(57)【要約】本発明は、膣真菌症、及び特に腟カンジダ症の予防及び／又は処置において使用する、番号ＣＮＣＭ  Ｉ−３８５６としてＦｒｅｎｃｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏ−ｏｒｇａｎｉｓｍ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓに寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ株、又は前記株を培養して得られるサッカロマイセス・セレビシエ酵母に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、番号Ｉ−３８５６としてＣＮＣＭに寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）株。
【請求項２】
膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、番号Ｉ−３８５６としてＣＮＣＭに寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ株を培養することによって得られた酵母。
【請求項３】
フレッシュイーストの形態又はドライイーストの形態である、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する請求項２に記載の酵母。
【請求項４】
活性ドライイースト又はインスタントドライイーストの形態である、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する請求項３に記載の酵母。
【請求項５】
死酵母の形態である、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する請求項２に記載の酵母。
【請求項６】
膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、Ｉ−３８５６としてＣＮＣＭに寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ株を培養することによって得られた酵母の誘導体であって、前記誘導体が前記酵母の細胞壁、前記酵母の細胞壁グルカン、前記酵母の細胞壁マンノプロテイン、又はこれらの混合物から選択される誘導体。
【請求項７】
腟カンジダ症の予防及び／又は処置において用いる、請求項１〜６の何れか１項に記載の株、酵母、又は誘導体。
【請求項８】
カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・プソイドトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔ）、及びこれらの混合物を含む群から選択される真菌による腟カンジダ症の予防及び／又は処置において用いる、請求項７に記載の株、酵母、又は誘導体。
【請求項９】
膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、番号Ｉ−３８５６としてＣＮＣＭに寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ株を培養することによって得られる酵母、及び／又は前記酵母の誘導体、並びに任意に、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項１０】
経口又は経膣の投与向けである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇの量で毎日使用する、前記酵母が死酵母の形態である、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
１．１０７〜１．１０１１ＣＦＵ、好ましくは１．１０９〜１．１０１０ＣＦＵの量で毎日使用する、前記酵母がドライイースト又はフレッシュイーストの形態である、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１３】
膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、別の有効成分と組み合わせた、前記酵母、及び／又は前記誘導体を含む、請求項９〜１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
他の有効成分は、鎮静、抗刺激性、鎮痛性、抗炎症性、創傷の治癒、抗菌性、及び／又は抗真菌性の活性を有する有効成分の群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）酵母の新規な治療用途、つまり膣真菌症を予防及び／又は処置するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
膣内又は外陰膣の真菌症は、主に、病原菌類、最も多くが女性の陰部におけるカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）の感染に起因する。
【０００３】
膣真菌症は、現在、重要な公衆衛生の問題とみなされ、細菌性膣炎後の膣内感染が２番目に多い原因を構成する。
【０００４】
女性の７５％が、いつか膣真菌症になると概算されている。その約５０％は、彼女達の人生の中で、膣真菌症の少なくとも２又は３度の発症を有する。女性の１０〜２０％は、毎年、平均４回の発症で定期的な膣真菌症に悩まされる。
【０００５】
２０００年、米国で、この疾患を処置することの医療の経済的費用が１年当たり１０億ドルのオーダーであったと概算された。
【０００６】
これまで通常採用されてきた抗真菌性の（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ）処置は、クリームの形態で、又はペッサリーとして一般的に投与される、治療用分子、主として、例えば、フルコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、又はクロトリマゾールのようなアゾール誘導体の使用に基づく。ある場合において、経口による処置は、局所の処置への補助として使用される。
【０００７】
しかしながら、病原菌類、特にカンジダ・アルビカンスが、既存の抗真菌性の（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ）処置に抵抗性を発現し得ることは、反復性の膣真菌症において、処置のこの種類の主要な問題の１つである。
【０００８】
真菌症を処置するためにアゾール誘導体を用いることの別の問題は、外陰部のレベルで刺激及び炎症の感覚がある。
【０００９】
近刊は、分子フルコナゾールと組み合わせたプロバイオティクス（ラクトバチルス・ラムノサスＧＲ−１及びラクトバチルス・ロイテリＲＣ１４（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ  ＧＲ−１  ＆  Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ  ＲＣ１４））の使用が、真菌症の処置におけるフルコナゾールの有効性を高めることを示している（Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００９，（４８）２６９−２７４）。
【００１０】
与えられた菌株のプロバイオティック効果は、それが細菌株か酵母株であるかに関わらず、対象の属種ではなくこの菌株に特有であることは指摘されなければならない。
【００１１】
さらに、膣真菌症は圧倒的にカンジダ・アルビカンスによりもたらされるけれども、サッカロマイセス・セレビシエによりもたらされる感染の原因が言及されているということが知られている（Ｓａｖｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｙｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉａ，２００８，１６６：４７−５０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の狙いの１つは、それゆえ、膣真菌症を予防及び／又は処置することに向けた健康上の効果を備える新しい医薬品又はフードサプリメントを提案することである。
【００１３】
別の本発明の狙いは、既存の処置と比較して、少なくとも有効性を示している一方で、アゾール誘導体を用いることと組み合わせた上述の欠点（抵抗性の発現、刺激、炎症のような副作用など）を有しない、真菌症を処置することに向けた健康上の効果を備える新しい医薬品又はフードサプリメントを提案することである。
【００１４】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、２００７年１０月１７日、番号Ｉ−３８５６としてＣＮＣＭ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ，２５，ｒｕｅ  ｄｕ  Ｄｏｃｔｅｕｒ  Ｒｏｕｘ，７５７２４  Ｐａｒｉｓ  ｃｅｄｅｘ  １５，Ｆｒａｎｃｅ）に寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ株の使用がこれらの狙いを達成できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明は、膣真菌症、及びより具体的には腟カンジダ症の予防及び／又は処置において用いる、番号Ｉ−３８５６としてＣＮＣＭに、出願人により寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ株に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
番号Ｉ−３８５６として寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ株は、文献ＷＯ２００９／１０３８８４で出願人によりすでに記載された。この菌株は、より具体的には、腸内の疾患、障害、又は愁訴の予防及び／又は処置において使用することが説明された。
【００１７】
しかしながら、腸内粘膜に関しての病原菌類及びプロバイオティクスの挙動は、粘膜の環境が著しく異なる、膣内粘膜に関して採用されるものと置き換えられない。
【００１８】
出願人が知る限り、サッカロマイセス・セレビシエの菌株が膣真菌症の予防及び／又は処置に効果を有することとして記載されているのはこれが初めてである。
【００１９】
「酵母菌株」との表現は、相対的に均一な酵母細胞の集団を意味する。
【００２０】
酵母菌株はクローンを単離することにより得られ、細胞集団となるクローンは単一の酵母細胞から得られる。
【００２１】
別の実施形態によれば、本発明は、膣真菌症、及びより具体的には腟カンジダ症の予防及び／又は処置において用いる、番号Ｉ−３８５６としてＣＮＣＭに寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ株を培養することによって得られたサッカロマイセス・セレビシエ酵母に関する。
【００２２】
本発明に係る酵母は、例えば、Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄによって出版された、参考資料「Ｙｅａｓｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」第二版、１９９１、Ｇ．Ｒｅｅｄ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｎａｇｏｄａｗｉｔｈａｎａ、ＩＳＢＮ０−４４２−３１８９２−８に記載されるように、培地において、菌株番号Ｉ−３８５６を培養することによって得られる。
【００２３】
本発明に係る酵母は、以下の２つの工程を含む工業規模におけるプロセスにより得られてもよい：
−まずセミ嫌気状態（ｓｅｍｉ−ａｎａｅｒｏｂｉｏｓｉｓ）で、次いで好気状態の数段階で、培地において酵母菌株を培養する工程、
−１２〜２５％の乾燥物質、又は、とりわけ、酵母クリームが浸透圧分解性（ｏｓｍｏｌｙｔｉｃ）の生成物と混合されるなら、さらに高い含有量の乾燥物質を含有する、液体酵母クリームを得るために、従って、その培地から産生された酵母を、遠心分離によって分離する工程。
【００２４】
本発明において、「番号Ｉ−３８５６としてＣＮＣＭに寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ株を培養することによって得られた酵母」、「菌株Ｉ−３８５６を培養することによって得られた酵母」、及び「Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母」との用語は、これらの３つの用語が、前述のように同じ意味を有するため、区別せずに使用されるだろう。
【００２５】
別の実施形態によれば、本発明は、膣真菌症、特に、腟カンジダ症の予防及び／又は処置において用いる、番号Ｉ−３８５６としてＣＮＣＭに寄託されたサッカロマイセス・セレビシエ株を培養することによって得られた酵母の誘導体に関し、前記誘導体は、前記酵母の細胞壁、前記酵母の細胞壁グルカン、前記酵母の細胞壁マンノプロテイン、又はこれらの混合物から選択される。
【００２６】
酵母壁は、広く、酵母の壁及び細胞膜の双方を示す。
【００２７】
慣習的に、酵母壁は、酵母の自己分解の工程の後、不溶性画分から可溶性画分を分離する工程を含むプロセスにより得られ、酵母壁に対応する単離された不溶性画分が、次いで乾燥されるだろう。
【００２８】
本発明は、１日用量１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇで、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、特に、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母の壁に関する。
【００２９】
本発明は、また、１日用量０．２５ｍｇ〜２．５ｇ、好ましくは２５ｍｇ〜２５０ｍｇで、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母の細胞壁グルカンに関する。
【００３０】
本発明は、１日用量０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇで、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、特に、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母の細胞壁マンノプロテインに関する。
【００３１】
「膣真菌症」は、膣内における真菌によりもたらされる如何なる感染も意味する。
【００３２】
「膣内」との用語は、広く使用され、「膣内」及び「外陰部」との用語は、本明細書において同義語である。
【００３３】
「膣カンジダ症」は、例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・プソイドトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔ）、及びこれらの混合物を含む群から選択されるカンジダ属の真菌による、膣真菌症の特定の種類を意味する。
【００３４】
膣カンジダ症は、カンジダ膣炎とも呼ばれる。
【００３５】
従って、本発明は、また、腟カンジダ症、例えば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・プソイドトロピカリス、カンジダ・クルセイ、カンジダ・グラブラタ、及びこれらの混合物を含む群から選択される真菌によるカンジダ症の予防及び／又は処置において使用する、上で定義された通りの菌株、上で定義された通りの酵母、又は上で定義された通りの誘導体に関する。
【００３６】
Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母は、膣真菌症、とりわけ腟カンジダ症に疾病素質及び／又は感受性を有する女性において、予防的に、又は例えば、感染症の発症の間中、治療目的で、使用されてもよい。
【００３７】
理論に束縛されることを望むものではないが、本発明の発明者らは、Ｉ−３８５６菌株を培養することによって得られた酵母の投与が、とりわけ、膣内粘膜へのカンジダ菌の付着を低下させることによって、膣において、カンジダ菌の増殖を抑制することを可能にするとの見解であると考えられる。さらに、細胞壁多糖構造、とりわけグルカン及びマンナンは、この作用機序においてある役割を果たすだろう。
【００３８】
本発明の前述の実施形態によれば、使用されるＳｃ  Ｉ−３８５６酵母は生きている。
【００３９】
生きている酵母は、その際、例えばフレッシュイーストの形態又はドライイーストの形態である。
【００４０】
本発明は、例えば、１日用量１．１０７〜１．１０１１ＣＦＵ、好ましくは１．１０９〜１．１０１０ＣＦＵで、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、とりわけ、ドライイースト又はフレッシュイーストの形態のＳｃ  Ｉ−３８５６酵母に関する。
【００４１】
フレッシュイーストは、高い水分含量との特徴がある。
【００４２】
フレッシュイーストは、例えば、圧搾酵母及び液体酵母から選択される。
【００４３】
本発明に係る液体酵母は、「液体酵母クリーム」とも呼ばれ、１２％〜５０％の酵母の乾燥物質、より一般的には１２％〜２２％の酵母の乾燥物質を含む水性懸濁液である。
【００４４】
本発明に係る圧搾酵母は：
−２６％〜３７％の乾燥物質を含有する、排水されたフレッシュイーストを得るために、一般的にロータリーバキュームフィルターで、液体酵母クリームの濾過、
−前記排水されたフレッシュイーストを混合し、押出
によって得られる。
【００４５】
圧搾酵母は、２６％〜３７％の酵母の乾燥物質を含む。
【００４６】
圧搾酵母は、粉砕されても、されなくてもよい。
【００４７】
ドライイーストの中では、例えば、活性ドライイースト、インスタントドライイースト、及び中間水分含量を有するフローズンイーストを挙げることができるだろう。
【００４８】
ドライイーストの有利な点は、その長い保存可能期間である。
【００４９】
本発明に係る活性ドライイースト又はインスタント活性ドライイーストは、９０％超のレベルの酵母の乾燥物質、好ましくは９２％〜９６％の範囲のレベルの乾燥物質を含む。
【００５０】
活性ドライイーストは、ペースト状の生成物（圧搾酵母又は液体酵母）を、小球の形態で、乾燥した生成物に変形させることを可能にする、熱（低温で）及び機械的活性の組合せ作用によって圧搾酵母又は液体酵母を脱水することで得られる。
【００５１】
例えば、活性ドライイーストは、圧搾酵母又は液体酵母の押出及び流動床乾燥によって得られる。
【００５２】
活性ドライイーストは、一般的に、直径０．１μｍ〜２．５ｍｍの小球の形態である。
【００５３】
インスタントドライイーストは、ペースト状の生成物（圧搾酵母又は液体酵母）を、微細な乾燥した「綿状物（ｎｏｏｄｌｅｓ）」に変形させることを可能にする、熱風勾配の作用によって圧搾酵母又は液体酵母を脱水することで得られる。安定したままにするため、次いで、インスタントドライイーストは、酸素の不存在下で包装されなければならない。
【００５４】
中間水分含量を有するフローズンドライイーストは、例えば、７０％〜８５％の酵母乾燥物質を含む。
【００５５】
好ましい実施形態において、膣真菌症の予防及び／又は処置において本発明により使用されるＳｃ  Ｉ−３８５６酵母は、活性ドライイーストの形態又はインスタントドライイーストの形態である。
【００５６】
本発明の別の有利な実施形態によれば、膣真菌症の予防及び／又は処置において、発明により使用されるＳｃ  Ｉ−３８５６酵母は、死酵母（ｄｅａｄ  ｙｅａｓｔ）の形態であり、不活性化酵母とも呼ばれる。
【００５７】
死酵母（ｄｅａｄ  ｙｅａｓｔ）は、その代謝が不可逆的に停止している酵母である。
【００５８】
死酵母（ｄｅａｄ  ｙｅａｓｔ）は、酵母の熱処理、連続的な冷凍及び解凍の数サイクルに酵母を供することからなる処理、照射による処理、噴霧による処理、又はこれらの処理の組合せのような、当業者によって周知の方法で得られてもよい。
【００５９】
本発明は、また、１日用量１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇで、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、死酵母（ｄｅａｄ  ｙｅａｓｔ）の形態のＳｃ  Ｉ−３８５６酵母に関する。
【００６０】
本発明は、また、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、上で定義された通りの菌株、上で定義された通りの酵母、又は上で定義された通りの誘導体に関し、前記菌株、前記酵母、又は前記誘導体は経口又は経膣により、好ましくは経膣により投与される。
【００６１】
本発明は、また、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母及び／又は前記酵母の誘導体を含む組成物に関する。
【００６２】
本発明に係る組成物は、医薬組成物、健康上の効果を備えるフードサプリメント、又は食品組成物であってもよい。
【００６３】
本発明は、また、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母及び／又は前記酵母の誘導体を含む組成物、及び任意に少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤に関する。
【００６４】
膣真菌症は上で定義された通りである。
【００６５】
本発明に係る組成物は、経口又は経膣による投与が意図され、経膣が好ましい。
【００６６】
経口に好適な形態である組成物の一例として、錠剤、軟カプセル剤、硬カプセル剤、サシェ剤、粉末、クリーム、シロップ、又はアンプルを挙げることができるだろう。
【００６７】
経膣に好適な形態である組成物の一例として、ペッサリー、軟カプセル剤、硬カプセル剤、クリーム、又は錠剤を挙げることができるだろう。
【００６８】
本発明に係る組成物において使用される賦形剤は、経口又は膣内製剤を調製するのに好適である、慣習的に使用される賦形剤である。
【００６９】
１日用量は、真菌症の種類と、投与の方法（経口又は経膣）及び治療上又は予防上の処置の種類との双方による。
【００７０】
本発明のある特定の実施形態によれば、組成物は死酵母（ｄｅａｄ  ｙｅａｓｔ）の形態でＳｃ  Ｉ−３８５６酵母を含み、１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇの量で毎日使用する。
【００７１】
本発明の別の実施形態によれば、組成物は乾燥した又は新鮮な形態でＳｃ  Ｉ−３８５６酵母を含み、１．１０７〜１．１０１１ＣＦＵ、好ましくは１．１０９〜１．１０１０ＣＦＵの量で毎日使用する。
【００７２】
本発明の別の実施形態によれば、組成物はＳｃ  Ｉ−３８５６酵母の細胞壁を含み、１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇの量で毎日使用する。
【００７３】
本発明の別の実施形態によれば、組成物はＳｃ  Ｉ−３８５６酵母の細胞壁グルカンを含み、０．２５ｍｇ〜２．５ｇ、好ましくは２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で毎日使用する。
【００７４】
本発明の別の実施形態によれば、組成物はＳｃ  Ｉ−３８５６酵母の細胞壁マンノプロテインを含み、０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの量で毎日使用する。
【００７５】
効果的な１日用量は１回、２回、又は３回の投与で投与されてもよい。
【００７６】
本発明は、また、膣真菌症の予防及び／又は処置において使用する、別の有効成分及び任意に薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母及び／又はＳｃ  Ｉ−３８５６酵母の誘導体を含む医薬組成物に関する。
【００７７】
Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母と組み合わせて使用される有効成分は、鎮静、抗刺激性、鎮痛性、疼痛逃避性、抗炎症性、創傷の治癒、抗菌性（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ）、抗真菌性（ａｎｔｉｍｙｃｏｓｉｃ）、及び／又は抗真菌性の（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ）活性を有する有効成分であってもよい。
【００７８】
医薬組成物が、抗菌性の（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ）活性を有する有効成分と組み合わせて、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母及び／又はＳｃ  Ｉ−３８５６酵母の誘導体を含むとき、抗菌性の（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ）活性を有する前記有効成分は、サッカロマイセス・セレビシエにおいて何の効果も有さない。
【００７９】
「抗菌性（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ）」、「抗真菌性（ａｎｔｉｍｙｃｏｓｉｃ）」、及び「抗真菌性（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ）」との用語は、本明細書において同義語である。
【００８０】
本発明は、如何なる範囲にも制限せず、説明を目的とした以下の実施例及び図を基に説明されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、カンジダ・アルビカンスによる感染後の最初の１３日間において、フルコナゾールで処置した（白）、又はフルコナゾールで処置しなかった（黒）ラットの膣内粘膜のレベルで発見されるカンジダ・アルビカンスの生細胞の数を表すＡＵＣ（曲線下面積）値を示すヒストグラムである。
【図２】図２は、カンジダ・アルビカンスによる感染後の２〜１３日間、２〜５日間、５〜７日間、及び７〜１３日間、フルコナゾールで処置した（白）、又はフルコナゾールで処置しなかった（黒）ラットの膣内粘膜のレベルで発見されるカンジダ・アルビカンスの生細胞の数を表すＡＵＣ（曲線下面積）値を示すヒストグラムである。
【図３】図３は、カンジダ・アルビカンスによる感染後、フルコナゾールで処置したラット（白のダイヤモンド）又は未処置のラット（黒の四角）に存在する、時間（日数）の関数として、カンジダ・アルビカンスのマンノシド構造の特徴を有する抗原の半定量的な評価を示す。
【図４】図４は、カンジダ・アルビカンスによる感染後、未処置のラット（黒）、２〜１３日間、２〜５日間、５〜７日間、及び７〜１３日間、フルコナゾールで処置したラット（白）、又は予防的処置（ダッシュ）若しくは治療的処置（斜線）としてＳｃ  Ｉ−３８５６酵母で処置したラットにおけるＡＵＣ値を示すヒストグラムである。
【図５】図５は、カンジダ・アルビカンスによる感染後、未処置のラット（白抜きのダイヤモンド）、又はフルコナゾールで処置した（黒の四角）、若しくは予防的処置（白の丸）若しくは治療的処置（黒の丸）としてＳｃ  Ｉ−３８５６酵母で処置したラットの洗液内と、非感染の対照のラット（白の三角）及びＳｃ  Ｉ−３８５６酵母で処置した非感染の対照のラット（白の四角）とにおいて発見されるカンジダ・アルビカンス（ＣＦＵにおける）の生細胞の数を示す。
【図６】図６は、カンジダ・アルビカンスによる感染後、未処置のラット（白のダイヤモンド）、又はフルコナゾールで処置された（黒の四角）、若しくはＳｃ  Ｉ−３８５６酵母での予防的処置（白の丸）若しくは治療的処置（黒の丸）されたラットにおいて、非感染の対照のラット（白の三角）及びＳｃ  Ｉ−３８５６酵母で処置された非感染の対照のラット（白の四角）においてそれぞれ、時間（日数）の関数として、カンジダ・アルビカンスのマンノシド構造の特徴を有する抗原の半定量的な評価を示す。
【実施例】
【００８２】
［実施例：メスのラットにおけるカンジダ・アルビカンスにより引き起こされた膣内感染のモデルの定義、及びこのモデルにおけるＳｃ  Ｉ−３８５６酵母の効果の実証］
以下に明らかにするモデルは、メスのラットにおけるＳｃ  Ｉ−３８５６酵母の投与がカンジダ・アルビカンスによって引き起こされた感染によりもたらされる膣真菌症を防ぐ及び／又は処置するのを可能にすることを実証するのを可能にした。
【００８３】
［材料及び方法］
動物実験に関する欧州指令に従い、リールのパスツール研究所によって承認された策定において、動物実験を実施する。
【００８４】
コロニーで数える方法により、細胞数を得る。その値をコロニー形成単位（ＣＦＵ）として表す。
【００８５】
ラット用標準飼料と水道水とにフリーアクセスである、１つのケージあたり、動物を３匹収容する。
【００８６】
フランス、Ｊａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓから、３〜５週齢の卵巣切除したメスのラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を購入する。実験の終了まで一日おきに（すなわち週に３回）、安息香酸エストラジオール（Ｓｉｇｍａ、ゴマ油に再懸濁した安息香酸エストラジオール；１匹の動物あたり０．５ｍｇ）の皮下注射により、それらを偽発情に維持する。
【００８７】
偽発情を引き起こすエストラジオールの最初の注射後一週間、メスのラットはカンジダ・アルビカンスにより感染する。カンジダ・アルビカンスによる感染は、１０７ＣＦＵの濃度でカンジダ・アルビカンス株の１回の腟内投与に対応する。
【００８８】
以下に示す通り、メスのラットを６種の異なるグループに分ける。
【００８９】
【表１】
2015522059.tif 000002
【００９０】
試験したＳｃ  Ｉ−３８５６酵母は、活性ドライイーストの形態である。
【００９１】
フルコナゾールは参照の抗菌性剤であり、膣カンジダ症を処置するのに通常採用されるため、陽性対照として使用される。
【００９２】
カンジダ・アルビカンスによる感染後それぞれ１時間、２４時間、及び４８時間で、１匹のラットあたり５０μｇの用量で経腟により、フルコナゾールを投与する。
【００９３】
［Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母による予防的処置］
カンジダ・アルビカンスによる感染前それぞれ４８時間、２４時間、及び１時間で、腟内投与により１匹のラットあたり１０７ＣＦＵの用量で、ＰＢＳ緩衝液に懸濁されたＳｃ  Ｉ−３８５６酵母を投与する。
【００９４】
次いで、実験の終了まで８日毎にＳｃ  Ｉ−３８５６酵母を投与する。
【００９５】
［Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母による治療的処置］
カンジダ・アルビカンスによる感染後それぞれ１時間、２４時間、及び４８時間で、腟内投与により１匹のラットあたり１０７  ＣＦＵの用量で、ＰＢＳ緩衝液に懸濁されたＳｃ  Ｉ−３８５６酵母を投与する。
【００９６】
次いで、実験の終了まで８日毎に酵母  ＳｃＩ−３８５６を投与する。
【００９７】
［カンジダ・アルビカンスのコロニーの成長の評価］
５つの膣内のサンプルを合わせて、子宮頸部の塗抹標本を（白金耳を用いて）得ることにより、及びクロム−寒天板（カンジダ属に特異的で選択的な増殖培地）上に広げることにより、実験の終了までに（３週間後）、カンジダ・アルビカンスによる感染後２日毎に、膣内粘膜に付着するカンジダ・アルビカンスのコロニーの数を評価する。
【００９８】
選択的な培地（クロム−寒天板、ＢＤ）において３０℃での培養の２日後、カンジダ・アルビカンスの生存可能なコロニーを数える。
【００９９】
［炎症の細胞学的評価］
子宮頸部サンプルから及び洗液（ｗａｓｈｅｓ）から、その塗抹標本を調製する。
【０１００】
スライド上の薄層における細胞の調製について、集細胞遠心装置（Ｃｙｔｏｓｐｉｎ（登録商標））を用いて、ラットのそれぞれのグループにおける合わせた洗液（ｗａｓｈｅｓ）（５匹のラットからの洗液（ｗａｓｈｅｓ））から調製する。そのスライドを、エアロゾル細胞固定剤（ｃｙｔｏｌｏｇｉｃ  ｆｉｘａｔｉｖｅ）（Ｃｙｔｏｒａｌ（登録商標））を用いて固定する。
【０１０１】
カンジダ・アルビカンスによる感染後１０日、膣内サンプルを一グループあたり２匹のラットから採取する。
【０１０２】
カンジダ・アルビカンスを単独で、又はＳｃ  Ｉ−３８５６酵母での処置と組み合わせて受けたラットのグループにおいて炎症のレベルを評価するために、従来のメイグリュンワルドギムザ染色を実施する。
【０１０３】
細胞学的研究も試み、ホルモンの膣細胞診断（ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｃｏｌｐｏｃｙｔｏｌｏｇｙ）を評価するためパパニコロー染色を実施する。その研究を子宮頸部の塗抹標本で実施する。
【０１０４】
カンジダ・アルビカンス（５Ｂ２）に対して直接作用する抗体又はＳｃ  Ｉ−３８５６酵母のためのスノードロップのレクチン（ＧＮＬ）を用いる、膣切片（ｖａｇｉｎａｌ  ｓｅｃｔｉｏｎｓ）及び子宮頸部の塗抹標本で、免疫組織化学染色も実施する。
【０１０５】
［生物学的分析］
ｐＨ試験紙を用いて、合わせられた膣内洗液（ｗａｓｈｅｓ）のｐＨを２日毎に評価した。
【０１０６】
カンジダ・アルビカンスの抗原の検出は、膣カンジダ症を診断するのに有用である。その抗原は、カンジダ・アルビカンスの細胞壁に存在する高い免疫原性のマンノシド構造を含む。マンノシド構造を備えるその抗原は、膣内感染において存在する主要な抗原であり、それゆえ侵襲性カンジダ症を診断するのに有用なバイオマーカーとなる。
【０１０７】
マンノシド構造を有する抗原の存在を検出することの第一の可能性は、ＥＬＩＳＡ免疫酵素の手法（Ｐｌａｔｅｌｉａ  Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｇ法、Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いることから構成される。
【０１０８】
製造業者の指示に従って、標準的な熱処理で１／１０に希釈された、合わされた膣内洗液（ｗａｓｈｅｓ）において、カンジダ・アルビカンスの抗原のレベルを評価する。検出された抗原の量を、１ｍｌに対するピコグラムで表す。
【０１０９】
マンノシド構造を備える抗原の存在を検出することの別の可能性はＩＣＴ小片（Ｃａｎｄｉ  Ｖａｇｉ，ＳＲ２Ｂ）を用いることから構成される。「ＩＣＴ」は、マンノシド構造を備える抗原に対して作用するマウス免疫グロブリンＩｇＭを用いる膣内分泌物に含まれる抗原の捕捉に基づく。モノクローナル抗体は、広い範囲のカンジダ属の種類に対するマンノシド構造を備える抗原のエピトープを認識する。そのモノクローナル抗体を粒子に又は移動相中にコンジュゲートし、また、捕捉抗体としてニトロセルロース小片に適用する。ＩＣＴスティック（ｓｔｉｃｋ）を膣内サンプルの懸濁液に入れ、そのサンプルは、「ＭＡｂ−金」コンジュゲート（モノクローナル抗体のためのＭａｂ）を含有するブロックを通って毛管作用により移動する。２００９年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｏｔ−Ｌｅｂｌｏｎｄらの発表に記載される通り、その分析を実施する。
【０１１０】
膣内サンプルのカルプロテクチン（好中球により放出される酵素）のレベルを測定することにより、炎症のレベルを評価し、スツールにおけるヒトのカルプロテクチンを定量化するための有効なキット（Ｌａｂｏｄｉａキット）を用いて定量化する。
【０１１１】
２つの独立したサンプルに対して並べ替え検定を用いて、統計的分析を実施する。ＳｔａｔＸａｃｔソフトウェア（Ｃｙｔｅｌ  Ｉｎｃ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて、その統計を計算する。その相違は、ｐ値が０．０５より低い場合、統計的に有意であると考えられる。
【０１１２】
［結果と考察］
＜フルコナゾール対照を用いる＞
（ラットの膣内粘膜において生存できるカンジダ・アルビカンスの存在に対応する子宮頸部の塗抹標本）
表１は、ラットのそれぞれのグループ（１グループあたり５匹のラット）における、クロム−寒天板上のカンジダ・アルビカンスのコロニーの平均の成長を以下に示す。
【０１１３】
【表２】
2015522059.tif 000003
【０１１４】
それゆえ、以下の通り結論付けられるだろう：
−カンジダ・アルビカンスの投与は、２日目に始まる膣内粘膜の進行性の感染を導き、１２日目に最大の強度となり、その後、自発的な脱離の段階に続く；１２日目がこのモデルにおけるカンジダ・アルビカンスの感染の最適な時間とみなされる；
−フルコナゾールの投与は、７日目に観察された膣内粘膜におけるカンジダ・アルビカンスの存在がわずかな数となり、１２日目にカンジダ・アルビカンスによる感染の非存在を導く。
【０１１５】
この結果を表す別の方法は、フルコナゾールを受けたか或いは受けていないラットの膣内粘膜において生存可能なカンジダ・アルビカンスの存在の定量的なマーカーを表す、２日目〜１２日目の間の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することである。
【０１１６】
フルコナゾールによる処置は、感染後の最初の１２日間において、生存可能なカンジダ・アルビカンスの数の３６％の減少を引き起こす。
【０１１７】
従って、カンジダ・アルビカンスは、１２日目にピーク強度で進行性の膣内感染を導く。殺真菌剤フルコナゾールによる抗真菌性の（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ）処置は、膣内粘膜の感染における３６％の減少、及び１２日の膣カンジダ症の予防を導く。これらの結果は、図１に示される。
【０１１８】
［カンジダ・アルビカンスの脱離に対応する洗液］
表２は、洗液から測定されるカンジダ・アルビカンスＣＦＵの数を以下に示す。
【０１１９】
【表３】
2015522059.tif 000004
【０１２０】
それゆえ生存可能なカンジダ・アルビカンス（ＣＦＵ）が２日目〜１６日目の間、膣内洗液に定期的に及び常に放出される（約３０ＣＦＵ）ことを結論付けるだろう。
【０１２１】
フルコナゾールによる処置は、感染後の最初の８日間の間中、５日目にピーク強度で、カンジダ属の放出を増加させる。
【０１２２】
この結果を表す別の方法は、フルコナゾールを受けたか或いは受けていないラットの膣内洗液において生存可能なカンジダ・アルビカンスの脱離の定量的なマーカーである、２日目〜１２日目の間の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することである。
【０１２３】
換言すれば、ＡＵＣ値は、ラットの膣内粘膜で発見される生存可能なカンジダ・アルビカンスの数を表す。
【０１２４】
フルコナゾールの抗真菌性の（ａｎｔｉｍｙｃｏｓｔａｔｉｃ）活性は、未処置のラットと比較して、処置されたラットにおいて、２日目〜１２日目の間に、生存可能なカンジダ・アルビカンスの脱離における２０％減少を引き起こす（図２を参照のこと）。
【０１２５】
フルコナゾールによる処置は、感染後の最初の週において生存可能なカンジダ・アルビカンスの脱離を４５％増加させる。
【０１２６】
もし、その実験が種々の工程に分かれていれば、未処置のラットと比較して、フルコナゾールが洗液において、カンジダ・アルビカンスの急速な、高い放出を最初に引き起こすことを観察する（２〜５日目、及び５〜７日目）（図２を参照のこと）。
【０１２７】
実際、フルコナゾールによる処置は、感染したが、未処置のラットで観察される自然な放出（３４．６％）、２〜５日の間の放出（３４．６％）の２倍多い（７３％）カンジダ・アルビカンスの放出を引き起こし、フルコナゾールの効果が初期又は早期の効果であることを示している。
【０１２８】
５匹のラットからの洗液を合わせたものにおいて、マンノシド構造を備える抗原を、市販でない小片を用いて定量化する。
【０１２９】
マンノシド構造を備える抗原の量は、フルコナゾールで処置されたラットにおいて、未処置のラットよりも低い。未処置の感染したラットと比較してフルコナゾールで処置した感染したラットにおいて、１３日目に、抗原の量において最も大きく異なる点を観察した（図３を参照のこと）。
【０１３０】
［膣内洗液の細胞学的分析］
合わせた膣内洗液からスライドを調製し、膣内上皮細胞の外観、細菌及び酵母の存在、並びに炎症誘発性細胞の存在を評価するために、ＭＧＧ染色を実施する。
【０１３１】
２日目に、炎症細胞の存在なしに、正常な膣内上皮細胞の存在が対照試料を特徴付ける。カンジダ・アルビカンスにより感染したラットにおける主な違いは、非常に多くの多核好中球（ＰＮＮ）及びカンジダ・アルビカンスによる感染によって引き起こされる炎症性の状態を示すいくつかの好酸球の存在である。
【０１３２】
フルコナゾールによる処置は、炎症性浸潤を予防する。わずかなカンジダ・アルビカンスの存在を観察し、おそらく、処置によって酵母の放出が増加することに対応する。
【０１３３】
カンジダ・アルビカンスによる感染後１２日目に、対照グループにおいて、２日目における観察と関連した同様の観察を得る。カンジダ・アルビカンスにより感染したグループにおいて、非常に多くのマクロファージ、及びいくつかの好中球の存在を観察し、カンジダ・アルビカンスが良好に株化し及び炎症を引き起こすことを示す。フルコナゾールにより処置されたラットにおいて、カンジダ・アルビカンス細胞を１つも観察せず及びわずかなマクロファージ及び好中球だけが存在する。
【０１３４】
［結論］
カンジダ・アルビカンスによる膣内感染のモデル及びこのモデルを分析する種々の方法は有効である。
【０１３５】
処置の治療効果は、カンジダ・アルビカンスによる感染後１２日目に、最適に分析される。
【０１３６】
［Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母の有効性］
Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母の予防の及び／又は治癒の治療効果を、先に詳述した膣カンジダ症のモデルにおいて評価し、治療的に投与されたフルコナゾールの効果と比較する（カンジダ・アルビカンスによる感染後、１時間、２４時間、及び４８時間）。予防のため、カンジダ属による感染前４８時間、２４時間と、及び１時間、並びにカンジダ・アルビカンスによる感染後７日毎に一度、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母を投与する。
【０１３７】
上記の通り子宮頸部の塗抹標本及び洗液から、カンジダ・アルビカンスの数（ＣＦＵにおいて）を測定する。
【０１３８】
その結果は以下の表３に示す。
【０１３９】
【表４】
2015522059.tif 000005
【０１４０】
子宮頸部の塗抹標本の分析及びクロム−寒天板上のカンジダ・アルビカンスの増え続ける細胞数に関しては、未処置の感染したラットと比較して、予防的処置におけるＳｃ  Ｉ−３８５６酵母により処置した感染したラットにおいて、１３日目の感染における６３％の減少に相当する、それぞれ１７．８（±５．８５）対４８．４（±１５．５３）の、ＣＦＵの著しい減少を１３日目に観察する。
【０１４１】
従って、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母でラットを処置することは、膣内粘膜において、生存可能なカンジダ・アルビカンスの数が、未処置の動物と比較して３０％減少する。
【０１４２】
以下の表４は、２〜１３日目のＡＵＣ値を示す。
【０１４３】
【表５】
2015522059.tif 000006
【０１４４】
Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母による予防的処置がフルコナゾールと同様の効果を有し、未処置のラットと比較して、それぞれ２０％及び３６％ＡＵＣ値を低下させることを結論付ける。
【０１４５】
以下の表５は、洗液に基づくカンジダ・アルビカンスＣＦＵの成長の結果を与える。
【０１４６】
【表６】
2015522059.tif 000007
【０１４７】
上記の通り膣カンジダ症のモデルにおいて、結果が２つの工程、つまり、２〜５日目のカンジダ・アルビカンスの著しい放出に相当する最初の工程、及び１３日目の第２の工程に分けられるだろう。
【０１４８】
カンジダ・アルビカンスによる感染後１３日目の結果の分析は、処置をしない感染したラットと比較して、フルコナゾール及びＳｃ  Ｉ−３８５６酵母（予防的及び治療的処置）による洗液に存在する生存可能なカンジダ・アルビカンスの数において著しい減少を示す（未処置の感染したラットにおける３８に対して、フルコナゾールの１及びＳｃ  Ｉ−３８５６酵母の７）。
【０１４９】
感染後５日における生存可能なカンジダ・アルビカンスの急速な放出により、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母の投与（予防的又は治療的処置として）を特徴づけ、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母が膣内粘膜におけるカンジダ・アルビカンスの付着／侵襲を制限し得ることを示唆する。カンジダ・アルビカンスの脱離は、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母により、フルコナゾールを用いる場合より早くなる。
【０１５０】
以下の表６は、２〜１３日目のＡＵＣ値（＝ラットの膣内粘膜におけるカンジダ・アルビカンスの存在の定量的なマーカー）を示す。
【０１５１】
【表７】
2015522059.tif 000008
【０１５２】
ＡＵＣ値の分析は、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母がカンジダ・アルビカンスによる感染後の治療的処置において投与される際、それぞれ２９０．５に対して１５０で、洗液に存在するカンジダ・アルビカンスの数がより小さい、ＡＵＣ値を有するＳｃ  Ｉ−３８５６酵母のより優れた効果を示す。
【０１５３】
治療的処置として投与されたＳｃ  Ｉ−３８５６酵母は、カンジダ・アルビカンスによる感染に対して、それぞれ１９９に対して１５５で、フルコナゾールにより引きおこされる効果より優れた効果を有する。
【０１５４】
もし、実験の異なる期間を、それぞれ２〜５日、５〜７日、及び７〜１３日に分けるなら、処置の最初の段階（２〜５日）において予防的処置としてのＳｃ  Ｉ−３８５６酵母の投与がカンジダ・アルビカンスの著しい放出を引き起こすことを観察する（図４を参照のこと）。
【０１５５】
それゆえ、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母が、予防的処置として投与される際、膣内粘膜へのカンジダ・アルビカンスの付着を抑制することは非常にもっともらしい。その際、わずかなカンジダ・アルビカンスが成長するのみである（５〜１３日）（図４を参照のこと）。
【０１５６】
カンジダ・アルビカンスによる感染直後の実験の最初の段階（２〜５日）において成長する、カンジダ・アルビカンスのＣＦＵのパーセンテージの算出は、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母による予防的処置においてＣＦＵの８８％を検出すること、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母による治療的処置においてＣＦＵの８２％を検出すること、及びフルコナゾールによる処置では、７３％であることを示す。
【０１５７】
これらの結果は、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母による処置が、カンジダ・アルビカンスの付着を予防するフルコナゾールにより得られる有効性より高い或いは同様の有効性を有することを示す。
【０１５８】
洗液における、マンノシド構造を備えるカンジダ・アルビカンスの抗原を定量化する（図６）。良好な相関関係を、クロム−寒天板上で成長するカンジダ・アルビカンス細胞の数（膣内洗液から得られた）と同じ洗液において測定される抗原のレベルとの間で観察する（図５）。
【０１５９】
生存可能なもの及び死んでいるもの、すべてのカンジダ・アルビカンス細胞を、カンジダ・アルビカンスの生細胞の増殖を許容する選択的な培地による従来の方法とは対照的に、同じ免疫検出の方法を用いて測定する。
【０１６０】
膣内洗液の細胞学的調査のため、合わせた膣内洗液からスライドを調製し、ＭＧＧ染色を実施する。
【０１６１】
膣内上皮細胞の外観、細菌及び酵母の存在、並びに炎症促進性の細胞の存在を観察により評価する（結果は示さない）。
【０１６２】
２日目に、対照グループを、炎症細胞の存在なしに、正常な膣内上皮細胞の存在により特徴付ける。カンジダ・アルビカンスにより感染したラットにおける主な違いは、カンジダ・アルビカンスによる感染によって引き起こされる炎症性の状態にあることを示す、非常に多くの多核好中球（ＰＮＮ）及びいくつかの好酸球の存在である。
【０１６３】
フルコナゾールによる処置は、炎症性浸潤を予防する。おそらく、処置によりカンジダ・アルビカンスの放出が増加されることに対応する、いくつかのカンジダ・アルビカンスの存在を観察する。
【０１６４】
カンジダ・アルビカンスによる感染後１２日目に、同様の観察を、２日目と関連する対照グループにおいて得る。カンジダ・アルビカンスにより感染したラットにおいて、カンジダ・アルビカンスが良好に株化し、炎症を引き起こすことを示す、非常に多くのマクロファージ及びいくつかの好中球の存在を観察する。フルコナゾールにより処理されたラットにおいて、カンジダ・アルビカンスを観察しないが、いくつかのマクロファージ及び好中球を観察する。フルコナゾールにより処置されたラットにおいて、カンジダ・アルビカンスの存在を観察するが、免疫細胞を発見しない（結果は示さない）。
【０１６５】
Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母により予防的に処置されたラットにおいて、カンジダ・アルビカンスによる感染後２日目に、マクロファージ、好中球、及び好酸球を観察するが、カンジダ・アルビカンスにより感染されたラットにおいて観察されるよりも低い密度である（結果は示さない）。
【０１６６】
Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母により治療的に処置されたラットにおいて、マクロファージ及び好酸球を何れも観察しないが、好中球の数の増加を示すのは、カンジダ・アルビカンスにより感染されたラットにおいて観察されたためである。
【０１６７】
カンジダ・アルビカンスにより感染され、フルコナゾール又はＳｃ  Ｉ−３８５６酵母  （予防的又は治療的処置として）を用いて処置されたラットにおいて、カンジダ・アルビカンスの存在を観察するが、カンジダ・アルビカンスにより感染され、何の処置もされていないラットにおいて、観察しないことは、膣内粘膜へのカンジダ・アルビカンスの付着の放出又は予防を示す処置の有効性を証明する。
【０１６８】
カンジダ・アルビカンスによる感染後１２日目に、２日目の観察と関連する対照グループにおける同様の観察を得る。カンジダ・アルビカンスにより感染されたラットにおいて、カンジダ・アルビカンスが良好に株化し、炎症を引き起こすことを示す、非常に多くのマクロファージ及びいくつかの好中球の存在を観察する。フルコナゾールにより処置されたラットにおいて、カンジダ・アルビカンスを観察しないが、いくつかのマクロファージ及び好中球を観察する。
【０１６９】
Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母により予防的に処置されたラットにおいて、マクロファージを観察しないが、好中球の存在を観察する。
【０１７０】
Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母により治療的に処置されたラットにおいて、マクロファージ及び好中球の存在を観察する。しかしながら、カンジダ・アルビカンスにより感染されたラットと比較して、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母の投与の結果、炎症の減少を示す、わずかなマクロファージを観察する（結果は示さない）。
【０１７１】
［結論］
出願人はメスのラットにおける膣カンジダ症の新しいモデルを開発した。膣内感染の最大の強度が、カンジダ・アルビカンスの投与後１２〜１３日目に観察される。フルコナゾールによる抗真菌性の（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ）処置を用いた陽性対照は、前記投与後１２日目、カンジダ・アルビカンスによる感染を完全に防ぐことを可能にし、特に感染の最初の６日の間、膣内腔において、カンジダ・アルビカンスの放出を増加させる。
【０１７２】
Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母を用いる予防的処置は、また、カンジダ・アルビカンスの投与後１２〜１３日目に、未処置のラットと比較して処置したラットの６０％より多く、膣内感染を低減させることができる強力な治療効果を示す。この予防的効果は、カンジダ・アルビカンスによる感染後最初の４日の間に起こる、膣内腔へのカンジダ・アルビカンスの急速な放出となる可能性を高くしている。
【０１７３】
予防的処置の有効性と比較して僅かに低い有効性でありながら、治療的処置も、また、有効である。
【０１７４】
フルコナゾールを用いる処置と比較して、Ｓｃ  Ｉ−３８５６酵母を用いる予防的処置は、膣カンジダ症を有するラットの膣内腔にカンジダ・アルビカンスのより急速な放出に導く。
【０１７５】
フルコナゾール又はＳｃ  Ｉ−３８５６酵母により、それぞれ処置されたラットの２つのグループにおいて、１２〜１３日目後のラットの膣内粘膜における生存可能なカンジダ・アルビカンスの大きな減少があるが、フルコナゾールにより処置されたものが僅かに優れる。この僅かに優れる減少がフルコナゾール分子の抗真菌性の（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ）効果となる可能性がある。
【図１】
2015522059.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2015522059.tif 000013
【図６】
2015522059.tif 000014
【国際調査報告】
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2015522059.tif 000016
2015522059.tif 000017
2015522059.tif 000018
2015522059.tif 000019
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