(57)【要約】  ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激）中に患者のＥＥＧ（脳波図）を監視する方法及びシステムが開示される。そのシステムは、アクティブ状態にあるときに複数の磁気パルスを生成するＴＭＳデバイスを備え、複数の磁気パルスは、ＴＭＳ治療プロトコルに従って、１つにグループ化された複数のパルスを含むバーストとして、又は個別のパルスとして患者の頭部に印加することができる。患者に適用されているＴＭＳ治療プロトコルから生じるＥＥＧデータを測定するＥＥＧシステムが設けられる。そのシステムは、ＴＤＭデバイス及びＥＥＧシステムと通信する制御手段を更に備え、この制御手段は、ＴＭＳデバイスがパルスを生成していない時間中にＥＥＧシステムを起動するように構成され、それにより、治療効果を監視し、潜在的な発作を検出できるように、ＥＥＧデータ測定は、連続して適用されるか、又はＴＭＳ治療プロトコルに従って磁気パルスが生成されるのと交互に行われる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）セッション中に被検者の脳波図（ＥＥＧ）を監視する方法であって、該方法は、
ＴＭＳコイルからの刺激パルス後に、ＥＥＧデバイスに刺激なし信号を送信するステップと、
刺激なし信号に基づいて、前記ＥＥＧデバイスを起動するステップと、
前記被検者からの自発的ＥＥＧ信号を測定するステップと、
前記自発的ＥＥＧ信号を所定のＥＥＧテンプレートと比較するステップと、
前記比較において発作前活動及び／又は発作活動を検出するステップと、
を含む、経頭蓋磁気刺激セッション中に被検者の脳波図を監視する方法。
【請求項２】
ＴＭＳコイルからの任意の刺激パルスの前に被検者からの自発的ＥＥＧ信号を測定するステップと、
前記刺激前に測定されたＥＥＧ信号に基づいて、前記被検者のための所定のＥＥＧテンプレートを生成するステップと、
を更に含み、
前記生成された所定のＥＥＧテンプレートは、刺激パルス後に測定されたＥＥＧ信号との比較において用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記所定のＥＥＧテンプレートは既知の発作前活動を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＴＭＳコイルを起動する前に、前記ＥＥＧデバイスに刺激信号を送信するステップと、
前記刺激信号に基づいて前記ＥＥＧデバイスの動作を停止するステップと、
を更に含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＴＭＳコイルに接続されるＴＭＳデバイスのコンデンサー又はコンデンサーバンクが刺激パルス後に充電を終了した後に、前記刺激なし信号を送信するステップ、
を更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＥＥＧデバイスに刺激なし信号を送信した後に、前記ＥＥＧデバイスに、前記ＴＭＳコイルに接続されるＴＭＳデバイスの１つ又は複数のコンデンサーが、刺激パルス後に充電されているか、又は充電を終了したことを示す付加信号を送信するステップと、
少なくとも前記刺激なし信号及び前記付加信号に基づいて、前記ＥＥＧデバイスを起動するステップと、
を更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＴＭＳコイルのユーザに、検出された発作前活動の存在、及び／又は存在の欠如を通知するステップ、
を更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
発作前活動及び／又は発作活動が特定された場合には、前記ＴＭＳコイルに接続されるＴＭＳコイルデバイスに停止信号を送信するステップと、
前記停止信号に基づいて前記ＴＭＳコイルからのＴＭＳ刺激を防ぐステップと、
を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＴＭＳ刺激パルス前に、前記ＥＥＧデバイスに刺激信号を送信するステップと、
前記ＥＥＧデバイス内の補償機構を起動するステップであって、ＥＥＧ飽和を防ぐ、ステップと、
を更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記補償機構はゲーティングである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
被検者内の経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）投与量蓄積を監視する方法であって、該方法は、
ＴＭＳ刺激パルスの所定のシーケンス後の待機期間中に、ＥＥＧデバイスに予備信号を送信するステップと、
前記予備信号に基づいて、前記被検者の誘発されたＥＥＧ反応の記録及び平均化を開始するステップと、
ＴＭＳ刺激パルスの後続の所定のシーケンス前に、前記ＥＥＧデバイスに停止信号を送信するステップと、
前記停止信号に基づいて、前記被検者の誘発されたＥＥＧ反応の記録及び平均化を終了するステップと、
前記待機期間中に前記記録され、平均化された誘発されたＥＥＧ反応に基づいて局所的な興奮性及び／又は広域的な接続性を判断するステップと、
前記待機期間について前記判断された局所的な興奮性及び／又は広域的な接続性を記憶するステップと、
前記待機期間について前記記憶された判断された局所的な興奮性及び／又は広域的な接続性を、以前の待機期間について判断された局所的な興奮性及び／又は広域的な接続性と比較するステップと、
前記比較に基づいて、調整が行われるべきであると判断された場合には、ＴＭＳ刺激の後続のシーケンスのためのＴＭＳ刺激の前記所定のシーケンスに対する調整を行うステップと、
を含む、被検者内の経頭蓋磁気刺激投与量蓄積を監視する方法。
【請求項１２】
前記予備信号に基づいて、前記ＥＥＧは、ＥＥＧ飽和を防ぐ補償機構を開始する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記補償機構はゲーティングである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記判断された局所的な興奮性は、局所的な振幅（複数の場合もある）、潜時、表面特性又はその組み合わせを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記判断された広域的な接続性は、広域的な伝導時間、電極間の振幅比較、潜時又はその組み合わせを含む、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
複数の待機期間後に、局所的な興奮性及び／又は広域的な接続性の抽出測定値を求めるステップと、
局所的な興奮性及び／又は広域的な接続性の前記求められた抽出測定値に基づいて、ＴＭＳ刺激の後続のシーケンス又は１組のシーケンスのためのＴＭＳ刺激の所定のシーケンスに対する調整を行うステップと、
を更に含む、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記局所的な興奮性の前記求められた抽出測定値は、振幅、潜時、信号電力、曲線特性下の面積又はその組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記判断された広域的な接続性は、半球間伝導時間及び／又は振幅比を含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＴＭＳ刺激の後続のシーケンスに対して行われる前記調整は、刺激パルスの強度、持続時間、周波数及び／又は数、又はその組み合わせを調整することを含む、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
各待機期間中にＴＭＳコイルを介して少なくとも１回前記被検者を刺激するステップを更に含む、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
各待機期間中に前記被検者を２０回未満、好ましくは１０回未満、更に好ましくは３回〜７回刺激することを更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法を実行するための１組のコンピュータ可読命令を記憶する一時的又は非一時的コンピュータ可読媒体。
【請求項２３】
経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）コイルデバイスと、
ＴＭＳコイルデバイスからの刺激中にＥＥＧ飽和を防ぐための少なくとも１つの補償機構を有する脳波図（ＥＥＧ）デバイスと、
非一時的コンピュータ可読媒体と電子的に通信するプロセッサと、コンデンサーとを有するＴＭＳデバイスであって、該ＴＭＳデバイスは前記ＴＭＳコイルに接続され、前記ＥＥＧデバイスと通信する、ＴＭＳデバイスと、
を備える、システム。
【請求項２４】
前記非一時的コンピュータ可読媒体は、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法を実行するための１組のコンピュータ可読命令を記憶している、請求項２３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＭＳ投与量評価及び発作検出のための方法及びデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）は非侵襲的に人の脳を刺激するための技法である。詳細には、ＴＭＳによって、脳の神経細胞内に脱分極及び過分極を引き起こす。ＴＭＳは、急速に変化する磁界を用いて弱い電流を誘導するために、電磁誘導を利用する。これは、不快感を最小限に抑えながら脳の特定の部分又は広域の部分における活動を引き起こすことができ、それにより、調査されることになる脳が機能し、相互接続できるようにする。したがって、ＴＭＳは、インダクタンスの原理を用いて、直接の経皮的な電気刺激の苦痛を与えることなく、頭皮及び頭骨を越えて電気的エネルギーを得る。ＴＭＳは、頭皮上に電線コイルを配置することと、その中に強力で、急速に変化する電流を流すこととを伴う。これは磁界を引き起こし、その磁界は、妨げられることなく、かつ相対的に苦痛を伴うことなく、頭部の組織を通り抜ける。この磁界は更に、脳の中にはるかに弱い電流を誘導する。脳内の神経細胞を脱分極するだけの十分な電流を誘導するために、刺激用コイルを通って流れる電流は、数百マイクロ秒以内に開始及び停止しなければならないか、又はその方向を反転しなければならない。
【０００３】
ＴＭＳは現在、幾つかの異なる形態において用いられる。単一パルスＴＭＳと呼ばれる第１の形態では、コイルから患者に磁気エネルギーの単一のパルスが送達される。別の形態、すなわち、反復ＴＭＳ（ｒＴＭＳ）では、種々の周波数パターンを用いて、特定の時間にわたってパルス列が送達される。その周波数系列は皮質興奮性を上方制御し、疾患によっては（例えば、うつ病）、そのようなパターンの使用は好都合な場合もある。しかしながら、高周波パターンは、高い発作リスクを伴う。刺激強度及び周波数に関する安全性限界は国際的な合意のある文献（Rossi他、2009、Wassermann他、1996）において記述されている。
【０００４】
ＴＭＳ適用の安全性及び効果を監視するために、１つの既知の方法は、ＴＭＳ適用中及び適用後に、患者の状態を目視で監視することであろう。したがって、安全性の点から、この主観評価が利用可能であり、通常は質問表に基づく。しかしながら、治療の有効性を確認するためのオンラインフィードバックが欠落しており、このプロトコルは、発作に間に合うように発作を検出することはできない。
【０００５】
ＴＭＳ適用の安全性及び効果を監視する更なる既知の方法は、ＴＭＳセッションの前後に患者のＥＥＧを監視することである。
【０００６】
脳波図（ＥＥＧ）は、患者の特定の脳波パターンの記録である。ＥＥＧシステムによって、脳波パターンを記録できるようになる。ＥＥＧシステムは通常、患者の頭皮に配置される複数の導電性電極を含む。これらの電極は通常金属であり、前置増幅器に接続され、前置増幅器は電極によって検出される信号を処理し、増幅された信号をＥＥＧ装置に与える。ＥＥＧ装置は、信号を解釈して、電極によって検出された脳波活動の視覚的表示を与えるハードウェア及びソフトウェアを含む。この脳波活動は通常、ストリップチャートレコーダー又はコンピュータモニター上に表示される。
【０００７】
実際には、ＥＥＧの使用は、ＴＭＳセッションの前後に誘起される反応を測定することと、その後、治療セッション後に自発的ＥＥＧ反応又は非磁気的に誘起されたＥＥＧ反応を測定することとを伴う。しかしながら、ＴＭＳ治療セッション後のＥＥＧ測定を適用することは、治療セッション全体を著しく引き延ばす可能性があった。
【０００８】
ＴＭＳ適用の安全性及び効果を監視する更に別の既知の方法は、ＴＭＳセッション中に患者のＥＥＧを監視することである。しかしながら、ＴＭＳデバイスによって生成される高エネルギーの動的な磁界がＥＥＧリード内に望ましくない電圧を誘導し、それにより、従来のＥＥＧハードウェアを使用するのは、ＴＭＳ治療を安全、かつ実効的に監視するのに不適切であることから、ＴＭＳに適合したＥＥＧシステムは一般的にＴＭＳ測定に対応しないので、ＴＭＳパルス中に患者のＥＥＧを監視することは、技術的問題を提起する。詳細には、少なくとも、現在のＥＥＧシステムにおいて用いられる前置増幅器が、ＴＭＳシステムによって生成される磁界によって引き起こされる飽和を受ける。ＥＥＧを監視するために用いられる電極は通常、ＴＭＳコイルに極めて近接しているので、磁気パルスはＥＥＧ電極のうちの１つ又は複数に信号を誘導し、その信号によって、ＥＥＧ前置増幅器が飽和する。ＥＥＧシステムにおいて用いられる通常の前置増幅器は、ＴＭＳパルスによって飽和した後に回復するのに比較的長い時間を要する。
【０００９】
ＴＭＳ中にＥＥＧを監視する１つの既知の方法は、ＥＥＧシステム内に、サンプルアンドホールド回路を用いてＴＭＳパルス中に増幅器を一定のレベルに固定する増幅器を含む。その増幅器は、ＴＭＳパルスが終了してから１００ミリ秒内に回復すると言われる。このシステムは、ＴＭＳパルスが終了してから短時間でＥＥＧを監視できるように見えるが、ＴＭＳシステムに対するＥＥＧ増幅器の動作を制御するために、更なるゲーティング及び同期回路が必要である。更なるゲーティング及びサンプリング回路は、付加回路を必要とするため、かつ複雑になる可能性があるため望ましくない。
【００１０】
ＴＭＳ中に患者のＥＥＧが監視されるときに生じる更に複雑な事態が、金属電極を用いてＥＥＧ信号を検知することに起因して生じる。金属電極内に１つ又は複数のＴＭＳパルスによって誘導される大きな渦電流が、局所化された加熱を引き起こす可能性があり、その結果として、患者の頭皮に火傷が生じるおそれがある。これは、安全上の問題を提起する。
【００１１】
特許文献１は、ＴＭＳ中にＥＥＧを監視する更に別の方法を開示している。この従来技術の明細書はＴＭＳシステムの動作タイミングとＥＥＧシステムの動作タイミングとを同期させるシステム及び方法を開示している。代わりに、本開示は、ＴＭＳシステムの動作中にＥＥＧシステムによって与えられる信号を監視し、ＥＥＧ信号が望ましくない状態にある場合には、ＴＭＳシステムの動作を停止する制御構成を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２／００７１２８号
【発明の概要】
【００１３】
本発明の第１の態様によれば、ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激）中に患者のＥＥＧ（脳波図）を監視するためのシステムが提供され、そのシステムは、
アクティブ状態にあるときに複数の磁気パルスを生成するＴＭＳデバイスであって、複数の磁気パルスは、ＴＭＳ治療プロトコルに従って、１つにグループ化された複数のパルスを含むバーストとして、又は個別のパルスとして患者の頭部に印加することができる、ＴＭＳデバイスと、
患者に適用されたＴＭＳ治療プロトコルから生じるＥＥＧデータを測定するＥＥＧシステムと、
ＴＭＳデバイス及びＥＥＧシステムと通信する制御手段であって、この制御手段は、ＴＭＳデバイスがパルスを生成していない時間中にＥＥＧシステムを起動するように構成され、それにより、治療効果を監視し、潜在的な発作を検出できるように、ＥＥＧデータ測定は連続して適用されるか、又はＴＭＳ治療プロトコルに従って磁気パルスが生成されるのと交互に行われる、制御手段と、
を備える。
【００１４】
一実施形態では、ＴＭＳデバイスは、アクティブ状態にないときに信号を生成し、この信号を制御手段に送信するように構成され、それに応じて、制御手段は、ＴＭＳデバイスがアクティブ状態にないときにＥＥＧシステムの動作をトリガーするように構成される。
【００１５】
一実施形態では、そのシステムは測定されたＥＥＧデータを記憶する記憶手段を備える。
【００１６】
一実施形態では、ＴＭＳデバイスが複数のパルスを印加する前に、ＴＭＳデバイスはＥＥＧシステムに予備信号を送信し、予備信号は、記憶手段内にＥＥＧデータを記録するレコーダーをトリガーするために制御手段によって用いられる。
【００１７】
一実施形態では、そのシステムは、患者の発作を検出又は予測する発作監視モジュールを備える。
【００１８】
一実施形態では、発作監視モジュールは、ＴＭＳデバイスがパルスを生成していないときに自発的な振動性脳活動のスペクトル特性を測定し、患者の発作を検出又は予測できるように、結果として生じた測定結果を予想されるプロファイル、又は望ましいプロファイルと比較する。
【００１９】
一実施形態では、発作監視モジュールは制御手段と通信し、それにより、発作が検出又は予測された場合に、制御手段はＴＭＳデバイスの動作を停止することができる。
【００２０】
一実施形態では、発作監視モジュールは、ＥＥＧシステムと同様に、ＴＭＳがパルスを生成していない時間中に起動されるように構成される。
【００２１】
一実施形態では、そのシステムは、操作者が後続の治療プロトコルにおいてＴＭＳデバイスによって与えられるパルスの投与量を調整できるようにする投与量監視モジュールを備える。
【００２２】
この実施形態では、ＴＭＳデバイスは待機期間中に複数のパルスを印加するように構成され、待機期間は治療プロトコルによるパルスのバースト間の時間と定義される。
【００２３】
一実施形態では、複数のパルスはランダムな間隔で生成される個別のパルスであり、制御手段はこれらのパルスの送信中にＥＥＧシステムの動作を停止し、その後、その直後にＥＥＧシステムを起動して、患者の反応を監視し、測定するように構成される。
【００２４】
一実施形態では、待機期間中に複数の個々のパルスを印加する前に、ＴＭＳデバイスは、制御手段を介してＥＥＧシステムに予備信号を送信し、ＥＥＧシステムがその保護回路を起動できるようにする。
【００２５】
一実施形態では、制御手段はＴＭＳデバイスによって生成されるパルスのプロファイルを自動的に調整し、後続の治療セッションにおいてＴＭＳデバイスによって生成されることになるパルスの調整済みプロファイルを推奨するように構成される。
【００２６】
一実施形態では、ＴＭＳデバイスは、電流を生成し、それにより磁界を誘導して磁気パルスを与えるコンデンサーと、磁気パルスを送達するコイル又はプローブと、コンデンサーを充電する高電圧充電回路とを備える。
【００２７】
一実施形態では、ＴＭＳデバイスは、ＴＭＳデバイスがコンデンサーを充電していない時間中にアクティブ状態にない時点を示す信号を生成し、その信号を制御手段に送信するように構成される。
【００２８】
一実施形態では、そのシステムは、ＴＭＳデバイスを位置決めするのを助けるナビゲーションシステムを備える。
【００２９】
一実施形態では、そのシステムは、後続の測定のために、ＴＭＳデバイスがパルスを生成していないときに、視覚タイプ、感覚タイプ、聴覚タイプ又は他のタイプの刺激を誘導する患者−反応デバイス（通常、ＥＥＧシステム内に埋め込まれる）を備える。
【００３０】
一実施形態では、ＥＥＧシステムは、ＴＭＳデバイスに関連付けられる高い電圧及び電流に対応するように設計された増幅器及び保護回路を備え、制御手段は、保護回路を起動できるように、ＴＭＳ磁気パルスの前に、ＥＥＧシステムに予備信号を送信するように構成される。
【００３１】
本発明の第２の態様によれば、ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激）中に患者のＥＥＧ（脳波図）を監視する方法が提供され、その方法は、
複数の磁気パルスを生成することであって、これらの複数の磁気パルスは、ＴＭＳ治療プロトコルに従って、１つにグループ化された複数のパルスを含むバーストとして、又は個別のパルスとして患者の頭部に印加することができることと、
患者に適用されたＴＭＳ治療プロトコルから生じたＥＥＧデータを測定することであって、ＥＥＧデータは磁気パルスが生成されていない時間中に測定され、ＥＥＧデータを測定するステップは、治療効果を監視し、潜在的な発作を検出できるように、連続して適用されるか、又はＴＭＳ治療プロトコルに従って磁気パルスが生成されるのと交互に行われることと、
を含む。
【００３２】
一実施形態では、その方法は、磁気パルスが生成されていないときに信号を生成することを含み、この信号は更にＥＥＧデータの測定をトリガーする。
【００３３】
一実施形態では、その方法は、測定されたＥＥＧデータを記憶することを含む。
【００３４】
一実施形態では、磁気パルスを生成する前に、その方法は予備信号を生成することを含み、この信号は更にＥＥＧデータを記憶するのをトリガーする。
【００３５】
一実施形態では、その方法は、
磁気パルスが生成されていないときに自発的な振動性脳活動のスペクトル特性を測定することと、
患者の発作を検出又は予測できるように、結果として生成された測定値を予想されるプロファイル、又は望まれるプロファイルと比較することと、
を含む。
【００３６】
一実施形態では、その方法は、発作が検出又は予測された場合に、磁気パルスの生成を停止することを含む。
【００３７】
一実施形態では、その方法は、
治療プロトコルに従って磁気パルスが生成されていない時間中にランダムな間隔で複数の個別のパルスを印加することと、
操作者が後続の治療プロトコルにおいてＴＭＳパルスの投与量を調整できるように、結果として生成されたＥＥＧデータを測定することと、
を含む。
【００３８】
この実施形態では、その方法は、
ランダムな間隔で複数の個別のパルスを印加中にＥＥＧデータの測定を停止することと、
その直後にＥＥＧデータを測定して、患者の反応を監視し及び測定することと、
を含む。
【００３９】
この実施形態では、その方法は、パルスのプロファイルを自動的に調整すること、及び／又は後続の治療セッションにおいて生成されることになるパルスの調整済みプロファイルを推奨することを含む。
【００４０】
一実施形態では、その方法は、後続のＥＥＧデータ測定のために、治療プロトコルに従って磁気パルスが生成されていないときに、視覚タイプ、感覚タイプ、聴覚タイプ又は他のタイプの刺激を誘導することを含む。
【００４１】
本発明は、一例にすぎないが、添付の図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明の一実施形態による、ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激）中に患者のＥＥＧ（脳波図）を監視するためのシステムのハイレベルの概略図である。
【図２】本発明の一態様による、患者の発作を検出するための、ＴＭＳプロトコル及び隣接するＥＥＧプロトコルの時間フレームの概略図である。
【図３】本発明の更なる態様による、投与量監視のための、ＴＭＳプロトコル及び隣接するＥＥＧプロトコルの時間フレームの概略図である。
【図４】本発明の更に別の態様による、中間にあるランダムなＴＭＳパルスを用いる投与量監視のための、ＴＭＳプロトコル及び隣接するＥＥＧプロトコルの時間フレームの概略図である。
【図５】本発明の更に別の態様による、ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激）中に患者のＥＥＧ（脳波図）を監視する方法を表すハイレベルの流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
最初に図１〜図４を参照すると、ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激）中に患者のＥＥＧ（脳波図）を監視するためのシステム１０が示されている。システム１０は、アクティブ状態であるときに、複数の磁気パルスを生成するＴＭＳデバイス１２を備える。それらのパルスは、ＴＭＳ治療プロトコルに従って、図２〜図４において矢印１４によって示されるような、１つにグループ化される複数のパルスを含むバーストとして、又は図４において矢印１６によって示されるような、個別のパルスとして患者の頭部１８に印加することができる。
【００４４】
確立された安全指針に基づいて、ＴＭＳ治療プロトコルは多くの場合に、能動的刺激（図２〜図４における矢印１４に対応する）と、図２〜図４において（矢印２０によって示されるような）その間にある長い中断との組み合わせである。これらの中断の持続時間は、明示されるように、多くの場合に能動的刺激の持続時間より長い。中断によって定義される待機時間は、後に更に詳細に説明されるように、リアルタイムに解釈することができ、ＴＭＳ治療プロトコルを導くために用いることができる診断データを測定するために用いられることになる。ｒＴＭＳを使用する、うつ病治療のために用いられる通常の治療プロトコルは、１０Ｈｚで送達される４０パルスのバースト（図２〜図４における矢印１４）と、その後の２６秒の待機時間（図２〜図４における矢印２０）とからなり、３０００パルスが送達されるまで繰り返される。
【００４５】
システム１０は、患者に適用されているＴＭＳ治療プロトコルに関連付けられる自発的ＥＥＧデータを測定するＥＥＧシステム２２を更に備える。ＥＥＧシステム２２の目的は、後に更に詳細に説明されるように、治療プロトコル中に診断情報を抽出するために、患者の脳活動を監視することである。
【００４６】
システム１０は、ＴＭＳデバイス１２及びＥＥＧシステム２２と通信する制御手段２４を更に備える。制御手段２４は、図２〜図４においてブロック２８によって示されるように、ＴＭＳデバイス１２がパルスを生成していない時間中にＥＥＧシステム２２を起動するコントローラー２６を備える。このようにして、ＥＥＧデータ測定は、治療効果を監視し、潜在的な発作を検出できるように、連続して適用されるか、又はＴＭＳ治療と交互に行われる。
【００４７】
一実施形態では、ＴＭＳデバイス１２は、アクティブ状態にないときに（すなわち、治療プロトコル中の「非刺激」イベント、すなわち、図２〜図４の矢印２０に対応する）信号を生成し、制御手段２４に送信するように構成される。制御手段２４は、それに応じて、ＴＭＳデバイス１２がアクティブでないときに、ＥＥＧシステム２２の動作をトリガーするように構成される。
【００４８】
システム１０は、測定されたＥＥＧデータを記憶する記憶手段３０を備えることができる。一実施形態では、ＴＭＳデバイス１２が複数のパルスを印加する前に、ＴＭＳデバイス１２は、ＥＥＧシステム２２に予備信号を送信し、予備信号は、記憶手段３０の中にＥＥＧデータを記録するレコーダー３２をトリガーするために制御手段２４によって用いられる。
【００４９】
一実施形態では、システム１０は、患者の発作を検出又は予測する発作監視モジュール３４（ＥＥＧシステム２２内に具現される場合がある）を備える。発作監視モジュール３４は、ＴＭＳデバイス１２がパルスを生成していないときに自発的な振動性脳活動の周波数、バースト抑圧及び位相同期振動を含むスペクトル特性を測定し、結果として生成された測定結果を予想されるプロファイル、又は望まれるプロファイルと比較する。言い換えると、モジュール３４は、ＴＭＳデバイス１２の動作が患者に及ぼす影響を判断できるように、測定されたスペクトル特性を個々のＥＥＧ特性（すなわち、患者の通常の発作前活動）と照合する。
【００５０】
発作監視モジュール３４は制御手段２４と通信し、それにより、発作が検出又は予測される場合に、制御手段２４は、ＴＭＳデバイス１２の動作を停止することができる。この応用形態では、測定されたＥＥＧ信号のスペクトル特性を定量化し、記憶手段３０に記録し、その後、この定量化されたデータをベンチマークＥＥＧと比較する。通常、発作前活動が検出された場合には、操作者は、治療を停止すべきか判断するように通知される。発作活動が検出された場合には、操作者は、治療を停止するように通知される。
【００５１】
一実施形態では、発作監視モジュール３４は、ＥＥＧシステム２２と同様に、図２〜図４のブロック２０に対応する、ＴＭＳデバイス１２がパルスを生成していない時間中に起動されるように構成される。
【００５２】
更なる応用形態では、ＥＥＧシステム１０は、単極及び双極ＥＥＧ測定を可能にするために、脳の神経活動に関連付けられる生体電位を増幅する増幅器３６と、ＴＭＳデバイスに関連付けられる高い電圧及び電流に対応するように設計された保護回路３８と、ＥＥＧシステム２２の構成要素を接続し、制御する制御ユニット４０とを備える。制御手段２４は、保護回路３８を起動できるように、ＴＭＳ磁気パルスが生成される前に、ＥＥＧシステム２２に予備信号を送信し、それにより、増幅器飽和を防ぐように構成することができる。
【００５３】
一実施形態では、ＴＭＳデバイス１２は、電流を生成し、それにより、磁界を誘導して磁気パルスを与えるコンデンサー４２と、磁気パルスを送達するコイル又はプローブ４４と、コンデンサー４２を充電する高電圧充電回路４６と、制御ユニット４８とを備える。コンデンサー４２は数秒間充電され、蓄積されたエネルギーはその後、単一のパルス又は複数のパルスとしてコイル４４の中に放出される。
【００５４】
一実施形態では、ＴＭＳデバイス１２は、ＴＭＳデバイス１２がコンデンサー４２を充電していない時間中にアクティブ状態でない時点を示す信号を生成し、制御手段２４に送信するように構成される。これにより、ＥＥＧシステム２２は、一般的に知られているアーティファクトを受けない環境において動作できるようになる。
【００５５】
このようにして、使用時に、一実施形態では、図２〜図４に示されるように、システム１０は治療シーケンス、例えば、１０Ｈｚ／４秒の連続刺激と、バースト間の２６秒の間隔とを開始する。刺激中に、上記で示されたように、増幅器飽和を防ぐことができるように、ＥＥＧシステム２２はオフに切り替えられる。刺激後に、ＴＭＳデバイス１２が、待機期間の開始に対応する「非刺激」信号をＥＥＧシステム２２に送信するのに応答して、ＥＥＧ監視が起動される。ＴＭＳコンデンサー４２が充電される必要がある場合には、ＴＭＳデバイス１２は、ＥＥＧシステム２２に予備信号を送信し、充電手順中に記録が行われるのを防ぐ。
【００５６】
更なる応用形態では、図１、図２及び図４を具体的に参照すると、システム１０は、通常ＥＥＧシステム２２内に具現され、操作者が後続の治療プロトコルにおいてＴＭＳシステム１２によって与えられるパルスの投与量を調整できるようにする投与量監視モジュール５０を備える。この投与量監視能力は、図３及び図４においてそれぞれ参照される２つの方法のうちの１つで行うことができる。
【００５７】
最初に図３を参照すると、ＴＭＳ治療シーケンスを、従来どおりに、すなわち、上記のように、１０Ｈｚ／４秒の連続刺激と、待機期間を定義するバースト間の２６秒の間隔とにおいて適用することができ、通常の治療は７５回のそのようなシーケンスを含む。この応用形態では、ＥＥＧシステム２２の投与量監視モジュール５０は、妥当な信号対雑音比を有する平均化されたＥＥＧエポックの収集を容易にし、定量的監視（例えば、スペクトル、コヒーレンス及び接続性）を実行するように構成される。
【００５８】
ここで図４を参照すると、上記のＴＭＳ治療シーケンス、すなわち、１０Ｈｚ／４秒の連続刺激と、バースト間の２６秒の間隔とを適用することができる。さらに、この応用形態では、ＴＭＳデバイス１２は、待機期間２０中にランダムな間隔で複数の、例えば３〜７個の個別のパルス１６を印加するように構成される。上記のように、待機期間２０は、治療プロトコルの観点からパルスのバースト１４間の時間であると定義される。
【００５９】
制御手段２４は、図２〜図４の長方形ブロック５２によって示されるように、これらのパルスの送信中にＥＥＧシステム２２の動作を停止し、その後、ブロック２８によって示されるように、直後にＥＥＧシステム２２を起動し、患者の反応を監視及び測定するように構成される。
【００６０】
上記のように、待機期間２０中に複数の個別のパルス１６を印加する前に、ＴＭＳデバイス１２は、制御手段２４を介してＥＥＧシステム２２に予備信号を送信し、ＥＥＧシステム２２がその保護回路３８を起動できるようにする。
【００６１】
使用時に、各治療シーケンス後に、局所的な興奮性（例えば、振幅、潜時、表面特性等）及び広域的な接続性（例えば、半球間伝導時間、振幅比等）の尺度を抽出するために、誘発された反応の特性が定量化される。治療セッションの終了時に、比較又は傾向確認のために、結果として生成されたデータが記憶手段３０に記憶される。治療セッション中に記録された情報に基づいて、操作者は、必要に応じて投与量を調整することができる。
【００６２】
一実施形態では、制御手段２４は、ＴＭＳデバイス１２によって生成されたパルスのプロファイルを自動的に調整し、及び／又は後続の治療プロトコルにおいてＴＭＳデバイス１２によって生成されることになるパルスの調整済みプロファイルを推奨するように構成される。
【００６３】
一実施形態では、システム１０は、ＴＭＳデバイスの正確な位置決め（すなわち、コイル又はプローブ４４の位置決め）を助けるナビゲーションシステムを備える。
【００６４】
一実施形態では、システム１０は、通常、ＥＥＧシステム２２内に埋め込まれ、視覚タイプ、感覚タイプ、聴覚タイプ又は他のタイプの刺激を誘導する患者−反応デバイス５４を備える。この刺激は、後続の測定のために、ＴＭＳ１２がパルスを生成していないときに加えられる。ここでもまた、誘導された刺激に対する患者の反応の結果は通常、記憶手段３０に記憶される。
【００６５】
最後に、図５を参照して、ここで、ＴＭＳ中に患者のＥＥＧを監視する方法８０を説明する。その方法は、ブロック８２によって示されるように、複数の磁気パルスを生成するステップを含み、磁気パルスは、１つにグループ化された複数のパルスを含むバーストとして、又は個別のパルスとして患者の頭部に印加することができる。これは、ＴＭＳ治療プロトコルに従って行うことができる。
【００６６】
方法８０は、ブロック８４によって示されるように、患者に適用されているＴＭＳ治療プロトコルから生じるＥＥＧデータを測定するステップを更に含む。ＥＥＧデータは磁気パルスが生成されていない時間中に測定され、ＥＥＧデータを測定するステップは、治療効果を監視し、潜在的な発作を検出できるように、連続して適用されるか、又はＴＭＳ治療プロトコルに従って磁気パルスが生成されるのと交互に行われる。
【００６７】
このようにして、本開示は、刺激パターンによって構成されるＴＭＳ治療プロトコル中に自発的ＥＥＧ及び誘発された反応を、アーティファクトを受けることなく測定できるようにする構成を提供する。ＴＭＳ治療中にＥＥＧ測定を組み込むか、又はＴＭＳ治療と交互に行うことによって、治療シーケンスを個人化し、最適化できるようになる。
【００６８】
開示される本発明の実施形態は、本明細書において開示される特定の構造、プロセスステップ又は材料に限定されるのではなく、当業者によって認識されるようなその均等物に拡張されることは理解されたい。また、本明細書において利用される用語は、特定の実施形態を説明するためにのみ用いられており、制限することは意図していないことも理解されたい。
【００６９】
本明細書を通して「一実施形態」又は「１つの実施形態」を参照することは、その実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造又は特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して種々の場所において「一実施形態では」又は「１つの実施形態では」という言い回しが現れても、必ずしも全てが同じ実施形態を参照しているとは限らない。
【００７０】
本明細書において用いられるとき、複数の物品、構造的要素、組成的要素及び／又は材料は、便宜上、共通のリストにおいて提示される場合がある。しかしながら、これらのリストは、そのリストの各構成要素が個別の、かつ特有の構成要素として個々に識別されるかのように解釈されるべきである。したがって、そのようなリストの個々の構成要素は、それとは反対に示されない限り、単に共通のグループにおいて提示されることだけに基づいて同じリストの任意の他の構成要素と事実上同等であると解釈されるべきではない。さらに、本発明の種々の実施形態及び例は、本明細書において、その種々の構成要素に代わる代替形態とともに参照される場合がある。そのような実施形態、例及び代替形態は、互いに事実上同等と解釈されるべきではなく、本発明の別々の独立した表現とみなされるべきであることは理解されたい。
【００７１】
さらに、説明された特徴、構造又は特性は、１つ又は複数の実施形態において任意の適切なやり方で組み合わせることができる。以下の説明において、本発明の実施形態を完全に理解してもらうために、長さ、幅、形状等の例のような数多くの具体的な詳細が与えられる。しかしながら、それらの具体的な詳細のうちの１つ若しくは複数を用いることなく、又は他の方法、構成要素、材料等を用いて、本発明を実施できることは、当業者は認識されよう。他の事例では、本発明の態様を曖昧にするのを避けるために、既知の構造、材料又は動作は詳細には図示又は説明されない。
【００７２】
上記の例は１つ又は複数の特定の応用形態において本発明の原理を例示するが、発明能力を訓練することなく、また、本発明の原理及び概念から逸脱することなく、実施態様の形態、使用法及び細部に関して数多くの変更を加えることができることは当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、以下に記載される特許請求の範囲による場合を除いて、制限されることは意図していない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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