(57)【要約】  生体組織との接触が意図される医療用デバイスは表面を有する基材を含み、この表面は、酸化ガリウムを含む層を含む。酸化ガリウムを含む層は、医療用デバイスの表面におけるバイオフィルムの形成を阻害することが示されており、これにより、たとえば歯科用インプラント周囲における感染のリスクを低減することができる。医療用デバイスを作製する方法は、ａ）表面を有する基材を準備することと、好ましくは薄膜堆積技法を使用して、ガリウム化合物を前記表面に適用して、層を形成することとを含む。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織との接触が意図される医療用デバイスであって、Ｇａ２Ｏ３を含む表面層を有する基材を含む、医療用デバイス。
【請求項２】
前記生体組織が軟組織である、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項３】
前記層が、１０ｎｍ〜１．５μｍ、好ましくは１０ｎｍ〜１μｍの範囲の厚さを有する、請求項１又は２記載の医療用デバイス。
【請求項４】
前記層が少なくとも５at ％、好ましくは少なくとも１０at ％、さらに好ましくは少なくとも１５at ％の原子濃度（at ％）のガリウム含有量を含む、請求項１乃至３のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項５】
前記層が４０at ％までのガリウム含有量を含む、請求項１乃至４のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項６】
前記層が均一な層である、請求項１乃至５のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項７】
前記層が非孔質層である、請求項１乃至６のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項８】
前記基材が、金属材料、好ましくはチタン又はチタン合金を含む、請求項１乃至７のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項９】
前記基材がセラミック材料を含む、請求項１乃至７のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項１０】
前記基材が、ポリマー材料を含む、請求項１乃至７のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項１１】
前記基材が、複合材料を含む、請求項１乃至７のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項１２】
生体組織との長期間な接触が意図される、インプラントである、請求項１乃至１１のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項１３】
生体組織との持続性の接触が意図される、請求項１乃至１１のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項１４】
生体組織との短期的な接触を意図される、請求項１乃至１１のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項１５】
前記インプラントが、歯科用インプラントである、請求項１４記載の医療用デバイス。
【請求項１６】
前記インプラントが、歯科用アバットメントである、請求項１５記載の医療用デバイス。
【請求項１７】
前記インプラントが、骨固定式補聴用デバイスである、請求項１乃至１２のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項１８】
前記インプラントが、整形外科用インプラントである、請求項１乃至１２のいずれか１項記載の医療用デバイス。
【請求項１９】
体腔への挿入のためのカテーテルである、請求項１３又は１４記載の医療用デバイス。
【請求項２０】
ａ）表面を有する基材を準備することと、
ｂ）Ｇａ２Ｏ３を前記表面に適用して、好ましくは薄膜堆積技法を使用して、層を形成することとを含む、請求項１乃至１９のいずれか１項記載の医療用デバイスを作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物性金属を含む表面層を有する医療用デバイスに関し、このようなデバイスを作製する方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
生体組織との接触が意図されるいかなる種類の医療用デバイスにとっても、生体適合性は極めて重要な問題である。ともすれば患者の健康を損ないかつ／またはデバイスの機能不全にもつながる可能性のある、局所的および全身的な有害作用を回避するために、他の多くのもののうち、異物反応、血餅の形成および感染のリスクに対処し、それを最小化しなければならない。これは、恒久的なインプラントに特に当てはまる。
【０００３】
インプラント周囲における組織の修復または再生は、インプラントおよびその長期的な機能性を守るために非常に重要であることが多い。これは、荷重のかかるインプラント、たとえば歯科用または整形外科用インプラントにとってとりわけ重要である。
【０００４】
歯科用インプラントシステムは、損傷を受けたまたは喪失した天然歯の代用とするために広く使用されている。このようなインプラントシステムにおいて、天然歯根の代用とするために、通常はチタンまたはチタン合金から作製される歯科用固着具（スクリュー）が患者の顎骨に設置される。次いで、骨組織から歯肉組織を通じて患者の口へと突出する人工歯部分の芯を構築するために、アバットメント構造を固着具に装着する。前記アバットメント上に、補綴物または歯冠が最終的に設置され得る。
【０００５】
歯科用固着具には、骨組織とインプラントとの間の強力な付着が必要である。軟組織との接触が意図されるインプラント、たとえば軟歯肉組織中に部分的に設置されるアバットメントには、軟組織との適合性もまた全体的なインプラントの機能性にとって非常に重要である。典型的には、歯科用インプラントシステムのインプランテーション後、アバットメントは、部分的または完全に歯肉組織に囲まれる。医学と審美性の両方の理由により、歯肉組織がインプラントの周囲で迅速にしっかりと修復することが望ましい。口腔粘膜と歯科用インプラントとの間の堅固な密封は、口腔微生物環境に対する障壁として働き、インプラントの成功にとって極めて重要である。これは、口腔の衛生状態が悪いおよび／または骨もしくは粘膜の質が不十分である患者にとって、とりわけ重要である。修復が乏しいことまたは軟組織とインプラントとの間の付着が乏しいことは、感染およびインプラント周囲炎のリスクを増大させ、これにより、最終的に骨の再吸収およびインプラントの機能不全につながる可能性がある。
【０００６】
医療用デバイスのインプランテーションの成功の可能性を増加させるための戦略がいくつかあり、たとえば、新しい組織の形成速度を向上させることおよび／または、組織−インプラントの結合が望まれる場合では、インプラント表面への組織の付着速度を向上すること、または感染のリスクを低減することによる。新しい組織の形成の促進は、たとえば、様々な表面改変および／または表面への生物活性剤の堆積によって達成され得る。
【０００７】
歯科用インプラントに関連する感染のリスクは、今日では、予防的手段、たとえば良好な口腔衛生状態を維持することによって主に対処されている。一度バイオフィルムが歯科用インプラントの表面に形成されると、それを抗微生物剤の適用によって除去することは困難である。歯科用インプラントを囲う骨または軟組織の感染（インプラント周囲炎）の場合、機械的な創面切除が基本要素であり、時には、抗生物質、消毒剤、および／または超音波もしくはレーザー処置が組み合わされる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、この課題を克服すること、および医療用デバイスが生体組織と接触したときの感染のリスクを低減する表面を有する医療用デバイス、たとえばインプラントを提供することである。
【０００９】
本発明の第１の側面によれば、このおよび他の目的は、生体組織との接触が意図される医療用デバイスであって、酸化ガリウム、特にＧａ２Ｏ３を含む表面層を有する基材を含む、医療用デバイスによって達成される。層は少なくとも５％のガリウムの原子濃度（at ％）を有することができる。本発明の態様によれば、前記層中のガリウム濃度は少なくとも１０at ％であり、より好ましくは少なくとも１５at ％、さらに好ましくは少なくとも２０at ％である。層は４０％までの原子濃度のガリウム含有量を含むことができる。
【００１０】
酸化ガリウムを組み込んだ層を有する医療用デバイスの表面は、種々の菌株に対して効果的であることが示されており、インビトロにおいてバイオフィルムの形成を阻害することが示された。本発明による医療用デバイスはまた、他の微生物、たとえば真菌に対して効果的である可能性がある。
【００１１】
本発明の態様では、前記生体組織は、軟組織である。あるいは、前記生体組織は、軟骨または骨組織であってもよい。
【００１２】
酸化ガリウムは、一般に、哺乳動物の生体組織によって良好に許容され、薄膜堆積技法を使用して表面上に堆積させることができる。酸化ガリウムは、本発明において特に有用であり、特に、歯科用インプラント用途に有用であるが、その理由は、特に色の観点で審美的に望ましい表面層をもたらし得るからである。Ｇａ２Ｏ３のような酸化ガリウムは、原子層堆積を含めた薄膜堆積技法を使用して堆積させることができる。
【００１３】
本発明の態様によれば、ガリウム化合物を含む層は、さらにガリウム塩を含む。例えばガリウム塩を第１のガリウム化合物、例えば酸化ガリウムを含む第１の層へ堆積させることができる。ガリウム塩の堆積は、生体組織との接触後の早期において、表面からのガリウムの放出を増加させ、よって、層の抗細菌または抗微生物効果を一時的にさらに増強させ得る。
【００１４】
一般に、ガリウム化合物を含む層は、１０ｎｍ〜１．５μｍ、好ましくは１０ｎｍ〜１μｍ、例えば１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の厚さを有していてもよい。少なくとも１０ｎｍの層が望ましい抗細菌効果をもたらすのに十分であり得るが、一方で、最大で１μｍの厚い層は、たとえば歯科用インプラントに適する色を有し、審美的な理由により望ましい可能性がある。
【００１５】
本発明の態様では、酸化ガリウムは結晶であってもよい。他の態様では、酸化ガリウムは非晶質であってもよい。
【００１６】
典型的に、本発明の態様では、酸化ガリウムを含む層は均一な層であってもよい。層はまた、非孔質層であってもよい。非孔質層は、典型的には、多孔層と比較して、細菌の増殖およびバイオフィルムの形成をより被りにくい。
【００１７】
少なくとも１種のガリウム化合物を含む層がその上に設けられる基材は、金属材料、好ましくはチタン又はチタン合金を含んでもよいあるいは、基材は、セラミック材料を含んでいてもよい。他の態様では、基材は、ポリマー材料または複合材料を含んでいてもよい。
【００１８】
本発明の医療用デバイスは、典型的には、生体組織との長期的な接触または生体組織への長期的なインプランテーションが意図されるインプラントである。一態様では、医療用デバイスは、軟組織への少なくとも部分的なインプランテーションが意図されるインプラントである。たとえば、医療用デバイスは、歯科用インプラント、特に、歯科用アバットメントであってもよい。別の態様では、医療用デバイスは、骨固定式補聴用デバイスであってもよい。本発明のさらに他の態様では、医療用デバイスは、生体組織、典型的には軟組織との、短期的なまたは持続性の接触が意図されていてもよい。例えば、医療用デバイスは、体腔、たとえば血管、消化管または泌尿器系への挿入に適合したカテーテルであってもよい。
【００１９】
別の側面では、本発明は、
ａ）表面を有する基材を準備することと、
ｂ）酸化ガリウムを前記表面に適用して、層を形成すること
とを含む、ここで記載される医療用デバイスを作製する方法を提供する。
【００２０】
Ｇａ２Ｏ３の適用を、薄膜堆積技法、例えば原子層堆積を用いて実現することができる。
【００２１】
上記の医療用デバイスは、バイオフィルムの形成および／または周囲の組織、特に軟組織の細菌感染を防止するために使用されてもよい。特に、本発明の医療用デバイスは、歯肉組織の細菌感染および／またはインプラント周囲炎を防止するために使用されてもよい。
【００２２】
本発明は、特許請求の範囲に記載されている特徴の、あらゆる可能な組合せに関することに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、本発明の態様による医療用デバイスの側面図であり、ここで医療用デバイスは、歯科用アバットメントである。
【図２】図２は、本発明の態様による医療用デバイスの断面部分を図示し、基材材料および酸化ガリウムを含む層を示す。
【発明の詳細な説明】
【００２４】
酸化ガリウム、特にＧａ２Ｏ３を含む表面層を有する医療用デバイスが、感染リスクの低減、組織の修復の改善および／または審美的な性能に関して、非常に有利な効果をもたらすことが見出されている。ガリウム（Ｇａ）を組み込んだ表面被覆を有するチタン体が、酸化ガリウム（Ｇａ２Ｏ３）のコーティングの形態で、表面上および表面周囲における細菌の増殖を防止することができ、よって、たとえば歯肉中にインプラントされた歯科用アバットメントの周囲における有害な感染を防止することにおいて有用であり得ることが実証されている。
【００２５】
本発明によれば、医療用デバイスの表面の組織接触面は、Ｇａ２Ｏ３の形態の酸化ガリウムを含んでいる。例えば酸化ガリウムを表面層として医療用デバイスに適用することができる。
【００２６】
ガリウムは、主に医療用画像のための放射性薬剤として、医学において少なくとも１９４０年代から使用されてきた。ガリウムの抗細菌特性は、いくつかの研究において調査されている。Ｋａｎｅｋｏら（２００７）では、硝酸ガリウム（Ｇａ（ＮＯ3）3）がバッチ培養において緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の増殖を阻害することが確かめられた。Ｏｌａｋａｎｍｉら（２０１０）は、Ｇａ（ＮＯ3）3がフランシセラ・ノビシダ（Francisella novicida）の増殖を阻害することを見出した。ガリウムは、鉄代謝を撹乱させることによって作用する。ガリウムは他の微生物、たとえば真菌、たとえばイースト菌または糸状菌に対しても有効であると推測することができる。
【００２７】
指令２００７／４７／ｅｃは、医療用デバイスを、「あらゆる計器、装置、器具、ソフトウェア、材料または他の物品であって、単独での使用か組合せでの使用かを問わず、その製造業者が具体的に診断および／または治療目的で使用することを意図したその適切な応用のために必要なソフトウェアを含み、製造業者が人間に対して使用することを意図したもの」と定義している。本発明の文脈においては、生体組織との接触が意図される医療用デバイスのみ、すなわち、身体、身体の一部または器官に対し、表面に適用する、挿入する、インプラントする、またはそうでなければ接触させることが意図される物理的特徴を有する、あらゆる計器、装置、器具、材料または他の物品とみなされる。さらに、前記身体、身体の一部または器官は、ヒトまたは動物、典型的には哺乳動物対象のものであってもよい。しかし、好ましくは、医療用デバイスは、ヒト対象が意図される。上記の定義に含まれる医療用デバイスは、たとえば、インプラント、カテーテル、シャント、チューブ、ステント、子宮内デバイスおよび補綴物である。
【００２８】
特に、医療用デバイスは、生体組織内へのインプランテーション、または身体の空洞への挿入を含めた、対象の身体もしくは身体の一部への挿入が意図される医療用デバイスであってもよい。
【００２９】
本発明の医療用デバイスは、生体組織との短期的な、持続性のまたは長期的な接触が意図されていてもよい。「短期的」とは、医療用デバイスの生物学的評価に関するＩＳＯ１０９９３−１に見出される定義に従うと、２４時間未満の持続時間を意味する。さらに、「持続性の」とは、同じ基準に従うと、２４時間から最長で３０日の持続時間を指す。したがって、同じ基準により、「長期的」とは、３０日を超える持続時間を意味する。よって、いくつかの態様では、本発明の医療用デバイスは、対象の身体中で数ヶ月、数年またはさらに人生にわたって残存することが意図される、恒久的なインプラントであってもよい。
【００３０】
ここで使用される場合、「インプラント」という用語は、その範囲内に、少なくともその一部が脊椎動物、特に哺乳動物、たとえばヒトの身体にインプラントされることが意図される、あらゆるデバイスを含む。インプラントは、解剖学的構造の代用とするおよび／または身体のいずれかの機能の修復のために使用されてもよい。一般に、インプラントは、１つまたはいくつかのインプラント部品から構成される。たとえば、歯科用インプラントは通常、第２のインプラント部品、たとえばアバットメントおよび／または修復歯と結合した歯科用固着具を含む。しかし、インプランテーションが意図されるあらゆるデバイス、たとえば歯科用固着具は、他の部品がそこに接続される場合であっても、単独でインプラントと称されてもよい。
【００３１】
「生体適合性」とは、材料が生体組織との接触時、それ自体が前記組織の有害な生物学的応答（たとえば、炎症または他の免疫反応）を誘発しないこと意味する。
【００３２】
「軟組織」とは、骨でも軟骨でもない、あらゆる組織型、特に哺乳動物組織型を意味する。医療用デバイスが適する軟組織の例には、結合組織、線維組織、上皮組織、血管組織、筋組織、粘膜、歯肉および皮膚が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
ここで使用される場合、「均一な層」とは、すべての方向（三次元）において一様な化学組成を有する層を指す。
【００３４】
図１および２は、医療用デバイスが歯科用アバットメントである、本発明の一態様を図示する。歯科用アバットメント１００は、ガリウム化合物を含む層１０１で被覆された基材材料１０２の本体を含む。層１０１は、インプランテーション後に歯肉組織と対向および接触することが意図されるアバットメントの表面を形成する。
【００３５】
本発明の医療用デバイスは、任意の好適な生体適合性材料、たとえばインプラント可能なデバイスに使用される材料で作製されていてもよい。典型的には、医療用デバイスは、ガリウム化合物を含む表面を有する基材を含む。基材は、たとえば生体適合性金属または金属合金で作製されていてもよく、これには、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、コバルトおよびイリジウムならびにこれらの合金からなる群から選択される、１種以上の材料が含まれる。あるいは、医療用デバイスの基材は、生体適合性セラミック、たとえばジルコニア、チタニア、形状記憶金属セラミックおよびこれらの組合せで作製されていてもよい。医療用デバイスが歯科用アバットメントとして使用されるか、または歯科用アバットメントの一部を形成する態様では、基材は、好ましくは、金属材料で作製される。
【００３６】
酸素との接触において、金属チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブおよびこれらの合金は、即座に反応して不活性な酸化物を形成する。よって、これらの材料からなる物品の表面は、実質的に、薄い酸化物層で常時被覆されている。チタン基材の固有の酸化物層は、主に二酸化チタン（ＩＶ）（ＴｉＯ2）からなり、少量のＴｉ2Ｏ3、ＴｉＯおよびＴｉ3Ｏ4を含有する。
【００３７】
よって、医療用デバイスが、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブまたはこれらのいずれか１つの合金のうちの１種以上を含む態様では、医療用デバイスは、典型的には、固有の金属酸化物表面層を有する。このような固有の金属酸化物層は、さらに、Ｇａ２Ｏ３を含む薄膜によって被覆されていてもよい。
【００３８】
本発明の他の態様において、医療用デバイス、特に基材は、生体適合性ポリマーで作製されていてもよく、これは典型的には、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリ酪酸（ＰＬＬＡ）およびポリグリコール酸（ＰＧＡ）ならびにこれらの任意の組合せおよびコポリマーからなる群から選択される。
【００３９】
本発明の態様では、医療用デバイスは、生体組織との、短期的な、持続性のまたは長期的な接触が意図される。たとえば、本発明の医療用デバイスは、典型的には、一時的または恒久的に身体の機能または構造の代用とするか、またはそれを修復することが意図される、インプラントであってもよい。
【００４０】
典型的には、医療用デバイスの表面の少なくとも一部は、軟組織との接触が意図され、この軟組織接触面の少なくとも一部は、Ｇａ２Ｏ３を含む層を有する。たとえば、医療用デバイスは、主にまたは排他的に軟組織と接触することを意図されるインプラント、たとえば歯科用アバットメントであってもよい。あるいは、医療用デバイスは、部分的に骨に挿入される、および部分的に軟組織に挿入されるインプラントであってもよい。このようなインプラントの例には、ワンピース歯科用インプラントおよび骨固定式補聴用デバイス（骨固定式補聴器とも称される）が含まれる。インプラントの一部のみについて軟組織との接触が意図される場合、酸化ガリウムを含む層が軟組織接触面の少なくとも一部の上に設けられることが好ましい。
【００４１】
医療用デバイスはまた、軟骨との接触に適していてもよい。
【００４２】
他の態様では、医療用デバイスは、哺乳動物、特にヒトの骨組織、たとえば顎骨、大腿骨または頭蓋骨との接触が意図されていてもよい。このような医療用デバイスの例には、歯科用固着具および整形外科用インプラントが含まれる。
【００４３】
本発明によれば、表面層は酸化ガリウム（Ｇａ２Ｏ３）を含む。酸化ガリウムはアモルファスで存在していても結晶形態で存在していてもよい。酸化ガリウムの結晶形態には、α−Ｇａ2Ｏ3、β−Ｇａ2Ｏ3、γ−Ｇａ2Ｏ3、δ−Ｇａ2Ｏ3、およびε−Ｇａ2Ｏ3が含まれる。さらに、酸化ガリウムの表面層は少なくとも部分的に水酸化されて、ヒドロキシ酸化物を形成する。
【００４４】
いかなる特定の理論にも束縛されることを望まないが、生体組織および／または体液との接触時、酸化ガリウムの層は、ゆっくりとした持続的なガリウムイオンの放出を示すと考えられる。このような放出は、沈殿したガリウム塩からのガリウムイオンの放出と比較して、よりゆっくりとしていてより持続的である可能性があり、よって、バイオフィルムの形成に関してより長期的な効果をもたらす可能性がある。さらに、本発明の態様において使用される薄膜堆積法を使用して堆積された表面層は、下の基材と強固に接着し、よって、表面層の剥離および剥落に関連する問題を退ける。剥離および剥落は周囲組織の有害な炎症反応を惹起する可能性があり、さらに、表面層のバイオフィルム防止効果を損なう可能性がある。
【００４５】
医療用デバイスの意図される使用に応じて、異なる放出特性が望ましい可能性がある。たとえば、ガリウムのより高い放出速度は、持続性のまたは長期的な接触が意図されるデバイスと比較して、短期的な使用、すなわち、生体組織との短期的な接触が意図される医療用デバイスにとってより好ましい可能性がある。放出速度は、様々な要因、たとえば酸化ガリウムの結晶化度によって影響を受け得る。任意に、本発明の態様では、医療用デバイスは、酢酸ガリウム、炭酸ガリウム、塩化ガリウム、クエン酸ガリウム、フッ化ガリウム、ギ酸ガリウム、ヨウ化ガリウム、乳酸ガリウム、ガリウムマルトレート、硝酸ガリウム、シュウ酸ガリウム、リン酸ガリウムおよび硫酸ガリウムからなる群から選択されるガリウム塩をさらに含んでいてもよい。このような塩は、ガリウム化合物を含む層上に、堆積物として生成、たとえば沈殿していてもよい。
【００４６】
上述のように、酸化ガリウムは、典型的には、適用された表面層中に含有される。本発明の態様では、酸化ガリウムは、前記層の大部分を構成していてもよい。酸化ガリウムを一緒に形成する元素の原子濃度（ａｔ％）は、層の少なくとも５０ａｔ％、好ましくは層の元素の少なくとも７０ａｔ％、より好ましくは少なくとも８０ａｔ％を占める。層中のガリウムの原子濃度は、５ａｔ％から最大で４０ａｔ％までの範囲内、たとえば少なくとも１０ａｔ％、少なくとも１５ａｔ％、少なくとも２０ａｔ％、少なくとも３０ａｔ％または少なくとも３５ａｔ％、および最大で、たとえば４０ａｔ％であってもよい。
【００４７】
酸化ガリウム（Ｇａ２Ｏ３）を含む層を使用する場合、層中のガリウムの最大含有量は４０ａｔ％であり、層中のガリウムの最大含有量は６０ａｔ％である。しかし、炭素のような不純物または夾雑物は最大で２０ａｔ％まで存在していてもよい。
【００４８】
原子濃度は、たとえば４０ｎｍ以下の深さまで、好ましくは、層厚以下まで測定されてもよい。原子濃度は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）を使用して測定することができる。
【００４９】
上述のように、生体組織との接触時、幾分のガリウムは、経時的に医療用デバイスの表面から放出されてもよい。よって、インプランテーション後、医療用デバイスの表面上に存在するガリウムおよび場合によりさらに他の物質の含有量は、経時的に変化してもよい。
【００５０】
さらに、酸化ガリウムを含む層は、不純物または夾雑物、たとえば炭素を、典型的には２０ａｔ％以下、好ましくは１５ａｔ％以下または１０ａｔ％以下の量で含有していてもよい。このような夾雑物は、たとえば包装に由来していてもよい。表面が水またはエタノールなどで保護されていてもよい湿潤包装は、揮発性炭化水素を通常含有する空気に表面が曝露されている乾燥包装と比較して、炭素による夾雑物の量が低減されると指摘することができる。夾雑物はまた、酸化ガリウムを含む層が適用される前の基材の表面に存在していてもよい。典型的には炭素の原子濃度によって表現される夾雑物レベルは、酸化ガリウムの適用前および任意に酸化ガリウムの適用後に表面を洗浄することによって、ならびに／または表面の元素の原子濃度を測定する前に表面のさらなる汚染を回避することによって低減されてもよい。
【００５１】
層中の酸化ガリウムの元素の最大の原子濃度を、組成物の化学量論から容易に決定することができる。
【００５２】
表１は、酸化ガリウムを含む層について、可能性のある原子濃度範囲をまとめたものである。
【表１】
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【００５３】
いくつかの態様では、表層は、酸化ガリウムから本質的になる。上記によれば、「から本質的になる」とは、ここでは、層が、酸化ガリウム以外に他の物質（ドーパント、夾雑物等）をほとんどまたはまったく含有せず、他の物質は、たとえばせいぜい最大で１０ａｔ％、好ましくは最大で５ａｔ％、より好ましくは最大で２ａｔ％、さらにより好ましくは最大で１ａｔ％であることを意味する。
【００５４】
一般に、酸化ガリウムを含む層は、担体材料、たとえばポリマー、溶媒等を含まない。
【００５５】
酸化ガリウムを含む層は、１ｎｍから１．５μｍまでの範囲の厚さを有していてもよい。少なくとも１ｎｍの厚さを有する層は、十分な抗微生物効果をもたらし得る。層の厚さを増加させると白色とすることができ、これは、歯科用途にとって望ましい可能性がある。しかしまた、約１０ｎｍの厚さを有する層は、現在の市販の歯科用アバットメントよりも審美的に有利であり得る。たとえば、４０ｎｍの酸化ガリウム層は、現在の灰色の金属チタンアバットメントよりも患者の歯肉を通して視認しづらいと思われる、深いブロンズ色を有する。
【００５６】
主に抗微生物効果を追求する場合、酸化ガリウムを含有する層は、１０から１００ｎｍまで、または任意に最大で３００ｎｍまでの厚さを有していてもよい。一方、たとえば歯科用アバットメントの審美的な外観が非常に重要である場合、０．５から１．５μｍ、たとえば０．７から１．５μｍまたは０．７から１μｍの範囲の層厚が好ましい可能性がある。しかしまた、層がより薄くなると、許容可能な外観色とすることができ、これは、少なくとも先行技術の歯科用アバットメントよりも有利である可能性がある。
【００５７】
酸化ガリウムを含む層は、密な層、すなわち、非孔質層であってもよい。
【００５８】
本発明の態様では、医療用デバイスの表面は、単一の層を含んでいてもよい。あるいは、他の態様では、医療用デバイスは、複数の層を含み、少なくとも１つの層は酸化ガリウムを含んでいてもよい。
【００５９】
本発明の態様では、任意にさらなる層を形成するガリウム塩は、ガリウム化合物を含む薄膜堆積された層の少なくとも一部分の上に設けられてもよい。たとえば、少なくとも１種のガリウム塩の溶液を、ガリウム化合物の薄膜堆積された層の上に塗布し、蒸発させてもよい。このような態様は、生体組織との接触時にガリウムの高い初期放出をもたらすことができ、これは、多くの場合、短期的な、持続性のおよび長期的な接触にとって有利であり得る。
【００６０】
本発明の態様では、基材は、その上に酸化ガリウムを含む層が配置される粗い表面を有していてもよい。酸化ガリウムを含む層は薄い、たとえば１００ｎｍ以下であってもよいので、良好な相似段差被覆を有し得、これは、層がその下の表面粗さに従い、その下の表面粗さをより滑らかにすることなく実質的に保存することを意味する。しかし、酸化ガリウムを含む層が相対的に厚い態様では、層がその下の基材表面の粗さを低減してもよい。
【００６１】
基材の表面粗さ、およびしたがって任意にさらに酸化ガリウムを含む層によって形成される医療用デバイスの表面は、少なくとも０．０５μｍ、典型的には少なくとも０．１μｍ、たとえば少なくとも０．２μｍの平均表面粗さＲaを有していてもよい。少なくとも０．２μｍの平均表面粗さ（Ｒa）を有する表面はバイオフィルムの形成をより受けやすいと考えられるので、ここで記載される酸化ガリウムを含む層は、少なくとも０．２μｍの表面粗さを有する医療用デバイスにとって特に有利であり得、さらに大きな表面粗さを有する医療用デバイス上におけるバイオフィルムの形成を防止するのに、ますます有用となり得る。例として、チタン基材を含む歯科用アバットメントは、約０．２〜０．３μｍの表面粗さを有していてもよい。約４０ｎｍの厚さを有する酸化ガリウムの表面層は、この表面粗さを実質的に保存していてもよい（たとえば周囲組織におけるインプラントの強固な固定を容易にするために、これは望ましい可能性がある）が、インプラント表面上におけるバイオフィルムの形成を防止することが可能であり、よって、感染およびインプラント周囲炎のリスクを低減することが可能である。
【００６２】
酸化ガリウムを含む層は、酸化ガリウムを医療用デバイスの表面上に適用して、表面層を形成することによって形成されてもよい。酸化ガリウムは、公知の堆積技法、とりわけ薄膜堆積技法を使用して適用されてもよい。好適な技法には、物理堆積、化学堆積および物理−化学堆積が含まれ得る。このような技法の一例は、基材表面上にたとえば酸化ガリウム層を設けるために使用される、原子層堆積（ＡＬＤ）である（Ｎｉｅｍｉｎｅｎら、１９９６；Ｓｈａｎら、２００５）。
【００６３】
ＡＬＤおよび他の薄膜堆積技法は、ガリウム化合物の堆積にとってのいくつかの利点、たとえば、層厚の制御、組成の制御、高い純度、相似段差被覆、良好な一様性（均一な層をもたらす）および良好な接着を伴う。
【００６４】
［実施例］
例１：作製
工業用純（ｃｐ）チタン（グレード４）の円板を製造して、洗浄後、原子層堆積（Ｐｉｃｏｓｕｎ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して、ＧａＣｌ3およびＨ2Ｏをそれぞれ前駆物質として用い、アモルファスＧａ2Ｏ3からなる４０ｎｍの厚さの層を堆積させた。その後、試験片をプラスチック製容器で包装し、電子ビーム照射により滅菌した。
【００６５】
例２：表面特性決定
すべての表面特性決定実験に対し、工業用純（ｃｐ）チタン、上記のように作製した、Ｇａ2Ｏ3被覆ｃｐチタンおよび市販のＴｉＮ被覆ｃｐチタンのそれぞれ８個の試験片を、例１に記載のように調製した（洗浄、Ｇａ2Ｏ3被覆試験片の場合はＡＬＤを使用して被覆、包装および滅菌）。ＴｉＮ被覆は、弱い抗細菌効果をもたらすことが知られているので、ＴｉＮ被覆試験片を比較のために含めた。
【００６６】
ＡＬＤ被覆によって表面形態および表面粗さは変化しなかったが、疎水性がわずかに増加したことが見出された。
【００６７】
ａ）表面の化学的性質
表面形態および表面の化学的性質を、環境制御型走査電子顕微鏡法（ＸＬ３０  ＥＳＥＭ、Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）／１０〜３０ｋＶの加速電圧によるエネルギー分散分光法（Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＥＤＡＸ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）によって分析した。Ｇａ2Ｏ3被覆試験片の表面上で検出された元素は、酸素（Ｏ）、ガリウム（Ｇａ）およびチタン（Ｔｉ）であった。Ｇａ濃度は、それぞれ３０ｋＶおよび１０ｋＶの加速電圧で測定したところ、４〜９原子％（ａｔ％）で変動した。この技法による分析深度は約１μｍ、すなわち、層厚よりはるかに深いと推定される。表面形態に関して、工業用純チタン対照とＧａ2Ｏ3被覆チタンとの間にいかなる差も検出できなかった。
【００６８】
さらに、表面の化学的性質を、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）によって分析した。ＸＰＳは、エネルギー分散分光法よりも表面に対する感受性が高い技法である。Ｘ線源として、単色のＡｌＫαを使用した。ビームは１００μｍに定めた。検出された元素は、酸素（Ｏ）、ガリウム（Ｇａ）および炭素（Ｃ）であった。ガリウム濃度は、３４〜３７ａｔ％で変動した。酸素濃度は、４７〜５０ａｔ％で変動した。この技法による分析深度は約５〜１０ｎｍと推定される。結果を表２にまとめる。
【表２】
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【００６９】
ｂ）表面形態
表面粗さを、表面形状測定（Ｈｏｍｍｅｌ  Ｔ１０００  ｗａｖｅ、Ｈｏｍｍｅｌｗｅｒｋｅ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって測定した。３２０μｍの鉛直測定範囲および４．８ｍｍの評価長さを使用した。各種類について２個の試験片を分析に含め、１試験片あたり３回の測定を実施した。０．８００ｍｍでカットオフするフィルタリング処理を使用した後、表面粗さＲaを計算した。結果を表３に示す。
【表３】
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【００７０】
ｃ）濡れ性
濡れ性を調査するために、接触角測定システム（Ｄｒｏｐ  Ｓｈａｐｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＳＡ  １００、Ｋｒｕｓｓ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、接触角を測定した。測定は、脱イオン水を用いて実施した。結果は、すべての試験片が疎水性（９０°超）であることを示す。表４を参照されたい。
【表４】
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【００７１】
例３：酸化ガリウム被覆表面の抗微生物効果
酸化ガリウムの形態のガリウム（Ｇａ）を含む層を有するチタン体が、表面上および表面周囲において緑膿菌および黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）の増殖を防止することができ、よって、たとえば歯肉中にインプラントされた歯科用アバットメントの周囲における有害な感染を防止するのに有用であり得ることが見出された。
【００７２】
ａ）線状接種における細菌の増殖の阻害
第１の実験では、酸化ガリウム被覆を有するかまたは有さない工業用純チタン円板（直径６．２５ｍｍ）を、均一に分布した緑膿菌のコロニーを含有する寒天プレート上に置いた。３７℃で２４時間のインキュベーション後、細菌のコロニーに囲まれたチタン円板とは対照的に、酸化ガリウムの円板の周囲に４ｍｍ幅の視認可能なコロニーのない一帯が存在していた。
【００７３】
ｂ）膜接触法を使用した、細菌の増殖の阻害
第２の実験では、膜接触法（Ｙａｓｕｙｕｋｉら、２０１０）を使用した。緑膿菌（ＰＡ０１）またはメチリシン（methillicin）耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の線状接種を作製し、１コロニーを培養試験管中の５ｍｌのトリプティックソイブロス（ＴＳＢ）に植菌し、振盪条件下で１８時間増殖させた。細胞密度を、分光光度計中でＯＤ６００ｎｍにおいて測定し、細胞計数チャンバーを使用して計数した。細胞培養物を滅菌ＴＳＢによって１〜５×１０6細胞／ｍｌに調整した。工業用純（ｃｐ）チタン円板（直径６．２５ｍｍ）、酸化ガリウム被覆を有するｃｐチタン円板または市販の窒化チタン（ＴｉＮ）被覆を有するｃｐチタン円板の試験片を無菌状態で調製し、１２ウェルプレートの各ウェルに入れた。薄い透明なプラスチック膜を打ち抜き、７０％エタノールおよび各側に対するＵＶ照射を使用して滅菌した。ＴＳＢ中１５μｌの細菌の液滴を各試験片に適用した。１試験片につき１枚の薄いプラスチック膜を試験片上の細菌の上に置き、細菌溶液が試験片表面全体に均等に広がるようにして、良好な接触を確保した。３０±１℃で２４時間のインキュベーション後、各試験片の膜を無菌状態で取り除き、１ｍｌのＰＢＳで表面全体をピペッティングすることにより、１試験片ごとに個別に２ｍｌのエッペンドルフチューブ内に洗い落とした。試験片を膜洗浄時に使用したのと同じエッペンドルフチューブに移した。最初に、各試験片の表面を、先に膜を洗浄したのとまったく同じＰＢＳでピペッティングすることによって洗浄した。次に、先に膜洗浄時に使用したのとまったく同じチューブ内で、試験片を１分間超音波処理し、１分間激しくボルテックスにかけた。連続希釈およびプレートカウントを実施した。プレートを２４時間インキュベートし、コロニー数を計数および記録した。酸化ガリウム被覆チタンの抗微生物活性は、チタンと比較して、ＰＡ０１に対しては９２％の低減であり、ＭＲＳＡに対しては７１％の低減であると決定された。表５および表６を参照されたい。
【表５】
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【表６】
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【００７４】
ｃ）バイオフィルムに対するインサイチュー効果
第３の実験では、酸化ガリウム被覆を有するかまたは有さないチタン円盤の抗微生物活性を、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）  ＢａｃＬｉｇｈｔ（商標）染色剤（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ、ＵＫ）を使用して、インサイチューで評価した。緑膿菌（ＰＡ０１）の線状接種を作製し、１コロニーを培養試験管中の５ｍｌのＴＳＢに植菌し、振盪条件下で１８時間増殖させた。細胞密度を、分光光度計中でＯＤ６００ｎｍにおいて測定し、滅菌ＴＳＢによって１×１０6細胞／ｍｌに調整した。４００μｌの細菌を８チャンバースライド中にアリコートとして分けた。３５±２℃で２４時間の間、バイオフィルムを形成させた。工業用純（ｃｐ）チタン円板（直径６．２５ｍｍ）、酸化ガリウム被覆を有するｃｐチタン円板または窒化チタン（ＴｉＮ）被覆を有するｃｐチタン円板を無菌状態で調製し、バイオフィルム上に適用した。抗微生物活性を、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）染色剤を使用してインサイチューで分析した。
【００７５】
インサイチュー分析により、生存率に関して非被覆チタンと比較すると、窒化チタン被覆と酸化ガリウム被覆の両方が抗バイオフィルム活性を有することが示された。２４時間目における分析では、窒化チタンおよび酸化ガリウムについてはバイオフィルムの典型的なマッシュルーム構造が消失していたことが視覚化された。窒化チタンよりも酸化ガリウム上においてより多くの死細胞が見られることも見出された。
【００７６】
当業者は、本発明が上記の好ましい態様に決して限定されないことを理解する。それどころか、多くの変更形態および変形形態が、添付の特許請求の範囲内において可能である。
【００７７】
さらに、図面、開示および添付の特許請求の範囲を検討することによって請求される発明を実施する際、当業者は、開示される態様に対する変形形態を理解して実現することができる。特許請求の範囲において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語は、他の要素または工程を除外せず、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という不定冠詞は、複数であることを除外しない。ある基準が互いに異なる従属請求項において記載されているという事実だけで、これらの基準の組合せを有利に使用することができないということを意味することにはならない。
【００７８】
参考文献
1. Y. Kaneko, M. Thoendel, O. Olakanmi, B. E. Britigan and P. K. Singh, The Journal of Clinical Investigation, Vol 117 (2007) 877-888.
2. M. Nieminen, L. Niinistoe and E. Rauhala. J Mater Chem 6 (1996) 27-31.
3. O. Olakanmi J. S. Gunn, S. Su, S. Soni, D. J. Hassett, B. E. Britigan. Antimicrobial agents and Chemotherapy 54 (2010) 244-253.
4. F. K. Shan, G. X. Liu, W. J. Lee, G. H. Lee, I. S. Kim et al. J Appl Physics 98 (2005) 023504-1-6.
5. M. Yasuyuki, K. Kunihiro, S. Kurissery, N. Kanavillil, Y. Sato, Y. Kikuchi. Biofouling 26 (2010) 851-858.
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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