(57)【要約】  本発明はバルーンカテーテルのバルーンをコーティングする方法に関し、その際バルーン表面が少なくとも部分的に、活性物質の第一の溶液を使用して湿潤され、及び活性物質の第一の溶液によって湿潤されたバルーン表面の一部分が水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体で湿潤され、及び活性物質の第一の溶液と水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体とで湿潤されたバルーン表面の一部分が多糖類を含有する別の溶液で湿潤される。このようにしてバルーンは活性物質層を備え、この活性物質層は表面が脆化しているためバルーン拡張時に効果的に血管内壁に付着し、ゆっくり、長期的に持続して活性物質を放出させる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーンカテーテルのバルーンをコーティングする方法であって、その際
−前記バルーン表面が少なくとも部分的に活性物質の第一の溶液によって湿潤され、
−活性物質の第一の溶液によって湿潤された前記バルーン表面の一部分が水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体で湿潤される方法において、前記第一の溶液と前記水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体とで湿潤された前記バルーン表面の一部分を、多糖類を含有する別の溶液で湿潤することを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体がアルコール及び／又はケトンを含有していることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記液体中のアルコール及び／又はケトンの濃度が１０〜７０％（ｖ／ｖ）、好ましくは３０〜６５％（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは５０〜６０％（ｖ／ｖ）であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記液体がエタノール、メタノール、アセトン及び／又はイソプロパノールを含有していることを特徴とする、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記別の溶液が１つ又は複数のアルコールを含有していることを特徴とする、請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記別の溶液中の前記アルコール濃度が、水中で１０〜７０％（ｖ／ｖ）、好ましくは３０〜６５％（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは５０〜６０％（ｖ／ｖ）であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記別の溶液が、エタノール、メタノール及び／又はイソプロパノールを含有していることを特徴とする、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記多糖類の平均分子量が１０，０００〜１００，０００，０００Ｄａであることを特徴とする、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記多糖類の平均分子量が２０，０００〜８０，０００Ｄａであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記多糖類がデキストランであることを特徴とする、請求項１〜９のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
使用される活性物質が、トレチノイン、オーファン受容体アゴニスト、エルフィン誘導体、コルチコステロイド、ステロイドホルモン、パクリタキセル、ラパマイシン、タクロリムス、疎水性タンパク質及び／又は細胞増殖を変化させる物質、のグループから選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記バルーン表面が活性物質溶液で湿潤された後及び水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体で湿潤する前に、同じ又は別の活性物質の追加の溶液で湿潤されることを特徴とする、請求項１〜１１のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
その表面が少なくとも部分的に活性物質でコーティングされているバルーンカテーテルのバルーンであって、請求項１〜１２のうちのいずれか一項に記載の方法によって得られる、バルーン。
【請求項１４】
請求項１３に記載のバルーンを有しているバルーンカテーテル。
【請求項１５】
活性物質がバルーン表面上に配置されており、及び多糖類が前記活性物質を覆っていることを特徴とする、請求項１４に記載のバルーンカテーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はバルーンカテーテルのバルーンをコーティングする方法に関し、その際バルーン表面が少なくとも部分的に、活性物質の第一の溶液を使用して湿潤され、及び活性物質の第一の溶液によって湿潤されたバルーン表面の一部分が水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体で湿潤される。さらに、本発明はバルーン及びバルーンカテーテルそのものに関する。
【背景技術】
【０００２】
いわゆる「最小侵襲方法」は、医学においてますます重要な位置を占めている。動脈硬化症のような血管狭窄を治療するためにしばしばバルーン拡張術を用いた経皮経管血管形成（ＰＴＡ）が行われる。この場合、遠位領域において流体供給により拡張可能なバルーンを備えたバルーンカテーテルが、ガイドカテーテルを使用して狭窄部（血管狭窄）に設置される。ここでバルーンが拡張され、それによって血管壁中又は血管壁に密着して血流を阻止している付着物が圧迫され、その結果再び妨げられることなく血流が可能になる。さらに、新たに血管が狭窄することを防ぐため、血管を広げたままに保つためにステントが部分的に植え込まれる。バルーンの収縮後、バルーンカテーテルは血管系から除去されるが、場合によっては、植え込まれたステントが血管系に留置される。
【０００３】
血管形成術では、バルーンカテーテルが再び除去された後に細胞増殖が原因で血管が再度狭窄する（再狭窄）、すなわち細胞が成長して血管腔内に入り込み、再び血流を阻害する可能性がある。
【０００４】
これを防止するため、薬でコーティングを施したバルーンカテーテルが使用され、これによって薬が狭窄部の血管壁に塗布され、その際に薬がほとんどの増殖を抑制するように働き、再度肥大化して狭窄することを阻止する。
【０００５】
一般的に、溶剤中に溶かした活性物質がバルーンカテーテルのバルーンの表面に塗布されるが、塗布後に溶剤は蒸発する。つまりこの場合活性物質は層として表面上にあり、バルーン拡張中に塗布され得る。この場合、活性物質のバルーンへの付着が問題として挙げられる。
【０００６】
活性物質の表面の付着性をよりよくするための方法が特許文献１及び特許文献２に記述されている。特許文献１には薬物をコーティングしたバルーンカテーテルが記述されている。その際に第一の変形例では、活性物質又は薬物を充填したマイクロカプセルがバルーン表面のひだに取り囲まれ、機械的にそれぞれの位置に保持されている。第二の変形例では、マイクロカプセルが結合剤を使用してバルーン表面に接着されている。
【０００７】
特許文献２ではバルーンカテーテルが記述されており、その表面にはそれぞれコーティングが施され、コーティング内には活性物質が充填されたマイクロカプセルが完全に埋め込まれている。活性物質をマイクロカプセルに充填し、続いてマイクロカプセルをバルーン表面に固定又は埋め込む際には比較的手間がかかり、その結果としてこれは費用のかかる方法である。
【０００８】
バルーンカテーテルのバルーンの表面が均質でありかつ再現可能に薬物がチャージされており及び同時に体内の周囲組織への均一な活性物質送達が特徴であることが基本的に望ましい。
【０００９】
特許文献３に記述された方法では、バルーン表面がまず活性物質の第一の溶液で、及び続いて同じ活性物質の第二の溶液で処理される。このようにして、治療を要する血管の内壁にバルーンを押しつける際に、第一の溶液だけで処理された表面コーティングと比較して、活性物質の放出が良好になる、もろいチョークのような表面が作られる。
【００１０】
しかし、過去には活性物質のかなりの部分が、バルーンカテーテルを血管内に設置する際に又は比較的に短い時間内に血流によって運び去られ、そのために意図した効果が得られなくなるという問題があった。バルーンカテーテルの除去後、活性物質送達は急速に減少する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５１０２４０２号明細書
【特許文献２】米国特許第６１２９７０５号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１０００９９０４Ａ２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって本発明の課題は、改善された長期的効果を得ることのできるバルーンカテーテルのバルーンをコーティングする又はバルーン／バルーンカテーテルをコーティングする方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この課題は、本発明によるバルーンカテーテルのバルーンをコーティングする方法によって解決され、その際バルーン表面は少なくとも部分的に活性物質の第一の溶液で湿潤され、活性物質の第一の溶液によって湿潤されたバルーン表面の一部分が水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体で湿潤され、及び活性物質の第一の溶液と、水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体で湿潤されたバルーン表面の一部分が多糖類を含有する別の溶液で湿潤される。
【００１４】
本発明によるバルーンカテーテルを使用する際、バルーンカテーテルを血管系内に案内して膨張させることによって血管の内壁が圧迫される。その際にコーティングの大部分が内壁に受け渡される。圧が抜かれてバルーンカテーテルが血管系から除去された後、コーティング内に含まれている活性物質が徐々に血管組織に入り込み、その際ブタを使った動物実験で証明できたように、バルーン膨張の４８時間後、治療される血管組織内の活性物質濃度は、治療２時間後の濃度の１０〜５０％、好ましくは少なくとも２０％である。
【００１５】
驚いたことに、多糖類コーティングは治療する血管の内壁に接着剤のように作用すること、すなわち活性物質が血管壁に格段によく付着して血流によって運び去られにくくなることが判明した。このことにより、活性物質は長い期間その効果を発揮し、多糖類コーティングから徐々に血管組織内へと到達する。数週間後でさえ、まだかなりの活性物質濃度が証明可能であることを示すことができた。
【００１６】
多糖類は、血液のような水性環境中で膨張又は軟化する親水性のコーティングである。このことにより、バルーン拡張中に活性物質を血管内壁に受け渡しやすくなる。本発明による方法は、特にバルーンに親油性のコーティングを塗布するために適している。つまり、まさに親水性の多糖類によく適しており、親油性の活性物質がバルーン拡張中に治療する血管内壁に効果的に受け渡され、及び長時間にわたって活性物質濃度が保たれるよう作用することが証明された。本発明による方法は、まず水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有する液体が活性物質コーティングを脆化するよう働き、次に塗布された多糖類分子が活性物質分子の間に堆積し、それにより活性物質が多糖類マトリックス内に均一に配分されることが推測される。発明による方法で製造されたバルーンでは、活性物質は有利には最後の工程で塗布された多糖類で覆われる。
【００１７】
本発明の観点によるバルーンとは、拡張可能要素がどんな形状であるか又はどのような素材からできているかということとは無関係に、流体流入することにより拡張可能な、バルーンカテーテルの要素であると理解される。バルーンカテーテルは、基本的に従来技術で十分に公知であり、近位から遠位へ伸びる、伸張するカテーテル管と、遠位領域に配置されたバルーンを含んでいる。これは、身体管腔に、特に（血液）脈管系に挿入する寸法に調整されたカテーテルである。この場合血管が例えば冠動脈、頭蓋内の血管又は下肢動脈であるかどうかで正確に寸法を変更することができる。さらに、バルーンカテーテルは流体をバルーンに供給する手段を有している。ここではこれは、バルーンカテーテルの長さにわたって伸びる供給管腔であってよい。
【００１８】
さらに、本発明によるバルーンカテーテルは、局部的に活性物質を投与するだけでなく身体管腔内へのステント（体内プロテーゼ）の設置にも追加的に使用される。ステントは管状の支持構造であり、身体管腔又は血管を広げたまま保持するために身体管腔又は血管内に植え込まれる。このようなステントは、自己膨張式であるか又はバルーンを使って膨張され得る。このためにステントはバルーン上に圧着され、バルーンカテーテルを使用して身体管腔内に挿入される。次に予定の箇所で、流体を供給されることによってバルーンが膨張し、それによってステントも拡張し、身体管腔内に固定される。同時に、本発明によるバルーンを使用する場合、活性物質が身体管腔の壁部へ放出される。最後に、バルーンは再び収縮して身体管腔から除去されるが、ステントは身体管腔内に残される。
【００１９】
水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有する液体は、特に１つのアルコール及び／又はケトンを含有する水溶液である。水溶液中のアルコール及び／又はケトンの濃度は、典型的には１０〜７０％（ｖ／ｖ）、好ましくは３０〜６５％（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは５０〜６０％（ｖ／ｖ）及び非常に好ましくは約５５％（ｖ／ｖ）である。利用可能であるのは、基本的に水と混合可能なアルコール及びケトンであり、その際に複数のアルコール及び／又はケトンの混合も使用され得、それには上述の、好ましい濃度指示が合計で適用される。エタノール、メタノール、アセトン及び／又はイソプロパノールの使用が好ましい。最も好ましいのはエタノールである。さらに、水溶液は共沸混合物の溶剤混合物を含んでよく、特にアルコール／水混合液、好ましくはエタノール／水混合液であってよい。バルーンへの活性物質のチャージを高めるために、水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有する液体中に、追加量の活性物質を加えることも考え得る。
【００２０】
本発明による方法では、バルーン表面は少なくとも部分的に活性物質の第一の溶液によって湿潤される。続いて、活性物質の第一の溶液で湿潤されたバルーン表面の一部分が水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体で湿潤される。
【００２１】
バルーン表面を活性物質の第一の溶液で湿潤することにより、表面上にラッカー様の透明な活性物質層が生成され、この層が均質な及び再現可能な活性物質チャージのベースとして機能する。湿潤中、特に塩化メチレンを使用する場合に、バルーン素材が溶剤を吸収することができ、標準条件下で数時間内に再び放出する。
【００２２】
第一の溶液で処理することにより生成されたコーティングは水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有する液体によって損なわれ、表面が多孔化又は部分的に脆化する。コーティング全体はもろく、外観上透明性が低下し、すなわち白濁する。このように生成された表面はチョークのような、場合によっては非結晶の硬さを備え、摩擦時には、バルーン表面を活性物質の第一の溶液で湿潤することによってのみコーティングされた場合と比べて活性物質がより多く剥落可能になる。
【００２３】
別の溶液中にある多糖類も、アルコール溶液中に存在すると好ましい。これは、１つ又は複数のアルコールの他に特に水も含有していてよい。アルコール水溶液は、多糖類をよく溶かすがすでに塗布された活性物質層が再び削剥されない限りにおいて有利である。さらに、溶液中の有機成分により、湿潤後の乾燥が迅速になる。アルコール濃度又は別の溶液中のアルコール濃度は、典型的には１０〜７０％（ｖ／ｖ）、好ましくは３０〜６５％（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは５０〜６０％（ｖ／ｖ）及び特に好ましくは約５５％（ｖ／ｖ）である。アルコールとして使用可能であるのは、多糖類を溶解するアルコールである。原則として、このようなアルコールは水と混合可能である。好ましくは、エタノール、メタノール及びイソプロパノール、特に好ましくはエタノールである。
【００２４】
多糖類の平均分子量は、適切には１０，０００〜１００，０００，０００Ｄａである。特に目的にかなっているのは、平均分子量が２０，０００〜８０，０００Ｄａの間であることが判明している。好ましくは分岐した多糖類である。別の溶液多糖類の含有量は、好ましくは１〜１５質量％、さらに好ましくは２〜１０質量％、特に好ましくは３〜８質量％である。
【００２５】
多糖類は、好ましくは分岐した多糖類である。適切であるのは、複数の多糖類と改質された多糖類の混合物である。好ましくはデキストラン、特に天然のデキストランである。デキストランは、高分子の、分岐したポリマーであり、グルコース単位から組成されている。これは特にロイコノストック属の細菌により生成される。用途は血漿代用剤又はクロマトグラフィーの基剤である。
【００２６】
デキストランは特に天然のデキストランであってよい。特に好ましくは平均分子量が約４０，０００Ｄａのデキストラン４０である。
【００２７】
しかしデキストランの他に、基本的に他の多糖類を使用してもよい。使用可能な改質された多糖類の１つの例はヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）である。
【００２８】
基本的に、バルーン表面全体だけでも、バルーン表面の一部分（例えば拡張の際に組織と接触する表面範囲）だけでも、本発明による方法によってコーティングを施されてよい。特にバルーンは円筒形状の範囲及び少なくとも１つの円錐形の範囲を含んでいてよい。その場合は例えばバルーンの円筒形状の範囲だけが本発明により活性物質でコーティングを施され得るか、又はバルーンの円筒形状の範囲及び円錐形の範囲が本発明により活性物質でコーティングを施され得る。
【００２９】
第一の溶液は、活性物質で飽和していてよい。溶剤として、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アルコール、特にエタノール、メタノール又はイソプロパノール、アセトン、ジエチルエーテル、液状炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン又はオクタン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は酢酸エステルが使用されてよい。溶剤混合物を使用することも可能である。活性物質の塩化メチレン溶液が好ましい。
【００３０】
バルーン表面を液体（第一の溶液、水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有する液体又は多糖類を含有する別の溶液）で全体的に湿潤させることは、バルーンを液体中に浸漬することで実施してよい。この場合浸漬は基本的に最大１分、通常１０〜３０秒である。バルーンは、その際少なくとも部分的に拡張した状態にある必要がある。バルーンは浸漬後、速度が最大１０ｍｍ／秒で第一の溶液から取り出されなければならない。さらに好都合には、速度が５ｍｍ／秒未満、好ましくは速度が０．５ｍｍ／秒〜２ｍｍ／秒の間で取り出される。ゆっくり取り出すと、表面の乾燥もゆっくりになる。
【００３１】
浸漬による湿潤の代わりに、別の方法で、例えば噴霧により湿潤させることも可能である。
【００３２】
これに加えて、バルーン表面は湿潤の前に活性物質の第一の溶液で浄化し及び／又は構造化又は成形されていてよい。バルーン表面は、例えば機械的、熱的又は化学的に構造化又は成形されてよい。特に表面は粗面化によって構造化又は成形されてよい。有利にはバルーン表面の拡大によって表面上に深さ５〜５０μｍ、直径５〜５０μｍの凹部が生成される。成形により活性物質及び多糖類を吸収する能力が高められる。
【００３３】
さらに、バルーン表面は活性物質の第一の溶液で湿潤した後及び水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体で湿潤する前に、同じ活性物質の追加の溶液で湿潤してよい。それによって活性物質のチャージが高まる。追加の溶液による湿潤により、コーティング全体が少なくとも部分的に脆化され得る。それに加えて、コーティング全体で外観上透明性が低下し、すなわち白濁する。全体として活性物質の追加の溶液による湿潤により、第一の溶液で湿潤することで生じるラッカー様の表面と比べて、摩擦時に高い活性物質送達がもたらされる。
【００３４】
基本的に任意の多数の追加の溶液でバルーンを湿潤することは可能であるが、その際すべての溶液に活性物質が含まれている必要はない。場合によっては追加の溶液が他の活性物質を含んでいてよい。
【００３５】
追加の溶液は、例えば活性物質の塩化メチレン溶液であってよい。有利には溶液濃度は第一の溶液より薄くなければならない（例えば１００ｍｇ／ｍｌ）。他の溶剤、例えばクロロホルム又はエタノール又は溶剤混合物も同様に使用してよい。バルーン表面はバルーンを追加の溶液に浸漬することで湿潤され得るが、噴霧のような他の技術を使用しても同様に可能である。
【００３６】
加えてバルーン表面は、第一の溶液で湿潤、追加の溶液で湿潤、水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有した液体で湿潤後、及び／又は多糖類を含有する別の溶液で湿潤後、乾燥されてよい。例えばバルーンは縦軸を有し、乾燥中に縦軸の周りを回転されてよい。できるかぎり均一に乾燥させるため、バルーンの縦軸は湿潤後にすばやく水平位置にすることができる。こうしてバルーンは空気流中で自身の縦軸の周りを回転し得る。
【００３７】
使用される活性物質は特に医薬品又は薬剤であり、増殖抑制するよう作用し、バルーンで拡張した箇所の血管を収縮させてしまう肥大化を阻止する。特に活性物質は以下から選択され得る：トレチノイン、オーファン受容体アゴニスト、エルフィン誘導体、コルチコステロイド、ステロイドホルモン、パクリタキセル、ラパマイシン、タクロリムス、疎水性タンパク質、及び細胞増殖を変化させる物質。これらの活性物質の混合物を使用することも可能である。さらに、挙げられた活性物質の誘導体も使用でき、その場合誘導体とは塩、エステル及びアミドであると理解される。ステロイドホルモンとして例えばメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン又はエストラジオールが使用される。パクリタキセル又はパクリタキセル誘導体の使用が特に好ましい。
【００３８】
活性物質によるバルーンのコーティングは、好ましくは可溶化剤を使用せずに行われる。可溶化剤として例えば以下が知られている：ホスファチジルコリン、ポリエトキシル化ヒマシ油、カルジオリピン、コレステロール及びこれらの混合物。
【００３９】
本発明によるバルーンカテーテルのバルーンは、少なくとも部分的に活性物質でコーティングされた表面を有している。コーティングは、コーティングされた範囲全体で均質に及びもろく形成され、その際コーティングの外側が塗布された多糖類で覆われている。したがって多糖類は活性物質もバルーンも覆っている。表面は特にチョークのような、場合によっては非結晶の構造を有していてよい。加えて、バルーン表面は完全にコーティングされていても部分的にコーティングされていてもよい。特にバルーンは円筒形状の範囲及び少なくとも１つの円錐形の範囲を含んでいてよい。その場合は例えばバルーンの円筒形状の範囲だけが又は円筒形状の範囲及び円錐形の範囲が、活性物質で本発明によるコーティングを施されていてよい。本発明によるバルーンは、本発明による方法によって作り出される。バルーンは体内の周辺の組織への均質で高い活性物質送達を保証し、これは外側に塗布された、多糖類を含むコーティングにより長く保持される。
【００４０】
本発明によるバルーンカテーテルは、前述の本発明によるバルーンを含み、本発明によるバルーンと同じ利点を有している。
【実施例】
【００４１】
バルーンカテーテルの従来のバルーンをまず事前洗浄する。バルーンを拡張した状態でパクリタキセルの塩化メチレン溶液に浸漬する。パクリタキセルの濃度は２００ｍｇ／ｍｌ、浸漬時間は１０秒である。続いてゆっくり取り出したバルーンを３０秒間乾燥させる。
第二工程では、バルーンを拡張した状態で３０秒間エタノール水溶液（５５％（ｖ／ｖ））に浸漬する。続いて１２０秒間乾燥させる。
第三工程では、バルーンを拡張した状態で１０秒間デキストラン溶液に浸漬する。デキストランはエタノール水溶液（５５％（ｖ／ｖ））に溶解している。
工程全体は室温で実施される。
結果は添付の図に示している。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】第一の溶液に浸漬した後のコーティングの電子顕微鏡写真である。
【図２】水及び／又は少なくとも１つのアルコールを含有する液体に浸漬した後のコーティングの電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
図１には、活性物質を含有する第一の溶液に浸漬した後のバルーンカテーテルの表面が示されている。これは電子顕微鏡写真である。ラッカー様の表面が確認できる。
【００４４】
図２には、エタノール水溶液（５５％（ｖ／ｖ））に浸漬した後の同じ表面が示されている。この表面がもろいことが確認できる。このもろさが血管壁への活性物質送達を向上させる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
2015522322.tif 000005
2015522322.tif 000006
2015522322.tif 000007
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