(57)【要約】  本発明は、ヒトおよび温血動物におけるパルボウイルス感染症、例えば、ネコ科の動物におけるネコ汎白血球減少ウイルス（ＦＰＶ）感染症、イヌ科の動物におけるイヌパルボウイルス２型（ＣＰＶ−２）感染症、マウスにおけるマウスマイニュートウイルス（ＭＶＭ）感染症、および、ヒトにおけるＢ１９パルボウイルス感染症を治療または予防するための方法に使用される化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは温血動物における、パルボウイルス感染症を治療または予防するための方法に使用される、式（Ｉ）
【化１】
2015508091.tif 000014
（式中、Ｒ１はアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ２およびＲ６は水素であるか；または、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ、アミノＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルアミノから選択され、Ｒ６は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；ならびに、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシルから選択される）
の化合物、または、その立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
前記化合物は、アマンタジン、メマンチン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミン、または、その溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６は、水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記アマンタジンファミリーの化合物は、式（Ｉａ）
【化２】
2015508091.tif 000015
（式中、Ｒ１はアミノであり、Ｒ２は水素であるか；または、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ、アミノＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルアミノから選択され；ならびに、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される）
の化合物、または、その立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、アマンタジン、メマンチンおよび２−アダマンチルアミン、または、その溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、アマンタジンまたはアマンタジン塩酸塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、メマンチンである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記パルボウイルス感染症は、パルボウイルス亜科のウイルスにより引き起こされる、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ヒトにおける、ヒトパルボウイルスＢ１９感染症を治療または予防するための方法に使用される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記温血動物は、イヌ科の動物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
イヌ科の動物における、イヌパルボウイルス感染症を治療または予防するための方法に使用される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記温血動物は、ネコ科の動物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ネコ科の動物における、ネコ汎白血球減少ウイルス感染症を治療または予防をするための方法に使用される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記パルボウイルスのウイルス量を低下させるための方法に使用される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ヒトまたは温血動物における、パルボウイルス感染症を治療または予防するための方法に使用される、式（Ｉ）
【化３】
2015508091.tif 000016
（式中、Ｒ１はアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ２およびＲ６は水素であるか；または、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ、アミノＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルアミノから選択され、Ｒ６は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；ならびに、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシルから選択される）
の化合物、または、その溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩を、１つ以上含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトおよび温血動物におけるパルボウイルス感染症、例えば、ネコ科の動物におけるネコ汎白血球減少ウイルス（ＦＰＶ）感染症、イヌ科の動物におけるイヌパルボウイルス２型（ＣＰＶ−２）感染症、マウスにおけるマウスマイニュートウイルス（ＭＶＭ）感染症、およびヒトにおけるＢ１９パルボウイルス感染症を治療または予防するための方法に使用される化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パルボウイルス（パルボウイルス科）は、小型で、無エンベロープの一本鎖ＤＮＡウイルスであり、大部分は種特異的である。パルボウイルス科は、無脊椎動物のみに感染するデンソウイルス亜科と、脊椎動物に感染するパルボウイルス亜科に分類される。上記パルボウイルス亜科は、アムドウイルス属、ボカウイルス属、ディペンドウイルス属、エリスロウイルス属およびパルボウイルス属に分類される。ヒトでは、ヒトパルボウイルスＢ１９が、病原性として公知のパルボウイルス科の唯一のメンバーである。このＢ１９パルボウイルスは、エリスロウイルスのメンバーであり、一般的であり、広く分布している。Ｂ１９の感染の兆候は、宿主の免疫状態および血液学的状態によって変化する。Ｂ１９は、排他的にヒトに感染し、赤血球前駆体に対して著しいトロピズムを示す。Ｂ１９は、付着および侵入のために、少なくとも３つの細胞（共）受容体、すなわち、糖脂質グロボシドまたはＰ抗原群、α５β１−インテグリンおよびＫｕ８０自己抗原を使用する。
【０００３】
ヒトパルボウイルスＢ１９に対するＩｇＧ抗体の保有率は、年齢と共に上昇し、１〜５歳の小児で２〜１５％、６〜１９歳の子供で１５〜６０％、成人で３０〜６０％、老年人口で８５％を超える範囲である。妊娠可能年齢の女性は、毎年１．５％の抗体陽転（セロコンバージョン）率を示す。一般集団において抗体は普及しているが、ウイルス血症またはウイルスＤＮＡの存在は稀である。ボランティアの血液提供者におけるＢ１９ウイルス血症の頻度は、１：１６７から１：３５，０００の割合と推定されてきた。感染症の伝染は、呼吸経路を介して、または非経口的に投与された血液由来の生成物により、または母親から胎児に垂直に起こる。Ｂ１９に関連する疾患の範囲は、主に、健康な宿主では、
−伝染性紅斑、リンゴ病または第５病とも呼ばれ、小児におけるＢ１９の最も流行する兆候；
−成人における関節痛および関節炎（ヒトパルボウイルスＢ１９に感染した人間の３０〜６０％）であり、小児では頻度はより低い；
−赤血球系に対するＢ１９の親和性による赤血球無形成および溶血；
−胎児貧血を原因とする胎児水腫および自然流産。妊娠の最初の２０週の間に感染が起こった場合、胎児の死亡が１０％の症例で起こる
として顕在化した感染症を伴う。
【０００４】
ヒトパルボウイルスＢ１９の現在の治療は、感染症の重症度および兆候ならびに患者の状態により決まり、非ステロイド抗炎症剤、（胎児の）輸血または静脈内免疫グロブリン投与からなる。しかしながら、健康な患者における感染は、多くの場合、自己治癒性であり、特定の薬剤を必要としない。免疫不全状態の患者では、Ｂ１９感染症は持続性になるおそれがある。
【０００５】
ネコおよびイヌでは、パルボウイルスの複製は、急速に分裂する細胞、例えば、腸陰窩上皮細胞、骨髄における前駆細胞および心筋細胞においてのみ起こる。ウイルスの複製は、有糸分裂の失敗による細胞死および細胞消失をもたらす。
【０００６】
イヌパルボウイルス２型（ＣＰＶ−２）は、１９６７年におけるイヌマイニュートウイルス（ＣＰＶ−１）後、１９７８年にイヌにおいて発表された２番目のパルボウイルスであり、ボカウイルス属のメンバーである。ＣＰＶ−２は、ＣＰＶ−２ａ、ＣＰＶ−２ｂおよびＣＰＶ−２ｃと称される３つの抗原変異体を有する。ＣＰＶ−２は、おそらく、野生の肉食動物のネコ汎白血球減少（ＦＰＶ）様パルボウイルスの順応により、イヌの病原体として出現した。ＦＰＶとＣＰＶ−２との間には、少なくとも６つのアミノ酸変異が存在し、大分部は、宿主細胞のトランスフェリン受容体に相互作用するカプシドタンパク質遺伝子（ＶＰ２ドメイン）に蓄積されている。ＣＰＶ−２の変異体は全て、ネコに感染可能であり、疾患の原因にさえなり得る。ドッグシェルターおよびドッグホスピタルでは、ＣＰＶ−２に対する抗体の保有率は、５８〜６７％の高さであり得る。
【０００７】
ＣＰＶ−２により誘発される最も特徴的な臨床型は、６か月齢までの子犬における、急性腸炎である。臨床兆候は、３〜７日の潜伏期間後に起こり、食欲不振、うつ状態、嘔吐、粘液性もしくは血性の下痢、脱水症状および発熱からなる。無症状および明らかでない感染ならびに白血球減少は、頻繁に観察される。死亡率は、子犬において高くなり得る（７０％以上）が、成体のイヌでは、通常１％未満である。ＣＰＶ−２に感染したイヌは、通常、上記ウイルス自体の感染よりむしろ、脱水または二次感染により死亡する。ＣＰＶ−２は、糞口経路により、または、糞便に汚染された媒介物に曝された口腔鼻から、イヌの間で急速に広まる。上記ウイルスの糞便中排泄は、感染後早くも３日で検出された。ウイルス排出は、臨床または無症状の疾患後、最大４週間継続する場合がある。
【０００８】
欧州では、イヌ科の動物由来の数多くのＣＰＶ−２弱毒ワクチンが入手可能であり、４〜１２週齢の子犬への投与が認可されている。より高齢の動物では、年１回のブースター接種を行うのが常識である。完全な交差防御が、３つ全ての抗原変異体間で報告されている。データは、ワクチン接種を受けたイヌの９３．７％が、ワクチン接種後２年を超えて、十分な抗体反応を示したことを示す。ＣＰＶ−２腸炎用の薬剤特異的な治療が存在しないため、疾患の管理は、支持療法に限定され、入院、ならびに、結晶状流体、合成および天然のコロイドによる積極的な治療、低血糖および電解質障害の矯正、抗菌剤、制吐剤、鎮痛剤、経腸栄養支持および駆虫剤の併用、を必要とする。近年、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）の使用が研究されたが、処置された子犬において利点がないことが実証された。インターフェロン（ＩＦＮ）は、複数の細胞および免疫機能を調節し、ウイルスの複製に影響を及ぼす能力を有する。イヌＩＦＮ産生の欠乏に拘わらず、複数の研究は、組換えネコＩＦＮ−オメガが、ＣＰＶ−２により引き起こされる重篤な腸炎を顕著に改善し、死亡率を低下させることを示してきた。ＣＰＶ−２における治療剤としてのノイラミニダーゼ（ＮＡ）を阻害する抗ウイルス剤であるオセルタミビルの有益性が、近年研究された。しかしながら、ＣＰＶ−２は、複製についてＮＡに依存せず、上記研究は、ＣＰＶ−２の患畜において、顕著な改善を示さなかった（サヴィニー（Ｓａｖｉｇｎｙ）ら，ジャーナル  オブ  バテリナリ  エマージェンシー  アンド  クリティカル  ケア（サン  アントニオ）（Ｊ．  Ｖｅｔ．  Ｅｍｅｒｇ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ（Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ））２０１０，２０，１３２−１４２）。
【０００９】
ＦＰＶは、ネコ以外に、ネコ科の他のメンバー、ならびに、アライグマ、ミンクおよびキツネにも感染することが知られている。イヌにおけるＦＰＶの複製は、一部のリンパ系組織においてのみ見られたが、腸では見られず、ウイルスは排出されなかった。ＦＰＶは、ネコにおけて全身性感染を引き起こし、上記ウイルスは、（ＣＰＶ−２と同様に）糞口で伝染し、最初に中咽頭の組織において複製し、ついで、無細胞ウイルス血症によって、ほとんど全ての組織に分布される。ＦＰＶは、リンパ系組織に感染し、細胞欠乏によって機能的な免疫抑制およびリンパ球減少症を引き起こし得る。さらに、骨髄が影響を受け、上記ウイルスは、ほとんど全ての骨髄性細胞群に劇的な作用を有する。このことは、ＦＰＶに感染したネコにおいて観察される汎白血球減少にも反映される。ＣＰＶ−２と同様に、ＦＰＶ感染症の特徴は下痢である。子宮内または周産期での感染は、影響を受けた子猫における小脳性運動失調症および企図振戦をもたらす胎児の中枢神経系に影響を及ぼす場合がある。ＦＰＶは、全ての年齢のネコに影響を及ぼすが、子猫は、最も感受性が強く、９０％以上の高さの死亡率である。
【００１０】
複数の不活性化したＦＰＶワクチンが、（８〜９週齢における）投与に利用可能であり、上記疾患に対する強固な免疫力を提供する。ブースターワクチンは、子猫のワクチン接種コース後１年および３年の間隔での接種が推奨される。しかしながら、ＦＰＶのワクチン接種に反応したネコが、ブースター接種または自然負荷なしに、少なくとも７年間、ＦＰＶに対して強固な免疫力を維持したことが示された。疾患の管理は、主に、支持療法および良好な看病、大部分は、例えば、体液および電解質の回復からなる。抗生物質、制吐剤、ビタミン複合体、最終的な血漿または全血の輸血および非経口栄養が、摂食障害のネコに必要な場合がある。ネコ組換えＩＦＮ−オメガは、細胞培養において、ＦＰＶの複製を阻害するが、これまで、ＦＰＶに感染したネコにおいて、その有効性に利用可能なデータは無い。
【００１１】
今日まで、ＦＰＶ、ＣＰＶ−２またはヒトパルボウイルスＢ１９に対して顕著な活性を示す小分子は、特定されていない。小分子阻害剤によるパルボウイルス感染症に対する改善された治療法は、効果的で、費用効率の高い方法である点で、Ｂ１９感染症を患うヒト、ならびに、ＦＰＶおよび／またはＣＰＶ−２を患う、伴侶動物または他のネコ科の動物およびイヌ科の動物を治療するために、重要性が高いであろう。
【００１２】
アマンタジンは、ＮＭＤＡ受容体遮断薬により治療され得る種々の症状、例えば、特発性パーキンソン病（振戦麻痺）、脳炎後パーキンソン症候群、および、一酸化炭素中毒による神経系への障害による場合がある続発性パーキンソン症候群の治療に適応される。アマンタジンは、インフルエンザＡウイルスの予防および治療にも使用される。しかしながら、パルボウイルス感染症の治療や予防におけるアマンタジンの使用は、当該分野において示唆されてこなかった。
【発明の概要】
【００１３】
第１の態様では、本発明は、ヒトまたは動物における、パルボウイルス感染症を治療または予防するための、アマンタジンファミリーの化合物の使用に関する。
【００１４】
このため、一態様では、本発明は、ヒトまたは温血動物における、パルボウイルス感染症を治療または予防するための方法に使用される、上記アマンタジンファミリーの化合物、もしくは、その溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩、または、１つ以上のこのような化合物を含む組成物を提供する。
【００１５】
より具体的には、上記アマンタジンファミリーの化合物は、ヒトまたは温血動物における、パルボウイルス感染症を治療または予防するための方法に使用される、式（Ｉ）
【化１】
2015508091.tif 000002
（式中、Ｒ１はアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ２およびＲ６は水素であるか；または、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ、アミノＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルアミノから選択され、Ｒ６は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；ならびに、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシルから選択される）
の化合物、または、その立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【００１６】
更なる実施形態では、Ｒ１はアミノであり、Ｒ２およびＲ６は水素であるか；または、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ、アミノＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルアミノから選択され、Ｒ６は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；ならびに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素もしくはＣ１−６アルキルである。さらに更なる実施形態では、Ｒ２はアミノである。
【００１７】
ある実施形態では、Ｒ６は水素である。更なる実施形態では、上記アマンタジンファミリーの化合物は、式（Ｉａ）
【化２】
2015508091.tif 000003
（式中、Ｒ１はアミノであり、Ｒ２は水素であるか；または、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ、アミノＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルアミノから選択され；ならびに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される）の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物である。さらに更なる実施形態では、Ｒ２はアミノである。
【００１８】
具体的な実施形態では、前記化合物は、アマンタジン、メマンチン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミン、または、その溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩から選択される。ある実施形態では、上記化合物は、アマンタジン、メマンチンおよび２−アダマンチルアミンまたは、その溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩から選択される。具体的な実施形態では、上記化合物は、アマンタジンまたはアマンタジン塩酸塩である。ある実施形態では、上記化合物は、メマンチンである。
【００１９】
ある実施形態では、上記化合物は、前記パルボウイルスのウイルス量を低下させるための方法に使用される。具体的な実施形態では、前記パルボウイルス感染症は、パルボウイルス亜科のウイルスにより引き起こされる。ある実施形態では、上記化合物は、ヒトにおける、ヒトパルボウイルスＢ１９感染症を治療または予防するための方法に使用される。具体的な実施形態では、前記温血動物は、イヌ科の動物である。更なる実施形態では、上記化合物は、イヌ科の動物における、イヌパルボウイルス感染症を治療または予防するための方法に使用される。
【００２０】
ある実施形態では、前記温血動物は、ネコ科の動物である。更なる実施形態では、上記化合物は、ネコ科の動物における、ネコ汎白血球減少ウイルス感染症を治療または予防するための方法に使用される。
【００２１】
本発明の更なる態様では、薬学的組成物が提供され、前記組成物は、ヒトまたは温血動物における、パルボウイルス感染症を治療または予防するための方法に使用される、式（Ｉ）
【化３】
2015508091.tif 000004
（式中、Ｒ１はアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ２およびＲ６は水素であるか；または、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ、アミノＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルアミノから選択され、Ｒ６は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；ならびに、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシルから選択される）
の１つ以上の化合物、または、その溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩を含む。
【００２２】
本発明の具体的な実施形態の図面についての以下の説明は、本質的に単に例示のみであり、本教示、その適用または用途を限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】上記アマンタジンファミリーの種々の化合物の構造式である。
【図２】上記アマンタジンファミリーの種々の化合物の塩の構造式である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明について、具体的な実施形態に関して説明する。しかし、本発明は、それには限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。特許請求の範囲における任意の参照符号は、その範囲を限定すると理解されるべきではない。
【００２５】
本明細書で使用するとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、明確に断らない限り、単数および複数両方の指示対象を含む。
【００２６】
本明細書で使用するとき、「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」の用語は、「含有（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含有（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義で、包含的またはオープンエンドであり、他の記載のない部材、要素または方法の工程を排除しない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」が、記載された構成成分、要素、または方法の工程について言及する場合、その記載された構成成分、要素、または方法の工程のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）実施形態も含む。
【００２７】
さらに、明細書および特許請求の範囲において、第一の（ｆｉｒｓｔ）、第二の（ｓｅｃｏｎｄ）、第三の（ｔｈｉｒｄ）などの用語は、類似の要素を区別するために用いられるものであって、明記しない限り、必ずしも連続的なまたは経時的な順序を説明するためのものではない。そのように使用される用語は、適切な状況下で相互に互換可能であり、また本明細書に記載の本発明の実施形態は、本明細書に記載または例示する以外の順序で実施可能であることが理解される。
【００２８】
本明細書で用いられる値は、パラメータ、量、時間幅などの測定可能な値を指す場合、開示された発明において適切に機能する限り、特定の値の＋／−１０％以下、好ましくは＋／−５％以下、より好ましくは＋／−１％以下、さらにより好ましくは＋／−０．１％以下の変動を包含することを意味する。本明細書で用いられる各値はそれ自体もまた、明確に、好ましくは、開示されることが理解される。
【００２９】
端点による数値範囲の記載には、記載された端点はもちろん、それぞれの範囲内に包含される全ての数および分数が含まれる。
【００３０】
本明細書中で引用する全ての文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３１】
別途定義しない限り、技術用語および科学用語を含め、本発明を開示するのに使用される全ての用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味を有する。さらなる指針によって、本発明の教示についての理解が向上するように、本明細書で用いる用語のための定義を含める。本明細書で用いる用語または定義は、専ら本発明の理解を支援するために提供される。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「パルボウイルス」の用語は、パルボウイルス科、好ましくは、パルボウイルス亜科のメンバーであるウイルスを意味する。典型的なパルボウイルスとしては限定されず、ネコ汎白血球減少ウイルス、イヌパルボウイルス２型、ヒトパルボウイルスＢ１９、マウスマイニュートウイルス、ウシパルボウイルス、イヌパルボウイルス、ニワトリパルボウイルスおよびガチョウパルボウイルスが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「子犬」の用語は、約３歳以下、または約２歳以下、または約１歳以下の（飼い）イヌを意味する。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「子猫」の用語は、約３歳以下、または約２歳以下、または約１歳以下の（飼い）ネコを意味する。
【００３５】
本明細書で使用するとき、「小児」の用語は、誕生段階と思春期との間のヒト、好ましくは、約１２歳以下のヒトを意味する。
【００３６】
本明細書で使用するとき、「温血動物」の用語は、伴侶動物、例えば、イヌおよびネコ；ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギおよびニワトリなどの家畜；ならびに、マウス、ラットおよびサルなどの実験動物、を含む。好ましくは、上記温血動物は、哺乳類であり、より好ましくは、ネコまたはイヌなどの伴侶動物である。
【００３７】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」の用語は、１〜６個の炭素原子、例えば１〜５個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する、炭素−炭素単結合により結合された直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖状でもよいし、または、分岐鎖状でもよく、本明細書に示されたように置換されてもよい。本明細書では、下付き文字が炭素原子に続けて使用されるとき、上記下付き文字は、指名された基が含み得る炭素原子の数を意味する。このため、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子のアルキルを意味する。Ｃ１−４アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３８】
本明細書で使用するとき、それ自体または別の置換基の一部としての「Ｃ１−６アルキレン」の用語は、二価である、すなわち、２つの他の基に付着するための２つの単結合を有するＣ１−６アルキル基を意味する。アルキレン基は、直鎖状でもよいし、または、分岐鎖状でもよく、本明細書に示されたように置換されてもよい。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１−メチル−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）、３−メチルプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）、ｎ−ブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、２−メチルブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−）、４−メチルブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）、ペンチレンおよびその鎖形異性体、ヘキシレンおよびその鎖形異性体が挙げられる。
【００３９】
それ自体または別の置換基の一部としての「アミノ」の用語は、−ＮＨ２を意味する。
【００４０】
それ自体または別の置換基の一部としての「アミノＣ１−６アルキル」の用語は、式−Ｒｉ−ＮＨ２の基を意味し、Ｒｉは、本明細書に規定のＣ１−６アルキレンである。
【００４１】
それ自体または別の置換基の一部としての「Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル」の用語は、式−Ｒｊ−ＮＲｋＲｌの基を意味し、Ｒｊは、本明細書に規定のＣ１−６アルキレンであり、Ｒｋは、水素または本明細書に規定のＣ１−６アルキルであり、Ｒｌは、本明細書に規定のＣ１−６アルキルである。
【００４２】
それ自体または別の置換基の一部としての「Ｃ１−６アルキルアミノ」の用語は、−ＮＲｍＲｎの基を意味し、Ｒｍは、本明細書に規定のＣ１−６アルキルであり、Ｒｎは、水素または本明細書に規定のＣ１−６アルキルである。
【００４３】
上記式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を有する場合があり、立体化学的に異性体型として存在する場合がある。本明細書で使用するとき、「立体異性体」の用語は、同じ順序の結合により結合された同じ原子により構築されるが、上記式（Ｉ）の化合物が有し得る、異なる三次元構造を有する、全ての可能性のある化合物を規定する。
【００４４】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」または「獣医学的に許容される塩」の用語は、上記式の化合物が形成可能であり、このような化合物の原型を、適切な塩基または酸と処理することにより、簡便に取得され得る、治療的に活性で、無毒性の付加塩を意味する。本明細書に記載の薬学的に許容される酸および塩基の付加塩は、本発明に基づく化合物が形成可能な、治療的に活性で、無毒性の酸および塩基の付加塩を含むことを意味する。上記薬学的に許容される酸付加塩は、上記原型を、このような適切な酸で処理することにより、簡便に取得され得る。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等の有機酸、を含む。
【００４５】
本明細書において、「溶媒和物」の用語は、特定の化合物と、化学量論量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子錯体を説明するのに使用される。「水和物」の用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００４６】
この明細書全体を通して、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」という場合、その実施形態に関連して記載された特定の特性、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このため、この明細書全体を通して種々の箇所における、「一実施形態では」または「実施形態では」との表現が出てきた場合、必ずしもそれら全てが同じ実施形態を指すわけではないが、同じものを指す場合もある。さらに、本開示から当業者には明らかであろうが、一つ以上の実施形態における、特定の特徴、構造、または特性を任意の適切な方法で組み合わせてもよい。さらに、当業者なら分かるであろうが、本明細書に記載のいくつかの実施形態は、他の各実施形態に含まれる特徴のうちいくつかを含むが、含まないものもあり、一方、異なる実施形態の特徴の組み合わせは本発明の範囲内にあって、異なる実施形態を形成することを意味する。例えば、添付の特許請求の範囲において、請求項に係る各実施形態の特徴はいずれも任意の組み合わせで用いることができる。
【００４７】
本発明者らは、アマンタジンおよびアマンタジンに関連する化合物が、驚くべきことに、パルボウイルスの複製に対し強力な阻害性を示すことを見出した。具体的には、アマンタジンファミリーの化合物、例えば、アマンタジン、メマンチン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミンが、ヒトパルボウイルスＢ１９、ネコ汎白血球減少ウイルス（ＦＰＶ）、イヌパルボウイルス２型（ＣＰＶ−２）およびマウスマイニュートウイルス（ＭＶＭ）の複製を阻害することが見出された。このため、これらの化合物は、ヒトおよび動物における、パルボウイルス感染症の治療または予防に有用である。より具体的には、これらの化合物は、ヒトおよび動物における、パルボウイルスのウイルス量を低下させるのに有用である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、上記アマンタジンファミリーの化合物は、典型的には、式（Ｉ）
【化４】
2015508091.tif 000005
（式中、Ｒ１は、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ２およびＲ６は、水素であり；好ましくは、Ｒ１は、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ１は、アミノ、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノおよびＣ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ１は、アミノ、アミノメチル、１−アミノ−１−メチル−メチルもしくはメチルアミノから選択され；より好ましくは、Ｒ１は、アミノ、アミノメチルもしくはメチルアミノから選択され；または、
Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、アミノ、アミノＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルアミノから選択され、Ｒ６は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；好ましくは、Ｒ２は、アミノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ２は、アミノ、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノおよびＣ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ２は、アミノ、アミノメチル、１−アミノ−１−メチル−メチルもしくはメチルアミノから選択され；より好ましくは、Ｒ２は、アミノ、アミノメチルもしくはメチルアミノから選択され；最も好ましくは、Ｒ２は、アミノであり、ならびに、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシルから選択され；好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシルから選択され、例えば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルおよびヒドロキシルから選択され、例えば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルから選択される）
の化合物、その立体異性体、塩、溶媒和物または水和物である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシルから選択され、好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシルから選択され、例えば、水素、メチルおよびヒドロキシルから選択され、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、好ましくは、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。具体的な実施形態では、Ｒ２およびＲ６は、水素である。
【００５０】
ある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。例えば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはメチルである。
【００５１】
具体的な実施形態では、Ｒ１はアミノであり、Ｒ２およびＲ６は水素であるか；または、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノ、アミノＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルアミノから選択され、Ｒ６は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；ならびに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１はアミノであり、Ｒ２およびＲ６は水素であるか；または、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ６は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；ならびに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はアミノであり、Ｒ２およびＲ６は水素であり；ならびに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキル、例えば、水素またはメチルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルであり、ならびに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキル、例えば、水素またはメチルである。Ｒ６がＣ１−６アルキルである場合、Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、より好ましくは、Ｃ１−３アルキル、最も好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００５４】
具体的な実施形態では、Ｒ６は、水素である。したがって、これらの実施形態では、上記アマンタジンファミリーの化合物は、式（Ｉａ）
【化５】
2015508091.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で規定されたものと同じ意味を有する）の化合物である。
【００５５】
上記アマンタジンファミリーの化合物の合成方法は、当該技術分野において、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，３１０，４６９号明細書および米国特許第５，５９９，９９８号明細書に記載にされているように公知である。上記アマンタジン塩である１−アミノアダマンタン塩酸塩（アマンタジン塩酸塩）は、シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ、登録商標）の名称で販売されている。上記アマンタジンファミリーの別のメンバーは、リマンタジンであり、インフルエンザＡの治療および予防に使用され、フルマジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ、登録商標）の名称で販売されている。
【００５６】
したがって、第１の態様において、本発明は、ヒトまたは温血動物におけるパルボウイルス感染症の予防および治療に対する、上記アマンタジンファミリーの化合物、ならびに、このような化合物を含む組成物の使用に関する。
【００５７】
このため、本発明は、ヒトまたは温血動物における、パルボウイルス感染症を治療または予防するための方法、ならびに、上記化合物の投与を含むパルボウイルス感染症を治療および／または予防するための方法において使用される、上記アマンタジンファミリーの化合物を提供する。具体的な実施形態では、本発明の状況において想定される上記アマンタジンファミリーの化合物は、アマンタジン、リマンタジン、メマンチン、３−アミノ−１−アマンタドール、１−アダマンタンメチルアミン、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミン、２−エチルアダマンタン−２−アミン、または、その溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩から選択される。
【００５８】
本発明者らは、ある一群の化合物が、パルボウイルス感染症に対して、特に活性であることを、さらに見出した。ある実施形態では、本発明の状況において想定される上記アマンタジンファミリーの化合物は、アマンタジン、メマンチン、３−アミノ−１−アマンタドール、１−アダマンタンメチルアミン、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミン、または、その溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩から選択される。更なる実施形態では、本発明の状況において想定される上記アマンタジンファミリーの化合物は、アマンタジン、メマンチン、３−アミノ−１−アマンタドール、１−アダマンタンメチルアミン、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミンおよび２−アダマンチルアミンまたは、その溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩から選択される。
【００５９】
ある実施形態では、本発明の状況において想定される上記アマンタジンファミリーの化合物は、アマンタジン、メマンチンおよび２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミン、または、その溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩から選択される。更なる実施形態では、上記アマンタジンファミリーの化合物は、アマンタジン、メマンチンおよび２−アダマンチルアミン、または、その溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩から選択される。
【００６０】
ある実施形態では、上記アマンタジンファミリーの化合物は、２−メチルアダマンタン−２−アミンもしくは２−エチルアダマンタン−２−アミン、または、その溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩である。
【００６１】
アマンタジン、リマンタジン、メマンチン、３−アミノ−１−アマンタドール、１−アダマンタンメチルアミン、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミンの化合物は、それぞれ、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）で表される（図１）。
【００６２】
具体的な実施形態では、本発明に係るパルボウイルス感染症の治療のために想定される化合物は、アマンタジン、または、その溶媒和物または薬学的もしくは獣医学的に許容される塩である。ある実施形態では、上記化合物は、リマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態では、本発明は、メマンタジン、または、その溶媒和物または薬学的もしくは獣医学的に許容される塩の使用を提供する。ある実施形態では、本発明は、パルボウイルス感染症の治療または予防のための、３−アミノ−１−アマンタドール、または、その溶媒和物または薬学的もしくは獣医学的に許容される塩の使用を提供する。ある実施形態では、上記化合物は、１−アダマンタンメチルアミン、または、その溶媒和物または薬学的もしくは獣医学的に許容される塩である。ある実施形態では、上記化合物は、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン、または、その溶媒和物または薬学的もしくは獣医学的に許容される塩である。ある実施形態では、上記化合物は、２−アダマンチルアミン、または、その溶媒和物または薬学的もしくは獣医学的に許容される塩である。ある実施形態では、上記化合物は、２−メチルアダマンタン−２−アミン、または、その溶媒和物または薬学的もしくは獣医学的に許容される塩である。ある実施形態では、上記化合物は、２−エチルアダマンタン−２−アミン、または、その溶媒和物または薬学的もしくは獣医学的に許容される塩である。
【００６３】
ある実施形態では、本発明の方法において使用が想定される化合物の薬学的（または獣医学的）に許容される塩は、酸付加塩である。更なる実施形態では、上記酸付加塩は、塩酸塩または硫酸塩である。
【００６４】
塩酸塩は、本発明に係る化合物を、塩酸と混合することにより調製され得る。本発明に係る化合物の酸付加塩への変換により、典型的には、水における上記化合物の溶解性が向上し、消化管における上記化合物の放出が促進される。さらに、酸付加塩への変換は、本発明に係る組成物において使用が想定される化合物の有効保管期間（ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ）引き延ばすことができる。具体的な実施形態では、本発明の状況において想定される化合物の薬学的（または獣医学的）に許容される塩は、アマンタジン塩酸塩、リマンタジン塩酸塩、メマンチン塩酸塩、３−アミノ−１−アマンタドール塩酸塩、１−アダマンタンメチルアミン塩酸塩、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン塩酸塩、２−アダマンチルアミン塩酸塩、２−メチルアダマンタン−２−アミン塩酸塩および２−エチルアダマンタン−２−アミン塩酸塩から選択され、それぞれ、式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）および（Ｘａ）で表される（図２）。
【００６５】
具体的な実施形態では、本発明の状況において想定される化合物の薬学的（または獣医学的）に許容される塩は、アマンタジン塩酸塩、メマンチン塩酸塩、３−アミノ−１−アマンタドール塩酸塩、１−アダマンタンメチルアミン塩酸塩、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン塩酸塩および２−アダマンチルアミン塩酸塩、２−メチルアダマンタン−２−アミン塩酸塩および２−エチルアダマンタン−２−アミン塩酸塩から選択される。ある実施形態では、上記薬学的（または獣医学的）に許容される塩は、アマンタジン塩酸塩、メマンチン塩酸塩、２−アダマンチルアミン塩酸塩、２−メチルアダマンタン−２−アミン塩酸塩および２−エチルアダマンタン−２−アミン塩酸塩から選択される。更なる実施形態では、上記薬学的（または獣医学的）に許容される塩は、アマンタジン塩酸塩、メマンチン塩酸塩および２−アダマンチルアミン塩酸塩から選択される。
【００６６】
ある実施形態では、本発明に係るパルボウイルス感染症の治療または予防のために想定される化合物は、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩、リマンタジン、メマンチン、３−アミノ−１−アマンタドール、１−アダマンタンメチルアミン、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミンまたは２−アダマンチルアミンＨＣｌ、例えば、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩、メマンチンまたは２−アダマンチルアミンＨＣｌである。具体的な実施形態では、本発明に係る化合物は、アマンタジン塩酸塩である。
【００６７】
具体的な実施形態では、本発明の状況において想定される化合物の薬学的（または獣医学的）に許容される塩は、アマンタジン硫酸塩、リマンタジン硫酸塩、メマンチン硫酸塩、３−アミノ−１−アマンタドール硫酸塩、１−アダマンタンメチルアミン硫酸塩、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン硫酸塩、２−アダマンチルアミン硫酸塩、２−メチルアダマンタン−２−アミン硫酸塩および２−エチルアダマンタン−２−アミン硫酸塩から選択される。更なる実施形態では、本発明の文脈において想定される化合物の薬学的（または獣医学的）に許容される塩は、アマンタジン硫酸塩、メマンチン硫酸塩、２−アダマンチルアミン硫酸塩、２−メチルアダマンタン−２−アミン硫酸塩および２−エチルアダマンタン−２−アミン硫酸塩から選択される。
【００６８】
ある実施形態では、上記薬学的（または獣医学的）に許容される塩は、アマンタジン硫酸塩、メマンチン硫酸塩、３−アミノ−１−アマンタドール硫酸塩、１−アダマンタンメチルアミン硫酸塩、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン硫酸塩および２−アダマンチルアミン硫酸塩から選択される。更なる実施形態では、上記薬学的（または獣医学的）に許容される塩は、アマンタジン硫酸塩、メマンチン硫酸塩および２−アダマンチルアミン硫酸塩から選択される。
【００６９】
ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示された化合物と他の活性成分とを組み合わせて投与することによる、動物またはヒトにおけるパルボウイルス感染症の予防および／または治療を想定している。このような組み合わせでは、同時にまたは別々に投与され得る。具体的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載された化合物が、他の活性成分、例えば、非ステロイド系抗炎症剤、インターフェロン、Ｇ−ＣＳＦ等と組み合わせられた配合物を提供する。具体的な実施形態では、本発明は、パルボウイルス感染症の治療もしくは予防をするための方法、および／または、パルボウイルスのウイルス量を低下させるための方法に使用される、１つ以上の他の活性成分との混合剤における、上記アマンタジンファミリーの化合物、または、その溶媒和物、薬学的もしくは獣医学的に許容される塩を提供する。
【００７０】
本発明者らは、さらに驚くべきことに、本明細書に記載されたアマンタジンファミリーの化合物は、上記パルボウイルスがパルボウイルス亜科のウイルスである場合に、特に有効であることを見出した。したがって、具体的な実施形態では、本発明は、ＭＶＭ、ＦＰＶ、ＣＰＶ−２およびパルボウイルスＢ１９などのパルボウイルス亜科のウイルスによって引き起こされるパルボウイルス感染症の治療または予防における、１つ以上の上記アマンタジンファミリーの化合物（を含む組成物）の使用に関する。より具体的には、ある実施形態では、本発明は、パルボウイルス亜科のウイルスのウイルス量を低下させるための方法、および／または、パルボウイルス亜科のウイルスのウイルス量を低下させるための方法であって、前記ウイルスのウイルス量を低下させるために、それを必要とする対象に、有効量の１つ以上の上記アマンタジンファミリーの化合物（を含む組成物）を投与する工程を含む方法に使用される、１つ以上の上記アマンタジンファミリーの化合物（を含む組成物）に関する。
【００７１】
実際に、本発明者らは、上記想定された化合物が、ヒトにおいて病原性を有することが公知であるパルボウイルス科の唯一のメンバーであるヒトパルボウイルスＢ１９に対して有効であることを見出した。したがって、ある実施形態では、本発明は、ヒトでのヒトパルボウイルスＢ１９感染症の治療または予防における、上記アマンタジンファミリーの化合物（を含む組成物）の使用を提供する。小児は、典型的には、成人よりパルボウイルス感染に対して感受性が強い。妊娠中のパルボウイルス感染は、胎児の死亡をもたらす場合がある。ある実施形態では、本発明は、妊娠中の女性および／または小児の治療、より好ましくは、パルボウイルス感染症の治療または予防、より好ましくは、１歳を超える年齢の小児におけるヒトパルボウイルスＢ１９による感染症の治療または予防を提供する。妊娠中の女性におけるパルボウイルス感染症の治療にとって、本発明に係る化合物は、好ましくは、メマンチンまたはメマンチン塩酸塩である。小児におけるパルボウイルス感染症の治療にとって、本発明に係る化合物は、好ましくは、メマンチン、リマンタジン、メマンチン塩酸塩またはリマンタジン塩酸塩、より好ましくは、メマンチンまたはメマンチン塩酸塩である。
【００７２】
ヒトにおいて、パルボウイルス感染症は、種々の症状、例えば、伝染性紅斑（「第５病」としても知られる）、（血清学的陰性の）関節炎および貧血症を有する場合がある。したがって、ある実施形態では、本方法は、伝染性紅斑、関節炎および貧血症から選択される１つ以上の兆候の治療における、上記マンタジンファミリーの化合物（を含む組成物）の使用を想定する。
【００７３】
本発明は、さらに、動物におけるパルボウイルス感染症の治療もしくは予防での、および／または、動物におけるパルボウイルスのウイルス量を低下させるための、上記アマンタジンファミリーの化合物（を含む組成物）の使用に関する。好ましくは、上記動物は、温血動物である。ある実施形態では、前記動物は、肉食動物である。具体的な実施形態では、前記動物は、例えば、イヌ科の動物もしくはネコ科の動物などの伴侶動物、または、例えば、マウスなどの実験動物である。
【００７４】
具体的な実施形態では、本発明に係る化合物は、イヌ科の動物におけるイヌパルボウイルス感染症を治療もしくは予防するための方法、および／または、イヌ科の動物におけるパルボウイルスのウイルス量を低下させるための方法、における使用が想定される。ある実施形態では、前記イヌパルボウイルス感染症は、イヌパルボウイルス２型（ＣＰＶ−２）およびイヌマイニュートウイルス（ＣＰＶ−１）から選択されるウイルスにより引き起こされる。ある実施形態では、上記ＣＰＶ−２ウイルスは、ＣＰＶ−２ａ、ＣＰＶ−２ｂまたはＣＰＶ−２ｃである。具体的な実施形態では、上記イヌ科の動物は、イヌである。ＣＰＶ−２に感染したイヌの死亡率は、子犬において特に高い。したがって、本発明の具体的な実施形態は、子犬におけるパルボウイルス感染症の治療または予防に関する。
【００７５】
本明細書に記載の化合物およびこの化合物を含む組成物は、さらに、ネコ科の動物におけるネコ汎白血球減少ウイルス（ＦＰＶ）感染症の治療もしくは予防における使用、および／または、ネコ科の動物におけるＦＰＶウイルス量を低下させるための使用、が想定される。具体的な実施形態では、上記ネコ科の動物はネコである。ＦＰＶは、全ての年齢のネコに影響を及ぼすが、子猫が最も感受性が強い。したがって、更なる実施形態では、上記ネコは子猫である。
【００７６】
具体的な実施形態では、本発明は、げっ歯類におけるマウスマイニュートウイルス（ＭＶＭ）の治療および予防、ならびに／または、マウス、ラットもしくはハムスターなどのげっ歯類における、ＭＶＭウイルス量の低下に関する。ＭＶＭ感染は、実験用マウスの飼育における共通の問題である。したがって、好ましい実施形態では、上記げっ歯類は、マウスである。
【００７７】
上記から明らかなように、本発明は、組成物で提供される１つ以上の上記アマンタジンファミリーの化合物を使用する、パルボウイルス感染症の予防および治療、ならびに／または、パルボウイルスのウイルス量の低下も想定する。したがって、本発明は、パルボウイルス感染症を治療もしくは予防するための方法における使用、および／または、パルボウイルスのウイルス量を低下させるための方法において使用される、１つ以上の上記アマンタジンファミリーの化合物、または、その溶媒和物、薬学的もしくは獣医学的に許容される塩を含む組成物を提供する。上記組成物は、２つ以上の上記アマンタジンファミリーの化合物または、その溶媒和物、薬学的もしくは獣医学的に許容される塩を含んでもよい。具体的な実施形態では、上記組成物は、アマンタジン、リマンタジン、メマンチン、３−アミノ−１−アマンタドール、１−アダマンタンメチルアミン、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミン、または、その薬学的もしくは獣医学的に許容される塩から選択される２つ以上の化合物を含む。ある実施形態では、上記組成物は、アマンタジン、メマンチン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミン、または、その薬学的もしくは獣医学的に許容される塩から選択される２つ以上の化合物を含む。具体的な実施形態では、上記組成物は、アマンタジン、メマンチン、３−アミノ−１−アマンタドール、１−アダマンタンメチルアミン、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミンおよび２−アダマンチルアミン、または、その薬学的もしくは獣医学的に許容される塩から選択される２つ以上の化合物を含む。更なる実施形態では、上記組成物は、アマンタジン、メマンチンおよび２−アダマンチルアミン、または、その薬学的もしくは獣医学的に許容される塩から選択される２つ以上の化合物を含む。
【００７８】
典型的には、本明細書に記載のパルボウイルス感染症の治療および／または予防に使用される組成物は、上記アマンタジンファミリーからの１つ以上の化合物、および、任意成分の他の活性成分に加えて、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される担体または賦形剤を含むであろう。このような組成物は、典型的には、薬学的組成物とも呼ばれる。
【００７９】
本発明は、ヒトまたは温血動物におけるパルボウイルス感染症を治療もしくは予防するための方法における使用、および／または、温血動物におけるパルボウイルスのウイルス量を低下させるための方法において使用される、１つ以上の上記アマンタジンファミリーの化合物、または、その溶媒和物、薬学的に許容される塩もしくは獣医学的に許容される塩を含む薬学的組成物も包含する。
【００８０】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」または「獣医学的に許容される担体」の用語は、例えば、上記組成物を溶解、分散もしくは拡散させることにより、治療される部位への活性成分の適用または伝搬を容易にするために、および／または、その有効性を損なうことなく、活性成分の保存、輸送もしくは取扱いを容易にするために、上記活性成分と共に配合される、任意の材料または物質を意味する。上記薬学的に許容される担体または獣医学的に許容される担体は、固体若しくは液体、または、圧縮されて液体を形成する気体でもよい。すなわち、この発明の組成物は、適切に、濃縮物、エマルジョン、溶液、顆粒、粉剤、スプレー、エアロゾル、懸濁液、軟膏、クリーム、錠剤、ペレットまたは粉末として使用され得る。
【００８１】
適切な担体は当業者に周知であり、本発明におけるその選択には特に制限はない。それらは、薬学的実務に一致するものと同一の条件で、すなわち、哺乳類に対して恒久的な障害を起こさないという条件で、例えば、湿潤剤、分散剤、展着剤、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング剤などの添加剤、抗菌剤および抗真菌剤（例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール、ベンジルアルコール）、等張剤（例えば、糖もしくは塩化ナトリウム）等も含んでもよい。本発明の組成物は、例えば、活性成分を、均一に混合すること、コートすること、および／または、粉砕することによって、一工程または複数工程の手順にて、選択した担体物質とともに、任意の公知の方法で調製可能であり、好ましい場合には、表面活性剤のような他の添加物もまた、たとえば、通常約１〜１０μｍの直径をもつマイクロスフィアの形態で得るという目的で、すなわち、活性成分の制御または持続放出のためのマイクロカプセルの製造のために、微粒子化により調製してもよい。
【００８２】
本発明は、ヒトまたは温血動物におけるパルボウイルス感染症を治療または予防をするための方法に使用される、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、または、その立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む薬学的組成物も包含する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、上記薬学的組成物は、アマンタジン、リマンタジン、メマンチン、３−アミノ−１−アマンタドール、１−アダマンタンメチルアミン、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミンから選択される１つ以上の化合物を含む。ある実施形態では、上記薬学的組成物は、アマンタジン、メマンチン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミンから選択される１つ以上の化合物を含む。いくつかの実施形態では、上記薬学的組成物は、アマンタジン、リマンタジン、メマンチン、３−アミノ−１−アマンタドール、１−アダマンタンメチルアミン、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミンもしくは２−アダマンチルアミン、例えば、アマンタジンもしくはメマンチンまたはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の化合物を含む。
【００８４】
本発明は、動物もしくはヒトにおけるパルボウイルス感染症を治療および／もしくは予防をするための方法、ならびに／または、動物もしくはヒトにおけるパルボウイルスのウイルス量を低下させるための方法を提供する。典型的には、上記治療方法は、パルボウイルス感染症を患うヒトまたは動物に対する本明細書に記載の化合物または組成物の投与を包含する。上記動物またはヒトは、パルボウイルス感染症を患うと診断されていてもよいし、または、パルボウイルス関連の兆候を有すると特定されてもよい。具体的な実施形態では、上記方法は、Ｂ１９パルボウイルス関連の兆候を有すると特定されたヒトの患者、および／または、Ｂ１９パルボウイルスに感染もしくは同ウイルスを保有すると特定され、もしくは、Ｂ１９パルボウイルスに対する抗体の存在により特徴付けられた患者の治療のために想定される。同様に、具体的な実施形態では、上記方法は、ネコ汎白血球減少ウイルス感染症を患うネコ科の動物の治療のために想定される。具体的な実施形態では、上記方法は、汎白血球減少ウイルス感染症関連の兆候を有すると特定されたネコ科の動物、および／または、汎白血球減少ウイルスに感染もしくは同ウイルスを保有すると特定され、もしくは、汎白血球減少ウイルスに対する抗体の存在により特徴付けられたネコ科の動物の治療のために想定される。典型的には、上記治療方法は、有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物の投与を含む。
【００８５】
予防方法に関して、これらは、典型的には、パルボウイルス感染に感受性のあるヒトまたは動物に対する本明細書に記載の化合物または組成物の投与を包含する。このような感受性は、環境的、遺伝的であり得て、または、他の要因、例えば、年齢に関連し得る。パルボウイルス感染症を治療または予防するための方法における、上記アマンタジンファミリーの化合物（を含む組成物）の最適な用量および投与頻度は、上記感染の重症度、および、年齢ならびに／または体重などの患者の特徴により決まり得る。具体的な実施形態では、上記化合物または組成物は、少なくとも３、４、５、６または７日間、１日あたりに１回または２回投与され得る。ヒトでは、１日あたりに５０〜６００ｍｇ、より好ましくは、１日あたりに１００〜３００ｍｇの用量が、適切であると考えられる。
【００８６】
本発明の状況において想定される組成物の配合は、想定される投与方式および用量により決定される。
【００８７】
口腔投与では、上記組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤の形態であることができる。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、でんぷんの粘液もしくはポリビニルピロリドン）、充填材（例えば、乳糖、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシでんぷん、リン酸カルシウムもしくはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモでんぷんもしくはでんぷんグリコール酸ナトリウム）または、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含み得る。錠剤は、当該分野において周知の方法に基づいてコーティングされてもよい。
【００８８】
または、本明細書に記載の組成物は、経口の液体状調製物、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル等に包含され得る。さらに、これらの化合物を含む配合物は、使用前に水または他の適切な媒体で構成物とするための、乾燥生成物として提供され得る。このような液体状の調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、合成および天然のガム、例えば、トラガント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチン、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアカシア；（食用油を含み得る）非水性媒体、例えば、アーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール；ならびに、保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルおよびソルビン酸を含み得る。本明細書に記載の組成物が経口投与または注射のために具体化されうる場合の液状物の形態は、水溶液、適切には風味シロップ、水性もしくは油性の懸濁液、ならびに、綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくはピーナッツ油などの食用油による風味エマルジョン、ならびに、エリキシルおよび類似の薬学的な媒体を含む。
【００８９】
経口投与用に、水性懸濁液および／またはエリキシルが望ましい場合、本明細書に記載の化合物は、種々の甘味料、着香料、着色料、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、もしくは、これらを種々同様に組み合わせたもの、と組み合わせられ得る。水性懸濁液用の適切な分散剤または懸濁化剤としては、合成および天然のガム、例えば、トラガント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【００９０】
さらに、本明細書に記載の組成物は、注射用または持続点滴による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、油性または水性媒体における、懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態をとり得て、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。または、上記活性成分は、使用前に適切な媒体（例えば、滅菌された、発熱物質を含まない水）で構築される、粉末形態をとり得る。
【００９１】
上記に則して、本発明は、ヒトまたは温血動物におけるパルボウイルス感染症を治療または予防するための医薬の製造のための１つ以上の化合物（を含む組成物）の使用も提供し、ここで、上記化合物は、アマンタジンファミリー、例えば、制限されないが、アマンタジン、リマンタジン、メマンチン、３−アミノ−１−アマンタドール、１−アダマンタンメチルアミン、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン、２−アダマンチルアミン、２−メチルアダマンタン−２−アミンおよび２−エチルアダマンタン−２−アミン、または、その溶媒和物または薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、から選択される。
【００９２】
下記実施例は、本発明を説明する目的のために提供され、本発明の範囲を限定することは決して意図せず、決してそう理解されるものではない。
【実施例】
【００９３】
実施例１：細胞培養における、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩（ＨＣｌ）、２−アダマンチルアミンＨＣｌ、３−アミノ−１−アマンタドール、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン、１−アダマンタンメチルアミン、リマンタジンおよびメマンチンによる、ネコ汎白血球減少ウイルスおよびイヌパルボウイルス２ｃ複製の阻害
【００９４】
材料および方法
アマンタジン、アマンタジンＨＣｌ、２−アダマンチルアミンＨＣｌ、３−アミノ−１−アマンタドール、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン、１−アダマンタンメチルアミン、リマンタジンおよびメマンチンを、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）に、１０ｍＭの濃度で溶解した。ネコ腎由来株化（ＣｒＦＫ）細胞を、１％重炭酸ナトリウム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）を含む、ダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において増殖させた。９６穴プレートに、化合物の段階希釈物を、１０ＴＣＩＤ５０のネコ汎白血球減少ウイルス（ＦＰＶ）または１０ＴＣＩＤ５０のイヌパルボウイルス２ｃ（ＣＰＶ−２ｃ）および２０，０００個のＣｒＦＫ細胞と共に添加した。いずれの添加した化合物も含まない感染細胞をポジティブコントロールとして使用し（ウイルスコントロール）、感染していない細胞をネガティブコントロールとして使用した（細胞コントロール）。上記細胞を、４日間インキュベートし、ウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）を、目視でスコア化した。ＥＣ５０値を、ウイルスコントロールと比較して５０％のウイルス複製を阻害する、化合物の濃度として測定した。
【００９５】
結果
表１に、ＣＰＥ目視スコア化アッセイにより測定された５０％のＦＰＶまたはＣＰＶ−２ｃの複製を効果的に阻害する化合物の濃度を示す。アマンタジン、アマンタジンＨＣｌ、メマンチンおよび２−アダマンチルアミンＨＣｌが、最も効果的であることが見出された。
【００９６】
表１：ＣＰＥ目視スコア化アッセイにより測定されたＦＰＶおよびＣＰＶ−２ｃに対する、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩（ＨＣｌ）、２−アダマンチルアミンＨＣｌ、３−アミノ−１−アマンタドール、Ｎ−メチル−１−アダマンチルアミン、１−アダマンタンメチルアミン、リマンタジンおよびメマンチンのμＭで表わしたＥＣ５０値
【００９７】
【表１】
2015508091.tif 000007
【００９８】
実施例２：アマンタジン、アマンタジン塩酸塩（ＨＣｌ）およびメマンチンによる、細胞培養における、ネコ汎白血球減少ウイルスおよびイヌパルボウイルス２ｃの産生ならびにウイルスＤＮＡ産生の阻害
【００９９】
材料および方法
アマンタジン、アマンタジン塩酸塩（ＨＣｌ）およびメマンチンを、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）に、１０ｍＭの濃度で溶解した。ネコ腎由来株化（ＣｒＦＫ）細胞を、１％重炭酸ナトリウム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）を含む、ダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において増殖させた。２４穴プレートに、１００，０００個のＣｒＦＫ細胞を、０日目に播種した。１日目に、上記培地を除去し、１０ＴＣＩＤ５０のＦＰＶまたは１０ＴＣＩＤ５０のＣＰＶ−２ｃを添加し、加湿条件において、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベート後、培地を除去し、ＣｒＦＫ細胞を、ＤＰＢＳで洗浄した。続けて、培養培地の化合物の段階希釈物を添加した（２５０、５０および１０μＭ）。いずれの添加した化合物も含まない感染細胞をポジティブコントロールとして使用した（ウイルスコントロール）。感染していない細胞をネガティブコントロールとして使用した（細胞コントロール）。上記細胞を、加湿条件において、３７℃でインキュベートした。４日のインキュベーション後、新たに産生されたウイルス粒子を含む培地を収集し、ウイルス力価を、ＣｒＦＫ細胞を使用して測定した。さらに、ＱＩＡａｍｐ  ＤＮＡ抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、２００μＬの上清を抽出して、ＦＰＶまたはＣＰＶ−２ｃのＤＮＡを取得した。上記抽出したＦＰＶ  ＤＮＡを、Ｔａｑｍａｎ  Ｆａｓｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｍａｓｔｅｒｍｉｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および、ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓリアルタイム装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用する標準高速サイクリングプロトコル（ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｆａｓｔ  ｃｙｃｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を使用してリアルタイムＰＣＲにより検出した。ＰＣＲ混合物において、最適化された、９００ｎＭの各フォワードおよびリバースプライマーを使用し、デカロ（Ｄｅｃａｒｏ）ら（ジャーナル  オブ  バイオロジカル  メソッド（Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ）  ２００８年，１４７巻，６７−７１頁）により公開されたように、２５０ｎＭのＦＡＭ−ＢＨＱ１標識化プローブを使用した。ＥＣ５０値を、５０％のウイルスＤＮＡを阻害する、化合物の濃度として測定した。
【０１００】
結果
表２に、定量ＰＣＲにより測定された５０％のＦＰＶまたはＣＰＶ−２ｃのＤＮＡ産生を効果的に阻害する、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩（ＨＣｌ）およびメマンチンの濃度（ＥＣ５０）を示す。アマンタジンＨＣｌが、ウイルスＤＮＡの低下に最も効果的であることが見出された。
【０１０１】
表３ａおよび３ｂのそれぞれに、アマンタジン塩酸塩（ＨＣｌ）およびメマンチンの濃度を上昇させた状況下における、ＣＰＶ−２ｃおよびＦＰＶの力価の低下を示す。ウイルス力価は、ＣｒＦＫ細胞において、５日間インキュベートして産生されたウイルスの滴定により測定した。得られた力価を、コントロール（化合物を添加していないウイルス産生）と比較した。アマンタジンＨＣｌは、ＦＰＶおよびＣＰＶ−２ｃ産生の低下について、最も効率的であることが見出された。
【０１０２】
表２：定量ＰＣＲにより測定された上記化合物によるＦＰＶ  ＤＮＡおよびＣＰＶ−２ｃ  ＤＮＡの低下をμＭで表したＥＣ５０値
【０１０３】
【表２】
2015508091.tif 000008
【０１０４】
表３ａ：アマンタジン、アマンタジン塩酸塩およびメマンチンの種々の濃度下におけるＣＰＶ−２ｃ力価の低下。データは、コントロール（化合物を添加していないウイルス産生）と比較した、対数減少（ｌｏｇ１０  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）として表す。
【０１０５】
【表３ａ】
2015508091.tif 000009
【０１０６】
表３ｂ−アマンタジン、アマンタジン塩酸塩およびメマンチンの種々の濃度下におけるＦＰＶ力価の低下。データは、コントロール（化合物を添加していないウイルス産生）と比較した、対数減少（ｌｏｇ１０  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）として表す。
【０１０７】
【表３ｂ】
2015508091.tif 000010
【０１０８】
実施例３：２−メチルアダマンタン−２−アミン塩酸塩および２−エチルアダマンタン−２−アミン塩酸塩による、細胞培養における、ネコ汎白血球減少ウイルスおよびイヌパルボウイルス２ｃの産生ならびにウイルスＤＮＡ産生の阻害
【０１０９】
２−メチルアダマンタン−２−アミンＨＣｌおよび２−エチルアダマンタン−２−アミンＨＣｌを、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）に、１０ｍＭの濃度で溶解した。阻害実験およびその調製は、実施例２に記載の通りにして行った。
【０１１０】
表４ａおよび表４ｂのそれぞれに、細胞変性効果（ＣＰＥ）目視スコア化アッセイおよび定量ＰＣＲにより測定した、５０％のＦＰＶおよびＣＰＶ−２ｃのウイルスおよびＤＮＡ産生を効果的に阻害する、２−メチルアダマンタン−２−アミンＨＣｌおよび２−エチルアダマンタン−２−アミンＨＣｌの濃度（ＥＣ５０）を示す。２−メチルアダマンタン−２−アミンＨＣｌおよび２−エチルアダマンタン−２−アミンＨＣｌは両方とも、ウイルスＤＮＡの減少に非常に効果的であることが見出された。
【０１１１】
表４ａ：ＣＰＥ目視スコア化アッセイにより測定されたＦＰＶおよびＣＰＶ−２ｃに対する上記化合物の抗ウイルス活性について、μＭで表したＥＣ５０値
【０１１２】
【表４ａ】
2015508091.tif 000011
【０１１３】
表４ｂ：定量ＰＣＲにより測定された上記化合物によるＦＰＶおよびＣＰＶ−２ｃのＤＮＡ低下について、μＭで表したＥＣ５０値
【０１１４】
【表４ｂ】
2015508091.tif 000012
【０１１５】
実施例４：マウスマイニュートウイルスに感染したマウスの、アマンタジン塩酸塩による治療
重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスを、腹腔内接種により、マウスマイニュートウイルスｐ型（ＭＶＭｐ）の調製物に感染させた。ＭＶＭｐは、健康なマウスに対して致死的ではないが、高い力価のＭＶＭｐの投与は、表５に示すように、ＳＣＩＤマウスにおいて、高い死亡率をもたらした。しかしながら、１０ｍｇ／ｋｇのアマンタジンＨＣｌによる感染０日目以降からの上記マウスの治療は、上記マウスの顕著な生存をもたらした。
【０１１６】
表５：アマンタジンＨＣｌで治療したＭＶＭｐ感染マウスおよび無処置のマウスの２週間後の死亡率
【０１１７】
【表５】
2015508091.tif 000013
【０１１８】
実施例５：イヌパルボウイルス２型に自然に感染したイヌのアマンタジン塩酸塩による治療
パルボウイルス感染の明確な臨床兆候である、腸炎、重篤な血性下痢、嘔吐および発熱があり、ＣＰＶ２に関するＰＣＲポジティブの２か月齢のビーグルの子犬を、２週間、１日あたりに２回、１０ｍｇ／ｋｇのアマンタジンＨＣｌで治療した。予想外にも、臨床兆候は３日目以降から改善し、上記イヌは治療の２週間後に完全に回復した。
【図１】
2015508091.tif 000017
【図２】
2015508091.tif 000018
【国際調査報告】
2015508091.tif 000019
2015508091.tif 000020
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