(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の１−フェニル置換ヘテロシクリル誘導体    【化１】2015522011.tif 000063（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は明細書中に記載した通りである。）、並びに様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節因子、特にプロスタグランジンＤ２受容体調節因子としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。【選択図】  なし
2015522011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
【化１】
2015522011.tif 000062
式中、
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｚは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１は
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１，２若しくは３個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−  （Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、未置換であるか、１個の任意に置換されたアリールにより置換され、又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表し；
Ｒ２は、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン、フェニル、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル、又は−ＮＲ５Ｒ６を表し；
Ｒ５は、水素又はメチルを表し；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−スルフォニルを表す。
【請求項２】
Ｙが、−Ｏ−又は結合を表し；
ＺがＯを表し；
Ｒ１が
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−  （Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換さ
れた、上記（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表し；
Ｒ２が、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が、水素、メチル、ブロモ、トリフルオロメチル、又は−ＮＨ２を表す；
請求項１に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ｙが−Ｏ−を表し；
ＺがＯを表し；
Ｒ１が
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１，２若しくは３個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；又は
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
を表し；
Ｒ２が、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ３が、水素又はメチルを表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン、フェニル、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル、又は−ＮＲ５Ｒ６を表し；
Ｒ５が、水素又はメチルを表し；
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−スルフォニルを表す；
請求項１に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｙが−Ｏ−を表す；
請求項１又は２に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｙが結合を表す；
請求項１又は２に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
ＺがＯを表す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ１が
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−  （Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表す；
請求項１、２又は４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ１が
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；又は
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
を表す；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ３が水素を表す；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、又は−ＮＨ２を表す；
請求項１又は３〜９のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
｛４−クロロ−２−［５−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
［２−（５−ベンジルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸；
｛４−クロロ−２−［（Ｒ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［（Ｒ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［（Ｒ）−２−メチル−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−メチル−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−イソプロピル−６，７−
ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
２−アミノ−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
２−ブロモ−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
（４−クロロ−２−｛５−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［トランス−５−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛トランス−５−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛トランス−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［トランス−５−（２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）
−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−フェノキシ−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（インダン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−アセチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−クロロ−２−［５−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−シクロプロピル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
［４−クロロ−２−（５−シクロプロパンカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−インダン−２−イル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（３−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリロイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（（Ｅ）−３−ｐ−トリル−アクリロイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；（４−クロロ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，４−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，２−ジメチル−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ４−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，４−ジメチル−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３，３−ジメチル−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  シクロヘキシルメチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−メチル−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−
４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  シクロブチルメチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−メチル−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，３−ジメチル−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−フルオロ−プロピルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ４−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，３−ジクロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，４−ジフルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−クロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ４−クロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，６−ジクロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  フェネチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  インダゾール−１−イルメチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ピラジン−２−イルメチルエステル；４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  シクロヘキシルメチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  イソブチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，４−ジメチル−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，３−ジメチル−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
［４−クロロ−２−（５−フェネチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−メトキシ−ベンジルチオカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メタンスルフォニルアミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−シクロプロパンスルフォニルアミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
２−アセチルアミノ−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−［２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；及び
４−［２−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋
痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療において使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の１−フェニル置換ヘテロシクリル誘導体、及び様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節剤、特にプロスタグランジンＤ２受容体（「ＤＰ受容体」）調節剤としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。特に、そのような誘導体は、喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチ等の慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患の治療のために、単独で又は医薬組成物中で使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー状態において、アレルゲン暴露に対する応答として肥満細胞が活性化され、該細胞はヒスタミン、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）、システイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴｓ）及びプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）のようなメディエータを放出する。これらのメディエータは、それらの対応する受容体と相互作用して、血管透過性の増大、浮腫、掻痒、鼻閉及び肺うっ血、気管支収縮、並びに粘液分泌等の生理的作用を引き起こす。増大した血管透過性により、例えば好酸性及び好塩基性白血球が組織内に過剰に浸潤し、アレルギー応答が増幅される。
【０００３】
現在のアレルギー性疾患の治療には、そのような相互作用を遮断し、又はさもなければ妨害する薬剤、例えば抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬）、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ベータ−アドレナリン受容体作動薬及びコルチコステロイドが含まれる。一般に、抗ヒスタミン剤及びロイコトリエン拮抗薬を用いた治療は、効果が限られ、またコルチコステロイドの長期間の使用には、しばしば望ましくない副作用が伴う。
【０００４】
ＰＧＤ２は、２種のＧタンパク質共役受容体、ＰＧＤ２受容体ＤＰ１及び最近同定されたＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体−類似分子）受容体（「ＤＰ２受容体」とも称される。）に作用することが知られている作動薬である。
【０００５】
上昇したＰＧＤ２レベルは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に認められるような炎症作用を引き起こすと考えられる。従って、ＰＧＤ２のその受容体との相互作用を遮断することは、そのような疾患を治療するための有用な治療的方策であると考えられる。
【０００６】
ＧＢ２３８８５４０には、喘息、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患の予防及び治療のためのラマトロバン（（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−プロピオン酸
）、すなわち、ＣＲＴＨ２に対する追加の拮抗活性を伴うＴｘＡ２受容体（「ＴＰ受容体」とも称される。）拮抗薬の使用が開示されている。Ｔ．Ｉｓｈｉｚｕｋａら、ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇ  Ｒｅｖ．２００４、２２（２）、７１−９０には、ラマトロバンの遅延相の炎症に対する効果が記載されている。さらに、ラマトロバンの経口バイオアベイラビリティ、及びそのインビトロでのプロスタグランジンＤ２誘導好酸球遊走を阻害する作用が報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３０５（１）、ｐ．３４７−３５２（２００３））。
【０００７】
ＷＯ０３／０９７５９８及びＷＯ０３／０９７０４２には、ＣＲＴＨ２拮抗活性を有するラマトロバン類似体を開示されている。Ｕｌｖｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８（４）、８９７−９００は、さらなるラマトロバン類似体を開示している。
【０００８】
フェノキシ−酢酸部分を含むＣＲＴＨ２拮抗薬が、例えばＷＯ０４／０８９８８５、ＷＯ０５／１０５７２７、ＷＯ０６／０５６７５２、ＷＯ０７／０３７１８７及びＷＯ０７／０５２０２３に記載されれている。１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体が、ＷＯ２０１２／００４７２２に開示されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の記述：
１）  本発明は、式（Ｉ）の１−フェニル置換ヘテロシクリル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１０】
【化１】
2015522011.tif 000003
式中、
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｚは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１は
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１，２若しくは３個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−  （Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、未置換であるか、１個の任意に置換されたアリールにより置換され、又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表し；
Ｒ２は、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン、フェニル、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル、又は−ＮＲ５Ｒ６を表し；
Ｒ５は、水素又はメチルを表し；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−スルフォニルを表す。
【００１１】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合における置換基は、特に明記しない限り、（Ｚ）−又は（Ｅ）−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１２】
ここに記載される定義は、態様１）〜３２）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）、（ＩＳｔ１）及び（ＩＳｔ２）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００１３】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ１−４）アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基の代表的な例としては、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、２−メチル−ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−２−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル及びヘキシルの異性体（特に２，２−ジメチル−ブタ−１−イル及び３，３−ジメチル−ブタ−１−イル）が挙げられる。アルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
【００１４】
「Ｒ１」が「（Ｃ３−Ｃ６）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基を意味する。当該基の例は、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、２−メチル−ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−２−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル及びヘキシルの異性体（特に２，２−ジメチル−ブタ−１−イル及び３，３−ジメチル−ブタ−１−イル）である。好ましくは、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル、２，２−ジメチル−ブタ−１−イル及び３，３−ジメチル−ブタ−１−イルであり、より好ましくは、ｎ−プロピル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、２，２−ジメチル−ブタ−１−イル及び３，３−ジメチル−ブタ−１−イルであり、最も好ましくは３−メチル−ブタ−１−イル、２，２−ジメチル−ブタ−１−イル及び３，３−ジメチル−ブタ−１−イルである。アルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。置換された（Ｃ
３−Ｃ６）シクロアルキル基の好ましい例は、３−フルオロ−プロパ−１−イル及び３−メトキシ−３−メチル−ブタ−１−イルである。
【００１５】
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル、エチル及びｎ−プロピルであり；最も好ましくは、メチル及びエチルである。当該（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、明示的に定義するように置換される。
【００１６】
「Ｒ１」が「１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル及びエチルであり、最も好ましくは、メチルである。
【００１７】
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルであり、最も好ましくは、メチルである。
【００１８】
「Ｒ６」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチルである。
【００１９】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル及びエチルであり；最も好ましくはメチルである。
【００２０】
「アルキル−カルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、本明細書で定義した通りであるアルキル基が、分子のその他の部分にカルボニル炭素原子を介して結合したアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル−カルボニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アルキルラジカル中にｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル−カルボニル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基は、そのアルキルラジカル中に１〜４個の炭素原子を含む。アルキル−カルボニル基の代表的な例としては、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、ｎ−プロピル−カルボニル、イソ−プロピル−カルボニル、ｎ−ブチル−カルボニル、イソ−ブチル−カルボニル、ｓｅｃ−ブチル−カルボニル及びｔｅｒｔ−ブチル−カルボニルが挙げられる。
【００２１】
「Ｒ６」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル基を意味する。当該基の例は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、ｎ−プロピル−カルボニル、イソ−プロピル−カルボニル、ｎ−ブチル−カルボニル、イソ−ブチル−カルボニル、ｓｅｃ−ブチル−カルボニル及びｔｅｒｔ−ブチル−カルボニルである。好ましくは、メチル−カルボニル及びエチル−カルボニルであり；最も好ましくは、メチル−カルボニルである。
【００２２】
「アルキル−スルフォニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合し、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル−スルフォニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル−スルフォニル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル−スルフォニル基の代表的な例としては、メチル−スルフォニル、エチル−スルフォニル、ｎ−プロピル−スルフォニル、イソプロピル−スルフォニル、ｎ−ブチル−スルフォニル、イソブチル−スルフォニル、ｓｅｃ−ブチル−スルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチル−スルフォニルが挙げられる。
【００２３】
「Ｒ６」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル基を意味する。当該基の例は、メチル−スルフォニル、エチル−スルフォニル、ｎ−プロピル−スルフォニル、イソ−プロピル−スルフォニル、ｎ−ブチル−スルフォニル、イソ−ブチル−スルフォニル、ｓｅｃ−ブチル−スルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチル−スルフォニルである。好ましくは、メチル−スルフォニル及びエチル−スルフォニルであり；最も好ましくは、メチル−スルフォニルである。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、２から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基の代表的な例としては、エテニル、プロペニル、２−メチル−プロペニル及びブテニルが挙げられる。好ましくは、エテニルである。（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基は、明示的に定義するように置換される。
【００２５】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２６】
「Ｒ１」が「（Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００２７】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００２８】
「アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、１個の水素原子が、下記に定義するアリール基で置き換えられた、前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を意味する。アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基の例は、アリール−メトキシ、１−アリール−エトキシ及び２−アリール−エトキシである。好ましくは、アリール−メトキシである。
【００２９】
「任意に置換されたシクロプロピル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、未置換であるか（好ましい）又は１個のフェニルにより置換されたシクロプロピル基を意味する。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。５又は６個の炭素原子を含むシクロアルキル基は、任意に、ベンゼン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）していてもよい。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。シクロアルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
【００３１】
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。好ましくは、シクロブチル、インダニル及びシクロヘキシルであり；最も好ましくは、インダニル（特に、インダン−２−イル）及びシクロヘキシルである。
【００３２】
「Ｒ１」が「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。好ましくは、シクロプロピル及びインダニルであり；最も好ましくは、シクロプロピルである。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００３３】
「Ｒ４」が「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。好ましくは、シクロプロピルである。
【００３４】
「シクロアルキル−カルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、本明細書で定義した通りであるシクロアルキル基が、分子のその他の部分にカルボニル炭素原子を介して結合したシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味
する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル−カルボニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、シクロアルキルラジカル中にｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル−カルボニル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル基は、そのシクロアルキルラジカル中に３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル−カルボニル基の代表的な例としては、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、シクロペンチル−カルボニル及びシクロヘキシル−カルボニルが挙げられる。
【００３５】
「Ｒ６」が「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、シクロペンチル−カルボニル及びシクロヘキシル−カルボニルである。好ましくは、シクロプロピル−カルボニルである。
【００３６】
「シクロアルキル−スルフォニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合し、シクロアルキル基が前記部分で定義した通りのシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル−スルフォニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのシクロアルキル−スルフォニル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−スルフォニル基は、３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル−スルフォニル基の代表的な例としては、シクロプロピル−スルフォニル、シクロブチル−スルフォニル、シクロペンチル−スルフォニル及びシクロヘキシル−スルフォニルが挙げられる。
【００３７】
「Ｒ６」が「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−スルフォニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−スルフォニル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル−スルフォニル、シクロブチル−スルフォニル、シクロペンチル−スルフォニル及びシクロヘキシル−スルフォニルである。好ましくは、シクロプロピル−スルフォニルである。
【００３８】
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル基は、１又は２個の炭素原子を含み、１から５個の水素原子がフッ素で置換されている。
【００３９】
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００４０】
「（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル」が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００４１】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００４２】
「Ｒ２」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ又はクロロを、そして最も好ましくはクロロを意味する。
【００４３】
「Ｒ４」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはクロロ又はブロモを、そして最も好ましくはブロモを意味する。
【００４４】
「ハロゲン」が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、この用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましい例は、フルオロ及びクロロである。
【００４５】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又はいかなる組み合わせで使用される場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくは、フェニル基である。「任意に置換されたアリール」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのアリール基を意味する。
【００４６】
「Ｒ１」が、「１個の任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、フェニル又はナフチル基（好ましくは、フェニル）であって、これらの基が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される、上記フェニル又はナフチル基（好ましくは、フェニル）を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択される。より好ましくは、置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニル、ナフチル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル及び２−メトキシ−フェニル（特に、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル及び２，４−ジメチル−フェニル）である。好ましい態様において、Ｙが−ＮＨ−を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、好ましくは、フェニル基であって、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（特に、フルオロ、クロロ又はメトキシ）から選択される、上記のフェニル基を意味する。別の好ましい態様において、Ｙが−Ｏ−を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、好ましくは、フェニル基であって、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルからなる群より（好ましくはハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）より独立に選択される、上記のフェニル基を意味する。なお別の好ましい態様において、Ｙが結合を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、フェニル又はナフチル（好ましくは、フェニル）基であって、これらの基
が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルからなる群より（好ましくはハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから）独立に選択される、上記フェニル又はナフチル（好ましくは、フェニル）基を意味する。
【００４７】
「Ｒ１」が、「１個の任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、フェニル又はナフチル基（好ましくは、フェニル）であって、これらの基が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記フェニル又はナフチル（好ましくは、フェニル）基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より、そして最も好ましくは、ハロゲンより独立に選択される。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル及び４−メトキシ−フェニルである。
【００４８】
「Ｒ１」が、「１個の任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、フェニル又はナフチル基（好ましくは、フェニル）であって、これらの基が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される、上記フェニル又はナフチル基（好ましくは、フェニル）を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル及び２−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００４９】
「アリールオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アリール基が前記部分で定義した通りのアリール−Ｏ−基を意味する。「任意に置換されたアリールオキシ」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのアリールオキシ基を意味する。
【００５０】
「Ｒ１」が、「１個の任意に置換されたアリールオキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリールオキシ」という用語は、フェノキシ又はナフチルオキシ基（好ましくは、フェノキシ）であって、これらの基が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される、上記フェノキシ又はナフチルオキシ基（好ましくは、フェノキシ）を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より、そして最も好ましくは、ハロゲンより独立に選択される。そのような任意に置換されたアリールオキシ基の例は、フェノキシ及び４−フルオロ−フェノキシである。
【００５１】
「任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アリール基が、未置換であるか又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義したアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を意味する。
【００５２】
「Ｒ１」が、「１個の任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、「アリール」という用語がフェニル又はナフチル基（好ましくはフェニル基）を意味する、上記の基を意味する。アリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは未置換であるか、又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。好ましくは、置換基はハロゲンから独立に選択される。そのようなアリール基の例は、２−クロロ−フェニルである。アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基の好ましい例は２−クロロ−フェニル−メトキシである。
【００５３】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、酸素、窒素及び硫黄から（好ましくは、酸素及び窒素から）独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む、５〜１０員の、単環式又は二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、イソキサゾリル（特にイソキサゾール−４−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）、インドリル（特にインドール−３−イル）、インダゾリル（特にインダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）及びベンゾオキサゾリル（特にベンゾオキサゾール−２−イル）である。「任意に置換されたヘテロアリール」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリール基を意味する。
【００５４】
「Ｒ１」が、「１個の任意に置換されたヘテロアリールにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、イソキサゾリル（特にイソキサゾール−４−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）、インドリル（特にインドール−３−イル）、インダゾリル（特にインダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）及びベンゾオキサゾリル（特にベンゾオキサゾール−２−イル）である。そのようなヘテロアリール基のより好ましい例は、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）、インダゾリル（特にインダゾール−１−イル）及びベンゾオキサゾリル（特にベンゾオキサゾール−２−イル）である。Ｙが−Ｏ−を表す場合には、好ましい例は、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）、インダゾリル（特にインダゾール−１−イル）及びベンゾオキサゾリル（特にベンゾオキサゾール−２−イル）である。Ｙが結合を表す場合には、好ましい例は、イソキサゾリル（特にイソキサゾール−４−イル）、インドリル（特にインドール−３−イル）及びインダゾリル（特にインダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）であり；Ｙが結合を表す場合には、最も好ましくは、インドリル（特にインドール−３−イ
ル）及びインダゾリル（特にインダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、最も好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の好ましい例は、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、１−メチル−インドール−３−イル、２−メチル−インドール−３−イル、５−メトキシ−インドール−３−イル、インダゾール−１−イル、インダゾール−３−イル及びベンゾオキサゾール−２−イルである。最も好ましい例は、１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、１−メチル−インドール−３−イル、インダゾール−１−イル及びベンゾオキサゾール−２−イルである。
【００５５】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ヘテロアリール基が前記部分で定義した通りのヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリールオキシ基を意味する。
【００５６】
「Ｒ１」が、「１個の任意に置換されたヘテロアリールオキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）をヘテロアリール部分に含む、５又は６員の単環式ヘテロアリールオキシ基である。そのような５又は６員の単環式ヘテロアリールオキシ基の例は、フラニルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チエニルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ及びピラジニルオキシである。そのようなヘテロアリールオキシ基の好ましい例は、ピリジルオキシ（特にピリジン−３−イルオキシ）である。ヘテロアリールオキシ基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、最も好ましくは、２個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから）独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリールオキシ基の例は、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシである。
【００５７】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素、酸素及び硫黄から（好ましくは、窒素及び酸素から）選択される１又は２個のヘテロ原子（好ましくは、１個のヘテロ原子）を含む５〜７員環の飽和単環基（好ましくは、５又は６員環の飽和単環基）を意味し、ヘテロシクリル基は、２個の硫黄原子を含まないものとする。ヘテロシクリル基の硫黄原子は、スルフォキシド又はスルフォニル等の酸化形態であってもよい。ヘテロシクリル基は、任意に、ベンゼン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）していてもよい（好ましい）。「任意に置換されたヘテロシクリル」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロシクリル基を意味する。
【００５８】
「Ｒ１」が、「１個の任意に置換されたヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、上記の基を意味する。
そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、イソ−クロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニル及びジヒドロベンゾジオキシニルである。好ましい例は、インドリニル（特にインドリン−１−イル）、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）及びイソクロマニル（特にイソクロマン−１−イル）である。ヘテロシクリル基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、最も好ましくは、未置換であり）、当該置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択される。
【００５９】
２）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｚが、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１が
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、未置換のシクロプロピル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−  （Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換され、又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表し；
Ｒ２が、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ３が、水素又はメチルを表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン、フェニル、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル、又は−ＮＨ２を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６０】
３）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが、−Ｏ−又は結合を表し；
ＺがＯを表し；
Ｒ１が
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−  （Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表し；
Ｒ２が、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が、水素、メチル、ブロモ、トリフルオロメチル、又は−ＮＨ２を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６１】
４）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが−ＮＨ−を表し；
Ｚが、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ２がハロゲン（好ましくはクロロ）を表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６２】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが−Ｏ−を表し；
Ｚが−Ｏ−を表し；
Ｒ１が
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１，２若しくは３個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；又は
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
を表し；
Ｒ２が、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ３が、水素又はメチルを表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロゲン、フェニル、（Ｃ１−Ｃ２）フルオロアルキル、又は−ＮＲ５Ｒ６を表し；
Ｒ５が、水素又はメチルを表し；
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−スルフォニルを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６３】
６）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが−Ｏ−を表し；
ＺがＯを表し；
Ｒ１が
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；又は
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
を表し；
Ｒ２が、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が、水素、メチル、ブロモ、トリフルオロメチル、又は−ＮＨ２を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６４】
７）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが結合を表し；
ＺがＯを表し；
Ｒ１が
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−  （Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、未置換であるか、１個の任意に置換されたアリールにより置換され、又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表し；
Ｒ２が、ハロゲン又はシアノ（好ましくはハロゲン）を表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、又は−ＮＨ２（好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６５】
８）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが結合を表し；
ＺがＯを表し；
Ｒ１が
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、未置換のシクロプロピル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−  （Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表し；
Ｒ２が、ハロゲンを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６６】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが結合を表し；
ＺがＯを表し；
Ｒ１が、シクロプロピルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記シクロプロピルを表し；
Ｒ２がハロゲンを表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が、水素、又はメチルを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６７】
１０）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが−ＮＨ−を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６８】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが−Ｏ−を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６９】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが結合を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７０】
１３）  本発明のさらなる態様は、
ＺがＯを表す；
態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７１】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１，２若しくは３個（好ましくは１個）のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、未置換のシクロプロピル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−  （Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換され、又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された（好ましくは１個の任意に置換されたアリールにより置換された）、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表す；
態様１）、２）又は１０）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７２】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）であって、１個の、（Ｃ４
−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）；
−  （Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は
−  （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表す；
態様１）〜３）、７）、８）又は１０）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７３】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が
−  （Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；又は
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）であって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）；を表す；
態様１）〜３）、５）、６）又は１０）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７４】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１，２若しくは３個のフルオロにより置換された（好ましくは未置換であるか、１個のメトキシにより置換され、又は１個のフルオロにより置換された）、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキルを表す；
態様１）〜３）、５）、６）又は１０）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７５】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）であって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）を表す；
態様１）、２）、７）、８）又は１０）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７６】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）であって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）を表す；
態様１）〜３）、７）、８）又は１０）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７７】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）であって、１個の、任
意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）を表す；
態様１）〜３）、５）〜８）又は１０）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７８】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）であって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）を表す；
態様１）〜８）又は１０）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７９】
２２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）であって、１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）を表す；
態様１）〜３）又は７）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８０】
２３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、ハロゲン（好ましくは、フルオロ又はクロロ、最も好ましくは、クロロ）を表す；
態様１）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８１】
２４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が水素を表す；
態様１）〜２３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８２】
２５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３がメチルを表す；
態様１）、２）、５）又は１０）〜２３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８３】
２６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、又は−ＮＨ２を表す；
態様１）、２）、５）、７）又は１０）〜２５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８４】
２７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、水素、メチル、ブロモ、トリフルオロメチル、又は−ＮＨ２を表す；
態様１）〜３）、５）〜７）又は１０）〜２５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８５】
２８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは水素又はメチル）を表す；
態様１）、２）、５）又は７）〜２５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８６】
２９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５及びＲ６が水素を表す；
態様１）〜３）、５）〜７）又は１０）〜２５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８７】
３０）  本発明のさらなる態様は、
キラル中心の絶対配置が式（ＩＳｔ１）で表される通りである、
【化２】
2015522011.tif 000004
態様１）〜２９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００８８】
３１）  本発明のさらなる態様は、
キラル中心の絶対配置が式（ＩＳｔ２）で表される通りである
【化３】
2015522011.tif 000005
態様１）〜２９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００８９】
３２）  態様１）に定義する式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
｛４−クロロ−２−［５−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
［２−（５−ベンジルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸；
｛４−クロロ−２−［（Ｒ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［（Ｒ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［（Ｒ）−２−メチル−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−メチル−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
２−アミノ−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
２−ブロモ−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
（４−クロロ−２−｛５−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［トランス−５−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛トランス−５−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛トランス−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［トランス−５−（２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−フェノキシ−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（インダン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−アセチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−クロロ−２−［５−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−シクロプロピル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
［４−クロロ−２−（５−シクロプロパンカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−
酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−インダン−２−イル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−シクロヘキシル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（３−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリロイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（（Ｅ）−３−ｐ−トリル−アクリロイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；（４−クロロ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，４−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，２−ジメチル−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ４−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，４−ジメチル−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３，３−ジメチル−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  シクロヘキシルメチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−メチル−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  シクロブチルメチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−メチル−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，３−ジメチル−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−フルオロ−プロピルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チ
アゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ４−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，３−ジクロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，４−ジフルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ３−クロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ４−クロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，６−ジクロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  フェネチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  インダゾール−１−イルメチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ピラジン−２−イルメチルエステル；４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  シクロヘキシルメチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  イソブチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，４−ジメチル−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ２，３−ジメチル−ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
［４−クロロ−２−（５−フェネチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−（２−メトキシ−ベンジルチオカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−メタンスルフォニルアミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−シクロプロパンスルフォニルアミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
２−アセチルアミノ−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
４−［２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；及び
４−［２−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００９０】
上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよく、そして具体的に帰属されていない二重結合は、（Ｅ）−配置にあっても、又は（Ｚ）−配置にあってもよいと解され；例えば、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンコア構造の４位のキラル中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよい（好ましくは絶対（Ｒ）−配置）。特に、キラル中心を１個より多く含む化合物は、具体的に帰属されていないそれぞれのキラル中心において、絶対（Ｒ）にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよく；例えば、（４−クロロ−２−｛トランス−５−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸として記載される化合物は、（４−クロロ−２−｛（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸、（４−クロロ−２−｛（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸、（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸、（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸、又はそれらの混合物であってよい。
【００９１】
当然ながら、本発明は、態様１）に係る；又は態様１）に従属する態様の特徴により限定された態様１）に係る；又は一連の従属態様の特徴により限定された態様１）（例えば、「態様１）に従属する態様２）に従属する態様３）」の形式）に係る化合物に関する。ある態様が１つを超える他の態様に従属している場合は、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。また、ある態様が１つを超える他の態様に従属し、当該他の態様自身の１つ又はそれ以上が、１つ又はそれ以上のさらなる他の態様に従属している場合は、当該所与の従属関係及び多項従属関係において可能とされるものであれば、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。特に、互いに従属する３つを超える態様の連なりから得られる態様は、所与の従属関係及び多項従属関係に基づいて解釈されてよく、従って具体的に開示されるものであることが意図されている。以上に開示した態様１）から３２）の従属関係に基づき可能とされる態様の代表例、つまり意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される態様の代表例は：
１、２＋１、３＋１、４＋１、５＋１、６＋１、７＋１、８＋１、９＋１、１０＋２＋１、１１＋２＋１、１２＋２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋４＋１、１３＋１０＋２＋１、１３＋１１＋２＋１、１３＋１２＋２＋１、１４＋１３＋１、１４＋１３＋２＋１、１４＋１３＋４＋１、１４＋１３＋１０＋２＋１、１４＋１３＋１１＋２＋１、１４＋１３＋１２＋２＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋１、１５＋８＋１、１５＋１３＋１、１５＋１３＋２＋１、１５＋１３＋４＋１、１５＋１３＋１０＋２＋１、１５＋１３＋１１＋２＋１、１５＋１３＋１２＋２＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋６＋１、１６＋１３＋１、１６＋１３＋２＋１、１６＋１３＋４＋１、１６＋１３＋１０＋２＋１、１６＋１３＋１１＋２＋１、１６＋１３＋１２＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋１３＋１、１７＋１３＋２＋１、１７＋１３＋４＋１、１７＋１３＋１０＋２＋１、１７＋１
３＋１１＋２＋１、１７＋１３＋１２＋２＋１、１８＋１３＋１、１８＋１３＋２＋１、１８＋１３＋４＋１、１８＋１３＋１０＋２＋１、１８＋１３＋１１＋２＋１、１８＋１３＋１２＋２＋１、１９＋３＋１、１９＋８＋１、１９＋１３＋１、１９＋１３＋２＋１、１９＋１３＋４＋１、１９＋１３＋１０＋２＋１、１９＋１３＋１１＋２＋１、１９＋１３＋１２＋２＋１、２０＋３＋１、２０＋８＋１、２０＋１３＋１、２０＋１３＋２＋１、２０＋１３＋４＋１、２０＋１３＋１０＋２＋１、２０＋１３＋１１＋２＋１、２０＋１３＋１２＋２＋１、２１＋３＋１、２１＋６＋１、２１＋８＋１、２１＋１３＋１、２１＋１３＋２＋１、２１＋１３＋４＋１、２１＋１３＋１０＋２＋１、２１＋１３＋１１＋２＋１、２１＋１３＋１２＋２＋１、２２＋３＋１、２２＋８＋１、２２＋１３＋１、２２＋１３＋２＋１、２２＋１３＋４＋１、２２＋１３＋１０＋２＋１、２２＋１３＋１１＋２＋１、２２＋１３＋１２＋２＋１、
２３＋１、２３＋２＋１、２３＋３＋１、２３＋６＋１、２３＋１３＋１、２３＋１３＋２＋１、２３＋１３＋４＋１、２３＋１３＋１０＋２＋１、２３＋１３＋１１＋２＋１、２３＋１３＋１２＋２＋１、２３＋１６＋２＋１、２３＋１６＋３＋１、２３＋１６＋６＋１、２３＋１６＋１３＋１、２３＋１６＋１３＋２＋１、２３＋１６＋１３＋４＋１、２３＋１６＋１３＋１０＋２＋１、２３＋１６＋１３＋１１＋２＋１、２３＋１６＋１３＋１２＋２＋１、２３＋１９＋３＋１、２３＋１９＋８＋１、２３＋１９＋１３＋１、２３＋１９＋１３＋２＋１、２３＋１９＋１３＋４＋１、２３＋１９＋１３＋１０＋２＋１、２３＋１９＋１３＋１１＋２＋１、２３＋１９＋１３＋１２＋２＋１、２３＋２０＋３＋１、２３＋２０＋８＋１、２３＋２０＋１３＋１、２３＋２０＋１３＋２＋１、２３＋２０＋１３＋４＋１、２３＋２０＋１３＋１０＋２＋１、２３＋２０＋１３＋１１＋２＋１、２３＋２０＋１３＋１２＋２＋１、２３＋２１＋３＋１、２３＋２１＋６＋１、２３＋２１＋８＋１、２３＋２１＋１３＋１、２３＋２１＋１３＋２＋１、２３＋２１＋１３＋４＋１、２３＋２１＋１３＋１０＋２＋１、２３＋２１＋１３＋１１＋２＋１、２３＋２１＋１３＋１２＋２＋１、
２４＋１、２４＋２＋１、２４＋１３＋１、２４＋１３＋２＋１、２４＋１３＋４＋１、２４＋１３＋１０＋２＋１、２４＋１３＋１１＋２＋１、２４＋１３＋１２＋２＋１、２４＋２３＋１、２４＋２３＋２＋１、２４＋２３＋３＋１、２４＋２３＋６＋１、２４＋２３＋１３＋１、２４＋２３＋１３＋２＋１、２４＋２３＋１３＋４＋１、２４＋２３＋１３＋１０＋２＋１、２４＋２３＋１３＋１１＋２＋１、２４＋２３＋１３＋１２＋２＋１、２４＋２３＋１６＋２＋１、２４＋２３＋１６＋３＋１、２４＋２３＋１６＋６＋１、２４＋２３＋１６＋１３＋１、２４＋２３＋１６＋１３＋２＋１、２４＋２３＋１６＋１３＋４＋１、２４＋２３＋１６＋１３＋１０＋２＋１、２４＋２３＋１６＋１３＋１１＋２＋１、２４＋２３＋１６＋１３＋１２＋２＋１、２４＋２３＋１９＋３＋１、２４＋２３＋１９＋８＋１、２４＋２３＋１９＋１３＋１、２４＋２３＋１９＋１３＋２＋１、２４＋２３＋１９＋１３＋４＋１、２４＋２３＋１９＋１３＋１０＋２＋１、２４＋２３＋１９＋１３＋１１＋２＋１、２４＋２３＋１９＋１３＋１２＋２＋１、２４＋２３＋２０＋３＋１、２４＋２３＋２０＋８＋１、２４＋２３＋２０＋１３＋１、２４＋２３＋２０＋１３＋２＋１、２４＋２３＋２０＋１３＋４＋１、２４＋２３＋２０＋１３＋１０＋２＋１、２４＋２３＋２０＋１３＋１１＋２＋１、２４＋２３＋２０＋１３＋１２＋２＋１、２４＋２３＋２１＋３＋１、２４＋２３＋２１＋６＋１、２４＋２３＋２１＋８＋１、２４＋２３＋２１＋１３＋１、２４＋２３＋２１＋１３＋２＋１、２４＋２３＋２１＋１３＋４＋１、２４＋２３＋２１＋１３＋１０＋２＋１、２４＋２３＋２１＋１３＋１１＋２＋１、２４＋２３＋２１＋１３＋１２＋２＋１、
２５＋１、２５＋２＋１、２５＋２３＋１、２５＋２３＋２＋１、２５＋２３＋３＋１、２５＋２３＋６＋１、２５＋２３＋１３＋１、２５＋２３＋１３＋２＋１、２５＋２３＋１３＋４＋１、２５＋２３＋１３＋１０＋２＋１、２５＋２３＋１３＋１１＋２＋１、２５＋２３＋１３＋１２＋２＋１、２５＋２３＋１６＋２＋１、２５＋２３＋１６＋３＋１、２５＋２３＋１６＋６＋１、２５＋２３＋１６＋１３＋１、２５＋２３＋１６＋１３＋２＋１、２５＋２３＋１６＋１３＋４＋１、２５＋２３＋１６＋１３＋１０＋２＋１、２
５＋２３＋１６＋１３＋１１＋２＋１、２５＋２３＋１６＋１３＋１２＋２＋１、２５＋２３＋１９＋３＋１、２５＋２３＋１９＋８＋１、２５＋２３＋１９＋１３＋１、２５＋２３＋１９＋１３＋２＋１、２５＋２３＋１９＋１３＋４＋１、２５＋２３＋１９＋１３＋１０＋２＋１、２５＋２３＋１９＋１３＋１１＋２＋１、２５＋２３＋１９＋１３＋１２＋２＋１、２５＋２３＋２０＋３＋１、２５＋２３＋２０＋８＋１、２５＋２３＋２０＋１３＋１、２５＋２３＋２０＋１３＋２＋１、２５＋２３＋２０＋１３＋４＋１、２５＋２３＋２０＋１３＋１０＋２＋１、２５＋２３＋２０＋１３＋１１＋２＋１、２５＋２３＋２０＋１３＋１２＋２＋１、２５＋２３＋２１＋３＋１、２５＋２３＋２１＋６＋１、２５＋２３＋２１＋８＋１、２５＋２３＋２１＋１３＋１、２５＋２３＋２１＋１３＋２＋１、２５＋２３＋２１＋１３＋４＋１、２５＋２３＋２１＋１３＋１０＋２＋１、２５＋２３＋２１＋１３＋１１＋２＋１、２５＋２３＋２１＋１３＋１２＋２＋１、
２６＋１、２６＋２＋１、２６＋２４＋１、２６＋２４＋２＋１、２６＋２４＋１３＋１、２６＋２４＋１３＋２＋１、２６＋２４＋１３＋４＋１、２６＋２４＋１３＋１０＋２＋１、２６＋２４＋１３＋１１＋２＋１、２６＋２４＋１３＋１２＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１、２６＋２４＋２３＋２＋１、２６＋２４＋２３＋３＋１、２６＋２４＋２３＋６＋１、２６＋２４＋２３＋１３＋１、２６＋２４＋２３＋１３＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１３＋４＋１、２６＋２４＋２３＋１３＋１０＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１３＋１１＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１３＋１２＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１６＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１６＋３＋１、２６＋２４＋２３＋１６＋６＋１、２６＋２４＋２３＋１６＋１３＋１、２６＋２４＋２３＋１６＋１３＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１６＋１３＋４＋１、２６＋２４＋２３＋１６＋１３＋１０＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１６＋１３＋１１＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１６＋１３＋１２＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１９＋３＋１、２６＋２４＋２３＋１９＋８＋１、２６＋２４＋２３＋１９＋１３＋１、２６＋２４＋２３＋１９＋１３＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１９＋１３＋４＋１、２６＋２４＋２３＋１９＋１３＋１０＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１９＋１３＋１１＋２＋１、２６＋２４＋２３＋１９＋１３＋１２＋２＋１、２６＋２４＋２３＋２０＋３＋１、２６＋２４＋２３＋２０＋８＋１、２６＋２４＋２３＋２０＋１３＋１、２６＋２４＋２３＋２０＋１３＋２＋１、２６＋２４＋２３＋２０＋１３＋４＋１、２６＋２４＋２３＋２０＋１３＋１０＋２＋１、２６＋２４＋２３＋２０＋１３＋１１＋２＋１、２６＋２４＋２３＋２０＋１３＋１２＋２＋１、２６＋２４＋２３＋２１＋３＋１、２６＋２４＋２３＋２１＋６＋１、２６＋２４＋２３＋２１＋８＋１、２６＋２４＋２３＋２１＋１３＋１、２６＋２４＋２３＋２１＋１３＋２＋１、２６＋２４＋２３＋２１＋１３＋４＋１、２６＋２４＋２３＋２１＋１３＋１０＋２＋１、２６＋２４＋２３＋２１＋１３＋１１＋２＋１、２６＋２４＋２３＋２１＋１３＋１２＋２＋１、
２７＋１、２７＋２＋１、２７＋３＋１、２７＋６＋１、２７＋１３＋１、２７＋１３＋２＋１、２７＋１３＋４＋１、２７＋１３＋１０＋２＋１、２７＋１３＋１１＋２＋１、２７＋１３＋１２＋２＋１、２７＋１６＋２＋１、２７＋１６＋３＋１、２７＋１６＋６＋１、２７＋１６＋１３＋１、２７＋１６＋１３＋２＋１、２７＋１６＋１３＋４＋１、２７＋１６＋１３＋１０＋２＋１、２７＋１６＋１３＋１１＋２＋１、２７＋１６＋１３＋１２＋２＋１、２７＋１９＋３＋１、２７＋１９＋８＋１、２７＋１９＋１３＋１、２７＋１９＋１３＋２＋１、２７＋１９＋１３＋４＋１、２７＋１９＋１３＋１０＋２＋１、２７＋１９＋１３＋１１＋２＋１、２７＋１９＋１３＋１２＋２＋１、２７＋２１＋３＋１、２７＋２１＋６＋１、２７＋２１＋８＋１、２７＋２１＋１３＋１、２７＋２１＋１３＋２＋１、２７＋２１＋１３＋４＋１、２７＋２１＋１３＋１０＋２＋１、２７＋２１＋１３＋１１＋２＋１、２７＋２１＋１３＋１２＋２＋１、２７＋２３＋１、２７＋２３＋２＋１、２７＋２３＋３＋１、２７＋２３＋６＋１、２７＋２３＋１３＋１、２７＋２３＋１３＋２＋１、２７＋２３＋１３＋４＋１、２７＋２３＋１３＋１０＋２＋１、２７＋２３＋１３＋１１＋２＋１、２７＋２３＋１３＋１２＋２＋１、２７＋２３＋１６＋２＋１、２７＋２３＋１６＋３＋１、２７＋２３＋１６＋６＋１、２７＋２３＋１６＋１３＋１、２７＋２３＋１６＋１３＋２＋１、２７＋２３＋１６＋１３＋４＋１、２７＋２
３＋１６＋１３＋１０＋２＋１、２７＋２３＋１６＋１３＋１１＋２＋１、２７＋２３＋１６＋１３＋１２＋２＋１、２７＋２３＋１９＋３＋１、２７＋２３＋１９＋８＋１、２７＋２３＋１９＋１３＋１、２７＋２３＋１９＋１３＋２＋１、２７＋２３＋１９＋１３＋４＋１、２７＋２３＋１９＋１３＋１０＋２＋１、２７＋２３＋１９＋１３＋１１＋２＋１、２７＋２３＋１９＋１３＋１２＋２＋１、２７＋２３＋２０＋３＋１、２７＋２３＋２０＋８＋１、２７＋２３＋２０＋１３＋１、２７＋２３＋２０＋１３＋２＋１、２７＋２３＋２０＋１３＋４＋１、２７＋２３＋２０＋１３＋１０＋２＋１、２７＋２３＋２０＋１３＋１１＋２＋１、２７＋２３＋２０＋１３＋１２＋２＋１、２７＋２３＋２１＋３＋１、２７＋２３＋２１＋６＋１、２７＋２３＋２１＋８＋１、２７＋２３＋２１＋１３＋１、２７＋２３＋２１＋１３＋２＋１、２７＋２３＋２１＋１３＋４＋１、２７＋２３＋２１＋１３＋１０＋２＋１、２７＋２３＋２１＋１３＋１１＋２＋１、２７＋２３＋２１＋１３＋１２＋２＋１、
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３０＋２８＋２４＋１、３０＋２８＋２４＋２＋１、３０＋２８＋２４＋１３＋１、３０＋２８＋２４＋１３＋２＋１、３０＋２８＋２４＋１３＋４＋１、３０＋２８＋２４＋１３＋１０＋２＋１、３０＋２８＋２４＋１３＋１１＋２＋１、３０＋２８＋２４＋１３＋１２＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋６＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１３＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１３＋４＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１３＋１０＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１３＋１１＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１３＋１２＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１６＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１６＋３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１６＋６＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋４＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋１０＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋１１＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋１２＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１９＋３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１９＋８＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１９
＋１３＋４＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋１０＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋１１＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋１２＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２０＋３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２０＋８＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋４＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋１０＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋１１＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋１２＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２１＋３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２１＋６＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２１＋８＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋４＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋１０＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋１１＋２＋１、３０＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋１２＋２＋１、
３１＋１、３１＋２＋１、３１＋３＋１、３１＋６＋１、３１＋８＋１、３１＋１３＋１、３１＋１３＋２＋１、３１＋１３＋４＋１、３１＋１３＋１０＋２＋１、３１＋１３＋１１＋２＋１、３１＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋１、３１＋２７＋２＋１、３１＋２７＋３＋１、３１＋２７＋６＋１、３１＋２７＋１３＋１、３１＋２７＋１３＋２＋１、３１＋２７＋１３＋４＋１、３１＋２７＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋１６＋２＋１、３１＋２７＋１６＋３＋１、３１＋２７＋１６＋６＋１、３１＋２７＋１６＋１３＋１、３１＋２７＋１６＋１３＋２＋１、３１＋２７＋１６＋１３＋４＋１、３１＋２７＋１６＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋１６＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋１６＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋１９＋３＋１、３１＋２７＋１９＋８＋１、３１＋２７＋１９＋１３＋１、３１＋２７＋１９＋１３＋２＋１、３１＋２７＋１９＋１３＋４＋１、３１＋２７＋１９＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋１９＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋１９＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２１＋３＋１、３１＋２７＋２１＋６＋１、３１＋２７＋２１＋８＋１、３１＋２７＋２１＋１３＋１、３１＋２７＋２１＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２１＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２１＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２１＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２１＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１、３１＋２７＋２３＋２＋１、３１＋２７＋２３＋３＋１、３１＋２７＋２３＋６＋１、３１＋２７＋２３＋１３＋１、３１＋２７＋２３＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２３＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１６＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１６＋３＋１、３１＋２７＋２３＋１６＋６＋１、３１＋２７＋２３＋１６＋１３＋１、３１＋２７＋２３＋１６＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１６＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２３＋１６＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１６＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１６＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１９＋３＋１、３１＋２７＋２３＋１９＋８＋１、３１＋２７＋２３＋１９＋１３＋１、３１＋２７＋２３＋１９＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１９＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２３＋１９＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１９＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２３＋１９＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２３＋２０＋３＋１、３１＋２７＋２３＋２０＋８＋１、３１＋２７＋２３＋２０＋１３＋１、３１＋２７＋２３＋２０＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２３＋２０＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２３＋２０＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２３＋２０＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２３＋２０＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２３＋２１＋３＋１、３１＋２７＋２３＋２１＋６＋１、３１＋２７＋２３＋２１＋８＋１、３１＋２７＋２３＋２１＋１３＋１、３１＋２７＋２３＋２１＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２３＋２１＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２３＋２１＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２３＋２１＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２３＋２１＋１３＋１２＋２＋１、
３１＋２７＋２４＋１、３１＋２７＋２４＋２＋１、３１＋２７＋２４＋１３＋１、３１＋２７＋２４＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２４＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２４＋１
３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２４＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２４＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋６＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１６＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１６＋３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１６＋６＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１６＋１３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１６＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１６＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１６＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１６＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１６＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１９＋３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１９＋８＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１９＋１３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１９＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１９＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１９＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１９＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋１９＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２０＋３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２０＋８＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２０＋１３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２０＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２０＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２０＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２０＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２０＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２１＋３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２１＋６＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２１＋８＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２１＋１３＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２１＋１３＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２１＋１３＋４＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２１＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２１＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２７＋２４＋２３＋２１＋１３＋１２＋２＋１、
３１＋２８＋１、３１＋２８＋２＋１、３１＋２８＋８＋１、３１＋２８＋１３＋１、３１＋２８＋１３＋２＋１、３１＋２８＋１３＋４＋１、３１＋２８＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋１５＋２＋１、３１＋２８＋１５＋３＋１、３１＋２８＋１５＋８＋１、３１＋２８＋１５＋１３＋１、３１＋２８＋１５＋１３＋２＋１、３１＋２８＋１５＋１３＋４＋１、３１＋２８＋１５＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋１５＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋１５＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋１９＋３＋１、３１＋２８＋１９＋８＋１、３１＋２８＋１９＋１３＋１、３１＋２８＋１９＋１３＋２＋１、３１＋２８＋１９＋１３＋４＋１、３１＋２８＋１９＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋１９＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋１９＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋２１＋３＋１、３１＋２８＋２１＋６＋１、３１＋２８＋２１＋８＋１、３１＋２８＋２１＋１３＋１、３１＋２８＋２１＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２１＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２１＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２１＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２１＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１、３１＋２８＋２３＋２＋１、３１＋２８＋２３＋３＋１、３１＋２８＋２３＋６＋１、３１＋２８＋２３＋１３＋１、３１＋２８＋２３＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２３＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１６＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１６＋３＋１、３１＋２８＋２３＋１６＋６＋１、３１＋２８＋２３＋１６＋１３＋１、３１＋２８＋２３＋１６＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１６＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２３＋１６＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１６＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１６＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１９＋３＋１、３１＋２８＋２３＋１９＋８＋１、３１＋２８＋２３＋１９＋１３＋１、３１＋２８＋２３＋１９＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１９＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２３＋１９＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１９＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２３＋１９＋１３＋１２＋２＋１
、３１＋２８＋２３＋２０＋３＋１、３１＋２８＋２３＋２０＋８＋１、３１＋２８＋２３＋２０＋１３＋１、３１＋２８＋２３＋２０＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２３＋２０＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２３＋２０＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２３＋２０＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２３＋２０＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋２３＋２１＋３＋１、３１＋２８＋２３＋２１＋６＋１、３１＋２８＋２３＋２１＋８＋１、３１＋２８＋２３＋２１＋１３＋１、３１＋２８＋２３＋２１＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２３＋２１＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２３＋２１＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２３＋２１＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２３＋２１＋１３＋１２＋２＋１、
３１＋２８＋２４＋１、３１＋２８＋２４＋２＋１、３１＋２８＋２４＋１３＋１、３１＋２８＋２４＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２４＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２４＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２４＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２４＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋６＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１６＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１６＋３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１６＋６＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１６＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１９＋３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１９＋８＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋１９＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２０＋３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２０＋８＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２０＋１３＋１２＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２１＋３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２１＋６＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２１＋８＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋４＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋１０＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋１１＋２＋１、３１＋２８＋２４＋２３＋２１＋１３＋１２＋２＋１、及び３２＋１である；
ここで上記のリストは、以上に開示する態様１）から３２）の従属関係に基づき可能とされ、また意図されているさらなる態様についての限定とは解釈されない。上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１０＋２＋１」は、態様１０）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１０＋２＋１」は、態様２）及び１０）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【００９２】
特に明示しない限り、前記及び下記部分で使用する一般的な用語及び名称は、本開示の文脈内において、好ましくは以下の意味を有する：
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾病等をも意味することが意図されている。
【００９３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基
付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。
【００９４】
態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
【００９５】
好ましい態様において、態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹及び湿疹。
【００９６】
別の好ましい態様において、態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患。
【００９７】
なお別の好ましい態様において、態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
【００９８】
より好ましい態様において、態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適している：
１）喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息；
２）アレルギー性鼻炎；
３）好酸球性食道炎；及び
４）アトピー性皮膚炎。
【００９９】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１００】
本発明はまた、態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。  本発明に従う医薬組成物は、活性成分としての態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）と、任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含む。
【０１０１】
態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１０２】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１０３】
本発明はまた、態様１）〜３２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の薬学的に活性な量を対象に投与することを含む、本明細書において言及した疾患又は障害の予防又は治療のための方法にも関する。  本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１０４】
本明細書における、式（Ｉ）、（ＩＳｔ１）又は（ＩＳｔ２）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。式（Ｉ）の化合物について示した好適性は、当然のことながら、式（ＩＳｔ１）の化合物及び式（ＩＳｔ２）の化合物、並びに式（Ｉ）の、式（ＩＳｔ１）の及び式（ＩＳｔ２）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を有効成分として含む医薬組成物又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用においても同様に扱われる。  温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、
Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」（ｒ．ｔ．）という用語は、約２５℃の温度を表す。
【０１０５】
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１０６】
前述したように、式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体のＰＧＤ２活性化を調節する。そのような化合物の生物学的作用は、様々なインビトロ、エクスビボ及びインビボでのアッセイにて試験してもよい。式（Ｉ）の化合物のＣＲＴＨ２受容体に結合する能力は、文献（各々、Ａｒｉｍｕｒａ  Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９８（２）、４１１−４１９；及びＳａｗｙｅｒ  Ｎ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２、１３７、１１６３−１１７２）に記載されているものと同様の方法、及び以下の実験部分に記載されているアッセイにより測定してもよい。
【０１０７】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）に従う化合物は、下記のスキーム中に概略した反応シークェンスに従って製造することができ、ここでＹ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）に対して定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部において定義する。場合によっては、包括的な基Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、下記のスキームに図示した構成と適合しないかもしれず、そのため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基等の反応性官能基は、最終生成物中に所望される場合、これらを保護して望ましくない反応への関与を回避する必要があるかもしれない。保護基の使用は、当該技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照。）。それらの保護基は、必要に応じて、定位置に存在すると想定される。以下の記載において、例えば、アミノ保護基として使用される場合、「ＰＧ」は好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニル、最も好ましくはベンジルオキシカルボニルのような基を指す。さらに、「Ｌ」は、（例えば、メシレート、トシレート等の）活性化ヒドロキシ基、（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において使用されるような）ｉｎ−ｓｉｔｕ活性化ヒドロキシ基又はハロゲン、特にクロロ若しくはブロモのような脱離基を意味する。さらに、「Ｒ」は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【０１０８】
概して、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載したような、よく知られた標準的方法論に従って行うことができる。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１０９】
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、構造１のエステル（式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を表す。）から、例えば、構造１の中間体（式中、Ｒは、メチル又はエチルを表す。）を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの水溶液を（ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の）アルコール、ＴＨＦ、アセトン、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の有機共溶剤中に溶解したものと共に攪拌する；又は構造１の中間体（式中、Ｒは、ｔｅｒｔ．−ブチルを表す。）を、ＴＦＡ等の酸中で攪拌する等の通常の手順を用いて、エステル基の加水分解により得られる。
【０１１０】
【化４】
2015522011.tif 000006
【０１１１】
構造１の中間体は、例えば、構造２の中間体又は塩酸塩等のその塩を、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−エチル−モルフォリン、Ｎ−メチルピペリジン又はピリジン等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、式Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１の試薬（式中、Ｙ及びＲ１は式（Ｉ）に対して定義した通りであり、Ｌはハロゲン（特に、クロロ）等の脱離基を表す。）と反応させることにより得られる。出発物質、Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１は、クロロギ酸エステル；アシル無水物；又は酸塩化物若しくは酸ブロミド等のハロゲン化アシルであってもよい。ハロゲン化アシルは、市販されているか、当該技術分野において周知であり又は対応する市販の又は周知のカルボン酸から、当業者に既知の条件下における塩化オキサリル又はオキシ塩化リン等のハロゲン化試薬との反応において、ｉｎ  ｓｉｔｕで得ることができる。
【０１１２】
【化５】
2015522011.tif 000007
【０１１３】
別の側面において、構造２の中間体は、塩基の存在下で、市販の又は周知のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応し、構造１の中間体を生成する。
【０１１４】
別の側面において、構造２の中間体は、トリホスゲン、ＣＤＩ等で活性化し、次いで、反応性中間体をアルコールＲ１−ＯＨ又はアミンＲ１−ＮＨ２で処理することにより、構造１の中間体（式中、Ｙはそれぞれ−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。）を与える。
【０１１５】
さらなる側面において、構造２の中間体は、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ジイソプロピルカルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬等のカップリング試薬の存在下、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の塩基の存在下で、市販の又は周知のカルボン酸と縮合し、構造１の中間体を生成する。
【０１１６】
別の側面において、構造２の中間体は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、炭酸エステル３（式中、ＲＡは、アリール基における任意の置換基を表す。）と反応し、構造１−Ａの中間体を与える（スキーム１）。ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ベンジルアルコール４の炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルとの反応により、炭酸エステル３が製造される。
【０１１７】
【化６】
2015522011.tif 000008
【０１１８】
あるいは、構造２の中間体は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、４−ニトロフェニルクロロギ酸エステルと縮合し、カーバメート５を与える（スキーム２）。次いで、カーバメート５を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、アルコール、ＲＢＯＨ（式中、ＲＢは、（Ｃ３−Ｃ６）アルキルであって、未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され、又は１個のフルオロにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）アルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、未置換であるか、１個の任意に置換されたアリールにより置換され、又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す。）で処理することにより、式（Ｉ−Ａ）の化合物を与える。これらの特異的条件下においては、同じ反応の間に、けん化及び置換が起こる。
【０１１９】
【化７】
2015522011.tif 000009
【０１２０】
構造２の中間体は、当業者に既知の反応条件を適用した、構造６の中間体からの保護基（ＰＧ）の除去の後に得られる。好ましくは、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等の基である。ベンジルオキシカルボニル保護基は、水素化分解又は酸処理により除去される；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、酸性条件下で開裂する。
【０１２１】
【化８】
2015522011.tif 000010
【０１２２】
構造６の中間体は、下記の合成経路の１つにより得られる。例えば、ＴＨＦ等の溶媒中、亜硝酸イソアミル又は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル等の亜硝酸アルキルの存在下、誘導体７ａ（式中、ＲＣは−ＣＨＲ３−ＣＯＯＲを表す。）を加熱すると、構造６−Ａの化合物が得られる。同様の条件下、アミノチアゾール７ｂ（式中、ＲＣはアリル基等の保護基ＰＧ２を表す。）は、チアゾール８に変換される。８のフェノール保護基ＰＧ２を選択的に脱保護、例えば、カーバメート保護基ＰＧ１（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル）の存在下、アリル基をＰｄ（ＰＰｈ３）４及びバルビツール酸誘導体により選択的に除去し、続けて、得られたフェノール９を、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２
ＣＯ３等の塩基の存在下、求電子試薬Ｌ−ＣＨＲ３−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ３は式（Ｉ）に定義する通りであり、Ｌは、ブロミド等の脱離基である。）によりアルキル化することにより、構造６−Ａの中間体が得られる（スキーム３）。
【０１２３】
【化９】
2015522011.tif 000011
【０１２４】
別の側面において、臭化銅（ＩＩ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル等の亜硝酸アルキルの存在下、アミノチアゾール７ａ（式中、ＲＣは−ＣＨＲ３−ＣＯＯＲ、ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。）をＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応させることにより、ブロモチアゾール１０が得られる（スキーム４）。次いで、例えばＤＭＦ等の溶媒に溶解したＮａＯＨ水溶液による処理により、エステル１０をけん化することができる。得られたブロミドは、二級アミン（ＲＤ）２ＮＨ（式中、ＲＤは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）の存在下、加熱により求核置換を起こし、式Ｉ−Ｂの化合物を与える。あるいは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒の存在下、ブロモチアゾール１０と亜鉛ブロミド誘導体ＲＥＺｎＢｒ又はジアルキル亜鉛誘導体ＲＥＺｎＲＥ（式中、ＲＥは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す。）とのＮｅｇｈｉｓｈｉクロスカップリングにより、構造６−Ｂの化合物が得られる。別の側面において、Ｎａ２ＣＯ３等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒の存在下、ブロモチアゾール１０とボロン酸ＲＦ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、ＲＦは任意に置換されたアリールを表す。）とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリングにより、構造６−Ｃの化合物が得られる。最後に、ＤＭＦ等の溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｐｄ２ｄｂａ３等のパラジウム触媒及びＡｓＰｈ３等のリガンドの存在下、メチル  ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニル）アセテートによりブロモチアゾール１０を処理することにより、構造６−Ｄのトリフルオロメチル誘導体が得られる。
【０１２５】
【化１０】
2015522011.tif 000012
【０１２６】
さらなる側面において、アミノチアゾール７ａ（式中、ＲＣは−ＣＨＲ３−ＣＯＯＲである。）は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、塩化アシルＲＧＣＯＣｌ（式中、ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す。）による処理により、構造６−Ｅのアミドに変換することができる。あるいは、アミノ誘導体７ａは、塩化スルフォニルＲＨＳＯ２Ｃｌ（式中、ＲＨは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す。）により処理することができ、構造６−Ｆのスルホンアミドを与える（スキーム５）。
【０１２７】
【化１１】
2015522011.tif 000013
【０１２８】
中間体１１ａ（式中、ＲＣは−ＣＨＲ３−ＣＯＯＲである。）又は１１ｂ（式中、ＲＣは、アリル基等の保護基ＰＧ２である。）は、ＮＥｔ３等の塩基、ＥｔＯＨ等の溶媒及び熱の存在下、塩１２とアルデヒド１３ａ又は１３ｂとのＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応を経て得られる。得られたアミノチアゾール１１ａ又は１１ｂは、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はクロロギ酸エステル（ベンジルクロロギ酸エステル等）の保護基前駆体ＰＧ１Ｌにより処理することで、化合物７ａ又は７ｂを与える。アルデヒド１３ａは、求電子試薬Ｌ−ＣＨＲ３−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ３は式（Ｉ）に定義する通りであり、Ｌは、ブロミド等の脱離基である。）により、対応するフェノール１４をアルキル化することにより得られる。アルデヒド１３ｂは、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、アリルハライド（例えば、ＰＧ２Ｌ＝塩化アリル）又はベンジルハライド（例えば、ＰＧ２Ｌ＝臭化ベンジル）等の保護基前駆体ＰＧ２Ｌにより、対応するフェノール１４をアルキル化することにより製造される（スキーム６）。
【０１２９】
【化１２】
2015522011.tif 000014
【０１３０】
別の側面において、構造６−Ｇの化合物は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はクロロギ酸エステル（ベンジルクロロギ酸エステル等）等の保護基前駆体ＰＧＬにより、二級アミン１５を保護することにより得ることができる。化合物１５は、アミド１６をＰＯＣｌ３等の脱水試薬中で加熱してＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応を行い、次いで、得られたイミンをＮａＢＨ４により還元することにより得られる。アミド１６は、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ等のカップリング試薬及びＮＥｔ３等の塩基の存在下、市販のアミン１７と酸１８とのアミドカップリングを行い、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、求電子試薬Ｌ−ＣＨＲ３−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ３は式（Ｉ）に定義する通りであり、Ｌはブロミドなどの脱離基である）によりフェノールのアルキル化を行うことにより得られる（スキーム７）。
【０１３１】
【化１３】
2015522011.tif 000015
【０１３２】
実験の部
（本明細書で使用する）略語
ＡｃＯＥｔ          酢酸エチル
ＡｃＯＨ            酢酸
ａｑ．              水溶液
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
Ｂｕ                ｎ−ブチル
ｃａ．              ｃｉｒｃａ（ラテン語）−約
Ｃｂｚ              ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ                シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ              カルボニルジイミダゾール
ｃｏｍｂ．          合わせた
ｃｏｎｃ．          濃縮した
ｄｂａ              ジベンジリデンアセトン
ＤＡＤ              ダイオードアレイ検出器
ＤＣＣ              １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄｐｍ              分当たりの壊変数
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
ＥＤＣ              １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドｅｅ                鏡像体過剰率
ＥＬＳＤ            蒸発光散乱検出器
ｅｑ．              当量
ＥｔＯＨ            エタノール
ＥＳＩ−ＭＳ        電子スプレーイオン化質量分析
Ｇｈｏｓｅｚ試薬    １−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＡ              ヒト血清アルブミン
ｈｖ                高真空
ｉＰｒ              イソプロピル
Ｌ                  リットル
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                  モル濃度［ｍｏｌ  Ｌ−１］
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
Ｍｅｌ              ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ            メタノール
メシル              メタンスルフォニル
ｍｉｎ              分
ＭＳ                質量分析
ＭＷ                分子量
Ｎ                  溶液の規定度
ＮＥｔ３            トリエチルアミン
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ｏｒｇ．            有機性
ＰＢＳ              リン酸緩衝生理食塩水
ＰＤＡ              フォトダイオードアレイ
ＰＧ                保護基
ＰＧＤ２            プロスタグランジンＤ２
ｐｒｅｐ．          分取用
ｒ．ｔ．            室温
ｓ                  秒
ｓａｔ．            飽和
Ｓｉ−ＤＥＡ        ポリマー支持ジエチルアミン
ｓｏｌｎ．          溶液
ｓｕｂｓｔ．        置換された
ＴＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ｔｅｒｔ．          ３級
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
トシル              トルエンスルフォニル
ｔＲ                  保持時間
トリス              トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液
ＵＶ                  紫外線
Ｖｉｓ                可視
【０１３３】
化学
一般的事項
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。
【０１３４】
温度は、摂氏温度（℃）で示す。特に断らない限り、反応は、室温（ｒｔ）で行われる。
【０１３５】
混合物において、溶媒若しくは溶出液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、特に断らない限り、体積関係で示す（ｖ／ｖ）。
【０１３６】
以下の実施例で使用される分析ＨＰＬＣ条件：
ＬＣ−ＭＳ１
ＬＣ−ＭＳ−条件：分析。ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内で温度制御されたＷａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍｍ  ２．１×５０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸又はＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ギ酸又はＴＦＡ。方法：勾配：２．００ｍｉｎに渡って２％Ｂから９８％Ｂへ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ並びにＭＳ、ｔＲはｍｉｎで示す。
ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ギ酸
ＬＣ−ＭＳ１ＴＦＡ：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ
【０１３７】
ＬＣ−ＭＳ２〜ＬＣ−ＭＳ３
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００  ＲＳ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００ＲＳ  ポンプ及びＤｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ＋質量分析計を備えたＵｌｔｉｍａｔｅ  ３０００ＲＳ  Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＬＣ装置上で行う。
【０１３８】
ＬＣ保持時間は、下記の溶出条件を用いて得られる：
−  ＬＣ−ＭＳ２：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
【０１３９】
−  ＬＣ−ＭＳ３：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）  ＳＢ−ＡＱカラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
【０１４０】
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４ポンプ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ  ＭＳ検出器システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを用いて、水／ギ酸０．０２
％（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）（酸性条件）又は水／アンモニア０．０２％（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）（塩基性条件）の直線勾配で行う。
【０１４１】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒによる精製は、Ｂｕｅｃｈｉシステム（Ｂｕｅｃｈｉ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  Ｃ−６６０、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｐｕｍｐ  Ｍａｎａｇｅｒ  Ｃ−６１５、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｐｕｍｐ  Ｍｏｄｕｌｅ  Ｃ−６０５）を用いて行う。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の合成：
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。まず、式（Ｉ）の実施例化合物の合成を記載し、次に、中間体及び出発物質の合成を記載する。包括的な構造１、２、３等が実験の部において使用される場合は、それらは先述の式（Ｉ）の化合物の製造の一般的記載におけるそれぞれの構造を意味する。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的方法：
けん化
（±）−｛４−クロロ−２−［５−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０１４４】
対応する構造１の化合物を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１に記載する。
【０１４５】
【表１】
2015522011.tif 000016
【０１４６】
【表２】
2015522011.tif 000017
【０１４７】
【表３】
2015522011.tif 000018
【０１４８】
アミドカップリング及びその後のけん化
方法Ａ：３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中に溶解したもの及びＳｉ−ＤＥＡ（４００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。（±）−［４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ／ＤＭＦ  ５：１（０．６ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）でリンスし、ろ液を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。混合物を２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ溶液で中和し、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の酸を白
色の固体として得た。
【０１４９】
対応する構造２のアミン（又は対応する塩）及び対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２に記載する。
【０１５０】
【表４】
2015522011.tif 000019
【０１５１】
【表５】
2015522011.tif 000020
【０１５２】
【表６】
2015522011.tif 000021
【０１５３】
【表７】
2015522011.tif 000022
【０１５４】
【表８】
2015522011.tif 000023
【０１５５】
方法Ｂ：４−メトキシ桂皮酸（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（６２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）及びＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。次いで、（±）−［４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。溶液を注意深くギ酸（０．５ｍＬ）で中和し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０１５６】
対応する構造２のアミン（又は対応する塩）及び対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表３に記載する。
【０１５７】
【表９】
2015522011.tif 000024
【０１５８】
カーバメートの形成及びその後のけん化
方法Ａ：（Ｒ）−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と２，５−ジフルオロベンズアルコール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  １：１（１ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（０．２ｍＬ）、次いでＤＭＦ（０．６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１８ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ，酸性条件）で精製し、真空濃縮して所望の酸を白色の固体として得た。
【０１５９】
対応する４−ニトロフェノールカーバメート５と対応するアルコールを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表４に記載する。
【０１６０】
【表１０】
2015522011.tif 000025
【０１６１】
【表１１】
2015522011.tif 000026
【０１６２】
【表１２】
2015522011.tif 000027
【０１６３】
【表１３】
2015522011.tif 000028
【０１６４】
【表１４】
2015522011.tif 000029
【０１６５】
【表１５】
2015522011.tif 000030
【０１６６】
方法Ｂ：（（Ｒ）−４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ）−酢酸  エチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（８８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものに、クロロギ酸ベンジル（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。溶液をギ酸（０．５０ｍＬ）で中和し、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１８ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０１６７】
対応する構造２の化合物（又は対応する塩）を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表５に記載する。
【０１６８】
【表１６】
2015522011.tif 000031
【０１６９】
尿素の形成及びその後のけん化
（±）−［４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＮＥｔ３（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解したフェネチルイソシアネート（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸で中和し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０１７０】
対応する構造２のアミン（又は対応する塩）と対応するイソシアネートを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表６に記載する。
【０１７１】
【表１７】
2015522011.tif 000032
【０１７２】
実施例１１０：（±）−｛４−クロロ−２−［５−（２−メトキシ−ベンジルチオカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＣｌＳ２、ＭＷ＝５０３．０７）
（±）−［４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＮＥｔ３（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解した２−メトキシベンジルイソチオシアネート（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸で中和し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  １ＦＡ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。
【０１７３】
実施例１１１：（±）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ５ＣｌＳ、ＭＷ＝５００．１２）
（±）−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＴＨＦ中に溶解した０．５Ｍ  プロピル亜鉛ブロミド（０．３６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．１ｍｇ、４μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。混合物を５０℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ中に取り、ろ過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮した。得られたエステルをＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。得られた
溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、ろ過し、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  １ＦＡ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２。
【０１７４】
実施例１１２：（±）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２８Ｈ２３Ｎ２Ｏ５ＣｌＳ、ＭＷ＝５３４．１０）
（±）−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、フェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（４ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．８ｍｇ、６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、ろ過し、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  １ＦＡ：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２。
【０１７５】
スルフォンアミドの形成及びけん化
（±）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＮＥｔ３（６９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、メタンスルフォニル  クロリド（７．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液を８０℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ中に取り、ろ過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム  Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮した。得られたエステルをＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、ろ過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０１７６】
対応する塩化スルフォニルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表７に記載する。
【０１７７】
【表１８】
2015522011.tif 000033
【０１７８】
アシル化及びけん化
（±）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＮＥｔ３（６９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに冷却浴を除き、溶液をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、ろ過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０１７９】
対応する塩化アシルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表８に記載する。
【０１８０】
【表１９】
2015522011.tif 000034
【０１８１】
実施例１１７：（±）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ５ＣｌＳ、ＭＷ＝５０１．１１）
（±）−２−ブロモ−４−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ中に溶解した２Ｍ  ジメチルアミン（０．５ｍＬ）中に溶解したものを、８０℃にて１８時間加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ中に取り、ろ過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１８２】
ＬＣ−ＭＳ  １ＴＦＡ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２。
【０１８３】
実施例１１８：（±）−４−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ５ＦＳ、ＭＷ＝４４２．１０）
トリフルオロ酢酸（８．２ｍＬ）を、（±）−４−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解したものに添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて５時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣とトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した氷冷懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（７９μＬ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに冷却浴を除き、懸濁液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）とクロロギ酸ベンジル（３９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を再び添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応を１Ｍ  クエン酸水溶液（１２ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ６ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製エステルをＴＨＦ（２．３ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（０．７ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液を水（２ｍＬ）、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ溶液（０．７ｍＬ）及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣ
Ｍ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものを真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に溶解し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を薄黄色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ  １ＦＡ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２。
【０１８４】
アルキル化及びその後のけん化
（±）−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中に溶解した。（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルフォニルオキシ）−プロピオン酸  メチルエステル（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加し、混合物を６５℃まで加熱し、この温度にて１８時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、水とＤＣＭの間で分画した。層分離器で層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを真空濃縮した。２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（０．１３ｍＬ）を、先の残渣をＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中に溶解したものに添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１時間３０撹拌した。ギ酸（０．１ｍＬ）を添加し、混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の酸を白色の固体として得た。
【０１８５】
対応するトシレートを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表９に記載する。
【０１８６】
【表２０】
2015522011.tif 000035
【０１８７】
前駆体と中間体の合成
２−（３−オキソ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３、ＭＷ＝２１７．０７）の合成
フタルイミド（６０．０ｇ、４０８．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び３−ブテン−２−オン（３３．２ｍＬ、４０８．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を無水酢酸エチル（４００ｍＬ）に懸濁させたよく撹拌された乳液状の懸濁液に、Ｎ２下、ナトリウムエトキシド（１．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解した製造したばかりの黄色の均一溶液を（３５分に渡って）滴下した。添加完了後、得られたわずかに黄色の不均一な混合物をさらにｒ．ｔ．で２時間撹拌した。次いで、ベー
ジュ色の不均一な混合物を２時間還流した（オイルバス温度＝９０℃）。次いで、得られたオレンジ色の均一溶液を、ゆっくりとｒ．ｔ．まで冷ました。得られた不均一な混合物を真空中で濃縮乾固して、ベージュ色の固体を得た。これをＥｔＯＨから再結晶させて、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．３。
【０１８８】
２−（４−ブロモ−３−オキソ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（Ｃ１２Ｈ１０ＮＯ３Ｂｒ、ＭＷ＝２９４．９８）の合成
２−（３−オキソ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（３０．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中に懸濁させた、よく撹拌した氷冷懸濁液に、臭素（１４．３ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を一度に加えた。得られた赤色の不均一な混合物を、０℃にて５分間、さらにｒ．ｔ．にて３．５時間撹拌した。次いで、オレンジ色の均一な反応混合物を、１０Ｍ  ａｑ．Ｈ２ＳＯ４溶液（２６．２ｍＬ）で処理した。得られた不均一な混合物をさらにｒ．ｔ．で２時間撹拌した。得られた不均一な反応混合物をろ過して、目的生成物をオフホワイトの固体として単離した。これを高真空下でさらに乾燥した。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．１。
【０１８９】
２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ、ＭＷ＝２７３．０６）の合成
２−（４−ブロモ−３−オキソ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２９．９３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をアセトン（４５０ｍＬ）中に懸濁したものに、ｒ．ｔ．にて、チオ尿素（５．６５ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をアセトン（２３１ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液を加えた（滴下漏斗を用い、迅速に行った）。得られた懸濁液を（白色の沈殿を伴う不均一な混合物）さらにｒ．ｔ．で２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、単離された白色の固体を無水アセトンで洗浄し、次いでＨＶ下で乾燥して、表題化合物のＨＢｒ塩を白色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０。
【０１９０】
４−（２−アミノエチル）チアゾール−２−アミン（Ｃ５Ｈ９Ｎ３Ｓ、ＭＷ＝１４３．０５）の合成
２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン  ヒドロブロミド（２５．７ｇ、７２．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水（１２５ｍＬ）中に懸濁したものを、６２％臭化水素酸の水溶液（１２５ｍＬ）により処理した。次いで、得られた懸濁液を、Ｎ２下、１８時間還流した（オイルバス温度＝１２０℃）。得られたオレンジ色の均一な反応混合物をｒ．ｔ．に冷ました（ベージュ色の固体の急速な沈殿が起こった）。得られた懸濁液をろ過し、フィルターケーク（フタル酸）を水で洗浄した。次いで、得られたオレンジ色の均一なろ液を真空濃縮した。最後に、残留水をトルエンとの共沸（数回繰り返した）により除去し、得られた残渣をさらにＨＶ下で乾燥し、表題化合物のジヒドロブロミド塩をオレンジ色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．２。
【０１９１】
フェノールのアルキル化の一般的方法
方法Ａ：５−クロロサリチルアルデヒド（２５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と炭酸カリウム無水物（２６．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に混合したものに、臭化アリル（安定化したもの）（１５ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、アルキル化フェノールを黄色の
オイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１９２】
対応するフェノール１４を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した誘導体１３ｂを下記の表１０に記載する。
【０１９３】
【表２１】
2015522011.tif 000036
【０１９４】
方法Ｂ：５−クロロサリチルアルデヒド（２５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と炭酸カリウム無水物（３３．１ｇ、２４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に混合したものに、ブロモ酢酸エチル（１７．７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて５時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のエステルを黄色のオイルとして得た。残渣をさらに精製することなく使用した。
【０１９５】
対応するフェノール１４を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した誘導体１３ａを下記の表１１に記載する。
【０１９６】
【表２２】
2015522011.tif 000037
【０１９７】
Ｐｉｃｔｅｔ  Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応の一般的方法
方法Ａ：２−アリルオキシ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（３２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、４−（２−アミノエチル）チアゾール−２−アミンジヒドロブロミド（５４２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中に溶解した溶液に、一度に加えた。得られた混合物を８０℃に２時間加熱した。有機揮発物を真空除去し、残った水相を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２５％  ＮＨ３水溶液で塩基性化し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）とともに攪拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアミンを黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１９８】
対応するベンズアルデヒド１３ｂを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した誘導体１１ｂを下記の表１２に記載する。
【０１９９】
【表２３】
2015522011.tif 000038
【０２００】
方法Ｂ：４−（２−アミノエチル）チアゾール−２−アミン  ジヒドロブロミド（３．７５ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸  エチルエステル（２．９８ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＮＥｔ３（３．４３ｍＬ、２４．５９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をエタノール（１００ｍＬ）中で混合した混合物を、８０℃にて１８時間撹拌した。有機揮発物を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。残渣をさらに精製することなく使用した。
【０２０１】
対応するベンズアルデヒド１３ａを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した誘導体１１ａを下記の表１３に記載する。
【０２０２】
【表２４】
2015522011.tif 000039
【０２０３】
アミン１１のＢｏｃ−保護の一般的方法
（±）−４−（２−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０
０ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。混合物をｒ．ｔ．にて２．５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＡｃＯＥｔと水の間で分画した。層を分離した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のＢｏｃ−保護アミンを黄色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２０４】
対応するアミン１１を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したＢｏｃ−保護アミン７を下記の表１４に記載する。
【０２０５】
【表２５】
2015522011.tif 000040
【０２０６】
Ｃｂｚ−保護の一般的方法
（±）−４−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン（２．７８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルアミン（１．９１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（６９ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジル（０．７６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに冷却浴を除き、懸濁液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応を１Ｍ  クエン酸水溶液（６９ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：３４０ｇ、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を１００個、ヘプタン＋ＡｃＯＥｔ５０％から（ＡｃＯＥｔ＋ＮＥｔ３１０％）１００％へ）で精製し、所望のＣｂｚ−保護化合物を茶色の固体として得た。
【０２０７】
構造２のアミンである対応するアミン１１を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したＣｂｚ−保護アミンを下記の表１５に記載する。
【０２０８】
【表２６】
2015522011.tif 000041
【０２０９】
Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ型反応の一般的方法
６５℃に加熱した（±）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ２下、高速で撹拌しながら亜硝酸イソアミル（１．９３ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１．３３ｅｑ．）を滴下した。得られた混合物を６時間還流した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２ｘ１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、ヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋７５％ＡｃＯＥｔへ）で精製し、所望のチアゾール誘導体を赤色のオイルとして得た。
【０２１０】
対応するアミノチアゾール７を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造６−Ａであるチアゾール誘導体８を下記の表１６に記載する。
【０２１１】
【表２７】
2015522011.tif 000042
【０２１２】
Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応の一般的方法
臭化銅（ＩＩ）（７．２４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）と亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２８ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中で混合した混合物に、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて、（±）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル（１０．８５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を少しずつ添加した。ゆっくりとしたガスの発生が始まった。２０分後、反応混合物を５５℃に１５分間加熱して（オイルバス、予熱）、ガスの発生を完了させた。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：３４０ｇ、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を９０個、ヘプタンからヘプタン＋５０％ＡｃＯＥｔへ）で精製し、所望のブロモチアゾールを黄色のオイルとして得た。
【０２１３】
対応するアミノチアゾール７ａを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したブロモチアゾール誘導体１０を下記の表１７に記載する。
【０２１４】
【表２８】
2015522011.tif 000043
【０２１５】
（±）−４−（５−シアノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ、ＭＷ＝４４３．１５）の合成
（±）−４−（５−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、シアン化亜鉛（４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（１５ｍｇ、１６μｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１１ｍｇ、２０μｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）とポリ（メチルヒドロシロキサン）（１５μＬ）を順番に添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。先の混合物に、シアン化亜鉛（４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（１５ｍｇ、１６μｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１１ｍｇ、２０μｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（１５μＬ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水を添加した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（４ｍＬ）とギ酸（０．２ｍＬ）中に再溶解し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、表題化合物を茶色ののオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１。
【０２１６】
Ｎｅｇｈｉｓｈｉクロスカップリングの一般的方法
方法Ａ：（±）−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
ベンジルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とトルエンに溶解した１．２Ｍ  ジメチル亜鉛（０．２９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．２ｍｇ、９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を５０℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ中に取り、ろ過し、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ
（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の化合物を茶色のオイルとして得た。
【０２１７】
対応するジアルキル亜鉛試薬を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造６−Ｂの誘導体を下記の表１８に記載する。
【０２１８】
【表２９】
2015522011.tif 000044
【０２１９】
方法Ｂ：（±）−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ５ＣｌＳ、ＭＷ＝５２６．１３）の合成：
（±）−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＴＨＦに溶解した０．５Ｍ  シクロプロピル亜鉛ブロミド（０．７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．２ｍｇ、９μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ中に取り、ろ過し、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１。
【０２２０】
（±）−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ５ＣｌＦ３Ｓ、ＭＷ＝５５４．０９）の合成
（±）−２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ヨウ化銅（Ｉ）（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）、トリフェニルアルシン（８．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．４０ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム−（０）−クロロホルム付加物（３．７ｍｇ、３．５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）とメチル  ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニ
ル）アセテート（４６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）を順番に添加した。得られた懸濁液を１００℃にて１８時間加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ中に取り、ろ過し、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．１。
【０２２１】
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−エチル］−ベンズアミド（Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ２ＣｌＳ、ＭＷ＝３２４．０７）の合成
５−クロロサリチル酸（８６３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（３ｍＬ）と水（４ｍＬ）中に溶解したものに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０１ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した２−（２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（１．０３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＮＥｔ３（１．３９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び水（４ｍＬ）中に溶解したＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を順番に添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）中に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアミドを茶色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．０。
【０２２２】
｛４−クロロ−２−［２−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−エチルカルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ４ＣｌＳ、ＭＷ＝４１０．１１）の合成
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−エチル］−ベンズアミド（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と無水炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）をアセトン（２０ｍＬ）中に混合したものに、ブロモ酢酸エチル（０．１４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：２５ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、１５ｍＬの画分を４５個、ヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋８０％ＡｃＯＥｔへ）で精製し、エステルを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．１。
【０２２３】
（±）−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ５ＣｌＳ、ＭＷ＝５２８．１５）の合成
工程１：｛４−クロロ−２−［２−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−エチルカルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＰＯＣｌ３（０．３４ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ、１５ｅｑ．）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で混合した混合物を８０℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、エチル  ２−（４−クロロ−２−（２−イソプロピル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテートを黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝
０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。
【０２２４】
工程２：エチル  ２−（４−クロロ−２−（２−イソプロピル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート（３３ｍｇ、８４μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（３．５ｍｇ、９２μｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。冷却浴を除き、黄色の溶液をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣とＤＩＰＥＡ（４３μＬ、２５２μｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジル（１４μＬ、９２μｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに冷却浴を除き、溶液をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。反応を１Ｍ  クエン酸水溶液（５ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．９。
【０２２５】
Ｂｏｃ−脱保護の一般的方法
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ジオキサンに溶解した４Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、脱保護アミンの塩酸塩を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２２６】
対応するＢｏｃ−保護アミンを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造２のアミン（又は対応する塩）を下記の表１９に記載する。
【０２２７】
【表３０】
2015522011.tif 000045
【０２２８】
（±）−［４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸  イソプロピルエステル（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ３ＣｌＳ、ＭＷ＝３６６．０８）の合成
（±）−［４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（１．７０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。薄黄色の溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた水層を２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで注意深く酸性化した。混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を２−プロパノールに溶解した５〜６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。
【０２２９】
４−ニトロフェノール  カーバメートの合成の一般的方法
（±）−［４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸  イソプロピルエステル（１．４０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．６３ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、４−ニトロフェニル  クロロギ酸エステル（８４６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。反応を１Ｍ  クエン酸水溶液（５０ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋８０％ＡｃＯＥｔへ）で精製し、所望のカーバメートを白色の固体として得た。
【０２３０】
対応する構造２のアミン（又は対応する塩）を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した４−ニトロフェノールカーバメート５を下記の表２０に記載する。
【０２３１】
【表３１】
2015522011.tif 000046
【０２３２】
アリル保護基の開裂の一般的方法
（±）−４−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（５３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と１，３−ジメチルバルビツール酸（３７９ｍｇ、２．
４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９ｍｇ、６０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）をＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト上でろ過し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４５個、ヘプタン＋５％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋５０％ＡｃＯＥｔへ）で精製し、所望のフェノールを黄色のオイルとして得た。
【０２３３】
対応するアリル保護フェノール８を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したフェノール９を下記の表２１に記載する。
【０２３４】
【表３２】
2015522011.tif 000047
【０２３５】
（±）−４−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ５ＦＳ、ＭＷ＝４３６．１５）の合成
（±）−４−（２−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、１，３−ジメチルバルビツール酸（１９１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、３０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（５５ｍＬ）と水（５５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ５５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた粗製フェノールと炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）をＤＭＦ（２．１ｍＬ）中に溶解したものに、ブロモ酢酸エチル（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（５０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．３３ｅｑ．）を再び添加し、混合物をｒ．ｔ．にて７時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳでは、依然として出発物質が示された。ブロモ酢酸エチル（６７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を再び添加し、混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水で希釈した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ
、３０ｍＬの画分を５０個、ヘプタンからヘプタン＋４０％ＡｃＯＥｔへ）で精製し、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１。
【０２３６】
（±）−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ６ＣｌＳ、ＭＷ＝５６９．１４）の合成
シクロプロパンカルボン酸（５μＬ、６０μｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（５１μＬ、３００μｍｏｌ、５ｅｑ．）とＴＢＴＵ（１９ｍｇ、６０μｍｏｌ、１ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。次いで、（±）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．３。
【０２３７】
（±）−２−アセチルアミノ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ６ＣｌＳ、ＭＷ＝５４３．１２）の合成
（±）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１ｅｑ．）とＮＥｔ３（６９μＬ、５００μｍｏｌ、５ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、塩化アセチル（１４μＬ、２００μｍｏｌ、２ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに冷却浴を除き、溶液をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．４。
【０２３８】
アミドカップリングの一般的方法
方法Ａ：トランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）とＴＢＴＵ（１６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。次いで、（（Ｒ）−４−クロロ−２−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル−フェノキシ）−酢酸  エチルエステルジヒドロブロミド（２５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望のアミドを黄色のオイルとして得た。
【０２３９】
対応する構造２の化合物（又は対応する塩）と対応するカルボン酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１の化合物を下記の表２２に記載する。
【０２４０】
【表３３】
2015522011.tif 000048
【０２４１】
尿素合成の一般的方法
（±）−［４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＮＥｔ３（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２−フルオロベンジル  イソシアネート（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸で中和し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の尿素を黄色のオイルとして得た。
【０２４２】
対応する構造２の化合物（又は対応する塩）と対応するイソシアネートを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１の化合物を下記の表２３に記載する。
【０２４３】
【表３４】
2015522011.tif 000049
【０２４４】
キラル分離
キラル固定相上のｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離したエナンチオマー又はジアステレオマーを表２４に記載する。分離の条件は下記の通りである：
方法ＣＳ１：カラム  （Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ５０％ヘプタンと溶出液Ｂ  ５０％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０２４５】
方法ＣＳ２：カラム  Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ９０％ＭｅＣＮと溶出液Ｂ  １０％ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡを含む）、流速３４ｍＬ／ｍｉｎ。
【０２４６】
方法ＣＳ３：カラム  （Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  １０％ヘプタンと溶出液Ｂ  ９０％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０２４７】
方法ＣＳ４：カラム  Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ７０％ヘプタンと溶出液Ｂ  ３０％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０２４８】
【表３５】
2015522011.tif 000050
【０２４９】
【表３６】
2015522011.tif 000051
【０２５０】
【表３７】
2015522011.tif 000052
【０２５１】
生物学的アッセイ：
ｈＣＲＴＨ２受容体膜の調製及び放射性リガンド置換アッセイ：
まず、組み換えＨＥＫ２９３−ｈＣＲＴＨ２細胞を、ラバー・ポリスマンを用いて、培養プレートから、５ｍｌバッファーＡ／プレート（バッファーＡ：５ｍＭ  トリス、１ｍＭ
ＭｇＣｌ２−６Ｈ２Ｏ  ｐＨ＝７．４）中に剥がした。次いで細胞を遠心分離管内に移し、４００ｇにて５分間遠心した。細胞のペレットを同じバッファー中に再懸濁し、そして遠心分離管を−８０℃で凍結した。細胞を融かし、そしてＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いたホモジナイゼーション（３０秒）により、膜画分を生成した。次いで、その膜画分を３０００ｇで２０分間遠心し、そしてバッファーＣ中に再懸濁した（バッファーＣ：７５ｍＭ  トリス、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ  サッカロース、ｐＨ７．４）。膜画分を小分けして−２０℃にて保存した。
【０２５２】
結合試験を、最終試験容積２５０μｌで行った。まず、前もって結合バッファー（結合バッファー：５０ｍＭ  トリス−塩基、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ（プロテアーゼフリー）、０．０１％ＮａＮ３、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．０）で希釈した２５μｌの試験化合物を、各ウェル内に入れた。７５μｌの結合バッファーを添加した後、５０μｌの放射性リガンド３Ｈ−ＰＧＤ２（ＡＮＡＷＡ製ＡＲＴ０６６２、２．５ｎＭにて（２２０．０００ｄｐｍ／ウェル））を各ウェルに添加した。結合試験は、１００μｌのＣＲＴＨ２膜画分の添加により開始し、最終濃度を２０μｇ／ウェルとした。非特異的結合については、反応混合物にＰＧＤ２を、最終濃度が１０ｍＭとなるように添加した。この試験混合物を室温にて９０分間インキュベートし、次いで、予め０．５％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に３時間浸したＧＦ／Ｃフィルター９６−ウェルプレートでろ過した。フィルター−ウェルを氷冷結合バッファーで３回洗浄した。次いで４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに添加し、そ
して残った放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量した。
【０２５３】
例示化合物の拮抗活性を下記の表に示す。
【０２５４】
【表３８】
2015522011.tif 000053
【０２５５】
【表３９】
2015522011.tif 000054
【０２５６】
【表４０】
2015522011.tif 000055
【０２５７】
【表４１】
2015522011.tif 000056
【０２５８】
【表４２】
2015522011.tif 000057
【０２５９】
【表４３】
2015522011.tif 000058
【０２６０】
【表４４】
2015522011.tif 000059
【０２６１】
【表４５】
2015522011.tif 000060
【０２６２】
【表４６】
2015522011.tif 000061
【０２６３】
放射性リガンド置換試験−ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）：
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）存在下での放射性リガンド置換試験を上記の通りに行ったが、下記の変更を行った。結合バッファー−ＨＳＡ：結合バッファー＋ヒト血清Ａ１８８７からのＳｉｇｍａ  Ａｌｂｕｍｉｎ０．５％（０．１％ＢＳＡの代わりに）。前もって結合バッファー−ＨＳＡで希釈した２５μｌの試験化合物を、各ウェル内に入れた。７５μｌの結合バッファー−ＨＳＡを添加した後、５０μｌの３Ｈ−ＰＧＤ２（ＡＮＡＷＡ製ＡＲＴ０６６２、２．５ｎＭにて（２２０．０００ｄｐｍ／ウェル））を、各ウェルに添加した。それ以外のプロトコルは上記したものと同一であった。
【０２６４】
ヒト血漿を用いた好酸球形態変化試験
インフォームド・コンセントを得た後、スイス連邦、バーゼル倫理委員会により承認されたプロトコルに従って、静脈穿刺により血液サンプルを採取した。（好酸球、好塩基球及び好中球を含む）多形核白血球をＰｏｌｙｍｏｒｐｈｐｒｅｐ（登録商標）法（Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ）を用いて分離した。要約すると、抗凝固剤処理した全血をＰｏｌｙｍｏｒｐｈｐｒｅｐ勾配（密度、１．１１３ｇ／ｍｌ）上に積層し、そして５００ｇで３０ｍｉｎ遠心した。多形核細胞画分をハーヴェストし、そして低張生理食塩水溶解により赤血球を枯渇させた。
【０２６５】
多形核細胞を、５×１０６細胞／ｍｌにて、試験バッファー（０．１％のＢＳＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのブドウ糖を添加した、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含む１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、そして抗−ＣＤ４９ｄ−ＡＰＣ（ＡＰＣ＝アロフィコシアニン）で、ＲＴにて１時間染色した。試験化合物を、種々の濃度で１０ｍｉｎ、（トロンビン阻害剤で抗凝固剤処理した）ヒト血漿中でプレインキュベートした。次いでヒト血漿を多形核細胞に添加して、４×１０６細胞／ｍｌの多形核細胞と合わせて最終試験体積の５０％とした。３７℃にて１０分間インキュベートした後、ＰＧＤ２を最終濃度１００ｎＭとなるように添加することにより、多形核細胞を３７℃にて５ｍｉｎ活性化した。０．５ｍｌのパラホルムアルデヒド（１％）を添加することにより、活性化を停止した。
【０２６６】
パラホルムアルデヒドで固定化した後すぐに、サンプルをＦＡＣＳＣａｎｔｏフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析し、そして標的細胞を、それらの前方散乱（ＦＳＣ）及び側方散乱（ＳＳＣ）特性により同定した。好酸球は、抗−ＣＤ４９ｄ−ＡＰＣシグナル及びそれらの特徴的な側方散乱（ＳＳＣ）プロファイルにより同定した。好酸球活性化の指標である形態変化反応を、増大した前方散乱を持つ細胞の百分率として定量した。
【０２６７】
細胞内カルシウム動員試験（ＦＬＩＰＲ）：
発現ベクターｐｃＤＮＡ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の単一挿入由来のサイトメガロウイルスプロモーターの制御下で、ｈＣＲＴＨ２受容体を安定的に発現している細胞（ＨＥＫ−２９３）を、標準的な哺乳動物細胞培養条件下（３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中）、１０％ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を添加したＤＭＥＭ（低ブドウ糖、Ｇｉｂｃｏ）培地中で、コンフルエンシーまで増殖させる。解離バッファー（ＰＢＳ中０．０２％ＥＤＴＡ、Ｇｉｂｃｏ）を用いて細胞を培養皿から１分間剥がし、試験バッファー（当量のＨａｎｋ’ｓ  ＢＳＳ（ＨＢＳＳ、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ）及びＤＭＥＭ（低ブドウ糖、フェノールレッドなし、Ｇｉｂｃｏ））中、２００ｇでｒｔにて５分間の遠心分離により収集する。１μＭ  Ｆｌｕｏ−４及び０．０４％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（両方ともＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）並びに２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）の存在下、試験バッファー中で４５分間インキュベーション（３７℃及び５％ＣＯ２）した後、細胞を試験バッファーで洗浄し、試験バッファー中に再懸濁し、次いで３８４−ウェルＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）上に、各ウェルに６６μｌ、５０，０００細胞を播種し、遠心分離により沈降させる。
【０２６８】
試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中で濃度１０ｍＭとし、阻害用量応答曲線に必要な濃度に、試験バッファーで段階希釈する。プロスタグランジンＤ２（Ｂｉｏｍｏｌ、ＰｌｙｍｏｕｔｈＭｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）を作動薬として用いる。
【０２６９】
ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を製造業者の標準的な取扱説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、実験に先立ち試験バッファー中で希釈して所望の最終濃度とした４μｌの試験化合物を加える。次いで０．８％ウシ血清アルブミン（脂肪酸含有量＜０．０２％、Ｓｉｇｍａ）を添加した試験バッファー中の８０ｎＭプロスタグランジンＤ２（Ｂｉｏｍｏｌ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）１０μｌを加えて、各々、最終濃度１０ｎＭ及び０．１％とする。試験化合物の添加前及び添加後における蛍光の変化をλｅｘ＝４８８ｎｍ及びλｅｍ＝５４０ｎｍにてモニターする。プロスタグランジンＤ２添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。ベースライン値（プロスタグランジンＤ２添加せず）の減算後、値を高レベルコントロール（化合物添加せず。）に正規化する。プログラムＸＬｌｆｉｔ３．０（ＩＤＢＳ）を使用して、データを方程式（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））の単サイト用量応答曲線へ適合させ、ＩＣ５０値を計算する。
【国際調査報告】
2015522011.tif 000064
2015522011.tif 000065