(57)【要約】本発明の開示は、医薬組成物、および活性成分の即放性を提供し、乱用抑止特性を有する固体剤形の医薬組成物を作製するための方法を提供する。本明細書中に提供されている医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的活性成分、少なくとも１種の低分子量水溶性ポリマー、少なくとも１種のポリグリコール、少なくとも１種の多糖、少なくとも１種の粘土鉱物、および任意選択で発泡系を含む。一つの実施形態において、本発明は、少なくとも１種の低分子量水溶性ポリマー、少なくとも１種のポリグリコール、少なくとも１種の多糖、少なくとも１種の粘土鉱物、および任意選択で発泡系を含む混合物を形成するステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の低分子量水溶性ポリマー、少なくとも１種のポリグリコール、少なくとも１種の多糖、少なくとも１種の粘土鉱物、および任意選択で発泡系を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記低分子量水溶性ポリマーが約３００，０００ダルトン以下の分子量を有し；該低分子量水溶性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、セルロースエーテル、ポリオレフィンアルコール、ポリビニルラクタム、ポリカルボン酸、およびこれらの組合せから選ばれ；該低分子量水溶性ポリマーが前記医薬組成物の約５重量％〜約６０重量％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ポリグリコールが、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ならびにこれらの組合せから選ばれ；該ポリグリコールが前記医薬組成物の約５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１または請求項２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記多糖が、キサンタンガム、アカシアガム、ジウタンガム、ジェランガム、グアーガム、フェヌグリークガム、ローカストビーンガム、プルラン、ウェランガム、およびこれらの組合せから選ばれるガムであり；該多糖が前記医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記粘土鉱物が、ベントナイト、タルク、およびこれらの組合せから選ばれ；該粘土鉱物が前記医薬組成物の約１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記発泡系が、ａ）有機酸、無機酸、およびこれらの組合せから選ばれる酸構成成分と、ｂ）アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、有機カーボネート、およびこれらの組合せから選ばれる塩基構成成分とを含み；該発泡系が前記医薬組成物中に存在する場合、該医薬組成物の約５重量％〜約７０重量％の量で存在する、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＡＰＩがオピオイド、またはオピオイドと非オピオイド鎮痛薬との組合せであり、該オピオイドが、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネから選ばれる、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
滑沢剤、および任意選択で超崩壊剤をさらに含む、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口用固体剤形である、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＵＳＰ認可のインビトロ放出手順を使用して測定した場合、前記ＡＰＩの少なくとも約７０％を約４５分間以内に放出する、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が約９分間のミリングによって、粒子を形成する場合、該粒子の３０％超が約２５０ミクロン超の平均直径を有する、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が少容量の水性溶媒と接触した場合、粘性ゲル剤および／またはコロイド状分散物が形成される、請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記低分子量水溶性ポリマーが、約１００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレンオキシドであり、前記医薬組成物の約２０重量％〜約５０重量％の量で存在し；前記ポリグリコールが、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマーであり、該医薬組成物の約１０重量％〜約４５重量％の量で存在し；前記多糖が、キサンタンガムであり、該医薬組成物の約２重量％〜約６重量％の量で存在し；前記粘土鉱物が、ナトリウムベントナイトまたはナトリウムベントナイトとタルクの組合せであり、該医薬組成物の約５重量％〜約２５重量％の量で存在し；前記ＡＰＩが、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネから選ばれるオピオイドである、請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ａ）有機酸、無機酸、およびこれらの組合せから選ばれる酸構成成分と、ｂ）アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、有機炭酸塩、およびこれらの組合せから選ばれる塩基構成成分とを含む任意選択の発泡系をさらに含み；該発泡系が、前記医薬組成物の約１５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の、医薬組成物の固体剤形を調製するためのプロセスであって、
ａ）前記少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬学的に許容されるその塩、前記少なくとも１種の低分子量水溶性ポリマー、前記少なくとも１種のポリグリコール、前記少なくとも１種の多糖、前記少なくとも１種の粘土鉱物、および前記任意選択の発泡系を含む混合物を形成するステップと；
ｂ）該混合物を固体投薬単位へと形成するステップと；
ｃ）該固体投薬単位を加熱することによって、該固体剤形を生成するステップと、
を含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１２年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／６２５，７１８号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明の開示は、活性成分の即放性を提供し、かつ乱用抑止特性を有する医薬組成物に一般的に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
処方薬物（特にオピオイド）の乱用は、重大な社会的問題となっている。このような乱用は、ヘルスケア費用、職場の費用、および刑事裁判費用を増加させて社会に莫大な経済的負担を課している。いくつかの投与経路が一般的に乱用者により試みられている。例えば、経口用固体剤形は破砕または微粉砕して粉末にすることができ、鼻腔内に投与（すなわち、鼻から吸入する）するか、または適切な溶媒（例えば、水）に溶解して、非経口で投与（すなわち、静脈内注射）することができる。
【０００４】
オピオイドの固体剤形の乱用を減らす試みがなされてきた。一つの手法は、オピオイドアンタゴニストを剤形に含めることであり、このオピオイドアンタゴニストは、経口的に活性はないが、上記オピオイドを溶解し、これを非経口で投与しようとすると、該オピオイドの鎮痛効果を実質的に遮断する。別の手法は、上記剤形に可塑性を付与するゲル形成高分子量ポリマーを含めることによって、これらを破砕および微粉砕して粉末にするのを困難にすることである。しかし、これらの高分子量ポリマーは、活性成分の上記剤形からの放出を遅らせるので、即放性配合物としては不適切となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、上記活性成分の即放性を提供し、しかも乱用に対し耐性である経口用固体剤形に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
したがって、本発明の開示は、少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の低分子量水溶性ポリマー、少なくとも１種のポリグリコール、少なくとも１種の多糖、少なくとも１種の粘土鉱物、および任意選択で発泡系を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明の開示の別の態様は、固体投薬（ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ）を調製するためのプロセスを提供する。本プロセスは、少なくとも１種の低分子量水溶性ポリマー、少なくとも１種のポリグリコール、少なくとも１種の多糖、少なくとも１種の粘土鉱物、および任意選択で発泡系を含む混合物を形成するステップを含む。本プロセスは、混合物を固体投薬単位へと形成するステップ、および該固体投薬単位を加熱することによって、固体剤形を生成するステップをさらに包含する。
【０００８】
本開示の他の態様および繰返しは、以下にさらに詳細に記載されている。
【０００９】
カラーの図面への参照
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラーの図面が添付された本特許または特許出願公報のコピーは、申請を行い、必要な料金を支払えば特許庁（ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｅ）により提供されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、Ｌ−（＋）−酒石酸粒子のＳＥＭ画像（Ａ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７でコーティングしたＬ−（＋）−酒石酸粒子のＳＥＭ画像（Ｂ）、およびタルクとブレンドした、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７でコーティングしたＬ−（＋）−酒石酸粒子のＳＥＭ画像（Ｃ）を提示している。
【００１１】
【図２】図２は、タルクとブレンドした、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７でコーティングした酒石酸粒子の表面を示している。元素マッピングは、上記表面の大部分がタルクで覆われ、見ることができるＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７でコーティングした表面が限られていることを示している。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７の炭素元素は、パネル（Ａ）では赤色で、パネル（Ｂ）では紫色で表示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明の開示は、医薬組成物、および上記活性成分の急速な放出を提供し、かつ乱用抑止特性を有する固体投薬（ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ）医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。１種または複数の薬学的活性成分に加えて、本明細書中に開示されている組成物は、少なくとも１種の低分子量水溶性ポリマー、少なくとも１種のポリグリコール、少なくとも１種の多糖、少なくとも１種の粘土鉱物、および任意選択で発泡系を含む。本明細書中に開示されている組成物を含む添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）の組合せは、上記活性成分（複数可）の即放性を提供し、微細な粉末への破砕および／または適切な溶媒での抽出に対して該組成物を耐性にすることが発見された。
【００１３】
（Ｉ）医薬組成物
本発明の開示の一態様は、乱用抑止特性を有する即放性の医薬組成物を提供する。
【００１４】
（ａ）組成物の構成成分
本明細書中に開示されている医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的活性成分（ＡＰＩ）または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される添加剤のブレンドとを含む。上記添加剤は、低分子量水溶性ポリマー、ポリグリコール、多糖、粘土鉱物、および任意選択で発泡系を含む。上記組成物の上記即放性および乱用抑止特性を提供するのがこれらの添加剤の組合せである。
【００１５】
（ｉ）低分子量水溶性ポリマー
上記医薬組成物は少なくとも１種の低分子量水溶性ポリマーを含む。「水溶性ポリマー」という用語は、本明細書で使用される場合、水溶液中で可溶性または膨潤性であるポリマーを指す。しかし、一部の水溶性ポリマーはまた、非水性溶媒、例えば、低級アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）中に可溶性であってもよい。
【００１６】
上記水溶性ポリマーは、合成、半合成、または天然由来であってよい。適切な水溶性ポリマーの非限定的例として、ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）；セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど；ポリオレフィンアルコール、例えば、ポリビニルアルコール：ポリビニルラクタム、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニル（ｐｏｌｖｉｎｙｌ）カプロラクタムなど；およびポリカルボン酸、例えば、ポリアクリル酸が挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「低分子量のポリマー」という用語は、約３００，０００Ｄａ以下の概算の分子量を有するポリマーを指す。様々な実施形態では、上記低分子量ポリマーの概算の分子量は、約３００，０００〜約２５０，０００Ｄａ、約２５０，０００〜約２００，０００Ｄａ、約２００，０００〜約１５０，０００Ｄａ、約１５０，０００〜約１００，０００Ｄａ、約１００，０００〜約７５，０００Ｄａ、約７５，０００〜約５０，０００Ｄａ、約５０，０００〜約２５，０００Ｄａ、または約２５，０００〜約１０００Ｄａの範囲であってよい。
【００１８】
特定の実施形態では、上記低分子量水溶性ポリマーはポリエチレンオキシドであってよい。例示的実施形態では、上記ポリエチレンオキシドは、概算の分子量約１００，０００Ｄａを有し得る。
【００１９】
上記組成物中に存在する低分子量水溶性ポリマーの量は、該組成物の所望の特性、ならび該組成物中に存在する他の構成成分の本質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）および量に応じて変動し得、変動する。一般的に、上記組成物中に存在する低分子量ポリマーの量は、該組成物の約５重量％〜約６０重量％の範囲であってよい。様々な実施形態では、上記組成物中に存在する低分子量ポリマーの量は、該組成物の総重量の約５重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、または約４０重量％〜約６０重量％の範囲であってよい。例示的実施形態では、上記組成物中に存在する低分子量ポリマーの量は、該組成物の総重量の約２０重量％〜約５０重量％の範囲であってよい。
【００２０】
（ｉｉ）ポリグリコール
上記医薬組成物はまた、少なくとも１種のポリグリコールも含む。適切なポリグリコールは、固体状態でワックス様特性および液体状態で乳化特性を有する。したがって、上記組成物中の上記ポリグリコールの存在は、固体剤形が微細な粉末へと破砕されにくくなるよう、これらに粘着性を提供し得る。さらに、上記ポリグリコールは、本明細書で開示された上記医薬組成物が少容量の適切な溶媒と混合された場合、形成される混合物中での粘土鉱物粒子の懸濁を促進し得る。
【００２１】
適切なポリグリコールの非限定的例として、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ならびにこれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、上記ポリグリコールは、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマーであってよい。このようなコポリマーはまた、ポロキサマーとしても公知であり、商標名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）またはＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（商標）の下で入手可能である。例えば、上記ポリグリコールは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ３８、Ｆ６８、Ｆ７７、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ９８、Ｆ１０８、Ｆ１２７、またはこれらの組合せであってよい。ポリグリコール以外に、自己乳化ワックスもまた使用され得る。適切な自己乳化ワックスの例はＥｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｗａｘ  ＮＦであり、これは、セテアリルアルコール、ポリソルベート６０、ＰＥＧ−１５０ステアレート、およびステアレス−２０（ＰＥＧおよびステアリルアルコールで構成される合成ポリマー）のブレンドである。
【００２２】
例示的実施形態では、上記ポリグリコールは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７（ポロキサマー４０７またはＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（商標）Ｐ４０７としても公知）であってよい。別の好ましい実施形態では、上記ポリグリコールは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（ポロキサマー１８８またはＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（商標）Ｐ１８８としても公知）であってよい。一つの例示的実施形態では、上記ポリグリコールは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８とＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７の組合せを含み得る。
【００２３】
上記組成物中に存在する上記ポリグリコールの量は、該組成物の所望の特性に応じて変動し得、変動する。一般的に、上記組成物中に存在する上記ポリグリコールの量は、該組成物の約５重量％〜約５０重量％の範囲であってよい。様々な実施形態では、上記組成物中に存在する上記ポリグリコールの量は、該組成物の総重量の約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、または約４０重量％〜約５０重量％の範囲であってよい。例示的実施形態では、上記組成物中に存在する上記ポリグリコールの量は、該組成物の約１０重量％〜約４５重量％の範囲であってよい。
【００２４】
（ｉｉｉ）多糖
本明細書中に開示されている医薬組成物はまた、少なくとも１種の多糖も含む。一般的に、上記多糖は乳化剤として機能する。例えば、上記多糖は、本明細書中に開示されている医薬組成物が少容量の適切な溶媒と混合された際、形成される分散物中での粘土鉱物粒子の懸濁を促進させることができる。様々な多糖が上記医薬組成物中に含まれていてもよい。適切な多糖として、セルロース、デンプン、ペクチン、キチン、ガム（すなわち、植物または微生物由来の多糖）、これらの組合せ、およびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。例示的実施形態では、上記多糖はガムであってよい。適切なガムの非限定的例として、キサンタンガム、アカシアガム、ジウタンガム（ｄｉｕｔａｎ  ｇｕｍ）、ジェランガム、グアーガム、フェヌグリークガム、ローカストビーンガム、プルラン、ウェランガム、またはこれらの組合せが挙げられる。例示的実施形態では、上記多糖はキサンタンガムであってよい。
【００２５】
上記多糖のメッシュサイズは、変動し得、変動する。例えば、上記メッシュサイズは、粗大（例えば、４５メッシュ）から微細（例えば、２００メッシュ）の範囲であってよい。一実施形態では、上記多糖は、約６０のメッシュサイズを有するキサンタンガムであってよい。
【００２６】
上記組成物中の上記多糖の量は、該組成物の所望の特性に応じて変動し得、変動する。一般的に、上記組成物中に存在する多糖の量は、該組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％の範囲であってよい。様々な実施形態では、上記組成物中に存在する多糖の量は、該組成物の総重量の約１重量％〜約３重量％、約３重量％〜約６重量％、または約６重量％〜約１０重量％の範囲であってよい。例示的実施形態では、上記組成物中に存在する多糖の量は、該組成物の総重量の約２重量％〜約６重量％の範囲であってよい。
【００２７】
（ｉｖ）粘土鉱物
本明細書中に開示されている医薬組成物はまた、少なくとも１種の粘土鉱物も含む。本明細書で使用される場合、「粘土鉱物」とは、水和したフィロケイ酸アルミニウムまたは水和したケイ酸マグネシウムを指す。一般的に、粘土鉱物は小さな不溶性の粒子を含む。さらに、一部の粘土鉱物は、湿った場合、吸収性となり、膨張する。例えば、ナトリウムベントナイトは、その乾燥重量の数倍の水を吸収することができ、それ自体の体積のおよそ５〜１０倍に膨張することができる。したがって、粘土鉱物を水または別の溶媒と混合させることで、コロイド状分散物を形成し、すなわち、上記粘土鉱物粒子は目で見ることができ、より長い時間懸濁されたまま留まる。
【００２８】
様々な粘土鉱物が、上記医薬組成物への包含に対して適切である。適切な粘土鉱物の非限定的例として、ベントナイト（例えば、ナトリウムベントナイト、カルシウムベントナイト、カリウムベントナイト）、カオリナイト、ノントロナイト、モンモリロナイト、パイロフィライト、サポナイト、ソーコナイト、バーミキュライト、タルク、およびこれらの組合せが挙げられる。一つの例示的実施形態では、上記粘土鉱物は、ナトリウムベントナイトとタルクの組合せであってよい。上記タルクは微粉化されていてもよい。別の例示的実施形態では、上記粘土鉱物はナトリウムベントナイトであってよい。
【００２９】
上記組成物中に存在する上記粘土鉱物の量は、該組成物の所望の特性に応じて変動し得、変動する。一般的に、上記組成物中に存在する上記粘土鉱物の量は、該組成物の総重量の約１重量％〜約３０重量％の範囲であってよい。様々な実施形態では、上記組成物中に存在する上記粘土鉱物の量は、該組成物の約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約２０重量％、または約２０重量％〜約３０重量％の範囲であってよい。例示的実施形態では、上記組成物中に存在する粘土鉱物の量は、該組成物の約５重量％〜約２５重量％の範囲であってよい。
【００３０】
（ｖ）任意選択の発泡系
本明細書中に開示されている医薬組成物は、任意選択で発泡系を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「発泡系」とは、酸構成成分および塩基構成成分を全般的に含む系を指し、この系は、水溶液との接触の際に二酸化炭素を遊離させる。いずれの特定の理論にも拘束されることなく、上記発泡系は、活性成分の上記組成物からの急速な溶解を促進すると考えられている。
【００３１】
上記発泡系の上記酸構成成分は、有機酸、無機酸、またはこれらの組合せであってよい。適切な酸の非限定的例として、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、乳酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸、ソルビン酸、コハク酸、酒石酸、リン酸アンモニウム、重酒石酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸二カリウム、ピロリン酸二ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、およびこれらの組合せが挙げられる。一つの例示的実施形態では、上記発泡系の酸構成成分は、クエン酸と酒石酸の組合せであってよい。別の例示的実施形態では、上記発泡系の酸構成成分は酒石酸であってよい。
【００３２】
上記発泡系の上記塩基構成成分は、バイカーボネート、カーボネート、またはこれらの組合せであってよい。様々な実施形態では、塩基は、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、有機カーボネート、またはこれらの組合せであってよい。適切な塩基の非限定的例として、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、アルギニンカーボネート、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リジンカーボネート、カリウムマグネシウムカーボネート、炭酸ナトリウム、ナトリウムグリシンカーボネート、セスキ炭酸ナトリウム、炭酸亜鉛、およびこれらの組合せが挙げられる。例示的実施形態では、上記発泡系の塩基構成成分は、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）、またはこれらの組合せであってよい。一つの例示的実施形態では、上記塩基構成成分は炭酸水素ナトリウムであってよい。別の例示的実施形態では、上記塩基構成成分は、加熱処理した炭酸水素ナトリウム（例えばＥｆｆｅｒＳｏｄａ（登録商標）１２）でもよい。
【００３３】
上記組成物中に存在する上記発泡系の量は、該組成物の所望の特性に応じて変動し得、変動する。一般的に、上記発泡系が存在する実施形態では、該発泡系の量は、上記組成物の約５重量％〜約７０重量％の範囲であってよい。例えば、上記組成物中に存在する上記起泡系の量は、該組成物の約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、または約６０重量％〜約７０重量％の範囲であってよい。上記医薬組成物が上記発泡系を含む例示的実施形態では、該組成物中に存在する該起泡系の量は、該組成物の約１５重量％〜約５０重量％の範囲であってよい。
【００３４】
上記発泡系における上記酸構成成分対上記塩基構成成分のモル対モル比はまた、該酸構成成分および該塩基構成成分の本質に応じて変動してもよい。一般的に、上記発泡系における上記酸構成成分対上記塩基構成成分のモル対モル比は、約１：３〜約３：１の範囲であってよい。例えば、上記発泡系における上記酸構成成分対上記塩基構成成分のモル対モル比は、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１またはこの間の任意の比であってよい。一つの例示的実施形態では、上記発泡系における上記酸構成成分対上記塩基構成成分のモル対モル比は約１：２であってよい。
【００３５】
（ｖｉ）ＡＰＩ
本明細書中に開示されている医薬組成物は、様々なＡＰＩを含み得る。適切なＡＰＩとして、制限なしで、以下が挙げられる：オピオイド鎮痛剤（例えば、アズルミン（ａｄｕｌｍｉｎｅ）、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ビククリン、ビクシン（ｂｉｃｕｃｉｎｅ）、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブルボカプニン（ｂｕｌｂｏｃａｐｒｉｎｅ）、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、およびトラマドール）；非オピオイド鎮痛剤（例えば、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓｏｌ）、ナプロキセン、ケトロラック、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、およびメフェナム酸（ｍｅｆａｍａｎｉｃ  ａｃｉｄ））；抗炎症剤（例えば、グルココルチコイド、例えば、アルクロメタゾン、フルオシノニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンおよびデキサメタゾン；非ステロイド性抗炎症剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブ）；鎮咳剤（例えば、デキストロメトルファン、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、およびデキストロメトルファン）；解熱剤（例えば、アセチルサリチル酸およびアセトアミノフェン）；抗生剤（例えば、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシン；カルバセフェム（ｃａｒｂｅｃｅｐｈｅｍ）、例えば、ロラカルベフ；カルバペネム、例えば、エルタペネム（ｃｅｒｔａｐｅｎｅｍ）、イミペネム、およびメロペネム；セファロスポリン、例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セファレキシン、セフォキシ���ン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、およびセフトリアキソン；マクロライド、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、およびトロレアンドマイシン；モノバクタム；ペニシリン、例えば、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、およびチカルシリン；ポリペプチド、例えば、バシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンＢ；キノロン、例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびトロバフロキサシン；スルホンアミド、例えば、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、およびトリメトプリム−スルファメトキサゾール；テトラサイクリン、例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびオキシテトラサイクリン）；抗微生物剤（例えば、ケトコナゾール、アモキシシリン、セファレキシン、ミコナゾール、エコナゾール、アシクロビル、およびネルフィナビル）；抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、ガングシクロビル（ｇａｎｇｃｉｃｉｏｖｉｒ）、オセルタミビル、およびリレンザ）；ステロイド（例えば、エストラジオール、テストステロン、コルチゾール、アルドステロン、プレドニゾン、およびコルチゾン）；アンフェタミン刺激剤（例えば、アンフェタミンおよびアンフェタミン様薬物）；非アンフェタミン刺激剤（例えば、メチルフェニデート、ニコチン、およびカフェイン）；緩下剤（例えば、ビサコジル、カサンスラノール、センナ、およびヒマシ油）；制吐剤（例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、メクリジン、およびシクリジン）；食欲抑制剤（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、およびアミノレックス）；抗ヒスタミン剤（例えば、フェンカロール、セチリジン、シンナリジン、エタミジンドール（ｅｔｈａｍｉｄｉｎｄｏｌｅ）、アザタジン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、およびクロルフェニラミン）；抗喘息剤（例えば、ジレウトン、モンテルカスト、オマリズマブ、フルチカゾン、およびザフィルルカスト）；抗利尿剤（例えば、デスモプレシン、バゾプレシン、およびリプレシン）；抗鼓腸剤（ａｎｔｉｆｌａｔｕｌａｎｔ  ａｇｅｎｔ）（例えば、シメチコン）；抗片頭痛剤（例えば、ナラトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、およびスマトリプタン）；鎮痙剤（例えば、ジサイクロミン、ヒオスシアミン、およびハッカ油）；抗糖尿病剤（例えば、メトホルミン（ｍｅｔｈｆｏｒｍｉｎ）、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビ��ダグリプチン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、およびトルブタミド）；呼吸器薬剤（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）（例えば、アルブテロール、エフェドリン、メタプロテレノール、およびテルブタリン）；交感神経様作用剤（例えば、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびエフェドリン）；Ｈ２遮断剤（例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジン）；抗高脂血症剤（例えば、クロフィブラート、コレスチラミン、コレスチポール、フルバスタチン、アトルバスタチン、ゲムフィブロジル（ｇｅｎｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチン、フェノフィブラート、コレセベラム、およびシンバスタチン）；抗高コレステロール剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、およびエゼチミブ）；強心剤（例えば、ジギタリス、ユビデカレノン、およびドーパミン）；血管拡張剤（例えば、ニトログリセリン、カプトプリル、ジヒドララジン、ジルチアゼム、および二硝酸イソソルビド）；血管収縮剤（例えば、ジヒドロエルゴトキシンおよびジヒドロエルゴタミン）；抗凝固剤（例えば、ワルファリン、ヘパリン、および第Ｘａ因子阻害剤）；鎮静剤（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、クロメチアゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、およびアルプラゾラム）；催眠剤（例えば、ザレプロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、ゾピクロン、抱水クロラール、およびクロメチアゾール）；抗痙攣剤（例えば、ラモトリギン（ｌａｍｉｔｒｏｇｅｎｅ）、オキシカルバマゼピン（ｏｘｙｃａｒｂａｍｅｚｉｎｅ）、フェニトイン、メフェニトイン、エトスクシミド、メトスクシミド、カルバマゼピン、バルプロ酸、ガバペンチン、トピラメート、フェルバメート、およびフェノバルビタール）；筋弛緩剤（例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メタキサロン、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、およびチザニジン）；抗精神病剤（例えば、フェノチアジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、メルペロン、およびパリペリドン）；抗不安剤（ａｎｔｉａｎｘｉｏｌｉｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ロラゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、ブスピロン、メプロバメート、およびフルニトラゼパム）；抗多動作用剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン、およびデキストロアンフェタミン）；血圧降下剤（例えば、α−メチルドーパ、クロルタリドン、レセルピン、シロシンゴピン、レシンナミン、プラゾシン、フェントラミン、フェロジピン、プロパノロール、ピンドロール、ラベタロール、クロニジン、カプトプリル、エナラプリル、およびリシノプリル（ｌｉｓｏｎｏｐｒｉｌ））；抗新生物剤（例えば、タキソール、アクチノマイシン、ブレオマイシンＡ２、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびミトキサントロン）；睡眠剤（例えば、酒石酸ゾルピデム、エスゾピクロン、ラメルテオン、およびザレプロン）；精神安定剤（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、トリアゾラム、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオチキセン、およびトリフルオペラジン）；充血緩和剤（例えば、エフェドリン、フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドロゾリン）；β遮断剤（例えば、レボブノロール、ピンドロール、マレイン酸チモロール、ビソプロロール、カルベジロール、およびブトキサミン）；α遮断剤（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、タムスロシン、アルフゾシン、およびテラゾシン）；非ステロイド性ホルモン（例えば、コルチコトロピン、バゾプレシン、オキシトシン、インスリン、オキセンドロン、甲状腺ホルモン、および副腎ホルモン）；勃起不全改善剤；薬草剤（例えば、甘草、アロエ、ニンニク、ブラッククミン、ラウオルフィア、セントジョーンズワート、およびバレリアン）；酵素（例えば、リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、ラクターゼ、リゾチーム、およびウロキナーゼ）；体液性剤（ｈｕｍｏｒａｌ  ａｇｅｎｔ）（例えば、プロスタグランジン、天然のおよび合成、例えば、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２α、ＰＧＦ２α、およびＰＧＥ１類似体ミソプロストール）；精神賦活剤（例えば、３−（２−アミノプロピル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙ））インドールおよび３−（２−アミノブチル）インドール）；栄養剤；必須脂肪酸；非必須脂肪酸；ビタミン；ミネラル；ならびにこれらの組合せ。
【００３６】
上記のＡＰＩのいずれも、任意の適切な形態、例えば、薬学的に許容される塩、帯電していないもしくは帯電した分子、分子複合体、溶媒和物もしくは無水物、および、関連する場合には、異性体、エナンチオマー、ラセミ混合物、ならびに／またはこれらの混合物などとして本明細書中に記載されている組成物中に組み込まれてもよい。さらに、上記ＡＰＩは、その結晶形態、半結晶形態、非晶質形態、または多形形態のいずれであってもよい。
【００３７】
一実施形態では、上記組成物中に存在する上記ＡＰＩは乱用に対する潜在を有し得る。例えば、上記ＡＰＩは、オピオイド鎮痛剤、刺激剤、鎮静剤、催眠剤、抗不安剤または筋弛緩剤であってよい。
【００３８】
別の実施形態では、上記組成物中に存在する上記ＡＰＩは、オピオイド鎮痛薬と非オピオイド鎮痛薬との組合せであってよい。適切なオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬は上記に列挙されている。
【００３９】
例示的実施形態では、上記組成物中の上記ＡＰＩはオピオイド鎮痛薬であってよい。好ましいオピオイド鎮痛薬としてオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネが挙げられる。
【００４０】
上記組成物中のＡＰＩ（複数可）の量は、活性作用物質に応じて変動し得、変動する。上記ＡＰＩがオピオイド鎮痛薬である実施形態では、上記組成物中のオピオイドの量は、約２ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲であってよい。様々な実施形態では、上記組成物中のオピオイドの量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲であってよい。特定の実施形態では、上記組成物中のオピオイドの量は、約５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇであってよい。
【００４１】
上記オピオイドが塩酸オキシコドンである実施形態では、上記医薬組成物中に存在する塩酸オキシコドンの総量は、約２ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であってよい。特定の実施形態では、上記医薬組成物中の塩酸オキシコドンの上記量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であってよい。例示的実施形態では、上記医薬組成物中に存在する塩酸オキシコドンの上記量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約８０ｍｇであってよい。
【００４２】
上記オピオイドが塩酸オキシモルホンである実施形態では、上記医薬組成物中に存在する塩酸オキシモルホンの総量は、約２ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であってよい。特定の実施形態では、上記医薬組成物中に存在する塩酸オキシモルホンの上記量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であってよい。例示的実施形態では、上記医薬組成物中に存在する塩酸オキシモルホンの上記量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約８０ｍｇであってよい。
【００４３】
（ｖｉｉ）任意選択の添加剤
様々な実施形態では、本明細書中に開示されている医薬組成物は、少なくとも１種の追加の薬学的に許容される添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）をさらに含んでもよい。適切な添加剤の非限定的例として、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、充填剤、賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、抗酸化剤、キレート剤、香味剤、着色剤、矯味剤、およびこれらの組合せが挙げられる。
【００４４】
一実施形態では、上記添加剤は滑沢剤であってよい。適切な滑沢剤の非限定的例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、およびこれらの組合せが挙げられる。好ましい実施形態では、上記組成物は滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【００４５】
別の実施形態では、上記添加剤は崩壊剤または超崩壊剤であってよい。上記崩壊剤または超崩壊剤は、典型的な意味で、上記組成物の崩壊に影響を及ぼさず、本明細書中に開示されている固体投薬組成物の硬度を改善することができる。適切な崩壊剤として、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンなど）、そのアルファ化および加工デンプン、微結晶性セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにガム（例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、およびトラガント）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な超崩壊剤の非限定的例として、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｉｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびこれらの組合せが挙げられる。好ましい一実施形態では、上記組成物は超崩壊剤としてクロスポビドンを含み得る。別の好ましい実施形態では、上記組成物は、超崩壊剤として、炭水化物、崩壊剤、および無機成分の独自開発ブレンドであるＦ−ＭＥＬＴ（登録商標）を含み得る。
【００４６】
さらなる実施形態では、上記添加剤は結合剤であってよい。適切な結合剤として、これらに限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、サッカライド、オリゴ糖、ポリペプチド、ペプチド、およびこれらの組合せが挙げられる。
【００４７】
別の実施形態では、上記添加剤は充填剤であってよい。適切な充填剤として、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。非限定的例として、上記充填剤は、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、デンプン、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、またはこれらの組合せであってよい。
【００４８】
別の実施形態では、上記添加剤として賦形剤を挙げることができる。使用するのに適切な賦形剤の非限定的例として、薬学的に許容されるサッカライド、例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶性セルロース、フルクトース、キシリトール、およびソルビトール；多価アルコール；デンプン；既製の直接圧縮賦形剤；ならびに上述の賦形剤のいずれかの混合物が挙げられる。
【００４９】
さらに別の実施形態では、上記添加剤は抗酸化剤であってよい。適切な抗酸化剤として、制限なしで、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２−第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールおよび３−第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアヤレチン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ソルビン酸カリウム、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第三級ブチルフェノール、アルファトコフェロール、および没食子酸プロピル、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【００５０】
代替の実施形態では、上記添加剤はキレート剤であってよい。適切なキレート剤の非限定的例として、エチレンジアミン四酢酸（ｔｅｔｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ＥＤＴＡ）およびその塩、Ｎ−（ヒドロキシ−エチル）エチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸（ＮＩＡ）、エチレン−ビス（オキシエチレン−ニトリロ）四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロド−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２’−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロデカン、１，４，７−トリアザシクロナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸；ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジシステイン、ビス（アミノエタンチオール）カルボン酸、トリエチレンテトラアミン−六酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、およびこれらの組合せが挙げられる。
【００５１】
さらなる実施形態では、上記添加剤は、香味剤であってよい。香味剤は、合成香味油および香味芳香族および／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、ならびにこれらの組合せから選ばれてもよい。
【００５２】
さらなる別の実施形態では、上記添加剤は着色剤であってよい。適切な色素添加物（ｃｏｌｏｒ  ａｄｄｉｔｉｖｅ）として、食品、薬物および化粧品用色素（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧品用色素（Ｄ＆Ｃ）、または外用薬（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｄｒｕｇ）および化粧品用着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。
【００５３】
さらに別の実施形態では、上記添加剤は矯味剤であってよい。矯味物質として、セルロースヒドロキシプロピルエーテル（ＨＰＣ）；低置換ヒドロキシプロピルエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル（ＨＰＭＣ）；メチルセルロースポリマーおよびこれらの混合物；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースおよびその塩；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリドまたはトリグリセリド；ポリエチレングリコール；アクリルポリマー；アクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物；酢酸フタル酸セルロース；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【００５４】
上記組成物中の添加剤（複数可）の量は、該組成物および上に詳述されたＡＰＩ（複数可）の構成成分の本質および量に応じて変動し得、変動する。
【００５５】
（ｖｉｉｉ）任意選択のフィルムコーティング剤
他の実施形態では、上記医薬組成物は、任意選択のフィルムコーティング剤をさらに含み得る。通常、上記フィルムコーティング剤は水溶性ポリマー（複数可）を含み、上記組成物の即放性または耐タンパー特性（ｔａｍｐｅｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）に影響を及ぼさない。上記フィルムコーティング剤は、水分保護、外観の強化、より高い機械的完全性、嚥下適性の改善、味覚の改善、および／または臭気のマスキングをもたらすことができる。
【００５６】
フィルムコーティング剤は当技術分野で周知であり、例えば、これらは商標名ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）で市販されている。通常、フィルムコーティング剤は、少なくとも１種の水溶性ポリマーおよび少なくとも１種の可塑剤を含む。適切なポリマーの非限定的例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、微結晶性セルロースおよびカラギーナン、アクリルポリマー、ポリビニルアルコール、メタクリル酸のアニオン性およびカチオン性ポリマー、メタクリレートのコポリマー、アクリレートおよびメタクリレートのコポリマー、エタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ならびにシェラックが挙げられる。適切な可塑剤の例として、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート（ＡＴＢＣ）、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、およびトリアセチンが挙げられるが、これらに限定されない。上記フィルムコーティング剤は、追加の作用物質、例えば、着色剤、充填剤、香味剤、矯味剤、界面活性剤、抗粘着剤、および／または消泡剤を必要に応じて含んでもよい。これらの作用物質の適切な例は、当技術分野で周知であり、および／または上記に詳述されている。
【００５７】
（ｉｘ）例示的実施形態
一つの例示的実施形態では、上記医薬組成物は、上記低分子量水溶性ポリマーが約１００，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレンオキシドであってよく；上記ポリグリコールがポロキサマーであってよく（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８および／またはＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７）；上記多糖がキサンタンガムであってよく；および上記粘土鉱物がナトリウムベントナイトまたはナトリウムベントナイトとタルクの組合せであってよい、非発泡性配合物であってよい。上記組成物は、超崩壊剤および滑沢剤をさらに含み得る。上記ＡＰＩは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネから選ばれるオピオイドであってよい。非発泡性配合物の組成は、以下の表Ａに示されている：
【表Ａ】
2015514774.tif 000002
【００５８】
別の例示的実施形態では、上記医薬組成物は、上記低分子量水溶性ポリマーが約１００，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレンオキシドであってよく；上記ポリグリコールがポロキサマーであってよく（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８および／またはＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７）；上記多糖がキサンタンガムであってよく；上記粘土鉱物がナトリウムベントナイトまたはナトリウムベントナイトとタルクとの組合せであってよく；上記発泡系の塩基構成成分が炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムの組合せを含んでもよく；上記発泡系の酸構成成分が酒石酸および酒石酸とクエン酸との組合せを含んでもよい、発泡性配合物であってよい。上記組成物は滑沢剤をさらに含んでもよい。上記ＡＰＩは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネから選ばれるオピオイドであってよい。発泡性配合物の組成は、以下の表Ｂに示されている：
【表Ｂ】
2015514774.tif 000003
【００５９】
（ｂ）剤形
本明細書中に開示されている医薬組成物の物理的な形態は変動し得、変動する。一般的に、上記医薬組成物は、経口投与のための固体剤形である。適切な固体剤形として、錠剤、カプレット剤、顆粒剤、丸剤、およびカプセル剤が挙げられる。このような剤形は、医薬配合の当業者には公知の、関連テキスト、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａ．  Ｒ．編、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２１版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ、および「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、２００６年、  Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅに記載されている従来の方法を使用して調製することができる。
【００６０】
好ましい実施形態では、上記固体剤形は錠剤であってよい。錠剤の非限定的なタイプとして、コーティングされた錠剤、コーティングされてない錠剤、圧縮錠剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、圧縮錠剤（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、成形錠剤、層状錠剤、二層錠剤、押出し錠剤、多粒子錠剤、モノリシック錠剤、およびマトリックス錠剤が挙げられる。例示的実施形態では、医薬組成物は、錠剤を含む固体剤形であってよい。
【００６１】
一般的に、上記錠剤は、粉末へと破砕するのが困難である十分な機械的強度および／または弾力性を有する。上記錠剤の機械的強度は、その硬度もしくは破砕強度、摩損度、および／または引っ張り強度により定量化し得る。
【００６２】
好ましい実施形態では、上記錠剤は、少なくとも約７キロポンド（ｋｐ）の硬度または破砕強度を有し得る。様々な実施形態では、上記錠剤は、約７ｋｐ〜約１０ｋｐ、約１０ｋｐ〜約１５ｋｐ、約１５ｋｐ〜約２０ｋｐ、約２０ｋｐ〜約２５ｋｐ、または２５ｋｐを超える範囲である硬度または破砕強度を有し得る。
【００６３】
一般的に、上記錠剤は、約１．０％以下、またはより好ましくは約０．５％以下の摩損度を有する。特定の実施形態では、上記錠剤は、約１．０％未満、約０．５％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、または約０．０１％未満の摩損度を有していてもよい。さらなる別の実施形態では、上記錠剤は、ゼロの摩損度を有し得る。
【００６４】
（ｃ）上記組成物のインビトロ放出特性
本明細書中に開示されている医薬組成物は、該組成物中の上記ＡＰＩが急速に放出されるように配合される。したがって、上記組成物は即放性組成物と呼ばれる。本明細書で使用される場合、「即放性」とは一般的に、４５分間以内で、上記ＡＰＩの少なくとも７０％の平均放出を指す。
【００６５】
本明細書中に開示されている組成物からの上記ＡＰＩのインビトロの溶解は、ＵＳＰ認可の放出手順を使用して測定することができる。例えば、溶解は、ＵＳＰタイプ２のパドル装置を、パドル速度５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍ、および定温３７±０．５℃で使用して測定することができる。その溶解手順は、５００ｍＬ、９００ｍＬ、または１，０００ｍＬの適切な溶解媒体（例えば、１．０〜６．８のｐＨを有する）の存在下で実施することができる。適切な溶解媒体の非限定的例として、水、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）、および０．１ＮのＨＣｌが挙げられる。
【００６６】
本明細書中に開示されている医薬組成物は、上記ＡＰＩの即放性を提供する。一部の実施形態では，上記医薬組成物は、約４５分間以内で、上記ＡＰＩの約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の平均放出を有していてもよい。他の実施形態では、上記医薬組成物は、約３０分間以内で上記ＡＰＩの約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の平均放出を有していてもよい。
（ｄ）上記組成物の乱用抑止特性
【００６７】
本明細書中に開示されている医薬組成物中の構成成分のブレンドは、乱用抑止特性または耐タンパー特性を提供する。例えば、開示された組成物は、微細な粉末を形成するための破砕（ｃｒｕｓｈｉｎｇ）、粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、切断、または粉砕（ｐｕｌｖｅｒｉｚｉｎｇ）に対して耐性がある。上記低分子量水溶性ポリマーと上記ポリグリコールの組合せは、可塑特性を上記固体剤形に付与することによって医薬組成物の破砕耐性に寄与し得る。一部の実施形態では、上記固体投薬組成物は、様々な破砕／粉砕手段の対象とした場合（例えば、ピルクラッシャー、タブレットグラインダー、ハンマー、ならびに／または乳鉢および乳棒を用いたすりつぶし）、大きなろう状のフレークを形成することができる。例示的実施形態では、上記固体投薬組成物は可塑性であり、粒子に粉砕（ｇｒｉｎｄ）または粉砕（ｐｕｌｖｅｒｉｚｅ）することができない。このような組成物がミリングに供された場合（例えば、高せん断ミル、ボールミル、コーミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）、ピルクラッシャー、タブレットグラインダー、コーヒーグラインダー、ブレンダー、ハンマー、または粒径を減少させる別の装置を使用する）、大きな粒子のみが形成される。
【００６８】
一実施形態では、粒子サイズを形成するために、上記組成物を９分間ミリングする場合、約３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または９５％超の粒子が少なくとも約２５０ミクロンの平均直径を有する。別の実施形態では、粒子を形成するための９分間のミリング後、約３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または９５％超の上記粒子が少なくとも約５００ミクロンの平均直径を有する。本明細書中に開示されている組成物は微細な粉末を形成することに対して耐性があるので、これらは、吸入による乱用を抑止する。
【００６９】
さらに、上記組成物は、完全体である、または破砕されている／粉砕されたかどうかにかかわらず、少容量の適切な溶媒と接触させた場合、粘性のコロイド状分散物を形成する。上記容量は約３ｍＬ、５ｍＬ、または１０ｍＬであってよい。適切な溶媒として、水、アルコール溶液、酸性混合物などが挙げられる。上記分散物は粘性があるため、注射シリンジ針を介して、その材料を引き出すことが困難である。さらに、上記分散物は、視覚的妨害物としての役目を果たすばかりでなく、沈降または濾過で除去するのが困難でもあり、注射針を介した流れを制限または遮断するほど大きな粘土鉱物粒子を含む。結果的に、本明細書中に開示されている組成物は、抽出、濾過、および／または注射による乱用に耐性がある。
【００７０】
（ＩＩ）固体投薬医薬組成物を調製するための方法
本開示の別の態様は、本明細書中に開示されている、医薬組成物の固体剤形を調製するためのプロセスを包含する。本プロセスは以下を含む：（ａ）少なくとも１種の低分子量水溶性ポリマー、少なくとも１種のポリグリコール、少なくとも１種の多糖、少なくとも１種の粘土鉱物、および任意選択で発泡系を含む混合物を形成するステップと；（ｂ）該混合物から固体投薬単位を形成するステップと；（ｃ）該固体投薬単位を加熱することによって、上記固体剤形を形成するステップ。
（ａ）混合物を形成するステップ
【００７１】
本方法の第１ステップは、上記医薬組成物の構成成分を含む混合物を形成するステップを含み、これらの構成成分はセクション（Ｉ）（ａ）において上記に詳述されている。上記混合物は、少なくとも１種の低分子量水溶性ポリマー、少なくとも１種のポリグリコール、少なくとも１種の多糖、少なくとも１種の粘土鉱物、滑沢剤、および任意選択で発泡系を含む。一般的に、上記混合物は、１種のＡＰＩまたは薬学的に許容されるその塩をさらに含む。上記混合物構成成分は、いずれの順序で組み合わせてもよいし、または一緒に組み合わせる前に様々な組合せで前もって混合してもよい。例えば、上記ポリグリコールおよび上記粘土鉱物は、残りの上記構成成分と組み合わせる前に、一緒にブレンドしてもよい。同様に、上記ＡＰＩを、残りの上記構成成分と組み合わせる前に、いくつかの上記構成成分と組み合わせることができる。したがって、様々な順序の混合スキームが可能である。
【００７２】
発泡性配合物が調製される実施形態では、上記混合物は、上記発泡系の酸構成成分と、上記ポリグリコールを最初に混合して（例えば、ホットメルト造粒）、複数のポリグリコールコーティングされた酸構成成分粒子を形成することによって調製することができる。次に、上記複数のポリグリコールコーティングされた酸性粒子は、上記粘土鉱物と混合することによって、複数の粘土鉱物／ポリグリコールコーティングされた粒子を形成する。最後に、上記複数の粘土鉱物／ポリグリコールコーティングされた粒子は、残りの上記構成成分と混合することができる。上記粘土鉱物／ポリグリコールコーティングは、水分から、および／または上記発泡系の塩基構成成分との早過ぎる接触から、上記発泡系の酸構成成分を保護することができる（以下の実施例３を参照されたい）。
【００７３】
上記組成物の上記構成成分を含む混合物は、混合、ローラー混合、ドラム混合、せん断混合、乾式ブレンド、チョッピング、ミリング、造粒、乾式造粒（例えば、スラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）またはローラー圧縮（ｒｏｌｌｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ））、湿式造粒（例えば、流動層造粒、高せん断造粒）、および当技術分野で公知の他の混合技術により形成されてもよい。
（ｂ）固体投薬単位を形成するステップ
【００７４】
本プロセスは、ステップ（ａ）からの混合物を固体投薬単位へと形成するステップをさらに含む。適切な固体投薬単位は、セクション（Ｉ）（ｂ）において上記に記載されている。固体投薬単位を形成する手段は当技術分野で周知である。例示的実施形態では、上記固体投薬単位は錠剤であってよい。上記錠剤は、圧縮錠剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、成形錠剤、圧縮錠剤（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、またはプレス錠剤であってよい。例示的実施形態では、上記錠剤は直接圧縮で形成してもよい。上記錠剤の形状は異なってもよい。非限定的な錠剤の形状として、円形、楕円形、長方形、および三角形が挙げられる。上記錠剤のサイズおよび質量は異なってもよい。様々な実施形態では、上記錠剤の質量は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であってよい。
（ｃ）固体投薬単位を加熱するステップ
【００７５】
本プロセスの最終ステップは、上記固体投薬単位を加熱することによって、上記固体剤形を生成するステップを含む。この加熱ステップは、上記固体投薬単位を乾燥および硬化し、上記硬化した固体剤形は、未硬化の固体投薬単位と比べて改善された特性または特徴を有し得る。例えば、上記加熱ステップは、上記固体投薬単位から水を除去し、したがって早過ぎる発泡から上記固体剤形中の発泡系を保護する。上記加熱ステップは、上記低分子量水溶性ポリマー（複数可）を可塑化し、かつ／または上記ポリグリコールを融解し得、これによって、破砕／粉砕に対する増加した耐性、ならびに上記ＡＰＩのより急速な放出を有する多孔質マトリックス固体剤形が形成する。
【００７６】
一般的に、上記固体投薬単位は約９０℃未満の温度で加熱される。様々な実施形態では、上記固体投薬単位は、約３０℃〜約３５℃、約３５℃〜約４０℃、約４０℃〜約４５℃、約４５℃〜約５０℃、約５０℃〜約５５℃、約５５℃〜約６０℃、約６０℃〜約６５℃、約６５℃〜約７０℃、約７０℃〜約７５℃、約７５℃〜約８０℃、約８０℃〜約８５℃、または約８５℃〜約９０℃の温度で加熱することができる。例示的実施形態では、その加熱温度は、約５０℃〜約８０℃の範囲であってよい。
【００７７】
上記加熱ステップの継続時間は、上記組成物の構成成分に応じて、変動し得、変動する。上記加熱ステップの継続時間は、約１０分間〜約１０時間の範囲であってよい。一般的に、上記温度が高いほど、継続時間は短い。例示的実施形態では、上記固体投薬単位を、約１時間〜約２時間の範囲の期間、約６０℃〜約８０℃の温度に加熱することができる。
【実施例】
【００７８】
以下の実施例は、本特許請求された医薬組成物およびこれらを作製するための方法を制限するためではなく、例示するために含まれている。
（実施例１）
試験配合物
【００７９】
２つの非発泡性配合物（１、２）および２つの発泡性（３、４）配合物を調製し、即時放出性溶解挙動および乱用抑止（または耐タンパー）特性について試験した。
【００８０】
各配合物に対して列挙した構成成分を乾式ブレンドし、シングルステーションハンドプレス（Ｎａｔｏｌｉ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ、ＭＯ）および４２５〜４７５単位の圧縮力を使用して錠剤へと直接圧縮し、６０〜８０℃で１〜２時間硬化した。
【００８１】
上記錠剤からのオキシコドンのインビトロの溶解を、ＵＳＰ装置２（パドル）を使用して、パドル速度５０ｒｐｍおよび温度３７℃で、５００ｍＬのリン酸緩衝液または水中で測定した。上記錠剤をシンカー内に配置することによって浮上を防止した。試料は、１５、３０、および４５分の時点で取り出し、塩酸オキシコドンについてＨＰＬＣで分析した。
【００８２】
上記錠剤を粉砕およびミリング試験の対象とすることによって、タンパー耐性を試験した。粉砕試験のため、錠剤を２つのアルミニウム試料パンの間に配置し、１０回叩くことによって、錠剤を破砕して薄いパンケーキ状にした。次いで、パンケーキ状にした錠剤を手作業で砕いた（上記材料がろう状であるか、または粘着性であるか、および上記錠剤をより小さな断片へと破壊することが簡単であるかどうか観察した）。次いでこの砕片を磁器の乳鉢内に配置し、すりつぶした（上記材料を粉砕し、丸薬にし、フレークにし、および／または固着させるところをモニターした）。ミリングは、粉砕試験に対して陽性の結果を示した錠剤のみに実施した。このミリング試験のため、錠剤を硬度テスター内に配置し（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＨ；Ｍｏｄｅｌ  ６Ｄ）、パンケーキ状に平坦にした。平坦にした錠剤を収集し、分析用ミル（ＩＫＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；１０Ａミル）内に配置し、１、３、６、９分の間１分間隔でミリングを行った。標準的手段を使用して、この粒径を決定した。
【００８３】
表１は、非発泡性配合物１の組成を提示している。表２は、そのインビトロの溶解度データを提示している。タンパー耐性試験から、上記配合物１の錠剤は、粉砕することができなかったが、すりつぶしに供した場合、ろう状のフレーク状材料を形成することができたことが明らかになった。
【表１】
2015514774.tif 000004
【表２】
2015514774.tif 000005
【００８４】
表３は、非発泡性配合物２の組成を提示している。表４は、この配合物が明らかに即時放出に対する基準を満たしていたことを示している（すなわち、３０分または４５分以内に少なくとも７０％放出された）。タンパー耐性試験からは、上記錠剤は微粉砕することはできなかったが、破砕に供した場合ろう状のフレーク状の材料を形成することができることが明らかになった。
【表３】
2015514774.tif 000006
【表４】
2015514774.tif 000007
【００８５】
表５は、発泡性配合物３の組成を提示し、表６は、この配合物は即放性であったことを示している。上記錠剤は硬質であり、可塑性であった。９分間のミリングを施した場合、上記錠剤の６６％が、５００ミクロンを超える粒径を保持した。
【表５】
2015514774.tif 000008
【表６】
2015514774.tif 000009
【００８６】
表７は発泡性配合物４の組成を提示し、表８はインビトロの放出データを提示している。上記錠剤は硬質であり、可塑性であり、粉砕することができなかったが、すりつぶした場合ろう状のフレーク状の材料が形成された。９分間のミリングを施した場合、上記錠剤の６６％が５００ミクロンを超える粒径を保持した。
【表７】
2015514774.tif 000010
【表８】
2015514774.tif 000011
（実施例２）
錠剤の性能に対する個々の構成成分の効果
【００８７】
それぞれ個々の構成成分の有効濃度範囲を非発泡性および発泡性配合物において分析した。上記配合物を調製し、本質的には実施例１において上に詳述したようにこれを錠剤へと形成した。崩壊を３０分の時点でモニターしたことを除いて、実施例１に詳述されているように、標準的パドル溶解装置を使用して崩壊を試験した。３０分の時点で、残っているあらゆる錠剤をシンカーから取り出し、ふき取り、標準天秤（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｂａｌａｎｃｅ）上で秤量することによって、上記錠剤がどの程度残っているかを決定した。上記錠剤が３０分のマークよりも前に完全に崩壊した場合、完全な崩壊までの時間を代わりに記録した。実施例１において上に詳述されている粉砕およびミリング試験を使用して、タンパー耐性をモニターした。以下のスケールを使用して、タンパー耐性のランク付けをした（０＝耐性がほとんどないか耐性がない、６＝優れたタンパー耐性）：
０−錠剤は、ピッキングおよびキャッピングなど加工上の問題を示した。
１−錠剤は砕けやすいまたは壊れやすく、完全にまたは部分的に粉砕することができる。
２−錠剤は砕けやすいが、粉砕しようと試みるとフレークを形成する。
３−錠剤は砕けやすいが、粉砕しようと試みると、ろう状および／または粘着性のフレークを形成する。
４−錠剤は、砕けやすくはないが、粉砕しようと試みると、大きなフレークに分解される。
５−錠剤は可塑性であり、すりつぶしにより分解されない。
６−錠剤は可塑性であり、すりつぶしにより分解されず、ミリングを介して粉砕されない。
【００８８】
結果は以下の表９〜１６において示されている。上記結果は、パーセント範囲に従い括弧でくくられている。上記表で使用されている略語は：Ｔ＆Ｂ（タルクおよびベントナイトを組み合わせたパーセンテージ）、ＸＧ（キサンタンガム）、ＣＡ（クエン酸）、Ｍａｎ（マンニトール）、ＳＢ（ソルビトール／グリセロールで共処理）、ＳＡ（アルギン酸ナトリウム）、ｒｅｍ．（残り）、ＴＲ（タンパー耐性）である。
【００８９】
Ｐｏｌｙｏｘ（ＰＥＯ）１００，０００ｇ／ｍｏｌ。０〜６６％（ｗ／ｗ）のＰｏｌｙｏｘ１００，０００ｇ／ｍｏｌを含有する配合物を調製した。表９および１０は、非発泡性および発泡性配合物に対する結果をそれぞれ示す。これらの実験により、Ｐｏｌｙｏｘ１００，０００ｇ／ｍｏｌが上記錠剤に硬度および可塑性をもたらすことが明らかとなった。
【表９】
2015514774.tif 000012
【表１０】
2015514774.tif 000013
【００９０】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ。Ｐｌｕｒｏｎｉｃの全濃度が０〜４６％（ｗ／ｗ）の範囲である配合物を調製した。表１１および１２は、非発泡性および発泡性配合物に対するタンパー耐性および崩壊データをそれぞれ提示している。Ｐｌｕｒｏｎｉｃは、上記錠剤にろう状特性を提供し、この非濾過性の粒子分散物の形成を支援した。崩壊および溶解度は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃの選択に高度に依存することが判明した（すなわち、試験した上記Ｐｌｕｒｏｎｉｃは、最も低速から最も高速まで以下の順序を有した：Ｆ１２７＜Ｆ１０８＜Ｆ８７≦Ｆ６８）。１０％未満のＰｌｕｒｏｎｉｃのレベルは、粒子懸濁物の強度に負の影響を与えることが判明した。
【表１１】
2015514774.tif 000014
【表１２】
2015514774.tif 000015
【００９１】
キサンタンガム。濃度試験範囲は、上記配合物中０〜１２％（ｗ／ｗ）であった。表１４は、上記非発泡性配合物に対する結果を提示している。上記配合物中に取り込まれるキサンタンガム濃度が高いほど、より大きな乱用抑止特性を有するより強い懸濁物が生じることが判明した。最小３％（ｗ／ｗ）が上記配合物中に必要とされた。しかし、キサンタンガムのレベルは、レベル＞３％において、崩壊および溶解速度と逆に相関した。
【表１３】
2015514774.tif 000016
【００９２】
発泡性配合物に対して、キサンタンガムレベルは、２つの６％を除いて、３％（ｗ／ｗ）で一定に保持した。キサンタンガムなどの材料をより多量に取り込むことによって、該キサンタンガムの脆性を埋め合わせることが、高レベルのＰｏｌｙｏｘにより可能になるため、６％を使用することができることが判明した。しかし、これらの配合物は、２０％の発泡性材料でも不十分な溶解度を示した（例えば、３０分で７３％）。
【００９３】
微粉化タルク。濃度試験範囲は上記配合物中０〜１８％（ｗ／ｗ）であった。表１４は、非発泡性配合物に対するタンパー耐性および崩壊データを提示している。タルクは流動促進剤として作用し、Ｐｌｕｒｏｎｉｃによる加工問題を減少させた。タルクはまた、錠剤崩壊時間を改善したが、高レベルでは、ＴＲ特性に負の影響を及ぼした。
【表１４】
2015514774.tif 000017
【００９４】
５％レベルのタルクのみを発泡性錠剤中で調べた。これらの配合物中で、Ｐｏｌｙｏｘレベルは２５〜３５％であり、発泡性材料は＞４０％で存在した。これらの錠剤に対するＴＲ性能は、３０分の時点で完全な崩壊が達成され、４〜５にランク付けされた。
【００９５】
ナトリウムベントナイト。試験した濃度範囲は０〜３２％（ｗ／ｗ）であった。表１５および１６は、非発泡性および発泡性配合物に対するタンパー耐性および崩壊データをそれぞれ提示している。ナトリウムベントナイトはいくぶん流動促進剤として作用し、バルクブレンド中の粉末流れを改善した。水中でのその乾燥体積の数倍に腫脹するその性質により、ナトリウムベントナイトもまた錠剤崩壊時間を改善した。しかし高レベルでは、ナトリウムベントナイトはＴＲ特性に負の影響を及ぼした。
【表１５】
2015514774.tif 000018
【表１６】
2015514774.tif 000019
（実施例３）
発泡性構成成分を安定化させる
【００９６】
上記発泡性配合物は、高湿度の条件下で早過ぎる発泡が起きやすい。このような配合物は、貯蔵寿命が短く安定性が低下し得る。以下の実施例は、発泡系の酸構成成分をコーティングすることによって、感湿性を減少させ、早過ぎる発泡の可能性を低下させるためのプロセスについて詳述している。
【００９７】
Ｌ−（＋）−酒石酸は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  Ｐ４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７）と共にホットメルト顆粒化した。この生成物の温度が６０℃に到達するまで、この材料を水ジャケット付き造粒機内でブレンドした。次いで、上記材料をこの造粒ボウルから取り出し、室温まで冷却させておき、この時点で、２０メッシュスクリーンを介して篩い分けすることによって、あらゆる凝集物を分解した。図１Ａは、Ｌ−（＋）−酒石酸粒子のＳＥＭ画像を提示し、図１Ｂは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７で均等にコーティングした酒石酸粒子の同様の画像を提示している。上記コーティングは、一部の破断を有するように見えるが、これは、恐らく篩分けプロセス中の凝集物の破壊に起因する。
【００９８】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃでコーティングした酒石酸粒子は、次いでタルクとブレンドし、該粒子の表面に固着させる。図１Ｃは、上記タルクコーティングした粒子のＳＥＭ画像を提示している。上記コーティングされた粒子の元素マッピングから、上記粒子の表面の大部分はタルクで覆われており、見ることができるＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７コーティングの表面が限られていることが明らかとなった（図２を参照されたい）。
【００９９】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７−タルクコーティングは、上記酒石酸粒子上で水分バリアを形成し、酒石酸と、水および炭酸水素ナトリウムとの相互作用を防止する。動的蒸気収着研究（ＤＶＳ）から、上記コーティングされた酒石酸粒子を含む錠剤は、標準の酒石酸を含む錠剤よりも感湿性が低いことが明らかになった。このＤＶＳデータは表１７に提示されている。重量の増加は、上記錠剤による水分収着を示し、重量の減少は、安定性を落とす発泡性反応の開始を示している。これらの結果は、上記コーティングされた酒石酸の使用が、発泡を直ちに開始させることなく、より多くの水分収着を可能にすることを示している。Ｐｌｕｒｏｎｉｃでコーティングした上記酒石酸を含有する上記配合物において重量の減少が開始されたとしても、該重量の減少は、標準の酒石酸を有する配合物よりも遅かった。これらのデータは、コーティングされた酒石酸粒子を含む配合物は、錠剤の貯蔵中により遅い発泡性反応を有し、上記コーティングは、より多くの水分保護を提供したことを示している。
【表１７】
2015514774.tif 000020
【図１Ａ】
2015514774.tif 000021
【図１Ｂ】
2015514774.tif 000022
【図１Ｃ】
2015514774.tif 000023
【図２Ａ】
2015514774.tif 000024
【図２Ｂ】
2015514774.tif 000025
【国際調査報告】
2015514774.tif 000026
2015514774.tif 000027
2015514774.tif 000028