(57)【要約】  本発明は、９０〜９９．９重量％の薬用粘土と、０．１〜１０重量％のバインダーとを含む薬用粘土製剤に関する。本発明はまた、下記工程を含む、前記薬用粘土製剤の製造方法に関する。（ａ）１種のバインダー又は２種以上のバインダーを精製水に溶解又は懸濁する工程、（ｂ）薬用粘土を（ａ）のバインダー・水の混合物と混合し、従来法により顆粒状にする工程、（ｃ）場合によって、コーティングの１種の水溶性ポリマー若しくは２種以上の水溶性ポリマー又はフィルム形成剤を、精製水に溶解又は懸濁し、（ｄ）（ｂ）により得られた顆粒を、従来法により（ｃ）のコーティング・水混合物でコーティングする工程。【特許請求の範囲】
【請求項１】
９０〜９９．９重量％の薬用粘土と、０．１〜１０重量％のバインダーとを含む薬用粘土製剤。
【請求項２】
９５〜９９．５重量％の薬用粘土と、０．５〜５．０重量％のバインダーとを含む、請求項１記載の薬用粘土製剤。
【請求項３】
９８〜９９．５重量％の薬用粘土と、０．５〜２．０重量％のバインダーとを含む、請求項１又は２記載の薬用粘土製剤。
【請求項４】
コーティング製剤の全重量に対し、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５．０重量％、特に好ましくは１．５〜５．０重量％の量のコーティングで層状にされている、請求項１〜３のいずれか１項記載の薬用粘土製剤。
【請求項５】
前記製剤が、約１．５〜２．５ｍｍ、好ましくは約１．８〜２．２ｍｍの平均粒径を有する非コーティング顆粒又コーティング顆粒として存在する、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬用粘土製剤。
【請求項６】
前記バインダーが１種以上の水溶性ポリマーを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の薬用粘土製剤。
【請求項７】
各水溶性ポリマーが、でんぷん、トラガカント又は酢酸セルロース、セルロースエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群から選択される、請求項６記載の薬用粘土製剤。
【請求項８】
前記コーティングが、１種以上の水溶性ポリマー又はフィルム形成剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の薬用粘土製剤。
【請求項９】
各水溶性フィルム形成剤、又は水溶性ポリマーが、でんぷん、変性でんぷん、ショ糖、酢酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、及びアラビアゴムからなる群から選択される、請求項８記載の薬用粘土製剤。
【請求項１０】
前記薬用粘土が、８〜２０重量％の石灰岩断片を混入した６５〜８５重量％の割合の石英ダスト、５〜１５重量％の割合の粘土鉱物、及び１０〜２０重量％の割合の砕屑岩を有する黄土である、請求項１〜９のいずれか１項記載の薬用粘土製剤。
【請求項１１】
前記薬用粘土が、アルミニウム、マグネシウム及びカリウムのケイ酸塩、並びにそれらの２以上のケイ酸塩の混合物、３層の粘土鉱物、特にイライト、スメクタイト、及び／又はコロリト、長石、方解石、及び白雲石からなる群から選択される１種以上の成分を含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の薬用粘土製剤。
【請求項１２】
前記薬用粘土が、ケイ素、酸素、カルシウム、アルミニウム、鉄、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、チタニウム、及びリンからなる群から選択される少なくとも１種の元素を含む、請求項１〜１１のいずれか１項記載の薬用粘土製剤。
【請求項１３】
銅、マンガン、ニッケル、セレン、及び／又は亜鉛の少なくとも１種の元素が、前記薬用粘土内に微量元素として含まれる、請求項１〜１２のいずれか１項記載の薬用粘土製剤。
【請求項１４】
前記製剤が、８８０〜９８０ｇ／Ｌのかさ密度、好ましくは９２０〜９４０ｇ／Ｌのかさ密度を有する、請求項１〜１３のいずれか１項記載の薬用粘土製剤。
【請求項１５】
それぞれ６〜７ｇを袋に充填した、請求項１〜１４のいずれか１項記載の薬用粘土製剤。
【請求項１６】
下記工程を含む、請求項１〜１５のいずれか１項記載の薬用粘土製剤の製造方法：
（ａ）１種のバインダー又は２種以上のバインダーを精製水に溶解又は懸濁する工程、
（ｂ）薬用粘土を（ａ）のバインダー・水の混合物と混合し、従来法により顆粒状にする工程、
（ｃ）場合によって、コーティングの１種の水溶性ポリマー若しくは２種以上の水溶性ポリマー又はフィルム形成剤を、精製水に溶解又は懸濁し、
（ｄ）（ｂ）により得られた顆粒を、従来法により（ｃ）のコーティング・水混合物でコーティングする工程。
【請求項１７】
前記方法の工程（ｂ）が、押出成形機、好ましくは一軸スクリュー押出成形機又は二軸スクリュー押出成形機、特に好ましくは二軸スクリュー押出成形機で実施される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
（ｂ）の方法の工程、及び／又は（ｄ）の方法の工程が流動床内で実施される、請求項１６又は１７記載の方法。
【請求項１９】
（ｂ）の方法の工程、及び／又は（ｄ）の方法の工程が、所望のコーティング厚み及び要求される残留水分が達成されるまで実施される、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、賦形剤を含む薬用粘土製剤に関する。この製剤は、少なくとも１種のバインダーを含み、場合によって１種のコーティング剤（コーティング）を含む。更に、本発明は、該薬用粘土製剤の製造方法に関する。該薬用粘土製剤は改善された性質、例えば、内服できる性質を有する。
【背景技術】
【０００２】
薬用粘土は氷河期の黄土堆積物から得られ、公知かつ証明された自然療法である。
【０００３】
自然医学においては、薬用粘土又は黄土は、内服及び外用の両方で用いられる。この理由は、小粒径、高比表面積、並びに付随する高吸着容量及び高吸収容量による。また、薬用粘土は高い酸結合能力を示す。
【０００４】
したがって、内服のためには、例えば、胸焼け、及び酸関連胃障害の場合には、少量の薬用粘土又は
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した(elutriated)黄土を飲み込むことが推奨される。このような場合には、薬用粘土は過剰の胃酸及び胆汁酸と結合すると考えられている。胃障害を緩和し、更に侵襲性物質から胃の粘膜を保護すると考えられている。
【０００５】
下痢性疾患も、薬用粘土の内服により治療することができる。
【０００６】
更に、腸に有害な物質及び微生物も薬用粘土の内服により結合し、腸の全体的な洗浄に寄与し得る。疾患及び予防の両方と関連して、この種の腸洗浄は可能である。この過程において、薬用粘土は、例えばスカトールのような食事タンパク質由来のタンパク質の種々の副生成物と結合する。ある場合には生理的腸内フローラに有害な、腸内細菌によって分泌される代謝産物も、薬用粘土により吸収又は吸着される場合がある。
【０００７】
外用に用いる場合、薬用粘土により、ニキビ、炎症、皮膚、筋肉及び関節の疾患が軽減される。薬用粘土は皮膚を新鮮にし、魅力的な外観にするので、美容のために皮膚に、また美顔術にも使用される。薬用粘土の高い吸着容量及び吸収容量の結果として、皮膚が洗浄され、ニキビ及び皮膚の染みの素が除去される。
【０００８】
外用のためには、薬用粘土は通常は水と混合した後、例えばラップ、コーティング、槽、フェイスマスクとして塗布される。
【０００９】
内服のためには、薬用粘土は水又はお茶と混合され摂取される。
【００１０】
薬用粘土の原料は黄土である。それは採掘されると、乾燥され、粉砕されてふるいにかけて分けられる。得られた薬用粘土は非常に細かい粉末である。薬用粘土の材料及び化学的組成に加え、所望の有利な効果のひとつの原因である、その物理的性質、中でも大きい表面積のため、微細に粉砕された粉末を他の固形剤形に更に加工することは技術的に困難である。結果として、純粋な薬用粘土は、通常、粉末状で提供される。
【００１１】
例外として採掘及び抽出過程の後に存在するような、黄土は未粉砕の大きい塊(chunks)又は品質の劣る割れた粒状で提供される。しかし、この形態では、粘土は変わりやすい性質を有する規格外の生成物である。
【００１２】
重要な工程段階は乾燥であり、粘土が自由流動性となり、更に加工されることが可能になる。この工程段階の間に粒径の縮小も起こり、その結果、粘土が耐久性となり、かつ、粒子の必要最大数を超えないようになされる。凝集したままである未加工の粘土（薬用粘土の塊）を最終使用者に渡すべきではない。例外なく、高品質の薬用粘土は、粉末形態、カプセル又は錠剤で提供される。
【００１３】
内服の場合、薬用粘土を摂取する時に、微細な薬用粘土粉末が口の中に残っており、「ざらざらする」感じ及びガリガリと噛み砕く(crunching)音が顕著であるので、使用者は薬用粘土の嚥下が理想的でないことにある程度は気付く。
【００１４】
通常推奨されているように、薬用粘土は水中又は液中で水簸された後に膨潤
収される(imbibed)なら、これを完全に排除することは不可能である。
【００１５】
一方、水性薬用粘土懸濁液は、視覚的には比較的に魅力がない。水中でかき回された粉末の「泥っぽい印象」は、その姿態のために、使用者が粘土を経口摂取又は食べるのに否定的考え方をもたらすようになる。
【００１６】
更に、薬用粘土は比較的短時間で水中に沈殿し、その結果、最後の液体残分に対し良くない味覚をもたらす。これは、この残分が少量の水と混合されたより多くの薬用粘土を含んでいるからである。
【００１７】
薬用粘土は、水と混合された時も、口の中でばりばりと音がする。これも、薬用粘土を摂取した時に、多くの人にとって心理的障壁の原因の一つとなる。
【００１８】
水と混合した薬用粘土の摂取において上述した不利益を回避するために、薬用粘土は飲み込み可能な硬質ゼラチンカプセルの形態で提供される。
【００１９】
しかし、飲み込み用カプセルを摂取したくないか、摂取できない人もいる。
【００２０】
好ましくは自然で純粋な物質を使用しての自然医学の方向性及び意図を考慮すると、薬用粘土は可能であれば他の物質と混合すべきでなく、又は可能な限り少量の添加物質と混合すべきである。更に、これらの添加剤自体は、この最良のものは、薬用粘土自体の純粋な効果を生じることを可能にするので、可能な限り自然のものであり、純粋であり、又は生理学的であるべきである。
【００２１】
胃酸過多の予防及び／又は治療処置のための組成物が、具体的には、薬用粘土、アルギン酸、及び酸誘発性ガス放出成分を含む制酸剤の形態で、特許文献１に開示されている。この組成物は、懸濁液、粉末、顆粒又は錠剤のような液状又は固形状で存在し得る。この場合の薬用粘土は、５〜８０重量％、好ましくは２０〜３０重量％の量で含まれている。
【００２２】
比較的低い割合で薬用粘土を含む、この組成物の成分のため、開示されている混合物は容易に顆粒又は錠剤に製剤化することができる。しかし、天然産物の意味での上記用途については、天然産物としての薬用粘土は、可能な限り純粋なものとして使用すべきであるので、このような３種の物質、すなわち薬用粘土、アルギン酸／アルギン酸塩、及びガス放出成分の組み合わせは好ましくない。
【００２３】
しかし、粉末の研磨性が工具の重大な摩耗の原因となるので、これまで、実質的に純粋な形状で薬用粘土を製造することはほとんど不可能であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】ドイツ特許出願公開第１０  ２００８  ０１９  ３３９Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
したがって、本発明の目的は、服用を容易にし、上記不都合を示さない、製剤としての薬用粘土を提供することである。同時に、薬用粘土製剤は、可能な限り少量の添加剤と混合され、特に内服用として満足されることが意図される。
【００２６】
また、本発明の目的は、本発明に記載される薬用粘土製剤を製造するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
意外にも、出願人は、この目的が、９０〜９９重量％の薬用粘土と０．１〜１０重量％のバインダーとを含む薬用粘土製剤により達成し得ることを見出した。好ましくは、薬用粘土製剤は、０．５〜５．０重量％のバインダー、特に好ましくは０．５〜２．０重量％のバインダーを含む。
【００２８】
本発明の意味における「薬用粘土」という用語には、黄土堆積物から抽出した土の粘土鉱物が含まれる。黄土は、砕屑岩(clastic rock)、この場合にはシルト岩に分類される堆積物である。黄土は、水酸化鉄により黄ばんだ粘土質バインダーとともに８〜２０％の石灰岩断片が混入した(interfused)均一な非常に細かい石英ダストからなる。粘土の割合は５〜１５％であり、細砂（砕屑岩）の割合は１０〜２０％である。
【００２９】
鉱物学的に、薬用粘土は本質的にケイ酸塩（５０％超）、３層粘土鉱物、長石、方解石及び白雲石から作られている。元素に関しては、薬用粘土は、主に酸素、ケイ素、カルシウム、アルミニウム、鉄及びカリウムを含み、更に１％未満の割合のマグネシウム、ナトリウム、チタン及びリンを含む。
【００３０】
薬用粘土の組成及び色は、それが天然産物であるという事実のため、及び採掘現場の自然状態のために変化する場合がある。
【００３１】
薬用粘土は非常に細かい粉末である。最大粒径分布は２０〜５０μｍの間で変化し得る。
【００３２】
本発明の意味における「含む」という表現は、網羅的な(exhaustive)リストを記載するものではない。
【００３３】
更に、本発明の意味における「内服」という用語は、胃腸管及び口内の服用に関する。本発明の意味における外用は、皮膚、頭皮及び体毛(毛髪)への塗布を意味すると理解される。
【００３４】
本発明について、「押出成形する」という用語は、主に「顆粒状にする」という用語と同意語として用いられる。本発明の目的は、容易に投与でき、容易に一回分を測定でき、摂取できる、長期間存在する薬用粘土粉末をベースとする剤形を製造することである。この剤形は、バインダーを用いて比較的大きい粒子の集合塊(agglomerate)になった薬用粘土製剤を意味する。バインダーによって共に接着したこれらの粒子は顆粒と呼ばれる。本明細書に記載する顆粒は、前記製造方法（押出成形）に基づいて押出成形品とも呼ばれる。
【００３５】
本発明の他の態様により、薬用粘土及びバインダーを含む薬用粘土製剤は、製剤の全重量に対し、０．１〜１０重量％の量のコーティングで層状にしてもよい。
【００３６】
製剤の全重量に対し、０．５〜５．０重量％の含有量のコーティングが好ましく、１．５〜５．０重量％の含有量のコーティングが特に好ましい。
【００３７】
製剤は、好ましくは、約１．５〜２．５ｍｍの平均粒径を有する、非コーティング又はコーティング顆粒として存在する。約１．８〜２．２ｍｍの平均粒径が特に適している。顆粒形の薬用粘土は、粉末形状の既に公知の薬用粘土と比較して多くの利点を有している。
【００３８】
特に顆粒形状の本発明の薬用粘土製剤は、使用者が楽に飲み込むのを容易にする。したがって、顆粒は、スプーンを用いて口の中に直接入れてもよい。製剤を口の中に水と一緒に流して飲み込むか、直接飲み込むかのいずれでも、製剤を容易に飲み込むことができる。このプロセスにおいて、顆粒は口腔粘膜に付着しない。更に、最小量のバインダーを加え場合によってはコーティング層を加えたに過ぎないにも拘わらず、摂取する時に製剤はガリガリと噛み砕く音がせず、意外にも無味である。特に、追加の液体なしで飲み込みたい場合に、請求項２のコーティングされた顆粒は更に飲み込みやすい。
【００３９】
薬用粘土製剤は、本発明の濃度のバインダーにより、その元の形態のままで口を通過し、飲み込んだ後に胃でのみ溶解できるように、いったん摂取されると十分な時間その形態を維持する。
【００４０】
たったの０．１〜１０重量％の少量のバインダーを用いて、このような安定した顆粒を得ることができるのは意外であった。一方、バインダーは少量であるにも拘わらず、顆粒は、例えば、流動床内での乾燥又はコーティングのような、あり得る更なる処理又は更なる工程の間も安定したままである。この場合、安定性の低い顆粒だと、微細に摩耗した断片の為に好ましくないほどに高い損失がもたらされる。予測される集合塊が破壊することなく、顆粒は、容易に輸送され及び／又は仕上げられる。一方、これは、摂取した時に口内で早計に崩壊されない。このことは、摂取者の側では心地よい摂取ということで重要である。飲み込んだ後で顆粒が安定したままである場合のみ、薬用粘土粉末を摂取したときに起こる土のような味を回避することが可能である。
【００４１】
更に、顆粒は、例えば、貯蔵容器から出して注ぐ場合に、自由流動性の向上した剤形のために、扱いがより容易である。注ぐことが容易な製品の場合、均一な投薬も容易である。
【００４２】
他の実施態様によれば、顆粒は少量ずつ包装容器に充填され、この方法においては包装容器から直接経口投与される。少量ずつの充填の工程でさえ、顆粒形態の薬用粘土は粉末形態を超えた利点を有する。
【００４３】
本発明の薬用粘土製剤に関しては、製剤中に含まれるバインダーには、１種以上の水溶性ポリマーを含んでよい。この場合には、可能な範囲で不活性であり、及び／又は天然物質からなるポリマーが好ましく、その結果、自然療法の原理に合致している。考えられるバインダーは、例えば、でんぷん、トラガカント又はセルロースエーテルである。
【００４４】
酢酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びポリビニルアルコールが特に適切である。
【００４５】
第一に、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースエーテルが適切である。セルロースエーテルの基本的構造すなわち骨格はセルロースであり、天然のポリマーである。ヒドロキシル基を部分的に置換することにより、必要条件に対して親水性又は疎水性を最良に適合させる。メチルセルロースの置換の程度は、好ましくは１．３〜２．６であり、特に１．６〜２．０であり、重合の好ましい程度は約５０〜１，０００である。これは、約１０，０００〜２２０，０００ｇ／モルのメチルポリマーの平均分子量に相当する。
【００４６】
セルロースエーテルは腸内で分解されないので、冷水に溶解し、かつ薬用粘土の成分と反応しない。したがって、セルロースエーテルはこの天然産物と併用するのによく適している。
【００４７】
本発明の薬用粘土製剤を積層するのに用いることのできるコーティングは、１種以上の水溶性ポリマー又はフィルム形成剤を含んでいてもよい。ここで、フィルム形成剤は可能な範囲で不活性であり、薬用粘土と望ましくない反応を起こすことができないことに留意するべきである。更に、フィルム形成剤の特有の効果は、体内で薬用粘土の効果に影響を及ぼすべきでない。この場合には、でんぷん、変性でんぷん、マルトデキストリン、ショ糖、セルロースエーテル、酢酸セルロースが適している。
【００４８】
これらのフィルム形成剤は、特に、酢酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、及びアラビアゴムから選択してよい。前記フィルム形成剤の２種以上の混合物も可能である。
【００４９】
変性でんぷん（例えば、ＩＮＳＴＡＮＴ  ＰＵＲＥ−ＣＯＴＥ（登録商標）Ｂ７９３、ＰＵＲＥ−ＤＥＮＴ（登録商標）Ｂ８１５）又はマルトデキストリン（例えば、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ０４０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１５０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１００）が特に好ましい。
【００５０】
本発明で使用される薬用粘土は、それが黄土、氷河期の堆積物から抽出されるという事実により区別される。薬用粘土は、８〜２０％の石灰岩断片を混入した石英ダストを含む。また、薬用粘土は、破屑岩からなる、１０〜２０重量％の割合の細い砂、及び５〜１５重量％の粘土鉱物を含み、粘土鉱物は水酸化鉄により黄色く色がついている。天然産物によくあるように、色は組成によって変化する。石灰岩断片を含む石英ダストの割合は、６５〜８５重量％で最も高い。
【００５１】
本発明で使用される薬用粘土は、３層の粘土鉱物に加え、例えばアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムのケイ酸塩、並びにそれらのケイ酸塩の２以上の混合物、特にイリタイト、スメクタイト及び／又はコロリト、長石、方解石、及び白雲石を含んでいてもよい。
【００５２】
薬用粘土の前記成分には、ケイ素、酸素、カルシウム、アルミニウム、鉄、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、チタン及びリンからなる群からの少なくとも１種の元素を含んでいてもよく、好ましくはケイ酸塩、水酸化物又は炭酸塩として結合している。
【００５３】
更に、本発明で使用される薬用粘土は、例えば、銅、マンガン、ニッケル、セレン及び亜鉛等の微量元素を含んでいてもよい。
【００５４】
本発明の薬用粘土製剤のかさ密度は８８０〜９８０ｇ／Ｌの範囲であってもよい。好ましくは、かさ密度は９２０〜９４０ｇ／Ｌである。したがって、かさ密度は純粋な薬用粘土のものよりも低い。
【００５５】
顆粒の形態での投与は、カプセルの場合よりも多い単回投与を可能にするのに適している。
【００５６】
例えば、顆粒としての本発明の薬用粘土製剤の充填は、１００〜５００ｇの集合塊の形態でのバルク剤として行うことができる。しかし、好ましくは袋への充填である。この場合には、約６〜７ｇの単回用量を含む袋が特に好ましい。
【００５７】
本発明の薬用粘土製剤は下記の方法により製造することができる。第一段階（ａ）でバインダーを精製水に溶解する。バインダーは有利には、冷却した精製水に溶解する。次の第二工程（ｂ）では、薬用粘土を、バインダー溶液（ａ）に加えて混合する。このようにして、薬用粘土を湿らせる。次いで、湿った集合塊を通常の押出機で圧力をかけ、特定のサイズの開口を通して圧縮する。
【００５８】
この場合には、ホールコート押出成形機、一軸スクリュー押出成形機又は二軸スクリュー押出成形機を用いることができる。
【００５９】
薬用粘土は、使用する押出成形機のタイプにより、前述したように、押出成形機に入る前、又は押出成形機自体の中で、バインダー溶液と混合するか、又は湿潤させる。
【００６０】
薬用粘土を最初に押出成形機内のバインダー溶液に加える場合、押出成形前の混合又は湿潤工程は不要である。したがって、薬用粘土を押出成形機自体の中で湿潤させるこの方法は、複雑でなく、より費用効果が高いので、特に有利である。
【００６１】
本発明の他の実施においては、成形により得られた薬用粘土顆粒を流動床内で乾燥させる。
【００６２】
次いで、工程（ｃ）において、従来法に従い、顆粒をコーティングで層状にしてもよい。
【００６３】
このコーティングは、同じ流動床内で乾燥の直後の操作工程で特に好ましく実施され、又は同時に乾燥及びコーティングされる。
【００６４】
工程（ｃ）の乾燥及び任意のコーティングは、両方とも、所望の最終的な湿潤が達成され、コーティングが所望の厚さまで塗布されるまで続けることができる。
【００６５】
０．１〜１０重量％という低いバインダー含有量にも拘わらず、十分に安定な押出成形品が得られる。
【００６６】
以下の実施例を参照して本発明を説明するが、これらは単に説明であって、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
製剤１（本発明）
顆粒形態での本発明の製剤を以下の成分から調製する：
【００６８】
【表１】
2015522629.tif 000002
【００６９】
必要量のメチルセルロースを特定量の冷水に溶解する。
【００７０】
造粒の目的のため、黄土をメチルセルロース溶液で湿潤させ、付着させる。準備したバインダー溶液を全て導入した後すぐに、湿潤した黄土を一軸スクリュー押出機の入口に搬送する。このために、押出機の材料注入口に湿潤した混合物が直接通過するように、シリコンチューブを用いる。押出成形は、２．０ｍｍのマトリクスを介して実施される。
【００７１】
押出成形の後に、まだ湿潤している顆粒を流動床設備内で乾燥させる。乾燥工程の間、生成物を加熱して２５〜３５℃にする。
【００７２】
製剤２（本発明）
【００７３】
【表２】
2015522629.tif 000003
【００７４】
マルトデキストリン及びメチルセルロースを軽く混合し、必要量の冷却精製水に溶解する。
【００７５】
流動床設備中、メチルセルロース・マルトデキストリン溶液を、製剤１で得られた押出成形品に、全量のコーティング溶液（コーティング）が塗布されるまで少しずつ噴霧する。次いで、コーティングが乾燥するまで、同じ温度で流動床を更に操作する。
【００７６】
最大残留水分を超えないように必要量のコーティングを塗布した後、顆粒を冷却する。流動床から最終生成物を取り出し、保護網に供する。この工程において、大きすぎる粒子（２．５ｍｍ超）及び小さすぎる粒子（１ｍｍ未満）を両方とも分離する。
【００７７】
中間貯蔵及び更なる輸送のために、完成した中間生成物を、２０ｋｇの束のＰＥバッグに注ぎ入れ、しっかりと密封する。
【００７８】
製剤３（本発明）
【００７９】
【表３】
2015522629.tif 000004
【００８０】
必要量のエチルセルロース及びメチルセルロースを軽く混合し、十分量の冷水に溶解する。
【００８１】
二軸スクリュー押出成形機内で造粒するために、薬用粘土を押出成形機の取り入れ域に直接供給する。エチルセルロース・メチルセルロース溶液を用いた圧縮の間、押出成形機の圧縮域で薬用粘土を湿らせる。薬用粘土及びバインダーの溶液を混合するための、造粒に先行する工程は不要である。押出成形は、２．０ｍｍのマトリクスを介して実施される。
【００８２】
押出成形の後に、まだ湿潤している顆粒を流動床設備内で乾燥させる。乾燥工程の間、生成物を加熱して２５〜３５℃にする。
【００８３】
製剤４（本発明）
３で得られた顆粒を以下の添加剤によりコーティングする。
【００８４】
【表４】
2015522629.tif 000005
【００８５】
エチルセルロース、メチルセルロース及びマルトデキストリンを軽く混合し、必要量の冷却精製水に溶解する。
【００８６】
流動床設備中、エチルセルロース・メチルセルロース・マルトデキストリン溶液を、製剤３で得られた押出成形品に、全量のコーティング溶液（コーティング）が塗布されるまで少しずつ噴霧する。次いで、コーティングが乾燥するまで、同じ温度で流動床を更に操作する。
【００８７】
最大残留水分を超えないように必要量のコーティングを塗布した後、顆粒を冷却する。流動床から最終生成物を取り出し、保護網に供する。この工程において、大きすぎる粒子（２．５ｍｍ超）及び小さすぎる粒子（１ｍｍ未満）を両方とも分離する。
【００８８】
中間貯蔵及び更なる輸送のために、完成した中間生成物を、２０ｋｇの束のＰＥバッグに注ぎ入れ、しっかりと密封する。
【００８９】
製剤５（本発明）
顆粒形態での本発明の製剤を以下の成分から調製する：
【００９０】
【表５】
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【００９１】
必要量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを十分量の冷水に溶解する。
【００９２】
二軸スクリュー押出成形機内で造粒するために、薬用粘土を押出成形機の取り入れ域に直接供給する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を用いた圧縮の間、押出成形機の圧縮域で薬用粘土を湿らせる。薬用粘土及びバインダーの溶液を混合するための、造粒に先行する工程は不要である。押出成形は、２．０ｍｍのマトリクスを介して実施される。
【００９３】
押出成形の後に、まだ湿潤している顆粒を流動床設備内で乾燥させる。乾燥工程の間、生成物を加熱して２５〜３５℃にする。
【００９４】
製剤６（本発明）
５で得られた顆粒を以下の添加剤によりコーティングする。
【００９５】
【表６】
2015522629.tif 000007
【００９６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマルトデキストリンを軽く混合し、必要量の冷却精製水に溶解する。
【００９７】
流動床設備中、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・マルトデキストリン溶液を、製剤５で得られた押出成形品に、全量のコーティング溶液（コーティング）が塗布されるまで少しずつ噴霧する。次いで、コーティングが乾燥するまで、同じ温度で流動床を更に操作する。
【００９８】
最大残留水分を超えないように必要量のコーティングを塗布した後、顆粒を冷却する。流動床から最終生成物を取り出し、保護網に供する。この工程において、大きすぎる粒子（２．５ｍｍ超）及び小さすぎる粒子（１ｍｍ未満）を両方とも分離する。
【００９９】
中間貯蔵及び更なる輸送のために、完成した中間生成物を、２０ｋｇの束のＰＥバッグに注ぎ入れ、しっかりと密封する。
【０１００】
製剤７（本発明）
顆粒形態での本発明の製剤を以下の成分から調製する：
【０１０１】
【表７】
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【０１０２】
エチルセルロース及びメチルセルロースを軽く混合し、必要量の冷却精製水に溶解する。
【０１０３】
バインダー溶液で湿らせた薬用粘土を一軸スクリュー押出成形機に導入する。流動床に導入することにより、押出成形品の集合塊の一部をすぐに分解する。流動床中に短時間置いた後、使用可能な集合塊は残存していない。
【０１０４】
これは、本発明で用いた量の薬用粘土及びバインダーが、安定な顆粒が、比較的少量のバインダーでも得られるように選択されていることを示す。
【０１０５】
本発明の顆粒は、不必要に大量の賦形剤を使用する必要なく、以前から使用されている薬用粘土粉末と比較し、記載されている利点を有する。
【国際調査報告】
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