(57)【要約】  本発明では、新規カベルゴリンアナログ及びその組成物が提供される。他の実施形態において、本発明では、本明細書中に開示されている化合物及び組成物を用いる各種医学的障害、例えば片頭痛及びパーキンソン病を治療、予防または改善する方法が提供される。さらに他の実施形態において、本発明では、本明細書中に開示されている化合物及び組成物を用いてドパミン作動性Ｄ２受容体を作動させる及び／または受容体、例えば５−ＨＴ２セロトニン受容体の活性を拮抗または阻害する方法が提供される。さらに他の実施形態において、本発明では、本明細書中に開示されている化合物及び組成物を用いて５−ＨＴ２Ｂ受容体を作動させることなく（または、非常に弱く作動させて）、受容体、例えば５−ＨＴ１Ｄ及び／または５−ＨＴ１Ｂ受容体を作動させる方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化１】
2015525239.tif 000013
（式中、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６または−Ｏ２ＣＲ１０７であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１００〜Ｒ１０７は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｋは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３である）
の化合物、或いはそのイオン対、塩、水和物、溶媒和物または代謝物。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【化２】
2015525239.tif 000014
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は水素、メチルまたはアリルである請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５はメチルまたはアリルである請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個のジアルキルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７は３−ジメチルアミノプロピルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９はエチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１は−ＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は水素または１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルであり、Ｒ７は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個のジアルキルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５はメチルまたはアリルであり、Ｒ７は１個のジアルキルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
構造：
【化３】
2015525239.tif 000015
（式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１１は水素または１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）
を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルであり、Ｒ１１は水素または−ＣＦ３である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は水素であり、Ｒ５はアリルであり、Ｒ１１は水素である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５はメチルまたはアリルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５はメチルまたはアリルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物及びビヒクルを含む組成物。
【請求項２７】
その必要がある被験者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記被験者における中枢神経系障害の治療及び／または予防方法。
【請求項２８】
その必要がある被験者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記被験者における片頭痛の治療及び／または予防方法。
【請求項２９】
その必要がある被験者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記被験者におけるパーキンソン病の治療及び／または予防方法。
【請求項３０】
その必要がある被験者に対して治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む前記被験者におけるパーキンソン病の治療及び／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明では、新規カベルゴリンアナログ及びその組成物が提供される。他の実施形態において、本発明では、本明細書中に開示されている化合物及び組成物を用いて各種医学的障害、例えば片頭痛及びパーキンソン病を治療、予防または改善する方法が提供される。さらに他の実施形態において、本発明では、本明細書中に開示されている化合物及び組成物を用いてドパミン作動性受容体Ｄ２受容体を作動させる及び／または受容体、例えば５−ＨＴ２セロトニン受容体の活性を拮抗または阻害する方法が提供される。さらに他の実施形態において、本発明では、本明細書中に開示されている化合物及び組成物を用いて５−ＨＴ２Ｂ受容体を作動させることなく（または、非常に弱く作動させて）、受容体、例えば５−ＨＴ１Ｄ及び／または５−ＨＴ１Ｂ受容体を作動させる方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
以下に描くカベルゴリンはパーキンソン病の治療のために認可されていたが、その後心臓性及び非心臓性線維症をもたらす５−ＨＴ２Ｂ受容体の望ましくない作動化のために米国市場から撤退した。
【０００３】
【化１】
2015525239.tif 000002
典型的には、理想的な抗パーキンソン病薬はドパミン作動性Ｄ２受容体に対する選択的アゴニストであろう。幾つかの場合には、ドパミン作動性Ｄ２受容体に対してＤ１及びＤ４受容体よりもより高い親和性（及び、より強いアゴニスト活性）を有している化合物が好ましいことがある。５−ＨＴ１Ｂ及び／または５−ＨＴ１Ｄ受容体に対する弱い乃至中程度のアゴニスト活性も望ましいことがある。複数の研究から、５−ＨＴ２受容体拮抗作用がパーキンソン病症状を治療するために及び／または望ましくない副作用、例えば心臓性または非心臓性線維症及び精神系副作用を減らすために望ましいこともあることも判明している（Ｎｅｗｍａｎ−Ｔｒａｎｃｒｅｄｉ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ（２００２），３０３（２）：８１５−８２２）。治療レジメンに応じて、抗パーキンソン病薬は比較的短い半減期（すなわち、１〜５時間）またはより長い半減期（すなわち、２０時間以上）を有し得る。
【０００４】
従って、中枢神経障害、例えばパーキンソン病に対する活性を維持し、５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体を含めた５−ＨＴ２受容体に対するアゴニスト活性がないかまたは非常に弱いカベルゴリンアナログが要望されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｎｅｗｍａｎ−Ｔｒａｎｃｒｅｄｉ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ（２００２），３０３（２）：８１５−８２２
【発明の概要】
【０００６】
本発明では、これらの要望及び他の要望に向けられているカベルゴリン誘導体が提供される。１つの態様で、本明細書中に記載されているカベルゴリン誘導体には、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【０００７】
【化２】
2015525239.tif 000003
（式中、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６または−Ｏ２ＣＲ１０７であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１００〜Ｒ１０７は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｋは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３である）
の化合物、或いはそのイオン対、塩、水和物、溶媒和物または代謝物が含まれる。
【０００８】
本明細書中に記載されている化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物及びプロドラッグを含めた誘導体も提供される。更に、本発明で提供される化合物及びビヒクルを含む組成物が提供される。
【０００９】
本発明では、医学的障害、例えば中枢神経系障害、片頭痛及びパーキンソン病の症状を治療、予防または改善する方法も提供される。この方法の実施に際し、治療有効量の化合物またはその組成物を被験者に対して投与する。
【００１０】
本発明では、本明細書中に記載されている化合物及び組成物を用いて受容体、例えば５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂを拮抗させる方法が提供される。本明細書中に開示されている化合物及び組成物を用いてドパミン作動性Ｄ２受容体を作動させる方法も提供される。この方法の実施に際し、治療有効量の化合物またはその組成物を投与する。
【００１１】
幾つかの実施形態において、（他のドパミン作動性受容体に比して）ドパミン作動性Ｄ２受容体を選択的に作動させる方法が提供される。他の実施形態において、５−ＨＴ２受容体の活性を拮抗または阻害する（すなわち、作動させない）方法も提供される。他の実施形態において、ドパミン作動性Ｄ２受容体を選択的に作動させると同時に、５−ＨＴ２受容体を拮抗させる（すなわち、作動させない／非常に弱いアゴニスト活性）方法及び化合物が提供される。前記した方法及び化合物はパーキンソン病の１つ以上の症状の治療薬として望ましいことがある。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
別段の定めない限り、本明細書中で使用されている全ての技術用語及び科学用語は本発明が属する当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書中の用語に対して複数の定義がある場合には、別段の定めない限りこの欄の定義が優先する。
【００１３】
単独でまたは別の置換基の一部としての「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和または不飽和の分岐状、直鎖状または環状一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基には、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等；等が含まれるが、これらに限定されない。用語「アルキル」は、具体的には任意の飽和度またはレベルを有している基、すなわち専ら炭素−炭素単結合を有している基、１個以上の炭素−炭素二重結合を有している基、１個以上の炭素−炭素三重結合を有している基、及び炭素−炭素単結合、二重結合及び三重結合の混合物を有している基を含むと意図される。特定の不飽和レベルを意図している場合、表現「アルカニル」、「アルケニル」及び「アルキニル」が使用される。幾つかの実施形態において、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）。さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ６アルキル）。
【００１４】
単独でまたは別の置換基の一部としての「アルカニル」は、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和の分岐状、直鎖状または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパニル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等；ブタニル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等；等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
単独でまたは別の置換基の一部としての「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐状、直鎖状または環状アルキルラジカルを指す。この基は二重結合の周りでシスまたはトランス配置をとり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル、例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等；等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
単独でまたは別の置換基の一部としての「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐状、直鎖状または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル、例えばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチニル、例えばブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等；等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
単独でまたは別の置換基の一部としての「アシル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ４００を指し、ここでＲ４００は本明細書中で定義されている水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
単独でまたは別の置換基の一部としての「アリール」は、本明細書中に定義されている親芳香族環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、アリール基は６〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ２０アリール）。他の実施形態において、アリール基は６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１５アリール）。さらに他の実施形態において、アリール基は６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１０アリール）。
【００１９】
単独でまたは別の置換基の一部としての「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１個が本明細書中に定義されているアリール基で置換されている非環状アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれるが、これらに限定されない。特定アルキル部分を意図する場合には、命名アリールアルカニル、アリールアルケニル及び／またはアリールアルキニルを使用する。幾つかの実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えばこのアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである。他の実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えばこのアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである。さらに他の実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１５）アリールアルキルであり、例えばこのアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
【００２０】
「化合物」は、本明細書中に開示されている構造式により包含される化合物を指し、構造が本明細書中に開示されている式の範囲内の特定の化合物を含む。化合物はその化学構造及び／または化学名により同定され得る。化学構造及び化学名が矛盾している場合には、化学構造が化合物の身分の決定因子である。本明細書中に記載されている化合物は１個以上のキラル中心及び／または二重結合を含み得、従って立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレンマーとして存在し得る。従って、本明細書中に描かれている化学構造は、立体化学的に純粋な（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な）形態、並びにエナンチオマー及び立体異性体混合物を含めた例示されている化合物の全ての考えられるエナンチオマー及び立体異性体を包含する。エナンチオマー及び立体異性体混合物は当業者に公知の分離技術またはキラル合成技術を用いてその成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割され得る。化合物はエノール形態、ケト形態及びその混合物を含めた幾つかの互変異性体でも存在し得る。従って、本明細書中に描かれている化学構造は例示されている化合物の全ての考えられる互変異性体を包含する。記載されている化合物は、１個以上の原子が天然で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有している同位体標識されている化合物をも含む。本明細書中に記載されている化合物に導入され得る同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ等が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、本明細書中に記載されている化合物を含む元素の全ての同位体がこれらの化合物中に存在し得ると理解すべきである。化合物は非溶媒和物または非水和物形態で、水和物形態を含めた溶媒和物形態で、及びＮ−オキシドとして存在し得る。一般的に、化合物は水和され、溶媒和され、またはＮ−オキシドであり得る。ある化合物は複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般的に、全ての物理的形態が本発明で考えられている使用のために均等であり、本発明の範囲内に入ると意図される。更に、化合物の部分構造が描かれている場合、括弧は部分構造の分子の残りへの結合点を指すと理解されるべきである。
【００２１】
単独でまたは別の置換基の一部としての「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」はそれぞれ、炭素原子（及び場合により結合している水素原子）の１個以上が各々相互に独立して同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置換されているアルキル基、アルカニル基、アルケニル基及びアルキニル基を指す。炭素原子を置換し得る典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子基には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−等、及びその組合せが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ原子またはヘテロ原子基はアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の内部に位置し得る。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ５０１Ｒ５０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＰＲ５０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ５０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ５０７Ｒ５０８−等が含まれるが、これらに限定されない。ここで、Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７及びＲ５０８は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００２２】
単独でまたは別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、本明細書中に定義されている親ヘテロ芳香族環系の単一原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は５〜２０個の環原子を含む（５〜２０員ヘテロアリール）。他の実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を含む（５〜１０員ヘテロアリール）。代表的なヘテロアリール基には、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール及びピラジンから誘導されるものが含まれる。
【００２３】
単独でまたは別の置換基の一部としての「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子がヘテロアリール基で置換されている非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分を意図している場合には、命名ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び／またはヘテロアリールアルキニルを使用する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は６〜２１員ヘテロアリールアルキルであり、例えばこのヘテロアリールアルキルアのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分は５〜１５員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員ヘテロアリールアルキルであり、例えばこのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分は５〜１０員ヘテロアリールである。
【００２４】
「水和物」は、本明細書中に記載されている化合物の結晶格子中に化学量論比で水を取り込んで、付加物を形成することを指す。水和物の作成方法には、水蒸気を含有している雰囲気での保存、水を含む投与形態、またはルーチンの医薬加工ステップ、例えば結晶化（すなわち、水または混合水性溶媒からの）、凍結乾燥、湿式顆粒化、水性フィルムコーティングまたは噴霧乾燥が含まれるが、これらに限定されない。水和物は、ある環境下で結晶性溶媒和物から水蒸気に露出させたときに、または水中に無水材料を懸濁させたときにも形成され得る。水和物は２つ以上の形態で結晶化して水和物多型を生ずることもある（例えば、Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．，５章，ｐｐ．２０２−２０５，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照されたい）。上記した水和物の製造方法は当業者の範囲内であり、完全に慣用されており、当業界で典型的なものを超えた実験を必要としない。水和物は、当業者に公知の方法、例えば単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、偏光顕微鏡検査、熱顕微鏡検査、熱重量分析、示差熱分析、示差走査熱量測定、ＩＲ分光法、ラマン分光法及びＮＭＲ分光法により特性評価及び／または分析され得る（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．，６章，ｐｐ．２０５−２０８，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。加えて、多くの会社ルーチンが水和物の製造及び／または特性評価を含むサービス、例えばＨＯＬＯＤＩＡＧ，Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ  ＩＩ，Ｖｏｉｅ  ｄｅ  ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２７  １００  Ｖａｌ  ｄｅ  Ｒｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）を提供している。
【００２５】
「親芳香族環系」は、共役π電子系を有する不飽和単環式または多環式環系を指す。具体的には、「親芳香族環系」の定義には、環の１個以上が芳香族であり、環の１個以上が飽和または不飽和である縮合環系、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン等が含まれる。典型的な親芳香族環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
「予防する」または「予防」は、疾患または障害の獲得のリスクを減らすこと（すなわち、疾患に曝されるかまたは罹りやすいことがあるが、未だ該疾患の症状を経験または呈していない患者において該疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症していない）を指す。幾つかの実施形態において、「予防する」または「予防」は、化合物を予防的に服用することにより疾患の症状を減らすことを指す。疾患または障害を予防するために治療薬を適用することは「予防法」として公知である。幾つかの実施形態において、本発明で提供される化合物は、長期間にわたる長期的副作用が少ないために優れた予防法を与える。
【００２７】
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために身体内での変換を必要とする薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグはしばしば親薬物に変換されるまで多くの場合（必須ではないが）医薬的に不活性である。
【００２８】
「プロモイエティ」は、薬物分子内の官能基を隠すために使用したときに薬物をプロドラッグに変換させる保護基の形態を指す。典型的には、プロモイエティは、インビボで酵素または非酵素手段により開裂する結合を介して薬物に結合している。
【００２９】
「塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有している化合物の塩を指す。前記塩には、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いて形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等を用いて形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸プロトンを金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置換して形成される塩；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位している塩が含まれる。幾つかの実施形態において、塩は医薬的に許容され得る。
【００３０】
「溶媒和物」は、本明細書中に記載されている化合物の結晶格子中に化学量論比で溶媒を取り込んで、付加物を形成することを指す。溶媒和物の作成方法には、溶媒を含有している雰囲気中での保存、溶媒を含む投与形態、またはルーチンの医薬加工ステップ、例えば結晶化（すなわち、溶媒または混合溶媒から）、蒸気拡散等が含まれるが、これらに限定されない。溶媒和物は、ある環境下で他の結晶性溶媒和物または水和物から溶媒に露出させたときに、または溶媒中に材料を懸濁させたときにも形成され得る。溶媒和物は２つ以上の形態で結晶化して溶媒和物多型を生ずることがある（例えば、Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．，５章，ｐｐ．２０５−２０８，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照されたい）。上記した溶媒和物の製造方法は当業者の範囲内であり、完全に慣用されており、当業界で典型的なものを超えた実験を必要としない。溶媒和物は、当業者に公知の方法、例えば単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、偏光顕微鏡検査、熱顕微鏡検査、熱重量分析、示差熱分析、示差走査熱量測定、ＩＲ分光法、ラマン分光法及びＮＭＲ分光法により特性評価及び／または分析され得る（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．，６章，ｐｐ．２０５−２０８，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。加えて、多くの会社ルーチンが溶媒和物の製造及び／または特性評価を含むサービス、例えばＨＯＬＯＤＩＡＧ，Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ  ＩＩ，Ｖｏｉｅ  ｄｅ  ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２７  １００  Ｖａｌ  ｄｅ  Ｒｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）を提供している。
【００３１】
「置換されている」は、特定の基またはラジカルを修飾するために使用されているとき、その特定の基またはラジカルの１個以上の水素原子が各々相互に独立して同一または異なる置換基で置換されていることを意味する。特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基には、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが含まれるが、これらに限定されない。ここで、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；各Ｒｂは独立して水素またはＲａであり；各Ｒｃは独立してＲｂであり、或いは２個のＲｃがこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により１〜４個のＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される同一または異なる追加ヘテロ原子を含み得る４員、５員、６員または７員シクロヘテロアルキルを形成する。具体例として、−ＮＲｃＲｃは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル及びＮ−モルホリニルを含むと意味する。
【００３２】
同様に、特定の基またはラジカル中の不飽和炭素原子を置換するために有用な置換基には、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが含まれるが、これらに限定されない。ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは先に規定されている通りである。
【００３３】
ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基中の窒素原子を置換するために有用な置換基には、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが含まれるが、これらに限定されない。ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは先に規定されている通りである。
【００３４】
他の特定の基または原子を置換するために有用な上記リストからの置換基は当業者に自明である。特定の基を置換するために使用される置換基が更に、典型的には１個以上の上に特定した各種基から選択される同一または異なる基で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、置換基は上の基に限定される。
【００３５】
「被験者」、「個人」または「患者」は本明細書中で互換可能に使用されており、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を指す。哺乳動物には、ネズミ科動物、齧歯動物、類人猿、ヒト、家畜、スポーツアニマル及びペットが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
疾患または障害の「治療する」または「治療」は、幾つかの実施形態では、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を阻止または抑制すること）を指す。治療は、疾患または障害の１つ以上の症状の重症度及び／または期間の減少をも指し得る。治療は、疾患または臨床症状の少なくとも１つの発症を改善、阻止または予防するための先制的または予防的投与を含むとも考えられ得る。治療は、疾患または障害の１つ以上の症状の重症度及び／または期間の減少をも指し得る。更なる特徴で、治療は複数年にわたる長期的副作用に対して低い可能性を有する。他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、患者が認識できないことがある少なくとも１つの身体的パラメーターを改善することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、疾患または障害を肉体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）または両方を抑制することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」は疾患または障害の発症を遅らすことを指す。
【００３７】
「治療有効量」は、疾患を治療するために患者に投与したときに該疾患を治療するのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は化合物、疾患及びその重症度、治療対象の患者の年齢、体重、吸収、分布、代謝及び排泄等に応じて異なる。
【００３８】
「ビヒクル」は、希釈剤、賦形剤または担体を指し、これを用いて化合物が被験者に投与される。幾つかの実施形態において、ビヒクルは医薬的に許容され得る。
【００３９】
化合物
本発明では、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【００４０】
【化３】
2015525239.tif 000004
（式中、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６または−Ｏ２ＣＲ１０７であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１００〜Ｒ１０７は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｋは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３である）
の化合物、或いはそのイオン対、塩、水和物、溶媒和物または代謝物が提供される。
【００４１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ１１はいずれも水素でない。他の実施形態において、Ｒ１１が水素のとき、Ｒ１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１１が水素のとき、Ｒ１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１１は−ＣＦ３である。
【００４２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００４３】
幾つかの実施形態において、Ｒ２はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６または−Ｏ２ＣＲ１０７である。他の実施形態において、Ｒ２はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、ｎは１である。さらに他の実施形態において、Ｒ２はアルキル、ハロまたは−ＯＲ１０１であり、ｎは１である。さらに他の実施形態において、ｎは０である。
【００４４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルである。さらに他の実施形態において、Ｒ５はメチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ５はアリルである。
【００４５】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ７は水素または１個のジアルキルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
【００４６】
幾つかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００４７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１は−ＣＦ３である。
【００４８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１００〜Ｒ１２２は独立して水素、アルキルまたは置換アルキル、アシルまたは置換アシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１００〜Ｒ１２２は独立して水素またはアルキルである。
【００４９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、ｎは１であり、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ１１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｎは０であり、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ１１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００５０】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６または−Ｏ２ＣＲ１０７であり、ｎは１、フルオロ、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ１１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｎは０であり、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ１１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００５１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ２はアルキル、ハロまたは−ＯＲ１０１であり、ｎは１であり、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルであり、Ｒ７は水素または１個のジメチルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、ｎは０であり、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルであり、Ｒ７は水素または１個のジメチルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である。
【００５２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ２はアルキル、ハロまたは−ＯＲ１０１であり、ｎは１であり、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルであり、Ｒ７は水素または１個のジメチルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、ｎは０であり、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルであり、Ｒ７は水素または１個のジメチルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である。
【００５３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【００５４】
【化４】
2015525239.tif 000005
の化合物が提供される。
【００５５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルである。さらに他の実施形態において、Ｒ５はメチルまたはアリルである。
【００５７】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ７は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個のジアルキルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ７は３−ジメチルアミノプロピルである。
【００５８】
幾つかの実施形態において、Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はエチルである。
【００５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は水素または１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１は−ＣＦ３である。
【００６０】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は水素または１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルであり、Ｒ７は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個のジアルキルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５はメチルまたはアリルであり、Ｒ７は１個のジアルキルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である。
【００６１】
幾つかの実施形態において、構造（Ｖ）及び（ＶＩ）：
【００６２】
【化５】
2015525239.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）
の化合物が提供される。
【００６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルであり、Ｒ１１は水素または−ＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ５はアリルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５はメチルまたはアリルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５はメチルまたはアリルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である。
【００６４】
式（Ｉ）の代表的化合物には、以下
【００６５】
【表１】
2015525239.tif 000007
2015525239.tif 000008
に描く化合物が含まれる。
【００６６】
式（ＩＩ）の代表的化合物には、例えば式（Ｉ）の上に描かれている化合物の８，９−ジヒドロアナログが含まれる。幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ１１は水素または−ＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ１１は−ＣＦ３である。
【００６７】
本発明で提供される組成物及び方法において使用するための式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を製造するための代表的方法を以下及び実施例中に記載するが、当業界で公知の他の方法を本明細書中に開示されているカベルゴリン誘導体を製造するために使用し得る。
【００６８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を得るために、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物（例えば、式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物）
【００６９】
【化６】
2015525239.tif 000009
の２−未置換アナログの塩基性条件下での例えばアルキルハライドを用いる直接官能基化を使用し得る。
【００７０】
他の実施形態において、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を得るために、当業者に公知の方法により製造され得る酸（ＩＸ）及び（Ｘ）
【００７１】
【化７】
2015525239.tif 000010
を使用し得る。
【００７２】
化合物（ＩＸ）及び（Ｘ）をそれぞれ式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に変換させるためには多くの方法がある。従って、カルボン酸（ＩＸ）及び（Ｘ）からの（Ｉ）及び（ＩＩ）の製造は当業者の範囲内である。
【００７３】
組成物及び投与方法
本発明で提供される組成物は、治療有効量の本明細書中に記載されている疾患または障害の１つ以上の症状の予防、治療または改善において有用である１つ以上の本発明で提供され化合物及びビヒクルを含有している。本発明で提供される化合物の投与に適しているビヒクルには、具体的投与モードに適していることが当業者に公知の担体が含まれる。
【００７４】
加えて、化合物は組成物中の唯一活性成分として処方され得、または他の活性成分と組み合わされ得る。
【００７５】
組成物は１つ以上の本発明で提供される化合物を含有している。幾つかの実施形態において、化合物は、経口投与のための適当な製剤、例えば溶液剤、懸濁液剤、錠剤、分散性錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、徐放性処方物またはエリキシル剤に、または非経口投与のための滅菌溶液剤または懸濁液剤に、並びに局所投与、経皮投与、及びネブライザー、加圧式定量噴霧式吸入器及びドライパウダー吸入器を用いる経口吸入のために処方される。幾つかの実施形態において、上記した化合物は当業界で公知の技術及び手順を用いて組成物に処方される（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，第７版（１９９９）を参照されたい）。
【００７６】
組成物中、有効濃度の１つ以上の化合物またはその誘導体が適当なビヒクルと混合されている。化合物は、上記したように処方する前に対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、イオン対、水和物またはプロドラッグとして誘導体化され得る。組成物中の化合物の濃度は、投与したとき本明細書中に記載されている疾患または障害の１つ以上の症状を治療する、または予防もしくは改善をもたらす量をデリバリーするために有効である。幾つかの実施形態において、組成物は１回量投与のために処方される。組成物を処方するために、化合物の重量分率を治療しようとする状態を緩和し、予防し、または１つ以上の症状を改善するような有効濃度で選択したビヒクル中に溶解、懸濁、分散または他の方法で混合する。
【００７７】
活性化合物は、治療される患者に対して望ましくない副作用の非存在下で治療上有用な効果を発揮するのに十分な量でビヒクル中に含まれている。注射有効濃度は、当業者に公知のインビトロ及びインビボシステムで化合物を試験することにより実験的に予測し、その後そこからヒトに対する投与量について外挿され得る。その後、ヒト用量は臨床トライアルで微調整され、応答に対する用量を決める。
【００７８】
組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、失活及び排泄率、化合物の理化学的性質、投薬スケジュール及び投与される量、並びに当業者に公知の他の要因に依存する。例えば、デリバリーされる量は本明細書中に記載されている疾患または障害の１つ以上の症状を改善するのに十分である。
【００７９】
幾つかの実施形態において、注射有効投与量は約０．００１ｎｇ／ｍｌ〜約５０−２００μｇ／ｍｌの活性成分の血清濃度を生じなければならない。他の実施形態において、組成物は１日あたり約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物／ｋｇ体重の投与量を与えなければならない。投与単位形態は、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇまたは１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは５０００ｍｇ、幾つかの実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分または投与単位形態あたり必須成分の組合せを与えるように製造される。
【００８０】
活性成分は１回で投与され得、または時間間隔で投与しようとする多数のより少ない用量に分割され得る。正確な投与量及び治療期間は治療対象の疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて、またはインビボまたはインビトロ試験データまたはその後の臨床試験から外挿することにより実験的に決定され得ると理解される。濃度及び投与量の値は改善しようとする状態の重症度に応じても異なり得ることに注目されたい。更に、具体的被験者について特定の投薬レジメンは個人の必要性、及び組成物を投与し、その投与を監督する人のプロの判断に従って経時的に調節されなければならないこと、及び本明細書中に記載されている濃度範囲は例にすぎず、特許請求されている組成物の範囲または実施を限定する意図はないことを理解すべきである。
【００８１】
化合物が十分な溶解性を示さない場合には、化合物を可溶化する方法、例えばリポソーム、プロドラッグ、複合体化／キレート化、ナノ粒子、またはエマルジョンまたは第３テンプレート法が使用され得る。前記方法は当業者に公知であり、これらには共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））の使用、界面活性剤または界面改質剤（例えば、トウィーン（登録商標））、複合体化剤（例えば、シクロデキストリン）の使用、または増強イオン化（すなわち、水性炭酸水素ナトリウム中に溶解させる）による溶解が含まれるが、これらに限定されない。化合物の誘導体、例えば化合物のプロドラッグは効果的な組成物を処方する際にも使用され得る。
【００８２】
化合物を混合または添加すると、生じる混合物は溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得る。生じる混合物の形態は、意図する投与モード及び選択したビヒクル中の化合物の溶解度を含めた多数の要因に依存する。有効濃度は、治療する疾患、障害または状態の症状を改善するために十分であり、実験的に決定され得る。
【００８３】
組成物は、ヒト及び動物に対して、例えば適量の化合物またはその誘導体を含有している適切な投与形態、例えばドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、錠剤、カプセル剤、ピル剤、舌下テープ／生浸食性ストライプ、錠剤またはカプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、ローション剤、軟膏剤、座剤、ファストメルト、経皮パッチまたは他の経皮適用デバイス／製剤、滅菌非経口溶液剤または懸濁液剤、経口溶液剤または懸濁液剤、及び水中油型エマルジョン剤で適用するために提供される。幾つかの実施形態において、治療活性化合物及びその誘導体は１回投与形態または複数回投与形態で処方され、投与される。本明細書中で使用されている１回投与形態は、ヒト及び動物被験者に対して適している物理的にばらばらの単位を指し、当業界で公知のように個別包装されている。各１回投与形態は、所要のビヒクルと一緒に所望の治療効果を得るのに十分な所定量の治療活性化合物を含有している。１回投与形態の例には、アンプル及びシリンジ、並びに個別包装されている錠剤またはカプセル剤が含まれる。１回投与形態はその分数または倍数で投与され得る。複数回投与形態は、隔離されている１回投与形態で投与すべく複数の同一の単位投与形態が１つの容器中に詰められている。複数回投与形態の例には、バイアル、錠剤またはカプセル剤のボトル、或いはパイントまたはガロンのボトルが含まれる。従って、複数回投与形態は包装中で隔離されていない複数の１回投与形態である。
【００８４】
液体組成物は、例えば上記した活性化合物及び任意の補助剤をビヒクル、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等中に溶解、分散、または他の方法で混合して、溶液剤または懸濁液剤、コロイド分散液剤、エマルジョン剤またはリポソーム処方物を形成し得る。必要に応じて、投与しようとする組成物は少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート及び他の類似物質をも含有し得る。
【００８５】
前記投与形態を製造する実際の方法は当業者に公知であるか、または自明であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１５版，１９７５またはその後の版を参照されたい。
【００８６】
活性成分を０．００５％〜１００％の範囲で含有し、残りがビヒクルまたは担体からなる投与形態または組成物が製造され得る。これらの組成物の製造方法は当業者に公知である。考えられる組成物は０．００１％〜１００％、１つの実施形態では０．１〜９５％、別の実施形態では０．４〜１０％の活性成分を含有し得る。
【００８７】
ある実施形態において、組成物は当業界で公知であり、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）にリストされている賦形剤を含有しているラクトース非含有組成物である。通常、ラクトース非含有組成物は活性成分、結合剤／増量剤及び滑沢剤を相容量で含有している。具体的なラクトース非含有投与形態は活性成分、結晶セルロース、アルファ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを含有している。
【００８８】
更に、水は幾つかの化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分を含む無水組成物及び投与形態が提供される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、保存寿命または処方物の経時的安定性のような特性を決定するための長期間保存を刺激する手段として広く認められている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，第２版，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際、水及び加熱は幾つかの化合物の分解を促進する。よって、水分及び／または湿度には処方物の製造、取扱い、包装、保存、輸送及び使用中に通常直面するので、処方物に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【００８９】
本発明で提供される無水組成物及び投与形態は水分を全くまたは殆ど含有していない成分、及び低水分または低湿条件を用いて製造され得る。
【００９０】
無水組成物は、無水性が維持されるように製造され、保存されなければならない。従って、無水組成物は通常適当な処方キットに含まれ得るように水への露出を防止することが公知の材料を用いて包装されている。適当な包装の例には、密封ホイル、プラスチック、１回投与容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
経口投与形態は固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体投与形態は錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び混合散剤である。経口錠剤のタイプには、圧縮錠、チュアブルトローチ剤、及び腸溶コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングが施されていてもよい錠剤が含まれる。カプセル剤は硬または軟ゼラチンカプセル剤であり得、顆粒剤及び散剤は当業者に公知の他の成分と組み合わせた非発泡性または発泡性形態で提供され得る。
【００９２】
ある実施形態において、処方物は固体投与形態、例えばカプセル剤または錠剤である。錠剤、ピル剤、カプセル剤、トローチ剤等は１つ以上の以下の成分、または類似の性質の化合物を含有し得る：結合剤；滑沢剤；希釈剤；流動促進剤；崩壊剤；着色剤；甘味料；着香料；湿潤剤；腸溶コーティング；フィルムコーティング及び修飾放出剤。結合剤の例には、結晶セルロース、メチルパラベン、ポリアルキレンオキシド、トラガカントガム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、並びに澱粉及び澱粉誘導体が含まれる。滑沢剤には、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム／カルシウム、ヒカゲノカズラ及びステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えばラクトース、スクロース、トレハロース、リシン、ロイシン、レシチン、澱粉、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸ジカルシウムが含まれる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば認可・承認されている水溶性ＦＤ及びＣ色素、その混合物；並びにアルミナ水和物上に懸濁させた水不溶性ＦＤ及びＣ色素、及び当業者に公知の高度着色または偽造防止着色／乳白色を発する添加剤が含まれる。甘味料には、スクロース、ラクトース、マンニトール及び人工甘味料、例えばサッカリン及び多数の噴霧乾燥フレーバーが含まれる。着香料には、果物のような植物から抽出した天然フレーバー、及び快味を発生し、または不快な味を隠す化合物の合成ブレンドが含まれ、後者の例にはペパーミント及びサリチル酸メチルが含まれるが、これらに限定されない。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。腸溶コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニアと化合したシェラック及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。修飾放出剤には、ポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）シリーズ及びセルロースエステルが含まれる。
【００９３】
化合物またはその誘導体はこれらを胃の酸性環境から保護する組成物中に提供され得る。例えば、組成物は、胃においてその完全性を維持し、腸において活性化合物を放出する腸溶コーティング中に処方され得る。組成物を制酸剤または他の類似成分と一緒に処方してもよい。
【００９４】
投与単位形態がカプセルの場合、上記タイプの材料に加えて液体担体、例えば脂肪油を含有し得る。加えて、投与単位形態は投与単位の物理的形態を修飾する材料、例えば糖及び他の腸溶材のコーティングを含有し得る。化合物はエリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、スプリンクル、チューイングガム等の成分としても投与され得る。シロップ剤は、活性化合物に加えて甘味料としてのスクロース及びある保存剤、色素、着色料及びフレーバーを含有し得る。
【００９５】
活性物質を所望の作用を害しない他の活性物質、または所望の作用を補う物質、例えば制酸剤、Ｈ２ブロッカー及び利尿剤と混合してもよい。活性成分は本明細書中に記載されている化合物またはその誘導体である。最高約９８重量％のより高濃度の活性成分を含有させ得る。
【００９６】
すべての実施形態において、活性成分の溶解を調節または維持するために錠剤及びカプセル処方物を当業者に公知のようにコーティングしてもよい。よって、例えば、処方物を慣用されている腸溶消化性コーティング、例えばサリチル酸フェニル、ワックス及び酢酸フタル酸セルロースでコーティングしてもよい。
【００９７】
液体経口投与形態には、水性溶液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、非発泡性顆粒剤から再構成される溶液及び／または懸濁液、発泡性顆粒剤から再構成される発泡性製剤が含まれる。水性溶液剤には、例えばエリキシル剤及びシロップ剤が含まれる。エマルション剤は水中油型または油中水型のいずれかである。
【００９８】
エリキシル剤は透明な加糖含水アルコール製剤である。エリキシル剤中に使用されるビヒクルには、溶媒が含まれる。シロップ剤は糖、例えばスクロースの濃厚水溶液であり、保存剤を含有し得る。エマルジョン剤は、１つの液体が別の液体全体に細球の形態で分散している二相系である。エマルジョン剤中に使用される担体は非水性液体、乳化剤及び保存剤である。懸濁液剤は懸濁化剤及び保存剤を使用する。液体経口投与形態に再構成される非発泡性顆粒剤中に使用される許容され得る物質には、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が含まれる。液体経口投与形態に再構成される発泡性顆粒剤中に使用される許容され得る物質には、有機酸及び二酸化炭素のソースが含まれる。上記投与形態のすべてにおいて着色剤及び着香料が使用される。
【００９９】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが含まれる。保存剤の例には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれる。エマルジョン剤中に使用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト及び界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。懸濁化剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカント、ビーガム及びアラビアゴムが含まれる。甘味料には、スクロース、シロップ、グリセリン及び人工甘味料（例えば、サッカリン）が含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素のソースには、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、認可・承認されている水溶性ＦＤ及びＣ色素及びその混合物が含まれる。着香料には、果物のような植物から抽出した天然フレーバー及び快味感を生ずる化合物の合成ブレンドが含まれる。
【０１００】
固体投与形態の場合、幾つかの実施形態では、例えばプロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液がゼラチンカプセル中にカプセル化されている。前記溶液、その製造及びカプセル化は米国特許Ｎｏｓ．４，３２８，２４５、４，４０９，２３９及び４，４１０，５４５に開示されている。液体投与形態の場合、例えばポリエチレングリコール中の溶液を投与のために容易に定量されるべく十分量の液体ビヒクル（例えば、水）で希釈してもよい。
【０１０１】
或いは、液体または半固体経口処方物は、活性化合物または塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）及び他の類似の担体中に溶解または分散し、これらの溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセルシェル中にカプセル化することにより製造され得る。他の有用な処方物には、米国特許Ｎｏｓ．ＲＥ２８，８１９及び４，３５８，６０３に記載されているものが含まれる。簡単に説明すると、前記処方物には、本発明で提供される化合物、非限定的に１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０及び７５０はポリエチレングリコールの概算平均分子量を指す）を含めたジアルキル化モノ−またはポリアルキレングリコール、及び１つ以上の抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、及びジチオカルバメートを含有するものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
他の処方物には、アセタールを含む水性アルコール溶液が含まれるが、これに限定されない。これらの処方物中に使用されるアルコールは１個以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒であり、これらにはプロピレングリコール及びエタノールが含まれるが、これらに限定されない。アセタールには、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明では、幾つかの実施形態において皮下、筋肉内または静脈内注射により特徴づけられる非経口投与も考えられる。注射剤は慣用の形態で液体溶液または懸濁液、注射前の液体中の溶液または懸濁液にとって適している固体形態、またはエマルジョンとして製造され得る。注射可能な溶液剤及びエマルジョン剤は１つ以上の賦形剤をも含有し得る。適当な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである加えて、必要に応じて、投与しようとする組成物が少量の非毒性補助物質、例えば湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、可溶性強化剤、及び他の類似物質（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリン）を含有していてもよい。
【０１０４】
本発明では、一定レベルの投与量が維持されるような緩効性または徐放性システムの移植物（例えば、米国特許Ｎｏ．３，７１０，７９５を参照されたい）も考えられる。簡単に説明すると、本発明で提供される化合物は、体液中で不溶性の外側高分子膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー）で包囲されている固体内側マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分水解ポリ酢酸ビニル）中に分散されている。化合物は放出律速段階で外側高分子膜を介して拡散する。非経口組成物中に含まれている活性化合物のパーセントはその特有の性質、並びに化合物の活性及び被験者の必要性に大きく依存している。
【０１０５】
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下及び筋肉内投与が含まれる。非経口投与用製剤には、すぐに注射できる滅菌溶液、皮下注射用錠剤を含めた使用直前にすぐに溶媒と組み合わされる滅菌乾燥可溶性製品（例えば、凍結乾燥粉末）、すぐに注射できる滅菌懸濁液、使用直前にすぐにビヒクルと組み合わされる滅菌乾燥不溶性製品、及び滅菌エマルジョンが含まれる。溶液は水性または非水性であり得る。
【０１０６】
静脈内投与する場合、適当な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、濃化及び可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール）を含有している溶液、並びにその混合物が含まれる。
【０１０７】
非経口製剤中に使用されるビヒクルには、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖またはキレート化剤、及び他の物質が含まれる。
【０１０８】
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が含まれる。非水性非経口ビヒクルには、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油及び落花生油が含まれる。複数回投与容器中に包装されている非経口製剤に静菌または静真菌濃度の抗微生物剤が添加されなければならず、これには例えばフェノールまたはクレゾール、マーキュリアル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムを。等張剤には、塩化ナトリウム及びデキストロースが含まれる。緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には、硫酸水素ナトリウムが含まれる。局所麻酔剤には、塩酸プロカインが含まれる。懸濁化及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、ポリソルベート８０（トゥイーン（登録商標）８０）が含まれる。金属イオン封鎖またはキレート化剤には、ＥＤＴＡが含まれる。担体には、水混和性ビヒクルに対してエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール、及びｐＨ調節のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も含まれる。
【０１０９】
化合物の濃度は、注射剤が望ましい薬理効果を生ずるのに有効な量を与えるように調節される。正確な用量は、当業界で公知のように患者または動物の年齢、体重、体表面積及び状態に依存する。
【０１１０】
１回投与非経口製剤はアンプル、バイアル、または注射針付き注射器中に包装されている。非経口投与用の全ての製剤は、当業界で公知であり、実施されているように滅菌されていなければならない。
【０１１１】
実例として、活性化合物を含有している滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は効果的な投与モードである。別の実施形態は、所望の薬理効果を生ずるために必要により注射される活性物質を含有している滅菌水性または油性溶液または懸濁液である。
【０１１２】
局所及び全身投与のために注射剤が設計される。幾つかの実施形態において、注射有効投与量は、治療する組織に対して少なくとも約０．０１％  ｗ／ｗ〜約９０％  ｗ／ｗまたはそれ以上、ある実施形態において０．１％  ｗ／ｗ以上の活性化合物の濃度を含むように処方される。
【０１１３】
化合物は微粒子または他の適当な形態で懸濁され得、またはより可溶性の活性生成物を生ずるように、またはプロドラッグを生ずるように誘導体化され得る。生じる混合物の形態は意図する投与モード及び選択した担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含めた複数の要因に依存する。有効濃度は状態の症状を改善するために十分であり、実験的に決定され得る。
【０１１４】
本発明で提供される活性成分は、当業者に公知の徐放手段またはデリバリーデバイスにより投与され得る。その例には、米国特許Ｎｏｓ．３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、４，００８，７１９、５，６７４，５３３、５，０５９，５９５、５，５９１，７６７、５，１２０，５４８、５，０７３，５４３、５，６３９，４７６、５，３５４，５５６、５，６３９，４８０、５，７３３，５６６、５，７３９，１０８、５，８９１，４７４、５，９２２，３５６、５，９７２，８９１、５，９８０，９４５、５，９９３，８５５、６，０４５，８３０、６，０８７，３２４、６，１１３，９４３、６，１９７，３５０、６，２４８，３６３、６，２６４，９７０、６，２６７，９８１、６，３７６，４６１、６，４１９，９６１、６，５８９，５４８、６，６１３，３５８、６，６９９，５００及び６，７４０，６３４に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。前記投与形態は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、ミクロ粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはその組合せを用いて１つ以上の活性成分を緩放または徐放して、所望の放出プロフィールを各種比率で与えるために使用され得る。本明細書中に記載されているものを含めた当業者に公知の適当な徐放性処方物は本発明で提供される活性成分と一緒に使用するために容易に選択され得る。
【０１１５】
全ての徐放性製品は、薬物治療が非徐放性対照物が達成するよりも改善されるという一般的目的を有している。理想的には、医薬療法における最適に設計された徐放性製剤の使用は、最少の薬物の状態を治癒またはコントロールするために最短時間使用することにより特徴づけられる。徐放性処方物の利点には、薬物の活性の延長、投薬頻度の低下及び患者コンプライアンスの向上が含まれる。加えて、徐放性処方物は作用の開始時間または他の特徴、例えば薬物の血液レベルに影響を与えるために使用され得、よって副（例えば、悪）作用の発生に影響を及ぼし得る。
【０１１６】
大部分の徐放性処方物は、最初即座に所望の治療効果を生ずる量の薬物（活性成分）を放出し、この治療または予防効果レベルを長期間にわたり維持すべく他の量の薬物を徐々に且つ持続的に放出するように設計されている。身体中でこの一定の薬物レベルを維持するために、薬物はある量の薬物が代謝され、身体から排泄される速度で投与形態から放出されなければならない。活性成分の徐放は、非限定的にｐＨ、温度、酵素、水または他の生理学的条件、または化合物を含めた各種条件により刺激され得る。
【０１１７】
ある実施形態において、物質は静脈内注入、埋込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソームまたは他の投与モードにより投与され得る。幾つかの実施形態において、ポンプを使用し得る（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）。他の実施形態において、高分子材料を使用し得る。他の実施形態において、徐放性システムを治療標的の近くに配置し得、すなわち全身用量の分数しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。幾つかの実施形態において、徐放性デバイスを被験者に不適切な免疫不活性化または腫瘍の部位の近くに導入する。他の徐放性システムはＬａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−１５３３（１９９０））の論文で検討されている。活性成分は、体液中で不溶性の外側高分子膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー）で包囲されている固体内側マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分水解ポリ酢酸ビニル）中に分散され得る。その後、活性成分は放出律速段階で外側高分子膜を介して拡散する。非経口組成物中に含有されている活性成分のパーセントはその特定の種類及び被験者の必要性に大きく依存している。
【０１１８】
本発明において、溶液、エマルジョ及び他の混合物として投与するために再構成され得る凍結粉末も興味深い。これらも固体またはゲルとして再構成され、処方され得る。
【０１１９】
滅菌凍結乾燥した粉末は、本発明で提供される化合物またはその誘導体を適当な溶媒中に溶解することにより製造される。前記溶媒は、粉末または粉末から作成した再構成溶液の安定性または他の医薬成分を改善する賦形剤を含有していてもよい。使用され得る賦形剤には、抗酸化剤、緩衝剤及び充填剤が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、賦形剤はデキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース及び他の適当な物質から選択される。溶媒がほぼ中性ｐＨで緩衝剤、例えばサイトレート、リン酸ナトリウムまたはカリウム、または他の当業者に公知の緩衝剤を含有していてもよい。その後溶液を滅菌濾過し、次いで当業者に公知の標準条件下で凍結乾燥すると、所望の処方物が得られる。幾つかの実施形態において、生じた溶液を凍結乾燥用バイアルに配分する。各バイアルは化合物の１回投与量または複数回投与量を含有している。凍結乾燥粉末は適当な条件下で、例えば約４℃〜室温で保存され得る。
【０１２０】
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成すると、非経口投与で使用するための処方物が得られる。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の適当な担体に添加する。正確な量は選択した化合物に依存している。その量は経験的に決定され得る。
【０１２１】
局所混合物は局所及び全身投与について記載されているように製造される。生じた混合物は溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、エマルジョン剤、溶液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアゾール剤、潅注剤、スプレー剤、座剤、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に適した他の処方物として処方される。
【０１２２】
化合物またはその誘導体は、例えば吸入により局所適用するためのエアゾール剤として処方され得る（例えば、炎症性疾患、特に喘息を治療するために有用なステロイドをデリバリーするためのエアゾール剤を記載している米国特許Ｎｏｓ．４，０４４，１２６、４，４１４，２０９及び４，３６４，９２３を参照されたい）。これらの処方物は、単独でまたは不活性担体（例えば、ラクトース）と一緒にエアゾールまたはネブライザー用溶液の形態で、或いは通気用微粉末として気道に投与され得る。その場合には、処方物の粒子は幾つかの実施形態では５ミクロン未満、他の実施形態では１０ミクロン未満の質量メディアン幾何直径を有している。
【０１２３】
吸入に適した化合物または誘導体の経口吸入処方物には、定量噴霧式吸入器、ドライパウダー吸入器、及びネブライザーまたは定量投与液体分配システムからの投与のための液体製剤が含まれる。定量噴霧式吸入器及びドライパウダー吸入器の場合、結晶形態の化合物または誘導体がより長い製品安定性を与えるための薬物の好ましい物理的形態である。
【０１２４】
当業者に公知の微粉化方法に加えて、化合物または誘導体の結晶性粒子は、単一ステップで所望サイズの呼吸に適した粒子を生成することにより吸入デリバリーのための粒子の生成の点で有意な利点を与える超臨界流体プロセッシングを用いて形成され得る（例えば、国際公開Ｎｏ．ＷＯ２００５／０２５５０６）。微小結晶のためのコントロールされた粒子サイズは、化合物または誘導体の大部分が確実に肺に沈着するように選択され得る。これらの粒子は、幾つかの実施形態では約０．１〜約１０ミクロン、他の実施形態では約１〜約５ミクロン、さらに他の実施形態では約１．２〜約ミクロンの質量メディアン空気力学的直径を有している。
【０１２５】
不活性で不燃性のＨＦＡ噴射剤は、ＨＦＡ  １３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）及びＨＦＡ  ２２７ｅ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）から選択され、単独で、または化合物または誘導体の結晶粒子の密度に整合する比で用意される。その比は、製品懸濁液が（不可逆的凝集物を沈殿し得る）有害な沈降またはクリームを避け、その代わりに振とうすると容易に分散される緩く凝集している系を促進するように選択される。緩く凝集している系はｐＭＤＩキャニスターに対して最適の安定性を与えると見なされている。処方物の性質の結果、処方物はエタノールも界面活性剤／安定化剤も含有していない。
【０１２６】
化合物または誘導体の処方物は、新しい息で作動する定量噴霧式吸入器であるＴＥＭＰＯ（登録商標）（ＭＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州マウンテンビュー）を用いて患者に対して投与され得る。ＴＥＭＰＯ（登録商標）は標準の加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）に関する変動性を解決し、全身に吸収され得る肺末梢に対して薬物の一定のデリバリーを達成する。そうするために、ＴＥＭＰＯ（登録商標）は４つの新規な特徴：１）息同期トリガー−吸気周期の特定部分で薬物をデリバリーするために異なる薬物及び標的の集団に対して調節し得る；２）プルームコントロール−アクチュエーター内でエアゾールプルームを遅くするための衝突ジェット；３）ボルテックスするチャンバー−エアゾールを懸濁状態で維持し、ＨＦＡ噴射剤が蒸発するにつれて粒子サイズを小さくしながら、遅くなったエアゾールプルームの懸濁状態を維持するための空気クッション及び遅くなったエアゾールプルームをボルテックスパターンに変える背壁上の空気入口を備えている多孔性壁から構成されている；及び４）用量カウンター−残っている用量を調べ、１つのキャニスターから投与しようとする所期の最大用量を超えるのを避ける；を組み入れている。
【０１２７】
化合物は、ゲル剤、クリーム剤及びローション剤の形態で局所または全身適用するために、例えば皮膚及び粘膜（例えば、眼中の粘膜）に対して局所適用するために、眼に適用するために、或いは槽内または髄腔内適用するために処方され得る。局所投与は経皮デリバリーのために、眼または粘膜に対する投与のために、または吸入治療のために考えられる。活性化合物を単独でまたは他の賦形剤と組み合わせて含む点鼻薬も投与し得る。
【０１２８】
鼻腔内投与のために、製剤はエアゾール適用のために液体担体、特に水性担体中に溶解または懸濁させた化合物を含有し得る。担体は可溶化または懸濁化剤（例えば、プロピレングリコール）、界面活性剤、吸収促進剤（例えば、レシチンまたはシクロデキストリン）、または保存剤を含み得る。
【０１２９】
溶液剤、特に眼科用に意図されている溶液剤は適当な塩を用いて０．０１％〜１０％等張性溶液、ｐＨ約５〜７．４として処方され得る。
【０１３０】
他の投与ルート、例えばイオン泳動的及び電気泳動的デバイスを含めた経皮パッチ、及び直腸内投与も本発明において考えられる。
【０１３１】
イオン泳動的及び電気泳動的デバイスを含めた経皮パッチは当業者に公知である。例えば、前記パッチは米国特許Ｎｏｓ．６，２６７，９８３、６，２６１，５９５、６，２５６，５３３、６，１６７，３０１、６，０２４，９７５、６，０１０，７１５、５，９８５，３１７、５，９８３，１３４、５，９４８，４３３及び５，８６０，９５７に開示されている。
【０１３２】
例えば、直腸内投与用投与形態は全身効果のための肛門座剤、カプセル剤及び錠剤である。本発明で使用される肛門座剤は、体温で溶融または軟化して１つ以上の医薬的または治療的活性成分を放出する直腸に挿入するための固形物を意味する。肛門座剤に使用される物質は基剤またはビヒクル、及び融点を上昇させる物質である。基剤の例には、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、及び脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適当な混合物が含まれる。各種基剤の組合せを使用してもよい。座剤の融点を上昇させる物質には、鯨ろう及びワックスが含まれる。肛門座剤は圧縮方法または成形のいずれかにより製造され得る。１つの実施形態において、肛門座剤の重量は約２〜３ｇである。直腸内投与用錠剤及びカプセル剤は、経口投与用処方物と同じ物質及び同一方法を用いて製造される。
【０１３３】
本発明で提供される化合物またはその誘導体は、治療しようとする被験者の身体の特定組織、受容体または他のエリアを標的とするようにも処方され得る。多くの標的化方法が当業者に公知である。本発明では、本発明の組成物において使用するためにすべての標的化方法が考えられる。標的化方法の非限定例については、例えば米国特許Ｎｏｓ．６，３１６，６５２、６，２７４，５５２、６，２７１，３５９、６，２５３，８７２、６，１３９，８６５、６，１３１，５７０、６，１２０，７５１、６，０７１，４９５、６，０６０，０８２、６，０４８，７３６、６，０３９，９７５、６，００４，５３４、５，９８５，３０７、５，９７２，３６６、５，９００，２５２、５，８４０，６７４、５，７５９，５４２及び５，７０９，８７４を参照されたい。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、例えば腫瘍標的化リポソームのような組織標的化リポソームを含めたリポソーム懸濁液も担体として適当であり得る。これらは当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、リポソーム処方物は米国特許Ｎｏ．４，５２２，８１１に記載されているように製造され得る。簡単に説明すると、リポソーム、例えば多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）は、フラスコの内側にホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン（７：３のモル比）をドライダウンさせることにより形成され得る。本発明で提供される化合物を二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に含む溶液を添加し、脂質フィルムが分散するまでフラスコを振とうする。生じた小胞を洗浄してカプセル化されていない化合物を除去し、遠心によりペレット化した後、ＰＢＳ中に再懸濁させる。
【０１３５】
化合物または誘導体は、包装材料、該包装材料内の上記した疾患または障害の１つ以上の症状の治療、予防または改善のために有効な本発明で提供される化合物またはその誘導体、及び該化合物またはその誘導体が上記した疾患または障害の１つ以上の症状の治療、予防または改善のために使用されることを示すラベルを含む製品として包装され得る。
【０１３６】
本発明で提供される製品は包装材料を含んでいる。製品を包装する際に使用される包装材料は当業者に公知である。例えば、米国特許Ｎｏｓ．５，３２３，９０７、５，０５２，５５８及び５，０３３，２５２を参照されたい。包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入具、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、シリンジ、ボトル、及び選択した処方物及び意図する投与及び治療モードに適した包装材料が含まれるが、これらに限定されない。本発明で提供される化合物及び組成物の多様な処方物が本明細書中に記載されている疾患または障害に対する各種治療として考えられる。
【０１３７】
投与量
ヒト治療において、医師は、予防または治癒治療に従って、治療対象の被験者の年齢、体重、疾患のステージ及び他の特有の要因に従って最も適切である投薬レジメンを決定する。他の実施形態において、組成物は１日あたり約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物／ｋｇ体重の投与量を与えなければならない。投与単位形態は、投与単位形態あたり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇまたは１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは５０００ｍｇ、幾つかの実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分または必須成分の組合せを与えるように製造される。障害または１つ以上のその症状を予防または治療するのに有効である本発明で提供される処方物中の活性成分の量は、疾患または状態の種類及び重症度、及び活性成分を投与するルートで異なる。頻度及び投与量は、投与される具体的治療薬（例えば、治療または予防薬）、障害、疾患または状態の重症度、投与ルート、並びに被験者の年齢、体重、応答及び既往歴に依存して被験者毎に特有の要因に従っても異なる。
【０１３８】
処方物の用量の例には、被験者１ｋｇあたりｍｇまたはμｇ（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ）の量の活性化合物が含まれる。
【０１３９】
当業者に自明のように、幾つかの場合には本明細書中に開示されている範囲を外れる投与量の活性成分を使用しなければならないことがある。更に、臨床医または治療担当医は被験者応答と併せてどのように且ついつ治療を中断、調節または停止させるかを知っていることを注目されたい。
【０１４０】
当業者はすぐに分かるように、異なる疾患及び状態に対して異なる治療有効量を適用し得る。同様に、前記障害を予防、管理、治療または改善するのに十分であるが、本発明で提供される組成物に関連する副作用を生起させるのには不十分であり、またはその副作用を減らすのに十分である量も上記した投与量及び投与回数スケジュールにより包含される。更に、被験者に本発明で提供される組成物を複数回投与する場合には、投与量すべてが同じである必要はない。例えば、被験者に対して投与される投与量は組成物の予防または治療効果を改善するために増量させてもよく、または具体的被験者が経験する１つ以上の副作用を減らすべく減量させてもよい。
【０１４１】
ある実施形態において、本発明で提供される同一処方物の投与を反復してもよく、投与は少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月または６ヶ月空けてもよい。
【０１４２】
化合物及び組成物の使用方法
本発明では、例えば中枢神経系障害、片頭痛及びパーキンソン病を含めた疾患の１つ以上の症状を治療、予防または改善する方法も提供される。この方法の実施に際し、治療有効量の本明細書中に上記されている化合物または組成物を投与する。
【０１４３】
低い５−ＨＴ２受容体アゴニスト活性に対する方法及び組成物も提供される。幾つかの実施形態において、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ活性アゴニスト活性はカベルゴリンについて報告されている５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂよりも低い。本明細書中に記載されている化合物及び組成物を用いて５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体を含めた受容体を拮抗させるための方法も提供される。この方法の実施に際し、治療有効量の本明細書中に上記されている化合物または組成物を投与する。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、パーキンソン病の１つ以上の症状を治療するために有用である化合物を選択することが望ましい。前記治療のための理想的な化合物はドパミン作動性Ｄ２受容体に対して選択的アゴニスト活性を有していなければならない。幾つかの場合には、化合物がＤ１及びＤ４受容体に比してＤ２受容体に対してより強い親和性（及びアゴニスト活性）を有していることが好ましい。加えて、幾つかの実施形態において、化合物が低度乃至適度の５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニスト活性を有していることが有利であり得る。他の実施形態において、化合物が５−ＨＴ２受容体拮抗活性を有していることが有利であり得る。例として（及び以下の実施例に詳記されている）、以下化合物１と称するカベルゴリン誘導体化合物
【０１４５】
【化８】
2015525239.tif 000011
は、（カベルゴリンと比較して）弱いセロトニン５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト活性を示す。加えて、化合物１はＤ１及びＤ４受容体と比較してドパミン作動性受容体Ｄ２Ｌに対して選択的である。また、化合物１はセロトニン受容体５−ＨＴ１Ｄに対して弱いアゴニスト活性を示した。化合物１は、しばしば幾つかの抗パーキンソン病薬の副作用である幻覚に５−ＨＴ２Ａアゴニズムが関連している点でカベルゴリンよりもより望ましい特性を示した（例えば、Ｅｇａｎら，Ｐｓｙｃｈｏｐａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８），１３６：４０９−４１４を参照されたい）。５−ＨＴ２Ｂ受容体のアゴニスト活性が心臓性及び非心臓性線維症に関連していることは判明している。（カベルゴリンと比較して）化合物１で見られるより低い５−ＨＴ２Ｂアゴニスト活性により、カベルゴリン使用に伴って見られる望ましくない線維症副作用を最小限にし、または抑制し得る。特定の理論に束縛されないが、（カベルゴリンと比較して）化合物１のＣＦ３修飾がこの分子の望ましい効果に関与していると仮定される。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、投薬または治療レジメンに依存して、化合物が比較的に短い半減期を有していることが有利であり得る。幾つかの実施形態において、化合物の半減期は５時間未満である。他の実施形態において、化合物の半減期は１〜５時間である。さらに他の実施形態において、化合物の半減期は８時間未満である。或いは、化合物が中程度乃至長い半減期を有していることが有利なことがある。幾つかの実施形態において、化合物の半減期は１０時間を超える。他の実施形態において、化合物の半減期は１２〜２４時間である。
【０１４７】
併用療法
本明細書中に開示されている化合物及び組成物を１つ以上の他の活性成分と一緒に使用してもよい。ある実施形態では、化合物を別の治療薬と一緒に、または逐次投与し得る。類似の他の治療薬には、例えば片頭痛またはパーキンソン病に関連する１つ以上の症状の治療、予防または改善のために公知のものが含まれる。例えば、パーキンソン病の患者に対してＬ−ジヒドロキシフェニルアセチル酸（Ｌ−ＤＯＰＡ）のような単独治療に加えて補助療法として化合物１のような化合物を投与してもよい。或いは、化合物１のような化合物を単独治療として投与してもよい。
【０１４８】
本発明で提供される化合物及び組成物の１つ以上の上記治療薬及び場合により１つ以上の追加医薬活性物質との適当な組合せが本明細書の開示の範囲内であると考えられると理解されるべきである。幾つかの実施形態において、本発明で提供される化合物及び組成物を１つ以上の追加活性成分の前または後に投与する。
【０１４９】
また、本発明で提供される化合物及び組成物の適当な組合せが上に挙げた受容体を作動させるために及び／または拮抗させるために他の物質と一緒に使用され得ると理解されるべきである。
【０１５０】
最後に、本発明を実施する代替方法があることに注目されるべきである。従って、本実施形態は例示であり、限定的でないと見なされるべきであり、本発明は本明細書中に挙げられている詳細に限定されるべきでないが、添付されている特許請求の範囲及び均等物の範囲内で修飾され得る。
【０１５１】
本明細書中で引用されている全ての刊行物及び特許は全文参照により組み入れられる。
【０１５２】
以下の実施形は例示の目的のみで提示されており、本発明の範囲を限定すると意図されない。
【実施例】
【０１５３】
［実施例１］：化合物１の製造
化合物１を次の合成ルートを用いて合成した：
【０１５４】
【化９】
2015525239.tif 000012
Ｔｏｇｎｉ試薬（６３ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（Ｉ）（２ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍＬ）中に含む溶液にアルゴン雰囲気下でカベルゴリン（７５ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で４．５時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。次いで、冷却した混合物を過剰のジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ジクロロメタン層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗な生成物が生じた。この粗な生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９０：１０から８５：１５  ｖ／ｖ  ジクロロメタン／メタノール）により部分的に精製した。次いで、生成物を半分取ＨＰＬＣにより更に精製して、化合物１を明黄色固体として得た。化合物１についての１Ｈ  ＮＭＲの結果は次の通りであった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−６．００（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２，２４（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２ＭＨｚ）δ  −５９．２；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
［実施例２］：化合物１の受容体アゴニスト／アンタゴニスト作用
化合物１を上記したように合成し、ドパミン作動性及びセロトニン作動性受容体のパネルに対する受容体活性についてアッセイした。組換えヒトセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２ＢをＣＨＯ−Ｋ１細胞において発現させ、活性（受容体アゴニスト／アンタゴニスト活性）をイクオリンアッセイ（ミトコンドリアアポイクオリンの共発現）を用いてアッセイした。化合物１をアゴニスト活性について０．０１０ｎＭ〜２０，０００ｎＭの濃度で、アンタゴニスト活性について０．００５ｎＭ〜１０，０００ｎＭの濃度で使用した。結果から、化合物１がカベルゴリンと比較して５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して非常に低い活性を示したことが分かった。５−ＨＴ２Ａ受容体に対して、カベルゴリンのＥＣ５０が７．８ｎＭと報告されているのに対して、化合物１は９４６ｎＭのＥＣ５０を有していた。５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して、カベルゴリンのＥＣ５０が２．６ｎＭと報告されているのに対して（Ｎｅｗｍａｎ−Ｔａｎｃｒｅｄｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００２），３０３（２）：８１５−８２２）、化合物１は６０４９ｎＭのＥＣ５０を有していた。ヒトセロトニン受容体に対する受容体アッセイの結果は、化合物１がカベルゴリンに関連する望ましくない心臓性及び非心臓性線維症副作用の発現を減らすかまたは最小限とし得ることを示している。
【０１５６】
組換えヒトドパミン作動性受容体Ｄ１、Ｄ２Ｌ及びＤ４、並びにセロトニン受容体５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ活性を化合物１を０．０１ｎＭ〜１０，０００ｎＭの濃度で用いてＧＴＰγＳ機能アッセイを用いてアッセイした。結果から、化合物１がＤ２Ｌ受容体で強いアゴニスト活性（１２．６ｎＭのＥＣ５０）を示したことが分かった。加えて、化合物１は（ＥＣ５０を比較したとき）１８倍のＤ２Ｌ〜Ｄ４受容体選択性を示した。カベルゴリンについて報告されている結果と比較して、化合物１はＤ４よりもＤ２Ｌに対して低倍率の選択性を有し、カベルゴリンはＤ２Ｌ〜Ｄ４受容体選択性について約２００倍の選択性を有している。しかしながら、化合物１はカベルゴリンについて報告されている値（４９％のＥｍａｘ）（Ｎｅｗｍａｎ−Ｔａｎｃｒｅｄｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００２），３０３（２）：８０５−８１４）と比較してより低いＥｍａｘ（２６％）をも示した。また、化合物１はＤ１受容体と比較してＤ２Ｌに対して高い選択性を示し、結果はＤ１受容体に比してＤ２Ｌ受容体に対して約１１０倍の選択性を示した。セロトニン受容体５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄに関して、化合物１は５−ＨＴ１Ｂ受容体に対して活性ではなく、データはカベルゴリンが活性であり、２２３８ｎＭのＥＣ５０を有していることを示している（例えば、Ｎｅｗｍａｎ−Ｔａｎｃｒｅｄｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００２），３０３（２）：８１５−８２２を参照されたい）。化合物１は２６３ｎＭのＥＣ５０で５−ＨＴ１Ｄ受容体に対してアゴニストであり、これはカベルゴリン（１６ｎＭのＥＣ５０；Ｎｅｗｍａｎ−Ｔａｎｃｒｅｄｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００２），３０３（２）：８１５−８２２）よりも低い親和性を示している。加えて、化合物１はカベルゴリンと比較して６８％から３１％に低下したＥｍａｘを有していた。総合すれば、これらのデータは化合物１が望ましい抗パーキンソン病薬であるとの結論に一致している。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月19日(2015.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化１】
2015525239.tif 000016
（式中、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１００、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５、−ＣＯ２Ｒ１０６または−Ｏ２ＣＲ１０７であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、或いはＲ８及びＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１００〜Ｒ１０７は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｋは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３である）
の化合物、或いはそのイオン対、塩、水和物、溶媒和物または代謝物。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【化２】
2015525239.tif 000017
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は水素、メチルまたはアリルである請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５はメチルまたはアリルである請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個のジアルキルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７は３−ジメチルアミノプロピルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９はエチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１は１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１は−ＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は水素または１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルであり、Ｒ７は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個のジアルキルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５はメチルまたはアリルであり、Ｒ７は１個のジアルキルアミノ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
構造：
【化３】
2015525239.tif 000018
（式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１１は水素または１個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）
を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は水素、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５は水素、メチルまたはアリルであり、Ｒ１１は水素または−ＣＦ３である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は水素であり、Ｒ５はアリルであり、Ｒ１１は水素である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５はメチルまたはアリルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ５はメチルまたはアリルであり、Ｒ１１は−ＣＦ３である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物及びビヒクルを含む組成物。
【請求項２７】
中枢神経系障害の治療及び／または予防用の、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
片頭痛の治療及び／または予防用の、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
パーキンソン病の治療及び／または予防用の、請求項２６に記載の組成物。
【国際調査報告】
2015525239.tif 000019