(57)【要約】  Ｎ−アシルジペプチド誘導体を記載する。Ｎ−アシルジペプチド誘導体を含む組成物は、一の対象における、腫瘍、癌、免疫、神経、血管、筋骨格または皮膚系、あるいは他の組織または系と関連付けられる症状、障害、疾患、徴候または症候群を緩和または改善するのに、局所または全身投与で治療的に効果的である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上または美容上許容される担体、および治療上の有効量の次の一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡＢ−ＡＡＣ−Ｒ２
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は１９個までの炭素原子を有するアシル基であり；ＡＡＢは任意のアミノ酸より選択されるアミノ末端アミノ酸残基であり；ＡＡＣは任意のアミノ酸より選択されるカルボキシル末端アミノ酸残基であり；Ｒ２はＯＲ３、ＮＨＲ４またはＮＨＮＨＲ５であり；Ｒ３はＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；Ｒ４またはＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル、アリールまたはアシル基であり；各ＡＡＢおよびＡＡＣの側鎖は、独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニルおよびインドリルからなる群より選択される追加の機能性基を有していてもよく；その追加の機能性基のＨまたはＯＨはＮＨ２、あるいは１９個までの炭素原子を有するアシル、アルキル、アラルキルまたはアリール基により置換されてもよい］
で示されるジペプチド誘導体、あるいはその異性体、遊離酸もしくは塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドラジドまたはエステルを含む、哺乳類に局所または全身投与するための組成物。
【請求項２】
ＡＡＢが、Ａｌａ、βＡｌａ、ＡＢｚ、Ａｓｎ、Ｃｒｅ、Ｃｙｓ、Ｄｏｐａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇａｂａ、Ｈｉｓ、Ｈｐｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群より選択されるアミノ末端アミノ酸残基であり；ＡＡＣが、Ａｌａ、Ｃｒｅ、Ｃｙｓ、Ｄｏｐａ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｐｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、ＴｒｐおよびＴｙｒ
からなる群より選択されるカルボキシル末端アミノ酸残基である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、およびＮ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＯＨからなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、およびＮ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＯＨからなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｂｚ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇａｂａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、 and Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨからなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｈｐｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｏ，Ｏ’−ジ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｏ，Ｏ’−ジ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−１−ＭＨｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＮＨ２、Ｎ−Ｚ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇａｂａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｈｐｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ｃｒｅ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２，、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、 andＮ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｐｇｌｙ−Ｐｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｈｐｇ−Ｈｐｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇａｂａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、およびＮ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−１−ＭＨｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＮＨ２、 Ｎ−Ｐｒ−Ｇａｂａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、 Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、およびＮ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
医薬上または美容上許容される担体、および治療上の有効量の次の一般式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡＢ−ＡＡＣ−Ｒ２
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は１９個までの炭素原子を有するアシル基であり；ＡＡＢは任意のアミノ酸より選択されるアミノ末端アミノ酸残基であり；ＡＡＣは任意のアミノ酸より選択されるカルボキシル末端アミノ酸残基であり；Ｒ２はＯＲ３、ＮＨＲ４またはＮＨＮＨＲ５であり；Ｒ３はＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；Ｒ４またはＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル、アリールまたはアシル基であり；各ＡＡＢおよびＡＡＣの側鎖は、独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニルおよびインドリルからなる群より選択される追加の機能性基を有していてもよく；その追加の機能性基のＨまたはＯＨはＮＨ２、あるいは１９個までの炭素原子を有するアシル、アルキル、アラルキルまたはアリール基により置換されてもよい］
で示されるジペプチド誘導体、あるいはその異性体、遊離酸もしくは塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドラジドまたはエステルを含む組成物を、対象に全身または局所投与することを特徴とする、該対象における腫瘍、癌、免疫系、神経系、血管系、筋骨格系または皮膚系、あるいは他の組織または系と関連付けられる障害、疾患、症状または症候群の治療方法。
【請求項１１】
ＡＡＢが、Ａｌａ、βＡｌａ、ＡＢｚ、Ａｓｎ、Ｃｒｅ、Ｃｙｓ、Ｄｏｐａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇａｂａ、Ｈｉｓ、Ｈｐｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌからなる群より選択されるアミノ末端アミノ酸残基であり；ＡＡＣが、Ａｌａ、Ｃｒｅ、Ｃｙｓ、Ｄｏｐａ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｐｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、およびＴｙｒからなる群より選択されるカルボキシル末端アミノ酸残基である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
腫瘍、癌または免疫系と関連付けられる障害、疾患、症状または症候群が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、全身性硬化症、グレーブス病、アジソン病、肝硬変、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、乾癬、炎症、皮膚炎、湿疹、乾癬、皮膚病、関節痛、関節炎、１型糖尿病、炎症性腸疾患、アレルギー性食物反応、腎炎、血管炎、白斑、多発性硬化症、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、光線性角化症、副腎癌、基底細胞癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、喉頭癌、白血病、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、中皮腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、甲状腺癌、精巣癌、甲状腺癌および子宮癌からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
神経系、血管系または骨格筋系と関連付けられる障害、疾患、症状または症候群が、痴呆、アルツハイマー病、手根管症候群、脳炎、頭痛、片頭痛、髄膜炎、神経痛、神経系疼痛、末梢神経障害、坐骨神経痛、帯状疱疹、三叉神経痛、パーキンソン病、記憶喪失、ベル麻痺、てんかん、多発性硬化症、皮膚炎、皮膚疾患、薬疹、炎症、湿疹、紅斑、紅斑性狼瘡、菌状息肉腫、光アレルギー、光過敏症、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、硬化症、毛細管拡張症、蕁麻疹、骨粗鬆症、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、滑液包炎、腱炎、痛風、疼痛；頚部、肩、肘、手首、背中下部、腰、膝および足首の炎症および関節炎からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
皮膚障害に付随する障害、疾患、症状または症候群が、ディスターブされた角質化または老化関連の皮膚変化により引き起こされ、該障害、疾患、症状または症候群が、乾燥皮膚；皮膚、爪または髪の乾燥または緩み；乾燥症；魚鱗癬；皮膚硬結；角化症；油性皮膚；ざ瘡；酒さ；染みのある皮膚；ふけ；むらのある皮膚のトーン；むらがあり、粗い皮膚の表面；異常な皮膚のきめおよび毛穴；フレーク状化および赤み；柔軟性、滑性、フレッシュ性のバランスを欠くか、肉眼で明るさを欠く皮膚；細線；しわ；年齢による染み；大きな染み；セルライト；弾性線維症；黒子；斑の皮膚；光による老化および光損傷；ストレッチ・マーク；皮膚、爪甲または髪の薄化；イボ；しわ；皮膚成分の破損、不完全な合成または修復；コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカンおよびエラスチンの異常または減少した合成、または真皮におけるそれらの成分のレベルの減少；皮膚、爪および髪の弾力性、伸縮性およびコイル復元性の喪失または減少；弛緩；皮膚、爪および髪の潤いおよび光沢の不足；爪および髪の脆弱性および縦列；黄変皮膚；鈍く、老けて見えるか、トーンにむらがある皮膚、爪および髪；皮膚のふくよかさおよび丸やかさの欠如；および脇の下、股、手のひら、または体の他の部分の発汗または汗をかくことからなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、およびＮ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＯＨからなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、およびＮ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＯＨからなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１８】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｂｚ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇａｂａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨからなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１９】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｈｐｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｏ，Ｏ’−ジ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｏ，Ｏ’−ジ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−１−ＭＨｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＮＨ２、Ｎ−Ｚ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇａｂａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｈｐｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ｃｒｅ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｐｇｌｙ−Ｐｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｈｐｇ−Ｈｐｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＮＨ２およびＮ−Ａｃ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項２０】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇａｂａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、およびＮ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項２１】
ジペプチド誘導体が、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−１−ＭＨｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＮＨ２、 Ｎ−Ｐｒ−Ｇａｂａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２およびＮ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９の下で、その各内容がそのまま本明細書にて引用される、２０１１年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６１／５５２７５１号、２０１１年１１月２日出願の米国仮特許出願第６１／５５４７２４号、および２０１２年１月３日出願の米国仮特許出願第６１／５８２６７５号の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本明細書に記載の実施態様は、腫瘍、癌、免疫系、神経系、血管系、筋骨格系または皮膚系、あるいは他の組織および系と関連付けられる疾患、徴候または症候群を緩和または改善するのに、哺乳類に全身または局所投与するための、Ｎ−アシルジペプチド誘導体を含む組成物に、および該組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ペプチドエステル、すなわちＡｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（アスパルテーム）は、シュークロースのような甘味を有するが、Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ等などの関連する他のすべてのペプチドは苦味があると報告された。Mazurら、「Structure-Taste Relationships of Some Small Peptides」in PEPTIDES：Chemistry and Biochemistry by Boris Weinstein and Saul Lande（Marcel Dekker, Inc. New York）,1970, 175-180を参照のこと。Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology（第3版）のOjaらによる「Amino Acids and Peptides in the Nervous System」Springer Science 2007, 401-411頁中で、Reicheltは「Low Molecular Weight Peptides」にて内因性ペプチドを記載する。記載されている内因性ジペプチドはＮ−ピログルタミル（Ｎ−ＰｙｒｏＥ）ペプチド、Ｎ−ＰｙｒｏＥ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２である。Enzyme and Microbial Technology 45（2009）457-462の、表題「Availability of tyrosine amide for α-chymotrypsin-catalyzed synthesis of oligo-tyrosine peptides」にて、Narai-Kanayamaらは、アンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤活性を有するＴｙｒ−Ｔｙｒなどのオリゴチロシンペプチドが、出発物質としてのＮ−Ａｃ−Ｔｙｒ−ＯＥｔと、Ｔｙｒ−ＯＥｔまたはＴｙｒ−ＮＨ２とのα−キモトリプシン触媒反応により合成され得ることを記載する。動態解析は、推定される生成物、すなわちＮ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔまたはＮ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２が加水分解されて所望のＴｙｒ−Ｔｙｒを生成しないことを明らかにした。本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体を含む組成物または該組成物の使用について何ら記載も報告もない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明において、Ｎ−アシルジペプチド誘導体を含む組成物が、対象での腫瘍、癌、免疫系、神経系、血管系、筋骨格系または皮膚系、あるいは他の組織および系と関連付けられる症状、障害、疾患、徴候または症候群を緩和または改善するために、治療的に効果的であることが見出された。
【０００５】
本発明の一の実施態様によれば、Ｎ−アシルジペプチド誘導体は、次の一般式（Ｉ）：Ｒ１−ＡＡＢ−ＡＡＣ−Ｒ２
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は１９個までの炭素原子を有するアシル基であり；ＡＡＢは任意のアミノ酸より選択されるアミノ末端アミノ酸残基であり；ＡＡＣは任意のアミノ酸より選択されるカルボキシル末端アミノ酸残基であり；Ｒ２はＯＲ３、ＮＨＲ４またはＮＨＮＨＲ５であり；Ｒ３はＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；Ｒ４またはＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、あるいは１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル、アリールまたはアシル基であり；各ＡＡＢおよびＡＡＣの側鎖は、独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニルおよびインドリルからなる群より選択される追加の機能性基を有していてもよく；その追加の機能性基のＨまたはＯＨはＮＨ２、あるいは１９個までの炭素原子を有するアシル、アルキル、アラルキルまたはアリール基により置換されてもよい］
で表される化合物、またはその異性体、遊離酸もしくは塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドラジドまたはエステルである。
【０００６】
好ましい実施態様において、ＡＡＢは、Ａｌａ、βＡｌａ、ＡＢｚ、Ａｓｎ、Ｃｒｅ、Ｃｙｓ、Ｄｏｐａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇａｂａ、Ｈｉｓ、Ｈｐｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群より選択されるアミノ末端アミノ酸残基であり；ならびにＡＡＣは、Ａｌａ、Ｃｒｅ、Ｃｙｓ、Ｄｏｐａ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｐｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、ＴｒｐおよびＴｙｒからなる群より選択されるカルボキシル末端アミノ酸残基である。
【０００７】
別の態様において、本発明の実施態様は、治療上の有効量の本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体、および医薬上または美容上許容される担体を含む、対象に局所または全身投与するための組成物に関する。
【０００８】
さらに別の態様にて、本発明の実施態様は、対象での腫瘍、癌、免疫系、神経系、血管系、筋骨格系または皮膚系、あるいは他の組織および系と関連付けられる症状、障害、疾患、徴候または症候群を緩和または改善する方法に関する。該方法は、本発明の組成物を対象に局所または全身投与することを含む。
【０００９】
本発明の他の態様、特徴および有利な点は、以下の開示（本発明の詳細な記載およびその好ましい実施態様ならびに添付の特許請求の範囲を含む）から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
種々の刊行物が本願明細書の背景および全体を通して引用または記載されており；これら参考文献はその各内容がそのまま本明細書にて引用される。本願明細書に含まれる文献、行為、材料、装置、製品等を検討するのは、本発明に関する状況を提供するためである。かかる検討は、ありとあらゆるこれらの事項が、開示または特許請求されている発明に関して、先行技術の一部を形成することを認めるものではない。
【００１１】
特記されない限り、本明細書中に使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が関与する分野の当業者が通常理解するのと同じ意義を有する。でないとすれば、本明細書中で使用される特定の用語は、明細書中に明記される意義を有する。本明細書中に引用されるすべての刊行物は、たとえ本願明細書中に十分に説明されているとしても、その内容がそのまま引用される。本明細書および添付した特許請求の範囲で使用される場合で、単数形（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈が他の形態であることを明示しない限り、複数形への言及を包含することに留意しなければならない。
【００１２】
一般的または特定の知識、科学的および医学的専門用語は、インターネット、化学、生化学、医薬品化学、薬理学、皮膚科学、および一般的医学の参考書を介して容易に知ることができる。以下の参考書：  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｋ．Ｍｕｒｒａｙら編，  「Ｈａｒｐｅｒ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  第２６版，  Ｖｏｌ．Ｉ−ＩＩ，    ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  ２００３；Ｌａｕｒｅｎｃｅ  Ｌ．  Ｂｒｕｎｔｏｎら編，  「Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」  第１２版，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，  ２０１１；Ｋｌａｕｓ  Ｗｏｌｆｆら編，  「Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ’ｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」  第７版，  Ｖｏｌ．Ｉ−ＩＩ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００８；Ｔｏｎｙ  Ｂｕｒｎｓら編，  「Ｒｏｏｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」  第８版，  Ｖｏｌ．Ｉ−ＩＶ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，  ２０１０；Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｓ．  Ｆａｕｃｉら編，  「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」  第１７版，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００８は、その例示である。
【００１３】
アミノ酸は、カルボキシ基の炭素以外のいずれかの炭素原子で１または複数のアミノ、グアニジノ、イミノまたはヒドラジン基などのアルカリ性基が結合した有機酸である。「グリシン」、または３文字「Ｇｌｙ」もしくは１文字「Ｇ」などの省略記号等の化学名称で表記される２０種の通常アミノ酸がある。本明細書では、３文字表記を用いる。グリシン以外の他の通常アミノ酸はすべて、立体異性体、すなわちエナンチオマー、ＤまたはＬ体を有する。多くの天然ペプチドおよびタンパク質にあるアミノ酸はすべてＬ体で存在する。いくつかのＤ体のアミノ酸が、微生物で産生されるか、抗生物質中に存在し、阻害または拮抗作用を有する。例えば、Ｄ−アラニン、Ｄ−アスパラギン酸およびＤ−グルタミン酸は細菌性細胞壁に存在し、ならびにＤ−グルタミン酸、Ｄ−アスパラギン酸およびＤ−フェニルアラニンが抗生物質のバシトラシン中に存在する。異常アミノ酸は、通常アミノ酸でないアミノ酸である。異常アミノ酸の例として、以下に限定されるものではないが、β−アラニンおよびタウリンが挙げられる。異常アミノ酸はＤまたはＬ体で存在しうる。
【００１４】
２０種の通常アミノ酸に用いられる３文字記号は次のとおり：アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、システイン（Ｃｙｓ）、グリシン（Ｇｌｙ）、グルタミン酸 （Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）およびバリン（Ｖａｌ）である。本明細書にて、通常アミノ酸のすべてがすべて本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体に含まれるものではない。
【００１５】
異常アミノ酸に使用される文字記号は次のとおり：β−アラニン（βＡｌａ）、４−アミノ安息香酸（Ａｂｚ）、アミノブタン酸（Ａｂａ）、γ−アミノブタン酸（Ｇａｂａ）、β−アミノイソブタン酸（Ｂａｉａ）、５−アミノレブリン酸（Ａｌｌ）、アリイン（Ａｌｉ）、アミノアジピン酸（Ａａａ）、アミノピメリン酸（Ａｐａ）、３−アミノチロシン（Ａｔｙｒ）、カナバニン（Ｃａｖ）、カナリン（Ｃａｎ）、シリアチン（Ｃｉｌ）、システイン酸（Ｃｙａ）、システインスルフィン酸（Ｃｓａ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、クレアチン（Ｃｒｅ）、クレアチニン（Ｃｒｎ）、２，３−ジアミノコハク酸（Ｄｓａ）、２，４−ジアミノブタン酸（Ｄｂａ）、２，３−ジアミノプロパン酸（Ｄｐａ）、３，４−ジヒドロキシフェニル−アラニン（Ｄｏｐａ）、３，５−ジヨードチロシン（Ｄｔｙｒ）、ホモアルギニン（Ｈａｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅｒ）、ホモシステイン（Ｈｃｙｓ）、ホモシトルリン（Ｈｃｉｔ）、５−ヒドロキシリジン（Ｈｌｙｓ）、４−ヒドロキシプロリン（Ｈｐｒｏ）、２−ヒドロキシ−４−アミノブタン酸（Ｈａｂａ）、３−ヒドロキシ−４−アミノブタン酸（Ｈｙｂａ）、４−ヒドロキシオルニチン（Ｈｏｒｎ）、４−ヒドロキシアスパラギン酸（Ｈａｓｐ）、４−ヒドロキシフェニルグリシン（Ｈｐｇ）、３−ヨードチロシン（Ｉｔｙｒ）、ランチオニン（Ｌａｎ）、β−リジン（βＬｙｓ）、α−メチルアラニン（Ｍａｌａ）、β−メチルアスパラギン酸（Ｍａｓ）、４−メチルプロリン（Ｍｐｒｏ）、２−メチルセリン（Ｍｓｅｒ）、Ｎ−メチルヒスチジン（Ｍｈｉｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、フェニルグリシン（Ｐｇｌｙ）、３−フェニルセリン（Ｐｓｅｒ）、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｓ−アリル−システイン（Ｓａｃ）、テアニン（Ｔｈｅ）、チロキシン（Ｔｈｙ）、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔｔｈ）およびタウリン（Ｔａｕ）である。本明細書にて、異常アミノ酸のすべてがすべて本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体に含まれるものではない。
【００１６】
使用され得る用語および略語は次のとおり：アセチルＡｃ；ベンゾイル、Ｂｚ；ベンジル、Ｂｚｌ；ジフェニルメチル、Ｄｐｍ；ベンジルエステル、ＯＢｚｌ；ベンジルオキシカルボニル、Ｚ；ｔ−ブチルエステル、ＯｔＢｕ；ｔ−ブチル、ｔＢｕ；エチルエステル、ＯＥｔ；ホルミル、Ｆｏｒ；ヘキシルエステル、ＯＨｅｘ；メチルエステル、ＯＭｅ；プロパノイル、Ｐｒ；ピログルタミル、Ｐｙｒｏ；フェニルアセチル、ＰｈＡｃ；およびトリチル、Ｔｒｔである。
【００１７】
ペプチド結合、すなわちＣ（＝Ｏ）ＮＨは、一のアミノ酸上のカルボキシル基が、脱水合成反応にて、他のアミノ酸のアミノ基と反応する場合に、２つのアミノ酸分子間で形成される共有結合である。ジペプチドは２個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。理論的には、２０種の通常アミノ酸から４００種の異なるジペプチドが形成され、５０００種以上のジペプチドが通常および異常アミノ酸から形成され得る。ジペプチドは置換等によりされに修飾され得る。各ジペプチドは異なる化学および物理特性を有し、異なる生物および薬理作用を有し得る。
【００１８】
特定の基が「置換されている」場合、その基は、置換基の一覧より独立して選択される、１または複数個の置換基を、好ましくは１ないし５個の置換基を、より好ましくは１ないし３個の置換基を、最も好ましくは１ないし２個の置換基を有し得る。
【００１９】
ペプチドの置換基またはアミノ酸残基に関して、「独立して」なる語は、そのような２個以上の置換基またはアミノ酸残基が考えられる場合に、かかる置換基またはアミノ酸残基が相互に同じまたは異なっていてもよいことを意味する。
【００２０】
本明細書で用いるように、「対象」なる語は、本発明の実施態様における化合物または局所製剤が投与されるか、または投与された、いずれかの動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書で使用される「哺乳類」なる語は、いずれの哺乳類も包含する。哺乳類の例は、以下に限定されないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒト等を包含し、より好ましくはヒトである。
【００２１】
一の実施態様において、「治療」または「治療する」は、疾患または障害、あるいはその少なくとも一つの認識される症状の改善、予防または反転をいう。別の実施態様において、「治療」または「治療する」は、治療される疾患または障害と関連付けられるが、哺乳類で、または哺乳類により必ずしも認識されるものではない、少なくとも一つの測定可能な物理パラメータを改善、予防または反転することをいう。さらに別の実施態様において、「治療」または「治療する」は、物理的には、例えば認識される症状を安定化させること、生理学的には、例えば物理パラメータを安定化させること、あるいはその両方で疾患または障害の進行を阻害すること、または遅らせることをいう。さらに別の実施態様において、「治療」または「治療する」は疾患または障害の発症を遅らせることをいう。
【００２２】
ある実施態様において、目的とする化合物が予防的手段として投与される。本明細書で使用されるように、「予防」または「予防する」は、所定の疾患または障害を獲得する危険の軽減をいう。
【００２３】
本明細書で用いるように、本発明の実施態様の化合物の「治療上の有効量」とは、研究員、獣医、医師または他の臨床医が模索し、治療される疾患または障害の症状を緩和することを含め、動物またはヒトの組織系での生物応答または医薬応答を惹起する化合物の量を意味する。
【００２４】
当業者であれば、本発明で使用される化合物の治療上の有効量は、個々の対象の、例えば、年齢、食事、健康等、治療または予防しようとする症状または障害の重篤度、合併症および型、使用される製剤等などの要因で変化しうることが分かる。
【００２５】
本発明の一の実施態様によれば、本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体は、次の一般式式（Ｉ）：
Ｒ１−ＡＡＢ−ＡＡＣ−Ｒ２
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は１９個までの炭素原子を有するアシル基であり；ＡＡＢは任意のアミノ酸より選択されるアミノ末端アミノ酸残基であり；ＡＡＣは任意のアミノ酸より選択されるカルボキシル末端アミノ酸残基であり；Ｒ２はＯＲ３、ＮＨＲ４またはＮＨＮＨＲ５であり；Ｒ３はＨ、１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；Ｒ４またはＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、１９個までの炭素原子を有するアルキル、アラルキル、アリールまたはアシル基であり、ＡＡＢおよびＡＡＣの各側鎖は、独立してＯＨ、ＳＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、ピロリジニルおよびインドリルからなる群より選択される追加の機能性基を有していてもよく；その追加の機能性基のＨまたはＯＨはＮＨ２、１９個までの炭素原子を有するアシル、アルキル、アラルキルまたはアリール基により置換されてもよい］
で表される化合物、またはその異性体、遊離酸もしくは塩基、塩、ラクトン、アミド、ヒドラジドまたはエステルである。典型的なアシル基は、以下に限定されないが、アセチル（Ａｃ）、プロパノイル（Ｐｒ）またはベンゾイル（Ｂｚ）を包含する。カルボキシル末端アミノ酸残基に結合する典型的な基は、以下に限定されないが、ＯＨ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨＯＨまたはＮＨＮＨ２を包含する。
【００２６】
好ましくは、ＡＡＢは、Ａｌａ、βＡｌａ、ＡＢｚ、Ａｓｎ、Ｃｒｅ、Ｃｙｓ、Ｄｏｐａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇａｂａ、Ｈｉｓ、Ｈｐｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群より選択されるアミノ末端アミノ酸残基であり；ＡＡＣは、Ａｌａ、Ｃｒｅ、Ｃｙｓ、Ｄｏｐａ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｐｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、ＴｒｐおよびＴｙｒからなる群より選択されるカルボキシル末端アミノ酸残基である。
【００２７】
式（Ｉ）に基づいて、本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体は、以下に限定されるものではないが、次のＮ−アシルジペプチド誘導体を含む、カルボキシル末端アミノ酸に分類され得る：
【００２８】
１．  Ｎ−アセチルジペプチド誘導体
【００２９】
（ａ）以下に限定されないが、次の：
Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ａｌａ−ＮＨ２を含む、Ｎ−アセチルアラニンジペプチド誘導体；
【００３０】
（ｂ）以下に限定されないが、次の：
Ｎ−Ａｃ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｂｚ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇａｂａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨを含む、Ｎ−アセチルグリシンジペプチド誘導体；
【００３１】
（ｃ）以下に限定されないが、次の：
Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｈｐｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃを含む、Ｎ−アセチルチロシンジペプチド誘導体；
【００３２】
（ｄ）以下に限定されないが、次の：
Ｎ−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ｃｒｅ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｒｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２，、Ｎ−Ａｃ−Ｃｒｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ，Ｏ，Ｏ’−トリ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｏ，Ｏ’−ジ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｏ，Ｏ’−ジ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−１−ＭＨｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＮＨ２、Ｎ−Ｚ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇａｂａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｈｐｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＯＥｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｐｇｌｙ−Ｐｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｈｐｇ−Ｈｐｇ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ２を含む、他のＮ−アシルジペプチド誘導体；
【００３３】
２．  Ｎ−プロパノイルジペプチド誘導体
【００３４】
（ａ）以下に限定されないが、次の：
Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２を含む、Ｎ−プロパノイルアラニンジペプチド誘導体；
【００３５】
（ｂ）以下に限定されないが、次の：
Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇａｂａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を含む、Ｎ−プロパノイルグリシンジペプチド誘導体；
【００３６】
（ｃ）以下に限定されないが、次の：
Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＰｒ、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を含む、Ｎ−プロパノイルチロシンジペプチド誘導体；
【００３７】
（ｄ）以下に限定されないが、次の：
Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−１−ＭＨｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＮＨ２、 Ｎ−Ｐｒ−Ｇａｂａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＯＥｔ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＮＨ２およびＮ−Ｐｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ２を含む、他のＮ−プロパノイルジペプチド誘導体。
【００３８】
本発明の好ましい生物活性なジペプチド誘導体は、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ｐｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、およびＮ−Ｐｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＯＨからなる群より選択される。
【００３９】
本発明のより好ましい生物活性なジペプチド誘導体は、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、およびＮ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＯＨからなる群より選択される。
【００４０】
本発明の最も好ましい生物活性なジペプチド誘導体は、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄｏｐａ−Ｄｏｐａ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、およびＮ−Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２からなる群より選択される。
【００４１】
本発明の実施態様によるＮ−アシルジペプチド誘導体は、本発明の開示を考慮して、当業者に公知の方法により製造され得る。
【００４２】
ペプチドの化学および物理特性、生物学的機能および治療作用は、アミノ酸残基の特性および配列にもっぱら依存し、異なるアミノ酸残基または異なるアミノ酸配列が全く異なるペプチドをもたらすかもしれない。かかるペプチドの官能基が置換により修飾されている場合、ペプチドの化学および物理特性に加えて、生物学的機能および治療作用も変化する。大抵の場合、本発明の生物活性なジペプチド誘導体は、修飾されていないペプチドと比べて、大いに改善された異なる化学および物理特性、生物学的機能および治療作用を有する。
【００４３】
ペプチドは、通常、同じ一つの分子中で正および負に帯電した両性物質である。ペプチドは、通常、透過バリアとして作用する強固な角質層のために、局所塗布で皮膚を透過することができない。一般に、イオン物質または何らかの物質（分子量が８００ダルトンより大きい物質）は無傷の皮膚を容易に透過できない。本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体は、アシル化により修飾されたアミノ基などのアルカリ性基を有し、それで該誘導体はその性質においてもはや両性ではなく、浸透および／または分配用に生体利用可能であり、局所または全身投与によって組織または部位を薬理作用について標的とすることができる。
【００４４】
本発明の別の一般的態様は、免疫系、腫瘍、癌、神経系、血管系、筋骨格系、皮膚系あるいは他の組織および系と関連付けられる疾患、症状または症候群の治療を必要とする対象の治療または予防方法に関する。該方法は、治療上の有効量の本発明の実施態様に係るＮ−アシルジペプチド誘導体および薬学的または美容学的に許容される担体を含む、組成物を対象に局所または全身投与することを含む。
【００４５】
（Ａ）腫瘍および癌、（Ｂ）免疫系、（Ｃ）神経系、（Ｄ）血管系、（Ｅ）筋骨格系、（Ｆ）皮膚系、および（Ｇ）本発明の組成物で治療され得る他の皮膚または系と関連付けられる症状、障害、徴候および症候群を以下に記載する。
【００４６】
（Ａ）腫瘍および癌
【００４７】
癌は、正常な制御の喪失によって細胞増殖が制御できず、異常な成長、分化の欠如、局所的組織浸潤を、時に転移をもたらす。腫瘍は、良性または悪性のいずれであってもよい、細胞または組織の異常な成長である。本発明の組成物で治療可能な腫瘍または癌は、以下に限定されないが、光線性角化症、副腎癌、基底細胞癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、喉頭癌、白血病、肺癌腫、肝臓癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、中皮腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、甲状腺癌、精巣癌、甲状腺癌および子宮癌を包含する。乳癌は、ほとんどの場合、導管または小葉における乳腺細胞が関与し、局所的に侵入し、そしてリンパ節および血流を介して肺、肝臓、骨、脳および皮膚にまで拡散する。肺癌腫は、咳および胸部の不快感および痛み、および体重減少の徴候を伴う肺癌の主な原因である。肝臓癌は、通常、肝硬変からもたらされることが多い肝細胞癌腫である。膵臓癌、主に膵管腺癌は、体重減少、 腹痛および黄疸の徴候がある。神経膠腫、髄芽腫および上衣腫などの脳腫瘍は、頭痛、疼痛、浮腫等の徴候がありうる。
【００４８】
腫瘍および癌の進行および成長は、腫瘍または癌がたとえ変異により引き起こされるとしても、混乱した免疫系によるとすることができる。
【００４９】
（Ｂ）免疫系
【００５０】
肝臓、腎臓および甲状腺などの器官と酷似する免疫系は、宿主防衛にて極めて重要な役割を果たす特殊化した細胞からなる。これらの細胞は白血球（白血細胞）および樹状細胞を包含する。白血球は、顆粒球（６５％）、すなわち好中球、好酸球および好塩基球などの細胞質中の特異的顆粒；ならびに無顆粒球、すなわちリンパ球（２５−３５％）および単球（５−１０％）などの細胞質中の非特異的顆粒に分類される。リンパ球は、Ｂリンパ球（抗体産生）およびＴリンパ球（体外物質および組織の破壊）に細分類される。単球は血液から組織に移動し、マクロファージになり得る。樹状細胞は骨髄より由来し、リンパ球の活性化およびプライミングにおいて臨界的である。
【００５１】
混乱した免疫系は次の障害を引き起こしうる：
（１）リウマチ性結合組織またはコラーゲン疾患；これらの疾患は、以下に限定されないが、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎）、シェーグレン症候群（乾性角結膜炎、口腔乾燥症）、全身性硬化症および皮膚筋炎を包含する。
（２）内分泌自己免疫疾患；これらの疾患は、以下に限定されないが、１型糖尿病、自己免疫甲状腺疾患（グレーブス病および橋本甲状腺炎、ならびにアジソン病等）を包含する。
（３）肝疾患；これらの疾患は、以下に限定されないが、自己免疫肝炎、硬化性胆管炎、胆汁性肝硬変、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）を包含する。
（４）胃腸疾患；これらの疾患は、以下に限定されないが、粘膜障害、萎縮性胃炎、悪性貧血、炎症性腸疾患およびアレルギー性食物反応を包含する。
（５）免疫介在性腎炎および血管炎；これらの疾患は、以下に限定されないが、糸球体腎炎、ウェグナー肉芽腫、顕微鏡的多発性動脈炎およびクリオグロブリン貧血を包含する。
（６）免疫介在性皮膚疾患；これらの疾患は、以下に限定されないが、乾癬、白斑、水疱類天疱瘡、尋常性天疱瘡および落葉状天疱瘡を包含する。
（７）神経系および眼の免疫介在性疾患；これらの疾患は、以下に限定されないが、多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症、ランバート−イートン症候群、スティフマン症候群、角膜炎、乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜塩およびブドウ膜炎を包含する。
（８）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）；ＨＩＶは一本鎖ＲＮＡゲノムを有するレトロウイルスファミリーの一構成員である。かかるＲＮＡゲノムは、ウイルス性ＲＮＡのＤＮＡへの転写能を有する逆転写酵素をコードし、ウイルスを宿主細胞ゲノムに一体化させる。感染の初期段階の間に、ウイルスはメモリーＣＤ４Ｔリンパ球を受容体として標的とし、ＣＤ４Ｔ細胞を腸および末梢リンパ節から枯渇させる。Ｂリンパ球、樹状細胞およびマクロファージから由来の免疫性も弱められる。ワクチンは依然としてＨＩＶ感染を制御する一番の期待であるが、ＨＩＶ感染に対して効果的で、高価でなく、かつ安全な免疫付与について解決すべき多くの課題がある。取り組むべき課題は、（ａ）ウイルスが、細胞外形態の一の宿主内で、および宿主間で、血液感染性ウイルス粒子として生存かつ伝播し、また細胞内形態では感染した宿主細胞内に隠れ得ること、（ｂ）ウイルスがそのゲノムを宿主細胞にコピーし、弱毒生ウイルスは安全性の課題を課す可能性のあること、（ｃ）ウイルスは多くの系統および極めて高い変異性を有し、固定されたウイルスの遺伝子配列を用いるワクチンを抗原投与しても、他の系統では効果的でない可能性のあること、（ｄ）ＨＩＶ感染に関する小動物実験は存在せず、ヒト以外の霊長類について実施される効能実験は大変高価であることである。
【００５２】
他の混乱した免疫系はまた、腫瘍および癌の成長および拡張（転移）を含む。
【００５３】
（Ｃ）神経系
【００５４】
神経系と関連付けられる症状、障害および徴候は、以下に限定されないが、次の症状または障害を包含する（症状等は示されるように存在するかもしれないし、存在しないかもしれない）：（１）痴呆およびアルツハイマー病：進行性記憶喪失、大脳皮質の収縮および萎縮、神経細胞における線維のもつれ、β−アミロイドの老人斑、コリンアセチルトランスフェラーゼ酵素の減少；（２）手根管症候群：手のひらおよび指での脱力感、痛み、疼き、無感覚、灼熱感；（３）脳炎：脳の炎症；（４）頭痛：片頭痛、神経を圧迫する血管の拡張または血液供給を遮断する狭窄、炎症、顔面、頚部または頭皮への筋肉収縮；（５）髄膜炎：髄液および髄膜の感染；（６）神経痛：神経疼痛、末梢神経障害、坐骨神経痛、帯状疱疹、三叉神経痛；（７）パーキンソン病：脚の振戦、筋硬直；（８）記憶喪失：記憶の消失および新たな記憶の形成不能；および（９）運動失調、ベル麻痺、てんかん、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、麻痺および恐水病などの他の症状、障害および徴候を包含する。
【００５５】
アルツハイマー病は進行性認知力低下を引き起こし、β−アミロイド沈着の老人斑、大脳皮質および皮質下灰白質における神経原線維変化により特徴付けられ、現在のところ、治癒手段はない
【００５６】
パーキンソン病は、休止時振戦、筋硬直、運動の遅れおよび減少、および姿勢の不安定性により特徴付けられる、突発性で、遅延進行性で、退行性の中枢神経系（ＣＮＳ）障害であり、現在のところ、治癒手段はない。
【００５７】
（Ｄ）血管系
【００５８】
本発明の組成物で治療され得る血管性症状、応答および障害は、以下に限定されないが、黒色表皮肥厚症、先端チアノーゼ、光線口唇炎、光線性痒疹、皮膚炎、皮膚疾患、皮膚描記症、発汗障害、薬物発疹、炎症または湿疹、紅斑、 遊走性紅斑、赤チアノーゼ、先端紅痛症、家族性出血、ヒスタミン反応、炎症性丘疹性および嚢胞性病変、扁平苔癬、エリトマトーデス、菌状息肉腫、神経皮膚炎、神経ペプチドおよび神経血管性反応、類乾癬、凍傷（しもやけ）、光アレルギー、光化学反応、光過敏症、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、多形性光発疹、乾癬、鼻瘤腫、酒さ、硬化症、クモ状母斑、Ｔ細胞障害、毛細管拡張症、拡張蛇行静脈（静脈瘤症）、蕁麻疹、血管拡張および他の血管性反応を包含する。
【００５９】
（Ｅ）筋骨格系
【００６０】
筋骨格系の症状または異常状態は、以下に限定されないが、次の症状または障害を包含する（症状等は示されるように存在するかもしれないし、存在しないかもしれない）：（１）骨粗鬆症：細骨および骨折しやすい骨に至る骨中のカルシウムの減少；（２）骨関節炎；腫れおよび痛みを引き起こす関節軟骨の炎症；（３）関節リウマチ：関節滑膜の炎症および軟骨の破壊、心臓、肺、神経および眼の損傷；（４）強直性脊椎炎：炎症と不動性で仙腸関節および脊椎に影響を及ぼす関節炎；（５）滑液包炎：滑液嚢の炎症；（６）腱炎：腱の炎症；（７）痛風：尿酸沈降からの再発性急性関節炎；および（８）具体的には、頚部、肩、肘、手首、背中下部、腰、膝および足首の痛み、炎症および関節炎を包含する。
【００６１】
（Ｆ）皮膚系およびその他
本発明の組成物で治療され得る皮膚系の美容学、皮膚科学または他の分野の症状および障害は、以下に限定されないが、皮膚、爪および髪と関連する皮膚または粘膜皮膚組織を混乱させるか、または無秩序とする感染；経口、膣および肛門粘膜での感染；角化障害；炎症；内因性および外因性老化、ならびに皮膚系と関連付けられる、または関連付けられない他の老化に付随する変化を包含する。徴候は、以下に限定されないが、油性皮膚；ざ瘡；酒さ；年齢による染み；染みのできた皮膚；斑点；セルライト；皮膚病；皮膚炎；皮膚、爪および髪の感染；ふけ；皮膚、爪および髪の乾燥または緩み；乾燥症；炎症または湿疹；弾性線維症；ヘルペス；過角化症；過色素性皮膚；魚鱗癬；角化症；色素斑；黒皮症；斑の皮膚；偽性毛嚢炎毛瘡；光線加齢および光損傷；痒み；乾癬；皮膚ライン；ストレッチ・マーク；皮膚、爪甲および髪の薄化；いぼ；しわ；口腔または歯周病；刺激を受けるか、炎症を起こすか、皮膚が赤いか、不健康であるか、損傷を受けるか、または異常な、粘膜、皮膚、髪、爪、鼻孔、外耳道、肛門または膣の症状；皮膚構成成分の破損、不完全な合成または修復；コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカンおよびエラスチンの異常または減少した合成、ならびに真皮におけるそのような成分のレベルの縮小；むらのある皮膚のトーン；むらがあり、粗い表面の皮膚、爪および髪；皮膚、爪および髪の弾力性、伸縮性およびコイル復元性の喪失または減少；弛緩；皮膚、爪および髪の潤いおよび光沢の不足；爪および髪の脆弱性および縦列；黄変皮膚；反応性、刺激性または末梢血管拡張性皮膚；鈍く、老けて見える皮膚、爪および髪を包含する。加えて、本発明の組成物は、皮膚、爪および髪の一般的ケアのために；肌のきめ、および皮膚の毛穴、フレーク状化および赤みを改善し；皮膚を柔らかく、滑らかで、フレッシュで、バランスが取れ、眼に見えてクリアで、トーンにむらがなく、より明るくし；皮膚をさらにふくよかかつ丸やかにするのに；そして皮膚の脱色および美白ならびに創傷を治癒するために；脇の下、股、手のひら、または体の他の部分の発汗または汗を減らすか、または防止するのに使用され得る。
【００６２】
皮膚、爪および髪の感染は、細菌、真菌、酵母、かび、寄生体およびウイルスを含む微生物により引き起こされうる。さらに詳細には、細菌感染は、黄菌毛症、孔紋表皮剥脱症、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、フルンケル症（吹き出物）、カルブンケル、熱傷様皮膚症候群、毒素ショック症候群、丹毒、蜂窩織炎、壊死性筋膜炎、類丹毒、ネコひっかき病（Rochalimaea henselae）、梅毒、ライム病（Borrelia burgdorferi）、皮膚炭疽（Bacollus anthracis）、淋菌敗血症、接種結核、皮膚腺病、結核疹、硬結性紅斑、ハンセン病（Mycobacterium leprae）、リーシュマニア症および急性爪甲周囲炎を引き起こし得る。ウイルス感染は、ウイルス性疣贅（ヒトパピローマウイルス）、水痘、帯状疱疹（水痘帯状疱疹）、単純疱疹（ヘルペスウイルス−ホミニス）、伝染性軟疣、伝染性膿痂疹、エイズ（後天性免疫不全症候群、ヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶ）、疱疹性アンギナ、皮膚粘膜リンパ節症候群（川崎病）、ジアノッティ・クロスティ症候群（Ｂ型肝炎ウイルス）、はしか、風疹および伝染性紅斑を引き起こし得る。真菌感染は、白癬、足部白癬（水虫）、白癬爪（爪感染）、白癬手、白癬鼠径部、白癬胴体および手足、白癬頭部（頭皮）、口腔カンジダ症、間擦疹型皮膚カンジダ症、生殖カンジダ症、慢性爪甲周囲炎、慢性皮膚粘膜カンジダ症、虹色粃糠疹、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、ブラストミセス症、スポロトリクム症、放線菌症および菌腫（マズラ足）を引き起こし得る。
【００６３】
（Ｇ）他の組織または系
【００６４】
これらの症状および疾患は、眼の視力障害、音声機能不全、歯肉および歯周病、聴力喪失、性的機能不全を包含し、乳房および陰茎の望ましい強化、および体力の増強をもたらす。白内障と緑内障を除いて、視力障害は近視（近眼）および遠視（遠視眼）によるとすることができる。外因的および内因的な目の筋力の強化は、眼神経の弛緩と相まって、近眼と遠視眼の状況を改善する助けとなるかもしれない。
【００６５】
声量の低さおよび声質の悪さは咽頭の機能不全により引き起こされ得る。咽頭神経の弛緩および咽頭筋の強化は声の品質と強さを改善する助けとなるかもしれない。
【００６６】
本発明の実施態様に従って治療されるべき好ましい症状または疾患は、関節炎、癌、免疫、感染、筋肉、神経、皮膚および血管系の炎症からなる群より選択される。
【００６７】
治療すべきさらに好ましい症状または疾患は、関節炎、アルツハイマー病、老化に伴う皮膚の変化、染み、乳癌、蜂窩織炎、皮膚炎、皮膚病、乾燥肌、湿疹、掻痒、感染、炎症、関節障害、斑の皮膚、筋肉障害、疼痛、パーキンソン病、光による老化、乾癬、酒さ、ストレッチ・マーク、静脈瘤、ウイルス感染、しわからなる群より選択され、本発明の組成物は、皮膚の美白のために、筋力を強化し、脇の下、股、手のひら、または体の他の部分の発汗または汗を減らすか、または防止するのに使用され得る。
【００６８】
治療すべき最も好ましい症状または疾患は、関節炎、老化に伴う皮膚の変化、染み、蜂窩織炎、皮膚炎、皮膚病、湿疹、掻痒、炎症、関節障害、斑の皮膚、酒さ、ストレッチ・マーク、しわからなる群より選択され、本発明の組成物は、皮膚の美白のために、脇の下、股、手のひら、または体の他の部分の発汗または汗を減らすか、または防止するのに使用され得る。
【００６９】
生理的機能、薬理作用および治療効果
【００７０】
ある物質が特定の生理的機能を調整または正常化することが判明すると、それで得られる薬理作用は関連する症状、障害、疾患、徴候および症候群（簡単に、「適応症」と記載する）に広範に及ぶ治療効果を提供しうる。従って、関連する適応症は、以下のように、一の生理的機能に分類され得る。
【００７１】
（１）ディスターブされた角質化（ＤＫ（disturbed keratinization））
乾燥肌、魚鱗癬、皮膚硬結、角化症およびざ瘡（最初は毛穴の黒ずみである）などの多くの皮膚障害は、ディスターブされた角質化（ディスターブされた、または異常な皮膚形成）によるものである。一の物質が角質化を調整または正常化することがわかると、該物質は、合理的には、ディスターブされた角質化の共通の原因により惹起されるそれらの症状または障害を改善することが期待または予測される。
【００７２】
従って、ディスターブされた角質化は、以下に限定されないが、乾燥肌；皮膚、爪および髪の乾燥または弛緩；乾燥症；魚鱗癬；皮膚硬結；角化症；ざ瘡；酒さ；染みのある皮膚；ふけ；むらのある皮膚のトーン；むらがあり、粗い表面の皮膚；異常な皮膚のきめおよび毛穴；フレーク状化および赤みを包含し；本発明の組成物は皮膚を柔らかく、滑らかで、フレッシュで、バランスが取れ、眼に見えてクリアとなるように改善するか、またはそのようにするのに使用される。
【００７３】
（２）老化に伴う皮膚、爪および髪の変化（ＡＧ）
Burnsらにより、「Rook’s Textbook of Dermatology」、Wiley-Blackwell, 2010, Vol.１, pp 8.22、「The ageing skin」に記載されるように、「老化に伴う皮膚のしわはほとんどすべてが真皮での変化の結果である」とされる。事実、しわを含む皮膚老化は、主に、真皮成分；すなわち、真皮中のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、コラーゲンおよび弾性線維の進行性変性によるものである。Ditreらにより、J. Amer Acad Dermatol, 1996, pp.187-195, 「Effects of α-hydroxy acids on photoaged skin： A pilot clinical, histologic, and ultrastructural study」で公表されるように、組織的および微細構造的実験は、一の物質の局所投与によって惹起される皮膚の膨脹または皮膚の厚みの増加が表皮と真皮の変化の合計に由来することを明らかにする。表皮の変化では、表皮は厚みが増加し、メラニン色素沈着はメラニンがあまり凝集しないことを示し、その結果、皮膚の色が明るくなり、年齢による染みが改善される。表皮変化において、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）およびコラーゲン線維の両方の量が増え、弾性線維は長くかつ厚くなり易い。したがって、物質が皮膚をふくよかにし、その厚みを増やすことが分かれば、該物質は、合理的には、皮膚を年齢より若く見えるようにし、かつ皮膚を白くするのに、老化に伴う皮膚変化（細線、しわ、光による老化、年齢による染み、皮膚の大きな染み、色素過剰な皮膚、斑の皮膚）を改善すると期待または予測される。
【００７４】
一般に、老化関連の皮膚変化は、例えば、細線；しわ；年齢による染み；皮膚の大きな染み；セルライト；弾性線維症；黒子；斑の皮膚；光による老化および光損傷；ストレッチ・マーク；皮膚、爪甲および髪の薄化；いぼ；しわ；皮膚構成成分の破損、不完全な合成または修復；コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカンおよびエラスチンの異常または減少した合成、ならびに真皮におけるそのような成分のレベルの縮小；皮膚、爪および髪の弾力性、伸縮性およびコイル復元性の喪失または減少；弛緩；皮膚、爪および髪の潤いおよび光沢の不足；爪および髪の脆弱性および縦列；黄変皮膚；鈍く、老けて見える皮膚、爪および髪を包含し、本発明の組成物は皮膚をトーンにむらがなく、より明るくし；皮膚をさらにふくよかかつ丸やかにするのに使用される。
【００７５】
（３）混乱した免疫障害および炎症（ＤＩ）
混乱またはディスターブされた免疫障害は、炎症、疼痛、掻痒、腫脹、浮腫、皮膚炎、湿疹、乾癬、皮膚病、関節障害および関節炎を惹起しうる。物質が炎症を抑えることで免疫細胞の活性を制御または正常化することが分かれば、該物質は、合理的には、関連する適応症または障害を改善すると期待または予測される。
【００７６】
従って、混乱した免疫障害は、例えば、炎症障害；炎症、皮膚炎または湿疹；乾癬；皮膚病；関節痛；関節炎；感染；１型糖尿病；ウイルス性肝炎；炎症性腸疾患；アレルギー性食物反応；腎炎；血管炎；白斑；多発性硬化症；ＨＩＶおよびＡＩＤＳを包含する。
【００７７】
（４）腫瘍および癌（ＣＡ）
大抵の腫瘍および癌は、細胞が、正常な制御を失い、異常な増殖、分化の欠如、組織の局所侵襲をもたらし、時に転移をもたらす、細胞の制御されない細胞増殖により惹起される。ある物質が特定の細胞成長を制御して正常にすることが見出される場合、その物質は合理的には大部分の型の腫瘍および癌（皮膚腫瘍および癌、乳癌、肺癌腫、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、および脳腫瘍を含む）を改善または根絶すると考えられ、または予測される。
【００７８】
従って、腫瘍および癌は、副腎癌、肛門癌、脳腫瘍および癌、膀胱癌、乳癌、頚癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、リンパ腫、肺癌、肝臓癌、口腔癌、卵巣癌、 前立腺癌、膵臓癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌および子宮癌を含む。
【００７９】
（５）神経障害（ＮＤ）
神経系は極めて複雑であり、脳から始まり、ほとんどすべての体の機能を制御する。爪、髪および角質層などの死細胞または壊死組織だけが神経繊維を含有しない。神経細胞の喪失または機能不全は種々の神経障害、徴候および症候群をもたらしうる。
【００８０】
従って、神経障害は、痴呆、アルツハイマー病：記憶の進行性喪失、手根管症候群、虚弱、疼痛、ヒリヒリする痛み、無感覚、手のひらおよび指のほてり、脳炎、頭痛、片頭痛、髄膜炎、神経痛、末梢神経障害、坐骨神経痛、パーキンソン病、記憶喪失、ベル麻痺、てんかん、多発性硬化症、麻痺および頭痛を含む。
【００８１】
本発明の開示を考慮して、標準的操作を実施し、一の組成物を対象に投与する効果を評価し、それで当業者に該化合物の治療上の有効量を決定させることができる。
【００８２】
臨床的に観察可能な有益な作用は、一の状況にて、治療されるべき徴候が観察された後で、本発明の組成物が対象に投与された場合に、その徴候がさらに進行または悪化することが妨げられるか、または本発明の実施態様に係る特定の組成物を投与しなくてもそれほどの大きく進行しないこととすることができる。臨床的に観察可能な有益な作用はまた、治療されるべき徴候が観察される前で、本発明の組成物が対象に投与された場合に、その徴候が生じることが防止されるか、または本発明の実施態様に係る特定の組成物を投与しなくてもその後でそれほどの大きく進行しないこととすることができる。
【００８３】
一の実施態様において、治療上の有効量のＮ−アシルジペプチド誘導体は、治療されるべき対象の症候群または症状の苦痛を少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％軽減させる。
【００８４】
別の実施態様において、治療上の有効量のＮ−アシルジペプチド誘導体は、治療されるべき対象の症候群または症状の苦痛を妨げるか、またはその発症の可能性を少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低下させる。
【００８５】
用量および投与頻度は、使用する化合物の活性、個々の局所製剤の特性ならびに治療または予防されるべき皮膚科学の障害の同一性および重篤度に応じて、熟練の医療専門家が決定する。
【００８６】
投与経路および一般的調製物
【００８７】
本発明の別の一般的態様は、対象への全身または局所投与用の組成物であって、治療上の有効量の本発明の実施態様に係るＮ−アシルジペプチド誘導体、および医薬的に、または美容的に許容される担体を含む、組成物に関する。本発明の実施態様に係る組成物は、対象への局所または全身投与に適するいずれかの様式にて処方され得る。
【００８８】
本発明の生体活性能を有するジペプチド誘導体を含む組成物は、局所投与、全身または他の経路により、必要とする対象に投与され得る。局所投与は、皮膚、眼、結膜粘膜、鼻咽頭、中咽頭、膣、尿道、直腸および肛門を包含する。全身投与は、経口（腸内）投与および非経口注射を包含する。非経口注射は、静脈内注射または注入、動脈内注射、皮下注射、筋肉内注射および関節内注射を包含する。他の投与経路は、舌下で、口腔粘膜から門脈循環を迂回することによる舌下投与、および気道を介して吸入および吸収することによる肺吸着を包含する。
【００８９】
局所投与の場合、本発明の生体活性能を有するジペプチド誘導体は、溶液、ゲル、ローション、クリーム、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、軟膏、シャンプー、スプレー、スティック、散剤、マスク、パッド、マウスリンスまたは洗口液、膣ゲルまたは坐剤、直腸ゲルまたは坐剤、尿道ゲルまたは坐剤、あるいは皮膚、爪、髪、口腔粘膜、膣または肛門粘膜、口または歯茎での使用が許容される他の形態として処方され得る。活性成分の濃度は組成物全体の約０．００１％〜約９９．９重量または容量％（溶液組成物）であり、組成物全体の約０．０１％〜約３０重量または容量％（溶液組成物）の好ましい濃度と、約０．１％〜約１０重量または容量％（溶液組成物）のより好ましい濃度とすることができる。
【００９０】
典型的なゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマーまたはアンモニア処理のグリチルリジン酸塩などのゲル化剤を、Ｎ−アシルジペプチド誘導体を含む溶液に添加することにより処方され得る。ゲル化剤の好ましい濃度は、組成物全体の０．１〜４重量％の範囲とすることができる。シャンプーの調製において、Ｎ−アシルジペプチド誘導体をまず水またはプロピレングリコールに溶かし、そうして得られた溶液をシャンプーの基剤と混合する。ゲルまたはシャンプーの形態に使用されるＮ−アシルジペプチド誘導体の濃度は上述した濃度と同じである。
【００９１】
溶液組成物を調製するには、少なくとも１つの本発明の生体活性ジペプチド誘導体を、水、エタノール、プロピレングリコール、ブチレングリコールまたは他の局所的に許容される溶媒から調製される溶液に溶かす。局所組成物を調製するには、本発明の生体活性ジペプチド誘導体を、溶かすことなく微細粉末形態として配合するか、あるいはまず水、エタノール、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶かし、そうして得られた溶液を、局所的に許容される基剤またはビヒクル（ゲル、ローション、クリーム、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、軟膏、シャンプー、スプレー、スティック、散剤、マスク、パッド、マウスリンスまたは洗口液、膣ゲルまたは坐薬および直腸ゲルまたは坐薬を含む）と混合することができる。本発明において考えられる実施態様は、組成物全体の０.００１％〜０.０１％、０.０１％〜０.１％、０.１％〜０.２％、０.２％〜０.３％、０.３％〜０.４％、０.４％〜０.５％、０.５％〜０.６％、０.６％〜０.７％、０.７％〜０.８％、０.８％〜０.９％、０.９％〜１％、１％〜２％、２％〜３％、３％〜４％、４％〜５％、５％〜６％、６％〜７％、７％〜８％、８％〜９％、９％〜１０％、１０％〜１４％、１４％〜１８％、１８％〜２２％、２２％〜２６％、２６％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％および９０重量または容量％〜９９.９重量または容量の濃度範囲を含む。
【００９２】
局所投与可能な組成物の選択は、数種の要因（治療または予防される徴候の特性、投与される個々の化合物の、および配合される他の賦形剤の生理化学的特徴、製剤中でのその安定性、利用可能な製造装置およびコスト制約条件を含む）に依存する。
【００９３】
全身使用または他の投与経路では、本発明の生体活性ジペプチド誘導体は、医薬的に許容されるベヒクルまたは担体と共にまたはなしで、経口投与、非経口注射または他の経路（口腔粘膜、舌下投与を含む）用に処方され得る。
【００９４】
経口製剤において、本発明の生体活性ジペプチド誘導体は、散剤、錠剤、ゼラチン粉末と混合して、または混合することなく、ゼラチンカプセルに、あるいは他の形態（液体または懸濁液の形態を含む）に処方される。各錠剤、カプセルまたは単位剤形は、約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０.１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの生体活性ジペプチド誘導体を含有する。一例として、生体活性ジペプチド誘導体の粉末、１ｍｇを、咀嚼することなく、舌下に短時間にわたってセットし、全身投与を達成することができる。一の対象についての日用量は変化しうるが、一般には、対象の体重当たり約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ｍｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.１ｍｇ〜約２ｍｇ／ｋｇである。
【００９５】
非経口注射では、生体活性ジペプチド誘導体は、滅菌条件下、水、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールまたはその混合液中、あるいは他のベヒクルまたは担体中で、約０.０１％〜約１０％、好ましくは約０.１％〜約５％、より好ましくは約０.２重量／容量％〜約２重量／容量％の濃度で、液剤または懸濁液で調製される。他のベヒクルまたは担体は、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む。一の選択肢として、増粘剤を注射組成物に添加して粘性を増やし、その組成物を膝関節または他の関節における体液と同等な粘性を有するようにすることができる。一例として、限定されるものではないが、増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カゼイン、セルロース、ゼラチン、ヒアルロン酸ナトリウム、メチルセルロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ポリグラクチン、ポリ乳酸、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、硫酸プロタミン、ポビドン、澱粉、カプチソール、デキストラン、ブドウ糖、フルクトース、アルブミンおよびラクトースからなる群より選択され得る。
【００９６】
他の実施態様において、該組成物は、付加的な美容用、医薬用または他の目的の物質をさらに含み、共同的または相乗的作用を達成してもよい。局所用の併用組成物を調製するために、美容用、医薬用または他の目的の物質を、該物質を製剤に溶かすか、混合することにより上記した組成物のいずれか一つに配合する。本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体を送達するための組成物の他の形態は、当業者によって容易に認識される。
【００９７】
Ｎ−アシルジペプチド誘導体を含む組成物は、免疫、腫瘍、癌、神経、血管、筋骨格、皮膚系、または他の組織および系に関与する障害および疾患を予防または治療するのに、一日に１ないし２回、好ましくは２回経口的に服用されてもよい。経口投与は、該徴候または疾患が根絶するか、または実質的に改善されるまで、持続されてもよい。その徴候または障害は、例えば、疼痛、かゆみ、炎症、紅斑、皮膚炎、ざ瘡、湿疹、痴呆、アルツハイマー病、関節痛または腫脹および関節炎を包含する。
【００９８】
本発明の生体活性ジペプチド誘導体は、免疫、神経、血管、筋骨格、皮膚系、他の組織および系と関与する症状、障害、疾患、徴候または症候群を緩和または改善するのに、あるいは異常な細胞増殖（腫瘍および癌を含む）を制御および治療するのに、治療的に効果的であると考えられる。本発明の生体活性ジペプチド誘導体を含有する組成物は、単独で、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。該組成物と他の活性剤は同時に、または連続して投与され得る。
【００９９】
本発明の化合物を送達するための組成物の他の形態は当業者によって容易に混合、調製または処方される。
【０１００】
生体活性ジペプチド誘導体を含む組成物は、治療されるべき症状について許容される種々の手段で対象に投与される。
【０１０１】
一の実施態様において、該組成物を皮膚に局所的に塗布した。例えば、０.１重量％〜１重量％のＮ−アシルジペプチドまたはＮ−アシルジペプチドアミド（Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、またはＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２など）を含有する液剤またはクリームを、病変の皮膚に、一日に１回または２回、数週間にわたり、あるいは所望の治療効果が得られるまで、局所的に塗布した。
【０１０２】
組成物はまた、全身的に、あるいは経口投与または非経口注射を介するなどの他の経路により投与され得る。例えば、水中０．２％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２、１ｍｌ（２ｍｇ）を、対象の膝に関節腔内注射し、関節炎痛および炎症を抑えた。
【０１０３】
組成物は、単独で、あるいは所望により他の活性成分と組み合わせて投与され得る。例えば、副腎皮質ステロイド、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸塩０.２％（ｗ／ｗ）を、０.５％（ｗ／ｗ）Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２を含有する局所用組成物に組み込み、慢性湿疹病変を速やかに改善した。組成物と他の活性成分は、同時に、または連続して投与され得る。かかる共同作用の下で、Ｎ−アシルジペプチド誘導体と副腎皮質ステロイドは、抗炎症作用に対して共同的、相乗的または増強的効果を相互に提供した。
【０１０４】
共同的、相乗的、相加的、増強的または他の相互に共同する有益な効果について、美容用、医薬用または他の目的の物質を本発明の組成物に配合することができ、あるいは同時にまたは別々の時に独立して投与され得る。これらの物質は、限定されるものではないが、ヒドロキシ酸、ケト酸および関連化合物；フェニルアルファアシルオキシアルカン酸および誘導体；Ｎ−アシル−アルドサミン、Ｎ−アシルアミノ酸および関連Ｎ−アシル化合物；局所鎮痛剤および麻酔剤；抗ざ瘡剤；抗菌剤；抗酵母剤；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗感染剤；フケ防止剤；抗皮膚炎剤；抗湿疹剤；抗ヒスタミン剤；止痒剤；制吐剤；乗り物酔い防止剤；抗炎症剤；角質増殖防止剤；制汗剤；抗乾癬剤；抗酒さ剤；抗脂漏剤；ヘアコンディショナーおよびヘアトリートメント；老化防止およびしわ防止剤；抗不安剤；抗痙攣剤；抗うつ剤；抗悪性腫瘍剤；日焼け止めおよび日焼け防止剤；皮膚美白剤；色素除去剤；収斂薬；皮膚洗浄剤；魚の目、タコおよびイボの除去剤；皮膚をふっくらとさせる薬剤；皮膚にボリュームを与える薬剤；皮膚を安定化させる薬剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；局所心血管薬剤；創傷治癒剤；歯肉病または口腔ケア剤；アミノ酸；トリペプチド；オリゴペプチド；ポリペプチド；炭水化物；アミノ炭水化物；ビタミン；副腎皮質ステロイド；日焼け剤；ホルモン；レチノイド；過酸化物；過酸；スーパーオキシド、オゾン化物、ペルサルフェートおよび活性剤を包含する。
【０１０５】
活性剤は、以下に限定されないが、アバカビル、アブシキシマブ、アベルセット、アカムプロセート、アカルボース、アセブトロール、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセタゾラミド、酢酸、過酢酸、酢酸過酸化物、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、Ｎ−アシルグルタチオンエステル、アシトレチン、アクロベート、アクリバスチン、アクトレル、アクチドーズ、アクティゴール、アクティック、アシクロビル、アダリムマブ、アダパレン、アデホビル・ジピボキシル、アデノシン、アガルシダーゼ、アルベンダゾール、アルブミン、アルブテロール、アルクロメタゾン・ジプロピオン酸塩、アルデスロイキン、アレファセプト、アレムツズマブ、アレンドロネート、アルフドシン、アリトレチノイン、アラントイン、アリウム、アロプリノール、アロキサンチン、アルモトリプタン、アロセトロン、アルファ−トコフェラール、アルファ１−プロテイナーゼ、アルプラゾラン、アルプレノロール、アルプロスタジル、アルテプラーゼ、アルトレタミン、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロヒドロキシド、水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミホスチン、アミロライド、アミナクリン、アミノ酸、アミノベンゾエート、ｐ−アミノ安息香酸、アミノカプロン酸、アミノヒプル酸塩、アミノレブリン酸、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモカルジン、アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アモキシシリン、アンフェタミン、アンフォテリシン、アンピシリン、アンプレナビル、アナグレリド、アナキンラ、アナストロゾール、アニシンジオン、アントラリン、抗血友病剤、アンチトロンビン、抗胸腺細胞、アンチベニン、アポモルフィン、アプレピタント、アプロチニン、アルブチン、アルガトロバン、アリピプラゾール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスピリン、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトルバスタチン、アトバクオン、アトロピン、アザチオプリン、アゼライン酸、アゼラスチン、アジトロマイシン、バクロフェン、バシトラシン、バルサラジド、バルサム、バシリキシマブ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベメグリド、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベンゾカイン、安息香酸、ベンゾナテート、ベンゾフェノン、ベンゾイルペルオキシド、ベンゾトロピン、ベプリジル、ベータ−カロテン、ジプロピオン酸ベータメタゾン、吉草酸ベータメタゾン、ベタキソロール、ベタネコール、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビマトプロスト、ビオフラボノイド、ビオチン、ビペリデン、ビサコジル、ビソプロロール、ビバリルジン、ボルテゾミブ、ボセンタン、ボツリナム、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブロモクリプチン、ブロムフェニラミン、ブデソニド、ブメタニド、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブリマミド、ブスピロン、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタルビタール、ブテナフィン、ブトコナゾール、ブトルファノール、アミノ安息香酸ブチル、カベルゴリン、カフェ酸、カフェイン、カルシポトリエン、サケカルシトニン、カルシトリオール、カルシウムペルオキシド、カルファクタント、カメリアシネンシス、カンフル、カンデサルタン・シレキセチル、カペシタビン、カプレオマイシン、カプサイシン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルバミドペルオキシド、カルビドパ、カルビノキサミン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフポドキシムプロキセチム、セレコキシブ、セチリジン、セビメリン、キトサン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロロキン、クロロチアジド、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロロプロパミド、シクロピロキシ、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセト、シプロフロキサシン、シタロプラム、クエン酸、クラドリビン、クラリトロマイシン、クレマスチン、クリンダマイシン、クリオクイノール、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、クロミフェン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、コールタール、コールタール抽出物（ＬＣＤ）、コデイン、クロモリン、クロタミトン、シクリジン、シクロベンザプリン、シクロセリン、シタラビン、ダカルバジン、ダルホプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デシプラミン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デクスラゾキサン、デクストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジシクロミン、ジダノシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジルチアゼム、６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジピリダモール、ジスオピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドネペジル、ドパエステル、ドパミド、ドパミン、ドルゾラミド、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドキシラミン、ドキシピン、デュロキセチン、ジクロニン、エコナゾール、エファリズマブ、エフロルニチン、エレトリプタン、エムトリシタビン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エピニン、エピルビシン、エプチフィバチド、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エスモロール、エソメプラゾール、エスタゾラム、エストラジオール、エタネルセプト、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エチドカイン、エトミデート、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェルラ酸、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルシノロンアセトニド、フルオシノニド、５−フルオロウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、プロピオン酸フルチカゾン、フルボキサミン、フルモテロール、ホルモテロール、フロセミド、ガラクタロラクトン、ガラクトン酸、ガラクトノラクトン、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲフェチニブ、ゲムシタビン、ゲミフロキサチン、グルカロラクトン、グルコン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、グルタチオン、グリコール酸、グリセオフルビン、グアイフェネシン、グアネチジン、Ｎ−グアニルヒスタミン、ハロペリドール、ハロプロギン、ヘキシルレソルシノール、ホマトロピン、ホモサレート、ホルモン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−アセテート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、過酸化水素、ヒドロモルホン、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノエーテル、ヒドロキシジン、ヒヨスチアミン、ハイポキサンチン、イブプロフェン、イクタモール、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミン、イミクイモド、インジナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、イルベサルタン、イリノテカン、イソエタリン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、カナマイシン、ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、コウジ酸、ラベタロール、乳酸、ラクトビオン酸、ラミブジン、ラモトリジン、ランソプラゾール、レトロゾール、ロイプロリド、レバルブテロール、レボフロキサシン、リドカイン、リネゾリド、ロベリン、ロラタジン、ロペラミド、ロサルタン、ロキサピン、リセルグ酸ジエチルアミド、マフェニド、リンゴ酸、マルトビオン酸、マンデル酸、マプロチリン、メベンダゾール、メカミラミン、メクリジン、メクロサイクリン、メマンチン、メントール、メペリジン、メピバカイン、メクイノール、メルカプトプリン、メスカリン、メタネフリン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトホルミン、メタゾン、メタンフェタミン、メトトレキセート、メトキサミン、メチルドパエステル、メチルドパミド、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、乳酸メチル、ニコチン酸メチル、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、メチアミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、メキシレチン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミトキサントロン、モエキシピリラト、モリンドン、モノベンゾン、モルヒネ、モキシフロキサチン、モキソニジン、ムピロシン、ナドロール、ナフチフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナプロキセン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ナイアシン、ニアシナミド、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、ノルエピネフリン、ナイスタチン、オクトパミン、オクトレオチド、メトキシ経皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、オフロキサシン、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシコナゾール、オキソトレモリン、オキシベンゾン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシメタゾリン、パジメート０、パロノセトロン、パントテン酸、パントイルラクトン、パロキセチン、ペモリン、ペンシクロビル、ペニシラミン、ペニシリン、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペプチド、ペラジン、ペルゴリド、ペリンドプリル、ペルメトリン、フェンシクリジン、フェネルジン、フェニラミン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェノール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、フェニトイン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロル、ピオグリタゾン、ピパマジン、ピペロニルブルトキシド、ピレンゼピン、ポドフィロックス、ポドフィリン、過酸化カリウム、ポビドンヨード、プラミペキソール、プラモキシン、プラゾシン、プレドニゾン、プレナルテロール、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロカルバジン、プロマジン、プロメタジン、プロピオン酸プロメタジン、プロパフェノン、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、タンパク質、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、ピレトリン、ピリラミン、ピリメタミン、クエチアピン、クイナプリル、クイネタゾン、キニジン、クイヌプリスチン、ラベプラゾール、レセルピン、レゾルシノール、レチナール、１３−シス−レチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、リバビリン、リボン酸、リボノラクトン、リファムプシン、リファペンチン、リファキシミン、リルゾール、リメンタジン、リセドロン酸、リスペリドン、リトドリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロピニロール、ロピザカイン、サリチルアミド、サリチル酸、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、硫化セレン、セロトニン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、シェールタール、シブトラミン、シルデナフィル、ソタロール、ストレプトマイシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、スルファセタミド、スルファベンズ、スルファベンザミド、スルファブロモメタジン、スルファセタミド（ナトリウムスルファセタミド）、スルファクロルピリダジン、スルファシチン、スルファダイアジン、スルファダイメトキシン、スルファドキシン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルフィソクサゾール、硫黄、タクロリムス、タダラフィル、タムスロシン、酒石酸、タザロテン、テガセロール、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモドロミド、テノホビル・ジイソプロキシル、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、サリドマイド、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チエチルペラジン、チオクト酸（リポ酸）、チオリダジン、チオチキセン、チモール、チアガビン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、
チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルブタミド、トルナフテート、トルテロジン、トラマドール、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアムシノロンアセトニド、ジ酢酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムテレン、トリアゾラム、トリクロザン、トリフルプロマジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンナミン、トリプロリジン、トロメタミン、トロパ酸、チラミン、 ウンデシレン酸、ウレア、ウロカニン酸、ウルソジオール、バラシクロビル、バルデナフィル、ベンラファキシン、ベラパミル、ビタミン、 酢酸ビタミンＥ、ボリコナゾール、ワルファリン、木タール、キサンチン、ザフィルルカスト、ザレプロン、亜鉛ピリチオン、ジプラシドン、ゾルミトリプタンおよびゾルピデムを包含する。
【０１０６】
その発明の概念から逸脱することなく、上記した実施態様を変形しうることも当業者であれば認識しうる。従って、本発明は、開示されている特定の実施態様に限定されるものではなく、添付した特許請求の範囲で特定されるような本発明の精神および範囲内にある修飾に及ぶことを意図するものと理解される。
【０１０７】
実施例１
【０１０８】
老化に伴う皮膚変化に関連した研究の一つで、皮膚の厚みを測微カリパスで次のように測定した。
【０１０９】
皮膚を、その内面がスリップを防止するのにエメリークロスで被覆されている、２ｘ６ｃｍの金属ヒンジで掴み、対象が違和感を感じる閾値まで手動で圧を掛けた。２つの全皮膚層を合わせた厚み（２つのヒンジリーブの厚みを含む）を測微カリパスで測定した。２つのヒンジリーフの厚みを減じ、２つの全皮膚層の実厚を決定した。治療部位で３回の測定を行い、平均値を用いて皮膚厚みを計算した。
【０１１０】
他の研究において、直径が１７ｍｍの皮膚の試験部位を用い、その円形部位を不変色インクで印をつけた。介在性（intervening）対照部位も直径が１７ｍｍであった。すべての部位の皮膚厚みを電子デジタルカリパスを用いて直接測定した。この場合、該カリパスの顎を１７ｍｍまで開き、その皮膚部位に圧を加え、次にクローズしてタイトネスを固定した。次に皮膚厚みをカリパスのスクリーンから読み取った。すべての部位の測定を３回重複して行った。
【０１１１】
実施例２
【０１１２】
本発明の生体活性ジペプチド誘導体を含有する典型的な水中油型エマルジョンまたはクリーム組成物を次のように処方した。
【０１１３】
本発明の生体活性ジペプチド誘導体（０.２ｇ）を、８０容量部の水および２０容量部のプロピレングリコールより調製した温溶液（以下、ＷＰ８２という）（３９.８ｍｌ）に溶かした。こうして得られた溶液または懸濁液を水中油型エマルジョンまたはクリーム（６０ｇ）と混合した。このように処方された水中油型エマルジョンまたはクリームは、水中油型エマルジョンまたはクリーム中に０.２％の本発明の生体活性ジペプチド誘導体を含有した。同様の条件下で、０.０１％〜１０％の本発明の生体活性ジペプチド誘導体を含有するエマルジョンまたはクリーム組成物を処方した。
【０１１４】
一例として、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２粉末（０.２ｇ）を温ＷＰ８２溶液（３９.８ｍｌ）に溶かした。こうして得られた清澄溶液を水中油型エマルジョンまたはクリーム（６０ｇ）と混合した。このように処方された水中油型エマルジョンまたはクリームは、０.２％のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２を含有した。同様の条件下で、次のエマルジョンまたはクリーム組成物を処方した：
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２  １％（ｗ／ｗ）のエマルジョンまたはクリーム；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２  １％（ｗ／ｗ）および５％（ｗ／ｗ）のエマルジョンまたはクリーム；
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２  ０.０１％、０.０５％、０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、１％および２％（すべてｗ／ｗ）のエマルジョンまたはクリーム
【０１１５】
ベヒクル対照のエマルジョンまたはクリーム組成物を、本発明の生体活性ジペプチド誘導体が水と置き換えられている以外、同様の方法で調整した。
【０１１６】
実施例３
【０１１７】
実施例２の別の例として、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２粉末（５ｇ）をＷＰ８２溶液（３５ｍｌ）に溶かした。かくして得られた清澄溶液を水中油型エマルジョンまたはクリーム（６０ｇ）と混合した。こうして処方された水中油型エマルジョンまたはクリームは５％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を含有した。
【０１１８】
同じ条件下で、次のエマルジョンまたはクリーム組成物を処方した（％はすべて重量％である）：
１％Ｎ−Ａｃ−β−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
４％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
５％Ｎ−Ａｃ−Ａｂｚ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
１０％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
８％Ｎ−Ａｃ−Ｇａｂａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
５％Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
５％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
０.５％、１％、２％、５％、６％および１０％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
５％、６％、７％、８％および１０％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
３％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
５％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
５％Ｎ−Ｚ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
５％および１０％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
【０１１９】
実施例４
【０１２０】
実施例２の別の例として、以下のエマルジョンまたはクリーム組成物もまた、同様の条件下で処方した（％はすべて重量％である）：
５％Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
５％Ｎ，Ｎ’−ジＡｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
５％Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨエマルジョンまたはクリーム
５％Ｎ−Ａｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＥｔエマルジョンまたはクリーム
１％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
１％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
１％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
１％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
１％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
１％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
５％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
１％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨエマルジョンまたはクリーム
１％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔエマルジョンまたはクリーム
０.６％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２エマルジョンまたはクリーム
０.７％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃエマルジョンまたはクリーム
【０１２１】
実施例５
【０１２２】
本発明の生体活性ジペプチド誘導体を含有する典型的な溶液組成物を以下のように処方した。
【０１２３】
本発明の生体活性ジペプチド誘導体（０.１ｇ）を、４０容量部の水、４０容量部のエタノール、および２０容量部のプロピレングリコールより調製した溶液（以下、ＷＥＰ４４２という）（９９.９ｍｌ）に溶かした。こうして処方された溶液は、溶液組成物中に０.１％（ｗ／ｗ）の本発明の生体活性ジペプチド誘導体を含有した。同様の条件下で、０.０１重量％〜１０重量％の本発明の生体活性ジペプチド誘導体を含有する溶液組成物を処方した。
【０１２４】
一例として、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２粉末（０.１ｇ）をＷＥＰ４４２（９９.９ｍＬ）に溶かした。このように処方された溶液組成物はｐＨが５.４であり、０.１％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２を含有した。
【０１２５】
同様の条件下で、溶液組成物を次のように処方した（％はすべて重量％である）：
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２：０.０１％、ｐＨ４.７；０.０５％、ｐＨ５.０；０.１％、ｐＨ５.４；０.２％、ｐＨ５.６；０.４％、ｐＨ５.８；０.５％、ｐＨ５.９；すべてＷＥＰ４４２中での溶液
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中０.４％、ｐＨ３.９
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中０.４％
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中０.４％、ｐＨ３.０
Ｎ−Ｐｒ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中０.４％、ｐＨ３.７
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｃｙｓ−Ｌ−Ｃｙｓ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中０.４％
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｃｙｓ−Ｌ−Ｃｙｓ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中０.５％、ｐＨ５.３
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中０.４％、ｐＨ３.２
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中１％、ｐＨ６.４
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２：１％、ｐＨ５.３；２.５％、ｐＨ５.４；５％、ｐＨ５.４；１０％、ｐＨ５.４；すべてＷＥＰ４４２中での溶液
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中０.４％、ｐＨ３.８
Ｎ−Ｐｒ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中０.４％、ｐＨ３.５
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨ：９０容量部の水および１０容量部のプロピレングリコール（ＷＰ９１）中５％、ｐＨ６.６
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中２.５％
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中２.５％
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中０.４％、ｐＨ３.２
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中５％
βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中５％、ｐＨ６.５
Ｎ，Ｎ’−ジＡｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中３％、ｐＨ７.０；ＷＰ８２中４％、ｐＨ７.１
Ｎ−Ａｃ−Ｇａｂａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中５％、ｐＨ５.８
Ｎ−Ａｃ− βＡｌａ −Ｇｌｙ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中５％、ｐＨ５.２
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中５％
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｃｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中１％、ｐＨ６.４
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＥｔ：８０容量部のエタノールおよび２０容量部のプロピレングリコールより調製した溶液（以下、ＥＰ８２という）中１％
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２：ＥＰ８２中０.５％、１％；ＷＥＰ４４２中０.５％、３％、ｐＨ６.７
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ：ＷＥＰ４４２中０.３％、０.４％、０.５％または１％、すべてｐＨ３.７
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２：ＷＥＰ４４２中０.３％、ｐＨ５.８；ＷＥＰ４４２中２％
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ：ＷＥＰ４４２中０.３％および０.５％、ｐＨ ５.５；ＷＥＰ４４２中３％
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中０.４％
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨ２：ＷＥＰ４４２中０.４％
【０１２６】
ＷＥＰ４４２およびＥＰ８２などのベヒクル対照組成物を、同じ方法であるが、本発明の生体活性ジペプチド誘導体を用いることなく調製した。
【０１２７】
実施例６
【０１２８】
実施例５で調製したＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ＷＥＰ４４２中３％（ｗ／ｖ）、ｐＨ６.７）を４１歳の女性である対象の左前腕に、そしてベヒクル対照のＷＥＰ４４２を右前腕に一日に２回３週間にわたって局所塗布した。３週間後、右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、左前腕は、実施例１で示されるように、測微カリパスで測定すると、１４％の皮膚厚みの増加があった。４週間後、ベヒクル処理した右前腕は緩んだままであり、リフトすると、相対的に痩せており、しわが多かった。対照的に、左前腕は、リフトすると、より引き締まっており、滑らかで、ふっくらとしており、しわの数は少なかった。右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、左前腕は、測微カリパスで測定すると、１７％の皮膚厚みの増加があった。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２がディスターブされた角質化および皮膚、爪および髪の老化に伴う変化を局所的に治療する治療的効果を提供する可能性のあることを示すものである。
【０１２９】
実施例７
【０１３０】
実施例５で調製したＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ＷＥＰ４４２中３％（ｗ／ｖ）、ｐＨ６.７）を５２歳の女性である対象の左前腕に、そしてベヒクル対照のＷＥＰ４４２を右前腕に一日に２回２週間にわたって局所塗布した。２週間後、ベヒクル処理した右前腕は緩んだままであり、リフトすると、相対的に痩せており、しわが多かった。対照的に、左前腕は、リフトすると、より引き締まっており、滑らかで、ふっくらとしており、しわの数は少なかった。右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、左前腕は、実施例１に示されるように測微カリパスで測定すると、１３％の皮膚厚みの増加があった。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２がディスターブされた角質化および皮膚、爪および髪の老化に伴う変化を局所的に治療する治療的効果を提供する可能性のあることを示すものである。
【０１３１】
実施例８
【０１３２】
実施例５で調製したＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２（ＷＥＰ４４２中２％（ｗ／ｖ））を５１歳の女性である対象の左前腕に、そしてベヒクル対照のＷＥＰ４４２を右前腕に一日に２回３週間にわたって局所塗布した。１週間後、右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、左前腕は、実施例１に示されるように測微カリパスで測定した場合に１５％の皮膚厚みの増加があった。３週間後、ベヒクル処理した右前腕は緩んだままであり、リフトすると、相対的に痩せており、しわが多かった。対照的に、左前腕は、リフトすると、より引き締まっており、滑らかで、ふっくらとしており、しわの数は少なかった。右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、左前腕は、測微カリパスで測定すると、３２％の皮膚厚みの増加があった。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２がディスターブされた角質化および皮膚、爪および髪の老化に伴う変化を局所的に治療する治療的効果を提供する可能性のあることを示すものである。
【０１３３】
実施例９
【０１３４】
実施例５で調製したＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２（ＷＥＰ４４２中２％（ｗ／ｖ））を５２歳の女性である対象の左前腕に、そしてベヒクル対照のＷＥＰ４４２を右前腕に一日に２回２週間にわたって局所塗布した。２週間後、ベヒクル処理した右前腕は緩んだままであり、リフトすると、相対的に痩せており、しわが多かった。対照的に、左前腕は、リフトすると、より引き締まっており、滑らかで、ふっくらとしており、しわの数は少なかった。右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、左前腕は、実施例１に示されるように測微カリパスで測定すると、１４％の皮膚厚みの増加があった。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２がディスターブされた角質化および皮膚、爪および髪の老化に伴う変化を局所的に治療する治療的効果を提供する可能性のあることを示すものである。
【０１３５】
実施例１０
【０１３６】
実施例５で調製したＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ（ＷＥＰ４４２中３％（ｗ／ｖ））を５１歳の女性である対象の左前腕に、そしてベヒクル対照のＷＥＰ４４２を右前腕に一日に２回３週間にわたって局所塗布した。１週間後、右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、左前腕は、実施例１に示されるように測微カリパスで測定した場合に２１％の皮膚厚みの増加があった。３週間後、ベヒクル処理した右前腕は緩んだままであり、リフトすると、相対的に痩せており、しわが多かった。対照的に、左前腕は、リフトすると、より引き締まっており、滑らかで、ふっくらとしており、しわの数は少なかった。右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、左前腕は、測微カリパスで測定すると、３２％の皮膚厚みの増加があった。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃがディスターブされた角質化および皮膚、爪および髪の老化に伴う変化を局所的に治療する治療的効果を提供する可能性のあることを示すものである。
【０１３７】
実施例１１
【０１３８】
実施例５で調製したＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ＷＥＰ４４２中３％（ｗ／ｖ））を７３歳の女性である対象の左前腕に、そしてベヒクル対照のＷＥＰ４４２を右前腕に一日に２回４週間にわたって局所塗布した。２週間後、右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、左前腕は、実施例１に示されるように測微カリパスで測定した場合に１９％の皮膚厚みの増加があった。４週間の最後で、ベヒクル処理した右前腕は緩んだままであり、リフトすると、相対的に痩せており、しわが多かった。対照的に、左前腕は、リフトすると、より引き締まっており、滑らかで、ふっくらとしており、しわの数は少なかった。右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、左前腕は、測微カリパスで測定すると、２１％の皮膚厚みの増加があった。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２がディスターブされた角質化および皮膚、爪および髪の老化に伴う変化を局所的に治療する治療的効果を提供する可能性のあることを示すものである。
【０１３９】
実施例１２
【０１４０】
実施例３で処方されるように１０％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２クリームを、虫刺されにより、左腕に激しい痒みおよび紅斑のある７９歳の男性である対象のその病変に局所塗布した。２，３分以内で痒みは治まり、それから６時間はぶり返しがなかった。紅斑および炎症も１２時間後に改善された。結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２が神経障害および炎症に付随する徴候または症候群を局所的に治療する治療的効果を提供する可能性のあることを示すものである。
【０１４１】
実施例１３
【０１４２】
右脚に１０年以上にわたって慢性炎症、紅斑、厚いかさぶたのある湿疹、および掻痒を患っている８０歳の男性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった。病変の皮膚を試験のために２つに分けた。その対象の第一の病変に、０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２溶液組成物（ｐＨ６.７）（４容量部の水、７６容量部のエタノールおよび２０容量部のプロピレングリコールより調製）を、そして第二の病変に、実施例５に示される、ＷＥＰ４４２中０.４％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２溶液組成物（ｐＨ５.８）を一日に２回局所塗布した。掻痒は２、３分以内に阻止され、両方の病変の厚いかさぶたは次の２、３日で消え始めた。４週間の終わりで、両方の病変の紅斑および厚いかさぶたは略完全に消え、治療した皮膚の部位は、滑らかで、柔らかく、色むらがなく、鮮やかで、皮膚を引っ張った時に弾性が大きかった。治療した皮膚は、回りの治療していない皮膚の部位と比べて、皮膚の色がずっと明るいようであった。治療された皮膚には臨床評価で判断すると９５−１００％の改善があった。結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２およびＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２の両方が、神経障害に付随する症状または症候群、ディスターブされた角質化、老化した皮膚、しわ、年齢による染み、色素過剰、炎症、混乱した免疫系の局所的治療に対して、および皮膚美白に対して治療的効果を提供する可能性のあることを示す。
【０１４３】
実施例１４
【０１４４】
右脚に７年以上にわたって慢性炎症、皮膚炎、または厚いかさぶたのある湿疹、および掻痒を患っている８７歳の男性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった。その対象の病変に、１０％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２クリーム（実施例３に示されるように処方）を一日に２回局所塗布した。掻痒は２、３分以内に阻止され、厚いかさぶたは次の２、３日で消え始めた。１週間の終わりで、治療した皮膚は臨床評価で判断すると５０％の改善があった。結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２が、神経障害に付随する症状または症候群、ディスターブされた角質化、炎症、混乱した免疫系の局所的治療に対して治療的効果を提供する可能性のあることを示す。
【０１４５】
実施例１５
【０１４６】
１５年以上にわたって慢性炎症、皮膚炎、または厚いかさぶたのある湿疹、紅斑および掻痒を患っている５０歳の女性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった。その対象の病変に、７％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２水中油型エマルジョン（実施例３に示されるように処方）を一日に２回局所塗布した。掻痒は２、３分以内に阻止され、病変は次の２、３日で改善された。１０日間の終わりで、かさぶたおよび紅斑は略完全に消え、治療した皮膚は臨床評価で判断すると９０−１００％の改善があった。結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２が、神経障害に付随する症状または症候群、ディスターブされた角質化、炎症、混乱した免疫系を局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０１４７】
実施例１６
【０１４８】
体の広い領域に長年にわたって慢性炎症、皮膚炎、またはかさぶたのある湿疹、紅斑および掻痒を患っている４３歳の女性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった。その対象の病変に、６％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２水中油型エマルジョン（実施例３に示されるように処方）を一日に２回局所塗布した。掻痒は２、３分以内に阻止され、病変は次の２、３日で改善された。１０日間の終わりで、かさぶたおよび紅斑は略完全に消え、治療した皮膚は臨床評価で判断すると９５％の改善があった。結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２が、神経障害に付随する症状または症候群、ディスターブされた角質化、炎症、混乱した免疫系を局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０１４９】
実施例１７
【０１５０】
その脚に慢性炎症、および厚いかさぶたのある湿疹、および掻痒を患っている８０歳の男性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった。その対象の病変の一方の脚に、２％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２クリーム（実施例２のように処方）を、そしてもう一方の脚にＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ（ｐＨ５.８）（実施例５のように処方）を一日に２回局所塗布した。両方の治療された脚で、掻痒は２、３分以内に阻止され、厚いかさぶたは次の２、３日で消え始めた。湿疹病変も、続く２、３週間で実質的に改善され、皮膚は柔らかく、滑らかになった。４週間の終わりに、治療された脚は臨床評価で判断すると９５−１００％の改善があった。結果は、本発明のジペプチド誘導体が、神経障害に付随する徴候または症候群、ディスターブされた角質化、炎症、混乱した免疫系を局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０１５１】
実施例１８
【０１５２】
背中および大腿部に、甲殻類を食べたことに由来する激しい掻痒を伴う皮膚アレルギーおよび赤みを帯びた丘疹を発症した、７９歳の男性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった。その対象の病変に、０.５％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２クリーム（実施例２のように処方）を一日に２回局所塗布した。掻痒は２、３分以内に阻止され、赤みを帯びた丘疹は次の２、３日で消え始めた。５日間の終わりに、治療された皮膚には臨床評価で判断すると７５％の改善があった。結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２が、神経障害に付随する徴候または症候群、炎症、および免疫系の乱れを局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０１５３】
実施例１９
【０１５４】
両腕に炎症性皮膚炎と、紅斑および激しい掻痒のある８０歳の男性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった。その対象の病変に、ＷＥＰ４４２中０.４％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ（ｐＨ３.７）（実施例５のように処方）を一日に２回局所塗布した。掻痒は２、３分以内に阻止され、紅斑は次の２、３日で消え始めた。１週間の終わりに、治療された皮膚には臨床評価で判断すると９５％の改善があった。結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨが、神経障害に付随する徴候または症候群、および炎症を局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０１５５】
実施例２０
【０１５６】
激しい掻痒を伴う慢性湿疹を患っている８０歳の男性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった。該対象は、１ｍｇのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ粉末が完全に溶けるまで、それを舌下で服用した。同用量を翌日から３日間一日に２回服用した。Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨの舌下での全身投与は、いずれの刺激または副作用も惹起しなかった。本発明の生体活性ジペプチド誘導体のかかる全身投与は、免疫、腫瘍、癌、神経、血管、筋骨格、皮膚系、あるいは他の組織および系に付随する疾患、徴候または症候群を治療する可能性があると考えられる。
【０１５７】
実施例２１
【０１５８】
抗炎症作用に対する典型的なインビトロスクリーンは次のように実施された。ＴＨＰ−１白血病細胞（単球性白血病ヒト細胞系）を培養し、処理しないか、本発明の生体活性ジペプチド誘導体（１００μｇ／ｍｌ）で２４時間処理するかのいずれかとした。次に、非処理または処理した白血病細胞をアンジオシジン（１０μｇ／ｍｌ）で２４時間処理し、炎症の指示物質であるインターロイキン−６（ＩＬ−６）を誘発した。誘発されたＩＬ−６をＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）で定量的に測定した。試験結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２が、ＩＬ−６の産生を約７０％阻害することを示した。従って、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２等の本発明の生体活性ジペプチド誘導体は、非ステロイド系抗炎症物質としての潜在的用途がある。
【０１５９】
実施例２２
【０１６０】
１の実施態様において、本発明の生体活性ジペプチド誘導体を含有する全身投与用の組成物は以下のように調製され得る。
【０１６１】
注射投与の場合、組成物は、メチルセルロース等の増粘剤と共にまたはなしで調製され得る。メチルセルロースの水中１％（ｗ／ｖ）溶液は、１ｇのメチルセルロースを９０ｍＬの水に添加し、その混合物を穏やかに均質化して、さらに水を加えて最終容量を１００ｍｌとすることで調製される。こうして調製されるベヒクル組成物は１％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースを増粘剤として含有する。Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（１００ｍｇ）を１％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースと共にまたはなしで水（５ｍｌ）に溶かし、該溶液を注射用バイアル中で１００℃で３０分間滅菌処理に付した。こうして得られる組成物は、関節内、病巣内または皮下注射に、あるいは他の全身投与に適する、２％（ｗ／ｖ）または２０ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を含有した。
【０１６２】
同じ条件下で、全身投与に適する次の組成物を調製した（％はすべて重量％である）：１％メチルセルロースを含む、または含まない水中２％または２０ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２；１％メチルセルロースを含む、または含まない水中２％または２０ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ；１％メチルセルロースを含む、または含まない水中０.２％または２ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２；および１％メチルセルロースを含む、または含まない水中０.２％または２ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ。
【０１６３】
実施例２３
【０１６４】
関節内注射による膝関節炎の治療に使える可能性がある本発明の生体活性ジペプチド誘導体
【０１６５】
９０歳の男性である対象は、４年半にわたって両膝に重度の骨関節炎を患っていた。従前の治療は、副腎皮質ステロイドおよびヒアルロン酸の関節内注射、ならびにセレコキシブ（Celebrex）（２００ｍｇ）を一日に２回経口的に服用することを含んだ。かかる治療で、膝痛および下腿の浮腫の穏やかで一時的な緩和が得られるに過ぎなかった。
【０１６６】
実施例２２で調製される、水中０.２％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２（１ｍＬ；２ｍｇ）の関節内注射液を各膝に投与した。両膝の痛みは注射して１０−１５分後に消え、その痛みの緩和は２４時間続いた。膝および下腿の浮腫および炎症も同様にほぼ２４時間弱められた。同一組成物の注射液を反復して１週間に一度、５週間にわたって投与し、疼痛、浮腫および炎症の持続的緩和を得た。
【０１６７】
別の実験において、実施例２２で調製される、水中１％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含む、０.２％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２（０.４ｍＬ；０.８ｍｇ）の関節内注射液もまた、各膝に異なる時間で投与した。両膝の痛みは投与から１０−１５分後に消え、その痛みの緩和は２４時間続いた。膝および下腿の浮腫および炎症も同様にほぼ２４時間弱められた。
【０１６８】
上記の結果は、本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体が、炎症、関節炎、疼痛、他の免疫および神経障害を全身投与を介して治療する可能性のあることを示す。
【０１６９】
実施例２４
【０１７０】
共同的、相乗的または相加的作用を有する典型的な併用組成物を次のように調製した。
【０１７１】
Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２（４００ｍｇ）およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（ＮＡＧ）（４００ｍｇ）を、水（４０容量部）、エタノール（４０容量部）およびプロピレングリコール（２０容量部）より調製した溶液（ＷＥＰ４４２）（９０ｍＬ）に溶かし、最終容量を１００ｍｌとした。こうして調製した組成物はｐＨが５.６であり、０.４％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２および０.４％（ｗ／ｖ）のＮＡＧを含有した。
【０１７２】
４１歳の女性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった、炎症性病変を激しい掻痒および赤みを帯びた丘疹を伴ってその左腕に有した。該対象の病変に、０.４％のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２および０.４％のＮＡＧを含有する上記の併用組成物を一日に２回局所塗布した。掻痒は２、３分以内に阻止され、赤みを帯びた丘疹は次の２、３日で消え始めた。５日間の終わりに、治療された皮膚には臨床評価で判断すると９０％以上の改善があった。治療された皮膚部位は該皮膚にて感触および外観が滑らかで柔らかいことを示した。結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２とＮＡＧの併用が共同または相乗作用を示し、併用しない組成物よりも病変を早く改善しうることを示す。該組成物は、ディスターブされた角質化、神経障害、炎症、および免疫系の乱れに付随する徴候または症候群を局所的に治療する可能性があると考えられる。
【０１７３】
実施例２５
【０１７４】
別の一例として、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（５００ｍｇ）およびヒドロコルチゾン−１７−バレレート（２００ｍｇ）を、エタノール（８０容量部）およびプロピレングリコール（２０容量部）より調製した溶液（ＥＰ８２）（９０ｍＬ）に溶かし、最終容量を１００ｍｌとした。こうして調製した組成物は、０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２および０.２％（ｗ／ｖ）のヒドロコルチゾン−１７−バレレートを含有した。
【０１７５】
８０歳の男性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった、慢性湿疹を激しい掻痒および厚いかさぶたと共に右脚に有した。該対象の病変に、０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２および０.２％（ｗ／ｖ）のヒドロコルチゾン−１７−バレレートを含有する上記の併用組成物を一日に２回局所塗布した。掻痒は２、３分以内に阻止され、厚いかさぶたは次の２、３日で消え始めた。７日間の終わりに、治療された皮膚には臨床評価で判断すると８０％の改善があった。治療された皮膚部位は該皮膚にて感触および外観が滑らかで柔らかいことを示した。結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２とヒドロコルチゾン−１７−バレレートの併用が共同または相乗作用を示し、併用しない組成物よりも病変をずっと早く改善しうることを示す。かくして、併用組成物は、ディスターブされた角質化、神経障害、炎症、および免疫系の乱れに付随する徴候または症候群を局所的に治療する可能性がある。
【０１７６】
実施例２６
【０１７７】
４１歳の男性である対象は、局所用副腎皮質ステロイドを含む通常の治療には応答しなかった、炎症湿疹を、掻痒、紅斑およびあるかさぶたと共に左手に６ヶ月間有した。該対象の病変に、０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２および０.２％（ｗ／ｖ）のヒドロコルチゾン−１７−バレレートを含有する併用組成物（実施例２５に記載）を一日に２回局所塗布した。掻痒は２、３分以内に阻止され、紅斑およびかさぶたは次の２、３日で消え始めた。５日間の終わりに、治療された皮膚には臨床評価で判断すると７５％の改善があった。治療された皮膚部位は該皮膚にて感触および外観が滑らかで柔らかいことを示した。結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２およびヒドロコルチゾン−１７−バレレートの併用が共同または相乗作用を示し、併用しない組成物よりも病変をずっと早く改善しうることを示す。かくして、併用組成物は、ディスターブされた角質化、神経障害、炎症、および免疫系の乱れに付随する徴候または症候群を局所的に治療する可能性がある。
【０１７８】
実施例２７
【０１７９】
局所投与の全身性治療効果についての典型例は次のように実施された。膝付近の左脚を捻挫し、数週間にわたって炎症のあった８０歳の男性である対象は、歩くたびに激しい痛みがあった。マッサージ療法および通常の治療はその痛みを一時的に緩和するに過ぎなかった。該対象の左大腿部および腓腹部位の皮膚に、実施例５で調製した、ＷＥＰ４４２中０.４％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２（ｐＨ５.８）を夜に局所塗布し、３０秒間こすり合わせた。翌朝、該対象は左脚に何ら痛みを感じることなくゆっくりと歩けることが分かって驚いた。左脚の炎症も有意に静まっていた。臨床評価によれば、該対象はその左脚で約７５％の改善のあることが分かった。
【０１８０】
上記の結果は本発明の生体活性ジペプチド誘導体の局所投与が疼痛、炎症および関節炎に対して治療効果を提供する可能性のあることを示す。
【０１８１】
実施例２８
【０１８２】
８０歳の対象（男性）は、その左脚を、約２ｃｍ長の開放創で皮膚を切断し、普通の痛みを感じていた。対象の傷口に０.５％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２クリーム（実施例２で処方）を一日に２回局所塗布した。痛みは２、３分以内に阻止され、創傷は次の２、３日で治癒し始めた。５日の最後に、創傷はほぼ完全に治癒し、治療された皮膚は傷跡を形成する兆しもなく、創傷などないように見えた。臨床評価によって判断されると、創傷には９５−１００％の改善があった。該結果はＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２が皮膚の創傷を局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０１８３】
実施例２９
【０１８４】
ストレッチマーク（線条として公知である）は、コラーゲン線維の変化および皮膚のオーバーストレッチで引き起こされる目に見える線条痕である。ストレッチ・マークは大部分の成人女性でとてもありふれたものであり、思春期にまたは妊娠の間に容易に現れる。また体重が突然減少した肥満体のヒトでも極めてありふれたものである。現在、ケアまたは効果的な治療は存在しない。
【０１８５】
過去１０年間でオーバーウエイトから合計で約６０ポンドの体重を減らした、４１歳の対象（男性）は、体中にストレッチ・マークの多くの病斑が現れた。対象はストレッチ・マークのうち２つの別個の病斑を選択し、一方の病斑に０.５％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２クリーム（実施例２）を、他方の病斑にＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２溶液（ｐＨ６.７）（実施例５）を一日に２回局所塗布し、対照として未処理のストレッチ・マークを用いた。
【０１８６】
未処理の病斑とは異なり、処理されたストレッチ・マークは、次の２週間にわたってゆっくりと改善された。４週間の終わりに、ストレッチ・マークの細かな線条が消え始め、深い線条はそれほど深くなくなった。治療された病斑には、臨床評価によって判断されると、約２５％の改善があった。
【０１８７】
上記の結果は、本発明の生体活性ジペプチド誘導体が、局所投与を介して、ストレッチ・マーク、皮膚萎縮、皮膚痕、皮膚菲薄化、ならびにコラーゲンおよび弾性線維を含む皮膚成分の変化により惹起される皮膚不良を治療する治療的効果を提供する可能性のあることを示す。
【０１８８】
実施例３０
【０１８９】
４２歳の対象（男性）は、顔および腕中に虫（蚊）刺されの病変を、掻痒および１ｃｍよりも大きな炎症性病変と共に有した。試験する目的で、その対象の病変を３群に分け：第一群をベヒクル対照で治療し、第二群および第三群を活性組成物で治療した。第二群の対象の病変に、ＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２溶液（ｐＨ５.９）を、第三群の対象の病変に、ＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２溶液（ｐＨ６.７）（実施例５）を一日に２回局所塗布した。第一群のベヒクル対象で治療した病変では即時的効果はなかったが、第二群および第三群では局所塗布した２、３分以内に痒みは完全に阻止された。第二群および第三群の炎症性病変はまた次の２、３日で改善を開始した。３日の終わりには、第一群のベヒクル対照で治療した病変にて認識できる変化はなかったが、第二群および第三群の病変は９０−１００％改善され、炎症性病変はほぼ完全に消失した。
【０１９０】
上記の結果は、本発明の生体活性ジペプチド誘導体が、局所投与を介して、虫刺され、炎症、疼痛、他の免疫および神経障害を治療するのに治療的効果を提供する可能性のあることを示す。
【０１９１】
実施例３１
【０１９２】
６週間前の力仕事が原因で右肩を捻挫し、炎症および痛みのある４２歳の対象（男性）は通常の治療に対しては応答を示さなかった。該対象に、ＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２溶液（ｐＨ６.７）（実施例５にて調製）を一日に２回局所塗布した。局所塗布した３日後に、痛みは完全に消え、炎症も実質的に減少した。５日間の終わりに、臨床評価により決定されるように、右肩は９０％改善した。結果は、本発明の生体活性ジペプチド誘導体が局所投与による関節の疼痛および炎症を治療する可能性のあることを示す。
【０１９３】
実施例３２
【０１９４】
数周間前の力仕事が原因で両腕が筋肉痛で炎症のある４１歳の対象（男性）は通常の治療では改善を示さなかった。該対象の皮膚の炎症部位に、ＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２溶液（ｐＨ６.７）（実施例５にて調製）を一日に２回局所塗布した。炎症はそうではないが、筋肉痛は翌日から減少した。５日間の終わりに、疼痛および炎症は完全に消え、臨床評価により決定される場合、両腕は９５−１００％の改善を示した。
【０１９５】
結果は、本発明の生体活性ジペプチド誘導体が局所投与により筋肉の疼痛および炎症を治療する可能性のあることを示す。
【０１９６】
実施例３３
【０１９７】
５２歳の対象（女性）は、チガー（chigger）（グラスマイト）の咬合した複数の病変を激しい掻痒および赤色炎症病変と共に脚に有した。該対象の病変上にＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２溶液（ｐＨ６.７）（実施例５）を一日に２回局所塗布した。掻痒は局所塗布の２、３分後に阻止され、赤色炎症病変は次の２、３日でクリアとなり始めた。５日間の終わりに、すべての赤色および炎症病変は完全に消え、治療される皮膚は正常なように見えた。脚上の病変は臨床評価により判断される場合に１００％の改善を示した。
【０１９８】
上記の結果は、本発明男ジペプチド誘導体が、局所投与を介して、虫刺され、炎症、疼痛、他の免疫および神経障害の治療に治療的効果を提供する可能性のあることを示す。
【０１９９】
実施例３４
【０２００】
７３歳の対象（女性）は、その左前腕に実施例５で調製されたＷＥＰ４４２中１％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨを、そしてその右前腕にベヒクル対照のＷＥＰ４４２を４週間にわたって一日に２回局所塗布した。２週間後、その右前腕の皮膚厚みに変化はなく、その左前腕は、実施例１に示されるように測微カリパスで測定すると、皮膚厚みに１６％の増加があった。４週間の終わりで、ベヒクル治療した右前腕は緩んだままで、リフトすると、相対的に痩せており、しわが多かった。対照的に、左前腕は、リフトすると、より引き締まっており、滑らかで、ふっくらとしており、しわの数は少なかった。その右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、その左前腕は、測微カリパスで測定すると、１７％の皮膚厚みの増加があった。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨがディスターブされた角質化および皮膚、爪および髪の老化に伴う変化を局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０２０１】
実施例３５
【０２０２】
４１歳の対象（女性）は、その左前腕に実施例５で調製されたＷＥＰ４４２中３％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃを、そしてその右前腕にベヒクル対照のＷＥＰ４４２を６週間にわたって一日に２回局所塗布した。２週間後、その右前腕の皮膚厚みに変化はなく、その左前腕は、実施例１に示されるように測微カリパスで測定すると、皮膚厚みに７％の増加があった。６週間の終わりで、そのベヒクル治療した右前腕は緩んだままで、リフトすると、相対的に痩せており、しわが多かった。対照的に、その左前腕は、リフトすると、より引き締まっており、滑らかで、ふっくらとしており、しわの数は少なかった。その右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、その左前腕は、測微カリパスで測定すると、２３％の皮膚厚みの増加があった。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨがディスターブされた角質化および皮膚、爪および髪の老化に伴う変化を局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０２０３】
実施例３６
【０２０４】
４１歳の対象（女性）は、その左前腕に実施例５で調製されたＷＥＰ４４２中１％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨを、そしてその右前腕にベヒクル対照のＷＥＰ４４２を１週間にわたって一日に２回局所塗布した。１週間の終わりで、そのベヒクル治療した右前腕は緩んだままで、リフトすると、相対的に痩せており、しわが多かった。対照的に、その左前腕は、リフトすると、より引き締まっており、滑らかで、ふっくらとしており、しわの数は少なかった。その右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、その左前腕は、実施例１に示されるように測微カリパスで測定すると、１６％の皮膚厚みの増加があった。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨがディスターブされた角質化および皮膚、爪および髪の老化に伴う変化を局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０２０５】
実施例３７
【０２０６】
５９歳の対象（女性）は、その左前腕に実施例５で調製されたＷＥＰ４４２中３％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ｐＨ６.７）を、そしてその右前腕にベヒクル対照のＷＥＰ４４２を４週間にわたって一日に２回局所塗布した。４週間の終わりで、そのベヒクル治療した右前腕は緩んだままで、リフトすると、相対的に痩せており、しわが多かった。対照的に、その左前腕は、リフトすると、より引き締まっており、滑らかで、ふっくらとしており、しわの数は少なかった。その右前腕の皮膚厚みに変化はなかったが、その左前腕は、実施例１に示されるように測微カリパスで測定すると、２１％の皮膚厚みの増加があった。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２がディスターブされた角質化および皮膚、爪および髪の老化に伴う変化を局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０２０７】
実施例３８
【０２０８】
８０歳の対象（男性）は、その右下腿に、強力なアルファ−ヒドロキシ酸を用いる数種の局所治療に対して耐性がある、複数の静脈瘤を何年にもわたって有した。静脈瘤の病変は５ｃｍｘ１０ｃｍを測定する皮膚領域に及び、加齢と共により目立つようになったと思われた。対象は、実施例５で調製されたＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２溶液を一日に２回局所塗布した。４週間の終わりで、静脈瘤の病変は目立たなくなるようであった。継続的な局所塗布は静脈瘤を根絶すると考えられる。この結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２が静脈瘤を局所的に治療する可能性のあることを示す。
【０２０９】
実施例３９
【０２１０】
４１歳の対象（男性）は、慣用的には、１時間に最大で約１００回の腕立てを行った。該対象は、実施例５で調製されるようなＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２溶液（ｐＨ６.９）を、運動する約３０分前に胸郭上部に局所塗布し、硬くなった筋肉をほぐした。該対象は、その局所塗布後に、疲れを感じることなく、すぐに１時間に最大で約２００回の腕立てをすることができることが分かり驚いた。対象は翌日もそのパーフォマンスを同じ強化された結果で繰り返した。その筋肉の強化の効果がベヒクル溶液によるものではないことを確認するために、その翌日に、対象はＷＥＰ４４２溶液を運動する約３０分前に同じ胸郭上部に局所塗布した。この場合には、対象は前のように同じ回数の腕立てを行うことができなかった。
【０２１１】
上記の結果は、本発明の生体活性ジペプチド誘導体が、筋肉を強化し、運動パーフォマンスを最適化する可能性のあることを示す。
【０２１２】
実施例４０
【０２１３】
何年にもわたって体の広域に及ぶ慢性炎症または湿疹を、かさぶた、紅斑および掻痒と共に有する、４５歳の対象（女性）は、局所用副腎皮質ステロイドを用いる通常の治療によって応答しなかった。該対象は、一のセットの病変に、０.６％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２クリーム（実施例４）を２週間にわたって一日に２回局所塗布した。掻痒は局所塗布の２、３分以内に阻止された。２週間の終わりに、かさぶたおよび紅斑は実質的に減り、治療された皮膚には臨床評価で判断すると７５％の改善があった。該対象はまた、別のセットの病変に、０.７％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃクリーム（実施例４）を２週間にわたって一日に２回局所塗布した。掻痒は局所塗布の直後に阻止された。２週間の終わりに、かさぶたおよび紅斑は完全に消え、治療された皮膚は滑らかで正常であるように思えた。治療された病変には臨床評価で判断すると１００％の改善があった。その結果は、本発明の生体活性ジペプチド誘導体が神経障害、ディスターブされた角質化、炎症および免疫系の乱れに付随する徴候または症候群を局所的に治療する可能性があることを示す。
【０２１４】
実施例４１
【０２１５】
年齢９０歳の対象（男性）は、何年にもわたって両膝に重度の関節炎を、浮腫および疼痛と共に有した。従来の治療法は膝の痛みおよび浮腫を一時的に緩和するに過ぎなかった。該対象はＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（１ｍｇ）を舌下に服用し、そのジペプチドを嚥下する前に１５分間舌下に保持した。２、３時間後に、浮腫および疼痛は実質的に軽減した。上記の結果は、本発明の生体活性ジペプチド誘導体が炎症、関節炎、疼痛、他の免疫および神経障害を全身投与を介して治療する可能性のあることを示す。
【０２１６】
実施例４２
【０２１７】
８０歳の対象（男性）は２本の足指が何年にもわたって真菌感染を患った。クロトリマゾールおよびサリチル酸を、グリコール酸と共にまたはなしで用いる局所治療は、白いザラザラした爪甲の持続的外観から分かるように、満足するものではなかった。該対象は、一の感染した爪甲に、ＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｗ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ｐＨ６.７）（実施例５）を、および別の感染した爪甲に、ＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ（ｐＨ５.５）（実施例５）を数ヶ月にわたって一日に２回局所塗布した。局所塗布した数週間後に、両爪甲の白いザラザラした外観は徐々に変化を始めた。該製剤の持続的局所塗布は爪感染を根絶し、足指の爪は正常に伸び始めた。上記の結果は、本発明のジペプチド誘導体が爪感染および微生物により惹起される他の感染を治療する可能性のあることを示す。
【０２１８】
実施例４３
【０２１９】
７３歳の対象（女性）は、顔に、色素斑および角化症を含め、複数の年齢による染みを有した。ヒドロキノンを、グリコール酸と共にまたはなしで用いる従来の医薬での局所治療は満足するものではなかった。対象は、その顔左側に、ＷＥＰ４４２中１％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｃｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ｐＨ６.４）（実施例５）を、そして顔右側にＷＥＰ４４２中０.４％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｃｙｓ−Ｌ−Ｃｙｓ−ＮＨ２（実施例５）を数ヶ月にわたって一日に２回局所塗布した。局所塗布した４週間後に、顔の両側の年齢による染みは、外観の色相が明るくなることで分かるように、目に見えて改善され始めた。該製剤の持続的局所塗布は顔の色素斑および角化症を改善または根絶した。上記の結果は、本発明のジペプチド誘導体が、年齢による染みを含め、老化に伴う皮膚の変化を治療し、さらに皮膚を美白化する可能性のあることを示す。
【０２２０】
実施例４４
【０２２１】
４１歳の対象（男性）は、日常的に毎朝、シャワーを浴び、ついで脇の下の皮膚に通常の制汗剤を局所塗布し、発汗を防止した。本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体の効能を試験するのに、該対象は、シャワーの後で、ＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ｐＨ６.７）（実施例５）を左脇下に、対照のベヒクルＷＥＰ４４２を右脇下に局所塗布した。２時間後、腋窩域における濡れたシャツから明らかなように、右脇下では多量の発汗があった。対照的に、腋窩域での乾燥したシャツから明らかなように、左脇下では発汗はなかった。左脇下は次の６〜８時間は乾燥状態であった。上記の結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２が、脇下、股、手のひら、または体の他の部分の発汗または汗をかくことを減少または防止する局所塗布の可能性のあることを示す。
【０２２２】
実施例４５
【０２２３】
視力回復の典型例を次に記載する。
【０２２４】
４１歳の対象（男性）は、両眼に近視（近眼）用の眼鏡を掛け、毎年決まって、眼の検査を受けた。年毎に、両眼の視力は悪くなり、この数年でコンタクトレンズに変更することを余儀なくされた。今回、検査の６週間前に、該対象は、ＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ｐＨ６.７）（実施例５）を目尻の周辺およびその外側の皮膚および眼窩周囲域の皮膚に６週間にわたって一日に２回局所塗布した。検査の間に、対象および検眼医は、両眼の視力が今回は悪くなっておらず、眼鏡の処方を変更する必要のないことに驚いた。上記の結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２が視力を改善する局所塗布の可能性のあることを示す
【０２２５】
４３歳の対象（男性）は、両眼に近視（近眼）用のコンタクトレンズを装着し、毎年決まって眼の検査を受けた。年毎に、両眼の視力は悪くなり、この数年でコンタクトレンズの処方を変更することを余儀なくされた。今回、検査の１ヶ月前に、該対象は、ＷＥＰ４４２中０.５％（ｗ／ｖ）のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ｐＨ６.７）（実施例５）を目尻の周辺およびその外側の皮膚および眼窩周囲域の皮膚に４週間にわたって一日に１回局所塗布した。検査の間に、対象および検眼医は、両眼の視力が今回は悪くなっておらず、コンタクトレンズの処方を変更する必要のないことに驚いた。上記の結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２が視力を改善する局所塗布の可能性のあることを示す
【０２２６】
実施例４６
【０２２７】
抗腫瘍または抗癌効果についての典型的なインビトロにおけるスクリーンを次のように行った：
２０００個のＭＢ２３１乳癌細胞（乳癌腫細胞）のＤＭＥＭ完全培地（Sigma Chemical Co.）（１００μｌ）中アリコートを、試験物質または対照水を一定濃度（２０μｇ／ｍｌ）で含有する９６ウェルのプレートに置いた。癌細胞の増殖を測定するのに、２０μｌのＭＴＳ試薬（Promega Co.）のアリコートを各ウェルに添加し、細胞を合計３日間３７℃でインキュベートした。細胞は迅速にＭＴＳ試薬を代謝し、ＭＴＳ試薬の代謝を第１日、第２日および第３日の終わりに４９０ｎｍで測定した。読取り値は癌細胞の数と比例関係にあった。各時点での吸光度の減少は癌細胞が少なくなっていることを示した。第３日の終わりで、対照に対して吸光度が小さいことは、試験物質が癌阻害活性を有することを示す。該試験は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２が３日間のインキュベーションの終わりで約１２％の乳癌細胞の増殖を阻害することを示した。上記の結果は、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２が乳癌を治療する可能性のあることを示す。
【０２２８】
追加の試験結果および要約
上記の実施例に加えて、さらなる試験結果および要約を以下のセクションで記載する。
【０２２９】
一の実施態様において、その治療効果を試験する局所投与用組成物は、本発明の生体活性ジペプチド誘導体を、水（４０容量部）、エタノール（４０容量部）およびプロピレングリコール（２０容量部）より調製される溶液（ＷＥＰ４４２）に溶かすことで処方された。
【０２３０】
別の実施態様において、組成物は、本発明の生体活性ジペプチド誘導体を、エタノール（８０容量部）およびプロピレングリコール（２０容量部）より調製される非水性溶液（ＥＰ８２）に溶かすことで処方された。
【０２３１】
さらに別の実施態様において、組成物は、まず、本発明の生体活性ジペプチド誘導体を、水（８０容量部）およびプロピレングリコール（２０容量部）より調製される溶液（ＷＰ８２）に溶かすことで処方され、こうして調製された溶液を水中油型エマルジョンまたはクリームと混合した。
【０２３２】
生体活性成分の試験溶液またはクリーム中での濃度は、一般に、組成物全体の約０.００１％〜約９９.９％の範囲にあり、好ましくは約０.０１％〜３０％の濃度、さらに好ましくは約０.１％〜１０％の濃度とすることができ、ここで％は重量％または（溶液組成物では）容量％とする。
【０２３３】
一例として、０.４ｇのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２を白色粉末として、水（４０容量部）、エタノール（４０容量部）およびプロピレングリコール（２０容量部）より調製される溶液（ＷＥＰ４４２）に溶かし、その溶液の総容量を１００ｍｌとした。このように処方された溶液組成物はｐＨ５.８を有し、ＷＥＰ４４２中０.４％のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２を含有した。同じ条件下で、本発明の種々のＮ−アシルジペプチド誘導体を含有する試験溶液組成物は、ＷＥＰ４４２中、０.１％〜１０％の範囲にある濃度で調製された。
【０２３４】
別の例として、１.０ｇのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を白色粉末として、エタノール（８０容量部）およびプロピレングリコール（２０容量部）より、または９５％アルコール（８０容量部）およびプロピレングリコール（２０容量部）より調製される溶液（ＷＥＰ４：７６：２０）に溶かすことで処方し、その溶液の総容量を１００ｍｌとした。こうして処方された溶液組成物は、各々、ＥＰ８２またはＷＥＰ４：７６：２０中１％Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を含有した。同じ条件下で、本発明の種々のＮ−アシルジペプチド誘導体を含有する試験溶液組成物は、ＥＰ８２またはＷＥＰ中、０.１％〜１０％の範囲にある濃度で調製された。
【０２３５】
さらなる例として、０.３ｇのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２を白色粉末として、水（８０容量部）およびプロピレングリコール（２０容量部）より調製される温溶液（３０ｍｌ）に溶かした。こうして調製された溶液を水中油型エマルジョンまたはクリーム（６９.７ｇ）と混合した。こうして処方された組成物は、エマルジョンまたはクリーム組成物中０.３％のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２を含有した。同じ条件下で、本発明の種々のＮ−アシルジペプチド誘導体を含有する水中油型エマルジョンまたはクリーム組成物は、組成物全体の０.１重量％〜１０重量％の範囲にある濃度で処方された。
【０２３６】
本発明の生体活性ジペプチド誘導体を含有する全身投与用の試験組成物は実施例２２に従って調製された。
【０２３７】
注射用組成物の場合、組成物はメチルセルロース等の増粘剤と共にまたはなしで調製された。一例として、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（１００ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かし、該溶液を注射用バイアル中で滅菌処理に付した。こうして調製された組成物は、関節内、病変内または皮下注射または他の全身投与に適する、２％（ｗ／ｗ）または２０ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を含有した。
【０２３８】
同じ条件下で、全身投与用の以下の組成物を調製した：１％メチルセルロースと共にまたはなしで、水中２％または２０ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨ２；１％メチルセルロースと共にまたはなしで、水中２％または２０ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＮＨＮＨＡｃ；１％メチルセルロースと共にまたはなしで、水中０.２％または２ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２；１％メチルセルロースと共にまたはなしで、水中０.２％または２ｍｇ／ｍｌのＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ。
【０２３９】
ボランティア対象
これらの実験において、関連する対象は次のとおりであった：
対象１：男性（７８歳）は複数の赤色掻痒性炎症、皮膚炎または湿疹病変を有し、それらは副腎皮質ステロイドを用いる一般的な治療に対して耐性を有した。
対象２：女性（３１歳）は、局所的副腎皮質ステロイド治療に対して耐性である、小さな赤色掻痒性病変を有した。
対象３：女性（４３歳）は、長年にわたって体中に複数の赤色掻痒性炎症、皮膚炎または湿疹病変を有し、それらは副腎皮質ステロイドを用いる一般的な治療に対して耐性を有した。
対象４：女性（５０歳）は、長年にわたって赤色掻痒性炎症、皮膚炎または湿疹病変を有し、それらは局所的副腎皮質ステロイドに対して耐性を有した。
対象５：女性（４１歳）は、年齢による染みおよび太陽光損傷により惹起されるしわの多い皮膚によって示唆されるような、初期段階の老化性皮膚変化を両前腕に有した。
対象６：女性（５２歳）は、年齢による染み、角化症および両前腕に内因性老化および外因性老化により惹起されるしわを有した。
対象７：女性（５１歳）は、年齢による染み、および両前腕に内因性老化および外因性老化により惹起されるしわを有した。
対象８：男性（９０歳）は、両膝の骨関節炎を４年以上にわたって炎症および疼痛と共に有し、通常の治療で一時的に少しだけ緩和された。
対象９：女性（４１歳）は、敏感肌であり、体には炎症性病変があった。
対象１０：男性（４２歳）は、体に蚊に咬まれた跡および炎症性部位があった。
対象１１：男性（４１歳）は、体中に体重減によるストレッチ・マークがあった。
対象１２：男性（４１歳）は、左手のひらに皮膚炎および炎症病変があった。
対象１３：女性（５２歳）は、チガーの咬合した跡を複数の掻痒病変と共に脚に有した。対象１４：女性（７３歳）は、複数の年齢による染み（色素斑および角化症を含む）を顔面に有した。
【０２４０】
種々の皮膚の状態および病状ならびに障害を有する他の対象も本発明の試験および実験と関連付けられる。
【０２４１】
試験方法
【０２４２】
一の実施態様において、本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体を含有する試験組成物を、実施例２１および４６に記載されるように、細胞培養基におけるその生物学的効能についてインビトロスクリーンにて試験した。
【０２４３】
別の実施態様において、ボランティア対象は、本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体を含有する試験組成物を、罹患した皮膚または病変に、一日に１回または２回、数週間にわたって局所塗布するか、あるいは罹患した病変が完全に治り、臨床的に正常な皮膚に変化するまで局所塗布した。対照実験として、対象はまた、ベヒクル対照組成物を罹患した皮膚または病変に一日に２回同じ期間にわたって局所塗布した。
【０２４４】
さらに別の実施態様において、ボランティア対象は、本発明のＮ−アシルジペプチド誘導体を含有する試験組成物を、関節炎の関節の上部の皮膚部位または痛みのある筋肉に、一日に１回または２回、局所塗布し、局所投与を介して全身性障害に対して治療的効果を提供した。
【０２４５】
さらに別の実施態様において、ボランティア対象は、本発明の生体活性ジペプチド誘導体を含有する試験組成物を膝関節に関節内注射し、関節炎症を改善し、関節の痛みを和らげた。
【０２４６】
いくつかの試験結果を次に要約する。
ＤＫ：ディスターブされた角質化
ＡＧ：老化関連の皮膚、爪および髪の変化
ＤＩ：混乱した免疫障害および炎症
ＮＤ：神経障害
１＋：２５％効能  ２＋：５０％効能  ３＋：７５％効能  ４＋：９５−１００％効能
【表１】
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【表２】
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【０２４７】
本発明の生体活性ジペプチド誘導体は局所投与され、局所的効果を提供するか、または全身性疾患に対する治療的効果を発揮することができる。実施例２７、３１、３２、３９、４４および４５に示されるように、Ｎ−アシルジペプチド誘導体を含有する組成物は、局所塗布を介して、関節炎および関節の痛みを改善し、筋力を強化し、視力を改善し、脇下、股、手のひらまたは体の他の部分の発汗または汗をかくことを減らすかまたは妨げる可能性を有する。本発明の生体活性ジペプチド誘導体はまた、全身投与により適用されて、全身性疾患を改善することもできる。実施例２３に示されるように、生体活性ジペプチド誘導体を含有する組成物は、関節内注射を介して膝関節の関節炎を改善する可能性を有する。
【０２４８】
実施例に示されるように皮膚厚みの増加またはふっくらとさせることは、治療を停止して数ヶ月経過した後であってもその厚みは維持されるため、皮膚の保水性が大きくなったためでも、浮腫によるものでもない。以前に明らかにされるように、ふっくらした皮膚からの皮膚生検は、ＧＡＧ、コラーゲン線維および弾性線維の生合成の増加を示し、組織化学的分析により明らかにされるように、メラニンはそれほど凝集しなかった。したがって、一の物質が皮膚厚みを膨らませ、または大きくすることが判明した場合、その物質は、合理的には、老化性皮膚変化（ファインライン、しわ、光による老化、年齢による染み、大きな染み、色素過剰な皮膚、斑の皮膚を含む）を改善し、皮膚がより若く見えるようし、皮膚を美白することが期待または予測される。
【０２４９】
従って、理論に拘束されることを望むものではないが、生体活性ジペプチド誘導体は皮膚厚みを増加させるか、または皮膚をふくよかにすることができるため、本発明の組成物は、しわおよび年齢以上に見える皮膚を含む、老化関連の皮膚変化を局所的に治療する可能性があると考えられる。
【０２５０】
本発明の広い概念から逸脱することなく、上記した実施態様に変形を加え得ることは当業者に明らかであろう。従って、本発明は、開示されている特定の実施態様に限定されるものではなく、添付される特許請求の範囲により規定されるような発明の精神および範囲内にある修飾を包含することを意図とすることが理解される。
【国際調査報告】
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