(57)【要約】  【化１】2015536940.tif 000027  本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。式中、Ｒは９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−アミノ−９−イソプロピル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン；４−アミノ−１−イソプロピルピリミジン−２（１Ｈ）−オン；または１−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンであり、Ｒ′は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり、Ｒ″は薬学的に許容される塩を含む−Ｃ（ＣＨ3）3または−ＣＨ（ＣＨ3）2である。また、本発明は、ウイルス感染の治療に用いられる式（１ａ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
2015536940.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物。
【化１】
2015536940.tif 000023
【請求項２】
前記化合物は、薬学的に活性な誘導体の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
薬学的に許容される前記誘導体は、酸付加塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
薬学的に許容される前記酸付加塩は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、マレイン酸、安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記薬学的に許容される酸付加塩は、フマル酸である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記式の化合物。
【化２】
2015536940.tif 000024
【請求項７】
前記化合物は、Ｒ，Ｒ−ジアステレオマーの形態である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、前記Ｒ，Ｒ−ジアステレオマーの形態でキラル純度が少なくとも９５％である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜５及びこれらに従属する請求項のいずれか１項に記載された式（Ｉａ）の化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の化合物とを反応させて式（Ｉａ）の化合物を得る方法。
【化３】
2015536940.tif 000025
【請求項１０】
前記式（Ｉａ）の化合物が
【化４】
2015536940.tif 000026
であり、
前記（ＩＩａ）の化合物と前記（ＩＩＩａ）の化合物とを反応させて、前記（Ｉａ）の化合物の遊離塩基を得て、
前記（Ｉａ）の化合物の前記遊離塩基とフマル酸を反応させて、前記遊離塩基のフマル酸塩を得る、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の方法であって、
前記式（Ｉａ）は、Ｒ−エナンチオマーの形態であり、
キラル分割ステップを含む方法。
【請求項１２】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される担体を一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ウイルス感染の治療に用いられる、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物の治療有効量を、必要とする患者に投与することを含む、ウイルス感染を治療する方法。
【請求項１５】
実施例に関して実質的に本明細書に記載された（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩。
【請求項１６】
実施例に関して実質的に本明細書に記載された（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのＬ−酒石酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）酸付加塩（acid addition salts）を含む抗ウイルス化合物（antiviral compounds）、及びその製造方法（processes for their preparation）に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
有害事象（adverse events）や薬物耐性ウイルス（drug resistant viruses）の開発を含む抗ウイルス薬（antiviral agents）の開発にあっては、多くの課題があり、改良された、より効能が高く、より毒性が低い薬剤（medicines）を開発する化学者、生物学者および薬理学者（pharmacologists）が必要である。
【０００３】
抗ウイルス化合物は、これまで、ＵＳ５０３４３９４，ＵＳ４１９９５７４，ＵＳ４８０８７１６，ＷＯ９４０５６３９，ＷＯ９７４００２９，ＷＯ０２０８２４４，ＵＳ５１４２０５１，ＷＯ０３１０６４６１，ＷＯ９１０９８４９，ＵＳ５５１９０２１，ＷＯ９２１４７４３，ＷＯ９４２８９２０，ＵＳ５２０６２４４，ＵＳ５２４６９３７，ＷＯ９９３３８１５，ＵＳ４３５５０３２，ＵＳ６０８３９５３，ＵＳ３６４６００７，ＵＳ４６８９３３８，ＷＯ９１１７１５９，ＷＯ９７２１６８５，ＷＯ０１９０１０６，ＷＯ９５０９８４３，ＵＳ５３６６９７２，ＵＳ５７６３４８３，ＵＳ５０７５４４５，ＷＯ９９３３７８１，ＷＯ０３０３５０７７，ＵＳ３７９８２０９，ＵＳ３３５２９１２，ＵＳ５１９６４３８，ＷＯ９４１４４３６，ＵＳ５１３０４２１，ＷＯ０２１８３６９，ＷＯ９８０４５６９，ＵＳ３２０１３８７，ＷＯ９５３０６７０，ＵＳ３６１６２０８，ＷＯ００６６５５８，ＵＳ３７９８２０９，ＷＯ９１１６３２０，ＵＳ４７２４２３２に報告されている。
【０００４】
ウイルス間で多数の違いがあるものの、新規な抗ウイルス薬の開発に用いられる特定のウイルス学的および薬理学的なアプローチ（virological and pharmacological approaches）は、多くのウイルス性疾患（viral diseases）にわたり似通っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
既知の薬物（known drugs）によってもたらされる耐性の脅威（threat of resistance）により、開発パイプラインの最新化（update the development pipeline）や別の抗ウイルス薬の検討が恒常的に必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０００７】
【化１】
2015536940.tif 000003
式（Ｉ）中で、Ｒは９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（9-isopropyl-9H-purin-6-amine）；２−アミノ−９−イソプロピル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン［2-amino-9-isopropyl-1H-purin-6(9H)-one］；４−アミノ−１−イソプロピルピリミジン−２（１Ｈ）−オン［4-amino-1-isopropyl pyrimidin-2(1H)-one］；または１−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン［1-isopropyl-5-methylpyrimidine-2,4(lH,3H)-dione］であり、Ｒ′は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり、Ｒ″は−Ｃ（ＣＨ3）3または−ＣＨ（ＣＨ3）2である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基（free base）の形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物は、薬学的に活性な誘導体（active derivative）の形態であってもよい。好ましくは、この薬学的に許容される誘導体は、塩、溶媒和物（solvate）、錯体（complex）、水和物、異性体、エステル、互変異性体（tautomer）、無水物、ジアステレオマー（diastereomer）、多形体（polymorph）またはプロドラッグ（prodrug）である。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される酸付加塩の形態である。
【０００９】
式（Ｉ）のホスホネート類似体（phosphonate analogs）の薬学的に許容される酸付加塩の例としては、限定されるものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、及びリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、及びフタル酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられる。好ましくは、この酸付加塩は、フマル酸（fumaric acid）または酒石酸（tartaric acid）である。フマル酸を用いることがより好ましいが、酸付加塩は、これに限定されるものではない。本発明の塩は、結晶性でも非結晶性でもよい。
【００１０】
キラル炭素（chiral carbon）の周りに、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ−立体化学（R-stereochemistry）、Ｓ−立体化学（S-stereochemistry）またはこれらの混合物（mixtures）を保有する（possess）ことは、いうまでもない。該混合物には、Ｒ−立体化学とＳ−立体化学とが任意の割合で含まれており、これには５０：５０［すなわちラセミ（racemic）］混合物が含まれている。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー過剰（enantiomeric excess）で存在する。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ−立体化学の形態である。好適には、式（Ｉ）の化合物は、キラル純度（chiral purity）が、少なくとも９０％、より好ましくは９５％、最も好ましくは９８％より高いキラル純度、さらに好ましくは９９％以上のＲ−立体化学を保有する。キラル分割（chiral resolution）を目的とする任意の従来技術は、式（Ｉ）の化合物の所望の立体化学の形成に用いられる。例えば、Ｒ−及びＳ−ステレオマーの混合物は、ジアステレオマー分離（diastereomeric separation）を行ってもよい。ジアステレオマー分離には、該混合物とジアステレオマー塩の混合物の形成に適したキラル塩（chiral salt）とを反応させること、ジアステレオマーを分離すること、適当なジアステレオマーを所望のステレオマーに転化すること（converting）、が含まれる。あるいは、式（Ｉ）の化合物の製造（prepare）に用いられる化合物は、所望の立体化学を保有していてもよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、キラル炭素ではＲステレオマーの形態であり、その立体化学は、式（Ｉ）の化合物の製造に用いる化合物を介して導入される。
【００１１】
また、リンの周りに、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ−立体化学、Ｓ−立体化学またはこれらの混合物を保有することは、いうまでもない。この混合物には、Ｒ−ステレオマーとＳ−ステレオマーとを任意の割合で含まれており、５０：５０（すなわちラセミ）混合物が含まれている。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー過剰で存在する。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ−ステレオマー（R-stereomer）の形態である。好適には、式（Ｉ）の化合物は、キラル純度が、少なくとも９０％、より好ましくは９５％、最も好ましくは９８％より高いキラル純度、さらに好ましくは９９％以上の、Ｒ−ステレオマーの形態である。キラル分割を目的とする任意の従来技術は、式（Ｉ）の化合物の所望のステレオマーをリンの周りに形成するために用いることができる。例えば、Ｒ−及びＳ−ステレオマーの混合物は、ジアステレオマー分離を行ってもよい。ジアステレオマー分離には、該混合物とジアステレオマーの混合物を形成するのに適したキラル塩とを反応させること、該ジアステレオマーを分離すること、適当なジアステレオマーを所望のエナンチオマー（enantiomer）に転化すること、が含まれる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物のＲ−エナンチオマー（R-enantiomer）は、該混合物とＬ−（＋）−酒石酸［L-(+)-tartaric acid］とを反応させてジアステレオマーを形成し、該混合物からＲ−化合物（Ｉ）．Ｌ−酒石酸塩［R-compound (I).L-tartrate salt］を分離し、そして、この塩を式（Ｉ）の化合物のＲ−エナンチオマーに転化することにより、製造される。任意の他の適当なキラル酸を用いることが可能である。ＨＰＬＣを、該エナンチオマーの分離に用いることもできる。キラル純度は、一方のエナンチオマーと他方のエナンチオマーとの割合（proportion）を示し、一方のエナンチオマーが過剰にある場合は、他方のエナンチオマーに対する一方のエナンチオマーの割合となる。例えば、過剰なＲエナンチオマーのキラル純度は、（（Ｒ／Ｓ）×１００）％のように表される。エナンチオマー過剰率（Enantiomeric excess）は、（（（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ））×１００）％である。
【００１２】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）の立体配置７（configuration 7）のいずれかを有するジアステレオマーとして存在することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーの形態である。好ましくは、化合物（Ｉ）の製造に用いる化合物は、炭素のキラル中心（carbon chiral centre）にＲ立体化学（R stereochemistry）を保有する。好ましくは、リンにおけるＲ立体化学は、化合物（Ｉ）が形成された後に、キラル分割によって導入される。
【００１３】
本発明は、上記に示すように、式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）中で、Ｒは９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンであり；Ｒ′は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり；Ｒ″は−Ｃ（ＣＨ3）3である。好ましくは、該化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。代表的な塩は、上記に列挙されている。塩は、フマル酸塩でも酒石酸塩でもよい。最も好ましくは、この化合物は、フマル酸付加塩（fumaric acid addition salt）の形態である。この実施形態では、化合物の遊離塩基は、以下の構造と名称である。
【００１４】
【化２】
2015536940.tif 000004
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）のいずれかの立体配置（configuration）を有するジアステレオマーとして存在し得る。好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーの形態である。
【００１５】
本発明は、上記に示すように、式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）中で、Ｒは９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンであり；Ｒ′は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり；Ｒ″は−ＣＨ（ＣＨ3）2である。好ましくは、この化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。代表的な塩は、上記に列挙されている。塩は、フマル酸塩でも酒石酸塩でもよい。最も好ましくは、この化合物は、フマル酸付加塩の形態である。この実施形態では、化合物の遊離塩基は、以下の構造と名称である。
【００１６】
【化３】
2015536940.tif 000005
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）のいずれかの立体配置を有するジアステレオマーとして存在し得る。好ましくは、式（Ｉｂ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーの形態である。
【００１７】
本発明は、上記に示したように、式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）中で、Ｒは２−アミノ−９−イソプロピル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オンであり；Ｒ′は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり；Ｒ″は、−Ｃ（ＣＨ3）3である。好ましくは、この化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。代表的な塩は、上記に列挙されている。塩は、フマル酸塩でも酒石酸塩でもよい。最も好ましくは、この化合物は、フマル酸付加塩の形態である。この実施形態では、化合物の遊離塩基は、以下の構造と名称である。
【００１８】
【化４】
2015536940.tif 000006
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）のいずれかの立体配置を有するジアステレオマーとして存在し得る。好ましくは、式（Ｉｃ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーの形態である。
【００１９】
本発明は、上記に示したように、式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）中で、Ｒは２−アミノ−９−イソプロピル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オンであり；Ｒ′は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり；Ｒ″は−ＣＨ（ＣＨ3）2である。好ましくは、この化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。代表的な塩は、上記に列挙されている。塩は、フマル酸塩でも酒石酸塩でもよい。最も好ましくは、この化合物は、フマル酸付加塩の形態である。この実施形態では、化合物の遊離塩基は、以下の構造と名称である。
【００２０】
【化５】
2015536940.tif 000007
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）のいずれかの立体配置を有するジアステレオマーとして存在し得る。好ましくは、式（Ｉｄ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーの形態である。
【００２１】
本発明は、上記に示したように、式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）中で、Ｒは４−アミノ−１−イソプロピルピリミジン−２（１Ｈ）−オンであり；Ｒ′は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり；Ｒ″は−Ｃ（ＣＨ3）3である。好ましくは、この化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。代表的な塩は、上記に列挙されている。塩は、フマル酸塩でも酒石酸塩でもよい。最も好ましくは、この化合物の遊離塩基は、フマル酸付加塩の形態である。この実施形態では、化合物は、以下の構造と名称である。
【００２２】
【化６】
2015536940.tif 000008
上述のように、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）のいずれかの立体配置を有するジアステレオマーとして存在し得る。好ましくは、式（Ｉｅ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーの形態である。
【００２３】
本発明は、上記に示したように、式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）中で、Ｒは４−アミノ−１−イソプロピルピリミジン−２（１Ｈ）−オンであり；Ｒ′は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり；Ｒ″は−ＣＨ（ＣＨ3）2である。好ましくは、この化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。代表的な塩は、上記に列挙されている。塩は、フマル酸塩でも酒石酸塩でもよい。最も好ましくは、この化合物の遊離塩基は、フマル酸付加塩の形態である。この実施形態では、化合物は、以下の構造と名称である。
【００２４】
【化７】
2015536940.tif 000009
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）のいずれかの立体配置を有するジアステレオマーとして存在し得る。好ましくは、式（Ｉｆ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーの形態である。
【００２５】
本発明は、上記のように、式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）中で、Ｒは１−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンであり；Ｒ′は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒであり；Ｒ″は−Ｃ（ＣＨ3）3である。好ましくは、この化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。代表的な塩は、上記に列挙されている。塩は、フマル酸塩でも酒石酸塩でもよい。最も好ましくは、この化合物は、フマル酸付加塩の形態である。この実施形態では、化合物の遊離塩基は、以下の構造と名称である。
【００２６】
【化８】
2015536940.tif 000010
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）のいずれかの立体配置を有するジアステレオマーとして存在し得る。好ましくは、式（Ｉｇ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーの形態である。
【００２７】
本発明は、上記のように、式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）中で、Ｒは１−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンであり；Ｒ′は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり；Ｒ″は−ＣＨ（ＣＨ3）2である。好ましくは、この化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。代表的な塩は、上記に列挙されている。この塩は、フマル酸塩でも酒石酸塩でもよい。最も好ましくは、この化合物は、フマル酸付加塩の形態である。この実施形態では、化合物の遊離塩基は、以下の構造と名称である。
【００２８】
【化９】
2015536940.tif 000011
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）のいずれかの立体配置を有するジアステレオマーとして存在し得る。好ましくは、式（Ｉｈ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーの形態である。
【００２９】
好ましくは、Ｒは９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンであり；Ｒ′はＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり；Ｒ″はＣ（ＣＨ3）3であり；薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物中のフマル酸であり、この化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーの形態である。
【００３０】
第二の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法（method of preparing）を提供する。この方法には、式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることが含まれる。
【００３１】
【化１０】
2015536940.tif 000012
【００３２】
【化１１】
2015536940.tif 000013
式（Ｉ）中で、Ｒ，Ｒ″は前述のとおりであり、Ｘは脱離基（leaving group）を意味する。
【００３３】
好適には、化合物（ＩＩ）のキラル中心（chiral centre）は、キラル炭素において、所望の立体化学、好ましくはＲ−立体化学を保有している。
【００３４】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態である。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩の形態であり、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を一緒に反応させると、式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形態で得られ、この遊離塩基を対応する酸との反応により酸付加塩に転化する。例えば、化合物（Ｉ）の遊離塩基をフマル酸と反応させて、対応する化合物（Ｉ）をフマル酸付加塩の形態で形成することができる。他の塩が、類似の方法を用いて形成できることは、いうまでもない。
【００３５】
脱離基は、任意の適当な脱離基でよい好適には、脱離基は、ヨード、クロロおよびブロモから選択されたハロ基（halo group）であり、好ましくはクロロである。
【００３６】
実施形態において、本方法は、塩基の存在下で行われる。好適には、この塩基は、反応過程で酸とともに塩が遊離した補助塩基（auxiliary base）である。補助塩基は、無機塩基（例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、好ましくは炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム）あるいは有機塩基であり、好ましくは有機塩基である。この有機塩基は、例えば、ヘキシルアミン、ヘキサメチレンジアミン、ベンジルアミンまたはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）などの有機アミン；ピリジン；またはジメチルピリジンであってもよい。有機塩基は、好ましくは第三級アミン（tertiary amine）であり、特にトリアルキルアミンである。好ましくは、この塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、非プロトン性極性溶媒（polar aprotic solvent）またはこれらの混合物から選択される溶媒の存在下で行うことができる。この溶媒は、アセトニトリル、二塩化メチレン、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはこれらの混合物であってもよい。好ましくは、溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。
【００３８】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、上述した塩基と溶媒の存在下で行われる。好ましくは、塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、溶媒はＮ−メチルピロリドンである。
【００３９】
リンの周りに、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ−エナンチオマー、Ｓ−エナンチオマー（S-enantiomer）またはこれらの混合物の形態で製造される。この混合物は、Ｒ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとが任意の割合で含まれていてもよく、これには５０：５０（すなわちラセミ）混合物が含まれる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー過剰で製造される。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ−エナンチオマーの形態で製造される。好適には、式（Ｉ）の化合物は、キラル純度が、少なくとも９０％、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のキラル純度、さらにより好ましくは９９％以上の、Ｒ−エナンチオマーの形態である。
【００４０】
実施形態において、本方法には、式（Ｉ）の化合物の所望のジアステレオマーを形成する式（Ｉ）の化合物のキラル分割が含まれる。このキラル分割には、ジアステレオマーの混合物を形成するのに適したキラル塩を用いてジアステレオマーの混合物を分離するジアステレオマー分離と、適当なジアステレオマーの所望のエナンチオマーへの転化とが含まれる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物のＲ−エナンチオマーは、エナンチオマーの混合物とＬ−（＋）−酒石酸とを反応させてジアステレオマーの混合物（diastereomers）を形成し、該混合物からＲ−化合物（Ｉ）．Ｌ−酒石酸塩を分離し、この塩を式（Ｉ）の化合物のＲ−エナンチオマーに転化することにより、製造される。
【００４１】
本方法には、以下のステップ（steps）がこの順序で含まれる、
・化合物Ｉの遊離塩基を形成する化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ［Ｃ原子の周りのＲ立体化学（R stereochemistry around the C atom）における化合物ＩＩ］の反応
・化合物Ｉの遊離塩基をその塩（例えば、フマル酸塩）に転化すること
・ジアステレオマー混合物を形成するために、式Ｉの化合物の塩とキラル酸（例えば、Ｌ−酒石酸）とを反応させること
・ジアステレオマーを分離すること
・化合物ＩのＲ，Ｒ−ジアステレオマーを遊離塩基または塩の形態で形成するために、Ｒ−エナンチオマー／Ｌ−酒石酸塩（R-enantiomer/L-tartrate salt）と塩基（a base）を反応させること。
【００４２】
本方法には、次のステップがこの順序で含まれる、
・化合物Ｉの遊離塩基を形成するための、化合物ＩＩ及びＩＩＩ（Ｃ原子の周りのＲ立体化学における化合物ＩＩ）の反応
・ジアステレオマー混合物を形成するために、式Ｉの化合物の遊離塩基とキラル酸（例えばＬ−酒石酸）とを反応させること
・ジアステレオマーを分離すること
・化合物ＩのＲ，Ｒ−ジアステレオマーを遊離塩基または塩の形態で形成するために、Ｒ−エナンチオマー／Ｌ−酒石酸塩と塩基を反応させること。
【００４３】
分解した式Ｉの化合物は、遊離塩基の形で製造され、必要に応じて（optionally）、本明細書に記載された任意の方法によって、薬学的に許容される塩に転化できることは、言うまでもない。分解した式Ｉの化合物は、遊離塩基まはた塩の形態で製造され、必要に応じて、本明細書に記載された任意の方法により、別の薬学的に許容される塩に転化できる。
【００４４】
本発明の別の態様によれば、上記の方法に従って製造される上述の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４５】
本発明の別の態様によれば、本発明の方法に従って製造した（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩［fumaric acid salt of (((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yloxy)methyl)(phenoxy)phosphoryloxy)methyl pivalate］が提供される。
【００４６】
本発明の別の態様によれば、上記の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物（pharmaceutical composition）が、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（carriers）とともに提供される。好ましくは、その化合物は、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレート［(((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yloxy)methyl)(phenoxy)phosphoryloxy)methyl pivalate］である。より好ましくは、その化合物は、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩である。さらに好ましくは、その化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーの形態で、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩である。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩を含む医薬組成物が、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに提供される。好適には、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩が、本明細書に記載された任意の方法によって製造される。さらに好ましくは、この化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーの形態で、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩である。
【００４８】
本発明の他の態様によれば、上記の式（Ｉ）の化合物または上記の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が、ウイルス感染の治療（treating viral infections）に用いる１つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに提供される。好ましくは、この化合物は、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートである。より好ましくは、この化合物は、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩である。さらに好ましくは、この化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーの形態で、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレート化合物のフマル酸塩である。
【００４９】
本発明の別の態様によれば、ウイルス感染の治療に用いる（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩が提供される。好適には、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩が、本明細書に記載された任意の方法によって製造されている。さらに好ましくは、この化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーの形態で、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩である。
【００５０】
本発明の別の態様によれば、ウイルス感染を治療する医薬の調製において、上記の式（Ｉ）の化合物または上記の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用が、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに提供される。好ましくは、この化合物は、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートである。より好ましくは、この化合物は、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩である。さらに好ましくは、この化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーの形態で、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩である。
【００５１】
本発明の別の態様によれば、ウイルス感染を治療する医薬の調製において、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩の使用が提供される。好適には、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩は、本明細書に記載の任意の方法によって製造されている。さらに好ましくは、この化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーの形態で、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩である。
【００５２】
本発明の別の態様によれば、ウイルス感染を治療する方法が提供され、この方法には、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩の治療有効量（therapeutically effective amount）を、それが必要な対象に投与（administering）することが含まれる。好ましくは、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩は、本明細書に記載の任意の方法によって製造される。さらにより好ましくは、この化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーの形態で、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩である。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明は、式（Ｉ）の抗ウイルス化合物に関するものである。
【００５４】
【化１２】
2015536940.tif 000014
式（Ｉ）中で、Ｒは９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−アミノ−９−イソプロピル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、４−アミノ−１−イソプロピルピリミジン−２（１Ｈ）−オンまたは１−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンであり、Ｒ′はＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり、Ｒ″はＣ（ＣＨ3）3またはＣＨ（ＣＨ3）2である。
【００５５】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物である薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。
【００５６】
式（Ｉ）のホスホネート類似体である薬学的に許容される酸付加塩の例は、限定されるものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩およびフタル酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられる。これらの中でも、フマル酸がより好ましく用いられるが、酸付加塩は、これに限定されるものではない。本発明の塩は、結晶性でも非結晶性でもよい。
【００５７】
実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物では、Ｒは９イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンであり；Ｒ′はＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ″であり、Ｒ″はＣ（ＣＨ3）3である。
【００５８】
式（Ｉ）の好ましい例は、式（Ｉａ）の化合物である。
【００５９】
【化１３】
2015536940.tif 000015
別の実施形態において、式（Ｉａ）のホスホネート類似体である薬学的に許容される酸付加塩は、フマル酸である。
【００６０】
さらに別の実施形態では、式（Ｉａ）のホスホネート類似体である薬学的に許容される酸付加塩は、酒石酸である。
【００６１】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させること、及び、式（Ｉ）の化合物を回収すること、が含まれる。
【００６２】
【化１４】
2015536940.tif 000016
【００６３】
【化１５】
2015536940.tif 000017
式（Ｉ）中で、Ｒ，Ｒ″は前述のとおりであり、Ｘは脱離基を表す。
【００６４】
本明細書に記載された本発明の方法は、その反応過程で酸を伴う塩が遊離する補助塩基の存在下で好適に行われる。補助塩基は、所望の生成物（product）を与える反応で形成された酸を高い収率で捕捉する。
【００６５】
補助塩基は、無機塩基または有機塩基とすることができ、好ましくは有機塩基とすることができる。補助塩基は、好ましくは、第三級アミンであり、特にトリアルキルアミンである。
【００６６】
また、補助塩基は、単独でまたは別の補助塩基との混合物で採用し得る。補助塩基は、生成物の分解に影響を与えないように選択される。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、非プロトン性極性溶媒またはその混合物から選択された溶媒の存在下で好適に行われる。
【００６８】
実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩａの化合物とを反応させることを含む、式（Ｉａ）の化合物の製造方法に関するものである。
【００６９】
【化１６】
2015536940.tif 000018
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物である遊離塩基とフマル酸を反応させることを含む、式（Ｉａ）の化合物のフマル酸塩の製造方法に関するものである。
【００７０】
【化１７】
2015536940.tif 000019
この方法には、さらに、エナンチオマー過剰で化合物を生産（produce）するための、式Ｉａの化合物のキラル分割が含まれていてもよい。好ましくは、本方法には、さらに、Ｒ，Ｒジアステレオマーの形態で化合物を生産するための、式（Ｉａ）の化合物のキラル分割が含まれる。
【００７１】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の遊離塩基と酒石酸とを反応させることを含む、式（Ｉａ）の化合物の酒石酸塩の製造方法に関するものである。
【００７２】
【化１８】
2015536940.tif 000020
また、本発明は、好ましくは、ウイルス感染の治療に用いる医薬製剤（pharmaceutical preparations）の形態の（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩に関するものである。
【００７３】
本発明の化合物は、経口、直腸、鼻、肺、局所、膣および非経口を含む適当な経路で、治療する状態に適した任意の経路を経て投与される。本発明の製剤（formulations）は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体および必要に応じて他の治療成分（therapeutic ingredients）と一緒に、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含む。担体は、その製剤の他の成分と相溶性（compatible）があり且つ患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００７４】
以下の実施例は、好ましい実施形態を含んでおり、本発明の実施の例示に供するものであり、本発明の好ましい実施形態の一例を例示的に説明する目的で詳細に示したものと理解される。
【実施例】
【００７５】
〈フェニル水素（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチルホスホネートの製造方法〉
反応器（reactor）に、Ｎ−メチルピロリドン（７５００ｍｌ）、９−［２−（ホスホニルメトキシ）プロピル］アデニン（２．５ｋｇ）、フェノール（１．７ｋｇ）、及びトリエチルアミン（１５００ｍｌ）を２０〜２５℃で加え、その内容物（contents）を１５分間撹拌した。反応物（reaction mass）を、８０〜８５℃に加熱し、撹拌して、透明な溶液を得た。これに、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのＮ−メチルピロリドン溶液を滴下（added dropwise）した。添加終了後、その反応物を９５〜１００℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、水（５０００ｍｌ）を加えた。この反応物を濾過し、残渣を水（２５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を６０℃以下の真空下で濃縮し、水（５０００ｍｌ）で希釈した。ｐＨを１１〜１１．５に調整した。この反応物を酢酸エチルで洗浄し、層分離した（layers were separated）。水層のｐＨを２．８〜３．２に調整した。この反応物を、撹拌し、濾過して、水洗し、続けてメタノールで洗浄した。得られた固体を４５〜５０℃で乾燥し、表記の化合物を得た（収率：１．６ｋｇ）。
【００７６】
〈（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩の製造方法〉
フェニル水素（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチルホスホネート（２５ｇ）とＮ−メチルピロリドン（１００ｍｌ）とを入れた反応器に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｌ）を加えた。この反応物を攪拌し、５８〜６２℃に加熱した。これに、５０ｍｌのピバル酸クロロメチル（chloromethyl pivalate）を滴下し、反応物を撹拌した。５００ｍｌの水を加え、内容物を沈降（settle）させた。この反応物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を１５〜２０℃の真空下で濃縮した。得られた濃厚な油状物（thick oil）を撹拌し、イソプロピルアルコールに溶解した。フマル酸（１０ｇ）を添加し、フマル酸全体が溶解するまで内容物を加熱した。この反応物を濃縮して、７５ｍｌのアセトニトリルを添加した。その透明な溶液を、冷却し、濾過して、冷たいアセトニトリルで洗浄した。得られた固体を３０〜３５℃の真空下で乾燥して、表記の化合物を得た（収率：１３ｇ）。
【００７７】
〈（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートの酒石酸塩［tartaric acid salt of (((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yloxy)methy (phenoxy) phosphoryloxy)methyl pivalate］の製造方法〉
フェニル水素（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチルホスホネート（１８ｇ）とＮ−メチルピロリドン（７２ｍｌ）とを入れた反応器に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｌ）を加えた。反応物を攪拌し、５８〜６２℃に加熱した。これに、３５ｍｌのピバル酸クロロメチルを滴下し、反応物を撹拌した。３６０ｍｌの水を加え、内容物を沈降させた。この反応物をジクロロメタン（１８０ｍｌ）で抽出した。有機層を１５〜２０℃の真空下で濃縮した。得られた濃厚な油状物を撹拌し、イソプロピルアルコールに溶解した。Ｌ−酒石酸（５ｇ）を加え、内容物を６０℃で加熱して、透明な溶液を得た。この溶液を冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。得られた固体を３０〜３５℃の真空下で乾燥して、表記の化合物を得た（収率：６ｇ）。
【００７８】
〈（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートの製造方法〉
反応器に、Ｎ−メチルピロリドン（１５０ｍｌ）、９−［２−（ホスホニルメトキシ）プロピル］アデニン（５０ｇ）、フェノール（３４ｇ）、及びトリエチルアミン（３０ｍｌ）を２０〜２５℃で加え、その内容物を１５分間撹拌した。この反応物を８０〜８５℃に加熱し、撹拌して、透明な溶液を得た。これに、Ｎ−メチルピロリドンのΝ，Ν′−ジシクロヘキシルカルボジイミド溶液を滴下した。添加終了後、この反応物を９５〜１００℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、水（１００ｍｌ）を加えた。この反応物を濾過し、残渣を水（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を６０℃以下の真空下で濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈した。ｐＨを１１〜１１．５に調整した。この反応物を酢酸エチルで洗浄し、層分離した。水層のｐＨを２．８〜３．２に調整した。この反応物を、撹拌し、濾過し、水洗し、続けてメタノールで洗浄した。得られた固体を４５〜５０℃で乾燥した。
【００７９】
乾燥した化合物（３２ｇ）、クロロメチルピバレート（６４ｍｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８０ｍｌ）を５５〜６０℃で４時間加熱した。この反応物を冷却し、８０ｍｌの水で急冷した。この反応物をジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、真空下で蒸留した。残留物に、水（６４ｍｌ）を加え、内容物を５０〜５５℃で２時間加熱した。この物質を、冷却し、濾過し、水洗し、４０〜４５℃で乾燥して、（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートを得た（収率：２３ｇ）。
【００８０】
〈（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのジアステレオマー分離〉
丸底フラスコ内に、（（Ｒ）−（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのフマル酸塩（５０ｇ）、水（５００ｍｌ）およびアンモニア水（５０ｍｌ）を、２３〜２５℃で加えた。この反応物を３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を回収し、真空下で蒸留した。残留物に、１３５ｍｌの水と２７ｍｌのアセトニトリルを加えた。内容物を２３〜２５℃で１５分間攪拌した。Ｌ−酒石酸（４．２５ｇ）を添加し、５５〜６０℃で撹拌した。この物質を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、４０〜４５℃で乾燥して、（（Ｒ）−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのＬ−酒石酸（収率：１０ｇ、ジアステレオマー純度：８０％）を得た。この固体を水及びアセトニトリルで精製し、（（Ｒ）−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのＬ−酒石酸を得た（収率：７ｇ、ジアステレオマー純度：９５％）。
【００８１】
この固体を水およびアンモニア水で処理した。この反応物を攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸留し、残留物を水（３０ｍｌ）中で攪拌して、（（Ｒ）−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートを得た（収率：４．５ｇ、ジアステレオマー純度：９５％）。
【００８２】
〈（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのジアステレオマー分離〉
以下を用いたジアステレオマーを分離する逆相ＨＰＬＣにより、（（Ｒ）−（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレートのクロマトグラフィー分析を行った。
【００８３】
・移動相：溶液Ａ：溶液Ｂ［変動割合（Variable Proportion）］
・溶液Ａ：オルトリン酸でｐＨ３．０にした、１％のトリエチルアミン
・溶液Ｂ：アセトニトリル
・カラム：Ａ・・ＣＥ３  Ｃ１８  ＰＦＰ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ）
・カラム温度：２５℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・検出器：２６０ｎｍ
・注入量：５μｌ
・希釈液：溶液Ａ：溶液Ｂ（９０：１０）プレミックス
・サンプル濃度：１０００ｐｐｍ
・濃度勾配（Gradient）プログラム：
【００８４】
【表１】
2015536940.tif 000021
・保持時間：約１７．２分
約１７．８分（（Ｒ）−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン                          −９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェ                          ノキシ）ホスホリルオキシ）メチルピバレート）。
【００８５】
〈抗ウイルス活性〉
本発明の化合物を、３００ｍｇのヒト等価用量（human equivalent dose）で動物に投薬（dosed）した。Ｃmax値およびＡＵＣ値を、以下の表に示す。
【００８６】
【表２】
2015536940.tif 000022
結論として、本発明の化合物は、周知の抗ウイルス薬、２−（アデニン−９−イル）−１−（Ｒ）−メチルエトキシメチルホスホン酸ビス（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）フマル酸エステル［2-(Adenin-9-yl)-l(R)-methyl ethoxymethylphosphonic acid bis(isopropoxycarbonyloxymethyl)ester fumarate］に匹敵する最大の価値がある。本発明の化合物に、抗ウイルス活性が保有されている。
【００８７】
添付の特許請求の範囲内で本発明が変更できることは、いうまでもない。
【国際調査報告】
2015536940.tif 000028
2015536940.tif 000029
2015536940.tif 000030