(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2015514806.tif 000292［式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は本明細書の記載と同意義である］で示されるイミダゾチアジアゾール化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステルまたは溶媒和物の形態を提供し、そのすべての可変化合物も本明細書に記載されるとおりである。これらの化合物は血小板凝集の阻害剤であり、かくして血栓塞栓性障害の治療または予防用医薬として使用され得る。
2015514806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015514806.tif 000265
［式中：
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ０はＲ１またはＲ１ａであり；
ＹはＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１は：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＨ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２Ｎ−、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａは：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＨ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２Ｎ−、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９は：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、
ＣＮ、および
ＯＨ
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２は：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および
シアノ
からなる群より選択され；
Ｘ１はＣＨ、ＮまたはＣＲ１０からなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ３またはＮから独立して選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）、ベンジルオキシ（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ；
【化２】
2015514806.tif 000266
は、フェニルまたは少なくとも１つの環原子が窒素である６員のヘテロアリール環であり、その
【化３】
2015514806.tif 000267
環は０〜２個のＲａ基で置換され；
ＢはＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含有する）、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（不飽和を有してもよい）からなる群より選択され、それらのいずれもが０〜３個のＲｂ基で置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリルオキシ、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、４〜１０員のヘテロサイクリルオキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、各々、
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
フェニルカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
４〜１０員のヘテロサイクリル−カルボニル
からなる群より選択されるか、
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７は、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、独立して、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、独立して、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニルアミノ）、（５〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ）および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）からなる群より選択され；
ｎ１は、各々、０、１、２、３、４または５より選択され；および
ｐは、各々、０、１または２より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＡＡ：
【化４】
2015514806.tif 000268
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＯであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
【化５】
2015514806.tif 000269
がフェニルまたは少なくとも１つの環原子が窒素である６員のヘテロアリール環であり、その
【化６】
2015514806.tif 000270
環が０〜２個のＲａ基で置換され；
【化７】
2015514806.tif 000271
が
【化８】
2015514806.tif 000272
のメタ位に結合し、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、５〜１０員のヘテロアリール環、４〜１０員のヘテロサイクリル環またはＣ３−Ｃ６員のシクロアルキル環からなる群より選択され、ここで各
【化９】
2015514806.tif 000273
環が０〜３個のＲｂ基で置換され；
Ｒ１が：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、および
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ
からなる群より選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）、および
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ
からなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ＣＦ３、
ＣＦ３Ｏ、
ＣＨＦ２、および
ＯＨ
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および
シアノ
からなる群より選択され；
Ｘ１がＣＨ、ＮまたはＣＲ１０からなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ３またはＮより独立して選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５がそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒａが、各々：
Ｈ、ハロ、ＯＣＦ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨＦ２、１〜５個のフッ素で置換されるハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＣＦ３、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
ＣＯＯＨ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、および
Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７
からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々：
Ｈ、ハロ、ＯＣＦ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨＦ２、１〜５個のフッ素で置換されるハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＣＦ３、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
ＣＯＯＨ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、および
Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７
からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子およびＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より独立して選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２、３、４および５より選択され；および
ｐが、各々、０、１および２より選択される
ところの請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＡまたはＩＢ：
【化１０】
2015514806.tif 000274
で示される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＯまたはＳであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１が：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ＯＨ
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｘ１がＣＨ、ＮまたはＣＲ１０からなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ３またはＮより独立して選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）、および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５がそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ；
【化１１】
2015514806.tif 000275
がフェニルまたは少なくとも１つの環原子が窒素である６員のヘテロアリール環であり、その
【化１２】
2015514806.tif 000276
環が０〜２個のＲａ基で置換され；
ＢがＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含有する）、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（不飽和を有してもよい）からなる群より選択され、それらのいずれもが０〜３個のＲｂ基で置換されており；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
フェニルカルボニル
からなる群より独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニルアミノ）、および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有、ここでハロがＦまたはＣｌである）からなる群より独立して選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２、３、４または５より選択され；および
ｐが、各々、０、１または２より選択される、
ところの請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＯまたはＳであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１が：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、および
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｘ１がＣＨ、ＮまたはＣＲ１０からなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ３またはＮより独立して選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）、ベンジルオキシ（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５がそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ；
【化１３】
2015514806.tif 000277
がフェニルまたは少なくとも１つの環原子が窒素である６員のヘテロアリール環であり、その
【化１４】
2015514806.tif 000278
環が０〜２個のＲａ基で置換され；
ＢがＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含有する）、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（不飽和を有してもよい）からなる群より選択され、それらのいずれもが０〜３個のＲｂ基で置換されており；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
フェニルカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
４〜１０員のヘテロサイクリル−カルボニル
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニルアミノ）、（５〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ）および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）からなる群より選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２、３、４または５より選択され；および
ｐが、各々、０、１または２より選択される
ところの請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＯまたはＳであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１が：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２が：
Ｈ、
フルオロ、
クロロ、および
ＣＨ３
からなる群より選択され；
Ｘ１がＣＨ、ＮまたはＣＲ１０からなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ３またはＮより独立して選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ３、およびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５がそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ；
【化１５】
2015514806.tif 000279
がフェニルまたは少なくとも１つの環原子が窒素である６員のヘテロアリール環であり、その
【化１６】
2015514806.tif 000280
環が０〜２個のＲａ基で置換され；
ＢがＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含有する）、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（不飽和を有してもよい）からなる群より選択され、それらのいずれもが０〜３個のＲｂ基で置換されており；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
フェニルカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、および
４〜１０員のヘテロサイクリル−カルボニル
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニルアミノ）および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より独立して選択され、
Ｒ１０がＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）からなる群より選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２、３または４より選択され；および
ｐが、各々、０、１または２より選択される
ところの請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＯであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１が：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ２アルキル、
シクロプロピル、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、および
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ２アルキル、
シクロプロピル、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、および
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
フルオロ、
クロロ、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｘ１がＣＨまたはＮからなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ３より独立して選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、クロロ、ＯＣＦ３、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
【化１７】
2015514806.tif 000281
がフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群より選択され；
ＢがＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する）、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル（不飽和を有してもよい）からなる群より選択され、それらのいずれもが０〜３個のＲｂ基で置換されており；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
フェニルカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、および
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノおよび−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より独立して選択され、
ｎ１が、各々、０、１、２または３より選択され；および
ｐが、各々、０、１および２より選択される、
ところの請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＯであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１が：
Ｃ１−Ｃ２アルキル、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
フルオロ、
クロロ、
Ｃ１−Ｃ２アルキル、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
フルオロ、
クロロ、
ＣＨ３、
ＯＣＨ３、
ＣＦ３、および
ＣＨＦ２
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｘ１がＣＨまたはＮからなる群より選択され；
Ｘ２およびＸ４がＣＨであり；
Ｘ３がＣＲ３であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、クロロ、ＯＣＦ３、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
【化１８】
2015514806.tif 000282
がフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群より選択され；
【化１９】
2015514806.tif 000283
がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、
【化２０】
2015514806.tif 000284
からなる群より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、および
フェニルカルボニル
からなる群より独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群より独立して選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２または３より選択され；および
ｐが、各々、０、１または２より選択される、
ところの請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＷがＯであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１が：
ＣＨ３、
ＯＣＨ３、
ＳＣＨ３、
ＣＨＦＣＨ３、および
ＣＦ２ＣＨ３
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
クロロ、
ＣＨ３、および
ＯＣＨ３
からなる群より独立して選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２およびＸ４がＣＨであり；
Ｘ３がＣＲ３であり；
Ｒ３がＯＣＨ３、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨおよびＣＨ３から独立して選択され；
【化２１】
2015514806.tif 000285
がフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群より選択され；
【化２２】
2015514806.tif 000286
がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、
【化２３】
2015514806.tif 000287
からなる群より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル
からなる群より独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になってハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の基で置換される炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２または３より選択され；および
ｐが、各々、０、１および２より選択される、
ところの請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンであり；
【化２４】
2015514806.tif 000288
がフェニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択され、そのすべてが０〜２個のＲａ基で置換され；
【化２５】
2015514806.tif 000289
が：
ａ）フェニル；
ｂ）フェニル（ハロ、ＯＨ、ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）、ＣＮ、ＮＯ２、
【化２６】
2015514806.tif 000290
Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシより選択される１〜２個のＲｂで置換される）；
ｃ）フェニル（ヘテロシクロ基に縮合する）；
ｄ）５または６個の環原子を含有する単環式ヘテロアリール（
１個の酸素原子、
２個の窒素原子、
２個の硫黄原子、
１個の窒素原子、
１個の硫黄原子、
１個の酸素原子、
またはその組み合わせ
を含有する）であって、その単環式ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
【化２７】
2015514806.tif 000291
Ｎ（アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルカルボニルより選択される０〜２個のＲｂ置換基で置換され；および
ｅ）８または９個の環原子を含有し、その環中に硫黄原子、窒素原子またはそれらの組み合わせを含有する二環式ヘテロアリール
からなる群より選択される、
ところの請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
１の実施例より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬的に許容される担体、および請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を単独で、または別の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１４】
血栓塞栓性障害を治療する、あるいは血栓塞栓性障害を一次または二次予防する方法であって、その治療または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与する工程を含むことを特徴とし、ここで該血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、脳血管血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択されるところの方法。
【請求項１５】
血小板凝集を阻害または予防する方法であって、その阻害または予防を必要とする対象に、治療上の有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＰＡＲ４アンタゴニストを投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、引用することでその内容がそのまま本明細書に組み込まれる、２０１２年４月２６日出願の米国仮出願番号６１／６３８，５６７の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、血小板凝集阻害剤であり、血栓塞栓性障害の予防または治療に有用である、新規なイミダゾチアジアゾールおよびそのアナログを提供する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物および該化合物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成五糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。
【０００４】
現行の抗血小板治療薬には、出血する危険性が増加すること、ならびに効能が部分的であること（心血管リスクの減少が相対的に２０ないし３０％の範囲であること）を含め、限界がある。かくして、広範な血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全かつ効果的な経口または非経口用抗血栓剤を見つけ、開発することが依然として重要な目標である。
【０００５】
アルファ−トロンビンは血小板凝集および脱顆粒の最も強力な活性化因子である。血小板の活性化はアテローム血栓性血管閉塞と因果関係にある。トロンビンは、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）と称されるＧタンパク質結合受容体を切断することで、血小板を活性化する。ＰＡＲは、Ｎ−末端細胞外ドメインに存在するその固有の隠れたリガンドであって、タンパク質分解切断によりその実体が明らかにされ、その後の受容体との分子内結合によりシグナル伝達を誘発するリガンドを提供する（連結配位子機構；Coughlin, S.R.、Nature, 407：258-264（2000））。タンパク質分解活性化で新たに形成されるＮ−末端の配列を模倣する合成ペプチドは受容体切断とは無関係のシグナル伝達を誘発しうる。血小板がアテローム血栓性事象での中心的存在である。ヒト血小板は少なくとも２つのトロンビン受容体（一般に、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４と称される）を発現する。ＰＡＲ１の阻害剤は広く研究されており、ボラパキサルおよびアトパキサルを含め、数種の化合物が後期臨床試験に入っている。最近では、ＡＣＳ患者のトレーサー（TRACER）フェーズＩＩＩ試験にて、ボラパキサルが心血管事象を有意に減少させることなく、大出血のリスクを有意に増加させた（Tricoci, P.ら、N. Eng. J. Med., 366（1）：20-33（2012）。かくして、効能が大きく、出血の副作用が小さい、新たな抗血小板剤を見出すことに対する要求がなお存在する。
【０００６】
ＰＡＲ４阻害剤の前臨床試験について初期のレポートがいくつかある。Lee, F-Y.らは、「Synthesis of １-Benzyl-3-（5’-hydroxymethyl-2’-furyl）indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents」、J. Med. Chem., 44（22）：3746-3749（2001）のアブストラクトにて、
【化１】
2015514806.tif 000003
で示される化合物が「プロテアーゼ活性化受容体４型（ＰＡＲ４）依存性血小板活性化の選択的かつ強力な阻害剤であることが判明した」と開示する。
【０００７】
化合物５８は、Wu, C-C.ら、「Selective inhibition of protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3」, Thromb. Haemost., 87：1026-1033（2002）において、ＹＤ−３とも言われている。Chen, H.S.ら、「Synthesis and platelet activity」、J. Bioorg. Med. Chem., 16：1262-1278（2008）も参照のこと。
【０００８】
ＥＰ１１６６７８５Ａ１およびＥＰ０６６７３４５は、血小板凝集の阻害剤として有用である種々のピラゾール誘導体を開示する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明に係るイミダゾチアジアゾール化合物が、ガンマ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイにおいて、血小板凝集を阻害するＰＡＲ４アンタゴニストであることが見出された。その上、本発明の化合物が、アルファ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイにおいて、血小板凝集を阻害することも明らかにされた。
【００１０】
従って、本発明は、ＰＡＲ４アンタゴニストであり、血小板凝集の選択的阻害剤として有用である、新規なイミダゾチアジアゾール、およびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを含む）を提供する。
【００１１】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを製造するための方法および中間体を提供する。
【００１２】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルとを含む、医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、療法にて用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを提供する。
【００１５】
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルの使用を提供する。
【００１６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１３の化合物の、１．５ｎＭ  アルファ−トロンビンで刺激したヒト洗浄血小板の凝集を阻害することの有効性を経時的に示すグラフである。
【００１８】
【図２】実施例１３の化合物の、アルファ−トロンビン誘発性血小板凝集の阻害におけるＩＣ５０を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
一の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ：
【化２】
2015514806.tif 000004
［式中：
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ０はＲ１またはＲ１ａであり；
ＹはＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１は：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＨ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２Ｎ−、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａは：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＨ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２Ｎ−、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９は：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、
ＣＮ、および
ＯＨ
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２は：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および
シアノ
からなる群より選択され；
Ｘ１はＣＨ、ＮまたはＣＲ１０からなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ３またはＮから独立して選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）、ベンジルオキシ（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ；
【化３】
2015514806.tif 000005
は、フェニルまたは少なくとも１つの環原子が窒素である６員のヘテロアリール環であり、その
【化４】
2015514806.tif 000006
環は０〜２個のＲａ基で置換され；
ＢはＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含有する）、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（不飽和を有してもよい）からなる群より選択され、それらのいずれもが０〜３個のＲｂ基で置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリルオキシ、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、４〜１０員のヘテロサイクリルオキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、各々、
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
フェニルカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
４〜１０員のヘテロサイクリル−カルボニル
からなる群より選択されるか、
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７は、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、独立して、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、独立して、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニルアミノ）、（５〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ）および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）からなる群より選択され；
ｎ１は、各々、０、１、２、３、４または５より選択され；および
ｐは、各々、０、１または２より選択される］
で示されるイミダゾチアジアゾール化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２０】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＡＡ：
【化５】
2015514806.tif 000007
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、ＷがＯである化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は：
ＷがＯであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
【化６】
2015514806.tif 000008
がフェニルまたは少なくとも１つの環原子が窒素である６員のヘテロアリール環であり、その
【化７】
2015514806.tif 000009
環が０〜２個のＲａ基で置換され；
【化８】
2015514806.tif 000010
が
【化９】
2015514806.tif 000011
のメタ位に結合し、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、５〜１０員のヘテロアリール環、４〜１０員のヘテロサイクリル環またはＣ３−Ｃ６員のシクロアルキル環からなる群より選択され、ここで各
【化１０】
2015514806.tif 000012
環が０〜３個のＲｂ基で置換され；
Ｒ１が：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、および
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ
からなる群より選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）、および
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ
からなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ＣＦ３、
ＣＦ３Ｏ、
ＣＨＦ２、および
ＯＨ
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および
シアノ
からなる群より選択され；
Ｘ１がＣＨ、ＮまたはＣＲ１０からなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ３またはＮより独立して選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５がそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒａが、各々：
Ｈ、ハロ、ＯＣＦ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨＦ２、１〜５個のフッ素で置換されるハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＣＦ３、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
ＣＯＯＨ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、および
Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７
からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々：
Ｈ、ハロ、ＯＣＦ３、ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＨＦ２、１〜５個のフッ素で置換されるハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＣＦ３、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
ＣＯＯＨ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、および
Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７
からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子およびＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より独立して選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２、３、４および５より選択され；および
ｐが、各々、０、１および２より選択される
化合物、その立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２３】
さらに別の実施態様において、本発明は：
ＹがＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘ１がＣＨまたはＮであり；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、各々独立して、ＣＲ３であり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
Ｒ１およびＲ１ａが：
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が：
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｈ、および
ハロ
からなる群より選択され；および
Ｒ４およびＲ５が、各々、Ｈである、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式ＩＡおよびＩＢ：
【化１１】
2015514806.tif 000013
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦ：
【化１２】
2015514806.tif 000014
で示される、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＧ、ＩＨ、ＩＪおよびＩＫ：
【化１３】
2015514806.tif 000015
［式中：Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ（Ｒａ）０−２またはＮより独立して選択され、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つはＮである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＬおよびＩＭ：
【化１４】
2015514806.tif 000016
［式中：
Ｈｅｔ  Ａは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群より選択され；および
【化１５】
2015514806.tif 000017
は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、
【化１６】
2015514806.tif 000018
からなる群より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２８】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＰおよびＩＱ：
【化１７】
2015514806.tif 000019
［式中：
Ｈｅｔ  Ａはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群より選択され；および
【化１８】
2015514806.tif 000020
はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、
【化１９】
2015514806.tif 000021
からなる群より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２９】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＡで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３０】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＢで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＣで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＤで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３３】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＥで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３４】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＦで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３５】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＧで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３６】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＨで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３７】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＪで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３８】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＫで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３９】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＬで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４０】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＭで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４１】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＰで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４２】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＱで示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４３】
さらに別の実施態様において、本発明は：
ＲａはＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より選択され；および
ＲｂはＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルより独立して０〜７個の基で置換される）からなる群より選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４４】
さらに別の実施態様において、本発明は、ＲａおよびＲｂが：
ＯＨ；
ＣＮ；
ＮＯ２；
ＮＲ６Ｒ７；
カルボキシ；
ハロ；
ＯＣＦ３；
ＯＣＨＦ２；
Ｃ１−Ｃ４アルキル；
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のフッ素で置換される）；
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル；
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル；
Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７；
アリール（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
アリールオキシ（ここで、アリールはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
アリールチオ（ここで、アリールはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
アリール−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（ここで、アリールはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、アリールはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
４〜１０員のヘテロサイクリルカルボニル（ここで、ヘテロサイクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；
４〜１０員のヘテロサイクリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、ヘテロサイクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）；および
４〜１０員のヘテロサイクリル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（ここで、ヘテロサイクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）
からなる群より独立して選択されるところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４５】
さらに別の実施態様において、本発明は、
【化２０】
2015514806.tif 000022
がフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群より選択されるところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４６】
さらに別の実施態様において、本発明は、
【化２１】
2015514806.tif 000023
がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、
【化２２】
2015514806.tif 000024
からなる群より選択されるところの化合物、立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４７】
一の実施態様において、本発明は：
【化２３】
2015514806.tif 000025
がフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群より選択され；および
【化２４】
2015514806.tif 000026
がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、
【化２５】
2015514806.tif 000027
からなる群より選択される
ところの化合物、立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は：
ＷがＯまたはＳであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１が：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ＯＨ
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｘ１がＣＨ、ＮまたはＣＲ１０からなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ３またはＮより独立して選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）、および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５がそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ；
【化２６】
2015514806.tif 000028
がフェニルまたは少なくとも１つの環原子が窒素である６員のヘテロアリール環であり、その
【化２７】
2015514806.tif 000029
環が０〜２個のＲａ基で置換され；
ＢがＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含有する）、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（不飽和を有してもよい）からなる群より選択され、それらのいずれもが０〜３個のＲｂ基で置換されており；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
フェニルカルボニル
からなる群より独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニルアミノ）、および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有、ここでハロがＦまたはＣｌである）
からなる群より独立して選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２、３、４または５より選択され；および
ｐが、各々、０、１または２より選択される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４９】
さらに別の実施態様において、本発明は：
ＷがＯまたはＳであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１が：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
テトラヒドロフラン−２−イル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、および
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｘ１がＣＨ、ＮまたはＣＲ１０からなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ３またはＮより独立して選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）、ベンジルオキシ（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５がそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ；
【化２８】
2015514806.tif 000030
がフェニルまたは少なくとも１つの環原子が窒素である６員のヘテロアリール環であり、その
【化２９】
2015514806.tif 000031
環が０〜２個のＲａ基で置換され；
ＢがＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含有する）、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（不飽和を有してもよい）からなる群より選択され、それらのいずれもが０〜３個のＲｂ基で置換されており；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
フェニルカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
４〜１０員のヘテロサイクリル−カルボニル
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニルアミノ）、（５〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ）および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）からなる群より選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２、３、４または５より選択され；および
ｐが、各々、０、１または２より選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５０】
さらに別の実施態様において、本発明は：
ＷがＯまたはＳであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１が：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２が：
Ｈ、
フルオロ、
クロロ、および
ＣＨ３
からなる群より選択され；
Ｘ１がＣＨ、ＮまたはＣＲ１０からなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ３またはＮより独立して選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ３、およびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５がそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ；
【化３０】
2015514806.tif 000032
がフェニルまたは少なくとも１つの環原子が窒素である６員のヘテロアリール環であり、その
【化３１】
2015514806.tif 000033
環が０〜２個のＲａ基で置換され；
ＢがＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含有する）、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（不飽和を有してもよい）からなる群より選択され、それらのいずれもが０〜３個のＲｂ基で置換されており；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルチオより独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
フェニルカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、および
４〜１０員のヘテロサイクリル−カルボニル
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニルアミノ）および−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より独立して選択され、
Ｒ１０がＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）からなる群より選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２、３または４より選択され；および
ｐが、各々、０、１または２より選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５１】
さらに別の実施態様にて、本発明は：
ＷがＯであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１が：
ハロ、
Ｃ１−Ｃ２アルキル、
シクロプロピル、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、および
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ２アルキル、
シクロプロピル、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、および
ハロ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
フルオロ、
クロロ、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｘ１がＣＨまたはＮからなる群より選択され；
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ３より独立して選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、クロロ、ＯＣＦ３、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
【化３２】
2015514806.tif 000034
がフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群より選択され；
ＢがＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する）、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル（不飽和を有してもよい）からなる群より選択され、それらのいずれもが０〜３個のＲｂ基で置換されており；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
フェニルカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、および
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、独立して、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）フェニルからなる群より選択され；
Ｒ１４が、独立して、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノおよび−（ＣＨ２）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）からなる群より選択され、
ｎ１が、各々、０、１、２または３より選択され；および
ｐが、各々、０、１および２より選択される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５２】
一の実施態様において、本発明は：
ＷがＯであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ１が：
Ｃ１−Ｃ２アルキル、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
Ｈ、
フルオロ、
クロロ、
Ｃ１−Ｃ２アルキル、
Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、および
ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９が：
Ｈ、
フルオロ、
クロロ、
ＣＨ３、
ＯＣＨ３、
ＣＦ３、および
ＣＨＦ２
からなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｘ１がＣＨまたはＮからなる群より選択され；
Ｘ２およびＸ４がＣＨであり；
Ｘ３がＣＲ３であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、クロロ、ＯＣＦ３、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
【化３３】
2015514806.tif 000035
がフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群より選択され；
【化３４】
2015514806.tif 000036
がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、
【化３５】
2015514806.tif 000037
からなる群より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ１−フェニル（ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−４〜１０員のヘテロサイクリル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
−（ＣＨＲ１３）ｎ１−５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、および
フェニルカルボニル
からなる群より独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群より独立して選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２または３より選択され；および
ｐが、各々、０、１または２より選択される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は：
ＷがＯであり；
Ｒ０がＲ１またはＲ１ａであり；
ＹがＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１が：
ＣＨ３、
ＯＣＨ３、
ＳＣＨ３、
ＣＨＦＣＨ３、および
ＣＦ２ＣＨ３
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１ａが：
クロロ、
ＣＨ３、および
ＯＣＨ３
からなる群より独立して選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２およびＸ４がＣＨであり；
Ｘ３がＣＲ３であり；
Ｒ３がＯＣＨ３、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５がＨおよびＣＨ３から独立して選択され；
【化３６】
2015514806.tif 000038
がフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルからなる群より選択され；
【化３７】
2015514806.tif 000039
がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、
【化３８】
2015514806.tif 000040
からなる群より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１４、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ５アルキル（ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオから独立して選択される０〜７個の基で置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々：
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ジ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、および
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル
からなる群より独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６およびＲ７が、同じ窒素に結合する場合に、一緒になってハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の基で置換される炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ１３、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が、各々、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
ｎ１が、各々、０、１、２または３より選択され；および
ｐが、各々、０、１および２より選択される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５４】
さらに別の実施態様において、本発明は：
Ｘ１がＣＨまたはＮであり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンであり；
【化３９】
2015514806.tif 000041
がフェニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択され、そのすべてが０〜２個のＲａ基で置換され；
【化４０】
2015514806.tif 000042
が：
ａ）フェニル；
ｂ）フェニル（ハロ、ＯＨ、ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有する）、ＣＮ、ＮＯ２、
【化４１】
2015514806.tif 000043
Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシより選択される１〜２個のＲｂで置換される）；
ｃ）フェニル（ヘテロシクロ基に縮合する）；
ｄ）５または６個の環原子を含有する単環式ヘテロアリール（
１個の酸素原子、
２個の窒素原子、
２個の硫黄原子、
１個の窒素原子、
１個の硫黄原子、
１個の酸素原子、
またはその組み合わせ
を含有する）であって、その単環式ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
【化４２】
2015514806.tif 000044
Ｎ（アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルカルボニルより選択される０〜２個のＲｂ置換基で置換され；および
ｅ）８または９個の環原子を含有し、その環中に硫黄原子、窒素原子またはそれらの組み合わせを含有する二環式ヘテロアリール
からなる群より選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５５】
さらに別の実施態様において、本発明は、実施例より選択される化合物、好ましくは実施例３〜１１４より選択されるところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５６】
さらに別の実施態様において、本発明は、以下の化合物：
【化４３】
2015514806.tif 000045
【化４４】
2015514806.tif 000046
【化４５】
2015514806.tif 000047
【化４６】
2015514806.tif 000048
【化４７】
2015514806.tif 000049
より選択されるところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５７】
好ましくは、本発明のＰＡＲ４化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイ（下記に記載）にて、約１０μＭ、好ましくは５μＭ以下、より好ましくは５００ｎＭ以下、さらにより好ましくは１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。これらの化合物の多数の活性データが実施例Ｆの表に示される。
【００５８】
ある実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを提供する。
【００５９】
ある実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡＡ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＰまたはＩＱの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、より好ましくは実施例３〜１１４より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
ある実施態様において、本発明は、別の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい態様において、本発明は、別の治療剤が抗血小板薬またはその組み合わせであるところの、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板薬はＰ２Ｙ１２アンタゴニストおよび／またはアスピリンである。好ましくは、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストはクロピドグレル、チカグレロール、またはプラスグレルである。別の好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が抗凝血剤またはその組み合わせであるところの、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗凝血剤はＦＸａ阻害剤、ＦＸＩａ阻害剤またはトロンビン阻害剤である。好ましくは、ＦＸａ阻害剤はアピキサバンまたはリバロキサバンである。好ましくは、トロンビン阻害剤はダビガトランである。本発明にて有用であるかもしれないＦＸＩａ阻害剤の例として、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１１／１００４０を参照のこと。
【００６１】
ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする対象（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを投与する工程を含む、方法を提供する。
【００６２】
ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次または二次予防方法であって、その治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡＡ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＰまたはＩＱの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、より好ましくは、実施例３〜１１４より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、脳血管血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択されるところの、方法を提供する。
【００６３】
ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次または二次予防方法であって、その治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡＡ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＰまたはＩＱの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、より好ましくは、実施例３〜１１４より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、ＳＴ上昇型心筋梗塞、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、癌関連性血栓症、および血液が人工物の表面に曝され、血栓症を促進する医療用移植片、デバイスおよび操作よりもたらされる血栓症からなる群より選択されるところの、方法を提供する。
【００６４】
ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次または二次予防方法であって、その治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡＡ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＰまたはＩＱの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、より好ましくは、実施例３〜１１４より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、ＳＴ上昇型心筋梗塞、および非ＳＴ上昇型心筋梗塞からなる群より選択されるところの、方法を提供する。
【００６５】
ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次または二次予防方法であって、その治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡＡ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＰまたはＩＱの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、より好ましくは 実施例３〜１１４より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が一過性虚血性発作および脳卒中からなる群より選択されるところの、方法を提供する。
【００６６】
ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次または二次予防方法であって、その治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡＡ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＰまたはＩＱの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、より好ましくは、実施例３〜１１４より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が末梢動脈性疾患であるところの、方法を提供する。
【００６７】
ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、一次心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が人工物の表面に曝され、血栓症を促進する医療用移植片、デバイスおよび操作よりもたらされる血栓症から選択されるところの、上記した方法を含む。
【００６８】
ある実施態様において、本発明は、血小板凝集を阻害または予防する方法であって、その阻害または予防を必要とする対象（ヒトなど）に、治療上の有効量の本発明の式Ｉ、ＩＡＡ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＰまたはＩＱの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、より好ましくは 実施例３〜１１４より選択される化合物である、ＰＡＲ４アンタゴニストを投与する工程を含む、方法を含む。
【００６９】
発明の他の実施態様
ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグエステルを製造するための方法を提供する。
【００７０】
ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグエステルを製造するための中間体を提供する。
【００７１】
ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防方法であって、その治療または予防を必要とする対象（例えば、ヒト）に、治療的に有効量の、ＰＡＲ４に結合する化合物（本発明の式Ｉの化合物など）を投与し、ＰＡＲ４切断および／またはシグナル伝達を阻害することを含み、ここで該対象が二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有するところの、方法を提供する。
【００７２】
ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防の療法に用いるための本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを提供する。
【００７３】
ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルの使用も提供する。
【００７４】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよび全ての実施態様は、いずれかの他の実施態様と組み合わせてさらなる実施態様を記載してもよいと理解される。また、該実施態様の各々個々の要素はそれぞれの独立した実施態様であると理解される。さらには、一の実施態様のいずれの要素も、さらなる実施態様を記載するために、いずれかの実施態様からのいずれかおよび全ての他の要素と組み合わせることも意図とする。
【００７５】
化学
本発明の化合物は１または複数の不斉中心を有してもよい。特記されない限り、本発明の化合物のすべてのキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性も化合物中に存在してもよく、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することによるなどの光学活性体をどのように製造するかは当該分野にて周知である。具体的な立体化学または異性体の形態が具体的に指示されない限り、すべてのキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー体）およびラセミ体の形態およびすべての幾何異性体の形態の構造物が意図されるものとする。化合物の（または不斉炭素の）立体配置（シス−、トランス−あるいはＲまたはＳ）について具体的な言及がなされない限り、その場合には異性体のいずれか一つ、または１以上の異性体の混合物が意図されるものとする。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用しうる。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離され得る。本発明の化合物、およびその塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれると解される。
【００７６】
本発明の化合物の分子量は、好ましくは、１モルに付き約８００グラム未満である。
【００７７】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、単独で、または他の基の一部として、炭素数が１〜１０であるか、または特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されないか、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、およびその鎖異性体等が挙げられ、かかる基はハロ、例えばＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ、あるいはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオならびに（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｎ（アルキル）３＋、ＮＲａＳＯ２、ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２ＲｃＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯアルキルなどの１ないし４個の置換基を所望により含んでもよく、ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４ないし７員のヘテロシクロ、または５ないし６員のヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合する場合に、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、Ｒｃは、水素以外の、ＲａおよびＲｂと同じ基より選択される。ＲａおよびＲｂ基（水素以外の基である場合）の各々、およびＲｃ基の各々は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃのいずれか利用可能な炭素または窒素原子で結合した３個までのさらなる置換基を所望により有してもよく、該置換基は同一または異なり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される。置換されたアルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合、該環系は以下に定義されるとおりであり、かくしてまた下記されるように０、１、２または３個の置換基を有してもよい。
【００７８】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、単独で、または他の基の一部として、直線または分岐構造のいずれかの炭化水素鎖であって、その鎖に沿ったいずれか安定した位置で生じる１または複数の炭素−炭素二重結合を有するものを包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することを意図とする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられ、それらは１〜４個の置換基で、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオで所望により置換されてもよい。
【００７９】
「アルキニル」または「アルキニレン」、単独で、または他の基の一部として、直線または分岐構造のいずれかの炭化水素鎖であって、その鎖に沿ったいずれか安定した位置で生じる１または複数の炭素−炭素三重結合を有するものを包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基；例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを包含することを意図とし、それらは１〜４個の置換基で、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオで所望により置換されてもよい。
【００８０】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、単独で、または他の基の一部として、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記と同意義である）をいう。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、単独で、または他の基の一部として、特定される数の炭素原子を有する上記のアルキル基またはアルコキシ基が硫黄架橋を介して結合する基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００８１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または他の基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
【００８２】
「ハロアルキル」は、特定される数の炭素原子を有し、１〜７個のハロゲン、好ましくは１〜４個のハロゲン、好ましくはＦおよび／またはＣｌで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例として、特定される数の炭素原子を有し、１〜７個のフッ素原子、好ましくは１〜４個のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする、「フルオロアルキル」も挙げられる。
【００８３】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定される数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基が酸素架橋を介して結合する基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定される数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基が硫黄架橋を介して結合する基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００８４】
特に断りがなければ、本明細書で用いられる「シクロアルキル」なる語は、単独で、または他の基の一部として、飽和または部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含有する）１ないし３個の環を含有する環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）、および三環式アルキルを含み、合計で３〜１０個の環を形成する炭素を含有する）（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）であって、アリールで記載されるような１または２個の芳香族環に縮合してもよく、それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、
【化４８】
2015514806.tif 000050
を包含し、そのいずれの基も、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはアルキルで記載のいずれかの置換基などの１〜４個の置換基で所望により置換されてもよく、ならびにかかる基は２個のフリーボンド、すなわち連結基を含んでもよい。
【００８５】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、または７員の単環式または二環式環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環式または三環式環をいうことを意図とし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も炭素環の定義に含まれる（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」なる語が用いられる場合、「アリール」を含むことを意図とする。１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子と連結する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環で記載される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。
【００８６】
「アリール」基は単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York （1997）に記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６−１０アリール」または「芳香族残基」は、置換されていないか、またはＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。
【００８７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」なる語の基は、飽和または部分不飽和であって、炭素原子、ならびにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子からなる、安定した４〜１４員の単環式、二環式、または三環式ヘテロ環式環を意味することを意図し、上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれの二環式基をも包含する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により、酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１、または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されなくてもよい(すなわち、定義するならば、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは別の置換基である)。ヘテロ環式環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合し、安定した構造をもたらしてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３から選択される１〜３個の基で、炭素または窒素原子上で所望により置換されてもよい。ヘテロサイクル中の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。スピロ環および架橋環はまたヘテロサイクルの定義に含まれる。１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。架橋環の例として、以下に限定されないが、一炭素原子、二炭素原子、一窒素原子、二窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環で記載される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。「ヘテロサイクル」なる語を用いる場合、ヘテロアリールを包含することを意図としない。
【００８８】
単環式ヘテロ環基の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。
【００８９】
二環式ヘテロシクロ基の例として、キヌクリジニルが挙げられる。
【００９０】
好ましいヘテロシクロ基は
【化４９】
2015514806.tif 000051
を包含し、これらは所望により置換されてもよい。
【００９１】
本明細書で用いられる場合、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素をいうことを意図とする。ヘテロアリールは、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は、置換されていないか、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３から選択される１〜３個の基で置換される。窒素原子は置換されているか、または置換されていない（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により、酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１、または２である）。架橋環はヘテロアリールの定義にも含まれる。１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。架橋環の例として、以下に限定されないが、一炭素原子、二炭素原子、一窒素原子、二窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環で記載される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。
【００９２】
好ましいヘテロアリール基は
【化５０】
2015514806.tif 000052
を包含する。
【００９３】
「不飽和」なる語が、本明細書中、環または基に言及して用いられる場合、その基等は完全にまたは部分的に不飽和であってもよい。
【００９４】
「アシル」なる語が、単独で、または他の基の一部として、有機基に連結するカルボニル基をいい、より詳細には、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ基、ならびに有機基に連結する二価の基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ−をいう。Ｒｅ基は、本明細書で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルより選択されるか、あるいは必要に応じて、対応する二価の基、例えば、アルキレン、アルケニレン等より選択される。
【００９５】
環または他の基に結合する
【化５１】
2015514806.tif 000053
なる表示はフリーボンドまたは連結基をいう。
【００９６】
明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用である化合物、および／または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用である中間化合物を提供するように、当業者により選択され得る。
【００９７】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
【００９８】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合には原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００９９】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）では、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。本発明の化合物に四級炭素原子がある場合には、これらの原子はケイ素原子と置き換えることができるが、Ｓｉ−ＮまたはＳｉ−Ｏ結合を形成することはない。
【０１００】
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ３ａ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ３ａ基で所望により置換されてもよく、Ｒ３ａは、各々、Ｒ３ａの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１０１】
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基と結合する場合に、その原子が特定されることなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１０２】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに用いられる。
【０１０３】
本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から調製される塩を包含する。
【０１０４】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合物中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Allen, L.V.編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edtion, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。
【０１０５】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神の範囲内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard, H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J（編集者）、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol 47, Wiley-VCH, 2011。
【０１０６】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（2nd edition, 2006，再発行）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edtion, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
【０１０７】
本発明の同位体標識された化合物、すなわち、記載される１または複数の原子がその原子の同位体（例えば、１３Ｃにより、または１４Ｃにより置き換えられる１２Ｃ；重水素および三重水素を含む水素の同位体）と置き換えられている化合物も、本明細書にて提供される。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
【０１０８】
本発明の化合物は、その調製の後で、該化合物を９８重量％以上、好ましくは９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得るのに、単離かつ精製されるのが好ましく、ついで本明細書に記載されるように用いられるか、または処方される。かかる「実質的に純粋な」化合物も、本明細書にて、本発明の一部であると考えられる。
【０１０９】
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固な化合物であることを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【０１１０】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１１１】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＳＭ」は出発物質と、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと、「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと定義される。「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。
【表１−１】
2015514806.tif 000054
【表１−２】
2015514806.tif 000055
【表１−３】
2015514806.tif 000056
【０１１２】
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成することができる。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。該反応は、使用される試薬および材料に適し、変換がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能性が提案される変換に適合する必要のあることは有機合成の分野における当業者によって理解される。このことは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、一の特定のプロセスのスキームを他のスキームの中から選択する判断を要求することとなる。
【０１１３】
この分野における合成経路の計画にて別に主として考慮することは、本発明の化合物にある反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。多くの変形を熟練者に示す信頼できる文献が、Wutsら（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience（2006））である。
【０１１４】
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１に示されるように、式ＩＩＩのアミンを、式ＩＶのケトン（ブロミド、ヨーダイドまたはトシレートなどの脱離基Ｚ、およびベンジルなどの保護基ＰＧを含有する）と縮合させることで得ることができる。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は共に市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の手段により調製され得る。この縮合は加熱により（熱的に加熱するか、マイクロ波を照射するかのいずれかにより）促進される。保護基は当該分野で公知の方法により、例えば、ペンタメチルベンゼンの存在下、−７８℃でＢＣｌ３を用いて処理することにより除去され得る。続いて、光延条件下でアルコールＶＩを、あるいは炭酸カリウムなどの塩基の存在下でブロミドＶＩＩのいずれかを用いてアルキル化に付し、式Ｉの化合物を得る。アルコールおよびブロミドＶＩおよびＶＩＩは市販品として入手可能であるか、または当該分野で公知の方法により調製され得る。
【化５２】
2015514806.tif 000057
【０１１５】
別法として、式Ｉの化合物は、スキーム２に示されるように、式ＩＸの化合物のチオメチル基を酸化により活性化してスルホンＸとすることで調製され得る。この操作により、ニートで、あるいはジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、アルコール、チオールおよびアミンなどのＲ０基として、種々の求核基が導入され、化合物ＸＩを得ることができる。化合物ＸＩは、スキーム１に示されるように、保護基（ＰＧ）を除去し、アルキル化することにより式Ｉの化合物（Ｘ３＝ＣＲ３）に変換され得る。
【化５３】
2015514806.tif 000058
【０１１６】
２位にα−ブロモケトン置換基を担持する置換ベンズフラン（ＸＶ）は、スキーム３に示されるように調製され得る。ｏ−ヒドロキシベンズアルデヒドＸＩＩは、有機合成の分野の当業者に公知の方法により調製され、それをクロロ、ブロモまたはトシルオキシなどの脱離基Ｑを担持する式ＸＩＩＩのケトンと縮合させ、ベンゾフランＸＩＶを得ることができる。式ＸＩＶの化合物を臭素化してブロモケトンＸＶを得、それをスキーム１に従って置換アミノヘテロサイクルＩＩＩと縮合させ、式Ｉの化合物を得ることができる。ブロモケトンＸＶはスキーム１の化合物ＩＶの具体的な下位群の化合物である。
【化５４】
2015514806.tif 000059
【０１１７】
式Ｉのベンズオキサゾール化合物は、スキーム４に示されるように、置換アミノヘテロサイクルＩＩＩと、ブロミド、ヨーダイドまたはトシレートなどの脱離基Ｚを含有する式ＸＶＩのピルビン酸エステルとから出発して調製され得る。式ＩＩＩおよびＸＶＩの化合物は共に、市販品として入手可能であるか、または当業者に既知の手段により入手可能である。縮合させ、エステルＸＶＩＩを鹸化して酸ＸＶＩＩＩを形成させた後、式ＸＩＸのアミノフェノールをカップリングさせ、式ＸＸのアミドを形成し、それを酸触媒下で環化し、式ＸＸＩのベンゾキサゾール化合物を形成する。これらの化合物は、スキーム１に示されるように、脱保護し、アルキル化され、式Ｉの化合物（Ｘ３＝ＣＲ３）を提供する。
【化５５】
2015514806.tif 000060
【０１１８】
アミノヘテロサイクルＸＸＩＶは、チオキサンテート中間体ＸＸＩＩＩを介して二硫化炭素（ＸＸＩＩ）より調製され得る。これらのアミノヘテロサイクルは、式Ｉの化合物の調製に有用である。
【化５６】
2015514806.tif 000061
【０１１９】
式Ｉの化合物（Ｙ＝−ＣＨ２ＣＨ２−）を調製するための有用な中間体である、アミノヘテロサイクルＸＸＸは、ケトエステルＸＸＶより調製され得る。ヒドラジンで環化し、つづいてＸＸＶＩを臭素を用いて酸化し、ピリダジノンＸＸＶＩＩを得る。塩素化してＸＸＶＩＩＩを形成させ、ヒドラジンで置換してＸＸＩＸを形成させ、つづいて水素化してアミノヘテロサイクルＸＸＸ（スキーム１の化合物ＩＩＩの具体的な下位群の化合物である）を得る。これらのアミノヘテロサイクルはそれ自体が式Ｉの化合物の調製に有用である。
【化５７】
2015514806.tif 000062
【０１２０】
実施例
本発明の下記に示される化合物を、本明細書に開示の方法を用いて調製し、単離して特徴付けた。実施例は本発明の範囲の一部を示すものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。実験操作において、溶液の割合は、特記されない限り、容量との関連で表される。ＮＭＲの化学シフト（δ）は百万分の一（ｐｐｍ）で報告される。生成物を以下の方法を用いて逆相解析用ＨＰＬＣにより分析した：
方法Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９ｘ１００ｍｍ、５μｍ  Ｃ１８、移動相：Ａ＝５：９５アセトニトリル：水、Ｂ＝９５：５アセトニトリル：水、修飾剤＝０.０５％ＴＦＡ、波長：２２０ｎｍ
方法Ｂ：カラム  ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＸＤＢ−Ｃ１８  ３.５ミクロン、４.６ｘ３０ｍｍ；移動相：Ａ＝ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ（９５：５：０５）、Ｂ＝ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ（５：９５：０５）
方法Ｃ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３.５ミクロン  カラム（４.６ｘ３０ｍｍ）１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配（Ａ：５％メタノール、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％水、９４.９５％メタノール、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）を３ｍＬ／分で２分間で溶出する。
方法Ｄ：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ３.５ミクロンカラム（４.６ｘ３０ｍｍ）１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配（Ａ：５％メタノール、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％ 水、９４.９５％メタノール、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）を３ｍＬ／分で２分間で溶出する。
方法Ｅ：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ３.５ミクロンカラム（４.６ｘ３０ｍｍ）１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配（Ａ：５％アセトニトリル、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％水、９４.９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）を３ｍＬ／分で２分間で溶出する。
【０１２１】
実施例１
２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化５８】
2015514806.tif 000063
１Ａ．  ５−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン
【化５９】
2015514806.tif 000064
５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（３０.００ｇ、０.１３４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中溶液に、無水炭酸カリウム粉末（１９.４１ｇ、０.１４モル）を直ちに全て添加して処理した。得られた混合物を減圧中で１０分間攪拌し、ついで窒素を流した。反応フラスコを水浴（２２℃）中に入れ、臭化ベンジル（２４.０３ｇ、０.１４モル）を１５分間にわたって滴下して加えて処理した。次に、得られた混合物を２２℃で１８時間攪拌した（ｔｌｃによれば出発物質は残っていなかった）。固体を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を減圧中で蒸発させ、残りの油を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、冷０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粘度の高いシロップを得た。酢酸エチル（５０ｍＬ）およびヘキサン（１５０ｍＬ）から結晶化させ、５−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（３５.１７ｇ）を大きな無色プリズム晶として得た。母液をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１３ｃｍ、トルエン−酢酸エチル  ０−５％溶出）に付し、さらに６.６４ｇの物質を得、４１.８１ｇ（９９％）の全収量を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１９Ｏ５として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３１５.１２２７、測定値：３１５.１３８６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）  δ  １.６８（ｓ，６Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝２.０３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄ，Ｊ＝２.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.３６（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.５２（ブロードなｄ，２Ｈ）
【０１２２】
１Ｂ．  ２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
【化６０】
2015514806.tif 000065
５−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（実施例１Ａ、６.７６ｇ、２１.５ミリモル）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン中１．５Ｍ溶液（４３ｍＬ、６４．５ミリモル）を２０分間にわたって滴下して加えて処理した。次に得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を１５分間にわたって滴下し、つづいて１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を１５分間にわたって滴下して注意して添加することで反応混合物をクエンチした。次に、冷却浴を取り外し、さらに１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）を２０分間にわたって添加した。ついで、混合物を２２℃で２時間攪拌し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を集め、水相（ｐＨ約１）をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。残りの油をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）で希釈し、０.１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で処理し、２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で蒸発させて清澄な油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１３ｃｍ、トルエン溶出）に付し、４.０８ｇ（収率７３％）の標記アルデヒドを清澄な油状物として得、それを放置して固化させた。
ＬＣ（方法Ｃ）：２.２３７分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１５Ｏ４として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２５９.０９６５、測定値：２５９.１１５３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）  δ  ３.８０（ｓ，３Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３−７.４（ｍ，５Ｈ）、１０.１５（ｓ，１Ｈ）、１２.４９（ｓ，１Ｈ）
【０１２３】
１Ｃ．  １−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン
【化６１】
2015514806.tif 000066
２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（実施例１Ｂ、３.４６ｇ、１３.４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、無水炭酸セシウム粉末（４.５８ｇ、１４.０５ミリモル）を直ちにすべて添加して処理した。得られた混合物を減圧中で１０分間攪拌し、ついで窒素を流した。反応フラスコを水浴（２２℃）中に入れ、クロロアセトン（１.７４ｇ、１８.７ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えて処理した。次に得られた混合物を２２℃で１８時間攪拌した（ｔｌｃによれば、出発アルデヒドは残っておらず、中間体のアルキル化アルデヒドが形成された）。固体を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を減圧中で蒸発させ、残りの油を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、冷０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粘度の高いシロップを得た。このシロップをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０.２ｇ）で処理し、２０℃で１時間攪拌した（ｔｌｃは中間体のアルキル化アルデヒドがベンゾフランに完全に環化したことを示した）。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粘度の高いシロップを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１２ｃｍ、トルエン−酢酸エチル２−４％での溶出）に付し、標記ベンゾフラン（３.５１ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）から再結晶し、標記物質を大きな黄色プリズム晶として得た（３.１５ ｇ）。
ＬＣ（方法Ａ）：２.１４８分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１７Ｏ４として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２９７.１１２１、測定値：２９７.１０９２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）  δ  ２.５１（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ブロードなｓ，１Ｈ）、７.３４（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.３９（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４４（ブロードなｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２４】
１Ｄ．  １−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン
【化６２】
2015514806.tif 000067
磁気攪拌棒を入れ、窒素雰囲気でパージされている２５０ｍＬの三ツ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を、つづいてリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（９.３ｍＬ、９.３ミリモル）を充填した。該混合物を−７８℃に冷却し、１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例１Ｃ、２.４０ｇ、８.１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって滴下して加えて処理した。ついで、得られた混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。次に、クロロトリメチルシラン（１.１８ｍＬ、９.３１ミリモル）を５分間にわたって滴下し、得られた溶液を−７８℃で別に２０分間攪拌した。ついで、冷却浴を取り外し、混合物を３０分間にわたって室温にまで加温した。次に、酢酸エチル（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）および氷の冷溶液に添加することにより、該反応混合物をクエンチした。有機相を無水硫酸マグネシウムで（磁気攪拌装置で攪拌しながら）速やかに乾燥し、減圧中で蒸発させ、シリルエノールエーテルを油状物として得、それをトルエン（２０ｍＬ）と共蒸発させた。次に該シリルエノールエーテルを乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、−２０℃に冷却し、固形炭酸水素ナトリウム（０.１０ｇ）を、つづいてＮ−ブロモコハク酸イミド（１.４４ｇ、８.１ミリモル）を１５分間にわたって少しずつ添加して処理した。反応混合物を２時間にわたって０℃に加温し、ついで酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウムを添加することでクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて橙色油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１２ｃｍ、トルエン−酢酸エチル０−５％での溶出）に付し、標記ブロモメチルケトン（２.６２ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）からの再結晶に付し、黄色プリズム晶（２.３０ｇ）を得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.９７７分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＯ４として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３７５.０２２６、測定値：３７５.０２７７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）  δ  ３.８４（ｓ，３Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ブロードなｓ，１Ｈ）、７.３５（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.４０（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４４（ブロードなｄ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）
【０１２５】
１Ｅ．   ６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化６３】
2015514806.tif 000068
１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例１Ｄ、３.００ｇ、８.０ミリモル）および５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１.６５ｇ、９.１６ミリモル）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中混合物を、磁気攪拌棒を入れた圧力フラスコ中、７８−８０℃で１８時間加熱した（２０分後に均質となり、その２時間後に沈殿物を形成した）。次に、冷却混合物を２０ｍＬのマイクロ波用バイアル（５本）に移し、マイクロ波装置にて３０分間１５０℃に加熱した。ついで、各バイアルをジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。フラクションを合わせ、減圧中で濃縮した。橙褐色の残りの固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１０ｃｍ、溶解度が低いためジメクロロメタンでのゆっくりした溶出）に付し、１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノンでいくらか汚染される標記イミダゾチアジアゾール（２.９６ｇ）を得た。該固体材料を酢酸エチル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧中で乾燥し、純粋な標記イミダゾチアジアゾールを灰白色固体（２.３４ｇ、収率６４％）を得、それをそのまま次工程に用いる。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.１８８分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４５６.００１７５、測定値：４５６.００３９７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）  δ  ３.８２（ｓ，３Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝１.６７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ブロードなｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.３８（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４５（ブロードなｄ，２Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）
【０１２６】
１Ｆ．  ６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化６４】
2015514806.tif 000069
６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例１Ｅ、２.３０ｇ、５.０４ミリモル）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）およびメタノール（４５ｍＬ）の混合物中溶液に、ナトリウムメトキシド（０.２ミリモル）のメタノール中２５重量％溶液（４.２ｍＬ）を２２℃で一度に加えて処理した。メタノール（４５ｍＬ）をさらに加え、該混合物を１時間攪拌した。１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３ｘ１０ｃｍ、ジクロロメタン−酢酸エチル０−４％での溶出）に付し、標記化合物（１.７０ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。この物質を酢酸エチル（グラム当たり３０ｍＬ）から再結晶し、白色針状晶を得た（８０％回収）。
ＬＣ（方法Ａ）：２.２９３分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４０８.１０１３、測定値：４０８.１０２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）  δ  ３.８１（ｓ，３Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝１.７５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ブロードなｓ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.３７（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４５（ブロードなｄ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）
【０１２７】
１Ｇ．  ６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール
【化６５】
2015514806.tif 000070
６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例１Ｆ、１.２５０ｇ、３.０６ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（３.１７ｇ、２１.４ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次に直ちに（結晶化を回避するために）三塩化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液（８ｍＬ、８ミリモル）を３分間にわたって滴下して加えて処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、炭酸水素ナトリウム（６ｇ）の水（１００ｍＬ）中溶液を一度に添加して反応混合物をクエンチした。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。形成した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。濾過ケーキを無水エタノール（１５ｍｌ）に浸し、ついで吸引乾燥した。次に得られた白色固体を減圧下で２４時間乾燥し、純粋な（ｈｐｌｃによれば＞９５％）標記物質（０.７８８ｇ、収率８０％）を得た。濾液および洗浄液を合わせ、ジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、有機相が固体が外見上懸濁しておらず清澄となるまで、温水槽で攪拌した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、まだ温かい間に速やかに濾過した。濾液を蒸発させ、残渣（生成物およびヘキサメチルベンゼン）をトルエン（２０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を集め、トルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、標記物質（０.１８６ｇ、１９％収率、合わせた収率９９％）を黄褐色固体（ｈｐｌｃによれば＞９５％）として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.４４４分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１２Ｎ３Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３１８.０５４３、測定値：３１８.０５７８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）  δ  ３.７１（ｓ，３Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、６.２１（ｄ，Ｊ＝１.８７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ブロードなｓ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、９.９６（ｓ，１Ｈ）
【０１２８】
実施例１．  ２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化６６】
2015514806.tif 000071
１６ｘ１００ｍｍのウィートン試験管に、（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール（２８ｍｇ、０.１５０ミリモル）を、つづいて６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、１６ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０.１００ミリモル）を加えた。そのバイアルをセプタムキャップで栓をした。次に空気を抜き、該バイアルにＮ２をパージした。ついで該反応混合物にＤＩＡＤ（３９μＬ、０.２００ミリモル）をシリンジを通して、つづいてＴＨＦ（０.５ｍＬ、０.１Ｍ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、ついでＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）に置き、４０℃で２時間乾燥した。粗製物質をＤＭＦ（１.５ｍＬ）に溶かし、分取用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９ｘ１００ｍｍ、５μｍ  Ｃ１８、移動相：Ａ＝５：９５  アセトニトリル：水、Ｂ＝９５：５  アセトニトリル：水、修飾剤＝０.０５％ＴＦＡ、波長：２２０ｎｍ）で精製し、標記物質（０.６３ｍｇ、２％）を得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.７５分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４８５.１１５８、測定値：４８６.０４
【０１２９】
実施例２
２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化６７】
2015514806.tif 000072
２Ａ．  （３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール
【化６８】
2015514806.tif 000073
４ｍＬのバイアルにて、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１６１ｍｇ、０.８４８ミリモル）および（３−ヨードフェニル）メタノール（０.１ｍＬ、０.７８７ミリモル）の１−プロパノール（１.５ｍＬ、１９.９７ミリモル）中混合物に、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１.３ｍｇ、５.７９マイクロモル）、トリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０.０１５ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０.５６ｍＬ、１.１２０ミリモル）および水（０.３７ｍＬ、２０.５４ミリモル）を窒素下で連続して添加した。混合物を９５℃で４時間攪拌した。該混合物を水でクエンチし、生成物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３：水（１：１）で２回、食塩水で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を用いるＩＳＣＯで精製し、標記物質（１９２ｍｇ、９７％）を清澄油として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.０９９分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋−Ｈ２Ｏ  ｍ／ｚ  計算値：２３５.０８１３、測定値：２３５.０７５３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）ｐｐｍ  ７.９１−８.０１（ｍ，２Ｈ） ７.６７−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.６１（ｄｔ，Ｊ＝７.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.４５（ｍ，１Ｈ）、４.７４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３０】
実施例２．  ２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化６９】
2015514806.tif 000074
１０ｍＬの丸底フラスコにて、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、２８ｍｇ、０.０８８ミリモル）にベンゼンを加え、該混合物を３０秒間超音波処理し、減圧中で濃縮した。この操作を一度繰り返し、出発物質中の微量な水を除去した。トリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０.２２１ミリモル）を加え、該混合物を高真空下で１０分間乾燥した。この混合物に、（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（実施例３Ａ、７０ｍｇ、０.２７８ミリモル）およびＴＨＦ（１.５ｍＬ）を加え、該混合物を５分間超音波処理に付した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０４５ｍＬ、０.２３１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を５分間にわたって滴下し、その黄色溶液を３０分間超音波処理に付し、室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、ＡＣＮ／水中で凍結乾燥した後、標記物質（２８ｍｇ、５８％）をライトベージュ色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.５９分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５５２.１１９９、５５３.１２３、測定値：５５２.１２２１、５５２.１２４１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.０１−８.０４（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝２.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）
【０１３１】
ベンジル型アルコールの調製
次のベンジル型アルコールを、実施例２Ａに記載の操作に従って、（３−ヨードフェニル）メタノールおよび対応するボロン酸を用いて調製し、それを指示される実施例の化合物を調製するのに使用した。
【表２−１】
2015514806.tif 000075
【表２−２】
2015514806.tif 000076
【０１３２】
実施例３
２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化７０】
2015514806.tif 000077
３Ａ．  （３−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール
【化７１】
2015514806.tif 000078
４ｍＬのバイアルにて、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０.９ｍｇ、４.０１マイクロモル）、トリフェニルホスフィン（２.７ｍｇ、１０.２９マイクロモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０.５５ｍＬ、１.１００ミリモル）および水（０.３ｍＬ、１６.６５ミリモル）を、窒素下、２−ブロモピリミジン（１２０ｍｇ、０.７５５ミリモル）および（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１２１ｍｇ、０.７９６ミリモル）の１−プロパノール（１.５ｍＬ、１９.９７ミリモル）中混合物に続けて添加した。該混合物を９５℃で２.５時間攪拌した。該混合物を水でクエンチし、生成物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記物質（５２ｍｇ、３７％）を清澄な油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.３７２分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：１８７.０８６６、測定値：１８７.０８９８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）ｐｐｍ  ８.８７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.４７−８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.３７（ｄｔ，Ｊ＝７.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８−４.７９（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３３】
実施例３．  ２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化７２】
2015514806.tif 000079
１０ｍＬの丸底フラスコにて、ベンゼンを６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、３０ｍｇ、０.０９５ミリモル）に加え、該混合物を３０秒間超音波処理に付し、減圧中で濃縮し、出発物質中の微量の水を除去した。トリフェニルホスフィン（６２ｍｇ、０.２３６ミリモル）を添加し、該混合物を高真空下で１０分間乾燥した。（３−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール（実施例４Ａ、５０ｍｇ、０.２６９ミリモル）およびＴＨＦ（１.５ｍＬ）を加え、該混合物を５分間超音波処理に付した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０４５ｍＬ、０.２３１ミリモル）を５分間にわたって滴下して加え、黄色溶液を３０分間超音波処理に付し、室温で週末にわたって攪拌した。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。その物質（９２％純度）をＤＭＦに溶かし、逆相ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）のＳＢ−Ｃ１８カラム（２１.２ｘ１００ｍｍ）で精製し、ＭｅＯＨ−水−０.１％ ＴＦＡ（６分間で５０％→１００％のグラジエントのＭｅＯＨ）で溶出した。フラクションを集め、減圧中で濃縮し、ＡＣＮ／水で凍結乾燥し、標記物質（２０ｍｇ、４４％）を黄色がかった固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３８４分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４８６.１２３１、測定値：４８６.１２５１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８.９３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.５０−８.６０（ｍ，１Ｈ）、８.３３−８.４２（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）
【０１３４】
ベンジル型アルコールの調製
次のベンジル型アルコールを、実施例３Ａに記載の操作に従って、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸および対応するブロミドまたはヨーダイドを用いて調製し、それを指示される実施例の化合物を調製するのに使用した。
【表３−１】
2015514806.tif 000080
【表３−２】
2015514806.tif 000081
【表３−３】
2015514806.tif 000082
【表３−４】
2015514806.tif 000083
【表３−５】
2015514806.tif 000084
【表３−６】
2015514806.tif 000085
【表３−７】
2015514806.tif 000086
【表３−８】
2015514806.tif 000087
【表３−９】
2015514806.tif 000088
【表３−１０】
2015514806.tif 000089
【表３−１１】
2015514806.tif 000090
【表３−１２】
2015514806.tif 000091
【表３−１３】
2015514806.tif 000092
【表３−１４】
2015514806.tif 000093
【表３−１５】
2015514806.tif 000094
【表３−１６】
2015514806.tif 000095
【表３−１７】
2015514806.tif 000096
【表３−１８】
2015514806.tif 000097
【表３−１９】
2015514806.tif 000098
【表３−２０】
2015514806.tif 000099
【表３−２１】
2015514806.tif 000100
【表３−２２】
2015514806.tif 000101
【表３−２３】
2015514806.tif 000102
【表３−２４】
2015514806.tif 000103
【表３−２５】
2015514806.tif 000104
【表３−２６】
2015514806.tif 000105
【表３−２７】
2015514806.tif 000106
【０１３５】
実施例４〜６１
次のさらなる実施例を、下記の適当なベンジル型アルコールを使用する実施例１〜３に記載の方法を用いて調製し、単離し、特徴付けた。
【表４−１】
2015514806.tif 000107
【表４−２】
2015514806.tif 000108
【表４−３】
2015514806.tif 000109
【表４−４】
2015514806.tif 000110
【表４−５】
2015514806.tif 000111
【表４−６】
2015514806.tif 000112
【表４−７】
2015514806.tif 000113
【表４−８】
2015514806.tif 000114
【表４−９】
2015514806.tif 000115
【表４−１０】
2015514806.tif 000116
【表４−１１】
2015514806.tif 000117
【表４−１２】
2015514806.tif 000118
【表４−１３】
2015514806.tif 000119
【表４−１４】
2015514806.tif 000120
【表４−１５】
2015514806.tif 000121
【表４−１６】
2015514806.tif 000122
【表４−１７】
2015514806.tif 000123
【表４−１８】
2015514806.tif 000124
【表４−１９】
2015514806.tif 000125
【表４−２０】
2015514806.tif 000126
【表４−２１】
2015514806.tif 000127
【表４−２２】
2015514806.tif 000128
【表４−２３】
2015514806.tif 000129
【表４−２４】
2015514806.tif 000130
【表４−２５】
2015514806.tif 000131
【表４−２６】
2015514806.tif 000132
【表４−２７】
2015514806.tif 000133
【表４−２８】
2015514806.tif 000134
【表４−２９】
2015514806.tif 000135
【表４−３０】
2015514806.tif 000136
【表４−３１】
2015514806.tif 000137
【０１３６】
実施例６２
６−（４−（（３−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）ベンジル）オキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化７３】
2015514806.tif 000138
６２Ａ．  ３−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸
【化７４】
2015514806.tif 000139
４ｍＬのバイアルにて、酢酸パラジウム（４.９ｍｇ、０.０２２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１２.１ｍｇ、０.０４６ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０.９６ｍＬ、１.９２０ミリモル）および水（０.３ｍＬ、１６.６５ミリモル）を、窒素下、２−ブロモ−５−メトキシピリジン（０.１ｍＬ、０.８１４ミリモル）および３−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸（１４８ｍｇ、０.８０５ミリモル）の１−プロパノール（１.５ｍＬ、１９.９７ミリモル）中混合物に続けて添加した。該混合物を９５℃で終夜攪拌した。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、該生成物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。水相を１０％ＮａＯＨでｐＨ７に中和し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を合わせて、水で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。水相中で懸濁している白色固体を濾過し、２つの生成物を一緒に混合し、標記物質を白色固体として得、それをそのまま用いた。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.７４７分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）  δ  ｐｐｍ  ８.５４−８.５８（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄ，Ｊ＝３.１、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.３、２.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝９.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、２.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）
【０１３７】
６２Ｂ．  （３−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）メタノール
【化７５】
2015514806.tif 000140
０℃で窒素下、水素化アルミニウムリチウム（１１５ｍｇ、３.０３ミリモル）を、３−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（実施例６２Ａ、１５０ｍｇ、０.６０７ミリモル）／ＴＨＦ（６ｍＬ、７３.２ミリモル）に１０分間にわたって少しずつ添加し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。該反応物を水（１.５ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間攪拌した。それをセライト（登録商標）で濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させた。フラクションを集め、濃縮し、標記物質を黄色油状物（９６ｍｇ、９６％）として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.３４６分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１３ＦＮＯ２として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２３４.０９２５、測定値：２３４.０９６２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）  δ  ｐｐｍ  ８.３５−８.３９（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、３.１Ｈz、１Ｈ）、７.１０−７.１６（ｍ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
【０１３８】
実施例６２．  ６−（４−（（３−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）ベンジル）オキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化７６】
2015514806.tif 000141
１０ｍＬの丸底フラスコにて、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、５１ｍｇ、０.１６１ミリモル）、（３−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（実施例６２Ｂ、９６ｍｇ、０.４１２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１０６ｍｇ、０.４０４ミリモル）の混合物を、高真空下で１０分間乾燥した。ＴＨＦ（１.５ｍＬ）を加え、該混合物を１５分間超音波処理に付した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０８ｍＬ、０.４１１ミリモル）／ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を１５分間にわたって少しずつ添加し、その黄色溶液を３０分間超音波処理に付し、室温で１時間３０分攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させた。フラクションを濃縮し、ＡＣＮで１回トリチュレートし、ＡＣＮ／水で凍結乾燥し、標記物質をベージュ色固体（５８ｍｇ、６８％）として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３７６分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ４Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５３３.１３２８、測定値：５３３.１３１８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.４０（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.０２−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.８３−６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）
【０１３９】
次のベンジル型アルコールを、実施例６２Ａおよび６２Ｂに記載の操作に従って、３−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸または（３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸および対応するブロミドを用いて調製した。
【表５】
2015514806.tif 000142
【０１４０】
実施例６３
２−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（６−メトキシ−４−（（３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化７７】
2015514806.tif 000143
６３Ａ．  ５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化７８】
2015514806.tif 000144
一般的方法：文献に記載の操作を修飾して用いた（He,J.ら、Chinese Chemical Letters, 19：1281（2008）を参照のこと）。すなわち、チオセミカルバジド（４.９７ｇ、５４.５ミリモル）のジオキサン（４５ｍＬ）中氷冷懸濁液に、２，２−ジフルオロプロパン酸（４.５０ｇ、４０.９ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。得られた粘度の高い灰白色のスラリーに、ＰＯＣｌ３（４.９９ｍＬ、５４.５ミリモル）を滴下し、ついで冷却浴を取り外し、該混合物を室温で１時間攪拌した。次に容器を密封し、その混合物を９０−９５℃（油浴温度）で５時間加熱した。得られた混濁した混合物を減圧下で濃縮し、その濃縮物を氷水（１５０ｍＬ）に注いだ。この混合物を４０％水性ＮａＯＨで約ｐＨ９の塩基性にし、得られたスラリーを濾過し、残渣を水で、ついでエーテルで、最後にヘキサンで洗浄した。残渣を減圧中で乾燥し、標記化合物（４.３１ｇ、６４％）を白色固体として得、それを次工程にそのまま用いた。
ＬＣ（方法Ａ）：１.０４５分
ＬＣＭＳ：Ｃ４Ｈ５Ｆ２Ｎ３Ｓとして、計算値：１６５.０２；測定値：１６６.０４（Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.６９（ｓ，２Ｈ）、２.０６（ｔ，Ｊ＝１９.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４１】
６３Ｂ．  ６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化７９】
2015514806.tif 000145
反応物を２つの２０ｍＬのバイアルに分けた。１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例１Ｄ、７７５ｍｇ、２.０６５ミリモル）および５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例６３Ａ、４５０ｍｇ、２.７２ミリモル）を２−プロパノール（２４ｍＬ、３１２ミリモル）に懸濁させ、８０℃で１７時間加熱した。５分後、溶液は均質となり、一夜攪拌した後に沈殿物が出現した。次に、冷却した混合物を２つの２０ｍＬマイクロ波用バイアルに移し、ついで１５０℃で３０分間加熱した。混合物を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。得られた橙色固体をＭｅＯＨで２回トリチュレートし、標記物質（５３９ｍｇ、５９％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.４５７分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４４２.１０３１、測定値：４４２.１０６４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８.７２（ｓ，１Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｔｔ，Ｊ＝７.４、１.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｔｔ，Ｊ＝７.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝２.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｔ，Ｊ＝１９.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４２】
６３Ｃ．  ２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾフラン−４−オール
【化８０】
2015514806.tif 000146
６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例６３Ｂ、０.５３４ｇ、１.２１０ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（１.２６４ｇ、８.５３ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍＬ、１２４３ミリモル）中混合物を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次に直ちに（結晶化を回避するために）、ジクロロメタン中１．０Ｍ  三塩化ホウ素混合物（３.２ｍＬ、３.２０ミリモル）を３分間にわたって滴下して加えて処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１.０Ｍ、１.０ｍＬ、１.００ミリモル）を再び加え、該混合物をさらに１.５時間攪拌した。次に、炭酸水素ナトリウム（２.４ｇ）の水（４０ｍＬ）中溶液を一度に添加することにより反応混合物をクエンチした。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で続けて洗浄した。濾過ケーキを無水エタノールに浸し、吸引乾燥した。得られた白色固体を週末にわたりＰ２Ｏ５上の減圧下で乾燥し、標記物質（３１２ｍｇ、７３％）を得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.１３４分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３５２.０５６２、測定値：３５２.０５７９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０.０９（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｄｄ，Ｊ＝２.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｔ，Ｊ＝１９.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４３】
実施例６３．  ２−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（６−メトキシ−４−（（３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化８１】
2015514806.tif 000147
１０ｍＬの丸底フラスコにて、ベンゼンを２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾフラン−４−オール（実施例６３Ｃ、２６ｍｇ、０.０７４ミリモル）に加え、該混合物を３０秒間超音波処理に付し、減圧中で濃縮し、出発物質中に含まれる微量な水を除去した。トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ、０.１８７ミリモル）および（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール（４３ｍｇ、０.２３１ミリモル）を加え、該混合物を高真空下で１０分間乾燥した。ＴＨＦ（１.２ｍＬ）を加え、混合物を５分間超音波処理に付した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.０３５ｍＬ、０.１８０ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を５分間にわたって滴下して加え、その黄色溶液を室温で週末にわたって攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させた。フラクションを集め、減圧中で濃縮し、ＡＣＮ／水にて凍結乾燥し、標記物質を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.４２６分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５２０.１２４９、測定値：５２０.１２４８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９.２１（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，２Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.８０−６.９３（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｔ，Ｊ＝１９.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４４】
実施例６４
（Ｓ）−２−（１−フルオロエチル）−６−（６−メトキシ−４−（（３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化８２】
2015514806.tif 000148
６４Ａ．  （Ｓ）−５−（１−フルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化８３】
2015514806.tif 000149
３５０ｍＬの密封式圧力容器にチオセミカルバジド（１１.１７ｇ、１２２.５ミリモル）および乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）を充填し、該混合物をＮ２雰囲気下で０℃で冷却した。この迅速に攪拌して混合物に、（Ｓ）−２−フルオロプロパン酸（９.４０ｇ、１０２.１ミリモル、Fritz-Langhals,E.、Tetrahedron Asymmetry、981（1994））のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物に、ＰＯＣｌ３（１１.２２ｍＬ、１２２.５ミリモル）を滴下し、次に冷却浴を取り外し、粘度の高い白色スラリーを室温で１時間攪拌した。次に、容器を密封し、該混合物を９０−９５℃（油浴温度）で５時間加熱した。冷却混合物を室温で１４時間攪拌し（注：この操作は単に便宜のためであり、任意操作である）、次に上澄み（２相混合物）をデカントし、減圧下で濃縮した。下相を氷水（２５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、次に上記の濃縮物も添加した。この混合物を本質的に均質な（混濁した）溶液であるまで迅速に攪拌し、次に５０％水性ＮａＯＨを用いてｐＨ９−９.５の塩基性にした。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した（注：このベージュ色固体のＬＣは該ケーキがほんの微量の目的生成物を含有することを示すだけで、そのためにさらに実験されることはなかった）。次に、合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させてクリーム色固体（１０.５８ｇ、７０％）を得、それはＬＣおよびＬＣＭＳによれば本質的に純粋な生成物であった。この物質をさらに精製することなくそのまま使用した。分析用試料をフラッシュクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ／０−２０％（ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９：１）−ＤＣＭ］で精製し、白色固体を得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：０.６０８分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ４Ｈ６ＦＮ３Ｓとして、ｍ／ｚ  計算値：１４７.０３；測定値：１４８.０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ   ７.３８（ｓ，２Ｈ）、５.８２（ｄｑ，Ｊ＝６.４、４８.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５（ｄｄ，Ｊ＝６.４、２４.０Ｈｚ，３Ｈ）
キラルＬＣ：  Ｓ：Ｒ＝９５：５
【０１４５】
６４Ｂ．  （Ｓ）−６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化８４】
2015514806.tif 000150
２０ｍＬバイアルにて、１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例１Ｄ、４０７ｍｇ、１.０８５ミリモル）および（Ｓ）−５−（１−フルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２０２ｍｇ、１.３７３ミリモル）を２−プロパノール（１０ｍＬ、１３０ミリモル）に懸濁させ、８０℃で１８時間加熱した。５分後、溶液は均質になった。攪拌を続けると沈殿物が現れた。その冷却混合物を２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに移し、ついで１５０℃で３０分間加熱した。混合物を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）ＧＯＬＤ４０ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させた。フラクションを合わせ、得られた橙色固体をＡＣＮで２回トリチュレートし、標記物質を淡黄色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.４０３分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４２４.１１２６；測定値：４２４.１１４６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ８.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、６.８３−６.８５（ｍ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｄｑ，Ｊ＝４７.１、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｄｄ，Ｊ＝２４.５、６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４６】
６４Ｃ．  （Ｓ）−２−（２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾフラン−４−オール
【化８５】
2015514806.tif 000151
（Ｓ）−６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例６４Ｂ、０.１５２ｇ、０.３５９ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（０.３７４ｇ、２.５２ミリモル）のジクロロメタン（２４ｍＬ、３７３ミリモル）中混合物を窒素雰囲気下下で−７８℃に冷却し、次に直ちに（結晶化を回避するために）ジクロロメタン中１．０Ｍの三塩化ホウ素（１ｍＬ、１.０００ミリモル）を３分間にわたって滴下して加えて処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（０.７１ｇ）の水（１２ｍＬ）中溶液を一度に添加することでクエンチした。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。形成した固体を濾過し、水（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）で続けて洗浄した。濾過ケーキを無水エタノールに浸し、吸引乾燥した。得られた白色固体を減圧下Ｐ２Ｏ５上で３６時間乾燥した。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.０３８分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ３Ｏ３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３３４.０６５６；測定値：３３４.０６８０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ１０.０６（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.２６−６.２８（ｍ，１Ｈ）、６.１６（ｄｑ，Ｊ＝４６.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｄｄ，Ｊ＝２４.７、６.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４７】
実施例６４．  （Ｓ）−２−（１−フルオロエチル）−６−（６−メトキシ−４−（（３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化８６】
2015514806.tif 000152
１０ｍＬの丸底フラスコにて、ベンゼンを（Ｓ）−２−（２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾフラン−４−オール（実施例６４Ｃ、１７ｍｇ、０.０５１ミリモル）に加え、混合物を３０秒間超音波処理に付し、減圧中で濃縮し、出発物質中に含まれる微量な水を除去した。トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０.１１４ミリモル）および（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール（３３ｍｇ、０.１７７ミリモル）を加え、混合物を高真空下で１０分間乾燥した。ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで該混合物を攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.０２５ｍＬ、０.１２９ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を５分で滴下して加え、その黄色溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させ、フラクションを集め、減圧中で濃縮し、ＡＣＮで１回トリチュレートし、ＡＣＮ／水にて凍結乾燥し、標記物質を淡黄色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３３１分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５０２.１３４４；測定値：５０２.１３５３
【０１４８】
実施例６５
６−（４−（（５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化８７】
2015514806.tif 000153
６５Ａ．  （５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール
【化８８】
2015514806.tif 000154
５−ブロモニコチン酸エチル（１.００３ｇ、４.３６ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ、３７１ミリモル）中冷却溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.６５２ｇ、１７.２３ミリモル）を１０分で少しずつ添加した。反応液を０℃で３０分間攪拌した。該反応液を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を８０ｇのＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）カラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記物質（０.４７７ｇ、５４％）を清澄油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：０.７５６分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ７ＢｒＮＯとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：１８７.９７；測定値：１９０.０、１９１.０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）  δ  ｐｐｍ  ８.５０−８.５８（ｍ，２Ｈ）、７.９３−７.９８（ｍ，１Ｈ）、４.６７−４.７４（ｍ，２Ｈ）、４.４８−４.５６（ｍ，１Ｈ）
【０１４９】
６５Ｂ．  （５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
【化８９】
2015514806.tif 000155
２ｍＬのバイアルにて、酢酸パラジウム（５.５ｍｇ、０.０２４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１３.２ｍｇ、０.０５０ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０.６３ｍＬ、１.２６０ミリモル）および水（０.３５ｍＬ、１９.４３ミリモル）を、窒素下、フラン−３−イルボロン酸（実施例６５Ａ、１１２ｍｇ、１.００１ミリモル）および（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１７０ｍｇ、０.９０４ミリモル）の１−プロパノール（１.７５ｍＬ、２３.３０ミリモル）中混合物に続けて添加した。該混合物を９５℃で３０分間攪拌し、反応物を室温で終夜攪拌した。該混合物を水でクエンチし、その生成物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を用いてシリカゲル上で精製した。フラクションを濃縮した後、標記物質（１４９ｍｇ、９４％）を淡黄色油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：０.７０２分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ２として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：１７６.０７；測定値：１７６.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）  δ  ｐｐｍ  ８.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１−８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝２.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１５０】
実施例６５．  ６−（４−（（５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化９０】
2015514806.tif 000156
１０ｍＬの丸底フラスコにて、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、４５ｍｇ、０.１４２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０.３８１ミリモル）の混合物を高真空で１０分間乾燥した。ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を加え、該混合物を１０分間超音波処理に付した。（５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例６５Ｂ、６１ｍｇ、０.３４８ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０８ｍＬ、０.４１１ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中混合物を１０分で少しずつ添加し、その黄色溶液を２０分間超音波処理に付し、室温で２時間攪拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。フラクションを濃縮し、ＡＣＮで２回トリチュレートし、不純なベージュ色固体を得た。残渣を２回目もＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。フラクションを濃縮し、ＡＣＮでトリチュレートし、ＡＣＮ／水にて凍結乾燥し、標記物質（１２ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.０９６分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ１９Ｎ４Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４７５.１０７１；測定値：４７５.１２２４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ：８.８８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.３６−８.３７（ｍ，１Ｈ）、８.１６（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝２.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）
【０１５１】
次のベンジル型アルコールを、実施例６５Ａおよび６５Ｂに記載の操作に従い、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールおよび対応するボロン酸を用いて調製し、指示される実施例の化合物の調製に使用した。
【表６−１】
2015514806.tif 000157
【表６−２】
2015514806.tif 000158
【０１５２】
実施例６６
６−（４−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メトキシベンジル）オキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化９１】
2015514806.tif 000159
６６Ａ．  （３−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノール
【化９２】
2015514806.tif 000160
ホウ素メチルスルフィド複合体（１.４ｍＬ、１４.００ミリモル）を、窒素下、室温で３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（０.８６６ｇ、３.７５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ、２４４ミリモル）中溶液に滴下した。得られた混合物を６５℃で５時間攪拌した。０℃で、水を滴下して加え、反応混合物を減圧中で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔにて希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。標記物質（０.７４６ｇ、９２％）を、フラクションの濃縮後に、白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.７４９分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）  δ  ｐｐｍ  ７.１１（ｄｑ，Ｊ＝２.１、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄｑ，Ｊ＝２.３、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７−４.６３（ｍ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）
【０１５３】
６６Ｂ．  （３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メトキシフェニル）メタノール
【化９３】
2015514806.tif 000161
４ｍＬのバイアルにて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.００５１ｇ、０.０２３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.０１２ｇ、０.０４６ミリモル）、２Ｍ  炭酸ナトリウム（０.６２ｍＬ、１.２４０ミリモル）および水（０.３ｍＬ、１６.６５ミリモル）を、窒素下、（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノール（実施例６６Ａ、０.１９１ｇ、０.８８０ミリモル）および６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（０.１５１ｇ、０.９６０ミリモル）の１−プロパノール（１.５ｍＬ、１９.９７ミリモル）中混合物に続けて加えた。該混合物を８５℃で３０分間攪拌し、水でクエンチした。生成物をＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を４０ｇＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）カラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、所望の化合物（０.０５５ｇ、２５％）を無色油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.７９７分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮＯ２として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２５０.０６；測定値：２５０.０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）  δ  ｐｐｍ  ８.６８（ｄｄ，Ｊ＝２.７、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝２.２、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）
【０１５４】
実施例６６．  ６−（４−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メトキシベンジル）オキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化９４】
2015514806.tif 000162
２０ｍＬバイアルにて、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、０.０４４ｇ、０.１３９ミリモル）および（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メトキシフェニル）メタノール（実施例６６Ａ、０.０５５ｇ、０.２２０ミリモル）の混合物を高真空下で５分間乾燥した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.０８５ｍＬ、０.３４５ミリモル）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、該混合物を窒素下で１０分間超音波処理に付した。１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.０８８ｇ、０.３４９ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって滴下して加え、その不均一な混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２にて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。フラクションを合わせ、濃縮して残渣を得、それを再びＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製した。所望の生成物（０.０５６ｇ、７４％）を、フラクションを濃縮し、ＣＡＮ／水にて凍結乾燥した後に、灰白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.５１８分
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５４９.０９９４；測定値：５４９.１００６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.７４−８.７９（ｍ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.９９−７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.８１−６.８６（ｍ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）
【０１５５】
次のベンジル型アルコールを、実施例６６Ａおよび６６Ｂに記載の操作に従い、（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノールおよび対応するボロン酸を用いて調製し、実施例７１の化合物の調製に使用した。
【表７】
2015514806.tif 000163
【０１５６】
実施例６７〜８０
さらに次の実施例を上記される方法を用いて調製し、単離し、特徴付けた。
【表８−１】
2015514806.tif 000164
【表８−２】
2015514806.tif 000165
【表８−３】
2015514806.tif 000166
【表８−４】
2015514806.tif 000167
【表８−５】
2015514806.tif 000168
【表８−６】
2015514806.tif 000169
【表８−７】
2015514806.tif 000170
【０１５７】
実施例８１
４−（（３−（フラン−３−イル）ベンジル）オキシ）−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化９５】
2015514806.tif 000171
８１Ａ．  エチル  ２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート
【化９６】
2015514806.tif 000172
２−アミノ−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール（２５ｇ、０.１７モル）、エチル  ３−ブロモピルベート（２３.７ｍＬ、０.１８９モル）およびエタノール（１２５ｍＬ）の混合物を３５０ｍＬの密封可能な容器中１５０℃（油浴温度）で２０分間加熱した。冷却した混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル−飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を洗浄（食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮乾固した。残渣を最少量のジクロロメタンに溶かし、得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを少量のジクロロメタンで洗浄した。固体を減圧中で乾燥し、アミノ−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール（３.７２ｇ、１５％）を回収して得た。濾液を濃縮乾固し、残渣を最少量の熱エタノールから結晶化し、標記化合物をベージュ色結晶固体（１０.８ｇ、０.０４４モル、２６％）として得た。
ＬＣ（方法Ｅ）：１.２６７分
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz、３Ｈ）
【０１５８】
８１Ｂ．  ２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸
【化９７】
2015514806.tif 000173
エチル  ２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート（実施例８１Ａ、０.１０６ｇ、０.４３４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＯＴＭＳ（０.６０８ｍＬ、０.６０８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＡｃＯＨでｐＨ＝３の酸性にした。反応混合物を濃縮乾固し、Ｈ２Ｏでトリチュレートした（１分間超音波処理に付した）。得られた明黄色沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、標記物質（５８ｍｇ、０.２７ミリモル、６２％）を得た。
ＬＣ（方法Ｅ）：０.９１２分；
ＬＣＭＳ：Ｃ６Ｈ５Ｎ３Ｏ２Ｓ２として：計算値：２１４.９８；測定値：２１５.９９（Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ１２.６９（b.s、１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）
【０１５９】
８１Ｃ．  ２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド
【化９８】
2015514806.tif 000174
２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸（実施例８１Ｂ、１５ｇ、０.０７０モル）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、シュウ酸クロリド（２９.５ｍＬ、０.３４８モル）を、つづいてＤＭＦ（１滴）を加えた。気体の発生が観察され、その反応混合物を周囲温度で３.５時間攪拌した。次に懸濁液を濃縮乾固し、明黄色固体を得、定量的収率であると仮定してそれをそのまま使用した。
ＬＣ（方法Ｄ）：１.６８６分；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.６８（ｓ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）
【０１６０】
８１Ｄ．  Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド
【化９９】
2015514806.tif 000175
２−アミノ−１，３−ベンゼンジオール（４.２８ｇ、３４.２ミリモル）および２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド（実施例８１Ｃ、８ｇ、３４.２ミリモル）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（９.５３ｍＬ、６８.４ミリモル）を０℃で添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を終夜攪拌し続けた。次に反応混合物を濃縮乾固し、メタノールでトリチュレートし、標記物質（４.６１ｇ、１４.３ミリモル、４２％）を得た。
ＬＣ（方法Ｄ）：１.９４９分
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.８９（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）
【０１６１】
８１Ｅ．  ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール
【化１００】
2015514806.tif 000176
Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド（実施例８１Ｄ、３ｘ１.５ｇ、１３.９５ミリモル）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）の入っているマイクロ波用バイアルに入れた。反応物を２００℃で１０分間加熱した。３種の反応混合物をすべて合わせ、濃縮してほとんど乾固状態とした。残渣をメタノールでトリチュレートし、固体を濾過した。次に該固体を熱ＤＭＦに溶かし、不溶性物質を濾過した。濾液を濃縮乾固し、水および飽和炭酸水素ナトリウムでトリチュレートした。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥し、標記物質を灰白色固体（１.２８ｇ、４.１９ミリモル、３０％）として得た。
ＬＣ（方法Ｄ）：１.９３７
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ９Ｎ４Ｏ２Ｓ２として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３０５.０１；測定値：３０５.０４
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ１０.３９（ｓ，１Ｈ）、９.９５（ｓ，１Ｈ）、７.２０−７.１４（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ１＝０.６Ｈz、Ｊ２＝７.８Ｈz、１Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）
【０１６２】
８１Ｆ．  ２−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール
【化１０１】
2015514806.tif 000177
２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール（実施例８１Ｅ、６１０ｍｇ、２.００４ミリモル）のＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ミリモル）中攪拌溶液に、トリフルオロ過酢酸（１.００２ｍＬ、４.０１ミリモル）を加えた。得られた褐色溶液を室温で３時間攪拌し、次に冷凍庫で終夜（約１６時間）貯蔵した。トリフルオロ過酢酸（０.５ｍｌ）を再び加え、混合物を２時間攪拌し続け、次に濃縮乾固した。混合物をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過し、標記物質を褐色がかった固体（６００ｍｇ、１.７８４ミリモル、収率８９％）として得、それを次反応にそのまま使用した。
【０１６３】
８１Ｇ．  ２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール
【化１０２】
2015514806.tif 000178
２−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール（実施例８１Ｆ、６００ｍｇ、１.７８４ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ、２４７ミリモル）中攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（３８５ｍｇ、１.７８４ミリモル）を添加した。得られた褐色溶液を室温で１時間攪拌し、その後でＨＰＬＣによって反応は完了していないと判断された。ナトリウムメトキシド（３８５ｍｇ、１.７８４ミリモル）を再び加え、該反応をさらに１時間攪拌した。次に該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、不溶性物質を濾過した。その不溶性物質をＤＣＭに懸濁し、シリカゲルに吸着させた。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、目的生成物を明桃色固体（１３６ｍｇ、０.４７２ミリモル、収率２６.４％）として得た。次に該カラムにＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１）を流し、さらなる化合物をカラムより放出することを強いた。それらのフラクションを濃縮し、目的生成物を黄褐色固体（８５ｍｇ、０.２９５ミリモル、１６.５３％収率）として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.８１６
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ９Ｎ４Ｏ３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２８９.０３９；測定値：２８９.０３８４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.３６（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.１３（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｍ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）
【０１６４】
実施例８１．  ４−（（３−（フラン−３−イル）ベンジル）オキシ）−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化１０３】
2015514806.tif 000179
２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール （実施例８１Ｇ、４４ｍｇ、０.１５３ミリモル）、（３−（フラン−３−イル）フェニル）メタノール（８０ｍｇ、０.４５８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０.４５８ミリモル）含有のフレーム乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコを減圧下で３０分間乾燥し、次にＮ２雰囲気下でＴＨＦ（４ｍｌ）を充填した。次に、その攪拌混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.０８９ｍＬ、０.４５８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって充填した。不均一な反応混合物を周囲温度で２.５時間攪拌し、該混合物はその後約１０分で均一となり、つづいて沈殿物（ｐｐｔ）が現れた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で、ついで食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカ上に吸着させ、２５ｇカラムとＤＣＭ中０〜１５％のＥｔ２Ｏの勾配を用いるコンビフラッシュにより精製して白色固体を得、それをＭｅＯＨでトリチュレートした。固体を濾過し、得られた白色固体をＭｅＯＨで、ついでエーテルですすいだ。固体をＤＭＦに溶かし、ＣＨ３ＣＮ／水に緩衝させたＴＦＡの分取用ＨＰＬＣにより精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、アセトニトリル／水に懸濁させ、凍結および凍結乾燥に付し、標記物質を非晶質な白色固体（１５.２ｍｇ、０.０３４ミリモル、２２.４１％収率）として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３２２
ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４４５.０９６５；測定値：４４５.０９６８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝２.２、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝０.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｓ，３Ｈ）
【０１６５】
実施例８２
２−（６−メトキシ−４−（（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１０４】
2015514806.tif 000180
８２Ａ：２−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１０５】
2015514806.tif 000181
６−メチルピリダジン−３−アミン（１.５２ｇ、１３.９３ミリモル）、１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例１Ｄ、５.００ｇ、１３.３３ミリモル）および２−プロパノール（１１０ｍＬ）の混合物を１５０ｍＬの圧力フラスコ中で６５℃で加熱した。混合物は３０分間加熱した後にはほぼ均一であり、４０分後に再び沈殿物が現れた。該混合物は合計で４８時間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発に付して、橙褐色固体を得、それをシリカゲルのクロマトグラフィー（４ｘ９ｃｍ、０−５％酢酸エチル−ＤＣＭ溶出）に付して生成物（３.６４ ｇ）を橙褐色固体として得た。該固体を酢酸エチル（３０ｍＬ、いくらか可溶性）と共に沸騰させ、室温で２時間放置した。結晶を濾過により集め、減圧中で終夜乾燥し、標記物質（３.４４０ｇ、６７％）を淡黄色−褐色針状晶として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.２７９分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３８６.１５０５、測定値：３８６.１５３２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ２.５９（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｂｒｄ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝９.３９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝９.３９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）
【０１６６】
８２Ｂ：６−メトキシ−２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンゾフラン−４−オール
【化１０６】
2015514806.tif 000182
２−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１.００ｇ、２.５９ミリモル）のジクロロメタン（４２０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）の混合物中溶液を、１Ｌのフラスコ中、１０％パラジウム炭素（０.３０ｇ）を用いて、水素（１ａｔｍ）下で６時間水素添加に付した。次に該反応混合物を減圧下に２分間維持し、最後に窒素をフラッシュした。触媒を濾過し、温ジクロロメタン−メタノール（８：２、１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。黄色残渣を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）と共に沸騰させ、室温で１８時間放置した。固体を濾過し（ＮＭＲによればメタノールを含有する）、減圧中、１２０℃で１２時間乾燥し、標記物質（０.７６０ｇ、９９％）を黄色固体として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：１.８４４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ２.５４（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄ，Ｊ＝１.９６、１.１７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝９.３９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝０.７８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.７８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、１０.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１６７】
実施例８２：２−（６−メトキシ−４−（（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１０７】
2015514806.tif 000183
１０ｍＬの丸底フラスコにて、６−メトキシ−２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンゾフラン−４−オール（０.０５０ｇ、０.１６９ミリモル）、（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール（０.０９９ｇ、０.４５８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０.１２０ｇ、０.４５８ミリモル）の混合物を高真空下で１０分間乾燥した。次に乾燥ＴＨＦ（１.５ｍＬ）を加え、該混合物を１５分間超音波処理に付した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０９０ｍＬ、０.４６３ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を１５分間にわたって滴下して加え、次に黄色溶液を３０分間超音波処理に付し、最後に室温で１.５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた残渣を１２ｇＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）カラム（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記化合物（０.０４０ｇ、４８％）を淡黄色固体として得、アセトニトリルでトリチュレートし、アセトニトリル−水より凍結乾燥した。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３１９分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ５Ｏ４として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４９４.１８２８、測定値：４９４.１８６０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.９４−８.９９（ｍ，２Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７−６.９０（ｍ，１Ｈ）、６.５７−６.６３（ｍ，１Ｈ）、５.３４（ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）
【０１６８】
実施例８３
６−（４−（（３−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１０８】
2015514806.tif 000184
８３Ａ：（３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸
【化１０９】
2015514806.tif 000185
還流冷却器を備え、３−カルボキシ−５−フルオロフェニルボロン酸（０.５３ｇ、２.８８ミリモル）／メタノール（１６ｍＬ）を充填した５０ｍＬの丸底フラスコに、６Ｍ  硫酸水溶液（０.３３ｍＬ、１.９８ミリモル）を添加し、混合物を終夜加熱還流した。冷却混合物を水で希釈し、該生成物をジエチルエーテル（ｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、標記物質（０.５３５ｇ、９４％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.５９６分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ８Ｈ７ＢＦＯ４として、［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ  計算値：１９７.０４３、測定値：１９７.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９.２、２.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.４、２.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）
【０１６９】
８３Ｂ：メチルおよびｎ−プロピル  ３−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾエート
【化１１０】
2015514806.tif 000186
２０ｍＬのバイアルにて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.００８４ｇ、０.０３７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.０１８ｇ、０.０６８ミリモル）、２Ｍ  水性炭酸ナトリウム（０.９０ｍＬ、１.８０ミリモル）および水（０.６ｍＬ、３３.３ミリモル）を、窒素下、５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（０.２４６ｇ、１.３０２ミリモル）および（３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０.２７８ｇ、１.４０４ミリモル）の１−プロパノール（２.８ｍＬ）中混合物に続けて添加した。該混合物を９５℃で１時間攪拌し、室温で終夜保持した。ついで、該混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）ＧＯＬＤ４０ｇカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、メチル  ３−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾエート（０.２３６ｇ、６９％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.８５６分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ２Ｏ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２６３.０８３、測定値：２６３.１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.９６（ｓ，２Ｈ）、８.１３（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.６、２.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、２.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
さらに溶出して、ｎ−プロピル  ３−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾエート（０.０２６ｇ、６.９％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.１１９分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ２Ｏ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２９１.１１４、測定値：２９１.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.９６（ｓ，２Ｈ）、８.１４（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９.６、２.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、２.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、１.８２（六重項，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７０】
８３Ｃ：（３−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール
【化１１１】
2015514806.tif 000187
窒素下にある２５ｍＬの丸底フラスコにて、水素化アルミニウムリチウム（０.０７５ｇ、１.９７６ミリモル）を、メチル  ３−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾエート（０.２３５ｇ、０.８９６ミリモル）およびプロピル  ３−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾエート（０.０２５ｇ、０.０８６ミリモル）の、０℃での乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１０分間にわたって少しずつ添加した。該混合物を室温で５時間攪拌し、次に水（０.０８ｍＬ）を、つづいて１５％水性ＮａＯＨ（０.０８ｍＬ）を、最後に水（０.２４ｍＬ）を添加して該混合物をクエンチした。その混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、攪拌を室温で３０分間続けた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を４０ｇ  ＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）カラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記物質（０.０４８ｇ、２１％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.５５７分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ２Ｏ２として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２３５.０８８、測定値：２３５.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ   ８.８８（ｓ，２Ｈ）、７.４９−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.１７−７.２５（ｍ，１Ｈ）、４.７４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.４５（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）
【０１７１】
実施例８３：６−（４−（（３−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１１２】
2015514806.tif 000188
２０ｍＬのバイアルにて、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、０.０４０ｇ、０.１２６ミリモル）および（３−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール（０.０４８ｇ、０.２０５ミリモル）の混合物を高真空下で５分間乾燥した。窒素雰囲気下、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.０８０ｍＬ、０.３２４ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、該混合物を１０分間超音波処理に付した。次に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.０８１ｇ、０.３２１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を１０分で滴下して加え、該混合物を３０分間超音波処理に付し、ついで室温で１時間攪拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、アセトニトリルでのトリチュレーション、およびアセトニトリル／水から凍結乾燥に付した後に標記化合物（０.０４８ｇ、７１％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３９４分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ５Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５３４.１２４７、測定値：５３４.１２５９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ   ９.０１（ｓ，２Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝１.６、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）
【０１７２】
実施例８４
５−（３−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸
【化１１３】
2015514806.tif 000189
１０ｍＬの丸底フラスコにて、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピコリネート（実施例６０、０.０２３ｇ、０.０３９ミリモル）をジクロロメタン（０.５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）中、室温で５時間攪拌した。次にトルエンを加え、混合物を減圧下で濃縮した。アセトニトリル−水からの凍結乾燥に付した後、この操作で標記化合物（ＴＦＡ塩、０.０２５ｇ、９１％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３１３分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２７Ｈ２１Ｎ４Ｏ６Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５２９.１１８、測定値：５２９.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９.０５（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｔ，Ｊ＝７.３、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝２.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）
【０１７３】
実施例８５
５−（３−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１１４】
2015514806.tif 000190
１０ｍＬの丸底フラスコにて、窒素下、ＤＩＥＡ（０.０２５ｍＬ、０.１４３ミリモル）を、５−（３−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸・ＴＦＡ塩（０.０２５ｇ、０.０３９ミリモル）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタナミン（０.００５ｍＬ、０.０４７ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中攪拌溶液に加え、該溶液を室温で５分間攪拌した。次に、ＨＡＴＵ（０.０１６ｇ、０.０４２ミリモル）を加え、反応物を室温で４５分間攪拌した。ついで、２、３滴の酢酸で反応混合物をクエンチし、試料をＤＭＳＯで希釈し、該溶液を分取用ＨＰＬＣ（方法Ｘ：ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８カラム  ２１.２ｘ１００ｍｍ、ＭｅＯＨ−水−０.１％ＴＦＡで溶出、勾配：３分間を定組成の５０％で行い、ついで８分間にわたって勾配でＭｅＯＨを１００％とする）を用いて精製した。生成物含有のフラクションを蒸発させ、残渣をアセトニトリル−水から凍結乾燥した後に、標記化合物（０.０１４ｇ、６０％）を黄色がかった固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３４７分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３０Ｎ５Ｏ６Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：６００.１９１７、測定値：６００.１９４８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄｔ，Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｄｄ，Ｊ＝２.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｓ，２Ｈ）、４.２６（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.５４−３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.０９−３.３７（ｍ，６Ｈ）
【０１７４】
実施例８６
２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３−（５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１１５】
2015514806.tif 000191
８６Ａ．  １−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノール
【化１１６】
2015514806.tif 000192
５０ｍＬの丸底フラスコにて、窒素下、水素化ホウ素ナトリウム（０.３９０ｇ、１０.３１ミリモル）を、５−アセチル−２−ブロモピリジン（０.５１５ｇ、２.５７ミリモル）の２−プロパノール（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に、５分で少しずつ添加し、その混合物を室温で３０分間攪拌した。次に混合物を減圧中で濃縮し、水をその濃縮物に加えた。混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた残渣を２５ｇ  ＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）カラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記物質（０.４７０ｇ、９０％）を無色油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.２３３分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ７Ｈ９ＢｒＮＯとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２０１.９８６、測定値：２０２.０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.３８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７５】
８６Ｂ．  ２−ブロモ−５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ピリジン
【化１１７】
2015514806.tif 000193
２０ｍＬのバイアルにて、窒素下、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０.００７ｇ、０.０３７ミリモル）を、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノール（０.２５９ｇ、１.２８２ミリモル）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.５８ｍＬ、６.３６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、該混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、ジアステレオマーの混合物である標記物質（０.３５５ｇ、９７％）を無色油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.０１４分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ２として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２８６.０４４、測定値：２８６.０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.４１−７.５５（３Ｈ）、４.９３−３.３１（４Ｈ）、１.８５−１.４８（６Ｈ）、１.４６−１.４２（３Ｈ）
【０１７６】
８６Ｃ．  （３−（５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール
【化１１８】
2015514806.tif 000194
２０ｍＬのバイアルにて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.００７ｇ、０.０３０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.０１６ｇ、０.０５９ミリモル）、水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、０.８６ｍＬ、１.７２ミリモル）および水（０.４ｍＬ、２２.２ミリモル）を、窒素下、２−ブロモ−５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ピリジン（０.３５３ｇ、１.２３４ミリモル）および（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−ボロン酸（０.２０７ｇ、１.３６２ミリモル）の１−プロパノール（２.１ｍＬ）中混合物に続けて添加した。混合物を９５℃で１時間攪拌し、ついでその冷却した混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）ＧＯＬＤ４０ｇカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記物質（０.２８８ｇ、７５％）をジアステレオマーの混合物である無色油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.６０３分、１.６７３分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３１４.１７５、測定値：３１４.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.７０−７４０（ｍ，７Ｈ）、４.９８−３.３３（ｍ，７Ｈ）、１.９０−１.４７（ｍ，９Ｈ）
【０１７７】
実施例８６．  ２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３−（５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１１９】
2015514806.tif 000195
３５ｍＬの丸底フラスコにて、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、０.１９９ｇ、０.６２７ミリモル）および（３−（５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（０.２８８ｇ、０.９１９ミリモル）の混合物を高真空下で１５分間乾燥し、ついで該フラスコに窒素を流した。次に、窒素雰囲気下、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.３８ｍＬ、１.５４０ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。次に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.３９４ｇ、１.５６２ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた残渣を８０ｇ  ＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）カラム（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記物質（０.２７３ｇ、７１％）をジアステレオマーの混合物であるベージュ色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３６１分、２.４１０分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｎ４Ｏ６Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：６１３.２１２、測定値：６１３.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.６８−６.５６（ｍ，１１Ｈ）、５.３５（ｍ，３Ｈ）、４.９４−３.４３（ｍ，４Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、１.７５−１.４３（ｍ，９Ｈ）
【０１７８】
実施例８７．  １−（６−（３−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピリジン−３−イル）エタノール
【化１２０】
2015514806.tif 000196
２０ｍＬバイアルにて、２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３−（５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０.１００ｇ、０.１６３ミリモル）を、酢酸−ＴＨＦ−水の混合液（４：２：１、５.６ｍＬ）中、４５℃で終夜攪拌した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、アセトニトリル−水からの凍結乾燥に供した後に、標記物質（０.０９７ｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.１５７分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｎ４Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５２９.１５４６、測定値：５２９.１５８１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.６４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２０−８.２５（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｄｔ，Ｊ＝７.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、６.８０−６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３１−５.３９（ｍ，３Ｈ）、４.８３（ｄｑ，Ｊ＝６.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７９】
ベンジル型アルコールの調製
次のさらなるベンジル型アルコールを、実施例８６に記載の操作に従い、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸および対応するブロミドまたはクロリドを用いて調製し、指示される実施例の化合物の調製に使用した。
【表９−１】
2015514806.tif 000197
【表９−２】
2015514806.tif 000198
【０１８０】
実施例８８〜９１
次のさらなる実施例を、実施例８６および８７に開示の方法を用い、上記される適切なベンジル型アルコールを利用して調製し、単離して特徴付けた。
【表１０−１】
2015514806.tif 000199
【表１０−２】
2015514806.tif 000200
【表１０−３】
2015514806.tif 000201
【０１８１】
実施例９２
２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１２１】
2015514806.tif 000202
９２Ａ．  （３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）メタノール
【化１２２】
2015514806.tif 000203
５０ｍＬの丸底フラスコにて、窒素下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１.４５Ｍ、１.９０ｍＬ、２.７６ミリモル）を、ジイソプロピルアミン（０.３９ｍＬ、２.７４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で滴下して加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。ついで、反応混合物を−７８℃に冷却し、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０.２３ｍＬ、２.４８１ミリモル）のＴＨＦ（７.５ｍＬ）中溶液をゆっくりと加え、該混合物を−７８℃で別に２時間攪拌した。この混合物に、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ）−５−クロロピリジン（１.０８２ｇ、２.７６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を１５分間にわたって加え、次に該混合物を０℃に加温し、３時間攪拌した。次に反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏ（ｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、１５％水性ＮａＯＨおよび食塩水で続けて洗浄し、次にそれを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（２２ｍｍｘ ８０ｍｍ）で０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付した。この操作により、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート（０.３０７ｇ、５３％）を無色油状物として得、それを次の工程にそのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ６.０１（ｔｔ，Ｊ＝２.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｑ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（ｔｔｄ，Ｊ＝５.５、２.８、１.４Ｈｚ，２Ｈ）
２５ｍＬの丸底フラスコにて、得られた３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート（０.３０７ｇ、１.３２２ミリモル）およびフッ化カリウム（０.２７０ｇ、４.６５ミリモル）を、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（０.２５０ｇ、１.６４５ミリモル）のＴＨＦ（７.５ｍｌ）中溶液に加え、該フラスコを排気し、窒素で３回パージした。次にビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタンの複合体（０.０２４ｇ、０.０２９ミリモル）を一度に加え、該混合物を室温で６６時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記化合物（０.１３１ｇ、５２％）を黄色がかった油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.６１４分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１２Ｈ１３Ｏとして、［Ｍ＋Ｈ］＋−Ｈ２Ｏ  ｍ／ｚ  計算値：１７３.０９６、測定値：１７３.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.２２−７.３６（ｍ，３Ｈ）、６.２１（ｔｔ，Ｊ＝３.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２４（ｑ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｔｔｄ，Ｊ＝５.４、２.８、１.６Ｈｚ，２Ｈ）
【０１８２】
９２Ｂ．  （３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）メタノール
【化１２３】
2015514806.tif 000204
２５ｍＬの丸底フラスコにて、（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）メタノール（０.１０１ｇ、０.５３１ミリモル）および５％パラジウム炭素（０.０３３ｇ、０.０１６ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を４５分間水素添加（１ａｔｍ、Ｈ２）した。その混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記化合物（０.０７０ｇ、６９％）を黄色がかった油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.１５７分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｎ４Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５２９.１５４６、測定値：５２９.１５８１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７.２２−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄｔ，Ｊ＝７.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄｔ，Ｊ＝１１.３、３.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２−３.５２（ｍ，２Ｈ）、２.７５−２.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.７７（ｍ，４Ｈ）
【０１８３】
実施例９２．  ２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１２４】
2015514806.tif 000205
３５ｍＬの丸底フラスコにて、窒素下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.１４１ｇ、０.５５９ミリモル）のＴＨＦ（２.５ｍＬ）中溶液を、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、０.０７３ｇ、０.２３０ミリモル）、（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）メタノール（０.０７０ｇ、０.３６４ミリモル）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.１４５ｍＬ、０.５８８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、１０分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。次に該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記化合物（０.０６６ｇ、５８％）を、アセトニトリル−水からの凍結乾燥に供した後に、白色固体として得た。。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.４３６分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４９２.１５９３、測定値：４９２.１６３３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.８０−６.８５（ｍ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.９０−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.３８−３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｔｔ，Ｊ＝１０.６、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０−１.７６（ｍ，４Ｈ）
【０１８４】
アルコールの調製
次のさらなるアルコールを、実施例９２に記載の操作に従って調製した。
【表１１】
2015514806.tif 000206
【０１８５】
実施例９３〜９５
次のさらなる実施例をを、実施例９２に記載の方法を用い、上記される適切なアルコールを利用して調製し、単離し、特徴付けた。
【表１２−１】
2015514806.tif 000207
【表１２−２】
2015514806.tif 000208
【０１８６】
実施例９６
４−（６−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１２５】
2015514806.tif 000209
９６Ａ．  ２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン
【化１２６】
2015514806.tif 000210
２５ｍＬの丸底フラスコにて、窒素下、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１.５４ｇ、１０.２２ミリモル）を、（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１.２７ｇ、６.７５ミリモル）およびイミダゾール（０.５４５ｇ、８.０１ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１.５時間攪拌した。ついで、混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）８０ｇ  カラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記物質（１.９７ｇ、９６％）を無色流体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.４２２分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１２Ｈ２１ＢｒＮＯＳｉとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３０２.０５７、測定値：３０２.０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７.７１（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝０.７８、７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝０.７８、７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、０.９７（ｓ，９Ｈ）、０.１４（ｓ，６Ｈ）
【０１８７】
９６Ｂ．  ４−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１２７】
2015514806.tif 000211
７５ｍＬの圧力容器にて、２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−メチル）ピリジン（０.１９７ｇ、０.６５２ミリモル）、（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（０.１９７ｇ、１.０２１ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０.０３２ｇ、０.０３９ミリモル）のトルエン（６ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合液中溶液に窒素の泡を１５分間流してパージした。この混合物に、水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、０.４１ｍＬ、０.８２ミリモル）を加え、該混合物を９５℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＩｎｎｏｆｌａｓｈ２５ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記物質（０.２１４ｇ、８９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３３０分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ２Ｏ２Ｓｉとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３７１.２１５、測定値：３７１.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.５８（ｍ，３Ｈ）、４.８９（ｓ，２Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）、０.１７（ｓ，６Ｈ）
【０１８８】
９６Ｃ．  ４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１２８】
2015514806.tif 000212
２５ｍＬの丸底フラスコにて、４−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０.２１４ｇ、０.５７８ミリモル）およびトリエチルアミン・トリヒドロフルオリド（０.４５ｍＬ、２.７６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を、室温、窒素下で１９時間攪拌した。次にメタノール（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、該混合物を濃縮した。該濃縮物を酢酸エチルで希釈し、溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた残渣をＩｎｎｏｆｌａｓｈ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記化合物（０.１２１ｇ、８２％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.１１０分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ２として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２５７.１２９、測定値：２５７.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１５−８.２１（ｍ，２Ｈ）、７.９６−８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝０.９８、１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４２（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.９５（ｂｒｓ，３Ｈ）
【０１８９】
実施例９６．  ４−（６−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１２９】
2015514806.tif 000213
２５ｍＬの丸底フラスコにて、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、０.０５０ｇ、０.１５８ミリモル）、４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０.０５１ｇ、０.１９９ミリモル）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.１２ｍＬ、０.４８６ミリモル）の混合物を高真空下に１０分間維持し、戻って窒素で満たし、乾燥ＴＨＦ（１.５ｍＬ）に懸濁させた。１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.０９５ｇ、０.３７７ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液を次に１０分にわたって滴下して加え、該混合物を室温で４.５時間攪拌した。ついで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ２４ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、アセトニトリル−水より凍結乾燥した後に標記化合物（０.０６８ｇ、７８％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.２３７分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５５６.１６５５、測定値：５５６.１６４９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１５−８.２１（ｍ，２Ｈ）、７.９６−８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝０.９８、１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４２（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.９５（ｂｒｓ，３Ｈ）
【０１９０】
実施例９７
６−（４−（（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１３０】
2015514806.tif 000214
９７Ａ．  メチル  ２−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化１３１】
2015514806.tif 000215
１５ｍＬの圧力容器にて、メチル  ２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（０.０４８ｇ、０.２７８ミリモル）、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（０.０６０ｇ、０.４２６ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２.ＤＣＭ（０.０１３ｇ、０.０１６ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合液中溶液を高真空下で脱気し、戻って窒素で３回満たした。次に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０.１８ｍＬ、０.３６０ミリモル）を加え、該混合物を１０５℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（ｘ３）で洗浄した。水層を分離し、１Ｍ塩酸でｐＨを１の酸性にし、酢酸エチル（ｘ１）で、ついでジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。その粗残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ジアゾメタン溶液（０.７７Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１ｍＬ、０.７７ミリモル）で処理し、該混合物を室温で６４時間攪拌した。次に揮発物を減圧中で除去し、残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記化合物（０.０２０ｇ、３１％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.６９１分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＦＮ３Ｏ２として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２３４.０６７、測定値：２３４.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ９.２０（ｄ，Ｊ＝４.７０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.４１（ｍ，２Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝４.７０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）
【０１９１】
９７Ｂ．  （２−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
【化１３２】
2015514806.tif 000216
窒素下、０℃での２５ｍＬの丸底フラスコにて、水素化ホウ素ナトリウム（０.００７ｇ、０.１８５ミリモル）およびメタノール（０.０１ｍＬ、０.２５ミリモル）を、メチル  ２−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０.０２０ｇ、０.０８６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、ついで該混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を氷浴中で再び冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを滴下して加えることでクエンチした。生成物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記化合物（０.０１２ｇ、６５％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.４０６分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＦＮ３Ｏとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２０６.０７２、測定値：２０６.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８.９２（ｄ，Ｊ＝５.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝５.４８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｔｄ，Ｊ＝１.４７、５.２８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝５.０９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｓ，２Ｈ）
【０１９２】
実施例９７．  ６−（４−（（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１３３】
2015514806.tif 000217
２５ｍＬの丸底フラスコにて、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、０.０１４ｇ、０.０４４ミリモル）、（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（０.０１１ｇ、０.０５４ミリモル）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.０４０ｍＬ、０.１６２ミリモル）の混合物を高真空下に１０分間維持し、次に該フラスコを戻って窒素で満たし、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.０３５ｇ、０.１３９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を次に１０分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温で１７時間攪拌した。次に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃで、ついでヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で２回精製し、アセトニトリル−水より凍結乾燥した後に標記化合物（０.００５７ｇ、２６％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.５０７分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ６Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５０５.１０９４、測定値：５０５.１０９２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.０７（ｄ，Ｊ＝５.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｔｄ，Ｊ＝１.６６、５.２８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝５.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝１.５７Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）
【０１９３】
アルコールの調製
次のさらなる中間体のアルコールを、実施例９７に記載の操作に従って調製した。
【表１３】
2015514806.tif 000218
【０１９４】
実施例９８〜１００
次のさらなる実施例を実施例９７に開示される方法に従って調製し、単離して特徴付けた。
【表１４−１】
2015514806.tif 000219
【表１４−２】
2015514806.tif 000220
【０１９５】
実施例１０１
２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（２−フェニルピリミジン−４−イル）メトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１３４】
2015514806.tif 000221
１０１Ａ．   エチル  ２−フェニルピリミジン−４−カルボキシレート
【化１３５】
2015514806.tif 000222
ベンズイミダミド・塩酸塩（０.１５６ｇ、０.９９６ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中氷冷溶液に、リチウム  ２−メチルプロパン−２−オレート溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１.００ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を５分間攪拌し、ついで（Ｅ）−エチル  ４−エトキシ−２−オキソブタ−３−エノエート（０.２２３ｇ、１.２９５ミリモル）を加えた。次に、混合物を１４０℃（マイクロ波）で２０分間加熱した。得られた暗色混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で再び抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。得られた残渣をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記化合物（０.０４８ｇ、２１％）を固体として得た。
ＬＣ（方法Ｆ）：２.０９９分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ２として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２２９.０９７、測定値：２２９.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９.０３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｄｄ，Ｊ＝６.７、３.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.５７（ｍ，３Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９６】
１０１Ｂ：（２−フェニルピリミジン−４−イル）メタノール
【化１３６】
2015514806.tif 000223
エチル  ２−フェニルピリミジン−４−カルボキシレート（０.０４８ｇ、０.２１０ミリモル）の、窒素下でのＴＨＦ（３ｍＬ）中氷冷溶液をＮａＢＨ４（０.０３２ｇ、０.８４１ミリモル）およびメタノール（０.０５１ｍＬ、１.２６２ミリモル）で処理した。混合物を０℃で１２時間攪拌し、その後で該混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた混濁溶液を氷浴中で再び冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で再び抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２ｘ２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得、それをＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ４ｇカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、標記化合物（０.０３４ｇ、８７％）を油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｆ）：１.６８８分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｏとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：１８７.０８７、測定値：１８７.２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２−８.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９−４.８７（ｍ，２Ｈ）、３.６２（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９７】
実施例１０１．  ２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（２−フェニルピリミジン−４−イル）メトキシ）ベンゾ−フラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１３７】
2015514806.tif 000224
６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール （０.０５０ｇ、０.１５８ミリモル）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.１９４ｍＬ、０.７８８ミリモル）の混合物を高真空下で２０分間ポンプで吸引した。ついで、この混合物に、窒素下、室温で、（２−フェニルピリミジン−４−イル）メタノール（０.０３２３ｇ、０.１７３ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、つづいて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.０９９ｇ、０.３９４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を２０分間にわたって滴下して加えた。該混合物を室温でさらに３時間攪拌し、ついでそれをジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、最後に乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させて半固体を得、それをＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、わずかに不純物の混じった生成物を得た。この物質をＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ１２ｇカラム（ジクロロメタン−ＥｔＯＡｃで溶出）を用いてＩＳＣＯ上で精製し、得られた物質をさらにアセトニトリル（１ｍＬ）でトリチュレートし、得られた固体をアセトニトリル−水から凍結乾燥し、標記化合物（０.０４６ｇ、６０.１％）を固体として得た。
ＬＣ（方法Ｆ）：２.６９２分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４８６.１２３６、測定値：４８６.１２１７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８.９５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１−８.４６（ｍ，２Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.１１−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）
【０１９８】
アルコールの調製
次のさらなる中間体のアルコールを実施例１０１に記載される操作に従って調製した。
【表１５−１】
2015514806.tif 000225
【表１５−２】
2015514806.tif 000226
【０１９９】
実施例１０２〜１０５
次のさらなる実施例を実施例１０１に開示される方法に従って調製し、単離して特徴付けた。
【表１６−１】
2015514806.tif 000227
【表１６−２】
2015514806.tif 000228
【０２００】
実施例１０６
（２−（３−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）メタノール
【化１３８】
2015514806.tif 000229
１０６Ａ．  （２−ブロモ−５−メチルチアゾール−４−イル）メタノール
【化１３９】
2015514806.tif 000230
メチル  ２−ブロモ−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（１.００ｇ、４.２４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を窒素下で０℃に冷却し、メタノール（０.３４３ｍＬ、８.４７ミリモル）を、つづいて水素化ホウ素リチウム（０.１８５ｇ、８.４７ミリモル）を、共に直ちに全てを添加して処理した。３０分後、冷却浴を取り外し、得られた黄色溶液を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を０℃で再び冷却し、酢酸（６滴）および水（１ｍＬ）でクエンチし、１０分間激しく攪拌した。ついで、得られた混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、標記化合物（０.８３ｇ、９４％）を白色固体として得、それを次工程にてそのまま使用した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ７ＢｒＮＯＳとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２０７.９４２６；測定値：２０７.９４２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：  δ  ４.６３（ｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２０１】
１０６Ｂ．  ２−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール
【化１４０】
2015514806.tif 000231
２５０ｍＬの丸底フラスコにて、粗（２−ブロモ−５−メチルチアゾール−４−イル）メタノール（０.８２５ｇ、３.９６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を減圧下（２ミリバール）で１０分間維持した。ついでフラスコを窒素でフラッシュし、イミダゾール（０.５４０ｇ、７.９３ミリモル）を、つづいてＴＢＳ−Ｃｌ（０.８９６ｇ、５.９５ミリモル）を、共に一度に添加して充填した。得られた透明な溶液を２３℃で１８時間攪拌し、ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと、飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。得られた油をシリカゲル（３ｘ１２ｃｍ、トルエンで溶出）上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１.０５ｇ、８２％）を清澄な油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１１Ｈ２１ＢｒＮＯＳＳｉとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３２２.０３、測定値：３２２.０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ４.６４（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、０.８１（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）
【０２０２】
１０６Ｃ．  （３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）メタノール
【化１４１】
2015514806.tif 000232
７５ｍＬのガラス製圧力バイアルにて、２−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−メチル）−５−メチルチアゾール（０.４００ｇ、１.２４１ミリモル）、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（０.２８３ｇ、１.８６１ミリモル）のトルエン（１４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物を、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０.７４５ｍＬ、１.４８９ミリモル）で処理し、得られた不均一な混合物に窒素を１０分間流した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０.０６１ｇ、０.０７４ミリモル）を加え、その密封したバイアルを９５℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。得られた褐色シロップをシリカゲル上のクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル、９：１から７：３への勾配溶出）に付し、０.３６５ｇ（８４％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.３７５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７８−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４５（ｍ，２Ｈ）、４.８５（ｓ，２Ｈ）、４.７６（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.７３（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４（ｓ，９Ｈ）、０.１３（ｓ，６Ｈ）
【０２０３】
１０６Ｄ．  ６−（４−（（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル）オキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１４２】
2015514806.tif 000233
６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、０.０７０ｇ、０.２２１ミリモル）および（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）メタノール（０.０８１ｇ、０.２３２ミリモル）の混合物を、滴下漏斗を装着した５０ｍＬの丸底フラスコにて、減圧下で５分間維持した。次に、該フラスコに窒素を流し、乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.１１０ｍＬ、０.４４１ミリモル）を一度に添加して充填した。この不均一な混合物に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（０.０６７ｇ、０.２６５ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を１時間にわたって滴下して加えた。室温でさらに４時間攪拌した後、該反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で濃縮してガラス状の明黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル、９５：５から９：１での溶出）に付し、０.１１６ｇ（６６％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.８２９分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、６.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.８６（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，９Ｈ）、０.１３（ｓ，６Ｈ）
【０２０４】
実施例１０６．  （２−（３−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）メタノール
【化１４３】
2015514806.tif 000234
１００ｍＬの丸底フラスコにて、６−（４−（（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル）オキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０.０９０ｇ、０.１３９ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン・トリヒドロフルオリド（０.１１ｍＬ、０.６９ミリモル）を直ちにすべて添加して処理し、得られた透明な溶液を２３℃で１８時間攪拌した。ついで、該反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）でクエンチし、該混合物を３０分間攪拌した。水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で逆抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で濃縮して白色固体を得た。この物質をアセトニトリルより結晶化し、０.０６９ｇ（９３％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.４５６分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２３Ｎ４Ｏ５Ｓ２として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５３５.１１０４；測定値：５３５.１１１４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２ （ｂｒｄ，１Ｈ）、６.８４−６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.２２（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）
【０２０５】
実施例１０７
６−（６−クロロ−４−（（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１４４】
2015514806.tif 000235
１０７Ａ．  ４−クロロ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド
【化１４５】
2015514806.tif 000236
１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼン（５ｇ、２９.０ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（４.３７ｍＬ、２９.０ミリモル）の、−７８℃、Ｎ２雰囲気下でのジエチルエーテル（１００ｍＬ、９６２ミリモル）中溶液に、シリンジポンプを用いて、ＢｕＬｉ（１９.９１ｍＬ、３１.９ミリモル）を３０分間にわたって滴下して充填した。−７８℃で４時間攪拌した後、ＤＭＦを加え、反応混合物を１.５時間攪拌し続け、その後で１Ｎ  ＨＣｌ（約３０ｍＬ）を（すべて−７８℃で）添加した。反応混合物を室温に加温し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯで精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（１.９７ｇ、９.８２ミリモル、収率３３.９％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：１.９２４分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ９Ｈ１０ＣｌＯ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２０１.０３、測定値：２０１.０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ１０.２８（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，６Ｈ）
【０２０６】
１０７Ｂ．  ４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド
【化１４６】
2015514806.tif 000237
４−クロロ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１.９５ｇ、９.７２ミリモル）の−７８℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ、３１１ミリモル）中攪拌溶液に、三臭化ホウ素（９.７２ｍＬ、９.７２ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、ついで室温に加温し、ＬＣＭＳで反応の進行をモニター観察しながら１時間攪拌した。すべての出発物質（ｓ．ｍ．）が消費された時に、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固して標記物質（１.７９ｇ、９.５９ミリモル、収率９９％）を紫色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.１９９分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ８Ｈ８ＣｌＯ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：１８７.０２、測定値：１８７.０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ：１１.８９（ｓ，１Ｈ）、１０.２０（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）
【０２０７】
１０７Ｃ．  １−（６−クロロ−４−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン
【化１４７】
2015514806.tif 000238
４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（１.７９ｇ、９.５９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、９.５９ミリモル）中攪拌溶液に炭酸セシウム（３.７５ｇ、１１.５１ミリモル）および１−クロロプロパン−２−オン（０.９７５ｍＬ、１１.５１ミリモル）を充填した。反応混合物を密封可能な容器中６５℃で７時間加熱し、ホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）濾紙で濾過して不溶物を除去し、ＤＣＭですすぎ、ついで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯで精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記物質（１.４３ｇ、６.３７ミリモル、収率６６％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：１.９５２分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）  Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＯ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２２５.０３、測定値：２２５.０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ：７.９４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝０.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
【０２０８】
１０７Ｄ．  １−（６−クロロ−４−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン
【化１４８】
2015514806.tif 000239
１−（６−クロロ−４−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（１.４３ｇ、６.３７ミリモル）のクロロベンゼン（１５ｍＬ、１４８ミリモル）中攪拌溶液に、塩化アルミニウム（３.４０ｇ、２５.５ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ添加した。次に反応容器を密封し、１００℃で４０分間加熱し、ついで室温に冷却し、砕氷上に注いだ（攪拌棒を用いてＥｔＯＡｃで濯いだ）。これを３０分間攪拌し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯで精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記物質（１.１８ｇ、５.６０ミリモル、収率８８％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：１.７８３分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＯ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２１１.０２、測定値：２１１.０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ１１.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）
【０２０９】
１０７Ｅ．  １−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）エタノン
【化１４９】
2015514806.tif 000240
１−（６−クロロ−４−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（１.１８ｇ、５.６０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ、１２９ミリモル）中攪拌溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０.７７４ｇ、５.６０ミリモル）およびＤＭＦを充填した。反応混合物を１.５時間攪拌し、次に酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮乾固した。残渣を溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯで精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記物質（１.５７ｇ、５.２２ミリモル、収率９３％）を琥珀色油状物として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.４２０分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＯ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３０１.０６、測定値：３０１.０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８.００（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）
【０２１０】
１０７Ｆ．  １−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン
【化１５０】
2015514806.tif 000241
攪拌棒を入れた窒素雰囲気下にあるフレーム乾燥した２００ｍＬの丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）を、つづいてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６.２２ｍＬ、６.２２ミリモル）を充填した。該混合物を−７８℃に冷却し、１−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）エタノン（１.５６ｇ、５.１９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ＋洗浄用に２ｍｌ）中溶液をシリンジポンプを介して１０分間にわたって滴下して加えて処理した。得られた混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、ついでトリメチルクロロシラン（０.７６９ｍＬ、６.０２ミリモル）をシリンジポンプにより５分間にわたって滴下して加えて充填し、ついでさらに２０分間攪拌した。冷却浴を取り外し、混合物を＋１０℃で３０分間加温した。反応混合物を冷酢酸エチル（８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１２ｍＬ）および氷の混合物でクエンチした。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、約５分間攪拌し、微量な水もすべて除去し、濾過し、濃縮乾固してシリルエノールエーテルを黄色油状物として得、それをトルエン（４ｍＬ）と共蒸発させた。そのシリルエノールエーテルを乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、（ドライアイスを用いてＣaＣｌ２：水（１：１）で製造され、−３０℃〜−４５℃の近辺で安定している冷却浴を利用して）−３０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（約５０ｍｇ）を、つづいてＮ−ブロモコハク酸イミド（０.９２３ｇ、５.１９ミリモル）を１５分間にわたって少しずつ添加して処理した。反応混合物を２時間にわたって０℃に加温し（その間にＬＣＭＳでモニター観察し）、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３を添加して該混合物をクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して橙色固体を得、それを溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯで精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記物質１.４８ｇ、３.５１ミリモル、収率６７.６％）を黄色固体として得た。
ＬＣ（方法Ｂ）：２.５２８分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＣｌＯ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３７８.９７、測定値：３７９.０
【０２１１】
１０７Ｇ．  ６−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１５１】
2015514806.tif 000242
密封可能なバイアルに、１−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（１.４８ｇ、３.５１ミリモル）、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０.６３２ｇ、３.５１ミリモル）およびＩＰＡ（２５ｍＬ、３２４ミリモル）を充填した。反応混合物を油浴にて８０℃で６時間加熱し、ついでマイクロ波にて１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を１時間放置し、不溶性物質を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、目的生成物を褐色（１.１９ｇ、２.５８ミリモル、収率７３.６％）として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.５４９分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１９Ｈ１２ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４５９.９５、測定値：４６０.０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，２Ｈ）
【０２１２】
１０７Ｈ．  ６−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１５２】
2015514806.tif 000243
６−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１.１８ｇ、２.５６ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ、６２２ミリモル）およびメタノール（１０ｍＬ、２４７ミリモル）中攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１.１６４ｍＬ、５.１２ミリモル）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣ（７：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）でモニターしながら、室温で１時間１５分攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨで（超音波処理で）トリチュレートし、固体の物質を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、吸引乾燥して所望の化合物を褐色固体（８５９ｍｇ、２.０８６ミリモル、収率８１％）として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.４７８分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：４１２.０５、測定値：４１２.０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ：８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）
【０２１３】
１０７Ｉ．   ６−クロロ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール
【化１５３】
2015514806.tif 000244
６−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０.８５ｇ、２.０６４ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（２.１４２ｇ、１４.４５ミリモル）のＤＣＭ中攪拌溶液を、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃に冷却し、その後で三塩化ホウ素（５.１６ｍＬ、５.１６ミリモル）を約４分間にわたって滴下して加えた。反応物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶出液として用いてＴＬＣでモニター観察した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後で水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の混合液を（−７８℃で）加え、（冷却浴を外すことで）温度が周囲温度となるまで該混合物を攪拌した。固体の沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、すいて終夜乾燥して、標記物質（４４１ｍｇ、１.３７１ミリモル、収率６６.４％）をベージュ色固体として得た。濾液をＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いてＩＳＣＯで精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記物質（２５ｍｇ、０.０７８ミリモル、収率３.７７％）をベージュ色固体として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.１６７分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３２２.００、測定値：３２２.０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ１０.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝０.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）
【０２１４】
実施例１０７．  ６−（６−クロロ−４−（（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１５４】
2015514806.tif 000245
６−クロロ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール （０.０２５ｇ、０.０７８ミリモル）および（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール（０.０４２ｇ、０.１９４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物を含有するフレーム乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.０５０ｍＬ、０.１９４ミリモル）を添加した。この混合物に、ＡＤＤＰ（０.０４９ｇ、０.１９４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を（シリンジポンプを介して）３０分間にわたって滴下して加えた。室温で１.５時間攪拌し、次に２時間加熱還流した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.０５０ｍＬ、０.１９４ミリモル）およびＡＤＤＰ（０.０４９ｇ、０.１９４ミリモル）を再び加え、還流温度での加熱を１.５時間続けた。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ついで濃縮乾固し、残渣をＩＳＣＯ（０〜１０％の勾配のジエチルエーテル−ＤＣＭ）を用いて精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮してベージュ色固体を得、それをさらにアセトニトリルでトリチュレートし、（濾過および減圧中で乾燥した後に） 標記化合物（０.０２６ｇ、６４.４％）を白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.４７６分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５２０.０８４６、測定値：５２０.０８６５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８.９７（ｓ，２Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｔ，Ｊ＝２.３、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝０.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
【０２１５】
実施例１０８
６−（６−クロロ−４−（（３−（５−メトキシpyrazin−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１５５】
2015514806.tif 000246
標記化合物を上記の実施例１０７に記載の方法に従って調製した。
ＬＣ（方法Ａ）：２.６０１分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５２０.０８４１、測定値：５２０.０８４５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８.８４（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｍ，１Ｈ）、８.０１（ｄｔ，Ｊ＝１.８、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０-７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝０.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
【０２１６】
実施例１０９
４−（６−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ−フラン−４−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール 
【化１５６】
2015514806.tif 000247
１０９Ａ．  ２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン
【化１５７】
2015514806.tif 000248
（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（２.２７ｇ、１２.０７ミリモル）およびイミダゾール（２.４６６ｇ、３６.２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２.００２ｇ、１３.２８ミリモル）を加え、得られた混合物をＮ２下の室温で１８時間攪拌した。ついで該溶液を減圧下で濃縮し、残りの油をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏに分配した。有機相を分離し、洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）メチル）ピリジン（３.６５ｇ、１００％）をほぼ無色の油状物として得、それを次工程にそのまま使用した。
ＬＣ（方法Ａ）：２.４４６分
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１２Ｈ２１ＢｒＮＯＳｉとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３０２.０５８、測定値：３０２.１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７.４５（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、０.８４（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）
【０２１７】
１０９Ｂ．  ４−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化１５８】
2015514806.tif 000249
２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（１.２０９ｇ、４.０００ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液をＮ２下、−７８℃で冷却し、次にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.４５Ｍ、３.０３ｍＬ、４.４０ミリモル）を滴下して加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、褐色溶液を得た。この混合物に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０.４４３ｍＬ、４.８０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくりと加え、該混合物を−７８℃で１時間保持し、淡琥珀色溶液を得た。次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、該混合物をＥｔＯＡｃ−水に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機相を洗浄（食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて淡黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して４−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.７２８ｇ、５６.３％）を無色油状物として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.０８４分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ３０ＮＯ３Ｓｉとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：３２４.１９９５、測定値：３２４.２０７６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.７２（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、３.６８−３.５９（ｍ，４Ｈ）、２.０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５.８７、１１.７４、１２.９１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝１１.７４Ｈｚ，１Ｈ）、０.８２（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）
【０２１８】
１０９Ｃ．  ４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化１５９】
2015514806.tif 000250
４−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例ＸＢ、０.４０３ｇ、１.２４６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、トリエチルアミン・トリヒドロフルオリド（１.０１４ｍＬ、６.２３ミリモル）を滴下して加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。次に該混合物をＤＣＭで希釈し、該溶液を洗浄（飽和水性ＮａＨＣＯ３）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.１９９ｇ、７６％）を無色ガムとして得、それを放置して固化させた。
ＬＣ（方法Ａ）：１.２５２分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２１０.１１３０；測定値：２１０.１１３２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.７５（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｔ，Ｊ＝５.８７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝５.４８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５−３.６６（ｍ，４Ｈ）、２.１３（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝１２.１３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２１９】
実施例１０９．  ４−（６−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化１６０】
2015514806.tif 000251
フレーム乾燥したフラスコに、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、０.０５２ｇ、０.１６５ミリモル）および４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.０５２ｇ、０.２４８ミリモル）を加え、次に該フラスコにＮ２を流し、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.１０７ｍＬ、０.４１３ミリモル）を加え、次に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.１０５ｇ、０.４１３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって（シリンジポンプを介して）滴下して加えた。得られた混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、ついでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄（飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて淡黄色固体を得た。この物質を最少容量のＤＣＭでトリチュレートし、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで、ついでＭｅＯＨＤＣＭで、最後にＤＣＭで洗浄した。濾過ケーキを減圧中で乾燥し、純粋な４−（６−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）−メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.０５５ｇ、６５.５％）をクリーム色固体として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.２４１分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５０９.１４９５；測定値：５０９.１５１７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１.５７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、５.２６（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、３.７６−３.６９（ｍ，４Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝１２.９１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２０】
実施例１１０
（Ｓ）−４−（６−（（（２−（２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール 
【化１６１】
2015514806.tif 000252
フレーム乾燥したフラスコに、（Ｓ）−２−（２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾフラン−４−オール（実施例６４Ｃ、０.０４５ｇ、０.１３５ミリモル）および４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１０９Ｃ、０.０３４ｇ、０.１６２ミリモル）を加え、次に該フラスコにＮ２を流し、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.０８８ｍＬ、０.３３７ミリモル）を加え、ついで１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.０８６ｇ、０.３３７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を（シリンジポンプを介して）３０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間攪拌し、ついでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄（飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて黄色ガムを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−４０％エーテル−ＤＣＭ）に付して、（Ｓ）−４−（６−（（（２−（２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チア−ジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾフラン−４−イル）オキシ）−メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.０６０ｇ、８５％）をクリーム色固体として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.２８３分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ４Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５２５.１６０８；測定値：５２５.１６４６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｄｑ，Ｊ＝６.２６、４６.９５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、５.２３（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｄｄ，Ｊ＝６.２６、２４.６５Ｈｚ，３Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝１２.５２Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２１】
実施例１１１
２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１６２】
2015514806.tif 000253
１１１Ａ．  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
【化１６３】
2015514806.tif 000254
水素化ナトリウム（０.０４７ｇ、１.１６８ミリモル）［注：乾燥ＴＨＦを反応フラスコに加える前に、油中６０％ＮａＨを油が含まれないようにヘキサン（ｘ２）で洗浄した］の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下、４−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１０９Ｂ、０.１８９ｇ、０.５８４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を室温で３０分間攪拌し、淡黄色の混濁した混合物を得、もはや気体の発生は観察されなかった。得られた混合物に、ヨードメタン（０.０４４ｍＬ、０.７０１ミリモル）を滴下して加え、攪拌を室温で１８時間続けた。次に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を注意して添加することで反応混合物をクエンチし、該混合物をＥｔＯＡｃ−水に分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて淡黄色ガムを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０.１７５ｇ、８９％）を無色油状物として得、それを次工程にそのまま使用した。
ＬＣ（方法Ａ）：２.３９７分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ３２ＮＯ３Ｓｉとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３３８.２１５１；測定値：３３８.２２０５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.７６（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、３.５７（ｄｄ，Ｊ＝２.７４、８.２２Ｈｚ，４Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｄｔ，Ｊ＝８.２２、１３.６９Ｈｚ，４Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）
【０２２２】
１１１Ｂ．  （６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メタノール
【化１６４】
2015514806.tif 000255
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０.１７１ｇ、０.５０７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、トリエチルアミン・トリヒドロフルオリド（０.４１２ｍＬ、２.５３ミリモル）を滴下して加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、該混合物をＤＣＭで希釈し、該溶液を洗浄（飽和水性ＮａＨＣＯ３）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて（６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（０.１１２ｇ、９９％）を無色ガムとして得、それを放置して固化させた。この材料は本質的に純粋であり、次工程にそのまま使用した。
ＬＣ（方法Ａ）：０.８６９分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ３として、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：２２４.１２８７；測定値：２２４.１３０４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.７９（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｔ，Ｊ＝５.４８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝５.４８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｍ，４Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）
【０２２３】
実施例１１１．  ２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１６５】
2015514806.tif 000256
フレーム乾燥したフラスコに、６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例１Ｇ、０.０４８ｇ、０.１５０ミリモル）および（６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（０.０４２ｇ、０.１８８ミリモル）を加え、次に該フラスコにＮ２を流し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.０９７ｍＬ、０.３７５ミリモル）を加え、次に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.０９６ｇ、０.３７５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、（シリンジポンプを介して）３０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌してスラリーを得、それをＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄（飽和水性ＮａＨＣＯ３）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて固形残渣を得た。この物質をＤＣＭ−ＭｅＯＨに溶かし、該溶液をシリカゲルのプレカラムに装填し、その後で風乾させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−３０％エーテル−ＤＣＭ）に付して、２−メトキシ−６−（６−メトキシ−４−（（６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０.０７７ｇ、９８％）を淡黄色ガムとして得た。この物質をＭｅＣＮ−水より凍結乾燥し、白色固体を得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.３７６分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ６Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５２３.１６５１；測定値：５２３.１６７２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝２.３５、７.８３Ｈｚ，４Ｈ）、２.９４（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｄｔ，Ｊ＝７.８３、１４.０９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４（ｄ，Ｊ＝１２.９１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２４】
実施例１１２
（Ｓ）−２−（１−フルオロエチル）−６−（６−メトキシ−４−（（６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１６６】
2015514806.tif 000257
フレーム乾燥したフラスコに、（Ｓ）−２−（２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾフラン−４−オール（実施例６４Ｃ、０.０５０ｇ、０.１５０ミリモル）および（６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（実施例１１１Ｂ、０.０４２ｇ、０.１８８ミリモル）を加え、次に該フラスコにＮ２を流し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.０９７ｍＬ、０.３７５ミリモル）を、ついで１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.０９６ｇ、０.３７５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を（シリンジポンプを介して）３０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、ついでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄（飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発させて淡黄色ガムを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−３０％エーテル−ＤＣＭ）に付して（Ｓ）−２−（１−フルオロエチル）−６−（６−メトキシ−４−（（６−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ−［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０.０７４ｇ、９２％）を淡黄色ガムとして得た。この物質はＭｅＣＮ−水より灰白色固体として凍結乾燥した。
ＬＣ（方法Ａ）：２.３９５分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ４Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５３９.１７６４；測定値：５３９.１７８７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｄｑ，Ｊ＝６.６５、４６.９５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｄｄ，Ｊ＝２.７４、７.８３Ｈｚ，４Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｄｔ，Ｊ＝７.４３、１４.０９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１（ｄ，Ｊ＝１２.１３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７３（ｄｄ，Ｊ＝６.６５、２４.６５Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２５】
実施例１１３
６−（４−（（６−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１６７】
2015514806.tif 000258
４−（６−（（（６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１０９、０.０１５ｇ、０.０２９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中氷冷混合物に、Ｎ２下で、ＤＡＳＴ（４.８７ μＬ、０.０３７ミリモル）を滴下して加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。一定分量の別のＤＡＳＴ（９.４５μＬ、０.０７１ミリモル）を添加し、攪拌を０℃でさらに１時間続けた。冷却浴を取り外し、３０分後に一定分量の別のＤＡＳＴ（９.４５μＬ、０.０７１ミリモル）を加え、攪拌を室温で１時間続けた。ついで、反応混合物を０℃に再び冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を滴下してクエンチした。該混合物を０℃で５分間激しく攪拌し、ついで冷却浴を取り外し、該混合物をＤＣＭ−飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、もはや気体の発生が観察されなくなるまで、攪拌を続けた。次に、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、淡黄色ガムを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付し、６−（４−（（６−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０.００９ｇ、５９.８％）を無色ガムとして得、それをＭｅＣＮ−水より凍結乾燥し、白色固体を得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.４２１分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ４Ｏ５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５１１.１４５１；測定値：５１１.１４６８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｄｄ，Ｊ＝５.８９、１１.７４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｔ，Ｊ＝１１.７４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｔ，Ｊ＝１３.３０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２６】
実施例１１４
（Ｓ）−２−（１−フルオロエチル）−６−（４−（（６−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシベンゾ−フラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１６８】
2015514806.tif 000259
（Ｓ）−４−（６−（（（２−（２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾフラン−４−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１１０、０.０１５ｇ、０.０２９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中氷冷混合物に、Ｎ２下で、ＤＡＳＴ（９.４５μＬ、０.０７２ミリモル）を滴下して加え、得られた混合物を０℃ないし室温で１.５時間攪拌した。ついで、一定分量の別のＤＡＳＴ（４.７３μＬ、０.０３６ミリモル）を加え、攪拌を室温でさらに３０分間続けた。ついで、反応混合物を０℃に再び冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を滴下して加えることでクエンチさせた。混合物を０℃で５分間激しく攪拌し、ついで冷却浴を取り外し、該混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、もはや気体の発生が観察されなくなるまで攪拌を続けた。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて淡黄色ガムを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付し、（Ｓ）−２−（１−フルオロエチル）−６−（４−（（６−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０.０１１ｇ、７３.０％）を灰白色固体として得た。
ＬＣ（方法Ａ）：２.４３３分
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  計算値：５２７.１５６５；測定値：５２７.１５９０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝１.５７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｄｑ，Ｊ＝６.２６、４６.９５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｄｄ，Ｊ＝６.２６、１１.７４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｔ，Ｊ＝１１.７４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｄｄ，Ｊ＝６.２６、２４.６５Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２７】
生物学
「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語は、ＰＡＲ４と結合して、ＰＡＲ４の切断および／またはそのシグナル伝達を阻害する、血小板凝集の阻害剤を意味する。典型的には、ＰＡＲ４活性は、対照細胞でのかかる活性と比較して、用量依存的に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。対照細胞は本化合物でまだ処理されていない細胞である。ＰＡＲ４活性は、本明細書に記載の方法（例えば、ＰＡＲ４発現細胞中のカルシウム動員、血小板凝集、例えばカルシウム動員、ｐ−セレクチンまたはＣＤ４０Ｌ放出、または血栓形成および止血実験）を含め、当該分野での標準的方法により測定される。「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語は、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を阻害する化合物をも包含する。
【０２２８】
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；（ｈ）出血する傾向の少ない改善された治療指数；および（ｉ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知の抗血小板剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すことが望ましい。
【０２２９】
「化合物」なる語は、本明細書で用いられる場合、天然で存在するか、または人工的に誘導される化学物質を意味する。化合物は、例えば、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然で存在する有機分子、核酸分子、ペプチド核酸分子、ならびにその成分および誘導体を包含する。
【０２３０】
本明細書で用いられる場合、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
【０２３１】
本明細書で用いられる場合、「対象」なる語は、ＰＡＲ４アンタゴニストを用いる治療で利益を受ける可能性のあるヒトまたはヒト以外の哺乳類をいう。例示である対象として、循環器疾患の危険因子を有するどの年代のヒトも、あるいは循環器疾患の一の病歴を既に経験している患者が挙げられる。一般的な危険因子として、以下に限定されないが、年齢、男性、高血圧、喫煙または喫煙歴、トリグリセリドの上昇、総合コレステロールまたはＬＤＬコレステロールの上昇が挙げられる。
【０２３２】
ある実施態様において、対象は、二元性ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリーを有する種である。本明細書で用いられる場合、「二元性ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリー」なる語は、対象が血小板でまたはその先駆体でＰＡＲ１およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元性ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリーを有する例示である対象として、ヒト、ヒト以外の霊長類、およびモルモットが挙げられる。
【０２３３】
他の実施態様において、対象は、二元性ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリーを有する種である。本明細書で用いられる場合、「二元性ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリー」なる語は、対象が血小板でまたはその先駆体でＰＡＲ３およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元性ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリーを有する例示である対象として、げっ歯類、ウサギが挙げられる。
【０２３４】
本明細書で用いられる場合、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、（ａ）病態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）病態を軽減すること、即ち、病態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０２３５】
本明細書で用いられる場合、「予防（prophylaxisまたはprevention）」は、臨床的病態が出現する可能性を低減させることを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的病態の予防的治療にまで及ぶ。患者は、一般的な集団に比べて臨床的病態に罹患するリスクを増大させることが分かっている因子に基づき、予防的治療のために選択される。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的病態を呈していない対象における治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的病態の２回目の出現を予防するものとして定義される。
【０２３６】
本明細書で用いられる場合、「リスクの軽減」は、臨床的病態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
【０２３７】
「治療上の有効量」は、ＰＡＲ４を阻害および／または拮抗し、および／または本明細書で列挙される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含すると意図される。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
【０２３８】
「血栓症」なる語は、本明細書で用いられる場合、血管が供給する血液により、血管内で、組織の虚血または梗塞を引き起こし得る血栓が形成されること、または存在することをいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書で用いられる場合、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書で用いられる場合、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
【０２３９】
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書で用いられる場合、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書で用いられる場合、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進する人工物の表面に血液を曝露する操作に由来する血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、限定されないが、補綴弁、人工弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは心腔、ならびに血管移植片を包含する。該操作は、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
【０２４０】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイスにより、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝される操作により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
【０２４１】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝される操作により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
【０２４２】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝される操作により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
【０２４３】
「脳卒中」なる語は、本明細書で用いられる場合、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中をいう。
【０２４４】
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再閉塞（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことに留意する。血栓塞栓性障害は、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
【０２４５】
血栓塞栓性障害は、頻繁に、アテローム性動脈硬化症の患者と関連付けられる。アテローム性動脈硬化症の危険因子は、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病を包含する。アテローム性動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム性動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
【０２４６】
同様に、心房細動は、頻繁に、血栓塞栓性障害と関連付けられる。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子として、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐にわたる多種の心臓異常および甲状腺中毒症が挙げられる。
【０２４７】
糖尿病は、頻繁に、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられる。一般的な２型糖尿病の危険因子は、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、これまでの空腹時血糖異常または糖負荷試験異常、妊娠糖尿病の病歴もしくは「大きな赤ん坊」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群を包含する。
【０２４８】
血栓症は、種々の型の腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連付けられる。近年の研究により、血栓症を患う患者における癌の頻度が一般集団において特定の型の癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan, N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom, J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性で血栓症に伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性では、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において観察される静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なる型の腫瘍の間で変動するＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクのある癌患者は、以下の危険因子：（ｉ）癌がある段階にあること（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬のいずれかまたは全てを有する可能性がある。故に、進行した腫瘍の患者に、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンを投与し、血栓塞栓性障害を予防することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
【０２４９】
「医薬組成物」なる語は、本明細書で用いられる場合、少なくとも１つの治療上または生物学的に活性な薬剤を含有し、患者への投与に適するいずれの組成物をも意味する。これらの製剤のいずれも、当該分野にて周知かつ許容される方法により調製され得る。例えば、Gennaro, A.R.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)を参照のこと。
【０２５０】
本発明は、ＰＡＲ４と結合し、ＰＡＲ４切断および／またはシグナル伝達を阻害する化合物（本明細書にて「ＰＡＲ４アンタゴニスト」または「治療用化合物」と称される）を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０２５１】
この開示での化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口用剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０２５２】
ＰＡＲ４アンタゴニストの好ましい用量は生物学的に活性な用量である。生物学的に活性な用量は、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル伝達を阻害し、抗血栓作用を有するであろう用量である。ＰＡＲ４アンタゴニストは、ＰＡＲ４の活性を、未処理の対照レベルよりも下に少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１００％以上下げる能力を有することが望ましい。血小板中のＰＡＲ４のレベルは、例えば、受容体結合アッセイ、血小板凝集、血小板活性化アッセイ（例えば、ＦＡＣＳによるｐ−セレクチン発現）、ウエスタンまたはＥＬＩＳＡ分析（ＰＡＲ４切断感受性抗体を用いる）を含む、当該分野で既知のいずれの方法でも測定される。あるいは、ＰＡＲ４の生物学的活性は、ＰＡＲ４により惹起される細胞シグナル伝達を評価すること（例えば、カルシウム動員または他の第二メッセンジャーアッセイ）で測定される。
【０２５３】
ある実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療上の有効量は、好ましくは、約１００ｍｇ／ｋｇ未満、５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ未満である。より好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療上の有効量は５ｍｇ／ｋｇ未満である。最も好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療上の有効量は１ｍｇ／ｋｇ未満である。有効な用量は、当業者により理解されるように、投与経路および賦形剤の利用に応じて変化する。
【０２５４】
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０２５５】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤等に基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０２５６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬物成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせられ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬物成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせられる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等である。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
【０２５７】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞などのリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から調製することができる。
【０２５８】
本発明の化合物はまた、標的を設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出制御の達成に有用な一連の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせてもよい。
【０２５９】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量に基づき約０．５−９５重量％の量において存在する。
【０２６０】
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有してもよい。同様の希釈剤を用いて圧縮錠を製造できる。錠剤およびカプセル剤は共に、薬物の長時間に亘る持続的放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠は、任意の不快な味をマスクし、錠剤を外界から保護するために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。
【０２６１】
経口投与用の液体剤形は患者の承諾を受けやすくするために着色料および香料を含有し得る。
【０２６２】
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口用溶液の適切な担体である。非経口投与用溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独でまたは組み合わせるかのいずれかで、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口用溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含んでいてもよい。
【０２６３】
適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
【０２６４】
本発明の化合物を投与するのに有用な代表的医薬剤形が以下に説明され得る：
【０２６５】
カプセル剤
標準的なツーピース型ハードゼラチンカプセルであって、その各々に１００ｍｇの粉末化活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製しうる。
【０２６６】
ソフトゼラチンカプセル
活性成分の大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油中混合物を調製し、それを容積型ポンプの手段によりゼラチンに注入し、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。該カプセルは洗浄し、乾燥させるべきである。
【０２６７】
錠剤
錠剤は、投与単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８.８ｍｇの乳糖を含有するように、一般的操作により調製され得る。適切なコーティング剤を塗布し、嗜好性を向上させ、吸収を遅らせてもよい。
【０２６８】
分散液
経口投与用の噴霧乾燥分散液は当業者に公知の方法により調製され得る。
【０２６９】
注射液
注射による投与に適する非経口用組成物は、１．５重量％の活性生物を、１０容量％のポリエチレングリコールおよび水中に攪拌することにより調製されてもよい。該溶液を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌処理に付す。
【０２７０】
懸濁液
経口投与用の水性懸濁液は、５ｍＬの各々が、１００ｍｇの微粉化活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１.０ｇのソルビトール溶液（Ｕ.Ｓ.Ｐ.）、および０.０２５ｍＬのバニリンを含有するように調製され得る。
【０２７１】
上記の２種またはそれ以上の第二の別の治療剤が、式Ｉ、ＩＡＡ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＰまたはＩＱの化合物、好ましくは実施例の一つより選択される化合物、より好ましくは実施例３〜１１４より選択される化合物と一緒に投与される場合、典型的な一日の投与量および典型的な剤形中の各成分の配合量は、一般に、治療剤を組み合わせて投与する場合の相加または相乗効果を考慮して、治療剤を単独で投与した場合の通常の投与量と比べて減少する。
【０２７２】
特に、単一の投与単位として投与される場合、組み合わせた活性成分の間で化学的な相互作用がある可能性がある。このため、実施例の化合物と、第二の別の治療剤が単一の投与単位で一緒に合わせられる場合、活性成分は単一の投与単位中で合わせられるが、活性成分の物理的接触は最小限となるように（すなわち、減少するように）、それらは処方される。例えば、一の活性成分は腸溶性とされてもよい。活性成分の一つを腸溶性とすることで、合わせた活性成分の間の接触を最小限に抑えるだけでなく、これらの成分の一つが胃で放出されることなく、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の一つの消化管での放出を制御することも可能である。活性成分の一つは、消化管の至る所で徐放性を示し、組み合わせた活性成分の間の物理的接触を最小限に抑えるのにも供する材料で被覆されてもよい。さらには、該徐放性成分は、この成分の放出が腸でのみ起こるように、付加的に腸溶性とすることもできる。もう一つ別の方法は、活性成分をさらに分離するために、一の成分を徐放性および／または腸溶性ポリマーで被覆し、他の成分を低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーあるいは当該分野にて既知の他の適当な材料でも被覆するように、組み合わせ生成物を処方することを含む。ポリマーコーティングを用いて他の成分との相互作用に対するさらなるバリアを形成する。
【０２７３】
本発明の併用した組成物における成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法ならびに他の方法は、単一の剤形で投与されるか、あるいは別々の剤形であるが、同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０２７４】
また、本明細書に開示されるある化合物は、他の化合物の代謝産物として有用であるかもしれない。したがって、一の実施態様において、化合物は、医薬組成物に配合することもできる実質的に純粋な化合物として有用であるかもしれず、あるいはその化合物のプロドラッグを投与した後に生成される代謝産物として有用であるかもしれない。一の実施態様において、一の化合物は、上記の障害を治療するのに有用である代謝産物として有用であるかもしれない。
【０２７５】
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性は、種々のインビトロアッセイにて測定され得る。例示としてのアッセイを以下の実施例に示す。
【０２７６】
ＦＬＩＰＲアッセイは、本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を測定するための例示としてのインビトロアッセイである。このアッセイにて、細胞内カルシウム動員はＰＡＲ４アゴニストによりＰＡＲ４発現細胞中で誘発され、カルシウム動員をモニターする。例えば、実施例Ａを参照のこと。
【０２７７】
ＡＹＰＧＫＦが既知のＰＡＲ４アゴニストである。別のＰＡＲ４アゴニストがＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である。以下の実施例Ｂに示されるように、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２がＦＬＩＰＲアッセイにおいてＰＡＲ４アゴニストとして確認された。約１８０種の化合物のＩＣ５０の対照比較を、ＡＹＰＧＫＦ対Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を用いて行った。その結果は２つのアッセイの間で強い相関性を示した。また、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＦＬＩＰＲアッセイにて、ＡＹＰＧＫＦのＥＣ５０よりも１０倍低いＥＣ５０の改善されたアゴニスト活性を有する。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は当業者に周知の方法を用いて合成され得る。
【０２７８】
ＦＬＩＰＲアッセイは、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を発現する細胞株にて、アゴニスト活性またはＰＡＲ１アンタゴニスト活性を試験するカウンタースクリーンとしても使用され得る。ＰＡＲ１アンタゴニスト活性は、化合物の、ＰＡＲ１アゴニストペプチドであるＳＦＬＬＲＮまたは他のＰＡＲ１アゴニストペプチドにより誘発されるカルシウム動員を阻害する能力により試験され得る。
【０２７９】
本発明の化合物は、実施例Ｃに示されるように、ガンマ−トロンビンにより誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験し得る。アルファ−トロンビンのタンパク質分解産物であるガンマ−トロンビンは、もはやＰＡＲ１と相互作用せず、ＰＡＲ４を選択的に切断かつ活性化する（Soslau, G.ら、「Unique pathway of thrombin-induced platelet mediated byglycoprotein Ib」, J. Biol. Chem., 276：21173-21183（2001））。血小板凝集は９６ウェルのマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて、または標準的血小板凝集測定装置を用いてモニターし得る。凝集アッセイは、化合物の、ＰＡＲ４アゴニストペプチド、ＰＡＲ１アゴニストペプチド、ＡＤＰ、またはトロンボキサンアナログＵ４６６１９により誘発される血小板凝集を阻害することの選択性を試験するのにも利用され得る。
【０２８０】
実施例Ｄはアルファ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイである。アルファ−トロンビンはＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を活性化する。本発明の選択的ＰＡＲ４アンタゴニスト、実施例１３の血小板凝集を阻害する活性は、標準的な光学血小板凝集測定装置を用いて測定した。アルファ−トロンビン誘発性血小板凝集の実施例１３による阻害を図１および２に示す。そのデータは、ＰＡＲ４アンタゴニストが単独で血小板凝集を効果的に阻害しうることを示す。ＰＡＲ４アンタゴニストによる血小板の阻害度は、ＰＡＲ１アンタゴニストについて以前に記載される程度に少なくとも相当するものである。
【０２８１】
実施例Ｅは組織因子誘発性血小板凝集アッセイである。このアッセイの条件は血栓形成の間の生理学的事象を真似るものである。このアッセイにおいて、ヒトＰＲＰでの血小板凝集は、組織因子およびＣａＣｌ２を添加することで始まった。組織因子、すなわち外因性凝固カスケードの開始剤は、ヒトアテローム性動脈硬化性プラークにて大きく上昇した。血液のアテローム性動脈硬化性部位での組織因子への暴露は、トロンビンの強い産生を引き起こし、閉塞性血栓の形成を誘発する。
【０２８２】
図１および２は、実施例１３の化合物（本発明のＰＡＲ４アンタゴニスト）による、ならびにトランス−シンナモイル−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｈｅ（４−グアニジノ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＰＡＲ１アンタゴニスト）による、組織因子誘発性血小板凝集の効果的な阻害を示す。ＰＡＲ１アンタゴニストと同様に、ＰＡＲ４アンタゴニストも、このアッセイにて、組織因子誘発の血小板凝集を効果的に阻害することを示す。このデータは、本発明のＰＡＲ４アンタゴニストがトロンビン介在性血小板凝集を効果的に阻害し、抗血栓剤として供しうることを示す。かくして、ＰＡＲ４アンタゴニストは、血栓事象の間にトロンビンが介在する血小板の大きな活性化を阻害する、新規な一連の抗血栓剤を意味する。
【０２８３】
血栓形成を防止する本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの効能は、種々のインビボアッセイでも測定され得る。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの抗血栓剤としての効能を試験する血栓形成および止血実験を提供しうる例示としての哺乳類は、以下に限定されないが、モルモットおよび霊長類を包含する。関連する効能実験として、以下に限定されないが、電解質傷害誘発性頸動脈血栓症、ＦｅＣｌ３誘発性頸動脈血栓症、および動脈を静脈へつなぐシャント血栓症が挙げられる。腎臓（kidney）出血時間、腎臓部に関連する（renal）出血時間および他の出血時間を測定する実験に従って、本発明に記載の抗血栓剤の出血の危険を評価しうる。実施例Ｇはカニクイザルでのインビボにおける動脈性血栓形成モデルを記載する。本発明の化合物は、この実験で、頸動脈の電解質傷害により誘発される血栓形成を阻害する、該化合物の能力について試験しうる。この実験における効能の証明は、本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの、血栓塞栓性疾患の治療のための有用性を支持する。
【０２８４】
アッセイ
材料
１）ＰＡＲ１およびＰＡＲ４アゴニストペプチド
ＳＦＦＬＲＲは既知の高アフィニティのＰＡＲ１選択的アゴニストペプチドである。（Reference：Seiler, S.M., 「Thrombin receptor antagonists」, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22（3）：223-232（1996））。ＰＡＲ４アゴニストペプチドであるＡＹＰＧＫＦおよびＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を合成した。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＦＬＩＰＲアッセイにて（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について８μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて６０μＭのＥＣ５０）、および洗浄血小板凝集アッセイ（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について０.９μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて１２μＭのＥＣ５０）にて、改善されたＰＡＲ４アゴニスト活性を示した。
【０２８５】
２）ＰＡＲ４発現細胞
ＰＡＲ４を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＦ２Ｒ２３  ｃＤＮＡ発現ベクターをトランスフェクトする標準的方法により、またはAthersys Inc.（オハイオ州、クリーブランド）からのＲＡＧＥ技法に従って産生し、ｍＲＮＡを発現するＰＡＲ４タンパク質発現に基づいて選択した。これらの細胞がＰＡＲ４アゴニストペプチド誘発の細胞内カルシウム上昇に対して機能的応答を示すことをＦＬＩＰＲ（登録商標）（Fluorometric Imaging Plate Reader；Molecular Devices Corp.）を用いて明らかにした。これらの細胞は内因性ＰＡＲ１を発現し、ＰＡＲ１アゴニストペプチドでの刺激に対してカルシウムシグナルを惹起しうる。細胞をダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）（インビトロジェン、カリフォルニア州、カールスバッド）、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＧ、３μｇ／ｍｌのプロマイシンおよび２５ｎＭ  メトトレキセート）中３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。
【０２８６】
３）血小板に富む血漿（ＰＲＰ）の調製
ヒト血液を血液（９ｍｌ）に付き１ｍｌの割合の３．８％クエン酸ナトリウム中に集めた。１７０ｇで１４分間遠心分離に付すことで血小板に富む血漿を単離した。
【０２８７】
４）洗浄血小板（ＷＰ）の調製
ヒト血液を血液（１０ｍｌ）に付き１.４ｍｌの割合のＡＣＤ（８５ｍＭ  クエン酸トリナトリウム、７８ｍＭクエン酸、１１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、ｐＨ４．４）中に集めた。１７０ｇで１４分間遠心分離に付すことでＰＲＰを単離し、１３００ｇで６分間遠心分離に付すことで血小板をさらにペレット状にした。１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有するＡＣＤ（１０ｍｌ）でペレットを１回洗浄した。ペレットをタイロード緩衝液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１.０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４）に約２．５ｘ１０８／ｍｌで再懸濁させた。
【０２８８】
実施例Ａ
ＰＡＲ４発現性ＨＥＫ２９３細胞でのＦＬＩＰＲアッセイ
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を、ＰＡＲ４を発現する細胞にて、ＦＤＳＳ６０００（日本、浜松ホトニクス）を用いてフルオ−４でＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２誘発の細胞内カルシウム動員をモニター観察することにより試験した。アゴニスト活性およびＰＡＲ１アンタゴニスト活性についてのカウンタースクリーンも行った。簡単には、ＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ  ＰＡＲ４クローン２０６６４.１Ｊ細胞を、実験の前に、ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした３８４ウェルの黒色透明底部プレートに２４時間置いた（Greiner Bio-One、ノースカロライナ州、モンロー）。細胞を２００００細胞／ウェルで２０μｌの成長培地に置き、３７℃、５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。アッセイの際に、培地を４０μｌの１ｘハンク緩衝生理食塩水溶液（ＨＢＳＳ）（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む）と交換し、アゴニスト測定のためにＦＤＳＳ上で、１ｘＨＢＳＳ緩衝液で希釈した２０μｌの試験化合物を種々の濃度で、および０．６７％のＤＭＳＯを最終濃度で加えた。次に、細胞を室温で３０分間インキュベートし、つづいてアンタゴニスト測定のためにＦＤＳＳ上で２０μｌのアゴニストペプチドを添加した。該アッセイにおけるＥＣ５０（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について約２．５μＭ、およびＳＦＦＬＲＲについて６００ｎＭ）での応答を保証するのに、アゴニストペプチド、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２をＰＡＲ４アンタゴニストスクリーンについて、またはＳＦＦＬＲＲをＰＡＲ１カウンタースクリーンについてルーチン的に試験した。
【０２８９】
実施例Ｂ
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２のＰＡＲ４アゴニストとしての検証
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２がＰＡＲ４アゴニストであることをＦＬＩＰＲアッセイにて検証するのに、約１８０個の化合物のＩＣ５０の対照比較を、ＡＹＰＧＫＦとＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２とを対比して用いて行った。結果は２つのアッセイの間に強い相関性を示した（スピアマンの順位相関係数  ｒｈｏ＝０.７７６０、ｐ＜０.０００１）。ＨＥＫ２９３細胞でのＦＬＩＰＲアッセイの関連性を、洗浄血小板アッセイとの直接アッセイ連結性により確認した。ＡＹＰＧＫＦ  ＦＬＩＰＲアッセイからの約２００個の化合物のＩＣ５０値は、ＡＹＰＧＫＦの洗浄血小板凝集アッセイから由来の値と強い相関関係があった（スピアマンの順位相関係数  ｒｈｏ＝０.８３６、ｐ＜０.００１）。同様の結果が、ＦＬＩＰＲと、洗浄血小板のデータ（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を用いる）とを比較することで得られた。
【０２９０】
実施例Ｃ
ガンマトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
本発明の化合物の、ガンマトロンビンによって誘発される血小板凝集の阻害能を、９６ウェルのマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて試験した。簡単に言えば、ＰＲＰまたは洗浄血小板懸濁液（１００μｌ）を種々の濃度の化合物と共に室温で５分間プレインキュベートした。凝集が約１０−５０ｎＭ  ガンマトロンビン（Haematologic Technologies、バーモント州、エセックス・ジャンクション）で始まり、それを日々滴定して、８０％の血小板凝集を達成した。レフルダン（Berlex、ニュージャージ州、モントビル）を該ガンマトロンビンに加え、残りのアルファトロンビン汚染によって誘発されるＰＡＲ１活性を防止した。次に、プレートを３７℃のモレキュラー・デバイス（Molecular Devices）（カリフォルニア州、サニーベール）ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）プラス・プレート・リーダ（Plus Plate Ｒeader）に置いた。プレートを最初に４０５ｎｍで読み取る前に１０秒間混合し、１５分間までの各読み取りの間に５０秒間混合した。データをＳＯＦＴＭＡＸ（登録商標）４.７１ソフトウェアを用いて収集した。プレートには、未処理の対照サンプル（ＯＤｍａｘとして供し、その一方で血小板不含緩衝液はＯＤｍｉｎであった）も含まれている。血小板凝集は１００％の凝集値であるＯＤｍｉｎからＯＤｍａｘを差し引くことにより決定された。実験サンプルでは、最小値から観察された透過率を減じ、次に１００％凝集値と比べ、その凝集％を決定した。ＩＣ５０値はＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔソフトウェアを用いて決定する。
【０２９１】
凝集アッセイは、ＰＡＲ１に対してＳＦＦＬＲＲを、コラーゲン受容体に対してコラーゲン（Chrono-Log、ペンシルベニア州、ハバータウン）を、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２に対してＡＤＰを、およびトロンボキサン受容体に対してＵ４６６１９（Cayman Chemical、アナ−バー、ミシガン州）を用いることで、他の血小板受容体に対する化合物の選択性を試験した。
【０２９２】
実施例Ｄ
アルファトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ４アンタゴニスト（実施例１３）化合物の、アルファトロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能を、ヒト洗浄血小板を用いて試験した。実施例１３を洗浄血小板と一緒に２０分間プレインキュベートした。１.５ｎＭのアルファトロンビン（Haematologic Technologies、バーモント州、エセックス・ジャンクション）を、１０００ｒｐｍの攪拌速度の洗浄血小板（３００μｌ）に添加することで凝集を開始させた。光学凝集測定装置（Optical Aggregometer）（Chrono-Log、ペンシルベニア州、ハバータウン）を用いて血小板凝集をモニター観察し、６分での曲線下面積（ＡＵＣ）を測定した。ＩＣ５０をベヒクル対照を０％阻害として用いて計算した。図１は、１.５ｎＭのアルファトロンビンにより誘発されるヒト洗浄血小板の、実施例１３の化合物を０ｎＭ、３ｎＭ、１００ｎＭおよび３００ｎＭの量で利用する、経時的な凝集阻害％を示す。１．５ｎＭのアルファトロンビンを用いて誘発される血小板凝集を実施例１３で阻害するＩＣ５０は、１１ｎＭであると計算された（図２）。
【０２９３】
実施例Ｅ
組織因子誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ１またはＰＡＲ４アンタゴニストの、内因性トロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能は、組織因子を用いる凝集アッセイにて試験され得る。ＣａＣｌ２および組換えヒト組織因子を添加することにより凝集が始まり、それが血漿中の血液凝固経路を活性することでトロンビンの生成がもたらされる。コーン・トリプシン阻害剤（Haematologic Technologies、バーモント州、エセックス・ジャンクション）などの抗凝血剤を５０μｇ／ｍｌで、およびＰＥＦＡＢＬＯＣ（登録商標）ＦＧ（Centerchem、コネティカット州、ノーウォーク）もサンプルに加え、実験の間のフィブリン血塊形成を防止した。血小板凝集を光学凝集測定装置またはインピーダンス凝集測定装置を含む標準的な装置類を用いてモニター観察する。
【０２９４】
実施例Ｆ
以下の表は、本発明の種々の化合物を用い、ＦＬＩＰＲおよび血小板凝集アッセイ（ＰＲＰアッセイ）で試験して得られる結果を示す。上記に示されるように、ＦＬＩＰＲアッセイである、インビトロアッセイは、実施例Ａに記載されるように試験される化合物のＰＡＲ４アンタゴニスト活性を測定する。ＰＲＰでのγ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイは、実施例Ｃに記載されるように試験される化合物のＰＡＲ４アンゴニスト活性を測定する。
【表１７−１】
2015514806.tif 000260
【表１７−２】
2015514806.tif 000261
【表１７−３】
2015514806.tif 000262
【表１７−４】
2015514806.tif 000263
【表１８】
2015514806.tif 000264
【０２９５】
実施例Ｇ
カニクイザルでの電解障害誘発性頸動脈血栓形成実験
健康なカニクイザルをこの実験に用いる。これらのサルは他の薬物動態的および薬力学的実験よりリタイヤしており、少なくとも４週間の洗い出し期間がある。
【０２９６】
実験当日に、化合物またはベヒクルを実験の１〜２時間前に経口投与する。次に、サルに、０．２ｍｇ／ｋｇのアトロピン、５ｍｇ／ｋｇのＴＥＬＡＺＯＬ（登録商標）（チレタミン／ゾラゼパム）および０．１ｍｇ／ｋｇのヒドロモルフォンを筋肉内投与することで落ち着かせ、気管内チューブの設置を容易にする。流体投与のために静脈内カテーテルを左橈側皮静脈に取り付け、脱水を防止する。次に動物に吸入麻酔剤、イソフルラン（効果を発揮するまで１−５％）および酸素を投与し、換気を行い、サーモスタット制御の加熱パッド上に置き、体温を３７℃に維持する。イソフルランおよび酸素を吸入させて手術用プレーンで全身麻酔を維持する。左上腕動脈にカニューレを挿入し、血圧および心拍数を記録する。血圧および心拍をモニター観察し、正常な生命兆候を維持する。
【０２９７】
サルでの頸動脈血栓形成実験は、Wongら（Wong,P.C.ら、「Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis」, J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212-218（2002））に記載されるように、ウサギでの動脈血栓形成に基づく。血栓形成は、ステンレス製の外部双極電極を用いて頸動脈に５分間、１０ｍＡで電気刺激することにより誘発される。頸動脈の血液流を適当な大きさのＴＲＡＮＳＯＮＩＣ（登録商標）フロープローブおよびＴＲＡＭＳＯＮＩＣ（登録商標）血管周囲フローメータ（ＴＳ４２０モデル、Transonic Systems Inc.、ニューヨーク州、イサカ）で測定する。９０分間にわたって連続して記録し、血栓形成誘発の閉塞をモニター観察する。統合された頸動脈の血流を血流−時間曲線下面積で測定する。それは、仮に対照となる血流が９０分間連続して維持されるとするならばもたらされるであろう、対照となる全頸動脈血流の％として表される。さらに、損傷した動脈からの血栓を取りだし、秤量した紙上に２回ブロットして残りの流体を除去して秤量する。
【０２９８】
本明細書に開示の実施態様が上記の目的を実現するのに十分に適するものであるのは明らかであるが、多くの修飾および他の実施態様も当業者により実行に移されると考えられ、添付する特許請求の範囲は、本発明の真性な精神および範囲内にある、かかる修飾および実施態様をすべて含むことを意図とするものである。
【図１】
2015514806.tif 000293
【図２】
2015514806.tif 000294
【国際調査報告】
2015514806.tif 000295
2015514806.tif 000296