(57)【要約】  （ａ）式（Ｉ）の化合物（化学式は、紙形態のアブストラクト上で表現されているように本明細書中に挿入されるものとする）またはその薬学的に許容される塩、ならびに（ｂ）Ｈｓｐ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させる、もしくは阻害する、および／またはユビキチンプロテオソーム経路を介してＨｓｐ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる、もしくは阻害する１つまたは複数の、少なくとも１種の化合物を含む、組合せ医薬；増殖性疾患の治療または予防におけるこのような組合せ医薬の使用；増殖性疾患に罹患している対象を治療する方法；ならびに治療有効量のこのような組合せ医薬を投与することを含む、増殖性疾患に罹患している対象を治療する方法。【化１３】2015536986.tif 000026 【選択図】  なし
2015536986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と：
【化９】
2015536986.tif 000022
［式中、
Ｗは、
【化１０】
2015536986.tif 000023
であり、
Ａ１およびＡ４は、独立にＣまたはＮであり、
Ａ２およびＡ３は、それぞれＣであるか、またはＲ６およびＲ７が環を形成している場合、Ａ２およびＡ３の一方はＮであり、
ＢおよびＣは、独立に、置換されていてもよい５〜７員炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯまたはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環式環であり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ２）１〜２または＝Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ＳＲ１２、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の一方はＨであり、
Ｒ３は、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２ＮＲＲ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯ１〜２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）ｐＲ１３またはＸであるか、あるいはＲ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立にＨであり、
Ｒ、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、またはＸであるか、あるいはＲ１およびＲ２が環を形成している場合、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり（ただし、Ｒ８およびＲ９の一方はＸである）、
あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、またはＲ９とＲ１０は、炭素原子に結合している場合、置換されていてもよい５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環式環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールもしくは複素環式環を形成していてもよく、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｎに結合している場合、存在せず、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＲ２）ｐＣＯ１〜２Ｒ、（ＣＲ２）ｐＯＲ、（ＣＲ２）ｐＲ１３、（ＣＲ２）ｐＮＲＲ１２、（ＣＲ２）ｐＣＯＮＲＲ１２、または（ＣＲ２）ｐＳＯ１〜２Ｒ１２であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、置換されていてもよい３〜７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員の複素環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘは、（ＣＲ２）ｑＹ、シアノ、ＣＯ１〜２Ｒ１２、ＣＯＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１〜２Ｒ１２、または（ＣＲ２）１〜６ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２であり、
Ｙは、置換されていてもよい３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、（ＣＲ２）ｑＹ中のｑが０である場合、前記ヘテロアリールもしくは複素環式環の炭素原子を介してＡ２もしくはＡ３もしくはその双方に結合しており、
ｎ、ｐおよびｑは、独立に０〜４である］
（ｂ）少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ医薬。
【請求項２】
前記薬剤（ａ）が、
【化１１】
2015536986.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
薬剤（ｂ）が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
薬剤（ｂ）が、ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）である、請求項３に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
増殖性疾患の治療のために、同時、個別または逐次使用するための、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
前記増殖性疾患が、リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；骨肉腫；神経芽細胞腫；炎症性筋繊維芽細胞腫；肺および気管支の腫瘍；前立腺；乳房；膵臓；結腸；直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；骨髄腫；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；胃；消化管；頭頸部；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；または絨毛結腸アデノーマである、請求項５に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、増殖性疾患の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項８】
増殖性疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項９】
前記増殖性疾患が、リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；骨肉腫；神経芽細胞腫；炎症性筋繊維芽細胞腫；肺および気管支の腫瘍；前立腺；乳房；膵臓；結腸；直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；骨髄腫；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；胃；消化管；頭頸部；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；または絨毛結腸アデノーマである、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
対象に治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含む、治療を必要とする対象における増殖性疾患の治療方法。
【請求項１１】
前記薬剤（ａ）が、
【化１２】
2015536986.tif 000025
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項７に記載の、増殖性疾患の治療方法。
【請求項１２】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）から選択される、請求項７に記載の増殖性疾患の治療方法。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を併用投与することによって増殖性疾患を治療するための使用法を示した添付文書またはラベルとを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と：
【０００２】
【化１】
2015536986.tif 000003
［式中、
Ｗは、
【０００３】
【化２】
2015536986.tif 000004
であり、
Ａ１およびＡ４は、独立にＣまたはＮであり、
Ａ２およびＡ３は、それぞれＣであるか、またはＲ６およびＲ７が環を形成している場合、Ａ２およびＡ３の一方はＮであり、
ＢおよびＣは、独立に、置換されていてもよい５〜７員の炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯまたはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環式環であり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ２）１〜２、または＝Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ＳＲ１２、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の一方はＨであり、
Ｒ３は、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２ＮＲＲ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯ１〜２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）ｐＲ１３またはＸであるか、あるいはＲ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立にＨであり、
Ｒ、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロまたはＸであるか、あるいはＲ１およびＲ２が環を形成している場合、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり（ただし、Ｒ８およびＲ９の一方はＸである）、
あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、またはＲ９とＲ１０は、炭素原子に結合している場合、置換されていてもよい５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環式環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたは複素環式環を形成していてもよく、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｎに結合している場合、存在せず、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＲ２）ｐＣＯ１〜２Ｒ、（ＣＲ２）ｐＯＲ、（ＣＲ２）ｐＲ１３、（ＣＲ２）ｐＮＲＲ１２、（ＣＲ２）ｐＣＯＮＲＲ１２、または（ＣＲ２）ｐＳＯ１〜２Ｒ１２であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、置換されていてもよい３〜７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員の複素環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘは、（ＣＲ２）ｑＹ、シアノ、ＣＯ１〜２Ｒ１２、ＣＯＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１〜２Ｒ１２、または（ＣＲ２）１〜６ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２であり、
Ｙは、置換されていてもよい３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール、あるいはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、（ＣＲ２）ｑＹ中のｑが０である場合、前記ヘテロアリールもしくは複素環式環の炭素原子を介してＡ２もしくはＡ３もしくはその双方に結合しれており、
ｎ、ｐおよびｑは、独立に０〜４である］は、そもそも国際公開第２００８／０７３６８７号中に記載されている。
【０００４】
さらに、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）は、抗がん標的として認識されている。Ｈｓｐ９０は、クライアントタンパク質の立体配座安定性、形状および機能を確実にするための分子シャペロンとして機能する、高度に豊富で必須なタンパク質である。Ｈｓｐ９０ファミリーのシャペロンは、４種のメンバー：双方とも細胞質ゾル中にあるＨｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０β、小胞体中のＧＲＰ９４、およびミトコンドリア中のＴＲＡＰ１、から構成される。Ｈｓｐ９０は、全タンパク質の約１％〜２％を構成する豊富な細胞内シャペロンである。
【０００５】
ストレスタンパク質の中でＨｓｐ９０は独特のものであり、なぜならば、ほとんどのポリペプチドの生合成のために要求されないからである。Ｈｓｐ９０は、成長制御、細胞生存および組織発育で決定的に重要な役割を演じる、立体配座的に不安定なシグナル伝達因子である「クライアントタンパク質」と呼ばれる発癌タンパク質と複合体を形成する。このような結合は、これらのクライアントタンパク質の分解を妨げる。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のサブセット、例えば、Ｒａｆ、ＡＫＴ、ホスホ−ＡＫＴ、ＣＤＫ４およびＥＧＦＲファミリー（ＥｒｂＢ２を含む）は、がん細胞においてすべて重要なプロセスである細胞の成長、分化およびアポトーシスに決定的に関与する発癌性シグナル伝達分子である。Ｈｓｐ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を阻害すると、Ｈｓｐ９０−クライアントタンパク質の相互作用が撹乱され、ユビキチンプロテアソーム経路を介してそれらの分解をもたらす。
【０００６】
Ｈｓｐ９０シャペロンは、それらのＮ−末端ドメインに保存性ＡＴＰ−結合部位を有し、ＤＮＡギラーゼ、Ｈｓｐ９０、ヒスチジンキナーゼおよびＭｕｔＬ（ＧＨＫＬ）サブファミリーとして知られている小さなＡＴＰアーゼサブファミリーに属する。Ｈｓｐ９０のシャペロン（フォールディング）活性は、孤立酵素に対して弱いそのＡＴＰアーゼ活性に依存する。しかし、Ｈｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性は、コシャペロンとして知られるタンパク質とのその会合により増強されることが示されている。したがって、インビボで、Ｈｓｐ９０タンパク質は、大きな動的タンパク質複合体のサブユニットとして作用する。Ｈｓｐ９０は、真核細胞の生存にとって必須であり、多くの腫瘍において過剰に発現される。
【０００７】
増殖性疾患の患者のための多くの治療選択肢にもかかわらず、有効かつ安全な治療薬に対する必要性、および併用療法におけるそれらの優先的使用に対する必要性が相変わらず存在する。驚くべきことに、国際公開第２００８／０７３６８７号に記載の式（Ｉ）の化合物が、Ｈｓｐ９０阻害剤との組合せで強力な抗増殖活性およびインビボでの抗腫瘍反応を誘発することが見出された。Ｈｓｐ９０の阻害のさらなる利点は、例えばＡＫＴおよびｐＡＫＴに対するような、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路内の他のシグナル伝達成分に対するその効果、ならびに多くのクライアントタンパク質に対するその広範な効果に由来する可能性がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と：
【０００９】
【化３】
2015536986.tif 000005
［式中、
Ｗは、
【００１０】
【化４】
2015536986.tif 000006
であり、
Ａ１およびＡ４は、独立にＣまたはＮであり、
Ａ２およびＡ３は、それぞれＣであるか、またはＲ６およびＲ７が環を形成している場合、Ａ２およびＡ３の一方はＮであり、
ＢおよびＣは、独立に、置換されていてもよい５〜７員の炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯまたはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環式環であり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ２）１〜２、または＝Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ＳＲ１２、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の一方はＨであり、
Ｒ３は、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２ＮＲＲ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯ１〜２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）ｐＲ１３またはＸであるか、あるいはＲ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立にＨであり、
Ｒ、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、またはＸであるか、あるいはＲ１およびＲ２が環を形成している場合、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり（ただし、Ｒ８およびＲ９の一方はＸである）、
あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、またはＲ９とＲ１０は、炭素原子に結合している場合、置換されていてもよい５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環式環、アリール、あるいはＮ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたは複素環式環を形成していてもよく、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｎに結合している場合、存在せず、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＲ２）ｐＣＯ１〜２Ｒ、（ＣＲ２）ｐＯＲ、（ＣＲ２）ｐＲ１３、（ＣＲ２）ｐＮＲＲ１２、（ＣＲ２）ｐＣＯＮＲＲ１２、または（ＣＲ２）ｐＳＯ１〜２Ｒ１２であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、置換されていてもよい３〜７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、あるいはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員の複素環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘは、（ＣＲ２）ｑＹ、シアノ、ＣＯ１〜２Ｒ１２、ＣＯＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１〜２Ｒ１２、または（ＣＲ２）１〜６ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２であり、
Ｙは、置換されていてもよい３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール、あるいはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、（ＣＲ２）ｑＹ中のｑが０である場合、前記ヘテロアリールもしくは複素環式環の炭素原子を介してＡ２もしくはＡ３もしくはその双方に結合している］、
（ｂ）Ｈｓｐ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させる、もしくは阻害する、および／またはユビキチンプロテオソーム経路を介してＨｓｐ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる、もしくは阻害する少なくとも１種の化合物、を含む組合せ医薬に関する。このような化合物は、「熱ショックタンパク質９０阻害剤」または「Ｈｓｐ９０阻害剤」と呼ばれる。本発明で使用するのに適したＨｓｐ９０阻害剤の例には、限定はされないが、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）が含まれる。
【００１１】
前記の式（Ｉ）において、Ｒ１は、ハロまたはＣ１〜６アルキルであってよく、Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２であるか、あるいはＲ１とＲ２は、一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のアリール、または１〜３個の窒素原子を含むヘテロアリールまたは複素環式環を形成している。他の例で、式（Ｉ）中のＲ３は、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＲ１２、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＲＲ１２、ＣＯ１〜２Ｒ１２、またはシアノであってよく、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはアゼチジニルであり、さらなる他の例で、式（Ｉ）中のＲ５、Ｒ５’、Ｒ７およびＲ１０は、独立にＨであり、ｎは０である。他の例で、式（Ｉ）中のＲ６は、ハロまたはＯＲ１２であってよく、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００１２】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【００１３】
【化５】
2015536986.tif 000007
である。
【００１４】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明のこの医薬組成物は、増殖性疾患の治療に使用するためのものである。
【００１５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組合せ医薬の、増殖性疾患を治療するための薬剤を調製するための使用に関する。
【００１６】
本発明は、さらに、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする対象における増殖性疾患の治療方法に関する。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物およびＨｓｐ９０阻害剤は、単一の医薬組成物として、別個の組成物として、または逐次的に、のいずれかで投与することができる。
【００１７】
本発明は、さらに、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含むキットに関する。
【００１８】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次の構造：
【００１９】
【化６】
2015536986.tif 000008
を有する５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００２０】
本発明の一実施形態において、ＨＳＰ阻害剤は、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）である。
【００２１】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ）であり、ＨＳＰ阻害剤は、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＥＭＬ４−ＡＬＫバリアント２転座を含むＨＬＵＸ−１７８７原発性肺腫瘍異種移植片を有するマウスにおける、５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２、１０ｍｇ／ｋｇの５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ）、または５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２と１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａとの組合せの抗腫瘍活性を示す図である（ＴＲＰ−０３１８）。
【図２】ＥＭＬ４−ＡＬＫバリアント２転座を含むＨＬＵＸ−１７８７原発性肺腫瘍異種移植片を有するマウスにおける、５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、または５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２と１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａとの組合せのパーセント体重変化を示す図である（ＴＲＰ−０３１８）。  図１および２のインビボ試験に関し、ＨＬＵＸ−１７８７原発性肺腫瘍異種移植片を有する雌性ヌード（ｎｕ／ｎｕ）Ｈａｒｌａｎマウスは、指示された用量およびスケジュールのＡＵＹ９２２、化合物Ａ、ＡＵＹ９２２と化合物Ａとの組合せ、またはビヒクルで処置される。処置は、腫瘍細胞の移植後２４日目に開始され、連続して２０日間継続した。腫瘍体積の変化に関する統計学を、一元ＡＮＯＶＡ、事後テューキー検定を用いて実施する（ビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０５）。
【図３】ＥＭＬ４−ＡＬＫバリアント２転座を含むＨＬＵＸ−１７８７原発性肺腫瘍異種移植片を有するマウスにおける、５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、または５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２と１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａとの組合せの抗腫瘍活性を示す図である（ＴＲＰ−０３３５）。
【図４】ＥＭＬ４−ＡＬＫバリアント２転座を含むＨＬＵＸ−１７８７原発性肺腫瘍異種移植片を有するマウスにおける、５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、または５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２と１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａとの組合せのパーセント体重変化を示す図である（ＴＲＰ−０３１８）。  図３および４のインビボ試験に関し、ＨＬＵＸ−１７８７原発性肺腫瘍異種移植片を有する雌性ヌード（ｎｕ／ｎｕ）Ｈａｒｌａｎマウスは、指示された用量およびスケジュールのＡＵＹ９２２、化合物Ａ、ＡＵＹ９２２と化合物Ａとの組合せ、またはビヒクルで処置された。処置は、腫瘍細胞の移植後の２７日目に開始し、連続して１３日間継続した。腫瘍体積の変化に関する統計学を、一元ＡＮＯＶＡ、事後テューキー検定（ビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０５）を用いて実施した。
【図５】ヒト原発性皮下肺がんＬＵＦ１６５６を有するマウス（治療段階、ｎ＝８）における、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２、および５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２と２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａとの組合せで処置された群の２１日目までの平均体重を示す図である。
【図６】ヒト原発性皮下肺がんＬＵＦ１６５６を有するマウス（再増殖段階、ｎ＝４）における、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２、および５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２と２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａとの組合せで処置された群の２２日目から３４日目までの平均体重を示す図である。
【図７】ヒト原発性皮下肺がんＬＵＦ１６５６を有するマウス（治療段階、ｎ＝８）における、２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２、および５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２と２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａとの組合せで処置された群の２１日目までの抗腫瘍活性を示す図である。
【図８】ヒト原発性皮下肺がんＬＵＦ１６５６を有するマウス（再増殖段階、ｎ＝４）における、２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２、および５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２と２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａとの組合せで処置された群の２２日目から３４日目までの抗腫瘍活性を示す図である。  図５、６、７および８のインビボ試験に関し、ＬＵＦ１６５６原発性肺腫瘍異種移植片を有する雌性ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスは、指示された用量およびスケジュールのＡＵＹ９２２、化合物Ａ、ＡＵＹ９２２と化合物Ａとの組合せ、またはビヒクルで処置された。処置は、平均腫瘍サイズがほぼ１４０ｍｍ３（８６．８〜２４５ｍｍ３の範囲）に到達した時点で開始された。腫瘍体積の変化に関する統計学を、一元ＡＮＯＶＡ、事後テューキー検定（ビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０５）を用いて実施した。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下の一般的定義は、本発明のより完全な理解のために提供される：
定義
「アルキル」は、他の基、例えば、ハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造要素としての部分を指し、直鎖または分枝鎖でよい。本明細書中で使用する場合、置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン化されていてもよく（例えば、ＣＦ３）、あるいはＮＲ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子で置換または置き換えられている１つまたは複数の炭素を有することができる（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミンなど）。
【００２４】
「アリール」は、炭素原子を含有する単環式または縮合二環式芳香族環を指す。「アリーレン」は、アリール基から誘導される二価の基を意味する。例えば、アリール基は、そのオルト、メタまたはパラ位で置換されていてもよい、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルでよい。
【００２５】
「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、アリールに関して上で定義された通りであるが、その環員の１つまたは複数がヘテロ原子である。ヘテロアリールの例には、限定はされないが、ピリジル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、イソキノリニル、プリニル、チアゾリル、テトラジニル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサジアゾリルなどが含まれる。
【００２６】
「炭素環式環」は、本明細書中で使用する場合、炭素原子を含有する飽和または部分不飽和の単環式、縮合二環式、または架橋多環式環を指し、例えば＝Ｏで置換されていてもよい。炭素環式環の例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどが含まれる。
【００２７】
「複素環式環」は、本明細書中で使用する場合、炭素環式環に関して上で記定義された通りであるが、１つまたは複数の環炭素がヘテロ原子である。例えば、複素環式環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ−（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは保護基でよい）を含有することができる。複素環式環の例には、限定はされないが、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。複素環式環は、本明細書中で使用する場合、二環式アミンおよび二環式ジアミンを包含することができる。
【００２８】
「塩」（「またはそれらの塩」あるいは「またはその塩」によって意味されるもの）は、単独で、または遊離化合物、例えば式（Ｉ）の化合物との混合物の状態で存在することができ、好ましくは薬学的に許容される塩である。式（Ｉ）の化合物のこのような塩は、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、例えば、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸またはスルホン酸、例えば、フマル酸またはメタンスルホン酸である。単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療で使用するためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが採用され（適用可能であれば、医薬製剤の形態で）、したがって、これらの塩または遊離化合物が好ましい。遊離形態の新規化合物とそれらの塩形態の新規化合物（例えば、新規化合物の精製または同定における中間体として使用できる塩を含む）との間の密接な関連を考慮すると、遊離化合物へのこれまでの言及およびこれからの言及は、適切かつ好都合であれば、対応する塩にも言及していると理解されたい。式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容される塩であり、適切な対イオンを形成している薬学的に許容される塩も当技術分野で公知である。
【００２９】
「組合せ」は、組合せ投与のための、１つの単位剤形での配合剤、または非固定の組合せ（または要素のキット）のいずれかを指し、ここで、式（Ｉ）の化合物および組合せパートナー（例えば、後に説明するような、「治療薬」または「補助薬」とも呼ばれるもう１つの薬物）は、同時刻に独立的に、または時間間隔内に個別に投与することができ、特にこれらの時間間隔は、組合せパートナーが、協同的効果、例えば相乗効果を示すことを可能にする。本明細書中で利用される用語「組合せ投与」などは、それを必要とする単一対象（例えば、患者）への、選択された組合せパートナーの投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同一の投与経路で、または同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むと解釈される。用語「配合剤」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物および組合せパートナーが、双方とも単一の実体または調剤の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定の組合せ」または「要素のキット」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物および組合せパートナーが、双方とも、別々の実体として、同時に、共に、または特定の時間的制約なしで逐次に、のいずれかで患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の体内で２種の化合物の治療有効レベルを提供する。後者の組合せは、また、カクテル療法、例えば、３種以上の有効成分の投与にも適用される。
【００３０】
「治療」は、疾患または障害の予防的（防止的）および治療的処置、ならびに進行の遅延を含む。用語「予防的」は、増殖性疾患を含む疾患の開始または再発の防止を意味する。用語「進行の遅延」は、本明細書中で使用する場合、治療すべき増殖性疾患の前段階または早期状態にある患者への組合せの投与を意味し、その患者は、例えば、該当する疾患の前形態と診断されるか、またはその患者は、該当する疾患が発症すると思われる、例えば、医学的な治療中の状態、または事故に起因する状態にある。
【００３１】
「対象」は、動物を含むと解釈される。対象の例には、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および遺伝子導入非ヒト動物が含まれる。特定の実施形態において、対象は、ヒト、例えば、脳腫瘍疾患に罹患している、罹患する危険にさらされている、または潜在的に罹患し得るヒトである。とりわけ好ましくは、対象はヒトである。
【００３２】
「医薬製剤」または「医薬組成物」は、哺乳動物に影響を及ぼす特定の疾患または状態を予防、治療または管理するために、哺乳動物、例えばヒトに投与する予定の少なくとも１種の治療用化合物を含有する混合物または溶液を指す。
【００３３】
「併用投与する」、「併用投与」または「組合せ投与」などは、単一患者への選択した治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が、必ずしも同一の投与経路により、または同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことを意味する。
【００３４】
「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、およびその他の問題となる合併症なしに、健全な医学的判断の範囲内で妥当な利益／リスク比と釣り合った、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適している化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【００３５】
「治療的に有効」とは、好ましくは、増殖性疾患の進行に対して、治療的にまたはより広い意味で予防的にも有効である量に関する。
【００３６】
「単一医薬組成物」は、有効量の双方の治療薬を患者に送達するように製剤化された単一の担体またはビヒクルを指す。単一のビヒクルは、有効量の各薬剤を薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に送達するように設計される。一部の実施形態においてビヒクルは、錠剤、カプセル剤、丸剤、または貼付剤である。他の実施形態において、ビヒクルは、溶液または懸濁液である。
【００３７】
「用量範囲」は、指定薬剤量の許容される変化の上限および下限を指す。典型的には、指定範囲内の任意用量の薬剤を、治療を受けている患者に投与することができる。
【００３８】
用語「約」または「ほぼ」は、通常、示された値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、最も好ましくはさらに５％以内を意味する。あるいは、特に生物学的系において、用語「約」は、約対数（すなわちマグニチュードの桁）内の、好ましくは示された値の２倍以内を意味する。
【００３９】
本発明は、（ａ）本明細書中で定義する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬に関する。このような組合せは、増殖性疾患を治療するための、同時、個別、または逐次使用のためであってもよい。
【００４０】
適切なＨｓｐ９０阻害剤としては、限定はされないが、
（ａ）Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ，ＬＬＣ（ミズーリ州、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から入手可能であり、参照により本出願に組み込まれる１９８１年４月１４日付けの米国特許第４，２６１，９８９号に開示のゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）、およびその他のゲルダナマイシン関連化合物、
（ｂ）のＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ，ＬＬＣ（ミズーリ州、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から入手可能であるラディシコール、
（ｃ）６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸（ＣＮＦ２０２４としても知られている）（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．）、
（ｄ）ＩＰＩ５０４、
（ｅ）ＳＮＸ５４２２、
（ｆ）構造およびその製造方法について、参照により本出願に組み込まれる、２００４年８月２６日に公開のＰＣＴ出願国際公開第０４／０７２０５１号に開示されている、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）、および
（ｇ）構造およびその製造方法について、参照により本出願に組み込まれる、２００７年５月３１日に公開の米国特許出願公開第２００７−０１２３５４６号に開示されている、（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）、
ならびにこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４１】
本発明にとって好ましいＨｓｐ９０阻害剤は、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）、および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）、またはこれらの薬学的に許容される塩である。
【００４２】
同様に、それらの薬学的に許容される塩、対応するラセミ化合物、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、ならびに存在するのであれば、上に開示されている化合物の対応する結晶改変体、例えば、そこに開示の溶媒和物、水和物および多形体を含む。本発明の組合せ中で有効成分として使用される化合物は、それぞれ引用文献中に記載のように調製し、投与することができる。また、前に示したような２種を超える個々の有効成分の組合せも本発明の範囲内にあり、すなわち、本発明の範囲内の組合せ医薬は、３種以上の有効成分を含むことができる。
【００４３】
本発明の一実施形態において、組合せ医薬は、
【００４４】
【化７】
2015536986.tif 000009
である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）、（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）から選択される少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００４５】
本発明の一実施形態において、組合せ医薬は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンである式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４６】
本発明の一実施形態において、組合せ医薬は、
次の構造：
【００４７】
【化８】
2015536986.tif 000010
を有する５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ）である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）であるＨＳＰ阻害剤を含む。
【００４８】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ）であり、ＨＳＰ阻害剤は、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）である。
【００４９】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤との組合せは、その組合せを増殖性疾患、とりわけがんを治療するのにとりわけ有用にする有益な治療特性を有することが見出されるに至った。
【００５０】
一態様において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、増殖性疾患、とりわけがんの治療で使用するための組合せ医薬を提供する。
【００５１】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬の、増殖性疾患を治療するための薬剤を調製するための使用を提供する。
【００５２】
一態様において、本発明は、さらに、治療を必要とする対象の増殖性疾患を治療するための方法に関するものであり、該方法は、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含む。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物およびＨｓｐ９０阻害剤は、単一の医薬組成物として、別個の組成物として、または逐次のいずれかで投与することができる。
【００５３】
好ましくは、本発明は、がんなどの増殖性疾患に罹患している哺乳動物、特にヒトを治療するのに有用である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤との組合せが、良好な治療マージンおよびその他の利点を伴って増殖性疾患の効果的治療にとりわけ適していることを立証するために、当業者に公知の方式で、臨床試験を実施することができる。
【００５５】
適切な臨床試験は、例えば、増殖性疾患を有する患者における、オープンラベル、用量上昇試験である。このような試験は、とりわけ、本発明の組合せの有効成分の相乗作用を立証する。有益な効果は、当業者にとってそれ自体公知であるこれらの試験の結果を通して直接的に決定することができる。このような試験は、有効成分を使用する単剤療法および本発明の組合せの効果を比較するのにとりわけ適している。好ましくは、薬剤（ａ）の用量を、最大耐用量に達するまで増大させ、薬剤（ｂ）を固定用量で投与する。別法として、薬剤（ａ）を固定用量で投与し、薬剤（ｂ）の用量を増大させる。各患者は、薬剤（ａ）の用量を毎日または間欠的に受け入れる。このような試験において、治療の有効性は、６週間毎に症状の点数を評価することによって、例えば、１２、１８または２４週後に決定することができる。
【００５６】
本発明の組合せ医薬の投与は、例えば、症状を緩和すること、症状の進行を遅延させること、または症状を抑制することに関しての有益な効果、例えば相乗的治療効果のみならず、本発明の組合せ中で使用される薬剤（ａ）または薬剤（ｂ）の１種だけを適用する単剤療法に比較して、さらに驚くべき有益な効果、例えば、より少ない副作用、改善された生活の質、または死亡率の低下ももたらす。
【００５７】
さらなる利点は、本発明の組合せのより少ない用量の有効成分を使用できること、例えば、用量が、しばしばより少なくなるのみならず、より少ない頻度で適用され、これによって、副作用の発生または重症度を低下させることができることである。このことは、治療予定の患者の希望および要求と一致している。
【００５８】
増殖性疾患を標的とするまたは予防することにおいて合わせて治療上有効である量の、本発明の各組合せパートナー薬剤（ａ）および（ｂ）を含む医薬組成物を提供することが、本発明の１つの目的である。一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明のこのような医薬組成物は、増殖性疾患治療で使用するために存在する。本発明によれば、薬剤（ａ）および薬剤（ｂ）は、単一の医薬組成物中で一緒に、１つの組み合わされた単位剤形中でもしくは２つの別々の単位剤形中で別々に、または逐次に投与することができる。また単位剤形は配合剤であってもよい。
【００５９】
薬剤（ａ）および薬剤（ｂ）の別々の投与のための、または配合剤（すなわち、少なくとも２種の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を含む単一のガレヌス組成物）での投与のための本発明による医薬組成物は、それ自体公知の方法で調製することができ、ヒトなどの哺乳動物（温血動物）を含む対象への経口または直腸などの経腸、局所、および非経口投与に適した組成物であり、治療有効量の少なくとも１種の薬理学的に有効な組合せパートナーを例えば前に示したように単独で、または経腸もしくは非経口適用に特に適した１種または複数の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む。適切な医薬組成物は、例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の有効成分（複数可）を含有する。
【００６０】
経腸または非経口投与のための併用療法用医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤もしくは坐剤、アンプル剤、注射用溶液剤、または注射用懸濁液剤などの単位剤形の組成物である。局所投与は、例えば、皮膚または眼のために、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻もしくは坐剤の形態で存在する、特記しない限り、これらの形態は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法によって調製される。各剤形の個々の用量中に含有される薬剤（ａ）および薬剤（ｂ）の単位含有量は、複数の単位用量を投与することによって必要有効量を達成することができるので、それ自体で有効量を構成する必要はないことを認識されたい。
【００６１】
医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含むことができ、一方または双方の組合せパートナーを薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによる従来法で製造することができる。薬学的に許容される希釈剤の例には、限定はされないが、乳糖、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑沢剤、および／またはポリエチレングリコールが含まれる。薬学的に許容される結合剤の例には、限定はされないが、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン（トウモロコシ、小麦または米のデンプンなど）、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンが含まれ、所望であれば、薬学的に許容される崩壊剤は、限定はされないが、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）、および／または沸騰性混合物、または吸着剤、染料、風味剤、および甘味剤を含む。また、本発明の化合物を非経口的に投与できる組成物の形態、または点滴用溶液の形態で使用することも可能である。医薬組成物は、滅菌することができ、かつ／または賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤化化合物、および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩類、および／または緩衝剤を含むことができる。
【００６２】
詳細には、本発明の組合せの治療有効量の各組合せパートナーは、同時にまたは逐次に、任意の順序で投与することができ、成分は、別々に、または配合剤として投与することができる。例えば、本発明による増殖性疾患を予防または治療する方法は、（ｉ）第１の薬剤（ａ）を遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で投与すること、および（ｉｉ）薬剤（ｂ）を遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で、同時にまたは任意の順序で逐次に、合わせて治療有効量での、好ましくは相乗的有効量での、例えば、本明細書に記載の量に対応する毎日または間欠的用量で投与することを含むことができる。本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、治療過程中の異なる時点で別々に、または分割されたもしくは単一の組合せ形態で共に投与することができる。さらに、用語「投与すること」は、また、インビボで組合せパートナー自体に変わる組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、したがって、同時または交互治療のすべてのこのようなレジメンを包含すると理解されたい。用語「投与すること」は、それに合うように解釈されたい。
【００６３】
本発明の組合せ中で採用される組合せパートナー薬剤（ａ）および薬剤（ｂ）のそれぞれの有効用量は、採用される個々の化合物または医薬組成物、投与方式、治療されている状態、治療されている状態の重症度に応じて変わる可能性がある。したがって、本発明の組合せの投薬レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、治療すべき状態の重症度、投与経路、患者の腎および肝機能、ならびに採用される個々の化合物を含む種々の要因により選択される。通常の技能を有する医師、臨床医または獣医師は、状態の進行を予防、逆転または阻止するのに必要とされる薬物の有効量を、容易に決定し処方することができる。有効性をもたらす範囲内の薬物濃度を最善の正確さで達成するには、標的部位に対する薬物利用能の動力学に基づくレジメンを必要とする。このことは、薬物の分布、平衡、および排泄に関する考察を必要とする。
【００６４】
本発明の目的に関して、治療有効用量は、一般に、単回または分割投与で宿主に投与される１日当たりの総用量である。式（Ｉ）の化合物は、受容者の体重当たり、例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの１日当たりの用量範囲で宿主に投与することができる。薬剤（ｂ）は、宿主に、受容者の体重当たり、例えば、約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１．０〜５０ｍｇ／ｋｇの１日当たりの用量範囲で投与することができる。単位用量の組成物は、１日当たりの用量を補うために、その約数などの量を含有してもよい。
【００６５】
さらなる利点は、より少ない用量の有効成分の本発明の組合せを使用できること、例えば、しばしば投薬量がより少なくなるだけではなく、より少ない頻度で適用されること、または副作用の発生率を減少させるために使用し得ることである。このことは、治療予定の患者の希望および要求に一致している。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物とＨＳＰ９０阻害剤との組合せは、単独で、またはこれらの病状で使用するための少なくとも１種の他の薬学的有効化合物と組み合わせて使用することができる。これらの有効化合物を、同一の医薬製剤中で、または組合せパートナーを独立に投与できるという意味で組合せ製剤「要素のキット」の形態で、または際だった量の組合せパートナーとの様々な配合剤の、すなわち、同時または異なる時点での使用によって、組み合わせることができる。次いで、要素のキットの要素を、例えば、同時に、または要素のキット中の任意の要素に関して、異なる時点で、等しいもしくは異なる時間間隔で時間的にずらして、投与することができる。式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種のＨＳＰ９０阻害剤との組合せを含む組合せ中で使用するために挙げることのできる化合物の非限定的例が、アナストロゾール、ドキソルビシン塩酸塩、フルタミド、デキサメタゾン、ドセタキセル、シスプラチン、パクリタキセルなどの細胞障害性化学療法薬である。さらに、ピリミジルアミノベンズアミド化合物とＨＳＰ９０阻害剤との組合せを、かなりの相乗効果をもたらすと予想されるその他のシグナル伝達阻害剤またはその他の腫瘍遺伝子標的化薬と組み合わせることができる。
【００６７】
本発明の組合せは、増殖性疾患を治療するのにとりわけ有用である。用語「増殖性疾患」は、限定はされないが、がん、腫瘍、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、および炎症を含む。
【００６８】
本発明の組合せで治療することのできる増殖性疾患の例は、例えばがんであり、例えば、肉腫、肺、気管支、前立腺、乳房（散発性乳がんおよびカウデン病の患者を含む）、膵臓、消化管がん、または胃、結腸、直腸、結腸直腸アデノーマ、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、胃、神経膠腫、神経膠芽種、子宮内膜、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛結腸アデノーマ、腫瘍形成、上皮性腫瘍形成、リンパ腫、乳房癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症、首または頭部の腫瘍、真性赤血球増加症、本態性多血小板血症、骨髄組織の過形成を伴う骨髄線維症、およびワルデンシュトレーム病を含む。
【００６９】
さらなる例には、真性赤血球増加症、本態性多血小板血症、骨髄組織の過形成を伴う骨髄線維症、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（とりわけ後生動物）感染（熱帯性好酸球症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、好酸球増加性肉芽腫、薬物反応によって引き起こされた気道に影響を及ぼす好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅疹、疱疹性皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌性眼疾患、グレーヴス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎（前部および後部）、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺動脈塞栓症、血栓溶解性疾患、急性動脈虚血、末梢性血栓性閉塞、および冠状動脈疾患、再潅流傷害、網膜症（糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症）ならびに高められた眼内圧または眼房水の分泌によって特徴付けられる緑内障などの状態が含まれる。
【００７０】
一実施形態において、本発明の組合せによって治療される増殖性疾患は、ＨＳＰ９０および／またはＡＬＫの阻害によって有益に治療できるがんであり、例えば、胃、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸、直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、腎臓および腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、ならびに絨毛結腸アデノーマが挙げられる。
【００７１】
一実施形態において、本発明の組合せで治療される増殖性疾患は、食道のがん、消化管または胃のがんである。
【００７２】
腫瘍、腫瘍性疾患、肉腫、癌腫またはがんについて言及する場合、腫瘍および／または転移の場所がどのようであっても、最初の臓器または組織中の、および／または任意のその他の場所中の転移も、代替的にまたは付加的に包含される。
【００７３】
本発明の組合せは、増殖性疾患、特に、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）が介在するがんおよびその他の悪性腫瘍を治療するのに特に有用である。増殖性疾患としては、ＡＬＫの過剰発現または増幅を示す疾患、例えば、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、または乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺（非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、子宮の腫瘍、または消化管腫瘍、腸（結腸および直腸）のがん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、膀胱腫瘍、および頭頸部がんを挙げることができる。血液学的疾患および腫瘍性疾患、例えば、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＡＬＫ＋ＮＨＬまたはＡｌｋｏｍａにおける、特に炎症性筋繊維芽細胞腫（ＩＭＴ）および神経芽細胞腫における血液学的疾患および腫瘍性疾患。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）、ラディシコール、６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）、および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）から選択される少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、増殖性障害の治療方法に関する。
【００７５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、使用法を含む添付文書またはその他のラベルとを含んでなる、増殖性疾患を治療するためのキットに関する。
【００７６】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、使用法を含む添付文書またはその他のラベルとを含んでなる、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を併用投与することによって増殖性疾患を治療するためのキットに関する。
【実施例】
【００７７】
以下は、単なる例としての説明である。
【００７８】
実施例１：ヒト原発性肺腫瘍異種移植片モデルＨＬＵＸ１７８７における、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（５−｛２，４−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−ｐｈｅｒｓｙＳ）−４−｛４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）〜ｉｓｏｘａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ）（ＡＵＹ９２２）および５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ）の抗腫瘍効果
ヒト原発性皮下肺腫瘍異種移植片モデルＨＬＵＸ１７８７は、ＥＭＬ４−ＡＬＫバリアント２転座を含み、高レベルのｐｈｏｓｐｈｏ−ｃＭＥＴを有する。原発性腫瘍サンプルＨＬＵＸ−１７８７は、マサチューセッツ州ケンブリッジのノバルティスバイオメディカル研究所のオンコロジー研究から得られるヒト原発性腫瘍異種移植片である。異種移植片モデルは、切り刻まれた外科材料を成熟雌性ヌードマウスの皮下領域中へ直接的に皮下（ｓｃ）移植することによって確立された。次いで、本報告中の研究を可能にするために、腫瘍を、マウス中に連続的に継代した。ＨＬＵＸ−１７８７原発性腫瘍を採取し、３×３×３ｍｍ３の大きさに切断し、ヌードマウス中に移植した。腫瘍は、移植の２４〜２７日後にほぼ２００ｍｍ３に達した。２４日目（ＴＲＰ−０３１８）または２７日目（ＴＲＰ−０３３５）に腫瘍を測定し、マウスを、腫瘍体積に基づいて処置群に無作為化した。
【００７９】
化合物Ａは、０．５％ＭＣ／０．５％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解した。それは、室温で少なくとも１週間安定である。投与容積は１０ｍｌ／ｋｇとした。
【００８０】
ＡＵＹ９２２（メシル酸塩）は、５％デキストロース／水（Ｄ５Ｗ）に溶解し、投与前に新たに調製された。それは、週２回（２ｑｗ）または週１回（ｑＷ）、６０．５ｍｇ／ｋｇ（５０ｍｇ／ｋｇの遊離塩基に相当）の量で、静脈内（ｉｖ）投与された。
【００８１】
効力研究計画
研究ＴＲＰ−０３１８およびＴＲＰ−０３３５に関する計画を表１−１および１−２に要約する。処置用量は体重により調整した。腫瘍寸法および体重を、無作為化の時点、およびその後の研究継続期間中に週２回収集した。次のデータ：死亡発生、個体の体重および群の平均体重、ならびに個体の腫瘍体積および群の平均腫瘍体積が、各データ収集日の後に得られた。
【００８２】
【表１−１】
2015536986.tif 000011
研究ＴＲＰ−０３１８に関し、処置は、腫瘍断片の移植後、平均腫瘍体積が２４０ｍｍ３であった２７日目に開始した。処置は２０日間継続された。
【００８３】
【表１−２】
2015536986.tif 000012
研究ＴＲＰ−０３３５に関し、処置は、腫瘍断片の移植後、平均腫瘍体積が２４０ｍｍ３であった２４日目に開始した。処置は１３日間継続された。
【００８４】
データ解析
体重
体重の％変化を、（体重現在−体重開始日）／体重開始日×１００％として計算した。データは、処置開始日からのパーセント体重変化として示される。
腫瘍体積
パーセント処置／対照（Ｔ／Ｃ）値を、次式を使用して計算した：
％  Ｔ／Ｃ＝１００×ΔＴ／ΔＣ（ΔＴ＞０の場合）
％  退縮＝１００×ΔＴ／Ｔ開始日（ΔＴ＜０の場合）
ここで、
Ｔ＝研究最終日における薬物処置群の平均腫瘍体積、
ΔＴ＝研究最終日における薬物処置群の平均腫瘍体積−投与開始日における薬物処置群の平均腫瘍体積、
Ｔ開始日＝投与開始日における薬物処置群の平均腫瘍体積、
Ｃ＝研究最終日における対照群の平均腫瘍体積、
ΔＣ＝研究最終日における対照群の平均腫瘍体積−投与開始日における対照群の平均腫瘍体積。
【００８５】
統計解析
腫瘍体積およびパーセント体重変化を、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表現した。化合物の血漿中濃度を、平均±標準偏差として表現した。Δ腫瘍体積を統計解析のために使用した。群間比較を、一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）それに続く事後テューキー検定を使用して実施した。すべての統計的評価に関して、有意性の水準をｐ＜０．０５で設定した。特記しない限り、ビヒクル対照群に比較した有意性を報告する。
【００８６】
結果
耐容性
開始日の平均体重および終了時点での体重変化率を、ＴＲＰ−０３１８については表１−３に要約し、図１および２に示し；ＴＲＰ−０３３５については表１−４に要約し、図３および４に示す。
【００８７】
【表１−３】
2015536986.tif 000013
【００８８】
【表１−４】
2015536986.tif 000014
【００８９】
ＴＲＰ−０３１８において、化合物Ａは、１０ｍｇ／ｋｇで、％体重変化は３．５％ほどであり、十分に耐容性であった。ビヒクル処置群での％体重変化は４．１％であり、５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２処理群では−６．８％であった。１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと週２回の５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２との組合せは、−５．２％の体重減少をもたらした。
【００９０】
同様に、ＴＲＰ−０３３５において、ビヒクル処置群での１．５％の体重変化に比較して、化合物Ａは、２５ｍｇ／ｋｇで、３．０％の体重変化であり、十分に耐容性であり、週１回および週２回の５０ｍｇ／ｋｇでのＡＵＹ９２２処置群は、それぞれ５．０％および−２．２％の体重変化を示した。２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと週１回の５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２または週２回の５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２との組合せも、平均体重変化は、それぞれ１．１％および−０．１％であり、十分耐容性であった。
【００９１】
インビボ効力
腫瘍増殖およびパーセントＴ／Ｃを、表１−５（ＴＲＰ−０３１８）および表１−６（ＴＲＰ−０３３５）に要約し、図１および２（ＴＲＰ−０３１８）ならびに図３および４（ＴＲＰ−０３３５）に図示する。
【００９２】
【表１−５】
2015536986.tif 000015
【００９３】
【表１−６】
2015536986.tif 000016
【００９４】
ＴＲＰ−０３１８において、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、５０．９％  Ｔ／Ｃで統計的に有意ではない抗腫瘍効果をもたらした。５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２は、１９．２％  Ｔ／Ｃをもたらし（ビヒクル処置群に対してｐ＜０．０５）、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと週２回の５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２との組合せは、−６．８％  Ｔ／Ｔ０で腫瘍静止をもたらした（ビヒクル処置群に対してｐ＜０．０５）（表１−５、図１参照）。
【００９５】
ＴＲＰ−０３３５において、２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、４５．３％  Ｔ／Ｃで統計的に有意ではない効果をもたらした。週１回および週２回の５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２は、それぞれ１９．３％および２０．０％  Ｔ／Ｃをもたらした（ビヒクル処置群に対してｐ＜０．０５）。２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、週１回の５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２と組み合わせて、１６．０％  Ｔ／Ｃをもたらした（ビヒクル処置群に対してｐ＜０．０５）。２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、週２回の５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２と組み合わせて、−３４％  Ｔ／Ｔ０で腫瘍退縮をもたらした（ビヒクル処置群に対してｐ＜０．００１）（表１−６、図３参照）。
【００９６】
結果
ＨＬＵＸ１７８７モデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、それぞれ５０．９％および４５．３％  Ｔ／Ｃをもたらし；週２回の５０ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基）のＡＵＹ９２２では、２０％  Ｔ／Ｃをもたらし；１０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２との組合せは、それぞれ、腫瘍静止（Ｔ／Ｔ０：−６．８％）および腫瘍退縮（Ｔ／Ｔ０：−３４％）をもたらした。化合物ＡとＨＳＰ９０阻害剤ＡＵＹ９２２とを組み合わせた場合、ＨＬＵＸ−１７８７モデルにおいて抗腫瘍効果の増大が観察された。化合物ＡとＡＵＹ９２２との組合せは、ＥＭＬ４−ＡＬＫバリアント２転座を含む肺がんモデルにおいて、どちらの単剤よりも強力であった。
【００９７】
実施例２：ヒト原発性肺腫瘍異種移植片モデルＬＵＦ１６５６における、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（５−｛２，４−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−ｐｈｅｒｓｙＳ）−４−｛４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）〜ｉｓｏｘａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ）（ＡＵＹ９２２）および５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ）の抗腫瘍効果
ヒト原発性皮下肺腫瘍異種移植片モデルＬＵＦ１６５６は、ＥＭＬ４−ＡＬＫバリアント１転座を含み、高レベルのＥＧＦＲ発現を有する。ＥＧＦＲ、ｃＭＥＴおよびその他のＲＴＫシグナル伝達経路も、これらのモデル中で活性化されると思われる。
【００９８】
実験計画
【００９９】
【表２−１】
2015536986.tif 000017
【０１００】
方法
腫瘍の植え付け
選択されたヒト原発性肺がん（ＬＵＦ１６５６）を植え付けられたストックマウスから腫瘍断片を採取し、ｎｕ／ｎｕマウス中への植え付けに使用した。各マウスの右側腹部に皮下で１つの腫瘍断片（３×３×３ｍｍ３）を腫瘍成長のために植え付けた。処置は、平均腫瘍サイズがほぼ１４０ｍｍ３（８６．８〜２４５ｍｍ３の範囲）に到達した時点で開始した。各群における試験品の投与および動物数を、実験計画表２−１に示す。
【０１０１】
【表２−２】
2015536986.tif 000018
【０１０２】
腫瘍の測定および評価項目
主な評価項目は、腫瘍増殖を遅延させることができるかどうか、または腫瘍を有するマウスを治癒させることができるかどうかを観察することである。腫瘍サイズは、週に２回、ノギスを使用して二次元的に測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（ここで、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用して、体積をｍｍ３で表現した。次いで、腫瘍サイズを使用して、Ｔ−ＣおよびＴ／Ｃ値の双方を計算した。Ｔ−Ｃは、処置群の平均腫瘍サイズが所定のサイズ（例えば、４００ｍｍ３）に到達するのに必要な時間（日）をＴとし、Ｃは対照群の平均腫瘍サイズが同様のサイズに到達する時間（日）として、計算された。パーセント処置／対照（Ｔ／Ｃ）値は、次式を使用して計算された：
％  Ｔ／Ｃ＝１００×ΔＴ／ΔＣ（ΔＴ＞０の場合）
％  退縮＝１００×ΔＴ／Ｔ開始日（ΔＴ＜０の場合）
ここで、
Ｔ＝研究最終日における薬物処置群の平均腫瘍体積、
ΔＴ＝研究最終日における薬物処置群の平均腫瘍体積−投与開始日における薬物処置群の平均腫瘍体積、
Ｔ開始日＝投与開始日における薬物処置群の平均腫瘍体積、
Ｃ＝研究最終日における対照群の平均腫瘍体積、
ΔＣ＝研究最終日における対照群の平均腫瘍体積−投与開始日における対照群の平均腫瘍体積。
【０１０３】
統計解析
平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）を含む要約的統計を、各時点での各群の腫瘍体積に関して示す。
【０１０４】
群間での腫瘍体積の相違に関する統計解析を、一元ＡＮＯＶＡ、それに続くテューキーＨＳＤを用いる多重比較を使用して実施した。必要なら分散の等分散性のための対数変換を実施した。すべてのデータを、ＳＰＳＳ（社会科学のための統計パッケージまたは統計結果および有用な解法（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ａｎｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ））１６．０を使用して解析した。ｐ＜０．０５を、統計的に有意であるとみなした。
【０１０５】
薬理学的研究で使用される標準的プロトコールは、それぞれの単剤処置に優る組合せの統計的に有意な卓越性の立証力を前もって与えられていない。検定力は、しばしば、強力な単剤の応答および／またはモデルの変動性によって制約される。しかし、単剤処置に対する組合せのｐ−値が提供される。
【０１０６】
結果
体重
腫瘍を有するマウスにおける体重変化の結果を、図５および図６に示す。
【０１０７】
腫瘍体積
異なる時点での種々の群の腫瘍サイズを、表２−３および表２−４に示す。
【０１０８】
【表２−３】
2015536986.tif 000019
【０１０９】
【表２−４】
2015536986.tif 000020
【０１１０】
腫瘍増殖阻害
腫瘍増殖阻害を表２−５に要約する。
【０１１１】
【表２−５】
2015536986.tif 000021
【０１１２】
腫瘍増殖曲線
種々の群における腫瘍増殖曲線を図７および図８に示す。
【０１１３】
結果の要約および考察
効力研究において、ｎｕ／ｎｕマウスでのヒト原発性皮下肺がんＬＵＦ１６５６異種移植片モデルの治療における化合物Ａの単剤としてのおよびＡＵＹ９２２と組み合わせた治療効力を評価した。治療後の異なる時点での種々の群における腫瘍サイズの結果を、表２−３および表２−４ならびに図７および図８に示す。
【０１１４】
２５ｍｇ／ｋｇの単剤としての化合物Ａでの治療（経口、１日１回×２２日間）は、中程度の抗腫瘍活性を示した（治療後の２１日目にＴ／Ｃ値＝３５．１％）（ビヒクルに比較してｐ＞０．０５）。５０および１００ｍｇ／ｋｇの単剤としての化合物Ａでの治療（経口、１日１回×２２日間）は、治療後の１１〜２１日目および７〜２１日目にビヒクル対照に比較して有意な抗腫瘍活性を示した（５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａでの治療群の治療後２１日目で、Ｔ／Ｃ値＝１０．９％、ｐ＜０．０１；１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａでの治療群の治療後２１日目でＴ／Ｃ値＝１．９％、ｐ＜０．００１）。単剤としての５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２での治療（静脈内、週２回×３週間）は、中程度の抗腫瘍活性を示した（ビヒクルに比較して治療後２１日目でＴ／Ｃ値＝３８．７％）。２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（経口、１日１回×２２日間）＋５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２（静脈内、週２回×３週間）での治療は、治療後７日後〜２１日後にビヒクル対照に比較して有意な抗腫瘍活性を示した（治療後２１日目でＴ／Ｃ値＝１１．４％、ｐ＜０．０１）。組合せ治療（２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ＋５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２）の抗腫瘍活性は、各単剤療法のそれに比べてより良好であった。
【０１１５】
図５および図６に示すような体重データに基づいて、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇの投与レベルの試験品化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２、ならびに２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２の組合せは、すべて、この研究においてヒト原発性肺がんＬＵＦ１６５６腫瘍を有するマウスにとって耐容性であった。
【０１１６】
要約すれば、単剤としての５０および１００ｍｇ／ｋｇの試験品化合物Ａ、ならびに２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２の組合せは、すべて、ヒト原発性肺がんＬＵＦ１６５６異種移植片モデルに対して統計的に有意な抗腫瘍活性を立証した。化合物ＡとＡＵＹ９２２との組合せは、対応する単剤療法に比較して、抗腫瘍活性の増大をもたらした。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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