(57)【要約】少なくとも１つの血管における個々の散乱物体の存在を決定するための装置、方法およびコンピュータアクセス可能な媒体が提供され得る。例えば、少なくとも１つの検出器アレンジメントを用いて、血管の少なくとも１つの部分から干渉放射線を検出し、それに関連するデータを提供することができる。干渉放射線は参照から提供される第２の放射線における部分から提供される第１の放射線に基づき得る。さらに、コンピュータアレンジメントを用いて、データに基づいて血管の部分における個々の散乱物体の存在を決定することができる。また、散乱物体の個々の経路を識別および／またはその経路の少なくとも１つの特性を測定することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内の個々の散乱物体の存在を決定するための装置であって、
血管の少なくとも１つの部分から干渉放射線を検出し、それに関連するデータを提供するように構成される少なくとも１つの検出器アレンジメントであって、前記干渉放射線は、参照から提供される第２の放射線における部分から提供される第１の放射線に基づく、検出器アレンジメントと、
前記データに基づいて血管の部分における個々の散乱物体の存在を決定するように構成されるコンピュータアレンジメントと
を備える、装置。
【請求項２】
前記個々の散乱物体が個々の赤血球を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記コンピュータアレンジメントが、血管内の特定の位置を通る前記個々の散乱物体を識別することによって血管の部分における前記個々の散乱物体の存在を決定する、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記コンピュータアレンジメントが、血管に提供される造影剤なしで血管の部分における前記個々の散乱物体の存在を決定する、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記血管が、眼または脳の少なくとも一方内にある、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記コンピュータアレンジメントが、血管内の複数の個々の位置を通る前記個々の散乱物体を識別することによって血管の部分における前記個々の散乱物体の存在を決定する、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記コンピュータアレンジメントが、前記データに基づいて複数の血管のそれぞれの部分における個々の赤血球の存在をさらに決定する、請求項２に記載の装置。
【請求項８】
前記個々の散乱物体が個々の光散乱物体を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記個々の光散乱物体が個々の赤血球を含む、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記コンピュータアレンジメントがさらに、赤血球の存在の決定に基づいて複数の個々の赤血球の少なくとも１つの特性を決定するように構成される、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの特性が、（ｉ）フラックス、（ｉｉ）速度、（ｉｉｉ）ヘマトクリットまたは（ｉｖ）密度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記コンピュータアレンジメントがさらに、物体の散乱の強度による個々の赤血球の存在の決定に基づいて血管の少なくとも１つの画像を生成するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記血管の少なくとも１つの画像が容積測定画像である、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記検出器アレンジメントがさらに、複数の個々の位置のうちの第１の位置における干渉放射線の第１の強度および第２の強度を得るように構成され、前記コンピュータアレンジメントがさらに、第１の情報を形成するために第１の強度と第２の強度との差を決定し、前記第１の情報に基づいて複数の赤血球の少なくとも１つの特性に関する統計データを生成するように構成される、請求項２に記載の装置。
【請求項１５】
前記検出器アレンジメントがさらに、複数の個々の位置のうちの第２の位置におけるまたは前記第１の位置の後の時間における干渉放射線の第３の強度および第４の強度を得るように構成され、前記コンピュータアレンジメントがさらに、第２の情報を形成するために第３の強度と第４の強度との差を決定し、前記第２の情報にさらに基づいて統計データを生成するように構成される、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記検出器アレンジメントがさらに、（ｉ）少なくとも１つの血管に沿って干渉放射線の少なくとも１つの強度を得、（ｉｉ）血管の少なくとも１つのセグメントを通る個々の赤血球の経路を表すストライプパターン情報を生成するように構成され、前記コンピュータアレンジメントがさらに、前記ストライプパターン情報に基づいて複数の個々の赤血球のうちの少なくとも１つの特性を決定するように構成される、請求項１０に記載の装置。
【請求項１７】
前記コンピュータアレンジメントがさらに、血管の位置を自動的に識別するように血管の少なくとも１つの二次元画像を処理するように構成される、請求項１０に記載の装置。
【請求項１８】
前記コンピュータアレンジメントがさらに、（ｉ）個々の赤血球の経路を表すピークを自動的に検出するように少なくとも１つの血管に関連する少なくとも１つの強度の時間経過を処理し、（ｉｉ）検出されたピークについての情報に基づいて複数の赤血球のうちの少なくとも１つの特性を決定するように構成される、請求項１０に記載の装置。
【請求項１９】
前記コンピュータアレンジメントがさらに、（ｉ）特定の情報を形成するためにヘッシアン行列の固有値および容積測定画像データの固有ベクトルに基づいて容積測定画像データを処理し、（ｉｉ）特定の情報に基づいて複数の血管のセグメントを自動的にトレースし、ベクトル化するように構成される、請求項１４に記載の装置。
【請求項２０】
複数の個々の赤血球のうちの少なくとも１つの特性の決定が個々の赤血球の少なくとも１つの流動性の推定を含み、前記コンピュータアレンジメントが、複数の時間間隔を使用して少なくとも１つの流動性を推定するように構成される、請求項１０に記載の装置。
【請求項２１】
少なくとも１つの血管における個々の散乱物体の存在を決定するためのプロセスであって、
血管の少なくとも１つの部分から干渉放射線を検出し、それに関連するデータを提供するステップであって、前記干渉放射線が参照から提供される第２の放射線における部分から提供される第１の放射線に基づく、ステップと、
コンピュータアレンジメントを用いて、前記データに基づいて血管の部分における個々の散乱物体の存在を決定するステップと
を含む、プロセス。
【請求項２２】
少なくとも１つの血管における個々の散乱物体の存在を決定するための命令を含む、持続性コンピュータ媒体であって、前記命令がコンピュータアレンジメントによって実行される場合、前記コンピュータアレンジメントは、
血管の少なくとも１つの部分から干渉放射線を検出し、それに関連するデータを提供するステップであって、前記干渉放射線は、参照から提供される第２の放射線における部分から提供される第１の放射線に基づく、ステップと、
前記データに基づいて血管の部分における個々の散乱物体の存在を決定するステップと
を含む、手段を実施するように構成される、持続性コンピュータ媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年９月１２日に出願された米国特許出願第６１／７４３，８１５号に関連し、それから優先権を主張し、その全開示は本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
連邦支援の研究に関する声明
本発明は米国政府の支援によりなされ、認可番号ＮＩＨ  Ｋ９９−ＥＢ０１４８７９およびＲ０１−ＥＢ０００７９０が国立衛生研究所によって与えられた。したがって、米国政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、概して、生体医学イメージング、より具体的には、微小血管系における１つ以上の血液流動性のイメージング（例えば、高解像度イメージング）を提供するための例示的な方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００４】
血液流動性の定量的測定は臨床疾患診断および動物モデル研究において重要な役割を果たし得る。造影剤の使用を必要としない手段が開発されている。なぜならそれらはインサイチュ／臨床／前臨床用途のために準備できるからである。例えば、ドップラー光コヒーレンストモグラフィー（「ＯＣＴ」）手段が血流の眼科用イメージングのために使用され得（例えば、非特許文献１を参照のこと）、超音波イメージングが全脳における血液量動態の研究のために使用される（例えば、非特許文献２を参照のこと）。
【０００５】
不幸にも、これまでのところ、特に毛細血管などの微小血管系におけるラベルのない個々の赤血球（「ＲＢＣ」）の流れおよびその流動性の迅速な容積測定イメージングの識別を容易にする技術はないように見える。ドップラーＯＣＴは血流から反射した光の位相の変化をモニタでき、それにより流れの軸流速度を測定できる（例えば、非特許文献３を参照のこと）。しかしながら、ドップラーＯＣＴおよび他の非相関ベースの方法（例えば、非特許文献４を参照のこと）は、ＲＢＣのフラックスおよび線密度などの他の流動性を測定するのに適していない場合がある。これらの特性は生理学的に重要であり得、それらの定量的測定は、フラックスがＲＢＣ／ｓの単位で単位時間にどれくらいのＲＢＣが通過するかを表すので、個々のＲＢＣ経路の識別を必要とする。ドップラーＯＣＴは一般に個々のＲＢＣ経路を識別せず、多くの毛細血管が横方向に存在している間、軸流速度を測定するのみである。さらに、ＲＢＣは一般に毛細血管において一つずつ流れるので、ＲＢＣ速度の従来の手段による測定は毛細血管において正確でない場合がある。さらに、超音波イメージング手段は個々のＲＢＣを識別するのに十分に高い空間分解能（例えば、直径約８μｍ）を達成しなかった。
【０００６】
ＲＢＣまたは血漿を蛍光発光により標識する場合、毛細血管における個々のＲＢＣ経路を識別することは可能であり得る。蛍光発光二光子顕微鏡は毛細血管に沿って連続的なライン走査を実施でき、毛細血管軸対時間空間に対してストライプパターンを得ることができ、ストライプの傾きはＲＢＣの流れの速度を表す（例えば、非特許文献５を参照のこと）。フラックスは単位時間当たりのストライプの数によって定量できる。これらの速度［ｍｍ／ｓ］およびフラックス［ＲＢＣ／ｓ］の測定により、線密度［ＲＢＣ／ｍｍ］およびヘマトクリット（体積分率％）を導くことができる。蛍光顕微鏡はまた、その焦点の深さの範囲のみであるが、個々のＲＢＣの流れを識別できる（例えば、非特許文献６を参照のこと）。これらの手段は毛細血管に沿ったライン走査またはこの焦点の深さの範囲のイメージングのいずれかを実施するので、これらは毛細血管のＲＢＣの流れの動態の迅速な容積測定イメージングに適していない場合がある。多数の毛細血管にわたる高速容積測定イメージングが有益であり得る。なぜなら、毛細血管は、ネガティブ応答でさえも、機能的活性化に対するベースラインおよび異なる応答の間で大きな変動を示すことが知られているからである。さらに、記載されている蛍光ベースの手段は外因性の造影剤を必要とする可能性があり、それにより、それらのインサイチュでの診断用途を制限する。
【０００７】
研究産業において、脳の血流調節における興味が毛細血管網の時空間的動態の役割を理解することに対して進展されている。細動脈と対照的に、毛細血管は、毛細血管ごとに神経活性化に対する高度な異種反応を示し、ベースラインの間の確率分布近くで、単一の毛細血管内の神経活動により誘導される応答をマスクすることが報告されている。したがって、高い統計的有意性を用いる統計的方法で毛細血管の流れの反応を研究することが可能であるように、同じ時間にて複数の毛細血管においてＲＢＣの流動性を測定するための技術／手段／システム／方法が有益であり得る。さらに、機能的研究が、機能的活性化の間、約１秒の高時間分解能を用いて流動性を測定するために実施され得る。
【０００８】
Ｍｉｅ散乱理論によれば、１μｍ波長光散乱が０．１〜１０μｍサイズの散乱に対して感受性があることを示唆しており（例えば、非特許文献７を参照のこと）、大きな後方散乱がＲＢＣから生じ得る。この場合を仮定して、特定の位置の内因性散乱強度信号が上昇するはずであり、ＲＢＣがその位置を通過すると、下降して戻るはずであり、次にラベルのない個々のＲＢＣ経路の識別を容易にできる。本開示の目的の１つによれば、このような例示的な手段を、散乱強度を測定できる３次元（「３Ｄ」）イメージング技術と組み合わせることが可能であり、十分に高い空間分解能が、本明細書にさらに詳細に記載されているように、微小血管系における血液流動性のラベルのない容積測定イメージングを容易にできる。
【０００９】
ＯＣＴ手段はマイクロメートル分解能を用いて組織構造の３次元（３Ｄ）イメージングを容易にする（例えば、非特許文献８を参照のこと）。それは造影剤を必要とせず、深さ（組織内に最大で約１ｍｍまで）において画像化できる。さらに、このような例示的なＯＣＴ手段は焦点の深さにわたって軸方向に沿って全てのボクセルを同時に分解でき、それにより、従来の共焦点および二光子顕微鏡と比較して（例えば、非特許文献９および非特許文献１０を参照のこと）、容積測定イメージング速度を１〜２オーダーの大きさで改良する（例えば、非特許文献１１を参照のこと）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｈｅｎら、２００５、「Ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：Ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ  ｓｐｅｅｄ，ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ」、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２３、１７１５−１７２０
【非特許文献２】Ｍａｃｅら、２０１１、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ」、Ｎａｔ  Ｍｅｔｈ、８、６６２−６６４
【非特許文献３】Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら、２０１０ｂ「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｗｉｔｈ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｏｐｔ．Ｅｘｐｒｅｓｓ、１８、２４７７−９４
【非特許文献４】Ｌｅｅら、２０１２、「Ｄｙｎａｍｉｃ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｏｐｔ．Ｅｘｐｒｅｓｓ、２０、２２２６２−２２２７７
【非特許文献５】Ｋｌｅｉｎｆｅｌｄら、１９９８、「Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｉｎ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ  ｉｎ  ｌａｙｅｒｓ  ２  ｔｈｒｏｕｇｈ  ４  ｏｆ  ｒａｔ  ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５、１５７４１−１５７４６
【非特許文献６】Ｔｏｍｉｔａら、２０１１、「Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  ｎｅｕｒｏ−ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｓ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｂｙ  ｔｒａｃｋｉｎｇ  ｏｆ  ＦＩＴＣ−ｌａｂｅｌｅｄ  ＲＢＣｓ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ」、Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ、５６、１００１−１０１０）
【非特許文献７】Ｌｅｅら、２０１３、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｕｓｉｎｇ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ−ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ、３３、８１９−８２５
【非特許文献８】Ｈｕａｎｇら、１９９１、「Ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５４、１１７８−１１８１
【非特許文献９】Ｋｌｅｉｎｆｅｌｄら、１９９８、「Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｉｎ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ  ｉｎ  ｌａｙｅｒｓ  ２  ｔｈｒｏｕｇｈ  ４  ｏｆ  ｒａｔ  ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５、１５７４１−１５７４６
【非特許文献１０】Ｋａｍｏｕｎら、２０１０、「Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＲＢＣ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ、ｆｌｕｘ、ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ  ａｎｄ  ｓｈｅａｒ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ」、Ｎａｔ  Ｍｅｔｈ、７、６５５−６６０
【非特許文献１１】Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら、２０１０ａ、「Ｒａｐｉｄ  ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｏｐｔ．Ｌｅｔｔ．、３５、４３−５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本明細書上記に記載されている現在の技術的障壁の少なくともいくつかを対処および／または克服することは有益であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示の目的の１つは、従来のアレンジメントおよび方法（本明細書上記のものを含む）の特定の障壁および欠点を克服することであり、例えば、内因性の散乱コントラストを用いて微小血管系におけるＲＢＣの流動性を測定するために、血流の顕微鏡イメージングを容易にするための装置、システムおよび方法の例示的な実施形態を提供する。
【００１３】
本開示の例示的な実施形態によれば、特定の位置における内因性の散乱強度信号は、ＲＢＣがその位置を通過すると変動する。この決定に基づいて、例えば、このような例示的な実施形態によれば、十分に高い空間分解能を用いて内因性の散乱コントラストを画像化する任意の技術が、毛細血管を通る個々のＲＢＣ経路を捕捉し、それによりＲＢＣの流動性を定量するために使用され得る。本開示の例示的な実施形態に係る例示的な装置、システムおよび方法は、毛細血管経路に沿って平均化を組み合わせるＲＢＣ経路の連続的モニタリングを置き換えるために統計的強度変化（「ＳＩＶ」）の例示的な測定基準を提供するためのこのような決定をさらに利用できる。このようなさらなる例示的な利用は微小血管網にわたるＲＢＣの流動性の迅速な容積測定イメージングを容易にできる。
【００１４】
例えば、本開示の別の例示的な実施形態によれば、ＯＣＴの例示的な手段、システムおよび／または方法が、多くの毛細血管が通る断面の連続的なイメージングのため、および毛細血管を通る個々のＲＢＣを捕捉し、それにより、同じ時間にて毛細血管にわたる流動性を測定するために使用され得る。別の例として、微小血管網の例示的な迅速な容積測定ＯＣＴ走査が、網からなる毛細血管にわたるＲＢＣの流動性の高時間分解イメージングのために使用され得る。このような例示的なイメージング手段は、網膜毛細血管の流れおよび機能的活性化に対するその応答が、定量的におよび毛細血管網レベルにおいて画像化され得るので、糖尿病性網膜症を含む、眼科診断に有益であり得る。
【００１５】
本開示のさらなる例示的な実施形態において、例示的な動的ＯＣＴイメージング手段は、同じ時間にて異なる深さに位置する多くの血管にわたる個々のＲＢＣ経路に関する情報を捕捉できる。このような例示的なＯＣＴ手段は多くの毛細血管が通る断面の連続的なイメージングを反復する場合、毛細血管の中心に位置するボクセルのＯＣＴ強度信号は、ＲＢＣが血管を通るときのピークを示し得る。各ピークは単一のＲＢＣ経路を表し得るので、単位時間当たりのピークの数を数えることにより、ＲＢＣのフラックス［ＲＢＣ／ｓ］が得られる。この例示的な測定はイメージング面を通る各々の毛細血管について実施され得る。さらに、ＲＢＣがより速く通るとき、ピークがより鋭くなる可能性があるので、ＲＢＣ速度［ｍｍ／ｓ］がピークの幅から決定および／または推定され得る。断面走査面を動かし、上記の例示的な処理手段を反復することによって、微小血管網にわたるＲＢＣの流動性の３次元マップを得ることができる。蛍光二光子顕微鏡の滞留時間ライン走査法は以前に記載されている（例えば、Ｋａｍｏｕｎら、２０１０、「Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＲＢＣ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ，ｆｌｕｘ，ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ  ａｎｄ  ｓｈｅａｒ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ」、Ｎａｔ  Ｍｅｔｈ、７、６５５−６６０を参照のこと）。しかしながら、対照的に、本開示の例示的な実施形態に係るシステム、装置および方法の例示的な実施形態は、造影剤の使用を必要とせず、同じ時間に異なる深さに位置するかなりの数の血管をモニタできる。
【００１６】
本開示のさらに別の例示的な実施形態によれば、ＳＩＶの提案された測定基準を使用することによって、より迅速にＲＢＣの流動性の３次元マップを得ることができる。上記の例示的な実施形態において、断面走査面は、少なくともいくつかのＲＢＣ経路を捕捉するために、少しの間、固定され得る。対照的に、ＯＣＴ強度がＲＢＣ経路によって変動するという決定に基づいて、このような例示的な実施形態の例示的な手段は毛細血管の経路に沿って強度変化の統計的情報を収集する。統計的情報のこの収集は、より迅速に走査されたボリュームデータから行われ得、ここで、例えば、少なくとも２つの走査のみが各断面について反復される。このような例示的な走査プロトコルは迅速な容積測定ＯＣＴ血管造影図のために一般的に使用されるものであり得る（例えば、Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら、２０１０ａ、「Ｒａｐｉｄ  ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｏｐｔ．Ｌｅｔｔ．３５、４３−５を参照のこと）。したがって、このような例示的な走査により、血管造影図およびＳＩＶの両方のボリュームデータを得ることができる。数学的に、血管造影図データは一般に複素平面の位相分解信号の変位から得られるのに対して、ＳＩＶは強度信号の差のみから得られ得る。ＳＩＶを定義する複数の方法が存在し得るが、１つの定義は
【数１】
2015531658.tif 000003
（式中、Ｉ（ｚ，ｘ，ｔ１；ｙ）はｙにおける断面にわたる第１のＢ走査の強度データであり得、Ｉ（ｚ，ｘ，ｔ２；ｙ）は第２のＢ走査データであり得る）
であり得る。
【００１７】
実際に、本開示の例示的な実施形態は、限定されないが、例示的なＯＣＴシステム、装置および／または方法と共に実装され得る。
【００１８】
さらに、本開示のさらなる別の例示的な実施形態によれば、血管造影図またはＳＩＶデータのいずれかから血管セグメントをトレースし、ベクトル化することができる。特定の例示的なベクトル化された血管セグメントに関して、ＳＩＶはＳＩＶ（ｚ，ｘ，ｙ）のボリュームデータからセグメント経路に沿って収集されおよび／または得られ得る。毛細血管セグメントに沿って収集されおよび／または得られたこの例示的なＳＩＶ情報は毛細血管のＲＢＣの流動性を推定するために使用され得る。例えば、ＳＩＶの平均はＲＢＣのフラックスに比例し得る。ＳＩＶ値のさらなる統計的分析（例えば、ヒストグラム）は線密度を推定できる。ＲＢＣ速度は、（フラックス）＝（密度）×（速度）の関係を使用してフラックスおよび密度から得られ得る。各々のベクトル化された血管セグメントについてのこの例示的な推定を反復することによって、ＲＢＣの流動性の３次元網マップを得ることができる。
【００１９】
複数の時間間隔を利用することによってＲＢＣ流動性の例示的なＳＩＶベースの推定を向上させることもできる。強度がＲＢＣ経路によって変化する量は、連続して獲得された２つの強度の間の時間間隔に依存し得る。本開示の例示的な実施形態に係る例示的な走査プロトコルを使用して、各々の断面について３つのＢ走査を反復する容積測定走査から３つ以上の異なるそれぞれの時間間隔を用いて３つ以上のＳＩＶボリュームデータを得ることができる。このような例示的な複数の時間間隔ＳＩＶデータは十分な統計的情報を提供するので、このデータの例示的な分析は推定精度およびダイナミックレンジの両方を改良できる。
【００２０】
本開示のさらなる例示的な実施形態において、毛細血管ＲＢＣの流動性の例示的なＳＩＶベースの迅速な容積測定イメージングは、毛細血管網の流動パターンが、生理学および病理学をどのように変化するかの決定を容易にできる。例えば、本開示の１つの例示的な実施形態によれば、ヒト網膜において毛細血管網のＲＢＣの流動性の定量的マッピングを生成および／または利用することができ、どのようにパターンが、種々の病理、例えば糖尿病性網膜症を診断するために種々の機能的活性化に応答するかを決定することができる。それぞれの研究において、例えば、約１秒の時間分解能による毛細血管網の流動性パターンのこのような迅速な容積測定イメージングは、どのように大脳皮質におけるパターンが体性感覚活性化に対する応答を変化するのかのモニタリングを容易にできる。従来の技術は、このような高時間分解を用いて数百の毛細血管にわたるＲＢＣの流動の同時に起こるモニタリングを提供しなかったので、このような研究は、脳のエネルギー供給調節の間、毛細血管網の流動の生理学的および病理学的挙動についての重要な発見を導き得、それにより、様々な脳の障害に対する種々の治療的アプローチの開発を容易にする可能性がある。
【００２１】
例えば、本開示の１つの例示的な実施形態によれば、装置、方法およびコンピュータアクセス可能な媒体が、少なくとも１つの血管における個々の散乱物体の存在を決定するために提供され得る。
【００２２】
例えば、コンピュータアレンジメントを使用して、血管内の特定の位置を通るまたは血管内の複数の個々の位置を通る個々の散乱物体を識別することによって、血管の部分において個々の赤血球の存在を決定することができる。血管に提供される造影剤を用いずに血管の部分において個々の散乱物体の存在を決定することもできる。血管は眼および／または脳内にあってもよい。個々の散乱物体には個々の赤血球が含まれてもよい。
【００２３】
本開示の別の例示的な実施形態によれば、複数の血管のそれぞれの部分における個々の赤血球の存在はデータに基づいて決定され得る。個々の散乱物体には個々の光散乱物体が含まれてもよい。個々の光散乱物体には個々の赤血球が含まれてもよい。複数の個々の血液細胞の少なくとも１つの特性はそれらの存在の決定に基づいて決定され得る。そのような特性は、（ｉ）フラックス、（ｉｉ）速度、（ｉｉｉ）ヘマトクリットおよび／または（ｉｖ）密度を含んでもよい。
【００２４】
本開示のさらに別の例示的な実施形態において、物体の散乱の強度による個々の赤血球の存在の決定に基づいて血管の少なくとも１つの画像を生成することができる。血管のこのような画像には容積測定画像が含まれてもよい。
【００２５】
本開示のさらなる例示的な実施形態によれば、干渉放射線の検出を実施するために使用され得る検出器アレンジメントは、複数の個々の位置の第１の位置において干渉放射線の第１の強度および第２の強度を得ることができる。さらに、第１の情報を形成するために第１の強度と第２の強度の差を決定し、第１の情報に基づいて複数の赤血球の少なくとも１つの特性に関する統計的データを生成することもできる。検出器アレンジメントはまた、複数の個々の位置のうちの第２の位置におけるまたは第１の位置の後の時間における干渉放射線の第３の強度および第４の強度を得ることもできる。例えば、コンピュータアレンジメントを用いて、第２の情報を形成するために第３の強度と第４の強度の差を決定し、第２の情報にさらに基づいて統計的データを生成することができる。
【００２６】
本開示のさらに別の例示的な実施形態において、検出器アレンジメントは、（ｉ）血管に沿って干渉放射線の少なくとも１つの強度を得、（ｉｉ）血管の少なくとも１つのセグメントを通る個々の赤血球の経路を表すストライプパターン情報を生成することができる。例えば、コンピュータアレンジメントを用いて、ストライプパターン情報に基づいて複数の個々の赤血球の少なくとも１つの特性を決定することができる。また、例えば、コンピュータアレンジメントを用いて、血管の位置を自動的に識別するように血管の少なくとも１つの二次元画像を処理することができる。１つの例示的な変形例において、さらに、例えば、コンピュータアレンジメントを用いて、（ｉ）個々の赤血球の経路を表すピークを自動的に検出するように血管に関連する少なくとも１つの強度の時間経過を処理し、（ｉｉ）検出したピークについての情報に基づいて複数の赤血球の少なくとも１つの特性を決定することができる。さらに、例えば、コンピュータアレンジメントを用いて、（ｉ）特定の情報を形成するためにヘッシアン行列（Ｈｅｓｓｉａｎ  ｍａｔｒｉｘ）の固有値および容積測定イメージデータの固有ベクトルに基づいて容積測定イメージデータを処理し、（ｉｉ）特定の情報に基づいて複数の血管のセグメントを自動的にトレースし、ベクトル化することができる。
【００２７】
加えて、本開示のさらに別の例示的な実施形態によれば、複数の個々の血液細胞の特性の決定は個々の血液細胞の少なくとも１つの流動性の推定を含むことができる。このような例示的な推定は、例えば、コンピュータアレンジメントを使用して、複数の時間間隔を使用して実施され得る。
【００２８】
本開示の例示的な実施形態のこれらおよび他の目的、特徴および利点は、添付の特許請求の範囲と共に考慮される場合、本開示の例示的な実施形態の以下の詳細な説明を読んで明らかになるであろう。
【００２９】
本開示のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面と併せて以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本開示の提示される例示的な実施形態のために使用されるスペクトル領域ＯＣＴシステムの概略図である。
【図２Ａ】図１に示される例示的なシステムを使用して提供された、頭蓋窓を通る齧歯動物の大脳皮質の例示的な画像である。
【図２Ｂ】図１に示される例示的なシステムを使用して提供された、０〜４００μｍの深さを通る３Ｄ  ＯＣＴ血管造影図の正面（ｅｎ  ｆａｃｅ）最大値投影法（「ＭＩＰ」）の例示的な画像である。
【図２Ｃ】図２Ｂの線におけるＯＣＴ血管造影図の断面スライスの例示的な画像である。
【図２Ｄ】図２Ｃの円によって示される２つの選択した毛細血管中心におけるＯＣＴ強度の時間経過の例示的な図である。
【図３Ａ】図１に示される例示的なシステムを使用して提供された別の例示的な３Ｄ  ＯＣＴ血管造影図の正面ＭＩＰの例示的な画像である。
【図３Ｂ】図３Ａにおける破線の色の付いた線に沿って切り出したＯＣＴ血管造影図の４つの断面スライスのセットである。
【図３Ｃ】毛細血管の軸対時間に対するＯＣＴデータの例であり、毛細血管の軸は図３Ｂの実線の色の付いた線で示される。
【図４】本開示の例示的な実施形態に従って、毛細血管のＲＢＣのフラックス、速度および密度を推定するための例示的なデータ処理のフローチャートである。
【図５Ａ】毛細血管にわたるＯＣＴ強度の時間経過における異なる変動のグラフのセットである。
【図５Ｂ】例示的なガウスフィッティング処理から推定したＲＢＣ速度が、図３Ａ〜３Ｃに示されるものの一部である、同じデータを用いて実施された従来のストライプパターンベースの推定と一致する検証のグラフである。
【図６Ａ】図１に示される例示的なシステムを使用して提供される、色が皮質表面からの深さを示す、さらに別の例示的な３Ｄ  ＯＣＴ血管造影図の正面ＭＩＰの例示的な図である。
【図６Ｂ】図６Ａの例示的なＭＩＰ血管造影図に基づいた例示的な毛細血管のＲＢＣ速度の３Ｄマップの上面図である。
【図６Ｃ】図６Ａの例示的なＭＩＰ血管造影図に基づいた例示的な毛細血管のＲＢＣのフラックスの３Ｄマップの上面図である。
【図６Ｄ】図６Ａの例示的なＭＩＰ血管造影図に基づいた例示的な毛細血管のＲＢＣの密度の３Ｄマップの上面図である。
【図７Ａ】ＯＣＴ強度の時間経過から毛細血管のＲＢＣの流動性を推定するために使用され得る本開示の別の例示的な実施形態の図である。
【図７Ｂ】例示的なＳＩＶデータから毛細血管のＲＢＣの流動性を推定するために使用され得る本開示のさらに別の例示的な実施形態の図である。
【図７Ｃ】ＲＢＣのフラックスに比例する平均ＳＩＶを示すグラフであり、ＳＩＶは特定の毛細血管経路に沿って収集され、次いで平均化されるのに対して、真のフラックス（水平軸）はガウスフィッティングに基づいた手段の例示的な実施形態によって推定された。
【図８】本開示に係る例示的なＳＩＶデータを用いて毛細血管網フラックスマップを得るためのデータ処理のさらなる例示的な実施形態のフローチャートである。
【図９Ａ】図８に示される例示的な手段を使用して生成された頭蓋窓を通る齧歯動物の大脳皮質の例示的な画像である。
【図９Ｂ】ＯＣＴ走査についての領域にわたる、図９Ａに示される画像の拡大した画像である。
【図９Ｃ】図８に示される例示的な手段を使用して生成された０〜４００μｍの深さを通るＳＩＶボリュームデータの例示的な正面ＭＩＰの図である。
【図１０Ａ】本開示に係る例示的な手段を使用した例示的なチューブネス（ｔｕｂｅｎｅｓｓ）ボリュームデータの例示的な正面ＭＩＰの図である。
【図１０Ｂ】図１０Ａのセグメント経路を通して平均化したＳＩＶ断面（上部）、および中心からの距離の関数として例示的な平均ＳＩＶ（下部）を示す。
【図１０Ｃ】例示的なベクトル化した毛細血管セグメントの例示的な正面図および斜視図のセットである。
【図１１Ａ】本開示の特定の例示的な実施形態を使用して生成された活性化中心を識別するためのラットの体性感覚皮質のＩＯＳイメージングの図である。
【図１１Ｂ】図１１Ａにおける黒色のボックスによって示される対象の領域にわたるＳＩＶボリュームデータの例示的な正面ＭＩＰの図である。
【図１１Ｃ】本開示の別の例示的な実施形態に係る例示的な機能的研究の結果の図のセットである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
図面全体を通して、同じ参照番号および特徴は、他に記載されない限り、示した実施形態の同様の特徴、要素、コンポーネントまたは部分を示すために使用される。さらに、対象の開示がここで図面を参照して詳細に記載されているが、それは例示的な実施形態と併せてそのように記載されている。添付の特許請求の範囲によって定義される対象の開示の真の範囲および趣旨から逸脱せずに記載された例示的な実施形態に対して変更および修飾がなされてもよいことを意図する。
【００３２】
本開示の種々の例示的な実施形態は、ＲＢＣが特定の位置を通るので、内因性散乱強度信号がその位置にて変動するという決定を利用できる。この例示的な決定により、１μｍ波長の光散乱が、例えば、約０．１〜１０μｍサイズの散乱に感受性があるというＭｉｅ散乱に基づいた理論的推測を確認できる。例えば、どのくらいの光がボクセルから後方散乱するかを表すＯＣＴ信号は、ＲＢＣがボクセルを通過する場合に変動し得る。
【００３３】
本明細書のここで記載されている例示的な結果は、図１の概略図に示されている、スペクトル領域ＯＣＴシステムを使用して得られ得る。それにも関わらず、本開示の例示的な実施形態は、ＯＣＴシステムおよび方法、ならびに種々の他のシステムおよび方法によって実装されてもよい。
【００３４】
図１に示されるように、広帯域光（または他の電磁放射線）が光ファイバ１０５を介してソース１００から伝達され得る。光ビームのほぼ半分は参照経路１１５に進むのに対して、そのビームの他の部分はサンプル経路１２０に伝搬される。このようなビームの分離はビームスプリッタ／カプラ１１０によりもたらされ得る。サンプル経路１２０に方向付けられたビームは対物レンズ１３５によってサンプル１４０に対して焦点を当てられ得、焦点は検流計１３０により移動または走査され得る。サンプル１４０から反射した光は、スプリッタ／カプラ１１０にて参照ミラー１２５から反射した他の光ビームと干渉され得る。干渉した光のスペクトルは、回折格子１４５およびライン走査カメラ１５０により測定され得る。ライン走査カメラは、本明細書に記載される本開示の例示的な実施形態に係る例示的な手段を実施するためのコンピュータアレンジメントを含んでもよく、ならびに／またはこのような例示的な処理および決定を実施する別のコンピュータ１６０に接続されてもよい。スペクトルフリンジはサンプルのフィールド反射率の深さプロファイルのフーリエ変換に比例し得るので、本開示の特定の例示的な実施形態に係る例示的なシステム、手段およびプロセスが、例えば、サンプルを側面に沿って走査することによってサンプルのフィールド反射率のみの三次元データを得るために使用されてもよい。本開示の特定の例示的な実施形態に係る例示的なシステム、手段およびプロセスは、スペクトル領域ＯＣＴモダリティを使用して実施され得、かつ、限定されないが、十分に高い空間分解能を用いて内因性散乱または後方散乱強度を測定するために使用され得る、掃引ソースＯＣＴモダリティを含む、任意の種類のイメージング技術を用いて実現され得る。
【００３５】
図２Ａ〜２Ｄは例示的な実験による証拠を示し、個々のＲＢＣ経路が異なる深さに位置する毛細血管の中心のＯＣＴ強度信号において捕捉される。特に、図２Ａは頭蓋窓を通る齧歯動物の大脳皮質のＣＣＤ画像を示す。照射のために５７０ｎｍ波長を使用しているため、血管は暗く見え、その波長の光は主にＲＢＣと共にヘモグロビンにより吸収される。スケールバーは５００μｍである。図２Ｂは、０〜４００μｍの深さを通る３Ｄ  ＯＣＴ血管造影図の例示的な正面最大値投影法（「ＭＩＰ」）を示す。ＲＢＣおよび血漿の動きがＯＣＴ信号のより大きな非相関を引き起こすため、血管は明るく見える。血管造影図を、図２Ａの実線のボックスによって示される領域にわたって得た（スケールバーは１００μｍである）。図２Ｃは図２Ｂの線におけるＯＣＴ血管造影図の断面スライスを示す。スケールバーは１００μｍである。図２Ｄは、図２Ｃに示される円によって示される２つの選択した毛細血管の中心における例示的なＯＣＴ強度の時間経過のグラフを示す。時間経過における各々のピークは個々のＲＢＣ経路を表す。最初に、ピークは、空間広がりがＲＢＣサイズと一致する、時空間に局在化し得る。毛細血管の中心における時間経過は複数のピークを示し得るが、毛細血管の中心から約１０μｍ離れた組織内に位置するボクセルはこのような顕著なピークを示し得ない。次に、強度ピークは動物の動きから現れないように見える。ＯＣＴ強度は動物の心臓および／または呼吸運動に起因して変動することが示される（例えば、Ｌｅｅら、２０１１、「Ｍｏｔｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｈａｓｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｒｏｄｅｎｔ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ」、Ｏｐｔ．Ｅｘｐｒｅｓｓ．１９、２１２５８−２１２７０を参照のこと）。しかしながら、ＲＢＣ経路により方向付けられたピークは異なる毛細血管にわたって異なる時点に現れる（図２Ｄに示される）のに対して、モーションアーチファクトにより方向付けられた変動は概して空間において全体的である。最後に、ピークは毛細血管を通して動く。
【００３６】
図３Ａは、別の例示的な３Ｄ  ＯＣＴ血管造影図の例示的な正面ＭＩＰの画像を示し、図３Ｂは、図３Ａに提供される破線の色の付いた線に沿って切り取られた例示的なＯＣＴ血管造影図の４つの断面スライスを示す。切り取り線は比較的真っ直ぐな毛細血管と並べられている。スケールバーは１００μｍである。図３Ｃは毛細血管の軸対時間にわたる例示的なＯＣＴデータの図を示し、毛細血管の軸は図３Ｂに提供される実線の色の付いた線によって示される。垂直軸は時間を表す。従来の二光子ライン走査法に見出されたものに相当するストライプパターンが観察されるが、蛍光は有さない。
【００３７】
図３Ｂおよび３Ｃに示されるように、従来の二光子ライン走査法に見出されるものに相当するストライプパターンが観察され得るが、いかなる造影剤も用いていない。ストライプパターンのこの観察は、信号時間経過におけるピークが毛細血管を通るＲＢＣ経路を表すことを強く支持する。
【００３８】
本明細書に提供される本開示の種々の例示的な実施形態は、限定されないが、以下の実施例と関連し得る。
【実施例】
【００３９】
例示的な毛細血管のＲＢＣの流動性の断面イメージング
図４は本開示の例示的な実施形態に係るプロセスのフローチャートを示す。図４に示される例示的なプロセスは、動作ガウス関数を用いてデータをフィッティングすることによってＲＢＣ経路のピークを自動的に検出するために使用され得る手段を含む。例えば、単位時間当たりのピークの数はＲＢＣのフラックスに対応するが、ガウスフィットの平均幅は平均ＲＢＣ速度と逆に相関し得る。
【００４０】
特に、図４に示されるように、手段３００において、３Ｄ血管造影図が容積測定ＯＣＴ走査データから得られ得る（例えば、Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら、２０１０ａ、「Ｒａｐｉｄ  ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｏｐｔ．Ｌｅｔｔ．、３５、４３−５を参照のこと）。特定のＹ位置における断面について、２次元（「２Ｄ」）スライス血管造影図が切り取られ得（手段４１０）、例示的なデータ処理（例えば、手段４２０）が断面を通る毛細血管の中心を自動的に識別するために使用され得る。さらに、Ｂ走査は手段４３０にて動的ＯＣＴデータを得るためにＹ位置にて反復され得る。識別した毛細血管の中心の位置データを使用して、ＯＣＴ強度の時間経過（手段４４０）が動的ＯＣＴデータから毛細血管の中心について抽出され得る。
【００４１】
各時間経過に関して、例えば、図４に示される例示的な手段は、ウインドウ内のデータ点をガウス関数：
【数２】
2015531658.tif 000004
（式中、ｔ０はウインドウの中心時間点であり、ａ、ｂおよびｃはフィッティング係数である）
にフィッティングしている間、８０ｍｓ時間ウインドウを動き得る。フィッティングにより、ａ、ｂおよびｃの値ならびに各時間点についての決定Ｒ２の係数が得られ得る。これらの例示的な値に基づいて、例えば、閾値ａ＞５０％およびＲ２＞０．５によってＲＢＣ経路のピークを検出することができる（手段４５０）。
【００４２】
図４の例示的なプロセスは、図５Ａに示されるようにＲＢＣ経路のピークを適切に検出できる。例えば、ＲＢＣにわたるピーク振幅の変化は、ＲＢＣ種々の散乱プロファイルおよびの方向から生じ得る。ａおよびＲ２についての例示的な最適値は、実現したイメージングシステムおよび測定順序により変化し得る。
【００４３】
本開示の例示的な実施形態に係るこのような例示的なプロセス（図１に示される例示的なシステムによって実施され得る）は、単に単位時間当たりに検出されたピークを数えることによってＲＢＣのフラックスを推定できる。ＲＢＣ速度は、例えば、フィッティングしたｂ値、＜ｂ＞の平均を使用して推定され得る：
【数３】
2015531658.tif 000005
（式中、ＷＲＢＣ、Ｗｖｏｘｅｌ、およびＷｋｅｒｎｅｌは、それぞれ、後工程に使用される、ＲＢＣ、ＯＣＴボクセルおよびガウス核の半値全幅である。
【００４４】
例えば、ＲＢＣが約１ｍｍ／ｓでボクセルを通過する場合、例えば、ピーク幅は、（ＷＲＢＣ２＋Ｗｖｏｘｅｌ２）１／２を導く、ボクセルプロファイルを用いてＲＢＣプロファイルのコンボリューションから得られ得、ここで全てのプロファイルはガウス分布であると仮定され得る。時間経過はノイズを抑制するためにガウス核とさらにコンボルーションされ得るため、最終幅は、（ＷＲＢＣ２＋Ｗｖｏｘｅｌ２＋Ｗｋｅｒｎｅｌ２）１／２になり得る。ミリ秒で＜ｂ＞を用いて、この例示的な実施形態に係る例示的なシステムおよび方法により、ＷＲＢＣ＝６．５、Ｗｖｏｘｅｌ＝３．５、およびＷｋｅｒｎｅｌ＝２（２ｌｎ２）１／２Δを使用することができる（σ＝Δｔを有するガウス核（式中、ΔｔはＯＣＴ  Ｂ走査の一時的サンプリングを示す））。例えば、ＲＢＣ凝集に起因する潜在的誤りを抑制するために、約１０％の異常値を除外しながら、数百のピークを平均化することによって＜ｂ＞を得ることは確実ではあるが、必須ではないことが好適であり得る。
【００４５】
毛細血管のＲＢＣ速度の例示的な測定の精度を、従来のストライプパターンに基づいた測定との比較により試験した。ＲＢＣ速度の値は、二光子ライン走査法において得られるようにストライプパターン（図３Ｃに示される）から得た（例えば、Ｋｌｅｉｎｆｅｌｄら、１９９８、「Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｉｎ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ  ｉｎ  ｌａｙｅｒｓ  ２  ｔｈｒｏｕｇｈ  ４  ｏｆ  ｒａｔ  ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９５、１５７４１−１５７４６を参照のこと）。時間経過に基づいたＲＢＣ速度の例示的な推定は、図４に示される例示的なデータおよび例示的な手段を使用した。これらの例示的な推定は互いの約９％以内の結果を生じた（図５Ｂに示される）。
【００４６】
この例示的な実施形態は、ＲＢＣが同等のサイズを有すると仮定している。ＲＢＣは、毛細血管を流れている間、異なる方向を示すので、このようなイメージングスキームにおいて異なる有効なサイズが、このような例示的な実施形態を使用して得られるように得られる。しかしながら、例示的な速度推定に対する異なる方向の作用は無視できる。これは、滞留時間ライン走査法を記載している、Ｋａｍｏｕｎら、２０１０、「Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＲＢＣ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ，ｆｌｕｘ，ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ  ａｎｄ  ｓｈｅａｒ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ」、Ｎａｔ  Ｍｅｔｈ、７、６５５−６６０における補足図Ｓ２に見られ得る。無視できる作用は、再び、例示的な実施形態（図５Ｂの例示的なグラフに示される）によって検証され、例示的な推定は例示的なストライプパターンに基づいた推定と一致する。
【００４７】
本開示のこのような例示的な実施形態に係る例示的な方法およびシステムに使用される例示的な手段は、ＲＢＣ流動性の推定の制限されたダイナミックレンジを有してもよい。例えば、約２ｍｍ／ｓで通過するＲＢＣは、（ＷＲＢＣ２＋Ｗｖｏｘｅｌ２）１／２／ｖ＝３．７ｍｓの幅でピークを生じ得、これは、このような例示的手段（Δｔ＝４ｍｓ）において一時的サンプリングを使用して正確に特徴付けられるのに非常にシャープであり得る。簡単な定義（ＷＲＢＣ２＋ｗｖｏｘｅｌ２）１／２／Δｔを使用した速度測定のダイナミックレンジにおける例示的な上限は約１．８ｍｍ／ｓであり得る。毛細血管のＲＢＣ速度の例示的な範囲は約０．１〜２ｍｍ／ｓであり得る。加えて、図４に示される例示的なデータプロセスを使用した場合（例えば、少なくとも５つの時点）、測定可能なフラックスは１／（５Δｔ）＝５０ＲＢＣ／ｓによって制限され得る。それにも関わらず、これらのダイナミックレンジはΔｔの関数であるので、それらは、任意の種類のより速いイメージングシステム（例えば、限定されないが、大きなＢ走査に対して＜１ｍｓのサンプリング時間を可能にする現在利用可能なより速いＯＣＴシステムを含む）を用いて容易に拡張され得る。
【００４８】
毛細血管のＲＢＣ流動性の例示的な三次元マップ
本明細書に記載される本開示の例示的な実施形態に係るデータ獲得および処理手段、システムおよび方法が、毛細血管のＲＢＣ流動性の３Ｄマップを得るために使用され得る。例えば、一例として、図４に示される例示的な手段をサンプルの９６の隣接した断面にわたって反復した。各面における毛細血管は自動的に識別され、それらのＲＢＣ速度およびフラックスを、図４のこのような例示的な手段を使用して推定した。ＲＢＣ速度、フラックスおよび密度は毛細血管にわたる多数の位置にわたって推定され得る。
【００４９】
図６Ａ〜６Ｄは毛細血管流動性のこのような例示的なマップの例示的な上面図を示す。ＲＢＣ線密度は、（フラックス）＝（速度）×（密度）の関係により得られ得る。ヘマトクリットはまた、ＲＢＣ体積および血漿体積についてのいくつかの妥当な仮定の下で推定されてもよい。特に、図６Ｂは毛細血管のＲＢＣ速度の３Ｄマップの上面図を示す。推定された速度の値はＭＩＰ血管造影図における色の付いたスポットとして示される。図６Ｃは毛細血管のＲＢＣのフラックスの３Ｄマップの上面図を示す。図６Ｄは毛細血管のＲＢＣ密度の３Ｄマップの上面図を示す。
【００５０】
従来の方法は、本開示のこのような例示的な実施形態に係る例示的な手段、システムおよび方法を用いて、毛細血管ごと（例えば、Ｋｌｅｉｎｆｅｌｄら、１９９８、「Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｉｎ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ  ｉｎ  ｌａｙｅｒｓ  ２  ｔｈｒｏｕｇｈ  ４  ｏｆ  ｒａｔ  ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９５、１５７４１−１５７４６を参照のこと）または深さごと（例えば、Ｔｏｍｉｔａら、２０１１、「Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  ｎｅｕｒｏ−ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｓ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｂｙ  ｔｒａｃｋｉｎｇ  ｏｆ  ＦＩＴＣ−ｌａｂｅｌｅｄ  ＲＢＣｓ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ」、Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ、５６、１００１−１０１０を参照のこと）に毛細血管のＲＢＣ流動性を測定するのに対して、このような毛細血管のＲＢＣ流動性を、例えば、異なる深さに位置する多くの毛細血管にわたって同時に測定することができる。このような利点は、比較的短い走査時間で図６Ａ〜６Ｄに示されるものなどの例示的な３Ｄ空間マップの生成を容易にする。例示的な実施形態は、３８４秒で約７５０の位置から速度、フラックスおよび密度を推定できる。より短い走査時間は一般に、ヒト／動物生理において遅いバリエーションから生じる汚染をほとんど導かない。
【００５１】
加えて、本開示の例示的な実施形態に係る例示的な手段、システムおよび方法は、毛細血管が蛇行するかまたは異なる深さに及ぶ場合でさえも流動性を測定できる。さらに、本開示の例示的な実施形態に係る手段、システムおよび方法によって得られ得る速度推定は、例えば、等方性ボクセルを使用する限り、ＲＢＣの流れの方向に依存しない。さらに、本開示の例示的な実施形態に係る手段、システムおよび方法は、インサイチュまたは臨床用途の準備をするための任意の外因性造影剤の使用を必要としない。
【００５２】
例示的な毛細血管網ＲＢＣのフラックスの迅速な容積測定イメージング
本開示のさらなる例示的な実施形態に係る例示的な手段、システムおよび方法を用いて、毛細血管のＲＢＣの流動性のより迅速な容積測定イメージングを容易にすることができる。このような例示的な手段、システムおよび方法は、ＳＩＶの例示的な測定基準を使用して毛細血管のＲＢＣのフラックスの例示的な測定を得る、およびもたらすために使用され得る。
【００５３】
図７Ａは、ＯＣＴ強度の時間経過から毛細血管のＲＢＣの流動性を推定するために使用され得る本開示の上記の実施形態の手段の例示的な実装の例示的な図を示す。例えば、特定の毛細血管を含む特定の断面図（Ｚ−Ｘ面）を連続的に走査することによって、毛細血管の中心（実線の厚いボックスを参照のこと）におけるＯＣＴ強度の時間経過は、ＲＢＣ経路によって引き起こされるピークを示し得る。図７Ｂは、ＳＩＢデータから毛細血管のＲＢＣの流動性を推定するために使用され得る本開示の別の例示的な実施形態に係る手段の例示的な実装の例示的な図を示す。例えば、ｙ軸を通る断面走査面を移動させながら、２つのＢ走査のみを反復することによって、毛細血管の経路に沿って散乱強度バリエーションの統計的情報を得ることができる。ＳＩＶの収集した例示的な情報は毛細血管のＲＢＣの流動性を推定するために使用され得る。図７Ｃは、平均ＳＩＶがＲＢＣのフラックスに比例し得る例示的な実証を示す。例えば、ＳＩＶは特定の毛細血管の経路に沿って収集され、次いで平均化されたのに対して、真のフラックス（水平軸）は、本開示の例示的な実施形態に係るガウスフィッティングに基づいた手段によって推定された。
【００５４】
特に、図７Ａに示されるように、上記の実施形態は、少しの間、特定のＹ位置に固定される断面走査面を有するはずであり、それにより特定の毛細血管７１０を通る個々のＲＢＣ７００は、散乱強度信号の時間経過において捕捉され得る（右側に示される）。しかしながら、このような例示的な固定は、全体の容積測定イメージング速度を低下させ得るが、図７Ａの図に関連するこのような例示的な実施形態は既に、従来の共焦点および二光子顕微鏡法より速い。対照的に、さらなる例示的な実施形態に係る例示的な手段は、各Ｙ位置について２つのＢ走査のみを反復し得、図７Ｂに示されるようにｙ軸に沿って断面走査面を迅速に動かし得る。例えば、ＯＣＴ信号がＲＢＣ経路によって変動するという決定に基づいて、強度バリエーションの統計的情報が、迅速な容積測定走査データから特定の毛細血管の経路に沿って収集され得、毛細血管のＲＢＣの流動性を推定するために分析され得る。
【００５５】
図８は、本開示のさらなる例示的な実施形態に係るプロセスのフローチャートを示す。例えば、Ｙごとに２つのＢ走査を用いる迅速な容積測定走査（手段８００に提供される）はＯＣＴボリュームデータ８１０を生じ得る。このような例示的なＯＣＴボリュームデータは３Ｄ血管造影図（手段８２０）およびＳＩＶボリュームデータ（手段８５０）の両方を生じ得る。ＳＩＶの可能な例示的定義の１つは以下の通りである：
【数４】
2015531658.tif 000006
【００５６】
最初に、例えば、３Ｄ血管造影図および／またはＳＩＶデータが、個々の毛細血管を識別し、ベクトル化し、それにより各々の毛細血管経路に沿ってＳＩＶ値を収集し、分析するためのマスクを提供するために使用され得る（図８の手段８３０を参照のこと）。例えば、画像処理技術（例えば、Ｓａｔｏら、１９９８、「Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｕｌｔｉ−ｓｃａｌｅ  ｌｉｎｅ  ｆｉｌｔｅｒ  ｆｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｕｒｖｉｌｉｎｅａｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｍｅｄ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌ、２、１４３−１６８を参照のこと）に基づいて、「チューブネス（ｔｕｂｅｎｅｓｓ）」は、隣接する構造のいくつが管のように見えるかを定量するためにヘッシアン行列の固有値を使用して全てのボクセルにて定義され得（例えば、図１０Ａを参照のこと）、固有ベクトルが「管」の原則的な軸として使用され得る。ヘッシアン行列は二次空間導関数を表すため、チューブネスは血管の中心線における高さであり得、血管の分岐において低くなる。なぜなら、分岐は形態において管に近くないからである。このような例示的な手段８３０は、毛細血管セグメントを適切にトレースし、それらの分岐においてトレースを停止するために使用され得る。この例示的な様式において、セグメント経路を通して平均化した断面は、経路が非常に曲がりくねった場合でさえも２Ｄガウスパターンに近づき得る（例えば、図１０Ｂを参照のこと）。
【００５７】
次いで、上記のベクトル化した血管セグメント（手段８４０を参照のこと）およびＳＩＶボリュームデータ（手段８５０を参照のこと）の例示的な情報を使用して、各々の毛細血管セグメント（手段８６０を参照のこと）についての例示的なＳＩＶ値を得ることができる。次いで、各々の毛細血管セグメントについてのＳＩＶ値の得られたセット、｛ＳＩＶ｝は、ＲＢＣの流動性を推定するために分析され得る。このような例示的な様式において、本開示のさらなる例示的な実施形態に係る例示的なプロセス、システムおよび手段が、ＲＢＣのフラックスを推定するために使用され得る。図７Ｃは、平均ＳＩＶがＲＢＣのフラックスに比例することを実証するために使用され得るグラフを示す。したがって、毛細血管のフラックスは、例えば、毛細血管の｛ＳＩＶ｝を平均化することによって得られ得（手段８７０を参照のこと）、この推定を反復することにより、図１０Ｃに示されるように毛細血管網のフラックスマップが得られる。このように、本開示のさらなる例示的な実施形態に係る例示的なプロセス、システムおよび手段は、例えば、同時に数百の毛細血管にわたるＲＢＣのフラックスの測定を容易にする。
【００５８】
本開示のさらに別の例示的な実施形態によれば、また、｛ＳＩＶ｝から他の流動性を推定することができる。例えば、原則として、ＲＢＣ経路がない時に強度変化がゼロである場合（例えば、図７Ｂの例示的な図を参照のこと）、｛ＳＩＶ｝はほぼゼロの値を含む。したがって、例えば、線密度が｛ＳＩＶ｝の統計的特性を分析することによって推定できる。線密度が得られる場合、ＲＢＣ速度が、（フラックス）＝（密度）×（速度）の関係を用いて得られ得る。
【００５９】
毛細血管の例示的な機能的イメージング
脳の活性化に対する網の流れの反応
本開示のこの例示的な実施形態に係るプロセス、システムおよび手段の可能な用途の一例は、大脳皮質の毛細血管網のフラックスパターンが機能的体性感覚活性化に反応してどのように変化するかを研究するためのその可能な使用であり得る。特に、このような例示的なプロセス、システムおよび手段を用いて、機能的活性化に対する迅速な血液動態反応をトレースするために十分に高い時間分解能を達成することができる。反応の時定数は典型的に約１秒である。例えば、ＳＩＶイメージングは、３Ｄ毛細血管網のフラックスマップが、機能的活性化の間、１．３秒ごとに得られるように反復された（図１１Ａ〜１１Ｃを参照のこと）。
【００６０】
特に、図１１Ａ〜１１Ｃは本発明の例示的な実施形態の例示的な用途についての図を示す。例示的な用途は、大脳皮質の毛細血管網の流れパターンが機能的活性化に反応してどのように変化するかを示す。特に、図１１Ａは活性化中心を識別するためのラットの体性感覚皮質の例示的なＩＯＳイメージングの図を示す。赤色は前足刺激に反応した血液量の増加を示す。スケールバーは５００μｍである。図１１Ｂは、図１１Ａの黒いボックスによって示される対象の領域にわたるＳＩＶボリュームデータの例示的な正面ＭＩＰの図を示す。ＳＩＶイメージングは１．３秒ごとに反復された。図１１Ｂは時系列ＳＩＶボリュームデータの１つのスナップショットを示す。図１１Ｃは例示的な機能的研究の例示的な結果を示す。時系列ＳＩＶボリュームデータに基づいて、毛細血管セグメントが識別され、ＲＢＣのフラックスが各毛細血管および各時点にて推定された。この分析により、同時に数百の毛細血管にわたってフラックスがどのように変化するかをトレースすることが可能となる。静止状態の間の毛細血管網のフラックスマップは左側に提示され、毛細血管の相対的ＲＢＣのフラックスの変化は右側に提示され、色は各毛細血管のベースラインフラックスを示す。
【００６１】
この例示的な実験は、図１１Ｃに示されるように数百の毛細血管にわたるＲＢＣのフラックスの相対的変化のトレースを容易にしたので、このような多数の毛細血管にわたるＲＢＣの流れの同時に起こるモニタリングを容易にする。
【００６２】
例示的な複数の時間間隔ＳＩＶイメージング
平均ＳＩＶとＲＢＣのフラックスとの間の定量的関係（例えば、図７Ｃに示される）は２つの連続したＢ走査の間の時間間隔（すなわち、ｔ２−ｔ１＝δｔ）の関数であり得る。したがって、本開示の特定の例示的な実施形態によれば、複数の時間間隔を利用することによって流動性の推定を向上させることができる。例えば、Ｙ位置ごとに３つのＢ走査を反復することによって、δｔおよび２δｔの２つの時間間隔を有するＳＩＶの３つのボリュームデータが得られ得る。ＳＩＶ値は２δｔを有するデータにおいて一般的に高くなり得る。異なる時間間隔を有する強度変化の追加の情報は、ＲＢＣの流れと強度変化との間の関係の適切なモデルと組み合わせた場合、流動性の推定の精度を改良できる。
【００６３】
さらに、例えば、３つ以上のＢ走査を用いて３つ以上の時間間隔を実装することができる。本開示の例示的な実施形態に係る上記の例示的な走査プロトコルは、走査したＹ位置の順序が１１１２２２３３３などであり得るように各Ｙ位置について３つのＢ走査を連続して反復する。しかしながら、走査面をｙ軸に沿って前後に移動させ、例えば、走査したＹ位置が１１２２１３２４３３４４などになるように、さらなる例示的なプロトコルが提供されてもよい。この例示的なプロトコルは、例えば、各Ｙ位置について３つ以上の時間を走査するために使用され得、δｔ、３δｔおよび４δｔの３つ以上の異なる時間間隔を有する３つ以上のＳＩＶボリュームデータが得られ得る。他の例示的な高性能の走査プロトコルもまた、本開示の例示的な実施形態の範囲内で提供され得る。
【００６４】
本開示の種々の例示的な実施形態に係る例示的な複数の時間間隔ＳＩＶイメージング手段、システムおよび方法は、流動性の測定の精度をおよびダイナミックレンジを改良できる。単一の時間間隔ＳＩＶ情報を用いた測定可能なＲＢＣのフラックスおよび速度のダイナミックレンジは時間間隔の関数である。したがって、より大きなダイナミックレンジが、例えば、例示的なＳＩＶ情報を１つより多い時間間隔と組み合わせることによって達成され得る。
【００６５】
毛細血管網の流動力学の例示的な眼科イメージング
本開示の例示的な実施形態に係る例示的なシステム、方法、装置および手段は、外因性造影剤に頼ることを必要としないので、インサイチュまたは臨床診断のためにも使用され得る。例えば、このような例示的なシステム、方法、装置および手段は、ヒト眼科診断のために利用および／または実現され得、網膜毛細血管の流れおよび機能的活性化に対するその反応が定量的および毛細血管網レベルにおいてに画像化され得る場合、糖尿病性網膜症を診断するために有益であり得る。例示的なドップラーＯＣＴ手段、システムおよび方法は血流の軸流速度を測定できるが、毛細血管におけるＲＢＣのフラックスおよび速度、特に横方向にあるものを定量することは困難であり得る。さらに、例示的なドップラーＯＣＴ手段、システムおよび方法は、連続相情報を収集するための位置につき少なくともいくつかの連続走査を必要とし得る。対照的に、ＳＩＶの測定基準と共に利用される本開示の特定の例示的な実施形態に係る例示的なシステム、装置、方法および手段は、より高い容積測定イメージング速度がこれら（例えば、例示的なＯＣＴ法、システム、モダリティ、手段など）を用いて得られ得るように、例えば、２つのみのＢ走査を必要とし得る。このような例示的な実施形態はまた、ＯＣＴ強度が個々のＲＢＣ経路と共に変化するという決定に基づいているので、速度以外の流動性を推定するために使用され得る。さらに、本開示の種々の例示的な実施形態に係る例示的なシステム、装置、方法および手段は、それらが等方性ボクセルを使用する限り、流れ方向に関わらず、ＲＢＣの流れを定量できる。したがって、本開示の例示的な実施形態に係る例示的なシステム、装置、方法および手段は、例えば、ソフトウェアを実装することのみによって、または必要とされる場合、ごく一部のハードウェアのみを改変することによって、血流動態の眼科イメージングのために使用され得る。
【００６６】
上述は本開示の原理を単に例示しているだけである。記載された実施形態に対する種々の修飾および変更は本明細書の教示を鑑みて当業者に明らかになるであろう。実際に、本開示の例示的実施形態に従うアレンジメント、システムおよび方法は、任意のＯＣＴシステム、ＯＦＤＩシステム、ＳＤ−ＯＣＴシステムもしくはその他のイメージングシステムとともに使用されるか、および／またはそれを実現してもよく、さらにたとえば本明細書においてその開示全体が引用により援用される、２００４年９月８日に提出された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９１４８号（２００５年５月２６日に国際特許公開ＷＯ２００５／０４７８１３号として公開）、２００５年１１月２日に提出された米国特許出願第１１／２６６，７７９号（２００６年５月４日に米国特許公開第２００６／００９３２７６号として公開）、および２００４年７月９日に提出された米国特許出願第１０／５０１，２７６号（２００５年１月２７日に米国特許公開第２００５／００１８２０１号として公開）、および２００２年５月９日に公開された米国特許公開第２００２／０１２２２４６号に記載されるものとともに使用されてもよい。当然のことながら、当業者は、本明細書において明示的に図示または記載されていなくても、本開示の原理を具現化する、よって本開示の趣旨および範囲内にある多数のシステム、アレンジメントおよび方法を考案できるだろう。さらに、上記に参照されている全ての公報および参考文献は本明細書においてその開示全体が引用により援用される。本明細書に記載される例示的手段は、ハードドライブ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、リムーバブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、メモリスティックなどを含む任意のコンピュータアクセス可能媒体に保存されてもよく、かつ、ハードウェアプロセッサ、マイクロプロセッサ、ミニ、マクロ、メインフレームなど、ならびにその複数個および／または組み合わせであるか、ならびに／またはそれを含んでもよい処理アレンジメントおよび／もしくは計算アレンジメントによって実行されてもよいことが理解されるべきである。加えて、本開示の明細書、図面および請求項を含む本開示において用いられる特定の用語は、特定の場合に同義的に用いられてもよく、それはたとえばデータおよび情報などを含むがそれに限定されない。これらの言葉、および／または互いに同義であり得るその他の言葉は、本明細書において同義的に用いられてもよいが、こうした言葉が同義的に用いられないことが意図され得る場合もあり得ることが理解されるべきである。さらに、先行技術の知識が本明細書の上記において明示的に引用により援用されていない範囲において、それが全体として本明細書に明示的に援用されてもよい。本明細書において参照されるすべての公報は、本明細書においてその全体が引用により援用されてもよい。
【図１】
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【図２Ａ−２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図６Ａ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ｃ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【国際調査報告】
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