(57)【要約】  ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、ならびにジメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびメチルエチルエーテルの混合液からなる群より選択される医薬的に許容される噴射剤に溶かした少なくとも１種の治療的に活性な成分、およびＣ３−５アルカン、ヒドロフルオロアルカン、ヒドロクロロアルカン、フルオロアルカンおよびクロロフルオロアルカンより選択される別の噴射剤を含み、ここで該噴射剤は組成物の５０−９９.５％ｗ／ｗの量で配合されており、さらにフィルム形成ポリマー、可塑剤、および油性放出促進剤を含む、噴霧可能な皮膚塗布用フィルム形成医薬組成物。
2015521995.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、ならびにジメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびメチルエチルエーテルの混合液からなる群より選択される医薬的に許容される噴射剤に溶かした少なくとも１種の治療的に活性な成分、およびＣ３−５アルカン、ヒドロフルオロアルカン、ヒドロクロロアルカン、フルオロアルカンおよびクロロフルオロアルカンより選択される別の噴射剤を含み、ここで該噴射剤は組成物の５０−９９.５％ｗ／ｗの量で配合されており、さらにフィルム形成ポリマーを０.１−５０％ｗ／ｗの量で、可塑剤を０.１−１０％ｗ／ｗの量で、および油性放出促進剤を０.１−１５％ｗ／ｗの量で含む、噴霧可能な皮膚塗布用フィルム形成医薬組成物。
【請求項２】
フィルム形成ポリマーが、セルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリル酸エステルポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、ポリウレタン、ポリビニルアルコールまたはポリ酢酸ビニルなどのその誘導体、シリコーンポリマーおよびシリコーンコポリマー、あるいはそれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
セルロース誘導体が、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
アクリルポリマーが、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチルのコポリマー、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリレートとメタクリル酸アンモニウムのコポリマーＡ型およびＢ型、およびアクリレート／オクチルアクリルアミドのコポリマーからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコール１００−１０００からなる群より選択される、請求項１−４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
油性放出促進剤が、
（ａ）ポリオキシプロピレン脂肪性アルキルエーテル；
（ｂ）直鎖または分岐鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステル；
（ｃ）プロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸モノまたはジエステル；
（ｄ）直鎖または分岐鎖のＣ８−２４アルカノールまたはアルケノール；
（ｅ）Ｃ６−２２アシルグリセリド；
（ｆ）Ｎ−アルキルピロリドンまたはＮ−アルキルピペリドン；および
（ｇ）流動パラフィンなどの鉱油
からなる群より選択される、請求項１−５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ポリオキシプロピレン脂肪性アルキルエーテルが、ポリオキシプロピレン−１５−ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン−１１−ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン−１４−ブチルエーテル、ポリオキシプロピレン−１０−セチルエーテルまたはポリオキシプロピレン−３−ミリスチルエーテルからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
直鎖または分岐鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステルが、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピルまたはモノオレイン酸イソプロピルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
プロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸モノエステルがプロピレングリコールラウリル酸モノエステルまたはプロピレングリコールカプリル酸モノエステルであり、プロピレングリコールＣ８−１４アルカン酸ジエステルがプロピレングリコールペラルゴン酸ジエステルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
直鎖Ｃ８−２４アルカノールが、カプリル、ラウリル、セチル、ステアリル、オレイル、リノエリルまたはミリスチルアルコールであるか、あるいは分岐鎖Ｃ８−２４アルカノールが、２−オクチルドデカノールなどの分岐鎖Ｃ１８−２４アルカノールである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｃ６−２２アシルグリセリドが、植物油、例えば、ゴマ油、ヒマワリ油、パーム核油、コーン油、サフラワー油、オリーブ油、アボカド油、ホホバ油、ブドウ核油、カノーラ油、麦芽油、アーモンド油、綿実油、落花生油、胡桃油または大豆油であるか、高純度の植物油、例えば、中鎖トリグリセリド（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、長鎖トリグリセリド、ヒマシ油、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリドまたはカプリル酸／カプリン酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｎ−アルキルピロリドンがＮ−メチルピロリドンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
噴射剤がジメチルエーテルである、請求項１−１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
別の噴射剤がＣ３−５アルカン、好ましくはｎ−プロパン、イソプロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンからなる群より選択される、請求項１−１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｃ３−５アルカンがｎ−ブタンおよび／またはイソブタンである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ｎ−ブタンおよび／またはイソブタンのジメチルエーテルに対する割合が、５：１−１：２、４：１−１：１、４：２−１：１、４：２−４：３または４：２−１：１などの６：１−０：１ｖ／ｖの範囲にある、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
低分子揮発性溶媒を本質的に含まない、請求項１−１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
実質的に無水である、請求項１−１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
抗核形成剤をさらに含む、請求項１−１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
抗核形成剤が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
治療的に活性な成分が、ビタミンＤ誘導体またはアナログ、副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、インゲノール誘導体、アダパレンなどのレチノイド、ＪＡＫ阻害剤、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、タクロリムスまたはピメクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、サリチル酸または乳酸などの角質溶解剤、フシジン酸またはクリンダマイシンなどの抗生物質、非ステロイド系抗炎症剤、およびリドカインなどの局所麻酔剤からなる群より選択される、請求項１−２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
ビタミンＤアナログとしてカルシポトリオールまたはカルシポトリオール・一水和物、および副腎皮質ステロイドとしてジプロピオン酸または吉草酸ベタメタゾンを含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
局所用組成物を皮膚の罹患した領域に分配するのに適合した加圧式容器であって、請求項１−２２のいずれか一項に記載の組成物を含む容器本体と、該組成物を噴霧体として放出するためのアクチュエータを含むバルブアセンブリとを含む、容器。
【請求項２４】
バルブアセンブリが、直径が０.０５−１ｍｍの少なくとも１つのアパーチャを含有する、請求項２３に記載の容器。
【請求項２５】
アクチュエータに、直径が０.３−１.５ｍｍのオリフィスが設けられている、請求項２３に記載の容器。
【請求項２６】
皮膚病または症状の治療に用いるための請求項１−２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
皮膚病または症状が、乾癬、手掌足底膿疱症、魚鱗癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、光線性角化症、口痒症、酒さおよびざ瘡からなる群より選択される、請求項２６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィルム形成ポリマーおよび少なくとも１つの活性成分を含有する皮膚に塗布するための噴霧可能な医薬組成物であって、噴射剤の発散で皮膚上に薄い透明なフィルムを形成する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト皮膚、特に外層、角質層は、病原性微生物および有害な化学物質の侵入に対して効果的なバリアを提供する。皮膚のこの特性は、一般には、有益であるが、その一方で、皮膚病を患っている患者の皮膚に塗布された大部分ではないとしても多量の活性成分が、該成分がその活性を発揮する皮膚の生存層にまで浸透しない可能性がある点で、該特性は薬物の皮膚投与を難しくしている。活性成分を真皮および表皮に十分に浸透させるために、活性成分を溶解した状態で、典型的には、活性成分の浸透促進剤としても作用しうる、アルコール（例えば、エタノール）またはジオール（例えば、プロピレングリコール）などの低分子の揮発性溶媒の存在下で配合することが一般には好ましい。活性成分を皮膚に浸透させる別の方法は、活性成分をペトロラタムなどの疎水性ベヒクルにおいて処方することで閉鎖された状態を作ることである。しかしながら、ペトロラタムを含む軟膏は、一般に、塗布後もかなり長い間続く、粘着性のベトベト感があり、結果として、外見上受け入れることができない。
【０００３】
軟膏などの従来の製剤に代わる手段として、その中に活性成分が配合されているフィルム形成ポリマーを含有する組成物が開発された。フィルム形成組成物は、主に、経皮パッチのように、活性成分の経皮デリバリーを提供するために使用されるか、最近では、フィルム形成ポリマーと、可塑剤と、活性成分用の低分子揮発性溶媒とからなるフィルム形成液として使用された。該溶液は皮膚に塗布されると、溶媒の蒸発後に薄いポリマーフィルムを形成する。
【０００４】
ＥＰ５１５３１２Ｂ１は、テルビナフィンを活性成分として、およびフィルム形成ポリマー、例えばポリ酢酸ビニルまたはアクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマーを含有する、爪甲真菌症の治療におけるマニキュア液として用いるための局所用製剤を開示する。
【０００５】
ＷＯ２００６／１１１４２６は、ビタミンＤ誘導体および副腎皮質ステロイドを含有する、爪乾癬の治療におけるマニキュア液として用いるためのフィルム形成液を開示する。フィルム形成ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテルのブチルエステルとマレイン酸のコポリマー、およびアクリレートとメタクリル酸アンモニウムのコポリマーより選択されてもよい。該組成物は溶媒としてエタノールを含有してもよく、さらに透過促進剤を含有してもよい。
【０００６】
ＵＳ２００７／０２４８６５８は、エチニルエストラジオールなどの活性成分の皮膚または経皮デリバリーに用いるためのフィルム形成ポリウレタンまたはポリウレタンとアクリレートのコポリマー、および１または複数の活性成分を含む組成物を開示する。該組成物は、エタノールまたはイソプロパノールなどの低分子揮発性溶媒、およびオレイン酸、オレイルアルコール、プロピレングリコールプロピレンカルバナート、Ｎ−メチルピロリドンおよびミリスチン酸イソプロピルなどの透過促進剤をさらに含有してもよい。
【０００７】
ＵＳ２００４／０２１３７４４は、フィルム形成ポリマー、透過促進剤、可溶化剤、可塑剤および活性成分を含む、局所塗布用の噴霧可能な組成物を開示する。フィルム形成ポリマーは、アクリルポリマーまたはコポリマー、メタクリル酸ポリマーまたはコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンまたはセルロースポリマーであってもよい。透過促進剤は、界面活性剤、オレイン酸、カプリン酸およびカプリル酸のエステル混合物、多価アルコール、ミリスチン酸イソプロピル等より選択されてもよい。可溶化剤は、界面活性剤、多価アルコール、あるいはメタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸エステルコポリマーとのコポリマーであってもよい。可塑剤はクエン酸トリエチル、ジメチルイソソルビド、アセチルクエン酸トリブチル、ヒマシ油、ポリエチレングリコール等より選択されてもよい。該組成物はさらに噴射剤、例えば炭化水素、ヒドロフルオロカーボン、ジメチルエーテル、窒素、二酸化炭素等を含んでもよい。
【０００８】
ＷＯ２００７／０３１７５３は、少なくとも８０％の飽和状態で配合される活性成分、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリルポリマーおよびコポリマー、メタクリルポリマーおよびコポリマー、およびセルロースポリマーなどのフィルム形成ポリマー、エタノールなどの低分子揮発性溶媒、ヒドロフルオロアルカンなどの噴射剤を含み、好ましくはまたポリビニルアルコールなどの抗核形成剤、およびグリセロール、ポリエチレングリコール、オレイン酸、クエン酸、脂肪酸エステル、炭化水素等などの可塑剤を含むフィルム形成組成物を開示する。
【０００９】
本発明の目的は、皮膚上で、可撓性、速乾性および非粘着性であって、肉眼でほとんど見ることができないフィルムを形成するように、薄く透明であるフィルム形成組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、クリーム、軟膏またはゲルなどの通常の局所用組成物よりも頻繁に投与されることがないように、その中に配合された活性成分を長期間にわたって皮膚の上層に放出し得るフィルム形成組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のもう一つ別の目的は、皮膚刺激剤の可能性のある、アルコールまたはプロピレングリコールなどの従来の透過促進剤を配合することなく、フィルム形成組成物中に配合された活性成分の、皮膚上層、特に角質層への浸透性を改善した組成物を提供することである。角質層は、この場合に、活性成分を徐々に放出するリザバーとして機能してもよい。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、活性成分が有意に分解せず、組成物の貯蔵期間を通して化学的かつ物理的に安定性を保持する、組成物を提供することである。
【発明の概要】
【００１３】
文献に開示されるフィルム形成組成物は、その中に配合される活性成分のうちほんの一部が該組成物より放出されるに過ぎないという欠点を抱えている。本発明に至る研究において、本発明者らは、意外にも、油性成分をフィルム形成組成物に添加すると、活性成分を得られたフィルムから規定時間を越えて放出を増大させることが可能であることを見出した。すなわち、活性成分の数日にわたる長期放出が可能であり、その結果、現在ではノルマとなる、局所組成物の毎日の塗布が省略され得る。さらには、組成物中に従来の透過促進剤を配合することなく、活性成分の皮膚への十分な浸透性を付与することも可能である。
【００１４】
従って、一の態様にて、本発明は、皮膚塗布用の噴霧可能なフィルム形成医薬組成物であって、ジメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびメチルエチルエーテル、ならびにジメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびメチルエチルエーテルの混合物からなる群より選択される医薬的に許容される噴射剤に溶かした少なくとも１つの治療的に活性な成分、およびＣ３−５アルカン、ヒドロフルオロアルカン、ヒドロクロロアルカン、フルオロアルカンおよびクロロフルオロアルカンより選択される別の噴射剤を含み、該噴射剤が該組成物の５０−９９．５％ｗ／ｗの量で存在し、さらに、フィルム形成ポリマーを０．１−５０％ｗ／ｗの量で、可塑剤を０．１−１０％ｗ／ｗの量で、油性放出促進剤を０．１−１５％ｗ／ｗの量で含む組成物に関する。
【００１５】
本発明のフィルム形成組成物は、皮膚に塗布された場合に、薄くて透明なフィルムを形成することが見出された。該組成物は実質的には肉眼で見えず、従って肉眼で見えるパッチと比べて外見上は患者により受け入れられる。該フィルム形成組成物は速乾性であり、ベトベトしないため、患者の衣服への付着が避けられる。持続性、すなわち皮膚に塗布した後の洗浄または一般的な損耗の結果としての耐剥離能について試験した場合、疎水性フィルム形成ポリマーを含む組成物は、親水性フィルム形成ポリマーを含有する組成物に比べて、皮膚上での持続性の増加を示す傾向にある。さらには、油性放出促進剤は皮膚軟化剤として作用し、皮膚の水和作用を改善し、表皮を介する水分喪失を制御し、かくしてフィルム形成ポリマーの密封得作用を強化するかもしれない。
【００１６】
別の態様において、本発明は、皮膚病および症状の治療に用いるための本明細書に開示されるような組成物に関する。
【００１７】
本発明に係る組成物は、エアロゾル容器、典型的には、容器体とバルブアセンブリを含む型の容器より分配されてもよい。該容器体は、例えば、本体と組成物との相互作用による該組成物の分解を回避するのに、好ましくは化学的に不活性な被覆材料で裏打ちされている金属体を含む。
【００１８】
バルブアセンブリは、バルブキャップ（時に、取り付けキャップともいう）、バルブ軸、スプリングを備えたバルブ体またはハウジング、浸漬管およびアクチュエータを含む。内側のガスケットは、典型的には、バルブ軸にあるホールを密封するが、アクチュエータが作動すると、バルブ軸はホールを被覆しないようにシフトする。暴露されると、容器体の噴射剤によりもたらされる圧力により、組成物はホールを介して強制的に浸漬管およびバルブ軸に流れ、アクチュエータを通って外に流れ出る。理解されていると思われるが、アクチュエータは開放されると、バルブスプリングはホールが再度密封される位置にまでバルブ軸を戻す。
【００１９】
バルブ軸およびアクチュエータは、各々、１または複数のホール（開口部）およびチャネルを有し、その数、大きさおよび形状は、バルブを通る流速およびアクチュエータより飛び出る噴霧体の特徴の両方を制御するように、特定の組成の製剤の物理特性と合わせて決定される。
【００２０】
噴霧のパターンおよび流速は、アクチュエータの出口のオリフィスに嵌め込まれ、そのアクチュエータアセンブリの末端オリフィスを提供する、着脱式インサートにより調節されてもよい。インサートを通り、出口に至るチャネルは、典型的には、アクチュエータチャネルからインサートチャネルに出てくる流体で渦を発生させ、液滴にまで分裂させるために、アクチュエータ本体におけるチャネルよりも狭い径の部分を含む。インサートはプロファイルされてもよく、例えば、該インサートに、組成物を前方に押し出し、より一般的な回転運動よりも前進運動で末端オリフィスを抜け出すようにステップを付してもよい。これにより、一様な、または確かな噴霧パターンが得られ、そうして使用者は組成物を皮膚の治療される領域によりうまく集中させることができる。
【００２１】
本発明の組成物の吸入は望ましくないため、圧出の際に細かなミストの生成を回避するように流体チャネル、オリフィス、インサート等の寸法を選択することが好ましい。
【００２２】
バルブアセンブリは、アクチュエータの各作動で、計量された量の組成物だけが分配されることを可能とする計量バルブを含んでもよい。
【００２３】
貯蔵、安全性および／または衛生を理由として、アクチュエータに、分離式または一体式の保護フードまたはオーバーキャップを設けてもよい。そのオーバーキャップは、末端オリフィスが閉じられている第１の位置から、該オリフィスがむき出しの第２の位置にまで移動可能であり；その第２の位置において、そのカバーが噴霧領域を限定することにより配向ノズルとして機能してもよい。アクチュエータそれ自体が簡単なボタンアクチュエータを含んでもよく、あるいは例えばフリップ−トップまたはツイスト−ロックを含んでもよい。別の配置において、内蔵フィンガーアクチュエータを有するオーバーキャップは容器に固定され、下部にあるアクチュエータボタンをカバーしてもよい。オーバーキャップの裏面には、例えば、オペレータの指圧で作動するアクチュエータボタンと接触し、バルブを開けるトリガーとして機能する、複数の突起部があってもよい。
【００２４】
別法として、あるいはそれに加えて、アクチュエータは、バルブが故意または偶発的に作動することを防止する第１の位置と、第２の作動位置の間で移動してもよい。例えば、バルブアセンブリの一部は、一の回転位置ではアクチュエータが生成物を分配するように作動するが、一方でもう一つ別の回転位置ではアクチュエータが容器上の突起部または架台部と一直線に並び、作動を妨げるように、バルブ軸の回りで回転可能であってもよい。かかる「ツイスト・アンド・スプレー」機構は、開閉位置の触覚による、または可聴式の表示を含んでもよい。
【００２５】
最初にアロゾル容器を用いる際に壊す必要のある、封印破りの証拠となるタブの導入が望ましい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】クルセル（Klucel）ＬＦおよび２０％（乾燥フィルム形成ポリマーに対する重量％）の可塑剤ＴＥＣ、ＴＢＣおよびＤＢＳ、または油性放出促進剤ＭＣＴを含有するフィルム形成組成物からの吉草酸ベタメタゾン（ＢＭＶ）の放出を、７２時間にわたって、可塑剤または油性放出促進剤を含まないフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出と比較して示す。
【００２７】
【図２】オイドラギット（Eudragit）ＲＳ  ＰＯおよび２０％（乾燥フィルム形成ポリマーに対する重量％）の可塑剤ＴＥＣ、ＴＢＣおよびＤＢＳ、または油性放出促進剤ＭＣＴを含有するフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出を、７２時間にわたって、可塑剤または油性放出促進剤を含まないフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出と比較して示す。
【００２８】
【図３】２４時間中でのＢＭＶの３種すべての試験組成物からの透過性を示す。
【００２９】
【図４】１日目および７日目の後の無毛ラットの皮膚におけるジプロピオン酸ベタメタゾン（ＢＤＰ）およびその代謝物であるベタメタゾンの濃度を示す。
【００３０】
【図５】フィルム形成組成物および比較軟膏剤の無毛ラットの皮膚への塗布から２４時間にわたるベタメタゾンの血清中濃度を示す。
【００３１】
【図６】図６ａは、容器体（１）と、その上に、バルブキャップ（３）、バルブ体（５）、アクチュエータ（４）および浸漬管（２）を含むバルブアセンブリを嵌合させて含む、本発明の加圧噴霧組成物に用いることを意図とする容器の断面図を示す。この実施態様にて示されるように、本発明の組成物は組成物相（６）と気相（８）とからなる二相系であってもよい。
【００３２】
図６ｂは、容器体（１）と、その上に、バルブキャップ（３）、バルブ体（５）、アクチュエータ（４）および浸漬管（２）を含むバルブアセンブリを嵌合させて含む、本発明の加圧噴霧組成物に用いることを意図とする容器の断面図を示す。この実施態様にて示されるように、本発明の組成物はベヒクル相（６）と、噴射剤相（７）と、気相（８）とからなる三相系であってもよい。
【００３３】
【図７】容器体（１）の本体に固定されるバルブアセンブリであって、容器体（１）とバルブキャップ（３）との間にシーリング部（３１）、およびガスケット（３２）を備えたバルブキャップ（３）と、バルブ軸（５１）およびスプリング（５３）を備えたバルブ体（５）とを含み、それがアクチュエータ（４）を押し下げた時に容器体（１）にある組成物がそこを通って押し出される末端オリフィス（４１）を有するインサート（４４）を備えたアクチュエータ（４）と連結している、バルブアセンブリの断面図を示す。バルブ軸（５１）は、アクチュエータを押し下げた時に、容器体（１）中に存在する組成物がそこを通って流れるアパーチャ（５２）を有する。バルブ体にはさらに、浸漬管（２）と連結する尾部（５５）が設けられる。その尾部（５５）には組成物が浸漬管（２）から流れることを可能とするアパーチャ（５４）が設けられる。
【００３４】
【図８】フィルム形成ポリマーとしてオイドラギットＲＳ  ＰＯを単独で、オイドラギットＲＳ  ＰＯと、クエン酸トリブチル（可塑剤として）とを一緒にして、あるいはオイドラギットＲＳ  ＰＯと、クエン酸トリブチルと、０．１６％ｗ／ｗまたは０．３１％ｗ／ｗ  ＭＣＴ（油性放出促進剤として）とを一緒にして含有するフィルム形成組成物から放出されたＢＤＰの蓄積量を時間の関数として表すグラフである。
【００３５】
【図９】無毛モルモットの皮膚中の活性成分（ＢＤＰ）の量を、オイドラギットＲＳ  ＰＯを単独で（処方１）、オイドラギットＲＳ  ＰＯと、クエン酸トリブチルとを一緒にして（処方２）、およびオイドラギットＲＳ  ＰＯと、クエン酸トリブチルと、０．１６％ｗ／ｗ  ＭＣＴとを一緒にして（処方４）含有するフィルム形成組成物を塗布した後の時間の関数として表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
「ビタミンＤ誘導体」なる語は、カルシトリオールなどのビタミンＤ３の生物活性な代謝物、またはアルファカルシドールなどのかかる代謝物の先駆体をいうことを意図とする。
【００３７】
「ビタミンＤアナログ」なる語は、ビタミンＤ骨格の側鎖を修飾した、および／または骨格それ自体を修飾した合成化合物をいうことを意図とする。該アナログは、ビタミンＤ受容体に対して、天然に存在するビタミンＤ化合物の生物活性に匹敵する生物活性を示す。
【００３８】
「カルシポトリオール」は、式：
【化１】
2015521995.tif 000003
で示されるビタミンＤアナログである。カルシポトリオールは２種の結晶形態、すなわち無水物および一水和物の結晶形態にて存在することが判明した。カルシポトリオール・一水和物とその調製はＷＯ９４／１５９１２に開示されている。
【００３９】
「貯蔵安定性」または「貯蔵安定な」なる語は、組成物が、冷蔵温度で、または好ましくは室温で該組成物を商業的に実現可能とするのに十分な期間、少なくとも１２ヶ月間、特に少なくとも１８ヶ月間、好ましくは少なくとも２年間、該組成物の貯蔵を可能とする化学的および物理的安定特性を示すことを言うのを意図とする。
【００４０】
「化学的安定性」または「化学的に安定な」なる語は、活性成分のわずか１０％、好ましくはわずか６％が、室温にて該製品の保存期間で、典型的には２年間で分解することを意味する。室温での化学安定性の近似値は、該組成物を４０℃での促進安定性実験（組成物を４０℃に加温したカップボードに入れ、１、２および３ヶ月で試料を採取し、ＨＰＬＣで分解生成物の存在について試験する実験）に供することで得られる。４０℃で３ヶ月経過した後に、仮に約１０％未満の物質が分解したとすれば、これは、一般に、室温で２年間の保存期間に相当する考えられる。組成物に含まれる活性成分がカルシポトリオールである場合、「化学安定性」とは、通常、最終の医薬生成物において、カルシポトリオールが経時的に２４−エピカルシポトリオールまたはカルシポトリオールの他の分解生成物に有意に分解しないことを示す。
【００４１】
「物理的安定性」または「物理的に安定な」なる語は、組成物の保存期間にわたって活性成分が噴射剤またはベヒクル相から沈殿しないことを意味するのに使用される。
【００４２】
「実質的に無水」なる語は、軟膏組成物中の遊離水の含量が組成物の約２重量％を、好ましくは約１重量％を越えないことを意味するのに使用される。
【００４３】
「中鎖トリグリセリド」なる語は、６−１２個の炭素原子の鎖長を有する脂肪酸のトリグリセリドエステルをいうのに使用される。かかる中鎖トリグリセリドの好ましい例は、例えばミグライオール（Miglyol）８１２の商品名で入手可能な、カプリル酸（Ｃ８）とカプリン酸（Ｃ１０）トリグリセリドの混合物である。
【００４４】
「皮膚浸透性」なる語は、活性成分の皮膚の異なる層、すなわち、角質層、表皮および真皮への拡散を意味するのに使用される。
【００４５】
「皮膚透過性」なる語は、活性成分の皮膚を介する体循環系への、または実験にて使用されるフランツ（Franz）セル装置のレセプター流体への流れを意味するのに使用される。
【００４６】
「放出」なる語は、例えばシリコーン膜の表面に組成物を塗布した場合に、該組成物から出て行く活性成分の量を示すのに使用される。膜を通るインビトロ放出は実施例２に開示の方法により決定されてもよい。これに関連して、「持続放出」なる語は、活性成分の放出が少なくとも４８時間、例えば７２時間の期間にわたって起こることを意味するのに用いられる。「放出の増加」なる語は、可塑剤および油性放出促進剤の両方を含有するフィルム形成組成物から経時的に放出される活性成分の総量が、フィルム形成ポリマーを単独で、または可塑剤を含むが、油性放出促進剤を含有しないフィルム形成組成物と比べて増加することを示すのに使用される。
【００４７】
「低分子揮発性溶媒」なる語は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどの低級アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸メチルまたはプロピオン酸プロピルなどのＣ１−４カルボン酸Ｃ１−４エステル、あるいはアセトンを示すのに使用される。
【００４８】
実施態様
本発明の組成物において、フィルム形成ポリマーは、セルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリル酸エステルポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、またはポリ酢酸ビニルなどのその誘導体、シリコーンポリマーおよびシリコーンコポリマー、あるいはそれらのコポリマーからなる群より選択されてもよい。
【００４９】
フィルム形成ポリマーがセルロース誘導体である場合、それはエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択されてもよい。
【００５０】
フィルム形成ポリマーがアクリルポリマーである場合、それはメタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチルのコポリマー、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリレートとメタクリル酸アンモニウムのコポリマーＡ型およびＢ型、およびアクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマーからなる群より選択されてもよい。
【００５１】
本発明の組成物において、可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコール１００−１０００（ポリエチレングリコール４００など）からなる群より選択されてもよい。
【００５２】
可塑剤のフィルム形成組成物における配合は、フィルム形成ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）を下げる。ポリマーフィルムがＴｇより下の温度で柔軟である場合には、Ｔｇはフィルム柔軟性の間接的な標識である。すなわち、皮膚温度よりも低いＴｇ値は、該フィルムが皮膚上で柔軟であることを示す。特定の実施態様において、フィルム形成ポリマーとしてのアクリルポリマーおよび可塑剤としてのクエン酸トリエチルを含有するフィルム形成組成物では、低いＴｇが得られる。
【００５３】
油性放出促進剤は、
（ａ）ポリオキシプロピレン脂肪性アルキルエーテル；
（ｂ）直鎖または分岐鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステル；
（ｃ）プロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸モノまたはジエステル；
（ｄ）直鎖または分岐鎖のＣ８−２４アルカノールまたはアルケノール；
（ｅ）Ｃ６−２２アシルグリセリド；
（ｆ）Ｎ−アルキルピロリドンまたはＮ−アルキルピペリドン；および
（ｇ）流動パラフィンなどの鉱油
からなる群より選択されてもよい。
【００５４】
油性放出促進剤がポリオキシプロピレン脂肪性アルキルエーテルである場合、それはポリオキシプロピレン−１５−ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン−１１−ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン−１４−ブチルエーテル、ポリオキシプロピレン−１０−セチルエーテルまたはポリオキシプロピレン−３−ミリスチルエーテルからなる群より選択されてもよい。
【００５５】
油性放出促進剤が直鎖または分岐鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステルである場合、それはミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピルまたはモノオレイン酸イソプロピルからなる群より選択されてもよい。
【００５６】
油性放出促進剤がプロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸モノエステルである場合、それはプロピレングリコールラウリル酸モノエステルまたはプロピレングリコールモノカプリル酸モノエステルであってもよく、それがプロピレングリコールＣ８−１４脂肪酸ジエステルである場合、それはプロピレングリコールジペラルゴン酸エステルであってもよい。
【００５７】
油性放出促進剤が直鎖Ｃ８−２４アルカノールである場合、それはカプリル、ラウリル、セチル、ステアリル、オレイル、リノエリルまたはミリスチルアルコールであってもよく、あるいは分岐鎖Ｃ８−２４アルカノールである場合、２−オクチルドデカノールなどの分岐鎖Ｃ１８−２４アルカノールであってもよい。
【００５８】
油性放出促進剤がＣ６−２２アシルグリセリドである場合、それは植物油、例えば、ゴマ油、ヒマワリ油、パーム核油、コーン油、サフラワー油、オリーブ油、アボカド油、ホホバ油、ブドウ核油、カノーラ油、麦芽油、アーモンド油、綿実油、落花生油、胡桃油または大豆油であってもよく、高純度の植物油、例えば、中鎖トリグリセリド（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、長鎖トリグリセリド、ヒマシ油、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリドまたはカプリル酸／カプリン酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドであってもよい。
【００５９】
噴射剤としてブタンなどの純粋なＣ３−５アルカンの使用は、活性成分が時間と共に溶液中に沈殿するような活性成分の十分な溶解が得られず、組成物が全保存期間を通して物理的に安定しないような結晶の成長をもたらすことが判明した。その上、ジメチルエーテルそれ自体を噴射剤として用いた場合に、あるいは一定割合のジメチルエーテルをＣ３−５アルカンに加え、噴射剤の混合物を形成した場合であっても、この問題は最小となることが判明した。かくして、本発明の好ましい実施態様にて、該組成物は、ジメチルエーテルを唯一の噴射剤として、あるいは別の噴射剤であるＣ３−５アルカンとの混合物中に含む。
【００６０】
本発明の組成物において、Ｃ３−５アルカンは、好ましくは、ｎ−プロパン、イソプロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンからなる群より選択される。特に好ましいＣ３−５アルカンはｎ−ブタンおよび／またはイソブタンである。
【００６１】
噴射剤の混合物で、ｎ−ブタンおよび／またはイソブタンのジメチルエーテルに対する割合は、好ましくは、６：１−０：１ｖ／ｖ、例えば５：１−１：２、４：１−１：１、４：２−１：１、４：２−４：３または４：３−１：１ｖ／ｖの範囲内にある。
【００６２】
本発明の組成物は、必要に応じて、低分子量の揮発性溶媒である、共溶媒を含んでもよい。しかしながら、本発明の組成物は、皮膚に塗布した場合に、かかる溶媒による刺激作用がもたらされる可能性があるため、低分子量揮発性溶媒は本質的に含まれないことが好ましい。本発明の組成物は、さらなる可塑剤として、あるいは共溶媒として作用する、少量の水を含んでもよい。しかしながら、該組成物は実質的に無水であることが好ましい。
【００６３】
塗布される乾燥フィルムを形成する組成物中での活性成分の結晶化を減らすか、または遅延させるためには、抗核形成剤の配合が有利である。抗核形成剤は、適切には、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのポリマーより選択されてもよい。
【００６４】
本発明のフィルム形成組成物に含まれる活性成分は、適切には、ビタミンＤ誘導体またはアナログ、副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、インゲノール誘導体、アダパレンなどのレチノイド、ＪＡＫ阻害剤、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、フシジン酸またはクリンダマイシンなどの抗生物質、タクロリムスまたはピメクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、サリチル酸または乳酸などの角質溶解剤、非ステロイド系抗炎症剤およびリドカインなどの局所麻酔剤からなる群より選択されてもよい。
【００６５】
ビタミンＤ誘導体またはアナログは、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、パリカルシトールおよびアルファカルシドールから選択されてもよい。乾癬の治療で効果的であることが分かっている好ましいビタミンＤアナログはカルシポトリオールである。噴射剤または共溶媒に溶かす前には、カルシポトリオールは無水物または一水和物、好ましくは一水和物の形態であってもよい。
【００６６】
副腎皮質ステロイドは、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデノシド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチゾン、デソニド、デスオキシコルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロンあるいはその医薬的に許容されるエステルまたはアセトニドからなる群より選択されてもよい。副腎皮質ステロイドは、好ましくは、ベタメタゾン、ブデノシド、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、モメタゾンおよびトリアムシノロンあるいはその医薬的に許容されるエステルより選択されてもよい。副腎皮質ステロイドエステルは、例えば、酢酸ベタメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸デキサメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾンまたはフロ酸モメタゾンであってもよい。アセトニドは、フルオシノロン・アセトニドまたはトリアムシノロン・アセトニドより選択されてもよい。副腎皮質ステロイドは、好ましくは、ジプロピオン酸ベタメタゾンまたは吉草酸ベタメタゾンである。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様において、該組成物は、ビタミンＤアナログとしてカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を、副腎皮質ステロイドとして吉草酸ベタメタゾンまたはジプロピオン酸ベタメタゾンを含む
【００６８】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤は、例えば、ＷＯ２００８／０７７４０４、ＷＯ２００８／１０４１７５、ＷＯ２００８／１２８５３８またはＷＯ２０１０／０６９３２２に開示の化合物より選択されてもよく、これらの文献に開示の内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。特に好ましいホスホジエステラーゼ４阻害剤は２−｛６−［２−［２，３−ジクロロピリジン−４−イル）アセチル］−２，３−ジメトキシフェノキシ｝−Ｎ−プロピルアセトアミドである。
【００６９】
インゲノール誘導体は、適切には、インゲノール−３−アンゲラート、インゲノール−５−アンゲラート、インゲノール−２０−アンゲラート、２０−O−アセチル−インゲノール−３−アンゲラートおよび２０−デオキシ−インゲノール−３−アンゲラートからなる群より選択されてもよい。インゲノール−３−アンゲラート（インゲノール−３−メブテートまたはＰＥＰ００５としても知られている）は、最近になって、米国および欧州にて光線性角化症の治療用に承認された。
【００７０】
特定の実施態様において、本発明のフィルム形成組成物は、治療活性な成分、および
【表１】
2015521995.tif 000004
を含む。
【００７１】
本発明の組成物はまた、皮膚製剤に一般的に使用される他の成分、例えば、抗酸化剤（例えば、アルファ−トコフェロール）、保存剤、顔料、軟化剤、皮膚無痛化剤、皮膚治癒剤および尿素、グリセロール、アラントインまたはビサボロールなどの皮膚調整剤（CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992を参照のこと）を含んでもよい。好ましい実施態様において、該組成物は、メントール、ユーカリプトールまたはニコチンアミドなどの抗刺激剤を含んでもよい。
【００７２】
本発明の組成物は、乾癬、脂漏症（sebopsoriasis）、手掌足底膿疱症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、光線性角化症、口痒症、魚鱗癬、酒さ、およびざ瘡ならびに関連する皮膚疾患の治療であって、有効量の本発明の組成物をかかる治療を必要とする患者に局所投与する治療にて使用されてもよい。該方法は、好ましくは、治療的に十分な投与量の該組成物を一日に１回または２回投与することからなる。そのためには、本発明の組成物は、好ましくは、約０.０００１−１％ｗ／ｗの活性成分を含有する。本発明の組成物は、これらの皮膚疾患の維持療法に、すなわち症状の再発を遅らせるために該疾患の肉眼での症状が消えた後も治療に続けて用いられるのが有利であると考えられる。本発明の組成物は、乾燥または鱗状皮膚と関連する皮膚疾患、例えば乾癬を治療するのに、油性放出促進剤が鱗状皮膚に水分を与え、柔らかくし、皮膚の外見をそれほど乾燥していないものとする皮膚軟化剤として作用する、さらなる利点がある。
【００７３】
さらなる態様にて、本発明は、局所用組成物を罹患した皮膚の領域に分配するのに適する加圧容器であって、本発明の組成物、ならびに該組成物を噴霧形態で放出するためのバルブアセンブリおよびアクチュエータを含む容器に関する。
【００７４】
図６ａおよび６ｂに図示されるように、一例としての加圧生成物に適する容器は、その中に本発明の組成物を貯える容器体（１）と、浸漬管（２）と、バルブキャップ（３）、バルブ体（５）およびアクチュエータ（４）を含むバルブアセンブリとからなる。
【００７５】
典型的には、容器体（１）は、金属、ガラス、セラミック、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）または他のポリマー等などの材料より製造されてもよい。ガラス容器には、硬表面との衝撃で形成され得るガラスの破片を包み込むように、例えばポリプロピレンの安全性コーティングが施されていてもよい。金属の容器体は衝撃により耐えることができ、表面コーティングに適しているため、該容器体が一般に好ましい。ステンレス鋼、ブリキおよびアルミニウム（すなわち、アルミニウムまたはアルミニウム合金（陽極酸化アルミニウムを含む））の容器体がこの目的に特に適する材料であり、軽く、容易に壊れないため、アルミニウムが一般に好ましい。
【００７６】
金属容器は、典型的には、該金属との反応から組成物を保護するのに不活性材料で裏打ちされるか、被覆され、それにより該組成物の活性成分または他の成分のいずれの分解も妨げられ、または実質的に排除される。
【００７７】
不活性材料は、組成物と容器の間で生じるいずれの化学的相互作用も妨げるために、該容器と組成物の間にバリアを形成する適当なポリマー、ラッカー、樹脂または他のコーティング処理剤を包含する。好ましくは、該不活性材料は非金属製コーティング材である。
【００７８】
金属容器用の既知のコーティング材として、アクリル、フェノール、ポリエステル、エポキシおよびビニル樹脂が挙げられる。しかしながら、ビタミンＤ誘導体またはアナログを含有する組成物は、酸性条件下で、または酸性の反応性化合物の存在下で化学的に分解される可能性がある。その上、副腎皮質ステロイドは、アルカリ性条件下で、またはアルカリ性の反応性化合物の存在下で化学的に分解されることが分かっている。従って、本発明の組成物と一緒に使用される容器のコーティング材は、それ自体が酸性またはアルカリ性の反応性を示さず、かつ該組成物の存在下で酸性またはアルカリ性の反応性不純物が該容器から滲み出ないように選択されることが好ましい。
【００７９】
例えば、特定のエポキシフェノール樹脂の内側ラッカーが、活性成分の一つと不適合であり、カルシポトリオールの許容できない化学的分解を引き起こすことが判明した。かかる分解は、おそらくは、ラッカー中に酸性基を含むコロフォニーがあったためである。他方、カルシポトリオールの化学的安定性は、ポリイミド−ポリアミド樹脂を内側コーティング材として用いた場合に、満足のいくものであった。
【００８０】
ポリイミド−ポリアミドコーティング材に加えて、金属容器の内部を裏打ちするのに適する他の材料として、ポリアミド、ポリイミド、ポリプロピレン、ポリエチレン、フルオロポリマー（ペルフルオロエチレンプロピレンコポリマー（ＦＥＰ）を含む）、フルオロラバー（ＦＰＭ）、エチレン−プロピレンジエンモノマーラバー（ＥＰＤＭ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＥＥ）、エチレンテトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＦＴＥ）、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、またはフルオロポリマーと非フルオロ炭素ポリマーとのブレンドが挙げられる。フルオロポリマーは、例えば、ポリイミド−ポリアミド樹脂と組み合わせて使用されてもよい。
【００８１】
容器のコーティング材料は、単層として、あるいは例えばさらなる層を塗布する前に各層を硬化させる多層にて塗布されてもよい。組成物を金属容器よりシールドするのと同様に、１種より多くのコーティング材の塗布はまた、活性成分の容器壁への付着を妨げる助けとなる。
【００８２】
同じ理由で、組成物と接触させる容器のバルブコンポーネントも、組成物の分解を生じさせない材料でできているか、被覆されていることが好ましい。例えば、バルブキャップなどの金属バルブコンポーネントは陽極酸化銀、エポキシメラミンまたはポリプロピレンで被覆されてもよい。
【００８３】
容器からの漏出、都区に噴射剤の漏出を防止するのと同様に、容器内のガスケットまたはシールに使用される材料も化学的に不活性であることが好ましい。例えば、容器体およびバルブキャップは、少なくともその一部が組成物と接触するように暴露されている中間ガスケットを用いて一緒にクリンプされてもよく、仮に該ガスケットが不活性材料でできていないとすれば、その結果として組成物は経時的に分解されるかもしれない。
【００８４】
通常のエアロゾル容器のバルブにおけるガスケットに使用される材料の広範に及ぶ試験から、含硫促進剤（例えば、チアゾール）を用いて加硫することで調製されるポリマー材料は、おそらくは、含硫残渣または不純物と一方または両方の活性成分とが反応し、化学分解が生じるために、本発明の組成物に含まれることを意図とする容器のガスケット材料には適しないことを確立した。
【００８５】
同様に、本発明の組成物に含まれる噴射剤に拡散しうるガスケット材料は本発明の目的とするガスケット材料としては適さない。
【００８６】
本発明の組成物に使用するのに適するガスケットまたはシール材料として、フルオロエラストマー（例えば、ビトン（Viton）Ｖ６００）、フッ素化エチレン−プロピレンコポリマー（ＦＥＰ）、フルオロラバー（ＦＰＭ、例えば、ＶＩ５００）またはエチレン−プロピレンジエンモノマーラバー（ＥＰＤＭ）が挙げられる。
【００８７】
浸漬管に適する材料は、例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレンであることが判明した。バルブ軸に適する材料は、例えば、ポリアミドおよびアセタール（ＰＯＭ）であることが判明した。
【００８８】
図６ｂに示される実施態様において、該組成物は、ベヒクル相（６）、噴射剤相（７）および気相（８）を含む。この実施態様において、該噴霧容器は、ベヒクルまたは相（６）が噴射剤相（７）に均質に懸濁するように、使用前に十分に振盪する必要がある。
【００８９】
図７に示されるように、バルブアセンブリは、バルブキャップ（３）（典型的には、アルミニウムなどの金属でできており、クリンプで容器体（１）に取り付けられる）と、バルブ体（５）（作動するために押し下げられ、組成物を該容器より放出する、アクチュエータ（４）に接続されるバルブ軸（５１）およびスプリング（５３）を含有する）とからなってもよい。バルブ軸（５１）は、アクチュエータ（４）を押し下げた時に、容器中に存在する組成物がそこを通って流れる径が０．０５−１ｍｍの少なくとも１個のアパーチャ（５２）を有する。バルブ軸のアパーチャ（５２）は、好ましくは、上下を逆にして、または横向きなどの異なる位置で容器を用いることを可能とするようにボールが設けられてもよい。
【００９０】
アクチュエータ（４）には、直径が０．３−１．５ｍｍであり、そこを介して組成物が放出される末端オリフィス（４１）を有するインサート（４４）が設けられる。アクチュエータ（４）は、オリフィス（４１）から、生成物を均一に噴霧させるのに十分に小さいが、それでも容器より放出された際に組成物の滴剤が霧状ミストを形成し、生物活性な物質を含有する滴剤が偶然に吸い込まれることがないように、十分に大きな大きさの滴剤でのエアロゾル噴霧が得られるように設計される。
【００９１】
インサートのオリフィス（４１）およびバルブ軸アパーチャ（５２）の寸法ならびに容器中の圧力により、一般に、組成物をアパーチャ（４）より放出した場合に形成される噴霧した円錐形の幅が決定され、結果として、噴霧組成物によりカバーされるであろう領域の大きさが決定される。
【００９２】
特定の実施態様において、容器に組成物の用量を計量する手段が設けられてもよい。
【００９３】
本発明を次の実施例を用いてさらに詳しく説明するが、特許請求の範囲に記載されるような発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００９４】
実施例１
組成物
【００９５】
次の成分を含む対照組成物を調製した。
【表２】
2015521995.tif 000005
ＴＥＣ：  クエン酸トリエチル
ＴＢＣ：  クエン酸トリブチル
ＤＢＳ：  セバシン酸ジブチル
ＰＥＧ：  ポリエチレングリコール４００
ＭＣＴ：  中鎖トリグリセリド
【００９６】
組成物中の可塑剤および／または油の含量は、乾燥フィルム形成ポリマーの２０重量％であった。さらに、１.２重量％の吉草酸ベタメタゾン（１重量％のベタメタゾン）を該組成物に添加した。
【００９７】
ベヒクルを調製するのに、可塑剤／油を溶媒中に１−２時間攪拌することで溶解させた。フィルム形成ポリマーを攪拌しながらゆっくりと添加し、得られた混合物を終夜攪拌し、ポリマーを完全に溶かした。
【００９８】
実施例２
組成物
【表３】
2015521995.tif 000006
【００９９】
噴霧可能なフィルム形成組成物を調製するために、活性成分、可塑剤、油および任意の他の賦形剤を噴霧容器中に秤量して入れ、それにバルブを挿入し、クリンピングすることで密閉した。ジメチルエーテルおよびブタンをバルブを通して加え、該容器を振盪し、成分を噴射剤混合液中に溶かした。
【０１００】
実施例３
実施例１の組成物のインビトロにおける放出試験
該試験の目的は、長期放出特性を得るのにポリマーおよび可塑剤の型および濃度を最適化する観点から、ベタメタゾン−１７−バレレート（ＢＭＶ）の実施例１の組成物からのインビトロ放出について、ポリマーおよび可塑剤または油性放出促進剤の効果を調べることである。ポリマーおよび可塑剤の型および濃度は、インサイチュポリマー形成フィルムからの薬物放出に影響を与えると考えられるパラメータであるため、種々の型および濃度を試験することでこの調査を行う。
【０１０１】
膜：
ダウコーニング（登録商標）７−４１０７シリコーンエラストマー膜、７５μｍ
【０１０２】
拡散セルシステム：
修飾透析セル（LEO Pharma、デンマーク）
レセプターコンパートメント：約１.５ｍｌ；各セルの実際の体積を、レセプターコンパートメントに充填する前後でアセンブルしたセルを秤量することで記録する
直径：利用可能な１.８９ｃｍ２の拡散面積に対応する、約１.５５ｃｍ
【０１０３】
シリコーン膜のシートを一定の大きさに切断する（サークル、φ＝２２ｍｍ）。該膜をドナーコンパートメントに向かって光沢のある側面を有する透析セルの２つのコンパートメントの間に配置する。
【０１０４】
レセプターコンパートメントを予め加熱したレセプター媒体で満たし（各セルの実際の体積を秤量により記録する）、可能な限り気泡を取り除く。サンプリングアームをプラスチック製の栓および／またはパラフィルムで密封し、レセプター媒体の蒸発を防止する。レセプターコンパートメントに入れた磁気攪拌棒でレセプター相の均一な混合を得る。拡散セルを約３７℃にセットした加熱キャビネットに入れ、膜表面で約３２℃の温度を維持する。攪拌床を３００ｒｐｍにセットする。ＦＦＳを塗布する前に最低３０分間セルを平衡状態にし、そうして実験を開始する。
【０１０５】
レセプター媒体：
０.１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４.５）中１０％ｗ／ｗメチル−β−シクロデキストリン
レセプター媒体を、実験を開始する前、ならびに２４時間および４８時間のサンプリングの前に、超音波水槽中で２０分間脱気する。実験の間はいつでもシンク状態（sink condition）にあるように、すなわちレシピエント相中の薬物化合物の濃度が媒体中の薬物の溶解度の１０％よりも下にあるようにした。
【０１０６】
塗布、密封、用量および試験製剤の容量：
２４０μｌのフィルム形成組成物（ＦＦＣ）を、エッペンドルフ型ピペットを用いて、膜表面にゆっくりと塗布して分配する（ｔ＝０時間）。これまでの実験は製剤の有意な保持を示さなかったため、塗布前のピペットの重さを量っていない。これは、ある意味で、溶媒が蒸発した結果であり、可能性のある製剤残渣の記録を煩雑にする。２４０μｌのＦＦＣの重量を放出結果のデータ処理に使用されるように記録する。エッペンドルフ型ピペットで供給されるＦＦＣの容量はＦＦＣの粘度が変化する結果として変動するかもしれない。したがって、２４０μｌのＦＦＣ（この目的に、対応するプラセボ製剤を用いる）の連続した１０回の塗布の重量を記録し、平均値を算定し、放出結果のデータ処理に用いる。
【０１０７】
ＦＦＣの塗布後に、透析セルを攪拌床に戻す。該セルを膜と一緒に水平状態に置き、ＦＦＣ／フィルムがドナーコンパートメントの底に蓄積することを防止することで、溶媒蒸発／フィルム形成の間のＦＦＣの均等な分布を得る。
【０１０８】
暴露およびサンプリング時間：
１５００μｌ（実際の体積を秤量し、記録する）の試料を各セルより一定時間毎に取り出す。各サンプリングの後に、レセプターコンパートメントを予め加熱した新たなレセプター媒体で再び満たす。取り出した試料を密封したＨＰＬＣバイアルにて２−８℃で貯蔵し、ＨＰＬＣ分析で定量するまで遮光する。サンプリングの時点：０、１、６、２４、３０、４８、５４、７２時間。
【０１０９】
研究設計：
各製剤を３回重複して試験する（ｎ＝３）。
【０１１０】
ＨＰＬＣ分析：
プロトコル１３０−ＦＫＦＴ−２０１１０６１４Ａによる、新製品分析部門（New Products, Analytical department）でのＨＰＬＣ分析
【０１１１】
データ分析：
分析測定されたＢＭＶアッセイ値を補充のためにそれ相応に訂正した。薬物濃度をスプレッドシート（エクセル）に移し、０〜７２時間の期間にわたって放出される蓄積量を計算する。放出された蓄積量ｖｓ時間の平方根の曲線の直線部分から放出速度を計算する。一群中の個々のすべてのセルのデータに基づき、各群での平均値および標準偏差（ＳＤ）を計算する。
【０１１２】
結果：
結果を図１および２に示す。
図１は、可塑剤または油性放出促進剤を含まないフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出と比較した、７２時間にわたる、クルセルＬＦならびに２０重量％（乾燥フィルム形成ポリマーに対する重量％）の可塑剤ＴＥＣ、ＴＢＣおよびＤＢＳ、または油性放出促進剤ＭＣＴを含有するフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出を示す。図１は可塑剤または油性放出促進剤の配合が活性成分の該フィルムからの放出において有意な増加をもたらすことを示す。
【０１１３】
図２は、可塑剤または油性放出促進剤を含まないフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出と比較した、７２時間にわたる、オイドラギットＲＳ  ＰＯならびに２０重量％（乾燥フィルム形成ポリマーに対する重量％）の可塑剤ＴＥＣ、ＴＢＣおよびＤＢＳ、または油性放出促進剤ＭＣＴを含有するフィルム形成組成物からのＢＭＶの放出を示す。図２は可塑剤または油性放出促進剤の配合が活性成分の該フィルムからの放出において有意な増加をもたらすことを示す。
【０１１４】
実施例４
実施例２の組成物のインビトロにおける放出試験
該試験の目的は、長期放出特性の獲得に関して、油性放出促進剤の濃度を最適化する観点から、ＢＤＰを実施例２の組成物からインビトロにて放出する際のポリマー、可塑剤および油性放出促進剤の効果を検討することである。
【０１１５】
膜：ダウコーニング（登録商標）７−４１０７シリコーンエラストマー膜、７５μｍ
【０１１６】
拡散セルシステム：
修飾透析セル（LEO Pharma、デンマーク）
レセプターコンパートメント：約３.７５ｍｌ；各セルの実際の体積を、レセプターコンパートメントに充填する前後でアセンブルしたセルを秤量することで記録する。
直径：利用可能な１.８９ｃｍ２の拡散面積に対応する、約１.５５ｃｍ
【０１１７】
シリコーン膜のシートを一定の大きさに切断する（サークル、φ＝２２ｍｍ）。該膜をドナーコンパートメントに向かって光沢のある側面を有する透析セルの２つのコンパートメントの間に配置する。
【０１１８】
アクチュエータを１０回押すことで製剤を膜上に直接噴霧する。
【０１１９】
レセプターコンパートメントを予め加熱し、脱気したレセプター媒体で満たし（各セルの実際の体積を秤量により記録する）、可能な限り気泡を取り除く。サンプリングアームをプラスチック製の栓およびパラフィルムで密封し、レセプター媒体の蒸発を防止する。レセプターコンパートメントに入れた磁気攪拌棒でレセプター相を均一に混合する。拡散セルを約３７℃にセットした加熱キャビネットに入れ、膜表面で約３２℃の温度を維持する。攪拌床を３００ｒｐｍにセットする。
【０１２０】
レセプター媒体：
０.０５Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４.０）中１０％ｗ／ｗメチル−β−シクロデキストリン
レセプター媒体を、実験を開始する前、ならびに２４時間および４８時間のサンプリングの前に、超音波水槽中で最低２０分間脱気する。実験の間はいつでもシンク状態にあるように、すなわちレシピエント相中の薬物化合物の濃度が媒体中の薬物の溶解度の１０％よりも下にあるようにした。
【０１２１】
【表４】
2015521995.tif 000007
【０１２２】
酢酸緩衝液の調製
すべての成分を混合する。ｐＨをＮａＯＨまたはＨＣｌのいずれかで調整し、ｐＨを４.０とする。該緩衝液を使用するまで５℃で貯蔵する。
【０１２３】
暴露およびサンプリング時間：
１５００μｌ（実際の体積を秤量し、記録する）の試料を各セルより一定時間毎に取り出す。各サンプリングの後に、レセプターコンパートメントを予め加熱した新たなレセプター媒体（取り出した体積と全く同じ体積の媒体）で再び満たす。取り出した試料を褐色の密封したＨＰＬＣバイアルにて２−８℃で貯蔵し、実験の終わりにＨＰＬＣ分析で定量するまで遮光する。サンプリングの時点：０、１、６、２４、３０、４８、５４、７２時間。
【０１２４】
研究設計：
各製剤を３回重複して試験する（ｎ＝３）。
【０１２５】
試料分析
カラム：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８；３.５μｍまたは５μｍ；１５０ｘ４.６ｍｍ  ＩＤまたは等価物
移動相： アセトニトリル／０.０１Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ｐＨ６.４、７０：３０（ｖ／ｖ）
流速：０.８ｍｌ／分
検出波長：２４０ｎｍ
注入容量：１０μＬ
カラム温度：２５℃
ラック（Rack）温度：１０℃
保持時間  ＢＤＰ：約５.８分
実行時間：約８分
【０１２６】
結果
放出されたＢＤＰの蓄積量（μｇ／ｃｍ２）を時間の関数として図８に示す。最低量の放出がフィルム形成ポリマーだけを配合した噴射剤作動の噴霧製剤で観察された。クエン酸トリブチルの添加は放出促進作用を示し、かかる作用は放出促進剤として０.１６％ｗ／ｗまたは０.３１％ｗ／ｗのＭＣＴを添加することでさらに強化される。
【０１２７】
実施例５
皮膚持続性試験
着色添加剤（クルクミン）を含むフィルム形成組成物を１ｍｇ／ｇの量で切除したブタの耳の皮膚に塗布し、フィルムを洗浄し、乾燥する前後のΔＥ値を決定することで、実施例１の組成物の局所持続性を試験する。このように、持続性フィルムでは低ΔＥ値、好ましくは０に近い値が得られる。
【０１２８】
【表５】
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【０１２９】
クルセル＜デルムアクリル〜オイドラギット
持続性の違いは組成物に使用されるフィルム形成ポリマーの水溶性に起因しうる。親水性のクルセルのフィルム形成組成物は極めて容易に洗い流すことができ、すなわち持続性が極めて乏しい。
【０１３０】
実施例６
インビトロ皮膚浸透性
ＢＭＶの実施例１の組成物からの皮膚浸透性および透過性を検討するのに、皮膚拡散実験を行った。ブタの耳から由来の全層の皮膚を該実験で用いた。該皮膚をきれいにし、使用するまで−１８℃で冷凍した。実験する前の日に、ゆっくりと解凍するために、該皮膚を冷蔵庫（５±３℃）に入れた。
【０１３１】
実質的にT.J.Franz、「The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man」, in Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H.Mall（Ed.）, Karger, Basel, p58-68に記載の方法にて、利用可能な３.１４ｃｍ２の拡散領域および８.６〜１１.１ｍＬの範囲のレセプター容積の固定式フランツ型拡散セルを使用した。各セルについて比容積を測定し、記録した。磁気攪拌棒を各セルのレセプターコンパートメントに入れた。皮膚に固定した後、皮膚を水和作用に付すのに、各レセプターチャンバーを生理食塩水（３５℃）で満たした。セルを熱調節した水浴に入れ、それを３００ｒｐｍにセットした磁気攪拌機上に置いた。水浴中の循環水を３５±１℃で保持し、それにより皮膚表面上の約３２℃の温度を得た。３０分経過した後、食塩水をレセプター媒体、１％メチル−β−シクロデキストリン含有の１５ｍＭ  等張酢酸緩衝液（ｐＨ５.５）と置き換えた。実験の間はいつでもシンク状態を維持し、すなわちレセプター媒体中の活性化合物の濃度が媒体中の化合物の溶解度の１０％よりも下にあるようにした。
【０１３２】
３Ｈ−ＢＭＶを含有する各試験組成物のインビトロ皮膚透過性を６回重複して試験した（すなわち、ｎ＝６）。各試験組成物をピペットを用いて皮膚膜上に塗布し、試験を開始した。
【０１３３】
皮膚浸透性実験を２４時間進行させた。次に、試料を２、６および２４時間でコンパートメントより集めた（２４時間では、レセプター媒体だけをサンプリングした）。
【０１３４】
残りのフィルムを取り外し、１５個までのＤ−スクアム（Squame）（登録商標）テープディスク（直径２２ｍｍ、CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA）を用いてテープストリッピング法により一度に角質を集めた。各テープディスクを標準圧を用いて試験領域に１０秒間塗布し、１回の優しい連続的な動きにて試験領域より取り除いた。反復する各ストリップでは、剥ぎ取る方向が異なった。次に同じ方法で皮膚から生存表皮および真皮をサンプリングした。
【０１３５】
拡散セルに残っているレセプター流体の試料（１ｍｌ）を集め、分析した。
【０１３６】
試料中の３Ｈ−ＢＭＶの濃度を液体シンチレーション計測により測定した。
【０１３７】
結果が後記する図３に示されており、それは、２１時間のコースで、３種のすべての試験組成物からＢＭＶが浸透し、ＢＭＶが表皮よりも、むしろ角質層で主に蓄積したことを示す。可塑剤または油性放出促進剤を含まないクルセルＬＦ組成物からよりも、２０％（乾燥フィルム形成ポリマーの重量％）のＭＣＴを含有するクルセルＬＦ組成物から、より多くのＢＭＶが浸透した。ＢＭＶは全くレセプター媒体に浸透しなかった。
【０１３８】
実施例７
無毛ラットの皮膚へのインビボ浸透性
実施例１に記載の組成物と類似するが、活性成分としてジプロピオン酸ベタメタゾン（ＢＤＰ；０.６４３ｍｇ／ｇ）、およびフィルム形成ポリマーとしてデルムアクリル（Dermacryl）７９（青色）、ダイナム（Dynam）Ｘ（赤色）およびオイドラギットＲＬ  ＰＯ（緑色）を含有する組成物を、７日間の期間にわたる無毛ラットの皮膚への浸透について調査した。比較製剤としてベタメタゾン軟膏（紫色）を用いる。
【０１３９】
ＯＦＡ−ｈｒ／ｈｒ系統の雄無毛ラットをCharles River, USAより入手する。
【０１４０】
実験を開始する前にラットの体重を測定した。イソフルラン麻酔の下で、１００μＬの製剤を各ラットの背中に４ｘ３ｃｍの領域で塗布する。ラットを２分間放置し、製剤を乾燥させ、オプチスキン（Optiskin）フィルム（５.３ｘ７.２ｃｍ、URGO Laboratories, France）をその領域に塗布し、その上にフィクソムル・ストレッチ（BSN Medical, Germany）を適用した。
【０１４１】
投薬から２４時間後に終端処理するのに、各群の動物より舌下血液試料を採集した。投薬から３０分、２時間、４時間および６時間経過後に、試料を取り出す。
【０１４２】
投薬から２４時間または７日後のいずれかにラットを終端処理に付す。終端処理の前に各動物から舌下血液試料を集める。ラットをＣＯ２で殺す。皮膚生検を塗布した皮膚領域より採取する。皮膚を９９.９％エタノールに浸したティッシュペーパーで優しく消毒する。生検を秤量し、定量分析まで−８０℃で保持する。
【０１４３】
試料中のＢＤＰまたはベタメタゾンの濃度をＬＣ質量分析により測定する。
【０１４４】
結果を以下の図４および５に示す。
【０１４５】
図４は１日または７日後のＢＤＰおよびその代謝物であるベタメタゾンの皮膚濃度を示しており、そのことから１日後の皮膚浸透性は、フィルム形成ポリマーとしてダイナム（Dynam）Ｘを含有するフィルム形成組成物からが最も高く、フィルム形成ポリマーとしてダイナムＸまたはオイドラギットＲＬ  ＰＯを含有するフィルム形成組成物の塗布により、比較軟膏を塗布した場合に比べて、活性成分のより高い浸透性の得られることが分かる。さらには、デルムアクリル７９またはダイナムＸを含有するフィルム形成組成物を塗布した後の７日間、ＢＤＰおよび／またはベタメタゾンが皮膚に留まっていることを示す。
【０１４６】
図５はフィルム形成組成物および比較軟膏を塗布した後の２４時間にわたるベタメタゾンの血清中濃度を示す。それによれば、軟膏の塗布は皮膚を介する透過をもたらすのに対して、フィルム形成組成物の塗布後にベタメタゾンは血清中にほとんど認められないことが分かる。
【０１４７】
実施例８
無毛モルモットの皮膚へのインビボ浸透性
この実験の目的は、無毛モルモットの脇腹に、実施例２のフィルム形成組成物１、２、４および５を塗布した後の長期間（７日間）にわたってジプロピオン酸ベタメタゾンの皮膚における薬物動態を研究することである。
【０１４８】
該実験をチャールス・リバー（Charles River）からの１２匹の雌ＩＡＦ無毛モルモット、Ｃｒｌ：ＨＡ−Ｈｒｈｒで行った。該動物は標準的ルーチンに従ってLEO Pharmaで飼育した。
【０１４９】
投薬前に、ケタミン  ５０ｍｇ／ｋｇ、およびキシラジン  ５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．（１.２５ｍｌ／ｋｇ）の混合物で該動物を麻酔処理に付した。
【０１５０】
以下のスケジュールに従って噴霧することで組成物を塗布し、円形孔（直径１８ｍｍ）を有する濾紙の投薬用テンプレートを通して噴霧することで投薬領域を調整した。すべての製剤は噴霧剤を５回噴出することで塗布した。
【０１５１】
【表６】
2015521995.tif 000009
【０１５２】
組成物を塗布した後、該動物を定期的に観察した。観察されるパラメータは：
投与部位での局所的皮膚反応、製剤による不快または刺激の何らかの行動的兆候、目に見える製剤の残骸
であった。
【０１５３】
２０１３年６月２０日（木曜日）に処理した動物を、処理した２時間後に、終端処理に付した。
【０１５４】
ケタミン  ５０ｍｇ／ｋｇ、およびキシラジン  ５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．（１.２５ｍｌ／ｋｇ）の混合物で各動物を麻酔処理に付し、ＣＯ２中で窒息させることで該動物を殺した。各試験部位を浸したコットンで２回優しくスワブして過剰量の製剤を除去し、各部位から１つの４ｍｍのパンチ生検を採取した。その後で、処理部位をＤ−スクアムテープを用いて２０回テープストリッピングに供した。そのテープストリップを分析用にセーブした。テープストリッピングに供した後で、各部位から１つの４ｍｍの生検を採取した。該生検を組織濃度の分析のためにＤＭＰＫに送った。
【０１５５】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる生体分析をＤＭＰＫ＆Ｓａｆｅｔｙで行った。簡単に言えば、ジプロピオン酸ベタメタゾンをエーテルを用いて皮膚生検より抽出した。エーテルを蒸発させ、内部標体として重水素化ジプロピオン酸ベタメタゾンを含有するメタノール：水（５０：５０）中で残渣を復元した。テープストリップをアセトニトリルを用いて抽出した。
【０１５６】
ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５０００を用いて試料を分析した。
【０１５７】
結果
試料中のＢＤＰの量を面積当たりの変数に修正し、μｇ／ｃｍ２の単位で表す。
【０１５８】
テープストリップにおいて、すべての組成物は、後期の時点と比べて、初期の時点８２時間、２４時間）では、より高い量のＢＤＰを示した。製剤２で処理したフィールドからのテープストリップは最も高い量のジプロピオン酸ベタメタゾンを示した。
【０１５９】
テープストリップした皮膚からの結果を図９に示す。テープストリップに付した皮膚は少量のＢＤＰを示し、そのことは投薬量の大部分がテープストリップに残っていることを反映した。しかしながら、製剤４で処理した皮膚は、経時的に皮膚中の量においてそれほど明確に減少しなかった。これは他の製剤とくらべて製剤４からの放出が長期にわたることを示す。製剤２で処理した皮膚は、１−３日後にテープストリップに付した皮膚において最も多い量を示したが、７日後では製剤１および２で処理した皮膚が同じくらいの量のジプロピオン酸ベタメタゾンを示した。製剤５で処理したストリップに付した皮膚の試料の分析では、バラツキが大きかったために、その製剤のデータを提供しない。
【０１６０】
無傷の皮膚は、テープストリップに付した皮膚で観察されたＢＤＰの量よりもより多くの量のＢＤＰを示した（データを示さず）。これは投薬量の大部分が角質層に残っていたことを反映した。製剤２で処理した皮膚は、最も多くの量の化合物を示し、製剤１、４および５で処理した皮膚はより少ない量を示した。
【０１６１】
テープストリップ中のＢＤＰの量、およびストリップに供しない皮膚中のＢＤＰの量は同じくらいであり、これは投薬量の大部分が角質層に存在するということを反映するものである。製剤２は、初期の時点で両方の型の試料において最大量であることを示す。
【０１６２】
テープストリップに付した皮膚は、少量のＢＤＰを示した。製剤２で処理した皮膚は、１−３日後では、テープストリップに付した皮膚で最大量を示したが、７日後では、製剤１および２で処理した皮膚が同じくらいの量のＢＤＰを示した。しかしながら、製剤４で処理した皮膚は、時間の関数として、皮膚中の量にてそれほど顕著な減少がなかった。このことは、他の製剤と比べて、製剤４からの放出が長いことを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2015521995.tif 000019
【国際調査報告】
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