(57)【要約】式Ｉの化合物2015523337.tif 000047の製造方法は、スルフィリミンおよび後のスルホキシド製造ステップとともに、出発化合物2015523337.tif 000048を用いる。
2015523337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015523337.tif 000026
の化合物の製造方法であって、
（１ａ）出発化合物
【化２】
2015523337.tif 000027
を、ｐ−チオクレゾールおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）と接触させて、化合物１ａ
【化３】
2015523337.tif 000028
を生成し；次いで
（１ｂ）化合物１ａを、トリメチルシリル化（ＴＭＳ）試薬ＴＭＳ−Ｌｉ−アセチリドと溶液中で接触させて、化合物１ｂ
2015523337.tif 000029
を生成し；次いで
（２）化合物１ｂを、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中でＨＣｌ水溶液と接触させ、続いて安息香酸無水物および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と反応させ、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＫ３ＰＯ４溶液と反応させて、化合物２
【化４】
2015523337.tif 000030
を生成し；次いで
（３）化合物２を、化合物Ｎ，Ｎ−ビス−ＴＭＳ−チミン
【化５】
2015523337.tif 000031
と接触させて、化合物３
【化６】
2015523337.tif 000032
を生成し；次いで
（４ａ）化合物３を、クロラミンＴまたはフェニルヨウ素（ビス）トリフルオロアセテート（ＰＩＦＡ）と接触させて、化合物４ａ
【化７】
2015523337.tif 000033
［式中、Ｘ＝ＯまたはＮＴである］
を生成し；次いで
（４ｂ）化合物４ａを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはｎ−ブチルアルコール（ｎ−ＢｕＯＨ）と接触させ、加熱して、化合物４ｂ
【化８】
2015523337.tif 000034
を生成し；次いで
（５）化合物４ｂを、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）およびＭｅＯＨ、またはＴＨＦ中でＮａＯＨと接触させて、安息香酸エステル加水分解を行い、式Ｉの化合物を生成することを特徴とする方法。
【請求項２】
ステップ（５）からの式Ｉの化合物を結晶化することをさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記結晶化が、ＥｔＯＨ／ヘプタン、またはトルエン中でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いて行われるものである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（１ａ）中の溶媒が、トルエンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（１ｂ）中の溶液が、ＴＨＦの冷溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶液が、約−４０℃〜−６０℃の温度である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物２が、トルエンおよびヘプタンの混合液から結晶化されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（３）中のＮ，Ｎ−ビス−ＴＭＳ−チミンが、アセトニトリル中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）溶液中である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記クロラミンＴが、アセトニトリル溶液中である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＩＦＡが、ＤＭＦおよび水溶液中である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（５）において、前記ＮａＯＨが、ＴＨＦ水溶液中である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（２）において、前記アセトニトリル中のＨＣｌが、トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）と置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（２）において、前記アセトニトリル中のＨＣｌが、有機溶剤および水中のリパーゼＭＹと置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
化合物１ｂの製造方法であって、
（１ａ）出発化合物
【化９】
2015523337.tif 000035
を、ｐ−チオクレゾールおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）と接触させて、化合物１ａ
【化１０】
2015523337.tif 000036
を生成し；次いで
（１ｂ）化合物１ａを、トリメチルシリル化（ＴＭＳ）試薬ＴＭＳ−Ｌｉ−アセチリドと溶液中で接触させて、化合物１ｂ
2015523337.tif 000037
を生成することを特徴とする方法。
【請求項１５】
化合物２の製造方法であって、化合物１ｂを、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中でＨＣｌ水溶液と接触させ、続いて安息香酸無水物および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と反応させ、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＫ３ＰＯ４溶液と反応させて、化合物２
【化１１】
2015523337.tif 000038
を生成することを特徴とする方法。
【請求項１６】
化合物３の製造方法であって、
化合物２を、化合物Ｎ，Ｎ−ビス−ＴＭＳ−チミン
【化１２】
2015523337.tif 000039
と接触させて、化合物３
【化１３】
2015523337.tif 000040
を生成することを特徴とする方法。
【請求項１７】
化合物４ｂの製造方法。
【請求項１８】
化合物３
【化１４】
2015523337.tif 000041
を、アセトニトリル中でクロラミンＴと接触させて、化合物４ａ
【化１５】
2015523337.tif 000042
［式中、Ｘ＝ＮＴである］
を生成し；次いで
（４ｂ）化合物４ａを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはｎ−ブチルアルコール（ｎ−ＢｕＯＨ）と接触させ、加熱して、化合物４ｂ
【化１６】
2015523337.tif 000043
を生成することを特徴とする方法。
【請求項１９】
化合物４ｂの製造方法。
【請求項２０】
化合物３
【化１７】
2015523337.tif 000044
を、トルエン／水混合液中でＰＩＦＡと接触させて、化合物４ａ
【化１８】
2015523337.tif 000045
［式中、Ｘ＝Ｏである］
を生成し；次いで
（４ｂ）化合物４ａを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と接触させ、加熱して、化合物４ｂ
【化１９】
2015523337.tif 000046
を生成することを特徴とする方法。
【請求項２１】
化合物４ｂを、ＭｅＯＨ中でＤＢＵ、またはＴＨＦ中でＮａＯＨと反応させることを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２２】
化合物１ｂ、２、２ｂ２、３、４ａおよび４ｂからなる群から選択される、中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年５月２３日に出願の米国仮出願第６１／６５０，５５３号の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、化合物フェスチナビルを製造するための１つまたはそれ以上の方法に関する。より具体的には、本発明は、これまで用いられてきた方法とは異なる出発物質および反応メカニズムを利用して、優れた収率でフェスチナビルを製造するための改善された方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載の方法によって製造される中間体化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
フェスチナビルとして知られる化合物は、ＨＩＶ感染の治療のために開発されているヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）である。この薬物は、初期発生において極めて高い有効性を示し、スタブジン（商品名ＺＥＲＩＴ（登録商標）で販売）のような他のＮＲＴＩより少ない毒性を示す。フェスチナビルは、化学式Ｃ１１Ｎ２Ｏ４Ｈ８であり、構造式：
【化１】
2015523337.tif 000003
である。
【０００４】
フェスチナビルは、二人の日本人研究者とエール大学との共同で開発され、出典明示によりその内容が本明細書に取り込まれる特許文献１によって保護されている。特許文献１は、主な化合物の合成、および他の構造類似体を説明している。さらに、日本のＯｎｃｏｌｙｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、  Ｉｎｃ．は、４’エチニルＤ４Ｔの製造についての特許文献２を公開している。出発物質として、Ｏｎｃｏｌｙｓの方法は、置換フラン化合物であるフルフリルアルコールを用いる。日本の日産化学工業株式会社による別の公報では、特許文献３に説明されているように、ベータ−ジヒドロフラン誘導化合物またはベータ−テトラヒドロフラン誘導化合物の製造方法が開示されている。この方法において、ジオール化合物が出発物質として使用されている。日産はまた、β−グリコシド化合物の製造方法に関する特許文献４を公開している。日本の浜理薬品工業によるさらなる２つの公開である特許文献５および特許文献６は、エチニルチミド化合物の製造および精製するための方法を記載している。米国のＰｈａｒｍａｓｅｔ，Ｉｎｃ．はまた、ＨＩＶ感染を治療するための４’−ヌクレオシド類似体の製造についての特許文献７〜９を公開している。
【０００５】
現在、フェスチナビルの新しい製造方法が必要とされている。新たに開発された方法は、効率的なコストで、比較的高い収率で最終化合物を調製し、また、公開された技術で説明され、または当業者に利用可能であるものとは異なる出発物質および方法メカニズムが利用されるべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，５８９，０７８号
【特許文献２】ＵＳ２０１０／０２８０２３５
【特許文献３】ＷＯ２０１１／０９９４４３
【特許文献４】ＷＯ２０１１／０９４４２
【特許文献５】ＷＯ２００９／１１９７８５
【特許文献６】ＷＯ２００９／１２５８４１
【特許文献７】ＵＳ２００９／０３１８３８０
【特許文献８】ＷＯ２００９／００５６７４
【特許文献９】ＷＯ２００７／０３８５０７
【発明の概要】
【０００７】
第１の実施態様において、本発明は、式Ｉ
【化２】
2015523337.tif 000004
の化合物の製造方法であって、
（１ａ）出発化合物
【化３】
2015523337.tif 000005
を、ｐ−チオクレゾールおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）と接触させて、化合物１ａ
【化４】
2015523337.tif 000006
を生成し；次いで
（１ｂ）化合物１ａを、トリメチルシリル化（ＴＭＳ）試薬ＴＭＳ−Ｌｉ−アセチリドと溶液中で接触させて、化合物１ｂ
【化５】
2015523337.tif 000007
を生成し；次いで
（２）化合物１ｂを、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中でＨＣｌ水溶液と接触させ、続いて安息香酸無水物および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と反応させ、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＫ３ＰＯ４溶液と反応させて、化合物２
【化６】
2015523337.tif 000008
を生成し；次いで
（３）化合物２を、化合物Ｎ，Ｎ−ビス−ＴＭＳ−チミン
【化７】
2015523337.tif 000009
と接触させて、化合物３
【化８】
2015523337.tif 000010
を生成し；次いで
（４ａ）化合物３を、クロラミンＴまたはフェニルヨウ素（ビス）トリフルオロアセテート（ＰＩＦＡ）と接触させて、化合物４ａ
【化９】
2015523337.tif 000011
［式中、Ｘ＝ＯまたはＮＴである］
を生成し；次いで
（４ｂ）化合物４ａを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはｎ−ブチルアルコール（ｎ−ＢｕＯＨ）と接触させ、加熱して、化合物４ｂ
【化１０】
2015523337.tif 000012
を生成し；次いで
（５）化合物４ｂを、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）およびＭｅＯＨ、またはＴＨＦ中でＮａＯＨと接触させて、エステル交換によって安息香酸を除去して、式Ｉの化合物を生成することを特徴とする方法に関するものである。
【０００８】
概念的に、本発明はまた、下記の化学フロー図によって概説されうる：
【化１１】
2015523337.tif 000013
【０００９】
さらなる実施態様において、本発明はまた、単独で、または合わせて、上記の各サブステップ１ａ−ｂ、２ａ−ｃ、３、４ａ−ｂおよび５のうちの１つまたはそれ以上に関する。
【００１０】
本発明の別の実施態様において、中間体化合物１ｂ、２、２ｂ２、３、４ａおよび４ｂの各々も提供される。
【００１１】
なお別の態様および実施態様は、本明細書で提供される記載中に見出されうる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
実施態様の詳細な説明
特に説明されていなければ、多くの化学試薬および／または部分は、容易に参照できるように当該技術分野で一般に受け入れられている文字の略語によって本明細書で同定されている。
【００１３】
ステップ１ａ−ｂ：化合物１ａ、続いて１ｂの製造
これは、中間体化合物１ａを生成するために、アリールチオフェノール、好ましくは、ｐ−チオクレゾールをトルエン溶液中の出発化合物に共役付加することを介することを基にして開始する２つのステップ工程である。この反応は、高度にジアステレオ選択的であり、Ｃ−２における望ましくないジアステレオマーをほとんど示さないか、その痕跡がないことが示されている。本発明のさらなる実施態様において、出発化合物における−ＯＢｚ基は、−ＯＢＲ（ここで、Ｒは、−アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−シリル、および−ＣＯＲ１（エステル）の群から選択されるものであって、さらに、Ｒ１は、−アルキル、−アリールおよび−シクロアルキルの群から選択され、好ましくは、−アリールである）で置換されてもよい。
【００１４】
２番目のステップは、ＴＭＳ−Ｌｉ−アセチリドを粗製化合物１ａ溶液と反応させることである。これは、化合物１ａ気流を、ＴＭＳ−Ｌｉ−アセチリドの新たに調製した冷（−４０〜−６０℃）溶液に移すことによって行う。この温度で行われると、アルキン付加のジアステレオマ比、すなわち、ジアステレオ選択性が２０：１の比率を超える。生成物である化合物１ｂは、トルエン／ｎ−ヘプタン（収率８０％）から結晶化することによって単離する。この工程において、２つのキラル中心がジアステレオ選択的に導入される。第１の（Ｃ−２）は、アノマーＣ−１のキラル中心によって方向付けられ、第２の（Ｃ−４）は、Ｃ−１およびＣ−２のキラル中心の結果として分子の全体の立体構造によって調節される。反応スキームは下記に概説されうる。
スキーム１：
【化１２】
2015523337.tif 000014
【００１５】
本発明のさらなる実施態様において、化合物１ｂは、式
【化１３】
2015523337.tif 000015
［式中、Ｒ２は、−チオ−アリール、−チオ−アルキル、−置換チオ−アリール、および−アリール−セレニドの群から選択され、好ましくは、−４−Ｍｅ−アリールであり、さらに、Ｒ３は、−アルキルおよび−アリールの群から選択され、好ましくは、−Ｍｅである］
によってより一般的に表されうる。
【００１６】
ステップ２：化合物２の製造
一連のサブステップにおいて、合成順序の重要な転換は、６員環モノベンゾエート化合物１ｂが５員環ビスベンゾエート化合物２に変換されるために生じる。その途中において、ＴＭＳ基もアルキンから除去する。これらの合成操作のステップは、下記でさらに説明されるような多くの方法で達成することができる（より詳細については別の化学合成項目を参照）。選択性、構造安定性、および操作の簡便性に基づいて、現在では、下記のスキーム２に概説される順序を用いることが好ましい。
【００１７】
３ステップ工程は、化合物１ｂに存在するアノマーベンゾエート基を除去することから開始する（ステップ２Ａ）。この転換は、化合物２ａの４つのラクトール異性体：２つのフラノース（５員環）および２つのピラノース（６員環）異性体を作り出す。この工程について、（１）アセトニトリル中のＨＣｌ溶液を用い（下記に示す）、（２）トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用い、および（３）有機溶剤／水の混合液中のリパーゼＭＹなどの酵素を用いる少なくとも３つの方法が現在開発され、示されてきた。ワークアップ後、粗製ラクトール化合物２ａを乾燥トルエン溶液として次のステップに用いる。
【００１８】
ラクトール化合物のベンゾイル化は、トルエン中で約２．５−３．５当量の安息香酸無水物および約０．１−０．５当量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，ステップ２Ｂ）で処理することにより、主に、所望のα−フラノースビスベンゾエート化合物２ｂ２（化合物２ｂ１を介する）を生じる。反応完了後、過剰な安息香酸無水物をＭｅＯＨでクエンチし、安息香酸副生成物を二塩基性リン酸カリウム溶液で洗い流す。次いで、該トルエンを、減圧蒸留によるＴＭＳ脱保護に適当な溶媒に交換する。
【００１９】
ベンジル基の存在下におけるＴＭＳ基の選択的な除去は、ＤＭＦ中のＫ３ＰＯ４／Ｈ２Ｏによる処理またはｔ−アミルアルコール中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）による処理のいずれかによって達成することができる（ステップ２Ｃ）。用いることができる他の塩基としては、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｅ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨなどが挙げられる。いくつかの結晶化プロトコールは、約６０％以上の全収率で所望の化合物２を単離することができる。例えば、前記物質は、ＤＭＦ／ＩＰＡおよび水から直接結晶化することができる。あるいは、前記生成物は、粗製ＤＭＦ溶液からトルエン中に抽出することができ、化合物２は、トルエン／ｎ−ヘプタンから結晶化することによって単離する。
【００２０】
別の実施態様において、トルエン溶液中のＫ２ＰＯ４を用い、相間移動触媒（ｎ−Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−）を用いて、ＴＭＳ基を選択的に取り除く。他のＲ４Ｎ＋Ｘ−塩がこの実施多様で用いられてもよい。これは、大規模合成でより効率的な処理を可能にしうる。次いで、化合物２は、水性ワークアップおよびトルエン／ヘプタンからの結晶化後に単離することができる。ステップ２についての反応スキームは、下記のように概説されうる：
スキーム２
【化１４】
2015523337.tif 000016
【００２１】
本発明のさらなる実施態様において、化合物２は、
【化１５】
2015523337.tif 000017
［式中、Ｒ４は、−ＣＯＲ５であり、Ｒ５は、−アルキル、−アリール、および置換アリールの群から選択され、好ましくは、−フェニルである］としてより一般に表されうる。
【００２２】
ステップ２Ａの別の実施態様において、ＨＣｌおよびＭｅＣＮは、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈで置換される。ＤＩＢＡＬ−Ｈの一部は、さらなる調節方法で第三級ヒドロキシル基と反応し、水素（Ｈ２ガス）を遊離し、残りのＤＩＢＡＬ−Ｈは、ベンゾエート基を取り除く必要がある。該反応は、−４０〜−７０℃の温度範囲で連続して行われた。前記反応物は、最初に酢酸エチルでクエンチし、クエン酸溶液（２０ｗｔ％）中に逆クエンチで加える。ロシェル塩ワークアップを試験したが、大量（１５０−２００体積倍）に必要とされることから望ましくないかもしれない。トルエン気流をＫ２ＨＰＯ４溶液で洗浄し、次いでＨ２Ｏを留去する。
【００２３】
ステップ２Ａのさらなる別の実施態様において、脱保護は、水の存在下においてリパーゼＭＹなどの酵素により生じる。t−アミルアルコール／水またはトルエン／水などの有機溶剤／水混合液中において、リパーゼＭＹのような酵素は、終夜で４０℃にてベンゾイル基を切断する。
【００２４】
ステップ２Ｂの別の実施態様において、ベンゾイル化は、まず、ノボザイム４３５などの酵素を用いて行う。例えば：
【化１６】
2015523337.tif 000018
このサブステップの有利な点は、５〜６員環の比率が、酵素を用い、それによりその全収率を増加させることによって改善できることにある。
【００２５】
ステップ２Ｃの別の実施態様において、水またはアルコール溶媒の存在中の触媒のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）は、高収率でＴＭＳ基を素早く取り除くことができる。他のフッ化試薬、例えば、ＫＦ、ＣｓＦ、ＨＦ溶液、ＨＦ−ピリジン、ＨＦ−Ｅｔ３Ｎ、ＤＡＳＴ、ＮＨ４Ｆなどもまた、ＴＭＳ基の除去に適切でありうる。
【００２６】
さらに、ＴＭＳ基がベンゾイル化前に取り除かれる化合物２の製造のためのさらなる実施態様が存在する：
【化１７】
2015523337.tif 000019
【００２７】
ステップ３：化合物３の製造
このサブステップでは、Ｎ，Ｎ−ビス−ＴＭＳ−チミンを、化合物２のＣ−１位にステレオ選択的に加える。この添加は、好ましくは、溶媒としてＣＨ３ＣＮ中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）の影響下で行う。該生成化合物３は、希Ｋ３ＰＯ４水溶液を加えることにより反応混合物から直接単離する。収率は、典型的には、８０−８９％の範囲である。興味深いことに、ある理論に拘束されることなく、Ｃ−２チオエーテルキラル中心（下記の推定される中間体化合物を参照）は、この反応で達成される高いジアステレオ選択性（典型的に、＞２０：１）に関連しうるようである。ステップ３についての反応スキームは、下記のように概説されうる：
スキーム３：
【化１８】
2015523337.tif 000020
【００２８】
本発明のさらなる実施態様において、化合物３は、
【化１９】
2015523337.tif 000021
［式中、Ｒ４は、−ＣＯＲ５であり、Ｒ５は、−アルキル、−アリール、および置換アリールの群から選択され、好ましくは、−フェニルである］
としてより一般に表されうる。
【００２９】
ステップ４：化合物４ａ、続いて４ｂの製造
これは、必要なＣ−２／Ｃ−３不飽和を生じるためのスルフィリミンまたはスルホキシドのいずれかに対するチオエーテルの選択的な酸化、続いてスルホキシド／スルフィリミンの熱放出に関する２つのサブステップ工程である。スルフィリミン方法は、約１．０−１．５当量（当量）、好ましくは、約１．４当量のクロラミンＴを化学量論量の酸化剤として利用し、温ＣＨ３ＣＮ中で行う。前記反応の完了後、該気流を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶媒を交換し、続いて１２５℃に約６−１２時間加熱して、化合物４ｂを得る。スルホキシド方法は、約１．０−１．５当量、好ましくは、約１．１当量の［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（ＰＩＦＡ）を化学量論量の酸化剤として利用し、ジメチルホルムアミドＤＭＦ／Ｈ２Ｏ混合液中で行う。（用いられうるＰＩＦＡの他の試薬としては、例えば、ＮＡＩＯ４、ＶＯ（ａｃａｃ）２／ｔ−ＢｕＯＯＨ、ｍ−ＣＰＢＡ、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳ、およびＭｅＲｅＯ４（ＭＴＯ）／Ｈ２Ｏ２が挙げられる。）酸化ステップの終了後、ＤＭＳＯおよびピリジンを加え、該反応混合物を１２５℃に約６−１２時間加熱する。典型的な単離収率は、約５０−７５％の範囲である。ステップ４についての反応スキームは、下記のように概説されうる：
【００３０】
スキーム４：
【化２０】
2015523337.tif 000022
上記で説明されるスルフィリミン方法のより好ましい実施態様において、ｎ−ブチル アルコール（ｎ−ＢｕＯＨ）をＤＭＳＯの代わりに用いる。（他の高沸点アルコール溶媒もまた適切であり、例えば、ｎ−ペンタノール、４−Ｍｅ−２−ペンタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、およびｔ−アミル−ＯＨが挙げられる。）この好ましい方法は、化合物４ｂの優れた量、ならびに優れた回収率および収率を生じる直接滴下結晶化（direct drop crystallization）を可能にしうる。このスキームは、下記のように概説されうる：
【化２１】
2015523337.tif 000023
【００３１】
ステップ５：化合物５の製造
これは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中のＮａＯＨによる安息香酸エステル加水分解を含むＡＰＩステップである。ＡＰＩはＴＨＦ中に抽出し、次いでＴＨＦ／トルエンから結晶化する。反応スキームは、下記のように概説されうる：
スキーム５：
【化２２】
2015523337.tif 000024
【００３２】
上記に説明される全体の方法のさらなる実施態様において、上記に記載のステップ２ｃを除外し、それによりＴＭＳで保護された誘導体（化合物２ｂ２と称される）を保護し、次いで単離する。続いて、化合物２ｂ２は、ステップ３および４を介して反応し、ＴＭＳ部分を保護する。ステップ５の間のみ、ＮａＯＨを加え、この工程の最後のステップの間にＴＭＳ部分を取り除く。
【００３３】
なおさらなる実施態様において、化合物４ｂから式Ｉの化合物を生成するためのこの工程は、溶媒（ＭｅＯＨ）に対するＣ−５ベンゾエートエステル保護基の１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）触媒エステル交換に関する（スキーム６を参照）。この完全な有機的な工程（すなわち、Ｈ２Ｏを含まない）は、水性ワークアップの必要性を排除し、ＴＨＦ溶液中でＮａＯＨを介する加水分解を用いる工程よりもより効率的であることが多い。この工程は、触媒量（０．０２５−０．１０当量）の様々な有機媒体強度の有機塩基、例えば、ＤＢＵ、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン）、またはＴＭＧ（１，１，３，３，−テトラメチルグアニジン）を用いて行うことができ、好ましい媒体としては、ＭｅＯＨである。好ましくは、反応は、（触媒負荷に応じて）約８−２４時間で完了する。溶媒交換は、ＥｔＯＨ中に行われ、式Ｉの化合物は、ＡＰＩの所望の形態および特定の特性を提供するＥｔＯＨ／ヘプタンから単離する。
【００３４】
スキーム６：
【化２３】
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【００３５】
前記記載は、単に例示であって、決して本発明の範囲または基本原理を限定するものと理解されるべきではない。実際に、本明細書で示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な修飾は、前記記載および実施例から当業者にとって明らかとなっている。このような修飾はまた、特許請求の範囲の範囲内にあるものとされる。
【国際調査報告】
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