(57)【要約】  本発明は、アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）の阻害剤である新規化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、ならびに限定されるものではないが、肥満症、肥満関連障害、遺伝性（１型、５型高脂血症）および限定されるものではないが、脂肪異栄養症、甲状腺機能低下症、投薬（β遮断薬、チアジド、エストロゲン、グルココルチコイド、移植片）および他の要因（妊娠、アルコール摂取）により引き起こされる後天型の高トリグリセリド血症または高リポタンパク質血症関連障害、高リポタンパク質血症、カイロミクロン血症、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝炎、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、心血管転帰、アンギナ、毛髪過多症（多毛症に関連する症候群を含む）、ネフローゼ症候群、心筋、腎臓および肝臓線維症などの線維症、Ｃ型肝炎ウイルス感染および座瘡またはその他の皮膚障害を含む、ＤＧＡＴ−１機能不全に関連するかまたはＤＧＡＴ−１活性の調節が治療利益を持ち得る疾患の予防または治療のための療法における、それらの単独使用または体重管理療法もしくは他のトリグリセリド低下療法との併用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2015536987.tif 000096
（式中、Ａは下記を表し：
【化２】
2015536987.tif 000097
各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、ただし、少なくとも１つのＸがＣＨであり、かつ最大で２つのＸがＮであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
各Ｚは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
Ｒ１は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
各Ｒ５は独立して、水素または−ＣＨ３であり、かつ
各Ｒ６は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである）。
【請求項２】
下記式（ＩＩ）により表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2015536987.tif 000098
（式中、Ａは下記を表し：
【化４】
2015536987.tif 000099
各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、ただし、少なくとも１つのＸはＣＨであり、かつ最大で２つのＸがＮであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
各Ｚは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
Ｒ１は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、かつ
各Ｒ６は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである）。
【請求項３】
下記式（ＩＩＩ）により表される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩：
【化５】
2015536987.tif 000100
【請求項４】
下記式（ＩＶ）により表される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩：
【化６】
2015536987.tif 000101
【請求項５】
Ａが下記を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩：
【化７】
2015536987.tif 000102
【請求項６】
各Ｘが独立してＣＨまたはＮであり、ただし最大で２つのＸがＮである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ａが下記を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩：
【化８】
2015536987.tif 000103
【請求項８】
ＹがＯ、Ｓ、またはＮＨであり、かつ各Ｚが独立してＣＨまたはＮである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ３がハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−で、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、これはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ１がフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により置換されていてもよく、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
請求項６に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により置換されていてもよく、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ３が−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（５−（４−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（２−メチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（１−オキソ−６−（５−（ｐ−トリルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（６−（３−クロロフェニルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
２−（６−（２−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、または
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸、
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（４−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（２−メチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（６−（５−（４−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（６−（５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（１−オキソ−６−（５−（ｐ−トリルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（６−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（６−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（６−（３−クロロフェニルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（６−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（２−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、または
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、肥満症を治療する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）の阻害剤である新規化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、ならびに限定されるものではないが、肥満症、肥満関連障害、遺伝性（１型、５型高脂血症）および限定されるものではないが、脂肪異栄養症、甲状腺機能低下症、投薬（β遮断薬、チアジド、エストロゲン、グルココルチコイド、移植片）および他の要因（妊娠、アルコール摂取）により引き起こされる後天型の高トリグリセリド血症または高リポタンパク質血症関連障害、高リポタンパク質血症、カイロミクロン血症、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝炎、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、心血管転帰、アンギナ、毛髪過多症（多毛症に関連する症候群を含む）、ネフローゼ症候群、心筋、腎臓および肝臓線維症などの線維症、Ｃ型肝炎ウイルス感染および座瘡またはその他の皮膚障害を含む、ＤＧＡＴ−１機能不全に関連するかまたはＤＧＡＴ−１活性の調節が治療利益を持ち得る疾患の予防または治療のための療法における、それらの単独使用または体重管理療法もしくは他のトリグリセリド低下療法との併用に関する。
【０００２】
背景技術
肥満症は、世界中の多くの国々において人々の間で流行的割合に達しつつある病態である。肥満症は、生命活動および生活様式を乱す他の疾患または病態とも関連する、またはそれらを誘発する病態である。肥満症は、糖尿病、高血圧症、および動脈硬化症などの他のおよび病態の重大なリスク因子として認識されている。肥満症のために増加した体重は、膝関節などの関節に負荷をかけ、関節炎、疼痛、および硬直をもたらし得ることが知られている。
【０００３】
過食および肥満症が、一般集団においてこのような問題になったので、今や多くの人が減量すること、体重を減らすこと、そして健康的な体重および望ましい生活様式を維持することに関心を持っている。肥満症を治療する一つの取り組み方は、食物摂取および／または高脂血症を低減することである。トリグリセリドの蓄積を防止するために開発された分子が、肥満症を軽減するだけでなく、糖尿病の進行の原因となる第１の要因であるインスリン抵抗性を軽減するという付加的な有益効果も有することが示唆されている。
【０００４】
アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）は、哺乳動物のトリグリセリド合成における最終段階を触媒する２種の既知のＤＧＡＴ酵素の１つである。ＤＧＡＴ−１は、糖尿病およびインスリン抵抗性の両方の進行に関わる酵素である。ＤＧＡＴ−１欠損マウスの研究により、ＤＧＡＴ−１欠損は、インスリン抵抗性および肥満症に対する防御になることが示されている。Chen, H.C. et al., J Clin Invest., 109(8), 1049-1055 (2002)参照。従って、ＤＧＡＴ−１の阻害剤は、代謝障害、例えば、肥満症、２型糖尿病、およびインスリン抵抗性症候群（または代謝症候群）ならびに他の付随するまたは関連する疾患および病態の治療のために有用であるはずである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１】
2015536987.tif 000002
（式中、Ａは下記を表し：
【化２】
2015536987.tif 000003
各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、ただし、少なくとも１つのＸがＣＨであり、かつ、最大で２つのＸがＮであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
各Ｚは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
Ｒ１は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
各Ｒ５は独立して、水素または−ＣＨ３であり、かつ
各Ｒ６は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである）。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、肥満症を治療する方法に関する。
【発明の具体的説明】
【０００８】
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
別の実施態様では、本発明はまた、下記式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化３】
2015536987.tif 000004
（式中、Ａは下記を表し：
【化４】
2015536987.tif 000005
各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、ただし、少なくとも１つのＸはＣＨであり、かつ、最大で２つのＸがＮであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
各Ｚは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
Ｒ１は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、かつ
各Ｒ６は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである）。
【００１０】
別の実施態様では、本発明はまた、下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化５】
2015536987.tif 000006
（式中、Ａは下記を表し：
【化６】
2015536987.tif 000007
各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、ただし、少なくとも１つのＸがＣＨであり、かつ、最大で２つのＸがＮであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
各Ｚは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
Ｒ１は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
各Ｒ６は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである）。
【００１１】
別の実施態様では、本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化７】
2015536987.tif 000008
（式中、Ａは下記を表し：
【化８】
2015536987.tif 000009
各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、ただし、少なくとも１つのＸがＣＨであり、かつ、最大で２つのＸがＮであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり、
各Ｚは独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
Ｒ１は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
各Ｒ６は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである）。
【００１２】
別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化９】
2015536987.tif 000010
を表し、かつ、各Ｘが独立してＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、ただし、少なくとも１つのＸがＣＨであり、かつ、最大で２つのＸがＮである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化１０】
2015536987.tif 000011
を表し、かつ、各Ｘが独立してＣＨまたはＮであり、ただし、最大で２つのＸがＮである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化１１】
2015536987.tif 000012
を表し、かつ、２つのＸがそれぞれ独立してＣＨであり、残りの２つのＸがそれぞれ独立してＮである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化１２】
2015536987.tif 000013
を表す、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化１３】
2015536987.tif 000014
を表す、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化１４】
2015536987.tif 000015
を表し、かつ、３つのＸがそれぞれ独立してＣＨであり、残りのＸがＮである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化１５】
2015536987.tif 000016
を表す、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。
【００１３】
別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化１６】
2015536987.tif 000017
を表し、かつ、各Ｘが独立してＣＨまたはＣＲ２であり、ただし、少なくとも１つのＸがＣＨである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化１７】
2015536987.tif 000018
を表す、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化１８】
2015536987.tif 000019
を表し、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ６であり、かつ、各Ｚが独立してＣＨ、ＣＲ２、またはＮである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化１９】
2015536987.tif 000020
を表し、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ６であり、かつ、各Ｚが独立してＣＨ、ＣＲ２、またはＮである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化２０】
2015536987.tif 000021
を表し、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＨであり、かつ、各Ｚが独立してＣＨまたはＮである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化２１】
2015536987.tif 000022
を表し、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＨであり、かつ、各Ｚが独立してＣＨまたはＮである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ａが
【化２２】
2015536987.tif 000023
を表す、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。
【００１５】
別の実施態様では、本発明は、各Ｒ２がＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。
【００１６】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３がハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＦ３である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、−ＯＣＨ２Ｏ−により、またはフッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１が３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。
【００１８】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が５員または６員ヘテロアリールであり、これはハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、これはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１が５−メチルチアゾール−２−イルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、これはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がピリジニルであり、これはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がピリジニルであり、これはフッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１が５−クロロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、または６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。
【００１９】
特定の実施態様では、本発明は、
Ａが
【化２３】
2015536987.tif 000024
を表し、
各Ｘが独立してＣＨまたはＮであり、ただし、最大で２個のＸがＮであり、
Ｒ１がフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により置換されていてもよく、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。
【００２０】
別の特定の実施態様では、本発明は、
Ａが
【化２４】
2015536987.tif 000025
を表し、
各Ｘが独立してＣＨまたはＮであり、ただし、最大で２個のＸがＮであり、
Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、これは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により置換されていてもよく、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する。
【００２１】
本発明はまた、実験の節に例示されている化合物にも関する。
【００２２】
本発明の特定の化合物としては、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（４−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（２−メチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（６−（５−（４−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（６−（５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（１−オキソ−６−（５−（ｐ−トリルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（６−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（６−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（６−（３−クロロフェニルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（６−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、
２−（６−（２−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）、および
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）チアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）、
またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２３】
当業者ならば、本発明の化合物は、異なる命名ソフトウエアを使用すると別の名称を持ち得ることが認識できる。
【００２４】
本発明はまた、療法に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。特に、肥満症、肥満関連障害、遺伝性（１型、５型高脂血症）および先天型の高トリグリセリド血症または高リポタンパク質血症関連障害、高リポタンパク質血症、カイロミクロン血症、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝炎、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、心血管転帰、アンギナ、毛髪過多症（多毛症に関連する症候群を含む）、ネフローゼ症候群、心筋、腎臓および肝臓線維症などの線維症、Ｃ型肝炎ウイルス感染および座瘡またはその他の皮膚障害などの、アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）により媒介される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。特に、本発明は、肥満症の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２５】
本発明はまた、薬剤として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、肥満症の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２６】
絶対というわけではないが一般に、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製することができる。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００２７】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを提供する塩基を用いて作製でき、これらには、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリン、および塩基性アミノ酸（例えば、リシンおよびアルギニン）などの生理学的に許容される有機塩基から作製された塩が含まれる。
【００２８】
薬学上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造において有用であり得、これらは本発明のさらなる側面を形成すると考えるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸などのこれらの塩は、それら自体は薬学上許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る際の中間体として有用な塩の製造において有用であり得る。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物(a compound of Formula (I)」または「式（Ｉ）の化合物(the compound of Formula (I))」という用語は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体状態では、前記化合物は結晶形態もしくは非晶質形態、またはその混合物として存在し得る。当業者ならば、結晶性または非晶質化合物に関して、薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、または結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論水和物ならびに可変量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような溶媒和物を総て含む。
【００３０】
当業者ならば、それらの種々の溶媒和物を含む結晶形で存在する本発明の特定の化合物が、多形性（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は、一般に「多形」として知られる。本発明は、このような多形を総て含む。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配列、および他の記述的特性が異なる。従って、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解性などの、異なる物理的性質を有し得る。多形は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折像を示し、それらは同定のために使用可能である。当業者ならば、例えば、化合物を作製する際に使用される反応条件または試薬を変更または調節することにより異なる多形が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形を生じ得る。さらに、１つの多形は、ある特定の条件下で別の多形に自発的に転化する場合がある。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体形（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式に示される以外の互変異性形で存在する場合があり、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、以上に定義される特定の群の総ての組合せおよびサブセットを含むと理解される。本発明の範囲は、立体異性体ならびに精製された鏡像異性体の混合物または鏡像異性体／ジアステレオマーが富化された混合物を含む。本発明は、以上に定義される特定の群の総ての組合せおよびサブセットを含むと理解される。
【００３２】
主題の発明は、１以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式（Ｉ）および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。
【００３３】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。
【００３４】
定義
用語は、それらの認知されている意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意図するが制限するものではない。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和型の、直鎖または分岐鎖炭化水素部分を表す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル部分を指す。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルおよびその分岐類似体が挙げられる。
【００３６】
用語「アルキル」が、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」などの他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、その結合点がアルキル部分を介する、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含することが意図される。「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素基である、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を意味することが意図される。本発明において有用な「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては。限定されるものではないが、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、および１−シアノ−１−メチルエチルが挙げられる。
【００３７】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、以上に定義されたアルキル基を含有する基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することが意図される。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「５員または６員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５または６個の環原子を含有する芳香族一価単環式基を含んでなる基または部分を表す。選択された５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含み、場合により１、２、または３個の付加的窒素環原子を含み得る。選択された６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含む。本発明において有用な５員または６員ヘテロアリール基の例示的な例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「場合により」は、続いて記載される１または複数の事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる１または複数の事象と起こらない１または複数の事象の両方を含む。
【００４１】
用語「独立して」は、２つ以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。本明細書を通じて提供される式（Ｉ）の様々な基および置換基の選択的定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を具体的に記載することが意図される。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。
【００４２】
医薬組成物
本発明はさらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、１以上の賦形剤（薬学分野において担体および／または希釈剤とも呼ばれる）とを含んでなる医薬組成物（医薬処方物とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で薬学的に許容可能である。
【００４３】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの賦形剤と混合（混入する）することを含んでなる、医薬組成物の製造方法が提供される。
【００４４】
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の有効成分を含有する単位用量形態であり得る。そのような単位は、治療上有効な用量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、または複数の単位投与形が所望の治療上有効な用量になるように所与の時間に投与され得る治療上有効な用量の画分を含有し得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げた一日用量または分割用量、またはそれらの適当な画分の有効成分を含有する処方物である。さらに、そのような医薬組成物は、調剤技術において周知のいずれの方法によって調製されてもよい。
【００４５】
医薬組成物は、任意の適当な経路により、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、調剤技術において知られている任意の方法により、例えば、有効成分を１または複数の賦形剤と会合させることにより調製することができる。
【００４６】
経口投与に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル、散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォームまたはホイップ、水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションなどの離散単位であり得る。本発明の化合物もしくはその塩または本発明の医薬組成物は、「即溶性」医薬として投与するためのキャンディ、ウエハース、および／またはタンテープ(tongue tape)処方物に組み込むこともできる。
【００４７】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するために、有効薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口の、非毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。散剤または顆粒剤は、化合物を粉砕して適当な微細サイズとし、例えば、デンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの、同様に粉砕された製薬担体と混合することにより調製される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤が存在してもよい。
【００４８】
カプセル剤は、上記のようにして、粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンまたは非ゼラチン剤皮に充填することにより作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。また、カプセル剤が摂取された際の医薬の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または安定剤を添加することもできる。
【００４９】
さらに、所望される場合または必要な場合に、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカント）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００５０】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記のような希釈剤または基剤と、場合により、カルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことにより造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となったものである。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
【００５１】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
【００５２】
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
【００５３】
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また停止させること、および過去に罹患したまたは診断された患者または被験者における病態の再発を予防または遅延させることを意味する。
【００５５】
本発明は、肥満症、糖尿病、高血圧症、鬱病、不安症、薬物依存、物質依存、またはそれらの組合せに苦しむ哺乳動物、特に、ヒトにおける治療方法を提供する。このような治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなる。治療はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含有する治療上有効な量の医薬組成物を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなることもできる。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。
【００５７】
用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、または副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに効果的な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物ならびにそれらの塩の治療上有効な量は、粗化学物質として投与することもできる。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供することもできる。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を粗化学物質として提供することも可能であるが、それは一般には医薬組成物または処方物の有効成分として提供される。
【００５８】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療上有効量は、限定されるものではないが、治療される対象者（患者）の年齢および体重、治療を要する正確な障害およびその重症度、医薬処方物／組成物の性質、ならびに投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には、担当の医師または獣医の裁量による。一般に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、治療用には、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント（患者、哺乳動物）体重／日の範囲で、より通常には、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で与えられる。許容される一日用量は約０．１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約１〜約１００ｍｇ／日であり得る。この量は、１日当たり単回用量で与えてもよいし、または合計一日用量が同じとなるように１日当たり数回（例えば、２回、３回、４回、５回またはそれを超える回数）の分割用量で与えてもよい。有効量のその塩は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物自体の比率として決定することができる。治療に関して本明細書に言及される他の病態の治療にも同等の用量が適当であるはずである。一般に、適当な用量の決定は、医学または薬学分野の熟練者ならば容易に達成できる。
【００５９】
加えて、本発明は、本発明の化合物の、体重管理療法または他のトリグリセリド低下療法との併用を提供する。特に、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの医薬組成物の、別の抗肥満症薬および／または抗糖尿病薬を含む、少なくとも１種の他の治療薬との組合せを提供する。このような他の治療上有効な薬剤としては、例えば、メトホルミン（グルコファージ（商標））、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、および神経伝達物質再取込み阻害剤を含み得る。本発明の化合物が別の抗肥満症薬または抗糖尿病薬と組み合わせて使用される場合、その組合せの各化合物または薬物の用量は、その薬物または化合物が単独で使用される場合と異なり得ることは当業者により認識されるべきである。適当な用量は、当業者により容易に認識および決定される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および他の治療上有効な１または複数の薬剤の適当な用量および投与の相対的タイミングは、所望の組合せの治療効果を達成するために選択され、担当の医師または臨床医の専門知識および裁量の範囲内である。
【００６０】
化合物の製造
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的合成方法を含む種々の方法により作製することができる。例示的一般合成方法を以下に示し、次に、本発明の特定の化合物が実施例で調製される。当業者ならば、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法と適合しない場合、その置換基は、反応条件に対して安定である適当な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、一連の反応の適当なところで除去して所望の中間体または目的化合物を提供することができる。下記の総てのスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基は、合成化学の一般原理に従って、必要に応じて使用される。保護基は、有機合成の標準的方法（T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して、引用することにより本明細書の一部とされる）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法ならびに反応条件の選択およびそれらの実行の順序は、本発明の化合物の製造と一致するべきである。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜４に概略を示す通りに当業者により達成され得る。以下の記載において、特に断りのない限り、基は式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に知られた方法を用いて作製される。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示すように製造することができる。６−メトキシテトラロンは、グリオキサル酸、次いで加熱条件下でジグリム中の硫酸を用いてα，β−不飽和カルボン酸へ変換することができる。このオレフィンをＡｃＯＨ中Ｚｎなどの還元剤の存在下で還元すると中間体Ｂが得られ、これは、メタンスルホン酸の存在下でエタノールを用いてエステル化してエチルエステルとし、Ｃが得られる。Ｃを、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルまたはヨウ化トリフルオロエチルなどの適宜置換されたアルキルハライド（Ｒ３−Ｘ）でアルキル化すると、アルキル化中間体Ｄが得られる。ＨＢｒ水溶液とともに加熱することによりＤを脱メチル化すると、マスクされていたフェノールが露出され、エチルエステルが加水分解され酸Ｅが得られる。標準的な条件下でＥをエステル化するとフェノールＦが得られ、これは無水トリフルオロ酢酸を用いた塩基により触媒される処理により対応するトリフレートＧに変換され、その後、パラジウムにより触媒されるビス（ピナコラト）二ホウ素とのカップリングの際にボロン酸エステルＨとなる。
【００６３】
次に、ボロン酸エステルＨは、標準的な鈴木の条件下で適当なニトロアリールまたは臭化ヘテロアリールとカップリングすると、ニトロアリールまたはヘテロアリール中間体Ｉが得られる。このニトロ基の還元は、８０℃で水性エタノール中、鉄および塩化アンモニウムを使用して達成され、対応するアニリンＪが得られる。次に、中間体Ｊを、８０℃などの温度でトルエン中、パラジウムジベンジリデンアセトンなどの試薬、ＢＩＮＡＰなどの配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下、Ｒ１−Ｂｒなどの適当なハライドを用いるバックワルド条件下でアリールまたはヘテロアリール基とカップリングさせると、対応する二置換アニリンＫが、最初はラセミ混合物として得られる。このラセミ化合物Ｋは、適当なキラルカラムを用いたＨＰＬＣによりその成分の鏡像異性体に分割され、鏡像異性体１ａにより表される純粋なＲおよびＳ鏡像異性体、すなわち、式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、１ａなどの二置換アニリンＫの個々の鏡像異性体は、まず、ラセミフェノール中間体Ｆを適当なキラルカラムを用いたＨＰＬＣによりその成分の鏡像異性体に分割して、鏡像異性体Ｆ’ により表される純粋なＲおよびＳ鏡像異性体を得ることにより製造してもよい。Ｆ’は、ラセミ中間体Ｆのラセミ二置換アニリンＫへの変換に使用される同じ５段階合成法（スキーム１の工程ｇ〜ｋ）に従って１ａに変換することができる。化合物１ａのエステル基を、ＬｉＯＨなどの塩基を用いて加水分解すると、式（Ｉ）の別の化合物１ｂが得られる。
【００６４】
【化２５】
2015536987.tif 000026
スキーム１  試薬および条件：ａ）グリオキサル酸、Ｈ２ＳＯ４、ジグリム、１１０℃、ｂ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、１００℃、ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｄ）Ｒ３−Ｘ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、ｅ）ＨＢｒ水溶液、１００℃、ｆ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、ｇ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｙ、ＲＴ、ｈ）ビス（ピナコラト）二ホウ素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ジオキサン、８０℃、ｉ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｊ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｋ）Ｒ１−Ｂｒ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、８０または１００℃、ｌ）キラルカラムを用いたＨＰＬＣでの、ラセミ化合物のその成分鏡像異性体への分割、ｍ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
【００６５】
中間体Ｋはまた、スキーム２に示されるように製造してもよい。適当なアリールまたはヘテロアリールアミンＬを置換二臭化アリールまたは置換二臭化ヘテロアリールと反応させるとブロモアニリンＭが得られる。スキーム１で示す一連の反応を介して合成され得るボロン酸エステルＨを臭化アリールＭとカップリグさせるとラセミ中間体Ｋが得られる。
【００６６】
【化２６】
2015536987.tif 000027
スキーム２  試薬および条件：ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、置換臭化アリール／ヘテロアリール、トルエン、１００℃、ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃。
【００６７】
中間体Ｋはまた、スキーム３に示されるように製造してもよい。スキーム１で示す一連の反応を介して合成され得るボロン酸エステルＨを、高温、ジオキサン中、パラジウムにより触媒される鈴木の条件下で、適宜置換された二臭化アリールまたは適宜置換された二臭化ヘテロアリールで処理すると、臭化物Ｎが得られる。次に、臭化物Ｎを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸａｎｔｐｈｏｓを用いる標準的なバックワルド条件下、適当なアリールまたはヘテロアリールアミン（Ｒ１−ＮＨ２）で処理すると、ラセミ中間体Ｋが得られる。
【００６８】
【化２７】
2015536987.tif 000028
スキーム３  試薬および条件：ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、置換二臭化アリール／置換二臭化ヘテロアリール、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｂ）Ｒ１−ＮＨ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、８０℃。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム４に示されるように製造してもよい。適宜置換されたイソチオシアン酸アリールまたは適宜置換されたイソチオシアン酸ヘテロアリールＯは、室温にてジオキサン中アンモニアで処理すると、対応するチオ尿素Ｐに変換される。次に、中間体Ｐを高温下、クロロアセトアルデヒドで処理すると、アミノチアゾールＱが得られる。Ｑを室温にてＮＢＳで臭素化すると、臭化物Ｒが得られる。次に、臭化物Ｒを、パラジウムにより触媒される条件下でボロン酸エステルＨとカップリングさせると、アミンＳがラセミ混合物として得られる。アミンＳは、適当なキラルカラムを用いるＨＰＬＣにより分割することができ、鏡像異性体１ｃにより表される純粋なＲおよびＳ鏡像異性体、すなわち、式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、ラセミボロン酸エステルＨの代わりにフェノール中間体Ｆ’から誘導されたエナンチオピュアなボロン酸エステルを用いて、エナンチオピュアな１ｃを誘導することができる。化合物１ｃのエステル基をＬｉＯＨなどの塩基で加水分解すると、式（Ｉ）の別の化合物１ｄが得られる。
【００７０】
【化２８】
2015536987.tif 000029
スキーム４  試薬および条件：ａ）０．５Ｍ  ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、ｂ）ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、６０℃、ｃ）ＮＢＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、ｄ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、ｅ）ラセミ化合物の、キラルカラムを用いたＨＰＬＣでのその成分鏡像異性体への分割、ｆ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ。
【実施例】
【００７１】
実験
以下の実施例により本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変がなされ得ることを認識するであろう。特に断りのない限り、試薬は市販されているかまたは文献の手順に従って製造される。プロセス、スキーム、および実施例の記載の中で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと同じである。
【００７２】
実施例において、
化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ）単位で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を記述し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）と表示する。
【００７３】
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。
【００７４】
使用した命名プログラムはＡＣＤＬＡＢｓ  １１．０  Ｎａｍｅｂａｔｃｈ、ＡＣＤ  ＩＵＰＡＣ、またはＣｈｅｍ  Ｄｒａｗである。
【００７５】
略号：
Ａｃ          アセチル
ＡｃＯＨ      酢酸
Ａｑ          水溶液
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｄｂａ        ジベンジリデンアセトン
Ｃｓ２ＣＯ３    炭酸セシウム
ＤＣＥ        ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＥＡ        ジエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳＩ−ＭＳ  エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＨ      エタノール
ｇ            グラム
ｈ            時間
Ｈ２Ｏ          水
Ｈ２ＳＯ４      硫酸
ＨＢｒ        臭化水素酸
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ      酢酸カリウム
ＬｉＯＨ      水酸化リチウム
ｍ／ｚ        電荷質量比
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｅＳＯ３Ｈ    メタンスルホン酸
ＭＨｚ        メガヘルツ
ｍｉｎ        分
ｍｍ          ミリメートル
ｍｍｏｌ      ミリモル
ＮａＣｌ      塩化ナトリウム
ＮａＨ        水素化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ      塩化アンモニウム
ＮＭＲ        核磁気共鳴
Ｐｄ（Ｃｌ２）ｄｐｐｆ    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４        テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ            フェニル
Ｐｙ            ピリジン
ＲＴ            室温
Ｒｔ            保持時間
Ｔｆ２Ｏ        無水トリフルオロ酢酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
μ              ミクロン
【００７６】
実施例１
【化２９】
2015536987.tif 000030
試薬および条件：ａ）グリオキサル酸、Ｈ２ＳＯ４、ジグリム、１１０℃、１２ｈ、ｂ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、１００℃、３ｈ、ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１６ｈ、ｄ）ＣＦ３ＣＨ２Ｉ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、３ｈ、ｅ）ＨＢｒ水溶液、１００℃、１２ｈ、ｆ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１２ｈ、ｇ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｙ、ＲＴ、２ｈ、ｈ）ビス（ピナコラト）二ホウ素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ジオキサン、８０℃、５ｈ、ｉ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、６ｈ、ｊ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８０℃、３ｈ、ｋ）５−ブロモ−（２−トリフルオロメチル）ピリジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、８０℃、３ｈ、その後キラル分割、ｌ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ
【００７７】
手順
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）：
２−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）酢酸（１Ａ）：
【化３０】
2015536987.tif 000031
ジグリム（６００ｍＬ）中、６−メトキシテトラロン（３００ｇ、１７０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、グリオキサル酸（１９０ｍＬ、１７０２ｍｍｏｌ）および水（１８０ｍＬ）を加え、次いで、硫酸（８０ｍＬ、１５００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩１１０℃に加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、生じた固体を濾別し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物（３５０ｇ、８８％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.9 (bs, 1H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (m, 2H)。ESI-MS m/z: 233 (M+H)+。
【００７８】
２−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１Ｂ）：
【化３１】
2015536987.tif 000032
酢酸−水混合物（１Ｌ＋４２０ｍＬ）中、１Ａ（３５０ｇ、１５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（４９３ｇ、７５３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトベッドで濾過し、有機層を減圧下で除去して残渣を得た。この残渣に水（５Ｌ）を加えた。生じた固体を濾別し、真空下で乾燥させて標題化合物（２８０ｇ、７７％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.2 (bs, 1H), 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.9 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.0 - 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (m, 1H)。ESI-MS m/z: 235 (M+H)+。
【００７９】
２−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（１Ｃ）：
【化３２】
2015536987.tif 000033
エタノール（１．５Ｌ）中、１Ｂ（２５０ｇ、１０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（４５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物から減圧下でエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（２４１ｇ、８１％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.12 - 2.85 (m, 4H), 2.39 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.94 (dq, J1 = 4.5 Hz, J2 = 12.6 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 263 (M+H)+。
【００８０】
２−（６−メトキシ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（１Ｄ）：
【化３３】
2015536987.tif 000034
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、ＮａＨ（９．５３ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、１Ｃ（２５ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて加え、この混合物を１０分間撹拌した。次に、ヨウ化トリフルオロエチル（５０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃とし、過剰なＮａＨを氷水で急冷し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（１６．２ｇ、４２％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.1 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.05-2.9 (m, 4H), 2.6-2.4 (m, 4H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 345 (M+H)+。
【００８１】
２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１Ｅ）：
【化３４】
2015536987.tif 000035
ＨＢｒ水溶液（１００ｍＬ）を１Ｄ（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を一晩還流させた。次に、この反応混合物を室温とし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で除去して粗化合物（８ｇ）を固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.4 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.0 - 2.85 (m, 3H), 2.73 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.7 - 2.61 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.11 (m, 1H)。ESI-MS m/z: 301 (M-H)-。
【００８２】
２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（１Ｆ）：
【化３５】
2015536987.tif 000036
エタノール（５０ｍＬ）中、１Ｅ（８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（１２ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物から減圧下でエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６ｇ、５６％）をシロップとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.1 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.0 - 2.8 (m, 4H), 2.62 - 2.5 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 331 (M+H)+。
【００８３】
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（１Ｇ）：
【化３６】
2015536987.tif 000037
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中、１Ｆ（６ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、無水トリフルオロ酢酸（３．６８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６ｇ、７１％）をシロップとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.45 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【００８４】
２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（１Ｈ）：
【化３７】
2015536987.tif 000038
アルゴン雰囲気中、３０ｍＬの１，４−ジオキサン中、１Ｇ（３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２６５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸カリウム（１．９１ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９７ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気した。この反応混合物を５時間還流し、室温まで温め、セライトベッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．４ｇ、４３％）をシロップとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 - 3.03 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 441 (M+H)+。
【００８５】
２−（６−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（１Ｉ）：
【化３８】
2015536987.tif 000039
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（４：１）混合物中、１Ｈ（２．４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（５．３３ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．３２８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間脱気した。この反応混合物を６時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．７ｇ、５８％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 3H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 11.2 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 437 (M+H)+。
【００８６】
２−（６−（５−アミノピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（１Ｊ）：
【化３９】
2015536987.tif 000040
１５ｍＬのエタノール−水（２：１）混合物中、１Ｉ（１．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（０．２１８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．２０８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２ｇ、５３％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.51 - 2.28 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 407 (M+H)+。
【００８７】
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−１）（１Ｋ１）：
【化４０】
2015536987.tif 000041
アルゴン雰囲気下、１０ｍＬのトルエン中、１Ｊ（０．７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５８ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．１０７ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３８９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間脱気した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温とした。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ化合物１Ｋ（０．５ｇ、５１％）を固体として得た。
【００８８】
化合物１Ｋ（０．５ｇ）を、下記の条件を用いるキラルＨＰＬＣにより分割し、１Ｋ１（Ｒｔ  １３．２９分）および１Ｋ２（Ｒｔ  １６．３３分）を得た。
【００８９】
カラム：  ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ
カラムＩＤ：  ＡＮＬ＿ＣＨＩＲＡＬ  ＩＡ＿１５２
移動相：Ｄ＝ｎ−ヘキサン（０．１％  ＤＥＡ）、Ｃ＝エタノール、無勾配：６０：４０、流速：１．０ｍＬ／分
化合物1K1の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (bs, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.1 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.51 - 2.33 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 552 (M+H)+。
【００９０】
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）（１）：
【化４１】
2015536987.tif 000042
４ｍＬのエタノール−水（３：１）混合物中、１Ｋ１（０．１４ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層を、飽和クエン酸溶液をｐＨ３となるまで添加することにより酸性化した。得られた溶液を０℃に冷却し、得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させ、標題化合物（０．１２ｇ、８９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.5 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.6 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.1 - 8.0 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 3.14 - 2.96 (m, 3H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.54 - 2.4 (m, 2H), 2.16 (m, 1H)。ESI-MS m/z: 524 (M+H)+、 HPLC純度: 98%。
【００９１】
実施例２
【化４２】
2015536987.tif 000043
試薬および条件：ａ）１−ブロモ−４−クロロベンゼン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１２０℃、５ｈ、その後キラル分割、ｂ）  ＬｉＯＨ、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ。
【００９２】
手順
２−（６−（５−（４−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）：
２−（６−（５−（４−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタル−エン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−１）（２Ａ１）：
【化４３】
2015536987.tif 000044
アルゴン雰囲気下、１５ｍＬのトルエン中、１Ｊ（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０７７ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．４７１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間脱気した。この反応混合物を密閉試験管内で１２０℃にて５時間撹拌した後、室温とした。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２Ａ（０．８ｇ、６３％）を黄色固体として得た。
【００９３】
化合物２Ａ（０．８ｇ）を、下記の条件を用いるキラルＨＰＬＣにより分割し、２Ａ１（Ｒｔ  ９．０６８分）および２Ａ２（Ｒｔ  １０．２７分）を得た。
【００９４】
カラム：  ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ
カラムＩＤ：  ＡＮＬ＿ＣＨＩＲＡＬ  ＩＡ＿１４１
移動相：  Ａ＝ｎ−ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＩＰＡ、無勾配：７０：３０、流速：１．０ｍＬ／分
化合物2A1の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.0 (m, 1H). 8.20 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 517 (M+H)+。
【００９５】
２−（６−（５−（４−クロロフェニルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）（２）：
【化４４】
2015536987.tif 000045
７ｍＬの１，４−ジオキサン−水（３：１）混合物中、２Ａ１（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０７３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層を、飽和クエン酸溶液をｐＨ５となるまで添加することにより酸性化した。得られた溶液を０℃に冷却し、得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させ、標題化合物（０．２ｇ、７０％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 4H), 7.55 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.22 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.35 (m, 2H), 2.14 (m, 1H)。ESI-MS m/z: 489 (M+H)+、 HPLC 純度: 96%。
【００９６】
実施例３
【化４５】
2015536987.tif 000046
試薬および条件：ａ）ＭｅＩ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、６ｈ、ｂ）ＨＢｒ水溶液、１００℃、５ｈ、ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１６ｈ、その後キラル分割、ｄ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｙ、ＲＴ、０．２５ｈ、ｅ）ビス（ピナコラト）二ホウ素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ジオキサン、８０℃、３ｈ、ｆ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、３ｈ、ｇ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８０℃、３ｈ、ｈ）５−ブロモ−（２−トリフルオロメチル）ピリジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、６ｈ、ｉ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、５ｈ
【００９７】
手順
２−（２−メチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）
２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（３Ａ）：
【化４６】
2015536987.tif 000047
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、ＮａＨ（１１．４４ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、１Ｃ（３０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて加え、この混合物を１０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（２１．３６ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で６時間撹拌した。その後、この反応物を０℃とし、過剰なＮａＨを氷水で急冷し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（３０ｇ、８１％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (dd, J1= 2.4 Hz,  J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 - 2.80 (m, 3H), 2.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1H), 1.90 (dt, J1 = 14 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 277 (M+H)+。
【００９８】
２−（６−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（３Ｂ）：
【化４７】
2015536987.tif 000048
ＨＢｒ水溶液（３００ｍＬ）を３Ａ（３０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を５時間還流した。次に、この反応混合物を室温として、水で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２２ｇ、７３％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.08 (bs, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 3.0 - 2.71 (m, 3H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.1 (s, 3H)。ESI-MS m/z: 235 (M+H)+。
【００９９】
２−（６−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−１）（３Ｃ１）：
【化４８】
2015536987.tif 000049
エタノール（１００ｍＬ）中、３Ｂ（２２ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（３０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物から減圧下でエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ラセミ化合物３Ｃ（９ｇ、３６．５％）を固体として得た。
【０１００】
化合物３Ｃ（９ｇ）を、下記の条件を用いるキラルＨＰＬＣにより分割し、３Ｃ１（Ｒｔ  ４．７６分）および３Ｃ２（Ｒｔ  ５．４３分）を得た。
【０１０１】
カラム：  ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ
移動相：  Ａ＝ｎ−ヘキサン、Ｂ＝エタノール、無勾配：８０：２０、流速：１．０ｍＬ／分
化合物3C1の1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 4.1 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 - 2.8 (m, 3H), 2.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 263 (M+H)+。
【０１０２】
２−（２−メチル−１−オキソ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−１）（３Ｄ）：
【化４９】
2015536987.tif 000050
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、３Ｃ１（１．４５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５３ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．１２ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０℃で０．２５時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．９ｇ、８６％）をシロップとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.2 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.1 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.2 - 2.9 (m, 3H), 2.55 - 2.4 (m, 2H), 1.95 (dt, J1 = 4.4 Hz, J2 = 13.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H),  1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 395 (M+H)+。
【０１０３】
２−（２−メチル−１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−１）（３Ｅ）：
【化５０】
2015536987.tif 000051
アルゴン雰囲気中、１５ｍＬの１，４−ジオキサン中、３Ｄ（１．９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１９７ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸カリウム（０．４７３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間脱気した。この反応混合物を３時間還流し、室温まで温め、セライトベッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．６ｇ、８９％）をシロップとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.3 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.38 - 1.15 (m, 18H)。ESI-MS m/z: 373 (M+H)+。
【０１０４】
２−（２−メチル−６−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−１）（３Ｆ）：
【化５１】
2015536987.tif 000052
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬの１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合物中、３Ｅ（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４８ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（４．２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ニトロピリジン（０．８７２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気した。この反応混合物を３時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をエタノール中で摩砕することにより精製し、標題化合物（１．６ｇ、６９％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.06 (dt, J1 = 17.2 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.00 (dt, J1 = 13.5 Hz, J2 = 4.6 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 369 (M+H)+。
【０１０５】
２−（６−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−１）（３Ｇ）：
【化５２】
2015536987.tif 000053
１０ｍＬのエタノール−水混合物（２：１）中、３Ｆ（１．３２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（０．２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮＨ４Ｃｌ（０．１９２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．０１ｇ、８２％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 - 2.88 (m, 2H), 2.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.26 (m, 2H), 1.90 (dt, J1 = 13.2 Hz, J2 = 4.5 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 339 (M+H)+。
【０１０６】
２−（２−メチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−１）（３Ｈ）：
【化５３】
2015536987.tif 000054
アルゴン雰囲気下、１０ｍＬのトルエン中、３Ｇ（０．５ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６８ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０４６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（１．４４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３３４ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、室温まで温めた。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中８％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３Ｈ（０．４ｇ、５３％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.34 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 7.91 (m, 4H), 7.88 - 7.63 (m, 3H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 484 (M+H)+。
【０１０７】
２−（２−メチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）（３）：
【化５４】
2015536987.tif 000055
１２ｍＬのエタノール−水（４：１）混合物中、３Ｈ（０．４ｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１７４ｇ，４．１４  ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ２となるまで添加することにより酸性化した。得られた溶液を０℃に冷却し、得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させ、標題化合物（０．１ｇ，２６％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.08 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.90 (m, 4H), 7.83 - 7.65 (m, 3H), 3.23 - 2.94 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.17 (s, 3H)。ESI-MS m/z: 456 (M+H) +、 HPLC 純度: 97%。
【０１０８】
実施例４
【化５５】
2015536987.tif 000056
試薬および条件：ａ）ＥｔＩ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、２ｈ、ｂ）ＨＢｒ水溶液、１００℃、４ｈ、ｃ）ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１６ｈ、ｄ）Ｔｆ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｙ、ＲＴ、２ｈ、ｅ）ビス（ピナコラト）二ホウ素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ジオキサン、８０℃、４ｈ、ｆ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｔｏｌｅｎｅ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、１００℃、４８ｈ、ｇ）Ｆｅ−ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８５℃、３ｈ、ｈ）５−ブロモ−（２−トリフルオロメチル）ピリジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃、６ｈ、その後キラル分割、ｉ）ＬｉＯＨ、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１２ｈ
【０１０９】
手順
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）：
２−（２−エチル−６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（４Ａ）：
【化５６】
2015536987.tif 000057
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、ＮａＨ（２．２９ｇ、９５．４１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、１Ｃ（１０ｇ、３８．１６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて加え、この混合物を１０分間撹拌した。次に、ヨウ化エチル（１７．８６ｇ、１１４．４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この反応物を０℃とし、過剰なＮａＨを氷水で急冷し、この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（７．０ｇ、６４％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.1 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.12 - 2.9 (m, 3H), 2.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.03 (dt, J1 = 13.5 Hz, J2 = 4.5 Hz, 1H), 1.8 - 1.6 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS m/z = 291 (M+H)+。
【０１１０】
２−（２−エチル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（４Ｂ）：
【化５７】
2015536987.tif 000058
ＨＢｒ水溶液（７０ｍＬ）を４Ａ（７ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を４時間還流した。次に、この反応混合物を室温とし、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、標題化合物（５ｇ、８３．６％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.7-1.5 (m, 2H), 0.9 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。ESI-MS m/z = 247 (M-H)-。
【０１１１】
２−（２−エチル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（４Ｃ）：
【化５８】
2015536987.tif 000059
エタノール（５０ｍＬ）中、４Ｂ（５ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（４ｇ、７２％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (bs, 1H), 6.7 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.1 - 2.9 (m, 2H), 2.77 (dt, J1 = 16.9 Hz, J2 = 4.5 Hz, 1H), 2.5 - 2.35 (m, 2H), 2.02 (dt, J1 = 13.5 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 1.8 - 1.58 (m, 2H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS m/z = 275 (M-H)-。
【０１１２】
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（４Ｄ）：
【化５９】
2015536987.tif 000060
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、４Ｃ（４ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７５６ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、無水トリフルオロ酢酸（３．６７ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４ｇ、６７．７％）をシロップとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ.2 - 2.85 (m, 3H), 2.58 - 2.4 (m, 2H), 2.06 (dt, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.2 Hz, 1H), 1.8 - 1.55 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。ESI-MS m/z = 409 (M+H)+。
【０１１３】
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（４Ｅ）：
【化６０】
2015536987.tif 000061
アルゴン雰囲気中、１２０ｍＬの１，４−ジオキサン中、４Ｄ（４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（０．２７１ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸カリウム（２．８８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．７４ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気した。この反応混合物を４時間還流し、室温まで温め、セライトベッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．２ｇ、８５％）をシロップとして得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 2.86 (m, 3H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.78 - 1.6 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.24 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 8.4 Hz, 3H)、 ESI-MS m/z = 387 (M+H)+。
【０１１４】
２−（２−エチル−６−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（４Ｆ）：
【化６１】
2015536987.tif 000062
アルゴン雰囲気下、エタノール（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）およびトルエン（８０ｍＬ）の混合物中、４Ｅ（３．２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．８４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．１ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４７９ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに１０分間脱気し、１００℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をエタノール中で摩砕し、標題化合物（２．１ｇ、６６％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.56 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (m, 3H), 4.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.85-1.61 (m, 2H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。ESI-MS m/z = 383 (M+H)。
【０１１５】
２−（６−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（４Ｇ）：
【化６２】
2015536987.tif 000063
３０ｍＬのエタノール−水混合物（５：１）中、４Ｆ（２．１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１．５３３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮＨ４Ｃｌ（０．０１５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．６５ｇ、８５％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。ESI-MS m/z = 353 (M+H)。
【０１１６】
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−１）（４Ｈ１）：
【化６３】
2015536987.tif 000064
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬのトルエン中、４Ｇ（１．４５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３７７ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．２５６ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（４．０２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０２３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間脱気した。この反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した後、室温とした。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、得られた固体をエタノールで摩砕し、ラセミ４Ｈ（０．８５ｇ、４１％）を固体として得た。
【０１１７】
化合物４Ｈ（０．８５ｇ）を、下記の条件を用いるキラルＨＰＬＣにより分割し、４Ｈ１（Ｒｔ  １８．３３分）および４Ｈ２（Ｒｔ  ２０．５３分）を得た。
【０１１８】
カラム：  ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）  ５μ
移動相：  Ａ：ヘキサン、Ｂ：エタノール、無勾配：７０：３０、流速：１ｍＬ／分。
化合物4H1の1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.33 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 4H), 7.80 - 7.65 (m, 3H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.2 - 2.95 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.39 (dt, J1 = 4.8 Hz, J2 = 12.4 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 498 (M+H)+。
【０１１９】
２−（２−エチル−１−オキソ−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）（４）：
【化６４】
2015536987.tif 000065
１０ｍＬのジオキサン−水（３：１）混合物中、４Ｈ１（０．２４ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０５８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層を、飽和クエン酸溶液をｐＨ３となるまで添加することにより酸性化した。得られた溶液を０℃に冷却し、得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させ、標題化合物（０．２ｇ、８５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.09 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 - 7.84 (m, 4H), 7.83 - 7.60 (m, 3H), 3.20 - 2.89 (m, 2H), 2.78 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.3 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.72 - 1.45 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 470 (M+H)+ 、 HPLC 純度: 96.4%。
【０１２０】
実施例５〜１３は、適当な出発材料を用い、実施例１〜４に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【０１２１】
【表１】
2015536987.tif 000066
2015536987.tif 000067
2015536987.tif 000068
【０１２２】
実施例１４
【化６５】
2015536987.tif 000069
試薬および条件：ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、２，５−ジブロモピラジン、トルエン、１００℃、４ｈ、ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、３ｈ、その後キラル分割、ｃ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、５ｈ。
【０１２３】
手順
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）：
５−ブロモ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（１４Ａ）：
【化６６】
2015536987.tif 000070
アルゴン雰囲気下、１５ｍＬのトルエン中、２，５−ジブロモピラジン（２．０５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９７ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．２５ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（８．４４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１．４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した後、室温まで温め、酢酸エチルおよび水で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１ｇ、３６％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.34 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 - 8.35 (m, 2H), 8.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 319 (M+H)+。
【０１２４】
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−２）（１４Ｂ２）：
【化６７】
2015536987.tif 000071
アルゴン雰囲気下、１６ｍＬの１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合物中、１Ｈ（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３１ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた後、１４Ａ（０．７２５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間脱気した。この反応混合物を３時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中２０％の酢酸エチル用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ化合物１４Ｂ（０．８ｇ、５４％）を黄色固体として得た。
【０１２５】
化合物１４Ｂ（０．８ｇ）を、下記の条件を用いるキラルＨＰＬＣにより分割し、１４Ｂ１（Ｒｔ  ７．９６分）および１４Ｂ２（Ｒｔ  ９．４０分）を得た。
【０１２６】
カラム：  ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）、５μ
移動相：  Ａ＝ｎ−ヘキサン、Ｂ＝ＩＰＡ、Ｃ＝ＤＣＭ、無勾配：６０：２０：２０、流速：１．０ｍＬ／分。
化合物14B2の1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.45 (s, 1H), 8.98 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 9.1 Hz, 2H), 8.53 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 551 (M-H)-。
【０１２７】
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）（１４）：
【化６８】
2015536987.tif 000072
６ｍＬのエタノール−水（３：１）混合物中、１４Ｂ２（０．３ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１１４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣を水で希釈した。水層を、飽和クエン酸溶液をｐＨ３となるまで添加することにより酸性化した。得られた溶液を０℃に冷却し、得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させ、標題化合物（０．２ｇ、８８％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.47 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.98 (dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 7.7 Hz, 2H), 8.53 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.26 - 2.92 (m, 3H), 2.88 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 2.17 (m, 1H)。ESI-MS m/z: 525 (M+H)+、 HPLC 純度: 97%。
【０１２８】
実施例１５〜２０は、適当な出発材料を用い、実施例１４に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【０１２９】
【表２】
2015536987.tif 000073
2015536987.tif 000074
2015536987.tif 000075
実施例２１
【０１３０】
【化６９】
2015536987.tif 000076
試薬および条件：ａ）触媒Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ、８０℃、３ｈ、ｂ）Ｔｆ２Ｏ、Ｐｙ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、３ｈ、ｃ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、８０℃、５ｈ、ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、３ｈ、その後キラル分割、ｃ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、４ｈ。
【０１３１】
手順
２−（６−（６−（３−クロロフェニルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）：
２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチル（２１Ａ）：
【化７０】
2015536987.tif 000077
メタノール（８０ｍＬ）中、１Ｅ（８．５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２ｍＬ）を加え、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物から減圧下でメタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（８．５ｇ、９１％）をシロップとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.43 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.05 - 2.78 (m, 4H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)。ESI-MS m/z: 317 (M+H)+。
【０１３２】
２−（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチル（２１Ｂ）：
【化７１】
2015536987.tif 000078
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、２１Ａ（８．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．６１ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、無水トリフルオロ酢酸（５．４５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（９ｇ、７４％）をシロップとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.36 (m, 1H)。
【０１３３】
２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチル（２１Ｃ）：
【化７２】
2015536987.tif 000079
アルゴン雰囲気中、３０ｍＬの１，４ジオキサン中、２１Ｂ（１．４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１１４ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸カリウム（０．９１９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９５２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気した。この反応混合物を５時間還流し、室温まで冷却し、セライトベッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２ｇ、５１％）を粘稠な液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.46-2.25 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 12H)。ESI-MS m/z: 427 (M+H)+。
【０１３４】
６−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３−アミン（２１Ｄ）：
【化７３】
2015536987.tif 000080
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−クロロアニリン（０．５３６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，６−ジブロモピリダジン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを加えた。この混合物を３時間還流した。得られたスラリーを濾過し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物２１Ｄ（０．３ｇ、２３％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.67 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.5 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 284 (M+H)+。
【０１３５】
２−（６−（６−（（３−クロロフェニル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチル（鏡像異性体−１）（２１Ｅ１）：
【化７４】
2015536987.tif 000081
アルゴン雰囲気下、１３ｍＬの１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合物中、２１Ｄ（０．７ｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた後、２１Ｃ（０．３７４ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６０５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間脱気した。この反応混合物を３時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、ヘキサン中３５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２１Ｅ（０．３ｇ、３６％）を黄色固体として得た。
【０１３６】
化合物２１Ｅ（０．３ｇ）を、下記の条件の用いるキラルＨＰＬＣにより分割し、２１Ｅ１（Ｒｔ  ７．４１分）および２１Ｅ２（Ｒｔ  ８．３１分）を得た。
【０１３７】
カラム：  ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ
移動相：  Ａ＝ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）、Ｂ＝エタノール、無勾配：６０：４０、流速：１．０ｍＬ／分
化合物21E1の1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.69 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 - 2.89 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.17 (m, 1H)。ESI-MS m/z: 504 (M+H)+。
【０１３８】
２−（６−（６−（（３−クロロフェニル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）（２１）：
【化７５】
2015536987.tif 000082
６ｍＬのエタノール−水（３：１）混合物中、２１Ｅ１（０．１５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．０６３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣を水で希釈した。水層を、飽和クエン酸溶液をｐＨ２となるまで添加することにより酸性化した。得られた溶液を０℃に冷却し、得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させ、標題化合物２１（０．１１８ｇ、７８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.6 (bs, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.24 - 2.87 (m, 5H), 2.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H)。ESI-MS m/z: 490 (M+H)+、 HPLC 純度: 97%。
【０１３９】
実施例２２
【化７６】
2015536987.tif 000083
試薬および条件：ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、３，６−ジブロモピリダジン、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、２ｈ、ｂ）６−メチルピリジン−３−アミン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、８０℃、２ｈ、その後キラル分割、ｃ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、８ｈ。
【０１４０】
手順
２−（６−（６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−レン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）：
２−（６−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（２２Ａ）：
【化７７】
2015536987.tif 000084
アルゴン雰囲気下、１６ｍＬの１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合物中、３，６−ジブロモピリダジン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（４．１１ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）および１Ｈ（１．８５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気した。この反応混合物を２時間還流し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．８ｇ、４０％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.53 - 2.32 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 471 (M+H)+。
【０１４１】
２−（６−（６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）酢酸エチル（鏡像異性体−１）（２２Ｂ１）：
【化７８】
2015536987.tif 000085
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬの１，４−ジオキサン中、２２Ａ（１．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１８４ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）に加えた後、炭酸セシウム（３．１１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−３−アミン（０．３４４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間脱気した。この反応混合物を密閉試験管内で８０℃にて３時間撹拌し、室温とした。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ化合物２２Ｂ（０．３８ｇ、２４％）を固体として得た。
【０１４２】
化合物２２Ｂ（０．３７ｇ）は、鏡像異性体比１：１のラセミ混合物であり、下記の条件の用いるキラルカラムにて分割し、２２Ｂ１（Ｒｔ  ８．２７分）および２２Ｂ２（Ｒｔ  １４．７分）を得た。
【０１４３】
カラム：  ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ
移動相：  Ａ＝ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）、Ｂ＝エタノール、無勾配：３０：７０、流速：１．０ｍＬ／分。
化合物22B1の1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.58 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 3H), 7.25 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 3H), 2.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.66  (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 499 (M+H)+。
【０１４４】
２−（６−（６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−レン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−１）（２２）：
【化７９】
2015536987.tif 000086
６ｍＬのエタノール−水（３：１）混合物中、２２Ｂ１（０．１２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０４２ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣を水に溶かした。水層を、飽和クエン酸溶液をｐＨ４となるまで添加することにより酸性化した。得られた溶液を０℃に冷却し、得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させ、標題化合物（０．１０５ｇ、８９％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.4 (bs, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 3H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 3H), 2.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 ( m, 1H)。ESI-MS m/z: 471 (M+H)+、  HPLC 純度: 98%。
【０１４５】
実施例２３〜２５は、適当な出発材料を用い、実施例２１〜２２に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【０１４６】
【表３】
2015536987.tif 000087
【０１４７】
実施例２６
【化８０】
2015536987.tif 000088
試薬および条件：ａ）０．５Ｍ  ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、０．１６ｈ、ｂ）ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、６０℃、１６ｈ、ｃ）ＮＢＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、０．１６ｈ、ｄ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、８０℃、３ｈ、その後キラル分割、ｅ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１ｈ。
【０１４８】
手順
２−（６−（２−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）：
１−（３−クロロフェニル）チオ尿素（２６Ａ）：
【化８１】
2015536987.tif 000089
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中、０．５Ｍアンモニアの溶液に、１−クロロ−３−イソチオシアナトベンゼン（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で０．１６時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（１５．５ｇ、８９％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (bs, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.15 (dt, J1 = 7.0 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 187 (M+H)+。
【０１４９】
Ｎ−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン（２６Ｂ）：
【化８２】
2015536987.tif 000090
エタノール（１５０ｍＬ）中、２６Ａ（１５．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセトアルデヒド水溶液（１５ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１５ｇ、８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.39 (s, 1H), 7.96 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H)。 ESI-MS m/z: 211 (M+H)+。
【０１５０】
５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン（２６Ｃ）：
【化８３】
2015536987.tif 000091
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、２６Ｂ（１０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．６０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で０．１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．５４ｇ、１８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.54 (s, 1H), 7.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.01 (dt, J1 = 7.3 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 291 (M+H)+。
【０１５１】
２−（６−（２−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチル（鏡像異性体−２）（２６Ｄ２）：
【化８４】
2015536987.tif 000092
アルゴン雰囲気下、３４ｍＬの１，４ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３：１）混合物中、２６Ｃ（２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１９２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｈ（１．２２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間脱気した。この反応混合物を３時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分液し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ化合物２６Ｄ（０．３５ｇ、１４％）を黄色固体として得た。
【０１５２】
化合物２６Ｄ（０．３５ｇ）は、下記の条件を用いるキラルＨＰＬＣにより分割し、２６Ｄ１（Ｒｔ  ６．１分）および２６Ｄ２（Ｒｔ  ７．３８分）を得た。
【０１５３】
カラム：  キラルＣＥＬ  ＯＸ  ４．６×２５０ｍｍ、５μ
移動相：  Ａ＝ｎ−ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＩＰＡ、無勾配：７０：３０、流速：１．０ｍＬ／分。
化合物26D2の1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.68 - 2.37 (m, 3H), 2.31 (m, 1H)。 ESI-MS m/z: 509 (M+H)+。
【０１５４】
２−（６−（２−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（鏡像異性体−２）（２６）：
【化８５】
2015536987.tif 000093
８ｍＬのエタノール−水（３：１）混合物中、２６Ｄ２（０．１２ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣を水に溶かした。水層を、飽和クエン酸溶液をｐＨ２となるまで添加することにより酸性化した。得られた溶液を０℃に冷却し、得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させ、標題化合物（０．０７ｇ、５９％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.9 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14 - 2.80 (m, 4H), 2.69 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 2H), 2.12 (m, 1H)。ESI-MS m/z: 495 (M+H)+、 HPLC 純度: 99%。
【０１５５】
実施例２７〜２８は、適当な出発材料を用い、実施例２６に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【０１５６】
【表４】
2015536987.tif 000094
【０１５７】
生物学的アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるヒトＤＧＡＴ１活性の阻害
ヒトＤＧＡＴ１を、バキュロウイルス発現系を用いてＳｆ９昆虫細胞で発現させた。ミクロソームを調製し、それぞれ補酵素Ａまたはトリデカノイルグリセロール産物の産生を測定する２つの形式のうちのいずれかにおいて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害試験の酵素として使用した。総ての工程を２１〜２３℃で行った。試験化合物によるＤＧＡＴ１阻害に関するデータは総て、生成物の形成が反応時間に対して直線となる条件下で収集した。
【０１５８】
ＣＰＭアッセイ：ＣｏＡ生成物の形成の阻害については、試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中に調製し、アッセイバッファーで１００倍希釈し、１０μＬを９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ６７５０７６）の半分に加えた。等容量（１０μＬ）のバッファー中３×酵素を加え、これらの成分を３０分の予備反応インキュベーションのためにインキュベートし、酵素と試験化合物を結合平衡に到達させた。３×酵素混合物は、完全に阻害された対照ウェルについては、３０μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含んでいた。一部のアッセイは、試験化合物と酵素の予備反応インキュベーションにおいてジデカノイルグリセロールを含めて行った。ＤＧＡＴ反応（３０μＬ）は、１０μＬの３×基質溶液を添加して開始させた。最終反応条件は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、５０μＭジデカノイルグリセロール、３μＭデカノイル−ＣｏＡ、１μｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、および１％ＤＭＳＯからなった。６０分の反応インキュベーションの後、反応を停止させ、ＣｏＡ生成物を、１０μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸および５０μＭの７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ）を含有する３０μＬのバッファーで誘導体化した。最終溶液の添加から約３０分後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーを用いてＥｘ４０５ｎｍ／Ｅｍ４８０ｎｍで蛍光を読み取った。阻害は、ＤＭＳＯまたは１０μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する対照に対して正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用い、ＩＣ５０をＳ字用量応答(sigmoidal dose response）に当てはめた。
【０１５９】
ＬＥアッセイ：トリアシルグリセロール生成物形成の阻害については、１１μＬの反応を、白色ポリプレート−３８４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６００７３００）にて、５μＬの２．２×酵素と、試験化合物または対照化合物、｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する１μＬの１００％ＤＭＳＯの３０分の予備反応インキュベーションにより開始して行った。一部のアッセイは、試験化合物と酵素の予備反応インキュベーションにおいてジデカノイルグリセロールを含めて行った。３０分の予備反応インキュベーション後に、５μＬの２．２×基質の添加により反応を開始させた。最終反応条件は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２５μＭジデカノイルグリセロール、０．５μＭデカノイル−ＣｏＡ、０．３ｎＣｉ／μＬ［１４Ｃ］−デカノイル−ＣｏＡまたは０．５ｎＣｉ／μＬ［３Ｈ］−デカノイル−ＣｏＡ、０．０５〜４μｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、および１％ＤＭＳＯからなった。６０分の反応インキュベーションの後、４０μＬの４５％イソプロパノールおよび水中５０ｍＭの炭酸ナトリウムで反応を停止させ、混合した。トリデカノイルグリセロール生成物の抽出は、３０μＬ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の添加と２時間のインキュベーション（密閉）により行った。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａマイクロプレートリーダーにてプレートを読み取った。阻害は、ＤＭＳＯまたは１０μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する対照に対して正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用い、ＩＣ５０をＳ字用量応答に当てはめた。
【０１６０】
生物学的データ
例示した本発明の化合物を上記の１以上のＤＧＡＴアッセイで試験したところ、ＩＣ５０＜１０μＭであるＤＧＡＴ１の阻害剤であることが判明した。ヒトＤＧＡＴ１脂質抽出（ＬＥ）アッセイで試験した特定の例のデータを、次の通りに下表１に一覧化する：＋＝１０μＭ＞ＩＣ５０＞５００ｎＭ、＋＋＝５００ｎＭ≧ＩＣ５０＞１００ｎＭ、＋＋＋＝ＩＣ５０≦１００ｎＭ。
【０１６１】
【表５】
2015536987.tif 000095
【国際調査報告】
2015536987.tif 000104
2015536987.tif 000105