(57)【要約】  本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）を阻害する能力を有し、したがって、この酵素の阻害によって予防または治療され得る特定の障害の治療に有用な特定のアミド誘導体に関する。さらに本発明は、化合物、その調製方法、その化合物を含有する医薬組成物および特定の障害の治療における上記化合物の使用に関する。本発明の化合物は、非インスリン依存型２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン抵抗性、肥満、空腹時血糖異常、耐糖能異常、脂質異常症、高血圧症などの脂質障害などの病態のみならず、その他の疾患および病態にも適用できることが期待される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2015521154.tif 000397
であって、式中、
Ｒ１およびＲ１ａがそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ３およびアシルからなる群より選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上の任意の２つのＲ１が結合して環状部分を形成するか、同じ炭素上の任意の２つのＲ１が一緒になって式＝Ｏまたは＝ＮＲ５の基を形成し、２つのＲ１ａが結合して二重結合を形成してよく；
Ａｒが任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基であり；
ＡがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏおよび−ＣＲａＲｂ−からなる群より選択され；
Ｂが式−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−の基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール；ＳＲ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｒ３およびアシルからなる群より選択されるか、
あるいは同じ炭素原子上の任意の２つのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは一緒になってシクロアルキル基または式：
【化２】
2015521154.tif 000398
の置換基を形成してよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４はＯ、ＳおよびＮＲ５からなる群より選択され；
Ｒ５はＨ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択されるか、
あるいは任意の２つ以上のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは一緒になって、隣接する炭素原子同士の二重結合もしくは三重結合などの多重結合またはそれが結合している炭素原子同士を連結する環状部分を形成してよく；
Ｗ１およびＷ２が、一方がＮ、他方が（ＣＲ１２）になるよう選択され；
カルボニル炭素の結合が、ＮであるＷ１またはＷ２のいずれかと結合し；
ＤがＯまたは（ＣＲ１２）であり；
ｎが０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ａが０、１、２および３からなる群より選択される整数であり；
ｂが０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群より選択される整数であり；
ｃが０、１および２からなる群より選択される整数である、
化合物あるいはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｄが（ＣＲ１２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＢがＣＨ２である、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣＲａＲｂである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲａとＲｂとが異なっている、請求項５に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化３】
2015521154.tif 000399
を有し、式中、Ａｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ１ａ、ａおよびｂが請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂのうちの一方がＨであり、他方が任意に置換されたアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが式：
【化４】
2015521154.tif 000400
の基であり、式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５およびＶ６がそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ７からなる群より選択され；
ＵがＮＲ８、Ｏ、ＳおよびＣＲ８2からなる群より選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ９、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ８はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ９およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、
【化５】
2015521154.tif 000401
からなる群より選択され、式中、
Ｒ７が請求項８で定義される通りであり；
ｅが０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ｆが０、１、２および３からなる群より選択される整数である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ７置換基が６員環の４位または５位に位置する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択され、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１２】
【化６】
2015521154.tif 000402
2015521154.tif 000403
2015521154.tif 000404
2015521154.tif 000405
2015521154.tif 000406
2015521154.tif 000407
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2015521154.tif 000410
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2015521154.tif 000415
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2015521154.tif 000420
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2015521154.tif 000430
2015521154.tif 000431
2015521154.tif 000432
2015521154.tif 000433
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、補形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物の病態を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記病態が１１β−ＨＳＤ１の阻害によって予防または治療され得る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記病態が糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、腹部肥満、緑内障、高血圧症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、網膜症、腎障害、ニューロパチー、骨粗鬆症、変形性関節症、認知症、うつ病、神経変性疾患、精神障害、クッシング病、クッシング症候群、ウイルス性疾患ならびに炎症性疾患からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記病態が糖尿病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記病態が２型糖尿病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物をアジュバントと組み合わせて投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記アジュバントが、ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰ−IV）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記インスリン感受性増強剤が、（i）ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト、（ii）ＰＰＡＲ−アルファ−アゴニスト、（iii）ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ−二重アゴニスト、（iv）ビグアニドおよびその組合せからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
薬物の調製における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記薬物が、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって予防または治療され得る病態を治療するためのものである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記病態が糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、腹部肥満、緑内障、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および続発症、網膜症、腎障害、ニューロパチー、骨粗鬆症、変形性関節症、認知症、うつ病、神経変性疾患、精神障害、クッシング病、クッシング症候群、ウイルス性疾患ならびに炎症性疾患からなる群より選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記病態が糖尿病である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記病態が２型糖尿病である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記薬物がアジュバントを含有する、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記アジュバントが、ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰ−IV）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記インスリン感受性増強剤が、（i）ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト、（ii）ＰＰＡＲ−アルファ−アゴニスト、（iii）ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ−二重アゴニスト、（iv）ビグアニドおよびその組合せからなる群より選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
実質的に実施例のいずれかに関して本明細書でこれまでに記載した通りのものである、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）を阻害する能力を有し、この酵素の阻害により予防または治療が可能な特定の障害の治療に有用な二環式複素環アミド誘導体に関する。さらに本発明は、この化合物、その調製方法、この化合物を含有する医薬組成物および特定の障害の治療におけるこの化合物の使用に関する。本発明の化合物は、非インスリン依存型２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン抵抗性、肥満、空腹時血糖異常、耐糖能異常、脂質異常症などの脂質障害、高血圧症などの病態のみならず、その他の疾患および病態にも適用できることが期待される。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイドは炭水化物、タンパク質および脂質の代謝を調節する作用のあるストレスホルモンである。コルチゾール（またはげっ歯類のヒドロコルチゾン）は最も重要なヒトグルココルチコイドである。１１−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼ、すなわち１１ベータ−ＨＳＤ１（１１β−ＨＳＤ−１）は酵素の短鎖デヒドロゲナーゼスーパーファミリーのメンバーであり、機能的に不活性なコルチゾンを受容体前で局所的に活性なコルチゾールに変換する。この酵素が、２型糖尿病でインスリンの作用に対して抵抗性となる脂肪、筋肉および肝臓などの代謝上重要な組織に多量に発現することを考えると、１１β−ＨＳＤ−１を阻害すれば中枢のＨＰＡに影響を及ぼすことなくこれらの組織におけるインスリンのグルコース低下作用を回復させる可能性が生まれる。別の重要な１１−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼ、すなわち１１−ベータ−ＨＳＤ２型（１１β−ＨＳＤ−２）は、コルチゾールをコルチゾンに変換し、主として腎臓にみられる一方向性のデヒドロゲナーゼであり、グルココルチコイドによる異常な活性化からミネラルコルチコイド受容体を保護する。
【０００３】
複数の証拠から、１１β−ＨＳＤ−１が仲介する細胞内コルチゾール産生が肥満、２型糖尿病およびその合併症の病原的役割を果たしていることが示されている。
【０００４】
ヒトでは、非特異的阻害剤のカルベノキソロンによる治療により、脂肪の少ない健常被験者および２型糖尿病の患者にインスリン感受性の改善が認められている（Ｗａｌｋｅｒ  Ｂ  Ｒら（１９９５））。同様に、肥満患者では１１β−ＨＳＤ−１の活性が肝臓では減少し、脂肪では増加した。同様に、１１β−ＨＳＤ−１  ｍＲＮＡが肥満患者の内臓および皮下脂肪組織の両方で増加することが明らかにされており（Ｄｅｓｂｒｉｅｒｅ  Ｒら（２００６））、またピマインディアン、白人および中国人若年者ではＢＭＩおよび中心性肥満との正の相関が認められている（Ｌｉｎｄｓａｙ  ＲＳら（２００３）、Ｌｅｅ  ＺＳら（１９９９））。このほか、２型糖尿病の患者では脂肪組織の１１β−ＨＳＤ−１およびヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼの遺伝子発現が増加することが示されている（Ｕｃｋａｙａ  Ｇら（２００８））。ヒト骨格筋では１１β−ＨＳＤ−１の発現にインスリン抵抗性と正の相関があることがわかっている（Ｗｈｏｒｗｏｏｄ  ＣＢら（２００２））。ほかにも、糖尿病患者の筋管で１１β−ＨＳＤ−１の発現が増加することがわかっている（Ａｂｄａｌｌａｈ  ＢＭら（２００５））。
【０００５】
げっ歯類モデルで様々な研究が行われ、糖尿病および肥満における１１β−ＨＳＤ−１の役割が裏付けられている。例えば、マウスでは脂肪組織に特異的に１１β−ＨＳＤ−１が過剰発現すると、メタボリック症候群（グルコース不耐性、肥満、脂質異常症および高血圧症）の発現する（Ｍａｓｕｚａｋｉ  Ｈら（２００１））。逆に、１１β−ＨＳＤ−１遺伝子をノックアウトすると、得られたマウスに食餌性肥満に対する耐性ならびにそれに伴うグルコースおよび脂質代謝の調節異常の改善が認められている（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ  Ｙら（１９９７），Ｍｏｒｔｏｎ  ＮＭら（２００１），Ｍｏｒｔｏｎ  ＮＭら（２００４））。さらに、糖尿病マウスモデルを１１β−ＨＳＤ−１に特異的な阻害剤で治療すると、肝臓からのグルコース産生量が減少し、インスリン感受性が全体的に増大することがわかっている（Ａｌｂｅｒｔｓ  Ｐら（２００３））。
【０００６】
前臨床試験および初期臨床試験の結果から、選択的で強力な１１β−ＨＳＤ−１阻害剤が２型糖尿病、肥満およびメタボリック症候群の有効な治療法になることが示唆される。
【０００７】
１１β−ＨＳＤ−１の肝グルココルチコイド値、ひいては肝グルコース産生の重要な調節因子としての役割は十分に裏付けられている。非特異的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤のカルベノキソロンで治療した健常ヒト被験者に肝インスリン感受性の改善が認められている（Ｗａｌｋｅｒ  ＢＲ（１９９５））。多くのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ（動物モデル）での研究により、１１β−ＨＳＤ−１の活性を低下させることによって糖新生および糖原分解に重要な２種類の酵素（ＰＥＰＣＫおよびＧ６ＰＣ）のｍＲＮＡレベルおよび活性が低下することが示されている。このモデルから得られたデータはほかにも、ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐアーゼの基礎値がグルココルチコイドとは無関係に調節されることから予想される通り、１１β−ＨＳＤ−１の阻害が低血糖を引き起こさないことを裏付けている（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ  Ｙ（１９９７））。
【０００８】
膵コルチゾールがグルコース誘発インスリン分泌を阻害するだけでなく、ストレスが誘発するベータ細胞アポトーシスを増大させることが示されている。単離したマウス膵βベータ細胞の１１β−ＨＳＤ−１をカルベノキソロンにより阻害すると、グルコース刺激インスリン分泌が改善する（Ｄａｖａｎｉ  Ｂら（２０００））。近年、アルファ細胞内の１１β−ＨＳＤ−１がグルカゴン分泌を調節することに加えて、パラクリン型で作用してベータ細胞からのインスリン分泌を抑える可能性があることが示されている（Ｓｗａｌｉ  Ａら（２００８））。ｏｂ／ｏｂマウスの膵島では１１β−ＨＳＤ−１値がグルココルチコイドによって正に調節され、選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤およびグルココルチコイド受容体アンタゴニストによって低下することが示されている。１１β−ＨＳＤ−１値の増大とＧＳＩＳの異常との間に相関が認められている（Ｏｒｔｓａｔｅｒ  Ｈら（２００５））。Ｚｕｋｅｒ糖尿病ラットではトログリタゾン治療により代謝異常が改善し、膵島における１１β−ＨＳＤ−１の発現が４０％減少することがわかっている（Ｄｕｐｌｏｍｂ  Ｌら（２００４））。コルチゾールの阻害によりインスリン遺伝子の転写が増加し、第一相インスリン分泌が正常になる可能性がある（Ｓｈｉｎｏｚｕｋａ  Ｙら（２００１））。
【０００９】
ヒト骨格筋では１１β−ＨＳＤ−１発現にインスリン耐性との正の相関がみられ、また２型糖尿病患者の筋管でも１１β−ＨＳＤ−１の発現が増加することが報告されている（Ａｂｄａｌｌａｈ  ＢＭら（２００５））。近年、筋肉の活動を調節するものとして、筋肉の病理におけるコルチゾールの関与が考えられている。ごく最近では、ヒト主要骨格筋の１１β−ＨＳＤ−１を標的化して減少させるか、これを薬理学的に阻害すると、グルコース代謝およびパルミチン酸酸化に対するコルチゾンの作用を抑えることが示されている（Ｓａｌｅｈｚａｄｅｈ  Ｆら（２００９））。筋内コルチゾールの過剰な活性により筋萎縮、筋線維タイプの転換およびインスリン抵抗性によるグルコース利用の低下が引き起こされる。コルチゾールが筋肉のグルコース取込みに直接的な役割を演じている可能性が考えられる。
【００１０】
肥満はメタボリック症候群および大部分の２型糖尿病（８０％超）の重要な因子であり、大網（内臓）脂肪が最も重要であると思われる。肥満患者では内臓脂肪組織および皮下脂肪組織ともに１１β−ＨＳＤ−１活性が増大する（Ｌｉｎｄｓａｙ  Ｒ  Ｓら（２００３））。脂肪におけるコルチゾールの活性が脂肪生成プログラムを増大させることが知られている。脂肪前駆細胞の１１β−ＨＳＤ−１活性を阻害することにより、脂肪細胞に分化する割合が減少することが示されている（Ｂａｄｅｒ  Ｔら（２００２））。このことが大網脂肪貯蔵の拡大を抑える（あるいは減少させる）、すなわち中心性肥満を軽減すると予想される（Ｂｕｊａｌｓｋａ  ＩＪら（１９９７）および（２００６））。脂肪内コルチゾール値と脂肪肥大との間には、肥満とは関係なく相関が認められている（Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｏｕ  Ｚら（２００６））。
【００１１】
このほか、コルチゾールがアドレナリンシグナル伝達と協働することにより、脂肪分解が増大して血漿中遊離脂肪酸濃度が上昇することが知られおり、これが多くの肥満による有害作用の主な原因となる（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  ＪＷら（２００７））．
【００１２】
副腎摘出により、絶食が摂餌量および視床下部神経ペプチドＹの発現をともに増加させる効果が低下する。このことは、グルココルチコイドが摂餌を促進する役割を裏付けるものであり、また脳内の１１β−ＨＳＤ−１の阻害が満腹感を増大させ、したがって摂餌量を減少させることを示唆するものである（Ｗｏｏｄｓ  ＳＣ（１９９８））。このほか、食餌性肥満マウスでは小分子阻害剤による１１β−ＨＳＤ−１の阻害が摂餌量および体重増加を減少させることがわかっている（Ｗａｎｇ  ＳＪＹら（２００６））。
【００１３】
したがって、上で述べた諸効果から、効果的な１１β−ＨＳＤ−１阻害剤が抗肥満剤としての活性を有することが示唆される。
【００１４】
コルチゾールの過剰はほかにも、肝臓でのトリグリセリド生成およびＶＬＤＬ分泌を誘発することがあり、これが高脂血症およびこれに関連する脂質異常症の一因となり得る。１１β−ＨＳＤ−１−／−トランスジェニックマウスは著明な血漿トリグリセリド低値およびＨＤＬコレステロール高値を示し、アテローム形成抑制の表現型としての可能性を秘めていることが示されている（Ｍｏｒｔｏｎ  ＮＭら（２００１））。食餌性肥満マウスモデルでは、非選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤により血漿中の遊離脂肪酸およびトリアシルグリセロールが減少することがわかっている（Ｗａｎｇ  ＳＪら（２００６））。肝臓での１１β−ＨＳＤ−１の過剰発現により、  肝臓の脂質生成遺伝子がアップレギュレートされ肝トリグリセリドおよび血清遊離脂肪酸が増加することがわかっている（Ｐａｔｅｒｓｏｎ  ＪＭら（２００４））。１１β−ＨＳＤ−１を阻害すると、肝ＶＬＤＬ−ＴＧ分泌が減少することによりトリグリセリド血症が改善してＴＧによる酸化組織への脂肪酸取込みのパターンが変化し、脂質の酸化増大によって脂質蓄積が予防されることが示されている（Ｂｅｒｔｈｉａｕｍｅ  Ｍら（２００７））。
【００１５】
高脂肪食を摂取した場合にアテロームの影響を受けやすいアテローム性動脈硬化マウスモデル（ＡＰＯＥ−／−）を１１β−ＨＳＤ−１阻害剤で治療すると、アテローム性動脈硬化症の発症が予防できる（Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓｔａｋａ  Ａら（２００５））。
【００１６】
成熟脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ−１を阻害すると、独立した心血管系危険因子であるプラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）の分泌が減少すると予想される（Ｈａｌｌｅｕｘ  ＣＭら（１９９９））。さらに、グルココルチコイド活性と心血管系危険因子との間には明らかな相関関係があり、グルココルチコイドの作用を低下させることが有益であることが示唆される（Ｗａｌｋｅｒ  ＢＲら（１９９８），Ｆｒａｓｅｒ  Ｒら（１９９９））。
【００１７】
高血圧症とインスリン抵抗性との間の相関はコルチゾールの活性増大によって説明されると考えられる。近年のデータから、本態性高血圧症の患者ではグルココルチコイド局所適用後の皮膚血管収縮の強度が低下することが示されている（Ｗａｌｋｅｒ    ＢＲら（１９９８））。グルココルチコイドは血管細胞のアンジオテンシン受容体の発現を増加させ、レニン−アンジオテンシン経路を強化することが示されている（Ｕｌｌｉａｎ  ＭＥら（１９９６）、Ｓａｔｏ  Ａら（１９９４））。近年、ＮＯシグナル伝達および血管収縮におけるコルチゾールの役割が示されている（Ｌｉｕ  Ｙら（２００９））。ここに挙げた知見から、１１β−ＨＳＤ−１が高血圧症の管理および標的組織の血流改善の有望な標的であると考えられる。
【００１８】
この１０年間、外因性グルココルチコイド（ＧＣ）の使用が広まるにつれて、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症に関して懸念が増大している。ＧＣを使用している患者には、ＧＣ誘発骨粗鬆症が最もよくみられる重大な副作用である。ＧＣの使用開始から数か月間が骨密度（ＢＭＤ）の損失が最も大きい。成熟骨形成細胞（骨芽細胞）が骨格内の主要なＧＣ作用部位であると考えられている。間葉系幹細胞から骨芽細胞系への分化全体がＧＣおよびコラーゲン合成の影響を受けやすいことが示されている（Ｋｉｍ  ＣＨら（１９９９））。この過程に対するＧＣの影響は骨細胞前駆細胞の分化段階によって異なる。インタクトなＧＣシグナル伝達の存在は、高用量で曝露すると有害作用を示す一方、正常な骨の発生および生理には極めて重要である（Ｐｉｅｒｏｔｔｉ  Ｓら（２００８）、Ｃｏｏｐｅｒ  ＭＳら（２０００））。別のデータからは、１１β−ＨＳＤ−１が、破骨細胞に十分に高レベルな活性グルココルチコイドをもたらし骨吸収を増大させるのに何らかの役割を果たしていることが示唆される（Ｃｏｏｐｅｒ  Ｍ  Ｓら（２０００））。非特異的阻害剤のカルベノキソロンによって骨の小結節形成に対する負の作用が遮断される可能性があり、グルココルチコイドの作用に１１β−ＨＳＤ−１が重要な役割を果たしていることが示唆される（Ｂｅｌｌｏｗｓ  Ｃ  Ｇら（１９９８））。
【００１９】
ストレスおよびグルココルチコイドが認知機能に影響を及ぼす（ｄｅ  Ｑｕｅｒｖａｉｎ  ＤＪら（１９９８））。酵素１１β−ＨＳＤ−１は、神経毒性の一因としても知られる脳内のグルココルチコイド作用のレベルを制御する（Ｒａｊａｎ  Ｖら（１９９６））。ほかにも、脳内の１１β−ＨＳＤ−１を阻害することにより不安が軽減されることが示唆されている（Ｔｒｏｎｃｈｅ  Ｆら（１９９９））。したがって、以上を考え合わせると、ヒト脳内の１１β−ＨＳＤ−１を阻害すれば、コルチゾンからコルチゾールへの再活性化を防ぎ、グルココルチコイドの仲介する有害作用が神経生存ならびに認知障害、うつ病および食欲増進を含めたその他の神経機能の側面に及ぼす有害作用を防ぐことが可能であるという仮説が成り立つ。
【００２０】
近年のデータから、グルココルチコイド標的受容体および１１β−ＨＳＤ−１酵素のレベルが緑内障の罹患率を左右することが示唆されている（Ｓｔｏｋｅｓ，Ｊ．ら（２０００））。非特異的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤のカルベノキソロンを摂取すると正常被験者の眼圧が２０％低下することが示されている。１１β−ＨＳＤ−１アイソザイムが、ステロイドにより制御されるＮＰＥを横断するナトリウム輸送を調節することにより眼圧（ＩＯＰ）に影響を及ぼし得るという証拠がある。１１β−ＨＳＤ−１が房水の排出ではなく産生に何らかの役割を果たしていることが示唆されているが、これがグルココルチコイドもしくはミネラルコルチコイドまたはその両方の受容体の活性化に干渉することによるものであるのかどうかは、現時点では明らかにされていない（Ｒａｕｚ  Ｓら（２００１；２００３））。
【００２１】
グルココルチコイドには多数の作用があることの例が、血漿グルココルチコイドが長期間増加するいわゆる「クッシング症候群」の患者にみられる。この疾患の患者では血漿グルココルチコイドが長期間にわたって増加し、耐糖能異常、２型糖尿病、中心性肥満および骨粗鬆症がみられる。このような患者にはほかにも、創傷治癒力の低下および皮膚の脆弱性がみられる。クッシング症候群患者の患者にグルココルチコイド受容体アゴニスト（ＲＵ３８４８６）を投与すると、メタボリック症候群の特徴が正常に戻る（Ｎｅｉｍａｎ  ＬＫら（１９８５））。
【００２２】
グルココルチコイドは感染症のリスクを増大させ、開放創を遅延させることが示されている。グルココルチコイド治療を受けた患者では、外科手術を受けたときの合併症のリスクが２〜５倍になる。グルココルチコイドは、サイトカインならびにＩＧＦ、ＴＧＦ−ベータ、ＥＧＦ、ＫＧＦおよびＰＤＧＦなどの増殖因子の産生または作用に干渉することによって創傷治癒に影響を及ぼす（Ｂｅｅｒ  ＨＤら（２０００））。ＴＧＦ−ベータは、マクロファージのＰＤＧＦを調節することによりラットのグルココルチコイド誘発創傷治癒不全を正常に戻す（Ｐｉｅｒｃｅ  ＧＦら（１９８９））。このほか、グルココルチコイドがｉｎ  ｖｉｖｏのラットおよびマウスの皮膚ならびにラットおよびヒトの線維芽細胞におけるコラーゲン合成を減少させることが示されている（Ｏｉｓｈｉ  Ｙら，２００２）。
【００２３】
グルココルチコイドはほかにも、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、記憶機能障害、睡眠障害、ミオパチー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２０１１  Ｊａｎ；１５２（１）：９３−１０２．Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｎｏｖ  ２４．ＰＭＩＤ：２１１０６８７１）および筋ジストロフィーなどの多様な病態に関与することが示されている。したがって、グルココルチコイド値に影響を及ぼす酵素を標的とする能力は、上に挙げた病態の治療に有望であると予想される。
【００２４】
特許文献および企業の報道発表に基づくと、医薬品開発パイプラインの様々な段階で１１β−ＨＳＤ−１阻害について試験が実施された化合物が多数存在する。
【００２５】
Ｉｎｃｙｔｅ社のＩＮＣＢ１３７３９は臨床試験が最も進んでおり、第IIｂ相の段階にある。２型糖尿病を対象とした第IIａ相試験（２８日間のプラセボ対照２段階高インスリンクランプ試験）の結果は、同剤が安全で耐容性に優れており、重大な副作用および低血糖は認められないことを示すものであった。
【００２６】
この分子によって肝臓のインスリン感受性が大幅に改善したが、血漿グルコース値にはあまり改善がみられなかった。この分子は、心血管疾患の危険因子に対してＬＤＬ、総コレステロール、トリグリセリドおよび比較的軽度のＨＤＬ増加の低下を含めた正の効果を示すと思われる。ＩＮＣＢ１３７３９は現時点で、メトホルミン単独療法ではグルコース値が管理されないＴ２Ｄ患者を対象とする用量設定第IIｂ相試験の段階にある。
【００２７】
前臨床段階では、Ｉｎｃｙｔｅ社のリード阻害剤ＩＮＣＢ１３７３９についてアカゲザルを対象に試験が実施され、脂肪の１１β−ＨＳＤ−１を阻害することが示されている。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の選択的阻害剤ＩＮＣＢＯ１３７３９は、２８日間にわたって２型糖尿病患者のインスリン感受性を改善し、血漿コレステロールを低下させる。
【００２８】
したがって、この証拠は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤である化合物が、この酵素の発現による多数の臨床的病態の治療に有用であることを強く示唆するものである。さらに、身体を保護する効果をもたらすことが知られている１１β−ＨＳＤ−２などの近縁酵素の機能に干渉しないよう、阻害剤が選択的阻害剤であるのが望ましい。
【発明の概要】
【００２９】
（発明の目的）
本発明の主要な目的は１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤である化合物を提供することである。このような化合物は上述の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する病態の治療に有用であることが期待される。
【００３０】
また別の目的は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤と薬学的に許容される補形剤、希釈剤または担体とを含有する医薬組成物を提供することである。
【００３１】
また別の目的は、哺乳動物の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性に関連する病態を予防または治療する方法を提供することである。
【００３２】
（発明の記述）
本発明は、式（I）の化合物：
【化１】
2015521154.tif 000002
であって、式中、
Ｒ１およびＲ１ａがそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ３およびアシルからなる群より選択されるか、あるいは隣接する炭素上の任意の２つのＲ１が結合して環状部分を形成するか、同じ炭素上の任意の２つのＲ１が一緒になって式＝Ｏまたは＝ＮＲ５の基を形成し、２つのＲ１ａが結合して二重結合を形成してよく；
Ａｒが任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基であり；
ＡがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏおよび−ＣＲａＲｂ−からなる群より選択され；
Ｂが式−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−の基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール；ＳＲ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ３およびアシルからなる群より選択されるか、
あるいは同じ炭素原子上の任意の２つのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは一緒になってシクロアルキル基また式：
【化２】
2015521154.tif 000003
の置換基を形成してよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４はＯ、ＳおよびＮＲ５からなる群より選択され；
Ｒ５はＨ、ＯＲ６、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択されるか、
あるいは任意の２つ以上のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは一緒になって、隣接する炭素原子同士の二重結合もしくは三重結合などの多重結合またはそれが結合している炭素原子同士を連結する環状部分を形成してよく；
Ｗ１およびＷ２が、一方がＮ、他方が（ＣＲ１２）になるよう選択され；
カルボニル炭素の結合が、ＮであるＷ１またはＷ２のいずれかと結合し；
ＤがＯまたは（ＣＲ１２）であり；
ｎが０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ａが０、１および２からなる群より選択される整数であり；
ｂが０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群より選択される整数であり；
ｃが０、１および２から選択される整数である
化合物あるいはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグを提供する。
【００３３】
構造的に関連し特定の有用性を有する任意の基と同様に、式（I）の化合物の可変物の特定の実施形態が最終的な用途での使用に特に有用である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ＡはＳである。いくつかの実施形態ではＡはＳＯである。いくつかの実施形態では、ＡはＳＯ２である。いくつかの実施形態では、ＡはＯである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＲａはＨである。いくつかの実施形態では、ＲｂはＨである。いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは炭素がキラル炭素であって異なっている。いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂのうちの一方がＨであり、他方が任意に置換されたアルキルである。
【００３６】
Ｂは式−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−の基である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＲｃおよびＲｄがＨであり、ＢがＣＨ２となる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、任意の２つ以上のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは一緒になって、隣接する炭素原子同士の二重結合もしくは三重結合などの多重結合またはそれが結合している炭素原子同士を連結する環状部分を形成してよい。
【００３９】
いくつかの実施形態では、隣接する炭素原子上の２つのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが結合し、二重結合を形成する。いくつかの実施形態では、隣接する炭素原子上の４つのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが結合し、三重結合を形成する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂのうちの１つならびにＲｃおよびＲｄのうちの１つが、それが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成する。形成され得る環状部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ｎ＝２であり、２つの炭素を除く炭素原子上（ベータ炭素上）のＲａおよびＲｂのうちの１つならびにＲｃおよびＲｄのうちの１つが、それが結合している炭素原子およびアルファ炭素原子と一緒になって、環状部分を形成する。形成され得る環状部分の例としては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、これにより式（II）：
【化３】
2015521154.tif 000004
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｗ１、Ｗ２、Ｄ、ａ、ｂおよびｃは上で定義される通りである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＤはＯである。いくつかの実施形態では、Ｄは（ＣＲ１２）である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、ＤはＯであり、これにより式（IIIａ）：
【化４】
2015521154.tif 000005
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂおよびｃは上で定義される通りである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、これにより式（IIIｂ）：
【化５】
2015521154.tif 000006
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂおよびｃは上で定義される通りである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ｃは０であり、Ｗ１とＷ２とを含む環は５員環である。いくつかの実施形態では、ｃは１であり、Ｗ１とＷ２とを含む環は６員環である。いくつかの実施形態では、ｃは２であり、Ｗ１とＷ２とを含む環は７員環である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、ＤはＯであり、ｃは１であり、これにより式（IVａ）：
【化６】
2015521154.tif 000007
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｗ１、Ｗ２、ａおよびｂは上で定義される通りである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、ｃは１であり、これにより式（IVｂ）：
【化７】
2015521154.tif 000008
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｗ１、Ｗ２、ａおよびｂは上で定義される通りである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）である。いくつかの実施形態では、Ｗ１は（ＣＲ１２）であり、Ｗ２はＮである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、ＤはＯであり、ｃは１であり、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）である。これにより式（Vａ）：
【化８】
2015521154.tif 000009
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、ａおよびｂは上で定義される通りである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、ｃは１であり、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）であり、これにより式（Vｂ）：
【化９】
2015521154.tif 000010
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、ａおよびｂは上で定義される通りである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、ＤはＯであり、ｃは１であり、Ｗ１は（ＣＲ１２）であり、Ｗ２はＮであり、これにより式（Vｃ）：
【化１０】
2015521154.tif 000011
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、ａおよびｂは上で定義される通りである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、ｃは１であり、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）であり、これにより式（Vｄ）：
【化１１】
2015521154.tif 000012
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、ａおよびｂは上で定義される通りである。
【００５４】
基Ａｒは、任意に置換された任意のＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール部分であってよい。適切なヘテロアリール基としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピリジル、キノリル、イソキノリニル、インドリルおよびチエニルが挙げられる。ヘテロアリール環上に複数の置換部位が存在する可能性がある場合、それぞれ可能なあらゆる結合点が考慮される。単なる例として挙げると、ヘテロアリールがピリジル部分である場合、それは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ａｒは式VI：
【化１２】
2015521154.tif 000013
の基であり、式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５およびＶ６はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ７からなる群より選択され；
ＵはＮＲ８、Ｏ、ＳおよびＣＲ８２からなる群より選択され、
Ｒ７はそれぞれ独立して、からなる群より選択され、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ９、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ８はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ９およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ａｒは：
【化１３】
2015521154.tif 000014
からなる群より選択され、式中、
Ｒ７は上で定義される通りであり；
ｅは０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ｆは０、１、２および３からなる群より選択される整数である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、ｃは１であり、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）であり、Ａｒは式VIａの基であり、これにより式（VIIａ）：
【化１４】
2015521154.tif 000015
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ８、ａ、ｂおよびｅは上で定義される通りである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、ｃは１であり、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）であり、Ａｒは式VIｂの基であり、これにより式（VIIｂ）：
【化１５】
2015521154.tif 000016
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ８、ａ、ｂおよびｆは上で定義される通りである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、ｃは１であり、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）であり、Ａｒは式VIｃの基であり、これにより式（VIIｃ）：
【化１６】
2015521154.tif 000017
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ８、ａ、ｂおよびｅは上で定義される通りである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、ｃは１であり、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）であり、Ａｒは式VIｄの基であり、これにより式（VIIｄ）：
【化１７】
2015521154.tif 000018
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、ａ、ｂおよびｅは上で定義される通りである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、ｃは１であり、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）であり、Ａｒは式VIｅの基であり、これにより式（VIIｅ）：
【化１８】
2015521154.tif 000019
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、ａ、ｂおよびｅは上で定義される通りである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、ｃは１であり、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）であり、Ａｒは式VIｆの基であり、これにより式（VIIｆ）：
【化１９】
2015521154.tif 000020
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ８、ａ、ｂおよびｅは上で定義される通りである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ｄは（ＣＲ１２）であり、ｃは１であり、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は（ＣＲ１２）であり、Ａｒは式VIｇの基であり、これにより式（VIIｇ）：
【化２０】
2015521154.tif 000021
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、ａ、ｂおよびｅは上で定義される通りである。
【００６４】
以上のように、本発明の化合物の多くが下に示すキノリンまたはイソキノリン部分を含んでいる。これらの部分における置換パターンを決定するのを助けるため、認められている環原子の番号付けを下に示す。
【００６５】
【化２１】
2015521154.tif 000022
【００６６】
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、メチル、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＮおよびＯＣＨ３からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ａは０である。いくつかの実施形態では、ａは１である。いくつかの実施形態では、ａは２である。いくつかの実施形態では、ａは３である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ｂは２である。いくつかの実施形態では、ｂは３である。いくつかの実施形態では、ｂは４である。いくつかの実施形態では、ｂは５である。いくつかの実施形態では、ｂは６である。いくつかの実施形態では、ｂは７である。いくつかの実施形態では、ｂは８である。
【００６９】
Ｒ１にＨの数値がない本発明の化合物では、置換基は利用可能な任意の炭素原子上に存在し得る。いくつかの実施形態では、置換基はイソキノリンまたはキノリン環の４位に位置する。いくつかの実施形態では、置換基はイソキノリンまたはキノリン環の５位に位置する。
【００７０】
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはＨ、メチル、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮおよびＯＣＨ３からなる群より選択される。
【００７１】
Ｒ２基を含む本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２基はＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００７２】
Ｒ３基を含む本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３基はＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００７３】
Ｒ４基を含む本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４基はＯおよびＳから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＯである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＳである。
【００７４】
Ｒ５基を含む本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５基はＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ｅは１である。いくつかの実施形態では、ｅは２である。いくつかの実施形態では、ｅは３である。いくつかの実施形態では、ｅは４である。ｅが１である場合、Ｒ７基は、６員環の４位、５位、６位または７位に位置し得る。ｅが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ７置換基は環の４位に位置する。ｅが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ７置換基は環の５位に位置する。ｅが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ７置換基は環の６位に位置する。ｅが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ７置換基は環の７位に位置する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ｆは１である。いくつかの実施形態では、ｆは２である。いくつかの実施形態では、ｆは３である。ｆが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ７置換基は環の４位に位置する。ｆが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ７置換基は環の５位に位置する。ｆが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ７置換基は環の６位に位置する。ｆが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ７置換基は環の７位に位置する。
【００７７】
Ｒ７は、上記の通り考え得る広範な置換基から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換された、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ１２ハロアルコキシルからなる群より選択される。Ｒ７置換基の例としては、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、シクロプロピル、イソプロポキシ、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、チオフェン−２−イル、５−フルオロ−チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、１−メチルピロール−２−イル、５−フルオロ−フラン−２−イル、５−シアノ−フラン−２−イルおよび５−カルボキシ−フラン−２−イルが挙げられる。
【００７８】
Ｒ８は、上記の通り考え得る広範な置換基から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ１２ハロアルコキシルからなる群より選択される。Ｒ８置換基の例としては、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３が挙げられる。
【００７９】
上記可変物の全部とは限らないがその多くが任意選択で置換され得る。可変物が任意に置換されている場合、いくつかの実施形態では、任意選択の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールへテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＲｅ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅおよびアシルからなる群より選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか、あるいはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれか２つ以上が、それが結合している原子と一緒になって、環原子数が３〜１２の複素環系を形成する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、任意選択の置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＯＯＨ、ＳＨおよびアシルからなる群より選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、任意選択の置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮメチル、トリフルオロ−メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロ−メトキシ、エトキシおよびメチレンジオキシからなる群より選択される。
【００８２】
あるいは、同じ部分上にある２つの任意選択の置換基が一緒になって、任意に置換された部分と結合した融合環状置換基を形成し得る。したがって、任意に置換されたという用語は、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環などの融合環を包含する。
【００８３】
開示される実施形態は、式Iの化合物のほかにも、このような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−オキシド、薬学的に許容されるプロドラッグおよび薬学的に活性な代謝産物ならびにこのような代謝産物の薬学的に許容される塩を対象とする。
【００８４】
本発明はこのほか、本発明の化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤または補形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００８５】
別の態様では、本発明は哺乳動物の病態を予防または治療する方法を提供し、この方法は有効量の本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態では、病態は１１β−ＨＳＤ１の阻害によって治療され得るものである。
【００８６】
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物の病態を治療するための薬物の調製における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、病態は１１β−ＨＳＤ１の阻害によって治療され得るものである。
【００８７】
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物の病態の治療における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、病態は１１β−ＨＳＤ１の阻害によって治療され得るものである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、病態は糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、腹部肥満、緑内障、高血圧症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、網膜症をはじめとする眼障害、腎障害、ニューロパチー、ミオパチー、骨粗鬆症、変形性関節症、認知症、うつ病、神経変性疾患、精神障害、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、クッシング病、クッシング症候群、ウイルス性疾患および炎症性疾患からなる群より選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、病態は糖尿病である。いくつかの実施形態では、病態は２型糖尿病である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、化合物をアジュバントと組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、アジュバントは、ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰ−IV）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ならびにその組合せからなる群より選択される。
【００９１】
他の１つの実施形態では、ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰ−IV）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ならびにその組合せからなる群より選択される薬剤による治療が失敗した場合に単独療法または併用療法の代替薬として化合物を投与する。
【００９２】
一実施形態では、インスリン感受性増強剤は、（i）ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト、（ii）ＰＰＡＲ−アルファ−アゴニスト、（iii）ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ−二重アゴニスト、（iv）ビグアニドおよびその組合せからなる群より選択される。
【００９３】
上に記載したものをはじめとする本発明の教示をここに記載する。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
（発明の詳細な説明）
本明細書では多数の用語が使用されるが、これらは当業者によく知られたものである。しかし、明確にすることを目的に多数の用語を定義する。
【００９５】
本明細書で使用される「非置換（置換されていない）」という用語は、置換基が全く存在しないか、唯一の置換基が水素であることを意味する。
【００９６】
本明細書全体を通して使用される「任意に置換された」という用語は、基が１つ以上の水素以外の置換基でさらに置換されているか、これと融合し（縮合多環系を形成する）ていても、そうでなくてもよいことを意味する。特定の実施形態では、置換基は１つ以上の基である。ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールへテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＲｅ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅおよびアシルからなる群より独立して選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか、あるいは任意の２つ以上のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、それが結合している原子と一緒になって、環原子数が３〜１２の複素環系を形成する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、任意選択の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＨおよびアシルからなる群より選択される。
【００９８】
特に適切な任意選択の置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２およびＣＮが挙げられる。
【００９９】
以下の多数の置換基の定義には、「基は末端基であっても架橋基であってもよい」という記載がみられる。これは、その用語を使用することにより、基が分子の２つの他の部分の間のリンカーである場合も基が末端部分である場合も包含されることを意味することを表している。例として、アルキルという用語を使用する場合、一部の刊行物では架橋基に「アルキレン」という用語を使用するため、このような他の刊行物では「アルキル」（末端基）と「アルキレン」（架橋基）の両用語を区別する。本願ではこのような区別はせず、ほとんどの基が架橋基であっても末端基であってもよいものである。
【０１００】
「アシル」はＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、式中のＲ基は、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。アシルの例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１０１】
「アシルアミノ」はＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、式中のＲ基は、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１０２】
基または基の一部分としての「アルケニル」は、炭素間二重結合を少なくとも１つ含み、直鎖状であっても分岐状であってもよく、通常の鎖に好ましくは炭素原子を２〜１２個、さらに好ましくは炭素原子を２〜１０個、最も好ましくは炭素原子を２〜６個有する脂肪族炭化水素基を意味する。基は通常の鎖に二重結合を複数含んでよく、それぞれの配置が独立してＥまたはＺである。アルケニル基は、好ましくは１−アルケニル基である。アルケニル基の例としては、特に限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１０３】
「アルケニルオキシ」はアルケニル−Ｏ−基を指し、式中のアルケニルは本明細書で定義される通りのものである。好ましいアルケニルオキシ基はＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシ基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１０４】
基または基の一部分としての「アルキル」は、特に言及されない限り、直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ６を指す。適切な直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１０５】
「アルキルアミノ」には、明記されない限り、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノがともに包含される。「モノアルキルアミノ」はアルキル−ＮＨ−基を意味し、式中のアルキルは本明細書で定義される通りのものである。「ジアルキルアミノ」は（アルキル）２Ｎ−基を意味し、式中のアルキルはそれぞれ同じものであっても、異なるものであってもよく、またそれぞれが本明細書においてアルキルで定義される通りものである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい、基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１０６】
「アルキルアミノカルボニル」は式（アルキル）ｘ（Ｈ）ｙＮＣ（＝Ｏ）−の基を指し、式中、アルキルは本明細書で定義される通りのものであり、ｘは１または２であり、Ｘ＋Ｙの合計が２である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１０７】
「アルキルオキシ」はアルキル−Ｏ−基を指し、式中のアルキルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシである。例としては、特に限定されないが、メトキシおよびエトキシが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１０８】
「アルキルオキシアルキル」はアルキルオキシ−アルキル−基を指し、式中のアルキルオキシおよびアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１０９】
「アルキルオキシアリール」はアルキルオキシ−アリール−基を指し、式中のアルキルオキシおよびアリール部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアリール基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１１０】
「アルキルオキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、式中のアルキルは本明細書で定義される通りのものである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例としては、特に限定されないが、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１１１】
「アルキルオキシシクロアルキル」はアルキルオキシ−シクロアルキル−基を指し、式中のアルキルオキシおよびシクロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはシクロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１１２】
「アルキルオキシヘテロアリール」はアルキルオキシ−ヘテロアリール−基を指し、式中のアルキルオキシおよびヘテロアリール部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアリール基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１１３】
「アルキルオキシヘテロシクロアルキル」はアルキルオキシ−ヘテロシクロアルキル−基を指し、式中のアルキルオキシおよびヘテロシクロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロシクロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１１４】
「アルキルスルフィニル」はアルキル−Ｓ−（＝Ｏ）−基を意味し、式中のアルキルは本明細書で定義される通りのものである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルスルフィニル基の例としては、特に限定されないが、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１１５】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指し、式中のアルキルは上で定義される通りのものである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例としては、特に限定されないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１１６】
基または基の一部分としての「アルキニル」は、炭素間三重結合を含み、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、通常の鎖に好ましくは炭素原子を２〜１２個、さらに好ましくは炭素原子を２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子を２〜６個有する脂肪族炭化水素基を意味する。構造の例としては、特に限定されないが、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１１７】
「アルキニルオキシ」はアルキニル−Ｏ−基を指し、式中のアルキニルは本明細書で定義される通りのものである。好ましいアルキニルオキシ基はＣ１〜Ｃ６アルキニルオキシ基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１１８】
「アミノアルキル」はＮＨ２−アルキル−基を意味し、式中のアルキル基は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１１９】
「アミノスルホニル」はＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１２０】
基または基の一部分としての「アリール」は、（i）好ましくは環１つ当たり原子を５〜１２個有する任意に置換された単環式または融合多環式の芳香族炭素環（全部が炭素である環原子を有する環構造）を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる；（ii）フェニルとＣ５〜７シクロアルキルまたはＣ５〜７シクロアルケニル基が融合してテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルなどの環状構造を形成する、任意に置換された部分飽和二環式芳香族炭素環部分。基は末端基であっても架橋基であってもよい。通常、アリール基はＣ６〜Ｃ１８アリール基である。
【０１２１】
「アリールアルケニル」はアリール−アルケニル−基を意味し、式中のアリールおよびアルケニルは本明細書で定義される通りのものである。アリールアルケニル基の例としては、フェニルアリルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１２２】
「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基を意味し、式中のアリールおよびアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。好ましいアリールアルキル基はＣ１〜５アルキル部分を含むものである。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、１−ナフタレンメチルおよび２−ナフタレンメチルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１２３】
「アリールアルキルオキシ」はアリール−アルキル−Ｏ−基を指し、式中のアルキルおよびアリールは本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１２４】
「アリールアミノ」には、明記されない限り、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノがともに包含される。モノ−アリールアミノは式アリールＮＨ−の基を意味し、式中のアリールは本明細書で定義される通りのものである。ジ−アリールアミノは式（アリール）２Ｎ−の基を意味し、式中のアリールはそれぞれ同じものであっても、異なるものであってもよく、またはそれぞれが本明細書においてアリールで定義されるものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１２５】
「アリールへテロアルキル」はアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、式中のアリールおよびヘテロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１２６】
「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基を指し、式中のアリールは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、アリールオキシはＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、さらに好ましくはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１２７】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、式中のアリール基は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１２８】
「結合」とは、化合物または分子内での原子同士のつながりこのことである。結合は単結合、二重結合または三重結合であり得る。
【０１２９】
「シクロアルケニル」は、炭素間二重結合を少なくとも１つ含み、好ましくは環１つ当たり炭素原子を５〜１０個有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。シクロアルケニル基は通常、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１３０】
「シクロアルキル」は、特に明記されない限り、好ましくは環１つ当たり炭素を３〜９個含む、飽和単環式またはスピロもしくは融合多環式炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。これにはシクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環系ならびにアダマンタンなどの多環系が含まれる。シクロアルキル基は通常、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１３１】
「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−アルキル−基を意味し、式中のシクロアルキルおよびアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。モノシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１３２】
「シクロアルキルアルケニル」はシクロアルキル−アルケニル−基を意味し、式中のシクロアルキルおよびアルケニル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１３３】
「シクロアルキルヘテロアルキル」はシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、式中のシクロアルキルおよびヘテロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１３４】
「シクロアルキルオキシ」はシクロアルキル−Ｏ−基を指し、式中のシクロアルキルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、シクロアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルオキシである。例としては、特に限定されないが、シクロプロパンオキシおよびシクロブタンオキシが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい．基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１３５】
「シクロアルケニルオキシ」はシクロアルケニル−Ｏ−基を指し、式中のシクロアルケニルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、シクロアルケニルオキシはＣ１〜Ｃ６シクロアルケニルオキシである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１３６】
治療の失敗は、薬剤をその推奨量で投与しても非空腹時血糖値が２００ｍｇ／ｄｌ未満、空腹時（少なくとも８時間絶食している）の血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ未満で保持された状態と定義することができる。
【０１３７】
「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基で、１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選択されるハロゲン原子に置き換わったものを指す。ハロアルキル基は通常、式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｍ）Ｘｍを有し、式中、Ｘはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される。この種類の基では、ｎは通常１〜１０、さらに好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｍは通常１〜６、さらに好ましくは１〜３である。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【０１３８】
「ハロアルケニル」は、本明細書で定義されるアルケニル基で、１つ以上の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より独立して選択されるハロゲン原子に置き換わったものを指す。
【０１３９】
「ハロアルキニル」は、本明細書で定義されるアルキニル基で、１つ以上の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より独立して選択されるハロゲン原子に置き換わったものを指す。
【０１４０】
「ハロゲン」とは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素のことである。
【０１４１】
「ヘテロアルキル」は、通常の鎖に好ましくは炭素原子を２〜１２個、さらに好ましくは炭素原子を２〜６個有し、その１つ以上の炭素原子（およびそれと結合した任意の水素原子）がＳ、Ｏ、ＰおよびＮＲ’から選択されるヘテロ原子基にそれぞれ独立して置き換わった直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、式中、Ｒ’はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される。ヘテロアルキルの例としては、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。ヘテロアルキル例としてはほかにも、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１４２】
「ヘテロアルキルオキシ」はヘテロアルキル−Ｏ−基を指し、式中のヘテロアルキルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、ヘテロアルキルオキシはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキルオキシである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１４３】
単独または基の一部分としての「ヘテロアリール」は、芳香環の環原子としてヘテロ原子を１個以上有し、残りの環原子が炭素原子である芳香環（好ましくは５または６員芳香環）を含む基を指す。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリニル、１−、２−または３−インドリルおよび２−または３−チエニルが挙げられる。ヘテロアリール基は通常、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１４４】
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル基を意味し、式中のヘテロアリールおよびアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。好ましいヘテロアリールアルキル基は低級アルキル部分を含む。ヘテロアリールアルキル基の例としてはピリジルメチルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１４５】
「ヘテロアリールアルケニル」はヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、式中のヘテロアリールおよびアルケニル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１４６】
「ヘテロアリールへテロアルキル」はヘテロアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、式中のヘテロアリールおよびヘテロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１４７】
「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を指し、式中のヘテロアリールは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、ヘテロアリールオキシはＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシである基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１４８】
「複素環」は、環原子として窒素、硫黄および酸素からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環式、二環式または多環式の環系を指す。複素環部分の例としてはヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールが挙げられる。
【０１４９】
「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキルで、二重結合を少なくとも１つ含むものを指す。ヘテロシクロアルケニル基は通常、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１５０】
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環に窒素、硫黄、酸素から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個、好ましくは１〜３個含む飽和の単環式、二環式または多環式環を指す。各環は好ましくは３〜１０員、さらに好ましくは４〜７員である。適切なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は通常、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
【０１５１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル−アルキル−基を指し、式中のヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。ヘテロシクロアルキルアルキル基の例としては、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１５２】
「ヘテロシクロアルキルアルケニル」はヘテロシクロアルキル−アルケニル−基を指し、式中のヘテロシクロアルキルおよびアルケニル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１５３】
「ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル」はヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、式中のヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１５４】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」はヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を指し、式中のヘテロシクロアルキルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、ヘテロシクロアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１５５】
「ヘテロシクロアルケニルオキシ」はヘテロシクロアルケニル−Ｏ−基を指し、式中のヘテロシクロアルケニルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、ヘテロシクロアルケニルオキシはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルケニルオキシである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１５６】
「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基で、１つ以上の水素原子がＯＨ基に置き換わったものを指す。ヒドロキシアルキル基は通常、式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｘ）（ＯＨ）ｘを有する。この種類の基では、ｎは通常１〜１０、さらに好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｘは通常１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
【０１５７】
「スルフィニル」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）−基を意味し、式中のＲ基は、本明細書で定義されるＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１５８】
「スルフィニルアミノ」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、式中のＲ基は、本明細書で定義されるＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１５９】
「スルホニル」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、式中のＲ基は、本明細書で定義されるＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１６０】
「スルホニルアミノ」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−基を意味する。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
【０１６１】
式（I）の化合物のファミリーにはジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体ならびに「Ｅ」もしくは「Ｚ」立体配置異性体または「Ｅ」異性体と「Ｚ」異性体の混合物の幾何異性体を含めた異性体が包含されることが理解される。このほか、ジアステレオ異性体、鏡像異性体および幾何異性体などの一部の異性体は当業者により物理的および／または化学的方法によって分離され得ることが理解される。幾何異性が存在する可能性のある化合物については、本出願者は化合物がなると考えられる異性体を示したが、他の異性体も正しい構造帰属であり得ることが理解されよう。
【０１６２】
本開示の実施形態の一部の化合物は単一の立体異性体、ラセミ体ならびに／あるいは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ体およびその混合物はいずれも、記載され特許請求される本発明の範囲内にあるものとする。
【０１６３】
さらに、式（I）は、該当する場合は化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態を包含するものとする。したがって、各式には、図示される構造を有する化合物が水和形態および非水和形態を含め包含される。
【０１６４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、上記化合物の所望の生物活性を保持する塩を指し、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩がこれに包含される。式（I）の化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、環状脂肪族、芳香族、複素環カルボン酸およびスルホン酸の仲間の有機酸から選択され得るものであり、その例としては、ギ酸、酢酸、プロパン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸が挙げられる。薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１９版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９５にみることができる。固体の薬剤の場合、本発明の化合物、薬剤および塩は様々な結晶形または多形体で存在し得るものであり、これらはすべて本発明および明記される式の範囲内にあることが意図されることを当業者は理解する。
【０１６５】
「プロドラッグ」は、生体系内で通常は代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）、式（I）の化合物への変換を受ける化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式（I）の化合物のエステルプロドラッグは、ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る。ヒドロキシル基を含む適切な式（I）の化合物のエステルには、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ベータ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲスチジン酸エステル（ｇｅｓｔｉｓａｔｅｓ）、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルがある。別の例として、カルボキシ基を含む式（I）の化合物のエステルプロドラッグがｉｎ  ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る（エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１８：３７９，１９８７により記載されているものである）。同様に、アミノ基を含む式（I）の化合物のアシルプロドラッグがｉｎ  ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る（ここに挙げた基およびアミンを含めたその他の官能基のプロドラッグの例がＰｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ（第１部および２部）；Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｒ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｍ．Ｈａｇｅｍａｎ，Ｒ．Ｏｌｉｙａｉ，Ｈ．ＭａａｇおよびＪ  Ｔｉｌｌｅｙ（編）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７に多数記載されている）。
【０１６６】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、有益な臨床結果または所望の臨床結果を得るのに十分な量である。１回以上の投与で有効量を投与することができる。有効量は通常、病的状態の進行を緩和する、改善する、安定化する、逆行させる、鈍化させるまたは遅延させるのに十分なものである。
【０１６７】
具体的な本発明の化合物としては、以下のものが挙げられる：
【化２２】
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またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【０１６８】
化合物には１１β−ＨＳＤ１を阻害する能力がある。１１β−ＨＳＤ１を阻害する能力は、化合物が１１β−ＨＳＤ１に直接的に単独で作用して生物活性を調節／増強する結果であり得る。しかし、化合物は少なくとも部分的には１１β−ＨＳＤ１活性に関連する他の因子に作用し得ることが理解される。
【０１６９】
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、当該技術分野で知られている多数の方法のいずれでも実施され得る。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの１１β−ＨＳＤ１の阻害が望まれる場合、１１β−ＨＳＤ１を含有する溶液にしかるべき量の化合物を加え得る。哺乳動物の１１β−ＨＳＤ１を阻害することが望まれる場合、１１β−ＨＳＤ１の阻害では通常、１１β−ＨＳＤ１を有する哺乳動物に化合物を投与する。
【０１７０】
したがって、化合物には上記のタイプの１１β−ＨＳＤ１酵素を阻害する能力が利用可能な用途が多数存在し得る。
【０１７１】
したがって、本発明の化合物は、特に糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、腹部肥満、緑内障、高血圧症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、網膜症をはじめとする眼障害、腎障害、ニューロパチー、ミオパチー、骨粗鬆症、変形性関節症、認知症、うつ病、神経変性疾患、精神障害、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、クッシング病、クッシング症候群、ウイルス性疾患および炎症性疾患との関連において有用な治療特性を有することが期待される。
【０１７２】
式（I）に含まれる化合物のヒトへの投与は、経口もしくは直腸内などの腸内投与に認められているいずれかの様式または皮下、筋肉内、静脈内および真皮内経路などの非経口投与によるものであり得る。注射はボーラス注射であっても、持続注入または間欠的注入によるものであってもよい。活性化合物は通常、患者に治療有効量を送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。種々の実施形態において、活性化因子化合物は、急速に増殖する細胞、例えば癌性腫瘍に対して正常細胞よりも選択的に毒性があるか、毒性が高いものであり得る。
【０１７３】
本発明の化合物を使用する際、化合物が生物学的に利用可能になる任意の形態または様式でこれを投与し得る。製剤を調製する当業者であれば、選択する化合物の具体的な特徴、治療の対象となる病態、治療の対象となる病態の段階をはじめとする関連する状況に応じて、適切な投与の形態および様式を容易に選択することができる。詳細な情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１９版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９５）を参照されたい。
【０１７４】
本発明の化合物は単独で投与しても、薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは補形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与してもよい。本発明の化合物はそれ自体でも効果的であるが、通常、薬学的に許容される塩の形態の方が安定性が高く、結晶化が容易で、溶解性が増大するため、このような形態に製剤化して投与するのが通常である。
【０１７５】
しかし、通常は、所望の投与様式に応じて製剤化した医薬組成物の形態で化合物を使用する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、式（I）の化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤または補形剤とを含む医薬組成物を提供する。組成物は当該技術分野で周知の方法で調製する。
【０１７６】
他の実施形態の本発明は、本発明の医薬組成物の１つ以上の成分を充填した容器を１つ以上含む医薬パックまたは医薬キットを提供する。このようなパックまたはキットには、単位用量の薬剤（１つまたは複数）の入った容器がみられる。キットは、使用前にさらに希釈する可能な濃縮物（凍結乾燥組成物を含む）または使用時の濃度で提供され得る濃縮物（凍結乾燥組成物を含む）として効果的な薬剤を含む組成物を含んでよく、この場合、バイアルが１つ以上の用量を含んでよい。キットでは、医師が所望の量および濃度の薬剤（１つまたは複数）を含むバイアルを直接用いることができるよう、単一の用量を無菌バイアルで提供できると好都合である。様々な資料、例えば使用説明書またはヒト投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を表す、医薬品もしくは生物学的製品の製造、使用もしくは販売を規制している政府機関に指示された書式の注意書きなどをこのような容器（１つまたは複数）に添えてもよい。
【０１７７】
本発明の化合物を上記障害／疾患の治療のための１つ以上のほかの薬物（１つまたは複数）と組み合わせて使用または投与してもよい。成分を同じ製剤で投与しても、別個の製剤で投与してもよい。別個の製剤で投与する場合、本発明の化合物を他の薬物（１つまたは複数）と逐次的に投与しても、同時に投与してもよい。
【０１７８】
本発明の化合物は、１つ以上のほかの薬物と組み合わせて投与することができることに加えて、併用療法で使用することもできる。併用療法で使用する場合、化合物は通常、互いに組み合わせて投与する。したがって、所望の効果を得るために、１つ以上の本発明の化合物を同時に（組み合わせた製剤と同様に）投与しても、逐次的に投与してもよい。これは特に、各化合物の治療プロファイルが異なっており、２つの薬物の複合効果により治療結果が改善される場合に望ましい。
【０１７９】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、使用直前に無菌注射用液剤または分散液剤に再構成するための薬学的に許容される無菌の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液と無菌粉末とを含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール，ポリオール（グリセロール，プロピレングリコール，ポリエチレングリコールなど）および適切なその混合物，植物油（オリーブ油など）ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することにより、分散液剤の場合は必要な粒子径を維持することにより、界面活性剤を使用することにより維持することができる。
【０１８０】
上に挙げた組成物はほかにも、保存剤、湿潤剤、乳化剤および非分散剤などの補助剤を含有し得る。各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含ませることにより、微生物の活動を確実に防ぐことができる。このほか、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませるのが望ましい場合もある。薬剤の吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの薬剤を含ませることにより、注射用医薬形態の持続的吸収をもたらすことができる。
【０１８１】
必要に応じて、より効果的に分布させるために、ポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフィアなどの緩徐放出システムまたは標的化送達システムに化合物を組み込んでもよい。
【０１８２】
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターでろ過することにより、あるいは使用直前に滅菌水をはじめとする無菌注射溶媒に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１８３】
経口投与のための固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形では、活性化合物を少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される補形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなど、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はほかにも、緩衝剤を含み得る。
【０１８４】
また同様の種類の固形組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような補形剤を用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに充填剤として用いてもよい。
【０１８５】
錠剤，糖衣錠剤，カプセル剤，丸剤および顆粒剤の固形剤形はコーティングおよび殻、例えば医薬製剤技術分野で周知の腸溶性コーティングをはじめとするコーティングなどを用いて調製することができる。これらは任意選択で乳白剤を含有してもよく、また腸管の特定部分で、任意選択で遅延させる方法により、有効成分（１つまたは複数）のみをまたはこれを優先的に放出する組成物のものであってもよい。使用し得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウが挙げられる。
【０１８６】
適切な場合、活性化合物を１つ以上の上記補形剤とともにマイクロカプセル化形態にしてもよい。
【０１８７】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当該技術分野でよく用いられる不活性希釈剤、例えば、水をはじめとする溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルなどならびにその混合物などを含有し得る。
【０１８８】
経口組成物は不活性希釈剤のほかにも、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および着香剤などの補助剤を含み得る。
【０１８９】
懸濁剤は活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール，ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル，微結晶性セルロース，アルミニウムメタヒドロキシド，ベントナイト，寒天、トラガントならびにその混合物などを含有し得る。
【０１９０】
経直腸または経膣投与のための組成物は坐剤であることが好ましく、坐剤は、本発明の化合物と、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の補形剤または担体とを混合することによって調製することができ、室温では固体であるが体温では液体であるため、直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出する。
【０１９１】
本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、散剤，貼付剤，スプレー剤，軟膏剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物と、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤、緩衝剤または必要とされ得る噴射剤とを無菌条件下で混合する。
【０１９２】
投与する化合物の量によって病態が治療および軽減または緩和されるのが好ましい。治療有効量は、従来の技術を用いることによって、また類似した状況下で得られる結果を観察することによって、担当の診断医により容易に決定され得る。治療有効量を決定する際には、特に限定されないが、動物の種類、大きさ、年齢および全般的健康状態、罹患している具体的な病態、病態の重症度、患者の治療に対する反応、投与する具体的な化合物、投与様式、投与する製剤のバイオアベイラビリティ、選択する投与計画、他の薬剤の使用ならびにその他の関連する状況を含めた多数の因子を考慮に入れなければならない。
【０１９３】
好ましい用量は、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日の範囲内にある。より好ましい用量は体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは体重１キログラム当たり約０．２ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日、さらにより好ましくは体重１キログラム当たり約０．２ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲内にある。適切な用量を１日当たり複数の用量に分けて投与することができる。
【０１９４】
このほか、本発明の化合物を化合物の性能を増大させるアジュバントと組み合わせて（または同時にもしくは逐次的に）投与してもよい。適切なアジュバントとしては、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰ−IV）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（iv）ビグアニド；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ならびに（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニストが挙げられる。アジュバントは同じ組成物の一部分であってもよく、またアジュバントを別個に（同時にまたは逐次的に）投与してもよい。組成物とアジュバントの投与順序は一般に、従事する医師にわかるものであり、様々なものとなり得る。
【０１９５】
本発明の化合物の合成
各種実施形態の薬剤は、容易に入手可能な出発物質を使用し当該技術分野で利用可能な技術を用いて、以下に記載する反応経路および合成スキームを用いて調製することができる。以下の実施例では実施形態の特定の化合物の調製について詳細に記載するが、当業者には、記載される化学反応が各種実施形態の他の多数の薬剤の調製に容易に適用され得ることを理解されるであろう。例えば、例示されていない化合物の合成を当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基を適宜保護することによって、当該技術分野で公知の他の適切な試薬に変更することによって、または反応条件の経路を修正することよって首尾よく実施することができる。Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓに有機合成の適切な保護基のリストをみることができる。あるいは、本明細書に開示されているか当該技術分野で公知である反応が、各種実施形態の他の化合物の調製に適用可能であることが理解されるであろう。
【０１９６】
化合物の合成に有用な試薬は、当該技術分野で公知の技術に従って入手または調製することができる。
【０１９７】
工程、スキームおよび実施例中の記号、略号および慣例は現代の科学文献で用いられているものと同じである。限定するわけではないが、実施例中および本明細書全体を通して、特に以下の略号が使用され得る。
・ｇ（グラム）
・Ｌ（リットル）
・Ｈｚ（ヘルツ）
・ｍｏｌ（モル）
・ＲＴ（室温）
・ｍｉｎ（分）
・ＭｅＯＨ（メタノール）
・ＣＨＣｌ３（クロロホルム）
・ＤＣＭ（ジクロロメタン）
・ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
・ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
・ｍｇ（ミリグラム）
・ｍＬ（ミリリットル）
・ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）
・ｍＭ（ミリモル）
・ＭＨｚ（メガヘルツ）
・ｈ（時間）
・ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
・ＥｔＯＨ（エタノール）
・ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）
・ＨＣｌ（塩酸）
・ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
・Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）
・Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）
・ＲＭ（反応混合物）。
【０１９８】
特に明示されない限り、温度はすべて℃（セ氏温度）で表す。特に言及されない限り、反応はすべて室温で実施する。
【０１９９】
使用する溶媒および試薬はすべて市販品であり、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｋａ社、Ａｃｒｏｓ社、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ社、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社、Ａｖｒａ社、Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ社、Ｍｅｒｃｋ社、Ｒａｎｋｅｍ社およびＬｅｏｎｉｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から購入されるものである。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ３００で記録した。化学シフトは１００万分の１単位（ｐｐｍ、δ単位）で表す。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分離パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）またはｂｒ（ブロード）と呼ばれる。
【０２０１】
質量スペクトルは、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）もしくはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）のいずれか、またはこの２種類のイオン源を組み合わせて用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の単一四極子６１２０  ＬＣＭＳにより得た。
【０２０２】
試料はすべて、ＬＣ−２０  ＡＤポンプ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａダイオードアレイ検出器、ＳＩＬ−２０Ａオートサンプラーを備えたＳＨＩＭＡＤＺＵシステムで流した。
【０２０３】
合成スキーム１
本発明の特定の化合物を作製する１つのスキームを下のスキーム１に示す。
合成スキーム１
【化２３】
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【０２０４】
５−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体-１）の合成：
マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコに、アセトニトリル７５ｍＬに加えた出発物質１（４．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、出発物質２（４．９２、３４ｍｍｏｌ）および出発物質３（３ｇ、６８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（中間体１）が褐色の液体として得られた（２．５１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋＝２８６。
【０２０５】
エチル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート（中間体-２）の合成：
マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコに、ピリジン５０ｍＬおよびエタノール８ｍｌに加えた中間体-１（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に銅粉（０．４ｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。次いで、得られた反応物を１１０℃で３時間還流した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、反応物から溶媒を除去し、反応物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ５０ｍＬ（２×２５ｍＬ）およびブライン溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（中間体２）が褐色の液体として得られた（０．３８０ｇ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝＝２３２。
【０２０６】
エチル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸の合成（中間体-３）：
マグネチックスターラーを装着した５０ｍＬのＲＢフラスコにメタノール６ｍＬおよび水２ｍＬを入れた。攪拌した溶媒に中間体-２（０．１４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．０９８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた反応物を７０℃で３時間還流した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、反応物から溶媒を除去し、反応物を水２０ｍＬで希釈した。次いで、得られた水層をジエチルエーテル２０ｍＬで洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ５．５に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。生成物（中間体３）が褐色の液体として得られた（０．１１５ｇ）。上で得られた生成物は、それ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
実施例
【０２０７】
実施例１：化合物（１）：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン：
【化２４】
2015521154.tif 000056
合成スキーム-2
【化２５】
2015521154.tif 000057
【０２０８】
化合物（１）の合成：マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコに、ジクロロメタン８ｍＬに加えた中間体-３（０．１１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、出発物質４（０．０７８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１６２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を入れ、これを０℃に冷却した。次いで、攪拌している溶液にトリエチルアミン（０．３０１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、反応物を水２０ｍＬで希釈し、有機層を分離した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル酢酸エチルを用いて、６０〜１２０のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた最終生成物は淡黄色のゴム状固体であった（０．１１０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９５（ｄ，１Ｈ），４．４１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．９１（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．７１（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９２．８４％。
【０２０９】
実施例２：化合物（２）：２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化２６】
2015521154.tif 000058
合成スキーム２
【化２７】
2015521154.tif 000059
【０２１０】
メチル１Ｈ−インドール−３−イルアセタート（中間体-４）の合成：
マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコにメタノール１５ｍＬを入れた。攪拌している溶媒に出発物質-５（２．０ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、これに濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、反応物の溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去した。生成物が褐色のシロップ状物質として得られた（２．１ｇ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９０．２。
【０２１１】
メチル２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（中間体-５）の合成：
【０２１２】
マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬの三つ口ＲＢフラスコに乾燥ＴＨＦ１０ｍＬを入れた。攪拌している溶媒にジイソプロピルアミン（４０１．１２ｍｇ、３．９６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃に冷却した。さらにｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍＬ、３．９６４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を再び−７８℃に冷却し、これに中間体-４（１５０ｍｇ、０．７９２８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチルを加え、得られた物質を周囲温度で１５時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、飽和塩化アンモニウムにより反応物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを用いたシリカゲル（１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物が褐色のシロップ状物質として得られた（１５０ｍｇ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２．２。
【０２１３】
２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体-６）の合成：
マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコにＴＨＦ５ｍＬを入れた。攪拌している溶媒に中間体-5（１５０ｍｇ、０．６４８５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯＨ（７７．８２ｍｇ；１．９４５ｍｍｏｌ）および水−メタノール混合物（１ｍＬ、１：１）を加えた。得られた物質を７０℃で４時間加熱した。反応完了後、反応物の溶媒を減圧下で除去した。粗物質を水で処理し、エーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた水溶液を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝１〜２に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、中間体-６を褐色の固体として得た（８５ｍｇ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８．２。
【０２１４】
化合物（２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムを用いてこれを精製し、化合物（２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｔ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｄ，１Ｈ），４．５０−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．９８（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．４０（ｍ，６Ｈ），０．９４−１．０９（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．０９％。
【０２１５】
実施例３：３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（３）
【化２８】
2015521154.tif 000060
合成スキーム-４
【化２９】
2015521154.tif 000061
【０２１６】
エチル（２Ｅ）−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート（中間体-7）の合成：
トリエチルホスフェノアセタート（ｔｒｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｅｎｏａｃｅｔａｔｅ）（９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（６０％）を−５℃で一部ずつ加えた。このようにして得られた反応物を同温度で４５分間維持した。これに出発物質-６（７５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物をＲＴで２４時間攪拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いて６０〜１２０シリカゲルにより精製し、中間体７を得た（４９０ｍｇ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３０。
【０２１７】
エチル３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（中間体-8）の合成：
中間体-7（１．３１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。得られた反応物をＨ２雰囲気下（２５ｐｓｉ（約１７２ｋＰａ）で１０時間攪拌した。このようにして得られた反応物をさらにセライト床でろ過し、濃縮し、中間体-8を得た（８２０ｍｇ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２。
【０２１８】
３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体-9）の合成：
中間体-8（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かし、ＫＯＨ（５００ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）および水１ｍＬを加えた。得られた反応混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮し後、水で希釈した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝１〜２）、ＥｔＯＡｃで抽出した後、濃縮し、中間体-9を得た（４３０ｍｇ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０４。
【０２１９】
（３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．３８−２．３９（ｄ，３Ｈ），１．１８−１．７７（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９５．９３％。
【０２２０】
実施例４：３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（４）
【化３０】
2015521154.tif 000062
合成スキーム-５
【化３１】
2015521154.tif 000063
【０２２１】
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体-１０）の合成：中間体-９を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-１０を合成した。
【０２２２】
化合物（４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１８（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｔ，１Ｈ），４．４３−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４−３．０３（ｍ，５Ｈ），０．９９−１．９４（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．１；ＨＰＬＣ  純度：９６．４４％。
【０２２３】
実施例５：２−（１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（５）
【化３２】
2015521154.tif 000064
合成スキーム-６
【化３３】
2015521154.tif 000065
【０２２４】
１Ｈ−インドール−３−チオール（中間体-11）の合成：出発物質−１（２．９３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とチオウレア（１．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かした攪拌溶液を、ヨウ素（６．３５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とＫＩ（４．１７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を水（２５ｍｌ）に溶かした混合物で処理し、１時間攪拌し、綿栓でろ過し、真空下で濃縮してメタノールおよび水１／３を除去し、溶液を再びろ過し、濃縮した。黄褐色の固体ろ塊を２Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）とともに８５℃で３０分間加熱し、冷却し、ろ過した。ろ液を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ろ過した。このろ塊を窒素流下で乾燥させ、中間体-11をクリーム色の固体として得た（９００ｍｇ）。
【０２２５】
メチル（１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）アセタート（中間体-１２）の合成：中間体-11（０．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とエチル２−クロルトアセタート（ｃｈｌｏｒｔｏａｃｅｔａｔｅ）（０．９６ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かした溶液に無水炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下で１８時間還流した。冷却した混合物をろ過し、真空下で濃縮した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。．合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ゴム状の粗物質が得られ、ヘキサン：酢酸エチル（１：９）を用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、中間体-１２を得た（３００ｍｇ）。
【０２２６】
（１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）酢酸（中間体-13）の合成：（１Ｈ−中間体-12（０．３０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、メタノール（８ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより反応をモニターした。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。水層をＤＣＭで２回洗浄し、有機不純物を除去した後、濃ＨＣｌで酸性化した。このようにして形成された白色の固体を抽出によって単離し、溶媒を高真空下で除去した。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより粗反応物を精製し、中間体-13を得た（１７０ｍｇ）。
【０２２７】
合成スキーム-７
【化３４】
2015521154.tif 000066
【０２２８】
化合物（５）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（５）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８−８．９６（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．８５（ｍ，３Ｈ），２．２６−３．４１（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．７２（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．１；ＨＰＬＣ  純度：９８．８４％。
【０２２９】
実施例６：３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（６）
【化３５】
2015521154.tif 000067
合成スキーム-８
【化３６】
2015521154.tif 000068
【０２３０】
３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体-14）の合成：
中間体-9を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-14を合成した。
【０２３１】
化合物（６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．９３（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．６６（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２；ＨＰＬＣ  純度：８９．７８％。
【０２３２】
実施例７：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（７）
【化３７】
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合成スキーム-９
【化３８】
2015521154.tif 000070
【０２３３】
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体-15）の合成：
中間体-9を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-15を合成した。
【０２３４】
化合物（７）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．４９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．０１％。
【０２３５】
実施例８：（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（８）
【化３９】
2015521154.tif 000071
合成スキーム-１０
【化４０】
2015521154.tif 000072
【０２３６】
エチル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート（中間体-１６）の合成：中間体-7を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-１６を合成した。
【０２３７】
（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エン酸（中間体-１７）の合成：中間体-9を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-１７を合成した。
【０２３８】
化合物（８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．８１（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．１；ＨＰＬＣ  純度：９８．８３％。
【０２３９】
実施例９：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（９）
【化４１】
2015521154.tif 000073
合成スキーム-１１
【化４２】
2015521154.tif 000074
【０２４０】
化合物（９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．９０（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．３；ＨＰＬＣ  純度：９８．３９％。
【０２４１】
実施例１０：２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１０）
【化４３】
2015521154.tif 000075
化合物（１０）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．６０−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．８４（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．１；ＨＰＬＣ  純度：８９．３２％。
【０２４２】
実施例１１：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（１１）
【化４４】
2015521154.tif 000076
合成スキーム-１２
【化４５】
2015521154.tif 000077
【０２４３】
化合物（１１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９１．１０％。
【０２４４】
実施例１２：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（ＨＳ＿Ａ＿２８７）（１２）
【化４６】
2015521154.tif 000078
合成スキーム-１３
【化４７】
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【０２４５】
４−メチルデカヒドロキノリン（中間体-１８）の合成：酢酸１５ｍＬに出発物質-９（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を溶かした溶液にＮ２雰囲気下でＰｔＯ２（０．７９３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２ガスを５分間パージした後、脱気した（２回）。次いで、この反応混合物を６０ｐｓｉ（約４１４ｋＰａ）の水素雰囲気下に１２時間置いた。混合物をろ過し、１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、中間体-１８を得た（７００ｍｇ）。
【０２４６】
化合物（１２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ．１Ｈ），３．１１−３．１６（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．８４（ｍ，１３Ｈ），１．１１−１．１３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．１５％。
【０２４７】
実施例１３：３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１３）
【化４８】
2015521154.tif 000080
合成スキーム-１４
【化４９】
2015521154.tif 000081
【０２４８】
（１３）の合成：１８−クラウン−６エーテル（３０ｍｇ）およびカリウム第三ブチルオキシド（１０８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を４℃でベンゼンに溶かした。この混合物に（９６）（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を室温で１５分間攪拌し、さらに０℃に冷却した。ベンゼンに溶かしたヨウ化メチル（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をこれに加えた。次いで、この反応混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した。得られ粗物質を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１３）を得た（１５６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７４（ｍ，３Ｈ），０．９９−１．５２（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．３７％。
【０２４９】
実施例１４：３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１４）
【化５０】
2015521154.tif 000082
合成スキーム-１５
【化５１】
2015521154.tif 000083
【０２５０】
３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸（中間体-１９）の合成：
中間体-9を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-１９を合成した。
【０２５１】
化合物（１４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムにより精製し、化合物（１４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９２−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０−３．０２（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．６７（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．２３％。
【０２５２】
実施例１５：３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１５）
【化５２】
2015521154.tif 000084
合成スキーム-１６
【化５３】
2015521154.tif 000085
【０２５３】
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体-２０）の合成：
中間体-9を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-２０を合成した。
【０２５４】
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（中間体-２１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って中間体-２１を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムにより精製し、中間体-２１を得た。
【０２５５】
化合物（１５）の合成：マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコにＤＣＭ５ｍＬを入れた。攪拌している溶媒に中間体-２１（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（１８８．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かした１Ｍ溶液をこれに加えた。反応物をさらに室温で２０時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、反応物を水１０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、化合物（１５）を得た（５５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２；ＨＰＬＣ  純度：８７．９８％。
【０２５６】
実施例１６：３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１６）
【化５４】
2015521154.tif 000086
合成スキーム-１７
【化５５】
2015521154.tif 000087
【０２５７】
３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体-２２）の合成：
中間体-9を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-２２を合成した。
【０２５８】
化合物（１６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４８−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．７８（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．２；ＨＰＬＣ  純度：９０．８８％。
【０２５９】
実施例１７：３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１７）
【化５６】
2015521154.tif 000088
合成スキーム-１８
【化５７】
2015521154.tif 000089
【０２６０】
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体-２３）の合成：中間体-9を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-２３を合成した。
【０２６１】
化合物（１７）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｔ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．３４（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９４．４８％。
【０２６２】
実施例１８：３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１８）
【化５８】
2015521154.tif 000090
合成スキーム-１９
【化５９】
2015521154.tif 000091
【０２６３】
３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（中間体-２５）の合成：マグネチックスターラーを装着した１００ｍｌのＲＢフラスコにＤＭＦ１０ｍｌを入れた。攪拌している溶媒に出発物質１（１．０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、次いで水素化ナトリウム（４００ｍｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。上記溶液にメチル−３−ブロモ−プロピオナート（２．１３ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、反応物を氷冷水３０ｍＬで希釈し、エーテルで洗浄した。水性部分を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、中間体-２４を得た（９００ｍｇ）。
【０２６４】
化合物（１８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．４３（ｔ，１Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３５（ｔ，２Ｈ），３．１４−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６１（ｔ，４Ｈ），１．２８−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．１６（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．１；ＨＰＬＣ  純度：９８．０８％。
【０２６５】
実施例１９：１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１，３−ジオン（１９）
【化６０】
2015521154.tif 000092
合成スキーム-２０
【化６１】
2015521154.tif 000093
【０２６６】
エチル３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソプロパノアート（中間体-２５）の合成：５０ｍＬの二つ口ＲＢにジクロロメタン１０ｍＬを加えた。この溶媒にエチルマロニルクロリド（１．０ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を加え、このようにして得られた反応混合物を０℃に冷却した。冷却した反応混合物にＴｉＣｌ４（０．９ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、冷却した混合物に、ジクロロエタン２ｍＬに溶かした出発物質-１１（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液で反応物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体-２５を得た（５６６ｍｇ）。
【０２６７】
エチル３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソプロパン酸（中間体-２６）の合成：
中間体-３（１）を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って中間体２-６を合成した。
【０２６８】
化合物（１９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．００−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．８４（ｍ，３Ｈ），２．５０−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．８２（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．１；ＨＰＬＣ  純度：９０．０９％。
【０２６９】
実施例２０：３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（２０）
【化６２】
2015521154.tif 000094
合成スキーム-２１
【化６３】
2015521154.tif 000095
【０２７０】
４−メチル−１Ｈ−インドール（中間体-２７）の合成：マグネチックスターラーと還流冷却器とを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコにＤＭＦ６０ｍＬを入れた。攪拌している溶媒に出発物質-１２（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた後、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３．１ｍＬ、９９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にピロリジン（３．２ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で２１時間加熱した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をエーテル（２５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ×３）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、パー振盪器で２時間、水素化した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、混合物をセライト床でろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを用いたシリカゲル（１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、中間体-２７（１．２ｇ）を得た。
【０２７１】
３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体-２８）の合成：マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコに酢酸２．５ｍＬを入れた。攪拌している溶媒に無水酢酸２．０ｍＬを加えた後、アクリル酸（１．８ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この攪拌混合物に中間体-２７（１．２ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに室温で１週間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を用いて反応物を塩基性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌ（３ＭＬ）で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、濃縮し、中間体-２８を得た（３５０ｍｇ）。
【０２７２】
化合物（２０）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（２０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（２０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｔ，１Ｈ），４．４６−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．８７（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．２８％。
【０２７３】
実施例２１：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（２１）
【化６４】
2015521154.tif 000096
化合物（２１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（２１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（２１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．８１（ｍ，４Ｈ），０．４４−１．６３（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．０；ＨＰＬＣ  純度：９６．０３％。
【０２７４】
実施例２２：１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（２２）
【化６５】
2015521154.tif 000097
合成スキーム-２２
【化６６】
2015521154.tif 000098
【０２７５】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（中間体-２９）の合成：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に出発物質-１３（５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をＮ２雰囲気下、０℃で水素化リチウムアルミニウム（３．１８ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に加えた。反応混合物を１６時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０℃の１５％水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止させ、エーテルで抽出し、濃縮し、中間体-２９を褐色の液体として得た（４．３ｇ）。
【０２７６】
オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（中間体-３０）の合成：酢酸２０ｍＬに中間体-２９（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に１０％ＰｔＯ２（２５２ｍｇ）を加え、６０ｐｓｉ（約４１４ｋＰａ）で５時間、水素化した。混合物をろ過し、１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、中間体-３０を褐色の液体として得た（５２０ｍｇ）。
【０２７７】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン酸（中間体-３１）の合成：中間体-３を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って中間体-３１を合成した。
【０２７８】
化合物（２２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（２２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（２２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．６３−３．１０（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．９９（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．２；ＨＰＬＣ  純度：９５．４２％。
【０２７９】
実施例２３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（２３）
【化６７】
2015521154.tif 000099
合成スキーム-２３
【化６８】
2015521154.tif 000100
【０２８０】
化合物（２３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（２３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（２３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．５７−５．７２（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．２４−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．８６（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．５６（ｍ，２０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋＝４０８．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．４７％。
【０２８１】
実施例２４：３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（２４）
【化６９】
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化合物（２４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（２４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（２４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｄ，１Ｈ），４．４４−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５７（ｄ，３Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４７（ｄ，２Ｈ），１．１８−１．３４（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．３１％。
【０２８２】
実施例２５：２−（１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（２５）
【化７０】
2015521154.tif 000102
合成スキーム-２４
【化７１】
2015521154.tif 000103
【０２８３】
２−［（カルボキシメチル）アミノ］安息香酸（中間体-３２）の合成：マグネチックスターラーを装着した５００ｍＬの二つ口ＲＢフラスコに、水（１４０ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（８３ｇ、６０２ｍｍｏｌ）を加えた攪拌溶液にＮ２雰囲気下、室温で約３０分間、出発物質-１６（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、次いでクロロ酢酸（１３．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、クエン酸を用いて反応物のｐＨを４〜５に調節した。次いで、固体の物質をろ過し、真空オーブンで１２時間、７０℃で乾燥させ、中間体-３２（２３ｇ）を茶色がかった固体として得た。
【０２８４】
１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イルアセタート（中間体-３３）の合成：
マグネチックスターラーを装着した５００ｍＬの二つ口ＲＢフラスコに、無水酢酸（１１０ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、トリエチルアミン（１７０ｍＬ、１２４２ｍｍｏｌ）と中間体-３２（２３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で徐々に加えた。反応物を室温で５時間攪拌し、さらに８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を０℃に冷却し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムにより粗物質を精製し、中間体-３３（５．５ｇ）褐色の固体として得た。
【０２８５】
１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（中間体-３４）の合成：
マグネチックスターラーを装着した５０ｍＬの二つ口ＲＢフラスコにエタノールおよび水を加えた。この溶媒に中間体-３３（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＳＯ３（１１．６ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、水で反応物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、中間体-３４（１．５ｇ）を桃色の固体として得た。
【０２８６】
２−クロロ−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（中間体-３５）の合成：マグネチックスターラーを装着し、０℃のＤＣＭ中に出発物質-４（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾチオアゾール（ｈｙｄｒｏｘｙ  ｂｅｎｚｏｔｈｉｏａｚｏｌｅ）（０．７６２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を含む５０ｍＬの二つ口ＲＢフラスコにトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた後、２−クロロプロパン酸（０．５４３ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、水で反応物の反応を停止させ、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、中間体-３５（０．５ｇ）を液状物質として得た。
【０２８７】
２−［（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキシ］−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（中間体-３６）の合成：
マグネチックスターラーを装着した５０ｍＬの二つ口ＲＢフラスコに窒素雰囲気下、中間体-３４（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）を０℃で加えた。これにカリウムｔ−ブトキシド（０．０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後、中間体-３５（０．０６５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、水で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、中間体-３６を得た（１００ｍｇ）。
【０２８８】
化合物（２５）の合成：メタノール／水に中間体-３６（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、水で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、化合物（２５）（６ｍｇ）を粘着性の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５−７．５８（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０１３（ｔ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｔ，１Ｈ），６．６７−６．６８（ｄ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．６０（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．９９％。
【０２８９】
実施例２６：１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（２６）
【化７２】
2015521154.tif 000104
合成スキーム-２５
【化７３】
2015521154.tif 000105
【０２９０】
１−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（中間体-３７）の合成：エタノール（５ｍＬ）中で出発物質−１７（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３．６２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２．４２ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）、３７％ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を混合した。得られた混合物を密閉チューブ内で２０時間、加熱還流した。次いで、反応物を濃縮し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、中間体-３７（４．７８ｇ）を薄いオレンジ色の油状物質として得た。
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体-３８）の合成：中間体-３７（４．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。容器を密閉した後、１２０℃の油浴で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗物質（３．３５ｇ）を得た。この粗物質を室温、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴＥＡ（９ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）の存在下、Ｂｏｃ２Ｏ（４．８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）で１６時間処理した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、粗物質が得られ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、中間体-３８を得た（１．３４ｇ）。
【０２９２】
オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（中間体-３９）の合成：中間体-３８（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に窒素雰囲気下、０℃でトリフルオロ酢酸（０．１６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、中間体-３９を得た（３５２ｍｇ）。
【０２９３】
化合物（２６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（２６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（２６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３０６−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．３５−２．２５（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９３．８７％。
【０２９４】
実施例２７：３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（２７）
【化７４】
2015521154.tif 000106
合成スキーム-２６
【化７５】
2015521154.tif 000107
【０２９５】
化合物（２７）の合成：Ｎ２雰囲気下、（２０）（７０ｍｇ、０．２１５７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ５ｍＬに溶かした攪拌溶液に水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５３９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物にヨウ化メチル（７７ｍｇ、０．５３９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。砕氷で混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（２７）（５５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．４７−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６３（ｄ，３Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．９３（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．７９％。
【０２９６】
実施例２８：３−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（２８）
【化７６】
2015521154.tif 000108
【０２９７】
化合物（２８）の合成：化合物（２７）を作製するのに用いた方法（スキーム２６）に従って化合物（２８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、によりこれを精製し、化合物（２８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．８０（ｍ，１７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．３；ＨＰＬＣ  純度：９８．７９％。
【０２９８】
実施例２９：３−［１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（２９）
【化７７】
2015521154.tif 000109
化合物（２９）の合成：化合物（２７）を作製するのに用いた方法（スキーム２６）に従って化合物（２９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（２９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０８−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８３（ｄ，２Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７７（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．９７（ｍ，１４Ｈ），０．５１−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．３；ＨＰＬＣ  純度：９９．４３％。
【０２９９】
実施例３０：１−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１，３−ジオン（３０）
【化７８】
2015521154.tif 000110
化合物（３０）の合成：化合物（１９）を作製するのに用いた方法（スキーム２０）に従って化合物（３０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２５−９．３１（ｄ，１Ｈ），８．２６−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９７（ｄ，１Ｈ），４．１２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５９−４．１６（ｍ，１Ｈ），２．５２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７６（ｄ，３Ｈ），１．９３−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．９８（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．５２％。
【０３００】
実施例３１：（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）プロパ−２−エンニトリル（３１）
【化７９】
2015521154.tif 000111
合成スキーム-２７
【化８０】
2015521154.tif 000112
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｚ）−２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（中間体-４０）の合成：マグネチックスターラーを装着した５０ｍＬのＲＢフラスコにイソプロポノール（ｉｓｏｐｒｏｐｏｎｏｌ）（１０ｍＬ）および出発物質-１８を入れた。これにシアノ酢酸エチル（０．２５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、氷水３５０ｍＬで反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、中間体-４０を得た（６００ｍｇ）。
【０３０２】
（２Ｚ）−２−シアノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エン酸（中間体-４１）の合成：マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコにエタノール５ｍＬおよび中間体-４０（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を入れた。水０．５ｍＬにＮａＯＨ（０．２０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をこれに加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、反応混合物を濃縮した。得られた粗物質を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１〜２）、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、中間体-４１を得た（４００ｍｇ）。
【０３０３】
化合物（３１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（３１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０８（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．１８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．８６（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．２；ＨＰＬＣ  純度：９４．９１％。
【０３０４】
実施例３２：１−［３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（３２）
【化８１】
2015521154.tif 000113
化合物（３２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（３２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０６（ｄ，３Ｈ），３．５７−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．４３−２．２６（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２；ＨＰＬＣ  純度：９２．８６％。
【０３０５】
実施例３３：３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（３３）
【化８２】
2015521154.tif 000114
化合物（３３）の合成：化合物（２７）を作製するのに用いた方法（スキーム２６）に従って化合物（３３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９８−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２０（ｔ，２Ｈ），２．５０−２．９２（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．７６（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．３。
【０３０６】
実施例３４：１−（４−ヒドロキシ−４−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（３４）
【化８３】
2015521154.tif 000115
合成スキーム-２８
【化８４】
2015521154.tif 000116
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体-４２）の合成：マグネチックスターラーを装着した５０ｍＬの二つ口ＲＢフラスコ中、乾燥ＴＨＦ５ｍｌに中間体-３８（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＮ２雰囲気下、メチルマグネシウムヨージドをエーテル（１．４５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）に溶かした３．０Ｍ溶液を−２０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、氷水で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、中間体-４２（８２ｍｇ）をゴム状固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．１。
【０３０８】
メチルデカヒドロキノリン−４−オールトリフルオロ酢酸塩（中間体-４３）の合成：中間体-３９を作製するのに用いた方法（スキーム２５）に従って中間体-４３を合成した。
【０３０９】
化合物（３４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（３４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．７７（ｍ，２Ｈ），０．８６−２．１０（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．２；ＨＰＬＣ  純度：８０．５３％。
【０３１０】
実施例３５：３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（３５）
【化８５】
2015521154.tif 000117
化合物（３５）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（３５）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２４（ｔ，２Ｈ），２．４８−２．７９（ｍ，６Ｈ），１．０９−１．７７（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．３；ＨＰＬＣ  純度：９８．２３％。
【０３１１】
実施例３６：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４Ｅ）−４−（メトキシイミノ）デカヒドロナフタレン−１−イル］プロパン−１−オン（３６）
【化８６】
2015521154.tif 000118
合成スキーム-２９
【化８７】
2015521154.tif 000119
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ）−４−（メトキシイミノ）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体-４４）の合成：マグネチックスターラーを装着した５０ｍＬの二つ口ＲＢフラスコ中、エタノール（１．５ｍｌ、８体積）に中間体-３８（１５０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にピリジン（０．４５ｍＬ、３体積）を加えた。これにＯ−メトキシルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた物質を９０℃で３時間還流した。反応完了後（ＴＬＣによりモニターした）、真空下で反応物から溶媒を完全に除去した。粗物質を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、このようにして得られた水層を酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体-４４（１５０ｍｇ）を薄緑色の液状物質として得た。
【０３１３】
（４Ｅ）−Ｎ−メトキシオクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−イミントリフルオロ酢酸塩（中間体-４５）の合成：中間体-３９を作製するのに用いた方法（スキーム２５）に従って中間体-４５を合成した。
【０３１４】
化合物（３６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（３６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，３Ｈ），３．１８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．８６（ｍ，３Ｈ），１．３５−２．２６（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．２；ＨＰＬＣ  純度：８８．００％。
【０３１５】
実施例３７：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（３７）
【化８８】
2015521154.tif 000120
化合物（３７）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（３７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９９（ｔ，１Ｈ），４．００−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７８（ｍ，２Ｈ），０．３０−１．９８（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．６６％。
【０３１６】
実施例３８：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（３８）
【化８９】
2015521154.tif 000121
化合物（３８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（３８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．２６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．８１（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．８０（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．１４％。
【０３１７】
実施例３９：３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（３９）
【化９０】
2015521154.tif 000122
化合物（３９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（３９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（３９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．６６（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．２。
【０３１８】
実施例４０：３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（４０）
【化９１】
2015521154.tif 000123
化合物（４０）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（４０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｔ，２Ｈ），２．４６−２．７７（ｍ，２Ｈ），０．９１−１．８２（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．２２；ＨＰＬＣ  純度：９７．６４％。
【０３１９】
実施例４１：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オン（４１）
【化９２】
2015521154.tif 000124
合成スキーム-３０
【化９３】
2015521154.tif 000125
【０３２０】
オクタヒドロ−１Ｈ−インドール（中間体-４６）の合成：中間体-１８を作製するのに用いた方法（スキーム１３）に従って中間体-４６を合成した。
【０３２１】
化合物（４１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（４１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．２９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７０（ｍ，２Ｈ），０．８８−２．０７（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．２２；ＨＰＬＣ  純度：９９．０％。
【０３２２】
実施例４２：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン−１−オン（４２）：
【化９４】
2015521154.tif 000126
化合物（４２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（４２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．６３−２．６８（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．６６％。
【０３２３】
実施例４３：１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（４３）
【化９５】
2015521154.tif 000127
化合物（４３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（４３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液としてエーテル：酢酸エチル（１：４）を用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．２８−２．４７（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．０３％。
【０３２４】
実施例４４：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（４４）
【化９６】
2015521154.tif 000128
化合物（４４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（４４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．４５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．３；ＨＰＬＣ  純度：９７．２６％。
【０３２５】
実施例４５：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オン（４５）
【化９７】
2015521154.tif 000129
化合物（４５）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（４５）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．８６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．３５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．２７％。
【０３２６】
実施例４６：｛３−［３−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸（４６）
【化９８】
2015521154.tif 000130
合成スキーム-３１
【化９９】
2015521154.tif 000131
【０３２７】
エチル｛３−［３−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセタート（中間体-４７）の合成：中間体-２４を作製するのに用いた方法（スキーム１９）に従って中間体-４７を合成した。
【０３２８】
化合物（４６）の合成：中間体-３を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って化合物（４６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．５０（ｔ，１Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．６５（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．２２；ＨＰＬＣ  純度：９３．０９％。
【０３２９】
実施例４７：３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（４７）
【化１００】
2015521154.tif 000132
化合物（４７）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（４７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０−７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７９（，．１Ｈ），４．２９−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．７５（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．３；ＨＰＬＣ  純度：９８．８４％。
【０３３０】
実施例４８：１−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（４８）
【化１０１】
2015521154.tif 000133
化合物（４８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（４８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．２５；ＨＰＬＣ  純度：８５．０６％。
【０３３１】
実施例４９：メチル１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボキシラート（４９）
【化１０２】
2015521154.tif 000134
合成スキーム-３２
【化１０３】
2015521154.tif 000135
【０３３２】
デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（中間体-４８）の合成：中間体-１８を作製するのに用いた方法（スキーム１３）に従って中間体を合成した。
【０３３３】
メチル＝デカヒドロキノリン−４−カルボキシラート（中間体-４９）の合成：メタノール（３０ｍＬ）に中間体-４８（８００ｍｇｇ、４．３６５６ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に窒素雰囲気下、塩化チオニル（０．４８ｍＬ、６．５４８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、中間体-４９を得た（７７５ｍｇ）。
【０３３４】
化合物（４９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（４９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（４９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．７３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０９（ｔ，２Ｈ），２．４６−２．７４（ｍ，３Ｈ），０．９１−２．０３（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．４４％。
【０３３５】
実施例５０：１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（５０）
【化１０４】
2015521154.tif 000136
合成スキーム-３３
【化１０５】
2015521154.tif 000137
【０３３６】
化合物（５０）の合成：中間体-３を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って化合物（５０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（５０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．６９−４．５３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９４（ｔ，２Ｈ），２．４２−２．７４（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．９１（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．２。
【０３３７】
実施例５１：１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オン（５１）
【化１０６】
2015521154.tif 000138
合成スキーム-３４
【化１０７】
2015521154.tif 000139
【０３３８】
化合物（５１）の合成：マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコに６０％ＮａＨ（７７．２６ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）を入れた。これにＴＨＦ１０ｍＬを窒素雰囲気下、０℃で加えた。次いで、ＴＨＦに溶かした（９６）（２００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を溶媒に加え、同温度で３０分間攪拌した。フェニルスルホニルクロリド（１７０．６１ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、砕氷で反応物の反応を停止させ、エーテル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせたエーテル層を水（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、（１７０ｍｇ）を黄色で粘着性の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９−７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．４２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４３（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．２７−１．３４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．２；ＨＰＬＣ  純度：９３．０６％。
【０３３９】
実施例５２：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（ピーク-１）（５２）
【化１０８】
2015521154.tif 000140
化合物（５２）（ピーク-１）の合成：化合物（９６）の異性体混合物を逆相カラムによって分離し、化合物（５２）（ピーク-１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９３（ｄ，１Ｈ）ｍ，３．６６−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７３−３．０９（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），１．２１−１．６６（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．８６％（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、ＲＴ＝１６．８３分、移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５５：４５）。
【０３４０】
実施例５３：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（ピーク-２）（５３）
【化１０９】
2015521154.tif 000141
化合物（５３）（ピーク２）の合成：化合物（９６）の異性体混合物を逆相カラムによって分離し、化合物（５３）（ピーク２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｔ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｔ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．９１（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．６７（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．１；ＨＰＬＣ  純度：９９．８０％（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、ＲＴ＝１７．８７分、移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５５：４５）．
【０３４１】
実施例５４：１−（デカヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（５４）
【化１１０】
2015521154.tif 000142
化合物（５４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（５４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（５４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．８１（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．８１（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．４１％。
【０３４２】
実施例５５：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４ａ−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（ピーク-１）（５５）
【化１１１】
2015521154.tif 000143
化合物（５５）（ピーク１）の合成：ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより異性体混合物を分離し、化合物（５５）（ピーク１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７６（ｍ，３Ｈ），０．８３−１．９４（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９１．２２％；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、ＲＴ＝１７．４３分、移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ（０．０１％）勾配。
【０３４３】
実施例５６：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４ａ−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（ピーク-２）（５６）
【化１１２】
2015521154.tif 000144
化合物（５６）（ピーク２）の合成：ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより異性体混合物を分離し、化合物（５６）（ピーク２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．８０−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７８（ｍ，４Ｈ），０．８３−１．９３（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．４５％；Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、ＲＴ＝１８．３６分、移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ（０．０１％）勾配。
【０３４４】
実施例５７：２−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（５７）
【化１１３】
2015521154.tif 000145
合成スキーム-３５
【化１１４】
2015521154.tif 000146
【０３４５】
化合物（５７）の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）に（５）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にｍ−ＣＰＢＡ（７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで１６時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応混合物の反応を停止させ、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、化合物（５７）（５０ｍｇ）を  黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．４３（ｍ，３Ｈ），２．５６−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．８６（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．１；ＨＰＬＣ  純度：９８．６０％。
【０３４６】
実施例５８：３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（５８）
【化１１５】
2015521154.tif 000147
合成スキーム-３６
【化１１６】
2015521154.tif 000148
【０３４７】
２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（中間体-5０）の合成：
マグネチックスターラーを装着した２５０ｍＬのＲＢフラスコに水素化リチウムアルミニウム（０．９８３ｇ、２５．９５１ｍｍｏｌ）を入れ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした中間体-5（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）で反応を停止させ、得られたスラリーを室温で１時間攪拌し、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を濃縮し、中間体-5０（０．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５−７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｔ，１Ｈ），４．５３−４．５７（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５６（ｄ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０３４８】
２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（中間体-5１）の合成：
マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコにＤＣＭ３０ｍＬを入れ、ピリジニウムクロロクロマート（２．４６６ｇ、１１．４４１９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ１０ｍＬに溶かした中間体-5０（１．５５ｇ、７．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応完了後、反応物の溶媒を減圧下で除去し、粗化合物を得た。６０〜１２０シリカゲルおよび溶離液として９：１石油エーテル／酢酸エチル（９：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、中間体-5１を得た（０．７９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｔ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｔ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，Ｈ）。
【０３４９】
３−［（３Ｅ）−４−メトキシ−２−メチルブト−３−エン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体-5２）の合成：
マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコに乾燥ＴＨＦ２０ｍＬを入れ、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２．５６６ｇ、７．４８７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｏｔ  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２９５ｇ、２０．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた物質を室温で２時間攪拌した後、０℃に冷却した。ＴＨＦ１０ｍＬに溶かした中間体-5１（１．３７ｇ、６．８０７ｍｍｏｌ）を上記反応物に加え、室温で２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣによる）、反応物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。６０〜１２０シリカゲルおよび溶離液として石油エーテル中６％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、中間体-5２を得た。収量：１．１２ｇ（７１．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３−７．８０（ｍ１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．７９−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５８−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７４（ｄ，３Ｈ），３．４９−３．５３（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。
【０３５０】
３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール（中間体-5３）の合成：
マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコに１，４−ジオキサン５０．４ｍＬおよび水１２．７６ｍＬを入れた。これに中間体-5２（１．１２ｇ、４．８８４ｍｍｏｌ）、次いでｐ−トルエンスルホン酸（０．０４２４ｇ、０．２２３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた物質を６０℃で１６時間加熱した。反応完了後、水１０ｍＬで反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。６０〜１２０シリカゲルおよび溶離液として石油エーテル中８％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、中間体-5３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４７−９．４９（ｔ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｔ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
【０３５１】
３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸（中間体-5４）の合成：
マグネチックスターラーを装着した５０ｍＬのＲＢフラスコにＴＨＦ１０ｍＬを入れ、−７８℃に冷却し、これに２−メチル２−ブテン（３ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。マグネチックスターラーを装着した別の１００ｍＬのＲＢフラスコに中間体-5３（５５７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）を入れ、ＲＴで攪拌し、これに上で調製したＴＨＦ溶液を加えた。次いで、得られた物質を０℃に冷却し、水に溶かしたＮａＨ２ＰＯ４（１．４２ｇ）を加えた後、水に溶かしたＮａＣｌＯ２（０．３５ｇ）を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間攪拌し、水で反応を停止させ、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを１〜２に調節し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、中間体-5４を得た（４８０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。
【０３５２】
化合物（５８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（５８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（５８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２−７．７４（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．２９（，．２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．５６（ｄ，６Ｈ），１．３８−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．３；ＨＰＬＣ  純度：９２．５２％。
【０３５３】
実施例５９：３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４ａ−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（５９）
【化１１７】
2015521154.tif 000149
合成スキーム-３７
【化１１８】
2015521154.tif 000150
【０３５４】
３−（１−メチル−２−オキソシクロヘキシル）プロパンニトリル（中間体-5５）の合成：ＤＭＦ１５ｍＬに出発物質２０（５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に窒素雰囲気下、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｂ（ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの４０％溶液）（２０．５ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬ中、０℃で滴加した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。ＤＭＦ１５ｍＬに溶かしたアクリロニトリル（２．６ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）をこれに加え、１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。溶離液としてヘキサン：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、中間体-5５を得た（９７５ｍｇ）。
【０３５５】
４ａ−メチルデカヒドロキノリン（中間体-5６）の合成：メタノール２５ｍＬに中間体-5５（５００ｍｇ、３．０２６１ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をＮ２雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０％Ｗ／Ｗ）に加えた。Ｎ２ガスを５分間パージした後、反応混合物を６０ｐｓｉ（約４１４ｋＰａ）の水素雰囲気下に１６時間置いた。反応後、触媒をろ過し、溶媒を濃縮し、中間体-5６を得た（２８７ｍｇ）。
【０３５６】
化合物（５９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（５９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（５９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６４（ｄ，３Ｈ），２．６２−３．００（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．５５（ｍ，６Ｈ），０．６２−１．４６（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．３；ＨＰＬＣ  純度：９６．３９％。
【０３５７】
実施例６０：３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロパン−１−オン（６０）
【化１１９】
2015521154.tif 000151
化合物（６０）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（６０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（６０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６４（ｄ，３Ｈ），３．１６−３．４３（ｍ，５Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．７３（ｍ，４Ｈ），０．９０−１．９０（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．０３％。
【０３５８】
実施例６１：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（ｔｒａｎｓ−４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン−１−オン（６１）
【化１２０】
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合成スキーム-３８
【化１２１】
2015521154.tif 000153
【０３５９】
２−クロロ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（１，２）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトアミド（中間体-5７）の合成：
出発物質（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。これに塩化クロロアセチル（０．５３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＩＰＡの５パーセント酢酸エチル溶液で抽出し、濃縮し、中間体-5７（５７０ｍｇ）を褐色油として得た。
【０３６０】
（ｔｒａｎｓ−４ａ，８ａ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体-5８）の合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に中間体-5７（５７０ｍｇ、２．９７４ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＮ２雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０パーセント）（１３１ｍｇ、３．２７１４ｍｍｏｌ）を慎重に加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完了後、１Ｎ  ＨＣｌで反応混合物の反応を停止させ、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、中間体-5８を得た（３００ｍｇ）。
【０３６１】
（ｔｒａｎｓ−４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（中間体-5９）の合成：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした中間体-5８（２５０ｍｇ、１．６１１４ｍｍｏｌ）を０℃で水素化リチウムアルミニウム（１５３ｍｇ、４．０２８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に加えた。次いで、反応混合物を１６時間還流した。反応完了後、１５％水酸化ナトリウム溶液で反応混合物の反応を停止させ、ろ過により不溶性の固体を除去した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、中間体-5９（１７０ｍｇ）を淡褐色の油状物質として得た。
【０３６２】
化合物（６１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（６１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（６１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．２；ＨＰＬＣ  純度：９４．７７％。
【０３６３】
実施例６２：３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（ｔｒａｎｓ−４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン−１−オン（６２）
【化１２２】
2015521154.tif 000154
（６２）の合成：作製に用いた方法（スキーム２）に従って化合物（６２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７７（ｄ，２Ｈ），３．６８−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．０５−２．１４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．２；ＨＰＬＣ  純度：９４．０６％。
【０３６４】
実施例６３：３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（ｔｒａｎｓ−４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン−１−オン（６３）
【化１２３】
2015521154.tif 000155
化合物（６３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（６３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（６３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１−７．５３（ｄ，１Ｈ），７．．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０６（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．０８（ｔ，２Ｈ），２．５１−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．０５−２．１２（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．１３％。
【０３６５】
実施例６４：３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロパン−１−オン（６４）
【化１２４】
2015521154.tif 000156
化合物（６４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（６４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（６４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．８０（ｔ，１Ｈ），４．１１−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．４９（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．９９（ｍ，６Ｈ），０．９１−１．９７（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．８６％。
【０３６６】
実施例６５：３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［ｔｒａｎｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン−１−オン（ピーク-１）（６５）
【化１２５】
2015521154.tif 000157
化合物（６５）（ピーク-１）の合成：化合物（６０）の異性体混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物（６５）（ピーク-１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ    ６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７７（ｄ，２Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．０５−２．１４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．６３％（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、ＲＴ＝１５．８４分、移動相：０．０１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ勾配）。
【０３６７】
実施例６６：３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン−１−オン（ピーク-２）（６６）
【化１２６】
2015521154.tif 000158
化合物（６６）（ピーク-２）の合成：化合物（６０）の異性体混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物（６６）（ピーク-２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，３Ｈ），３．０７−３．４３（ｍ，５Ｈ），２．８１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．７３（ｍ，５Ｈ），０．９１−１．９４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．８４％（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、ＲＴ＝１６．１９分、移動相：０．０１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ勾配）。
【０３６８】
実施例６７：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロパン−１−オン（６７）
【化１２７】
2015521154.tif 000159
化合物（６７）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（６７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（６６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．４７（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．９３（ｍ，３Ｈ），０．９４−２．１２（ｍ，８）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．０１％。
【０３６９】
実施例６８：１−（２，２−ジメチルオクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（６８）
【化１２８】
2015521154.tif 000160
合成スキーム-３９
【化１２９】
2015521154.tif 000161
【０３７０】
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド（中間体-６０）の合成：
中間体-5７を作製するのに用いた方法（スキーム３８）に従って中間体-６０を合成した。
【０３７１】
２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（中間体-６１）の合成：
中間体-5８を作製するのに用いた方法（スキーム３８）に従って中間体-６１を合成した。
【０３７２】
２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（中間体-６２）の合成：
中間体２９を作製するのに用いた方法（スキーム２２）に従って中間体-６２を合成した。
【０３７３】
２，２−ジメチルオクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（中間体-６３）の合成：
中間体３０を作製するのに用いた方法（スキーム２２）に従って中間体-６３を合成した。
【０３７４】
化合物（６８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（６８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（６８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９１−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．８１（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．４１（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．２２；ＨＰＬＣ  純度：９４．９７％。
【０３７５】
実施例６９：３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロパン−１−オン（６９）
【化１３０】
2015521154.tif 000162
合成スキーム-４０
【化１３１】
2015521154.tif 000163
【０３７６】
中間体-６４（２−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）の合成：
中間体-６３を作製するのに用いた方法（スキーム３９）に従って中間体-６４を合成した。
【０３７７】
化合物（６９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（６９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（６９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７７（ｄ，２Ｈ），３．８６−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１３（ｄ，１Ｈ），１．０１−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．２；ＨＰＬＣ  純度：９５．０％。
【０３７８】
実施例７０：３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２，２−ジメチルオクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロパン−１−オン（７０）
【化１３２】
2015521154.tif 000164
化合物（７０）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６３（ｄ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．８０（ｍ，５Ｈ），０．９９−１．９３（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．９０％。
【０３７９】
実施例７１：３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン−１−オン（７１）
【化１３３】
2015521154.tif 000165
化合物（７１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｔ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），２．００−３．４０（ｍ，５Ｈ），０．８３−１．７０（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．３；ＨＰＬＣ  純度：８８．８２％。
【０３８０】
実施例７２：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロパン−１−オン（７２）
【化１３４】
2015521154.tif 000166
合成スキーム-４１
【化１３５】
2015521154.tif 000167
【０３８１】
３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体-６５）の合成：中間体２８を作製するのに用いた方法（スキーム２１）に従って中間体-６５を合成した。
【０３８２】
化合物（７２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６４−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．９７（ｍ，３Ｈ），１．１８−２．１０（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．１５％。
【０３８３】
実施例７３：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（７３）
【化１３６】
2015521154.tif 000168
合成スキーム-４２
【化１３７】
2015521154.tif 000169
【０３８４】
エチル（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）アセタート（中間体-６６）の合成：マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコにジメチルホルムアミド１０ｍＬを入れた。これに出発物質２５（１．０ｇ、５．９７９ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（２．４７７ｇ、１７．９２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、エチルブロモアセタート（１．９９７ｇ、１１．９５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１５時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、反応混合物を濃縮した。得られた粗物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、中間体-６６を得た（２．６ｇ）。
【０３８５】
（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）酢酸（中間体-６７）の合成：マグネチックスターラーを装着した１００ｍＬのＲＢフラスコにテトラヒドロフラン１５ｍＬ、水０．５ｍＬ、メタノール０．５ｍＬを入れた。これに中間体-６６（２．６ｇ、１０．２６２ｍｍｏｌ）、次いで水酸化リチウム（７３８．９ｍｇ、３０．７８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で７時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、反応物を水１０ｍＬで希釈し、ジクロロメタンＤＣＭ２０ｍＬ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、得られた固体をろ過し、乾燥させ、中間体-６７を得た（１．１７ｇ）。
【０３８６】
化合物（７３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｔ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．４７−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ），１．１４−１．３３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．１；ＨＰＬＣ  純度：９７．０１％。
【０３８７】
実施例７４：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−メチル−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（７４）
【化１３８】
2015521154.tif 000170
合成スキーム-４３
【化１３９】
2015521154.tif 000171
【０３８８】
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−メチルプロパン酸（中間体-６８）の合成：中間体-６７を作製するのに用いた方法（スキーム４２）に従って中間体-６８を合成した。
【０３８９】
化合物（７４）の合成：（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６２（ｍ，２Ｈ），２．６９−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，１２Ｈ），１．４２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．１；ＨＰＬＣ  純度：９１．４８％。
【０３９０】
実施例７５：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（７５）
【化１４０】
2015521154.tif 000172
合成スキーム-４４
【化１４１】
2015521154.tif 000173
【０３９１】
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパン酸（中間体-６９）の合成：
ベンゼンに出発物質２６（３．９７ｍｍｏｌ）溶かした溶液に、ベンゼンに溶かした出発物質２７（３．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を２時間、加熱還流した。２時間後、反応物を室温に冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液で抽出した。０℃の濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を用いて水層を酸性化した。得られた固体をろ過し、室温で乾燥させ、中間体-６９を得た（６６０ｍｇ）。
【０３９２】
化合物（７５）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７５）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６１−３．１０（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．１；ＨＰＬＣ  純度：９８．１３％。
【０３９３】
実施例７６：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（７６）
【化１４２】
2015521154.tif 000174
化合物（７６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｔ，１Ｈ），４．４５−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．６７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｔ，２Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７６（ｍ，９Ｈ），１．２０−１．２３（ｄ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１；ＨＰＬＣ  純度：９５．２４％。
【０３９４】
実施例７７：メチル１−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボキシラート（８０）
【化１４３】
2015521154.tif 000175
化合物（７７）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｔ，１Ｈ），３．８６−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，３Ｈ），３．３９−３．４４（ｔ，２Ｈ），２．５５−３．０１（ｍ，２Ｈ），０．９０−２．２４（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．２；ＨＰＬＣ  純度：９５．２８％。
【０３９５】
実施例７８：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４ａ−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（７８）
【化１４４】
2015521154.tif 000176
化合物（７８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｔ，１Ｈ），４．２３−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．６４（ｍ，３Ｈ），２．５４−３．０９（ｍ，３Ｈ），０．８４−１．９６（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．１３％。
【０３９６】
実施例７９：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−［ｔｒａｎｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン−１−オン（７９）
【化１４５】
2015521154.tif 000177
化合物（７９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（７９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（７９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｔ，１Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．１８−２．２２（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．２２；ＨＰＬＣ  純度：９６．５２％。
【０３９７】
実施例８０：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロパン−１−オン（８０）
【化１４６】
2015521154.tif 000178
化合物（８０）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（８０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．５７（ｍ，５Ｈ），２．６８−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．６６−２．２４（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．２；ＨＰＬＣ  純度：９４．０３％。
【０３９８】
実施例８１：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オン（８１）
【化１４７】
2015521154.tif 000179
化合物（８１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（８１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９−７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｔ，１Ｈ），３．６４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．５２（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．９７（ｍ，２Ｈ），０．９５−２．２４（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．１；ＨＰＬＣ  純度：９５．９９％。
【０３９９】
実施例８２：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン−１−オン（８２）
【化１４８】
2015521154.tif 000180
化合物（８２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（８２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１−７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｔ，１Ｈ），３．２２−３．４７（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．４７％。
【０４００】
実施例８３：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オン（８３）
【化１４９】
2015521154.tif 000181
化合物（８３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（８３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７−７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｔ，１Ｈ），３．８６−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．００−１．６７（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．２３％。
【０４０１】
実施例８４：１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（８４）
【化１５０】
2015521154.tif 000182
合成スキーム-４５
【化１５１】
2015521154.tif 000183
【０４０２】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン酸（中間体-7０）の合成：
中間体-9を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-7０を合成した。
【０４０３】
化合物（８４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（８４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７７−９．８０（ｄ，１Ｈ），８．２９−８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．８７（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．３；ＨＰＬＣ  純度：９５．９５％。
【０４０４】
実施例８５：１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］プロパン−１−オン（８５）
【化１５２】
2015521154.tif 000184
合成スキーム-４６
【化１５３】
2015521154.tif 000185
【０４０５】
化合物（８５）の合成：（５１）を作製するのに用いた方法（スキーム３４）に従って化合物（８５）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４−８．３６（ｔ，１Ｈ），８．０９−８．１３（ｔ，２Ｈ），７．７８−７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．７４（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．８７％。
【０４０６】
実施例８６：１−（２−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（８６）
【化１５４】
2015521154.tif 000186
化合物（８６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（８６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２３（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．８６（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．１３％。
【０４０７】
実施例８７：３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（８７）
【化１５５】
2015521154.tif 000187
化合物（８７）の合成：化合物（２７）を作製するのに用いた方法（スキーム２６）に従って化合物（８７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．９２（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．６６（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．３；ＨＰＬＣ  純度：９８．６８％。
【０４０８】
実施例８８：３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（８８）
【化１５６】
2015521154.tif 000188
合成スキーム-４７
【化１５７】
2015521154.tif 000189
【０４０９】
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（中間体-7１）の合成：
ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かした出発物質２８（４２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。次いで、水酸化カリウム（８４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ素（４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間維持した。次いで、反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、中間体-7１（８ｇ、淡黄色の固体）を得た。
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（中間体-7２）の合成：
アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かした中間体-7１（３９ｍｍｏｌ）にＤＭＡＰ（１６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を０℃に冷却した。冷却した反応混合物に無水ＢＯＣ（３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間、反応を実施した。次いで、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、中間体-7２（７ｇ、淡黄色の固体）を得た。
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（中間体-7３）の合成：
トリエチルアミン（３ｍｌ）に中間体-7２（５．８ｍｍｏｌ）を加え、さらにアクリル酸メチル（５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンを１０分間パージした。反応混合物に酢酸Ｐｄ（II）（０．５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間、反応を実施した。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物を得た。溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、中間体-7３（５００ｍｇ、淡黄色の液体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４−８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１３−８．１６（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｔ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）。
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートの（中間体-7４）合成：
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶かした中間体-7３（１．５８ｍｍｏｌ）をパー振盪フラスコに入れた。この反応混合物に１０％Ｐｄ−Ｃ（２０％Ｗ／Ｗ）を加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ））、室温で５時間攪拌した。５時間後、反応混合物をセライトでろ過した。さらにろ液を濃縮し、中間体-7４（２００ｍｇ、淡黄色の液体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９−８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２６（ｔ，２Ｈ），２．８４−２．８９（ｔ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。
【０４１３】
３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン酸（中間体-7５）の合成：
溶媒（ＴＨＦ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）を等しい比で混ぜた溶媒）に中間体-7４（０．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにＬｉＯＨ（３．４ｍｍｏｌ）を水１ｍｌに溶かした溶液をこれに加えた。室温で１６時間反応させた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝２）。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、中間体-7５（１００ｍｇ、淡黄色の液体）を得た。
【０４１４】
化合物（８８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（８８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２−７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．２２−３．００（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．２；ＨＰＬＣ  純度：９０．２３％。
【０４１５】
実施例８９：３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（８９）
【化１５８】
2015521154.tif 000190
合成スキーム-４８
【化１５９】
2015521154.tif 000191
【０４１６】
エチル３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパノアート（中間体-7６）の合成：
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした中間体-7４（１．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いでＴＦＡ（５．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間反応させた。３時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。さらにＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、中間体-7６（２５０ｍｇ、淡黄色の液体）を得た。
【０４１７】
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン酸（中間体-7７）の合成：
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に中間体-7６（１．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、反応混合物にＮａＨ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物にＭｅＩ（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間反応させた。３時間後、１Ｎ  ＨＣｌで反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、中間体-7７（１００ｍｇ、淡黄色の液体）を得た。
【０４１８】
化合物（８９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（８９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（８９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４−７．６７（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９５（ｄ，３Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．９３（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．６８（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．３；ＨＰＬＣ  純度：９６．８０％。
【０４１９】
実施例９０：３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−（４ａ−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（９０）
【化１６０】
2015521154.tif 000192
合成スキーム-４９
【化１６１】
2015521154.tif 000193
【０４２０】
エチル３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパノアート（中間体-7８）の合成：
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした出発物質２９（４．１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した後、ＮａＨ（６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、２０分間反応させた。反応混合物を再び０℃に冷却した後、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶かしたエチル３−ブロモプロパノアート（４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１２時間反応させた。１２時間後、氷冷水で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、中間体-7８を得た（７０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８−８．０１（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｔ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｔ，１Ｈ），４．８２−４．８７（ｔ，２Ｈ），４．００−４．０７（ｔ，２Ｈ），３．００−３．０５（ｔ，２Ｈ），１．０８−１．１（ｔ，３Ｈ）。
【０４２１】
３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパン酸（中間体-7９）の合成：
溶媒ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、各３ｍｌ）に溶かした中間体-7８に、水（１ｍｌ）に溶かしたＬｉＯＨ（１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間反応させた。１２時間後、反応混合物を濃縮し、さらに１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝２）。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、中間体-7９（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９−８．００（４Ｈ，ｍ），４．８２−４．８７（ｔ，２Ｈ），３．０９−３．１４（ｔ，２Ｈ）。
【０４２２】
化合物（９０）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（９０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０−３．２０（ｍ，３Ｈ），０．７０−１．９４（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．１０％。
【０４２３】
実施例９１：３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）プロパン−１−オン（９１）
【化１６２】
2015521154.tif 000194
化合物（９１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（９１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｔ，１Ｈ），４．８９−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７−４．１１（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．３１（ｍ，５Ｈ），１．１８−１．８８（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．２；ＨＰＬＣ  純度：９２．３２％。
【０４２４】
実施例９２：３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（９２）
【化１６３】
2015521154.tif 000195
化合物（９２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（９２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１−３．５８（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．４３（ｔ，６Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．２；ＨＰＬＣ  純度：８２．８０％。
【０４２５】
実施例９３：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（９３）
【化１６４】
2015521154.tif 000196
化合物（９３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（９３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．９６（ｍ，５Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．１；ＨＰＬＣ  純度：９７．６７％。
【０４２６】
実施例９４：３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（９４）
【化１６５】
2015521154.tif 000197
化合物（９４）の合成：化合物（２７）を作製するのに用いた方法（スキーム２６）に従って化合物（９４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｄ，１Ｈ），４．４３−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．８７（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．６３（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２；ＨＰＬＣ  純度：９１．９０％。
【０４２７】
実施例９５：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン−１−オン（９５）
【化１６６】
2015521154.tif 000198
化合物（９５）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（９５）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１−８．５５（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．３２−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．９２（ｍ，３Ｈ），０．７８−１．９９（ｍ，２０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．３；ＨＰＬＣ  純度：８８．８１％。
【０４２８】
実施例９６：Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アセトアミド（９６）
【化１６７】
2015521154.tif 000199
化合物（９６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って化合物（９６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７８−１０．８５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０７（ｍ，３Ｈ），０．９６−１．８３（ｍ，１７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．１；ＨＰＬＣ  純度：９４．４６％。
【０４２９】
実施例９７：［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピル］（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（９７）
【化１６８】
2015521154.tif 000200
合成スキーム-５０
【化１６９】
2015521154.tif 000201
【０４３０】
１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（中間体-8０）の合成：２５０ｍｌの三つ口ＲＢＦにＴＨＦ４０ｍｌを入れた。攪拌している溶液にＮａＨ（１．２４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、出発物質３０（３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した。次いで、混合物に臭化ベンジル（２．７ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物をＲＴで１２時間攪拌した。反応完了後、氷で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、中間体-8０を得た（４．２５ｇ）。
【０４３１】
エチル（２Ｅ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート（中間体-8１）の合成：
中間体-7を作製するのに用いた方法（スキーム４）に従って中間体-8１を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、中間体-8１を得た（３．８５ｇ）。
【０４３２】
エチル２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（中間体-8２）の合成：
２５０ｍｌの三つ口ＲＢにＤＭＳＯ４０ｍｌを入れた。これに中間体-8１（３．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＩ（２．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＨ（５５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＲＴで１２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、水で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、中間体-8２を得た（６５５ｍｇ）。
【０４３３】
２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（中間体-8３）の合成：中間体-7９を作製するのに用いた方法（スキーム４９）に従って中間体-8３を合成した。
【０４３４】
［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピル］（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（中間体-8４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って中間体-8４を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、中間体-8４を得た（２７５ｍｇ）。
【０４３５】
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピル］（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（中間体-8５）：２５ｍｌの一つ口ＲＢにＤＭＳＯ５ｍｌを入れた。これに中間体-8４（２７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦに溶かしたカリウム−ｔ−ブトキシド（５２５ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで３時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＤＭ水およびブライン溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、中間体-8５を得た（１８ｍｇ）。
【０４３６】
化合物（９７）の合成：中間体-7７を作製するのに用いた方法（スキーム４８）に従って化合物（９７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．８４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．８６（ｍ，９Ｈ），１．２６−１．４５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．４８％。
【０４３７】
実施例９８：２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロパンニトリル（９８）
【化１７０】
2015521154.tif 000202
化合物（９８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（９８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６．２；ＨＰＬＣ  純度：９２．８４％。
【０４３８】
実施例９９：２−（１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（９９）
【化１７１】
2015521154.tif 000203
化合物（９９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（９９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（９９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３−７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｔ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｔ，１Ｈ），６．７６−６．７７（ｔ，１Ｈ），４．５７−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．０２（ｍ，１Ｈ），２．５４−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．７８（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．８０％。
【０４３９】
実施例１００：２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキシ］−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１００）
【化１７２】
2015521154.tif 000204
化合物（１００）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１００）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１００）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５５（ｔ，１Ｈ），４．７１−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，３Ｈ），２．４７−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．６８（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．９６％。
【０４４０】
実施例１０１：メチル１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボキシラート（１０１）
【化１７３】
2015521154.tif 000205
化合物（１０１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１０１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１０１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｔ，１Ｈ），６．９１−６．９２（ｄ，１Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６７（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４９（ｄ，１Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．７８（ｍ，１１Ｈ），０．９３−０．９６（ｄ，３Ｈ），０．７７−０．８０（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．３；ＨＰＬＣ  純度：９４．１７％。
【０４４１】
実施例１０２：メチル１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボキシラート（１０２）
【化１７４】
2015521154.tif 000206
化合物（１０２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１０２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１０２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９５（ｄ，１Ｈ），４．００−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），０．９５−２．０１（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．３；ＨＰＬＣ  純度：９５．３８％。
【０４４２】
実施例１０３：１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（１０３）
【化１７５】
2015521154.tif 000207
化合物（１０３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１０３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１０３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，３Ｈ），１．１１−３．３１（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２；ＨＰＬＣ  純度：８１．３７％。
【０４４３】
実施例１０４：１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタノイル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（１０４）
【化１７６】
2015521154.tif 000208
化合物（１０４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１０４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１０４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．９８（ｍ，１５Ｈ），１．０６−１．０８（ｄ，３Ｈ），１．００−１．０１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．３；ＨＰＬＣ  純度：９６．２４％。
【０４４４】
実施例１０５：１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１０５）
【化１７７】
2015521154.tif 000209
合成スキーム-５１
【化１７８】
2015521154.tif 000210
【０４４５】
メチル１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボキシラート（中間体-8６）の合成：（４９）を作製するのに用いた方法（スキーム３２）に従って中間体-8６を合成した。
【０４４６】
化合物（１０５）の合成：中間体-３を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って化合物（１０５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７−８．００（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９３（ｄ，１Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３４−２．２８（ｍ，１４Ｈ），０．９４−０．９６（，３Ｈ），０．７５−０．８０（ｄ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．２１％。
【０４４７】
実施例１０６：１−（４−ヒドロキシオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（１０６）
【化１７９】
2015521154.tif 000211
化合物（１０６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１０６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１０６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．８９−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．５３−２．７６（ｍ，１３Ｈ），１．３６−１．４０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．３；ＨＰＬＣ  純度：８９．７５％。
【０４４８】
実施例１０７：１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸ナトリウム塩（１０７）
【化１８０】
2015521154.tif 000212
合成スキーム-５２
【化１８１】
2015521154.tif 000213
【０４４９】
化合物（１０７）の合成：ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水に化合物（１０５）（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＮａＨＣＯ３（０．０６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮した。得られた粗物質をエーテルで研和し、化合物（１０７）（２４ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｄ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１６５−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．４０−２．３１（ｍ，１１Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．２；ＨＰＬＣ  純度：８９．１５％。
【０４５０】
実施例１０８：４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（１０８）
【化１８２】
2015521154.tif 000214
化合物（１０８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１０８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１０８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．８２（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．１；ＨＰＬＣ  純度：９７．３２％。
【０４５１】
実施例１０９：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタンニトリル（１０９）
【化１８３】
2015521154.tif 000215
化合物（１０９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１０９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１０９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４８−３．１３（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．８４（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６．１；ＨＰＬＣ  純度：９８．９５％。
【０４５２】
実施例１１０：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ブタンニトリル（１１０）
【化１８４】
2015521154.tif 000216
化合物（１１０）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１１０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１１０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．７８（ｍ，１９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋＝３６２．４；ＨＰＬＣ  純度：９５．８８％。
【０４５３】
実施例１１１：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン−１−オン（１１１）
【化１８５】
2015521154.tif 000217
化合物（１１１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１１１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１１１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９−８．２３（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．００−１．４８（ｍ，１４Ｈ），０．７５−０．８８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．５４％。
【０４５４】
実施例１１２：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−１−（４ａ−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン−１−オン（１１２）
【化１８６】
2015521154.tif 000218
化合物（１１２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１１２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１１２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８−８．３４（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．２１−２．０３（ｍ，１２Ｈ），０．７７−１．０４（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．３；ＨＰＬＣ  純度：９８．０１％。
【０４５５】
実施例１１３：３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４ａ−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（１１３）
【化１８７】
2015521154.tif 000219
化合物（１１３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１１３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１１３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｔ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｔ，１Ｈ），１０     ６．８０−６．８２（ｄ，１Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．５２−２．１５（ｍ，１０Ｈ），１．３４−１．４２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．３；ＨＰＬＣ  純度：８８．４８％。
【０４５６】
実施例１１４：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４ａ−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（１１４）
【化１８８】
2015521154.tif 000220
化合物（１１４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１１４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、（１１４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．９７（ｍ，１６Ｈ），０．７６−０．７９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．３；ＨＰＬＣ  純度：９８．４６％。
【０４５７】
実施例１１５：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−１−（４ａ−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン−１−オン（ピーク-１）（１１５）
【化１８９】
2015521154.tif 000221
化合物（１１５）（ピーク-１）の合成：化合物（１１２）の異性体混合物を逆相ＨＰＬＣによって分離し、化合物（１１５）（ピーク１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．６８（ｔ，１Ｈ），４．０５−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．５８−２．６３（ｍ，１３Ｈ），０．６９−０．９６（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．３；ＨＰＬＣ  純度：９９．６２％．カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μＭ；ＲＴ＝１６．９７分；移動相：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（６：４）。
【０４５８】
実施例１１６：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−１−（４ａ−メチルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン−１−オン（ピーク-２）（１１６）
【化１９０】
2015521154.tif 000222
化合物（１１６）（ピーク-２）の合成：化合物（１１２）の異性体混合物を逆相ＨＰＬＣによって分離し、化合物（１１６）（ピーク-２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．８８（ｔ，１Ｈ），４．０４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．５８−２．４６（ｍ，１３Ｈ），０．６９−０．９６（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．３；ＨＰＬＣ  純度：９８．５３％．カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μＭ；ＲＴ＝１７．７０分；移動相：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（６：４）。
【０４５９】
実施例１１７：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン−１−オン（１２０）
【化１９１】
2015521154.tif 000223
化合物（１１７）（ピーク-１）の合成：化合物（９５）の異性体混合物を逆相分取ＨＰＬＣを用いて分離し、化合物（１１７）（ピーク-１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｄ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．０８−２．２８（ｍ，１４Ｈ），０．９０−１．００（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．３；ＨＰＬＣ  純度：９７．７６％．カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ    ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μＭ；ＲＴ＝１８．７７分；移動相：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ中０．０１％のＴＦＡ、実行時間：３０分。
【０４６０】
実施例１１８：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン−１−オン（ピーク-２）（１１８）
【化１９２】
2015521154.tif 000224
化合物（１１８）（ピーク-２）の合成：化合物（９５）の異性体混合物を逆相分取ＨＰＬＣを用いて分離し、化合物（１１８）（ピーク-２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．０８−２．２８（ｍ，１４Ｈ），０．９１−０．９４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．３；ＨＰＬＣ  純度：９７．４０％。カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μＭ；ＲＴ＝１９．０７分；移動相：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ中０．０１％のＴＦＡ、実行時間：３０分。
【０４６１】
実施例１１９：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（ピーク-１）（１１９）
【化１９３】
2015521154.tif 000225
化合物（１１９）（ピーク-１）の合成：化合物（１）の異性体混合物を逆相分取ＨＰＬＣを用いて分離し、化合物（１１９）（ピーク-１）を得た。δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ），０．７８−１．６７（ｍ，１７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．３；ＨＰＬＣ  純度：９９．５９％．カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μＭ；ＲＴ＝１３．３７分；移動相：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（５０：５０）。
【０４６２】
実施例１２０：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（ピーク-２）（１２０）
【化１９４】
2015521154.tif 000226
化合物（１２０）（ピーク-２）の合成：化合物（１）の異性体混合物を逆相分取ＨＰＬＣを用いて分離し、化合物（１２０）（ピーク-２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．８９（ｍ，３Ｈ），０．７９−１．６４（ｍ，１７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．５７％．カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μＭ；ＲＴ＝１４．３７分；移動相：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（５０：５０）。
【０４６３】
実施例１２１：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（１２１）
【化１９５】
2015521154.tif 000227
化合物（１２１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１２１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１２１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８５−８．８８（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．３７−３．０４（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，５Ｈ），１．３２−１．３４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．５７％。
【０４６４】
実施例１２２：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（ピーク-１）（１２２）
【化１９６】
2015521154.tif 000228
化合物（１２２）（ピーク-１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１２２）（ピーク-１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１２２）（ピーク-１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．６７−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．９６（ｍ，３Ｈ），０．７６−１．６０（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．１８％。
【０４６５】
実施例１２３：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（ピーク-２）（１２３）
【化１９７】
2015521154.tif 000229
化合物（１２３）（ピーク-２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１２３）（ピーク-２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１２３）（ピーク-２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９４（ｄ，１Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．９６（ｍ，３Ｈ），０．７６−１．６０（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．２；ＨＰＬＣ  純度：９５．４１％。
【０４６６】
実施例１２４：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（ピーク-１）（１２４）
【化１９８】
2015521154.tif 000230
化合物（１２４）（ピーク-１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１２４）（ピーク-１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１２４）（ピーク-１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．９２（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．２６−１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９３．６９％。
【０４６７】
実施例１２５：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（ピーク-２）（１２５）
【化１９９】
2015521154.tif 000231
（１２５）（ピーク-２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１２５）（ピーク-２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１２５）（ピーク-２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２；ＨＰＬＣ  純度：９４．７９％。
【０４６８】
実施例１２６：３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［ｔｒａｎｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ブタン−１−オン（１２６）
【化２００】
2015521154.tif 000232
化合物（１２６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１２６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１２６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，３Ｈ），３．６８−４．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．８５（ｍ，１Ｈ），０．６５−１．８５（ｍ，１８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．２；ＨＰＬＣ  純度：８４．２７％。
【０４６９】
実施例１２７：エチル１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］オクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−カルボキシラート（１２７）
【化２０１】
2015521154.tif 000233
化合物（１２７）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１２７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１２７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，５Ｈ），２．６６−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．７４−２．５０（ｍ，１３Ｈ），１．３３−１．３６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．２；ＨＰＬＣ  純度：９４．８２％。
【０４７０】
実施例１２８：３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４ａ−フェニルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（１２８）
【化２０２】
2015521154.tif 000234
（１２８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１２８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１２８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｄ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，３Ｈ），３．８０−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ），０．７８−２．１５（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２；ＨＰＬＣ  純度：８８．０９％。
【０４７１】
実施例１２９：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］オクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１２９）
【化２０３】
2015521154.tif 000235
（１２９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１２９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１２９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１−２．４０（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．０９％。
【０４７２】
実施例１３０：３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４ａ−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ブタン−１−オン（１３０）
【化２０４】
2015521154.tif 000236
（１３０）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１３０）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１３０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．８１（ｍ，１７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．２；ＨＰＬＣ  純度：９３．２８％。
【０４７３】
実施例１３１：１−［４ａ−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（１３１）
【化２０５】
2015521154.tif 000237
（１３１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１３１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１３１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．７６（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９６（ｍ，１２Ｈ），１．３６−１．３８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．６９％。
【０４７４】
実施例１３２：１−（４ａ−ヒドロキシオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（１３２）
【化２０６】
2015521154.tif 000238
化合物（１３２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１３２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１３２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７８（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．９９（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．２；ＨＰＬＣ  純度：９１．８５％。
【０４７５】
実施例１３３：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ペンタン−１−オン（１３３）
【化２０７】
2015521154.tif 000239
化合物（１３３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１３３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１３３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９３（ｄ，１Ｈ），４．０１−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２１（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．７６−０．８３（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．８７％。
【０４７６】
実施例１３４：４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ペンタン−１−オン（１３４）
【化２０８】
2015521154.tif 000240
化合物（１３４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１３４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１３４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３−７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｔ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．７６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．８０（ｍ，６Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．７６−０．８０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．３；ＨＰＬＣ  純度：９１．３３％。
【０４７７】
実施例１３５：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ペンタン−１−オン（１３５）
【化２０９】
2015521154.tif 000241
化合物（１３５）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１３５）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１３５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．８３（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８６（ｍ，３Ｈ），０．７７−１．３３（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．２；ＨＰＬＣ  純度：９４．７６％。
【０４７８】
実施例１３６：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン−１−オン（１３６）
【化２１０】
2015521154.tif 000242
化合物（１３６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１３６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１３６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．７７（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．３２−２．０２（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２；ＨＰＬＣ  純度：９４．０２％。
【０４７９】
実施例１３７：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン−１−オン（ピーク-１）（１３７）
【化２１１】
2015521154.tif 000243
化合物（１３７）（ピーク-１）の合成：化合物（１３６）の異性体混合物を分取逆相ＨＰＬＣカラムを用いて分離し、化合物（１３７）（ピーク-１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６−８．３３（ｄ，１Ｈ），６．９１−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６５−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．６０％；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、移動相：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ、４０：６０，ＲＴ＝１４．９３分。
【０４８０】
実施例１３８：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン−１−オン（ピーク-２）（１３８）
【化２１２】
2015521154.tif 000244
化合物（１３８）（ピーク-２）の合成：化合物（１３６）の異性体混合物を分取逆相ＨＰＬＣカラムを用いて分離し、化合物（１３８）（ピーク-２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．６５−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．４３％；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、移動相：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ、４０：６０、ＲＴ＝１５．４６分。
【０４８１】
実施例１３９：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ブタン−１−オン（ピーク-１）（１３９）
【化２１３】
2015521154.tif 000245
化合物（１３９）（ピーク-１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１３９）（ピーク-１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１３９）（ピーク-１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．４６−３．２７（ｍ，７Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．２５％。
【０４８２】
実施例１４０：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［ｃｉｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ブタン−１−オン（ピーク-２）（１４０）
【化２１４】
2015521154.tif 000246
化合物（１４０）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１４０）（ピーク-２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１４０）（ピーク-２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．７−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．−３．２７（ｍ，７Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．１０％。
【０４８３】
実施例１４１：エチル１−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタノイル］オクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−カルボキシラート（１４１）
【化２１５】
2015521154.tif 000247
化合物（１４１）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１４１）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１４１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，２Ｈ），３．８１−４．１３（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．７８（ｍ，１８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．２；ＨＰＬＣ  純度：９３．９９％。
【０４８４】
実施例１４２：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−１−オン（１４２）
【化２１６】
2015521154.tif 000248
化合物（１４２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１４２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１４２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８−７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｔ，１Ｈ），３．８６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．０５−２．０６（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．２９％。
【０４８５】
実施例１４３：１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（１４３）
【化２１７】
2015521154.tif 000249
化合物（１４３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１４３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１４３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．９４−８．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．８８（ｍ，５Ｈ），１．１８−１．４８（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．１；ＨＰＬＣ  純度：９４．４８％。
【０４８６】
実施例１４４：１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（ピーク-１）（１４４）
【化２１８】
2015521154.tif 000250
化合物（１４４）（ピーク-１）の合成：化合物（１４３）の異性体混合物を分取逆相ＨＰＬＣカラムを用いて分離し、化合物（１４４）（ピーク-１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．５７（ｄ，１Ｈ），８．１４−８．１６（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．９８（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．７３（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．８５％；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ−１８、移動相：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ  ５０：５０、ＲＴ＝４．７７分。
【０４８７】
実施例１４５：１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（ピーク-２）（１４５）
【化２１９】
2015521154.tif 000251
化合物（１４５）（ピーク-２）の合成：化合物（１４３）の異性体混合物を分取逆相ＨＰＬＣカラムを用いて分離し、化合物（１４５）（ピーク-２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．９８（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．７３（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．７６％；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ−１８、移動相：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ  ５０：５０、ＲＴ＝５．２４分。
【０４８８】
実施例１４６：１−［４ａ−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（１４６）
【化２２０】
2015521154.tif 000252
化合物（１４６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１４６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１４６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．２５（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．７０（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．２４−２．０３（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．３５％。
【０４８９】
実施例１４７：３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−［４ａ−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ブタン−１−オン（１４７）
【化２２１】
2015521154.tif 000253
化合物（１４７）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１４７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１４７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０７（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．９６（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０．２；ＨＰＬＣ  純度：９１．０９％。
【０４９０】
実施例１４８：１−（４ａ−ヒドロキシオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（１４８）
【化２２２】
2015521154.tif 000254
化合物（１４８）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１４８）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１４８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８３（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．９８（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．９８％。
【０４９１】
実施例１４９：１−［３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］オクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−カルボニトリル（１４９）
【化２２３】
2015521154.tif 000255
化合物（１４９）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１４９）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１４９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．２；ＨＰＬＣ  純度：９３．７３％。
【０４９２】
実施例１５０：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５０）
【化２２４】
2015521154.tif 000256
化合物（１５０）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１５０）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．８８（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．２０％。
【０４９３】
実施例１５１：１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５１）
【化２２５】
2015521154.tif 000257
化合物（１５１）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１５１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２４（ｔ，２Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．８４（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２２；ＨＰＬＣ  純度：９６．２１％。
【０４９４】
実施例１５２：１−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５２）
【化２２６】
2015521154.tif 000258
化合物（１５２）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１５２）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４９（ｍ，７Ｈ），４．９６−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−４．２３（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．４７−２．２７（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．１；ＨＰＬＣ  純度：９９．４８％。
【０４９５】
実施例１５３：１−（４ａ−メトキシオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（１５３）
【化２２７】
2015521154.tif 000259
化合物（１５３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１５３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１５３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０８（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．６４（ｍ，３Ｈ），３０３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．８３（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．２；ＨＰＬＣ  純度：９４．２６％。
【０４９６】
実施例１５４：１−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５４）
【化２２８】
2015521154.tif 000260
化合物（１５４）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１５４）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ）２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．２；ＨＰＬＣ  純度：９３．０２％。
【０４９７】
実施例１５５：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５５）：
【化２２９】
2015521154.tif 000261
（１５５）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）を得たに従って化合物（１５５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．４９，ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８５−６．８７（ｄ，１Ｈ），５．２７−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９１（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３９−１．９５（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．２；ＨＰＬＣ  純度：９９．０％。
【０４９８】
実施例１５６：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１６０）：
【化２３０】
2015521154.tif 000262
（１５６）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１５６）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，１Ｈ）３．５４−３．６４（１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．４０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．５８％。
【０４９９】
実施例１５７：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５７）：
【化２３１】
2015521154.tif 000263
（１５７）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１５７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６１−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７−４．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．２０（４Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．８６（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．７４％。
【０５００】
実施例１５８：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５８）：
【化２３２】
2015521154.tif 000264
（１５８）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１５８）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７９（，４Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；ＨＰＬＣ  純度：９３．１６％。
【０５０１】
実施例１５９：１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（ピーク-１）（１５９）：
【化２３３】
2015521154.tif 000265
【化２３４】
2015521154.tif 000266
【０５０２】
３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−フェニルプロパンアミド（中間体-8８、ピーク-１および中間体-8９、ピーク-２）の合成：
ＴＨＦ：ＤＭＦ（１０ｍＬ：０．５ｍＬ）に中間体-8７（０．８００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と出発物質３１（０．３８７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＨＢＴＵ（１．２８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、イソプロピルエチルアミン（１．０９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、水で反応物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するｃｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、中間体-8８（２００ｍｇ）および中間体-8９（２８０ｍｇ）を桃色の固体として得た。
【０５０３】
中間体-8８、ピーク-１：ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；ＨＰＬＣ  純度：９１．０８％；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；ＲＴ＝１３．５８分、移動相：ＭｅＣＮ：０．０１％ＴＦＡ勾配。
【０５０４】
中間体-8９、ピーク-２：ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；ＨＰＬＣ  純度：９１．６２％；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；ＲＴ＝１３．８２分、移動相：ＭｅＣＮ：０．０１％ＴＦＡ勾配。
【０５０５】
合成スキーム-５４
【化２３５】
2015521154.tif 000267
【０５０６】
３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン酸（中間体-9０、ピーク-１）の合成：
１，４ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：２ｍＬ）に中間体-8８、ピーク-１（０．２００ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．６ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で６時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、氷で反応物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、中間体-9０（１３０ｍｇ）を桃色の油状物質として得た。
【０５０７】
メチル１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボキシラート（中間体-9１、ピーク-１）の合成：
化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って中間体-9１、ピーク-１を合成した。
【化２３６】
2015521154.tif 000268
化合物（１５９）（ピーク-１）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１５９）（ピーク-１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．８３（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度：９６．６６％。
【０５０８】
実施例１６０：１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（ピーク-２）（１６０）：
【化２３７】
2015521154.tif 000269
【化２３８】
2015521154.tif 000270
【０５０９】
３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン酸（中間体-9２、ピーク
２）の合成：中間体-9０（ピーク-１）を作製するのに用いた方法（スキーム５４）に従って中間体-9２（ピーク-２）を合成した。
【０５１０】
メチル１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボキシラート（中間体-9３、ピーク-２）の合成：
化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って中間体-9３（ピーク-２）を合成した。
【０５１１】
化合物（１６０）（ピーク-２）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１６０）（ピーク-２）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．９０（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．４４％。
【０５１２】
実施例１６１：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（ピーク-１）（１６１）：
【化２３９】
2015521154.tif 000271
化合物（１６１）（ピーク-１）の合成：化合物（１５９）（ピーク-２）を作製するのに用いた方法（スキーム５３および５４）に従って化合物（１６１）（ピーク-１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０−７．３５（ｍ，８Ｈ），６．５５−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．６９（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度：９７．９０％。
【０５１３】
実施例１６２：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（ピーク-２）（１６２）：
【化２４０】
2015521154.tif 000272
化合物（１６２）（ピーク-２）の合成：化合物（１６０）（ピーク-２）を作製するのに用いた方法（スキーム５５）に従って化合物（１６２）（ピーク-２）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．８８（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度：９８．５０％。
【０５１４】
実施例１６３：１−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１６３）：
【化２４１】
2015521154.tif 000273
化合物（１６３）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１６３）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３−８．１４（ｄ，Ｈ），７．９４−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４０−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．１７−１．２３（４Ｈ），０．９０−０．９２（ｄ，３Ｈ），０．５６−０．５８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．２；ＨＰＬＣ  純度：９５．１２％。
【０５１５】
実施例１６４：４−メチル−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ペンタン−１−オン（１６４）：
【化２４２】
2015521154.tif 000274
化合物（１６４）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１６４）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１６４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１２（ｍ，３Ｈ０，１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．９２（ｄ，３Ｈ），０．７６−０．７８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．３；ＨＰＬＣ  純度：９６．２０％。
【０５１６】
実施例１６５：１−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１６５）：
【化２４３】
2015521154.tif 000275
化合物（１６５）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１６５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３１  １Ｈ），８．１５−８．１６（ｍ，Ｈ），７．９５−７．９８（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．９８（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２８，ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．２；ＨＰＬＣ  純度：９１．６７％。
【０５１７】
実施例１６６：３−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（１６６）：
【化２４４】
2015521154.tif 000276
化合物（１６６）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１６６）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１６６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９−７．５４（ｔ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．７６（ｍ，２Ｈ０，２．７１−３．０２（ｍ，１．５Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ，０．５Ｈ），１．１８−１．７５（ｍ，１６Ｈ）．：ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．１；ＨＰＬＣ  純度＝８９．０９％。
【０５１８】
実施例１６７：３−（４−クロロ−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（１６７）：
【化２４５】
2015521154.tif 000277
化合物（１６７）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１６７）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１６７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（Ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ），１．１７−１．６８（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．２；ＨＰＬＣ  純度＝９５．８９％。
【０５１９】
実施例１６８：１−［３−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１６８）：
【化２４６】
2015521154.tif 000278
化合物（１６８）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１６８）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６６−７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｔ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１９−１．８３（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２；ＨＰＬＣ  純度＝８３．８４％。
【０５２０】
実施例１６９：１−［３−（４−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１６９）：
【化２４７】
2015521154.tif 000279
化合物（１６９）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１６９）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（ｔ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｄ，１Ｈ），５．４１−５．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．１２（ｍ，３Ｈ０，２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７０−２．０（ｍ，１１Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２；ＨＰＬＣ  純度＝８４．２５％。
【０５２１】
実施例１７０：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−２−カルボン酸（１７０）：
【化２４８】
2015521154.tif 000280
化合物（１７０）の合成：（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１７０）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．００−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，０．５Ｈ），（４．２６−４．３４（ｍ，０．５Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．７５（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．１；ＨＰＬＣ  純度＝９７．３６％。
【０５２２】
実施例１７１：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１７１）：
【化２４９】
2015521154.tif 000281
（１７１）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１７１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７６ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９７（ｍ，１１Ｈ），１．４０−１．４３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４．２；ＨＰＬＣ  純度＝９０．０５％
【０５２３】
実施例１７２：４−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ペンタン−１−オン（１７２）：
【化２５０】
2015521154.tif 000282
化合物（１７２）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１７２）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１７２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．４１−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．７８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．９５（ｍ，１４Ｈ），０．７０−０．８１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．３；ＨＰＬＣ  純度＝８２．９％。
【０５２４】
実施例１７３：３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（１７３）：
【化２５１】
2015521154.tif 000283
化合物（１７３）の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って化合物（１７３）を合成した。減圧下で有機層を蒸発させることにより粗生成物が得られ、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりこれを精製し、化合物（１７３）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４−７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ），１．３１−１４２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．１；ＨＰＬＣ  純度＝９８．８３％
【０５２５】
実施例１７４：１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−２−カルボン酸（１７４）：
【化２５２】
2015521154.tif 000284
化合物（１７４）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１７４）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，５Ｈ），６．６０−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．０３−３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．１２−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，５Ｈ），１．４１−１．５８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９３．６１％。
【０５２６】
実施例１７５：１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−３−カルボン酸（１７５）：
【化２５３】
2015521154.tif 000285
化合物（１７５）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１７５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．７５（ｔ，１Ｈ），４．６２−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．８１−４．１０（ｍ，０．５Ｈ），２．９３−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．７５（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２。
【０５２７】
実施例１７６：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−３−カルボン酸（１７６）：
【化２５４】
2015521154.tif 000286
化合物（１７６）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１７６）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．１２（ｍ，７Ｈ），６．５４−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．８５（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９９．５０％。
【０５２８】
実施例１７７：１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（ピーク-１）（１７７）：
【化２５５】
2015521154.tif 000287
化合物（１７７）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１７７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２４（ｑ，２Ｈ），２．６７−２．６９（ｄ，２Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．８４（ｍ，１０Ｈ），０．８６−０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７６−０．７８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．２；ＨＰＬＣ  純度＝９９．７５％。
【０５２９】
実施例１７８：１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（ピーク-２）（１７８）：
【化２５６】
2015521154.tif 000288
化合物（１７８）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１７８）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．４３−７．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．６５（ｍ，１０Ｈ），０．９４−０．９６（ｄ，３Ｈ），０．７８−０．８０（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．２；ＨＰＬＣ  純度＝８８．９７％。
【０５３０】
実施例１７９：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１７９）：
【化２５７】
2015521154.tif 000289
化合物（１７９）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１７９）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｂｒｓ，０．５Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．８０（ｍ，１０Ｈ），０．９３−０．９５（ｄ，３Ｈ），０．７０−０．７２（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．３；ＨＰＬＣ  純度＝９６．５４％。
【０５３１】
実施例１８０：１−［４−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１８０）：
【化２５８】
2015521154.tif 000290
化合物（１８０）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１８０）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．７１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），１１．３２（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．８８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．７５（ｍ，１０Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．３；ＨＰＬＣ  純度＝９７．３９％。
【０５３２】
実施例１８１：１−［３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（ピーク-１）（１８１）：
【化２５９】
2015521154.tif 000291
化合物（１８１）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１８１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｄ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ）＜３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３０−２．１５（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．４５％。
【０５３３】
実施例１８２：１−［３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（ピーク-２）（１８２）：
【化２６０】
2015521154.tif 000292
化合物（１８２）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１８２）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｄ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．１９−７．２４（ｄ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３５−２．１６（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．２；ＨＰＬＣ  純度＝９７．１６％。
【０５３４】
実施例１８３：１−［４−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１８３）：
【化２６１】
2015521154.tif 000293
化合物（１８３）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１８３）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｔ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｄ，１Ｈ），５．０２−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．９５（ｍ，１０Ｈ），０．９６−０．９８（ｄ，３Ｈ），０．７５−０．７７（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．２；ＨＰＬＣ  純度＝９５．５２％。
【０５３５】
実施例１８４：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１８４）：
【化２６２】
2015521154.tif 000294
化合物（１８４）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１８４）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．５８−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（Ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．８４（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．０２％。
【０５３６】
実施例１８５：１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１８５）：
【化２６３】
2015521154.tif 000295
化合物（１８５）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１８５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｄ，１Ｈ），３．７８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．０６−２．０２（ｍ，１２Ｈ），０．８６−０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７５−０．７７（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．３；ＨＰＬＣ  純度＝９６．３９％。
【０５３７】
実施例１８６：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−６−カルボン酸（１８６）：
【化２６４】
2015521154.tif 000296
化合物（１８６）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１８６）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７４−４．００（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．８２（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．３；ＨＰＬＣ  純度＝９８．９８％。
【０５３８】
実施例１８７：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１８７）：
【化２６５】
2015521154.tif 000297
化合物（１８７）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１８７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｂｒｓ  １Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．７３（ｍ，４Ｈ０，１．２３−１．８５（ｍ，１３Ｈ），０．８１−０．８６（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．２；ＨＰＬＣ  純度＝９０．５３％。
【０５３９】
実施例１８８：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（１８８）：
【化２６６】
2015521154.tif 000298
化合物（１８８）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１８８）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．８９（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９４．７３％。
【０５４０】
実施例１８９：｛１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−４−イル｝酢酸（１８９）：
【化２６７】
2015521154.tif 000299
化合物（１８９）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１８９）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６８（ｄ，１Ｈ），４．４５−４．５３（ｍ，０．５Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０７（ｍ，０．５Ｈ），２．６７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．９６（ｍ，１２Ｈ），１．３６−１．３８（ｄ，３Ｈ），０．８９−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２；ＨＰＬＣ  純度＝９５．５２％。
【０５４１】
実施例１９０：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（１９０）：
【化２６８】
2015521154.tif 000300
合成スキーム-５６
【化２６９】
2015521154.tif 000301
【０５４２】
エチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート（中間体-9４）の合成：
中間体２を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って中間体-9４を合成した。
【０５４３】
エチル３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート（中間体-9５）の合成：マグネチックスターラーを装着した２５０ｍＬのＲＢフラスコに、中間体-9４（１５．９５ｇ、５１．４７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８．８ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３．４５ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）をジオキサンと水の混合物（１００ｍＬ：２０ＭＬ）に加えたものを入れた。次いで、Ｎ２ガスをパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で１３時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより反応をモニターした）、反応溶液をセライトでろ過した。ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、粗物質が得られ、石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを溶離液として溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこれを精製した。生成物（中間体-9５）が褐色の液体として得られた（１２．５ｇ）。
【０５４４】
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸（中間体-9６）の合成：
中間体３を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って中間体-9６を合成した。
合成スキーム-５７
【化２７０】
2015521154.tif 000302
【０５４５】
メチル＝キノリン−５−カルボキシラート（中間体-9７）：
マグネチックスターラーを装着した５００ｍＬのＲＢフラスコに、出発物質３２（６０ｇ、４３５ｍｍｏｌ）、出発物質３３（１６８ｇ、１８２４ｍｍｏｌ）、３−ニトロ安息香酸（３０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４９０ｍＬに加えたものを入れた。次いで、反応混合物を１５０℃で７時間加熱した。反応後、ＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）を加え、１２時間還流した。次いで、氷で０℃に冷却して反応を停止させ、濃縮した。粗反応混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。得られた粗物質を、石油エーテル（６０〜８０）、酢酸エチルおよび０．５％トリエチルアミンを溶離液として溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（中間体-9７）が褐色の液体として得られた（２１ｇ）。
【０５４６】
キノリン−５−カルボン酸（中間体-9８）の合成：
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ：２００ｍＬ）の混合物に中間体-9７（２１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に、水（２５ｍＬ）に溶かしたＬｉＯＨ（１０．７５ｇ、４４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応後（ＴＬＣによりモニターした）、これを濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ＰＨ＝５）。得られた沈殿をろ過し、乾燥させ、生成物である中間体-9８を得た（１９ｇ）。
【０５４７】
デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（中間体-9９）の合成：
中間体-１８を作製するのに用いた方法（スキーム-１３）に従って中間体-9９を合成した。
【０５４８】
メチル＝デカヒドロキノリン−５−カルボキシラート（中間体-１００）の合成：
マグネチックスターラーを装着した２５０ｍＬのＲＢフラスコに、中間体-9９（５．４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５０ｍＬに加えたものを入れた。これに塩化チオニル（１０ｍＬ）を０℃で徐々に加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応後（ＬＣ−ＭＳによりモニターした）、これを濃縮し、次いでトルネ（ｔｏｌｕｎｅ）と共沸し、生成物である中間体１００を白色の固体として得た（４．４ｇ）。
【０５４９】
化合物（１９０）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１９０）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．４４−４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．３７（ｄ，３Ｈ），１．３０−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．８０（ｍ，２Ｈ）．．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９７．５６％。
【０５５０】
実施例１９１：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−６−カルボン酸（１９１）：
【化２７１】
2015521154.tif 000303
化合物（１９１）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１９１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．９３（ｔ，１Ｈ），６．５５−６．５８（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３１−２．０６（ｍ，１１Ｈ），１．２７−１．２９（ｄ，３Ｈ），０．８９−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．７３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９３．２５％。
【０５５１】
実施例１９２：１−｛３−［４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（１９２）：
【化２７２】
2015521154.tif 000304
化合物（１９２）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１９２）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．９４（ｍ，１１Ｈ），０．８５−０．８８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１；ＨＰＬＣ  純度＝９９．６７％。  
【０５５２】
実施例１９３：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（ＨＳ＿Ａ＿６４３）（１９３）：
【化２７３】
2015521154.tif 000305
化合物（１９３）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１９３）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．２９−４．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．７２−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．６２−３．０２（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．９４（ｍ，１１Ｈ），１．２５−１．２７（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．１；ＨＰＬＣ  純度＝９８．１２％。
【０５５３】
実施例１９４：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（１９４）：
【化２７４】
2015521154.tif 000306
化合物（１９４の合成）：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１９４）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６８（ｄ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，１１Ｈ），１．３６−１．３８（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９２．８３％。
【０５５４】
実施例１９５：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（ピーク-１）（１９５）：
【化２７５】
2015521154.tif 000307
合成スキーム-５８
【化２７６】
2015521154.tif 000308
【０５５５】
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸（中間体-１０１、ピーク-１）の合成：中間体-9０、ピーク-１を作製するのに用いた方法（スキーム-５４）に従って中間体-１０１、ピーク-１を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）ｍ  ６．８９−６．９４（ｔ，１Ｈ），６．５８−６．６１（ｄ，１Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３２（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４．１；ＨＰＬＣ  純度＝９６．９０％；キラルＲＴ＝７．９１分［ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＡ、移動相ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（８．５：１．０：０．５）］；［α］Ｄ２３＝＋１０．６２°（ｃ０．０３２，ＭｅＯＨ）。
【０５５６】
メチル１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボキシラート（中間体-１０２、ピーク-１）の合成：
化合物１を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って中間体-１０２、ピーク-１を合成した。
【０５５７】
化合物（１９５）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１９５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３９−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．８５（ｍ，１１Ｈ），１．３０−．１３２（ｄ，３Ｈ），０．９１−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９６．５２％。
【０５５８】
実施例１９６：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（１９６）：
【化２７７】
2015521154.tif 000309
合成スキーム-５９
【化２７８】
2015521154.tif 000310
【０５５９】
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸（中間体-１０３、ピーク-２）の合成：
中間体-9０、ピーク-１を作製するのに用いた方法（スキーム５４）に従って中間体-１０３、ピーク-２を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）ｍ  ６．８９−６．９４（ｔ，１Ｈ），６．５８−６．６１（ｄ，１Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３２（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４．１；ＨＰＬＣ  純度＝８９．９１％；キラルＲＴ＝９．１５分［ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＡ，移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（８．５：１．０：０．５）］；［α］Ｄ２３＝−６．０４°（ｃ０．０３３，ＭｅＯＨ）。
【０５６０】
メチル１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボキシラート（中間体-１０４、ピーク-２）の合成：
化合物１を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って中間体-１０４、ピーク-２を合成した。
【０５６１】
化合物（１９６）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１９６）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３８−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．５４（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．７８（ｍ，１１Ｈ），１．４０−１．４３（ｄ，３Ｈ），０．９０−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９６．１１％。
【０５６２】
実施例１９７：１−［３−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（１９７）：
【化２７９】
2015521154.tif 000311
化合物（１９７）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（１９７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２２（ｔ，１Ｈ），４．４５−４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．２５−４．３０（０．５Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，３Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．９８（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．２；ＨＰＬＣ  純度＝９９．０％。
【０５６３】
実施例１９８：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（ＨＳ＿Ａ＿６４８，ピーク-１ａ）（１９８）：
【化２８０】
2015521154.tif 000312
化合物（１９８）の合成：キラルカラムクロマトグラフィーを用いて異性体混合物１９５を分離し、化合物１９８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７２（ｍ，０．５Ｈ），４．４５−４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．１６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．００−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．９２（ｍ，１１Ｈ），１．３３−１．３５（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８８（Ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９９．３９％；キラルＲＴ＝１２．４４分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＣ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８：１：１）］。
【０５６４】
実施例１９９：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（ピーク-１ｂ）（１９９）：
【化２８１】
2015521154.tif 000313
化合物（１９９）の合成：キラルカラムクロマトグラフィーを用いて異性体混合物１９５を分離し、化合物１９９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９３（ｔ，１Ｈ），６．５５−６．５８（ｄ，１Ｈ），４．４９−４．５２（ｍ，０．５Ｈ），４．３１−４．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．４７−２．００（Ｍ，１１Ｈ），１．２７−１．３０（ｄ，３Ｈ），０．８５−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９９．３１％；キラルＲＴ＝１４．９３分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＣ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８：１：１）］。［α］Ｄ２４＝＋１１１．８４°（ｃ０．００１，ＭｅＯＨ）。
【０５６５】
実施例２００：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（ピーク-１ｃ）（２００）：
【化２８２】
2015521154.tif 000314
化合物（２００）の合成：キラルカラムクロマトグラフィーを用いて異性体混合物１９５を分離し、化合物２００を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９３（ｔ，１Ｈ），６．５５−６．５７（ｄ，１Ｈ），４．５４−４．５６（ｍ，０．５Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，０．５Ｈ），３．８９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．９８（ｍ，１１Ｈ），１．２８−１．３１（ｄ，３Ｈ），０．８７−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９４．２２％；キラルＲＴ＝１４．６１分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＣ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８：１：１）］。
【０５６６】
実施例２０１：１−｛３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２０１）：
【化２８３】
2015521154.tif 000315
化合物（２０１）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２０１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．４０−６．４３（ｄ，１Ｈ），４．６９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５５（ｍ，０．５Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，０．５Ｈ），３．５８−３．７５（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，１１Ｈ），１．２７−１．３１（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．２；ＨＰＬＣ  純度＝９５．４６％。
【０５６７】
実施例２０２：１−｛３−［４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸（２０２）：
【化２８４】
2015521154.tif 000316
合成スキーム-６０
【化２８５】
2015521154.tif 000317
【０５６８】
中間体-１０５の合成：化合物（１）を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って中間体-１０５を合成した。
【０５６９】
中間体-１０６の合成：乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に中間体-１０５（０．３５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＮａＨ（０．０５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間攪拌した。攪拌溶液に塩化トシル（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応完了後、Ｈ２Ｏで反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、粗物質が得られ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、中間体-１０６を得た（２６０ｍｇ）。
【０５７０】
中間体-１０７の合成：ジオキサン（４ｍＬ）に中間体-１０６（０．２６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にイソニペコチン酸エチル（０．１０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物にアルゴンガスをパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃で１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、粗物質が得られ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてこれを精製し、中間体-１０７を得た（１５０ｍｇ）。
【０５７１】
中間体-１０８の合成：ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）にマグネシウム（０．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に中間体-１０７（０．１５ｇ、０．２９ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、粗物質が得られ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてこれを精製し、中間体-１０８を得た（５０ｍｇ）。
【０５７２】
化合物（２０２）の合成：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）に中間体-１０８（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＮａＯＨ水溶液（０．０２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、粗生成物が得られ、これをＨ２Ｏに溶かし、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し（ＰＨ＝５）、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物２０２（１０ｍｇ）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８４（ｍ，０．５Ｈ），３．５８−３．６０（ｍ，０．５Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．９４（ｍ，２０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．２；ＨＰＬＣ  純度＝９６．６２％。
【０５７３】
実施例２０３：１−［３−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２０３）：
【化２８６】
2015521154.tif 000318
化合物（２０３）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２０３）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．００（ｄ，１Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．９０（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．１；ＨＰＬＣ  純度＝９９．１１％。
【０５７４】
実施例２０４：１−［３−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２０４）：
【化２８７】
2015521154.tif 000319
合成スキーム-６１
【化２８８】
2015521154.tif 000320
【０５７５】
化合物（２０４）の合成：化合物（２７）を作製するのに用いた方法（スキーム２６）に従って化合物（２０４）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８２（ｍ，０．５Ｈ），４．５４−４．５８（ｍ，０．５Ｈ），４．２３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．９０（ｍ，１４Ｈ０，０．９８−１．０１（ｍ，２Ｈ０，０．８３−０．８６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．９１％。
【０５７６】
実施例２０５：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２０５）：
【化２８９】
2015521154.tif 000321
化合物（２０５）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２０５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１−８．００（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４７（０．５Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，０．５Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．４７（ｄ，３Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，５Ｈ），０．９４−０．９７（ｍ，２Ｈ０，０．７８−０．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．１４％。
【０５７７】
実施例２０６：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２０６）：
【化２９０】
2015521154.tif 000322
化合物（２０６）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２０６）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４５（ｍ，０．５Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，０．５Ｈ），４．０１−４．０３（Ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．８８（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．１；ＨＰＬＣ  純度＝９７．９４％。
【０５７８】
実施例２０７：１−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２０７）：
【化２９１】
2015521154.tif 000323
化合物（２０７）の合成：化合物（２７）を作製するのに用いた方法（スキーム２６）に従って化合物（２０７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．７７（ｍ，０．５Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，０．５Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．９０（ｍ，１１Ｈ），１，３９−１．４１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．３６％。
【０５７９】
実施例２０８：１−｛３−［１−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２０８）：
【化２９２】
2015521154.tif 000324
化合物（２０８）の合成：化合物（２７）を作製するのに用いた方法（スキーム２６）に従って化合物（２０８）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ１２．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８４−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．４６−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，０．５Ｈ），４．３０−４．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．６６−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，１１Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．２；ＨＰＬＣ  純度＝９９．０１％。
【０５８０】
実施例２０９：１−［３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２０９）：
【化２９３】
2015521154.tif 000325
化合物（２０９）の合成：化合物（２７）を作製するのに用いた方法（スキーム２６）に従って化合物（２０９）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６６４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．４７−４．４９（ｍ，０．５Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．９０（ｍ，１１Ｈ０，１．３３−１．３５（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．１；ＨＰＬＣ  純度＝９８．８２％。
【０５８１】
実施例２１０：１−［３−（４−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２１０）：
【化２９４】
2015521154.tif 000326
化合物（２１０）の合成：化合物（２７）を作製するのに用いた方法（スキーム２６）に従って化合物（２１０）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９８−７．０９（ｍ，２Ｈ０，６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６６（ｄ，１Ｈ），４．６８−４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．４８−４．５１（ｍ，０．５Ｈ），４．１４−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０７（ｑ，２Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．９７（ｍ，１１Ｈ），１．３４−１．３６（ｄ，３Ｈ），０．８８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．３１％。
【０５８２】
実施例２１１：１−｛３−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２１１）：
【化２９５】
2015521154.tif 000327
化合物（２１１）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２１１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７７（ｍ，０．５Ｈ０，４．５３−４．５６（ｍ，０．５Ｈ０，３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３−６６（ｍ，２Ｈ），２．４４−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．９５（ｍ，１１Ｈ），１．４１−１．４３（ｄ，３Ｈ），１．３４−１．３６（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．２；ＨＰＬＣ  純度＝９３．４４％。
【０５８３】
実施例２１２：１−［３−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（ピーク-１）（２１２）：
【化２９６】
2015521154.tif 000328
化合物（２１２）の合成：キラルカラムクロマトグラフィーを用いて化合物（２０４）の異性体混合物を分離し、化合物２１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．９５（ｍ，１１Ｈ），１．３３−１．３６（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２；ＨＰＬＣ  純度＝９９．１４％；キラルＲＴ＝１９．９９分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＣ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８．５：０．５：１．０）］。
【０５８４】
実施例２１３：１−［３−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（ピーク-２）（２１３）：
【化２９７】
2015521154.tif 000329
化合物（２１３）の合成：キラルカラムクロマトグラフィーを用いて化合物（２０４）の異性体混合物を分離し、化合物２１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６５−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，        ０．５Ｈ），４．１５−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．８２（ｍ，１１Ｈ），１．３１−１．３４（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２；ＨＰＬＣ  純度＝９４．３０％；キラルＲＴ＝２７．３５分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＣ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８．５：０．５：１．０）］。
【０５８５】
実施例２１４：１−［３−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（ピーク-３）（２１４）：
【化２９８】
2015521154.tif 000330
化合物（２１４）の合成：キラルカラムクロマトグラフィーを用いて化合物（２０４）の異性体混合物を分離し、化合物２１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６５−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．４６−４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．１１−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．８２（ｍ，１１Ｈ），１．３１−１．３４（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．００％；キラルＲＴ＝３０．６１分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＣ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８．５：０．５：１．０）］。
【０５８６】
実施例２１５：１−｛３−［４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２１５）：
【化２９９】
2015521154.tif 000331
化合物（２１５）の合成：（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２１５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４７（ｍ，０．５Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，０．５Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０７−．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．８５（ｍ，１１Ｈ），１．０４−１．０９（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２；ＨＰＬＣ  純度＝９３．６２％。
【０５８７】
実施例２１６：１−｛３−［４−（フラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２１６）：
【化３００】
2015521154.tif 000332
化合物（２１６）の合成：（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２１６）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．４２（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．３９−４．４２（ｍ，０．５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．８３（ｍ，１１Ｈ），１．３２−１．３５（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９７．０１％。
【０５８８】
実施例２１７：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−６−カルボン酸（２１７）：
【化３０１】
2015521154.tif 000333
化合物（２１７）の合成：化合物（１９５）を作製するのに用いた方法（スキーム５９）に従って化合物（２１７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６８（ｄ，１Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，０．５Ｈ），４．４４−４．４６（ｍ，０．５Ｈ），４．１６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．７５（ｍ，１１Ｈ），１．３０−１．３３（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９６．６３％。
【０５８９】
実施例２１８：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（ピーク-１）（２１８）：
【化３０２】
2015521154.tif 000334
化合物（２１８）の合成：化合物（１９５）を作製するのに用いた方法（スキーム５８）に従って化合物（２１８）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４４（ｍ，０．５Ｈ），４．２２−４．２６（ｍ，０．５Ｈ），４．００−４．０４（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，０．５Ｈ），２．９５−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．９２（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．１；ＨＰＬＣ  純度＝９９．９８％。
【０５９０】
実施例２１９：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（ピーク-２）（２１９）：
【化３０３】
2015521154.tif 000335
化合物（２１９）の合成：化合物（１９６）を作製するのに用いた方法（スキーム５９）に従って化合物（２１９）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５１（ｍ，０．５Ｈ），４．２１−４．２３（ｍ，０．５Ｈ），４．００−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．８０（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．１；ＨＰＬＣ  純度＝９１．４８％。
【０５９１】
実施例２２０：１−［３−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２２０）：
【化３０４】
2015521154.tif 000336
化合物（２２０）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２２０）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８７（ｔ，１Ｈ），４．７２−４．７４（ｍ，０．５Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，０．５Ｈ），４．１８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．８６（１１Ｈ），１．３９−１．４２（ｄ，３Ｈ），１．０６−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．２；ＨＰＬＣ  純度＝９９．０％。
【０５９２】
実施例２２１：１−｛３−［４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２２１）：
【化３０５】
2015521154.tif 000337
化合物（２２１）の合成：化合物（１９５）を作製するのに用いた方法（スキーム５８）に従って化合物（２２１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．４８−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．４３−４．４５（ｍ，０．５Ｈ），４．１１−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．２８−１．３１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．７４％。
【０５９３】
実施例２２２：１−｛３−［４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２２２）：
【化３０６】
2015521154.tif 000338
化合物（２２２）の合成：化合物（１９６）を作製するのに用いた方法（スキーム５９）に従って化合物（２２２）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ）ｍ  ７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．４８−６．５０（ｄ，１Ｈ），４．６３−４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．４６−４．４９（ｍ，０．５Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．８６（ｍ，１１Ｈ），１．３６−１．３８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２；ＨＰＬＣ  純度＝９９．８３％。
【０５９４】
実施例２２３：１−｛３−［４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２２３）：
【化３０７】
2015521154.tif 000339
化合物（２２３）の合成：化合物（２２１）の異性体混合物を分取キラルクロマトグラフィーによって分離し、化合物（２２３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３１（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．２１−１．２３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２；ＨＰＬＣ  純度＝１００％。キラルＲＴ＝１９．３１分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＣ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８．５：１：０．５）］。
【０５９５】
実施例２２４：１−｛３−［４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２２４）：
【化３０８】
2015521154.tif 000340
化合物（２２４）の合成：化合物（２２１）の異性体混合物を分取キラルクロマトグラフィーによって分離し、化合物（２２４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．４１−６．４４（ｄ，２Ｈ），４．５６−４．６１（ｍ，０．５Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，０．５Ｈ），４．２０（４．２５（ｄｄ，０．５Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，０．５Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．３５−１．３７（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２；ＨＰＬＣ  純度＝９６．７２％。キラルＲＴ＝２３．１９分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＣ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８．５：１：０．５）］。
【０５９６】
実施例２２５：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（ピーク-１）（２２５）：
【化３０９】
2015521154.tif 000341
化合物（２２５）の合成：化合物（１９５）を作製するのに用いた方法（スキーム５８）に従って化合物（２２５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．９０（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．１；ＨＰＬＣ  純度＝９５．３８％。
【０５９７】
実施例２２６：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（ピーク-２）（２２６）：
【化３１０】
2015521154.tif 000342
化合物（２２６）の合成：化合物（１９６）を作製するのに用いた方法（スキーム５９）に従って化合物（２２６）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｔ，２Ｈ），７．１３−７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．９１（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．１；ＨＰＬＣ  純度＝１００％。
【０５９８】
実施例２２７：１−｛３−［４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−４−カルボン酸（２２７）：
【化３１１】
2015521154.tif 000343
化合物（２２７）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２２７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．８７（ｍ，１１Ｈ），１．４１−１．４３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．１；ＨＰＬＣ  純度＝９８．４３％。
【０５９９】
実施例２２８：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−６−カルボン酸（２２８）：
【化３１２】
2015521154.tif 000344
化合物（２２８）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２２８）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８９（ｍ，１１Ｈ），１．４５−１．４７（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９４．０２％。
【０６００】
実施例２２９：１−｛３−［４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−６−カルボン酸（２２９）：
【化３１３】
2015521154.tif 000345
化合物（２２９）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２２９）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．４９（ｄ，２Ｈ），４．２７−４．３２（ｄｄ，０．５Ｈ），４．１１−４．１７（ｄ，０．５Ｈ），３．５７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．８７（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．６７％。
【０６０１】
実施例２３０：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−メチルデカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２３０）：
【化３１４】
2015521154.tif 000346
化合物（２３０）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２３０）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｔ，１Ｈ），６．５５−６．５８（ｔ，１Ｈ），４．５８−４．６２（ｔ，０．５Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．９９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．９９（ｍ，１１Ｈ），１．２７−１．３０（ｄ，３Ｈ），１．０６−１．０８（ｄ，３Ｈ），０．９０−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．４；ＨＰＬＣ  純度＝９８．０％。
【０６０２】
実施例２３１：１−｛３−［４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝−２−メチルデカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２３１）：
【化３１５】
2015521154.tif 000347
化合物（２３１）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２３１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０２−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５３（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５１（ｍ，０．５Ｈ），４．３３−４．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．９６−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．９４（ｍ，１１Ｈ），１．１５−１．１８（ｄ，３Ｈ），１．０２−１．０５（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．２７％。
【０６０３】
実施例２３２：２−メチル−１−｛３−［４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２３２）：
【化３１６】
2015521154.tif 000348
化合物（２３２）の合成：化合物（１９５）を作製するのに用いた方法（スキーム５８）に従って化合物（２３２）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．６２−４．６４（ｍ，０．５Ｈ），４．４７−４．５１（ｍ，０．５Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．７５（ｍ，１１Ｈ），１．１４−１．１６（ｄ，３Ｈ），１．０９−１．１１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．４；ＨＰＬＣ  純度＝９６．２６％。
【０６０４】
実施例２３３：２−メチル−１−｛３−［４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２３３）：
【化３１７】
2015521154.tif 000349
化合物（２３３）の合成：化合物（１９６）を作製するのに用いた方法（スキーム５９）に従って化合物（２３３）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．５６−４．５７（ｍ，０．５Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ，０．５Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．００−１．０３（ｄ，３Ｈ），０．９８−１．００（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．４；ＨＰＬＣ  純度＝９７．３１％。
【０６０５】
実施例２３４：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−メチルデカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２３４）：
【化３１８】
2015521154.tif 000350
化合物（２３４）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２３４）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ，０．５Ｈ），３．９９−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．７２（ｍ，１１Ｈ），１．１５−１．１７（ｄ，３Ｈ），１．０７−１．０９（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．１；ＨＰＬＣ  純度＝９７．１１％。
【０６０６】
実施例２３５：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（２３５）：
【化３１９】
2015521154.tif 000351
化合物（２３５）の合成：化合物（２６）を作製するのに用いた方法（スキーム２５）に従って化合物（２３５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｄ，２Ｈ），４．９１−４．９５（ｍ，０．５Ｈ），４．６２−４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４６（ｍ，０．５Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．４６−１．４８（ｄ，３Ｈ），１．４１−１．４３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９７．６２％。
【０６０７】
実施例２３６：１−｛３−［４−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２３６）：
【化３２０】
2015521154.tif 000352
化合物（２３６）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２３６）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．２９−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．００（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，０．５Ｈ），３．４９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．１８−１．２０（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９８．３２％。
【０６０８】
実施例２３７：１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−５−メチルデカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２３７）：
【化３２１】
2015521154.tif 000353
化合物（２３７）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２３７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｄ，２Ｈ），６．８８−６．９２（ｔ，１Ｈ），６．５５−６．５８（ｄ，１Ｈ），４．０１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．９８（ｍ，１０Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．２６（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２；ＨＰＬＣ  純度＝９１．８５％。
【０６０９】
実施例２３８：１−｛３−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２３８）：
【化３２２】
2015521154.tif 000354
化合物（２３８）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２３８）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｔ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９０−６．９２（ｄ，１Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，０．５Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，０．５Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４５−２．００（ｍ，１１Ｈ），１．３３−１．３７（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．２；ＨＰＬＣ  純度＝９６．６９％。
【０６１０】
実施例２３９：１−｛３−［４−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２３９）：
【化３２３】
2015521154.tif 000355
化合物（２３９）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２３９）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．５０（ｍ，０．５Ｈ），４．２０−４．２５（ｄｄ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．８４−３．８６（ｍ，０．５Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２，１２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．９０（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．２；ＨＰＬＣ  純度＝９９．７９％。
【０６１１】
実施例２４０：３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ブタン−１−オン（２４０）：
【化３２４】
2015521154.tif 000356
合成スキーム-６２
【化３２５】
2015521154.tif 000357
【０６１２】
化合物（２４０）の合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）に中間体-１０９（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＮａＮ３（２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で４８時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣによりモニターした）、水で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物（２４０）（２．５ｍｇ）を褐色のゴム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．９０（ｍ，１１Ｈ），１．３７−１．４０（ｄ，３Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４３１．３；ＨＰＬＣ  純度＝９１．６９％。
【０６１３】
実施例２４１：１−［３−（４−シクロプロピル−１−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２４１）：
【化３２６】
2015521154.tif 000358
化合物（２４１）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２４１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６８（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２４（ｍ，１Ｈ），０．７−１．９０（ｍ，１８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．３；ＨＰＬＣ  純度＝９２．８％。
【０６１４】
実施例２４２：１−｛３−［４−シクロプロピル−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２４２）：
【化３２７】
2015521154.tif 000359
化合物（２４２）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２４２）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．７２（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．４９−４．５２（ｍ，０．５Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．３２−１．３５（ｄ，３Ｈ），０．９４−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４５１．２；ＨＰＬＣ  純度＝９２．１３％。
【０６１５】
実施例２４３：１−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２４３）：
【化３２８】
2015521154.tif 000360
化合物（２４３）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２４３）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２２（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９３（ｄ，１Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，０．５Ｈ），４．３６−４．３９（ｍ，０．５Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．９６（ｍ，１０Ｈ），１．１３−１．１５（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４６３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９８．０％。
【０６１６】
実施例２４４：１−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２４４）：
【化３２９】
2015521154.tif 000361
化合物（２４４）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２４４）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４４８．４；ＨＰＬＣ  純度＝８４．６８％。
【０６１７】
実施例２４５：１−｛３−［４−（５−フルオロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２４５）：
【化３３０】
2015521154.tif 000362
合成スキーム-６３
【化３３１】
2015521154.tif 000363
【０６１８】
中間体-11０の合成：
水（５ｍＬ）に出発物質−３４（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に炭酸水素ナトリウム（１．０６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。これにｎ−ヘキサン（５ｍＬ）、次いでセレクトフルオル（２．２３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、同温度で２時間攪拌した。反応後、ヘキサン層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、粗中間体-１１０のヘキサン溶液が得られ、これを精製せずに次の段階に用いた。
【０６１９】
中間体-11１の合成：
エーテル（５ｍＬ）に中間体-11０のヘキサン溶液（０．８６３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２．５２ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、２０分間攪拌した。これに塩化トリブチルスズ（１．５６ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１０分間、次いでｒｔで１２時間攪拌した。反応後、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、粗物質の中間体-11１（０．９５ｇ）を褐色の液体として得た。
【０６２０】
中間体-11２の合成：
トルエンに中間体-11０（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および中間体-11１（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にアルゴンガスを１５分間パージした後、ＰｄＣｌ２（Ｄｐｐｆ）触媒（０．０１３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、マイクロ波中、１３０℃で３０分間、反応を実施した。反応後、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、粗物質が得られ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらにこれを精製し、０．０３５ｇの中間体-11２を褐色の液体として得た。
【０６２１】
中間体-11３の合成：
中間体-３を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って中間体-11３を合成した。
【０６２２】
中間体-11４の合成：
化合物１を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って中間体-11４を合成した。
【０６２３】
化合物（２４５）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２４５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．３７−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，０．５Ｈ），３．６０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．８６（ｍ，１０Ｈ），１．３１−１．３４（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４５３．２；ＨＰＬＣ  純度＝９７．８７％。
【０６２４】
実施例２４６：５−｛３−［４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝フラン−２−カルボン酸（２４６）：
【化３３２】
2015521154.tif 000364
合成スキーム-６４
【化３３３】
2015521154.tif 000365
【０６２５】
中間体-11６の合成：ジオキサン（５ｍＬ）に中間体-11５（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．１４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応溶液にアルゴンガスをパージした。反応混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製し、中間体-11６（１００ｍｇ）を褐色のゴム状物質として得た。
【０６２６】
化合物（２４６）の合成：ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、８：２）に中間体-11６（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に２−ブロモフル酸（０．０８４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応溶液にアルゴンガスをパージした。反応混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製し、化合物２４６（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．６２−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５６（ｍ，０．５Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，０．５Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．８７（ｍ，１３Ｈ），１．４１−１．４４（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４３５．３；ＨＰＬＣ  純度＝９９．３３％。
【０６２７】
実施例２４７：Ｎ−（｛１−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−イル｝カルボニル）グリシン（２４７）：
【化３３４】
2015521154.tif 000366
化合物（２４７）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２４７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９３（ｔ，１Ｈ），６．５５−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５２（ｍ，０．５Ｈ），４．３１−４．３３（ｍ，０．５Ｈ），４．０２−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．３１−１．３４（ｄ，３Ｈ），０．８４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４６６．４；ＨＰＬＣ  純度＝９４．３％。
【０６２８】
実施例２４８：１−｛３−［４−（５−フルオロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２４８）：
【化３３５】
2015521154.tif 000367
合成スキーム-６５
【化３３６】
2015521154.tif 000368
【０６２９】
中間体-11７の合成：
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に中間体-１００（１４．５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＴＥＡ（３１．３９ｇ、３１０ｍｍｏｌ）５０ｍＬ、次いでベンジルクロロホルマート（１５．８７ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、これを室温で１２時間攪拌した。反応完了後、水で反応混合物の反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗物質が得られ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてこれをさらに精製し、２０ｇの中間体-11７を薄茶色の液体として得た。
【０６３０】
中間体-11８の分離：
分取逆相ＨＰＬＣを用いて中間体-11７（２０ｇ）の異性体混合物を分離し、６．４ｇの中間体-11８を得た：ＨＰＬＣ：［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８、移動相：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸およびＭｅＣＮ（１：１）、ＲＴ＝１５．４０分］。
【０６３１】
中間体-12１の合成：
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に中間体-11８（６．４ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＮ２ガスをパージした後、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．２ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気下で１２時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、中間体-12１（３．７９ｇ）を白色の固体として得た。
【０６３２】
合成スキーム-６６
【化３３７】
2015521154.tif 000369
【０６３３】
中間体-12２、ピーク-１の合成：
中間体-9０（ピーク-１）を作製するのに用いた方法（スキーム５４）に従って中間体-12２、ピーク-１を合成した。
【０６３４】
中間体-12３、ピーク-１の合成：
中間体-9１（ピーク-１）を作製するのに用いた方法（スキーム５４）に従って中間体-12３、ピーク-１を合成した。
【０６３５】
化合物（２４８）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２４８）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，０．５Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，０．５Ｈ），３．４３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．３７−１．４０（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４５３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９３．８０％。
【０６３６】
実施例２４９：１−｛３−［４−（５−フルオロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２４９）：
【化３３８】
2015521154.tif 000370
合成スキーム-６７
【化３３９】
2015521154.tif 000371
【０６３７】
中間体-12４、ピーク-２の合成：
中間体-9２（ピーク-２）を作製するのに用いた方法（スキーム５５）に従って中間体-12４、ピーク-２を合成した。
【０６３８】
中間体-12５、ピーク-２の合成：
中間体-9３（ピーク-２）を作製するのに用いた方法（スキーム５５）に従って中間体-12５、ピーク-２を合成した。
【０６３９】
化合物（２４９）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２４９）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．３５−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．４８−４．５２（０．５Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．８７（ｍ，１０Ｈ），１．４１−１．４３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４５３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９８．０７％。
【０６４０】
実施例２５０：１−｛３−［４−（５−フルオロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２５０）：
【化３４０】
2015521154.tif 000372
化合物（２５０）の合成：キラルカラムクロマトグラフィーを用いて化合物（２４８）の異性体混合物を分離し、化合物（２５０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９−７．４５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．３９−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５７（ｄ，０．５Ｈ），４．３０−４．３４（ｄ，０．５Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．７３（ｍ，１０Ｈ），１．３７−１．４０（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４５３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９８．２９％；キラル純度＝９４．７５％［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８．５：１．０：０．５）；ＲＴ＝１０．８８分］。
【０６４１】
実施例２５１：１−｛３−［４−（５−フルオロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２５１）：
【化３４１】
2015521154.tif 000373
化合物（２５１）の合成：キラルカラムクロマトグラフィーを用いて化合物（２４８）の異性体混合物を分離し、化合物（２５１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．２９−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６２（ｍ，０．５Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，０．５Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．７９（ｍ，１０Ｈ），１．３７−１．４０（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４５３．４；ＨＰＬＣ  純度＝９６．８１％。キラル純度＝９９．５２％［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８．５：１．０：０．５）；ＲＴ＝１３．７１分］。
【０６４２】
実施例２５２：１−［３−（２−シアノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２５２）：
【化３４２】
2015521154.tif 000374
化合物（２５２）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２５２）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９２（ｄ，１Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７１（ｍ，０．５Ｈ），４．４０−４．５３（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２２（２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８５（ｍ，１０Ｈ），１．４６−１．４９（ｄ，３Ｈ），１．０１−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４３４．３；ＨＰＬＣ  純度＝９７．７８％。
【０６４３】
実施例２５３：１−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２５３）：
【化３４３】
2015521154.tif 000375
化合物（２５３）の合成：化合物（１５９、ピーク-１）を作製するのに用いた方法（スキーム５３〜５４）に従って化合物（２５３）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，０．５Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，０．５Ｈ），３．０６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．９３（ｍ，１０Ｈ），１．１３−１．１５（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４６３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９５．２３％。
【０６４４】
実施例２５４：１−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２５４）：
【化３４４】
2015521154.tif 000376
化合物（２５４）の合成：化合物（１６０、ピーク-２）を作製するのに用いた方法（スキーム５３および５５）に従って化合物（２５４）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｔ，１Ｈ），７．０７−７．１４（（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，０．５Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，０．５Ｈ），３．１１−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．９０（ｍ，１０Ｈ），１．１３−１．１５（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４６３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９６．９５％。
【０６４５】
実施例２５５：１−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２５５）：
【化３４５】
2015521154.tif 000377
化合物（２５５）の合成：キラルカラムクロマトグラフィーを用いて（２５３）の異性体混合物を分離し、化合物（２５５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｄ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，０．５Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．２４−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．６７（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．７４（ｍ，１０Ｈ），１．０５−１．０８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４６３．４；ＨＰＬＣ  純度＝９９．７％；キラル純度＝９０．７４％［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８．５：１．０：０．５）；ＲＴ＝１６．８７分］。
【０６４６】
実施例２５６：１−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２５６）：
【化３４６】
2015521154.tif 000378
化合物（２５６）の合成：キラルカラムクロマトグラフィーを用いて（２５３）の異性体混合物を分離し、化合物（２５６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．１１（ｔ，１Ｈ），６．７３−６．７５（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．４０（ｍ，０．５Ｈ），４．１７−４．２１（ｍ，０．５Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．９４（ｍ，１０Ｈ），１．２０−１．２４（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４６３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９６．５１％；キラル純度＝８９．６４％［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８．５：１．０：０．５）；ＲＴ＝１２．９２分］。
【０６４７】
実施例２５７：１−｛３−［４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２５７）：
【化３４７】
2015521154.tif 000379
化合物（２５７）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２５７）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５１（ｍ，０．５Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，０．５Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．０９−１．１１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４６３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９４．７８％。
【０６４８】
実施例２５８：１−［３−（２−シアノ−４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２５８）：
【化３４８】
2015521154.tif 000380
化合物（２５８）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２５８）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６−７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．８７（ｄ，１Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．８０（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．４３（ｄ，３Ｈ）．０．９７−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４４８．４；ＨＰＬＣ  純度＝９９．９９％。
【０６４９】
実施例２５９：１−｛３−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２５９）：
【化３４９】
2015521154.tif 000381
化合物（２５９）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２５９）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４７（ｍ，０．５Ｈ），４．２１−４．２５（ｍ，０．５Ｈ），３．１２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．０９−１．１１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４６３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９５．６％。
【０６５０】
実施例２６０：１−｛［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］アセチル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２６０）：
【化３５０】
2015521154.tif 000382
化合物（２６０）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２６０）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６２（ｄ，１Ｈ），４．５７−４．６１（ｍ，０．５Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，０．５Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．７４（ｍ，１０Ｈ），１．００−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４１３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９９．６５％。
【０６５１】
実施例２６１：１−［３−（４−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２６１）：
【化３５１】
2015521154.tif 000383
化合物（２６１）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２６１）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，３Ｈ），４．６２−４．６８（，０．５Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，０．５Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．７９（ｍ，１０Ｈ），１．３４−１．３６（ｄ，３Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４４３．３；ＨＰＬＣ  純度＝９７．７７％。
【０６５２】
実施例２６２：１−｛３−［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２６２）：
【化３５２】
2015521154.tif 000384
化合物（２６２）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２６２）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４７−．５０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｔ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｄ，１Ｈ），４．１４−４．３８（ｍ，０．５Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，０．５Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．１３−１．１７（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４６４．３；ＨＰＬＣ  純度＝９５．０１％。
【０６５３】
実施例２６３：１−｛３−［４−（５−フルオロフラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２６３）：
【化３５３】
2015521154.tif 000385
化合物（２６３）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２６３）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２８−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，０．５Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，０．５Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．８５（ｍ，１０Ｈ），１．３３−１．３６（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４６７．４；ＨＰＬＣ  純度＝９８．０％。
【０６５４】
実施例２６４：１−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２６４）：
【化３５４】
2015521154.tif 000386
化合物（２６４）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２６４）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９３（ｄ，１Ｈ），６．４３−６．４６（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，０．５Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，０．５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．９０（ｍ，１０Ｈ），１．３７−１．４０（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝３９９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９４．４４％。
【０６５５】
実施例２６５：１−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２６５）：
【化３５５】
2015521154.tif 000387
合成スキーム-６８
【化３５６】
2015521154.tif 000388
【０６５６】
中間体-12６の合成：トルエン（５０ｍＬ）に出発物質１（３．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にモンモリロナイトＫ１０（１５ｇ）を加え、８０℃で４時間加熱した。反応完了後（ＬＣ−ＭＳ）、焼結漏斗で触媒をろ過し、ろ液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、粗中間体-12６（５ｇ）が得られ、これを精製せずに次の段階に用いた。
【０６５７】
中間体-12７の合成：中間体-３を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って中間体-12７を合成した。
【０６５８】
中間体-12８の合成：化合物１を作製するのに用いた方法（スキーム２）に従って中間体-12８を合成した。
【０６５９】
化合物（２６５）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２６５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５８（ｍ，０．５Ｈ），４．３７−４．４１（ｍ，０．５Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４５（ｄ，１Ｈ），３．０４−３．１３（ｄ，１Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．９０（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４３９．２；ＨＰＬＣ  純度＝９３．２６％。
【０６６０】
実施例２６６：１−［３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２６６）：
【化３５７】
2015521154.tif 000389
化合物（２６６）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２６６）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｄ，３Ｈ），７．３３−７．３６（ｄ，３Ｈ），７．０５−７．１０（ｔ，１Ｈ），７．０１−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．２７−４．２９（ｍ，０．５Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，１０Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４３１．３；ＨＰＬＣ  純度＝９５．８１％。
【０６６１】
実施例２６７：１−（２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２６７）：
【化３５８】
2015521154.tif 000390
合成スキーム-６９
【化３５９】
2015521154.tif 000391
【０６６２】
中間体１２９の合成：エーテル（４００ｍＬ）に出発物質３５（４０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に塩化オキサリル（２３．２ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間攪拌した。次いで、反応混合物をろ過し、エーテルで洗浄し、固体物質（４２ｇ）が得られ、エーテル（２００ｍＬ）に溶かしたＭｅＯＨ（２８ｍＬ）でこれを０℃から室温になるまで５時間処理した。反応完了後、反応混合物をヘキサンで希釈し、得られた沈殿をろ過し、乾燥させ、中間体-12９（３５ｇ）黄色の固体として得た。
【０６６３】
中間体-13０の合成：ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）に中間体-12９（３５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にトシルヒドラジン（２３．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、粗混合物が得られ、これをＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、中間体-13０（３５ｇ）を淡黄色の固体として得た。
【０６６４】
中間体-13１の合成：ＴＨＦ（１４０ｍＬ）に中間体-13１（１４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液にＮａＢＨ４（１．８ｇ、４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌し続けた。反応完了後、Ｈ２Ｏで反応混合物の反応を停止させ、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、中間体-13１（３ｇ）を淡黄色の液体として得た。
【０６６５】
中間体-13２の合成：中間体-9５を作製するのに用いた方法（スキーム５６）に従って中間体-13２を合成した。
【０６６６】
中間体-13３の合成：中間体-7２を作製するのに用いた方法（スキーム４７）に従って中間体-13３を合成した。
【０６６７】
中間体-13４の合成：中間体-5を作製するのに用いた方法（スキーム３）に従って中間体-13４を合成した。
【０６６８】
中間体-13５の合成：中間体-３を作製するのに用いた方法（スキーム１）に従って中間体-13５を合成した。
【０６６９】
中間体-13６：中間体-7５を作製するのに用いた方法（スキーム４７）に従って中間体-13６を合成した。
【０６７０】
化合物（２６７）の合成：化合物（１０５）を作製するのに用いた方法（スキーム５１）に従って化合物（２６７）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝３９５．３；ＨＰＬＣ  純度＝９４．３２％。
【０６７１】
実施例２６８：１−（３−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパノイル）デカヒドロキノリン−５−カルボン酸（２６８）：
【化３６０】
2015521154.tif 000392
化合物（２６８）の合成：化合物（８８）を作製するのに用いた方法（スキーム４７）に従って化合物（２６８）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４１０．２。
【０６７２】
生物活性
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＨＳＤ１１β１阻害アッセイ：
Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地／５％ウシ胎仔血清（ｖ／ｖ）および２ｍＭグルタミンを含有する栄養混合物Ｆ−１２でＣＨＯ細胞を維持した。３７℃、５％ＣＯ２で細胞を培養した。ヒト完全長ＨＳＤ１１β１発現ベクター（ＯｒｉＧｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の一過性発現のために、細胞を６ウェルプレートに２×１０５細胞／ウェルの密度で播いた。Ｔｕｒｂｏｆｅｃｔｉｎ８試薬（ＯｒｉＧｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を試薬とともに提供されたプロトコルに従って用いて、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの２４時間後、細胞をトリプシンで処理し、まとめてプールした後、それを９６ウェルプレートに４００００細胞／ウェルの密度で再播種した。再播種の２４時間後、細胞を２００μＭコルチゾン＋５００μＭＮＡＤＰＨ（または小分子阻害剤を加えて）とともに一晩インキュベートした。コルチゾンからコルチゾールへの変換をＬＣ／ＭＳ−ＭＳ法で評価することにより、酵素活性または酵素活性の阻害を測定した。μＭでのＩＣ５０を８ポイントの対数尺度から計算した。
【０６７３】
生物学的試験の結果を下の表１に示す。
【０６７４】
表１
【表１】
2015521154.tif 000393
2015521154.tif 000394
2015521154.tif 000395
2015521154.tif 000396
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月20日(2013.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2015521154.tif 000434
であって、式中、
Ｒ１およびＲ１ａがそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮおよびＯＣＨ３からなる群より選択されか、
あるいは隣接する炭素原子上の任意の２つのＲ１が結合して環状部分を形成するか、同じ炭素上の任意の２つのＲ１が一緒になって式＝Ｏの基を形成してよく；
Ａｒが、
【化２】
2015521154.tif 000435
からなる群より選択される任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ９、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９ＣＯＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ８はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ９およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
ｅは０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ｆは０、１、２および３からなる群より選択される整数であり；
Ａは−ＣＲａＲｂ−であり；
Ｂは式−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−の基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール；ＳＲ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ３、ＮＲ２ＣＯＯＲ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｒ３およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリールおよびＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｗ１およびＷ２が、一方がＮ、他方が（ＣＲ１２）になるよう選択され；
カルボニル炭素の結合が、ＮであるＷ１またはＷ２のいずれかと結合し；
ＤがＯまたは（ＣＲ１２）であり；
ｎが０、１および２からなる群より選択される整数であり；
ａが０、１、２および３からなる群より選択される整数であり；
ｂが０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群より選択される整数であり；
ｃが１である、
化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｄが（ＣＲ１２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＢがＣＨ２である、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項４】
ＲａとＲｂとが異なっている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化３】
2015521154.tif 000436
を有し、式中、Ａｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ１ａ、ａおよびｂが請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＲａおよびＲｂのうちの一方がＨであり、他方が任意に置換されたアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ７置換基が６員環の４位または５位に位置する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化４】
2015521154.tif 000437
2015521154.tif 000438
2015521154.tif 000439
2015521154.tif 000440
2015521154.tif 000441
2015521154.tif 000442
2015521154.tif 000443
2015521154.tif 000444
2015521154.tif 000445
2015521154.tif 000446
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2015521154.tif 000449
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2015521154.tif 000468
2015521154.tif 000469
2015521154.tif 000470
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、補形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物の病態を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記病態が１１β−ＨＳＤ１の阻害によって予防または治療され得る、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記病態が糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、腹部肥満、緑内障、高血圧症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、網膜症、腎障害、ニューロパチー、骨粗鬆症、変形性関節症、認知症、うつ病、神経変性疾患、精神障害、クッシング病、クッシング症候群、ウイルス性疾患ならびに炎症性疾患からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記病態が糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記病態が２型糖尿病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物をアジュバントと組み合わせて投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記アジュバントが、ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰ−IV）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記インスリン感受性増強剤が、（i）ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト、（ii）ＰＰＡＲ−アルファ−アゴニスト、（iii）ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ−二重アゴニスト、（iv）ビグアニドおよびその組合せからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
薬物の調製における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記薬物が、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって予防または治療され得る病態を治療するためのものである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記病態が糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、腹部肥満、緑内障、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および続発症、網膜症、腎障害、ニューロパチー、骨粗鬆症、変形性関節症、認知症、うつ病、神経変性疾患、精神障害、クッシング病、クッシング症候群、ウイルス性疾患ならびに炎症性疾患からなる群より選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記病態が糖尿病である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記病態が２型糖尿病である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記薬物がアジュバントを含有する、請求項２２または２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記アジュバントが、ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰ−IV）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記インスリン感受性増強剤が、（i）ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト、（ii）ＰＰＡＲ−アルファ−アゴニスト、（iii）ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ−二重アゴニスト、（iv）ビグアニドおよびその組合せからなる群より選択される、請求項２５に記載の使用。
【国際調査報告】
2015521154.tif 000471
2015521154.tif 000472
2015521154.tif 000473
2015521154.tif 000474