(57)【要約】本発明は、プロテアソーム阻害剤を用いた癌の治療方法を提供する。本発明はまた、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイを使用した患者の腫瘍試料のＨスコアによって測定されるＮＦκＢの発現レベルの上昇に基づいて、癌に罹患している患者を治療する方法も提供する。本発明はまた、患者の腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルに基づいて、プロテアソーム阻害剤を用いて患者を治療するかどうかを決定する方法も提供する。本発明は、癌に罹患している患者がプロテアソーム阻害剤を用いた治療に応答するという発見に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療方法であって、腫瘍試料が核因子カッパ−Ｂ（ＮＦκＢ  ｐ６５）免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記プロテアソーム阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：
【化２１】
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またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を特徴とし、式中、
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が、経口投与される、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、静脈内投与される、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与される、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与される、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化２２】
2015508059.tif 000019
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、静脈内投与される、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、経口投与される、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、１つ以上のカプセルで投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与される、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与される、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の量が、式（ＩＩ）の化合物の量に基づいて約２．３ｍｇ〜約５．５ｍｇである、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ（ｃａｒｆｉｌｉｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、癌に罹患している患者を治療するかどうかを決定するための方法であって、
ａ）前記患者からの腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルを、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって決定されるＨスコアとして測定することと、
ｂ）前記腫瘍試料が、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする場合、治療上有効量の前記プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、前記患者を治療することを決定することと、を含む、前記方法。
【請求項３８】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項３７〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記プロテアソーム阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：
【化２３】
2015508059.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を特徴とし、式中、
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記式（Ｉ）の化合物が、経口投与される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記式（Ｉ）の化合物が、静脈内投与される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記式（Ｉ）の化合物が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記式（Ｉ）の化合物が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化２４】
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を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、静脈内投与される、請求項５５〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、経口投与される、請求項５５〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、１つ以上のカプセルで投与される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与される、請求項５５〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与される、請求項５５〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の量が、前記式（ＩＩ）の化合物の量に基づいて約２．３ｍｇ〜約５．５ｍｇである、請求項５５〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項６７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年１月２４日に出願された米国特許仮出願第６１／５９０，１３１号に優先権を主張する。前述の出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
【０００３】
本出願は、電子的に読み取り可能な形式で、本明細書と一緒に提出される配列表を含む。本電子配列表ファイルは、２０１３年１月２２日に作成され、「ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」と題し、１６．８キロバイト（１７，２３２バイト）の大きさを有する。この電子ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔファイルの配列表の全内容が、この参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
本発明は、プロテアソーム阻害剤を用いた癌の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００５】
癌は、制御されないまたは調節されない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織を侵襲する不適切な能力、および／または異所性部位において新しい成長を確立する能力を特徴とする細胞障害である。関連する特定の癌に応じて、癌に対する治療は、外科手術、放射線療法、および化学療法を含み得る。依然として、癌に罹患している患者のための新規かつ改善された治療の継続的必要性がある。
【０００６】
プロテアソーム阻害剤は、癌治療において重要な新規戦略を示す。Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：１６５２−１６５９（１９９６）は、ユビキチン−プロテアソーム経路が細胞周期、新生物の増殖、および転移の調節に果たす重要な役割を記載している。著者らは、サイクリンを含む多数の主要調節タンパク質、ならびにサイクリン依存性キナーゼｐ２１およびｐ２７ＫＩＰ１が、ユビキチン−プロテアソーム経路によって、細胞周期の間に一時的に分解されることを教示している。これらのタンパク質の順序付けされた分解が、細胞が細胞周期を経て進行し、有糸分裂を起こすために必要である。
プロテアソーム阻害剤ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ、Ｎ−２−ピラジンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸）は、規制認可を得た最初のプロテアソーム阻害剤である。Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，７：１３４１（２００６）は、少なくとも１回の事前治療を受けている多発性骨髄腫患者の治療に関するボルテゾミブの認可をもたらした臨床研究を検証している。Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３０：４８６７は、再発性または難治性マントル細胞リンパ腫に罹患している患者におけるボルテゾミブの活性を確認する国際多施設第ＩＩ相研究を記載している。Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：３５９（２００７）、およびＲｏｃｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，７：１３４１（２００６）は、ボルテゾミブの抗腫瘍活性に寄与し得る多数の分子機構について考察している。プロテアソーム阻害剤ＭＬＮ９７０８［２，２’−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝二酢酸］は、現在のところ、血液学的および固形癌に対する臨床評価を受けている。ＭＬＮ９７０８は、水溶液または血漿にさらした状態で、活性形態［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸（ＭＬＮ２２３８）に急速に加水分解するクエン酸エステルである。ＭＬＮ９７０８は、様々な血液学的および固形腫瘍異種移植片モデルにおける抗腫瘍活性を示している（Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０：１９７０−１９８０）。プロテアソーム阻害剤を用いた治療から利益を得る可能性が最も高い癌患者を同定することがさらになお必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：１６５２−１６５９（１９９６）
【非特許文献２】Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，７：１３４１（２００６）
【非特許文献３】Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３０：４８６７
【非特許文献４】Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：３５９（２００７）
【非特許文献５】Ｒｏｃｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，７：１３４１（２００６）
【非特許文献６】Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０：１９７０−１９８０）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、癌に罹患している患者がプロテアソーム阻害剤を用いた治療に応答するという発見に関する。一態様において、本発明は、癌に罹患している患者から得られ、プロテアソーム阻害剤に応答する細胞を含む生体試料中の核因子カッパ−Ｂ  ＲｅｌＡ  ６５，０００ダルトンのサブユニット（ＮＦκＢ  ｐ６５）の発現の増加に関する。したがって、本発明は、患者からの試料がＮＦκＢ  ｐ６５の発現の上昇を示す場合、プロテアソーム阻害剤を用いて癌患者を治療することを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】以下の実施例２に記載される、頭頸部癌におけるＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定されるＨスコアを示す。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｂは、ＮＦκＢ  ｐ６５のイソ型の配列を比較する多重配列アラインメント（Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｗ方法）を示す。ＮＦκＢ  ｐ６５イソ型１は配列番号１であり、ＮＦκＢ  ｐ６５イソ型２は、配列番号２であり、ＮＦκＢ  ｐ６５イソ型３は配列番号３であり、ＮＦκＢ  ｐ６５イソ型４は配列番号４である。アラインメント中の残基の真下にあるアスタリスク（＊）は、この残基がすべての４つのイソ型において同一であることを示す。アラインメント中の配列中の位置の中線（−）は、このアラインメントが、アラインメント中の別のイソ型に示される残基によって占有される位置にあるその配列からの残基を置き換えられないことを示す。
【図２Ｂ】同上。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、癌を治療するための方法を提供し、患者に、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療方法を提供し、腫瘍試料がＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇を有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療方法を提供し、腫瘍試料がＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を投与することを含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、癌に罹患している患者を治療するかどうかを決定するための方法を提供し、
ａ）この患者からの腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルを測定することと、
ｂ）この腫瘍試料が、ＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇を有することを特徴とする場合、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、この患者を治療することを決定することと、を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、癌に罹患している患者を治療するかどうかを決定するための方法を提供し、
ａ）この患者からの腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルを、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって決定されるＨスコアとして測定することと、
ｂ）この腫瘍試料が、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする場合、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、この患者を治療することを決定することと、を含む。
【００１３】
単独でまたはより大きい部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖または環状脂肪族基を指す。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００１４】
例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」等の単独でまたはより大きい部分の一部として使用される「アリール」または「ａｒ−」という用語は、１〜３個の環を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素を指し、その各々は、任意に置換される。好ましくは、アリール基は、Ｃ６−１０アリール基である。アリール基としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基と共有結合したアリール基を含み、これらのいずれも独立して、任意に置換される。好ましくは、アラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル、またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−３）アルキルである。
【００１５】
本明細書に使用される「置換される」という用語は、置換が安定したまたは化学的に実現可能な化合物をもたらすという条件で、指定された部分の水素基が、特定の置換基で置き換えられることを意味する。好適な置換基の限定されない例には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−８）シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ６−１０アリールスルフィニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキル（Ｃ６−１０）アリール、およびハロ（Ｃ６−１０）アリールが含まれる。
【００１６】
本明細書に使用される「１つ以上の置換基」という語句は、安定性および化学的実現可能性の上記の条件を満たすという条件で、利用可能な結合部位の数に基づいて、１から可能な限り最大数の置換基に等しい多数の置換基を指す。別途指示のない限り、任意に置換された基は、基の各置換可能な位置において置換基を有してもよく、この置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。本明細書に使用される「独立して選択される」という用語は、単一化合物における所与の変数の複数の場合に対して、同一または異なる値が、選択されてもよいことを意味する。
【００１７】
別途明確に示されていない限り、「プロテアソーム」という用語は、構造的プロテアソーム、免疫プロテアソーム、または両方を指すように意図されている。
【００１８】
「約」という用語は、およそ、〜の範囲の、ほぼ、またはぐらいを意味するように本明細書に使用される。「約」という用語が数値範囲とともに使用される場合、記載されている数値の上下の限界を拡張することによって、その範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、示された値の上下１０％の差異で修正するように、本明細書に使用される。
【００１９】
本明細書に使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、「〜を含むが、これらに限定されない」という意味である。
【００２０】
本明細書に使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。
【００２１】
本明細書に使用される「癌」という用語は、制御されないまたは調節されない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織を侵襲する不適切な能力、および／または異所性部位において新しい成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。「癌」という用語は、原発性癌および転移性癌をさらに包含する。
【００２２】
本明細書に使用される「治療上有効量」という用語は、患者への適切な投与時に、（ａ）治療されるべき障害もしくは疾患状態の重症度の検出可能な減少を生じるため、（ｂ）疾患もしくは障害の患者の症状を寛解または軽減するため、あるいは（ｃ）治療されるべき障害もしくは疾患状態の進行を遅延または防ぐ、またはそうでなければ、治療されるべき障害もしくは疾患状態を安定化させるまたはその安定性を延長させる（例えば、癌のさらなる腫瘍増殖を防ぐ）ために十分な量を意味する。任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療計画は、採用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、健康全般、性別、および食習慣、投与時間、排泄速度、併用薬剤、治療する医師の判断、ならびに治療されるべき特定の疾患の重症度を含む、様々な因子によって異なることも理解されるべきである。
【００２３】
本明細書に使用される「癌を治療する」という用語は、癌に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験するリスクを有する患者を治療することを意味する。
【００２４】
本明細書に使用される「ＩＨＣ」という用語は、免疫組織化学を意味する。ＩＨＣは、生体組織中の抗原に特異的に結合する抗体の原理を活用することによって組織切片の細胞中の抗原（例えば、タンパク質）を検出するプロセスを指す。
【００２５】
本明細書に使用される「ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイ」または「核因子カッパＢ  ｐ６５免疫組織化学アッセイ」という用語は、ｐ６５（ＮＦＫＢ３、ＧｅｎＰｅｐｔアクセッション番号ＮＰ＿０６８８１０もしくはそのイソ型；ＲＥＬＡ遺伝子ＩＤ  ５９７０の生成物；ｐ６５およびそのイソ型と関連する配列は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）によって維持されるウェブサイトで見出され得る）に結合する抗体またはその抗原結合断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、もしくはＦ（ａｂ’））を使用することによって、腫瘍試料の組織切片中のＮＦκＢ  ｐ６５タンパク質の量を測定するＩＨＣアッセイを指す。ｐ６５抗体またはそれらの抗体断片は、当業者によって調製することができるか、または商業的に購入することができる。いくつかの実施形態において、ｐ６５抗体は、ウサギモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ｐ６５抗体は、ウサギポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ｐ６５抗体は、ヤギポリクリーナル抗体である。ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイは、インビトロアッセイであり得る。
【００２６】
ＮＦκＢ  ｐ６５に結合する抗体（抗ＮＦκＢ  ｐ６５抗体）は、例えば、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ  ＣＡ）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｇｉｌｂｅｒｔｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ）、Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ，ＣＯ）、またはＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）等の商業的供給源から容易に入手可能である。代替として、ＮＦκＢ  ｐ６５に結合する抗体は、当業者に知られている多くの方法のうちのいずれかによって、例えば、ニワトリ、マウス、ラット、イヌ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、もしくはウサギ等の動物を、ＮＦκＢ  ｐ６５もしくはその一部、例えば、総タンパク質から単離または切断および精製されたペプチドを用いて免疫化することによって、生成され得るか、あるいは、部分長タンパク質として組換え発現され得るか、あるいは、化学的に合成され得る。いくつかの実施形態において、動物はウサギである。いくつかの実施形態において、動物はヤギである。抗体を生成および単離する方法についてのさらなる詳細は、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９８８）Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ等の参考テキストにおいて見出され得る。
【００２７】
本明細書に使用される「抗体」という用語は、最も広義に使用され、具体的には、完全長モノクローナル抗体、免疫グロブリン、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全長抗体から、例えば、各々、異なる抗原もしくはエピトープに形成される多特異的抗体（例えば二重特異的抗体）、ならびにｄＡｂｓ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）’２、Ｆａｂ’を含む個々の抗原結合断片を網羅し、これには、ヒト、ヒト化、および非ヒト種からの抗体、ならびにモノボディおよびダイアボディ等の組換え抗原結合形態が含まれる。
【００２８】
現像、すなわち、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイの抗体結合の可視化のための処理およびＮＦκＢ  ｐ６５の量の測定は、当技術分野で公知の様々な方法によるものであり得る。ＮＦκＢ  ｐ６５に結合する抗体の現像および定量化は、検出可能な標識によるものであり得る。標識化は、直接的または間接的であり得る。この標識は、比色分析、蛍光、または放射性であり得る。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５に直接結合する抗体は、検出可能な標識を含む。他の実施形態において、現像は、標識を含み、ＮＦκＢ  ｐ６５結合抗体に結合する、試薬、例えば、二次抗体またはビオチン−アビジン錯体によるものである。
【００２９】
本明細書に使用される「Ｈスコア」という用語は、腫瘍試料に対する免疫組織学的スコアを意味するために使用される。腫瘍の免疫組織学的染色の程度を正確に記載するために、腫瘍細胞中の各サブ細胞内コンパートメントにおけるＩＨＣ染色の度合いが、もしあれば、各検体に対して捕捉される。このアルゴリズムは、各強度レベルで染色された腫瘍細胞の割合を捕捉することを含む。染色なしの０から最も強烈な染色の３＋までの範囲に及ぶ半定量的強度スケールが使用される。この情報のすべては、別々に分析され得るか、またはＨスコアと呼ばれる、単に正対負よりも連続的な変数を計算するために使用され得る。このスコアは、切片上の全腫瘍の染色をより表すものである。所与の切片が同一の単純な強度スコアを共有する場合があるが、９０％を上回る細胞が染色される場合の３＋と比較して、わずか１０％の細胞の染色を有する場合の３＋との間には差がある。この差は、Ｈスコア方法を使用して、容易に見つけることができる。Ｈスコアは、典型的には、Ｈスコア＝（０での細胞の割合（％））＊０＋（１＋での細胞の割合（％））＊１＋（２＋での細胞の割合（％））＊２＋（３＋での細胞の割合（％））＊３の式を使用して、正常な細胞と腫瘍細胞の両方に対する各サブ細胞内コンパートメントの染色について計算される。したがって、このスコアは、０〜３００の範囲に及ぶ連続型変数を生じる。
【００３０】
ＩＨＣアッセイについては、対照は、例えば、陽性ＮＦκＢ  ｐ６５の量を有する細胞株と末梢血白血球の混合物等の標的陽性細胞と非標的細胞の混合から調製される細胞ブロックのパラフィン切片を含んでもよい（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１１８：２１６）。これらの細胞ブロックは、１０％、３０％、５０％、８０％、および９０％のレベルで標的細胞の混合物を含有し得る。
【００３１】
ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイ等のＮＦκＢ  ｐ６５の量の上昇を測定するためのアッセイのための他の対照は、非癌性細胞の試料であり得る。一実施形態において、非癌性組織の試料は、腫瘍試料が同一の組織標本または別の組織標本のいずれかで得られる同一の患者から腫瘍の周辺で得られた組織であり得る。別の実施形態において、非癌性組織の試料は、癌を患っていない、ヒト等の動物からの組織であり得る。アッセイ性能についての対照は、ＮＦκＢ  ｐ６５発現の公知の高いまたは低い量を有する組織を含み得る。例えば、へんとう腺等のＢ細胞成熟中心体を有する組織は、ＮＦκＢ  ｐ６５発現の高いレベルを有し得、陽性対照としての役割を果たし得る。逆に、活性が低い組織は、陰性対照としての役割を果たし得る。好適な陰性対照は、非癌性成人肝臓試料であり得る。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｈスコアは、訓練を受けた病理学者によって手動で決定される。いくつかの実施形態において、Ｈスコアは、自動細胞イメージングシステムおよびソフトウェアを使用して決定される。いくつかの実施形態において、Ｈスコアは、自動スコアリング法を追加して、訓練を受けた病理学者により決定される。例えば、Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．５８：９５−１０７（２０１０）を参照のこと。
【００３３】
Ｈスコアは、１〜３００の数値が与えられ得るか、または低い、中位、および高い等の値を使用して表され得る。本明細書に使用される、低いＨスコアは、１０〜１００と定義され、中位のＨスコアは、１０１〜２００と定義され、高いＨスコアは、２０１〜３００と定義される。
【００３４】
腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルはまた、ウエスタンブロット法およびＥＬＩＳＡ技術を用いた抗ＮＦκＢ  ｐ６５抗体を使用することによって測定され得る。このような方法のために、溶解物は、組織または腫瘍試料のホモジネートから作製される。示差溶解および単離技術は、核を細胞質から分離して、細胞質ＮＦκＢ  ｐ６５の定量化とは別に、核ＮＦκＢ  ｐ６５の定量化を可能にすることができる。このような測定のために溶解された細胞または組織のホモジネートは、分解に対してタンパク質の構造を保護するために、当技術分野で公知のプロテアーゼ阻害剤等の適切な阻害剤を有し得る。ＮＦκＢ  ｐ６５レベルは、ＮＦκＢ  ｐ６５帯強度を計算するために、ソフトウェアを使用することによってウエスタンブロット法により定量化され得る。いくつかのＥＬＩＳＡアッセイは、溶解物からＮＦκＢ  ｐ６５を捕捉し、続いて、抗ＮＦκＢ  ｐ６５抗体を用いた検出および定量化のために、ＮＦκＢ  ｐ６５によって結合されたＮＦ−κＢ  ＤＮＡ応答要素を含み得る。
【００３５】
腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５発現のレベルはまた、凍結組織切片等の組織切片または透過性単離細胞に結合する抗ＮＦκＢ  ｐ６５抗体等のレベルを免疫蛍光法によって測定され得る。
【００３６】
腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５発現のレベルはまた、ＮＦκＢ  ｐ６５  ｍＲＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ  ＮＭ＿０２１９７５またはその変異体、例えば、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４からなる群から選択される配列のうちのいずれかをコードする核酸）を検出するプローブおよび／またはそれを増幅するプライマーを使用して、ＲＴ−ＰＣＲによって測定され得る。ＲＮＡは、当業者に公知の方法によって、新鮮な組織または腫瘍試料のいずれかから、または腫瘍試料のパラフィン包理切片から得られ得る。ＮＦκＢ  ｐ６５の発現はまた、ＮＦκＢ応答要素で標的された遺伝子の分析から推測され得る。この分析は、ＮＦＫＢ１ＡおよびＣＣＮＤ２等の遺伝子の定量化をさらに含むことができる。Ｗｅｉｃｈｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９７：５２３−５３０（２００７）を参照のこと。
【００３７】
別途記載されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むよう意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素原子の置き換え、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素原子の置き換えを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００３８】
本明細書に使用される「プロテアソーム阻害剤」という用語は、インビトロまたはインビボで２０Ｓまたは２６Ｓプロテアソームの酵素活性を直接阻害する任意の物質を指す。プロテアソーム阻害剤、それらの薬理学的特性、ならびに腫瘍疾患および炎症性疾患を含む疾患の治療時の使用は、Ｒｕｇｇｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７：９１−１３５で検証されている。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ペプチジルボロン酸である。本発明の方法で使用するのに好適なペプチジルボロン酸プロテアソーム阻害剤の例は、Ａｄａｍｓらの米国特許第５，７８０，４５４号（１９９８）、第６，０６６，７３０号（２０００）、第６，０８３，９０３号（２０００）、第６，２９７，２１７号（２００１）、第６，４６５，４３３号（２００２）、第６，５４８，６６８号（２００３）、第６，６１７，３１７号（２００３）、および第６，７４７，１５０号（２００４）に開示されており、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれ、これには、本明細書に開示されるすべての化合物および式が含まれる。いくつかの実施形態において、ペプチジルボロン酸プロテアソーム阻害剤は、Ｎ−（４モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、Ｎ−（８キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、Ｎ−（ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、およびＮ−（４モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、Ｎ−（ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸（ボルテゾミブ、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、かつてはＭＬＮ３４１またはＰＳ−３４１として知られている）である。ペプチジルボロン酸プロテアソーム阻害剤のさらなる例は、ＯｌｈａｖａおよびＤａｎｃａの米国特許第７，４４２，８３０号、第７，８６７，６６２号、および第８，００３，８１９号に開示されており、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれ、これには、本明細書に開示されるすべての化合物および式が含まれる。いくつかの実施形態において、ペプチドボロン酸は、例えば、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸（ＣＥＰ−１８８７０）が、米国特許第７，９１５，２３６号に開示されている。前述の特許公開のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３９】
ペプチジルボロン酸プロテアソーム阻害剤のさらなる例は、ＦｌｅｍｉｎｇおよびＬｉの国際特許公開第ＷＯ２０１０／０３６３５７号および第ＷＯ２０１１／１２３５０２号に開示されており、これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれ、これには、本明細書に開示されるすべての化合物および式が含まれる。
【００４０】
さらに、プロテアソーム阻害剤には、ペプチドアルデヒドプロテアソーム阻害剤（Ｓｔｅｉｎらの米国特許第５，６９３，６１７号（１９９７）、Ｓｉｍａｎらの国際特許公開第ＷＯ９１／１３９０４号、Ｉｑｂａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２２７６−２２７７（１９９５）、およびＩｉｎｕｍａらの国際特許公開第ＷＯ０５／１０５８２６号（これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、ペプチジルエポキシケトンプロテアソーム阻害剤（Ｃｒｅｗｓらの米国特許第６，８３１，０９９号、Ｓｍｙｔｈらの国際特許公開第ＷＯ０５／１１１００８号、Ｂｅｎｎｅｔｔらの国際特許公開第ＷＯ０６／０４５０６６号、もしくは米国特許出願公開第ＵＳ２００５０２４５４３５号、例えば（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド（カルフィルゾミブ）、米国特許第７，６８７，４５６号、例えば、Ｌ−セリンアミド、Ｏ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）カルボニル］−Ｌ−セリル−Ｏ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−メチル−２−オキシラニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（ＯＮＸ−０９１２）、Ｓｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３７：１３４３（１９９６）、Ｍｅｎｇ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６：１０４０３（１９９９）、およびＭｅｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：２７９８（１９９９））、アルファ−ケトアミドプロテアソーム阻害剤（ＣｈａｔｔｅｒｊｅｅおよびＭａｌｌａｍｏの米国特許第６，３１０，０５７号（２００１）および第６，０９６，７７８号（２０００）、Ｗａｎｇらの米国特許第６，０７５，１５０号（２０００）および第６，７８１，０００号（２００４））、ペプチジルビニルエステルプロテアソーム阻害剤（Ｍａｒａｓｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：５０３８（２００５）、およびペプチジルビニルスルホンおよび２−ケト−１，３，４−オキサジアゾールプロテアソーム阻害剤（例えば、Ｒｙｄｚｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：２９５３（２００６）およびＢｏｇｙｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：６６２９（１９９７）に開示されているもの））、アザペプトイドおよび（Ｂｏｕｇｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：４８８１（２００３）、Ｂａｕｄｙ−Ｆｌｏｃ’ｈらの国際特許公開第ＷＯ０５／０３０７０７号、およびＢｏｎｎｅｍａｉｎｓらの国際特許公開第ＷＯ０３／０１８５５７号）、エフラペプチンオリゴペプチド（Ｐａｐａｔｈａｎａｓｓｉｕ、国際特許公開第ＷＯ０５／１１５４３１号）、ラクタシスチンおよびサリノスポラミドおよびその類似体（Ｆｅｎｔｅａｎｙらの米国特許第５，７５６，７６４号（１９９８）、第６，１４７，２２３号（２０００）、第６，３３５，３５８号（２００２）、第��，６４５，９９９号（２００３）、Ｆｅｎｔｅａｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９４）９１：３３５８、Ｆｅｎｉｃａｌらの国際特許公開第ＷＯ０５／００３１３７号、Ｐａｌｌａｄｉｎｏらの国際特許公開第ＷＯ０５／００２５７２号、Ｓｔａｄｌｅｒらの国際特許公開第ＷＯ０４／０７１３８２号、ＸｉａｏおよびＰａｔｅｌの米国特許出願公開第２００５／０２３１６２号、およびＣｏｒｅｙの国際特許公開第ＷＯ０５／０９９６８７号）が含まれる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ（ｃａｒｆｉｌｉｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015508059.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を特徴とし、式中、
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２は一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する。
【００４３】
本明細書に使用される「ボロン酸」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）２部分を含有する化合物を指す。いくつかの実施形態において、ボロン酸化合物は、ボロン酸部分の脱水によってオリゴマー無水物を形成することができる。例えば、Ｓｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８０：３６１１（１９５８）は、オリゴマーアリールボロン酸について報告している。
【００４４】
本明細書に使用される「ボロン酸無水物」という用語は、１つ以上の水分子を喪失した、ボロン酸化合物の２つ以上の分子の組み合わせによって形成される化合物を指す。水と混合される場合、ボロン酸無水化合物は水和され、遊離ボロン酸化合物を放出する。様々な実施形態において、ボロン酸無水物は、２つ、３つ、４つ、もしくはそれ以上のボロン酸単位を含むことができ、環状または直線上の構造を有することができる。本発明のペプチドボロン酸化合物のオリゴマーボロン酸無水物の限定されない例を、以下に例示する。
【化２】
2015508059.tif 000004
【化３】
2015508059.tif 000005
【００４５】
真上にある式（１）および（２）において、変数ｎは、０〜約１０、好ましくは０、１、２、３、または４の整数である。いくつかの実施形態において、ボロン酸無水物化合物は、式（２）の環状三量体（「ボロキシン」）を含み、式中、ｎは１である。変数Ｗは、式（３）を有する。
【化４】
2015508059.tif 000006
【００４６】
いくつかの実施形態において、ボロン酸無水物化合物中に存在する少なくとも８０％のボロン酸が、単一のオリゴマー無水物の形で存在する。いくつかの実施形態において、ボロン酸無水物化合物中に存在する少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％のボロン酸が、単一のオリゴマー無水物の形で存在する。ある好ましい実施形態において、ボロン酸無水物化合物は、式（３）を有するボロキシンからなるか、または実質的にボロキシンからなる。
【００４７】
ボロン酸無水物化合物は、好ましくは、再結晶化、凍結乾燥、熱への曝露、および／または乾燥剤への曝露を含むが、これらに限定されない、脱水条件への曝露によって、対応するボロン酸から調製することができる。好適な再結晶溶媒の限定されない例としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル、アセトニトリル、エタノール、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、ＯｌｈａｖａおよびＤａｎｃａの米国特許第７，４４２，８３０号、第７，８６７，６６２号、および第８，００３，８１９号に開示される、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成し、これらのすべてが、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明の目的のために、「ボロン酸錯化剤」という用語は、少なくとも２つの官能基を有する任意の化合物を指し、これらのそれぞれが、ボロンとの共有結合を形成することができる。好適な官能基の限定されない例としては、アミノ、ヒドロキシル、およびカルボキシルが挙げられる。いくつかの実施形態において、官能基のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル基である。「ボロン酸錯化剤に由来する部分」という用語は、ボロン酸錯化剤の２つの官能基から水素原子を除去することによって形成される部分を指す。
【００４９】
本明細書に使用される「ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）」および「ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）」という用語は、置き換え可能に使用され、−Ｂ（Ｚ１）（Ｚ２）部分を含有する化合物を指し、式中、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、アラルコキシ、もしくはアリールオキシであるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、少なくとも１つのヒドロキシル基を有するボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、ヒドロキシであり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
2015508059.tif 000007
を特徴とするか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物である。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸（ＭＬＮ２２３８）は、ＯｌｈａｖａおよびＤａｎｃａの米国特許第７，４４２，８３０号に開示されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５２】
いくつかの他の実施形態において、Ｚ１およびＺ２が一緒になって、鎖または環において少なくとも２個の連結原子によって分離される、少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物に由来する部分を形成し、該鎖または環は、炭素原子、および任意に、Ｎ、Ｓ、またはＯであり得るヘテロ原子（複数可）を含み、各場合において、ボロンに結合する原子は、酸素原子である。
【００５３】
本明細書で採用される「少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物」という用語は、２個以上のヒドロキシル基を有する任意の化合物を指す。本発明の目的のために、この２個のヒドロキシル基は、好ましくは、少なくとも２個の連結原子、好ましくは約２〜約５個の連結原子、より好ましくは２個または３個の連結原子によって分離される。便宜上、「ジヒドロキシ化合物」という用語は、上で定義される、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物を指すために使用されてもよい。したがって、本明細書で採用される「ジヒドロキシ化合物」という用語は、２個のみのヒドロキシル基を有する化合物に限定されることは意図されない。少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物に由来する部分は、そのヒドロキシル基のうちのいずれか２個の酸素原子によってホウ素と結合してもよい。好ましくは、ホウ素原子、ホウ素に結合する酸素原子、および２個の酸素原子を連結する原子が一緒になって、５または６員環を形成する。
【００５４】
本発明の目的のために、ボロン酸錯化剤は、好ましくは薬学的に許容される、すなわち、ヒトへの投与に好適である。いくつかの好ましい実施形態において、ボロン酸錯化剤は、例えば、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎらの国際公開第ＷＯ０２／０５９１３１号およびＧｕｐｔａらの国際公開第ＷＯ０２／０５９１３０号に記載される、糖である。「糖」という用語は、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール類、およびアミノ糖類を含む、任意のポリヒドロキシ炭水化物部分を含む。いくつかの実施形態において、糖は、単糖、二糖、糖アルコール、またはアミノ糖である。好適な糖の限定されない例としては、グルコース、スクロース、果糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、グルコサミン、およびＮ−メチルグルコサミンが挙げられる。ある特定の実施形態において、糖は、マンニトールまたはソルビトールである。したがって、糖が、マンニトールまたはソルビトールである実施形態において、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、式Ｃ６Ｈ１２Ｏ６の部分を形成し、２個の脱プロトン化ヒドロキシル基の酸素原子が、ホウ素との共有結合を形成し、ボロン酸エステル化合物を形成する。ある特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、米国特許第７，４４２，８３０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される、Ｄ−マンニトールに由来する部分を形成する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、ボロン酸錯化剤は、例えば、Ｅｌｌｉｏｔｔらの国際公開第ＷＯ０９／１５４７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸である。いくつかの実施形態において、ボロン酸錯化剤は、グリコール酸、リンゴ酸、ヘキサヒドロマンデル酸、クエン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、乳酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、ベータ−ヒドロキシイソ吉草酸、サリチル酸、酒石酸、ベンジル酸、グルコヘプトン酸、マロン酸、ラクトビオン酸、ガラクタル酸、エンボン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、および３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、ボロン酸錯化剤は、クエン酸である。
【００５６】
ある特定の実施形態において、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）：
【化６】
2015508059.tif 000008
【化７】
2015508059.tif 000009
を特徴とするか、またはその混合物またはその薬学的組成物である。
【００５７】
ある特定の実施形態において、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化８】
2015508059.tif 000010
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である。
【００５８】
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、２，２’−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝二酢酸（ＭＬＮ９７０８）は、Ｅｌｌｉｏｔｔらの国際公開第ＷＯ０９／１５４７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療方法を提供し、腫瘍試料がＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇を有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を投与することを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、癌の治療方法は、腫瘍試料がＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇を有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量の、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物からなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤を投与することを含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、癌の治療方法は、腫瘍試料がＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇を有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2015508059.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する）を投与することを含む。    
【００６２】
いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療方法を提供し、腫瘍試料がＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量の、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を投与することを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療方法を提供し、腫瘍試料がＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量の、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を投与することを含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、癌の治療方法は、腫瘍試料がＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2015508059.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する）を投与することを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、癌の治療方法は、腫瘍試料がＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量の式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物：
【化１１】
2015508059.tif 000013
またはその薬学的組成物を投与することを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇を有する患者において、癌の治療で使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有する癌患者において、癌の治療で使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有する癌患者において、癌の治療で使用するための式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその薬学的組成物を提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明は、患者からの腫瘍試料をアッセイすることと、患者の腫瘍がＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇を有するかどうかを判定することと、患者の腫瘍がＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇を有する場合、治療上有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を投与することと、を含む、患者において、癌の治療で使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者からの腫瘍試料をアッセイすることと、患者の腫瘍がＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＮＦκＢ  ｐ６５レベルを有するかどうかを判定することと、患者の腫瘍がＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＮＦκＢ  ｐ６５レベルを有する場合、治療上有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を投与することと、を含む、患者において、癌の治療で使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者からの腫瘍試料をアッセイすることと、患者の腫瘍がＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＮＦκＢ  ｐ６５レベルを有するかどうかを決定することと、患者の腫瘍がＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＮＦκＢ  ｐ６５レベルを有する場合、治療上有効量の式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物を投与することと、を含む、患者において、癌の治療で使用するための式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物を提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、患者の腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇に基づいて応答する可能性がある癌に罹患している患者を同定することに基づいて、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、癌に罹患している患者を治療するかどうかを決定する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者の腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇に基づいて応答する可能性がある癌に罹患している患者を同定することに基づいて、治療上有効量の、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、癌に罹患している患者を治療するかどうかを決定する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者の腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇に基づいて応答する可能性がある癌に罹患している患者を同定することに基づいて、治療上有効量の、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、癌に罹患している患者を治療するかどうかを判定する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者の腫瘍試料における、ＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇に基づいて応答する可能性がある、癌に罹患している患者を同定することに基づいて、治療上有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を用いて、癌に罹患している患者を治療するかどうかを決定する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者の腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇に基づいて応答する可能性がある癌に罹患している患者を同定することに基づいて、治療上有効量の式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物を用いて、癌に罹患している患者を治療するかどうかを判定する方法を提供する。
【００６９】
本発明の方法で治療することができる癌には、固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍の両方が含まれる。開示されたプロテアソーム阻害剤で治療することができる固形腫瘍の限定されない例には、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、転移性乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌、腎臓癌（例えば転移性腎細胞癌を含む）、肝細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌を含む）、卵巣癌（例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む）、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌を含む）、および鼻咽頭癌、黒色腫、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、多形成グリア芽細胞腫、および成人未分化星細胞腫を含む）、骨癌、ならびに軟部組織の肉腫が挙げられる。
【００７０】
開示されたプロテアソーム阻害剤で治療することができる血液学的悪性腫瘍の限定されない例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、加速性ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、アミロイド症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、過剰芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および形質転換におけるＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される癌に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験するリスクを有する患者を治療するために使用される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、肉腫、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌からなる群から選択される癌に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験するリスクを有する患者を治療するために使用される。一実施形態において、本発明の化合物または組成物は、卵巣癌に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験するリスクを有する患者を治療するために使用される。一実施形態において、本発明の化合物または組成物は、鼻咽頭癌に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験するリスクを有する患者を治療するために使用される。一実施形態において、本発明の化合物または組成物は、黒色腫に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験するリスクを有する患者を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、肺癌は、腺癌または扁平上皮癌である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療で使用するために、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される癌の治療で使用するために、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、癌の治療のために、薬学的組成物（上述の）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される癌の治療のために、薬学的組成物（上述の）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療のために、薬学的組成物（上述の）の調製のために、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される癌の治療のために、薬学的組成物（上述の）の調製のために、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療のために、有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される癌の治療のために、有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７４】
ＮＦκＢ  ｐ６５遺伝子（ＩＤ５９７０）のスプライス変異体は、ＮＦκＢ  ｐ６５タンパク質のイソ型をもたらす。ＮＦκＢ  ｐ６５の４つのイソ型の多重アラインメントを図２に示す。すべてのイソ型に共通するＮＦκＢ  ｐ６５の部分は、図２の検証により明らかである。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによるような上昇したＮＦκＢ  ｐ６５の測定は、ＮＦκＢ  ｐ６５のすべてのイソ型を認識する抗体の使用を含む。例えば、検出抗体は、すべてのイソ型に共通するＮＦκＢ  ｐ６５の一部に結合させるために調製され得る。例えば、この抗体は、ＮＦκＢ  ｐ６５のカルボキシ末端（Ｃ末端）部またはＮＦκＢ  ｐ６５のアミノ末端（Ｎ末端）部に結合させることができる。本明細書に使用されるＮＦκＢ  ｐ６５のＣ末端部は、ＮＦκＢ  ｐ６５のＣ末端で約４２個のアミノ酸残基から構成される。したがって、ＮＦκＢ  ｐ６５のすべてのイソ型を検出する抗体は、Ｃ末端部の配列、例えば、ＮＦκＢ  ｐ６５のＣ末端部から約１０〜約４０個のアミノ酸残基、約３０〜約４０個のアミノ酸残基、少なくとも１５個のアミノ酸残基、少なくとも２０個のアミノ酸残基、または少なくとも２５個のアミノ酸残基を使用して生成され得る。本明細書に使用されるＮＦκＢ  ｐ６５のＮ末端部は、ＮＦκＢ  ｐ６５のＮ末端で約１５０個のアミノ酸残基から構成される。したがって、ＮＦκＢ  ｐ６５のすべてのイソ型を検出する抗体は、Ｎ末端部の配列、例えば、ＮＦκＢ  ｐ６５のＮ末端部から約１０〜約１５０個のアミノ酸残基、約２０〜約１００個のアミノ酸残基、少なくとも１５個のアミノ酸残基、少なくとも２０個のアミノ酸残基、または少なくとも２５個のアミノ酸残基を使用して生成され得る。イソ型１は、ＮＦκＢ  ｐ６５の最長のイソ型であり、すべてのイソ型に存在するセグメントを含む。単離されたＮＦκＢ  ｐ６５イソ型１による免疫化により、すべてのイソ型に結合する抗体を引き出すことができる。
【００７５】
逆に、多重アラインメントまたは対アラインメント等のイソ型配列の比較は、他のイソ型に存在しないＮＦκＢ  ｐ６５の領域を示すことができる。したがって、単一のイソ型のみを測定するためのアッセイのための抗体は、１つのイソ型にのみ存在するスプライス部位等の領域に結合するように生成され得る。同様に、抗体は、いくつかのイソ型に存在するが、その他には存在しない、例えば、配列番号２、配列番号３、または配列番号４に存在しないイソ型１の配列番号１の一部、配列番号３または４に存在しない配列番号１および２の一部、あるいは配列番号４に存在しない配列番号１、２、および３の一部の領域に結合するように生成され得る。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイ等のＮＦκＢ  ｐ６５を測定するためのアッセイは、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、配列番号２の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、配列番号３の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、配列番号４の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイ等のＮＦκＢ  ｐ６５を測定するためのアッセイは、配列番号１の量を測定する。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、配列番号２の量を測定する。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、配列番号３の量を測定する。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、配列番号４の量を測定する。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、ＮＦ−κＢの６５ｋＤａのサブユニットのすべてのイソ型の量を測定する。一実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する。
【００７８】
ヒト個体群間の変形により、すべてのＮＦκＢ  ｐ６５を検出するためには、ＮＦκＢ  ｐ６５の配列、構造、または翻訳後修飾の変化に対して敏感でないアッセイを使用することが有利であり得る。したがって、いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイ等のＮＦκＢ  ｐ６５を測定するためのアッセイは、多特異性抗体の検出の使用を含む。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、ポリクローナル抗体の使用を含む。ポリクローナル抗体は、血清であり得るか、あるいは、例えば、全ＮＦκＢ  ｐ６５タンパク質またはその一部を有する動物の免疫化後、血清、乳、もしくは卵黄から最小限に精製され得、この最小限の精製は、非免疫グロブリン、例えば、血清、乳、もしくは卵黄、タンパク質および／またはＮＦκＢ  ｐ６５以外のタンパク質に結合する抗体を除外する。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、ＮＦκＢ  ｐ６５の１つを超える特定の部分に結合することを可能にするために、ＮＦκＢ  ｐ６５の１つを超える特定の部分に対して生成された一対または一集団の抗体等の１つを超える抗体の使用を含む。
【００７９】
変化に対して敏感でないＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイ等のＮＦκＢ  ｐ６５を測定するためのアッセイを使用することのもう１つの利点は、試料の調製方法および試料の質の変化の可能性によるものである。この方法はアーカイブ試料の使用を企図するため、一部の分解が、アッセイ前に生じ得る。ＮＦκＢ  ｐ６５のすべての型または構造を検出することと、ＩＨＣ等のいくつかの当技術分野において周知の免疫化学技術による背景染色に対して高い信号を維持することとの間に、バランスを取り得る。例えば、医師は、任意に、アッセイ前の選択および／またはＩＨＣアッセイの選択を行い得る。事前アッセイの選択の例には、抗体の選択、例えば、検出が望ましくないタンパク質に対する抗体調製の事前吸着による交差反応の消失ステップ、標識または現像試薬の選択、および生体試料の固着方法が含まれる。ＩＨＣアッセイの選択の例には、非特異的結合を遮断するための方法または試薬の選択、ならびに組織切片を洗浄するための方法または試薬の選択が含まれる。ＩＨＣアッセイのための条件の最適化は、当技術分野において公知であり、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｏｗ  ａｎｄ  Ｂoｃｋｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂａｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１０，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）等の技術ガイドが利用可能である。
【００８０】
ｐ６５およびｐ５０を含む細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）（または細胞質（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ））ＮＦκＢ錯体の活性化により、ｐ６５は、ｐ５０とともに核に移動する。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイ等のＮＦκＢ  ｐ６５を測定するためのアッセイは、核中のＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、細胞質中のＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する。いくつかの実施形態において、ＮＦκＢ  ｐ６５アッセイは、細胞、腫瘍切片、または生検試料中のＮＦκＢ  ｐ６５の全て（細胞質＋核）の量を測定する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢタンパク質のレベルの上昇を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＩＨＣアッセイによって測定されるＮＦκＢ  ｐ６５のレベルの上昇を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される高いＨスコアを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２１０〜３００のＨスコアを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２２０〜３００のＨスコアを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２３０〜３００のＨスコアを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２４０〜３００のＨスコアを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２５０〜３００のＨスコアを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２６０〜３００のＨスコアを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２７０〜３００のＨスコアを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２８０〜３００のＨスコアを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２９０〜３００のＨスコアを有することを特徴とする。
【００８２】
いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、診断時または診断後のいずれかで得られるアーカイブ腫瘍生検試料である。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、新鮮な腫瘍生検である。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を用いた治療の開始から１４日以内に得られた新鮮な腫瘍生検である。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を用いた治療から２〜１０周期後、約４周期後、約６周期後、あるいは約９周期後に得られた腫瘍生検である。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物を用いた治療から２〜１０周期後、約４周期後、約６周期後、あるいは約９周期後に得られた腫瘍生検である。
【００８３】
ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイ等の場合、ＮＦκＢ  ｐ６５の上昇についてアッセイするための組織試料は、本明細書に記載される治療のための候補者である患者から得られ得るか、または商業的供給源から得られ得る。腫瘍試料または対照試料等の組織試料の商業的供給源には、ＰｈｅｎｏＰａｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＰＬＬＣ（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）、Ｐｒｏｔｅｏｇｅｎｉｘ  ＳＡＳ（Ｏｂｅｒｓｈａｕｓｂｅｒｇｅｎ，Ｆｒａｎｃｅ）、およびＵ．Ｓ．Ｂｉｏｍａｘ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）が含まれる。
【００８４】
ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイ等のＮＦκＢ  ｐ６５を測定するためにアッセイで使用するための試料は、癌を患っている患者から得られた細胞を含む生体試料であり得る。試料は、癌源の組織もしくは臓器からの腫瘍細胞もしくは正常な細胞、または腫瘍細胞と正常な細胞の混合物を含有し得る。試料は、リンパ節等の腫瘍組織の周辺から、または癌が転移によって広がり得る肝臓もしくは骨等の遠位組織からのものであり得る。いくつかの実施形態において、癌試料は、上皮性悪性腫瘍、奇形腫、および非上皮性悪性腫瘍からなる群から選択される。上皮性悪性腫瘍の腫瘍試料は、腺癌または扁平上皮癌であり得る。
【００８５】
いくつかの実施形態において、卵巣癌に罹患している患者における腫瘍試料は、患者から得られた細胞または液体を含む。細胞は、例えば、卵巣組織生検または組織切片によって収集された卵巣組織試料において見出され得る。いくつかの実施形態において、患者の試料は、卵巣関連の体液である。このような液体には、例えば、血液、リンパ液、腹水、婦人科学的液体、嚢胞液、尿、および腹膜のリンスによって収集される液体が含まれる。いくつかの実施形態において、試料は、患者から得られた細胞を含む。この実施形態において、細胞は、腹膜のリンスによって収集される液体、尿のリンスによって収集される液体、子宮液、子宮滲出液、胸膜液、および卵巣滲出液からなる群から選択される液体において見出され得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、肺癌に罹患している患者における腫瘍試料は、患者から得られた細胞または液体である。例えば、腫瘍試料は、唾液、肺もしくはリンパ節からの組織生検、または胸水から得られ得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、結腸直腸癌に罹患している患者における腫瘍試料は、患者から得られた細胞を含む。細胞は、例えば、大腸内視鏡検査法によって収集されたポリープの結腸スミア（ｃｏｌｏｎ  ｓｍｅａｒ）または生検において見出され得る。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、体液である。このような液体には、例えば、血液、便、結腸洗浄液、およびリンパ液が含まれる。
【００８８】
いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、皮下投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物は、経口投与される。ある特定のこのような実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物は、カプセルで投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物は、経口投与される。ある特定のこのような実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物は、静脈内投与される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物は、週に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物は、週に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物は、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物は、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物は、週に２回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物は、週に２回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物は、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物は、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の量は、式（ＩＩ）の化合物の量に基づいて、１用量当たり約０．２ｍｇ〜約７．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の量は、式（ＩＩ）の化合物の量に基づいて、１用量当たり約１．６ｍｇ〜約５．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の量は、式（ＩＩ）の化合物の量に基づいて、１用量当たり約２．３ｍｇ〜約５．５ｍｇである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物は、別の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物は、別の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物は、別の治療薬と併用して投与される。いくつかの実施形態において、この治療薬は、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、または結腸直腸癌に罹患している患者に、通常投与されるものである。いくつかの実施形態において、他の治療方法は、放射線療法である。いくつかの実施形態において、他の治療方法は、別の治療剤である。いくつかの実施形態において、他の治療方法は、放射線療法および１つ以上の治療剤である。他の治療剤は、同じ剤形で投与されても、別々の剤形として投与されてもよい。別々の剤形として投与されるとき、他の治療剤は、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の投与前、それと同時、またはその後に投与されてもよい。
【００９３】
ＤＮＡ損傷化学療法剤を含む治療剤の限定されない例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシン、およびその類似体または代謝物、ならびにドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、エピルビシン、およびダウノルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）、ＤＮＡ挿入剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）、ＤＮＡ挿入剤および遊離基発生剤、例えば、ブレオマイシン、ならびにヌクレオシド模倣剤（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシウレア）が挙げられる。
【００９４】
細胞複製を阻止する化学療法剤を含む治療剤の他の限定されない例には、パクリタキセル、ドセタキセル、および関連類似体、ビンクリスチン、ビンブラスチン、および関連類似体、サリドマイド、レナリドマイド、および関連類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ、エルロトニブ、ソラフェニブ、クリジトニブ（ｃｒｉｚｉｔｏｎｉｂ）、ベムラフェニブ、およびゲフィチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＩκＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦ−κＢ阻害剤、癌において過剰発現したタンパク質に結合し、それによって細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、およびベバシズマブ）、ならびに癌において上方制御、過剰発現、または活性化されることが既知のタンパク質または酵素の他の阻害剤（その阻害は細胞複製を下方制御する）が挙げられる。
【００９５】
放射線療法は、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物の投与前、それと同時、またはその後に別の治療法として使用してもよい。いくつかの実施形態において、放射線療法は、外部ビーム放射線療法である。外部ビーム放射線療法は、画分として知られる一連の治療として与えられる。いくつかのこのような実施形態において、外部ビーム放射線療法は、原体照射療法である。いくつかの実施形態において、この放射線療法は、内部放射線療法である。内部放射線療法は、癌に直接またはその近くに置かれる、針、種、ワイヤ、またはカテーテル内に密封された放射線性物質を使用する。
【００９６】
製剤および投与
プロテアソーム阻害剤の薬学的に許容される塩が、これらの組成物に利用される場合、その塩は、好ましくは、無機または有機酸または塩基に由来する。好適な塩の検証については、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照のこと。
【００９７】
好適な酸付加塩の限定されない例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００９８】
好適な塩基付加塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、亜鉛塩等の他の多価金属塩、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、およびコリン）との塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）のボロン酸化合物の塩基付加塩であり、式中、Ｚ１およびＺ２はともに、ヒドロキシである。
【００９９】
「薬学的に許容される担体」という用語は、レシピエント対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに適合し、薬剤の活性を終了することなく、標的部位に活性剤を送達するのに好適である物質を指すために、本明細書に使用される。担体と関連した毒性または副作用が存在する場合、好ましくは、活性剤の目的用途に対して妥当なリスク／利益比に相応する。
【０１００】
「担体」、「アジュバント」、または「ビヒクル」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、所望の特定の剤形に適したような、あらゆるおよびすべての溶媒、希釈剤、および他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００は、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される種々の担体、ならびにその調製のための既知の技術を開示する。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、そうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによって、本発明の化合物に不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される担体として作用することができる材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、リン酸塩、炭酸塩、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム）、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、ピロゲンを含まない水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、スクロース、およびマンニトール）、デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）、粉末状トラガカントガム、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス）、油（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）、寒天、アルギン酸、等張生理食塩水、リンゲル溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、およびグリセロール）、シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）、滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、石油炭化水素（例えば、鉱油およびペトロラタム）が挙げられるが、これらに限定されない。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤もまた、調合者の判断に従って該組成物中に存在することができる。
【０１０１】
本発明に利用される薬学的組成物は、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセス等の当技術分野において公知の方法によって製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿物、または微粒子、粉末（凍結乾燥した、回転乾燥、またはスプレー乾燥した粉末を含む）、非晶質粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁液、または溶液を含む、種々の剤形で生成されてもよい。
【０１０２】
本発明に利用される薬学的組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的投与のために製剤化される。本発明のこのような薬学的組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、直腸、経鼻、口腔、経腟、または埋め込み容器を介して投与されてもよい。本明細書に使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。好ましくは、この組成物は、経口、静脈内、または皮下投与される。本発明の製剤は、短時間作用型、即時放出型、または長時間作用型であるように設計されてもよい。さらにまた、化合物は、例えば、腫瘍部位での投与（例えば、注射による）のような全身的手段ではなく、局所的手段で投与することができる。
【０１０３】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒のような当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料等のアジュバントも含むことができる。
【０１０４】
注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液が、公知な技術に従って、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。滅菌した注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における、滅菌した注射可能な溶液、懸濁液、または乳懸濁液であり得る。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張食塩水がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来通りに採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油が採用され得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射可能な調製物に使用される。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、あるいは使用前に、滅菌した水または他の滅菌した注射可能な媒体中に溶解させられ得るか、または分散させられ得る、滅菌した固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことによって、滅菌され得る。非経口投与のために製剤化された組成物は、静脈内ボーラスによって、または時限注入によって注射されてもよく、または持続注入によって投与されてもよい。
【０１０５】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア等、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール等、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン等、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等、ｈ）吸収剤、カオリンおよびベントナイト粘土等、およびｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸薬の場合は、剤形はまた、リン酸塩または炭酸塩等の緩衝剤を含んでもよい。
【０１０６】
また、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコール等を使用した軟および硬ゼラチンカプセル内の充填剤として、同様の種類の固体組成物が採用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび製薬分野において公知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意に、乳白剤を含有してもよく、それらが、任意に、遅延した様式で、腸管の特定の部分において、活性成分（複数可）を単独でまたは選択的に放出する組成物の固体剤形であってもよい。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。また、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコール等を使用した軟および硬ゼラチンカプセル内の充填剤として、同様の種類の固体組成物が採用されてもよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物は、経口投与される。いくつかのこのような実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の薬学的組成物は、Ｅｌｌｉｏｔｔらの国際公開第ＷＯ０９／１５４７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、ゼラチンカプセルで調製される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその結晶形態、充填剤、任意に潤滑剤、任意にフロー助剤、および任意に緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその結晶形態、充填剤、潤滑剤、およびフロー助剤を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約０．２％〜約１２％の式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその結晶形態、約７６．５％〜約９９．８％の充填剤、任意に約１．５％までの潤滑剤、および任意に約５％までのフロー助剤を含む。経口薬学的組成物は、Ｅｌｌｉｏｔｔらの国際公開第ＷＯ０９／１５４７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される方法によって調製され得る。
【０１０８】
活性化合物はまた、上述のような１つ以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製薬分野において公知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常の慣行と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース等を含んでもよい。また、カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意に、乳白剤を含有してもよく、それらが、任意に、遅延した様式で、腸管の特定の部分において、活性成分（複数可）を単独でまたは選択的に放出する組成物の固体剤形であってもよい。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入、またはパッチが含まれる。活性成分は、必要に応じて、薬学的に許容される担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬はまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、それは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚にわたる化合物のフラックスを増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることにいずれかによって、制御することができる。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、静脈内投与される。いくつかのこのような実施形態において、式（Ｉ）（式中、Ｚ１およびＺ２が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する）の化合物は、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎらの国際公開第ＷＯ０２／０５９１３１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）またはＥｌｌｉｏｔｔらの国際公開第ＷＯ０９／１５４７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される凍結乾燥粉末の形態で調製することができる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末はまた、遊離ボロン酸錯化剤も含む。好ましくは、遊離ボロン酸錯化剤および式（Ｉ）の化合物は、約０．５：１〜約１００：１、より好ましくは約５：１〜約１００：１の範囲のモル比で混合物中に存在する。様々な実施形態において、凍結乾燥粉末は、遊離ボロン酸錯化剤および対応するボロン酸エステルを、約１０：１〜約１００：１、約２０：１〜約１００：１、または約４０：１〜約１００：１の範囲のモル比で含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末は、ボロン酸錯化剤および式（Ｉ）の化合物を含み、実質的に他の成分を含んでいない。しかしながら、本組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、増量剤、安定剤、可溶化剤、および当技術分野において公知の他の物質をさらに含むことができる。これらの物質を含有する薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、または最新版に記載されている。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含む。
【０１１２】
式（Ｉ）または式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を含む凍結乾燥粉末は、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎらの国際公開第ＷＯ０２／０５９１３１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）またはＥｌｌｉｏｔｔらの国際公開第ＷＯ０９／１５４７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される手順に従って調製することができる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末を調製するための方法は、（ａ）式（Ｉ）（式中、Ｚ１およびＺ２がそれぞれヒドロキシである）のボロン酸化合物と、ボロン酸錯化剤とを含む水性混合物を調製することと、（ｂ）その混合物を凍結乾燥することと、を含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末を調製するための方法は、（ａ）式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含む水性混合物を調製することと、（ｂ）その混合物を凍結乾燥することと、を含む。
【０１１３】
凍結乾燥粉末は、好ましくは、薬学的投与に好適な水性溶媒を添加することによって、再構成される。好適な再構成溶媒の例としては、水、生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、凍結乾燥粉末は、通常の（０．９％）生理食塩水で再構成される。再構成時、ボロン酸エステル化合物と対応する遊離ボロン酸化合物との間に平衡が確立される。いくつかの実施形態において、平衡は、水媒体の添加後に迅速に、例えば、１０〜１５分以内に達成される。平衡において存在するボロン酸エステルおよびボロン酸の相対濃度は、例えば、溶液のｐＨ、温度、ボロン酸錯化剤の性質、および凍結乾燥粉末中に存在するボロン酸錯化剤とボロン酸エステル化合物との比等のパラメータに依存する。
【０１１４】
本発明に利用される薬学的組成物は、好ましくは、癌に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験するリスクを有する患者への投与のために製剤化される。本発明に利用される好ましい薬学的組成物は、経口、静脈内、または皮下投与のために製剤化される薬学的組成物である。治療上有効量のプロテアソーム阻害剤を含有する上記の剤形のうちのいずれかも、十分に日常の実験の範囲内であり、十分に本発明の範囲内である。いくつかの実施形態において、本発明に利用される薬学的組成物は、別の治療剤をさらに含み得る。
【０１１５】
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、典型的には、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物中に通常投与される量以下であろう。好ましくは、さらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％の範囲に及ぶであろう。
【０１１６】
本発明をより十分に理解するために、以下の調製および試験実施例が記載される。これらの実施例は、特定の化合物を作製または試験する方法を例示し、いかようにも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるものではない。
【実施例】
【０１１７】
実施例１：化合物および薬学的組成物の調製
式（ＩＩ）の化合物、［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸は、ＯｌｈａｖａおよびＤａｎｃａの米国特許第７，４４２，８３０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される方法によって調製される。式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、２，２’−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝二酢酸は、Ｅｌｌｉｏｔｔらの国際公開第ＷＯ０９／１５４７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される方法によって調製される。式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の経口カプセル製剤は、Ｅｌｌｉｏｔｔらの国際公開第ＷＯ０９／１５４７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される方法によって調製される。式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物のＩＶ製剤は、Ｅｌｌｉｏｔｔらの国際公開第ＷＯ０９／１５４７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される方法によって調製される。ＩＶ製剤に再構成するのに好適な式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の凍結乾燥製剤は、Ｅｌｌｉｏｔｔらの国際公開第ＷＯ０９／１５４７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される方法によって調製される。
【０１１８】
実施例２：細胞質ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイでのＨスコアの測定−アッセイ１
事前に調製されたホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）免疫組織化学（ＩＨＣ）のスライドを、Ｓａｋｕｒａ  ＤＲＳスライド着色剤上でキシレンおよび段階的アルコールを使用して脱パラフィン化し、次いで、３％  Ｈ２Ｏ２中で５分間インキュベートする。このスライドを、ｐＨ６で、クエン酸塩緩衝剤中で、蒸気を用いて３０分間処理する。次いで、スライドを、湿潤チャンバー内で、ＮＦκＢ  ｐ６５抗原ウサギモノクローナル抗体［Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、クローン（Ｃ２２Ｂ４）＃４７６４］の１：５０の溶液で一晩処理する。一晩のインキュベーション後、スライドを洗浄し、Ｄａｋｏ  Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ上に置き、二次抗体（Ｕｌｔｒａｖｉｓｉｏｎ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）およびＤＡＢ＋基質（Ｄａｋｏ）で現像させる。現像後、スライドを脱イオン水で洗浄し、Ｍｅｙｅｒのヘマトキシリンを使用して対比染色し、脱水し、カバースリップした。
【０１１９】
Ｈスコアを決定するために、染色の強度（０〜３＋）および十分位数における陽性細胞のパーセンテージを含む核および細胞質シグナルについて、各スライドが、病理学者によって評価される。
【０１２０】
図１は、以下のように上記のアッセイの結果を示す。
（１）原発性鼻咽頭癌の組織マイクロアレイ（ＵＳ  Ｂｉｏｍａｘ，Ｉｎｃ．から得られる）（ｎ＝３５）
（２）転移性鼻咽頭癌の組織マイクロアレイ（ＵＳ  Ｂｉｏｍａｘ，Ｉｎｃ．から得られる）（ｎ＝１５）
（３）頭頸部癌の他の組織構造の組織マイクロアレイ（ＵＳ  Ｂｉｏｍａｘ，Ｉｎｃ．から得られる）（ｎ＝６８）
（４）頭頸部扁平上皮癌に罹患している患者のアーカイブ原発腫瘍の生検試料（ｎ＝１４）。すべての試料は、適切なインフォームドコンセント下で得られた。患者は、週に２回のスケジュール（２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目）で、ＩＶ注入として、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を投与された。
【０１２１】
（４）中の原発腫瘍試料の中には、鼻咽頭癌に罹患している３人の患者が存在した。扁平上皮細胞型の転移性鼻咽頭癌に罹患している患者１は、持続的な部分反応があった、患者２の疾患は、４周期以内で進行し、患者３は、進行性疾患を患っていた。これらの３人の患者は、以下のＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイＨスコアを示した（表１）。
【表１】
2015508059.tif 000014
【０１２２】
実施例３：細胞質ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイでのＨスコアの測定−アッセイ２
事前に調製されたＦＦＰＥ  ＩＨＣのスライドを、Ｓａｋｕｒａ  ＤＲＳスライド着色剤上でキシレンおよび段階的アルコールを使用して脱パラフィン化し、次いで、３％  Ｈ２Ｏ２中で５分間インキュベートする。このスライドを、ｐＨ６で、クエン酸塩緩衝剤中で、蒸気を用いて３０分間処理する。次いで、スライドを、Ｄａｋｏ  Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ上で、ＮＦκＢ  ｐ６５抗原ヤギポリクローナル抗体［Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，  ｓｃ−３７２−Ｇ］の１：２００の溶液で１時間処理する。１時間のインキュベーション後、このスライドを、二次抗体（Ｂｉｏ−ｇｏａｔ  Ｅｌｉｔｅ（Ｖｅｃｔｏｒ）およびＤＡＢ＋基質（Ｄａｋｏ）で現像させる。現像後、スライドを脱イオン水で洗浄し、Ｍｅｙｅｒのヘマトキシリンを使用して対比染色し、脱水し、カバースリップした。
【０１２３】
Ｈスコアを決定するために、染色の強度（０〜３＋）および十分位数における陽性細胞のパーセンテージを含む核および細胞質シグナルについて、各スライドが、病理学者によって評価される。
【０１２４】
実施例４：細胞質ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイでのＨスコアの測定−アッセイ３
事前に調製されたＦＦＰＥ  ＩＨＣのスライドを、Ｓａｋｕｒａ  ＤＲＳスライド着色剤上でキシレンおよび段階的アルコールを使用して脱パラフィン化し、次いで、３％  Ｈ２Ｏ２中で５分間インキュベートする。スライドを、ｐＨ６で、クエン酸塩緩衝剤中、マイクロ波圧力鍋内で８分間処理する。次いで、スライドを、Ｄａｋｏ  Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ上で、ＮＦκＢ  ｐ６５抗原ウサギポリクローナル抗体［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、５１−０５００］の１：２００の溶液で１時間処理する。１時間のインキュベーション後、このスライドを、二次抗体（Ｕｌｔｒａｖｉｓｉｏｎ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）およびＤＡＢ＋基質（Ｄａｋｏ）で現像させる。現像後、スライドを脱イオン水で洗浄し、Ｍｅｙｅｒのヘマトキシリンを使用して対比染色し、脱水し、カバースリップした。
【０１２５】
Ｈスコアを決定するために、染色の強度（０〜３＋）および十分位数における陽性細胞のパーセンテージを含む核および細胞質シグナルについて、各スライドが、病理学者によって評価される。
【０１２６】
実施例５：組織試料における細胞質ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイでのＨスコアの測定
組織マイクロアレイ（ＵＳ  Ｂｉｏｍａｘ，Ｉｎｃ．から得られた）を、上の実施例２に記載されるＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイ手順を用いて試験した。表２は、２００を上回る細胞質Ｈスコアを有した試料のパーセンテージを示す。
【０１２７】
【表２】
2015508059.tif 000015
【０１２８】
実施例６．ＮＦκＢ  ｐ６５の測定のための切片の大きさの比較
様々な腫瘍型の全組織切片は、商業的供給源から得られた。実施例２に記載される方法によって、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが行われた。２００を上回るＨスコアを有する試料の罹患率を、以下の表３に示す。
【０１２９】
【表３】
2015508059.tif 000016
【０１３０】
表３の結果は、試験した９つの腫瘍型のほとんどについては、全腫瘍切片が陽性であるマーカーの罹患率が、表２中の組織マイクロアレイに対して使用された小さいコア試料に対して見られるものに近いことを示す。
【０１３１】
実施例７．全組織切片におけるＮＦκＢ  ｐ６５の測定
商業的に利用可能な原発ヒト腫瘍の全切片のより大きな群において、実施例２に記載される方法によって、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが行われた場合、表４に示される結果を得た。
【０１３２】
【表４】
2015508059.tif 000017
【０１３３】
表４中の結果から分かるように、卵巣癌および鼻咽頭癌は、５０％以上の腫瘍試料が高いレベルの細胞質ＮＦκＢ  ｐ６５を示す、腫瘍の兆候がある。
【０１３４】
前述の発明は、明確さおよび理解を目的として幾分詳細に説明されたが、これらの特定の実施形態は例証として解釈されるべきであり、制限的なものではない。当業者は、本開示を読むことによって、特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるものとする、本発明の真の範囲から逸脱することなく、形態および詳細の種々の変更が行われ得ることを理解するであろう。
【０１３５】
本明細書で参照される特許および科学文献は、当業者に利用可能である知識を確立する。別途定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に引用される交付済み特許、出願、および参照文献は、それぞれが、参照により組み込まれることを具体的かつ個々に示されたのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本開示が優先される。
【図１】
2015508059.tif 000022
【図２Ａ】
2015508059.tif 000023
【図２Ｂ】
2015508059.tif 000024
【配列表】
2015508059000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月25日(2014.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療するための組成物であって、プロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を含み、前記組成物が、腫瘍試料が核因子カッパ−Ｂ（ＮＦκＢ  ｐ６５）免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする癌患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記プロテアソーム阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：
【化２１】
2015508059.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を特徴とし、式中、
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項８〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、経口投与されることを特徴とする、請求項８〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、静脈内投与されることを特徴とする、請求項８〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与されることを特徴とする、請求項８〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与されることを特徴とする、請求項８〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化２２】
2015508059.tif 000026
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、請求項８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、静脈内投与されることを特徴とする、請求項１９〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、経口投与されることを特徴とする、請求項１９〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、１つ以上のカプセルで投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与されることを特徴とする、請求項１９〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与されることを特徴とする、請求項１９〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の量が、式（ＩＩ）の化合物の量に基づいて約２．３ｍｇ〜約５．５ｍｇである、請求項１９〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ（ｃａｒｆｉｌｉｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３７】
腫瘍試料中でＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって決定されるＨスコアを、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を含む医薬を用いて、癌に罹患している患者を治療すべきかどうかの指標とする方法であって、
前記患者からの前記腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルを、前記Ｈスコアとして測定することを含み、
前記腫瘍試料が、前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００の前記Ｈスコアを有することを特徴とする場合、前記プロテアソーム阻害剤またはその前記薬学的に許容される塩もしくは前記薬学的組成物を含む医薬を用いて、前記患者を治療すべきであることを特徴とする、前記方法。
【請求項３８】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項３７〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記プロテアソーム阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：
【化２３】
2015508059.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を特徴とし、式中、
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記式（Ｉ）の化合物を含む前記医薬が、経口投与のために製剤化される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記式（Ｉ）の化合物を含む前記医薬が、静脈内投与のために製剤化される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記式（Ｉ）の化合物を含む前記医薬が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目の投与のために製剤化される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記式（Ｉ）の化合物を含む前記医薬が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目の投与のために製剤化される、請求項４４〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化２４】
2015508059.tif 000028
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を含む前記医薬が、静脈内投与のために製剤化される、請求項５５〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を含む前記医薬が、経口投与のために製剤化される、請求項５５〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を含む前記医薬が、１つ以上のカプセルでの投与のために製剤化される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を含む前記医薬が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目の投与のために製剤化される、請求項５５〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を含む前記医薬が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目の投与のために製剤化される、請求項５５〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の量が、前記式（ＩＩ）の化合物の量に基づいて約２．３ｍｇ〜約５．５ｍｇである、請求項５５〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、請求項６７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、癌に罹患している患者がプロテアソーム阻害剤を用いた治療に応答するという発見に関する。一態様において、本発明は、癌に罹患している患者から得られ、プロテアソーム阻害剤に応答する細胞を含む生体試料中の核因子カッパ−Ｂ  ＲｅｌＡ  ６５，０００ダルトンのサブユニット（ＮＦκＢ  ｐ６５）の発現の増加に関する。したがって、本発明は、患者からの試料がＮＦκＢ  ｐ６５の発現の上昇を示す場合、プロテアソーム阻害剤を用いて癌患者を治療することを特徴とする。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）
癌の治療方法であって、腫瘍試料が核因子カッパ−Ｂ（ＮＦκＢ  ｐ６５）免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目２）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記プロテアソーム阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：
【化２１】
2015508059.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を特徴とし、式中、
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、項目８に記載の方法。
（項目１４）
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、項目８〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記式（Ｉ）の化合物が、経口投与される、項目８〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記式（Ｉ）の化合物が、静脈内投与される、項目８〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記式（Ｉ）の化合物が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与される、項目８〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記式（Ｉ）の化合物が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与される、項目８〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化２２】
2015508059.tif 000030
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、項目８に記載の方法。
（項目２０）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、静脈内投与される、項目１９〜２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、経口投与される、項目１９〜２４のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、１つ以上のカプセルで投与される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与される、項目１９〜２４のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与される、項目１９〜２４のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の量が、式（ＩＩ）の化合物の量に基づいて約２．３ｍｇ〜約５．５ｍｇである、項目１９〜２４のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ（ｃａｒｆｉｌｉｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物である、項目１に記載の方法。
（項目３２）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目３１に記載の方法。
（項目３６）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、項目３１に記載の方法。
（項目３７）
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、癌に罹患している患者を治療するかどうかを決定するための方法であって、

ａ）前記患者からの腫瘍試料中のＮＦκＢ  ｐ６５のレベルを、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって決定されるＨスコアとして測定することと、
ｂ）前記腫瘍試料が、ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される２０１〜３００のＨスコアを有することを特徴とする場合、治療上有効量の前記プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、前記患者を治療することを決定することと、を含む、前記方法。
（項目３８）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、項目３７に記載の方法。
（項目４３）
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、項目３７〜４２のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
前記プロテアソーム阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：
【化２３】
2015508059.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を特徴とし、式中、
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、項目３７に記載の方法。
（項目４５）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、項目４４に記載の方法。
（項目５０）
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、項目４４〜４９のいずれかに記載の方法。
（項目５１）
前記式（Ｉ）の化合物が、経口投与される、項目４４〜４９のいずれかに記載の方法。
（項目５２）
前記式（Ｉ）の化合物が、静脈内投与される、項目４４〜４９のいずれかに記載の方法。
（項目５３）
前記式（Ｉ）の化合物が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与される、項目４４〜４９のいずれかに記載の方法。
（項目５４）
前記式（Ｉ）の化合物が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与される、項目４４〜４９のいずれかに記載の方法。
（項目５５）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化２４】
2015508059.tif 000032
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、項目４４に記載の方法。
（項目５６）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、配列番号１、２、３、および４の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目５５に記載の方法。
（項目６０）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイが、細胞質中に存在する前記ＮＦκＢ  ｐ６５の量を測定する、項目５５に記載の方法。
（項目６１）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、静脈内投与される、項目５５〜６０のいずれかに記載の方法。
（項目６２）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、経口投与される、項目５５〜６０のいずれかに記載の方法。
（項目６３）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、１つ以上のカプセルで投与される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、２８日周期のうちの１、８、および１５日目に投与される、項目５５〜６０のいずれかに記載の方法。
（項目６５）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物が、２１日周期のうちの１、４、８、および１１日目に投与される、項目５５〜６０のいずれかに記載の方法。
（項目６６）
前記式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の量が、前記式（ＩＩ）の化合物の量に基づいて約２．３ｍｇ〜約５．５ｍｇである、項目５５〜６０のいずれかに記載の方法。
（項目６７）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、およびＣＥＰ−１８８７０からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物である、項目３７に記載の方法。
（項目６８）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２３０〜３００である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ＮＦκＢ  ｐ６５  ＩＨＣアッセイによって測定される前記Ｈスコアが、２５０〜３００である、項目６７に記載の方法。
【国際調査報告】
2015508059.tif 000033