(57)【要約】  低血糖症の発症を検出するための方法及び装置が記載される。対象によって装着されている携帯用センサーを使用して、生理的振戦のシグナルを検出する。振戦のシグナルをある期間にわたって解析し、対象における低血糖症の発症を示す生理的振戦のシグナルに変化が検出される場合に、警報を発する。次いで、患者又は介護人は、フィンガープリックテストを行って血糖試験値を決定し、必要に応じて処置するなど、適切な行動を取ることができる。携帯用センサーを使用して、血糖レベル（ＢＧＬ）の５ｍｍｏｌ／ｌ未満への減少に対応するシグナルなど、低血糖症の発症を示す振戦のシグナルを検出することができる。携帯用センサーは、加速度計を使用することができ、腕又は脚などの肢に装着され得る。センサーを使用して、振戦のシグナルのパワーを測定し、経時的なパワーの増加及び／又は経時的なパワーの変化率の増加などの変化を検出することができる。シグナルをフィルタリングすることは、０〜５０Ｈｚの範囲外、又はより具体的には７〜１５Ｈｚの範囲外のシグナルをフィルタリングすることを含み得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
低血糖症の発症を対象に警告するための方法であって、
ｉ）対象によって装着されている携帯用センサーからの生理的振戦のシグナルを受信するステップ、
ii）前記生理的振戦のシグナルを、第１の期間にわたって解析するステップ及び
iii）前記対象における低血糖症の発症を示す前記生理的振戦のシグナルに変化が検出される場合に、警報を発するステップ
を含む方法。
【請求項２】
携帯用センサーが、加速度計を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
低血糖症の発症が、血糖レベル（ＢＧＬ）の５ｍｍｏｌ／ｌ未満への減少に対応する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
変化が、所定のベースラインに対するものである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
所定のベースラインが、対象について、較正プロセスから前もって決定される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
変化が、生理的振戦のシグナルを、第１の期間に先立つ第２の期間にわたって解析することから決定される動的閾値に対するものである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
生理的振戦のシグナルを、第１の期間にわたって解析するステップが、
センサーからのシグナルをフィルタリングすること、
前記第１の期間中に、複数の時点で前記シグナルのパワースペクトルを計算し、複数のパワー測定値を得ること及び
前記第１の期間にわたって、前記複数のパワー測定値における変化を検出すること
を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
変化が、経時的なパワーの増加である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
変化が、経時的なパワーの変化率の増加である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
シグナルのフィルタリングが、０〜５０Ｈｚの範囲外のシグナルをフィルタリングすることを含む、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
範囲が、７〜１５Ｈｚである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
対象における低血糖症の発症を検出するための装着可能な装置であって、
対象における生理的振戦を測定するためのセンサー、
前記センサーからの生理的振戦のシグナルを、第１の期間にわたって解析し、前記対象における低血糖症の発症を示す前記生理的振戦のシグナルに変化が検出される場合に、警報シグナルを発して、警報を開始し、前記対象に警告するための解析モジュール
を備える装置。
【請求項１３】
センサーが、加速度計を備える、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
解析モジュールが、血糖レベル（ＢＧＬ）の５ｍｍｏｌ／ｌ未満への減少時に、警報シグナルを発して、警報を開始し、低血糖症の発症を対象に警告する、請求項１２又は１３に記載の装置。
【請求項１５】
変化が、解析モジュールに格納されている所定のベースラインに対するものである、請求項１２〜１４のいずれかに記載の装置。
【請求項１６】
所定のベースラインが、対象について、解析モジュールによって実行される較正プロセスから前もって決定される、請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
変化が、生理的振戦のシグナルを、第１の期間に先立つ第２の期間にわたって解析することから決定される動的閾値に対するものである、請求項１２〜１４のいずれかに記載の装置。
【請求項１８】
解析モジュールが、
ｉ）センサーからのシグナルをフィルタリングする、
ii）第１の期間中に、複数の時点で前記シグナルのパワースペクトルを計算し、複数のパワー測定値を得る、及び
iii）前記第１の期間にわたって、前記複数のパワー測定値における変化を検出する
ように設定されている、請求項１２〜１７のいずれかに記載の装置。
【請求項１９】
変化が、経時的なパワーの増加である、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
変化が、経時的なパワーの変化率の増加である、請求項１８に記載の装置。
【請求項２１】
シグナルのフィルタリングが、０〜５０Ｈｚの範囲外のシグナルをフィルタリングすることを含む、請求項１８〜２０のいずれかに記載の装置。
【請求項２２】
範囲が、７〜１５Ｈｚである、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
対象における低血糖症の発症を示す生理的振戦のシグナルに変化が検出される場合に、警報シグナルを受信し、警報を発して、前記対象に警告する警報モジュールをさらに備える、請求項１２〜２２のいずれかに記載の装置。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の低血糖症の発症を対象に警告するための方法をプロセッサに実行させるための、プロセッサ可読の指示を備えるプロセッサ可読媒体。
【請求項２５】
メモリ及び
動作可能なように前記メモリに連結されており、請求項１〜１１のいずれかに記載の低血糖症の発症を対象に警告するための方法を実装するように設定されているプロセッサ
を備える装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年１２月１２日に出願した、表題“DEVICE FOR DETECTING ONSET OF HYPOGLYCAEMIA”のオーストラリア仮特許出願第２０１１９０５１５０号からの優先権を主張するものである。この全内容は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、低血糖症の発症を検出するための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、血糖のレベルが上昇し、治療せずに放置しておくと、昏睡及び死に至る病状である。罹患者は、自身の血糖レベルを制御するのに大きな困難を有し、典型的には、高血糖症又は高血糖レベルが慢性的に続く状態にある。持続性の、現在のところ不治の糖尿病には、２つの主要な型が存在し、１型糖尿病及び２型糖尿病である。１型糖尿病患者は、膵臓にあるランゲルハンス島の破壊によって、ホルモンであるインスリンを産生する能力が失われている。破壊の理由は自己免疫状態であるが、この誘因は不明である。１型糖尿病患者は、自身の身体の細胞がブドウ糖を正しく処理するのに十分なインスリンを身体に供給するために、定期的なインスリン注射を１日に最大６回行わなければならない。食事及び運動を注意深くモニターすることに加え、インスリン投与によって、糖尿病患者は比較的普通の生活を送ることが可能になり得る。１型糖尿病は、１４０，０００人ほどのオーストラリア人を侵し、世界中では２４００万人を超える人々を侵している。およそ４，４００人のオーストラリア人小児が１型糖尿病を有し、１年当たり８００人の新たな症例が診断されている。世界的には、４３０，０００人の小児が１型糖尿病を有し、１年当たり６５，０００人が新たな症例となっている。小児における１型糖尿病の年間発生率は、１年に約３％の割合で増加している。２型糖尿病は、成人発症型糖尿病としても知られており、血糖値を制御するのに十分なレベルのインスリンを産生するための膵島の早期障害に起因する。２型糖尿病は、５０歳を超える人口の約６〜８％を侵している。両方のタイプは、長年にわたる高血糖症から、同じ合併症を患う。
【０００４】
慢性の高血糖症は、失明、慢性腎不全（これは現在、長期にわたる透析の最も一般的な原因である）、切断につながり得る下肢の潰瘍形成、心臓発作、脳卒中及び神経障害性疾患を含む、多くの長期にわたる合併症を引き起こし得る。これらの合併症の発生、発症及び重症度を低減するために、糖尿病患者は、自身の血糖レベルを正常な範囲に保つように忠告される。１型糖尿病患者はこれを、インスリンの投与並びに食品摂取量及び運動の注意深い計画及び追跡によって行う。しかし、このことによって、血糖レベル（ＢＧＬ，blood glucose level）が低下し過ぎる場合には（すなわち、約３又は３．５ｍｍｏｌ／ｌ未満）、低血糖症のリスクが生じ得る（生じる）。低血糖症は、目まい、神経過敏性、不明瞭言語及び発汗を含む、多くの症状を有する。治療せずに放置しておくと、低血糖症は、失神、意識喪失、発作及び場合によっては死に至り得る。重症の低血糖症状の発現中に、罹患者は、多少の脳損傷も受けることがあり、その結果、多くの発作を通じて、重要な永続性の脳傷害に至る可能性がある。「就寝中の死亡（Dead in bed）」の状況は、４０歳未満の１型糖尿病患者の全死亡者のうちのおよそ６％を占め、それは夜間の低血糖症が原因であると考えられている。
【０００５】
２型糖尿病患者は、最初のうちは、食事及び経口血糖降下薬を用いて制御されているが、約１０年後には、すべての罹患者のうちのおよそ半分が、血糖レベルを制御するためにインスリンを投与することが必要となり、患者らはまた、低血糖症を有する可能性がある。
【０００６】
内科的合併症の他に、低血糖症が罹患者にもたらす明らかな身体的危険が存在する。運転中又はただ通りを歩いている間でさえ、意識喪失という脅威は、低血糖症に対処している人々にとって日常生活の一部である。低血糖症は、良くない食習慣（食事を取り損なうこと）、過度の運動及び皮下からのインスリンの不安定な吸収によって、予測できないことが多い。結果として、インスリン治療（又は経口血糖降下薬）に起因し得る重症の低血糖イベントのリスクがあるために、多くの糖尿病患者が血糖レベルの「厳格な管理」を避け、これによって、患者が高血糖症及び低血糖症の両方の長期にわたる影響をより受けやすくなっている。
【０００７】
長期にわたる低血糖症の影響が重要であり得ると同時に、十分早期に検出されるならば、患者自身の血糖レベルを上げるために、糖（又はグルコース）を豊富に含む食品源（例えば、少量のゼリービーン）を単に消費することによって、簡単で有効な治療が糖尿病患者自身によって行うことができる。
【０００８】
糖尿病患者に低血糖症の発症（又は低血糖イベントが生じている最中であること）を警告し得るような、上記に論じられているいくつかの症状が存在するものの、信頼性がなく、（糖尿病患者が就寝時など）常に検出可能であるとは限らない。さらに、患者が低血糖症の発症を検出することができない場合には、やがて、１型糖尿病患者のうちのおよそ１７％が、気付かないうちに低血糖症を発症している。気付かないうちの低血糖症のレベルは、罹患者が糖尿病を有する時間の長さに伴って増加する。
【０００９】
この分野における初期の研究は、Heller et al.によって行われた（Influence of Sympathetic Nervous System on Hypoglycaemic Warning Symptoms, The Lancet, August 15, 1987, p359-363）。彼らは、軽度のインスリン誘発性低血糖症が、低血糖症状を自覚している糖尿病患者、自覚していない糖尿病患者及び対照における症状、生理的変化及びアドレナリン反応に及ぼす影響を研究した。この試験において、血糖を４．５ｍｍｏｌ／ｌ、３．２ｍｍｏｌ／ｌ、２．５ｍｍｏｌ／ｌのレベルで３０分間及び再度４．５ｍｍｏｌ／ｌのレベルで３０分間維持した。各段階で、症状スコア、アドレナリンレベル並びに振戦、発汗、心拍数及び血圧反応時間を含む生理的パラメータを測定した。血糖を２．５ｍｍｏｌ／ｌという最も極度のレベルに低下した時に、３つのすべての群において、統計的に有意な変化が見られたのは、反応時間及びアドレナリンレベルについてのみであった。血糖を２．５ｍｍｏｌ／ｌという最も極度のレベルに低下した時に、症状スコア、振戦、血圧及び発汗レベルにおける有意な変化が検出されたのは、対照及び低血糖症状を自覚している糖尿病患者についてのみであった。低血糖症の発症（４．５ｍｍｏｌ／ｌ〜３．２ｍｍｏｌ／ｌまでの統計的に有意な変化に基づいたもの）は、アドレナリンレベルに関して、低血糖症状を自覚している糖尿病患者及び対照についてのみ検出され、反応時間に基づいたものは、３つのすべての群によって検出された。この研究は、発症が振戦によって予測することができないことを示していた。
【００１０】
そのような困難のために、低血糖症の発症又は実際の低血糖症を検出するためのデバイスは、血糖レベルの連続モニタリングに集中してきた。そのようなデバイスは、典型的には、高価で侵襲的であり、血糖レベルを記録するために、針を、血液又は間質液と接触させるのに、使用者の皮膚下に挿入する必要がある。皮膚温、抵抗（例えば、発汗レベル）、呼吸数、心拍数、情動不安又は振戦などの生理的パラメータの組合せを測定することによって、低血糖症の発症を間接的に検出しようと試みる、いくつかの非侵襲的なデバイスが開発されている。しかし、そのようなデバイスは、感度、携帯性及び信頼性の問題のために、患者が就寝中である使用に限定されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Heller et al. (Influence of Sympathetic Nervous System on Hypoglycaemic Warning Symptoms, The Lancet, August 15, 1987, p359-363)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それ故に、低血糖症の発症を検出し、使用者に警告するための又は少なくともそのような人々に有用な代替物を提供するための、安価で信頼性があり、装着可能なデバイスが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第１の態様によると、低血糖症の発症を対象に警告するための方法であって、
ｉ）対象によって装着されている携帯用センサーからの生理的振戦のシグナルを受信する（receiving）ステップ、
ii）生理的振戦のシグナルを、第１の期間にわたって解析するステップ及び
iii）前記対象における低血糖症の発症を示す前記生理的振戦のシグナルに変化が検出される場合に、警報を発するステップ
を含む方法を提供する。
【００１４】
一態様では、携帯用センサーは、加速度計を備える。
【００１５】
一態様では、低血糖症の発症は、血糖レベル（ＢＧＬ）の５ｍｍｏｌ／ｌ未満への減少に対応する。
【００１６】
一態様では、変化は、所定のベースラインに対するものである。所定のベースラインは、対象について、較正プロセスから前もって決定され得る。
【００１７】
或いは、変化は、生理的振戦のシグナルを、第１の期間に先立つ第２の期間にわたって解析することから決定される動的閾値に対するものであり得る。
【００１８】
生理的振戦のシグナルを、第１の期間にわたって解析するステップは、
センサーからのシグナルをフィルタリングすること、
前記第１の期間中に、複数の時点でシグナルのパワースペクトルを計算し、複数のパワー測定値を得ること及び
前記第１の期間にわたって、複数のパワー測定値における変化を検出すること
を含み得、
又はそうでなければ、
センサーからのシグナルをフィルタリングすること、
前記第１の期間中に、連続的にシグナルのパワースペクトルを計算し、連続的なパワー測定値（１又は２以上）を得ること及び
前記第１の期間にわたって、パワー測定値（１又は２以上）における変化を検出すること
を含む。
【００１９】
変化は、経時的なパワーの増加及び／又は経時的なパワーの変化率の増加であり得る。シグナルをフィルタリングすることは、０〜５０Ｈｚの範囲外、又はより具体的には７〜１５Ｈｚの範囲外のシグナルをフィルタリングすることを含み得る。
【００２０】
本発明の第２の態様によると、対象における低血糖症の発症を検出するための装着可能な装置であって、
対象における生理的振戦を測定するためのセンサー、
前記センサーからの生理的振戦のシグナルを、第１の期間にわたって解析し、前記対象における低血糖症の発症を示す前記生理的振戦のシグナルに変化が検出される場合に、警報シグナルを発して、警報を開始し、前記対象に警告するための解析モジュール
を備える装置を提供する。
【００２１】
一態様では、センサーは、加速度計を備える。
【００２２】
一態様では、解析モジュールは、血糖レベル（ＢＧＬ）の５ｍｍｏｌ／ｌ未満への減少時に、警報シグナルを発して、警報を開始し、低血糖症の発症を対象に警告する。
【００２３】
一態様では、変化は所定のベースラインに対するものである。所定のベースラインは、対象について、較正プロセスから前もって決定され得る。
【００２４】
或いは、変化は、生理的振戦のシグナルを、第１の期間に先立つ第２の期間にわたって解析することから決定される動的閾値に対するものであり得る。
【００２５】
装置は、対象における低血糖症の発症を示す生理的振戦のシグナルに変化が検出される場合に、警報シグナルを受信し、警報を発して、対象に警告する警報モジュールを備え得る。
【００２６】
本発明は、プロセッサに第１の態様の方法を実装させる（implement）ための、プロセッサ可読の指示を含むプロセッサ可読媒体の形に具体化され得る。同様に、本発明は、メモリを含む装置の形に具体化され得、第１の態様の方法を実装するように設定されているプロセッサが提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
本発明の好ましい実施形態は、添付の図を参照して論じられる。
【００２８】
【図１】本発明の実施形態による、対象における低血糖症の発症を検出するための方法のフローチャートを示す図である。
【図２】本発明の実施形態による、対象における低血糖症の発症を検出するための装着可能な装置の概略図である。
【図３】本明細書において記載されている１つ目の試験における、対照群、低血糖症状自覚群及び低血糖症状無自覚群についての、アドレナリン及び血糖レベル（ＢＧＬ）の対時間のプロットを示すグラフである。
【図４】本明細書において記載されている１つ目の試験における、対照群、低血糖症状自覚群及び低血糖症状無自覚群についての、パワー（上肢高位）及びＢＧＬの対時間のプロットを示すグラフである。
【図５】本明細書において記載されている１つ目の試験における、対照群、低血糖症状自覚群及び低血糖症状無自覚群についての、症状スコア及びＢＧＬの対時間のプロットを示すグラフである。
【図６】本明細書において記載されている１つ目の試験における、低血糖症状自覚群についての、アドレナリン及びパワー（上肢高位）の、時間の関数としてのプロットを示すグラフである。
【図７】本明細書において記載されている１つ目の試験における、低血糖症状自覚群についての、パワー（上肢高位）対ＢＧＬのプロットを示すグラフである。
【図８】本明細書において記載されている１つ目の試験における、低血糖症状無自覚群についての、パワー（上肢高位）対ＢＧＬのプロットを示すグラフである。
【図９】本明細書において記載されている２つ目の試験における、ＢＧＬ及び振戦（垂直手首測定）の、時間の関数としてのプロットを示すグラフである。
【図１０】本明細書において記載されている２つ目の試験における、ＢＧＬ、収縮期及び拡張期血圧の、時間の関数としてのプロットを示すグラフである。
【図１１Ａ−１１Ｉ】本明細書において記載されている２つ目の試験における、患者９例（Ａ〜Ｉ）についての、ベースラインに対する振戦の％変化及びＢＧＬ対時間の個々のプロットを示すグラフである。
【図１２】試験４における、対照対象についてのパワー及びＢＧＬの、時間の関数としてのプロットを示すグラフである。
【図１３−１８】試験４における、糖尿病対象６例についてのパワー及びＢＧＬの、時間の関数としてのプロットを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下の説明において、同様の参照文字は、図の至る所にある同様の部分又は対応する部分を指し示している。
【００３０】
以前の所見があるにもかかわらず、実は低血糖症の発症は、個々によって装着されているセンサーからの生理的振戦のシグナルの解析を通じて検出することができることが発見された。本明細書において記載されているような、実験室及び実地試験からのデータは、このシグナルが、夜間及びより重要なことには、対象が目覚めて、一連の通常の日々の活動を行っている間の両方で検出し得ることを示している。よって、低血糖症の発症を検出し、使用者に警告するための信頼性のある方法及び装着可能な（ひいては携帯用の）装置（又はデバイス）を、本明細書において記載されているように開発することができる。
【００３１】
生理的筋肉振戦（生理的振戦又はより簡単に振戦とも称される）は、身体分節の急速な不随意の律動的な振動と定義される。生理的振戦は、普通は観察されず、個人のほとんどは、自分自身で生理的振戦に気付いていない。時折、講演者が手に持っているレーザーポインターからの点が明らかに振動していることなど、間接的に観察され得る。一部の人々において、生理的筋肉振戦は、「本態性振戦」として知られているより大きな振動を有し、これはその上、そのような人々又は本人以外の人々によって、社会的な恥ずかしさを引き起こしたり、彼らの仕事を妨げたりするのが観察され得るものである。本発明は、主に、低血糖症の発症の指標として、個々における通常の生理的筋肉振戦の検出に関するが、より強い本態性振戦の検出にも指標のようなものとして適している。
【００３２】
生理的振戦の正確な原因は知られていないが、それは、８〜１２Ｈｚの振動数を有する、中枢神経系におけるニューロンの振動系の結果であるという仮説が立てられている。機械的影響のため、生理的振戦の範囲は、測定の位置で変化するが、一般にそれは約０〜５０Ｈｚの間である。例えば、振戦は、典型的には、手首で測定した場合、約８〜１２Ｈｚの間であり、肘で測定した場合、３〜５Ｈｚであり、中手指節関節で測定した場合、１７〜３０Ｈｚである。
【００３３】
Walsh（E Geoffrey Walsh（University of Edinburgh）Physiological Finger Tremor in Medical Students and Others in Handbook of Tremor Disorders, 1995, Edited by Leslie Findley and William Koller; Marcel Dekker INC, Chapter 5 Pages 63-78）は、医学生のグループを対象に、手指の振戦を試験し、振戦が、甲状腺ホルモンレベル、喫煙、コーヒー、アルコール及び性別などの因子によって影響されないことを見出した。振戦の振幅は、運動後及び飛行機を着陸させた時のパイロットにおいて増加する（約２５％）ことが見出された。アドレナリンレベルと振戦との間の関係も試験した。アドレナリンは、筋肉の活性化に直接的に関与しないが、それは「火事場の馬鹿力」反応の主要な要素であり、筋肉を刺激する一連の効果を有する。アドレナリンレベルが振戦に及ぼす影響は、アドレナリン及びイソプレナリンの静脈注入を使用して試験され、その両方が手指の振戦の振幅を増加させ、次いで、β遮断薬（すなわちプロプラノロール）によって減少させることができた。しかし、これらの試験に使用されたアドレナリンの用量は、典型的な生理的レベルに比べて著しく高かった。その後のHeller et al.（1987）による試験において、低血糖症を、対照及び糖尿病患者（低血糖症状を自覚している糖尿病患者及び自覚していない糖尿病患者の両方）に誘発させ、極度の低血糖症が誘発された場合に（２．５ｍｍｏｌ／ｌ）、３つのすべての群において、アドレナリン濃度の有意な増加があること並びに対照及び低血糖症状を自覚している糖尿病患者において、振戦の有意な増加があること（しかし、自覚していない糖尿病患者は有意な増加がないこと）を見出した。低血糖症の発症中に、振戦の変化は見られなかった（４．５ｍｍｏｌ／ｌ〜３．２ｍｍｏｌ／ｌ）が、対照及び低血糖症状を自覚している糖尿病患者について、アドレナリンレベルに有意な変化があった（ｐ＜０．０５）（しかし、自覚していない糖尿病患者は有意な変化がなかった）。これらの以前の試験は、アドレナリンが身体振戦の振幅を変化させるための主な刺激であると考えられ得ることを示唆している。
【００３４】
これらの結果は、発症が筋肉振戦によって予測することができないことを示していたが、その試験が本明細書に記載される時まで、低血糖症の発症を予測するために、手指の振戦の使用に興味をもって、研究へのさらなる取り組みが全く行われていなかったと思われる。これらのさらなる実験室及び実地試験は、身体振戦と低血糖症の発症との間の関係ついての新しい情報をもたらしており、Heller et al.（1987）のこれまでの試験とは対照的に、有利にも、生理的振戦が低血糖症の発症の予兆として実際に使用することができることを示している。さらに、このシグナルは、通常の日中の活動中に検出することができ、その結果、装着可能な、ひいては携帯用の装置の開発につながり得る。
【００３５】
これから４つの試験を概説する。
【００３６】
１つ目の試験は、以下のように行われた。
１．インスリンを必要とする糖尿病患者（ＩＤＤＭ，insulin requiring diabetic patients）における低血糖症に対応して、上肢の生理的筋肉振戦に変化が生じるかどうかを確認する。
２．筋肉振戦が、低血糖症状を自覚している患者と自覚していない患者とで類似しているかどうかを決定する。
３．糖尿病患者における低血糖症の存在を確認するために使用することができる、筋肉振戦の有意な変化が存在するかどうかを決定する。
４．筋肉振戦の変化とアドレナリンレベル及びノルアドレナリンレベルとの相関を示す。
【００３７】
１つ目の試験は、対象１８例を含み、対照群、低血糖症状自覚群及び低血糖症状無自覚群に均等に分けた。対象を、椅子に寄り掛かった姿勢で座らせ、加速度計を利き手ではない方の人差し指に留めた。加速度計をラップトップ型コンピュータに接続し、シグナルを数値化し、シグナルをバンドパスフィルタリングし、フーリエ変換し、次いで、バンドパスフィルタリングされたシグナルのパワー（単位（ｃｍ／ｓ２）２）を測定することによって解析した。測定値は、安静位及び上肢高位で得られた。症状スコア、脈拍数、血圧、アドレナリンレベル、ノルアドレナリンレベル及び血糖レベル（静脈血及び「プレシジョンメータ」によるフィンガープリックの両方）も、モニターした。
【００３８】
血糖レベル（ＢＧＬ）を制御し、フィンガープリックテストによって、ＢＧＬが２．４〜２．８ｍｍｏｌ／ｌの間の値に低下するまで下げる。サンプルを、ＢＧＬがおよそ５ｍｍｏｌ／ｌに達するまで１０分毎に採取し、その後、試験が完了するまで５分毎に採取した。
【００３９】
【表１】
2015505688.tif 000003
【００４０】
図３、４及び５は、対照群、自覚群及び無自覚群についての、アドレナリン、パワー（上肢高位）及び症状スコア（それぞれ）とＢＧＬとの対時間のプロットである。図６は、アドレナリンとパワー（上肢高位）との間の相関を示す自覚群についての、アドレナリン及びパワー（上肢高位）の、時間の関数としてのプロットである。図７及び８はそれぞれ、自覚群及び無自覚群についての、パワー（上肢高位）対ＢＧＬのプロットである。
【００４１】
表２〜４はそれぞれ、３つの各群について、ベース値対ピーク値及び種々の相関に、ベース値からの２５％を超える増加が生じるＢＧＬを示す。
【００４２】
【表２】
2015505688.tif 000004
【００４３】
【表３】
2015505688.tif 000005
【００４４】
【表４】
2015505688.tif 000006
【００４５】
多くの結論が試験１から引き出された。１つ目の試験からの主な結論は、低血糖症に対応して、上肢高位及び安静位の両方でのパワーに非常に有意な増加があり、これは、血糖レベルの減少と相関しているということである。この変化は、低血糖症状自覚群において、より顕著である。しかし、低血糖症に伴って、振戦の振動数に変化は全くなかった。
【００４６】
自覚群及び対照群において、アドレナリンレベルにも有意な増加があった。その変化は、無自覚群ではより少なく、無自覚群は、ノルアドレナリンが他の２つの群に比べてより顕著に増加した。このことは、この群における低血糖症に対して、ノルアドレナリンが最重要な反応物であることを示唆している。カテコールアミン反応におけるこの差異は、生理的パラメータに反映されており、無自覚群における収縮期血圧及び心拍数の増加はそれほど多くない。カテコールアミンにはＢＧＬとの有意な相関がある。
【００４７】
次いで、低血糖症に対する筋肉振戦反応をリアルタイムで確認することを目的として、また、１つ目の試験の筋肉振戦の所見を検証するために、２つ目の試験を行った。この試験は、対象１４例を用いて行われ、そのうちの２例は、後に除外され（血管迷走神経性のものが１例、記録失敗が１例）、低血糖症状自覚対象４例及び低血糖症状無自覚対象８例の群が残った。対象を、椅子に寄り掛かった姿勢で座らせ、１つ目の加速度計を利き手ではない方の人差し指に留め、２つ目の加速度計を手首（利き手ではない方の橈骨結節）に巻いた。加速度計をラップトップ型コンピュータに接続し、シグナルを数値化し、シグナルをバンドパスフィルタリングし、フーリエ変換し、次いで、バンドパスフィルタリングされたシグナルのパワー（単位（ｃｍ／ｓ２）２）を測定することによって解析した。測定は、安静位及び上肢高位で得られた。症状スコア、脈拍数、血圧及びＢＧＬ値（静脈血及びフィンガープリックの両方）も、モニターした。
【００４８】
ＢＧＬを制御し、フィンガープリックテストによって、ＢＧＬが２．４〜２．８ｍｍｏｌ／ｌの間の値に低下するまで下げる、その後、Ｉ／Ｖグルコースを投与し、低血糖症を回復させた。サンプルの採取は、ＢＧＬがおよそ５ｍｍｏｌ／ｌに達するまで１０分毎に、その後、低血糖症が回復してから４０分後まで、５分毎に行った。表５は、対象１２例についての情報を示している。
【００４９】
【表５】
2015505688.tif 000007
【００５０】
図９は、ＢＧＬ及び振戦（垂直手首測定）の、時間の関数としてのプロットである。図９は、ＢＧＬが約６〜３ｍｍｏｌ／ｌの間（低血糖症の発症に対応する）に減少するにつれて、振戦パワーをベースラインから増加させる明確な傾向を示している。パワーの明確な急増は、約６．５のＢＧＬでも観察することができる。振戦のこの増加は、ＢＧＬの低下に反応したアドレナリンの放出に対応すると考えられている。低血糖症が起こり出すと（約３ｍｍｏｌ／ｌ未満）、Ｉ／Ｖグルコースが投与されるまで、振戦がさらに急に増える。図１０は、ＢＧＬ、収縮期及び拡張期血圧の、時間の関数としてのプロットであり、ＢＧＬの低下に伴う血圧に有意な変化は全く示していない。表６は、生理的振戦の５０％増加及びピーク反応が生じるＢＧＬを示している。図１１Ａ〜１１Ｉは、患者９例（Ａ〜Ｉ）における、ベースラインに対する振戦の％変化及びＢＧＬ対時間の個々のプロットを示す。
【００５１】
【表６】
2015505688.tif 000008
【００５２】
手首振戦における変化を、時間の関数として調べるために、３区分回帰モデルを試験した。データのプロット（個々のプロット及び平均プロット）に基づいて、それには３期があるように思われた。１つには、比較的小さい一貫した変化があり（区分１）、１つは、振戦が増加しているように見え（区分２）、１つには、減少がある（区分３）。同一のアプローチを使用して、全体として完全なサンプル並びに自覚群及び無自覚群を調べた。
【００５３】
各区分における変化を、別々に推定される切片と傾きを有する線形と定義した。時間は、唯一の予測量であった。変化点（区分が接する時間）も推定された。３つの方程式が推定された。
区分１：振戦＝切片１＋傾き１時間                  （１）
区分２：振戦＝切片２＋傾き２時間                  （２）
区分３：振戦＝切片３＋傾き３時間                  （３）
【００５４】
変化点（区分が接する時間）は、区分が変化点で連続的であるという制限を設けた状態で、同様に推定された。したがって、変化点は、
【００５５】
【数１】
2015505688.tif 000009
【００５６】
と定義された。
【００５７】
手首を安静にしたパワーも検討した。結果を、グルコースが注入された時間から分離した。血糖が落下するタイミング、減少率及び最初の開始ＢＧＬが、対象によって変化するため、試験ではこれを固定点とした。グルコース注入前の時間を負として示し、注入後の時間を正であるとした。
【００５８】
試験を、グルコースが注入される前の４０分（区分２）、この時間に先立つすべての値（区分１）及びグルコース後の結果（区分３）の３相に分けた。この時期（区分２）には、血糖値とパワーに有意な関係があった（ｐ＝０．０３）。グルコースに先立つ４０分間の、群についてのパワーの増加は、統計的に有意ではないが、示唆に富む増加を示した（ｐ＝０．０８）。低血糖「自覚」対象と「無自覚」対象との間の解析は、自覚群におけるパワーの増加は、有意に近いことを示した（ｐ＝０．０５２）。対象１２例のうちの１１例は、パワーの一貫した増加を示したが、解析に使用した４０分間の時間枠内に、常に収まっているとは限らなかった。この時間（区分２）中に、パワー値のレベルに変動もあった。対象による変動はあるが、パワーの平均増加は、グルコース注入前の、血糖値３ｍｍｏｌ／ｌに相関する１９分に開始した。グルコース注入後に、振戦における有意な減少もあったが、これはＢＧＬ値が増加するにつれて、再び増加した。振戦が正常に戻る時を決定するために、試験の時間をさらに設けなかった。
【００５９】
試験２からの主な結論は、振戦とＢＧＬ変化との有意な相関（ｐ＝０．０３）があったということである。「リアルタイム」記録によって、振戦の変化を確認した。試験された対象のうちの高い割合（６６％）が、低血糖症状無自覚であった。これらの対象は、有意な筋肉振戦を高める可能性が最も低かった。低血糖症状を自覚しているか又はより短期間の糖尿病を有している他の糖尿病対象は、はるかに大きな振戦反応を有することが予測される。
【００６０】
全群での筋肉振戦において、統計的有意性を達成しなかったが、「自覚」群において、筋肉振戦の増加の有意性は、（ｐ＝０．０５２）であった。自覚群（４例のみが含まれる）の対象数を増加させることもあり得るし、そうなれば、結果はおそらく統計的有意性を達成すると思われる。糖尿病の期間と手首振戦との間の相関は全くなかった。すべての群において、低血糖症に伴って、血圧及び脈拍に有意でない変化もあった。最低ＢＧＬ値での筋肉振戦の減少は、血糖の臨界レベルは筋機能を必要としており、ＢＧＬ値が正常に戻ることで、振戦（及び筋機能）が回復するが、アドレナリンレベルが減少するまで振戦は残ることを示唆している。低血糖症の自覚は、低血糖症に対する無自覚群で減少しているアドレナリンレベルの増加に関連している。対象１例は、筋肉振戦において大きな増加を有し、「無自覚」であった。
【００６１】
１つ目及び２つ目の試験からの結論は、低血糖症の発症は、生理的振戦の測定値に基づいて、予測することができることを示している。次いで、３つ目の試験は、糖尿病でない健康な対象における、通常の日々の生活活動中の、前腕の生理的振戦（ＰＴ，physiological tremor）における変化を確認し、文書で記録する（document）ために行った。
【００６２】
この試験において、糖尿病でない対象１０人が、腰上データロガーにワイヤで接続されている加速度計を手首に装着した。平均年齢は４１歳（１３〜６７歳の範囲）であり、平均体重は７６ｋｇ（４０〜１２８ｋｇの範囲）であった。通常の日常生活で、生理的振戦の変化は全く検出されなかった。これは、睡眠、中等度の運動（自転車乗り２例）、食事、家事及び事務作業を含めた。また、医学生８人（平均年齢２３．５）が、加速度計を３時間装着した。コーヒーを飲む場合（インスタント、ティースプーン１又は２杯）、茶を飲む場合（ティーバッグ１又は２杯）、一晩絶食又は糖質摂取（コーディアル１０又は２０ｍｌ）について、生理的振戦の変化は全く観察されなかった。結論は、通常の生活活動を営む糖尿病でない対象において、生理的筋肉振戦の変化は全く検出されなかったということである。
【００６３】
次いで、４つ目の試験は、決まった日常生活活動中の１型糖尿病対象における、前腕の生理的振戦の変化を、連続的なグルコースモニターシステムからの血清（組織）グルコースレベルとの相関とともに測定するために行った。
【００６４】
この試験において、１型糖尿病対象１４例を、糖尿病でない対照１例とともに募集し、各対象は、加速度計を手首に２日又は３日の期間装着した。加速度計は、手首（利き手ではない方の結節）に巻き、Mega Electronics社製のME6000 Data loggerに接続した。対象は、日常生活活動を行い（すなわち、手首を動かしたり休めたりすることができる）、低血糖イベントが自然に生じていた。対象は、毎日活動日記をつけ、低血糖イベントを認識した。脈拍数又は血圧のモニタリングは行わなかった。フィンガープリックＢＧＬの採取が対象によって行われ、MiniMed Continuous Glucose Monitoring Systemを用いた組織グルコースレベルの測定とともに行った。Minimedは、５分間隔でグルコースレベルを記録すると同時に、ME 6000は、データを連続的に記録する。データは、５分間隔で、血糖サンプル採取のタイミングで記録され（得られ）、試験完了時に解析した。
【００６５】
これは、血糖モニタリング中に頻繁に故障したため、非常に困難な試験であった。対象６例において、センサーを取り換えなければならなかった。さらに、患者の記録計との干渉が高く、リードが壊れたり、ピンが曲がったり、ユニットのスイッチの入切が断続的に切り替わった。ある患者はシャワー中に加速度計を装着し、データロガーをショートさせたため、試験を早めに終了しなければならなかった。
【００６６】
【表７】
2015505688.tif 000010
【００６７】
対象１〜５についての平均パワーベースラインは１２であり、１１〜１３の範囲であった。低血糖症の発症中の、平均パワーのベースラインを超える絶対的増加は、ＢＧＬが４〜５ｍｍｏｌ／ｌの間であった場合と定義され、１９．４６（７２％増加）であった。これは、ＢＧＬが、低血糖イベントに対応する４ｍｍｏｌ／ｌ未満に低下した時に、２０．６６（７８．９％増加）にさらに増加した。対象６例がゾロフト（精神安定剤）を服用中であったため、彼らを別々に解析し、３．５の平均パワーベースラインを有した。自然に低血糖症が生じたが、緩徐な発症であり、回復に時間がより長くかかった。抗うつ薬を服用している患者を対象としたさらなる試験は、変化をより良く明確に示すために着手される必要がある。
【００６８】
図１２は、試験４における、対照対象についてのパワー及びＢＧＬの、時間の関数としてのプロットを示す。図１３〜１８は、試験４における、糖尿病対象６例についてのパワー及びＢＧＬの、時間の関数としてのプロットを示す。測定値は、データロガーによって５分毎に得られ、数値化され、バンドパスフィルタリングされ、フーリエ変換されて、パワーの測定が可能となった。次いで、これらが時間平均され、プロットされた。すべての図には注釈が付けられており、睡眠期間が横矢印によって指し示されている。
【００６９】
図１２は、ベースラインパワーが約１２であり、有意な変動はなかったことを示している。図１３〜１８は、パワー測定値は、糖尿病対象において有意により変化したことを示している。さらに、これらの図は、覚醒中及び睡眠中の両方で、多数の低血糖イベントの発症を示しており、パワーが増加し、ＢＧＬが減少している。例えば、図１４は、初日の真夜中（０：００）頃に生じた低血糖イベント２０の例を示しており、パワーの増加２２を明らかに示している。図１５も、覚醒中及び睡眠中の両方で、いくつかの低血糖イベント３０  ３２  ３４を示し、パワーが増加し、ＢＧＬが減少している３１  ３３  ３５。加えて、低血糖イベントを示している一方で、通常の日々の活動に関連する偽陽性に対応するものがない。図１４は、対象（対象２）が、建設作業員であり、一連の身体的活動に従事しているため、特に関心がある。
【００７０】
グルコースレベルの減少とパワーの増加との間の直接的な関係が、この試験において観察され、組織グルコース値が４〜５ｍｍｏｌの間で、パワーがベースラインを超えて７２％増加した。さらに、対象が、覚醒していた若しくは就寝していた又は活動していた若しくは活動していなかったに関わらず、パワーの増加に留意した。
【００７１】
これらの４つの試験の結果から、生理的振戦は、低血糖症の発症に伴って、振幅及び増加率を増加させるという結論に至った。これらの結果に基づいて、パワーの２５％の増加は、検出可能であり、警報を発して、感知装置の使用者に警告するための閾値量として使用することができる。さらに、これらの試験は、変化が通常の日々の活動中に検出可能であり、偽陽性となりにくく、それ故に、このアプローチが信頼性のあるものとなることを示している。
【００７２】
図１は、対象における低血糖症の発症を検出するための方法について概説したものである１００。方法は、対象によって装着された携帯用センサーからの生理的振戦シグナルを受信することを含む１１０。次いで、第１の期間にわたって、生理的振戦シグナルを解析する１２０。次いで、使用者における低血糖症の発症を示す生理的振戦のシグナルに変化が検出される場合に、警報を発する１３０。
【００７３】
低血糖症は、明確に定義された範囲を有していないが、一般に血糖レベル（ＢＧＬ）が約３．５ｍｍｏｌ／ｌ又は３ｍｍｏｌ／ｌ未満であると見なされている。同様に、低血糖症の発症は、正確な範囲ではないが、およそ、約５ｍｍｏｌ／ｌ未満の低下（又は３〜５ｍｍｏｌ／ｌの範囲）に対応する。発症の検出は、より高いレベル（例えば７〜８ｍｍｏｌ／ｌ）でのシグナルを研究し、経時的な減少を調べることを含み得る。
【００７４】
本発明の一実施形態では、センサーは、生理的振戦の振幅及び振動数を示す連続的なシグナルを生成する加速度計である。構成され得る適した加速度計は、圧電性、ピエゾ抵抗性、容量性ベースのデバイス、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ，micro electro-mechanical systems）などを含み、０〜５０Ｈｚの振動数範囲にわたる、好ましくは７〜１５Ｈｚの範囲の加速度を検出することが可能である。例えば、Measurement Specialties Incorporated社（www.meas-spec.com）は、Model 3031 Accelerometer（回路基板を実装可能、範囲±５０ｇ及び振動数応答０〜１０００Ｈｚ）及びModel 3022 Accelerometer（はんだパッド又はピン、範囲±２ｇ及び振動数応答０〜１５０Ｈｚまで）を含む、一連の適した圧電性加速度計を製造している。
【００７５】
生理的振戦のシグナルを解析することは、生理的振戦に対応する振動数範囲に振動数を認めるためのフィルタリングを含み得る。例えば、ハイパスフィルタは、我々の５０Ｈｚを超える振動数をフィルタリングすることができ、又はシグナルを０〜５０Ｈｚの範囲にフィルタリングするバンドパスフィルタが使用され得る。バンドパスフィルタの範囲は、センサーが装着されることを意図された位置に基づいて又はセンサーがどこに装着されるかを示す使用者入力に基づいて、さらに選択することができる。例えば、手首に装着するセンサーは、シグナルをその位置の特定の帯域幅に限定するために、７〜１５Ｈｚ又は８〜１２Ｈｚの範囲を有するバンドパスフィルタを適用することができる。
【００７６】
フーリエ変換（又は離散型フーリエ変換）などの適切な変換を適用して、シグナルのパワースペクトルを、フィルタリングされた範囲にわたって計算することができる。ハートレー変換、ウェーブレット変換、短時間フーリエ変換など及びその個々の変形を含む他の変換が使用され得る。ウィンドウ機能及び他のシグナル処理方法も使用され得る。時系列のパワー測定値を得るために、サンプルを、連続的に採取し、処理し、経時的に格納する（stored）ことができる（すなわち、複数のパワー測定値を得ることができる）。次いで、これらのパワー測定値を解析し、現在の測定よりも前のある期間（又は時間範囲）にわたって、パワー測定値における変化を検出することができる。例えば、スライディングタイムウィンドウが使用され得る。測定は連続的に行うことができ、又は０．１Ｈｚ、１Ｈｚ、１０Ｈｚなどのある特定の割合でサンプリングすることができる。或いは、パワーをセーブするために、一群のサンプルを、毎分又は５分毎など定期的に採取し、パワー測定値を得るために使用することができる。サンプルを合わせて、パワースペクトル測定値の計算前又は計算後に平均化することができる。トレンド分析又は回帰分析が行われ、パワーの漸増などの、パワー測定シグナルにおける変化を検出する際の支援となり得る。パワー測定値の変化率（すなわち導関数）も検討され得る。変化率を検討すること及び変曲点を検出することは、ＢＧＬが急速に低下していることを示すために使用することができる。より複雑な解析方法も行うことができ、振戦シグナルは、振動数範囲（例えば、帯域幅を超えて０．５、１、２Ｈｚビン）及び解析される各範囲のパワー（又は振幅などのいくつかの他の寸法）に分けられる。同様に、変化の検出は、パワー測定値（例えば、パワーの平方根、パワーの対数など）に基づいた別の量（又はその関数）を解析することに基づき得る。
【００７７】
振戦のシグナル及び／又はパワー測定値を、任意の適切な単位（例えばｃｍ／ｓ２、（ｃｍ／ｓ２）２、ｍ／ｓ２、（ｍ／ｓ２）２、ｇ、ｇ２）で測定することができる。振戦のシグナルの大きさ及び単位及び／又はパワー測定値は、シグナルの増幅、フィルタリング、ウィンドウ、平均化などの量などの、実行される（performed）シグナル処理に加え、選ばれるセンサー及びその感度及びセンサーの位置などの因子によって決まる。使用される測定単位及び絶対値に関係なく、センサーから得られるパワー測定値を解析して、測定値の変化（又は変化率の変化）を決定するため、これらの因子の選択に対して無関係である。すなわち、振戦のシグナルのベースラインに対してなどの変化又は変化率（すなわち導関数）について、振戦のシグナル（又はパワー測定値）を解析することによって、低血糖症の発症の検出は、これらの因子に対して無関係である。較正（又は設定）法は、特定の実装のための任意のそのような因子を設定、決定又は補正するために、例えば適切な利得、フィルタ並びに特定のセンサーのための閾値及び意図された位置を選択するために行うことができる。
【００７８】
シグナルは、変化を決定するために検討され得、変化は所定のベースラインに対するものである。所定のベースラインは、使用者について、較正プロセスから前もって決定され得る。例えば、読み込みは、皮膚プリックテストと同時に実行され得、測定されたＢＧＬがデバイスの中に入力され得る。これが、数時間又は数日の期間にわたって繰り返し実行され得、振戦のシグナル（又はパワー測定値）を、患者の実際のＢＧＬ読み込み値に対して較正され得る。較正は、使用者が最初にデバイスを得る時に又は別の時に実行され得る。較正は、連続的でもあり、各時間に、使用者が皮膚プリックテスト（又はＢＧＬの他の読み込み）を行うという点において、彼らは振戦のシグナルを格納し、対応するＢＧＬレベルを入力するという選択肢を有することができる。これによって、閾値の連続的な調整が可能となる。或いは、データは、格納又は記録され得、次いで、較正又は解析モジュールを実行するより強力なコンピュータデバイスを使用して、後の時間に解析され得る。この解析は、医師又は介護人によって実行され得る。この外部解析処理は、使用され得、次いで、順にデバイス中にダウンロードされ得る最新の閾値を見積もる。動的閾値も使用され得、動的閾値は、より早い時期にわたって生理的振戦のシグナルを解析することから決定される。例えば、より早い時期は、数時間前（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２時間前又は前日（例えば、１、２、３、４、５日前又はもっと前の日）のその前の時間（又はその前の数時間）であり得る。上記の試験は、パワーの２５％の増加は検出可能であり、警報を発して、感知装置（又はデバイス）の使用者に警告するための閾値量として使用することができることを示している。しかし、振戦のシグナルの振幅の増加に関連するパワーの増加及び／又は振幅又はパワーの変化率の増加に基づいた他の閾値又は寸法も、使用することができる。システムの感度は、センサーの位置（配置）及び実際のセンサーの選択に基づいて変化する。よって、他の閾値は、そのような因子に基づいて選ばれ得る。閾値は、パワーの、参照値に対して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％増加又はそれ以上の増加として設定され得る。或いは、増加は、パワーの変化率の増加であり得る（すなわちパワーの導関数）。参照値は、前もってプログラムされているなどの固定された参照であり得、又は患者の生理的データ（例えば、性別、年齢、身長、体重、病状、行われている薬物治療など）に基づいて決定され得るか又は較正プロセスによって決定され得る。参照値は、過去の値又は時刻若しくは活動などの他の因子を考慮に入れた動的参照であり得る。
【００７９】
携帯用の装着可能な装置（又はデバイス）は、測定を行い、シグナルを解析し、警報を与えるために製造され得る。図２は、本発明の実施形態に従って、低血糖症の発症を検出し、使用者に警告するための装着可能なデバイス２００を示している。装着可能な装置２００は、センサー２１０、解析モジュール２２０、警報２３０及び取付手段２４０を含む。センサーは、対象（使用者）における生理的振戦を測定するための加速度計であり得る。解析モジュールは、ハードウェア、ソフトウェア又はその２つの組合せの中に備えられ得、ある期間にわたってセンサーからのシグナルを解析し、使用者における低血糖症の発症を示す振戦のシグナルの変化を検出する。警報は、そのような変化が解析モジュールによって検出される場合、警報を発して、使用者に警告するために与えられる。リストストラップ、時計バンド、細片などの、Velcro（登録商標）パッド、ボタン、スタッド、糊、吸引パッドなどに適合する取付手段は、使用者によって装置を装着可能にするためにも提供される。装置は、手首、足首、腰などに装着することができる。装置は、要素が動作可能なように、有線又は無線のリンクを介して連結されており、個々の要素が患者によって装着されるか又はさまざまな位置に持ち運びされる、分散型データ処理方式の装置（又はデバイス）であり得る。装置は、バッテリー、タイマー機能性、データポート、通信用インターフェースなどの追加の要素を備え得る。
【００８０】
コンピュータ装置２５０は、図２Ｂに説明されており、中央演算処理装置ＣＰＵ（central processing unit）、マイクロプロセッサ又はマイクロコントローラなどのプロセッシングユニット２６０、メモリ２７０、警報回路及びＬＣＤディスプレイなどの１又は２以上の出力デバイス２８０、加速度計又は振戦センサーなどの入力デバイス２９０及び使用者入力ボタンを備える。プロセッシングユニット２６０は、入力／出力インターフェース２６２、算術論理演算ユニット（ＡＬＵ，Arithmetic and Logic Unit）２６４及び制御ユニット並びに入力／出力インターフェースを介して、入力及び出力デバイス（例えば、加速度計又は振戦センサー、使用者入力ボタン及び警報及びディスプレイ装置）と通信するプログラムカウンタ素子２６６を備え得る。入力／出力インターフェースは、ネットワークインターフェース及び／又は所定の通信プロトコル（例えば、Bluetooth、Zigbee、IEEE 802.15、IEEE 802.11、TCP/IP、UDP、IRプロトコルなど）を使用して、使用者入力グローブにおける同等の通信モジュールと通信するための通信モジュールを備え得る。メモリは、動作可能なように、プロセッサ（１又は２以上）に連結されており、ＲＡＭ及びＲＯＭ要素を備え得る。メモリは、オペレーティングシステム及び追加のソフトウェアモジュール並びにプロセッサ（１又は２以上）によって搭載及び実行され得る指示を格納するために使用され得る。
【００８１】
コンピュータ装置（又はデバイス）は、単一のコンピュータデバイス若しくはプログラム可能なデバイスであり得るか又は動作可能なように有線又は無線の接続を介して連結されている、いくつかのデバイス、要素又はモジュールを備える分散型データ処理方式のデバイスであり得る。別々の要素に装置を分割することは、腕又は脚などの身体の所望の位置でのセンサーの配置に、振戦のシグナルに対する感度を増加させることを可能にし、又はセンサーの別個の配置、及び腰、手首上などの別々の位置での解析モジュール及び／又は警報モジュールの位置を可能にし、又は使用者によってポケット又はハンドバッグの中で持ち運びされる。そのような場合に、要素は、Bluetooth、Zigbee又は他のIEEE又は正しい通信プロトコルを使用するなどの無線リンク上で、通信することができる。この解析モジュールは、単一のデバイス又は２又は３以上の要素にわたって分散されたデバイスとして提供され得る。同様に、警報デバイスは、解析モジュールと一体化され得るか又は個別のユニットとして提供され得る。プロセッサ及び解析モジュールは、センサーと接続してデータをダウンロードし、構成設定をアップロードするため及びダウンロードされたデータを解析するための、接続及び解析モジュールを実行する、患者の携帯電話などのコンピュータデバイス上に位置し、実行され得る。警報回路又はモジュールは、解析モジュールと同一場所に配置され得るか又は別々の要素の中に位置され得、解析モジュールは、警報メッセージ又はシグナルを発することができ、それが、モバイル又は時計などの、警報を発するデバイスに送られ、患者又は他の人に警告する。
【００８２】
警報は、視覚警報（例えばフラッシュライト）、警報音、テキストメッセージ又は組合せであり得る。振戦のシグナルにおける変化に基づいて、種々の警報を発することができる。例えば、振戦のシグナルのパワーが増加するにつれて（ＢＧＬの低下を示す）、警報音の周波数及び／又は音量を増加することができる。同様に、ＬＥＤ（又は他の光）に送られる波動の強度及び周波数を増加することができる。テキストメッセージにおけるテキストは、次第により強力にすることができる。一連のステップ又は範囲は、パワー測定値（すなわちＢＧＬレベルに対応する）について定義され得、各範囲に対して異なる警報を設定する選択肢を有し得る。範囲及び関連する警報は、使用者によって前もって決定され得るか又は設定され得る。同様に、変化率の解析がＢＧＬの急速な低下を示す場合（すなわち、パワーの増加率が増加する）、早急な行動をとるべきであることを示すために、異なる警報シグナルを出すことができる。
【００８３】
一実施形態では、センサー要素は、指又は手首に装着することができ、バッテリー及びBluetoothトランシーバなどの無線通信装置をさらに備え得る。次いで、解析モジュールは、ベルト上に装着し、又は対象によって持ち運びすることができる別々の装置の中に提供され得る。或いは、解析モジュールは、センサーで実行されるある機能性を有して分散され得（例えば数値化及び／又はフィルタリング）、いくつか（例えばフーリエ変換、パワースペクトル計算、トレンド又は変化のモニタリング）は別々の装置中で実行され得る。別々の警報モジュールも提供され得る。一実施形態では、Bluetoothヘッドセットは、解析モジュールと一組にされ得、接続して使用される場合に、使用者の耳に警報を出す。バックアップ警報は、解析モジュール中に提供され得る。一実施形態では、解析モジュールは、対象の携帯電話上で作動するソフトウェアモジュールであり得る。センサーは、センサーシグナル又は処理された形のセンサーシグナルを、対象の携帯電話中のBluetooth受信機に送ることができる。ソフトウェアアプリケーションは、シグナルの解析を行い、低血糖イベントが検出される場合に、対象に警告することができる。加えて、アプリケーションは、携帯電話の通信機能を利用して、簡易メッセージを送る又は指定された人に電話をかけることができる。
【００８４】
一実施形態では、装置は、（指用に）リングの形で、そうでなければ時計様の外観の、単一の装着可能な装置として提供することができる。例えば、加速度計、シグナルプロセッサ及び警報などの種々の要素は、単一の回路基板上に一緒にパッケージされ得る。加えて、装置は、ディスプレイを含み、標準的な時計機能を備えることができる。そのようなアレンジは、目立たない測定装置を提供する。
【００８５】
適切に改変され得るある特定のクラスのデバイスは、Philips Respironics社によって製造されているActiwatchシリーズである（www.healthcare.philips.com/main/homehealth/sleep/actiwatch/default.wpd）。Actiwatchデバイスは、長期間（例えば、週又は月）の睡眠／覚醒又は患者の活動の研究のために設計された、装着可能なデータロガーであり、装着可能な時計様デバイスの中に、加速度計、データロガー、バッテリー及び通信用インターフェースを含む。Actiwatchシリーズは、基本的なデータロガーであるActiwatch 2、ＬＣＤ時／日ディスプレイ及び３色光センサーを含むActiwatch Spectrum並びにＬＣＤディスプレイ及び装着者に０〜１５の間のスコアを入力するように促す警報を含むActiwatch Scoreを含む。Actiwatch 2及びActiwatch Spectrumは、固体状態の圧電性加速度計を使用しており、３２Ｈｚのサンプリング速度で０．３５Ｈｚ〜７Ｈｚの周波数範囲を有する０．５〜２ｇの範囲（分解能０．０２５ｇ）の加速度を測定することができる。Actiwatch Scoreは、３２Ｈｚのサンプリング速度で３Ｈｚ〜１１Ｈｚの範囲にわたる０．５〜２ｇの範囲の加速度を測定するのに適した、片持ちビーム圧電性加速度計を使用している。これらのデバイスは、ある期間にわたってセンサーからのシグナルを解析し、低血糖症の発症を示す変化が検出される場合に、（警報モジュールを介して）警報を発するための解析モジュールを組み込むことによって、適切に改変され得る。これは、マイクロプロセッサ及び適切な指示を用いて設定されている関連したメモリの形であり得、又は専用のシグナルプロセッサは、適切な指示を用いて、上記の解析を行い、警報を発するように設定され得る。或いは、解析モジュールは、アプリケーション特有の集積回路（ＡＳＩＣ，application specific integrated circuit）又はデジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ，digital signal processor）を含むことができ、フィルタリング、変換及び比較又は時間解析などの必要とされる処理を行うことができる。
【００８６】
システムは、低血糖症の発症を検出し、対象又は介護人が適切な行動を取ることができるように、ある警報又は他の警告を出す。例えば、警報が発生すると、対象はそれからフィンガープリックテスト（又は他の適切な診断テスト）を行い、自身の血糖レベルを決定することができる。低血糖症の発症がこのテストによって確認される場合には、対象は、自身の血糖レベルを上げるために、糖分が豊富な食事を摂取するなどの適切な行動を取ることができる。
【００８７】
本発明は、先行技術を超えるいくつかの利点を提供し得る。これらには、以下が含まれる。
【００８８】
装着可能性（ひいては携帯性）及び非侵襲性。装置は、使用者の皮膚に接触し（又は衣服の上から装着させる）、内部プローブを必要とせず、間質液にアクセスすることもなく又は任意の他の侵襲的な若しくは半侵襲的な要求がない。
【００８９】
低血糖症の早期警告を提供する。システムは、介入が、例えば、砂糖ドロップを摂取すること又は果汁を飲むことによるような比較的簡単な時点での、低血糖症の検出を可能にする。
【００９０】
煩わしさがない。装置は、比較的小さく、コンパクトであり、他のデバイスの下又は中に隠すことができる。これは、使用者が社会全般から注目されずに、装置を使用することができる。
【００９１】
連続的なモニタリング。従来のモニタリングは、１日３又は４回以上のフィンガープリックテストを使用して行われている。これは、非常に正確な測定であるが、一方、対象のグルコースレベルは、テストの間で、（例えば、計画されていない身体活動、環境因子によって）思いがけなく変化し得る。使用者の状態を連続的にモニタリングすることによって、装置は、既存のモニタリング技術に価値あるバックアップを提供する。
【００９２】
耐久性。装置は巧みに設計されており、バッテリー交換及び修理の間に、長い寿命を有することができる。連続的なモニタリングを行うための多くのデバイスは、非常に短いバッテリー寿命を被り、１週間に満たないことも多い。
【００９３】
使い易さ。装置は、既製品を購入するように又はマイナー較正も有し、操作が究極に簡単であるように意図されている。このため、自分でできない患者（例えば小児又は衰弱者）の、介護人によるモニタリングに適したものになっている。
【００９４】
製造が安価で簡単。基本的な要素は、比較的安価であり、標準的な電子機器供給業者から容易に得られる。
【００９５】
必須の生物学的パラメータの測定。装置は、低血糖症の間接的な結果であるが、外部因子（例えば、温度変化）によって引き起こされる可能性はない生理的状態を測定する。
【００９６】
改善された治療。信頼性検出の能力、ひいては糖尿病患者（及び他のもの）の低血糖症の発症を妨げる能力は、偶然に低血糖症を誘発する恐れを持たせることなく、使用者に自身の血糖レベルをよりしっかりと管理させることができ、したがって、血糖の管理の悪さに関連する長期の障害を低減し又は妨げることができる。
【００９７】
当業者は、さまざまな科学技術及び手法のいずれかを使用して、情報及びシグナルが表され得ることを理解している。例えば、データ、指示、要求、情報、シグナル、ビット、記号及びチップは、以上の記載を通して言及され得、電圧、電流、電磁波、磁場若しくは磁性粒子、光場若しくは光学粒子又はその任意の組合せによって表され得る。
【００９８】
当業者は、本明細書に開示されている実施形態と関連して記載されている、種々の説明となる論理ブロック、モジュール、回路及び演算ステップが、電子ハードウェア、コンピュータソフトウェア又は両方の組合せとして実装され得ることをさらに認識している。このハードウェア及びソフトウェアの互換性を明らかに示すために、種々の説明となる要素、ブロック、モジュール、回路及びステップが、それらの機能性に関して、以上に一般的に記載されている。そのような機能性が、特定のアプリケーション及びシステム全体に課せられた設計制約に応じて、ハードウェア又はソフトウェアとして実装される。当業者は、記載されている機能性を、特定の各アプリケーションに対する種々のやり方で、実装し得るが、そのような実施の決定が、本発明の範囲からの逸脱を引き起こすと解釈されるべきではない。
【００９９】
本明細書に開示されている実施形態と関連して記載されている方法又は演算のステップは、ハードウェアにおいて、プロセッサによって実行済みのソフトウェアモジュールにおいて又はその２つの組合せにおいて、直接的に具体化され得る。ハードウェアの実装について、プロセッシングは、１又は２以上のアプリケーション特有の集積回路（ＡＳＩＣ）、デジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）、デジタルシグナルプロセッシングデバイス（ＤＳＰＤ，digital signal processing devices）、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ，programmable logic devices）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ，field programmable gate arrays）、プロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラ、マイクロプロセッサ、本明細書に記載されている機能を行うように設計されている他の電子ユニット又はその組合せの中で実行され得る。コンピュータプログラムとしても知られているソフトウェアモジュール、コンピュータコード又は指示は、多くのソースコード又はオブジェクトコード部分又は指示を含有し得、ＲＡＭメモリ、フラッシュメモリ、ＲＯＭメモリ、ＥＰＲＯＭメモリ、レジスタ、ハードディスク、リムーバブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭなどの任意のコンピュータ若しくはプロセッサ可読媒体又は他の任意の形のコンピュータ若しくはプロセッサ可読媒体に備わり得る。別の方法では、コンピュータ可読媒体は、プロセッサに不可欠であり得る。プロセッサ及びコンピュータ可読媒体は、ＡＳＩＣ又は関連デバイスの中に備わり得る。ソフトウェアコードは、メモリユニット中に格納され、プロセッサによって実行され得る。メモリユニットは、プロセッサの内部で又はプロセッサの外部で実行され得、その場合には、通信可能なように、当技術分野において知られている種々の手段を介して、プロセッサに連結され得る。
【０１００】
本明細書及び以下の特許請求の範囲の全体にわたって、この文脈が明らかに別のものを要求しない限り、「備える（comprise）」及び「含む（include）」という語並びに「備えている（comprising）」及び「含んでいる（including）」などの変化形は、記述された整数又は整数群の包含を暗示するが、他の任意の整数又は整数群を除外するものではないことが理解される。同様に、装置及びデバイスという用語は、同義語とみなされるべきであり、デバイスは、機能的に連結されている多数の個々の要素から構成されるとみなされ得る。
【０１０１】
本明細書における任意の先行技術への言及は、そのような先行技術が、よく見られる一般的な知識の部分を形成しているという示唆の任意の形を認めるものではなく、またそのように解釈するべきではない。
【０１０２】
本発明は、記載されている特定のアプリケーションに対して、その使用に限定されないことは、当業者によって理解されている。本発明は、本明細書において記載又は表現されている特定の成分及び／又は特徴に関して、その好ましい実施形態に限定されない。本発明は、開示されている実施形態又は２以上の実施形態に限定されないが、以下の特許請求の範囲に説明及び定義されている本発明の範囲から逸脱することなく、多数の再配列、改変及び置換が可能であることが理解される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１１Ｇ】
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【図１１Ｈ】
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【図１１Ｉ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年9月12日(2013.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低血糖症の発症を対象に警告するための方法であって、
ｉ）対象によって装着されている携帯用センサーからの生理的振戦のシグナルを受信するステップ、
ii）前記生理的振戦のシグナルを、第１の期間にわたって解析し、前記振戦のシグナルのパワーを決定するステップ及び
iii）前記対象における低血糖症の発症を示す前記生理的振戦のシグナルに変化が検出されることのみに基づいて、警報を発するステップ
を含み、
低血糖症の発症が、血糖レベル（ＢＧＬ）の５ｍｍｏｌ／ｌ未満への減少に対応し、前記生理的振戦のシグナルの、検出される変化が、参照値に対して少なくとも５０％の振戦のシグナルのパワーの増加である方法。
【請求項２】
携帯用センサーが、加速度計を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
参照値が所定のベースラインである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
所定のベースラインが、対象について、較正プロセスから前もって決定される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
参照値が、生理的振戦のシグナルを、第１の期間に先立つ第２の期間にわたって解析することから決定される動的閾値である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
生理的振戦のシグナルを、第１の期間にわたって解析するステップが、
センサーからのシグナルをフィルタリングすること、
前記第１の期間中に、複数の時点で前記シグナルのパワースペクトルを計算し、複数のパワー測定値を得ること及び
前記第１の期間にわたって、前記複数のパワー測定値における変化を検出すること
を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
変化が、経時的なパワーの増加である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
変化が、経時的なパワーの変化率の増加である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
シグナルのフィルタリングが、０〜５０Ｈｚの範囲外のシグナルをフィルタリングすることを含む、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
範囲が、７〜１５Ｈｚである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
対象における低血糖症の発症を検出するための装着可能な装置であって、
対象における生理的振戦を測定するためのセンサー、
前記センサーからの生理的振戦のシグナルを、第１の期間にわたって解析し、前記振戦のシグナルのパワーを決定し、前記対象における低血糖症の発症を示す前記生理的振戦のシグナルに変化が検出されることのみに基づいて、警報シグナルを発して、警報を開始し、前記対象に警告するための解析モジュール
を備え、
血糖レベル（ＢＧＬ）が５ｍｍｏｌ／ｌ未満に減少する際、及び前記生理的振戦のシグナルにおける変化が、参照値に対して少なくとも５０％の振戦のシグナルのパワーの増加である際に、前記解析モジュールが、警報シグナルを発して、警報を開始し、前記対象に低血糖症の発症について警告する装置。
【請求項１２】
センサーが、加速度計を備える、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
参照値が、解析モジュールに格納されている所定のベースラインである、請求項１１又は１２に記載の装置。
【請求項１４】
所定のベースラインが、対象について、解析モジュールによって実行される較正プロセスから前もって決定される、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
参照値が、生理的振戦のシグナルを、第１の期間に先立つ第２の期間にわたって解析することから決定される動的閾値である、請求項１１又は１２に記載の装置。
【請求項１６】
解析モジュールが、
ｉ）センサーからのシグナルをフィルタリングする、
ii）第１の期間中に、複数の時点で前記シグナルのパワースペクトルを計算し、複数のパワー測定値を得る、及び
iii）前記第１の期間にわたって、前記複数のパワー測定値における変化を検出する
ように設定されている、請求項１１〜１５のいずれかに記載の装置。
【請求項１７】
変化が、経時的なパワーの増加である、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
変化が、経時的なパワーの変化率の増加である、請求項１６に記載の装置。
【請求項１９】
シグナルのフィルタリングが、０〜５０Ｈｚの範囲外のシグナルをフィルタリングすることを含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載の装置。
【請求項２０】
範囲が、７〜１５Ｈｚである、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
対象における低血糖症の発症を示す生理的振戦のシグナルに変化が検出される場合に、警報シグナルを受信し、警報を発して、前記対象に警告する警報モジュールをさらに備える、請求項１１〜２０のいずれかに記載の装置。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の低血糖症の発症を対象に警告するための方法をプロセッサに実行させるための、プロセッサ可読の指示を備えるプロセッサ可読媒体。
【請求項２３】
メモリ及び
動作可能なように前記メモリに連結されており、請求項１〜１０のいずれかに記載の低血糖症の発症を対象に警告するための方法を実装するように設定されているプロセッサ
を備える装着可能な装置。
【国際調査報告】
2015505688.tif 000038
2015505688.tif 000039
2015505688.tif 000040
2015505688.tif 000041