(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、本発明の化合物を製造する方法、および補体代替経路の阻害剤として、特に、例えば加齢黄斑変性および糖尿病性網膜症を治療するための因子Ｂの阻害剤としての、上記化合物の治療的使用を提供する。本発明はさらに、薬理学的活性剤の組合せおよび医薬組成物を提供する。【化８４】2015521624.tif 000145 【選択図】  なし
2015521624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物、またはその塩もしくは立体異性体：
【化７７】
2015521624.tif 000138
［式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、または水素であり（ここで、Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは水素ではない）、
Ｒ５は、出現毎に独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
ｋは、０〜３であり、
Ｒ６は、ＣＨ２ＣＨＲ７Ｒ８であるか、あるいは
Ｒ６は、ＣＨ＝ＣＨＲ９であるか（ここで、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはシアノから独立して選択される０、１つまたは２つの基により任意に置換されている、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルである）、あるいは
Ｒ６は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、部分的に不飽和の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和の複素環であり、これらの各々は、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０から３つの置換基により任意に置換されているか、あるいは
Ｒ６は、４から７個の環原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有するＣＨ２複素環であり、この環は、フェニル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１つまたは２つの基により任意に置換されているか、または２つの置換基が一緒になって、ハロゲンにより任意に置換されているベンゾ環を形成し、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｐＮＲ１０Ｒ１１またはＣ（Ｏ）ＮＲＡ２であり（ここで、ＲＡは、出現毎に独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＮＲＡ２が一緒になって、４〜６員のアザ環を形成する）、
ｐは、０または１であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ８は、０〜２つのＲ１２により任意に置換されているフェニルであるか、あるいは
Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであって、０〜２つのＲ１３基により任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり（ここで、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環から選択される）、あるいは
ＮＲ１０Ｒ１１は一緒になって、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されている、４から７員の飽和アザ環を形成し、
Ｒ１２は、出現毎に独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ１３は、出現毎に独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロゲンから選択される］。
【請求項２】
前記化合物が式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化７８】
2015521624.tif 000139
【請求項３】
前記化合物が式ＩＩＩで表される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩：
【化７９】
2015521624.tif 000140
［式中、
Ｒ５ａは、水素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５ｂは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５ｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
【請求項４】
前記化合物が式（ＩＶ）の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
【化８０】
2015521624.tif 000141
［式中、
Ｒ５ａは、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
Ｒ５ｂは、水素またはメチルであり、
ｘは、０、１、または２であり、
Ｒ１４は、出現毎に独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、およびシアノから選択され、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１６は、水素またはアミノである］。
【請求項５】
前記化合物が式（Ｖ）の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
【化８１】
2015521624.tif 000142
［式中、
Ｒ５ａは、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
Ｒ５ｂは、水素またはメチルである］。
【請求項６】
前記化合物が式（Ｖ）の化合物であり、
Ｒ７がＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ８が、フリル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フルオロにより任意に置換されているピリジル；クロロもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより任意に置換されているチエニル；またはシアノ、ハロゲン、モノ、ジおよびトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ビニル、もしくはエチニルにより任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ１０が、水素またはメチルであり、
Ｒ１１が、水素、あるいはシクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＮ、ＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環で任意に置換されている、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＮＲ１０Ｒ１１は一緒になって、４〜６員の飽和アザ環を形成する、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が式（ＶＩ）の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
【化８２】
2015521624.tif 000143
［式中、Ｒ９は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルから選択される（ここで、フェニルは無置換であるか、またはシアノにより置換されている）］。
【請求項８】
前記化合物が式（ＶＩＩ）の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
【化８３】
2015521624.tif 000144
［式中、
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０、１または２である（ここで、ｎ＋ｍは、１、２または３である）］。
【請求項９】
Ｒ４がフルオロである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が０、１、２または３つのフルオロ置換基により任意に置換されているメチルであるか、またはＲ３がメトキシＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５ａが水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、それぞれ独立して水素またはメチルである、
請求項３から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物ならびにその塩および立体異性体：
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
（１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
４−アミノ−２−［４−（３−シクロプロピル−アクリロイル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−プロペノン；
４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロペニル）−ベンゾニトリル；
１−［４−（４−アミノ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキサ−５−イン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−ヘキサン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フラン−２−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フラン−３−イル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−プロパン−１−オン（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝５−メチル−チオフェン−２−イル）；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−エチニル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−｛１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
４−｛１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−ヘキサン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩；
４−｛１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−４−イル−ブタン−１−オン；
４−｛１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
４−｛１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
４−（１−アミノ−３−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−ベンゾニトリル；
４−（１−アミノ−３−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−ベンゾニトリル；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン；
４−アミノ−２−［４−（３−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル；
４−アミノ−２−｛４−［３−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル；
４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−エチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オン；
４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
５−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−フルオロベンゾニトリル；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシプロピルアミノ）プロパン−１−オン；
４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
（１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（２−フルオロ−エチルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オン；
（４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
（４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−アゼチジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−フェニル−ピロリジン−２−イル）−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−３−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−アゼチジン−２−イル−エタノン塩酸塩；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−３−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−２−イル−エタノン；
１−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ｄ３−メチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（ｄ３−メチルアミノ）プロパン−１−オン塩酸塩；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１，１，２，２，２−ｄ５エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−５−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−ブロモ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（４−アミノ−８−ブロモ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（４−アミノ−８−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−カルボニトリル；
４−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−ブタン−１−オン；
４−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド。
【請求項１３】
１種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物および第２の治療活性剤を含む組合せ、特に組合せ医薬。
【請求項１５】
対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
対象において補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
加齢黄斑変性を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
加齢黄斑変性の治療のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、および関連眼科疾患などの補体代替経路活性化に伴う状態および疾患の罹患患者における、補体代替経路の阻害、特に因子Ｂの阻害に関する。
【背景技術】
【０００２】
補体系は、自然免疫系の重要な構成要素であり、不活性状態で通常存在している一群のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、３つの活性化経路：古典的経路、レクチン経路、および代替経路において組織化されている（V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice、R.R. Rich編、Mosby Press、1996年、363〜391頁）。微生物、抗体、または細胞構成要素に由来する分子は、これらの経路を活性化することができ、その結果、Ｃ３転換酵素およびＣ５転換酵素として知られているプロテアーゼ複合体が形成する。この古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは抗原−抗体複合体の形成により、通常、活性化される。この経路はまた、リガンドと複合体形成しているＣ反応性タンパク質の結合により、さらにはグラム陰性細菌を含む多くの病原体により、抗体に依存しない形でも活性化され得る。代替経路は、ある種の感受性表面（例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類、およびある種のバイオポリマー材料）上のＣ３の沈着および活性化により活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。
【０００３】
因子Ｂは、ヒトにおけるその血漿中濃度が、通常、約２００μｇ／ｍＬ（または、約２μＭ）であるので、この補体経路の増幅を阻害する好適な標的となる可能性があり、代替補体経路を活性化するための重大な酵素であることが示された（P. H. LesavreおよびH. J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med.、1978年、148巻、1498〜1510頁； J.E. Volanakisら、New Eng. J. Med.、1985年、312巻、395〜401頁）。
【０００４】
黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および／または網膜色素上皮の異常に伴う中央部視覚の進行性喪失を特徴とする、疾患ファミリーについて説明するために使用されている臨床用語である。網膜の中央に、直径約１／３〜１／２ｃｍの黄斑が存在する。この斑は、円錐の密度がより高く、かつ光受容体細胞に対する神経節細胞の比が高いので、特に中央部（中心窩）に詳細な視覚をもたらす。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞、ならびに網状層はすべて、（光受容体細胞の上に存在しているよりもむしろ）側面に位置しており、これにより光は、円錐に向かって一層まっすぐ通過することが可能になる。網膜の下には、脈絡膜、ブドウ膜の一部、および神経網膜と脈絡膜との間にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）が存在している。脈絡膜血管は、網膜およびその視細胞に栄養を供給する。
【０００５】
黄斑変性の中で最も流行している形態である、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、視野の中央部における視力の進行性喪失、色覚の変化、ならびに暗順応および感度の異常を伴う。ＡＭＤの主要な２種の臨床的徴候は、乾燥型または萎縮型、および血管新生型または滲出型として説明される。乾燥型は、読み、運転、または顔認識などの活動に利用する繊細な視覚に必要な中央部の網膜または斑の萎縮性細胞死を伴う。これらのＡＭＤ患者の約１０〜２０％は、新生血管性ＡＭＤ（ウェット型ＡＭＤとも呼ばれる）として知られている第２形態のＡＭＤへと進行する。
【０００６】
血管新生型ＡＭＤは、斑および血管漏出下の血管の成長異常を特徴としており、網膜移動、出血および瘢痕が起こる。これにより、数週から数年の期間にわたり、視覚が悪化する。血管新生型ＡＭＤの症例は、中間性または進行性乾燥型ＡＭＤに起因している。この血管新生型形態は、ＡＭＤによる法的盲の８５％を占める。血管新生型ＡＭＤの中で、異常な血管が体液および血液を漏出するにつれて、中央部の網膜を破壊する瘢痕組織が形成される。
【０００７】
血管新生型ＡＭＤにおける新しい血管は、通常、脈絡膜から派生し、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれる。新しい脈絡膜血管の病因の理解は乏しいが、炎症、虚血、および血管新生因子の局所産生のような要因が重要であると考えられている。公表されている研究により、マウスのレーザーモデルにおいて、ＣＮＶは補体活性化により引き起こされることが示唆されている（Bora P. S.、J. Immunol.、2005年、174巻、491〜497頁）。
【０００８】
ヒトの遺伝的な証拠により、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の病因において、補体系、特に代替経路の関与が暗示されている。補体因子Ｈ（ＣＦＨ）において、ＡＭＤと多形現象との間に重要な関連性が見いだされている（Edwards AOら、Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、421〜4頁；Hageman GSら、Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration.、Proc Natl Acad Sci USA.、2005年5月17日、102巻（20号）、7227〜32頁；Haines JLら、Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、419〜21頁；Klein RJら、Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、385〜9頁；Lau LIら、Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2006年8月、47巻（8号）、3242〜6頁；Simonelli Fら、Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.、Br J Ophthalmol.、2006年9月、90巻（9号）、1142〜5頁、およびZareparsi Sら、Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration.、Am J Hum Genet.、2005年7月、77巻（1号）、149〜53頁）、補体因子Ｂ（ＣＦＢ）および補体Ｃ２（Gold Bら、Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration.、Nat Genet. 2006年4月、38巻（4号）：458〜62頁、およびJakobsdottir Jら、C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes.、PLoS one.、2008年5月21日3巻（5号）:e2199頁）、および補体Ｃ３におけるごく最近のもの（Despriet DDら、Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration.、Ophthalmology.、2009年3月、116巻（3号）、474〜480頁、e2；Maller JBら、Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration.、Nat Genet.、2007年10月、39巻（10号）、1200〜1頁、およびPark KHら、Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2009年7月、50巻（7号）：3386〜93頁、Epub 2009年2月21日）。まとめると、代替経路成分ＣＦＨ、ＣＦＢおよびＣ３における遺伝的変異は、症例のほぼ８０％において、臨床の転帰を予測することができる。
【０００９】
現在、乾燥型ＡＭＤに対する証明済みの医学的治療法が存在しておらず、ルセンチスなどの抗ＶＥＧＦ剤による現在の治療法があるにもかかわらず、血管新生型ＡＭＤ患者の多くが、法律上の失明となっている。したがって、補体媒介性疾患の治療または予防のため、特にＡＭＤを治療するための治療剤を提供することが望ましいと思われる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、代替補体経路の活性化をモジュレートする、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、因子Ｂ活性および／または因子Ｂ媒介性補体経路活性化をモジュレートする、好ましくは阻害する化合物を提供する。このような因子Ｂモジュレーターは、好ましくは、霊長類の因子Ｂ、特にヒト因子Ｂなどの補体因子Ｂの触媒活性を阻害する、親和性の高い因子Ｂ阻害剤である。
【００１１】
本発明の化合物は、活性化の初期メカニズム（例えば、古典的経路、レクチン経路または代替経路の活性化を含む）に関わりなく、Ｃ３活性化により引き起こされる補体系の増幅を阻害する、または抑制する。
【００１２】
本発明の様々な実施形態が、本明細書で記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。
【００１３】
ある種の態様の範囲内で、本明細書で提供されている因子Ｂモジュレーターは、式Ｉの化合物、ならびにその塩および互変異性体である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその下位式の定義による化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその下位式の定義による化合物、および１種以上の追加的な治療活性剤を含む組合せ、特に組合せ医薬を提供する。
【００１６】
こと本発明は、補体媒介性疾患を治療または予防する方法であって、補体モジュレート療法を必要としている患者を特定すること、および式（Ｉ）またはその下位式の化合物を投与することを含む、方法をさらに提供する。補体媒介性疾患には、眼科疾患（早期または血管新生型加齢黄斑変性、および地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心臓血管疾患が含まれる。
【００１７】
本発明の他の態様は、以下に議論されている。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
上記の通り、本発明は、因子Ｂの活性化、および／または補体系の因子Ｂ媒介性シグナル伝達をモジュレートする化合物を提供する。こうした化合物は、様々な状況において、因子Ｂの活性をインビトロまたはインビボでモジュレートする（好ましくは、阻害する）ために使用することができる。
【００１９】
第１の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路をモジュレートする、式Ｉの化合物、ならびにその塩および互変異性体を提供する。式Ｉの化合物またはその塩もしくは立体異性体は、以下の構造によって表される：
【００２０】
【化１】
2015521624.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、または水素であり（ここで、Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは水素ではない）、
Ｒ５は、出現毎に独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
ｋは、０〜３であり、
Ｒ６は、ＣＨ２ＣＨＲ７Ｒ８であるか、あるいは
Ｒ６は、ＣＨ＝ＣＨＲ９であるか（ここで、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、もしくはヒドロキシから独立して選択される０、１つまたは２つの基により任意に置換されている、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルである）、あるいは
Ｒ６は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、部分的に不飽和の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和の複素環であり、これらの各々は、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０から３つの置換基により任意に置換されているか、あるいは
Ｒ６は、４から７個の環原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有するＣＨ２複素環であり、この環は、フェニル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０、１つまたは２つの基により任意に置換されているか、または２つの置換基が一緒になって、ハロゲンもしくはシアノにより任意に置換されているベンゾ環を形成し、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｐＮＲ１０Ｒ１１またはＣ（Ｏ）ＮＲＡ２であり（ここで、ＲＡは、出現毎に独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＮＲＡ２が一緒になって、４〜６員のアザ環を形成する）、
ｐは、０または１であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ８は、０〜２つのＲ１２により任意に置換されているフェニルであるか、あるいは
Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであって、０〜２つのＲ１３基により任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり（ここで、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環から選択される）、あるいは
ＮＲ１０Ｒ１１は一緒になって、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されている、４から７員の飽和アザ環を形成し、
Ｒ１２は、出現毎に独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ１３は、出現毎に独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロゲンから選択される］。
【００２１】
第２の実施形態では、式（ＩＩ）で表される実施形態１の化合物またはその塩が提供される。
【００２２】
【化２】
2015521624.tif 000004
【００２３】
第３の実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される実施形態１または２の化合物またはその塩が提供される：
【００２４】
【化３】
2015521624.tif 000005
［式中、
Ｒ５ａは、水素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはメトキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５ｂは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５ｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
第３の実施形態のある種の好ましい化合物は、Ｒ５ａが水素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはメトキシＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物を含む。
【００２５】
第４の実施形態では、式（ＩＶ）で表される実施形態１から３のいずれか１つの化合物またはその塩が提供される：
【００２６】
【化４】
2015521624.tif 000006
［式中、
Ｒ５ａは、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
Ｒ５ｂは、水素またはメチルであり、
ｘは、０、１または２であり、
Ｒ１４は、出現毎に独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、およびシアノから選択され、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１６は、水素またはアミノである］。
【００２７】
第５の実施形態では、式（Ｖ）で表される実施形態１から３のいずれか１つの化合物またはその塩が提供される：
【００２８】
【化５】
2015521624.tif 000007
［式中、
Ｒ５ａは、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
Ｒ５ｂは、水素またはメチルである］。
【００２９】
第６の実施形態では、実施形態５の化合物であって、
Ｒ７がＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ８が、フリル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フルオロにより任意に置換されているピリジル；クロロもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより任意に置換されているチエニル；またはシアノ、ハロゲン、モノ、ジおよびトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ビニル、もしくはエチニルにより任意に置換されているフェニルであり、
Ｒ１０は、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、水素、あるいはシクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＮ、ＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＮＲ１０Ｒ１１は一緒になって、４〜６員の飽和アザ環を形成する、
化合物が提供される。
【００３０】
第６の実施形態のある種の化合物では、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは水素ではない。
【００３１】
第７の実施形態では、式（ＶＩ）で表される実施形態１から３のいずれか１つの化合物またはその塩が提供される：
【００３２】
【化６】
2015521624.tif 000008
［式中、Ｒ９は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルから選択され、フェニルは無置換であるか、またはハロゲンもしくはシアノにより置換されている］。第７の実施形態のある種の化合物では、Ｒ９は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルから選択され、フェニルは無置換であるか、またはシアノにより置換されている。第７の実施形態のある種の他の化合物では、Ｒ９はフェニル、４−フルオロフェニル、または４−シアノフェニルである。
【００３３】
第８の実施形態では、式（ＶＩＩ）で表される実施形態１から３のいずれか１つの化合物またはその塩が提供される：
【００３４】
【化７】
2015521624.tif 000009
［式中、
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０、１または２であり（ここで、ｎ＋ｍは、１、２または３である）］。
【００３５】
第９の実施形態では、Ｒ４がフルオロである、実施形態１から８のいずれか１つの化合物が提供される。
【００３６】
第１０の実施形態では、Ｒ３が０、１、２または３つのフルオロ置換基により任意に置換されているメチルであるか、またはＲ３がメトキシＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１から９のいずれか１つの化合物が提供される。本発明のある種の態様では、Ｒ３はメチルまたはメトキシエチルである。
【００３７】
第１１の実施形態では、
Ｒ５ａが水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、それぞれ独立して水素またはメチルである、
実施形態１から１０のいずれか１つの化合物が提供される。
【００３８】
第１２の実施形態では、本発明による個々の化合物は、以下の実施例の項目において列挙されているものである。ある種の態様では、本化合物は、以下からなる群より選択される：
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
（１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
４−アミノ−２−［４−（３−シクロプロピル−アクリロイル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−プロペノン；
４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロペニル）−ベンゾニトリル；
１−［４−（４−アミノ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキサ−５−イン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−ヘキサン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フラン−２−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フラン−３−イル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−プロパン−１−オン（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝５−メチル−チオフェン−２−イル）；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−エチニル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−｛１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
４−｛１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−ヘキサン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩；
４−｛１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−４−イル−ブタン−１−オン；
４−｛１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
４−｛１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
４−（１−アミノ−３−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−ベンゾニトリル；
４−（１−アミノ−３−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−ベンゾニトリル；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン；
４−アミノ−２−［４−（３−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル；
４−アミノ−２−｛４−［３−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル；
４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−エチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オン；
４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
５−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−フルオロベンゾニトリル；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシプロピルアミノ）プロパン−１−オン；
４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
（１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（２−フルオロ−エチルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロパン−１−オン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オン；
（４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
（４−｛３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−アゼチジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−フェニル−ピロリジン−２−イル）−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−３−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−アゼチジン−２−イル−エタノン塩酸塩；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−３−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−２−イル−エタノン；
１−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ｄ３−メチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（ｄ３−メチルアミノ）プロパン−１−オン塩酸塩；
１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１，１，２，２，２−ｄ５エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−５−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−ブロモ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−８−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（４−アミノ−８−ブロモ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（４−アミノ−８−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−カルボニトリル；
４−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−ブタン−１−オン；および
４−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド
からなる群から選択される。
【００３９】
第１３の実施形態では、特定の位置化学または立体化学を有する、実施形態１の化合物が提供される。したがって、
（Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
（（Ｅ）−１−［（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
（Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
４−アミノ−２−［４−（（Ｅ）−３−シクロプロピル−アクリロイル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル；
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−プロペノン；
４−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−（（Ｅ）−３−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロペニル）−ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
２−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−フェニルピペラジン−１−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
｛（Ｓ）−４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキサ−５−イン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−ヘキサン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フラン−２−イル−プロパン−１−オン塩酸塩；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フラン−３−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−プロパン−１−オン（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝５−メチル−チオフェン−２−イル）；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−エチニル−フェニル）−プロパン−１−オン；
３−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−ヘキサン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩；
４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オン；
（Ｓ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−４−イル−ブタン−１−オン；
４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
４−（（Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−ベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−１−アミノ−３−｛（Ｓ）−４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン；
４−アミノ−２−［４−（（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル；
４−アミノ−２−｛４−［（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−エチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−５−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−フルオロベンゾニトリル；
（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（プロピルアミノ）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシプロピルアミノ）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
４−（（Ｒ）−３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル；
（（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（２−フルオロ−エチルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オン；
（４−｛（Ｒ）−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
（４−｛（Ｒ）−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−３−オキソ−プロピル｝−ベンゾニトリル；
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−アゼチジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニル−ピロリジン−２−イル）−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−エタノン；
１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−アゼチジン−２−イル−エタノン塩酸塩；
１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−エタノン；
１−［（Ｓ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−フェニル−ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−２−イル−エタノン；
１−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−エタノン；
１−｛４−［４−アミノ−８−フルオロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル−エタノン；
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−エタノン；
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ｄ３−メチルアミノ−３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩；
（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（ｄ３−メチルアミノ）プロパン−１−オン塩酸塩；
（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１，１，２，２，２−ｄ５エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−８−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−５−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−８−ブロモ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−８−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−（４−アミノ−８−ブロモ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−（４−アミノ−８−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−ブタン−１−オン；および
（Ｒ）−４−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド、およびその塩。
【００４０】
別の実施形態では、１種以上の薬学的に許容される担体、および治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００４１】
別の実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を含む、組合せ、特に組合せ医薬が提供される。
【００４２】
別の実施形態では、対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００４３】
さらに別の実施形態では、対象における補体活性化により媒介された、特に補体代替経路の活性化により媒介された、障害または疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００４４】
別の実施形態では、対象における加齢黄斑変性を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００４５】
別の態様では、本発明は、医薬の調製において使用するための、より具体的には対象における、補体活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患の治療のための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物の使用を提供する。ある種の他の態様では、本発明は、加齢黄斑変性の治療における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの下位式のいずれか１つによる化合物の使用を提供する。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、もしくはそれらの下位式の定義、または具体的に開示されている本発明の化合物のいずれか１つによる化合物、および１種以上の治療活性剤（好ましくは、下記に列挙されているものから選択される）を含む、組合せ、特に組合せ医薬を提供する。
【００４７】
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、本明細書の上で定義されている二価のアルキル基を指す。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を含む。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されている１つ以上のハロ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大１２、または１０、または８つ、または６つ、または４つ、または３つ、または２つのハロ基を含有している。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルとは、水素原子のすべてがハロ原子により置き換えられているアルキルを指す。
【００５１】
用語「アリール」とは、環部分に、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。
【００５２】
さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環とすることができる、芳香族置換基を指す。
【００５３】
非限定例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれ、これらの各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、フェニル、およびヘテロシクリルなどの１〜４つの置換基により、任意に置換されていてもよい。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」とは、飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指し、この環系は、例えば、４、５、６もしくは７員の単環式、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環式、または１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５員の三環式環系であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有しており、ＮおよびＳはやはり、任意に、様々な酸化状態に酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００５６】
用語「ヘテロシクリル」とは、さらに以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されている、本明細書で定義されている、複素環式基のことを指す：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。特に提示しない限り、シクロアルキルとは、３〜９個の間の環炭素原子、または３〜７個の間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指し、これらの各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１つ、または２つ、または３つ以上の置換基により任意に置換され得る。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書で定義されている。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、または二環式、または三環式芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香族環が、１個以上のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も指し、ラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。非限定例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、以下に限定されないが２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【００６１】
ヘテロアリール基は、以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「任意に置換されている」という用語は、別段の指定がない限り、無置換であるか、または１つ以上の、通常、１、２、３もしくは４つの適切な非水素置換基により置換されている基を指し、それらの各々は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。化合物名中に示されているアスタリスク（＊）は、ラセミ混合物を意味する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来的な技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、それらのシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、かつ通常、生物学的あるいはその他の点で望ましくはないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００６６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。塩に誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
【００６７】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタアミンが含まれる。
【００６８】
一態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（Ｒ）−４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリルを提供する。
【００６９】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−エチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンを提供する。
【００７０】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オンを提供する。
【００７１】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オンを提供する。
【００７２】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オンを提供する。
【００７３】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（Ｓ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）エタノンを提供する。
【００７４】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来的な化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの遊離酸の形態の化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの遊離塩基の形態の化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合には望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985年）、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）に見いだすことができる。
【００７５】
本明細書に記載のいずれの式も、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなど）が含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝検討（１４Ｃによる）、反応速度検討（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物、およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームにおいて、または実施例において開示されている手順、および以下に記載されている調製を実施することによって調製することができる。
【００７６】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈における重水素とは、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００７７】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来的な技法により、または添付されている実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００７８】
本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１種以上の溶媒分子と一緒の本発明の化合物（その塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、および他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」とは、本発明の化合物および水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
【００７９】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させること、およびそれにより形成される共結晶を単離することが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、色素剤など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物において、担体の使用が企図される。
【００８１】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）因子Ｂにより媒介される、または（ｉｉ）因子Ｂの活性に関連する、または（ｉｉｉ）補体代替経路の（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患もしくは生物的過程（例えば、組織再生および複製）の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、あるいは（２）因子Ｂの活性の低下または阻害、あるいは（３）因子Ｂの発現の低減または阻害、あるいは（４）補体系の活性化の低下または阻害、具体的にはＣ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａ、または補体代替経路の活性化により産生される膜侵襲複合体の産生の低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、因子Ｂおよび／もしくは補体代替経路の活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいは因子Ｂおよび／もしくは補体代替経路の発現の少なくとも部分的な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。用語「治療有効量」の意味は、因子Ｂおよび／または補体代替経路に関する上記の実施形態において例示されている。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【００８４】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「治療する（treat）」、「治療している（treating）」、またはそれらの「治療（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療している」または「治療」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方をモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。
【００８５】
本明細書で使用される場合、対象がこうした治療から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ると思われる場合、こうした対象は、治療「を必要としている」。
【００８６】
本明細書で使用される場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語、および類似用語は、本明細書で特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００８７】
本明細書で記載されている方法はすべて、本明細書において特に示されていないか、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提示されている例のいずれかおよびすべて、または例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）の使用は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００８８】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性的に濃縮された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）−配置中に存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。
【００８９】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。
【００９０】
得られた異性体の混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００９１】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、その塩としてか、またはそのプロドラッグ誘導体としてのどちらか一方の遊離形態で得られる。
【００９３】
塩基性基と酸性基の両方が、同一分子中に存在している場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン分子も形成することができる。
【００９４】
本発明はまた、本発明の化合物にインビボで変換される、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝などのインビボ生理作用により化学的に修飾されて本発明の化合物となる、活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に含まれる適性および技法は、当業者により周知である。プロドラッグは、概念的に、２種の非排他的な分類、すなわちバイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry、Ch.31〜32頁を参照されたい（Wermuth編、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年）。一般に、バイオ前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または１種以上の保護基を含有している、対応する活性薬物化合物と比べて活性が低い化合物であり、代謝または可溶媒分解により活性形態に変換される。活性薬物形態と任意の放出代謝生成物の両方が、許容されるほどの低い毒性を有するべきである。
【００９５】
担体プロドラッグは、例えば、吸収、および／または作用部位への局所送達を改善する、輸送部分を含有している薬物化合物である。そのような担体プロドラッグにとって望ましくは、薬物部分と輸送部分との間の連結は、共有結合であり、そのプロドラッグは不活性であるか、または薬物化合物よりも活性が低く、任意の放出輸送部分は許容可能な程に非毒性である。輸送部分が吸収を増強するように意図されているプロドラッグの場合、通常、輸送部分の放出は、迅速であるべきである。他の場合、遅延放出を実現する部分、例えばある種のポリマー、またはシクロデキストリンなどの他の部分を利用するのが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、１つ以上の以下の特性を改善するために使用することができる：親油性の向上、薬理学的作用期間の増加、部位特異性の向上、毒性および有害反応の減少、および／または薬物の製剤化の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激（organoleptic）特性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、（ａ）ヒドロキシル基と親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）とのエステル化、または（ｂ）カルボン酸基と親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール）とのエステル化により向上することができる。
【００９６】
例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステル、およびチオールのＳ−アシル誘導体、ならびにアルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体であり、これらの場合、アシルは本明細書で定義されている意味を有する。適切なプロドラッグは、生理的条件下での加溶媒分解により、親カルボン酸に変換可能な、薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、ω−（アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、またはジ低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル（当技術分野で従来的に使用されている、ピバロイルメチルエステルなど）などの、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換低級アルキルエステルであることが多い。さらに、アミンは、インビボでエステラーゼにより開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Bundgaard、J. Med. Chem.、2503頁（1989年））。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの、酸性ＮＨ基を含有している薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされている（Bundgaard、Design of Prodrugs、Elsevier（1985年））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ）は、マンニッヒ（Mannich）塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製、および使用を開示している。
【００９７】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。
【００９８】
本文の範囲内で、文脈が特に示さない限り、本発明の化合物の特定の所望最終生成物の構成成分ではない、容易に除去可能な基だけが、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press、London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻／I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jeschkeit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, Peptides, Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives）、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年などの標準的な参照図書に記載されている。保護基の特徴とは、保護基が、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または代替として、生理的条件（例えば、酵素による開裂により）下で、容易に除去することができる（すなわち、望ましくない二次的な反応を起こすことがない）ことである。
【００９９】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物（適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩））により、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物（対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど））により、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンにより処理することによって形成することができ、化学量論量またはわずかに小過剰量の塩形成剤が、好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用的な方法で、例えば、該化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬により処理することによって得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有している本発明の化合物の内部塩は、例えば、弱塩基で酸付加塩などの塩を等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成することができる。
【０１００】
塩は、当業者に公知の方法により、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸で処理することにより、および酸付加塩は例えば適切な塩基性剤により処理することによって変換することができる。
【０１０１】
本発明により入手可能な異性体の混合物は、当業者に公知の方法で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間に分配することにより、再結晶化により、および／もしくは例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離により、または例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成、およびそうして得ることができるジアステレオ異性体混合物の分離により、例えば、分別結晶化により、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１０２】
中間体および最終生成物は、標準的方法、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などによって、後処理および／または精製することができる。
【０１０３】
以下は、一般に、本明細書の上記または下記のすべての方法に適用される。
【０１０４】
前記の処理工程はすべて、溶媒または賦形剤（例えば、使用される試薬に対して不活性であり、かつそれらを溶解する溶媒または賦形剤を含む）の非存在下、または、慣用的には存在下、あるいは触媒、縮合剤、もしくは中和剤（例えば、反応および／または反応物の性質に応じて、例えばＨ＋型の陽イオン交換体などのイオン交換体）の非存在下または存在下、低温、通常の温度、または高温、例えば約−１００℃〜約２５０℃の温度範囲（例えば、約−８０℃〜約２５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、または還流温度を含む）で、大気圧下、または密封容器中（適切な場合、加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下）、具体的に言及されているものを含めた、当業者に公知の反応条件下で実施することができる。
【０１０５】
反応のすべての段階において、形成される異性体の混合物は、個々の異性体（例えばジアステレオ異性体または鏡像異性体）に、または任意の所望の異性体混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物）に、例えば「追加的な処理工程」で記載されている方法と同様に分離することができる。
【０１０６】
選択することができる、任意の特定の反応に適した溶媒は、具体的に記載されているもの、または方法の説明において特に示されていない限り、例えば、水、エステル（低級アルキル−低級アルカノエート（例えば、酢酸エチル）、エーテル（脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル）または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、液体芳香族炭化水素（ベンゼンまたはトルエンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノールなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンまたはクロロホルムなど）、酸アミド（ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）、塩基（複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、カルボン酸無水物（低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環式、直鎖、または分岐炭化水素（シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。こうした溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用することもできる。
【０１０７】
それらの塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶には、例えば結晶化に使用した溶媒が含まれることがある。異なる結晶形態が存在することがある。
【０１０８】
本発明はまた、本方法の任意の段階の中間体として得ることができる化合物が出発原料として使用され、かつ残りの処理工程が実施される方法、または出発原料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態（例えば、保護形態または塩の形態）で使用されるか、または本発明による方法により得ることができる化合物が処理条件下で生成し、かつin situでさらに処理される方法の形態にも関する。
【０１０９】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。
【０１１０】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および眼投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含み、これらの各々は、眼投与に適し得るものである）で製造することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤など）を含有することができる。
【０１１１】
通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１１２】
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかがなされてもよい。
【０１１３】
経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に品位があり、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１１４】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１１５】
経皮適用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、任意に担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、任意に長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【０１１６】
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。こうした局所送達系は、特に、加齢黄斑変性および他の補体媒介性眼障害の治療において、例えば治療的または予防的に使用するための、眼適用、例えば眼疾患の治療に適したものとなろう。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関してもよい。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。
【０１１８】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、および望ましいものであり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤を滅菌条件下で混合してもよい。
【０１１９】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加剤、（動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物など）を含有してもよい。
【０１２０】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含有することができる。
【０１２１】
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現する追加的な利点を有する。このような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって製造することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流れを高めるために使用することができる。このような流れの速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に活性化合物を分散させるかのいずれかにより、制御することができる。
【０１２２】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
【０１２３】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【０１２４】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【０１２５】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
【０１２６】
予防的および治療的使用
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子Ｂモジュレート特性、補体経路モジュレート特性、および補体代替経路特性のモジュレートを示し、したがって、治療に適用される。
【０１２７】
本発明は、補体の活性向上に伴う疾患または障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の治療のための方法が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患を治療するか、または予防する方法であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、方法が提供される。
【０１２８】
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療するか、または予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤを治療するかまたは予防する方法には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つ以上のＡＭＤの症状または特徴を治療または予防する方法が含まれる。
【０１２９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の治療または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の治療のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のための、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎（birdshot retino-chorioditis）、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡（ocular dicatricial pemphigoid）、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
【０１３０】
一部の実施形態では、補体関連疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。
【０１３１】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、デンスデポジット病、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  ＩＩである、方法を提供する。
【０１３２】
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０１３３】
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させること、および患者の血管に戻すことを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
【０１３４】
他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に伴う疾患および障害の治療に使用するのに適している。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の治療において使用するための、（Ｒ）−４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリルが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部（imtermediate）ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０１３６】
本発明の一実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の治療において使用するための、（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−エチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０１３７】
本発明の一実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の治療において使用するための、（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オンが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０１３８】
本発明の一実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の治療において使用するための、（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オンが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０１３９】
本発明の一実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の治療において使用するための、（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オンが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０１４０】
本発明の一実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の治療において使用するための、（Ｓ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）エタノンが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血液採取およびサンプリングにおいて使用される、血液用アンプル、診断用キット、および他の器具に使用することができる。こうした診断用キットにおける本発明の化合物の使用により、血液のサンプリングに関連する補体経路の生体外活性化が阻害され得る。
【０１４２】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量にすることができる。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、治療される障害または疾患またはそれらの重症度に依存する。当業の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１４３】
上に引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてインビトロで、および例えば、懸濁液としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内のいずれかでインビボで適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
【０１４４】
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。
【０１４５】
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時に、またはその前またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ、または異なる投与経路によって別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０１４６】
一実施形態では、本発明は、治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、代替補体経路により媒介される疾患または状態の治療のことである。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えばキットの形態にある式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物が含まれる。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意に、本医薬組成物は、上に記載されている通りの、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【０１４８】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０１４９】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
【０１５０】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に）一緒にされて併用療法に用いられてもよい。
【０１５１】
したがって、本発明は、補体代替経路により媒介される疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と一緒に投与するために調製される使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される使用を提供する。
【０１５２】
本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与するために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、別の治療剤を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与される、式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与する、別の治療剤も提供する。
【０１５３】
本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を治療するための、別の治療剤の使用であって、患者が式（Ｉ）の化合物により事前に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用を提供する。
【０１５４】
本医薬組成物は、単独で、あるいは組織修復および再生、ならびに／または炎症を阻害することができる分子を含め、網膜接着、または損傷した網膜組織に対して有益な作用を有することが知られている他の分子と組み合わせて投与することができる。有用な補因子の例には、補体阻害剤（因子Ｄ、Ｃ５ａ受容体、およびＣ５、Ｃ３、プロペリジン（properidin）、因子Ｈに対する抗体またはＦａｂなどの阻害剤）、抗ＶＥＧＦ剤（ＶＥＧＦに対する抗体またはＦＡＢ、例えばＬｕｃｅｎｔｉｓまたはＡｖａｓｔｉｎなど）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソキン（ＣＮＴＦの突然変異タンパク質）、白血病阻止因子（ＬＩＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子ＩＩ、プロスタグランジンＥ２、３０ｋＤ生存因子、タウリン、およびビタミンＡが含まれる。他の有用な補因子には、防腐剤、抗生剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤、ならびに鎮痛剤および麻酔剤を含む、症状軽減補因子が含まれる。本発明の化合物による併用治療に適した薬剤には、当技術分野に公知の、補体成分の活性をモジュレートすることができる薬剤が含まれる。
【０１５５】
併用療法のレジメンは、追加的であってもよく、またはそのレジメンは、相乗的な結果（例えば、補体経路活性は、２種の薬剤の組合せ使用について予期されるよりも低下する）を生じることがある。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と抗ＶＥＧＦ剤などの抗血管新生剤（ＬｕｃｅｎｔｉｓおよびＡｖａｓｔｉｎを含む）または光線力学療法（ベルテポルフィンなど）とによる、ＡＭＤまたは上記の別の補体関連眼疾患を予防および／または治療するための併用療法を提供する。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物とＢ細胞またはＴ細胞モジュレート剤（例えば、シクロスポリンまたはそのアナログ、ラパマイシン、ＲＡＤ００１、またはそれらのアナログなど）とによる、上記の自己免疫疾患を予防および／または治療するための併用療法を提供する。特に、多発性硬化症に関すると、治療には、本発明の化合物と、フィンゴリモド、クラドリビン、タイサルビ（tysarbi）、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第２のＭＳ剤との組合せが含まれ得る。
【０１５７】
一実施形態では、本発明は、対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本発明はさらに、対象における因子Ｂの活性をモジュレートすることによる、補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１５８】
一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの任意の下位式の定義による化合物を提供する。
【０１５９】
一実施形態では、本発明は、対象において、補体活性化により媒介される障害または疾患を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの任意の下位式の定義による化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの任意の下位式の定義による化合物の使用を提供する。
【０１６０】
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を治療するための医薬製造における、より詳細には、対象において補体代替経路の過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの下位式の定義による化合物の使用を提供する。
【０１６１】
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、またはそれらの下位式の定義による化合物の使用を提供する。より詳細には、本発明は、補体代替経路または代替経路のＣ３増幅ループの過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害の治療における、本明細書において提供されている化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、本使用は、網膜疾患（加齢黄斑変性など）から選択される疾患または障害の治療におけるものである。
【０１６２】
本発明は、補体活性の向上に伴う疾患または障害を治療するための本発明の化合物の使用であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、使用を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の治療のための使用が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患の治療、または予防の使用であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、使用が提供される。
【０１６３】
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する、または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤの治療または予防における使用には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つ以上のＡＭＤの症状または特徴の治療または予防における使用が含まれる。
【０１６４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の治療または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の治療のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のため、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
【０１６５】
一部の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を治療するための使用を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。
【０１６６】
特定の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を治療するための本発明の化合物の使用であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態など）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  ＩＩである、使用を提供する。
【０１６７】
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を治療するための本発明の化合物の使用を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０１６８】
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させること、および患者の血管に戻すことを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
【０１６９】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度（℃）で表される。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
【０１７０】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第４版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０１７１】
とりわけ、以下のインビトロ試験を使用することができる。
【０１７２】
生物的実施例１：ヒト補体因子Ｂ  ＥＬＩＳＡアッセイ
精製済みコブラ毒因子（１μＭ）、組換えヒト補体因子Ｂ（ショウジョウバエ細胞において発現し、標準法を使用して精製したもの）、およびヒト補体因子Ｄ（大腸菌（E. Coli）において発現し、リホールドして標準法を使用して精製したもの）からＣＶＦ−Ｂｂ複合体を調製した。３ｎＭ濃度のＣＶＦ−Ｂｂ複合体を、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有しているＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で１時間、インキュベートした。血漿から精製したヒト補体Ｃ３基質を加えて、最終濃度を１μＭにした。室温で１時間のインキュベート後、高濃度のパン−プロテアーゼ阻害剤のカクテルを添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるＣ３ａを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、ＣＶＦ−Ｂｂ活性の阻害率から、ＩＣ５０値を算出した。
【０１７３】
個々の実施例に関する因子ＢのＩＣ５０値：
【０１７４】
【表１−１】
2015521624.tif 000010
【表１−２】
2015521624.tif 000011
【表１−３】
2015521624.tif 000012
【表１−４】
2015521624.tif 000013
【０１７５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表しているが、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つ。
【０１７６】
一般的な合成態様
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つものである。通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されているスキームに従って調製することができる。
【０１７７】
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物が出発原料として使用され、かつその残りの工程が実施される、もしくはその出発原料がその反応条件下で、in situで形成される、またはその反応構成成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な原料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形を含む。
【０１７８】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法によって互いに変換することもできる。
【０１７９】
実験項
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ  カルボキシベンジル
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチルエステル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＯＢＴ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＶ  高真空
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ  プロピルホスホン酸無水物
【０１８０】
これらの実施例において利用されたすべての試薬、出発原料、および中間体は、市販供給元から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により容易に調製された。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ６００ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。顕著なピークは、多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード）、およびプロトン数の順番でまとめた。エレクトロンスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＡｃｑｕｉｔｙまたはＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳで記録した（以下の条件を参照されたい）。質量分析法の結果は、質量／電荷の比として報告した。分取ＨＰＬＣ精製は、以下に概略した条件を使用し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１またはＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムで実施した。
【０１８１】
ＬＣ／ＭＳの操作：
方法Ａ１：ＵＰＬＣ−ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ、５０℃、溶離液Ａ：水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：１．５分間でＢ１０から９５％、流速：１．２ｍｌ／分。
方法Ａ２：ＵＰＬＣ−ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１＊５０ｍｍ、５０℃、溶離液Ａ：水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：１．４分間でＢ２から９８％、流速：１．２ｍｌ／分。
方法Ａ３：ＬＣ−ＭＳ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ３＊３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：２．５分間でＢ１０から９８％。
方法Ａ４：ＬＣ−ＭＳ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ、ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、４．６×５０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、グラジエント：６分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：流速：１ｍｌ／分
方法Ａ５：ＵＰＬＣ−ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ、５０℃、溶離液Ａ：水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：１．４分間でＢ５から９５％、流速：１．２ｍｌ／分。
方法Ａ６：ＵＰＬＣ−ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ、６０℃、溶離液Ａ：水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：１．４分間でＢ５から９５％、流速：１．０ｍｌ／分。
【０１８２】
分取ＨＰＬＣの操作：
方法Ｐ１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、グラジエント：０から２．５分：Ｂ２０％、２．５から２２．５分：Ｂ２０から１００％、２２．５から２５分；Ｂ１００％、流速：４０ｍｌ／分。
方法Ｐ２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：０から２．５分：Ｂ５％、２．５から２２．５分：Ｂ５から１００％、２２．５から２５分；Ｂ１００％、流速：４０ｍｌ／分。
方法Ｐ３：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、グラジエント：０から２．５分：Ｂ５％、２．５から２２．５分：Ｂ５から１００％、２２．５から２５分；Ｂ１００％、流速：４０ｍｌ／分。
方法Ｐ４：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、５０×１９ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、グラジエント：０から２．５分：Ｂ５％、２．５から２２．５分：Ｂ５から１００％、２２．５から２５分；Ｂ１００％、流速：２０ｍｌ／分。
方法Ｐ５：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ、グラジエント：０から１２．５分：Ｂ５から９９％、１２．５から１５分：Ｂ９９％、流速：４５ｍｌ／分。
方法Ｐ６：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ、グラジエント：０から９．５分：Ｂ３０から８０％、９．５から１２分：Ｂ８０から９９％、１２から１４．５分；Ｂ９９％、流速：４５ｍｌ／分。
方法Ｐ７：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、グラジエント：０から２．０分：Ｂ５％、２．０から３０分：Ｂ５から１００％、流速：４０ｍｌ／分。
方法Ｐ８：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、グラジエント：０から０．５分：Ｂ２０％、流速：５ｍｌ／分、０．５から１８．５分：Ｂ２０から１００％、流速４０ｍｌ／分、１８．５から２０分：Ｂ１００％、流速：４０ｍｌ／分。
方法Ｐ９：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、グラジエント：０から０．５分：Ｂ５％、流速：５ｍｌ／分、０．５から１８．５分：Ｂ５から１００％、流速４０ｍｌ／分、１８．５から２０分；Ｂ１００％、流速：４０ｍｌ／分。
方法Ｐ１０：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、グラジエント：０から０．５分：Ｂ１０％、流速：５ｍｌ／分、０．５から１８．５分：Ｂ１０から１００％、流速４０ｍｌ／分、１８．５から２０分；Ｂ１００％、流速：４０ｍｌ／分。
方法Ｐ１１：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ、グラジエント：０から１２分：Ｂ５から９９％、１２から１３．５分：Ｂ９９％、流速：４５ｍｌ／分。
【０１８３】
反応スキーム１：２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミン（９）の合成
【０１８４】
【化８】
2015521624.tif 000014
【０１８５】
工程Ａ  ２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１ａ）
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、０．２８２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．４７ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応を水によりクエンチし、シクロヘキサンにより２回抽出して、有機相を乾燥して溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１から２／１）により精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：１８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.90 (s,1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.92 (s, 6H).
【０１８６】
工程Ｂ  ３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ａ）
２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１ａ）（７４０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）に、室温で硝酸（９ｍｌ）を添加した。出発原料を溶解するために反応物を６５℃に加熱し、撹拌を室温でさらに２時間継続した。次に、この反応混合物を氷に注ぎ入れ、得られた混合物を冷凍乾燥した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１から２／１）により精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．３［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.97 (s,1H), 7.59 (s, 1H), 4.02 (m, 6H).
【０１８７】
工程Ｃ  ３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−安息香酸（３）
１０％ＫＭｎＯ４の水溶液（６ｍｌ）に、６０℃で３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ａ）（５３３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のアセトン（９ｍｌ）溶液を滴下添加した。反応混合物の撹拌を７０℃でさらに６０分間継続し、紫色が消えるようにした。熱懸濁液を濾過し、沈殿物を熱アセトンおよび熱水によりすすいだ。濾液を濃縮してアセトンを除き、得られた水相を２Ｎ  ＮａＯＨにより塩基性にしてｐＨ１１〜１２にし、クロロホルムにより抽出した。水相を濃ＨＣｌにより酸性にしてｐＨ３にし、固体を濾過により採集して水によりすすぎ、高真空下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．２［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 14.2 (br s,1H), 7.38 (s, 1H), 3.96 (s, 6H).
【０１８８】
工程Ｄ  ３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド（４）
３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−安息香酸（３）（４１２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間、塩化チオニル（４ｍｌ）で処理した。揮発物を蒸発させて、残留物をＴＨＦに溶かし、蒸発させた。得られた酸塩化物をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、これをＴＨＦ中の０．５Ｍ  ＮＨ３溶液（１６．８ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、この溶媒を蒸発させた。残留物を水で処理し、沈殿物を濾過により採集し、水ですすいで高真空下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.25 (s,1H), 7.83 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
【０１８９】
工程Ｅ  ２−アミノ−３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンズアミド（５）
３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド（４）（２６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６ｍｌ）溶液に、９０℃で鉄粉（１６４ｍｇ）を小分けにして添加した。反応物を１０５℃まで加熱し、この温度で撹拌を１５分間継続した。室温まで冷却した後、不溶部を紙上で濾別し、ＡｃＯＨによりすすいだ。ＡｃＯＨを蒸発させると固体が生じ、これを水に溶解して冷凍し、凍結乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.82 (br s,1H), 7.19 (br s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.19 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
【０１９０】
工程Ｆ  ３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ウレイド−ベンズアミド（６）
２−アミノ−３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンズアミド（５）（３６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍｌ）溶液に、シアン酸ナトリウム（２２２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて水（１．５ｍｌ）により希釈した。得られた沈殿物を濾過により採集し、水によりすすいで高真空下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.22 (s,1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
【０１９１】
工程Ｇ  ８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（７）
３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ウレイド−ベンズアミド（６）（２１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＮａＯＨ（６ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を濃ＨＣｌにより酸性にしてｐＨ１にすると、所望の生成物が沈殿し、この生成物を濾過により採集して水によりすすぎ、高真空下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 11.35 (s,1H), 11.20 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
【０１９２】
工程Ｈ  ２，４−ジクロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（８）
８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（７）（１６１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２．３ｍｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１２０℃でさらに２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させて、残留物を水に溶かした。得られた沈殿物を濾過により採集し、水によりすすいで高真空下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.37 (s,1H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H).
【０１９３】
工程Ｉ  ２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミン（９）
２，４−ジクロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（８）（１４８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１．６６ｍｌ）を添加し、この反応混合物の撹拌を４０℃で１６時間継続した。溶媒を蒸発させて、得られた固体を水に懸濁して濾過により採集し、高真空下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.27 (s,2H), 7.57 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
【０１９４】
反応スキーム２：
【０１９５】
【化９】
2015521624.tif 000015
【０１９６】
２−アミノ−３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル（１１ａ、Ｒ３＝メチル）の合成
【０１９７】
【化１０】
2015521624.tif 000016
【０１９８】
工程Ａ：３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（１０ａ）
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．４９３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（sodium formiate）（０．５８９ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）のギ酸（１３ｍｌ）溶液に、３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ａ）（１．２５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃で３時間加熱した。次に、この反応混合物を氷上に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。溶媒（siolvent）を蒸発させると固体が得られ、これを高真空下で乾燥し、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．０［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.78 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.0 (s, 3H).
【０１９９】
工程Ｂ：２−アミノ−３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル（１１ａ）
水（３５ｍｌ）中の３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（１０ａ）（２．０８ｇ、７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱した後、亜ジチオン酸ナトリウム（２．４３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、黄色溶液が形成し、１００℃での加熱をさらに６０分間継続した。室温まで冷却すると、固体が沈殿した。所望の生成物を濾過により単離し、続いて高真空下で乾燥し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：１９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.96 (s, 1H), 5.69 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
【０２００】
２−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル（１１ｂ、Ｒ３＝メトキシエチル）の合成
【０２０１】
【化１１】
2015521624.tif 000017
【０２０２】
工程Ａ  ３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１ｂ）
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（８．７２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３０．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍｌ）溶液に、室温で、１０分間かけてＤＥＡＤ（４５．４ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間継続した。この反応混合物を水およびＥｔＯＡｃにより希釈し、水性２Ｍ  ＮａＯＨおよびＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、続いて溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中の酢酸エチルを０〜６０％）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, CDCl3)δ(ppm): 9.88 (s,1H), 7.42 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.91 (s, 3H) 3.60 (t, 2H).
【０２０３】
工程Ｂ  ３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ｂ）
３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１ｂ）（１０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、硝酸（１００ｍｌ）に０℃で注意深く溶解した。この反応混合物を１５０℃に加熱し、さらに１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、２時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ(poored）、水層を酢酸エチルにより抽出して，溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を６０〜１００％）により精製すると、所望の生成物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.25 (s, 3H).
【０２０４】
工程Ｃ  ３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ベンゾニトリル（１０ｂ）
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２９８ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（３５６ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のギ酸（８ｍｌ）溶液に、３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ｂ）（９００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間加熱した後、氷上に注ぐと、固体が沈殿した。濾過および高真空下で乾燥すると、所望の生成物が得られた。ＧＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.75 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.26 (s, 3H).
【０２０５】
工程Ｄ  ２−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル（１１ｂ）
３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ベンゾニトリル（１０ｂ）（７５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に懸濁し、１００℃に加熱した。次に、亜ジチオン酸ナトリウム（９６６ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。５分後、黄色溶液が形成し、撹拌を１００℃で２４時間継続した。後処理を行うため、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃを０〜５０％）によって精製すると、表題（titile）化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.94 (s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.27 (s, 3H).
【０２０６】
反応スキーム３：
【０２０７】
【化１２】
2015521624.tif 000018
【０２０８】
４−シアノ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ＝Ｈ）の合成
【０２０９】
【化１３】
2015521624.tif 000019
【０２１０】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．９３８ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）、続いて臭化シアン（０．６２６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。後処理を行うため、水を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 3.38 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 1.4 (s, 9H).
【０２１１】
以下の化合物は、同様の方法で調製した（１Ｈ  ＮＭＲデータは補足の表１）：
【０２１２】
【表２】
2015521624.tif 000020
【０２１３】
（Ｒ）−４−シアノ−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１５）の合成
【０２１４】
【化１４】
2015521624.tif 000021
【０２１５】
工程Ａ  （Ｒ）−２−メトキシメチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．９１ｍｌ、６．５１ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（０．３７９ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、撹拌を室温で２時間継続した。後処理を行うため、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ１）によって精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程Ｂ  （Ｒ）−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１４）
（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）（９６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を冷凍して凍結乾燥し、得られた固体（塩酸塩）を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
工程Ｃ  （Ｒ）−４−シアノ−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１５）
（Ｒ）−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１４）（９６０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解して０℃に冷却し、次に、ＤＩＰＥＡ（１．２６９ｍｌ、７．２６ｍｍｏｌ）および臭化シアン（４２３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。後処理を行うため、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ１）によって精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
４−シアノ−３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１９）の合成
【０２１９】
【化１５】
2015521624.tif 000022
【０２２０】
工程Ａ  ２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）
窒素雰囲気下、０℃で２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．６５ｍｌ、４．６９ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸ベンジル（０．２８ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間ＣＨ２Ｃｌ２を撹拌し、続いて１Ｎ  ＨＣｌを添加した後、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機相を乾燥し、次に溶媒を蒸発させると、所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.37 (m, 5H), 5.11 (dd, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.16 (s. 1H), 3.90 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.06-2.78 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０２２１】
工程Ｂ  ２−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍｌ）溶液に、０℃で窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（油状物中６０％、５４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、ヨウ化メチル（０．０８５ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温でさらに１６時間継続した。次に、この反応混合物を０℃でＥｔＯＡｃ／水により注意深くクエンチし、有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１から３／１）により精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.37 (m,5H), 5.10 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.08-2.74 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０２２２】
工程Ｃ  ３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１８）
２−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍｌ）溶液に、ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌して凍結し、凍結乾燥（lyphilized）すると、所望の生成物が塩酸塩として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.29 (br s,1H), 9.24 (br s, 1H), 7.39 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.31-2.96 (m, 8H), 1.85 (m, 2H).
【０２２３】
工程Ｄ  ４−シアノ−３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１９）
３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１８）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）、および臭化シアン（２１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍｌ）溶液を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水によりクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１から１／１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．３［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 3H), 3.30-3.14 (m, 7H), 1.78 (m, 2H).
【０２２４】
反応スキーム４：
【０２２５】
【化１６】
2015521624.tif 000023
【０２２６】
８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ、Ｒ３＝メチル、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ＝Ｈ）の合成
【０２２７】
【化１７】
2015521624.tif 000024
【０２２８】
工程Ａ  ４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ａ）
２−アミノ−３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル（１１ａ）（６００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、１３５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。次に、４−シアノ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ａ）（６４６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈して水性飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物をジエチルエーテルによって粉末にすることにより精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.4 (br, 2H), 7.39 (s,1H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
【０２２９】
工程Ｂ  ８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）
４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ａ）（９９０ｍｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍｌ）に溶解した。次に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６．０７ｍｌ、２４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をジエチルエーテルにより粉末にし、固体を濾過により採集すると、相応する表題化合物（その二塩酸塩として）となり、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.5 (br, 2H), 8.3 (br, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.20 (m, 4H).
【０２３０】
以下の化合物は、同様の方法で調製した（１Ｈ  ＮＭＲデータは補足の表２）。
【０２３１】
【表３】
2015521624.tif 000025
【０２３２】
８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イルアミン（２１ｊ、Ｒ３＝メチル、Ｒ５ａ＝（Ｒ）−メトキシメチル、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ＝Ｈ）の合成
【０２３３】
【化１８】
2015521624.tif 000026
【０２３４】
この化合物は、２−アミノ−３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル（１１ａ）および（Ｒ）−４−シアノ−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１５）から２１ａと同様に合成し、次いで以下の方法で行った水素化によりＺ保護基を開裂した。（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３２６ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（７１．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、クロロホルムを添加し、金属を濾過により採集し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物（その遊離塩基として）を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−［２−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−４−イルアミン（２１ｋ、Ｒ３＝メチル、Ｒ５ａ＝メトキシエチル、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ＝Ｈ）の合成
【０２３６】
【化１９】
2015521624.tif 000027
【０２３７】
この化合物は、２−アミノ−３−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゾニトリル（１１ａ）および４−シアノ−３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１９）から２１ａと同様に合成し、次いで溶媒としてメタノール／メタノール中１．２５Ｍ  ＨＣｌの４：１混合物を使用し、実施例２１ｊと同様の水素化によりＺ保護基を開裂した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
反応スキーム５：４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−８−カルボニトリル（３２）の合成
【０２３９】
【化２０】
2015521624.tif 000028
【０２４０】
工程Ａ  ３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２２）
５−ブロモベラトルアルデヒド（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を硝酸（７７ｍｌ、１７１４ｍｍｏｌ）に懸濁し、この反応混合物を固体が溶解するまで６０℃で撹拌し、次に室温でさらに１６時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を反応混合物に添加し、形成した沈殿物を採集し、ＡｃＯＨから結晶化した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 9.82 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
【０２４１】
工程Ｂ  ３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−安息香酸（２３）
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２２）（５．６ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０分間で過ホウ酸ナトリウム四水和物（４．４６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次に、この溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水に溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を合わせて、乾燥して濃縮すると表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.67 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
【０２４２】
工程Ｃ  ３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド（２４）
３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−安息香酸（２３）（６ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３．８１ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。次に、この溶液を０℃に冷却し、この反応混合物に、ＴＨＦ中の０．５Ｍアンモニア溶液（７８ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。撹拌を室温で１６時間継続した。溶媒を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄して乾燥し、濃縮すると所望の生成物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【０２４３】
工程Ｄ  ２−アミノ−３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンズアミド（２５）
３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド（２４）（４．２ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、９０℃で鉄粉（２．０８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を最大１０５℃に加熱し、１５分間、この温度で撹拌した。次に、熱溶液を濾過し、室温まで冷却させた。水を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を乾燥し、次いで溶媒を蒸発させると、所望の生成物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
工程Ｅ  ３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ウレイド−ベンズアミド（２６）
２−アミノ−３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンズアミド（２５）（３ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、シアン酸ナトリウム（１．４２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、形成した沈殿物を濾過により採集し、水によりすすいで高真空下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程Ｆ  ８−ブロモ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２７）
３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ウレイド−ベンズアミド（２６）（３．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、この混合物を室温で２時間撹拌した。次に、濃ＨＣｌを用いてこの溶液を酸性にしてｐＨ１にした。形成した沈殿物を濾過により採集し、水によりすすいで冷凍し、凍結乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程Ｇ  ８−ブロモ−２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（２８）
８−ブロモ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２７）（２．３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３０ｍｌ）溶液に、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン（０．９７ｍｌ、７．６４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、水を残留物に添加した。形成した沈殿物を濾過により採集し、高真空下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程Ｈ  ８−ブロモ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミン（２９）
８−ブロモ−２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（２８）（２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１８．４ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、水を残留物に添加した。形成した沈殿物を濾過により採集し、冷凍して凍結乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.63 (s,1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
【０２４８】
工程Ｉ  ４−（４−アミノ−８−ブロモ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）
８−ブロモ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミン（２９）（２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３１３ｍｌ、９．４２ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３９ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）をイソペンチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解し、この混合物を１２０℃で２日間撹拌した。次に、この溶媒を蒸発させて、ジエチルエーテルを残留物に添加した。形成した沈殿物を濾過により集めて真空下で乾燥すると、表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．５［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.61 (s,1H), 7.46 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
【０２４９】
工程Ｊ  ４−（４−アミノ−８−シアノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）
Ｎ．メチル−２−ピロリドン（５ｍｌ）に４−（４−アミノ−８−ブロモ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）（１ｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（０．２１０ｇ、２．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２００℃で１時間撹拌した。水を添加し、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を水により洗浄して乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
工程Ｋ  ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−８−カルボニトリル（３２）
４−（４−アミノ−８−シアノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）（５．３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、この溶液を凍結し、凍結乾燥した。残留固体をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを添加すると所望の生成物の沈殿が生じ、これを濾過により採集して高真空下で乾燥し、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
反応スキーム６：８−ブロモ−６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン（３３）の合成
【０２５２】
【化２１】
2015521624.tif 000029
【０２５３】
４−（４−アミノ−８−ブロモ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、この溶液を冷凍して凍結乾燥すると、表題化合物が得られた  ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
２，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（３４）の合成
【０２５５】
【化２２】
2015521624.tif 000030
【０２５６】
２，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（３４）は、Aust. J. Chem. 1981年、34巻、1561頁に記載した通り合成した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５７】
反応スキーム７：８−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン（３９）の合成
【０２５８】
【化２３】
2015521624.tif 000031
【０２５９】
工程Ａ  ３−クロロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（３５）
３−クロロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３．１ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）に硝酸（nitirc acid）（３３．２ｍｌ）を室温でゆっくり添加した。この反応混合物を１時間、５５℃に加熱し、この温度で２．５時間撹拌を継続した。この混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を濾過により採集し、ＨＶ下で乾燥すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
工程Ｂ  ３−クロロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（３６）
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．３２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（１．５８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のギ酸（３５ｍｌ）溶液に、３−クロロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（３５）（３．９９ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間加熱した後、氷上に注ぐと、固体が沈殿した。濾過およびＨＶ下で乾燥すると、所望の生成物が得られた。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.10 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
【０２６１】
工程Ｃ  ２−アミノ−３−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾニトリル（３７）
３−クロロ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（３６）（３．５５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）を酢酸（６４ｍｌ）に溶解し、９０℃に加熱した。次に、鉄粉末（２．２１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、この反応混合物を１０５℃に加熱した。５０分後、この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、濾過した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１２０ｇ、４分間１００％シクロヘキサン、３０分間で０から５０％酢酸エチル／シクロヘキサン、流速：８５ｍｌ／分）によって精製すると、所望の生成物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
工程Ｄ  ４−（４−アミノ−８−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８）
２−アミノ−３−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾニトリル（３７）（７５０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、１５５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。次に、４−シアノ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ａ）（７４５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈して水性飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物をジエチルエーテルにより粉末にすることによって精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
工程Ｅ  ８−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン（３９）
Ｂｏｃ脱保護は、２１ａについて記載した通り実施した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
反応スキーム８：２，５−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（４６）の合成
【０２６５】
【化２４】
2015521624.tif 000032
【０２６６】
工程Ａ  ２−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（４０）
２−クロロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に硝酸（４．５ｍｌ）を０℃でゆっくり添加した。出発原料を溶解するために反応混合物を６５℃に加熱し、次に、室温で２時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を濾過により採集し、水ですすぎ、ＨＶ下で乾燥すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６７】
工程Ｂ  ２−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸（４１）
１０％ＫＭｎＯ４の水溶液（５．８ｍｌ）に、６０℃で２−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（４０）（５２０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（８．５ｍｌ）溶液を滴下添加した。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、熱水およびアセトンにより洗浄した。アセトンを蒸発させて、２Ｎ  ＮａＯＨを用いて残留濾液を塩基性にしてｐＨ１１〜１２にし、クロロホルムにより抽出した。濃ＨＣｌにより水性（aquous）相を酸性にしてｐＨ１にすると固体が沈殿（presipiation）し、これを濾別して水によりすすぎ、高真空下で乾燥すると所望の生成物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２６０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６８】
工程Ｃ  ２−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアミド（４２）
２−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸（４１）（２９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間、塩化チオニル（３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残留物をＴＨＦに溶解し、溶媒をここでもやはり蒸発させた。得られた酸塩化物をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、これをＴＨＦ中の０．５Ｍ  ＮＨ３溶液（１１．２ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、この溶媒を蒸発させた。得られた固体を水に溶解し、沈殿物を濾別して水によりすすぎ、ＨＶ下で乾燥すると表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
工程Ｄ  ６−アミノ−２−クロロ−３，４−ジメトキシベンズアミド（４３）
２−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアミド（４２）（２３６ｍｍｏｌ、０．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍｌ）溶液に、９０℃で鉄粉（１３７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。温度を１０５℃まで上昇させ、この反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。熱懸濁液をセライトにより濾過し、固体の残留物を熱酢酸によりすすいだ。濾液を濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
工程Ｅ  ５−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４４）
６−アミノ−２−クロロ−３，４−ジメトキシベンズアミド（４３）（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍｌ）溶液に、室温でシアン酸ナトリウム（３３８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾別し、水によりすすいで濾液を濃縮した。得られた残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍｌ）により、１００℃で１時間処理した。室温まで冷却した後、濃ＨＣｌを用いて反応溶液を酸性にしてｐＨ１にし、沈殿物を濾別し、水によりすすいでＨＶ下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程Ｆ  ２，４，５−トリクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（４５）
５−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４４）（１２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１．８ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０６４ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を水により処理した。得られた沈殿物を水によりすすぎ、ＨＶ下で乾燥すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程Ｇ  ２，５−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（４６）
２，４，５−トリクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（４５）（９９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１．０５ｍｌ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、得られた固体を水に懸濁して濾過し、ＨＶ下で乾燥すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
反応スキーム９：２−クロロ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミン（５５）の合成
【０２７４】
【化２５】
2015521624.tif 000033
【０２７５】
工程Ａ  ２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（４７）
窒素雰囲気下、１−フルオロ−２，３−ジメトキシベンゼン（５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）溶液に、０℃で四塩化チタン（５．８３ｍｌ、５２．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴下添加した。得られた溶液に、ジクロロメチルメチルエーテル（３．１９ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下添加すると、反応混合物が赤色に変化した。０℃での撹拌を３０分間継続した後、この反応溶液を室温まで温めた。さらに５時間撹拌した後、この反応混合物を２００ｇの粉砕した氷の上に注いだ。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を合わせ、乾燥して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ１）により精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.21 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
【０２７６】
工程Ｂ  ２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ−ベンズアルデヒド（４８）
２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（４７）（４．８５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を硝酸（４９．４ｍｌ、１１０６ｍｍｏｌ）に溶解し、この混合物を固体が溶解するまで６０℃で撹拌し、次に室温でさらに１６時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を反応混合物に添加し、形成した沈殿物を濾過により採集し、ＡｃＯＨから結晶化した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.06 (s,1H), 7.68 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
【０２７７】
工程Ｃ  ２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ−安息香酸（４９）
ＡｃＯＨ（７５ｍｌ）中の２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ−ベンズアルデヒド（４８）（５ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過ホウ酸ナトリウム四水和物（５．０４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を小分けにして、１０分間かけて添加した。この反応混合物を５０℃でさらに１６時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水に溶かした。この水相を分離して冷凍し、凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．４［２Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.60 (s,1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
【０２７８】
工程Ｄ  ２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ−ベンズアミド（５０）
２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ−安息香酸（４９）（４．８１ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（６０ｍｌ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、得られた残留物をＴＨＦに溶かした。この溶媒を蒸発させた後、ＴＨＦ（３０ｍｌ）を再度添加した。反応溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の０．５Ｍアンモニア溶液（７８ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温での撹拌を２時間継続した後、この溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥して濃縮すると所望の生成物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９．４［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【０２７９】
工程Ｅ  ６−アミノ−２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（５１）
２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ−ベンズアミド（５０）（２．１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液に、９０℃で鉄粉（１．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を１０５℃で１５分間撹拌した後、この熱溶液を濾過した。この濾液を室温まで冷却し、水によりクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機相を乾燥して濃縮すると表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程Ｆ  ２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ウレイド−ベンズアミド（５２）
６−アミノ−２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（５１）（１．４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５ｍｌ）溶液に、シアン酸ナトリウム（０．８５０ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理を行うため、水を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、乾燥して濃縮すると、表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程Ｇ  ５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（５３）
２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ウレイド−ベンズアミド（５２）（０．５ｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）水溶液を室温で２時間撹拌した。濃ＨＣｌを使用してｐＨ１へと酸性にすると沈殿物が形成し、これを濾過により採集して水によりすすぎ、高真空下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 6.56 (s,1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
【０２８２】
工程Ｈ  ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（５４）
５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（５３）（３００ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン（０．１５８ｍｌ、１．２４９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、この残留物に水を添加すると固体が沈殿し、この固体を濾過により採集して高真空下で乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程Ｉ  ２−クロロ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミン（５５）
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（５４）（２２０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２．４７４ｍｌ、１５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、水を残留物に添加した。形成した沈殿物を濾過により採集し、冷凍して凍結乾燥した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
反応スキーム１０：ピペラジニル構成要素の合成
【０２８５】
【化２６】
2015521624.tif 000034
【０２８６】
（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−ピペラジン−１−イル−プロペノン（５７ａ、Ｒ６＝−ＣＨ＝ＣＨ−シクロプロピル）の合成
【０２８７】
【化２７】
2015521624.tif 000035
【０２８８】
工程Ａ  ４−（（Ｅ）−３−シクロプロピル−アクリロイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ａ）
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリル酸（１．４４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５．９５ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（６．１１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／１Ｎ  ＨＣｌに溶かした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１から１／２）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.56 (d,1H), 6.21 (dd, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 0.59 (m, 2H).
【０２８９】
工程Ｂ  （Ｅ）−３−シクロプロピル−１−ピペラジン−１−イル−プロペノン（５７ａ）
４−（（Ｅ）−３−シクロプロピル−アクリロイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ａ）（５５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を室温で３時間撹拌し、冷凍して凍結乾燥すると表題化合物（その一塩酸塩として）が白色固体として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：１８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.43 (br s, 2 H), 6.58 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).
【０２９０】
［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｂ、Ｒ６＝（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨＮＨＢｏｃ−４−Ｆ−Ｐｈ）の合成
【０２９１】
【化２８】
2015521624.tif 000036
【０２９２】
工程Ａ  ４−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５６ｂ）
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１５４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間撹拌し、次に、この混合物にＴ３Ｐ（０．２７０ｍｌ、０．４５４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ）を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。後処理を行うため、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した  ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程Ｂ  ［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｂ）
４−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５６ｂ）（２４５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（５３．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液をＨ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。後処理を行うため、クロロホルムを添加し、濾液を濾過により採集した。濾液を濃縮して高真空下で乾燥すると、所望の生成物（その遊離塩基として）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
反応スキーム１１：ベータアミノ酸誘導体の合成
【０２９５】
【化２９】
2015521624.tif 000037
【０２９６】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸（５９ａ）の合成
【０２９７】
【化３０】
2015521624.tif 000038
【０２９８】
工程Ａ  （（Ｓ）−１−シクロペンチル−３−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ａ）
Ｂｏｃ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ（２５０ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８６μＬ、１．３３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１２８μＬ、１．３３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、対応する混合無水物（ｍ／ｚ＝３３８．０）を形成させた後、新しく調製したジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液は、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（３７１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を４０％ＫＯＨ／ジエチルエーテル１／１（１０ｍｌ）に添加し、０℃で１５分間撹拌し、次いで有機相を分離することにより得た）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、１０％クエン酸溶液でクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 6.03 (0 H, br. s), 3.56-3.65 (1 H, m), 1.74-1.81 (1 H, m), 1.63-1.71 (1 H, m), 1.56 (3 H, br. s), 1.43-1.50 (2 H, m), 1.39 (9 H, s), 1.22-1.32 (2 H, m).
【０２９９】
工程Ｂ  （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸（５９ａ）
ジオキサンおよび水中の（（Ｓ）−１−シクロペンチル−３−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５８ａ（２３５ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸銀（４０．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で終夜加熱した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌにより洗浄した。有機相を乾燥して濃縮すると、所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 12.28 (1 H, br. s), 3.71 (1 H, br. s.), 2.21-2.40 (2 H, m), 1.50-1.64 (4 H, m), 1.42-1.50 (2 H, m), 1.37 (9 H, s), 1.22-1.33 (2 H, m), 1.10-1.21 (1 H, m).
【０３００】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−５−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９ｂ）の合成
【０３０１】
【化３１】
2015521624.tif 000039
【０３０２】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｂｏｃ−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、１５℃で塩化オキサリル（０．０５ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌した後、沈殿した塩化トリエチルアンモニウム塩を濾別し、アセトニトリルにより洗浄した。混合無水物の溶液に、−５℃でＴＭＳ−ジアゾメタン（０．５５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を添加し、撹拌を３時間継続した。後処理を行うため、反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、１０％クエン酸溶液でクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、２０分間で１００％シクロヘキサンから酢酸エチル／シクロヘキサン１：１、流速：３０ｍｌ／分）により精製すると所望の生成物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３０３】
ジアゾケトンから対応するカルボン酸５９ｂへの転位は、５９ａについて記載した（descibed）通り実施した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３０４】
以下の化合物は、同様の方法で調製した（１Ｈ  ＮＭＲデータは補足の表３）：
【０３０５】
【表４】
2015521624.tif 000040
【０３０６】
反応スキーム１２：
【０３０７】
【化３２】
2015521624.tif 000041
【０３０８】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フラン−３−イル−プロピオン酸（６１ａ、Ｒ８＝３−フリル、Ｒ１１＝Ｈ）の合成
【０３０９】
【化３３】
2015521624.tif 000042
【０３１０】
工程Ａ  （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フラン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル（６０ａ）
メチル−（３Ｒ）−３−アミノ−（３−フリル）プロパノエートＨＣｌ（１００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．１３６ｍｌ、０．９７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．１３５ｍｌ、０．５８４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を０℃で２時間継続した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌおよび水により洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させると無色油状物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.57 (s,1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
【０３１１】
工程Ｂ  （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フラン−３−イル−プロピオン酸（６１ａ）
ＤＭＥ（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フラン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル（６０ａ）（１２０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７．４ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、１Ｎ  ＨＣｌを使用して水層を酸性にしてｐＨ１にし、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２２７．９［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.4 (s, 1H), 7.56 (s,1H), 7.47 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
【０３１２】
以下の化合物は、同様の方法で調製した（１Ｈ  ＮＭＲデータは補足の表４）：
【０３１３】
【表５】
2015521624.tif 000043
【０３１４】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（６１ｇ、Ｒ８＝３，４−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝Ｈ）の合成
【０３１５】
【化３４】
2015521624.tif 000044
【０３１６】
（Ｒ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１３８ｍｌ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が起こらなかったので、Ｈ２Ｏ中の２Ｍ  ＮａＯＨ（０．２４９ｍｌ、０．４９７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに３時間撹拌した。後処理を行うため、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌにより中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。この化合物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（６１ｈ）の合成
【０３１８】
【化３５】
2015521624.tif 000045
【０３１９】
この化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸から６０ａと同様に合成した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．９［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.18 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
【０３２０】
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸（６１ｉ）の合成
【０３２１】
【化３６】
2015521624.tif 000046
【０３２２】
（Ｒ）−４−アミノ−３−フェニルブタン酸（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２３１ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．１４３ｍｌ、０．６１４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。後処理を行うため、溶媒を蒸発させて、残留物をＨ２Ｏに溶かし、ジエチルエーテルにより洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性にしてｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２３】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エチニル−フェニル）−プロピオン酸（６４）の合成
【０３２４】
【化３７】
2015521624.tif 000047
【０３２５】
工程Ａ  （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６２）
（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（４−ヨードフェニル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍｌ）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２７４ｍｌ、１．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ中の２Ｍ  ＮａＯＨ（０．４９２ｍｌ、０．９８３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌにより中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると表題化合物が得られ、これを精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.58 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.4 (br, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
【０３２６】
工程Ｂ（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６３）
Ａｒ下、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６２）（４１１ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）のメタノール（８．２５ｍｌ）に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．６６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５６２ｍｌ、４．０５ｍｍｏｌ）、およびエチニルトリメチルシラン（０．２８７ｍｌ、２．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１４．０２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温でさらに３時間撹拌した。この反応混合物をｈｙｆｌｏで濾過し、濃縮した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、有機溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、この化合物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程Ｃ  （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エチニル−フェニル）−プロピオン酸（６４）
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６３）（３８０ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６４ｍｌ）に溶解し、次に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４８．５ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４．６４ｍｌ）溶液を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２８】
反応スキーム１３：
【０３２９】
【化３８】
2015521624.tif 000048
【０３３０】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（６５ａ、Ｒ８＝フェニル）の合成
【０３３１】
【化３９】
2015521624.tif 000049
【０３３２】
Ａｒ雰囲気下、Ｂｏｃ−ベータ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（９０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ヨウ化メチル（０．１４１ｍｌ、２．２６２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２０時間継続した。この反応混合物を氷浴中の水でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインにより洗浄し、乾燥して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.34-7.40 (2 H, m), 7.25-7.33 (3 H, m), 5.39-5.72 (1 H, m), 2.94-3.06 (1 H, m), 2.83 (1 H, br. s), 2.58 (3 H, s), 1.41 (9 H, s).
【０３３３】
以下の化合物は、同様の方法で調製した（１Ｈ  ＮＭＲデータは補足の表５）：
【０３３４】
【表６】
2015521624.tif 000050
【０３３５】
反応スキーム１４：
【０３３６】
【化４０】
2015521624.tif 000051
【０３３７】
方法Ａに関する実施例
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−プロピオン酸（６９ａ、Ｒ８＝４−フルオロフェニル、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝トリフルオロ−エチル）の合成
【０３３８】
【化４１】
2015521624.tif 000052
【０３３９】
工程Ａ  （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６６ａ）
窒素雰囲気下、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（２：１、１０．５ｍｌ）溶液に、０℃でＴＭＳ−ジアゾメタン（２．６５ｍｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物の撹拌を室温で２時間継続した。溶媒を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１から１／１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.49 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.15 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０３４０】
工程Ｂ  （（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（６７ａ）
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６６ａ）（８９６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物が塩酸塩として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.65 (br s, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.28 (dd, 2H), 4.64 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H).
【０３４１】
工程Ｃ  （Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（６８ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６７ａ）（７０９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．２５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分撹拌し、有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させた。この残留物をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｍｌ、９．１０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．４８ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この溶液をジエチルエーテルにより希釈し、水によりクエンチした。有機相を分離し、ブラインにより洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１から４／１）により精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.40 (dd, 1H), 7.17 (dd, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H).
【０３４２】
工程Ｄ  （Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−プロピオン酸（６９ａ）
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（６８ａ）（４９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４７ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）を添加し、この反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、得られた固体をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.35 (dd, 1H), 7.11 (dd, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.12 (m, 2H).
【０３４３】
（Ｒ）−３−エチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（６９ｂ、Ｒ８＝４−フルオロフェニル、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝エチル）の合成
【０３４４】
【化４２】
2015521624.tif 000053
【０３４５】
工程Ａ  （Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（６７ａ）
メタノール（１８ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）に、クロロトリメチルシラン（２．２６ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この溶媒を蒸発させた。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.41 (dd, 2H), 7.12 (t, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.58 (dd, 2H), 1.97 (br, 2H).
【０３４６】
工程Ｂ  （Ｒ）−メチル３−（４−フルオロフェニル（fluoroophenyl））−３−（エチルアミノ）プロパノエート（６８ｂ）
水（３ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１．１ｍｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸エチル（０．０７９ｍｌ、０．６０９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３の混合物に、（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（６７ａ）（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．１ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。後処理を行うため、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０分間で１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９４／６、流速＝３０ｍＬ／分）によって精製すると表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.30-7.39 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 1H), 0.94 ( t, 3H).
【０３４７】
工程Ｃ  （Ｒ）−３−エチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（６９ｂ）
この化合物は、（Ｒ）−メチル３−（４−フルオロオフェニル）−３−（エチルアミノ）プロパノエート（６８ｂ）から、６９ａの工程Ｄと同様に合成した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.74 (dd, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.89-3.72 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
【０３４８】
（Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−３−（エチルアミノ）プロパン酸（６９ｃ、Ｒ８＝４−シアノフェニル、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝エチル）の合成
【０３４９】
【化４３】
2015521624.tif 000054
【０３５０】
工程Ａ  （Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロパノエート（６７ｃ）
メタノール（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸（２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）に、クロロトリメチルシラン（４．４０ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶媒を蒸発させた。得られた粘物質（gum）をエーテルにより処理し、溶媒を蒸発させると表題（tilte）化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.79 (br, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 4.74 (br s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H).
【０３５１】
工程Ｂ  （Ｒ）−メチル３−（４−シアノフェニル）−３−（エチルアミノ）プロパノエート（６８ｃ）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロパノエート（６７ｃ）（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分撹拌し、有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（８００ｕＬ）中の得られた残留物の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１７５ｍｇ、２．０７７ｍｍｏｌ）の水溶液（８００ｕＬ）を室温で添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸エチル（０．０６５ｍｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６００ｕＬ）溶液を滴下添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、および飽和ＮａＨＣＯ３溶液により抽出し、有機相を乾燥して溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ１）により精製した。純粋なフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.79 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 4.04 (t, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
【０３５２】
工程Ｃ  （Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−３−（エチルアミノ）プロパン酸（６９ｃ）
この化合物は、（Ｒ）−メチル３−（４−シアノフェニル）−３−（エチルアミノ）プロパノエート（６８ｃ）から、６９ａの工程Ｄと同様に合成した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.74 (dd, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.89-3.72 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
【０３５３】
以下の化合物（Ｒ８＝４−フルオロフェニル、Ｒ１０＝Ｈ）を６９ｃと同様に調製した。
【０３５４】
【表７】
2015521624.tif 000055
【０３５５】
トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロエチルは、以下の方法で調製した。
２−フルオロエタノール（７５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍｌ）溶液に、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、有機相を分離（separeted）して飽和（saurated）ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥して濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 4.75 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.54 (m, 1H).
【０３５６】
トリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシエチルは、２−メトキシエタノールおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物から、トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロエチルと同様に調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 4.43 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
【０３５７】
（Ｒ）−３−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（６９ｆ、Ｒ８＝４−フルオロフェニル、Ｒ１０−Ｒ１１＝（ＣＨ２）３）の合成
【０３５８】
【化４４】
2015521624.tif 000056
【０３５９】
工程Ａ  （Ｒ）−メチル３−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（６８ｆ）
（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（６７ａ）（２００ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（３６２μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、水によりクエンチし、この混合物をジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ３）により精製した。純粋なフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機相を乾燥、濾過して濃縮すると表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
工程Ｂ  （Ｒ）−３−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（６９ｆ）
表題化合物を６９ａの工程Ｄに関して記載した通り、（Ｒ）−メチル３−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（６８ｆ）のケン化により得て、精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.30 (dd, 2H), 7.02 (dd, 2H), 3.56 3.60 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 4H), 2.19 (dd, 1H), 1.75-1.85 (m, 3H).
【０３６１】
以下の化合物（Ｒ８＝４−フルオロフェニル）を６９ｆと同様に調製した。
【０３６２】
【表８】
2015521624.tif 000057
【０３６３】
方法Ｂに関する実施例
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピルアミノ−プロピオン酸（６９ｉ、Ｒ８＝４−フルオロフェニル、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝イソプロピル）の合成
【０３６４】
【化４５】
2015521624.tif 000058
【０３６５】
工程Ａ  （（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（６８ｉ）
（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６７ａ）塩酸塩（１００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．１２８ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０３５ｍｌ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２４ｍｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を添加した。１時間の撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、濾過した。濾過した固体をＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、合わせた濾液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２／１から１／２）により、次に分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ２）により精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.39 (dd, 1H), 7.13 (dd, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.66 (dd, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
【０３６６】
工程Ｂ  （Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピルアミノ−プロピオン酸（６９ｉ）
表題化合物を６９ａの工程Ｄに関して記載した通り、（（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（６８ｉ）（１１８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のケン化により得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.34 (dd, 1H), 7.05 (dd, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 0.93 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).
【０３６７】
（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６９ｊ、Ｒ８＝フェニル、Ｒ１０＝Ｒ１１＝メチル）の合成
【０３６８】
【化４６】
2015521624.tif 000059
【０３６９】
工程Ａ  （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（６６ｊ）
この化合物は（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸から、６６ａと同様に合成した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.48 (d. 1H), 7.31 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)
【０３７０】
工程Ｂ  （Ｒ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（６７ｊ）
この化合物は（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（６６ｊ）から、６７ａと同様に合成した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 8.21 (br s, 2H), 7.45 (m, 5H), 4.62 (t, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.04 (m, 2H).
【０３７１】
工程Ｃ  （Ｒ）−３−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（６８ｊ）
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（６７ｊ）（３００ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３３ｍｌ、１．６７４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）溶液に、ホルムアルデヒド（１０１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＡｃＯＨ（０．０１ｍｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に、１５分かけてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄して乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
工程Ｄ  （Ｒ）−３−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６９ｊ）
表題化合物は、６９ａの工程Ｄに関して記載した通り、（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（６８ｊ）（１１８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のケン化により得た。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
以下の化合物は、６９ｉおよび６９ｊと同様に調製した（一部の化合物に関する１Ｈ  ＮＭＲデータは補足の表６）。
【０３７４】
【表９】
2015521624.tif 000060
【０３７５】
（Ｒ）−３−（４−シアノ−フェニル）−３−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（６９ｓ、Ｒ８＝４−シアノフェニル、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）の合成
【０３７６】
【化４７】
2015521624.tif 000061
【０３７７】
工程Ａ：（Ｒ）−３−（４−シアノ−フェニル）−３−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（６８ｓ）
６７ｃ（１６８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８．３ｍｌ）溶液に、室温でＡｃＯＨ（４．７１μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）および３−メチルオキセタン−３−カルボアルデヒド（８２ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌を３時間継続した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した（partioned）。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を乾燥（相分離器）し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ３）により精製すると、（Ｒ）−３−（４−シアノ−フェニル）−３−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルが得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
工程Ｂ：（Ｒ）−３−（４−シアノ−フェニル）−３−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（６９ｓ）
表題化合物は（Ｒ）−３−（４−シアノ−フェニル）−３−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（６８ｓ）から、６９ａの工程Ｄに関して記載されている通り、メチルエステルのケン化により得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７９】
（Ｓ）−２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）酢酸（７２）の合成
【０３８０】
【化４８】
2015521624.tif 000062
【０３８１】
工程Ａ：（Ｓ）−メチル２−（ピロリジ−２−イル）アセテート（７０）
Ｂｏｃ−Ｌ−ベータ−ホモプロリン（２２６ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のメタノール（９８５７μＬ）溶液に、室温でＴＭＳ−Ｃｌ（６３０μＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１５時間継続した。後処理を行うため、溶媒を蒸発させて、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させると表題化合物がその遊離塩基として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３８２】
工程Ｂ：（Ｓ）−メチル２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）アセテート（７１）
（Ｓ）−メチル２−（ピロリジ−２−イル）アセテート（７０）（８８ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．０６８ｍｌ、０．４９０ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２．８０μｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（０．０６４ｍｌ、０．５８８ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６１．６ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。室温での撹拌を２時間継続した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３８３】
工程Ｃ：（Ｓ）−メチル２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）アセテート（７２）
ＴＨＦ（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）アセテート（７１、７８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６．４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.97 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.36-2.17 (m, 21H), 2.12-1.84 (m, 4H), 1.63 (m, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).
【０３８４】
反応スキーム１５：
【０３８５】
【化４９】
2015521624.tif 000063
【０３８６】
１−カルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ａ、Ｒ＝Ｈ）の合成
【０３８７】
【化５０】
2015521624.tif 000064
【０３８８】
この化合物は（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸から、６０ａと同様に合成した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．９［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.08-7.28 (4 H, m), 5.36-5.51 (1 H, m), 3.73-4.06 (1 H, m), 2.78 (2 H, br. s.), 2.58-2.72 (2 H, m), 1.42 (9 H, s).
【０３８９】
１−カルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｂ、Ｒ＝Ｆ）の合成
【０３９０】
【化５１】
2015521624.tif 000065
【０３９１】
工程Ａ  ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（７３ｂ）
氷浴による冷却下、２０分間かけて６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２０２ｍｌ、１．５３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３００ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）を添加した。４０分間撹拌した後、この反応溶液に３０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を添加し、有機層を水により洗浄し、次に水性２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）により抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、アンモニア水により塩基性にし、次にＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、次に蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．２［Ｍ−Ｈ］−1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.33 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.72 (s, 2H)
【０３９２】
工程Ｂ  （６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸（７４ｂ）
６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン（２２０ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）（７３ｂ）およびマロン酸（１５３ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、次に１２０℃でさらに３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、残留固体を小量の２−プロパノールにより洗浄すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した  ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：２０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.24-7.33 (1 H, m), 6.97-7.11 (2 H, m), 4.30-4.42 (1 H, m), 3.06-3.20 (2 H, m), 2.83 (2 H, t), 2.53-2.58 (2 H, m).
【０３９３】
工程Ｃ  １−カルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｂ）
この化合物は、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸（７４ｂ）から、６０ａと同様に合成し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．９［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.28 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
【０３９４】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（７８）の合成
【０３９５】
【化５２】
2015521624.tif 000066
【０３９６】
工程Ａ  （Ｒ）−４−ベンジル−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−オキサゾリジン−２−オン（７６）
（Ｒ）−（−）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．２９３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（２．９２ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、撹拌を−７８℃で３０分間継続した。次に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化４−フルオロフェニルアセチル（１ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この混合物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌した。この反応混合物を濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液により処理し、室温まで温めた後、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（シリカ、流速＝３０ｍｌ／分、１００％シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３）によって精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.23-7.39 (7 H, m), 7.16 (2 H, t), 5.32 (1 H, dd), 4.64-4.72 (1 H, m), 4.24 (1 H, t), 4.14 (1 H, dd), 3.11 (1 H, dd), 2.95-3.00 (2 H, m), 2.67 (1 H, dd).
【０３９７】
工程Ｂ  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（７６）（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２．３９４ｍｌ、４．７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０７ｍｌ、４．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−７８℃で撹拌を１時間継続した。この反応混合物を濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液により処理し、室温まで温めて、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／  １／０から７／３）により精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H NMR (DMSO-d6) d: 7.11-7.37 (m, 9H), 5.34 (dd, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.09-4.30 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０３９８】
工程Ｃ：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（７８）
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７）（７４４ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２１／１（１０ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を真空下で乾燥すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.23-7.39 (7 H, m), 7.16 (2 H, t), 5.32 (1 H, dd), 4.68 (1 H, br. s), 4.24 (1 H, t), 4.14 (1 H, dd), 3.11 (1 H, dd), 2.95-3.02 (2 H, m), 2.67 (1 H, dd).
【０３９９】
実施例の合成
反応スキーム１６：
【０４００】
【化５３】
2015521624.tif 000067
[実施例１]
【０４０１】
（方法Ａ）
（Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン塩酸塩（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５ａ＝Ｈ、Ｒ９＝シクロプロピル）の合成
【０４０２】
【化５４】
2015521624.tif 000068
【０４０３】
２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミン（９）（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のイソペンチルアルコール（０．５ｍｌ）溶液に、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−ピペラジン−１−イル−プロペノン塩酸塩（５７ａ）（４６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３５℃で２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ４）により精製した。精製した固体をメタノール中の１．２５Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解した。１５分後、溶媒を蒸発させて、残留物を水に溶解し、冷凍して凍結乾燥すると、表題化合物が一塩酸塩として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５８分（方法Ａ１）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 9.04 (br s, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.60-3.90 (m, 8 H), 1.65 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).
[実施例２]
【０４０４】
（方法Ｂ）
４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５ａ＝Ｈ、Ｒ９＝４−シアノフェニル）の合成
【０４０５】
【化５５】
2015521624.tif 000069
【０４０６】
８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）（８０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）アクリル酸（４５．１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７４．９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（０．０９０ｍｌ、０．６４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインにより洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを５０〜１００％）によって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７９分（方法Ａ２）；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 8H).
[実施例３]
【０４０７】
（方法Ｂ）
（（Ｅ）−１−［（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５ａ＝メトキシメチル、Ｒ９＝シクロプロピル）の合成
【０４０８】
【化５６】
2015521624.tif 000070
【０４０９】
（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリル酸（１９．１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）溶液を室温で１０分間撹拌した後、８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イルアミン（２１ｊ）（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温での撹拌を１２時間継続した。後処理を行うため、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層を乾燥して濃縮すると粗生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ８）によって精製した。所望の生成物を含有しているフラクションをＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機相を乾燥して溶媒を蒸発させると、表題化合物が遊離塩基として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７５分（方法Ａ１）；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.26 (s, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 6H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
[実施例４]
【０４１０】
（方法Ｂ）
（Ｅ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロプロピル−プロペノン（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５ａ＝２−メトキシエチル、Ｒ９＝シクロプロピル）の合成
【０４１１】
【化５７】
2015521624.tif 000071
【０４１２】
（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリル酸およびＨＢＴＵのＣＨ３ＣＮ溶液に、８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−［２−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−４−イルアミン（２１ｋ）およびＥｔ３Ｎを添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。後処理を行うため、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層を乾燥して濃縮すると粗生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ２）によって精製した。純粋な生成物をメタノール中の１．２５Ｍ  ＨＣｌにより処理し、溶媒を蒸発させて、残留物を水に懸濁して冷凍し、凍結乾燥すると表題化合物がその塩酸塩として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．７５分（方法Ａ１）；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.59 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.68-3.44 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
[実施例５]
【０４１３】
（方法Ｂ）
４−アミノ−２−［４−（（Ｅ）−３−シクロプロピル−アクリロイル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−８−カルボニトリル（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝ＣＮ、Ｒ５ａ＝Ｈ、Ｒ９＝シクロプロピル）の合成
【０４１４】
【化５８】
2015521624.tif 000072
【０４１５】
４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−８−カルボニトリル（３２）（２００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリル酸（１７．１２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍｌ、０．３８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、室温でＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％）（０．０７５ｍｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物に分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ１０）による精製を施すと、表題化合物がその遊離塩基として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８６分、（方法Ａ１）；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.74 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
【０４１６】
以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０４１７】
【表１０−１】
2015521624.tif 000073
【表１０−２】
2015521624.tif 000074
【表１０−３】
2015521624.tif 000075
【表１０−４】
2015521624.tif 000076
【０４１８】
反応スキーム１７：
【０４１９】
【化５９】
2015521624.tif 000077
[実施例１７]
【０４２０】
［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（Ｒ３＝メチル、Ｒ５ａ＝２−メトキシエチル、Ｒ１４＝Ｈ）の合成
【０４２１】
【化６０】
2015521624.tif 000078
【０４２２】
この化合物（その遊離塩基として）は、８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）、および（１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４２．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）から、実施例２（方法Ｂ）と同様に合成した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８２分（方法Ａ２）；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (br, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
【０４２３】
以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０４２４】
【表１１−１】
2015521624.tif 000079
【表１１−２】
2015521624.tif 000080
【表１１−３】
2015521624.tif 000081
【表１１−４】
2015521624.tif 000082
【０４２５】
反応スキーム１８：
【０４２６】
【化６１】
2015521624.tif 000083
[実施例３１]
【０４２７】
（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキサ−５−イン−１−オン（Ｒ５ａ＝Ｈ、Ｒ８＝プロパルギル）の合成
【０４２８】
【化６２】
2015521624.tif 000084
【０４２９】
工程Ａ  （（Ｓ）−１−｛２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）（８０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ−５−イノン酸（５９．２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０９０ｍｌ、０．６５１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（７４．９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（chomatography）（シリカ、シクロヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．８０分（方法Ａ２）；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.41 (br, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.78 (br d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.4-3.8 (m, 8H), 2.83 (s, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０４３０】
工程Ｂ：（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキサ−５−イン−１−オン
（（Ｓ）−１−｛２−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．３ｍｌ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．８２３ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この生成物を濾過により採集してエーテルにより洗浄し、高真空下で乾燥した。粗生成物をＳＦＣクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が塩酸塩として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ２）；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.94 (br, 2H), 8.28 (br, 2H), 7.81 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.1-3.8 (m, 10H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (m, 2H).
[実施例３２]
【０４３１】
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝シクロペンチル）の合成
【０４３２】
【化６３】
2015521624.tif 000085
【０４３３】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸（５９ａ）（７４．９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）溶液に、８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６２ｍｌ、１．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌を１２時間継続した。後処理を行うため、ＥｔＯＡｃを添加し、有機（orgnic）相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。この有機相を相分離器で脱水し、濃縮した。Ｂｏｃ脱保護を実施例３１の工程Ｂに記載した通り実施した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ５）により精製した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物を冷凍し、次いで凍結乾燥すると表題化合物がその塩酸塩として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝０．７８分（方法Ａ３）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.95 (3 H, br. s), 7.75 (1 H, br. s), 4.00 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 3.83 (4 H, br. s), 3.64 (4 H, br. s), 2.66-2.86 (2 H, m), 2.11 (1 H, dq), 1.42-1.90 (6 H, m), 1.18-1.39 (2 H, m).
【０４３４】
以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０４３５】
【表１２−１】
2015521624.tif 000086
【表１２−２】
2015521624.tif 000087
【表１２−３】
2015521624.tif 000088
【表１２−４】
2015521624.tif 000089
【表１２−５】
2015521624.tif 000090
【表１２−６】
2015521624.tif 000091
【表１２−７】
2015521624.tif 000092
【表１２−８】
2015521624.tif 000093
【表１２−９】
2015521624.tif 000094
【表１２−１０】
2015521624.tif 000095
【表１２−１１】
2015521624.tif 000096
【表１２−１２】
2015521624.tif 000097
【表１２−１３】
2015521624.tif 000098
【０４３６】
反応スキーム１９：
【０４３７】
【化６４】
2015521624.tif 000099
【０４３８】
【表１３−１】
2015521624.tif 000100
【表１３−２】
2015521624.tif 000101
【表１３−３】
2015521624.tif 000102
【表１３−４】
2015521624.tif 000103
【表１３−５】
2015521624.tif 000104
[実施例８３]
【０４３９】
（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｒ１＝Ｆ、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５ａ＝Ｒ５ｃ＝Ｈ、Ｒ８＝４−フルオロフェニル、Ｒ１１＝Ｈ）の合成
【０４４０】
【化６５】
2015521624.tif 000105
【０４４１】
工程Ａ：［（Ｒ）−３−［４−（４−アミノ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミン（５５）（７０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピル］−カルバミン酸（５７ｂ）（１４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）のイソペンチルアルコール（２ｍｌ）溶液を１３０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ９）により精製した  ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
工程Ｂ：（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン
表題化合物（その塩酸塩として）は、［（Ｒ）−３−［４−（４−アミノ−５−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例３１の工程Ｂにおいて記載されている通り得た。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．４５分（方法Ａ１）；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 8.00 (s, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.24 (t, 2H), 4.7 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H).
【０４４３】
反応スキーム２０：
【０４４４】
【化６６】
2015521624.tif 000106
[実施例８４]
【０４４５】
（Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−エチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｒ３＝メチル、Ｒ５ａ＝Ｒ５ｂ＝Ｈ、Ｒ８＝４−フルオロフェニル、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝エチル）の合成
【０４４６】
【化６７】
2015521624.tif 000107
【０４４７】
（Ｒ）−３−エチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（６９ｂ）（５２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）（９１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温での撹拌を１時間継続した。反応溶液を濾過し、２回連続して分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ６、続いてＰ７）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。抽出物を乾燥し、続いて溶媒を蒸発させると、表題化合物が遊離塩基として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ５）；1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.42 (dd, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 4.16 (t, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 4H), 2.85 (d, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 1.11 (t, 3H).
【０４４８】
以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０４４９】
【表１４−１】
2015521624.tif 000108
【表１４−２】
2015521624.tif 000109
【表１４−３】
2015521624.tif 000110
【表１４−４】
2015521624.tif 000111
【表１４−５】
2015521624.tif 000112
【表１４−６】
2015521624.tif 000113
【表１４−７】
2015521624.tif 000114
【０４５０】
反応スキーム２１：
【０４５１】
【化６８】
2015521624.tif 000115
【０４５２】
【表１５−１】
2015521624.tif 000116
【表１５−２】
2015521624.tif 000117
【０４５３】
反応スキーム２２：
【０４５４】
【化６９】
2015521624.tif 000118
[実施例１０８]
【０４５５】
（Ｓ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）エタノン（Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５ａ＝Ｈ、Ｒ１７＝イソブチル、ｎ＝０、ｍ＝２）の合成
【０４５６】
【化７０】
2015521624.tif 000119
【０４５７】
（Ｓ）−２−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）酢酸（７２）（７２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）（１４２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５７ｍｌ、１．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温での撹拌を１５分間継続した後、この反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ６）により精製した。純粋なフラクションを合わせて冷凍し、凍結乾燥すると、表題化合物が遊離塩基として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５０分（方法Ａ１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.52-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.62 (m, 4H), 3.58-3.43 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.37 (t, 1H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 1.47-1.23 (m, 2H), 0.86 (m, 6H).
[実施例１０９]
【０４５８】
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｓ）−アゼチジン−２−イル−エタノン（Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５ａ＝Ｈ、Ｒ１７＝Ｈ、ｎ＝０、ｍ＝１）の合成
【０４５９】
【化７１】
2015521624.tif 000120
【０４６０】
この化合物は、８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）、および（Ｓ）−２−カルボキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１ｆ）から、実施例４におけるものと同じカップリング試薬、および溶媒としてＣＨ３ＣＮを使用し、実施例３１と同様に合成した。Ｂｏｃ脱保護は、実施例３１の工程Ｂにおいて記載されている通り実施し、表題化合物が塩酸塩として得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．２３分（方法Ａ３）；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.56 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.95-3.74 (m, 10H), 3.15 (m, 2H), 2.72-2.45 (m, 2H).
【０４６１】
以下の化合物を同様の方法で調製した。
【０４６２】
【表１６−１】
2015521624.tif 000121
【表１６−２】
2015521624.tif 000122
【表１６−３】
2015521624.tif 000123
【表１６−４】
2015521624.tif 000124
【表１６−５】
2015521624.tif 000125
【表１６−６】
2015521624.tif 000126
[実施例１２７]
【０４６３】
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル−エタノンの合成
【０４６４】
【化７２】
2015521624.tif 000127
【０４６５】
この化合物は、８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）および１−カルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ａ）から、実施例３２におけるものと同じカップリング試薬、および溶媒としてＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ７：１を使用し、実施例３２と同様に合成した。Ｂｏｃ保護鏡像異性体は、キラル分取ＳＦＣ（ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、ｓｃＣＯ２／ＩＰＡｌ：７０／３０イソクラティック、８０ｍｌ／分）によって分離した。Ｂｏｃ脱保護は、実施例３１の工程Ｂにおいて記載されている通り実施し、表題化合物が塩酸塩として得られた。ユートマーに関する分析データ：ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．８分（方法Ａ３）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.59 (1 H, br), 7.35-7.43 (1 H, m), 7.21-7.33 (3 H, m), 4.90 (1 H, br), 3.97 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 3.77-3.87 (4 H, m), 3.55-3.71 (4 H, m), 3.17-3.28 (4 H, m), 2.94-3.09 (3 H, m).
[実施例１２８]
【０４６６】
１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−エタノンの合成
【０４６７】
【化７３】
2015521624.tif 000128
【０４６８】
この化合物は、８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）および１−カルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｂ）から、実施例４におけるものと同じカップリング試薬、および溶媒としてＣＨ３ＣＮを使用し、実施例４と同様に合成した。Ｂｏｃ保護鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５ｕｍ  ２５０×４．６ｍｍ、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール：５０／４０／１０＋０．１％ＤＥＡ、１ｍｌ／分）によって分離した。Ｂｏｃ脱保護は、メタノール中の３Ｎ  ＨＣｌを使用し、実施例３１の工程Ｂにおいて記載されている通り実施した。ユートマーに関する分析データ：ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．９３分（方法Ａ３）；1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ(ppm): 7.26 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.62 (m, 8H), 3.16 (m, 2H), 3.02-2.86 (m, 4H).
[実施例１２９]
【０４６９】
（Ｒ）−４−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−ブタン−１−オンの合成
【０４７０】
【化７４】
2015521624.tif 000129
【０４７１】
この化合物は、８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）および（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−酪酸（６１ｉ）から、実施例３におけるものと同じカップリング試薬、および溶媒としてＤＭＦを使用し、実施例３と同様に合成した。Ｂｏｃ脱保護は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを使用して実施した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．６２分（方法Ａ３）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.41 (br. s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74-3.43 (br, 8H), 3.10 (m, 1H), 2.84-2.64 (m, 4H)
[実施例１３０]
【０４７２】
（Ｒ）−４−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミドの合成
【０４７３】
【化７５】
2015521624.tif 000130
【０４７４】
工程Ａ：（Ｒ）−４−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１，４−ジオン（７９）
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（７８）（２１６ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）に溶解し、次いで８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イルアミン（２１ａ）（２００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２４ｍｌ、２．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。後処理を行うため、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機層を乾燥して濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０分間で１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９／１、流速＝３０ｍｌ／分）によって精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：６６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５９分（方法Ａ３）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.25-7.49 (9 H, m), 7.18 (2 H, t, J=8.93 Hz), 5.40 (1 H, dd), 4.62-4.70 (0 H, m), 4.22 (1 H, t), 4.10 (1 H, dd), 3.90 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 3.80-3.92 (2 H, m), 3.41-3.70 (6 H, m), 3.00-3.09 (1 H, m), 2.88-2.95 (2 H, m), 2.81 (1 H, dd).
【０４７５】
工程Ｂ：（Ｒ）−４−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（８０）
ＴＨＦ（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の（Ｒ）−４−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１，４−ジオン（７９）（１５２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８．８７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、撹拌を室温で２時間継続した。後処理を行うため、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１９分（方法Ａ３）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.23-7.41 (3 H, m), 7.11-7.21 (2 H, m), 4.02-4.11 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.73-3.82 (2 H, m), 3.40-3.71 (6 H, m), 2.72-2.88 (2 H, m).
【０４７６】
工程Ｃ：（Ｒ）−４−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド（実施例１３０）
（Ｒ）−４−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（８０）（８５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）溶液に、ＨＯＢＴ（２６．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（６４．３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（１０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１８ｍｌ、０．８４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で１６時間撹拌した。後処理を行うため、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ５）により精製した。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；＝１．１０分（方法Ａ３）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 7.75 (br. s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.41 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 7.15 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.77 (br. s, 1H), 3.95-4.07 (m, J=4.2Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3.88 (m, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.10-3.28 (m, 1H), 2.59 (br, 1H).
[実施例１３１]
【０４７７】
（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１，１，２，２，２−ｄ５エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン
【０４７８】
【化７６】
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【０４７９】
エタノール−１，１，２，２，２−ｄ５（０．２５ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７２７μｌ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温まで温め、撹拌を１時間継続した。水をこの反応混合物に添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を蒸発させるとトリフルオロメタンスルホン酸１，１，２，２，２−ｄ５−エチルが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０４８０】
酢酸エチル（１．５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸１，１，２，２，２−ｄ５−エチル（９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１７８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（実施例４６、２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．５ｍｌ）の溶液を滴下添加した。室温での撹拌を４８時間継続した。酢酸エチルを添加し、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機相を乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４ｇ、２０分間でシクロヘキサン１００％からシクロヘキサン／酢酸エチル１／１、流速＝３０ｍｌ／分）、続いて分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ１１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；＝０．６０分（方法Ａ６）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 7.35-7.45 (m, 5H), 7.14 (t, 2H), 4.0-4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.25-3.60 (m, 8H).
【０４８１】
表１の補足：
【０４８２】
【表１７】
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表２の補足：
【０４８３】
【表１８】
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表３の補足：
【０４８４】
【表１９】
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表４の補足：
【０４８５】
【表２０】
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表５の補足：
【０４８６】
【表２１】
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表６の補足：
【０４８７】
【表２２】
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【国際調査報告】
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