(57)【要約】本発明は、治療上活性な水素分子によるヒトまたは動物における酸化ストレスの予防または治療のためのキットに関する。前記水素分子は、卑金属を水性酸または塩基と反応させることによって、および塩類似水素化物を水または水性酸と反応させることによって形成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上活性な水素分子を使用するヒトおよび動物における酸化ストレスの予防または治療のためのキットであって、内在性または外因性の水、および／または水性酸と反応させることによって標的とする前記水素分子を化学合成するための卑金属または塩類似水素化物を含む第１の構成成分を含むキット。
【請求項２】
第２の構成成分を含むことを特徴とし、前記第２の構成成分が、水、および／または第１の構成成分の卑金属または塩類似水素化物に対して化学的に不活性である少なくとも１つの酸を含むものである、請求項１に記載の用途のためのキット。
【請求項３】
治療上活性な水素分子が、卑金属または塩類似水素化物を、水性条件下での酸および／または第２の構成成分の水と合わせることによって形成され、これにより、好ましくは、１日あたり水素分子の少なくとも０．４ｍｍｏｌまたは０．８ｍｇが、ヒトまたは動物に供給されることを特徴とする、請求項１または２に記載の用途のためのキット。
【請求項４】
相互に独立して、
前記卑金属が、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、亜鉛、鉄、ベリリウム、チタン、マンガン、スズ、ホウ素、およびアルミニウムからなる群から選択され、特に好ましくは、マグネシウム、亜鉛、および鉄からなる群から選択され；
前記酸が、アスコルビン酸、アセチルサリチル酸、５−アミノサリチル酸、クエン酸、および酒石酸からなる群から選択され；
前記塩類似水素化物が、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムからなる群から選択され、特に好ましくは、水素化マグネシウムおよび水素化カルシウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の用途のためのキット。
【請求項５】
卑金属として、マグネシウムを、好ましくは、０．１ｍｇ〜２０ｍｇの量で含み、酸として、アスコルビン酸、アセチルサリチル酸、５−アミノサリチル酸、クエン酸、および酒石酸からなる群から選択される酸を、好ましくは、１ｍｇ〜１ｇの量で含むものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の用途のためのキット。
【請求項６】
前記卑金属が、マグネシウムであり、前記酸が、アセチルサリチル酸であることを特徴とする、請求項４または５に記載の用途のためのキット。
【請求項７】
治療上活性な水素分子を使用するヒトおよび動物における酸化ストレスの予防または治療のためのキットであって、水性塩基と反応させることによって標的とする前記水素分子を化学合成するための卑金属を含む第１の構成成分を含むキット。
【請求項８】
第２の構成成分を含むことを特徴とし、前記第２の構成成分が、第１の構成成分の卑金属に対して化学的に不活性である少なくとも１つの塩基を含むものである、請求項７に記載の用途のためのキット。
【請求項９】
前記治療上活性な水素分子が、第１の構成成分の卑金属を、第２の構成成分の水性塩基と合わせることによって形成され、これにより、好ましくは、１日あたり水素分子の少なくとも０．４ｍｍｏｌまたは０．８ｍｇが、ヒトまたは動物に供給されることを特徴とする、請求項１または２に記載の用途のためのキット。
【請求項１０】
相互に独立して、
前記卑金属が、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、亜鉛、鉄、ベリリウム、チタン、マンガン、スズ、ホウ素、およびアルミニウムからなる群から選択され、特に好ましくは、マグネシウム、亜鉛、および鉄からなる群から選択され；
前記酸が、アスコルビン酸、アセチルサリチル酸、５−アミノサリチル酸、クエン酸、および酒石酸からなる群から選択され；
前記塩基が、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選択されるものである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の用途のためのキット。
【請求項１１】
卑金属として、マグネシウムを、好ましくは、０．１ｍｇ〜２０ｍｇの量で含み、塩基として、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選択される塩基を、好ましくは、１ｍｇ〜１ｇの量で含むものである、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の用途のためのキット。
【請求項１２】
アセチルシステインを別の構成成分として含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の用途のためのキット。
【請求項１３】
経口投与形態のための補助剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の用途のためのキット。
【請求項１４】
前記第１の構成成分が、第２の構成成分と一緒に、または第２の構成成分とは別々に製剤化されることを特徴とする、請求項２〜６および８〜１３のいずれか１項に記載の用途のためのキット。
【請求項１５】
第１および第２の構成成分が、同時に、連続して、および６０分以内の時差で投与するために製剤化されるものである、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記キットまたはその各々の構成成分が、直接経口投与のために、または水性溶媒もしくは投与媒体中での間接投与のために、トローチ剤、錠剤、散剤、またはカプセル剤として製剤化されるものである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物における酸化ストレスの予防または治療のためのキットに関する。本発明は、さらに、治療上活性な水素を提供して、遊離ラジカルをヒトまたは動物の組織から除去するための組成物および方法に関する。
【０００２】
酸化ストレス、すなわち、生理レベルを超える活性酸素種（ＲＯＳ）の量は、様々な病態となって現れ、下記でより詳細に記載される身体の損傷を生じることが知られている。遊離化学ラジカル、特に、活性酸素種が一般に関わっている多くのヒトの体の疾患が存在する。ラジカルは、環境（空気、食料、水）から摂取されるか、あるいはその体自身によって生成される。体内におけるＲＯＳの生物学的機能は、微生物（細菌、真菌、ウイルス）を死滅させることである。しかし、これらのラジカルは、それ自体が体にとって有害であり、内在性物質（例えば、脂質、ヒアルロン酸、およびタンパク質）を修飾しうる。この過程において、いくつかの物質、例えば、酸化されたリン脂質が形成され、これが、例えば、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ２およびＴＬＲ４）を活性化することにより他の炎症反応を引き起こし、最終的にＲＯＳのさらなる放出を生じる。
【０００３】
水素は、水中に吸収もしくは溶解されると、体内で遊離ラジカルを無毒にできることが従来から知られている。１つの製品として、商品名「Ｏｎｅ  Ｓｔｉｃｋ  ｏｆ  Ｄｏｃｔｏｒ  Ｓｕｉｓｏｓｕｉ」が販売されおり、これは水に水素を含ませるために用いられる。水素を含ませた水を飲むと水素が体に吸収される。
【０００４】
「Ｏｎｅ  Ｓｔｉｃｋ  ｏｆ  Ｄｏｃｔｏｒ  Ｓｕｉｓｏｓｕｉ」製品の欠点は、放出が用いる水のｐＨに大きく依存する点である。飲料水のｐＨは、酸性からアルカリ性の範囲でありうる。非常に少ない量の水素がアルカリ水中で放出される。よって、化学的条件を管理できず、その結果として再現性がない。製品ビデオによれば、飲料水中の「Ｏｎｅ  Ｓｔｉｃｋ  ｏｆ  Ｄｏｃｔｏｒ  Ｓｕｉｓｏｓｕｉ」のインキュベーション時間は２時間である。水素を含む水を得るために必要とされる長時間の製造時間は、不利な点である。放出される水素量が変動するインキュベーション時間によって著しく変動しうることはさらに不利な点である。「Ｏｎｅ  Ｓｔｉｃｋ  ｏｆ  Ｄｏｃｔｏｒ  Ｓｕｉｓｏｓｕｉ」製品は、再利用可能なように設計されている。水素の放出は、時間と消費により除々に不安定なものとなっていく。前記製品は、水素の薬理学的に規定された用量を供する要件を満たしていない。また、購入価格が高く、莫大なコストが生じる。前記製品は、主に、家庭内の使用を対象としたものであり、旅行に手軽に携帯するのにあまり適していないようである。この製品では、特定の組織または臓器（胃、腸）を標的とする水素を提供することはできない。
【０００５】
本発明による解決課題は、上記に記載の不利益な点を大幅に回避し、特に、生物学的組織においてラジカルを無害なものとするために、摂取される治療上活性な水素を提供することにある。１つの課題は、治療上活性な水素を再現可能に供給することにある。外的環境（例えば、用いられる飲料水のｐＨ）は、水素の生成に一切大きく影響するべきではない。別の課題は、前記水素を、直ちに、数分以内に再現可能な量で利用可能とする点である。水素の生成は、コンパクトで持ち運び可能な形であれば、家の外を含めいずれでも可能である。さらに、特定の方法で特定の臓器および組織に水素を供給することを目的とする場合、特定の目的のための水素を送達する他の方法が利用されるべきである。また、治療上活性な水素を他の物質（例えば、アセチルサリチル酸および／またはアスコルビン酸）と組み合わせて医薬的な相乗効果を達成することができる。
【０００６】
本発明は、請求項１〜６に記載のキットにより課題を解決する。本発明の有利な実施態様は、従属請求項に開示される。
【０００７】
本発明によるキットは、治療上活性な水素分子を使用するヒトおよび動物における酸化ストレスの予防または治療に用いられ、前記キットには、内在性または外因性の水および／または水性酸と反応させることによって標的とする水素分子を化学合成するための卑金属または塩類似水素化物を含む第１の構成成分が含まれる。前記キットはまた、第２の構成成分を有利に含んでいてもよく、第２の構成成分には、水、および／または第１の構成成分の卑金属または塩類似水素化物に対して化学的に不活性である少なくとも１つの酸が含まれる。例えば、水素を放出しつつ相互に反応する１つまたはそれ以上の構成成分は、これらの構成成分の早すぎる反応を防ぐために、カプセル化されていてもよい。本発明の好ましい実施態様によれば、治療上活性な水素分子は、第１の構成成分の卑金属（base metal）または塩類似水素化物を、酸性条件下での酸および／または第２の構成成分の水と合わせることによって形成される。本発明の別の好ましい実施態様において、ヒトまたは動物は、好ましくは、１日あたり少なくとも０．４ｍｍｏｌまたは０．８ｍｇの水素分子で供給される。
【０００８】
本発明の範囲内の卑金属は、酸によって水素を発生しながら分解される金属である。これらの金属は、好ましくは、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、亜鉛、鉄、ベリリウム、チタン、マンガン、スズ、ホウ素、およびアルミニウムからなる群から選択され、特に好ましくは、マグネシウム、亜鉛、および鉄からなる群から選択される。
【０００９】
本発明の範囲内の酸は、金属と共に水溶液中で水素を発生するいずれもの酸である。前記酸は、好ましくは、アスコルビン酸、アセチルサリチル酸、アミノサリチル酸、クエン酸、および酒石酸からなる群から選択される。
【００１０】
本発明の範囲内の塩類似水素化物は、水素化イオンＨ−を、ベリリウムを除く元素（卑金属）の周期表の第１および第２の主要グループの強い陽性金属と組み合わせて含有するイオン化合物である。前記塩類似水素化物は、水または酸と合わせると水素を形成する。前記塩類似水素化物は、好ましくは、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムからなる群から選択され、特に好ましくは、水素化マグネシウムおよび水素化カルシウムからなる群から選択される。
【００１１】
本発明の特に好ましい実施態様によれば、本発明によるキットは、卑金属として、マグネシウムを、好ましくは、０．１ｍｇ〜２０ｍｇの量で含み、酸として、アスコルビン酸、アセチルサリチル酸、５−アミノサリチル酸、クエン酸、および酒石酸からなる群から選択される酸を、好ましくは、１ｍｇ〜１ｇの量で含むものである。
【００１２】
本発明の別の実施態様において、治療上活性な水素分子を使用するヒトまたは動物における酸化ストレスの予防または治療のためのキットには、水性塩基と反応させることによって標的とする水素分子を化学合成するための卑金属を含む第１の構成成分が含まれる。前記塩基は、別々に、すなわち、第２の構成成分として加えることができ、この場合において、前記塩基は、第１の構成成分の卑金属に対して化学的に不活性である。例えば、水素を放出しながら相互に反応する１つまたはそれ以上の構成成分は、これらの構成成分の相互に早すぎる反応を防ぐために、カプセル化されていてもよい。記載される別の実施態様の好ましい実施態様によれば、治療上活性な水素分子は、第１の構成成分の卑金属を、第２の構成成分の水性塩基と合わせることによって形成され、さらに好ましくは、１日あたり少なくとも０．４ｍｍｏｌまたは０．８ｍｇの水素分子がヒトまたは動物に供給される。
【００１３】
本発明の範囲内の塩基は、水溶液中で水酸化イオンを形成することができ、卑金属による化学合成中に水素分子を放出することができる化合物である。好ましい塩基は、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選択される。本発明によるキットの特に好ましい実施態様によれば、前記キットは、卑金属として、マグネシウムを、好ましくは、０．１ｍｇ〜２０ｍｇの量で含み、塩基として、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選択される塩基を、好ましくは、１ｍｇ〜１ｇの量で含むものである。
【００１４】
本発明によるキットには、さらなる構成成分としてアセチルシステインが含まれていてもよい。
【００１５】
さらに、前記キットには、経口投与形態のための補助剤が含まれていてもよい。本発明によるキットの前記第１および第２の構成成分は、一緒に、または相互に独立に（すなわち、空間的に別々に）製剤化されていてもよい。
【００１６】
また、第１および第２の構成成分は、同時に、連続して、または６０分以内の時差で投与するために製剤化されていてもよい。本発明の好ましい実施態様によれば、前記キットまたはその各々の構成成分は、直接経口投与のために、または水性溶媒もしくは投与媒体中での間接投与のために、トローチ剤、錠剤、散剤、またはカプセル剤として製剤化される。
【００１７】
本発明の概要は、下記で再度詳細に説明される。
【００１８】
最初に記載されている本発明により解決される課題は、水素を化学的に生成することによって解決される。少なくとも２つの構成成分が一緒になって水素を放出する化学反応を開始する。ある実施態様において、胃液中の酸または腸内の水は、水素を放出するための第２の構成成分として用いられる。
【００１９】
水素は、酸と金属が反応して水素と塩を形成する一般的な反応によって生成することができる。水素分子を生成する他の化学反応が公知である。例えば、Ｈ＋イオン（ヒドロンまたはプロトン）は、Ｈ−イオン（水素化物イオン）と反応してＨ２を形成する。
【００２０】
前記解決手段として、錠剤の形態で提供される２つの構成成分でありうる。このような錠剤は、例えば、２つの構成成分である金属マグネシウムおよびアスコルビン酸からなっていてもよい。このような錠剤は、水中に溶解されて水素が含まれる水を生成する。
【００２１】
前記課題は、さらに、前記錠剤と同一の組成物を含有する散剤によって解決することができる。
【００２２】
さらに、水素の生成は、アセチルサリチル酸を取り入れてカップリングすることができ、アセチルサリチル酸の公知の効果と体内のＲＯＳの排除との相乗効果を達成することができる。別の実施態様において、金属は、それが嚥下された後に胃内の酸性胃液との反応においてのみ水素の放出を引き起こすようにカプセル化される。別の実施態様において、水素化物は、カプセル化され、胃または腸内で標的とする方法で放出されるように用いられる。両方の場合において、前記水素化物は、水または胃液と反応し、それにより水素分子を放出する。
【００２３】
活性酸素種（ＲＯＳ）
活性酸素種としては、特に下記の物質：スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシラジカル、ペルヒドロキシラジカル、ペルオキシラジカル、アルコキシラジカル、過酸化水素、オゾン、次亜塩素酸アニオン、および一重項酸素が挙げられる。
【００２４】
ＲＯＳは、場合によってはオゾンとともに外部から体に投与することができる。ＲＯＳは、炎症過程において非常に頻繁に形成され、放出される。自然免疫系の活性化、特にｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の活性化は、体内のＲＯＳの放出を生じることが知られている。これらのラジカルは、異常に高い反応性を有する。それらの生物学的機能は、細菌、真菌、およびウイルスなどの微生物を無害とすることである。しかし、これらのラジカルはまた、内在性物質と反応し、慢性的な炎症プロセスにおいて体に損傷を与える。特に、リン脂質の酸化およびヒアルロンの分解を引き起こすラジカルは、致命的な効果を有しうる。これは、それ自体がｔｏｌｌ様受容体を活性化することが示されている生成物を生じ、慢性状態の可能性を高める。
【００２５】
内在性ラジカルに加えて、ヒトは他のラジカル供給源にも曝されている。一定の気象条件は、空気中のオゾン値を上昇させる。オゾンは、顕著なラジカル形成因子であり；それゆえ、呼吸困難や循環障害を有する多くの人々は、オゾンを避けなければならず、オゾンレベルの上昇した状況で身体を一切動かすべきではない。体内のラジカルの形成を引き起こすとして説明される他の物質は、金属類、多くのナノ粒子、および揮発性有機化合物（ＶＯＣ）である。ＶＯＣは、有機性の凝縮物であり、ｐＭ２．５の微細な粒子（２．５μｍより小さい粒子）中の最も大きな割合を示すものである。屋外では、工業用燃焼プロセスがＶＯＣの主な供給源であり；オフィス内では、これらは、ＶＯＣ、オゾン、金属類、およびナノ粒子で空気を汚染するレーザープリンターやコピー機である。
【００２６】
ラジカルの別の供給源は、電離放射線と組織との相互作用である。
【００２７】
治療上活性な水素
水素が含まれた水を吸入し、飲み、または水素が含まれた溶液を注入することによって水素の供給が体内の遊離ラジカルの量を減少させることができるとする科学的な公開文献の数が増加している。患者は効果を主観的に報告する。彼らは、特に、疲れが軽減することを報告する。しかし、水素投与後に、臨床的な測定パラメータの客観的な改善も知見されている。
【００２８】
医学および非医学的適用
水素を投与するための多くの関連する臨床的な適用が存在する。しかし、水素はまた、薬理学的介入が必要とされない多くの場合、予防のため、または単に幸福（健康）を高めるために用いることができる。
【００２９】
感染
自然免疫系は、特に、細菌、真菌、およびウイルスと戦うために誘発される。これらは、感染性因子であることが多い。これらの因子またはそれらの免疫学的に関連する因子（ＬＰＳ、ＤＮＡなど）との接触後の自然免疫系の応答は、実質的に全ての場合においてＲＯＳの放出を生じる。ＳＡＲＳ、伝染病、鳥インフルエンザなどのほとんどが致命的な結果となる感染症において、致命的な効果が実質的にＲＯＳの過剰な分泌によることが示されている（Imai et al., Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury, Cell 2008 Apr 18; 133(2): 235-49）。ＲＯＳの放出をまず減少させることに成功した場合、感染症の死亡率を大幅に低下させるチャンスがある。すでに放出されたＲＯＳは、水素の投与によって無害となりうる。これにより、抗体およびＴ細胞受容体の形で特異的な免疫応答を作り出すことができる貴重な時間を獲得できる。しかし、毎年、多くの人々、すなわち、インフルエンザの流行で数百万人もの人々がインフルエンザで死亡する。インフルエンザはまた、ＲＯＳを分泌する。水素によるＲＯＳを標的とする排除は、インフルエンザによる死亡のリスクを減少させることができる。水素はまた、例えば、真菌および細菌がよく関連する回復が遅い皮膚の湿疹の場合、真菌の感染の効果を緩和することを助けうる。
【００３０】
心筋梗塞および脳卒中後
脳卒中および心筋梗塞は、必ず組織の破壊を生じる。しかしながら、多くの組織は、元の事象に比べて心筋梗塞または脳卒中後最初の５日で破壊される。この原因は、自然免疫系の活性である。脳卒中および心筋梗塞はまた、局在する領域で大量のＲＯＳを放出する。それゆえ、水素は、脳卒中および心筋梗塞時に組織のさらなる破壊の減少を助ける。
【００３１】
血管硬化（動脈硬化）、高血圧
動脈硬化は、最近の科学文献において炎症プロセスとして説明されている。動脈硬化は、血圧の上昇を伴うことが多い。この炎症プロセスはまた、ＲＯＳの放出を生じる。水素は、ＲＯＳを排除することによって動脈硬化を妨げうる。
【００３２】
多発性硬化症（ＭＳ）
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性炎症性脱髄疾患であり、その原因は、多大な研究努力にもかかわらず理解されていない。疲労が多くの場合にＭＳに伴う症状であることは明らかである。この原因は、通常、ＲＯＳの放出である可能性が高い。ＭＳにおけるＲＯＳの意義は、J Neurol Sci. 2011 Dec 15; 311(1-2): 92-7で公開されたFerretti G., Bacchetti T., "Peroxidation of lipoproteins in multiple sclerosis"に説明されている。ＲＯＳは疲労の根本原因でもあるため、水素は、ＭＳ患者の症状を大幅に緩和する効果をもたらしうる。
【００３３】
うつ病、特に、ストレス誘発性うつ病
うつ病は、長い間、単なる神経状態でしかないと考えられてきた。ミハエル・マースは、これが事実ではないことを見事に示した。彼の「腸管壁浸漏（leaky gut）」理論は、この因果連鎖に簡潔な説明を与える。コルチゾールは、長期間のストレスにより放出される。その結果、腸が様々な物質に漏れ出してくる。腸が漏れ出すと、細菌のリポ多糖類（ＬＰＳ（エンドトキシンとしても知られる））は、血液に移行しうる。ＬＰＳはまた、血液脳関門を通過することもできる。脳において、ＬＰＳは炎症プロセスを引き起こす。このような炎症の結果がうつ病と疲労である。これらのプロセスはまた、ＲＯＳの分泌をも生じる。水素は、これらのラジカルを取り除き、それにより患者の状態を改善させることができる。ストレス誘発性うつ病は、ドイツでは「燃え尽き症候群」と呼ばれることが多い。水素は、特に、ＲＯＳの結果である疲労状態を客観的かつ主観的に改善することができる。
【００３４】
ＭＵＳ（医学的に説明できない症候群）
多くの症状で共通する多数の医学的に説明できない症候群（ＭＵＳ）が存在する。これらとしては、
【表１】
2015531363.tif 000002
が挙げられる。
【００３５】
多くの場合において、自然免疫系の活性化がＭＵＳに大きく関わっていることが示されている。このようなＭＵＳとしては、以下に限定されないが、慢性疲労症候群、燃え尽き症候群（ストレス誘発性うつ病）、シックハウス症候群（ヒトがオフィスで発症する）、線維筋痛症（筋痛によって特徴付けられる）、多種化学物質過敏症、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性炎症反応症候群、湾岸戦争症候群、グラウンドゼロ症候群（Ground Zero illnesses）、レーザープリンターおよびコピー機に対する過敏症、アマルガム病（amalgam disease）、ワクチン損害（vaccine damage）、メタボリック症候群、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）が挙げられる。実質的に全ての医学的に説明できない症候群は大きな疲労感を伴う。水素は、主にＲＯＳを原因とする疲労状態の症状を緩和しうる。
【００３６】
電離放射線
電離放射線は、組織においてラジカルを生じうる。ラジカルは、酸化されたリン脂質およびヒアルロンの代謝物などの産物を生じ、ＴＬＲ４受容体を活性化することができる。ＴＬＲ４受容体の活性化は、因果連鎖の最終段階でＲＯＳを誘引する。
【００３７】
Ｘ線
Ｘ線照射は、腫瘍（癌）の照射治療で用いられることが多い。およそ５０％〜９０％の治療した患者は、治療の結果として、数ヶ月、数年間にもわたり大きな疲労を患う。大量のラジカルが照射中に組織で作り出される。水素による治療は、後の疲労状態を減少させることができる。投与された水素は、実際の治療に不利に影響を与えることはない。
【００３８】
放射線
放射線はまた、組織中で遊離ラジカルを生成する。放射線照射後の症状は、Ｘ線治療後と同一であり、ＭＵＳについて報告されるとおりである。放射線への曝露中およびその後の水素の投与は、間接的な照射損傷の減少を補助しうる。
【００３９】
ＵＶ
ＵＶ光への曝露（日光浴、日焼けサロン、ＵＶ光による治療上の照射）は、ラジカルを発生する。ＵＶ光によるこの損傷は、水素を用いて減少させることができる。曝露前に水素を摂取することが有用である。水素はまた、ＵＶ光への曝露中およびその後に適用されるべきである。
【００４０】
アルコール摂取とアルコール依存症
文献では、アルコール摂取が自然免疫系の活性化を引き起こすことが記載されている。直接的および間接的なメカニズムがここで作用する。継続的なアルコール摂取はまた、腸をＬＰＳに対して透過性を持つようにする。自然免疫系の活性化は、ＲＯＳの放出を生じる。ＲＯＳは、過剰なアルコール摂取後の頭痛に実質的に関与することが推定されている。水素の投与は、ＲＯＳを無害とすることによってＲＯＳを原因とする有害なプロセスを緩和することができる。
【００４１】
スポーツと運動（筋痛）
過剰な運動が自然免疫系の活性化を引き起こすことは驚くべき知見であった。これは筋痛を生じる。筋痛の発症は、水素を摂取することによって大きく回避することができる。
【００４２】
高い環境オゾン汚染
オゾン汚染に特に感受性が高い個体は、水素の摂取によりそれらの個人のラジカル平衡を大幅に改善することができる。水素は、循環器に問題を抱える人や高齢者がオゾン値の高い状況に対して耐えることを助けうる。屋内において、装置、特に、コピー機やレーザープリンターは、明確に感知できる極めて高いオゾン濃度を発生する。ドイツの約１９００万人がオフィス内で働いている。彼らの多くは、これらのオフィス機器からの上昇したオゾン濃度に曝されている。
【００４３】
水素
水素は、想定される量において体に対して問題はない。それは全く無毒であり、むしろ組織液中に溶解されると化学的に不活性である。化学ラジカルのみ、特に、ＲＯＳは、体内で水素と反応する。これによって形成される生成物は、ＲＯＳより毒性が低く、体内で破壊される。
【００４４】
少なくとも２つの反応物質は、化学的に水素を生成するために常に必要とされる。少なくとも１つの反応物質は常に供給されなくてはならない。第２の反応物質は、別々に供される物質であってもよく、あるいは内在性物質が反応物質として用いられる。水素を発生するための多くの化学反応が存在する。２つの重要な反応は、以下の一般的な化学式に従って起こる
（１）    酸＋金属→Ｈ２（ｇ）＋塩
（２）    Ｈ＋＋Ｈ−→Ｈ２（ｇ）
【００４５】
標準的な条件（室温、標準的な気圧）下において、水素は、約０．８ｍｍｏｌの最大濃度で水に溶解する。１モルの水素（Ｈ２）は２ｇの質量を有するため、これは、水１リットルあたり約１．６ｍｇの水素に相当する。この比較的低い質量にもかかわらず、０．８ミリモルの水素は、合計約４．８ｘ１０２０の水素分子にもなる。水の水素飽和が５０％未満であり、１リットルの量が消費されたとすると、治療効果を生じるには十分であろう。検出可能な陽性効果を達成するために体に供給される必要がある水素の下限は、いまだ正確に定量的に規定されていない。しかし、１日あたり水素の０．４ｍｍｏｌまたは０．８ｍｇの量は、薬理学的に有効であると確実に推定されうる。必要とされる量が少量であるという有利な点は、物質が１日あたり１００ｍｇ以上の量を体内に送達しない水素を発生するために用いることができることである。このことは、例えば、個体が有害な副作用を一切考えることなく消費することができるマグネシウムまたはカルシウムを用いることを可能にする。
【００４６】
下記の表は、ビタミンＣと金属類に関するヨーロッパの推奨される１日の許容値（ＥＵ−ＲＤＡ）を記載する：
【表２】
2015531363.tif 000003
【００４７】
本発明は、典型的な実施態様に関して下記で簡潔に記載される。
【００４８】
典型的な実施態様
実施例１：マグネシウム＋アスコルビン酸（ビタミンＣ）
反応式：
【化１】
2015531363.tif 000004
Ｍｇ＋２Ｈ＋→Ｍｇ２＋＋Ｈ２（ｇ）
【００４９】
粉末として
１９．４ｍｇのマグネシウムおよび２４０ｍｇのアスコルビン酸（Ｌ−（＋）−アスコルビン酸の立体配置であるビタミンＣとして）を１リットルの水に加える。前記マグネシウムは、好ましくは、０．３ｍｍおよびそれ以下の粒径を有するマグネシウム粉末の形態で供する。前記アスコルビン酸も粉末であることが好ましい。両物質は底に沈む。アスコルビン酸は水にゆっくり溶解するため、アスコルビン酸の局所的な高濃度が容器の底に生じる。気泡の形成が目に見えて始まる。気泡は水素分子からなる。この水素は、水中に一部溶解し、泡のサイズが小さくなることを直接見ることができる。前記反応は、マグネシウム粒子のサイズに応じて約５分〜２０分かかる。このように水素が含まれた水を飲んで水素を投与する。
【００５０】
マグネシウムおよびアスコルビン酸の両方の量は変動しうる。マグネシウムを０．１ｍｇ〜２０ｍｇの量およびアスコルビン酸を１ｍｇ〜１ｇの量で用いることは、１リットルの水に水素を含ませるために有用でありうる。他の量もまた、薬理学的に有効でありうる。好ましくは、水素が含まれた水を１リットル生成するために２０ｍｇのマグネシウムを２４０ｍｇのアスコルビン酸と合わせることである。
【００５１】
マグネシウム粉末とアスコルビン酸粉末の混合物は、販売のために袋内に密閉して包装することができる。２つの物質の反応が、例えば、残存する湿気のために長期保存中に起こる場合には、２つの物質はその袋内の別々の区画に詰められてもよい。分離は、補助剤（例えば、糖、スターチ、ゼラチンなど）、および２つの薬理学的物質を分離するために当該技術分野で公知の適当な方法を用いてマグネシウムをコーティングすることによって行われてもよい。
【００５２】
アスコルビン酸は、ビタミンＣとして知られ、好ましくは、体内の遊離ラジカルを捕捉するために用いられる。
【００５３】
ビタミンＣと発生した水素との組み合わせは、両方が異なった方法でラジカルを排除することから、この場合に相乗効果を有する。マグネシウムは、体内で重金属類を置換することができる。よって、マグネシウムとアスコルビン酸との組み合わせは、３つの利益をもたらす：ラジカルを無毒にする２つの物質と重金属類の置換。
【００５４】
錠剤として
アスコルビン酸およびマグネシウムの混合物はまた、錠剤に圧縮することができる。前記錠剤は、一般的なブリスターまたはチューブ内に包装することができる。さらに、長期保存が必要とされる場合、マグネシウムおよびアスコルビン酸はまた、従来技術の典型的な手法を用いて、錠剤の形態において補助剤によって別々にすることもできる。錠剤は、コンパクトで非常に一般的な適用形態として、水素を摂取する予防薬の好ましい実施態様である。
【００５５】
従来から知られている補助剤および方法もまた、マグネシウム−アスコルビン酸錠剤の製造のために当然に用いられてもよい。
【００５６】
打錠、特に直接打錠に必要とされうる補助剤、特に、充填剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤は、当業者に公知である（例えば、Annette Bauer-Brandl and Wolfgang A. Ritsche, "Die Tablette, Handbuch der Entwicklung, Herstellung und Qualitatssicherung" 2012, 3rd revised and extended edition, ISBN-10: 3871934070の文献を参照のこと）。
【００５７】
実施例２ａ：マグネシウム＋アセチルサリチル酸
商品名アスピリン（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）として世界中で知られるアセチルサリチル酸は酸でもある。アセチルサリチル酸はまた、マグネシウムと組み合わせて水素を生成するのにも極めて適している。
【００５８】
例えば、４ｍｇのマグネシウム（粉末）および４００ｍｇのアセチルサリチル酸の調製物が製造されうる。これは２００ｍＬの水中に溶解させる。水素を生成するための反応時間は、主にマグネシウム粒子のサイズによる。小さなマグネシウム粒子、例えば、０．１ｍｍまたはそれ以下の粒径を用いることが好ましい。粒子が小さくなれば、水素はより早く形成される。
【００５９】
前記調製物を飲むことにより、薬理学的物質アセチルサリチル酸および水素を体内に供給する。この組み合わせは、例えば、アルコール摂取後に生じる頭痛を対処するのに特に適している。しかし、多くの他の痛み、例えば、線維筋痛症に伴って生じる痛み、または他の機能障害、例えば、インフルエンザに伴う症状もまた、水素とアセチルサリチル酸との組み合わせで治療することができる。この実施態様は、アセチルサリチル酸との組み合わせが示されている場合により深刻な症状を治療するための好ましい実施態様である。
【００６０】
水への溶解性は厳密に必要とされない。嚥下する際、錠剤は胃内で溶解し、そこで水素を発生する。これがゆっくり起こる場合、水素は体内に残存するはずである。４ｍｇのマグネシウムは約４ｍＬの水素ガスしか生じないため、激しいおくびは考えられない。
【００６１】
マグネシウムは、当然、同時に数種類の酸と合わせることもできる。アセチルサリチル酸は、アスコルビン酸（例えば、Ａｓｐｉｒｉｎ  ｐｌｕｓ  Ｃ（登録商標）として）と合わせて供給されることもよくある。製造業者によると、この製剤は、４００ｍｇの有効成分（アセチルサリチル酸）および２４０ｍｇのビタミンＣを含有する。さらに、１回の投薬あたり、例えば、１ｍｇ〜１０ｍｇのマグネシウムが前記製剤に加えられうる。これは、特に有効な抗炎症薬、鎮痛薬、およびラジカル吸収医薬品を生み出すであろう。
【００６２】
実施例２ｂ：マグネシウム＋アセチルサリチル酸＋ビタミンＣ（マグネシウムと組み合わせたＡｓｐｉｒｉｎ  ｐｌｕｓ  Ｃ（登録商標））
４００ｍＬの冷たい飲料水を供する。２０ｍｇの金属マグネシウム（粉末状）を加える。粒径は、より多くの反応表面が利用可能となって反応が迅速に起こるように、０．３ｍｍまたはそれ以下とすべきである。しかし、このサイズは必須ではない。次いで１つのＡｓｐｉｒｉｎ  ｐｌｕｓ  Ｃ（登録商標）錠剤を加える。この発泡錠は溶解する。該溶液は非常に酸性であり、前記マグネシウムは反応し、微細な水素の泡を形成する。約１０分後、反応はほぼ完了し、該溶液には水素が含まれ、摂取する準備が整う。これは大幅に改善された製剤である。ここでの有効成分の組み合わせは相乗効果を有する：
・アスピリン：抗炎症薬、抗凝血薬、および鎮痛薬
・ビタミンＣ：ラジカル捕捉剤として作用
・水素：現在最も適しているであろうＲＯＳラジカル捕捉剤
・マグネシウム：体内で重金属類と置換、必須のミネラル
水、マグネシウム、およびＡｓｐｉｒｉｎ  ｐｌｕｓ  Ｃ（登録商標）を混合する順番は重要ではない。
【００６３】
実施例３：マグネシウム＋５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）
商品名メサラジン（登録商標）としても知られる５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）は、潰瘍性大腸炎、クローン病、および過敏性腸症候群を治療するための標準薬である。慢性炎症過程は、これらの疾患で重要な役割を果たす。これらの疾患はまた、ＲＯＳの形成および放出を生じる。それゆえ、水素による治療は、症状を緩和する助けとなりうる。水素を体に供給する多くの方法が存在する。これらの腸疾患の場合、腸内で目的の方法で水素を放出させることが有利でありうる。例えば、従来技術で公知の胃液に耐性を有するカプセル剤が本明細書で用いることができる。５−アミノサリチル酸は、マグネシウムと反応すると水素を放出する酸として用いることができる。しかし、５−ＡＳＡの水への溶解性は、非常に低く、特に腸のアルカリ性環境下においては十分ではない。それゆえ、別の酸、例えば、アセチルサリチル酸またはアスコルビン酸は、好ましくは、カプセル剤に加えられるべきである。他の酸も原則として適切である。治療上の相乗効果は、５−アミノサリチル酸を水素と合わせることによって達成することができる。
【００６４】
実施例４：マグネシウム＋酒石酸／クエン酸／酢酸
水素の発生は、上記に記載の酸に限定されるものではない。原則として、水素を放出しつつマグネシウムと反応を開始するために十分に強いいずれの酸も適切である。しかしながら、多くの強酸、例えば、硫酸またはリン酸は、取り扱いが難しく、過剰量で苛性の火傷を引き起こすため、あまり適切ではない。塩酸、ギ酸、または酢酸などの揮発性ガスを伴う酸もまた、マグネシウムと共に水素を生成することができる。しかし、これらの酸は、錠剤などを製造するための工業的な使用が特に容易ではない。よって、ヒト食用としてさらに認可されている好ましい固形酸が望ましい。これらとしては、例えば、クエン酸および酒石酸が挙げられる。
【００６５】
金属類
水素の生成は、単にマグネシウムに限定されるものではなく；水素は、一般に、酸と金属との組み合わせから生成することができる。反応混合物が体に供給される全ての場合において厳密な限定が存在する。全ての毒性重金属類、例えば、鉛、水銀、カドミウム、ヒ素などは、それらの毒性のため除外される。ミリグラム規模で有益である金属としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、亜鉛、および鉄が挙げられる。ナトリウムおよびカリウムは、水と激しく反応するため適合性が制限される。前記化学反応は、これらが用いられる場合に徐放性製剤によって遅延されるべきである。このことは、カルシウムについても同様に適用される。マンガンは、用量が多いと副作用も多くなるため、非常に少用量でのみ供給されうる。亜鉛および鉄は適しているが、それらは水素の放出を生じるために強酸を必要とする。
【００６６】
他の金属類は、治療上活性な水素を生成するための調製物を供する上記に記載の典型的な実施態様と同様に用いられてもよい。上記に記載されるものとは別に、ベリリウム、チタン、マンガン、スズ、ホウ素、アルミニウムが少量で用いられうるが、様々な理由から好ましい実施態様ではない。
【００６７】
純金属マグネシウム
原則として、酸の使用は、製剤が胃液に含有される塩酸との反応により発生するように設計されている場合に省くことができる。例えば、２０ｍｇのマグネシウムは、容易に嚥下できるように製剤化することができる。このため、例えば、胃で溶解するゼラチンカプセルは適切である。マグネシウムは、水素を放出しつつ胃液と反応する。他の適する金属として、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、亜鉛、および鉄などをマグネシウムの代わりに用いることができる。
【００６８】
原則として適する金属類
原則として、有用な金属類は、酸との反応で水素を放出する全てのものである。上記に記載されるものとは別に、これらとしては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ベリリウム、チタン、マンガン、鉄、スズ、ホウ素、アルミニウムが挙げられる。金属類の混合物および合金が用いられてもよい。
【００６９】
水素化物
水素はまた、一般反応式に従って生成することができる：
Ｈ＋＋Ｈ−＞Ｈ２（ｇ）。
多くの水素化物は、極めて高い反応性を有しており、その結果、水との接触は水素を放出するのに十分である。例えば、ＮａＨは、水と反応してＨ２（ｇ）およびＮａＯＨを生じる。
【００７０】
水素化マグネシウム
水素化マグネシウムは、水または水性酸と組み合わせて治療上活性な水素を生成するのに特に適している。例えば、４０ｍｇの純粋な水素化マグネシウムは、カプセルが胃まで溶解しないようにカプセル化することができる。このため、例えば、ゼラチンカプセルが適切であろう。下記の反応は胃で起こる：
ＭｇＨ２＋２Ｈ＋→Ｈ２＋Ｍｇ２＋
同様に、水素化マグネシウムは、胃液に耐性を有し、腸まで分解しないカプセル内に包装することができる。腸内で水と接触すると、所望される水素の放出が起こる。同様に、水素は、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムを用いて、胃または腸内で目的の方法で生成することができる。
【００７１】
水素化物は、水素を含む飲料水を生成するために用いることができる。この方法で形成される塩基（例えば、ＮａＯＨおよびＫＯＨ）は、等モル量の酸、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、または酢酸を加えることによって中和することができる。
【００７２】
原則として適する水素化物
原則として、全ての水素化物、特に、水素化金属は、水素を放出するために用いることができる。金属は、上記の実施態様に記載された限定と同様に限定される。
【００７３】
実施例５：アセチルシステイン（Ｌ−α−アセトアミド−β−メルカプトプロピオン酸）＋水素（例えば、マグネシウム＋酸に由来）
【化２】
2015531363.tif 000005
アセチルシステイン（商品名ＡＣＣおよびＮＡＣ）の構造式
関連する科学文献では、アセチルシステインは、組織中で遊離ラジカルを中和することができると記載されている。水素に加え、アセチルシステインは、ラジカルを除去できる第２の活性剤である。２つの物質の分子メカニズムが異なっているため、水素がアセチルシステインと共に投与されると相乗効果を発揮することができる。
【００７４】
アセチルシステインは水と反応してわずかな塩基性溶液を生じるため、水素がマグネシウムを用いて生成される場合には酸を加えなければならない。例えば、２０ｍｇのマグネシウム（粉末状）は、５００ｍＬの水中で２４０ｍｇのアスコルビン酸と混合する。１０分後、２００ｍｇのアセチルシステインを加え、溶解する。
【００７５】
別の酸、例えば、酒石酸またはクエン酸が、アスコルビン酸の代わりとして用いられてもよい。
【００７６】
水素およびアセチルシステインは、連続して投与されてもよい。両物質は同一溶液中で存在することを要しない。両者間の時間は、１時間以内であることが必要である。
【００７７】
アセチルシステインおよび水素を少なくとも１日３回投与することは連続力価について有用でありうる。水素を含む水は、２リットル以下の量で１日を通して何ら問題なく投与されうる。
【００７８】
患者が胃管を通じて食事を摂取している場合、両物質はこの管により供給することもできる。水素およびアセチルシステインの組み合わせ投与は、特に、極めて深刻な感染症（インフルエンザ、鳥インフルエンザ、ペストなど）において、薬理学的制御下でＲＯＳの過剰生成を引き起こす原因となりうる。しかし、例えば、燃え尽き症候群で生じるような強い疲労状態は、多くの場合、水素を与えることによって、あるいは水素およびアセチルシステインの組み合わせを与えることによって迅速に（数日以内に）解消されうる。
【００７９】
実施例６：マグネシウムを補給したマルチビタミン製剤
複数のビタミン類およびミネラル類を栄養サプリメントとして供給する発泡錠はごく一般的である。典型的なマルチビタミン製剤（発泡錠の形態）は、２０ｍｇのマグネシウム粉末でさらに補給されうる。発泡錠によるｐＨ設定は、水素が酸と金属との反応から生成される酸性範囲内であることが重要である。
【００８０】
実施例７：マグネシウム＋塩基からの水素
水酸化ナトリウムなどの塩基もまた、水溶液中のマグネシウムから水素を生成するために用いることができる。
【００８１】
前記反応は、例えば、等式
２Ｍｇ＋４ＮａＯＨ→２ＭｇＯ＋Ｎａ２Ｏ＋Ｈ２（ｇ）
Ｎａ２Ｏ＋Ｈ２Ｏ→２ＮａＯＨ
に従って起こりうる。
【００８２】
他の塩基も同様に用いることができる。水酸化ナトリウムは、このように食用の水素を含む水を生成するための酸で中和されなければならない。これは、例えば、同等量の塩酸、アスコルビン酸、酒石酸などを用いて達成することができる。当然、他の塩基、例えば、水酸化カリウムもまた利用してもよい。
【国際調査報告】
2015531363.tif 000006
2015531363.tif 000007
2015531363.tif 000008
2015531363.tif 000009
2015531363.tif 000010
2015531363.tif 000011