(57)【要約】  本発明は、ヒト用化粧品に使用する活性組成物の分野に関する。より詳しくは、本発明は、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、およびポリアルコールを含む化粧料組成物に関する。さらに本発明は、皮膚水和、および／またはヒトの皮膚の経皮水分蒸散量を、維持、回復および／または向上させるための前記組成物の使用に関する。本発明はさらに、皮膚および／または頭皮においてプラスミンおよびウロキナーゼの両活性を共阻害するための、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩と、ポリアルコールとの組み合わせ使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、および
ｂ）ポリアルコール
を含む化粧料組成物。
【請求項２】
局所的に塗付可能な組成物である請求項１に記載の化粧料組成物。
【請求項３】
前記ポリアルコールがグリセロールである請求項１または２に記載の化粧料組成物。
【請求項４】
前記ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩が、前記化粧料組成物の全重量に対して０．００１〜１０，０００ｐｐｍの範囲の濃度で使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化粧料組成物。
【請求項５】
前記ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩が、前記化粧料組成物の全重量に対して０．１〜１，０００ｐｐｍの範囲の濃度で使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化粧料組成物。
【請求項６】
化粧料として許容可能な１種または数種の担体をさらに含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の化粧料組成物。
【請求項７】
前記組成物は、溶液、エマルション（油／水、水／油、水／油／水もしくは油／水／油）、マイクロエマルション、乳液、ローション、分散体、軟膏、ポマード、シャンプー、セッケン、ゲル、凍結乾燥物、パウダー、スティック、ペンシル、スプレー、ボディオイル、フェイスマスクまたはパッチの形態とすることができる請求項１〜６のいずれか１項に記載の化粧料組成物。
【請求項８】
ａ）ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、および
ｂ）ポリアルコール
を含む化粧料組成物の
皮膚水和、および／またはヒトの皮膚の経皮水分蒸散量を維持、回復および／または向上させるための使用。
【請求項９】
ａ）ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、および
ｂ）ポリアルコール
を含む化粧料組成物であって
皮膚および／または頭皮のプラスミンの酵素活性を阻害することによる乾燥症および／またはふけの治療における使用のための化粧料組成物。
【請求項１０】
ａ）ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、および
ｂ）ポリアルコール
を含む化粧料組成物であって
皮膚および／または頭皮のプラスミンおよびウロキナーゼの両酵素活性を共阻害することによる乾燥症および／またはふけの治療における使用のための化粧料組成物。
【請求項１１】
皮膚水和、および／またはヒトの皮膚の経皮水分蒸散量を維持、回復および／または向上させる方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物の有効量を個体の皮膚および／または頭皮に塗布する工程と、その効果を観察する工程とを含む方法。
【請求項１２】
皮膚および／または頭皮におけるプラスミンの酵素活性を阻害する方法であって、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩を、ポリアルコールと併用することを含む方法。
【請求項１３】
皮膚および／または頭皮におけるプラスミンおよびウロキナーゼの両酵素活性を共阻害する方法であって、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩を、ポリアルコールと併用することを含む方法。
【請求項１４】
皮膚水和の維持、回復および／もしくは向上、ならびに／またはヒトの皮膚の経皮水分蒸散量に対する、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩の効果を相乗的に向上させる方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化粧料組成物を、それを必要とする患者の皮膚に、局所的に塗付することを含む方法。
【請求項１５】
前記ポリアルコールがグリセロールである請求項１２または１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒト用化粧品に使用する活性組成物の分野に関する。より詳しくは、本発明は、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、およびポリアルコールを含む化粧料組成物に関する。さらに本発明は、皮膚水和、および／またはヒトの皮膚の経皮水分蒸散量を、維持、回復および／または向上させるための前記組成物の使用に関する。本発明はさらに、皮膚および／または頭皮においてプラスミンおよびウロキナーゼの両活性を共阻害するための、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩と、ポリアルコールとの組み合わせ使用に関する。
【０００２】
例えば、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）などの４−アミジノベンジルアミンは、以前に、ウロキナーゼ阻害剤として記載されている（国際公開第０９／０２６９４９号パンフレット）。ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子とも呼ばれるウロキナーゼ（ｕＰＡ）は、マルチドメインセリンプロテアーゼである（ＥＣ  ３．４．２１．３１）。ｕＰＡは３つのドメイン、すなわち、成長因子様ドメイン（ａａ  ４−４３）、クリングルドメイン（ａａ  ４７−１３５）および触媒的「Ｂ」鎖（アミノ酸１４４−４１１）からなる４１１アミノ酸残基タンパク質である。クリングルドメインには、ヘパリンが結合すると思われる。成長因子様ドメインは、表皮成長因子（ＥＧＦ）の構造といくらかの類似性を有しており、したがって、ＥＧＦ様ドメインと呼ばれる。ｕＰＡは酵素前駆体（プロ−ｕＰＡまたは一本鎖ｕＰＡ）として合成され、プラスミンによるＬｙｓ１５８とＩｌｅ１５９の間のタンパク質切断により活性化される。得られる２本鎖はジスルフィド結合により繋がっている。
【０００３】
ｕＰＡの主な基質は、プラスミノーゲンであり、これは細胞表面に結合したｕＰＡによりプラスミンに転換される。ｕＰＡは、プラスミノーゲンのペプチド単結合に高い特異性を有する。活性化プラスミンは、細胞外基質成分（フィブリン、フィブロネクチン、ラミニンおよびプロテオグリカン）を分解し、またマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を活性化させて、コラーゲンの分解を促進する。
【０００４】
したがって、ウロキナーゼの強力な選択的阻害剤であるばかりでなく、強力なプラスミン阻害剤でもありながら、カリクレイン５、カリクレイン７、エラスターゼ、第ＶＩＩ因子、第Ｘ因子および組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）などのセリンプロテアーゼは阻害しない化粧料組成物を見出すことは有益であろう。
【０００５】
意外にも、本発明者らは、国際公開第０９／０２６９４９号パンフレットに記載されているウロキナーゼ阻害剤の１つ、すなわち、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）と、ポリアルコールを含む化粧料組成物が、上記の問題を解決し、かつ皮膚水和、表皮バリアおよび／またはヒトの皮膚における経皮水分蒸散量を維持、回復および／または向上させるための局所用に使用できることを見出した。この化粧料組成物の、この驚くべき効果は、プラスミンおよびウロキナーゼの両者に対する組成物の強力な阻害効果によるものである。
【０００６】
［発明の説明］
したがって、本発明は、
ａ）ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、および
ｂ）ポリアルコール
を含む化粧料組成物に関する。
【０００７】
本願で使用する用語「化粧料組成物」は、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，第１０版，１９９７，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの表題「Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ」の下で定義されている化粧料組成物、およびＡ．Ｄｏｍｓｃｈ，“Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  ｆｕｅｒ  ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ（ｅｄ．Ｈ．Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｙ），第４版，１９９２で開示されている化粧料組成物を指す。本発明の化粧料組成物は、局所的に塗付できることが好ましい。
【０００８】
ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）は、次の式（Ｉ）で表される。
【化１】
2015523376.tif 000002
【０００９】
当業者であれば、式（Ｉ）で表わされる化合物は、従来のペプチド合成化学にしたがい、また、より具体的には国際公開第０３／０７６３９１号パンフレットに記載の手順に基づいて化学的に製造することができる。この化合物は、ラセミ混合物として好適に使用することができるが、純エナンチオマーとしての使用がより好ましい。本発明の全ての実施形態で、式（Ｉ）で表わされる化合物は、化粧料として許容可能な塩の形態であることが好ましい。最も好ましい塩は酢酸塩である。
【００１０】
多価アルコール、ポリオールまたは糖アルコールとしても知られるポリアルコールは、カルボニル基（アルデヒドまたはケトン、還元糖）を１級または２級水酸基へと還元した炭水化物の水素化形態である（したがって、アルコールである）。糖アルコールは、一般式Ｈ（ＨＣＨＯ）ｎ＋１Ｈで表わされ、一方、糖はＨ（ＨＣＨＯ）ｎＨＣＯで表わされる。本発明の好ましいポリアルコールは、グリコール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、エトキシジグリコール、ジプロピレングリコールおよびポリグリシトールからなるリストから選択される。本発明の最も好ましい化粧料組成物は、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、およびグリセリンまたは１，２，３−プロパントリオールの名もあるグリセロールを含む。
【００１１】
好ましい実施形態では、本発明の化粧料組成物は、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩を、化粧料組成物の全重量に対して０．００１〜１０，０００ｐｐｍの範囲の濃度で、好ましくは化粧料組成物の全重量に対して０．１〜１，０００ｐｐｍの範囲の濃度で含む。最も好ましくは、本発明の化粧料組成物は、化粧料組成物の全重量に対して０．００１〜１０，０００ｐｐｍの範囲の濃度でベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩と、化粧料組成物の全重量に対する計算で０．１〜１５重量％のグリセリンを含む。
【００１２】
本発明の好ましい化粧料組成物は、化粧料として許容可能な１種または数種の担体をさらに含む化粧料組成物である。用語、化粧料として許容可能な担体は、局所使用向けの化粧料組成物で従来使用されている、全ての担体、賦形剤、および／または希釈剤を指す。本化粧料組成物は、特に、スキンケア調製物、ヘアケア調製物、装飾調製物、および、特にスキンケア調製物およびヘアケア調製物などの機能性調製物である。
【００１３】
本発明で使用すべき、化粧料として許容可能な担体は、具体的には、グリセリン、ポリグリセリン化合物、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、寒天ガム、タラカントガム、アラビアガム、植物性または動物性ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール酢酸エステル、セチルアルコールなどのＣ６〜２２脂肪アルコール、Ｃ６〜２２脂肪アルコールエステル、具体的にはステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸のエステル、ならびに対応するメチル、エチルおよびプロピルエステル、ラノリン、液体パラフィン、またはワセリンもしくは蜜蝋などの天然もしくは合成ワックス、オリーブ油、ココナッツ油、大豆油、ヒマシ油および対応する硬化油などの植物油、ポリアルキレンオキサイドで変性した水酸基含有化合物、ならびに化粧料製剤に含まれることが知られている他の原料である。
【００１４】
本発明の化粧料組成物は、溶液、エマルション（油／水もしくは水／油）、多相エマルション（油／水／油もしくは水／油／水）、マイクロエマルション、乳液、ローション、分散体、軟膏、ポマード、シャンプー、セッケン、ゲル、凍結乾燥物、パウダー、スティック、ペンシル、スプレー、ボディオイル、フェイスマスクまたはパッチの形態とすることができる組成物である。
【００１５】
本発明はまた、皮膚水和、および／またはヒトの皮膚の経皮水分蒸散量を維持、回復および／または向上させるための、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、およびポリアルコールを含む化粧料組成物の使用を提供する。
【００１６】
水分を保持する皮膚の能力は、主として角質層によるものであり、健康で美しい皮膚を維持するために重要である。角質層の細胞間に組織的に配置された脂質は、経皮の水分蒸散に対して障壁を形成する。
【００１７】
経皮の水分蒸散量（ＴＷＬ）または（ＴＥＷＬ）は、拡散および蒸発過程により、体内（動物または植物）から表皮層（皮膚）を経て周囲の大気へと通過する水分量の測定値と定義される。
【００１８】
ＴＷＬの測定により、ある化学物質または物理的損傷（「テープの剥離」など）により引き起こされた皮膚の損傷を確認することができる。しかしながら、ＴＷＬはまた、湿度、温度、時季（季節変化）および皮膚の水分含有率（水和レベル）などの環境因子により影響を受ける。
【００１９】
他の実施形態では、本発明はまた、皮膚および／または頭皮におけるプラスミンの酵素活性を阻害することにより、乾燥症および／またはふけの治療を行う際に使用する、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、およびポリアルコールを含む化粧料組成物を提供する。プラスミン活性は、当業者であれば、例えばＡｎａｓｐｅｃのＳｅｎｓｏＬｙｔｅ（登録商標）ＡＦＣ  Ｐｌａｓｍｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔのような商業的に入手可能なプラスミン検定キットを使用して容易に測定することができる。
【００２０】
さらに、本発明はまた、皮膚および／または頭皮におけるプラスミンおよびウロキナーゼの両酵素活性を共阻害することにより、乾燥症および／またはふけを治療する際に使用する、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、およびポリアルコールを含む化粧料組成物を提供する。ウロキナーゼ活性は、当業者であれば、例えばＡｎａＳｐｅｃのＳｅｎｓｏＬｙｔｅ（登録商標）ＡＦＣ  Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔのような商業的に入手可能なウロキナーゼ検定キットを使用して容易に測定することができる。
【００２１】
本願の組成物は、皮膚および／または頭皮への塗付用として、クリーム、ローション、ゲル、シャンプーなどの形態で最も良好に使用される。本発明の、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、およびポリアルコールを含む局所的に有効な組成物は、所望の任意の塗付形態で利用可能に、または調製することができる。したがって、これらの剤形は、例えば、水性もしくは無水調製物、油中水（Ｗ／Ｏ）型もしくは水中油（Ｏ／Ｗ）型のエマルションもしくはマイクロエマルション、例えば水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型の多相エマルション、ゲル、シャンプー、固体、またはエアロゾルとすることができる。本発明の配合物は、例えばパウダー、湿式パッチ、ローション、クリームもしくは軟膏、シャンプーおよび洗浄剤として、または化粧料として認められた他の任意の形態で利用可能としてもよい。
【００２２】
本発明の化粧料組成物は、一般に塗布され、かつ局所的に塗付可能な他の任意のスキンケア成分と共に使用することができる。追加のスキンケア成分の例は、植物、藻類、微細藻類、酵母、キノコ、動物および微生物、合成および半合成物質、メラトニン、尿素、クレアチニン、ジメチルエタノールアミンおよびそれらの誘導体、アミノ酸およびその誘導体（例えば、セリン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルシステイン、シトルリン）、タンパク質、その加水分解物およびその誘導体（例えば、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、エラスチン、ケラチン、セリシン、フィブロイン、フィラグリン）、成長因子およびその誘導体（例えば、形質転換成長因子、インスリン様成長因子、表皮成長因子、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子、神経成長因子、ケラチノサイト成長因子、肝細胞成長因子、血小板由来成長因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、血管内皮成長因子）、酵素およびプロテアーゼ、ならびにそれらの誘導体（パパイン、ブロメライン、サブチリシン、スーパーオキシドジスムターゼ、ラクトペルオキシダーゼ、ホスホリパーゼ、トランスグルタミナーゼ）、酵素阻害物質、プロテアーゼ阻害物質およびそれらの誘導体（例えば、トラネキサム酸、ダイズトリプシン阻害物質、ボーマン・バーク阻害物質、ＬＥＫＴＩ、アプロチニン、エラフィン、ＳＬＰＩ、α１−抗トリプシン、α１−抗キモトリプシン、硫酸コレステロール、ロイペプチン、キモスタチン、メタロプロテアーゼの組織阻害剤、Ｅｌｈｉｂｉｎ（登録商標）、Ｃｏｌｈｉｂｉｎ（登録商標）、ｐｅｆａｂｌｏｃ（登録商標）シリーズの化合物）、コエンザイムおよびその誘導体（例えば、ユビキノン、ニコチンアミド、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、コエンザイムＡ、コエンザイムＢ１２、フラビンアデニンジヌクレオチド、フラビンモノヌクレオチド）、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−およびヘキサペプチドなどのペプチドおよびそれらの誘導体（例えば、カルノシン、Ｈ−ＰＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｄａｂ−ＮＨベンジル、Ｃｕ（ＩＩ）−Ｈ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ、エライジル−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ、パルミトイル−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＯＨ、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＯＨ、パルミトイル−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄａｂ−ＯＨ、Ｈ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＯＨ、パルミトイル−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄａｂ−ＴｈｒＯＨ、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２、パルミトイル−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ＯＨ、アセチル−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ  ＮＨ＊）、モノ、ジ−、トリ−およびオリゴサッカリドなどの炭水化物、ならびにそれらの誘導体（例えば、グルコース、フルクトース、マンノース、ジヒドロキシアセトン、エリトルロース、サッカロース、トレハロース、マルトース）、ポリサッカリドおよびその誘導体（例えば、ガラクトマンナン、グルコマンナン、β−グルカン、カラギーナン、グリコーゲン、キトサン、���ンチナン、リケニン、イヌリン、フコース、アルギネート、キシログルカン、デキストラン、アミロース、フルクタン、キサンタン、プルラン）、グリコサミノグリカン、そのサブユニットおよびそれらの誘導体（例えば、ヒアルロナン、硫酸コンドロイチン、ヘパリン、グルクロン酸、Ｎアセチルグルコサミン）、プリン、ピリミジン、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよびそれらの誘導体（例えば、アラントイン、尿酸、アデノシン、アデノシン一リン酸、アデノシン５’−三リン酸、キネチン）、カルボン酸およびその誘導体（例えば、乳酸、クエン酸、グリコール酸、アゼライン酸、サリチル酸、リポ酸、ピロリドンカルボン酸、ウロカニン酸、コーヒー酸）、脂肪酸およびその誘導体（例えば、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、共役リノール酸）、脂質およびその誘導体（例えば、スクアラン、スクアレンモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ペトラタム、ラノリン）、スフィンゴシン、スフィンゴ脂質、グリコスフィンゴ脂質、スルホリピドおよびそれらの誘導体（例えば、フィトスフィンゴシン、セラミド、糖セラミド、セレブロシド、ガングリオブロシド、スルファチド）、リン脂質およびその誘導体（ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン）、ステロール、フィトステロール、サポニンおよびそれらの誘導体（例えば、コレステロール、シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール（Ｋａｍｐｅｓｔｅｒｏｌ）、ルペオール、グリチルリジン）、フラボノイドおよびその誘導体（例えば、ルチン、ケルセチン、ゲニステイン、ダイゼイン、フィセチン、ミリセチン、ルテオリン、ヘスペレチン、シリビン、シリマリン、アピゲニン）、フェノール、ポリフェノールおよびそれらの誘導体（例えば、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、レスベラトロール、ノルジヒドログアヤレチン酸、エラグ酸、レゾルシノール）、テルペンおよびその誘導体（例えば、グリチルレチン酸、ファルネソール、ａ−ビサボロール、β−ビサボロール）、アルカロイドおよびその誘導体（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン）、ベンゾフランおよびその誘導体（例えば、ウスニン酸）、微量元素（例えば、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｍｎ）およびそれらの塩、ポリアルコールおよびその誘導体（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール、エリトリトール、ヘキサンジオール、フィタントリオール）、抗生成分、抗生ペプチドおよびそれらの誘導体（例えば、ピリチオン亜鉛、デフェンシン、カテリシジン、ダームシジン、ヒスタチン）、ＵＶ吸収剤およびその誘導体（例えば、ベンゾエート、アントラニレート、サリチレート、ケイ皮酸塩、ベンゾフェノン（Ｐａｒｓｏｌ（商標）３４０など）、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（商標）Ｍなど）、トリアジン（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（商標）Ｓなど）、ポリシリコーン（Ｐａｒｓｏｌ（商標）ＳＬＸなど）、酸化チタン、酸化亜鉛、メラニン、アボベンゾン）、ビタミン、プロビタミンおよびそれらの誘導体（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ）、レチノイドおよびその誘導体��例えば、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、タラゾテン、ベキサロテン）、カロテノイドおよびその誘導体（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン）、キレート剤およびその誘導体（例えば、ＥＤＴＡ、デスフェリオキサミン、フリルジオキシム）、保湿剤（例えば、グリセロール、ブチレングリコール、ソルビトール、尿素、Ｎ−アセチルグルコサミン、ヒアルロン酸、グリコサミノグリカン、アミノ酸、タンパク質加水分解物、コラーゲン、モノ−、ジ−、オリゴ−およびポリサッカリド、Ｐｅｎｔａｖｉｔｉｎ（登録商標）、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ（登録商標））、表皮バリア機能調整剤（例えば、セラミド、コレステロール、脂肪酸、スクアラン、フィトスフィンゴシン、ラノリン、レシチン、ペトラタム）、皮膚活性化および再生成分（例えば、Ｒｅｖｉｔａｌｉｎ（登録商標）−ＢＴ、酵母抽出物、ヒレハリソウ抽出物、イチョウ抽出物）、皮膚引き締め剤および抗シワ剤（例えば、ツボクサ（ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）、Ｖｉａｌｏｘ（登録商標）、Ｓｙｎ（登録商標）−ａｋｅ、Ｐｅｆａ（登録商標）−Ｔｉｇｈｔ、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  ＣＬ、Ｋｏｌｌａｒｅｎ  ＰＰ、エライジル−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ、ＨＡｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＯＨ、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ、Ｃｏｌｌａｘｙｌ、Ｄｅｒｍｉｃａｎ  ＬＳ  ９７４５）、鎮痛剤および抗炎症剤（例えば、カモミール抽出物、パンテノール、ナイアシンアミド、酸化亜鉛、アロエベラ、キンセンカ抽出物、カンゾウ抽出物、ハマメリス抽出物、Ｓｅｎｓｉｃａｌｍｉｎｅ、Ａｉｉｓｔｉｎｅ、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＯＨ）、抗痒み成分（例えば、Ｓｔｉｍｕ−Ｔｅｘ（登録商標）、マツヨイグサ油）、抗ふけ成分（例えば、アラントイン、硫化セレン、ビフォナゾール、ピリチオン亜鉛）、剥離成分（例えば、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸）、抗酸化剤（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノン、リポ酸、ビタミンＥ、緑茶抽出物）、皮脂調節剤および抗ニキビ剤（例えば、Ｒｅｇｕ（登録商標）Ｓｅｂ、リノール酸、アフリカプルーン（ｐｙｇｅｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）抽出物、タイムス・オフィキナリス（ｔｈｙｍｕｓ  ｏｆｆｃｉｎａｌｉｓ）抽出物、レゾルシノール、サリチル酸）、皮膚伸展線条調節剤（例えば、ツボクサ抽出物、Ｄａｒｕｔｏｓｉｄ、Ｒｅｇｉｓｔｒｉｌ）、皮膚免疫系調節剤（例えば、アルニカ抽出物、Ｉｍｍｕｃｅｌｌ（登録商標））、美白剤（例えば、α−アルブチン、β−アルブチン、コウジ酸、リン酸アスコルビルマグネシウム、カンゾウ抽出物、Ｍｅｌｆａｄｅ（登録商標）、メラノスタチン、アセチル−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）、皮膚タンニング剤（エリトルロース、ジヒドロキシアセトン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｃｔｅｏｎｅ）、Ｍｅｌｉｔａｎｅ  ＰＰ）、抗痩身剤（例えば、カフェイン、テオフィリン、ガラナ抽出物、Ｒｅｇｕ（登録商標）−Ｆａｄｅ）、皮膚微小循環調節剤（例えば、アルギニン、シリビン、シリマリン）、潮��および非一過性紅斑などの酒さ一次特徴調節剤（例えば、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｉｅ）、アゼライン酸）、クーパーローズおよび毛細血管拡張調節剤（例えば、シリマリン）、抗真菌成分（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｏｎａｚｏｌｅ）、シクロピロクス、チャノキ油）、さらに、これらの混合物から得られる。
【００２３】
他の実施形態では、本発明はまた、皮膚水和、および／またはヒトの皮膚の経皮水分蒸散量を維持、回復および／または向上させる方法であって、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩、およびポリアルコールを含む組成物の有効量を個体の皮膚および／または頭皮に塗布する工程と、その効果を観察する工程とを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明はまた、皮膚および／または頭皮におけるプラスミンの酵素活性を阻害する方法であって、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩を、ポリアルコール、好ましくはグリセロールと併用することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明はさらに、皮膚および／または頭皮におけるプラスミンおよびウロキナーゼの両酵素活性を共阻害する方法であって、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩を、ポリアルコール、好ましくはグリセロールと併用することを含む方法に関する。
【００２６】
本発明はさらに、皮膚水和の維持、回復および／もしくは向上、ならびに／またはヒトの皮膚の経皮水分蒸散量に対する、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩の効果を相乗的に向上させる方法であって、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）またはその塩を含む化粧料組成物を、ポリアルコール、好ましくはグリセロールと組み合わせて、それを必要とする患者の皮膚に、局所的に塗付することを含む方法に関する。
【００２７】
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
【００２８】
［実施例］
［実施例１：エマルションの調製］
Ａ相の成分を７０℃に、Ｂ相の成分を７５℃に加熱する。撹拌しながら、Ｂ相をＡ相に注ぐ。混合物を５０℃にまで冷却し、均質化し、３０℃に冷却する。その後、Ｃ層およびＤ相の成分を加える。室温に達するまで、そのエマルションを撹拌する。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
［実施例２：アンチエージングクリームの調製］
【００３１】
【表２】
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【００３２】
［実施例３：ベビーケア用クリームおよびアフターサンクリーム］
【００３３】
【表３】
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【００３４】
［実施例４：過敏性顔面皮膚用の水中油型ファンデーション］
【００３５】
【表４】
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【００３６】
［実施例５：ストレスを受けた皮膚に対する油中水型エクストラケアクリーム］
【００３７】
【表５】
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【００３８】
［実施例６：保湿ゲル］
【００３９】
【表６】
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【００４０】
［実施例７：ウロキナーゼの阻害における、本発明の化粧料組成物の阻害効果］
測定は、２５℃でマイクロプレートリーダーにより行った。試験媒体は、２００μｌのトリス緩衝液（０．０５Ｍ；０．１５４ＭのＮａＣｌ、５％のエタノール、ｐＨ８．０）、２５μｌの水性基質溶液（Ｂｚ−βＡｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ、０．１８ｍＭおよび０．０９ｍＭ）、および５０μｌのヒトｕＰＡ溶液（最終濃度１５０Ｕ／ｍｌ）で構成した。２種の濃度の基質と、５種の濃度の、阻害剤０．１％と８６％のグリセリン９９．９％からなる阻害組成物を使用した。酵素を加えてから３分後、２５μｌの酢酸（５０％）を加えて反応を停止させ、４０５ｎｍで光学濃度を測定した。
【００４１】
線形回帰プログラムを用い、Ｄｉｘｏｎ３４により０．０２８μＭのＫｉ値を計算した。
【００４２】
［実施例８：プラスミンに対する本発明の化粧料組成物の阻害効果］
測定は、２５℃でマイクロプレートリーダーにより行った。試験媒体は、２００μｌのトリス緩衝液（０．０５Ｍ；０．１５４ＭのＮａＣｌ、５％のエタノール、ｐＨ８．０）、２５μｌの水性基質溶液（Ｔｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ、０．１８ｍＭおよび０．０９ｍＭ）、および５０μｌのヒトプラスミン溶液（最終濃度０．０６ＣＴＡ−Ｕ／ｍｌ）で構成した。２種の濃度の基質と、５種の濃度の、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）０．１％と８６％のグリセリン９９．９％からなる阻害組成物を使用した。酵素を加えてから３分後、２５μｌの酢酸（５０％）を加えて反応を停止させ、４０５ｎｍで光学濃度を測定した。
【００４３】
線形回帰プログラムを用い、Ｄｉｘｏｎ３４により、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミドについて０．０３６μＭのＫｉ値を計算した。
【００４４】
［例９：同一検定法による、プラスミンに対する他の３種の４−アミジノベンジルアミン誘導体の阻害効果（比較データ）］
測定は、２５℃でマイクロプレートリーダーにより行った。試験媒体は、２００μｌのトリス緩衝液（０．０５Ｍ；０．１５４ＭのＮａＣｌ、５％のエタノール、ｐＨ８．０）、２５μｌの水性基質溶液（０．１８ｍＭおよび０．０９ｍＭ）および５０μｌのヒトプラスミンまたはヒトｕＰＡ溶液（プラスミン最終濃度０．０６ＣＴＡ−Ｕ／ｍｌ、ｕＰＡ最終濃度１５０Ｕ／ｍｌ）で構成した。２種の濃度の基質と、５種の濃度の、阻害剤０．１％と８６％のグリセリン９９．９％からなる阻害組成物を使用した。酵素を加えてから３分後、２５μｌの酢酸（５０％）を加えて反応を停止させ、４０５ｎｍで光学濃度を測定した。線形回帰プログラムを用い、Ｄｉｘｏｎ３４により、それぞれの阻害剤のＫｉ値を計算した。ヒトｕＰＡの基質にはＢｚ−βＡｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡを使用し、ヒトプラスミンにはＴｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐＮＡを使用した。
【００４５】
【表７】
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【００４６】
［実施例１０：他のセリンプロテアーゼに対する本発明の組成物の選択性］
測定は、３７℃でマイクロプレートリーダーにより行った。試験媒体は、１４０μｌのトリス緩衝液（０．０５Ｍ；０．０５％のＢｒｉｊ（登録商標）３５Ｐ、ｐＨ９．０）、２０μｌの水性基質溶液（２５ｍＭ）、および２０μｌの酵素溶液（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）で構成した。３種の濃度の、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−ホモＰｈｅ−（４−アミジノ−ベンジルアミド）０．１％と８６％のグリセリン９９．９％からなる阻害組成物を使用した（最終濃度：１００ｐｐｍ、１０ｐｐｍおよび１ｐｐｍ）。４０５ｎｍで２時間、反応速度を記録した。ヒトカリクレイン５用の基質として、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ｐＮＡを、ヒトカリクレイン７用にＭｅＯＳｕｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｐＮＡを、ヒトエラスターゼ用にＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡを、ヒトｕＰＡ用にＢｚ−βＡｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡを、ヒトプラスミン用にＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ｐＮＡを使用した。
【００４７】
［結果：］
【００４８】
【表８】
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【国際調査報告】
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