(57)【要約】  本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、一般式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：【化１】2015514795.tif 000242による新規の置換キノリン誘導体、その薬学的に許容される塩、そのＮ−オキシド形態、またはその溶媒和物に関する。特許請求された化合物は、細菌感染の治療に有用である。また、薬学的に許容される担体および特許請求された化合物の治療有効量を有効成分として含む組成物と、細菌感染の治療用薬剤の製造のための、特許請求された化合物または組成物の使用と、特許請求された化合物を調製するための方法とが特許請求される。
2015514795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
2015514795.tif 000232
［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり；
ｎは、１または２に等しい整数であり（ただし、ｎが２である場合、両方のＲ５置換基はピペリジン部分の同じ炭素原子に結合している）；
Ｒ１は、水素、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ホルミル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、−Ｃ＝ＮＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｒ９ｂＲ１０ｂＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールＣ１〜６アルキル、アリールカルボニル、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（アリール）Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＨｅｔであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノ、ピロリジノ、または式
【化２】
2015514795.tif 000233
（式中、Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１〜６アルキルである）の基であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはＨｅｔであり；
アリール１またはＨｅｔであり；
Ｒ５は、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ、ＨｅｔＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アリール−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはハロであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、オキソであり；または
Ｒ７およびＲ８は、互いに結合して基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４−チオモルホリニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される基であって、各基は、１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ハロ、アリールＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、アリール、ピリジル、またはピリミジニルから選択される基を形成し；
Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはＨｅｔを表し；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノホリニル、またはモノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルから選択される、同素環であり；
アリール１は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される、同素環であり；
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４−チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、またはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシから選択される、単環式または二環式複素環であり；
Ｈｅｔ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４−チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルから選択される単環式飽和複素環であって、各単環式飽和複素環は、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい単環式飽和複素環である］
の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノＣ１〜６アルキル、またはＨｅｔである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１〜６アルキルオキシである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであって、前記置換基がハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＣ１〜６アルキルチオから選択されるフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、ピペリジニル、ピラゾリル、フラニル、またはピリジニル、特にピラゾリルまたはピリジニルから選択される単環式複素環であって、各単環式複素環が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、フェニル；それぞれが独立して、ハロもしくはＣ１〜６アルキルから選択される、１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニル；ベンジル；またはフェニル部分が、それぞれが独立して、ハロもしくはＣ１〜６アルキルから選択される、１個もしくは２個の置換基で置換されているベンジルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が水素であり、かつＲ８がオキソである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が式（Ｉａ）の化合物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がキノリン環の６位に置かれる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
アリールが、それぞれが独立して、ハロ；シアノ；アルキル；またはアルキルオキシから選択される、１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｈｅｔがピリジニルまたはピラゾリルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐが１であり；
ｎが１であり；
Ｒ１がハロ；Ｃ１〜６アルキルチオ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２；またはＨｅｔであり；
Ｒ２がＣ１〜６アルキルオキシであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、ハロで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５が、アリール；アリールＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル；ＨｅｔＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキルであって、ピペリジン環の２位に置かれ；かつ
Ｒ６が水素である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、その任意の立体化学的異性体形態を含む、以下の化合物：
【表１】
2015514795.tif 000234
【表２】
2015514795.tif 000235
【表３】
2015514795.tif 000236
【表４】
2015514795.tif 000237
；そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
薬剤として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
細菌感染の治療用薬剤として使用するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
薬学的に許容される担体、および請求項１〜１７のいずれか一項に定義される化合物の治療有効量を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２１】
細菌感染の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記細菌感染がグラム陽性菌による感染である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記グラム陽性菌が肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記グラム陽性菌が黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記グラム陽性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記細菌感染がマイコバクテリア感染である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
前記マイコバクテリア感染が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）による感染である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
（ａ）請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１つまたは複数の他の抗菌薬との組合せ。
【請求項２９】
細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組合せ製剤としての、（ａ）請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１つまたは複数の他の抗菌薬とを含有する製品。
【請求項３０】
ａ）Ｐ１が適切な保護基である式（ＩＩ−ａ）の中間体を脱保護して、
【化３】
2015514795.tif 000238
式（Ｉａ−１）により表される、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）の化合物を調製すること；
ｂ）適切な酸で式（ＩＩａ）の中間体を脱保護して、
【化４】
2015514795.tif 000239
式（Ｉｂ−２）により表される、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、かつＲ８がオキソである式（Ｉｂ）の化合物を調製すること；
ｃ）Ｐ３が適切な保護基である式（ＩＶ−ａ）の中間体を第四級アンモニウム塩で処理して、
【化５】
2015514795.tif 000240
式（Ｉａ−３）により表される、Ｒ５がヒドロキシメチル基である式（Ｉａ）の化合物を調製すること；
ｃ）式（Ｖａ）の中間体を式（ＶＩａ）の化合物と反応させて、
【化６】
2015514795.tif 000241
式（Ｉａ）の化合物を調製すること；
あるいは所望により、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を当技術分野で公知の変換に従って相互変換すること、またさらに、所望により、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、酸処理により治療上活性な無毒性酸付加塩に、または塩基処理により治療上活性な無毒性塩基付加塩に変換すること、あるいは逆に、酸付加塩形態をアルカリ処理により遊離塩基に変換すること、または塩基付加塩を酸処理により遊離酸に変換すること；また所望により、その立体化学的異性体形態またはＮ−オキシドを調製することを特徴とする、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、これらに限定されないが、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、およびマイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）などの病原性マイコバクテリア、または病原性のブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）もしくは連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）を原因とする疾患を含む、細菌性疾患の治療に有用な新規の置換キノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、全世界に分布する、重篤で致死的となり得る感染症である結核（ＴＢ）の病原体である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の推定によると、毎年８００万を超える人がＴＢに罹患し、年間２００万人が結核により死亡する。最近の１０年間で、ＴＢの症例は世界中で２０％増加しており、最も貧困な地域で最も負担が大きくなっている。これらの傾向が継続すると、ＴＢ発生率は次の２０年で４１％増加することになる。有効な化学療法の導入以来５０年であるが、ＴＢは依然として、世界でＡＩＤＳに次ぐ、成人の感染による死亡原因の主たるものである。ＴＢの蔓延を助長するのは、多剤耐性株の出現の増加とＨＩＶとの極めて有害な共生である。ＨＩＶ陽性でかつＴＢに感染した人は、ＨＩＶ陰性の人よりも活動的なＴＢを発症する可能性が３０倍高く、またＴＢは、世界においてＨＩＶ／ＡＩＤＳに罹患した３人のうちの１人の死亡原因となっている。
【０００３】
結核治療に対する既存の方法はすべて、複数薬剤の併用を含む。例えば、米国公衆衛生局（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）により推奨されるレジメンは、イソニアジド、リファンピシン、およびピラジナミドの２ヶ月間の併用と、それに続くイソニアジドおよびリファンピシンのみによるさらに４ヶ月間の併用である。これらの薬剤はＨＩＶに感染した患者ではさらに７ヶ月間継続される。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の多剤耐性株に感染した患者の場合には、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリン、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）、およびオフロキサシンなどの薬剤が、この併用療法に加えられる。結核の臨床治療に有効な単一薬剤も、６ヶ月未満の治療を可能にする薬剤の併用も存在しない。
【０００４】
患者および提供者のコンプライアンスを容易にするレジメンを可能にすることにより現行の治療を改善する新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。より短期間のレジメンおよび管理の必要性が少ないレジメンがこれを達成するための最良の方法である。治療の恩恵の大部分は、４種の薬剤が一緒に投与される集中的段階、すなわち殺菌段階の期間である最初の２ヶ月に現れ；細菌負荷は大幅に低減され、患者は非感染になる。４〜６ヶ月の継続段階、すなわち滅菌段階が、残存する細菌を排除し、かつ再発のリスクを最小限に抑えるために必要とされる。治療を２ヶ月以下に短縮する、有効な滅菌薬剤があれば、極めて有益である。集中的に管理する必要性を少なくすることによりコンプライアンスを容易にする薬剤も必要とされている。明らかに、治療の全期間および薬剤の投与頻度の両方を低減する化合物があれば、最も大きな恩恵が得られるであろう。
【０００５】
ＴＢの蔓延を助長するのは、多剤耐性株、すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生の増加である。世界中のすべての症例の最大４パーセントが、ＭＤＲ−ＴＢ、すなわち、最も有効な薬剤である４種標準薬剤、イソニアジド、およびリファンピンに耐性な菌株とみなされている。ＭＤＲ−ＴＢは、治療しないと致死的であり、しかも標準的治療により十分に治療することができず、そのため、最大２年間、「第２選択」薬が治療に必要となる。これらの薬剤は、多くの場合、毒性がありかつ高価で、有効性もわずかである。有効な治療法がない状態で、感染性のＭＤＲ−ＴＢ患者がこの疾患を広め続けており、ＭＤＲ−ＴＢ株による感染を新たに生み出している。薬剤耐性株、特にＭＤＲ株に対する活性を示す可能性のある、新規の作用機序を有する新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。
【０００６】
本明細書の上記または下記に使用される「薬剤耐性」という用語は、微生物分野の技術者により十分理解されている用語である。薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、以前有効であった少なくとも１種の薬剤に対してもはや感受性を示さず、また以前有効であった少なくとも１種の薬剤による抗菌性攻撃に耐える能力を発達させたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）である。薬剤耐性株は、この耐性力をその子孫に受け継がせることができる。前記耐性は、単一薬剤または種々の薬剤に対するその感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子突然変異に起因する可能性がある。ＭＤＲ結核は、少なくともイソニアジドおよびリファンピシン（現在最も強力な２種の抗ＴＢ薬剤である）に対する細菌耐性（他の薬剤に対する耐性を伴うかまたは伴わない）による特定形態の薬剤耐性結核である。したがって、本明細書の上記または下記に使用される場合は常に、「薬剤耐性」には、多剤耐性が含まれる。
【０００７】
ＴＢの蔓延を制御することに関する別の要因には、潜伏性ＴＢの問題がある。数十年にわたる結核（ＴＢ）制御プログラムにもかかわらず、約２０億人が、無症候性であるが、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。これらの個体の約１０％に、一生の間に活動的なＴＢを発症するリスクがある。ＴＢの世界的な蔓延は、ＨＩＶ患者のＴＢ感染および多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）の増加により加速されている。潜伏性ＴＢの再活性化が、疾患発症の高リスク要因であり、ＨＩＶ感染個体の死亡原因の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するためには、休止状態または潜伏状態の細菌を殺すことができる新規な薬剤を発見する必要がある。休止状態のＴＢは、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用により宿主免疫が抑制されるなどのいくつかの要因によって再活性化されて疾患を引き起こし得る。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏性ＴＢに利用可能な唯一の予防的治療は、リファンピシン、ピラジナミドの２〜３ヶ月レジメンである。この治療レジメの効力はまだ明確ではなく、さらに資源が限定される環境下では、治療期間が重大な制約となる。したがって、潜伏性ＴＢ細菌を保持する個体に対して、化学予防薬として作用し得る新規薬剤を同定する必要性が大いにある。
【０００８】
結核菌（ｔｕｂｅｒｃｌｅ  ｂａｃｉｌｌｉ）は、吸入により健常個体に侵入するが、肺の肺胞マクロファージにより貪食される。これにより、強力な免疫応答および肉芽腫の形成がもたらされるが、この肉芽腫は、Ｔ細胞により取り囲まれた、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染マクロファージからなる。６〜８週間後、宿主免疫応答により、壊死による感染細胞の死および特定の細胞外細菌による乾酪性物質の蓄積が生じ、その周辺をマクロファージ、類上皮細胞、および周辺リンパ組織の層が取り囲む。健常個体の場合には、マイコバクテリアの大部分は、これらの環境下で死滅するが少数の細菌はなお生き残り、非複製的な代謝低下状態で存在すると考えられ、イソニアジドのような抗ＴＢ薬による殺菌に対して耐性となっている。これらの細菌は、疾患の何ら臨床徴候を示すことなく、生理的環境の変化がある中で、個体の生涯にわたってさえ残存することができる。しかしながら、症例の１０％で、これらの潜伏性細菌が再活性化して疾患を引き起こすことがある。これらの存続する細菌の発生に関する仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的な環境、すなわち、低下した酸素分圧、限定された栄養源、および酸性ｐＨの環境である。これらの要因によって、主要な抗マイコバクテリウム薬に対してこれらの細菌が表現型として耐性になると仮定されている。
【０００９】
ＴＢの蔓延を管理することに加えて、第１選択の抗生物質に対する耐性の問題が生じている。重要な例の一部として、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐性サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）が挙げられる。
【００１０】
抗生物質に対する耐性は、重大な結果をもたらしている。耐性菌を原因とする感染は、治療に応答せず、その結果、病気が長期にわたり、また死のリスクが高まる。治療の不成功により、感染力のある期間が延長され、それによって、地域社会の中を移動する感染した人の数が増加し、したがって、耐性菌感染に罹患するリスクに一般住民が曝される。病院は、世界中で抗菌薬耐性問題の重要な構成要素である。感受性が高い患者、集中的かつ長期間の抗菌薬の使用、および交差感染が組み合わさると、高度に耐性の病原菌による感染が生じる。
【００１１】
抗菌薬による自己治療が、耐性に寄与する別の主要な要因である。自己治療の抗菌薬は、不必要であることもあり、投薬が不適切なことも多く、活性薬剤を適当量含有していないこともある。
【００１２】
推奨治療に関する患者のコンプライアンスは別の主要な問題である。患者は、気分がよくなり始めると薬物の服用を忘れ、治療を中断するか、または全コースを行うことができないことがあり、それによって、微生物が殺されるよりも適合するのに理想的な環境が築かれる。
【００１３】
複数の抗生物質に対する耐性が出現するため、医師は、有効な治療法がない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率、および財政的費用により、世界中で医療制度に対する負担が増大している。
【００１４】
したがって、細菌感染、特に薬剤耐性および潜伏性のマイコバクテリア感染を含むマイコバクテリア感染、さらに他の細菌感染、特に耐性細菌株を原因とする細菌感染を治療するための新規な化合物に対する高度な必要性が存在する。
【００１５】
国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット、国際公開第２００５／０７０９２４号パンフレット、国際公開第２００５／０７０４３０号パンフレット、国際公開第２００５／０７５４２８号パンフレット、および国際公開第２００７／０１４８８５号パンフレットは、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、特に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性を有する、特定の置換キノリン誘導体について開示している。国際公開第２００５／１１７８７５号パンフレットは、耐性マイコバクテリア株に対する活性を有する置換キノリン誘導体について記載している。国際公開第２００６／０６７０４８号パンフレットは、潜伏結核に対する活性を有する置換キノリン誘導体について記載している。これらの置換キノリン誘導体の特定の化合物の１つが、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５），３０７，２２３−２２７に記載されており、またその作用様式が国際公開第２００６／０３５０５１号パンフレットに記載されている。
【００１６】
国際公開第２００６／１３１５１９号パンフレット、国際公開第２００７／０００４３４号パンフレット、国際公開第２００７／０００４３５号パンフレット、国際公開第２００７／０００４３６号パンフレット、国際公開第２００７／０１４９３４号パンフレット、国際公開第２００７／０１４９４０号パンフレット、および国際公開第２００７／０１４９４１号パンフレットは、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）などの細菌に対する活性を有する特定の置換キノリン誘導体について開示している。
【００１７】
国際公開第２００８／０６８２６６号パンフレット、国際公開第２００８／０６８２６７号パンフレット、国際公開第２００８／０６８２６８号パンフレット、国際公開第２００８／０６８２６９号パンフレット、国際公開第２００８／０６８２７０号パンフレット、および国際公開第２００８／０６８２７２号パンフレットは、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、特に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して、さらにブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）などの細菌に対して活性を有する特定の置換キノリン誘導体について開示している。
【００１８】
抗生物質耐性感染を治療するための他の置換キノリンが、米国特許第５，９６５，５７２号明細書（米国）に、細菌微生物の増殖を阻害するための他の置換キノリンが国際公開第００／３４２６５号パンフレットに開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、特にマイコバクテリアの細菌増殖の阻害であるが、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）およびブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）などの他の細菌の細菌増殖も阻害する特性を有する、新規化合物、特に置換キノリン誘導体を提供することであり、したがって、これらの化合物は、細菌性疾患、特に、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、または結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（潜伏性疾患を含み、かつ薬剤耐性結核菌株を含む）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、およびマイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）などの病原菌を原因とする細菌性疾患の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
2015514795.tif 000003
［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり；
ｎは、１または２に等しい整数であり（ただし、ｎが２である場合、両方のＲ５置換基はピペリジン部分の同じ炭素原子に結合している）；
Ｒ１は、水素、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ホルミル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｒ９ｂＲ１０ｂＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールＣ１〜６アルキル、アリールカルボニル、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（アリール）Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＨｅｔであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノ、ピロリジノ、または式
【化２】
2015514795.tif 000004
（式中、Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１〜６アルキルである）の基であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはＨｅｔであり；
Ｒ４は、アリール１またはＨｅｔであり；
Ｒ５は、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ、ＨｅｔＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アリール−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはハロであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、オキソであり；または
Ｒ７およびＲ８は、互いに結合して基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４−チオモルホリニル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群から選択される基であって、各基は、１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ハロ、アリールＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、アリール、ピリジル、またはピリミジニルから選択される基を形成し；
Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはＨｅｔを表し；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノホリニル、またはモノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルから選択される、同素環であり；
アリール１は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、またはテトラヒドロナフチルから選択される同素環であって、各環は１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される、同素環であり；
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４−チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、またはベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシから選択される、単環式または二環式複素環であり；
Ｈｅｔ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４−チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルから選択される単環式飽和複素環であって、各単環式飽和複素環は、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい単環式飽和複素環である］
による新規置換キノリン誘導体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で使用する場合は常に、「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物」あるいは「本発明による化合物」という用語は、その薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキシド形態またはその溶媒和物も含むことを意味する。
【００２２】
例えば、Ｒ８がオキソに等しく、Ｒ７が水素に等しい式（Ｉｂ）による化合物は、Ｒ２がヒドロキシに等しい式（Ｉａ）による化合物の互変異性等価物（ケト−エノール互変異性）であるという点で、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は相互に関係する。
【００２３】
Ｈｅｔの定義では、複素環の可能な異性形態をすべて含むことを意味し、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含む。
【００２４】
本明細書の上記または下記に記述される、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の置換基（例えば、Ｒ４またはＲ６を参照のこと）の定義に記載したアリール、アリール１、Ｈｅｔ、またはＨｅｔ１は、他に記載がない限り、適宜、任意の環炭素またはヘテロ原子を介して、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の分子残部に結合することができる。したがって、例えば、Ｈｅｔがイミダゾリルである場合、それは、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等であり得る。
【００２５】
置換基から環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれと形成されてもよいことを示す。
【００２６】
本明細書の上記または下記に記述される、薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）による化合物が形成し得る治療上有効な無毒性酸付加塩形態を含むことを意味する。前記酸付加塩は、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモン酸で式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）による化合物の塩基形態を処理することにより得ることができる。
【００２７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、適切な有機および無機の塩基で処理することによって、その治療上有効な無毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。本明細書の上記または下記に記述される薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が形成し得る、治療上有効な無毒性金属またはアミン付加塩形態（塩基付加塩形態）も含むことを意図する。適切な塩基付加塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、およびイソキノリンなどの第一級、第二級、および第三級の脂肪族アミンおよび芳香族アミンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩、ならびに例えばアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。
【００２８】
逆に、前記の酸または塩基の付加塩形態は、適切な塩基または酸による処理により遊離形態に変換することができる。
【００２９】
薬学的に許容される塩という用語は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の塩基性窒素と例えば置換されていてもよいＣ１〜６アルキルハライド、アリールＣ１〜６アルキルハライド、Ｃ１〜６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライド、ＨｅｔＣ１〜６アルキルハライド、またはＨｅｔカルボニルハライド、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジルなどの適切な第四級化剤との間の反応により、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物から形成され得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含む。好ましくは、Ｈｅｔは、フラニルまたはチエニルから選択される単環式複素環、またはベンゾフラニルもしくはベンゾチエニルから選択される二環式複素環であって、各単環式および二環式複素環は、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、およびアリールの群から選択される、単環式複素環または二環式複素環である。好ましくは、第四級化剤はＣ１〜６アルキルハライドである。Ｃ１〜６アルキルトリフルオロメタンスルホネート、Ｃ１〜６アルキルメタンスルホネート、およびＣ１〜６アルキルｐ−トルエンスルホネートなど、良好な脱離基を有する他の反応物も使用することができる。第四級アミンは正に荷電した窒素を有する。薬学的に許容される対イオンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが挙げられる。好ましくは、対イオンはヨードである。選択した対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００３０】
好ましくは、薬学的に許容される塩という用語は、本明細書の上記に記述される、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を意味する。
【００３１】
溶媒和物という用語は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態ならびにそれらの塩を含む。そのような形態の例としては、例えば、水和物、アルコラート等が挙げられる。
【００３２】
本出願の枠組みでは、本発明による化合物は、その立体化学的異性体形態をすべて含むことを本質的に意図するものである。本明細書の上記および下記で使用される「立体化学的異性体形態」という用語は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、ならびにそれらのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体が有し得る、あらゆる可能な立体異性体形態を指定する。他に記述または指示がない限り、化合物の化学的指定は、あらゆる可能な立体化学的異性体形態の混合物を表す。特に、不斉中心は、Ｒ配置であってもＳ配置であってもよく；二価環式（部分）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれであってもよい。二重結合を包含する化合物は、前記二重結合でＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取ることができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ、およびＺという用語は、当業者に周知である。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の立体化学的異性体形態を、本発明の範囲内に包含することを明らかに意図するものである。
【００３３】
特別に興味のある化合物は、立体化学的に純粋な式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物である。
【００３４】
ＣＡＳ命名法規約によると、絶対配置が知られている不斉中心が分子中に存在する場合、ＲまたはＳの記述子が、最小番号のキラル中心、すなわち基準中心に（カーン・インゴルド・プレローグ順位則に基づいて）割り当てられる。
【００３５】
立体中心の絶対配置が知られていない場合には、そのような中心は、本明細書では、関連化合物が立体化学的に純粋ならばＲ＊またはＳ＊として、またはその化合物が立体化学的に混合物であるならばＲＳ＊として恣意的に示される。本発明による化合物に関して多くの場合に、Ｒ５置換基が結合しているピペリジン環上の炭素原子の配置は、文献またはピペリジン部分の合成法からわかり；この場合には、関連する炭素原子は、その原子の既知の立体化学配置により、ＲまたはＳとして示される。ピペリジン環上のＲ５置換基および４−ヒドロキシ置換基が同じ平面内にあるか（すなわち、シス）、または反対平面上にあるか（すなわち、トランス）について確定することは、標準分析技術を使用して容易に可能であり、したがって、ピペリジン環の４位の炭素原子についての絶対配置、すなわちＲまたはＳを確定することが可能になる；そうでなければ、この炭素原子はＲ＊またはＳ＊として記載され、絶対配置が未知であることが示される。ピペリジン環とキノリンとの間に介在する炭素原子は、配置が未知の場合には、Ｒ＊またはＳ＊として恣意的に記載される。
【００３６】
特定の立体異性体が示される場合、これは、前記形態が他の異性体を実質的に含有しない、すなわち、他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴っていないことを意味する。したがって、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が、例えば、特定の鏡像異性体として指定されている場合、これは、この化合物が他の鏡像異性体を実質的に含有していないことを意味する。
【００３７】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれの化合物も、また中間体化合物の一部も、例外なくそれらの構造中に少なくとも２つの不斉中心を有しており、それによって少なくとも４つの立体化学的に異なる構造がもたらされ得る。以下の構造では、少なくとも２つの不斉中心は＊で示される。
【化３】
2015514795.tif 000005
【００３８】
ｎが２でかつ２つのＲ５置換基が同じである、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を除いて、本化合物はまた、Ｒ５置換基を保持するピペリジン部分の炭素原子に例外なく追加のキラル中心を有する。これは少なくとも８つの立体化学的に異なる構造があることを意味する。
【００３９】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれの化合物も、鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物の形態で合成され得るものであり、これらの鏡像異性体は、当技術分野で公知の分割手順によって、互いに分離することができる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれのラセミ化合物も、適切なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。前記ジアステレオマー塩形態は、続いて、例えば選択的結晶化または分別結晶化により分離され、そこから、アルカリにより鏡像異性体が遊離される。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれの化合物でも、その鏡像異性形態を分離する別の方法として、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが挙げられる。前記純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、対応する純粋な立体化学的異性体形態の適切な出発物質から誘導することができる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な調製方法により合成される。これらの方法では、鏡像異性的に純粋な出発物質が有利に使用される。
【００４０】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の互変異性体形態は、例えば、エノール基がケト基に変換される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含むことを意図するものである。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の互変異性体形態、または本発明の中間体の互変異性体形態は、本発明の範囲に包含されることを意図するものである。
【００４１】
本化合物のＮ−オキシド形態は、１つまたはいくつかの第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含むことを意図するものである。
【００４２】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、三価窒素をそのＮ−オキシド形態に変換するための当技術分野で公知の手順に従って、その対応するＮ−オキシド形態に変換することができる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の出発物質を適切な有機または無機の過酸化物と反応させることにより行うことができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのペルオキシ酸を含み得る。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこのような溶媒の混合物である。
【００４３】
本出願の枠組みでは、本発明による化合物は、その化学元素のあらゆる同位体の組合せをすべて含むことを本質的に意図するものである。本出願の枠組みでは、化学元素は、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物に関連して記述される場合、天然に存在するか合成的に製造されたかにかかわらず、また天然の存在比で存在するか同位体的に濃縮された形態であるかにかかわらず、この元素のあらゆる同位体および同位体混合物を含む。具体的には、水素が記述される場合、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、およびそれらの混合物を指すと理解され；炭素が記述される場合、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、およびそれらの混合物を指すと理解され；窒素が記述される場合、それは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、およびそれらの混合物を指すと理解され；酸素が記述される場合、それは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、およびそれらの混合物を指すと理解され；またフッ素が記述される場合、それは、１８Ｆ、１９Ｆ、およびそれらの混合物を指すと理解される。
【００４４】
したがって、本発明による化合物は、本質的に、１つまたは複数の元素の１つまたは複数の同位体を有する化合物およびそれらの混合物を含み、それらには、１つまたは複数の非放射性原子がその放射性同位体の１つに置換されている、放射標識化合物とも呼ばれる放射性化合物が含まれる。「放射標識化合物」という用語は、少なくとも１つの放射性原子を含有する、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による任意の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのＮ−オキシド形態、またはその溶媒和物を意味する。例えば、化合物は、陽電子により、またはガンマ線を放出する放射性同位体により標識することができる。放射性リガンド結合手法（膜レセプターアッセイ）の場合には、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置換のために選択される原子である。イメージングの場合には、最も一般に使用される陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位体は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎであり、これらはすべて、加速器で生成され、それぞれ２０、１００、２、および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は極めて短いので、現場にそれらを生成するための加速器を有する施設のみそれらを使用することが可能であり、したがって、それらの使用には制限がある。これらの中で最も広く使用されているのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ、および１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの生成、単離、および分子への取り込みは、当業者に公知である。
【００４５】
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、イオウ、酸素、およびハロゲンの群から選択される。好ましくは、放射性原子は、水素、炭素、およびハロゲンの群から選択される。
【００４６】
特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒの群から選択される。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、および１８Ｆの群から選択される。
【００４７】
本出願の枠組みでは、Ｃ１〜６アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素基を表す。Ｃ１〜６アルキルの好ましい亜群は、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル等の１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素基を表すＣ１〜４アルキルである。
【００４８】
本出願の枠組みでは、Ｃ２〜６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；Ｃ２〜６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基であり；Ｃ３〜６シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルに対する総称である。
【００４９】
本出願の枠組みでは、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの群から選択される置換基である。好ましくは、ハロは、ブロモ、フルオロ、またはクロロであり；特にクロロまたはブロモである。
【００５０】
本出願の枠組みでは、ポリハロＣ１〜６アルキルは、モノまたはポリハロ置換Ｃ１〜６アルキルとして定義され、例えば、１つまたは複数のフルオロ原子を含むメチル、例えばジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチル等である。２個以上のハロ原子がポリハロＣ１〜６アルキルの定義内でＣ１〜６アルキル基に結合している場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００５１】
興味深い実施形態は、以下の式
【化４】
2015514795.tif 000006
を有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００５２】
興味深い実施形態は、以下の式
【化５】
2015514795.tif 000007
を有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００５３】
興味深い実施形態は、Ｒ１が、水素、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ１〜６アルキル，モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｒ９ｂＲ１０ｂＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−、Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−，Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＨｅｔであり；特に、Ｒ１が、水素、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノＣ１〜６アルキル、Ｒ９ｂＲ１０ｂＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＨｅｔであり；さらに特には、Ｒ１が、水素、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノＣ１〜６アルキル、またはＨｅｔである、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）の化合物に関する。
【００５４】
第２の興味深い実施形態は、ｐが１または２；特にｐが１である、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの亜群の化合物に関する。
【００５５】
第３の興味深い実施形態は、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アミノ、または式
【化６】
2015514795.tif 000008
（式中、Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１〜６アルキルである）の基であり；特に、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ）、または式
【化７】
2015514795.tif 000009
（式中、Ｙは、ＣＨ２またはＯである）の基であり；さらに特には、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６アルキルチオであり；さらに一層特には、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルオキシ、特にメチルオキシである、式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、もしくは（Ｉａ−２）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されたそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５６】
第４の興味深い実施形態は、Ｒ３が、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり；特に、Ｒ３が水素である、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５７】
第５の興味深い実施形態は、Ｒ４がアリール１であり；特に、Ｒ４が、フェニルまたはナフチルであり、それぞれが１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；さらに特には、Ｒ４が、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、各置換基が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；さらに一層特には、Ｒ４が、１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＣ１〜６アルキルチオから選択される、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５８】
第６の興味深い実施形態は、Ｒ４がＨｅｔであり；特に、Ｒ４が、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される単環式複素環であり；各単環式複素環が、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシから選択され；さらに特には、Ｒ４が、ピペリジニル、ピラゾリル、フラニル、またはピリジニル、特にピラゾリルまたはピリジニルから選択される単環式複素環であり；各単環式複素環が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシから選択される１個の置換基、特にヒドロキシで置換されていてもよい、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００５９】
第７の興味深い実施形態は、Ｒ５が、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ＨｅｔＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであり；特に、Ｒ５が、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ＨｅｔＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ５が、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６アルケニルであり；さらに特には、Ｒ５が、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルであり；さらに一層特には、Ｒ５が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、またはフェニルが置換されていてもよいフェニルＣ１〜６アルキルであり；さらに一層特には、Ｒ５が、フェニル、それぞれが独立して、ハロまたはＣ１〜６アルキルから選択される、１個または２個の置換基で置換されているフェニル、ナフチル、それぞれが独立して、ハロまたはＣ１〜６アルキルから選択される、１個または２個の置換基で置換されているナフチル、フェニルＣ１〜６アルキル、またはフェニルが、それぞれ独立して、ハロまたはＣ１〜６アルキルから選択される、１個または２個の置換基で置換されているフェニルＣ１〜６アルキルであり、さらに一層特には、Ｒ５が、フェニル；それぞれが独立して、ハロまたはＣ１〜６アルキルから選択される、１個または２個の置換基で置換されているフェニル；フェニルＣ１〜６アルキル；またはフェニルが、それぞれが独立して、ハロまたはＣ１〜６アルキルから選択される、１個または２個の置換基で置換されているフェニルＣ１〜６アルキルであり；特に、Ｒ５がフェニル；それぞれが独立して、ハロまたはＣ１〜６アルキルから選択される、１個または２個の置換基で置換されているフェニル；ベンジル；またはフェニル部分が、それぞれが独立して、ハロまたはＣ１〜６アルキルから選択される、１個または２個の置換基で置換されているベンジルである、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６０】
第８の興味深い実施形態は、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；特に、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールＣ１〜６アルキルであり；さらに特には、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールが置換されていてもよいフェニルであるアリールＣ１〜６アルキルであり；さらに一層特には、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルＣ１〜６アルキルであり；さらに一層特には、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルであり；特に、Ｒ６が水素である、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６１】
第９の興味深い実施形態は、Ｒ７が水素またはエチルであり、かつＲ８がオキソであり；特に、Ｒ７が水素であり、かつＲ８がオキソである、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６２】
第１０の興味深い実施形態は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物であって、式（Ｉａ）の化合物である、化合物に関する。
【００６３】
第１１の興味深い実施形態は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物であって、式（Ｉｂ）の化合物である、化合物に関する。
【００６４】
第１２の興味深い実施形態は、Ｒ１がキノリン環の６位に置かれる、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６５】
本出願の枠組みでは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のキノリン環は、以下のように番号づけられる。
【化８】
2015514795.tif 000010
【００６６】
第１３の興味深い実施形態は、ｎが１である、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６７】
第１４の興味深い実施形態は、ｎが２であり、かつ特に、Ｒ５がＣ１〜６アルキルである、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６８】
第１５の興味深い実施形態は、ｎが１であり、かつＲ５がピペリジン環の２位に置かれる、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００６９】
第１６の興味深い実施形態は、ｎが１であり、かつＲ５がピペリジン環の３位に置かれる、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００７０】
第１７の興味深い実施形態は、アリールがナフチルまたはフェニルであり、より好ましくはフェニルであり、それぞれが、ハロ、例えばクロロ；シアノ；アルキル、例えばメチル；またはアルキルオキシ、例えばメチルオキシからそれぞれ独立して選択される、１個または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００７１】
第１８の興味深い実施形態は、アリール１がナフチルまたはフェニルであり、より好ましくはフェニルであり、それぞれが、ハロ、例えばクロロ；シアノ；アルキル、例えばメチル；またはアルキルオキシ、例えばメチルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ、例えばメチルチオ；またはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、例えばメチル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される、１個または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００７２】
第１９の興味深い実施形態は、Ｈｅｔがピリジニルまたはピラゾリルである、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、（Ｉａ−１）もしくは（Ｉｂ−１）、または（Ｉａ−２）もしくは（Ｉｂ−２）、あるいは興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００７３】
第２０の興味深い実施形態は、以下の定義：
ｐが１である；
ｎが１である；
Ｒ１が、ハロ、特にブロモ、クロロ、またはフルオロ；Ｃ１〜６アルキルチオ、特にメチルチオ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、特にメチル−Ｓ（＝Ｏ）２−；またはＨｅｔ、特にピリジニルである；
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルオキシ、特にメチルオキシである；
Ｒ３が水素である；
Ｒ４が、３位または４位のいずれかでハロ、例えばクロロで置換されていてもよいフェニルである；
Ｒ５が、アリール、特に、ハロ、例えばフルオロ、およびＣ１〜６アルキル、例えばメチルから選択される、１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アリールＣ１〜６アルキル、例えば、ハロ、例えばフルオロ、およびＣ１〜６アルキル、例えばメチルから選択される１個または２個の置換基によりフェニル環上で置換されていてもよいベンジル；Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、例えばＣ３〜６シクロアルキルメチル、特にシクロヘキシルメチル；ＨｅｔＣ１〜６アルキル、例えばＨｅｔメチル、特にピリジニルメチル；またはＣ１〜６アルキル、例えばメチルであり；かつＲ５がピペリジン環の２位に置かれている；さらに
Ｒ６が水素である、
の１つまたは複数、好ましくはすべてがあてはまる、式（Ｉａ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００７４】
第２１の興味深い実施形態は、以下の定義：
ｐが１である；
ｎが１である；
Ｒ１がハロ、特にブロモ、クロロ、またはフルオロである；
Ｒ３が水素である；
Ｒ４が、３位または４位のいずれかでハロ、例えばクロロで置換されていてもよいフェニルである；
Ｒ５が、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、例えばＣ３〜６シクロアルキルメチル、特にシクロヘキシルメチルである；
Ｒ６が水素である；
Ｒ７が水素である；さらに
Ｒ８がオキソである、
の１つまたは複数、好ましくはすべてがあてはまる、式（Ｉｂ）、または興味深い実施形態として本明細書の上記に記述されるそれらの任意の亜群の化合物に関する。
【００７５】
上記に示すように、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、２つまたは３つのキラル中心を有し、したがって、それぞれ４種または８種の鏡像異性体を形成し得る。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、下記に記載するように、キノリン誘導体とピペリドン誘導体との反応から調製する場合、ピペリジン環上のＲ５置換基の立体配置は、文献または合成方法のいずれかにより、すなわち、純粋な化合物について、ＲまたはＳ配置を有するとして知ることができることも、純粋な化合物について、Ｒ＊またはＳ＊配置を有するとして知ることができないこともあるが、この場合、可能性のある立体異性体は最大４種に限定され、そのため、このような異性体の分離および単離は容易になる。
【００７６】
純粋な異性体のシスおよびトランス配置は、プロトンＮＭＲにより決定される。そのような純粋な異性体は、本明細書では、合成プロトコールにおいて、例えばクロマトグラフィーによって分離および単離された順序に従って、１、２、３、または４と命名される。そのような命名は、分離および単離が最後の段階で行われる場合、その最後の段階で行われる合成プロトコールに関してなされるか、または分離および単離がより初期の段階で行われ、最後の段階では分離および単離された純粋な立体異性体が使用される場合、その初期の段階で行われるプロトコールに関してなされる。関連する立体異性体を明確に同定するために、合成プロトコール、特に、関連する立体異性体を分離および単離するクロマトグラフィー条件は、本明細書では、そのような化合物それぞれについて示される。
【００７７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はまた、２種の鏡像異性体の混合物として得られることもある。例えば、ピペリジン環上でＲ５置換基を保持する不斉炭素原子の絶対配置がわかるような（例えば、２Ｒもしくは２Ｓ）、または純粋な立体配置がわからないような（例えば、２Ｒ＊もしくは２Ｓ＊）立体特異的方法で化合物を調製することが好ましく、この場合、可能性のある立体異性体は最大４種に限定され、そのため、このような異性体の分離および単離は容易になる。純粋な異性体が物理的に分離されない場合、２種の鏡像異性体の混合物はＡまたはＢとして示される。ＡまたはＢは、合成プロトコールにおいて、一番目に単離されるか（すなわち、Ａ）、または二番目に単離されるか（すなわち、Ｂ）に依存する。
【００７８】
特定の場合には、絶対配置が未決定の２種の異性体の混合物が得られることがある。そのような混合物は、ピペリジン環上でＲ５置換基を保持する炭素原子が、ＲＳ異性体の混合である場合、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、またはＭ４として識別することができる。
【００７９】
そのような混合物は、ピペリジン環上で２つの同じＲ５置換基を保持する炭素原子が、未知異性体の混合である場合、Ｓ１またはＳ２として識別することができる。これらの混合物は、合成プロトコールで分離および単離される順序に従って番号づけられる。
【００８０】
本発明による好ましい化合物は、その任意の立体化学的異性体形態；そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を含む、以下の化合物から選択される。
【００８１】
【表１】
2015514795.tif 000011
【００８２】
【表２】
2015514795.tif 000012
【００８３】
【表３】
2015514795.tif 000013
【００８４】
【表４】
2015514795.tif 000014
【００８５】
薬理学
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染、特に、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（その潜伏性かつ薬剤耐性の形態を含む）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、およびマイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染の治療に適していることが示された。したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための、特に、マイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療のための薬剤として使用するための、本明細書の上記に定義される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、およびその立体化学的異性体形態、その薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキシド形態またはその溶媒和物に関する。
【００８６】
さらに、本発明はまた、マイコバクテリア感染を含む細菌感染を治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、およびその立体化学的異性体形態、その薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキシド形態またはその溶媒和物、ならびに本明細書の下記に記載されるその医薬組成物のいずれかの使用に関する。
【００８７】
したがって、別の態様では、本発明は、マイコバクテリア感染を含む細菌感染に罹患しているかまたはそのリスクがある患者を治療する方法であって、本発明による、治療有効量の化合物または医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
マイコバクテリアに対する活性に加えて、本発明による化合物は他の細菌に対しても活性がある。一般に、病原菌は、グラム陽性病原菌またはグラム陰性病原菌のいずれかとして分類することができる。グラム陽性病原菌およびグラム陰性病原菌の両方に対して活性がある抗生物質は、一般に、広域スペクトルの活性を有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原菌および／またはグラム陰性病原菌、特にグラム陽性病原菌に対して活性があるとみなされる。具体的には、本化合物は、少なくとも１種のグラム陽性菌に対して、好ましくは数種のグラム陽性菌に対して、より好ましくは１種または複数のグラム陽性菌および／または１種または複数のグラム陰性菌に対して活性がある。
【００８９】
本化合物は殺菌活性または静菌活性を有する。
【００９０】
グラム陽性およびグラム陰性の好気性細菌および嫌気性細菌の例としては、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、例えばフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ミュータンス菌（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、化膿性連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｓ）；桿菌（Ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、例えばリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばモラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えばシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；およびエシェリキア属、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）が挙げられる。
【００９１】
グラム陽性病原菌、例えばブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）は、いったん確立されると、治療することが困難であるばかりでなく、例えば病院環境から根絶することも困難になる耐性菌の発生のために特に重要である。そのような菌株の例としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）が挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物は、耐性細菌株に対しても活性を示す。
【００９３】
本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、および例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）などの耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を含む黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対して、特に活性がある。
【００９４】
したがって、本発明はまた、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）および／または連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）を原因とする感染を含む細菌感染を治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、およびその立体化学的異性体形態、その薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキシド形態またはその溶媒和物、ならびに本明細書の下記に記載されるその医薬組成物のいずれかの使用に関する。
【００９５】
したがって、別の態様では、本発明は、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）および／または連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）を原因とする感染を含む細菌感染に罹患しているかまたはそのリスクがある患者を治療する方法であって、本発明による、治療有効量の化合物または医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
いずれの理論にも拘束されるものではないが、本化合物の活性は、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの阻害、具体的には、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体の阻害、より具体的には、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体のサブユニットｃの阻害にあり、これによって、細菌の細胞ＡＴＰレベルが枯渇して細菌が死滅することが教示される。したがって、本発明の化合物は、特に、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼが適切に機能することにその生存が依存する細菌に対して活性がある。
【００９７】
本化合物により治療することができる細菌感染としては、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、中耳感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞感染、眼感染、口腔感染、例えば歯、歯ぐき、および粘膜の感染、上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染、消化管感染、婦人科感染、敗血症、骨および関節の感染、皮膚および皮膚組織の感染、細菌性心内膜炎、熱傷、外科手術の抗菌薬予防投与、ならびに癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者などの免疫抑制患者への抗菌薬予防投与が挙げられる。
【００９８】
本明細書の上記または下記において記載する場合は常に、化合物が細菌感染を治療することができるということは、その化合物が、１種または複数の細菌株による感染を治療することができることを意味する。
【００９９】
本発明はまた、薬学的に許容される担体、および治療有効量の本発明による化合物を有効成分として含む組成物に関する。本発明による化合物は、投与目的に応じて種々の剤形に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬剤のために通常使用されるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての、場合によっては付加塩形態にある有効量の特定化合物を、薬学的に許容される担体と密に混合して一緒にするが、この担体は、投与のために所望される調製物形態に応じて、多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与または非経口注入による投与に適した単位投与剤形が望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を調製する際には、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルジョン、および溶液などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等の通常の医薬媒体のいずれも使用することができ；または粉末、丸剤、カプセル、および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体担体を使用することができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口投与単位剤形であり、この場合には、固体の医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は、通常、例えば溶解を促進する他の成分が含まれ得るが、少なくとも大部分は滅菌水で構成される。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液の混合液で構成される注射液を調製することができる。また、注射用懸濁液も調製することができ、この場合には、適切な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。さらに、使用直前に液体形態製剤に変換することを意図した固体形態製剤も含まれる。
【０１００】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％、また薬学的に許容される担体を、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになる。ここで、パーセントは組成物の全重量を基準にしたものである。
【０１０１】
医薬組成物は、さらに、当技術分野で公知の種々の他の成分、例えば、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤、または着色剤を含有することができる。
【０１０２】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位投与形態で上述の医薬組成物を製剤化することが特に有利になる。本明細書で使用する単位投与剤形は、単一投与量として適切な物理的に別個の単位であり、各単位は、必要とされる医薬担体と結合して所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の有効成分を含有する。そのような単位投与剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、オブラート、坐剤、注射液、または懸濁液等、およびそれらを複数に分割したものがある。
【０１０３】
本発明による化合物の１日投与量は、当然のことながら、使用する化合物、投与方法、所望される治療、および対象となるマイコバクテリア疾患に応じて異なることになる。しかしながら、一般には、本発明による化合物を１グラム以下、例えば体重１ｋｇ当たり１０〜５０ｍｇの範囲内の１日投与量で投与する場合に、十分な結果が得られる。
【０１０４】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が細菌感染に対して活性がある事実があれば、細菌感染を効果的に駆除するために、本化合物を他の抗菌薬と組み合わせることができる。
【０１０５】
したがって、本発明はまた、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬との組合せに関する。
【０１０６】
本発明はまた、薬剤として使用するための、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬との組合せに関する。
【０１０７】
本発明はまた、細菌感染を治療するための、直ぐ上に定義された組合せまたは医薬組成物の使用に関する。
【０１０８】
薬学的に許容される担体、ならびに治療有効量の（ａ）本発明による化合物と（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬とを有効成分として含む医薬組成物もまた、本発明に含まれる。
【０１０９】
組合せとして投与する場合の（ａ）本発明による化合物と（ｂ）他の抗菌薬との重量比は、当業者により決定され得る。前記比ならびに正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、本発明による特定の化合物および使用する他の抗菌薬、治療される特定の症状、治療される症状の重症度、年齢、体重、性別、食事、投与時間および特定の患者の全身健康状態、投与方法、ならびに個体が服用し得る他の薬剤に依存する。
【０１１０】
さらに、治療を受ける被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の診断に応じて、１日の有効量を低減することも、増加することも可能であることは明白である。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の本化合物と他の抗菌薬との特定の重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、特には１／５〜５／１の範囲、さらに特には１／３〜３／１の範囲とすることができる。
【０１１１】
本発明による化合物および１種または複数の他の抗菌薬は、単一製剤中に一緒にしても、同時に、個別に、または逐次的に投与できるように、別々の製剤中に製剤化してもよい。したがって、本発明はまた、細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組合せ製剤としての、（ａ）本発明による化合物、および（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬を含有する製品に関する。
【０１１２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と組み合わせることができる他の抗菌薬は、例えば、当技術分野で公知の抗菌薬である。他の抗菌薬は、β−ラクタム基の抗生物質、例えば、天然ペニシリン、半合成ペニシリン、天然セファロスポリン、半合成セファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム、カルバペネム、ノカルディシン、モノバクタム；テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アントラサイクリン；アミノグリコシド；ヌクレオシド、例えば、Ｎ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環式ヌクレオシド、ブラスチシジンＳ；マクロライド、例えば、１２員環マクロライド、１４員環マクロライド、１６員環マクロライド；アンサマイシン；ペプチド、例えば、ブレオマイシン、グラミシジン、ポリミキシン、バシトラシン、ラクトン結合を含有する大環状ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマイシン、カプレオマイシン、ディスタマイシン、エンデュラサイジン、ミカマイシン、ネオカルチノスタチン、ステンドマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン；シクロヘキシミド；サイクロセリン；バリオチン；ザルコマイシンＡ；ノボビオシン；グリセオフルビン；クロラムフェニコール；マイトマイシン；フマギリン；モネンシン；ピロールニトリン；ホスホマイシン；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エンジインを含む。
【０１１３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の本化合物と組み合わせ得る特定の抗生物質は、例えば、ベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリン二ナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン、スルバクタムナトリウム、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロル、セファグリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、塩酸ベフォチアム、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、塩酸セフメノキシム、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セホキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パラモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ヒグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アストロマイシン、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラスチシジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、リン酸オレアンドマイシン、トラセチロレアンドマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、チロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルチノスタチン、ベスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンフォテリシンＢ、ナイスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、サイクロセリン、ペチロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ、ピロールニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンである。
【０１１４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と組み合わせ得る他の抗マイコバクテリア薬は、例えば、リファンピシン（＝リファンピン）；イソニアジド；ピラジナミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ−８２４；キノロン／フルオロキノロン、例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、クロファジミン、アモキシシリンとクラブラン酸など；リファマイシン；リファブチン；リファペンチン；国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに開示される化合物である。
【０１１５】
全般的調製
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連のステップにより調製することができる。
【０１１６】
Ｒ６が水素である式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ−１）により表されるが、式（ＩＩ−ａ）（式中、Ｐ１は、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル基、特にｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などの適切な保護基である）の中間体を、例えば、ジクロロメタンまたはイソプロパノールなどの適切な溶媒中で、トリフルオロ酢酸または塩酸などの適切な酸により、脱保護することによって調製することができる。あるいは、Ｐ１がベンジルオキシカルボニルなどのアリールＣ１〜６アルキルオキシカルボニルを表すこともあり、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、三臭化ホウ素による処理により脱保護を行うことができる。
【化９】
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【０１１７】
Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、かつＲ８がオキソである式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｂ−２）により表されるが、式（ＩＩａ）の中間体を、例えば、テトラヒドロフランまたはイソプロパノールなどの適切な溶媒中で、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸により、脱保護することによって調製することができる。
【化１０】
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【０１１８】
Ｒ５がヒドロキシメチル基である式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ−３）により表されるが、式（ＩＶ−ａ）（式中、Ｐ３は、アルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などの適切な保護基である）の中間体を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、塩化テトラブチルアンモニウムなどの第四級アンモニウム塩で処理することによって調製することができる。
【化１１】
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【０１１９】
式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｖａ）の中間体を、テトラヒドロフラン中に例えばジイソプロピルアミンを含む溶媒系において、例えばヘキサン中のｎ−ブチル−リチウムの存在下で、式（ＶＩａ）の化合物と反応させることによって調製することができる。あるいは、この反応は、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンのテトラヒドロフラン溶液中にて、例えばｎ−ブチル−リチウムの存在下で行うことができる。両反応とも、好ましくは、例えば約−７０℃〜−７８℃の低温で行われる。
【化１２】
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【０１２０】
所望の化合物を得るように上記反応を最適化するために、適切な温度、希釈、および反応時間を探索することは、当業者の知識の範囲内とみなされる。
【０１２１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はさらに、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、当技術分野で公知の基変換反応により相互変換することによって調製することができる。
【０１２２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、三価窒素をそのＮ−オキシド形態に変換するための当技術分野で公知の手順に従って、その対応するＮ−オキシド形態に変換することができる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の出発物質を適切な有機または無機の過酸化物と反応させることにより行うことができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのペルオキシ酸を含み得る。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこのような溶媒の混合物である。
【０１２３】
Ｒ１がハロ、例えばブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの適切な溶媒中、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒の存在下、かつ例えばＫ３ＰＯ４またはＮａ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２と反応させることにより、Ｒ１がＨｅｔである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１２４】
同様に、Ｒ１がハロ、例えばブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの適切な溶媒中で、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒の存在下、ＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２または（ＣＨ３）４Ｓｎなどの適切なアルキル化剤により処理することによって、Ｒ１がアルキル、例えばメチルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１２５】
Ｒ１がハロ、特にブロモまたはアリールＣ１〜６アルキルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばアルコール、例えばメタノールなどの適切な溶媒の存在下、かつ例えばパラジウム／炭素などの適切な触媒の存在下で、ＨＣＯＯＮＨ４と反応させることによって、Ｒ１が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。あるいは、そのような変換は、例えば、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、ｎ−ブチル−リチウムを使用して行うことができる。
【０１２６】
Ｒ１がハロ、特にブロモまたはクロロであり、Ｒ６が水素以外、例えば１−エチルフェニルなどのアリールＣ１〜６アルキル基である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）は、メタノールなどの適切な溶媒中で、酢酸の存在下、パラジウム／炭素を用いる水素化により、Ｒ１が水素であり、かつＲ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１２７】
Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はまた、ｎ−ブチル−リチウムおよび例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることにより、Ｒ１がホルミルである化合物に変換することができる。次いで、これらの化合物はさらに、例えばアルコール、例えばメタノール、およびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えばＮａＢＨ４などの適切な還元剤と反応させることによって、Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１２８】
Ｒ１がＣ２〜６アルケニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がハロ、例えばブロモ等である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒の存在下で、例えばトリブチル（ビニル）チンなどのトリブチル（Ｃ２〜６アルケニル）チンと反応させることによって調製することができる。この反応は、好ましくは、高温で行われる。
【０１２９】
Ｒ１がＲ９ａＲ１０ａＮ−である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどの適切な触媒、例えば２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどの適切なリガンド、例えばナトリウムｔ−ブトキシドなどの適切な塩基、および例えばトルエンなどの適切な溶媒の存在下で、Ｒ９ａＲ１０ａＮＨまたはその機能的誘導体と反応させることにより、Ｒ１がハロ、例えばブロモ等である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物から調製することができる。例えば、Ｒ１がピリジニルである場合、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の最初の前記化合物は、１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムなどの適切な触媒および炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルなどのピリジン化合物と反応させることができる。
【０１３０】
Ｒ１が−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がホルミルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物から、例えばピリジンなどの適切な溶媒の存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンまたは塩酸Ｃ１〜６アルコキシルアミンと反応させることにより調製することができる。
【０１３１】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＨ２である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がホルミルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物から、Ｈ２、例えばパラジウム／炭素などの適切な触媒、および例えばＮＨ３／アルコール、例えばＮＨ３／メタノールなどの適切な溶媒の存在下で還元することによって調製することができる。Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＨ２である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸、および例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えばパラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドなどの適切なアルデヒドまたはケトン試薬と反応させることによって、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１３２】
Ｒ１がＲ９ａＲ１０ａＮ−ＣＨ２−である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばＢＨ３ＣＮなどの適切な還元剤、例えばアセトニトリルおよびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒、および例えば酢酸などの適切な酸の存在下で、Ｒ１がホルミルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を式Ｒ９ａＲ１０ａＮ−Ｈの適切な試薬と反応させることによって調製することができる。
【０１３３】
Ｒ１がアミノである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がカルボキシルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、例えばトルエンなどの適切な溶媒中で、例えばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの適切なアジドおよび例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基と反応させることによって調製することができる。得られた生成物はクルチウス反応を受け、トリメチルシリルエタノールを加えることにより、カルバメート中間体が形成される。次のステップで、この中間体を、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）と反応させ、アミノ誘導体を得る。
【０１３４】
Ｒ１がアミノカルボニル、モノもしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、またはＲ９ａＲ１０ａＮ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がカルボキシルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、適切なアミン、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールなどの適切なカップリング試薬、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどの適切な活性化試薬、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基、および例えばテトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの適切な溶媒と反応させることによって調製することができる。
【０１３５】
Ｒ１がアリールカルボニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、最初のステップ（ａ）において、ｎ−ブチル−リチウムおよび例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、Ｒ１がハロ、例えばブロモ等である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、適切なアリールアルデヒドと反応させることによって調製することができる。この反応は、好ましくは、例えば−７０℃などの低温で行われる。次のステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）で得られた生成物は、例えば塩化メチレンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば酸化マンガンなどの適切な酸化剤で酸化される。
【０１３６】
Ｒ４がハロで置換されているフェニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒の存在下、例えばＮａ２ＣＯ３などの適切な塩基ならびに例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびアルコール、例えばメタノールなどの適切な溶媒の存在下で、Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２と反応させることによって、Ｒ４がＨｅｔで置換されているフェニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１３７】
Ｒ２がメトキシである式（Ｉａ）の化合物は、例えば塩酸などの適切な酸および例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で加水分解させることによって、Ｒ８が水素であり、かつＲ９がオキソである式（Ｉｂ）の対応する化合物に変換することができる。
【０１３８】
Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、通常の手法を使用して、Ｒ６が水素以外である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の対応する化合物に変換することができる。例えば、Ｒ６がＣ１〜６アルキルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のアルキル化によって調製することができ、例えば、Ｒ６がメチルである場合には、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下で、ホルムアルデヒド水溶液により処理することによって調製することができる。
【０１３９】
Ｒ６が水素以外である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、通常の手法を使用して、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の対応する化合物に変換することができる。例えば、Ｒ６がアリールＣ１〜６アルキル基、例えばエチル−１−フェニル基である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中、パラジウム／炭素の存在下で、水素化することによって、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の対応する化合物に変換することができる。
【０１４０】
上記および下記の反応において、反応生成物は反応媒体から単離することができ、また、必要ならば、抽出、結晶化、およびクロマトグラフィーなど、当技術分野で一般に公知の方法によってさらに精製することができることは明らかである。２種以上の鏡像異性形態で存在する反応生成物は、公知の方法、特に、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーなどの分取クロマトグラフィーにより、その混合物から単離することができる。個々のジアステレオ異性体または個々の鏡像異性体はまた、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）により得ることができる。
【０１４１】
出発物質および中間体は、商業的に入手可能であるか、または当技術分野で一般に公知の通常の反応手順に従って、調製することができる化合物である。上記の方法において出発物質として有用なピペリドン化合物は、例えば、Ｘｉａｏｃｏｎｇ  Ｍ．Ｙｅ  ｅｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０（２０１０）２１９５−２１９９，Ｍｉｃｈｅｌ  Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００７，１１，１０７９−１０８６  ａｎｄ  ＷＯ  ２００５／１２３０８１に記載の手順に従って調製することができる。キノリン出発物質として有用な化合物の調製に関する種々の手順は、本明細書で上記に言及の国際公開（ＷＯ）明細書に記載されている。
【０１４２】
具体的には、式（ＩＩ−ａ）の中間体は、以下の反応スキーム（１）により調製することができる：
【化１３】
2015514795.tif 000019
【０１４３】
反応スキーム（１）では、キノリン化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、例えばヘキサン中のｎ−ブチル−リチウムと共に、ピペリジン−４−オン誘導体と反応させる。
【０１４４】
スキーム（１）で使用されるキノリン出発物質は、通常の方法で、例えば、Ｒ３が水素である場合には、以下のスキーム（１−ａ）に従って調製することができる。
【化１４】
2015514795.tif 000020
【０１４５】
スキーム（１−ａ）では、ステップ（ａ）は、オキソ基のハロ（Ｈａｌ）基への変換、好ましくは、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、オキシ塩化リンにより処理することによるクロロへの変換によるベンゼンプロパンアミド化合物の環化を含む。
【０１４６】
ステップ（ｂ）では、得られたハロ（Ｈａｌ）基を、通常の方法で、例えば、メタノールなどの適切な溶媒中で、ナトリウムメトキシドなどのアルコキシド化合物で処理して、Ｃ１〜６アルキルオキシ基（特にメチルオキシ基）を形成させることによって、適切なＲ２基に変換することができる。
【０１４７】
スキーム（１）で使用されるキノリン出発物質は、Ｒ３がハロ、特にクロロである場合に、以下のスキーム（１−ｂ）に従って調製することができる。
【化１５】
2015514795.tif 000021
【０１４８】
スキーム（１−ｂ）では、ステップ（ａ）は、ハロゲン化剤、特に三塩化リンなどの塩素化剤の存在下、高温、例えば約８０℃における、アミノベンゼン誘導体とベンゼンプロパン酸誘導体の反応を含む。
【０１４９】
ステップ（ｂ）では、２−Ｈａｌ基を、通常の方法で、例えば、好ましくはメタノールなどの適切な溶媒中で、アルキルオキシ基を導入するための、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドなどの適切なアルキルオキシ化剤によって、所望のＲ２基に変換することができる。
【０１５０】
スキーム（１）で使用されるキノリン出発物質は、Ｒ３がアルキル、アリール、またはＨｅｔである場合、以下のスキーム（１−ｃ）に従って調製することができる。
【化１６】
2015514795.tif 000022
【０１５１】
スキーム（１−ｃ）では、ステップ（ａ）は、高温、例えば１８０℃における、アミノフェニルアルカノンと、適切なβ−オキソベンゼン（またはヘテロシクリル）−プロパン酸アルキル（ａｌｋ）エステル、好ましくはベンゼンプロパン酸エステル、例えばエチルエステルとの反応を含む。
【０１５２】
ステップ（ｂ）では、得られたキノリン誘導体を、例えば、好ましくは約１００℃などの高温で、１，２−エタンジオールなどの適切な溶媒中でヒドラジンと反応させた後、水酸化カリウムなどの塩基を添加することによって、キノリン核の３位に結合したオキソ基を還元してメチレン（−ＣＨ２−）基に変換する。
【０１５３】
ステップ（ｃ）では、２−オキソ基を、アセトンなどの適切な溶媒中で、ベンジルトリエチルアンモニムクロライドの存在下、好ましくは８０℃などの高温で、オキシ塩化リンなどの適切なハロゲン化剤で処理することによって、通常の方法で、ハロ（Ｈａｌ）基、例えばクロロ基に変換することができる。
【０１５４】
ステップ（ｄ）では、２−ハロ基を、通常の方法で、例えば、好ましくはメタノールなどの適切な溶媒中で、アルキルオキシ基を導入するための、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドなどの適切なアルキルオキシ化剤によって、所望のＲ２基に変換することができる。
【０１５５】
スキーム１で使用されるピペリジン−４−オン誘導体は、一般に公知であり、文献中で公知の方法またはそれに類似した方法によって調製することができる。例えば、そのような誘導体は、以下のスキーム（２）に従って調製することができる。
【化１７】
2015514795.tif 000023
【０１５６】
ステップ（ａ）では、Ｐ４が、Ｃ１〜４アルキレンジオキシジオキシ基、特に１，２−エチレンジオキシ基など、オキソ基の前駆体基であるピペリジン誘導体を処理して、例えば塩酸などの酸により処理して、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ基をオキソ基に変換することによって、前駆体基を所望のオキソ基に変換する。ステップ（ｂ）では、保護基Ｐ１を、通常の方法で導入することができる。したがって、例えば、Ｐ１基がＣ１〜６アルキルオキシカルボニル基である場合、ピペリジン−４−オン化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートなどの適切なジ−Ｃ１〜６アルキルジカルボネートと反応させることができる。この方法は、Ｒ５がシクロヘキシルメチル基である化合物の調製に特に適しており、最初の化合物は、対応するフェニルメチル化合物の還元によって、例えば、メタノールなどの適切な溶媒中、レニウム／酸化アルミニウム触媒の存在下で水素化することによって得られる。
【０１５７】
あるいは、上記のピペリジン−４−オン誘導体は、以下の反応スキーム（３）に従い、対応する３，４−ジヒドロピリジン化合物の還元によって調製することができる。
【化１８】
2015514795.tif 000024
【０１５８】
この反応では、３，４−ジヒドロピリジン化合物を、例えば、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、好ましくは約−７８℃の温度で、リチウムヒドロトリス（１−メチルプロピル）（１−）ボレートなどの還元剤で還元する。
【０１５９】
Ｒ５がＣ２〜６アルケニル基、特にエテニル基である上記のピペリジン−４−オン化合物は、ＲｂがＣ１〜４アルキル基である、反応スキーム（４）に従って調製することができる。
【化１９】
2015514795.tif 000025
【０１６０】
段階（ａ）では、最初のピリジン化合物を、通常の方法で処理して保護基Ｐ１を導入する。したがって、例えば、Ｐ１保護基がＣ１〜６アルキルオキシカルボニル基である場合、ピリジン化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートなどの適切なジ−Ｃ１〜６アルキルジカルボネートと反応させることができる。次いで、保護した化合物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ビニルマグネシウムブロマイドなどの適切なアルケニルマグネシウムハライドグリニャール試薬と反応させる。次いで、上記に記載するように、得られた化合物を段階（ｂ）で、ピペリジン−４−オンに還元することができる。
【０１６１】
Ｒ５がビニルである、上記のアルケニルピペリジン−４−オン中間体化合物を、以下の反応スキーム（５）に従って、Ｒ５がヒドロキシメチル基である式（ＩＩａ）の中間体を調製するために使用することができる。
【化２０】
2015514795.tif 000026
【０１６２】
段階（ａ）では、ピペリジン−４−オン化合物を、例えばテトラヒドロフラン中にジイソプロピルアミンを含む溶媒系で、例えばヘキサン中のｎ−ブチル−リチウムを使用して、上記に記載の適切なキノリンと反応させる。この反応は、好ましくは、例えば約−７８℃の低温で行われる。
【０１６３】
段階（ｂ）では、エテニル基の１，２−ジヒドロキシエチル基への変換は、例えば、４−メチルモルホリン−４−オキシドなどの塩基およびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、ｎ−ブタノール中の酸化オスミウムにより処理する酸化によって行うことができる。
【０１６４】
段階（ｃ）では、１，２−ジヒドロキシエチル基を、例えば、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、アルデヒド基に変換する。
【０１６５】
段階（ｄ）では、アルデヒド化合物を、例えば、メタノールなどの適切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤でヒドロキシメチル化合物に還元する。
【０１６６】
Ｒ５が２位にあり、例えばピリジル、特に３−ピリジルなどのＨｅｔ基であり、かつＲ６が例えばフェニル−１−エチル基であるピペリジン−４−オン化合物は、以下の反応スキーム（６）に従って調製することができる。
【化２１】
2015514795.tif 000027
【０１６７】
ステップ（ａ）では、出発のメタンアミンを、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、３Åモレキュラーシーブ、１，１−ビ−２−ナフトール、およびトリフェニルボレートの混合物と反応させ、得られる反応混合物を１−メチルオキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエンと混合し、例えば−７８℃の低温で反応させる。
【０１６８】
ステップ（ｂ）では、出発物質を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、低温、例えば約−７８℃で、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチル（ヒドリド）ボレート（１−））で処理することによって、ピペリジン環の二重結合を還元し、オキソ基をヒドロキシ基に変換する変換が行われる。
【０１６９】
ステップ（ｃ）では、このヒドロキシ化合物を、例えば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）により処理することによって酸化する。
【０１７０】
式（ＩＶａ）の化合物は、以下の反応スキーム（７）に従って調製することができる。
【化２２】
2015514795.tif 000028
【０１７１】
ステップ（ａ）では、ピペリジン−４−オンは、好ましくは、約−７８℃などの低温にて、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素、および３Åモレキュラーシーブの存在下で、上記試薬、すなわち、Ｒ６−ＮＨ２、グリオキシル酸エステル、およびＰ７がトリＣ１〜６アルキル（例えばメチル）シリル基などの保護基であるブタジエン誘導体を反応させることにより形成される。
【０１７２】
ステップ（ｂ）では、例えば、エタノールなどの適切な溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で、オルトギ酸トリ−Ｃ１〜６アルキル（例えばエチル）で処理することによって、４，４−ジ−Ｃ１〜６アルキル（例えばエチル）基などのオキソ保護基Ｐ５を導入する。
【０１７３】
ステップ（ｃ）では、保護したピペリジン化合物を、例えば、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で水素化アルミニウムリチウムにより還元して、エステル基をヒドロキシメチル基に変換する。
【０１７４】
ステップ（ｄ）では、Ｐ５保護基を、例えば、適切な溶媒、例えば水の中で、トリフルオロ酢酸などの酸により処理することによって除去する。
【０１７５】
ステップ（ｅ）では、ヒドロキシメチル基を、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、例えばイミダゾールの存在下で、適切なトリ−Ｃ１〜６アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリルハライド、例えばクロライドで処理することによって、例えば導入され得るトリ−Ｃ１〜６アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル基で保護する。
【０１７６】
ステップ（ｆ）では、ステップ（ｅ）で得られる保護されたピペリジン化合物を、上記に記載するように、通常の方法でキノリン誘導体と反応させる。
【実施例】
【０１７７】
実験の部
以下の実施例において本発明を説明する。
【０１７８】
実験の部
本明細書の以下においては、「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムとして定義し、「Ｃｙｃｌｏ」はシクロヘキサンとして定義し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンとして定義し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンとして定義し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義し、「ＥＴＩＰ」はエタノールと２−プロパノールの１：１混合物として定義し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義し、「ＥｔＯＨ」はエタノールとして定義し、「ｉＰＡ」はイソプロピルアミンとして定義し、「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールとして定義し、「ＭｅＯＨ」はメタノールとして定義し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸として定義し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーとして定義する。別段の指示がない限り、ＳＦＣは、流速５０ｍｌ／分の移動相を使用し、カラム温度を３５℃、出口圧力を１００バールに保持して実施する。
【０１７９】
Ａ．中間化合物の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【化２３】
2015514795.tif 000029
ＤＭＦ（１２．４５ｍｌ）を、オキシ塩化リン９９％（７５５．０１５ｍｍｏｌ）に、５℃で滴下した後、４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ベンゼンプロパンアミド（１０７．８５９ｍｍｏｌ）を５℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した後、室温に冷却し、水および氷の中に注いだ。沈殿を濾別し、水で洗浄し、ＤＩＰＥ中に取り込んだ。沈殿を濾別し、乾燥（真空中、６０℃）して、３２．１ｇの中間体１を得た。
【０１８０】
ｂ）中間体２の調製
【化２４】
2015514795.tif 000030
ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド３０％（１３２．７ｍｌ、０．６９６ｍｏｌ）を、中間体１（３２．１ｇ、０．１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６２３ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を水および氷の中に注ぎ、沈殿を濾別して水で洗浄した。この粉末を６０℃で真空乾燥して、褐色固体を得た。この残渣（２６．３１ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４００ｇ、ＤＣＭ／Ｃｙｃｌｏ：５０／５０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、黄色固体を得た。１５．７ｇの中間体２を得た。
【０１８１】
ｃ）中間体３の調製
【化２５】
2015514795.tif 000031
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（４．７ｍｌ、７．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（１．０６ｍｌ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。中間体２（２ｇ、６．２８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で１．３０時間撹拌した。（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（２．３２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物（４．３ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、３．８ｇの中間体３を得た。この残渣は１００％純粋ではなかったが、さらに精製することなく使用した。
【０１８２】
実施例Ａ２
ａ）中間体４の調製
【化２６】
2015514795.tif 000032
以下の方法および操作手順は２回実施した。ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．３７５ｍｏｌ）の混合物を、触媒として５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１５ｇ）を用いて、１２５℃（Ｈ２圧力：１００気圧）で１６時間水素化した。Ｈ２（３等量）が取り込まれた後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、１７８ｇ（９９％）の中間体４を得、さらに精製することなく次の反応ステップで使用した。
【０１８３】
ｂ）中間体５の調製
【化２７】
2015514795.tif 000033
塩酸（１００ｍｌ）中の中間体４（４１．０ｍｍｏｌ）を、４時間還流撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ、炭酸カリウムの１０％水溶液で塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し蒸発乾固して、９．３ｇの中間体５を得た。
【０１８４】
ｃ）中間体６および７の調製
【化２８】
2015514795.tif 000034
中間体５（９．３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０．４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１３．２ｍｌ、９５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した後、この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（１２．９ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４５μｍ、４５０ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣（９．８ｇ）を、流速５０ｍｌ／分を用い、カラム温度を３５℃、出口圧力を１００バールに維持して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−ＨＴＭカラム（５μｍ  ２０×２５０ｍｍ）上のＳＦＣにより精製した。移動相は、定組成方式で、ＣＯ２９０％、ＭｅＯＨ１０％とする。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、４．３４ｇの中間体６および４．４７ｇの中間体７を得た。
【０１８５】
ｄ）中間体８および９の調製
【化２９】
2015514795.tif 000035
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（４．７４ｍｌ、７．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（１．０７ｍｌ、７．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（２．２９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。中間体６（２．２４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（４．８ｇ）を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２００ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、１ｇの画分Ｆ１および０．４５ｇの画分Ｆ２をそれぞれ得た。Ｆ１を、高速液体クロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  ＭＥＲＣＫ）、移動相（ＤＣＭ  ９８％  ＥｔＯＡｃ  ２％）により精製して、０．６２８ｇの中間体９および０．２１ｇの中間体８を得た。
【０１８６】
実施例Ａ３
中間体１０、１１、１２、および１３の調製
【化３０】
2015514795.tif 000036
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（０．００５６ｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００５６ｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（０．００４７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で１時間３０分撹拌した。（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．００５２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、−３０℃で氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．８ｇの中間体１１のＦ１および０．８ｇのＦ２をそれぞれ得た。Ｆ２を、ＳＦＣ（溶出液：ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ／ｉＰＡ  ８５／７．５／７．５／０．３）により精製した。３つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．１１１ｇ（３．５％）の中間体１０、０．３０３ｇ（１０％）の中間体１２、および０．０８３ｇ（３％）の中間体１３をそれぞれ得た。
【０１８７】
実施例Ａ４
ａ）中間体１４の調製
【化３１】
2015514795.tif 000037
（２Ｓ）−４，４−ジエトキシ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−，２−ピペリジンメタノール（１．４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）溶液を０℃で４時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）中に注いだ。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固して、１ｇ（９４％）の中間体１４を得た。
【０１８８】
ｂ）中間体１５の調製
【化３２】
2015514795.tif 000038
中間体１４（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．７７５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．３５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、室温で５時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。残渣（１．４４ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、Ｃｙｃｌｏ  １００〜Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、１．２ｇの中間体１５を得た。
【０１８９】
ｃ）中間体１６の調製
【化３３】
2015514795.tif 000039
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（２．８１ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．６３１ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。中間体２（１．３２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。中間体１５（１．２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固し、１．４２ｇ（６１．８％）の中間体１６を得た。
【０１９０】
実施例Ａ５
ａ）中間体１７および１８の調製
【化３４】
2015514795.tif 000040
リチウムヒドロトリス（１−メチルプロピル）−ボレート（１−）（１：１）（２８．５３９ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃で、３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル（２８．５３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に滴下し、この反応混合物を−７８℃で５時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを−７８℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（１１．９ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２０〜４５μｍ、溶出液：Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒は蒸発させて乾固し、鏡像異性体の混合物を４．１ｇ得た。純粋な混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ、溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：８０／２０）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、１．７ｇ（２４．１％）の中間体１７および１．９ｇ（２７．０％）の中間体１８を得た。
【０１９１】
ｂ）中間体１９および２０の調製
【化３５】
2015514795.tif 000041
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１．６Ｍ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミンの無水ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（４．７１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で２時間撹拌した。中間体１７（５．６６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液を、−７８℃で加えた。反応混合物を７８℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを−７８℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（３．１ｇ）を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４５０ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ：８５／１５）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、３種の異性体の混合物（５６／４０／４）を１．４５ｇ得た。この混合物を、流速５０ｍｌ／分を用い、カラム温度を３５℃、出口圧力を１００バールに維持して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−ＨＴＭカラム（５μｍ  ２０×２５０ｍｍ）上のＳＦＣによりその異性体に分離した。移動相は、定組成方式で、ＣＯ２  ５０％、ｉＰｒＯＨ  ５０％、およびｉＰＡ  ０．３％（メタノール中）とする。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、０．７２ｇの中間体２０および０．４６ｇの中間体１９を得た。
【０１９２】
実施例Ａ６
ａ）中間体２１の調製
【化３６】
2015514795.tif 000042
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５８．３３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、４−メトキシピリジン（５８．３３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、迅速に撹拌しながら少量ずつ加えた。この混合物を０℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロマイド（７０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）（約１５０ｍｌ）を、５℃（２５℃の外気温）で加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、１０．７ｇ（８２．１％）の中間体２１を得た。
【０１９３】
ｂ）中間体２２および２３の調製
【化３７】
2015514795.tif 000043
リチウムヒドロトリス（１−メチルプロピル）−ボレート（１−）（１：１）（４７．９ｍｌ、４７．９ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃で、中間体２１（１０．７ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍｌ）溶液に滴下し、この混合物を同じ温度で３時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（１９．５ｇ）を、不規則ＳｉＯＨ（２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上の順相、移動相（８０％  Ｃｙｃｌｏ、２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（４．３ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ上のキラルＳＦＣ、移動相（９０％  ＣＯ２、１０％  ＭｅＯＨ）によりその鏡像異性体に分離した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、１．９ｇ（１７．６％）の中間体２２および１．５ｇ（１３．９％）の中間体２３を得た。
【０１９４】
ｃ）中間体２４の調製
【化３８】
2015514795.tif 000044
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（５．２７ｍｌ、８．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（１．１９ｍｌ、８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。中間体２（２．２４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。中間体２２（１．９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（４．５ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、Ｃｙｃｌｏ  １００／０〜Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０、次いでＣｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、１．１５ｇの中間体２４、（２Ｒ＊）の混合物を得た。
【０１９５】
ｄ）中間体２５の調製
【化３９】
2015514795.tif 000045
中間体２４（３．２３８ｍｍｏｌ）、ブタノール中の酸化オスミウム２．５％（０．０４８６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン−４−オキサイド（４．８５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）および水（４ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。この溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液中に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、１．８ｇ（９６．２％）の中間体２５を得た。
【０１９６】
ｅ）中間体２６の調製
【化４０】
2015514795.tif 000046
過ヨウ素酸ナトリウム（３．５８４ｍｍｏｌ）を、室温で、中間体２５（３．１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）溶液に加え、この混合物を３時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離して水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濾過し、蒸発乾固した。残渣１．８６ｇ（１０９％）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、Ｃｙｃｌｏ  １００〜Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、１．４７ｇ（８６．５％）の中間体２６を得た。
【０１９７】
ｆ）中間体２７および２８の調製
【化４１】
2015514795.tif 000047
水素化ホウ素ナトリウム（３６．４ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を、０℃で、中間体２６（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に加えた後、０℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣（０．６６ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ上のキラルＳＦＣ；移動相（０．３％  ｉＰＡ、７０％  ＣＯ２、３０％  ＥｔＯＨ  ５０％  ｉＰｒＯＨ  ５０％）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２１２ｍｇ（３０．２％）の中間体２８および３８３ｍｇ（５４．５％）の中間体２７を得た。
【０１９８】
実施例Ａ７
ａ）中間体２９の調製
【化４２】
2015514795.tif 000048
エチルグリオキシラート（８５．０８３ｍｍｏｌ）を３０分間還流してこの試薬を脱重合した後、窒素下、０℃で、モレキュラーシーブ（４Å、２５ｇ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）懸濁液中に注いだ。（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（８５．０８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を０℃で４５分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。ＴＦＡ（８５．０８３ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（８５．０８３ｍｍｏｌ）、およびトリメチル［（１−メチレン−２−プロペン−１−イル）オキシ］−シラン（８５．０８３ｍｍｏｌ）を、各添加の間に５分間撹拌しながら、−７８℃で連続的に加えた。反応混合物を−７８℃で撹拌した後、−３０℃になるように放置し、−３０℃で２時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。さらなる量の水を加え（５０ｍｌ）、混合物を一晩放置した。ＫＨ２ＰＯ４を少量ずつ加えてｐＨ４〜５にした。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣を、不規則ＳｉＯＨ（２０〜４５μｍ  １０００ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上の順相；移動相（８０％  Ｃｙｃｌｏ、２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、７．７ｇの画分Ｆ１および５．５ｇの画分Ｆ２を得た。画分Ｆ２をＤＣＭおよびＨＣｌ  ３Ｎの中に取り込み、得られた溶液を３０分間撹拌した後、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（塩基性）中に注いだ。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固して、５．９ｇの中間体２９を得た。
【０１９９】
ｂ）中間体３０および３１の調製
【化４３】
2015514795.tif 000049
ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の中間体２９（５．９ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３５．７ｍｌ、０．２１４ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．５４ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム（ｐＨ＝７〜８）で中和し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２００ｇ、Ｃｙｃｌｏ  １００〜Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製し、回収した２つの画分を得、溶媒を蒸発させて乾固し、４．７５ｇの中間体３０および１．５ｇの中間体３１をそれぞれ得た。
【０２００】
ｃ）中間体３２の調製
【化４４】
2015514795.tif 000050
中間体３０（４．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、Ｎ２下で、水素化アルミニウムリチウム（０．７７４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）懸濁液に、溶液を穏やかに還流するような速度で滴下した。次いで、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）、次いで水（１５ｍｌ）を慎重に加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固して、４．２ｇの中間体３２を得た。
【０２０１】
ｄ）中間体３３の調製
【化４５】
2015514795.tif 000051
中間体３２（１．９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９ｍｌ）および水（１ｍｌ）溶液を、０℃で４時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）中に注いだ。有機層を分離して水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固して、２．７ｇの中間体３３を得た。
【０２０２】
ｅ）中間体３４の調製
【化４６】
2015514795.tif 000052
中間体３３（４．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３．４９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（１．５８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２００ｇ、Ｃｙｃｌｏ  １００／０〜Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、５．３ｇの中間体３４を得た。
【０２０３】
ｆ）中間体３５の調製
【化４７】
2015514795.tif 000053
ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１３．３ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（２．９８ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。中間体３７（６．４１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。中間体３４（６．１５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（１３．４ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４００ｇ、ＤＣＭ  １００／０〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９７／３、次いで９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣を、不規則ＳｉＯＨ（２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上の順相クロマトグラフィー；移動相（９５％  ＤＣＭ、５％  ＥｔＯＡｃから９０％  ＤＣＭ、１０％  ＥｔＯＡｃ、次いでトルエン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０への勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．０２ｇの中間体３５を得た。
【０２０４】
実施例Ａ８
ａ）中間体３６の調製
【化４８】
2015514795.tif 000054
ＤＭＦ（１７．７ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）を、０℃で、オキシ塩化リン（１００ｍｌ、１．０６ｍｏｌ）に徐々に滴下した。４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンプロパンアミド（４２．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、０℃で、少量ずつ加えた後、この混合物を室温になるまで放置した。混合物を、８５℃で一晩撹拌した後、４０℃に冷却して沈殿を回避し、温度を２５℃未満に維持しながら、少量ずつ水／氷中に注いだ。混合物を１時間撹拌した後、沈殿を濾別し、５℃の２−プロパノール中に取り込み、再度濾別し、６０℃で乾燥して黄色固体を得た。３３．７６ｇの中間体３６を得た。
【０２０５】
ｂ）中間体３７の調製
【化４９】
2015514795.tif 000055
ＭｅＯＨ中の３０％ナトリウムメトキシド（１４８ｍｌ、０．７７ｍｏｌ）を、中間体３６（３３．７６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５５０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水を加え、沈殿を濾別し、ｉＰｒＯＨで洗浄した。粉末を６０℃で真空乾燥し、２４．５４ｇの中間体３７を得た。濾液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮して、４．３３ｇの中間体３７を得た。
【０２０６】
実施例Ａ９
ａ）中間体３８の調製
【化５０】
2015514795.tif 000056
１，１’Ｂｉ−２−ナフトール（５．４８ｇ）およびトリフェニルボレート（５．５６ｇ）を、Ｎ２下、室温で、４Åモレキュラーシーブ活性化粉末（５０ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）懸濁液に加えた。この混合物を２時間撹拌した後、０℃に冷却し、α−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチレン）−ベンゼンメタンアミン（αＲ）（４．０３ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を加え、０℃で１０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、１−メチルオキシ−３−（トリメチルシロキシ）−１，３−ブタジエン（４．８６ｍｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で２時間、−２０℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。有機層を分離して、ＨＣｌ  ３Ｎを加えた。混合物を５分間撹拌した。水層をＫ２ＣＯ３（固体）で塩基性にし、ＤＣＭで逆抽出した。有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）した。残渣（３．１ｇ）を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１による、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、９０ｇ）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、１．６ｇの中間体３８を得た。
【０２０７】
ｂ）中間体３９の調製
【化５１】
2015514795.tif 000057
Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（Ｒ）（６．９ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−７８℃で、中間体３８（１．６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に滴下し、この混合物を同じ温度で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、ＤＣＭ  １００／０〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１による、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、２．１ｇの中間体３９を得た。
【０２０８】
ｃ）中間体４０の調製
【化５２】
2015514795.tif 000058
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２７．３ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を、０℃で、中間体３９（１．８５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に加え、この混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をＤＣＭ中に取り込み、沈殿を濾別し、濾液を、ＤＣＭ  １００／０〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１による、シリカゲル（１５−４０μｍ、９０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、０．９ｇの中間体４０を得た。
【０２０９】
実施例Ａ１０
中間体４１、４２、４３、および４４の調製
【化５３】
2015514795.tif 000059
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（２６．７ｍｍｏｌ、１６．７ｍｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（２６．７ｍｍｏｌ；３．８ｍｌ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（２４．７５ｍｍｏｌ、９ｇ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。（２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１９．０４ｍｍｏｌ；５．５１ｇ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを−５０℃で加えた。残渣（６．１７ｇ）の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４５μｍ、４５０ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により行った。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、３．４５ｇの画分中間体４１および３．３ｇの画分Ｆ２（混合物）をそれぞれ得た。
【０２１０】
画分Ｆ２を、流速５０ｍｌ／分を用い、カラム温度を３５℃、出口圧力を１００バールに維持して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−ＨＴＭカラム（５μｍ  ２０×２５０ｍｍ）上のＳＦＣにより精製した。移動相は、定組成方式で、ＣＯ２  ６０％、ｉＰｒＯＨ  ４０％、およびｉＰＡ  ０．３％（メタノール中）とする。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、０．６０ｇの中間体４２、０．４５ｇの中間体４３、および２．２５ｇの中間体４４をそれぞれ得た。
【０２１１】
実施例Ａ１１
中間体４５、４６、４７、および４８の調製
【化５４】
2015514795.tif 000060
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（９．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（９．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリンのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。（２Ｓ）−４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で１．５時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを−５０℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（６．１ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １５〜４０μｍ、溶出液：ＤＣＭ：１００）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、１．０ｇ（１８％）の中間体４６および１．１ｇの画分Ｆ２（３種の異性体の混合物）をそれぞれ得た。
【０２１２】
Ｆ２を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ／ＩＰＡ：７０／１５／１５／０．３）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、０．１１ｇ（２％）の中間体４５、０．０３ｇの中間体４６、０．０７ｇ（１．３％）の中間体４７、および０．５５ｇ（１０％）の中間体４８をそれぞれ得た。
【０２１３】
実施例Ａ１２
中間体４９、５０、および５１の調製
【化５５】
2015514795.tif 000061
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（９．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（８．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。（２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（８．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを−５０℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ２００ｇ、ＳｉＯ２  １５〜４０μｍ、溶出液：Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ：８５／１５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（３．１５ｇ、５９％）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １５〜４０μｍ、溶出液：ＤＣＭ  １００）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、１．１ｇ（２０％）の中間体４９、０．５ｇ（９％）の中間体５１（異性体の混合物）、および１．０ｇ（１９％）の中間体５０をそれぞれ得た。
【０２１４】
実施例Ａ１３
中間体５２、５３、５４、および５５の調製
【化５６】
2015514795.tif 000062
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（７．０７ｍｌ、１１．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（１．５９ｍｌ、１１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃で冷却した。中間体２（３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、徐々に加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。（２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３．２７ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（６．２１ｇ）を、不規則ＳｉＯＨ（２０〜４５μｍ、４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上の高速液体クロマトグラフィー；移動相（Ｃｙｃｌｏ  ９０％  ＥｔＯＡｃ  １０％）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、１３００ｍｇの画分Ｆ１および１３００ｍｇの画分Ｆ２をそれぞれ得た。
【０２１５】
Ｆ１を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）；移動相（ｉＰＡ  ０．３％；ＣＯ２  ６０％  ｉＰｒＯＨ  ４０％）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、１５０ｍｇの中間体５３および１０２０ｍｇの中間体５４をそれぞれ得た。
【０２１６】
Ｆ２を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）；移動相（ｉＰＡ  ０．３％；ＣＯ２  ７０％  ｉＰｒＯＨ  ３０％）により精製して、１２０ｍｇの中間体５２および８００ｍｇの中間体５５を得た。
【０２１７】
実施例Ａ１４
ａ）中間体５６の調製
【化５７】
2015514795.tif 000063
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（６６．２ｍｍｏｌ、４１．３ｍｌ）を、Ｎ２下、−７０℃で、６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（５５．１ｍｍｏｌ；２０ｇ）のＴＨＦ（１３５ｍｌ）溶液に加えた後、この混合物を１．５時間撹拌した。二硫化メチル（１３７．８ｍｍｏｌ；１２．４ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、この混合物を室温になるまで放置し、２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを混合物に加えた。有機層を抽出して、水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を放置して結晶化させ、ＤＩＰＥ中に取り込み、濾別し、乾燥（真空中、６０℃）して、１１．２３ｇの中間体５６を得た。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４５０ｇ、ＤＣＭ／Ｃｙｃｌｏ  ３０／７０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、５．４５ｇの中間体５６を得た。
【０２１８】
ｂ）中間体５７および５８の調製
【化５８】
2015514795.tif 000064
以下の反応を２回実施した。
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（２３ｍｌ、８．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（１．１７ｍｌ、８．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃で冷却した。中間体５６（２．３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍｌ）溶液を、徐々に加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。（２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３．０３ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。
【０２１９】
残渣を、不規則ＳｉＯＨ（２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）上の順相クロマトグラフィー；移動相（９０％  Ｃｙｃｌｏ、１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．７３ｇの中間体５８を含む画分Ｆ１、異性体の混合物を含む画分Ｆ２、および出発物質の（２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルを含む画分Ｆ３をそれぞれ得た。
【０２２０】
画分Ｆ２を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）上のキラルＳＦＣ；移動相（０．３％  ｉＰＡ、６５％  ＣＯ２、３５％  ＥｔＯＨ）により精製して、２８０ｍｇの（２Ｒ）、トランス、（Ａ）−２異性体を含む画分Ｆ２／１、９８０ｍｇ（１１．４％）の中間体５７を含む画分Ｆ２／２、および３７０ｍｇの（２Ｒ）、トランス、（Ｂ）−４異性体を含む画分Ｆ２／３をそれぞれ得た。
【０２２１】
ｃ）中間体５９の調製
【化５９】
2015514795.tif 000065
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体５７（０．９８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１．１７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、１．０２ｇ（９９．０％）の中間体５９を得た。
【０２２２】
実施例Ａ１５
中間体６０、６１、および６２の調製
【化６０】
2015514795.tif 000066
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（５．１７ｍｌ、８．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（１．１６ｍｌ、８．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。中間体６６（２．５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、徐々に加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（２．４７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（４．１５ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４５０ｇ）、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、１．１８ｇの画分Ｆ１および１．０４ｇの中間体６２をそれぞれ得た。
【０２２３】
Ｆ１を、ＳＦＣ（溶出液：ＭｅＯＨ／ＣＯ２／ｉＰＡ、３０／７０／０．３、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、１００ｍｇの中間体６１および７３０ｍｇの中間体６０をそれぞれ得た。
【０２２４】
実施例Ａ１６
ａ）中間体６３および６４の調製
【化６１】
2015514795.tif 000067
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の７−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．６５７ｍｏｌ）の混合物を６０℃で濃縮し、得られた残渣（１７７ｇ）を、キラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＨ  ３０／７０）により鏡像異性体に分離した。２つの生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、８０．０ｇ（９０％）の中間体６３（Ｒ）および８４ｇ（９５％）の中間体６４（Ｓ）をそれぞれ得た。
【０２２５】
ｂ）中間体６５の調製
【化６２】
2015514795.tif 000068
ＨＣｌ  ６Ｎ（３０ｍｌ）中の中間体６３（１１ｍｍｏｌ）を７５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を室温で撹拌し、ガラス製容器に注いた。溶液をＮａＯＨ（３０％）（少量ずつ）で塩基性にした。混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３．６ｇ（９６％）の中間体６５を得た。
【０２２６】
ｃ）中間体６６の調製
【化６３】
2015514795.tif 000069
中間体６５（３．７ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．２９ｍｌ、１６．４３ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．５９ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを混合物に加えた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５．３ｇ（９９．２％）の中間体６６を得た。
【０２２７】
実施例Ａ１７
中間体６７および６８の調製
【化６４】
2015514795.tif 000070
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（５．１７ｍｌ、８．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（１．１６ｍｌ、８．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃で冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（２．５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。中間体７０（Ｓ）（２．４７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ、９５／５；１５〜４０μｍ、４５０ｇ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、３１０ｍｇの中間体６７および７２０ｍｇの中間体６８をそれぞれ得た。
【０２２８】
実施例Ａ１８
ａ）中間体６９の調製
【化６５】
2015514795.tif 000071
ＨＣｌ  ６Ｎ（３０ｍｌ）中の中間体６４（１１ｍｍｏｌ）を７５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を室温で撹拌し、ガラス製容器に注いた。溶液をＮａＯＨ（３０％）（少量ずつ）で塩基性にした。混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４．３２ｇ（９９％）の中間体６９を得た。
【０２２９】
ｂ）中間体７０の調製
【化６６】
2015514795.tif 000072
中間体６９（４．３２ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．６７ｍｌ、１９．１８ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．１９ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを混合物に加えた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６．１ｇ（９７．８％）の中間体７０を得た。
【０２３０】
実施例Ａ１９
中間体７１および７２の調製
【化６７】
2015514795.tif 000073
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（０．８２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．８２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（０．６９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で２時間撹拌した。（３Ｒ）−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．６９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを−７８℃で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．４５ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｋｒｏｍａｓｉ  １０μｍ、溶出液：Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、４３ｍｇ（９．５％）の中間体７１および８０ｍｇ（１７．８％）の中間体７２［３種の異性体の混合物］をそれぞれ得た。
【０２３１】
実施例Ａ２０
ａ）中間体７３の調製
【化６８】
2015514795.tif 000074
ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（２１ｇ、６８．７７４ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｄ  １０％（３ｇ）を用い、１バール圧のＨ２の下で水素化した。触媒を、セライトのパッドを通して濾過した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣（２２．９ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４００ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、１７．４ｇ（８２％）の中間体７３を得た。
【０２３２】
ｂ）中間体７４および７５の調製
【化６９】
2015514795.tif 000075
中間体７３（８４ｇ、２７３．２９１ｍｍｏｌ）を、流速８０ｍｌ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＴＭ（２０μｍ、４５０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製した。移動相は、ヘプテン／イソプロパノール  ９８．５／１．５とする。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、４１ｇの中間体７４および４１．１ｇの中間体７５を得た。
【０２３３】
ｃ）中間体７６、７７、７８、および７９の調製
【化７０】
2015514795.tif 000076
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１３．６ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（３．０５ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃で冷却した。中間体８１（５．５ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液を、徐々に加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。中間体７５（６．１５ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１ｍｌ）溶液を、徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４５０ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ：８０／２０）により精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固し、２．１５ｇの中間体７６および１．７３ｇの画分Ｆ３を得た。
【０２３４】
画分Ｆ３の精製を、流速５０ｍｌ／分を用い、カラム温度を３５℃、出口圧力を１００バールに維持して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ  ２１×２５０ｍｍ）上のＳＦＣにより行った。移動相は、定組成方式で、ＣＯ２  ８５％、ｉＰｒＯＨ  １５％、およびｉＰＡ  ０．３％（メタノール中）とした。所望の純粋な画分を集め、蒸発乾固して、３５５ｍｇの中間体７８、４１１ｍｇの中間体７７、および２５０ｍｇの中間体７９をそれぞれ得た。
【０２３５】
ｄ）中間体８０の調製
【化７１】
2015514795.tif 000077
中間体７９（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）溶液を一晩撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、２５５ｍｇ（９７．１％）の中間体８０を得た。
【０２３６】
実施例Ａ２１
中間体８１の調製
【化７２】
2015514795.tif 000078
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（２０．７ｍｌ、３３．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−７０℃で、６−ブロモ−３−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（１０ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に加え、この混合物を１．５時間撹拌した。次いで、二硫化メチル（６．２１ｍｌ、６８．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、−７０℃で徐々に加え、この混合物を室温になるまで放置し、２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを室温で加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をＤＩＰＥから結晶化し、沈殿を濾別して、６．４ｇ（７０％）の中間体８１を得た。
【０２３７】
実施例Ａ２２
中間体８２、８３、および８４の調製
【化７３】
2015514795.tif 000079
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（６．９ｍｌ、１１．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（１．６ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−メトキシ−３−（フェニルメチル）−キノリン（２．８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３．１５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（６．３９ｇ）を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４５０ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、画分Ｆ１（２．６４ｇ）、Ｆ２（０．１２５ｇ）、およびＦ３（０．１７４ｇ）をそれぞれ得た。Ｆ１の精製を、流速５０ｍｌ／分を用い、カラム温度を３５℃、出口圧力を１００バールに維持して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−ＨＴＭカラム（５μｍ  ２０×２５０ｍｍ）上のＳＦＣにより行った。移動相は、定組成方式で、ＣＯ２  ７５％、エタノール  ２５％、およびｉＰＡ  ０．３％（メタノール中）とした。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、１．３９３ｇの中間体８２、５１４ｍｇの中間体８３、および１９２ｍｇの中間体８４をそれぞれ得た。
【０２３８】
実施例Ａ２３
ａ）中間体８６の調製
【化７４】
2015514795.tif 000080
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１３．６ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（３．０５ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、−７０℃に冷却した。中間体８１（５．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液を、徐々に加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。中間体７４（６．１５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１ｍｌ）溶液を、徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１２ｇ）を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４５０ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ９８／２）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、７．８７ｇ（７４％）の中間体８６を得た。
【０２３９】
ｂ）中間体８７の調製
【化７５】
2015514795.tif 000081
中間体８６（５．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（６．７３ｇ、２７．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５８ｍｌ）溶液を一晩撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、６．０７ｇの中間体８７を得た。
【０２４０】
実施例Ａ２４
ａ）中間体８８の調製
【化７６】
2015514795.tif 000082
油中のＮａＨ  ６０％（０．６２ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁した１，３−（４−オキソ−ピペリジン）−ジカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチルエステル（２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、外気温になるように放置し、さらに１時間撹拌した。３−フルオロベンジルブロミド（１．３６ｍｌ、１１．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水、次いでＥｔＯＡｃを加えた。有機層を抽出して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣（２．７８ｇ）を不規則ＳｉＯＨ（１５〜４０μｍ、３００ｇ）上の順相；移動相（８５％  ヘプタン、１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、１ｇ（３５．７％）の中間体８８を得た。
【０２４１】
ｂ）中間体８９の調製
【化７７】
2015514795.tif 000083
中間体８８（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ  ６Ｎ（８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）溶液を、２０時間撹拌しながら還流温度に加熱した。室温に冷却後、この混合物をＮａＯＨ  ６Ｎ（２．５ｍｌ）でｐＨ１０に塩基性にして、ＤＣＭで抽出（３回）した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮し、残渣にＨＣｌ  ６Ｎ（８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）を加えた後、得られた混合物を、２０時間撹拌しながら還流温度に加熱した。室温に冷却後、この混合物をＮａＯＨ  ６Ｎ（２．５ｍｌ）でｐＨ１０に塩基性にし、ＤＣＭで抽出（３回）した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮して、２６０ｍｇ（４７．６％）の中間体８９を得た。
【０２４２】
ｃ）中間体９０および９１の調製
【化７８】
2015514795.tif 000084
中間体８９（１０．４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９．３１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１１．９ｍｌ、８５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（１３．１ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４５μｍ、４５０ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣（１２ｇ）を、流速５０ｍｌ／分を用い、カラム温度を３５℃、出口圧力を１００バールに維持して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−ＨＴＭカラム（５μｍ  ２０×２５０ｍｍ）上のＳＦＣにより精製した。移動相は、定組成方式で、ＣＯ２  ９５％、メタノール  ５％、およびイソプロピルアミン  ０．３％（メタノール中）とした。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、４．８ｇ（３５．６％）の中間体９０および５．２ｇ（３９．６％）の中間体９１を得た。
【０２４３】
ｄ）中間体９２および９３の調製
【化７９】
2015514795.tif 000085
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（４．１４ｍｌ、６．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．９３ｍｌ、６．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。中間体９０（２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。
【０２４４】
残渣（４．２ｇ）を、高速液体クロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ（２０〜４５μｍ  ４５０ｇ、ＭＡＴＲＥＸ））；移動相（ＤＣＭ  ８０％／Ｃｙｃｌｏ  ２０％）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、９５０ｍｇの中間体９３および１５００ｍｇの中間体９２をそれぞれ得た。
【０２４５】
実施例Ａ２５
ａ）中間体９４および９５の調製
【化８０】
2015514795.tif 000086
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（４．１４ｍｌ、６．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．９３ｍｌ、６．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。中間体９１（２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（４．３ｇ）を、不規則ＳｉＯＨ（２０〜４５μｍ  ４５０ｇ、ＭＡＴＲＥＸ）上の高速液体クロマトグラフィー；移動相（ＤＣＭ  ８０％／Ｃｙｃｌｏ  ２０％）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、８２０ｍｇの中間体９４および１．６ｇの中間体９５をそれぞれ得た。
【０２４６】
実施例Ａ２６
ａ）中間体９６の調製
【化８１】
2015514795.tif 000087
Ｃｙｃｌｏ中のＢｕＬｉ  １．３Ｍ（７０ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）を、−７０℃で、４，４−（エチレンジオキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１７ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１１０ｍｌ）溶液に滴下し、この混合物を、Ｎ２下、−７０℃で３時間撹拌した。２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（８．４ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液を、温度が−６０℃未満に留まるような速度で加えた。この混合物を−７０℃で３時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１３０ｍｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＣｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、９．３ｇの中間体９６を得た。
【０２４７】
ｂ）中間体９７の調製
【化８２】
2015514795.tif 000088
ｉＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体９６（６．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間撹拌および還流した後、室温に冷却した。水を加え、残渣をＤＣＭで抽出し、デカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＣｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、４．４ｇ（８１．３％）の中間体９７を得た。
【０２４８】
ｃ）中間体９８の調製
【化８３】
2015514795.tif 000089
中間体９７（７．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を用いて、５０℃で１２時間、水素化（３バール）した。触媒を濾別して、濾液を蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．５ｇ（２３．１％）の中間体９８を得た。
【０２４９】
ｄ）中間体９９の調製
【化８４】
2015514795.tif 000090
ＨＣｌ  ６Ｎ（８０ｍｌ）中の中間体９８（４．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を１２時間還流撹拌した。この混合物を、室温に冷却して氷中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性にして飽和させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固して、３．５ｇ（９９．６％）の中間体９９を得た。
【０２５０】
ｅ）中間体１００および１０１の調製
【化８５】
2015514795.tif 000091
中間体９９（３．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）；移動相（ｉＰＡ  ０％；ＣＯ２  ９０％  ＭｅＯＨ  １０％）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、２９００ｍｇの中間体１００および２７００ｍｇの中間体１０１をそれぞれ得た。
【０２５１】
ｆ）中間体１０２および１０３の調製
【化８６】
2015514795.tif 000092
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（６．１ｍｍｏｌ、３．８５ｍｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（６．１ｍｍｏｌ；０．９０ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。中間体８１（５．１２ｍｍｏｌ、１．７ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。中間体１０１（６．１４ｍｍｏｌ；２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを−７０℃で加えた。有機層を分離して水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）により精製した。純粋な混合物を集め、蒸発乾固した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）；移動相（ｉＰＡ  ０％；ＣＯ２  ７０％  ＭｅＯＨ  ３０％）により精製して、（２Ｓ＊）、トランス、（Ａ）−３、および（２Ｓ＊）、トランス、（Ｂ）−４の異性体を含む９５ｍｇの画分Ｆ１、５００ｍｇの中間体１０２を含む画分Ｆ２、および７３０ｍｇの中間体１０３を含む画分Ｆ３をそれぞれ得た。
【０２５２】
実施例Ａ２７
中間体１０４、１０５、１０６、および１０７の調製
【化８７】
2015514795.tif 000093
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（６．１ｍｍｏｌ、３．８５ｍｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（６．１ｍｍｏｌ；０．９０ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（５．１２ｍｍｏｌ、１．８６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。中間体１００（６．１４ｍｍｏｌ、２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを−７０℃で加えた。有機層を分離して水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製した。純粋な混合物を集め、蒸発乾固した。残渣（１．７ｇ）を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）；移動相（ｉＰＡ  ０％；ＣＯ２  ７０％  ＥｔＯＨ  １５％  ｉＰｒＯＨ  １５％）により精製し、３８ｍｇの中間体１０４、１８ｍｇの中間体１０５、６７０ｍｇの中間体１０６、および４６０ｍｇの中間体１０７を得た。
【０２５３】
実施例Ａ２８
中間体１０８の調製
【化８８】
2015514795.tif 000094
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（３．７６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．８４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃で冷却した。中間体３７（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。（２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．８５ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ、９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、１．３ｇの中間体１０８を得た。
【０２５４】
実施例Ａ２９
ａ）中間体１０９の調製
【化８９】
2015514795.tif 000095
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（７．２８ｍｍｏｌ、４．６ｍｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（７．２８ｍｍｏｌ；１．０２ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。中間体５６（６．０７ｍｍｏｌ、２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。中間体１１７（７．２８ｍｍｏｌ、２．２４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを−７０℃で加えた。有機層を分離して水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、２．３ｇの中間体１０９を得た。
【０２５５】
ｂ）中間体１１０の調製
【化９０】
2015514795.tif 000096
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体１０９（２．３ｇ、３．６０９ｍｍｏｌ）および３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（１．８７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、２．６ｇの中間体１１０を得た。
【０２５６】
実施例Ａ３０
中間体１１１および１１２の調製
【化９１】
2015514795.tif 000097
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１．３７ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．３１ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（０．７９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で４０分間撹拌した。中間体１２３（０．５３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で４０分間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（１．３ｇ）を、高速液体クロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３００ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）；移動相（Ｃｙｃｌｏ  ８０％  ＥｔＯＡｃ  ２０％）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．２９ｇの中間体１１１および０．３５ｇの中間体１１２をそれぞれ得た。
【０２５７】
実施例Ａ３１
ａ）中間体１１３の調製
【化９２】
2015514795.tif 000098
Ｃｙｃｌｏ中のＢｕＬｉ  １．３Ｍ（７０ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−７０℃で、４，４−（エチレンジオキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１７ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０．５ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１１０ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を−７０℃で３時間撹拌した。４−フルオロベンズアルデヒド（７．４ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液を、温度が−６０℃未満に留まるような速度で加えた後、この混合物を−７０℃で３時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１３０ｍｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、乾燥（６０℃、真空中）した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）；移動相（Ｃｙｃｌｏ  ６０％  ＥｔＯＡｃ  ４０％）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１１ｇの中間体１１３を得た。
【０２５８】
ｂ）中間体１１４の調製
【化９３】
2015514795.tif 000099
ｉＰｒＯＨ（８０ｍｌ）中の中間体１１３（１２．９ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３９４ｇ、３．５１１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間撹拌および還流した後、室温に冷却した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、３０分間撹拌し、濾別した。沈殿を冷ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（５０℃、真空中）した。残渣を、シリカゲルカラムＳｉＯ２（１５〜４０μｍ、４５０ｇ）上のクロマトグラフィー、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２ｇの中間体１１４を得た。
【０２５９】
ｃ）中間体１１５の調製
【化９４】
2015514795.tif 000100
中間体１１４（８．５ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）溶液を、触媒として１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を用いて、５０℃で４時間、水素化（３バール）した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、７．１ｇ（９７．５％）の中間体１１５を得た。
【０２６０】
ｄ）中間体１１６の調製
【化９５】
2015514795.tif 000101
ＨＣｌ  ６Ｎ（５０ｍｌ）中の中間体１１５（１８．３ｍｍｏｌ）を４時間還流撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固して、９．４ｇ（８２．６％）の中間体１１６を得た。
【０２６１】
ｅ）中間体１１７および１１８の調製
【化９６】
2015514795.tif 000102
中間体１１６（７．５ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．９ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．０３ｍｌ、３６．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（１４．７ｇ）を、不規則ＳｉＯＨ２０〜４５μｍ、１０００ｇ  ＭＡＴＲＥＸ上の高速液体クロマトグラフィー；移動相（Ｃｙｃｌｏ  ７０％  ＥｔＯＡｃ  ３０％）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（１２．４ｇ）を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）；移動相（ｉＰＡ  ０％；ＣＯ２  ９０％  ＭｅＯＨ  １０％）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、５．２ｇ（３７．３％）の中間体１１７および５．４ｇ（３８．７％）の中間体１１８を得た。
【０２６２】
実施例Ａ３２
ａ）中間体１１９の調製
【化９７】
2015514795.tif 000103
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（８．２９ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−７８℃で、２−ブロモピリジン（１．２６ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液に滴下した後、この混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。７−ホルミル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を滴下した後、この混合物を−７８℃で４時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ、２００ｇ）上のクロマトグラフィー、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、１．４ｇの中間体１１９を得た。
【０２６３】
ｂ）中間体１２０の調製
【化９８】
2015514795.tif 000104
ｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）中の中間体１１９（１．１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間撹拌および還流した後、室温に冷却した。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、０．７４ｇ（８５．３％）の中間体１２０を得た。
【０２６４】
ｃ）中間体１２１の調製
【化９９】
2015514795.tif 000105
中間体１２０（０．７４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を、触媒として１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を用いて、５０℃で２時間、水素化（３バール）した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、０．５２ｇ（８２．９％）の中間体１２１を得た。
【０２６５】
ｄ）中間体１２２の調製
【化１００】
2015514795.tif 000106
ＨＣｌ  ６Ｎ（１０ｍｌ）中の中間体１２１（１．１５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を１００℃で５時間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物をＮａＯＨ  ３Ｎ中に注ぎ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、０．６ｇ（６７．１％）の中間体１２２を得た。
【０２６６】
ｅ）中間体１２３および１２４の調製
【化１０１】
2015514795.tif 000107
中間体１２２（０．６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩維持した後、この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。
【０２６７】
残渣を、シリカゲル（１５〜４０μｍ、３０ｇ）上のクロマトグラフィー、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．４５ｇ）を同様な方法で作製された分画と合わせた後、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）；移動相（ＣＯ２  ９０％  ＭｅＯＨ  １０％）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、５３３ｍｇの中間体１２３および５０６ｍｇの中間体１２４を得た。
【０２６８】
実施例Ａ３３
中間体１２５および１２６の調製
【化１０２】
2015514795.tif 000108
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（３．４１ｍｌ、５．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．７６７ｍｌ、５．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。中間体５６（１．５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．２４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（２．８ｇ）を、不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  ＭＡＴＲＥＸ上の順相、移動相（８５％  Ｃｙｃｌｏ、１５％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）上のキラルＳＦＣ；移動相（ｉＰＡ  ０．３％、７０％  ＣＯ２、３０％  ＥｔＯＨ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．５８ｇ（２２．９％）の中間体１２５および０．８７ｇ（３４．３％）の中間体１２６を得た。
【０２６９】
実施例Ａ３４
中間体１２７の調製
【化１０３】
2015514795.tif 000109
中間体２６（０．９１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．８３３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルプロピルアミン（１．８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液ならびに酢酸（２．７５ｍｍｏｌ）を４時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、０．４９ｇ（８８．７％）の中間体１２７を得た。
【０２７０】
実施例Ａ３５
ａ）中間体１２８の調製
【化１０４】
2015514795.tif 000110
４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ピペリジンジカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル３−エチルエステル（１３ｇ、３５．８６９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ  ６Ｎ（８８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液を、２０時間、撹拌しながら還流温度に加熱した。室温に冷却後、この混合物をＮａＯＨ  ６Ｎ（２．５ｍｌ）でｐＨ１０に塩基性にして、ＤＣＭで抽出（３回）した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮して、４．５２ｇの中間体１２８を得た。
【０２７１】
ｂ）中間体１２９および１３０の調製
【化１０５】
2015514795.tif 000111
トリエチルアミン（６．６１ｍｌ、４７．５２ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を、中間体１２８（４．５２ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（６．８ｇ）を、不規則ＳｉＯＨ（１５〜４０μｍ、３００ｇ  Ｍｅｒｃｋ）上の順相；移動相（９０％  ＣＯ２、１０％（ＭｅＯＨ  ５０％  ｉＰｒＯＨ  ５０％））により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上のキラルＳＦＣ；移動相（９０％  ＣＯ２、５％  ＭｅＯＨ、５％  ｉＰｒＯＨ、０．３％  ｉＰａ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、２．２ｇ（３１．８９％）の中間体１２９および２ｇ（２９．０％）の中間体１３０を得た。
【０２７２】
ｃ）中間体１３１の調製
【化１０６】
2015514795.tif 000112
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１．９４ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．４３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液に徐々に加えた。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。中間体５６（０．８５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液を徐々に加えた。この混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。中間体１２９（０．９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液を徐々に加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水と共に−３０℃で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、１５〜４０μ、Ｃｙｃｌｏ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．９ｇ（５６．１％）の中間体１３１を得た。
【０２７３】
ｄ）中間体１３２の調製
【化１０７】
2015514795.tif 000113
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体１３１（０．９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびクロロペルオキシ安息香酸（１．０７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、８０５ｍｇ（８３％）の中間体１３２を得た。
【０２７４】
実施例Ａ３６
ａ）中間体１３３の調製
【化１０８】
2015514795.tif 000114
６−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−キノリン（７．９ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．５８ｇ；３１．３４ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．７６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロルエタン（７９ｍｌ）中に加えた。この混合物を、８０℃で一晩撹拌し、水中に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣（１０．０８ｇ）を、不規則ＳｉＯＨ（２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  Ｍａｔｒｅｘ）上の順相；移動相、９０％  ヘプタン、１０％  ＥｔＯＡｃから８５％  ヘプタン、１５％  ＥｔＯＡｃへの勾配により精製した。純粋な画分を集め、濃縮して、５．９０ｇの中間体１３３を得た。
【０２７５】
ｂ）中間体１３４の調製
【化１０９】
2015514795.tif 000115
中間体１３３（１．４９ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、ピラゾール（０．３４ｇ、０．００５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ、０．００５ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を一晩撹拌および還流した。この溶液を室温に冷却し、氷水中に注いだ。ＤＣＭを加え、有機層を抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾別し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発させて、１．２ｇ（８２％）の中間体１３４を得た。
【０２７６】
ｃ）中間体１３５の調製
【化１１０】
2015514795.tif 000116
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１．９ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−２０℃で撹拌されたＴＨＦ（３ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．４３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中の中間体１３４（０．８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．８９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。水を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（１．８３ｇ）を不規則ＳｉＯＨ（１５〜４０μｍ、３００ｇ  ＭＥＲＣＫ）上の順相；移動相９０％  Ｃｙｃｌｏ、１０％  ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４８６ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）上のキラルＳＦＣ；移動相、０．３％  ｉＰａ、７５％  ＣＯ２、２５％  ＭｅＯＨから０．３％  ｉＰａ、７５％  ＣＯ２、２５％  ＭｅＯＨへの勾配により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２０．１８ｇの中間体１３５を得た。
【０２７７】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１、２、３、および４の調製
【化１１１】
2015514795.tif 000117
トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を中間体３（３．８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８ｍｌ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、１０％炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。有機層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣（３．６ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（Ｃａｒｔｏｒｉｄｇｅ、１５〜４０μｍ、９０ｇ）；移動相（ＮＨ４ＯＨ  ０．３％；ＤＣＭ  ９５％  ＭｅＯＨ  ５％）により精製して、１６０ｍｇの画分Ｆ１および２．７ｇの画分Ｆ２をそれぞれ得た。
【０２７８】
画分Ｆ２を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）；移動相（ｉＰＡ  ０．３％；ＣＯ２  ６０％  ＭｅＯＨ  ４０％）により精製して、２．１５ｇの画分Ｆ２／１および１５０ｍｇの化合物１をそれぞれ得た。
【０２７９】
画分Ｆ２／１を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）；移動相（ｉＰＡ  ０．３％；ＣＯ２  ７５％  ＭｅＯＨ  １２．５％  ｉＰｒＯＨ  １２．５％）により精製して、１．２ｇの化合物２（融点１２６℃）、６２０ｍｇの化合物３（融点１４６℃）、および１３５ｍｇの化合物４をそれぞれ得た。
化合物１：旋光度：−１５３．８°（５８９ｎｍ、ｃ０．３４２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
化合物２：旋光度：＋７６．７６°（５８９ｎｍ、ｃ０．３７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
化合物３：旋光度：−１８２．７９°（５８９ｎｍ、ｃ０．３８３５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
化合物４：旋光度：＋１４０．０４°（５８９ｎｍ、ｃ０．２８３５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０２８０】
実施例Ｂ２
化合物５の調製
【化１１２】
2015514795.tif 000118
化合物３７（０．０５２ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および塩酸（３Ｎ、０．６ｍｌ）のＴＨＦ（０．６ｍｌ）溶液を、７０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、４１ｍｇの化合物５を得た。融点：＞２５０℃。
【０２８１】
実施例Ｂ３
化合物６の調製
【化１１３】
2015514795.tif 000119
塩酸（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体８（０．４５ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。沈殿を濾別し、乾燥（真空中、６０℃）して、０．１６５ｇの化合物６を得た。融点：＞２５０℃。
【０２８２】
実施例Ｂ４
化合物７の調製
【化１１４】
2015514795.tif 000120
ＤＣＭ（１．６ｍｌ）中の中間体１０（０．０００２ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．００４ｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、１０％炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。この残渣に０．０３７ｇのフマル酸（２−プロパノン中）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を濾別し、２−プロパノンで洗浄し、６０℃で真空乾燥した。残渣（０．０７３ｇ）をＤＣＭに溶解した。混合物を１０％炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルに溶解した。ＨＣｌ  ５Ｎ（２−プロパノン中）を滴下した。混合物を濾過し、真空乾燥した。残渣をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ  ３Ｎ（１ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。氷および水を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。沈殿を濾別し、６０℃で真空乾燥して、０．０２ｇの化合物（２０％）の化合物７を得た。旋光度：＋７８．５７°（５８９ｎｍ、ｃ０．２２４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０２８３】
実施例Ｂ５
ａ）化合物８および９の調製
【化１１５】
2015514795.tif 000121
中間体１６（０．５２ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライド１Ｍ（０．７８１ｍｌ、０．７８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、０℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．５２ｇ）を、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）上のキラルＳＦＣ；移動相（０．３％  ｉＰａ、６０％  ＣＯ２、４０％  ＥｔＯＨから０．３％  ｉＰａ、６０％  ＣＯ２、４０％  ＥｔＯＨへの勾配）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、１３４ｍｇの化合物８および１９３ｍｇのＦ１をそれぞれ得た。Ｆ１をＭｅＯＨから結晶化して、１３５ｍｇ（３１．３％）の化合物９を得た。融点１８２℃。
【０２８４】
ｂ）化合物１０の調製
【化１１６】
2015514795.tif 000122
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の化合物８（０．２４３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を用い、室温で１．３０時間、次いで２時間および一晩水素化した。触媒をセライトの短いパッドを通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を１０％炭酸カリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣を、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ−Ｓｐｈｉｎｘ  ｒｐ  ５μｍ  ２１×１５０ｍｍ上の逆相クロマトグラフィー；移動相（３０％  ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％、７０％  ＭｅＯＨから０％  ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％、１００％  ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２７ｍｇの化合物１０を得た。
【０２８５】
実施例Ｂ６
化合物１１の調製
【化１１７】
2015514795.tif 000123
三臭化ホウ素（３．７７ｍｌ、３．７７ｍｍｏｌ）を、５℃で、中間体１９（０．４６ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、この反応混合物を３時間撹拌し、約１５℃になるまで放置した。この反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１による、ＳｉＯＨカラム（３．５μｍ  ３０×１５０ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣（０．１１ｇ）をＤＩＰＥから結晶化して、０．０５４ｇの化合物１１を得た。融点１４３℃、旋光度：＋１８９．１５°（５８９ｎｍ、ｃ０．３２２５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０２８６】
実施例Ｂ７
化合物１２の調製
【化１１８】
2015514795.tif 000124
中間体２７（０．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ  ５〜６Ｍ（４ｍｌ）溶液を、０℃で２時間撹拌した。ゲル様残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％炭酸カリウム水溶液中に取り込んだ。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をＤＩＰＥから結晶化して、１３７ｍｇの化合物１２を得た。融点：１３５℃、旋光度：−１３４．６５°（５８９ｎｍ、ｃ０．３０３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０２８７】
実施例Ｂ８
化合物１３および１４の調製
【化１１９】
2015514795.tif 000125
中間体３５（１．０２ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライド１Ｍ（１．５７ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、０℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．９ｇ）を、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）上のキラルＳＦＣ；移動相（０．３％  ｉＰＡ、７０％  ＣＯ２、３０％  ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．２４５ｇの化合物１３（旋光度＋９９．４５°（５８９ｎｍ、ｃ０．２７３５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））、および０．４ｇの化合物１４（融点１６２℃、旋光度−８７．９°（５８９ｎｍ、ｃ０．２８１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））をそれぞれ得た。
【０２８８】
実施例Ｂ９
化合物１５の調製
【化１２０】
2015514795.tif 000126
ＤＭＥ中の化合物３４（０．３６２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（０．５４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３６２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム２Ｍ（０．７２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。粗生成物をＭｅＯＨから結晶化して、０．０７５ｇの化合物１５を得た。融点：２２０℃。
【０２８９】
実施例Ｂ１０
化合物１６の調製
【化１２１】
2015514795.tif 000127
化合物２４８（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０８８ｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を、２時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却後、溶液をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フマル酸（０．０５６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、純粋生成物（０．１１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、０．０８５ｇの化合物１６を得た。融点１６６〜１６８℃。
【０２９０】
実施例Ｂ１１
化合物１７および１８の調製
【化１２２】
2015514795.tif 000128
中間体４１を、実施例Ｂ１に類似した方法で脱保護した。脱保護した化合物（０．０００９ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍｌ）中のホルムアルデヒド（０．００３８ｍｏｌ）と混合し、室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．００２３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（０．４１６ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、化合物１７（０．１ｇ）を得、これを（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩に変換した。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空乾燥して、０．０７８ｇの化合物１８を得た。
【０２９１】
実施例Ｂ１２
化合物１９の調製
【化１２３】
2015514795.tif 000129
中間体４１を実施例Ｂ１に類似した方法で脱保護した。ＢｕＬｉ（０．００２５ｍｏｌ）を、−７８℃で、脱保護した化合物（０．０００７ｍｏｌ）のジエチルエーテル（４ｍｌ）溶液に滴下した。この溶液を−７８℃で４時間撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（０．３５７ｇ）を、シリカゲル上の逆相カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％を８０／２０から１００／０；Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣を、Ｋｒｏｍａｓｉｌ、１０μｍ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．０４６ｇの化合物１９を得た。
【０２９２】
実施例Ｂ１３
化合物２０の調製
【化１２４】
2015514795.tif 000130
中間体２８（０．３８７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（２ｍｌ）溶液を、０℃で２時間撹拌した後、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％炭酸カリウム水溶液中に取り込み、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化して、６ｍｇの化合物２０を得た。融点：２３２℃。
【０２９３】
実施例Ｂ１４
化合物２１、２２、２３、および２４の調製
【化１２５】
2015514795.tif 000131
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１．９３ｍｌ、３．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．４３４ｍｌ、３．０９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。中間体２（０．７５７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加えた後、−７８℃で１時間撹拌した。中間体４０（０．８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、−７８℃で３時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、５０ｇ、ＤＣＭ  １００／０〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８．５／１．５／０．１）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ上のキラルＳＦＣ；移動相（０．３％  ｉＰＡ、５０％  ＣＯ２、５０％  ＥＴＩＰ）により精製して、０．０８９ｇの化合物２１、０．１２４ｇの化合物２２、０．１７７ｇの化合物２３、および０．２１８ｇの化合物２４をそれぞれ得た。
【０２９４】
実施例Ｂ１５
化合物２５および２６の調製
【化１２６】
2015514795.tif 000132
ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．６Ｍ（０．００３３ｍｏｌ）を、Ｎ２気流下、−２０℃で、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００３３ｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−キノリン（０．００２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．００３ｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をＳＦＣ（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ｉＰＡ  ９０／１０／０．５）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、０．１６ｇ（１０％）の画分Ｆ１および０．２ｇ（１３％）の画分Ｆ２を得た。画分Ｆ１をブテンジオン酸（０．０６６ｇ）に溶解し、２−プロパノン（４ｍｌ）を用いて、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩に変換した。沈殿をジエチルエーテルに取り込み、濾別し、乾燥して、０．１１５ｇ（５％）の化合物２５を得た。融点１５４℃。画分Ｆ２をブテンジオン酸（０．０８２ｇ）に溶解し、２−プロパノン（４ｍｌ）を用いて、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩に変換した。沈殿をジエチルエーテルに取り込み、濾別して、０．２４（１２％）の化合物２６を得た。融点２３８℃。
【０２９５】
実施例Ｂ１６
化合物２７および２８の調製
【化１２７】
2015514795.tif 000133
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の化合物２３（０．２９６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４ｍｌ）の混合物を、触媒として１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を用い、室温で３時間水素化した。１０％炭酸カリウム水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１０ｇ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．２）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣を、Ｘ−Ｔｅｒｒａ−Ｃ１８（１０μｍ、１９×１５０ｍｍ）上の逆相クロマトグラフィー；移動相（３０％  ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％、７０％  ＭｅＯＨから０％  ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％、１００％  ＭｅＯＨへの勾配）により精製して、２０ｍｇの化合物２７および２５ｍｇの化合物２８を得た。
【０２９６】
実施例Ｂ１７
ａ）化合物２９の調製
【化１２８】
2015514795.tif 000134
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の化合物１４（０．６５４ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を用い、室温で９０分間水素化した。触媒を濾別して、濾液を蒸発乾固した。残渣（２６０ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ上のキラルＳＦＣ；移動相（０．３％  ｉＰＡ、７０％  ＣＯ２、３０％  ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（２２５ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化して、１６６ｍｇの化合物２９を得た。融点：１３５℃。
【０２９７】
ｂ）化合物３０の調製
【化１２９】
2015514795.tif 000135
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の化合物１３（０．３７４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を用い、室温で９０分間水素化した。触媒を濾別して、濾液を蒸発乾固した。残渣（１４０ｍｇ）を安定シリカ（５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）上の順相クロマトグラフィー；移動相（０．４％  ＮＨ４ＯＨ、９６％  ＤＣＭ、４％  ＭｅＯＨから１．５％  ＮＨ４ＯＨ、８５％  ＤＣＭ、１５％  ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、５５ｍｇの化合物３０を得た。
【０２９８】
実施例Ｂ１８
化合物３１の調製
【化１３０】
2015514795.tif 000136
中間体４４（３．７６ｍｍｏｌ、２．４５ｇ）のＴＦＡ（８ｍｌ）およびＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をＭｅＯＨから結晶化して、１ｇの化合物３１を得た。濾液をＭｅＯＨから再結晶化して、さらに０．７ｇの化合物３１を得た。融点：１８３℃。
【０２９９】
実施例Ｂ１９
化合物３２の調製
【化１３１】
2015514795.tif 000137
中間体４２（０．０００２ｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（１．５ｍｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾別し、溶媒を蒸発させて乾固して、０．１１５ｇ（９１％）の化合物３２を得た。
【０３００】
実施例Ｂ２０
化合物３３の調製
【化１３２】
2015514795.tif 000138
中間体４８のＴＦＡおよびＤＣＭ溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．４７ｇ、１００％）をＤＩＰＥから結晶化して、０．３１７ｇ（７１％）の化合物３３を得た。融点１７７℃、旋光度：＋２３２．６６°（５８９ｎｍ、ｃ０．２９７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０３０１】
実施例Ｂ２１
化合物３４の調製
【化１３３】
2015514795.tif 000139
中間体５０のＴＦＡおよびＤＣＭ溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．８６ｇ、１００％）を、シリカゲル（ＳｉＯ２、１５〜４０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー、溶出液：ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固し、０．６３ｇの画分Ｆ１および０．２５ｇの画分Ｆ２をそれぞれ得た。Ｆ２をＳＦＣ（溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ｉＰＡ：７０／３０／０．５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固して、Ｆ２／１を０．０２５ｇ、Ｆ２／２を０．１８８ｇ得た。Ｆ１をＦ２／２と合わせて、０．８１８ｇの化合物３４を得た。
【０３０２】
実施例Ｂ２２
ａ）化合物３５の調製
【化１３４】
2015514795.tif 000140
中間体４９（１．６９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．２ｍｌ）およびＤＣＭ（１１ｍｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．９５ｇ、１００％）（０．４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を２−プロパノン（４ｍｌ）に溶解し、アセトン／ＥｔＯＨ  ５０／５０：２ｍｌに溶解した（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１等量、０．０８５ｇ）に変換して、０．４０ｇの化合物３５を得た。融点：１４５℃。
【０３０３】
ｂ）化合物３６の調製
【化１３５】
2015514795.tif 000141
ＤＭＥ中の化合物３５（０．５２５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（０．７８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５２５ｍｍｏｌ）、および  Ｋ２ＣＯ３  ２Ｍ（１．０５１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．３２ｇ）をシリカゲル（ＳｉＯ２  ３．５μｍ）上のカラムクロマトグラフィー、溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液：９２／８／０．８から９８／２／０．２により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．２２５ｇ、７７．８％）をＤＩＰＥから結晶化して、０．１０７ｇ（３７．０％）の化合物３６を得た。融点：１２０℃。
【０３０４】
実施例Ｂ２３
化合物３７の調製
【化１３６】
2015514795.tif 000142
トリフルオロ酢酸（０．３６ｍｌ）を中間体５２（０．１２ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍｌ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。有機層をＤＣＭで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣（１００ｍｇ）の一部（５０ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、６０℃で真空乾燥して、２５ｍｇの化合物３７を得た。融点：１０７℃。
【０３０５】
実施例Ｂ２４
化合物３８の調製
【化１３７】
2015514795.tif 000143
トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を中間体５９（１．０２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。有機層をＤＣＭで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をＤＩＰＥから結晶化して、６０℃で真空乾燥した。残渣（９６６ｍｇ）をＣａｒｔｒｉｄｇｅ（１５〜４０μｍ、３０ｇ）上の順相クロマトグラフィー；移動相（０．５％  ＮＨ４ＯＨ、９５％  ＤＣＭ、５％  ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（６７０ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、６０℃で真空乾燥して、０．５３５ｇ（６２．０％）の化合物３８を得た。融点１３０℃。
【０３０６】
実施例Ｂ２５
化合物３９の調製
【化１３８】
2015514795.tif 000144
中間体６０（７３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．９６ｍｌ、２５．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。生成物をＭｅＯＨから結晶化して、４９２ｍｇ（７９％）の化合物３９を得た。融点１０６℃、旋光度：−１１５．３°（５８９ｎｍ、ｃ０．３３６５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０３０７】
実施例Ｂ２６
化合物４０の調製
【化１３９】
2015514795.tif 000145
中間体６７（１．１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．１８ｍｌ、２８．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣をジエチルエーテル（６ｍｌ）に溶解し、ｉＰｒＯＨ中のＨＣｌ  ５Ｎを一滴ずつ徐々に加えて、白色沈殿を得た。この固体を濾別し、真空乾燥した。この生成物はキノリンおよびキノロンの混合物（６０／４０）であった。残渣をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ  ３Ｎ（６ｍｌ）を加え、この混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水を加えた。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、沈殿を濾過し、６０℃で真空乾燥して、４１５ｍｇ（６１％）の化合物を得た。融点２２４℃、旋光度：＋４８．６２°（５８９ｎｍ、ｃ０．３４３５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０３０８】
実施例Ｂ２７
化合物４１の調製
【化１４０】
2015514795.tif 000146
中間体７１（６５ｍｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．２ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、４０ｍｇ（７２．８％）の化合物４１を得た。
【０３０９】
実施例Ｂ２８
化合物４２の調製
【化１４１】
2015514795.tif 000147
中間体８０（２５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（２．６ｍｌ）のＴＨＦ（２．６ｍｌ）溶液を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水中に注いだ。この溶液を３０分間撹拌し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥した。残渣をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、６０℃で真空乾燥して、２１１ｍｇ（９５．０％）の化合物４２を得た。融点＞２５０℃。
【０３１０】
実施例Ｂ２９
ａ）化合物６１の調製
【化１４２】
2015514795.tif 000148
トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を中間体８３（０．５１４ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。有機層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣（４３０ｍｇ）の一部（２４０ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、６０℃で真空乾燥して、１６１ｍｇの化合物６１を得た。
【０３１１】
ｂ）化合物４３の調製
【化１４３】
2015514795.tif 000149
化合物６１（０．２４ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（２．５ｍｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水中に注いだ。この溶液を３０分間撹拌し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥した。残渣をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、６０℃で真空乾燥して、２１５ｍｇ（８６．９％）の化合物４３を得た。融点：＞２５０℃。
【０３１２】
実施例Ｂ３０
化合物４４、４５、４６、および４７の調製
【化１４４】
2015514795.tif 000150
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を中間体８７（６．０７ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６１ｍｌ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。有機層をＤＣＭで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣（５．１５ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣（３．６ｇ）を、流速５０ｍｌ／分を用い、カラム温度を３５℃、出口圧力を１００バールに維持して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−ＨＴＭカラム（５μｍ  ２０×２５０ｍｍ）上のＳＦＣにより精製した。移動相は、定組成方式で、ＣＯ２  ６５％  ＥｔＯＨ  １７．５％、ｉＰｒＯＨ  １７．５％、およびｉＰＡ  ０．３％（ＭｅＯＨ中）とする。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、１．５２ｇの化合物４４、融点：１４８℃、旋光度：＋４６．５°（５８９ｎｍ、ｃ０．３２９ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）；９００ｍｇの化合物４５、融点：１６０℃、旋光度：−１６２．０８°（５８９ｎｍ、ｃ０．３２７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）；２５０ｍｇの画分Ｆ３、および１８０ｍｇの画分Ｆ４をそれぞれ得た。
【０３１３】
画分Ｆ３の一部（１２５ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、６０℃で真空乾燥して、６１ｍｇの化合物４６を得た。融点：１４５℃、旋光度：＋１２６．２２°（５８９ｎｍ、ｃ０．２８６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０３１４】
画分Ｆ４の一部（９０ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、６０℃で真空乾燥して、５１ｍｇの化合物４７を得た。融点：１７４℃、旋光度：−１４１．９２°（５８９ｎｍ、ｃ０．２９１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０３１５】
実施例Ｂ３１
化合物４８の調製
【化１４５】
2015514795.tif 000151
中間体９２（１．１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３．５ｍｌ）およびＤＣＭ（１１ｍｌ）溶液を室温で４時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．９５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、濾別し、乾燥（真空中、６０℃）して、０．７１８ｇの化合物４８を得た。融点：２２１℃。
【０３１６】
実施例Ｂ３２
化合物４９の調製
【化１４６】
2015514795.tif 000152
ＨＣｌ  ３Ｎ（４ｍｌ）中の中間体９４（０．４ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濾過し、蒸発乾固した。残渣をＤＩＰＥから結晶化して、０．２７ｇ（８０％）の化合物４９を得た。融点：１８３℃。
【０３１７】
実施例Ｂ３３
化合物５０の調製
【化１４７】
2015514795.tif 000153
０℃で、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体１０３（０．１ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中に取り込み、沈殿を濾別して、１０２ｍｇ（８４．１％）の化合物５０を得た。融点：２０８℃、旋光度：＋１０９．９４°（５８９ｎｍ、ｃ０．３２２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０３１８】
実施例Ｂ３４
化合物５１の調製
【化１４８】
2015514795.tif 000154
０℃で、ＴＦＡ（１ｍｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中の中間体１０６（０．３１ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中に取り込み、沈殿を濾別し、風乾して、２９０ｍｇ（８７％）の化合物５１を得た。融点１７６℃、旋光度：−１０１．４３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０３１９】
実施例Ｂ３５
化合物５２、５３、５４、および５５の調製
【化１４９】
2015514795.tif 000155
トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を中間体１０８（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍｌ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。有機層をＤＣＭで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣（０．９５ｇ）を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相：ｉＰＡ  ０．３％；ＣＯ２  ６０％  ＥｔＯＨ  ２０％  ｉＰｒＯＨ  ２０％により精製して、２６３ｍｇの画分Ｆ１および５５０ｍｇの画分Ｆ２をそれぞれ得た。
【０３２０】
画分Ｆ２を、高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相：ｉＰＡ  ０．３％；ＣＯ２  ７０％  ＥｔＯＨ  １５％  ｉＰｒＯＨ  １５％により精製して、４９ｍｇの画分Ｆ２／１、２７３ｍｇの画分Ｆ２／２、５５ｍｇの画分Ｆ２／３、および９８ｍｇの画分Ｆ２／４を得た。
【０３２１】
Ｆ１の一部（１９７ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、６０℃で真空乾燥して、９７ｍｇの化合物５２を得た。融点：１７６℃。
【０３２２】
Ｆ２／２の一部（１９９ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、６０℃で真空乾燥して、１６７ｍｇの化合物５３を得た。融点：１０２℃。
【０３２３】
フマル酸（０．０１３ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、純粋生成物Ｆ２／３（０．０５５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍｌ）溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、３６ｍｇの化合物５４を得た。融点：２０９℃。
【０３２４】
フマル酸（０．０２３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、純粋生成物Ｆ２／４（０．０９８ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍｌ）溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、６３ｍｇの化合物５５を得た。融点：１２０℃。
【０３２５】
実施例Ｂ３６
化合物５６、５７、５８、および５９の調製
【化１５０】
2015514795.tif 000156
中間体１１０（１．１５ｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（ＨＣｌ  ３Ｎ、５ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＤＣＭおよびＫ２ＣＯ３粉末を加えて、塩基性ｐＨにした。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣（９９０ｍｇ）の一部をＤＣＭ中で沈殿させた。残渣を、不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  ＭＥＲＣＫ上の順相クロマトグラフィー；移動相（ＮＨ４ＯＨ  １％、９０％  ＤＣＭ、１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、画分Ｆ１（１６０ｍｇ）、次いでＦ２（１６５ｍｇ）をそれぞれ得た。濾液を、不規則ＳｉＯＨ（１５〜４０μｍ  ３００ｇ  ＭＥＲＣＫ）上の順相クロマトグラフィー；移動相（ＮＨ４ＯＨ  １％、９０％  ＤＣＭ、１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、画分Ｆ３（９０ｍｇ）、次いで画分Ｆ４（６０ｍｇ）をそれぞれ得た。
【０３２６】
画分Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、およびＦ４を、ＣＨ３ＣＮ／ＤｉＰＥ中で結晶化し、１３３ｍｇの化合物５６、融点：１４０℃、旋光度：−６５．４°（５８９ｎｍ、ｃ０．３６７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）；１１６ｍｇの化合物５７、融点：１００℃、旋光度：＋１２１．０７°（５８９ｎｍ、ｃ０．２６１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）；４６ｍｇの化合物５８、融点：１９２℃、旋光度：＋５９．２３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２８７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）；および４９ｍｇの化合物５９、融点：１８２℃、旋光度：−７０．１８°（５８９ｎｍ、ｃ０．２８５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）をそれぞれ得た。
【０３２７】
実施例Ｂ３７
化合物６０の調製
【化１５１】
2015514795.tif 000157
中間体１１１（０．２９ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．９ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を２時間室温で撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．２５ｇ、）をＤＩＰＥから結晶化して、０．１１ｇ（４４．８％）の化合物６０を得た。融点１６１℃、旋光度：＋２４５．０７°（５８９ｎｍ、ｃ０．２６８５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０３２８】
実施例Ｂ３８
化合物６２の調製
【化１５２】
2015514795.tif 000158
中間体１２５（０．２ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．６ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて乾固して、０．０８８ｇ（５３．６％）の化合物６２を得た。
【０３２９】
実施例Ｂ３９
化合物６３および６４の調製
【化１５３】
2015514795.tif 000159
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）をＤＣＭ中の中間体１２７（０．８１３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させて乾固した。残渣（０．４５ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、３０ｇ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２／８／０．５）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残渣（０．３ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）上のキラルＳＦＣ；移動相、０．３％  ｉＰＡ、６０％  ＣＯ２、４０％  ＥｔＯＨにより精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、９８ｍｇの画分１および１２０ｍｇの画分２を得た。
【０３３０】
画分１をＤＩＰＥから結晶化して、３４ｍｇの化合物６３を得た。
【０３３１】
画分２を２−プロパノンに溶解し、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸の２−プロパノン／ＥｔＯＨ（１／１）溶液を用いて、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：２）に変換して、化合物６４を得た。
【０３３２】
実施例Ｂ４０
化合物６５および６６の調製
【化１５４】
2015514795.tif 000160
トリフルオロ酢酸（２．４ｍｌ）を中間体１３２（０．８０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。有機層をＤＣＭで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をＤＩＰＥから結晶化して、６０℃で真空乾燥した。
【０３３３】
残渣（６８９ｍｇ）をＣａｒｔｒｉｄｇｅ（１５〜４０μｍ、３０ｇ）上の順相；移動相、０．５％  ＮＨ４ＯＨ、９５％  ＤＣＭ、５％  ＭｅＯＨにより精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させて、１７０ｍｇの画分１および２４０ｍｇの画分２を得た。
【０３３４】
画分１をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、６０℃で真空乾燥して、１３８ｍｇの化合物６５を得た。
【０３３５】
画分２をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、６０℃で真空乾燥して、１６４ｍｇの化合物６６を得た。
【０３３６】
実施例Ｂ４１
化合物６７の調製
【化１５５】
2015514795.tif 000161
ＴＦＡ（０．３ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）中の（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（０．０９ｇ）をアセトン（０．９ｍｌ）中に希釈した。ＥｔＯＨ／アセトン  １／１（０．６ｍｌ）中のフマル酸（２０ｍｇ）を加えた。沈殿を濾別し、減圧乾燥（６０℃）して、７１ｍｇ（６８．６％）の化合物６７を得た。
【０３３７】
以下の最終化合物は、上記の方法により調製した。上記のセクションＢの実施例に記載される化合物は、関連するＢ実施例にアスタリスクを付けて示される。他の化合物は、指定の関連するＢ実施例に類似した方法で調製される。最終段階または初期段階のいずれかにおけるそれぞれの化合物を調製するために使用されるクロマトグラフィー条件は、関連する式の下に示される。２つ以上のクロマトグラフィー条件が列挙される場合には、これらは所与の順序で連続的に行われる。
【０３３８】
【表５】
2015514795.tif 000162
【０３３９】
【表６】
2015514795.tif 000163
【０３４０】
【表７】
2015514795.tif 000164
【０３４１】
【表８】
2015514795.tif 000165
【０３４２】
【表９】
2015514795.tif 000166
【０３４３】
【表１０】
2015514795.tif 000167
【０３４４】
【表１１】
2015514795.tif 000168
【０３４５】
【表１２】
2015514795.tif 000169
【０３４６】
【表１３】
2015514795.tif 000170
【０３４７】
【表１４】
2015514795.tif 000171
【０３４８】
【表１５】
2015514795.tif 000172
【０３４９】
【表１６】
2015514795.tif 000173
【０３５０】
【表１７】
2015514795.tif 000174
【０３５１】
【表１８】
2015514795.tif 000175
【０３５２】
【表１９】
2015514795.tif 000176
【０３５３】
【表２０】
2015514795.tif 000177
【０３５４】
【表２１】
2015514795.tif 000178
【０３５５】
【表２２】
2015514795.tif 000179
【０３５６】
【表２３】
2015514795.tif 000180
【０３５７】
【表２４】
2015514795.tif 000181
【０３５８】
【表２５】
2015514795.tif 000182
【０３５９】
【表２６】
2015514795.tif 000183
【０３６０】
【表２７】
2015514795.tif 000184
【０３６１】
【表２８】
2015514795.tif 000185
【０３６２】
【表２９】
2015514795.tif 000186
【０３６３】
【表３０】
2015514795.tif 000187
【０３６４】
【表３１】
2015514795.tif 000188
【０３６５】
【表３２】
2015514795.tif 000189
【０３６６】
【表３３】
2015514795.tif 000190
【０３６７】
【表３４】
2015514795.tif 000191
【０３６８】
【表３５】
2015514795.tif 000192
【０３６９】
【表３６】
2015514795.tif 000193
【０３７０】
【表３７】
2015514795.tif 000194
【０３７１】
【表３８】
2015514795.tif 000195
【０３７２】
【表３９】
2015514795.tif 000196
【０３７３】
【表４０】
2015514795.tif 000197
【０３７４】
【表４１】
2015514795.tif 000198
【０３７５】
【表４２】
2015514795.tif 000199
【０３７６】
【表４３】
2015514795.tif 000200
【０３７７】
【表４４】
2015514795.tif 000201
【０３７８】
Ｃ．分析法
Ｃ１．ＬＣＭＳ
一部の化合物の質量は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）を用
いて記録した。使用した方法を以下に記載する。
段落追加
基本手順Ａ：
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを備えたＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラム温度は３０℃に保持する。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレイイオン化源で構成した。方法１についは、ＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ製のＴｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  Ｚｓｐｒａｙ（商標）マススペクトロメーター）上で、キャピラリーニードルの電圧を３ｋＶとし、イオン化源温度を１００℃に維持し、方法２および３については、ＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ製の単純四極子Ｚｓｐｒａｙ（商標）マススペクトロメーター）上で、３．１５ｋＶ、１１０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０３７９】
基本手順Ｂ
ＬＣ測定は、脱気装置付き複式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを備えたＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して実施した。カラム温度は４０℃に保持する。カラムからの流れを、ＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレイイオン化源で構成した。Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製の三重四極子マススペクトロメーター）上で、キャピラリーニードルの電圧を３ｋＶとし、イオン化源温度を１３０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０３８０】
方法１
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で流速１．０ｍｌ／分にて実施した。３種の移動相（移動相Ａ：１００％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；移動相Ｃ：０．２％ギ酸＋９９．８％超純水）を使用して、３０％のＡ、４０％のＢ、および３０％のＣ（１分間保持）から４分に１００％のＢになるような勾配条件で流し、さらに１００％のＢで５分間流し、初期条件で３分間再平衡化した。５μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．０８秒のインタースキャンディレイを使用して、０．８秒で１００〜９００回走査することにより得た。
【０３８１】
方法２
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で流速０．８ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：１００％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８０％のＡ、２０％のＢ（０．５分間保持）から４．５分に１０％のＡ、９０％のＢになるような勾配条件で流し、１０％のＡおよび９０％のＢを４分間保持し、初期条件で３分間再平衡化した。１０μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．３秒のインタースキャンディレイを使用して、０．４秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０３８２】
方法３
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で初期流速０．８ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：３５％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、１００％のＡ（１分間保持）から４分に１００％のＢになるような勾配条件で流し、１００％のＢを流速１．２ｍｌ／分で４分間保持し、初期条件で３分間再平衡化した。１０μｌの注入量を使用した。正のイオン化モードを、４つの異なるコーン電圧（２０、４０、５０、５５Ｖ）で使用した。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．４秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０３８３】
方法４
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．３５ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９０％のＡおよび１０％のＢ（０．５分間保持）から３．５分に８％のＡおよび９２％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、０．５分かけて初期条件に戻し、それを１．５分間保持した。２μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０３８４】
方法５
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．３５ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９０％のＡおよび１０％のＢ（０．５分間保持）から３．５分に８％のＡおよび９２％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、０．５分かけて初期条件に戻し、それを１．５分間保持した。２μｌの注入量を使用した。正のイオン化モードに対するコーン電圧は、２０、３０、４５、６０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０３８５】
方法６
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．４０ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、７２％のＡおよび２８％のＢ（０．５分間保持）から３．５分に８％のＡおよび９２％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、０．５分かけて初期条件に戻し、それを１．５分間保持した。２μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０３８６】
方法７
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．４０ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、７２％のＡおよび２８％のＢ（０．５分間保持）から３．５分に８％のＡおよび９２％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、０．５分かけて初期条件に戻し、それを１．５分間保持した。２μｌの注入量を使用した。正のイオン化モードに対するコーン電圧は、２０、３０、４５、６０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０３８７】
方法８
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．５０ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、４０％のＡおよび６０％のＢ（０．５分間保持）から３．５分に５％のＡおよび９５％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、０．５分かけて初期条件に戻し、それを１．５分間保持した。２μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０３８８】
方法９
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ（高強度シリカ）Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．４０ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、７２％のＡおよび２８％のＢ（０．５分間保持）から３．５分に８％のＡおよび９２％のＢになるような勾配条件で流し、それを２分間保持し、０．５分かけて初期条件に戻し、それを１．５分間保持した。２μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０３８９】
方法１０
基本手順Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ（高強度シリカ）Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ）上で流速０．４０ｍｌ／分にて実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、５０％のＡおよび５０％のＢ（０．５分間保持）から３．５分に３％のＡおよび９７％のＢになるような勾配条件で流し、それを４．５分間保持し、０．５分かけて初期条件に戻し、それを１．０分間保持した。２μｌの注入量を使用した。正負のイオン化モードに対するコーン電圧を２０Ｖにした。質量スペクトルは、０．１秒のインタースキャンディレイを使用して、０．２秒で１００〜１０００回走査することにより得た。
【０３９０】
化合物がＬＣＭＳ法で異なるピークを与える異性体の混合物である場合、主成分の保持時間のみをＬＣＭＳ表に示す。
【０３９１】
以下の表では、ＬＣＭＳデータは、プロトン化分子イオン（遊離塩基の）である（ＭＨ＋）として提示し、保持時間（Ｒｔ、分）も示す。
【０３９２】
Ｃ２．旋光度
旋光計を使用して旋光度を測定した。［α］Ｄ２０は、温度２０℃でナトリウムＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光で測定された旋光度を示す。セル光路長は１ｄｍである。［α］Ｄ２０の後に、旋光度を測定するために使用した溶液の温度、濃度、および溶媒を示す。
【０３９３】
Ｃ３．融点
いくつかの化合物について、直線的温度勾配による加熱プレート、スライディングポインター、および摂氏温度スケールからなるＫｏｆｌｅｒホットベンチを用いて融点を得た。
【０３９４】
【表４５】
2015514795.tif 000202
【０３９５】
【表４６】
2015514795.tif 000203
【０３９６】
【表４７】
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【０３９７】
【表４８】
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【０３９８】
【表４９】
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【０３９９】
【表５０】
2015514795.tif 000207
【０４００】
【表５１】
2015514795.tif 000208
【０４０１】
【表５２】
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【０４０２】
【表５３】
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【０４０３】
【表５４】
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【０４０４】
【表５５】
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【０４０５】
【表５６】
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【０４０６】
【表５７】
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【０４０７】
【表５８】
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【０４０８】
【表５９】
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【０４０９】
【表６０】
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【０４１０】
【表６１】
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【０４１１】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．化合物について、マイコバクテリウム・スメグマチス（Ｍ．Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７株に対する抗菌活性を試験するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法
無菌の平底９６ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、０．２５％ＢＳＡを添加した無菌脱イオン水１８０μｌを満たした。次いで、化合物の原液（７．８×最終試験濃度）を、細菌増殖に対するそれらの効果を評価するために、カラム２の一連の重複ウェルに４５μｌ容量で加えた。特注ロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、マイクロタイタープレートのカラム２から１１にかけて、５倍希釈系列（１８０μｌ中の４５μｌ）を直接作製した。疎水性が高い化合物に伴うピペッティング誤差を最小限に抑えるために、３回希釈ごとにピペットチップを変えた。接種菌を含む（カラム１）および含まない（カラム１２）無処理対照試料を、各マイクロタイタープレートに含ませた。ウェル当たり約２５０ＣＦＵの細菌接種量を、２．８×Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地の１００μｌ容量で、カラム１２を除いた列ＡからＨに加えた。接種菌を含まない、同量のブロス培地をカラム１２の列ＡからＨに加えた。培養物を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で４８時間インキュベートした（開放空気弁および連続換気を備えたインキュベーター）。インキュベーションの終了時、すなわち接種２日後に、細菌増殖の量を蛍光定量的に測定した。そのために、アラマーブルー（１０倍）を、２０μｌ容量ですべてのウェルに加え、プレートを５０℃でさらに２時間インキュベートした。
【０４１２】
励起波長５３０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍ（ゲイン３０）にて、コンピュータ制御の蛍光光度計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ，Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）で蛍光を読み取った。化合物により得られる増殖阻害パーセントを、標準的方法により算出し、細菌増殖を９０％阻害する濃度として定義されるＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）として表した。その結果を表３に示す。
【０４１３】
Ｄ．２．化合物について、種々の非マイコバクテリア株に対する抗菌活性を試験するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法
感受性試験用の細菌懸濁液の調製：
この試験で使用する細菌を、無菌脱イオン水中のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−カタログ番号２７５７３０）を１００ｍｌ含有するフラスコにて、３７℃で振盪させながら、一晩増殖させた。原液（０．５ｍｌ／チューブ）は、使用するまで−７０℃に保存した。細菌力価測定をマイクロタイタープレートで実施し、ＴＣＩＤ５０を検出した。ＴＣＩＤ５０は、接種を受けた培養物の５０％で細菌増殖が生じる稀釈度を表す。一般に、ＴＣＩＤ５０が約１００の接種量レベルを感受性試験に使用した。
【０４１４】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０の測定
マイクロタイタープレートアッセイ
無菌の平底９６ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、０．２５％ＢＳＡを添加した無菌脱イオン水１８０μｌを満たした。次いで、化合物の原液（７．８×最終試験濃度）をカラム２に４５μｌ容量で加えた。マイクロタイタープレートのカラム２からカラム１１にかけて、５倍希釈系列（１８０μｌ中の４５μｌ）を直接作製した。接種菌を含む（カラム１）および含まない（カラム１２）無処理対照試料を、各マイクロタイタープレートに含ませた。細菌の種類に応じて、ウェル当たり約１０〜６０ＣＦＵの細菌接種量（１００  ＴＣＩＤ５０）を、２．８×Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地の１００μｌ容量で、カラム１２を除いた列ＡからＨに加えた。接種菌を含まない、同量のブロス培地をカラム１２の列ＡからＨに加えた。培養物を、標準大気下（開放空気弁および連続換気を備えたインキュベーター）、３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーションの終了時、すなわち接種１日後に、細菌増殖の量を蛍光定量的に測定した。そのために、レサズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を、接種３時間後にすべてのウェルに２０μｌ容量で加え、プレートを再度一晩インキュベートした。青色からピンク色への色の変化により、細菌の増殖が示された。
【０４１５】
励起波長５３０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍにて、コンピュータ制御の蛍光光度計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）で蛍光を読み取った。化合物により得られる増殖阻害％を、標準的方法により算出した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで表示）を、細菌増殖を９０％阻害する濃度として定義した。結果を表３に示す。
【０４１６】
寒天希釈法
Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天を使用する培地に含む、ＮＣＣＬＳ標準＊による標準寒天希釈法を実施することにより、ＭＩＣ９９値（細菌増殖を９９％阻害するための最小濃度）を決定することができる。＊Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００５．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ
【０４１７】
時間死滅アッセイ
化合物の殺菌または静菌活性を、ブロス微量希釈法＊を使用して、時間死滅アッセイで測定することができる。黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に関する時間死滅アッセイでは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｕｅｓ）の開始接種量をＭｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス中で１０６ＣＦＵ／ｍｌとする。抗菌性化合物は、ＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレートアッセイで測定する場合、ＩＣ９０）の０．１〜１０倍の濃度で使用する。抗菌薬を入れないウェルを培養物増殖の対照とする。微生物および試験化合物を含有するプレートを、３７℃でインキュベートする。０、３、６、および２４時間インキュベーション後に試料を取り出して、無菌ＰＢＳ中で段階希釈（１０−１〜１０−６）し、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天上に播種（２００μｌ）することにより、生菌数を測定する。プレートを、３７℃で２４時間インキュベートして、コロニー数を測定する。時間に対して１ｍｌ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵをプロットすることにより、死滅曲線を作成することができる。殺菌効果は、一般に、無処理接種菌に比較した、１ｍｌ当たりのＣＦＵ数の３−ｌｏｇ１０減少として定義される。薬剤の持ち越し効果の可能性は、段階希釈および播種に使用した最高希釈におけるコロニーのカウントにより除去される。＊Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６，ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０，８３９−８４５（１９９６）。
【０４１８】
細胞ＡＴＰレベルの測定
細胞の全ＡＴＰ濃度（ＡＴＰ生物発光キット、Ｒｏｃｈｅを使用する）の変化を分析するために、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）ストックの培養物を１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎフラスコ中で増殖させ、３７℃で２４時間振盪インキュベーター（３００ｒｐｍ）にてインキュベートすることにより、アッセイを実施する。ＯＤ４０５を測定して、ＣＦＵ／ｍｌを算出する。培養物を１×１０６ＣＦＵ／ｍｌ（ＡＴＰ測定用の最終濃度：１ウェル当たり１×１０５ＣＦＵ／１００μｌ）に希釈し、試験化合物を、ＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレートアッセイの場合、ＩＣ９０）の０．１〜１０倍で加える。これらのチューブを、３００ｒｐｍおよび３７℃で、０、３０、および６０分間インキュベートする。スナップキャップチューブからの細菌懸濁液０．６ｍｌを使用して、新たな２ｍｌエッペンドルフチューブに加える。０．６ｍｌの溶菌試薬（Ｒｏｃｈｅキット）を加えて、最大速度で撹拌し、室温で５分間インキュベートする。氷上で冷却する。ルミノメーター（インジェクター付きＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を３０℃に加温する。１カラム（＝６ウェル）を１００μｌの同じ試料で満たす。インジェクターシステムを使用して、各ウェルに１００μｌのルシフェラーゼ試薬を加える。ルミネセンスを１秒間測定する。
【０４１９】
【表６２】
2015514795.tif 000219
【０４２０】
【表６３】
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【０４２１】
【表６４】
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【０４２２】
【表６５】
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【０４２３】
【表６６】
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【０４２４】
【表６７】
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【０４２５】
【表６８】
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【０４２６】
【表６９】
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【０４２７】
【表７０】
2015514795.tif 000227
【０４２８】
【表７１】
2015514795.tif 000228
【０４２９】
【表７２】
2015514795.tif 000229
【０４３０】
【表７３】
2015514795.tif 000230
【０４３１】
【表７４】
2015514795.tif 000231
【０４３２】
ＳＴＡ  Ｂ２９２１３は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味し；ＳＰＮ  ６３０５は、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＡＴＣＣ６３０５）を意味し；ＭＳＭ  ６０７は、スメグマ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）（ＡＴＣＣ６０７）を意味し；ＡＴＣＣは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅを意味する。
【国際調査報告】
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