(57)【要約】  式Ｉ【化１】2015508402.tif 000223（式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｂ及びＺは、本明細書に定義した通りの意味を有する）（その立体化学的異性体、及び塩、水和物、溶媒和物を含む）のＨＢＶ複製の阻害剤。本発明は、前記化合物を調製するためのプロセス、前記化合物を含有する医薬組成物、及び、ＨＢＶ療法における前記化合物の単独での、又は他のＨＢＶ阻害剤との組み合わせでの使用にも関する。
2015508402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015508402.tif 000219
（式中：
Ｂは、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ若しくはハロゲンから選択され；
又はＢ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し、４〜７員環は、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ＯＨ及びハロゲンを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、場合により、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、メチル及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６は、両方とも場合により１つ以上のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ２−Ｃ３アルケニルであり；
Ｒ７は、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣＦ３を含む群から選択される）
の化合物（その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む）、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｂが、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択され；
ＺがＨ若しくはハロゲンから選択され；
又はＢ及びＺが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し、４〜７員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキソ及びハロゲンを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１が、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂ及びＺが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換された５又は６員環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂ及びＺが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のＣＨ３置換基で置換された５又は６員環を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、場合により１つ又は２つのフルオロで置換されたピリジニル、又はチアゾリルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＣ１−又はＣ２−アルキルオキシカルボニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がＣＨ２であり、Ｒ７がモルホリニル又はピペリジニルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉａ）
【化２】
2015508402.tif 000220
（式中、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜７のいずれか一項に従って定義されている）による化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ及びフルオロの群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化３】
2015508402.tif 000221
（式中：
Ｂは、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ若しくはハロゲンから選択され；
又はＢ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し、４〜７員環は、場合によりＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ＯＨ及びハロゲンを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、Ｓ−メチル、場合によりハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、メチル及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６は、両方とも場合により１つ以上のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ２−Ｃ３アルケニルであり；
Ｒ７は、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣＦ３を含む群から選択される）
による化合物（その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む）、
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
又は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は処置における使用のための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＨＢＶ感染の処置における同時の、別個の又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、（ａ）請求項１〜８のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物、及び（ｂ）他のＨＢＶ阻害剤を含む製品。
【請求項１４】
式Ｖ
【化４】
2015508402.tif 000222
（式中、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜８のいずれか一項に従って定義されている）による化合物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の合成における、請求項１４に記載の式Ｖの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
４，４−二置換−１，４−ジヒドロピリミジン、及びＢ型肝炎の処置のための医薬としてのその使用。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウィルスファミリー（ヘパドナウィルス科）の、エンベロープを有する、部分的に二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）のウィルスである。そのゲノムは４つの重複リーディングフレーム：プレコア／コア遺伝子；ポリメラーゼ遺伝子；３つのエンベロープタンパク質をコードするＬ、Ｍ及びＳ遺伝子；並びにＸ遺伝子を含む。
【０００３】
感染後、部分的に二本鎖ＤＮＡのゲノム（弛緩環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核内で共有結合的に閉鎖した環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウィルスｍＲＮＡｓが転写される。カプシド形成した後、コアタンパク質及びＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、逆転写のためのテンプレートとして機能し、これはヌクレオカプシド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を生成する。
【０００４】
ＨＢＶは、アジア及びアフリカの一部内で蔓延し、中国内では風土病である。ＨＢＶは、世界中でおよそ２０億の人々を感染させており、そのうち、およそ３億５千万人の人々が慢性感染症に罹っている。ウィルスはＢ型肝炎疾患を生じ、慢性感染症は、硬変及び肝細胞癌を発生する非常に高い危険性と関連している。
【０００５】
Ｂ型肝炎ウィルスの伝播は、感染性血液又は体液に対する暴露を原因とする一方、ウィルスＤＮＡは、慢性キャリアの唾液、涙液及び尿中に検出されており、血清中に高い力価のＤＮＡを有する。
【０００６】
有効かつ高い認容性を有するワクチンが存在するが、直接的処置の選択肢は、現在、インターフェロン及び以下の抗ウィルス剤；テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル及びテルビブジンに限定されている。インターフェロンは、高価であり、多くの場合、高い認容性を有さず、またヌクレオシドは耐性突然変異体を選択することが示されている。
【０００７】
薬物スクリーニングは、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰｓ）を、組織培養物及び動物モデルにおいて、ナノモル濃度で有効なＨＢＶ阻害剤の一クラスとして同定している（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。更なる研究は、ＨＡＰｓがＣｐを標的とし（Ｄｅｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９９：８９３−８９６）、より高い薬物濃度で、不適切なカプシド集合を引き起こすことを示している。
【０００８】
国際公開第００／０５８３０２号明細書、国際公開第０１／６８６４２号明細書及び国際公開第２０１０／０６９１４７号明細書を含む多数の特許及び特許出願が、ＨＢＶ阻害活性を有する化合物、特にジヒドロピリミジン誘導体を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＨＢＶ直接抗ウィルス剤が遭遇し得る問題としては、毒性、変異原性、選択性の欠如、乏しい効力、乏しいバイオアベイラビリティ、キラル中心のラセミ化、及び合成の困難さがある。
【００１０】
これらの欠点の少なくとも１つを克服できるＨＢＶ阻害剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2015508402.tif 000003
（式中：
Ｂは、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ若しくはハロゲンから選択され；
又はＢ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し、４〜７員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ＯＨ及びハロゲンを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、場合により、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、メチル及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６は、両方とも場合により１つ以上のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルであり；
Ｒ７は、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣＦ３を含む群から選択される）
で表すことができる化合物（その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む）、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
一実施形態において、
Ｂは、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ若しくはハロゲンから選択され；
又はＢ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し、４〜７員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、場合により、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６は、場合によりフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択される；
【００１３】
本発明による式Ｉの化合物の特定の群において、Ｂは、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ若しくはハロゲンから選択され；
又はＢ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し、４〜７員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択される；
【００１４】
本発明は更に、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含有する医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明は、医薬品としの使用のための、好ましくは、哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は処置のための式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００１６】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物と、他のＨＢＶ阻害剤との組み合わせに関する。
【００１７】
尚別の態様において、本発明は、式Ｖ
【化２】
2015508402.tif 000004
（式中、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義した通りである）による化合物に関する。
【００１８】
本発明は更に、式Ｉによる化合物の合成における、式Ｖの化合物の使用に関する。
【００１９】
定義
基、又は基の一部としての用語「Ｃ１−３アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、式中、ｎは１〜３の範囲の数である。Ｃ１−３アルキルが更なる基に結合している場合、これは式ＣｎＨ２ｎを指す。Ｃ１−３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する全ての線状、又は分枝状アルキル基を含み、それ故、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピル等を含む。
【００２０】
基、又は基の一部としての用語「Ｃ２−４アルケニル」は、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル等の、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を定義する。
【００２１】
基、又は基の一部としての用語「Ｃ１−３アルキルオキシ」又はＣ１−３アルコキシは、式−ＯＲｃを有する基を指し、式中、ＲｃはＣ１−３アルキルである。好適なＣ１−３アルキルオキシの非限定的な例には、メチルオキシ（メトキシとも）、エチルオキシ（エトキシとも）、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される用語カルボニル、又は「（＝Ｏ）」若しくは「オキソ」は、炭素原子に結合された際にカルボニル部分を形成する。原子は、その原子の結合価が許可する場合にのみ、オキソ基で置換できることに留意するべきである。
【００２３】
本明細書で使用される用語「ヘテロＣ３−７シクロアルキル」は、「ヘテロＣ３−７シクロアルキル」に関して定義した飽和環式炭化水素基を意味し、ここで少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられている。ヘテロＣ３−７シクロアルキルの例には、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル及びピロリジニルが挙げられる。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子、水素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む単環式又は多環式芳香族環を意味する。本発明の目的において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族の特徴を有することのみ必要とする。ヘテロアリール基の実例的な例には、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−及び（１，２，４）−トリアゾニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル及びオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換であっても又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置換されてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は単環式環であり、ここで環は、２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書では「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と称される。
【００２５】
明細書全体で使用されるように、定義内には様々な複素環の異なる異性体が存在することに留意するべきである。例えば、ピロリルは、１Ｈ−ピロリル又は２Ｈ−ピロリルであり得る。
【００２６】
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードに一般的である。
【００２７】
定義に使用されている任意の分子部分上の基の位置は、化学的に安定である限り、それらの部分上のどこでもよいことに留意するべきである。例えば、ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを含み；ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを含む。
【００２８】
「Ｂ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって４〜７員環を形成する」という表現は、Ｂ及びＺが一緒になって１、２、３又は４個の原子からなる橋を形成することを示す。Ｂ及びＺは、一緒になって１つの原子を表してもよい。Ｂ及びＺは、直接飽和結合若しくは不飽和結合を介して結合されてもよく、又は、飽和若しくは不飽和結合を介して１若しくは２個の更なる原子に結合されてもよい。図では、これは以下の構造式（Ｉ）４、（Ｉ）５、（Ｉ）６及び（Ｉ）７により表され、式中、Ｒ１〜Ｒ５は、本願に定義した意味を有し、Ｘ、Ｂ及びＺは、炭素又はヘテロ原子、好ましくは炭素又は酸素を表す：
４員環の場合：
【化３】
2015508402.tif 000005
５員環の場合：
【化４】
2015508402.tif 000006
６員環の場合：
【化５】
2015508402.tif 000007
７員環の場合：
【化６】
2015508402.tif 000008
【００２９】
任意の可変物（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えば、ハロゲン又はＣ１−４アルキル）が任意の構成成分中に２回以上生じる場合、各定義は独立している。
【００３０】
治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的又は生理学的に許容され得るものである。しかしながら、薬学的に許容され得ない対イオンを有する塩も、例えば薬学的に許容され得る式（Ｉ）の化合物の調製又は精製に用途を見出し得る。薬学的に許容され得るか否かに係わらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
本発明の化合物が形成可能な、薬学的に許容され得る又は生理学的に容認できる付加塩形態は、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸；硫酸；ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｐｈｕｒｉｃ）、硝酸；リン酸及び同様の酸等の無機酸；又は、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸及び同様の酸等の有機酸等の適切な酸を使用して都合良く調製することができる。
【００３２】
逆に、前記酸付加塩形態は、遊離塩基形態の適切な塩基を用いた処理によって変換することができる。
用語「塩」は、本発明の化合物が形成可能な水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００３３】
本化合物は、それらの互変異性形態で存在することもできる。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性形態は、イミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性形態は、本明細書に表される構造式に明白に示されないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００３４】
本発明の化合物の立体化学的異性体、という前述の表現は、同一の結合の連続によって結合された同一の原子結合から構成されているが、本発明の化合物が所有し得る、交換可能ではない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。特に言及又は指示しない限り、化合物の化学名（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）は、前記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性体を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含み得る。本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、その純粋な形態又は互いの混合物の両方が本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３５】
本明細書に言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物又は中間体の同一の基本分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性体的に純粋な」という表現は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（即ち、最大９０％の１つの異性体及び最大１０％の他の可能な異性体）から１００％迄の立体異性体過剰（即ち、１００％の１つの異性体及び他の異性体なし）、更に、特に９０％〜１００％迄の立体異性体過剰を有する化合物又は中間体、尚更に、特に、９４％〜１００％迄の立体異性体過剰、最も特には９７％〜１００％迄の立体異性体過剰を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という表現は、同様の方法で理解するべきであるが、それぞれ、問題となっている混合物のエナンチオマー的過剰、ジアステレオマー的過剰が考慮される。
【００３６】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当技術分野にて既知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸又は塩基を用いたそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。代替的に、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法によって分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体からも誘導することができる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。それらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に使用するであろう。
【００３７】
式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法によって別々に得ることができる。有利に使用され得る適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３８】
本発明はまた、本化合物上に生じる原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、及び非限定的に、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が挙げられる。炭素の同位体には、Ｃ−１３及びＣ−１４が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以後使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物」、
【化７】
2015508402.tif 000009
又は「本化合物」又は同様の用語は常に、一般式（Ｉ）の化合物、その塩、立体異性体及びラセミ混合物又は任意のサブグループを含むものとする。
【００４０】
本発明は、式Ｉ
【化８】
2015508402.tif 000010
（式中：
Ｂは、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ若しくはハロゲンから選択され；
又はＢ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し、４〜７員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ＯＨ及びハロゲンを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、場合により、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、メチル及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６は、両方とも場合により１つ以上のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルであり；
Ｒ７は、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣＦ３を含む群から選択される）
で表すことができる化合物（その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む）、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４１】
本発明による化合物の興味深いサブグループは、式（Ｉ）
（式中：
Ｂは、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ若しくはハロゲンから選択され；
又はＢ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し、４〜７員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、場合により、１つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６は、場合によりフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択される）
の化合物（その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む）である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の他の興味深いサブグループは、式（Ｉ）
（式中：
Ｂ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成し、５又は６員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６は、場合によりフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル又はＣＦ３を含む群から選択される）
の化合物である。
【００４３】
このサブグループの一実施形態（ａｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）において、Ｂ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、５〜６員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００４４】
化合物の特定の群は、Ｒ１のヘテロアリールが、４，４−二置換−１，４−ジヒドロピリミジンに結合した炭素に隣接する窒素原子を含む（例えば、Ｒ１は、２−ピリジニル又は２−チアゾリルである）式（Ｉ）の化合物である。
化合物の他の特定の群は、−Ｒ６−Ｒ７がメチルを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の興味深いサブグループは、以下の限定の任意の組み合わせが適用される、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループである：
【００４６】
Ｂ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のＣＨ３又はフルオロ置換基で置換された５又は６員環を形成し；
Ｒ１は、ピリジニル又はチアゾリルから選択され；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−又はＣ２−アルキルオキシカルボニル、好ましくはＣ１−アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ６は、ＣＨ２であり
Ｒ７は、水素、モルホリニル又はピペリジニルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びフルオロの群から選択される。
【００４７】
本発明の好ましいサブグループは、式Ｉａ
【化９】
2015508402.tif 000011
（式中：
Ｂは、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ若しくはハロゲンから選択され；
又はＢ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し、４〜７員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、場合により、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６は、場合によりフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択される）
による化合物（その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む）、
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である。
【００４８】
本発明による化合物の興味深いサブグループは、式（Ｉａ）
（式中：
Ｂは、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択され；
Ｚは、Ｈ若しくはハロゲンから選択され；
又はＢ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し、４〜７員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６は、場合によりフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択される）
の化合物（その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む）、
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である。
【００４９】
式（Ｉａ）の化合物の興味深いサブグループは、式（Ｉａ）
（式中：
Ｂ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成し、５又は６員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６は、場合によりフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル又はＣＦ３を含む群から選択される）
の化合物である。
【００５０】
このサブグループの一実施形態（ａｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）において、Ｂ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し、５〜６員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００５１】
化合物の特定の群は、Ｒ１のヘテロアリールが、４，４−二置換−１，４−ジヒドロピリミジンに結合した炭素に隣接する窒素原子を含む（例えば、Ｒ１は、２−ピリジニル又は２−チアゾリルである）式（Ｉａ）の化合物である。
【００５２】
化合物の他の特定の群は、−Ｒ６−Ｒ７がメチルを表す式（Ｉａ）の化合物である。
【００５３】
式（Ｉａ）の化合物の興味深いサブグループは、以下の限定の任意の組み合わせが適用される、式（Ｉａ）の化合物、又はそのサブグループである：
Ｂ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のＣＨ３又はフルオロ置換基で置換された５又は６員環を形成し；
Ｒ１は、ピリジニル又はチアゾリルから選択され；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ、シクロプロピル及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−又はＣ２−アルキルオキシカルボニル、好ましくはＣ１−アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ６は、ＣＨ２であり
Ｒ７は、水素、モルホリニル又はピペリジニルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びフルオロの群から選択される。
【００５４】
表１に示す化合物が最も好ましい。
【００５５】
更なる態様において、本発明は、治療的又は予防的に有効な量の、本明細書に特定した式Ｉの化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）と、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物に関する。この文脈における予防的に有効な量とは、感染の危険性を有する対象におけるＨＢＶ感染の予防に十分な量である。この文脈における治療的に有効な量とは、感染した対象におけるＨＢＶ感染の安定化、ＨＢＶ感染の低減、又はＨＢＶ感染の根絶に十分な量である。尚更なる態様において、本発明は、本明細書に特定した医薬組成物の調製プロセスに関し、該プロセスは、薬学的に許容され得る担体を、治療的又は予防的に有効な量の、本明細書に特定した式Ｉの化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）と緊密に混合することを含む。
【００５６】
従って、本発明の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）又はその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬形態に処方され得る。適切な組成物としては、薬物の全身投与のために通常使用される全組成物が引用され得る。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての特定の化合物、場合により付加塩形態又は金属複合体の有効な量を、薬学的に許容され得る担体と混合して緊密な混合物とし、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に経口、直腸内、経皮投与、又は非経口注射による投与に好適な単位剤形が望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、縣濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び液剤等の経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の医薬媒体を使用することができ；又は、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤等の固体担体を使用することができる。投与の容易さにより、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投与単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分が無菌水を含むが、例えば溶解性を補助する他の成分を含む場合があるであろう。例えば、担体が生理食塩水溶液、又はブドウ糖溶液、又は生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用縣濁液も調製され得、その場合、適切な液体担体、懸濁剤等が使用され得る。使用直前に液体剤形製剤に変換されることが意図される固体剤形製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は場合により、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、これらは場合により少ない割合の任意の性質の好適な添加剤と組み合わされ、これらの添加剤は、有意な有害効果を皮膚に導入しない。本発明の化合物は、当技術分野にて既知の任意の送達システムを使用して、溶液、縣濁液又は乾燥粉末の形態で、経口吸入又は通気を介して投与することもできる。
【００５７】
前述した医薬組成物を、投与の容易さ、投与量の均一性のために、単位剤形に処方することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又は被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、坐薬、粉末小包、オブラート剤（ｗａｆｅｒｓ）、注射用溶液又は縣濁液等、及び分離されたそれらの集まりである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）は、ＨＢＶ複製サイクルの阻害剤として活性であり、ＨＢＶ感染又はＨＢＶに関連した疾病の処置及び予防に使用することができる。後者には、硬変に繋がる進行性肝線維症、炎症及び壊死、末期肝疾患、及び肝細胞癌が含まれる。
【００５９】
それらの抗ウィルス特性、特にそれらの抗ＨＢＶ特性により、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）、又はその任意のサブグループは、特にＨＢＶに感染した恒温動物、特にヒトの処置、及びＨＢＶ感染の予防におけるＨＢＶ複製サイクルの阻害に有用である。本発明は更に、ＨＢＶに感染した又はＨＢＶによる感染の危険性を有する恒温動物、特にヒトの処置方法に関し、前記方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）を投与することを含む。
【００６０】
従って、本明細書に特定した式（Ｉ）の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）は、医薬、特にＨＢＶ感染を処置又は予防するための医薬として使用されてもよい。前記医薬としての使用又は処置方法は、ＨＢＶ感染対象又はＨＢＶ感染を受けやすい対象に、ＨＢＶ感染に関連した病状に対抗するのに有効な量、又はＨＢＶ感染を予防するのに有効な量を投与することを含む。
【００６１】
本発明は、ＨＢＶ感染の処置又は予防のための医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。
【００６２】
一般に、有効な抗ウィルス一日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと想定される。所望の用量を２、３、４又はそれ以上のサブ用量として、一日において適切な間隔で投与することが適切であり得る。前記サブ用量は例えば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、又は約１〜約３００ｍｇ、又は約１〜約１００ｍｇ、又は約２〜約５０ｍｇの活性成分を含む単位剤形として処方されてもよい。
【００６３】
本発明は、本明細書に特定した、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）、又はその任意のサブグループと、他の抗ＨＢＶ薬との組み合わせにも関する。用語「組み合わせ」は、ＨＢＶ感染の処置における同時の、別個の又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、（ａ）本明細書に特定した式（Ｉ）の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）と、（ｂ）ＨＢＶ感染を処置可能な少なくとも１つの他の化合物（本明細書では抗ＨＢＶ薬と指名する）とを含む生成物又はキットに関連してもよい。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）、又はその任意のサブグループと、少なくとも１つの抗ＨＢＶ薬との組み合わせに関する。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）、又はその任意のサブグループと、少なくとも２つの抗ＨＢＶ薬との組み合わせに関する。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）、又はその任意のサブグループと、少なくとも３つの抗ＨＢＶ薬との組み合わせに関する。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１がＳ−メチルである、式（Ｉ）の更なる化合物を含む）、又はその任意のサブグループと、少なくとも４つの抗ＨＢＶ薬との組み合わせに関する。
【００６５】
以前より既知の、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−α、３ＴＣ、アデホビル又はそれらの組み合わせ等の抗ＨＢＶ薬と、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループとの組み合わせを、組み合わせ療法における医薬として使用することができる。
【００６６】
更なる態様において、本発明は、式Ｖ
【化１０】
2015508402.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉ及びＩａに関して上記に定義した通りである）による化合物に関する。
【００６７】
本発明は更に、式Ｉによる化合物の合成における、式Ｖの化合物の使用に関する。一般的な合成は、下記のスキーム１に示されている。好適な反応条件の例は、一般的な合成方法の部分及びより詳細には実験セクションに示されている。
【００６８】
式（Ｖ）の化合物の興味深いサブグループは、式中：
Ｂ及びＺが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成し、５又は６員環は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキルを含む群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１が、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２が、−Ｒ６−Ｒ７、Ｃ≡Ｎ及びＣＦ３を含む群から選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル及びＣ≡Ｎを含む群から選択され；
Ｒ４及びＲ５が、独立して、Ｈ及びハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ６が、場合によりフルオロで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７が、水素、ヘテロＣ３−７シクロアルキル又はＣＦ３を含む群から選択される；
式（Ｖ）の化合物である。
【００６９】
化合物の特定の群は、Ｒ１のヘテロアリールが、４，４−二置換−１，４−ジヒドロピリミジンに結合した炭素に隣接する窒素原子を含む（例えば、Ｒ１は、２−ピリジニル又は２−チアゾリルである）式（Ｖ）の化合物である。
【００７０】
式（Ｖ）の化合物の興味深いサブグループは、以下の限定の任意の組み合わせが適用される、式（Ｖ）の化合物又はそのサブグループである：
Ｂ及びＺは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により１つ以上のＣＨ３置換基で置換された５又は６員環を形成し；
Ｒ１は、ピリジニル又はチアゾリルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−又はＣ２−アルキルオキシカルボニル、好ましくはＣ１−アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ６は、ＣＨ２であり
Ｒ７は、水素、モルホリニル又はピペリジニルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、基Ｈ及びフルオロから選択される。
【００７１】
一般的な合成方法
式Ｉの化合物の可能な合成は、スキーム１に記載されている。
一般式ＩＩの化合物を、おそらく塩基（例えばＮａ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ又はＮａＨＣＯ３）の存在下で一般式ＩＩＩのアミジン化合物と反応させて、一般式ＩＶの環式化合物をもたらす。この一般式ＩＶの化合物を、例えばＰＯＣｌ３中で加熱することにより一般式Ｖの化合物に塩素化してもよい。次いで、一般式Ｖの化合物を、例えばＲ２が−ＣＨ２−Ｈｅｔ（ｈｅｔは、ヘテロ−Ｃ３−７シクロアルキル又はシクロプロピルを表す）と等しい場合、鈴木型カップリングにより；Ｒ２がＭｅと等しい場合、Ｓｔｉｌｌｅ型カップリングにより；Ｒ２がＣＮと等しい場合、置換により、又は実験セクションに例示するように、一般式Ｉの化合物に転換してもよい。代替的に、化合物Ｖの２つのアミジン−窒素のうちの１つを、例えばＢｏｃ基で保護した後、例えば鈴木又はＳｔｉｌｌｅカップリングを行い、その後、窒素を脱保護して化合物Ｉをもたらしてもよい。
【００７２】
【化１１】
2015508402.tif 000013
一般式ＩＩの化合物は、スキーム２（ａ、ｂ、ｃ、ｄ）に記載されているように合成することができ、用いられる条件は、一般式ＩＩの化合物上の置換基Ｚ、Ｂ及びＲ３に依存する。Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチル又はエチルを表す。
【００７３】
可能な方法は、一般式ＩＩａを有する化合物の合成のためのスキーム２ａに記載されている。ＢがＣ１−３アルキル又はＣＦ３に等しく、又はＢ及びＺが、一般式ＶＩの化合物がインダン−１−オン誘導体であるように接続されている場合、ＶＩ及びＶＩＩのｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合のためにＬｅｈｎｎｅｒｔ条件（ＴｉＣｌ４／ピリジン、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｎｏ．３４，ｐｐ．４７２３−４７２４，１９７０に記載されているもの、又はその変更物）を用いることができる。代替的に、ＢがＣ１−３アルキルと等しい場合、一般式ＩＩｂの化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，６９，２０，６９２０−６９２２に記載されているように、一般式ＩＸのボロン酸（又は他のホウ素誘導体）と一般式ＶＩＩＩの塩化ビニル（文献に記載されているように調製、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．８，ｐ．２４７（１９９３）；Ｖｏｌ．６６，ｐ．１７３（１９８８）と同様の条件）との鈴木型反応を介して、スキーム２ｂに記載するように合成してもよい。他の代替物はスキーム２ｃに記載され、一般式Ｘのアルキンと一般式ＶＩＩのマロネートとを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５，６１，３２，７８０７−７８１３に記載されているように、ＩｎＣｌ３の存在下で反応させて一般式ＩＩｃの化合物をもたらす。
【００７４】
【化１２】
2015508402.tif 000014
Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合が、スキーム２ｄに示すように、一般式ＸＩのアルキル２−シアノアセテート及び一般式ＶＩの化合物を用いて行われる場合、例えばベンゼン中のβ−アラニン／酢酸を条件として使用して、一般式ＩＩｄの付加物を得ることができる。
【００７５】
【化１３】
2015508402.tif 000015
一般式ＩＩの化合物の合成に関する更なる例は：Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．２０１１．Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ  Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．２０４−５９９に見出すことができる。一般式ＩＩの化合物を、おそらく例えばＫＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３のような塩基の存在下で一般式ＩＩＩのアミジンと反応させる場合、式ＩＶａの化合物はスキーム３に記載したように形成されてもよい。この化合物を直接、スキーム１に記載した反応の連続に使用することに加えて、スキーム３に記載したように、例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中の塩酸を使用することによってニトリルのアルコール分解を行った後、水と反応させて化合物ＩＶをもたらすことにより、一般式ＩＶｂのエステル誘導体に変換してもよい。
【００７６】
【化１４】
2015508402.tif 000016
代替的に、一般式ＸＩＩの化合物は、スキーム４に記載したように、例えばＰＯＣｌ３中で加熱することにより一般式ＸＩＩＩの化合物に転換されてもよい。次いで、式ＸＩＩＩの化合物を、遷移金属触媒反応、例えばＲ１Ｓｎ（Ｂｕ）３及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒を用いたＳｔｉｌｌｅ型カップリングによって、一般式Ｉの化合物に転換してもよい。この連続中、用いられる条件と官能基が適合しない場合、保護基戦略、例えばＮＨ官能基上のｐ−メトキシベンジル保護を用いてもよい。
【００７７】
【化１５】
2015508402.tif 000017
式ＸＩＩの化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４１（１９）、２８９９−２９０４；２０１１に記載されている条件に従って、スキーム５に記載したように合成してもよい。Ｒ９は、Ｒ８又はＨである。
【００７８】
一般式Ｉｂの化合物の合成の例は、スキーム６に示されている。化合物ＸＩＶを、例えば２−メチル−２−チオシュード尿素（ｔｈｉｏｐｓｅｕｄｏｕｒｅａ）のヘミ硫酸塩及びＤＭＦ中の重炭酸ナトリウムを用いて５０℃で処理することにより、２−メチル−２−チオシュード尿素と縮合させて、化合物ＸＶの形成をもたらす。ＸＶを更に、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）／ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン及び臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドの存在下、１４０℃でマイクロ波照射してＲ１−Ｓｎ（Ｂｕ）３とカップリングさせる等、遷移金属触媒によるＣ−Ｃ結合形成を用いることによって、一般構造Ｉｂを有する化合物に転換してもよい。
【００７９】
【化１６】
2015508402.tif 000018
一般式ＸＩＶの化合物の合成の例は、スキーム７ａ及び７ｂに記載されている。Ｂが−ＣＨ３と等しい場合、アルキンＸとＣ１−Ｃ３アルキル−３−オキソブタノエートとのＩｎＣｌ３触媒によるカップリングが、一般式ＸＩＶｃの付加物をもたらす。
【００８０】
【化１７】
2015508402.tif 000019
代替的に、化合物ＶＩとＣ１−Ｃ３アルキル−３−オキソブタノエートとをＬｅｈｎｎｅｒｔ条件（ＴｉＣｌ４／ピリジン又はその変形物）下で縮合させて、一般式ＸＩＶをもたらす。この場合、ＶＩで表される好適な化合物の例は、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン誘導体である。
【００８１】
【化１８】
2015508402.tif 000020
実験部分：
ＬＣＭＳ方法
方法Ａ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用してＬＣ測定を行った。架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍＬ／分の流速を用いて逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を行った。２つの移動相（Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、１．３分間で９５％Ａ及び５％Ｂ〜５％Ａ及び９５％Ｂの勾配条件及と０．３分間の保持を実行した。０．５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正イオン化モードの場合１０Ｖであった。
【００８２】
方法Ｂ  移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：２分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０１［９０／１０］〜０．９［２０／８０］〜１．５［２０／８０］〜１．５１［９０／１０］；流速：１．２ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ
【００８３】
方法Ｃ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］；９．５［９０／１０］流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８、２．１＊５０ｍｍ、５μｍ
【００８４】
方法Ｄ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用してＬＣ測定を行った。架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍＬ／分の流速を用いて逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を行った。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、１．３分間で９５％Ａ及び５％Ｂ〜５％Ａ及び９５％Ｂと０．２分間の保持を実行した。０．５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正イオン化モードの場合１０Ｖであった。
【００８５】
方法Ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用してＬＣ測定を行った。架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍＬ／分の流速を用いて逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を行った。２つの移動相（Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、１．３分間で９５％Ａ及び５％Ｂ〜５％Ａ及び９５％Ｂの勾配条件及と０．３分間の保持を実行した。０．５μｌの注入容積を用いた。
コーン電圧は、正イオン化モードの場合１０Ｖであった。
【００８６】
方法Ｆ：Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用してＨＰＬＣ測定を行った。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳＣ  １８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で、１．６ｍＬ／分の流速を用いて逆相ＨＰＬＣを行った。３つの移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、１００％Ａから、６．５分間で１％Ａ、４９％Ｂ及び５０％Ｃ、１分間で１％Ａ及び９９％Ｂの勾配条件を実行し、この条件を１分間保持し、１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正イオン化モードの場合１０Ｖ、負イオン化モードの場合２０Ｖであった。
【００８７】
方法Ｇ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；後時間（Ｐｏｓｔ  Ｔｉｍｅ）：０．５分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［１５／８５］〜９．５［１００／０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃。
【００８８】
方法Ｈ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］〜８．０［９０／１０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃。
【００８９】
方法Ｉ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［４０／６０］〜８．０［１００／０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
【００９０】
方法Ｊ：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５０＊２．１ｍｍ、５μｍ；移動相：；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［４０／６０］〜８．０［１００／０］；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
【００９１】
方法Ｋ：バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を含むＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用してＬＣ測定を行った。Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍＬ／分の流速を用いて逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を行った。２つの移動相（Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、２．５分間で９５％Ａ及び５％Ｂ〜０％Ａ及び１００％Ｂ、続いて０．５分間で５％Ａ及び９５％Ｂの勾配条件を実行した。１μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正イオン化モードの場合３０Ｖ、負イオン化モードの場合３０Ｖであった。
【００９２】
方法Ｌ：バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を含むＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用してＬＣ測定を行った。Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍｌ／分の流速を用いて逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を行った。２つの移動相（Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、２．１分間で１００％Ａ及び０％Ｂ〜５％Ａ及び９５％Ｂ、続いて０．９分間で０％Ａ及び１００％Ｂ、０．５分で５％Ａ及び９５％Ｂの勾配条件を実行した。１μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正イオン化モードの場合３０Ｖ、負イオン化モードの場合３０Ｖであった。
【００９３】
略語／用語：
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＰＯＰｄ：［（ｔ−Ｂｕ）２Ｐ（ＯＨ）］２ＰｄＣｌ２
Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭＮ：珪藻土の変更形態を含む使い捨て液−液抽出カラム
ＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ：［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
【００９４】
【化１９】
2015508402.tif 000021
圧力管にキシレン（３０ｍＬ）、マロン酸ジエチル（１３．３ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、塩化インジウム（３６８．２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルアセチレン（１５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を入れた。管を窒素でフラッシュし、閉鎖し、油浴内にて１３５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶液をそのままで下記に使用した。圧力管にピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１４．２ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、１００ｍＬ）を入れた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．４２ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、上記で得られたキシレン中の溶液を加え、圧力管を加熱し、油浴内にて８０℃で５時間撹拌した。
【００９５】
反応混合物氷浴内で冷却し、ＮＭＰのみが残留する迄真空濃縮した。混合物を氷水中に注ぎ、３０分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した後、組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して茶色油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタン５０：５０〜１００：０）により精製した。所望の画分を収集し、真空濃縮し、化合物１を黄色油として得、これは静置後に固化した（２１．３ｇ）。
方法Ａ；Ｒｔ：１．０３及び１．０７分。ｍ／ｚ：３５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３５５．１
【００９６】
【化２０】
2015508402.tif 000022
化合物１（４２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を油浴内にて８０℃で１７時間撹拌した。
得られた反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、残留物をメチルエステル（多量）及びエチルエステル（少量）の混合物として得た。この混合物及びオキシ塩化リン（２ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ／ａｑ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）を使用して乾燥し、真空濃縮して、メチルエステル（多量）及びエチルエステル（少量）の混合物を得た。マイクロ波バイアル内のこの得られた残留物に、炭酸セシウム（４．０８ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（０．８６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、水（蒸留１．１ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（１１ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージした。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素で更に２分間パージした。バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間加熱した。得られた反応混合物を真空濃縮し、残留物を水−ジクロロメタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中に取り上げた。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、酢酸エチル−ヘプタン１０：９０〜５０：５０）により精製した。所望の画分を真空濃縮して、化合物２を透明油として得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）により更に精製した。移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）。関連画分を真空濃縮し、５０℃でＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）と共蒸発させ、真空炉内にて５５℃で一晩乾燥して、化合物２（１７０ｍｇ）を白色粉末としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．１６分。ｍ／ｚ：４２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．８８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０−８．６９（ｍ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）
【００９７】
【化２１】
2015508402.tif 000023
条件Ａ：フラスコに化合物１（４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１０．３ｍＬ、１１０．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を油浴内にて１２０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（均一濃度のＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物３を透明油として得、これは静置後、固体となった（２．７３ｇ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．１８分。ｍ／ｚ：３７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３７３．１
【００９８】
条件Ｂ：５０ｍＬの丸底フラスコに撹拌子、化合物１（１０．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を負荷し、オキシ塩化リン（２６．２ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を窒素雰囲気下で３０分間還流撹拌した。反応混合物を乾燥する迄真空蒸発させた。残留物を−２０℃で４０時間保管し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥する迄真空蒸発させて、化合物３（９．９ｇ）を茶色油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。
【００９９】
【化２２】
2015508402.tif 000024
ラセミ化合物４のエナンチオマー：化合物４ａ及び化合物４ｂ
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（６６５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、化合物３（条件Ｂにより得られた、６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、蒸留水（８２６μｌ、４５．７ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（７．９２ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（８７．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１４０℃で１０分間撹拌した。１，２−ジメトキシエタンをデカントし、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥する迄蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン３０〜１００％）を用いて精製して、ラセミ化合物４（６８３ｍｇ）をもたらし、これを（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ）上の分取ＳＦＣ分離を用いて更に精製した。移動相（二酸化炭素、０．２％イソプロピルアミンを有するエタノール）。所望の画分を収集し、溶媒を真空除去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、再度蒸発させた。化合物４ａ（２４３ｍｇ）及び化合物４ｂ（２３８ｍｇ）、ラセミ化合物４のエナンチオマーをもたらす。方法Ｅ；Ｒｔ：１．２１分。ｍ／ｚ：４３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４３８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．８６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）；カラム：ＯＪ−Ｈ  ５００ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：５％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持；カラム温度：３０℃；Ｒｔ、化合物４ａ：３．４０分；化合物４ｂ：４．４３分。
【０１００】
【化２３】
2015508402.tif 000025
化合物３（条件Ａにより得られた、０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．２３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムシアニド（０．５４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２５ｍＬ）を、圧力管内で１００℃迄、１７時間加熱撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中に取り上げた。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出ＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタン５０：５０〜１００：０）により精製し、所望の画分を真空濃縮し、黄色油をもたらした。この油をジイソプロピルエーテルに溶解し、形成された沈殿物をガラスフィルター上で濾過し、真空炉内にて５５℃で一晩乾燥し、化合物５（８０ｍｇ）を灰白色固体としてもたらした。方法Ｄ；Ｒｔ：１．１０分。ｍ／ｚ：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３６４．１。
【０１０１】
【化２４】
2015508402.tif 000026
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（１４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、化合物３（条件Ｂにより得られた１７０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、蒸留水（２００Ｌ、１１．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．６ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（５２．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１００℃で３０分間撹拌し、室温に到達させ、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１２５℃で３０分間撹拌し、室温に到達させた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．６ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（５２．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１２５℃で１時間撹拌した。カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（１４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８８９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。
【０１０２】
反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して茶色粘性残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出；メタノール：ジクロロメタン０〜７％）を用いて精製して暗黄色粘性粉末を得、これをジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（１０ｍＬ）を加えた。溶媒を濃縮して（ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ））２ｍＬの溶媒を保ち、これは暗橙色固体の沈殿をもたらした。溶媒をデカントし、固体を石油エーテルで洗浄した。組み合わせた溶液を乾燥する迄濃縮し、粉末を真空炉内にて５０℃で一晩乾燥して、化合物６（５７ｍｇ）を黄色粉末としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．１５分。ｍ／ｚ：３５４．６（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３５３．２。
【０１０３】
【化２５】
2015508402.tif 000027
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（ピロリジン−１−イル）メチルトリフルオロボレート（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、化合物３（条件Ａにより得られた、２００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、蒸留水（２９０ｌ、１６．１ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２．７８ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．１ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３０．７ｍｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１４０℃で２０分間撹拌した。１，２−ジメトキシエタンをデカントし、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥する迄蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出；酢酸エチル：ヘプタン１０〜８０％）を用いて精製して、化合物７（１１９ｍｇ）をもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．０１分。ｍ／ｚ：４２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２２．２。
【０１０４】
【化２６】
2015508402.tif 000028
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（チオモルホリン−４イル）メチルトリフルオロボレート（２２７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、化合物３（条件Ｂにより得られた、２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、蒸留水（２７５ｌ、１５．２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２．６４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．５ｍｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２９．２ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１４０℃で１０分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥する迄蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン５〜７０％）を用いて精製し、所望の画分を収集し、真空濃縮し、真空炉内にて５０℃で一晩乾燥して、化合物８（１７２ｍｇ）をもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．３８分。ｍ／ｚ：４２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２２．２。
【０１０５】
【化２７】
2015508402.tif 000029
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（チオモルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（２２７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、化合物３（条件Ｂにより得られた、２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、蒸留水（２７５ｌ、１５．２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２．６４ｍＬ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．５ｍｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２９．２ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１４０℃で１０分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥する迄蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（第１；酢酸エチル：ヘプタン５〜７０％；第２；メタノール中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜５％）を用いて２回精製し、真空炉内にて５０℃で一晩乾燥した後、化合物９（１２７ｍｇ）をもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．３３分。ｍ／ｚ：４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４３６．２。
【０１０６】
【化２８】
2015508402.tif 000030
フッ化カリウム（７５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（ｉ）（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、均質の混合物の緑色が得られる迄、真空加熱した。反応物を室温に冷却し、同一の手順を３回行った。室温に冷却した後、Ｎ−メチルピロリドン（２．００ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７４．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を５０℃で４５分間撹拌した。これを室温に冷却し、化合物３（３９３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を５０℃で４４時間撹拌し、室温に冷却し、アンモニア水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン５％〜５０％）を用いて精製した。所望の画分を収集し、乾燥する迄濃縮して、化合物１０（１．２ｍｇ）（方法Ａ；Ｒｔ：１．２６分。ｍ／ｚ：４０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０７．１）及び化合物１１（４３ｍｇ）（方法Ａ；Ｒｔ：１．３６分。ｍ／ｚ：４５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５７．１）を薄黄色油としてもたらした。
【０１０７】
【化２９】
2015508402.tif 000031
圧力管に撹拌子、マロン酸ジメチル（４．０３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−エチニルベンゼン（５．００ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、塩化インジウム（ＩＩＩ）（１６２ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、キシレン（１５ｍＬ）を入れ、窒素でフラッシュし、閉鎖した。次いで、反応混合物を１３５℃で１７時間撹拌し、室温に到達させた。塩化インジウム（ＩＩＩ）（４０５ｍｇ、１，８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、窒素でフラッシュし、閉鎖した。次いで、反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌し、室温に到達させ、乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出；ヘプタン中２０〜８０％ジクロロメタン）を用いて精製して、化合物１２（１．２６ｇ）を油としてもたらした。
【０１０８】
【化３０】
2015508402.tif 000032
ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（０．８１３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９９４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で、反応混合物を５分間撹拌した。次いで、化合物１２（１．２６ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で９０時間加熱撹拌し、超音波処理し、縣濁液を５０ｍＬの丸底フラスコ内にもっていき、６８℃で１８時間撹拌し、室温に戻した。反応混合物を氷水上に注ぎ、３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミンエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粘性油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘプタン中３０〜１００％ジクロロメタン）を用いて精製し、所望の画分を収集し、真空濃縮して残留物（３５６ｍｇ）をもたらした。この残留物（３５６ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１．６１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）に溶解し、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、窒素流を使用して４０℃で一晩、乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ブライン、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させて残留物（２１９ｍｇ）を暗茶色粘性油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（２５４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、上記で得られた残留物（２１９ｍｇ）、蒸留水（３１５ｌ、１７．５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）を負荷した。窒素ガスを１０分間バブリングした。窒素雰囲気下で炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．２ｍｇ、０．０５８２ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３３．４ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１４０℃で１０分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘプタン中５〜１００％酢酸エチル）により精製して、化合物１３（５９ｍｇ）を白色粉末としてもたらした。
方法Ａ；Ｒｔ：１．１７分。ｍ／ｚ：４４１．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４４０．２
【０１０９】
【化３１】
2015508402.tif 000033
マイクロ波管内のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のジエチル２−（１−クロロエチリデン）マロネート（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（３．５５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．６４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のＮ２パージしている撹拌混合物に、ＰＯＰｄ（５８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、ケイ素隔壁で密封した。反応混合物を１００℃で３０分間マイクロ波照射に供した。反応器を室温に到達させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）を用いて精製して、化合物１４（１．８９ｇ）をもたらした。
【０１１０】
【化３２】
2015508402.tif 000034
密閉圧力管内に、窒素雰囲気下で撹拌子化合物１４（９３９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（４７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３．１ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を負荷した。反応混合物を６０℃で４５時間撹拌し、室温に到達させ、氷水中に注いだ。エマルションを塩酸水溶液（１Ｍ）（ｐＨ紙検査）を使用して中和し（ｐＨ＝７）、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄濃縮した。トルエンを使用してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを共沸的に除去して淡黄色油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜４０％酢酸エチル）を用いて精製して化合物１５（６８１ｍｇ）をもたらし、これをそのままで次の反応に使用した。方法Ｅ；Ｒｔ：１．１５及び１．１７分。ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３８９．１
【０１１１】
【化３３】
2015508402.tif 000035
化合物１５（６５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（２．１４ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を閉鎖バイアル内で加えた。反応混合物を撹拌し、３０分間加熱還流し、室温に冷却し、乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭＮ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して、化合物１６（７２４ｍｇ）を黄色泡状物としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。方法Ｅ；Ｒｔ：１．２３分。ｍ／ｚ：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０７．１
【０１１２】
【化３４】
2015508402.tif 000036
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウムメチルトリフルオロボレート（３８９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）化合物１６（２５０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、蒸留水（５００Ｌ、２７．７ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（７０．３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を更に１２０℃で２４時間、慣習的に加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭＮカートリッジ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して茶色粘性残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）を用いて精製して、化合物１７（９４ｍｇ）をもたらした。
方法Ａ；Ｒｔ：１．２７分。ｍ／ｚ：３８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３８７．１
【０１１３】
【化３５】
2015508402.tif 000037
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（１５９ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、化合物１６（２２２ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、水（４１７ｌ、２３．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を負荷し、窒素で５分間パージした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２９．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１１５℃で１時間撹拌した。窒素雰囲気下で更なる酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２９．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で９時間撹拌し、次いで室温に冷却させた。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭＮカートリッジ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して茶色粘性残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％ＭｅＯＨ）及び（ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルを用いた勾配溶出）を用いて精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、真空炉内にて５０℃で一晩乾燥して、化合物１８（７１ｍｇ）を薄黄色粘性油としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．３３分。ｍ／ｚ：４７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４７２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、８６．７℃、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．０１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｍ．、４Ｈ）、３．５３−３．７５（ｍ、６Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
【０１１４】
【化３６】
2015508402.tif 000038
密閉圧力管内に窒素雰囲気下で撹拌子化合物１４（９５２ｍｇ、３．２９７ｍｍｏｌ）、２−チアゾールカルボキシイミドアミド塩酸塩（５３９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７４０ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を負荷した。反応混合物を６０℃で１１２時間撹拌し、水中に注ぎ、エマルションを塩酸水溶液（１Ｍ）（ｐＨ紙検査）を使用して中和し（ｐＨ＝５〜６）、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをトルエンを使用して共沸的に除去して淡黄色油を得、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン１０〜４０％）を用いて精製して、化合物１９（３７９ｍｇ）を薄黄色粉末として得、これをそのままで次の反応に使用した。
【０１１５】
【化３７】
2015508402.tif 000039
化合物１９（３３５ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１．１０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、３０分間熱還流し、室温に冷却させ、窒素流下で乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭＮカートリッジ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して、化合物２０を黄色泡状物として得、これをそのままで次のステップに使用した。
【０１１６】
【化３８】
2015508402.tif 000040
マイクロ波バイアルにトルエン（４ｍＬ）及び水（４００Ｌ）を入れ、これを窒素で５分間パージした。次いで、化合物２０（１００ｍｇ）を加えた後、炭酸セシウム（９４４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びカリウムメチルトリフルオロボレート（１５３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２分間パージした。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２７．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２分間パージした。マイクロ波バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン−水（５０ｍＬ−５０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を使用して２回抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。濾液を濃縮し、ヘプタン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃを用いた勾配溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、更に分取ＨＰＬＣ（Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）により精製した。移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）、化合物２１（４．６ｍｇ）をもたらした。
【０１１７】
【化３９】
2015508402.tif 000041
圧力管に撹拌子、マロン酸ジエチル（１５．４ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルアセチレン（１５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、塩化インジウム（ＩＩＩ）（１．０６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びｏ−キシレン（３５ｍＬ）を入れ、窒素でフラッシュし、閉鎖した。次いで、反応混合物を油浴内にて１３５℃で１７時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をそのままで次のステップに使用した。
【０１１８】
圧力管に３、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（２．９１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１６．６ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ｏ−キシレン中の、上記で得られた反応混合物の一部（１３．６ｍｍｏｌ、ｏ−キシレン中の反応混合物５ｍＬ）を加え、この反応混合物を油浴内にて８０℃で３時間加熱撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空濃縮してｏ−キシレンを除去した。次いで、これを氷冷水中に注ぎ、塩酸水溶液（１Ｍ）（ｐＨ紙検査）を使用して中和した（ｐＨ＝７）。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ジイソプロピルエチルアミンエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、真空炉内にて５０℃で週末に亘って乾燥した。得られた茶色油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中４０〜１００％ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を真空濃縮して、化合物２２（７４０ｍｇ）を白色粉末としてもたらした。
【０１１９】
【化４０】
2015508402.tif 000042
撹拌子を有する管に、化合物２２（７４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．３４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、管をＴｅｆｌｏｎキャップで閉鎖した。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱し、窒素流を使用して４０℃で乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させて、化合物２３（７５０ｍｇ）を暗茶色粘性油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。
【０１２０】
【化４１】
2015508402.tif 000043
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（１８９ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、化合物２３（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、蒸留水（３１４ｌ、１７．４ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。窒素雰囲気下で炭酸セシウム（９４４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３３．２ｍｇ、０．０９２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて１４０℃で１０分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥する迄蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜８０％酢酸エチルを用いた勾配溶出）を用いて精製して、化合物２４（６５ｍｇ）を白色粉末としてもたらし、これを真空炉内にて５０℃で一晩乾燥した。方法Ａ；Ｒｔ：１．２１分。ｍ／ｚ：４７５．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４７４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ、５Ｈ）、３．７９−３．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）
【０１２１】
【化４２】
2015508402.tif 000044
マイクロ波管に撹拌子、マロン酸ジメチル（０．７１２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロフェニルアセチレン（１．００ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、塩化インジウム（ＩＩＩ）（７１．５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、キシレン（３ｍＬ）を入れ、窒素でフラッシュし、閉鎖した。次いで、反応混合物を１３５℃で１７時間撹拌し、室温に冷却させた。塩化インジウム（ＩＩＩ）（７１．５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３５℃で１７時間撹拌し、次に室温に冷却した。反応混合物をそのままで使用した。
【０１２２】
３、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（１．１５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（６．５７ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた圧力管に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、キシレン中の上記の反応混合物の一部（５．３９ｍｍｏｌ、３ｍＬのキシレン溶液）を加え、圧力管を加熱し、油浴内にて８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、塩酸水溶液（１Ｍ）（ｐＨ紙検査）を使用して中和した（ｐＨ＝７）。混合物を３０分間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出ヘプタン中４０〜１００％ジクロロメタン）を用いて精製した。所望の画分を真空濃縮して、化合物２５（４００ｍｇ）を茶色がかった粘性油としてもたらした。
【０１２３】
【化４３】
2015508402.tif 000045
管に撹拌子、化合物２５（４００ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１．１９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を窒素流を使用して４０℃一晩、乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させて、化合物２６（２３９ｍｇ）を暗茶色油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。
【０１２４】
【化４４】
2015508402.tif 000046
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（１８２ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、化合物２６（２３９ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、蒸留水（３０１ｌ、１６．７ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２．８８ｍＬ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。窒素雰囲気下で炭酸セシウム（９０５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．６ｍｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３１．９ｍｇ、０．０８８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１４０℃で１０分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜７０％酢酸エチル）を用いて精製して、化合物２７（１９ｍｇ）を黄色−白色粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．２６分。ｍ／ｚ：４９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４９４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、６．９０（ｄｔ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）
【０１２５】
【化４５】
2015508402.tif 000047
１０ｍＬのマイクロ波管にマロン酸ジメチル（１．２１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロフェニルアセチレン（１．７０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、三塩化インジウム（ＩＩＩ）（２４３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、キシレン（６ｍＬ）を入れ、窒素でフラッシュし、閉鎖した。反応混合物を１３５℃で４０時間撹拌し、室温に冷却させ、そのままで次のステップに使用した。５０ｍＬの丸底フラスコにピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．５２ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８．９８ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２．９１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、上記で得られたキシレン中の反応混合物（９．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩加熱撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、３０分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミンエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出３０〜１００％ジクロロメタン：ヘプタン中）を用いて精製した。所望の画分を真空濃縮し、化合物２８（１．１４ｇ）を茶色油としてもたらした。
【０１２６】
【化４６】
2015508402.tif 000048
管に撹拌子、化合物２８（１．１４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（４．３７ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で負荷し、１２０℃で４５分間加熱した。窒素流を使用して反応混合物を４０℃で一晩、乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させて残留物を得、これをそのままで次のステップに使用した。
【０１２７】
２０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（１．０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、上記で得られた残留物（９６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、蒸留水（１．２８ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１２．３ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を負荷した。窒素ガスを１０分間バブリングした。窒素雰囲気下で炭酸セシウム（４．６２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１３５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で１４０℃で１０分間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出ヘプタン中５〜５０％酢酸エチル）を用いて精製して、化合物２９（４５３ｍｇ）もたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．３０分。ｍ／ｚ：４５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．８７（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．９０（ｄｔ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】
【化４７】
2015508402.tif 000049
【化４８】
2015508402.tif 000050
化合物２９（１７５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を撹拌し、窒素ガスで５分間パージした。炭素上パラジウム（１０％、２０１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、これを水素雰囲気下で２時間撹拌した。この反応混合物を窒素雰囲気下にてデカライト上で濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を乾燥する迄濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出ヘプタン中５〜６５％酢酸エチル）を用いて精製して、化合物３０（６６ｍｇ）及び化合物３１（１３ｍｇ）をもたらした。化合物３０：方法Ａ；Ｒｔ：１．１８分。ｍ／ｚ：４２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２４．２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．９０（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．６８（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．７９−６．９１（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）
化合物３１：方法Ａ；Ｒｔ：１．１２分。ｍ／ｚ：３４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３３９．１
【０１２９】
【化４９】
2015508402.tif 000051
ＴＨＦ（３００ｍＬ）を氷浴内でＴｉＣｌ４（ジクロロメタン中１Ｍ；２０．３ｍＬ１８４．０ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。ＣＣｌ４（４ｍＬ）を加えた。次いで、２，２，２，４’−テトラフルオロアセトフェノン（１８．９ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（１５．７ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）の混合物を０〜５℃の温度で加えた。受容物（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）をＣＣｌ４（１ｍＬ）で濯いだ。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで、ピリジン（３０．７ｍＬ）を５分間滴加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。白色沈殿物が完全に溶解する迄水を加えた。混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。純粋な画分を組み合わせ、濃縮してジエチル２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）マロネートを透明液体（５．３５ｇ）としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ０．８８（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．９９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１３０】
ＤＭＦ（２３ｍＬ）中のジエチル２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）マロネート（１５．４ｍｍｏｌ）、（２．４３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩、酢酸カリウム（２．２７ｇ；２３．１ｍｍｏｌ）を撹拌し、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）中に取り上げた。有機層をＨＭ−Ｎ  ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物を１〜１０％メタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、濃縮した。不純な画分を９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物から結晶化させた。白色粉末を濾去し、真空中にて５０℃で一晩乾燥して、化合物３２（２．３３ｇ）をもたらした。濾液を組み合わせ、濃縮して油状残留物（２．０６ｇ）をもたらし、これを（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）上のＰｒｅｐ  ＨＰＬＣにより更に精製した。移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）、所望の画分を収集し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させて、更なる化合物３２（１．４８ｇ）を白色粉末としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ０．７４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８−８．７８（ｍ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）
【０１３１】
【化５０】
2015508402.tif 000052
オキシ塩化リン（３０ｍＬ）に溶解した化合物３２（２．２９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。この混合物を５分間激しく撹拌した。有機層をｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物画分を収集し、濃縮して化合物３３をもたらし、これをそのままで次の反応に使用した。
【０１３２】
【化５１】
2015508402.tif 000053
ラセミ化合物３４のエナンチオマー：化合物３４ａ及び化合物３４ｂ
化合物３３（０．４８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（０．３４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）炭酸カリウム（０．２１６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４７ｍＬ）及び蒸留水（９ｍＬ）の混合物に窒素をバブリングした。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波内にて１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、水及びＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層をＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３４（３２０ｍｇ）を得、これをＳＦＣ上でのエナンチオマー分離に使用した。残留物（２５３ｍｇ）の一部を、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ）によりエナンチオマーに分離した。移動相（ＣＯ２、ＭｅＯＨ）、所望の画分を収集し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させて、化合物３４ａ（９８．５ｍｇ）及び化合物３４ｂ（８９ｍｇ）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）ｐｐｍ  １．００（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１−２．６５（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．９５（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１８．３、１１．１、７．２、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。方法Ｅ；Ｒｔ：１．２６分。ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４９２．２；ＳＦＣ：ＯＪ−Ｈ  ５００ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持；カラム温度：３０℃  ３４ａ：２．５７分；３４ｂ：３．５５分。
【０１３３】
【化５２】
2015508402.tif 000054
化合物３３（１４５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及びＳｎＭｅ４（１１２ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に窒素を１０分間バブリングした。次いで、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８０．３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、（２×）、ＨＭ−Ｎ  ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過し、乾燥する迄真空濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、乾燥する迄濃縮した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を再度精製した。生成物画分を収集し、濃縮した。得られた残留物を（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）上のＰｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）、化合物３５（３６ｍｇ）をもたらした。方法Ｅ；Ｒｔ：１．１９分。ｍ／ｚ：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．８７−４．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５−８．７４（ｍ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）
【０１３４】
【化５３】
2015508402.tif 000055
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）マロン酸ジエチル（１３．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５６０ｍＬ）に溶解した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（２９．３ｇ、２６６ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で滴加した。滴加後、ピリジン（５６ｍＬ）をＮ２下にて０℃で滴加した。混合物を２０℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾去した。濾液をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：１００：０〜１０：１）により精製して、残留物（９．８ｇ）をもたらした。得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  １５／８５〜４５／５５緩衝剤として０．１％ＨＣｌを有する）により更に精製した。純粋な画分を収集し、混合物をＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８に塩基性化した。揮発性物質を真空除去した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去して、化合物３６（５ｇ）をもたらした。
【０１３５】
【化５４】
2015508402.tif 000056
化合物３６（７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（５．７ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（７．６ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の混合物をＮ２下にて６０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：１００：０〜６０：４０）により精製して化合物３７（１．７８ｇ）をもたらした。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１２分。ｍ／ｚ：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３６７．１
【０１３６】
【化５５】
2015508402.tif 000057
ＰＯＣｌ３（７．９ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）中の化合物３７（１．５８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物３８（１．１ｇ）をもたらした。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１９分。ｍ／ｚ：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３８５．１
【０１３７】
【化５６】
2015508402.tif 000058
化合物３８（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（モルホリノメチル）ボレート（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（０．０１５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１４ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下にてＮ２下で１４０℃で２０分間撹拌した。水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝７〜８に塩基性化した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去して化合物３９（０．１ｇ）をもたらした。方法Ｃ；Ｒｔ：３．２４分。ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５０．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ９．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）８．４９−８．６９（ｍ、１Ｈ）８．１６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）６．８６−６．９６（ｍ、１Ｈ）６．７３−６．８６（ｍ、１Ｈ）３．８８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）３．８０−３．８５（ｍ、４Ｈ）３．８１（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）３．７１（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ、１Ｈ）２．９２−３．０３（ｍ、１Ｈ）２．６４−２．７１（ｍ、１Ｈ）２．５７−２．６３（ｍ、４Ｈ）２．２８−２．３８（ｍ、１Ｈ）０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【０１３８】
【化５７】
2015508402.tif 000059
化合物３８（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（ＴＭ）−ＩＰｒ触媒（０．０３５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下にてＮ２雰囲気下で１５０℃で５分間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を乾燥する迄濃縮し、薄層クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製した。得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  １５／８５〜４５／５５緩衝剤として０．１％ＨＣｌを有する）により更に精製した。純粋な画分を収集し、混合物を乾燥する迄蒸発させて、化合物４０（ＨＣｌ塩としての）（６０ｍｇ）をもたらした。方法Ｃ；Ｒｔ：３．０５分。ｍ／ｚ：３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３６５．２
【０１３９】
【化５８】
2015508402.tif 000060
ＰＯＰｄ（１２６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管内のジエチル２−（１−クロロエチリデン）マロネート（１．１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（１．５７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の窒素パージしている撹拌混合物に加えた。反応混合物をケイ素隔壁で密封し、１００℃で６０分間、マイクロ波照射に供した。反応を合計５回繰り返し、別個の反応器を室温に冷却させ、反応混合物を組み合わせ、ヘプタン（６００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中０〜６％酢酸エチルを用いた勾配溶出により精製して、ジエチル２−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチリデン）マロネートを液体（８６０ｍｇ）としてもたらした。磁気撹拌子、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（０．５９４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）を有する圧力管を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）中のジエチル２−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチリデン）マロネート（８６０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、圧力管を油浴内にて８８℃で４４時間加熱撹拌した。室温に冷却した後；反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、塩酸（１Ｎ、４ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミンエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中３０〜１００％ジクロロメタンを用いた勾配溶出により精製した。所望の画分を真空濃縮し、エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（３１１ｍｇ）をもたらした。エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（３１１ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．４８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を（ｗｈｅｒｅ）窒素雰囲気下で撹拌し、１１０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を乾燥する迄真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、揮発性物質を真空除去して残留物（２６０ｍｇ）をもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。マイクロ波（１０ｍＬ）管に撹拌子、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（１２８ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、上記で得られた残���物（２６０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、水（２４５Ｌ、１３．６ｍｍｏｌ）及び１、２−ジメトキシエタン（２．３５ｍＬ）を負荷し、窒素で１０分間パージした。窒素雰囲気下でビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３．１ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間撹拌した。冷却後、窒素ガスを反応混合物にバブリングし、更なるブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２４．３ｍｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．２ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下にて窒素雰囲気下にて１４０℃で１０分間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中５％〜５０％酢酸エチルを用いた勾配溶出により精製して、化合物４１（７３ｍｇ）をもたらした。
【０１４０】
方法Ｄ；Ｒｔ：１．２２分。ｍ／ｚ：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４７２。２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．９０（ｍ、７Ｈ）、６．９７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）
【０１４１】
【化５９】
2015508402.tif 000061
ＰＯＰｄ（５８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をマイクロ波管内のジエチル２−（１−クロロエチリデン）マロネート（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（３．２２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１６．０ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）の窒素パージしている撹拌混合物に加えた。反応混合物を密封し、１００℃で１時間マイクロ波照射に供した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中０〜１５％酢酸エチルを用いた勾配溶出により精製して、ジエチル２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチリデン）マロネートを油（１．０６ｇ）としてもたらした。
【０１４２】
圧力管に磁気撹拌子、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２６８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．２ｍＬ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びジエチル２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチリデン）マロネート（５０８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を密封し、６０℃で４５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、得られたエマルションを塩酸（１Ｎ）を使用して中和した（ｐＨ＝７）。混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。トルエンを使用してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを共蒸発させ、得られた黄色油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、勾配１０〜４０％のヘプタン中酢酸エチルを用いて精製した。所望の画分を真空濃縮して、エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（２０３ｍｇ）を得た。管に撹拌子、エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．５０９ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。混合物を撹拌し、３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ）、蒸発させてエチル６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１５４ｍｇ）を黄色粉末としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。
【０１４３】
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（３８１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、エチル６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、蒸留水（３００Ｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を負荷した。窒素ガスを５分間バブリングし、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．０ｍｇ、０．０７０８ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（４０．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して茶色粘性残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー用いて、ジクロロメタン中０〜２％メタノール（７Ｎアンモニア）を用いた勾配溶出、及び再度ジクロロメタン中０〜２％メタノールを用いた勾配溶出により精製し、真空炉内にて５０℃で一晩乾燥した後、化合物４２（８１ｍｇ）をもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．２３分。ｍ／ｚ：４５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：ｐｐｍ  １．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔｄ、Ｊ＝９．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）
【０１４４】
【化６０】
2015508402.tif 000062
手順Ｃ：
ＨＯＡｃ（３．８２ｍＬ、６６．７４ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、エチルシアノアセテート（３．３７ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１９ｍＬ）、β−アラニン（０．６３９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置内で〜６５時間加熱還流した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（１２．６ｇ）を含むＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ、２０分間撹拌した。得られた水層をトルエンで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、化合物４３ａを油としてもたらし、これをそのままで使用した。
【０１４５】
他の化合物は、手順Ｃに記載したものと同様の条件を用いることにより得られた：
【化６１】
2015508402.tif 000063
出発物質として７−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを使用した化合物４３ｂ
【化６２】
2015508402.tif 000064
出発物質として６−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを使用した化合物４３ｃ
【化６３】
2015508402.tif 000065
出発物質として３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン及び１７時間の反応時間を使用した化合物４３ｄ。
【化６４】
2015508402.tif 000066
出発物質として５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを使用した化合物４３ｅ
【化６５】
2015508402.tif 000067
出発物質として２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを使用した化合物４３ｆ
【化６６】
2015508402.tif 000068
出発物質としてクロマン−４−オン及び２０時間の反応時間を使用した化合物４３ｇ
【化６７】
2015508402.tif 000069
【０１４６】
化合物４３ａ（粗混合物、３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．９３ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１３．６ｍＬ）を油浴内にて圧力管内で７５℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた残留物を水−ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中に取り上げ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（均一濃度のＣＨ２Ｃｌ２）によりクロマトグラフにかけた。
所望の画分を真空濃縮して化合物４４を得、これをそのままで使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．０９分。ｍ／ｚ：３４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３４４．２；
【０１４７】
【化６８】
2015508402.tif 000070
手順Ｄ：
化合物４３ｂ（９．４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（６．８６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．３４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８７ｍＬ）を、圧力管内にて１１０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を水−ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ−１５０ｍＬ）中に取り上げた。水層を２回抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２、２×１００ｍＬ）、組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して茶色油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１：９〜３：７）により精製して化合物４５（４．７ｇ）を得、これをそのままで使用した。方法Ｅ；Ｒｔ：０．９５分。ｍ／ｚ：３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３３４．１；
【０１４８】
【化６９】
2015508402.tif 000071
手順Ｄに従って、化合物４３ｃから出発して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：０−＞９８：２）により精製して調製した。方法Ａ；Ｒｔ：０．９９分。ｍ／ｚ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３３４．１；
【０１４９】
【化７０】
2015508402.tif 000072
手順Ｄに従って、化合物４３ｄから出発して調製した。
方法Ａ；Ｒｔ：０．９７分。ｍ／ｚ：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３１６．１；
【０１５０】
【化７１】
2015508402.tif 000073
手順Ｅ：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）をＨＣｌで（ガスを内部にバブリングして）９０分間飽和させた。化合物４４（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を油浴内にて６０℃で２０時間撹拌した。得られた反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に取り上げた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、化合物４８（５６０ｍｇ）を油として得、これをそのままで使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．２４分。ｍ／ｚ：３９２．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９１．２；
【０１５１】
【化７２】
2015508402.tif 000074
圧力管内のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４５（１ｇ、２．９９１ｍｍｏｌ）を、氷浴内にて穏やかな窒素流下で冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（３．２ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を滴加して混合物を処理し、バイアルに蓋をした。得られた反応混合物を油浴内にて４０℃で２０時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。ＮａＨＣＯ３（１０．０５ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を撹拌下で一部ずつ加えた。水層を抽出し（３×１００ｍＬ）、組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（均一濃度ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８：２）を用いてクロマトグラフにかけた。所望の画分を真空濃縮して化合物４９を得、これをそのままで使用した。
【０１５２】
【化７３】
2015508402.tif 000075
手順Ｆ：
化合物４８（５６０ｍｇ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）で処理し、これを油浴内にて１０５〜１１０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を真空濃縮した。残留物（ｒｅｓｉｄｕ）を氷水で処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（均一濃度のＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物５０（３５９ｍｇ）を黄色固体として得、これをそのままで使用した。方法Ｅ；Ｒｔ：１．３４分。ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０９．２；
【０１５３】
手順Ｆに記載したものと同様に調製した：
【化７４】
2015508402.tif 000076
化合物４４から出発した化合物５１。方法Ａ；Ｒｔ：１．２８分。ｍ／ｚ：３６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３６２．１；
【化７５】
2015508402.tif 000077
化合物４５から出発した化合物５２。この化合物をカラムクロマトグラフィーなしそのまま使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．１７分。ｍ／ｚ：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３５２．１；
【化７６】
2015508402.tif 000078
化合物４９から出発した化合物５３。方法Ｄ；Ｒｔ：１．２９分。ｍ／ｚ：４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９９．１；
【化７７】
2015508402.tif 000079
化合物４６から出発した化合物５４。
【化７８】
2015508402.tif 000080
化合物４７から出発した化合物５５。１２０℃の代わりに１０５℃で１時間撹拌、化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなしでそのままで使用。方法Ａ；Ｒｔ：１．１７分。ｍ／ｚ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３３４．１；
【化７９】
2015508402.tif 000081
【０１５４】
手順Ｇ：
マイクロ波バイアルに化合物５０（０．１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４７７ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（０．１０１ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、水（０．１３ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（１．３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を窒素で５分間パージした。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５５ｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（０．０１４ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２分間パージした。バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を真空濃縮し、残留物をＨ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中に取り上げ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１０：９０−＞５０：５０）により精製した。所望の画分を真空濃縮して、化合物５６を黄色粉末（４４．７ｍｇ）として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．３４分。ｍ／ｚ：４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４７４．３；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：ｐｐｍ  ０．７０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３９−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．８５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、７．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）
【０１５５】
手順Ｇに従って調製：
【化８０】
2015508402.tif 000082
化合物５１から出発した化合物５７。方法Ｆ；Ｒｔ：６．６３分。ｍ／ｚ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２７．２；
【化８１】
2015508402.tif 000083
化合物５２から出発した化合物５８
ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：０−＞９８：２）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルで粉砕。方法Ａ；Ｒｔ：１．２０分。ｍ／ｚ：４１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４１７．２；
【化８２】
2015508402.tif 000084
化合物５３から出発した化合物５９；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ０．８３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．８６（ｍ、６Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）；方法Ａ；Ｒｔ：１．３８分。ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４６４．２；
【化８３】
2015508402.tif 000085
化合物５４から出発した化合物６０
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１０：９０〜５０：５０を用いた勾配溶出により精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．９３−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊａｂ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊａｂ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、４Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．１９分。ｍ／ｚ：４１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４１７．２；
【０１５６】
ラセミ混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ（３０×２５０ｍｍ）上の分取ＳＦＣによりエナンチオマー６０ａ及び６０ｂに分離した。移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するｉＰｒＯＨ）、化合物６０ａ及び化合物６０ｂを両方とも黄色粉末として得た。ＳＦＣ：カラム：ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２中１０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）、１５．００分間保持、温度：３０℃、Ｒｔ：化合物６０ａ：５．６２分、６０ｂ：８．７２分
【０１５７】
【化８４】
2015508402.tif 000086
化合物５５から出発した化合物６１；シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１０：９０〜５０：５０を用いた勾配溶出により精製。ジイソプロピルエーテル−ＣＨ３ＣＮから沈殿。
方法Ａ；Ｒｔ：１．１７分。ｍ／ｚ：４００．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９９．２；
【０１５８】
【化８５】
2015508402.tif 000087
４−フルオロ−１−インダノン（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（１１．７３４ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７８ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。四塩化チタン（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を滴加した後、ピリジン（２７．８ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、勾配０〜１０％のヘプタン中酢酸エチルを用いて精製した。全部の所望の画分を組み合わせ、〜２００ｍＬの容積が得られる迄蒸発させた。更なるヘプタンを加え、形成した橙色沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄した。得られた濾液を乾燥する迄真空濃縮して、化合物６２（８．８１ｇ）を橙色油としてもたらし、これは静置後、固化した。
【０１５９】
【化８６】
2015508402.tif 000088
丸底フラスコ（ｆｌａｋ）に磁気撹拌子、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（９．５０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１２．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。化合物６２（８．８１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゴム隔壁で密封し、７０℃で１７時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ジイソプロピルエチルアミンエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。勾配０〜１００％のヘプタン中酢酸エチルを有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、残留物を精製した。所望の画分を真空濃縮し、ヘプタン中酢酸エチル３０％を有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製した。所望の画分を真空濃縮し、ジクロロメタン１００％を有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、化合物６３（４３０ｍｇ）をもたらした。
【０１６０】
【化８７】
2015508402.tif 000089
１００ｍＬの丸底フラスコに化合物６３（４３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（１４．９ｍＬ）及びＫＯｔＢｕ（１９７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、乾燥して、化合物６４（３００ｍｇ）を固体泡状物としてもたらし、これをそのままで使用した。
【０１６１】
【化８８】
2015508402.tif 000090
管に撹拌子、化合物６４（３００ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．１７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。混合物を撹拌し、１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、反応（ｒａｃｔｉｏｎ）混合物を乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄真空下で蒸発させて、化合物６５（３１１ｍｇ）を黄色茶色泡状物としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。
【０１６２】
【化８９】
2015508402.tif 000091
ラセミ化合物６６のエナンチオマー：化合物６６ａ及び化合物６６ｂ
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート内部塩（２８７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、化合物６５（３００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、水（０．４４Ｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８．３ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（４６．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一緒に加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて１４０℃で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、勾配５〜１００％のヘプタン中酢酸エチルを用いて精製して化合物６６（２５０ｍｇ）をもたらした。化合物６６（２００ｍｇ）を（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ）上のＰｒｅｐ  ＳＦＣにより更に精製した。移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するメタノール）、所望の画分を収集し、蒸発させ、メタノールに溶解し、再度蒸発させて、真空炉内にて５０℃で一晩乾燥後、化合物６６ａ（７０ｍｇ）及び化合物６６ｂ（８０ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．２３分。ｍ／ｚ：４３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４３６．２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ２．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、９．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．６８（ｍ、５Ｈ）、２．９６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．８０−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２中５％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）、１５．００分間保持、温度：３０℃、Ｒｔ：化合物６６ａ：５．２６分、６６ｂ：８．３４分
【０１６３】
【化９０】
2015508402.tif 000092
化合物４３ｅから出発し、手順Ｄを用いて、ＫＯＡｃの代わりにＮａ２ＣＯ３を使用し、１１０℃で１時間の代わりに７０℃で１時間加熱した。精製は、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて行った。
【０１６４】
【化９１】
2015508402.tif 000093
化合物６７から、手順Ｆを用いて、１００℃で１．５時間加熱して調製した。
【０１６５】
【化９２】
2015508402.tif 000094
手順Ｇに従って調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）を用いて化合物を精製した。
方法Ａ；Ｒｔ：１．１４分。ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０３．２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ２．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．６７（ｍ、５Ｈ）、３．０４−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．８８（ｔｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７−８．６２（ｍ、１Ｈ）、９．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
【０１６６】
【化９３】
2015508402.tif 000095
化合物４４から出発して、手順Ｅに従って、ＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを使用して調製した。得られた残留物を、精製することなく更に使用した。
【０１６７】
【化９４】
2015508402.tif 000096
化合物７０から出発して、手順Ｆに従って、１１０℃で１時間で調製した。
方法Ａ；Ｒｔ：１．３３分。ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９５．１
【０１６８】
【化９５】
2015508402.tif 000097
化合物７１から出発して、手順Ｇに従って調製し、勾配ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜５０：５０溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。方法Ａ；Ｒｔ：１．３９分。ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４６０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．９８（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．８８（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５−８．５８（ｍ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）
【０１６９】
【化９６】
2015508402.tif 000098
化合物４６から出発して、手順Ｅに従って、ＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを使用し、６０℃で１６時間撹拌して調製した。
【０１７０】
【化９７】
2015508402.tif 000099
化合物７３から出発して、手順Ｆ、次いで手順Ｇに従って、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）による勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して調製した。方法Ａ；Ｒｔ：１．２７分。ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５０．２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：ｐｐｍ  １．７２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ、５Ｈ）、６．７４−６．８３（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７−８．６１（ｍ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）
【０１７１】
【化９８】
2015508402.tif 000100
化合物４３ｆから出発して、手順Ｄに従って、ＫＯＡｃの代わりにＮａ２ＣＯ３を使用し、１１０℃で１時間の代わりに７５℃で２時間加熱して調製した。精製は、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて行った。
【０１７２】
【化９９】
2015508402.tif 000101
化合物７５から出発して、手順Ｆ、次いで手順Ｇに従って、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）による勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して調製した。方法Ａ；Ｒｔ：１．１１分。ｍ／ｚ：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３８５．２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ２．３７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６１（ｍ、５Ｈ）、３．０２−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．１２−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
【０１７３】
【化１００】
2015508402.tif 000102
化合物４３ｃ（１０００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミド（７２７ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を圧力管内にて４０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、酢酸エチル−ヘプタン１：９〜１０：０）によるクロマトグラフにかけて、化合物７７（６７０ｍｇ）を白色固体として得、これをそのままで次の反応に使用した。方法Ａ；Ｒｔ：０．９８分。ｍ／ｚ：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３７０．１。
【０１７４】
【化１０１】
2015508402.tif 000103
圧力管にメタノール（２５ｍＬ）を入れた。混合物を氷水浴内で冷却した。次いで、冷却を継続しながらＨＣｌガスを３０分間バブリングした。化合物７７（６７０ｍｇ）及び水（蒸留、７８Ｌ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、圧力管を閉鎖し、冷却を継続しながら３０分間撹拌した。反応混合物を油浴内にて４０℃で週末に亘って撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２−水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中に取り上げた。水層を更に２回抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して不純な化合物７８を茶色油として得、これをそのままで次のステップに使用した。
【０１７５】
【化１０２】
2015508402.tif 000104
化合物７８（６９３ｍｇ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）に溶解し、この混合物を油浴内にて１１０℃で１時間還流した。暗茶色反応混合物を真空濃縮し、氷水（５０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を１５分間撹拌した。得られた水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。暗茶色残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（均一濃度のＣＨ２Ｃｌ２）によりクロマトグラフにかけ、化合物７９（１８０ｍｇ）を黄色固体として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１７分。ｍ／ｚ：４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２１．１；
【０１７６】
【化１０３】
2015508402.tif 000105
化合物７９（０．１８ｇ）をマイクロ波バイアル内でＤＭＦ（２．６ｍＬ）に溶解し、これを窒素で１０分間パージした。次いで、テトラメチルスズ（０．０８４ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）と共蒸発させた。得られた残留物を水−ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ−３０ｍＬ）中に取り上げ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質を（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）化合物８０（６９ｍｇ）及び化合物８１（４．６ｍｇ）を得た。化合物８０：方法Ａ；Ｒｔ：１．１６分。ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：７０／３０互変異性混合物（両方とも記載されている）：ｐｐｍ  １．７０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、７Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、６．７５−６．８１（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；化合物８１：方法Ａ；Ｒｔ：１．２７分。ｍ／ｚ：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９７．２；
【０１７７】
【化１０４】
2015508402.tif 000106
手順Ｄに従って、化合物４３ｇから出発し、ＫＯＡｃの代わりに重炭酸ナトリウム（６当量）を使用し、７０℃で３時間加熱し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：０−＞９８：２）により精製して調製した。方法Ａ；Ｒｔ：０．８６分。ｍ／ｚ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３１８．１；
【０１７８】
【化１０５】
2015508402.tif 000107
圧力管にメタノール（３０ｍＬ）を入れ、氷水浴内で冷却した。次いで、冷却を継続しながらＨＣｌガスを４０分間バブリングした。化合物８２（１ｇ）を混合物に加え、管を閉鎖し、反応混合物を氷水浴内で４０分間撹拌した。次に、反応混合物を油浴内にて４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をＨ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ−５０ｍＬ）中に取り上げ、層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）を使用して水層を抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾液し、真空濃縮して、純粋な化合物８３（８９０ｍｇ）を僅かに茶色油として得、これをそのままで次の反応に使用した。
【０１７９】
【化１０６】
2015508402.tif 000108
化合物８３から出発して、手順Ｆに従って調製した。方法Ａ；Ｒｔ：１．１２分。ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３６９．１；
【０１８０】
【化１０７】
2015508402.tif 000109
化合物８４（２２０ｍｇ）をマイクロ波バイアル内でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）に溶解し、これを窒素で１０分間パージした。次いで、テトラメチルスズ（１１１Ｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）と共蒸発させた。次いで、これを中に取り上げＨ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ−３０ｍＬ）中に取り上げ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で更に２回抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール１００：０〜９８：２）によりクロマトグラフにかけ、化合物を含む画分を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、酢酸エチル−ヘプタン０：１００〜１５：８５）により再度精製し、化合物を含む画分を濃縮し、得られた残留物を（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）上のＰｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）。得られた残留物をメタノール（２×１５ｍＬ）と共蒸発させ、真空乾燥して化合物８５（５ｍｇ）を黄色粉末としてもたらした。方法Ｅ；Ｒｔ：１．０５分。ｍ／ｚ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３４９．１；
【０１８１】
【化１０８】
2015508402.tif 000110
手順Ｇに従って、化合物８４から出発して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール１００：０〜９８：２）により精製し、所望の画分を真空濃縮し、得られた粉末を真空乾燥して調製した。
【０１８２】
方法Ａ；Ｒｔ：１．１８分。ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４３４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．９７（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１２．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．９３（ｍ、５Ｈ）、４．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、１０．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０１８３】
【化１０９】
2015508402.tif 000111
圧力管にメタノールを入れ、これを氷水浴内で冷却した。次いで、冷却を継続しながらＨＣｌガスを３０分間バブリングした。次いで、化合物７５（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、圧力管を閉鎖し、冷却を継続しながら３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を油浴内にて４０℃で７時間撹拌した。水（０．１５ｍＬ）を加え、反応混合物を油浴内にて４０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ−５０ｍＬ）中に取り上げた。層を分離し、水層を抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２−２×１００ｍＬ）。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して化合物８７（７５０ｍｇ）を茶色油として得、これをそのままで次の反応に使用した。方法Ａ；Ｒｔ：０．９９及び１．０１分。ｍ／ｚ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３３５．１；
【０１８４】
【化１１０】
2015508402.tif 000112
化合物８７（０．７５ｇ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ、５３．８１ｍｍｏｌ）に溶解し、この混合物を油浴内にて１１０℃で１時間還流した。暗茶色反応混合物を真空濃縮し、氷水（１００ｍＬ）で処理した。得られた水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。暗茶色残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（均一濃度のＣＨ２Ｃｌ２）によるクロマトグラフにかけて、化合物８８（４６０ｍｇ）を暗黄色油として得、これをそのままで次の反応に使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．１５分。ｍ／ｚ：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３５３．１；
【０１８５】
【化１１１】
2015508402.tif 000113
マイクロ波バイアルに化合物８８（０．３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（０．３３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、水（蒸留、０．４４ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（４．２ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素で５分間パージした。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（０．０４６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２分間パージした。バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ−５０ｍＬ）中に取り上げた。層を分離し、水層を２回抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２  ２×１００ｍＬ）。組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール１００：０〜９８：２）によりクロマトグラフにかけた。所望の画分を真空濃縮し、更に真空乾燥して、化合物８９（２３０ｍｇ）を黄色粉末としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．２０分。ｍ／ｚ：４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４１８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．８５（ｍ、５Ｈ）、３．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．８、９．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．８、９．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．８６（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、９．９７（ｂｓ、１Ｈ）
【０１８６】
【化１１２】
2015508402.tif 000114
化合物８８（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）に溶解し、これを窒素で１０分間パージした。次いで、テトラメチルスズ（８９．３ｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０６６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）と共蒸発させた。混合物を水−ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ−３０ｍＬ）中に取り上げ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で更に２回抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物（ｒｅｓｉｄｕ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール１００：０〜９８：２）によりクロマトグラフにかけた。化合物を含む画分を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル−ヘプタン０：１００〜１５：８５）により精製した。関連画分を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）。移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、メタノール）、更に（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣにより再度精製した。移動相（０．１％ＴＦ水溶液＋５％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）。得られた画分をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した後、水酸化ナトリウム（１Ｍ  ａｑ／１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）を使用して２回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール１００：０〜９８：２）によりクロマトグラフにかけて、化合物９０（３．２ｍｇ）を純粋な黄色油として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１４分。ｍ／ｚ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３３３．２
【０１８７】
【化１１３】
2015508402.tif 000115
管に撹拌子、ジメチル２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）マロネート（２．５０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ；３，３−ジメチルインダン−１−オン及びマロン酸ジメチルから、化合物６２に関して例示したものと同様に調製。処理及び溶媒の蒸発後に形成した結晶を濾過し、石油エーテルで洗浄した）、３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミジン（１．７２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れ、反応混合物を５０℃で２４時間及び６０℃で５時間加熱した。反応混合物を、乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中ジクロロメタン、勾配２０〜１００％）を用いて精製して、化合物９１（３８０ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１１及び１．１４分。ｍ／ｚ：４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９９．１
【０１８８】
【化１１４】
2015508402.tif 000116
管に撹拌子を負荷し、化合物９１（３８０ｍｇ）及びオキシ塩化リン（１．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、管をＴｅｆｌｏｎキャップで閉鎖した。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱し、窒素流を使用して乾燥する迄４０℃で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させて化合物９２（２７０ｍｇ）を黄色茶色粘性油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．２４．ｍ／ｚ：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４１７．１
【０１８９】
【化１１５】
2015508402.tif 000117
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート内部塩（２３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、化合物９２（２７０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、水（３５０Ｌ、１９．４ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（３．４ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３７．１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一緒に加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて１４０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄濃縮した。勾配５〜５０％のヘプタン中酢酸エチルを有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、乾燥する迄濃縮し、真空乾燥した後、化合物９３（１６９ｍｇ）を灰白色粉末としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．３６ｍ／ｚ：４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４８２．２
【０１９０】
【化１１６】
2015508402.tif 000118
ジメチル２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）マロネート（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ；６−フルオロ−１−インダノン及びマロン酸ジメチルから、化合物６２に関して例示したものと同様に調製）、ピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．６３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．１７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、形成した沈殿物を濾去した。濾液を、真空濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて２回精製した。（勾配：ヘプタン中酢酸エチル０〜４０％）次にＣＨ２Ｃｌ２中メタノール０〜２％）化合物９４（２５４ｍｇ）を得、これをそのままで次のステップに使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．００ｍ／ｚ：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３５３．１
【０１９１】
【化１１７】
2015508402.tif 000119
管に撹拌子、化合物９４（２５４ｍｇ）及びオキシ塩化リン（０．９５２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れ、Ｔｅｆｌｏｎキャップで閉鎖した。混合物を撹拌し、１２０℃で３０分間加熱した。室温に到達後、反応混合物を乾燥する迄窒素流下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄真空下で蒸発させて、化合物９５（２３０ｍｇ）を暗茶色粘性油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．１４ｍ／ｚ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３７１．１
【０１９２】
【化１１８】
2015508402.tif 000120
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート内部塩（２２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、化合物９５（２３０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２０９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、水（３３５Ｌ、１８．６ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（３．２ｍＬ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３５．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一緒に加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて１４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温に到達させた。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄濃縮した。勾配５〜５０％のヘプタン中酢酸エチルを有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、化合物９６（２１６ｍｇ）を粉末としてもたらし、これを真空乾燥した。方法Ａ；Ｒｔ：１．２１ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４３６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、９．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８−２．６８（ｍ、５Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。化合物９６を（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ）上の分取ＳＦＣにより精製した。移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するメタノール）、所望の画分を収集し、蒸発させ、メタノールに溶解（ｓｏｌｖｅ）し、再度蒸発させて、化合物９６ａ及び９６ｂを薄黄色粉末として得た。ＳＦＣ：ＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１７．００分間保持、速度１０％で５〜５０＃ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）、及び５０％で３．１０分間保持；温度：３０℃。Ｒｔ（９６ａ）：１０．８分；Ｒｔ（９６ｂ）：１１．９分
【０１９３】
【化１１９】
2015508402.tif 000121
４，５−ジフルオロ−１−インダノン（１５ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（１１．２ｍＬ、９８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の四塩化チタン（２０．６ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を滴加した。ピリジン（３７．４ｍＬ、４６２ｍｍｏｌ）を最後に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をデカライト上で濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を濾液に加えた。有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水層を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、ヘプタン中ジクロロメタン０〜５０％）を用いて精製した。所望の画分を組み合わせ、２００ｍＬの容積に濃縮した。形成した固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した。濾液を乾燥する迄蒸発させて、化合物９７（３．７４ｇ）を茶色粉末としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．１０ｍ／ｚ：３００．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋正確な質量：２８２．１
【０１９４】
【化１２０】
2015508402.tif 000122
管に撹拌子、化合物９７（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミド（３．３４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、一晩で室温に到達させた。反応混合物を乾燥する迄濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、ヘプタン中酢酸エチル１０〜５０％）を用いて精製して、化合物９８（５００ｍｇ）を茶色粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．０６（２つの異性体）ｍ／ｚ：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０７．１
【０１９５】
【化１２１】
2015508402.tif 000123
管に撹拌子、化合物９８（５００ｍｇ）及びオキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で入れた。混合物を撹拌し、１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を窒素流下で乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄真空下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（均一濃度のジクロロメタン）を用いて精製して、化合物９９（１３０ｍｇ）を茶色粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１２ｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２５．１
【０１９６】
【化１２２】
2015508402.tif 000124
化合物９９（１００ｍｇ）をマイクロ波バイアル内で１，２−ジメトキシエタン（１．６０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を窒素ガスで１０分間バブリングすることにより脱酸素した。次いで、テトラメチルスズ（０．０３９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３６．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間加熱し、室温に到達させた。窒素ガスを１０分間バブリングした。次いで、更なるテトラメチルスズ（０．０３９ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３６．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を乾燥する迄濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）により精製した。移動相（０．１％ＴＦＡ水溶液＋５％アセトニトリル、アセトニトリル）。所望の画分を組み合わせ、乾燥する迄濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄真空濃縮した。得られた残留物をメタノール（２×５ｍＬ）と共蒸発させ、真空乾燥して、化合物１００（２１ｍｇ）を黄色粉末としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．１２ｍ／ｚ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：ｐｐｍ  ２．２５−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、６．７１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９７】
【化１２３】
2015508402.tif 000125
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート内部塩（２２．６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、化合物９９（３０ｍｇ、０．０７０５ｍｍｏｌ）、水（３４．３Ｌ、１．９０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）を負荷した。窒素ガスを１０分間バブリングした。炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６０ｍｇ、０．００７０５ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（４．０４ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一緒に加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて１４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配５〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）を用いて精製し、濃縮及び真空乾燥後、化合物１０１（３．２ｍｇ）を黄色粉末としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．２１ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４９０．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ２．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５−２．７１（ｍ、５Ｈ）、２．９８−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．８４（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｔ、Ｊ＝１０．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】
【化１２４】
2015508402.tif 000126
室温のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモフェノール（８．６ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（３４．４ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１２．１ｇ；５９．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に（Ｎｅｘｗｔ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾液し、溶媒を真空除去した。得られた残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを有するシリカゲルカラムクロマトグラフィー上の勾配溶出により精製して、エチル２−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロアセテート（７．７８ｇ）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）。方法Ａ；Ｒｔ：１．１９．
【０１９９】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロアセテート（３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ（３２０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で撹拌した。２．５時間後、混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを真空除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾液し、溶媒を真空除去して２−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸を無色油（３０１１ｍｇ、１Ｈ−ＮＭＲによれば１４重量％ＴＨＦを含む）としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．２１ｍ／ｚ：２６６．９（Ｍ−Ｈ）−正確な質量：２６７．９。乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸（６．０４ｇ）上述したように調製））に、アルゴン下にて−１０℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；２４．２ｍＬ；６０．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１０分間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾液した。溶媒を除去し（４０℃、１００ｍｂａｒとなる迄）、化合物１０２を含む５．５ｇの油状残留物をもたらし、これをそのままで次の反応に使用した。方法Ｄ；Ｒｔ：０．９９；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  −９２．７７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．４３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｔ、Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２００】
【化１２５】
2015508402.tif 000127
塩化チタン（ＩＶ）を、氷浴内で冷却した（０℃）２，２−ジフルオロインダン−１−オン（化合物１０２；３．１８ｇ）マロン酸ジメチル（２．５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に滴加した。次いで、ピリジン（５．８ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、室温で６４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過及び濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル０〜１０％）により精製して、化合物１０３（２．６ｇ）を無色液体として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１０ｍ／ｚ：３０２．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋正確な質量：２８４．１
【０２０１】
【化１２６】
2015508402.tif 000128
管に撹拌子、化合物１０３（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミド（６９３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を負荷し、Ｔｅｆｌｏｎキャップで閉鎖した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、４０℃で１．５時間加熱した。更なる３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミド（３１５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で４時間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を蒸発させて、化合物１０４を含む、僅かに橙色油状残留物をもたらし、これをそのままで次の反応に使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．０２ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０９．１
【０２０２】
【化１２７】
2015508402.tif 000129
管に撹拌子、化合物１０４（１．３２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（４．５６ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を負荷し、Ｔｅｆｌｏｎキャップで閉鎖した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を乾燥する迄蒸発させ、トルエンで共蒸発させた。茶黒色残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に室温で３０分間撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過後、乾燥する迄蒸発させた。黒色タール状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）を用いて精製した。所望の全部の画分を組み合わせ、乾燥する迄蒸発させて化合物１０５（５８０ｍｇ）を黄色粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１１ｍ／ｚ：４２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２７．０
【０２０３】
【化１２８】
2015508402.tif 000130
マイクロ波バイアル内の化合物１０５（５８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素を１０分間バブリングした。次いで、テトラメチルスズ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６９．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。
【０２０４】
反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間加熱し、室温に到達させた。この反応混合物を濾過し、濾液を乾燥する迄、蒸発させた。残留物をメタノール（４０ｍＬ）と混合し、濾過し、濾液を乾燥する迄蒸発させて橙色粘性残留物（６３５ｍｇ）を得た。５４０ｍｇの残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、ヘプタン中酢酸エチル５〜３０％）を用いて精製した。所望の画分を組み合わせ、１００ｍＬの溶媒を保つよう蒸発させた。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空炉内にて５０℃で２時間乾燥して、化合物１０６（３２ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。方法Ｅ；Ｒｔ：１．００ｍ／ｚ：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０７．１。濾液を乾燥する迄蒸発させて黄色粉末を得、これをＣｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ上の分取ＳＦＣにより精製した。移動相（ＣＯ２、イソプロパノール）、所望の画分を収集し、蒸発させ、メタノールに溶解し、再度蒸発させて化合物１０６ａ（１１１ｍｇ）及び化合物１０６ｂを得た。ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：５％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．０分間保持  温度：２３℃；Ｒｔ（１０６ａ）：８．３７分；Ｒｔ（１０６ｂ）：９．９５分。
【０２０５】
【化１２９】
2015508402.tif 000131
ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解したＴｉＣｌ４（９．８ｍＬ）を、氷浴内で冷却しながら、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解した２，２−ジフルオロインダン−１−オン（８．０ｇ；４７．６ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（６．３ｇ；４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間滴加した。反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、ピリジン（１４．９ｍＬ；１８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌しながら室温に到達させた。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中２〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出によるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮して化合物１０７（７．５１ｇ）を得、これをそのままで次の反応に使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．０１ｍ／ｚ：３００．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋正確な質量：２８２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ３．５０（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０６】
【化１３０】
2015508402.tif 000132
化合物１０７（６．８ｇ）、２−アミジノピリジニウムクロリド（３．３５ｇ；２１．３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（７．１５ｇ））のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を１２０℃で５時間加熱撹拌した。未だ暖かい間、反応混合物を濾液し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、一晩真空乾燥して、化合物１０８（ジアステレオマー混合物；３．８３ｇ）を白色粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．００及び１．０３ｍ／ｚ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３７１．１。
【０２０７】
【化１３１】
2015508402.tif 000133
化合物１０８（１．０５ｇ）をオキシ塩化リン（２５ｍＬ）に溶解し、１００℃で２１０分間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、この混合物を撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）溶液中に注ぐことによりクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色粗樹脂（１．０５ｇ）を得、これをそのままで次のステップに使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．１５ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３８９．１。
【０２０８】
【化１３２】
2015508402.tif 000134
窒素を化合物１０９（６８１ｍｇ）カリウム（モルホリン（ｍｏｒｈｏｌｉｎ）−４−イル）メチルトリフルオロボレート（３４５．５ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１９．３ｍｇ；２．３１ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中にバブリングした。次いで、（１６４ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）中に取り上げた。有機層を分離し、ＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、真空乾燥して黄色樹脂（２１４ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１４ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５７−２．６９（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８８（ｍ、６Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６−８．６４（ｍ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）
【０２０９】
【化１３３】
2015508402.tif 000135
化合物１０９（３６５ｍｇ）テトラメチルスズ（１８５ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に窒素を５分間バブリングした。次いで、（１０５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１５分間撹拌した。テトラメチルスズ（１００ｍｇ）を再度加え、窒素を５分間バブリングした。次いで、更なるビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に取り上げた。有機層をＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。この手順を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配を用いて、濃縮生成物画分に関して繰り返した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、真空乾燥して化合物１１１（５４ｍｇ）を得た。方法Ｅ；Ｒｔ：１．０５ｍ／ｚ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３６９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．６４（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．６４−８．７０（ｍ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）
【０２１０】
【化１３４】
2015508402.tif 000136
化合物１１０（１０６ｍｇ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びメタノール（４ｍＬ）をマイクロ波照射下にて１４０℃で３分間加熱した後、１４０℃で更に３分間加熱した。メタノールを真空下で留去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて油を水層から抽出した。有機層をＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中５〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥して、化合物１１２（１８．５ｍｇ）をもたらした。方法Ｅ；Ｒｔ：１．０９ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４３４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．６１−２．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、６Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６−８．６３（ｍ、１Ｈ）、１０．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
【０２１１】
【化１３５】
2015508402.tif 000137
ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物１０７（８５０ｍｇ）、３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミジン（６２７ｍｇ；３．９９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８９４ｍｇ）を６０℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に取り上げた。この溶液を水で洗浄し、ＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物を５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーに供した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、真空乾燥し、白色粉末としての化合物１１３（４９４ｍｇ）を、約８対２の比のジアステレオマー混合物としてもたらした。方法Ｅ；Ｒｔ：０．９３及び０．９５ｍ／ｚ：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０７．１
【０２１２】
【化１３６】
2015508402.tif 000138
化合物１１３（４５９ｍｇ）をオキシ塩化リンに溶解し、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮して化合物１１４（３７５ｍｇ）を粗茶色粉末として得、これをそのままで次の反応に使用した。方法Ｅ；Ｒｔ：１．０５ｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２５．１
【０２１３】
【化１３７】
2015508402.tif 000139
ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した化合物１１４（３７５ｍｇ））及びテトラメチルスズ（１８７ｍｇ）の溶液に、窒素を１０分間バブリングした。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ）を加え、反応物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１５分間撹拌した。窒素を再度５分間バブリングし、更なるビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）及びテトラメチルスズ（１８５ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、ＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中２．５％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、真空乾燥して、化合物１１５（７１．７ｍｇ）を黄色樹脂として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．０７ｍ／ｚ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６；記載した主要な互変異性体）ｐｐｍ  ２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．３１（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）
【０２１４】
【化１３８】
2015508402.tif 000140
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１７５１ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、尿素（５８７ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（１．１４ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（８４．２ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を４日間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、一晩撹拌した。生成物が晶出し、薄黄色結晶を濾去及び真空乾燥して、化合物１１６（６０２ｍｇ）をもたらした。方法Ｄ；Ｒｔ：０．７１ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋正確な質量：３１９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．４９（ｍ、１Ｈ）
【０２１５】
【化１３９】
2015508402.tif 000141
ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）中の化合物１１６（５８０ｍｇ  １．８２ｍｍｏｌ）を９５℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）溶液中に注いだ。この混合物を２０分間激しく撹拌し、有機層を分離し、ＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮して化合物１１７を暗茶色粉末として得、これをそのままで次の反応に使用した。方法Ｅ；Ｒｔ：０．７３ｍ／ｚ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３３７．１
【０２１６】
【化１４０】
2015508402.tif 000142
ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した化合物１１７（５２５ｍｇ）、３，５−ジフルオロ−２−トリブチルスタンニルピリジン（７２２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素をバブリングした。次いで、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）上のＰｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）、所望の画分を収集し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させ、最後に真空乾燥して化合物１１８（２１ｍｇ）をもたらした。方法Ｅ；Ｒｔ：０．８５ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４１６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、６．６７−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３−１０．４７（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２１７】
【化１４１】
2015508402.tif 000143
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の６−フルオロインドリン−２，３−ジオン（１５．０５ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）、尿素（５．４７ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（７．８５ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル（１０．６ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）を、週末に亘って還流した。反応混合物を室温に冷却させた。沈殿物を濾去した。この沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）中に取り上げた。この混合物を１５分間激しく撹拌した。沈殿物を濾去及び真空乾燥して、化合物１１９をベージュ色粉末（９．２５ｇ）としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：０．６１ｍ／ｚ：３２３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋正確な質量：３０５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３−６．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３１−１１．５６（ｍ、２Ｈ）。
【０２１８】
【化１４２】
2015508402.tif 000144
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の化合物１１９（１２２５ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（６６０ｍｇ；４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９３ｍｇ）を一晩還流撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解した。有機層をＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＣＨ３ＯＨの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーより残留物を精製し、生成物画分を組み合わせ、濃縮し、一晩真空乾燥して、化合物１２０を白色粉末として（８１８ｍｇ）もたらした。方法Ａ；Ｒｔ：０．９１ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋正確な質量：４２５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．９５（ｍ、Ｊ＝８．８Ｈｚ２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７４５（ｍ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．５１（ｂｓ、１Ｈ）
【０２１９】
【化１４３】
2015508402.tif 000145
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の化合物１２０（７５８ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を更に１１０℃で１１０分間加熱した。この反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）溶液中に注ぎ、１５分間激しく撹拌した。有機物をＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮して暗茶色粉末を得、これをそのままで次の反応に使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．０３ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４４３．１
【０２２０】
【化１４４】
2015508402.tif 000146
化合物１２１（５１３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−２−トリブチルスタンニルピリジン（７００ｍｇ；１．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物に、窒素を５分間バブリングした。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＣＨ３ＯＨの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥し、化合物１２２をベージュ色粉末（５０ｍｇ）としてもたらした。方法Ｅ；Ｒｔ：１．０７ｍ／ｚ：５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５２２．２
【０２２１】
【化１４５】
2015508402.tif 000147
トリフルオロメタンスルホン酸（０．１ｍＬ）を化合物１２２（２３ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で１５０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１０分間激しく撹拌した。有機層をＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中０．５〜１０％ＣＨ３ＯＨの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥して、化合物１２３を粉末（１０．４ｍｇ）としてもたらした。方法Ｅ；Ｒｔ：０．８０ｍ／ｚ：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１−６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｂｓ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）
【０２２２】
【化１４６】
2015508402.tif 000148
ＤＭＦ中の化合物１０３（２４５ｍｇ；０．７６１ｍｍｏｌ）、２−アミジノピリジニウムクロリド（２４０ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３４０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を撹拌し、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ及びＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。組み合わせた有機相を（ｗｈｅｒｅ）Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発後、得られた残留物（２３９ｍｇ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中にて９０℃で２．５時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３と共に３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、溶媒を除去した。黒色残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカの経路（ｐａｔｈ）上で濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ後、溶媒を除去して、僅かに黄色の残留物をもたらした。この残留物をエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）、水（０．２６ｍＬ）、モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート内部塩（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７９ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）の混合物中で撹拌した。この混合物に窒素を１０分間バブリングした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４０．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１５分間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物をＨ２Ｏで洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン対ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０を有するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２４（３５ｍｇ）をもたらした。
方法Ｅ；Ｒｔ：１．１３ｍ／ｚ：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５６．２
【０２２３】
【化１４７】
2015508402.tif 000149
管に撹拌子、マロン酸ジメチル（９．５６ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルアセチレン（１０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（ＩＩＩ）（５５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を入れ、閉鎖した。次いで、反応混合物を油浴内にて１３０℃で１８時間撹拌し、室温に到達させた。得られた反応混合物をそのままで次のステップに使用した。
【０２２４】
【化１４８】
2015508402.tif 000150
化合物１２５（上記で得られた反応混合物５ｇ）、３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミド酢酸塩（６．４６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３．３３ｇ、３９．６）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１時間加熱した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を更に６０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物を水中に注いだ。有機物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過後、乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチル）を用いて精製して、化合物１２６（２００ｍｇ）をもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：０．９７及び１．０２ｍ／ｚ：３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３７７．１。
【０２２５】
【化１４９】
2015508402.tif 000151
化合物１２６（２００ｍｇ）をオキシ塩化リン（１ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を乾燥する迄濃縮した。残留物を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で１０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン均一濃度）を用いて精製して、化合物１２７（９０ｍｇ）を黄色粉末として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．０７ｍ／ｚ：３９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９５．１
【０２２６】
【化１５０】
2015508402.tif 000152
化合物１２７（９０ｍｇ）をマイクロ波バイアル内で乾燥ＤＭＥ（３ｍＬ）に溶解し、窒素を１０分間バブリングした。次いで、テトラメチルスズ（２７０μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１９．９ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で２０分間加熱し、室温に到達させた。次いで、テトラメチルスズ（２７０μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１９．９ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で２０分間加熱し、室温に到達させた。この反応混合物を蒸発させ、残留物を（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．１％ＴＦＡ水溶液＋５％アセトニトリル、メタノール）。所望の画分を組み合わせ、乾燥する迄濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄濃縮した。残留物をメタノール（２×５ｍＬ）と共蒸発させた。真空乾燥後、化合物１２８（１４ｍｇ）を黄色固体として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．０４ｍ／ｚ：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３７５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．９２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、６．９１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２７】
【化１５１】
2015508402.tif 000153
管に撹拌子、マロン酸ジメチル（８．３２ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）、３、４−フルオロフェニルアセチレン（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（ＩＩＩ）（４７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を入れ、閉鎖した。次いで、反応混合物を１３０℃で１８時間撹拌し、室温に到達させた。粗反応混合物をそのままで次の反応に使用した。
【０２２８】
【化１５２】
2015508402.tif 000154
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）内のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１２９（上記で得られた反応混合物１５ｇ）、３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミド（１１．３ｇ、７２ｍｍｏｌ）を４０℃で２０時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。反応混合物を水（８００ｍＬ）中に注いだ。固体を濾去し、水で洗浄して、粘性薄橙色ゴムを得た。このゴムをジクロロメタンに溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、完全に乾燥する迄蒸発させて化合物１３０（１５．６ｇ）を含む粗混合物をもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．０４及び１．０８ｍ／ｚ：３９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９５．１；
【０２２９】
【化１５３】
2015508402.tif 000155
１３１のエナンチオマー：１３１ａ及び１３１ｂ
管に撹拌子、化合物１３０（８．６４ｇ）及びオキシ塩化リン（３０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）を負荷し、反応混合物を１１０℃で２．５時間及び室温で１８時間加熱した。反応混合物を乾燥する迄蒸発させ、トルエンを加え、この混合物を蒸発させて暗茶色残留物を得た。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させて暗茶色油を得た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（均一濃度のジクロロメタン）を用いて精製して、化合物１３１（４．３０ｇ）をもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．１１ｍ／ｚ：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４１３．１；
【０２３０】
ラセミ混合物１３１を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、エタノール）によりそのエナンチオマー１３１ａ及び１３１ｂに分離して、化合物１３１ａ（６３４ｍｇ）及び化合物１３１ｂ（６６１ｍｇ）を得た。ＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：３％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持；温度：３０℃；化合物１３１ａ：Ｒｔ：１１．２分；化合物１３１ｂ：Ｒｔ：１２．１分。
【０２３１】
【化１５４】
2015508402.tif 000156
ラセミ混合物１３２のエナンチオマー：１３２ａ、１３２ｂ
マイクロ波バイアル内の化合物１３１（１５００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素を１０分間バブリングした。次いで、テトラメチルスズ（０．７５３ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１８５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をメタノール（４０ｍＬ）と混合し、濾過した。濾液を乾燥する迄蒸発させて橙色粘性残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜３０％酢酸エチルの勾配、及び均一濃度のジクロロメタン）を用いて精製して、化合物１３２（５４６ｍｇ）を黄色固体としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．０９ｍ／ｚ：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ，）；〜９：１互変異性比；記載した主要な互変異性体）δ  ｐｐｍ  １．８９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ラセミ（Ｒａｃｅｍｉｘ）混合物１３２（２３０ｍｇ）を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ）によりそのエナンチオマー１３２ａ及び１３２ｂに分離した。移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するエタノール）、化合物１３２ａ（７９ｍｇ）及び化合物１３２ｂ（８３ｍｇ）を粘性樹脂として得た。カラム：ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：３％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持；温度：３０℃；化合物１３２ａ  Ｒｔ：７．２分；化合物１３２ｂ  Ｒｔ：８．７分。化合物１３２ａ：［α］２０Ｄ：−１９．７°（ｃ０．４７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）。化合物１３２ｂ：［α］２０Ｄ：＋２０．３°（ｃ０．３７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
【０２３２】
化合物１３２ｂのメシル酸塩
上述したものと同様に調製した化合物１３２ｂ（３．０１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、イソプロパノール（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０．４８８ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。ジイソプロピルエチルアミンエーテル（２５０ｍＬ）を飽和点迄加える間、溶液を加熱還流した。化合物が還流溶液から結晶化し、イソプロパノール（１５０ｍＬ）を加えた。溶液を３０分間還流した後、室温に冷却した。形成した沈殿物を濾去し、ジイソプロピルエチルアミンエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、化合物１３２ｂ．ＭｓＯＨを白色固体としてもたらし、これを真空炉内にて５０℃で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０３（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９−８．８６（ｍ、１Ｈ）、１１．９２（ｂｒ．ｓ．、ＮＨ）。融点（ＤＳＣ；１０℃／分で３０〜３００℃）：１９６℃
【０２３３】
化合物１３２ｂ。（−）−カンファン酸
マイクロ波バイアル内の化合物１３１ｂ（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素で１０分間パージした。次いで、テトラメチルスズ（０．３０１ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱し、次いで室温に到達させた。この反応混合物を乾燥する迄、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜３０％酢酸エチル）（ヘプタン中１０〜２５％酢酸エチル）を用いて２回精製した。所望の画分を約５０ｍＬに濃縮し、固体を濾去し、濾液を乾燥する迄蒸発させて、化合物１３２ｂ（２８７ｍｇ）を粘性油として得た。化合物１３２ｂ（２８７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（−）−カンファン酸（１４５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を沸騰エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。室温に冷却した後、エタノールを蒸発させ、固体を暖かいジイソプロピルエチルアミンエーテル（１２ｍＬ）から再結晶化させ、混合物を一晩冷却して室温とした。固体を濾過し、冷ジイソプロピルエチルアミンエーテルで洗浄した。結晶を５０℃で真空乾燥して、化合物１３２ｂ．（−）−カンファン酸（２２１ｍｇ）を薄黄色固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）、１．４４−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．８４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、７．１７−７．４３（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１３．５２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）
【０２３４】
【化１５５】
2015508402.tif 000157
化合物１３２（８８．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８４．８ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）に溶解した炭素（１０％；１００ｍｇ）上Ｐｄを水素雰囲気下で１０５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、ＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、得られた残留物を真空乾燥して、化合物１３３を黄色樹脂（２４．５ｍｇ）としてもたらした。方法Ｄ；Ｒｔ：１．２１ｍ／ｚ：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３７５．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、約９対１互変異性混合物を観察、記載した主要な互変異性体）ｐｐｍ  １．７７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８−８．６６（ｍ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０２３５】
【化１５６】
2015508402.tif 000158
マイクロ波バイアルに撹拌子、化合物９２（８０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（乾燥）（１．２２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を負荷した。窒素を１０分間バブリングした。次いで、テトラメチルスズ（３９．８μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２９．４ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で１０分間加熱し、室温に到達させた。窒素を１０分間バブリングした。次いで、テトラメチルスズ（３９．８μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２９．４ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３×５ｍＬ）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（第１の精製：ヘプタン中５〜５０％酢酸エチル；第２の精製ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して２回精製し、更に（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ）上の分取ＳＦＣにより精製した。移動相（ＣＯ２、０．２％イソプロピルアミンを有するイソプロパノール）、所望の画分を収集し、蒸発させ、メタノールに溶解し、再度蒸発させて１３４ａ（５．６ｍｇ）及び１３４ｂ（５ｍｇ）を得た。ＳＦＣ：カラム：ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２中１０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）、１５．００分間保持、温度：３０℃、Ｒｔ：化合物１３４ａ：６．４分、１３４ｂ：８．４分
【０２３６】
【化１５７】
2015508402.tif 000159
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４０ｇ、２６６．４ｍｍｏｌ）マロン酸ジメチル（４２．２ｇ、３１９．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１４００ｍＬ）に溶解した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（１０１ｇ、５３２．５ｍｍｏｌ）をＮ２下にて−２０℃〜−１０℃で滴加した。滴加後、ピリジン（２００ｍＬ）をＮ２下にて−２０℃〜−１０℃で滴加した。混合物を２０℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。固形物を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解し、縣濁液を５分間撹拌し、濾過した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル（８００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾去した。濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をＤＭＳＯ（４００ｍＬ）に溶解し、濾紙上で濾過し、次にフィルター膜（０．４５ｕｍ）上で濾過した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  １５／８５〜４５／５５緩衝剤として０．１％ＨＣｌを有する）により精製した。純粋な画分を真空濃縮した。水層をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去して、化合物１３５（２４ｇ）をもたらした。
【０２３７】
【化１５８】
2015508402.tif 000160
化合物１３５（６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、２−アミジノピリジニウムクロリド（５．３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７．２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下にて６０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。沈殿物を濾去した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：１００：０〜６０：４０）、化合物１３６（２．５ｇ）もたらした。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０４ｍ／ｚ：３５３．９（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３５３．１。
【０２３８】
【化１５９】
2015508402.tif 000161
化合物１３６（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）中にて１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥する迄真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物１３７（１．４ｇ）をもたらした。方法Ｂ；Ｒｔ：１．２０ｍ／ｚ：３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３７１．１
【０２３９】
【化１６０】
2015508402.tif 000162
ＣｒＯ３（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び７０％ｔ−ＢｕＯＯＨ水溶液（３．０２ｍＬ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物１３７（３８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて室温で滴加した。滴加後、混合物を２０℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾去した。濾液をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：１００：０〜１０：１）により精製して、化合物１３８（１１０ｍｇ）をもたらした。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０５ｍ／ｚ：３８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３８５．１
【０２４０】
【化１６１】
2015508402.tif 000163
ＤＭＥ（１．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１４ｍＬ）中の化合物１３８（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（ＣＡＳ：３２１９２１−７１−５；０．０１５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にてＮ２下で１４０℃で２０分撹拌した。水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水で洗浄した（２×５ｍＬ）。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝７〜８に塩基性化した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。残留物をＲＰ−１８（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中ＣＨ３ＣＮ  ２０％〜６０％、ｖ／ｖ）上の分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空除去して、化合物１３９をＴＦＡ塩（５５ｍｇ）としてもたらした。方法Ｇ；Ｒｔ：３．７５ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５０．２。
【０２４１】
【化１６２】
2015508402.tif 000164
バイアルに化合物１３１（２．８０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ、４８１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７２．８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．９０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を連続して入れ、Ｔｅｆｌｏｎキャップで閉鎖した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を乾燥する迄、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル１０％〜２０％）を用いて精製して、化合物１４０（２．７３ｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．３２ｍ／ｚ：５１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５１３．１。
【０２４２】
【化１６３】
2015508402.tif 000165
管に化合物１４０（３３５ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び飽和炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）を負荷した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、シクロプロピルトリフルオロボレートカリウム塩（１４４ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩジクロロメタン付加物（２６．６ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスでフラッシュし、管を閉鎖し、８０℃で２０時間加熱し、室温に到達させた。反応混合物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。分離した有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１５％酢酸エチル）を用いて精製して、化合物１４１（２７０ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．３５ｍ／ｚ：５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５１９．２。
【０２４３】
【化１６４】
2015508402.tif 000166
化合物１４１（２７０ｍｇ）をＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に溶解し、撹拌子を加えて、バブリング溶液をもたらした。反応混合物の一部（約１／４）を閉鎖管内にて４５℃で１．５時間撹拌した。溶液を乾燥する迄蒸発させて、粘性残留物をもたらした。ジエチルエーテルを加え、乾燥する迄蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させて化合物１４２（５０．５ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．２４ｍ／ｚ：４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４１９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ−１滴のＴＦＡを含む）ｄｐｐｍ  ０．７６−０．９４（ｍ、２Ｈ）、１．０７−１．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｔｔ、Ｊ＝８．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、７．１５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、７．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、７．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４４】
【化１６５】
2015508402.tif 000167
化合物１３７（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（１６７ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７８７ｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）の水（０．２１ｍＬ）及びＤＭＥ（２．１ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射によりＮ２雰囲気下にて１４０℃で２０分間加熱した。水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水で洗浄した（１０ｍＬ）。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝７〜８に塩基性化した。混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去し、得られた残留物を石油エーテル（２ｍＬ）で洗浄して、化合物１４３（１２０ｍｇ）をもたらした。方法Ｈ；Ｒｔ：３．２８ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４３６．２。
【０２４５】
【化１６６】
2015508402.tif 000168
ＮａＢＨ４（１２．６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１３９（５０ｍｇ）に加え、得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空除去した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、固体ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝７〜８に調整した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をＲＰ−１８上の分取高速液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１５％〜２５％ＣＨ３ＣＮ、ｖ／ｖ）により精製した。純粋な画分を収集し、揮発性物質を真空除去した。水層をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−９００（ＯＨ）陰イオン交換樹脂を用いてｐＨ＝７に調整し、樹脂を濾去した。水層を乾燥する迄凍結乾燥して、化合物１４４（２０ｍｇ）をもたらした。方法Ｉ  Ｒｔ：３．８０ｍ／ｚ；４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５２．２。
【０２４６】
【化１６７】
2015508402.tif 000169
化合物１３５（１２．５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（９．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１２０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下にて８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：２００：１〜１００：１）化合物１３５（７．２ｇ）の一臭素化誘導体をもたらした。得られた上記の化合物１３５の一臭素化誘導体（３．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３．３８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下にて９０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。沈殿物を濾過し、得られた濾液を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：５０：１〜１：５）メチル５−フルオロ−６’−オキソ−２’−（ピリジン−２−イル）−５’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（０．４ｇ）をもたらした。ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０５．７ｍｍｏｌ）中のメチル５−フルオロ−６’−オキソ−２’−（ピリジン−２−イル）−５’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（０．６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：１００：０〜７０：３０）により精製して、メチル６’−クロロ−５−フルオロ−２’−（ピリジン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（０．０７ｇ）をもたらした。メチル６’−クロロ−５−フルオロ−２’−（ピリジン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチル−ホスフィン（１１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１４ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射によりＮ２雰囲気下にて１４０℃で２０分間加熱した。水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水で洗浄した（２×５ｍＬ）。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝７〜８に塩基性化した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去して、化合物１４５（１２���ｇ）をもたらした。方法Ｈ；Ｒｔ：３．２９ｍ／ｚ；４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４３４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １０．２２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０、１．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．５Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．０、２．０Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．８２−３．８９（４Ｈ、ｍ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、２．５７−２．７１（４Ｈ、ｍ）。
【０２４７】
【化１６８】
2015508402.tif 000170
５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（５７．９ｇ、４３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（５４．７ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。ピリジン（５７ｇ、７３１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製して、ジメチル２−（５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）マロネート（９．５ｇ）をもたらした。ジメチル２−（５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）マロネート（９．２ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（１２ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．５ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブ（１０ｇ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、メチル５−フルオロ−３−メチル−６’−オキソ−２’−（ピリジン−２−イル）−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（１．５ｇ）をもたらした。メチル５−フルオロ−３−メチル−６’−オキソ−２’−（ピリジン−２−イル）−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を、還流下で５時間撹拌した。反応が完了した際、混合物を氷水（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた層を乾燥し、乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、メチル６’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２’−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（０．４２ｇ）をもたらした。メチル６’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２’−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３５．８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（２５６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１４０℃で５０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥する迄濃縮した。粗生成物を分��高速クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０〜８０／２０、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を収集し、Ｋ２ＣＯ３を用いて溶液のｐＨ値を約８に調整した。次いで、有機溶媒を減圧下で除去した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を蒸発させ、純粋な生成物を真空乾燥して、化合物１４６（６０ｍｇ、７／３ジアステレオマー混合物）をもたらした。方法Ｊ；Ｒｔ：６．４４ｍ／ｚ；４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５０．２。
【０２４８】
【化１６９】
2015508402.tif 000171
化合物１４０（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び飽和炭酸カリウム溶液（２．５ｍＬ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、窒素を１０分間バブリングした。カリウムｔｒａｎｓ−３−メトキシ−１−プロペニルトリフルオロボレート（６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を閉鎖管内にて８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解した。有機層をＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮して（Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−４−メチルピリミジン−１，５（４Ｈ）−ジカルボキシレートを透明油（９４ｍｇ）として得た。ジオキサン中のＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｍ）を上記の化合物（９４ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、一晩真空乾燥した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＨＭ−Ｎカートリッジ上で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物を５０℃で一晩真空乾燥して、化合物１４７（６１ｍｇ）を黄色樹脂として得た。方法Ｋ；Ｒｔ：２．２０ｍ／ｚ；４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４４９．１。
【０２４９】
【化１７０】
2015508402.tif 000172
【化１７１】
2015508402.tif 000173
バイアルに３−クロロ−４−フルオロフェニルアセチレン（６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（４．４ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（ＩＩＩ）（２５７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１３０℃で１８時間撹拌し、室温に到達させ、そのままで使用した。１，４−ジオキサン（６３ｍＬ）中のこの反応混合物の一部（４．２１ｇ粗混合物）及び３，５−ジフルオロピコリンイミドアミド（３．４６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を４０℃で９０分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、オキシ塩化リン（２７．３ｍＬ、２９３．８１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を油浴内にて１１０℃で７時間加熱撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を重炭酸ナトリウム（ａｑ  ｓａｔ１５０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。これをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン−ジクロロメタン６０：４０〜４０：６０）を用いて精製した。所望の画分を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン−酢酸エチル１００：０〜９０：１０）を用いて再度精製して、メチル６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（７７４ｍｇ）を黄色固体として得た。この化合物（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素で１０分間パージした。次いで、テトラメチルスズ（３２２ｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。混合物をマイクロ波照射により１４０℃で６０分間加熱した。この混合物を乾燥する迄真空蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルに溶解し、有機層を蒸留水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ  Ｃ１８  ＢＤＳ−３μｍ、１００×４．６ｍｍ）移動相（水中ＮＨ４ＯＡｃ０．５％、ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を収集し、有機溶媒を真空除去し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、減圧下で濃縮して、化合物１４８（２１１ｍｇ）及び化合物１４９（２９ｍｇ）を黄色固体として得た。
化合物１４８  方法Ａ；Ｒｔ：１．１３ｍ／ｚ；４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０９．１。
化合物１４９  方法Ａ；Ｒｔ：１．０９ｍ／ｚ；３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３８９．１。
【０２５０】
【化１７２】
2015508402.tif 000174
マイクロ波バイアルにメチル６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（４７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（２７６．５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、蒸留水（１ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）を入れた。混合物を窒素で５分間パージした。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６３．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で更に２分間パージした。バイアルに蓋をし、マイクロ波照射により１００℃で２５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に取り上げた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ  Ｃ１８  ＢＤＳ−３μｍ、１００×４．６ｍｍ）移動相（水／アセトニトリル中ＮＨ４ＯＡｃ０．５％）により精製した。所望の画分を収集し、有機溶媒を真空除去し、得られた水をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物１５０を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．２２ｍ／ｚ；４９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４９４．１。
【０２５１】
【化１７３】
2015508402.tif 000175
ラセミ混合物１５１のエナンチオマー：１５１ａ及び１５１ｂ
ジクロロメタン（２８ｍＬ）中の四塩化チタン（１１．４ｍＬ、１０４．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０５ｍＬ）を収容するフラスコに窒素雰囲気下で滴加し、氷浴内で冷却した。次いで、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノン（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（５．９３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、１回で両方とも加えた。得られた混合物を、冷却を継続しながら窒素雰囲気下で６０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中のピリジン（１６．８ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを室温に暖まらせ、一晩撹拌した。次に、蒸留水（４０ｍＬ）及びジエチルエーテル（４０ｍＬ）を混合物に加えた。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（６０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）（ａｑ／ｓａｔ）、及び再度ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してジメチル２−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン）マロネート（１５．６ｇ）を透明油として得た。ジメチル２−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン）マロネート（５ｇ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキシイミドアミド（３．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン０：１００〜５０：５０）により精製してメチル４−（ジフルオロメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（５．４５ｇ）を黄色固体として得、これをそのままで使用した。メチル４−（ジフルオロメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレートをオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２時間還流撹拌した。
【０２５２】
混合物を減圧下で濃縮して黒色タールを得、これを氷水（５０ｍＬ）で処理した。これをジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。
組み合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、勾配溶出（ヘプタン−ジクロロメタン１００：０〜２５：７５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１．９５ｇ）を僅かに黄色の固体として得、これをそのままで使用した。メチル６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）に溶解し、これを窒素で１０分間パージした。次いで、テトラメチルスズ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。混合物をマイクロ波照射により１４０℃で１０分間加熱した。この混合物を真空濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸発させた。得られた残留物を水−ジクロロメタン（３０ｍＬ−３０ｍＬ）中に取り上げ、水層を更に２回（２×３０ｍＬジクロロメタン）抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ  Ｃ１８  ＢＤＳ−３μｍ、１００×４．６ｍｍ）移動相（水中ＮａＨＣＯ３０．５％、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。所望の画分を濃縮し、メタノール（２×１０ｍＬ）と共蒸発させた。得られた残留物を真空乾燥して、化合物１５１を黄色油として得た。ラセミ混合物１５１を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ／移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）を使用してエナンチオマー１５１ａ及び１５１ｂに分離して、化合物１５１ａ（９３ｍｇ）を黄色粘性固体として、化合物１５１ｂ（１００ｍｇ）を黄色粘性固体として得た。化合物１５１：方法Ａ；Ｒｔ：１．１１ｍ／ｚ；４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、互変異性混合物、記載した主要な異性体）δ  ｐｐｍ  ２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４３（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：５％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持、温度：３０℃：化合物１５１ａ  Ｒｔ：３．９分；化合物１５１ｂ  Ｒｔ：４．４分）
【０２５３】
【化１７４】
2015508402.tif 000176
化合物１３１（１８０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波バイアル内で撹拌し、窒素で１０分間パージした。次いで、トリブチル（メトキシメチル）スタンナン（２１９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４４．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を真空濃縮して粘性油を得た。この油をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｙｌ  Ｃ１８  ＢＤＳ−３μｍ、１００×４．６ｍｍ；移動相（水中ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、アセトニトリル）を用いて精製した。所望の画分を組み合わせ、蒸発させて、残った溶媒（水）中に沈殿物を形成した。固体を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥した後、化合物１５２（２３ｍｇ）を灰白色固体としてもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．１８ｍ／ｚ；４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０２５４】
【化１７５】
2015508402.tif 000177
管に化合物１４０（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び飽和炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ）を負荷した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、カリウムビニルトリフルオロボレート（５５．７ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩジクロロメタン付加物（１１．３ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスでフラッシュし、管を閉鎖し、８０℃で２０時間加熱し、室温に到達させた。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を反応混合物に加えた。分離した有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル０％〜１５％）を用いて精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−ビニルピリミジン−１，５（４Ｈ）−ジカルボキシレート（６０ｍｇ）を黄色粘性油として得、これを真空炉内にて４０℃で一晩乾燥し、そのままで次のステップに使用した。方法Ａ；Ｒｔ：１．３０ｍ／ｚ；５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：５０５．２。１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−ビニルピリミジン−１，５（４Ｈ）−ジカルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４．００ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥する迄濃縮して黄色粘性残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中ジクロロメタン  ４０〜１００％）を用いて精製し、真空乾燥後、化合物１５３（４１ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１８ｍ／ｚ；４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０５．１。
【０２５５】
【化１７６】
2015508402.tif 000178
マイクロ波バイアル内の化合物１３２（７５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素で１０分間パージした。次いで、テトラメチルスズ（３８．０Ｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１８．７ｍｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃で１時間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を真空濃縮して、暗色樹脂を得た。生成物をメタノール（１０ｍＬ）と混合し、濾過した。濾液を乾燥する迄蒸発させて暗色油状残留物を得た。この油をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて茶色油を得た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜３０％酢酸エチル）を用いて精製した。所望の生成物を含む全部の画分を組み合わせ、真空濃縮して、化合物１５４を黄色粘性油として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１７ｍ／ｚ；３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３８９．１。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）；互変異性混合物（約９／１）、記載した主要な異性体；ｐｐｍ  １．９０（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、６．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、２．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、７．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
【０２５６】
【化１７７】
2015508402.tif 000179
ラセミ混合物１５５のエナンチオマー：１５５ａ及び１５５ｂ
化合物１２９（２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及び２−チアゾールカルボキシイミドアミド（１．０４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌し、６０℃で６時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過し、ジクロロメタンに溶解した。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄真空濃縮して、メチル４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１．９１ｇ）を含む粗混合物をもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．０４ｍ／ｚ；３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３６５．１。メチル４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１．９１ｇ粗物質）及びＰＯＣｌ３（７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の閉鎖管内の混合物を１２０℃で７５分間撹拌した。反応混合物を窒素流下にて５０℃で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して暗茶色残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（均一濃度のジクロロメタン）を用いて精製して、メチル６−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（７２１ｍｇ粗物質）をもたらした。方法Ａ；Ｒｔ：１．１０ｍ／ｚ；３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３８３．０。メチル６−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（３５６ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波バイアル内で撹拌し、窒素で１０分間パージした。テトラメチルスズ（１５６Ｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を乾燥する迄、蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥する迄蒸発させて茶色油を得た。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜３０％酢酸エチル）を用いて精製して化合物１５５（１５３ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．１２ｍ／ｚ；３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３６３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、互変異性混合物（約８／２）、記載した多量異性体）δ  ｐｐｍ  １．８７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、７．０６（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。ラセミ混合物１５５をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａ��  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、エタノール）によりエナンチオマー１５５ａ及び１５５ｂに分離して、化合物１５５ａ（５４ｍｇ）及び化合物１５５ｂ（５０ｍｇ）を得た。カラム：ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：５％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持；温度：３０℃  化合物１５５ａ  Ｒｔ（４．０分）化合物１５５ｂ  Ｒｔ（４．９分）。
【０２５７】
【化１７８】
2015508402.tif 000180
３−クロロ−４−フルオロフェニルアセチレンの代わりに１−クロロ−４−エチニル−２−フルオロ−ベンゼンから出発して、化合物１４８及び１４９に関して記載したものと同様の経路により調製。１，４−ジオキサン中のジメチル２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチリデン）マロネートと３、５−ジフルオロピコリンイミドアミドとの反応は、４０℃で１８時間行った。
化合物１５６：方法Ａ；Ｒｔ：１．１３ｍ／ｚ；４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、１滴のＴＦＡを含む）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）
【０２５８】
化合物１５６．ＭｓＯＨ：化合物１３２ｂの代わりに化合物１５６から出発して、化合物１３２ｂと同様に調製。
化合物１５７  方法Ａ；Ｒｔ：１．０９ｍ／ｚ；３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３８９．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、１滴のＴＦＡを含む）δ  ｐｐｍ  ２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）
【０２５９】
【化１７９】
2015508402.tif 000181
ラセミ混合物１５８のエナンチオマー：１５８ａ及び１５８ｂ
３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミドの代わりに３−フルオロ−２−ピリジンカルボキシイミドアミドを使用して、化合物１３２に関して記載したものと同様の経路を介して、化合物１２９から化合物１５８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、互変異性混合物（約９／１）、記載した主要な異性体）δ  ｐｐｍ  １．９０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３８（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）。ラセミ混合物１５８（１３５ｍｇ）を（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ）上のＰｒｅｐ  ＳＦＣによりエナンチオマー１５８ａ及び１５８ｂに分離した。移動相（ＣＯ２、エタノール）、所望の画分を収集し、蒸発させ、メタノールに溶解し、再度蒸発させて化合物１５８ａ及び化合物１５８ｂを得た。カラム：ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速３ｍＬ／分；移動相：３％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１７．５分間保持；温度：３０℃；化合物１５８ａ  Ｒｔ（７．２分；３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）、化合物１５８ｂ  Ｒｔ（８．６分；３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２６０】
【化１８０】
2015508402.tif 000182
ラセミ混合物１５９のエナンチオマー：１５９ａ及び１５９ｂ
化合物１２９（４ｇ粗物質）、２−ピリミジンカルボキシイミドアミド（２．３５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を４０℃で７２時間撹拌し、室温に到達させた。反応混合物を乾燥する迄蒸発させて茶色残留物を得た。この残留物及びオキシ塩化リン（２０．９ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内にて１２０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を５０℃で真空濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）と共蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて暗茶色残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中ジクロロメタン  ５０〜１００％）を用いて、メチル６−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１８００ｍｇ）を薄黄色固体として精製した。マイクロ波バイアル内のメチル６−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（９００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素で１０分間パージした。次いで、テトラメチルスズ（４９４Ｌ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２４３ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を撹拌し、窒素で１０分間パージし、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。この反応混合物をマイクロ波照射により１４５℃で３０分間加熱し、室温に到達させた。この反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と混合し、橙色沈殿物を濾去した。濾液を水で洗浄し、（２×２０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル  ２０〜１００％）を用いて精製して、化合物１５９を黄色粘性油として得た。方法Ａ；Ｒｔ：０．８６ｍ／ｚ；３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３５８．１。ラセミ（Ｒａｃｅｍｉｘ）混合物１５９をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、エタノール）により精製して、化合物１５９ａ及び１５９ｂを黄色粉末として得た。カラム：ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍｌ／分；移動相：１０％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持；温度：３０℃；化合物１５９ａ：Ｒｔ（３．２分）、化合物１５９ｂ  Ｒｔ（４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、互変異性混合物（約９／１）、記載した主要な異性体）δ  ｐｐｍ  １．９６（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝���２．０、８．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２６１】
【化１８１】
2015508402.tif 000183
１６０のエナンチオマー：１６０ａ及び１６０ｂ
高圧力管にアセト酢酸メチル（５４．６ｍＬ、５０７ｍｍｏｌ）、３、４−フルオロフェニルアセチレン（７０．０ｇ、５０７ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（ＩＩＩ）（５．６１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を入れ、閉鎖した。反応混合物を１３０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却した。メチル２−アセチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタ−２−エノエートを含む反応混合物を、そのままで次のステップに使用した。Ｓ−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（８５．２ｇ、３０５．９ｍｍｏｌ）、粗メチル２−アセチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタ−２−エノエート（１２８．９ｇ）、重炭酸ナトリウム（１７０．３ｇ、２．０３ｍｏｌ）及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下にて５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、窒素で４５分間パージし、水を加えた（６００ｍＬ）。水性混合物をジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２×２００ｍＬ）を使用して共蒸発させて、茶色油をもたらした。これをジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。３時間後、結晶をフィルター上で収集し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄して、化合物１６０を白色結晶（２５．８ｇ）として得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．０４ｍ／ｚ；３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３２６．１。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、１滴のＴＦＡを含む）δ  ｐｐｍ  ２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、７．１０−７．３３（ｍ、３Ｈ）。ラセミ混合物１６０（２０ｇ）をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ）によりそのエナンチオマー１６０ａ及び１６０ｂに分離して、化合物１６０ａ（９．１ｇ）及び１６０ｂ（８．６ｇ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル１５％）を用いた更なる精製後）を得た。ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：５％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持、温度：３０℃化合物１６０ａ：Ｒｔ（６．２〜７．０分）；化合物１６０ｂ：Ｒｔ（７．４〜８．２分）
【０２６２】
代替的な合成化合物１５５ｂ
マイクロ波バイアルに化合物１６０ｂ（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（５０４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（６８８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び１、２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素でパージし、１０分間撹拌し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２２．０ｍｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。混合物を撹拌し、マイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、アンモニア（２×５０ｍＬ；２５％）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル１５％）を用いて精製して、化合物１５５ｂを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ｇｈａｃｈｅ＿９１５＿１（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１滴のＴＦＡを含む）δ  ｐｐｍ  １．９９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、７．３１−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．２５−８．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０２６３】
【化１８２】
2015508402.tif 000184
マイクロ波バイアルに１，２−ジメトキシエタン（９ｍＬ）、化合物１６０（２９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（８５４Ｌ、２．７１ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（７４３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を入れ、これを窒素でパージし、１０分間撹拌した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。この混合物を撹拌し、マイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、アンモニア（２×１００ｍ、２５％）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール−ＮＨ４ＨＣＯ３／カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８  ＢＤＳ＿３マイクロメートル）を用いて精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、メタノール（２×５０ｍＬ）と共蒸発させた。残留物を勾配溶出（ヘプタン−酢酸エチル１００：０〜７０：３０）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。得られた画分を減圧下で濃縮し、５５℃で真空乾燥して、化合物１６１を僅かに黄色の粉末（４６ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．００ｍ／ｚ；３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３５８．１。
【０２６４】
【化１８３】
2015508402.tif 000185
化合物１６０（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）イミダゾール（０．５４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）及び銅（ｉ）臭化物−ジメチルスルフィド（３４６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）に加えた。この溶液を室温で１０分間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４．２６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間還流した。この混合物をデカライト上で濾過し、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で濯いだ。残留物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン−メタノール：１００：０〜９９：１）を用いて精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。この油を（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）上のＰｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）。収集した画分を減圧下で濃縮し、メタノール（２×２０ｍＬ）を使用して共蒸発させた。得られた残留物を５５℃で真空乾燥して、化合物１６２を黄色油（２１ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０２６５】
【化１８４】
2015508402.tif 000186
ラセミ化合物１６３のエナンチオマー：１６３ａ、１６３ｂ
化合物１３１（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．２０３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムシアニド（０．４８７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）並びにモレキュラーシーブを撹拌し、閉鎖マイクロ波管内にて１００℃で９０分間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した（５０ｍＬ）。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（均一濃度のジクロロメタン）を用いて精製した。所望の画分を真空濃縮し、（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ）上のＰｒｅｐ  ＳＦＣにより更に精製した。移動相（ＣＯ２、０．２％イソプロピルアミンを有するエタノール）、分離したエナンチオマーを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル０〜９５％）を用いて更に精製して、化合物１６３ａ（２４ｍｇ）及び化合物１６３ｂ（２５ｍｇ）を黄色粉末として得、これを真空炉内にて５０℃で一晩乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ  １滴のＴＦＡを含む）ｄｐｐｍ  ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。方法Ｅ；Ｒｔ：１．０５ｍ／ｚ；４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４０４．１。ＳＦＣ：カラム：ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：１０％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持；温度：３０℃；化合物１６３ａ  Ｒｔ（４．５分）；化合物１６３ｂ  Ｒｔ（５．４分）
【０２６６】
【化１８５】
2015508402.tif 000187
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の亜鉛粉末（７０４ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で１，２ジブロモエタン（０．０１６ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた後、トリメチルクロロシラン（１１４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．１３ｇ１０．５０ｍｍｏｌ）及びエチルブロモジフルオロアセテート（２．１３ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、氷／水（２５０ｍＬ）中に注いだ。撹拌しながらＨＣｌ  １Ｍ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を組み合わせ、真空濃縮してエチル３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエート（１０９６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．７、６．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、７．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．５、３．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）この手順を、より大規模な２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（７１．２ｇ、３５１ｍｍｏｌ）上で繰り返して、エチル３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロパノエート（８６ｇ）を得た。ＤＡＳＴ（４８．３ｍＬ、３９４．４ｍｍｏｌ）を氷浴内にてエチル３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロパノエート（８６ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に１５分間滴加した。反応混合物を撹拌し、一晩で室温に到達させた。混合物を、激しく撹拌している飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１．５Ｌ）に１５分間かけてゆっくり加えた。この混合物を更に３０分間撹拌した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してエチル３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２，２，３−トリフルオロプロパノエート（７８．０ｇ）を薄茶色油として得、これをそのままで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７−４．４４（ｍ、２Ｈ）、６．１９−６．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。エチル３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２，２，３−トリフルオロ−プロパノエート（５５．４ｇ１６３．５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（３．９２ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び蒸留水（２００ｍＬ）を室温で５分間撹拌して、透明溶液（１層）をもたらした。反応混合物をＨＣｌ  １Ｍ（１６４ｍＬ）で酸性化した。得られたエマルションをＣＨ２Ｃ���２（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して薄茶色油（５８．７ｇ）を得た。ジクロロメタン（２．６Ｌ）及びＤＭＦ（７ｍｍｏｌ）中のこの油（５２．５ｇ）の一部に、塩化オキサリル（８９．３ｇ）を１５分間加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して薄茶色油を得、これをそのままで使用した。ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中のこの油に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．０７ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７．４６ｇ、１６４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＣＨ３ＯＨの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮して３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２，２，３−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（３７．１ｇ）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．４１−６．６４（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、５．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）。ブチルリチウム（４９．５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７０℃で３０分間、３−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２，２，３−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド（２５．９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌した後、９０分間で室温に到達させた。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチし、ジイソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮して化合物１６４（１２．６ｇ）を油として得た。方法Ｌ；Ｒｔ：１．６９ｍ／ｚ；２０２．８（Ｍ−Ｈ）−正確な質量：２０４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ５．８０−６．０１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔｔ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、５．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６７】
【化１８６】
2015508402.tif 000188
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した四塩化チタン（１６．２９ｍＬ）を、化合物１６４（２，２，３，５−テトラフルオロインダン−１−オン；１２．６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（１２．２ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に氷浴内にて１０分間かけて滴加した。反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、ピリジン（２１．８ｍＬ）を５分間加え、反応混合物を撹拌しながら一晩で室温に到達させた。反応混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。純粋な生成物画分を組み合わせ、濃縮して、化合物１６５（２１．０ｇ、２８％ｗ／ｗマロン酸ジメチルを含む）をもたらした。
【０２６８】
方法Ｌ；Ｒｔ：１．８６ｍ／ｚ；３１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３１８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝５３．９、１０．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄｔ、Ｊ＝７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６９】
【化１８７】
2015508402.tif 000189
ラセミ化合物１６６のエナンチオマー：１６６ａ及び１６６ｂ
ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物１６５（５．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、２−チアゾールカルボキサミジン塩酸塩（２．７８ｇ；１７．０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３．３３ｇ）を５０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を６０℃で２時間、７０℃で２時間、及び８０℃で４時間撹拌し、その度に更なるチアゾールカルボキサミジン（５００ｍｇ）を加えた。次に、混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を収集し、濃縮してメチル２，２，３，５−テトラフルオロ−６’−オキソ−２’−（チアゾール−２−イル）−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（２．３３ｇ）を含む薄黄色粘性油を得た。この油状残留物（２．３３ｇ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中にて１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）中に注いだ。この混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空濃縮して、メチル６’−クロロ−２，２，３，５−テトラフルオロ−２’−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレートを黄色粉末（７９９ｍｇ）として得た。方法Ｌ；Ｒｔ：１．８９及び１．９９（４／６比）ｍ／ｚ；４３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４３１．０。
【０２７０】
メチル６’−クロロ−２，２，３，５−テトラフルオロ−２’−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（７９９ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に窒素をバブリングした。次いで、テトラメチルスズ（３３１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波内にて１４０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、真空濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥して、メチル２，２，３，５−テトラフルオロ−６’−メチル−２’−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレートを薄黄色樹脂（５７７ｍｇ）として得た。方法Ｌ；Ｒｔ：１．９１ｍ／ｚ；４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４１１．１。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したメチル２，２，３，５−テトラフルオロ−６’−メチル−２’−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（５６５ｍｇ）に窒素を１０分間バブリングした。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１ｍＬ；０．５Ｍトルエン、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素流下で３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、部分的に濃縮した。残り物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、得られた残留物を５０℃で真空乾燥して、化合物１６６ａを黄色粉末（２７２ｍｇ）としてもたらした。方法Ｌ；Ｒｔ：２．１０ｍ／ｚ；３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、６．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、５．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ラセミ混合物１６６を、Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、イソプロパノール）によりエナンチオマーに分離し、所望の画分を収集し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させて化合物１６６ａ（１０３ｍｇ）及び化合物１６６ｂ（９６ｍｇ）を黄色油としてもたらした。カラム：ＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：５％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持；温度：３０℃；化合物１６６ａ  Ｒｔ（９．９分）化合物１６６ｂ  Ｒｔ（１１．０分）。
【０２７１】
【化１８８】
2015508402.tif 000190
ジアステレオ異性体混合物１６７の分離されたジアステレオ異性体：１６７Ａ及び１６７Ｂ
化合物１６５（１０．２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（６．３７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７．７６ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２００ｍＬ）を加熱し、６０℃で６時間撹拌し、４０℃で更に一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮してメチル２，２，３，５−テトラフルオロ−６’−オキソ−２’−（ピリジン−２−イル）−２，３，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレート（６．１ｇ）を薄黄色非晶質粉末として得た。ＣａＣｌ２乾燥管を備えたメチル２’，２’，３’，５’−テトラフルオロ−６−オキソ−２−（２−ピリジル）スピロ［１，５−ジヒドロピリミジン−４，１’−インダン］−５−カルボキシレートのオキシ塩化リン（５０ｇ）溶液を１１０℃で２１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）溶液中に注ぎ、３０分間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。メチル６’−クロロ−２，２，３，５−テトラフルオロ−２’−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピリミジン］−５’−カルボキシレートを２つの別個のジアステレオ異性体：化合物１６７Ａ（１０４６ｍｇ、第２の精製後）及び化合物１６７Ｂ（１７０５ｍｇ）として単離した。
化合物１６７Ａ：方法Ｌ；Ｒｔ：１．９４ｍ／ｚ；４２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２５．１。
化合物１６７Ｂ：方法Ｌ；Ｒｔ：２．０６ｍ／ｚ；４２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４２５．１。
【０２７２】
【化１８９】
2015508402.tif 000191
ジアステレオ異性体混合物１６８の分離されたジアステレオ異性体：１６８Ａ及び１６８Ｂ
化合物１６７Ｂ（１７０５ｍｇ）カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（１６５８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）及び水（２．３ｍＬ）中の混合物に、窒素を１０分間フラッシュした。次いで、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６１４ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波内にて１４０℃で４５分間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に取り上げた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥して、化合物１６８Ｂ（９２３ｍｇ）を黄色粉末として得た。方法Ｌ；Ｒｔ：２．０７ｍ／ｚ；４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４９０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５１−２．７３（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．９３（ｍ、６Ｈ）、５．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝５５．０、１０．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６−８．６８（ｍ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）。化合物１６８Ｂに関して記載したものと同様に、化合物１６７Ａを化合物１６８Ａに変換して、化合物１６８Ａ（４７０ｍｇ）を黄色固体としてもたらした。方法Ｌ；Ｒｔ：２．０８ｍ／ｚ；４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４９０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．６１−２．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．７７−３．９２（ｍ、６Ｈ）、６．１２（ｄｔ、Ｊ＝５４．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７−８．６５（ｍ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０２７３】
【化１９０】
2015508402.tif 000192
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．０ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ）を化合物１６８Ａ（０．８１１ｍｍｏｌ、３９８ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、５０℃で真空濃縮して、化合物１６９を黄色粉末として（３２９ｍｇ）得た。方法Ｌ；Ｒｔ：２．１６ｍ／ｚ；４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４７０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５５−２．７１（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．９２（ｍ、６Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｔ、Ｊ＝８．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６−８．６６（ｍ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）。化合物１６９は、化合物１６８Ｂから出発して、１６８Ａに記載したものと同様の方法で調製されてもよい。
【０２７４】
【化１９１】
2015508402.tif 000193
ＴＦＡ（４．６ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を４，５−ジフルオロ−１−インダノン（５０．３ｇ、２９９．２ｍｍｏｌ）及びブチルアミン（２６．３ｇ、３５９ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（５００ｍＬ）溶液に加え、混合物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置内で一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗赤色液体を得、これは静置後、固化した。この得られた粗物質（６１．４ｇ）をそのままで使用した。Ｎ−ブチル−４，５−ジフルオロ−インダン−１−イミン（２８．２ｇ、上記の粗混合物の一部）を乾燥アセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウム（８．４６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を加えた後、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（６０．１ｇ、１６９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流撹拌した。この反応混合物を５分間冷却させた後、撹拌しながらＨＣｌ３７％（４５ｍＬ）を一部ずつ加えた。混合物を１０分間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテル（８００ｍＬ）で一晩抽出し、デカントし、濾過し、濃縮した。残留物を水中に懸濁させ、ジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、真空濃縮して化合物１７０（６．９８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．６１（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７６（ｍ、１Ｈ）。
【０２７５】
【化１９２】
2015508402.tif 000194
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した四塩化チタン（７．９４ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を、氷浴内の２，２，４，５−テトラフルオロインダン−１−オン（１１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル（６．９８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に１０分間滴加した。反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、ピリジン（１３．５ｍＬ、１６７．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。撹拌しながら反応混合物を室温に到達させ、更に５日間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮して、化合物１７１を茶色樹脂（Ｅ／Ｚ混合物、６．１７ｇ）としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）Ｅ／Ｚ又はＺ／Ｅ混合物８５／１５、記載した主要な異性体：δ  ｐｐｍ  ２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．０４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、１Ｈ）。
【０２７６】
【化１９３】
2015508402.tif 000195
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１７１（５．８６ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩（４．０５ｇ１４．５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（６．０ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で３回抽出した。また水層をジクロロメタン（５００ｍＬ）で２回抽出した。両方の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、一緒に濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、真空濃縮して、化合物１７２を茶色固体（５．８９ｇ）として得た。方法Ｌ；Ｒｔ：１．９７ｍ／ｚ；３７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３７４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、−４℃）：〜４／１互変異性混合物、記載した主要な異性体：ｐｐｍ  ２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ、１Ｈ）。
【０２７７】
【化１９４】
2015508402.tif 000196
化合物１７２（２．８３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（８．５ｇ２２，８ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（６．２ｇ  ３０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５ｍＬ）中の混合物に窒素を１０分間バブリングし、３つのマイクロ波バイアル）に分割した。（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２９０ｍｇ、０，２５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波内にて１４０℃で３０分間照射した。混合物を水中アンモニア（５００ｍＬ、２５％）中に注ぎ、エーテル（２５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーに残留物を供した。生成物画分を真空濃縮して、黄色固体（１２７ｍｇ）を得た。方法Ｌ；Ｒｔ：２．０３ｍ／ｚ；４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４１１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）；互変異性混合物（約８／２）、記載した主要な異性体；δ  ｐｐｍ  ２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．７８（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ）、７．０１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０２７８】
【化１９５】
2015508402.tif 000197
ラセミ化合物１７４のエナンチオマー：１７４ａ及び１７４ｂ
メタノール（７ｍＬ）中の（１．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメチラート（８７４ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波内にて１４０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で再度抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、乾燥して黄色粉末を得た。（７７８ｍｇ）方法Ｌ；Ｒｔ：１．９３ｍ／ｚ；３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：３９１．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。化合物１７４（２０５ｍｇ）をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＩＤ  ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＥｔＯＨ）によりエナンチオマーに分離し、所望の画分を収集し、真空濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させ、５０℃で一晩真空乾燥して、化合物１７４ａ（６８ｍｇ）及び化合物１７４ｂ（７４ｍｇ）をもたらした。ＳＦＣ：カラム：ＩＤ−Ｈ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速３ｍＬ／分；移動相：５％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）１５．００分間保持
温度：３０℃；化合物１７４ａ  Ｒｔ（〜６．２分）；化合物１７４ｂ  Ｒｔ（〜７．０分）
【０２７９】
化合物１７５（図示した１つの主要なジアステレオ異性体、ラセミ混合物）
【化１９６】
2015508402.tif 000198
化合物１６９（８４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ１０％（２０３ｍｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌し、撹拌することなく週末に亘って放置した。反応混合物を更に４５分間撹拌し、混合物を濾過した。Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）を濾液に加えた後、濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥して化合物１７５（７５ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。方法Ｌ；Ｒｔ：２．０４ｍ／ｚ；４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４５４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５３−２．６６（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．７、１７．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔｄ、Ｊ＝１６．０、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝５３．６、７．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０２８０】
生物学的実施例−式Ｉの化合物の抗ＨＢＶ活性
トランスフェクトされた安定な細胞ライン、ＨｅｐＧ２．２．１５を使用して抗ＨＢＶ活性を測定した。この細胞ラインは、チンパンジーにおいて急性及び慢性の両方の感染及び疾患の原因となることが示されている、比較的一貫した、高いレベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記載された。
【０２８１】
抗ウィルスに関しては、連続的に希釈した化合物を用いて、アッセイ細胞を９６−ウェルプレート内にて３日間で２回、二重に処理した。処理から６日後、リアルタイムＰＣＲとＨＢＶ特異的プライマーセット及びプローブを使用して、分泌されたビリオンから精製ＨＢＶ  ＤＮＡを定量化することによって抗ウィルス活性を決定した。
【０２８２】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅを使用して、ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイと同一のインキュベーション期間及び用量範囲を用いて、ＨｅｐＧ２細胞内で化合物の細胞毒性を試験した。結果を表１に示す。
【０２８３】
ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）の不在下で（Ｔｅｔ−ｏｆｆシステム）ＨＢＶを複製する、ＨｅｐＧ２．１１７細胞ライン、安定な、誘導的にＨＢＶを産生する細胞ラインを使用して抗ＨＢＶ活性も測定した。抗ウィルスアッセイでは、ＨＢＶ複製を誘導した後、連続的に希釈した化合物を用いて９６−ウェルプレート内で二重に処理した。処置から３日後、リアルタイムＰＣＲとＨＢＶ特異的プライマーセット及びプローブを使用した細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡの定量化により、抗ウィルス活性を決定した。
【０２８４】
化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を使用して、化合物の細胞毒性を試験した。細胞の生存率をレサズリンアッセイにより評価した。結果を表１に示す。
【０２８５】
【表１】
2015508402.tif 000199
【０２８６】
【表２】
2015508402.tif 000200
【０２８７】
【表３】
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【０２８８】
【表４】
2015508402.tif 000202
【０２８９】
【表５】
2015508402.tif 000203
【０２９０】
【表６】
2015508402.tif 000204
【０２９１】
【表７】
2015508402.tif 000205
【０２９２】
【表８】
2015508402.tif 000206
【０２９３】
【表９】
2015508402.tif 000207
【０２９４】
【表１０】
2015508402.tif 000208
【０２９５】
【表１１】
2015508402.tif 000209
【０２９６】
【表１２】
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【０２９７】
【表１３】
2015508402.tif 000211
【０２９８】
【表１４】
2015508402.tif 000212
【０２９９】
【表１５】
2015508402.tif 000213
【０３００】
【表１６】
2015508402.tif 000214
【０３０１】
【表１７】
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【０３０２】
【表１８】
2015508402.tif 000216
【０３０３】
【表１９】
2015508402.tif 000217
【０３０４】
【表２０】
2015508402.tif 000218
【国際調査報告】
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