(57)【要約】  本発明は、リニアアクタ（２）の付勢に応じて間隔が可変である２つの端部（２．１、２．２）が付いたリニアアクタ（２）を備えるリニアアクタ配置（１）に関し、各端部（２．１、２．２）は、連結面（４）と係合するそれぞれの第１または第２の要素（３．１、３．２）に取り付けられ、連結面（４）および連結要素（３．１、３．２）は、連結要素（３．１、３．２）が方向（Ｆ）に動くことは妨げられ反対の方向（／Ｆ）に動くことは可能とされるように、嵌合面構造体を示す。
2015525582.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
連結面（４）と、リニアアクタ（２）の付勢に応じて間隔が可変である２つの端部（２．１、２．２）が付いたリニアアクタ（２）とを備えるリニアアクタ配置（１）であって、各端部（２．１、２．２）は、連結面（４）と係合するそれぞれの第１または第２の要素（３．１、３．２）に取り付けられ、連結面（４）および連結要素（３．１、３．２）は、該連結要素（３．１、３．２）が方向（Ｆ）に動くことは妨げられ反対の方向（／Ｆ）に動くことは可能とされるように、嵌合面構造体を示す、前記リニアアクタ配置（１）。
【請求項２】
面構造体は微小鋸歯構造体であり、リニアアクタ（２）は、該鋸歯構造体の隣り合う歯の間の距離よりも大きい調整範囲を有することを特徴とする、請求項１に記載のリニアアクタ配置（１）。
【請求項３】
リニアアクタ（２）は、鋸歯構造体の隣り合う歯の間の距離の倍数よりも大きい調整範囲を有することを特徴とする、請求項２に記載のリニアアクタ配置（１）。
【請求項４】
リニアアクタ（２）は圧電アクタであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のリニアアクタ配置（１）。
【請求項５】
リニアアクタ（２）はソレノイドであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のリニアアクタ配置（１）。
【請求項６】
鋸歯構造体は切削加工によって生成されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のリニアアクタ配置（１）。
【請求項７】
鋸歯構造体はレーザ構造化によって生成されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のリニアアクタ配置（１）。
【請求項８】
鋸歯構造体は湿式化学異方性エッチングによって生成されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のリニアアクタ配置（１）。
【請求項９】
鋸歯構造体は腐食によって生成されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のリニアアクタ配置（１）。
【請求項１０】
鋸歯構造体は、高精度鋸を用いるスコアリングによって生成されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のリニアアクタ配置（１）。
【請求項１１】
鋸歯構造体は、切削加工法、レーザ構造化法、湿式化学異方性エッチング法、腐食法、高精度鋸を用いるスコアリング法、スタンピング法、焼結法、ＬＩＧＡ法またはレーザ焼結法のうちの１つを用いて加工された型を使用して、成形によって生成されることを特徴とする、請求項１〜１０に記載のリニアアクタ配置（１）。
【請求項１２】
薬物用の空洞（７）を画成する円筒形容器（６）を備える薬物送達デバイス（５）であって、ストッパ（８）が、空洞（７）から薬物を変位させるために、軸方向に並進運動するように空洞（７）の中に配置され、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のリニアアクタ（２）が、ストッパ（８）を駆動するために配置される、前記薬物送達デバイス（５）。
【請求項１３】
プランジャ（９）がリニアアクタ（２）とストッパ（８）の間に配置されることを特徴とする、請求項１２に記載の薬物送達デバイス（５）。
【請求項１４】
ストッパ（８）は、第２の連結要素（３．２）として機能するように微小鋸歯構造体を有し、リニアアクタ（２）はストッパ（８）と第１の連結要素（３．１）の間に配置され、容器（６）の壁の内側は、微小鋸歯構造体を有し、両方の連結要素（３．１、３．２）の連結面（４）として機能することを特徴とする、請求項１２に記載の薬物送達デバイス（５）。
【請求項１５】
連結要素（３．１）、または連結面（４）、または該連結面（４）の一部分は、または鋸歯構造体のうちの少なくとも１つは、弾力性があることを特徴とする、請求項１４に記載の薬物送達デバイス（５）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リニアアクタ（ｌｉｎｅａｒ  ａｃｔｏｒ）配置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の薬物送達デバイスは、薬物を保持するための空洞内部を画成する容器を備える。容器内の空洞と流体連通しているノズル（たとえば注射針）が、薬物送達デバイスの遠位端に配置される。プランジャが付いたストッパが、薬剤を変位させるために容器内に配置される。
【０００３】
特許文献１には、力受け部材（ｆｏｒｃｅ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、力付与部材（ｆｏｒｃｅ  ａｐｐｌｙｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）および形状記憶合金アクチュエータを含む、薬剤送達デバイス用の駆動機構が開示されている。力付与部材は、力受け部材に動作可能に連結されて、力受け部材を力付与部材に対して別の位置に動かす。形状記憶合金アクチュエータは、形状記憶合金材料から形成され、力付与部材に動作可能に連結される。形状記憶合金アクチュエータは、力受け部材に作用して力受け部材を力付与部材に対して別の位置まで動かすために、形状記憶アクチュエータを第１の形状から第２の形状に変形させて力付与部材を起動するように加熱活性化される。；また、形状記憶合金アクチュエータは、力受け部材が力付与部材に対して別の位置まで動かされた後、第２の形状から第１の形状に戻される。加えて、形状記憶合金アクチュエータは、形状記憶要素に電流を加え、また取り除くことによって起動することもできる。たとえば、駆動機構はさらに、形状記憶アクチュエータに電流を供給するための、形状記憶アクチュエータに連結された電源を含むこともできる。加えて、形状記憶アクチュエータは、線などのニチノール材料から形成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００１／００１６７１０Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、薬物送達デバイスの容器内のストッパを動かすのに適している改善された手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、請求項１に記載のリニアアクタ配置によって達成される。
【０００７】
本発明の好ましい実施形態は、従属請求項に示されている。
【０００８】
本発明によれば、リニアアクタ配置が、リニアアクタの付勢に応じて間隔が可変である２つの端部が付いたリニアアクタを備え、各端部は、連結面と係合するそれぞれの第１または第２の要素に取り付けられ、連結面および連結要素は、連結要素が１つの方向に動くことは妨げられ反対の方向に動くことは可能とされるように、嵌合面構造体を示す。
【０００９】
従来技術のリニアアクタは通常、調整範囲は大きいがアクタの力が小さく精度が低いか、またはアクタの力は強く精度は高いが調整範囲が小さい。たとえば圧電アクタまたはソレノイドである後者の群は、非常に高い周波数で動作させることができる。
【００１０】
連結面と動作可能に係合する連結要素と組み合わせた場合、リニアアクタ配置は、リニアアクタの多数の、比較的小さい単一の振動を合計することによって、より大きい全体調整範囲を実現し、連結要素を反対の方向に運ぶことができる。連結面と動作可能に係合する連結要素は、連結面に対するリニアアクタの滑り挙動を制御することによって、リニアアクタが同じ場所で振動しないようにする。
【００１１】
たとえば、連結面および連結要素は、鋸歯構造体を有することができる。したがって、１つの方向の動きが、連結要素の鋸歯の垂直端が反対側の連結面の鋸歯の垂直端と係合することによって妨げられる。しかし、反対方向の摺動運動は可能である。この摺動運動は、その動きが１つの鋸歯の間隔よりも小さい場合に限り反対にすることができ、連結要素は摺動して第１の位置に戻る。動く距離が１つの鋸歯の間隔よりも大きい場合、連結要素の鋸歯が反対側の連結面の次の鋸歯と係合することによって、連結要素が第１の方向に動くことが妨げられる。
【００１２】
鋸歯構造体は、刃先のような歯の斜面が異なる角度を有する（たとえば、１つの長い上昇斜面には小さい角度が付いており、短い下降斜面にはより大きい角度が付いている）構造体を備える。このような非対称のパターンにより、このパターンに垂直な相反する方向に連結要素（対応する面を有する）を動かすのに必要な力がそれぞれ異なることになる。
【００１３】
リニアアクタが、たとえば電圧を印加することによって伸張するように制御された場合、第１の連結要素は連結面と係合したままであるのに対し、第２の連結要素は、リニアアクタの振動振幅に応じて、１つの歯または数個の歯の間隔だけ反対方向に押される。リニアアクチュエータを制御する電圧が切られ、または反転された場合、リニアアクチュエータは収縮し、反対方向に前進したばかりの第２の連結要素は連結面にロックするのに対し、第１の連結要素は、リニアアクタ全体がアクタ伸張程度の距離を反対方向に動くように、反対方向に引っ張られる。
【００１４】
面構造体は微小鋸歯構造体とすることができ、リニアアクタは、鋸歯構造体の隣り合う歯の間の距離よりも大きい調整範囲を有する。
【００１５】
リニアアクタは、鋸歯構造体の隣り合う歯の間の距離の倍数よりも大きい調整範囲を有することができる。
【００１６】
鋸歯構造体は、切削加工法、レーザ構造化法、湿式化学異方性エッチング法、腐食法、またはウェハ鋸などの高精度鋸を用いるスコアリング法のうちの１つによって生成することができる。鋸歯構造体は同様に、前述の方法の１つを用いて加工された型を使用して、成形によって得ることもできる。この型はまた、スタンプを用いるスタンピング、原型を用いる焼結、ＬＩＧＡ（Ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｉｅ，Ｇａｌｖａｎｏｆｏｒｍｕｎｇ，Ａｂｆｏｒｍｕｎｇ−Ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｌａｔｉｎｇ，ａｎｄ  Ｍｏｌｄｉｎｇのドイツ語の頭字語）、またはレーザ焼結によって製造することもできる。
【００１７】
リニアアクタ配置は、薬物用の空洞を画成する容器を備える薬物送達デバイスに適用することができ、ストッパが、薬物を空洞から変位させるために、軸方向に並進運動するように空洞の中に配置され、リニアアクタが、ストッパを駆動するために配置される。リニアアクタ配置は、リニアステージもしくは多軸ステージ、持上げシステム、または他の位置決めシステムなど、高精度調整が求められる他の用途にも同様に適している。互いに反対の２つの方向の調整を可能にするために、２つのリニアアクタ配置を逆平行に配置することができ、各方向で、リニアアクタ配置の一方をそれぞれ係合することができ、もう一方はデカップリングされ、別の方向について逆も同様である。
【００１８】
本発明によるリニアアクタ配置によってストッパを前進させると、プランジャハンドルが不要になるので、全長が低減された薬物送達デバイスが可能になる。
【００１９】
通常、容器およびストッパは円筒形断面を有する。しかし、角柱状、長方形、正方形または楕円形などの別の断面も実施可能である。
【００２０】
例示的な実施形態では、プランジャはリニアアクタとストッパの間に配置される。
【００２１】
例示的な実施形態では、ストッパは、第２の連結要素として機能するように微小鋸歯構造体を有し、リニアアクタはストッパと第１の連結要素の間に配置され、容器の壁の内側は、微小鋸歯構造体を有し、両方の連結要素の連結面として機能する。
【００２２】
連結要素、または連結面、または連結面の一部分は、または各鋸歯構造体のうちの少なくとも１つは、鋸歯端の上を動くときの直径の変動を補償するために、弾力性があるものにすることができる。この弾力性は、成形により構築される材料によって実現することができる。
【００２３】
固有の小さい調整範囲、およびそれに応じて構築された面を有する強力かつ高精度なリニアアクタを使用すると、強力および高精度という利点を維持しながら大きい全体調整範囲を実現することが可能になる。
【００２４】
リニアアクタ２を適切な高い周波数で制御することによって、大きい調整速度を得ることができる。たとえば周波数は、数Ｈｚから数ｋＨｚまでの範囲内とすることができる。例示的な実施形態では、歯間隔は２０μｍ、４０μｍ、または８０μｍとすることができる。他の歯間隔、特により大きい歯間隔も同様に可能である。
【００２５】
リニアアクタ配置により、保持電流を加える必要なしに、リニアアクタ、および連結要素を、したがってストッパを、ロックされた適切な位置に維持することが可能になる。
【００２６】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００２７】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００２８】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００２９】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００３０】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００３１】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００３２】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００３３】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００３４】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００３５】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００３６】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００３７】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００３８】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００３９】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００４０】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００４１】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００４２】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００４３】
本発明が適用可能な別の範囲は、以下に提示される詳細な説明から明らかになろう。しかし、詳細な説明および具体的な例は、本発明の好ましい実施形態を示すとはいえ、この詳細な説明から本発明の趣旨および範囲内の様々な変更および修正が当業者には明らかになるので、例示としてのみ提示されていることを理解されたい。
【００４４】
本発明は、例示としてのみ提示されている、したがって本発明を制限するものではない以下の詳細な説明および添付の図面から、より完全に理解されるようになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】リニアアクタ配置の概略縦断面図である。
【図２】薬物送達デバイス付きのリニアアクタ配置の概略縦断面図である。
【図３】薬物送達デバイスに一体化されたリニアアクタ配置の概略縦断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
すべての図で、対応する部材は同じ参照符号で表示されている。
【００４７】
図１は、リニアアクタ配置１の概略縦断面図である。リニアアクタ配置１は、リニアアクタ２の２つの端部２．１、２．２間の距離を変えることができるように、たとえば電圧を印加することによってそれぞれ付勢されたときに伸張または収縮するよう配置されたアクタを備える。各端部２．１、２．２は、動作可能に連結面４と係合するそれぞれの第１または第２の連結要素３．１、３．２に取り付けられる。連結面４および連結要素３．１、３．２は、連結要素３．１、３．２が連結面４と係合されたときに、連結要素が方向Ｆに動くことは妨げられ反対の方向／Ｆに動くことは可能とされるように、たとえば微小鋸歯構造体である嵌合面構造体を示す。
【００４８】
リニアアクタ２は、比較的にアクタの力は強く精度は高いが調整範囲が比較的小さい、圧電アクタまたはソレノイドとして配置することができる。このようなリニアアクタ２は、非常に高い周波数で動作させることができる。
【００４９】
連結面４と動作可能に係合する説明済み連結要素３．１、３．２と組み合わせた場合、リニアアクタ配置１は、リニアアクタ２の多数の、比較的小さい単一の振動を合計することによって、より大きい全体調整範囲を実現し、連結要素を方向／Ｆに運ぶことができる。連結面４と動作可能に係合する連結要素３．１、３．２は、連結面４に対するリニアアクタ２の滑り挙動を制御することによって、リニアアクタ２が同じ場所で振動しないようにする。
【００５０】
図１に示された実施形態を参照すると、リニアアクタ１が、たとえば電圧を印加することによって伸張するように制御された場合、第１の連結要素３．１は連結面４と係合したままであるのに対し、第２の連結要素３．２は、リニアアクタ２の振動振幅に応じて、１つの歯または数個の歯の間隔だけ方向／Ｆに押される。リニアアクチュエータ２を制御する電圧が切られ、または反転された場合、リニアアクチュエータ２は収縮し、方向／Ｆに前進したばかりの第２の連結要素３．２は連結面４にロックするのに対し、第１の連結要素３．１は、リニアアクタ２が歯間隔の倍数になり得るアクタ伸張程度の距離を方向／Ｆに動くように、方向／Ｆに引っ張られる。
【００５１】
リニアアクタ２が、ほんの数マイクロメートルだけ伸張および収縮する圧電アクタである場合、鋸歯形の歯間隔は適切に小さくなければならない。
【００５２】
鋸歯構造体は、切削加工法、レーザ構造化法、湿式化学異方性エッチング法、腐食法、またはウェハ鋸などの高精度鋸を用いるスコアリング法のうちの１つによって生成することができる。鋸歯構造体は同様に、前述の方法の１つを用いて加工された型を使用して、成形によって得ることもできる。この型はまた、スタンプを用いるスタンピング、原型を用いる焼結、ＬＩＧＡ（Ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｉｅ，Ｇａｌｖａｎｏｆｏｒｍｕｎｇ，Ａｂｆｏｒｍｕｎｇ−Ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｌａｔｉｎｇ，ａｎｄ  Ｍｏｌｄｉｎｇのドイツ語の頭字語）、またはレーザ焼結によって製造することもできる。
【００５３】
連結面４には、鋸歯構造体を全面的にも部分的にも備えることができる。鋸歯構造体は、リニアアクチュエータ２の行程距離として意図されている連結面４の部分に制限することができる。連結要素３．１、３．２の係合歯の数により、方向Ｆに作用する負荷にリニアアクタ２が加えることができる最大の力が決まる。
【００５４】
図２は、薬物送達デバイス５付きのリニアアクタ配置１の概略縦断面図である。薬物送達デバイス５は、薬物用の空洞７を内部に画成する円筒形容器６を備える。薬剤を注射針またはジェットノズルなどのノズルを介して空洞７から変位させるために、軸方向に並進運動させるストッパ８が空洞７の内部に配置される。リニアアクタ２によってストッパ８を上述のように動作させることができるように、プランジャ９がリニアアクタ２とストッパ８の間に配置される。容器６は所定の場所に保持されるのに対し、プランジャ９はリニアアクタ配置１によって押される。方向／Ｆに連結要素３．１が動かされる歯のステップごとに、栓またはストッパ８は、円筒形容器６の中で同等の距離だけ動かされ、ノズルを介して所与の量の薬物または薬剤を排出する。
【００５５】
図３は、薬物送達デバイス５に一体化されたリニアアクタ配置１の概略縦断面図である。リニアアクタ２は、第２の連結要素３．２として機能するために微小鋸歯を有するストッパ８と、類似の第１の連結要素３．１との間に配置される。容器６の内側の壁もまた微小鋸歯面を有し、両方の連結要素３．１、３．２の連結面４として機能する。連結要素３．１、３．２が容器６の中で動くことを可能にするために、容器６の壁もしくはその一部分、または連結要素３．１、３．２は、弾力性が十分であるように設計して、鋸歯端の上を動くときの直径の変動を補償することができる。この弾力性は、成形で構築される材料によって実現することができる。図３の実施形態では、容器６の壁の弾力性は、分かりやすくするために誇張して示されている。
【００５６】
固有の小さい調整範囲、およびそれに応じて構築された面を有する強力かつ高精度なリニアアクタ２を使用すると、強力および高精度という利点を維持しながら大きい全体調整範囲を実現することが可能になる。
【００５７】
圧電アクタを使用すると、鋸歯の間隔を調整するのに必要なわずかな電圧を印加および保持することによって、鋸歯の間隔よりも著しく小さいステップ幅が可能になる。
【００５８】
リニアアクタ２を適切な高い周波数で制御することによって、大きい調整速度を得ることができる。
【００５９】
リニアアクタ配置１により、保持電流を加える必要なしに、リニアアクタ２、および連結要素３．１、３．２を、したがってストッパ８を、ロックされた適切な位置に維持することが可能になる。
【００６０】
薬物送達デバイス５は、タンパク質、ワクチン、複合糖質または成長ホルモンなどの液体薬物を送達するのに適用することができる。
【００６１】
リニアアクタ２は、リニアアクタ２と、連結要素３．１、３．２と、連結面４との説明済み配置によって全体的調整範囲を任意の数の小さいステップに分割することができるので、調整範囲が小さい高精度かつ強力なリニアアクタとすることができる。
【符号の説明】
【００６２】
１  リニアアクタ配置
２  リニアアクタ
２．１  端部
２．２  端部
３．１  第１の連結要素
３．２  第２の連結要素
４  連結面
５  薬物送達デバイス
６  容器
７  空洞
８  ストッパ
９  プランジャ
Ｆ  方向
／Ｆ  方向
【図１】
2015525582.tif 000003
【図２】
2015525582.tif 000004
【図３】
2015525582.tif 000005
【国際調査報告】
2015525582.tif 000006
2015525582.tif 000007
2015525582.tif 000008