(57)【要約】  本発明は、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のベシル酸及びトシレート塩、及びその溶媒和物、ウイルス感染の治療及び／又は予防の方法におけるその使用、並びに疾患の治療及び／又は予防における使用のための薬剤の製造のためのその使用、特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としてのその使用に関する（図１）。
2015508800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の塩、又は｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の結晶ベシル酸塩、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の結晶トシレート塩、及びそれらの溶媒和物から成る群から選択される溶媒和物。
【請求項２】
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノベシル酸塩、又はその溶媒和物である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノベシル酸塩である、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
約6.9、10.1及び22.2度２シータで粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＤ）において特徴的ピークを示す、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノトシレート塩、又はその溶媒和物である、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノトシレート塩である、請求項５に記載の塩。
【請求項７】
約6.9及び20.7度２シータで粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＤ）において特徴的ピークを示す、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
ａ．）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸又はその溶媒和物を、必要ならば加熱下で、水及び少なくとも１つの（C3-C6）アルカノンの混合物中で、溶解する工程、
ｂ．）ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸を、工程ａ．）で得られた溶液に添加する工程、
ｃ．）工程ｂ．）で得られた溶液を冷却し、斯かる塩又は塩の溶媒和物の結晶化を惹起する工程、
ｄ．）工程ｃ．）で得られた結晶化された塩又はその溶媒和物を分離する工程、及び
ｅ．）工程ｄ．）で得られた塩又は溶媒和物を乾燥する工程、
を使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩の製造方法。
【請求項９】
１．）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を、溶媒中で、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸と反応させ、結晶塩を得る工程、
２．）工程１．）で得られる塩を単離する工程、
３．）工程２．）で得られる単離された塩を、pH５〜７の範囲の緩衝液で処理し、双性イオン形態の｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を放出する工程、及び
４．）工程３．）で得られる双性イオン形態の｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を単離する工程、
を使用する、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の精製方法。
【請求項１０】
疾患、特にウイルス感染、好ましくはヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染又はヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染の治療及び／又は予防の方法における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１１】
少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と組み合わせた、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩を含む、薬剤。
【請求項１２】
ウイルス感染、好ましくはヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染又はヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染の治療及び／又は予防の方法における使用のための、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
疾患、特にウイルス感染、好ましくはヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染又はヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染の治療及び／又は予防の方法における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項１４】
ウイルス感染、好ましくはヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染又はヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染の治療及び／又は予防の方法における使用のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩、又は請求項１１若しくは１２に記載の薬剤を、治療を必要とするヒト又は動物へ投与することによって、ヒト及び動物においてウイルス感染、好ましくはヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染又はヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の塩及びその溶媒和物に関する。
【０００２】
本発明はさらに、それらの製造方法、疾患、特にウイルス感染の治療及び／又は予防の方法におけるそれらの使用、及びウイルス感染の治療及び／又は予防の方法におけるそれらの使用、特にサイトメガロウイルス感染症又はヘルペスウイルス群の他の代表物による感染の治療及び／又は予防の方法のための薬剤の製造のためのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は、国際特許公開第２００４／０９６７７８号から知られており（このすべての開示は、引用により本明細書に組込まれる）；それは、抗ウイルス活性物質のための、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）により引起される感染を治療するための有力な候補体として、出願人により開発された。特に、活性成分の精製のため、またその医薬における使用のため、容易に且つ高収率で生成され得る｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の結晶塩を得ることが望まれる。
【０００４】
従って、結晶生成物が得られる｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の塩を説明することが本発明の目的である。特に、これらの結晶性生成物は、高レベルの純度及び容易生産可能性が特徴である。生成物は、溶媒を大部分又は完全に含まず得られることが特に好ましい。
【０００５】
驚いたことに、今回、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸がベシル酸及びトシレートアニオンと特定の結晶塩を形成することが発見された。さらに今回、これらの塩が高レベルの純度で容易に生成でき、且つ溶媒不含有で結晶化することが発見された。
【０００６】
よって、本発明の主題は、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の結晶性ベシル酸塩及び結晶性トシレート塩を含む。
【０００７】
本発明の範囲内において、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のベシル酸及びトシレート塩は、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸との反応の付加物である。｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸及びベシル酸又はトシレート対イオンは、この結果任意の割合で存在し得る。しかしながら、整数比が好ましい（例えば、1:1、1:2、1:3、3:1、2:1が好ましい）。塩は、よって、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸との直接的な反応によって、又は｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の他の酸性塩を生成し、対イオンの交換によって生成され得る。
【０００８】
本発明において、用語「結晶性生成物」とは、Ｘ線回折分析下で、図１及び２に示されるような特徴的ピークパターン、又は類似するピークパターンを有する、Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ベシル酸及びＳ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸トシレートを意味する。
【０００９】
本発明のＳ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ベシル酸及びＳ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸トシレートとの関係で用語「高純度、純度及び純粋」は、方法4によるHPLCでの測定の場合に、全容量< 0.1 %、好ましくは< 0.08%、最も好ましくは< 0.05%の、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸及び／又はS-キナゾリンピペラジン、及び／又はキナゾリンエチルエステル及び／又はキナゾリンジピペラジンの周知のその不純物及び／又はその非特異的不純物の物質の混合物における、物質としてのその存在を意味する（例示の実施形態Cを参照）。
【００１０】
本発明の範囲内で、用語「溶媒和物」とは、溶媒分子との配位を通して複合体を形成する、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の塩のそれらの形を言及する。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形である。
【００１１】
本発明の範囲内で、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノカルシウム塩、特に｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノベシル酸塩が好ましい。さらに本発明の範囲内で、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノトシレート塩が好ましい。
【００１２】
本発明の範囲内で、約6.9、10.1及び22.2度２シータで粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＤ）において特徴的ピークを示す、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のベシル酸塩がさらに好ましい。
【００１３】
本発明の範囲内で、約6.9及び20.7度２シータで粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＤ）において特徴的ピークを示す、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のトシレート塩もまた好ましい。
【００１４】
当業者に容易に明らかであるように、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は、ジヒドロキナゾリン環の４−位での炭素で立体中心を有する。本発明の範囲内で、この炭素はＳ−コンフィギュレーションを有することが好ましい。
【００１５】
本発明の塩は、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸又はその塩基性塩の、溶媒中でのベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸との反応によって通常生成される。
【００１６】
本発明において用語「容易に生成」とは、上記の（+）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸又はその塩基性塩の、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸の比例量との溶媒中での反応によって、Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ベシル酸及びＳ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸トシレートの結晶性生成物を得ることを意味する。
【００１７】
さらに、ベシル酸又はトシレート塩でない（+）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の酸性塩を、溶媒中でベシル酸又はトシレートアニオンの供給源と反応させることが可能である。
【００１８】
特に、上記の反応は、溶剤としての水及び少なくとも１つの（C3-C6）アルカノンの混合物の使用を含む。
【００１９】
本発明の主題は、よって、以下の工程を使用した、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のベシル酸塩又はトシレート塩の生成のための方法もまた含む：
ａ．）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸又はその溶媒和物を、必要ならば加熱下で、水及び少なくとも１つの（C3-C6）アルカノンの混合物中で、溶解する工程、
ｂ．）ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸を、工程ａ．）で得られた溶液に添加する工程、
ｃ．）工程ｂ．）で得られた溶液を冷却し、斯かる塩又は塩の溶媒和物の結晶化を惹起する工程、
ｄ．）工程ｃ．）で得られた結晶化された塩又はその溶媒和物を分離する工程、及び
ｅ．）工程ｄ．）で得られた塩又は溶媒和物を乾燥する工程。
【００２０】
このように得られた本発明の塩は、必要に応じて、それらの物性を意図した使用に適合させるために、さらに加工され、例えば再結晶化されるか、又は微粉化され得る。
【００２１】
本発明の塩はまた、好ましくは｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の精製のために使用される。この目的のため、精製される｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は、溶媒中でベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸と反応し、生じる結晶塩は単離され、塩をpH ５〜７の範囲の緩衝液で処理することによって｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の双性イオン形態が再度放出される。
【００２２】
本発明の主題はまた、以下の工程を使用した｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の精製方法である：
１．）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を、溶媒中で、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸と反応させ、結晶塩を得る工程、
２．）工程１．）で得られる塩を単離させる工程、
３．）工程２．）で得られる単離された塩を、５〜７の範囲のpHの緩衝液で処理し、双性イオン形態の｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を放出する工程、及び
４．）工程３．）で得られる双性イオン形態の｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を単離させる工程。
【００２３】
本発明の塩の生成のために使用される｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は周知であり、例えば、国際特許公開第２００６／１３３８２２号に記載される方法によって生成できる。
【００２４】
生成は、特に式（II）
【化１】
2015508800.tif 000003
を有する化合物のエステルの、塩基とのけん化によって行われる。
【００２５】
式（II）を有する化合物は、式（III）：
【化２】
2015508800.tif 000004
を有する化合物と、式（IV）：
【化３】
2015508800.tif 000005
を有する化合物とを、塩基の存在下で反応させることにより製造され得る。
【００２６】
式（III）の化合物は、式（Ｖ）：
【化４】
2015508800.tif 000006
を有する化合物と、オキシ塩化リン、三塩化リン又は五塩化リンとを、塩基の存在下で反応することにより製造され得る。
【００２７】
式（Ｖ）の化合物は、式（VI）：
【化５】
2015508800.tif 000007
を有する化合物と、第一段階において、アクリル酸メチルエステルとを、パラジウム触媒の存在下で、及び第ニ段階において、塩基とを反応することにより製造され得る。
【００２８】
式（IV）及び（VI）の化合物は、原則として、当業者に知られているか、又は文献から知られている慣用方法により製造され得る。
【００２９】
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を形成するための式（II）の化合物のエステルの鹸化は、式（II）の化合物と、不活性溶媒下で、１８℃〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃で、常圧下で、例えば０．５〜１０時間以内、好ましくは１〜５時間以内、塩基とを反応することにより達成される。
【００３０】
塩基は例えば、水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウム、リチウム又はカリウム、又は炭酸アルカリ、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又はカリウム、又はアルコレート、例えばナトリウム又はカリウムメタノレート、又はナトリウム又はエタノレートであり、ここで塩基は水溶液下で存在することができる。
【００３１】
不活性溶媒は例えば、エーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、又は水、又は溶媒の混合物である。
【００３２】
水中、水酸化ナトリウム、及びＭＴＢＥが好ましい。
【００３３】
塩基の存在下での式（III）の化合物及び式（IV）の化合物から式（II）の化合物の合成は、不活性溶媒下で、４０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、常圧下で、例えば２〜４８時間以内、好ましくは４〜１２時間以内、行われる。
【００３４】
例えば、塩基は、アミン塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン又はトリエチルアミン、又は他の塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートである。
【００３５】
例えば、不活性溶媒は、クロロベンゼン又はエーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテルである。
【００３６】
ジオキサン中のＤＢＵが好ましい。
【００３７】
式（III）の化合物への式（Ｖ）の化合物の転換は、式（Ｖ）の化合物と、オキシ塩化リン、三塩化リン又は五塩化リン（オキシ塩化リンが好ましい）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で、４０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、常圧下で、例えば１〜４８時間以内、好ましくは２〜１２時間以内、反応せしめることにより行われる。
【００３８】
例えば、塩基は、アミン、例えば１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン又はトリエチルアミン、又は他の塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートである。
【００３９】
例えば、不活性溶媒は、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン又はクロロベンゼンである。
【００４０】
クロロベンゼン中のＤＢＵが好ましい。
【００４１】
式（Ｖ）の化合物への式（VI）の化合物の転換は、第一の段階において、式（VI）の化合物と、アクリル酸メチルエステルとを、溶媒中、パラジウム触媒及びオレウムの存在下で、０℃〜４０℃の温度範囲で、好ましくは室温で反応することにより、及び第ニ段階において、不活性溶媒中、塩基とを、４０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、常圧下で、例えば１〜４８時間以内、好ましくは２〜１２時間以内、反応することにより行われる。
【００４２】
第一段階におけるパラジウム触媒は、例えばパラジウム（II）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリ（オルト-トリル）ホスフィン）パラジウム（II）クロリド、又はビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム又はパラジウム（II）アセテート及びリガンド、例えば、トリス（o-トリル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン又はジフェニルホスフィノフェロセンから製造されるパラジウム触媒である。
【００４３】
第一段階における溶媒は、例えば有機酸、例えば酢酸又はプロピオン酸である。
【００４４】
酢酸中のパラジウム（II）アセテートが好ましい。
【００４５】
第ニ段階における塩基は、例えばＤＢＵ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
【００４６】
第ニ段階における不活性溶媒は、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン又はトルエン、又は他の溶媒、例えばイソブチロニトリル、アセトニトリル、アセトン、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリドンである。
【００４７】
アセトン中のＤＢＵが好ましい。
【００４８】
本発明に従って塩を製造するために使用される｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の生成は、次の合成図１に、一例として、より詳細に記載される。この合成図は、一例に過ぎず、そして決して限定的なものとして理解されるべきでない。
【００４９】
合成図１
【化６】
2015508800.tif 000008
【００５０】
既に上述したように、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は好ましくは、Ｓ−鏡像異性体の形で使用される。このＳ−鏡像異性体は、例えば次の合成図２に示されるようにして製造され得る。
【００５１】
合成図２
【化７】
2015508800.tif 000009
【００５２】
本発明の塩は、ヘルペスウイルス群（ヘルペスウイルス）の代表物に対して、中でもサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して抗ウイルス効果を示す。従って、それらは、疾患、特にウイルス、特に本明細書に言及されるウイルスによる感染、及びそれらの感染により引起される感染性疾患を治療し、そして予防するための方法のために適切である。
【００５３】
用語「ウイルス感染」とは、ウイルスによる感染のみならず、またウイルスによる感染により引起される疾患も意味するものと理解される。
【００５４】
それらの性質及び特徴のために、本発明の塩は、疾患、特にウイルス感染の治療及び／又は予防方法への使用のために適切である薬剤の製造に使用され得る。
【００５５】
次の指示領域が例により言及され得る：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染（網膜炎、肺炎、胃腸感染症）の治療及び予防。
２）生命にかかわるＨＣＭＶ肺炎又は脳炎にしばしば罹患している、骨髄及び臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染、及び胃腸及び全身性ＨＣＭＶ感染の治療及び予防。
３）新生児及び乳幼児における急性ＨＣＭＶ感染の治療。
４）妊娠中の女性における急性ＨＣＭＶ感染の治療。
５）癌を患っており、そして癌治療を受けている免疫抑制された患者におけるＨＣＭＶ感染の治療。
６）ＨＣＭＶ介在性腫瘍進行を低減する目的でのＨＣＭＶ−陽性患者の治療（J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77を参照のこと）。
【００５６】
本発明の塩は、ヘルペスウイルス群の代表物、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスによる感染の予防及び／又は治療方法への使用のために適切である薬剤を製造するために、好ましくは使用される。
【００５７】
それらの薬理学的性質及び特徴のために、本発明の塩は、単独で、及び必要なら、また他の活性物質、特に抗ウイルス物質、例えばバルガンシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ホスカルネット、シドフォビル、及び関連する誘導体と組合わせて、ウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染の治療及び／又は予防方法に使用され得る。
【００５８】
本発明のさらなる主題は、疾患、好ましくはウイルス感染、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）又はヘルペスウイルス群の他の代表物による感染の治療及び／又は予防方法における本発明の塩の使用である。
【００５９】
本発明のさらなる主題は、疾患、特に前述の疾患の治療及び／又は予防方法における本発明の塩の使用である。
【００６０】
本発明のさらなる主題は、疾患、特に前述の治療及び／又は予防方法への使用のための薬剤を製造するために本発明の塩の使用である。
【００６１】
本発明のさらなる主題は、抗ウイルス的に有効な量の本発明の塩を用いて、疾患、特に前述の疾患を治療し且つ／又は予防するための方法である。
【００６２】
本発明の塩は、全身的に及び／又は局所的に効果的であり得る。このためには、それらは、適切な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬、直腸、皮膚、経皮、結膜、又は耳経路により、又はインプラント又はステントとして適用され得る。
【００６３】
本発明の塩は、それらの投与経路のための適切な形で投与され得る。
【００６４】
従来技術に従って機能し、そして本発明の塩を、すばやく及び／又は修飾された形で放出する投与手段は、経口投与が適切であり；前記投与手段は、結晶及び／又は非晶質化された、及び／又は溶解された形、例えば錠剤（被覆されていないか又は被覆された錠剤、例えば本発明の化合物の放出を調節する、腸溶性被覆された又はゆっくり溶解するか又は不溶性である被覆により被覆された錠剤）、口においてすばやく溶解する錠剤又はフィルム被覆形／ウエハ様形、フィルム被覆形／凍結乾燥物、カプセル（例えば、ハード又はソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁液、エアロゾル又は溶液に、本発明の化合物を含む。
【００６５】
非経口投与は、吸収段階（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内）をバイパスすることにより、又は吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内投与）を含むことにより行われ得る。非経口投与に関しては、適切な投与形態は、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物又は無菌粉末の形での注射及び点滴製剤を包含する。
【００６６】
他の投与経路に関して、例えば吸入薬剤（例えば、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、鼻液、鼻スプレー；舌、舌下又は頬側投与錠剤、フィルム被覆／ウェハ状薬剤、又はカプセル、坐剤、耳又は眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム、ミルク、ペースト、発泡体、散布剤、インプラント又はステント）が好ましい。
【００６７】
本発明の塩は、上述の投与形に転換され得る。これは、不活性、非毒性の医薬的に適切な賦形剤と共に混合することにより、既知手段で行われ得る。賦形剤は、物質（例えば、担体（微晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤、及び分散剤、又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、染料（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄）及び風味剤及び／又は臭気修正剤を包含する。
【００６８】
本発明の他の主題は、通常、１又は２以上の不活性、非毒性の、医薬的に適切な賦形剤と共に、少なくとも１つの本発明の塩を含む薬剤、及び前述の目的のためへのそれらの使用を含む。
【００６９】
一般的に、有効な効果を達成するためには、純粋活性物質を、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが、経口投与のために有利であることが分かっている。
【００７０】
それにもかかわらず、体重、投与経路、活性物質に対する固体の応答、調製のタイプ、及び投与が行われる時間又は間隔に依存して、前記量から逸脱することが、必要かもしれない。例えば、ある場合、前述の最小量以下でも十分であり、他の場合、言及された上限を超えるべきでもある。多量投与する場合、１日にわたって、数回の個々用量でそれらを分配することが推薦される。
【００７１】
上記及びこれから説明される特徴は、それぞれ示される組合せで、また他の組合せ又は単独で、本発明の範囲から逸脱することなく、使用され得ることは、言うまでもない。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
本発明は、実施例に基づいて、及び添付図面を参照して、より詳細に記載される。
【図１】図１は、実施例１に従って生成された、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のベシル酸塩の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（XRD）を示す。
【図２】図２は、実施例２に従って生成された、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のトシレート塩の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（XRD）を示す。
【図３】図３は、表形式の、各応答係数（RF）; ピーク名、保持時間、相対領域パーセント（RFで）%を含む、相対的領域パーセントの方法による、Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ベシル酸のHPLC分析を示す。
【図４】図４は、S（+）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ベシル酸のHPLC純度クロマトグラム示す。
【図５】図５は、表形式の、各応答係数（RF）; ピーク名、保持時間、相対的領域パーセント（RFで）%を含む、相対的領域パーセント方法による、Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸トシレートのHPLC分析を示す。
【図６】図６は、S（+）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸トシレートのHPLC純度クロマトグラムを示す。
【００７３】
他に記載しない限り、以下の試験及び実施例で供するパーセンテージは、重量パーセンテージであり、一部は重量比である。各場合において、水溶液の溶剤比、希釈率及び濃度は、その体積に関係する。
【００７４】
略語の列挙：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＰＩ：活性医薬成分
ＡＰＩ−ＥＰ−pos.：大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陽性（ＭＳで）
ＡＰＩ−ＥＳ−neg.：大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陰性（ＭＳで）
ca.：約
ＣＩ、ＮＨ3：化学イオン化（アンモニアによる）
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＴＤ：外部標準化
ｈ：時
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
conc.：濃縮
分.：分
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光学
ＲT：保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ＶＴＳ：真空乾燥キャビネット
【００７５】
一般的ＨＰＬＣ法：
方法１（ＨＰＬＣ）：器具：可変波長検出を有するＨＰ１０５０；カラム：Phenomenex Prodigy ODS（3）100A、150 mm x 3 mm、3 μm；溶離剤Ａ：（１．０ｇのＫＨ2Ｏ4＋１．０ｍｌのＨ3ＰＯ4）／１Ｌの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分、１０％のＢ、２５分、８０％のＢ、３５分、８０％のＢ；流速：０．５ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７６】
方法２（ＨＰＬＣ）器具：可変波長検出を有するＨＰ１０５０；カラム：Chiral AD-H、250 mm x 4.6 mm、5 μm；溶離剤Ａ：ｎ−ヘプタン＋０．２％のジエチルアミン、溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．２％のジエチルアミン；勾配：０分、１２．５％のＢ、３０分、１２．５％のＢ；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２５０ｎｍ。
【００７７】
方法３（ＨＰＬＣ）：器具：可変波長検出を有するＨＰＬ１０５０；カラム；Chiral AD-H、250 mm x 4.6 mm、5 μm；溶離剤Ａ：ｎ−ヘプタン＋０．２％のジエチルアミン、溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．２％のジエチルアミン；勾配：０分、２５％のＢ、１５分、２５％のＢ；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃：ＵＶ検出：２５０ｎｍ。
【実施例】
【００７８】
Ａ）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の製造
実施例１Ａ
N-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【化８】
2015508800.tif 000010
【００７９】
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（７８ｋｇ）を、約３５℃で溶解し、そしてアセトニトリル（合計約２７０Ｌ）に溶解し、次に２−フルオロアニリン（３９．９ｋｇ）を添加し、そしてアセトニトリル（約２５Ｌ）によりすすいだ。得られる透明な溶液を、還流下で４時間、撹拌し、そして次に、約７５℃に冷却した。この温度に達するとすぐに、その溶液を、所望する最終生成物（２００ｇ）の種晶により播種し、さらに１５分間、撹拌し、そして次に、０℃に３時間にわたって冷却した。得られる結晶生成物を、遠心分離により単離し、冷アセトニトリル（約１３Ｌを用いて、２度）により洗浄し、そして窒素によるパージ下でＶＴＳにおいて４５℃で乾燥した（約３．５時間）。合計１０１．５ｋｇのN-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアが、固形物として得られ、これは理論値の８５．９％に相当する。
【００８０】
1H NMR （300 MHz, d6-DMSO）: δ = 8.93 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.52 （d, 3J = 2,3, 2H）, 7.55 （d, 2J = 7.7, 1H）, 7.38-7.26 （m, 3H）, 7.22 （d, 2J = 8.5, 1H）, 4.00 （s, 3H） ppm;
MS （API-ES-pos.）: m/z = 409 ［（M+H）+, 100%］; 
HPLC （方法1）: RT = 22.4及び30.6分。
【００８１】
実施例２Ａ
メチル-(2Z)-3-[3-フルオロ-2-(｛[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)-フェニル]アクリレート
【化９】
2015508800.tif 000011
【００８２】
N-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア（５１ｋｇ）を、窒素雰囲気下で、１つの反応器において酢酸（約４３０Ｌ）に溶解した。アクリル酸メチル（２０．１ｋｇ）を、得られる溶液に添加し、そして得られる懸濁液を、さらに使用するまで、撹拌した。酢酸（９５０Ｌ）を、第２反応器に配置し、オレウム（５７ｋｇ）を注意して添加し、そしてパラジウム（II）アセテート（７ｋｇ）を前記混合物に溶解した。次に、第１反応器において形成された懸濁液を、第２反応器において得られる混合物に、約２時間にわたって添加し；その反応混合物を、９６％の窒素及び４％の酸素の混合物によりオーバーフローし、そして得られる反応混合物を、室温で約１８時間、撹拌した。次に、酢酸の一部（約９００ｌ）を蒸留し；水（約５００Ｌ）を、残る反応混合物に、約１時間にわたって添加し、そして得られる懸濁液を、１時間、撹拌した。得られる粒状物を濾過し、酢酸及び水の混合物（１：１）により１度、及び水により２度、洗浄し、そして最終的に、約３０ｍバール及び５０℃で乾燥した。合計４４．８ｋｇのメチル-(2Z)-3-[3-フルオロ-2-(｛[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)フェニル]アクリレートを、固形物として得て、これは理論値の６５．０％に相当する。
【００８３】
1H NMR （300 MHz, d6-DMSO）: δ = 9.16 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.45 （d, 1.7 Hz, 1H）, 7.73 （m, 2H）, 7.33 （m, 3H）, 7.22 （d, 8.6 Hz, 1H）, 6.70 （d, 16 Hz, 1H）, 3.99 （s, 3H）, 3.71 （s, 3H） ppm;
MS （API-ES-pos.）: m/z = 429.9 ［（M+NH4）+］; 412.9 ［（M+H）+］
HPLC : RT = 46.4 分。
【００８４】
器具：可変波長検出を有するＨＰ１１００；カラム：Phenomenex Prodigy ODS （3）100A、150 mm x 3 mm、3 μm；溶離剤Ａ：（１．３６ｇのＫＨ2ＰＯ4＋０．７ｍｌのＨ3ＰＯ4）／１Ｌの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分、２０％のＢ、４０分、４５％のＢ、５０分、８０％のＢ、６５分、８０％のＢ；流速：０．５ｍｌ／分；温度：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８５】
実施例３Ａ
｛8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート
【化１０】
2015508800.tif 000012
【００８６】
実施例２Ａにおける化合物（７５ｋｇ）を、アセトン（１６００Ｌ）に懸濁し、そしてＤＢＵ（５．７ｋｇ）を添加する。得られる懸濁液を、加熱還流し、そして還流下で４時間、撹拌する。得られる溶液を、５５℃のジャケット温度まで冷却し、そして珪藻土を通して濾過する。溶媒の一部（約１１２５Ｌ）を、蒸留により除き、そして残る残渣を２時間、０℃に冷却する。得られる固形物を、遠心分離により分離し、冷アセトン（約１５Ｌ）を用いて、２度、洗浄し、そして減圧下で４５℃で一晩、乾燥し、そして窒素により一定質量までパージする。合計５８．３ｋｇの｛8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテートが、固形物として得られ、これは理論値の８４．１％に相当する。ＨＰＬＣ（方法１）：ＲT＝１９．４分。
【００８７】
実施例４Ａ
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート（1:1の塩）塩素化/アミノ化/結晶化
【化１１】
2015508800.tif 000013
【００８８】
クロロベンゼン（８００Ｌ）中、｛8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート（実施例３Ａ、１２９．２ｋｇ）の溶液を、加熱還流し、そして共沸乾燥する。オキシ塩化リン（１４４ｋｇ）を添加し、そしてその反応混合物を、還流下で３時間、撹拌する。次に、ＤＢＵ（９５ｋｇ）及びクロロベンゼン（４５Ｌ）を添加し、そして還流下で、さらに９時間、撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水の添加により加水分解し、クロロベンゼン（８０Ｌ）により希釈し、そしてアンモニア水溶液（２５％）により中和する。相を分離し、有機相を水により洗浄し、そして溶媒を蒸留する。残る残渣をジオキサン（１７０Ｌ）に溶解する。３−メトキシフェニルピペラジン（６６ｋｇ）、ＤＢＵ（５２ｋｇ）、及び追加の９０Ｌのジオキサンを添加し、そしてその反応混合物を、還流下で４時間、加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１３００Ｌ）に添加し、水により１度、０．２ＮのＨＣＬにより３度、及びＮａＣｌの水溶液により１度、洗浄し、そして溶媒を蒸留する。得られる残渣を、酢酸エチル（８００Ｌ）に溶解し、そして酢酸エチル（６００Ｌ）中、（２Ｓ、３Ｓ）−２，３−ビス[（４−メチルベンゾイル）オキシ]琥珀酸（１２１ｋｇ）の溶液に添加する。得られる混合物を、室温で約６０分間、撹拌し、そして次に、(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテートにより播種し、そして室温で３日間、撹拌する。次に、それを０−５℃に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、そして残る固形物を酢酸エチルを用いてバッチ単位で再洗浄する。合計約１４１ｋｇ（乾燥重量として計算）の塩が、ラセミ体に比較して、三段階（塩素化、アミノ化及び結晶化）で、固形物として得られ、これは理論値の約４６．２％に相当する。
【００８９】
1H NMR （300 MHz, d6-DMSO）: δ = 7.90 （d, 2J = 7.8, 4H）, 7.56 （d, 2J = 8.3, 1H）, 7.40 （d, 2J = 7.8, 4H）, 7.28-7.05 （m, 4H）, 6.91-6.86 （m, 2H）, 6.45 （d, 2J = 8.3, 1H）, 6.39-6.36 （m, 2H）, 5.82 （s, 2H）, 4.94 （m, 1H）, 4.03 （q, 2J = 7.1, 2H）, 3.83 （brs, 3H）, 3.69 （s, 3H）, 3.64 （s, 3H）, 3.47-3.36 （m, 8H 及び水, 2H）, 2.98-2.81 （m, 5H）, 2.58-2.52 （m, 1H）, 2.41 （s, 6H）, 1.99 （s, 3H）, 1.18 （t, 2J = 7.2, 3H） ppm; 
HPLC （方法1）: RT = 16.6及び18.5 分。
【００９０】
実施例５Ａ
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート (1:1 の塩) / 再結晶化
【００９１】
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-(S)｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸メチルエステル(1:1の塩)（１４１ｋｇ、乾燥重量として計算）を、酢酸エチル（１４００Ｌ）に懸濁し、そして加熱還流（７７℃）することにより溶解する。その溶液を濾過し、そして室温にゆっくり冷却し、自発的結晶化をもたらす。懸濁液を、ＲＴで１６時間撹拌し、そして次に、０−５℃に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌する。懸濁液を濾過し、そして残る固形物を、冷酢酸エチルにより再洗浄する。結晶を真空下でほぼ４０℃で１６時間、乾燥する。合計１３１．２ｋｇの塩が固形物として得られ、これは理論値の８３．０％に相当する。
【００９２】
HPLC （方法1）: RT = 16.9及び18.8分; 
HPLC （方法3）: 99.9% e.e。
【００９３】
実施例６Ａ
(S)-｛8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸
【化１２】
2015508800.tif 000014
【００９４】
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸メチルエステル（１：１の塩）（３０．８ｋｇ）、炭酸水素ナトリウム（１６．４ｋｇ）及び水（３１５Ｌ）の混合物を、ＭＴＢＥ（１６０Ｌ）と共に混合する。相を分離し、そして有機相を、３５Ｌの炭酸水素ナトリウムの約７％水溶液により処理する。相を分離し、そして有機相を、１２５Ｌの水素化ナトリウムの約４％水溶液に添加する。反応混合物を加熱還流し、溶液を蒸発乾燥し、そして次に、反応器内容物を、約２２℃で、ＭＴＢＥ（１６０Ｌ）及び水（６５Ｌ）に添加し、そして撹拌する。相を分離し、そして有機相を、塩化ナトリウムの約６％水溶液（３０Ｌ）により抽出する。組み合わされた水性相を、水（２５Ｌ）及びＭＴＢＥ（１６０Ｌ）と共に混合し、そしてｐＨ値を、約１Ｎの塩酸により約６．５に調節する。有機相を分離し、溶媒を蒸発乾燥し、そして残渣をアセトン（約７５Ｌ）に溶解する。溶媒を、アセトンに変える（それぞれ、約１３０Ｌによる６度の蒸留）。次に、最終生成物を、水の添加により沈殿し、遠心分離により単離し、そして真空乾燥機中で乾燥する。合計１６．５ｋｇの(S)-｛8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸が、非晶性固形物として得られ、これは理論値の９６．４％に相当する。
【００９５】
1H NMR （300 MHz, d6-DMSO）: δ = 7.53 （d, 2J = 8.4, 1H）, 7.41 （brs, 1H）, 7.22 （d, 2J = 8.5, 1H）, 7.09-7.01 （m, 2H）, 6.86 （m, 2H）, 6.45 （dd, 2J = 8.2, 3J = 1.8, 1H）, 6.39-6.34 （m, 2H）, 4.87 （t, 2J = 7.3, 1H）, 3.79 （brs, 3H）, 3.68 （s, 3H）, 3.50-3.38 （m, 4H）, 2.96-2.75 （m, 5H）, 2.45-2.40 （m, 1H） ppm; 
MS （API-ES-neg.）: m/z = 571 ［（M+H）, 100%］; 
HPLC （方法1）: RT = 15.1分; 
HPLC （方法 2）: 99.8% e.e.; Pd （ICP）: <1 ppm。
【００９６】
Ｂ）典型的な実施形態
結晶化実験
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の適切な結晶塩を発見するための結晶化実験を実施した。結晶化実験を、（Ｓ）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸及びそれぞれの酸に基づき、２０℃で１週間、それぞれの所定の溶媒下でのスラリー化、又は５０℃で４時間、維持された溶液の冷却／蒸発、続く３℃／時の速度で２０℃への徐々の冷却による結晶化の何れかにより実施した。
【００９７】
結晶化実験の結果は、下記表１及び２に与えられており、ここで略語ＡＰＩは（Ｓ）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を示す。
【００９８】
「ＡＰＩ」は、「活性医薬成分」（Active Pharmaceutical Ingredient）についての頭字語である。
【００９９】
表１
酸対イオンを用いての結晶化実験
【０１００】
【表１】
2015508800.tif 000015
【０１０１】
これらの実験において、（S）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸から結晶性酸性塩を生成することは非常に困難であることは注目すべきであり、最初の結晶化試みは全て失敗した。さらなる研究の過程で、しかしながら、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸双方の結晶塩を得ることが可能であることが分かった。得られたベシル酸及びトシレート塩は、容易に生成可能であり高レベルの純度を有することが分かった。さらに、エックス線ディフラクトグラムにより、これらの塩が溶剤分子を取り込むことなしに結晶化することが明らかとなった。
【０１０２】
代表的な実施形態
実施例1
（S）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のベシル酸塩
235.00 g（0.41 mol）の（S）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸（実施例6A）を1645 mlのアセトンに溶解し、16.45 mlの水を生じる混合物に添加する。生じる黄色がかった溶液を濾過し、固体としての64.92 g（0.41 mol）のベンゼンスルホン酸を徐々に添加する。生じる溶液を、約40℃まで加熱し、適した種晶を斯かる温度で添加する。生じる溶液を撹拌下で室温まで冷却し、生じる懸濁液を0-5℃まで冷却し、さらに2時間その温度で撹拌する。生じる固体を濾過し、アセトンで２回洗浄し（100 ml、0℃）、一定重量まで60℃で乾燥する。斯かる工程により、合計243.87 gの目的化合物が得られる（81.4%の理論量）。
【０１０３】
実施例1で得られる結晶性固体から、図１に示される、以下の条件下におけるSiemens Powder Diffractometer D5000で粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（XRD）を記録した。
【０１０４】
実施例1で得られる塩、及び実施例2で得られる塩に関するピークリストを、表２に示す。
【０１０５】
測定条件
銅陽極（波長1.5418 Å）
電圧: 4000 V、電流: 30 mA
二次グラファイトモノクロメーター、
可変（シータ依存性）発散及び抗拡散シールド
検出器開口:0.2 mm
6 x 10 mm有効試料表面
スキャニング0.02°（２シータ）、2秒
【０１０６】
実施例2
（S）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のトシレート塩
235.00 g（0.41 mol）の（S）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸（実施例6A）を、1645 mlのアセトンに溶解し、16.45 mlの水を溶液に添加する。生じる黄色がかった溶液を濾過し、78.07 g（0.41 mol）の固体p-トルエンスルホン酸一水和物を約36℃で徐々に添加する。溶液を撹拌下で室温まで冷却し、続いて生じる懸濁液を0-5℃まで冷却し、さらに2時間その温度で撹拌する。固体材料を分離し、アセトンで2回で洗浄し（100ml、0℃）、一定重量まで60℃で乾燥する。斯かる工程により、合計248.11 g（理論量の79.3%）の目的の最終生成物が得られる。
【０１０７】
実施例2で得られる結晶性固体材料から、図２に示される粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（XRD）を例えば、実施例１と同一条件下で記録した。
【０１０８】
表２：
【０１０９】
【表２−１】
2015508800.tif 000016
【表２−２】
2015508800.tif 000017
【０１１０】
ｃ．）代表的な実施形態
純度
Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ベシル酸及びＳ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸トシレートの発明に関する化合物を、以下のHPLC(Method 4) を用いて化学純度に関して分析した。
【０１１１】
本願発明において、用語「化学純度」とは、物質の全混合物に対する上記の塩の物質量の割合の量を意味する。望ましくない物質を、不純物と呼ぶ。
【０１１２】
実施例aa）
Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ベシル酸の合成：235 g（0.41 mol）のベシル酸を1645 mlのアセトン及び16.45 mlの水に溶解した。生じる黄色がかった溶液を濾過し、徐々に64.92 g（0.41 mol）の固体ベンゼンスルホン酸で約40℃で処理した。生じる透明な溶液を室温まで撹拌下で冷却した。得られた懸濁液をさらに撹拌下で２時間0℃ - 5℃まで冷却した。その固体部分を単離し、アセトンで２度洗浄し（各々0℃で100 ml）、60℃で乾燥し、243.87 g（0.334 mol、81.4%）の結晶性Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ベシル酸を純度測定の目的のために得た。
【０１１３】
実施例bb）
Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸トシレートの合成: 
235 g（0.41 mol）のトシレートを、1645 mlのアセトン及び16,45 mlの水に溶解した。
【０１１４】
生じる黄色がかった溶液を濾過し、徐々に78.07 g（0.41 mol）の固体p-トルエンスルホン酸一水和物で約36℃で処理した。生じる溶液を室温まで撹拌下で冷却した。得られる懸濁液をさらに0℃ - 5℃まで、撹拌下で２時間冷却した。その固体部分を分離し、アセトンで２度洗浄し（各々、100 ml、0℃）、60℃で乾燥させ、248.11 g（0.325 mol、79.3%）の結晶性Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸トシレートを純度測定の目的のために得た。
【０１１５】
純度測定
方法4（HPLC）：器具: UV検出を備えたHP 1050; カラム: Phenomenex-Prodigy ODS（3）100A, 150 mm x 3 mm, 3 μm; 溶離剤A:（1.36 g KH2PO4 + 0.7 ml H3PO4; 85%）/ l 水及び; 溶離剤B: アセトニトリル; 勾配: 0分20% B, 40分45% B, 50分80% B; 50分80% B, 65分80% B, 75分20% B; 流量: 0.5 ml/分; 温度.: 55℃; 注入量3 μl, UV検出: 210 nm / BW: 4 nm; 温度自動サンプラー5℃。
【０１１６】
実施例aa）、実施例bb）に従って得られた斯かる塩の22 mgの各試験物質を、50 mlのアセトニトリルに溶解した（c = 約0.44 mg/ml）。等価な参照溶液として、22 mgのＳ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸をそれぞれ、50 mlのアセトニトリルに溶解した（c = 約0.44 mg/ml）。ジ-p-トルオイル-D-酒石酸及び／又はS-キナゾリンピペラジンの周知の不純物5 mgの参照溶液として、キナゾリンエチルエステルとキナゾリンジピペラジンをアセトニトリルで50 mlまで別々に混合した。周知の不純物に関する1 mlの各参照溶液を続いて、10 mlのアセトニトリルに別々に溶解した（c = 約0.44 mg/ml）。
【０１１７】
さらに、Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の10 mlの各々の参照溶液を、上記の不純物の1 mlの参照溶液と混合した。
【０１１８】
HPLC分析の評価を、各応答係数（RF）（キナゾリンピペラジンに関してRF = 1.02、キナゾリンジピペラジンに関して0.81）を考慮して、所謂相対的領域パーセント方法に基づいて行った。
【０１１９】
Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ベシル酸の結果を図３及び４に示し、Ｓ（＋）-｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸トシレートの結果を図５及び６に示す。
【０１２０】
Ｄ．）医薬組成物
錠剤:
組成:
実施例1由来の128 mgの塩（100 mgの活性成分に相当）、50 mgのラクトース（一水和物）、50 mgのコーンスターチ（天然）、10 mgのポリビニルピロリドン（PVP 25）（BASF, Ludwigshafen, Germany）及び2 mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212 mg、直径8 mm、曲率半径12 mm。
【０１２１】
生成物:
活性成分、ラクトース及びスターチから成る混合物を、水中のPVP5%の溶液(m/m)で粒状にする。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合し、得られる混合物を従来の錠剤プレスで圧縮する(上記錠剤型式を参照)。プレス工程の参照値として押圧15 kNを使用する。
【図１】
2015508800.tif 000018
【図２】
2015508800.tif 000019
【図３】
2015508800.tif 000020
【図４】
2015508800.tif 000021
【図５】
2015508800.tif 000022
【図６】
2015508800.tif 000023
【国際調査報告】
2015508800.tif 000024
2015508800.tif 000025
2015508800.tif 000026
2015508800.tif 000027