(57)【要約】  本発明は、本明細書中で記載され、定義されるような一般式（Ｉ）の４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体およびそれらの調製のための方法、障害、特に過剰増殖性障害および／またはウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。本発明はさらに、この一般式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2015536311.tif 000098
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここで前記基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化２】
2015536311.tif 000099
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。）
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩（ただし、前記化合物は４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンではない。）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここで前記基が、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、基
【化３】
2015536311.tif 000100
を表し；
Ｒ３が、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）の化合物
【化４】
2015536311.tif 000101
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここで前記基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、基
【化５】
2015536311.tif 000102
を表し；
Ｒ３はトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。）
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルから選択される基を表し、ここで前記基が、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、基
【化６】
2015536311.tif 000103
を表し；
Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＳＦ５またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項５】
Ｒ３が−ＳＦ５を表し、Ｒ４が水素原子を表す、請求項１から４の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項６】
Ｒ２が基
【化７】
2015536311.tif 000104
を表す、請求項１から５の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたは２−メトキシエチルから選択される基を表し；
Ｒ２が、２，４−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルから選択される基を表し；
Ｒ３が、フルオロ原子、−ＳＦ５またはトリフルオロメチル基を表し；  Ｒ４が水素原子を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項８】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−｛［（２−メトキシエチル）スルホニル］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［（エチルスルホニル）メチル］フェニル｝−５−フルオロピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（プロピルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
Ｎ−｛３−［（シクロプロピルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミンから選択される、請求項１に記載の化合物
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項９】
過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患の処置および／または予防のための、請求項１から８の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の処置および／または予防のための、請求項１から８の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１以上のさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物を含む医薬の組み合わせ。
【請求項１２】
不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントと組み合わせた、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患の処置および／または予防のための、請求項１１に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項１４】
過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患の処置および／または予防のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
一般式（５）の化合物
【化８】
2015536311.tif 000105
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１から７の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）。
【請求項１６】
式（５）の化合物
【化９】
2015536311.tif 000106
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して請求項１から７の何れか１項により定義されるとおりである。）を、溶媒としての式Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２−アルキルの脂肪族ケトン中で過マンガン酸のアルカリ塩で酸化し、このようにして請求項１から８の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を提供し、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物としてもよい、請求項１から８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法。
【請求項１７】
式（３）の化合物
【化１０】
2015536311.tif 000107
（式中、Ｒ２は、請求項１から７の何れか１項において一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を、式（４）の化合物
【化１１】
2015536311.tif 000108
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１から７の何れか１項において一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）と、無機または有機の強酸の存在下で、溶媒としての脂肪族アルコール、エーテルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、またはこのような溶媒の混合液中で反応させ、このようにして一般式（５）の化合物
【化１２】
2015536311.tif 000109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して請求項１から７の何れか１項により定義されるとおりである。）を提供する、式（５）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して請求項１から７の何れか１項により定義されるとおりである。）の調製のための方法。
【請求項１８】
式（３）の化合物
【化１３】
2015536311.tif 000110
（式中、Ｒ２は、請求項１から７の何れか１項において一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を、式（６）の化合物
【化１４】
2015536311.tif 000111
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１から７の何れか１項において一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）と、無機または有機強酸の存在下で、溶媒としての脂肪族アルコール、エーテルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でまたはこのような溶媒の混合液中で反応させ、このようにして請求項１から８の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を提供し、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物としてもよい、請求項１から８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中で記載され、定義されるような一般式（Ｉ）の４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体およびそれらの調製のための方法、障害、特に過剰増殖性障害および／またはウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。本発明はさらに、この一般式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、細胞分裂周期の欠かせない制御因子（細胞周期ＣＤＫ）であるメンバーからなり、これらは、遺伝子転写（転写ＣＤＫ）および他の機能があるメンバーの制御に関与する。ＣＤＫは、活性化のために、制御サイクリンサブユニットとの会合を必要とする。細胞を細胞分裂周期に推し進め、進行させるために、順次に、細胞周期ＣＤＫである、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ６／サイクリンＤが活性化される。転写ＣＤＫである、ＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化を介してＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を制御する。正の転写因子ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９と、４種類のサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうち１つとのヘテロ二量体である。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５）が独占的に転写制御に関与する一方で、ＣＤＫ７はさらにＣＤＫ−活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期制御に関与する。
【０００４】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、プロモーター領域での前開始複合体の構築およびＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化によって開始される。遺伝子の主要画分に対して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ＤＮＡ鋳型に沿って２０から４０ヌクレオチド動いた後、ｍＲＮＡ転写を停止させる。このプロモーター近位でのＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止は、負の伸長因子により介在され、様々な刺激に反応して迅速に誘導される遺伝子の発現を制御するための主要な調節機序として認識されている（Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，１６９７，２０１０）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化によって、ならびに負の伸長因子のリン酸化および不活性化によって、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター−近位休止を乗り越えることおよび生産的な伸長状態への移行に大きく関与する。
【０００５】
Ｐ−ＴＥＦｂそれ自身の活性は、いくつかの機序により制御される。細胞性Ｐ−ＴＥＦｂのおよそ半分が、７ＳＫ小核ＲＮＡ（７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ−関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチレンビス−アセトアミド誘導性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ１／２、Ｈｅら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，５８８，２００８）との不活性複合体中に存在する。Ｐ−ＴＥＦｂの残りの半分は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４を含有する活性複合体中に存在する（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，５３５，２００５）。Ｂｒｄ４は、遺伝子転写に対する刺激を受けたクロマチン領域に、アセチル化ヒストンとの相互作用を通じてＰ−ＴＥＦｂを動員する。その正および負の制御因子との交互の相互作用を通じて、Ｐ−ＴＥＦｂは、機能的な平衡状態に維持され：７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体に結合するＰ−ＴＥＦｂは、細胞内での転写および細胞増殖の要求に応じて活性Ｐ−ＴＥＦｂが放出され得る貯留槽に相当する（ＺｈｏｕおよびＹｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，６４６，２００６）。さらに、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳後修飾により制御される（Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，１６９７，２０１０で概説）。
【０００６】
Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体のＣＤＫ９キナーゼ活性の脱制御活性は、過剰増殖性疾患（例えば癌）、ウイルス誘導性感染性疾患または心血管系疾患など、様々なヒトの病理学的状況と関連がある：
癌は、増殖と細胞死（アポトーシス）との不均衡が介在する過剰増殖性障害とみなされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２−ファミリータンパク質は様々なヒト腫瘍中で見出されており、腫瘍細胞の生存延長および治療耐性の主要因である。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低下させ、短命の抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰの減少につながり、腫瘍細胞がアポトーシスを起こす能力を再び導入することが示された。形質転換された腫瘍表現型を伴う多くの他のタンパク質（例えばＭｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写産物、有糸分裂キナーゼなど）は、短命なタンパク質であるかまたは、Ｐ−ＴＥＦｂ阻害が介在するＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性低下に感受性がある短命の転写産物によりコードされるかの何れかである（ＷａｎｇおよびＦｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，３０２，２００８で概説）。
【０００７】
多くのウイルスは、それら自身のゲノムの転写のために宿主細胞の転写機構に依存する。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウイルスＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。ウイルス転写活性化因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウイルス転写産物に結合し、今度は転写伸長を促進するＰ−ＴＥＦｂの動員によって、プロモーター−近位ＲＮＡポリメラーゼＩＩ休止を乗り越える。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体内でのＰ−ＴＥＦｂ抑制タンパク質ＨＥＸＩＭ１／２の置き換えによって、活性Ｐ−ＴＥＦｂの画分を増加させる。最近のデータから、Ｐ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害が、宿主細胞にとって細胞毒性ではないキナーゼ阻害剤濃度でＨＩＶ−１レプリコンを阻止するのに十分であることが示されている（ＷａｎｇおよびＦｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，３０２，２００８において概説）。同様に、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ−ＴＥＦｂと相互作用するＢ−細胞癌関連エプスタイン−バーウイルス（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，１７７５，２００６）および転写活性化因子ＴａｘがＰ−ＴＥＦｂを動員する１型ヒトＴ−リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ−１）（Ｚｈｏｕら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．８０，４７８１，２００６）など、他のウイルスにおいて、ウイルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂの動員が報告されている。
【０００８】
機械的過負荷および圧力に対する心臓の適応反応である心臓肥大（血行動態ストレス、例えば高血圧、心筋梗塞）は、長期的には心不全および死亡につながり得る。心臓肥大は、心筋細胞において転写活性上昇およびＲＮＡポリメラーゼＩＩ  ＣＴＤリン酸化増加と関連があることが示された。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離により活性化されることが分かった。これらの知見から、心臓肥大を処置するための治療アプローチとしてのＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害が示唆される（Ｄｅｙら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，１８５６，２００７において概説）。
【０００９】
まとめると、複数の証拠から、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体（＝ＣＤＫ９および４種類のサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうち１つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害は、癌、ウイルス疾患および／または心疾患などの疾患の処置のための斬新なアプローチに相当することが示唆される。ＣＤＫ９は、細胞周期ＣＤＫのサブグループが、細胞増殖の制御における複数の役割を果たす少なくとも１３種類の近縁のキナーゼのファミリーに属する。したがって、細胞周期ＣＤＫ（例えばＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）の、およびＣＤＫ９の同時阻害は、腸粘膜、リンパおよび造血器官および生殖器などの正常な増殖組織に影響を及ぼすと予想される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療限界を最大化するために、ＣＤＫ９に対する選択性が高い分子が必要とされる。
【００１０】
ＣＤＫ阻害剤全般ならびにＣＤＫ９阻害剤は多くの様々な刊行物に記載されている。
【００１１】
国際公開第２００８１２９０７０号パンフレットおよび国際公開第２００８１２９０７１号パンフレットは両者とも、ＣＤＫ阻害剤一般として２，４二置換アミノピリミジンを記載する。これらの化合物の一部が、それぞれ選択的ＣＤＫ９阻害剤として（国際公開第２００８１２９０７０号パンフレット）およびＣＤＫ５阻害剤として（国際公開第２００８１２９０７１号パンフレット）作用し得ることも断言されているが、特異的なＣＤＫ９  ＩＣ５０（国際公開第２００８１２９０７０号パンフレット）またはＣＤＫ５  ＩＣ５０（国際公開第２００８１２９０７１号パンフレット）データは示されていない。これらの化合物は、ピリミジンコアの５−位にフルオロ原子を含有しない。
【００１２】
国際公開第２００８１２９０８０号パンフレットは４，６二置換アミノピリミジンを開示し、これらの化合物が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９などの様々なタンパク質キナーゼのタンパク質キナーゼ活性において阻害効果を示し、ＣＤＫ９阻害に優先的であることを明らかにする（実施例８０）。
【００１３】
国際公開第２００５０２６１２９号パンフレットは、４，６二置換アミノピリミジンを開示し、これらの化合物が、様々なタンパク質キナーゼ、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ活性において阻害効果を示すことを明らかにする。
【００１４】
国際公開第２０１１１１６９５１号パンフレットは、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換トリアジン誘導体を開示する。
【００１５】
国際公開第２０１２１１７０４８号パンフレットは、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての二置換トリアジン誘導体を開示する。
【００１６】
国際公開第２０１２１１７０５９号パンフレットは、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての二置換ピリジン誘導体を開示する。
【００１７】
米国特許出願公開第２００４１１６３８８号明細書、米国特許第７０７４７８９号明細書および国際公開第２００１０２５２２０号パンフレットに対応する欧州特許第１２１８３６０号明細書は、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体を記載するが、強力なまたは選択的ＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
【００１８】
国際公開第２００８０７９９３３号パンフレットは、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体およびＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害剤としてのそれらの使用を開示する。
【００１９】
国際公開第２０１１０１２６６１号パンフレットは、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体を記載する。
【００２０】
国際公開第２０１１０２６９１７号パンフレットは、ＣＤＫ９阻害剤として置換４−フェニルピリジン−２−アミン由来のカルボキサミドを開示する。
【００２１】
国際公開第２０１２０６６０６５号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤としてフェニル−ヘテロアリールアミンを開示する。他のＣＤＫアイソフォームよりもＣＤＫ９に対する選択性が好ましいが、ＣＤＫ−阻害データの開示はＣＤＫ９に限定される。ピリミジンコアのＣ４位に連結される二環式環系は開示されない。ピリミジンコアのＣ４に連結される基内で、アルコキシフェニルが包含されるものとみなされ得るが、フルオロ原子がピリミジン環のＣ５に連結することおよび、メタ位に置換スルホニル−メチレン基を備えるピリミジンのＣ２のアニリンを特徴とする具体的な置換パターンに対する示唆はない。実施例で示される化合物は、一般的には、Ｒ１として置換シクロアルキル基を備えるがフェニルは備えない。
【００２２】
国際公開第２０１２０６６０７０号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤として３−（アミノアリール）−ピリジン化合物を開示する。二アリールコアは、２個の複素環式芳香族環からなることが必須である。
【００２３】
国際公開第２０１２１０１０６２号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤として、２−アミノピリジンコアを備える置換二ヘテロアリール化合物を開示する。二アリールコアは、２個の複素環式芳香族環からなることが必須である。
【００２４】
国際公開第２０１２１０１０６３号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤として、置換４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミン由来のカルボキサミドを開示する。
【００２５】
国際公開第２０１２１０１０６４号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤としてＮ−アシルピリミジン二アリール化合物を開示する。
【００２６】
国際公開第２０１２１０１０６５号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤としてピリミジン二アリール化合物を開示する。二アリールコアは、２個の複素環式芳香族環からなることが必須である。
【００２７】
国際公開第２０１２１０１０６６号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤としてピリミジン二アリール化合物を開示する。複素環式芳香族コアに連結されるアミノ基の置換Ｒ１は、非芳香族基に限定されるが置換フェニルを包含しない。さらに、二アリールコアは、２個の複素環式芳香族環からなることが必須である。
【００２８】
本願の優先日後に公開された国際公開第２０１３０３７８９６号パンフレットは、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として二置換５−フルオロピリミジンを記載する。この書類は、中間体化合物１６．２として４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミンを開示するが、これはＣＤＫ９を阻害する活性化合物としてではない。
【００２９】
国際公開第２０１３０３７８９４号パンフレットは、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてスルホキシミン基を含有する二置換５−フルオロピロミジン（ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｏｍｉｄｉｎｅ）誘導体を開示する。
【００３０】
Ｗａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１１１１−１１２１，２０１０）は、動物モデルにおいて抗癌活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン転写ＣＤＫ阻害剤を記載する。
【００３１】
国際公開第２００４００９５６２号パンフレットは置換トリアジンキナーゼ阻害剤を開示する。選択される化合物に対して、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４試験データは示されるが、ＣＤＫ９データは示されない。
【００３２】
国際公開第２００４０７２０６３号パンフレットは、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡまたはＣＤＫ２などのタンパク質キナーゼの阻害剤としてヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換ピロールを記載する。
【００３３】
国際公開第２０１０００９１５５号パンフレットは、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてトリアジンおよびピリミジン誘導体を開示する。選択される化合物に対して、ＣＤＫ２試験データが記載される。
【００３４】
国際公開第２００３０３７３４６号パンフレット（米国特許第７６１８９６８号明細書、米国特許第７２９１６１６号明細書、米国特許出願公開第２００８０６４７００号明細書、米国特許出願公開第２００３１５３５７０号明細書に対応）は、アリールトリアジンおよび、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ（ＬＰＡＡＴ−β）活性および／または腫瘍細胞などの細胞の増殖を阻害するためを含む、その使用に関する。
【００３５】
国際公開第２００８０２５５５６号パンフレットは、キナーゼ阻害剤として有用である、ピリミジンコアを有するカルバモイルスルホキシミドを記載する。ＣＤＫ９データは示されない。フルオロピリミジンコアを保持する分子は例示されない。
【００３６】
国際公開第２００２０６６４８１号パンフレットは、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてピリミジン誘導体を記載する。ＣＤＫ９には言及されず、ＣＤＫ９データは示されない。
【００３７】
国際公開第２００８１０９９４３号パンフレットは、フェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物およびキナーゼ阻害剤として、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。具体例は主に、ピリミジンコアを有する化合物に集中する。
【００３８】
国際公開第２００９０３２８６１号パンフレットは、ＪＮＫキナーゼ阻害剤として置換ピリミジニルアミンを記載する。具体例は主に、ピリミジンコアを有する化合物に集中する。
【００３９】
国際公開第２０１１０４６９７０号パンフレットは、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫεの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体例は主に、ピリミジンコアを有する化合物に集中する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】国際公開第２００８１２９０７０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８１２９０７１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８１２９０８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５０２６１２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１１１１６９５１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１２１１７０４８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１２１１７０５９号パンフレット
【特許文献８】欧州特許第１２１８３６０号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４１１６３８８号明細書
【特許文献１０】米国特許第７０７４７８９号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００１０２５２２０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００８０７９９３３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１１０１２６６１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２０１１０２６９１７号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２０１２０６６０６５号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２０１２０６６０７０号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２０１２１０１０６２号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２０１２１０１０６３号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２０１２１０１０６４号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２０１２１０１０６５号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２０１２１０１０６６号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２０１３０３７８９６号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２０１３０３７８９４号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００４００９５６２号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００４０７２０６３号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２０１０００９１５５号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００３０３７３４６号パンフレット
【特許文献２８】米国特許第７６１８９６８号明細書
【特許文献２９】米国特許第７２９１６１６号明細書
【特許文献３０】米国特許出願公開第２００８０６４７００号明細書
【特許文献３１】米国特許出願公開第２００３１５３５７０号明細書
【特許文献３２】国際公開第２００８０２５５５６号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２００２０６６４８１号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２００８１０９９４３号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２００９０３２８６１号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第２０１１０４６９７０号パンフレット
【非特許文献】
【００４１】
【非特許文献１】Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，１６９７，２０１０
【非特許文献２】Ｈｅら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，５８８，２００８
【非特許文献３】Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，５３５，２００５
【非特許文献４】ＺｈｏｕおよびＹｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，６４６，２００６
【非特許文献５】ＷａｎｇおよびＦｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，３０２，２００８
【非特許文献６】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，１７７５，２００６
【非特許文献７】Ｚｈｏｕら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．８０，４７８１，２００６
【非特許文献８】Ｄｅｙら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，１８５６，２００７
【非特許文献９】Ｗａｎｇら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１１１１−１１２１，２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４２】
ＣＤＫの様々な阻害剤が知られているという事実にもかかわらず、次のようなものなど、先行技術から知られる化合物を凌ぐ１以上の長所を提示する、過剰増殖性疾患、ウイルス性疾患および／または心疾患などの疾患の処置のために使用しようとする、選択的ＣＤＫ９阻害剤が依然として必要とされている：
活性および／または有効性向上
個々の治療ニーズに従う、有益なキナーゼ選択性プロファイル
望ましくない副作用の減少、副作用強度の低下または（細胞）毒性低下など、副作用プロファイルの改善
物理化学的特性、例えば水および体液中での溶解度、の改善
例えば用量減少または用量スキームの簡素化を可能にする薬物動態特性の改善
例えば合成経路を短くすることによるかまたは精製の簡素化による、製剤原料製造の簡素化。
【００４３】
本発明の特定の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比べた場合にＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対する選択性の向上を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００４４】
本発明の別の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、ＣＤＫ９活性を阻害する効力の向上（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対するＩＣ５０値がより低いことにより示される。）を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００４５】
本発明の別の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害する効力の向上を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００４６】
本発明の別の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、ＨｅＬａなどの腫瘍細胞株において抗増殖活性の向上を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００４７】
さらに、本発明の目的はまた、先行技術から知られている化合物と比較して、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比べた場合にＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して非常に選択的であり、および／または、ＣＤＫ９活性を阻害するための効力上昇を示し、および／またはＨｅＬａなどの腫瘍細胞株において抗増殖活性の向上を示し、および／または先行技術から知られている化合物と比べて高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害するための効力の上昇を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００４８】
選択性ＣＤＫ９／ＣＤＫ２は、５より大きいことが好ましく、より好ましくは１０より大きく、さらにより好ましくは１５より大きく、特に好ましくは２５より大きく、最も好ましくは１００より大きい。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明は、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンではない、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2015536311.tif 000002
【００５０】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化２】
2015536311.tif 000003
【００５１】
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【００５２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含される、本明細書中で以後引用される式の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）により包含され、代表的な実施形態として本明細書中で以後言及される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、式（Ｉ）により包含され、本明細書中で以後言及される化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【００５３】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（光学異性体、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって、本発明は、光学異性体またはジアステレオマーおよびその個々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成物質は、光学異性体および／またはジアステレオマーのこのような混合物から公知のようにして単離され得る。
【００５４】
本発明による化合物が互変異性体の形態であり得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００５５】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、または遊離酸として、または両性イオンとして存在し得るか、または塩の形態で存在し得る。この塩は、習慣的に調剤学で使用される、何らかの塩、有機または無機付加塩の何れか、特に何らかの生理学的に許容可能な有機または無機付加塩であり得る。
【００５６】
本発明の目的に対して好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩である。しかし、それ自体医薬適用に対して適切ではないが、例えば本発明による化合物の単離または精製のために使用され得る塩も含まれる。
【００５７】
「生理学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の、比較的無毒性の、無機または有機酸付加塩を指し、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９」を参照のこと。
【００５８】
本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸、リン酸、硝酸の塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファスルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸、との塩などを包含する。
【００５９】
本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩はまた、従来の塩基の塩、例えば、例としておよび好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１から１６個のＣ原子を有する有機アミン由来のアンモニウム塩、例えば、例としておよび好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピぺリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック（Ｓｏｖａｋ）塩基および１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールも含む。さらに、本発明による化合物は、例えば低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物など、のような薬剤；ジメチル−、ジエチル−、ジブチル−およびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル−およびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物など、ベンジル−およびフェンエチル臭化物などのようなアラルキルハロゲン化物での塩基性窒素含有基の四級化によって入手可能な四級アンモニウムイオンとともに塩を形成し得る。適切な四級アンモニウムイオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムまたはＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムである。
【００６０】
本発明は、単一塩として、またはこの塩の何らかの比率の何らかの混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００６１】
溶媒和物は、固形または液体状態での配位による、溶媒分子と複合体を形成する本発明による化合物のその形態に対して本発明の目的で使用される用語である。水和物は、配位が水とともに起こる溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明の範囲内の溶媒和物として好ましい。
【００６２】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適切な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも１個の原子が、通常または主に天然で見出される、同じ原子番号を有するが原子量が異なる原子により置換されるものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどが挙げられる。本発明の化合物のある一定の同位体変種、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化および炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、それらの調製を容易にすることおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素などの同位体での置換は、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期延長または投与要件の緩和により、ある種の治療的長所を与え得、それ故、一部の状況において好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体変種は、一般に、実例となる方法によるかまたは適切な試薬の適切な同位体変種を用いた本明細書中の下記の実施例に記載の調製によるなど、当業者にとって公知の従来の手段によって調製され得る。
【００６３】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それ自身、生物学的に活性があり得るかまたは不活性であり得るが、体内でのそれらの滞留時間中に（例えば代謝または加水分解によって）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００６４】
さらに、本発明は、単一の多形体としてまたは何らかの比率の複数の多形体の混合物としての何れかの、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を含む。
【００６５】
したがって、本発明は、単一のその塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）としての、またはジアステレオ異性体としての、または何らかの比率での複数のその塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）またはジアステレオ異性体混合物としての、本発明の化合物の、全ての可能なその塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）およびジアステレオ異性体を含む。
【００６６】
本発明の目的のために、置換基は、他に規定のない限り、次の意味を有する：
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に塩素またはフッ素、好ましくはフッ素を表す。
【００６７】
「アルキル」という用語は、具体的に指定される炭素原子数、例えばＣ１−Ｃ１０  １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、を有する直鎖状または分岐状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルを表す。炭素原子数が具体的に指定されない場合、「アルキル」という用語は、通例、１から９個、特に１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐状アルキル基を表す。特に、アルキル基は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル−、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルである。好ましくは、アルキル基は、１、２または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００６８】
「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」という用語は、好ましくは３、４、５、６または７個の炭素原子を含有する飽和、一価、単環式炭化水素環を意味するものとして理解されたい。このＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルまたはシクロヘプチル基である。このシクロアルキル環は、１以上の二重結合を含有していてもよく、例えばシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル基などであり、この環とその分子の残りの部分との間の結合は、この環の何らかの炭素原子に対するものであり得、飽和または不飽和であり得る。特に、このシクロアルキル基は、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルまたはシクロへキシル基である。
【００６９】
「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」という用語は、好ましくは３、４または５個の炭素原子を含有する飽和、一価、単環式炭化水素環を意味するものとして理解されたい。特に、このＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基などである。好ましくはこの「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」基はシクロプロピル基である。
【００７０】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を含有する、飽和、一価、単環式炭化水素環を意味するものとして理解されたい。特に、このＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などである。
【００７１】
「ヘテロシクリル」という用語は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子含有基をさらに含有する、飽和または部分不飽和、一価、単または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されたい。特に、「ヘテロシクリル」という用語は、「４から１０員の複素環」を意味するものとして理解されたい。
【００７２】
「４から１０員の複素環」という用語は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子含有基をさらに含有する、飽和または部分不飽和、一価、単または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されたい。Ｃ３−Ｃ９−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子およびさらに環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルを意味するものとして理解されたい。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は、４から１０員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は、５から１１員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は、６から１２員である。
【００７３】
この複素環は、例えば単環式複素環、例えばオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、１，４−ジオキサニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，３−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはキヌクリジニル（ｃｈｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）基などである。この複素環は１以上の二重結合を含有していてもよく、例えば４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，３−ジオキソリル、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチエニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリルまたは４Ｈ−１，４−チアジニル基であるかまたはベンゾ縮合していてもよい。
【００７４】
特に、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５、６または７個の炭素原子およびさらに環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルを意味するものとして理解されたい。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は４から８員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は５から９員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は６から１０員である。
【００７５】
特に、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５または６個の炭素原子およびさらに環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルを意味するものとして理解されたい。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は４から７員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は５から８員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は６から９員である。
【００７６】
特に、「ヘテロシクリル」という用語は、３、４または５個の炭素原子および１、２または３個の上述のヘテロ原子含有基（「４から７員の複素環」）を含有する複素環であるものとして理解され、より具体的にはこの環は、４または５個の炭素原子および、１、２または３個の上述のヘテロ原子含有基（「５から７員の複素環」）を含有し得、より具体的には、この複素環は「６員の複素環」であり、４個の炭素原子および２個の上述のヘテロ原子含有基または５個の炭素原子および１個の上述のヘテロ原子含有基、好ましくは４個の炭素原子および２個の上述のヘテロ原子含有基を含有すると理解されたい。
【００７７】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」という用語は、好ましくは、式−Ｏ−アルキルの直鎖状または分岐状、飽和、一価炭化水素基を意味し、ここで「アルキル」という用語は、上記で定義され、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基またはそれらの異性体であるものとして理解されたい。特に、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」基は、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ基である。さらに好ましいものは、「Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−」基、特にメトキシまたはエトキシ基である。
【００７８】
「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」という用語は、好ましくは、前出で定義されるような、直鎖状または分岐状、飽和、一価、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を意味し、水素原子のうち１以上が、完全に同じようにまたは異なって１以上のフルオロ原子により置換されるものとして理解されたい。このＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−基は、例えば１，１−ジフルオロメトキシ−、１，１，１−トリフルオロメトキシ−、２−フルオロエトキシ−、３−フルオロプロポキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキシ−、特に「Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−」基である。
【００７９】
「アルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、前出で定義されるような１個の直鎖状または分岐状アルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものとして理解されたい。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ−は、例えば、１、２または３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−を意味する。「アルキルアミノ−」という用語は、例えばメチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−またはｎ−ヘキシルアミノ−を含む。
【００８０】
「ジアルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、互いから独立である、前出で定義されるような２個の直鎖状または分岐状アルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものとして理解されたい。（Ｃ１−Ｃ３）−ジアルキルアミノ−は、例えば、２個のアルキル基を有し、それらのそれぞれが１個のアルキル基あたり１から３個の炭素原子を有する、ジアルキルアミノ基を表す。「ジアルキルアミノ−」という用語は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−を含む。
【００８１】
「環状アミン」という用語は、好ましくは環状アミン基を意味するものとして理解されたい。好ましくは、環状アミンは、少なくとも１個の環原子が窒素原子である、４から１０個、好ましくは４から７個の環原子を有する、飽和、単環式基を意味する。適切な環状アミンは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、１または２個のメチル基で置換されていてもよい。
【００８２】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、直鎖状または分岐状、飽和、一価炭化水素基を意味し、この「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」という用語は、前出で定義され、１個以上の水素原子がハロゲン原子で、完全に同じようにまたは異なって、すなわち互いに独立である１個のハロゲン原子によって置換されるものとして理解されたい。特に、このハロゲン原子はフッ素である。好ましいハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−または、同意語として使用される、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル−基、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３などであり、好ましくは−ＣＦ３である。
【００８３】
「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうち１個が、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基をその分子に連結させる、前出で定義されるようなＣ１−Ｃ３−アルキル基により置換される、フェニル基を意味するものとして理解されたい。特に、「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−であり、好ましくはベンジル基である。
【００８４】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５から１４員ヘテロアリール」基）、特に個５（「５員ヘテロアリール」）または６個（「６員ヘテロアリール」）または９個（「９員ヘテロアリール」）または１０個の環原子（「１０員ヘテロアリール」）を有し、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、そのヘテロ原子が、酸素、窒素または硫黄などであり、単環式、二環式または三環式であり得、さらに、各場合においてベンゾ縮合され得る、一価、芳香族環系を意味するものとして理解されたい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなどおよびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）などから選択される。好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールから選択される。
【００８５】
「５員ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、５個の環原子を有し、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄などである、一価、芳香族環系を意味するものとして理解される。特に、「５員ヘテロアリール」は、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルから選択される。
【００８６】
「６員ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、６個の環原子を有し、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄などである、一価、芳香族環系を意味するものとして理解される。特に、「６員ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。
【００８７】
「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうち１個が、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基をその分子に連結する、前出で定義されるようなＣ１−Ｃ３−アルキル基により置換される、それぞれ前出で定義されるような、ヘテロアリール、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリール基を意味するものとして理解されたい。特に、「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−、ピリジニルプロピル−、−ピリミジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリミジニルメチル−、ピリミジニルエチル−、ピリミジニルプロピル−、好ましくはピリジニルメチル−またはピリジニルエチル−またはピリミジニルエチル−またはピリミジニルプロピル−基である。
【００８８】
「Ｃ１−Ｃ１０」という用語は、例えば「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル」の定義との関連で、この文書全体にわたり使用される場合、１から１０個、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子の炭素原子の有限数を有するアルキル基を意味するものとして理解されたい。前記の用語「Ｃ１−Ｃ１０」は、そこに含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９、Ｃ９−Ｃ１０として解釈すべきものであることをさらに理解されたい。
【００８９】
同様に、本明細書中で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」の定義の関連で、この文書にわたり使用される場合、１から６個の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子の有限数を有するアルキル基を意味するものとして理解されたい。この「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、そこに含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６として解釈すべきものであることをさらに理解されたい。
【００９０】
同様に、「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ」の定義の関連で、この文書全体にわたり使用される場合、１から３個の炭素原子、すなわち１、２または３個の炭素原子の有限数を有するアルキル基を意味するものとして理解されたい。この「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、そこに含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３として解釈すべきものであることをさらに理解されたい。
【００９１】
さらに、本明細書中で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義の関連で、この文書全体にわたり使用される場合、３から６個の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子の有限数を有するシクロアルキル基を意味するものとして理解されたい。この「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、そこに含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６として解釈すべきものであることをさらに理解されたい。
【００９２】
さらに、本明細書中で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ７」という用語は、例えば「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」の定義の関連で、この文書にわたり使用される場合、３から７個の炭素原子、すなわち３、４、５、６または７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子の有限数を有するシクロアルキル基を意味するものとして理解されたい。この「Ｃ３−Ｃ７」という用語は、そこに含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ７として解釈すべきものであることをさらに理解されたい。
【００９３】
結合にある記号
【化３】
2015536311.tif 000004
【００９４】
は、分子における連結部位を示す。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、「１回以上」という用語は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、１、２、３、４または５回、特に１、２、３または４回、より具体的には１、２または３回、さらにより具体的には１または２回を意味するものとして理解される。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、「脱離基」という用語は、それと一緒に結合電子をとる安定種として化学反応において置換される、原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【００９７】
化合物、塩、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で使用される場合、これは、単数の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると解釈される。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２が、基
【化４】
2015536311.tif 000005
【００９９】
を表し；
Ｒ３が、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、
一般式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１００】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【化５】
2015536311.tif 000006
【０１０１】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化６】
2015536311.tif 000007
【０１０２】
を表し；
Ｒ３がトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。）またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化７】
2015536311.tif 000008
【０１０４】
を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化８】
2015536311.tif 000009
【０１０６】
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化９】
2015536311.tif 000010
【０１０８】
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立に、水素またはフルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルから選択される基を表し、ここでこの基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化１０】
2015536311.tif 000011
【０１１０】
を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、−ＳＦ５またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化１１】
2015536311.tif 000012
【０１１２】
を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−の群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化１２】
2015536311.tif 000013
【０１１４】
を表し；
Ｒ３は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物またもしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシの群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化１３】
2015536311.tif 000014
【０１１６】
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立に、水素またはフルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素またはフルオロ原子またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−の群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化１４】
2015536311.tif 000015
【０１１８】
を表し；
Ｒ３は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル−、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル−、シクロへキシルから選択される基を表し、ここでこの基は、ヒドロキシ、メトキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化１５】
2015536311.tif 000016
【０１２０】
を表し；
Ｒ３は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−の群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化１６】
2015536311.tif 000017
【０１２２】
を表し；
Ｒ３は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシまたはメトキシの群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化１７】
2015536311.tif 000018
【０１２４】
を表し；
Ｒ３は、水素またはフルオロ原子を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素またはフルオロ原子から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１２５】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピル基を表し、ここでこの基は、１個のメトキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化１８】
2015536311.tif 000019
【０１２６】
を表し；
Ｒ３は、フルオロ原子、−ＳＦ５またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１２７】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
Ｒ２は、基
【化１９】
2015536311.tif 000020
【０１２８】
を表し；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキル基から選択される基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はメチル基を表し；
Ｒ２は、基
【化２０】
2015536311.tif 000021
【０１３０】
を表し；
Ｒ３は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１３１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたは２−メトキシエチルから選択される基を表し；
Ｒ２は、２，４−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルから選択される基を表し；
Ｒ３は、フルオロ原子、−ＳＦ５またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は水素原子を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１３２】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、メチルまたはイソプロピル基を表し；
Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ３は、水素原子またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は水素原子を表す。）
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。  別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、４から７員の複素環、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表し、ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、アミノ、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロへキシルまたはフェニルから選択される基を表し；
ここでこの基が、ヒドロキシル、メトキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なるようにヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシの群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択される基を表し；ここでこの基が、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される基を表し；ここでこの基が、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４１】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロプロピル基を表し、ここでこの基が、１個のメトキシ基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４２】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４３】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたは２−メトキシエチルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４４】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチルまたはイソプロピル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４６】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がイソプロピル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
【化２１】
2015536311.tif 000022
【０１４８】
【化２２】
2015536311.tif 000023
【０１４９】
または
【化２３】
2015536311.tif 000024
【０１５０】
から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
【化２４】
2015536311.tif 000025
【化２５】
2015536311.tif 000026
【０１５２】
から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
【化２６】
2015536311.tif 000027
【０１５４】
を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４が、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素、フルオロまたはクロロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、互いから独立に、水素またはフルオロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＳＦ５、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、Ｒ４が、水素原子またはフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６５】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フルオロ原子、−ＳＦ５またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６６】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子またはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６７】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フルオロ原子、−ＳＦ５またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６８】
最も好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素またはフルオロ原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＳＦ５またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がハロゲン原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７５】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フルオロ原子、−ＳＦ５またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７７】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フルオロ原子、−ＳＦ５またはトリフルオロメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７８】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７９】
最も好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８０】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子またはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキル基から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子またはトリフルオロメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がトリフルオロメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素、フルオロまたはクロロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子またはフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９０】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が、フルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する；
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素またはフルオロ原子またはＣ１−Ｃ３アルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６がフルオロ原子を表し、Ｒ７が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が５−フルオロピリミジンに対してパラ位にあり、フルオロ原子を表し、Ｒ７が水素原子または、５−フルオロピリミジンに対してメタ位でフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９６】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が５−フルオロピリミジンに対してパラ位にあり、フルオロ原子を表し、Ｒ７が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２００】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６がフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０２】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が５−フルオロピリミジンに対してパラ位にあり、フルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０６】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素原子または、５−フルオロピリミジンに対してメタ位でフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０７】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７が、５−フルオロピリミジンに対してメタ位でフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０８】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０９】
本発明が、前出の式（Ｉ）の化合物の本発明の何れかの実施形態内の何らかの部分的組み合わせに関することを理解されたい。
【０２１０】
さらにより具体的には、本発明は、下記、本明細書の実施例セクションで開示される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２１１】
極めて好ましいのは、上述の好ましい実施形態のうち２以上の組み合わせである。
【０２１２】
特に、本発明の好ましい対象は、次のものから選択される化合物である：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−｛［（２−メトキシエチル）スルホニル］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［（エチルスルホニル）メチル］フェニル｝−５−フルオロピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（プロピルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
Ｎ−｛３−［（シクロプロピルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【０２１３】
一般的用語においてまたは好ましい範囲において詳述されている基の上述の定義はまた、式（Ｉ）の最終生成物および、同様に、調製のために各場合において必要とされる出発物質または中間体にも適用となる。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明は、一般式（５）の化合物
【化２７】
2015536311.tif 000028
【０２１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）に関する。
【０２１６】
本発明は、さらに、式（５）の化合物
【化２８】
2015536311.tif 000029
【０２１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を、溶媒としての式Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２−アルキルの脂肪族ケトン中で過マンガン酸のアルカリ塩で酸化し、このようにして本発明による一般式（Ｉ）の化合物を提供し、この方法において、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物としてもよい、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
【０２１８】
本発明は、さらに、式（３）の化合物
【化２９】
2015536311.tif 000030
【０２１９】
（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を、式（４）の化合物
【化３０】
2015536311.tif 000031
【０２２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）と、無機または有機の強酸の存在下で、溶媒としての脂肪族アルコール、エーテルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、またはこのような溶媒の混合液中で反応させ、このようにして一般式（５）の化合物
【化３１】
2015536311.tif 000032
【０２２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を提供する、式（５）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）の調製のための方法に関する。
【０２２２】
本発明は、さらに、２−４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１）
【化３２】
2015536311.tif 000033
【０２２３】
を、式（２）の化合物
【化３３】
2015536311.tif 000034
【０２２４】
（式中、Ｒ２は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりであり、Ｒは、互いから独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ１０−アルキル−基を表すかまたは、あるいは、両Ｒが一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−であるＲ−Ｒ基を形成する。）と反応させ、このようにして一般式（３）の化合物を提供する、式（３）の化合物（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）の調製のための方法に関する。
【０２２５】
本発明は、さらに、式（３）の化合物
【化３４】
2015536311.tif 000035
【０２２６】
（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を、無機または有機強酸の存在下で、溶媒としての脂肪族アルコール、エーテルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でまたはこのような溶媒の混合液中で、式（６）の化合物
【化３５】
2015536311.tif 000036
【０２２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）と反応させ、このようにして本発明による一般式（Ｉ）の化合物を提供し、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物としてもよい、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
【０２２８】
本発明による化合物は、予想され得なかった、有益な薬理学的および薬物動態学的作用スペクトルの作用を示す。
【０２２９】
したがって、これらは、ヒトおよび動物における障害の処置および／または予防のための薬剤としての使用に適切である。
【０２３０】
本発明の範囲内で、「処置」という用語は予防を含む。
【０２３１】
本発明による化合物の薬剤活性は、ＣＤＫ９の阻害剤としてのそれらの作用により説明され得る。したがって、一般式（Ｉ）による化合物ならびに医薬的に許容可能なその塩は、ＣＤＫ９に対する阻害剤として使用される。
【０２３２】
さらに、本発明による化合物は、ＣＤＫ９活性を阻害することについて特に高い効力（ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイでのＩＣ５０値が低いことにより示される。）を示す。
【０２３３】
本発明との関連で、ＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって決定することができる。好ましくは、これは、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ａ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従い決定される。
【０２３４】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）による化合物ならびに医薬的に許容可能なその塩が、他のサイクリン依存性タンパク質キナーゼと比較して、好ましくはＣＤＫ２との比較において、ＣＤＫ９を選択的に阻害することが分かった。したがって、一般式（Ｉ）による化合物ならびに医薬的に許容可能なその塩は、好ましくはＣＤＫ９に対する選択的阻害剤として使用される。
【０２３５】
一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、ＣＤＫ２阻害よりも顕著に強いＣＤＫ９阻害を示す。
【０２３６】
本発明との関連で、ＣＤＫ２に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって決定することができる。好ましくは、これは、下記の材料および方法セクションに記載の方法２（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ」）に従い決定される。
【０２３７】
さらに、先行技術に記載のＣＤＫ９阻害剤と比較した場合、一般式（Ｉ）による好ましい本発明の化合物は、驚くべきことに、高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害することに対して高い効力を示し、これは、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイでそれらのＩＣ５０値が低いことにより明らかとなる。したがって、これらの化合物は、高細胞内ＡＴＰ濃度ゆえに、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ−結合ポケットから競合される可能性は低い（Ｒ．Ｃｏｐｅｌａｎｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６，５，７３０−７３９）。この特性によれば、本発明の化合物は、古典的なＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤と比較した場合に、より長期間にわたり細胞内でＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を阻害することが特に可能である。これにより、患者または動物の投薬後、薬物動態学的クリアランスが介在する阻害剤の血清濃度低下時の抗腫瘍細胞効果が向上する。
【０２３８】
本発明との関連で、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に対するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって決定することができる。好ましくは、これは、下記の材料および方法セクションに記載のような方法１ｂ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従い決定される。
【０２３９】
さらに、式（Ｉ）による好ましい本発明の化合物は、先行技術に記載のＣＤＫ９阻害剤と比較して、ＨｅＬａなどの腫瘍細胞株において抗増殖活性の向上を示す。本発明の関連で、ＨｅＬａなどの腫瘍細胞株における抗増殖活性は、好ましくは下記の材料および方法セクションに記載のような方法３（「増殖アッセイ」）に従い決定される。
【０２４０】
本発明のさらなる主題は、障害、好ましくはＣＤＫ９活性に関連するかまたはこれが介在する障害、特に過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患、より好ましくは過剰増殖性障害の処置および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２４１】
本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性または発現を阻害するために使用され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として有益であると予想される。したがって、別の実施形態において、本発明は、上記で定められるような式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含む、ＣＤＫ９活性に関連するかまたはこれが介在する障害の処置を必要とする患者において、ＣＤＫ９活性に関連するかまたはこれが介在する障害を処置する方法を提供する。ある一定の実施形態において、ＣＤＫ９活性に関連する障害は、過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患、より好ましくは過剰増殖性障害、特に癌である。
【０２４２】
「処置する」または「処置」という用語は、本書類を通じて述べられる場合、従来のように使用され、例えば、疾患または障害の状態、例えば癌など、に対処する、これを緩和する、軽減する、和らげる、改善するという目的のための、対象の管理またはケアである。
【０２４３】
「対象」または「患者」という用語は、細胞増殖性障害またはプログラム細胞死（アポトーシス）の減少または不十分なプログラム細胞死が伴う障害に罹患する可能性がある生物または本発明の化合物の投与が有益であり得る生物、例えばヒトおよび非ヒト動物、を含む。好ましいヒトには、明細書中で記載のような、細胞増殖性障害もしくは付随する状態に罹患しているかまたは罹患する傾向があるヒト患者が含まれる。「非ヒト動物」という用語は、脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよびげっ歯類、例えばマウスなど、および非哺乳動物、例えばニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。
【０２４４】
「ＣＤＫ９に関連するかまたはこれが介在する障害」という用語は、ＣＤＫ９活性、例えばＣＤＫ９の活性亢進、を伴うかまたはこれが関与する疾患およびこれらの疾患に付随する状態を含む。「ＣＤＫ９に関連するかまたはこれが介在する障害」の例としては、ＣＤＫ９活性を制御する遺伝子、例えばＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２または７ｓｋ  ｓｎＲＮＡなどにおける突然変異によるＣＤＫ９活性上昇の結果起こる障害、またはウイルスタンパク質、例えばＨＩＶ−ＴＡＴまたはＨＴＬＶ−ＴＡＸなどによるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化によるＣＤＫ９活性上昇の結果起こる障害、または分裂促進性シグナル伝達経路の活性化によるＣＤＫ９活性上昇の結果起こる障害が挙げられる。
【０２４５】
「ＣＤＫ９の活性亢進」という用語は、正常な非疾患細胞と比較した場合のＣＤＫ９の酵素活性上昇を指すか、または望ましくない細胞増殖またはプログラム細胞死（アポトーシス）減少もしくは不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）につながる、ＣＤＫ９活性上昇またはＣＤＫ９の構成的活性化に至る突然変異を指す。
【０２４６】
「過剰増殖性障害」という用語は、細胞の不要なまたは無制御の増殖が関わる障害を含み、プログラム細胞死（アポトーシス）減少もしくは不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）が関わる障害を含む。本発明の化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を、妨げ、阻害し、阻止し、減少させ、低下させ、調節するためなど、および／またはアポトーシスを生じさせるために利用され得る。この方法は、ヒトを含め、哺乳動物を含むそれを必要とする対象に、障害を処置または予防するのに有効である量の本発明の化合物または医薬的に許容可能なその塩、水和物または溶媒和物を投与することを含む。
【０２４７】
本発明との関連で、過剰増殖性障害としては、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、子宮内膜症、骨格障害、血管新生または血管増殖性障害、肺高血圧、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）および固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が挙げられるが限定されない。これらの障害としてはまた、リンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０２４８】
乳癌の例としては、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌およびイヌまたはネコ乳癌が挙げられるが限定されない。
【０２４９】
呼吸器の癌の例としては、小細胞および非小細胞肺癌ならびに気管支腺腫、胸膜肺芽腫および中皮腫が挙げられるが限定されない。
【０２５０】
脳の癌の例としては、脳幹およびハイポフタルミック（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫ならびに神経−外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが限定されない。
【０２５１】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺および精巣腫瘍が挙げられるが限定されない。  女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が挙げられるが限定されない。
【０２５２】
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が挙げられるが限定されない。肛門腺の腺癌、肥満細胞腫瘍
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道および遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌が挙げられるが限定されない。
【０２５３】
眼の癌としては、眼内メラノーマおよび網膜芽細胞腫が挙げられるが限定されない。
【０２５４】
肝臓癌の例としては、肝細胞癌（線維層板型変異体があるかまたはない肝細胞癌）、胆管細胞癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管細胞癌が挙げられるが限定されない。
【０２５５】
皮膚癌としては、扁平細胞癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚癌および非メラノーマ皮膚癌、肥満細胞腫瘍が挙げられるが限定されない。肥満細胞腫瘍。
【０２５６】
頭頸部癌としては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平細胞癌が挙げられるが限定されない。口腔メラノーマ。
【０２５７】
リンパ腫としては、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが限定されない。
【０２５８】
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられるが限定されない。悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、平滑筋肉腫。
【０２５９】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられるが限定されない。
【０２６０】
本発明の化合物および方法で処置され得る、線維増殖性障害、すなわち細胞外マトリクスの異常な形成としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変および糸球体腎炎などの腎臓疾患を含むメサンギウム細胞増殖性障害、糖尿病性ニューロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶および糸球体腎症が挙げられる。
【０２６１】
本発明の化合物を投与することによって処置され得るヒトまたは他の哺乳動物における他の状態としては、腫瘍成長、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性症を含む網膜症、関節リウマチ、乾癬および、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑およびヘルペス状皮膚炎を含む表皮下疱疹形成を伴う水疱症が挙げられる。
【０２６２】
本発明の化合物は、気道および肺の疾患、消化管の疾患ならびに膀胱および胆管の疾患を予防および処置するためにも使用され得る。
【０２６３】
上述の障害はヒトにおいて特徴がよく分かっているが、哺乳動物を含む他の動物でも同様の病因が存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって処置され得る。
【０２６４】
本発明のさらなる態様において、本発明による化合物は、感染性疾患、特にウイルス誘導性感染性疾患を予防および／または処置するための方法において使用される。日和見疾患を含むウイルス誘導性感染性疾患は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科および／またはアデノウイルスにより引き起こされる。この方法のさらなる好ましい実施形態において、レトロウイルスは、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、このレンチウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶ、好ましくはＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２を含む群から選択され、このオンコレトロウイルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶの群から選択される。この方法のさらに好ましい実施形態において、ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ  Ｉ、ＨＳＶ  ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウイルス科は、ＨＣＶ、ウエストナイルまたは黄熱ウイルスから選択される。
【０２６５】
一般式（Ｉ）による化合物はまた、心血管系疾患、例えば心臓肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心肥大、うっ血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、循環器疾患予防、頸動脈狭窄症、大脳出血、チャーグ・ストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンゲル症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性異形成症、先天性心臓欠陥、心疾患、うっ血性心不全、心臓弁疾患、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧、肥大成長、左心室肥大、右心室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル−トレノネイ−ウェーバ症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群僧帽弁逸脱症、モヤモヤ病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、シンドロームＸ、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、血栓性血管炎閉塞性、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖、静脈瘤、血管疾患、脈管炎、血管攣縮、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下肢潰瘍、深部静脈血栓症、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群などの、予防および／または処置にも有用である。
【０２６６】
心臓肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、循環器疾患予防、心筋症、うっ血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧、肥大成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化症が好ましい。
【０２６７】
本発明のさらなる主題は、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。本発明のある態様は、障害の処置および／または予防のための４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンの使用である。
【０２６８】
本発明のさらなる主題は、上述の障害の処置および／または予防のための方法における使用のための本発明による化合物である。本発明のある態様は、上述の障害の処置および／または予防のための方法での使用のための、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンである。
【０２６９】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の処置および／または予防のための方法での使用のための本発明による化合物である。本発明のある態様は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の処置および／または予防のための方法での使用のための、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンである。
【０２７０】
本発明のさらなる主題は、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における本発明による化合物の使用である。本発明のある態様は、障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンの使用である。
【０２７１】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の処置および／または予防のための薬剤の製造における、本発明による化合物の使用である。本発明のある態様は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の処置および／または予防のための薬剤の製造における、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンの使用である。
【０２７２】
本発明のさらなる主題は、本発明による化合物の有効量を用いた、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための方法である。本発明のある態様は、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンの有効量を用いた、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための方法である。
【０２７３】
本発明の好ましい主題は、本発明による化合物の有効量を用いた、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の処置および／または予防のための方法である。本発明のある態様は、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンの有効量を用いた、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の処置および／または予防のための方法である。
【０２７４】
本発明の別の態様は、少なくとも１以上のさらなる活性成分と組み合わせた、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の組み合わせに関する。
【０２７５】
本明細書中で使用される場合、「医薬の組み合わせ」という用語は、さらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒あり、またはなしの、少なくとも１つの他の活性成分と、活性成分としての本発明による一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物との組み合わせを指す。
【０２７６】
本発明の別の態様は、不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントと組み合わせて本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物に関する。
【０２７７】
本明細書中で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つのさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒と組み合わせられた、少なくとも１つの医薬的に活性のある薬剤の生薬処方物を指す。
【０２７８】
本発明の別の態様は、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による医薬の組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０２７９】
式（Ｉ）の化合物は、単独の医薬品として、または、組み合わせが許容できない有害作用を生じさせない場合は１以上のさらなる治療剤と組み合わせて、投与され得る。この医薬の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物および１以上のさらなる治療剤を含有する１個の医薬剤形の投与ならびにそれ自身の個別の医薬剤形での式（Ｉ）の化合物およびさらなる各治療剤の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、錠剤またはカプセルなどの単回経口投与組成物と一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤が、個別の剤形中で投与され得る。
【０２８０】
個別の剤形が使用される場合、式（Ｉ）の化合物および１以上のさらなる治療剤は、基本的に同じ時に（例えば同時に）または個別に時間差で（例えば連続的に）投与され得る。
【０２８１】
特に、本発明の化合物は、他の抗腫瘍剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗物質、植物由来抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的薬、抗体、インターフェロンおよび／または生物反応修飾物質、抗血管新生化合物および他の抗腫瘍薬など、と固定または個別の組み合わせで使用され得る。これに関して、次のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る第二の薬剤の例の非限定的リストである。
【０２８２】
アルキル化剤としては、窒素マスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチンおよびミトラクトールが挙げられるが限定されず；白金配位アルキル化化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンが挙げられるが限定されず；
代謝拮抗物質としては、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクフォスフィト（ｏｃｆｏｓｆｉｔｅ）、プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられるが限定されず；
ホルモン療法剤としては、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ阻害剤、例えばアビラテロン酢酸エステルなど、５−αレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドおよびエプリステリドなど、抗エストロゲン、例えばクエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックスなど、および抗プロゲステロンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが限定されず；
植物由来抗腫瘍物質としては、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばエポチロン、例えばサゴピロン、イキサベピロンおよびエポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選択されるものが挙げられ；
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドおよびそれらの組み合わせが挙げられるが限定されず；
免疫薬としては、インターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａおよびインターフェロンγ−ｎ１など、および他の免疫促進剤、例えばＬ１９−ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、セラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビムリジン（Ｖｉｍｌｉｚｉｎ）、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）およびプロベンジ；Ｍｅｒｉａｌメラノーマワクチンが挙げられ；
生物反応修飾物質は、それが抗腫瘍活性を有するようにするために、生物の防御機構または、組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生体反応を修飾する物質であり、このような物質としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロミューンおよびウベニメクスが挙げられ；
抗血管新生化合物としては、アシトレチン、アフリベルセプト、アンジオスタチン、アプリジン、アセンタール（ａｓｅｎｔａｒ）、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニネート、シレングタイド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモマブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンが挙げられるが限定されず；
抗体としては、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブが挙げられるが限定されず；
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニンエステル、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブなど；パラジウム
ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクティマなど；
ＨＥＲ２阻害剤、例えば、ラパチニブ、トラツズマブおよびペルツズマブなど；
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、テムシロリムス、シロリムス／ラパマイシンおよびエベロリムスなど；
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤；
ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤；
ＣＤＫ阻害剤、例えばロスコビチンおよびフラボピリドールなど；
紡錘体集合チェックポイント阻害剤および標的抗有糸分裂剤、例えばＰＬＫ阻害剤、オーロラ阻害剤（例えばヘスペラジン）、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤；
ＨＤＡＣ阻害剤、例えばパノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットおよびＬＢＨ５８９など；
ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤；
プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブおよびカーフィルゾミブなど；
ＭＥＫ阻害剤（例えばＲＤＥＡ  １１９など）およびＲａｆ阻害剤、例えばソラフェニブなどを含むセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばティピファルニブなど；
例えば、ダサチニブ、ニロチビブ（ｎｉｌｏｔｉｂｉｂ）、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニンエステル、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ、ペルツズマブおよびｃ−Ｋｉｔ阻害剤を含む、チロシンキナーゼ阻害剤；パラジウム、マシチニブ
ビタミンＤ受容体アゴニスト；
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、例えばオバトクラックス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポールなど；
分化クラスター２０受容体アンタゴニスト、例えばリツキシマブなど；
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビンなど；
腫瘍壊死アポトーシス誘導性リガンド受容体１アゴニスト、例えばマパツムマブなど；
５−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、ｒＥＶ５９８、キサリプローデ（ｘａｌｉｐｒｏｄｅ）、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール（Ｚｉｎｄｏｌ）およびＡＢ−１００１；
例えば、Ｅ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブおよびエンドスタチンなど、α５−β１インテグリン阻害剤を含むインテグリン阻害剤；
例えばデカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド（Ａｎｄｒｏｉｄ）、プロストエイド（Ｐｒｏｓｔ−ａｉｄ）、アンドロムスチン（ａｎｄｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロキュア（Ａｎｄｒｏｃｕｒ）、Ｔａｂｉ、酢酸シプロテロンおよびニルタミドを含む、アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタンなど；
マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；
例えばアリトレチノイン、アンプリジェン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン（ｄａｒｉｎａｐａｒｓｉｎ）およびトレチノインなどを含む、他の抗癌剤である。
【０２８３】
本発明の化合物は、放射線療法および／または外科的処置と合わせた癌処置においても使用され得る。
【０２８４】
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞分裂停止剤の使用は、次のことに役立つ：
（１）何れかの薬剤単独の投与と比較した場合、腫瘍の成長を抑えるかまたはさらに腫瘍を除去することにおいて、より良好な有効性を生じさせること、
（２）化学療法剤の投与量をより少なくすること、
（３）単剤化学療法およびある種の他の併用療法で観察されるものよりも有害な薬理学的合併症が少ない、患者において良好な耐容性を示す化学療法処置を提供すること、
（４）哺乳動物、特にヒトにおけるより広域のスペクトルの様々な癌のタイプの処置を提供すること、
（５）処置を受ける患者間でより高い奏効率を提供すること、
（６）標準的な化学療法処置と比べて、処置を受ける患者間で生存時間がより長くなること、
（７）腫瘍進行に対する時間がより長くなること、および／または
（８）他の癌薬物の組み合わせがアンタゴニスト性の影響を生じさせる既知の例と比較して、単独で使用される薬剤の場合と少なくとも同程度良好な有効性および忍容性の結果を生じさせること。
【０２８５】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それ自体としてまたは組成物中で、当技術分野で周知である、研究および診断において、または分析参照標準物質などとして、利用され得る。
【０２８６】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。このために、これらは、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳の経路など、またはインプラントもしくはステントとして、適切に投与され得る。
【０２８７】
これらの投与経路に対して、適切な適用形式で本発明による化合物を投与することが可能である。
【０２８８】
経口投与に適切であるのは、先行技術に記載のように働き、本発明による化合物を迅速におよび／または修飾形態で送達し、結晶性および／または非晶質および／または溶解形態、例えば、錠剤（被覆または非被覆、例えば腸溶性コーティングまたは溶解を遅延させるかもしくは不溶性であり、本発明による化合物の放出を調節するコーティング付きで提供される錠剤）、口腔中で迅速に分解する錠剤またはフィルム／ウエハース、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末、エマルション、縣濁液、エアゾール剤または溶液などの形態で本発明による化合物を含む投与形態である。
【０２８９】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内（ｉｎｔｒａｌｕｍｂａｌｌｙ）に）または吸収（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内に）を含めて行われ得る。非経口投与に適切な投与形態は、とりわけ、液剤、縣濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の、注射および点滴のための剤形である。
【０２９０】
他の投与経路に適切な例は、吸入（とりわけ粉末吸入器、噴霧器）のための医薬形態、点鼻薬／液剤／スプレー剤；舌側に、舌下にまたは頬側に投与すべき錠剤、フィルム／ウエハースまたはカプセル、坐薬、眼または耳用製剤、膣カプセル、水性縣濁液（ローション、振とう混合液（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ））、脂溶性縣濁液、軟膏、クリーム、経皮療法系（例えばパップ剤など）、乳液、ペースト、泡状物質、散布剤、インプラントまたはステントである。
【０２９１】
本発明による化合物は、定められた投与形態に変換され得る。これは、不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントとの混合によって、それ自身公知のように行われ得る。これらのアジュバントとしては、とりわけ、担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄など）および香味料および／または臭気遮蔽剤（ｏｄｏｕｒ−ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられる。
【０２９２】
本発明は、通常は１以上の不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントと一緒に少なくとも１つの本発明による化合物を含む薬剤および上述の目的のためのそれらの使用をさらに提供する。
【０２９３】
本発明の化合物がヒトまたは動物に医薬品として投与される場合、これらは、そのままで、または１以上の不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントと組み合わせて、例えば、０．１％から９９．５％（より好ましくは０．５％から９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えられ得る。
【０２９４】
選択される投与経路にかかわらず、一般式（Ｉ）の本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者にとって公知の従来の方法によって医薬的に許容可能な剤形に製剤化される。
【０２９５】
実際の投与量レベルおよび本発明の医薬組成物中の活性成分の投与の時間経過は、患者に毒性となることなく特定の患者に対して所望の治療反応を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変動させ得る。
【０２９６】
材料および方法：
次の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、別段の断りがない限り、重量パーセントであり；部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度データは、それぞれの場合において体積に基づく。
【０２９７】
実施例は、選択された生物学的アッセイで１回以上、試験した。複数回試験した場合、データは、平均値または中央値の何れかとして報告し、・算術平均値とも呼ばれる平均値は、得られた値の合計を試験回数で除したものに相当し、・中央値は、昇順または降順で並べられた場合、値の群の中央の数に相当する。データセット中の値の個数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセット中の値の個数が偶数である場合、中央値は中央の２個の値の算術平均である。
【０２９８】
実施例は１回以上合成した。複数回合成した場合、生物学的アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算した平均値または中央値に相当する。
【０２９９】
本化合物のインビトロでの薬理学的特性は、次のアッセイおよび方法に従い決定され得る。
【０３００】
１ａ．ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
次の段落に記載のようにＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１−阻害活性を定量した：
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した組み換え全長Ｈｉｓ−タグ付加ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応に対する基質として、例えばＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（ａｍｉｄ型のＣ−末端）を使用した。
【０３０１】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物の１００倍濃縮溶液をピペットで黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に入れ、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルト−バナジウム酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中の２μＬのＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１溶液を添加し、キナーゼ反応の開始前に酵素に試験化合物を予備結合させるために２２℃で１５分間混合物を温置した。次に、アッセイ緩衝液中の３μＬのアデノシン−三リン酸溶液（ＡＴＰ、１６．７μＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は１０μＭ）および基質（１．６７μＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は１μＭ）の添加によってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたり温置した。酵素ロットの活性によってＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を調整し、直線的範囲でアッセイを行うのに適切であるように選択し、典型的な濃度は１μｇ／ｍＬの範囲であった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中の５μＬのＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬溶液（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）−抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）の添加によって、反応を停止させた。
【０３０２】
得られた混合物を２２℃で１時間温置してリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー遷移の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。したがって、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放射を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率をリン酸化基質の量に対する目安とみなした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、全ての他のアッセイ構成要素は入っているが酵素はなし＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、各濃度に対して２つ組の値で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈によってＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルにおいてアッセイ前に希釈系列を個別に調製）で同じマイクロタイタープレート上で試験し、社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を計算した。
【０３０３】
１ｂ．ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ
次の段落に記載のようにＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、酵素および試験化合物の予備温置後、高ＡＴＰ濃度で本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１−阻害活性を定量した。
【０３０４】
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した、組み換え全長Ｈｉｓ−タグ付加ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応に対する基質として、例えばＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（ａｍｉｄ型のＣ−末端）を使用した。
【０３０５】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物の１００倍濃縮溶液をピペットで黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に入れ、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルト−バナジウム酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中の２μＬのＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１溶液を添加し、キナーゼ反応の開始前に酵素に試験化合物を予備結合させるために２２℃で１５分間混合物を温置した。次に、アッセイ緩衝液中の３μＬのアデノシン−三リン酸溶液（ＡＴＰ、３．３ｍＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は２ｍＭ）および基質（１．６７μＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は１μＭ）の添加によってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたり温置した。酵素ロットの活性によってＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を調整し、直線的範囲でのアッセイを行うのに適切であるように選択し、典型的な濃度は０．５μｇ／ｍＬの範囲であった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中の５μＬのＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬溶液（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）−抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）の添加によって、反応を停止させた。
【０３０６】
得られた混合物を２２℃で１時間温置してリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー遷移の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。したがって、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放射を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率をリン酸化基質の量に対する目安とみなした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、全ての他のアッセイ構成要素は入っているが酵素はなし＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、各濃度に対して２つ組の値で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈によってＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルにおいてアッセイ前に希釈系列を個別に調製）で同じマイクロタイタープレート上で試験し、社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を計算した。
【０３０７】
２．ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ：
次の段落に記載のようにＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ−阻害活性を定量した：
昆虫細胞（Ｓｆ９）中で発現され、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、ＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の、ならびにＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの、組み換え融合タンパク質をＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応に対する基質として、例えばＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（ａｍｉｄ型のＣ−末端）を使用した。
【０３０８】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物の１００倍濃縮溶液をピペットで黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に入れ、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルト−バナジウム酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中の２μＬのＣＤＫ２／ＣｙｃＥ溶液を添加し、キナーゼ反応の開始前に酵素に試験化合物を予備結合させるために２２℃で１５分間混合物を温置した。次に、アッセイ緩衝液中の３μＬのアデノシン−三リン酸溶液（ＡＴＰ、１６．７μＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は１０μＭ）および基質（１．２５μＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は０．７５μＭ）の添加によってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたり温置した。酵素ロットの活性によってＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を調整し、直線的範囲でのアッセイを行うのに適切であるように選択し、典型的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中の５μＬのＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬溶液（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）−抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）の添加によって、反応を停止させた。
【０３０９】
得られた混合物を２２℃で１時間温置してリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー遷移の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。したがって、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放射を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率をリン酸化基質の量に対する目安とみなした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、全ての他のアッセイ構成要素は入っているが酵素はなし＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、各濃度に対して２つ組の値で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈によってＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルにおいてアッセイ前に希釈系列を個別に調製）で同じマイクロタイタープレート上で試験し、社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を計算した。
【０３１０】
３．増殖アッセイ：
１０％ウシ胎仔血清を補給した２００μＬのそれらの個々の増殖培地中で、培養腫瘍細胞（ＨｅＬａ、ヒト子宮頸癌細胞、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２；ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７；Ａ２７８０、ヒト卵巣癌細胞、ＥＣＡＣＣ＃９３１１２５１９；ＤＵ  １４５、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ  Ｂｅｒｌｉｎ；Ｃａｃｏ−２、ヒト結直腸癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３７；Ｂ１６Ｆ１０、マウスメラノーマ細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を、９６−ウェルのマルチタイタープレート中、５，０００個細胞／ウェル（ＤＵ１４５、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３，０００個細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ）、２，５００個細胞／ウェル（Ａ２７８０）、１，５００個細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）または１，０００個細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で播種した。２４時間後、１枚のプレートの細胞（０−ポイントプレート）をクリスタルバイオレットで染色し（下記参照）、一方で他のプレートの培地を新鮮な培養液（２００μＬ）に交換し、これに様々な濃度（０μＭ、ならびに０．００１から１０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった。）で試験物質を添加した。試験物質の存在下で細胞を４日間温置した。クリスタルバイオレットで細胞を染色することによって細胞増殖を調べた：室温で１５分間、２０μＬ／測定ポイントの１１％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって細胞を固定した。水での固定細胞の３回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定ポイントの０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）を添加することによって細胞を染色した。水での染色細胞の３回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定ポイントの１０％酢酸溶液を添加することによって色素を溶解させた。５９５ｎｍの波長で測光法によって消光を測定した。０−ポイントプレートの消光値（＝０％）および未処理（０μｍ）細胞の消光（＝１００％）に対する測定値の正規化によって、％での細胞数の変化を計算した。４パラメーターフィットによってＩＣ５０値（最大効果の５０％の阻害濃度）を決定した。
【０３１１】
４．炭酸脱水酵素アッセイ
アッセイの原理は、炭酸脱水酵素による４−ニトロフェニルアセテートの加水分解に基づき（Ｐｏｃｋｅｒ  ＆  Ｓｔｏｎｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６７，６，６６８）、続いて９６−チャンネルスペクトル光度計によって４００ｎｍで色素生成物４−ニトロフェノラートの光度定量を行う。
【０３１２】
０．０３から１０μｍｏｌ／Ｌ（最終）の濃度範囲でＤＭＳＯ中で溶解させた２μＬの試験化合物（１００倍最終濃度）を４つ組でピペットで９６穴マイクロタイタープレートのウェルに入れた。試験化合物なしで溶媒を含有したウェルを参照値として使用した（１．基質の非酵素性加水分解の補正のための炭酸脱水酵素が入っていないウェルおよび２．阻害されていない酵素の活性を決定するための炭酸脱水酵素入りのウェル）。
【０３１３】
炭酸脱水酵素−１阻害を決定するための３単位／ウェルの炭酸脱水酵素−１［＝ヒト炭酸脱水酵素−１（Ｓｉｇｍａ，＃Ｃ４３９６）］または炭酸脱水酵素−２阻害を測定するための３単位／ウェルの炭酸脱水酵素−２［＝ヒト炭酸脱水酵素−２（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ６１６５）］ありまたはなしの１８８μＬのアッセイ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、８０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ）をピペットでマイクロタイタープレートのウェルに入れた。無水アセトニトリル中で溶解させた１０μＬの基質溶液（１ｍｍｏｌ／Ｌの４−ニトロフェニルアセテート（Ｆｌｕｋａ  ＃４６０２）（最終基質濃度：５０μｍｏｌ／Ｌ）の添加によって、酵素反応を開始させた。プレートを室温で１５分間温置した。４００ｎｍの波長で測光法によって吸収を測定した。酵素が入っていないウェル中の反応の吸収（＝１００％阻害）および酵素が阻害されていないウェル中の反応の吸収（＝０％阻害）に対して測定値を正規化した後、酵素阻害を計算した。社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を決定した。
【実施例】
【０３１４】
調製実施例
化合物の合成
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の合成は、好ましくは下記スキーム１で示される一般的な合成の順序に従い行われる：
【化３６】
2015536311.tif 000037
2015536311.tif 000038
【０３１５】
第一段階において、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：２９２７−７１−１；１）を式（２）のボロン酸誘導体（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）と反応させて、式（３）の化合物を得る。ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）またはボロン酸のエステル、例えばそのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、好ましくはボロン酸中間体が２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成するピナコール由来のエステルであり得る。
【０３１６】
一般式（２）の化合物は、公知の過程と同様に調製され得る（概説：Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用される参考文献）。さらに、一般式（２）の多岐にわたる化合物が市販されている。
【０３１７】
式（２）の化合物との２−４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１）のカップリング反応は、Ｐｄ触媒によって、例えばＰｄ（０）触媒によってまたはＰｄ（ＩＩ）触媒によって触媒される。Ｐｄ（０）触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、Ｐｄ（ＩＩ）触媒ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］に対する例、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドである（概説：Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用される参考文献）。
【０３１８】
この反応は、好ましくは、非プロトン性またはプロトン性溶媒中、好ましくは非プロトン性およびプロトン性溶媒の混合液中で、より好ましくは、例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはイソプロパノールと水のような溶媒中で行われる（概説：Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用される参考文献）。
【０３１９】
好ましくは、この反応は、適切な塩基、例えば炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウムなどの存在下で行われる（概説：Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用される参考文献）。
【０３２０】
この反応は、室温（＝２０℃）から溶媒の沸点までの範囲の温度で行われる。さらに、この反応は、圧力管および電子レンジを用いて沸点以上の温度で行われ得る（概説：Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用される参考文献）。この反応は、好ましくは１から３６時間の反応時間後に完遂される。
【０３２１】
第二段階において、式（３）の化合物（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を式（４）の適切なアニリン（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）と反応させて、式（５）の化合物を得る。
【０３２２】
このカップリング反応は、塩化水素または４−メチルベンゼンスルホン酸のような無機または有機の強酸の存在下で１−ブタノールのような脂肪族アルコール中またはＤＭＦ、エーテル、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのような不活性溶媒中で、またはこのような溶媒の混合液中で行われ得る。好ましくは、この反応は、高温、例えば１４０℃で行われる。
【０３２３】
あるいは、このカップリング反応は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎクロスカップリング反応により行われ得る（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に対する概説については、例えば：ａ）Ｌ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．：Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４を参照）。
【０３２４】
式（４）のアニリンは、ある場合には市販されており、または、例えば式（７）の対応するメタ−ヒドロキシメチルアニリンから、そこに含有されるヒドロキシ基の適切な脱離基、例えばクロロまたはブロモなどへの変換とそれに続くチオールでの求核置換を介して、当業者にとって公知の方法によって調製し得る。必要に応じて、前記の４−ヒドロキシメチルピリジン−２−アミンに存在するアミノ基を適切な保護基によって保護し得る。類似物に存在するアミノ基に対する保護基およびそれらの導入および除去のための方法は当業者にとって周知であり、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）を参照のこと。同様に、ニトロ基は、アミノ基の不活性前駆体となり得、触媒的水素化分解または塩化チタン（ＩＩＩ）による還元など、当業者にとって公知の方法を用いた還元によってアミノ基に変換され得る。
【化３７】
2015536311.tif 000039
【０３２５】
第三段階において、式（５）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を、溶媒としての式Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２−アルキルの脂肪族ケトン中で過マンガン酸のアルカリ塩によって式（Ｉ）の対応するスルホンに酸化する。本明細書中に記載のアセトン中の過マンガン酸カリウムの使用が好ましい。この反応は、好ましくは４０から７０℃で行われる。
【０３２６】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対する代替的合成アプローチを下記スキーム２で示す。
【化３８】
2015536311.tif 000040
【０３２７】
式（３）の化合物（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を式（６）の適切なアニリン（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）と反応させて、式（１）の化合物を得る。
【０３２８】
このカップリング反応は、塩化水素または４−メチルベンゼンスルホン酸のような有機または無機の強酸の存在下で１−ブタノールのような脂肪族アルコール中またはＤＭＦ、エーテル、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのような不活性溶媒中で、またはこのような溶媒の混合液中で行われ得る。好ましくは、この反応は、高温、例えば１４０℃で行われる。
【０３２９】
あるいは、このカップリング反応は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎクロスカップリング反応により行われ得る（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に対する概説については、例えば：ａ）Ｌ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．：Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４を参照）。
【０３３０】
式（６）のアニリンは、ある一定の場合では市販されているか、または、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸などの当業者にとって周知の試薬を用いて、対応するスルホンへのチオエーテル基の酸化によって式（４）の対応するアニリンから当業者にとって公知の方法によって調製され得る（例えばＴｅａｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，２６８５参照）。必要に応じて、前記の式（４）のアニリンに存在するアミノ基を適切な保護基によって保護し得る。類似物に存在するアミノ基に対する保護基およびそれらの導入および除去のための方法は当業者にとって周知であり、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）を参照のこと。同様に、ニトロ基は、アミノ基の不活性前駆体となり得、触媒水素化または塩化チタン（ＩＩＩ）による還元など、当業者にとって公知の方法を用いた還元によってアミノ基に変換され得る。
【０３３１】
スキーム３で示されるように、式（８）のニトロベンゼン誘導体（式中、ＬＧは、本明細書中で定義されるような脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す。）から開始して、これを式（９）のスルフィン酸塩（式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりであり、Ｍ＋は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムまたはセシウムなどの陽イオンを表す。）と反応させて（例えばａ）Ｌｅｗｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１１，６７，７５１７；ｂ）Ｌｕｃｋｉｎｇら、国際公開第２０１２／１４３３９９号パンフレット；ｃ）Ｌｕｃｋｉｎｇら、国際公開第２０１３／３７８９６号パンフレット参照）、式（１０）のスルホンを得て、当業者にとって公知の還元方法によって、好ましくは塩化チタン（ＩＩＩ）を用いて、これを式（６）の対応するアニリンに還元して、式（６）のアニリンをさらに合成し得る。式（８）のニトロベンゼン誘導体は多くの場合市販されている。
【化３９】
2015536311.tif 000041
【０３３２】
スキーム４は、式（５）の後生的な中間体へのさらなる代替的なアプローチを概説する。第一段階において、式（３）の化合物（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を式（７）の適切なアニリン（式中、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）と反応させて、式（１１）の化合物を得る。このカップリング反応は、パラジウム触媒されるＣ−Ｎクロスカップリング反応により行われ得る（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に対する概説は、例えば：ａ）Ｌ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．：Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４を参照）。
【０３３３】
本明細書中に記載の、ジオキサン中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）および炭酸セシウムの使用が好ましい。この反応は、好ましくは、電子レンジまたは油浴中、１００℃で３から４８時間にわたりアルゴン下で行われる。
【０３３４】
式（７）のアニリン誘導体は、多くの場合市販されているか、または当業者にとって公知の方法によって、例えば対応するカルボン酸またはそのエステルの還元によって、調製し得る。
【０３３５】
第二段階において、式（１１）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を式（１２）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりであり、ＬＧは、脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す。）に変換する。本明細書中に記載の、個々の塩化ベンジルの形成のための本明細書中で使用される、ＮＭＰまたはＤＭＦおよびＤＣＭ中の塩化チオニルの使用（ＬＧ＝Ｃｌ）が好ましい。個々の臭化ベンジル（ＬＧ＝Ｂｒ）の形成の可能性は、ＤＣＭ中でのテトラブロモメタンおよびトリフェニルホスファンの使用である（例えば：Ｐｏｌｌａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，１１５１参照）。
【０３３６】
第三段階において、塩基性条件下での式（１３）の適切なチオール（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）との反応によって、式（１２）の化合物を式（５）のチオエーテル（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）に変換する（例えば：Ｓａｍｍｏｎｄら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３５１９参照）。式（１３）のチオールは当業者にとって公知であり、非常に様々なものが市販されている。
【０３３７】
最終段階において、スキーム１に記載のように、式（５）のチオエーテルを式（Ｉ）の対応するスルホンに酸化する。
【化４０】
2015536311.tif 000042
【０３３８】
化合物の調製：
化学物質の記載および続く実施例で使用される略語は次のとおりである：
ａｐｐｒｏｘ．（およそ）；ｂｒ（ブロード（ｂｒｏａｄ））；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ｄ（ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ））；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジ−イソ−プロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｐ（ペンテット（ｐｅｎｔｅｔ））；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ジクロロメタンとの、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｑ（カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ））；ＲＴ（室温）；ｓ（シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ））；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ｓｘｔ（シクステット（ｓｅｘｔｅｔ））；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔｒ（トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ））。
【０３３９】
実施例のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ  ＬＡＢＳからのプログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｂａｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１」を使用して作成した。
【０３４０】
［実施例１］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化４１】
2015536311.tif 000043
【０３４１】
中間体１．１の調製：
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン
【化４２】
2015536311.tif 000044
【０３４２】
アルゴン下で、炭酸カリウムの２Ｍ溶液（１７３ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（４９６ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１９．３ｇ；１１５．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２０．０ｇ；１２７．０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．４ｇ；１１．５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の混合物を９０℃で９０分間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、希釈塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて有機相をろ過し、濃縮した。残渣を最初にクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２０％から５０％）によって精製し、次いでヘキサンで消化して、所望の生成物を得た（１５．０ｇ；６１．２ｍｍｏｌ）。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ）．
中間体１．２の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート
【化４３】
2015536311.tif 000045
【０３４４】
ナトリウム・メタンチオラート（２．３２ｇ；３０．０ｍｍｏｌ）を−４０℃でエタノール（１８５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（９．７ｇ；３０．０ｍｍｏｌ；Ｅｎａｍｉｎｅ）の撹拌溶液に２回に分けて添加した。冷浴を取り除き、バッチを室温で２時間撹拌した。さらなるナトリウム・メタンチオラート（０．４６ｇ；５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して所望の生成物（１０．０ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０３４６】
中間体１．３の調製：
３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化４４】
2015536311.tif 000046
【０３４７】
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート（５０２ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。氷浴を取り除き、混合物をＲＴで４５分間撹拌した。バッチを濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。バッチを酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して粗製生成物（３３６ｍｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ）。
【０３４９】
中間体１．４の調製：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化４５】
2015536311.tif 000047
【０３５０】
ジオキサン（０．６３ｍＬ；２．５２ｍｍｏｌ）中の塩化水素の４Ｎ溶液を室温で１−ブタノール（７．５ｍＬ）中の、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（６１８ｍｇ；２．５３ｍｍｏｌ）および３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６５８；２．５３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１４０℃で３日間、バッチを撹拌した。冷却後、バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７％から６０％）によって精製して、所望の生成物（７１１ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）を得た。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
最終生成物の調製：
過マンガン酸カリウム（１０２ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）をＲＴでアセトン（２．２ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（９３ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４０℃で３５分間撹拌した。バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）によって精製して、所望の生成物（６２ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５４】
［実施例２］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化４６】
2015536311.tif 000048
【０３５５】
ジオキサン（０．１５ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）中の塩化水素の４Ｎ溶液をジオキサン（０．１ｍＬ）中の、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（１５０ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）および３−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］アニリン（１３０ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）の混合物に添加した。１４０℃で５時間、バッチを撹拌した。冷却後、重炭酸ナトリウム溶液でバッチを僅かに塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機層をろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製し、所望の生成物（５１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【表１】
2015536311.tif 000049
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ）。
【０３５７】
［実施例３］
Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化４７】
2015536311.tif 000050
【０３５８】
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］アニリン（ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．から購入）および２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジンを用いて、実施例２の調製で記載のものと同様の条件下で実施例３を調製した。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３６０】
［実施例４］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−｛［（２−メトキシエチル）スルホニル］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化４８】
2015536311.tif 000051
【０３６１】
３−｛［（２−メトキシエチル）スルホニル］メチル｝アニリン（ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．から購入）および２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジンを用いて、実施例２の調製で記載のものと同様の条件下で実施例４を調製した。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔｒ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔｒ，２Ｈ）。
【０３６３】
［実施例５］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化４９】
2015536311.tif 000052
【０３６４】
３−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン（ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．から購入）および２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジンを用いて、実施例２の調製で記載のものと同様の条件下で実施例５を調製した。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
［実施例６］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化５０】
2015536311.tif 000053
【０３６７】
中間体６．１の調製：
［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール
【化５１】
2015536311.tif 000054
【０３６８】
１−ブタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（１０．０ｇ；３８．８ｍｍｏｌ）および［３−アミノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（［ＣＡＳ  Ｎｒ．１４２７３１６−３７−７］；１０．０ｇ；３９．３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ；３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、密封試験管中で混合物を１４０℃で１７時間撹拌した。バッチを冷却し、濃縮して粗製生成物（２５．３ｇ）を得て、これをシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０から８０％）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１０．２５ｇ）を得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ）。
【０３７０】
中間体６．２の調製：
Ｎ−［３−（クロロメチル）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化５２】
2015536311.tif 000055
【０３７１】
０℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（１１．４２ｇ；２３．７ｍｍｏｌ）の縣濁液を塩化チオニル（１４ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃から２５℃で３時間撹拌した。バッチを濃縮し、塩酸塩として粗製生成物（１２．４９ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０３７３】
中間体６．３の調製：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化５３】
2015536311.tif 000056
【０３７４】
−１５℃でエタノール（１００ｍＬ）中のＮ−［３−（クロロメチル）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン塩酸塩（１１．４ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウム・メタンチオラート（３．２３ｇ；４１．４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。冷却槽を取り除き、バッチを室温で７時間撹拌した。バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して所望の生成物（１１．３８ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０９（ｔｒ，１Ｈ），６．９１−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
最終生成物の調製：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（５５ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の調製で記載されたものと同様の条件下で実施例６を調製し、所望の生成物（２１ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０３７８】
［実施例７］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［（エチルスルホニル）メチル］フェニル｝−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化５４】
2015536311.tif 000057
【０３７９】
中間体７．１の調製：
１−［（エチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化５５】
2015536311.tif 000058
【０３８０】
ナトリウム・メタンチオラート（５．３９ｇ；６４ｍｍｏｌ）を−１５℃でエタノール（１２０ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（１０．０ｇ；５８．３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の撹拌溶液に添加した。冷浴を取り除き、バッチを室温で３時間撹拌した。バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して所望の生成物（１０．１５ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０３８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝８．２０（ｔｒ，１Ｈ），８．１１（ｄｔｒ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０３８２】
中間体７．２の調製：
１−［（エチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化５６】
2015536311.tif 000059
【０３８３】
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の１−［（エチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン（８００ｍｇ）の溶液を複数回に分けてメタ−クロロ過安息香酸（１．９８ｇ、７０％）で０℃で処理した。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後亜硫酸水素ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（８２４ｍｇ；３．５９ｍｍｏｌ）を得た。
【０３８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｔｒ，１Ｈ），８．２８−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔｒ，３Ｈ）。
【０３８５】
中間体７．３の調製：
３−［（エチルスルホニル）メチル］アニリン
【化５７】
2015536311.tif 000060
【０３８６】
およそ１０％の塩酸（ＭＥＲＣＫ−ＳＣＨＵＣＨＡＲＤＴから購入；１６ｍＬ）中の塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（およそ１５％）を室温でＴＨＦ（４１ｍＬ）中の１−［（エチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン（８１０ｍｇ）の撹拌溶液に添加し、バッチを１６時間撹拌した。バッチを氷浴で冷却しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して反応混合物のｐＨ値を８から９に上昇させた。これをこの温度で３０分間撹拌し、その後、バッチを酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いてろ過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル１：１から酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物（５６０ｍｇ；２．６７ｍｍｏｌ）を得た。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．００（ｔｒ，１Ｈ），６．６２−６．４８（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔｒ，３Ｈ）。
【０３８８】
最終生成物の調製：
アルゴンを用いて、トルエン（２．３ｍＬ）および１−メチルピロリジン−２−オン（０．４ｍＬ）中の３−［（エチルスルホニル）メチル］アニリン（４８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（８０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加化合物（１４，８ｍｇ；０．０１８ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．５ｍｇ；０．０１８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（２５３ｍｇ；１，１９ｍｍｏｌ）入りのバッチを脱気した。バッチをアルゴン下で１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機層をろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製し、所望の生成物（４５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
【表２】
2015536311.tif 000061
【０３８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｔｒｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０３９０】
［実施例８］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（プロピルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化５８】
2015536311.tif 000062
【０３９１】
中間体８．１の調製：
１−ニトロ−３−［（プロピルスルファニル）メチル］ベンゼン
【化５９】
2015536311.tif 000063
【０３９２】
プロパン−１−チオール（５００ｍｇ；６．５ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（１．０３ｇ；５．９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で溶解した。炭酸セシウム（３．８５ｇ；１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、バッチを周囲温度で２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１．１９ｇ；５．４６ｍｍｏｌ）を得た。
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｔｒ，２Ｈ），１．５２（ｓｘｔ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【０３９４】
中間体８．２の調製：
１−ニトロ−３−［（プロピルスルホニル）メチル］ベンゼン
【化６０】
2015536311.tif 000064
【０３９５】
１−ニトロ−３−［（プロピルスルファニル）メチル］ベンゼンおよびメタ−クロロ過安息香酸を用いて、中間体７．２の調製において記載のものと同様の条件下で中間体８．２を調製した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーによってバッチを精製した。
【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｔｒ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｔｒ，２Ｈ），１．５２（ｓｘｔ，２Ｈ），０．８９（ｔｒ，３Ｈ）。
【０３９７】
中間体８．３の調製：
３−［（プロピルスルホニル）メチル］アニリン
【化６１】
2015536311.tif 000065
【０３９８】
およそ１０％の塩酸（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧから購入）中の１−ニトロ−３−［（プロピルスルホニル）メチル］ベンゼンおよび塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（およそ１５％）を用いて、中間体７．３の調製において記載のものと同様の条件下で中間体８．３を調製した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーによってバッチを精製した。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．００（ｔｒ，１Ｈ），６．６０−６．４８（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔｒ，３Ｈ）
最終生成物の調製：
アルゴンを用いて、トルエン（２．３ｍＬ）および１−メチルピロリジン−２−オン（０．４ｍＬ）中の３−［（プロピルスルホニル）メチル］アニリン（５５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（８０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加化合物（１４，８ｍｇ；０．０１８ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．５ｍｇ；０．０１８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（２５３ｍｇ；１，１９ｍｍｏｌ）入りのバッチを脱気した。バッチをアルゴン下で１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機層をろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製し、所望の生成物（６７ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
【表３】
2015536311.tif 000066
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｔｒｄ，１Ｈ），７．８０（ｔｒ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔｒ，３Ｈ）。
【０４０１】
［実施例９］
Ｎ−｛３−［（シクロプロピルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化６２】
2015536311.tif 000067
【０４０２】
中間体９．１の調製：
１−［（シクロプロピルスルホニル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化６３】
2015536311.tif 000068
【０４０３】
ナトリウム・シクロプロパンスルフィナート（Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｉｎａｔｅ）（１．０４ｇ；８．１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（１．１７ｇ；５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。９０℃で４時間、バッチを撹拌した。冷却後、バッチを水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機層をろ過し、濃縮して所望の生成物（１．２６ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０４０５】
中間体９．２の調製：
３−［（シクロプロピルスルホニル）メチル］アニリン
【化６４】
2015536311.tif 000069
【０４０６】
およそ１０％の塩酸（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧから購入）中の１−［（シクロプロピルスルホニル）メチル］−３−ニトロベンゼンおよび塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（およそ１５％）を用いて、中間体７．３の調製において記載のものと同様の条件下で中間体９．２を調製した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によってバッチを精製した。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０４０８】
最終生成物の調製：
アルゴンを用いて、トルエン（６．６ｍＬ）および１−メチルピロリジン−２−オン（１ｍＬ）中の３−［（シクロプロピルスルホニル）メチル］アニリン（９７ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（１５０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加化合物（２７．８ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１６ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（４７５ｍｇ；２．２４ｍｍｏｌ）入りのバッチを脱気した。バッチをアルゴン雰囲気下で１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機層をろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製し、所望の生成物（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【表４】
2015536311.tif 000070
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０４１０】
［実施例１０］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化６５】
2015536311.tif 000071
【０４１１】
中間体１０．１の調製：
１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン
【化６６】
2015536311.tif 000072
【０４１２】
ナトリウム・メタンチオラート（１．２２ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）を０℃でエタノール（３３ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゼン（３．００ｇ；１５．８ｍｍｏｌ；ＨＥ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の撹拌溶液に３回に分けて添加した。氷浴を取り除き、バッチを室温で１８時間撹拌した。さらなるナトリウム・メタンチオラート（０．３３ｇ；４．７ｍｍｏｌ）を添加し、バッチを室温でさらに５時間撹拌した。バッチを塩水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して所望の生成物（３．４ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．００（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０４１４】
中間体１０．２の調製：
１−フルオロ−３−［（メチルスルホニル）メチル］−５−ニトロベンゼン
【化６７】
2015536311.tif 000073
【０４１５】
メタ−クロロ過安息香酸（７７％；３．６８ｇ；１６．４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１７８ｍＬ）中の１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン（１．５０ｇ）の撹拌溶液に添加した。バッチを０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で２．５時間撹拌した。バッチを水（４５０ｍＬ）で希釈し、その後、重炭酸ナトリウム（１．５０ｇ）を添加した。バッチをＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機層をろ過し、濃縮して粗製生成物（３．３３ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０４１６】
中間体１０．３の調製：
３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン
【化６８】
2015536311.tif 000074
【０４１７】
およそ１０％の塩酸（ＭＥＲＣＫ−ＳＣＨＵＣＨＡＲＤＴから購入；２９ｍＬ）中の塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（およそ１５％）を室温でＴＨＦ（４５ｍＬ）中の粗製１−フルオロ−３−［（メチルスルホニル）メチル］５−ニトロベンゼン（１．００ｇ）の撹拌溶液に添加し、バッチを１６時間撹拌した。バッチを氷浴で冷却しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して反応混合物のｐＨ値を８から９に上昇させた。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、バッチを酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いてろ過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル１：１から酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物（２６２ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．４８（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０４１９】
最終生成物の調製：
３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン（４２．４ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（６５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９の調製において記載のものと同様の条件下で最終生成物を調製した。分取ＨＰＬＣによって所望の生成物（４４．８ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
【表５】
2015536311.tif 000075
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔｒｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｔｒ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｔｒｄ，１Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０４２１】
［実施例１１］
５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
【化６９】
2015536311.tif 000076
【０４２２】
中間体１１．１の調製：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン
【化７０】
2015536311.tif 000077
【０４２３】
アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウムの２Ｍ溶液（１１．３９ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（３９．５ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．３１ｇ；７．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、（２，４，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（１．５ｇ；８．３５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２０ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。バッチを酢酸エチルで希釈し、希釈塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物（１．４ｇ；５．２２ｍｍｏｌ）を得た。
【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０８（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０４２５】
最終生成物の調製：
３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン（４０．８ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン（６５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９の調製において記載のものと同様の条件下で最終生成物を調製した。分取ＨＰＬＣによって所望の生成物（４４．６ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を得た。
【表６】
2015536311.tif 000078
【０４２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｔｒｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｔｒ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０４２７】
［実施例１２］
５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン  
【化７１】
2015536311.tif 000079
【０４２８】
中間体１２．１の調製：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリミジン
【化７２】
2015536311.tif 000080
【０４２９】
アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウムの２Ｍ溶液（１１．３９ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（３９．５ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．３１ｇ；７．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、（２，３，４−トリフルオロフェニル）ボロン酸（１．５ｇ；８．３５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２０ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。バッチを酢酸エチルで希釈し、希釈塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物（１．７３ｇ；６．３９ｍｍｏｌ）を得た。
【０４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０８（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０４３１】
最終生成物の調製：
３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン（４０．４ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリミジン（６５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９の調製において記載のものと同様の条件下で最終生成物を調製した。分取ＨＰＬＣによって所望の生成物（４７ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
【表７】
2015536311.tif 000081
【０４３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｔｒ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０４３３】
［実施例１３］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化７３】
2015536311.tif 000082
【０４３４】
中間体１３．１の調製：
１−フルオロ−３−ニトロ−５−［（プロピルスルファニル）メチル］ベンゼン
【化７４】
2015536311.tif 000083
【０４３５】
プロパン−１−チオール（ＡＣＲＯＳ）および１−（クロロメチル）−３−フルオル（ｆｌｕｏｒ）−５−ニトロベンゾール（ＨＥ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を用いて、中間体８．１の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１３．１を調製した。
【０４３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０９（ｔｒ，１Ｈ），７．９８（ｄｔｒ，１Ｈ），７．７１（ｄｔｒ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｔｒ，２Ｈ），１．５１（ｓｘｔ，２Ｈ），０．８９（ｔｒ，３Ｈ）。
【０４３７】
中間体１３．２の調製：
１−フルオロ−３−ニトロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］ベンゼン
【化７５】
2015536311.tif 000084
【０４３８】
１−フルオロ−３−ニトロ−５−［（プロピルスルファニル）メチル］ベンゼンおよびメタ−クロロ過安息香酸を用いて、中間体７．２の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１３．２を調製した。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２１−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔｒ，３Ｈ）。
【０４４０】
中間体１３．３の調製：
３−フルオロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］アニリン
【化７６】
2015536311.tif 000085
【０４４１】
およそ１０％の塩酸（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧから購入）中の１−フルオロ−３−ニトロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］ベンゼンおよび塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（およそ１５％）を用いて、中間体７．３の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１３．３を調製した。
【０４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．４０（ｔｒ，１Ｈ），６．３５−６．２７（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔｒ，３Ｈ）。
【０４４３】
最終生成物の調製：
３−フルオロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］アニリン（４０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（５５ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９の調製において記載のものと同様の条件下で最終生成物を調製した。分取ＨＰＬＣによって所望の生成物（４１ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を得た。
【表８】
2015536311.tif 000086
【０４４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｔｒｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｔｒ，１Ｈ），７．５５（ｔｒ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔｒ，３Ｈ）。
【０４４５】
［実施例１４］
５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
【化７７】
2015536311.tif 000087
【０４４６】
３−フルオロ−５−［（プロピルスルホニル）メチル］アニリン（４０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン（５７ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９の調製において記載のものと同様の条件下で実施例１４を調製した。分取ＨＰＬＣによって所望の生成物（５１ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
【表９】
2015536311.tif 000088
【０４４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｔｒｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｔｒ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔｒ，３Ｈ）。
【０４４８】
次の表１は、実施例セクションに記載の化合物に対する概説を提供する：
【表１０】
2015536311.tif 000089
2015536311.tif 000090
2015536311.tif 000091
【０４４９】
結果：
【表１１】
2015536311.tif 000092
2015536311.tif 000093
2015536311.tif 000094
【表１２】
2015536311.tif 000095
2015536311.tif 000096
2015536311.tif 000097
【国際調査報告】
2015536311.tif 000112
2015536311.tif 000113