(57)【要約】  本明細書に示されているのは、進行性の非小細胞肺がんを処置するか、または予防する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および有効量のエルロチニブもしくはシチジン類似物を、進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に投与することを包含している。
2015508103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
進行性の非小細胞肺がんを処置する方法であって、
進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて投与することを包含している、方法。
【請求項２】
進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブと組み合わせて投与することを包含している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のシチジン類似物と組み合わせて投与することを包含している、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記シチジン類似物はアザシチジンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
上記アザシチジンは経口のアザシチジンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST 1.1）の完全奏効、部分奏効または安定を、進行性の非小細胞がんにかかっている患者において達成する方法であって、
有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、上記患者に投与することを包含している、方法。
【請求項７】
進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブと組み合わせて投与することを包含している、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のシチジン類似物と組み合わせて投与することを包含している、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
上記シチジン類似物はアザシチジンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記アザシチジンは経口のアザシチジンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
非小細胞肺がんにかかっている患者の腫瘍の増悪なしに、生存期間を延長させる方法であって、
有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、上記患者に投与することを包含している、方法。
【請求項１２】
進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブと組み合わせて投与することを包含している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のシチジン類似物と組み合わせて投与することを包含している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
上記シチジン類似物はアザシチジンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記アザシチジンは経口のアザシチジンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、表Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの化合物である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮出願第６１／６０３，０１２号（出願日：２０１２年２月２４日）の利益を主張し、米国仮出願第６１／７１６，４２４号（出願日：２０１２年１０月１９日）の利益を主張し、米国仮出願第６１／７２５，８０５号（出願日：２０１２年１１月１３日）の利益を主張する。参照によってそれらの全体の内容は、本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書に示されているのは、進行性の非小細胞肺がんを、処置する方法または予防する方法である。当該方法は、進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびに有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物を投与することを包含している。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質の異常なリン酸化と疾患の原因または予後との関連性は、２０年以上にわたって知られている。したがって、プロテインキナーゼは、薬剤標的の非常に重要な一群になっている（Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)参照）。種々のプロテインキナーゼ阻害剤は、広範な疾患（例えば、がんおよび慢性の炎症性疾患）（糖尿病および卒中が挙げられる）の処置において臨床的に使用されている（Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)参照）。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、細胞性のシグナル伝達において重要な役割を果たす酵素の、多様性のある大きなファミリーである。プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、正または負の制御作用を及ぼし得る。プロテインキナーゼは、細胞機能（例えば、これらに限定されないが、代謝、細胞周期の進行、細胞接着、脈管機能、アポトーシスおよび血管形成）を制御する特定のシグナル経路に関与している。細胞性シグナル伝達の多機能性は、多くの疾患と関連付けられている。最も特徴づけられている疾患としては、がんおよび糖尿病が挙げられる。サイトカインによるシグナル伝達の制御、ならびにプロトオンコジーンおよび腫瘍抑制遺伝子とシグナル分子との関連性は、十分に証明されている。同じく、糖尿病および関連する障害とプロテインキナーゼの脱制御下におけるレベルとの間の関連性が証明されている（例えば、Sridhar etal. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)参照）。また、ウイルス感染およびそれらと関連する障害は、プロテインキナーゼの制御と関連付けられている（Parket al. Cell 101 (7): 777-787 (2000)）。
【０００５】
プロテインキナーゼは、ほとんどすべての細胞過程（代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存が挙げられる）を制御するので、それらは、種々の疾患状態のための治療処置にとっての興味深い標的である。例えば、プロテインキナーゼが中心的な役割を果たしている細胞周期の制御および血管形成は、種々の疾患状態（例えば、これらに限定されないが、炎症性疾患、異常な血管形成およびそれと関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症ならびに疼痛）と関連付けられる細胞過程である。
【０００６】
プロテインキナーゼは、がんの処置にとっての興味深い標的になっている（Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)）。ヒトの悪性腫瘍の進行におけるプロテインキナーゼの関与は、（１）ゲノムの再編成（例えば、慢性の骨髄性白血病におけるＢＣＲ−ＡＢＬ）、（２）構成的に活性なキナーゼ活性をもたらす変異（例えば、急性の骨髄性白血病および胃腸管系の腫瘍）、（３）例えば腫瘍形成性ＲＡＳをともなう腫瘍における、オンコジーンの活性化または腫瘍抑制機能の低下によるキナーゼ活性の脱制御、（４）ＥＧＦＲの場合のような過剰発現によるキナーゼ活性の脱制御、ならびに（５）腫瘍性の表現型の発生および維持の原因になり得る成長因子の異所的な発現によって生じ得ると提唱されている（Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)）。
【０００７】
複雑なプロテインキナーゼ経路、ならびに種々のプロテインキナーゼとキナーゼ経路との間の複雑な関連性および相互作用の解明は、複数のキナーゼまたは複数のキナーゼ経路に対する有益な活性を有している、プロテインキナーゼの修飾物質、制御物質または阻害剤として作用し得る医薬品の開発の重要性を示している。したがって、新たなキナーゼ修飾物質に対する必要性が残っている。
【０００８】
ｍＴＯＲと命名されたタンパク質（ラパマイシンの哺乳類の標的、ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ１またはＲＡＰＴ１とも呼ばれる）は、２５４９アミノ酸のＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼであり、細胞の成長および増殖を制御するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路における最も重要なタンパク質の１つと示されている（Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)）。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のなかに存在している。ｍＴＯＲＣ１はラパマイシン類似物（例えば、テムシロリムスまたはエベロリムス）に感受性であり、ｍＴＯＲＣ２はラパマイシンに感受性をほとんど示さない。特に、ラパマイシンはＴＯＲキナーゼ阻害剤ではない。種々のｍＴＯＲ阻害剤は、がんの処置のための臨床試験において試験されているか、または試験中である。テムシロリムスは、腎細胞がんにおける使用について２００７年に認可され、シロリムスは、腎移植の拒絶反応の予防のために１９９９年に認可された。エベロリムスは、血管内皮細胞成長因子受容体阻害剤に対して悪化している腎細胞がん患者用に２００９年に認可され、外科的切除を希望しない治療を要する患者における結節硬化症と関連する表皮下巨細胞星状腫（ＳＥＧＡ）について２０１０年に認可され、切除不可能な疾患、局所的に悪化した疾患または転移性の疾患を有している患者における膵臓原発性の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）について２０１１年に認可された。ｍＴＯＲＣ１複合体およびｍＴＯＲＣ２複合体の両方を阻害するＴＯＲキナーゼ阻害剤に対する必要性が、依然として存在する。
【０００９】
本明細書の背景技術の項目における任意の参考文献の引用または特定は、当該参考文献が本願に対する先行技術であるという自認とみなされるべきではない。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書に示されているのは、進行性の非小細胞肺がんを、処置する方法または予防する方法である。当該方法は、進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびに有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物を投与することを包含している。
【００１１】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（例えば、RECIST 1.1）の完全奏効、部分奏効または安定を、進行性の非小細胞がんにかかっている患者において達成する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、上記患者に投与することを包含している。
【００１２】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、非小細胞肺がんにかかっている患者の腫瘍の増悪なしに、生存期間を延長させる方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、上記患者に投与することを包含している。
【００１３】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に示されているような化合物である。
【００１４】
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを目的としている詳細な説明および実施例への参照によって、より十分に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、化合物１および５−アザシチジンについてのＨ１７５５細胞に関する生存度の用量反応曲線およびアイソボログラム、ならびに２つの組合せ比率の組合せ処置に見られる相乗効果を示している。
【図２】図１は、化合物１およびエルロチニブについてのＨ１７５５細胞に関する生存度の用量反応曲線およびアイソボログラム、ならびに２つの組合せ比率の組合せ処置に見られる相乗効果を示している。
【図３】図３は、添加の順序および比率の、ＣＩ値に対する影響（Ａ）、アザシチジンおよび化合物１の異なる比率がSeqM2添加におけるＣＩ値に大きく影響しないこと（Ｂ）を示している。添加の３つの順序のそれぞれに基づくすべての組合せのＣＩ値は、ｔ検定によって比較された。Sim：両方の化合物の同時添加；SeqM1：１番目の化合物１の後におけるアザシチジンの添加；SeqM2：１番目のアザシチジンの後における化合物１の添加。
【図４】図４は、添加の順序が、化合物１およびエルロチニブの組合せについてのＣＩ値に影響しないこと（Ａ）、化合物１およびエルロチニブの異なる比率がＣＩ値に大きく影響すること（Ｂ）を示している。添加の３つの順序のそれぞれに基づくすべての組合せのＣＩ値は、ｔ検定によって比較された。Sim：両方の化合物の同時添加；SeqM1：１番目の化合物１の後におけるアザシチジンの添加；SeqM2：１番目のアザシチジンの後における化合物１の添加。
【図５】図５Ａ〜Ｄは、種々の細胞株における化合物１と組み合わせたエルロチニブ処理の、種々の濃度における組合せの指標を示している。図１Ａは、Ａ５４９細胞株における組合せの指標を示している。図１Ｂは、Ｈ１９７５細胞株における組合せの指標を示している。図１Ｃは、ＨＣＣ９５細胞株における組合せの指標を示している。図１Ｄは、Ｈ１６５０細胞株における組合せの指標を示している。
【図６】図６は、エルロチニブ、化合物１またはこれらの組合せを用いて処理されたＡ５４９細胞株における組合せの指標を示している。
【図７】図７ＡおよびＢは、ウェスタンブロッティングを用いたバイオマーカーの分析を示している。細胞を、エルロチニブ、化合物１またはそれらの組合せを用いて、１日または３日にわたって処理した。細胞溶解物を作製し、３０μｇのタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロッティングに供した。細胞株Ａ５４９およびＨ１９７５についてのデータは、図７Ａに示されている。細胞株Ｈ１６５０およびＨＣＣ９５についてのデータは、図７Ｂに示されている。
【図８】図８は、単剤としてか、または組み合わせて経口投与されたときの、化合物１またはエルロチニブの、Ａ５４９異種移植片における抗腫瘍活性を示している。
【図９】図９は、単剤としてか、または組み合わせて経口投与されたときの、化合物１およびエルロチニブの、Ｈ１９７５異種移植片における抗腫瘍活性を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
〔１  定義〕
「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子（典型的に１〜８の炭素、またはいくつかの実施形態において、１〜６、１〜４もしくは２〜６の炭素原子）を有しており、飽和、部分的に飽和または不飽和の直鎖状または分枝鎖状の、環状ではない炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる。飽和した分枝鎖状のアルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルおよび２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和のアルキル基の例としては、なかでも、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。一部の実施形態において、本明細書に記載のアルキル基が「置換されている」とき、それらは、本明細書に開示されている例示的な化合物および実施形態に見られるような１つ以上の任意の置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）２またはＯ（アルキル）アミノカルボニルを用いて、置換され得る。
【００１７】
「アルケニル」基は、２〜１０の炭素原子（典型的に２〜８の炭素原子）を有しており、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでいる、直鎖状または分枝鎖状の環状ではない炭化水素である。直鎖状および分枝鎖状の代表的な（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニルおよび−３−オクテニルなどが挙げられる。アルケニル基の二重結合は、非共役であり得るか、または他の不飽和基と共役され得る。アルケニル基は、非置換であり得るか、または置換され得る。
【００１８】
「シクロアルキル」基は、１〜３のアルキル基を用いて必要に応じて置換され得る単環または多環（縮合環または架橋環）を有している、飽和、部分的に飽和または不飽和の、３〜１０の炭素原子の環状アルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８員環を有しており、他の実施形態において環の炭素原子の数は３〜５、３〜６または３〜７の範囲である。そのようなシクロアルキル基の例としては、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチルおよび２−メチルシクロオクチルなど）、または多環構造もしくは架橋環構造（例えばアダマンチルなど）が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、なかでも、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。置換されているそのようなシクロアルキル基の例としては、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
【００１９】
「アリール」基は、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有している６〜１４の炭素原子の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１４、および他の場合に６〜１２もしくは６〜１０の炭素原子を、当該基の環状部分に含んでいる。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。また、「アリール基」という表現は、縮合環（例えば、芳香族−脂肪族の環系（例えば、インダニルおよびテトラヒドロナフチルなど））を含んでいる基を包含している。
【００２０】
「ヘテロアリール」基は、環原子としての１〜４の異種原子をヘテロ芳香族環の系に有しており、環原子の残りが炭素原子であるアリール環の系である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６の環原子、および他の場合に６〜９もしくは６〜１０の原子を、当該基の環状部分に含んでいる。好適な異種原子としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。一部の実施形態において、ヘテロアリール環の系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基（例えば、イソベンゾフラン−１，３−ジイミン基）、インドリル基、アザインドリル基（例えば、ピロロピリジル基または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基）、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基）、イミダゾピリジル基（例えば、アザベンズイミダゾリル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基といった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「ヘテロシクリル」は、環上にある１〜４の炭素原子が独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される異種原子を用いて置き換えられている芳香族シクロアルキル（ヘテロアリールとも呼ばれる）または芳香族ではないシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は３〜１０員環を含んでいる。そのような他のヘテロシクリル基は、３〜５員環、３〜６員環または３〜８員環を有している。また、ヘテロシクリルは、任意の環原子（すなわちヘテロ環における任意の炭素原子または異種原子）において他の基と結合され得る。ヘテロシクリルアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分的に飽和および飽和の環系（例えば、イミダゾリル基、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル基）を包含している。ヘテロシクリルという表現は、縮合環の種（縮合されている芳香族基および芳香族ではない基（例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリル）を包含している種が挙げられる）を包含している。また、当該表現は、異種原子を含んでいる、架橋されている多環式の系（例えば、キヌクリジルが挙げられるが、これに限定されない）を包含している。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基）、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアン基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、アザインドリル基（ピロロピリジル基）、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベンゾジチイニル基、ベンズオキサチイニル基、ベンゾチアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（アザベンズイミダゾリル基；例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル基）、トリアゾロピリジル基、イソキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、ナフタジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なヘテロシクリル基は、１置換され得るか、または２以上置換され得る（例えば、種々の置換基（例えば、後述される置換基）を用いて、２、３、４、５または６置換されているか、または２置換されているピリジル基またはモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない）。
【００２２】
「シクロアルキルアルキル」基は、式：−アルキル−シクロアルキルのラジカルである。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは上に規定されている。置換されているシクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはその両方（アルキル部分およびシクロアルキル部分）において置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なシクロアルキルアルキル基は、１置換され得るか、または２以上置換され得る。
【００２３】
「アラルキル」基は、式：−アルキル−アリールのラジカルである。ここで、アルキルおよびアリールは上に規定されている。置換されているアラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、または両方（アルキル部分およびアリール部分）において置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、および縮合されているアルキル基（シクロアルキルアリール）（例えば４−エチル−インダニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルである。ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは上に規定されている。置換されているヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分または両方（アルキル部分およびヘテロシクリル部分）において置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、４−エチル−モルホリニル、４−プロピルモルホリニル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２６】
「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基を用いて置換されている上述のようなアルキル基である。
【００２７】
「アルコキシ」基は−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルはこれまでに規定されている。
【００２８】
「アルコキシアルキル」基は−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルはこれまでに規定されている。
【００２９】
「アミノ」基は式：−ＮＨ２のラジカルである。
【００３０】
「アルキルアミノ」基は、式：−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルである。ここで、アルキルは独立してこれまでに規定されている。
【００３１】
「カルボキシ」基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
【００３２】
「アミノカルボニル」基は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のラジカルである。ここで、Ｒ＃のそれぞれは独立して、本明細書に規定されているような、置換されているか、または非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基である。
【００３３】
「アシルアミノ」基は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは独立して、これまでに規定されている。
【００３４】
「アルキルスルホニルアミノ」基は、式：−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは、これまでに規定されている。
【００３５】
「尿素」基は、式：−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ＃のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは独立して、これまでに規定されている。
【００３６】
本明細書に記載の上述の基（アルキル基を除く）が「置換されている」と述べられている場合に、それらは、１つ以上の任意の適当な置換基を用いて置換され得る。置換基の具体例は、本明細書に開示されている実施形態および例示的な上述の化合物に見られる置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、または単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環状、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状のアリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；およびヘテロシクリルアルコキシである。
【００３７】
本明細書に使用されるとき、「薬学的に受容可能な（複数の）塩」という用語は、薬学的に受容可能な無毒の酸または塩基（無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基が挙げられる）から調製される塩を指す。ＴＯＲキナーゼ阻害剤の好適な薬学的に受容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成されている金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成されている有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒の酸としては、無機酸および有機酸（例えば、酢酸、アルギニン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無毒の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。他の塩は、当該分野に公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th eds.、Mack Publishing、Easton PA (1990)、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy、19theds.、Mack Publishing、Easton PA (1995)を参照すればよい。
【００３８】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「包接体」という用語は、内部に捕捉されているゲスト分子（例えば溶媒または水）を有している空間（例えばチャネル）を含んでいる結晶格子、またはゲスト分子がＴＯＲキナーゼ阻害剤である結晶格子の形態におけるＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
【００３９】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている溶媒を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。一実施形態において、上記溶媒和物は水和物である。
【００４０】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「水和物」という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている水を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
【００４１】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、そうでなければ、生物学的な条件（インビボまたはインビトロ）において反応して、活性な化合物（特にＴＯＲキナーゼ阻害剤）をもたらし得る、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体において加水分解可能な部分（例えば、生体において加水分解可能なアミド、生体において加水分解可能なエステル、生体において加水分解可能なカルバミン酸塩、生体において加水分解可能な炭酸塩、生体において加水分解可能なウレイド、および生体において加水分解可能なリン酸塩の類似物）を含んでいるＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、カルボキシル官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に形成される。プロドラッグは、公知の方法（例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed.、2001、Wiley)、およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed.、1985、Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載の方法）を用いて、典型的に調製され得る。
【００４２】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「立体異性体」または「立体異性的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含んでいないＴＯＲキナーゼ阻害剤の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の光学異性体を実質的に含んでいない。２つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含んでいない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含んでいる。ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、キラル中心を有し得、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにこれらの混合物として存在し得る。このような異性体の形態のすべては、これらの混合物を含めて、本明細書に開示されている実施形態の範囲に包含される。そのようなＴＯＲキナーゼ阻害剤の立体異性的に純粋な形態の使用およびそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示されている実施形態によって包含される。例えば、特定のＴＯＲキナーゼ阻害剤のエナンチオマーの等量、または等しくない量を含んでいる混合物は、本明細書に開示されている方法および組成物に使用され得る。これらの異性体は、非対称的に合成され得るか、標準的な手法（例えば、キラルカラムまたはキラル分離剤）を用いて分離され得る。例えば、Jacques、J.、et al.、Enantiomers、Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience、NewYork、1981); Wilen、S. H.、et al.、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel、E. L.、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962);およびWilen、S. H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel、Ed.、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照すればよい。
【００４３】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｅ異性体、Ｚ異性体またはこれらの混合物、ならびにシス異性体、トランス異性体またはこれらの混合物を包含していることが意図されている。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体またはトランス異性体のいずれかとして単離されている。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体およびトランス異性体の混合物である。
【００４４】
「互変異性体」は、化合物の異性体の互いに平衡な形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、当該化合物が、固体であるか、または有機溶液もしくは水性溶液にあるか否かによって異なり得る。例えば、水性溶液におけるピラゾールは、互いの互変異性体と呼ばれる以下の異性体の形態：
【００４５】
【化１】
2015508103.tif 000003
【００４６】
を示し得る。
【００４７】
当業者によって容易に理解されるように、広範な官能基および他の構造は、互変異性を示し得、ＴＯＲキナーゼ阻害剤のすべての互変異性体は本発明の範囲内にある。
【００４８】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１つ以上の原子において天然に存在しない割合の同位体原子を含有し得ることが意図されている。例えば、上記化合物は、放射性同位体（例えば、トリウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、炭素１４（１４Ｃ）など）を用いて放射線標識され得るか、または例えば重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、もしくは窒素１５（１５Ｎ）を用いて、同位体について濃縮され得る。本明細書に使用されるとき、「同位体置換体」は、同位体について濃縮されている化合物である。「同位体について濃縮されている」という用語は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している原子を指す。また、「同位体について濃縮されている」は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している少なくとも１つ原子を含んでいる化合物を指し得る。「同位体組成」という用語は、所定の原子について存在する各同位体の量を指す。放射線標識された化合物および同位体について濃縮されている化合物は、処置薬（例えば、がんの処置薬および炎症の処置薬）、研究試薬（例えば結合アッセイの試薬）、および診断薬（例えばインビボの造影剤）として有用である。本明細書に記載されているＴＯＲキナーゼ阻害剤の種々の同位体はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に示されている実施形態の範囲内に包含されることが意図されている。いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の同位体置換体が提供され、例えば当該同位体置換体は、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮されているＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【００４９】
本明細書に使用されるとき、「処置」は、進行性の非小細胞肺がんもしくは進行性の非小細胞肺がんと関連する症状の全体的もしくは部分的な緩和、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の抑制もしくは中断を意味する。
【００５０】
本明細書に使用されるとき、「予防」は、進行性の非小細胞肺がんまたはその症状の全体的または部分的な発生、再発または展開の防止を意味する。
【００５１】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤、エルロチニブまたはシチジン類似物との関連において「有効量」という用語は、（１）進行性の非小細胞肺がんと関連する症状を全体的もしくは部分的に軽減可能な、単独もしくは組合せの量、（２）それらの症状のさらなる進行もしくは悪化を抑制可能もしくは中断可能な、単独もしくは組合せの量、または（３）進行性の非小細胞肺がんを有している対象もしくは進行性の非小細胞肺がんを有しているリスクのある対象における進行性の非小細胞肺がんを処置可能もしくは予防可能な、単独もしくは組合せの量を意味する。例えば薬学的組成物における、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、エルロチニブまたはシチジン類似物の有効量は、所望の作用を発揮するレベル（例えば、経口投与および非経口投与の両方にとっての単回用量において、対象の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜患者の体重１ｋｇにつき約１００ｍｇ）にあり得る。
【００５２】
一実施形態において、エルロチニブはTARCEVA（登録商標）である。
【００５３】
一部の実施形態において、シチジン類似物は、５−アザシチジン（４−アミノ１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２−（１Ｈ）−オン；National Service Center名  NSC-102816；CAS Registry Number 320-67-2；アザシチジン；ＡｚａおよびＡＺＡとしても知られており；VIDAZA（登録商標）として現在、市販されている）である。一部の実施形態において、シチジン類似物は、２’−デオキシ−５−アザシチジン（５−アザ−２’−デオキシシチジン、デシタビン、５−アザ−ＣｄＲ、ＤａｃおよびＣＡＣとしても知られており、DACOGEN（登録商標）として現在、市販されている）である。一部の実施形態において、シチジン類似物は、例えば、ｌ−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（シタラビンまたはara-C）；シュードイソ−シチジン（psi ICR）；５−フルオロ−２’−デオキシシチジン (FCdR)；２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（ゲムシタビン）；５−アザ−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン；５−アザ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン；ｌ−β−Ｄ−リボフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ゼブラリン）；２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（エムトリバ）；２’シクロシチジン（アンシタビン）；ｌ−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシン（ファザラビンまたはara−AC）；6−アザシチジン（6-aza-CR）；５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン（dH-aza-CR）；Ｎ４ペンチロキシ−カルボニル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（カペシタビン）；Ｎ４オクタデシル−シタラビン；エライジン酸シタラビン；またはシチジン類似物および脂肪酸を含んでいる抱合化合物（例えば、アザシチジン−脂肪酸抱合物）（CP-4200（Clavis Pharma ASA）または国際公開第２００９／０４２７６７号に開示されている化合物（例えば、アザ−Ｃ−５’−ペトロセリン酸エステルまたはアザ−Ｃ−５’−ペトロセライジン酸エステル）が挙げられるが、これらに限定されない）である。
【００５４】
一部の実施形態において、本明細書に規定されているシチジン類似物としては、シチジン類似物のエステル化誘導体（例えば、５−アザシチジンのエステル化誘導体）が挙げられる。特定の実施形態において、エステル化誘導体は、シチジン類似物分子上の１つ以上の位置にエステル部分（例えば、アセチル基）を含んでいるシチジン類似物である。エステル化誘導体は、当該技術において公知の方法によって調製され得る。一部の実施形態において、シチジン類似物のエステル化誘導体は、例えばエステル化誘導体の投与の後に、当該誘導体がインビボにおいて脱アセチル化されてシチジン類似物を生じるような、シチジン類似物のプロドラッグとして働く。本明細書における特定の実施形態は、好ましい物理−化学的および治療的な性質を有している２’，３’，５’−トリアセチル−５−アザシチジン（ＴＡＣ）を提供する。例えば、国際公開第２００８／０９２１２７号；Ziemba, A.J., et al., “Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome” (Abstract No. 3369), In: Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2009 Apr. 18-22; Denver, Co. Philadelphia (PA): AACR; 2009（いずれも参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）を参照すればよい。
【００５５】
一部の実施形態において、本明細書に規定されているシチジン類似物としては、シチジンまたはデオキシシチジンの作用を機能的に模倣するか、および／または当該作用と拮抗し、かつシチジンまたはデオキシシチジンと構造的に関連している任意の化合物が挙げられる。本明細書における一部の実施形態は、本明細書に規定されているシチジン誘導体の塩、共結晶、溶媒和物（例えば、水和物）、複合体、プロドラッグ、前駆体、代謝物、および／または他の誘導体を提供する。例えば、特定の実施形態は、５−アザシチジンの塩、共結晶、溶媒和物（例えば、水和物）、複合体、プロドラッグ、前駆体、代謝物、および／または他の誘導体を提供する。一部の実施形態は、本明細書に規定されているシチジンの塩、共結晶、溶媒和物（例えば、水和物）または複合体ではないシチジン類似物を提供する。例えば、特定の実施形態は、非電離型、非溶媒和（例えば、無水物）、非複合体の形態における５−アザシチジンを提供する。本明細書における一部の実施形態は、本明細書に規定されている１つ以上のシチジン類似物の混合物を提供する。
【００５６】
本明細書に言及されているシチジン類似物は、本明細書に言及されているか、文献から利用可能な、合成方法および手法を用いて調製され得る。例えば、５−アザシチジンを合成する特定の方法は、例えばいずれも参照によってそれらの全体が本明細書に援用される米国特許第７，０３８，０３８号明細書およびそれにおいて論じられている参考文献に、教示されている。また、５−アザシチジンは、Celgene Corporation, Warren, NJから入手可能である。本明細書に規定されている他のアザシチジン類似物は、当業者に利用可能な、これまでに開示されている合成手法を用いて調製され得る。
【００５７】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「と組み合わせて」という用語は、特に示されているいない限り、特に制限のない期間の範囲において、同時、並行または順次の２つ以上の治療剤の投与を包含している。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて投与される。一実施形態において、複数の上記薬剤は、同じときに細胞もしくは対象の体内に存在するか、または同じときに生物学的作用もしくは治療効果を発揮する。一実施形態において、複数の治療剤は、同じ組成物または単回投与形態に存在する。他の実施形態において、複数の治療剤は、別々の組成物または単回投与形態に存在する。一部の実施形態において、第１の薬剤は、第２の治療剤の投与の前（５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、当該投与とほぼ同時もしくは当該投与の後（５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）にか、またはそれらの任意の組合せにおいて、投与され得る。例えば、一実施形態において、第１の薬剤は、第１の薬剤は、第２の薬剤の前（例えば、１週間前）に投与され得る。他の実施形態において、第１の薬剤は、先（例えば、１日前）に、それから第２の薬剤と同時に投与され得る。
【００５８】
本明細書に使用されるとき、「患者」および「対象」という用語は、動物（ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、ウサギまたはテンジクネズミ、一実施形態において哺乳類、他の実施形態においてヒトなどの動物が挙げられるが、これらに限定されない）を包含している。一実施形態において、「患者」または「対象」は、非小細胞肺がんを有しているヒトである。一実施形態において、「患者」または「対象」は、ステージＩＩＩＢ／ＩＶの非小細胞肺がんを有しているヒトである。一実施形態において、「患者」または「対象」は、進行性の非小細胞肺がんを有しているヒトである。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの方針の標準的な療法において失敗に終わっているヒト。一実施形態において、患者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性の非小細胞肺がんを有しているヒト（標準的な抗がん療法によって悪化している（または標準的な抗がん療法に耐えられない）対象、または標準的な抗がん療法が存在しない対象が挙げられる）である。一実施形態において、標準的な抗がん療法は、化学療法またはＥＧＦＲ阻害剤療法である。
【００５９】
進行性の非小細胞肺がんに関連して、阻害は、なかでも、疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、腫瘍分泌因子（腫瘍分泌ホルモン（例えば、カルチノイド症候群をもたらすホルモン）が挙げられる）の阻害、原発性腫瘍または娘腫瘍の遅延した出現、原発性腫瘍または娘腫瘍の抑制された成長、原発性腫瘍または娘腫瘍の低下した発生率、停止した腫瘍成長または腫瘍の退行、無増悪期間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）の延長によって評価され得る。本明細書に使用されるとき、ＯＳは、無作為化から、任意の原因による死亡までの期間を意味し、治療意図集団において測定される。本明細書に使用されるとき、ＴＴＰは、無作為化から対象腫瘍の増悪までの期間を意味し、ＴＴＰは死亡を包含していない。本明細書に使用されるとき、ＰＦＳは、無作為化から対象腫瘍の増悪または死亡までの期間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳの評価は、Kaplan-Meier推定を用いて計算される。極端な場合に、完全な阻害は、予防または化学防御と本明細書に言及される。これに関連して、「予防」という用語は、臨床的に明らかな進行性の非小細胞肺がんの発生を予防すること、または進行性の非小細胞肺がんの前臨床的に明らかな段階の発生を予防することを包含している。また、この定義付けによって包含されると意図されているのは、悪性細胞へのトランスフォーメーションの予防、または前悪性細胞の悪性細胞への悪化を停止させることもしくは逆行させることである。これは、非小細胞肺がんを生じる危険性のあるものの予防処置を包含している。一部の実施形態において、進行性の非小細胞肺がんは、ステージＩＩＩＢまたはＩＶの非小細胞肺がんであり得る。
【００６０】
一部の実施形態において、進行性の非小細胞肺がんの処置は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST 1.1）によって評価され得る（Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National CancerInstitute; 2000; (92) 205-216およびEisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247参照）。新たな病変の出現ありまたはなしの標的病変および非標的病変における腫瘍応答の考えられる組合せのすべてについての全応答は、以下の通りである。
【００６１】
【表１】
2015508103.tif 000004
【００６２】
標的病変の評価について、完全奏効（ＣＲ）は、標的病変のすべての消失であり、部分奏効（ＰＲ）は、基準線の合計最長直径を基準にする、標的病変の最長直径の合計における少なくとも３０％の低下であり、増悪（ＰＤ）は、１つ以上の新たな病変の出現または処置の開始から記録された最小の合計最長直径を基準にする、標的病変の最長直径の合計における少なくとも２０％の増大であり、安定（ＳＤ）は、処置の開始からの最小の合計最長直径を基準にする、部分奏効にするには不十分な縮小または増悪にするには不十分な拡大である。
【００６３】
非標的病変の評価について、完全奏効（ＣＲ）は、非標的病変のすべての消失であり、腫瘍マーカーレベルの正常化であり；不完全奏効／安定（ＳＤ）は、１つ以上の非標的病変の持続および／または正常レベルを超える腫瘍マーカーレベルの維持であり、増悪（ＰＤ）は、１つ以上の新たな病変の出現および／または既存の非標的病変の明らかな悪化である。
【００６４】
一部の実施形態において、小細胞肺がんの処置は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の前、間および／または後の循環血および／または腫瘍細胞、または腫瘍生検／腫瘍吸引物におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害によって評価され得る。例えば、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／または単球において評価される。
【００６５】
〔２  ＴＯＲキナーゼ阻害剤〕
本明細書に示されている化合物は、「ＴＯＲキナーゼ阻害剤」と一般的に呼ばれている。特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似物（ラパログ）を包含していない。
【００６６】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【００６７】
【化２】
2015508103.tif 000005
【００６８】
を有している化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
それぞれ表されているＸ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣＲ３であり（ここで、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＣＲ３である）；
−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ４ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＣ（Ｏ）ＮＲ３を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【００６９】
一実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００７０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００７１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００７２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００７３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００７４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００７５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−を形成している阻害剤である。
【００７６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＲ３である場合の阻害剤である。
【００７７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＲ３である場合の阻害剤である。
【００７８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨである場合の阻害剤である。
【００７９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＣＨであり、ＹがＮである場合の阻害剤である。
【００８０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹおよびＺがＣＨであり、ＸがＮである場合の阻害剤である。
【００８１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹがＣＨであり、ＺがＮである場合の阻害剤である。
【００８２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【００８３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニルまたは置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【００８４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【００８５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【００８６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【００８７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【００８８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【００８９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【００９０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【００９１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【００９２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｌが、直接結合であり、Ｒ２が置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【００９３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【００９４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【００９５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【００９６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が置換されているフェニルであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【００９７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【００９８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は独立して、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチル、インダニルまたはビフェニルである化合物を包含していない。
【００９９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤はそれぞれ独立して、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルである（ここで、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）か；Ａがそれぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つの異種原子を有している５〜６員環の単環式のヘテロ芳香族環であるか（ここで、単環式のヘテロ芳香族環はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｉ、−ＣＯＯＲｉ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣＯＲｊ、−ＮＲｉＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ３Ｒｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、ＲｉおよびＲｊのそれぞれが独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）；またはＡが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つの異種原子を有している８〜１０員環の二環式のヘテロ芳香族環であり（ここで、二環式のヘテロ芳香族環はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｋ、−ＣＯＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣＯＲｌ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｌ、−ＳＯ２Ｒｋ、−ＳＯ３Ｒｋまたは−ＳＯ２ＮＲｋＲｌからなる群から選択される１〜４つの置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、ＲｋおよびＲｌのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１００】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり、ＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のメチル、非置換のエチル、非置換のプロピル、またはアセトアミドである化合物を包含していない。
【０１０１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり、ＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２がアセトアミドである化合物を包含していない。
【０１０２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸがＮであり、ＹおよびＺの両方がＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、（２，５’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−５−カルボキサミドであり、Ｒ２がＨである化合物を包含していない。
【０１０３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの一方がＣＨであり、他方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が非置換のピリジンであり、Ｒ２が、Ｈ、メチルまたは置換されているエチルである化合物を包含していない。
【０１０４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたはシクロアルキルであり、ＬがＮＨである化合物を包含していない。
【０１０５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−であり、Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり、ＬがＮＨである化合物を包含していない。
【０１０６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のオキサゾリジノンである化合物を包含していない。
【０１０７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の化合物：１，７−ジヒドロ−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン、１，２−ジヒドロ−３−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン、１，３−ジヒドロ−６−（４−ピリジニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンズアミド、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１−ナフタレニル］−尿素、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−ナフタレニル］−Ｎ’−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−尿素、１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−５−フェノキシ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−メチル−６−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、および７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−酢酸の１つ以上を包含していない。
【０１０８】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉａ）：
【０１０９】
【化３】
2015508103.tif 000006
【０１１０】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１１１】
一実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１１２】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１１３】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１１４】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１１５】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１１６】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１１７】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１１８】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１１９】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１２０】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨである場合の阻害剤である。
【０１２１】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１２２】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１２３】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１２４】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１２５】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１２６】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｂ）：
【０１２７】
【化４】
2015508103.tif 000007
【０１２８】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌが、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１２９】
一実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１３０】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１３１】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１３２】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１３３】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１３４】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１３５】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１３６】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１３７】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１３８】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１３９】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１４０】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１４１】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１４２】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｃ）：
【０１４３】
【化５】
2015508103.tif 000008
【０１４４】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１４５】
一実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１４６】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１４７】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１４８】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１４９】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１５０】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１５１】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１５２】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１５３】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１５４】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１５５】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１５６】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１５７】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１５８】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｄ）：
【０１５９】
【化６】
2015508103.tif 000009
【０１６０】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１６１】
一実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１６２】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１６３】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１６４】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１６５】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１６６】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１６７】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１６８】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１６９】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のヘテロアリール化合物は、Ｒ２がＨである化合物である。
【０１７０】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１７１】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１７２】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１７３】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１７４】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｅ）：
【０１７５】
【化７】
2015508103.tif 000010
【０１７６】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１７７】
一実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１７８】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１７９】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１８０】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１８１】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１８２】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１８３】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１８４】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１８５】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１８６】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１８７】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１８８】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１８９】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１９０】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｆ）：
【０１９１】
【化８】
2015508103.tif 000011
【０１９２】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１９３】
一実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１９４】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１９５】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１９６】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１９７】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１９８】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１９９】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２００】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２０１】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０２０２】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２０３】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２０４】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２０５】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２０６】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｇ）：
【０２０７】
【化９】
2015508103.tif 000012
【０２０８】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０２０９】
一実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２１０】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０２１１】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０２１２】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０２１３】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２１４】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０２１５】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２１６】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２１７】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０２１８】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２１９】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２２０】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２２１】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２２２】
式（Ｉ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ａの化合物が挙げられる。
【０２２３】
（表Ａ）
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソブチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンズヒドリル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（イソキノリン−５−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−アミノフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−フェニル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−シクロペンチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
メチル４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾエート；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）安息香酸；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）酢酸；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）アセトアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−３−メチル安息香酸；
Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−オキソ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−（２−オキソピロロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの２塩酸塩；
６−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミドの塩酸塩；
４−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（５−オキソピロロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピロロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（２−アミノベンズイミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−イミダゾリノ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンの２塩酸塩；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロ−ヘキサンカルボキサミド；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；および
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０２２４】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）：
【０２２５】
【化１０】
2015508103.tif 000013
【０２２６】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−はともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０２２７】
一実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２２８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２２９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２３０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−を形成している阻害剤である。
【０２３１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２３２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２３３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２３４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２３５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２３６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているアリール（例えばフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２３７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２３８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２３９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０２４０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば、非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０２４１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２４２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２４３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０２４４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０２４５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。    
【０２４６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ２が、非置換のアリール（例えば、非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２４７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２４８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２４９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２５０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２５１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２５２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２５３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリールであり、Ｌは直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
【０２５４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
【０２５５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−メチル−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、９−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（プロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−メチル−９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、または２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０２５６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
【０２５７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
【０２５８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルヌクレオシドを包含していない。
【０２５９】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩａ）：
【０２６０】
【化１１】
2015508103.tif 000014
【０２６１】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、またはＣ１−８アルキルである。
【０２６２】
一実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２６３】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２６４】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２６５】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０２６６】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０２６７】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２６８】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２６９】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０２７０】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０２７１】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２７２】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、または２−メチル−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０２７３】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
【０２７４】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
【０２７５】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルヌクレオシドを包含していない。
【０２７６】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｂ）：
【０２７７】
【化１２】
2015508103.tif 000015
【０２７８】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
【０２７９】
【化１３】
2015508103.tif 000016
【０２８０】
は、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０２８１】
一実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８２】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２８３】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２８４】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０２８５】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０２８６】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８７】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８８】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０２８９】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０２９０】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２９１】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０２９２】
【化１４】
2015508103.tif 000017
【０２９３】
が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２９４】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０２９５】
【化１５】
2015508103.tif 000018
【０２９６】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２９７】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えばフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２９８】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、９−ベンジル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、９−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（プロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、２−メチル−９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、または２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０２９９】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３００】
【化１６】
2015508103.tif 000019
【０３０１】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているシクロブチルである場合の化合物を包含していない。
【０３０２】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３０３】
【化１７】
2015508103.tif 000020
【０３０４】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているフラノシドである場合の化合物を包含していない。
【０３０５】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３０６】
【化１８】
2015508103.tif 000021
【０３０７】
が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−であるときに、Ｒ２が、置換されているピリミジン場合の化合物を包含していない。
【０３０８】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３０９】
【化１９】
2015508103.tif 000022
【０３１０】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているオキセタンである場合の化合物を包含していない。
【０３１１】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３１２】
【化２０】
2015508103.tif 000023
【０３１３】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているシクロペンチルまたはヘテロシクロペンチルである場合の化合物を包含していない。
【０３１４】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｃ）：
【０３１５】
【化２１】
2015508103.tif 000024
【０３１６】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０３１７】
一実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３１８】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３１９】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３２０】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３２１】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３２２】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３２３】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３２４】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３２５】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３２６】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０３２７】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｄ）：
【０３２８】
【化２２】
2015508103.tif 000025
【０３２９】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０３３０】
一実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３３１】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３３２】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３３３】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３３４】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３３５】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３３６】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３３７】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３３８】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３３９】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４はＨである場合の阻害剤である。
【０３４０】
式（ＩＩ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ｂの化合物が挙げられる。
【０３４１】
（表Ｂ）
９−ベンジル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−メチル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−Ｏ−トリル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロヘプチル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（キノリン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
ベンジル４−（６−カルバモイル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
９−シクロヘキシル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
６−オキソ−８−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキサミド；
６−オキソ−８−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキサミド；
２−（３−アミノフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒド−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
［２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ（７−ヒドロプリン−６−イル）］−Ｎ−メチルカルボキシ−アミド；
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
［２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ（７−ヒドロプリン−６−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−イソプロピル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
メチル４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ベンゾエート；
２−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−シアノフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−シアノ−フェニル）−９−（２−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
４−［６−カルバモイル−９−（２−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］−安息香酸；
メチル３−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ベンゾエート；
３−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）安息香酸；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−カルバモイルフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−エチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−カルバモイルフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−クロロフェニル）−８−オキソ−２−（３−ピリジル）−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
８−オキソ−２−（３−ピリジル）−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキシ−アミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−ピラゾール−４−イル−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−ピラゾール−３−イル−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−ベンズイミダゾール−６−イル−８−オキソ−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
トランス−４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキシルのカルバミン酸塩；
（Ｒ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（シス）−４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキシルのカルバミン酸塩；
２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−２−イルメチルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−２−イルメチルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（ビフェニル−２−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−フェノキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−シクロヘキシルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３−ジヒドロ１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−イソブチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−シクロペンチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−ベンズイミダゾール−６−イル−９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−イソブチルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；および
９−（２−イソプロピルフェニル）−２−（４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０３４２】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）：
【０３４３】
【化２３】
2015508103.tif 000026
【０３４４】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか；
またはＲ２と、Ｒ３およびＲ４の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。ここで、一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される化合物：
【０３４５】
【化２４】
2015508103.tif 000027
【０３４６】
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
【０３４７】
【化２５】
2015508103.tif 000028
【０３４８】
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または
【０３４９】
【化２６】
2015508103.tif 000029
【０３５０】
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを包含していない。
【０３５１】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル）、ハロゲン（例えばフルオリン）、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシプロピル）およびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルであり、ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３５２】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３５３】
【化２７】
2015508103.tif 000030
【０３５４】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈまたは置換されているか、または非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。置換基Ｒ’のうちのいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。また、Ｒ１の連結結合（交差する波線によって示されている）は、縮合環系における環のいずれかにある任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。
【０３５５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３５６】
【化２８】
2015508103.tif 000031
【０３５７】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、または非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
【０３５８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換されている、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
【０３５９】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０３６０】
【化２９】
2015508103.tif 000032
【０３６１】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；それぞれ表されているＲ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；ｐは０〜３である。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０３６３】
【化３０】
2015508103.tif 000033
【０３６４】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
【０３６５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ２とＲ３およびＲ４の一方とが、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。例えば、いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【０３６６】
【化３１】
2015508103.tif 000034
【０３６７】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ”は、Ｈ、ＯＲ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は本明細書における規定の通りである。
【０３６８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方はＨである。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＨ以外である。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の一方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、他方はＨである。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の両方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）である。
【０３６９】
上述されているそのようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、Ｒ１は独立して、シアノ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、−ＯＲ、および−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。他の場合に、Ｒ１は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３７０】
一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に示されているＲ１基および本明細書に示されているＲ２基を有している。
【０３７１】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫもしくはＰＩ３Ｋ、またはこれらの組み合わせを少なくとも約５０％まで阻害する。式（ＩＩＩ）の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
【０３７２】
式（ＩＩＩ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ｃの化合物が挙げられる。
【０３７３】
（表Ｃ）
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０３７４】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＶ）：
【０３７５】
【化３２】
2015508103.tif 000035
【０３７６】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルである。ここで、一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：
【０３７７】
【化３３】
2015508103.tif 000036
【０３７８】
を包含していない。
【０３７９】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル）、アミノカルボニル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３８１】
【化３４】
2015508103.tif 000037
【０３８２】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立してＨ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍが０〜３であり；ｎが０〜３である。置換基Ｒ’のいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合され得ることが当業者によって理解される。
【０３８３】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３８４】
【化３５】
2015508103.tif 000038
【０３８５】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
【０３８６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換されている、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
【０３８７】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０３８８】
【化３６】
2015508103.tif 000039
【０３８９】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；ｐは０〜３である。
【０３９０】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０３９１】
【化３７】
2015508103.tif 000040
【０３９２】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；それぞれ表されているＲ’は独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
【０３９３】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０３９４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、Ｒ１は独立して、Ｃ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。他の場合に、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３９５】
一部の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、本明細書に示されているＲ１基および本明細書に示されているＲ２基を有している。
【０３９６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＰＩ３Ｋまたはこれらの組み合わせを少なくとも約５０％まで阻害する。式（ＩＶ）の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
【０３９７】
式（ＩＶ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ｄの化合物が挙げられる。
【０３９８】
（表Ｄ）
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−１−オキシド；
４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリナミド；
５−（８−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
５−（８−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０３９９】
〔３  ＴＯＲキナーゼ阻害剤の製造方法〕
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、標準的な周知の合成方法論（例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992）を介して入手され得る。式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために有用な出発物質およびそれらの中間体は、市販されているか、または公知の合成方法および試薬を用いて市販の材料から調製され得る。
【０４００】
式（Ｉ）の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許第７，９８１，８９３号明細書（２０１１年７月１９日発行）に開示されている。式（ＩＩ）の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許第７，９６８，５５６号明細書（２０１１年６月２８日発行）に開示されている。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許第８，１１０，５７８号明細書（２０１２年２月７日発行）、および米国特許出願公開第２０１１／０１３７０２８号明細書（２０１０年１０月２５日出願）に開示されている。
【０４０１】
〔４  使用の方法〕
本明細書に示されているのは、進行性の非小細胞肺がんを処置する方法または予防する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および有効量のエルロチニブもしくはシチジン類似物を、進行性の非小細胞肺がんを有している患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。一部の実施形態において、進行性の非小細胞肺がんは、悪性の非小細胞肺がん、ステージＩＩＩＢの非小細胞肺がんまたはステージＩＶの非小細胞肺がんである。一部の実施形態において、患者は少なくとも１つの方針の標準的な療法において失敗に終わっている。一実施形態において、標準的な療法は、化学療法（すなわちＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）を用いた処置）である。一実施形態において、進行性の非小細胞肺がんは、ＥＧＦＲ阻害剤耐性（例えば、エルロチニブ耐性）である。そのような一実施形態において、進行性の非小細胞肺がんは、ＥＧＦＲ阻害剤耐性の変異（例えば、Ｔ７９０ＭのＥＧＦＲ変異）によって特徴づけられている。他の実施形態において、進行性の非小細胞肺がんは、ＥＧＦＲを活性化する変異（例えば、Ｌ８５８ＲのＥＧＦＲ変異）を有している。いくつかの実施形態において、上記方法は、ＥＧＦＲ阻害剤変異（例えば、エルロチニブ耐性変異）について患者の非小細胞肺がんをスクリーニングすることをさらに包含している。他の実施形態において、上記方法は、ＥＧＦＲを活性化する変異について患者の非小細胞肺がんをスクリーニングすることをさらに包含している。
【０４０２】
また、エルロチニブまたはシチジン類似物との組合せにおいてＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた、進行性の非小細胞肺がんを有している患者の処置の治療有効性を予測する方法が、示されている。当該方法は、患者のがんの生物学的なサンプルを入手すること、およびＥＧＦＲ変異の存在について患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、変異の存在は、エルロチニブまたはシチジン類似物との組合せにおけるＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の治療有効性を予測させる。そのような一実施形態において、上記変異は活性化変異である。他の実施形態において、上記変異はＥＧＦＲ阻害剤耐性をもたらす。当該分野において周知の通り、ＥＧＦＲ変異についてのスクリーニングは、例えばＥＧＦＲ遺伝子の配列決定によって、実施され得る。
【０４０３】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST 1.1）の完全奏効、部分奏効または安定を達成する方法である。当該方法は、進行性の非小細胞肺がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて投与することを包含している。一実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。
【０４０４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、非小細胞肺がんにかかっている患者の腫瘍の増悪なしに、生存期間を延長させる方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、上記患者に投与することを包含している。一実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。
【０４０５】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、患者における進行性の疾患のResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors（例えば、RECIST 1.1）を予防する方法または遅延させる方法である。当該方法は、効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。一実施形態において、進行性の疾患の予防または遅延は、例えば処置前と比べて−３０％〜＋２０％の、標的病変の全体的なサイズの変化によって特徴づけられるか、または達成される。他の実施形態において、標的病変のサイズの変化は、３０％を超える全体的なサイズの縮小（例えば、処置前と比べて標的病変のサイズの５０％を超える縮小）である。他の実施形態において、予防は、処置前と比べた非標的病変の数の減少または特性の減退によって、達成されるか、または特徴づけられる。一実施形態において、予防は、処置前と比べた標的病変の非存在または消失によって、達成されるか、または特徴づけられる。一実施形態において、予防は、処置前と比べた非標的病変の非存在または消失によって、達成されるか、または特徴づけられる。他の実施形態において、処置前と比べた新たな病変の予防によって、達成されるか、または特徴づけられる。さらなる他の実施形態において、疾患の進行の臨床徴候または臨床症状（例えば、腫瘍に関連する悪液質または痛みの増大）の、処置前と比べた予防によって、達成されるか、または特徴づけられる。
【０４０６】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者における標的病変のサイズを、処置前と比べて縮小させる方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。
【０４０７】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者における非標的病変のサイズを、処置前と比べて縮小させる方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。
【０４０８】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者における標的病変の数を、処置前と比べて減少させることを達成する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。
【０４０９】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者における非標的病変の数を、処置前と比べて減少させることを達成する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。
【０４１０】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者におけるすべての標的病変の非存在を達成する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。
【０４１１】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者におけるすべての非標的病変の非存在を達成する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。
【０４１２】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、非小細胞肺がんを処置する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。ここで、処置は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（例えば、RECIST 1.1）によって決定されているような、完全奏効、部分奏効または安定ををもたらす。
【０４１３】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、非小細胞肺がんを処置する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。ここで、処置は、標的病変のサイズの縮小、非標的病変のサイズの縮小、および／または新たな標的病変および／または非標的病変の非存在を処置前と比べてもたらす。
【０４１４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、非小細胞肺がんを処置する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。ここで、処置は、臨床経過（例えば、腫瘍に関連する悪液質または痛み）の予防または遅延をもたらす。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に示されているのは、非小細胞肺がんを処置する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、有効量のエルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、進行性の非小細胞肺がんにかかっている上記患者に投与することを包含している。ここで、処置は、なかでも、疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、腫瘍分泌因子（腫瘍分泌ホルモン（例えば、カルチノイド症候群をもたらすホルモン）が挙げられる）の阻害、原発性腫瘍または娘腫瘍の遅延した出現、原発性腫瘍または娘腫瘍の抑制された成長、原発性腫瘍または娘腫瘍の低下した発生率、停止した腫瘍成長または腫瘍の退行、無増悪期間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）の１つ以上をもたらす。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されているような化合物である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、化合物１（分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３を有している上述のＴＯＲキナーゼ阻害剤）である。一実施形態において、化合物１は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ−［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである。
【０４１７】
エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤は、放射線療法または外科手術とさらに組み合わせられ得る。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、放射線療法を受けている患者、放射線療法を以前に受けていた患者、または放射線療法をこれから受ける患者に対して、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて投与される投与される。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、外科手術（例えば、腫瘍除去手術）を受けている患者に対して、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて投与される投与される。
【０４１８】
本明細書にさらに示されているのは、進行性の非小細胞肺がんのために以前に処置されている患者、および以前に処置されていない患者を処置する方法である。本明細書にさらに示されているのは、進行性の非小細胞肺がんを処置するための試みにおいて外科手術を受けている患者、および外科手術を受けていない患者を処置する方法である。進行性の非小細胞肺がんを有している患者は、不均一な臨床症状および変化する臨床結果を有しているので、患者に与えられるべき処置は、彼／彼女の予後に依存して、変化し得る。高度な臨床医は、進行性の非小細胞肺がんを有している個々の患者を処置するために有効に利用され得る特定の第２の薬剤、外科手術の種類、薬剤を用いない標準的な両方の種類を、過度な実験なしに容易に決定し得る。
【０４１９】
一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、患者に繰り返して投与される。繰返し療法は、ある期間の活性薬剤の投与、続く休止期間、およびこの逐次的な投与の繰返しをともなう。繰返し療法は、耐性の発達を低減させ得るか、副作用を回避し得るか、もしくは低減し得るか、または処置の有効性を向上させ得る。
【０４２０】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、約１日間〜約１０週間の休止期間が続く約３日、約５日、約１週、約２週、約３週、約４週（例えば、２８日）、約５週、約６週、約７週、約８週、約１０週、約１５週または約２０週にわたって毎日、単回用量または分割用量において、シチジン類似物またはエルロチニブと組み合わせて投与される。一実施形態において、本明細書に示されている上記方法は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１５週間または約２０週間の繰返し処置について意図されている。いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２４、２６、２８、２９または３０日間の休止期間をもとなって約３日、約５日、約１週、約２週、約３週、約４週（例えば２８日）、約５週または約６週にわたって、単回用量または分割用量において、シチジン類似物またはエルロチニブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、休止期間は１日間である。いくつかの実施形態において、休止期間は３日間である。いくつかの実施形態において、休止期間は７日間である。いくつかの実施形態において、休止期間は１４日間である。いくつかの実施形態において、休止期間は２８日間である。投与サイクルの頻度、回数および長さは、増大させられ得るか、または減少させられ得る。
【０４２１】
一実施形態において、本明細書に示されている方法は、ｉ）シチジン類似物またはエルロチニブと組み合わせて、第１の毎日の用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を対象に投与すること；ｉｉ）シチジン類似物もしくはエルロチニブが患者に投与されない少なくとも１日にわたって、休止すること；ｉｉｉ）シチジン類似物またはエルロチニブと組み合わせて、第２の用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を対象に投与すること；およびｉｖ）ステップｉ）およびｉｉ）を複数回にわたって繰り返すことを包含している。
【０４２２】
一実施形態において、本明細書に示されている方法は、ある用量のシチジン類似物またはエルロチニブを対象に対して１日目に投与すること、続いてＴＯＲキナーゼ阻害剤を、シチジン類似物またはエルロチニブと組み合わせて、２日目およびそれ以降に投与することを包含している。
【０４２３】
一部の実施形態において、シチジン類似物またはエルロチニブとの組合せのＴＯＲキナーゼ阻害剤は、約１〜５２週にわたって連続的に投与される。一部の実施形態において、シチジン類似物またはエルロチニブとの組合せのＴＯＲキナーゼ阻害剤は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月にわたって連続的に投与される。一部の実施形態において、シチジン類似物またはエルロチニブとの組合せのＴＯＲキナーゼ阻害剤は、約７、約１４、約２１、約２８、約３５、約４２、約８４または、約１１２日にわたって連続的に投与される。
【０４２４】
一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤がシチジン類似物と組み合わせて投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、２８日にわたって連続的に投与され、シチジン類似物は、２１日にわたって連続的に投与され、シチジン類似物なしの７日間に続く。一実施形態において、２８日のサイクルにおいて、シチジン類似物は１日目に単独に投与され、シチジン類似物およびＴＯＲキナーゼ阻害剤は、２〜２１日目に組み合わせて投与され、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は２２〜２８日目に単独に投与される。そのようないくつかの実施形態において、サイクル２が開始すると、シチジン類似物およびＴＯＲキナーゼ阻害剤の両方は、１日目に投与され、シチジン類似物は２１日目まで継続され、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は２８日目まで継続される。上述のような２８日のサイクルは、必要とされる期間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月）にわたって継続され得る。
【０４２５】
一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤がシチジン類似物と組み合わせて投与される場合、２８日のサイクルにおいて、シチジン類似物は、１〜７日目に単独に投与され、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８〜２８日目に単独に投与される。そのような２８日のサイクルは、必要とされる期間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月）にわたって継続され得る。
【０４２６】
一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤がシチジン類似物と組み合わせて投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、１５約ｍｇ、３０約ｍｇまたは約４５ｍｇ）の量において投与され、シチジン類似物は、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇ）の量において投与される。一部の実施形態において、約１０ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのシチジン類似物と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、約１５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのシチジン類似物と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、約３０ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのシチジン類似物と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、約４５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのシチジン類似物と組み合わせて投与される。
【０４２７】
一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤がシチジン類似物と組み合わせて投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：シチジン類似物の割合は、１：１〜１：１０である。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤がシチジン類似物と組み合わせて投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：シチジン類似物の割合は、約１：１未満、約１：３未満、または１：１０未満である。ＴＯＲキナーゼ阻害剤がシチジン類似物と組み合わせて投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：シチジン類似物の割合は、約１：１、約１：３、または約１：１０である。
【０４２８】
一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブと組み合わせて投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、１５約ｍｇ、３０約ｍｇまたは約４５ｍｇ）の量において投与され、エルロチニブは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇ）の量において投与される。一部の実施形態において、約１０ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤が、約７５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇのシチジン類似物と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、約１５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤が、約７５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇのシチジン類似物と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、約３０ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤が、約７５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇのシチジン類似物と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、約４５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤が、約７５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇのシチジン類似物と組み合わせて投与される。
【０４２９】
一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブと組み合わせて投与される場合、
ＴＯＲキナーゼ阻害剤：エルロチニブの割合は、１：１〜１：３０である。
一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブと組み合わせて投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：エルロチニブの割合は、約１：１未満、約１：１０未満、または１：３０未満である。ＴＯＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブと組み合わせて投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：エルロチニブの割合は、約１：１、約１：１０、または１：３０である。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブと組み合わせて投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、胃が空のとき（例えば、食事の少なくとも１時間前および２時間後）に、摂取される。
【０４３１】
〔５  薬学的組成物および投与の経路〕
本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および有効量のエルロチニブもしくはシチジン類似物を含んでいる薬学的組成物、ならびに有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および有効量のエルロチニブもしくはシチジン類似物および薬学的に許容可能な担体もしくはビヒクルを含んでいる薬学的組成物である。一部の実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮的投与、または局所投与に適している。
【０４３３】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、調製物の従来の形態（例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸薬、坐剤、注入剤、懸濁剤およびシロップ剤）において、経口的または非経口的に患者に対して投与され得る。好適な調合物は、有機または無機の、従来の添加剤（例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム））、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム）、香料剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジパウダー）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルプロピルピロクロン、またはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、およびベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール）を用いて一般的に使用される方法によって調製され得る。薬学的組成物における有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、所望の作用を発揮するレベル（例えば、経口投与および非経口投与のための単位投与量における、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜患者の体重１ｋｇにつき約１０ｍｇ）であり得る。
【０４３４】
患者に投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の用量およびエルロチニブもしくはシチジン類似物の用量は、より幅広く変わり得、医療従事者の判断に委ねられ得る。一般に、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、エルロチニブおよびシチジン類似物は、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量において、一日に１〜４回にわたって投与され得る。しかし、上述の用量は、患者の年齢、体重および病状、ならびに投与の種類に応じて適切に変更され得る。一実施形態において、用量は、患者の体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、または患者の体重１ｋｇにつき約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、１つの用量は１日ごとに与えられる。所定の任意の場合において、投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の量は、活性成分の溶解度、使用される剤形、および投与の経路といった要因に依存する。
【０４３５】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、進行性の非小細胞肺がんの処置または予防のための方法である。当該方法は、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日または約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを包含している。
【０４３６】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、進行性の非小細胞肺がんの処置または予防のための方法である。当該方法は、約１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されている方法は、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日または８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを包含している。一実施形態において、本明細書に示されている方法は、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日または４５ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを包含している。
【０４３７】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約３２５ｍｇのシチジン類似物の、単独またはＴＯＲキナーゼ阻害剤との組合せの、投与を包含している。他の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのシチジン類似物の、単独またはＴＯＲキナーゼ阻害剤との組合せの、投与を包含している。特定の実施形態において、シチジン類似物は経口のアザシチジンである。
【０４３８】
他の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのエルロチニブの、単独またはＴＯＲキナーゼ阻害剤との組合せの、投与を包含している。他の実施形態において、本明細書に示されている方法は、、約２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇのエルロチニブの、単独またはＴＯＲキナーゼ阻害剤との組合せの、投与を包含している。
【０４３９】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を、単独にか、またはエルロチニブまたはシチジン類似物との組合せにおいて含んでいる単位投与量製剤である。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１４００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を、単独にか、またはエルロチニブまたはシチジン類似物との組合せにおいて含んでいる単位投与量製剤である。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、約２．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を、単独にか、またはエルロチニブまたはシチジン類似物との組合せにおいて含んでいる単位投与量製剤である。
【０４４０】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのシチジン類似物を、単独にか、またはＴＯＲキナーゼ阻害剤との組合せにおいて含んでいる単位投与量製剤である。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、１００ｍｇのシチジン類似物を、単独にか、またはＴＯＲキナーゼ阻害剤との組合せにおいて含んでいる単位投与量製剤である。
【０４４１】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのエルロチニブを、単独にか、またはＴＯＲキナーゼ阻害剤との組合せにおいて含んでいる単位投与量製剤である。
【０４４２】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約４００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を、単独にか、またはエルロチニブまたはシチジン類似物との組合せにおいて含んでいる単位投与量製剤である。
【０４４３】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：シチジン類似物の割合が約１：１〜約１：１０である単位投与量製剤である。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：シチジン類似物の割合が、約１：１未満、約１：３未満または約１：１０未満である単位投与量製剤である。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：シチジン類似物の割合が、約１：１、約１：３または約１：１０である単位投与量製剤である。
【０４４４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：エルロチニブの割合が約１：１〜約１：３０である単位投与量製剤である。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：エルロチニブの割合が約１：１未満、約１：１０未満または約１：３０未満である単位投与量製剤である。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤：エルロチニブの割合が約１：１、約１：１０または約１：３０である単位投与量製剤である。
【０４４５】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて、１日に１回、２回、３回、４回またはそれ以上にわたって投与される。
【０４４６】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇのエルロチニブとの組み合わせにおける、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇまたは約１５ｍｇ〜約４５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与を包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約７５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇのエルロチニブとの組み合わせにおける、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与を包含している。
【０４４７】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約５０〜約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約３２５ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約３００ｍｇのシチジン類似物との組み合わせにおける、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇまたは約１５ｍｇ〜約４５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与を包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのシチジン類似物との組み合わせにおける、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与を包含している。
【０４４８】
一部の実施形態において、一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約７５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇのエルロチニブとの組み合わせにおける、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与を包含している。
【０４４９】
一部の実施形態において、一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのシチジン類似物との組み合わせにおける、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与を包含している。
【０４５０】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、簡便性の理由から、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて経口的に投与される。一実施形態において、経口投与される場合、エルロチニブまたはシチジン類似物との組合せにおけるＴＯＲキナーゼ阻害剤は、食事および水とともに投与される。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散され、懸濁液として経口投与される。他の実施形態において、経口投与される場合、エルロチニブまたはシチジン類似物との組合せにおけるＴＯＲキナーゼ阻害剤は、絶食状態において投与される。
【０４５１】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブまたはシチジン類似物との組み合わせて、静脈内（例えば静脈注射）、または皮下（例えば皮下注射）に投与される。投与の様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位について部分的に依存し得る。
【０４５２】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、さらなる担体、賦形剤またはビヒクルなしで、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を、エルロチニブまたはシチジン類似物と組み合わせて収納しているカプセルである。
【０４５３】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤、有効量のエルロチニブもしくはシチジン類似物、および薬学的に許容可能な担体またはビヒクルを含んでいる組成物であり、薬学的に受容可能な担体またはビヒクルは、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含み得る。一実施形態において、組成物は薬学的組成物である。
【０４５４】
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液、トローチ剤、坐剤および懸濁剤、ならびにそれらの類似物の形態であり得る。組成物は、単一の錠剤、単一のカプセル剤または適量の液体であり得る投与量単位における、１日用量または１日用量の適切な部分を含むように調合され得る。一実施形態において、液剤は、水溶性の塩（例えば塩酸塩）から調製される。一般に、すべての組成物は、製薬化学における公知の方法によって調製される。カプセル剤は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を好適な担体または賦形剤と混合すること、および適量の混合物をカプセルに充填することによって調製される。通常の担体および賦形剤としては、不活性の物質（例えば異なる多種類のデンプン、粉末セルロース（特に結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、糖（例えばフルクトース、マンニトールおよびスクロース）、穀類の細粉、および同様の食用粉末）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５５】
錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって調製され得る。それらの調合物は、通常、上記化合物ならびに賦形剤、結合剤、滑剤および崩壊剤を組み込んでいる。典型的な賦形剤としては、例えば、種々の種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、または硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、および粉砂糖が挙げられる。また、粉末のセルロース誘導体が有用である。一実施形態において、薬学的組成物はラクトースを含んでいない。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖（例えばラクトース、フルクトース、グルコース、およびそれらの類似物）といった物質である。また、天然ゴムまたは合成ゴム（アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、およびそれらの類似物が挙げられる）は、有用である。また、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび蜜蝋は、結合剤の役割を果たし得る。化合物１を含んでいる例示的な錠剤の製剤は、表２および３に示されている。
【０４５６】
滑剤は、錠剤および押抜き具が金型に固着することを防ぐために、錠剤の調合物に必要であり得る。滑剤は、滑りやすい固体（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油）から選択され得る。錠剤の崩壊剤は、錠剤を崩壊させ、化合物を遊離させるために、湿らされたときに膨張する物質である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、およびゴムが挙げられる。より詳細には、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化した海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアールガム、かんきつ類の果肉、カルボキシメチルセルロース、およびラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。錠剤は、フレーバおよびシーリング剤としての糖、または錠剤の溶出特性を変更するフィルムを形成する保護剤を用いて被覆され得る。また、組成物は、例えば調合物においてマンニトールといった物質を用いることによって、咀嚼錠剤として調合され得る。
【０４５７】
エルロチニブまたはシチジン類似物との組合せにおけるＴＯＲキナーゼ阻害剤を坐剤として投与することが所望される場合、典型的な基剤が用いられる。ココアバターは、その融点をわずかに上昇させるために蜜蝋の添加によって改質され得る、従来の坐剤の基剤である。特に、水混和性の坐剤の基剤（種々の分子量のポリエチレングルコールが挙げられる）は、広く使用されている。
【０４５８】
エルロチニブまたはシチジン類似物との組合せにおけるＴＯＲキナーゼ阻害剤の作用は、適切な調合によって、遅延され得るか、または延長され得る。例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の徐溶性ペレットは、調製され、かつ錠剤もしくはカプセルに組み込まれ得るか、または埋め込み可能な徐放性のデバイスとして調製され得る。その手法としては、異なる種々の溶解速度のペレットを作製し、かつ当該ペレットの混合物を用いてカプセルを充填することが挙げられる。錠剤またはカプセル剤は、予想される時間にわたって溶解に抵抗するフィルムを用いて被覆され得る。非経口の調製物でさえ、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を血清において緩やかに分散させることを可能にする油状のビヒクルまたは乳化されたビヒクルに、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を溶解させること、もしくは懸濁することによって、長時間作用型にされ得る。
【０４５９】
一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国仮出願第６１／５６６，１０９号（２０１１年１２月２日出願）（特に、２２ページの段落［００６７］〜３８ページの段落［００１６２］および５５ページの段落［００２１６］〜６８ページの段落［００２２６］を参照すればよい）に示されている製剤において投与される。
【実施例】
【０４６０】
〔１  生物学的アッセイ〕
（ｍＴＯＲ  ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ）
以下は、試験化合物のＴＯＲキナーゼ阻害活性を決定するために使用され得るアッセイの例である。ＴＯＲキナーゼ阻害剤を、ＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭのストックとして調製し、実験のために適切に希釈した。試薬を以下の通りに調製した。
【０４６１】
「単純ＴＯＲ緩衝液」（高グリセロールのＴＯＲ画分を希釈するために使用される）：１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のTween-20、１ｍＭのＤＴＴ。InvitrogenのｍＴＯＲ（cat#PV4753）を、０．２００μｇ／ｍＬのアッセイ濃度までこの緩衝液において希釈した。
【０４６２】
ＡＴＰ／基質溶液：０．０７５ｍＭのＡＴＰ、１２．５ｍＭのＭｎＣｌ２、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのβ−ＧＯＰ、２５０ｎＭのMicrocystin LR、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、および３．５μｇ／ｍＬのＧＳＴ−ｐ７０Ｓ６。
【０４６３】
検出試薬溶液：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％のTriton X-100、０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１２．７μｇ／ｍＬのCy5-αGST Amersham（Cat#PA92002V）、９ｎｇ／ｍＬのαリン酸p70S6（Ｔｈｒ３８９）（Cell Signaling Mouse Monoclonal #9206L）、６２７ｎｇ／ｍＬのα−マウスLance Eu（Perkin Elmer Cat#AD0077）。
【０４６４】
２０μＬの単純ｍＴＯＲ緩衝液に、ＤＭＳＯにおける０．５μＬの試験化合物を加えた。反応を開始させるために、５μＬのＡＴＰ／基質溶液を、２０μＬの単純ｍＴＯＲ緩衝液に加え（コントロール）、以上において調製した化合物溶液に加えた。６０分後に５μＬの６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を加えることによってアッセイを停止させ；それから、１０μＬの検出試薬溶液を加え、混合物を、Perkin-Elmer Envision Microplate Readerセットによって読み取って、LANCE Eu TR-FRET（３２０ｎｍにおける励起および４９５／５２０ｎｍにおける発光）を検出する前に少なくとも２時間にわたって静置した。
【０４６５】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を、ｍＴｏｒ  ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて試験し、当該ＴＯＲキナーゼ阻害剤が、その試験において活性を有していると分かった（一部の化合物がアッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０を有しており、いくつかの化合物が０．００５ｎＭ〜２５０ｎＭのＩＣ５０を有しており、他の化合物が２５０ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０を有しており、他の化合物が１μＭ〜１０μＭのＩＣ５０を有している）。
【０４６６】
〔２  細胞に基づくアッセイ〕
（細胞株について細胞生存率アッセイ）
化合物１および第２の薬剤（アザシチジンまたはエルロチニブ）は、アコースティックディスペンサー（EDC Biosystems）を介して、３８４ウエルの平らで透明な底面で、黒色のポリスチレンの、ＴＣ処理されたプレート（Cat#3712, Corning, MA）に添加された。化合物１および第２の薬剤を、化合物の３つの異なる比率において、１０の濃度のためにプレート全体について３倍の系列希釈した。また、両方の化合物は、単剤としてのこれらの作用を決定するために、単独でも添加された。ＤＭＳＯ（化合物なし）は、１００％の生存率およびバックグラウンド（細胞なし）のコントロールとして使用された。最終的なアッセイのＤＭＳＯ濃度は、０．２％（ｖ／ｖ）であった。３つの異なる添加の組合せ系列が、試験された。第１の例において、化合物１および第２の薬剤は、空のプレートに同時に（Sim）添加された。それから、細胞増殖が培養３日後に線形検出範囲内にあることを確実にする最適化された濃度で、細胞が化合物の上に直接添加された。第２の例において、化合物１が空のプレートに添加された後、直ちに細胞の添加が行われた。おｓれから、培養２４時間後に、第２の薬剤が、前のプレートに添加され、さらに４８時間インキュベートされた（SeqM１）。したがって、化合物１および第２の薬剤の処理時間は、各々７２時間および４８時間であった。第３の例において、第２の薬剤が、空のプレートに添加され、続いて細胞の添加が行われた。それから、培養２４時間後、化合物１が前のプレートに添加され、さらに４８時間インキュベートされた（SeqM2）。故に、化合物１および第２の薬剤の処理時間は、各々４８時間、７２時間であった。７２時間の全インキュベーション後、細胞生存率は、Promega’s CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay（Cat#G7573, Promega, WI）を用いて、製造者の標準的な作業手順を用いて決定された。バックグラウンドを差し引いた発光カウントは、ＤＭＳＯ処理されたコントロール細胞に対する細胞生存率のパーセンテージに転換された。
【０４６７】
投与量応答曲線は、XLFit4（IDBS, UK）を使用し、4 Parameter Logistic Model/Sigmoidal Dose-Response Model［ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））］を用いて各々の濃度におけるコントロールデータのパーセンテージをフィッティングすることによって、生成された。細胞株における２つの薬剤の組合せ効果を評価するために、データは、２つの薬剤の理論上の相加応答のみに対しての組合せ応答を比較することによって、分析された。２つの薬剤（ＡおよびＢ）の予想される相加効果は、フラクショナルプロダクトメソッド（Webb 1961, Enzyme and Metabolic Inhibitors, New York:  Academic Press：（ｆｕ）Ａ，Ｂ＝（ｆｕ）Ａｘ（ｆｕ）Ｂ（ここでｆｕは処理に影響されない部分）を使用して、計算され得る。併用に影響されない測定された部分が、（ｆｕ）Ａ，Ｂ未満である場合、配合の相乗効果があると決定される。一方、配合に影響されない測定された部分＝（ｆｕ）Ａ，Ｂである場合、相加効果があると決定される。
【０４６８】
あるいは、Chou-Talalayの数学的モデルに基づく組合せ指標（ＣＩ）の計算が、２つの薬剤の組合せ効果を評価するために使用された。５０％の阻害が達成される有効な投与量であるＩＣ５０値は、組み合わせた薬剤と同じくそれぞれについて、単剤においても計算され、これら各々のＣＩ値を計算するために使用された。ＣＩ値は、下の表１に表されているように、相乗効果を示している（Chou and Talalay, 1983, Trends Pharmacol. Sci. (4) 450-454）。
【０４６９】
【表２】
2015508103.tif 000041
【０４７０】
結果（ＣＩ値）は、表２〜４および図１〜４に示されている。相乗効果は、化合物１＋アザシチジンおよび化合物１＋エルロチニブの多くの配合において観察された。
【０４７１】
【表３】
2015508103.tif 000042
【０４７２】
【表４】
2015508103.tif 000043
【０４７３】
【表５】
2015508103.tif 000044
【０４７４】
表および図において認され得るように、５−アザシチジンおよびエルロチニブは、インビトロの多くのＮＳＣＬＣ株において、化合物１と相乗効果を見せた。添加の順序は、化合物１および５−アザシチジンの配合の組合せ効果に影響を与えた。最良の組合せ効果は、５−アザシチジンが化合物１の処理前に添加された場合に、観察された。化合物１およびエルロチニブの配合に関しては、添加順序の代わりに２つの薬剤の比がＣＩ値に影響を与えた。最良のモル比は、化合物１：エルロチニブにおいて１：３０であった。
【０４７５】
〔３  インビボアッセイ〕
（ＤＭ１７９−非小細胞肺がんの原発性腫瘍移植）
ＤＭ１７９は、ＮＳＣＬＣ患者から入手した腫瘍組織由来の原発性腫瘍移植モデルである。モデルにおいて、化合物１および第２の薬剤は、単剤として試験され、また化合物１は、第２の薬剤（エルロチニブまたはアザシチジン）と組み合わせて試験される。ヌードマウスは、ＤＭ１７９の低い継代数の腫瘍小片をわき腹部位の皮下に播種される。動物の播種のあと、腫瘍は、ランダム化の前に約２００ｍｍ３まで成長させられる。約２００ｍｍ３のＤＭ１７９の腫瘍を有する動物は、一緒にプールされ、種々の処理グループにランダム化される。化合物１は、水における０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ８０（懸濁液として）において調合される。動物は、ビヒクル（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）、または単独もしくは第２の薬剤との組合せの化合物１を、例えば２１日間以下において１日１回（ＱＤ）にわたって、経口投与された。化合物１および第２の薬剤を用いた処理は、同時であるか、または時間をずらされている。化合物１の投与量は、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。そして、第２の薬剤の投与量または配合されたものの投与量は、単剤の実験結果または文献に基づいて決定される。ポジティブコントロールのパクリタキセル（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ７Ｄｘ４）は、静脈注射（ＩＶ）経由で投与される。腫瘍は、１週間に２回、カリパスを使用して測定される。そして、腫瘍の体積は、Ｗ２ｘＬ／２（Ｗ＝幅，Ｌ＝長さ）の式を使用して、計算される。
【０４７６】
（ＢＭＬ５−非小細胞肺がんの原発性腫瘍移植）
ＢＭＬ−５は、ＮＳＣＬＣ患者から得られた腫瘍組織由来の原発性腫瘍移植モデルである。モデルにおいて、化合物１および第２の薬剤は、単剤として試験され、そして、化合物１は、第２の薬剤（エルロチニブまたはアザシチジン）と組み合わせて試験される。ヌードマウスは、ＢＭＬ−５の低い継代数の腫瘍小片をわき腹部位の皮下に播種される。動物の播種のあと、腫瘍は、ランダム化の前に約２００ｍｍ３まで成長させられる。約２００ｍｍ３のＢＭＬ−５の腫瘍を有する動物は、一緒にプールされ、そして種々の処理グループにランダム化される。化合物１は、水における０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ８０（懸濁液として）において調合される。動物は、ビヒクル（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）、単独もしくは第２の薬剤との組合せの化合物１を、例えば２１日間以下において１日１回（ＱＤ）にわたって、経口投与された。化合物１および第２の薬剤を用いた処理は、同時であるか、または時間をずらされる。化合物１の投与量は、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。そして、第２の薬剤または組合せのための投与量は、単剤の実験結果または文献に基づいて決定される。ポジティブコントロールのドセタキセル（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ７Ｄｘ３）は、静脈注射（ＩＶ）経由で投与される。腫瘍は、１週間に２回、カリパスを使用して測定される。そして、腫瘍の体積は、Ｗ２ｘＬ／２の式を使用して、計算される。
【０４７７】
（ＳＴ１４０−非小細胞肺がんの原発性腫瘍移植）
ＳＴ−１４０は、ＮＳＣＬＣ患者から得られた腫瘍組織由来の原発性腫瘍移植モデルである。モデルにおいて、化合物１および第２の薬剤は、単剤として試験され、また化合物１は、第２の薬剤（エルロチニブまたはアザシチジン）と組み合わせて試験される。ヌードマウスは、ＳＴ−１４０の低い継代数の腫瘍小片をわき腹部位の皮下に播種される。動物の播種のあと、腫瘍は、ランダム化の前に約２００ｍｍ３まで成長させられる。約２００ｍｍ３のＢＭＬ−５の腫瘍を有する動物は、一緒にプールされ、そして種々の処理グループにランダム化される。化合物１は、水における０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ８０（懸濁液として）において調合される。動物は、ビヒクル（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）、単独もしくは第２の薬剤との組合せの化合物１を、例えば２１日間以下において１日１回（ＱＤ）にわたって、経口投与された。化合物１および第２の薬剤を用いた処理は、同時であるか、または時間をずらされる。化合物１の投与量は、１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。そして、第２の薬剤または組合せのための投与量は、単剤の実験結果または文献に基づいて決定される。ポジティブコントロールのドセタキセル（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ７Ｄｘ３）は静脈注射（ＩＶ）経由で投与される。腫瘍は、１週間に２回、カリパスを使用して測定される。そして、腫瘍の体積は、Ｗ２ｘＬ／２の式を使用して、計算される。
【０４７８】
選択されたＴＯＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブまたはアザシチジンとの組合せが使用された場合、モデルにおける相乗効果を、示すか、または示すことが期待される。
【０４７９】
〔４  化合物を用いた代替的な組合せ試験〕
（増殖アッセイ）
ＮＳＣＬＣ細胞株、ならびにエルロチニブおよびＴＯＲキナーゼ阻害剤化合物１についてのＩＣ５０値として表されているそれらの細胞株の感受性は、表５に示されている。
【０４８０】
【表６】
2015508103.tif 000045
【０４８１】
化合物１およびエルロチニブは、異なるＩＣ５０値に反映されているように種々の感受性の程度において、ＮＳＣＬＣ細胞株のパネルにおける抗増殖活性を実証した。
【０４８２】
（組合せ指標）
この試験は、エルロチニブ耐性細胞株Ａ５４９、Ｈ１９７５、Ｈ１６５０、およびＨＣＣ９５を使用して行われた。これらの細胞株は、エルロチニブ耐性の異なる程度を示し、ＥＧＦＲおよびＫＲＡＳの突然変異の状態に関して異なる遺伝学的バックグラウンドを有している。エルロチニブとの組合せにおいて、化合物１は、エルロチニブに耐性のあるＮＳＣＬＣ細胞株において、相乗効果的な抗増殖効果を示した。結果は表５Ａ−５Ｄに示されている。相乗効果は、０．１〜０．２に至る組合せ指標を示すより低濃度において、より顕著であり、強い相乗効果を示した（ＣＩ値の説明は、表１を参照すること）。これらの結果は、化合物１がＮＳＣＬＣ細胞におけるエルロチニブに対する薬剤耐性を克服でき、組合せ処理の相乗効果が現れることを示した。
【０４８３】
表６は、ＮＳＣＬＣ野生型細胞株（Ａ５４９）、ＥＧＦＲ活性突然変異（Ｌ８５８Ｒ）細胞株（Ｈ３２５５）において、およびエルロチニブ耐性のある、ＥＧＦＲの突然変異（Ｔ７９０Ｍ）を有する細胞株（Ｈ１９７５）において、エルロチニブおよび化合物１の配合による相乗効果のレベルが示されている。示され得るように、表１によって定義されたような相乗効果は、エルロチニブ耐性細胞株Ｈ１９７５を含め、すべての細胞のタイプで観察された（ND＝測定せず）。
【０４８４】
【表７】
2015508103.tif 000046
【０４８５】
（細胞周期分析）
細胞周期分析において、プロピジウムイオダイド染色の使用は、化合物１およびエルロチニブを使用した組合せ処理により、Ｓ期の縮小およびＧ０／Ｇ１期の拡大をともなう増強された細胞周期抑制を示した。これらの研究結果は、表６に示されている。これらの結果は、エルロチニブと組み合わせた化合物１がＮＳＣＬＣ細胞において細胞周期抑制を引き起したことを示す。
【０４８６】
（ウエスタンブロッティングを使用したバイオマーカー分析）
経路阻害分析のデータは、種々の細胞種における図７Ａおよび図７Ｂに示されている。データは、化合物１およびエルロチニブの組合せがｍＴＯＲ経路におけるシグナル伝達の要素（すなわちｐ４ＥＢＰ１）の阻害を実証したことを示す。
【０４８７】
（ヌードマウスにおけるＡ５４９異種移植片およびＨ１９７５異種移植片における、単独またはエルロチニブとの組合せの化合物１のインビボ試験）
単細胞浮遊液中のＡ５４９腺がんまたはＨ１９７５細胞は、無胸腺ヌードマウスの後部わき腹に移植された。コントロールグループは、ビヒクルを用いて処理された。他のグループは、経口強制飼養による週３回の４０ｍｇ／ｋｇにおけるエルロチニブ、経口強制飼養による５ｍｇ／ｋｇ／日における化合物１、または４０ｍｇ／ｋｇにおけるエルロチニブと５ｍｇ／ｋｇの化合物１との組合せを用いて処理された。Ａ５４９異種移植片において、処理は、移植後２６日目に開始され、そして５３日目に中止した。一方、Ｈ１９７５異種移植片では、処理は、移植後１７日目において開始され、３０日目に中止した。
【０４８８】
表８に示され得るように、未処理のコントロールグループと比較した場合、Ａ５４９異種移植片は、週３回の４０ｍｇ／ｋｇにおけるエルロチニブを用いた処理に耐性があった。化合物１が、週３回の４０ｍｇ／ｋｇエルロチニブと組み合わせられたとき、腫瘍の増殖は、効果的に抑制された。腫瘍の増殖は、化合物１およびエルロチニブの組合せを用いた処理が中止された場合、拡大したが、単剤処理のグループに比較してかなり遅い速度だった。
【０４８９】
図９で示され得るように、コントロールグループと比較した場合、Ｈ１９７５の異種移植片は、週３回の４０ｍｇ／ｋｇにおけるエルロチニブを用いた処理に中程度の感受性があった。化合物１が、週３回の４０ｍｇ／ｋｇにおけるエルロチニブと組み合わせられたとき、腫瘍の増殖は抑制された。
【０４９０】
（結論）
化合物１は、ＮＳＣＬＣ細胞株のパネルにおいて、抗増殖活性を実証した。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤エルロチニブに耐性のあるＮＳＣＬＣ細胞において、エルロチニブと調合された化合物１は、相乗効果的な抗増殖効果を実証した。また、化合物１およびエルロチニブの相乗効果的な効果は、Ａ５４９異種移植片における腫瘍増殖の抑制で実証された。また、化合物１およびエルロチニブの相乗効果は、Ｈ１９７５異種移植片の増殖抑制で実証された。相乗効果のメカニズムは、細胞周期抑制における変化を含むことが見出された。薬剤配合を使用したシグナル経路阻害の分析は、ｍＴＯＲ経路におけるシグナル成分の阻害を示した。
【０４９１】
〔５  臨床試験〕
エルロチニブまたは経口のアザシチジンとの組み合わせたｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である化合物１の、進行性の非小細胞肺がんにおける第１ｂ相多機関非盲検試験。これは、エルロチニブまたは経口のアザシチジンと組み合わせたｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である化合物１の、進行性の非小細胞肺がんにおける第１ｂ相多機関非盲検試験である。
【０４９２】
上記試験の主要な目的は、エルロチニブまたは経口のアザシチジンと組み合わせて経口投与されるときの化合物１の安全性および許容量を決定すること、ならびに各組合せの非耐用量（ＮＴＤ）および最大耐用量（ＭＴＤ）を、ＮＣＩ  ＣＩＣＡＥ  ｖ４を用いて明らかにすることと；単剤としての経口投与後および組合せ処置後における化合物１およびアザシチジンの薬物動態（ＰＫ）を特徴づけることとである。上記試験の副次的な目的は、血液および腫瘍におけるｍＴＯＲＣ１経路およびｍＴＯＲＣ２経路のバイオマーカーに対する試験薬の作用を評価すること；各薬剤組合せの予備的な有効性についての情報をもたらすこと；ならびに単剤としての化合物１、およびエルロチニブもしくは経口のアザシチジンと組み合わせた化合物１の経口投与後における、化合物１のＭ１代謝生成物のＰＫを特徴づけることである。
【０４９３】
これは、標準的な治療方針の少なくとも１つにおいて失敗に終わっている第ＩＩＩｂ／ＩＶステージのＮＳＣＬＣの対象における、エルロチニブもしくは経口のアザシチジンと組み合わせて経口投与する、化合物１の臨床試験である。当該臨床試験は、化合物１と組み合わせて、２つの用量レベルのエルロチニブ（群Ａ）または２つの用量レベルの経口のアザシチジン（群Ｂ）を、化合物１と同時に、または化合物１に次いで投与し、次いで１つ以上の選択された用量において各組合せコホートの拡大が行われる、化合物１の漸増する用量レベルを評価する第ＩＩｂ相の用量漸増および拡大試験である。
【０４９４】
群Ａにおいて、コホートは、第１サイクルの７日前における化合物１の初回の単回投与、および第１サイクルの第１日目におけるエルロチニブの単回投与の後における、少なくとも２つの投与レベルの毎日のエルロチニブ錠剤（１００ｍｇおよび１５０ｍｇ）と同時の、カプセル剤における化合物１の漸増する連続的な毎日の用量（１５ｍｇ、３０ｍｇおよび４５ｍｇ）を、２８日サイクルにおいて受ける。
【０４９５】
群Ｂにおいて、コホートは、第１サイクルの７日前における化合物１の初回の単回投与、および第１サイクルの第１日目における経口のアザシチジンの単回投与の後における、各２８日サイクルの第１日目から第２１日目に投与される、１つ以上の投与レベルの経口のアサシチジン（１００ｍｇの錠剤の２錠または３錠としての、２００ｍｇまたは３００ｍｇ）と同時の、化合物１の漸増する連続的な毎日の用量（１５ｍｇ、３０ｍｇ、および４５ｍｇ）を、受ける。
【０４９６】
群Ｃにおいて、コホートは、第１サイクルの７日前における化合物１の単回投与の後に、各２８日サイクルの第１日目から第７日目に投与される１つ以上の投与レベルの経口のアザシチジン（１００ｍｇの錠剤の２錠または３錠としての、２００ｍｇまたは３００ｍｇ）の後における第８日目から第２８日目に投与される化合物１の漸増する連続的な毎日の用量（１５ｍｇ、３０ｍｇ、および４５ｍｇ）を、受ける。
【０４９７】
標準的な“３＋３”用量漸増計画は、各組合せの初期の毒性を確認するために使用される。対象は研究者の選択と各群の欠員に基づいて各治療群に割り当てられる。３人の対象のコホートが定められた用量増加に従って試験薬を摂取し、評価可能な３人の対象のうち１人の用量規定毒性（ＤＬＴ）の事象において、対象の数を６人に増やす。
【０４９８】
ＤＬＴについて評価可能な対象は、群Ａにおけるサイクル１の間に、化合物１の予定されている２７回の用量のうち、少なくとも２０回、およびエルロチニブの予定されている用量の２８回のうち２１回を受けている対象；群Ｂにおけるサイクル１の間に、化合物１の予定されている２７回の用量のうち、少なくとも２０回、およびアザシチジンの予定されている用量の２１回のうち１４回を受けている対象；群Ｃにおけるサイクル１の間に、化合物１の予定されている２１回の用量のうち、少なくとも１４回、および経口のアザシチジンの予定されている用量の７回のうち６回を受けている対象；少なくとも1回の用量を受けた後に試験薬に関するＤＬＴを経験した対象と規定される。
【０４９９】
ＤＬＴに起因しない評価不能の対象は、入れ替えられる。任意の用量コホート内におけるさらなる対象は、安全性評価委員会（ＳＲＣ）の裁量において登録される。
【０５００】
コホートにおける評価可能な対象の６人中２人がサイクル１において試験薬に関するＤＬＴを経験すると、用量はＮＴＤであるとみなされる。ＭＴＤは、サイクル１の間にＤＬＴを経験する評価可能な対象の６人中０人または１人をともなう、ＮＴＤ未満の最も近い用量と規定される。もしいずれかの組合せの最初の用量において６人中２人にＤＬＴが確認された場合、より低い用量がＳＲＣの裁量によって調べられる。化合物１の中間の用量（ＮＴＤ、およびＮＴＤの前の最後の用量の間）が、その組合せの正確に決定されたＭＴＤと評価され得る。
【０５０１】
用量漸増の完了に続いて、各組合せの処理群に約１０人の評価可能な対象が加えられる。群の拡大は、用量漸増の段階におけるＭＴＤ、もしくは安全性の再検討、すなわちＰＫおよびＰＤのデータに基づいた代替的な組合せの許容量の確立の際に行われる。
【０５０２】
遺伝的な変異および処置作用のバイオマーカーの分析のための生検は、用量漸増期において任意であり、用量拡大期に必須である。化合物１、エルロチニブおよび／または経口のアザシチジンの腫瘍のバイオマーカーを評価するための対になる生検が拡大されたコホートに必要である。
【０５０３】
研究の母集団は、悪化をともなっている第ＩＩＩＢ／ＩＶステージのＮＳＣＬにかかっており、少なくとも１つの第一選択治療の計画に従っている１８歳以上の男女からなる。第一選択治療は、化学療法もしくはＥＧＦＲ阻害剤のいずれかであり得る。
【０５０４】
記録は、約１５か月間（漸増に９か月間、拡大に６か月間）を要すると予想される。進行中の処置および処置後の追跡の完了は、さらなる６〜１２か月間を要すると予想される。
【０５０５】
第Ｉｂ相の試験において調査されるべき用量レベルは、以下に示されている。
【０５０６】
【表８】
2015508103.tif 000047
【０５０７】
用量レベル１において容認できない毒性が生じた場合、各薬物について１回のみの用量の減少：化合物１について１０ｍｇ、エルロチニブについて７５ｍｇおよび経口のアザシチジンについて１００ｍｇが、認められる。
【０５０８】
用量レベル２ａおよび２ｂ、ならびに用量レベル３ａおよび３ｂは、同等の用量強度を有しており、同時に記録され得る。
【０５０９】
処置は２８日サイクルにおいて実施される。群Ａにおいて、化合物１およびエルロチニブは毎日投与される；群Ｂにおいて、経口のアザシチジンは、２８日間のうちの開始の２１日間において毎日、化合物１と同時に投与される；群Ｃにおいて、経口のアザシチジンは、化合物１が２８日間のうち２１日間投与される前の７日間にのみ投与される。用量漸増期および拡大期の両方において、各薬物の単独の、および組合せたときのＰＫおよびＰＤの評価を促進するため、投与スケジュールのわずかな調整がサイクル１の前にもしくはサイクル１の間に行われる。薬物の投与は以下に記す通りである。
・群Ａ、ＢおよびＣにおいて：
サイクル１の１週間前（第−７日）に、単一の用量の化合物１が投与され、ＰＫおよびＰＤのサンプルが採取される。
・群Ａにおいて：
サイクル１において、単一の経口用量のエルロチニブが第１日に投与される。化合物１と組み合わせての投与が第２日に始まり第２８日まで続く。
サイクル２およびその後は、両方の薬物が第１日から第２８日まで投与される。
・群Ｂについて：
サイクル１において、単一の用量の経口のアザシチジンが第１日に投与される。化合物１と組み合わせた投与が第２日に始まる。経口のアザシチジンの投与は第２１日まで継続され、化合物１の投与は第２８日まで継続される。
サイクル２以降において、両方の薬物は第１日から投与される。経口のアザシチジンは第２１日まで継続され、化合物１は第２８日まで継続される。
・群Ｃにおいて
すべてのサイクルにおいて、経口のアザシチジンは第１日から第７日まで投与され、化合物１は第８日から第２８日まで投与される。
【０５１０】
第１の用量が任意のコホートにおいて第１日に投与された後に、対象は、次のプロトコルに規定されたより多い用量の群が始まる前に、少なくとも２８日にわたって観察される。対象間の薬物の用量の漸増は、サイクル１において許可されないが、ＳＲＣに承認された場合、サイクル１の後に許可され得る。毒性に起因する一方または両方の薬物の用量の低下および一時的な中断は、許されるが、サイクル１における用量の低下は、ＤＬＴを構成する。
【０５１１】
試験薬剤は、毎朝のおよそ同じ時刻に摂取される。食物とのエルロチニブの顕著な相互作用のため、群Ａの対象は、少なくとも食前１時間および食後２時間の空腹時に薬物を摂取する必要がある。群ＢおよびＣにおける化合物１または経口のアザシチジンを取る対象に、このような食物の制限はない。
【０５１２】
悪化の証拠、容認できない毒性、または対象／医師による取り消しの決定がある場合に、処置は中止され得る。対象は、悪化を超えても、治験担当医師の裁量において、薬物を受けることを継続し得る。
【０５１３】
用量漸増において記録される対象の総数の推計は５４人から１０８人である。約３０人の追加の対象（投薬計画ごとに１０人）が、拡大段階において安全性、ＰＫ、ＰＤ、および予備的な抗腫瘍効果の評価を受ける。
【０５１４】
対象は、サイクル６までの各２サイクルの後有効性の評価を受け、３サイクルごとに評価を受ける。処置を受けた全ての対象は、有効性分析に組み込まれる。有効性の主要評価項目は、腫瘍奏効率および処置の４サイクルの終了時における無増悪生存率である。腫瘍奏効はResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST 1.1; Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al.  New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247)）に基づいて治験担当医師が決定する。
【０５１５】
第２および予備のエンドポイントは、血中および／または腫瘍におけるｍＴＯＲ、ＥＧＦＲおよび経口のアザシチジンのバイオマーカーの評価、ならびにＰＫ、ＰＤ、毒性および活性相関性の調査を含んでいる。
【０５１６】
本試験における安全性評価項目は、有害事象、臨床研究室安全性評価項目、１２誘導心電図、左心駆出率、身体検査、生命徴候、処置を受けること、併用薬の評価、および妊娠の可能性のある女性に対する妊娠検査である。
【０５１７】
用量漸増において、より高い用量レベルへの評価またはＭＴＤの宣告の決定は、各群の入手可能な全ての臨床的および臨床検査の安全性データに基づいて、ＳＲＣによって判断される。
【０５１８】
ＳＲＣは、群の拡大に適切であるように、エルロチニブおよび経口のアザシチジンと組み合わせた化合物１の用量およびスケジュールを選択する。化合物１および経口のアザシチジンの一方または両方のスケジュールが群の拡大のために選択され得る。ＳＲＣは試験期間を通じて安全性データを再検討し続け、研究の継続および用量の調整について適切に助言を行う。
【０５１９】
化合物１、Ｍ１エルロチニブ、および経口のアザシチジンの濃度−時間特性は、薬物の単剤としての投与後、および組み合わせての処置後に回収された系列の血液サンプルから決定される。化合物１およびアザシチジンの薬物動態（ＰＫ）は、各薬物の単剤での経口投与後、および組合せ処置後（化合物１／経口のアザシチジン）後に：（１）血漿中の最大濃度（Ｃｍａｘ)、（２）濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、（３）最大濃度までの時間（ｔｍａｘ）、（４）終末相半減期（Ｔ１／２）、（５）見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、（６）見かけの全身分布容積（Ｖｚ／Ｆ）を用いて決定される。
【０５２０】
エルロチニブおよび経口のアザシチジンの化合物１およびＭ１のＰＫへの影響は、化合物１およびＭ１のエルロチニブおよび経口のアザシチジンのＰＫへの影響と同様に評価される。化合物１の単剤での投与およびエルロチニブおよび経口のアザシチジンと組み合わせた投与後の、化合物１の全身への曝露は、安全性、ＰＤおよび活性の結果と関連付けられる。化合物１の主要な代謝物（Ｍ１が挙げられる）は、血漿において定量化される。化合物１の単剤での、およびエルロチニブおよび経口のアザシチジンと組み合わせた経口投与後のＭ１代謝物のＰＫが特徴づけられる。
【０５２１】
バイオマーカーの評価には、可能ならば単剤および組み合わせての処置における、血中および腫瘍におけるｍＴＯＲ経路のバイオマーカーおよび他のシグナル伝達経路のバイオマーカーの分析が含まれる。ある例においては、バイオマーカーの変化は処置前および処置中のサンプルのバイオマーカーのレベルを比較することによって決定され、長期にわたってＰＫの結果および腫瘍反応とこれらを相関させる。
【０５２２】
血中および腫瘍（入手可能なとき）における、遺伝子ＤＮＡのメチル化および発現の評価は、群ＢおよびＣにおける薬剤処理の間に、基準線においてなされて、化合物１＋経口のアザシチジンの組合せに対する感受性の潜在的な予測因子、ならびにＤＮＡのメチル化および発現に対する組合せ処理の作用を調べる。
【０５２３】
腫瘍遺伝子の配列決定は、多重のゲノム異常について試験するための記録または腫瘍生検スクリーニングによって実施される。
【０５２４】
この試験のための組み入れ基準は（１）組織学的または細胞学的に証明された進行性の第ＩＩＩＢ／ＩＶステージの非小細胞性肺がんにかかっている、１つ以上の処置計画に従っている（悪化している疾患にとっての化学療法または上皮成長因子受容体阻害剤）１８歳以上の男女；（２）ＥＣＯＧのパフォーマンススコアが０または１；（３）以下の臨床検査値：好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／Ｌ；ヘモグロビン（Ｈｇｂ）≧９ｇ／ｄＬ；血小板（ｐｌｔ）≧１００×１０９／Ｌ；カリウム正常値または補充によって修正可能な範囲内；ＡＳＴ／ＳＧＯＴおよびＡＬＴ／ＳＧＰＴ比≦正常値の上限（ＵＬＮ）×２．５または肝臓に腫瘍が存在する場合にはＵＬＮ×５．０；リンパ液ビルルビン≦ＵＬＮ×１．５；コックロフト・ガルト方程式によるリンパ液クレアチンクリアランス推定値≧６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２；サイクル１を終えた対象は連続するサイクルの最初において以下の血液学的尺度を満たしている必要がある；ＡＮＣ＞１．０×１０９／Ｌ；および血小板＞７５×１０９／Ｌ；および血液学的程度を満たしていない場合、回復を助けるために、連続するサイクルにおける経口のアザシチジンの開始が７日間まで遅らせられる。７日後に回復していない場合にＤＬＴと判断される、（４）適切な避妊（もしふさわしいものならば）、（５）保存のための腫瘍組織採取の同意、（６）繰り返し行われる生検への同意（用量拡大の段階）である。
【０５２５】
本研究からの除外のための基準は、（１）４週間または半減期の５倍のうち短い方の期間内における、以前の全身性のがんの処置薬または診断薬、（２）症状の中枢神経転移、（３）急性または慢性膵炎、（４）持続的な下痢または吸収不良の患者、（５）以下のものを含む心臓の機能障害または重大な心臓病：ＭＵＧＡまたはＥＣＨＯにより決定されたＬＶＥＦ＜４５％；左脚ブロックまたは二相性ブロック；先天性ＱＴ延長症候群；持続的なまたは臨床的に意味のある心室性不整脈；心電図スクリーニングにおいて（３通の記録を取るための手段）ＱＴｃＦ＞４６０ミリ秒；試験薬の投与開始前の３か月以内における不安定な狭心症または心筋梗塞；コントロールできない高血圧（血圧≧１６０／９５ｍｍＨｇ）；（６）現在処置中の糖尿病で、以下のうちいずれかのもの：空腹時血糖（ＦＧＢ）＞１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）またはＨｂＡｌｃ≧６．５％、（７）公知の免疫不全ウイルスへの感染、Ｂ型またはＣ型慢性活動性肝炎ウイルスへの感染（８）以前の治験における二重ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２、ＰＩ３Ｋ、またはＡＫＴ阻害剤、（９）薬物の投与開始前２週間以内における大きな外科手術；放射線処置については特別な休薬期間は必要ない。対象は試験薬の安全性評価と混同する可能性のある以前の処置の影響から回復していなければならない、（１０）妊娠中または授乳中の女性。２通りの避妊を行っていない生殖能力のある成人、および（１１）現在全身性の処置が必要である、同時の娘腫瘍の病歴である。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、本明細書に規定されている臨床プロトコルを受ける患者は、例えば腫瘍の成長の阻害または腫瘍の大きさの縮小等の良好な腫瘍反応を示す。一部の実施形態において、本明細書に規定されている臨床プロトコルを受ける患者は、有効量のエルロチニブおよび経口のアザシチジンと組み合わせて有効量の化合物１を投与した後に、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（例えば、RECIST 1.1）の完全奏効、部分奏効または安定を達成する。一部の実施形態において、本明細書に規定されている臨床プロトコルを受ける患者は、無増悪において生存率の向上を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に規定されている臨床プロトコルを受ける患者は、例えば疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、腫瘍分泌因子（腫瘍分泌ホルモン（例えば、カルチノイド症候群をもたらすホルモン）が挙げられる）の阻害、原発性腫瘍または娘腫瘍の遅延した出現、原発性腫瘍または娘腫瘍の抑制された成長、原発性腫瘍または娘腫瘍の低下した発生率、停止した腫瘍成長または腫瘍の退行、無増悪期間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）の延長を示す。
【０５２７】
〔６  化合物１の製剤〕
本明細書に規定されている方法に有用な、化合物１の例示的な製剤は、表７および８に示されている。
【０５２８】
【表９】
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【０５２９】
【表１０】
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【０５３０】
参照によってそれらの開示全体が本明細書に援用される多くの参考文献が引用されている。本明細書に開示されている実施形態は、開示されている少数の局面の例示として実施例に開示されている特定の実施形態による範囲に限定されず、機能的に均等な任意の実施形態は、本開示によって包含されている。実際に、本明細書に示されており、かつ説明されている実施形態に加えて、本明細書に開示されている実施形態の種々の変形は、当業者にとって明らかになり、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されていると意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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