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【０２７３】
【化１７４】
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【０２７４】
【化１７５】
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【０２７５】
【化１７６】
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【０２７６】
【化１７７】
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【０２７７】
【化１７８】
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【０２７８】
【化１７９】
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【０２７９】
【化１８０】
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【０２８０】
【化１８１】
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【０２８１】
【化１８２】
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【０２８２】
【化１８３】
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【０２８３】
【化１８４】
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【０２８４】
【化１８５】
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【０２８５】
【化１８６】
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【０２８６】
【化１８７】
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【０２８７】
【化１８８】
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【０２８８】
【化１８９】
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【０２８９】
【化１９０】
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【０２９０】
【化１９１】
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【０２９１】
【化１９２】
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【０２９２】
【化１９３】
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【０２９３】
【化１９４】
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【０２９４】
【化１９５】
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【０２９５】
【化１９６】
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【０２９６】
【化１９７】
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【０２９７】
【化１９８】
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【０２９８】
【化１９９】
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【０２９９】
【化２００】
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【０３００】
【化２０１】
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【０３０１】
【化２０２】
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【０３０２】
【化２０３】
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【０３０３】
【化２０４】
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【０３０４】
【化２０５】
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【０３０５】
【化２０６】
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【０３０６】
【化２０７】
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【０３０７】
【化２０８】
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【０３０８】
【化２０９】
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【０３０９】
【化２１０】
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【０３１０】
【化２１１】
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【０３１１】
【化２１２】
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【０３１２】
【化２１３】
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【０３１３】
【化２１４】
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【０３１４】
【化２１５】
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【０３１５】
【化２１６】
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【０３１６】
【化２１７】
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【０３１７】
【化２１８】
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ａは独立して２，３または７である。各ｂは独立して３、５、または６である。ｅは、独立して、１，２または６であり；ｃおよびｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、  −ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３。
【０３１８】
別の様相の中で、従って、炎症性腸疾患の治療のための方法および構成。他のものの中に、炎症性腸疾患を治療する方法をここに供給される、その必要のある患者に処理することを含むこと、定式ＩＩの治療上有効な量の合成物：
【０３１９】
【化２１９】
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定式ＩＩ
そこでは、Ｒ１およびＲ３、各々は独立してＨとＤを表わします、
【０３２０】
【化２２０】
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【０３２１】
【化２２１】
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【０３２２】
【化２２２】
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【０３２３】
【化２２３】
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【０３２４】
【化２２４】
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【０３２５】
【化２２５】
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【０３２６】
【化２２６】
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【０３２７】
【化２２７】
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【０３２８】
【化２２８】
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【０３２９】
【化２２９】
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【０３３０】
【化２３０】
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【０３３１】
【化２３１】
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【０３３２】
【化２３２】
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【０３３３】
【化２３３】
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【０３３４】
【化２３４】
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【０３３５】
【化２３５】
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【０３３６】
【化２３６】
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【０３３７】
【化２３７】
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【０３３８】
【化２３８】
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【０３３９】
【化２３９】
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【０３４０】
【化２４０】
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【０３４１】
【化２４１】
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【０３４２】
【化２４２】
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Ｒ２およびＲ４、各々は独立してＤおよびＣＨ３ＣＯ（ＣＤ３ＣＯ）を表わします、
【０３４３】
【化２４３】
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【０３４４】
【化２４４】
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【０３４５】
【化２４５】
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【０３４６】
【化２４６】
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【０３４７】
【化２４７】
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【０３４８】
【化２４８】
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【０３４９】
【化２４９】
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【０３５０】
【化２５０】
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【０３５１】
【化２５１】
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【０３５２】
【化２５２】
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【０３５３】
【化２５３】
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【０３５４】
【化２５４】
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【０３５５】
【化２５５】
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【０３５６】
【化２５６】
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【０３５７】
【化２５７】
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【０３５８】
【化２５８】
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【０３５９】
【化２５９】
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【０３６０】
【化２６０】
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【０３６１】
【化２６１】
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【０３６２】
【化２６２】
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【０３６３】
【化２６３】
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【０３６４】
【化２６４】
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【０３６５】
【化２６５】
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【０３６６】
【化２６６】
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【化２６７】
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【０３６８】
【化２６８】
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【０３６９】
【化２６９】
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【０３７０】
【化２７０】
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【０３７１】
【化２７１】
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【０３７２】
【化２７２】
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【０３７３】
【化２７３】
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【０３７４】
【化２７４】
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【０３７５】
【化２７５】
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【０３７６】
【化２７６】
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【０３７７】
【化２７７】
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【０３７８】
【化２７８】
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【０３７９】
【化２７９】
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【０３８０】
【化２８０】
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【０３８１】
【化２８１】
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【０３８２】
【化２８２】
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【０３８３】
【化２８３】
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【０３８４】
【化２８４】
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【０３８５】
【化２８５】
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【０３８６】
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【化２８９】
2015522549.tif 000291
ａは独立して２，３または７である。各ｂは独立して３、５、または６である。ｅは、独立して、１，２または６であり；ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３である。
【０３９０】
定式Ｉおよび定式ＩＩの化合物を使用する方法。その発明は、さらに炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、軽度から中程度のクローン病、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、肝硬変および特発性のじんましんのような、胃腸疾患および炎症を治療する方法を含んでいます。
【０３９１】
定式Ｉおよび定式ＩＩの合成物を作るのに役立つ合成経路の例は、例において下に述べられ、スキーム１、スキーム２およびスキーム３で一般化されます：
スキーム１：
【実施例１】
【０３９２】
2015522549.tif 000292
【０３９３】
ステップ−１：合成物２の合成：
2015522549.tif 000293
【０３９４】
水酸化カリウム（７０ｋｇ、１２５０ｍｏｌ）および水（２５０ポンド）の起こされた解決策に、追加の２（５０ｋｇ、２４８ｍｏｌ）が、２５とオートクレーブ中の３０°Ｃの間の２０分の期間の間ありました。反応混合物は、２．５ｋｇ／ｃｍ２未満に５時間同じ温度で撹拌されて、１２５の１３０°Ｃに加熱された。反応大衆は２５°Ｃに冷やされ、塩酸（８５ポンド）を使用して、ｐＨ  １．０−２．０まで酸性化された、１時間撹拌された。促進された固体はろ過され水（１５０ポンド）で洗われた。また、ケーキは１時間３０°Ｃで水（３００ポンド）の中でスラリーにされ、ろ過され、水（１５０ポンド）で洗われ、３  ４３．５ｋｇの産出の余裕のあるために１０時間６５°Ｃで乾かされた：  ４３．５ｋｇ（９６％）（清浄：  ９９．８７％）。
【０３９５】
ステップ−２：合成物３の合成：
2015522549.tif 000294
【０３９６】
合成物２（４０ｋｇ、２１８ｍｏｌ）は、３０分、および８．０と９．５の間で維持された多量ｐＨの間撹拌されて、水（３２０ポンド）および炭酸ナトリウム（１６．３ｋｇ、１５３ｍｏｌ）の撹拌された混合物にゆっくり加えられました。水（８０ポンド）に加えた１０％のレーニー・ニッケル（８ポンド）は、上記の解決に加えられました。合成の混合は６時間６０°Ｃで気圧で水素と化合した。  ５％の水酸化ナトリウム（１３０ポンド）は３０分間撹拌されて、２５°Ｃで質量に加えられた。触媒はｃｅｌＩｔｅによってろ過され、水（８０ポンド）で洗った。その溶液は塩酸（３３ポンド）でｐＨ  ２．５−３．０まで酸性化され、１時間起こされた。得られた合成物は水（４０ポンド）で洗われてろ過された。ぬれたケーキおよび水（５６０ポンド）の解決策および塩酸（４１ポンド）に、活性炭（２．８ｋｇ）は加えられました。また、内容は２時間同じ温度で維持されて、７０°Ｃに加熱されました。水（２８ポンド）で洗われて、シーライトによって完全な溶液をろ過しました。活性炭（２．８ｋｇ）は濾液に加えられ、２時間７０°Ｃの温度で撹拌され、シーライトによってろ過され、水（２８ポンド）で洗われました。得られた濾液に、ｐＨはａｑで３．０−３．５に調節されました。  １時間起こされた重炭酸ナトリウム溶液（１５ポンド）は固体をろ過しました、また水（４２ポンド）で洗われた、表題化合物３を与えるために９時間８０°Ｃで固体を乾かした、として、１つの、白い有色のパウダーから。産出してください：２７．５ｋｇ（８２％）（清浄：  ９９．９％）。
【０３９７】
ステップ−３：合成物４の合成：
2015522549.tif 000295
【０３９８】
合成物３（１０  ｍｍｏｌ）はＲＢの中で維持され、塩化チオニルを１０ｍｌ加えて、反応混合物を還流しました。反応の完成の後、超過塩化チオニルはそれ以上の浄化のない次のステップ蒸留されました。また、天然のままの酸塩化物（４）はステップに使用されました。
【０３９９】
ステップ−４：合成物６の合成：
2015522549.tif 000296
【０４００】
合成物の解決策に、乾燥したＤＣＭ（１．８ｍｌ）のうちの５（１．０  ｍｍｏｌ）は追加Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０  ｍｍｏｌ）でした。（−１０°Ｃで、低下によって続いた、同じ温度および反応混合物の３０ｍＩｎの４（１．２  ｍｍｏｌ）の賢明な追加は、０ｏＣの１ｈ間動くことを許された）  反応（ＴＬＣによってモニターされた）の完成上で、反応混合物、溶剤は蒸発しました。また、天然のままのものは合成物６を得るためにカラムを通って浄化されました。
【０４０１】
ステップ−５：合成物８の合成：
2015522549.tif 000297
【０４０２】
５０個のｍＬガラス瓶は磁気回転棒の責任を負いました、６（０．３８  ｍｍｏｌ）、酸７（０．５７  ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．９１２ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３３４ｍｌ、１．９１  ｍｍｏｌ）を合成する。（。）  動くことで、ＨＡＴＵ（０．２９１ｇ、０．７６  ｍｍｏｌ）は加えられました。また、反応は３ｈ間５０°Ｃに暖められました。その後、その反応は水で薄められ、酢酸エチル（３Ｘ５０  ｍＬ）で抽出されました。結合した有機抽出液は、合成物８を得るためにシリカゲルによって浄化された製品を産出するためにセライトのベッドおよび円錐を通って減圧下でろ過されて、ＭｇＳＯ４で乾かされました。Ｍ．Ｆ：Ｃ３５Ｈ４９ＮＯ５；ｍｏｌ。重量：５６３．３６；元素分析：Ｃ、７４．５７；Ｈ、８．７６；Ｎ、２．４８；Ｏ、１４．１９。
スキーム２：
【実施例２】
【０４０３】
2015522549.tif 000298
【０４０４】
ステップ−１：合成物２の合成：
2015522549.tif 000299
【０４０５】
合成物１（１０ｍｍｏｌ）はＲＢの中で維持され、塩化チオニルを１０ｍｌ加えて、反応混合物を還流しました。反応の完成の後、超過塩化チオニル２はそれ以上の浄化のない次のステップ蒸留されました。また、天然のままの酸塩化物はステップに使用されました。
【０４０６】
ステップ−２：合成物４の合成：
2015522549.tif 000300
【０４０７】
合成物の解決策に、乾燥したＤＣＭ（１．８ｍｌ）のうちの３（１．０  ｍｍｏｌ）は追加Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０  ｍｍｏｌ）だった。（−１０°Ｃで、低下によって続いた‥‥同じ温度および反応混合物の３０ｍＩｎの２（１．２  ｍｍｏｌ）の賢明な追加は、０ｏＣの１ｈ間動くことを許された）反応（ＴＬＣによってモニターされた）の完成上で、反応混合物‥‥溶剤は蒸発した。また、天然のままのものは合成物４を得るためにカラムを通って浄化された。
【０４０８】
ステップ−３：合成物６の合成：
2015522549.tif 000301
【０４０９】
合成物５（１０ｍｍｏｌ）はＲＢの中で維持され、塩化チオニルを１０ｍｌ加えて、反応混合物を還流した。反応の完成の後、超過塩化チオニル６はそれ以上の浄化のない次のステップ蒸留された。また、天然のままの酸塩化物はステップに使用された。
【０４１０】
ステップ−４：合成物８の合成：
2015522549.tif 000302
【０４１１】
合成物の解決策に、乾燥したＤＣＭ（１．８ｍｌ）のうちの７（１．０  ｍｍｏｌ）は追加Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０  ｍｍｏｌ）でした。（−１０°Ｃで、低下によって続いた、同じ温度および反応混合物の３０ｍＩｎの６（１．２  ｍｍｏｌ）の賢明な追加は、０ｏＣの１ｈ間動くことを許された）  反応（ＴＬＣによってモニターされた）の完成上で、反応混合物、溶剤は蒸発しました。また、天然のままのものは合成物８を得るためにカラムを通って浄化されました。
【０４１２】
ステップ−５：合成物９の合成：
2015522549.tif 000303
【０４１３】
ＮａＨ（１５ｍｍｏｌ）はＲＢの中で得られ、ＤＭＦを加えて、０ｏＣに冷えて、動くことでＤＭＦ（１０ｍｍｏｌ）の中の合成物８を滴加しました。感動的なものは２０ｍＩｎで継続され、次に、加えられました、ＣＨ３Ｉ、４ｈ間室温で反応混合物を撹拌した。反応の完成の後、混合物は０ｏＣに冷やされ、氷冷水を滴加しました。反応混合物はジエチルエーテルで抽出されました。また、有機質層はＮａ２ＳＯ４の上に乾かされ、合成物９を得るためにカラムを通って浄化された天然のままの製品を得るために蒸発しました。
【０４１４】
ステップ−６：合成物１０の合成：
2015522549.tif 000304
【０４１５】
合成物９（０．５６ｍｍｏｌ）は、濃縮ＨＣｌの５  ｍＬおよび水の２．５  ｍＬの混合物で溶かされ、亜硝酸ナトリウム（０．５６ｍｍｏｌ）の解決策でジアゾ化されました。一方、合成物４（０．５６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムは、水に溶かされます。ジアゾ基を含んだ保留は部分にサリチル酸のアルカリ性溶液およびアルカリ性に加えられます、維持された、１つの、追加による全体の反応の間に十分にハイ・レベル、さらに、多量の水酸化カリウム溶液。２日後に、反応混合物は５０°Ｃで３０ｍＩｎで加熱されます。アゾ化合物１０はＨＣｌによって促進され、合成物１０を産出するために（８５％をもたらす）ろ過されました。
【０４１６】
ステップ−７：合成物１１の合成：
2015522549.tif 000305
【０４１７】
合成物１０（１ｍｍｏｌ）は乾燥したＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かされ、０ｏＣで三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）（１．０Ｍ、２ｍｍｏｌ）を加えて、５ｈ間ｒｔで反応混合物を撹拌しました。反応の完成の後、混合物は０ｏＣに冷やされ、反応混合物を中和するために飽和しているａｑｕｅｏｓＮａＨＣＯ３を滴加しました。２つの層は分離されました。また、有機質層は乾かれ、粗製品を得るために蒸発しました、どれ、産出された合成物１１へのカラムによる浄化上で。Ｍ．Ｆ：Ｃ４２Ｈ５２Ｎ２Ｏ８；ｍｏｌ。重量：７１２．３７；元素分析：Ｃ、７０．７６；Ｈ、７．３５；Ｎ、３．９３；Ｏ、１７．９５。
スキーム３：
【実施例３】
【０４１８】
2015522549.tif 000306
【０４１９】
ステップ−１：合成物２の合成：
2015522549.tif 000307
【０４２０】
（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エチル・イコサ−５，８，１１，１４，１７−ｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ（１および５０ｇ、０．１５１ｍｏｌ）はメタノール（１０００ｍｌ）に溶かされ、ＮａＯＨ水溶液（６０．５ｇ、１．５１３のモル、２００ｍｌのＨ２Ｏ）を加えた。その後、反応混合物は室温で２ｈ間撹拌された。反応の完成の後、ｖｏｌａｔＩｌｅｓはｒｏｔａｖａｐの上の換算圧力の下で蒸発しました。得られた粗製品は、水（２００ｍｌ）で薄められ、酢酸エチル（２ｘ３００  ｍｌ）で抽出されて、３Ｎ  ＨＣＩで酸性化されました。結合した有機抽出液は、塩水（２×１００ｍＬ）で洗われ、ろ過されて、無水硫酸ナトリウム上に乾かされ、乾燥に集中しました。シリカゲル（ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃ）に産出された合成物２（３８ｇ、８３．１２％の産出）上の浄化；多量（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ−−Ｈ）．
【０４２１】
ステップ−２：合成物３の合成：
2015522549.tif 000308
【０４２２】
合成物の解決策に、ＤＣＭ（４０ｍｌ）のうちの２（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）は００Ｃで追加のｏｘａｌｌｙｌ塩化物（４．３２ｍｌ、０．０４９ｍｏｌ）だった、とＤＭＦの１滴の滴が付け加えました。その後、反応混合物は室温で１ｈ間撹拌されました。反応の完成の後、混合はＮ２大気の下で集中されました。その、天然のままの３（１０ｇ）を得させられた、それ以上の浄化のない次のステップで取り上げられました。
【０４２３】
ステップ−３：合成物５の合成：
2015522549.tif 000309
【０４２４】
５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（４、５．０６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液に（ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）では、００Ｃの追加のトリエチルのアミン（１３．８ｍｌ、０．０９９ｍｏｌ）および合成物３がありました。）その混合は同じ温度で１ｈ間動き続けました。２Ｎ  ＨＣｌで酸性化されて、反応の完成の後に、また無水硫酸ナトリウム上に乾かされて、有機質層を分離した、乾燥にろ過され集中された。ヘキサン中の再結晶による浄化は合成物５（５ｇ、３４．７％の産出）を与えました；多量（ｍ／ｚ）：４３８．５（Ｍ＋Ｈ）．
【０４２５】
ステップ−４：合成物６の合成：ｘ
2015522549.tif 000310
【０４２６】
パーツ−Ａ：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のオクタン酸（１０ｇ、０．０６９ｍｏｌ）の起こされた溶液に、ｏｘａｌｌｙｌ塩化物（９．０ｍＬ、０．１０３ｍｏｌ、１．５ｅｑ。）が後続するＤＭＦの１−２の低下は、２０ｍＩｎのＮ２大気の下の０ｏＣで賢明で、室温で撹拌された追加低下でした。２ｈのｖｏｌａｔＩｌｅｓのために撹拌されることが窒素大気の下で集中された後、に、ｏｃｔｏｎｏｙｌ塩化物を与えた［天然のままの］。
【０４２７】
部分−Ｂ：００Ｃのアセトニトリル（７０ｍＬ）中の沃化ナトリウム（１０．３ｇ、０．０６９ｍｏｌ、１ｅｑ。）の起こされた解決策に‥‥追加アセトアルデヒド（３．８８ｍｌ、０．０６９ｍｏｌ）だった‥‥その後、上記の酸塩化物を加えた［部分Ａ‥‥それに］また０−５０Ｃにもう２ｈ間混合を撹拌した。反応（ＴＬＣによってモニターされた）混合の完成が氷水（１００ｍＬ）に中へ注がれ、ヘキサン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出された後。結合した有機抽出液は、５％の水のチオ硫酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍｌ）で５％洗われました、重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）そして油（１０ｇ、４８．５％）として天然のままの合成物−６の余裕のあるために乾燥にろ過され濃縮無水硫酸ナトリウム上に乾いた、塩水溶液（２ｘ５０ｍｌ）で最後に。それ以上の浄化のない次のステップで使用されます。
【０４２８】
ステップ−５：合成物７の合成：
2015522549.tif 000311
【０４２９】
合成物の起こされた解決策に、酢酸エチル（１１０ｍＬ）のうちの５（５ｇ、０．０１１ｍｏｌ、１つの同等物）は加えられました、トリエチルアミン（１．９８ｍＬ、０．０１３３ｍｏｌ、２つの同等物）沃化ナトリウム（０．３４２ｇ、０．００２ｍｏｌ）および合成物−６（５．０９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を後に続けて、２ｍＩｎのＮ２大気の下の室温で賢明に落ちます。その後、反応混合物温度は５００Ｃまで上げられ、それを撹拌し続けました、のために、夜通し。反応（ＴＬＣによってモニターされた）の完成の後、それは酢酸エチルと水で薄められた。有機質層は乾燥にろ過され集中されて、無水の硫酸ナトリウム上に分離され乾かされた。淡黄色としてのシリカゲル（ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃ）に産出された合成物７（５．２ｇ、ＬＣ−ＭＳによる９８．１８％の清浄を備えた７５．３％の産出）上の浄化は液体である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：？１０．４（ｓ、１Ｈ）、８．００（Ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１０Ｈ）、２．８２（ｍ、８Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２０（ｍ、１２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、０．９（ｍ、６Ｈ）；  多量：６０８．５の［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３０】
現在の開示は他の事態構成および方法中にてんかんとそれらの複雑の治療に備えます。主題開示の特定の具体化は議論されていますが、上記の明細は実例となり限定的ではありません。システムと方法の多くの変化が、ここにこの明細の調査上の当業者に明白になるだろう。要求されたシステムおよび方法の十分な範囲はそのような変化に加えて等価物のそれらの十分な範囲および明細に加えてクレームへの言及によって決定されるべきである。
【０４３１】
出版物および特許はすべてここに言及した、それらのアイテムを含んでいること‥‥リストされた‥‥の上に、これによってそれらの全体中の参照によって組込まれる‥‥あたかも、個々の出版あるいは特許がそれぞれ参照によって組込まれるために特に個々に示されたかのように。矛盾の場合には、どんな定義もここに含む現在の適用がコントロールするだろう。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015522549.tif 000454
式Ｉ
又は薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
ここで：
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立にＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−を表し、
【化２】
2015522549.tif 000455
【化３】
2015522549.tif 000456
【化４】
2015522549.tif 000457
【化５】
2015522549.tif 000458
【化６】
2015522549.tif 000459
【化７】
2015522549.tif 000460
【化８】
2015522549.tif 000461
【化９】
2015522549.tif 000462
【化１０】
2015522549.tif 000463
【化１１】
2015522549.tif 000464
【化１２】
2015522549.tif 000465
【化１３】
2015522549.tif 000466
【化１４】
2015522549.tif 000467
【化１５】
2015522549.tif 000468
【化１６】
2015522549.tif 000469
【化１７】
2015522549.tif 000470
【化１８】
2015522549.tif 000471
【化１９】
2015522549.tif 000472
【化２０】
2015522549.tif 000473
【化２１】
2015522549.tif 000474
【化２２】
2015522549.tif 000475
【化２３】
2015522549.tif 000476
【化２４】
2015522549.tif 000477
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立にＨ、Ｄを表し、
【化２５】
2015522549.tif 000478
【化２６】
2015522549.tif 000479
【化２７】
2015522549.tif 000480
【化２８】
2015522549.tif 000481
【化２９】
2015522549.tif 000482
【化３０】
2015522549.tif 000483
【化３１】
2015522549.tif 000484
【化３２】
2015522549.tif 000485
【化３３】
2015522549.tif 000486
【化３４】
2015522549.tif 000487
【化３５】
2015522549.tif 000488
【化３６】
2015522549.tif 000489
【化３７】
2015522549.tif 000490
【化３８】
2015522549.tif 000491
【化３９】
2015522549.tif 000492
【化４０】
2015522549.tif 000493
【化４１】
2015522549.tif 000494
【化４２】
2015522549.tif 000495
【化４３】
2015522549.tif 000496
【化４４】
2015522549.tif 000497
【化４５】
2015522549.tif 000498
【化４６】
2015522549.tif 000499
【化４７】
2015522549.tif 000500
【化４８】
2015522549.tif 000501
【化４９】
2015522549.tif 000502
【化５０】
2015522549.tif 000503
【化５１】
2015522549.tif 000504
【化５２】
2015522549.tif 000505
【化５３】
2015522549.tif 000506
【化５４】
2015522549.tif 000507
【化５５】
2015522549.tif 000508
【化５６】
2015522549.tif 000509
【化５７】
2015522549.tif 000510
【化５８】
2015522549.tif 000511
【化５９】
2015522549.tif 000512
【化６０】
2015522549.tif 000513
【化６１】
2015522549.tif 000514
【化６２】
2015522549.tif 000515
【化６３】
2015522549.tif 000516
【化６４】
2015522549.tif 000517
【化６５】
2015522549.tif 000518
【化６６】
2015522549.tif 000519
【化６７】
2015522549.tif 000520
【化６８】
2015522549.tif 000521
【化６９】
2015522549.tif 000522
【化７０】
2015522549.tif 000523
【化７１】
2015522549.tif 000524
ａは２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、又は−ＣＯＣＨ３である。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化７２】
2015522549.tif 000525
式ＩＩ
又は薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、ここで：
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立にＨ、Ｄを表し、
【化７３】
2015522549.tif 000526
【化７４】
2015522549.tif 000527
【化７５】
2015522549.tif 000528
【化７６】
2015522549.tif 000529
【化７７】
2015522549.tif 000530
【化７８】
2015522549.tif 000531
【化７９】
2015522549.tif 000532
【化８０】
2015522549.tif 000533
【化８１】
2015522549.tif 000534
【化８２】
2015522549.tif 000535
【化８３】
2015522549.tif 000536
【化８４】
2015522549.tif 000537
【化８５】
2015522549.tif 000538
【化８６】
2015522549.tif 000539
【化８７】
2015522549.tif 000540
【化８８】
2015522549.tif 000541
【化８９】
2015522549.tif 000542
【化９０】
2015522549.tif 000543
【化９１】
2015522549.tif 000544
【化９２】
2015522549.tif 000545
【化９３】
2015522549.tif 000546
【化９４】
2015522549.tif 000547
【化９５】
2015522549.tif 000548
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立にＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯを表し、
【化２３５】
2015522549.tif 000549
【化９６】
2015522549.tif 000550
【化９７】
2015522549.tif 000551
【化９８】
2015522549.tif 000552
【化９９】
2015522549.tif 000553
【化１００】
2015522549.tif 000554
【化１０１】
2015522549.tif 000555
【化１０２】
2015522549.tif 000556
【化１０３】
2015522549.tif 000557
【化１０４】
2015522549.tif 000558
【化１０５】
2015522549.tif 000559
【化１０６】
2015522549.tif 000560
【化１０７】
2015522549.tif 000561
【化１０８】
2015522549.tif 000562
【化１０９】
2015522549.tif 000563
【化１１０】
2015522549.tif 000564
【化１１１】
2015522549.tif 000565
【化１１２】
2015522549.tif 000566
【化１１３】
2015522549.tif 000567
【化１１４】
2015522549.tif 000568
【化１１５】
2015522549.tif 000569
【化１１６】
2015522549.tif 000570
【化１１７】
2015522549.tif 000571
【化１１８】
2015522549.tif 000572
【化１１９】
2015522549.tif 000573
【化１２０】
2015522549.tif 000574
【化１２１】
2015522549.tif 000575
【化１２２】
2015522549.tif 000576
【化１２３】
2015522549.tif 000577
【化１２４】
2015522549.tif 000578
【化１２５】
2015522549.tif 000579
【化１２６】
2015522549.tif 000580
【化１２７】
2015522549.tif 000581
【化１２８】
2015522549.tif 000582
【化１２９】
2015522549.tif 000583
【化１３０】
2015522549.tif 000584
【化１３１】
2015522549.tif 000585
【化１３２】
2015522549.tif 000586
【化１３３】
2015522549.tif 000587
【化１３４】
2015522549.tif 000588
【化１３５】
2015522549.tif 000589
【化１３６】
2015522549.tif 000590
【化１３７】
2015522549.tif 000591
【化１３８】
2015522549.tif 000592
【化１３９】
2015522549.tif 000593
【化１４０】
2015522549.tif 000594
【化１４１】
2015522549.tif 000595
ａは２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは、１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、又は−ＣＯＣＨ３である。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物及び組成物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、軽度から中等度のクローン病、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、肝硬変及び特発性蕁麻疹などの胃腸疾患及び炎症の治療のために調製されることを特徴とする請求項５に記載の化合物及び組成物。
【請求項８】
前記化合物及び組成物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、軽度から中等度のクローン病、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、肝硬変及び特発性蕁麻疹などの胃腸疾患及び炎症の治療のために調製されることを特徴とする請求項６に記載の化合物及び組成物。
【請求項９】
メサラジン、エイコサペンタエン酸及びカプリル酸の分子複合体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
サルファサラジン、エイコサペンタエン酸及びカプリル酸の分子複合体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
メサラジン、ドコサヘキサエン酸及びカプリル酸の分子複合体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
サルファサラジン、ドコサヘキサエン酸及びカプリル酸の分子複合体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年５月１５日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５３９８２（発明の名称「炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１７５３５７）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月２３日に出願されたインド国特許出願番号２０６２／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、一般に炎症性腸疾患の治療のための化合物及び組成物に関する。より詳細には、本発明は薬学上許容される量の化合物、立体異性体、鏡像異性体、結晶、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物で対象を治療することに関する。
【０００３】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）はいくつかの慢性の炎症状態、特に潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を包含する。これらの２つの状態は多くの共通な特徴（下痢、血便、減量、腹痛、熱及び疲労）を持つ一方、各々が固有の特徴を持つ。クローン病の完全な議論は将来の記事で取り組まれる。潰瘍性大腸炎及び関連する危険要因、病因、栄養不足、従来の治療アプローチ、自然療法アプローチ、及び腸外での疾患の顕在化。
【０００４】
潰瘍性大腸炎は結腸と直腸に影響し、典型的には最も内側のライニング又は粘膜を含み、正常組織の区切りなく、炎症と潰瘍形成の連続的な範囲に顕在化する。アメリカのクローン・大腸炎財団は、ＵＣのいくつかの種類を定義している。結腸と直腸の最も遠位の部分だけに関する疾病は、潰瘍性直腸炎と名付けられる；結腸から下部の疾病を限定又は遠位大腸炎と呼ぶ；また、全結腸に関する疾病は全大腸炎と呼ばれる。ＵＣは、症状の段階的な発現と共に進行することもあれば、最初の攻撃が急性で、激しいこともある。
【０００５】
より軽度な症状は進行性の大便の緩み、腹部痙攣及び下痢を含む。軽度から重度への病勢進展として、患者は減量、疲労、栄養不足をもたらしうる食欲不振、大便中の粘液、激しい直腸出血、熱及び貧血を経験し得る。１−２００万人のアメリカ人がＩＢＤに苦しんでいると推測される；このうちおよそ半数は潰瘍性大腸炎を患っている。ＵＣは生涯の中でいつでも起こり得るが、通常３０歳より前に診断される。この病気は、男性と女性に等しく影響するように見える。ＵＣを患っている人々のおよそ２０％には、ＩＢＤを持った近親者がいる。白人はより高いＵＣの発生率を持ち、ヨーロッパ系のユダヤ人では３−６倍高い発生率を持っている。ＵＣの発生率が低い地方はアジア、日本、アフリカ及び南アメリカを含んでいる。
【０００６】
異なるサイトカイニン及び他の炎症性の伝達物質のプロファイルがＵＣとＣＤのために識別されてきた。広範囲の上皮損害、豊富な好中球、及び腺窩膿瘍を伴う粘膜層を含むＵＣの古典的障害は、上皮損害について説明するために、免疫メカニズムの捜索に結びついてきた。増加した酸化ストレスのサインは、潰瘍性大腸炎の患者の腸粘膜の中に証拠としてあり、炎症の二次的なものかもしれない。１つの研究では、ＵＣとＣＤを患う患者を比較して、酸化ストレスのサイン及びコントロール下のプラズマの酸化防止剤レベルを検査した。酸化ＤＮＡ損害は、８−ヒドロキシ−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の生産により測定されて、コントロール下のものと比較して両方のＩＢＤグループの中で示された。ＵＣ患者は、ビタミンＡとＥ及びいくつかのカロテノイドの血漿中濃度がコントロールと比較すると著しく低いことが分かった；ＵＣとＣＤのグループ間の違いなかった。
【０００７】
ＵＣ患者の粘膜の生検は分析され、コントロールと比べ、活性酸素中間体、ＤＮＡ酸化生成物（８−ＯＨｄＧ）、炎症を起こした組織中の鉄分が増加することが示された。銅と亜鉛のレベル減少、内部成長的な酸化防止剤スーパーオキシド・ジスムターゼ用共同因子も観察された。
【０００８】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。炎症性腸疾患の発現及びその関連合併症の進行の治療又は遅延のための新規組成物が当技術分野において現在必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、化合物、それらの化合物を含む組成物及び炎症性腸疾患などの状態の影響を治療、予防及び／又は改善するためにそれらを使用するための方法を提供する。
【００１０】
本発明は、本明細書中、式Ｉ又は薬学上許容されるその塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉ又はその中間体の1つ以上の化合物及び１つ以上の薬学上受容可能な担体、溶媒又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、炎症性腸疾患及びその関連合併症の抑制に使用でき得る。
【化１】
2015522549.tif 000596
式Ｉ
【００１１】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又は薬学上許容される塩に関する。
【化２】
2015522549.tif 000597
式Ｉ  
【００１２】
ここで、Ｒ１、Ｒ３は各々独立にＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−を表し、
【化３】
2015522549.tif 000598
【化４】
2015522549.tif 000599
【化５】
2015522549.tif 000600
【化６】
2015522549.tif 000601
【化７】
2015522549.tif 000602
【化８】
2015522549.tif 000603
【化９】
2015522549.tif 000604
【化１０】
2015522549.tif 000605
【化１１】
2015522549.tif 000606
【化１２】
2015522549.tif 000607
【化１３】
2015522549.tif 000608
【化１４】
2015522549.tif 000609
【化１５】
2015522549.tif 000610
【化１６】
2015522549.tif 000611
【化１７】
2015522549.tif 000612
【化１８】
2015522549.tif 000613
【化１９】
2015522549.tif 000614
【化２０】
2015522549.tif 000615
【化２２】
2015522549.tif 000616
【化２３】
2015522549.tif 000617
【化２４】
2015522549.tif 000618
【化２５】
2015522549.tif 000619
【化２６】
2015522549.tif 000620
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化２７】
2015522549.tif 000621
【化２８】
2015522549.tif 000622
【化２９】
2015522549.tif 000623
【化３０】
2015522549.tif 000624
【化３１】
2015522549.tif 000625
【化３２】
2015522549.tif 000626
【化３３】
2015522549.tif 000627
【化３４】
2015522549.tif 000628
【化３５】
2015522549.tif 000629
【化３６】
2015522549.tif 000630
【化３７】
2015522549.tif 000631
【化３８】
2015522549.tif 000632
【化３９】
2015522549.tif 000633
【化４０】
2015522549.tif 000634
【化４１】
2015522549.tif 000635
【化４２】
2015522549.tif 000636
【化４３】
2015522549.tif 000637
【化４４】
2015522549.tif 000638
【化４５】
2015522549.tif 000639
【化４６】
2015522549.tif 000640
【化４７】
2015522549.tif 000641
【化４８】
2015522549.tif 000642
【化４９】
2015522549.tif 000643
【化５０】
2015522549.tif 000644
【化５１】
2015522549.tif 000645
【化５２】
2015522549.tif 000646
【化５３】
2015522549.tif 000647
【化５４】
2015522549.tif 000648
【化５５】
2015522549.tif 000649
【化５６】
2015522549.tif 000650
【化５７】
2015522549.tif 000651
【化５８】
2015522549.tif 000652
【化５９】
2015522549.tif 000653
【化６０】
2015522549.tif 000654
【化６１】
2015522549.tif 000655
【化６１】
2015522549.tif 000656
【化６２】
2015522549.tif 000657
【化６３】
2015522549.tif 000658
【化６４】
2015522549.tif 000659
【化６５】
2015522549.tif 000660
【化６６】
2015522549.tif 000661
【化６７】
2015522549.tif 000662
【化６８】
2015522549.tif 000663
【化６９】
2015522549.tif 000664
【化７０】
2015522549.tif 000665
【化７１】
2015522549.tif 000666
【化７２】
2015522549.tif 000667
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００１３】
本発明は、本明細書中、式ＩＩ又は薬学上許容されるその塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式ＩＩ又はその中間体の1つ以上の化合物及び１つ以上の薬学上受容可能な担体、溶媒又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、炭酸脱水酵素活性及びその関連合併症の抑制に使用でき得る。
【化７３】
2015522549.tif 000668
式ＩＩ
【００１４】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又は薬学上許容される塩に関する。
【化７４】
2015522549.tif 000669
式ＩＩ
【００１５】
ここで、Ｒ１、Ｒ３は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化７５】
2015522549.tif 000670
【化７６】
2015522549.tif 000671
【化７７】
2015522549.tif 000672
【化７８】
2015522549.tif 000673
【化７９】
2015522549.tif 000674
【化８０】
2015522549.tif 000675
【化８１】
2015522549.tif 000676
【化８２】
2015522549.tif 000677
【化８３】
2015522549.tif 000678
【化８４】
2015522549.tif 000679
【化８５】
2015522549.tif 000680
【化８６】
2015522549.tif 000681
【化８７】
2015522549.tif 000682
【化８８】
2015522549.tif 000683
【化８９】
2015522549.tif 000684
【化９０】
2015522549.tif 000685
【化９１】
2015522549.tif 000686
【化９２】
2015522549.tif 000687
【化９３】
2015522549.tif 000688
【化９４】
2015522549.tif 000689
【化９５】
2015522549.tif 000690
【化９６】
2015522549.tif 000691
【化９７】
2015522549.tif 000692
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯを表し、
【化９８】
2015522549.tif 000693
【化９９】
2015522549.tif 000694
【化１００】
2015522549.tif 000695
【化１０１】
2015522549.tif 000696
【化１０２】
2015522549.tif 000697
【化１０３】
2015522549.tif 000698
【化１０４】
2015522549.tif 000699
【化１０５】
2015522549.tif 000700
【化１０６】
2015522549.tif 000701
【化１０７】
2015522549.tif 000702
【化１０８】
2015522549.tif 000703
【化１０９】
2015522549.tif 000704
【化１１０】
2015522549.tif 000705
【化１１１】
2015522549.tif 000706
【化１１２】
2015522549.tif 000707
【化１１３】
2015522549.tif 000708
【化１１４】
2015522549.tif 000709
【化１１５】
2015522549.tif 000710
【化１１６】
2015522549.tif 000711
【化１１７】
2015522549.tif 000712
【化１１８】
2015522549.tif 000713
【化１１９】
2015522549.tif 000714
【化１２０】
2015522549.tif 000715
【化１２１】
2015522549.tif 000716
【化１２２】
2015522549.tif 000717
【化１２３】
2015522549.tif 000718
【化１２４】
2015522549.tif 000719
【化１２５】
2015522549.tif 000720
【化１２６】
2015522549.tif 000721
【化１２７】
2015522549.tif 000722
【化１２８】
2015522549.tif 000723
【化１２９】
2015522549.tif 000724
【化１３０】
2015522549.tif 000725
【化１３１】
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【化１３２】
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【化１３３】
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【化１３４】
2015522549.tif 000729
【化１３５】
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【化１３６】
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【化１３７】
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【化１３８】
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【化１３９】
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【化１４０】
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【化１４１】
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【化１４２】
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【化１４３】
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【化１４４】
2015522549.tif 000739
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００１６】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下に示されるものである。：
【化１４５】
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（１−１）
【化１４６】
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（１−２）
【００１７】
例示的な実施形態では、式ＩＩの化合物の例は以下に示されるものである。：
【化１４７】
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（２−１）
【００１８】
本願はまた、本明細書で開示の医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは、炎症性腸疾患やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。
【００１９】
本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００２０】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに炎症性腸疾患又はその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００２１】
本明細書中に記載の組成物はいくつかの用途を有する。本願は、例えば、炎症性腸疾患あるいは炎症、代謝状態又は障害、メタボリックシンドローム、慢性病あるいは障害から顕在化するその関連合併症；高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓学、癌、呼吸、血液、整形外科、心血管、腎臓部、皮膚、神経性又は眼の合併症に苦しむ患者を治療するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２３】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉ及び式ＩＩの酸のメチル及びエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、又は、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ及び式ＩＩ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００２４】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法（（＋）又は（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２５】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（又は遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【００２６】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２７】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２８】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２９】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【００３０】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００３１】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００３２】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００３３】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００３４】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象の粘膜炎又は粘膜障害のような、あるいは消化管ライニング及び口腔内の痛みを伴う炎症及び潰瘍形成のような状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００３５】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３７】
また、最適な濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３８】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３９】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００４０】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００４１】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００４２】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００４３】
本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Ｉ及び式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００４４】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ）を組み込む。式Ｉ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４５】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉ及び式ＩＩのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００４６】
式Ｉ及び式ＩＩの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４７】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉ及び式ＩＩの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４８】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満である量で投与される。
【００４９】
本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００５０】
有効量は、神経損傷、又は脱髄及び／又は反応性酸化―ニトロソ化種の上昇、及び／又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００５１】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００５２】
組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００５３】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００５４】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉ及び式ＩＩの化合物、例えば式Ｉ及び式ＩＩの化合物、又は式Ｉ及び式ＩＩの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００５５】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【００５６】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５７】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５８】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５９】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。
【００６０】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。
【００６３】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６５】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６７】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６８】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００６９】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００７０】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００７１】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中）。
【００７２】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００７３】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００７４】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。
【００７５】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７６】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７７】
他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７８】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７９】
式Ｉ又は式ＩＩ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００８０】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００８１】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。
【００８２】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００８３】
本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００８４】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【００８５】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【００８６】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８７】
直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。
【００８８】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８９】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００９０】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００９１】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００９２】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００９３】
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００９４】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００９５】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９６】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９７】
炎症性腸疾患の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、粘膜炎を治療する方法が提供される。
【化１４８】
2015522549.tif 000743
式Ｉ
【００９８】
ここで、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して−ＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−を表し、
【化１４９】
2015522549.tif 000744
【化１５０】
2015522549.tif 000745
【化１５１】
2015522549.tif 000746
【化１５２】
2015522549.tif 000747
【化１５３】
2015522549.tif 000748
【化１５４】
2015522549.tif 000749
【化１５５】
2015522549.tif 000750
【化１５６】
2015522549.tif 000751
【化１５７】
2015522549.tif 000752
【化１５８】
2015522549.tif 000753
【化１５９】
2015522549.tif 000754
【化１６０】
2015522549.tif 000755
【化１６１】
2015522549.tif 000756
【化１６２】
2015522549.tif 000757
【化１６３】
2015522549.tif 000758
【化１６４】
2015522549.tif 000759
【化１６５】
2015522549.tif 000760
【化１６６】
2015522549.tif 000761
【化１６７】
2015522549.tif 000762
【化１６８】
2015522549.tif 000763
【化１６９】
2015522549.tif 000764
【化１７０】
2015522549.tif 000765
【化１７１】
2015522549.tif 000766
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化１７２】
2015522549.tif 000767
【化１７３】
2015522549.tif 000768
【化１７４】
2015522549.tif 000769
【化１７５】
2015522549.tif 000770
【化１７６】
2015522549.tif 000771
【化１７７】
2015522549.tif 000772
【化１７８】
2015522549.tif 000773
【化１７９】
2015522549.tif 000774
【化１８０】
2015522549.tif 000775
【化１８１】
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【化１８２】
2015522549.tif 000777
【化１８３】
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【化１８４】
2015522549.tif 000779
【化１８５】
2015522549.tif 000780
【化１８６】
2015522549.tif 000781
【化１８７】
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【化１８８】
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【化１８９】
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【化１９０】
2015522549.tif 000785
【化１９１】
2015522549.tif 000786
【化１９２】
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【化１９３】
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【化１９４】
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【化１９５】
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【化１９６】
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【化１９７】
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【化１９８】
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【化１９９】
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【化２００】
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【化２０１】
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【化２０２】
2015522549.tif 000797
【化２０３】
2015522549.tif 000798
【化２０４】
2015522549.tif 000799
【化２０５】
2015522549.tif 000800
【化２０６】
2015522549.tif 000801
【化２０７】
2015522549.tif 000802
【化２０８】
2015522549.tif 000803
【化２０９】
2015522549.tif 000804
【化２１０】
2015522549.tif 000805
【化２１１】
2015522549.tif 000806
【化２１２】
2015522549.tif 000807
【化２１３】
2015522549.tif 000808
【化２１４】
2015522549.tif 000809
【化２１５】
2015522549.tif 000810
【化２１６】
2015522549.tif 000811
【化２１７】
2015522549.tif 000812
【化２１８】
2015522549.tif 000813
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００９９】
したがって、別の様態において炎症性腸疾患の治療のための方法及び組成物。
とりわけ、本明細書中の式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、粘膜炎を治療する方法が提供される。：
【化２１９】
2015522549.tif 000814
式ＩＩ
ここで、Ｒ１及びＲ３は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化２２０】
2015522549.tif 000815
【化２２１】
2015522549.tif 000816
【化２２２】
2015522549.tif 000817
【化２２３】
2015522549.tif 000818
【化２２４】
2015522549.tif 000819
【化２２５】
2015522549.tif 000820
【化２２６】
2015522549.tif 000821
【化２２７】
2015522549.tif 000822
【化２２８】
2015522549.tif 000823
【化２２９】
2015522549.tif 000824
【化２３０】
2015522549.tif 000825
【化２３１】
2015522549.tif 000826
【化２３２】
2015522549.tif 000827
【化２３３】
2015522549.tif 000828
【化２３４】
2015522549.tif 000829
【化２３５】
2015522549.tif 000830
【化２３６】
2015522549.tif 000831
【化２３７】
2015522549.tif 000832
【化２３８】
2015522549.tif 000833
【化２３９】
2015522549.tif 000834
【化２４０】
2015522549.tif 000835
【化２４１】
2015522549.tif 000836
【化２４２】
2015522549.tif 000837
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯを表し、
【化２４３】
2015522549.tif 000838
【化２４４】
2015522549.tif 000839
【化２４５】
2015522549.tif 000840
【化２４６】
2015522549.tif 000841
【化２４７】
2015522549.tif 000842
【化２４８】
2015522549.tif 000843
【化２４９】
2015522549.tif 000844
【化２５０】
2015522549.tif 000845
【化２５１】
2015522549.tif 000846
【化２５２】
2015522549.tif 000847
【化２５３】
2015522549.tif 000848
【化２５４】
2015522549.tif 000849
【化２５５】
2015522549.tif 000850
【化２５６】
2015522549.tif 000851
【化２５７】
2015522549.tif 000852
【化２５８】
2015522549.tif 000853
【化２５９】
2015522549.tif 000854
【化２６０】
2015522549.tif 000855
【化２６１】
2015522549.tif 000856
【化２６２】
2015522549.tif 000857
【化２６３】
2015522549.tif 000858
【化２６４】
2015522549.tif 000859
【化２６５】
2015522549.tif 000860
【化２６６】
2015522549.tif 000861
【化２６７】
2015522549.tif 000862
【化２６８】
2015522549.tif 000863
【化２６９】
2015522549.tif 000864
【化２７０】
2015522549.tif 000865
【化２７１】
2015522549.tif 000866
【化２７２】
2015522549.tif 000867
【化２７３】
2015522549.tif 000868
【化２７４】
2015522549.tif 000869
【化２７５】
2015522549.tif 000870
【化２７６】
2015522549.tif 000871
【化２７７】
2015522549.tif 000872
【化２７８】
2015522549.tif 000873
【化２７９】
2015522549.tif 000874
【化２８０】
2015522549.tif 000875
【化２８１】
2015522549.tif 000876
【化２８２】
2015522549.tif 000877
【化２８３】
2015522549.tif 000878
【化２８４】
2015522549.tif 000879
【化２８５】
2015522549.tif 000880
【化２８６】
2015522549.tif 000881
【化２８７】
2015522549.tif 000882
【化２８８】
2015522549.tif 000883
【化２８９】
2015522549.tif 000884
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
式Ｉ及び式ＩＩの化合物の使用方法
【０１００】
本発明はさらに、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、軽度から中程度のクローン病、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、肝硬変及び特発性蕁麻疹のような、胃腸疾患及び炎症を治療するための方法を含む。
【０１０１】
式Ｉ及び式ＩＩの化合物を作製するのに有用な合成経路の例は、例において以下に述べられ、スキーム１、スキーム２にて一般化される。：
スキーム１：
【実施例１】
【０１０２】
【化２９０】
2015522549.tif 000885
【０１０３】
ステップ−１：合成物２の合成：
【化２９１】
2015522549.tif 000886
【０１０４】
水酸化カリウム（７０ｋｇ、１２５０ｍｏｌ）及び水（２５０Ｌ）の撹拌溶液に、２（５０ｋｇ、２４８ｍｏｌ）を２５から３０℃の間の温度でオートクレーブ中２０分間にわたって加えられた。反応混合物を１２５から１３０℃まで加熱し、２．５ｋｇ／ｃｍ２未満になるまで５時間同温度で撹拌した。反応固形物は２５℃まで冷却され、塩酸（８５Ｌ）を使用して、ｐＨ１．０−２．０まで酸性化し、１時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過し、水（１５０Ｌ）で洗浄し、ケーキを１時間３０℃で水（３００Ｌ）の中でスラリーし、濾過し、水（１５０Ｌ）で洗浄し、３（４３．５ｋｇの産出）を産出するために、１０時間６５℃で乾燥した：４３．５ｋｇ（９６％）（純度：９９．８７％）。
【０１０５】
ステップ−２：合成物３の合成：
【化２９２】
2015522549.tif 000887
【０１０６】
化合物２（４０ｋｇ、２１８ｍｏｌ）を、水（３２０Ｌ）及び炭酸ナトリウム（１６．３ｋｇ、１５３ｍｏｌ）の撹拌混合物にゆっくりと加え、３０分撹拌し、大部分のｐＨを８．０と９．５の間で維持した。上記溶液に水（８０Ｌ）と共に１０％レーニー・ニッケル（８Ｌ）加えた。得られた混合物を６時間６０℃大気圧下で水素化した。５％水酸化ナトリウム（１３０Ｌ）を２５℃で固形物に加え、３０分間撹拌した。触媒はセライトを通して濾過され、水（８０Ｌ）で洗浄した。溶液を塩酸（３３Ｌ）でｐＨ２．５−３．０まで酸性化し、１時間撹拌した。得られた化合物を濾過し、水（４０Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキ及び水（５６０Ｌ）及び塩酸（４１Ｌ）の溶液に活性炭（２．８ｋｇ）を加え、内容物を７０℃まで加熱し、２時間同温度で保持した。セライトを通して全溶液を濾過し、水（２８Ｌ）で洗浄した。濾液に活性炭（２．８ｋｇ）を加え、２時間７０℃で撹拌され、セライトを通して濾過され、水（２８Ｌ）で洗浄した。得られた濾液は、重炭酸ナトリウム溶液（１５Ｌ）水溶液を用いてｐＨを３．０−３．５に調節し、１時間撹拌し、固形物を濾過し、水（４２Ｌ）で洗浄し、灰白色粉末として表題化合物３を生成するために、９時間８０℃で固体を乾燥した。：産出２７．５ｋｇ（８２％）（純度：９９．９％）。
【０１０７】
ステップ−３：合成物４の合成：
【化２９３】
2015522549.tif 000888
【０１０８】
化合物３（１０ｍｍｏｌ）はＲＢ中で保持され、塩化チオニル１０ｍｌを加え、反応混合物を還流しました。反応完了後、超過の塩化チオニルを蒸留し、粗製酸塩化物（４）を更なる精製を必要とせずに次のステップに使用した。
【０１０９】
ステップ−４：合成物６の合成：
【化２９４】
2015522549.tif 000889
【０１１０】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物５（１．０  ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０°Ｃで加え、次いで同温度で４（１．２ｍｍｏｌ）を３０分間滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌させた。反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、反応混合物の溶剤を蒸発させ、化合物６を得るために、粗製生成物をコラムを通して精製した。
【０１１１】
ステップ−５：合成物８の合成：
【化２９５】
2015522549.tif 000890
【０１１２】
５０ｍＬガラス瓶は、磁気回転棒、化合物６（０．３８ｍｍｏｌ）、酸７（０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．９１２ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３３４ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）で装填された。撹拌しながら、ＨＡＴＵ（０．２９１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間５０℃に温めた。その後、反応物を水で薄め、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトベッドを通して濾過し、生成物を産出するために真空下でコーンし、その生成物を、化合物８を得るためにシリカゲルによって精製した。Ｍ．Ｆ：Ｃ３５Ｈ４９ＮＯ５；ｍｏｌ  重量：５６３．３６；元素分析：Ｃ、７４．５７；Ｈ、８．７６；Ｎ、２．４８；Ｏ、１４．１９。
スキーム２：
【実施例２】
【０１１３】
【化２９６】
2015522549.tif 000891
【０１１４】
ステップ−１：合成物２の合成：
【化２９７】
2015522549.tif 000892
【０１１５】
化合物１（１０ｍｍｏｌ）はＲＢ中で保持され、塩化チオニル１０ｍｌ加えて、反応混合物を還流した。反応完了後、超過の塩化チオニル２を蒸発させ、粗製酸塩化物を更なる精製を必要とせずに次の工程に使用した。
【０１１６】
ステップ−２：合成物４の合成：
【化２９８】
2015522549.tif 000893
【０１１７】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物３（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、次いで２（１．２ｍｍｏｌ）を同温度で３０分間滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌させた。反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、反応混合物の溶剤を蒸発させ、粗製化合物４を得るために粗製生成物をカラムを通して精製した。
【０１１８】
ステップ−３：合成物６の合成：
【化２９９】
2015522549.tif 000894
【０１１９】
化合物５（１０ｍｍｏｌ）はＲＢ中で保持され、塩化チオニル１０ｍｌ加えて、反応混合物を還流した。反応完了後、超過の塩化チオニル６を蒸留し、粗製酸塩化物を更なる精製を必要とせずに次のステップに使用した。
【０１２０】
ステップ−４：合成物８の合成：
【化３００】
2015522549.tif 000895
【０１２１】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物７（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、次いで６（１．２ｍｍｏｌ）を同温度で３０分間滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌させた。  反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、反応混合物の溶剤を蒸発させ、合成物８を得るために粗製生成物をカラムを通して精製した。
【０１２２】
ステップ−５：合成物９の合成：
【化３０１】
2015522549.tif 000896
【０１２３】
ＮａＨ（１５ｍｍｏｌ）をＲＢ中に取り、ＤＭＦを加えて、０℃まで冷却し、ＤＭＦ（１０ｍｍｏｌ）中の化合物８を、撹拌しながら滴下した。撹拌を２０分間継続し、その後ＣＨ３Ｉを加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、氷冷水を滴下した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、粗製生成物を得た。化合物９を得るためにカラムを通して粗製生成物を精製した。
【０１２４】
ステップ−６：合成物１０の合成：
【化３０２】
2015522549.tif 000897
【０１２５】
合成物９（０．５６ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌ５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液中に溶解し、亜硝酸ナトリウム（０．５６ｍｍｏｌ）溶液でジアゾ化した。一方、化合物４（０．５６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウムは水に溶解させた。ジアゾ懸濁液を部分的にサリチル酸のアルカリ性溶液に加え、水酸化カリウム水溶液の追加により、反応全体の間十分に高いレベルのアルカリ度を維持した。２日後に、反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。アゾ化合物１０をＨＣｌによって沈殿させ、化合物１０を産出するために濾過した（８５％産出）。
【０１２６】
ステップ−７：合成物１１の合成：
【化３０３】
2015522549.tif 000898
【０１２７】
化合物１０（１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）（１．０Ｍ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、反応混合物を５時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物は０℃まで冷却し、反応混合物を中和するために飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴下した。２つの層を分離し、有機層を乾燥させ、蒸発させ粗製生成物を得た。化合物１１を産出するために粗製生成物をカラムを通して精製した。Ｍ．Ｆ：Ｃ４２Ｈ５２Ｎ２Ｏ８；ｍｏｌ  重量：７１２．３７；元素分析：Ｃ、７０．７６；Ｈ、７．３５；Ｎ、３．９３；Ｏ、１７．９５。
【０１２８】
用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、あるいは組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の技術により得られ、好ましくは、体液の試料は、血液、血漿、血清あるいは尿の試料を含み、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。組織又は器官の試料は、任意の組織あるいは器官から、例えば、生検により得ることができる。分離された細胞は、遠心分離又は細胞分類のような分離技術によって体液又は組織又は器官から得ることができる。好ましくは、細胞、組織又は、器官試料は、本明細書で述べたペプチドを発現又は生産する細胞、組織又は器官から得ることができる。
同等物
【０１２９】
本開示は、とりわけ、炎症性腸疾患及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１３０】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月1日(2015.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015522549.tif 000899
式Ｉ
又は薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
ここで：
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立にＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−を表し、
【化２】
2015522549.tif 000900
【化３】
2015522549.tif 000901
【化４】
2015522549.tif 000902
【化５】
2015522549.tif 000903
【化６】
2015522549.tif 000904
【化７】
2015522549.tif 000905
【化８】
2015522549.tif 000906
【化９】
2015522549.tif 000907
【化１０】
2015522549.tif 000908
【化１１】
2015522549.tif 000909
【化１２】
2015522549.tif 000910
【化１３】
2015522549.tif 000911
【化１４】
2015522549.tif 000912
【化１５】
2015522549.tif 000913
【化１６】
2015522549.tif 000914
【化１７】
2015522549.tif 000915
【化１８】
2015522549.tif 000916
【化１９】
2015522549.tif 000917
【化２０】
2015522549.tif 000918
【化２１】
2015522549.tif 000919
【化２２】
2015522549.tif 000920
【化２３】
2015522549.tif 000921
【化２４】
2015522549.tif 000922
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立にＨ、Ｄを表し、
【化２５】
2015522549.tif 000923
【化２６】
2015522549.tif 000924
【化２７】
2015522549.tif 000925
【化２８】
2015522549.tif 000926
【化２９】
2015522549.tif 000927
【化３０】
2015522549.tif 000928
【化３１】
2015522549.tif 000929
【化３２】
2015522549.tif 000930
【化３３】
2015522549.tif 000931
【化３４】
2015522549.tif 000932
【化３５】
2015522549.tif 000933
【化３６】
2015522549.tif 000934
【化３７】
2015522549.tif 000935
【化３８】
2015522549.tif 000936
【化３９】
2015522549.tif 000937
【化４０】
2015522549.tif 000938
【化４１】
2015522549.tif 000939
【化４２】
2015522549.tif 000940
【化４３】
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【化４４】
2015522549.tif 000942
【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
2015522549.tif 000949
【化５２】
2015522549.tif 000950
【化５３】
2015522549.tif 000951
【化５４】
2015522549.tif 000952
【化５５】
2015522549.tif 000953
【化５６】
2015522549.tif 000954
【化５７】
2015522549.tif 000955
【化５８】
2015522549.tif 000956
【化５９】
2015522549.tif 000957
【化６０】
2015522549.tif 000958
【化６１】
2015522549.tif 000959
【化６２】
2015522549.tif 000960
【化６３】
2015522549.tif 000961
【化６４】
2015522549.tif 000962
【化６５】
2015522549.tif 000963
【化６６】
2015522549.tif 000964
【化６７】
2015522549.tif 000965
【化６８】
2015522549.tif 000966
【化６９】
2015522549.tif 000967
【化７０】
2015522549.tif 000968
【化７１】
2015522549.tif 000969
ａは２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、又は−ＣＯＣＨ３である。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化７２】
2015522549.tif 000970
式ＩＩ
又は薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、ここで：
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立にＨ、Ｄを表し、
【化７３】
2015522549.tif 000971
【化７４】
2015522549.tif 000972
【化７５】
2015522549.tif 000973
【化７６】
2015522549.tif 000974
【化７７】
2015522549.tif 000975
【化７８】
2015522549.tif 000976
【化７９】
2015522549.tif 000977
【化８０】
2015522549.tif 000978
【化８１】
2015522549.tif 000979
【化８２】
2015522549.tif 000980
【化８３】
2015522549.tif 000981
【化８４】
2015522549.tif 000982
【化８５】
2015522549.tif 000983
【化８６】
2015522549.tif 000984
【化８７】
2015522549.tif 000985
【化８８】
2015522549.tif 000986
【化８９】
2015522549.tif 000987
【化９０】
2015522549.tif 000988
【化９１】
2015522549.tif 000989
【化９２】
2015522549.tif 000990
【化９３】
2015522549.tif 000991
【化９４】
2015522549.tif 000992
【化９５】
2015522549.tif 000993
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立にＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯを表し、
【化２３５】
2015522549.tif 000994
【化９６】
2015522549.tif 000995
【化９７】
2015522549.tif 000996
【化９８】
2015522549.tif 000997
【化９９】
2015522549.tif 000998
【化１００】
2015522549.tif 000999
【化１０１】
2015522549.tif 001000
【化１０２】
2015522549.tif 001001
【化１０３】
2015522549.tif 001002
【化１０４】
2015522549.tif 001003
【化１０５】
2015522549.tif 001004
【化１０６】
2015522549.tif 001005
【化１０７】
2015522549.tif 001006
【化１０８】
2015522549.tif 001007
【化１０９】
2015522549.tif 001008
【化１１０】
2015522549.tif 001009
【化１１１】
2015522549.tif 001010
【化１１２】
2015522549.tif 001011
【化１１３】
2015522549.tif 001012
【化１１４】
2015522549.tif 001013
【化１１５】
2015522549.tif 001014
【化１１６】
2015522549.tif 001015
【化１１７】
2015522549.tif 001016
【化１１８】
2015522549.tif 001017
【化１１９】
2015522549.tif 001018
【化１２０】
2015522549.tif 001019
【化１２１】
2015522549.tif 001020
【化１２２】
2015522549.tif 001021
【化１２３】
2015522549.tif 001022
【化１２４】
2015522549.tif 001023
【化１２５】
2015522549.tif 001024
【化１２６】
2015522549.tif 001025
【化１２７】
2015522549.tif 001026
【化１２８】
2015522549.tif 001027
【化１２９】
2015522549.tif 001028
【化１３０】
2015522549.tif 001029
【化１３１】
2015522549.tif 001030
【化１３２】
2015522549.tif 001031
【化１３３】
2015522549.tif 001032
【化１３４】
2015522549.tif 001033
【化１３５】
2015522549.tif 001034
【化１３６】
2015522549.tif 001035
【化１３７】
2015522549.tif 001036
【化１３８】
2015522549.tif 001037
【化１３９】
2015522549.tif 001038
【化１４０】
2015522549.tif 001039
【化１４１】
2015522549.tif 001040
ａは２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは、１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、又は−ＣＯＣＨ３である。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物及び組成物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、軽度から中等度のクローン病、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、肝硬変及び特発性蕁麻疹などの胃腸疾患及び炎症の治療のために調製されることを特徴とする請求項５に記載の化合物及び組成物。
【請求項８】
前記化合物及び組成物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、軽度から中等度のクローン病、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、肝硬変及び特発性蕁麻疹などの胃腸疾患及び炎症の治療のために調製されることを特徴とする請求項６に記載の化合物及び組成物。
【請求項９】
メサラジン、カプリル酸及びエイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物の分子複合体をさらに含むことを特徴とする請求項請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項９に記載の分子複合体。
【請求項１１】
前記カルボン酸化合物が、ドコサヘキサエン酸である、請求項９に記載の分子複合体。
【請求項１２】
サルファサラジン、カプリル酸及びエイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物の分子複合体をさらに含むことを特徴とする請求項請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項１２に記載の分子複合体。
【請求項１４】
前記カルボン酸化合物が、ドコサヘキサエン酸である、請求項１２に記載の分子複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年５月１５日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５３９８２（発明の名称「炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１７５３５７）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月２３日に出願されたインド国特許出願番号２０６２／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、一般に炎症性腸疾患の治療のための化合物及び組成物に関する。より詳細には、本発明は薬学上許容される量の化合物、立体異性体、鏡像異性体、結晶、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物で対象を治療することに関する。    
【０００３】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）はいくつかの慢性の炎症状態、特に潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を包含する。これらの２つの状態は多くの共通な特徴（下痢、血便、減量、腹痛、熱及び疲労）を持つ一方、各々が固有の特徴を持つ。クローン病の完全な議論は将来の記事で取り組まれる。潰瘍性大腸炎及び関連する危険要因、病因、栄養不足、従来の治療アプローチ、自然療法アプローチ、及び腸外での疾患の顕在化。
【０００４】
潰瘍性大腸炎は結腸と直腸に影響し、典型的には最も内側のライニング又は粘膜を含み、正常組織の区切りなく、炎症と潰瘍形成の連続的な範囲に顕在化する。アメリカのクローン・大腸炎財団は、ＵＣのいくつかの種類を定義している。結腸と直腸の最も遠位の部分だけに関する疾病は、潰瘍性直腸炎と名付けられる；結腸から下部の疾病を限定又は遠位大腸炎と呼ぶ；また、全結腸に関する疾病は全大腸炎と呼ばれる。ＵＣは、症状の段階的な発現と共に進行することもあれば、最初の攻撃が急性で、激しいこともある。
【０００５】
より軽度な症状は進行性の大便の緩み、腹部痙攣及び下痢を含む。軽度から重度への病勢進展として、患者は減量、疲労、栄養不足をもたらしうる食欲不振、大便中の粘液、激しい直腸出血、熱及び貧血を経験し得る。１−２００万人のアメリカ人がＩＢＤに苦しんでいると推測される；このうちおよそ半数は潰瘍性大腸炎を患っている。ＵＣは生涯の中でいつでも起こり得るが、通常３０歳より前に診断される。この病気は、男性と女性に等しく影響するように見える。ＵＣを患っている人々のおよそ２０％には、ＩＢＤを持った近親者がいる。白人はより高いＵＣの発生率を持ち、ヨーロッパ系のユダヤ人では３−６倍高い発生率を持っている。ＵＣの発生率が低い地方はアジア、日本、アフリカ及び南アメリカを含んでいる。
【０００６】
異なるサイトカイニン及び他の炎症性の伝達物質のプロファイルがＵＣとＣＤのために識別されてきた。広範囲の上皮損害、豊富な好中球、及び腺窩膿瘍を伴う粘膜層を含むＵＣの古典的障害は、上皮損害について説明するために、免疫メカニズムの捜索に結びついてきた。増加した酸化ストレスのサインは、潰瘍性大腸炎の患者の腸粘膜の中に証拠としてあり、炎症の二次的なものかもしれない。１つの研究では、ＵＣとＣＤを患う患者を比較して、酸化ストレスのサイン及びコントロール下のプラズマの酸化防止剤レベルを検査した。酸化ＤＮＡ損害は、８−ヒドロキシ−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の生産により測定されて、コントロール下のものと比較して両方のＩＢＤグループの中で示された。ＵＣ患者は、ビタミンＡとＥ及びいくつかのカロテノイドの血漿中濃度がコントロールと比較すると著しく低いことが分かった；ＵＣとＣＤのグループ間の違いなかった。
【０００７】
ＵＣ患者の粘膜の生検は分析され、コントロールと比べ、活性酸素中間体、ＤＮＡ酸化生成物（８−ＯＨｄＧ）、炎症を起こした組織中の鉄分が増加することが示された。銅と亜鉛のレベル減少、内部成長的な酸化防止剤スーパーオキシド・ジスムターゼ用共同因子も観察された。
【０００８】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。炎症性腸疾患の発現及びその関連合併症の進行の治療又は遅延のための新規組成物が当技術分野において現在必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、化合物、それらの化合物を含む組成物及び炎症性腸疾患などの状態の影響を治療、予防及び／又は改善するためにそれらを使用するための方法を提供する。
【００１０】
本発明は、本明細書中、式Ｉ又は薬学上許容されるその塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉ又はその中間体の1つ以上の化合物及び１つ以上の薬学上受容可能な担体、溶媒又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、炎症性腸疾患及びその関連合併症の抑制に使用でき得る。
【化１】
2015522549.tif 001041
式Ｉ
【００１１】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又は薬学上許容される塩に関する。
【化２】
2015522549.tif 001042
式Ｉ  
【００１２】
ここで、Ｒ１、Ｒ３は各々独立にＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−を表し、
【化３】
2015522549.tif 001043
【化４】
2015522549.tif 001044
【化５】
2015522549.tif 001045
【化６】
2015522549.tif 001046
【化７】
2015522549.tif 001047
【化８】
2015522549.tif 001048
【化９】
2015522549.tif 001049
【化１０】
2015522549.tif 001050
【化１１】
2015522549.tif 001051
【化１２】
2015522549.tif 001052
【化１３】
2015522549.tif 001053
【化１４】
2015522549.tif 001054
【化１５】
2015522549.tif 001055
【化１６】
2015522549.tif 001056
【化１７】
2015522549.tif 001057
【化１８】
2015522549.tif 001058
【化１９】
2015522549.tif 001059
【化２０】
2015522549.tif 001060
【化２２】
2015522549.tif 001061
【化２３】
2015522549.tif 001062
【化２４】
2015522549.tif 001063
【化２５】
2015522549.tif 001064
【化２６】
2015522549.tif 001065
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化２７】
2015522549.tif 001066
【化２８】
2015522549.tif 001067
【化２９】
2015522549.tif 001068
【化３０】
2015522549.tif 001069
【化３１】
2015522549.tif 001070
【化３２】
2015522549.tif 001071
【化３３】
2015522549.tif 001072
【化３４】
2015522549.tif 001073
【化３５】
2015522549.tif 001074
【化３６】
2015522549.tif 001075
【化３７】
2015522549.tif 001076
【化３８】
2015522549.tif 001077
【化３９】
2015522549.tif 001078
【化４０】
2015522549.tif 001079
【化４１】
2015522549.tif 001080
【化４２】
2015522549.tif 001081
【化４３】
2015522549.tif 001082
【化４４】
2015522549.tif 001083
【化４５】
2015522549.tif 001084
【化４６】
2015522549.tif 001085
【化４７】
2015522549.tif 001086
【化４８】
2015522549.tif 001087
【化４９】
2015522549.tif 001088
【化５０】
2015522549.tif 001089
【化５１】
2015522549.tif 001090
【化５２】
2015522549.tif 001091
【化５３】
2015522549.tif 001092
【化５４】
2015522549.tif 001093
【化５５】
2015522549.tif 001094
【化５６】
2015522549.tif 001095
【化５７】
2015522549.tif 001096
【化５８】
2015522549.tif 001097
【化５９】
2015522549.tif 001098
【化６０】
2015522549.tif 001099
【化６１】
2015522549.tif 001100
【化６１】
2015522549.tif 001101
【化６２】
2015522549.tif 001102
【化６３】
2015522549.tif 001103
【化６４】
2015522549.tif 001104
【化６５】
2015522549.tif 001105
【化６６】
2015522549.tif 001106
【化６７】
2015522549.tif 001107
【化６８】
2015522549.tif 001108
【化６９】
2015522549.tif 001109
【化７０】
2015522549.tif 001110
【化７１】
2015522549.tif 001111
【化７２】
2015522549.tif 001112
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００１３】
本発明は、本明細書中、式ＩＩ又は薬学上許容されるその塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式ＩＩ又はその中間体の1つ以上の化合物及び１つ以上の薬学上受容可能な担体、溶媒又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、炭酸脱水酵素活性及びその関連合併症の抑制に使用でき得る。
【化７３】
2015522549.tif 001113
式ＩＩ
【００１４】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又は薬学上許容される塩に関する。
【化７４】
2015522549.tif 001114
式ＩＩ
【００１５】
ここで、Ｒ１、Ｒ３は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化７５】
2015522549.tif 001115
【化７６】
2015522549.tif 001116
【化７７】
2015522549.tif 001117
【化７８】
2015522549.tif 001118
【化７９】
2015522549.tif 001119
【化８０】
2015522549.tif 001120
【化８１】
2015522549.tif 001121
【化８２】
2015522549.tif 001122
【化８３】
2015522549.tif 001123
【化８４】
2015522549.tif 001124
【化８５】
2015522549.tif 001125
【化８６】
2015522549.tif 001126
【化８７】
2015522549.tif 001127
【化８８】
2015522549.tif 001128
【化８９】
2015522549.tif 001129
【化９０】
2015522549.tif 001130
【化９１】
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【化９２】
2015522549.tif 001132
【化９３】
2015522549.tif 001133
【化９４】
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【化９５】
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【化９６】
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【化９７】
2015522549.tif 001137
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯを表し、
【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
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【化１０１】
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【化１０２】
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【化１０３】
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【化１０４】
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【化１０５】
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【化１０６】
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【化１０７】
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【化１０８】
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【化１０９】
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【化１１０】
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【化１１１】
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【化１１２】
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【化１１３】
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【化１１４】
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【化１１５】
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【化１１６】
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【化１１７】
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【化１１８】
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【化１１９】
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【化１２０】
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【化１２１】
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【化１２２】
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【化１２３】
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【化１２４】
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【化１２５】
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【化１２６】
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【化１２７】
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【化１２８】
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【化１２９】
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【化１３０】
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【化１３１】
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【化１３２】
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【化１３３】
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【化１３４】
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【化１３５】
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【化１３６】
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【化１３７】
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【化１３８】
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【化１３９】
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【化１４０】
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【化１４１】
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【化１４２】
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【化１４３】
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【化１４４】
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ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００１６】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下に示されるものである。：
【化１４５】
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（１−１）
【化１４６】
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（１−２）
【００１７】
例示的な実施形態では、式ＩＩの化合物の例は以下に示されるものである。：
【化１４７】
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（２−１）
【００１８】
本願はまた、本明細書で開示の医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは、炎症性腸疾患やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。
【００１９】
本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００２０】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに炎症性腸疾患又はその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００２１】
本明細書中に記載の組成物はいくつかの用途を有する。本願は、例えば、炎症性腸疾患あるいは炎症、代謝状態又は障害、メタボリックシンドローム、慢性病あるいは障害から顕在化するその関連合併症；高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓学、癌、呼吸、血液、整形外科、心血管、腎臓部、皮膚、神経性又は眼の合併症に苦しむ患者を治療するための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
例示的な実施形態が、図面とともに非限定的に例示のために示される。図中、同様の参照番号は同様の要素を指す。
【図１】式Ｉのための１Ｈ−ＮＭＲ結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２４】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉ及び式ＩＩの酸のメチル及びエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、又は、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ及び式ＩＩ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００２５】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法（（＋）又は（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２６】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（又は遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【００２７】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２８】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２９】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００３０】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【００３１】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００３２】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００３３】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００３４】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００３５】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象の粘膜炎又は粘膜障害のような、あるいは消化管ライニング及び口腔内の痛みを伴う炎症及び潰瘍形成のような状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００３６】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３８】
また、最適な濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３９】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４０】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００４１】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００４２】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００４３】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００４４】
本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Ｉ及び式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００４５】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ）を組み込む。式Ｉ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４６】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉ及び式ＩＩのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００４７】
式Ｉ及び式ＩＩの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４８】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉ及び式ＩＩの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４９】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満である量で投与される。
【００５０】
本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００５１】
有効量は、神経損傷、又は脱髄及び／又は反応性酸化―ニトロソ化種の上昇、及び／又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００５２】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００５３】
組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００５４】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００５５】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉ及び式ＩＩの化合物、例えば式Ｉ及び式ＩＩの化合物、又は式Ｉ及び式ＩＩの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００５６】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【００５７】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５８】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５９】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００６０】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。
【００６１】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。
【００６４】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６６】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６８】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６９】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００７０】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００７１】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００７２】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中）。
【００７３】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００７４】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００７５】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。
【００７６】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７７】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７８】
他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７９】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００８０】
式Ｉ又は式ＩＩ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００８１】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００８２】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。
【００８３】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００８４】
本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００８５】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【００８６】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【００８７】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８８】
直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。
【００８９】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００９０】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００９１】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００９２】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００９３】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００９４】
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００９５】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００９６】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９７】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９８】
炎症性腸疾患の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、粘膜炎を治療する方法が提供される。
【化１４８】
2015522549.tif 001188
式Ｉ
【００９９】
ここで、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して−ＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−を表し、
【化１４９】
2015522549.tif 001189
【化１５０】
2015522549.tif 001190
【化１５１】
2015522549.tif 001191
【化１５２】
2015522549.tif 001192
【化１５３】
2015522549.tif 001193
【化１５４】
2015522549.tif 001194
【化１５５】
2015522549.tif 001195
【化１５６】
2015522549.tif 001196
【化１５７】
2015522549.tif 001197
【化１５８】
2015522549.tif 001198
【化１５９】
2015522549.tif 001199
【化１６０】
2015522549.tif 001200
【化１６１】
2015522549.tif 001201
【化１６２】
2015522549.tif 001202
【化１６３】
2015522549.tif 001203
【化１６４】
2015522549.tif 001204
【化１６５】
2015522549.tif 001205
【化１６６】
2015522549.tif 001206
【化１６７】
2015522549.tif 001207
【化１６８】
2015522549.tif 001208
【化１６９】
2015522549.tif 001209
【化１７０】
2015522549.tif 001210
【化１７１】
2015522549.tif 001211
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化１７２】
2015522549.tif 001212
【化１７３】
2015522549.tif 001213
【化１７４】
2015522549.tif 001214
【化１７５】
2015522549.tif 001215
【化１７６】
2015522549.tif 001216
【化１７７】
2015522549.tif 001217
【化１７８】
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【化１７９】
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【化１８０】
2015522549.tif 001220
【化１８１】
2015522549.tif 001221
【化１８２】
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【化１８３】
2015522549.tif 001223
【化１８４】
2015522549.tif 001224
【化１８５】
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【化１８６】
2015522549.tif 001226
【化１８７】
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【化１８８】
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【化１８９】
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【化１９０】
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【化１９１】
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【化１９２】
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【化１９３】
2015522549.tif 001233
【化１９４】
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【化１９５】
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【化１９６】
2015522549.tif 001236
【化１９７】
2015522549.tif 001237
【化１９８】
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【化１９９】
2015522549.tif 001239
【化２００】
2015522549.tif 001240
【化２０１】
2015522549.tif 001241
【化２０２】
2015522549.tif 001242
【化２０３】
2015522549.tif 001243
【化２０４】
2015522549.tif 001244
【化２０５】
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【化２０６】
2015522549.tif 001246
【化２０７】
2015522549.tif 001247
【化２０８】
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【化２０９】
2015522549.tif 001249
【化２１０】
2015522549.tif 001250
【化２１１】
2015522549.tif 001251
【化２１２】
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【化２１３】
2015522549.tif 001253
【化２１４】
2015522549.tif 001254
【化２１５】
2015522549.tif 001255
【化２１６】
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【化２１７】
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【化２１８】
2015522549.tif 001258
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【０１００】
したがって、別の様態において炎症性腸疾患の治療のための方法及び組成物。
とりわけ、本明細書中の式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、粘膜炎を治療する方法が提供される。：
【化２１９】
2015522549.tif 001259
式ＩＩ
ここで、Ｒ１及びＲ３は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化２２０】
2015522549.tif 001260
【化２２１】
2015522549.tif 001261
【化２２２】
2015522549.tif 001262
【化２２３】
2015522549.tif 001263
【化２２４】
2015522549.tif 001264
【化２２５】
2015522549.tif 001265
【化２２６】
2015522549.tif 001266
【化２２７】
2015522549.tif 001267
【化２２８】
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【化２２９】
2015522549.tif 001269
【化２３０】
2015522549.tif 001270
【化２３１】
2015522549.tif 001271
【化２３２】
2015522549.tif 001272
【化２３３】
2015522549.tif 001273
【化２３４】
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【化２３５】
2015522549.tif 001275
【化２３６】
2015522549.tif 001276
【化２３７】
2015522549.tif 001277
【化２３８】
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【化２３９】
2015522549.tif 001279
【化２４０】
2015522549.tif 001280
【化２４１】
2015522549.tif 001281
【化２４２】
2015522549.tif 001282
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯを表し、
【化２４３】
2015522549.tif 001283
【化２４４】
2015522549.tif 001284
【化２４５】
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【化２４６】
2015522549.tif 001286
【化２４７】
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【化２４８】
2015522549.tif 001288
【化２４９】
2015522549.tif 001289
【化２５０】
2015522549.tif 001290
【化２５１】
2015522549.tif 001291
【化２５２】
2015522549.tif 001292
【化２５３】
2015522549.tif 001293
【化２５４】
2015522549.tif 001294
【化２５５】
2015522549.tif 001295
【化２５６】
2015522549.tif 001296
【化２５７】
2015522549.tif 001297
【化２５８】
2015522549.tif 001298
【化２５９】
2015522549.tif 001299
【化２６０】
2015522549.tif 001300
【化２６１】
2015522549.tif 001301
【化２６２】
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【化２６３】
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【化２６４】
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【化２６５】
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【化２６６】
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【化２６７】
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【化２６８】
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【化２６９】
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【化２７０】
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【化２７１】
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【化２７２】
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【化２７３】
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【化２７４】
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【化２７５】
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【化２７６】
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【化２７７】
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【化２７８】
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【化２７９】
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【化２８０】
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【化２８１】
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【化２８２】
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【化２８３】
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【化２８４】
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【化２８５】
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【化２８６】
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【化２８７】
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【化２８８】
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【化２８９】
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ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
式Ｉ及び式ＩＩの化合物の使用方法
【０１０１】
本発明はさらに、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、軽度から中程度のクローン病、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬性関節炎、肝硬変及び特発性蕁麻疹のような、胃腸疾患及び炎症を治療するための方法を含む。
【０１０２】
式Ｉ及び式ＩＩの化合物を作製するのに有用な合成経路の例は、例において以下に述べられ、スキーム１、スキーム２及びスキーム３にて一般化される。：
スキーム１：
【実施例１】
【０１０３】
【化２９０】
2015522549.tif 001330
【０１０４】
ステップ−１：合成物２の合成：
【化２９１】
2015522549.tif 001331
【０１０５】
水酸化カリウム（７０ｋｇ、１２５０ｍｏｌ）及び水（２５０Ｌ）の撹拌溶液に、２（５０ｋｇ、２４８ｍｏｌ）を２５から３０℃の間の温度でオートクレーブ中２０分間にわたって加えられた。反応混合物を１２５から１３０℃まで加熱し、２．５ｋｇ／ｃｍ２未満になるまで５時間同温度で撹拌した。反応固形物は２５℃まで冷却され、塩酸（８５Ｌ）を使用して、ｐＨ１．０−２．０まで酸性化し、１時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過し、水（１５０Ｌ）で洗浄し、ケーキを１時間３０℃で水（３００Ｌ）の中でスラリーし、濾過し、水（１５０Ｌ）で洗浄し、３（４３．５ｋｇの産出）を産出するために、１０時間６５℃で乾燥した：４３．５ｋｇ（９６％）（純度：９９．８７％）。
【０１０６】
ステップ−２：合成物３の合成：
【化２９２】
2015522549.tif 001332
【０１０７】
化合物２（４０ｋｇ、２１８ｍｏｌ）を、水（３２０Ｌ）及び炭酸ナトリウム（１６．３ｋｇ、１５３ｍｏｌ）の撹拌混合物にゆっくりと加え、３０分撹拌し、大部分のｐＨを８．０と９．５の間で維持した。上記溶液に水（８０Ｌ）と共に１０％レーニー・ニッケル（８Ｌ）加えた。得られた混合物を６時間６０℃大気圧下で水素化した。５％水酸化ナトリウム（１３０Ｌ）を２５℃で固形物に加え、３０分間撹拌した。触媒はセライトを通して濾過され、水（８０Ｌ）で洗浄した。溶液を塩酸（３３Ｌ）でｐＨ２．５−３．０まで酸性化し、１時間撹拌した。得られた化合物を濾過し、水（４０Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキ及び水（５６０Ｌ）及び塩酸（４１Ｌ）の溶液に活性炭（２．８ｋｇ）を加え、内容物を７０℃まで加熱し、２時間同温度で保持した。セライトを通して全溶液を濾過し、水（２８Ｌ）で洗浄した。濾液に活性炭（２．８ｋｇ）を加え、２時間７０℃で撹拌され、セライトを通して濾過され、水（２８Ｌ）で洗浄した。得られた濾液は、重炭酸ナトリウム溶液（１５Ｌ）水溶液を用いてｐＨを３．０−３．５に調節し、１時間撹拌し、固形物を濾過し、水（４２Ｌ）で洗浄し、灰白色粉末として表題化合物３を生成するために、９時間８０℃で固体を乾燥した。：産出２７．５ｋｇ（８２％）（純度：９９．９％）。
【０１０８】
ステップ−３：合成物４の合成：
【化２９３】
2015522549.tif 001333
【０１０９】
化合物３（１０ｍｍｏｌ）はＲＢ中で保持され、塩化チオニル１０ｍｌを加え、反応混合物を還流しました。反応完了後、超過の塩化チオニルを蒸留し、粗製酸塩化物（４）を更なる精製を必要とせずに次のステップに使用した。
【０１１０】
ステップ−４：合成物６の合成：
【化２９４】
2015522549.tif 001334
【０１１１】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物５（１．０  ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０°Ｃで加え、次いで同温度で４（１．２ｍｍｏｌ）を３０分間滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌させた。反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、反応混合物の溶剤を蒸発させ、化合物６を得るために、粗製生成物をコラムを通して精製した。
【０１１２】
ステップ−５：合成物８の合成：
【化２９５】
2015522549.tif 001335
【０１１３】
５０ｍＬガラス瓶は、磁気回転棒、化合物６（０．３８ｍｍｏｌ）、酸７（０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．９１２ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３３４ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）で装填された。撹拌しながら、ＨＡＴＵ（０．２９１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間５０℃に温めた。その後、反応物を水で薄め、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトベッドを通して濾過し、生成物を産出するために真空下でコーンし、その生成物を、化合物８を得るためにシリカゲルによって精製した。Ｍ．Ｆ：Ｃ３５Ｈ４９ＮＯ５；ｍｏｌ  重量：５６３．３６；元素分析：Ｃ、７４．５７；Ｈ、８．７６；Ｎ、２．４８；Ｏ、１４．１９。
スキーム２：
【実施例２】
【０１１４】
【化２９６】
2015522549.tif 001336
【０１１５】
ステップ−１：合成物２の合成：
【化２９７】
2015522549.tif 001337
【０１１６】
化合物１（１０ｍｍｏｌ）はＲＢ中で保持され、塩化チオニル１０ｍｌ加えて、反応混合物を還流した。反応完了後、超過の塩化チオニル２を蒸発させ、粗製酸塩化物を更なる精製を必要とせずに次の工程に使用した。
【０１１７】
ステップ−２：合成物４の合成：
【化２９８】
2015522549.tif 001338
【０１１８】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物３（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、次いで２（１．２ｍｍｏｌ）を同温度で３０分間滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌させた。反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、反応混合物の溶剤を蒸発させ、粗製化合物４を得るために粗製生成物をカラムを通して精製した。
【０１１９】
ステップ−３：合成物６の合成：
【化２９９】
2015522549.tif 001339
【０１２０】
化合物５（１０ｍｍｏｌ）はＲＢ中で保持され、塩化チオニル１０ｍｌ加えて、反応混合物を還流した。反応完了後、超過の塩化チオニル６を蒸留し、粗製酸塩化物を更なる精製を必要とせずに次のステップに使用した。
【０１２１】
ステップ−４：合成物８の合成：
【化３００】
2015522549.tif 001340
【０１２２】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物７（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、次いで６（１．２ｍｍｏｌ）を同温度で３０分間滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌させた。  反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、反応混合物の溶剤を蒸発させ、合成物８を得るために粗製生成物をカラムを通して精製した。
【０１２３】
ステップ−５：合成物９の合成：
【化３０１】
2015522549.tif 001341
【０１２４】
ＮａＨ（１５ｍｍｏｌ）をＲＢ中に取り、ＤＭＦを加えて、０℃まで冷却し、ＤＭＦ（１０ｍｍｏｌ）中の化合物８を、撹拌しながら滴下した。撹拌を２０分間継続し、その後ＣＨ３Ｉを加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、氷冷水を滴下した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、粗製生成物を得た。化合物９を得るためにカラムを通して粗製生成物を精製した。
【０１２５】
ステップ−６：合成物１０の合成：
【化３０２】
2015522549.tif 001342
【０１２６】
合成物９（０．５６ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌ５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液中に溶解し、亜硝酸ナトリウム（０．５６ｍｍｏｌ）溶液でジアゾ化した。一方、化合物４（０．５６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウムは水に溶解させた。ジアゾ懸濁液を部分的にサリチル酸のアルカリ性溶液に加え、水酸化カリウム水溶液の追加により、反応全体の間十分に高いレベルのアルカリ度を維持した。２日後に、反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。アゾ化合物１０をＨＣｌによって沈殿させ、化合物１０を産出するために濾過した（８５％産出）。
【０１２７】
ステップ−７：合成物１１の合成：
【化３０３】
2015522549.tif 001343
【０１２８】
化合物１０（１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）（１．０Ｍ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、反応混合物を５時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物は０℃まで冷却し、反応混合物を中和するために飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴下した。２つの層を分離し、有機層を乾燥させ、蒸発させ粗製生成物を得た。化合物１１を産出するために粗製生成物をカラムを通して精製した。Ｍ．Ｆ：Ｃ４２Ｈ５２Ｎ２Ｏ８；ｍｏｌ  重量：７１２．３７；元素分析：Ｃ、７０．７６；Ｈ、７．３５；Ｎ、３．９３；Ｏ、１７．９５。
スキーム３：
【実施例３】
【０１２９】
【化３０４】
2015522549.tif 001344
【０１３０】
ステップ−１：合成物２の合成：
【化３０５】
2015522549.tif 001345
【０１３１】
（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エチル・イコサ−５、８、１１、１４、１７−ｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ（１、５０ｇ、０．１５１ｍｏｌ）をメタノール（１０００ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（６０．５ｇ、１．５１３ｍｏｌ、２００ｍｌのＨ２Ｏ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、揮発物質をｒｏｔａｖａｐ上減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を水（２００ｍｌ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣＩで酸性化し、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、無水まで濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）上の精製により化合物２（３８ｇ、８３．１２％の産出）を産出した。；質量（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ−Ｈ）
【０１３２】
ステップ−２：合成物３の合成：
【化３０６】
2015522549.tif 001346
【０１３３】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の化合物２（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液に、オキサリル塩化物（４．３２ｍｌ、０．０４９ｍｏｌ）を０℃で加え、ＤＭＦ１滴を加えた。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、混合物をＮ２大気下で濃縮した。得られた粗製生成物３（１０ｇ）を更なる精製を必要とせずに次の工程へと取り上げた。
【０１３４】
ステップ−３：合成物５の合成：
【化３０７】
2015522549.tif 001347
【０１３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（４、５．０６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１３．８ｍｌ、０．０９９ｍｏｌ）及び化合物３を０℃で加えた。混合物を同温度で１時間撹拌し続けた。反応完了後、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、無水まで濃縮した。ヘキサン中の再結晶による精製で、化合物５（５ｇ、３４．７％産出）を産出した。；質量（ｍ／ｚ）：４３８．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１３６】
ステップ−４：合成物６の合成：ｘ
【化３０８】
2015522549.tif 001348
【０１３７】
パート−Ａ：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のオクタン酸（１０ｇ、０．０６９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦを１−２滴、次いでオキサリル塩化物（９．０ｍＬ、０．１０３ｍｏｌ、１．５ｅｑ。）を０℃Ｎ２大気下で２０分間滴下し、室温で撹拌した。２時間撹拌した後、揮発物質を窒素大気下で濃縮し、ｏｃｔｏｎｏｙｌ塩化物を産出した［粗製］。
【０１３８】
パート−Ｂ：０℃のアセトニトリル（７０ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（１０．３ｇ、０．０６９ｍｏｌ、１ｅｑ。）の撹拌溶液にアセトアルデヒド（３．８８ｍｌ、０．０６９ｍｏｌ）を加え、その後上記の酸塩化物［パートＡ］を加え、０−５℃であらに２時間混合物を撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液は、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）、５％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、そして最後にブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、無水まで濃縮し、油（１０ｇ、４８．５％）として粗製化合物６を産出した。更なる精製を必要とせずに次の工程で使用した。
【０１３９】
ステップ−５：合成物７の合成：
【化３０９】
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【０１４０】
酢酸エチル（１１０ｍＬ）中の化合物５（５ｇ、０．０１１ｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１．９８ｍＬ、０．０１３３ｍｏｌ、２ｅｑ）、次いでヨウ化ナトリウム（０．３４２ｇ、０．００２ｍｏｌ）及び化合物６（５．０９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、２分間Ｎ２大気の室温で滴下した。その後、反応混合物温度を５０℃まで加熱し、それを一晩中撹拌し続けた。反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）
、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、無水まで濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）上での精製により、淡黄色の液体として化合物７（５．２ｇ、ＬＣ−ＭＳによる純度９８．１８％の７５．３％産出）を産出した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、８．００（Ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１０Ｈ）、２．８２（ｍ、８Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２０（ｍ、１２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、０．９（ｍ、６Ｈ）；質量：６０８．５［Ｍ＋Ｈ］
同等物
【０１４１】
本開示は、とりわけ、炎症性腸疾患及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１４２】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【国際調査報告】
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