(57)【要約】本発明は、水、少なくとも１つの治療的有効成分、１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンＸ、ヒドロシリル化触媒、及び１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサン化合物Ｙを含む組成物を調製することを含む、ケラチン基質、粘膜、又は歯の治療的処置のための方法に関する。化合物Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つが、水相に懸濁化されたマイクロカプセル内に封入されていて、ケラチン基質、粘膜、又は歯上に被膜を形成するために化合物ＸとＹとの間のヒドロシリル化反応が起こるように、組成物が、好ましくは噴霧、発泡体、ブラシ、ペン又はローラーから選択されるガレヌス形態（galenic form）で適用される。本発明は、更に送達システム及び硬化シリコーンを含む被膜にまで及ぶ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケラチン基質、粘膜、又は歯の処置で使用するための組成物であって、当該組成物は、水、少なくとも１つの治療的有効成分、１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンＸ、ヒドロシリル化触媒、及び１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサン化合物Ｙを含み、化合物Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つが、水相に懸濁化されたマイクロカプセル内に封入されている、組成物。
【請求項２】
前記ケラチン基質、粘膜、又は歯上に被膜を形成するために化合物ＸとＹとの間のヒドロシリル化反応が起こるように、前記組成物が、ガレヌス形態（galenic form）で適用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ガレヌス形態が噴霧、発泡体、ブラシ、ペン、又はローラーから選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
化合物Ｘ及びＹが別個のカプセル化形態で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記マイクロカプセルの第１部分が前記化合物Ｘ及び前記触媒を含み、第２部分が前記化合物Ｘと任意に関連付けられる前記化合物Ｙを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ＳｉＨ／不飽和基のモル部が１〜２０の範囲である、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記オルガノポリシロキサンＸが、１分子当たり少なくとも２つのシロキサン単位を含み、当該シロキサン単位はそれぞれ独立して、平均式Ｒ２ＲｍＳｉＯ（３−ｍ）／２を有し、式中、各Ｒが独立して、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、各Ｒ２が一価アルケニル脂肪族基であり、ｍが０〜２の数である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記オルガノポリシロキサンＸが、平均式Ｒ２Ｒ２ＳｉＯ１／２、Ｒ２ＲＳｉＯ、及び／又はＲ２ＳｉＯ３／２の単位を含み、式中、各Ｒが独立して、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、各Ｒ２が一価アルケニル脂肪族基である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記オルガノポリシロキサンＸが、
ＣＨ２＝ＣＨ（Ｍｅ）２ＳｉＯ［Ｍｅ２ＳｉＯ］ｘ’Ｓｉ（Ｍｅ）２ＣＨ＝ＣＨ２、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−（Ｍｅ）２ＳｉＯ［Ｍｅ２ＳｉＯ］ｘ’Ｓｉ（Ｍｅ）２−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ２、又は
Ｍｅ３ＳｉＯ［（Ｍｅ）２ＳｉＯ］ｘ’［ＣＨ２＝ＣＨ（Ｍｅ）ＳｉＯ］ｘ’’ＳｉＭｅ３
として定義される平均式を有し、式中、Ｍｅがメチルであり、ｘ’≧０、及びｘ’’≧２である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記オルガノ水素シロキサン化合物Ｙが、平均式
（Ｒ３３ＳｉＯ１／２）ａ（Ｒ４２ＳｉＯ２／２）ｂ（Ｒ４ＨＳｉＯ２／２）ｃを有し、式中、
各Ｒ３が独立して、水素原子又はＲ４であり、
各Ｒ４が独立して、１〜１０個の炭素原子を有する一価ヒドロカルビルであり、
式中、ａ≧２、ｂ≧０、及びｃ≧２である、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記オルガノ水素シロキサンＹが、平均式（ＣＨ３）３ＳｉＯ［（ＣＨ３）２ＳｉＯ］ｂ［（ＣＨ３）ＨＳｉＯ］ｃＳｉ（ＣＨ３）３を有するジメチル、メチル水素ポリシロキサンであり、式中、ｂ≧０、及びｃ≧２である、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記ヒドロシリル化触媒が、被膜の総重量に対して１〜５００百万分率の濃度で存在する白金族金属である、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、分散体の総重量に基づいて０．００１〜２０重量パーセントの治療的有効成分を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記マイクロカプセルシェルがシリカを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記マイクロカプセルの前記シェルが、テトラアルコキシシランを含む前駆体から形成される、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記マイクロカプセルが、２０マイクロメートル未満のＤ（ｖ、０．５）に従った平均値平均粒径を有する、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物を含むケラチン基質、粘膜、又は歯の治療的処置のための送達システム。
【請求項１８】
組成物を含む被膜であって、当該組成物は、水、少なくとも１つの治療的有効成分、ヒドロシリル化触媒の存在下で１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンＸ及び１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサン化合物Ｙの反応から形成される硬化オルガノポリシロキサンを含み、化合物Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つが、水相に懸濁化されたマイクロカプセル内に封入されていて、ケラチン基質、粘膜、又は歯上に被膜を形成するために化合物ＸとＹとの間のヒドロシリル化反応が起こるように、化合物Ｘ及びＹを含む前記組成物が、ガレヌス形態で適用される、被膜。
【請求項１９】
ケラチン基質、粘膜、又は歯の治療的処置向けの薬剤を製造する方法であって、当該方法は、水、少なくとも１つの治療的有効成分、１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンＸ、ヒドロシリル化触媒、及び１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサン化合物Ｙを含む組成物を調製することを含み、化合物Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つが、水相に懸濁化されたマイクロカプセル内に封入されていて、前記ケラチン基質、粘膜、又は歯上に被膜を形成するために化合物ＸとＹとの間のヒドロシリル化反応が起こるように、前記組成物が、ガレヌス形態で適用される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般的に、水、少なくとも１つの治療的有効成分、１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンＸ、ヒドロシリル化触媒、及び１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサン化合物Ｙを含む組成物を調製することを含む、ケラチン基質、粘膜、又は歯の治療的処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲル組成物は、薬物又は他の有効成分を送達するのに使用され得ることが周知であり、ゲルは、ヒドロシリル化触媒の存在下で化合物Ｘ及びＹのヒドロシリル化反応から形成される。ゲル組成物は有効成分を更に含む。このようなゲルは、例えば米国特許第ＵＳ２０１０／０１８３５２５号で開示される。しかしながら、これらのゲル組成物は、時間における安定性を欠き、それらは長期保存能力なしに形成されると同時に使用されるべきである。結果的に、ケラチン基質、粘膜、又は歯の治療的処置のための改善された方法を開発する機会が残る。ケラチン基質は、皮膚唇外皮及び毛髪を含む。粘膜は、例えば頬又は鼻の膜である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、水、少なくとも１つの治療的有効成分、１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンＸ、ヒドロシリル化触媒、及び１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサン化合物Ｙを含む組成物を調製することを含む、ケラチン基質、粘膜、又は歯の治療的処置のための方法であり、化合物Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つが、水相に懸濁化されたマイクロカプセル内に封入されていて、ケラチン基質、粘膜、又は歯上に被膜を形成するために化合物ＸとＹとの間のヒドロシリル化反応が起こるように、組成物が、好適には噴霧、発泡体、ブラシ、ペン又はローラーから選択される、ガレヌス形態（galenic form）で適用される、方法を提供する。本発明はまた、水、少なくとも１つの治療的有効成分、１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンＸ、ヒドロシリル化触媒、及び１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサン化合物Ｙを含む組成物を調製することを含む、ケラチン基質、粘膜、又は歯の治療的処置向けの薬剤を製造する方法であり、化合物Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つが、水相に懸濁化されたマイクロカプセル内に封入されていて、ケラチン基質、粘膜、又は歯上に被膜を形成するために化合物ＸとＹとの間のヒドロシリル化反応が起こるように、前記組成物が、ガレヌス形態で適用される、方法を提供する。
【０００４】
本発明は更に、水、少なくとも１つの治療的有効成分、１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンＸ、ヒドロシリル化触媒、及び１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサン化合物Ｙを含む組成物を含む、ケラチン基質、粘膜、又は歯の治療的処置のための送達システムであり、化合物Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つが、水相に懸濁化されたマイクロカプセル内に封入されていて、ケラチン基質、粘膜、又は歯上に被膜を形成するために化合物ＸとＹとの間のヒドロシリル化反応が起こるように、組成物が、好適には噴霧、発泡体、ブラシ、ペン又はローラーから選択される、ガレヌス形態で適用される、送達システムを提供する。
【０００５】
本発明はまた、水、少なくとも１つの治療的有効成分、ヒドロシリル化触媒の存在下で１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンＸ及び１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサン化合物Ｙの反応から形成される硬化オルガノポリシロキサンを含む組成物を含む被膜であり、化合物Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つが、水相に懸濁化されたマイクロカプセル内に封入されていて、ケラチン基質、粘膜、又は歯上に被膜を形成するために化合物ＸとＹとの間のヒドロシリル化反応が起こるように、化合物Ｘ及びＹを含む組成物が、ガレヌス形態で適用される、被膜を提供する。
【０００６】
ガレヌス製剤は、それらの吸収を最適化するために薬を調製及び調合する原理に対処する。現在、ガレヌス製剤は、医薬製剤の一部である。薬の医薬製剤は、薬物の薬物動態、薬カ学、及び安全プロフィールに影響を与えるガレヌス形態は、薬物を構成するために有効成分及び賦形剤（不活性物質）が配置される個々の形態を示す。それは、患者によって使用されるであろうような薬物の最終物理的側面に対応する。好ましくは、ガレヌス形態は噴霧、発泡体、ブラシ、ペン又はローラーから選択される。これらの形態は、ケラチン基質、粘膜、又は歯を治療的に処置するのに良く適応している。被膜は好ましくは、付着性及び／又は粘着性があり、すなわち、処置される表面上に連続性被膜として共に留まる。
【０００７】
本発明は、多くのゲルベースの組成物に比べて改善された保存安定性を有する組成物を提供する。薬物適用において、長期間の保存安定性が所望される。例えば、最大６ヶ月又は３年を超える保存安定性が所望される。本発明に従った送達システムは、これらの長期間及びさらにより長く安定し得る。マイクロカプセル中の少なくとも１つの成分Ｘ及びＹの存在は、ケラチン基質、粘膜、又は歯上への組成物の適用時間まで硬化反応を遅延することを可能にする。その上、噴霧、ローラーブラシ、ペン、又は発泡体の形態での適用は、例えば、届き難い体の場所の皮膚病によって侵された表面を処置することができる。
【０００８】
方法及び送達システムは、噴霧、発泡体、ブラシ、ペン、ローラー、及び同様のもの等の手による更なる適用が必要でない適用方法を使用する、一部分室温硬化可能懸濁液（one part room temperature curable suspensions）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
システムは、ポンプ噴霧又はエアロゾル噴霧等の噴霧の形態で送達され得るか、又はそれは発泡体、ブラシ、ペンとして若しくはローラーによって送達され得る。好ましくは、それは噴霧として送達される。これは、届き難い体の場所を処置するのに使用され得る、損傷した表面が治るように処置するのに特に適切な方法である。
【００１０】
処置される表面上の被膜としての組成物の送達は、選ばれた形式、すなわち、噴霧発泡体若しくはローラーによって、又は早期反応を防止するマイクロカプセル中に存在する反応成分のうちの少なくとも１つの選択によって可能になる。発明者は、保存中にマイクロカプセル中で何らかの反応が起こり得、この反応が部分的に重合した成分を形成し、この成分が、組成物を処置される表面に適用する間にマイクロカプセルが破裂するとき更に架橋すると考える。
【００１１】
組成物は、経時的に、最大約４５℃の温度で安定であり得、処置される表面に付着するシリコーンポリマー被膜を形成するのに有効であり続ける。組成物が、担体、例えば、ケラチン物質の上に被膜の形態で広がるとき、マイクロカプセルが適用の圧力及びまた堆積した被膜の脱水の影響により破断し、化合物Ｘ及びＹが次いで、一緒に反応して被膜を形成する触媒の存在下で密着するようになる。
【００１２】
好ましくは、触媒は、該カプセル化化合物Ｘ又は化合物Ｙ中に存在し、マイクロカプセルは水相の懸濁液中にある。
【００１３】
好ましくは、化合物Ｘ及びＹは、別個のカプセル化形態で存在する。
【００１４】
これは、最終架橋反応が適用時のみに起こることを確実にするのに特に適している。
【００１５】
好ましい実施形態において、組成物は、化合物Ｘを含むマイクロカプセルの第１の集団及び化合物Ｙを含むマイクロカプセルの第２の集団を含み、触媒が、マイクロカプセルの集団の一方、好ましくは化合物Ｘを含むマイクロカプセル中に存在する。
【００１６】
好ましくは、マイクロカプセルの第１部分が化合物Ｘ及び触媒を含み、第２部分が化合物Ｘと任意に関連付けられる化合物Ｙを含む。
【００１７】
好ましくは、ＳｉＨ／不飽和基のモル部は、１〜２０、より好ましくは３〜１０の範囲である。これらの比率は、薄い被膜としての硬化を促進する傾向があり、分散体における十分な保存安定性を提供する。
【００１８】
好ましい実施形態において、オルガノポリシロキサンＸは、１分子当たり少なくとも２つのシロキサン単位を含み、当該シロキサン単位はそれぞれ独立して、平均式Ｒ２ＲｍＳｉＯ（３−ｍ）／２を有し、式中、各Ｒが独立して、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、各Ｒ２が一価アルケニル脂肪族基であり、ｍが０〜２の数である。
【００１９】
好ましくは、オルガノポリシロキサンＸは、平均式Ｒ２Ｒ２ＳｉＯ１／２、Ｒ２ＲＳｉＯ、及び／又はＲ２ＳｉＯ３／２の単位を含み、式中、各Ｒが独立して、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、各Ｒ２が一価アルケニル脂肪族基である。
【００２０】
好ましくは、オルガノポリシロキサンＸは、
ＣＨ２＝ＣＨ（Ｍｅ）２ＳｉＯ［Ｍｅ２ＳｉＯ］ｘ’Ｓｉ（Ｍｅ）２ＣＨ＝ＣＨ２、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−（Ｍｅ）２ＳｉＯ［Ｍｅ２ＳｉＯ］ｘ’Ｓｉ（Ｍｅ）２−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ２、又は
Ｍｅ３ＳｉＯ［（Ｍｅ）２ＳｉＯ］ｘ’［ＣＨ２＝ＣＨ（Ｍｅ）ＳｉＯ］ｘ’’ＳｉＭｅ３
として定義される平均式を有し、式中、Ｍｅがメチルであり、ｘ’≧０、及びｘ’’≧２である。
【００２１】
好ましい実施形態において、オルガノ水素シロキサン化合物Ｙは、平均式（Ｒ３３ＳｉＯ１／２）ａ（Ｒ４２ＳｉＯ２／２）ｂ（Ｒ４ＨＳｉＯ２／２）ｃを有し、式中、
各Ｒ３が独立して、水素原子又はＲ４であり、
各Ｒ４が独立して、１〜１０個の炭素原子を有する一価ヒドロカルビルであり、ａ≧２、ｂ≧０、及びｃ≧２である。
【００２２】
好ましくは、オルガノ水素シロキサンＹは、平均式（ＣＨ３）３ＳｉＯ［（ＣＨ３）２ＳｉＯ］ｂ［（ＣＨ３）ＨＳｉＯ］ｃＳｉ（ＣＨ３）３を有するジメチル、メチル水素ポリシロキサンであり、式中、ｂ≧０、及びｃ≧２である。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態に従って、ヒドロシリル化触媒は、被膜の総重量に対して１〜５００百万分率の濃度で存在する白金族金属である。
【００２４】
好ましくは、組成物は、分散体の総重量に基づいて０．００１〜２０重量パーセントの治療的有効成分を含む。
【００２５】
好ましくは、マイクロカプセルシェルは、シリカを含む。
【００２６】
好ましくは、マイクロカプセルのシェルは、テトラアルコキシシランを含む前駆体から形成される。
【００２７】
好ましくは、マイクロカプセルは、２０マイクロメートル未満のＤ（ｖ，０．５）に従った平均値平均粒径を有する。
【００２８】
特定の理論に縛られることを意図しないが、オルガノポリシロキサンＸ及びオルガノ水素シロキサンＹの量は、部分反応を促進し、より効率的な全体的な硬化を促進すると考えられる。少量のヒドロシリル化触媒は、第２の集団のカプセル化粒子に浸透し得、オルガノポリシロキサンＸとオルガノ水素シロキサンＹとの間のいくつかの反応を触媒し得ることが理論付けられている。
【００２９】
分散体は、水と、水中に分散した複数のカプセル化粒子と、を含む。カプセル化粒子が水中に分散した固体と記載される場合には、分散体は、更に、ゾル、懸濁液、ゲル、又はコロイド溶液として定義され得る。コロイド溶液は、連続相に分散した１００ナノメートル未満のサイズの粒子を含む傾向がある。カプセル化粒子が液体と記載される場合には、分散体は、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルション、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルション、水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）エマルション、イオン性又は非イオン性エマルション、アニオン性、カチオン性、又は両性エマルション、マイクロエマルション、ミニエマルション、多重エマルション、人工エマルション、及び同様のもの等のエマルションとして更に定義され得る。
【００３０】
分散体の水は、水道水、井戸水、精製水、脱イオン水、及びこれらの組み合わせであってもよく、分散体のタイプに応じて様々な量で分散体中に存在してもよい。水は連続相であってもよく、複数のカプセル化粒子は分散相であってもよい。種々の実施形態において、水は、分散体１００重量部当たり１〜９９、５〜９５、１０〜９０、１５〜８５、２０〜８０、２５〜７５、３０〜７０、３５〜６５、４０〜６０、４５〜５５、５〜７０、１０〜７０、２０〜７０、３０〜７０、４０〜７０、５０〜７０、若しくは６０〜７０重量部、又は約５０重量部の量で存在する。あるいは、水は、複数のカプセル化粒子と活性剤とを含む分散体の残部として存在する。
【００３１】
１つ以上の補助溶媒が水と組み合わされてもよいことも意図される。補助的な溶媒は、親水性及び極性であってもよく、アルコール、ＯＨ基を有する溶媒、エーテル、エステル等を挙げることができる。更に、水は、１つ以上の薬物送達促進剤（プロピレングリコール及びペンチレングリコール等）、閉鎖剤（ペトロラタム及び鉱物油等）、若しくはこれら添加剤のいずれか、界面活性剤、又は以下により詳細に説明される他の成分と組み合わされてもよい。
【００３２】
オルガノポリシロキサンＸ−１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基
オルガノポリシロキサンは、独立して（Ｒ３ＳｉＯ１／２）、（Ｒ２ＳｉＯ２／２）、（（ＲＳｉＯ３／２）、又は（ＳｉＯ４／２）シロキシ単位から選択されるシロキシ単位を含むポリマーであり、式中、Ｒは炭化水素基であり得る。これらのシロキシ単位は、様々な様式で組み合わされて、環状、直鎖状、又は分枝状構造を形成することができる。得られるポリマー構造の化学及び物理的特性は、異なり得る。例えば、オルガノポリシロキサンは、揮発性流体、低粘度流体、高粘度流体／ガム、エラストマー、ゴム、又は樹脂であり得る。
【００３３】
（ａ）１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有する第１のオルガノポリシロキサンは、式Ｒ２ＲｍＳｉＯ（３−ｍ）／２により表される少なくとも２つのシロキシ単位を含む任意のオルガノポリシロキサン、又はオルガノポリシロキサンの混合物から選択され得、式中、Ｒは、独立して、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、各Ｒ２は、例えば２〜１２個の炭素原子を有する一価のアルケニル基であり、ｍは０〜２の数である。（ａ）１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有する第１のオルガノポリシロキサンの、Ｒ２アルケニル基は、ビニル、アリル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、６−ヘプテニル、７−オクテニル、８−ノネニル、９−デセニル、１０−ウンデセニル、４，７−オクタジエニル、５，８−ノナジエニル、５，９−デカジエニル、６、１１−ドデカジエニル、及び４，８−ノナジエニルに代表される。Ｒ２アルケニル基は、オルガノポリシロキサンの任意のモノ、ジ、又はトリシロキシ単位上に存在してもよく、例えば、（Ｒ２Ｒ２ＳｉＯ１／２）、（Ｒ２ＲＳｉＯ２／２）、又は（Ｒ２ＳｉＯ３／２）上に存在してもよく、並びにＲ２置換基を有しない他のシロキシ単位、例えば、（Ｒ３ＳｉＯ１／２）、（Ｒ２ＳｉＯ２／２）、（ＲＳｉＯ３／２）、又は（ＳｉＯ４／２）シロキシ単位との組み合わせ上に存在していてもよく、式中、Ｒは１〜２０個の炭素を有する炭化水素、あるいは１〜１２個の炭素を有するアルキル基、あるいは１〜６個の炭素を有するアルキル基、あるいはメチルであるが、ただし、オルガノポリシロキサンには少なくとも２つのＲ２置換基が存在することを条件とする。１〜２０個の炭素原子を有する一価炭化水素基Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、及びデシル等のアルキル基、シクロヘキシル等の脂環式基、フェニル、トリル、及びキシリル等のアリール基、並びにベンジル及びフェニルエチル等のアラルキル基に代表される。
【００３４】
（ａ）１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有する第１のオルガノポリシロキサンとして好適なオルガノポリシロキサンの代表的な非限定的例としては、平均式：（Ｒ２Ｒ２ＳｉＯ１／２）ｖ（Ｒ２ＳｉＯ２／２）ｘ、（Ｒ２Ｒ２ＳｉＯ１／２）ｖ（Ｒ２ＳｉＯ２／２）ｘ（Ｒ２ＲＳｉＯ２／２）ｙ、（Ｒ２Ｒ２ＳｉＯ１／２）ｖ（Ｒ２ＳｉＯ２／２）ｘ（ＲＳｉＯ３／２）ｚ、（Ｒ２Ｒ２ＳｉＯ１／２）ｖ（Ｒ２ＳｉＯ２／２）ｘ（ＲＳｉＯ３／２）ｚ（ＳｉＯ４／２）ｗ、（Ｒ２Ｒ２ＳｉＯ１／２）ｖ（ＳｉＯ２）ｗ（Ｒ２ＳｉＯ）ｘ、（Ｒ３ＳｉＯ１／２）ｖ（Ｒ２ＳｉＯ）ｘ（Ｒ２ＲＳｉＯ２／２）ｙ、（Ｒ３ＳｉＯ１／２）ｖ（Ｒ２ＳｉＯ）ｘ（Ｒ２ＲＳｉＯ）ｙ、（Ｒ３ＳｉＯ１／２）ｖ（Ｒ２ＳｉＯ）ｘ（Ｒ２ＲＳｉＯ）ｙ（ＲＳｉＯ３／２）ｚ、（Ｒ３ＳｉＯ１／２）ｖ（Ｒ２ＳｉＯ）ｘ（Ｒ２ＲＳｉＯ）ｙ（ＳｉＯ２）ｗ、（Ｒ３ＳｉＯ１／２）ｖ（Ｒ２ＳｉＯ）ｘ（Ｒ２ＲＳｉＯ）ｙ（ＳｉＯ２）ｗ（ＲＳｉＯ３／２）ｚ、及び／又は（Ｒ３ＳｉＯ１／２）ｖ（Ｒ２ＳｉＯ）ｘ（Ｒ２ＳｉＯ３／２）ｚを有するものが挙げられ、式中、ｖ≧２、ｗ≧０、ｘ≧０、ｙ≧２、及びｚは≦０であり、式中、Ｒ及びＲ２は上述した通りである。
【００３５】
（ａ）第１のオルガノポリシロキサンは、前述のオルガノポリシロキサンのいずれかの混合物であってもよく、又は混合物を含んでもよい。（ａ）第１のオルガノポリシロキサンの分子量は様々であってよく、限定されるものではない。しかしながら、分子量が大きくなりすぎると、又は（ａ）第１のオルガノポリシロキサンが固体の場合、（ａ）第１のオルガノポリシロキサンを取り扱う又はカプセル化粒子に組み込むのが困難となり得る。したがって、好適な溶媒又はより粘性の低いシリコーン流体等の低分子量流体で（ａ）第１のオルガノポリシロキサンを希釈するのが望ましい場合がある。（ａ）第１のオルガノポリシロキサン又は低分子量流体中の（ａ）第１のオルガノポリシロキサン分散体の粘度は、２５℃で測定した場合、１〜１０，０００ｍＰａ・ｓ、あるいは、５０〜１０００ｍＰａ・ｓ、あるいは、１００〜１０００ｍＰａ・ｓで様々であってもよい。
【００３６】
様々な実施形態において（ａ）第１のオルガノポリシロキサンは、トリメチルシロキシ末端ポリジメチルシロキサン−ポリメチルビニルシロキサンコポリマー、ビニルジメチルシロキシ末端ポリジメチルシロキサン−ポリメチルビニルシロキサンコポリマー、トリメチルシロキシ末端ポリジメチルシロキサン−ポリメチルヘキセニルシロキサンコポリマー、ヘキセニルジメチルシロキシ末端ポリジメチルシロキサン−ポリメチルヘキセニルシロキサンコポリマー、トリメチルシロキシ末端ポリメチルビニルシロキサンポリマー、トリメチルシロキシ末端ポリメチルヘキセニルシロキサンポリマー、ビニルジメチルシロキシ末端ポリジメチルシロキサンポリマー、及びヘキセニルジメチルシロキシ末端ポリジメチルシロキサンポリマーからなる群から選択され、それぞれ、１０〜３００の重合度を有し、あるいは２５℃にて１０〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。
【００３７】
あるいは、（ａ）第１のオルガノポリシロキサンは、平均式：ＣＨ２＝ＣＨ（Ｍｅ）２ＳｉＯ［Ｍｅ２ＳｉＯ］ｘ’Ｓｉ（Ｍｅ）２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−（Ｍｅ）２ＳｉＯ［Ｍｅ２ＳｉＯ］ｘ’Ｓｉ（Ｍｅ）２−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ２、又はＭｅ３ＳｉＯ［（Ｍｅ）２ＳｉＯ］ｘ’［ＣＨ２＝ＣＨ（Ｍｅ）ＳｉＯ］ｘ’’ＳｉＭｅ３を有するもの等のビニル官能性末端ブロックポリジメチルシロキサン（ビニルシロキサン）又はヘキセニル官能性末端ブロックポリジメチルシロキサン（へキセニルシロキサン）から選択することができ、式中、Ｍｅはメチルであり、ｘ’≧０、あるいはｘは０〜２００であり、あるいはｘは１０〜１５０であり、ｘ’’≧２、あるいはｘ’’は２〜５０であり、あるいはｘ’’は２〜１０である。
【００３８】
ビニル又はヘキセニル官能性ポリジメチルシロキサンが使用されてもよく、非限定的な例としては、ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）流体、ＳＦＤ  １２８、ＤＣ４−２７６４、ＤＣ２−７８９１、ＤＣ２−７７５４、ＤＣ２−７８９１、及びＤＣ  ２−７４６３、ＳＦＤ−１１７、ＳＦＤ−１１９、ＳＦＤ  １２０、ＳＦＤ  １２９、ＤＣ  ５−８７０９、ＬＶ、２−７０３８、ＤＣ  ２−７８９２、２−７２８７、２−７４６３、並びにジへキセニル末端ＤＣ７６９２、ＤＣ７６９７（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ））が挙げられる。
【００３９】
ヒドロシリル化触媒
ヒドロシリル化触媒は、白金、ロジウム、イリジウム、パラジウム、及び／又はルテニウムから選択される任意の好適なＶＩＩＩ族金属化合物系触媒であり得る。本開示で有用な触媒を含むＶＩＩＩ族金属は、例えば、ヒドロシリル化反応においてケイ素結合水素原子とケイ素原子結合不飽和炭化水素基との反応を触媒することで知られるいずれのものであってもよい。本開示で使用するのに好ましいＶＩＩＩ族金属は、白金系触媒である。いくつかの好ましい白金系触媒としては、白金金属、白金化合物、及び白金錯体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
好適な（ｂ）ヒドロシリル化触媒の非限定的な例は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第２，８２３，２１８号（一般に「スパイヤー（Speier）触媒」と呼ばれる）及び米国特許第３，９２３，７０５号に記載されている。（ｂ）ヒドロシリル化触媒は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許第３，７１５，３３４号及び同第３，８１４，７３０号に記載されている「カーステッド（Karstedt）触媒」であってもよい。カーステッド触媒は、典型的にはトルエン等の溶媒中に約１重量％の白金を含む、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体である。あるいは、（ｂ）ヒドロシリル化触媒は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第３，４１９，５９３号に記載の、塩化白金酸と、末端脂肪族不飽和を含む有機ケイ素化合物と、を含んでもよく、又はこれらの反応生成物であってもよい。あるいは、（ｂ）ヒドロシリル化触媒は、同様に参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１７５，３２５号に記載のように、塩化白金とジビニルテトラメチルジシロキサンとの中和錯体を含んでもよい。
【００４１】
好ましくは、ヒドロシリル化触媒は、水の蒸発後、被膜の総重量に対して１〜５００百万分率の濃度で存在する白金族金属である。
【００４２】
オルガノ水素シロキサンＹ
オルガノ水素シロキサンは、シロキシ単位を含む少なくとも１つのＳｉＨを有するオルガノポリシロキサンであり、即ち、オルガノポリシロキサンの少なくとも１つのシロキシ単位は、式（Ｒ２ＨＳｉＯ１／２）、（ＲＨＳｉＯ２／２）、又は（ＨＳｉＯ３／２）を有する。１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサンＹは、特に限定されず、ケイ素結合水素原子（ＳｉＨ）を含む任意のオルガノポリシロキサンを含み得る。したがって、オルガノ水素シロキサンは、（Ｒ３ＳｉＯ１／２）、（Ｒ２ＳｉＯ２／２）、（ＲＳｉＯ３／２）、（Ｒ２ＨＳｉＯ１／２）、（ＲＨＳｉＯ２／２）、（ＨＳｉＯ３／２）又は（ＳｉＯ４／２）のシロキシ単位の任意の数を含んでいてもよいが、ただし、１分子中に平均して少なくとも２つのＳｉＨシロキシ単位が存在することを条件とする。オルガノ水素シロキサンは、単一直鎖状又は分枝状のオルガノ水素シロキサンを含むか若しくはそれであり得るか、又は、構造、粘度、平均分子量、シロキサン単位、及び／又は配列の少なくとも１つが異なる２つ以上の直鎖状又は分枝状のオルガノ水素シロキサンを含む組み合わせを含むか若しくはそれであり得る。特に限定されないが、（ｃ）オルガノ水素シロキサンの粘度は、２５℃で測定した場合に、３〜１０，０００ｍＰａ・ｓ、あるいは３〜１，０００ｍＰａ・ｓ、あるいは１０〜５００ｍＰａ・ｓであってもよい。オルガノ水素シロキサンは、したがって室温では液体である。
【００４３】
オルガノ水素シロキサンに存在するＳｉＨ単位の量は様々であってもよいが、ただし、１分子当たり少なくとも２つのＳｉＨ単位が存在することを条件とする。オルガノ水素シロキサンに存在するＳｉＨ単位の量は、本明細書において、オルガノ水素シロキサンにおける水素の重量パーセントである％ＳｉＨとして表される。％ＳｉＨは、０．０１〜１０％、あるいは０．１〜５％、あるいは０．５〜２％で様々であってもよい。
【００４４】
様々な実施形態において、オルガノ水素シロキサンは、平均式、（Ｒ３３ＳｉＯ１／２）ａ（Ｒ４２ＳｉＯ２／２）ｂ（Ｒ４ＨＳｉＯ２／２）ｃを有し、式中、Ｒ３が水素又はＲ４であり、Ｒ４が１〜１０個の炭素原子を有する一価炭化水素基であり、ａ≧２、ｂ≧０、あるいはｂ＝１〜５００、あるいはｂ＝１〜２００、ｃ≧２、あるいはｃ＝２〜２００、あるいはｃ＝２〜１００である。Ｒ４は、置換又は非置換の脂肪族又は芳香族ヒドロカルビルであってよい。一価の非置換脂肪族ヒドロカルビルは、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、オクチル、ウンデシル、及びオクタデシル等のアルキル基、並びにシクロヘキシル等のシクロアルキル基に代表されるが、これらに限定されない。一価の置換脂肪族ヒドロカルビルは、クロロメチル、３−クロロプロピル、及び３，３，３−トリフルオロプロピル等のハロゲン化アルキル基に代表されるが、これらに限定されない。芳香族炭化水素基は、フェニル、トリル、キシリル、ベンジル、スチリル、及び２−フェニルエチルに代表されるが、これらに限定されない。
【００４５】
他の実施形態において、オルガノ水素シロキサンは、追加のシロキシ単位を含んでいてもよく、平均式（Ｒ３３ＳｉＯ１／２）ａ（Ｒ４２ＳｉＯ２／２）ｂ（Ｒ４ＨＳｉＯ２／２）ｃ（Ｒ４ＳｉＯ３／２）ｄ，（Ｒ３３ＳｉＯ１／２）ａ（Ｒ４２ＳｉＯ２／２）ｂ（Ｒ４ＨＳｉＯ２／２）ｃ（ＳｉＯ４／２）ｄ，（Ｒ３３ＳｉＯ１／２）ａ（Ｒ４２ＳｉＯ２／２）ｂ（Ｒ４ＨＳｉＯ２／２）ｃ（ＳｉＯ４／２）ｄ（Ｒ４ＳｉＯ３／２）ｅを有していてもよく、又は、これらの任意の混合物であり得、式中、各Ｒ３が独立して、水素原子又はＲ４であり、各Ｒ４が独立して、例えば１〜１０個の炭素原子を有する一価ヒドロカルビルであり、ａ≧２、ｂ≧０、ｃ≧２、ｄ≧０、及びｅ≧０である。別の実施形態では、（ｃ）オルガノ水素シロキサンは、平均式：（ＣＨ３）３ＳｉＯ［（ＣＨ３）２ＳｉＯ］ｂ［（ＣＨ３）ＨＳｉＯ］ｃＳｉ（ＣＨ３）３［式中、ｂ≧０、あるいはｂ＝１〜２００、あるいはｂ＝１〜１００、及びｃ≧２、あるいはｃ＝２〜１００、あるいはｃ＝２〜５０である］を有するジメチル、メチル水素ポリシロキサンから選択される。
【００４６】
活性剤
再び治療的有効成分又は活性剤を参照すると、用語「活性剤」は特に限定するものではないが、治療薬等のような薬学的活性剤を意味し得る。活性剤は、親水性でも親油性でもあり得、親水性薬物又は親油性薬物として更に定義され得る。一実施形態において、活性剤は更に、薬、医薬品、又は薬剤として定義され、医療診断、治療法、薬物療法、又は疾病予防で使用することが意図されるあらゆる化学物質を含むことができる。あるいは、活性剤は更に、経皮的に皮膚（例えば、哺乳類又は人間の皮膚）に投与することができる薬物として定義される。しかしながら、活性剤はこれら用途に限定されないことを理解されたい。様々な実施形態において、活性剤は、抗ニキビ剤、抗生物質、防腐剤、抗真菌薬、抗菌薬、抗菌剤、殺生物剤、抗炎症薬、収斂剤、ホルモン剤、抗がん剤、禁煙組成物、心臓血管剤、ヒスタミン遮断薬、気管支拡張剤、鎮痛剤、抗不整脈薬、抗ヒスタミン剤、α−Ｉ遮断剤、β遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、凝集防止剤、鎮痛剤、精神安定剤、抗けいれん薬、凝固阻止剤、ビタミン、老化防止剤、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療薬、抗脂肪沈着剤、タンパク質分解酵素、治癒因子、細胞成長栄養素、ペプチド、抗乾癬剤、ステロイド、コルチコステロイド等から選択される。好適な活性剤の具体的な非限定的な例としては、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、マクロライド、エピネフリン、アンフェタミン、アスピリン、アセトアミノフェン、バルビツレート、カテコールアミン、ベンゾジアゼピン、チオペンタール、コデイン、モルヒネ、プロカイン、リドカイン、ベンゾカイン、スルホンアミド、チコナゾール（ticonazole）、ペルブテロール（perbuterol）、フロサミド（furosamide）、プラゾシン、プロスタグランジン、サルブタモール、インドメチカン（indomethicane）、ジクロフェナク、グラフェニン、ジピリダモール、テオフィリン及びレチノールが挙げられる。一実施形態において、活性剤は、コールタール、タザロテン（tazarotene）、カルシポトリエン、カルシポトリオール、カルシポトリオール一水和物、カルシニューリン（calicineurin）阻害剤、ベタメタゾン、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ピメクロリムス、プロピオン酸クロベタゾール、グリチルレチン酸、ピリチオン亜鉛、硝酸ミコナゾール、酸化亜鉛、白色ワセリン、アリトレチノイン、リアロゾール、ビモシアモース（bimosiamose）、ヒドロコルチゾン、クロベタゾール、トリアムシノロン、フルオシノニド、モメタゾン、デソニド、アルクロメタゾン、ジフロラゾン、アムシノニド、ピメクロリムス、タクロリムス、フオレート（fuorate）、メトロニダゾール、テトラサイクリン、カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート（ステロイド）、シクロスポリン（ステロイド）ＴＮＦ阻害剤、経口キナーゼ阻害剤、ヤヌスキナーゼ阻害剤、トファシチニブ、及びそれらの組み合わせの郡から選択される。
【００４７】
様々な実施形態において、活性剤は、以下のうちの１つ以上である：スコポラミン、ニトログリセリン、クロニジン、エストラジオール、フェンタニール、ニコチン、ハビトロール、テストステロン、リドカイン、エピネフィリン、イオントカイン（iontocaine）、ノルエチンドロン（norethidrone）、エチニルエストラジオール、ノルエルゲストロミン、レボノルゲストレル、オキシブチニン、テトラカイン、フェンタニールＨＣｌ、メチルフェニデート、セレギリン、ロチゴチン、リバスチグミン、センテラアジアティカ、レタパムリン、アレファセプト、ベンザマイシン（benzamycin）、エリスロマイシン、過酸化ベンゾイル、Ａ型ボツリヌス毒素、セファゾリン、デキストロースｕｓｐ、グルコン酸クロルヘキシジン、リン酸クリンダマイシン、ポドフィロックス（pokofilox）、デソニド、アダパレン（adapalene）ゲル、ジリスロマイシン（dynabac）、エリデル、酢酸ノルエチンドロン、ケトコナゾール、アゼライン酸、スルファセタミドナトリウム（sodium sulfacet amide）、テルビナフィン塩酸塩、β吉草酸ベタメタゾン、ブテナフィンＨＣｌ、ミノキシジル、タクロリムス、ベカプレルミン、トレチノイン、ウステキヌマブ、チゲサイクリン、テラバンシン、レボセチリジン二塩酸塩（levocetirizine dihydrochloride）、ナイアシンアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、塩化銀、パンテノール、クロトリマゾール、ビタミンＡ、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３誘導体、サリチル酸、及び／又はデクスパンテノール。別の実施形態では、活性剤は、カフェイン、リドカイン、及びこれらの組み合わせから選択される。活性剤が、リドカイン、ナイアシンアミド、イブプロフェン、塩化銀、カフェイン、及びこれらの組み合わせから選択され得ることも意図される。活性剤は、架橋シリコーンの被膜の中及び上に広がる固形粒子の形態であり得る。例えば、それはＡｇ、Ｃｕ、又はＡｕ粒子の形態の抗菌剤であり得る。
【００４８】
好ましくは、組成物は、分散体の総重量に基づいて０．００１〜２０重量パーセントの治療的有効成分を含む。
【００４９】
マイクロカプセル
オルガノポリシロキサンＸ又はＹのうちの少なくとも１つは、マイクロカプセル内に封入されている。それは、ポリマーシェルマイクロカプセル内にシステムの成分のうちの１つをカプセル化することで知られている。
【００５０】
しかしながら、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリグルコリド（polyglucolide）、３−ヒドロキシ酪酸のポリマー、塩化ビニル／酢酸ビニルコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ポリアルキレンアジピン酸塩、及びポリエステルポリオール等の特定のポリマーは、組成物を４０℃を超える温度で保存する間、あまり有利ではないことが判明している。実際に、これらの高温で、特に４５℃で２ヶ月を超えて保存する間、ポリマーカプセルは、部分的に封止能力を失い、システムの成分の一部は、カプセルから漏れ出て、それ故、組成物の真コアと接触する時に反応し得る。組成物は、その後、もはや良好な保存安定特性を示さず、これらの条件下では、シリコーン成分のシステムが、その使用及びケラチン物質へのその適用の前に、組成物内で早期架橋によって反応し始める。組成物内で既に反応が開始しているので、カプセルの破裂の間の成分の接触の間に、このような組成物は、被膜を形成するためのその最良の能力を示さない。本発明の目的は、それ故、システムのシリコーン成分を含むカプセルの保存安定性を改善することである。発明者は、シリカを含むシェルを有するカプセルの使用が、そのシリコーン成分の反応性を損なうことなく４５℃前後の温度で保存する間、組成物の安定性を効果的に改善することを可能にしたことを発見している。
【００５１】
一般的に、シリカを含むマイクロカプセルシェルを調製するために使用される２つの工程がある。第１の技術は、油相でシリカ前駆体を混合した後、シリカ前駆体のインサイチュ（in situ）重合を使用する（ゾル−ゲル工程としても周知である）。インサイチュ重合工程の代表的で非限定的な例は、米国特許第ＵＳ  ６１５９４５３号、同第ＵＳ  ６２３８６５０号、同第ＵＳ  ６３０３１４９号及び国際公開第ＷＯ  ２００５／００９６０４号の文書に記載されている。第２の技術は、シリカ前駆体の重合がエマルション重合工程を介して実施されるエクスサイチュ（ex situ）工程を使用する。エクスサイチュ重合工程の代表的で非限定的な例は、国際公開第ＷＯ  ０３／０６６２０９号の出願に記載されている。このようなエクスサイチュ工程は、良好な保存能力を伴うマイクロカプセルを形成することを可能し、それ故、好ましい。シェルは、一般的には、持続性があるが、ある時点で持続性がなくなり得る。シェルは、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）（慣例上「シリカ」として周知）又はオルガノ変性シリカ（慣例上オモシル（Ormosils）として周知）又はシリカハイブリッド等のシリカを含む。オルガノ変性シリカ及び／又はシリカハイブリッドの好適な例としては、一般式：［ＲＳｉ１．７５Ｏ３］ｎ又は［Ｒ２Ｓｉ２Ｏ３］ｎを有する化合物が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒは有機基であり、ｎは少なくとも１の数である。一実施形態において、シリカは、シリカ（ＳｉＯ２）及びＣ２Ｈ５ＯＨを形成するために、テトラアルコキシシラン、例えばオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）及び水、の加水分解／縮合反応から形成される。
【００５２】
一実施形態において複数のカプセル化粒子は、次の工程を含む方法を用いて調製される。
Ｉ）（ａ）オルガノポリシロキサン、（ｂ）ヒドロシリル化触媒、オルガノ水素シロキサンを含む油相を形成し、この油相をカチオン性又は両性界面活性剤を含む水相（例えば、溶液）と組み合わせ、水中油型エマルションを形成する工程、
ＩＩ）水反応性ケイ素化合物を水中油型エマルションに添加する工程であって、水反応性ケイ素化合物は、例えば、テトラアルコキシシランを含む工程、及び
ＩＩＩ）水反応性ケイ素化合物を水中油型エマルションの油／水界面で重合し、コアとコアの周りに配置される層とを含む第１及び／又は第２の集団の粒子を形成する工程。
【００５３】
方法の前述の実施形態は、第１及び／又は第２の集団の複数のカプセル化粒子を形成するために、１回又は２回以上用いることができる。形成後、複数のカプセル化粒子の第１及び第２の集団は、続いて、本開示の分散体を形成するために互いに混合され得る。
【００５４】
工程（Ｉ）に関し、油相と、カチオン性又は両性界面活性剤の水溶液とは、水と上記の複数のカプセル化粒子とを含む本開示の分散体と異なる水中油型エマルションを形成するように、一緒に混合されてもよい。混合及びエマルション形成は、エマルションの分野で既知の任意の技術を用いて実行されてもよい。油相及び水溶液は、単純な撹拌技術を用いて混合されてもよい。次に、水中油型エマルションの粒径を、水反応性ケイ素化合物を添加する前に、当該技術分野において既知の任意の乳化装置によって減少させてもよい。有用な乳化装置としては、ホモジナイザー、ソノレーター、回転子／固定子タービン、コロイドミル、マイクロフルーダイザー、撹拌翼、へリックス、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。中油型エマルションの粒径は、０．２〜５００マイクロメートル又は０．５〜１００マイクロメートルであり得る。
【００５５】
油相と水相との重量比は４０：１〜１：５０であり得る。あるいは、油相と水相との重量比は２：１〜１：３であり得る。油相を界面活性剤及び少量の水（例えば、油相に対して２．５〜１０重量％）と混合して油中水型エマルションを形成し、剪断の際にこれを反転させて水中油型エマルションにする転相法を用いることもできる。次に、追加の水を加えて希釈することができる。一実施形態において、油相の濃度及び水相の濃度は概ね同じであり、すなわち、濃度が「適合」する。あるいは、これらの濃度は、互いの２％、１％、又は０．５％以内であり得る。
【００５６】
工程（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）に関し、水反応性ケイ素化合物は１個以上のアルコキシ基を含んでもよく、各アルコキシ基は、１〜４個の炭素、あるいは１〜２個の炭素を含んでもよい。一実施形態において、水反応性ケイ素化合物は、モノマー形態で又は液体部分縮合物若しくはオリゴマーとして用いることができるテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）等のテトラルコキシシランとして更に定義される。テトラルコキシシランのアルキル基及びアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子、又は１〜２個の炭素原子を含んでいてもよい。テトラルコキシシランは加水分解して、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び／又は（ｄ）の１つ以上の乳化液滴の周囲にシリコーン物質の網状ポリマー、つまり３次元網目構造を形成することができる。
【００５７】
テトラアルコキシシランを、少なくとも２個、あるいは少なくとも３個のＳｉ−ＯＨ基又はケイ素に結合した加水分解性基（例えば、ケイ素に結合したアルコキシ又はアシルオキシ基）を有する１種以上の水反応性ケイ素化合物と組み合わせて用いることができることが意図される。好適な水反応性ケイ素化合物の非限定的な例としては、アルキルトリアルコキシシラン（例えば、メチルトリメトキシシラン）又はその液状凝縮物／オリゴマーが挙げられる。好適な加水分解性基の例としては、ケイ素原子に結合したアルコキシ基及びアシルオキシ基が挙げられる。
【００５８】
水反応性ケイ素化合物は、５０〜１００重量％のテトラアルコキシシランと、０〜５０％のトリアルコキシシランとを含むことができる。あるいは、水反応性ケイ素化合物は、少なくとも７５％、あるいは９０〜１００％のテトラアルコキシシランを含んでいてもよい。他の実施形態では、水反応性ケイ素化合物は、四級化置換アルキル基等の有機官能基を有するアルコキシシランを含む。１つの典型的な四級化アルコキシシランは、式（ＣＨ３Ｏ）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２）１７ＣＨ３Ｃｌ−を有する。
【００５９】
水反応性ケイ素化合物は、未希釈液として、若しくは有機溶媒の溶液として、又はエマルション形態で、水中油型エマルションに加えられてもよい。添加の間、水反応性ケイ素化合物及び水中油型エマルションは、組み合わされること又は混合されることができる。種々の実施形態において、水反応性ケイ素化合物中のテトラアルコキシシランの量は、エマルションの油相の重量を基準として６／１〜１／１３、あるいは１．２／１〜１／７．３、あるいは１．３〜１／６．１にわたる。
【００６０】
テトラアルコキシシラン及び／又は水反応性ケイ素化合物は、酸性、中性又は塩基性のｐＨで行うことができる縮合反応によって、エマルションの油／水界面で重合されてもよい。縮合反応は、一般に周囲温度及び大気圧にて実施されるが、高温で、例えば、９５℃まで、及び加圧又は減圧で、例えば、真空下で実施して縮合反応の間に生成する揮発性アルコールを取り除くことができる。種々の実施形態において、工程（ＩＩＩ）は、テトラアルコキシシラン前駆体が油／水界面で加水分解及び縮合し、相間移動によってカプセル化粒子をもたらす「エクスサイチュエマルション重合」工程として更に定義され得る。
【００６１】
水反応性ケイ素化合物の重合を促進することで知られる任意の触媒を工程（ＩＩＩ）の間に加えて、コアの周りに配置される層を形成することが意図される。触媒は、油溶性有機金属化合物、例えば、有機スズ化合物、具体的には、ジ有機スズジエステル、例えば、ジメチルスズジ（ネオデカノエート）、ジブチルスズジラウレート若しくはジブチルスズジアセテート、あるいはオクタン酸スズ等のカルボン酸スズ等の有機スズ化合物、又はチタン酸テトラブチル等の有機チタン化合物であってもよい。有機スズ触媒は、例えば、水反応性ケイ素化合物に対して０．０５〜２重量％で用いることができる。有機スズ触媒は、中性ｐＨにて効果的な触媒作用の利点を有する。触媒は、乳化液滴の表面での水反応性ケイ素化合物の縮合を促進するために乳化の前に混合されてもよい。あるいは、触媒は、層を固めてより不浸透性にするために、水反応性ケイ素化合物の添加の前に、若しくは水反応性ケイ素化合物と同時に、又は水反応性ケイ素化合物の添加の後に用いることができる。しかしながら、コアのカプセル化は触媒なしで達成することができる。触媒は、使用する場合には、希釈せず、又は炭化水素、アルコール、若しくはケトン等の有機溶媒の溶液として、あるいはエマルション若しくは懸濁液等の多相システムとして加えることができる。
【００６２】
代替実施形態では、方法は次の工程Ａ〜Ｇを含む。
Ａ．オルガノポリシロキサンＸ、及びヒドロシリル化触媒を含む第１の油相を形成する工程、
Ｂ．第１の油相を界面活性剤を含む水相と組み合わせて、油／水界面を有する水中油型エマルションを形成する工程、
Ｃ．水中油型エマルションにテトラアルコキシシランを添加する工程、
Ｄ．エマルションの油／水界面でテトラアルコキシシランを重合させて、カプセル化粒子の第１の集団を形成する工程であって、カプセル化粒子の第１の集団のコアの周りに配置される層はシリカである工程、
Ｅ．オルガノ水素シロキサン、及び（ｄ）第２のオルガノポリシロキサンを含む第２の油相を形成する工程、
Ｆ．工程Ｂ〜Ｄを繰り返して、カプセル化粒子の第２の集団を形成する工程であって、カプセル化粒子の第２の集団のコアの周りに配置される層はシリカである工程、並びに
Ｇ．カプセル化粒子の第１及び第２の集団を組み合わせて分散体を形成する工程。
【００６３】
１つ以上のカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、及び／又は他の添加剤が活用され得る。
【００６４】
有効成分は、水分散体中にあり得るか、又はそれはマイクロカプセル内にも封入され得る。カプセル化する時、活性薬物は、皮膚又は他の基質に向かって被膜を通って拡散するにつれて、長い持続効果があり得る。それは、化合物Ｘ及びＹから別々にカプセル化され得るか、あるいはそれは、化合物Ｘ若しくはＹのうちの１つ及び／又は触媒を伴ってカプセル化され得る。有効成分は、薬物の送達を最適化するために皮膚浸透助剤の役目を果たす溶媒に薬物が可溶化するように賦形剤と共にカプセル化され得る。
【００６５】
追加成分
上述の組成物の成分に加えて、第１及び／又は第２の集団のカプセル化粒子の任意の１つ以上のコア、及び／又は分散体自体は、１つ以上の追加成分を含んでもよい。同様に、被膜自体は、上記を補足するための１つ以上の追加成分を含んでもよい。こうした追加成分は、シリコーン又は有機物成分であってもよい。一実施形態において、これら成分は、油に実質的に可溶性であり、水に実施的に不溶性である。好適な追加成分の非限定的な例としては、揮発性シロキサン、ポリジメチルシロキサン流体、シリコーンエラストマー及び樹脂を含む高分子量（即ち、分子量＞１０００）シロキサン等のシリコーン、炭化水素油、ワックス、エモリエント等の有機化合物、界面活性剤、増粘剤、防腐剤、抗菌剤、香料、着色剤、着色標識、希釈剤、増量剤、賦形剤、ｐＨ緩衝液、安定剤、防腐剤、界面活性剤、フッ素化シリコーン、環状又は線状ポリジオルガノシロキサン等の加工助剤、生体接着材料、及び／又は親水性、調整及び膨潤性成分又はポリマーが挙げられる。送達システムは、好ましくは、投薬の活性剤の担体として使用される薬理学的に不活性物質である賦形剤を含む。他の非限定的な例としては、創傷用の吸収剤、アルギン酸、多糖類、ゼラチン、コラーゲン、及び摩擦を低減することができる物質が挙げられる。更に他の非限定的な例としては、吸収剤、固化防止剤、酸化防止剤、帯電防止剤、収斂剤、結合剤、緩衝剤、充填剤、キレート剤、収斂剤、脱臭剤、エモリエント、塗膜形成要素、香味剤、湿潤剤、細胞融解物質、保湿剤、閉鎖エンハンサー（occlusivity enhancer）、乳白剤、酸化及び還元剤、浸透促進剤、可塑剤、防腐剤、漂白剤、調整剤、保護剤、滑り改善剤（slip modifier）、可溶化剤、溶媒、日焼け止め剤、表面改質剤、界面活性剤及び乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調整剤、並びに紫外線吸収剤が挙げられる。
【００６６】
好適な追加成分の非限定的な例としては、アルコール、脂肪族アルコール及びポリオール、アルデヒド、アルカノールアミン、アルコキシル化アルコール（例えば、アルコール及び脂肪族アルコールのポリエチレングリコール誘導体）、アルコキシル化アミド、アルコキシル化アミン、アルコキシル化カルボン酸、塩を含むアミド（例えば、セラミド）、アミン、塩及びアルキル置換誘導体を含むアミノ酸、エステル、アルキル置換及びアシル誘導体、ポリアクリル酸、アクリルアミドコポリマー、アジピン酸コポリマー、アルコール、アミノシリコーン、生体ポリマー及び誘導体、ブチレンコポリマー、炭水化物（例えば、ポリサッカライド、キトサン及び誘導体）、カルボン酸、カルボマー、エステル、エーテル及びポリマーエーテル（例えば、ＰＥＧ誘導体、ＰＰＧ誘導体）、グリセリルエステル及び誘導体、ハロゲン化合物、塩を含む複素環式の化合物、塩及びゴムを含む親水性のコロイド及び誘導体（例えば、セルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、天然ゴム）、イミダゾリン、無機の材料（例えば、粘土、ＴｉＯ２、ＺｎＯ）、ケトン（例えば、樟脳）、イセチオネート、ラノリン及び誘導体、有機塩、塩を含むフェノール（例えば、パラベン）、リンの化合物（例えば、リン酸塩誘導体）、ポリアクリル酸塩及びアクリレートコポリマー、タンパク質及び酵素誘導体（例えば、コラーゲン）、塩を含む合成ポリマー、シロキサン及びシラン、ソルビタン誘導体、ステロール、スルホン酸及び誘導体、及びワックス、サリチル酸、イオウ、ウンデシレン酸カルシウム、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、ポビドンヨード、アルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、過酸化水素、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、ポロキサマー１８８、アセチルシステイン、アルブチン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ポリペプチド、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビルメチルシラノールペクチン、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ＢＨＡ、ｐ−ヒドロキシアニソール、ＢＨＴ、ｔ−ブチルヒドロキノン、カフェー酸、ツバキ科の油、キトサンアスコルビン酸、キトサングリコール酸、キトサンサリチル酸、クロロゲン酸、システイン、システインＨＣＩ、デシルメルカプトメチルイミダゾール、エリソルビン酸、ジアミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ジセチルチオジプロピオネート、ジシクロペンタジエン／ｔ−ブチルクレゾールコポリマー、三オレイン酸二ガロイル（digalloyl trioleate）、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジミリスチル、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、イソクエルシトリン、ジオスミン、アスコルビン酸硫酸二ナトリウム、ルチニル二硫酸二ナトリウム、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸ジトリデシル、没食子酸ドデシル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、ヒドロキノン、ヒドロキシアミンＨＣＩ、硫酸ヒドロキシアミン、チオグリコール酸イソオクチル、コウジ酸、マデカシコシド、アスコルビン酸マグネシウム、リン酸マグネシウムアスコルビル、メラトニン、ルチニルコハク酸メトキシ−ＰＥＧ−７（methoxy-PEG-7 rutinyl succinate）、メチレンジ−ｔ−ブチルクレゾール、���スコルビン酸メチルシラノール、ノルジヒドログアヤレト酸、没食子塩オクチル、フェニルチオグリコール酸、フロログルシノール、アスコルビルトコフェリルリン酸カリウム、チオジグリコールアミド、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ロスマリン酸、ルチン、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビル／コレステリルリン酸ナトリウム、リン酸塩、重亜硫酸ソーダ、エリソルビン酸ナトリウム、メタ二硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビチル（sorbityl）フルフラール、ティーツリー（メラルーカアルテルニフォーリア）油、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸テトラヘキシルデシル、テトラヒドロジフェルロイルメタン、リノール酸／オレイン酸トコフェロール、チオジグリコール、コハク酸トコフェロール、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、チオタウリン、レチノール、トコフェレス−５、トコフェレス１０、トコフェレス−１２、トコフェレス−１８、トコフェレス−５０、トコフェロール、トコフェルソラン、リノール酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、トコキノン、ｏ−トリルビグアニド、トリス（ノニルフェニル）ホスファイト、ユビキノン、及びジブチルジチオカルバミン酸亜鉛、フェノールスルホン酸アルミニウム、フェノールスルホン酸アンモニウム、バクチオール、臭化ベンザルコニウム、セチルリン酸ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、サッカリン酸ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポタシウムフェノキシド、ベンゾキシキン、塩化ベンゾキソニウム、ビスピリチオン、ホウ酸、ブロモクロロフェン、カンファーベンザルコニウムメトサルフェート、キャプタン、塩化セタルコニウム、臭化セテアラルコニウム、臭化セテチルジモニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セトリモニウムメトサルフェート、サッカリン酸セトリモニウム、トシル酸セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、クロラミンＴ、クロルヘキシジン、二酢酸クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジン二塩酸塩、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、クロロフェン、ｐ−クロロフェノール、クロロチモール、クロロキシレノール、クロルフェネシン、シクロピロクスオラミン、クリマゾール、クロフルカルバン、クロトリマゾール、コールタール、コロイド状硫黄、ｏ−シメン−５−オール、酢酸デクアリニウム、塩化デクアリニウム、ジイセチオン酸ジブロモプロパミジン、ジクロロベンジルアルコール、ジクロロフェン、ジクロロフェニルイミダゾールジオキソラン、ジクロロ−ｍ−キシレノール、ジヨードメチルトリルスルホン、ジメチロールエチレンチオ尿素、ジフェニルメチルピペラジニルベンズイミダゾール、臭化ドミフェン、７−エチルビシクロオキサゾリジン、フルオロサラン、ホルムアルデヒド、グルタラール、ヘキサクロロフェン、ヘキサミジン、ジイセチオン酸ヘキサミジン、ヘキサミジンジパラベン、ヘキサミジンパラベン、ヘキセチジン、過酸化水素、ヒドロキシメチルジオキソアザビシクロオクタン、イクタモール、イソプロピルクレゾール、塩化ラピリウム、臭化ラウルアルコニウム、塩化ラウルアルコニウム、臭化ラウルトリモニウム、塩化ラウ��トリモニウム、ラウルトリモニウムトリクロロフェノキシド、臭化ラウリルイソキノリニウム、サッカリン酸ラウリルイソキノリニウム、塩化ラウリルピリジニウム、酸化第二水銀、メテナミン、塩化メテンアンモニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ミリスタルコニウム、サッカリン酸ミリスタルコニウム、臭化ミルトリモニウム、ノノキシノール−９ヨード、ノノキシノール−１２ヨード、塩化オレアルコニウム、オキシキノリン、安息香酸オキシキノリン、硫酸オキシキノリン、ＰＥＧ−２塩化ココベンゾニウム、ＰＥＧ−１０塩化ココベンゾニウム、ＰＥＧ−６ウンデシレネート、ＰＥＧ−８ウンデシレネート、フェノール、ｏ−フェニルフェノール、フェニルサリチレート、ピロクトンオラミン、スルホスクシニルウンデシレネート、ｏ−フェニルフェノールカリウム、サリチル酸カリウム、トロクロセンカリウム、プロピオン酸、ＰＶＰ−ヨード、クオタニウム−８、クオタニウム−１４、クオタニウム−２４、フェノールスルホン酸ナトリウム、ナトリウムフェノキシド、ｏ−フェニルフェノールナトリウム、スルホン酸ナトリウムシェール油、ウスニン酸ナトリウム、チアベンダゾール、２，２’−チオビス（４−クロロフェノール）、チラム、トリアセチン、トリクロカルバン、トリクロサン、トリオクチルドデシルボレート、ウンデシレナミドプロピルアミンオキシド、ウンデシレネス−６、ウンデシレン酸、酢酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛（zinc 30 aspartate）、ホウ酸亜鉛、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、システイン酸亜鉛、ジブチルジチオカルバミン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、グルタミン酸亜鉛、乳酸亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛、亜鉛ピリチオン、硫酸亜鉛、及びウンデシレン酸亜鉛、ベンジルアルコール、含油樹脂唐辛子（含油樹脂キダチ唐辛子）、サリチル酸メチル、樟脳、フェノール、カプサイシン、杜松タール（プリックリージュニパータール）、フェノールナトリウム（ナトリウムフェノキシド）、唐辛子（キダチ唐辛子）、メントール、レゾルシノール、ニコチン酸メチル、及びテレビン油（テレピン）、過硫酸アンモニウム、過酸化カルシウム、過酸化水素、過酸化マグネシウム、過酸化メラミン、臭素酸カリウム、カロ酸カリウム、塩素酸カリウム、過硫酸カリウム、臭素酸ナトリウム、過酸化炭酸ナトリウム、塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸ナトリウム、二酸化ストロンチウム、過酸化ストロンチウム、過酸化尿素、過酸化亜鉛、重亜硫酸アンモニウム、亜硫酸アンモニウム、チオグリコール酸アンモニウム、チオ乳酸アンモニウム、システマインＨＣｌ、システイン、システインＨＣｌ、チオグリコール酸エタノールアミン、グルタチオン、チオグリコール酸グリセリル、チオプロピオン酸グリセリル、ヒドロキノン、ｐ−ヒドロキシアニソール、チオグリコール酸イソオクチル、チオグリコール酸マグネシウム、メルカプトプロピオン酸、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、チオグリコール酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、ヒドロキシメタンスルホン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリコール酸ストロンチウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリセリン、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸亜鉛、ヒドロキノン、アラントイン、酢酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カラミン、ココアバター、タラ肝油、コロイダルオートミール、ジメチコーン、グリセリン、カオリン、ラノリン、鉱油、ペトロラタム、サメ肝油、重炭酸ナトリウム、タルク、マンサク、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、酸化亜鉛、アミノ安息香酸、シノキセート、メトキシケイ皮酸ジエタノールアミン、ジガロイルトリオレエート、ジオキシベンゾン、エチル４−［ビス（ヒドロキシプロピル）］アミノベンゾエート、グリセリルアミノベンゾエート、ホモサレート、ジヒドロキシアセトンのラウソン（lawsone with dihydroxyacetone）、アントラニル酸メンチル、オクトクリレン、オクチルメトキシケイ皮酸、オクチルサリチラート、オキシベンゾン、パジメート０、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、レッドペトロラタム、スルイソベンゾン、二酸化チタン、サリチル酸トロラミン、アセトアミノサロール、アラトインＰＡＢＡ、ベンザルフタリド、ベンゾフェノン、ベンゾフェノン１−１２、３−ベンジリデンカンファー、ベンジリデンカンファー加水分解コラーゲンスルホンアミド、ベンジリデンカンファースルホン酸、ベンジルサリシレート、ボルネロン、ブメトリオゾール、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ブチルＰＡＢＡ、セリア／シリカ、セリア／シリカタルク、シノキセート、ＤＥＡ−メトキシシンナメート、ジベンゾオキサゾールナフタレン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシベンジリデンカンファー、ジガロイルトリオレエート、ジイソプロピルメチルシンナメート、ジメチルＰＡＢＡエチルセテアリルジモニウムトシレート、ジオクチルブタミドトリアゾン、ジフェニルカルボメトキシアセトキシナフトピラン、ジソジウムビスエチルフェニルトリアミノトリアジンスチルベンジスルホネート、ジソジウムジスチリルビフェニルトリアミノトリアジンスチルベンジスルホネート、ジソジウムジスチリルビフェニルジスルホネート、ドロメトリゾール、ドロメトリゾールトリシロキサン、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、エチルジイソプロピルシンナメート、エチルメトキシシンナメート、エチルＰＡＢＡ、エチルウロカネート、エトロクリレンフェルラ酸、グリセリルオクタノエートジメトキシシ
ンナメート、グリセリルＰＡＢＡ、グリコールサリシレート、ホモサレート、イソアミルｐ−メトキシシンナメート、イソプロピルベンジルサリシレート、イソプロピルジベンゾイルメタン、イソプロピルメトキシシンナメート、メンチルアントラニレート、メンチルサリシレート、４−メチルベンジリデン、カンファー、オクトクリレン、オクトリゾール、オクチルジメチルＰＡＢＡ、オクチルメトキシシンナメート、オクチルサリシレート、オクチルトリアゾン、ＰＡＢＡ、ＰＥＧ−２５  ＰＡＢＡ、ペンチルジメチルＰＡＢＡ、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、カリウムメトキシシンナメート、カリウムフェニルベンゾイミダゾールスルホネート、レッドペトロラタム、ナトリウムフェニルベンズイミダゾールスルホネート、ナトリウムウロカネート、ＴＥＡ−フェニルベンゾイミダゾールスルホネート、ＴＥＡ−サリシレート、テレフタルイリデンジカンファースルホン酸、二酸化チタン、トリＰＡＢＡパンテノール、ウロカニン酸、及びＶＡ／クロトネート／メタクリロキシベンゾフェノン−１コポリマーが挙げられる。前述の化合物の１つ以上が薬物、治療薬等の薬学的活性剤であり得る限り、かかる化合物を本開示の活性剤として使用できることが意図される。
【００６７】
好ましくは、マイクロカプセルは、Ｄ（ｖ，０．５）に従った平均粒径が３０マイクロメートル未満、より好ましくは２０マイクロメートル未満になるようなサイズを有する。これは、適用の際に、ヒドロシリル化反応による付着性シリコーン被膜の形成を可能にするようにマイクロカプセルが破裂し、それらの中身を放出することを確実にするのに特に適切である。
【００６８】
本発明は、長期の浴寿命及び優れた防水性及び経皮適用又は経皮的薬物送達を有する水性、薬物包含、ヒドロシリル化反応マイクロカプセル組成物に関する。
【実施例】
【００６９】
【表１】
2015521665.tif 000002
【００７０】
【表２】
2015521665.tif 000003
【００７１】
ビニルシロキサン及びＳｉＨシロキサンの粘度は、２５℃で２０ｒｐｍでＲＶＦ２スピンドルを伴うブルックフィールド回転粘度計を使用してダウ・コーニングＣＴＭ  ００５０法に従い測定した。
【００７２】
（実施例１）
一方で、乳化剤として０．６８ｇのセチルトリメチル塩化アンモニウム（ＣＴＡＣ）を１５８．３７ｇの水に適度の撹拌で透明になるまで添加する。１３５．１２ｇのビニルシロキサン及び４．２ｇのＰｔ触媒からなる配合物を、４００ｒｐｍでの混合でＣＴＡＣ／水混合物に、Ｏ／Ｗエマルションを作製するために粗いＯ／Ｗエマルションを作製するのに当業者に周知の方法で、添加する。この特定の事例においては、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５  Ｂａｓｉｃを９０秒間９５００ｒｐｍで使用した。より微細なＯ／Ｗを、１５μｍ未満のＤｖ  ０．９を有する液滴を獲得するために７０ＭＰａ（７００ｂａｒｓ）の圧力で、ＡＰＶ  １０００ホモジナイザー又は微細なエマルション又はマイクロエマルションを作製するのに当業者に周知の同様の技術によって作製する。
【００７３】
ｐＨを、ＨＣｌを添加することにより、３．７に設定し、次に１２．８６％のオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を４時間４００ｒｐｍでの混合で追加する。ＴＥＯＳの加水分解及び縮合の完了後、平均体積粒径（Ｄｖ  ０．５）＝２．２マイクロメートルのコアシェルマイクロカプセルの懸濁液がもたらされた。懸濁液を、次に３０％の固形分を獲得するために水で希釈した。
【００７４】
任意に、０．３％の３−（トリメトキシシリル）プロピルジメチルヘキサデシル塩化アンモニウムを、次に４５℃でのゲル化を防止するために懸濁液に添加する。
【００７５】
一方、０．６８ｇのセチルトリメチル塩化アンモニウム（ＣＴＡＣ）を１６２．６９ｇの水に適度の撹拌で透明になるまで添加した。１２０ｇビニルシロキサン及び１５ｇのＳｉＨポリマーからなるベース配合物を、４００ｒｐｍでの混合でＣＴＡＣ／水混合物に、Ｏ／Ｗエマルションを作製するために粗いＯ／Ｗエマルションを作製するのに当業者に周知の方法で、添加した。この特定の事例においては、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５  Ｂａｓｉｃを９０秒間９５００ｒｐｍで使用した。より微細なＯ／Ｗを、１５μｍ未満のＤｖ  ０．９を有する液滴を獲得するために７０ＭＰａ（７００ｂａｒｓ）の圧力で、ＡＰＶ  １０００ホモジナイザー、又は微細なエマルション又はマイクロエマルションを作製するのに当業者に周知の任意の他の技術によって作製する。
【００７６】
ｐＨを、ＨＣｌを添加することにより、３．７に設定し、次に１２．８６％のオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を４時間４００ｒｐｍでの混合で追加した。ＴＥＯＳの加水分解及び縮合の完了後、平均体積粒径（Ｄｖ  ０．５）＝１．７３マイクロメートルのコアシェルマイクロカプセルの懸濁液がもたらされた。懸濁液を、次に３０％の固形分を獲得するために水で希釈した。
【００７７】
０．３％の３−（トリメトキシシリル）プロピルジメチルヘキサデシル塩化アンモニウムを、次に４５℃でのゲル化を防止するために懸濁液に添加した。
【００７８】
触媒及びベース配合物のマイクロカプセルを、１／１ｗ／ｗで共に混合した。
【００７９】
薬物又は薬物の混合物を、懸濁液配合物に添加し、ポンプ噴霧へと調節し、皮膚に適用する。
【００８０】
あるいは、少なくとも１つの薬物を含むマイクロカプセル懸濁液配合物を、高圧エアロゾル又はローラーとへと調節する。
【００８１】
粒径測定は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，ＵＫの「Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００」を使用してレーザー回折技術によって行った。（粒径決定の更なる情報は「粒径分析学の基本原理」、Ｄｒ．Ａｌａｎ  Ｒａｗｌｅ、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＷＲ１４  １ＸＺ、ＵＫ及び「マルバーン粒径分析機器の手引」で見出され得る。使用者手引番号ＭＮＡ  ００９６、発行１．０、１９９４年１１月についての特定の参照が成される。本出願で示される全ての粒径は、Ｄ（ｖ、０．５）に従った平均値平均粒径であり、マルバーンマスターマイザーで測定される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月5日(2015.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケラチン基質又は粘膜の治療的処置のための方法であって、水、少なくとも１つの治療的有効成分、１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンＸ、ヒドロシリル化触媒、及び１分子当たり少なくとも２つのケイ素結合水素原子を有するオルガノ水素シロキサン化合物Ｙを含む組成物を調製することであって、化合物Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つが、水相に懸濁化されたマイクロカプセル内に封入されている、調製することと、前記組成物を、ケラチン基質又は粘膜に適用することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記ケラチン基質又は粘膜上に被膜を形成するために化合物ＸとＹとの間のヒドロシリル化反応が起こるように、前記組成物をガレヌス形態（galenic form）で適用することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ガレヌス形態が噴霧、発泡体、ブラシ、ペン、又はローラーである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物Ｘ及びＹが別個のカプセル化形態で存在する、請求項１、２、又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記マイクロカプセルの第１部分が前記化合物Ｘ及び前記触媒を含み、第２部分が前記化合物Ｘと任意に関連付けられる前記化合物Ｙを含む、請求項１、２、又は３に記載の方法。
【請求項６】
ＳｉＨ／不飽和基のモル部が１〜２０の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記オルガノポリシロキサンＸが、１分子当たり少なくとも２つのシロキサン単位を含み、当該シロキサン単位はそれぞれ独立して、平均式Ｒ２ＲｍＳｉＯ（３−ｍ）／２を有し、式中、各Ｒが独立して、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、各Ｒ２が一価アルケニル脂肪族基であり、ｍが０〜２の数である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記オルガノポリシロキサンＸが、平均式Ｒ２Ｒ２ＳｉＯ１／２、Ｒ２ＲＳｉＯ、及び／又はＲ２ＳｉＯ３／２の単位を含み、式中、各Ｒが独立して、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、各Ｒ２が一価アルケニル脂肪族基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記オルガノポリシロキサンＸが、
ＣＨ２＝ＣＨ（Ｍｅ）２ＳｉＯ［Ｍｅ２ＳｉＯ］ｘ’Ｓｉ（Ｍｅ）２ＣＨ＝ＣＨ２、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−（Ｍｅ）２ＳｉＯ［Ｍｅ２ＳｉＯ］ｘ’Ｓｉ（Ｍｅ）２−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ２、又は
Ｍｅ３ＳｉＯ［（Ｍｅ）２ＳｉＯ］ｘ’［ＣＨ２＝ＣＨ（Ｍｅ）ＳｉＯ］ｘ’’ＳｉＭｅ３
として定義される平均式を有し、式中、Ｍｅがメチルであり、ｘ’≧０、及びｘ’’≧２である、請求項１、２、又は３に記載の方法。
【請求項１０】
前記オルガノ水素シロキサン化合物Ｙが、平均式
（Ｒ３３ＳｉＯ１／２）ａ（Ｒ４２ＳｉＯ２／２）ｂ（Ｒ４ＨＳｉＯ２／２）ｃを有し、式中、
各Ｒ３が独立して、水素原子又はＲ４であり、
各Ｒ４が独立して、１〜１０個の炭素原子を有する一価ヒドロカルビルであり、
式中、ａ≧２、ｂ≧０、及びｃ≧２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記オルガノ水素シロキサンＹが、平均式（ＣＨ３）３ＳｉＯ［（ＣＨ３）２ＳｉＯ］ｂ［（ＣＨ３）ＨＳｉＯ］ｃＳｉ（ＣＨ３）３を有するジメチル、メチル水素ポリシロキサンであり、式中、ｂ≧０、及びｃ≧２である、請求項１、２、又は３に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒドロシリル化触媒が、被膜の総重量に対して１〜５００百万分率の濃度で存在する白金族金属である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、分散体の総重量に基づいて０．００１〜２０重量パーセントの治療的有効成分を含む、請求項１、２、又は３に記載の方法。
【請求項１４】
前記マイクロカプセルシェルがシリカを含む、請求項１、２、又は３に記載の方法。
【請求項１５】
前記マイクロカプセルの前記シェルが、テトラアルコキシシランを含む前駆体から形成される、請求項１、２、又は３に記載の方法。
【請求項１６】
前記マイクロカプセルが、２０マイクロメートル未満のＤ（ｖ、０．５）に従った平均値平均粒径を有する、請求項１、２、又は３に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療的有効成分が、抗菌剤、抗感染剤、コルチコステロイド、鎮痛剤、麻酔剤、及びＮＳＡＩＤから選択される、請求項１、２、又は３に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療的有効成分が、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、イブプロフェン、ジクロフェナク（及びそれらの塩）、リドカイン、サリチル酸、又はリン酸クリダマイシン（clidamycin）である、請求項１、２、又は３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
活性剤
再び治療的有効成分又は活性剤を参照すると、用語「活性剤」は特に限定するものではないが、治療薬等のような薬学的活性剤を意味し得る。活性剤は、親水性でも親油性でもあり得、親水性薬物又は親油性薬物として更に定義され得る。一実施形態において、活性剤は更に、薬、医薬品、又は薬剤として定義され、医療診断、治療法、薬物療法、又は疾病予防で使用することが意図されるあらゆる化学物質を含むことができる。あるいは、活性剤は更に、経皮的に皮膚（例えば、哺乳類又は人間の皮膚）に投与することができる薬物として定義される。しかしながら、活性剤はこれら用途に限定されないことを理解されたい。様々な実施形態において、活性剤は、抗ニキビ剤、抗生物質、防腐剤、抗真菌薬、抗菌薬、抗菌剤、抗炎症薬、収斂剤、禁煙組成物、鎮痛剤、抗不整脈薬、α−Ｉ遮断剤、β遮断剤、ビタミン、老化防止剤、抗脂肪沈着剤、治癒因子、細胞成長栄養素、ペプチド、抗乾癬剤、ステロイド、コルチコステロイド等から選択される。好適な活性剤の具体的な非限定的な例としては、テトラサイクリン、プロカイン、リドカイン、ベンゾカイン、フロサミド（furosamide）、プロスタグランジン、ジクロフェナク、及びレチノールが挙げられる。一実施形態において、活性剤は、コールタール、タザロテン（tazarotene）、カルシポトリエン、カルシポトリオール、ベタメタゾン、アダリムマブ、ピメクロリムス、プロピオン酸クロベタゾール、ピリチオン亜鉛、硝酸ミコナゾール、酸化亜鉛、白色ワセリン、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、デソニド、ピメクロリムス、タクロリムス、メトロニダゾール、テトラサイクリンの群から選択される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
様々な実施形態において、活性剤は、以下のうちの１つ以上である：リドカイン、テトラカイン、センテラアジアティカ、エリスロマイシン、過酸化ベンゾイル、グルコン酸クロルヘキシジン、リン酸クリンダマイシン、デソニド、アダパレン（adapalene）、ケトコナゾール、スルファセタミドナトリウム（sodium sulfacet amide）、テルビナフィン塩酸塩、β吉草酸ベタメタゾン、ミノキシジル、トレチノイン、レボセチリジン二塩酸塩（levocetirizine dihydrochloride）、ナイアシンアミド、イブプロフェン、塩化銀、パンテノール、クロトリマゾール、ビタミンＡ、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３誘導体、サリチル酸、及び／又はデクスパンテノール。別の実施形態では、活性剤は、カフェイン、リドカイン、及びこれらの組み合わせから選択される。活性剤は、架橋シリコーンの被膜の中及び上に広がる固形粒子の形態であり得る。例えば、それはＡｇ、Ｃｕ、又はＡｕ粒子の形態の抗菌剤であり得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
追加成分
上述の組成物の成分に加えて、第１及び／又は第２の集団のカプセル化粒子の任意の１つ以上のコア、及び／又は分散体自体は、１つ以上の追加成分を含んでもよい。同様に、被膜自体は、上記を補足するための１つ以上の追加成分を含んでもよい。こうした追加成分は、シリコーン又は有機物成分であってもよい。一実施形態において、これら成分は、油に実質的に可溶性であり、水に実施的に不溶性である。好適な追加成分の非限定的な例としては、揮発性シロキサン、ポリジメチルシロキサン流体、シリコーンエラストマー及び樹脂を含む高分子量（即ち、分子量＞１０００）シロキサン等のシリコーン、炭化水素油、ワックス、エモリエント等の有機化合物、界面活性剤、増粘剤、防腐剤、抗菌剤、香料、着色剤、着色標識、希釈剤、賦形剤、ｐＨ緩衝液、フッ素化シリコーン、環状又は線状ポリジオルガノシロキサン等の加工助剤、生体接着材料、及び／又は親水性、調整及び膨潤性成分又はポリマーが挙げられる。送達システムは、好ましくは、投薬の活性剤の担体として使用される薬理学的に不活性物質である賦形剤を含む。他の非限定的な例としては、創傷用の吸収剤、アルギン酸、多糖類、ゼラチン、コラーゲン、及び摩擦を低減することができる物質が挙げられる。更に他の非限定的な例としては、吸収剤、固化防止剤、酸化防止剤、帯電防止剤、収斂剤、結合剤、緩衝剤、充填剤、キレート剤、脱臭剤、エモリエント、塗膜形成要素、香味剤、湿潤剤、細胞融解物質、閉鎖エンハンサー（occlusivityenhancer）、乳白剤、酸化及び還元剤、浸透促進剤、可塑剤、防腐剤、可溶化剤、溶媒、日焼け止め剤、表面改質剤、及び乳化剤、懸濁化剤、粘度調整剤、並びに紫外線吸収剤が挙げられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
好適な追加成分の非限定的な例としては、アルコール、及びポリオール、アルコキシル化アルコール（例えば、アルコール及び脂肪族アルコールのポリエチレングリコール誘導体）、カルボン酸、カルボマー、エステル、エーテル及びポリマーエーテル（例えば、ＰＥＧ誘導体、ＰＰＧ誘導体）、イミダゾリン、無機の材料（例えば、粘土、ＴｉＯ２、ＺｎＯ）、ケトン（例えば、樟脳）、イセチオネート、ラノリン及び誘導体、ポリアクリル酸塩及びアクリレートコポリマー、シロキサン及びシラン、ソルビタン誘導体、ステロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、過酸化水素、塩化メチルベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、アセチルシステイン、アルブチン、アスコルビン酸、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ヒドロキノン、メラトニン、ティーツリー（メラルーカアルテルニフォーリア）油、酢酸トコフェロール、レチノール、塩化ベンザルコニウム、杜松タール（プリックリージュニパータール）、唐辛子（キダチ唐辛子）、メントール、レゾルシノール、ニコチン酸メチル、過硫酸アンモニウム、過酸化水素、過酸化尿素、アラントイン、酢酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カラミン、ココアバター、タラ肝油、コロイダルオートミール、ジメチコーン、グリセリン、カオリン、鉱油、タルク、マンサク、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、酸化亜鉛、アミノ安息香酸、二酸化チタン、ＰＡＢＡ、ベンゾフェノン、カンファーが挙げられる。前述の化合物の１つ以上が薬物、治療薬等の薬学的活性剤であり得る限り、かかる化合物を本開示の活性剤として使用できることが意図される。
【国際調査報告】
2015521665.tif 000004
2015521665.tif 000005
2015521665.tif 000006