(57)【要約】抗菌性化合物、この化合物を作成するための方法、この化合物を含む薬学的組成物、ならびにこの化合物および薬学的組成物を利用して細菌感染を処置する方法が本明細書に記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2015531375.tif 000042
であって、式中、
Ｒ１は、
【化２】
2015531375.tif 000043
からなる群より選択され、
必要に応じてＲ２で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、もしくは必要に応じてハロで置換されたフェニルであり、
ＸおよびＹは、独立してＨ、ハロもしくはＣ１−６アルキルであるか、
またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、
ただし、Ｒ１が基（ｂ）でありＲ２がフェニルである場合、ＸおよびＹのうち少なくとも一方はハロである化合物。
【請求項２】
ＸがＨもしくはＦであり、ＹがＨもしくはＦであるか、またはＸおよびＹの両方がＨもしくはＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルまたはエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ
【化３】
2015531375.tif 000044
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（オキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（オキサゾール−４−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−８−（４−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−２，４−ジメチル−８−（オキサゾール−５−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−８−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン；および
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（オキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン；
またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンまたはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または塩、溶媒和物もしくは水和物である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物または請求項８に記載の組成物の静菌または殺菌のための使用であって、
（ａ）細菌と、請求項１に記載の化合物または請求項８に記載の組成物とを接触させることを含む、使用。
【請求項１０】
（ａ）がインビトロまたはインビボで行われる、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
哺乳動物において細菌感染を処置するための請求項１に記載の化合物または請求項８に記載の組成物の使用であって、有効量の請求項１に記載の化合物または請求項８に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、使用。
【請求項１２】
哺乳動物において細菌感染を予防するための請求項１に記載の化合物または請求項８に記載の組成物の使用であって、有効量の請求項１に記載の化合物または請求項８に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
抗菌性化合物、それらの抗菌剤としての使用、これらの化合物を含む薬学的組成物、およびそれらを調製するための方法が本明細書に記載される。
【背景技術】
【０００２】
抗菌耐性は、近年驚くほどの早さで登場した国際的な臨床および公衆衛生上の問題であり、疑う余地なく近い将来増加する。耐性は、地域社会においても、保健医療施設においても問題であり、細菌の伝播が大きく増幅される。多剤耐性は、一層重大な問題となっているため、医師は現在、有効な治療のない感染に直面している。このような感染の罹患率、死亡率および経済的なコストは、世界的な保健医療制度にとって一層の重荷となっている。これらの問題に取り組む戦略は、薬物耐性の監視強化、モニタリングの増強、および抗菌薬物の用法改善、専門的かつ公的な教育、新規な薬物の開発、ならびに別の治療様式の評価を重視する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
その結果、細菌感染の処置、特に細菌の耐性株、例えば、ペニシリン耐性株、メチシリン耐性株、シプロフロキサシン耐性株および／またはバンコマイシン耐性株によって生じる感染の処置のために、代わりとなる改善された薬剤が必要となれている。
【０００４】
２００４年４月１５日公開の国際公開第２００４／０３１１９５号は、三環系テトラヒドロキノリン抗菌剤を開示している。
【０００５】
２００７年６月２８日公開の国際公開第２００７／０７２１５１号は、抗菌剤として、８−ピラジニル−Ｓ−スピロピリミジントリオン−オキサジノキノリン誘導体を開示している。
【０００６】
２００９年１月８日公開の国際公開第２００９／００４３８２号は、３−スピロピリミジントリオン−キノリン誘導体、および抗菌剤としてのその使用を開示している。
【０００７】
２００６年１１月１６日公開の国際公開第２００６／１２０５６３号は、チアジアゾール−スピロピリミジントリオン−キノリン誘導体、および抗菌剤としてのその使用を開示している。
【０００８】
Ｂｒｉａｎ  Ｓ．Ｇｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｍａｒｋ  Ｒ．ＲａｕｃｋｈｏｒｓｔおよびＪｅｒｅｍｙ  Ｔ．Ｓｔａｒｒ，「アリールハライドからのＮ−アリールピラゾールのワンポット合成（Ｏｎｅ−Ｐｏｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎ−Ａｒｙｌｐｙｒａｚｏｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ａｒｙｌｈａｌｉｄｅｓ）」Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏｌ．１０，２０９７〜２１００は、多種多様に官能化されたピラゾール類の合成のためのワンポット法を開示している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１】
2015531375.tif 000002
【００１１】
を有する化合物であって、
Ｒ１が、
【００１２】
【化２】
2015531375.tif 000003
【００１３】
からなる群より選択されるとともに、
必要に応じてＲ２で置換され、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、もしくは必要に応じてハロで置換されたフェニルであり、
ＸおよびＹが、独立してＨ、ハロもしくはＣ１−６アルキルであるか、
またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、
ただし、Ｒ１が基（ｂ）でありＲ２がフェニルである場合、ＸおよびＹのうち少なくとも一方がハロである化合物を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、ＸがＨもしくはＦであり、ＹがＨもしくはＦであるか、またはＸおよびＹの両方がＨもしくはＦである式Ｉの化合物を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、Ｒ２がメチルまたはエチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１６】
この化合物の形態としては、記載された化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを挙げることができる。また、記載された化合物は、薬学的組成物の一部であってもよく、この薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでもよい。
【００１７】
このような化合物および組成物は、抗菌活性を呈し、適宜用いられ得る。
【００１８】
本発明は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、細菌と、式Ｉの化合物またはその組成物とを接触させることを含む、静菌性および／または殺菌性の方法を提供する。本発明は、インビトロまたはインビボで行われるこれらの方法を提供する。
【００２０】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその組成物を哺乳動物に投与することを含む、その哺乳動物において細菌感染を処置する方法を提供する。本発明は、有効量の式Ｉの化合物を投与することによって哺乳動物において細菌感染を予防するためのこれらの方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、細菌と、式Ｉの化合物またはその組成物とを接触させることを含む、式Ｉの化合物またはその組成物の静菌または殺菌のための使用を提供する。本発明は、インビトロまたはインビボで行われるこれらの使用を提供する。
【００２２】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において細菌感染を処置するための式Ｉの化合物またはその組成物の使用を提供する。また、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその組成物を投与することを含む、哺乳動物において細菌感染を予防するための、式Ｉの化合物またはその組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
式Ｉの化合物が本明細書に提供される。式Ｉの化合物を記載する場合、例えば、その化合物を命名する場合、環系は、以下に従って番号付けする。
【００２４】
【化３】
2015531375.tif 000004
【００２５】
これらの実施形態では、
【００２６】
【化４】
2015531375.tif 000005
【００２７】
は、結合点を示す。
【００２８】
式Ｉの化合物のサブセットでは、この化合物は、下の式Ｉｂに示される立体構造を有し得る。
【００２９】
【化５】
2015531375.tif 000006
【００３０】
本明細書に記載の任意の実施形態を、本明細書に記載の任意の他の適切な実施形態と組み合わせて追加の実施形態を提供してもよい。例えば、ある実施形態が個々にまたは集合的にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５などの可能な基を記載する場合、および別の実施形態が、可能性なＲ７基を記載する場合、これらの実施形態を組み合わせて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５などの可能な基を記載する実施形態を提供してもよく、Ｒ７基などが可能であることが理解される。上記の化合物に関して、ならびに出願および特許請求の範囲全体にわたって、以下の用語は、下に定義される意味を有する。
【００３１】
「アシル」との文言は、構造−Ｃ（＝Ｏ）Ｒなどにおける、酸素原子に対する炭素二重結合を有する基を指す。Ｒの例としては、アルデヒドなどにおけるＨ、ケトンなどにおける、炭化水素、アミドなどにおける−ＮＲ８Ｒ９、カルボン酸またはエステルなどにおける−ＯＲ６、アシル無水物などにおける−ＯＯＣＲ２、またはアシルハライドなどにおけるハロを挙げることができる。
【００３２】
「アルケニル」との文言は、直鎖および分岐状炭化水素鎖、例えば、本明細書に記載のアルキル基に関して記載された鎖を差し、これには、２つの炭素原子の間に存在する少なくとも１つの二重結合が挙げられる。例としては、とりわけ、ビニル−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが挙げられる。アルケニル基は必要に応じて置換されてもよく、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される置換基によって置き換えられている。
【００３３】
「アルキル」との文言は、炭化水素鎖、例えばＣ１−６鎖であって、ヘテロ原子を含まない鎖を指す。従って、当該文言には、直鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを包含する。また、この文言は、直鎖アルキル基の分岐した鎖の異性体を含み、これには限定するものではないが、例として示される以下のものが挙げられる、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）など。この文言には一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を包含する。アルキル基は、親化合物中の１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／またはイオウ原子に結合され得る。アルキル基は必要に応じて置換されてもよく、例えば、１、２、３、４、５、６個以上の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される置換基で置換されている。
【００３４】
「アルキレン」との文言は、一般に２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐した鎖の二価の炭化水素基を指す。
【００３５】
「アルキニル」との文言は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除き、本明細書に記載のアルキル基に関して記載される基などの、直鎖および分岐した鎖の炭化水素基を指す。例としてはとりわけ、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。アルキニル基は必要に応じて置換されてもよく、例えば、は、１、２、３、４、５、６、７、８個以上の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される置換基で置換される。
【００３６】
「アミノアルキル」との文言は、アミノ基に結合された上記のアルキル基を指し、これは最終的には、一級、二級または三級のアミノ基であってもよい。アミノアルキル基の例は、−ＮＲ８Ｒ９であって、これはＲ８およびＲ９の一方または両方が、置換または非置換のＣ１−６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合される原子と一緒になって、置換または非置換の複素環を形成する。特定のアミノアルキル基としては、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２などが挙げられる。追加のアミノアルキル基としては、
【００３７】
【化６】
2015531375.tif 000007
【００３８】
が挙げられる。アミノアルキル基は、必要に応じて、１、２、３、４またはそれ以上の非水素置換基で置換されてもよく、例えば、は各々の置換基は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２アルキル（１つ以上のハロゲンで置換）、Ｃ１−２アルコキシ（１つ以上のハロゲンで置換）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される。これらの置換基は、同じであってもまたは異なってもよく、環の任意の化学的に可能な位置に配置されてもよい。
【００３９】
「アリール」との文言は、環状または多環状の芳香族環であって、一般的には５〜１２個の炭素原子を有する環を指す。従って、この文言としては限定するものではないが、例えば、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルなどの基を包含する。「非置換のアリール」との文言は、ナフタレンなどの縮合環を含む基を包含する。非置換のアリール基は、親化合物の中の１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／またはイオウ原子に結合され得る。置換されたアリール基としては、パラ−メトキシフェニルなどのメトキシフェニル基を包含する。
【００４０】
置換されたアリール基としては、アリール基の１つ以上の芳香族炭素が、置換のおよび／または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、または本明細書に記載のような基を含むヘテロ原子に結合されているアリール基を包含する。これには、結合配列であって、アリール基の２つの炭素原子がアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の２つの原子に結合されて、縮合還系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を規定する配列を包含する。従って、「置換されたアリール」との文言は、限定するものではないが、とりわけトリルおよびヒドロキシフェニルを包含する。アリール部分は、必要に応じて１、２、３、４個以上の非水素置換基で置換されてもよく、例えば、各々の置換基は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２アルキル（１つ以上のハロゲンで置換）、Ｃ１−２アルコキシ（１つ以上のハロゲンで置換）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される。これらの置換基は、同じであっても、または異なってもよく、環の任意の化学的に可能な位置に配置されてもよい。
【００４１】
「シクロアルキル」との文言は、環状の炭化水素鎖であって、一般的には３〜１２個の炭素原子を有する鎖を指し、これには、環状のアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、ならびに本明細書に記載のような直鎖および分岐した鎖のアルキル基で置換された環を包含する。また、この文言は、多環式のアルキル基、例えば、限定するものではないが、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）、ノルボルニルおよびビシクロ［２．２．２］オクチル、ならびに本明細書に記載のような直鎖および分岐した鎖のアルキル基で置換されたような環を包含する。シクロアルキル基は、飽和であってもまたは不飽和であってもよく、親化合物中の１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／またはイオウ原子に結合されてもよい。シクロアルキル基は必要に応じて置換されてもよく、例えば、１、２、３、４個以上の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２アルキル（１つ以上のハロゲンで置換）、Ｃ１−２アルコキシ（１つ以上のハロゲンで置換）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される置換基で置換されている。
【００４２】
エーテルは、本明細書において用いられる場合、総称して、モノエーテル、ポリエーテル、直鎖エーテル、分岐したエーテルおよび環状のエーテルを包含する。直鎖エーテルは、構造−［（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｐ］ｑＣＨ３を有してもよく、ｐはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５または６であり、ｑは１、２、３、４、５または６である。分岐したエーテルは、式−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３を有してもよく、は各々のＶは独立してＨまたは別の−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３基である。環状エーテルは、下記式
【００４３】
【化７】
2015531375.tif 000008
【００４４】
を有してもよく、ｐおよびｑは、上記のとおりであり、
【００４５】
【化８】
2015531375.tif 000009
【００４６】
は、結合点を示す。具体的には、エーテル化合物としては、−ジメチルエーテル、−メチルエチルエーテル、−メトキシエチルエーテル、−ジエチルエーテル、−メチルｔ−ブチルエーテル、−メチルセロソルブ、−エチレングリコールジメチルエーテル、−ジエチレングリコールジメチルエーテル、−トリエチレングリコールジメチルエーテル、−テトラエチレングリコールジメチルエーテル、−テトラヒドロフラン、−１，４−ジオキサン、などがある。
【００４７】
「ハロ」との文言は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４８】
「ハロアルキル」との文言は、アルキル基であって、少なくとも１つの、例えば１、２、３、４、５以上の水素原子がハロゲンで置換されている基を指す。適切なハロアルキル類としては、限定するものではないが、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロ−ヘキシル、３−ジフルオロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチルなどが挙げられる。
【００４９】
「ヘテロシクリル」または「複素環」との文言は、芳香族、非芳香族、飽和および不飽和の環化合物を指し、これには、単環、二環および多環の環化合物を含み、これには、縮合、架橋またはスピロ系、例えば、限定するものではないが、キヌクリジルを含み、これは１、２、３以上の環員を含んでおり、そのうちの１つ以上がヘテロ原子、例えば、限定するものではないが、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳである。非置換のヘテロシクリル基としては、縮合された複素環、例えば、ベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロシクリル基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む不飽和の３員〜８員の環、例えば、限定するものではないが、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル、（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈテトラゾリル、など）；１〜４個の窒素原子を含む飽和の３員〜８員の環、例えば、限定するものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル；１〜４個の窒素原子を含む縮合された複素環式の基、例えば、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル；１〜３個の酸素原子を含む、飽和の３員〜８員の環、例えば、限定するものではないが、テトラヒドロフラン；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３員〜８員の環、例えば、限定するものではないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和された３員〜８員の環、例えば、限定するものではないが、モルホリニル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合された複素環式基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなど）；１〜３個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３員〜８員の環、例えば、限定するものではないが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、など）；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和された３員〜８員の環、例えば、限定するものではないが、チアゾロジニル；１〜２個のイオウ原子を含む、飽和および不飽和の３員〜８員の環、例えば、限定するものではないが、チエニル、ジヒドロジチインイル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環、例えば、限定するものではないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、など）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニル，など）、酸素原子を含む不飽和の３員〜８員の環、例えば、限定するものではないが、フリル；１〜２個の酸素原子を含む、不飽和の縮合複素環、例えば、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソイルなど）；酸素原子および１〜２個のイオウ原子を含む不飽和の３員〜８員の環、例えば；限定するものではないが、ジヒドロオキサチインイル；１〜２個の酸素原子、および１〜２個のイオウ原子を含む飽和の３員〜８員の環、例えば、１，４−オキサチアン；１〜２個のイオウ原子を含む、不飽和の縮合された環、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチインイル；ならびに酸素原子および１〜２個の酸素原子を含む不飽和の縮合された複素環、例えば、ベンゾオキサチインイルが挙げられる。ヘテロシクリル基としてはまた、本明細書に記載されるものを包含し、は、環系における１つ以上のＳ原子が２つ以上の酸素原子に対して二重結合されている（スルホキシドおよびスルホン）。例えば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。ヘテロシクリル基は、５または６の環員を含んでもよい。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリン（チオモルホリンのＳ原子が１つ以上のＯ原子に結合されている）、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００５０】
ヘテロシクリル基は必要に応じて、置換されていてもよく、例えば、１、２、３、４個以上の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２アルキル（１つ以上のハロゲンで置換）、Ｃ１−２アルコキシ（１つ以上のハロゲンで置換）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される置換基によって置換されている。「置換されたヘテロシクリル」環の例としては、とりわけ、２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニル、および２−クロロピリジルが挙げられる。複素環内の任意の窒素原子は必要に応じて、Ｃ１−６アルキル（もし化学的に許容できる場合）で置換されてもよい。
【００５１】
ヘテロシクリル基としては、ヘテロアリール基がサブグループとして挙げられる。「ヘテロアリール」との文言は、一価の芳香族環ラジカルであって、一般には５〜１０個の環原子を有しており、Ｓ、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３個またはそれ以上のヘテロ原子を含むラジカルを指す。また、ヘテロアリールとの文言は、二環式基を含み、はヘテロアリール環が、ベンゼン環、複素環、シクロアルキル環または別のヘテロアリール環に縮合されている。ヘテロアリールの例としては、７−ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、フラニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリルなどが挙げられる。また、ヘテロアリール環は、必要に応じて、１つ以上の別の複素環、ヘテロアリール環、アリール環、シクロアルケニル環、またはシクロアルキル環に縮合されてもよい。ヘテロアリール基は、必要に応じて置換されてもよく、例えば、１、２、３、４個またはそれ以上の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２アルキル（１つ以上のハロゲンで置換）、Ｃ１−２アルコキシ（１つ以上のハロゲンで置換）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される置換基で置換されている。
【００５２】
「ヘテロシクリルオキシ」との文言は、酸素原子が本明細書に記載されるようなヘテロシクリル基の還原子に結合されている基を指す。
【００５３】
「薬学的に許容可能な」とは、哺乳動物における使用に適切であることを意味する。「薬学的に許容可能な塩」としては、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性のアミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基の塩としては、本発明は、例えば、アルカリ金属、例えば、ナトリウムまたはカリウム；アルカリ土類金属、例えば、カルシウムおよびマグネシウム、またはアルミニウム；およびアンモニアを包含する。有機塩基の塩としては、本発明は例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを包含する。無機酸の塩としては、本発明は、例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸およびリン酸を包含する。有機酸の塩としては、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を包含する。塩基性アミノ酸の塩としては、本発明は、例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチンを包含する。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。薬学的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７；６６：１−１９に記載されている。
【００５４】
「プロドラッグ」とは、本明細書に記載の化合物などの活性な治療化合物にインビトロで変換され得る化合物である。プロドラッグ化合物の変換は、化学的に、酵素的に、または他の内因性物質、例えば、アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質との作用によって達成され得る。プロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，編集Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に考察されている。プロドラッグの例としては、カルボキシレート基などの極性基のエステル類およびアミド類が挙げられる。
【００５５】
ヒドロキシル基、アミン基およびスルフヒドリル基に関して「保護された」との文言は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９９年、第３版）に示されるような保護基などの当業者に公知の保護基との望ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、これは、そこに示される手順を用いて追加または除去されてもよい。保護されたヒドロキシル基の例としては、シリルエーテル、例えば、ヒドロキシル基と試薬との反応によって得られるもの、例えば、限定するものではないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン；置換されたメチルおよびエチルエーテル類、例えば、限定するものではないが、メトキシメチルエーテル、メチチオメチル（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル類、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル；エステル類、例えば、限定するものではないが、ベンゾイルギ酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。保護されたアミン基の例としては、アミド類、例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド；イミド類、例えば、フタルイミド、およびジチオスクシンイミド；などが挙げられる。保護されたスルフヒドリル基の例としては、チオエーテル類、例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテル；置換のＳ−メチル誘導体、例えば、ヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタール類；などが挙げられる。
【００５６】
「塩」とは、化合物および薬学的に許容可能な塩の調製などの、産業上のプロセスでの使用に適切な塩を含む、化合物の全ての塩の形態を指す。
【００５７】
「置換された」とは、その中に含まれている水素原子に対する１つ以上の結合が、非水素原子に対する結合で置き換えられている基を指す。ある場合には、この結合は、限定するものではないが、ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ；アミン類、アミド類、アルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アリールアミン類、アルキルアリールアミン類、ジアリールアミン類、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、またはジヘテロシクリルアミン基、イソニトリル、Ｎ−酸化物、イミド類、およびエナアミン類などの基の中の窒素原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、エステル基およびヘテロシクリルオキシ基などの基の中の酸素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの中のケイ素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基の中のイオウ原子；ならびに種々の他の基の中の他のヘテロ原子によっても置き換えられる。また、置換されたアルキル基および置換されたシクロアルキル基は、１つ以上の炭素または水素原子に対する１つ以上の結合が、ヘテロ原子、例えば、カルボニル、カルボキシル、および他のエーテル基における酸素；イミン類、オキシム類およびヒドラゾン類などの基における窒素に対する結合によって置き換えられる基を包含する。置き換えられているシクロアルキル、置き換えられているアリール、置き換えられているヘテロシクリルおよび置き換えられているヘテロアリールとしてはまた、本明細書に記載のようなアルキル基で置換されてもよい環および縮合環系が挙げられる。置き換えられているアリールアルキル基は、アリール基上で、アルキル基上で、またはアリールおよびアルキル基の両方の上で置換されていてもよい。本明細書に含まれている全ての基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシなどは、置換されてもよい。置換のための置換基の代表的な例としては、例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、アミノ、ハロアルキル、チオール、シアノ、−ＯＲ１０および−ＮＲ８Ｒ９、ならびにトリフルオロメチルから独立して選択される１つ以上、例えば、１つ、２つまたは３つの基が挙げられる。
【００５８】
「処置する」とは、感染に関連する症状の軽減、これらの症状のさらなる進行もしくは悪化の中断、または感染の防止もしくは予防を意味する。処置とはまた、他の治療と組み合わせて本発明の薬学的処方物を投与することを包含し得る。例えば、本発明の化合物および薬学的処方物は、外科的手順および／または放射線療法の前、間または後に投与され得る。本発明の化合物はまた、他の抗菌薬物と組み合わせて投与されてもよい。
【００５９】
場合によっては、本明細書に記載される化合物は、エキソビボで提供されても、インビボで生成されてもよく、例えば、化合物のプロドラッグが投与される。
【００６０】
一般には、水素またはＨなどの特定の元素に対する言及は、その元素の全ての同位体を包含することを意味する。例えば、Ｒ基が、水素またはＨを含むことが規定される場合、この基はまた、重水素および三重水素も含む。化学式は全体として、簡易な特定のために大文字のローマ数字で命名される。小文字と組み合わせて用いたローマ数字、例えば、Ｉａは、示される構造が、ローマ数字で特定される化合物のエナンチオマーであることを示す。ダッシュ記号と組み合わせて用いられるローマ数字、例えば、ＩＩＩ’は、示される構造が、ダッシュ記号で特定される原子団に含まれる１つ以上の保護基を有し得ることを示し、例えば、Ｏ’は、酸素原子または保護されたアルデヒド基を示す。
【００６１】
化合物の一般的な合成。記載される化合物は、本明細書において参照によって援用されている、米国特許第７，５５７，１００号および同第７，６０５，１５７号に記載のような一般的な合成スキームによって作製できる。
【００６２】
本明細書に記載される化合物はまた、国際公開第２００４／０３１１９５号に示されるプロトコールを適切に変更することによって合成され得る。
【００６３】
本明細書に記載される特定の化合物はまた、他の記載された化合物を調製するための中間体として有用であり、このような中間体は、本発明の範囲内に包含される。
【００６４】
特定の化合物が、本実施例に対する特定の言及を通じて記載されており、「ｒｅｌ−」にから始まるかまたは±で示される化合物は、ラセミ化合物である。
【００６５】
種々の細菌感染を処置または緩和するために、本明細書に記載される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などとを混合することによって調製され得る組成物が提供される。治療上有効な用量または量とは、感染の症状の緩和を生じるのに十分な本明細書に記載の１つ以上の化合物の量を指す。本発明の薬学的組成物は、当該分野で周知の方法、例えば、とりわけ、従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化またはゲル化プロセスによって製造され得る。この化合物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセルシロップ、坐剤、注射、エマルジョン、エリキシル、懸濁物または溶液の形態であってもよい。本発明の組成物は、例えば、経口投与による、経皮投与による、直腸投与による、または皮下投与、同様に、クモ膜下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経鼻、眼内または脳室内の注入による種々の投与経路のために、処方され得る。本発明の化合物はまた、徐放性処方物などの注入のように、全身的な方式ではなく、局所に投与されてもよい。以下の剤形が例えば示されているが、本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【００６６】
経口、舌下および皮下投与のためには、粉末、懸濁物、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル、ジェルキャップおよびカプレットは、固体の剤形として認識できる。これらは、例えば、本発明の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体と、少なくとも１つの添加物または賦形剤、例えば、デンプンまたは他の添加物とを混合することによって調製され得る。適切な添加物または賦形剤は、スクロース、ラクトース、セルロース、糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成はまた半合成の高分子類またはグリセリド類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。必要に応じて、経口剤形は、投与を補助する他の成分、例えば、不活性希釈剤、または潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、または防腐剤、例えば、パラベンもしくはソルビン酸、または抗酸化物、例えば、アスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステイン、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝液、甘味料、香味料または芳香剤を含んでもよい。さらに、染料または色素が特定のために添加されてもよい。錠剤および丸剤はさらに、当該分野で公知の適切なコーティング材料で処置されてもよい。
【００６７】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁物、スラリーおよび溶液の形態であってもよく、これは水などの不活性希釈液を含んでもよい。薬学的処方物は、限定するものではないが、オイル、水、アルコールおよびこれらの組合せなどの無菌液体を用いて、液体懸濁物または溶液として調製することができる。薬学的に適しているサーファクタント、懸濁剤、乳化剤を、経口または非経口投与のために添加してもよい。
【００６８】
前記のように、懸濁剤は、オイルを包含してよい。このようなオイルとしては、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーンオイル、オリーブ油およびオイル類の混合物が挙げられる。懸濁調剤物はさらに、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド類およびアセチル化脂肪酸グリセリド類などの脂肪酸のエステルを含んでもよい。懸濁処方物としては、限定するものではないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルコールが挙げられる。エーテル、例えば、限定するものではないが、ポリ（エチレングリコール）、石油炭化水素、例えば、鉱油およびワセリン；ならびに水も、懸濁処方物中で用いることができる。
【００６９】
鼻孔投与では、薬学的処方物は、適切な溶媒および必要に応じて他の化合物、例えば、限定するものではないが、安定化剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、サーファクタント、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組合せを含有するスプレーまたはエアロゾルであってよい。エアロゾル処方物のための噴射剤としては、圧縮空気、窒素、二酸化炭素または炭化水素ベースの低沸点溶媒が包含され得る。本発明の化合物は簡便には、噴霧器などからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達される。
【００７０】
注射可能な剤形は通常、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して調製することができる水性懸濁剤またはオイル懸濁剤を含有する。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤を用いて調製される、溶液相または懸濁剤の形態であってもよい。許容できる溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンゲル液または等張性生理食塩溶液が挙げられる。別法では、無菌オイルを、溶媒または懸濁化剤として使用してもよい。通常、オイルまたは脂肪酸は揮発性ではなく、天然または合成のオイル、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドを包含する。
【００７１】
注射では、薬学的処方物は、上記などの適切な溶液で再構成するために適した粉末であってもよい。これらの例としては、凍結乾燥、回転乾燥もしくは噴霧乾燥された粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が挙げられる。注射では、この処方物は、安定剤、ｐＨ調整剤、サーファクタント、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組合せを含有してもよい。この化合物を、ボーラス注射または持続注入などによる注射によって非経口投与するために処方してもよい。注射のための単位剤形は、アンプル中であっても、または多回投与用容器内であってよい。
【００７２】
直腸投与では、この薬学的処方物は、腸、Ｓ字結腸および／または直腸で化合物を放出するための坐剤、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリームの形態であってもよい。１つ以上の本発明の化合物またはこの化合物の薬学的に許容できる塩もしくは互変異性体を、通常の貯蔵温度では固相で存在し、直腸などの体内で薬物を放出するために適した温度では液相で存在する、許容できるビヒクル、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールと混合することにより直腸用坐剤を調製する。またオイルを、軟質ゼラチンタイプおよび坐剤の製剤を調製する際に使用してもよい。水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連糖溶液およびグリセロールを、懸濁処方物を調製する際に使用してもよく、この処方物はさらに、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、さらに緩衝剤および防腐剤を含んでもよい。
【００７３】
上記の代表的な剤形の他にも、薬学的に許容できる賦形剤および担体が通常は、当業者には公知であり、したがって、本発明に包含される。このような賦形剤および担体は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１年）に記載されている。
【００７４】
本発明の処方物は、短時間作用、即時放出、長時間作用および持続放出であるように設計することができる。したがって、薬学的処方物は、制御放出のため、または遅延放出のために処方してもよい。
【００７５】
本組成物はさらに、例えばミセルもしくはリポソーム、または数種の他のカプセル封入された形態を含んでも、あるいは長期保持および／または送達の効果を得るための長期放出形態で投与してもよい。したがって、薬学的処方物をペレットまたは円柱に圧縮して、筋肉内または皮下にデポー注射として、またはステントなどのインプラントとして移植してもよい。このようなインプラントは、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの公知の材料を使用してもよい。
【００７６】
この組成物は例えば、投与方法に応じて活性物質の約０．１重量％〜約９０重量％以上を含んでもよい。この組成物が投与単位を含む場合、各々の単位は、例えば約５〜５００ｍｇ以上の活性成分を含んでもよい。成体のヒトの処置に使用される用量は例えば、投与の経路および頻度に応じて、１日あたり約１０〜３０００ｍｇの範囲であってよい。
【００７７】
特定の用量は、感染の状態、対象の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食餌、投与間隔、投与経路、排出率ならびに薬物の組合せに応じて調節してもよい。有効量を含有する任意の上記剤形は、十分に慣用的な実験の範囲内であり、したがって、十分に本発明の範囲内である。通常、１日の総用量は典型的には、単回または分割投与で約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日にわたってもよい。典型的には、ヒトでの用量は、単回または分割投与で１日あたり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲であってよい。
【００７８】
治療上の有効用量または量は、投与経路および剤形に応じて変動し得る。本発明のいくつかの組成物は、高い治療指数を示す処方物を提供する。治療指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表すことができる毒性作用と治療作用との用量比である。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的な用量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％で治療上有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または実験モデルでの標準的な薬学的手順により決定することができる。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物などの対象における細菌感染を治療または予防する方法を提供し、この方法は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを包含する。処置することができる適切な対象としては、家畜または野生動物、イヌ、ネコなどのコンパニオン動物；ウマ、ウシおよび他の反すう動物、ブタ、家禽、ウサギなどを包含する家畜；霊長類、例えばアカゲザルおよびカニクイ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）ザル（カニクイ（ｃｒａｂ  ｅａｔｉｎｇ）またはオナガザルとしても公知である）、マーモセット、タマリン、チンパンジー、マカクなどのサル；ならびにラット、マウス、アレチネズミ、モルモットなどの齧歯類が挙げられる。一実施形態では、この化合物を薬学的に許容できる形態で、必要に応じて、薬学的に許容できる担体中で投与する。本明細書に記載の化合物は、病原細菌種による感染を包含する様々な細菌生物が原因の感染性障害を治療または予防するために使用してもよい。例としては、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、例えばＳ．ａｕｒｅｕｓ；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、例えばＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓおよびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種、例えば、毒素原性、腸病原性、腸管組織侵入性、腸管出血性および腸管集合性Ｅ．ｃｏｌｉ株を包含するＥ．ｃｏｌｉ；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、例えばＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、例えばＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓなどのグラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性の細菌が挙げられる。他の例としては、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、例えばＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ａｖｉａｎ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｎｉおよびＭ．ｍａｒｉｎｕｍ；Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ、例えば、Ｃ．ｄｉｐｈｔｅｒｉａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ種、例えば、Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、例えばＣ．ｊｅｊｕｎｉ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ種、例えば、Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ；Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ種、例えば、Ｔ．ｐａｌｌｉｄｕｍ；Ｂｏｒｒｅｌｉａ種、例えば、Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ；Ｌｉｓｔｅｒｉａ種、例えば、Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ；Ｂａｃｉｌｌｕｓ種、例えば、Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ；Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ種、例えばＢ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、例えばＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ；Ｃ．ｔｅｔａｎｉ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＣ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ；Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ種、例えば、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓおよびＮ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ；Ｃｈｌａｍｙｄｉ���種、例えばＣ．ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＣ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ；Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ種、例えば、Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉおよびＲ．Ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ；Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、例えば、Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ；Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、例えば、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ；Ｙｅｒｓｉｎｉａ種、例えば、Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａおよびＹ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、例えば、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ、例えば、Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが挙げられる。
【００８０】
記載の化合物で治療され得る感染としては、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎などの中耳の感染、硬膜静脈洞の感染、眼の感染、歯、歯肉および粘膜の感染などの口腔の感染、上気道感染、下気道感染、尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科感染、敗血症、骨および関節感染、皮膚および皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、熱傷、外科手術の抗菌予防ならびに癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者などの免疫抑制患者での抗菌予防が挙げられる。これらの感染は、本明細書に記載の様々な投与経路を介して病院または共同体環境で治療することができる。
【００８１】
本明細書に記載の化合物または組成物はさらに、予防的に用いてもよい。したがって、１つ以上の本発明の化合物または組成物を、細菌感染を発症するリスクがあると考えられる個体に投与してもよい。細菌感染を発症するリスクがある個体としては、病因細菌種などの特別な微生物に暴露された個体；免疫不全疾患を患っているか、免疫無防備投薬を受けている個体などの易感染性免疫系を有する個体；ならびに中耳の再発感染を有する子供などの再発または慢性感染の履歴を有する個体が挙げられる。
【００８２】
別の実施形態では、細菌を死滅またはその増殖を阻止する方法を提供し、この方法には、細菌を、非治療量、または治療上有効な量の１つ以上の本発明の化合物と接触させることを包含する。このような方法は、インビボで行っても、またはインビトロで行ってもよい。インビトロの接触は、様々な量または濃度での選択された細菌に対する１つ以上の化合物の効力を決定するためのスクリーニングアッセイを包含し得る。治療有効量の１つ以上の化合物とのインビボの接触は、接触を行う動物における細菌感染の治療または予防を包含し得る。細菌および／または宿主動物での１つ以上の化合物の効果が、決定または測定され得る。
【００８３】
本明細書に記載の化合物のすべての異性体（例えば立体異性体、ジアステレオマー、エピマー、幾何異性体）、ならびにそれらの任意の完全にまたは部分的に平衡している混合物（例えばラセミ混合物または光学活性の混合物）が、本発明の範囲に包含される。さらに本発明は、１つ以上のキラル中心が反転しているその異性体との混合物として本明細書で式により表されている化合物の個々の異性体を包含する。
【００８４】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、適切な分離方法によって公知の方式で、その対応する異性体に分離することができる。分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布および同様の手順により、例えば、ジアステレオマー混合物をその個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は、出発化合物のレベルか、または式Ｉの化合物自体のいずれかで行うことができる。ジアステレオマー塩を形成することを介して、例えば、鏡像異性的に純粋なキラル酸との塩形成により、または例えばキラルクロマトグラフィー媒体を使用するＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにより、鏡像異性体を分離してもよい。
【００８５】
本明細書に記載の化合物は、互変異性の現象を示し得ることが理解される。化学構造は、可能な互変異性形態のうちの１種しか示していないこともあるが、本発明には、示されている構造の任意の互変異性形態が含まれることを理解すべきである。
【００８６】
加えて、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在してもよく、同様に水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒で溶媒和された形態で存在してもよい。通常、溶媒和形態は、本発明の目的に関して、非溶媒和形態に等しいと考えられる。
【００８７】
ラセミ化合物の相対的な立体構造は、上記の構造に示されるような構造のＲ表示またはＳ表示に基づいて指定した。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「ある、１つの」という場合は、「１つ以上」を意味する。本明細書全体にわたり、数が示されていない限り、複数形および単数形は互換可能として扱われるべきである。
【００８９】
当業者であれば理解できるように、任意のおよびあらゆる目的で、特に記載の明細書の提供に関して、本明細書に開示されている全範囲には、任意のおよびあらゆる可能なサブレンジおよびそのサブレンジの組合せ、ならびにその範囲を構成する個々の値、特に整数値も包含される。任意の列挙されている範囲は、その範囲が少なくとも等しく半分、１／３、１／４、１／５、１／１０などに分割されることが十分に記載されていて、それが可能であることが容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書で考察されている各範囲は、下位１／３、中位１／３および上位１／３などに容易に分割することができる。例えば、範囲Ｃ１−Ｃ６は、サブレンジＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ４−Ｃ６など、ならびに個々にはＣ１（メチル）、Ｃ２（エチル）、Ｃ３（プロピル）、Ｃ４（ブチル）、Ｃ５（ペンチル）およびＣ６（ヘキシル）を包含する。また、当業者には理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「を越える」、「未満」、「より多い」、「またはそれ以上」などの語法はすべて、挙げられている数を包含し、続いて上記で考察されたサブ範囲に分割することができる範囲を指している。同様に、本明細書に開示されているすべての比は、より広い比に該当するすべてのサブ比を包含する。
【００９０】
マーカッシュ方式などの一般的な方法で、数がグループ化されている場合、本発明には、全体として列挙されている群全体のみでなく、個々の群の各メンバーおよび主な群の可能なサブグループすべてが含まれることは、当業者であれば容易に認識するであろう。加えて、すべての目的で、本発明には、主な群のみではなく、その群のメンバーのうちの１つ以上を欠いている主な群も含まれる。さらに本発明は、請求されている本発明における群のメンバーのうちの任意の１つ以上の明確な排除も想到する。
【００９１】
当業者であれば理解するように、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表示するものを包含する数字はすべて、近似値であり、いずれの場合も「約」との用語により変更されると理解される。これらの値は、本発明の本教示を利用する当業者により得られると考えられる所望の特性に応じて変動し得る。さらに、このような値は本質的に、その個々の試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じる変動性を含むことも理解される。
【００９２】
本明細書に開示されているすべての引用文献は特に、参照により本明細書に援用される。
【００９３】
特定の実施形態を説明および記載したが、これらの実施形態は、本発明の範囲を限定するものではなく、添付の特許請求の範囲で定義されているより広い態様において、本発明から逸脱することなく、本分野における通常の技能に従い、その変化および変更を行うことができることを理解すべきである。本出願における「工程、ステップ（ｓｔｅｐ）」との言及は、簡便を期することのみのために用いており、本明細書に記載の発明を分類、定義または限定するものではない。
【００９４】
実施例
実施例１：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【００９５】
【化９】
2015531375.tif 000010
【００９６】
工程１：４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルの調製
【００９７】
【化１０】
2015531375.tif 000011
【００９８】
（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（８．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１３．７ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）の中の市販の３，４−ジフルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（１１．１ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくり添加する。その混合物を、８０℃まで１６時間加温する。室温まで冷却した後、水（５００ｍＬ）を添加して、その混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、エバポレートして表題の化合物（１８．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６２．３。
【００９９】
工程２：３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製
【０１００】
【化１１】
2015531375.tif 000012
【０１０１】
工程１−実施例１の生成物（１２．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解して、２，２−ビス（ヒドロキシメチル（ｈｙｄｒｏｙｍｅｔｈｙｌ））プロパンを添加し、続いて４−トルエンスルホン酸（７８８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて２時間加熱還流する。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）を添加して、その混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて２回抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してエバポレートして表題の化合物（１５．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４８．２。
【０１０２】
工程３：３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−フルオロ安息香酸の調製
【０１０３】
【化１２】
2015531375.tif 000013
【０１０４】
エタノール（７５ｍＬ）の中の工程２−実施例１の撹拌溶液（１０．５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）に、５Ｍの水酸化ナトリウム（６０．３ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を、６０℃まで６時間加熱する。その反応物を、室温まで冷却して、減圧下で濃縮する。残りの水溶液を、硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝２まで酸性にする。得られた沈殿物を濾過して、減圧下で４０℃で２４時間乾燥する。粗材料を、酢酸エチル（３５０ｍＬ）中に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して減圧下で濃縮して、表題の化合物（７．６８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）３６８．３。
【０１０５】
工程４：３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドの調製。
【０１０６】
【化１３】
2015531375.tif 000014
【０１０７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）の中の工程３−実施例１の生成物の溶液（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加する。その反応物を、室温で１５分間撹拌し、次いでＤＬ−アラニノール（２６６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理する。その反応物を、室温で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈して、１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を用いて２回洗浄し、乾燥して、減圧下で濃縮する。その粗材料を、７０：３０のヘキサン：酢酸エチルから２０：８０ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物（１．１３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２１．３。
【０１０８】
工程５：３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−（１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０１０９】
【化１４】
2015531375.tif 000015
【０１１０】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の中の工程４−実施例１の生成物の溶液に（１．１０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、２−ヨードキシ安息香酸（３．２２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加する。その反応物を、室温で１８時間撹拌する。その反応物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を用いて２回洗浄し、乾燥して、減圧下で濃縮して、表題の化合物（４５６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０５．３。
【０１１１】
工程６：（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−フルオロ−４−（４−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−２，６−ジメチルモルホリンの調製
【０１１２】
【化１５】
2015531375.tif 000016
【０１１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の中の工程５−実施例１の生成物の溶液（４３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（８１０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ヘキサクロロエタン（７３１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加する。その反応物を室温で１８時間撹拌する。１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を４０℃まで３時間加熱する。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題の化合物（３３０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０４．２。
【０１１４】
工程７：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１１５】
【化１６】
2015531375.tif 000017
【０１１６】
３：２の酢酸：水（１５ｍＬ）の中の工程６−実施例１の生成物の溶液（０．３２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、バルビツール酸（１２２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加して、内容物を１１０℃まで２時間加熱する。その混合物を０℃まで冷却し、減圧下で濃縮して、トルエン（３×１０ｍＬ）と共沸する。その粗材料を、８０：２０のヘキサン：酢酸エチル〜５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を単一のエナンチオマー（０．０７１ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（ｄ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，（３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２８．２。
【０１１７】
実施例２：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１１８】
【化１７】
2015531375.tif 000018
【０１１９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製
【０１２０】
【化１８】
2015531375.tif 000019
【０１２１】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の中の（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−ブロモ−６−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン（以前に、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９年，第１１巻，第１０号，２０９７−２１００，２０９８に報告，４２０ｍｇ、１．０当量、１．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｎ（ＯＭｅ）−Ｍｅ（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加する。その反応物を、１００℃まで５分間加熱し、次いで室温まで冷却する。その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出する。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、粗材料を得て、これをＡｎａｌｏｇｉｘ  カラム（１５〜２４ｇ、ヘプタン中に１０％の酢酸エチルで１分、次に３０％の酢酸エチルまでにおよび２０分間）を介して、ピーク１を４分精製して、表題の化合物を得る（２７２ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６１−０．８０（ｍ，３Ｈ）、１．０７−１．２３（ｍ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．７９（ｄｄ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ）、３．５２−３．７４（ｍ，４Ｈ）、４．０１−４．２４（ｄｄ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）。
【０１２２】
工程２：２−アミノ−１−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２，３−ジフルオロフェニル）エタノンの調製
【０１２３】
【化１９】
2015531375.tif 000020
【０１２４】
工程１−実施例２の生成物（２７０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）を含むフラスコを０℃まで冷却する。８０％のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）水溶液の氷冷溶液を添加する。その反応物を０℃で３５分間撹拌する。その反応を、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチして、ジクロロメタン／イソプロピルアルコール（１：１，２０ｍＬ）で抽出して、表題の化合物（１９６ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９８．３。
【０１２５】
工程３：（２Ｒ，６Ｒ）−４−（６−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロ−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）−２，６−ジメチルモルホリンの調製
【０１２６】
【化２０】
2015531375.tif 000021
【０１２７】
オルト酢酸トリエチル（１０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ，２１．０当量）の中の工程２−実施例２の生成物の溶液（１．１１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）に、パラ−トルエンスルホン酸（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ，０．０３当量）を添加する。その反応物を、１６時間加熱還流する（１６５℃）。その溶媒を、減圧下で除去し、粗化合物をＡｎａｌｏｇｉｘ（２５〜４０ｇ、１０％の酢酸エチルがヘプタン中である、２分間、次いで２０％まで、２０分間）によって精製して、表題の化合物（４９０ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．７５（ｓ，３Ｈ）、１．１７−１．２２（ｍ，９Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄｄ，２Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ，７．６４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１２８】
工程４：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１２９】
【化２１】
2015531375.tif 000022
【０１３０】
工程７−実施例１と同じ手順を用い、若干の変化を行って、表題の化合物を単一のエナンチオマーとして得る（２．５１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ６：０．８６（３Ｈ，ｄ），１．０９（３Ｈ，ｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｓ），２．９４−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），１１．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４６．１。
【０１３１】
実施例３：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（オキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１３２】
【化２２】
2015531375.tif 000023
【０１３３】
工程１：３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの調製
【０１３４】
【化２３】
2015531375.tif 000024
【０１３５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）の中の工程３−実施例１の生成物の溶液（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加する。その反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで２−アミノエタノール（２１６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を用いて処理する。その反応物を室温で１８時間撹拌する。その反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈して、１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を用いて２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮する。粗材料をシリカクロマトグラフィーによって、５０：５０のヘキサン：酢酸エチル〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いて精製して、表題の化合物（１．１６ｇ）を得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１０．２。
【０１３６】
工程２：３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソエチル）ベンズアミドの調製
【０１３７】
【化２４】
2015531375.tif 000025
【０１３８】
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の中の工程１−実施例３の生成物の溶液（１．１０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に、２−ヨード安息香酸（３．３０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加する。その反応物を室温で１８時間撹拌する。その反応物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を用いて２回洗浄し、乾燥して、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカクロマトグラフィーを用いて精製して、表題の化合物（２０６ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０８．２。
【０１３９】
工程３：（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−６−フルオロ−４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−２，６−ジメチルモルホリンの調製
【０１４０】
【化２５】
2015531375.tif 000026
【０１４１】
工程６−実施例１と同じ手順を用い、ただし工程２−実施例３の生成物を用い、若干の変更を行って、表題の化合物を得る（９２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９０．２。
【０１４２】
工程４：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（オキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１４３】
【化２６】
2015531375.tif 000027
【０１４４】
工程７−実施例１と同じ手順を用い、若干の変更を行って、表題の化合物を、単一のエナンチオマー（３２ｍｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（ｄ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１４．１。
【０１４５】
実施例４：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１４６】
【化２７】
2015531375.tif 000028
【０１４７】
実施例１と同じ手順を用い、若干の変更を行って、表題の化合物を単一のエナンチオマーとして得る（３２０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８６（ｄ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，１Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，１Ｈ）、３．９４−４．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、１１．４（ｄ，１Ｈ）、１１．７９（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４６．１。
【０１４８】
実施例５：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（オキサゾール−４−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１４９】
【化２８】
2015531375.tif 000029
【０１５０】
実施例７と同じ手順を用い、若干の変更を行って、表題の化合物を単一のエナンチオマーとして得る（１９３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９０（ｄ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ）、２．９１−２．２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，１Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．７４（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、１１．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３２．１。
【０１５１】
実施例６：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製  
【０１５２】
【化２９】
2015531375.tif 000030
【０１５３】
実施例３と同じ手順を用い、若干の変更を行って、表題の化合物を単一のエナンチオマーとして得る（３２０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９２（ｄ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、１１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２８．２。
【０１５４】
実施例７：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−８−（４−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１５５】
【化３０】
2015531375.tif 000031
【０１５６】
工程１：４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドの調製
【０１５７】
【化３１】
2015531375.tif 000032
【０１５８】
−７８℃でテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）の中の（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン（以前、国際公開第２００４０３１１９５号８１ページに記載、０．５００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびテトラメチルエチレン−ジアミン（０．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．９４ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加する。その反応物を、−７８℃で１．５時間撹拌し、ジメチルホルムアミドを添加する。その反応を、−７８℃でさらに３０分間撹拌し、ｒｔ（室温）まで加温する。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、表題の化合物（４３３ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２７．１。
【０１５９】
工程２：（２Ｒ，６Ｓ）−４−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−２，６−ジメチルモルホリンの調製
【０１６０】
【化３２】
2015531375.tif 000033
【０１６１】
メタノール（８ｍＬ）中の工程１−実施例７の生成物の溶液（０．４００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）にナトリウムメトキシド（０．３３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加する。その溶液を５分間撹拌し、トシルメチルイソシアニド（０．４２７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。その反応物を１時間還流し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮する。クロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物（０．３８９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６０．２。
【０１６２】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−８−（４−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１６３】
【化３３】
2015531375.tif 000034
【０１６４】
工程２−実施例７の生成物、工程７−実施例１と同じ手順を用い、若干の変更を行って、表題の化合物を、ラセミ混合物として得る（２９０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９１（ｄ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，１Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ）、１１．５５（ｄ，１Ｈ）、１１．８４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２６．２。
【０１６５】
実施例８：（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−２，４−ジメチル−８−（オキサゾール−５−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１６６】
【化３４】
2015531375.tif 000035
【０１６７】
実施例７と同じ手順を用い、若干の変更を行って、表題の化合物を、ジアステレオ異性体の混合物として得る（３３０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９２（ｄ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，１Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、１１．４５（ｓ，１Ｈ）、１１．７７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９６．１。
【０１６８】
実施例９：（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−８−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１６９】
【化３５】
2015531375.tif 000036
【０１７０】
実施例７と同じ手順を用い、若干の変更を行って、表題の化合物を、ラセミ混合物（３０ｍｇ）として得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６１．１。
【０１７１】
実施例１０：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（オキサゾール−２−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオンの調製
【０１７２】
【化３６】
2015531375.tif 000037
【０１７３】
工程７−実施例１と同じ手順を用い、若干の変更を行って、表題の化合物を単一のエナンチオマーとして得る（４１ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（ｄ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ）、２．８９（ｄ，１Ｈ）、３．０７（ｔ，１Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．５２（ｓ，１Ｈ）、１１．８５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３２．１。
【０１７４】
実施例１１
本実施例では、選択された化合物のインビトロの抗菌活性を、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ０２Ｃ０２０３に対して決定した。記載を明確にするかまたは変更することを除き、ＭＩＣ試験は、ＮＣＣＬＳに推奨される手順に従うか１−２、または下に引用した文献の説明に従った。
【０１７５】
細菌培養物  少なくともＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ０２Ｃ０２０３の生物をスクリーニングに含む。インキュベーションは３５℃であった。ストック細菌培養物を、５％のヒツジ血液（ＢＤ，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）を含むＴｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ上で維持し、嫌気性菌を、嫌気性血液寒天プレート（Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｇａｒ  ｐｌａｔｅｓ）−ＣＤＣ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（ＢＤ）で維持し、選好性の生物体をチョコレート寒天ＩＩプレート（Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ  Ａｇａｒ  ＩＩ  Ｐｌａｔｅｓ）（ＢＤ）で維持した。取扱いの特定の条件を下に挙げる。
【０１７６】
永続的なストック培養コレクション  ストック培養物を凍結懸濁物として−７０℃で保管する。培養物の大半を、ドライアイス／エタノール中での急速凍結の前に１０％スキムミルク（ＢＤ）中に従来の方法で懸濁し、次いで−７０℃の冷蔵庫に入れる。
【０１７７】
ストック培養物の維持  培養物の大半を、５％のヒツジ血液を含有するトリプシンダイズ寒天（Ｔｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ）上で室温（２０℃）で維持した。各々の培養物を凍結から取り出して、ＭＩＣ試験の前に追加時間移した。新鮮なプレートを試験の前日にインキュベートし、一晩インキュベートして、チェックして純度および同一性を確認した。
【０１７８】
培養物の同一性を確認する  培養物の同一性を、標準的な微生物学的方法によって確認した３。培養物を、純度の可視化、予想されるコロニー形態および溶血パターンのために適切な寒天プレート上にストリークした。グラム染色も利用した。
【０１７９】
この試験で用いた近年の単離物の特定は、ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙ  ４０  ＳＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて確認した。このデバイスは、特定の目的のために評価するための自動化インキュベーター、リーダーおよびコンピューターを利用し、各々の生物体で生化学的反応を行った。この機械を用いて、生物体特定（確認）および最初の耐性記録を各々の株について作成した。
【０１８０】
標準化された生物体の接種  凍結したストック培養物を、マイクロブロス希釈ＭＩＣ試験を行うための生物体の最初の供給源として用いた。ストック培養物は、それらの使用の前に少なくとも１増殖サイクル（１８〜２４時間）にわたってそれらの標準増殖培地で継代した。
【０１８１】
ほとんどの細菌は、他に注記しない限り、寒天プレートから１０ｍＬのアリコートの適切な増殖培地中で直接調製した。細菌培養物を、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄの不透明性まで調節した（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ＥＺ１５０  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ（６００ｎｍの波長で設定）で０．２８−０．３３の光学密度値）。調節した培養物を、増殖培地中で４００倍希釈（０．２５ｍＬ接種＋１００ｍＬのブロス）して、約５×１０５のコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの出発懸濁物を生成した。他に注記しない限り、細菌株を、陽イオン調節したＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）で試験した。
【０１８２】
試験化合物（「薬物」）調製  化合物は、ＤＭＳＯ中に可溶化した。薬物ストック溶液を、試験日に調製した。薬物は、必要に応じてアッセイ含量に関して補正した重量であった。
【０１８３】
薬物希釈トレイ調製  マイクロブロス希釈ストックプレートを、２希釈系列、６４〜０．０６μｇの薬物／ｍＬおよび０．２５〜０．０００２５μｇの薬物／ｍＬで調製した。高濃度の系列については、２００μＬのストック溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの二連の列に加えた。これを、希釈系列において最初のウェルとして用いた。連続的な２倍減少性の希釈を、残りの１１ウェルのうちの１０で、ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸ  ｒｏｂｏｔ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて行い、その各々は、１００μＬの適切な溶媒／希釈を含有していた。１２列は、溶媒／希釈のみを含み、対照として使用した。低濃度系列の１チューブについては、２００μＬの８μｇ／ｍＬストックを、９６ウェルプレートの二連の列に加えた。連続的な２倍希釈を上記のとおり行った。
【０１８４】
娘プレートを、ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを用いて上記のストックプレートからスポットして（３．２μＬ／ウェル）、直ちに用いるか、または使用するまで−７０℃で凍結した。
【０１８５】
プレート接種  好気性の生物体（１００μＬの容積）をＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを用いて解凍されたプレートに接種した。接種したプレートを、５以下のスタックで配置して、空のプレートでカバーした。これらのプレートをＣＬＳＩガイドライン２に従って環境の大気中で１６〜２４時間インキュベートした。
【０１８６】
試験の読み取り  接種およびインキュベーションの後、マイクロブロストレイの頂部を直接通って単一光が輝く暗い部屋で試験読み取りミラー（Ｔｅｓｔ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｍｉｒｒｏｒ）（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ２２０  １６）の補助で、細菌増殖の程度を視覚的に評価した。ＭＩＣは、試験の条件下における顕微鏡的に視認できる増殖を妨げる薬物の最低濃度であった。試験は、二連で行った。二連の試験でのＭＩＣ値が１ウェルごとに変化した（２倍）場合、より低い値が報告された。ＭＩＣが２希釈で変化した場合、中央値が報告された。これより大きければ、４倍分散は、試験の反復を求め、その後、同様の決定を全ての値にあてはめた。
【０１８７】
【表１】
2015531375.tif 000038
【０１８８】
実施例１１は、本発明の実施例１および９の化合物の抗菌活性を示す。
【０１８９】
実施例１２
本実施例では、選択された化合物の血漿濃度を、１００ｍｇ／ｋｇ４の経口用量でＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ０２Ｃ０２０３で感染させたマウスで決定した。血漿サンプルを、複数の反応モニタリングによるＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて選択された化合物についてアッセイした。遊離画分を、平衡透析を用いて測定した５。
【０１９０】
【表２】
2015531375.tif 000039
【０１９１】
実施例１２では、本発明の実施例１および９の化合物は、１００ｍｇ／ｋｇの用量でＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ０２Ｃ０２０３で感染したマウスなどでの経口暴露を示した４。
【０１９２】
実施例１３
本実施例では、選択された化合物のインビボ抗菌有効性が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ０２Ｃ０２０３でチャレンジしたＣＦ−１雌性マウスを用いて好中球減少症軟部組織感染モデルで示された。ここで考察した変更を除き、マウスの軟部組織感染モデルは、Ｃｒａｉｇら（６，７，８）に以前に記載されてる。
【０１９３】
ＣＦ−１雌性マウスを、滅菌水中のシクロホスファミドの経口用量で４日目（１５０ｍｇ／ｋｇ）および１日目（１００ｍｇ／ｋｇ）に免疫抑制した。マウスは、０日目で０．１ｍｌの脳心臓注入ブロス中の７×１０５ｃｆｕのＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ０２Ｃ０２０３を用いて筋肉内（大腿筋）に感染させた。感染２時間後、マウスに選択された化合物の単回経口用量を与えた。その化合物は、０．５％（ｗｔ／ｖ）メチルセルロース（ＭＣ）中の噴霧乾燥した分散（ＳＤＤ）、０．５％（ｗｔ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート媒体、２０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）の中の微細粉末（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ）から経口投与した。大腿組織は、投与２４時間後に収集した。滅菌のリン酸緩衝化生理食塩水中で調製した組織ホモジネートの連続の１０倍希釈を、細菌負荷の列挙のために５％ヒツジ血液寒天プレートにプレートした。
【０１９４】
免疫抑制されたマウスの別の群を、上記のように感染させ、１００ｍｇ／ｋｇの選択された化合物を感染２時間後に経口投与した。大腿組織サンプル（ＰＢＳ中で１０％）および血漿を、薬物レベルの定量のために投与（ｎ＝３）の０．５、１、２、４、８および２４時間後に収集した。細菌負荷は、処置したマウス、および感染し、処置していないマウス由来の大腿組織サンプル中で各々の時点で定量した。
【０１９５】
【表３】
2015531375.tif 000040
【０１９６】
【表４】
2015531375.tif 000041
【０１９７】
ＭＩＣ値、マウス暴露および有効性に必要な暴露に基づき、実施例１１〜１３で得られた結果によって示されるように、本発明の実施例１および９の化合物は、（表４に示すように）低いＡＵＣ／ＭＩＣ比に起因して比較化合物よりも低い用量予測であり、これは、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ０２Ｃ０２０３などに対する抗菌活性についてＰＫ−ＰＤ終末点を満たす必要がある５，６
引用文献：
１．米国臨床検査標準委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）．抗菌感受性試験実施基準（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ）；第１４情報補遺（Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）．ＮＣＣＬＳドキュメント  Ｍ１００−Ｓ１４｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−５１６−Ｘ｝，ＮＣＣＬＳ，９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ，２００４。
【０１９８】
２．米国臨床検査標準委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）．好気的に増殖する細菌の希釈抗菌試験の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）；承認標準（Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）−第６版．ＮＣＣＬＳドキュメントＭ７−Ａ６｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４８６−４｝，ＮＣＣＬＳ，９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ，２００３．
３．Ｍｕｒｒａｙ  ＰＲ，Ｂａｒｏｎ  ＥＪ，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ＪＨ，Ｐｆａｌｌｅｒ  ＭＡ，Ｙｏｌｋｅｎ  ＲＨ，臨床微生物学マニュアル（Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ），第８版．ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ  ｛ＩＳＢＮ  １−５５５８１−２５５−４｝，アメリカ微生物学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ），１７５２  Ｎ  Ｓｔｒｅｅｔ  ＮＷ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ  ２００３６−２９０４  ＵＳＡ，２００３．
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５．Ｗｒｉｇｈｔ  ＪＤ，Ｂｏｕｄｉｎｏｔ  ＦＤ，Ｕｊｈｅｌｙｉ  ＭＲ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，３０（６）：４４５−４６２，１９９６．
６．Ｃｒａｉｇ  ＷＡ、Ｒｅｄｉｎｇｔｏｎ  Ｊ，Ｅｂｅｒｔ  ＳＣ，インビトロにおける、ならびにマウスの大腿および肺感染におけるアミカシンの薬力学（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ａｍｉｋａｃｉｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｔｈｉｇｈ  ａｎｄ  ｌｕｎｇ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ），Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２７（補遺Ｃ）：２９−４０，１９９１．
７．Ｌｅｇｇｅｔｔ  ＪＥ，Ｅｂｅｒｔ  Ｓ，Ｆａｎｔｉｎ  Ｂ，Ｃｒａｉｇ  ＷＡ，マウスの大腿感染および肺炎モデルにおけるグラム陰性桿菌に対するβラクタム、アミノグリコシドおよびキノロン抗生物質の数回の投薬間隔での比較の用量効果関係（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ａｔ  ｓｅｖｅｒａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｖａｌｓ  ｆｏｒ  ｂｅｔａ−Ｉａｃｔａｍ，ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ａｎｄ  ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｇｒａｍｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂａｃｉｌｌｉ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｔｈｉｇｈ−ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ  ｍｏｄｅｌｓ），Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，７４：１７９−１８４，１９９１．
８．Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ  Ｓ，Ｅｒｌｅｎｄｓｄｏｔｔｉｒ  Ｈ，大腿感染モデル（感染の動物モデルのハンドブック）（Ｔｈｉｇｈ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ（ｉｎ）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ），ＺａｋおよびＳａｎｄｅ，編．１９９９（第１５章）：１３７−１４４，ＩＳＢＮ  ０−１２−７７５３９０−７．
【国際調査報告】
2015531375.tif 000045
2015531375.tif 000046