(57)【要約】  本出願は、新規の５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、その調製方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用ならびに疾患の処置および／または予防のための薬剤を製造するためのその使用に関し、特に心血管障害および心肺障害の処置および予防のためのものに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015522597.tif 000231
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｌ１が、エタン−１，２−ジイルまたは１，４−フェニレンを表し、
および
Ａは、式
【化２】
2015522597.tif 000232
の基を表し、式中、
＊は、分子の残部への各付着点を意味し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ２は、フッ素により最大６回まで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、
または
フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルよりなる群から選択される同一のもしくは異なるラジカルにより一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表すか、
または
Ｎ（Ｒ４）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２よりなる群から選択される１もしくは２個の同一のもしくは異なるヘテロ環員を含有する４員から６員のヘテロシクリルを表し、式中、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表すか、もしくは前記ヘテロシクリルが隣接するフェニル基に付着することによりＮ（Ｒ４）が環窒素原子を表す場合は存在せず、
または
Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１、２もしくは３個の同一もしくは異なる環ヘテロ原子を含有し、フェニル環と縮合していてもよい５員のヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール環および縮合していてもよいフェニル環は、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシよりなる群から選択される同一のもしくは異なるラジカルによりそれぞれ一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
塩素を表し、
ならびに
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３ＣおよびＲ３Ｄは、互いに独立して、水素を表すか、またはフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される置換基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和化合物ならびにその塩の溶媒和化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｌ１が、エタン−１，２−ジイルまたは１，４−フェニレンを表し、
および
Ａが、式
【化３】
2015522597.tif 000233
の基を表し、式中、
＊は、分子の残部への各付着点を意味し、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルを表し、
Ｌ３が、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ２が、フッ素により最大３回まで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、
または
フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される同一のもしくは異なるラジカルにより一置換もしくは二置換されていてもよいシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表すか、
または
式
【化４】
2015522597.tif 000234
の５もしくは６員のヘテロシクリルを表し、式中、＊＊は、隣接するフェニル基への各付着点を意味し、およびＲ４は、メチル、アセチルもしくはプロピオニルを表し、
または
１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルよりなる群から選択される５員のヘテロアリールを表し、式中、前記ヘテロアリール基はメチルもしくはトリフルオロメチルによりそれぞれ置換されていてもよく、および式中、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリルおよび１，３−チアゾリルはフェニル環と縮合していてもよく、このフェニル環としてはフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいものであり、
Ｒ３Ａが、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３Ｂが、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ３Ｃが、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ならびに
Ｒ３Ｄが、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和化合物ならびにその塩の溶媒和化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｌ１が、エタン−１，２−ジイルまたは１，４−フェニレンを表し、
および
Ａが、式
【化５】
2015522597.tif 000235
の基を表し、式中、
＊は、分子の残部への各付着点を意味し、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルを表し、
Ｌ３が、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ２が、フッ素により最大３回まで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、
または
フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される同一のもしくは異なるラジカルにより一置換もしくは二置換されていてもよいシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表すか、
または
式
【化６】
2015522597.tif 000236
の６員のヘテロシクリルを表し、式中、＊＊は、隣接するフェニル基への各付着点を意味し、およびＲ４は、メチル、アセチルもしくはプロピオニルを表し、
または
フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択されるラジカルにより置換されていてもよい１，３−ベンゾキサゾール−２−イル、１，２−ベンゾキサゾール−３−イルもしくは１，３−ベンゾチアゾール−２−イルを表し、
Ｒ３Ａが、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３Ｂが、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ３Ｃが、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ならびに
Ｒ３Ｄが、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和化合物ならびにその塩の溶媒和化合物。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｌ１が、エタン−１，２−ジイルまたは１，４−フェニレンを表し、
および
Ａが、式
【化７】
2015522597.tif 000237
の基を表し、式中、
＊は、分子の残部への各付着点を意味し、
Ｌ３が、結合または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ２が、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルまたは１，３−ベンゾキサゾール−２−イルを表し、
Ｒ３Ｃが、水素または塩素を表し、
および
Ｒ３Ｄが、水素、フッ素またはトリフルオロメチルを表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和化合物ならびにその塩の溶媒和化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに規定される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化８】
2015522597.tif 000238
の化合物であって、式中、
Ｒ１およびＬ１は、請求項１から４のいずれかにおいて与えられた意味を持ち、
ならびに
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかもしくは異なるものであって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す化合物
を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化９】
2015522597.tif 000239
の化合物であって、式中、
Ａは、請求項１から４のいずれかにおいて与えられた意味を持ち、
および
Ｘ１は、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートもしくはトシレートなどを表す化合物
と反応させること、
または
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化１０】
2015522597.tif 000240
の化合物であって、式中、
Ｒ１およびＡは、請求項１から４のいずれかにおいて与えられた意味を持ち、
ならびに
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す化合物
を、塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化１１】
2015522597.tif 000241
の化合物であって、式中、
Ｌ１は、請求項１から４のいずれかにおいて与えられた意味を持ち、
Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
および
Ｘ２は、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートもしくはトシレートなどを表す化合物
と反応させることのいずれか、
ならびに各々の結果として得られた式（ＶＩ）
【化１２】
2015522597.tif 000242
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ａ、Ｌ１、Ｔ１およびＴ２は、上記の意味を持つ化合物
を、次いでエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＴ１および−Ｃ（Ｏ）ＯＴ２の加水分解により対応する式（Ｉ）のジカルボン酸に変換すること、
ならびにこのように得られた式（Ｉ）の化合物をそれらのエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーに分離してもよいこと、ならびに／または適切な（ｉ）溶媒および／もしくは（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用してそれらの溶媒和化合物、塩および／もしくは塩の溶媒和化合物に変換してもよいこと
を特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１から４のいずれかに規定される化合物。
【請求項７】
原発性型および続発性型の肺高血圧、心不全、狭心症、高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維障害ならびに動脈硬化症の処置および／または予防のための方法における使用のための、請求項１から４のいずれかに規定される化合物。
【請求項８】
原発性型および続発性型の肺高血圧、心不全、狭心症、高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維障害ならびに動脈硬化症の処置および／または予防のための薬剤の調製のための、請求項１から４のいずれかに規定される化合物の使用。
【請求項９】
１または複数の不活性、非毒性で薬学的に好適な助剤と組み合わせた、請求項１から４のいずれかに規定される化合物を含む薬剤。
【請求項１０】
有機硝酸塩、ＮＯドナー、ＰＤＥ５阻害剤、プロスタサイクリンアナログ、ＩＰ受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼ刺激薬、チロシンキナーゼ阻害剤、抗閉塞剤、抗炎症剤および／または免疫抑制剤、抗血栓剤、血圧を降下させるための剤および脂肪代謝を変化させる剤よりなる群から選択される１または複数のさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項１から４のいずれかに規定される化合物を含む薬剤。
【請求項１１】
原発性型および続発性型の肺高血圧、心不全、狭心症、高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維障害ならびに動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項９または１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
請求項１から４のいずれかに規定される少なくとも１の化合物の有効量または請求項９から１１のいずれかに規定される薬剤の有効量の投与による、ヒトおよび動物における原発性型および続発性型の肺高血圧、心不全、狭心症、高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維障害ならびに動脈硬化症の処置および／または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規の５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、その調製方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用ならびに疾患の処置および／または予防のための薬剤を製造するためのその使用に関し、特に心血管障害および心肺障害の処置および予防のためのものに関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の一つは、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。これは、上皮から放出され、ホルモン性および機械的なシグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに開示されているこのファミリーの典型は、構造的特徴およびリガンドタイプの両方に応じて、２つの群：ナトリウム利尿ペプチドによる刺激を受けることができる顆粒グアニル酸シクラーゼおよびＮＯによる刺激を受けることができる可溶性グアニル酸シクラーゼに分けることができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは２つのサブユニットからなるもので、ヘテロダイマーあたり１個のヘムを含有しており、これが調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって最も重要である。ＮＯはヘムの鉄原子に結合することが可能であり、したがって酵素の活性を著しく向上させる。ヘムを含まない調製物は、対照的に、ＮＯによる刺激を受けることができない。一酸化炭素（ＣＯ）もまたヘムの中心の鉄原子に付着することが可能だが、ＣＯによる刺激はＮＯによるそれよりも明瞭に小さい。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生ならびにそれに由来するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの制御を通じて、グアニル酸シクラーゼは様々な生理的プロセスにおいて、とりわけ平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板凝集および接着においてならびにニューロンのシグナル伝達において、ならびに前述のプロセスの機能障害に起因する障害において決定的な役割を果たす。病態生理的な条件下で、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、これが例えば肺高血圧、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の亢進、内皮の機能障害、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞を導くことがある。
【０００４】
ＮＯに依存せず生物内のｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とする、かかる障害を処置する可能な方法は、高い効率およびより少ない副作用が期待されるものである故に有望なアプローチである。
【０００５】
化合物、例えば有機硝酸塩などは、その作用がＮＯに基づいており、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激のために現在まで排他的に用いられている。ＮＯは生物変換反応により産生され、ヘムの中心の鉄原子に付着することにより可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用のほか、耐性の発生がこの処置様式の決定的な不利点の１つである［Ｏ．Ｖ．Ｅｖｇｅｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．５（２００６），７５５］。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に刺激する物質、すなわちＮＯの事前の放出を伴わない物質が近年に同定されている。インダゾール誘導体ＹＣ−１は、記述された最初のＮＯ非依存性であるがヘム依存性のｓＧＣ刺激薬であった［Ｅｖｇｅｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，同書］。ＹＣ−１に基づいて、ＹＣ−１よりも強力であり、関連するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害を示さないさらなる物質が発見された。これは、ピラゾロピリジン誘導体ＢＡＹ  ４１−２２７２、ＢＡＹ  ４１−８５４３およびＢＡＹ  ６３−２５２１（リオシグアト）の同定を導いた。最近公表された構造的に異なる物質ＣＭＦ−１５７１およびＡ−３５０６１９と共に、これらの化合物はｓＧＣ刺激薬の新たな分類を形成する［Ｅｖｇｅｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，同書］。この物質分類の一般的特性は、ヘムを含有するｓＧＣのＮＯ非依存的かつ選択的な活性化である。加えて、ＮＯと組み合わせたｓＧＣ刺激薬は、ニトロシル−ヘム錯体の安定化に基づいて、ｓＧＣ活性化に対する相乗効果を持つ。ヘム基が可溶性グアニル酸シクラーゼから除去されてもこの酵素はなお検出可能な触媒的基礎活性を持つ、すなわちｃＧＭＰはなお形成される。ヘムを含まない酵素の残存する触媒的基礎活性は、上述の刺激薬のいずれによっても刺激することができない［Ｅｖｇｅｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，同書］。
【０００７】
加えて、この分類のプロトタイプとしてＢＡＹ  ５８−２６６７（シナシグアト）を使用したＮＯおよびヘムに非依存性のｓＧＣ活性化薬が同定されている。これらの物質の一般的特性は、それらをＮＯと組み合わせても酵素活性化に対して相加的な効果しか持たないこと、および酸化された、すなわちヘムを含まない酵素の活性化がヘムを含有する酵素の活性化より著しく高度であることである［Ｅｖｇｅｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，同書；Ｊ．Ｐ．Ｓｔａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３６（２００２），７７３；Ｊ．Ｐ．Ｓｔａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６（２００６），２５５２］。分光学的研究は、ＢＡＹ  ５８−２６６７が鉄−ヒスチジン結合の弱化の結果としてｓＧＣにほんの弱く付着した酸化ヘム基を置き換えることを示している。特徴的なｓＧＣヘム結合モチーフＴｙｒ−ｘ−Ｓｅｒ−ｘ−Ａｒｇがヘム基にある負の電荷を持つプロピオン酸の相互作用およびＢＡＹ  ５８−２６６７の作用の両方に必要不可欠であることもまた示されている。この背景のもと、ｓＧＣにおけるＢＡＹ  ５８−２６６７の結合部位はヘム基の結合部位と同一であると想定されている［Ｊ．Ｐ．Ｓｔａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６（２００６），２５５２］。最近、ｓＧＣとの配列相同性が高い原核生物ヘム結合ドメインのＮｏｓｔｏｃ  Ｈ−ＮＯＸドメインを使用した結晶化研究は、ＢＡＹ  ５８−２６６７がヘム結合部位において結合することを示した［Ｆ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ａｋｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（２０１０），２２６５１］。
【０００８】
肺高血圧（ＰＨ）は、処置されなければ診断後数年以内に死に至る、進行性の肺障害である。定義によると、慢性肺高血圧の場合の平均肺動脈圧（ｍｅａｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｔｅｒｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ｍＰＡＰ）は、安静時において＞２５ｍｍＨｇであるか、または労作時に＞３０ｍｍＨｇである（正常値＜２０ｍｍＨｇ）。肺高血圧の病態生理は、肺血管の血管狭窄およびリモデリングにより特徴付けられる。慢性ＰＨにおいては、主に筋化していない肺血管の筋肉新生（ｎｅｏｍｕｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）があり、既に筋化した血管の血管筋はその周囲が増加する。肺循環のこの増大する閉塞は、右心に対して進行性ストレスをもたらし、これは右心からの拍出量の低減を導き、最終的に右心不全に終わる［Ｍ．Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００４，４３，１３Ｓ−２４Ｓ］。特発性（または原発性）肺動脈性高血圧（ＩＰＡＨ）は非常に希少な障害である一方、二次性肺高血圧（非ＰＡＨ  ＰＨ）は非常に一般的であり、後者は現在、冠動脈心疾患および全身性高血圧に続く三番目に一般的な心血管障害のグループであると考えられている。２００８年から、肺高血圧は、ダナポイント分類に従って、各病因によって様々なサブグループに分類されている［Ｍ．Ｈｕｍｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｖ．Ｖ．ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００９，５４（１），Ｓ１−Ｓ２；Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐｐ．１９７−２０６中のＤ．Ｍｏｎｔａｎａ  ａｎｄ  Ｇ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ］。
【０００９】
ＰＨの治療におけるあらゆる進歩にもかかわらず、この深刻な障害の治癒の見込みはまだない。市場で利用可能な標準的治療（例えばプロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤）は、患者の生活の質、運動耐容能および予後を改善することが可能である。これらは、全身的に投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｄ）されて血管緊張を調節することにより主として血行力学的に作用する治療的原理である。これらの薬剤の適用性は、深刻なこともある副作用および／または複雑な投与形態のため限定されている。患者の臨床的状況を特定の単独療法により改善または安定化することができる期間は、（例えば、耐性の発生のために）限定されている。最終的に、治療はエスカレートし、したがって複数の薬剤が同時に与えられなければならない併用療法が適用される。現在、これらの標準的治療法は、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）の処置のためだけに承認されている。続発性型のＰＨ、例えばＰＨ−ＣＯＰＤなどの場合、これらの治療的原理（例えばシルデナフィル、ボセンタン）は、非選択的な血管拡張の結果、患者内の動脈酸素含量の低減（脱飽和）を導くことから、臨床研究において失敗している。これの推定理由は、非選択的血管拡張薬の全身投与のための異質性肺障害における肺の換気−血流順応に対する好ましくない効果である［Ｉ．Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１０，１８１，２７０−２７８；Ｄ．Ｓｔｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２００８，３２，６１９−６２８］。
【００１０】
新規の併用療法は、肺高血圧の処置のための最も有望な将来的治療選択肢の１つである。これに関連して、ＰＨの処置のための新規の薬理メカニズムの発見は、とりわけ興味深い［Ｇｈｏｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｒｚ  ２００５，３０，２９６−３０２；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，１１，６０９−６１９；Ｔ．Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１４，７１９−７３３］。とりわけ既に市販されている治療コンセプトと組み合わせることができる新規治療的アプローチは、より効率のよい処置の基礎を形成し得るものであり、したがって患者にとって大きな利点であり得る。加えて、かかる新規の作用原理の選択的な肺適用性は、ＰＡＨのためにそれを用いる選択肢を提案することができるだけでなく、特に、続発性型のＰＨを患う患者にとって最初の治療選択肢を提供することもできる。
【００１１】
肺高血圧の動物モデルにおいて、微粒子（ｍｉｃｏｐａｒｔｉｃｌｅ）形態のｓＧＣ活性化薬ＢＡＹ  ５８−２６６７（シナシグアト）の吸入投与は肺動脈圧の用量依存的な選択的低減を導くことが実証された。このモデルにおいて、ｓＧＣの補欠分子であるヘム基を酸化させる１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）の静脈内投与は吸入ＮＯ（ｉＮＯ）の血管拡張効果を低減させた一方、これはＢＡＹ  ５８−２２６７により向上した。これらの結果は、ｓＧＣ活性化薬の吸入投与が、肺高血圧（ｈｙｐｅｒｅｎｓｉｏｎ）を患う患者のための新規の有効な処置方法を、とりわけこれらの患者のｉＮＯおよび／またはＰＤＥ５阻害剤への応答がＮＯ欠乏またはｓＧＣ酸化のゆえに低減している場合に表し得るという仮説を導いた［Ｏ．Ｖ．Ｅｖｇｅｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００７，１７６，１１３８−１１４５］。しかしながら、このモデルにおいて、シナシグアトに関するかぎり作用持続時間が十分でなく、加えて、より高い用量は望まれない全身性の副作用を導いた。
【００１２】
それゆえに、本発明の目的は、上記のように可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化薬として作用し、それ自体をとりわけ心血管障害の処置および予防のために使うことができる新規化合物を提供することであった。加えて、これらの新規化合物は改善された肺作用選択性を持つべきであり、したがってとりわけ肺高血圧およびその続発性型の処置に適しているべきである。この目的を達成するため、新規化合物をＰＡＨの標準的治療と組み合わせることだけでなく、続発性型のＰＨにおける基礎治療法とも組み合わせることが可能であるべきである。
【００１３】
心血管障害の処置のための様々なアミノジカルボン酸誘導体が、特許出願ＷＯ０１／１９７８０−Ａ２、ＷＯ０２／０７０４５９−Ａ１、ＷＯ０２／０７０４６０−Ａ１、ＷＯ０２／０７０４６１−Ａ１、ＷＯ０２／０７０４６２−Ａ１およびＷＯ０２／０７０５１０−Ａ２中に開示されている。ＷＯ２００９／０２３６６９−Ａ１は、炎症性障害および免疫性障害の処置のためのＣ５ａ受容体モジュレーターとしての置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを記述している。ＷＯ９５／１８６１７−Ａ１およびＷＯ００／３５８８２−Ａ１は、神経障害の処置のための１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体を記述した。ＷＯ２００６／１０４８２６−Ａ２は、糖尿病の処置のためのグルカゴン受容体アンタゴニストとしてのアシル化  ５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第０１／１９７８０−Ａ２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０７０４５９−Ａ１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０７０４６０−Ａ１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０７０４６１−Ａ１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０７０４６２−Ａ１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０７０５１０−Ａ２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００９／０２３６６９−Ａ１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９５／１８６１７−Ａ１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／３５８８２−Ａ１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／１０４８２６−Ａ２号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｏ．Ｖ．Ｅｖｇｅｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．５（２００６），７５５
【非特許文献２】Ｊ．Ｐ．Ｓｔａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３６（２００２），７７３
【非特許文献３】Ｊ．Ｐ．Ｓｔａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６（２００６），２５５２
【非特許文献４】Ｆ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ａｋｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（２０１０），２２６５１
【非特許文献５】Ｍ．Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００４，４３，１３Ｓ−２４Ｓ
【非特許文献６】Ｍ．Ｈｕｍｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｖ．Ｖ．ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００９，５４（１），Ｓ１−Ｓ２
【非特許文献７】Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐｐ．１９７−２０６中のＤ．Ｍｏｎｔａｎａ  ａｎｄ  Ｇ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ
【非特許文献８】Ｉ．Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１０，１８１，２７０−２７８
【非特許文献９】Ｄ．Ｓｔｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２００８，３２，６１９−６２８
【非特許文献１０】Ｇｈｏｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｒｚ  ２００５，３０，２９６−３０２
【非特許文献１１】Ｅ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，１１，６０９−６１９
【非特許文献１２】Ｔ．Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１４，７１９−７３３
【非特許文献１３】Ｏ．Ｖ．Ｅｖｇｅｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００７，１７６，１１３８−１１４５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2015522597.tif 000002
【００１７】
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素またはフッ素を表し、
Ｌ１は、エタン−１，２−ジイルまたは１，４−フェニレンを表し、
および
Ａは、式
【化２】
2015522597.tif 000003
【００１８】
の基を表し、式中、
＊は、分子の残部への各付着点を意味し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ２は、フッ素により最大６回まで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、
または
フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルよりなる群から選択される同一のもしくは異なるラジカルにより一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表すか、
または
Ｎ（Ｒ４）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２よりなる群から選択される１もしくは２個の同一のもしくは異なるヘテロ環員を含有する４員から６員のヘテロシクリルを表し、式中、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表すか、もしくは前記ヘテロシクリルが隣接するフェニル基に付着することによりＮ（Ｒ４）が環窒素原子を表す場合は存在せず、
または
Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１、２もしくは３個の同一もしくは異なる環ヘテロ原子を含有し、フェニル環と縮合していてもよい５員のヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール環および縮合していてもよいフェニル環は、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシよりなる群から選択される同一のもしくは異なるラジカルによりそれぞれ一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
塩素を表し、
ならびに
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３ＣおよびＲ３Ｄは、互いに独立して、水素を表すか、またはフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される置換基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和化合物ならびにその塩の溶媒和化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明による化合物は、式（Ｉ）に包含され以下で言及される化合物が既に塩、溶媒和化合物および塩の溶媒和化合物でないかぎりにおいて、式（Ｉ）の化合物およびその塩、その溶媒和化合物およびその塩の溶媒和化合物であり、以下で言及され式（Ｉ）に包含される式の化合物（ｃｏｍｐｕｎｄｓ）およびその塩、その溶媒和化合物およびその塩の溶媒和化合物であり、ならびに以下で例示的な実施形態として言及され式（Ｉ）に包含される化合物およびその塩、その溶媒和化合物およびその塩の溶媒和化合物である。
【００２０】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明による化合物の単離、精製または保存のために用いることができる塩もまた包含される。
【００２１】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸およびエンボン酸の塩が挙げられる。
【００２２】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩としてはまた、慣用的な塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例としてナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例としてカルシウム塩およびマグネシウム塩）、亜鉛塩、およびアンモニアまたは１から１６個のＣ原子を持つ有機アミン、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、コリン、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、アルギニン、リジンおよび１，２−エチレンジアミンなどに由来するアンモニウム塩なども挙げられる。
【００２３】
溶媒和化合物は、本発明との関連で、溶媒分子の配位により固体または液体状態中で錯体を形成する、本発明による化合物の形態を指す。水和物は、溶媒和化合物の特定の形態であり、水の配位が起こっている。水和物は、本発明との関連で好ましい溶媒和化合物である。
【００２４】
本発明による化合物は、その構造に応じて、異なる立体異性体形態で、すなわち立体配置異性体の形態で、または適切な場合は配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合を包含する）としても存在し得る。本発明は、それゆえ、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにその各々の混合物を包含する。立体異性的に均一な構成成分は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から公知の方法で単離することができ；クロマトグラフィープロセス、とりわけアキラル相またはキラル相に対するＨＰＬＣクロマトグラフィーがこのために好ましく用いられる。
【００２５】
本発明による化合物が互変異性体形態で存在することができる場合、本発明は全ての互変異性体形態を包含する。
【００２６】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体異型をも包含する。本発明による化合物の同位体異型は、本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも１個の原子が、原子番号は同じだが天然に通常または優勢に存在する原子質量と異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物内に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどである。本発明による化合物の特定の同位体異型、特に１または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば作用メカニズムまたは活性化合物の体内分布の試験のために有益であり得るものであり；これは比較的容易に調製および検出できるためであって、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより優れた代謝安定性のゆえの特定の治療的利点、例えば体内での半減期の延長または必要とされる活性用量の低減を導くことができ；本発明による化合物のかかる修飾は、それゆえ、場合によって本発明の好ましい実施形態をも構成し得る。本発明による化合物の同位体異型は、当業者に公知である一般的な慣例的プロセスにより、例えば以下に記載される方法および実施例中に記載される方法により、それらの中の各試薬および／または出発物質の対応する同位体修飾を用いることにより、調製することができる。
【００２７】
本発明はそのうえまた、本発明による化合物のプロドラッグをも包含する。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内滞留時間内に本発明による化合物へと（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を指す。
【００２８】
本発明は、とりわけ、本発明による式（Ｉ）のカルボン酸の加水分解可能なエステル誘導体をプロドラッグとして含む。これらは、酵素的または化学的経路により、後に記載される生物学的試験の条件下、とりわけインビボで、生理的媒体中で生物学的に概ね活性のある化合物として、遊離のカルボン酸に加水分解することができるエステルを意味すると理解されるものである。アルキル基が直鎖であっても分岐鎖であってもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルは、かかるエステルとして好ましい。とりわけ好ましいのは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
【００２９】
本発明との関連で、特に指定がないかぎり、置換基は以下の意味を持つ：
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明との関連で、１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖の一価アルキルラジカルを表す。以下は例としておよび好ましいものとして言及され得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルおよび（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、本発明との関連で、１から６個または３から５個の炭素原子を持つ直鎖、α，ω−二価のアルキルラジカルを表す。以下は例としておよび好ましいものとして言及され得る：メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）およびヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）。
【００３１】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルは、本発明との関連で、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して分子の残部に付着する、１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを表す。以下は例としておよび好ましいものとして言及され得る：アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−ペンタノイルおよびピバロイル。
【００３２】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明との関連で、１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシラジカルを表す。以下は例としておよび好ましいものとして言及され得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００３３】
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明との関連で、３から６個の炭素原子を持つ単環式の飽和炭素環式化合物を表す。以下は例としておよび好ましいものとして言及され得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００３４】
４から６員のヘテロシクリルは、本発明との関連で、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２よりなる群からの１または２個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含有し、炭素原子を介して付着するか、または環窒素原子を介して付着してもよい、合計４から６個の環原子を持つ単環式の飽和複素環を表す。好ましいのは、環窒素原子を含有し、加えてＮおよびＯよりなる群からのさらなる環ヘテロ原子を含有し得る５または６員のヘテロシクリルである。言及し得る例は：アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，２−オキサジナニル（ｏｘａｚｉｎａｎｙｌ）、モルフォリニルおよびチオモルフォリニルである。好ましいのは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルフォリニルである。
【００３５】
５員のヘテロアリールは、本発明との関連で、合計５個の環原子を持ち、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの最大３個までの同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介して付着するか、または環窒素原子を介して付着してもよい芳香族複素環（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）（芳香族複素環（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ））を表す。好ましいのは、環窒素原子を、加えてＮ、ＯおよびＳよりなる群からの１または２個のさらなる環ヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。言及し得る例は：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２−オキサゾリル（イソオキサゾリル）、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリル（イソチアゾリル）、１，３−チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルである。好ましいのは、１，２−オキサゾリル（イソオキサゾリル）、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリル（イソチアゾリル）、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルである。
【００３６】
本発明との関連で、一度より多く出現する全てのラジカルは、互いに独立して定義される。本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、特に指定がないかぎり、ラジカルは一置換されていても多置換されていてもよい。１、２または３個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。とりわけ好ましいのは、１または２個の同一のまたは異なる置換基による置換である。
【００３７】
本発明の特定の実施形態は、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物、およびその塩、その溶媒和化合物およびその塩の溶媒和化合物を含む。
【００３８】
本発明のさらなる特定の実施形態は、Ｒ１がＡＣＨ２Ｏ基に対してパラ位に位置するフッ素を表す式（Ｉ）の化合物、およびその塩、その溶媒和化合物およびその塩の溶媒和化合物を含む。
【００３９】
本発明のさらなる特定の実施形態は、Ｌ１がエタン−１，２−ジイルを表す式（Ｉ）の化合物、およびその塩、その溶媒和化合物およびその塩の溶媒和化合物を含む。
【００４０】
本発明のさらなる特定の実施形態は、Ｌ１が１，４−フェニレンを表す式（Ｉ）の化合物、およびその塩、その溶媒和化合物およびその塩の溶媒和化合物を含む。
【００４１】
本発明との関連で好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素またはフッ素を表し、
Ｌ１は、エタン−１，２−ジイルまたは１，４−フェニレンを表し、
および
Ａは、式
【化３】
2015522597.tif 000004
【００４２】
の基を表し、式中、
＊は、分子の残部への各付着点を意味し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルを表し、
Ｌ３は、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ２は、フッ素により最大３回まで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、
または
フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される同一のもしくは異なるラジカルにより一置換もしくは二置換されていてもよいシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表すか、
または
式
【化４】
2015522597.tif 000005
【００４３】
の５もしくは６員のヘテロシクリルを表し、式中、＊＊は、隣接するフェニル基への各付着点を意味し、およびＲ４は、メチル、アセチルもしくはプロピオニルを表し、
または
１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルよりなる群から選択される５員のヘテロアリールを表し、式中、前記ヘテロアリール基はメチルもしくはトリフルオロメチルによりそれぞれ置換されていてもよく、および式中、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリルおよび１，３−チアゾリルはフェニル環と縮合していてもよく、このフェニル環としてはフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいものであり、
Ｒ３Ａは、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３Ｂは、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ３Ｃは、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ならびに
Ｒ３Ｄは、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和化合物ならびにその塩の溶媒和化合物である。
【００４４】
本発明との関連でとりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素またはフッ素を表し、
Ｌ１は、エタン−１，２−ジイルまたは１，４−フェニレンを表し、
および
Ａは、式
【化５】
2015522597.tif 000006
【００４５】
の基を表し、式中、
＊は、分子の残部への各付着点を意味し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルを表し、
Ｌ３は、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ２は、フッ素により最大３回まで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、
または
フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される同一のもしくは異なるラジカルにより一置換もしくは二置換されていてもよいシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表すか、
または
式
【化６】
2015522597.tif 000007
【００４６】
の６員（６−ｍｅｍｅｂｅｒｅｄ）のヘテロシクリルを表し、式中、＊＊は、隣接するフェニル基への各付着点を意味し、およびＲ４は、メチル、アセチルもしくはプロピオニルを表し、
または
フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択されるラジカルにより置換されていてもよい１，３−ベンゾキサゾール−２−イル、１，２−ベンゾキサゾール−３−イルもしくは１，３−ベンゾチアゾール−２−イルを表し、
Ｒ３Ａは、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３Ｂは、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ３Ｃは、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ならびに
Ｒ３Ｄは、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和化合物ならびにその塩の溶媒和化合物である。
【００４７】
本発明との関連で大いにとりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素またはフッ素を表し、
Ｌ１は、エタン−１，２−ジイルまたは１，４−フェニレンを表し、
および
Ａは、式
【化７】
2015522597.tif 000008
【００４８】
の基を表し、式中、
＊は、分子の残部への各付着点を意味し、
Ｌ３は、結合または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ２は、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルまたは１，３−ベンゾキサゾール−２−イルを表し、
Ｒ３Ｃは、水素または塩素を表し、
および
Ｒ３Ｄは、水素、フッ素またはトリフルオロメチルを表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和化合物ならびにその塩の溶媒和化合物である。
【００４９】
ラジカルの個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に指し示されたラジカルの定義は、そのラジカルについて指し示された特定の組み合わせに関係なく、他の組み合わせのラジカルの定義によっても所望の通りに置き換えられる。上述の好ましい範囲の２以上の組み合わせが大いにとりわけ好ましい。
【００５０】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化８】
2015522597.tif 000009
【００５１】
の化合物であって、式中、
Ｒ１およびＬ１は、上記の意味を持ち、
ならびに
Ｔ１およびＴ２は、同一であるかもしくは異なるものであって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す化合物
を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化９】
2015522597.tif 000010
【００５２】
の化合物であって、式中、
Ａは、上記の意味を持ち、
および
Ｘ１は、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートもしくはトシレートなどを表す化合物
と反応させること、
または
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化１０】
2015522597.tif 000011
【００５３】
の化合物であって、式中、
Ｒ１およびＡは、上記の意味を持ち、
ならびに
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す化合物
を、塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化１１】
2015522597.tif 000012
【００５４】
の化合物であって、式中、
Ｌ１は、上記の意味を持ち、
Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
および
Ｘ２は、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートもしくはトシレートなどを表す化合物
と反応させることのいずれか、
ならびに各々の結果として得られた式（ＶＩ）
【化１２】
2015522597.tif 000013
【００５５】
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ａ、Ｌ１、Ｔ１およびＴ２は、上記の意味を持つ化合物
を、次いでエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＴ１および−Ｃ（Ｏ）ＯＴ２の加水分解により対応する式（Ｉ）のジカルボン酸に変換すること、
ならびにこのように得られた式（Ｉ）の化合物をそれらのエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーに分離してもよいこと、ならびに／または適切な（ｉ）溶媒および／もしくは（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用してそれらの溶媒和化合物、塩および／もしくは塩の溶媒和化合物に変換してもよいこと
を特徴とする方法を提供する。
【００５６】
ステップ（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）に好適な不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはビス−（２−メトキシエチル）エーテルなど、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分など、または双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などである。これらの溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのは、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドを用いることである。
【００５７】
ステップ（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）に好適な塩基は、とりわけ、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなど、アルカリ金属のアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属のヒドリド、例えばナトリウムヒドリドもしくはカリウムヒドリドなど、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなど、または有機金属化合物、例えばｎ−ブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどである。用いられる塩基は、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。ある特定の場合において、アルキル化触媒、例えば、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドなどの添加が有利なことがある。
【００５８】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）は、一般に、０℃から＋１５０℃までの温度範囲内で、好ましくは＋５０℃から＋１００℃までの温度で行われる。
【００５９】
プロセスステップ（ＶＩ）→（Ｉ）におけるエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＴ１および−Ｃ（Ｏ）ＯＴ２の加水分解は、慣例的方法によって、不活性溶媒中で酸または塩基を使用してエステルを処理することにより行われ、後者の異型において、初めに形成された塩は酸を使用した処理（ｔｙｒｅａｔｍｅｎｔ）により遊離カルボン酸に変換される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは、酸を用いて行われる。
【００６０】
基Ｔ１およびＴ２が異なる場合、加水分解は、ワンポット反応で同時に行っても、２つの別々の反応ステップで行ってもよい。
【００６１】
これらの反応に好適な不活性溶媒は、水またはエステル開裂に慣例的な有機溶媒である。これらとしては、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなど、またはエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシエタンなど、または他の溶媒、例えばジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの溶媒の混合物を用いることもまた可能である。塩基性のエステル加水分解の場合、好ましいのは、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドおよび／またはジメチルスルホキシドとの混合物を用いることである。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましいのは、ジクロロメタンを用いることであり、塩化水素との反応の場合、好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を用いることである。
【００６２】
好適な塩基は、慣例的な無機塩基である。これらとしては、とりわけ、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムなど、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどが挙げられる。好ましいのは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【００６３】
エステル開裂に好適な酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）またはそれらの混合物であり、適切な場合は水の添加を伴う。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸（ｔｒｏｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）であり、メチルエステルの場合は塩酸である。
【００６４】
エステル開裂は、一般に、−２０℃から＋１２０℃までの温度範囲内で、好ましくは０℃から＋８０℃までの温度で行われる。
【００６５】
上記のプロセスステップは、常圧、高圧または低圧で（例えば０．５から５バールまでの範囲内で）行うことができ；一般的に、全ての反応は大気圧で行われる。
【００６６】
式（ＩＩ）の化合物としては、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリル（ＶＩＩ）
【化１３】
2015522597.tif 000014
【００６７】
を式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2015522597.tif 000015
【００６８】
の２−（２−メトキシフェニル）エチルアミンであって、式中、Ｒ１は上記の意味を持つ２−（２−メトキシフェニル）エチルアミンとの還元的アミノ化によって、
式（ＩＸ）
【化１５】
2015522597.tif 000016
【００６９】
の第二級アミンであって、式中、Ｒ１は上記の意味を持つ第二級アミンに変換すること、
次いで、塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化１６】
2015522597.tif 000017
【００７０】
の化合物であって、式中、Ｌ１、Ｔ１およびＸ２は上記の意味を持つ化合物を使用してアルキル化を行い、
式（Ｘ）
【化１７】
2015522597.tif 000018
【００７１】
の第三級アミンであって、式中、Ｌ１、Ｒ１およびＴ１は上記の意味を持つ第三級アミンを生じさせること、
次いで、三臭化ホウ素または臭化水素を使用した処理によりフェノール性メチルエーテル基を除去し、最終的に、結果として得られた式（ＸＩ）
【化１８】
2015522597.tif 000019
【００７２】
の化合物であって、式中、Ｌ１、Ｒ１およびＴ１は上記の意味を持つ化合物を、
式（ＸＩＩ）
【化１９】
2015522597.tif 000020
【００７３】
のアルコールであって、式中、Ｔ２は上記の意味を持つアルコールを使用したニトリル基の酸触媒加溶媒分解により、
式（ＩＩ）のジカルボン酸エステルに変換すること
により調製することができる。
【００７４】
反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、還元的アミノ化に慣例的であって反応条件下で不活性である溶媒中で、適切な場合は触媒としての酸および／または脱水剤の存在下で行われる。これらの溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどが挙げられ；かかる溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのは、トルエン、メタノールおよび／またはエタノールを用いることである。好適な触媒は、慣例的な有機酸、例えば酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸などである。
【００７５】
これらのアミノ化反応に好適な還元剤は、とりわけ、ボロヒドリド、例えば、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムボロヒドリドなどであり；好ましいのは、ナトリウムボロヒドリドを用いることである。
【００７６】
反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、好ましくは、初めは（イミン縮合のため）＋５０℃から＋１２０℃までの温度範囲内で、次いで（ボロヒドリド還元のため）０℃から＋３０℃までの温度での二段プロセスで行われる。
【００７７】
溶媒、塩基および温度に関して、プロセスステップ（ＩＸ）＋（Ｖ）→（Ｘ）におけるアルキル化は、反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）について上記されたものと同様の反応条件の下で行われる。
【００７８】
プロセスステップ（Ｘ）→（ＸＩ）におけるフェノール性メチルエーテル基の開裂は、慣例的方法によって、−２０℃から＋１０℃までの温度でのジクロロメタン中での三臭化ホウ素を使用した処理による、または＋１００℃から＋１３０℃までの温度で臭化水素の氷酢酸溶液もしくは水溶液を使用して加熱することにより行われる。これらの反応条件下で、エステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＴ１および／またはニトリル基が同時に全体的または部分的に加水分解される場合、この方法で形成される式（ＸＩＩＩ）
【化２０】
2015522597.tif 000021
【００７９】
のジカルボン酸であって、式中、Ｌ１およびＲ１は上記の意味を持つジカルボン酸は、例えば、その後に続く塩化水素または塩化チオニルの存在下でのメタノールまたはエタノールを使用した処理により、式（ＩＩ）のジカルボン酸エステル［（ＩＩ）においてＴ１＝Ｔ２＝メチルまたはエチル］に再エステル化することができる。
【００８０】
式（ＩＶ）の化合物は、初めに、上記の式（ＩＸ）
【化２１】
2015522597.tif 000022
【００８１】
の化合物であって、式中、Ｒ１は上記の意味を持つ化合物を、
臭化水素酸水溶液を使って、式（ＸＩＶ）
【化２２】
2015522597.tif 000023
【００８２】
のヒドロキシカルボン酸であって、式中、Ｒ１は上記の意味を持つヒドロキシカルボン酸へと変換すること、
次いで、酸触媒作用の下で式（ＸＩＩ）
【化２３】
2015522597.tif 000024
【００８３】
のアルコールであって、式中、Ｔ２は上記の意味を持つアルコールを使用してエステル化することで、
式（ＸＶ）
【化２４】
2015522597.tif 000025
【００８４】
の化合物であって、式中、Ｒ１およびＴ２は上記の意味を持つ化合物を生じさせること、
次いで、アミン化合物（ＸＶ）を、式（ＸＶＩ）
【化２５】
2015522597.tif 000026
【００８５】
の保護された誘導体であって、式中、Ｒ１およびＴ２は上記の意味を持ち、およびＰＧは好適な一時的アミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどを表す誘導体に変換すること、
続いて、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化２６】
2015522597.tif 000027
【００８６】
の化合物であって、式中、ＡおよびＸ１は上記の意味を持つ化合物を使用してアルキル化を行い、
式（ＸＶＩＩ）
【化２７】
2015522597.tif 000028
【００８７】
の化合物であって、式中、Ａ、ＰＧ、Ｒ１およびＴ２は上記の意味を持つ化合物を生じさせること、
ならびに、最終的に一時的保護基ＰＧを再度除去すること
により調製することができる。
【００８８】
転換（ＩＸ）→（ＸＩＶ）→（ＸＶ）は、反応順序（Ｘ）→（ＸＩ）［または（ＸＩＩＩ）］→（ＩＩ）について上記された方法と同様の方法で行われる。
【００８９】
化合物（ＸＶＩ）における好適な保護基ＰＧは、慣例的アミノ保護基、とりわけ非ベンジルカルバメート型のもの、例えば、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などである。ここで、保護基ＰＧは、プロセスステップ（ＸＶＩＩ）→（ＩＶ）におけるその除去のための条件が使われる各エステルラジカルＴ２に適合するように選ばれる。保護基の導入および除去は、慣例的方法により行われる［例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照のこと］。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）を用いることである。
【００９０】
溶媒、塩基および温度に関して、プロセスステップ（ＸＶＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＶＩＩ）におけるアルキル化は、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ）について上記されたものと同様の反応条件の下で行われる。
【００９１】
上で示した式（ＶＩＩ）
【化２８】
2015522597.tif 000029
【００９２】
の化合物はそれ自体新規であり、文献から公知であるクロロ化合物（ＸＶＩＩＩ）
【化２９】
2015522597.tif 000030
【００９３】
から開始するパラジウム触媒ハロゲン／シアニド交換により調製することができる（下の反応スキーム１を参照のこと）。反応は、好ましくは、シアン化亜鉛を用いて、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使って、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの中で、＋８０℃から＋１５０℃までの温度範囲内で行われる。
【００９４】
上記の反応は、常圧、高圧または低圧で（例えば０．５から５バールまでの範囲内で）行うことができ；一般的に、全ての反応は大気圧で行われる。
【００９５】
本発明による化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、好都合な場合、化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の段階であっても行うことができ、次いで上記のプロセス順序に従って分離された形でこれらをさらに反応させる。立体異性体のかかる分離は、当業者に公知の慣例的方法により行うことができる。本発明との関連で、好ましいのは、アキラル分離相またはキラル分離相に対するクロマトグラフィープロセスを用いることであり；中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合、代わりに、キラル塩基を用いたジアステレオマーの塩によって分離を達成することもまた可能であり得る。
【００９６】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているかもしくはそれ自体が文献中に記載されているかのいずれかであり、またはそれらは文献中で公表された方法と同様の当業者に明らかな方法で調製することができる。出発物質を調製することについての多数の詳細な手法および文献参照はまた、出発物質および中間体の調製についての節の中の実験部（Ｅｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐａｒｔ）中に見出すこともできる。
【００９７】
本発明による化合物の調製は、下の反応スキームにより例示的に図示することができる：
スキーム１
【化３０】
2015522597.tif 000031
【００９８】
［Ｓ．Ｊ．Ｓｔａｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２，２４０−２４４（２０１２）；Ｍ．Ｖａｎｅｊｅｖｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（３），６３４−６４７（２００８）；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３（３），１０８９−１０９２（１９６８）もまた参照のこと］。
【００９９】
スキーム２
【化３１】
2015522597.tif 000032
［Ｘ１＝ＣｌまたはＢｒ］。
【０１００】
スキーム３
【化３２】
2015522597.tif 000033
［Ｘ１＝ＣｌまたはＢｒ；Ｘ２＝ＣｌまたはＩ］。
【０１０１】
本発明による化合物は、有用な薬理学的性質を持ち、ヒトおよび動物における障害の予防および処置のために用いることができる。
【０１０２】
本発明との関連で、用語「処置」または「処置する」は、疾患、病勢、障害、傷害または健康障害の阻害、遅延、停止、寛解、減弱、制限、低減、抑制、回復または治癒を、かかる状態および／またはかかる状態の症状の発症、経過または進行の阻害、遅延、停止、寛解、減弱、制限、低減、抑制、回復または治癒を包含する。本明細書において、用語「治療」は、用語「処置」と同義であると理解される。
【０１０３】
本発明との関連で、用語「予防」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」または「予防（ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎ）」は、同義で用いられ、疾患、病勢、障害、傷害または健康障害になる、罹患する、これらを患うまたは有するリスクの回避または低減を、かかる状態および／またはかかる状態の症状の発症または進行の回避または低減を指す。
【０１０４】
疾患、病勢、障害、傷害または健康障害の処置または予防は、部分的に起こっても完全に起こってもよい。
【０１０５】
本発明による化合物は、強力な可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬である。それらは、血管弛緩、血小板凝集の阻害および血圧の低下、同様に冠動脈血流および微小循環の上昇を導く。これらの活性は、直接的なヘム非依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化および細胞内ｃＧＭＰレベルの上昇によって仲介される。
【０１０６】
加えて、本発明による化合物は、とりわけ肺内投与の後のそれらの（全身作用と対比した）肺選択的作用、それらの肺保持時間および／またはそれらの作用持続時間に関するさらなる有利な性質を持つ。
【０１０７】
本発明による化合物は、とりわけ、心血管障害、心肺障害、血栓塞栓性障害、線維性障害および肺障害の処置および／または予防に適している。
【０１０８】
それゆえに、本発明による化合物は、心血管障害および心肺障害、例えば高い血圧（高血圧）、心不全、冠動脈心疾患、安定狭心症および不安定狭心症、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）および続発性型の肺高血圧（ＰＨ）、腎高血圧、末梢血管および心臓血管（ｃａｒｄｉａｌ  ｖｅｓｓｅｌ）の障害、不整脈、心房性不整脈および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えばグレードＩ−ＩＩＩ房室ブロック、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性期外収縮および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎（ｖａｌｖｏｌｉｔｉｓ）、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック、例えば心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシー性ショックなどの処置および／または予防のための、さらに、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性虚血発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の痙攣、浮腫、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全誘発性浮腫などの形成、末梢灌流障害、再灌流損傷、動脈血栓症および静脈血栓症、微量アルブミン尿症、心不全、内皮機能障害、微小血管損傷および大血管損傷（血管炎）などの処置および／または予防のための、ならびにまた、例えば血栓溶解療法、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術の後の再狭窄を予防するための薬剤中で用いることができる。
【０１０９】
本発明との関連で、用語「肺高血圧」は、その原発性サブフォームおよび続発性サブフォームの両方を包含するものであり、その各々の病因に従ってダナポイント分類によって下に定義される［Ｄ．Ｍｏｎｔａｎａ  ａｎｄ  Ｇ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ，ｉｎ：Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐｐ．１９７−２０６；Ｍ．Ｍ．Ｈｏｅｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００９，５４（１），Ｓ８５−Ｓ９６を参照のこと］。これらは、とりわけグループ１中に肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）を包み、これは、なかでも特発性型および家族性型（それぞれＩＰＡＨおよびＦＰＡＨ）を包含する。さらに、ＰＡＨはまた、新生児の持続性肺高血圧を包含し、ならびに随伴性肺動脈性高血圧（ＡＰＡＨ）であって、膠原病、先天性左右シャント病変（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔ  ｌｅｓｉｏｎ）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、ある種の薬物および薬剤の（例えば食欲抑制剤の）摂取に関連したもの、著しい静脈／毛細血管構成成分を持つ障害、例えば肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症などに関連したもの、または他の障害、例えば甲状腺の障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害および脾摘出術などに関連したものを包含する。ダナポイント分類のグループ２は、原因である左心障害、例えば心室障害、心房障害または心臓弁膜障害などを持つＰＨ患者を含む。グループ３は、肺障害に関連した肺高血圧の型、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肺線維症（ＩＰＦ）、および／または低酸素血症（例として睡眠時無呼吸症候群（ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｏｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、肺胞低換気、慢性高所病、遺伝性奇形）に関連したものを含む。グループ４は、例えば近位および遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞（ＣＴＥＰＨ）または（例として腫瘍障害、寄生生物、異物の結果としての）非血栓性塞栓症の場合の、慢性血栓性障害および／または塞栓性障害を持つＰＨ患者を包含する。例えばサルコイドーシス、組織球症Ｘまたはリンパ管腫症を患う患者などにおける、肺高血圧のより一般的でない型は、グループ５にまとめられる。
【０１１０】
本発明との関連で、用語「心不全」は、急性型および慢性型の心不全の両方を包含し、ならびにまたより特異的なまたは関連のある疾患タイプ、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的な不全（ｇｌｏｂａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大性心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥に関連した心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、複合型心臓弁欠陥、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の貯蔵障害などを包含し、ならびにまた拡張期心不全および収縮期心不全などを包含する。
【０１１１】
加えて、本発明による化合物はまた、動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満、ならびにまたメタボリックシンドロームの処置および／または予防のために用いることもできる。
【０１１２】
さらに、本発明による化合物は、原発性および続発性のレイノー現象の、微小循環障害、跛行、耳鳴、末梢神経障害および自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢における糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ障害の処置および／または予防のために用いることができる。
【０１１３】
本発明による化合物は、加えてまた、器官または組織への虚血性および／または再灌流関連損傷を予防するために用いることもでき、ならびにまた、ヒトまたは動物起源の器官、器官部分、組織または組織部分の還流液および保存液のための添加物として、とりわけ外科的介入のためにまたは移植医療の分野において用いることもできる。
【０１１４】
さらに、本発明による化合物は、腎障害の、特に腎機能不全（ｒｅｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）および腎不全（ｋｉｄｎｅｙ  ｆａｉｌｕｒｅ）の処置および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）に適している。本発明との関連で、用語腎機能不全および腎不全は、その急性徴候および慢性徴候の両方を含み、同様に潜在的なまたは関連のある腎疾患、例えば腎低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、腎障害性疾患、例えば原発性腎臓疾患および先天性腎臓疾患など、腎炎、免疫性腎臓疾患、例えば腎臓移植片拒絶および免疫複合体誘発性腎臓疾患など、毒性物質により誘発される腎症、造影剤により誘発される腎症、糖尿病性腎症および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧腎硬化症およびネフローゼ症候群などを含むものであり、これらは、例えばクレアチニンおよび／または水排泄の異常低減、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎酵素、例えばグルタミルシンターゼなどの活性変化、尿のモル浸透圧濃度または尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性により、診断的に特徴付けることができる。本発明はまた、腎機能不全の後遺症、例えば高血圧、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば高カリウム血症（ｈｙｐｅｒｃａｌｅｍｉａ）、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における障害の処置および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）のための本発明による化合物の使用を包含する。
【０１１５】
加えて、本発明による化合物は、泌尿器障害、例えば良性前立腺症（ＢＰＳ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、良性前立腺腫大（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、神経因性過活動膀胱（ＯＡＢ）、失禁、例えば混合性尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性失禁または溢流性失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、ならびにまた勃起機能障害および女性性機能障害の処置および／または予防に適している。
【０１１６】
本発明による化合物はまた、喘息障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および急性肺傷害（ＡＬＩ）、アルファ−１  アンチトリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば喫煙により誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置および／または予防に適している。
【０１１７】
本発明において記載されている化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害により特徴付けられる中枢神経系障害のコントロールのための活性化合物である。それらは、認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのにとりわけ適しており、この認知障害はとりわけ状態／疾患／症候群に関連して生じるものなど、例えば軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中の後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、全般性集中力障害、学習および記憶の問題を有する子供における集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群などの前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症またはコルサコフ精神病を伴う統合失調症などである。それらはまた、中枢神経系障害、例えば不安、緊張およびうつの状態、ＣＮＳ関連の性機能障害および睡眠障害などの処置および／または予防に、ならびに食品、刺激薬および習慣性物質の摂取の病的撹乱をコントロールするのに適している。
【０１１８】
さらに、本発明による化合物はまた、脳血流の制御に適しており、したがって偏頭痛のコントロールに有効な剤である。それらはまた、脳梗塞（脳卒中（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ  ｃｅｒｅｂｒｉ）の後遺症、例えば脳卒中、脳虚血および頭蓋脳損傷などの予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）およびコントロールに適している。本発明による化合物は同じく、疼痛状態のコントロールにさらに用いることができる。
【０１１９】
そのうえ、本発明による化合物は抗炎症作用を持ち、それゆえ、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ性障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の処置および／または予防のための抗炎症剤として用いることができる。
【０１２０】
さらに、本発明による化合物は、内臓の線維障害の、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓の線維障害の、ならびにまた皮膚線維症および眼の線維障害の処置および／または予防に適している。本発明との関連で、用語「線維障害」は、特に障害、例えば肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果として生じる線維損傷、骨髄線維症および類似の線維障害、皮膚硬化症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えばサルコイドーシス）などを包含する。本発明による化合物は同じく、創傷治癒を促進するために、術後の瘢痕、例えば緑内障手術の結果として生じるもののコントロールのために、および美容的に老化および角質化した皮膚のために、用いることができる。
【０１２１】
その活性プロファイルによって、本発明による化合物は、とりわけ、心血管障害および心肺障害、例えば原発性型および続発性型の肺高血圧、心不全、狭心症ならびに高血圧などの処置および／または予防に、ならびにまた血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維障害および動脈硬化症の処置および／または予防に適している。
【０１２２】
本発明は、さらに、障害、とりわけ上述の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１２３】
本発明は、さらに、障害、とりわけ上述の障害の処置および／または予防のための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１２４】
本発明は、さらに、障害、とりわけ上述の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物のうちの少なくとも１を含む薬剤を提供する。
【０１２５】
本発明は、さらに、障害、とりわけ上述の障害の処置および／または予防のための方法における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１２６】
本発明は、さらに、本発明による化合物のうちの少なくとも１の有効量を用いる、障害、とりわけ上述の障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０１２７】
本発明による化合物は、単独で、または必要な場合は他の活性化合物と組み合わせて用いることもできる。本発明は、さらに、本発明による化合物のうちの少なくとも１および１または複数のさらなる活性化合物を含有する、とりわけ前述の疾患の処置および／または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）のための薬剤に関する。好適な組み合わせ活性化合物として、例えばおよび好ましくは、以下を言及し得る：
＊  有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンもしくはＳＩＮ−１、および吸入性のＮＯ；
＊  サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／もしくはサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／もしくは５の阻害剤、とりわけＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラストもしくはレバミラストなど、およびＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルもしくはロデナフィルなど；
＊  ＮＯ非依存性であるがヘム依存性のグアニル酸シクラーゼ刺激薬、とりわけリオシグアトならびにＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／０２８６４７およびＷＯ２０１２／０５９５４９中に記載されている化合物；
＊  プロスタサイクリンアナログおよびＩＰ受容体アゴニスト、例えばおよび好ましくはイロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールもしくはＮＳ−３０４；
＊  エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばおよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンもしくはシタクスセンタン；
＊  ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、例えばおよび好ましくはシベレスタットもしくはＤＸ−８９０（Ｒｅｌｔｒａｎ）；
＊  シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、とりわけチロシンキナーゼ阻害剤の群からのもの、例えばおよび好ましくはダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブ、マシチニブもしくはタンデュチニブ；
＊  Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えばおよび好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５もしくはＢＡ−１０４９；
＊  例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）もしくは気管支喘息の治療のために用いられる抗閉塞剤、例えばおよび好ましくは吸入投与もしくは全身投与されるベータ−受容体模倣物（例としてベドラドリン）もしくは吸入投与される抗ムスカリン様物質（ａｎｔｉ−ｍｕｓｃａｒｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）；
＊  例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、気管支喘息もしくは肺線維症の治療のために用いられる抗炎症剤および／もしくは免疫抑制剤、例えばおよび好ましくは全身投与もしくは吸入投与されるコルチコステロイド、フルティフォーム、ピルフェニドン、アセチルシステイン、アザチオプリンもしくはＢＩＢＦ−１１２０；
＊  例えば肺もしくは他の器官の新生物の治療のために用いられる化学療法剤；
＊  肺障害の全身処置および／もしくは吸入処置のために用いられる活性化合物、例えば嚢胞性線維症のためのもの（アルファ−１−アンチトリプシン、アズトレオナム、アイバカフトール、ルマカフトール、アタルレン、アミカシン、レボフロキサシン）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のためのもの（ＬＡＳ４０４６４、ＰＴ００３、ＳＵＮ−１０１）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および急性肺傷害（ＡＬＩ）のためのもの（インターフェロン−ベータ−１ａ、トラウマカイン（ｔｒａｕｍａｋｉｎｅ））、閉塞性睡眠時無呼吸（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｏｅ）のためのもの（ＶＩ−０５２１）、気管支拡張症のためのもの（マンニトール、シプロフロキサシン）、閉塞性細気管支炎のためのもの（シクロスポリン、アズトレオナム）および敗血症のためのもの（パギバキシマブ、Ｖｏｌｕｖｅｎ、ＡＲＴ−１２３）；
＊  筋ジストロフィーを処置するために用いられる活性化合物、例えばイデベノン；
＊  抗血栓剤、例えばおよび好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固薬もしくは線維素溶解促進性物質の群からのもの；
＊  血圧を降下させるための活性化合物、例えばおよび好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−遮断薬、ベータ−遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿薬の群からのもの；ならびに／または
＊  脂肪代謝を変化させる活性化合物、例えばおよび好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばおよび好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤もしくはスクアレン合成阻害剤など、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストおよび／もしくはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着物質、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からのもの。
【０１２８】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質の群からの化合物と理解されるものである。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、血小板凝集阻害剤、例えばおよび好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、トロンビン阻害剤、例えばおよび好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはＣｌｅｘａｎｅと組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えばおよび好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、第Ｘａ因子阻害剤、例えばおよび好ましくはリバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ  ９０６５ａ、ＤＰＣ  ９０６、ＪＴＶ  ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えばおよび好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。
【０１３５】
血圧を降下させるための剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−遮断薬、ベータ−遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿薬の群からの化合物と理解されるものである。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えばおよび好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、アルファ−１−受容体遮断薬、例えばおよび好ましくはプラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ベータ−遮断薬、例えばおよび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えばおよび好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサルタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えばおよび好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えばおよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、レニン阻害剤、例えばおよび好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例えばおよび好ましくはスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、利尿剤、例えばおよび好ましくはフロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロルチアジド、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【０１４５】
脂肪代謝を変化させる剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素またはスクアレン合成阻害剤など、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着物質、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物と理解されるものである。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばおよび好ましくはトルセトラピブ、（ＣＰ−５２９４／４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰ−ワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えばおよび好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ  ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ  ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スタチン類からのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばおよび好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えばおよび好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばおよび好ましくはアバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばおよび好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えばおよび好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えばおよび好ましくはＧＷ  ５０１５１６またはＢＡＹ  ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばおよび好ましくはエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばおよび好ましくはオルリスタットと組み合わせて投与される。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着物質、例えばおよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えばおよび好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例としてＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えばおよび好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１５９】
本発明は、さらに、少なくとも１の本発明による化合物を通常１または複数の不活性、非毒性で薬学的に好適な添加物と共に含有する薬剤、および前述の目的のためのその使用に関する。
【０１６０】
本発明による化合物は、全身性および／または局所性の作用を持つことができる。この目的のため、それらは、好適な方法で、例として経口投与、非経口投与、肺内投与、鼻投与、舌下投与、舌投与、頬側投与、直腸投与、皮膚（ｄｅｒｍａｌ）投与、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与、結膜投与もしくは耳投与により、またはインプラントもしくはステントとして適用することができる。
【０１６１】
これらの適用ルートのために、本発明による化合物は、好適な剤形で投与することができる。
【０１６２】
本発明による化合物の迅速および／または改変された放出のための、本発明による化合物を結晶および／またはアモルファスおよび／または溶解形態で含有する、従来技術によって機能する剤形、例として錠剤（無コーティング錠、またはコーティング錠、例えば本発明による化合物の放出を制御する腸溶コーティングもしくは溶解遅延コーティングもしくは不溶性コーティングを有するもの）、口腔内で速やかに崩壊する錠剤またはフィルム剤／ウェハ剤、フィルム剤／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードゼラチンカプセルまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣丸剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルション剤、懸濁液剤、エアロゾル剤または溶液剤は、経口投与に適している。
【０１６３】
非経口投与は、吸収ステップを回避することにより（例として静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）、または吸収を封入することにより（例として筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）、行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は、なかでも、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用の調合剤である。
【０１６４】
他の投与経路に好適なものは、例えば、吸入用の医薬形態（なかでも散剤吸入剤、噴霧吸入剤、エアロゾル剤）、点鼻剤、溶液剤、スプレー剤；舌投与、舌下投与または頬側投与用の錠剤、フィルム剤／ウェハ剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用の調合剤、膣カプセル剤、水性懸濁液剤（ローション剤、振盪混合剤（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ））、親油性懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療系（例えばパッチ）、ミルク剤、ペースト剤、フォーム剤、散粉剤、インプラントまたはステントである。
【０１６５】
経口投与、肺内投与（吸入投与）および静脈内投与が好ましい。
【０１６６】
本発明による化合物は、上記投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で、不活性、非毒性で薬学的に好適な添加物と混合することにより行うことができる。これらの添加物としては、なかでも、担体（例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例として液体のポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成ポリマーおよび天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例として抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例として無機顔料、例えば酸化鉄など）ならびに風味および臭いのマスキング剤が挙げられる。
【０１６７】
非経口投与において、有効な結果を達成するため、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることが一般に証明されている。経口投与においては、用量は約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ体重、および大いにとりわけ好ましくは約０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。肺内投与においては、量は一般に吸入１回あたり約０．１から５０ｍｇである。
【０１６８】
それにもかかわらず、とりわけ体重、投与経路、活性化合物に対する個々の応答、調合剤のタイプおよび投与が行われる時間または間隔に応じて、適切な場合に上記量から逸脱することも必要であり得る。したがって、場合によって、前述の最少量より少ない量で済ませることが十分であり得る一方、他の場合には上述の上限を超えなければならない。比較的大量に投与される場合、これらを１日かけて複数の単回用量に分配することが望ましいであろう。
【０１６９】
以下の例示的な実施形態は本発明を説明するものである。本発明はこの例に限定されるものではない。
【０１７０】
以下の試験および例におけるパーセンテージのデータは、特に指示がないかぎり、重量パーセンテージであり；部は重量部である。液体／液体の溶液についての溶媒の比率、希釈比率および濃度のデータは、いずれの場合も体積に基づく。
【実施例】
【０１７１】
Ａ．例
略語および頭字語：
ａｂｓ．  純
Ａｃ  アセチル
ａｑ．  水性、水溶液
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｅｘ  例
Ｂｕ  ブチル
ｃ  濃度
ｃａｔ．  触媒性
ＣＩ  （ＭＳにおける）化学イオン化
ｄ  日（複数可）
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ  （ＭＳにおける）直接化学イオン化
ｄｅ  ジアステレオマー過剰率
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｅ  鏡像異性体過剰率
ＥＩ  （ＭＳにおける）電子衝突イオン化
ｅｎｔ  鏡像異性的に純粋な、エナンチオマー
ｅｑ．  当量（複数可）
ＥＳＩ  （ＭＳにおける）エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ  エチル
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ｓａｔ．  飽和
ｈ  時（複数可）
ＨＰＬＣ  高圧高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ  イソプロピル
ｃｏｎｃ．  濃
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー連結質量分析
Ｍｅ  メチル
ｍｉｎ  分（複数可）
ＭＳ  質量分析
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光
ｐ  パラ
Ｐｈ  フェニル
Ｐｒ  プロピル
ｒａｃ  ラセミ、ラセミ体
Ｒｆ  （ＴＬＣにおける）保持指数
ＲＰ  （ＨＰＬＣにおける）逆相
ＲＴ  室温
Ｒｔ  （ＨＰＬＣまたはＧＣにおける）保持時間
ｔＢｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｓ  トルエンスルホニル（トシル）
ＵＶ  紫外分光
ｖ／ｖ  （溶液の）体積比
ＧＣ−ＭＳ法およびＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ、５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％Ａ→１．２分  ５％Ａ→２．０分  ５％Ａ；流速：０．４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０１７２】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ、５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；グラジエント：０．０分  ９７％Ａ→０．５分  ９７％Ａ→３．２分  ５％Ａ→４．０分  ５％Ａ；流速：０．３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７３】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ、５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％Ａ→１．２分  ５％Ａ→２．０分  ５％Ａ；流速：０．４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
【０１７４】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ、３０ｍｍ×２ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％Ａ→１．２分  ５％Ａ→２．０分  ５％Ａ；流速：０．６０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
【０１７５】
方法５（ＧＣ−ＭＳ）：
機器：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ、Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；定ヘリウム流：１．２０ｍｌ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；グラジエント：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）。
【０１７６】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ、５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；グラジエント：０．０分  ９５％Ａ→６．０分  ５％Ａ→７．５分  ５％Ａ；流速：０．３５ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０１７７】
出発物質および中間体：
例１Ａ
３−アミノシクロヘキサ−２−エン−１−オン
【化３３】
2015522597.tif 000034
【０１７８】
１．３リットルのトルエン中２５０ｇ（２．２ｍｏｌ）のシクロヘキサン−１，３−ジオンおよび１８０．４５ｇ（２．３ｍｏｌ）の酢酸アンモニウムの溶液を、還流下で２時間、還流凝縮器を備えた水分離器を用いて加熱した。反応物を次いで濃縮乾固させた。残渣を１．３リットルの酢酸エチルおよび１００ｍｌのメタノール中に取り入れ、１１０℃まで加熱した。溶液を次いで熱いうちにろ過し、徐々に室温まで冷却した。溶液を次いで一晩、約４℃で、冷蔵庫内で保存した。結果として得られた結晶沈殿をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは、６６．５９ｇ（０．６０ｍｏｌ）を目的生成物の最初のバッチとしてもたらした。減圧下で、回収されたろ液を約８００ｍｌの液量まで濃縮し、小さい結晶生成物をシードし、次いで約４℃で１２日間保存した。結果として得られた結晶沈殿をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは、さらに１３．２８ｇ（０．１２ｍｏｌ）の目的生成物をもたらした。減圧下で、回収されたろ液を濃縮乾固させた。残渣を１００ｍｌの酢酸エチルおよびメタノール混合物（１０：１）中に溶解し、シリカゲルにアプライして、シリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：酢酸エチル／メタノール  １０：１）。これは、さらに１１３．７９ｇ（１．０２ｍｏｌ）の所望の生成物を黄色の固体としてもたらした。このようにして、合計１９３．６６ｇ（１．７４ｍｏｌ、理論値の７８％）の目的生成物を得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．７１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｔ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、６．３９−６．９９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【０１８０】
例２Ａ
７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化３４】
2015522597.tif 000035
【０１８１】
撹拌しながら、１１３．７９ｇ（１．０２ｍｏｌ）の３−アミノシクロヘキサ−２−エン−１−オンおよび１１４．３７ｍｌ（１．１９ｍｏｌ）のプロピオン酸メチルを１０５℃で１時間加熱した。形成された暗色の均一な溶液を次いで、さらに１７０℃まで徐々に加熱した。２０分後（温度：１３５℃）、粘稠な物質が形成され、著しいガスの発生があった。さらに１５分後（温度：１６０℃）、反応物質はなおより粘稠になったが、ガスの発生は鎮まった。合計で４２分後、温度１７０℃に到達した。この温度でさらに１３分後、反応物質を室温まで冷却した。２００ｍｌのジクロロメタンを次いで加え、混合物を短時間加熱し、超音波浴内に置いて、形成された結晶残渣をろ過して分けた。この手順を、さらに２００ｍｌのジクロロメタンを使用してもう一度繰り返した。このようにして得られた結晶残渣を合わせ、１．６リットルのメタノール中に取り入れ、次いで固体が完全に溶解するまで撹拌しながら加熱した。この溶液を次いで室温まで徐々に冷却し、次いで冷蔵庫内で約４℃で２日間保存した。結晶沈殿をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは、４７．６５ｇ（０．２９ｍｏｌ、理論値の２９％）の目的生成物をもたらした。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．９０−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、６．２３（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、１２．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
例３Ａ
２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン
【化３５】
2015522597.tif 000036
【０１８４】
窒素下で、２１．０２ｇ（０．１３ｍｏｌ）の７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンを１００ｍｌのアセトニトリル（無水、＜３０ｐｐｍ  Ｈ２Ｏ）中に懸濁し、１３５．２８ｍｌ（密度１．４６ｇ／ｍｌ、１．２９ｍｏｌ）のオキシ塩化リンを加えた。黄色がかった懸濁液を次いで７５℃まで加熱し、この温度で１．２５時間撹拌した。黄色の清澄な溶液を次いで室温まで冷却し、１５０ｍｌのトルエンを加えた。溶液を次いでロータリーエバポレーター上で約１００ｍｌまで濃縮し、また１５０ｍｌのトルエンを加えた。溶液を次いでロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。３００ｍｌの酢酸エチルを次いで、得られたオレンジ色の油に加えた。続いて、溶液を慎重に（ガスの発生）５００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、１５分間撹拌した。相を分離し、水相を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を２５０ｍｌの水で２回、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮乾固させた。これは、２２．５８ｇ（０．１２ｍｍｏｌ、理論値の９６％）の目的化合物をわずかに黄色がかった固体としてもたらした。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）。
【０１８６】
例４Ａ
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリル
【化３６】
2015522597.tif 000037
【０１８７】
窒素下で、４２．２５ｇ（０．２３ｍｏｌ）の２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン、５４．６４ｇ（０．４７ｍｏｌ）のシアン化亜鉛および１３．４４ｇ（０．０１ｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを２００ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（含水量＜０．０１％、窒素で予め（ｂｅｆｏｒｈａｎｄ）脱気したもの）中に懸濁し、１００℃まで加熱して、この温度で２時間撹拌した。変換が完了した後（ＴＬＣ、移動相  石油エーテル／酢酸エチル  ２：１によりモニターした）、反応混合物（灰色の懸濁液）を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、ろ過ケークを５００ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を次いで、結果として得られた有機溶液に加えた。白色の沈殿が形成され、これをろ過して分けて、捨てた。有機相を分離し、３回、いずれの場合も２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮乾固させた。得られた残渣を２０ｇのシリカゲルにアプライし、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製した（８０ｇカートリッジ；流速：６０ｍｌ／分；移動相：石油エーテル／酢酸エチル  ９５：５→４０分かけて６０：４０、次いでアイソクラティックで石油エーテル／酢酸エチル  ６０：４０を３０分間）。これは、２６．３５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ、理論値の６６％）の目的化合物をもたらした。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ）＋。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：２．１９−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）。
【０１９０】
例５Ａ
ｒａｃ−５−｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリル
【化３７】
2015522597.tif 000038
【０１９１】
４１．１０ｇ（０．２４ｍｏｌ）の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリルを５００ｍｌのトルエン中に溶解し、３５．５１ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）の２−（２−メトキシフェニル）エチルアミンおよび４．５４ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。反応溶液を次いで還流下で５時間（水分離器を用いて）撹拌した。続いて、反応溶液を蒸発乾固させ、残渣を５００ｍｌのエタノール（無水）中に取り入れ、撹拌しながら０℃まで冷却した。少しずつ（慎重に：反応混合物は泡立つ）、１８．０６ｇ（０．４８ｍｏｌ）のナトリウムボロヒドリドを次いで反応溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。続いて、反応混合物をロータリーエバポレーター上で約１００ｍｌまで濃縮し、３００ｍｌの水および３００ｍｌの酢酸エチルを加えた。相を分離し、水相を２回、いずれの場合も１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を２回、いずれの場合も２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、約１５０ｍｌの液量までロータリーエバポレーター上で濃縮した。このようにして得られた溶液を５０ｇのシリカゲルにアプライし、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製した（８０ｇカートリッジ；流速：７５ｍｌ／分；移動相：石油エーテル／酢酸エチル  ８５：１５→４５分かけて５０：５０）。これは、３９．０３ｇ（０．１０ｍｏｌ、含量８０％、理論値の４３％）の目的化合物をもたらした。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１．６８−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７６−３．０２（ｍ，６Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４（ｔｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）。
【０１９３】
例６Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−｛（２−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ペンタノエート
【化３８】
2015522597.tif 000039
【０１９４】
１７．０７ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）のエチル  ５−ブロモペンタノエート、８．４３ｇ（０．０５ｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび２２．６１ｇ（０．２１ｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを、３００ｍｌの脱水アセトニトリル中３１．２２ｇ（０．１０ｍｏｌ）の５−｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリルの溶液に加え、混合物を還流下で４日間加熱した。反応物を次いで約５０ｍｌの液量までロータリーエバポレーター上で濃縮した。得られた溶液を２５０ｍｌの酢酸エチルおよび４００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液中に取り入れ、有機相を次いで除去した。水相を２回、いずれの場合も１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。得られた残渣を２５ｇのシリカゲルにアプライし、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製した（８０ｇカートリッジ；流速：６０ｍｌ／分；移動相：石油エーテル／酢酸エチル  ９５：５→３０分かけて８０：２０）。これは、２８．８９ｇ（０．０５ｍｏｌ、含量８０％、理論値の５２％）の目的化合物をオレンジ色の油としてもたらした。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．１１−１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）、１．３３−１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．６１−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９３−２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｔ，２Ｈ）、２．３９−２．５５（ｍ，１Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．５６−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．９６−４．０９（ｍ，４Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０１９６】
例７Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化３９】
2015522597.tif 000040
【０１９７】
窒素下で、２３．２３ｇ（０．０５ｍｏｌ）のエチル  ５−｛（２−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ペンタノエートを１７５ｍｌの臭化水素酸（４８％水溶液）中に取り入れた。シロップ様の溶液を次いで１２０℃まで加熱し、この温度で５時間撹拌した。清澄な黄色の反応溶液を次いで室温まで冷却し、濃縮乾固させた。続いて、３５０ｍｌの無水エタノールおよび２５ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を得られた残渣に加え、混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で約５０ｍｌまで濃縮し、５５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を慎重に加え、混合物を３回、いずれの場合も１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。得られた残渣（褐色の油）を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、６５ｇのシリカゲルを加え、混合物をもう一度濃縮乾固させた。残渣を次いでシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製した（金属カラム  ５８×８ｃｍ、１６００ｍｌのシリカゲル；移動相：酢酸エチル／石油エーテル  １：５、約３リットルの後に１：４、約３．５リットルの後に１：３）。これは、９．４３ｇ（０．０２ｍｏｌ、理論値の３８％）の目的化合物を無色の油としてもたらした。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ）＋。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．１２−１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、１．３５−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．６１−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９３−２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｔ，２Ｈ）、２．４０−２．６２（ｍ，２Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．６２−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、６．６２−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０２００】
例８Ａ
ｒａｃ−５−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
【化４０】
2015522597.tif 000041
【０２０１】
１４．６ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）の５−｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリルを１００ｍｌの臭化水素酸（４８％水溶液）中に取り入れ、沸点で５時間撹拌した。反応溶液を次いで室温まで冷却し、水で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ６に調整した。形成された結晶を吸引ろ過して分け、水で洗浄し、風乾させた。これは、１４．６ｇ（４６．７６ｍｍｏｌ、理論値の９８％）の目的化合物をもたらした。
【０２０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
例９Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化４１】
2015522597.tif 000042
【０２０４】
６４５ｍｌの無水エタノールおよび５２ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を２５．８ｇ（８２．５９ｍｍｏｌ）の５−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸に加え、混合物を還流下で一晩撹拌した。反応溶液を次いで室温まで冷却し、最初に酢酸エチルを、次いで徐々に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。続いて、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、２３．９ｇ（７０．２１ｍｍｏｌ、理論値の８５％）の目的化合物をもたらした。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．５７分；ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１．４２（ｔ，３Ｈ）、１．８５−２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８６−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，２Ｈ）、６．７７（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）。
【０２０７】
例１０Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化４２】
2015522597.tif 000043
【０２０８】
２３．８５ｇ（７０．０６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートを５３０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながら０℃まで冷却した。３０ｍｌのジクロロメタン中１６．０６ｇ（７３．５６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を次いで徐々に滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を次いで濃縮乾固させ、残渣をエタノールを使用してすりつぶした。ろ過後、ろ過ケークをエタノールで繰り返し洗浄し、次いで風乾させた。これは、２７．２ｇ（６１．７４ｍｍｏｌ、理論値の８８％）の目的化合物をもたらした。
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１．０１−１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．２４−１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．６５−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．６４−３．００（ｍ，５Ｈ）、３．１４−３．５５（ｍ，１Ｈ、Ｈ２Ｏシグナルにより部分的に不明瞭）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、４．６３−４．８５（ｍ，０．５Ｈ）、５．０８−５．３０（ｍ，０．５Ｈ）、６．５９−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．９１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．８７（ｍ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
例１１Ａ
４−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンズアミド
【化４３】
2015522597.tif 000044
【０２１２】
撹拌しながら、３７．５２ｇ（４４６．６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを２５０ｍｌの２−メトキシエタノール中５０ｇ（４０６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−メチルフェノールに加えた。２５０ｍｌの２−メトキシエタノール中に溶解した８４．４ｇ（４４６．６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチルベンゾイルクロリドを次いで溶液に１５分かけて滴下して加えた。この時間内に、室温から４０℃までの反応温度の上昇が観察された。４時間の撹拌後、１リットルの水および１０ｍｌの濃塩酸を反応混合物に加えた。形成された結晶をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは１１６ｇの目的化合物をもたらし、この化合物をさらなる精製を行わずにさらに反応させた。
【０２１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
例１２Ａ
２−［４−（クロロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール
【化４４】
2015522597.tif 000045
【０２１５】
撹拌しながら、５ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、７００ｍｌの１，２−ジクロロベンゼン中１１６ｇ（約４０６ｍｍｏｌ）の４−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンズアミドに加えた。反応溶液を次いで１７５℃（油浴温度）まで加熱し、この温度で水分離器上で３時間撹拌した。反応溶液を次いで室温まで冷却し、２００ｍｌのヘキサンを加え、混合物を約１時間撹拌した。沈殿した固体をろ過して分け、ヘキサンで洗浄し、風乾させた。これは、５６ｇ（２１７．２９ｍｍｏｌ、理論値の５３％）の目的化合物をもたらした。
【０２１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，３Ｈ）、８．２０（ｄ，２Ｈ）。
【０２１８】
例１３Ａ
１−｛４−［４−（クロロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン
【化４５】
2015522597.tif 000046
【０２１９】
５ｇ（２３ｍｍｏｌ）の１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、４．８４ｇ（１６１ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドおよび４．７ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）の塩化亜鉛を、２００ｍｌのジクロロメタン中に初めに入れた。強く撹拌しながら、塩化水素ガスを次いで反応混合物に３０分間通した。導入が終了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を次いで反応溶液に加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。濃縮中、生成物のいくつかが類似した４−（ヒドロキシメチル）化合物に加水分解された。得られた生成物混合物（３．６８ｇ）を次いで撹拌しながら１００ｍｌのＴＨＦ中に取り入れ、５００ｍｇの塩化亜鉛を、次いで２ｍｌの塩化チオニルを加えた。この混合物を次いで室温で１時間撹拌した。水および酢酸エチルを反応溶液に添加後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、３．４ｇ（１２．７９ｍｍｏｌ、理論値の５６％）の目的化合物をもたらした。
【０２２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１８分；ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．００（ｔ，３Ｈ）、１．３６−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｑ，２Ｈ）、２．５２−２．６３（ｍ，１Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）。
【０２２２】
例１４Ａ
１−（ブロモメチル）−４−［ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゼン
【化４６】
2015522597.tif 000047
【０２２３】
アルゴン下で、２ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）の｛４−［ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝メタノール［調製については、特許出願ＷＯ２００９／０３２２４９−Ａ１、例８／ステップＣ〜Ｅを参照のこと］を４０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、２．４３７ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび３．０８１ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）の四臭化炭素を連続して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、最初に水を、次いで酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）。これは、２．０７ｇ（６．４４ｍｍｏｌ、理論値の８３％）の目的化合物をもたらした。
【０２２４】
ＧＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝６．１４分；ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１．３２−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）。
【０２２６】
例１５Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化４７】
2015522597.tif 000048
【０２２７】
アルゴン下で、５ｍｌのＤＭＦ中５００ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート、２４６ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−４−（２−フェニルエチル）ベンゼンおよび２９５ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを８０℃まで加熱し、この温度で６時間撹拌した。冷却後、水および酢酸エチルを反応混合物に加え、相を次いで分離した。有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次いで濃縮乾固させた。これは、７６０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ、含量８８％、理論値の９４％）の目的化合物をもたらした。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
例１５Ａと同様に、以下の化合物をそれぞれの場合について述べられた出発物質から調製した：
【表１】
2015522597.tif 000049
2015522597.tif 000050
【０２３０】
例１８Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化４８】
2015522597.tif 000051
【０２３１】
５０ｍｌのアセトニトリル中５ｇ（１１．３５ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート、３．５１ｇ（１３．６２ｍｍｏｌ）の２−［４−（クロロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−ベンゾキサゾールおよび３．９２ｇ（２８．３７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１１０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで繰り返し洗浄し、合わせたろ液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１→２：１）。これは、６．５９ｇ（９．９６ｍｍｏｌ、理論値の８７％）の目的化合物をもたらした。
【０２３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１．０１−１．２１（ｍ，４Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．５９（ｍ，５．５Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ，０．５Ｈ）、１．７４−１．９７（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７９−３．０４（ｍ，３Ｈ）、３．１６−３．３０（ｍ，０．５Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ，０．５Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、４．４４−４．６４（ｍ，０．５Ｈ）、５．０３−５．２８（ｍ，２．５Ｈ）、６．８３−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ，０．５Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ，０．５Ｈ）、７．４９−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）。
【０２３４】
例１８Ａと同様に、以下の化合物をそれぞれの場合について述べられた出発物質から調製した：
【表２】
2015522597.tif 000052
2015522597.tif 000053
2015522597.tif 000054
【０２３５】
例２２Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化４９】
2015522597.tif 000055
【０２３６】
１０ｍｌのアセトニトリル中２５０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のｒａｃ−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１０Ａ）、２７７ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の４−（ブロモメチル）−３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルおよび１１８ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１１０℃まで加熱し、この温度で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで繰り返し洗浄し、合わせたろ液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１）。このようにして得られた生成物を分取ＨＰＬＣにより再精製した（移動相：メタノール／水  ９：１）。これは、１８２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、理論値の４５％）の目的化合物をもたらした。
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７０分；ｍ／ｚ＝７０９／７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
例１８Ａとまた同様に、以下の化合物をそれぞれの場合について述べられた出発物質から調製した：
【表３】
2015522597.tif 000056
2015522597.tif 000057
【０２３９】
例２５Ａおよび例２６Ａ
エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化５０】
2015522597.tif 000058
【０２４０】
６．５９ｇ（９．９６ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１８Ａ）を、キラル相に対する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１２５ｍｌ／分；圧力：１５０バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：３８℃］：
例２５Ａ（エナンチオマー１）：
（＋）−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
収量：２８６４ｍｇ
Ｒｔ＝２．９２分；化学的純度＞９９％；＞９９．９％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：４ｍｌ／分；温度：３４．３℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０２４１】
［α］Ｄ２０＝＋６．３４５°、ｃ＝０．４１５、メタノール。
【０２４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１．０１−１．２１（ｍ，４Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．５９（ｍ，５．５Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ，０．５Ｈ）、１．７４−１．９７（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７９−３．０４（ｍ，３Ｈ）、３．１６−３．３０（ｍ，０．５Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ，０．５Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、４．４４−４．６４（ｍ，０．５Ｈ）、５．０３−５．２８（ｍ，２．５Ｈ）、６．８３−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ，０．５Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ，０．５Ｈ）、７．４９−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）。
【０２４４】
例２６Ａ（エナンチオマー２）：
（−）−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
収量：２３５９ｍｇ
Ｒｔ＝４．５２分；化学的純度＞９９％；＞９９．９％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：４ｍｌ／分；温度：３４．３℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０２４５】
［α］Ｄ２０＝−６．０８２°、ｃ＝０．５８９、メタノール。
【０２４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：０．９８−１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．２１−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．５９（ｍ，５．５Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ，０．５Ｈ）、１．７４−１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５８−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７９−３．０３（ｍ，３Ｈ）、３．１７−３．３０（ｍ，０．５Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ，０．５Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、４．４４−４．６４（ｍ，０．５Ｈ）、５．０２−５．２７（ｍ，２．５Ｈ）、６．８３−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９６−７．０４（ｍ，０．５Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ，０．５Ｈ）、７．４９−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）。
【０２４８】
例２７Ａ
エチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー１）
【化５１】
2015522597.tif 000059
【０２４９】
５ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を５８１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の（＋）−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例２５Ａ）に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を次いで濃縮乾固させ、残渣を高真空下で一晩乾燥させた。これは、５６４ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ、理論値の１００％）の目的生成物をベージュ色の固体としてもたらした。
【０２５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，３Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｑ，２Ｈ）、４．６２−４．７１（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，３Ｈ）、９．２９−９．４６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【０２５２】
例２８Ａ
エチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２）
【化５２】
2015522597.tif 000060
【０２５３】
６．１ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を６２０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の（−）−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例２６Ａ）に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を次いで濃縮乾固させ、残渣を高真空下で一晩乾燥させた。これは、６０４ｍｇ（約０．９５ｍｍｏｌ、理論値の約１００％）の目的生成物をベージュ色の固体としてもたらした。
【０２５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
例２７Ａおよび２８Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表４】
2015522597.tif 000061
2015522597.tif 000062
2015522597.tif 000063
2015522597.tif 000064
2015522597.tif 000065
2015522597.tif 000066
【０２５６】
例３５Ａ
（−）−エチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１）
【化５３】
2015522597.tif 000067
【０２５７】
０．２７ｍｌ（１．７０ｍｍｏｌ）のエチル  ５−ブロモペンタノエート、１４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび３７２ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを、１０ｍｌの脱水アセトニトリル中５４３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー１、例２７Ａ）溶液に加え、混合物を還流下で一晩加熱した。さらに０．２ｍｌのエチル  ５−ブロモペンタノエートを次いで加え、混合物を還流下で８時間撹拌した。また０．２ｍｌのエチル  ５−ブロモペンタノエートおよび約１４ｍｇのヨウ化カリウムを次いで加え、混合物をもう一度還流下で一晩加熱した。さらに０．２ｍｌのエチル  ５−ブロモペンタノエートを添加後、混合物を還流下でもう８時間撹拌した。最後に、また約１４ｍｇのヨウ化カリウムを加え、混合物を還流下で一晩さらに加熱した。反応物を次いでろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで洗浄し、ろ液を濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１）。これは、３９６ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ、理論値の６７％）の標題の化合物を無色の油としてもたらした。
【０２５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．１０（ｔ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．７０（ｍ，７Ｈ）、１．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．６４（ｍ，３Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．８６（ｍ，４Ｈ）、３．９２−４．０２（ｍ，３Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、５．０４−５．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）。
【０２６０】
［α］Ｄ２０＝−５２．７０°、ｃ＝０．４２０、メタノール。
【０２６１】
例３６Ａ
（＋）−エチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化５４】
2015522597.tif 000068
【０２６２】
０．２８ｍｌ（１．７８ｍｍｏｌ）のエチル  ５−ブロモペンタノエート、１５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび２８３ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを、１０ｍｌの脱水アセトニトリル中５６４ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２、例２８Ａ）の溶液に加え、混合物を還流下で一晩加熱した。さらに０．２ｍｌのエチル  ５−ブロモペンタノエートを次いで加え、混合物を還流下でもう８時間撹拌した。また０．２ｍｌのエチル  ５−ブロモペンタノエートおよび約１４ｍｇのヨウ化カリウムを次いで加え、混合物をもう一度還流下で一晩加熱した。さらに０．２ｍｌのエチル  ５−ブロモペンタノエートを添加後、混合物を還流下でもう８時間撹拌した。最後に、また約１４ｍｇのヨウ化カリウムを加え、混合物を還流下で一晩さらに加熱した。反応物を次いでろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで洗浄し、ろ液を濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１）。これは、３２０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、理論値の５２％）の標題の化合物を無色の油としてもたらした。
【０２６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．１０（ｔ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）、１．３０−１．７０（ｍ，７Ｈ）、１．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．６４（ｍ，３Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．９１−４．０３（ｍ，３Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、５．０４−５．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）。
【０２６５】
［α］Ｄ２０＝＋５４．９５°、ｃ＝０．３３０、メタノール。
【０２６６】
例３５Ａおよび３６Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表５】
2015522597.tif 000069
2015522597.tif 000070
2015522597.tif 000071
2015522597.tif 000072
2015522597.tif 000073
2015522597.tif 000074
【０２６７】
例４３Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−［（２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化５５】
2015522597.tif 000075
【０２６８】
１２９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（２−クロロエチル）ベンゾエートおよび９１ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを、４ｍｌの脱水アセトニトリル中２１０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のエチル  ５−［（２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリドの溶液に加え、混合物を初めに還流下で４時間加熱した。さらに０．１ｍｌのメチル  ４−（２−クロロエチル）ベンゾエートを次いで加え、混合物を還流下で４時間撹拌した。また０．１ｍｌのメチル  ４−（２−クロロエチル）ベンゾエートを量り入れ、混合物を次いで還流下で一晩加熱した。続いて、また０．１ｍｌのメチル  ４−（２−クロロエチル）ベンゾエートおよび１００ｍｇの無水炭酸ナトリウムを加え、混合物を還流下でさらに５時間撹拌した。最後に、また０．１ｍｌのメチル  ４−（２−クロロエチル）ベンゾエートおよび０．２ｍｌのメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートを加え、反応混合物を還流下で２日間撹拌した。反応物を次いで濃縮乾固させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これは、３８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、含量９２％、理論値の１４％）の標題の化合物を無色の油としてもたらした。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．６６分；ｍ／ｚ＝６４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
例４４Ａおよび例４５Ａ
エチル  ５−［（２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（５−エトキシ−５−オキソペンチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化５６】
2015522597.tif 000076
【０２７１】
７６５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−［（２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（５−エトキシ−５−オキソペンチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例３８Ａ）を、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：球状ＳＨシリカゲル上のセレクター  ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｄ−ネオメンチルアミド）を基材としたキラルシリカゲル相、１０μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：酢酸エチル／イソヘキサン  ２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ；温度：２５℃］：
例４４Ａ（エナンチオマー１）：
収量：３１８ｍｇ
Ｒｔ＝２．８４分；化学的純度＞９８％；＞９９．９％  ｅｅ
［カラム：球状ＳＨシリカゲル上のセレクター  ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｄ−ネオメンチルアミド）を基材としたキラルシリカゲル相、５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；移動相：酢酸エチル／イソヘキサン  ２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：１．５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ；温度：２５℃］。
【０２７２】
例４５Ａ（エナンチオマー２）：
収量：３１６ｍｇ
Ｒｔ＝３．５０分；化学的純度＞９８％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：球状ＳＨシリカゲル上のセレクター  ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｄ−ネオメンチルアミド）を基材としたキラルシリカゲル相、５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；移動相：酢酸エチル／イソヘキサン  ２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：１．５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ；温度：２５℃］。
【０２７３】
例４６Ａおよび例４７Ａ
エチル  ５−｛［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］（５−エトキシ−５−オキソペンチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化５７】
2015522597.tif 000077
【０２７４】
６９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−｛［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］（５−エトキシ−５−オキソペンチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例４０Ａ）を、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：エタノール／イソヘキサン  ５０：５０＋０．２％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］：
例４６Ａ（エナンチオマー１）：
収量：２８ｍｇ
Ｒｔ＝４．３４分；化学的純度＞９９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：エタノール／イソヘキサン  ５０：５０＋０．２％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５１分；ｍ／ｚ＝７３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
［α］Ｄ２０＝＋６１．０９°、ｃ＝０．２７５、メタノール。
【０２７７】
例４７Ａ（エナンチオマー２）：
収量：２９ｍｇ
Ｒｔ＝５．１４分；化学的純度＞９９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：エタノール／イソヘキサン  ５０：５０＋０．２％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
【０２７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５０分；ｍ／ｚ＝７３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
［α］Ｄ２０＝−８１．２１°、ｃ＝０．３３０、メタノール。
【０２８０】
例４８Ａおよび例４９Ａ
エチル  ５−［（５−エトキシ−５−オキソペンチル）（２−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化５８】
2015522597.tif 000078
【０２８１】
６７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−［（５−エトキシ−５−オキソペンチル）（２−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例４１Ａ）を、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：エタノール／イソヘキサン  １５：８５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］：
例４８Ａ（エナンチオマー１）：
収量：１４ｍｇ
Ｒｔ＝５．８４分；化学的純度＞９９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：エタノール／イソヘキサン  １５：８５＋０．２％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
【０２８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３８分；ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
例４９Ａ（エナンチオマー２）：
収量：１０ｍｇ
Ｒｔ＝７．３０分；化学的純度＞９９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：エタノール／イソヘキサン  １５：８５＋０．２％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
【０２８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３９分；ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
例５０Ａおよび例５１Ａ
エチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化５９】
2015522597.tif 000079
【０２８６】
７６０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１５Ａ）を、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソプロパノール（＋０．２％ジエチルアミン）／イソヘキサン  ５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：２０℃］：
例５０Ａ（エナンチオマー１）：
収量：２６１ｍｇ
Ｒｔ＝８．７８分；化学的純度＞９８％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン  １５：８５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２０℃］。
【０２８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４０分；ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
例５１Ａ（エナンチオマー２）：
収量：２７６ｍｇ
Ｒｔ＝９．８９分；化学的純度＞８６％；＞９８．５％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン  １５：８５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２０℃］。
【０２８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４０分；ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
例５２Ａおよび例５３Ａ
エチル  ５−［（５−エトキシ−５−オキソペンチル）｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化６０】
2015522597.tif 000080
【０２９１】
６０３ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−［（５−エトキシ−５−オキソペンチル）｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１６Ａ）を、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン  １０：９０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］：
例５２Ａ（エナンチオマー１）：
収量：７０ｍｇ
Ｒｔ＝１０．８３分；化学的純度＞９７．５％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール（＋０．２％ジエチルアミン）／イソヘキサン  １０：９０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：４０℃］。
【０２９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４０分；ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
例５３Ａ（エナンチオマー２）：
収量：７２ｍｇ
Ｒｔ＝１２．６９分；化学的純度＞９３．５％；＞９８％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール（＋０．２％ジエチルアミン）／イソヘキサン  １０：９０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：４０℃］。
【０２９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４０分；ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
例５４Ａおよび例５５Ａ
エチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化６１】
2015522597.tif 000081
【０２９６】
６４２ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１７Ａ）を、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン  ２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］：
例５４Ａ（エナンチオマー１）：
収量：１６１ｍｇ
Ｒｔ＝５．５０分；化学的純度＞９９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール（＋０．２％ジエチルアミン）／イソヘキサン  ２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
【０２９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４４分；ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
例５５Ａ（エナンチオマー２）：
収量：１６８ｍｇ
Ｒｔ＝７．０１分；化学的純度＞９７．５％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール（＋０．２％ジエチルアミン）／イソヘキサン  ２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
【０２９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４４分；ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
例１１Ａと同様に、以下の化合物を述べられた出発物質から調製した：
【表６】
2015522597.tif 000082
【０３０１】
例１２Ａと同様に、以下の化合物を述べられた出発物質から調製した：
【表７】
2015522597.tif 000083
【０３０２】
例１８Ａと同様に、以下の化合物を述べられた出発物質から調製した：
【表８】
2015522597.tif 000084
【０３０３】
例５９Ａおよび例６０Ａ
エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化６２】
2015522597.tif 000085
【０３０４】
４９４ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例５８Ａ）を、キラル相に対する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１００ｍｌ／分；圧力：１００バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：４０℃］：
例５９Ａ（エナンチオマー１）：
収量：２４７ｍｇ
Ｒｔ＝４．４７分；化学的純度＞９９．９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝６８２／６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
例６０Ａ（エナンチオマー２）：
収量：２１３ｍｇ
Ｒｔ＝９．２２分；化学的純度＞９９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０３０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝６８２／６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
例６１Ａ
エチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１）
【化６３】
2015522597.tif 000086
【０３０９】
１０ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を２４７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１、例５９Ａ）に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を次いで濃縮乾固させ、残渣を高真空下で一晩乾燥させた。これは、２１０ｍｇの標題の化合物を塩酸塩として固体形態でもたらした。この固体を５ｍｌのＴＨＦ中に取り入れ、０．１３ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水および酢酸エチルを次いで混合物に加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮乾固させた。これは、１４９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、理論値の７２％）の目的化合物をもたらした。
【０３１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５８２／５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ）、１．６３−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８１−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．９１（ｍ，６Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ，０．５Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ，０．５Ｈ）、３．７５−３．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，２Ｈ）。
【０３１２】
例６１Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表９】
2015522597.tif 000087
【０３１３】
例６３Ａ
エチル  ５−（［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１）
【化６４】
2015522597.tif 000088
【０３１４】
１１２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび４１ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを、１０ｍｌの脱水アセトニトリル中１４９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１、例６１Ａ）の溶液に加え、混合物を還流下で一晩加熱した。さらに１１２ｍｇのメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートを次いで加え、混合物をもう一度還流下で一晩加熱した。反応物を次いで蒸発乾固させ、残渣を水および酢酸エチル中に取り入れ、相を分離した。有機相を蒸発乾固させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これは、７２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、理論値の３８％）の標題の化合物をもたらした。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６０分；ｍ／ｚ＝７４４／７４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
例６３Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表１０】
2015522597.tif 000089
【０３１７】
例６５Ａ
エチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１）
【化６５】
2015522597.tif 000090
【０３１８】
３．８ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー１、例２７Ａ）を５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、２．５ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水および酢酸エチルを次いで混合物に加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、２．４８ｇ（４．４２ｍｍｏｌ、理論値の７４％）の目的化合物をもたらした。
【０３１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ）、１．５９−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０１−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．９２（ｍ，６Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、６．８４−６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，３Ｈ）、７．５８−７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，２Ｈ）。
【０３２１】
例６５Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表１１】
2015522597.tif 000091
【０３２２】
例６３Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表１２】
2015522597.tif 000092
2015522597.tif 000093
【０３２３】
例６９Ａ
エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化６６】
2015522597.tif 000094
【０３２４】
１０ｇ（１５．１１ｍｍｏｌ）の（−）−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例２６Ａ）を５００ｍｌのエタノール中に溶解し、９．５３ｇ（１５１．１０ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび１６１ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム活性炭を加えた。反応混合物を次いで８０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を次いで室温まで冷却し、また１００ｍｇのパラジウム触媒を加え、混合物を８０℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物を次いでもう一度室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１→２：１）。これは、６．５５ｇ（１４．８７ｍｍｏｌ、理論値の９８％）の標題の化合物をもたらした。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
例６９Ａのための代わりの調製経路は、例１４７Ａ（参照されたい）の記載に関連して示される。
【０３２７】
例１１Ａと同様に、以下の化合物を述べられた出発物質から調製した：
【表１３】
2015522597.tif 000095
【０３２８】
例１２Ａと同様に、以下の化合物を述べられた出発物質から調製した：
【表１４】
2015522597.tif 000096
【０３２９】
例７４Ａ
エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化６７】
2015522597.tif 000097
【０３３０】
１４２０ｍｌのアセトニトリル中５１．２１ｇ（１１６．２４ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例６９Ａ）、４４．７０ｇ（１２７．８６ｍｍｏｌ）の４−（ブロモメチル）−３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルおよび４０．１６ｇ（２９０．６０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの懸濁液を１１０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで繰り返し洗浄し、合わせたろ液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（２．５ｋｇ）（移動相：石油エーテル／酢酸エチル  ４：１）。これは、７９ｇ（１１１．３９ｍｍｏｌ、理論値の９６％）の目的化合物をもたらした。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６９分；ｍ／ｚ＝７０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．０５−１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．２１−１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．９９（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、５．００−５．２４（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．１６（ｍ，１．５Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ，１．５Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ，０．５Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ，０．５Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ，１．５Ｈ）、７．７９−７．９３（ｍ，５Ｈ）、８．０１−８．１２（ｍ，１．５Ｈ）。
【０３３３】
例７４Ａのための代わりの調製経路は、例１４８Ａ（参照されたい）の記載に関連して示される。
【０３３４】
上記の例７４Ａと同様に、以下の化合物をそれぞれの場合について述べられた出発物質から調製した：
【表１５】
2015522597.tif 000098
2015522597.tif 000099
2015522597.tif 000100
2015522597.tif 000101
2015522597.tif 000102
【０３３５】
例８０Ａ
エチル  ５−｛［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２）
【化６８】
2015522597.tif 000103
【０３３６】
５５７ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を、さらに３８９ｍｌのジオキサンで希釈し、これを７９ｇ（１１１．３９ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例７４Ａ）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を次いで濃縮乾固させ、残渣を高真空下で一晩乾燥させた。これは、７８ｇ（１１１．３９ｍｍｏｌ、理論値の約１００％）の目的生成物をもたらした。
【０３３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝６０９／６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
例８０Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表１６】
2015522597.tif 000104
2015522597.tif 000105
2015522597.tif 000106
2015522597.tif 000107
2015522597.tif 000108
【０３３９】
例８６Ａ
エチル  ５−｛［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化６９】
2015522597.tif 000109
【０３４０】
７８ｇ（１１１．３９ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２、例８０Ａ）を１２００ｍｌのＴＨＦ中に取り入れ、４７ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した塩化トリエチルアンモニウム結晶を次いでろ過して分け、ＴＨＦで洗浄した。得られたろ液を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、１０％濃度の塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、もう一度蒸発乾固させた。これは、６９ｇ（１１１．２４ｍｍｏｌ、理論値の９９．９％）の目的化合物をもたらした。
【０３４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝６０９／６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ）、１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．８９（ｍ，６Ｈ）、３．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｄ，３Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）。
【０３４３】
例８６Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表１７】
2015522597.tif 000110
2015522597.tif 000111
2015522597.tif 000112
2015522597.tif 000113
2015522597.tif 000114
【０３４４】
例９２Ａ
エチル  ５−（［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化７０】
2015522597.tif 000115
【０３４５】
１５００ｍｌの脱水アセトニトリル中６９ｇ（１１１．２４ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例８６Ａ）、１２９ｇ（４４４．９８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび１７．６８ｇ（１６６．８７ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムの懸濁液を、浴温度１１０℃で一晩撹拌した。さらに６５．５４ｇのメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび２３．０６ｇ（１６６．８７ｍｍｏｌ）の粉末炭酸カリウムを次いで加え、混合物を還流下でもう４８時間加熱した。反応混合物の冷却後、無機塩をろ過して分け、得られたろ液を蒸発乾固させた。結果として得られた残渣を酢酸エチル中に取り入れ、１０％濃度の塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いでもう一度蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲル（３ｋｇ）に対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：石油エーテル／酢酸エチル  ８：２→７：３）。これは、４２ｇ（５４．４５ｍｍｏｌ、理論値の４９％）の目的化合物をもたらした。
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６９分；ｍ／ｚ＝７７１／７７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ）、１．３７−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．７９（ｍ，１０Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、７．０１−７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．７７−７．８８（ｍ，５Ｈ）。
【０３４８】
例９２Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表１８】
2015522597.tif 000116
2015522597.tif 000117
2015522597.tif 000118
2015522597.tif 000119
2015522597.tif 000120
【０３４９】
例３５Ａおよび３６Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表１９】
2015522597.tif 000121
2015522597.tif 000122
2015522597.tif 000123
2015522597.tif 000124
2015522597.tif 000125
【０３５０】
例１０３Ａ
ｒａｃ−５−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリル
【化７１】
2015522597.tif 000126
【０３５１】
２１．９８ｇ（１２７．６６ｍｍｏｌ）の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリル、２１．６ｇ（１２７．６６ｍｍｏｌ）の２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン［ＣＡＳ  Ｒｅｇ．−Ｎｏ．１０００５３３−０３−８］および３．６４ｇ（１９．１５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を５１１ｍｌのトルエン中に溶解し、溶液を還流下で一晩、水分離器を用いて撹拌した。２００ｍｌのトルエンを次いで留去し、冷却後、新たなトルエンにより置き換えた。反応溶液を次いで蒸発乾固させ、結果として得られた残渣を５１１ｍｌの無水エタノールおよび５１１ｍｌの無水ＴＨＦ中に取り入れた。１５℃から２０℃の温度で撹拌しながら、９．６６ｇ（２５５．３２ｍｍｏｌ）のナトリウムボロヒドリドを少しずつ溶液に加えた（慎重に：反応混合物は泡立つ）。反応溶液を次いで同じ温度で一晩撹拌した。１０％濃度の塩化ナトリウム水溶液を次いで慎重に加え、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮乾固させた。このようにして得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）。これは、１９．５ｇ（５９．９３ｍｍｏｌ、理論値の４６％）の目的化合物をもたらした。
【０３５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．５５分；ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．６３−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８４−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．６３−２．９３（ｍ，６Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．８７−７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）。
【０３５４】
例１０４Ａ
ｒａｃ−５−｛［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
【化７２】
2015522597.tif 000127
【０３５５】
７２．８ｇ（２２３．７３ｍｍｏｌ）のｒａｃ−５−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリルを３６０ｍｌの臭化水素酸（４８％水溶液）中に取り入れ、初めに沸点で１２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、この温度で一晩置いた。反応溶液を次いで４００ｍｌの水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ６に調整した。形成された結晶を吸引ろ過して分け、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これは、５９ｇ（１７８．５９ｍｍｏｌ、理論値の８０％）の目的化合物をもたらした。
【０３５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
例１０５Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−｛［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化７３】
2015522597.tif 000128
【０３５８】
４０ｍｌの無水エタノールおよび４ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を１．９３ｇ（５．８４ｍｍｏｌ）のｒａｃ−５−｛［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸に加え、混合物を還流下で一晩撹拌した。反応溶液を次いで室温まで冷却し、最初に酢酸エチルを、次いで徐々に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、１．６７ｇ（４．６６ｍｍｏｌ、理論値の８０％）の目的化合物をもたらした。
【０３５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６０分；ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．６９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，２Ｈ）、６．６８−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、１０．５６−１０．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０３６１】
例１０６Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化７４】
2015522597.tif 000129
【０３６２】
３．７３ｇ（１０．４１ｍｍｏｌ）のｒａｃ−エチル  ５−｛［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートを３０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながら０℃まで冷却した。１０ｍｌのジクロロメタン中２．９５ｇ（１３．５３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を次いで徐々に滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を次いで濃縮乾固させ、残渣をジエチルエーテルを使用してすりつぶした。ろ過後、ろ過ケークをジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、次いで風乾させた。これは、４．１７ｇ（９．０９ｍｍｏｌ、理論値の８７％）の目的化合物をもたらした。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１．１２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，５Ｈ）、１．６７−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９１−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．９８（ｍ，５Ｈ）、３．２０−３．５５（ｍ，１Ｈ、Ｈ２Ｏシグナルにより部分的に不明瞭）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、４．６４−４．８７（ｍ，０．５Ｈ）、５．０８−５．２７（ｍ，０．５Ｈ）、６．６５−７．００（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０３６５】
例１０７Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化７５】
2015522597.tif 000130
【０３６６】
１２０ｍｌのアセトニトリル中４．１７ｇ（９．０９ｍｍｏｌ）のｒａｃ−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート、３．０４ｇ（１０．９１ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−［４−（クロロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾキサゾールおよび３．１４ｇ（２２．７４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１１０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで繰り返し洗浄し、合わせたろ液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１）。これは、５．４３ｇ（７．７５ｍｍｏｌ、理論値の８５％）の目的化合物をもたらした。
【０３６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６０分；ｍ／ｚ＝７００／７０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
例１０８Ａおよび例１０９Ａ
エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化７６】
2015522597.tif 000131
【０３６９】
２．５ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１０７Ａ）を、キラル相に対する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１００ｍｌ／分；圧力：８０バール；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］：
例１０８Ａ（エナンチオマー１）：
収量：１０２０ｍｇ
Ｒｔ＝３．４９７分；化学的純度＞９９．９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０３７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６０分；ｍ／ｚ＝７００／７０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
例１０９Ａ（エナンチオマー２）：
収量：１０４０ｍｇ
Ｒｔ＝４．９７分；化学的純度＞９９％；＞９５％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０３７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６０分；ｍ／ｚ＝７００／７０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．０９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，５Ｈ）、１．５０−１．６２（ｍ，０．５Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ，０．５Ｈ）、１．７６−１．９７（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８１−３．０４（ｍ，３Ｈ）、３．２０−３．４０（ｍ，０．５Ｈ、Ｈ２Ｏシグナルにより部分的に不明瞭）、３．４２−３．５７（ｍ，０．５Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、４．３９−４．６０（ｍ，０．５Ｈ）、５．００−５．１１（ｍ，０．５Ｈ）、５．１１−５．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ，０．５Ｈ）、６．９９−７．１７（ｍ，２．５Ｈ）、７．４４（ｄ，０．５Ｈ）、７．５１（ｄ，１．５Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．７６−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）。
【０３７４】
例１０７Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表２０】
2015522597.tif 000132
【０３７５】
例１１１Ａおよび例１１２Ａ
エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化７７】
2015522597.tif 000133
【０３７６】
２．５９ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１１０Ａ）を、キラル相に対する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ、２０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１７５ｍｌ／分；圧力：１３５バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：４０℃］：
例１１１Ａ（エナンチオマー１）：
収量：１１３０ｍｇ
Ｒｔ＝２．２４分；化学的純度＞８５％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０３７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６５分；ｍ／ｚ＝７２７／７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
例１１２Ａ（エナンチオマー２）：
収量：１１７０ｍｇ
Ｒｔ＝３．３３分；化学的純度＞９９％；＞９０％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０３７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６５分；ｍ／ｚ＝７２７／７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
例１１３Ａ
エチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２）
【化７８】
2015522597.tif 000134
【０３８１】
１１ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を１０２５ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１０９Ａ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿した固体をろ過して分け、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、次いで高真空下、４０℃で一晩乾燥させた。これは、９８０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ、理論値の約９９％）の目的生成物をもたらした。
【０３８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝６００／６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
例１１３Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表２１】
2015522597.tif 000135
2015522597.tif 000136
2015522597.tif 000137
【０３８４】
例１１７Ａ
エチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化７９】
2015522597.tif 000138
【０３８５】
９８０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２、例１１３Ａ）を２０ｍｌのＴＨＦ中に取り入れ、０．８１ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物（ｍｘｉｔｕｒｅ）を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を次いで反応溶液に加え、相を分離し、有機相をもう一度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固させた。これは、７６０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ、理論値の８７％）の目的化合物をもたらした。
【０３８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝６００／６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，３Ｈ）、１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８０−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．９２（ｍ，６Ｈ）、３．６５−３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、６．９４−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，２Ｈ）。
【０３８８】
例１１７Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表２２】
2015522597.tif 000139
【０３８９】
例３５Ａおよび３６Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表２３】
2015522597.tif 000140
2015522597.tif 000141
【０３９０】
例１２１Ａ
エチル  ５−（［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化８０】
2015522597.tif 000142
【０３９１】
１０ｍｌの脱水アセトニトリル中３７５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１１７Ａ）、２７２ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび９９ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムの懸濁液を一晩、浴温度１１０℃で撹拌した。さらに２７２ｍｇのメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび９９ｍｇの炭酸ナトリウムを次いで加え、混合物をもう一度還流下で一晩加熱した。また２７２ｍｇのメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび９９ｍｇの炭酸ナトリウムを次いで加え、混合物を再度還流下で一晩加熱した。反応混合物の冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチルでもう３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：石油エーテル／酢酸エチル  ４：１→２：１）。これは、３２４ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、理論値の６８％）の目的化合物をもたらした。
【０３９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６３分；ｍ／ｚ＝７６２／７６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，３Ｈ）、１．４１−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．８３（ｍ，１０Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、５．０２−５．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，２Ｈ）。
【０３９４】
例１２１Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表２４】
2015522597.tif 000143
【０３９５】
例１２３Ａ
エチル  ５−（［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化８１】
2015522597.tif 000144
【０３９６】
６８５ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび１８８ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを、２０ｍｌの脱水アセトニトリル中７４０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２、例１１６Ａ）の溶液に加え、混合物を還流下で一晩加熱した。さらに３４２ｍｇのメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートを次いで加え、混合物を還流下で一晩撹拌した。この手順を翌日にもう２回繰り返した。次いで、また３４２ｍｇのメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび１８８ｍｇの無水炭酸ナトリウムを加え、混合物を再度還流下で一晩撹拌した。また３４２ｍｇのメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートを次いで反応溶液に加え、混合物を還流下で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで洗浄し、ろ液を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル中に取り入れ、水を加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１）。これは、５８８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、理論値の６３％）の標題の化合物をもたらした。
【０３９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６８分；ｍ／ｚ＝７８９／７９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ）、１．３８−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．８０（ｍ，１０Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、５．００−５．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０１−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．７７−７．８８（ｍ，５Ｈ）。
【０３９９】
例１２３Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表２５】
2015522597.tif 000145
【０４００】
例１２５Ａ
メチル  ４−［（Ｅ／Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゾエート
【化８２】
2015522597.tif 000146
【０４０１】
７９．７５ｇ（１７６．７０ｍｍｏｌ）の（４−フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドおよび２９．５９ｇ（１８０．２４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−ホルミルベンゾエートを２５０ｍｌのメタノール中に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、１０．９８ｇ（２０３．２１ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを少しずつ加えた。反応混合物を次いで室温まで徐々に温め、この温度で一晩撹拌した。反応溶液を次いでもう一度０℃まで冷却し、さらに４．７７ｇ（８８．３５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを少しずつ分けて加え、室温まで温めた後、混合物をもう一度一晩撹拌した。沈殿した固体をろ過して分け、メタノールで洗浄し、乾燥キャビネット内で、４０℃、減圧下で一晩乾燥させた。これは、２１．０８ｇ（８２．２５ｍｍｏｌ、理論値の４６．５％）の目的化合物をもたらした。ろ液を蒸発乾固させ、得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）。これは、さらに２３．７５ｇ（９２．６７ｍｍｏｌ、理論値の５２％）の標題の化合物をもたらした。
【０４０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８０分；ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋（フラクション１）；Ｒｔ＝２．８２分；ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋（フラクション２）。
【０４０３】
例１２６Ａ
メチル  ４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゾエート
【化８３】
2015522597.tif 000147
【０４０４】
２ｇの１０％パラジウム炭素を５００ｍｌのＴＨＦ中４４ｇ（１７１．７０ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［（Ｅ／Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゾエートに加え、混合物を室温で一晩、水素雰囲気下、標準圧下で撹拌した。また１ｇの１０％パラジウム炭素を次いで加え、混合物をもう一度、室温で一晩、水素雰囲気下、標準圧下で撹拌した。反応混合物を次いでろ過し、結果として得られたろ液を濃縮乾固させた。これは、３５ｇ（１３５．５ｍｍｏｌ、理論値の７９％）の標題の化合物をもたらした。
【０４０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．７６分；ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
例１２７Ａ
｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝メタノール
【化８４】
2015522597.tif 000148
【０４０７】
還流下で、４５ｍｌのトルエン中３．５Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液を、５００ｍｌの脱水ＴＨＦ中３５．４ｇ（１３６．９８ｍｍｏｌ）のメチル  ４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゾエートの溶液に滴下して徐々に加えた。添加が終了した後、反応混合物を還流下で１時間撹拌した。反応混合物を次いで０℃まで冷却し、５００ｍｌの氷冷１Ｍ塩酸を徐々にかつ慎重に加えた。７５０ｍｌの酢酸エチルを次いで加え、水相を除去し、有機相を１Ｍ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液でいずれの場合も１回、連続的に洗浄した。有機相を次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、３１．５ｇ（１３６．７ｍｍｏｌ、理論値の９９．９％）の標題の化合物をもたらした。
【０４０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：２．８４（ｓ，４Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、５．０９（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、７．１３−７．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０４１０】
例１２８Ａ
１−（クロロメチル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼン
【化８５】
2015522597.tif 000149
【０４１１】
０℃で、１００ｍｌのジクロロメタン中１４．９６ｍｌの塩化チオニルを、４００ｍｌのジクロロメタン中３１．５ｇ（１３６．７ｍｍｏｌ）の｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル｝メタノールの溶液に滴下して徐々に加えた。添加が終了した後、反応混合物を室温まで温め、この温度でもう２時間撹拌した。反応混合物を次いでもう一度０℃まで冷却し、２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々にかつ慎重に、強く撹拌しながら加えた。続いて、固体炭酸水素ナトリウムを少量ずつ、ｐＨが６に調整されるまで溶液に加えた。相を次いで分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、２８．５ｇ（１１４．５ｍｍｏｌ、理論値の８４％）の標題の化合物をもたらした。
【０４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：２．８６（ｓ，４Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）。
【０４１３】
例１２９Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化８６】
2015522597.tif 000150
【０４１４】
２００ｍｌのアセトニトリル中５．６０ｇ（１２．７１ｍｍｏｌ）のｒａｃ−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート、３．７９ｇ（１５．２５ｍｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンおよび２．６４ｇ（１９．０７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１１０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで繰り返し洗浄し、合わせたろ液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１）。これは、６．８ｇ（１０．４２ｍｍｏｌ、理論値の８２％）の目的化合物をもたらした。
【０４１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
例１３０Ａおよび例１３１Ａ
エチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化８７】
2015522597.tif 000151
【０４１７】
６．８ｇ（１０．４２ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１２９Ａ）を、キラル相に対する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ８３：１７（ｖ／ｖ）；流速：１８５ｍｌ／分；圧力：１３５バール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：３８℃］：
例１３０Ａ（エナンチオマー１）：
収量：３２４０ｍｇ
Ｒｔ＝２．８３分；化学的純度＞９９．９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０４１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
例１３１Ａ（エナンチオマー２）：
収量：３１８０ｍｇ
Ｒｔ＝４．１２分；化学的純度＞９９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０４２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
例１３２Ａ
エチル  ５−（｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２）
【化８８】
2015522597.tif 000152
【０４２２】
１２ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を３１８０ｍｇ（４．８７ｍｍｏｌ）のエチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１３１Ａ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮乾固させた。これは、３２９０ｍｇの目的生成物をもたらし、この生成物をさらなる解析評価を行わずにさらに反応させた。
【０４２３】
例１３２Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表２６】
2015522597.tif 000153
【０４２４】
例１３４Ａ
エチル  ５−（｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化８９】
2015522597.tif 000154
【０４２５】
３２９０ｍｇ（５．５８ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２、例１３２Ａ）を５０ｍｌのＴＨＦ中に取り入れ、３．１１ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を次いで反応溶液に加え、相を分離し、水相をもう一度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を再度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固させた。これは、２１５０ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ、理論値の７０％）の目的化合物をもたらした。
【０４２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．９２（ｍ，１０Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｔ，１Ｈ）、６．９９−７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．１３−７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０４２８】
例１３４Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表２７】
2015522597.tif 000155
【０４２９】
例１３６Ａ
エチル  ５−（｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化９０】
2015522597.tif 000156
【０４３０】
３１１８ｍｇ（１０．７５ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび５７０ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを、３０ｍｌの脱水アセトニトリル中１９８０ｍｇ（３．５８ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１３４Ａ）の溶液に加え、混合物を還流下で一晩加熱した。さらに３７９ｍｇのメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートを次いで加え、混合物をもう一度還流下で一晩撹拌した。続いて、また３７９ｍｇのメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートを加えた。混合物を次いで還流下でさらに３日間撹拌し、最後に室温まで冷却した。反応物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで洗浄し、ろ液を濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１→２：１）。これは、７１５ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ、含量９７％、理論値の６７％）の標題の化合物をもたらした。
【０４３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝７１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
［α］Ｄ２０＝＋６０．７５°、ｃ＝０．４０、メタノール。
【０４３３】
例１３６Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表２８】
2015522597.tif 000157
【０４３４】
例１３８Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化９１】
2015522597.tif 000158
【０４３５】
２４０ｍｌのアセトニトリル中１０ｇ（２１．８１ｍｍｏｌ）のｒａｃ−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１０６Ａ）、５．９８ｇ（２３．９９ｍｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンおよび４．５２ｇ（３２．７１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１１０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで繰り返し洗浄し、合わせたろ液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１）。これは、１４．１１ｇ（２１．０３ｍｍｏｌ、理論値の９６％）の目的化合物をもたらした。
【０４３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
例１３９Ａおよび例１４０Ａ
エチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化９２】
2015522597.tif 000159
【０４３８】
１４．１１ｇ（２１．０３ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１３８Ａ）を、キラル相に対する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：２００ｍｌ／分；圧力：８０バール；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：１５℃］：
例１３９Ａ（エナンチオマー１）：
収量：５６９０ｍｇ
Ｒｔ＝３．９８分；化学的純度＞９９．９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０４３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６１分；ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
例１４０Ａ（エナンチオマー２）：
収量：６０８０ｍｇ
Ｒｔ＝６．４１分；化学的純度＞９９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０４４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６１分；ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
例１４１Ａ
エチル  ５−（｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２）
【化９３】
2015522597.tif 000160
【０４４３】
２３ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を６０８０ｍｇ（９．０６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１４０Ａ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮乾固させた。これは、６２４０ｍｇの目的生成物をもたらし、この生成物をさらなる解析評価を行わずにさらに反応させた。
【０４４４】
例１４１Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表２９】
2015522597.tif 000161
【０４４５】
例１４３Ａ
エチル  ５−（｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化９４】
2015522597.tif 000162
【０４４６】
６２４０ｍｇ（１０．２８ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２、例１４１Ａ）を１０３ｍｌのＴＨＦ中に取り入れ、５．７ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を次いで反応溶液に加え、相を分離し、水相をもう一度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を再度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、最後に蒸発乾固させた。これは、３６００ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ、理論値の６１％）の目的化合物をもたらし、この生成物をさらなる解析評価を行わずにさらに反応させた。
【０４４７】
例１４３Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表３０】
2015522597.tif 000163
【０４４８】
例１４５Ａ
エチル  ５−（｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化９５】
2015522597.tif 000164
【０４４９】
３０５ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび５６ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを、３ｍｌの脱水アセトニトリル中２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１４３Ａ）の溶液に加え、混合物をマイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１４０℃で４時間撹拌した。反応溶液を次いで冷却し、分取ＨＰＬＣにより直接的に精製した（移動相：アセトニトリル／水  ９：１）。これは、７５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、理論値の２９％）の標題の化合物をもたらした。
【０４５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５８分；ｍ／ｚ＝７３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．４０−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．８６（ｍ，１４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，２Ｈ）、４．８２−４．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．２６（ｍ，１０Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０４５２】
例１４５Ａと同様に、以下の化合物を調製した：
【表３１】
2015522597.tif 000165
【０４５３】
例１４７Ａおよび例６９Ａ
エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化９６】
2015522597.tif 000166
【０４５４】
２５ｇ（５６．７４ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１０Ａ）を、キラル相に対する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／イソプロパノール  ８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：４００ｍｌ／分；圧力：８０バール；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３７℃］：
例１４７Ａ（エナンチオマー１）：
収量：１１．３ｇ
Ｒｔ＝５．９８分；化学的純度＞９９．９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０４５５】
例６９Ａ（エナンチオマー２）：
収量：１１．９  ｇ
Ｒｔ＝４．３６分；化学的純度＞９９％；＞９２％  ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
【０４５６】
例１４８Ａおよび例７４Ａ
エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１および２）
【化９７】
2015522597.tif 000167
【０４５７】
１５ｇ（２１．４２ｍｍｏｌ）のラセミのエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例２２Ａ）を、キラル相に対する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりエナンチオマーに分離した［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、２０μｍ、４００ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／イソプロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：４００ｍｌ／分；圧力：８０バール；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３７℃］：
例１４８Ａ（エナンチオマー１）：
収量：５８３０ｍｇ
Ｒｔ＝２．８３分；化学的純度＞９９．９％；＞９９％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／イソプロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０４５８】
例７４Ａ（エナンチオマー２）：
収量：６３３０ｍｇ
Ｒｔ＝５．３０分；化学的純度＞９９％；＞９８％  ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／イソプロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
【０４５９】
例１４９Ａ
メチル  ４−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝ベンゾエート
【化９８】
2015522597.tif 000168
【０４６０】
５９．１３ｇ（９４．３６ｍｍｏｌ）の［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミドおよび１５．８０ｇ（９６．２４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−ホルミルベンゾエートを１６０ｍｌのメタノール中に溶解し、混合物を０℃まで冷却し、５．８６ｇ（１０８．５１ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを少しずつ加えた。反応混合物を次いで徐々に室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応溶液を次いでもう一度０℃まで冷却し、さらに２．５５ｇ（４７．１８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを少しずつ分けて加え、混合物を室温まで温めた後にもう一度一晩撹拌した。反応混合物を次いで濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）。これは、１２．３９ｇ（４０．４５ｍｍｏｌ、理論値の４３％）の標題の化合物をもたらした。
【０４６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８７分；ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
例１５０Ａ
メチル  ４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゾエート
【化９９】
2015522597.tif 000169
【０４６３】
４２７ｍｇの１０％パラジウム炭素を、１５０ｍｌのＴＨＦおよび１５０ｍｌのエタノール中１２．３ｇ（４０．１６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝ベンゾエートに加え、混合物を一晩室温で、水素雰囲気下、標準圧下で撹拌した。反応混合物を次いでろ過し、結果として得られたろ液を濃縮乾固させた。これは、１１．５２ｇ（３７．３７ｍｍｏｌ、理論値の９３％）の標題の化合物をもたらした。
【０４６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．８６分；ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：２．９３−３．０５（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）。
【０４６６】
例１５１Ａ
（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝フェニル）メタノール
【化１００】
2015522597.tif 000170
【０４６７】
室温およびアルゴン下で、１２．３ｍｌのＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液を、１５０ｍｌの脱水ＴＨＦ中１１．５ｇ（３７．３０ｍｍｏｌ）のメチル  ４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゾエートの溶液に滴下して徐々に加えた。添加が終了した後、反応混合物を室温でもう１時間撹拌した。反応混合物を次いで０℃まで冷却し、１５０ｍｌの氷冷１Ｍ塩酸を徐々にかつ慎重に加えた。約２５０ｍｌの酢酸エチルを次いで加え、水相を分離し、有機相を１Ｍ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液でいずれの場合も１回、連続的に洗浄した。有機相を次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、９．６９ｇ（３４．５７ｍｍｏｌ、理論値の９３％）の標題の化合物をもたらした。
【０４６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．５５分；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０２（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、５．０９（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｑ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）。
【０４７０】
例１５２Ａ
１−（クロロメチル）−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼン
【化１０１】
2015522597.tif 000171
【０４７１】
０℃で、３０ｍｌのジクロロメタン中３．７８ｍｌの塩化チオニルを、１００ｍｌのジクロロメタン中９．６９ｇ（３４．５７ｍｍｏｌ）の（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝フェニル）メタノールの溶液に滴下して徐々に加えた。添加が終了した後、反応混合物を室温まで温め、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を次いでもう一度０℃まで冷却し、１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々にかつ慎重に、強く撹拌しながら、ｐＨ６に到達するまで加えた。相を次いで分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、８．６４ｇ（２８．９２ｍｍｏｌ、理論値の８４％）の標題の化合物をもたらした。
【０４７２】
ＧＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝５．９６分；ｍ／ｚ＝２９８／３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
例１５３Ａ
エチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化１０２】
2015522597.tif 000172
【０４７４】
２５ｍｌのアセトニトリル中１ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例６９Ａ）、７４６ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼンおよび７８４ｍｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１１０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで繰り返し洗浄し、合わせたろ液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１→１０：１）。これは、１１１０ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ、理論値の６５％）の目的化合物をもたらした。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６６分；ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
例１５４Ａ
エチル  ５−［（２−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２）
【化１０３】
2015522597.tif 000173
【０４７７】
１２ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を１１００ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のエチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１５３Ａ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮乾固させた。これは、１０４５ｍｇの目的生成物をもたらし、この生成物をさらなる解析評価を行わずにさらに反応させた。
【０４７８】
例１５５Ａ
エチル  ５−［（２−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化１０４】
2015522597.tif 000174
【０４７９】
１０４５ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のエチル  ５−［（２−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（エナンチオマー２、例１５４Ａ）を１５ｍｌのＴＨＦ中に取り入れ、０．６５ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を次いで反応溶液に加え、相を分離し、水相をもう一度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を再度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮乾固させた。これは、８００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ、理論値の８６％）の目的化合物をもたらした。
【０４８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
例１５６Ａ
エチル  ５−［｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝（２−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化１０５】
2015522597.tif 000175
【０４８２】
３００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび５５ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを、３ｍｌの脱水アセトニトリル中２０８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のエチル  ５−［（２−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１５５Ａ）の溶液に加え、混合物をマイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１４０℃で４時間撹拌した。反応溶液を次いで冷却し、分取ＨＰＬＣにより直接的に精製した（移動相：アセトニトリル／水  ９：１）。これは、１０２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、理論値の３９％）の標題の化合物をもたらした。
【０４８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６４分；ｍ／ｚ＝７６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
例１５７Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−｛５−フルオロ−２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化１０６】
2015522597.tif 000176
【０４８５】
５０ｍｌのアセトニトリル中２ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）のｒａｃ−エチル  ５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１０６Ａ）、１４３３ｍｇ（４．８０ｍｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンゼンおよび１５０７ｍｇ（１０．９０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１１０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをアセトニトリルで繰り返し洗浄し、合わせたろ液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１→１０：１）。これは、２４９０ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ、理論値の９５％）の目的化合物をもたらした。
【０４８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６０分；ｍ／ｚ＝７２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
例１５８Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−［（２−｛５−フルオロ−２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド
【化１０７】
2015522597.tif 000177
【０４８８】
５．２ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を５００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のｒａｃ−エチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−｛５−フルオロ−２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１５７Ａ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮乾固させた。これは、４７９ｍｇの目的生成物をもたらし、この生成物をさらなる解析評価を行わずにさらに反応させた。
【０４８９】
例１５９Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−［（２−｛５−フルオロ−２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化１０８】
2015522597.tif 000178
【０４９０】
４７９ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のｒａｃ−エチル  ５−［（２−｛５−フルオロ−２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（例１５８Ａ）を４．７ｍｌのＴＨＦ中に取り入れ、０．２７ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を次いで反応溶液に加え、相を分離し、水相をもう一度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を再度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮乾固させた。これは、３８３ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ、理論値の９６％）の目的化合物をもたらした。
【０４９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
例１６０Ａ
ｒａｃ−エチル  ５−［（２−｛５−フルオロ−２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【化１０９】
2015522597.tif 000179
【０４９３】
５３３ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−（２−ヨードエチル）ベンゾエートおよび９７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムを、５ｍｌの脱水アセトニトリル中３８０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のｒａｃ−エチル  ５−［（２−｛５−フルオロ−２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１５９Ａ）の溶液に加え、混合物をマイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１４０℃で４時間撹拌した。反応溶液を次いで冷却し、分取ＨＰＬＣにより直接的に精製した（移動相：アセトニトリル／水  ９：１）。これは、１７８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、理論値の３７％）の標題の化合物をもたらした。
【０４９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝７８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例：
例１
（−）−５−｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー１）
【化１１０】
2015522597.tif 000180
【０４９６】
７５２ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の（−）−エチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１、例３５Ａ）を９ｍｌのＴＨＦおよび４．６ｍｌの水中に取り入れ、１３７ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで酢酸でｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、５９０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ、理論値の８６％）の標題の化合物を黄色がかった泡状物質としてもたらした。
【０４９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１０−１．７１（ｍ，７Ｈ）、１．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．６４（ｍ，３Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．８８（ｍ，４Ｈ）、３．９４−４．０５（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｑ，２Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，２Ｈ）、１１．３１−１２．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【０４９９】
［α］Ｄ２０＝−６１．６１°、ｃ＝０．４５５、メタノール。
【０５００】
例２
（＋）−５−｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー２）
【化１１１】
2015522597.tif 000181
【０５０１】
７３５ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の（＋）−エチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−｛［４−（５−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例３６Ａ）を９ｍｌのＴＨＦおよび４．５ｍｌの水中に取り入れ、１３４ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで酢酸でｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、６１７ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ、理論値の９１％）の標題の化合物を黄色がかった泡状物質としてもたらした。
【０５０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３２−１．７０（ｍ，７Ｈ）、１．８９−２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．６４（ｍ，３Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｑ，２Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，２Ｈ）、１１．３０−１２．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【０５０４】
［α］Ｄ２０＝＋６２．８９°、ｃ＝０．３８０、メタノール。
【０５０５】
例１および２と同様に、以下の化合物を調製した：
【表３２】
2015522597.tif 000182
2015522597.tif 000183
2015522597.tif 000184
2015522597.tif 000185
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2015522597.tif 000187
2015522597.tif 000188
2015522597.tif 000189
2015522597.tif 000190
【０５０６】
例１２
ｒａｃ−５−｛（２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
【化１１２】
2015522597.tif 000191
【０５０７】
３５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のエチル  ５−［（２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例４３Ａ）を１ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌの水中に取り入れ、７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加えた。反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの１：１混合物を用いて繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、２９ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、含量９１％、理論値の８１％）の標題の化合物を黄色がかった固体としてもたらした。
【０５０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７７−０．９０（ｍ，０．５Ｈ）、１．１２−１．３１（ｍ，１０Ｈ）、１．４２−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８８−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．３４（ｍ，０．５Ｈ）、２．４１−３．０７（ｍ，７Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、３．９８−４．１１（ｍ，０．５Ｈ）、４．８４−５．１３（ｍ，２Ｈ）、５．１３−５．２６（ｍ，０．５Ｈ）、６．７９−６．８９（ｍ，０．５Ｈ）、６．９５−７．５２（ｍ，１１Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ，０．５Ｈ）、７．７４−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ）、８．５４−８．６８（ｍ，０．５Ｈ）、１０．３９−１０．５８（ｍ，０．５Ｈ）、１１．６９−１４．０９（ｂｒ．ｓ，約１Ｈ）。
【０５１０】
例１３
５−｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー１）
【化１１３】
2015522597.tif 000192
【０５１１】
２５９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１、例５０Ａ）を４ｍｌのジオキサン中に取り入れ、２ｍｌの２Ｍ水酸化カリウム水溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了（ｃｏｍｐｌｅｔｉｏ）した後、反応混合物を０．７５ｍｌの酢酸および１Ｎの塩酸を用いてわずかに酸性化し、次いで濃縮乾固させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これは、１８３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、理論値の７７％）の標題の化合物をもたらした。
【０５１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０−１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．５８（ｍ，１Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより不明瞭）、２．５８−２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．８６（ｓ，４Ｈ）、３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、１１．２０−１３．００（ｂｒ．ｓ，約２Ｈ）。
【０５１４】
例１３と同様に、以下の化合物を調製した：
【表３３】
2015522597.tif 000193
2015522597.tif 000194
2015522597.tif 000195
2015522597.tif 000196
2015522597.tif 000197
【０５１５】
例１９
５−｛［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー１）
【化１１４】
2015522597.tif 000198
【０５１６】
６８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー１、例６３Ａ）を４ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌの水中に取り入れ、１２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで酢酸を用いてｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、３３ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、理論値の４８％）の標題の化合物をもたらした。
【０５１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝７０２／７０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４１−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．８７（ｍ，１０Ｈ）、４．０１−４．１４（ｍ，１Ｈ）、５．０１−５．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、１２．０３−１３．４５（ｂｒ．ｓ，約２Ｈ）。
【０５１９】
例２０
５−｛［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー２）
【化１１５】
2015522597.tif 000199
【０５２０】
４５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例６４Ａ）を４ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌの水中に取り入れ、８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで酢酸を用いてｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。これは、１３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、理論値の３２％）の標題の化合物をもたらした。
【０５２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝７０２／７０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４０−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８８−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．８７（ｍ，１０Ｈ）、４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ）、５．０１−５．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、１１．６９−１３．８４（ｂｒ．ｓ，約２Ｈ）。
【０５２３】
例２０と同様に、以下の化合物を調製した：
【表３４】
2015522597.tif 000200
2015522597.tif 000201
【０５２４】
例２３
５−｛［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー２）
【化１１６】
2015522597.tif 000202
【０５２５】
４２ｇ（５４．４６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例９２Ａ）を４２９ｍｌのジオキサン中に溶解し、１６３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を次いで室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ジオキサンをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を約７５０ｍｌの水で希釈した。混合物を次いで酢酸を用いてｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿した固体を吸引ろ過して分け、水で繰り返し洗浄した（合計で約２５０ｍｌの水）。固体を次いで７５０ｍｌの水中に取り入れ、室温で一晩撹拌した。また吸引ろ過した後、固体を再度水で洗浄し、次いで高真空下で一晩、乾燥剤の五酸化リンを用いて乾燥させた。乾燥剤を次いで除去し、固体を４０℃でさらに２４時間乾燥させた。このようにして、３５ｇ（４８ｍｍｏｌ、理論値の８８％）の標題の化合物を得た。
【０５２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３９分；ｍ／ｚ＝７２９／７３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８５−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．８３（ｍ，１０Ｈ）、３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．９９−５．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７１−７．９１（ｍ，７Ｈ）、１１．６０−１３．８５（ｂｒ．ｓ，約２Ｈ）。
【０５２８】
［α］Ｄ２０＝＋６１．７５°、ｃ＝０．４２０、メタノール。
【０５２９】
例２０および例２３と同様に、以下の化合物を調製した：
【表３５】
2015522597.tif 000203
2015522597.tif 000204
2015522597.tif 000205
2015522597.tif 000206
2015522597.tif 000207
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2015522597.tif 000214
2015522597.tif 000215
2015522597.tif 000216
【０５３０】
例３８
５−｛［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー２）
【化１１７】
2015522597.tif 000217
【０５３１】
３．６４ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例９７Ａ）を４０ｍｌのジオキサンおよび２０ｍｌの水中に取り入れ、６５８ｍｇ（１５．６７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加え、混合物を次いで室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ジオキサンをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで酢酸でｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿した固体を吸引ろ過して分け、水で繰り返し洗浄した。固体を次いで水中に取り入れ、室温で撹拌した。また吸引ろ過した後、固体を再度水で洗浄し、次いで高真空下、４０℃で一晩乾燥させた。これは、３．２４ｇ（４．９５ｍｍｏｌ、理論値の９５％）の標題の化合物をもたらした。
【０５３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．８７（ｍ，１４Ｈ）、４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｑ，２Ｈ）、６．８３（ｔ，１Ｈ）、６．９３−７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．３０（ｍ，１２Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、１２．０３−１３．４５（ｂｒ．ｓ，約２Ｈ）。
【０５３４】
［α］Ｄ２０＝＋６４．３６°、ｃ＝０．３８０、メタノール。
【０５３５】
例３９
５−｛［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー２）
【化１１８】
2015522597.tif 000218
【０５３６】
５．４ｇ（７．０８ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（［２−（２−｛［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロフェニル）エチル］｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１２１Ａ）を５０ｍｌのジオキサン中に溶解し、２１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を次いで室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ジオキサンをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで酢酸でｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿した固体を吸引ろ過して分け、水で繰り返し洗浄し、次いで一晩風乾させた。これは、４．８ｇ（６．６６ｍｍｏｌ、理論値の９４％）の標題の化合物をもたらした。
【０５３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝７２０／７２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８８−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．８４（ｍ，１０Ｈ）、４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ）、５．００−５．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．４１−７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、１２．０５−１３．４１（ｂｒ．ｓ，約２Ｈ）。
【０５３９】
［α］Ｄ２０＝＋５８．７７°、ｃ＝０．４０５、ＤＭＳＯ。
【０５４０】
例４０
５−（［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー２）
【化１１９】
2015522597.tif 000219
【０５４１】
１．７６ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１３６Ａ）を５０ｍｌのジオキサン中に溶解し、７．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに０．２ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を次いで量り入れ、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、ジオキサンをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで酢酸でｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿した固体を吸引ろ過して分け、水で繰り返し洗浄し、次いで乾燥キャビネット内で、減圧下、４０℃で３日間乾燥させた。これは、６７３ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ、理論値の９４％）の標題の化合物をもたらした。
【０５４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３９−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．８９（ｍ，１４Ｈ）、３．９８−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｑ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、６．９６−７．２８（ｍ，１３Ｈ）、７．３８−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、１１．７９−１３．６０（ｂｒ．ｓ，約２Ｈ）。
【０５４４】
［α］Ｄ２０＝＋８５．７３°、ｃ＝０．２８５、ＤＭＳＯ。
【０５４５】
例４０と同様に、以下の化合物を調製した：
【表３６】
2015522597.tif 000220
2015522597.tif 000221
【０５４６】
例４３
５−（［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー２）
【化１２０】
2015522597.tif 000222
【０５４７】
７５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（｛２−［５−フルオロ−２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］エチル｝｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１４５Ａ）を２ｍｌのジオキサン中に溶解し、０．３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ジオキサンをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで酢酸でｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿した固体を吸引ろ過して分け、水で繰り返し洗浄し、次いで乾燥キャビネット内で、減圧下、４０℃で３日間乾燥させた。これは、５８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、理論値の７８％）の標題の化合物をもたらした。
【０５４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝６９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４１−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８８−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．８８（ｍ，１４Ｈ）、３．９９−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｑ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．０３−７．２７（ｍ，１０Ｈ）、７．４１（ｓ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、１２．２５−１３．３４（ｂｒ．ｓ，約２Ｈ）。
【０５５０】
［α］Ｄ２０＝＋７７．２１°、ｃ＝０．３３５、ＤＭＳＯ。
【０５５１】
例４４
５−｛［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］（２−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（エナンチオマー２）
【化１２１】
2015522597.tif 000223
【０５５２】
９８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のエチル  ５−［｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝（２−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（エナンチオマー２、例１５６Ａ）を２．５ｍｌのジオキサン中に溶解し、０．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を次いで室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ジオキサンをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで酢酸でｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿した固体を吸引ろ過して分け、水で繰り返し洗浄し、次いで乾燥キャビネット内で、減圧下、４０℃で３日間乾燥させた。これは、７１ｍｇ（理論値の７３％）の標題の化合物をもたらした。
【０５５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝７２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４０−１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８８−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．９９（ｍ，１４Ｈ）、３．９７−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｑ，２Ｈ）、６．８３（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，２Ｈ）、７．０９−７．２７（ｍ，７Ｈ）、７．３７−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、１１．７７−１３．５６（ｂｒ．ｓ，約２Ｈ）。
【０５５５】
例４５
ｒａｃ−５−｛［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］（２−｛５−フルオロ−２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
【化１２２】
2015522597.tif 000224
【０５５６】
１７３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のｒａｃ−エチル  ５−［（２−｛５−フルオロ−２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（例１６０Ａ）を４ｍｌのジオキサン中に溶解し、０．７ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を次いで室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ジオキサンをロータリーエバポレーター上で除去し、残った混合物を水で希釈した。混合物を次いで酢酸でｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿した固体を吸引ろ過して分け、水で繰り返し洗浄し、次いで乾燥キャビネット内で、減圧下、４０℃で３日間乾燥させた。これは、１３４ｍｇ（理論値の７５％）の標題の化合物をもたらした。
【０５５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝７４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８５−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．９８（ｍ，１４Ｈ）、３．９６−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８５−７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）、７．４２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
【０５５９】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を以下のアッセイにおいて示すことができる：
Ｂ−１．組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のインビトロでの刺激
本発明による化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に対する検討を、ニトロプルシドナトリウムを伴う場合および伴わない場合、ならびにヘム依存性のｓＧＣ阻害剤である１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［４，３ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を伴う場合および伴わない場合について、以下の参考文献中に詳細に記載されている方法により行う：Ｍ．Ｈｏｅｎｉｃｋａ，Ｅ．Ｍ．Ｂｅｃｋｅｒ，Ｈ．Ａｐｅｌｅｒ，Ｔ．Ｓｉｒｉｃｈｏｋｅ，Ｈ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｒ．Ｇｅｒｚｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．−Ｐ．Ｓｔａｓｃｈ，”Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｇｕａｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ａ  ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ／Ｓｆ９  ｓｙｓｔｅｍ：Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＹＣ−１，ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ，ａｎｄ  ｃａｒｂｏｎ  ｏｘｉｄｅ”，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７７（１９９９），１４−２３。ヘムを含まないグアニル酸シクラーゼは、Ｔｗｅｅｎ  ２０を試料バッファーに加えることにより得られる（終濃度０．５％）。
【０５６０】
被験物質によるｓＧＣの活性化は、基礎活性のｘ倍刺激として報告される。例２についての結果を表１Ａ中に、例２３についての結果を表１Ｂ中に、例３９についての結果を表１Ｃ中に示す：
表１Ａ：例２によるインビトロでの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｘ倍）
【表３７】
2015522597.tif 000225
【０５６１】
表１Ｂ：例２３によるインビトロでの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｘ倍）
【表３８】
2015522597.tif 000226
【０５６２】
表１Ｃ：例３９によるインビトロでの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｘ倍）
【表３９】
2015522597.tif 000227
【０５６３】
［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート  ２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ−［４，３ａ］キノキサリン−１−オン］。
【０５６４】
表１Ａ、１Ｂおよび１Ｃから、ヘムを含有する酵素およびヘムを含まない酵素の両方の刺激が達成されていることは明らかである。さらに、例２、例２３または例３９とＮＯドナーである２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート  ２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）との組み合わせは、相乗効果を示さない、すなわちＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘム依存性のメカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化薬を伴っても予想されたように増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化薬の効果は、ヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害剤である１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［４，３ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）により遮断されず、むしろ実際は増強される。表１Ａ、１Ｂおよび１Ｃ中の結果は、したがって可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化薬としての本発明による化合物の作用メカニズムを確認するものである。
【０５６５】
Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株における作用
本発明による化合物の細胞性作用を、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株において、Ｆ．Ｗｕｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９，１０４−１１２（２００５）中に記載されるように決定する。
【０５６６】
本発明による化合物についての代表的な結果を表２中に載せる：
表２：ＣＨＯレポーター細胞におけるインビトロでのｓＧＣ活性化活性
【表４０】
2015522597.tif 000228
2015522597.tif 000229
（ＭＥＣ＝最小有効濃度）。
【０５６７】
Ｂ−３．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギをチオペンタールナトリウムの静脈内注射（約５０ｍｇ／ｋｇ）により麻酔して屠殺し、失血させる。伏在動脈を摘出し、３ｍｍ幅のリングに分割する。リングを１つずつ、いずれの場合も０．３ｍｍ厚の特殊ワイヤー（Ｒｅｍａｎｉｕｍ（登録商標））で作られた末端の開いた１組の三角形のフック上にマウントする。それぞれのリングを初期張力下、３７℃の、カルボゲンを通気した以下の組成を持つクレブス‐ヘンゼライト液の入った５ｍｌ浴槽内に置く：ＮａＣｌ  １１９ｍＭ；ＫＣｌ  ４．８ｍＭ；ＣａＣｌ２×２  Ｈ２Ｏ  １ｍＭ；ＭｇＳＯ４×７Ｈ２Ｏ  １．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４  １．２ｍＭ；ＮａＨＣＯ３  ２５ｍＭ；グルコース  １０ｍＭ；ウシ血清アルブミン  ０．００１％。収縮力をＳｔａｔｈａｍ  ＵＣ２セルで検出し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ−１８０２  ＨＣ、Ｋｅｉｔｈｌｅｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍｕｎｉｃｈ）によって増幅およびデジタル化し、並行してチャートレコーダーに記録する。収縮をフェニレフリンの添加により誘導する。
【０５６８】
数回（一般に４回）の対照サイクルの後、検討対象の物質を、さらなるランの度に用量を増加させながら加え、被験物質の影響下で達成した収縮レベルを直前のランにおいて到達した収縮レベルと比較する。先行した対照において到達した収縮を５０％低減させるのに必要な濃度を、これから計算する（ＩＣ５０）。標準的なアプライ量は５μｌである。浴液中のＤＭＳＯの割合は０．１％に相当する。
【０５６９】
本発明による化合物についての代表的な結果を表３中に載せる：
表３：インビトロでの血管弛緩効果
【表４１】
2015522597.tif 000230
【０５７０】
Ｂ−４．インビトロおよびインビボでの気管支拡張効果
Ｂ−４．１  インビトロでの気管支弛緩
気管支リング（２〜３切片）をラット、マウスまたはモルモットから摘出し、直径０．３ｍｍの特殊ワイヤー（Ｒｅｍａｎｉｕｍ（登録商標））から作られた末端の開いた三角形の１組のフック上に個々にマウントする。初荷重をかけて、それぞれのリングを、カルボゲンを通気した温度３７℃のバッファー溶液（例えばクレブス‐ヘンゼライト液）を含有する５ｍｌ浴槽内に導入する。気管支リングをメタコリン（１μＭ）で前収縮させ、濃度を増加させながら（１０−９から１０−６Ｍ）各被験物質を加えることにより気管支弛緩を調べる。結果を、メタコリンによる前収縮を基準としたパーセント弛緩として評価する。
【０５７１】
Ｂ−４．２  喘息モデルにおける気管支収縮に対する効果を調べる動物実験
刺激試験の前に、全ての動物（ラット、マウス）を、胃チューブを使用して胃内に、または吸入で処置する。ここで、処置群の動物は被験物質を受け、対照動物は媒体溶液を対応して受ける。待機時間の後、動物を麻酔し、挿管する。食道カテーテルが留置され、呼吸が定常状態に到達したら、誘発前に肺機能を初めに測定する。測定される（Ｍｅｓｓｕｒｅｄ）パラメーターは、なかでも、肺抵抗（ＲＬ）および動肺コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）、ならびにまた一回換気量（ＶＴ）および呼吸数（ｆ）である。データ格納および統計学的評価は、肺機能試験用に特別に開発された計算プログラム（Ｎｏｔｏｃｏｒｄ  ＨＥＭ）を用いて行う。
【０５７２】
この後に、試験動物のメタコリン（ＭＣｈ）エアロゾルへの規定された吸入曝露を行う（非特異的に誘発される喘息性気管支収縮のモデル）。肺機能パラメーターの記録は、曝露中および曝露後３分間続ける。吸入空気中のＭＣｈ濃度および用量を、開発されたフィードバック用量制御システムを用いて（エアロゾル濃度および毎分換気量を測定することによって）、制御し、モニターする。目標用量を達成したら試験を止める。被験物質の抑制効果を、偽処置された陽性対照と比較した抵抗の増加により決定する。
【０５７３】
アレルギー性喘息モデルにおける研究：
陰性対照を除く（ｅｘｅｐｔ  ｆｏｒ）全ての動物をアレルゲンであるオボアルブミンおよびアジュバント（ａｄｊｕｖａｎｓ）（ａｌｕｍ）で全身感作する。代わりに、陰性対照群は生理食塩水（ＮａＣｌ）を受ける。全ての群を次いでオボアルブミンで刺激する。この研究は、６つの処置群−それぞれ３用量の２つの被験物質の群−を使い；加えて、デキサメタゾンをｉ．ｐ．で処置した参照群、偽処置陰性対照群およびチャレンジ陰性対照群、ならびに偽処置陽性対照群およびオボアルブミン刺激陽性対照群がある。感作、処置およびチャレンジのプロトコール：０、１４および２１日目に、全ての動物をオボアルブミンおよびアジュバントのｉ．ｐ．で感作し、陰性対照をＮａＣｌで処置する。２８および２９日目に、動物をオボアルブミン溶液の気管内投与により刺激する。それぞれの気管内アレルゲンチャレンジの１時間前に、被験物質を胃内投与または吸入投与する。それぞれの気管内アレルゲン刺激の１８時間および１時間前に、参照群にデキサメタゾンをｉ．ｐ．で処置する。陽性対照群および陰性対照群を対応して媒体で処置する。
【０５７４】
気道過敏性および炎症性応答：
動物を、非特異的な刺激に対する気道過敏性について初めに調べる。この目的を達成するため、吸入性メタコリン刺激を徐々に増加させた形の過敏性試験を、オボアルブミンチャレンジの約２４時間後に行う。
【０５７５】
動物を麻酔して経口気管内挿管し、刺激の前に肺機能を体プレチスモグラフィーで測定する（パラメーター、例えば一回換気量、呼吸数、動肺コンプライアンスおよび肺抵抗などを含む）。測定を終えたら、用量／活性曲線をそれぞれの動物についてプロットし、陰性対照に対する陽性対照の過敏性または処置群におけるその阻害を評価する。
【０５７６】
動物を次いで苦痛のないように屠殺し、血液試料を採取（ｔａｌｅｎ）し、肺を洗浄（ＢＡＬ）に供する。洗浄液は、ＢＡＬ中の総細胞数および好酸球数などの白血球百分率数を決定するのに用いる。残ったＢＡＬ液は初めに凍結する。これは必要な場合、追加のパラメーター（例としてサイトカイン）を後の段階で決定することを可能にする。肺組織をオプションでの病理組織学的検査のために保存する。
【０５７７】
Ｂ−５．ランゲンドルフにより単離還流された心臓
体重２００〜２５０ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒラット（系統ＨｓｄＣｐｂ：ＷＵ）をＮａｒｃｏｒｅｎ（登録商標）（１００ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。胸郭を開き、心臓を次いで露出、切除し、カニューレを大動脈内に留置することによりランゲンドルフ装置に接続する。心臓をクレブス‐ヘンゼライトバッファー液（９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気、ｐＨ７．４、３５℃；ｍｍｏｌ／ｌでの組成：ＮａＣｌ  １１８；ＫＣｌ  ３；ＮａＨＣＯ３  ２２；ＫＨ２ＰＯ４  １．２；ＭｇＳＯ４  １．２；ＣａＣｌ２  １．８；グルコース  １０；Ｎａピルベート  ２）を使用して、９ｍｌ／分の定流で逆行性に還流する。心臓の収縮性を測定するため、ＰＥチューブに取り付けられ、水を満たした薄いプラスチックフィルム製のバルーンを、左心耳内の開口部を経由して左心室内に導入する。バルーンを圧力トランスデューサーに接続する。拡張終期の圧力をバルーン体積を通じて５〜１０ｍｍＨｇに調整する。灌流圧を第二の圧力トランスデューサーを使って検出する。データをブリッジ増幅器を通じてコンピューターに送り、登録する。
【０５７８】
４０分の平衡時間に続いて、目的の被験物質を灌流液の終濃度１０−７ｍｏｌ／ｌで２０分間加え、これは、冠動脈拡張の症状として灌流圧の低減を導く。心臓を次いで被験物質なしでさらに１２０分間還流する（ウォッシュアウト期）。灌流圧低下の可逆性（ウォッシュアウトスコア）を決定するため、６０分のウォッシュアウト期の後の灌流圧値を、被験物質による灌流圧の最大低減に基づいて、パーセントで表す。このようにして得られたウォッシュアウトスコアを、作用部位での被験物質の滞留時間の測定値とする。
【０５７９】
Ｂ−６．麻酔した子ブタにおける血行動態
雌雄両方の性別の体重２〜６ｋｇの健康なＧｏｔｔｉｎｇｅｎ  Ｍｉｎｉｐｉｇｓ（登録商標）  Ｅｌｌｅｇａａｒｄ（Ｅｌｌｅｇａａｒｄ、デンマーク）を用いる。動物を、約２５ｍｇ／ｋｇのケタミンおよび約１０ｍｇ／ｋｇのアザペロンのｉ．ｍ．投与により鎮静させる。麻酔を約２ｍｇ／ｋｇのケタミンおよび約０．３ｍｇ／ｋｇのミダゾラムのｉ．ｖ．投与により開始する。麻酔の維持は、約７．５〜３０ｍｇ／ｋｇ／時のケタミンおよび約１〜４ｍｇ／ｋｇ／時のミダゾラム（点滴速度１〜４ｍｌ／ｋｇ／時）および約１５０μｇ／ｋｇ／時の臭化パンクロニウム（例えばＰａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ−Ａｃｔａｖｉｓ）のｉ．ｖ．投与による。挿管後、動物を人工呼吸器により定呼吸量で換気し（１０〜１２ｍｌ／ｋｇ、３５呼吸／分；Ａｖｅａ（登録商標）、Ｖｉａｓｙｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、米国、またはＥｎｇｓｔｒｏｍ  Ｃａｒｅｓｔａｔｉｏｎ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）、終末呼気のＣＯ２濃度が約５％に到達するようにする。換気は、約４０％の酸素を富化した室内空気を使用して実施する（酸素正常状態）。血行動態パラメーター、例えば肺動脈圧（ＰＡＰ）、血圧（ＢＰ）および心拍数（ＨＲ）などの測定のため、カテーテルを頸動脈内に挿入して血圧を測定し、Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚ（登録商標）カテーテルを、頸静脈を経由して肺動脈内に、血流で方向づける方法で導入する。血行動態シグナルを圧力トランスデューサー（Ｃｏｍｂｉｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、Ｂ．Ｂｒａｕｎ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ）／増幅器およびデータ収集ソフトウェアとしてＰｏｎｅｍａｈ（登録商標）によって記録し、評価する。
【０５８０】
機器を動物内に留置した後、トロンボキサンＡ２アナログの持続点滴（ｃｏｎｔｉｎｏｕｓ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ）を開始し、肺動脈圧を上昇させる。約０．３〜０．７５μｇ／ｋｇ／分の生理食塩水中に溶解した９，１１−ジデスオキシ−９α，１１α−エポキシメタノプロスタグランジンＦ２α（Ｕ−４４０６９；Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｄ０４００、またはＣａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．１６４４０）を点滴して、２５ｍｍＨｇを超える値への平均肺動脈圧の上昇を達成する。点滴を始めてから３０分後にプラトーに達し、実験を開始する。
【０５８１】
被験物質をｉ．ｖ．点滴として、または吸入により投与する。吸入用の溶液の調製のため、以下の手順を採用する：体重４ｋｇの動物について、保存液（３００μｇ／ｋｇ）を調製するため、１．２ｍｇの被験化合物を量り分け、総量３ｍｌ中に溶解する（１％ＤＭＳＯ、９９％  ０．２％濃度のクエン酸溶液、ｐＨを８に調整するための１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液）。溶液を次いで、事前に水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した０．２％濃度のクエン酸を用いて、使われる濃度に希釈する。各試験において、４ｋｇの動物１個体あたり３ｍｌの被験化合物溶液を、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）  Ｐｒｏ噴霧器システムを用いて、呼吸回路の吸入アーム内で噴霧する。平均噴霧時間は、噴霧開始から約７分である。
【０５８２】
Ｂ−７．ＰＡＨ動物モデルにおけるｓＧＣ活性化薬の吸入投与
実験は、麻酔したＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタ、麻酔したラットおよび意識下のテレメトリー機器を装着した犬において行う。急性肺高血圧を、例えばトロンボキサンＡ２アナログ（ａｎａｌｏｇｏｎ）の点滴により、急性低酸素処置もしくは何週間にもわたる低酸素処置により、および／またはモノクロタリンの投与により、誘発する。被験物質を、Ｎｅｂｕｔｅｃ（登録商標）またはＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）  Ｐｒｏ噴霧器システムを用いて、実験的気管内投与用の粉末および／もしくは溶液アプリケーター（Ｌｉｑｕｉｄ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）、Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ（商標）、ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）、Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｉｎｃ．、Ｗｙｎｄｍｏｏｒ、ＰＡ、米国）によって、または換気装置の吸気アーム内に入れられた固体噴霧の後に、噴霧する。物質は、分子構造に応じて固体または溶液として使う。血行動態シグナルを圧力トランスデューサー／増幅器（Ｃｏｍｂｉｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、Ｂ．Ｂｒａｕｎ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ、またはＣａｒｄｉｏＭＥＭＳ  Ｉｎｃ．、Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ、米国）およびデータ収集ソフトウェアとしてＰｏｎｅｍａｈ（登録商標）またはＣａｒｄｉｏＭｅｍｓ（登録商標）によって記録し、評価する。長期の実験（例えばモノクロタリンラット）の後、組織学的評価を行うことも可能である。
【０５８３】
Ｂ−８．意識下のラットに対する血圧および心拍数のラジオテレメトリー測定
Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＤＳＩ、米国からの市販テレメトリーシステムを、以下に記載する意識下のラットに対する測定のために使う。システムは、３つの主要構成要素からなる：（１）埋め込み式の送信器（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）  テレメトリー送信器）、（２）受信器（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）  受信器）、これは多重化装置（ＤＳＩ  Ｄａｔａ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｍａｔｒｉｘ）を介して（３）データ収集コンピューターに連結される。テレメトリーシステムは、意識下の動物の血圧、心拍数および体動を、それらの通常の生息場所において連続的に記録することを可能にする。
【０５８４】
検討は、体重＞２００ｇの成熟雌性Ｗｉｓｔａｒラットに対して行う。送信器を埋め込み後、実験動物を一匹ずつタイプ３のＭａｋｒｏｌｏｎケージ内で飼育する。それらの動物は標準飼料および水を自由に摂取できる。実験室における昼夜リズムを、６．００ａｍおよび７．００ｐｍに室内照明により変える。
【０５８５】
送信器の埋め込み：
使われるテレメトリー送信器（ＴＡ１１  ＰＡ−Ｃ４０、ＤＳＩ）は、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、無菌状態の下、実験動物内に外科的に埋め込む。このようにして機器を装着した動物は、傷が治癒してインプラントが定着した後、繰り返し使うことができる。
【０５８６】
埋め込みのため、絶食させた動物をペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ、５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で麻酔し、それらの腹部を広い領域にわたって剪毛し、消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、液体を充填した、システムの測定カテーテルを、下行大動脈内に、分岐上方の頭側方向に挿入し、組織接着剤（ＶｅｔＢｏｎＤ（商標）、３Ｍ）で固定する。送信器ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、層状の創縫合を実施した。抗生物質（オキシテトラサイクリン（登録商標）１０％、６０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．、０．０６ｍｌ／１００ｇ体重、Ｂｅｔａ−Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ、ドイツ）および鎮痛剤（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標）、４ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．、Ｐｆｉｚｅｒ、ドイツ）を、感染症の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）のために手術後に投与する。
【０５８７】
物質および溶液：
特に記載がないかぎり、検討対象の物質を、いずれの場合も経管栄養により動物群（ｎ＝６）に経口投与する。被験物質は、５ｍｌ／ｋｇ体重の投与量に適切である、好適な溶媒混合物中に溶解するか、または０．５％濃度のチロース中に懸濁する。溶媒処置された動物群を対照として使う。
【０５８８】
実験手順：
テレメトリー測定ユニットを、２４匹の動物用に設定する。それぞれの実験を実験番号の下で記録する。
【０５８９】
システム内で生存する、機器を装着したラットのそれぞれを、別々の受信アンテナ（１０１０  Ｒｅｃｅｉｖｅｒ、ＤＳＩ）に割り当てる。埋め込まれた送信器は、組み込まれた磁気スイッチによって外部から作動させることができ、実験の準備期間中に送信に切り替える。発信されたシグナルはオンラインでデータ収集システム（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標）  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、ＤＳＩ）により検出し、適切に処理することができる。データを、いずれの場合も、この目的のために作成され実験番号を付けられたファイル中に保存する。
【０５９０】
標準的手法において、いずれの場合も１０秒間隔で以下を測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）、（４）心拍数（ＨＲ）および（５）活性（ＡＣＴ）。
【０５９１】
測定値の収集は、コンピューター制御下、５分間隔で繰り返す。絶対値として得られたソースデータは、目下測定された気圧を使用してダイアグラム内で補正し（Ａｍｂｉｅｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ、ＡＰＲ−１）、個々のデータとして保存する。さらなる技術的な詳細は、製造会社（ＤＳＩ）からの文書中に与えられている。
【０５９２】
特に記載がないかぎり、被験物質を実験の日の９．００ａｍに投与する。投与に続いて、上記のパラメーターを２４時間にわたって測定する。
【０５９３】
評価：
実験終了後、収集された個々のデータを解析ソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標）  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ４．１  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いてソートする。選択されたデータセットが実験の日の７．００ａｍから翌日の９．００ａｍまでの期間を包含することから、空の値は物質投与の２時間前の時間であると推測される。
【０５９４】
データは、平均（１５分平均）の決定により予め設定可能な時間にわたって平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。このように予めソートされ圧縮された測定値をＥｘｃｅｌテンプレート内に移し、表にする。実験のそれぞれの日について、記録されたデータを実験番号をラベルした別々のファイル内に保存する。結果および試験プロトコールを番号順にファイル内に保存する。
【０５９５】
文献：
Ｋ．Ｗｉｔｔｅ，Ｋ．Ｈｕ，Ｊ．Ｓｗｉａｔｅｋ，Ｃ．Ｍｕｓｓｉｇ，Ｇ．Ｅｒｔｌ  ａｎｄ  Ｂ．Ｌｅｍｍｅｒ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｈｙｔｈｍｓ  ａｎｄ  ｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４７（２），３５０−３５８（２０００）。
【０５９６】
Ｂ−９．物質の脱飽和潜在力についての試験（換気／灌流ミスマッチ）
雌雄両方の性別の体重４〜５ｋｇの健康なＧｏｔｔｉｎｇｅｎ  Ｍｉｎｉｐｉｇｓ（登録商標）  Ｅｌｌｅｇａａｒｄ（Ｅｌｌｅｇａａｒｄ、デンマーク）を用いる。動物を、約２５ｍｇ／ｋｇのケタミンおよび約１０ｍｇ／ｋｇのアザペロンのｉ．ｍ．投与により鎮静させる。麻酔を約２ｍｇ／ｋｇのケタミンおよび約０．３ｍｇ／ｋｇのミダゾラムのｉ．ｖ．投与により開始する。麻酔の維持は、約７．５〜３０ｍｇ／ｋｇ／時のケタミンおよび約１〜４ｍｇ／ｋｇ／時のミダゾラム（点滴速度１〜４ｍｌ／ｋｇ／時）および約１５０μｇ／ｋｇ／時の臭化パンクロニウム（例えばＰａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ−Ａｃｔａｖｉｓ）のｉ．ｖ．投与による。挿管後、動物を人工呼吸器により定呼吸量で換気し（５０〜６０ｍｌ、３５呼吸／分；Ａｖｅａ（登録商標）、Ｖｉａｓｙｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、米国、またはＥｎｇｓｔｒｏｍ  Ｃａｒｅｓｔａｔｉｏｎ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）、終末呼気のＣＯ２濃度が約５％に到達するようにする。換気は、約４０％の酸素を富化した室内空気を使用して実施し（酸素正常状態）、呼気終末陽圧が５ｃｍ水柱に到達するように調整する。血行動態パラメーター、例えば肺動脈圧（ＰＡＰ）、血圧（ＢＰ）および心拍数（ＨＲ）などの測定のため、カテーテルを頸動脈内に挿入して血圧を測定し、Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚ（登録商標）カテーテルを、頸静脈を経由して肺動脈内に、血流で方向づける方法で導入する。血行動態シグナルを圧力トランスデューサー（Ｃｏｍｂｉｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、Ｂ．Ｂｒａｕｎ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ）／増幅器およびデータ収集ソフトウェアとしてＰｏｎｅｍａｈ（登録商標）によって記録し、評価する。４フレンチの酸素測定カテーテル（Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ、米国）を左大腿動脈内に留置し、動脈酸素飽和度（ＳａＯ２）を測定するためのＶｉｇｉｌａｎｃｅモニター（Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ、米国）に接続する。
【０５９７】
全ての血行動態パラメーターを連続的に測定し；評価のため、少なくとも１分（極値、例えば最大ＰＡＰ上昇の場合）および／または３分（基礎状態について）の安定した間隔の平均を形成する。血液ガス（Ｓｔａｔ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｐＨＯｘ  ｐｌｕｓ  Ｌ；Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、米国）を、一側性の気管支閉塞サイクルのそれぞれの開始から３分後に決定する。右肺の片肺換気は、気管チューブを右主気管支内で前進させ、バルーンの膨張によって肺左側を換気装置から切り離すことにより、達成する。チューブの留置は、聴診により確認する。それぞれの動物を１０分サイクルの片肺換気に数回供し、いずれの場合も３０分の両肺換気を間に割り込ませる。最初のサイクルを対照サイクルとして用いて、サイクルの再現性を確実にする。続いて、静脈内投与および／または（ｏｄｅｒ）吸入投与の後の溶媒（媒体）およびそこに溶解した被験物質の効果を、以下の主要パラメーターについて測定する：血圧（ＢＰ）、肺圧力（ＰＡＰ）および動脈酸素飽和度（ＳａＯ２）。この動物モデルを、ＰＡＰまたは低酸素誘発性のＰＡＰ上昇の比較的大きな低減（所望の効果）を引き起こし、肺の非喚気領域における肺動脈の拡張による酸素脱飽和の上昇（望まれない効果）を伴わない物質の同定に用いる。
【０５９８】
文献：
Ｅ．Ｍ．Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｖ／Ｑ  ｍｉｓｍａｔｃｈ”  ｂｅｉ  ｓｅｋｕｎｄａｒｅｒ  ｐｕｌｍｏｎａｌｅｒ  Ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｅ−Ｒｉｏｃｉｇｕａｔ  ｉｍ  Ｖｅｒｇｌｅｉｃｈ，Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｉｅ  ６５（Ｓｕｐｐｌ．２），Ｓ１２２−Ｓ１２３（２０１１）。
【０５９９】
Ｃ．医薬組成物の例示的な実施形態
本発明による化合物は、以下のように医薬調合剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明による化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（未変性）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０６００】
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０６０１】
製造：
本発明による化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％濃度のＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）を使用して造粒する。造粒物を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的な打錠機内で圧縮する（錠剤の形式については上を参照のこと）。圧縮のためのガイドライン圧縮力は１５ｋＮである。
【０６０２】
経口的に投与することができる懸濁液剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明による化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（ＦＭＣ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、米国からのキサンタンガム）および９９ｇの水。
【０６０３】
１０ｍｌの経口懸濁液剤は、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
【０６０４】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで混合物を約６時間撹拌する。
【０６０５】
経口的に投与することができる溶液剤：
組成：
５００ｍｇの本発明による化合物、２．５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール  ４００。２０ｇの経口溶液剤は、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
【０６０６】
製造：
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで撹拌プロセスを続ける。
【０６０７】
ｉ．ｖ．溶液：
本発明による化合物を飽和溶解度より低い濃度で、生理学的に耐容される溶媒（例として等張食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ  ４００溶液）中に溶解する。溶液をろ過滅菌し、滅菌されたパイロジェンフリーの注射容器に充填するのに用いる。
【国際調査報告】
2015522597.tif 000243
2015522597.tif 000244
2015522597.tif 000245
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