(57)【要約】  本発明は、全または相対鉄欠乏の病状に使用するための鉄ベースの組成物に関する。具体的には、本発明は、好ましくは粉末または顆粒の形の、鉄欠乏に関連するかまたは由来する障害または疾患の治療に用いるための固体組成物に関する。本発明の組成物は、小児対象、青年、アスリート、男性、女性、妊娠女性、および高齢者に適している。最後に、本発明は、該固体組成物の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄(III)塩、ショ糖エステルまたはスクロエステルE473、およびレシチンを含むかまたはからなる、鉄欠乏に関連する障害または疾患を治療するのに用いる固体組成物。
【請求項２】
ゼラチン化またはアルファ化デンプンをさらに含む請求項1記載の組成物。
【請求項３】
該鉄(III)塩がピロリン酸第二鉄であり、該鉄(III)塩の量が30〜70％、好ましくは40〜60重量％である、請求項1または2記載の組成物。
【請求項４】
該ショ糖エステルまたはスクロエステルE473の量が10〜30％、好ましくは15〜25重量％である請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
該レシチンがレシチンE322であり、トウモロコシ、ヒマワリまたはダイズレシチンからなる群から選ばれ、該レシチンの量が0.1〜1.5、好ましくは0.4〜1重量％である請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
該ショ糖エステルまたはスクロエステルおよび該レシチンの組成物中の重量比が25：1〜20：1、好ましくは20：1〜15：1である請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
該ゼラチン化またはアルファ化デンプンが、米デンプンまたはトウモロコシデンプンを含む群から選ばれ、該デンプンの量が15〜40％、好ましくは20〜35重量％である請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
該ピロリン酸鉄の量が50〜55重量％であり、該ヒマワリレシチンの量が0.5〜0.8重量であり、スクロエステルE473の量が16〜20重量％であり、該ゼラチン化またはアルファ化米デンプンの量が25〜30重量％である請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
経口使用するための該固体組成物の粒径が8〜16ミクロン、好ましくは10〜14ミクロンであり、かさ密度が0.3〜0.8g/ml、好ましくは0.4〜0.7g/mlであり、鉄(III)の含有量が60mg/g〜140mg/g、好ましくは80mg/g〜120mg/g、さらにより好ましくは90〜110mg/gである、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
小児対象、青年、アスリート、男性、女性、妊娠女性、および高齢者の鉄欠乏に関連する障害または疾患の治療に用いるための請求項1〜9のいずれかに記載の経口使用のための固体組成物を含む経口使用のためのサプリメント製品または医療機器または医薬組成物。
【請求項１１】
貧血を予防し、ヘモグロビンおよびフェリチン値を増加するために小児対象、青年、アスリート、男性、女性、および高齢者に使用するか、または新生児の出生体重を増加し、妊娠中および出産後の母体の貧血を予防し、ヘモグロビンおよびフェリチン値を増加するために妊娠女性に使用するための請求項10記載のサプリメント製品または医療機器または医薬組成物。
【請求項１２】
1〜5カ月間、好ましくは2〜4カ月間の期間にわたり小児対象、青年、アスリート、男性、女性、および高齢者に用いるための、または、妊娠期間を通して、特に第12週から出産後6週間まで投与すべき妊娠女性に用いるための、請求項10または11記載のサプリメント製品または医療機器または医薬組成物。
【請求項１３】
鉄(III)10〜40mg/日、好ましくは鉄(III)14〜30mg/日、さらにより好ましくは鉄(III)28mg/日の用量の、小児対象、青年、アスリート、男性、女性、妊娠女性、および高齢者に用いるための請求項10〜12のいずれかに記載のサプリメント製品または医療機器または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全または相対鉄欠乏の病状に用いるための鉄ベースの組成物に関する。具体的には、本発明は、好ましくは粉末または顆粒の形の、鉄欠乏に関連または由来する障害または疾患の治療に用いるための固体組成物に関する。本発明の組成物は、小児対象、青年、アスリート、男性、女性、妊娠女性、および高齢者に適している。最後に、本発明は、該固体組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄療法は、体内の全または相対鉄欠乏の病状（一般用語で鉄欠乏性貧血）に適した鉄ベースの療法（妊娠女性に対する鉄補給を含む）であることが知られている。鉄療法は、腸吸収による鉄吸収を可能にする経口的、および例えば筋肉内または静脈内などの腸吸収以外の経路による鉄吸収を可能にする非経口的の両方で実施することができる。鉄療法のモニタリングは、例えば血液像およびフェリチンなどの血液化学分析により行われる。最初に経口経路で鉄塩組成物 (主として硫酸第一鉄またはグルコン酸第一鉄)を投与する。しかしながら、鉄塩組成物の経口（per os)投与には、種々の制限およびその使用を制限する種々の禁忌がある。
【０００３】
最初の制限は鉄塩が吸収されにくいことである。したがって、さらなる吸収の低下を避けるために、鉄塩組成物は食間に投与する必要がある。しかしながら、バッカル鉄摂取は便秘および心窩部痛を引き起こすことがあるので、該摂取の結果として生じる不可避の重度の吸収低下を伴う食事条件下で鉄ベースの組成物を投与する必要性が生じる。
【０００４】
第二の制限は、鉄塩、特に硫酸第一鉄のper os耐容性が多くの場合その使用を制限する再発性胃腸(GI)副作用を特徴とする。
【０００５】
第三の制限は、現在市販されている鉄塩製剤はバイオアベイラビリティが低いことである。したがって、鉄(鉄(II)または鉄(III))塩の吸収低下に加えて、第一鉄または第二鉄イオン自体のバイオアベイラビリティも低い。したがって、鉄(鉄(II)または鉄(III))塩に基づく療法は、体内の鉄の蓄積がうまく回復するまで、長期間にわたり通常3〜6カ月間持続する必要がある。
【０００６】
上記制限は、より一般的で再発性のもののいくつかのみを示す。上記制限は、鉄(鉄(II)または鉄(III))塩に基づく既知組成物の製造方法（用いる成分およびその選択の結果）に依存すると考えられる。基本的には、好都合で優れた組成物の製造を可能にする鉄(鉄(II）または鉄(III)カチオン周囲の適切な化学物理的環境を作り出すための最適な製造方法が確立されるべきであると考えられる。
【０００７】
最後に、鉄塩組成物の使用に由来する主な禁忌は、消化性潰瘍、胃炎、潰瘍性結腸炎、および吸収不良である。
【０００８】
上記から、鉄塩の種類、鉄(II)塩または鉄(III)塩の選択、該塩を製剤化し該組成物を製造するのに用いる化合物または物質の選択、および該組成物を製造するのに用いる方法の種類の選択が極めて重要な役割を果たすと理解される。
【０００９】
鉄のバイオアベイラビリティが高く、感覚刺激の観点(味、匂い、色、長期安定性)からのいかなる制限や欠点もない鉄(II)または鉄(III)ベースの組成物を得ることが最適であり、該組成物は例えばその吸湿性、粒子凝集、変色、およびその溶解度に関する制限や欠点がない。
【００１０】
しかしながら、水溶性の生物学的に利用可能な鉄(II)塩（例えば硫酸第一鉄など）は、特に該塩を最終組成物を形成するために他の成分または材料と混合すると許容できない色、味、香りまたは匂いの変化を生じることが多い。他方、鉄(III)塩は、鉄(II)塩より水溶性やバイオアベイラビリティが低い（例えばピロリン酸第二鉄）。例えばピロリン酸第二鉄のバイオアベイラビリティの低下は、例えば胃液中に存在する希酸への溶解度が高くないことに関連する。それにも関わらず、鉄(III)塩（例えばピロリン酸第二鉄など）は、より安定であるという利点があり、該鉄(III)塩を最終組成物を形成するために他の成分や材料と混合するときにその匂い、香り、および味や色の変化が少ない。
【００１１】
最後に、例えば鉄欠乏の治療に用いるピロリン酸第二鉄を含む液体組成物またはサスペンジョンでは、とりわけ不溶性塩沈殿物が形成されることが非常に多く、その投与と使用を妨げるので、該組成物の製造の妨げとなる該鉄(III)塩の低い水溶性に悩まされる。
【００１２】
したがって、現在市販されている鉄(II)塩および鉄(III)塩を含む組成物に依然として存在する制限や禁忌を避ける新規鉄(III)塩組成物を得ることが望ましい。
【００１３】
特に、鉄(III)を効果的に容易に吸収でき、生物学的に利用可能にする鉄塩組成物の製造方法であって、妊娠女性を含むすべての範疇の対象に絶食条件下でも投与することができ、味が良く、物理化学的および感覚刺激の観点から長時間安定である（すなわち、色、匂い、香り、および味覚の変化がない）充分に耐容性の鉄(III)ベースの組成物を製造することができる製造方法を得る必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、該鉄(III)塩が、有効に容易に吸収され、生物学的に利用可能であり、鉄(III)塩が、味が良く、物理化学的および感覚刺激の観点から長時間安定である（すなわち、色、匂い、香り、および味覚の変化がない）ように製剤化および製造される鉄(III)塩を含む組成物を提供することである。本発明の目的は、特許請求の範囲に記載の特徴を有する鉄(III)塩を含む全または相対鉄欠乏の治療に用いるための固体組成物である。
【００１５】
本発明の目的は、特許請求の範囲に記載の特徴を有する妊娠期および出産後の女性の貧血または鉄欠乏の予防的または治療的処置に用いる粉末または顆粒の固体組成物である。
【００１６】
本発明の別の目的は、特許請求の範囲に記載の特徴を有する該固体組成物の製造方法である。本発明の別の目的は、特許請求の範囲に記載の特徴を有する全または相対鉄欠乏の治療に用いるための液体またはサスペンジョンの組成物である。本発明の目的は、特許請求の範囲に記載の特徴を有する妊娠期および出産後の女性の貧血または鉄欠乏の予防的または治療的処置に用いる液体またはサスペンジョンの固体組成物である。
【００１７】
本発明の別の目的は、特許請求の範囲に記載の特徴を有する液体またはサスペンジョンの該組成物の製造方法である。
【００１８】
本発明の好ましい態様は、以下の詳細な説明から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の組成物は固体組成物である。固体状態とは、本発明の組成物が顆粒または粉末の形で存在しうることを意味する。次に、該顆粒または粉末組成物を医薬的に許容される添加剤または賦形剤と混合し、例えばサプリメント製品、医療機器、または医薬組成物などの最終生成物を得る。最終生成物は、例えばパケット、錠剤、トローチ、またはカプセルなどの医薬品形態でありうる。
【００２０】
顆粒や粉末などの固体状態の本発明の組成物は、0.3〜0.8g/ml、好ましくは0.4〜0.7g/mlのかさ密度（当業者によく知られた装置および方法により測定）、および60〜140mg/g、好ましくは80〜120mg/g、さらにより好ましくは90〜110mg/gの鉄(III)含有量を有する。
【００２１】
錠剤は、例えば円柱または球などの医薬品形態の分野で知られた種々の形態でありうる。錠剤は、200〜2000mgの重量を有しうる。例えば、ゲルカプセルは500mgの重量、硬錠剤は800〜1000mgの重量を有しうるが、チュアブル錠は1000〜2000mgの重量を有しうる。カプセルは、硬ゼラチンまたは軟ゼラチン、または軟ゲルからなりうる。錠剤は、胃障壁を通過することができる1またはそれ以上の層またはフィルムでコートまたは覆われうる。該コーティングは蜜ろう溶液または糖ベースの溶液を用いて調製される。
【００２２】
本発明の固体組成物は、経口使用用であり、サプリメント製品、医療機器、または医薬組成物 (簡単には本発明の固体組成物)でありうる。
【００２３】
本発明の固体組成物は、鉄塩を含むかまたはからなる。鉄塩は、鉄III塩 (第二鉄(III)塩)を含むかまたはからなる。好都合には、該鉄塩は鉄(III)塩である。好都合には、該鉄(III)塩はピロリン酸第二鉄塩を含むかまたはからなる。
【００２４】
本発明の固体組成物は、30〜70％、好ましくは40〜60％、さらにより好ましくは50〜55重量％の量の鉄(III)ピロリン酸塩を含む。ある態様において、用いるピロリン酸第二鉄 （[Fe4(P2O7)3xH2O]、CAS 10058-44-3、乾燥重量745.22）は、好ましくは、ミクロ化形であり、鉄含有量が18〜24％、好ましくは20〜22重量％である。本発明の固体組成物は、さらに鉄(III)塩、レシチンを組み合わせて含む。
【００２５】
レシチンは食品添加物−E322 (指示No. 95/2/EC（20.2.95）、O.J. No. L61（18.3.95）に公開）である。レシチンはその物理化学特性により、主として乳化機能を果たし、天然抗酸化物質が豊富であり、二次的抗酸化機能も有する。指示No. 2008/84/EC（8月27日、2008）（European Community O.J. No. L253公開)は、レシチンが食品グレード品質(E322)であるとみなされるための示す必要がある純度基準を規定している：アセトン不溶性 (本質的にレシチン活性部分)：60％min；湿度：最大2％；酸価：最大35；過酸化物価：最大10；トルエン不溶性 (本質的不純物)：最大0.3％。
【００２６】
化学的観点から、レシチンは、リン酸、コリン、脂肪酸、グリセロール、糖脂質、トリグリセリド、およびリン脂質の混合物である。リン脂質はその主成分であり、トリグリセリド構造から誘導され、脂肪酸が該分子に負の荷電、すなわち極性を与えるリン酸基で置換され、該分子はホスファチドの一般名を有する。より複雑な有機分子、通常セリン、コリン、エタノールアミン、イノシトール、または単一水素原子は、エステル結合によりリン酸基と結合し、それぞれホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、またはホスファチジン酸というリン脂質を生じる。レシチンのより厳密な意味において、ホスファチジルコリンを表すことが多い。リン脂質は、水に良く溶ける極性の水溶性頭部を特徴とし、2つの飽和脂肪酸は、2つの非極性の水溶性でない脂溶性尾部を示す。そのような種類の分子は、両親媒性といい、水と脂肪の存在下で脂肪分子と水分子の間に自身を配置して乳化する。レシチンは天然の乳化剤である。
【００２７】
本発明の経口使用用の固体組成物は、加水分解レシチンも酵素的加水分解レシチンも含まない。
【００２８】
用いるレシチンは、粉末非加水分解レシチンであり、ヒマワリまたはトウモロコシまたはダイズレシチンから選ぶことができる。用いるレシチンは、1.5〜4.5％、好ましくは2〜4％、さらにより好ましくは2.5〜3.5％の水分含量を有する粉末レシチンである。好都合には、用いるレシチンは粉末ヒマワリレシチンである。
【００２９】
ある態様において、該ヒマワリレシチンは、20〜60％、好ましくは30〜50％、例えば約45重量％のグルコース量を有する（例えば、製品 Lecico Sun CG 450（Lecico GmbH Company-Germany）。
【００３０】
本発明の文脈において用いることができるヒマワリレシチンは、以下の重量組成(物理化学的分析)を有しうる：ヒマワリレシチン40〜50％、炭水化物40〜50％(例えば約42％)、タンパク質6〜10％、灰分3〜8％、湿度2〜5％、および流動促進剤0.5〜1.5％。
【００３１】
本発明の固体組成物中のレシチンは、0.1〜1.5％、好ましくは0.4〜1.0％、さらにより好ましくは0.50〜0.8重量％の量である。本発明の固体組成物は、上記量（重量）の鉄(III)塩およびレシチン(非加水分解でも酵素的加水分解でもない)を含むかまたはからなる。好都合には、鉄(III)塩はピロリン酸第二鉄であり、レシチンはヒマワリおよび/またはトウモロコシ由来である。
【００３２】
本発明の固体組成物は、上記量（重量）のピロリン酸塩由来鉄(III)塩およびヒマワリレシチン(非加水分解でも酵素的加水分解でもない)を含むかまたはからなる。
【００３３】
本発明の固体組成物は、さらに、上記レシチン、ショ糖エステル、またはスクロエステルを組み合わせて含む。
【００３４】
スクロエステルは、炭水化物、一般的には、ショ糖および他の多糖による脂肪酸メチルエステルの脂肪酸エステル化またはエステル交換により得られる。このため、スクロエステルは、脂肪酸ショ糖エステルともいう。これら化合物の物理化学的特性は、エステル化した脂肪酸の数と種類に依存する。略語E473は、スクロエステルが欧州連合の法律により許可され、省令(M.D.1996)で規制された食品添加物である。スクロエステルは、本質的に乳化剤であり、水性相と脂肪相の間の安定性をより良くするために加えられる。
【００３５】
ショ糖エステルはスクロエステル(E473)であり、HLB値約14〜18、好都合にはHLB値約15または16で本発明の組成物に乳化剤として用いられる。ある態様において、スクロエステルE473は植物脂肪酸(ステアリン酸およびパルミチン酸)によるショ糖エステル化により得られ、70％のモノエステルを含む。
【００３６】
本発明の文脈において用いることができるスクロエステルは以下の組成（重量）で含まれうる；総エステル含有量少なくとも90％；遊離脂肪酸（例えばオレイン酸）含有量3％以下；遊離ショ糖含有量2％以下；湿度4％以下；酸価5以下（例えばショ糖エステルSP70（Chimab S.p.A Company-Italy））。
【００３７】
ショ糖エステルまたはスクロエステルは、固体組成物中に10〜20％、好ましくは12.5〜18.5％、さらにより好ましくは16〜18.0重量％の量で存在する。本発明の経口使用用の固体組成物は、脂肪酸エステルもジグリセロール(ジグリセロール脂肪酸エステル)も含まない。本発明の固体組成物は、上記量（重量）の鉄(III)塩、レシチンE322(非加水分解でも酵素的加水分解でもない)およびショ糖エステルまたはスクロエステルE473を含むかまたはからなる。
【００３８】
本発明の固体組成物は、上記量（重量）のピロリン酸塩由来鉄(III)塩、ヒマワリレシチン(非加水分解でも酵素的加水分解でもない)およびショ糖エステルまたはスクロエステルE473を含むかまたはからなる。好ましい態様において、本発明の固体組成物はさらに植物デンプンを含みうる。
【００３９】
該植物デンプンは、米デンプンまたはトウモロコシデンプンから選ばれる。好都合には、該デンプンは米デンプンである。好都合には、該米デンプンはゼラチン化またはアルファ化天然米デンプンである。
【００４０】
本発明の文脈において用いることができるアルファ化米デンプンは、以下の物理化学的特性を有しうる：湿度7％以下；タンパク質含量1％以下；灰分含量1％以下；pH (10％溶液)5.5〜7.5、密度0.40〜0.48g/cm3；デンプン含量最低97％および脂肪0.1％以下（例えば、アルファ化米デンプンAX-FG-P（Reire Srl Company-Italy））。該ゼラチン化またはアルファ化植物デンプンは、固体組成物中15〜40％、好ましくは20〜35、さらにより好ましくは25〜30重量％の量である。
【００４１】
本発明の固体組成物は、上記量（重量）の鉄(III)塩、レシチンE322 (非加水分解でも酵素的加水分解でもない)、ショ糖エステルまたはスクロエステルE473および植物デンプンを含むかまたはからなる。本発明の固体組成物は、ピロリン酸塩由来の鉄(III)塩、ヒマワリレシチン(非加水分解でも酵素的加水分解でもない)、ショ糖エステルまたはスクロエステルE473およびアルファ化米デンプンを含むかまたはからなる。本発明の目的は、本発明の固体組成物の第一製造方法である。
【００４２】
本発明の第一方法は、上記態様の、鉄(III)塩、レシチンおよびショ糖エステルまたはスクロエステルを含むかまたはからなる固体組成物の製造を対象とする。
【００４３】
好ましい態様において、該第一方法は、鉄(III)塩をレシチンおよびショ糖エステルまたはスクロエステルE473と接触させるときに上記特徴を有するゼラチン化またはアルファ化植物デンプンの使用も予期する。
【００４４】
本発明の該第一方法は、該鉄塩を該レシチンおよび/または該ショ糖エステルまたはスクロエステルおよび/または該植物デンプンでコートするかまたは包むかまたはカプセル化する一連の処理工程を含むかまたはからなる。
【００４５】
該固体鉄(III)塩、好都合にはピロリン酸第二鉄を、最初に該レシチン、次に該ショ糖エステルまたはスクロエステルおよび/または該植物デンプンと接触させる。
【００４６】
粉末または顆粒の固体状態の塩は、水分含量が3重量％以下である。
【００４７】
カチオン鉄(III)を含む鉄塩は、50〜90％、好ましくは60〜80％、さらにより好ましくは70〜75重量％の量で用いる。
【００４８】
好都合には、該塩は鉄(III)塩である。好都合には、該鉄(III)塩は上記特徴を有するピロリン酸第二鉄である。用いるレシチンは上記特徴を有する。種々の成分の接触時間は、1〜60分間、好ましくは10〜50、さらにより好ましくは20〜40分間である。
【００４９】
用いるレシチンは、ヒマワリまたはトウモロコシまたはダイズレシチンから選ぶことができる。用いるレシチンは、1.5〜4.5％、好ましくは2〜4％、さらにより好ましくは2.5〜3.5％の水分含量を有する粉末レシチンである。好都合には、該第一方法に用いるレシチンは粉末ヒマワリレシチンE322である。
【００５０】
本発明の経口使用用の固体組成物の該第一製造方法では、加水分解レシチンも酵素的加水分解レシチンも使用しない。
【００５１】
該レシチンは、本発明の固体組成物において0.1〜1.5％、好ましくは0.4〜1.0％、さらにより好ましくは0.50〜0.8重量％の量である。
【００５２】
該レシチンを該鉄塩と接触させるときはそれ自身を該塩上に均一に配置する。
【００５３】
該ゼラチン化またはアルファ化植物デンプンは米デンプンまたはトウモロコシデンプンから選ばれる。好都合には、該デンプンは米デンプンである。好都合には、該米デンプンはゼラチン化またはアルファ化天然米デンプンである。該植物デンプンは上記特徴を有する。
【００５４】
該デンプンは、本発明の固体組成物において15〜40％、好ましくは20〜35％、さらにより好ましくは25〜30重量％の量である。ゼラチン化またはアルファ化デンプンの形の該デンプンは好都合にはより液状で流動性であり、誤差や重量変動を生じることなく正確に投与することができる。さらに、該デンプンはそれ自身より均等かつ均質に配置する。最後に、得られた化合物は15〜30℃ (1気圧)、好ましくは20〜25℃、さらにより好ましくは18〜23℃の温度でより良く溶解するので、該アルファ化デンプンは該塩および該塩内に含まれるカチオンのバイオアベイラビリティを増大する。該第一製造方法に従って、上記量（重量）の鉄(III)塩、ショ糖エステルまたはスクロエステル、レシチン(非加水分解でも酵素的加水分解でもない)、好ましくはアルファ化植物デンプンを含むかまたはからなる本発明の固体組成物が得られる。
【００５５】
具体的には、該第一製造方法により、上記量（重量）のピロリン酸塩由来鉄(III)塩、ヒマワリレシチンE322 (非加水分解でも酵素的加水分解でもない)、ショ糖エステルまたはスクロエステルE473およびアルファ化米デンプンを含むかまたはからなる本発明の固体組成物が得られる。本出願人は、該塩、すなわち該塩内の得られるカチオンのバイオアベイラビリティを増強するには本発明の固体組成物の製造方法に用いるレシチンの量（重量）は可能な限り減らす必要があることをみいだした。
【００５６】
さらに、本出願人は、該塩、すなわち該塩内の得られるカチオンのバイオアベイラビリティを増強するには特定量（重量）のショ糖エステルまたはスクロエステルを減少した量（重量）のレシチンと組み合わせて用いることが重要であることをみいだした。好都合には、該ショ糖エステルまたはスクロエステル/レシチン比は25：1〜20：1である。ある態様において、該比は20：1〜15：1である。
【００５７】
本発明の目的は、本発明の固体組成物の第二製造方法である。
【００５８】
本発明の第二方法は、鉄塩、ショ糖エステルまたはスクロエステル、レシチンおよびゼラチン化またはアルファ化デンプンを含むかまたはからなる固体組成物の製造を対象とする。本発明の該第二方法は、該カチオンの安定性とバイオアベイラビリティを改善するように鉄の周りをコーティングまたはカプセル化するために開発された技術を含むかまたはからなる。基本的には、該第二方法は、鉄塩、ショ糖エステルまたはスクロエステル、レシチンおよびゼラチン化またはアルファ化デンプンを含む凝集体または顆粒の形成を予期する。これら成分はすべて上記の特徴を有する。
【００５９】
該ショ糖エステルまたはスクロエステルおよびレシチンは、該塩すなわち該塩内に含まれる鉄カチオンの吸収を増強することにより作用する。レシチンおよびデンプンとの混合は、該塩内に含まれる鉄カチオンを胃液から保護およびシールドすることができる「キメラ」凝集体の形成をもたらす。
【００６０】
鉄(III)カチオンを含む該鉄塩は、30〜70％、好ましくは40〜60％、さらにより好ましくは50〜55重量％の量で用いる。用いる該鉄塩は上記の特徴を有する。好都合には、該塩は鉄(III)塩である。好都合には、該鉄(III)塩はピロリン酸第二鉄である。処理時間は1〜60分間、好ましくは10〜50、さらにより好ましくは20〜40分間である。
【００６１】
該ショ糖エステルまたはスクロエステルは、10〜30％、好ましくは15〜25％、さらにより好ましくは16〜20重量％の量である。用いるレシチンは、トウモロコシまたはヒマワリまたはダイズレシチンである。用いるレシチンは、水分含量が1.5〜4.5％、好ましくは2〜4％、さらにより好ましくは2.5〜3.5％の粉末レシチンである。好都合には、用いるレシチンは、粉末ヒマワリレシチンである。用いるレシチンは上記の特徴を有する。
【００６２】
該レシチンは、0.1〜1.5％、好ましくは0.4〜1.0％、さらにより好ましくは0.5〜0.8重量％の量である。
【００６３】
レシチンを該顆粒または粉末と接触させるときは、それ自体を顆粒または粉末の外表面上に配置する。
【００６４】
次いで、米デンプンまたはトウモロコシデンプンから選ばれるゼラチン化またはアルファ化植物デンプンを用いる。好都合には、該デンプンは米デンプンである。好都合には、該米デンプンはゼラチン化またはアルファ化天然米デンプンである。用いる該デンプンは上記の特徴を有する。
【００６５】
該デンプンは、本発明の固体組成物において、15〜40％、好ましくは20〜35％、さらにより好ましくは25〜30重量％の量である。該ゼラチン化またはアルファ化デンプンは、当業者に知られた装置と技術に従って製造される。米粉ゼラチン化処理は、デンプン成分の分子内転位を生じるその技術特性を修飾することを目的とし、該変化は、該混合物により大きな可塑性と粘性を与え、それを用いる生成物の種々の特性を改善することができる。米内に含まれる天然デンプンのゼラチン化、次いで構造変化により得られる特性は、粉末により速やかな水和とより高い粘性を与える処理を可能にする。さらに、該ゼラチン化デンプンは水とデンプンマトリックス自体を強く結合させ、後者を利用されにくくする。したがって、より長い保存時間が得られ、化学および酵素分解現象の影響がわずかとなる。アルファ化は、デンプン特性を修飾する物理的技術（すなわち、他の成分を加えることを予期しない）であり、水性天然デンプンサスペンジョンのクッキング、次いで乾燥に基づく（すなわち「粗」粉末）。アルファ化デンプンは、多くの量の水を吸収する極めて重要な機能的特性を示し、特にグルテンタンパク質分画がない場合（およびこれは米またはトウモロコシ粉末の場合である）に種々の食品処方において増粘剤およびゲル化剤として用いられる。シリンダー上で行うクッキング−成形（すなわち、高温および圧での短い処理）および乾燥は、アルファ化を得るためのより一般的方法である。さらに、アルファ化デンプンベースの生成物は良好な保存特性を示す。これは、存在する水がアルファ化デンプン内に強く構造化および捕捉され、分解反応に利用できなくなり、同時に該熱処理が「粗」粉末およびそれから得られる生成物の酸敗臭現象をしばしば促進するいくつかの酵素（リパーゼおよびリポキシゲナーゼ）活性を除去するためである。
【００６６】
ある態様において、該レシチンは、本発明の最終固体組成物の重量に対して0.48〜0.62重量％の量で用い、ショ糖エステルまたはスクロエステルは16.5〜18.5重量％の量で用いる。これらの組み合わせは、目的とする該塩内に含まれるカチオンのバイオアベイラビリティを増強することができる。
【００６７】
該第二製造方法に従って、上記量（重量）の鉄(III)塩、ショ糖エステルまたはスクロエステル、レシチン(非加水分解でも酵素的加水分解でもない)およびアルファ化植物デンプンを含むかまたはからなる本発明の固体組成物が得られる。
【００６８】
具体的には、該第二製造方法により、上記量（重量）のピロリン酸塩由来鉄(III)塩、ショ糖エステルまたはスクロエステルE473、ヒマワリレシチン(非加水分解でも酵素的加水分解でもない)およびアルファ化米デンプンを含むかまたはからなる本発明の固体組成物が得られる。
【００６９】
本発明の固体組成物は、8〜16ミクロン、好ましくは10〜14ミクロン、さらにより好ましくは11〜13ミクロンの粒径(利用可能な装置および技術により測定した平均粒径として理解される)を有する。本発明の固体組成物は、鉄(III)含量が60mg/g〜140mg/g、好ましくは80mg/g〜120mg/g、さらにより好ましくは90〜110mg/gである。
【００７０】
得られる固体組成物は、全または相対鉄欠乏の病状に用いるための、特に、鉄欠乏に関連または由来する障害または疾患の治療に用いるためのものである。
【００７１】
上記のごとく得られる本発明の固体組成物は、全または相対鉄欠乏の病状に用いるための、特に、鉄欠乏に関連または由来する障害または疾患の治療に用いるためのものである。
【００７２】
好都合には、鉄(III)塩を含む本発明の組成物は、該鉄(III)塩が有効に容易に吸収可能で生物学的に利用可能であるように上記方法（該第一および第二方法）により製造される。さらに、該鉄(III)塩は身体に充分な耐容性を示した。好都合には、本発明の組成物は、妊娠女性を含むすべての範疇の対象に絶食条件下でも投与することができる。好都合には、本発明の組成物中の調製した該鉄(III)塩は、美味しく、物理化学的および感覚刺激の観点から長期にわたり安定であり、安定性試験を行ったときに鉄(III)塩は色、匂い、香り、および/または味の変化を生じなかった。
【００７３】
本発明の目的は、上記の全または相対鉄欠乏の治療に用いるための液体組成物である。本発明の経口使用用の液体組成物は、液体、サスペンジョン、またはシロップ型で存在しうる。本発明組成物の液体組成物は、経口使用用であり、サプリメント製品、医療機器または医薬組成物 (つまり、簡単には本発明の液体組成物)でありうる。
【００７４】
本発明の液体組成物は、水、鉄(III)塩、上記のレシチン、上記のショ糖エステルまたはスクロエステル、およびグアーガムを含むかまたはからなる。これら成分はすべて上記の特徴および物理化学的特性を有する。本発明の液体組成物は、加水分解レシチンも酵素的加水分解レシチンも含まない。
【００７５】
本発明の液体組成物は、脂肪酸エステルもジグリセロール (ジグリセロール脂肪酸エステル)も含まない。本発明の液体組成物は、1.01〜1.12g/ml、好ましくは1.02〜1.10g/ml、さらにより好ましくは1.03〜1.08g/mlの粘性（標準的条件下でよく知られた装置と技術により測定した）を有する。本発明の液体組成物は、上記の特徴を有する鉄塩を含む。該鉄塩は鉄III塩 (第二鉄(III)塩)である。好都合には、該鉄(III)塩はピロリン酸第二鉄である。
【００７６】
本発明の液体組成物は、該液体組成物の重量の1〜10％、好ましくは2〜8％、さらにより好ましくは4〜6重量％の鉄塩を含む。
【００７７】
本発明の液体組成物は、さらに、上記の特徴を有するショ糖エステルまたはスクロエステルを含む。
ショ糖エステルまたはスクロエステルE473は、本発明の液体組成物中、該液体組成物の重量の0.10〜5％、好ましくは0.5〜4％、さらにより好ましくは1〜3重量％の量である。
本発明の液体組成物は、さらに上記の特徴を有するレシチンを含む。
【００７８】
用いるレシチンE322は、ヒマワリまたはトウモロコシまたはダイズレシチンから選ばれる。好都合には、用いる該レシチンはヒマワリレシチンである。
ある態様において、ヒマワリレシチンは20〜60％、好ましくは30〜50％、例えば45重量％のグルコース量を含む（製品Lecico Sun CG 450（Lecico GmbH Company-Germany）中）。
【００７９】
本発明の文脈において用いることができるヒマワリレシチンは、下記組成（重量（物理化学的分析）を有しうる：ヒマワリレシチン40〜50％、炭水化物40〜50％ (例えば炭水化物42％)、タンパク質6〜10％、灰分3〜8％、湿度2〜5％、および流動促進剤0.5〜1.5％。
【００８０】
該レシチンは、該液体組成物中、該液体組成物の重量の0.1〜4％、好ましくは0.5〜3.5％、さらにより好ましくは1.5〜2.5重量％の量である。
【００８１】
本発明の液体組成物は、さらにグアーガムを含む。該グアーガムは、本発明の液体組成物中、該液体組成物の重量の0.1〜5％、好ましくは0.2〜4％、さらにより好ましくは0.4〜2重量％の量である。ある態様において、グアーガムは、市販されているものから選ばれ、3000〜4500、好ましくは3500〜4000の粘性(cPs、2時間)を有し、デンプン不含であり、酸不溶性物質の含有量が5〜9、好ましくは6〜8、例えば7であり、R.U.Aが2.5〜4％、好ましくは3〜3.5％であり、粒径が100〜300、好ましくは150〜250、例えば200である。
本発明の目的は、用いる操作条件に応じて一定時間安定な組成物またはエマルジョンまたはサスペンジョンを生成することができる技術を含むかまたはからなる該液体組成物の製造方法である。該方法は、蓄積(サスペンジョン中の沈殿物または凝集体)のない、長期にわたり持続的に均一な濃度を有する液体組成物を提供する。
【００８２】
ある態様において、水は、90％。または92％、または94重量％の量である。水は、攪拌下、15〜45℃（1気圧)、好ましくは20〜35℃、さらにより好ましくは25〜30℃の温度に維持される。次に、ショ糖エステルまたはスクロエステル、レシチン、グアーガム、および鉄(III)塩(上記特徴を有する)を下記の量で加える。ショ糖エステルまたはスクロエステルは、液体組成物の重量の0.10〜5％、好ましくは0.5〜4％、さらにより好ましくは1〜3重量％の量である。
【００８３】
水およびショ糖エステルまたはスクロエステルは、15〜45℃ (1気圧)、好ましくは20〜35℃、さらにより好ましくは25〜30℃の温度で透明な溶液/サスペンジョンを形成する。
【００８４】
処理時間は、1〜60分間、好ましくは10〜50分間、さらにより好ましくは20〜40分間である。
【００８５】
該レシチン(上記特徴を有する)は、該液体組成物の重量の0.1〜4％、好ましくは0.5〜3.5％、さらにより好ましくは1.5〜2.5重量％の量で用いられる。
【００８６】
水、ショ糖エステルまたはスクロエステル、およびレシチンは、15〜45℃ (1気圧)、好ましくは20〜35℃、さらにより好ましくは25〜30℃の温度で透明な溶液/サスペンジョンを形成する。グアーガム(上記特徴を有する)は、該液体組成物の重量の0.1〜5％、好ましくは0.2〜4％、さらにより好ましくは0.4〜2重量％の量で用いられる。
【００８７】
水、ショ糖エステルまたはスクロエステル、レシチン、およびグアーガムは、15〜45℃ (1気圧)、好ましくは20〜35℃、さらにより好ましくは25〜30℃の温度で透明な溶液/サスペンジョンを形成する。
該鉄塩(上記特徴を有する)は、該液体組成物の重量の1〜10％、好ましくは2〜8％、さらにより好ましくは4〜6重量％である。
処理終了時に、オパール色の溶液または均一なサスペンジョンが得られる。作業温度は、15〜45℃ (1気圧)、好ましくは20〜35℃、さらにより好ましくは25〜30℃である。処理時間は、1〜60分間、好ましくは20〜50分間、さらにより好ましくは30〜40分間である。
【００８８】
次に、該液体組成物を熱処理、例えば低温殺菌する。基本的に、温度20〜25℃の該液体組成物を約110℃の温度に加熱し、次いで約25〜30℃の温度に冷却する。熱処理工程は、1〜3分間の時間にわたり行う。
【００８９】
該液体組成物の製造方法にしたがって、上記量（重量）の水、鉄(III)塩、ショ糖エステルまたはスクロエステル、レシチン(非加水分解でも酵素的加水分解でもない)およびグアーガムを含むかまたはからなる本発明の液体組成物が得られる。
【００９０】
特に該製造方法により、上記量（重量）の水、ピロリン酸由来鉄(III)塩、ショ糖エステルまたはスクロエステルE473、ヒマワリレシチン(非加水分解でも酵素的加水分解でもない)およびグアーガムを含むかまたはからなる本発明の液体組成物が得られる。
【００９１】
本発明のある態様において、上記第一および第二方法により得られる固体組成物に水をグアーガムと共に加え、本発明の液体組成物を形成することができる。
【００９２】
好都合には、鉄(III)塩を含む本発明の液体組成物は、該鉄(III)塩が効果的に容易に吸収され、生物学的に利用できるように製造される。さらに、該鉄(III)塩は身体に対し良好な耐容性を示した。好都合には、本発明の液体組成物は、妊娠女性を含むすべての範疇の対象に絶食条件下でも投与することができる。好都合には、本発明の液体組成物中の製造された該鉄(III)塩は、美味しく、物理化学的および感覚刺激の観点から長期にわたり安定を示した（すなわち、安定性試験を行うと該鉄(III)塩は色、匂い、香り、および/または味の変化を生じなかった）。さらに、本発明の液体組成物は、安定性が高く、沈殿物、凝集体、またはオパール色を生じなかった。
【００９３】
該第一および第二方法により得られる本発明の経口使用用の固体組成物は、固体（顆粒または凝集体または粉末）であり、次いでこれを医薬的に許容される添加物および賦形剤と混合して錠剤、トローチ、カプセル、パケットなどの経口使用用の医薬剤形を得る。
【００９４】
本発明の経口使用用の液体組成物を医薬的に許容される香味料、賦形剤、および添加物と混合し、経口使用用のシロップまたは液体サスペンジョンを得る。
【００９５】
好都合には、上記態様のいずれかの経口使用のための固体または液体組成物を含む経口使用のための該サプリメント製品または医療機器または医薬組成物は、貧血を予防し、ヘモグロビンおよびフェリチン値を増加するのに有用であるので、小児対象、青年、アスリート、男性、女性、妊娠女性、および高齢者の鉄欠乏関連障害または疾患の治療にうまく用いられる。上記態様のいずれかの固体形または液体形の該サプリメント製品または医療機器または該医薬組成物は、1〜5カ月間、好ましくは2〜4カ月間の期間にわたり投与するのに適している。好都合には、小児対象、青年、アスリート、男性、女性、妊娠女性、および高齢者に用いるための固体形または液体形の該サプリメント製品または医療機器または該医薬組成物は、10〜40mgの鉄(III)/日、好ましくは14〜30mgの鉄(III)/日、さらにより好ましくは 28mgの鉄(III)/日の用量が適している。
【００９６】
好都合には、本発明の固体および液体組成物は、新生児の出生体重を増加し、母体の貧血を予防し、ヘモグロビンおよびフェリチン値に効果的に影響を及ぼすので妊娠女性に適している。本発明のある態様において、該固体および液体組成物は、妊娠期間を通して、特に第12週から開始し出産後（分娩後）6週間まで投与される。推奨用量は、10〜40mg/日、好ましくは14〜30mg/日、好都合には28mg/日である。
【実施例】
【００９７】
実験の部
本出願人は、本発明の固体および液体組成物の特性を試験し、該特性を他の市販製品と比較するためにin vivo試験を行った。
結果は、ラットにおける種々の鉄含有製剤の効果を血液学的パラメータと比較することを目的とする試験段階（4匹/群）に関する。
【００９８】
試験は体重約250〜300g (平均体重275±3；n＝16)の雄Sprague-Dawleyラットを用いて行った。温度調節環境(22℃)および12時間光周期（6時〜18時）下に収容した動物に水および餌を自由に与えた。
【００９９】
該試験は、欧州指令(86/609/EEC)、保健省のガイドライン(LD 116/92；LD 111/94-B)に従って実施し、試験を行う研究所の倫理委員会により承認された。該試験は2段階に細分した。
第一段階では、被験生成物の単回経口投与(鉄0.5mg/Kg)後の鉄血清レベルを評価した。
第二段階では、4パラメータ（血清鉄、ヘモグロビン、フェリチン、およびトランスフェリン飽和パーセンテージ）に対する被験生成物の30日間にわたる1日1回の経口投与(鉄0.5mg/kg)の効果を評価した。
【０１００】
第一段階：単回ボーラス投与(鉄0.5mg /Kg)。
【０１０１】
4実験群(4匹/群)に分けたラットに下記製剤を投与した：
i) ビークル(カルボキシメチルセルロース1％；コントロール群)
ii) 硫酸鉄ベースの製品
iii) 本発明の液体組成物
iv) 本発明の固体組成物
【０１０２】
該液体組成物 (iii)は、(100 ml)：精製水(94.297 g)、ピロリン酸鉄 (4.892 g)、ヒマワリレシチン(1.854 g)、ショ糖エステルまたはスクロエステル(1.236 g)およびグアーガム(Cyamopsis Tetragonoloba) (0.721 g)を含む。該密度は、1.03g/ml＝100ml（容量）および103 g（質量）に等しい。
【０１０３】
該固体組成物 (iv)は、(100 g)：ピロリン酸鉄 (53.71 g)、アルファ化米デンプン (28.57 g)、ショ糖エステルまたはスクロエステル(17.14 g)、およびヒマワリレシチン(0.58 g)を含む。該鉄(III)含量は112.791mgである。
【０１０４】
すべての群からの各動物について、製剤(i)〜(iv)の投与の0時（投与前）、投与後30分間および1、2、4、6、8および12時間に8回血液採取した（100〜200μl/回)。各血液試料中の血清鉄レベルを原子吸光により測定した。
【０１０５】
結果は、コントロール群が投与から30〜120分間の範囲内で平均値が約1.50mg/mlであることを示す。
【０１０６】
本発明の製剤(iii)および(iv)は、投与の30分直後にコントロール群の平均値に対して35％以上高い血清鉄レベルのピークを有する。さらに、該ピークは、低下し始める前さらに90分間 (投与から全部で120分間)一定値を維持する。この傾向は、製剤(ii)ではみられない。
【０１０７】
製剤(ii)は、投与30分後に約30％低いピーク（製剤(iii)および(iv)に対して）を示し、次いでさらに30分後に約20％低い値まで（製剤(iii)および(iv)に対して）増加し、次いで、さらに60分後に約25％低い値に（製剤(iii)および(iv)に対して）低下する。
【０１０８】
したがって、製剤 (iii)および(iv)は、製剤(ii)より長時間にわたりより高くより一定なピークを有する。
【０１０９】
第二段階：30日間にわたる1日1回のボーラス投与(鉄0.5mg/Kg)。4実験群（4匹/群）に細分したラットに製剤(i)〜(iv)を投与した。
【０１１０】
製剤(i)〜(iv)投与の時間1（初回ボーラス投与）および15および30日間投与後に、血清鉄、ヘモグロビン、フェリチン、およびトランスフェリン飽和パーセンテージを測定した。投与から1時間後の第一段階で観察された鉄の血中ピークで採血した。
【０１１１】
処置の時間1、15日および30日（ボーラス投与の1時間後）に採取した試料中の血清鉄(mg/l)、ヘモグロビン(g/dl)、フェリチン(μg/l)およびトランスフェリン飽和パーセンテージ (％)の測定値は、製剤(iii)および(iv)では製剤(ii)から得られるものより高くより一定な値が得られることを示す。
【０１１２】
本出願人は、妊娠女性の鉄の状態および妊娠の継続に対する種々の鉄投与計画の影響を評価するためin vivo試験を行った。
【０１１３】
本試験の目的は、妊娠の継続と母体の血液学的パラメータに対する種々の鉄用量および投与計画の影響を評価することであった。
【０１１４】
妊娠第12週〜第14週の80人の貧血でない妊娠女性(ヘモグロビンHb＞10.5g/dL)を採用し、各20人のコントロール(C；n＝20)と以下のさらなる3群の4群に無作為に分けた：鉄(II)30mg/日 (FI；n＝20)；該第一または第二方法に従って製造した本発明の固体鉄(III)ベースの組成物14mg/日、市販のサプリメント製品SIDERAL（登録商標）（Pharmanutra S.r.l Company Italyが販売）(LI 14；n＝20)；および該第一または第二方法に従って製造した本発明の固体鉄(III)ベースの組成物28mg/日、市販のサプリメント製品SIDERAL（登録商標）（Pharmanutra S.r.l Company Italyが販売）(LI 28；n＝20)。全群とも出産後6週間まで処置した。採用中、第20週、第28週、および出産後6週間にアンケート、身体測定値、および血液試料採取により対象のデータとパラメータを収集した。
【０１１５】
試験結果は、群が母親の年齢(平均30.2±1.2歳)およびBMI(平均値22.8±1.6kg/m2)により均一であったことを示した。
【０１１６】
LI 28群は、28週および分娩後6週間においてコントロール(p＜0.01)およびFI(p＜0.05)より有意に高いHbレベルを示す。
【０１１７】
フェリチンレベルは、20週(p＝0.05)、28週、および分娩後6週間(p<0.01)においてLI 28群でコントロールより有意に高かった。貧血による脱落は、C n＝6、FI n＝5、LI 14 n＝5、LI 28 n＝2であった。さらに、出生体重はLI 28群でコントロールより有意に高かった(3479±587g対3092±469g、p＜0.05)。胎盤重量、出血、および認識期間はすべての群で同様であった。
【０１１８】
該データは、本発明の固体組成物は28mg/日で新生児の出生体重を増加し、母体の貧血を予防することを示す。同様な既知の結果は、以前に40mg/日の鉄(II)ベースの化合物で得られた。さらに、本研究は、LI 14群 (14mg/日の鉄(III)−本発明の固体組成物)が血液学的パラメータに関してFI群 (30mg/日の鉄(II)−鉄(II)ベースの化合物)と同じ結果をもたらし、本発明の固体組成物は投与する鉄用量と副作用を共に減らすことができることを示す。
【国際調査報告】
2015523409.tif 000002
2015523409.tif 000003