(57)【要約】【課題】糖尿病の治療に有用なイミダゾピリジン誘導体の提供。【解決手段】本発明は、以下の一般式Ｉのイミダゾピリジン誘導体［化１］2015522602.tif 000127及びその薬物としての使用、特に糖尿病、その合併症及び／又は関連病状の治療及び／又は予防における薬剤としてのその使用に関する。【選択図】なし
2015522602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉのイミダゾピリジン誘導体
【化１】
2015522602.tif 000126
（式中、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基、又は−ＮＲ１９基（式中、Ｒ１９は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）を表し；
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素原子；ハロゲン原子；−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；−ＯＨ基；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＣＮ基；−ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７基（式中、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）を表し；
Ｒ２は、
水素原子；
−ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＲ８基（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、アルキル基は−ＮＨ２又は−ＯＨ基で置換されていてもよい）；
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮＨＲ９基（式中、Ｒ９は、−ＯＨ基；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；アリール基；ヘテロアリール基；−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２基、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１基（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）を表す）；
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯモルホリン基；
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２基（式中、Ｒ１２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；モルホリン基；ＮＨ−アリール基であって、該アリール基が−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基で置換されていてもよいＮＨ−アリール基；又は−ＮＲ１３Ｒ１４基（式中、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）を表す）；
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基であって、該アリール基が−ＣＮ、−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基；
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール基；
アリール基、有利にはフェニルであって、該アリール基が、−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１５Ｒ１６基（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール基、有利にはフェニル；
ヘテロアリール基；
不飽和を含んでいてもよい複素環基；
１つ又は複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい３〜６員を有するラクトン基；又は、
−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基
を表し；
Ｒ３は、アリール基、有利にはフェニル基、又はヘテロアリール基を表し、ここで、該アリール基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって該アルキル基が１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで、又は−ＣＮ基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン原子、有利にはＦ；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であって、該アルキル基が、１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＯＯＨ；ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；又は−ＮＨＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい）
又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ基、又は−Ｎｍｅ基、有利には酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載のイミダゾピリジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが水素原子を表すことを特徴とする、請求項１又は２に記載のイミダゾピリジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が、
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＲ８基（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮＨＲ９基（式中、Ｒ９は、−ＯＨ基；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１基（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）を表す）；
アリール基、有利にはフェニルであって、該アリール基が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨＯＨ、又は−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール基；又は
−ＣＯＮＨアリール基であって、−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基で置換されていてもよい−ＣＯＮＨアリール基
を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のイミダゾピリジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基、有利には−ＣＨ２ＣＯＯＨを表すことを特徴とする、請求項４に記載のイミダゾピリジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ３が、アリール基、有利にはフェニルであって、該アリール基が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であって該アルキル基が１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン原子、有利にはＦ；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であって、該アルキル基が、１つ又は複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＮ；又は−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール基を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のイミダゾピリジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ３が、１つ若しくは複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン原子、有利にはＦ；アルキル基が、１つ若しくは複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換された−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；又は−ＣＮから選択される１つ若しくは複数の基で置換されたフェニル基を表すことを特徴とする、請求項６に記載のイミダゾピリジン誘導体。
【請求項８】
以下の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のイミダゾピリジン誘導体。
２−（（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）酢酸（６８）；
２−（（３−（（２−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（４２）；
２−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（３５）；
２−（（３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（２９）；
２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸（８９）；
２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ナトリウム（５１）；
２−（（３−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（３８）；
２−（（３−（（３−シアノフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（２７）；
２−（（３−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（３９）；
２−（（３−（（３−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（４０）；
２−（（３−（（３−メトキシフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（３０）；
２−（（３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（３２）；
２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（４４）；
２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸（８８）；
２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（５９）；
２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（９６）；
２−（（３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ナトリウム（４８）；
２−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ナトリウム（４５）；
２−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸ナトリウム（９２）；
２−（（３−（ｐ−トリルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ナトリウム（４７）；
２−（メチル（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）酢酸（７３）；
３−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸（９３）；
３−（３−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸（７５）；
４−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸（９０）；
エチル＝２−（（３−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（２６）；
エチル＝２−（（３−（（２−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（２５）；
エチル＝２−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（２０）；
エチル＝２−（（３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（１８）；
エチル２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（７）；
エチル＝２−（（３−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（１０）；
エチル＝２−（（３−（（３−シアノフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（１４）；
エチル２−（（３−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（１１）；
エチル＝２−（（３−（（３−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（２３）；
エチル＝２−（（３−（（３−メトキシフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（１２）；
エチル＝２−（（３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（１７）；
エチル＝２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（３）；
エチル２−（（３−（（４−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（５）；
エチル＝２−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（１）；
エチル＝２−（（３−（ｐ−トリルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（２）；
イソプロピル＝２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（５４）；
メチル＝２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（７７）；
メチル＝２−（（３−（（３−シアノフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（７９）；
メチル＝２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（７６）；
メチル＝２−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（７８）；
エチル＝２−（メチル（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）アセテート（７２）；
メチル＝３−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（８１）；
メチル＝３−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（８７）；
メチル＝３−（３−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）ベンゾエート（７４）；
メチル＝４−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（８３）；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド（５５）；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド（５７）；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（９５）；
Ｎ−エトキシ−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド（５８）；
２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ナトリウム（４６）；
エチル＝２−［メチル−［［３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル］アミノ］アセテート塩酸塩（１０１）；
エチル＝２−［［６−クロロ−３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル−メチル−アミノ］アセテート（１０２）；
エチル＝２−（メチル（（３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）アセテート（１０３）；
エチル＝２−（（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセテート塩酸塩（１０４）；
２−（（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）酢酸（１０５）；
２−（メチル（（３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）酢酸（１０６）；
２−（（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）酢酸（１０７）；
エチル＝２−［［３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］アセテート（１０８）；
エチル＝２−［［３−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］アセテート（１０９）；
エチル＝２−［［６−クロロ−３−［２−［４−（フルオロ）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］アセテート（１１０）；
エチル＝２−［［６−クロロ−３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］アセテート（１１１）；
エチル＝２−［［６−クロロ−３−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］アセテート（１１２）；
エチル＝（２Ｒ）−２−アミノ−３−［［３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］プロパノエート（１１３）；
エチル＝２−［［８−メトキシ−３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］アセテート（１１４）；
２−［［３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］酢酸（１１５）；
２−［［３−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］酢酸（１１６）；
２−［［６−クロロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］酢酸（１１７）；
２−［［６−クロロ−３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］酢酸（１１８）；
２−［［６−クロロ−３−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］酢酸（１１９）；
２−［［８−メトキシ−３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］酢酸（１２０）；
エチル＝２−［［３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルホニル］アセテート（１２１）；
エチル＝２−［［６−クロロ−３−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルホニル］アセテート（１２２）；
２−［［６−クロロ−３−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルホニル］酢酸（１２３）；
Ｎ−（３−ピリジル）−２−［［３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］アセトアミド（１２４）；
Ｎ−（３−ピリジル）−２−［［３−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メトキシ］アセトアミド（１２５）；
Ｎ−（３−ピリジル）−２−［［３−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］アセトアミド（１２６）；
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−［［３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メトキシ］ブタン酸（１２９）；
２−［［８−メトキシ−３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］エタノール（１３０）；
２−［［６−クロロ−３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］エタノール（１３１）；
Ｎ−カルバムイミドイル−２−［［３−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチルスルファニル］アセトアミド塩酸塩（１３５）
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の誘導体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
別の抗糖尿病薬、特にメトホルミンをさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１２】
糖尿病、その合併症及び／又は関連病状、有利には、２型糖尿病若しくは高血糖の治療及び／又は予防を目的とした薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタボリックシンドロームに関連する病状の治療、特に糖尿病の治療又は予防に有用なイミダゾピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、極めて異質な疾患群であり、それらは全て、共通するある数の特徴：高血糖、膵臓β細胞の機能的及び定量的な異常、組織のインスリン抵抗性並びに長期的な合併症、特に心血管系合併症を発症するリスクの増大という問題点を有する。
【０００３】
２型糖尿病は、主要な公衆衛生上の問題となっている。その有病率は、ほとんどの先進国において、また十分に経済が拡大している国においてはさらに急激に増加している。２型糖尿病は、とりわけ、腎不全、心筋梗塞、又は心血管脳卒中のせいで極度に病弱になったり、又は致死になったりすることさえあり得る重大な合併症を引き起こす疾患であるが、この有病率の高さは、今日においてこの疾患が流行している状況にあるといってもよい。
【０００４】
糖尿病に関するいくつかの統計（ＷＨＯデータ）：
・世界中で２億２０００万人超が糖尿病である。
・糖尿病は、脳卒中のリスクを３倍にする。
・糖尿病は、西側世界における失明及び腎不全の第一原因である。
・推定によれば、糖尿病により２００５年に１１０万人が死亡している。
・ＷＨＯの予測によれば、糖尿病による死亡者数は、２００５年から２０３０年の間に倍増する。
【０００５】
フランスでは、糖尿病のケアと治療が健康保険の予算に大きな負担をかけている。現在から２０３０年までの世界での糖尿病患者数についての憂慮すべき統計を考慮し、多くの製薬及びバイオテクノロジー企業は、新薬代替品を上市するために、代謝の分野、より詳細には、２型糖尿病の分野の研究開発に集中的に投資している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、２４時間を超えて正常な血糖の平衡状態を再確立することが可能な２型糖尿病の治療や、副作用のない２型糖尿病の治療は存在しない。現在の２型糖尿病の治療はいずれも、疾患の病理を完全には考慮しておらず、限られた数の欠陥を修正することのみを目的としている。ごく最近に上市された抗糖尿病薬は、血糖のコントロールにおいて、既存の治療で観察されたものと比べて大きな改善を示しておらず、望ましくない副作用を引き起こしており、そのことは新規治療の可能性の余地を残している。
【０００７】
したがって、糖尿病、又はその合併症及び／又は関連病状、有利には２型糖尿病を治療又は予防するのに有用な新規な分子に対するニーズが存在する。
【０００８】
本発明者らは、驚くべきことに、特定のイミダゾピリジン誘導体は、グルコースの肝産生に対する抑制活性及びグルコースに反応してインスリンを分泌する活性を有し、特に、それらを必要とする患者において医薬用途、特に糖尿病並びにその合併症及び／又は関連病状（肥満、高血圧症等）、有利には２型糖尿病を予防及び／又は治療するための製品として使用できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、以下の一般式Ｉのイミダゾピリジン誘導体、又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００１０】
【化１】
2015522602.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｙは、酸素若しくは硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ２基若しくは−ＮＲ１９基（式中、Ｒ１９は水素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチル（Ｍｅ）を表す）を表し、有利には、Ｙは、酸素、硫黄原子又は−ＮＲ１９基、特に酸素原子又は−ＮＲ１９基を表し、
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、互いに独立して、水素原子；ハロゲン原子、有利にはＣｌ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチルであって、該アルキル基が−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；−ＯＨ基；−ＯＭｅ基などの−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；−ＣＮ基；−ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）；又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７基（式中、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）を表し；
Ｒ２は、
・水素原子；
・−ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、特に−（ＣＨ２）２ＯＨ；
・−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＲ８基、有利には−ＣＨ２ＣＯＯＲ８（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、特にメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、若しくはイソプロピル（ｉＰｒ）を表し、アルキル基は−ＮＨ２基又は−ＯＨ基で置換されていてもよく（有利には、アルキル基は置換されていない）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＲ８基の例は、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＥｔ及び−ＣＨ２ＣＯＯｉＰｒである）；
・−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮＨＲ９基、有利には−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、−ＯＨ基；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはエチル；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＥｔ；アリール基、有利にはフェニル；ヘテロアリール基、有利にはピリジル；−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯｔ−ブチル；−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２基；又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１基、有利には−（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチルを表す）を表し；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮＨＲ９基の例は、−ＣＨ２ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＯＥｔ及び−ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２である）；
・−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯモルホリン基、有利には−ＣＨ２ＣＯモルホリン；
・−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２基（式中、Ｒ１２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−Ｏイソブチル（ＯｉＢｕ）を表す）；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはエチル又はイソプロピルであって、−（ＣＨ２）２ＯＨのように、−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；モルホリン基；ＮＨ−アリール基、有利には−ＮＨフェニルであって、アリール基が−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＣＯＯＭｅで置換されていてもよいＮＨ−アリール基；又は−ＮＲ１３Ｒ１４基（式中、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはエチルを表す）であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２基の例は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＢｕ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリン、−Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−ＨＯ２Ｃ−Ｐｈ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−ＭｅＯ２Ｃ−Ｐｈであり；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基、有利にはベンジルであって、アリール基が−ＣＮ、−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基；置換された（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基の例は、ＣＨ２−３−ＮＣ−Ｐｈであり；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール基、有利には（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオフェン、特にメチルチオフェン基；
・アリール基、有利にはフェニルであって、該アリール基が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、有利には−ＣＯＯＭｅ、−ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、有利には−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、有利には−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、若しくは−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、有利には−ＣＯＮＨ−（エチル）ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチルを表す）から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいアリール基であり、置換されていてもよいアリール基の例は、−Ｐｈ；−２−ＭｅＯ２Ｃ−Ｐｈ、−２−ＨＯ２Ｃ−Ｐｈ、−３−ＭｅＯ２Ｃ−Ｐｈ、−３−ＨＯ２Ｃ−Ｐｈ、−４−ＭｅＯ２Ｃ−Ｐｈ、−４−ＨＯ２Ｃ−Ｐｈ；−２−ＨＯ２ＨＣ−Ｐｈ、−３−ＭｅＳＯ２ＨＮ−Ｐｈ、−３−ＮＣ−Ｐｈ、−２−ＨＯＮＨＯＣ−Ｐｈ及び−２−Ｍｅ２Ｎ（ＣＨ２）２ＨＮＯＣ−Ｐｈであり；
・ヘテロアリール基、有利にはピリジル；
・複素環基、有利にはテトラヒドロフランであって、特に１つ又は２つのヘテロ原子、有利にはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を含み、必要であれば不飽和を含んでいてもよい、チアゾリンなどの複素環基；
・３〜６員のラクトン基、特にテトラヒドロフラノンであって、１つ若しくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基、特に２つのメチル基など２つの基で置換されていてもよいラクトン基；
・又は−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＳＯ２（イソプロピル）
を表し；
Ｒ３は、アリール基、有利にはフェニル、又はヘテロアリール基、有利にはピリジル若しくはチエニルを表し、該アリール基が、以下に示す１つ又は複数の基で置換されていてもよい：−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、有利にはメチルであって、該アルキル基が、例えば−ＣＦ３のように１つ若しくは複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよく、又は例えば−ＣＨ２ＣＮのように、−ＣＮ基によって置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン原子、有利にはＦ；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、有利には−ＯＭｅであって、例えば、−ＯＣＦ３若しくは−ＯＣＨ２Ｆのように、該アルキル基が、１つ若しくは複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＯＯＨ；−ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチルを表す）；又は−ＮＨＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、有利には−ＮＨＣＯＭｅ；置換されていてもよいアリール基の例は、−Ｐｈ、−２−Ｆ３Ｃ−Ｐｈ、−３−Ｆ３Ｃ−Ｐｈ、−４−Ｆ３Ｃ−Ｐｈ、−２−Ｆ−Ｐｈ、−３−Ｆ−Ｐｈ、−４−Ｆ−Ｐｈ、−３，４−（Ｆ）２−Ｐｈ、−３−Ｆ−４−Ｆ３ＣＯ−Ｐｈ、−３−Ｆ３ＣＯ−Ｐｈ、−４−Ｆ３ＣＯ−Ｐｈ、−３−Ｆ２ＨＣＯ−Ｐｈ、−３−ＮＣ−Ｐｈ、−３−ＨＯ−Ｐｈ、−２−ＭｅＯ−Ｐｈ、−３−ＭｅＯ−Ｐｈ、−４−ＭｅＯ−Ｐｈ、−３，４−（ＭｅＯ）２−Ｐｈ、−４−Ｍｅ−Ｐｈ、−４−Ｍｅ２Ｎ−Ｐｈ、−４−Ｏ２Ｎ−Ｐｈ、−３−ＨＯ２Ｃ−Ｐｈ、−３−ＭｅＣＯＨＮ−Ｐｈ、及び−４−ＮＣＨ２Ｃ−Ｐｈである。
【００１２】
本発明の特定の実施形態において、Ｙは、酸素原子又は−ＮＨ若しくは−ＮＭｅ基、有利には酸素原子を表す。
【００１３】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、特にＣｌ、又はＯＭｅなどの−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、特に水素原子又はハロゲン原子を表す。有利には、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち３つは水素原子を表し、それらの４つ目は水素原子、ハロゲン原子、特にＣｌ、又はＯＭｅなどの−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には水素原子又はハロゲン原子を表す。より有利には、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素原子を表す。
【００１４】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、Ｒ２は、
・−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＲ８基、有利には−ＣＨ２ＣＯＯＲ８（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、特にメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、又はイソプロピル（ｉＰｒ）を表し、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＲ８基の例は、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、及びＣＨ２ＣＯＯｉＰｒである）；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮＨＲ９基、有利には−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、−ＯＨ基；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＯＥｔ、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１基（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチルを表す）を表し、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮＨＲ９基の例は、−ＣＨ２ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＯＥｔ、及び−ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２である）；
・アリール基、有利にはフェニルであって、該アリール基が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、有利には−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＯＨ又は−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、有利には−ＣＯＮＨ−（エチル）ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、有利にはメチルを表す）から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいアリール基であって、置換されていてもよいアリール基の例は、−Ｐｈ；２−ＭｅＯ２Ｃ−Ｐｈ、−２−ＨＯ２Ｃ−Ｐｈ、−３−ＭｅＯ２Ｃ−Ｐｈ、−３−ＨＯ２Ｃ−Ｐｈ、−４−ＭｅＯ２Ｃ−Ｐｈ、−４−ＨＯ２Ｃ−Ｐｈ；−２−ＨＯＮＨＯＣ−Ｐｈ及び−２−Ｍｅ２Ｎ（ＣＨ２）２ＨＮＯＣ−Ｐｈである；又は
・−ＣＯＮＨアリール基、有利には−ＣＯＮＨフェニルであって、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＣＯＯＭｅで置換されていてもよい−ＣＯＮＨアリール基
を表す。
【００１５】
有利には、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＲ８基（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、特にメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、又はイソプロピル（ｉＰｒ）を表す）、又はアリール基、有利にはフェニルであって、特に−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、有利には−ＣＯＯＭｅから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよいアリール基を表す。より有利には、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基、有利には−ＣＨ２ＣＯＯＨを表す。
【００１６】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は、アリール基、有利にはフェニルであって、以下に示す１つ又は複数の基で置換されていてもよいアリール基：−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、有利にはメチルであって、例えば−ＣＦ３のように、該アルキル基が、１つ若しくは複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン原子、有利にはＦ；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、有利には−ＯＭｅであって、例えば、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２Ｆのように該アルキル基が、１つ若しくは複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＮ；又は−ＮＯ２；置換されていてもよいアリール基の例は、−Ｐｈ、−２−Ｆ３Ｃ−Ｐｈ、−３−Ｆ３Ｃ−Ｐｈ、−４−Ｆ３Ｃ−Ｐｈ、−２−Ｆ−Ｐｈ、−３−Ｆ−Ｐｈ、−４−Ｆ−Ｐｈ、−３，４−（Ｆ）２−Ｐｈ、−３−Ｆ−４−Ｆ３ＣＯ−Ｐｈ、−３−Ｆ３ＣＯ−Ｐｈ、−４−Ｆ３ＣＯ−Ｐｈ、−３−Ｆ２ＨＣＯ−Ｐｈ、−３−ＮＣ−Ｐｈ、−２−ＭｅＯ−Ｐｈ、−３−ＭｅＯ−Ｐｈ、−４−ＭｅＯ−Ｐｈ、−３，４−（ＭｅＯ）２−Ｐｈ、−４−Ｍｅ−Ｐｈ及び−４−Ｏ２Ｎ−Ｐｈである。
【００１７】
有利には、Ｒ３は、フェニル基であって、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、有利にはメチルであって、例えば−ＣＦ３のように１つ若しくは複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン原子、有利にはＦ；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、有利には−ＯＭｅであって、例えば−ＯＣＦ３ように、該アルキル基が、１つ若しくは複数のハロゲン原子、有利にはＦで置換された−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、；又は−ＣＮから選択される１つ若しくは複数の基で置換されたフェニル基を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の範囲内において、「アリール基」とは、５〜８個の炭素原子を有する芳香族環又は５〜１４個の炭素原子を有するいくつかの縮合芳香族環を意味する。特に、アリール基は、単環式又は二環式基、好ましくはフェニル又はナフチルであってもよい。有利には、アリール基はフェニル基（Ｐｈ）である。
【００１９】
本発明の範囲内において、「ヘテロアリール基」とは、１つ又は複数のヘテロ原子、例えば、硫黄、窒素又は酸素原子などを含有する３〜９個の原子を有する任意の芳香族炭化水素基を意味する。本発明によるヘテロアリールは、１つ又は複数の縮合環と形成されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、フリル基、イソオキサジル（ｉｓｏｘａｚｙｌ）基、ピリジル基、チアゾリル基、ピリミジル基、ベンズイミダゾール基、ベンゾオキサゾール基、チエニル基、チオフェニル基、ベンゾチアゾール基がある。有利には、ヘテロアリール基は、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、チオフェニル基、及びチエニル基から選択され、有利には、これはピリジル基、チオフェニル基、及びチエニル基である。
【００２０】
本発明の範囲内において、「複素環基」とは、１つ又は複数のヘテロ原子、例えば、硫黄原子、窒素原子、又は酸素原子などを含有する３〜９個の原子を有する任意の飽和環状炭化水素基を意味する。本発明による複素環基は、１つ若しくは複数の縮合環で形成されてもよい。複素環基の例としては、テトラヒドロフラン基、ピロリジル基、ピペリジル基、チオラン基、オキシラン基、オキサン基、チアン基、チアゾリジン基、モルホリン基がある。有利には、複素環基は、テトラヒドロフラン基、チアゾリジン基、及びモルホリン基から選択される。
【００２１】
本発明の範囲内において、「ハロゲン原子」とは、有利には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＦ、特に、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ、特に、Ｃｌ又はＦから選択される任意のハロゲン原子を意味する。
【００２２】
本発明の範囲内において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝状の任意のアルキル基、特に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基を意味する。有利には、これは、メチル基、エチル基、イソブチル基、又はイソプロピル基、特に、メチル基又はエチル基、より詳細にはメチル基である。
【００２３】
本発明の範囲内において、「（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基」とは、上記で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して結合した、上記で定義した任意のアリール基を意味する。特に、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール基の例は、ベンジル基である。
【００２４】
本発明の範囲内において、「（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール基」とは、上記で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基を介して結合した、上記で定義した任意のヘテロアリール基を意味する。特に、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール基の例は、メチルチオフェン基である。
【００２５】
本発明の範囲内において、「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、無毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないということはなく、獣医学的使用並びにヒトの薬剤学において許容される、医薬組成物の調製において有用であるものを意味する。
【００２６】
本発明の範囲内において、「化合物の薬学的に許容される塩」とは、本明細書で定義したように、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、
（１）酸付加塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸と形成される；若しくは、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩；又は
（２）塩であって、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンによって置換されるか、又は有機若しくは無機塩基に配位するとき形成される塩を含む。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００２７】
本発明の範囲内において、「化合物の溶媒和物」とは、不活性溶媒分子を本発明による化合物上に添加することによって得られる任意の化合物であり、それらの互いの吸引力のために形成される溶媒和物を意味する。溶媒和物は、例えば、化合物のアルコラートである。水和物は、使用される不活性溶媒が水である溶媒和物である。その水和物は、一、二、又は三水和物であってもよい。
【００２８】
本発明の範囲内において、「互変異性体」とは、互変異性と呼ばれる可逆的な化学反応によって相互変換可能である本発明による化合物を構成する任意の異性体を意味する。ほとんどの場合、反応は、二重結合の局在性の変化に伴う水素原子の移動によって生じる。互変異性化可能な化合物の溶液においては、２つの互変異性体間の平衡が生成される。その後、互変異性体間の比は、溶媒、温度及びｐＨに依存する。したがって、互変異性化は、ほとんどの場合が水素原子及びπ結合（二重又は三重結合）の同時置換による、官能基の別の官能基への変換である。一般的な互変異性体は、例えば、アルデヒド／ケトン−アルコール、又はより詳細にはエノールの対；アミド−イミド酸；ラクタム−ラクチム；イミン−エナミン；エナミン−エナミン対である。特に、互変異性化は、プロトンの移動がオープン構造から１つの環への変換に伴って起こるときに生じる環鎖互変異性化を含んでいてもよい。
【００２９】
本発明の特に興味深い実施形態では、イミダゾピリジン誘導体は、後述する表１に示されている式１〜１３８の化合物から選択される。
【００３０】
さらにより興味深い別の実施形態では、イミダゾピリジン誘導体は、以下の表１で示されている番号が１〜３、５、７、１０〜１２、１４、１７、１８、２０、２３、２５〜２７、２９、３０、３２、３５、３８〜４０、４２、４４、４５、４６、４７、４８、５１、５４、５５、５７〜５９、６８、７２〜７９、８１、８３、８７〜９０、９２、９３、９５、９６、１０１〜１２６、１２９〜１３１及び１３５である８４個の化合物から選択される。
【００３１】
さらにより有利には、これらは以下の表１で示されている化合物３、７、１４、２５、２６、２９、４４、５１、５４、５８、５９、７２、７６〜７９、８１、８７〜９０、９２、９３、１０１、１０２、１０４、１１０〜１１２、１１４〜１２０及び１３５である。
【００３２】
本発明はさらに、本発明によるイミダゾピリジン誘導体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
これらの組成物は、ヒトを含む哺乳動物への投与のために製剤化してもよい。投与量は、治療法や関連疾患に応じて変化する。これらの医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（頬及び舌下の経路を含む）、経直腸、経鼻、局所（経皮を含む）、経膣、眼内、又は非経口（皮下、筋肉内、又は静脈内を含む）の経路による投与に適合される。有利には、医薬組成物は経口投与のために適合される。これらの製剤は、活性成分と適切な薬学的に許容される賦形剤を組み合わせることにより、当業者に公知のあらゆる方法を用いて調製することができる。
【００３４】
経口投与に適切な単位剤形としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤及び水性若しくは非水性液体中の経口液剤若しくは懸濁液剤、食用若しくは食品のフォーム剤、又は油中水若しくは水中油液体乳剤などが挙げられる。固体組成物が錠剤として調製される場合、主な活性成分は有利には粉末として、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴムなどの適切な医薬賦形剤と混合される。錠剤をショ糖若しくは他の適切な材料でコーティングすることが可能であり、又はさらに、錠剤は、持効性若しくは遅延活性を有し、錠剤が所定量の活性成分を連続的に放出するように処理されてもよい。
【００３５】
ゼラチンカプセル製剤は、活性成分を有利には粉末として希釈剤と混合し、得られた混合物を軟又は硬ゼラチンカプセル剤、特にゼラチンカプセル剤中に注ぐことにより得られる。滑沢剤、例えば、固形状のタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコールなどは、ゼラチンカプセル剤に入れる前に組成物に添加されてもよい。崩壊剤又は可溶化剤、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどもまた、ゼラチンカプセル剤を服用した後の薬剤の有効性を改善するために添加されてもよい。
【００３６】
さらに、必要に応じて、混合物に結合剤、滑沢剤及び適切な崩壊剤、並びに着色剤を添加することが可能である。適切な結合剤としては、例えば、デンプン、ゼラチン、例えばグルコース又はβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシから作られた甘味剤、例えばアカシア若しくはアルギン酸ナトリウムなどの合成又は天然ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形に用いられ得る滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化又は乾燥圧縮し、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、混合物を圧縮して錠剤を得ることにより製剤化される。粉末混合物は、希釈剤又は基剤、及び必要に応じて、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン若しくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、第四級塩などの吸収促進剤、及び／又は例えば、ベントナイト、カオリン、若しくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤が適切に添加された活性成分を混合することによって調製される。
【００３７】
粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液若しくはセルロース溶液などの結合剤又はポリマー材料で湿らせ、ふるいを通して押圧することにより顆粒化することができる。顆粒は、錠剤の製造を可能にする金型にくっつくのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することにより潤滑することができる。次いで、潤滑混合物を押圧することにより錠剤を得る。シェラック層若しくは糖層の、又はポリマー材料からなる、不透明又は透明な保護層は、必要であれば存在していてもよい。他の錠剤と区別するために、着色剤がこれらのコーティングに添加されてもよい。
【００３８】
シロップ剤又はエリキシル剤としての製剤は、甘味剤、防腐剤、並びに呈味付与剤（ａｇｅｎｔ  ｇｉｖｉｎｇ  ｔａｓｔｅ）及び適切な着色剤と一緒に活性成分を含有していてもよい。一般に、シロップ製剤は、化合物を適切な呈味付与剤とともに水溶液に溶解することによって得られるが、エリキシル剤は非毒性アルコール担体を用いて調製される。
【００３９】
水分散性粉末又は顆粒は、分散化剤若しくは湿潤剤、又は例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの懸濁化剤、並びに味補正剤（ｔａｓｔｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）若しくは甘味剤と混合した活性成分を含有していてもよい。
【００４０】
経直腸投与については、直腸温度で融解する結合剤、例えば、カカオバター又はポリエチレングリコールを用いて調製される坐剤を用いる。
【００４１】
非経口、鼻腔内又は眼内投与については、分散剤及び／又は薬理学的に適合する湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張生理食塩水溶液、又は無菌で注射可能な溶液が用いられる。
【００４２】
活性成分はまた、必要に応じて１種又は複数の添加剤担体を用いて、マイクロカプセル剤の形態で製剤化されてもよい。
【００４３】
局所経路による投与に適した医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤、懸濁液剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、又は油剤として製剤化されてもよい。
【００４４】
担体賦形剤が固体状態である経鼻経路による投与に適した医薬組成物は、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粉末を含み、鼻の近くに配置されたその粉末を含有する容器から吸引することによって投与される。
【００４５】
経膣経路による投与に適した医薬製剤は、むしろ、緩衝剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤として投与され得る。
【００４６】
有利な実施形態において、本発明による医薬組成物は、有利には相補的又は相乗的な効果を有する別の活性剤をさらに含む。
【００４７】
特に、この活性剤は別の抗糖尿病薬、有利には、インスリン、スルホニル尿素、グリニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ−１Ｒアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤、ＳＧＬＴ−２抑制剤から選択され、有利には、インスリン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、メトホルミン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、エクセナチド、リラグルチド、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ダパグリフロジンから選択される。より詳細には、上記活性剤はメトホルミンである。この第２の活性剤は、本発明のイミダゾピリジン誘導体として同じ医薬組成物で投与されてもよい。また、別々に、すなわち、同時に又は経時的に投与されてもよい。有利には、この第２の活性剤は経口投与される。
【００４８】
本発明はさらに、薬剤として使用するための本発明によるイミダゾピリジン誘導体に関する。
【００４９】
本発明はさらに、薬剤を調製するための本発明によるイミダゾピリジン誘導体の使用に関する。
【００５０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は抗高血糖活性を有する。それらは高血糖、より詳細には２型糖尿病の高血糖を減少させることができる。特に、本発明の化合物は抗高血糖活性を有し、したがって、糖尿病、その合併症及び／又はその関連病状、例えば、メタボリックシンドロームに関連する病状など、有利には、２型糖尿病若しくは高血糖の治療及び／又は予防に有用である。これらの薬剤は、高齢者において特に有効である。「高齢者」とは、６５歳以上の人、男性又は女性を意味する。
【００５１】
本発明の範囲内において使用される「インスリン抵抗性」という用語は、通常量のインスリンが生理学的又は正常な分子反応を生成することができない状態を指す。
【００５２】
したがって、本発明は、糖尿病、その合併症及び／又は関連病状、有利には、２型糖尿病及び高血糖の治療及び／又は予防を対象とした薬剤として使用するための本発明によるイミダゾピリジン誘導体に関する。
【００５３】
本発明者らは、本発明による誘導体は、ＩＮＳ１細胞によるインスリン分泌を刺激し、単離されたラット肝細胞における肝グルコース産生を抑制することを可能にすることを発見した。
【００５４】
有利には、糖尿病は、初期の糖尿病、後期（ｂｅｌａｔｅｄ）糖尿病、小児糖尿病、高齢者及び妊婦の糖尿病から選択され、特に高齢者の糖尿病である。有利には、糖尿病の欠陥並びに合併症及び／又は糖尿病に関連する病状は、高血糖、膵内分泌細胞の機能的及び定量的な異常、インスリン抵抗性、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、炎症、肥満、高血圧、心血管、微小血管、神経系の問題並びに創傷治癒の問題から選択される。有利には、これは高血糖、膵内分泌細胞の機能的及び定量的な異常、インスリン抵抗性及び炎症である。
【００５５】
有利には、治療される患者は糖尿病に関連する危険因子（リスクファクター）、すなわち、糖尿病の発症に直接又は間接的に関連する疾病率を有する。特に、危険因子としては、家族歴、妊娠糖尿病、過剰体重、肥満、運動不足、高血圧、高レベルのトリグリセリド、炎症及び高脂血症などが含まれる。
【００５６】
本発明はさらに、糖尿病、その合併症及び／又は関連病状、特に、２型糖尿病及び高血糖の治療及び／又は予防を対象とした薬剤を製造するための本発明によるイミダゾピリジン誘導体の使用に関する。
【００５７】
最後に、それは、有効量の本発明によるイミダゾピリジン誘導体をそれらを必要とする患者に投与することを含む、糖尿病、その合併症及び／又は関連病状、有利には、２型糖尿病及び高血糖の治療、及び／又は予防的及び／又は防止的な処置方法、及び／又は発症を遅延させるための処置に関する。
【００５８】
有効量は、治療される病状の性質及び重症度、投与経路、並びに患者の体重及び年齢に応じて適合させる。一般に、単位用量は、１回若しくは複数の服用で、１日当たり０．５ｍｇから２，０００ｍｇの間、有利には、１から１，０００ｍｇの間で変化する。
【００５９】
本発明によるイミダゾピリジン誘導体は、当業者に周知の方法及び部分的に以下に記載する方法によって製造される。
【００６０】
本発明は、本説明及び非限定的な指標として示した以下の実施例を読むことによってさらに理解されるであろう。
【００６１】
合成及び一般的なスキームの説明
一般式（Ｉ）の化合物は、当業者にそれ自体公知の、及び／又は当業者にとって実現可能な任意の方法、特に、ＬａｒｏｃｋによってＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂ．、１９８９年に記載されている方法を適用する若しくは適合させる、又は以下の手順に記載されている方法を適用する若しくは適合させることによって調製することができる。
【００６２】
一般式（Ｉ）の分子の合成は、文献［１］〜［８］に記載されているものに近く、時折同一であり、この参考文献リストなしで網羅的であるとみなすことができる。
【００６３】
スキーム１〜４の異なる基Ｒ１〜Ｒ３及びＹは上記で定義されているものと同じである。「ＧＰ」は保護基を意味し、「Ｈａｌ」はハロゲン原子を指す。
【００６４】
スキーム１：式Ｉの誘導体は、２−アミノピリジンから出発する既知の方法に従って調製することができる。２−アミノピリジンはワンステップで１，３−ジクロロプロパン−２−オンと反応して複素環１．２を形成する。１．２型の誘導体の塩素は、塩基性媒体中で行われる、アルコラート、フェネート、及び第二級アミンとの様々なＯ−、Ｓ−又はＮ−アルキル化反応に関与するのに特に適している。鎖が導入された後、選択的ハロゲン化（好ましくはヨウ化反応）反応を行うと１．４型の誘導体が得られ、さらにこの１．４型の誘導体をＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型反応に供することにより１．５型の誘導体が得られる。
【００６５】
【化２】
2015522602.tif 000004
【００６６】
スキーム２：Ｙ＝ＮＨという特定の場合においては、式Ｉの誘導体を合成するために別のアプローチを用いることが有利である。
【００６７】
【化３】
2015522602.tif 000005
【００６８】
塩素化物質１．２から出発して、ガブリエル法によるアミン合成が行われる。フタルイミド誘導体２．１はハロゲン化（好ましくはヨウ化）され、その後Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型反応に供することにより、２．３型の誘導体を得る。第一級アミンが塩基性条件下で放出される。次いで、２．４型の誘導体を、有利には還元アミノ化反応、アシル化反応させ、又はさらにイソシアネートの存在下に置くことにより、２．５型の第二級アミン、アミド、カルバメート、又はさらに尿素を得ることができる。
【００６９】
スキーム３：Ｙ＝Ｏの場合に式Ｉの誘導体を合成するための代替方法を評価した。この方法では、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノール２．１（適切な保護基（例えばトリイソプロピルシリル基）により保護されていてもよい）から出発し、ハロゲン化（好ましくはヨウ化反応）反応、続いてＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型反応を行う。適切な条件（トリイソプロピルシリル基による保護の場合であればフッ化テトラブチルアンモニウム）を適用することにより保護基が切断された後、次に第一級アルコールが塩基で脱プロトン化され、さらにアルキル化反応又はアシル化反応に供することで、３．６型の誘導体を得る。
【００７０】
【化４】
2015522602.tif 000006
【００７１】
スキーム４：Ｙ＝Ｏの場合の式Ｉの誘導体合成を代替する第２の方法を評価した。このアプローチは、最初に異なる戦略を用いて複素環を構成し、２−アミノピリジンをエチルブロモピルベートの存在下に置くことによりエステル誘導体４．１を形成し、その後ハロゲン化反応（好ましくはヨウ化反応）、続いてＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型反応に供する。エステル官能基は、標準的な方法（水素化アルミニウムとの反応）によってアルコールに還元することにより３．５型の誘導体とし、さらにこの誘導体をアルキル化又はアシル化反応させる。
【００７２】
【化５】
2015522602.tif 000007
【実施例】
【００７３】
機器及び方法
プロトン（１Ｈ）の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの取得は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００装置（３００．１６ＭＨｚ）で行われる。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で測定される。スペクトルは、使用される重水素化溶媒の化学シフトに基づき較正する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表され、多重度は、次のように、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、二重線の三重線（ｔｄ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）で表される。質量スペクトル（ＭＳ）は、分光計Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＭＳＤ、Ｇ１９４６Ａ型で得られ、試料は、「大気圧化学イオン化」（ＡＰＣＩ）供給源によってイオン化される。
【００７４】
略語
ＡＩＢＮ      アゾイソブチロニトリル
ｄｂａ        ジベンジリデンアセトン
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ＥＤＣ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ        水素化アルミニウムリチウム
ＲＥＤ−Ａｌ  ナトリウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネート
ＴＩＰＳ      トリイソプロピルシリル
ＣＤＣｌ３    重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ      重水素化ジメチルスルホキシド
ＰｙＢＯＰ    （ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＤＭＰＵ      １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｍｍｏｌ      ミリモル
μＭ          マイクロモル
ｍｌ          ミリリットル
ｇ            グラム
Ｍ            モル／リットル
Ｎ            規定度
ｎｍ          ナノメートル
ｍｉｎ        分
ｈ            時間
ｄ            日
ｒ．ｔ．      室温
ＵＶ          紫外線
ｃｔｒｌ      対照
ＨＧＰ        肝グルコース産生
【００７５】
上記の例のリストは、本発明の説明を例示するために使用されるものであって、その適用分野を限定するものではない。
【００７６】
【表１】
2015522602.tif 000008
2015522602.tif 000009
2015522602.tif 000010
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2015522602.tif 000028
【００７７】
実施例１：誘導体番号１：エチル＝２−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテートの調製
工程１：２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【００７８】
【化６】
2015522602.tif 000029
【００７９】
１，３−ジクロロアセトン７．０９ｇ（５４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ１３ｍｌに溶解させ、この溶液に２−アミノピリジン５ｇ（５２．１ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離し、ジイソプロピルエーテル３０ｍｌで洗浄した。この黄色の固体を無水エタノール１２５ｍｌに懸濁させ、混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、次いで得られた残留物を水及び氷からなる混合物１５０ｍｌに取り込んだ。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって水相のｐＨをｐＨ８〜９まで塩基性にした。水相をジクロロメタン３×１００ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液２００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、５０％〜４０％のヘプタン、ｖ／ｖ）。２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン４．７７ｇ（収率＝５５％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）
【００８０】
工程２：２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）酢酸の調製
【００８１】
【化７】
2015522602.tif 000030
【００８２】
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン４．２４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いでヨウ化ナトリウム４．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。別のフラスコで、２−ヒドロキシ酢酸エチル９．８４ｍｌ（１０１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム４．０７２ｇ（１０１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで新たに調製した２−（ヨードメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのテトラヒドロフラン中溶液を１５分以内に滴下した。混合物を室温で２４時間撹拌し、その後シリカ（溶離液：テトラヒドロフラン１００％）で濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール勾配、１００％〜７０％のジクロロメタン、ｖ／ｖ、次いでカートリッジを１００％メタノールで洗浄した）。２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）酢酸３．６２ｇ（収率＝６９％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９８％．
【００８３】
工程３：エチル＝２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）アセテートの調製
【００８４】
【化８】
2015522602.tif 000031
【００８５】
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）酢酸３．６２ｇ（１５．５８ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、硫酸０．０９４ｍｌ（１．７５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で５日間撹拌した。反応媒体を真空濃縮し、シリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した（溶離液：酢酸エチル１００％、次いでジクロロメタン／メタノール、９／１、ｖ／ｖ）。反応媒体を水２×１０ｍｌで洗浄し、次いで酢酸エチル２×３０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。イソプロピル＝２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート０．１６２ｍｇ（収率＝９１％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８６】
工程４：エチル＝２−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテートの調製
【００８７】
【化９】
2015522602.tif 000032
【００８８】
エチル＝２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）アセテート０．４５ｇ（１．９２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、この溶液にＮ−ヨードスクシンイミド０．４７５ｇ（２．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、得られた濾液を真空濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル１０ｍｌを用いて研和し、沈殿物を濾過によって単離した。エチル＝２−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート０．４６５ｇ（収率＝６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝７５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）
【００８９】
工程５：エチル＝２−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（誘導体番号１）の調製
【００９０】
【化１０】
2015522602.tif 000033
【００９１】
アルゴン流下に置いたフラスコ中で、エチル＝２−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート０．１ｇ（０．２７８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド０．３ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液に、ヨウ化銅０．００５ｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン０．０３７ｍｌ（０．３３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．３ｍｌ（２．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒体をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０２５ｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後セライトで濾過した。セライトを酢酸エチル２０ｍｌで洗浄し、次いで濾液を水２×５０ｍｌで洗浄した。分離後、水相を酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖ）。エチル＝２−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート０．０３８ｇ（収率＝４１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９２】
誘導体番号２〜２６、９８及び９９を同じ手順に従ってエチル＝２−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテートから得た。
【００９３】
【表２】
2015522602.tif 000034
2015522602.tif 000035
2015522602.tif 000036
2015522602.tif 000037
2015522602.tif 000038
2015522602.tif 000039
2015522602.tif 000040
【００９４】
実施例２：誘導体番号２７：２−（（３−（（３−シアノフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸の調製
【００９５】
【化１１】
2015522602.tif 000041
【００９６】
エチル＝２−（（３−（（３−シアノフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート０．０５ｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）をエタノール／テトラヒドロフラン（１／１、ｖ／ｖ）混合物４ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液０．１６７ｍｌ（０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水２０ｍｌ、次いで酢酸０．０１６ｍｌ（０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。水相を酢酸エチル３×２０ｍｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。２−（（３−（（３−シアノフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸０．０４２ｇ（収率＝９１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．７０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ）．
【００９７】
誘導体番号２８〜４４を同じ手順に従って調製した。
【００９８】
【表３】
2015522602.tif 000042
2015522602.tif 000043
2015522602.tif 000044
2015522602.tif 000045
【００９９】
実施例３：誘導体番号４５：２−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ナトリウムの調製
【０１００】
【化１２】
2015522602.tif 000046
【０１０１】
エチル＝２−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート０．０６１ｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）をメタノール及びテトラヒドロフランからなる混合物（１／１、ｖ／ｖ）３ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液０．１７３ｍｌ（０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した後、真空濃縮した。粗残留物をジイソプロピルエーテル３ｍｌ中で研和し、得られた固体を濾過によって単離し、真空ベルジャー下で乾燥させ、２−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ナトリウム０．０２７ｇ（収率＝４５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）
【０１０２】
誘導体番号４６〜５３を同じ手順に従って調製した。
【０１０３】
【表４】
2015522602.tif 000047
2015522602.tif 000048
【０１０４】
実施例４：誘導体番号５４：イソプロピル＝２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテートの調製
【０１０５】
【化１３】
2015522602.tif 000049
【０１０６】
２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸０．１５５ｇ（０．４７８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、硫酸１滴を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応媒体を水２×１０ｍｌで洗浄し、次いで酢酸エチル２×３０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。イソプロピル＝２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メトキシ）アセテート０．１６２ｍｇ（収率＝９１％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１０７】
実施例５：誘導体番号５５：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミドの調製
【０１０８】
【化１４】
2015522602.tif 000050
【０１０９】
エチル＝２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート０．１５ｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）をピリジン２ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．４０９ｍｌ（３．７３ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム０．２４９ｍｇ（１．８６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで処理した。水相を酢酸エチル３×３０ｍｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド０．０５６ｇ（収率＝３４％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９６％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝２６．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）．
【０１１０】
実施例６：誘導体番号５６：２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−１−モルホリノ−エタノンの調製
工程１：２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセチルクロリドの調製
【０１１１】
【化１５】
2015522602.tif 000051
【０１１２】
２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸１．５ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら懸濁し、混合物を０℃の浴に入れ、次いで、オキサリルクロリド１．２１５ｍｌ（１３．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、最後に、ジメチルホルムアミドを数滴添加した。冷浴を除去し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応媒体を真空濃縮し、すぐに次の工程で使用した。
【０１１３】
工程２：２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−１−モルホリノエタノン（誘導体番号５６）の調製
【０１１４】
【化１６】
2015522602.tif 000052
【０１１５】
モルホリン０．８０６ｍｌ（９．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセチルクロリドのジクロロメタン４ｍｌ中溶液を添加し、次いで混合物を室温で１時間添加した後、水１０ｍｌで処理した。水相をジクロロメタン２×５ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液５ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：酢酸エチル１００％）。２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−１−モルホリノエタノン０．２１１ｇ（収率＝５８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ）．
【０１１６】
誘導体番号５７〜５９を同じ手順に従って２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセチルクロリドから得た。
【０１１７】
【表５】
2015522602.tif 000053
【０１１８】
実施例７：誘導体番号６０：２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−１−モルホリノエタノンの調製
工程１：２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【０１１９】
【化１７】
2015522602.tif 000054
【０１２０】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノール１ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いでトリイソプロピルシリルクロリド２．１４５ｍｌ（９．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、水１００ｍｌで処理した。水相をジクロロメタン３×５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン１００％、次いで酢酸エチル１００％）。２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．８５ｇ（収率＝９２％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．５７−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，１８Ｈ）．
【０１２１】
工程２：３−ヨード−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【０１２２】
【化１８】
2015522602.tif 000055
【０１２３】
２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．８５ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、この溶液にＮ−ヨードスクシンイミド１．４０９ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水１００ｍｌで処理した。水相をジクロロメタン３×５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。３−ヨード−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．２９ｇ（収率＝８３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｔ，Ｊ＝６．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），１．２７−０．９０（ｍ，２１Ｈ）．
【０１２４】
工程３：３−（フェニルエチニル）−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【０１２５】
【化１９】
2015522602.tif 000056
【０１２６】
アルゴン流下に置いたフラスコ中で、３−ヨード−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．２９ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１１ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液に、ヨウ化銅０．１０３ｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン０．７１５ｍｌ（６．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１１．１２ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒体をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．４８７ｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、セライトで濾過した。セライトを酢酸エチル２００ｍｌで洗浄した。濾液を水２×１００ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、９０％〜８０％のヘプタン、ｖ／ｖ）。３−（フェニルエチニル）−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．５６ｇ（収率＝７２％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１２７】
工程４：（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（誘導体番号６０）の調製
【０１２８】
【化２０】
2015522602.tif 000057
【０１２９】
２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．５６ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液４．２４ｍｌ（４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した（溶離液：酢酸エチル１００％）。（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール０．８３ｇ（収率＝８６％）を橙色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．５９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３０】
誘導体番号１００を同じ手順に従って得た。
【０１３１】
【表６】
2015522602.tif 000058
【０１３２】
実施例８：誘導体番号６１：イソブチル＝（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）カーボネートの調製
【０１３３】
【化２１】
2015522602.tif 000059
【０１３４】
（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール０．１ｇ（０．４０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。トリエチルアミン０．０８４ｍｌ（０．６０４ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメート０．０５９ｍｌ（０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、真空濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル１０ｍｌに取り込み、固体を濾過によって単離した。固体を分取ＨＰＬＣによって精製し、イソブチル＝（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）カーボネート０．０８４ｇ（収率＝５９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１３５】
実施例９：誘導体番号６２：（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルモルホリン−４−カルボキシレートの調製
【０１３６】
【化２２】
2015522602.tif 000060
【０１３７】
（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール０．１１７ｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。炭酸セシウム０．２２８ｇ（０．７ｍｍｏｌ）及びモルホリン−４−カルボニルクロリド０．６１ｍｌ（０．５１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のモルホリン−４−カルボニルクロリド１．２２ｍｌ（１．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで処理した。水相を酢酸エチル３×１０ｍｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルモルホリン−４−カルボキシレート０．０７８ｇ（収率＝４６％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．３Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ）．
【０１３８】
実施例１０：誘導体番号６３：（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルジエチルカルバメートの調製
【０１３９】
【化２３】
2015522602.tif 000061
【０１４０】
（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール０．１ｇ（０．４０３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０質量％）０．０４８ｇ（１．２０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでジエチルカルバモイルクロリド０．２０４ｍｌ（１．６１１ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで処理した。水相を酢酸エチル３×１０ｍｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、６／４、ｖ／ｖ）。（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルジエチルカルバメート０．１０１ｇ（収率＝７２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１４１】
実施例１１：誘導体番号６４：３−（（２−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンゾニトリルの調製
工程１：２−（クロロメチル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【０１４２】
【化２４】
2015522602.tif 000062
【０１４３】
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ｇ（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド７．３１ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離し、水３０ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させた。２−（クロロメチル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８．４６ｇ（収率＝９５％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）．
【０１４４】
工程２：（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル＝３−ヒドロキシプロパノエートの調製
【０１４５】
【化２５】
2015522602.tif 000063
【０１４６】
アルゴン流下に置いたフラスコ中で、２−（クロロメチル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．５１５ｍｌ（３．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで水素化ナトリウム（６０質量％）０．０６ｇ（１．５０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで２−（クロロメチル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．４ｇ（１．３６８ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム０．０５ｍｌ（０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２日間撹拌した。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌで処理した。水相を酢酸エチル２×３０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、１／１、ｖ／ｖ）。（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル＝３−ヒドロキシプロパノエート０．１７ｇ（収率＝３６％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０１４７】
工程３：（３−（（３−シアノフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル＝３−ヒドロキシプロパノエート（誘導体番号６４）の調製
【０１４８】
【化２６】
2015522602.tif 000064
【０１４９】
アルゴン流下に置いたフラスコ中で、（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル＝３−ヒドロキシプロパノエート０．１３８ｇ（０．３９７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液に、ヨウ化銅０．００８ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、３−エチニルベンゾニトリル０．０６ｇ（０．４７７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン０．８３１ｍｌ（５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒体をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０３６ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで処理し、水相を酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、２／８、ｖ／ｖ）。（３−（（３−シアノフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル＝３−ヒドロキシプロパノエート０．１２ｇ（収率＝８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９３％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０１５０】
誘導体番号６５〜６７を工程１〜４と同じシーケンスに従って調製した。
【０１５１】
【表７】
2015522602.tif 000065
【０１５２】
実施例１２：誘導体番号６８：２−（（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）酢酸の調製
工程１：２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【０１５３】
【化２７】
2015522602.tif 000066
【０１５４】
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．５ｇ（９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、カリウムフタルイミド１．８３４ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次いで混合物を６０℃で２時間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、ジイソプロピルエーテル３０ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させ、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン１．８１ｇ（収率＝６７％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９３％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．６７（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ）．
【０１５５】
工程２：２−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【０１５６】
【化２８】
2015522602.tif 000067
【０１５７】
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．７ｇ（５．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド１．３８９ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離し、ジイソプロピルエーテル２０ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させた。２−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン０．１０５ｇ（収率＝８７％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝７８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）．
【０１５８】
工程３：２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【０１５９】
【化２９】
2015522602.tif 000068
【０１６０】
アルゴン流下に置いたフラスコ中で、２−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン２．１ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１１ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液に、ヨウ化銅０．００８ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルアセチレン０．９２１ｍｌ（６．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１０．８９ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒体をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．４７７ｇ（０．５２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、シリカゲルカートリッジで濾過し、次いで酢酸エチル３００ｍｌで洗滌した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液３×１５０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、５０％〜４０％のヘプタン、ｖ／ｖ）。２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン１．４１ｇ（収率＝５９％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）．
【０１６１】
工程４：（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メテナミンの調製
【０１６２】
【化３０】
2015522602.tif 000069
【０１６３】
２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン１．４１ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、ヒドラジン一水和物０．９７８ｍｌ（３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は徐々に乳状になり、室温で１．５時間撹拌した。懸濁した固体を濾過によって単離し、エタノール２×２５ｍｌで洗浄した。濾液を真空濃縮した。残留物をエタノール２０ｍｌ中で研和し、固体を濾過によって単離し、濾液を真空濃縮し、（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタンアミン０．７１５ｇ（収率＝６９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９４％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ）．
【０１６４】
工程５：２−（（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）酢酸（誘導体番号６８）の調製
【０１６５】
【化３１】
2015522602.tif 000070
【０１６６】
フィルタ及び排出システムを備え、ボルテックス上に置かれた反応器に、シアノ水素化ホウ素樹脂０．３３ｇ（０．６５６ｍｍｏｌ）を導入した。樹脂をジクロロメタン３ｍｌ中で膨潤させ、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでジクロロメタンを濾過によって除去した。操作を再度繰り返し、次いで（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタンアミン０．２ｇとメタノール３ｍｌに溶解させた２−グリオキシル酸水和物０．０５５ｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物をゆっくりとした渦流下で室温で２４時間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、メタノール１５ｍｌ、ジクロロメタン１５ｍｌ、次いでメタノール１５ｍｌで再度洗浄した。得られた濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（２０質量％）、８０／２０／２、ｖ／ｖ／ｖ）。２−（（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）酢酸０．０４９ｇ（収率＝２２％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ）．
【０１６７】
実施例１３：誘導体番号６９：Ｎ−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０１６８】
【化３２】
2015522602.tif 000071
【０１６９】
（実施例１１の工程１〜４に従って調製した）（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタンアミン０．０８ｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン０．２０８ｍｌ（１．１９３ｍｍｏｌ）及びイソプロピルスルホニルクロリド０．０８３ｍｌ（０．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のイソプロピルスルホニルクロリド０．０８３ｍｌ（０．７１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、９５／５、ｖ／ｖ）。Ｎ−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド０．０４８ｇ（収率＝２２％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７０】
誘導体番号７０及び７１を同じ手順に従って調製した。
【０１７１】
【表８】
2015522602.tif 000072
【０１７２】
実施例１４：誘導体番号７２：メチル＝２−（メチル（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）アセテートの調製
工程１：メチル＝２−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）（メチル）アミノ）アセテートの調製
【０１７３】
【化３３】
2015522602.tif 000073
【０１７４】
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．３０３ｇ（１．７７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いでサルコシンメチルエステル塩酸塩０．２５３ｇ（１．７７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．７４１ｍｌ（５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで処理した。水相を真空濃縮した。残留物をイソプロパノール７５ｍｌ中で研和し、塩を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、９５／５、ｖ／ｖ）。メチル＝２−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）（メチル）アミノ）アセテート０．１０７ｇ（収率＝２６％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０１７５】
工程２：メチル＝２−（（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセテートの調製
【０１７６】
【化３４】
2015522602.tif 000074
【０１７７】
メチル＝２−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）（メチル）アミノ）アセテート０．１０７ｇ（０．４５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、この溶液にＮ−ヨードスクシンイミド０．１１２ｇ（０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水１０ｍｌで処理し、次いで酢酸エチル３×１０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：酢酸エチル１００％）。メチル＝２−（（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセテート０．０９３ｇ（収率＝４６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝８２％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１７８】
工程３：メチル＝２−（メチル（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）アセテート（誘導体番号７２）の調製
【０１７９】
【化３５】
2015522602.tif 000075
【０１８０】
アルゴン流下に置いたフラスコ中で、メチル＝２−（（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセテート０．０９３ｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド０．５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液に、ヨウ化銅０．００４ｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルアセチレン０．０３７ｍｌ（０．２５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．４４４ｍｌ（３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒体をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０１９ｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル１５ｍｌで処理、希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液２×１５ｍｌで洗浄した。水相を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：酢酸エチル１００％）。メチル＝２−（メチル（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）アセテート０．０５ｇ（収率＝５７％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９６％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０１８１】
誘導体番号１０１〜１０４を同じ手順に従って調製した。
【０１８２】
【表９】
2015522602.tif 000076
【０１８３】
実施例１５：誘導体番号７３：２−（メチル（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）酢酸の調製
【０１８４】
【化３６】
2015522602.tif 000077
【０１８５】
２−（メチル（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）アセテート０．２２ｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）をメタノール及びテトラヒドロフランからなる混合物６ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液０．５４３ｍｌ（０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液０．１６３ｍｌ（０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに２４時間撹拌した後、酢酸０．０４ｍｌ（０．７０５ｍｍｏｌ）の水１０ｍｌ中溶液で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離し、水５ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させ、２−（メチル（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）酢酸０．１５５ｇ（収率＝７３％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０１８６】
誘導体番号１０５〜１０７を同じ手順に従って調製した。
【０１８７】
【表１０】
2015522602.tif 000078
【０１８８】
実施例１６：誘導体番号７４：メチル＝３−（３−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）ベンゾエートの調製
【０１８９】
【化３７】
2015522602.tif 000079
【０１９０】
（実施例１１の工程１〜４に従って調製した）（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタンアミン０．１５ｇ（０．４７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いでメチルベンゾエート−３−イソシアネート０．０９ｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離し、ジクロロメタン１０ｍｌで洗浄した。次いで、固体を分取ＨＰＬＣによって精製し、メチル＝３−（３−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）ベンゾエート０．０５７ｇ（収率＝２５％）を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
【０１９１】
実施例１７：誘導体番号７５：３−（３−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸の調製
【０１９２】
【化３８】
2015522602.tif 000080
【０１９３】
メチル＝３−（３−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）ベンゾエート０．０３８ｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン混合物（１／１、ｖ／ｖ）２ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで（１Ｍ）ＮａＯＨ水溶液０．９３１ｍｌ（０．９３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した後、酢酸０．０５３ｍｌ（０．９３１ｍｍｏｌ）の水１０ｍｌ中溶液で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離し、水５ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させ、３−（３−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸０．０２６ｇ（収率＝７０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．８３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９４】
実施例１８：誘導体番号７６：メチル＝２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−ベンゾエートの調製
工程１：メチル＝２−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
【０１９５】
【化３９】
2015522602.tif 000081
【０１９６】
２−（クロロメチル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン４ｇ（１３．６８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで２−ヒドロキシ安息香酸メチル２．７１ｍｌ（２０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム６．６８ｇ（２０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した後、水２００ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル２×１００ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をジイソプロピルエーテル５０ｍｌ中で研和し、得られた固体を濾過によって単離した。予想した生成物２．５５ｇを単離した。一方、水相懸濁液を濾過によって単離し、水２×３０ｍｌで洗浄した。分析により、これもまた予想した生成物であることを確認した。したがって、両方のバッチを回収し、メチル＝２−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート５．５８ｇ（収率＝７６％）を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０１９７】
工程２：メチル＝２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（誘導体番号７６）の調製
【０１９８】
【化４０】
2015522602.tif 000082
【０１９９】
アルゴン流下に置いたフラスコ中で、メチル＝２−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート２ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液に、ヨウ化銅０．０７４ｇ（０．３８２ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−フルオロベンゼン０．５５１ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン８ｍｌ（５７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒体をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．３５ｇ（０．３８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで処理した。水相を酢酸エチル２×１００ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖ）。メチル＝２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート１．３６ｇ（収率＝８４％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１１．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０２００】
誘導体番号７７〜８６を工程１及び２と同じシーケンスに従って調製した。
【０２０１】
【表１１】
2015522602.tif 000083
2015522602.tif 000084
【０２０２】
実施例１９：誘導体番号８７：メチル＝３−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
工程１：エチル＝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【０２０３】
【化４１】
2015522602.tif 000085
【０２０４】
２−アミノピリジン３ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。エチルブロモピルベート４．４４ｍｌ（３１．９ｍｍｏｌ）を添加すると、固体の沈殿が生じた。異成分からなる混合物を還流下で４時間撹拌した。室温に戻した後、固体を濾過によって単離し、エタノール６５ｍｌに取り込み、エタノール６５ｍｌ中で還流下で１６時間撹拌した。室温に戻した後、固体を濾過によって単離した。生成物の結晶化を容易にするために濾液を氷に入れて、液相が透明なままになるまで濾過などによって回収した。固体をジイソプロピルエーテル３０ｍｌで洗滌し、真空ベルジャー内で乾燥させ、エチル＝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート５．１４ｇ（収率＝８４％）を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０５】
工程２：エチル＝３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【０２０６】
【化４２】
2015522602.tif 000086
【０２０７】
エチル＝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート２．４０５ｇ（１２．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、この溶液にＮ−ヨードスクシンイミド３．０１ｇ（１３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１００ｍｇ／ｍｌのＮａ２Ｓ２Ｏ５水溶液５０ｍｌで処理した。水相を酢酸エチル２×１００ｍｌで抽出した。ＮａＨＣＯ３を少量ずつ添加することによって水相を中和し、次いで酢酸エチル３×１００ｍｌで抽出した。全部の有機相を集め、飽和ＮａＣｌ水溶液２００ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮し、エチル＝３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート１．５９ｇ（収率＝４１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０８】
工程３：エチル＝３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【０２０９】
【化４３】
2015522602.tif 000087
【０２１０】
アルゴン流下に置いたフラスコ中で、エチル＝３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート１．８２ｇ（５．７７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させた。この溶液に、ヨウ化銅０．１１ｇ（０．５７７ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン０．７７６ｍｌ（６．９３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン６ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒体をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．５２９ｇ（０．５７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、セライトで濾過した。セライトを酢酸エチル５０ｍｌで洗浄し、次いで濾液を水２×５０ｍｌで洗浄した。分離後、水相を酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液７０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、６／４、ｖ／ｖ）。エチル＝３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート１．２８ｇ（収率＝５７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９３％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，６．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，６．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１１】
工程４：（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノールの調製
【０２１２】
【化４４】
2015522602.tif 000088
【０２１３】
アルゴン流下に置いたフラスコ中で、ＬＡＨ０．０７８ｇ（１．９８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．４ｍｌに溶解させ、次いで激しくマグネチックスターラーで撹拌し、エチル＝３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート０．３ｇ（０．９９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３．３ｍｌ中溶液を滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、水０．２ｍｌ、続いて硫酸０．２ｍｌの水１．５ｍｌ中溶液を慎重に添加した。分離後、有機相を水５０ｍｌで洗浄した。水相を酢酸エチル３×５０ｍｌで抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、４０％〜３０％のヘプタン、ｖ／ｖ）。（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール０．０７６ｇ（収率＝３０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．５９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１４】
工程５：メチル＝３−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート（誘導体番号８７）の調製
【０２１５】
【化４５】
2015522602.tif 000089
【０２１６】
メチル＝３−ヒドロキシベンゾエート０．０９ｇ（０．５９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いでトリフェニルホスフィン０．３１２ｇ（１．１８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ０．２３１ｍｌ（１．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１．２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール０．０７６ｇ（０．２９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４ｍｌ中溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解させた３−ヒドロキシ安息香酸メチル０．０９ｇ（０．５９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．３１２ｇ（１．１８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ０．２３１ｍｌ（１．１８８ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応媒体を室温でさらに２時間撹拌した。反応媒体を１０ｍｌで処理した。水相を酢酸エチル３×１０ｍｌで抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、７０％〜４０％のヘプタン、ｖ／ｖ）。メチル＝３−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１．２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート０．０４８ｇ（収率＝４２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ．ＤＭＳＯ）  δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０２１７】
実施例２０：誘導体番号８８：２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−イミダゾ［１．２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸の調製
【０２１８】
【化４６】
2015522602.tif 000090
【０２１９】
メチル＝２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート０．６５ｇ（１．５４２ｍｍｏｌ）をエタノール及びテトラヒドロフラン（１／１、ｖ／ｖ）からなる混合物３０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液１５．４２ｍｌ（１５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水２０ｍｌ、次いで酢酸０．８８３ｍｌ（１５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿物を濾過によって単離し、水１０ｍｌで洗浄し、真空ベルジャー内で乾燥させ、２−（（３−（（４−フルオロ−フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）安息香酸０．５１８ｇ（収率＝８１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ）．
【０２２０】
誘導体番号８９〜９３を同じ手順に従って調製した。
【０２２１】
【表１２】
2015522602.tif 000091
【０２２２】
実施例２１：誘導体番号９４：（２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）メタノールの調製
【０２２３】
【化４７】
2015522602.tif 000092
【０２２４】
アルゴン流下に置いたフラスコ中で、メチル＝２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート０．１６ｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、混合物を０℃に冷却し、次いで０．１４８ｍｌ（０．４９２ｍｍｏｌ）のＲＥＤ−Ａｌを添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、酢酸エチル１５ｍｌで希釈し、水２０ｍｌに注いだ。激しく撹拌しながら、ＮａＯＨ水溶液（３２質量％）１ｍｌをゆっくりと添加した。分離後、有機相を水２×１０ｍｌで洗浄した。水相を酢酸エチル２×５ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をジイソプロピルエーテル１０ｍｌ中で研和することによって精製した。固体を濾過によって単離し、真空乾燥させた。（２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）メタノール０．０９１ｇ（収率＝５８％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋２Ｈ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９４％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），７．０３−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２５】
実施例２２：誘導体番号９５：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイルクロリドの調製
【０２２６】
【化４８】
2015522602.tif 000093
【０２２７】
２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−安息香酸０．６ｇ（１．５５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら懸濁し、混合物を０℃の浴に入れ、次いで、オキサリルクロリド０．４０８ｍｌ（４．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、最後に、ジメチルホルムアミドを数滴添加した。冷浴を除去し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。反応媒体を真空濃縮し、すぐに次の工程で使用した。
【０２２８】
工程２：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（誘導体番号９５）の調製
【０２２９】
【化４９】
2015522602.tif 000094
【０２３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．８９６ｍｌ（７．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイルクロリド０．４４９ｇ（０．７７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空濃縮した。粗残留物をジイソプロピルエーテル２０ｍｌ中で研和することによって精製した。固体を濾過によって単離し、水１０ｍｌで洗浄し、真空乾燥させた。Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド０．１７８ｇ（収率＝５０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），２，５（１Ｈ，溶媒のピーク下に隠れている），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ）．
【０２３１】
誘導体番号９６を同じ手順に従って調製した。
【０２３２】
【表１３】
2015522602.tif 000095
【０２３３】
実施例２３：誘導体番号９７：Ｎ−（３−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
工程１：２−（クロロメチル）−３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【０２３４】
【化５０】
2015522602.tif 000096
【０２３５】
（３−（フェニル−エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール０．２３８ｇ（０．９４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、次いで塩化チオニル０．３４６ｍｌ（４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液からなる混合物（１／１、ｖ／ｖ）２０ｍｌに取り込んだ。分離後、水相を酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。２−（クロロメチル）−３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．２４６ｇ（収率＝９６％）を褐色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９８％．
【０２３６】
工程２：Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミドの調製
【０２３７】
【化５１】
2015522602.tif 000097
【０２３８】
３−アミノフェノール２ｇ（１８．３３ｍｍｏｌ）をピリジン６ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、混合物を１０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド１．８ｍｌ（２３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、混合物を室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで希釈した。水相を酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍｌで洗浄し、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ）５０ｍｌで抽出した。塩基性の水相を酢酸エチル２×１００ｍｌで洗浄し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨ２〜３に酸性化した。酸性化した水相を酢酸エチル２×１００ｍｌで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド３．３ｇ（収率＝８０％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ−Ｈ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝８１％．
【０２３９】
工程３：Ｎ−（３−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（誘導体番号９７）の調製
【０２４０】
【化５２】
2015522602.tif 000098
【０２４１】
２−（クロロメチル）−３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．０９４ｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌにマグネチックスターラーで撹拌しながら溶解させ、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド１２１ｍｇ（０．５２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム０．１７２ｇ（０．５２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液１５ｍｌに注いだ。水相を酢酸エチル２×２０ｍｌで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去した。得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（３−（（３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド０．０２８ｇ（収率＝１８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８（ＭＨ＋）；２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０２４２】
実施例２４：誘導体番号１１１：エチル＝２−（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセテートの調製
工程１：エチル＝２−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセテートの調製
【０２４３】
【化５３】
2015522602.tif 000099
【０２４４】
６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム０．７４６ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム６４．８ｇ（１９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌ中に仕込んだ。溶液を室温（ｒ．ｔ．）で３時間撹拌した。沈殿したミネラルを濾過し、溶媒を真空蒸発させた。得られた褐色の固体を酢酸エチル３００ｍｌに溶解させ、水３×１００ｍｌで洗浄し、酢酸エチルで溶離することによってシリカケーキで直接精製した。エチル＝２−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセテート２８．７４ｇ（収率＝１００％）を橙色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５（ＭＨ＋），２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４５】
工程２：３−ヨード−２−（ヨードメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【０２４６】
【化５４】
2015522602.tif 000100
【０２４７】
エチル＝２−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセテート２４．５ｇ（８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４００ｍｌに添加した後、Ｎ−ヨードスクシンイミド２０．３２ｇ（９０ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、得られた残留物を水２５０ｍｌ及びジイソプロピルエーテル２００ｍｌ中で強く撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水２×３０ｍｌ及びジイソプロピルエーテル２×３０ｍｌで洗浄した。３−ヨード−２−（ヨードメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３３．９３ｇ（収率＝８８％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１（ＭＨ＋），２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９１．３％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４８】
工程３：エチル＝２−（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセテートの調製
【０２４９】
【化５５】
2015522602.tif 000101
【０２５０】
アルゴン雰囲気中で、エチル＝２−（（６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセテート２７ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン９．５１ｍｌ（６５．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅１．１３９ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン１２５ｍｌ（８９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌ中に仕込む。アルゴンを溶液中に１０分間バブリングし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３２．７４ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。触媒を折りたたんだろ紙で濾過し、溶液を水３００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル２×２００ｍｌで抽出し、回収した有機相を水３×１５０ｍｌ及びブライン１５０ｍｌで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。残留物をシリカケーキで精製し、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離した。エチル＝２−（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセテート２３．２１ｇ（収率＝８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３（ＭＨ＋）２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．４，４．３Ｈｚ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５１】
誘導体１０８〜１１０及び１１２〜１１４を同じ手順に従って調製した。
【０２５２】
【表１４】
2015522602.tif 000102
2015522602.tif 000103
【０２５３】
実施例２５：誘導体番号１１８：２−（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）酢酸の調製
【０２５４】
【化５６】
2015522602.tif 000104
【０２５５】
エチル＝２−（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセテート１６ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）をエタノール７５ｍｌ及びテトラヒドロフラン７５ｍｌに添加し、その後３２％水酸化ナトリウム水溶液４．２４ｍｌ（４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、３０分後に水５０ｍｌを添加して沈殿した固体を溶解させた。溶媒を真空蒸発させ、得られた残留物を水２５０ｍｌ及びジイソプロピルエーテル５０ｍｌで希釈し、次いで酢酸２．５３ｍｌ（４４．２ｍｍｏｌ）を添加することによって溶液を酸性ｐＨにした。沈殿した固体を濾過し、次いで、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。２−（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）酢酸１２．４５ｇ（収率＝８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（ＭＨ＋）２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．６５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ）．
【０２５６】
誘導体１１５〜１１７、１１９及び１２０を同じ手順に従って調製した。
【０２５７】
【表１５】
2015522602.tif 000105
【０２５８】
実施例２６：誘導体番号１２１：エチル＝２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルスルホニル）アセテートの調製
【０２５９】
【化５７】
2015522602.tif 000106
【０２６０】
エチル＝２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセテート４０ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）をアセトン１ｍｌに溶解させ、炭酸水素ナトリウム８．０３ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却した後、オキソン１１８ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の水１ｍｌ中溶液を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を水５ｍｌで洗浄し、得られた固体を濾過し、水５ｍｌ及びジイソプロピルエーテル２ｍｌで洗浄した。エチル＝２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルスルホニル）アセテート２９ｍｇ（収率＝６４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（ＭＨ＋），２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９４．６％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６１】
誘導体１２２を同じ手順に従って調製した。
【０２６２】
【表１６】
2015522602.tif 000107
【０２６３】
実施例２７：誘導体番号１２３：２−（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルスルホニル）酢酸の調製
【０２６４】
【化５８】
2015522602.tif 000108
【０２６５】
エチル＝２−（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルスルホニル）アセテート１００ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解させ、その後３２％水酸化ナトリウム水溶液０．０６０ｍｌ（０．５９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を水１０ｍｌに注ぎ、酢酸を用いて酸性ｐＨに酸性化し、ジクロロメタン２×５ｍｌで抽出し、集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。２−（（６−クロロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルスルホニル）酢酸７６ｍｇ（収率＝８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３（ＭＨ＋）２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １４．７２−１２．２０（ｍ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）．
【０２６６】
実施例２８：誘導体番号１２４：Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセトアミドの調製
【０２６７】
【化５９】
2015522602.tif 000109
【０２６８】
２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル）メチルチオ）酢酸１４１ｍｇ（０．３５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解させ、オキサリルクロリド０．０９４ｍｌ（１．０７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１滴を添加した。溶媒を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン５ｍｌに取り込み、炭酸ナトリウム９９ｍｇ（０．７１５ｍｍｏｌ）、続いて３−アミノピリジン４０．４ｍｇ（０．４２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水１５ｍｌに注ぎ、酢酸エチル１５ｍｌで３回抽出し、集めた有機相をブライン２０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール勾配、１００％〜９０％のジクロロメタン、ｖ／ｖ）。Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）アセトアミド８９ｍｇを淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７（ＭＨ＋），２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）．
【０２６９】
誘導体１２５〜１２８を同じ手順に従って調製した。
【０２７０】
【表１７】
2015522602.tif 000110
2015522602.tif 000111
【０２７１】
実施例２９：誘導体番号１２９：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）ブタン酸の調製
【０２７２】
【化６０】
2015522602.tif 000112
【０２７３】
４，４−ジメチル−３−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン１３０ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌ及びテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解させ、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３３４ｍｌ（０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間撹拌した。それを酢酸を用いて酸性ｐＨに酸性化し、固体が沈殿するまで水で希釈し、次いで濾過し水で洗浄した。４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）ブタン酸１１５ｍｇを淡褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（ＭＨ＋），２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．６９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓｌ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）
【０２７４】
実施例３０：誘導体番号１３０：２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）エタノールの調製
【０２７５】
【化６１】
2015522602.tif 000113
【０２７６】
アルゴン雰囲気下、エチル＝２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）−アセテート２００ｍｇ（０．４４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解させ、ＬｉＡｌＨ４３３．９ｍｇ（０．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間５０℃に加熱した。水０．０３０ｍｌをゆっくりと添加し、続いて６Ｎ水酸化ナトリウム０．０３０ｍｌを、次に水０．１ｍｌを添加した。３０分撹拌した後、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。回収した有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中で研和し、濾過し、次いで酢酸エチルで洗浄した。（２−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メチルチオ）エタノール５０ｍｇ（収率＝２８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（ＭＨ＋）２５４ｎｍでのＵＶ純度＝８９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ），３．９６（ｓ，５Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ）．
【０２７７】
誘導体１３１を同じ手順に従って調製した。
【０２７８】
【表１８】
2015522602.tif 000114
【０２７９】
実施例３１：誘導体番号１３２：Ｎ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバミミドイル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミドの調製
【０２８０】
【化６２】
2015522602.tif 000115
【０２８１】
２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸２００ｍｇ、ＰｙＢＯＰ２００ｍｇ（０．６１７ｍｍｏｌ）、及びグアニジン−ＢＯＣ１１８ｍｇ（０．７４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌとともに仕込んだ。次いで、トリエチルアミン０．２５８ｍｌ（１．８５０ｍｍｏｌ）を注ぎ、反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を水１０ｍｌ及びヘプタン５ｍｌ中に撹拌しながら注いだ。得られた固体を濾過し、次いで水２ｍｌ及びヘプタン１ｍｌで洗浄した。Ｎ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバミミドイル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド２２０ｍｇ（収率＝７７％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６（ＭＨ＋），２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝３７．０Ｈｚ，３Ｈ），７．８６−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０２８２】
誘導体１３３を同じ手順に従って調製した。
【０２８３】
【表１９】
2015522602.tif 000116
【０２８４】
実施例３２：誘導体番号１３４：Ｎ−カルバミミドイル−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メトキシ）アセトアミド塩酸塩の調製
【０２８５】
【化６３】
2015522602.tif 000117
【０２８６】
Ｎ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバミミドイル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド１９０ｍｇ（０．４０８ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解させ、その後４Ｎ塩酸のジオキサン中溶液１．０２０ｍｌ（４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間６０℃に加熱した。溶媒を減圧留去した。冷却することにより、結晶化した固体を濾過し、エタノールで洗浄した。Ｎ−カルバミミドイル−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）アセトアミド塩酸塩８５ｍｇ（収率＝５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６（ＭＨ＋），２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １１．３６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．９２−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）．
【０２８７】
誘導体１３５を同じ手順に従って調製した。
【０２８８】
【表２０】
2015522602.tif 000118
【０２８９】
実施例３３：誘導体番号１３８：２−（（ピリジン−２−イルチオ）メチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【０２９０】
【化６４】
2015522602.tif 000119
【０２９１】
２−（クロロメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１５０ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解させ、続いてピリジン−２−チオール９６ｍｇ（０．８４２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム２７４ｍｇ（０．８４２ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を室温で２時間３０分間撹拌した。次いで、混合物を水４０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル１５ｍｌで３回抽出した。回収した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌ、ブライン３０ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過によってＮａ２ＳＯ４を除去し、得られた濾液を真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル勾配、８０％〜７０％のヘプタン、ｖ／ｖ）。２−（（ピリジン−２−イルチオ）メチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン１２９ｍｇ（収率＝７４％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（ＭＨ＋），２５４ｎｍでのＵＶ純度＝９９％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４１．７，４．５Ｈｚ，４Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）．
【０２９２】
誘導体１３６及び１３７を同じ手順に従って調製した。
【０２９３】
【表２１】
2015522602.tif 000120
【０２９４】
ＩＮＳ−１細胞によるインスリン分泌の刺激試験
異なる化合物を、ＩＮＳ−１β膵臓系について試験し、グルコースに反応してインスリン分泌を増強する能力を評価した。非常に簡単に述べると、細胞は、Ａｓｆａｒｉら［９］によって説明されているように、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、２−メルカプトエタノール５０μＭ、グルタミン２ｍＭ、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ及び１０％の不活性化ウシ胎児血清を含有し、グルコース１０ｍＭを有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養する。インスリン分泌試験については、ＩＮＳ−１細胞を９６ウェルプレートに播種し、培養する。湿潤雰囲気中、３７℃で３日間培養した後（９５％空気／５％ＣＯ２）、培地を除去し、細胞をグルコース５ｍＭ及び不活性化ウシ胎児血清１％を含有する培地中で１６時間インキュベートする。試験日に、細胞を、ウシアルブミン０．１％を含有するクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、２．８ｍＭのグルコースを含有するこの同じ緩衝液中、３７℃で３０分間プレインキュベートする。最後に、細胞をクレブス緩衝液で再度洗浄し、次いで、分泌試験の緩衝液中で１時間インキュベートする（ウシアルブミン０．１％及びグルコース３．５ｍＭ及び評価される分子を含有するクレブス、ｐＨ７．４）。試験の終了時に、細胞上清を回収し、ラット抗インスリン抗体を用いるＥＬＩＳＡキット（ＥＬＩＳＡ  Ａｌｐｃｏ  Ｃａｔ  ｎｏ．８０−ＩＮＳＲＴＨ−Ｅ１０）によってインスリン分泌を測定する。各条件を３通り試験する。３．５ｍＭのグルコース、１０−７ＭのＧＬＰ−１及びＦｏｒｓｋｏｌｉｎｅ１０−７／ＩＢＭＸ１０−５Ｍ混合物を試験の陽性対照として使用する。この因子が、所与のグルコースの投与量の対照の１３０％以上である場合、化合物はインスリンの分泌を刺激している。
【０２９５】
【表２２】
2015522602.tif 000121
【０２９６】
したがって、試験した式Ｉの誘導体は、ＩＮＳ−１膵臓細胞によるグルコースに反応したインスリン分泌の増強に有意な影響を与える。値は、関連投与量とは無関係に、１３１％から４５０％超の間の活性化からなる。
【０２９７】
グルコースの肝臓産生への効果についての検討
機器及び方法
肝細胞を、門脈にコラゲナーゼを潅流した後２４時間絶食したウィスターラットの肝臓から単離する。１）新たに単離した肝細胞をコラーゲンでコーティングされ、接着培地（ウィリアム培地）を含有する６ウェルプレートに播種する。接着後、培地は、グルコースを含まず１６〜１８時間ヒドロコルチゾン（７×１０−５Ｍ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地と交換する。翌日、グルコースの肝臓産生試験をクレブス培地中で３時間行う。基底条件はクレブスのみでインキュベートした細胞であり、刺激された条件はクレブス＋ラクテート＋ピルビン酸中に配置された細胞であり、生産条件はクレブス／ラクテート／ピルビン酸培地中で化学物質に曝露された細胞である。化合物がＤＭＳＯに溶解している場合、試験条件は全て最終濃度が０．１％のＤＭＳＯ溶液の状態で満たされる。試験の陽性対照は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼを経由したグルコースの肝臓産生に対する抑制作用が公知のメルカプトピコリネートである。短期処置については、化合物は３時間インキュベートする。長期処置については、化合物は、肝細胞をＲＰＭＩ中で培養する時に２０時間インキュベートし、次いで、肝臓産生試験の間に３時間追加する。３時間のインキュベーションの終了時に、上清を、グルコースオキシダーゼを用いた比色法でグルコースを測定するために回収する。ローリー法でタンパク質の量を測定するために、細胞を０．１％ＮａＯＨ水溶液で溶解する。結果は、タンパク質１ｍｇ当たりのグルコースのミリモルで表されている。この因子が、対照の７５％以下である場合、化合物はグルコースの肝臓産生を抑制している。
【０２９８】
３時間のインキュベーション
【０２９９】
【表２３】
2015522602.tif 000122
【０３００】
試験された式Ｉの誘導体は、グルコースの肝臓産生の抑制に大きな影響を与える。２回の投与での誘導体７、７８、８７、９２、９３、１１０及び１１７、並びに１００μＭの投与量での誘導体２９、５１、５９、７６、７７、８１、８８、８９、９０、１１１、１１２及び１１５によって、最も強力に抑制される。
【０３０１】
２０時間のインキュベーション
【０３０２】
【表２４】
2015522602.tif 000123
【０３０３】
したがって、試験された式Ｉの誘導体は、グルコースの肝臓産生の抑制に大きな影響を与える。誘導体５８の投与によって最も強力に抑制される。
【０３０４】
Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットの単離された潅流膵臓でのグルコースに反応した分泌に対する化合物の効果についての検討
機器及び方法
出生日にストレプトゾトシンを注射することによって糖尿病にされ［１０］、ペントバルビタールで麻酔した（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（Ｃ）：４５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内経路）ラットから膵臓を採取した。これらのラットは、２型糖尿病のヒトにおいて観察されるように、グルコースに対するインスリン反応の特異的な欠陥を有する［１１］。膵臓の単離及び潅流は、Ｓｕｓｓｍａｎら［１３］によって記載された手順の変更［１２］に従って達成した。化合物又は参照物質の効果について、クレブス緩衝液中で３５分間（ｔ＝２０分からｔ＝５５分）、次いで、グルコース１６．５ｍＭの存在下で２０分間（ｔ＝５５分からｔ＝７５分）試験する。培地中に分泌されるインスリンの濃度は、Ｅｌｉｓａアッセイ（ＥＬＩＳＡ  Ａｌｐｃｏ  Ｃａｔ  ｎｏ．８０−ＩＮＳＲＴＨ−Ｅ１０）によって測定する。結果は、数回の実験の平均値＋／−ＳＥＭ（平均の標準誤差）として表される。
【０３０５】
【表２５】
2015522602.tif 000124
【０３０６】
試験した式Ｉの誘導体は、Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットの単離された潅流膵臓でのグルコースに反応したインスリン分泌の回復に大きな影響を与える。
【０３０７】
ＧＫ（Ｇｏｔｏ−Ｋａｋｉｓａｋｉ）ラットにおける抗糖尿病活性についての検討
化合物１１８の抗糖尿病活性を２型糖尿病の非肥満モデルであるＧＫラットで評価した。このモデルは、グルコースに対するわずかな不耐性［１４］に基づいて選択されたウィスターラットの交雑育種によって得た。これらのラットは、ヒトの２型糖尿病において観察される機能障害（高血糖、グルコースに対する不耐性、インスリン抵抗性及びグルコースに対するインスリン反応の劣化など）の大多数を有する［１５］。これらの動物は、Ｍｅｔａｂｒａｉｎで繁殖させ、１２時間昼／夜サイクル（７時間〜１９時間の光）で一定の湿度（５０±２０％）の下で調整された温度（２２±２℃）で動物飼育施設において飼育され、食べ物や飲み物へのアクセスは自由にした。飼育及び実験条件は、実験その他科学的目的に使用される脊椎動物の保護のための欧州協定（ＥＴＳ１２３）に準拠する。この検討において、使用されるラットは、検討を開始する前に２時間絶食させた雄の１６週齢のＧＫラットである（吸収後条件）。血糖のモニタリングは、ラットの２つの群：５０ｍｇ／ｋｇの単回投与で化合物１１８で経口的に処置した１つの群及び担体で経口的に処置した対照群に対して行われる。血液サンプルは、化合物１１８又は担体の投与直前のＴ０、並びに投与後Ｔ１ｈ、Ｔ２ｈ、Ｔ４ｈ及びＴ６ｈに取った。血糖は、血糖計Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｃｋ  Ｐｅｒｆｏｒｍａで測定される尾から採血される血液１滴から決定される。以下に示す結果では、化合物１１８で処置された群のＴ１ｈ、Ｔ２ｈ、Ｔ４ｈ及びＴ６ｈにおける血糖減少率は対照群と比較したときの割合（％）として表されている。
【０３０８】
【表２６】
2015522602.tif 000125
【０３０９】
これらの結果は、５０ｍｇ／ｋｇの単回投与として投与された化合物１１８が、２型糖尿病ラットの高血糖値を減少させることができることを示している。
【０３１０】
参考文献
［１］国際公開第２０１０／０８９２９２号
［２］国際公開第２０１０／０７０００８号
［３］国際公開第２０１０／０３４５００号
［４］欧州特許出願公開第２１６８９６５号明細書
［５］国際公開第２００９０８０２９１；
［６］国際公開第２００９０２３１７９；
［７］Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  （２００７），９０（１２），２３４９−２３６７；
［８］Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），２（２），１８４−１８７；
［９］Ａｓｆａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３０：１６７−１７８，１９９２
［１０］Ｐｏｒｔｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２３，（１９７４），８８９−８９５
［１１］Ｇｉｒｏｉｘ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，３２，（１９８３），４４５−４５１
［１２］Ａｓｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，２３９，（１９７２），１２５−１２６
［１３］Ｓｕｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１５，（１９６６），４６６−４７２
［１４］Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．５１，８０−８５，１９７５
［１５］Ｐｏｒｔｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２９７：７３−８５，２００９
【国際調査報告】
2015522602.tif 000128
2015522602.tif 000129
2015522602.tif 000130
2015522602.tif 000131