(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2015532279.tif 000106の新規フェニコール誘導体、哺乳動物における感染症の治療のためのその使用、そのような新規化合物を含有する医薬組成物、ならびにそのような化合物の調製法を提供する。【選択図】なし
2015532279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015532279.tif 000105
の化合物であって、
式中、
Ｈｅｔ部分はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有する４〜１４員環系であり、前記ヘテロ原子または環は任意選択で１〜３のＲ５と置換され、
Ｒ１は
ａ．−Ｈ、
ｂ．−ハロ、
ｃ．−ＯＷ、
ｄ．−ＯＣ１−８アルキル、
ｅ．−ＣＮ、
ｆ．−ＮＲ４Ｒ５、
ｇ．−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ｈ．−ＳＲ４、
ｉ．−ＳＯ２Ｒ４、
ｊ．−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ｋ．−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４
ｌ．−Ｓ（＝Ｏ）、または
ｍ．Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有する４〜１４員環系のＨｅｔ部分であって、前記ヘテロ原子または前記環が任意選択で１〜３のＲ５と置換されるＨｅｔ部分であり、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して
ａ．−Ｈ、
ｂ．−ハロ、
ｃ．−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｄ．−ＣＮ、もしくは
ｅ．−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３はこれらが結合する炭素原子と共に
ａ）Ｎ、ＮＲ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を任意選択で有する３〜６員複素環部分であって、前記ヘテロ原子もしくは複素環は任意選択で１〜３のＲ５と置換される３〜６員複素環部分、
ｂ）−カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、または
ｃ）−Ｃ＝ＮＯＷを形成し、
Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルであり、前記アルキルは任意選択で１、２または３のＲ５と置換され、
Ｒ５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキル、オキソ、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯＮＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは任意選択でハロと置換され、
ｎは０〜４であり、
Ｗは−Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり、Ｃ１−４アルキルは任意選択で−ＯＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルと置換され、
Ｘ、ＹおよびＺは、互いに独立して−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｎ３または−ＳＣＦ３であり、
ここで
ａ）Ｒ１がＮＲ４Ｒ５である場合、ｎは１〜４である；
ｂ）Ｒ１が−Ｈ、−ハロまたは−ＯＷである場合、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を任意選択で有する３〜６員複素環部分を形成し、前記ヘテロ原子または前記環は１〜３のＲ５と任意選択で置換される；
ｃ）Ｒ１が−ＯＨまたはＯＣ１−８アルキルであり、かつｎが０である場合、Ｒ２およびＲ３は共に−カルボニル（Ｃ＝Ｏ）以外の部分を形成する、
という条件を備える、
化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｈｅｔ部分がＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有し、任意選択でＲ５と置換される５員環系または６員環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔがピリジニル、オキソ−ピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはチアジアゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔがピリジニル、オキソ−ピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはチオフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２または−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
３−［５−（４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−イル二水素リン酸、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−｛４−［６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロピル二水素リン酸、および
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル二水素リン酸
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＯからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を任意選択で有する４〜６員複素環部分を形成し、前記ヘテロ原子または前記複素環がＲ５と任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と共にオキセタニルまたはアゼチジニルを形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＯＷ、−ハロ、−ＣＮまたはＳＯ２Ｒ４であり、Ｗが水素または−ＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ４が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ、ＹおよびＺが互いに独立してＨまたはフルオリドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ、ＹおよびＺが互いに独立してＨまたはクロリドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（メチルチオ）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（３−（メチルスルホニルメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（３−（メチルスルホニルメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（３−（シアノメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（（ＲＳ）−フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；および
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（（（フルオロメチル）スルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−｛４−［６−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−｛４−［６−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］フェニル｝−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（２−シアノエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛６−［シアノ（フルオロ）メチル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−シアノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
３−［５−（４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−イル二水素リン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−｛４−［６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロピル二水素リン酸；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（１−オキセタン−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（１−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノプロパノイル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（シアノメチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（シアノメチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（スルファモイルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−（エチルスルホニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（３−ヒドロキシ−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（（メチルスルホニル）メチル）チオフェン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−（エチルスルホニル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（３−フルオロ−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（（メチルスルホニル）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（（メチルスルホニル）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（（トリフロロメチル）スルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（（クロロメチル）スルフィニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（メチルスルフィニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（３−フルオロ−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（（（フルオロメチル）スルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（（クロロメチル）スルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（２−（メチルスルホニル）エチル）チオフェン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−シアノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（（メチルスルホニル）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−シアノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（シアノメチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（（メチルスルホニル）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（シアノメチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（３−ヒドロキシ−１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（オキセタン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−シアノアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−シアノ−１−メチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１，１−ジフルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（Ｚ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−（アゼチジン−１−イル）アセチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（Ｅ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−（（ジメチルアミノ）オキシ）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１，１−ジオキシド−２Ｈ−チエタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（２−（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（ジシアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（２−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（１−アミノシクロプロピル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；および
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル二水素リン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物であって、
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
３−［５−（４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−イル二水素リン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−｛４−［６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロピル二水素リン酸；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド；および
１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル二水素リン酸
からなる群から選択される化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
それを必要とする哺乳動物に請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することによって哺乳動物における感染症を抑制もしくは治療するための方法。
【請求項１９】
それを必要とする家畜に請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することによって前記家畜における感染症を抑制または治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のフェニコール誘導体、哺乳動物における感染症の治療のためのその使用、このような新規化合物を含有する医薬組成物、ならびにこのような化合物を調製するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
動物の細菌感染症を治療するための新しい抗生物質製剤の必要性が一層高まっており、特に、既存の抗生物質に対する細菌耐性の増大を解消する新しい薬剤が求められている。
【０００３】
フロルフェニコールは、獣医学でのみ使用されている広範な薬効範囲を有するフェニコール抗生物質である。クラスとしてのフェニコール抗生物質は、細菌タンパク質生合成の強力な阻害剤である。フロルフェニコールは、多くのグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して広範囲の活性があり、鳥類、爬虫類、魚類、甲殻類および哺乳動物おける感受性病原体に起因する細菌感染症の予防および治療に有用である。フロルフェニコールの重要な用法は、家畜における呼吸器感染症、例えば、マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）およびヘモフィルス・ソムナス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｏｍｎｕｓ）に起因する呼吸器感染症の治療での使用である。ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）の効果的な治療は、これが存在しなければ世界の酪農産業と牛肉産業の双方に対する経済的損失の主な原因の一つを減少させるうえで重要な役割を果たしている。
【０００４】
国際公開第２０１２／１２５８３２号は抗菌剤を開示している。米国特許第７，０４１，６７０号は、フロルフェニコール種類の抗生物質を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
近年の報告では、フロルフェニコールに対する細菌耐性が発現し、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）（Ｂｏｌｔｏｎ，Ｌ．Ｆ．，ら，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９９，３７，１３４８）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（Ｋｅｙｅｓ，Ｋ．，ら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０００，４４，４２１．）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（Ｃｌｏｅｃｋａｅｒｔ，Ａ．，ら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２００１，４５，２３８１）および水産養殖病原体においてフォトバクテリウム・ダムセラ亜属ピシシーダ（Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄａｍｓｅｌａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｐｉｓｃｉｃｉｄａ）（旧名パスツレラ・ピシシーダ）（Ｋｉｍ，Ｅ．，ら，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９６，４０，６６５）などの複数の細菌属および種にわたり観察されていることを示している。フロルフェニコール耐性が増大する脅威、ならびに細菌種および動物宿主にわたる耐性遺伝子の見かけの移動度（Ｃｌｏｅｃｋａｅｒｔ，Ａ．，ら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０００，４４，２８５８）を鑑みると、フロルフェニコールの活性を維持するかまたはこれを超え、フロルフェニコールの課題をも解消する新しい抗生物質に対する大きな要求が存在する。本発明の化合物は、そのような改善を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ
【０００７】
【化１】
2015532279.tif 000003
【０００８】
の化合物であって、
式中、
Ｈｅｔ部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有する４〜１４員環系であり、ヘテロ原子または環は１〜３のＲ５と任意選択で置換され、
Ｒ１は、
ａ．−Ｈ、
ｂ．−ハロ、
ｃ．−ＯＷ、
ｄ．−ＯＣ１−８アルキル、
ｅ．−ＣＮ、
ｆ．−ＮＲ４Ｒ５、
ｇ．−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ｈ．−ＳＲ４、
ｉ．−ＳＯ２Ｒ４、
ｊ．−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ｋ．−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、
ｌ．−Ｓ（＝Ｏ）、または
ｍ．Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有する４〜１４員環系のＨｅｔ部分であって、該ヘテロ原子または該環は任意選択で１〜３のＲ５と置換されるＨｅｔ部分であり、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して
ａ．−Ｈ、
ｂ．−ハロ、
ｃ．−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｄ．−ＣＮ、
ｅ．−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する炭素原子と共に、
ａ．Ｎ、ＮＲ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を任意選択で有する３〜６員複素環部分であって、該ヘテロ原子または複素環は任意選択で１〜３のＲ５と置換される３〜６員複素環部分、
ｂ．−カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、または
ｃ．−Ｃ＝ＮＯＷを形成し
Ｒ４は、それぞれ独立に（ａｔ  ｅａｃｈ  ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）、−Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルであり、該アルキルは任意選択で１、２または３のＲ５と置換され、
Ｒ５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキル、オキソ、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯＮＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは任意選択でハロと置換され、
ｎは０〜４であり、
Ｗは、−Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり、Ｃ１−４アルキルは任意選択で−ＯＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルと置換され、
Ｘ、ＹおよびＺは、互いに独立して−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｎ３または−ＳＣＦ３であり、
ここで
ａ）Ｒ１がＮＲ４Ｒ５である場合、ｎは１〜４である；
ｂ）Ｒ１が−Ｈ、−ハロまたは−ＯＷである場合、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を任意選択で有する３〜６員複素環部分を形成し、該ヘテロ原子または該環は１〜３のＲ５と任意選択で置換される；および
ｃ）Ｒ１が−ＯＨまたはＯＣ１−８アルキルであり、かつｎが０である場合、Ｒ２およびＲ３は共に−カルボニル（Ｃ＝Ｏ）以外の部分を形成する、
という条件を備える、
化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００９】
Ｈｅｔの具体的な実施形態は、ピリジニル、オキソ−ピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルなどの部分を含む。
【００１０】
Ｈｅｔのより具体的な実施形態は、ピリジニル、オキソ−ピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびチオフェニルを含む。
【００１１】
式Ｉの化合物の具体的な実施形態は、ｎが０または１である化合物；ＷがＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２または−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２である化合物；およびＷがＨである化合物を含む。
【００１２】
本発明の具体的な実施形態は、式Ｉの化合物を含み、式中、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を任意選択で有する４〜６員複素環部分を形成し、該ヘテロ原子または複素環は任意選択でＲ５と置換される。
【００１３】
本発明のより具体的な実施形態は、式Ｉの化合物を含み、式中Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と共に、オキセタニルまたはアゼチジニルを形成する。
【００１４】
本発明の化合物の具体的な実施形態は、式Ｉの化合物を含み、式中Ｒ１は−ＯＷ、−ハロ、−ＣＮまたはＳＯ２Ｒ４であり、Ｗは水素または−ＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ４は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００１５】
本発明の化合物の具体的な実施形態は、式Ｉの化合物を含み、式中Ｘ、ＹおよびＺは互いに独立してＨもしくはフルオリドであるか、またはＸ、ＹおよびＸは互いに独立してＨもしくはクロリドである。
【００１６】
別の態様において、本発明は、
薬学的に許容可能な担体と、式Ｉの化合物とを含む医薬組成物、
それを必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することによって哺乳動物における感染症を抑制もしくは治療するための方法、
それを必要とする家畜またはコンパニオンアニマルに式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することによって家畜およびコンパニオンアニマルにおける感染症を抑制もしくは治療するための方法、ならびに
本発明の化合物の調製方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記の化合物に関して、ならびに本願および特許請求の範囲の全体にわたり、以下の用語は下記に定義する意味を有する。
【００１８】
「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
【００１９】
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分の炭素原子の最小数および最大数を指示しているプレフィックスで示す。例えば、プレフィックスＣｉ−ｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」の炭素原子をすべて含んだ部分を示す。このように、例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４の炭素原子をすべて含んだアルキルを意味し、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の炭素原子をすべて含んだアルキルを意味し、およびＣ１−８アルキルは、１〜８の炭素原子をすべて含んだアルキルを意味する。
【００２０】
アルキルという用語は、直鎖状、分岐鎖状および環状の飽和一価炭化水素基を意味するが、「プロピル」などの個々の遊離基は、直鎖状遊離基のみを包含し、「イソプロピル」などの分岐状異性体またはシクロプロピルメチルもしくはシクロペンチルなどの環状異性体は具体的に意味する。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの単環を意味する。
【００２２】
「Ｈｅｔ」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和単環または飽和もしくは不飽和二環式複素環を意味する。二環式複素環は、縮合、スピロまたは架橋環系であり得る。単環複素環は、４〜１０の環原子、好ましくはその環中に５〜６の環員原子を含む。二環式複素環は、７〜１４の環員原子、好ましくはその環中に９〜１２の環員原子を含む。複素環基の例としては、置換もしくは非置換テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル、ヘキサヒドロチエピン−４−イル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリドニル、オキソ−ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な二環式複素環基の例としては、１−、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０−もしくは１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般的な縮合ヘテロアリール基としては、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
硫黄を含有している複素環基の場合、ＳＯまたはＳＯ２基などの酸化硫黄も含まれる。
【００２４】
窒素を含有している複素環基の場合、Ｎ→ＯまたはＮＨなどの窒素族も含まれる。
【００２５】
Ｈｅｔは、それぞれ独立に、ヘテロ原子または複素環で１〜３のＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯＮＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルと任意選択で置換され、アルキルおよびシクロアルキルはハロと任意選択で置換される。
【００２６】
「哺乳動物」という用語は、ヒトまたは家畜およびコンパニオンアニマルなどの動物を意味する。「コンパニオンアニマル」または「複数のコンパニオンアニマル」という語句は、ペットとして飼われる動物を意味する。コンパニオンアニマルの例としては、ネコ、イヌおよびウマが挙げられる。「家畜」という用語は、食品または繊維などの生成物を作製するため、またはその労働のために農業環境で飼育または育てられた動物を意味する。一部の実施形態において、家畜は、哺乳動物、例えばヒトによる摂取に適している。家畜動物の例としては、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、ラムを含むヒツジおよびウサギなどの哺乳動物、ならびにニワトリ、アヒルおよびシチメンチョウなどの鳥類が挙げられる。具体的には、本発明の家畜動物は、ウシおよびブタを意味する。
【００２７】
「抑制する」、「治療する」または疾患の「治療」という用語は、以下を含む：（１）疾患を予防する、すなわち、疾患に曝される、またはかかりやすい可能があるが、疾患の症状／徴候をまだ呈していない、または示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状もしくは徴候が発症しないようにする；（２）疾患を阻害する、すなわち、疾患もしくはその臨床症状／徴候の発症を抑える、もしくは低減する；または（３）疾患を軽減する、すなわち、疾患もしくはその臨床症状／徴候を退行させる。
【００２８】
「治療有効量」という用語は、疾患を治療するために哺乳動物に投与される場合、そのような疾患の治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患とその重症度、および治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などによって変化することになる。
【００２９】
「薬学的に許容可能な」という用語は、哺乳動物、コンパニオンアニマルまたは家畜動物における使用に適していることを意味する。
【００３０】
「プロドラッグ」という用語は、分子、すなわち、本発明の式Ｉの化合物の生体内可逆的誘導体を意味する。プロドラッグは、薬物の溶解度、親油性および生体内分布を変えることができる。これらの基本性質を計画的に変えることによって、吸収の改善、開始時間の促進、初回通過代謝の減少、水性静注剤の開発の可能性、および標的送達の達成が可能になり得る。加えて、プロドラッグは、経皮送達の改善、味覚のマスキング、注射時の疼痛の最小化、安定性の改善等において有用である。ファーマコフォア自体が不十分な送達特性をもたらす状況では、プロドラッグは、活性が高い化合物を利用するために用いることができる数少ない戦略の一つである。当業者に公知の標準方法で調製することができる式Ｉの化合物のプロドラッグのすべては、本発明の範囲内に包含される。式Ｉの化合物のプロドラッグは、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ，ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ，ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅｓ”，Ｋｒｉｓｅ  ＪＰ，Ｓｔｅｌｌａ  ＶＪ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：（２）２８７−３１０  ＭＡＹ  ２２  １９９６；“Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”．Ｈｙｏ−Ｋｙｕｎｇ  Ｈａｎ  ａｎｄ  Ｇｏｒｄｏｎ  Ａｍｉｄｏｎ．ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ  ２０００；２（１）ａｒｔｉｃｌｅ  ６；“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｌ．Ｐｒｏｋａｉ  ａｎｄ  Ｋ．Ｐｒｏｋａｉ−Ｔａｔｒａｉ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １２  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＮ，１９９９；“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  Ｄ，Ｂｏｎｇ  Ｒ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＢＨ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：（２）１１５−１３０  ＭＡＹ  ２２  １９９６；または“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ，ｎｏｎ−ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｏｘａａｌｋａｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ”，Ｃｒｏｏｋｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｃｙｎｋｏｗｓｋｉ，Ｔａｄｅｕｓｚ；Ｃｙｎｋｏｗｓｋａ，Ｇｒａｚｙｎａ；Ｇｕｏ，Ｈｏｎｇ；Ａｓｈｔｏｎ，Ｐａｕｌ．ＰＣＴ国際出願（２０００）、６５頁に記載の方法に従って調製することができる。
【００３１】
同じ分子式を有するが、それらの原子の性質もしくは結合順序または空間でのそれらの原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。
【００３２】
本明細書に記載の単独ならびに任意の化合物でもすべての異性体（例えば、シス、トランス、エナンチオマーまたはジアステレオマー）は、記載の化合物の範囲内に含まれる。エナンチオマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、溶媒和物化合物（水和物を含む）、互変異性体およびそれらの混合物を含むこれらの形状のすべては、記載の化合物に含まれる。
【００３３】
Ｗの特定の値は、Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、または−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２である。
【００３４】
Ｗの特定の値はＨである。
【００３５】
Ｈｅｔ部分の特定の値は、Ｓ−Ｏ、−ＳＯ２、Ｎ→Ｏ、および−ＮＨなどのヘテロ原子団を含む、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員環系または６員環系である。Ｈｅｔ部分は任意選択でＲ６と置換される。
【００３６】
Ｈｅｔ部分の特定の値は、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾールまたはピリダジンである。
【００３７】
Ｈｅｔ部分の特定の値は、ピリジニルまたはイソキサゾリルである。
【００３８】
Ｘ、ＹおよびＺの特定の値は、互いに独立してＨまたはクロリドである。
【００３９】
Ｘ、ＹおよびＺの特定の値は、互いに独立してＨまたはフルオリドである。
【００４０】
本発明の化合物の特定の値は、ＷがＨまたは−ＰＯ（ＯＨ）２であり；Ｈｅｔ部分がＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有し、任意選択でＲ６と置換される５員環系または６員環系である。
【００４１】
実施例における反応スキームは、本発明の化合物の全般的な合成法を例示する。すべての出発物質は、これらのスキームに記載の手法で、または当業者に公知の手法で調製する。
薬学的塩
式Ｉの化合物は、その天然の形状で、または塩として使用することができる。安定した毒性のない酸性塩または塩基性塩を形成することが所望される場合、薬学的に許容可能な塩としての化合物の投与が適切であり得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エトグルタル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸化、ナフチル基酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／二水素リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
組成／調製
本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知のプロセス、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖剤化、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥を用いて製造してもよい。
【００４２】
本発明に係る使用のための医薬組成物は、賦形剤および助剤を含む１または複数の薬学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で調製してもよく、これらの担体は医薬的に使用することができる調製物への活性化合物のプロセスを促進する。適切な調製物は、選択される投与経路に依存する。薬学的に許容可能な賦形剤および担体は、一般に当業者に知られており、したがって本発明に包含される。そのような賦形剤および担体は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【００４３】
本発明の調製物は、短時間作用型、急速放出型、長時間作用型、持続放出型または調節放出型になるように設計することができる。具体的には、本発明の調製物は、持続放出型にすることができる。このように、医薬調製物は、調節放出用または徐放用にも調製することができる。
投与量
本発明における使用に好適な医薬組成物は、活性成分が意図された目的、すなわち、感染症の抑制または治療を達成するのに十分な量を含有する組成物を含む。より具体的には、治療有効量とは、感染症の症状／徴候を予防、軽減もしくは改善する、または治療される患者の生存を延ばすのに効果的な化合物の量を意味する。
【００４４】
本発明の化合物である医薬組成物中の有効成分の量およびその単位剤形は、投与方法、特定の化合物の効力および所望の濃度に応じて、大きく変更または調節してもよい。治療有効量の決定は、当業者の能力の範囲内でよい。一般に、有効成分の量は、組成物の０．０１〜９９重量％の間で変動する。
【００４５】
一般に、有効成分の投与量の治療有効量は、約０．１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。投与量は患者ごとの要件および感染症の重症度によって変化し得ることを理解すべきである。
【００４６】
所望の用量は、単回投与または適切な間隔、例えば一日当たり２回、３回、４回以上の小分け用量で投与される分割投与で便宜的に表してもよい。また、所望の血漿濃度に迅速に達成するために、投与される初期量を上記の上限レベルを超えて増やしてもよいことを理解すべきである。他方では、特定の状況に応じて初期量が最適量よりも少ないこともあり、および１日投与量が治療期間中に徐々に増えることもある。必要に応じて、１日量は投与の複数回投与、例えば、一日当たり２〜４回に分割してもよい。
医学的および獣医学的使用
本発明の化合物は、マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヘモフィルス・ソムナス（Ｈ．  ｓｏｍｎｕｓ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）およびアクチノバチルス・プルニューモニア（Ａ．ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などのグラム陰性呼吸器病原体、ならびにストレプトコッカス・スイス（Ｓｔｒｅｐ．ｓｕｉｓ）などのグラム陽性呼吸器病原体に起因する、ウシおよびブタの呼吸器疾患感染症を治療するための新規のフェニコール抗菌剤を提供する。
抗菌アッセイ
本発明の化合物は、Ｍ３１−Ａ３、Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｄｉｓｋ  ａｎｄ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ａｎｉｍａｌｓ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−第３版に記載の当業界において標準的な手法を用いて、グラム陰性微生物およびグラム陽性微生物の種別に対して検査する。本発明の化合物は、マンヘミア・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダ、ヘモフィルス・ソムナス、マイコバクテリウム・ボビス、アクチノバチルス・プルニューモニアおよびストレプトコッカス・スイスなどのウシおよびブタの呼吸器疾患病原体に対して極めて良好な抗菌活性を示す。
【００４７】
実施例
本発明の化合物の合成を、以下の実施例にさらに例示する。実施例で使用される出発物質および種々の中間生成物は、商業的供給源から取得することも、または当業者に公知の方法を用いて市販の有機化合物から容易に調製することもできる。
【００４８】
【化２】
2015532279.tif 000004
【００４９】
実施例１および実施例２：２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００５０】
【化３】
2015532279.tif 000005
【００５１】
ステップ１：２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【００５２】
【化４】
2015532279.tif 000006
【００５３】
市販の（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（１．０２０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノン（２．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解したＣｓ２ＣＯ３（４．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで２分間バブリングを行う。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をマイクロ波反応器中で６時間、８０℃まで加熱する。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。混合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮する。粗生成物をセライトに吸着させ、次いで０〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘプタンを用いてシリカゲルカラムで精製して、標題の化合物（８００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（ＣＩ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］。
【００５４】
ステップ２：２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（６−（クロロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【００５５】
【化５】
2015532279.tif 000007
【００５６】
ステップ１の生成物（８００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を冷却した（氷水で）溶液およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したＤＩＰＥＡ（０．６７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（０．１５０ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で６時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題の化合物（８１３ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（ＣＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］。
【００５７】
ステップ３：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００５８】
【化６】
2015532279.tif 000008
【００５９】
ステップ２の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したメタンスルフィナート（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とを６０℃で１時間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、ＤＣＭ（１ｍＬ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で溶媒を除去する。ＨＰＬＣ（５：９５のアセトニトリル／水）を用いて粗製物質を精製して、標題の化合物（１７ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０３（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．３４（ｍ，１．５Ｈ），４．３８−４．４６（ｍ，０．５Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，０．５Ｈ），４．６５−４．７６（ｍ，２．５Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１１−８．１７（ｍ  １Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＣＩ）４４９［Ｍ＋Ｈ］。
【００６０】
実施例２：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００６１】
【化７】
2015532279.tif 000009
【００６２】
ステップ２の生成物（５０ｍｇ、０１１ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したシクロプロピルスルフィン酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とを６０℃で１時間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、ＤＣＭ（１ｍＬ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で溶媒を除去する。ＨＰＬＣ（５：９５のアセトニトリル／水）を用いて粗製物質を精製して、標題の化合物（２２ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）４７５［Ｍ＋Ｈ］。
【００６３】
実施例３：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（メチルチオ）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００６４】
【化８】
2015532279.tif 000010
【００６５】
実施例１および実施例２のステップ２の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したメチルチオール酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とを６０℃で１時間加熱し、次いで溶媒を高真空下で除去する。ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した取得粗生成物をＴＦＡ（０．２５ｍＬ）に添加して、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈して、残留物まで減圧濃縮する。粗生成物をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、次いでＨＰＬＣ（５：９５のアセトニトリル／水）を用いて精製して標題の化合物（６ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）４１７［Ｍ＋Ｈ］。
【００６６】
実施例４：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００６７】
【化９】
2015532279.tif 000011
【００６８】
ステップ１：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００６９】
【化１０】
2015532279.tif 000012
【００７０】
メタノール（１００ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オル（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の市販溶液に、トリエチルアミン（９．５６ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）と、エチルジクロロアセテ−ト（６．２２ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）とを添加し、この混合物を１６時間加熱還流する。室温まで冷却させてから、減圧下で溶媒を除去し、次いで結果として生じた油を、純ヘプタンから８０％エチルアセテート／ヘプタンで溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（５．９４ｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ４０５。
【００７１】
ステップ２：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）−プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００７２】
【化１１】
2015532279.tif 000013
【００７３】
ヘキサメチル二スズ（１９６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、実施例４−ステップ１の生成物（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の脱気溶液と、トルエンに溶解したパラジウム・テトラキストリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とに添加する。混合物を３時間加熱還流する。混合物を冷却して、セライトプラグを通して濾過する。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分配する。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留物を得る。これを純ヘプタンから純エチルアセテートで溶出を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物（３７ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ４４３。
【００７４】
ステップ３：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００７５】
【化１２】
2015532279.tif 000014
【００７６】
脱気した１−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）に溶解した２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の市販溶液に、実施例４−ステップ２の生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、トリス（２−フリル）ホスフィン（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とを添加する。トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃まで４時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈して、水（１０ｍＬ）、次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、標題の化合物（６５ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２０−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ  １Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２および２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．  ｍ／ｚ（ＣＩ）３９７［Ｍ＋Ｈ］。
【００７７】
実施例５：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの調製
【００７８】
【化１３】
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【００７９】
実施例４−ステップ３の生成物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（０．５ｍＬ）と共に室温で３０分間撹拌する。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で塩基化して、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１０％メタノール（１０ｍＬ）で抽出する。有機物を濃縮し、逆相Ｃ−１８カラム上で０．１％トリフルオロ酢酸を含む純水から０．１％トリフルオロ酢酸を含む純アセトニトリルへの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題の化合物（２ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）４１５［Ｍ＋Ｈ］。
【００８０】
実施例６：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００８１】
【化１４】
2015532279.tif 000016
【００８２】
ステップ１：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノールの調製
【００８３】
【化１５】
2015532279.tif 000017
【００８４】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した市販の２−（５−プロモピリジン−２−イル）酢酸（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を５℃まで冷却し、次いでボラン−テトラヒドロフラン複合体（１３．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して処理する。室温で４時間撹拌してから、反応混合物を炭酸カリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、次いでシリカゲル上で純ヘプタンから純酢酸エチルへの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、標題の化合物（１．０９ｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）２０３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８５】
ステップ２：５−ブロモ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジンの調製
【００８６】
【化１６】
2015532279.tif 000018
【００８７】
５℃でジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した２６−ステップ１の生成物をトリフェニルホスフィン（１７１０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＮ‐ブロモスクシンイミド（１．２４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１時間撹拌する。メタンスルフィン酸ナトリウム（９８０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ）、次いで塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、次いでシリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、標題の化合物（５７０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）２６５［Ｍ＋Ｈ］。
【００８８】
ステップ３：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００８９】
【化１７】
2015532279.tif 000019
【００９０】
脱気したＮ−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン（１１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に実施例４−ステップ２の生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、トリス（２−フリル）ホスフィン（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とを添加する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃まで４時間加熱する。混合物を室温まで冷却してから、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、標題の化合物（６５ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（ｓ，３Ｈ）  ３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２および２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＣＩ）４６４［Ｍ＋Ｈ］。
【００９１】
実施例７：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００９２】
【化１８】
2015532279.tif 000020
【００９３】
ステップ１：５−ブロモ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリジンの調製
【００９４】
【化１９】
2015532279.tif 000021
【００９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した市販の（５−プロモピリジン−２−イル）メタノール（２０００ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と、メタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）とで処理して、１時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去する。粗固体をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解して、メタンスルフィン酸ナトリウム（４．３９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（５８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでこの混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、次いでシリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、標題の化合物（２．１２ｇ）を得る。ｍ／ｚ  （ＣＩ）２５１［Ｍ＋Ｈ］。
【００９６】
ステップ２：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【００９７】
【化２０】
2015532279.tif 000022
【００９８】
脱気したＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリジン（１５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１０００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、トリス（２−フリル）ホスフィン（１７３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とを添加する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃まで１６時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈して、水、次いで塩水で洗浄して、乾燥させ、濾過して濃縮し、次いでシリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、標題の化合物（５４５ｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ  ２Ｈ），４．５０−４．８０（ｍ，４．６９での２Ｈ一重項を含む３Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚおよび２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＣＩ）４１７［Ｍ＋Ｈ］。
【００９９】
実施例８：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【０１００】
【化２１】
2015532279.tif 000023
【０１０１】
ステップ１：３−（５−プロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オルの調製
【０１０２】
【化２２】
2015532279.tif 000024
【０１０３】
２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥トルエン（２００ｍＬ）に溶解して、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン、２．５ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ中の２．５Ｍ）を−７８℃で２０分間にわたり添加する。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌する。次いで、トルエン（１００ｍＬ）に溶解したオキセタン−３−オン（２．７９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間撹拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加する。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出して分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した３５％酢酸エチル）を使用して粗製物質を精製して、標題の化合物（４．２ｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．６４（２Ｈ，ｄ），４．８７（２Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．７６（１Ｈ，ｄ）。
【０１０４】
ステップ２：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジンの調製
【０１０５】
【化２３】
2015532279.tif 000025
【０１０６】
アセトン（１５０ｍＬ）を市販の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オル（１５．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）に添加する。室温で終夜撹拌した後に、減圧下で溶媒を除去して、標題の化合物（１７．６ｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ３３５。
【０１０７】
ステップ３：２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【０１０８】
【化２４】
2015532279.tif 000026
【０１０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した実施例８−ステップ２の生成物を０℃で撹拌する溶液に、トリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）、続いてジフルオロアセチルクロリド（２．２ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させる。１時間後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出する。混合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空下で濃縮する。１００％ヘキサンから２５：７５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出を行うクロマトグラフィー（８０ｇ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって、標題の化合物（３．５４ｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ４１３．０。
【０１１０】
ステップ４：２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【０１１１】
【化２５】
2015532279.tif 000027
【０１１２】
ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した実施例８−ステップ３の生成物（３．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を窒素下、９０℃まで２２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、ジオキサンを約５０ｍＬまで除去する。残留物を水（１５０ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１２５ｍＬ）で抽出する。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮する。１００％ヘキサンから２５：７５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出を行うクロマトグラフィー（１２０ｇ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって、標題の化合物（２．０６ｇ）まで精製する：ｍ／ｚ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ４１３．２。
【０１１３】
ステップ５：３−（５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキセタン−３−オルの調製
【０１１４】
【化２６】
2015532279.tif 000028
【０１１５】
水（２．５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）に溶解した炭酸ナトリウム（０．５４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（６．１０ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）との混合物を５分間超音波処理し、次いでＮ２バブリングにより１５分間脱気する。実施例８−ステップ１の生成物（０．３００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて実施例８−ステップ４の生成物（０．６４７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加する。添加後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６６８ｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間加熱して、室温まで冷却し、次いで酢酸エチルで希釈する。混合物を水（２０ｍＬ）、続いて塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で溶媒を除去する。純ヘキサンから、ヘキサンに溶解した７０％酢酸エチルで溶出を行うクロマトグラフィーで粗製物質を精製して、標題の化合物（４１０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ  （ＣＩ）Ｍ＋Ｈ４３７。
【０１１６】
ステップ６：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【０１１７】
【化２７】
2015532279.tif 000029
【０１１８】
実施例８−ステップ５の生成物（１１６．７ｍｇ、０．２６７４ｍｍｏｌ）およびメチレンクロリド（５．００ｍＬ）を０℃で撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０９０ｍＬ、４．０１１ｍｍｏｌ）と１滴の水とを添加し、次いで反応混合物を０℃で１０分間撹拌してから室温まで昇温させる。２時間後、トリフルオロ酢酸（０．１０３０ｍＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）をさらに添加して、４時間連続して撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で溶媒を除去して、標題の化合物（７０ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．２５−４．６（２．５Ｈ，ｍ），４．６５−４．７５（２．５Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｔ），４．９５（２Ｈ，ｄ），５．９（１Ｈ，ｄ），６．２（１Ｈ，ｔ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ  ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ），８．８１（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）Ｍ＋Ｈ３９７。
【０１１９】
実施例９：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０１２０】
【化２８】
2015532279.tif 000030
【０１２１】
ステップ１：２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【０１２２】
【化２９】
2015532279.tif 000031
【０１２３】
１：１のトルエン／イソプロピルアルコール（４ｍＬ）に溶解した２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を市販の５−ブロモ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリジン（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２Ｍ溶液を１ｍＬ）および（１，１’−ビス［ジフェニルホスフィノ］フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いでマイクロ波反応器中で、１２０℃で３０分間加熱する。この混合物をシリカゲル上でヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって濃縮して精製し、標題の化合物（１３５ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）４５７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
ステップ２：１−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（６−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノンの調製
【０１２５】
【化３０】
2015532279.tif 000032
【０１２６】
−７０℃でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（６−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキサゾリイン−３−イル）エタノン（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．８９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）に溶解した１Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理して、４０分間撹拌し、次いで臭化マンガン（１２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加して、さらに３０分間撹拌する。Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンアミド（２９５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで昇温させて、１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水に続いて塩水で洗浄し、乾燥させて、濾過して濃縮し、次いでシリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、標題の化合物（３４ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）  ４９３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２７】
ステップ３：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０１２８】
【化３１】
2015532279.tif 000033
【０１２９】
１−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（６−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解した４Ｎ塩酸に懸濁して、５℃まで冷却し、次いで水を２滴加えて処理し、３０分間撹拌し、次いでＨＰＬＣによって精製して標題の化合物（１３ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４０（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚおよび２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．  ｍ／ｚ（ＣＩ）４５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３０】
実施例１０：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（３−（メチルスルホニルメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１３１】
【化３２】
2015532279.tif 000034
【０１３２】
ステップ１：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
【０１３３】
【化３３】
2015532279.tif 000035
【０１３４】
５℃でＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロメチル）−５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（米国特許第２００４／００８２５５３号、６７頁（ｐｄｆ版の６８頁））を参照されたい）（１０００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をピリジン（０．２３ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１時間撹拌して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、濃縮して現状のまま使用する（１１３０ｍｇ）：ｍ／ｚ  （ＣＩ）４８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３５】
ステップ２：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（３−（メチルスルホニルメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
【０１３６】
【化３４】
2015532279.tif 000036
【０１３７】
アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解した（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌し、次いでこの混合物を濃縮し、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（１５０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）４６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３８】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−（３−（メチルスルホニルメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−１−オルの調製
【０１３９】
【化３５】
2015532279.tif 000037
【０１４０】
実施例１０−ステップ２の生成物（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を５℃でジオキサンに溶解した４Ｎ塩酸に添加し、次いで水を４滴加えて処理する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、次いで減圧下で溶媒を除去して標題の化合物（１５０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）３２９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
ステップ４：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（３−（メチルスルホニルメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドＰＦ−６６０９７７５の調製
【０１４２】
【化３６】
2015532279.tif 000038
【０１４３】
５℃でジメチルフォルムアミド（２ｍＬ）に溶解した実施例１０−ステップ３の生成物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジクロロアセチルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌する。水（１０ｍＬ）、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して、有機物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、次いでＨＰＬＣによって精製して標題の化合物（４１ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１０（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．８０（ｍ，４．７５での２Ｈ一重項を含む３Ｈ），４．９４（ｔ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ．ｍ／ｚ（ＣＩ）４４０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
実施例１１：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（３−（メチルスルホニルメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【０１４５】
【化３７】
2015532279.tif 000039
【０１４６】
５℃でジメチルフォルムアミド（２ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−（３−（メチルスルホニルメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−１−オル（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジフルオロアセチルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題の化合物（３５ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１０（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，４．７５での２Ｈ一重項を含む３Ｈ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ），６．１７（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４７】
実施例１２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（３−（シアノメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０１４８】
【化３８】
2015532279.tif 000040
【０１４９】
ステップ１：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−（シアノメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
【０１５０】
【化３９】
2015532279.tif 000041
【０１５１】
アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解した実施例１０−ステップ１の生成物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１１１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌し、次いでこの混合物を濃縮し、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（９５ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）４１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５２】
ステップ２：２−（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）イソキサゾール−３−イル）アセトニトリルの調製
【０１５３】
【化４０】
2015532279.tif 000042
【０１５４】
５℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した実施例１２−ステップ１の生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理して、室温で３０分間撹拌して、トルエンで希釈し、濃縮して標題の化合物を得る。この化合物は精製せずに次のステップに進める：ｍ／ｚ（ＣＩ）２７６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５５】
ステップ３：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（３−（シアノメチル）イソキサゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０１５６】
【化４１】
2015532279.tif 000043
【０１５７】
５℃でジメチルフォルムアミド（２ｍＬ）に溶解した実施例１２−ステップ２の生成物をジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジフルオロアセチルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題の化合物（３５ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３０（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，４．２８での２Ｈ一重項を含む４Ｈ），４．５０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．９２  ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ。
ＨＰＬＣの条件：Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ＝Ｗａｔｅｒｓ、カラム＝Ｌｕｎａ  Ｃ５  ２１×２５０ｍｍ  ５ｕｍ、ＭＰ  Ａ＝Ｈ２０に溶解した０．１％ＴＦＡ  ＭＰ  Ｂ＝ＡＣＮ、勾配１９分間に１０％Ｂから１００％、１分間維持、２０ｍＬ／分。
【０１５８】
実施例１３：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（（ＲＳ）−フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【０１５９】
【化４２】
2015532279.tif 000044
【０１６０】
ステップ１：（±）−５−ブロモ−２−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジンの調製
【０１６１】
【化４３】
2015532279.tif 000045
【０１６２】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４５ｍＬ、テトラヒドロフランに溶解した１Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−２−（メチルスフホニルメチル）ピリジン（１０２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の市販溶液に添加する。４５分後、この反応混合物にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解したＮ−フルオロジベンゼンスルホンアミド（１５６ｍｇ）を−７８℃で５分間にわたり添加する。２０分間撹拌した後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とで急冷する。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の間に分配する。混合した有機層を塩水で洗浄して、濃縮し粗生成物を得る。これを純ヘキサンから純酢酸エチルに溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（５０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（ＣＩ）２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
ステップ２：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【０１６４】
【化４４】
2015532279.tif 000046
【０１６５】
実施例４−ステップ１と同じ手法を用いて、エチルジフルオロアセテートと市販の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オルとを反応させて、標題の化合物（１８．３ｇ）を得る。ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ステップ３：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【０１６７】
【化４５】
2015532279.tif 000047
【０１６８】
実施例４−ステップ２と同じ手法だが、実施例１３−ステップ２の生成物を用いて、標題の化合物（１１．０ｇ）を得る。ｍ／ｚ４１１．１。
【０１６９】
ステップ４：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（（ＲＳ）−フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【０１７０】
【化４６】
2015532279.tif 000048
【０１７１】
実施例１３−ステップ１の生成物（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、実施例１３−ステップ３の生成物（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、トリス（２−フリル）ホスフィン（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）で溶解して、脱酸素する。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を８０℃まで終夜加熱する。混合物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、カラム＝Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｃ１８  ３０×５０ｍｍ、５ｕｍ、ＭＰ  Ａ＝Ｈ２Ｏに溶解した０．１％ＦＡ）で、次いでＳＦＣ（ＴｈａｒＭＳ１００、カラム＝２−エチルピリジン  ３０×２５０ｍｍ  ５ｕｍ、ＭＰ  Ａ＝ＣＯ２）によって精製して、白色の固体として標題の化合物（２１ｍｇ、３０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．２  （ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１．５Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，０．５Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），５．９０−６．００（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
実施例１４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０１７３】
【化４７】
2015532279.tif 000049
【０１７４】
ステップ１：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０１７５】
【化４８】
2015532279.tif 000050
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（３００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中の７Ｍアンモニアで溶解し、混合物を環境温度で３日間撹拌する。混合物を乾燥状態まで蒸発させて、標題の化合物（２４０ｍｇ）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＣＩ）２５１＋２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
ステップ２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０１７８】
【化４９】
2015532279.tif 000051
【０１７９】
実施例１４−ステップ１の生成物（２４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、実施例１３のステップ３の生成物（３９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、トリス（２−フリル）ホスフィン（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）との混合物をＮ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）で溶解して、窒素下で脱気する。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃まで１６時間加熱する。この混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで有機層を分離し、シリカを通して濾過し、粗生成物を蒸発させる。これを４０ｇカラム（ヘプタン中５０−１００％酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（１２０ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２５−４．３５（ｍ，１．５Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，０．５Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
実施例１５：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０１８１】
【化５０】
2015532279.tif 000052
【０１８２】
ステップ１：２−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトニトリルの調製
【０１８３】
【化５１】
2015532279.tif 000053
【０１８４】
実施例８−ステップ５と同じ手法を用いて、実施例８−ステップ４の生成物を市販の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリルで反応させることによって大きな変更を行わずに、標題の化合物（５４４ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ステップ２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０１８６】
【化５２】
2015532279.tif 000054
【０１８７】
実施例８−ステップ６の生成物および実施例１５−ステップ１の生成物を実施例８−ステップ６と同じ手順を用いて反応させ、大きな変更を行わずに、標題の化合物（３５８ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．２７（２Ｈ，ｓ），４．４７−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ），６．２３（１Ｈ，ｔ），７．５０  （３Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例１６：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（（（フルオロメチル）スルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【０１８９】
【化５３】
2015532279.tif 000055
【０１９０】
ステップ１：５−ブロモ−２−（（（フルオロメチル）スルホニル）メチル）ピリジンの調製
【０１９１】
【化５４】
2015532279.tif 000056
【０１９２】
水（２ｍＬ）に溶解した亜硫酸ナトリウム（１．８５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１．２４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に市販のフルオロメタンスルホニルクロリド（９７５ｍｇ、７６．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物をマイクロ波反応器中で１００℃まで２０分間加熱する。室温まで冷却してから、エタノール（２ｍＬ）に溶解した市販の５−ブロモ−２−（クロロメチル）ピリジン（８９４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をマイクロ波反応器中で１００℃まで２０分間加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、固形物を濾過して取り除き、廃棄する。濾液を飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で溶媒を除去して、標題の化合物（１５０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ  ２６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
ステップ２：２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−（６−（（（フルオロメチル）スルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【０１９４】
【化５５】
2015532279.tif 000057
【０１９５】
実施例８−ステップ５と同じ手法を用いて、実施例８−ステップ４の生成物と実施例１６−ステップ１の生成物を反応させることによって大きな変更を行わずに、標題の化合物（２００ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ステップ３：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（（（フルオロメチル）スルホニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【０１９７】
【化５６】
2015532279.tif 000058
【０１９８】
実施例８−ステップ６と同じ手法を用いて、大きな変更を行わずに実施例１６−ステップ２の生成物を反応させ、標題の化合物（４１５ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例１７：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−｛４−［６−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製
【０２００】
【化５７】
2015532279.tif 000059
【０２０１】
ステップ１：５−ブロモ−２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジンの調製
【０２０２】
【化５８】
2015532279.tif 000060
【０２０３】
メチレンクロリド（３．００ｍＬ）に溶解した実施例８−スッテプ１の生成物の溶液（３００．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（２０．０ｍＬ）に溶解したトリエチルアミントリスヒドロフルオリド（０．５３１ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２７３ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）と、（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラート（５９７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）との化合物に−７８℃で添加する。反応混合物をゆっくりと０℃まで昇温させる。さらに（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラート（１００．０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加して、この温度で１時間連続して撹拌する。この混合物をメチレンクロリドで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。シリカゲル上で０−３０％酢酸エチルの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題の化合物（２００ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３２．１／２３４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０４】
ステップ２：５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−イル］フェニル｝−２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジンの調製
【０２０５】
【化５９】
2015532279.tif 000061
【０２０６】
実施例１７−ステップ１の生成物（３００．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（４．６５ｍＬ）に溶解した酢酸カリウム（３４２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）との脱気した溶液に、ジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）との複合体（１：１）（８１．２ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０〜９０℃で加熱する。３時間後、この反応混合物に（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン（国際公開第ＷＯ２０１３０５７６１９号を参照されたい、４４４ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（２．５ｍＬ）に溶解した炭酸ナトリウム（４２２ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の脱気溶液を添加する。反応混合物を８０〜９０℃で４時間加熱して、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈して、水、続いて塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮する。シリカゲル上で０−３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題の化合物（３８０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１．１／４７３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０７】
ステップ３：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−｛４−［６−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドトリフルオロ酢酸（０．９３２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の調製物および水１滴に、０℃でメチレンクロリド（５．０ｍＬ）に溶解した実施例１７のステップ２の生成物（３８０．０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に添加し、次いでこの反応混合物を０℃で１０分間撹拌して、室温まで昇温させる。４時間後、溶液を濃縮し、次いで０℃で、メチレンクロリドで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷して、水層をメチレンクロリドで抽出する。混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。標題の化合物（５５．１ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ４．２１−４．３２（ｍ，２．５Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，０．５Ｈ），４．５４−４．５９（ｍ，０．５Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．８８−４．９９（ｍ，３Ｈ），５．０３−５．１４（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），８．１７−８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．９９−９．０３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１．１，４３３．０，および４３５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
実施例１８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０２０９】
【化６０】
2015532279.tif 000062
【０２１０】
ステップ１：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）チエタン−３−オルの調製
【０２１１】
【化６１】
2015532279.tif 000063
【０２１２】
トルエン（７０ｍＬ）に溶解した市販の２，５−ジボロモ−ピリジン（１ｇ、４．２１９ｍｍｏｌ、１当量）を撹拌した溶液に、ヘキサン（２ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．２当量）に溶解したｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を−７８℃で添加する。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いでトルエン（５ｍＬ）中の市販のチエタン−３−オン（０．４０８ｇ，４．６４１ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を予め溶解して添加する。反応混合を−７８℃で２時間撹拌して、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカ）で精製する。ヘキサンに溶解した１２％酢酸エチルで所望の化合物を溶出して、標題の化合物（０．５１ｇ）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ），８．０６−８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４８Ｈｚ，Ｊ２＝２．３６Ｈｚ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］２４８．３。
【０２１３】
ステップ２：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシチエタン１，１−ジオキシドの調製
【０２１４】
【化６２】
2015532279.tif 000064
【０２１５】
メチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解した実施例１８−スッテプ１の生成物（０．５１ｇ，２．０７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（０．８９５ｇ、５．１８３ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。結果として生じる反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水（１５ｍＬ）で急冷して、メチレンクロリド（３×２５ｍＬ）で抽出する。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、標題の化合物（０．５ｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：４．２４−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），８．１２−８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３２Ｈｚ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］２７７．９。
【０２１６】
ステップ３：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロチエタン１，１−ジオキシドの調製
【０２１７】
【化６３】
2015532279.tif 000065
【０２１８】
メチレンクロリド（３０ｍＬ）に溶解した実施例１８−スッテプ２の生成物（０．３ｇ，１．０９７ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．１７５ｍＬ、１．２９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を−７８℃で添加する。結果として生じる反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。反応混合物を重炭酸水溶液（１５ｍＬ）で急冷して、メチレンクロリド（３×２０ｍＬ）で抽出する。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮する。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカ）を用いて精製する。１０％酢酸エチル／ヘキサン中で所望の化合物を溶出して、標題の化合物（０．１５ｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）d：４．７７−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．９４−５．０５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１−８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４４Ｈｚ，Ｊ２＝２．１２Ｈｚ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］２８１．９。
【０２１９】
ステップ４：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（６−（１，１−ジオキシド−２Ｈ−チエタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
【０２２０】
【化６４】
2015532279.tif 000066
【０２２１】
実施例１８−ステップ３の生成物（０．１５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１当量）と、（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の米国特許第２００４／０８２５５３号、実施例２０、中間生成物１９、０．２３４ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１当量）と、トルエン／エタノール／水（１：１：０５、２．５ｍＬ）の混合物に溶解した炭酸ナトリウム（０．１７１ｇ、１．６１３ｍｍｏｌ、３当量）との溶液を封管中で３０分間、窒素で脱気する。結果として生じる反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加する。結果として生じる反応混合物を８０℃で６時間加熱する。反応混合物を水（１５ｍＬ）で急冷して、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出する。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮する。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカ）を用いて精製する。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで所望の化合物を溶出して、標題の化合物（０．１６ｇ）を黄色の固形物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．４３（ｂｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８４  （ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），８．３１−８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝２．１６Ｈｚ）．９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］４８９．１。
【０２２２】
ステップ５：３−（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−チエタン  １，１−ジオキシドの調製
【０２２３】
【化６５】
2015532279.tif 000067
【０２２４】
メチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解した実施例１８−スッテプ４の生成物（０．１５ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ、１当量）を撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を０℃で添加する。結果として生じる反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮して、メチレンクロリド（３×１０ｍＬ）で取り除き、標題の化合物の粗ＴＦＡ塩（０．１８５ｇ）を得る。これを次のステップなどで使用する：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］３４９．１。
【０２２５】
ステップ６：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１，１−ジオキシド−２Ｈ−チエタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０２２６】
【化６６】
2015532279.tif 000068
【０２２７】
メトール（５ｍＬ）に溶解した実施例１８−ステップ５の生成物（ＴＦＡ塩、０．１８５ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いてジフルオロ酢酸エチル（０．０５７ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加する。結果として生じる反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカ）を用いて精製する。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで所望の化合物を溶出して、標題の化合物（０．０５３ｇ）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：４．３１−４．３４（ｍ，１．５Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，０．５Ｈ），４．５５−４．５６（ｍ，０．５Ｈ），４．６６−４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ），６．０７−６．３３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］４２５．２。
【０２２８】
ステップ７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）に溶解した実施例１８−ステップ６の生成物（０．０４２ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１当量）を撹拌した溶液にパラジウム炭素（０．０１０ｇ、１０重量％）を添加する。結果として生じる反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応が完了してから、反応混合物はセライトベッドを通して濾過し、次いで濾液を真空下で濃縮する。ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いる分取ＴＬＣによって粗化合物を精製して所望の化合物（０．０１０ｇ）を得る。これをｎ−ペンタン（３×５ｍＬ）で洗浄して乾燥させ、標題の化合物（０．００６ｇ）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，５Ｈ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ），６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝  ５３．７２Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８−８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝  ８．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），８．８６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）．８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］４２８．９。
【０２２９】
実施例１９：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−｛４−［６−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製
【０２３０】
【化６７】
2015532279.tif 000069
【０２３１】
ステップ１：３−（５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキセタン−３−オルの調製
【０２３２】
【化６８】
2015532279.tif 000070
【０２３３】
実施例１７−ステップ２の基本手順に従って、重大な変更をさせないで、実施例８−ステップ１の生成物（３７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を用いて、標題の化合物（２２９ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６９．１／４７１．１  ／  ４７３．１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３４】
ステップ２：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−｛４−［６−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製
実施例１７−ステップ３の基本手順に従って、大きな変更を行わずに、実施例１９−ステップ１の生成物（２１７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を用いて、標題の化合物（１６７ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ４．２０−４．３２（ｍ，１．５Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，０．５Ｈ），４．５４−４．５９（ｍ，０．５Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．８８−４．９９（ｍ，３Ｈ），５．０３−５．１４（ｍ，２Ｈ），６．００  （ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），８．１７−８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．０１−９．０３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６９．１  ／４７１．１／４７３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３５】
実施例２０：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］フェニル｝−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製
【０２３６】
【化６９】
2015532279.tif 000071
【０２３７】
ステップ１：４−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−イル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２３８】
【化７０】
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【０２３９】
実施例４−ステップ３の基本手順に従って、大きな変更を行わずに、実施例４−ステップ２の生成物（３７５ｍｇ）を用いて、標題の化合物（２００ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４０】
ステップ２：２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アセトアミドの調製
【０２４１】
【化７１】
2015532279.tif 000073
【０２４２】
実施例８−ステップ６の基本手順に従って、大きな変更を行わずに、抽出後処理で実施例２０−ステップ１の生成物（３２７ｍｇ）と、メチレンクロリド（４×２５ｍＬ）に溶解した２５％２，２，２−トリフルオロエタノールとを用いて、標題の化合物（２５３ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４３】
ステップ３：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］フェニル｝−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製
ジメチルフォルムアミド（４．９ｍＬ）に溶解した実施例２０−ステップ２の生成物（１８５ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波管に炭酸セシウム（１９４ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）とクロロアセトニトリル（３１３．７ｕＬ、４．９５７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加して、蓋をかぶせる。マイクロ波（最大出力１００Ｗ）を用いて反応混合物を６５℃で２．５時間加熱する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで混合した有機相を水（３×１５ｍＬ）続いて塩水（１５ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮する。シリカゲルゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、５０−９０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、標題の化合物（１２０ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．２５（ｍ，１．５Ｈ），４．４４（ｍ，０．５Ｈ），４．５３（ｍ，０．５Ｈ），４．７２（ｍ，０．５Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｂｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４４】
実施例２１：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（２−シアノエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製
【０２４５】
【化７２】
2015532279.tif 000074
【０２４６】
ステップ１：３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【０２４７】
【化７３】
2015532279.tif 000075
【０２４８】
１，４−ジオキサン（１１．７ｍＬ）に溶解した３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパンニトリル（５７９．０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ））と、酢酸カリウム（９７９ｍｇ、９．９７ｍｍｏｌ）との溶液を脱気したものに、市販の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（２０４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を８０℃で４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ソルカフロックを通して濾過して固形物を除去する。固形物を酢酸エチルで洗浄し、次いで混合した濾液を濃縮して標題の化合物を得、次のステップでこれを現状のまま使用する。
【０２４９】
ステップ２：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（２−シアノエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（３０．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）エチル］アセトアミドと共に実施例２１−ステップ１の生成物（１５０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７６ｍＬ）に溶解した炭酸セシウム（４８２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）との混合物を脱気したものに室温で添加する。反応混合物を６０℃で４時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を高真空下で濃縮し、次いで残留物を酢酸エチルでスラリー化する。ソルカフロックを通してこのスラリーを濾過して、固形物を酢酸エチルで洗浄する。混合した濾液を濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中５０−８０％酢酸エチルの勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって褐色の残留物を精製して、標題の化合物（７２．５ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１．５Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，０．５Ｈ），４．５４−４．５８（ｍ，０．５Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，０．５Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），８．０３−８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．８３−８．８４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０．０／４１２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５０】
実施例２２：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛６−［シアン（フルオロ）メチル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製
【０２５１】
【化７４】
2015532279.tif 000076
【０２５２】
ステップ１：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロアセトニトリルの調製
【０２５３】
【化７５】
2015532279.tif 000077
【０２５４】
実施例９−ステップ２の基本手順に従って、大きな変更を行わずに、市販の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリルを使用して、標題の化合物（２５３ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５５】
ステップ２：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛６−［シアン（フルオロ）メチル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製
実施例２２−ステップ１の生成物（１２７ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６３ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）と、乾燥ジメチルホルムアミド（４．９ｍＬ）に溶解した酢酸カリウム（１９３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌したものを３０分間窒素でスパージし、次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（４０．２ｍｇ、０．０４９２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をさらに５分間窒素でスパージし、窒素下、８０℃で加熱して、この温度で維持する。４．５時間後、混合物を環境温度まで冷却し、固体の２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）エチル］アセトアミド（前述の国際公開第ＷＯ１３０５７６１９号、調製１、１６頁に記載、２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．５６２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とを窒素流下で添加し、次いで混合物を５分間窒素でスパージして、８０℃まで加熱する。２時間後、混合物を環境温度まで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出する。混合した有機相を水（３×２０ｍＬ）、続いて塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮する。シリカゲルゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、２５−４５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題の化合物（７７ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．２８（ｍ，１．５Ｈ），４．４５（ｍ，０．５Ｈ），４．５８（ｍ，０．５Ｈ），４．７２（ｍ，０．５Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），８．２８  （ｄｄ，１Ｈ），８．６２（ｂｄ，１Ｈ），９．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５６】
実施例２３：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−シアノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【０２５７】
【化７６】
2015532279.tif 000078
【０２５８】
ステップ１：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【０２５９】
【化７７】
2015532279.tif 000079
【０２６０】
水素化ナトリウム（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した２−（５−ブルモピリジン−２−イル）アセトニトリル（３００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に−５℃で添加する。３０分後、ヨウ化メチル（５６ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温まで昇温させる。４時間撹拌してから、混合物を塩水とメチレンクロリドの間に分配する。有機物質を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（１２８ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１９６．０。
【０２６１】
ステップ２：２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（１−シアノエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製
実施例４−ステップ３の基本手順に従い、実施例４−ステップ２の生成物を用い、大きな変更を行わずに実施例２３−ステップ１の生成物を用いて、標題の化合物（８５ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６１（ｄ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１．５Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７０  （ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），８．６２（ｂｄ，１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６２】
実施例２４：３−［５−（４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−イルリン酸二水素の調製
【０２６３】
【化７８】
2015532279.tif 000080
【０２６４】
ステップ１：ジベンジル３−（５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキセタン−３−イルホスフェートの調製
【０２６５】
【化７９】
2015532279.tif 000081
【０２６６】
テトラヒドロフラン（２３．３ｍＬ）に溶解した実施例８−ステップ５の生成物（９１０．ｏｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に鉱油に溶解した６０％水素化ナトリウム（１５６．４ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。黄色の反応混合物をこの温度で１時間撹拌してから、固形のテトラベンジルピロホスフェート（１．２３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間連続して撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷して、酢酸エチルで抽出する。混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、白色のスラリーに濃縮する。この固形物を酢酸エチルでスラリー化して、濾過し、ホスフェート副産物を除去する。濾液を濃縮して、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２ｇカラム）によって精製し、標題の化合物（１２０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６９７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６７】
ステップ２：３−［５−（４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル｝フェニル）ピリジン−２−イル］オセキタン−３−イルリン酸二水素の調製
エタノール（１７．１ｍＬ）と水（３．４２ｍＬ）とに溶解した実施例２４−スッテップ１の生成物（４５１．０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気したものに１０％パラジウム炭素（４５．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加する。窒素でパージした後、１気圧の水素を反応混合物中で５分間バブリングしてから、１気圧の水素下に放置する。１時間後、ソルカフロックを通して反応混合物を濾過し、固形物をエタンールで洗浄する。濾液を濃縮し、エタノールと共沸混合して、白色の発泡体を得る。この粗中間生成物をメチレンクロリド（４．５１ｍＬ）に加え、０℃で冷却して、トリフルオロ酢酸（１．０６ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温まで昇温させる。４時間後、混合物を濃縮して、メチレンクロリドと共沸混合し、次いで水（０．１％トリフルオロ酢酸と共に）中０−２５％アセトニトリルで溶出する逆相ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（３０ｇカラム）によって精製し、標題の化合物（１２０ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−６）δ４．２７−４．５２（ｍ，２．５Ｈ），４．６６−４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．８７−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｄ，２Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），７．４８  （ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．１４−８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．９６−８．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６８】
実施例２５：（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−｛４−［６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロピルリン酸二水素の調製
【０２６９】
【化８０】
2015532279.tif 000082
【０２７０】
ステップ１：ジベンジル（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−｛４−［６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロピルホスフェートの調製
【０２７１】
【化８１】
2015532279.tif 000083
【０２７２】
テトラヒドロフラン（４．７８ｍＬ）に溶解した実施例８−ステップ６の生成物（３０３ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１２４μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）との溶液を撹拌したものにトリフルオロ酢酸（１１８μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでビス（ベンジルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（０．４９９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を５分間撹拌したものを滴下添加し、次いでこの反応混合物を室温まで昇温させる。７時間後、反応混合物を０℃で冷却して、水に溶解した３０％過酸化水素（１３７μＬ、１。３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温まで昇温させて、３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で急冷する。これらの層を分離して、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮する。残留物をヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２×、１２ｇカラム）で精製して、標題の化合物（３１０ｍｇ）に達する：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５７．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７３】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−｛４−［６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロピルリン酸二水素の調製
エタノール（１１．７ｍＬ）と水（２．３５ｍＬ）とに溶解した実施例２５−スッテップ１の生成物（３１０．０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を脱気した溶液に５％パラジウム炭素（３１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加する。水素バルーンを反応混合物中に５分間バブリングして、反応混合物を１気圧の水素下に放置する。１時間後、ソルカフロックを通して反応混合物を濾過して、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、エタノールと共沸混合して、白色の固形物を得る。これをＭＴＢＥ中でスラリー化し、加熱して、濾過し、標題の化合物（１８５ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３１−４．３７（ｍ，０．５Ｈ），４．４７−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．６４  （ｄ，２Ｈ），４．６７−４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．９６（ｄ，２Ｈ），５．４４−５．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．１９（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），８．１０−８．１３（ｄｄ，１Ｈ），８．９５−８．９６（ｄｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７４】
実施例２６：２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（１−オキセタン−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アセトアミドの調製
【０２７５】
【化８２】
2015532279.tif 000084
【０２７６】
実施例１７−ステップ２の基本手順に従って、大きな変更を行わずに、４−ブロモ−１−オキセタン−３−イルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５０ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、前述の米国特許出願公開第２０１１／０４０４４３号、中間生成物２２、６９頁に記載）と、実施例１３−ステップ２の生成物（２０３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）とを用いて標題の化合物（６６．０ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２８−４．４５（ｍ，１．５Ｈ），４．４２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．７６（ｔ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，２Ｈ），５．４７−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｔ，１Ｈ），６．６６−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．８５−７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７７】
実施例２７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（１−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０２７８】
【化８３】
2015532279.tif 000085
【０２７９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【０２８０】
【化８４】
2015532279.tif 000086
【０２８１】
実施例１７−ステップ２の基本手順に従って、大きな変更を行わずに、ｔｅｒ−ブチル３−（４−ブロモ２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３３３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、前述の米国特許出願公開第２０１１／０４０４４３号、中間生成物２３、７０頁に記載）と、実施例８−ステップ４の生成物（３８０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）とを用いて標題の化合物（４２５ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３５．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
ステップ２：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（１−アゼチジン−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
実施例１７−ステップ２の基本手順に従って、大きな変更を行わず、実施例２７−ステップ１の生成物（４２５ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を使用し、水からの最終化合物を凍結乾燥して、標題の化合物（１２９ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１．５Ｈ），４．４２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７１（ｍ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），５．２５−５．２９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），６．６２−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６．１，３９４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８３】
実施例２８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノプロパノール）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
【０２８４】
【化８５】
2015532279.tif 000087
【０２８５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートの調製
【０２８６】
【化８６】
2015532279.tif 000088
【０２８７】
乾燥トルエン（２００ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解させた２，５−ジブロモピリジン（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素シール下で−７５℃まで冷却する。ヘキサンに溶解した２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７３℃未満の温度を維持しながら滴下添加して、反応混合物を−７３〜−７８℃で２時間撹拌する。次いでこの混合物をトルエンに溶解したｔｅｒｔ−ブチル−（３−オキソプロピル）カルバマート（３．６６ｇ、２１ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温までゆっくりと昇温させ、終夜撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で急冷し、次いでトルエン相を分離して濃縮する。粗製物質をクロマトグラフィー（ヘプタン中０−４５％酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物（３．１ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ブロモピリイン−２−イル）−３−オキソプロピル）カルバマートの調製
【０２８９】
【化８７】
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【０２９０】
酢酸エチル（４．５ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル−（３（５−ブロモピリジン−２−」イル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマート（２２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に１．２当量のデス・マーチン・ペルヨージナン（３４４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、炭酸水素ナトリウムで洗浄して蒸発させ、標題の化合物（２２０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ７３．０  Ｍ−Ｂｕｔ＋Ｈ］。
【０２９１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−オキソプロピル）カルバマートの調製
【０２９２】
【化８８】
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【０２９３】
トルエン２０ｍＬとイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）とに溶解した実施例２８−スッテップ２の生成物（１ｇ、３ｍｍｏｌ）と実施例８−スッテプ４の生成物（１．２６ｇ、３ｍｍｏｌ）とを炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で処理する。この混合物を脱酸素して、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再度、脱酸素する。混合物を７５℃で終夜加熱する。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配する。各相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０−５０％酢酸エチル）によって標題の化合物（５５４ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９４】
ステップ４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノプロパノール）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの調製
メチレンクロリド（２０ｍＬ）に溶解した実施例２８−スッテプ３の生成物（５５４ｍｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理して、室温まで昇温させる。３０分後、水（３滴）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。次いで反応混合物をトルエンで希釈して、蒸発させる。粗製物質をＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＮＸＣ１８  ＭＰ  Ａ＝水に溶解した０．１％トリフルオロ酢酸  ＭＰ  Ｂ＝アセトニトリルに溶解した０．１％トリフルオロ酢酸、１０分間に１０％Ｂから５０％への勾配）で精製して、標題の化合物（２４８ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），４．２５−４．４（ｍ，１．５Ｈ），４．４５（ｔ，０．５Ｈ），４．５５−４．６（ｍ，０．５Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），６．２（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．８（ｂｓ，３Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ）。
【０２９５】
実施例２９−１０３：本発明の以下のさらなる化合物を、当技術分野で公知の手法で調製する。
【０２９６】
【表１−１】
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【０２９７】
【表１−２】
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【０２９８】
【表１−３】
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【０２９９】
【表１−４】
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【０３００】
【表１−５】
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【０３０１】
【表１−６】
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【０３０２】
【表１−７】
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【０３０３】
【表１−８】
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【０３０４】
【表１−９】
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【０３０５】
【表１−１０】
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【０３０６】
【表１−１１】
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【０３０７】
【表１−１２】
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【０３０８】
【表１−１３】
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【０３０９】
【表１−１４】
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【国際調査報告】
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