(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩（式中、置換基は、本明細書に記載されている通りである）、ならびに薬における、特に、Ｔｒｋ拮抗薬としてのそれらの使用に関する。【化１】2015531394.tif 000219
2015531394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2015531394.tif 000211
または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ１は、１または２個のＯＨにより置換されていてもよいＣ２〜４アルキルであり、メチレン基はオキセタン基により置き換えられていてもよいか、または
Ｒ１は、ＯＨにより置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、または
Ｒ１は、１または２個のＯＨにより置換されていてもよい（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ａｒは、
【化２】
2015531394.tif 000212
から選択される環系であり、この環系は、炭素原子上でＣ１〜３アルキル、ＣＮまたはＣ１〜３アルコキシにより置換されていてもよく、
Ａｒ’は、
【化３】
2015531394.tif 000213
から選択される環系であり、
この環系は、炭素原子上で、
ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、１個または複数のＦまたはＣ１〜３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、１個または複数のＦにより置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシおよびＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）
から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化４】
2015531394.tif 000214
から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａｒ’が、
【化５】
2015531394.tif 000215
から選択される環形であり、この環系が、炭素原子上で、
Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルオキシおよびＳＯ２ＣＨ３
から独立して選択される１または２個の置換基により置換されている、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化６】
2015531394.tif 000216
から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＮＨ２であり、
Ａｒが、
【化７】
2015531394.tif 000217
から選択され、
Ａｒ’が、
【化８】
2015531394.tif 000218
から選択される環系である、請求項１、２または３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−２−シアノ−フェニル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−２−（４−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［４−（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ピリジン−４−イル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−｛［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド；および
２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−｛［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
前記請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１から５いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
疼痛またはがんの治療において使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【請求項１１】
疼痛またはがんを治療するための医薬を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【請求項１２】
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための、哺乳動物の治療の方法であって、有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物における疼痛またはがんの治療の方法であって、有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
【請求項１４】
さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載されている本発明は、ある種のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、化合物を調製するためのプロセス、化合物を含有する組成物、ならびにトロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）活性に関係する疾患または状態を治療する際のそのような化合物および塩の使用にも関する。より特定すれば、本発明は、Ｔｒｋの阻害薬として有用な化合物およびそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、ニューロトロフィンにより活性化される受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。Ｔｒｋは、疼痛感覚ならびに腫瘍細胞成長および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たす。したがって、Ｔｒｋ受容体キナーゼの阻害薬は、疼痛およびがんなどの状態のための標的化治療を提供する可能性がある。この分野における最近の進歩は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３）：３０５〜３１９中でＷａｎｇらにより概説されており、抜粋を以下に再現する。
【０００３】
「１．１  Ｔｒｋ受容体
ヒトゲノムによりコードされるタンパク質の最大ファミリーのうちの１つとして、タンパク質キナーゼは、シグナル伝達ならびに様々な複雑な細胞プロセスの制御の中心的調節因子である。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質のチロシン残基に特異的に作用する、細胞膜に結合しているタンパク質キナーゼのサブファミリー（１００個までのメンバー）である。このサブファミリー内の１つの小さなグループがＴｒｋキナーゼであり、以下の３つの高度の相同性を示すアイソフォームがある：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ。すべての３つのアイソフォームは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と名付けられた高親和性成長因子：ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）；ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５；ならびにｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ−３により活性化される。Ｔｒｋの細胞外ドメインにニューロトロフィンが結合すると、Ｔｒｋキナーゼは、いくつかの細胞内チロシン部位において自己リン酸化し、下流シグナル伝達経路の引き金となる。Ｔｒｋおよびニューロトロフィンは、ニューロンの成長および生存に対するそれらの効果についてよく知られている。
【０００４】
１．２  Ｔｒｋとがん
ニューロン組織から最初に単離されたため、Ｔｒｋは、主にニューロン細胞の維持および生存に影響を及ぼすと考えられた。しかしながら、過去２０年の間に、増加する証拠は、Ｔｒｋが、ヒト腫瘍における悪性転換、走化性、転移、および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たすことを示唆した。Ｔｒｋとがんとの間の関連性は、初期には前立腺がんに集中し、その話題が概説されている。例えば、悪性の前立腺上皮細胞は、一連のニューロトロフィンおよび少なくとも１つのＴｒｋを分泌することが報告された。膵臓がんでは、傍分泌および／または自己分泌ニューロトロフィン−Ｔｒｋ相互作用が、がんの浸潤挙動に影響を与え得ることが提案された。ＴｒｋＢも、転移性ヒト膵臓がん細胞において過剰発現されると報告された。最近になって、他のがん環境における多くの新たな知見が存在している。例えば、転座は、ＥＴＶ６転写因子のＮ末端およびＴｒｋＣのＣ末端キナーゼドメインから誘導される融合タンパク質の発現につながる。得られるＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合体は、インビトロで発癌性であり、分泌性乳癌および一部の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の原因のようである。構成的に活性なＴｒｋＡ融合体は、甲状腺乳頭がんおよび結腸癌の一部に生じた。神経芽細胞腫において、ＴｒｋＢ発現は、侵襲性腫瘍成長および不良な予後の強力な予測の判断材料であると報告されており、ＴｒｋＢ過剰発現も、インビトロでの神経芽細胞腫腫瘍細胞における化学療法に対する抵抗性の増加に関係していた。１つの報告は、ＴｒｋＡＩＩＩと呼ばれるＴｒｋＡの新規なスプライスバリアントが、神経芽細胞腫の一部においてイノシトールリン酸−ＡＫＴ経路を通してニューロトロフィンの非存在下でシグナルを送ることを示した。また、チロシンキノムの突然変異解析は、Ｔｒｋ突然変異が、結腸直腸がんおよび肺がんで生じることを明らかにした。要約すると、Ｔｒｋは、様々なヒトがんと関連があり、Ｔｒｋ阻害薬を開発し、それを臨床的に試験することは、標的化療法でがんを治療することの生物学的および医学的仮説に対してさらなる識見を提供する可能性がある。
【０００５】
１．３  Ｔｒｋと疼痛
新たに展開されたがんとの関連性に加えて、Ｔｒｋは、疼痛感覚の重要なメディエーターとしても認識されている。先天性無痛無汗症（ＣＩＰＡ）は、患者が、疼痛性刺激を十分に感知する、または汗をかくことのいずれかを妨げる末梢神経（および、正常に神経支配されている汗腺）の障害である。ＴｒｋＡ欠陥は、様々な民族グループにおいてＣＩＰＡを引き起こすことが明らかにされている。
【０００６】
最近になって、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびオピエートは、神経障害性疼痛に対して、低い有効性および／または副作用（例えば、それぞれ胃腸／腎臓の副作用および向精神性副作用）を有しており、したがって、新規な疼痛治療の開発が極めて望まれる。ＮＧＦレベルは、慢性疼痛、損傷および炎症に応答して上昇し、外因性ＮＧＦの投与は、疼痛過敏性を高めることが認識されている。加えて、抗ＮＧＦ抗体か、または非選択的低分子Ｔｒｋ阻害薬でのＮＧＦ機能の阻害は、動物モデルにおいて疼痛に対する効果を有することが明らかにされている。選択的Ｔｒｋ阻害薬（少なくとも、ＮＧＦの標的、ＴｒｋＡ受容体を阻害する）は、疼痛を治療するための臨床的有益性を提供する可能性があるようである。優れた初期の概説には、疼痛を治療するためにＮＧＦ／ＢＤＮＦを標的とすることが含まれていたため、この概説は、がんおよび疼痛に対して特許請求されている低分子Ｔｒｋキナーゼ阻害薬にだけ重点を置く。しかしながら、ＮＧＦ抗体タネズマブが、変形性膝関節症疼痛に対する第ＩＩ相試験において良好な有効性を示すことが極めて最近になって報告されたことは注目に値する。」
【０００７】
国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／０１２２８３は、Ｔｒｋ阻害薬としての様々なフルオロフェニル化合物に言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／１５２０８７、ＷＯ２００８／０８００１５およびＷＯ２００８／０８００１およびＷＯ２００９／１５２０８３は、キナーゼモジュレーターとしての様々な縮合ピロールに言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／１４３０２４およびＷＯ２００９／１４３０１８は、Ｔｒｋ阻害薬としての置換された様々なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００４／０５６８３０およびＷＯ２００５／１１６０３５は、Ｔｒｋ阻害薬としての様々な４−アミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンについて記載している。国際特許出願公開番号ＷＯ２０１１／１３３６３７は、様々なキナーゼの阻害薬としての様々なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［２，３−ｂ］ピリジンについて記載している。国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／０９９７０９は、二環式ヘテロ環をセリンプロテアーゼ阻害薬として記載している。国際特許出願公開番号ＷＯ２００７／０４７２０７は、二環式ヘテロ環をＦＬＡＰモジュレーターとして記載している。
【０００８】
米国仮出願ＵＳ６１／４７１７５８は、２０１１年４月５日に出願された。条約出願の米国特許出願公開第１３／４３９，１３１号（２０１２年４月４日出願）およびＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５１３６３（２０１２年３月２２日出願）は、その優先権を主張するものである。それらの出願の全内容は、その全体が、参照により本明細書に包含される。
【０００９】
このように、Ｔｒｋ阻害薬は、多種多様な潜在的医学的用途を有する。良好な薬物候補である新たなＴｒｋ阻害薬を提供する必要がある。特に、化合物は、好ましくは、他のキナーゼ受容体および／またはＧＰＣ受容体を包含する他の受容体にほとんど親和性を示さずに、他の受容体と比較して選択的にＴｒｋ受容体に強力に結合し、Ｔｒｋ受容体拮抗薬としての機能的活性を示すべきである。それらは、無毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性でかつ容易に製剤化される物理的形態で存在するものとする。それらは、好ましくは、例えば、胃腸管から十分に吸収され、かつ／または血流、筋肉中に直接か、皮下で注射可能であり、かつ／または代謝的に安定であり、かつ好ましい薬物動態学的特性を保有するべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、活性な薬物物質、特に、Ｔｒｋ拮抗薬、すなわち、Ｔｒｋ、例えば、ＴｒｋＡ（ＮＧＦ）受容体の細胞内キナーゼ活性を遮断するものとして使用することができる経口で活性な、有効な化合物および塩を提供することである。他の望ましい特徴は、良好なＨＬＭ／肝細胞安定性、経口バイオアベイラビリティー、代謝安定性、吸収、他のタイプのキナーゼを上回る選択性、ドフェチリド選択性を包含する。好ましい化合物および塩は、ＣＹＰ阻害／誘導の欠如を示し、ＣＮＳ節約性であるはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１２】
【化１】
2015531394.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、１または２個のＯＨにより置換されていてもよいＣ２〜４アルキルであり、メチレン基はオキセタン基により置き換えられていてもよいか、または
Ｒ１は、ＯＨにより置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、または
Ｒ１は、１または２個のＯＨにより置換されていてもよい（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ａｒは、
【００１３】
【化２】
2015531394.tif 000004
から選択される環系であり、この環系は、炭素原子上でＣ１〜３アルキル、ＣＮまたはＣ１〜３アルコキシにより置換されていてもよく、
Ａｒ’は、
【００１４】
【化３】
2015531394.tif 000005
から選択される環系であり、この環系は、炭素原子上で、
ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、１個または複数のＦまたはＣ１〜３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、１個または複数のＦにより置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシおよびＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）
から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）
および薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。
【００１５】
本発明は、治療に有効な量の本明細書で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も含む。
【００１６】
本発明は、治療に有効な量の本発明における化合物のうちの１個もしくは複数、または薬学的に許容できるそれらの塩を、それを必要としている対象に投与することによって、対象において、Ｔｒｋ拮抗薬での治療が適応とされる疾患または状態を治療する方法も対象とする。
【００１７】
本発明の他の態様は、残りの説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１８】
本発明の化合物は、Ｔｒｋ受容体における強力な拮抗薬であり、１日１回投与を可能にする適当なＰＫプロファイルを有することが好ましい。
【００１９】
本発明の化合物は、Ｔｒｋ拮抗薬が適応とされる一連の障害の治療、特に、疼痛適応に潜在的に有用である。患者の疾患および状態に応じて、本明細書で使用されているような「治療」という用語は、治癒的治療、姑息的治療および予防的治療のうちの１つまたは複数を包含することがある。
【００２０】
本発明によれば、本発明の化合物は、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、筋骨格疼痛、継続的疼痛、中枢性疼痛、心血管疼痛、頭部痛、口腔顔面痛などのいずれの生理学的疼痛を治療するのにも有用であり得る。治療することができる他の疼痛状態は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ疼痛経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある激しい急性疼痛および慢性疼痛状態を包含する。
【００２１】
疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は、求心性線維の不適応による神経系損傷に起因する。（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒら、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。疼痛は、異なる病態生理学のために多くの異なる領域に分類することができ、これらは、とりわけ侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などを包含する。注目すべきは、一部のタイプの疼痛は、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背部痛、がん性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分を共に有する。
【００２２】
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、その終末位置で脊髄を過敏化する。これは次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−デルタ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような疼痛感覚を担い、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷／捻挫による疼痛、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。一般的に、がん関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）またはがん療法に伴うもの（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群）であり得るがん性疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背部痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。
【００２３】
神経障害性疼痛
本発明によれば、本発明の化合物は、神経障害性疼痛ならびに痛覚過敏、異疼痛および継続的疼痛を包含する神経障害性疼痛の症状を治療するために使用することができる可能性がある。神経障害性疼痛は、神経系における一次病巣または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあるため、「神経障害性疼痛」という用語は、様々な病因の多くの障害を包含する。これらは、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背部痛、がん性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症を包含するが、それらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消えた後も存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患のある患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ  １９９９  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．６：Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ  １９９９  Ｌａｎｃｅｔ
３５３：１９５９〜１９６４）。それらは、持続性のことがある自発痛、または痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性の増加）および異疼痛（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性および異常誘発痛を包含する。
【００２４】
激しい急性疼痛および慢性疼痛
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化する。末梢では、損傷の周囲では局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、これらの機構が有用で、修復プロセスを起こさせることがあり、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、求心性線維の不適応につながることが多い（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒら、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。背部痛、関節痛、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛のある患者は、同じような症状を有することがあるが、根底にある機構は異なるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。
【００２５】
慢性疼痛
慢性疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、突出痛、持続痛痛覚過敏、異疼痛、中枢性過敏化、末梢性過敏化、脱抑制および促通増進（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ）のうちの１つまたは複数を含む。
【００２６】
慢性疼痛は、がん性疼痛、例えば、悪性疾患、腺組織における腺癌、臓器の胚組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を形成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、貧血、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、子宮頚がん、化学療法、結腸がん、血球減少症、子宮内膜がん、食道がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、頭部がん、頚部がん、肝胆道がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、神経系腫瘍、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん(ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ)、精巣がん、甲状腺がん、尿道がん、骨がん、肉腫  結合組織のがん、骨組織のがん、造血細胞のがん、骨髄のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性の骨がん、骨に転移する腫瘍、神経および中空臓器に浸潤する腫瘍、神経構造近くの腫瘍から生じるがん性疼痛を包含する。がん性疼痛は、内臓痛、例えば、膵臓がんおよび／または腹部における転移から生じる内臓痛、体性痛、例えば、骨がん、骨における転移、術後疼痛、肉腫、結合組織のがん、骨組織のがん、骨髄の造血細胞のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨がんのうちの１つまたは複数による体性痛も含む。
【００２７】
炎症性疼痛
炎症性状態は、急性炎症、持続性急性炎症、慢性炎症、複合型急性慢性炎症を包含する。
【００２８】
炎症性疼痛は、急性炎症性疼痛および／または慢性炎症性疼痛を包含し、慢性炎症性疼痛は、末梢性過敏化と中枢性過敏化の両方が関わる疼痛および／または炎症性疼痛と神経障害性疼痛の両方または侵害受容性疼痛成分が関わる混合病因型疼痛であってよい。炎症性疼痛は、痛覚過敏、例えば、原発性および／または続発性の痛覚過敏も含む。加えて、または、あるいは、炎症性疼痛は、異疼痛も包含することができる。炎症性疼痛は、根底にある障害もしくは炎症性状態の解消または損傷の治癒を過ぎても持続する疼痛も含む。
【００２９】
炎症性疼痛は、例えば、外傷による急性組織損傷、疾患、例えば、炎症性疾患、免疫反応、異物、化学物質または感染性粒子、例えば、微生物の存在に応答して、炎症性状態から生じる疼痛である。炎症性状態は、急性炎症もしくは慢性炎症か、または両方であってよい。
【００３０】
炎症性疼痛は、炎症性関節疾患、炎症性結合組織疾患、炎症性自己免疫疾患、炎症性筋障害、炎症性消化器系疾患、炎症性気道疾患、細胞性免疫炎症疾患、過敏症およびアレルギー、血管性炎症疾患、非免疫性炎症性疾患、滑膜炎、絨毛結節性滑膜炎、関節痛、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、脊椎関節症、痛風、パジェット病、滑液包炎などの関節周囲障害、リウマチ様疾患、関節リウマチおよび変形性関節症、関節リウマチまたは変形性関節症などの炎症性疾患による炎症性状態から生じることがある。特に、関節リウマチは、激痛を伴う持続的な炎症を代表する。関節炎性疼痛は、炎症性疼痛の一形態であり、末梢性過敏化と中枢性過敏化の両方を引き起こす関節における炎症から生じる。炎症状態下で、侵害受容系は、通常は無害でかつ無痛の機械的刺激により活性化される。加えて、関節が静止している場合、疼痛は、存在し、自発痛および痛覚過敏（侵害刺激に対する疼痛反応の激化および通常は無痛の刺激に対する疼痛）として現れる。末梢組織における炎症プロセスは、脊髄における中枢性過敏化につながり、典型的には炎症性疼痛を伴う痛覚過敏および異疼痛の一因となる。他のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する。
【００３１】
他のタイプの疼痛
他のタイプの疼痛は、以下の疼痛を包含するが、それらに限定されるものではない：
−筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を包含するがそれらに限定されない筋骨格障害；
−中枢性脳卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを包含するがそれらに限定されない神経系の病変または機能障害により引き起こされる疼痛と定義される中枢性疼痛または「視床痛」；
−アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を包含するがそれらに限定されない、心臓および血管痛；
−内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない多種多様な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を一様に生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛を包含する；
片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛  群発性頭痛、緊張型頭痛を包含するがそれらに限定されない頭部痛；歯痛、側頭下顎骨筋筋膜性疼痛、耳鳴、顔面紅潮、脚不穏症候群および乱用可能性の発現をブロックすること（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｂｕｓｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を包含するがそれらに限定されない口腔顔面痛。さらなる疼痛状態は、背部痛（例えば、慢性腰背部痛）、がん性疼痛、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、術後誘導神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、脊髄損傷疼痛、外傷性神経損傷疼痛、糖尿病性末梢神経症、中等度／重度間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群疼痛、中等度／重度子宮内膜症疼痛、中等度／重度骨盤痛、中等度／重度前立腺炎疼痛、中等度／重度変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ疼痛、月経困難症疼痛、先制術後疼痛、三叉神経痛、滑液包炎、歯痛、線維筋痛または筋筋膜性疼痛、月経痛、片頭痛、神経障害性疼痛（有痛性糖尿病性神経症を包含する）、ヘルペス後神経痛に関係する疼痛、術後疼痛、関連痛、三叉神経痛、内臓痛（間質性膀胱炎およびＩＢＳを包含する）ならびにＡＩＤＳ、異疼痛、火傷、がん、痛覚過敏、過敏化、脊椎の外傷および／または変性と脳卒中に関係する疼痛を包含することがある。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の実施形態１は、式Ｉの化合物
【００３３】
【化４】
2015531394.tif 000006
または薬学的に許容できるその塩である（式中、
Ｒ１は、１または２個のＯＨにより置換されていてもよいＣ２〜４アルキルであり、メチレン基はオキセタン基により置き換えられているか、または
Ｒ１は、ＯＨにより置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであるか、または
Ｒ１は、１または２個のＯＨにより置換されていてもよい（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ａｒは、
【００３４】
【化５】
2015531394.tif 000007
から選択される環系であり、この環系は、炭素原子上でＣ１〜３アルキル、ＣＮまたはＣ１〜３アルコキシにより置換されていてもよく、
Ａｒ’は、
【００３５】
【化６】
2015531394.tif 000008
から選択される環系であり、この環系は、炭素原子上で、
ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、１個または複数のＦまたはＣ１〜３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、１個または複数のＦにより置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシおよびＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）
から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）。
【００３６】
実施形態２。Ｒ１が、
【００３７】
【化７】
2015531394.tif 000009
から選択される、実施形態１による化合物または塩。
【００３８】
実施形態３：Ａｒ’が、
【００３９】
【化８】
2015531394.tif 000010
から選択される環形であり、この環系が、炭素原子上で、
Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルオキシおよびＳＯ２ＣＨ３
から独立して選択される１または２個の置換基により置換されている、実施形態１または２による化合物または塩。
【００４０】
実施形態４：Ｒ１が、
【００４１】
【化９】
2015531394.tif 000011
から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＮＨ２であり、
Ａｒが、
【００４２】
【化１０】
2015531394.tif 000012
から選択され、
Ａｒ’が、
【００４３】
【化１１】
2015531394.tif 000013
から選択される環系である、実施形態１、２または３による化合物または塩。
【００４４】
実施形態５：実施例１、７、３６、４４、４７、４８、６５、１４７の化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００４５】
実施形態６：前記実施形態１から５のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【００４６】
実施形態７：医薬として使用するための、実施形態１から５のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００４７】
実施形態８：Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、実施形態１から５のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００４８】
実施形態９：疼痛またはがんの治療において使用するための、実施形態１から５のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００４９】
実施形態１０：Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、実施形態１から５のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【００５０】
実施形態１１：疼痛またはがんを治療するための医薬を製造するための、実施形態１から５のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【００５１】
実施形態１２：Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための、哺乳動物の治療の方法であって、有効量の実施形態１から５のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
【００５２】
実施形態１３：哺乳動物における疼痛またはがんの治療の方法であって、有効量の実施形態１から５のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
【００５３】
実施形態１４：さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、実施形態１から５のいずれか１つによる化合物または塩。
【００５４】
さらなる実施形態は、以下を包含する。
【００５５】
Ｒ１が、
【００５６】
【化１２】
2015531394.tif 000014
から選択される、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。
【００５７】
Ａｒが、
【００５８】
【化１３】
2015531394.tif 000015
から選択される、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。
【００５９】
Ａｒ’が、
【００６０】
【化１４】
2015531394.tif 000016
から選択される環形である、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。
【００６１】
Ａｒが、実施例のいずれかにおけるＡｒの値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。
【００６２】
Ａｒ’が、実施例のいずれかにおけるＡｒ’の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。
【００６３】
Ｒ１が、実施例のいずれかにおけるＲ１の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。
【００６４】
Ｒ２が、実施例のいずれかにおけるＲ２の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。
【００６５】
本明細書に記載の実施例のいずれかから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００６６】
以下のスキームに記載の中間体のいずれか新規な種類。
【００６７】
以下の調製例に記載のいずれか新規な特定の中間体。
【００６８】
本明細書に記載のいずれか新規なプロセス。
【００６９】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【００７０】
必要数の炭素原子を含有する「アルキル」基は、非分岐または分岐であってよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。
【００７１】
式Ｉの化合物の「薬学的に許容できる塩」は、それらの酸付加塩および塩基付加塩（二塩、ヘミ塩などを包含する）を包含する。
【００７２】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。
【００７３】
適当な塩基付加塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
【００７４】
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００７５】
本発明の化合物は、本明細書で前に定義されている式Ｉの化合物およびそれらの塩、本明細書で後に定義されるそれらの多形体、および異性体（光学的、幾何的および互変異性の異性体を包含する）ならびに式Ｉの同位体標識化合物を包含する。
【００７６】
別段の規定がない限り、１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２個以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、ケトもしくはグアニジン基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じることがある。単一化合物が、２種以上のタイプの異性を示し得ることになる。
【００７７】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１つまたは複数の混合物を包含する式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態は、本発明の特許請求の範囲に記載されている化合物の範囲内に包含される。対イオンが光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートもしくはＬ−リシンであるか、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートもしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も包含される。
【００７８】
本発明の化合物により示される潜在的互変異性のタイプの例は、ヒドロキシピリジン＜＝＞ピリドン；アミド＜＝＞ヒドロキシル−イミンおよびケト＜＝＞エノール互変異性を包含する：
【００７９】
【化１５】
2015531394.tif 000017
【００８０】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００８１】
個々のエナンチオマーを調製／分離するための従来技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または、塩もしくは他の誘導体のラセミ体）の分割を包含する。
【００８２】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えば、アルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換することができる。
【００８３】
本発明のキラル化合物（および、それらのキラル前駆体）は、不斉固定相と、イソプロパノール０〜５０％、典型的には、２％〜２０％、およびアルキルアミン０〜５％、典型的には、０．１％ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを使用し、エナンチオマー的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
【００８４】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技法により分離することができる。［例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい］。
【００８５】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００８６】
本発明の化合物中に含めるのに適している同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体を包含する。
【００８７】
式（Ｉ）のある種の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み入れているものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み入れの容易さおよび素早い検出手段に鑑みてこの目的にとって特に有用である。
【００８８】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。
【００８９】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。
【００９０】
式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般的に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して当業者に知られている従来技法により、または添付の実施例および調製例に記載されているものに類似したプロセスにより調製することができる。
【００９１】
実施例および調製例で述べられているものを包含する下の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を図示している。当業者は、本発明の化合物、およびそれらへの中間体が、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法により、例えば、本明細書に記載されている方法の適応により、例えば、当技術分野において知られている方法により製造することができることを理解するであろう。合成、官能基相互変換、保護基の使用などの適当な指針は、例えば、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）；Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）；および前記標準著作物の任意の最新版である。
【００９２】
加えて、当業者は、本発明の化合物の合成における任意の段階において、望ましくない副反応を防止するために、１個または複数の感受性基を保護することが必要か、または望ましいことがあることを理解するであろう。特に、アミノ基またはカルボン酸基を保護することが必要か、または望ましいことがある。本発明の化合物を調製する際に使用される保護基は、従来の手法で使用することができる。例えば、そのような基を除去するための方法も記載している、参照により本明細書に組み込まれるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特にチャプター７（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および５（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されているものを参照されたい。
【００９３】
下の一般的な合成方法において、別段の規定がない限り、置換基は、上の式（Ｉ）の化合物に関連して上で定義されている通りである。
【００９４】
溶媒の比が示されている場合、その比は体積による比である。
【００９５】
第１のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図示されているプロセスにより調製することができる。
【００９６】
【化１６】
2015531394.tif 000018
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、プロセスステップ（ｉ）である、必要であれば、適当な塩基（ＤＩＰＥＡなど）および／または添加物（ＤＭＡＰなど）を加えるアミド結合形成ステップにより式（ＩＩ)の化合物から調製することができる。
【００９８】
用いられる典型的条件は、室温から５０℃までの温度においてピリジン、ＴＨＦまたはＤＭＡなどの適当な溶媒中で、必要であれば、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの適当な塩基を加えて、ＨＡＴＵまたは１−プロピルホスホン酸環状無水物などの適当なカップリング試薬と共に、一般式（ＩＩ）のアミンおよび一般式（ＩＩＩ）の酸を撹拌するものである。適当な代替法は、添加物（４−ジメチルアミノピリジンなど）ならびに塩基を使用することである。任意の適当な溶媒を、上に述べられているものの代わりに使用することができる。少なくとも１当量の酸（ＩＩＩ）および少なくとも１当量のカップリング試薬が使用されるべきであり、過剰の一方または両方を、望まれるならば使用することができる。
【００９９】
Ｒ１が、中間体（ＩＩ）中で適当なヒドロキシル保護基を含有する場合、保護基（ＰＧ）の除去は、インサイチュで、または、アミド結合形成が起こった後に粗製の残渣に適当な酸および有機溶媒を加える追加ステップとして行うことができる。使用する一般的な保護基は、ＴＨＦまたはジオキサンなどの有機溶媒中の水性塩化水素もしくは塩化水素などの酸での処理により、またはＴＨＦ、ならびにＴＨＰおよびジメチルアセタールなどの有機溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ素源での処理により容易に除去されるＴＢＤＭＳまたはＴＭＳを包含する。好ましい条件は、室温における１，４ジオキサン中のＨＣｌを含む。
【０１００】
一般式（ＩＩＩ）の中間体は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１０１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６、７および８に記載する。
【０１０２】
Ａｒがピリミジンである第２のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１０３】
【化１７】
2015531394.tif 000019
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｉ）である、ＮａＨＭＤＳなどの強有機金属塩基および酸塩化物の存在下でのアミド結合形成ステップにより式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、０℃から室温におけるＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳを含む。
【０１０５】
一般式（ＩＶ）の中間体は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１０６】
一般式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６および７に記載されている。
【０１０７】
Ａｒ１がＣＮ置換ピリジルである第３のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１０８】
【化１８】
2015531394.tif 000020
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｉｉ）であるパラジウム触媒シアン化ステップにより式（ＩＡ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、マイクロ波照射下、１００℃におけるＤＭＦ中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびＤＰＰＦを伴うシアン化亜鉛を含む。
【０１１０】
式（ＩＡ）の化合物は、スキーム１に記載されているように調製することができる。
【０１１１】
Ａｒがアルコキシピリジルである第４のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１１２】
【化１９】
2015531394.tif 000021
（式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｖ）であるパラジウム触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄ  Ｃ−Ｎクロスカップリング反応により式（ＩＩＡ）の化合物および式（Ｖ）のアミドから調製することができる。好ましい条件は、１２０℃におけるＤＭＦなどの適当な有機溶媒中の、キサントホスおよび炭酸セシウムを伴うトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を含む。
【０１１４】
式（ＩＩＡ）の化合物は、スキーム６および７に記載されているようなプロセスに類似して調製することができる。
【０１１５】
一般式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１１６】
第５のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１１７】
【化２０】
2015531394.tif 000022
（式中、ＬＧは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩなどの脱離基、または分子内脱離基（例えば、調製例１２２に例示）である）。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、反応ステップ（ｖ）である、無機塩基の存在下でのアルキル化ステップにより式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、室温におけるＤＭＦ中の炭酸カリウムを含む。
【０１１９】
一般式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１において、類似の一般式（Ｉ）の化合物のために記載されたように調製することができる。
【０１２０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、またはＬＧが分子内ＬＧである場合には、本明細書の調製により記載される。
【０１２１】
第６のプロセスによれば、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１２２】
ＮＢ  Ｒ２Ａは、Ｒ２と同じ意味をとってよいか、またはある種の反応では、ＣｌなどのＲ２の前駆体であってもよい。
【０１２３】
【化２１】
2015531394.tif 000023
（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；ＰＧはジフェニルメチレンなどの適当な保護基である）。
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｖｉ）である、好都合には、ＨＣｌ、ＴＦＡまたはクエン酸などの酸を使用する酸性条件下で媒介される脱保護ステップにより式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。ＰＧがジフェニルメチレンである場合、好ましい条件は、室温におけるＴＨＦ中のクエン酸の１Ｍ水溶液、室温における未希釈のＴＦＡ、または室温におけるＴＨＦ中の１Ｍ  ＨＣｌを含む。
【０１２５】
Ｒ２ＡがＣｌである場合、中間体（ＶＩＩＩ）を、８０℃における６Ｎ  ＨＣｌなどの強酸と共に撹拌すると、アミノ脱保護と同時に、Ｒ２ＡがＯＨであるヒドロキシル中間体（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
【０１２６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｖｉｉ）である中間体ハライド（Ｘ）のメタル化（ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドなどの適当な有機金属試薬を使用）、およびＴＨＦなどの適当な溶媒中での−７８℃から室温までの温度におけるワインレブアミド中間体（ＩＸ）との反応により式（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物から調製することができる。
【０１２７】
好ましい条件は、−７８℃におけるＴＨＦ中のｎＢｕＬｉ、または０℃におけるＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＣｌを含む。
【０１２８】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム９および１０に記載されている。式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。スキーム４に記載されている式（ＩＩＡ）の化合物は、スキーム６に記載されている類似のプロセスに従って調製することができる。
【０１２９】
第７のプロセスによれば、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム７に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１３０】
【化２２】
2015531394.tif 000024
【０１３１】
式（ＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｖｉｉｉ）である、標準的な文献条件を使用するハロゲン化物の直接的アミノ化により式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。例えば、アミン（ＩＩ）は典型的には、室温から１４０℃の間の温度において、密閉容器内で、ＮＭＰなどの適当な溶媒中で、硫酸銅（ＩＩ）または酸化銅（Ｉ）などの適当な銅触媒と共にアンモニアを使用して調製される。
【０１３２】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム６に記載されているのと同様のプロセスステップ（ｖｉｉ）により式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
【０１３３】
Ｒ２ＡがＣｌである場合、これも、置換を受けて、Ｒ２をＮＨ２として直接得ることができる。好ましい条件は、１４０℃におけるＮＭＰ中の８８０アンモニアおよびホルムアルデヒドを含む。式（ＸＩ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１３４】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム９および１０に記載されている。
【０１３５】
ＡｒがＣＮ置換フェニルである第８のプロセスによれば、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム８に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１３６】
【化２３】
2015531394.tif 000025
【０１３７】
式（ＩＩＢ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｘ）である４−メトキシベンジルアミンでのＳｎＡｒ置換反応、続く、酸媒介性脱保護ステップ（ｖｉ）により式（ＸＩＩＡ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、１００℃におけるＤＭＳＯ中の４−メトキシベンジルアミン、続いて、未希釈のＴＦＡを含む。Ｒ２ＡがＣｌである場合、２当量の４−メトキシベンジルアミンを使用し、続いて、記載されているように脱保護すると、同じステップで、Ｒ２ＡがＮＨ２である（ＩＩＢ）を得ることができる。
【０１３８】
式（ＸＩＩＡ）の化合物は、スキーム６に記載されているように、反応ステップ（ｖｉｉ）により調製することができる。
【０１３９】
式（ＸＩＡ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１４０】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム９および１０に記載されている。
【０１４１】
第９のプロセスによれば、式（Ｘ）の化合物は、スキーム９に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１４２】
【化２４】
2015531394.tif 000026
（式中、ＬＧは、ハロゲンもしくはトシレート、トリフレートまたはメシレートである）。
【０１４３】
一般式（Ｘ）の中間体は、スキーム５に記載されているように、有機溶媒中でヨウ化カリウムを用いて、または用いずに、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの適当な無機塩基を使用して、ピロロピリミジン中間体（ＸＩＩＩ）を、式（ＶＩＩ）の化合物でアルキル化することにより調製することができる。
【０１４４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献手順に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１４５】
Ｒ１が１つまたは複数のアルコールを含有する場合、Ｒ１の保護形態は、スキーム１に記載されているように使用することができる。
【０１４６】
第１０のプロセスによれば、式（Ｘ）の化合物は、スキーム１０に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１４７】
【化２５】
2015531394.tif 000027
【０１４８】
式（Ｘ）の化合物は、プロセスステップ（ｘ）である求電子性ハロゲン化反応により式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、室温におけるアセトニトリル中のＮＩＳまたはＮＢＳを含む。
【０１４９】
式（ＸＩＶ）の化合物は、プロセスステップ（ｘｉ）である脱塩素化ステップにより式（ＸＶ）の化合物から調製することができる。中間体塩化物（ＸＶ）を、標準的文献条件、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中で炭素上パラジウムなどの適当な触媒およびアンモニアなどの添加物を使用する水素化を使用して還元する。
【０１５０】
式（ＸＶ）の化合物は、反応ステップ（ｘｉｉ）である環化ステップにより式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物から調製することができる。使用される典型的条件は、好ましくは、室温から８０℃までの温度においてエタノール中で、一般式（ＸＶＩＩ）のアミンおよびアルデヒド（ＸＶＩ）を一緒に撹拌することを含む。あるいは、４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジンなどのアルデヒドの保護された形態を使用することができる。
【０１５１】
Ｒ１が、１つまたは複数のアルコールを含有する場合には、適当なヒドロキシル保護基（ＰＧ）でのＲ１の保護された形態を使用することができる。任意の適当な酸素保護基保護／脱保護系を使用することができる（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版  Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９に記載されているように）。本明細書で使用するのに適している一般的な酸素保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）およびトリメチルシリル（ＴＭＳ）を包含する。ここに記載のヒドロキシルは、必要であれば、標準的な文献条件に従って、保護および再保護されていてよい。
【０１５２】
一般式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の中間体は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
【０１５３】
第１１のプロセスによれば、式（ＸＡ）、（ＸＢ）および（ＸＣ）の化合物は、スキーム１１に図示されているプロセスにより調製することができる。
ＮＢ  Ｒ２Ｂは、ＨまたはＣｌである。
【０１５４】
【化２６】
2015531394.tif 000028
【０１５５】
式（ＸＢ）の化合物は、プロセスステップ（ｘｉｉｉ）である保護ステップを使用して、式（ＸＣ）の化合物から調製することができる。スキーム１において既に記載したように、ヒドロキシ基を、適当な酸素保護基（ＰＧ）で保護することができ、好ましい保護基は、ＴＢＤＭＳ、ＴＭＳおよびＴＨＰである。典型的条件は、０℃においてＤＣＭ中のＴＢＤＭＳＣｌを、イミダゾールと共に含む。
【０１５６】
式（ＸＣ）の化合物は、プロセスステップ（ｘｉｖ）である還元ステップにより式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。エステル中間体（ＸＩＸ）の還元は、エタノールまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中で水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適当な還元試薬を使用することにより行うことができる。好ましい条件は、０℃におけるＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムまたは室温におけるＥｔＯＨ中のホウ水素化ナトリウムを含む。
【０１５７】
式（ＸＡ）の化合物は、上記のようなプロセスステップ（ｘｉｖ）および（ｘｉｉｉ）により式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１５８】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｘｖ）であるさらなるアルキル化ステップにより式（ＸＩＸ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、室温でのＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔｅｒｔブトキシドを、ヨウ化メチルなどの適当なアルキル化剤と共に含む。
【０１５９】
式（ＸＩＸ）の化合物は、プロセスステップ（ｖ）である、スキーム５において記載したようなアルキル化ステップにより式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１６０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献手順に関連して当業者によく知られている。
【０１６１】
第１２のプロセスによれば、式（ＸＤ）の化合物は、スキーム１２に図示されているプロセスにより調製することができる。
【０１６２】
【化２７】
2015531394.tif 000029
（式中、Ｒ１０３は、Ｍｅである）。
【０１６３】
式（ＸＤ）の化合物は、適当な脱離基へのアルコールの変換と、続いて、塩基性条件下での環化を通じて式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムと共に塩化トシルを含む。
【０１６４】
さらなる実施形態によれば、本発明は、新規中間体化合物を提供する。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
【０１６６】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬剤と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「添加剤」は、本発明の化合物および塩以外の任意の生物学的に不活性な成分について記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。例えば、上で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の他の薬剤と組み合わせて、同時に（例えば、固定投与量組合せとして）、順に、または別々に投与することができる。
【０１６７】
例示的な追加の薬剤は、以下のうちの１つまたは複数から選択することができるであろう：
・ＷＯ２００９／０１２２４２またはＷＯ２０１０／０７９４４３に開示されている化合物などの、Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーター；
・Ｎａｖ１．３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８に開示されているような）；またはＮａｖ１．８モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６に開示されているような、より詳細には、Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）などの、代替のナトリウムチャンネルモジュレーター；
・ＮＧＦと結合し、ＮＧＦ生物学的活性および／またはＮＧＦシグナリングにより仲介される下流経路（複数可）を阻害する薬剤（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬などの、神経成長因子シグナリングの阻害薬；
・脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性のある化合物、特に、ＷＯ２００８／０４７２２９に開示されているもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン（ｐｉｐｅｒｉｄｅｎｅ）−１−カルボキサミド）などの、エンドカンナビノイドのレベルを高める化合物；
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク；
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル（ＮＲ２Ｂ拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを包含する）；
・アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌ）−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経遮断薬；
・バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
・プロプラノロールなどのベータ−アドレナリン作用薬；
・メキシレチンなどの局所麻酔薬；
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬；
・Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬；
・オンダンセトロンなどの、５−ＨＴ３拮抗薬；
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどの、コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害薬；
・ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
・代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬；
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などの、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、特に、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの、デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬；
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬；
・１型ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などの、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、
ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの、５−リポキシゲナーゼ阻害薬。
【０１６８】
本発明の化合物および塩の送達に適している医薬組成物ならびにそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１６９】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物および塩は、結晶性または非晶性の製品として調製および投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波乾燥または高周波乾燥を使用することができる。
【０１７０】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与が用いられてよい。
【０１７１】
経口投与に適している製剤は、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）；多粒子およびナノ粒子剤；ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を包含する）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
【０１７２】
液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質のカプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成により調製することもできる。
【０１７３】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの速溶、速崩壊剤形において使用することもできる。
【０１７４】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるはずである。
【０１７５】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの賦形剤を含有することもできる。
【０１７６】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤も含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。
【０１７７】
錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１７８】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１７９】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、賦形剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。［これらの具体的範囲が適切であることを確認されたい］
【０１８０】
錠剤ブレンドを、直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、融解式凝結させるか、押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１８１】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられている。
【０１８２】
上で論じられている投与の様々なタイプのための上記製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１８３】
本発明の目的に適している修飾放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだされるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１８４】
非経口投与
本発明の化合物および塩は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【０１８５】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨまで）などの添加剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水性溶液として、または滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として製剤化されることがより適当である。
【０１８６】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を使用して容易に行うことができる。
【０１８７】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物および塩の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
【０１８８】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。すなわち、本発明の化合物および塩は、活性化合物の修飾放出を提供する埋め込み型デポーとして投与するための固体、半固体、またはチクソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントを包含する。
【０１８９】
局所投与
本発明の化合物および塩は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソームも使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる［例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照］。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達を包含する。
【０１９０】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物および塩は、鼻腔内または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１９１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての噴射剤（複数可）およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）または塩（複数可）の溶液または懸濁液を含有することができる。
【０１９２】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には、５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【０１９３】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物または塩、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０１９４】
細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物または塩１μｇ〜２０ｍｇを含有してもよく、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変わることがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１９５】
吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１９６】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用する修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１９７】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾールの場合、用量単位は、プレフィルドカプセル、ブリスターもしくはポケットにより、または重量測定で供給される投与チャンバーを利用するシステムにより決定される。本発明による単位は、典型的には、化合物または塩１〜５０００μｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように構成される。１日総投与量は、典型的には、１μｇ〜２０ｍｇの範囲であり、単一投与量で、または、より通常は、１日を通して分割投与量として投与することができる。
【０１９８】
直腸／膣内投与
本発明の化合物および塩は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々なよく知られている代替物を使用することができる。
【０１９９】
眼／耳投与
本発明の化合物および塩は、典型的には、等張性のｐＨ調整した滅菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子系または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー；セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース；またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【０２００】
他の技術
本発明の化合物および塩は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善することができる。
【０２０１】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助的添加物として、すなわち、担体、賦形剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号中に見いだすことができる。
【０２０２】
ヒト患者への投与については、本発明の化合物および塩の１日総投与量は、典型的には、言うまでもなく投与様式に応じて、０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であり、好ましくは、１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。
【０２０３】
これらの用量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象についての投与量を容易に決定することができるはずである。
【０２０４】
上述の治療的使用については、投与される用量は、言うまでもなく、用いられる化合物または塩、投与様式、望まれる治療、および適応とされる障害によって様々となる。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の１日総用量は、一般的に、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは、１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲となるであろう。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。本発明は、持続放出組成物も包含する。
【０２０５】
医薬組成物は、例えば、滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸投与に適している形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適している単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤および活性成分としての本発明による化合物を包含するであろう。加えて、医薬組成物は、他の薬剤または医薬剤、担体、佐剤などを包含してよい。
【０２０６】
例示的非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはブドウ糖溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤を包含する。そのような剤形は、望まれるならば、適当に緩衝化することができる。
【０２０７】
適当な医薬担体は、不活性な賦形剤または充填剤、水および様々な有機溶媒を包含する。医薬組成物は、望まれるならば、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与については、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、打錠目的に有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて用いることもできる。そのために、好ましい材料は、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望まれる場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの賦形剤と一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料および、望まれるならば、乳化剤または懸濁化剤と混ぜ合わせることができる。
【０２０８】
用量レジメンを調整し、最適な望ましい応答を提供することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、いくつかの分割投与量を、経時的に投与することができ、または投与量を、治療状況の緊急性により指示されるのに比例して低減もしくは増加させることができる。投与の容易さおよび用量の均一性のために用量単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。用量単位形態は、本明細書で使用されているように、治療されるべき哺乳動物対象のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と併せて、望ましい治療効果を生むために計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の用量単位形態のための特定化は、（ａ）化学療法剤の独特な特徴および達成されるべき特定の治療的または予防的な効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限により示されかつ直接左右される。
【０２０９】
したがって、当業者は、本明細書で提供されている開示に基づき、投与量および投与レジメンが、治療技術においてよく知られている方法に従って調整されることを理解するであろう。すなわち、最大耐容投与量を容易に確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供する有効量も、検出可能な治療的利益を患者に提供するために各薬剤を投与することについての一時的な要件と同じように決定することができる。したがって、ある種の投与量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供することができる投与量および投与レジメンを決して限定するものではない。
【０２１０】
用量値は、緩和されるべき状態のタイプおよび重症度により様々であってよく、単一投与量または複数投与量を包含してよいことが留意されるべきである。任意の特定の対象について、具体的な用量レジメンは、個々の要求および組成物の投与を行うかまたは監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、および本明細書に記載されている用量範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている組成物の範囲または実施を制限することは意図されていないことがさらに理解されるべきである。例えば、投与量は、毒性効果および／または臨床検査値などの臨床効果を包含することがある薬物動態学的または薬力学的パラメーターに基づいて調整することができる。したがって、本発明は、当業者により決定されるような患者内投与量漸増を包含する。化学療法剤を投与するために適切な用量およびレジメンを決定することは、関連技術分野においてよく知られており、本明細書に開示されている教示を提供すれば当業者により包含されることが理解されるであろう。
【０２１１】
本発明の医薬組成物は、単一単位投与量として、または複数の単一単位投与量として調製し、包装し、またはバルクで販売することができる。本明細書で使用されているように、「単位投与量」は、所定量の活性成分を含む別個の量の医薬組成物である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の用量、または、例えば、そのような用量の２分の１もしくは３分の１などの、そのような用量の好都合な分数に等しい。
【０２１２】
非経口用量については、医薬組成物は、溶液として、または薬剤師、開業医もしくは患者による溶解を必要とする乾燥粉末として好都合に調製することができる。医薬組成物は、ボトルまたは滅菌シリンジ中で提供することができる。例えば、医薬組成物は、（長期の安定性および貯蔵を助けるために）投与の直前に乾燥粉末と溶媒を混合することができる多区画シリンジ中の粉末として提供することができる。単一装置からの複数の投与量を投与することができるシリンジを使用することができるであろう。
【０２１３】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる担体、および任意の追加成分の相対量は、治療される対象の独自性、サイズ、および条件に応じて、さらに、組成物が投与されることになる経路に応じて変わるであろう。一例として、組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）の間で活性成分を含むことができる。
【０２１４】
活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。
【０２１５】
本発明の医薬組成物の制御放出製剤または持続放出製剤は、従来の技術を使用して製造することができる。
【０２１６】
本明細書で使用されているように、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的な破壊および組織中の裂け目を通しての医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を包含する。したがって、非経口投与は、組成物の注射による、外科的切開を通しての組成物の適用による、組織を貫通する非外科的創傷を通しての組成物の適用によるなどの医薬組成物の投与を包含するが、それらに限定されるものではない。特に、非経口投与は、それらに限定されるものではないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析による注入技法を包含することが企図されている。
【０２１７】
非経口投与に適している医薬組成物の製剤は、滅菌水または滅菌等張性塩水などの薬学的に許容できる担体と組み合わせた活性成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与に、または連続投与に適している形態で調製、包装、または販売することができる。注射用製剤は、アンプル中、または保存剤を含有するマルチドース容器中などの、単位剤形で調製、包装、または販売することができる。非経口投与のための製剤は、懸濁剤、液剤、油性または水性ビヒクル中の乳剤、ペースト剤、および下で論じられるような埋め込み型の持続放出製剤または生分解性製剤を包含するが、それらに限定されるものではない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定化剤、または分散剤を包含するがそれらに限定されない１種または複数の追加成分をさらに含むことができる。非経口投与のための製剤の一実施形態において、活性成分は、再構成組成物の非経口投与に先立って適当なビヒクル（例えば、滅菌した発熱物質を含まない水）での再構成のために乾燥（すなわち、粉末または顆粒）形態で提供される。
【０２１８】
本発明の組成物は、当技術分野において知られている様々な方法により投与することができる。投与の経路および／または様式は、望ましい結果に応じて変わる。活性化合物は、インプラント剤、経皮パッチ剤、およびマイクロカプセル化送達システムを包含する制御放出製剤などの、化合物の急速な放出を防ぐ担体と共に調製することができる。
【０２１９】
エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための多くの方法は、例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７８）により記載されている。医薬組成物は、ＧＭＰ条件下で製造されることが好ましい。
【０２２０】
医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤または液剤の形態で調製、包装、または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、知られている技術に従って製剤化することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載されている分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などの追加成分を含むことができる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば、水または１，３−ブタンジオールなどの、無毒性の非経口的に許容できる賦形剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容できる賦形剤および溶媒は、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、および合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどの固定油を包含するが、それらに限定されるものではない。有用である他の非経口的に投与可能な製剤は、微結晶性の形態で、リポソーム調製物中に、または生分解性ポリマー系の構成成分として活性成分を含むものを包含する。
【０２２１】
持続放出または埋め込みのための組成物は、エマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性のポリマー、または難溶性の塩などの薬学的に許容できるポリマー材料または疎水性材料を含むことができる。
【０２２２】
各活性成分の投与される正確な用量は、動物のタイプおよび治療されている疾患状態のタイプ、動物の年齢、ならびに投与の経路（複数可）を包含するがそれらに限定されない任意の数の要素に応じて変わるであろう。
【０２２３】
下記の非限定的な調製例および実施例は、本発明の化合物および塩の調製を例示している。
【０２２４】
一般実験
後に続く調製例および実施例は、本発明を例示しているが、決して本発明を限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、文献に記載されている。すべての温度は、℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）またはＲｅｄｉｓｅｐシリカを使用して行った。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＪｅｏｌ  ＥＣＸ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲを使用して行った。化合物が、先の調製例または実施例について記載されているようにして調製されたことが述べられている場合、当業者は、反応時間、試薬の当量数および反応温度が、各具体的反応について改変されていてもよいこと、しかしながら、異なる後処理または精製条件を用いることが必要であるか望ましいことがあることを理解するはずである。
【０２２５】
単一化合物が、ＬＣＭＳにより分析されている場合、いくつの方法が使用される。それらを下に例示する。
【０２２６】
本発明は、下記の略語および定義が使用される下記の非限定的な実施例により例示される：
ＡｃＯＨ−酢酸；ＡＰＣＩ−大気圧化学イオン化；Ａｒｂｏｃｅｌは、濾過剤である；ｂｒ  ｓ−ブロードな一重線；ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ｎＢｕＬｉ−ｎ−ブチルリチウム；ＣＤＣｌ３−重水素化クロロホルム；Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムである；ＣｕＩは、ヨウ化銅（Ｉ）である；Ｃｕ（ＯＡｃ）２は、酢酸銅（ＩＩ）である；δ−化学シフト；ｄ−二重線；ＤＡＤ−ダイオードアレイ検出器；ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン  ＤＣＭ−ジクロロメタン；ＤＥＡ−ジエチルアミン；ＤＩＢＡＬ−水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ−ジメトキシエタン；ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ−ＤＭＡ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド  ＤＰＰＦ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＬＳＤ−蒸発光散乱検出器；ＥＳＩ−エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ／ＥＡ−酢酸エチル；ＥｔＯＨ−エタノール；ｇ−グラム；ＨＡＴＵ−ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである；ＨＣｌは、塩酸である；ＨＯＢＴは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である；ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ−イソプロピルアルコール；Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムである；ＫＨＳＯ４は、硫酸水素カリウムである；ＫＯＡｃは、酢酸カリウムである；ＫＯＨは、水酸化カリウムである；Ｋ３ＰＯ４は、三塩基性リン酸カリウムである；ＫＦ−フッ化カリウム；Ｌは、リットルである；ＬＣＭＳ−液体クロマトグラフィー質量分析；ＬｉＨＭＤＳ−リチウムヘキサメチルジシラジド；ｍ−多重線；ｍｇ−ミリグラム；ｍＬ−ミリリットル；Ｍ／Ｚ−質量スペクトルピーク；ＭｅＣＮ−アセトニトリル；ＭｅＯＨ−メタノール；２−ＭｅＴＨＦ−２−メチルテトラヒドロフラン；ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムである；ＭｎＯ２−二酸化マンガン；ＮａＣｌＯ２−亜塩素酸ナトリウム；ＮａＨ−水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム；ＮａＨ２ＰＯ４−リン酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ３−重亜硫酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ４−硫酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム；ＮＨ３−アンモニア；ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム；ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン；ＮＭＲ−核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ−炭素上パラジウム；ＰｄＣｌ２−二塩化パラジウム；Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）；Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム；ＰＴＳＡ−パラ−トルエンスルホン酸；Ｐｒｅｐ−調製；Ｒｔ−保持時間；ｑ−四重線；ｓ−一重線；ＴＢＤＭＳ−ｔｅｒｔブチルジメチルシリル；ＴＢＭＥ−ｔｅｒｔブチルジメチルエーテル；ＴＣ���−１−プロピルホスホン酸環状無水物；ＴＥＡ−トリエチルアミン；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー；（Ｒ，Ｓ）−ラセミ混合物；ＷＳＣＤＩ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩。
「ＣｏｍｍＡｖ」は、市販の中間体／試薬を意味する。
【０２２７】
誤解を避けるために、本明細書で使用されている命名された化合物は、ＩＵＡＰＣ、Ｃｈｅｍｄｒａｗおよび／またはＮａｍｅ  Ｐｒｏ  ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ７．１１（商標）を使用して、または他の標準命名法を使用して命名した。ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒中で測定し、下に示されている名称／構造と一致していた。
【０２２８】
単一化合物が、高速液体クロマトグラフィーにより精製されている場合、別段の指示がない限り、４つの方法のうちの１つが使用され、それらを下に示す。
質量分析またはＵＶ検出付きＷａｔｅｒｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ−ＡＰ３
プレップシステム１（ＡＰ３酸）
１０分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｓｕｎｆｉｒｅ  １００×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９５〜２％Ａ、２分保持、１分再平衡化、１８ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム２（ＡＰ３塩基）
１０分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ＤＥＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＤＥＡ
カラム：Ｃ１８相Ｘｔｅｒｒａ  １００×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９５〜２％Ａ、２分保持、１分再平衡化、１８ｍＬ／分流速
温度：周囲
ライブラリープロトコル１／２のためのＬＣＭＳ  ＱＣ条件
３分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル
カラム：ＲＥＳＴＥＫ  Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍ  ３ミクロン粒径
グラジエント：初期：９８％Ａ；２％Ｂ；０．７５分９８％Ａ、２％Ｂ；１分９０％Ａ、１０％Ｂ；２分２％Ａ、９８％Ｂ；２．２５分２％Ａ、９８％Ｂ；２．９０分９８％Ａ、２％Ｂ；３分９８％ａ、２％Ｂ。
流速：１．５０ｍＬ／分
ＵＶ：２１５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：５０℃
ライブラリープロトコル３のためのＬＣＭＳ  ＱＣ条件
方法Ａ：ＡＢ０１
カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ、５０℃、移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ。初期グラジエント１％Ｂ；０．６０分５％Ｂ、４．００分１００％Ｂ、４．３０分１％Ｂ、４．７０分１％Ｂ。流速０．８ｍＬ／分。
方法Ｂ：ＡＢ１０
カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ、５０℃、移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ。初期グラジエント１０％Ｂ；０．６０分１０％Ｂ、４．００分１００％Ｂ、４．３０分１０％Ｂ、４．７０分１０％Ｂ。流速０．８ｍＬ／分。
【０２２９】
本発明は、下記の略語および定義が使用される下記の非限定的な実施例により例示される：
【０２３０】
後に続く調製例および実施例は、本発明を例示しているが、決して本発明を限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、文献に記載されている。すべての温度は、℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）またはＲｅｄｉｓｅｐシリカを使用して行った。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００／４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＪｅｏｌ  ＥＣＸ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲを使用して行った。
【０２３１】
質量スペクトルは、以下を使用して得た：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣＩ
Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ’ｓ  ＡＰＩ−２０００  ５分  ＬＣ−ＭＳ
ＺＱ２０００（ＥＳＩ）付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５
Ａｇｌｉｅｎｔ  １１０  ＨＰＬＣ  ５分（システム５）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣＩ  ８分  ＬＣ−ＭＳ
ＺＱ２０００（ＥＳＩ）付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ２５分
Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量検出器付きＨＰ  １１００  ＨＰＬＣ  １２．５分  ＬＣ−ＭＳ
【０２３２】
ＵＰＬＣ質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＺＱＤ（ＥＳＩ）  １．５分  ＬＣ−ＭＳを使用して得た。
ＷＡＴＥＲＳ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＷＡＴＥＲＳ  ３１００  ＭＳＤ／ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００  ＩＣＥ  ＥＬＳＤ
【０２３３】
単一化合物が、ＬＣＭＳにより分析されている場合、６つの方法が使用される。それらを下に例示する。
システム１
６分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９５〜５％Ａ、１分保持、２分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
システム２
２分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２０×４．０ｍｍ  ３ミクロン粒径
グラジエント：１．５分かけて７０〜２％Ａ、０．３分保持、０．２再平衡化、１．８ｍＬ／分流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
システム３
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９５〜５％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：周囲
システム４
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム
カラム：Ｃ１８相ＸＴｅｒｒａ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９５〜５％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：周囲
システム５
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｃ１８相Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ  ５０×２．１ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：４分かけて９９〜０％Ａ、０．７０分再平衡化、０．８ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：５０℃
システム９
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９０〜１０％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．２ｍＬ／分流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜２６０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：２５℃
システム１０
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５０×４．６ｍｍ  ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９０〜１０％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．２ｍＬ／分流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜２６０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：２５℃
【０２３４】
単一化合物が、高速液体クロマトグラフィーにより精製されている場合、別段の指示がない限り、４つの方法のうちの１つが使用され、それらを下に示す。
質量分析またはＵＶ検出付きＷａｔｅｒｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ
プレップシステム１
１０分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｓｕｎｆｉｒｅ  １００×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９５〜２％Ａ、２分保持、１分再平衡化、１８ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム２
１０分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ＤＥＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＤＥＡ
カラム：Ｃ１８相Ｘｔｅｒｒａ  １００×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９５〜２％Ａ、２分保持、１分再平衡化、１８ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム３
７分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０５％アンモニア
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相Ｘｂｒｉｄｇｅ  ５０×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９０〜２０％Ａ、２０ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム４
８分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相Ｓｅｐａｘ  ＢＲ  １００×２１．２ｍｍ
グラジエント：８分かけて９６〜３３％Ａ、３０ｍＬ／分流速
温度：周囲
方法：１
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：アセトニトリル
カラム名称：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μ  ＯＢＤ（１９×２５０ｍｍ）
グラジエント：１６分かけて９０〜１０％Ａ、４分保持、３分再平衡化、流速１４．０ｍＬ／分
温度：周囲
ＰＤＡ付きＷａｔｅｒｓ自動精製機器
方法：２
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル
カラム名称：Ｘ  ｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８  １０μ（１９×２５０ｍｍ）
グラジエント：１６分かけて９０〜１０％Ａ、４分保持、３分再平衡化。流速１４．０ｍＬ／分
温度：周囲
ＰＤＡ付きＷａｔｅｒｓ自動精製機器
方法：３
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ３；Ｂ：アセトニトリル
カラム名称：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００×３０ｍｍ）
グラジエント：１０分かけて９０〜１０％Ａ、２分保持、１分再平衡化。流速３０．０ｍＬ／分
温度：周囲
ＰＤＡ付きＷａｔｅｒｓ自動精製機器
【実施例】
【０２３５】
（実施例１）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２３６】
【化２８】
2015531394.tif 000030
方法１、ステップ１
ピリジン（１ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例７、９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニル酢酸（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたって５０℃において撹拌した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  ８０：２０から３０：７０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、シリル保護されたアミド前駆体が得られた。
【０２３７】
方法１、ステップ２
シリル保護されたアミド前駆体を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌ（３ｍＬ）を、溶液に加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）の添加により塩基性化した。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の残渣が得られた。酢酸エチル（５ｍＬ）を、この粗製の残渣に加え、固体を沈殿させ、この固体を、追加の酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥すると、白色の固体として所望の化合物が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.31-1.49 (m, 2H),
1.87-2.11 (m, 6H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.62-4.75 (m, 2H),
7.34-7.42 (m, 4H), 7.45 (dd, 1H), 8.35-8.39 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.54 (dd,
1H), 8.99 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
LCMS Rt=2.35 分 MS
m/z 490 [M35Cl+H]+, 492 [M37Cl+H]+
【０２３８】
（実施例２）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２３９】
【化２９】
2015531394.tif 000031
４−シアノフェニル酢酸を使用して、方法１に従って調製。
LCMS Rt =2.08分 MS
m/z 481[M+H]+
【０２４０】
（実施例３）
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２４１】
【化３０】
2015531394.tif 000032
（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）酢酸を使用して、方法１に従って調製。トリチュレートの後に、固体を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
LCMS Rt = 2.57分 MS
m/z 474[M+H]+
【０２４２】
（実施例４）
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−｛［７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２４３】
【化３１】
2015531394.tif 000033
（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）酢酸および（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例９）を使用して、方法１に従って調製。トリチュレートの後に、固体を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣを使用して精製。
LCMS Rt = 2.65分 MS
m/z 474[M+H]+
【０２４４】
（実施例５）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−｛［７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２４５】
【化３２】
2015531394.tif 000034
４−シアノフェニル酢酸および（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノンを使用して、方法１に従って調製（調製例９）。
LCMS Rt = 2.17分、MS
m/z 481[M+H]+
【０２４６】
（実施例６）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−｛［７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２４７】
【化３３】
2015531394.tif 000035
４−クロロフェニル酢酸および（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノンを使用して、方法１に従って調製（調製例９）。
LCMS Rt = 2.46分 MS
m/z 490 [M35Cl+H]+、492 M37Cl+H]+
【０２４８】
（実施例７）
Ｎ−｛５−［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−２−シアノ−フェニル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０２４９】
【化３４】
2015531394.tif 000036
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−｛２−アミノ−７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−２−シアノ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（調製例１、３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、０℃において加え、反応物を、２時間にわたって室温において撹拌した。追加のＴＢＡＦ（０．０５ｍＬ）を加え、反応混合物を、１時間にわたってさらに撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨでの分取ＴＬＣにより精製すると、４９％収率で黄色の固体として表題化合物１２ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.62 (s, 6H),
3.88-3.91 (m, 4H), 4.98 (t, 1H), 6.53 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.66-7.71 (m, 4H),
7.98-8.00 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
LCMS: Rt=3.15 分 MS m/z 537 [M+H]+
【０２５０】
下記の実施例は、２−アミノ−４−｛２−アミノ−７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（調製例１２）および適切な酢酸を使用して、方法２（実施例３６）に、続いて、実施例７について記載されている方法に従って調製した。精製は、別段の指示がない限り、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣによった。
【０２５１】
【表１】
2015531394.tif 000037
【０２５２】
下記の実施例は、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを使用し、（４−アミノピリジン−２−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例２２）または（４−アミノピリジン−２−イル）｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例２３）および適切な酢酸を使用して、方法２（実施例３６）に、続いて、方法１、ステップ２に従って調製した。
【０２５３】
【表２−１】
2015531394.tif 000038
【０２５４】
【表２−２】
2015531394.tif 000039
【０２５５】
（実施例３２）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−｛［７−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
表題化合物を、（調製例８）および４−シアノフェニル酢酸を使用して、方法１（実施例１、ステップ１）に従って調製した。残渣を、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
LCMS Rt = 2.38分 MS
m/z 441 [M+H]+
ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラムで、２０分のランで２つの鏡像異性体に分離した。
実施例３３＝ピーク２  Ｒｔ＝１４．６４分
実施例３４＝ピーク１  Ｒｔ＝１１．４６分
【０２５６】
（実施例３５）
Ｎ−（２−シアノ−５−｛［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝フェニル）−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
表題化合物を、２−アミノ−４−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（調製例１１）および［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸を使用して方法２（実施例３６）に従って、ＤＣＭおよびヘプタンからの再結晶を用いて調製した。
LCMS Rt = 3.21分 MS
m/z 496 [M+H]+
【０２５７】
（実施例３６）
Ｎ−［２−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−２−（４−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−アセトアミド
【０２５８】
【化３５】
2015531394.tif 000040
方法２
（４−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−酢酸（調製例１２１、８５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例２９、１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．１６５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）および１−プロピルホスホン酸環式無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．５０７ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を、室温において加えた。得られた混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾固状態まで真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製すると、２５％収率で茶色の固体として表題化合物３７ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.72-0.73 (m, 2H),
0.90-0.93 (m, 2H), 1.82 (s, 9H), 1.95-1.98 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.82 (d, 1H),
7.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.59 (s,
1H), 11.16 (br, 1H).
LCMS Rt=3.17 分 MS
m/z 445 [M+H]+
【０２５９】
下記の実施例は、還流状態で（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例２９）および適切な酢酸を使用して方法２（実施例３６）に従って調製した。精製は、別段の指示がない限り、分取ＨＰＬＣによった。
【０２６０】
【表３】
2015531394.tif 000041
【０２６１】
（実施例４４）
Ｎ−［４−（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド
【０２６２】
【化３６】
2015531394.tif 000042
（４−クロロ−フェニル）−酢酸（１４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（２−アミノピリジン−４−イル）メタノン（調製例３１、２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．０４１ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．１５ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、室温において加えた。得られた混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水性ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾固状態まで真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製すると、２８％収率で淡黄色の固体として表題化合物１０ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (d, 6H), 3.76
(s, 2H), 4.80-4.82 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.37 (s, 5H), 7.90 (s, 1H), 8.32 (s,
1H), 8.51 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.07 (s, 1H).
LCMS Rt=2.98 分 MS
m/z 449 [M+H]+
【０２６３】
（実施例４５）
Ｎ−（４−｛［２−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−シアノフェニル）アセトアミド
４−シアノフェニル酢酸を使用して実施例４４に従って調製。
LCMS(システム9) Rt =
2.75分 MS m/z 440 [M+H]+
【０２６４】
（実施例４６）
Ｎ−（４−｛［２−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸を使用して実施例４４に従って調製。
LCMS(システム9) : Rt =
2.79分 MS m/z 487 [M+H]+
【０２６５】
（実施例４７）
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６６】
【化３７】
2015531394.tif 000043
（４−クロロ−フェニル）−酢酸（５４．６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（４−アミノピリジン−２−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１７、９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かし、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．４８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、室温において加えた。得られた混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水性ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾固状態まで真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製すると、２２％収率で淡黄色の固体として表題化合物３０ｍｇが得られた。
1H
NMR  (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (d,
6H), 3.76 (s, 2H), 5.06-5.11 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 7.88 (d, 1H), 8.27 (s,
1H), 8.67 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
LCMS Rt=3.27 分 MS m/z 434 [M+H]+
【０２６７】
（実施例４８）
Ｎ−｛２−［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ピリジン−４−イル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド
【０２６８】
【化３８】
2015531394.tif 000044
｛２−アミノ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝（４−アミノピリジン−２−イル）メタノン（調製例１６、７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−フェニル）−酢酸（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および１−プロピルホスホン酸環式無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．３０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、ジオキサン中１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かし、４時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、乾固状態まで真空中で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、１０％ＩＰＡ−ＤＣＭ溶液（３回）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製すると、３３％収率で淡黄色固体として表題化合物２７ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.66 (s, 6H), 3.75
(s, 2H), 3.92 (d, 2H), 5.03 (t, 1H), 6.48 (s, 2H), 7.35-7.41 (dd, 4H), 7.84
(dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.80 (s,
1H).
LCMS Rt=3.08 分
MS  m/z 479 [M+H]+
【０２６９】
下記の実施例は、｛２−アミノ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝（４−アミノピリジン−２−イル）メタノン（調製例１６）および適切な酢酸を使用して実施例４８について記載されている方法に従って調製した。
【０２７０】
【表４】
2015531394.tif 000045
【０２７１】
下記の実施例は、（４−アミノピリジン−２−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例３５）および適切な酢酸を使用して実施例４８について記載されている方法に従って調製した。
【０２７２】
【表５】
2015531394.tif 000046
【０２７３】
（実施例６２）
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
シアン化亜鉛（１８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（調製例１８１、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、アルゴンで１０分にわたって脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波照射下で３０分にわたって１００℃において加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を、真空中で蒸発させ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製すると、４７％収率で白色の固体として表題化合物２０ｍｇが得られた。
LCMS (システム9): Rt =
2.85分 MS m/z 426 [M+H]+
【０２７４】
（実施例６３）
Ｎ−（２−｛［２−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−（２−｛［２−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例６４）を使用して実施例６２に従って調製した。
LCMS (システム10): Rt =
2.69分 MS m/z 441 [M+H]+
【０２７５】
（実施例６４）
Ｎ−（２−｛［２−アミノ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
表題化合物を、（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（４−アミノピリジン−２−イル）メタノン（調製例２０）および（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸（調製例１３３）を使用して方法３（実施例６６）に従って調製した。
LCMS (システム10): Rt =
3.15分MS m/z 494 [M+H]+
【０２７６】
（実施例６５）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−｛［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アセトアミド
【０２７７】
【化３９】
2015531394.tif 000047
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（６−アミノピリミジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例３０、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＭＤＳ（０．５９２ｍＬ、０．６Ｍ、０．３５５ｍｍｏｌ）を、０℃において加え、反応物を、１０分にわたって撹拌した。（４−クロロフェニル）アセチルクロリド（４０．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、０℃において加え、反応物を、２時間にわたって撹拌した。別の１．５当量の（４−クロロフェニル）塩化アセチル（４０．４３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、反応を、１６時間にわたって室温において撹拌を継続し、その後、水でクエンチした。反応物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９５：５に３回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 3.27分 MS
m/z 435 [M+H]+
【０２７８】
（実施例６６）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛４−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
方法３
３，４−ジクロロフェニル酢酸（１３０μｍｏｌ）を、（２−アミノピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２４、５００μＬ、ＴＨＦ中０．２Ｍ）に加え、次いで、１−プロピルホスホン酸環式無水物（３当量）およびＤＩＰＥＡ（３．５当量）を加えた。混合物を、１６時間にわたって２５℃において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、１５％収率で表題化合物１０ｍｇが得られた。
LCMS (システム8): Rt =
1.81分 MS m/z 468 [M+H]+
【０２７９】
下記の実施例は、（２−アミノピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２４）および適切な酢酸を使用して方法１、２または３に従って調製した。
【０２８０】
【表６−１】
2015531394.tif 000048
【０２８１】
【表６−２】
2015531394.tif 000049
【０２８２】
下記の実施例は、（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２５）および適切な酢酸を使用して方法１、２または３に従って調製し、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０２８３】
【表７】
2015531394.tif 000050
【０２８４】
下記の実施例は、（４−アミノピリジン−２−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１７）および適切な酢酸を使用して方法１、２または３に従って調製し、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０２８５】
【表８】
2015531394.tif 000051
【０２８６】
下記の実施例は、（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（４−アミノピリジン−２−イル）メタノン（調製例２０）および適切な酢酸を使用して方法３に従って調製した。
【０２８７】
【表９】
2015531394.tif 000052
【０２８８】
下記の実施例は、（４−アミノピリジン−２−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルシリル）オキシ］メチル｝エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例３２）および適切な酢酸を使用して方法１（実施例１）に従って調製した。実施例を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０２８９】
【表１０】
2015531394.tif 000053
【０２９０】
下記の実施例は、（４−アミノピリジン−２−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルシリル）オキシ］メチル｝−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例３３）および適切な酢酸を使用して方法１（実施例１）に従って調製した。実施例を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０２９１】
【表１１】
2015531394.tif 000054
【０２９２】
（実施例１０９）
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−｛２−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝アセトアミド
表題化合物を、２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−｛２−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝アセトアミド（実施例１１０）を使用して実施例６２について記載されている方法に従って調製すると、３８％収率で白色の固体として表題化合物３７ｍｇが得られた。
LCMS (システム9): Rt =
2.82分 MS m/z 426 [M+H]+
【０２９３】
（実施例１１０）
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−｛２−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝アセトアミド
表題化合物を、（４−アミノピリジン−２−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１７）および（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸を使用して方法３（実施例６６）について記載されている方法に従って調製すると、２３％収率で黄色の固体として表題化合物１２０ｍｇが得られた
LCMS (システム9): Rt =
3.17分 MS m/z 479 [M+H]+
【０２９４】
（実施例１１１）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−｛［７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
水性ＨＣｌ（２．０Ｍ、０．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−｛［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（調製例４、２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。水性水酸化ナトリウム（２．０Ｍ）を加えて、反応混合物を、中和し、次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）を加えた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ｃＮＨ３  ９５：５：０．５〜９０：１０：１のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１８％収率で、黄色の固体として表題化合物４ｍｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
2.56分 MS m/z 455 [M+H]+
【０２９５】
（実施例１１２）
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（｛７−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
表題化合物を、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（｛７−［２−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシメチル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（調製例３）を使用して実施例１１について記載されている方法に従って調製すると、４３％収率で白色の固体として表題化合物７０ｍｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
1.62分 MS m/z 450 [M+H]+
【０２９６】
（実施例１１３）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（｛７−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
４−クロロフェニル酢酸（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例２７、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１６時間にわたって５０℃において撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（１ｍＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を、３０分にわたって室温において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、４３％収率で表題化合物１２ｍｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt =
2.66分 MS m/z 466、468 [M+H]+
【０２９７】
（実施例１１４）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−｛［７−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
４−シアノフェニル酢酸を使用して実施例１１３に従って調製。
LCMS Rt = 2.55分、MS
m/z 457 [M+H]+
【０２９８】
（実施例１１５）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛４−［（７−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−｛４−［（７−｛［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド（調製例２、３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、３０分にわたって室温において撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、飽和水性塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、相分離カートリッジで分離し、真空中で蒸発させ、粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製すると、３０％収率で白色の固体として表題化合物９ｍｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
2.26分 MS m/z 490、492 [M+H]+
【０２９９】
ライブラリープロトコル１
【０３００】
【化４０】
2015531394.tif 000055
無水ＴＨＦ中のモノマーＡ（（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノンの０．２Ｍ溶液（調製例２４、５００ｕＬ、１００ｕｍｏｌ）に、モノマーＢ（１３０ｕｍｏｌ）を、続いて、Ｔ３Ｐ（３００ｕｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（３５０ｕｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、残渣を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０３０１】
精製方法：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ５０×１９ｍｍ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム；５ｕｍ、移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．０５％アンモニア。初期グラジエント１０％Ａ、最終グラジエント５０％、７０％、８０％または９０％Ａ。グラジエント時間：７分。流速：２０ｍＬ／分。
【０３０２】
【表１２】
2015531394.tif 000056
【０３０３】
（実施例１２５）
Ｎ−（４−｛［２−ヒドロキシ−７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）（２−ヒドロキシ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２６、２０ｍｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．４０２ｍｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中７０％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 2.92分 MS
m/z 488 [M+H]+
【０３０４】
（実施例１２６）
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
表題化合物を、（２−アミノピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２４）および（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸（調製例１３３）を使用して方法１（実施例１）について記載されている方法に従って調製すると、７０％収率で白色の固体として表題化合物３５０ｍｇが得られた。
LCMS (システム9): Rt =
4.78分 MS m/z 480 [M+H]+
【０３０５】
（実施例１２７）
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−｛［７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
表題化合物を、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（調製例１０８）および２，２−ジメチルオキシランを使用して実施例１７８について記載されている方法に従って調製した。分取ＨＰＬＣを使用して精製。
LCMS Rt = 2.60分 MS
m/z 448 [M+H]+
【０３０６】
ライブラリープロトコル２
【０３０７】
【化４１】
2015531394.tif 000057
無水ＴＨＦ中のモノマーＡ（（２−アミノピリジン−４−イル）｛７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノンの０．２Ｍ溶液（調製例３４、５００ｕＬ、１００ｕｍｏｌ）に、モノマーＢ（１３０ｕｍｏｌ）を、続いて、Ｔ３Ｐ（３００ｕｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（３５０ｕｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、残渣を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０３０８】
精製方法：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ５０×１９ｍｍ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム；５ｕｍ、移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．０５％アンモニア。初期グラジエント１０％Ａ、最終グラジエント４０％、５０％、６０％または８０％Ａ。グラジエント時間：７分。流速：２０ｍＬ／分。
【０３０９】
【表１３−１】
2015531394.tif 000058
【０３１０】
【表１３−２】
2015531394.tif 000059
【０３１１】
ライブラリープロトコル３
（実施例１４７）
２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−｛［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３１２】
【化４２】
2015531394.tif 000060
ＤＭＡ中の（２−アミノピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノンの０．１５Ｍ溶液（調製例２４、５００ｕＬ、７５ｕｍｏｌ）を、［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（７５ｕＭ）に加え、続いて、ＮＭＭ（２５ｕＬ、１５０ｕｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．５ｕｍｏｌ）およびＤＭＡ中のＨＡＴＵの０．１５Ｍ溶液（５００ｕＬ、７５ｕｍｏｌ）を加えた。反応物を、１６時間にわたって５０℃において振盪した。反応物を、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると（以下の精製方法２、初期グラジエント２５％Ａ、最終グラジエント５５％Ａ）、ＴＦＡ塩として表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 2.85分 MS
m/z 472 [M+H]+
【０３１３】
以下の化合物を、（２−アミノピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２４）および適切な酸を使用して実施例１４７について上で記載されているように調製し、以下の２つの方法のいずれかを使用する分取ＨＰＬＣを使用して精製した（各化合物での初期および最終グラジエントは、表において報告する）。
【０３１４】
精製方法１：
カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  １５０×３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．１％ＴＦＡ。グラジエント時間：８分。流速：３５ｍＬ／分。初期／最終グラジエントは、各化合物について以下に報告する。
【０３１５】
精製方法２：
カラム：Ｓｅｐａｘ  ＢＲ−Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．１％ＴＦＡ。グラジエント時間：８分。流速３０ｍＬ／分。初期／最終グラジエントは、各化合物について以下に報告する。
【０３１６】
【表１４−１】
2015531394.tif 000061
【０３１７】
【表１４−２】
2015531394.tif 000062
【０３１８】
（実施例１６５）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−４−｛［７−（プロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例４５、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）アセトアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ５２（１０）、３３６６、（２００９）、２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１２０℃まで１８時間にわたって加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 3.28分 MS
m/z 455 [M+H]+
【０３１９】
（実施例１６６）
Ｎ−（２−｛［７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
方法４
ピリジン（０．５ｍＬ）中の（４−アミノピリジン−２−イル）［７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例１９、３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（２６．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって５０℃において撹拌した。反応物を、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 3.36分 MS
m/z 496 [M+H]+
【０３２０】
下記の実施例は、（４−アミノピリジン−２−イル）［７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例１９）および適切な酢酸を使用して方法４に従って調製した。
【０３２１】
【表１５】
2015531394.tif 000063
【０３２２】
（実施例１７３）
Ｎ−｛４−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−２−（４−シアノフェニル）アセトアミド
（２−アミノピリジン−４−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２８）および４−シアノフェニル酢酸を使用して方法４（実施例１６６）について記載されている方法に従って調製。
LCMS (システム3): Rt =
3.20分 MS m/z 439 [M+H]+
【０３２３】
（実施例１７４）
Ｎ−｛４−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
（２−アミノピリジン−４−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例２８）および（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を使用して方法４（実施例１６６）について記載されている方法に従って調製。
LCMS(システム1): Rt =
2.81分 MS m/z 432 [M+H]+
【０３２４】
（実施例１７５）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−｛４−［（７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
（２−アミノピリジン−４−イル）（７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１８）および４−シアノフェニル酢酸を使用して（方法４（実施例１６６）について記載されている方法に従って調製すると、分取ＨＰＬＣの後に表題化合物が得られた。
LCMS (システム3): Rt =
2.83分 MS m/z 423 [M+H]+
【０３２５】
（実施例１７６）
Ｎ−（４−｛［７−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
臭化シクロプロピルメチル（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（調製例１０８、７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を、反応混合物に加えた。混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  １００：０から９０：１０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７１％収率で白色の固体として表題化合物６１ｍｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
2.27分 MS m/z 430 [M+H]+
【０３２６】
（実施例１７７）
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（｛７−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
表題化合物を、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（調製例１０８）および１−オキサ−スピロ［２．２］ペンタン（調製例１２２）を使用して実施例１７６について記載されている方法に従って調製した。分取ＨＰＬＣを使用して精製。
LCMS (システム3): Rt =
1.34分 MS m/z 446 [M+H]+
【０３２７】
調製例１
Ｎ−（５−｛２−アミノ−７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−２−シアノ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０３２８】
【化４３】
2015531394.tif 000064
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−アミノ−４−｛２−アミノ−７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（調製例１２、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（２１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６２ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．２３ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水と酢酸エチルの間で分配し、有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体として表題化合物（３０ｍｇ、３６％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.26 (s, 6H), 0.59
(s, 9H), 1.65 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.59-7.64 (m,
4H), 7.69 (d, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
LCMS Rt=4.06 分 MS
m/z 651 [M+H]+
【０３２９】
調製例２
Ｎ−｛４−［（７−｛［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【０３３０】
【化４４】
2015531394.tif 000065
表題化合物を、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（調製例１０９）および｛［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（調製例１２５）を使用して調製例７９について記載されている方法に従って調製すると、３７％収率で白色の固体として表題化合物３９ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt =
1.58分 MS m/z 605、607 [M+H]+
【０３３１】
調製例３
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（｛７−［２−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシメチル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【０３３２】
【化４５】
2015531394.tif 000066
表題化合物を、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（調製例１０８）および２−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］エチルトリフルオロメタンスルホネート（調製例１２３）を使用して調製例７９に記載されている方法に従って調製すると、３６％収率で無色のガムとして表題化合物２４５ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 6H),
-0.12 (s, 6H), 0.64 (s, 18H), 2.05 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.95-4.08 (m, 4H),
4.96 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.31-8.36 (m, 2H),
8.56 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
【０３３３】
調製例４
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−｛［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３３４】
【化４６】
2015531394.tif 000067
４−シアノフェニル酢酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン（調製例２１、３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１６時間にわたって５０℃において撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（１ｍＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、緑色のオイルとして表題化合物（５６％、２６ｍｇ）が得られた。
LCMS (システム2): Rt =
1.64分 MS m/z 569 [M+H]+
【０３３５】
調製例５
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛４−［（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０３３６】
【化４７】
2015531394.tif 000068
表題化合物を、（２−アミノピリジン−４−イル）（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１５）および（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸を使用して方法１（実施例１）について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で白色の固体として表題化合物４９３ｍｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
3.25分 MS m/z 506 [M+H]+
【０３３７】
調製例６
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛４−［（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０３３８】
【化４８】
2015531394.tif 000069
表題化合物を、（２−アミノピリジン−４−イル）（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例１５）および４−クロロフェニル酢酸を使用して方法１（実施例１）について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物３９８ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt =
1.74分 MS m/z 522、524 [M+H]+
【０３３９】
調製例７
（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン
【０３４０】
【化４９】
2015531394.tif 000070
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７５、１１９０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．５５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、滴下で０℃において加えた。同じ温度において１時間にわたって撹拌した後に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（調製例１１５、１１６０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物にゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、１６時間にわたって撹拌した。反応物を、１０％水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃに３回（３×５０ｍＬ）抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  １００：０から３０：７０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、ベンズヒドリル保護されたアミノ中間体が得られた。
【０３４１】
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かしたこの中間体に、１Ｎクエン酸溶液（５ｍＬ）を加え、反応物を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃに３回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  ５０：５０〜０：１００のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、白色の固体として表題化合物（４６６ｍｇ、４０％）が得られた。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.07 (s, 6H), 0.88
(s, 9H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 4H), 2.06-2.22 (m, 2H), 3.71-3.83 (m,
1H), 4.66-4.79 (m, 1H), 6.25 (br s, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 8.10
(dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
LCMS Rt=2.35 分MS
m/z 452 [M+H]+
【０３４２】
調製例８
ラセミ（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン
【０３４３】
【化５０】
2015531394.tif 000071
表題化合物を、２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（調製例１１５）および７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６２）を使用して調製７に従って調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.51 (d, 3H),
3.68-3.78 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.92-5.07 (m, 2H), 6.27 (br s, 2H),
6.73-6.77 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.97 (s, 1H),
9.42 (s, 1H).
LCMS Rt=1.34 分, MS
m/z 298 [M+H]+
【０３４４】
調製例９
（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン
【０３４５】
【化５１】
2015531394.tif 000072
７−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７７）を使用してトランス異性体（調製例７）について記載されている方法に従って調製。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δppm 0.0 7 (s, 6H), 0.92
(s, 9H), 1.59-1.89 (m, 6H), 2.26-2.45 (m, 2H), 4.04-4.13 (m, 1H), 4.63-4.78 (m,
1H), 6.26 (br s, 2H), 6.74-6.82 (m, 2H), 8.05-8.11 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.95
(s, 1H), 9.41 (s, 1H).
LCMS Rt=2.39 分, MS
m/z 452 [M+H]+
【０３４６】
調製例１０
２−フルオロ−４−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
【０３４７】
【化５２】
2015531394.tif 000073
表題化合物を、４−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７９）を使用して調製例５５に従って調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.54 (d, 6H), 5.07
(m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.00 (s, 1H),
9.45 (s, 1H).
【０３４８】
調製例１１
２−アミノ−４−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
【０３４９】
【化５３】
2015531394.tif 000074
表題化合物を、２−フルオロ−４−［（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（調製例１０）を使用して調製例１４、続いて調製例１３に従って調製した。粗製の残渣を、ＤＣＭ中７．５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55 (d, 6H), 5.08
(m, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.38 (s, 1H),
8.90 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
【０３５０】
調製例１２
２−アミノ−４−｛２−アミノ−７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【０３５１】
【化５４】
2015531394.tif 000075
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ベンゾニトリル（調製例１３、２３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２３ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳトリフレート（０．１６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、０℃において加え、得られた反応混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４５％収率で固体として表題化合物１４０ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.18 (s, 6H), 0.66
(s, 9H), 1.66 (s, 6H), 4.03 (s, 2H), 6.31 (br s, 2H), 6.52 (br s, 2H), 6.86 (d,
1H), 7.11 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
LCMS Rt=3.76 分 MS
m/z 465 [M+H]+
【０３５２】
調製例１３
２−アミノ−４−［２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−ベンゾニトリル
【０３５３】
【化５５】
2015531394.tif 000076
４−［７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾニトリル（調製例１４、６００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応混合物を、乾固状態まで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７３％収率で固体として表題化合物２３０ｍｇが得られた。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.63 (s, 6H), 3.89
(d, 2H), 5.04 (t, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (s, 1H),
7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
LCMS Rt=2.88 分 MS
m/z 351 [M+H]+
【０３５４】
調製例１４
４−［７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル］−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾニトリル
【０３５５】
【化５６】
2015531394.tif 000077
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４−｛２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル（調製例４７、６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンジルアミン（５００μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、１６時間にわたって１００℃において撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２〜３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６８％収率でガムとして表題化合物６００ｍｇが得られた。
LCMS Rt = 3.80分 MS
m/z 675 [M+H]+
【０３５６】
調製例１５
（２−アミノピリジン−４−イル）（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３５７】
【化５７】
2015531394.tif 000078
表題化合物を、｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例３７）を使用して調製例２１について記載されている方法に従って調製すると、８５％収率で白色の固体として表題化合物３７３ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H), 0.84
(t, 2H), 3.60 (t, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.28 (br s, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.79 (dd,
1H), 8.11 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
【０３５８】
調製例１６
｛２−アミノ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝（４−アミノピリジン−２−イル）メタノン
【０３５９】
【化５８】
2015531394.tif 000079
密閉管内のＮＭＰ（２ｍＬ）中の（４−ブロモピリジン−２−イル）｛２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例４８、３７５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および８８０アンモニア（１０ｍＬ）を加え、反応物を、１６時間にわたって１４０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡで希釈した。水層を集め、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡで４回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11-1.53 (m, 6H),
1.71 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.13 (d,
1H), 4.53 (m, 1H), 6.30 (br s, 2H), 6.44 (br s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.17 (s,
1H), 8.11 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
【０３６０】
調製例１７
（４−アミノピリジン−２−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３６１】
【化５９】
2015531394.tif 000080
硫酸銅五水和物（１６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、（４−ブロモピリジン−２−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例５７、７６０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および濃水性アンモニア溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合物を、密封容器内で、１７時間にわたって１４０℃において加熱した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、１７時間にわたって室温において２Ｍ  ＨＣｌ中で撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムを使用してｐＨ９に塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、４７％収率で白色の固体として表題化合物２８８ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 (d, 6H), 4.50
(br s, 2H), 5.16 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.97 (s,
1H), 9.06 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).
LCMS (システム2):
Rt=0.29 分 MS m/z 282 [M+H]+
【０３６２】
調製例１８
（２−アミノピリジン−４−イル）（７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３６３】
【化６０】
2015531394.tif 000081
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノン（調製例４０、４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、反応物を、１．５時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。水層を、炭酸ナトリウムを使用してｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、白色の粉末として表題化合物（３２ｍｇ、＞１００％）が得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 0.58分 MS m/z 280 [M+H]+
【０３６４】
調製例１９
（４−アミノピリジン−２−イル）［７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン
【０３６５】
【化６１】
2015531394.tif 000082
表題化合物を、５−ヨード−７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６１）および４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（調製例１１１）を使用して調製例７について記載されている方法に従って調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.91 (s, 3H), 4.79 (d, 2H), 5.21 (d, 2H), 6.38 (br s, 2H), 6.69
(dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
LCMS Rt=1.73 分MS
m/z 310 [M+H]+
【０３６６】
調製例２０
（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（４−アミノピリジン−２−イル）メタノン
【０３６７】
【化６２】
2015531394.tif 000083
表題化合物を、ＣｕＩＯおよび（２−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（４−クロロピリジン−２−イル）メタノン（調製例４６）を、１７時間にわたって８０℃において使用して、調製例１７について記載されている方法に従って調製すると、４０％収率で黄色の固体として表題化合物６００ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.47 (d, 6H), 4.83
(m, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.15 (d, 1H),
8.69 (d, 1H), 9.01 (s, 1H).
LCMS (システム10) Rt=2.37
分 MS m/z 297 [M+H]+
【０３６８】
調製例２１
（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン
【０３６９】
【化６３】
2015531394.tif 000084
水性クエン酸（０．５ｍＬ、１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノン（調製例３９、８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を、混合物に加え、水相を、水性水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１．０Ｍ）で塩基性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５９％収率で無色のオイルとして表題化合物３５ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.90
(s, 9H), 1.99 (s, 6H), 4.29 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 8.07 (s, 1H),
8.38 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
【０３７０】
調製例２２
（４−アミノピリジン−２−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０３７１】
【化６４】
2015531394.tif 000085
表題化合物を、｛４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−２−イル｝｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例４２）を使用して調製例２１に従って調製した。
LCMS Rt = 0.67分 MS
m/z 382 [M+H]+
【０３７２】
調製例２３
（４−アミノピリジン−２−イル）｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０３７３】
【化６５】
2015531394.tif 000086
表題化合物を、（Ｓ）エナンチオマー（調製例４３）を使用して調製例２２に従って調製した。
【０３７４】
調製例２４
（２−アミノピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３７５】
【化６６】
2015531394.tif 000087
硫酸銅五水和物（２２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例５４、１０４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および濃水性アンモニア溶液（３０ｍＬ）に加えた。反応物を、密封容器内で、１６時間にわたって１４０℃において加熱し、その後、冷却し、ＥｔＯＡｃで３回（３×３０ｍＬ）抽出した。有機層を集め、真空中で濃縮した。残渣を、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、１０分にわたって撹拌し、続いて、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液をｐＨ＝１４まで加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで３回（３×３０ｍＬ）抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の残渣が得られた。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、白色の固体として表題化合物（５３５ｍｇ、６０％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.56 (d, 6H), 5.08
(m, 1H), 6.25 (br s, 2H), 6.76 (md, 1H), 6.81 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.41 (s,
1H), 8.98 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
LCMS (システム1):
Rt=1.78 分 MS m/z 282 [M+H]+
【０３７６】
調製例２５
（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３７７】
【化６７】
2015531394.tif 000088
表題化合物を、４８時間にわたって１４０℃において（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例５２）を使用して調製例１７に従って調製した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.55 (s, 6H), 2.45
(s, 3H), 4.60 (br s, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.80 (m,
1H), 9.0 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
【０３７８】
調製例２６
（２−アミノピリジン−４−イル）（２−ヒドロキシ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３７９】
【化６８】
2015531394.tif 000089
６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の（２−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノン（調製例３６、６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）溶液を、３６時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製すると、表題化合物（１３ｍｇ、２０％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δ ppm 1.42 (d, 6H), 4.74
(t, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.06 (d, 1H),
8.45 (s, 1H), 12.0 (s, 1H).
【０３８０】
調製例２７
（２−アミノピリジン−４−イル）［７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン
【０３８１】
【化６９】
2015531394.tif 000090
２，２−ジメトキシプロパン（０．３４ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（｛７−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（実施例１１２、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって５０℃に加熱し、次いで、真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１．０Ｍ）に溶かした。混合物を、１７時間にわたって５０℃に加熱し、その後、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、８５％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物４２ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt =
0.61分 MS m/z 354 [M+H]+
【０３８２】
調製例２８
（２−アミノピリジン−４−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３８３】
【化７０】
2015531394.tif 000091
水性ＨＣｌ溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノン（調製例３８、６７２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を、混合物に加え、水相を、水性水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を使用して塩基性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用する結晶化により精製すると、８８％収率で白色の固体として表題化合物３８１ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.80 (s, 9H), 6.25
(br s, 2H),  6.80 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 9.00 (s, 1H),
9.45 (s, 1H).
LCMS (システム1):
Rt=1.64 分 MS m/z 296 [M+H]+
【０３８４】
調製例２９
（４−アミノピリジン−２−イル）（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３８５】
【化７１】
2015531394.tif 000092
［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ピリジン−２−イル］−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（調製例４１、３５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびクエン酸（１Ｎ、１０ｍＬ）中の溶液を、６時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４９％収率で茶色の固体として表題化合物１１０ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.81 (s, 9H), 6.38
(br s, 2H), 6.68 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.22 (s,
1H), 9.57 (s, 1H).
LCMS: Rt=2.93 分 MS
m/z 296 [M+H]+
【０３８６】
調製例３０
（６−アミノピリミジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０３８７】
【化７２】
2015531394.tif 000093
水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）中の（６−クロロピリミジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例４９、５３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１３２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたってオートクレーブ内で１４０℃に加熱した。反応物を冷却し、水とＤＣＭの間で分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、茶色の固体として表題化合物（４９６ｍｇ、８４％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55 (d, 6H),
4.97-5.14 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.28 (br s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.95 (s,1H),
9.17 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
LCMS  Rt=0.85 分MS m/z 283 [M+H]+
【０３８８】
調製例３１
（２−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（２−アミノピリジン−４−イル）メタノン
【０３８９】
【化７３】
2015531394.tif 000094
硫酸銅五水和物（７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモピリジン−４−イル）（２−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（調製例５６、４００ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）および濃アンモニア溶液（１０ｍＬ）に加えた。反応物を、３２時間にわたって１３０℃において密封容器内で加熱し、その後、冷却し、低体積まで真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１０％ｉＰｒＯＨに抽出し、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１８０ｍｇ、５８％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.46 (d, 6H),
4.81-4.87 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.86
(s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.90 (s, 1H). 
LCMS (システム10):
Rt=2.29 分 MS m/z 297 [M+H]+
【０３９０】
調製例３２
（４−アミノピリジン−２−イル）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０３９１】
【化７４】
2015531394.tif 000095
表題化合物を、７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例５９）および４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（調製例１１１）を使用して調製例７に従って調製した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.08 (s, 6H),
-0.06 (s, 6H), 0.73 (s, 18H), 3.98-4.17 (m, 4H), 5.03-5.12 (m, 1H), 6.34 (br s,
2H), 6.68 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.30 (s, 1H),
9.55 (s, 1H).
LCMS Rt=2.59 分, MS
m/z 542 [M+H]+
【０３９２】
調製例３３
（４−アミノピリジン−２−イル）｛７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０３９３】
【化７５】
2015531394.tif 000096
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルシリル）オキシ］メチル｝−１−メチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６０）を使用して調製例７に従って調製した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.13 (s, 6H),
-0.11 (s, 6H), 0.71 (s, 18H), 1.77 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 4.35 (d, 2H), 6.35
(br s, 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.28 (s,
1H), 9.57 (s, 1H).
LCMS Rt=6.48 分, MS
m/z 556 [M+H]+
【０３９４】
調製例３４
（２−アミノピリジン−４−イル）｛７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０３９５】
【化７６】
2015531394.tif 000097
表題化合物を、（２−ブロモピリジン−４−イル）｛７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例５５）を使用して調製例１７について記載されている方法に従って調製すると、４５％収率で黄色のオイルとして表題化合物２．３ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.31-1.39 (m, 4H),
1.49-1.51 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.51-4.57 (m,
3H), 6.24 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.99
(s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (システム9):
Rt=2.73 分 MS m/z 368 [M+H]+
【０３９６】
調製例３５
（４−アミノピリジン−２−イル）［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノン
【０３９７】
【化７７】
2015531394.tif 000098
表題化合物を、［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−２−イル｝メタノン（調製例４４）を使用して調製例２１について記載されている方法に従って調製すると、６６％収率で白色の固体として表題化合物９３０ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.17 (s, 6H), 0.72
(s, 9H), 1.84 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.42 (d,
1H), 8.34 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
【０３９８】
調製例３６
（２−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノン
【０３９９】
【化７８】
2015531394.tif 000099
表題化合物を、２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（調製例１１５）および２−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７８）を使用して調製例５５に従って調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.53 (d, 6H), 4.97
(m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.51-7.59 (m,
4H), 7.71 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
LCMS Rt=3.83 分 MS
m/z 481 [M+H]+
【０４００】
調製例３７
｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０４０１】
【化７９】
2015531394.tif 000100
表題化合物を、５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６６）および２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（調製例１１５）を使用して調製例２１について記載されている方法に従って調製すると、６６％収率で黄色の固体として表題化合物６３２ｍｇが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
3.81分 MS m/z 534 [M+H]+
【０４０２】
調製例３８
（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノン
【０４０３】
【化８０】
2015531394.tif 000101
表題化合物を、７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例８０）および２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（調製例１１５）を使用して調製例７について記載されている方法に従って調製すると、７３％収率で黄色の固体として表題化合物６７２ｍｇが得られた。
1H NMR (400MHz,
DMSO-d6): δ ppm 1.79 (s, 9H), 7.17-7.27 (m,
3H), 7.29 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.46-7.64 (m, 3H), 7.65-7.78 (m, 2H),
7.94 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.41 (s, 1H). LCMS (システム1): Rt=3.57 分 MS m/z 460 [M+H]+
【０４０４】
調製例３９
［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノン
【０４０５】
【化８１】
2015531394.tif 000102
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例８２）および２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（調製例１１５）を使用して調製例７について記載されている方法に従って調製すると、２２％収率で黄色のオイルとして表題化合物８０ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.89
(s, 9H), 1.99 (s, 6H), 4.30 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.57-7.65 (m,
10H), 7.97 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
【０４０６】
調製例４０
（７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｛２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノン
【０４０７】
【化８２】
2015531394.tif 000103
表題化合物を、７−シクロプロピル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７６）および２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（調製例１１５）を使用して調製例７について記載されている方法に従って調製すると、茶色のオイルとして表題化合物（６０ｍｇ、７％）が得られた。
LCMS (システム2): Rt =
1.42分 MS m/z 444 [M+H]+
【０４０８】
調製例４１
［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ピリジン−２−イル］−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０４０９】
【化８３】
2015531394.tif 000104
トルエン（１０ｍＬ）中の（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノン（調製例３６、５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．３２ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６ｇｍ、７．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱気し、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、６時間にわたって１１０℃において加熱した。反応物を、セライト床で濾過し、濾液を、減圧下で蒸発させた。粗製の物質を、ヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６２％収率でガムとして表題化合物４５０ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.83 (s, 9H), 7.05
(dd, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 7.51-7.70 (m, 5H), 8.52 (d, 1H),
8.96 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
LCMS: Rt=4.06 分 MS
m/z 460 [M+H]+
【０４１０】
調製例４２
｛４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−２−イル｝｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０４１１】
【化８４】
2015531394.tif 000105
表題化合物を、（４−クロロピリジン−２−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（調製例５０）を使用して調製例４１に従って調製した。粗製の残渣をそのまま、次の反応で使用した。
【０４１２】
調製例４３
｛４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−２−イル｝｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０４１３】
【化８５】
2015531394.tif 000106
表題化合物を、（Ｓ）エナンチオマー（調製例５１）を使用して調製例４１に従って調製した。
【０４１４】
調製例４４
［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］｛４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−２−イル｝メタノン
【０４１５】
【化８６】
2015531394.tif 000107
表題化合物を、ＮａＯｔＢｕおよび［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（４−クロロピリジン−２−イル）メタノン（調製例５８）を使用して調製例４１について記載されている方法に従って調製すると、６０％収率で緑色の固体として表題化合物１．９４ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.89
(s, 9H), 2.01 (s, 6H), 4.31 (s, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.33-7.72 (m, 10H), 7.74
(d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
【０４１６】
調製例４５
（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０４１７】
【化８７】
2015531394.tif 000108
５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７９）および２−クロロ−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジルカルボキサミド（調製例１１４）を使用して調製例７ステップ１に従って調製。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.60 (s, 6H), 4.00
(s, 3H), 5.20 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H),
9.55 (s, 1H).
【０４１８】
調製例４６
（２−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（４−クロロピリジン−２−イル）メタノン
【０４１９】
【化８８】
2015531394.tif 000109
表題化合物を、２−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７８）および４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを使用して調製例４８について記載されている方法に従って調製しすると、３７％収率で茶色の固体として表題化合物２．１０ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 1.61 (d, 6H), 5.15 (m,
1H), 7.51 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.64 (m, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.56 (s, 1H).
LCMS (システム10)
Rt=4.08 分 MS m/z 335 [M+H]+
【０４２０】
調製例４７
４−｛２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【０４２１】
【化８９】
2015531394.tif 000110
エーテル（２５ｍＬ）中の２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６５、１．６ｇｍ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、１．５９ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を、−７８℃において加えた。添加の後に、４−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（調製例１１６、６８８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、エーテル（５ｍＬ）中の溶液として直接加え、得られた混合物を、１時間にわたって−７８℃において、および１時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３６％収率で固体として表題化合物６００ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24-1.50 (m, 6H),
1.75 (d, 6H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.84 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 7.81
(d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
LCMS Rt=3.90 分 MS
m/z 457 [M+H]+
【０４２２】
調製例４８
（４−ブロモピリジン−２−イル）｛２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０４２３】
【化９０】
2015531394.tif 000111
エーテル（１０ｍＬ）中の２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６５、９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．０８Ｍ、０．９８４ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、−７８℃において加えた。添加の後に、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（調製例１１３、４５３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、エーテル（５ｍＬ）中の溶液として直接加え、得られた混合物を、１時間にわたって−７８℃において、および１時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（３７５ｍｇ）が得られた。
1HNMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.41-1.63 (m, 5H),
1.78-1.80 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.56-3.61 (m,
1H), 3.98 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H),
8.51 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
【０４２４】
調製例４９
（６−クロロピリミジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０４２５】
【化９１】
2015531394.tif 000112
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７９、２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（４．１８ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）を０℃において加えた。反応物を、１時間にわたってこの温度で撹拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル６−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（１．５１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、室温に温め、１８時間にわたって撹拌した。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭに３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の１０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、黄色の固体が得られ、これを、ヘプタンと共にトリチュレートすると、白色の固体として表題化合物（４３６ｍｇ、１９％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.66 (d, 6H), 5.20
(m, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.72 (s, 1H).
LCMS Rt=1.23 分MS
m/z 302 [M+H]+
【０４２６】
調製例５０
（４−クロロピリジン−２−イル）｛７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０４２７】
【化９２】
2015531394.tif 000113
表題化合物を、５−ヨード−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６３）および４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（調製例１１２）を使用して調製例４９に従って調製した。残渣をそのまま、次のステップに加えた。
【０４２８】
調製例５１
（４−クロロピリジン−２−イル）｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０４２９】
【化９３】
2015531394.tif 000114
表題化合物を、（Ｓ）エナンチオマー（調製例６４）を使用して調製例４９に従って調製した。
【０４３０】
調製例５２
（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０４３１】
【化９４】
2015531394.tif 000115
表題化合物を、５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７９）および２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルイソニコチンアミドを使用して調製例４９に従って、白色の固体として（４．７５ｇ、４９％）調製した。
LCMS (システム1): Rt =
2.96分 MS m/z 315 [M+H]+
【０４３２】
調製例５３
（７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【０４３３】
【化９５】
2015531394.tif 000116
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例８０、３．６ｇｍ、１１．９６ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（７５ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（１．９Ｍ、６．９２ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）を、滴下で添加した。反応混合物を、４５分にわたってこの温度において撹拌し、無水エーテル（２５ｍＬ）中の４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（調製例１１２、２．４ｇｍ、１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加え、撹拌を、さらに１５分にわたって継続した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５４％収率で薄黄色の固体として表題化合物２．６ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.82 (s, 9H),
7.85-7.87 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.59
(s, 1H).
LCMS Rt=3.65 分 MS
m/z 315 [M+H]+
【０４３４】
調製例５４
（２−ブロモピリジン−４−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０４３５】
【化９６】
2015531394.tif 000117
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７９、１４４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（２．７５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を０℃において加えた。反応物を、３０分にわたってこの温度で撹拌し、その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１．４７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温に温め、１８時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えることにより、反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃに３回（３×１００ｍｌ）抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃを、この粗製の残渣に加えて、溶液を形成し、続いて、ヘプタンを加えて、沈殿させた。得られた固体を濾過すると、白色の固体として表題化合物（１．１０ｇ、６４％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55 (d, 6H), 5.08
(m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.01 (s,
1H), 9.45 (s, 1H).
【０４３６】
調製例５５
（２−ブロモピリジン−４−イル）｛７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０４３７】
【化９７】
2015531394.tif 000118
ｎ−ブチルリチウム（２１．３ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．２Ｍ）を、無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の５−ヨード−７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例８１、１７．５ｇ、４６．９１ｍｍｏｌ）に窒素下、−７８℃にて加え、混合物を、２０分にわたって−７８℃において撹拌した。２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（９．７ｇ、無水ジエチルエーテル８０ｍＬ中の３９．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、−７８℃において９０分にわたって、次いで、室温において９０分にわたって撹拌した。冷水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を、混合物に加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜２０：８０のグラジエントで溶出するシリカゲル上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５１％収率で白色の固体として表題化合物１０ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.3-1.6 (m, 4H),
1.69-1.71 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.09 (m, 1H),
4.48-4.62 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.56 (d, 1H),
9.02 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
LCMS (システム9):
Rt=3.34 分 MS m/z 431 [M+H]+
【０４３８】
調製例５６
（２−ブロモピリジン−４−イル）（２−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０４３９】
【化９８】
2015531394.tif 000119
ｎ−ブチルリチウム（１．４１ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．２Ｍ）を、無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７８、１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）に窒素下で、−７８℃において加え、混合物を、３０分にわたって−７８℃において撹拌した。２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（７５８ｍｇ、無水ジエチルエーテル１０ｍＬ中の３．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３時間にわたって室温に温めて撹拌した。冷水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を、混合物に加え、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサンと共にトリチュレートすると、表題化合物（４００ｍｇ、３４％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.52 (s, 6H), 5.01
(m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.32 (s, 1H).
【０４４０】
調製例５７
（４−ブロモピリジン−２−イル）（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン
【０４４１】
【化９９】
2015531394.tif 000120
ｎ−ブチルリチウム（１５．４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．２Ｍ）を、無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７９、７ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）に窒素下で、−７８℃において加え、混合物を、３０分にわたって−７８℃において撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（調製例１１３、５．９９ｇ、無水ジエチルエーテル５０ｍＬ中の２４．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３時間にわたって室温に温めて撹拌した。冷水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を、混合物に加え、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、続いて、ペンタンとトリチュレートすると、表題化合物（２．２５ｇ、２６．７％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (s, 6H), 5.10
(m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H),
9.54 (s, 1H).
LCMS Rt=3.44 分MS
m/z 345 [M+H]+
【０４４２】
調製例５８
［７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］（４−クロロピリジン−２−イル）メタノン
【０４４３】
【化１００】
2015531394.tif 000121
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例６７）および４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを使用して調製例７について記載されている方法に従って調製すると、７０％収率で黄色の固体として表題化合物３．０４ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.18 (s, 6H), 0.71
(s, 9H), 1.86 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 7.52 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.63 (d, 1H),
8.79 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
【０４４４】
調製例５９
７−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４４５】
【化１０１】
2015531394.tif 000122
表題化合物を、５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］エチルトリフルオロメタンスルホネート（調製例１２３）を使用して調製例６６または調製例７８に従って調製した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.13 (s, 6H),
-0.07 (s, 6H), 0.71 (s, 18H), 3.96-4.04 (m, 4H), 4.90-5.01 (m, 1H), 7.91 (s,
1H), 8.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
【０４４６】
調製例６０
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルシリル）オキシ］メチル｝−１−メチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４４７】
【化１０２】
2015531394.tif 000123
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルシリル）オキシ］メチル｝−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１０５）を使用して調製例８０に従って調製した。
1HNMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -0.101 (d, 12H), 0.79
(s, 18H), 1.75 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H),
8.82 (s, 1H).
【０４４８】
調製例６１
５−ヨード−７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４４９】
【化１０３】
2015531394.tif 000124
表題化合物を、１６時間にわたって７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１０２）を使用して調製例８０に従って調製した。反応物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに３回抽出した。合わせた有機層を、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘプタン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.80 (s, 3H), 4.71
(d, 2H), 5.18 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
LCMS Rt=2.19 分, MS
m/z 316 [M+H]+
【０４５０】
調製例６２
ラセミ７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４５１】
【化１０４】
2015531394.tif 000125
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１０１）を使用して調製例８０に従って調製した。ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.24 (s, 3H),
-0.16 (s, 3H), 0.64 (s, 9H), 1.48 (d, 3H), 3.80-3.91 (m, 2H), 4.93-5.04 (m,
1H), 7.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
LCMS Rt=4.03 分MS
m/z 418 [M+H]+
【０４５２】
調製例６３
５−ヨード−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４５３】
【化１０５】
2015531394.tif 000126
表題化合物を、７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９９）を使用して調製例８０に従って調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.60-2.80 (m, 8H),
3.40-3.60 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H),
5.20-5.35 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
【０４５４】
調製例６４
５−ヨード−７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４５５】
【化１０６】
2015531394.tif 000127
表題化合物を、（Ｓ）エナンチオマー（調製例１００）を使用して調製例８０に従って調製した。
【０４５６】
調製例６５
２−クロロ−７−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４５７】
【化１０７】
2015531394.tif 000128
２，３−ジヒドロピラン（８．３２ｍＬ、９１．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（調製例６８、８ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）およびピリジニウムトルエン−４−スルホネート（４３２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色のオイルとして表題化合物（７．３ｇ、７４％）が得られた。
LCMS (システム5): Rt =
4.01分 MS m/z 436 [M+H]+
【０４５８】
調製例６６
５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４５９】
【化１０８】
2015531394.tif 000129
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７３５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、オイル中６０％）に０℃において加えた。混合物を、３０分にわたって室温において撹拌し、次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５８ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を、−２０℃において加えた。反応混合物を、３時間にわたって−２０℃において撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６１％収率で白色の固体として表題化合物６９１ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), 0.81
(t, 2H), 3.51 (t, 2H), 5.61 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H). 
【０４６０】
調製例６７
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４６１】
【化１０９】
2015531394.tif 000130
表題化合物を、２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（調製例６９）を使用して調製例８５について記載されている方法に従って調製すると、７４％収率で無色のオイルとして表題化合物８．２０ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.23 (s, 6H), 0.76
(s, 9H), 1.77 (s, 6H), 4.05 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
【０４６２】
調製例６８
２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０４６３】
【化１１０】
2015531394.tif 000131
クロロギ酸イソブチル（６．６ｍＬ、５０．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸（調製例７０、１６．６ｇ、４５．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．６４ｍＬ、９０．９ｍｍｏｌ）に０℃において窒素下で加えた。混合物を、３時間にわたって室温において撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）の短いプラグで濾過した。濾液を、０℃に冷却し、水（３００ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（８．６ｇ、２２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃において１０分にわたって撹拌し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機抽出物を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を、真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサンでトリチュレートすると、６３％収率で白色の固体として表題化合物１０ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.64 (s, 6H), 3.85
(d, 2H), 4.99 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
【０４６４】
調製例６９
２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０４６５】
【化１１１】
2015531394.tif 000132
水素化ホウ素リチウム（３２．３ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、エタノール（７０ｍＬ）中の２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（調製例７２、８．９２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌し、次いで、水（７０ｍＬ）を加えた。混合物を、真空中で蒸発させ、次いで、残渣を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。水相を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０、２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、１００％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物８．２０ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.65(s, 6H),
3.16(d, 2H), 7.77(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.80(s, 1H).
【０４６６】
調製例７０
２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン酸
【０４６７】
【化１１２】
2015531394.tif 000133
水酸化リチウム一水和物（４．０８ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）中のメチル２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパノエート（調製例７１、１８．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）に加え、反応物を、３時間にわたって６０℃において撹拌した。反応混合物の体積を、真空中で蒸発させることにより１／３に低減した。水性残渣を、水性ＨＣｌ（２．０Ｍ）を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を、真空中で蒸発させ、粗製の物質を、ヘキサン（１００ｍＬ）と共にトリチュレートすると、９０％収率で白色の固体として表題化合物１６．０ｇが得られた。
LCMS (システム5):
Rt  = 2.24分 MS m/z 366 [M+H]+
【０４６８】
調製例７１
メチル２−（２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパノエート
【０４６９】
【化１１３】
2015531394.tif 000134
メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（６６３ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７１６２ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例７４、３５８．１ｇ、１．２８ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２１．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６７０ｇ、５．１３ｍｏｌ）に加えた。混合物を、１９時間にわたって６０℃において加熱した。反応混合物を、水（７０００ｍＬ）で希釈し、４２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を濾過し、固体を、水（５００ｍＬ）で洗浄すると、９２％収率でベージュ色の固体として表題化合物４４５．８ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.89 (s, 6H), 3.65
(s, 3H), 7.39 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
【０４７０】
調製例７２
メチル２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパノエート
【０４７１】
【化１１４】
2015531394.tif 000135
カリウムｔ−ブトキシド（７１．３ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）メチル２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパノエート（調製例７３、１６．９ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４．４４ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１５分にわたって室温において撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）および水性ＨＣｌ（０．３ｍＬ、２Ｍ）を加えた。ＴＨＦを、真空中で蒸発により除去し、次いで、水性残渣を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、８０：２０  ペンタン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５１％収率で白色の固体として表題化合物８．９２ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.93 (s, 6H), 3.68
(s, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
【０４７２】
調製例７３
（Ｒ，Ｓ）メチル２−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパノエート
【０４７３】
【化１１５】
2015531394.tif 000136
表題化合物を、５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびメチル−２−ブロモプロピオネートを使用して調製例７９について記載されている方法に従って調製すると、８３％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物１６．８７ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.82 (d, 3H), 3.76
(s, 3H), 5.72 (q, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
【０４７４】
調製例７４
２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４７５】
【化１１６】
2015531394.tif 000137
Ｎ−ヨードスクシンイミド（７４２ｇ、３．３０ｍｏｌ）を、１２℃においてアセトニトリル（２５００ｍＬ）中の２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４８２．５ｇ、３．１４ｍｏｌ）に加えた。混合物を、１時間にわたって室温において撹拌し、次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム（水４５００ｍＬ中６５０ｇ）を加えた。混合物を、１時間にわたって撹拌し、次いで、濾過すると、８２％収率でオレンジ色の固体として表題化合物７１６．２ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.83(s, 1H),
8.63(s, 1H), 12.73(s, 1H).
【０４７６】
調製例７５
７−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４７７】
【化１１７】
2015531394.tif 000138
ＭｅＣＮ（２２ｍＬ）中の７−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９８、１４５５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１１８０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌し、続いて、４時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回洗浄し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  １００：０〜６０：４０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、ガムとして表題化合物（１１８０ｍｇ、５９％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.08 (s, 6H), 0.88
(s, 9H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.83-2.10 (m, 6H), 3.69-3.82 (m, 1H), 4.59-4.74 (m,
1H), 8.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
【０４７８】
調製例７６
７−シクロプロピル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４７９】
【化１１８】
2015531394.tif 000139
表題化合物を、７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１０３）を使用して調製例８０について記載されている方法に従って調製すると、５９％収率で茶色のオイルとして表題化合物２．３５ｇが得られた。
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ: 1.1-2.2 (m, 4H), 3.5 (m,
1H), 7.2 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
【０４８０】
調製例７７
７−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４８１】
【化１１９】
2015531394.tif 000140
７−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１０４）を使用して、トランス異性体調製例７５について記載されている方法に従って調製。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.07 (s, 6H), 0.92
(s, 9H), 1.61-1.81 (m, 6H), 2.10-2.30 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.58-4.73 (m,
1H), 7.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
LCMS Rt=4.58 分 MS
m/z 458 [M+H]+
【０４８２】
調製例７８
２−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４８３】
【化１２０】
2015531394.tif 000141
２−ヨードプロパン（２．１ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．５０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９．１８ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、３時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、白色の固体として表題化合物（５．５ｇ、８７％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.50 (d, 6H), 5.10
(m, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
LCMS (システム10) Rt=3.6
分 MS m/z 322 [M+H]+
【０４８４】
調製例７９
５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４８５】
【化１２１】
2015531394.tif 000142
２−ヨードプロパン（１．７８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．７８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、３時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）に注ぎ、固体を沈殿させた。固体を、濾過により集め、水（２００ｍＬ）ですすぎ、１７時間にわたって真空中で乾燥すると、７７％収率で茶色の固体として表題化合物２．６１ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (d, 6H), 5.15
(m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
LCMS (システム2):
Rt=1.02 分 MS m/z 288 [M+H]+
【０４８６】
調製例８０
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４８７】
【化１２２】
2015531394.tif 000143
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．７２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３６．５ｍＬ）中の７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１０６、１．２７ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした。溶液を、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜４０：６０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７１％収率で黄色の固体として表題化合物１．５５ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.73 (s, 9H), 7.85
(s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
LCMS (システム1):
Rt=3.12 分 MS m/z 302 [M+H]+
【０４８８】
調製例８１
５−ヨード−７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４８９】
【化１２３】
2015531394.tif 000144
表題化合物を、５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピランを使用して調製例７９について記載されている方法に従って調製すると、７４％収率で黄色のオイルとして表題化合物２２．６ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44-1.57 (m, 4H),
1.63-1.77 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.44
(m, 1H), 4.50-4.54 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).
LCMS (システム9):
Rt=3.16 分 MS m/z 374 [M+H]+
【０４９０】
調製例８２
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９１】
【化１２４】
2015531394.tif 000145
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１０７）を使用して調製例８０について記載されている方法に従って調製すると、５９％収率で茶色のオイルとして表題化合物２７０ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.01 (s, 6H), 0.92
(s, 9H), 2.00 (s, 6H), 4.20 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
【０４９２】
調製例８３
４−クロロ−７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９３】
【化１２５】
2015531394.tif 000146
ｎ−ＢｕＬｉ（３．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ヘキサン溶液中の２．５Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの溶液（調製例８４、１９３０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）に−７８℃において加えた。反応混合物を、２時間にわたって−５０℃に温め、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１５３０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３時間で０℃に温め、追加のｎ−ＢｕＬｉ（３．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ヘキサン溶液中２．５Ｍ溶液）を、反応混合物にゆっくりと加えた。混合物を、０℃において１時間にわたって撹拌し、次いで、１６時間にわたって６０℃において撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、混合物を、酢酸エチルで３回（３×５０ｍＬ）抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られ、これを、そのまま次の反応で使用した。
【０４９４】
調製例８４
２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール
【０４９５】
【化１２６】
2015531394.tif 000147
表題化合物を、２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオールを使用して調製例９３に従って調製した。固体を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物を、３０分にわたって撹拌し、真空中で濃縮して、ＭｅＯＨおよび水を除去して、固体を沈殿させた。水（１００ｍＬ）を、固体に加え、続いて、濾過し、真空下で乾燥した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6):δ ppm 1.66 (s, 3H), 3.86
(dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.92 (t, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.59 (s,
1H).
【０４９６】
調製例８５
７−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９７】
【化１２７】
2015531394.tif 000148
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のトランス−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（調製例８８、１２５３ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（８４７ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（９１０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配し、水層を、ＥｔＯＡｃで２回（２×１００ｍＬ）洗浄し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  １００：０〜６０：４０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、固体として表題化合物（１５９４ｍｇ、８７％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.07 (s, 6H), 0.88
(s, 9H), 1.41-1.59 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 6H), 3.69-3.83 (m, 1H), 4.58-4.72 (m,
1H), 6.65 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.62 (s, 1H).
【０４９８】
調製例８６
７−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９９】
【化１２８】
2015531394.tif 000149
シス−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（調製例９２）を使用して、トランス異性体調製例８５について記載されている方法に従って調製。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.08 (s, 6H), 0.92
(s, 9H), 1.62-1.84 (m, 6H), 2.11-2.29 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.59-4.75 (m,
1H), 6.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.61 (s, 1H).
【０５００】
調製例８７
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルシリル）オキシ］メチル｝−１−メチルエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５０１】
【化１２９】
2015531394.tif 000150
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドおよび２，２，３，３，６，９，９，１０，１０−ノナメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−アミン（調製例１１０）を使用して以下の調製例８８に従って、７５％収率で無色のガム８．９１ｇとして調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.09-0.11 (m, 12H),
0.78-0.79 (m, 18H), 1.74 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 6.52
(m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 8.56 (m, 1H).
【０５０２】
調製例８８
トランス−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０５０３】
【化１３０】
2015531394.tif 000151
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（９５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、トランス−アミノシクロヘキサノール（１１５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配し、水層を、ＥｔＯＡｃで２回（２×１００ｍＬ）洗浄し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、表題化合物（１２６０ｍｇ、９９％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.32-1.50 (m, 2H),
1.82-2.05 (m, 6H), 3.49-3.62 (m, 1H), 4.57-4.69 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 6.66 (d,
1H), 7.87 (d, 1H), 8.62 (s, 1H).
【０５０４】
調製例８９
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１−オール
【０５０５】
【化１３１】
2015531394.tif 000152
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドおよび（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールを使用して調製例８８に従って調製した。
LCMS Rt = 0.89分
【０５０６】
調製例９０
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１−オール
【０５０７】
【化１３２】
2015531394.tif 000153
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドおよび（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを使用して調製例８８に従って調製した。
【０５０８】
調製例９１
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５０９】
【化１３３】
2015531394.tif 000154
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルアミンを使用して調製例８８に従って調製した。粗製の残渣を、そのまま次のステップで使用した。
【０５１０】
調製例９２
シス−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【０５１１】
【化１３４】
2015531394.tif 000155
シス−アミノシクロヘキサノールを使用して、トランス異性体調製例８８について記載されている方法に従って調製。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-1.88 (m, 6H),
2.14-2.30 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 6.65 (d,
1H), 7.87 (d, 1H), 8.62 (s, 1H).
【０５１２】
調製例９３
７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５１３】
【化１３５】
2015531394.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．１１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１６時間にわたって８０℃において加熱した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、次いで、残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、真空中で蒸発させ、粗製の物質を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６０：４０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７７％収率で黄色の液体として表題化合物１．６１ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75 (s, 9H), 6.60
(d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.63 (s, 1H).
【０５１４】
調製例９４
４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５１５】
【化１３６】
2015531394.tif 000157
シクロプロピルアミン（１．３５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン（調製例１４２、４．４７ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１０時間にわたって還流状態で撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させた。水（４０ｍＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。
【０５１６】
残渣を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、２Ｍ塩酸（４７ｍＬ）を加え、溶液を、１時間にわたって還流状態で撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させた。残渣を、水（３０ｍＬ）に溶かし、飽和水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した（ｐＨ約１０）。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、８１％収率で無色のオイルとして表題化合物２．８ｇが得られた。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.9-1.1 (d, 4H),
3.65 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 7.6 (m, 1H) 8.7 (s, 1H).
【０５１７】
調製例９５
４−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５１８】
【化１３７】
2015531394.tif 000158
ＤＣＭ（４４ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン−１−オール（調製例８９、１１ｇ、５１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロピラン（２３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（３．９２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、水層を、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS(2分) Rt = 1.73分 MS m/z 296 [M+H]+
【０５１９】
調製例９６
４−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５２０】
【化１３８】
2015531394.tif 000159
表題化合物を、（Ｓ）エナンチオマー（調製例９０）を使用して調製例９５に従って調製した。
【０５２１】
調製例９７
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５２２】
【化１３９】
2015531394.tif 000160
表題化合物を、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドおよび１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して調製例９３について記載されている方法に従って調製すると、３８％収率で黄色のオイルとして表題化合物３７７ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ:  0.00 (s, 6H), 0.94
(s, 9H), 1.97 (s, 6H), 4.28 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.83 (s, 1H).
【０５２３】
調製例９８
７−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５２４】
【化１４０】
2015531394.tif 000161
ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中の７−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例８５、１５９４ｍｇ、４．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、８８０ＮＨ３（２．２ｍＬ）および炭素上のパラジウム（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において２０ｐｓｉで水素化した。反応物を、Ａｒｂｏｃｅｌで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配し、水層を、ＥｔＯＡｃで２回（２×１００ｍＬ）洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の固体が得られ、これを、そのまま次の反応で使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.08 (s, 6H), 0.88
(s, 9H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.81-2.11 (m, 6H), 3.70-3.83 (m, 1H), 4.58-4.72 (m,
1H), 6.62 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
【０５２５】
調製例９９
７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５２６】
【化１４１】
2015531394.tif 000162
表題化合物を、４−クロロ−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９５）を使用して調製例９８に従って調製した。
LCMS Rt = 0.73分 MS
m/z 262 [M+H]+
【０５２７】
調製例１００
７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５２８】
【化１４２】
2015531394.tif 000163
表題化合物を、（Ｓ）エナンチオマー（調製例９６）を使用して調製例９８に従って調製した。
【０５２９】
調製例１０１
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５３０】
【化１４３】
2015531394.tif 000164
表題化合物を、ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリルオキシ−１−エチルアミンを使用して調製例９８に従って調製した。粗製の残渣を、そのまま次の反応で使用した。
【０５３１】
調製例１０２
７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５３２】
【化１４４】
2015531394.tif 000165
表題化合物を、４−クロロ−７−（３−メチルオキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例８３）を使用して調製例９８に従って調製した。ヘプタン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.81 (s, 3H),
4.72-4.77 (m, 2H), 5.16-5.21 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.76 (s, 1H),
9.02 (s, 1H).
【０５３３】
調製例１０３
７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５３４】
【化１４５】
2015531394.tif 000166
表題化合物を、４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９４）を使用して調製例１０６について記載されている方法に従って調製すると、９１％収率で黄色の泡として表題化合物２．１ｇが得られた。
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ: 0.9-1.1 (m, 4H), 3.6 (m,
1H), 6.6 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
【０５３５】
調製例１０４
７−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５３６】
【化１４６】
2015531394.tif 000167
７−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例８６）を使用してトランス異性体調製例９８について記載されている方法に従って調製。残渣を、そのまま、次の反応で使用した。
【０５３７】
調製例１０５
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルシリル）オキシ］メチル｝−１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５３８】
【化１４７】
2015531394.tif 000168
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルシリル）オキシ］メチル｝−１−メチルエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例８７）を使用して調製例９８に従って調製。
1HNMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -0.13 (s, 6H), -0.10
(s, 6H), 0.78 (s, 18H), 1.75 (s, 3H), 4.11 (d, 2H), 4.33 (d, 2H), 6.45 (d, 1H),
7.41 (d, 1H, d), 8.78 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
【０５３９】
調製例１０６
７−ｔｅｒｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５４０】
【化１４８】
2015531394.tif 000169
パラジウム（炭素上１０％、１６０ｍｇ）を、エタノール（３８ｍＬ）および濃アンモニア溶液（３．８ｍＬ）中の７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９３、１．６１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）に加え、１８時間にわたって水素化した（２０ｐｓｉ、２０℃）。反応混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過し、濾液を、真空中で蒸発させた。残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、真空中で蒸発させると、９４％収率で黄色の液体として表題化合物１．２７ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75 (s, 9H), 6.57
(d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
【０５４１】
調製例１０７
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５４２】
【化１４９】
2015531394.tif 000170
表題化合物を、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例９７）を使用して調製例１０６について記載されている方法に従って調製すると、９７％収率で白色の固体として表題化合物３２７ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.01 (s, 6H), 0.94
(s, 9H), 2.02 (s, 6H), 4.30 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 9.13 (s, 1H),
9.21 (s, 1H).
【０５４３】
調製例１０８
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【０５４４】
【化１５０】
2015531394.tif 000171
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛４−［（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（調製例５、４８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、次いで、残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、固体を沈殿させた。固体を、濾過により集め、乾燥すると、９９％収率で白色の固体として表題化合物３５６ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-D6): δ ppm 2.05 (s, 3H), 2.16
(s, 3H),4.95 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H),
8.55 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
【０５４５】
調製例１０９
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【０５４６】
【化１５１】
2015531394.tif 000172
表題化合物を、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛４−［（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（調製例６）を使用して調製例１０８について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物５２ｍｇが得られた。
LCMS (システム2): Rt =
1.08分 MS m/z 391、393 [M+H]+
【０５４７】
調製例１１０
２，２，３，３，６，９，９，１０，１０−ノナメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−アミン
【０５４８】
【化１５２】
2015531394.tif 000173
表題化合物を、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールを使用して調製例８５について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で無色のオイルとして表題化合物２３ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.05 (s, 12H),
0.87-0.99 (m, 21H), 3.36-3.42 (m, 4H).
【０５４９】
調製例１１１
４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０５５０】
【化１５３】
2015531394.tif 000174
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチルアミド（調製例１１２、１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２６．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたって５０℃において撹拌した。反応物を、室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌのパッドで濾過した。濾過ケーキを、ＤＣＭ（１００ｍＬ）ですすぎ、濾液を、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン：酢酸エチル  ５０：５０〜０：１００で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、ガムとして表題化合物（１７．３ｇ、８４％）が得られた。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.16 (br s, 3H),
3.47 (br s, 3H), 6.81-6.91 (m, 2H), 7.12-7.76 (m, 10H), 8.29 (dd, 1H).
【０５５１】
調製例１１２
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【０５５２】
【化１５４】
2015531394.tif 000175
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．９ｍＬ、９５．２３ｍｍｏｌ）を、０℃において加え、混合物を、１０分にわたって撹拌した。次いで、４−クロロピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（１７．８ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、ヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（４．８ｇ、９６％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.37 (s, 3H), 3.72
(s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.48 (d, 1H).
LCMS Rt=2.30 分MS
m/z 201 [M+H]+
【０５５３】
調製例１１３
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【０５５４】
【化１５５】
2015531394.tif 000176
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８．８１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９０ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１ｍＬ、１２３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を集め、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（５ｇ）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.31 (s, 3H), 3.64
(s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.86  (s, 1H), 8.48 (d, 1H).
【０５５５】
調製例１１４
２−クロロ−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド
【０５５６】
【化１５６】
2015531394.tif 000177
２−クロロ−６−メトキシイソニコチン酸（１．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシメチルアミン塩酸塩（５７２ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）に溶かし、ＨＢＴＵ（２．２２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、１８時間にわたって窒素下で室温において撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させると、無色のオイルが得られた。残渣を、８０：２０〜６０：４０  ヘプタン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無職のオイルとして表題化合物（７３６ｍｇ、６０％）が得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.35 (s, 3H), 3.60
(s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.10 (d, 1H).
【０５５７】
調製例１１５
２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【０５５８】
【化１５７】
2015531394.tif 000178
ベンゾフェノンイミン（２．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（２．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過した。濾液を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜３０：７０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７１％収率でオレンジ色のガムとして表題化合物２．４４ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14 (br s, 3H),
3.30 (br s, 3H), 6.76 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.27-7.36 (m,
3H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 8.32 (dd, 1H).
【０５５９】
調製例１１６
４−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０５６０】
【化１５８】
2015531394.tif 000179
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４４３ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６１ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を、冷却条件（氷浴）下で加え、１０分にわたってその温度で撹拌した。ＨＡＴＵ（１．７２ｇｍ、４．５４ｍｍｏｌ）および４−シアノ−３−フルオロ−安息香酸（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温において１６時間にわたって撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘキサン中１０〜２５％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７１％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物４５０ｍｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.36 (s, 3H), 3.53
(s, 3H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.67 (t, 1H).
LCMS Rt=3.02 分 MS
m/z 209 [M+H]+
【０５６１】
調製例１１７
［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸
【０５６２】
【化１５９】
2015531394.tif 000180
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中のトリフルオロメチルアセチレン（２２．０ｇ、０．２３４ｍｏｌ）を、水（１０５ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（２．７７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、アジド酢酸エチル（２７．１ｇ、０．２１０ｍｏｌ）および硫酸銅（４．７６ｍＬ、水中０．３Ｍ）に加えた。混合物を、２４０時間にわたって室温において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。
【０５６３】
水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７．３２ｇ、０．１８３ｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の残渣（３２．７ｇ、０．１４６ｍｏｌ）に加え、混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌した。メタノールを、真空中で蒸発させ、残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈した。水（７０ｍＬ）中の硫酸水素カリウム（２６．６ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を加えた。溶液を、真空中で蒸発させ、粗製の固体を、水を使用する結晶化により精製すると、７５％収率で白色の固体として表題化合物２５．８ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 5.40(s, 2H),
8.85(s, 1H), 13.50(br s, 1H).
【０５６４】
調製例１１８
（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０５６５】
【化１６０】
2015531394.tif 000181
ＩＭＳ中で（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルエステル（調製例１１９）を使用して調製例１２６について記載されている方法に従って調製。
MS m/z 169 [M+H]+
【０５６６】
調製例１１９
（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルエステル
【０５６７】
【化１６１】
2015531394.tif 000182
５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールおよびブロモ酢酸エチルを使用して調製例１２１について記載されている方法に従って調製。４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製した。表題化合物を、６％収率で下部溶出副生成物として単離し、そのまま次のステップに加えた。
【０５６８】
調製例１２０
（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチル
【０５６９】
【化１６２】
2015531394.tif 000183
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のシクロプロピルアセチレン（１５ｇ、０．１１６ｍｏｌ）、アジド酢酸エチル（１１．５ｇ、０．１７４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４４２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたって２５℃において撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン４０：６０）により精製すると、９５％収率で無色の液体として表題化合物２１．６ｇが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 0.68(m, 2H),
0.90(m, 2H), 1.21(t, 3H), 1.95(m, 1H), 4.17(q, 2H), 5.29(s, 2H), 7.81(s, 1H).
【０５７０】
調製例１２１
（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
【０５７１】
【化１６３】
2015531394.tif 000184
表題化合物を、（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチル（調製例１２０）を使用して調製例１２６について記載されている方法に従って調製すると、６３％収率で黄色の固体として表題化合物１３．０ｇが得られた。
LCMS (システム4): Rt =
1.86分 MS m/z 186 [M+NH4]+
【０５７２】
調製例１２２
１−オキサ−スピロ［２．２］ペンタン
【０５７３】
【化１６４】
2015531394.tif 000185
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチレンシクロプロパン（１．３２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において、ｍｃｐｂａ（５．３３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、２時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、濾液を集め、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、１８時間にわたって５℃に冷却した。得られた沈澱物を濾過し、濾液を集め、真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.00 (t, 2H), 1.15
(t, 2H), 3.29 (s, 2H).
【０５７４】
調製例１２３
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【０５７５】
【化１６５】
2015531394.tif 000186
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−オール（調製例１２４、６４１０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．４２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−５０℃において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．０５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、２時間にわたって−３０℃において撹拌した。水性１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を、反応物に加え、混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮すると、無色のオイルが得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０５７６】
調製例１２４
２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−オール
【０５７７】
【化１６６】
2015531394.tif 000187
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のグリセロール（４．０１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１８．７ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃において、ＤＭＦ（３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７．２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に温め、１６時間にわたって撹拌した。水（５００ｍＬ）を、反応混合物に加え、得られた混合物を、ヘプタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６８％収率で無色のオイルとして表題化合物１１．９ｇが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 12H), 0.86 (s, 18H), 3.40-3.59 (m, 5H), 4.58 (d, 1H).
【０５７８】
調製例１２５
｛［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０５７９】
【化１６７】
2015531394.tif 000188
表題化合物を、［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メタノールを使用して調製例１２４について記載されている方法に従って調製すると、１００％収率で無色のオイルとして表題化合物２．４５ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.09 (s, 6H), 0.90
(s, 9H), 3.74 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.41 (br s, 4H).
【０５８０】
調製例１２６
［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
【０５８１】
【化１６８】
2015531394.tif 000189
水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１２７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、５時間にわたって室温において撹拌し、次いで、反応混合物の体積を、真空中での蒸発により１／３に低減した。水性残渣を、水性ＨＣｌ（２Ｍ）を使用してｐＨ５まで酸性化した。得られた灰色がかった白色の固体を濾過し、集め、乾燥し、エーテルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物（４２ｍｇ、１９％）が得られた。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 5.07 (s, 2H), 6.73
(s, 1H), 7.95 (s, 1H).
LCMS Rt=2.93 分MS
m/z 195 [M+H]+
【０５８２】
調製例１２７
エチル（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
【０５８３】
【化１６９】
2015531394.tif 000190
炭酸カリウム（７．６７ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）に２５℃において加え、混合物を、２０分にわたって撹拌した。ブロモ酢酸エチル（２．０６ｍＬ、１８．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を、室温において２日間にわたって撹拌した。反応混合物を、水性１Ｍ  ＨＣｌで中和し、エーテル（４０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８８：１２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色のオイルとして表題化合物（４２％、１．５０ｇ）が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.59 (d, 2H), 0.83
(d, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.94 (d, 1H),
7.54 (d, 1H).
【０５８４】
調製例１２８
（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０５８５】
【化１７０】
2015531394.tif 000191
エチル（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（調製例１２７）を使用して調製例１２６について記載されている方法に従って調製。ｃＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した後に、ＥｔＯＡｃを、続いて、水を加えた。有機層を集め、真空中で濃縮すると、白色の固体として表題化合物（８３％、４．０６ｇ）が得られた。
LCMS Rt = 1.16分 MS
m/z 167 [M+H]+
【０５８６】
調製例１２９
（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸エチル
【０５８７】
【化１７１】
2015531394.tif 000192
炭酸セシウム（７１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（２８０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（１４ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（２２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）に加え、溶液を、３０分にわたってアルゴンで脱気した。次いで、酸化銅（Ｉ）（２．８ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２４時間にわたって１３０℃において密封容器中で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ９２：８で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色のオイルとして表題化合物が得られた（５４％、８．０ｇ）。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 1.17(t, 3H),
3.85(s, 2H), 4.08(q, 2H), 7.42(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.54(d, 1H).
【０５８８】
調製例１３０
（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸
【０５８９】
【化１７２】
2015531394.tif 000193
表題化合物を、（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸エチル（調製例１２９）を使用して調製例１２６について記載されている方法に従って調製すると、茶色の固体として表題化合物が得られた（５１％、３．５ｇ）。
LCMS Rt = 1.00分 MS
m/z 172 [M+H]+
【０５９０】
調製例１３１：（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル
【０５９１】
【化１７３】
2015531394.tif 000194
表題化合物を、２−ブロモ−５−フルオロピリジンを使用して調製例１２９について記載されている方法に従って調製すると、黄色のオイルとして表題化合物が得られた（２０％、５ｇ）。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 1.17(t, 3H),
3.84(s, 2H), 4.08(q, 2H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.67-7.72(m, 1H), 8.48(d, 1H).
【０５９２】
調製例１３２
（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸
【０５９３】
【化１７４】
2015531394.tif 000195
表題化合物を、（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル（調製例１３１）を使用して調製例１２６について記載されている方法に従って調製すると、茶色の固体として表題化合物が得られた（５７％、２．４ｇ）。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 3.75(s, 2H),
7.41-7.44(m, 1H), 7.65-7.70(m, 1H), 8.47(d, 1H), 12.50(br s, 1H).
【０５９４】
調製例１３３
（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸
【０５９５】
【化１７５】
2015531394.tif 000196
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジエチル（５−ブロモピリジン−２−イル）マロネート（調製例１３４、５．２８ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．１０ｇ、５０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を、３時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡで希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、ヘキサンと共にトリチュレートすると、表題化合物が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.73 (s, 2H), 7.36
(d, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 12.5 (s, 1H).
【０５９６】
調製例１３４
ジエチル（５−ブロモピリジン−２−イル）マロネート
【０５９７】
【化１７６】
2015531394.tif 000197
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ヨード−５−ブロモピリジン（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２．１２ｍＬ、１４．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．８８ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化銅（２６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、続いて、ピコリン酸（３４６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られ、これを、そのまま、次の反応で使用した。
【０５９８】
調製例１３５
［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
【０５９９】
【化１７７】
2015531394.tif 000198
リチウムジイソプロピルアミド（１３．８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．８Ｍ）を、−７８℃においてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．３０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）に加え、−７８℃において５分にわたって撹拌した。過剰の固体二酸化炭素を加え、次いで、混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、次いで、水層を、１ＭのＨＣｌで酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、茶色のオイルとして表題化合物が得られた（８８％、２．５２ｇ）。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) : δ ppm 3.81(s, 2H), 7.62(d,
1H), 7.73(s, 1H), 7.83(d, 1H).
【０６００】
調製例１３６
［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸
【０６０１】
【化１７８】
2015531394.tif 000199
表題化合物は、メチルプロパルギルエーテルを使用して調製例１１７について記載されている方法に従って調製することができる。
【０６０２】
調製例１３７
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０６０３】
【化１７９】
2015531394.tif 000200
表題化合物は、調製例１２７について記載されている方法に従って上部溶出ピークを、所望の異性体として単離し、続いて、調製例１２６に従って３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールおよびブロモ酢酸エチルを使用して調製することができる。
【０６０４】
調製例１３８
（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−２，４−ジメチルペンタ−１−エン−３−オン
【０６０５】
【化１８０】
2015531394.tif 000201
２−メチル−３−ペンタノン（５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を一緒に、４日間にわたって密封容器中で加熱した。反応物を、真空中で濃縮すると、オレンジ色のオイルが得られ、これを、そのまま次の反応で使用した（１．６４ｇ、２１％）。
【０６０６】
調製例１３９
３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０６０７】
【化１８１】
2015531394.tif 000202
（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−２，４−ジメチルペンタ−１−エン−３−オン（調製例１３８、１．６４ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）と共に３時間にわたって１００℃において加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、オレンジ色のオイルが得られ、これを、そのまま次の反応で使用した（１．０７ｇ、８２％）。
【０６０８】
調製例１４０
エチル（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートおよびエチル（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
【０６０９】
【化１８２】
2015531394.tif 000203
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（調製例１３９、１．０７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５７ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、２種の位置異性体が得られた：
上部溶出主ピーク：エチル（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（６０７ｍｇ、３４％）。
下部溶出副ピーク：エチル（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１０２ｍｇ、６％）。
【０６１０】
調製例１４１
（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０６１１】
【化１８３】
2015531394.tif 000204
ＩＭＳ（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のエチル（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（調製例１４０、５７１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３４２ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。反応物を、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、クリーム色の固体として表題化合物（３２８ｍｇ、６６％）が得られた。
【０６１２】
調製例１４２
４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン
【０６１３】
【化１８４】
2015531394.tif 000205
塩化アンモニウム（８００ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（２．００ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２０時間にわたって還流状態で撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させた。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、８８％収率で無色のオイルとして表題化合物２．４５ｇが得られた。
1H NMR
(300MHz, CDCl3): δ ppm 1.1-1.3 (t, 6H), 3.2
(m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.8 (t, 1H), 8.6 (s, 1H).
【０６１４】
生物活性
単離ＴＲＫ酵素アッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから供給される各ＴＲＫ受容体の組み換えＨｉｓタグ付き細胞質ドメインと共にＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｃａｔ＃  ６２ＴＫ０ＰＥＪ）を使用する（下の表を参照）。この活性アッセイは、ＴＲＫ受容体を包含する様々なチロシンキナーゼについてＣｉｓｂｉｏにより認証されたＨＴＲＦキットの基質内のチロシン残基のリン酸化を測定する。
【０６１５】
アッセイの詳細：
【０６１６】
【表１６】
2015531394.tif 000206
【０６１７】
試験化合物の０．５ｍＭストック溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯ中で段階希釈する。１５０ｕＭのＷＯ２００５／１１６０３５に開示されている実施例１３５の化合物を使用する標準曲線も、各試験プレート上で調製する。高パーセンテージ効果（ｈｉｇｈ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔ）（ＨＰＥ）は、１５０ｕＭ（ＷＯ２００５／１１６０３５に開示されているような実施例１３５の化合物を使用）により規定され、０％効果（ＺＰＥ）は、１００％ＤＭＳＯにより規定される。段階希釈化合物、標準品およびＨＰＥ／ＺＰＥ０．２ｕｌを含有するＧｒｅｉｎｅｒ低容量黒色プレートを、Ｂｒａｖｏナノリットルディスペンサーを使用して作製する。
【０６１８】
１×酵素緩衝液を、ＭｉｌｌｉＱ水を使用してＣｉｓｂｉｏ  ＫｉｎＥＡＳＥ  ＴＫキットの５×Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｂｕｆｆｅｒから調製する。次いで、緩衝液に、１０ｍＭ  ＭｇＣｌおよび２ｍＭ  ＤＴＴ（共にＳｉｇｍａのもの）を追加する。ＴＲＫＢの場合、緩衝液に、Ｃｉｓｂｉｏキットの１２５ｎＭ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＳＥＢ）も追加する。
【０６１９】
酵素の２×ＦＡＣおよび１×完全酵素緩衝液中で希釈された２×ＦＡＣ  ＡＴＰを、２０分にわたって室温においてインキュベートし、酵素を前活性化する。この前活性化ステップに続いて、酵素＋ＡＴＰミックス  ５ｕｌ／ウェルを、１００％ＤＭＳＯ化合物０．２ｕｌがスポットされたアッセイプレートにＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用して添加する。これを、室温において２０分にわたって放置した後、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用して１×酵素緩衝液（１ｕＭ  ＦＡＣ）中で希釈された２ｕＭ  ＴＫ−基質−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏキットのもの）５ｕｌを添加する。反応物を、最適化されたアッセイ反応時間にわたって室温においてインキュベートする（表を参照）。反応を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して０．２５ｕＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５（０．１２５ｕＭ  ＦＡＣ）および１：２００  ＴＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを含有するＨＴＲＦ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ１０ｕｌ／ウェルを添加することにより停止させる。
【０６２０】
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ添加後、プレートを覆い、６０分にわたって室温においてインキュベートする。ＨＴＲＦシグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーを使用して読み取り、２つの異なる波長、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける発光の比として測定する。ＴＲＫキナーゼの作用を阻害するいずれの化合物も、ＴＲＫキナーゼを阻害しない化合物よりも低い蛍光比値６６５／６２０ｎＭを有するはずである。試験化合物データは、各プレートについてのＨＰＥ値およびＺＰＥ値により規定されるパーセンテージ阻害として表される。試験化合物存在下でのパーセンテージ阻害を、対数スケールで化合物濃度に対してプロットし、得られるシグモイド曲線からＩＣ５０を決定する。
【０６２１】
細胞ベースのアッセイは、拮抗薬アッセイにおけるそれらのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ技術および試薬を利用してＤｉｓｃｏｖｅＲｘの細胞系を使用して行った：
【０６２２】
【表１７】
2015531394.tif 000207
【０６２３】
アッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘの独自仕様のＥｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ（ＥＦＣ）技術に基づいている。ＴＲＫ細胞系の場合、酵素受容体（ＥＡ）タンパク質は、ＳＨ２タンパク質と融合しており、対象とするＴＲＫ受容体は、Ｐｒｏｌｉｎｋタグでタグ付けされている。
【０６２４】
ニューロトロフィンが結合すると、ＴＲＫ受容体は、リン酸化状態になり、タグ付きＳＨ２タンパク質が結合する。このことは、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬キット内の発光性Ｇａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ基質を使用して測定することができる機能的相補性およびβ−ガラクトシダーゼ活性の回復をもたらす。
【０６２５】
一般的に、低分子阻害薬は、キナーゼドメインと結合するため、細胞外部位と結合するニューロトロフィン（作動薬）と競合していない。このことは、ＩＣ５０が、親和性の良好な尺度であり、ニューロトロフィン刺激薬の濃度により影響されないことを意味する。
【０６２６】
冷凍保存されたＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞を、社内生産したバッチ、またはＤｉｓｃｏｖｅＲｘから直接買ったバルクバッチから使用する。冷凍保存された細胞を蘇生させ、４分にわたって１０００ｒｐｍで回転させて凍結培地を除去し、５ｅ５細胞／ｍｌまでＭＥＭ＋０．５％ウマ血清（共にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁する。次いで、細胞を、２０ｕｌ／ウェルにてＧｒｅｉｎｅｒ白色組織培養処理プレート中にＭｕｌｔｉｄｒｏｐを使用してプレートし、３７℃、５％  ＣＯ２、高湿度において２４時間にわたってインキュベートする。アッセイの日には、細胞プレートを、アッセイに先立って３０分にわたって室温まで冷却する。
【０６２７】
試験化合物の４ｍＭストック溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯ中で段階希釈する。１５０ｕＭの最高濃度における実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物を使用する標準曲線も、各試験プレート上で調製する。高パーセンテージ効果（ＨＰＥ）は、実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物１５０ｕＭにより規定され、０％効果（ＺＰＥ）は、１００％ＤＭＳＯにより規定される。段階希釈化合物、標準品およびＨＰＥ／ＺＰＥ  １ｕｌを含有するプレートを、Ｗｅｌｌｍａｔｅを使用してアッセイ緩衝液（ＰＢＳマイナスＣａ２＋、マイナスＭｇ２＋、０．０５％プルロニックＦ１２７を含む）中で１／６６希釈する。次いで、Ｐｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを使用し、１／６６希釈試験化合物５ｕｌを、細胞プレートに移し、以下の作動薬刺激の添加前に室温において３０分にわたってインキュベートすることにより平衡に至らせる：作動薬緩衝液（０．２５％  ＢＳＡを含むＨＢＳＳ）中で希釈された２ｎＭ（０．５７１ｎＭ  ＦＡＣ）の同族ニューロトロフィン（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１０ｕｌ／ウェル。試験化合物の最終アッセイ濃度は、８．６６μＭである、（実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物ＦＡＣは、０．３２５ｕＭである）。プレートを、さらに２時間にわたって室温において放置した後、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬（製造者の使用説明書のとおりＧａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ  １部、Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩ  ５部およびＣｅｌｌ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ  １９部を添加することにより作製された）１０ｕｌを添加する。
【０６２８】
試薬添加後、プレートを覆い、６０分にわたって室温においてインキュベートする。発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して読む。試験化合物データは、各プレートについてのＨＰＥ値およびＺＰＥ値により規定されるパーセンテージ阻害として表される。試験化合物存在下でのパーセンテージ阻害を、対数スケールで化合物濃度に対してプロットし、得られるシグモイド曲線からＩＣ５０を決定する。
【０６２９】
脳透過アッセイ
インビトロ
ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰ：ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰデータを、「Ａ  ９６−Ｗｅｌｌ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ  Ｔｏ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ＡＢＣＧ２  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｔａｂｌｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ＭＤＣＫ  ＩＩ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ」に記載されている方法に従って集めることができる
ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｓ．ａｃｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／ｆｕｌｌ／１０．１０２１／ｍｐ０５００８８ｔ
Ｙｏｎｇｌｉｎｇ  Ｘｉａｏ、Ｒａｌｐｈ  Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ａｒｔｈｕｒ  Ｓｍｉｔｈ、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｐｅｒｅｉｒａ、Ｓａｂｒｉｎａ  Ｚｈａｏ、Ｊｏｈｎ  Ｓｏｇｌｉａ、Ｄａｖｉｄ  Ｇｅｂｈａｒｄ、Ｓｏｎｉａ  ｄｅ  Ｍｏｒａｉｓ、およびＤａｖｉｄ  Ｂ．Ｄｕｉｇｎａｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、２００６、３（１）、４５〜５４ページ。
【０６３０】
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１：ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１データを、「Ａｒｅ  ＭＤＣＫ  Ｃｅｌｌｓ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  ＭＤＲ１  Ｇｅｎｅ  ａ  Ｇｏｏｄ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｍｕｃｏｓａ？」に記載されている方法に従って集めることができる
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｒｉｎｇｅｒｌｉｎｋ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｑｆｈｑｌｑｂｒ４ｆｎｐ３ｋｈｆ／ｆｕｌｌｔｅｘｔ．ｐｄｆ
Ｆｕｘｉｎｇ  Ｔａｎｇ、Ｋａｚｕｔｏｓｈｉ  Ｈｏｒｉｅ、およびＲｏｎａｌｄ  Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９巻、６号、２００２年６月。
【０６３１】
インビボ
脳透過を、「Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｂｒａｉｎ  ｆｒｅｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」．Ｒｅａｄ，Ｋ；Ｂｒａｇｇｉｏ，Ｓ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２０１０）６（３）３３７〜３４４に記載されている方法に従って測定することができる。
【０６３２】
以下は、ＰＶ３１４４  ＴｒｋＡ酵素アッセイを使用して生成したＴｒｋＡ  ＩＣ５０データである。１回より多い読取りを行った場合には、算術平均が示されている。
【０６３３】
【表１８−１】
2015531394.tif 000208
【０６３４】
【表１８−２】
2015531394.tif 000209
【０６３５】
【表１８−３】
2015531394.tif 000210
【０６３６】
本出願において引用されているすべての刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に各々組み込まれるものとする。
【０６３７】
本発明を、開示されている実施形態に関連して上に記載してきたが、当業者は、詳述されている具体的実験が、本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。様々な変更を、本発明の精神から逸脱することなく行い得ることが理解されるべきである。したがって、本発明は、下記の特許請求の範囲のみにより限定される。
【国際調査報告】
2015531394.tif 000220
2015531394.tif 000221