(57)【要約】  本発明は、断層撮影システムの処理ユニットによって有利に実施される、運動系の多面体空間内の流量に関する注目量を生成し出力する方法に関する。本発明は、具体的には、限定されることなく、透過性または灌流イメージングによる、臓器内の造影剤の流量に関する体積流量、または、血漿、間質もしくは化合物体積の推定に適用される。【選択図】図１２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号（１５）に基づいた、運動系における流体の流量に関係する注目量（１４）を推定する、処理ユニット（４）によって実施される方法であって、
前記所定の多面体ボリュームのうちの１つのボリュームの面の全域での流量を含む複数のパラメータを備えるパラメトリック運動学モデルに基づいて前記注目量を推定するステップを備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記運動学モデルは、前記所定の多面体ボリュームのうちの１つのボリュームの各面の全域での流量を含む複数のパラメータを備えることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記パラメトリック運動学モデルは、前記所定の多面体ボリュームおよび部分ボリュームのうちの１つのボリュームの面の全域での体積流量についての区分双線形モデルの形式で表現される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記注目量を推定するステップは、交互線形最小二乗法に基づいてモデルのパラメータを推定するステップを備える、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
推定された注目量に関連付けられた、もしくは、前記運動学モデルに関連付けられた付加的な量を生成するステップをさらに備える、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記流量は、注目する臓器内の体液の流量である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
推定された注目量は、所定の多面体ボリュームの面の全域での流量、単位表面あたりの流量、前記所定の多面体ボリュームの部分ボリューム、流速ベクトル、流速、所定の多面体ボリュームからこれの近傍ボリュームうちの１つのボリュームまでの局所平均通過時間、粒子加速度ベクトル、粒子加速度、粒子加加速度ベクトル、粒子加加速度、粒子スナップベクトル、粒子スナップ、総二次流量もしくは総絶対流量、または、最大二次流量もしくは最大絶対流量である、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
推定された注目量は、所定の多面体ボリュームのそれぞれの面の全域での流れ場、前記所定の多面体ボリュームの部分ボリュームの場、流速ベクトル場、流速場、流体の質点の位置、多面体ボリュームからこれの近傍ボリュームのうちの１つのボリュームまでの局所平均通過時間の範囲、粒子加速度ベクトル場、粒子加速度場、粒子加加速度ベクトル場、粒子加加速度場、粒子スナップベクトル場、粒子スナップ場、総絶対流れ場もしくは総二次流れ場、最大絶対流れ場もしくは最大二次流れ場、または、流れの軌道に沿った伝搬時間である、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
推定された注目量が流速ベクトル場であり、前記推定された流速ベクトル場に基づいて流跡線、流線、流出線、もしくは、流体線を推定するステップをさらに備えることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
適当な出力装置によって使用される、前記注目量を表現するコンテンツ（１４’）を生成するステップをさらに含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
以前に生成された前記コンテンツ（１４’）を供給するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法に従って推定された注目量であって、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号（１５）に基づいた、臓器内の体液の流量に関係する注目量を出力する方法であって、前記出力する方法は、マン・マシン・インターフェースを備える出力装置（５）によって実施され、多面体ボリュームの面に対する注目量の値に依存する前記面の表現を前記マン・マシン・インターフェースによって出力するステップを備えることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法に従って推定された注目量であって、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号（１５）に基づいた、臓器内の体液の流量に関係する注目量を出力する方法であって、前記出力する方法は、マン・マシン・インターフェースを備える出力装置（５）によって実施され、多面体ボリュームの複数の面に対する注目量の値に依存する前記面の表現を前記マン・マシン・インターフェースによって出力するステップを備えることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法に従って推定された注目量であって、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号（１５）に基づいた、臓器内の体液の流量に関係する注目量を出力する方法であって、前記出力する方法は、マン・マシン・インターフェースを備える出力装置（５）によって実施され、多面体ボリュームの面に関連付けられた前記注目量の値に依存する前記多面体ボリュームの表現を前記マン・マシン・インターフェースによって出力するステップを備えることを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記注目量は、ベクトルであり、前記マン・マシン・インターフェースによって出力するステップは、前記ボリュームに関連付けられたベクトル量のノルムに比例する長さと前記ベクトル量の方向とをもつ矢印を出力することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記注目量は、ベクトルであり、前記マン・マシン・インターフェースによって出力するステップは、多面体ボリュームに関連付けられたベクトル量の成分にそれぞれの強度が依存する３原色に基づいて着色された、前記多面体ボリュームの表現を出力することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
請求項９から１１のいずれか１項に記載の方法に従ってそれぞれ推定された流跡線、流線、流出線もしくは流体線であって、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号（１５）に基づいた、臓器内の体液の流量に関係する流跡線、流線、流出線もしくは流体線を出力する方法であって、前記出力する方法は、マン・マシン・インターフェースを備える出力装置（５）によって実施され、流跡線、流線、流出線もしくは流体線に対応するパラメータ化された弧の表現を前記マン・マシン・インターフェースによって出力するステップを備える方法。
【請求項１８】
各時点でパラメータ化された弧における位置の表現が前記時点での注目量の値に依存する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
各時点で、その時点までに移動したパラメータ化された弧の一部の表現が出力される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法に従って推定された注目量であって、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号（１５）に基づいた、臓器内の体液の流量に関係する注目量を出力する方法であって、前記出力する方法は、マン・マシン・インターフェースを備える出力装置（５）によって実施され、前記注目量に従って歪像によって変形されたボリュームのコロプレス表現を前記マン・マシン・インターフェースによって出力するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
処理手段と協働する、記憶手段、および、外界と通信する通信手段を備える処理ユニット（４）であって、
前記通信手段は、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、運動系の所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号（１５）を外界から受信し、
前記記憶手段は、請求項１から９のいずれか１項に記載の注目量（１４）を推定する方法を実施する処理手段が命令を実行するとき、前記処理手段によって実行される前記命令を備えること、
を特徴とする処理ユニット（４）。
【請求項２２】
前記通信手段は、注目量を表現するコンテンツ（１４’）を外界に供給し、
前記記憶手段は、前記処理手段が命令を実行するときに、請求項１０または１１に記載の注目量（１４）を推定する方法を実施することにより、前記処理手段によって実行される前記命令を備える、
請求項２１に記載の処理ユニット。
【請求項２３】
処理手段とそれぞれ協働する、記憶手段、マン・マシン・インターフェース、および外界と通信する通信手段を備える出力装置（５）であって、
前記通信手段は、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号（１５）に基づいた、臓器内の体液流量に関係する注目量（１４）を外界から受信し、
前記マン・マシン・インターフェースは、利用者（６）対して注目量の表現を出力し、
前記記憶手段は、請求項１２から２０に記載の方法を実施する処理手段が命令を実行するときに、前記処理手段によって実行される前記命令を備えること、
を特徴とする出力装置（５）。
【請求項２４】
処理手段とそれぞれ協働する、マン・マシン・インターフェース、および外界と通信する通信手段を備える出力装置（５）であって、
前記通信手段は、請求項１０に従って生成されたコンテンツ（１４’）であって、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号（１５）に基づいた、臓器内の体液の流量に関係する注目量（１４）を表現するコンテンツ（１４’）を外界から受信し、
前記処理手段は、前記コンテンツを読み取り、注目量の表現を出力するように設計されていること、
を特徴とする出力装置（５）。
【請求項２５】
請求項２１または２２に記載の処理ユニット（４）と、前記処理ユニットと協働する請求項２３または２４に記載の出力装置（５）と、を備える断層撮影解析システム。
【請求項２６】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法に従って注目量を推定する第１のステップと、
請求項１２から２０のいずれか１項に記載の方法に従って前記注目量を出力するステップと、
を備える、請求項２５に記載のシステムによって実施される断層撮影解析方法。
【請求項２７】
請求項２１に記載の処理ユニット（４）の処理手段と協働することにより記憶手段に記録されるコンピュータプログラムであって、前記処理手段が命令を実行するときに、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法を実施することにより、前記処理手段によって実行される前記命令を含む、コンピュータプログラム。
【請求項２８】
請求項２２に記載の処理ユニット（４）の処理手段と協働することにより記憶手段に記録されるコンピュータプログラムであって、前記処理手段が命令を実行するときに、請求項１０または１１に記載の方法を実施することにより、前記処理手段によって実行される前記命令を含む、コンピュータプログラム。
【請求項２９】
請求項２３に記載の出力ユニット（５）の処理手段と協働することにより記憶手段に記録されるコンピュータプログラムであって、前記処理手段が命令を実行するときに、請求項１２から２０のいずれか１項に記載の方法を実施することにより、前記処理手段によって実行される前記命令を含む、コンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、断層撮影システムの処理ユニットによって実施される点で有利である、運動系（kinematic system）の多面体空間内の流量に関する注目量を推定する方法に関する。本発明は、具体的には、限定されることなく、透過性または灌流イメージングによる、臓器内の造影剤の流量に関する体積流量、または、血漿、間質もしくは化合物体積の推定に適用される。本発明は、注目する体積毎に、たとえば、平行六面体ボクセル毎に、唯一の体積流量ではなく、前記ボクセル毎にそれぞれの面の全域で、少なくとも５つが自由の６つの流量のうちの各々を推定する点において既知の方法と著しく異なる。
【０００２】
本発明は、主として、灌流強調磁気共鳴イメージング（ＰＷ−ＭＲＩ）、動的磁化率コントラストイメージング（ＤＳＣ）、コンピュータ断層撮影灌流イメージング（ＣＴＰ）、マイクロコンピュータ断層撮影灌流イメージング、動脈スピン標識イメージング（ＡＳＬ）または超音波灌流イメージングのような断層撮影技術に基づいている。
【０００３】
本発明は、磁気共鳴による動的コントラスト強調イメージング（ＤＣＥ）（ＤＣＥ−ＭＲ）、コンピュータ断層撮影による動的コントラスト強調イメージング（ＤＣＥ−ＣＴ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のような透過性画像化技術にさらに基づくことがあり得る。
【背景技術】
【０００４】
これらの技術は、脳または心臓のような臓器の血行動態についての貴重な情報が素早く獲得されることを可能にする。この情報は、脳卒中もしくは癌腫瘍のような病気について、診断を行おうとする、予後を与えようとする、または処置に関する治療的決定を行おうとする医師のため特に重要である。たとえば、脳虚血は、閉塞血管領域における血流の虚脱によって主として特徴付けられることがあり、癌腫瘍の膨張によって引き起こされる血管新生は、血流の増加によって特徴付けられることがあり得る。
【０００５】
これらの技術を実施するために、（図１に示されるように）コンソール２を介して操作される核磁気共鳴または断層撮影装置１が使用される。利用者は、従って、装置を制御するためにパラメータ１１を選択できる。装置は、身体の一部、特に、脳のデジタル画像１２の複数のシーケンスを供給する。これを達成するために、前記装置は、高周波電磁波の組み合わせを問題になっている身体の一部に印加し、ある一定の原子によって再放射された強度信号１０を測定する。装置は、このようにして撮影ボリューム（imaged volume）の各基本ボリューム（通常、「ボクセル」と呼ばれる）における生物学的組織の化学組成、そして、それ故に、性質が決定されることを可能にする。
【０００６】
画像のシーケンスは、選択的に、サーバ３によって記憶され、通常、患者の医療ファイル１３を構成する。このようなファイルは、様々な種類（灌流、透過性など）の画像を含むことがあり得る。シーケンスは、専用の処理ユニット４を用いて解析される。最終的に、この処理ユニットは、血行動態パラメータのような（おそらく、コンテンツ１４’の形式にフォーマットされた）１つ以上の注目量の推定値１４を適切なマン・マシン・インターフェースを用いて医師６に−グラフィック画像、聴覚画像もしくは他の画像を提供する出力装置５を用いて−供給する。医師は、従って、診断を行い、自分が適切であると考える治療的行為について決定することができる。医師は、利用者コマンド１６を用いて処理ユニットまたは出力装置をパラメータ化することもできる。図２に一例として記載された変形例が存在し、この変形例に関して、前述のイメージングシステムは、画像１２のシーケンスを解析する前処理ユニット７をさらに含み、そこから実験的な（灌流もしくは透過性）信号１５を推測し、かつ、これらの信号を処理ユニット４に供給するので、処理ユニット４はこの役割から解放される。
【０００７】
図３は、厚さ５ミリメートルの人間の脳のスライスの典型的な画像１２の例を示す。この画像は、核磁気共鳴法よって獲得される。この技術を用いて、各スライスに対して、１．５×１．５×５ミリメートルを測定して、１２８×１２８ボクセルの行列が獲得される可能性がある。双線形補間を用いて、画像２０のような４５８×４５８画素のフラットな画像が獲得される可能性がある。
【０００８】
動的灌流または透過性画像は、（たとえば、ＤＳＣ−ＭＲ用のガドリニウムキレート、ＣＴＰ用のヨウ素、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ用の放射性核種、もしくは、さらにキセノンのようなガスなどの）外因性造影剤を静脈注射し、または、（ＡＳＬの場合に動脈血をスピン標識化することにより）外因性造影剤を生成し、その後、画像の各ボクセルにおいて前記造影剤の濃度に関係する信号を経時的に測定することによって獲得される。s(x,y,z,t)は、このようにして、空間座標(x,y,z)のボクセルに対して獲得された信号である。
【０００９】
図４は、図３に示された画像に類似する画像２０を示す。しかし、この画像は、造影剤の注入後に獲得される。この画像は、脳の典型的な灌流画像の例である。動脈は、このように、図３に記載された同じ画像と対比して明瞭に見える。
【００１０】
図５ｂは、図２に関連して記載された前処理ユニット７によって供給されるような信号１５のような核磁気共鳴法による灌流信号s(x,y,z,t)の例を示す。灌流信号は、このように、造影剤の注入の後に続く期間tに亘るボクセル内の造影剤の濃度の進行を表す。一例として、図５ｂは、５０秒の期間に亘るこのような信号を記載する。y軸は、任意の単位をもつ信号の強度を記載する。この信号を獲得するために、図１における処理ユニット４（または、変形例では、図２における前処理ユニット７）は、一例として、図５ａに示されるように、時点t1,t2,...,ti,...,tnにおけるn個の核磁気共鳴灌流画像I1,I2,...,Ii,...,Inのシーケンスを解析する。
【００１１】
信号s(x,y,z,t)は、最初に、前記造影剤の濃度曲線c(x,y,z,t)に変換される。たとえば、コンピュータ断層撮影灌流において、各ボクセルの信号は、典型的に、濃度に比例すると推定され、
【数１】
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である。
【００１２】
ＤＳＣ−ＭＲ灌流イメージングでは、典型的に、指数関係
【数２】
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が存在すると推定される。
【００１３】
どちらの場合も、s0(x,y,z)は、造影剤の到達前の信号の平均強度を表し、kは、定数である。各ボクセル内でこの定数の値は、未知であるので、注目ボクセルのすべてに対して任意の値に固定される。絶対評価ではなく、相対評価がこのようにして獲得される。この相対情報は、それでもなお適切であるが、なぜならば、この相対情報は、主として、空間内での、特に、健康組織と病的組織との間のこれらの値の相対変化に起因するためである。
【００１４】
図６は、図５ｂに記載されたような灌流信号から推定された濃度曲線を示す。図６は、このように、ボクセル内の造影剤の質量濃度の進行の経時的な可視化を可能にする。高い振幅ピークがボクセル内の造影剤の１回目の通過中に観察され、その後、前記造影剤の再循環現象（２回目の通過）に関係する、より小さい振幅ピークが続く可能性がある。
【００１５】
図７は、図４に示されたボクセル２１のような動脈ボクセル内の造影剤の循環を表す典型的な動脈入力関数ca(t)を表す。図７は、特に、造影剤の１回目の通過後の再循環現象が非常に弱くなることを示す。
【００１６】
これらの技術によってこのようにして獲得された濃度曲線c(x,y,z,t)は、各注目ボクセルの中の造影剤の輸送現象についての数学モデルによって記述される。
【００１７】
灌流イメージングの場合、標準モデルは、微分形式
【数３】
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で記述される可能性があるＭｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルであり、式中、ca(x,y,z,t)は、前記ボクセル内に収容される組織ボリュームに血液を供給する動脈内の造影剤の濃度（動脈入力関数ＡＩＦ）であり、cv(x,y,z,t)は、前記ボクセル内に収容される組織ボリュームから血液を排出する静脈内の造影剤の濃度（静脈出力関数−ＶＯＦ）であり、かつ、BFは、血流量である。
【００１８】
動脈／組織／静脈動態系は、線形かつ安定（線形時不変−ＬＴＩ）であるので、
【数４】
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が畳み込み積であるとして、
【数５】
2015536699.tif 000007
であるように、インパルス応答、または、組織ボリューム内の通過時間の確率密度関数h(x,y,z,t)が存在する。
【００１９】
u(t)が一般化ヘヴィサイドステップ関数であるとして、（残留関数として知られた）組織ボリューム内の通過時間の付加的な分布関数
【数６】
2015536699.tif 000008
を導入することにより、初期条件がc(x,y,z,t=0)=0である前述の微分方程式の解は、
【数７】
2015536699.tif 000009
として記述され、これは、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒの標準灌流モデルの積分形式を構成する。
【００２０】
組織ボリューム内の血液の通過時間の付加的な分布関数に基づいて、組織内の血液の平均通過時間（ＭＴＴ）は、
【数８】
2015536699.tif 000010
によって定義される。
【００２１】
単位体積当たりの血液量（ＢＶ）は、関係
【数９】
2015536699.tif 000011
によってさらに定義される。
【００２２】
これは関係
【数１０】
2015536699.tif 000012
を与える。
【００２３】
動脈／組織／静脈系の条件の進行の測定量がc(x,y,z,t)であることを考慮すると、以下のことが総じて推定される。
【００２４】
●系自体、すなわち、系の付加的な分布関数R(x,y,z,t)（または系のインパルス応答h(x,y,z,t)）
●ＢＦ、ＭＴＴおよびＢＶのような血行動態パラメータ
●系入力ca(x,y,z,t)または系出力cv(x,y,z,t)
この問題は、理論的なパラメトリックモデルが動脈入力ca(x,y,z,t)および付加的な分布関数R(x,y,z,t)のため利用できる場合、たとえば、最尤法、最小二乗法、または、ベイズ法によって処理されるパラメータを推定する従来型の問題に帰着する。
【００２５】
実際には、ガンマ変量モデルのような試験済みのパラメトリックモデルが動脈入力関数のため利用できる。しかし、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒ灌流モデルは、すべての非零λ(x,y,z)に対して等価形式
【数１１】
2015536699.tif 000013
でも記述できる。その結果、定数λ(x,y,z)が注目ボクセルのすべてに対して固定されることを可能にさせるca(x,y,z,t)のパラメトリックモデルに制約が追加されなくてはならず、この制約がない場合、BF(x,y,z)・ca(x,y,z,t)の項の各々ではなく、積しか推定できない。たとえば、このような制約は、
【数１２】
2015536699.tif 000014
であり得る。
【００２６】
問題は、その結果、２重である。一方では、このような制約が必ず検証されなければならないことを証明する方法を知ることが難しい。他方では、局所的動脈入力関数は、空間的に局所化されていないＭｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒ灌流モデルの範囲内で観察できないので、前記制約が検証されているか否かを事後に保証することが不可能であり、その結果として、そこから得られるパラメータの推定量の妥当性を保証することが不可能である。
【００２７】
この理由により、事前に与えられた、各注目ボクセルに対する局所的動脈入力関数が既知であるとして仮定することによって、これらの局所的動脈入力関数を推定する問題を無視するのが決まりである。様々なアプローチが、従って、これらの関数を与えるために提案されている。
【００２８】
第１のアプローチにおいて、医師は、実験的な大域的動脈入力関数を手動で選択する。たとえば、脳灌流イメージングのための対側大動脈もしくは内頸動脈で測定される、または、光学測定のような付加的な測定によって獲得される可能性がある。このことは、高い信号対雑音比をもつ信号が獲得されることを可能にするが、このアプローチは、それにもかかわらずかなりの欠点を有する。第一に、このアプローチは、人間の介入および／または付加的な測定を必要とする。このことは、臨床緊急事態において望ましくなく、かつ、治療法および最終結果を出力することをより困難にする。第二に、かつ、より重要なことには、この大域的動脈入力関数は、各ボクセルに対する局所的動脈入力関数に対応しない。これは、（局所的動脈入力関数は、通常、多くの場合に脈管系の上流で得られる大域的動脈入力関数より遅れるので）遅延に関して、および、（造影剤の伝搬は、脈管系の上流より下流で低速であり、その結果、動脈入力関数は、脈管系の下流でより大きく動揺させられ、より大きく分散させられるので）分散に関して異なる。さらに、畳み込み積の対称性によって、これらの欠点は、付加的な分布関数の推定に直接的な影響を与えるので、最終的にこれらの現象が血行動態パラメータの推定にかなり影響することが分かっている。このようにして、たとえば、最終的に、局所的動脈入力関数と局所的静脈出力関数との間の現実の平均通過時間ＭＴＴの推定量が獲得されるのではなく、大域的動脈入力関数と局所的静脈出力関数との間の平均通過時間だけが獲得される。これらの相違を補うために、一部の著者は、大域的動脈入力関数と局所的動脈入力関数との間の遅延を定量化するパラメータ
【数１３】
2015536699.tif 000015
のような新しいパラメータをＭｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルに導入しているが、これらの著者は、（動脈入力関数が各ボクセルに対する現実の局所的動脈入力関数であると見なされる）元の標準灌流モデルを変更しない。他の方法は、大域的動脈入力関数と局所的動脈入力関数との間の差が血行動態パラメータの推定に与える影響を最小限に抑える傾向がある。しかし、これらの方法は、後で分かるように、新しい未知数を大域的な問題に導入し、単にこれを無視する。
【００２９】
第２のアプローチによれば、大域的動脈入力関数は、データクラスタリングまたは独立成分分析（ＩＣＡ）のような信号処理技術を用いて灌流画像から自動的に獲得される。このアプローチは、人間の介入を排除することを可能にするが、大域的動脈入力関数に内在する遅延および分散の問題を解決することなく、新しい未知数を導入する（たとえば、静脈出力関数が動脈入力関数の代わりに獲得されることがある）。さらに、これらの関数は、多くの場合に、異なった場所で得られた数個の動脈入力関数を平均化することにより獲得されるので、これらの関数は、もはや空間的に局所化されることがなく、その結果として、物理学的および生理学的重要性をもたない。
【００３０】
第３のアプローチによれば、局所的動脈入力関数は、信号処理技術および選択規準を用いて灌流画像から自動的に獲得される。たとえば、血行動態パラメータが推定されることを望む現在の組織ボクセルの近傍で「最良」関数が探索される。この第３のアプローチの目的は、この場合も最終的に、遅延および分散の問題を少なくとも部分的に解決することによって、よりバイアスが小さく、かつ、より正確な推定量を獲得することである。しかし、このようにして獲得された局所的動脈入力関数が注目ボクセルに対する「現実の局所的関数」に「近い」ということを事前および事後に保証するものはない。たとえば、この「現実の」関数は、検討中の近傍に位置しないかもしれず（近傍が非常に小さい場合）、または、対照的に、別の動脈入力関数と混同されるかもしれない（近傍が非常に大きい場合）。さらに、この「より良好」な局所的動脈入力関数は、「健康な」（すなわち、短い造影剤到達時間、大きい振幅などをもつ）動脈入力関数の間で探索される。しかし、全く逆に、健康な動脈入力関数と、病的な、たとえば、虚血性の、動脈入力関数を的確に識別し、区別しようとする。その結果として、この局所的アプローチを用いて獲得された最終結果が前述された大域的アプローチを用いた最終結果に比べて「より良好」であるように思われる場合でも、血行動態パラメータ、または、結果として得られる相補累積密度関数もしくは残留関数の推定量について、最も健康であり、かつ、最も有力な理由から選択された、これらの局所的動脈入力関数を取り囲む不確かさは、ほとんどが解決されないままである。
【００３１】
これらのアプローチは、従って、完全には満足のいくものではない。その上、動脈入力関数が事前に与えられている、と仮定できるならば、類推により、静脈出力関数cv(x,y,z,t)が同様に事前に既知である、と仮定できない、または、仮定すべきではないのは何故か？これは、動脈入力関数を用いて濃度曲線を逆畳み込みする必要が全くなくなるので、血行動態パラメータを推定する問題を著しく簡略化するという利点が少なくともあるであろう。実際には、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルは、BF(x,y,z)を推定するために、たとえば、線形最小二乗法によって、このモデルの微分形式
【数１４】
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において直接的に適合されることがあり得る。しかし、前述された第１のアプローチに続いてca(x,y,z,t)およびcv(x,y,z,t)が注目ボクセルのすべてに対して大域的に固定された場合、ＭＴＴは、ボクセルのすべてに亘って一定であり、１ボクセル当たりにたった１つの血行動態パラメータBF(x,y,z)も存在しないであろう。局所的動脈入力関数を推定する問題を回避することは、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルと多少矛盾する。
【００３２】
さらに、動脈入力関数または静脈出力関数とは異なり、付加的な分布関数R(t)の試験済みのパラメトリックモデルは、定義により、直接的に観察され、かつ、試験される可能性がないので、提供される可能性がない。さらに、デジタルシミュレーションは、R(t)（またはh(t)）のパラメトリックモデルの形式に関する仕様のほんの些細な誤りがＢＦ、ＭＴＴもしくはＢＶのような血行動態パラメータに関するかなりの許容できない誤りの原因となることを明らかにした。この理由から、多種多様のノンパラメトリックアプローチが導入され、これらのアプローチの範囲内で、付加的な分布関数の形式は、事前に固定されていない。このようにして、血行動態パラメータを推定する問題は、所定の動脈入力関数による濃度曲線のノンパラメトリック逆畳み込みの問題に帰着する。
【００３３】
ノンパラメトリック逆畳み込みの問題は、本質的に巧く解決されていないので、多種多様な制約を観察するために、いずれにしても解法を制約することによって何らかの方法で解法を正則化することが必要である。前述と同様に、これらの制約が満足のいくものか否かを事後に検証することは、不可能である。その結果として、これらの制約から得られるパラメータの推定が有効であるか否かを事後に検証することは、不可能である。このことは、互いに非常に異なることがあり得る血行動態パラメータの推定量を提供する多くの逆畳み込み方法が存在する理由である。これらの方法は、（たとえば、理論的な灌流モデルと矛盾する推定値の獲得をもたらす）多数の理論的欠点があり、（主に正則化パラメータを決定する際に）多数の実際的な困難さを生じるが、このことをここで説明するには、時間がかかり過ぎることになる。これの結果は、いずれか１つの特定の方法の選択に関する意見の一致の欠如であり、特に医療分野において、造影剤断層撮影の後処理の標準化を妨げる。
【００３４】
一例として、図８は、ＤＳＣ−ＭＲによって獲得されたＢＦ推定量の典型的なマップである。同図は、脳虚血の事例を示す。低灌流部位８０が血栓によって塞がれた動脈の血管領域に対応する右半球において明瞭に見える。
【００３５】
標準灌流モデルは、たとえば、以下のようなさらに多数の問題を提起する。
【００３６】
●流量が表面の全域で定義される場合、どの表面によって流量BF(x,y,z)がもたらされるのか？
●各ボクセルに対する動脈入力関数ca(x,y,z,t)および静脈出力関数cv(x,y,z,t)が空間的にどこに位置しているのか？特に、どちらの経路からの平均通過時間MTT(x,y,z)であるか？
●ボクセルが非立方体である場合、各ボクセルに対してただ１つの平均通過時間MTT(x,y,z)を定義することは論理的であるか？少なくとも３つの平均通過時間がボクセルの３つの空間次元の各々に対して定義されるべきではないか？
●血流量BF(x,y,z)、平均通過時間MTT(x,y,z)および血液量BV(x,y,z)は、ボクセルのサイズに依存すべきではないか？
さらに、造影剤が血管内であると仮定される灌流イメージングに関して、透過性イメージングにおいて、前記造影剤の一部は、血管内の媒体から血管外の媒体まで通過できると考えられる。そのため、いくつかの公知のパラメトリックモデルは、各ボクセル内の造影剤の濃度曲線が以下を含めて記述されることを可能にする。
【００３７】
●Ｋｅｔｙモデル、通常は、微分形式
【数１５】
2015536699.tif 000017
または、積分形式
【数１６】
2015536699.tif 000018
で記述される。
【００３８】
●拡張Ｋｅｔｙ−ＴｏｆｔｓまたはＴｏｆｔｓ−Ｋｅｒｍｏｄｅモデル、通常は、積分形式
【数１７】
2015536699.tif 000019
で記述される。
【００３９】
●Ｓｔ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ−Ｌｅｅモデル、通常は、積分形式
【数１８】
2015536699.tif 000020
で記述され、式中、
●cp(x,y,z,t)は、すべての事例において、ボクセルに収容される組織ボリュームに血液を供給する動脈内の造影剤の血漿中濃度（血漿動脈入力関数−ＰＩＦ）を示す。
【００４０】
●
【数１９】
2015536699.tif 000021
は、ヴォルテラ畳み込み積を示す。
【００４１】
●KTrans,kep,vp,F,E,ve,Tc...は、それぞれ、モデルのパラメータである。
【００４２】
透過性モデルは、積分形式におけるＭｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒ灌流モデルと数学的に非常に類似している（すなわち、これらは、畳み込みモデルである）ことが分かる。
【００４３】
その結果として、これらのモデルは、多数の概念的な問題、すなわち、
●流量は、１つの表面の全域だけで定義されるとき、どの表面から流量KTrans(x,y,z)またはF(x,y,z)がもたらされるのか？
●血漿入力関数cp(x,y,z,t)は、空間的にどこに位置しているのか？
●血液がもはや脈管系に必ずしもとどまらないという事実は、もはや静脈出力が全く存在しないことを必ずしも意味しないので、標準灌流モデルの静脈出力関数cv(x,y,z,t)が透過性モデル内で消失したのは何故か？
●血管内灌流は、透過性が零であるとき、透過性の特殊な事例に過ぎないので、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒ灌流モデルが様々な透過性モデルの特殊な事例ではないのは何故か？対照的に、付加的な分布関数が指定されないとき、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒ灌流モデルが特殊な事例としてパラメトリック透過性の様々なモデルを含んでいるのは何故か？灌流モデルおよび透過性モデルだけが互いに両立できるのか？これらのモデルは、どのようにして組み合わせることができるか？
をさらに提起する。
【００４４】
灌流イメージングにおいて直面するのと同じ種類の実際的な困難さは、透過性イメージングにおいても直面する。特に、血漿入力関数cp(x,y,z,t)は、問題を明瞭に定義するために制約を加えることによって局所的に推定されるべきである。ここでも同様に、この制限は、実験的に検証される可能性がないので、前述のとおり、この制限、または、これらの血漿入力関数を事前に与えるのが決まりである。
【００４５】
さらに、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒ灌流モデルと違って、透過性モデルは、パラメトリックである。前述のとおり、畳み込みカーネルのパラメトリックモデルが不適当である場合、血行動態パラメータの異常な推定量が獲得されることがある、と分かっている。これは、Ｓａｉｎｔ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ−Ｌｅｅモデルにおいて、特に扱いにくい問題である。Ｓａｉｎｔ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ−Ｌｅｅモデルは、血管内の相（時間間隔[0,Tc]に亘る）と血管外の相（時間間隔]Tc,+∞[に亘る）とが分離されることを可能にするので、多くの場合、ＫｅｔｙモデルおよびＫｅｔｙ−Ｔｏｆｔｓ−Ｋｅｒｍｏｄｅモデルより優先される。しかし、血管内畳み込みカーネルは、[0,Tc]に亘って一定であると仮定される。この仮定は、とりわけ（Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒ灌流モデルから類推して）、血管内通過時間がいつでも厳密にTcに等しくなること（すなわち、δ()がディラック一般関数であるとして、h(t)=δ(t-Tc)であること）を暗示する。これは、特に、動脈入力と静脈出力との間に（毛細管バスとは異なり）唯一の微小毛細管経路が存在することを暗示する。この場合、この仮定は、ほとんどありそうもない。さらに、畳み込みカーネルは、t≦Tcに対する1からt＞Tcに対するEに移るので、時点t=Tcでほとんど連続性がない。しかし、連続性原理によって、血管内の相と血管外の相との間に滑らかな遷移が存在することが期待されるべきである。
【００４６】
概念上および技術上の両方で、最先端の灌流モデルおよび透過性モデルに内在する多数の困難さは、その結果、これらが、いくつかの点では、不適当であるが、非常に長期間に亘って使用され、認められた臨床有用性をもつことを示唆する。この理論的な不足の端緒を強調するために、流体力学のいくつかの概念を想起することから始めるものとする。
【００４７】
たとえば、臓器のような運動系における３次元流量を考える。典型的に、たとえば、剛性（たとえば、運動修正）または非剛性（肝臓もしくは心臓のような弾力性のある臓器のため）の時間事前相互位置合わせフェーズを実施した後に、この臓器に対してガリレオ基準フレーム(Ｏ,x→,y→,z→)を固定しておく。v→(x,y,z,t)は、座標点(x,y,z)での時点tにおけるオイラー速度ベクトル場である。Σは、単一の局所的な表面ベクトルdΣ→の所定の指向性制御表面である。
【００４８】
時点tにおける表面Σの全域での流量もしくは体積流量率ΦvΣ(t)は、
【数２０】
2015536699.tif 000022
によって定義され、または、等価的に、
【数２１】
2015536699.tif 000023
によって定義され、ここで、VΣ(t)は、時間間隔[t,t+∂t]の間に表面Σを横切る体積である。
【００４９】
出射方向に向けられた閉曲面Σに対して、Ｇｒｅｅｎ−Ｏｓｔｒｏｇｒａｄｓｋｙの発散定理は、
【数２２】
2015536699.tif 000024
と記述され、式中、Vは、Σによって区切られた体積である。非圧縮性の均質もしくは不均質な流量に対して、定義によれば、
【数２３】
2015536699.tif 000025
である。
【００５０】
Ｇｒｅｅｎ−Ｏｓｔｒｏｇｒａｄｓｋｙの発散定理を適用することにより、指向性閉曲面の全域での非圧縮性流体の体積流量は、零である、という結果になる。
【００５１】
定常または不変流量に対して、前に定義された様々な量は、時間に依存しない。
【００５２】
今度は、これらの基本概念から標準Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒ灌流モデルを確立することを試みる。このため、造影剤を輸送する非圧縮性流体の流量を考慮する。m(x,y,z,t)は、座標(x,y,z)および体積Vをもつボクセル内の造影剤の質量であり、
【数２４】
2015536699.tif 000026
は、前記造影剤の質量濃度である。
【００５３】
Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルにおいて、ガリレオ基準フレーム(Ｏ,x→,y→,z→)に関して固定され、１つの入射表面ΣEおよび１つの出射表面ΣSにより構成されている、出射方向に向けられた閉曲面Σを考慮する。ΣRは、残りの表面である。その結果、
【数２５】
2015536699.tif 000027
を得る。Σは、パイプもしくはチューブの表面と見なすことができ、ΣEは、パイプの入力断面であり、ΣSは、パイプの出力断面であり、ΣRは、パイプ自体の表面である。
【００５４】
【数２６】
2015536699.tif 000028
は、それぞれ時点tにおける表面ΣE、ΣSおよびΣRの全域での体積流量であるとする。非圧縮性流体のためのＧｒｅｅｎ−Ｏｓｔｒｏｇｒａｄｓｋｙの発散定理および加法性の適用により、一方で、
【数２７】
2015536699.tif 000029
が得られ、他方で、速度がΣR上で零であるため、
【数２８】
2015536699.tif 000030
が得られるので、
【数２９】
2015536699.tif 000031
である。その結果、このような系に対して時点tにおいて必ずしも零ではない唯一の総体積流量Φ(t)を定義できる。
【００５５】
概して、注目ボクセル内の不均質流体は、血管外空間を占める流体（血管外流体−ＥＦ）、すなわち、間質と、血管内空間を占める流体（血管内流体−ＩＦ）、すなわち、血液と、血管（ＢＶ）自体とで構成される、と仮定できる。加法性により、結果として、
【数３０】
2015536699.tif 000032
が得られる。
【００５６】
Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルの関連の中で、ボクセルに血液を供給する動脈およびボクセルから血液を排出する静脈が血管内血液だけを収容すると仮定すると、事実上、ΦEF(t)=ΦBF(t)≡0が得られ、その結果、Φ(t)=ΦIF(t)である。
【００５７】
さらに、血管がボクセルとの関連で不動であると仮定すると、血管内体積は、経時的に一定VIF(t)≡VIFである。
【００５８】
血液自体は、造影剤を輸送する血漿（P）と、有形成分（血球−C）とにより構成されるので、
【数３１】
2015536699.tif 000033
となる。
【００５９】
次に、微小時間経過[t,t+∂t]の間に、Σによって区切られた系内の造影剤の質量収支を記述する。
【００６０】
造影剤の質量の変動は、
【数３２】
2015536699.tif 000034
として記述され、式中、
●Vは、制御閉曲面Σによって区切られた体積の測定量である。
【００６１】
●mE(t)は、表面ΣEの全域で入射する造影剤の質量である。
【００６２】
●mS(t)は、表面ΣSの全域で出射する造影剤の質量である。
【００６３】
造影剤がこの造影剤を輸送する流体（すなわち、血漿）の中で均一に希釈され、その結果、質量が体積に比例すると仮定すると、定義によって、
【数３３】
2015536699.tif 000035
であり、式中、VE(t)は、時間間隔[t,t+∂t]においてΣEの全域で入射する血漿の体積であり、cE(t)は、造影剤の血漿中質量濃度であり、ΦE(t)は、ΣEの全域での造影剤の体積流量である。同様に、
【数３４】
2015536699.tif 000036
である。
【００６４】
Σによって区切られた系に血液を供給する動脈の体積Vの中の造影剤の質量濃度は、仮定によって、ca(t)に等しいので、
【数３５】
2015536699.tif 000037
が成り立ち、式中、VPAIFは、動脈の測定体積Vの中に収容される血漿の部分体積である。同様に、Σによって区切られた系から出る血漿の中の造影剤の濃度は、VPがΣによって区切られた体積に収容される血漿の部分体積であるとすると、
【数３６】
2015536699.tif 000038
であり、VPVOFがΣによって区切られた系から血液を排出する静脈の測定体積Vの中に収容される血漿の体積であるとすると、
【数３７】
2015536699.tif 000039
ではない。
【００６５】
従って、
【数３８】
2015536699.tif 000040
が得られる。
【００６６】
Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルの関連において、比ΦC(t)/ΦIF(t)は、常に一定であり、かつ、ヘマトクリット比Htに等しいことをさらに仮定する。その結果、
【数３９】
2015536699.tif 000041
かつ
【数４０】
2015536699.tif 000042
が得られるので、
【数４１】
2015536699.tif 000043
となるように、ΣEの全域で入射し、ΣSの全域で出射する単一の符号付き血漿流量ΦP(t)が存在する。
【００６７】
従って、
【数４２】
2015536699.tif 000044
ということになる。
【００６８】
最後に、流量は、不変であるので、ΦP(t)≡ΦPと仮定すると、最終的に、
【数４３】
2015536699.tif 000045
が得られる。
【００６９】
必ずしもそうとは限らないが、cv(t)=c(t)ではなく、かつ、VPAIF=VPではない限り、このモデルは、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒの微分モデル
【数４４】
2015536699.tif 000046
に一致しないが、これに対して、Ktrans=ΦP/VPAIFおよびkep=ΦP/VPを代入した場合、Ｋｅｔｙの微分透過性モデル
【数４５】
2015536699.tif 000047
に一致する。
【００７０】
このようにして、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルは、全体的な方向が事前に既知である流量に適用できないことが分かる。実際には、造影剤の出射濃度は、Σによって区切られた体積内の濃度の関数c(t)であり、この系から血液を排出する静脈内の濃度の関数cv(t)ではないことに間違いなく、この静脈内の濃度の関数は、何の役割も果たさない。
【００７１】
Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルは、せいぜいのところ、全体的な方向が事前に既知ではない流量だけに適用できる。それにもかかわらず、動脈入力関数および静脈出力関数をそれぞれの濃度曲線ca(t)およびcv(t)として指定することは言うまでもなく、それぞれの濃度曲線ca(t)およびcv(t)として挙げるというまさにこの事実、または、BFが正であると仮定する事実は、流量の全体的な方向が、すなわち、動脈から静脈に向かう方向が、事前に知られていると仮定することを暗示する。
【００７２】
さらに、流れの方向が事前に既知ではない場合、運動学モデルは２つの等確率事前モデルによって形成され、流量の全体的な方向を条件として、または等価的に、体積流量ΦPの符号を条件として、
【数４６】
2015536699.tif 000048
となる。
【００７３】
このモデルは、必ずしもＭｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒの標準灌流モデルに一致するとは限らない。それにより、このモデルは、論点となっている事例のいずれにも適用できない、かつ、流れの方向が事前に既知であるとき、このモデルは、上記Ｋｅｔｙ型モデルによって置換されなければならない。
【００７４】
流体力学における体積流量の定義、非圧縮性流体のためのＧｒｅｅｎ−Ｏｓｔｒｏｇｒａｄｓｋｙの発散定理および質量保存の法則に基づいて、方向が事前に既知であるパイプ型血管内造影剤の流れのためのＫｅｔｙ型局所的運動微分モデルが確立された。
【００７５】
このようにして、このモデルは、せいぜいのところ、１つの入口開口および１つの出口開口をもつパイプもしくはチューブの中の流量に適用できる、という結論を下すことができる。このことは、この系に対する必ずしも零ではない単一の体積流量Φ(t)を定義することができるために必要であり、この場合、単一の血漿流量ΦP(t)、入射もしくは出射である総体積流量は、非圧縮性の仮定のため必ず零である。
【００７６】
それどころか、灌流もしくは透過性イメージングでは、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒ灌流モデル、もしくは、Ｋｅｔｙモデルのような透過性モデルがボクセル内の造影剤の輸送の現象を記述するために使用される。このボクセルは、閉曲面が６面によって形成された直方体である。一般的に言えば、前記ボクセルのための１つの入射表面または１つの出射平面を予め定義することが可能ではないので、前記モデルが要求するように、このボクセルに対して必ずしも零ではない１つの総体積流量Φ(t)を定義することが可能ではない。これに反して、非圧縮性流体のためのＧｒｅｅｎ−Ｏｓｔｒｏｇｒａｄｓｋｙの発散定理は、このようなボクセルの閉曲面の全域での入射もしくは出射の総体積流量が零であることを暗示する。
【００７７】
このように、上記Ｋｅｔｙ型モデルの血漿体積流量ΦPは、通常は、零ではないので、ボクセルの（閉曲面の全域での）血漿体積流量である可能性がない。同様に、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルおよび上記Ｋｅｔｙ型モデルの仮定によれば、零であるので、ボクセルの（閉曲面の全域での）血漿体積流量を推定する必要がない。一般的に言えば、これらのモデルのすべては、単一の非零流量を定義するが、ボクセルの（閉曲面の全域での）流量が零であるので、ボクセル内の造影剤を輸送する現象を記述するために不適切である、という結果になる。その結果として、これらのモデルは、流体力学の観点から、許容できる灌流モデルもしくは透過性モデルを構成する可能性がない。
【００７８】
換言すると、ΦPが力学の意味でまさに流量である場合、これは、概して零ではないので、ボクセルの開曲面の全域で必ず取得される。従って、この開曲面が与えられない、定義されない、すなわち、空間および時間的に局所化されないとき、この量は、力学の意味で流量ではないであろう。この閉曲面が定義される可能性はないので、ΦPと、なおさらに標準灌流モデルのBFとは、決して流量ではないことを認めなければならない。いずれにしても、Ｍｅｉｅｒ−ＺｉｅｒｌｅｒにおけるBFの物理的次元はT-1であるので、BFは次元L3T-1の体積流量、または、次元MT-1の質量流量である可能性がない。
【００７９】
しかし、上記Ｋｅｔｙ型モデルは、ある具体的な事例においてボクセル内の造影剤の血管内流量を記述できるか？
ボクセル内の流れが、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒによって予想された型：１つの入射表面ΣEおよび１つの出射表面ΣSを備えるパイプ型の流れである、と仮定する。これは、典型的に、ボクセルがボクセルの寸法より小さい断面をもつ１つの血管だけを収容する事例である。流れの方向が事前に既知である、とさらに仮定する。
【００８０】
Ｋｅｔｙ型モデルは、この場合、適用できるか？このモデルは、前記入射表面および出射表面が既知であり、事前に与えられた場合に限り適用される可能性がある。実際には、流体力学の意味での体積流量は、所定の表面の全域で定義される。仮想表面の全域での体積流量は、力学が物理的な、従って、実際の大きさだけを取り扱うので、定義される可能性がない。それにもかかわらず、概して、これらの入射表面および出射表面は、特に、利用可能な情報を抽出するために適切に処理される必要がある灌流画像もしくは透過性画像だけが利用できる場合、事前に、もしくは、いずれにしても的確には分からない（すなわち、血管の位置も方向も不明であり、もしくは、少なくとも的確には事前に分からない）。これに反して、これらの表面が存在するか否かを事後に決定し、そして、これらの表面が存在する場合、次に、これらの表面の方向を決定できることが望ましいであろう。従って、Ｋｅｔｙ型モデルは、これ（すなわち、表面ΣE、ΣSおよびΣR）が事前に与えられない限り、パイプ型の流れに適用されない。
【００８１】
今度は、パイプとパイプの入射断面および出射断面とが事前に与えられると、仮定する。Ｋｅｔｙ型モデルは、この場合、ある種の非常に特定の事例、すなわち、前記入射表面および出射表面がそれぞれボクセルの６面のうちの少なくとも１つに位置しているときを除いて、適用される可能性がない。実際には、一方で、Ｋｅｔｙ型（もしくはＭｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒ）モデルは、造影剤の濃度が入射表面および出射表面の直ぐ外側の近傍で空間的に一様であり、すなわち、それぞれ、ca(t)およびcv(t)に等しいことを仮定する。他方で、現在のボクセルの６個の近傍ボクセルの中の造影剤のおそらく一様な濃度が測定される。それにもかかわらず、これらの濃度は、事前に互いに等しくない。従って、入射表面および出射表面がボクセルのいくつかの面で構成される場合、濃度が等しくなるべきであると仮定するが、実験的に、これらの濃度は、必ずしも等しくない。矛盾がここに存在する。
【００８２】
その結果、Ｋｅｔｙ型モデルは、パイプ型の流れの場合に限り、かつ、前記パイプが事前に知られ、これの入射断面および出射断面がそれぞれボクセルの６面のうちの１つだけに位置するときに限り適用できることが分かる。さらに、古典物理学における局所性の原理のため、濃度曲線ca(t)は、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒに従ってパイプ入口の直ぐ外側の近傍において取得されなければならない。よくある事例ではないが、特に、前述されたように現在ボクセルから切り離された大域的動脈入力関数が使用されるとき、前記パイプが存在すると仮定する。
【００８３】
最後に、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒによるパイプは、問題となっているボクセルの中に、より一般的に、採用された断層撮影測定技術によって提起された基本ボリュームの中に収容されなければならないことを忘れてはならない。特に、パイプの表面ΣRは、ΣEおよびΣSを除くボクセルの表面の全域での流量が零であるように、ボクセルの体積に収容されなければならない。これは、パイプ−血管の断面がボクセルの寸法より小さくなるべきことを暗示し、このことは、ボクセルの現実の典型的な寸法がおよそ１ミリメートルであると仮定すると、動脈もしくは静脈のような大きい血管の場合に明らかに破られる制約を構成する。これが当てはまらない場合、換言すると、パイプの断面がいくつかの近傍ボクセルに亘って分布させられる場合、流れがボクセルの面に平行であると仮定されるべきであり、（または、さらに一層起こりそうにない仮定だが）ボクセルの面の全域での流量がこの場合も零であると仮定されるべきである。それにもかかわらず、この幾何学的条件は、零という確率をもつ。
【００８４】
Ｋｅｔｙ型モデルは、その結果、主要な注目事例において造影剤の輸送の現象を記述するために不適当である（そして、Ｍｅｉｅｒ−Ｚｉｅｒｌｅｒモデルはより一層不適当である）。同じことは、他の公知の灌流モデルに当てはまり、特に、ＡＳＬ、ＣＴＰおよびＤＳＣ−ＭＲにおいて使用されるモデルが、ボクセル１つ当たりに１つの入力もしくは１つの「流量」だけを定義する限り、これらのモデルは、パイプ型の流れを暗黙的に仮定するので、これらのモデルに当てはまる。
【００８５】
同じことは、標準Ｋｅｔｙモデル、拡張Ｋｅｔｙ−Ｔｏｆｔｓ−Ｋｅｒｍｏｄｅ、およびＳｔ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ−ＬｅｅモデルのようなＤＣＥ−ＭＲおよびＤＣＥ−ＣＴにおいて使用されるモデル、または、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴにおいて使用されるモデルであるかどうかにかかわらず、従来型の透過性モデルにも当てはまり、なぜならば、これらのモデルは、単一の「フラックス」（ＫｅｔｙモデルおよびＫｅｔｙ−Ｔｏｆｔｓ−ＫｅｒｍｏｄｅモデルのためのKTransと、Ｓａｉｎｔ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ−ＬｅｅモデルにおけるF、および、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴにおけるCBF）をさらに定義し、単一の血漿動脈入力関数に基づくからである。
【００８６】
公知の灌流モデルおよび透過性モデルの基礎にある基本的な限界：断層撮影技術によって事前に与えられた物理系、すなわち、ボクセルへの質量保存の法則の正しい適用ではなく、仮想系、すなわち、パイプへのこの法則の間違った適用が、それ故に、理解される。
【発明の概要】
【００８７】
本発明は、流体力学から導出され、かつ、流体力学と矛盾しないモデル、たとえば、灌流モデルもしくは透過性モデルを提案することにより、これらの限界が克服され、かつ、公知の方法を採用することから生じる欠点を解決することを可能にする。
【００８８】
本発明によって与えられた多数の利点の中でもとりわけ、限定されることなく、以下の事実、
−主として、灌流イメージングおよび透過性イメージングの技術を流体力学、特に、局所性の原理および質量保存の法則と調和させること
−主として、灌流イメージングおよび透過性イメージングの技術を１つの理論的な枠組みに統一すること
−流体力学の意味で体積流量および部分ボリュームの推定を可能にさせ、このようにして、表面なしの流れ（フラックス）と、出発点および到着点なしの、かつ、ボクセル（採用された断層撮影測定技術によって定義された基本ボリューム）の寸法とは無関係の平均通過時間との不確かな推定を防ぐこと
−たとえば、断層撮影（そして、特に灌流イメージングおよび透過性イメージング）による臓器内部の血液の循環のような運動系内部の流れに関連付けられた現象のより良好な理解を可能にすること
−厳密に証明されたモデルが基礎にする仮定を指定することによって、本発明による方法の適用の限界を知ること
−たとえば、Ｍｅｉｅｒ−ＺｉｅｒｌｅｒモデルおよびＫｅｔｙ型モデルにおける間質流量を無視して、ＬＴＩ仮定のような過剰または望ましくない仮定すべてを除去すること
−動脈入力関数および局所的であるが限局されていない静脈出力関数、これらをつなぐ付加的なインパルス応答および分布応答、遅延現象および分散現象などのような曖昧な、もしくは、さらに不確かな仮想概念をもはや採用しないこと
−動脈入力関数、または、局所的、もしくは、大域的であるが限局されていない静脈出力関数、遅延現象および分散現象の管理、部分体積などの決定もしくは推定のような多数の誤った問題を除去すること
−どんなイメージング技術が採用されても、造影剤を輸送する流体の体積流量もしくは準絶対部分ボリュームのような注目量の推定量を提供すること
−何らかの外部量の導入を要求しない簡単かつ完全な３次元透過性モデルおよび灌流モデルのようなモデルを定義すること
−再現性、従って、前記推定量の信頼性を高めるために、人間の介入に頼ることなく、体積流量もしくは体積のような注目量の推定量を自動生成すること
−異なったイメージング方法、異なった設備または異なった実験条件から派生する同じパラメータの同等な推定量を作成すること
−多角的な臨床試験を実現し易くすること
−臓器の異なった部分（たとえば、脳の白質および灰白質）のセグメンテーションと、病的部位（たとえば、脳卒中および癌腫瘍の場合の心臓および虚血性ペナンブラ）の定義およびセグメンテーションと、疾患の認識（たとえば、癌腫瘍の等級付け）とのような断層撮影データの後処理を実現し易くし、かつ、標準化することを可能にさせること
−従来型の造影剤を使用する断層撮影法による新しい動的トラクトグラフィー技術および血液造影技術を獲得するために、流跡線(trajectory)、流線(current line)、流出線(emission line)もしくは流体線(fluid line)を生成し表示すること
−軌道（道筋）に沿って進む流体の所要時間、速度、加速度、粒子加加速度もしくはスナップなどのような新しい注目量を生成し表示すること
−診断、予後、治療法についての決定、および患者管理のプロセスをかなり迅速化すること
−患者の利益のために医師による診断および予後を実現し易くすること
−信頼できる理論に基づいて生理病理学および解剖病理学が順調に進歩することを可能にさせること
を挙げることができる。
【００８９】
この観点から、本発明は、断層撮影測定システムによって供給され、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号に基づいて運動系における流体の流量に関する注目量を推定する方法であって、処理ユニットによって実施される方法を想定する。本発明によれば、この方法は、前記所定の多面体ボリュームのうちの１つのボリュームの面の全域での流量を含む複数のパラメータを含むパラメトリック運動学モデルから前記注目量を推定するステップを備える。
【００９０】
好ましい実施形態によれば、本発明は、前記運動学モデルが前記所定の多面体ボリュームのうちの１つのボリュームの各面の全域での流量を含む複数のパラメータを備える可能性があることを想定する。
【００９１】
注目量の推定のため必要とされる処理時間を短縮するために、パラメトリック運動学モデルは、前記所定の多面体ボリュームおよび部分ボリュームのうちの１つのボリュームの面の全域での体積流量において区分双線形モデルの形式で有利に表現できる可能性がある。前記注目量を推定するステップは、その結果、交互線形最小二乗法を用いてモデルのパラメータを推定するステップを含む可能性がある。
【００９２】
注目量の推定量に関する不確かさ、または、実験データに対する運動学モデルの妥当性を定量化するために、この方法は、推定された注目量に関連付けられた、もしくは、前記運動学モデルに関連付けられた付加的な量を生成するステップを含むことがある。
【００９３】
好ましい適用によれば、流量は、注目する臓器内の体液の流量である可能性がある。
【００９４】
本発明によれば、注目量は、所定の多面体ボリュームの面の全域での流量、単位表面あたりの流量、前記所定の多面体ボリュームの部分ボリューム、流速ベクトル、流速、所定の多面体ボリュームからこれの近傍ボリュームのうちの１つまでの局所平均通過時間、粒子加速度ベクトル、粒子加速度、粒子加加速度ベクトル、粒子加加速度、粒子スナップベクトル、粒子スナップ、総二次流量もしくは総絶対流量または最大二次流量もしくは最大絶対流量である可能性がある。前記推定された注目量は、所定の多面体ボリュームのそれぞれの面の全域での流れ場、前記所定の多面体ボリュームの部分ボリュームの場、流速ベクトル場、流速場、流体の質点の位置、所定の多面体ボリュームからこれの近傍のうちの１つのボリュームまでの局所平均通過時間の範囲、粒子加速度ベクトル場、粒子加速度場、粒子加加速度ベクトル場、粒子加加速度場、粒子スナップベクトル場、粒子スナップ場、総絶対流れ場もしくは総二次流れ場、最大絶対流れ場もしくは最大二次流れ場、または、流れの軌道に沿った伝搬時間である可能性がある。この場合、この方法は、以前に推定された流速ベクトル場に基づいて、流跡線、流線、流出線もしくは流体線を推定するステップをさらに備える点で有利であることがある。
【００９５】
推定量を出力することを課された装置の処理動作を実現し易くさせ、そして、実際に前記推定量を出力できるようにするために、本発明による注目量の推定量を生成する方法は、前記注目量を表現するコンテンツを生成するステップをさらに含むことがあり、前記コンテンツは、適当な出力装置によって使用されることになっている。このような方法は、以前に生成されたコンテンツを供給するステップをさらに含むことがある。
【００９６】
本発明は、新しい注目量が推定されることを可能にするので、本発明の第２の目的は、断層撮影測定システムによって供給され、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号に基づく臓器内の体液の流量に関する前記注目量の出力方法に関係する。前記方法は、マン・マシン・インターフェースを備える出力装置によって実施される。特に、ある種の注目量は、以降、多面体ボリュームの面とそれぞれ関連付けられる。前記注目量に対して、この出力方法は、前記マン・マシン・インターフェースを介して、多面体ボリュームの面に対する注目量の値に依存して、前記面の表現を出力するステージを含む。変形例において、出力ステージは、前記マン・マシン・インターフェースを介して、多面体ボリュームの複数の面に対する注目量の値に依存して、前記面の表現を出力することを含むことがある。このステップは、前記マン・マシン・インターフェースを介して、多面体ボリュームの面に関連付けられた注目量の値に基づいて多面体ボリュームの表現を出力することをさらに含む可能性がある。
【００９７】
多面体ボリュームに関連付けられた注目ベクトル量に対して、出力ステップは、前記ボリュームに関連付けられたベクトル量のノルムに比例する長さと前記ベクトル量の方向とをもつ矢印を出力することを含むことがある。
【００９８】
変形例では、前記ステップは、それぞれの強度が前記ボリュームに関連付けられたベクトル量の成分に依存する３原色から着色された多面体ボリュームの表現を出力することを含むことがある。
【００９９】
有利には、本発明による推定の方法は、流跡線、流線、流出線もしくは流体線を出力するステップを含むことがある。この新しい項目を出力するために、本発明による出力方法は、適当なマン・マシン・インターフェースを介して、流跡線、流線、流出線もしくは流体線に対応するパラメータ化された弧（アーク）の表現を出力するステップを備えることがある。さらに、パラメータ化された弧における位置の表現は、その時点で注目量の値に依存して色を使っていつでも着色されることがある。本発明は、その時点までに移動させられたパラメータ化された弧の一部の表現がいつでも出力される可能性があることをさらに想定する。
【０１００】
本発明は、医師が、出力装置のマン・マシン・インターフェースを介して、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号に基づく臓器内の体液の流量に関する注目量を出力することにより診断を行うのを支援する特に新しい方法をさらに想定する。このような方法は、前記マン・マシン・インターフェースを介して、前記注目量に従って歪像によって変形されたボリュームのコロプレス表現を出力するステップを有利に含む。
【０１０１】
本発明による推定方法を実施できるようにするために、本発明は、記憶手段、外界と通信する通信手段、および処理手段を備える処理ユニットに関係する。前記ユニットの通信手段は、断層撮影測定システムから供給され、かつ、運動系の所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号を外界から受信する能力がある。記憶手段は、処理手段が命令を実行するとき、本発明による注目量を推定する方法を実施する処理手段によって実行される可能性がある命令を備える。
【０１０２】
本発明は、前記処理ユニットがおそらくコンテンツの形式にフォーマットされた、推定された注目量を出力装置に供給するために出力装置と協働できることを想定する。
【０１０３】
この状況において、このような出力装置は、処理手段とそれぞれ協働する、記憶手段、マン・マシン・インターフェース、および、外界と通信する通信手段を備える。本発明によれば、通信手段は、外界から（たとえば、処理ユニットから）、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する実験信号に基づく臓器内の体液流量に関係する注目量を受信する能力がある。このような装置のマン・マシン・インターフェースは、注目量の表現を利用者のため出力する能力がある。記憶手段は、処理手段が命令を実行するときに、出力方法を実施することにより処理手段によって実行され得る命令を格納する。
【０１０４】
断層撮影測定システムによって供給された実験信号に基づく臓器内の体液流量と相対的であり、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する−注目量が推定され、その後、本発明によるコンテンツの形式でフォーマットされた場合、前記出力装置の通信手段は、外界から前記コンテンツを受信する能力がある。装置の処理手段は、前記コンテンツを読み取り、マン・マシン・インターフェースが注目量の表現を出力するようにマン・マシン・インターフェースに命令するために構成されている。
【０１０５】
すべてが本発明による処理ユニットおよび出力装置を備え、前記出力装置が前記処理ユニットと協働する断層撮影解析システムがさらに想定される。
【０１０６】
本発明による推定方法は、処理ユニットによって動かされ、前記処理ユニットの処理手段と協働することにより記憶手段に記録され得るアドホック・コンピュータプログラムを用いて処理ユニットによって有利に実施されることがある。このようなプログラムは、従って、前記処理手段が実行するときに推定方法を実施することにより前記処理手段によって実行され得る命令を格納している。
【０１０７】
同様に本発明は、出力装置の処理手段と協働することにより記憶手段に記録される可能性があり、前記処理手段が実行するときに本発明による出力方法を実施することにより前記処理手段によって実行される可能性がある命令を格納している、コンピュータプログラムを想定する。
【０１０８】
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の説明および添付図面の検討から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】（前述の）灌流イメージング解析システムの実施形態の変形例を示す図である。
【図２】（前述の）灌流イメージング解析システムの実施形態の変形例を示す図である。
【図３】（前述の）核磁気共鳴イメージング装置によって獲得された、造影剤を注入する前の人間の脳のスライスの灌流画像を示す図である。
【図４】（前述の）核磁気共鳴イメージング装置によって獲得された、人間の脳の組織内を造影剤が循環している間の人間の脳のスライスの灌流画像を示す図である。
【図５ａ】（前述の）人間の脳のボクセルに関係する核磁気共鳴による典型的な灌流信号s(x,y,z,t)を示す図である。
【図５ｂ】（前述の）人間の脳のボクセルに関係する核磁気共鳴による典型的な灌流信号s(x,y,z,t)を示す図である。
【図６】（前述の）人間の脳のボクセル内を循環する造影剤の典型的な濃度曲線c(x,y,z,t)を示す図である。
【図７】（前述の）典型的な動脈入力関数ca(t)を示す図である。
【図８】コロプレスマップの形式で、公知の出力装置によって供給された、最先端技術によるCBFパラメータの推定量のグラフィック出力の例を示す図である。
【図９ａ】本発明による出力装置によって供給された、注目ボクセルの組に対して方向付けられた面の域での血漿流量の推定量のグラフィック出力の例を示す図である。
【図９ｂ】本発明による出力装置によって供給された、注目ボクセルの組に対して方向付けられた６つの面の各々の全域での６つの血漿流量の推定量のグラフィック出力の例を示す図である。
【図１０】本発明による出力装置によって供給された、注目ボクセルの組に対する血漿体積の推定量のグラフィック出力の例を示す図である。
【図１１】本発明による出力装置によって供給された、注目ボクセルの組に対する血漿速度の推定量のグラフィック出力の例を示す図である。
【図１２】本発明による出力装置によって供給された、注目ボクセルの組に対する血漿速度ベクトル場の推定量のグラフィック出力の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１１０】
好ましい用途の例として、本発明に従い、任意の造影剤断層撮影測定技術に対する完全に血管内の造影剤の運動学の新しい局所的標準モデルを確立することから始める。
【０１１１】
前述のとおり、ボクセル上の開曲面は、関連する必ずしも零ではない流量を定義するために事前に識別されなければならない。どんな曲面でも事前に識別してよいが、ボクセルは、ちょうど体積単位であるので、この問題において、ボクセルの面を単位表面とする。従って、ボクセルの６つの面Fi,i=1,6を検討する。これらの面すべてに出射方向を与えるものとする。
【０１１２】
【数４７】
2015536699.tif 000049
が時点ｔにおける方向付けられた面Fiの全域での総体積流量であるとする。非圧縮性流体に対するＧｒｅｅｎ−Ｏｓｔｒｏｇｒａｄｓｋｙの発散定理と加法性とを適用することにより、ボクセルの閉曲面全域
【数４８】
2015536699.tif 000050
での総体積流量は、時点tにおいて、
【数４９】
2015536699.tif 000051
として記述される。
【０１１３】
さらに、
【数５０】
2015536699.tif 000052
が分かる。c(t)は、現在ボクセル内の造影剤の質量濃度であり、VPは、このボクセル内の血漿部分ボリュームであるとし、ci(t),i=1,6は、現在ボクセルに隣接し、この現在ボクセルと面Fiをそれぞれ共有する６つのボクセル内の質量濃度であり、最後に、VPi,i=1,6がこれらの近傍ボクセル内のそれぞれの血漿部分ボリュームであるとする。
【０１１４】
Σによって区切られた測定ボクセルのボリュームV内の造影剤の質量収支が前述同様に行われる。mi(t)が時間間隔[t,t+∂t]に面Fiの全域から出て行く造影剤の符号付き質量であることに注意すると、
【数５１】
2015536699.tif 000053
が分かる。
【０１１５】
これに対して、前述のとおり、造影剤が造影剤を輸送する流体、すなわち、血漿の中で均一に希釈されていると仮定すると、質量は、体積に比例するので、
【数５２】
2015536699.tif 000054
が分かり、式中、Vi(t)は、時間間隔[t,t+∂t]に面Fiの全域から出て行く血漿流体の符号付き部分ボリュームであり、ΦPi(t)は、血漿流体の体積流量であり、cSi(t)は、Fiの直ぐ近傍における造影剤の血漿中質量濃度である。
【０１１６】
表面のすべてが出射として方向付けられ、１つのボクセルの面Fi全域での流量は、この面をこのボクセルと共有する近傍ボクセルに対する同じ面の全域での流量の反対に等しく、
【数５３】
2015536699.tif 000055
である。
【０１１７】
前述のとおり、局所的運動学モデルは、６つの面の各々の全域での流量の６つの全方向、または等価的に、前記面全域での６つの体積流量の符号を条件とする。面Fiでの造影剤の出射質量濃度は、その結果、i=1,6に対して、
【数５４】
2015536699.tif 000056
と記述される。
【０１１８】
局所的運動学モデルは、その結果、
【数５５】
2015536699.tif 000057
として記述される。
【０１１９】
流量が信号捕捉期間Dの間だけ不変である、すなわち、∀i∀t∈[0,D],ΦPi(t)≡ΦPiである、と仮定すると、７つの区画をもつ第１の局所的運動学モデル
【数５６】
2015536699.tif 000058
が得られ、これらのパラメータは、一般的に言えば、６つの血漿体積流量ΦPi,i=1,6と、７つの血漿部分ボリュームVPi,i=1,6およびVPとである。さらに、流量が常に不変であり、すなわち、∀i∀t,ΦPi(t)≡ΦPiであり、かつ、有限に圧縮性である、と仮定すると、ボクセルは、満ちる、もしくは、空になることが無制限にあり得ないので、総血漿流量
【数５７】
2015536699.tif 000059
は、必然的に同様に零である。従って、５つの自由な血漿流量だけを得ることができ、７つの区画をもつ第２の局所的運動学モデルは、たとえば、ΦP6を消去すると、
【数５８】
2015536699.tif 000060
と記述される。
【０１２０】
このモデルのパラメータは、一般的に言えば、５つの血漿体積流量ΦPi,i=1,5と、７つの血漿部分ボリュームVPi,i=1,6およびVPとである。
【０１２１】
この第２のモデルは、ボクセル内の不変流量に関係し、一方でＫｅｔｙ型モデルは、流体力学に基づいて確立されているので、全体的な方向が事前に既知である、たとえば、ΦP1＜0であるパイプ内の流量に関係する。実際には、ボクセルが２つの近傍ボクセルだけを有するi=1,2の場合、ΦP1＜0であるので、cS1(t)=c1(t)V/VP1であること、そして、ΦP2=-ΦP1＞0であるので、cS2(t)=c(t)V/VPであることが非常に良く分かり、その結果、
【数５９】
2015536699.tif 000061
である。
【０１２２】
これらの２つの局所的モデルは、事前に関連している。流量が捕捉期間中だけに不変であると仮定される場合、総血漿流量の絶対値
【数６０】
2015536699.tif 000062
は、注目ボクセル毎に流量の非定常性の測定量を与える注目量である。
【０１２３】
以前に確立された局所的モデルは、完全に血管内の造影剤の場合と同様に、完全に血管外の造影剤に対してもすべて有効であり：造影剤が間質だけによって輸送され、間質の中で均一に希釈される場合、体積流量および血漿部分ボリュームをこれらの間質の等価物と置換すれば足りる。このように、完全に血管外の造影剤の運動学についての第１の局所的モデルは、たとえば、
【数６１】
2015536699.tif 000063
として記述され、これらのパラメータは、一般的に言えば、６個の間質体積流量ΦIi,i=1,6と、７個の間質部分ボリュームVIi,i=1,6およびVIとである。
【０１２４】
より厳密に、かつ、一般性を失うことなく、ガリレイ基準フレーム(Ｏ,x→,y→,z→)におけるボクセルの整数座標(i,j,k)を用いてボクセルにインデックスを付ける。このようにして、このボクセル内の造影剤の質量濃度としてci,j,k(t)を、そして、血管内イメージングにおいてはボクセル内の血漿部分ボリュームとして、または血管外イメージングにおいてはボクセル内の間質部分ボリュームとして、Vi,j,kを示す。
【０１２５】
今度は、基準フレーム(Ｏ,x→,y→,z→)の軸に沿ってボクセルの６つの面および対応する流れを方向付け、ボクセルの半整数座標(i-1/2,j,k)、(i+1/2,j,k)、(i,j-1/2,k)、(i,j+1/2,k)、(i,j,k-1/2)および(i,j,k+1/2)を用いてインデックスを付ける。たとえば、座標(i,j,k)をもつボクセルの、ベクトルx→に従って出射として方向付けられた面の全域での定常体積流量としてΦi+1/2,j,kを示し、同じベクトルx→に従って方向付けられた、ボクセルの反対側にある面の全域での流量としてΦi-1/2,j,kを示し、以下同様に続く。
【０１２６】
このようにして、座標(i-1,j,k)をもつボクセルに対してベクトルx→に従って出射として方向付けられた表面の全域での流量は、実際には、条件Φi(t)neighbor=-Φi(t)currentに従ってΦ(i-1)+1/2,j,k=Φi-1/2,j,kである。すなわち、αi,j,k=1/Vi,j,kであり、かつ、
【数６２】
2015536699.tif 000064
である。
【０１２７】
この新しい方向変換を用いると、第１の局所的運動学モデル
【数６３】
2015536699.tif 000065
は、６個の近傍ボクセルを有する、座標(i,j,k)であり、内部ボクセルと呼ぶことにするボクセルの各々に対して、
【数６４】
2015536699.tif 000066
として書き換えられるべきである。同様に、流量Φi,j,k+1/2が消去された場合、第２の局所的運動学モデル
【数６５】
2015536699.tif 000067
は、
【数６６】
2015536699.tif 000068
として、または、
【数６７】
2015536699.tif 000069
として書き換えられるべきである。
【０１２８】
外部ボクセル、すなわち、６個以上の近傍ボクセルを有するボクセルに対して、２つのシナリオが考えられる：
●たとえば解剖学により、外部ボクセルが近傍をもたない面の各々の全域での流量のすべては、必然的に零であることが事前に分かっている。これらの内部ボクセルを境界ボクセルと呼ぶ。この場合、内部ボクセルに対する等式に類似しているが、若干の零流量を含む等式が得られる。たとえば、近傍をもたない（すなわち、画像化されたボリュームのコーナーに位置している）境界ボクセル(i-1,j,k)、(i,j-1,k)および(i,j,k-1)に対して、たとえば、第２の局所的モデルのための簡易形式の方程式
【数６８】
2015536699.tif 000070
が得られる。
【０１２９】
●あるいは、外部ボクセルが近傍ボクセルをもたない面の全域での少なくとも１つの流量は、必ずしも零ではない、もしくは、少なくとも事前に既知である。この場合、結果として生じる連立方程式が劣決定ということになるので、この外部ボクセルに対する方程式が存在しない。このボクセル内の投影剤の濃度ci,j,k(t)だけは、このボクセルの近傍ボクセル、内部もしくは境界として、連立方程式に含まれるということになる。これらの非境界外部ボクセルは、その結果、運動系における入力もしくは出力の役目を果たす。これらの非境界外部ボクセルは、画像化された運動系の全体に対して、最先端の灌流モデルおよび透過性モデルの各ボクセルのための動脈入力関数および静脈出力関数の３次元類似物と呼ばれることがあり得る。
【０１３０】
前述の２つの局所的モデルに関して、一定の体積流量をもつ内部ボクセルおよび境界ボクセルのすべてに対する局所的な方程式は、定数係数をもつ１次線形非斉次常微分方程式系を構成する。これは、行列形式
【数６９】
2015536699.tif 000071
に置き換えることが可能であり、式中、
【数７０】
2015536699.tif 000072
は、内部ボクセルもしくは境界ボクセル内の時点tにおける濃度のすべてのベクトルであり、
【数７１】
2015536699.tif 000073
は、非境界外部ボクセルに対する対応するベクトルであり、
【数７２】
2015536699.tif 000074
は、画像化ボリュームの体積流量、部分ボリュームおよび幾何学的形状に依存する係数をもつスパース対称行列である。初期条件が
【数７３】
2015536699.tif 000075
であるこの系の解析解は、
【数７４】
2015536699.tif 000076
によって与えられる。
【０１３１】
特に、
【数７５】
2015536699.tif 000077
である場合；
【数７６】
2015536699.tif 000078
を得る。
【０１３２】
単一指数、積分Ｋｅｔｙ型であるが、行列構造をもち、かつ３次元的な大域的運動学モデルであることが分かる。
【０１３３】
これらの解析解は、質量保存の法則の厳密な適用によって推定されるように、本発明による完全に血管内もしくは完全に血管外の造影剤の動力学の２つの大域的モデルをそれぞれ構成する。
【０１３４】
一方のボクセルから別のボクセルへの循環が存在することなく、不明瞭であり、かつ、局所化されていないが仮想局所的である静脈出力関数および動脈入力関数だけを経由するかのように、各ボクセル内の造影剤の動力学を他のボクセルから完全に独立に記述する最先端モデルとは異なって、本発明による局所的モデルおよび大域的モデルは、系が系の直ぐ近傍による影響だけを受けることと、その結果として、あるボクセル内の循環が（最大で）前記ボクセルの６個の近傍ボクセルの各々で必然的に生じることを規定する古典物理学の局所性の原理に基づいている。換言すれば、確立された専門用語を使用すると、前記モデルは、ボクセルの動脈入力および静脈出力が、実際には、６個の近傍ボクセル内の濃度曲線だけにより構成されることがあるという事実に基づいている。要するに、ボクセルは、６つの面、従って、（前記ボクセルの各面の全域で）６つの流量、その結果、６個の動脈入力関数（ＡＩＦ）または静脈出力関数（ＶＯＦ）を有する、と言われる。
【０１３５】
一般的に言えば、本発明は、多面体ボリュームを敷き詰めた画像化ボリュームでは、どんな敷き詰めにも適用できる。その結果、４つの平坦面を備える四面体ボリュームの場合、多面体１つ当たりに少なくとも４つの流量と４つのＡＩＦ／ＶＯＦがある。
【０１３６】
最先端モデルは、平行六面体ボクセルのような各局所的体積要素における灌流モデルおよび透過性モデルに過ぎないので、これらのモデルが空間次元を有している、と言うことは正確ではないが、本発明による大域的運動学モデルは、これらの体積要素のすべてによって決定された３次元注目ボリュームの全体における循環について記述する。このようにして、本発明は、最終的に、３次元造影剤を使用する断層撮影技術の実施を可能にする。
【０１３７】
次に、血管内造影剤および血管外造影剤の運動学の一般的な事例を調べる。造影剤の注入直後に、造影剤は、血管内血漿が最初に多面体ボリューム（たとえば、ボクセル）に入るときに血管内血漿によって最初に輸送される。続いて、造影剤の血漿中濃度は、造影剤の一部が血管内媒体から血管外媒体に、すなわち、間質液に移る間に、排出によって減少する。その結果、第一に、造影剤を輸送する流体が血漿である血管内フェーズ（ｗａｓｈ−ｉｎ）であり、造影剤を輸送する流体が間質になる血管外フェーズ（ｗａｓｈ−ｏｕｔ）が後に続き、ことによると、造影剤の一部が血管外環境から血管内環境に戻るフェーズが後に続くことが分かる。
【０１３８】
依然として、
【数７７】
2015536699.tif 000079
が得られるが、但し、mi(t)=mPi(t)=mIi(t)であり、式中、mIi(t)は、時間経過[t,t+∂t]の間に面Fiの全域から出て行く間質によって輸送された造影剤の質量である。依然として、造影剤が血漿の中で均一に希釈されている場合、
【数７８】
2015536699.tif 000080
かつ
【数７９】
2015536699.tif 000081
が得られる。同様に、造影剤が間質の中でも均一に希釈されている場合、
【数８０】
2015536699.tif 000082
であり、但し、
【数８１】
2015536699.tif 000083
である。
【０１３９】
時点tにおいて、ボクセル内の造影剤の総質量は、
【数８２】
2015536699.tif 000084
である。
【０１４０】
血管内体積および血管外体積に比べて血管の体積を無視すると、VI(t)が間質部分ボリュームであり、VEC(t)が血管外細胞部分ボリュームであるとして、
【数８３】
2015536699.tif 000085
を得る。
【０１４１】
ヘマトクリット体積比および間質体積比が定数である、すなわち、VC(t)/VI≡ρPおよびVEC(t)/VEF≡ρIと仮定すると、
【数８４】
2015536699.tif 000086
が得られるので、第１の局所的運動学モデル
【数８５】
2015536699.tif 000087
が得られる。
【０１４２】
流量が絶えず不変であると仮定すると、総間質体積流量と総血漿体積流量とは、互いに打ち消し、５つの血漿体積流量と５つの自由間質体積流量とだけが得られ、たとえば、６番目の体積流量を除去した場合、第２の局所的運動学モデル  
【数８６】
2015536699.tif 000088
を充足する。
【０１４３】
すべての事例において、方程式は、今度は、未知間質中（もしくは血漿中）質量濃度曲線と、ボクセル内の質量濃度曲線とを含むことに留意すべきである。一般的に言えば、この結果、血漿成分と間質成分とが分離されることを可能にする情報もしくは方程式を加えることが必要である。ここで行うべきことは、質量保存の法則を表すことであるため、これ以上進めることはない。
【０１４４】
しかし、前述の完全に血管外の造影剤の運動学モデルは、血管内フェーズと血管外フェーズとが分離される可能性がある時点から透過性イメージングデータ（たとえば、ＤＣＥ−ＭＲ）に当てはまる可能性がある。これは、たとえば、血管内バリア／血管外バリアを有する脳のような臓器の事例である。実際には、血管内フェーズの終了は、バリアが断裂されない場合、濃度曲線が零に戻る最短時間tとして決定される可能性がある。そして、血管外血流および部分ボリュームを決定するために、血管外運動学モデルを時間間隔[t,+∞]にバリアの断裂がある場所で濃度曲線に適用できる。
【０１４５】
いずれにしても、血管内成分と血管外成分とを分離しようとすることをいつでも停止し、血漿部分ボリュームおよび間質部分ボリュームの複合物と、流量ΦiP∪IおよびViP∪Iとを使って作業することが可能であり、たとえば、以前と同じ仮定の下で、第１の局所的運動学モデル
【数８７】
2015536699.tif 000089
但し、
【数８８】
2015536699.tif 000090
を充足する。ヘマトクリット体積比および間質体積比が空間内で一定であると仮定して、複合部分ボリュームViP∪Iは、体積流量ΦiP∪Iだけが推定されることが必要であるように、至る所で一定である。
【０１４６】
本発明は、前述の３次元運動学モデルのパラメータ、すなわち、体積流量
【数８９】
2015536699.tif 000091
と、造影剤を輸送する流体の部分ボリュームもしくはその逆数
【数９０】
2015536699.tif 000092
と、時間t0とを（または、血漿および間質の複合物部分ボリュームViP∪Iが一定であると仮定される場合、(Φ,t0)だけを）推定することを可能にする。厳密に言えば、離散時間モデルにおいて予め獲得された連続時間分析モデルは、濃度が時間グリッドでサンプリングされるので、最初に変換されることが有利である。特に、これらのサンプルが実際にはサンプリング周期を通した濃度の時間積分（計量経済学用語を使用すれば、フローデータ）である事例に対処すべきである。簡潔さのため、以下では、このステップを無視し、恒例により、連続時間モデルの単純な離散化が離散時間モデルの適切な近似を提供するものと仮定すべきである。
【０１４７】
流量Φのベクトル、および、体積の逆数αのベクトルは、大域的運動学モデルがすべてのλ≠0に対し、変換
【数９１】
2015536699.tif 000093
によって不変量であるので、正解に近い乗法定数に大域的に劣決定されることにも言及すべきである。血管内断層撮影法においてλを設定するために、事前に分かっているボクセル内の血漿部分ボリュームが僅か
【数９２】
2015536699.tif 000094
の血液を収容することに制約することが特に有利であり、式中、Ht'≡VC/VBVは、いついかなる場所においても定数であると仮定されたヘマトクリット比である。同じアプローチは、事前に分かっている少なくとも１個のボクセル内の間質ボリュームが血液を収容しないことに制約することにより血管外断層撮影法の方に採用される可能性がある。
【０１４８】
Θi,j,kが推定対象であるモデルの未知パラメータのベクトルであるとき、
【数９３】
2015536699.tif 000095
であるように、理論的な断層撮影信号si,j,k(t)を座標(i,j,k)のボクセル内の造影剤の質量濃度ci,j,k(t)にリンクするパラメトリックモデルMが存在する、と仮定する。
【０１４９】
たとえば、前述のとおり、典型的に、コンピュータ断層撮影灌流において
【数９４】
2015536699.tif 000096
が得られ、ＤＳＣ−ＭＲにおいて
【数９５】
2015536699.tif 000097
が得られ、未知定数kは、完全に固定される。断層撮影信号si,j,k(t)の大域的な理論モデルは、このようにして獲得される。明らかに、厳密に言えば、このモデルを測定された実験信号に適合させるべきであり、濃度曲線のモデルをこれらの実験信号を変換した後に、獲得された「実験」濃度曲線に適応させるべきではない。しかし、簡潔さの目的のため、測定された信号の適応が類似した方法で行われる場合、後で実験濃度曲線の問題を解決すべきである。
【０１５０】
たとえば、実験濃度曲線に関する測定雑音が加法的であると仮定すると、その結果、内部ボクセルおよび境界ボクセルにおける実験濃度曲線の大域的モデル
【数９６】
2015536699.tif 000098
が得られ、式中、ξ(t)は、時点tにおける測定ノイズのベクトルである。内部ボクセルおよび境界ボクセルのすべてに対する実験濃度曲線
【数９７】
2015536699.tif 000099
での前述の解析解
【数９８】
2015536699.tif 000100
の適合は、ベイズ法もしくは最尤法を適用することにより従来的に行われる可能性がある。
【０１５１】
本発明は、ベイズ法が、灌流データもしくは透過性データを知ることにより、最小分散ベイズ推定量のようなパラメータの許容可能な推定量に加えて、これらの同時事後確率分布および周辺事後確率分布と、これらの推定量に関する信頼区間と、これらの信頼区間に関するオッズと、最後にモデルの確率とのような付加的な注目量が獲得されることを可能にするので、ベイズ法を使用することを推奨する点で有利である。さらに、厳密に言えば、理論濃度曲線は、非境界外部ボクセル内の実験濃度曲線に基づいて、非パラメトリック的に同時推定されるべきであり、このことは、ベイズ法を適用することによってのみ正確に行われる可能性がある。
【０１５２】
Θは、特に、体積流量のすべてと血漿部分ボリュームのすべてとを含む実験信号の大域的モデルのすべてのパラメータの集合であることに、そして、θ∈Θは、これらのパラメータの中の注目量であることに留意する。θの最小分散ベイズ推定量θ^は、
【数９９】
2015536699.tif 000101
であり、式中、
【数１００】
2015536699.tif 000102
は、注目運動系における実験信号のすべてのベクトルである。
【０１５３】
注目量の推定は、非常に多数の積分の評価を必要とすることが分かる（コンピュータ断層撮影灌流における現在の最大空間分解能は、512×512×320≒84×106であり、Θのカーディナリティは、大まかに言えば、ボクセルの個数に比例する）。これらのサイズが与えられると、これらの積分の評価は、主に計算時間の制約を充足するために、専用ソフトウェアおよびハードウェアを備える処理ユニットを必要とすることがある。
【０１５４】
本発明は、断層撮影測定システムによって供給された実験信号に基づいて、運動系における流体流量に関連する、および、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関係する体積流量もしくは部分ボリュームのような注目量の推定量を生成する方法の２つの特に適当な実施形態にさらに関係する。前記方法は、図１および２に関連して記載されたユニット４のような処理ユニットによって実施される。前記方法は、前記所定の多面体ボリュームのうちの１つのボリュームの面の全域での流量を含む複数のパラメータを備える運動学およびパラメトリックモデルに基づいて前記注目量を推定するステップを含む。
【０１５５】
処理ユニットによる実施が特に容易である本発明の第１の実施形態によれば、測定雑音ξ(t)が加法的であり、白色であり、定常であり、等分散的であり、無相関であり、かつ、ガウス分布である場合、事後最大法、最大尤度法、もしくは、非線形最小二乗法に従って注目量を推定するステップは、非線形最小二乗法の場合の
【数１０１】
2015536699.tif 000103
のような関数の(Φ,α,t0)（もしくは、おそらく(Φ,t0)）についての大域的最小値を決定することにより構成され、式中、cexpi,j,k(tl),l=1,Nは、座標(i,j,k)の内部体積要素もしくは境界体積要素内の造影剤の濃度の実験測定量であり、tl,l=1,Nは、測定時点である。
【０１５６】
関数χ2(Φ,α,t0)は、前述のとおり、非常に多数である可能性がある、流量Φ、および、部分ボリュームもしくは部分ボリュームの逆数αに関して非線形である。この関数の最小化は、この関数がスパースではない場合、実際には問題であることがあり得る：多面体ボリュームが平行六面体ボクセルである場合、各ボクセルに対する各方程式ではなく、各流量は、たかだか２つのボクセルに対する方程式の中に含まれ、各部分ボリュームは、たかだか７つのボクセルに対する方程式の中に含まれる。時点t0だけがすべての方程式に含まれる。しかし、時点の推定は、時点が適度な個数の可能値を有する離散的パラメータであるため、問題を引き起こさない。それどころか、大規模スパース非線形最小二乗法のような多数の変数を含むスパース非線形関数を最小化するために専用の非常に効果的な方法が存在する。χ2(Φ,α,t0)の最小化は、その後、実際には、適当なデジタル法を使用することにより計算時間が非常に大きくなることなく、処理ユニットによって実行される可能性がある。
【０１５７】
しかし、本発明の第２の実施形態は、注目量を推定するステップをより一層容易にする。このようにして、所定の計算時間に対して、本実施形態は、前述されたような本発明の別の実施形態に関連する方法を実施することによって処理ユニットの必須有形資源が最適化されることを可能にする。逆に言うと、所定の有形資源に対して、第２の実施形態による適合した処理ユニットは、注目量を推定するための所要計算時間が最適化されることを可能にする。
【０１５８】
このため、これは、内部ボクセルもしくは境界ボクセルのすべてに対する局所的運動学モデルから獲得された連立微分方程式を解析的に積分しない、という問題に過ぎない。積分形式の局所的微分方程式を書き換えることから始める。
【０１５９】
∀(i,j,k),ci,j,k(t0)=0を仮定すると、たとえば、第２の局所的運動学モデル
【数１０２】
2015536699.tif 000104
が得られ、式中、
【数１０３】
2015536699.tif 000105
である。次に、右辺の式において、理論的原始関数Ci,j,k(t)をこれらの実験的類似物
【数１０４】
2015536699.tif 000106
で置換することにより、理論的濃度曲線のためのモデル（あるいは、より正確には、擬似モデル）
【数１０５】
2015536699.tif 000107
を獲得する。
【０１６０】
すべてのパラメータに関して非線形である解析的運動学モデルと比べると、これらのモデルは、
・αi,j,k値を設定すると、モデルは、流量に関して区分的に線形である
・体積流量を設定すると、モデルは、αi,j,k値に関して線形である
という意味で体積流量Φおよび部分ボリュームの逆数αに関して区分的に双線形であるという利点を有する。
【０１６１】
測定雑音ξ(t)が付加的であり、白色であり、定常であり、等分散的であり、無相関であり、かつ、ガウス分布であると仮定する場合、この第２の実施形態による方法の注目量を推定するステップは、
・設定されたt0で、第２の局所的運動学モデルの範囲内で、たとえば、
【数１０６】
2015536699.tif 000108
の偏微分
【数１０７】
2015536699.tif 000109
を消す（cancel out）ことによって連立一次方程式を解くことにより、α値の関数として体積流量の最小二乗の推定量ΦLS(α)を生成することを含むサブステップと、
・設定されたt0で、偏微分
【数１０８】
2015536699.tif 000110
を消すことによって連立一次方程式を解くことにより、Φ値の関数としてα値の線形最小二乗の推定量αLS(Φ)を生成することを含むサブステップと、
を備える。
【０１６２】
注目量を推定するステップは、次に、処理ユニットを用いて、以下の型の反復交互線形最小二乗法：
l=1,nであるtlに対して
α(tl)←α0
[Φ(tl),α(tl)]が収束するまで
Φ(tl)←ΦLS[α(tl)]
α(tl)←αLS[Φ(tl)]
を繰り返す
χ2[Φ(tl),α(tl),tl]を計算する
argminl=1,nχ2[Φ(tl),α(tl),tl]によって(Φ,α,t0)を推定する
を実施することを含み、そうすることで、収束は、χ2(Φ,α,t0)の極小に向かうことが証明される。
【０１６３】
実際のところ、主な問題は、
【数１０９】
2015536699.tif 000111
を用いて体積流量を推定するステップにある。実際には、偏微分
【数１１０】
2015536699.tif 000112
を消すことにより、各流量
【数１１１】
2015536699.tif 000113
に対して、２つの可能な条件
【数１１２】
2015536699.tif 000114
が得られる。
【０１６４】
このようにして、tlの各値に対して、区分的線形最小二乗法によって流量Φを推定するステップは、厳密に言うと、
【数１１３】
2015536699.tif 000115
元の一次正規方程式系を解くことを必要とし、ここで、NΦは、推定されるべき体積流量の個数である。明らかに、実際にこれを行うことは、流量の個数が適度であっても不可能である。この困難性を解決するために、本発明によるステップは、次に、NΦ個の体積流量の符号に基づいて
【数１１４】
2015536699.tif 000116
個の可能なサブモデルの中で適切な大域的運動学サブモデルを予め決定することを含む。
【０１６５】
これを達成するために、本実施形態の第１の変形例によれば、第一に、内部体積要素および境界体積要素のすべてに対して局所的運動学モデルを適合させることにより各流量の符号を推定する。たとえば、現在ボクセルの各面の全域で出て行く局所的体積流量の符号に従って、このボクセル内の動力学の最大限で26＝64個の可能なサブモデルが得られる。たとえば、流量のすべてが流入である場合、第１の局所的運動学モデルとの関連において、局所的サブモデル
【数１１５】
2015536699.tif 000117
が得られる。
【０１６６】
同様に、流量のすべてが流出である場合、局所的サブモデル
【数１１６】
2015536699.tif 000118
が得られる。
【０１６７】
その結果、内部ボクセルおよび境界ボクセルのすべてに対してこれらの６４個（最大）のサブモデルの識別可能なパラメータ（たとえば、流入流量サブモデルに対する項
【数１１７】
2015536699.tif 000119
および流出流量サブモデルに対する項
【数１１８】
2015536699.tif 000120
）は、識別可能なパラメータの符号が事前に既知である場合（たとえば、流入流量のためのサブモデルに対して
【数１１９】
2015536699.tif 000121
）、たとえば、
【数１２０】
2015536699.tif 000122
または、
【数１２１】
2015536699.tif 000123
で制約されることがある線形最小二乗に基づいて対応する双線形サブモデルを適合させることにより、予め局所的に推定できる。各モデルがこのようにして適合させられると、最良適合サブモデルと、その結果として、内部ボクセルもしくは境界ボクセル毎の６個の体積流量の符号とを決定するように、サブモデル、各サブモデルに対するＡＩＣ（赤池情報量規準）、または、ＢＩＣ（ベイズ情報量規準）を知ることによりデータの確率のような量を計算できる。
【０１６８】
面の全域での体積流量の符号の２つの推定量は、前記面が２つの内部もしくは境界ボクセルによって共有されたとき、このようにして獲得される。体積流量符号のこれらの２つの推定量が一致する場合、後の段階で適合させられる大域的動力学モデルを獲得するために２つの対応する局所的サブモデルが選択される。これらの２つの推定量が一致しない場合、体積流量が全域で取得された面を共有する内部ボクセルもしくは境界ボクセルのペアに対して局所的動力学モデルを適合させることができるので有利である。その結果、たとえば、このボクセルのペアの１１の面の全域での１１個の体積流量の符号に従って212-1=2048個のサブモデルを得る。この局所的動力学モデルの適合性は、前述のとおり、たとえば、制約されることがある線形最小二乗法によって対応する双線形サブモデルを適合させることにより達成される。これらの１１個の体積流量、特に、第１の推定ステップを完了するときに符号が一致しない体積流量の符号がかくして決定される。
【０１６９】
明らかに、体積流量符号についてのこの第２の局所的推定ステップにもかかわらず、同様の不一致が存在するかもしれないので、結果として得られる大域的動力学モデルは、局所的には、完全に指定されないかもしれない。しかし、これらの不可避の局所的指定誤差は、定義により、絶対値に関して小さい体積流量に対して現れ、その結果、大域的動力学モデルの中の不正確な局所項がそれ自体絶対値に関して小さくなるので、局所的かつ適当な影響しかない。
【０１７０】
本実施形態の簡単さは別として、大域解析的動力学モデルの適合性と比べて本実施形態の利点は、主として、実際には、本実施形態がある程度の数の任意に大きいパラメータが従来的な計算手段を用いて推定されることを可能にする、という事実にある。さらに、本実施形態は、前述の動力学モデルのような解析的な大域的動力学モデルから注目量を推定する方法を起動するために使用される可能性がある点で有利である。α'=α-αminを設定し、かつ、制約付き非負線形最小二乗法を採用することにより、前述の交互線形最小二乗法の各々の
【数１２２】
2015536699.tif 000124
ステップでα'値を推定することによって
【数１２３】
2015536699.tif 000125
より大きくなるようにα値を制約できることも有利である。同様に、制約付き線形最小二乗法をこの場合も使用することにより、事前に局所的に推定された体積流量と同じ符号をもつように体積流量に制約を付けることができる。
【０１７１】
測定雑音が加法的、白色、定常、無相関、ガウス分布、および不均一分散である場合、本発明の第３の実施形態によれば、前述の最小二乗は、重み付き最小二乗
【数１２４】
2015536699.tif 000126
によって置き換えられる可能性がある。本発明による方法を使用して注目量を推定するステップは、従って、σi,j,k値が別個に推定できる場合、実現可能な重み付き最小二乗法を実施することを伴う可能性がある。
【０１７２】
本実施形態の第２の変形によれば、適切な大域的動力学モデルは、この場合も同様に、内部ボクセルもしくは境界ボクセルの６個の面の全域で流れの方向に従って不変局所的動力学モデルを適合させることにより前記ボクセルのすべてに対して体積流量符号を推定することによって、考えられる事前の
【数１２５】
2015536699.tif 000127
個のモデルから予め決定される。
【０１７３】
このような不変モデルは、以下のとおり獲得される。時間経過[t,t+∂t]の間に面Fiの全域で出射する符号付き質量は、
【数１２６】
2015536699.tif 000128
と記述される。流量ΦPi(t)は、定義により、面Fiの全域での流れの方向を反転することにより、符号を除いて不変であるので、符号付き質量mi(t)は、質量濃度cSi(t)がこの反転によりそれ自体不変である場合に限り、すなわち、質量濃度が血漿中濃度cP(t)およびcPi(t)の対称関数である場合に限り、前記反転により、符号を除いて、それ自体不変である。連続性原理によって、次に、
【数１２７】
2015536699.tif 000129
に置き換えるべきである。このようにして、流量が捕捉時間の間に不変であると仮定すると、流れの方向に従って第１の不変局所的モデル
【数１２８】
2015536699.tif 000130
を取得し、流量が常に不変であると仮定すると、
【数１２９】
2015536699.tif 000131
という種類の第２の不変局所的動力学モデルを取得する。
【０１７４】
これらの２つのモデルは、前述のとおり、今度は、区分的に双線形であるだけでなく、体積流量および部分ボリュームにおいて双線形であるモデルの形式で表現される可能性がある。その結果、前述のとおり、交互線形最小二乗法を採用することにより、これらのモデルを内部ボクセルもしくは境界ボクセルのすべてにおいて実験データに適合させることができる点で有利である。このようにして、特に、推定されるべき各流量の符号の推定量を獲得し、それ故に、前述の方法のような方法によって適合させられる適切な不変ではない大域的動力学モデルを決定することを可能にさせる。
【０１７５】
本発明による実施形態のすべては、体積的であるならば、現在利用できる灌流もしくは透過性イメージング技術のデータに直ちに適用できる。具体的には、スライス間空隙が存在してはならず、さもなければ、内部ボクセルが存在しないであろう。本発明による推定方法は、画像化されたボリュームの各断層撮影スライスに対して、これらの捕捉が同時ではない場合、信号の事前時間位置合わせステップを含むことができる点で有利である。解析大域的モデルを適合させる場合、これは、同じ微細時間グリッド上で各スライスに対する理論濃度曲線を推定することにより行われる可能性がある。モデルを適合させる場合、これは、この同じ微細時間グリッド上で信号のすべてを予め補間することによって行われる可能性がある。さらに、本発明による推定方法は、外部ボクセルおよび境界ボクセルを決定するために注目臓器の体積を予め分割するステップを含むことができる点で有利である。
【０１７６】
最大限でも、乗算定数によって定義された相対値（たとえば、相対血流量−rBF、相対血液量−rBV）が獲得されることを可能にする公知の最先端の方法とは違って、本発明によるボクセル内で造影剤を輸送する流体の体積流量および部分ボリュームの推定量は、どんな造影剤断層撮影技術、特に、核磁気共鳴イメージング技術が使用されても、特にボクセルが均質組織の部位に位置しているとき、ほとんど完全であることを指摘すべきである。実際には、この方法は、部分ボリュームの問題が構造によって考慮されているので、これらの問題に未ださらされていない。さらに、均質組織の部位において、イメージング技術によって獲得された信号と、濃度曲線（特に、前述の定数kの値）との間の関係は、この部位内のボクセルのすべてに対してほとんど同じである、と考えることが合理的である。ボクセル内の流量および体積の推定は、このボクセル内の濃度と、このボクセルのたかだか６個の近傍とに基本的に依存し、濃度がこれらの７個のボクセルに対する前記定数k次第で明らかに決定される場合、これらの推定は、実際には、ほとんど完全である。
【０１７７】
各体積要素に対して前述のとおり推定された体積流量および部分ボリュームに加えて、本発明は、他の注目量を決定することを可能にする。簡潔さのため、前記体積要素が平行六面体ボクセルであるが、注目量が任意の多面体の敷き詰めに一般化される事例を検討する。
【０１７８】
ボクセルの面は、平坦な表面であるので、たとえば、ベクトルx→に従って方向を合わされた面Fに対して、
【数１３０】
2015536699.tif 000132
が得られ、式中、
【数１３１】
2015536699.tif 000133
は、Fの測定量であり、<vx>は、この面を通過する造影剤を輸送する流体の速度の軸x→に沿った平均成分である。
【０１７９】
従来の方向についての習慣および表記法を使用して、本発明による処理ユニットは、このようにして、
【数１３２】
2015536699.tif 000134
によって内部ボクセルもしくは境界ボクセルにおける正準平均速度ベクトル場の形式で、または、前記速度ベクトルのユークリッド・ノルム
【数１３３】
2015536699.tif 000135
のようなノルムを要する平均流速ベクトルの形式で注目ベクトル量を計算する。
【０１８０】
Siは、ボクセルの面Fi,i=1,6の面積であるとし、Liは、Fiに直交する方向でのボクセルの長さであるとする。本発明は、処理ユニットが面Fiの全域での現在ボクセルの中心から近傍ボクセルの中心までの造影剤の符号付き局所平均通過時間（MTT）の形式で、Vがボクセル体積の測定量であり、Φviが以前に推定された面Fiの全域で出射する体積流量であるとして、
【数１３４】
2015536699.tif 000136
によって注目量を計算できることをさらに想定する。
【０１８１】
さらに、本発明によれば、処理ユニットは、不変流量に対する粒子加速度(v→・∇→)v→、粒子加加速度、もしくは、粒子スナップのようなベクトルもしくはベクトル場、または、前記ベクトルのノルムのようなスカラー量の形式で注目量を推定する可能性がある。
【０１８２】
内部ボクセルもしくは境界ボクセルのすべてにおいてベクトル場v→i,j,kに基づいて、本発明は、処理ユニットが造影剤を輸送する流体の流跡線、流線、所与の質点からの流出線、もしくは、さらに流体線の形式をした他の注目量を推定する可能性があることをさらに想定する。
【０１８３】
特に、流線を推定するステップは、軸索を表示するために、たとえば、拡散テンソルイメージングという文脈において、トラクトグラフィーにおける慣例的なやり方（線維追跡法）のように微分方程式
【数１３５】
2015536699.tif 000137
の解を決定することによって実施される可能性がある。流量が不変である場合、推定された流線は、造影剤を輸送する流体の流跡線および流出線と混同される。
【０１８４】
特に、本発明による処理ユニットは、以前に推定された軌道に沿って上流点から下流点までの伝搬時間を推定する可能性がある。
【０１８５】
最後に、「組織は、どのようにして灌流されるか？」という問いは、総絶対流量
【数１３６】
2015536699.tif 000138
最大絶対流量
【数１３７】
2015536699.tif 000139
総二次流量
【数１３８】
2015536699.tif 000140
または最大二次流量
【数１３９】
2015536699.tif 000141
を導入することによって、１ボクセル当たりに１回の灌流測定という必要性を満たすように試みることができるにもかかわらず、開放灌流表面が定義されていないので、言葉で十分に表現されていない。これらの量は、もはや流体運動学の文脈で定義された物理パラメータではないことを念頭に置くことだけが必要である。
【０１８６】
本発明は、処理ユニットが、注目量の推定のための信頼区間、前記信頼区間のためのオッズ、同時事後確率分布もしくは周辺事後確率分布、データが分かっている動力学モデルの確率の推定量、理論濃度曲線の推定量、推定された理論濃度曲線と実験濃度曲線との間の残差および残差平方和、理論信号の推定量、推定された理論信号と実験信号との間の残差および残差平方和のような前述の注目量に関連付けられた付加的な量を計算できることをさらに想定する。
【０１８７】
本発明は、処理ユニットが推定された注目量１４をおそらく遠隔出力装置によって使用される可能性があるコンテンツ１４’の形式でフォーマットし、さらに符号化できることを想定する点で有利である。このようなコンテンツの生成は、この量を出力するために設けられたマン・マシン・インターフェース、または、利用者がこのコンテンツを利用したいと思う方法に依存することがある。
【０１８８】
第２の目的によれば、本発明は、従来技術のように、図１および２に関連して記載されたように断層撮影解析システムに関係する。断層撮影解析システムは、前述のとおり、マン・マシン・インターフェースを備える出力装置５と協働する処理ユニット４を備える。前記システムは、前記処理ユニット４によって実施される本発明による方法を使用して、利用者６のため、推定された量１４の画像を出力する能力がある。この量は、前記出力装置５のマン・マシン・インターフェースのため適したフォーマットで処理ユニット４によって処理されるコンテンツ１４’の形式への変換であることがある。
【０１８９】
本発明によって推定された注目量は、すべて新しいものであるが、これらのうちの一部は、従来技術によって推定されるある種の量の形式に類似した形式で利用者６のため出力される可能性がある。このようにして、出力装置５は、断層撮影測定システムによって供給され、かつ、所定の多面体ボリューム内部の造影剤の濃度に関する実験信号１５に基づいて、臓器内の体液の流量に関する注目量を出力する方法を実施する。前記方法は、注目量１４（もしくはこの注目量を表現するコンテンツ１４’）を読み取り、適当なマン・マシン・インターフェースを介してこの注目量を出力するステップを備える。図８に関連して記載されたBFパラメータマップは、このような出力の典型的な例である。
【０１９０】
さらに、本発明は、出力を必要とすると共に新しい注目量の推定を可能にさせる。この場合、本発明は、新しい出力方法にも関係する。
【０１９１】
図９ａ、９ｂ、１０、１１および１２は、図８に関する患者と同じ患者から、本発明に従って推定された新しい注目量の出力のある例を示す。これらの出力は、現在のところ、適当なマン・マシン・インターフェースを備える出力装置を用いて医師によって、かつ、本発明による出力方法を実施することによって使用される可能性がある。
【０１９２】
このように、本発明は、部分ボリューム、速度ベクトルもしくは加速度ベクトルのノルム、粒子加加速度もしくはスナップ、総絶対流量もしくは総二次流量、最大絶対流量もしくは最大二次流量を表示するために、コロプレス断層撮影「パラメータマップ」、または、各画素もしくはボクセルの強度もしくは色が、たとえば、線形的に、この画素もしくはボクセルにおける推定値に依存する３次元画像の形式で、スカラーパラメータの推定量を表示する出力装置を想定する。一例として、図１１は、本発明による血漿速度ベクトルのユークリッド・ノルムの推定マップを表す。前記血漿速度の明らかな急減は、従来技術による図８の場合より明確に区切られた同じ灌流低下部位８０において認められる可能性がある。同様に、図１０は、本発明による出力装置によって処理された血漿部分ボリュームの推定マップを表す。各画素は、部分ボリュームの推定値に依存する色によって着色される。ここで、対側脳半球と比べて灌流低下部位８０内の前記部分ボリュームの急減にも注意する。
【０１９３】
多面体ボリューム、体積流量、前記面の全域での平均速度もしくは平均通過時間のような本発明による関連した注目量に対して、本発明は、前記面に対する注目量の値に依存する前記面の表現を出力するステップを備える出力方法を出力装置５により実施することを想定する。一例として、図９ａは、Φi-1/2,j,kの値に依存するカラーマップの座標(i,j,k)の各画素を着色することによってそれぞれの面i-1/2,j,kの全域での血漿体積流量のコロプレスマップMFi-1/2,j,kの形式の表現を記載する。同様に、注目量は、前記面の表現についての長さ、厚さ、テクスチャ、もしくは、より一般的に幾何学的または位相幾何学的性質を変調する可能性がある。
【０１９４】
本発明は、出力方法が多面体ボリュームの面の各々にそれぞれ関連付けられた複数のコロプレスマップを出力することを含むことをさらに想定する。このようにして、図９ｂは、図９ａに関連して記載されたマップMFi-1/2,j,kに類似した方法で獲得された６つのコロプレスマップの形式
【数１４０】
2015536699.tif 000142
で平行六面体ボリュームの６つの面の全域での血漿体積流量の表現を表す。このようにして、マップMFi,j,k-1/2は、それぞれの面i,j,k-1/2の全域での流量Φi,j,k-1/2を表現する。６つのマップの各々に対して、図８は、灌流低下部位８０内での流量の絶対値の急減を表し、この場合、流量は、正もしくは負である可能性があるので、（図９の場合のように黒ではなく）濃淡で表される。適当なインターフェースによって、本発明によって推定された血漿体積流量は、灌流低下部位が識別されることが可能になる。同じことが図９ａのマップに表された血漿流量に当てはまる。本発明は、利用者が利用者コマンドを使って表示したいマップを選択できることを想定する。
【０１９５】
前述のとおり各面に対する注目量を出力するのではなく、たとえば、図９ｂにおいて、本発明による出力方法は、基調色を多面体ボリュームの面に関連付けること、前記基調色を混合することにより合成色で前記ボリュームの表現に着色すること、そして、前記色のそれぞれの強度は、前記面の各々に対して推定された注目量の値に依存することを想定する。たとえば、平行六面体ボリューム（たとえば、ボクセル）の表現は、前記平行六面体ボリュームの６つの面の各々の全域での６つの体積流量、６つの平均通過時間、もしくは、６つの速度のそれぞれの値に従って前記色を混合することにより、前記ボリュームの各面に１つの基調色を使って、ヘキサクロームによって（有利には、ＣｃＭｍＹＫ色モデルを用いて）着色される可能性がある。より一般的に、本発明は、たとえば、色ではなく、かつ、色の代わりに、前記ボリュームの表現の長さ、厚さ、テクスチャ、もしくは、より一般的に、幾何学的または位相幾何学的性質を変調することにより、前記ボリュームの面に関連付けられた注目量の値に依存して多面体ボリュームの表現を出力できることを想定する。
【０１９６】
本発明による推定された新しい注目量のうちのいくつかは、ベクトル、たとえば、速度ベクトル、粒子加速度ベクトル、粒子加加速度ベクトル、または、粒子スナップベクトルである。本発明による前記ベクトル注目量を出力する方法は、所定の多面体ボリュームに対して、適切なマン・マシン・インターフェース（たとえば、スクリーン、プリンタなど）によって、前記ボリュームの表現に基づいて、前記ボリュームに関連付けられたベクトル量のノルムに比例する長さと前記ベクトル量の向きである向きとをもつ矢印を出力すること（矢印プロットまたは速度プロット）を含む。図１２は、マップの形式をした切断面(x,y)内の血漿速度ベクトルの投射に対するこのような表現を表す。灌流低下部位８０は、それでもなお明らかに可視的である：実際には、速度yは、生理病理学的観点から予想するところに従って、他の場所より著しく低いことが分かる。
【０１９７】
変形例として、本発明による前記ベクトル注目量を出力する方法は、赤、緑および青のような３原色を３つの基底ベクトルx→、y→およびz→にそれぞれ関連付けることと、次に、前記注目量の成分に依存するそれぞれの強度をもつ前記３原色に基づいて多面体ボリュームの表現に着色することとを含むことがある。
【０１９８】
さらに、本発明は、流跡線、流線、流出線、もしくは、さらに流体線の推定を可能にさせる。本発明は、その結果、ユークリッド空間において３次元パラメータ化された弧の表現の形式をした前記推定量のうちの１つを出力することを含む出力方法を想定する。特に、本発明は、出力装置が表示する時点までに移動した前記パラメータ化された弧の一部の表現をどんな時点でもスクリーンに表示できることが有利であることを想定する。この画像もしくはその他の出力は、たとえば、様々な時点で前記弧の一部の表現を並置することによって動画による方法もしくは静止画による方法のいずれかで作成される可能性がある。
【０１９９】
さらに、本発明は、所定の時点での前記パラメータ化された弧の位置の表現が前記時点での本発明による注目量の推定値に依存する可能性があることを想定する。たとえば、本発明による装置によって実施される出力方法は、前記パラメータ化された弧の上流に位置している所定の出発位置からこの弧の位置に到達するために要求される推定移動時間に依存する色でこの弧の位置の前記表現に着色することを含むことがある。同様に、所定の時点でのパラメータ化された弧内の位置の表現の長さは、一定流量の場合にこの位置における流速もしくは粒子加速度のような前記時点での注目量の推定値に依存する可能性がある。
【０２００】
より一般的に、本発明は、適当なマン・マシン・インターフェースを介して、注目量のグラフィック表現による歪像によって獲得された距離統計マップを出力することを含む出力方法をさらに想定する。たとえば、このようなグラフィック表現は、スクリーン、もしくは、この臓器の血管系内の血液の移動時間に応じて変形されたその他のサポート体に表示／印刷された注目臓器の解剖学的構造の２次元もしくは３次元出力である可能性がある。
【０２０１】
さらに、本発明は、たとえば、「マップもしくは３次元信頼出力」の形式でこれらの推定量の信頼区間のような付加的な量と、「オッズのマップもしくは３次元出力」の形式で前記信頼区間に対するオッズとを出力することを想定することがある。本発明は、好ましい実施形態として、「３次元誤差出力もしくはマップ」の形式でモデルが分かっている濃度曲線もしくは実験信号の残差平方和（ＳＳＥ）または確率のような推定理論信号の濃度曲線と実験信号の濃度曲線との間の距離の出力をさらに想定する。理論濃度曲線、理論信号、または、濃度曲線の間もしくは理論信号と実験信号との間の誤差の推定量に関して、本発明は、利用者が要求する各ボクセルに対する時系列の形式でこれらの推定量の表示を想定する。
【０２０２】
前述の出力の例の結果、本発明は、たとえば、診断を実施する、もしくは、治療法に関して決定するとき、医師に特に役に立つ完全な情報、従来の最先端技術を使用することによって入手することができない情報の集合を利用者に提供する。このことは、注目量１４を推定する（もしくは、前記量を表現するコンテンツ１４’を供給する）ために、そして、図９ａ、９ｂ、１０、１１および１２に示されるように、たとえばマップもしくは３次元出力の形式で、マン・マシン・インターフェースを用いて利用者６のため注目量を出力するために、図１または図２による処理ユニット４および前記ユニットと協働する出力装置５を適応させることによって実現可能にされた。この適応性は、処理ユニット４の処理手段および出力装置５によって実行される可能性がある命令がこれらの命令の実行中に本発明による推定および／または出力方法を実施する専用のアドホック・コンピュータプログラムを用いて、１回限りで実現される可能性がある。
【０２０３】
本発明の結果、供給された情報は、このようにしてより大量かつより正確である。医師に提供された情報は、このようにして、診断を行うときに、もしくは、治療法を決定するときに自分の信頼を高めるようなものである。
【０２０４】
本発明によるシステムの性能を改善するために、本発明は、処理ユニットがグラフィック・マイクロプロセッサ（グラフィカル処理ユニット−ＧＰＵとして知られている）、ＦＰＧＡ（フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ）のようなプログラマブル論理回路、または計算クラスタのような専用有形計算手段を装備する可能性があることを特に想定する。変形例として、本発明による処理ユニットは、遠隔計算手段によってサポートされることがある。計算時間は、それ故に、必要に応じて、より一層、大幅に削減される可能性がある。同じことは、本発明によって想定される出力装置に当てはまる。さらに、本発明による処理ユニットおよび出力ユニットは、単一の実体として存在することがある。
【０２０５】
適用例として、図１または２に関連して記載されたシステムのような断層撮影解析システムを用いる本発明の実施の主要なステップを以下に挙げることができる：
−注目画像の系列を選択するために−特に、図５ａに示されるように、どの灌流もしくは透過性信号s(x,y,z,t)がボクセル毎に獲得されたかに基づいて、灌流もしくは透過性画像Ｉ１からＩｎを経時的に選択するために、プロセッサユニット４（もしくは、プリプロセッサ７）によって患者のカルテを開く、もしくは、画像の系列を考慮する。
【０２０６】
−マン・マシン・インターフェースを用いて、利用者６がスライスもしくは注目部位を識別することを可能にさせるために画像を事前に表示する。
【０２０７】
−専用コンピュータプログラムおよびコンフィギュレーション・パラメータ（本発明による推定方法が実施されることを可能にさせる入力情報）に基づいて処理ユニット４を構成する。
【０２０８】
−推定される注目量（または注目量群）を選択する。
【０２０９】
−処理ユニット４を用いて、体積流量、部分ボリューム、平均通過時間、総絶対流量もしくは総二次流量、最大絶対流量もしくは最大二次流量、速度、加速度、加加速度、粒子スナップもしくはこれらのユークリッド・ノルム、流跡線、流線、流出線もしくは流体線などのような注目量を推定する。
【０２１０】
−前記注目量の推定のための信頼区間、前記信頼区間のオッズ、同時事後確率分布もしくは周辺事後確率分布、データが分かっているモデルの確率、推定理論濃度曲線、推定理論曲線と実験曲線との残差および残差平方和、推定理論強度信号、推定理論信号と実験信号との残差および残差平方和などのような付加的な注目量を推定する。
【０２１１】
−前記推定された注目量１４を（必要に応じて、本発明による専用コンピュータプログラムを用いて事前に適合させられた）出力装置５に供給し、出力装置は、たとえば、マップもしくは３次元画像の形式で、適当なマン・マシン・インターフェースを介して、最終的にこれらの注目量を出力する。
【０２１２】
−装置５のインターフェースを介して利用者（コマンド１６）によって選択されたある種のボクセルに対するマップもしくは３次元信頼出力またはこれらの信頼間隔のオッズ、二次残差マップ、推定理論信号もしくは濃度曲線（など）を選択的に表示する。
【０２１３】
−１つ以上の注目量の分布の異常によって特徴付けられた前記病理学的注目部位の医師による選択を支援する。
【０２１４】
−損傷部位に結合されることがある異常灌流組織の部位であって、医師は、異常灌流組織の部位に対する自分の診断を精緻化し、治療法（たとえば、ある種の脳卒中の治療中に、たとえば、血栓を再吸収するための静脈内血栓溶解）を決定するときに効率的に支援される、この異常灌流組織の部位を識別する。
【０２１５】
−処理ユニット４もしくは出力ユニット５によって、損傷部位の体積と異常灌流部位の面積との比率のようなある種の付加的な量を生成する。
【０２１６】
本発明は、好ましくは、医用イメージング（特に、灌流イメージングもしくは透過性イメージング）に関する適用を通じて説明されている。しかし、本発明は、この好ましい適用例に限定されない。それ故に、本発明は、運動系の内部の流量に関する注目量を推定するどのような方法もしくはシステムにも関係する。本発明は、流体が通過し、特性評価が必要とされる、たとえば、地下システム内、または、他の体内の流体の流量に関する画像を推定し供給するために使用されることがあり得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2015536699.tif 000146
【図５ａ】
2015536699.tif 000147
【図５ｂ】
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【図６】
2015536699.tif 000149
【図７】
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【図８】
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【図９ａ】
2015536699.tif 000152
【図９ｂ】
2015536699.tif 000153
【図１０】
2015536699.tif 000154
【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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2015536699.tif 000158
2015536699.tif 000159
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