(57)【要約】本発明は、式（１）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１に定義のとおりである］で示される新規なアミノ−インドリル−置換イミダゾリル−ピリミジン及びその薬学的に許容し得る塩、ならびに喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、特定のリンパ腫及び神経系の特定の疾患より選択される疾患を処置するための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
2015514738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化５３】
2015514738.tif 000095
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、３員、４員、５員又は６員のシクロアルキル（ここで、このシクロアルキルは、場合により、ハロゲンで置換され得る）からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、３員、４員、５員又は６員のシクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ａ、−Ｓ−Ａ；−Ａからなる群より選択され、
Ａは、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、５員又は６員のヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員、６員又は７員の複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）からなる群より選択される基であり、
ここで、
Ａは、場合により、−Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、−オキソ、−ＯＨ及びＣ１−３−ハロアルキルより各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得、
Ｒ４は、水素、−ハロゲン、ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（エチル）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（エチル）−Ｙ、−ＣＳ−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｙ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ２−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ２、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｌ、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル）２からなる群より選択されるか、
或いはここで、Ｒ４は、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、−Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、及びＣ１−３−ハロアルキルの中から各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得、
Ｙは、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（エチル）２及び−Ｃ１−５−アルキニルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙは、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員〜１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員〜１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなるＣ１−３−アルキレン基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙは、場合により、ハロゲン、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚは、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）、Ｃ３−６−シクロアルキル及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
ここで、
各基Ｔはまた、場合により、Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ及び−Ｏ−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択される基で置換され得、
それにより、
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、ハロゲン、ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−ハロアルキル及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）からなる群より選択される］で示される化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ４が、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（エチル）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ及び−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｙからなる群より選択され、
Ｒ４が、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、−Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、及びＣ１−３−ハロアルキルの中から各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得、
Ｙが、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ及び−Ｃ１−５−アルキニルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員又は１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなるＣ１−３−アルキレン基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−イソプロピル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）、Ｃ３−６−シクロアルキル及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、ハロゲン、ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、
請求項１記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素又はメチルからなる群より選択される、
請求項１又は２の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−メチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−メチルからなる群より選択される、
請求項１〜３の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−エチレン−Ｏ−メチルからなる群より選択される、
請求項１〜４の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素である、
請求項１〜５の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ２が、メチル、イソプロピル又はシクロプロピルである、
請求項１〜６の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ２が、メチルである、
請求項１〜７の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、シクロプロピル、−Ｓ−メチレン−Ａ、−Ａからなる群より選択され、
Ａが、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、５員又は６員のヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）からなる群より選択される基であり；
ここで、Ａが、場合により、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルより各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得る、
請求項１〜８の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、−Ｃｌ又はメチルより選択される、
請求項１〜９の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、−メチレン−Ｏ−メチル及び−エチレン−Ｏ−メチルからなる群より選択される、
請求項１〜１０の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素、メチル、イソブチル及び−エチレン−Ｏ−メチルからなる群より選択される、
請求項１〜１１の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素である、
請求項１〜１２の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（エチル）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ及び−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｙからなる群より選択され、
Ｒ４が、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び−ＣＦ３の中から各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得、
Ｙが、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ及び
【化５４】
2015514738.tif 000096
からなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員又は１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなるＣ１−３−アルキレン基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−イソプロピル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＮ、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）からなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、
請求項１〜１３の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙからなる群より選択され、
Ｙが、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−メチル、−ＣＦ３、メチル、エチル、ＯＨからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなる−ＣＨ２−基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−イソプロピル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＮ、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）からなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、
請求項１〜１４の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ４が、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ又は−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｙからなる群より選択され、
Ｙが、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−メチル、−ＣＦ３、メチル、エチル、−ＯＨからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなる−ＣＨ２−基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−イソプロピル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＮ、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）からなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、
請求項１〜１４の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、−ＣＯ−Ｙからなる群より選択され、
Ｙが、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−メチル、−ＣＦ３、メチル、エチル、−ＯＨからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなる−ＣＨ２−基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−イソプロピル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＮ、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）からなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、
請求項１〜１４の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び−ＣＦ３の中から各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得る、
請求項１〜１４の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ４が、場合により、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＣＦ３より各々独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、オキサジアゾール基である、
請求項１〜１４の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
下記：
【化５５】
2015514738.tif 000097
2015514738.tif 000098
2015514738.tif 000099
2015514738.tif 000100
2015514738.tif 000101
2015514738.tif 000102
2015514738.tif 000103
2015514738.tif 000104
2015514738.tif 000105
2015514738.tif 000106
からなる群より選択される、
請求項１〜５の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｓｙｋ酵素の阻害により処置することができる疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２０の一項記載の式１の化合物の使用。
【請求項２２】
アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、ベルジェ（Berger）病、エヴァンス（Evans）症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体性糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー（Goodpasture）症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン（Henoch-Schonlein）紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、エリテマトーデス、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン（Sjogren）症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー（Wegener）肉芽腫並びにセリアック病の中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２０の一項記載の式１の化合物の使用。
【請求項２３】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎の中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２０の一項記載の式１の化合物の使用。
【請求項２４】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び関節リウマチの中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２０の一項記載の式１の化合物の使用。
【請求項２５】
医薬製剤が請求項１〜２０の一項記載の一つ以上の式１の化合物を含有することを特徴とする、医薬製剤。
【請求項２６】
医薬製剤が請求項１〜２０の一項記載の一つ以上の式１の化合物を、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＣＣＲ３−阻害剤、ｉＮＯＳ−阻害剤、ＣＲＴＨ２−アンタゴニスト及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中から選択される活性物質と組合せて含有することを特徴とする、医薬製剤。
【請求項２７】
式７：
【化５６】
2015514738.tif 000107
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜５の一項に定義されたとおりである］で示される中間体化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
式８：
【化５７】
2015514738.tif 000108
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、請求項１〜５の一項に定義されたとおりである］で示される中間体化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
式１０：
【化５８】
2015514738.tif 000109
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜５の一項に定義されたとおりである］で示される中間体化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１：
【化１】
2015514738.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１に定義のとおりである］で示される新規なアミノ−インドリル−置換イミダゾリル−ピリミジン及びその薬学的に許容し得る塩、ならびに喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、特定のリンパ腫及び神経系の特定の疾患より選択される疾患を処置するための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１．  発明の背景
１．１  Ｓｙｋ−阻害剤
本発明は、プロテインキナーゼＳｙｋ（spleen tyrosine kinase／脾臓チロシンキナーゼ）を阻害する新規な置換キノリン、その調製及び製剤ならびに医薬の製造のためのその使用について記載する。
【０００３】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マスト細胞、単球、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及び上皮細胞における異なる受容体のシグナル伝達に重要なメディエータ機能を有する細胞内チロシンキナーゼである。Ｓｙｋがシグナル伝達に重要な機能を果たす受容体には、例えば、マスト細胞及びＢ細胞上のＩｇＥに対する受容体（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧに対する受容体（ＦｃγＲ１）、Ｂ細胞及びＴ細胞上のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、呼吸器上皮細胞上のＩＣＡＭ１受容体（ＩＣＡＭ１Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及び破骨細胞上のＤＡＰ１２受容体、ヘルパーＴ細胞亜集団（Ｔｈ−１７細胞）上のデクチン１受容体、ならびに好中球、単球及びマクロファージ上の、β１−、β２−及びβ３−インテグリンに対するインテグリン受容体が含まれる（Wong et al.; Expert Opin.  Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion.  Ther.  Target (2005) 9(5); 901-921; Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Leib und Gut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638; Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612）。ＦｃεＲＩのシグナル伝達について、分子的な過程が最もよく記載されている。マスト細胞において、ＦｃεＲＩへのＩｇＥの結合は、ＩｇＥ受容体の架橋ならびにＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ）の動員及び活性化を引き起こす。活性Ｌｙｎは、上に挙げた受容体の多くに存在するいわゆるＩＴＡＭモチーフをリン酸化し、それによりＳｙｋのＳＨ２ドメインに対する結合部位を生成する。ＩＴＡＭモチーフに結合する結果、Ｓｙｋは活性化され、次に、例えば、ヒスタミン及びβ−ヘキソサミダーゼ（βＨＡ）のようなアレルギーメディエータ及び炎症メディエータの放出に、ならびに例えばプロスタグランジン及びロイコトリエンのような脂質メディエータの合成に必要な様々な基質をリン酸化する。
【０００４】
異なるシグナル伝達経路に果たすその中心的な機能を考慮して、Ｓｙｋは、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、骨減少症、骨粗鬆症、ＣＯＰＤならびに各種白血病及びリンパ腫のような異なる疾患に対する治療ターゲットとして考察されている（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion.  Ther.  Target (2005) 9(5); 901-921; Sigh and Masuda.  Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391; Bajpai et al.; Expert Opin.  Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659; Masuda and Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467; Riccaboni et al., Drug Discovery Today (2010) Vol 15 (13-14); 517-530; Efremov and Luarenti, Expert Opin Investig Drugs. (2011) 20(5):623-36); Hilgendorf et al. Arterioscler, Thromb, Vasc Res (2011) 31:1991-1999）。
【０００５】
アレルギー性鼻炎及び喘息は、アレルギー反応及び炎症過程に関連し、且つ異なる細胞型、例えば、マスト細胞、好酸球、Ｔ細胞及び樹状細胞が関係する疾患である。アレルゲンへの曝露が起こった後で、ＩｇＥに対する高親和性免疫グロブリン受容体（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧに対する高親和性免疫グロブリン受容体（ＦｃγＲ１）が活性化し、炎症促進性メディエータ及び気管支収縮因子の放出を誘導する。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、これらの段階を阻害することができるはずである。
【０００６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、骨及び関節周囲の靱帯構造が進行的に破壊される自己免疫疾患である。ＲＡの病態生理において、Ｂ細胞は、例えばＢ細胞枯渇化抗体であるリツキシマブの治療的使用により実証されたように、重大な役割を果たす。ＢＣＲ（これは刺激された後で炎症促進性メディエータの放出も誘導する）のシグナル伝達におけるＳｙｋの機能に加えて、Ｓｙｋは、Ｂ細胞の成熟及び増殖に重要な役目も果たす（Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＲＡのような自己免疫疾患及び例えばＢ細胞リンパ腫のようなＢ細胞の増加した増殖を伴う疾患の処置のための治療上の選択肢を提供し得る。
【０００７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺機能の連続的悪化及び気道の慢性炎症を特徴とし、慢性炎症は、あらゆる種類の有害物質により開始され且つ生成され、そして疾患過程の維持の原因となる。ＣＯＰＤでは細胞レベルで、特にＴリンパ球、好中球、顆粒球及びマクロファージの増倍がある。特に、ＣＤ８陽性リンパ球数の増加があり、それは肺機能障害と直接関係する。ＣＯＰＤの別の特徴は、ウイルス（例えば、ライノウイルス（Rhinovirus））又は細菌（例えば、肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）及びカタル球菌（Moraxella catarrhalis））感染を特徴とする肺機能の急性悪化である。 
【０００８】
上記のようにマクロファージ、Ｔ細胞及び好中球におけるＳｙｋの炎症促進機能を考慮すると（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762；及びそこに引用された参考文献を参照されたい）、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＣＯＰＤを引き起こす炎症過程を処置するための新規な治療アプローチであることもできる。呼吸器上皮細胞において、ＳｙｋがＩＣＡＭ１Ｒ介在性取込み及びそれに続くライノウイルス複製に関与すること、ならびにＳｙｋに対するｓｉ−ＲＮＡがこれらの段階を遮断することもまた示された（Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、また、ライノウイルスによって引き起こされる増悪に治療的に使用することもできる。
【０００９】
様々な研究により、Ｓｙｋがリンパ球の悪性形質転換に関与することが示唆されている（Sigh and Masuda, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391に概説されている）。構成的Ｓｙｋ活性を有するＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質が、骨髄異形成症候群を患う患者のＢ細胞を形質転換し、構成的に活性なＩＴＫ−Ｓｙｋ融合タンパク質が、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を患う患者から単離された。さらに、構成的に活性なＳｙｋが、患者のＢ細胞リンパ腫細胞に、特にＢ系統急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に見出された。これらのデータに基づくと、Ｓｙｋは造血細胞における癌原遺伝子であり、且つある種の白血病及びリンパ腫の処置のための潜在的標的を表すようだ。
【００１０】
特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、血小板上に存在する抗原に対するＩｇＧ自己抗体が血小板に結合し且つ血小板を破壊する、自己免疫疾患である。ＩＴＰの患者は、脾臓及び肝臓中のマクロファージにより、循環しているＩｇＧで覆われた血小板の急速なクリアランスが行われる。マクロファージにおけるＳｙｋの炎症促進性ＦｃγＲ介在機能の観点から、Ｓｙｋの阻害剤は、ＩＴＰのようなＦｃγＲ介在の血球減少において治療上の利益を有すると考えられる。実際、Ｓｙｋ阻害剤 R788 (R406)は、１つの施設においてＩＴＰの患者の非盲検試験で血小板数を向上させた（Podolanczuk et al; Blood (2009) 113, 3154-3169）。
【００１１】
アテローム性動脈硬化症は、炎症細胞（主にマクロファージ）、平滑筋細胞、細胞外基質、及び修飾された低密度リポタンパク質により堆積したコレステロールの蓄積の結果として中型動脈及び大型動脈の壁が厚くなる、慢性の炎症状態である。血栓形成及び潜在的血栓塞栓症をもたらす血栓形成性材料を露呈しながら、虚血をもたらす内腔の狭窄が発生するまで又はプラークが破綻するまでのいずれかでプラークは数十年にわたって成長する。Ｓｙｋ阻害剤 R788 (R406)は、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおいて動脈硬化プラークの大きさを減少させた（Hilgendorf et al. Arterioscler, Thromb, Vasc Res (2011) 31:1991-1999）。
【００１２】
水疱性類天疱瘡（Ujiie et al. Journal of Dermatology 2010; 37: 194-204）は、ほとんど粘膜を含まない慢性の自己免疫、表皮下、水疱性皮膚疾患である。水疱性類天疱瘡は、半接着斑水疱性類天疱瘡抗原のＢＰ２３０（ＢＰＡｇ１）及びＢＰ１８０（ＢＰＡｇ２）に特異的な免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）自己抗体の存在によって特徴付けられる。尋常性天疱瘡（Venugopal et al. Dermatol. Clin. 2011;29:373-80）は、稀に掻痒性である皮膚病変を伴う慢性水疱形成皮膚疾患であるが、多くの場合、痛みを伴う。尋常性天疱瘡は、デスモグレイン１及びデスモグレイン３の両方に対するＩｇＧ自己抗体によって引き起こされ、表皮中のケラチノサイト間どうしの接着の喪失にいたる自己免疫疾患である。尋常性天疱瘡は、広範囲な弛緩性水疱及び皮膚粘膜びらんを特徴としている。両疾患において、ＩｇＧ自己抗体は、Ｆｃ受容体γ（ＦｃＲｇ）に結合し、ＦｃＲｇを活性化し、Ｓｙｋキナーゼを介して下流シグナル制御を行う。したがって、ＦｃＲｇの下流シグナル制御をブロックするＳｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、水疱性類天疱瘡及び尋常性天疱瘡の患者を処置するために治療的に使用することもできる。
【００１３】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、基本的には、身体のいかなる器官にも影響を与えることができる慢性自己免疫疾患である。それは、微小血管の多系統炎症及び自己抗体の存在によって特徴付けられる。ＦｃγＲ欠損マウスは、疾患に関連する前臨床モデルにおいてＳＬＥの幾つかの局面から保護されており、そのことは様々な細胞内のＳｙｋの炎症誘発性ＦｃγＲ媒介機能を考慮すると、Ｓｙｋの阻害剤がＳＬＥにおいて治療的利益を有することができることを示唆している。
【００１４】
１．２  先行技術
WO 98/18782は、Ｓｙｋ阻害剤として２−ピリジニル−ピリミジンを開示しており、これは − 本発明の化合物とは対照的に − ４位でアミノ−インドリルにより置換され得ず、且つ２位でイミダゾリル残基を有していない。
【００１５】
WO 2004/058749は、Ｓｙｋ阻害剤として２，４−二置換ピリミジンを開示しており、これは、少なくとも１個の窒素原子及び１個の酸素原子を含有する二環式ヘテロアリールで４位で置換されており、例えば喘息の処置のためものである。それとは対照的に、本発明の化合物は、４位にイミダゾリル残基を含む。
【００１６】
WO 02/096905、WO 2004/087698及びWO 2004/087699は、Ｓｙｋのような特定のたんぱく質キナーゼの阻害剤としてピリミジンを開示しており、これは４位でチアゾール残基により置換されており、且つこれは喘息の処置のために使用し得る。
【００１７】
WO 2011/075515、WO 2011/075560及びWO 2011/075517は、２位でアミノ−フェニルにより置換されているピリミジンを開示しており、これはＣＯＰＤ及び喘息の処置のためにＳｙｋ阻害剤として使用し得るが、一方、本発明のピリミジンは、２位でアミノインドリルにより置換されている。
【００１８】
未公開の特許出願PCT/EP2012050672は、置換２−ピリジニル−ピリミジンをＳｙｋ阻害剤として、及び例えば喘息の処置用の医薬としてのその使用を開示している。
【００１９】
しかし、驚くべきことに今では、式１の（２−イミダゾリル）−（４−アミノ−インドリル）−ピリミジンが、呼吸器の病訴、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、末梢神経系又は中枢神経系疾患の処置のために、特に、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤの処置のために特に適切であることが見出された。
【００２０】
２．  発明の説明
本発明は、式１：
【化２】
2015514738.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、３員、４員、５員又は６員のシクロアルキル（ここで、このシクロアルキルは、場合により、ハロゲンで置換され得る）からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、３員、４員、５員又は６員のシクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ａ、−Ｓ−Ａ；−Ａからなる群より選択され、
Ａは、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、５員又は６員のヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員、６員又は７員の複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）からなる群より選択される基であり、
ここで、
Ａは、場合により、−Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、−オキソ、−ＯＨ及びＣ１−３−ハロアルキルより各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得、
Ｒ４は、水素、−ハロゲン、ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（エチル）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（エチル）−Ｙ、−ＣＳ−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｙ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ２−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−ＮＨ２、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｌ、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル）２からなる群より選択されるか、
或いはここで、Ｒ４は、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、−Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、及びＣ１−３−ハロアルキルの中から各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得、
Ｙは、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（エチル）２及び−Ｃ１−５−アルキニルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙは、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員〜１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員〜１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなるＣ１−３−アルキレン基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙは、場合により、ハロゲン、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚは、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）、Ｃ３−６−シクロアルキル及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
ここで、
各基Ｔはまた、場合により、Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ及び−Ｏ−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択される基で置換され得、
それにより、
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、ハロゲン、ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−ハロアルキル及び−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）からなる群より選択される］で示される化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００２１】
好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（エチル）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ及び−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｙからなる群より選択され、
Ｒ４が、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、−Ｃ１−３−アルキル  ハロゲン、及びＣ１−３−ハロアルキルの中から各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得、
Ｙが、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ及び−Ｃ１−５−アルキニルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員又は１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなるＣ１−３−アルキレン基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−イソプロピル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）、Ｃ３−６−シクロアルキル及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、ハロゲン、ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、
上述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００２２】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素又はメチルからなる群より選択される、
前述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施態様は、
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−メチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−メチルからなる群より選択される、
前述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ２が、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−エチレン−Ｏ−メチルからなる群より選択される、
前述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００２５】
さらなる特に好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素である、
前述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ２が、メチル、イソプロピル又はシクロプロピルである、
前述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００２７】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ２が、メチルである、
前述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２８】
加えて、本発明は、好ましくは、
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、シクロプロピル、−Ｓ−メチレン−Ａ、−Ａからなる群より選択され、
Ａが、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、５員又は６員のヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）からなる群より選択される基であり；
ここで、Ａが、場合により、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルより各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得る、
前述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２９】
本発明は、さらに好ましくは、
Ｒ３が、−Ｃｌ又はメチルより選択される、
上述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、−メチレン−Ｏ−メチル及び−エチレン−Ｏ−メチルからなる群より選択される、
前述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３１】
別のより好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ５が、水素、メチル、イソブチル及び−エチレン−Ｏ−メチルからなる群より選択される、
前述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３２】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ５が、水素である、
前述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００３３】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（エチル）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ及び−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｙからなる群より選択され、
Ｒ４が、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び−ＣＦ３の中から各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得、
Ｙが、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ及び
【化３】
2015514738.tif 000005
からなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員又は１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなるＣ１−３−アルキレン基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−イソプロピル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＮ、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）からなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、
上述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００３４】
特に好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−５−アルキレン）−Ｙからなる群より選択され、
Ｙが、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−メチル、−ＣＦ３、メチル、エチル、ＯＨからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員又は１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなる−ＣＨ２−基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−イソプロピル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＮ、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）からなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、
上述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３５】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ又は−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｙからなる群より選択され、
Ｙが、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−メチル、−ＣＦ３、メチル、エチル、−ＯＨからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員又は１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなる−ＣＨ２−基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−イソプロピル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＮ、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）からなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、
上述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３６】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、−ＣＯ−Ｙからなる群より選択され、
Ｙが、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−メチル、−ＣＦ３、メチル、エチル、−ＯＨからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、４員、５員、６員もしくは７員の単環式完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；５員又は６員の単環式芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、−Ｃ６−１０−アリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員もしくは１１員の二環式縮環の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員又は１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなる−ＣＨ２−基により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキソ、ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、−Ｃ１−５−アルカノール、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−イソプロピル、４員、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ３−６−シクロアルキル、５員〜６員の芳香族複素環基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（エチル）２からなる群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個の基Ｚで置換され得、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＮ、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）からなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換され得、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、
上述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３７】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の芳香族複素環基であり、ここで、置換に利用可能な任意の原子上の該芳香族複素環基は、場合により、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び−ＣＦ３の中から各々独立に選択される、１、２又は３個の基でさらに置換され得る、
上述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３８】
さらなる特に好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、場合により、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、及び−ＣＦ３より各々独立に選択される、１、２又は３個の基で置換され得る、オキサジアゾール基である、
上述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３９】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、下記：
【化４】
2015514738.tif 000006
2015514738.tif 000007
2015514738.tif 000008
2015514738.tif 000009
2015514738.tif 000010
2015514738.tif 000011
2015514738.tif 000012
2015514738.tif 000013
2015514738.tif 000014
2015514738.tif 000015
からなる群より選択される、上述の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４０】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、Ｓｙｋ酵素の阻害によって処置することができる疾患の処置用の医薬の製造のための、前述の式１の化合物の使用に関する。
【００４１】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、ベルジェ（Berger）病、エヴァンス（Evans）症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体性糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー（Goodpasture）症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン（Henoch-Schonlein）紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、エリテマトーデス、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、動脈硬化症、非家族性側索硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン（Sjogren）症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー（Wegener）肉芽腫並びにセリアック病の中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、前述の式１の化合物の使用に関する。
【００４２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎の中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、前述の式１の化合物の使用に関する。
【００４３】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び関節リウマチの中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、前述の式１の化合物の使用に関する。
【００４４】
本発明の別の好ましい実施態様は、一つ以上の前述の式１の化合物を含有する医薬製剤に関する。
【００４５】
本発明のさらなる好ましい実施態様は、一つ以上の式１の化合物を、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＣＣＲ３−阻害剤、ｉＮＯＳ−阻害剤、ＣＲＴＨ２−アンタゴニスト及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中から選択される活性物質と組合せて含有する、医薬製剤に言及する。
【００４６】
本発明のさらなる好ましい実施態様は、式７：
【化５】
2015514738.tif 000016
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されたとおりである］で示される中間体化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００４７】
本発明のさらなる好ましい実施態様は、式８：
【化６】
2015514738.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上記に定義されたとおりである］で示される中間体化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００４８】
本発明のさらなる好ましい実施態様は、式１０：
【化７】
2015514738.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されたとおりである］で示される中間体化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００４９】
３．  使用する用語及び定義
特記のない限り、全ての置換基は、相互に独立している。例えば一個の基においていくつかのＣ１−６−アルキル基が可能な置換基であるならば、例えば３個の置換基の場合に、Ｃ１−６−アルキルは、相互に独立して、メチル、ｎ−プロピル及びtert−ブチルを表すこともできる。
【００５０】
本出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた、構造式の形式で表現し得る。置換基の構造式における星印（＊）は、分子の残りへの結合点であると理解されたい。さらに、結合点に続く置換基の原子は、位置番号１の原子であると理解される。したがって、例えば、基Ｎ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）及び４−トリル（Ｖ）は、以下：
【化８】
2015514738.tif 000019
で示されるように表される。
【００５１】
置換基の構造式に星印（＊）がないならば、各水素原子が置換基のところで除去される場合があり、そうして自由になった結合価が分子の残りへの結合部位として働き得る。したがって、例えば、ＶＩ：
【化９】
2015514738.tif 000020
は、２−トリル、３−トリル、４−トリル及びベンジルを表し得る。
【００５２】
本出願の範囲内で、＊の代わりに、Ｘ１もまた、式１の構造への基Ｒ１の結合点であり、そしてＸ２は、式１の構造への基Ｒ２の結合点であると理解される。
【００５３】
用語「Ｃ１−６−アルキル」（他の基の部分であるものを含む）は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、そして用語「Ｃ１−３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。したがって、「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例には：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。略語Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等はまた、場合により上記の基について使用し得る。特記のない限り、定義のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルには、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロピルには、ｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル等が含まれる。
【００５４】
用語「Ｃ１−６アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、そして用語「Ｃ１−４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例には：メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特記のない限り、定義のプロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンには、同じ炭素数の、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えばプロピルには、１−メチルエチレンも含まれ、ブチレンには、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【００５５】
炭素鎖が、アルキレン鎖の１又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基で置換されているならば、これにはとりわけ、以下：
【化１０】
2015514738.tif 000021
で示される環の例が含まれる。
【００５６】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、そして用語「Ｃ２−４−アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味するが、但し、それらは少なくとも一つの二重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例には：エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特記のない限り、定義のプロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルには、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには、１−プロペニル及び２−プロペニルが含まれ、ブテニルには、１−、２−及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル等が含まれる。
【００５７】
用語「Ｃ２−６−アルケニレン」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味し、そして用語「Ｃ２−４−アルケニレン」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例には：エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが挙げられる。特記のない限り、定義のプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンには、同じ炭素数の、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロペニルにはまた、１−メチルエテニレンも含まれ、そしてブテニレンには、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
【００５８】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、そして用語「Ｃ２−４−アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味するが、但し、それらは少なくとも一つの三重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例には：エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特記のない限り、定義のプロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルには、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えばプロピニルには、１−プロピニル及び２−プロピニルが含まれ、ブチニルには、１、２−及び３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル等が含まれる。
【００５９】
用語「Ｃ２−６−アルキニレン」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニレン基を意味し、そして用語「Ｃ２−４−アルキニレン」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。好ましいのは、２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基である。例には：エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特記のない限り、定義のプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンには、同じ炭素数の、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えばプロピニルにはまた、１−メチルエチニレンも含まれ、そしてブチニレンには、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
【００６０】
用語「アリール」（他の基の部分であるものを含む）は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。例には：フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。特記のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される１個以上の基で置換され得る。
【００６１】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。例には：ベンジル、１−もしくは２−フェニルエチル又は１−もしくは２−ナフチルエチルが挙げられる。特記のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される１個以上の基で置換され得る。
【００６２】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、既に「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」に含まれているが、ヘテロアリールで置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。
【００６３】
この種のヘテロアリールには、５員もしくは６員の複素環式芳香族基、又は５員〜１０員の二環式ヘテロアリール環が含まれ、これらは、酸素、硫黄及び窒素の中より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し得、そして芳香族系が形成されるほど多数の共役二重結合を含有し得る。以下：
【化１１】
2015514738.tif 000022
で示されるものは、５員もしくは６員の複素環式芳香族基又は二環式ヘテロアリール環の例である。
【００６４】
特記のない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中より選択される１個以上の基で置換され得る。
【００６５】
以下：
【化１２】
2015514738.tif 000023
で示されるものは、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレンの例である。
【００６６】
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」（他の基の部分であるものを含む）は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。用語「Ｃ１−４−アルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例には：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００６７】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」（他の基の部分であるものを含む）は、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特記のない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中より選択される１個以上の基により置換され得る。
【００６８】
用語「Ｃ３−１０−シクロアルキル」はまた、３〜７個の炭素原子を有する単環式アルキル基、及びまた７〜１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は少なくとも一つのＣ１−３−炭素橋で架橋された単環式アルキル基も意味する。
【００６９】
用語「複素環式環」又は「複素環」は、特記のない限り、酸素、硫黄及び窒素の中より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し得る、５員、６員もしくは７員の飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を意味するが、一方、その環は、炭素原子を介して、又は存在するならば窒素原子を介して分子と結合し得る。用語「飽和複素環式環」は、用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれてはいるが、５員、６員又は７員飽和環を指す。例には、以下：
【化１３】
2015514738.tif 000024
が挙げられる。
【００７０】
用語「部分飽和複素環基」は、用語「複素環式環」又は「複素環基」に含まれてはいるが、５員、６員又は７員の部分飽和環を指し、これらは１又は２個の二重結合を含有するが、芳香族系が形成されるほど多数の二重結合は生成しない。例には、以下：
【化１４】
2015514738.tif 000025
が挙げられる。
【００７１】
用語「複素環式芳香環」、「不飽和複素環基」又は「ヘテロアリール」は、用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれてはいるが、酸素、硫黄及び窒素の中より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し得、且つ芳香族系が形成されるほど多数の共役二重結合を含有し得る、５員もしくは６員の複素環式芳香族基又は５員〜１０員の二環式ヘテロアリール環を指す。５員又は６員の複素環式芳香族基の例には、以下：
【化１５】
2015514738.tif 000026
が挙げられる。
【００７２】
特記のない限り、複素環式環（又は複素環）に、ケト基が提供され得る。例には、以下：
【化１６】
2015514738.tif 000027
が挙げられる。
【００７３】
用語「二環式シクロアルキル」は、用語「シクロアルキル」に包含されてはいるが、一般に８員、９員又は１０員の二環式炭素環を意味する。例には、以下：
【化１７】
2015514738.tif 000028
が挙げられる。
【００７４】
用語「二環式複素環」は、用語「複素環」に既に含まれてはいるが、一般に、酸素、硫黄及び窒素の中より選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらにより好ましくは１〜２個、特に１個のヘテロ原子を含有し得る、８員、９員又は１０員の二環式環を意味する。この環は、環の炭素原子を介して、又は存在するならば環の窒素原子を介して分子に結合し得る。例には、以下：
【化１８】
2015514738.tif 000029
が挙げられる。
【００７５】
用語「二環式アリール」は、用語「アリール」に既に含まれてはいるが、芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を含有する５員〜１０員の二環式アリール環を意味する。二環式アリールの一例はナフチルである。
【００７６】
用語「二環式ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール」に既に含まれてはいるが、酸素、硫黄及び窒素の中より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し得、且つ芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を含有する、５員〜１０員の二環式ヘテロアリール環を意味する。
【００７７】
用語「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」は、用語「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」に含まれてはいるが、環を区切る架橋が直接単結合を意味する二環式環を意味する。以下：
【化１９】
2015514738.tif 000030
で示されるものは、縮合、二環式シクロアルキルの例である。
【００７８】
用語「縮合二環式複素環」又は「縮合二環式ヘテロアリール」は、用語「二環式複素環」又は「二環式ヘテロアリール」に含まれてはいるが、酸素、硫黄及び窒素の中より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する、二環式５員〜１０員のヘテロ環を意味し、そしてここで、環を区切る架橋は直接単結合を意味する。さらに、「縮合二環式ヘテロアリール」は、芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を含有する。例には、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
【化２０】
2015514738.tif 000031
が挙げられる。
【００７９】
用語「スピロ基」（スピロ）は、場合により、酸素、硫黄及び窒素の中より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し得る、５員〜１０員のスピロ環式環を意味するが、一方、その環は、炭素原子を介して、又はもしあれば窒素原子を介して分子に結合し得る。特記のない限り、スピロ環式環に、オキソ、メチル又はエチル基が付いていてもよい。この例には、以下：
【化２１】
2015514738.tif 000032
が挙げられる。
【００８０】
「ハロゲン」は、本発明の範囲内で、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。反対のことを述べていない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。
【００８１】
一般式１の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又は例えば、アミノ官能基のような塩基性基を有し得る。したがって、一般式１の化合物は、内部塩として、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸のような薬学的に使用可能な無機酸もしくは有機酸（例えばマレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸のような）との塩として、又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウム、もしくは有機アミン（例えばとりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンのような）のような薬学的に使用可能な塩基との塩として存在し得る。
【００８２】
前述のように、式１の化合物は、その塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的及び薬理学的に許容し得る塩に変換し得る。これらの塩は、一方で、無機酸又は有機酸と式１の化合物の生理学的及び薬理学的に許容し得る酸付加塩として存在し得る。他方で、式１の化合物は、無機塩基との反応により、対イオンとしてアルカリ金属又はアルカリ土類金属陽イオンとの生理学的及び薬理学的に許容し得る塩に変換し得る。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。上述の酸の混合物を使用することも可能である。式１の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、その中でアルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、さらに水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
【００８３】
一般式１の化合物は、場合により、その塩に、特に薬学的使用のために無機酸又は有機酸との薬理学的に許容し得る酸付加塩に変換し得る。この目的に適する酸の例には、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。上述の酸の混合物を使用することも可能である。
【００８４】
本発明は、場合により、個別の光学異性体、個別の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態の、互変異性体の形態の、及び遊離塩基又は薬理学的に許容し得る酸との対応する酸付加塩 − 例えばハロゲン化水素酸 − 例えば塩酸もしくは臭化水素酸 − 又は有機酸 − 例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の、問題の化合物に関する。
【００８５】
本発明による化合物は、場合により、ラセミ体として存在し得るが、しかし純粋な鏡像異性体、すなわち（Ｒ）又は（Ｓ）の形態で得ることもできる。
【００８６】
本発明は、場合により、個別の光学異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個別の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態の、互変異性体の形態の、及び遊離塩基又は薬理学的に許容し得る酸との対応する酸付加塩 − 例えばハロゲン化水素酸 − 例えば塩酸もしくは臭化水素酸 − 又は有機酸 − 例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の、問題となる化合物に関する。
【００８７】
本発明は、その薬理学的に許容し得る塩の形態の式１のそれぞれの化合物に関する。式１の化合物のこれらの薬理学的に許容し得る塩はまた、それぞれの水和物（例えば一水和物、二水和物等）の形態で、及びそれぞれの溶媒和物の形態で存在し得る。
【００８８】
式１による化合物の水和物は、本発明の目的のために、結晶水を含有する式１による化合物の結晶性塩を意味する。
【００８９】
式１による化合物の溶媒和物は、本発明の目的のために、結晶格子中に溶媒分子（例えばエタノール、メタノール等）を含有する、式１による化合物の結晶性塩を意味する。
【００９０】
熟練者であれば、水和物及び溶媒和物を得る標準法（例えば、対応する溶媒から又は水からの再結晶）に精通しているであろう。
【００９１】
４．  調製方法
本発明による実施例１は、スキーム１ａ〜１ｇに従って調製した。
【化２２】
2015514738.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において前述のように定義される］。
【００９２】
【化２３】
2015514738.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において前述のように定義される］。
【００９３】
【化２４】
2015514738.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において前述のように定義される］。
【００９４】
【化２５】
2015514738.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において前述のように定義され、そしてＲ８は、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ａ及び−Ａより選択され、ここで、Ａは、本明細書において前述のように定義される］。
【００９５】
【化２６】
2015514738.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、本明細書において前述のように定義され、そしてＲ４は、場合により、Ｒ９で置換され得る５員又は６員の複素環であり、そしてＲ９は、−Ｃ１−６−アルキル及びＨより、好ましくはメチル及びＨより選択される］。
【００９６】
【化２７】
2015514738.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において前述のように定義され、そしてＲ９は、−Ｃ１−６−アルキル及びＨより選択される］。
【００９７】
【化２８】
2015514738.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において前述のように定義される]。
【００９８】
４．１  中間生成物
４．１．１  スキーム１ａによる式３で示される化合物：実施例１７、２３、２９のための１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（３．１）の合成
【化２９】
2015514738.tif 000040
【００９９】
工程１
イソシアノ酢酸エチル５．０mLとtert−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン１２．５mLとの混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（８０：２０→６５：３５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ．１を与えた。
収量：７．１ｇ（Ｉ．１）（理論値の９２％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９
【０１００】
工程２
Ｉ．１の７．０ｇとイソプロピルアミン１１．０mLとの混合物を、７０℃で３時間、そして周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水の添加により処理し、続いてジエチルエーテル及びテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０→９５／５）により精製して、中間体Ｉ．２を与えた。
収量：６．４ｇ（Ｉ．２）（理論値の８４％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３
【０１０１】
工程３
トルエン１００mL中のＩ．２の６．４ｇの混合物に、鉱油中の水素化ナトリウム（６０％）３．０ｇを５０℃で加え、続いて酢酸エチル３０mLを加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、蒸発させて、化合物Ｉ．３を与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
収量：７．９ｇ（Ｉ．３）（粗、理論値の９９％）； 分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９２分
【０１０２】
工程４
水１０mL及びエタノール８０mL中のＩ．３の７．６ｇと水酸化カリウム４．５ｇとの混合物を、還流下、３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン及び水で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量：３．６ｇ（３．１）（理論値の７０％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．２８分
【０１０３】
４．１．２  スキーム１ａによる式３で示される化合物の合成：実施例１のための１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（３．２）の合成
【化３０】
2015514738.tif 000041
【０１０４】
工程１
テトラヒドロフラン３０mL中の４−メチル−５−イミダゾールカルボン酸エチル５．４ｇの撹拌した懸濁液に、鉱油中の水素化ナトリウム（６０％）１．４ｇを周囲温度でアルゴン雰囲気下、少しずつ加えた。気体の発生が止んだ後、ヨウ化メチル２．２４mLを０℃で滴下し、次に混合物を周囲温度で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０→８７：１３）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体Ｉ．４を与えた。
収量：１．０ｇ（Ｉ．４）（理論値の１７％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝０．７６分
【０１０５】
工程２
Ｉ．４の１．０ｇ及びトルエン１５mLを、５０℃に加熱した。鉱油中の水素化ナトリウム（６０％）０．７２ｇを少しずつ加え、続いて酢酸エチル８mLを加え、次に混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去して、化合物Ｉ．５を与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝０．６６分
【０１０６】
工程３
粗Ｉ．５をメタノール５０mL及び水５mLに取り、水酸化カリウム０．７９ｇで還流下、２時間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン及び水で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３．２を与えた。
収量：０．８ｇ(３．２)（２工程を経て理論値の９７％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３９； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝０．５４分
【０１０７】
４．１．３  スキーム１ａによる式３で示される化合物：実施例２〜１６、１８、１９、２２、２６〜２８、３２〜１０１、１０３〜１７５のための１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（３．３）の合成
【化３１】
2015514738.tif 000042
トルエン中の１．４M メチルマグネシウムブロミド４３．４mLを、ジエチルエーテル７０mL中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−カルボニトリル５．０ｇの混合物に０℃で滴下した。３０分後、混合物を周囲温度に温めた。１時間後、反応物を１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）により精製して、中間体３．３を与えた。
収量：４．８ｇ（３．３）（７５％含有；理論値の６２％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２５
【０１０８】
４．１．４  式４で示される化合物の合成：スキーム１ａからの反応２
実施例１７、２３、２９のための３−ジメチルアミノ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（４．１）の合成
【化３２】
2015514738.tif 000043
３．１の３．６ｇ及びジメトキシメチル−ジメチル−アミン４０mLを２日間、還流した。溶媒を蒸留により除去して、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。沈殿物を濾別して、中間体４．１の２．８ｇを与えた。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）により精製して、中間体４．１の０．１ｇを与えた。
収量：２．９ｇ（４．１）（理論値の５９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８
【０１０９】
以下のエナミノンは、対応するアミンを用い、３．１及び４．１と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例２１、２５、３１のための３−ジメチルアミノ−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（４．２）
収量：１．１４ｇ（４．２）（理論値の８６％）分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分
実施例２０、２４、３０のための１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（４．３）
収量：３．４７ｇ（４．３）（理論値の８１％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．８７分
実施例１０２のための３−ジメチルアミノ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（４．４）
収量：１．５９ｇ（４．４）（理論値の７９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４； ＨＰＬＣ−Ｍｓ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．７８分
【０１１０】
以下のエナミノンは、ケトン３．２を用い、４．１と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例１のための３−ジメチルアミノ−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（４．５）
収量：０．２３ｇ（４．５）（理論値の５３％）分析［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝０．７０分
【０１１１】
以下のエナミノンは、ケトン３．３を用い、４．１と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例２〜１６、１８、１９、２２、２６〜２８、３２〜１０１、１０３〜１７５のための３−ジメチルアミノ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（４．６）
収量：４．０８ｇ（４．６）（理論値の４９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．５０分
【０１１２】
４．１．５  式５で示される化合物の合成： 
実施例１、４、５、８、１３、２３〜２５、３２〜４０、９７、１００、１０３〜１４５、１５４〜１７５のための７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．１）の合成
【化３３】
2015514738.tif 000044
【０１１３】
工程１
ジオキサン７mL中の（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン７．６ｇの撹拌した懸濁液に、ジオキサン７mL中の２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル５．１mLの溶液を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。有機溶媒を蒸留により除去して、化合物Ｉ．６を与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
収量：１２．１ｇ（Ｉ．６）（理論値の９９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝１．１８分
【０１１４】
工程２
ポリリン酸８．０ｇ中のＩ．６の１．０ｇの混合物を、９５℃で２０分間撹拌した。混合物を氷−水でクエンチした。沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、乾燥させて、中間体５．１を与えた。
収量：３４０mg（５．１）（理論値の３６％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．９５分
【０１１５】
以下の中間体を、対応するヒドラジンを用い、５．１と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例３、６、７、１１、１２、１４、１７、２０、２１、２６〜３１、４１〜９４、９９、１０２、１４６〜１４８、１５１〜１５３のための７−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．２）
収量：３６．０ｇ（５．２）（理論値の１６％）
1H NMR: DMSO 400 MHz δ=12.900 (s, 1H), 8.664-8.659 (d, J =2Hz, 1H), 8.119-8.113 (d, J =2.4Hz, 1H), 7.488-7.483 (d, J =2.0Hz, 1H), 4.370-4.310 (m, 2H), 1.345-1.309 (t, J =7.2Hz, 3H)
【０１１６】
以下の化合物は、市販されている： 
実施例９６、１４９、１５０のための５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．３）。
実施例９、１０１のための７−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．４）。
【０１１７】
４．１．６  式５で示される化合物の合成： 
実施例６、１７、２０、２１、２６〜２８、１０２のための７−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（５．５）の合成
【化３４】
2015514738.tif 000045
【０１１８】
工程１
エタノール２８０mL中の中間体５．２の１８．０ｇ、１M ＮａＯＨ水溶液４５mL及び４M ＮａＯＨ水溶液２２mLの混合物を、６５℃で３時間、そして周囲温度で一晩撹拌した。エタノールを蒸留により除去した。残留物を１M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿物を濾別し、乾燥させた。
収量：１５．５ｇ（Ｉ．７）（８５％含有；理論値の９６％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］−＝２３９； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７５分
【０１１９】
工程２
Ｉ．７の１５．５ｇ（８５％含有）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０mL中の［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）２４．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７mLと一緒に周囲温度で撹拌した。５分後、テトラヒドロフラン中の２Mジメチルアミン溶液５０mLを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。１M ＮａＯＨ水溶液及び水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酸化アルミニウム（Alox）を通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を水でトリチュレートし、濾別し、乾燥させた。
収量：１４．０ｇ（５．５）（９０％含有；理論値の８５％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２７分
【０１２０】
以下の中間体を、対応するエステルを用い、５．５と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例１、５、２３〜２５のための７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（５．６）
収量：３．８０ｇ（５．６）（理論値の８１％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８； ［Ｍ−Ｈ］−＝２４６
【０１２１】
以下の中間体を、対応する酸（市販されている）を用いて、５．５と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例２のための５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（５．７）
収量：１３．７３ｇ（５．７）（理論値の８１％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１５分
【０１２２】
以下の中間体を、対応するアミンを用いて、５．５と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例２９〜３１のための（７−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（５．８）
収量：０．６７ｇ（５．８）（理論値の３１％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９３分
【０１２３】
４．１．７  式５で示される化合物の合成： 
実施例２７のための７−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（５．９）の合成
【化３５】
2015514738.tif 000046
カリウムtert−ブトキシド５０３mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．５mL中の中間体５．５の１．０ｇの混合物に加えた。２５分後、ヨウ化メチル３２５μLを加え、次に混合物を、周囲温度で２．５時間、そして７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：８４５mg（５．９）（理論値の８０％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２９分
【０１２４】
以下の中間体を、対応するハロゲン化アルキルを用いて、５．９と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例２６のための７−クロロ−１−イソブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（５．１０）
収量：０．５７ｇ（５．１０）（理論値の４７％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５０分
【０１２５】
実施例２８のための７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（５．１１）
収量：０．１７ｇ（５．１１）（理論値の１４％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．３６分
【０１２６】
４．１．８  式６で示される化合物の合成：スキーム１ａからの反応３
実施例６、１７、２０、２１、１０２のための５−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（６．１）の合成
【化３６】
2015514738.tif 000047
メタノール１０mL及びテトラヒドロフラン９０mL中の５．５の４．９６ｇ及び白金担持炭素１．０ｇの混合物を、周囲温度で３時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：４．０ｇ（６．１）（理論値の９１％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ）：Ｒｔ＝１．８７分
【０１２７】
以下の中間体を、対応する中間体５を用いて、６．１と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例２９〜３１のための（５−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４（−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（６．２）
収量：０．６５ｇ（６．２）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９８分
実施例３、７、１１、１２、１４、４１〜９４、９９、１４６〜１４８、１５１〜１５３のための５−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６．３）
収量：１．５０ｇ（６．３）（理論値の８４％）
実施例２７のための５−アミノ−７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（６．４）
収量：０．７６ｇ（６．４）（理論値の１００％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６８
実施例２６のための５−アミノ−７−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（６．５）
収量：０．５２ｇ（６．５）（理論値の１００％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２８分
実施例２８のための５−アミノ−７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（６．６）
収量：０．１６ｇ（６．６）（理論値の９９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．３６分
【０１２８】
以下の中間体を、対応する中間体５を用いて、６．１と同様の手順を使用することによって調製した（Ｐｔ／Ｃの代わりにＰｄ／Ｃを用いる）：
実施例１、５、２３〜２５のための５−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（６．７）
収量：３．２０ｇ（６．７）（理論値の９６％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８
実施例４、８、１３、３２〜４０、９７、１００、１０３〜１４５、１５４〜１７５のための５−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６．８）
収量：３．９４ｇ（６．８）（理論値の９０％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分
実施例９６、１４９、１５０のための５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６．９）
収量：８．４６ｇ（６．９）（理論値の９７％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５
実施例２のための５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（６．１０）
収量：３．７０ｇ（６．１０）（理論値の９０％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４
実施例９、１０１のための５−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６．１１）
収量：１．８ｇ（６．１１）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５
【０１２９】
４．１．９  式６で示される化合物の合成
実施例１０、１５、１６、１８、１９、２２のための５−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（６．１２）の合成
【化３７】
2015514738.tif 000048
【０１３０】
工程１
ジオキサン２２０mL中の（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン４５．０ｇと２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル２２．０mLとの混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸留により除去した。得られた残留物をエチルエーテルでトリチュレートした。沈殿物を濾別し、乾燥させて、化合物Ｉ．８の５４．０ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｉ．８の１０．０ｇを与えた。
収量：６４．０ｇ（Ｉ．８）（理論値の９９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９７分
【０１３１】
工程２
酢酸エチル９０mL中のＩ．８の３．０ｇとラネーニッケル０．３ｇとの混合物を、６０℃で７時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて化合物Ｉ．９を与えた。
収量：３．０ｇ（Ｉ．９）（８７％含有；理論値の９７％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｓ）：Ｒｔ＝０．６０分
【０１３２】
工程３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mL中のＩ．９の６．７ｇと無水酢酸２．２mLとの混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量：６．６５ｇ（Ｉ．１０）（理論値の８７％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．３２分
【０１３３】
工程４
ポリリン酸１１０ｇ中の化合物Ｉ．１０の１１．３ｇの混合物を、９０℃で６時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。沈殿物を濾別し、乾燥させた。
収量：７．４４ｇ（Ｉ．１１）（理論値の６９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分
【０１３４】
工程５
エタノール５０mL中の化合物Ｉ．１１の４．０ｇと４M ＮａＯＨ水溶液１５．４mLとの混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。エタノールを蒸留により除去した。残留物を１M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿物を濾別し、乾燥させた。
収量：３．１ｇ（Ｉ．１２）（理論値の８５％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９１分
【０１３５】
工程６
Ｉ．１２の１．９５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５mL中の［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）２．１１ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１２mLと一緒に、周囲温度で撹拌した。５分後、テトラヒドロフラン中の２M ジメチルアミン溶液５０mLを加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００→酢酸エチル：メタノール １００：０→９５：５）により精製した。
収量：１．３ｇ（Ｉ．１３）（理論値の６１％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分
【０１３６】
工程７
エタノール３２mL中のＩ．１３の３．３４ｇと塩酸（３２％）６mLとの混合物を、５時間還流した。溶媒を蒸留により除去して、残留物を水に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。
収量：１．６５ｇ（６．１２）（理論値の５７％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９６分
【０１３７】
４．１．１０  式７で示される化合物の合成：スキーム１ａからの反応４
実施例６、１７、２０、２１、１０２のための７−クロロ−５−グアニジノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトシラート（７．１）の合成
【化３８】
2015514738.tif 000049
ジオキサン５０mL中の６．１の１．９ｇの撹拌した混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸１．５ｇ及びシナアミド０．５ｇを加えた。反応混合物を１１０℃で２時間、次に周囲温度で３日間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、中間体７．１を与えた。
収量：３．２ｇ（７．１）（理論値の８９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．１１分
【０１３８】
以下の中間体を、対応するアニリン６を用いて、７．１と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例２９〜３１のためのＮ−［７−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５イル］−グアニジントシラート（７．２）
収量：０．７３ｇ（７．２）（理論値の６５％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分
実施例３、７、１１、１２、１４、４１〜９４、９９、１４６〜１４８、１５１〜１５３のための７−クロロ−５−グアニジノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルトシラート（７．３）
収量：３．０ｇ（７．３）（理論値の８２％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１／２８３（Ｃｌ）； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝０．９２分
実施例２７のための７−クロロ−５−グアニジノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトシラート（７．４）
収量：０．７２ｇ（７．４）（理論値の５２％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ） Ｒｔ＝１．２２分
実施例２６のための７−クロロ−５−グアニジノ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトシラート（７．５）
収量：０．６２ｇ（７．５）（理論値の６８％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ） Ｒｔ＝１．２８分
実施例２８のための７−クロロ−５−グアニジノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトシラート（７．６）
収量：０．３９ｇ(７．６)； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ） Ｒｔ＝１．２９分
実施例１、５、２３〜２５のための５−グアニジノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトシラート（７．７）
収量：０．５６ｇ（７．７）（理論値の９５％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６
実施例４、８、１３、３２〜４０、９７、１００、１０３〜１４５、１５４〜１７５のための５−グアニジノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルトシラート（７．８）
収量：７．７０ｇ（７．８）（理論値の９５％）
実施例９６、１４９、１５０のための５−グアニジノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルトシラート（７．９）
収量：７．１０ｇ（７．９）（理論値の９９％）； 分析：［Ｍ＋
実施例２のための５−グアニジノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトシラート（７．１０）
収量：３．８０ｇ（７．１０）（理論値の７１％）
実施例９、１０１のための５−グアニジノ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルトシラート（７．１１）
収量：３．４２ｇ（７．１１）（８５％含有、理論値の１０９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７
実施例１０、１５、１６、１８、１９、２２のための７−ブロモ−５−グアニジノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトシラート（７．１２）
収量：２．２２ｇ（７．１２）（理論値の７６％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ） Ｒｔ＝１．０４分
【０１３９】
４．１．１１  スキーム１ｂによる式８で示される（又はスキーム１ａによる式１で示される）化合物の合成：スキーム１ａからの反応５
実施例３、７、１１、１２、１４、４１〜９４、１４６〜１４８、１５１〜１５３のための７−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９９）及び７−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８．１／実施例９８）の合成
【化３９】
2015514738.tif 000050
【０１４０】
工程１
メタノール中の４．６の０．４８ｇ、７．３の１．２０ｇ及び０．５M ナトリウムメチラート５．０mLの混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及びメタノールで希釈し、Aloxを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：０→９０：１０）により精製した。小さな部分をジエチルエーテルでトリチュレートした。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、実施例９９を与えた。
収量：２０mg（実施例９９）（理論値の２％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．０５分
【０１４１】
工程２
残留物の残りを、メタノール２０mL及びテトラヒドロフラン２０mLに取り、１M ＮａＯＨ水溶液５mLで６０℃にて２時間処理した。有機溶媒を蒸留により除去し、残留物を１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体８．１／実施例９８を与えた。
収量：１８０mg（８．１）／実施例９８（理論値の１８％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝０．９５分
【０１４２】
以下の酸を、対応するグアニジン７を用いて、８．１と同様の手順を使用することによって調製した：
実施例９、１０１のための７−メトキシ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８．２）
実施例４、８、１３、３２〜４０、１００、１０３〜１４５、１５４〜１７５のための７−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８．３／実施例９７）
実施例１４９、１５０のための５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８．４／実施例９６）
【０１４３】
４．１．１２  スキーム１ｃによる式１０で示される（又はスキーム１ａによる式１で示される）化合物の合成：スキーム１ａからの反応５
実施例１０、１６、１８、１９、２２のための７−ブロモ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成（１０．１／実施例１５）
【化４０】
2015514738.tif 000051
【０１４４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mL中の４．６の１．６ｇ、７．１２の２．２ｇ及びカリウムtert−ブトキシド２．５ｇの混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：０→９０：１０）により精製して、中間体１０．１／実施例１５を与えた。
収量：６７０mg（１０．１）／実施例１５（理論値の３４％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９７分
【０１４５】
４．１．１３  スキーム１ｂによる式９で示されるアミンの合成：
実施例８７のためのcis−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−シクロヘキシルアミン（９．１）の合成
【化４１】
2015514738.tif 000052
【０１４６】
工程１
cis−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸３．０ｇを、テトラヒドロフラン４０mL中の［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）４．０ｇ及びトリエチルアミン１．４５mLと一緒に周囲温度で撹拌した。１時間後、テトラヒドロフラン中の２M ジメチルアミン溶液１５．５mLを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液、１M ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量：３．２ｇ（Ｉ．１４）（理論値の９８％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８
【０１４７】
工程２
メタノール７０mL中のＩ．１４の３．２ｇとパラジウム担持炭素０．４ｇとの混合物を、周囲温度で水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：２．０ｇ（Ｉ．１５）（粗、理論値の９９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５
【０１４８】
工程３
テトラヒドロフラン１５mLを６０℃に加熱した。水素化アルミニウムリチウム１．２４ｇを加え、６０℃で１０分撹拌し、次にテトラヒドロフラン１５mL中のＩ．１５（粗）の２．０ｇを滴下し、反応混合物を６０℃で４時間、そして周囲温度一晩撹拌した。混合物を水及び１M ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、Celiteを通して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。
収量：１．６ｇ（９．１）（理論値の８７％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１
【０１４９】
４．１．１４  スキーム１ｂによる式９で示されるアミンの合成： 
実施例３４、４９、１５０のための１−メチル−４−オキサ−１，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン塩酸塩（９．２）の合成
【化４２】
2015514738.tif 000053
【０１５０】
工程１
tert−アミルアルコール７０mL中の２−オキソ−４−オキサ−１，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸tert−ブチルエステル６．７ｇの溶液に、カリウムtert−ブトキシド４．１７ｇを、次にヨードメタン２．３mLを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物に、ヨードメタン１．５mLを加え、それを周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を高温の酢酸エチルでトリチュレートし、沈殿物を濾別し、ジクロロメタンでトリチュレートし、濾別した。合わせた濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで再結晶化した。沈殿物を濾別し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０→９６：４）により精製して、純粋な化合物Ｉ．１６を得た。
収量：５．７ｇ（Ｉ．１６）（理論値の８１％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５
【０１５１】
工程２
ジオキサン１５mL中のＩ．１６の５．７ｇの溶液に、ジオキサン中の４M 塩酸２２．５mLを加えた。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌し、次にジイソプロピルエーテルで希釈した。沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：４．４ｇ（９．２）（理論値の９９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５
【０１５２】
４．１．１５  スキーム１ｂによる式９で示されるアミンの合成： 
実施例７０のための４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン（９．３）の合成
【化４３】
2015514738.tif 000054
【０１５３】
工程１
テトラヒドロフラン２０mL中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジノン５．０ｇと３−メトキシ−アゼチジン塩酸塩２．９ｇとの混合物を、氷酢酸（ｐＨ５〜６）で酸性化し、周囲温度で４０分間撹拌した。混合物を氷で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７．８ｇを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量：６．５ｇ（Ｉ．１７）（理論値の９９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｐ） Ｒｔ＝０．９０分
【０１５４】
工程２
メタノール２０mL中のＩ．１７の６．５ｇとパラジウム担持炭素０．８ｇとの混合物を、周囲温度で１５時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：３．５５ｇ（９．３）（理論値の９８％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｑ） Ｒｔ＝０．９０分
【０１５５】
４．１．１６  スキーム１ｂによる式９で示されるアミンの合成：
実施例１１３のための１−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（９．４）の合成
【化４４】
2015514738.tif 000055
【０１５６】
工程１
エタノール１０mL中の３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．０ｇとシュウ酸イソプロピルヒドラジン０．８ｇとの混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で５分間撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。残留物を酢酸エチルに取り、水で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量：９４０mg（Ｉ．１８）（理論値の９０％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｒ） Ｒｔ＝１．２９分
【０１５７】
工程２
ジクロロメタン１００mL中のＩ．１８の２．２ｇの溶液に、ジエチルエーテル中の２M ＨＣｌ溶液１６mLを０℃で加えた。得られた混合物を周囲温度で４日間撹拌した。溶媒を蒸留により除去して、粗中間体９．４を与えた。
収量：２．１ｇ（９．４）（粗、理論値の１００％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６
【０１５８】
以下の化合物の合成は、文献に記載されている：
実施例５８のための３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルアミン（９．５）： Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 第8巻, 779頁及びWO2008/80891 
実施例８９のための（Ｒ）−３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（９．６）：WO 2009053737 A2
その他すべて使用されるアミン（９）は、市販されている。
【０１５９】
４．２  式１の実施例の合成
４．２．１  スキーム１ａからの反応５
実施例１：  ５−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化４５】
2015514738.tif 000056
メタノール２mL中の４．５の４２．５mg、７．７の８０．０mg及びナトリウムメチラート１０．８mgの混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で６０分撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水 １／１に溶解し、凍結乾燥して、実施例１を得た。
収量：１２mg（実施例１）（理論値の１４％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ） Ｒｔ＝０．９６分
【０１６０】
４．２．２  スキーム１ｂからの反応６
実施例７：  ７−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
【化４６】
2015514738.tif 000057
８．１の７４mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）６４mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６９μLと一緒に周囲温度で撹拌した。１０分後、テトラヒドロフラン中の２M メチルアミン溶液０．５mLを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水 １／１に溶解し、凍結乾燥して、実施例７を得た。
収量：３０mg（実施例７）（理論値の３９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．４３分
【０１６１】
４．２．３  スキーム１ｃからの反応７
実施例１９：  ５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化４７】
2015514738.tif 000058
ジオキサン４００μL及び水２００μL中の１０．１の５０．０mg、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾール２３．６mg、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）８．３mg及び炭酸カリウム２３．５mgの混合物を、マイクロ波照射下、アルゴン雰囲気下、１００℃で１５分間撹拌した。溶媒を蒸留により除去して、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、凍結乾燥して、実施例１９を得た。
収量：４３mg（実施例１９）（理論値の８６％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ） Ｒｔ＝０．５２分
【０１６２】
４．２．４  スキーム１ｄからの反応８
実施例２２：  ７−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化４８】
2015514738.tif 000059
ジオキサン０．５mL中の１０．１の５０．０mg、フラン−２−イル−メタンチオール１２．７μL、１０．４mgトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、キサントホス（Xantphos）６．６mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４０μLの混合物を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去して、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、凍結乾燥して、実施例２２を得た。
収量：３８mg（実施例２２）（理論値の７１％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ） Ｒｔ＝０．６０分
【０１６３】
４．２．５  スキーム１ｅからの反応９
実施例１７１：  ［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−［７−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミン
【０１６４】
【化４９】
2015514738.tif 000060
【０１６５】
工程１
８．３の７０mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mL中の［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）６４mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６９μLと一緒に周囲温度で撹拌した。１０分後、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン１５mgを加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌して、化合物Ｉ．１８を与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１６６】
工程２
反応混合物（Ｉ．１８を含有する）を、１１５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水 １／１に溶解し、凍結乾燥して、実施例１７１を得た。
収量：２５mg（実施例１７１）（理論値の３２％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．０７分
【０１６７】
４．２．６  スキーム１ｆからの反応１０
実施例１７４及び１７５：  ７−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸Ｎ’−ヒドロキシメチル−ヒドラジド及び［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−［７−メチル−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミン
【化５０】
2015514738.tif 000061
【０１６８】
工程１
８．３の２７９mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mL中の［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）２５７mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７５μLと一緒に周囲温度で撹拌した。１０分後、ギ酸ヒドラジド４８mgを加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させ、沈殿している生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、実施例１７４を与えた。
収量：１５０mg（実施例１７４）（理論値の４８％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝０．７２分
【０１６９】
工程２
実施例１７４の４０mgとオキシ塩化リン５００μLとの混合物を、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水 １／１に溶解し、凍結乾燥させて、実施例１７５を得た。
収量：１５mg（実施例１７５）（理論値の３９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝０．９４分
【０１７０】
４．２．７  スキーム１ｇからの反応１１
実施例４：  ７−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
【化５１】
2015514738.tif 000062
【０１７１】
工程１
８．３の２６１mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mL中の［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）２４１mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５８μLと一緒に周囲温度で撹拌した。１０分後、２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン１２５mgを加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別して、化合物Ｉ．１９を与え、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．１６分
【０１７２】
工程２
粗化合物Ｉ．１９をジクロロメタン１０mLに取り、トリフルオロ酢酸１０mLで周囲温度にて２時間処理した。溶媒を蒸留により除去して、残留物を水でトリチュレートした。沈殿物を濾別し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、実施例４を得た。
収量：１６０mg（実施例４）（理論値の６１％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝０．８２分
【０１７３】
４．３  クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ−ＭＳ法）
前記の合成スキームに従って調製した実施例の化合物を、下記のクロマトグラフィー法（それらが実施された場合、表１に個々に詳細に記載されている）により特徴付けた。
【０１７４】
方法Ａ：
ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたWaters Acquity
溶離剤Ａ：水（＋０．１３％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール（＋０．０５％ＴＦＡ）
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９９          １          １．３
０．０５          ９９          １          １．３
１．０５            ０      １００          １．３
１．２０            ０      １００          １．３
【０１７５】
使用した固定相は、Waters XBridge BEH C18、2.1×30mm、1.7μm、カラム温度：６０℃であった。
【０１７６】
方法Ｂ：
ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたWaters Alliance
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          ４
０．２０          ９５          ５          ４
１．５０            ０      １００          ４
１．７５            ０      １００          ４
【０１７７】
使用した固定相は、Waters XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０１７８】
方法Ｃ：
ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたWaters Alliance
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          ４
１．６０            ０      １００          ４
１．８５            ０      １００          ４
１．９０          ９５          ５          ４
【０１７９】
使用した固定相は、Waters XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０１８０】
方法Ｄ：
ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたAgilent 1200
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          １．８
０．２５          ９５          ５          １．８
１．７０            ０      １００          １．８
１．７５            ０      １００          ２．５
１．９０            ０      １００          ２．５
【０１８１】
使用した固定相は、Waters Sunfire C18、3×30mm、2.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０１８２】
方法Ｅ：
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2695 ＨＰＬＣポンプ、PDA2996 210〜500nm 検出器、Waters 2700 AS
溶離剤Ａ：水（＋０．０１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ８０          ２０          ２
１．７０            ０        １００          ２
２．５０            ０        １００          ２
２．６０          ８０          ２０          ２
【０１８３】
使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０１８４】
方法Ｆ：
ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたWaters Acquity
溶離剤Ａ：水（＋０．０１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          １．４
０．０５          ９５          ５          １．４
１．００            ０      １００          １．４
１．１０            ０      １００          １．４
【０１８５】
使用した固定相は、Waters XBridge C18、2.1×20mm、2.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０１８６】
方法Ｇ：
ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたAgilent 1200
溶離剤Ａ：水（＋０．０１％ＮＨ４ＯＨ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          ２．２
０．３０          ９５          ５          ２．２
１．５０            ０      １００          ２．２
１．５５            ０      １００          ２．９
１．７０            ０      １００          ２．９
【０１８７】
使用した固定相は、Waters XBridge C18、3×30mm、2.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０１８８】
方法Ｈ：
ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたWaters 1525
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          ４
０．０５          ９５          ５          ３
２．０５            ０      １００          ３
２．１０            ０      １００          ４．５
２．４０            ０      １００          ４．５
【０１８９】
使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×30mm、2.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０１９０】
方法Ｉ：
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2790 ＨＰＬＣポンプ、PDA2996 210〜500nm検出器、Waters 2700 AS
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ８０          ２０          ２
１．７０            ０        １００          ２
２．５０            ０        １００          ２
２．６０          ８０          ２０          ２
【０１９１】
使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０１９２】
方法Ｊ：
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS
溶離剤Ａ：水（＋０．０１％ＮＨ４ＯＨ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          １．５
２．００            ０      １００          １．５
【０１９３】
使用した固定相は、Waters XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。
【０１９４】
方法Ｋ：
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Gilson 215AS
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．０８％ＴＦＡ）
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          １．５
２．００            ０      １００          １．５
２．５０            ０      １００          １．５
２．６０          ９５          ５          １．５
【０１９５】
使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０１９６】
方法Ｌ：
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS
溶離剤Ａ：水（＋０．０３２％ＮＨ４ＯＨ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          １．５
２．００            ０      １００          １．５
【０１９７】
使用した固定相は、Waters XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。
【０１９８】
方法Ｍ：
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Gilson 215AS
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ８０          ２０          ２
１．７０            ０        １００          ２
２．５０            ０        １００          ２
２．６０          ８０          ２０          ２
【０１９９】
使用した固定相は、Waters XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０２００】
方法Ｎ：
Waters SQD MS; Acquity UPLCポンプ、DAD 210〜500nm 検出器
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          １．５
０．７０            ０      １００          １．５
０．８０            ０      １００          １．５
０．８１          ９５          ５          １．５
１．９０          ９５          ５          ０．２
２．００            ０      １００          ０．２
３．００            ０      １００          ０．２
【０２０１】
使用した固定相は、Waters XBridge C18、2.1×50mm、1.7μm、カラム温度：６０℃であった。
【０２０２】
方法Ｏ：
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Gilson 215AS
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ８０          ２０          ２
１．７０            ０        １００          ２
２．５０            ０        １００          ２
２．６０          ８０          ２０          ２
【０２０３】
使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：６０℃であった。
【０２０４】
方法Ｐ：
Agilent 1100 MS; Agilent HP1100、バイナリポンプ、254nm + 230nm
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          １．６
０．１０          ９５          ５          １．６
１．７５            ５        ９５          １．６
１．９０            ５        ９５          １．６
１．９５          ９５          ５          １．６
２．００          ９５          ５          １．６
【０２０５】
使用した固定相は、Agilent Stable Bond C18、3.0×30mm、1.8μm、カラム温度：２５℃であった。
【０２０６】
方法Ｑ：
Agilent 1200 MS; Agilent HP1200、バイナリポンプ、254nm + 230nm
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          １．４
１．８０          １０        ９０          １．４
２．００          １０        ９０          １．４
２．２０          ９５          ５          １．４
【０２０７】
使用した固定相は、Waters XBridge C18、3.0×30mm、2.5μm、カラム温度：２５℃であった。
【０２０８】
方法Ｒ：
Waters ZQ MS; Waters 2690/2695、DAD 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９５          ５          ２．５
０．２０          ９５          ５          ２．５
１．５０            ２        ９８          ２．５
１．７０            ２        ９８          ２．５
１．９０          ９５          ５          ２．５
２．２０          ９５          ５          ２．５
【０２０９】
使用した固定相は、Merck Chromolith TM Flash RP-18e、4.6×25mm、カラム温度：２５℃であった。
【０２１０】
方法Ｓ：
ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたWaters Acquity
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］        ％Ａ        ％Ｂ        流速［mL/分］
０．００          ９９          １          １．５
０．０５          ９９          １          １．５
１．０５            ０      １００          １．５
１．２０            ０      １００          １．５
【０２１１】
使用した固定相は、Waters XBridge BEH C18、2.1×30mm、1.7μm、カラム温度：６０℃であった。
【０２１２】
５．  実施例
以下の実施例を、上記の合成方法と同様にして調製した。これらの化合物は、Ｓｙｋ阻害剤として適切であり、且つインビトロで測定した１μM以下のＩＣ５０値を有する。ＩＣ５０値は、以下の表１中に示すが、それらは下記のように実験的に決定した：
【０２１３】
インビトロＳｙｋキナーゼ試験
組換えヒトＳｙｋ（アミノ酸３４２〜６３５）を、Ｎ−末端ＧＳＴタグを有する融合タンパク質として発現させ、親和性精製し、そして試験緩衝液（２５mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５； ２５mM ＭｇＣｌ２； ５mM ＭｎＣｌ２； ５０mM ＫＣｌ； ０．２％ＢＳＡ又は０．２％ＨＡＳ又は１％ＨＡＳのいずれか（使用するアッセイに依存して実施例毎に変化する、詳細については表１を参照のこと）； ０．０１％ ＣＨＡＰＳ； １００μM Ｎａ３ＶＯ４； ０．５mM ＤＴＴ）及び１０％グリセロール中に、使用するまでおよそ５０〜１００μMの濃度で−８０℃にて急速凍結した。
【０２１４】
Kinase Glo（登録商標）発光キナーゼ試験（Promega; V6712）を使用してＧＳＴ−Ｓｙｋキナーゼ融合タンパク質の触媒活性を決定した。この均一試験では、キナーゼ反応が起こった後に残るＡＴＰの量を、発光を利用したルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により定量する。得られた発光シグナルは、依然として存在するＡＴＰの量と相関することから、プロテインキナーゼの活性と逆相関する。
【０２１５】
方法
被験化合物を濃度１０mMで１００％ＤＭＳＯに溶解させ、ＤＭＳＯで希釈して濃度１mMとした。濃度が最終試験濃度の７．５倍超に達するまで、さらなる物質の希釈は、全て試験緩衝液中に７．５％のＤＭＳＯ濃度で実施した（化合物の最終濃度：３０μM〜１nM）。これらの希釈物の２μLアリコートを、３８４ウェルOptiplate（Perkin Elmer、# 6007290）に移した。ＧＳＴ−Ｓｙｋを試験緩衝液で６．０nMに希釈し、この希釈液の１０μLをキナーゼ試験に使用した（総容量１５μL中のＳｙｋの終濃度＝４nM）。室温で１５分間インキュベーションした後で、試験緩衝液中の７５０nM ＡＴＰ及び１００μg/mL ポリ（Ｌ−グルタミン酸Ｌ−チロシン ４：１）、Fluka# 81357）の混合物３μLを各ウェルに添加し、インキュベーションを室温でさらに６０分間継続した。
【０２１６】
陽性対照は、被験物質を含有しない反応混合物であり；陰性対照（空試験）は、キナーゼを含有しない反応混合物である。
【０２１７】
６０分後に、１０μLのKinase-Glo（登録商標）溶液（Promega、カタログ＃ V6712）（室温に加熱）を各ウェルに添加し、インキュベーションをさらに１５分間継続した。Microplate Scintillation及びLuminescence Counter（Canberra Packard GmbH）でプレートを読み取った。
【０２１８】
データの評価及び計算：
「Counter」の出力ファイルは、ウェル番号及び２つのカラム中の測定値を有するテキストファイルである。データの評価及び計算のために、陰性対照の測定値を１００％阻害に設定し、陽性対照の測定値を０％阻害に設定した。この値に基づいて、「MS-Excel - VBマクロ」を使用して、各物質濃度の測定値についての％固有値を計算した。通常、計算された％阻害値は、１００％〜０％の間の阻害値であるが、しかし個別の場合では、値がこれらの限度を超えることもあり得る。ＩＣ５０値は、「GraphPadPrism」ソフトウェア（バージョン５）（GraphPad Software Inc.）を使用して％阻害値から計算した。
【０２１９】
式１：
【化５２】
2015514738.tif 000063
で示される、下記の特性を有する下記の実施例を、上記の合成方法に従って調製した：
【０２２０】
表１：  実施例化合物、それらの実験的に決定されたＩＣ５０値、及びそれら調製方法の詳細
【表１】
2015514738.tif 000064
2015514738.tif 000065
2015514738.tif 000066
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2015514738.tif 000068
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2015514738.tif 000094
【０２２１】
６．  適用
明らかになったように、式１の化合物は、治療分野におけるその用途の範囲を特徴とする。本発明による式１の化合物が、好ましくは、Ｓｙｋ阻害剤としてその薬学的活性に基づき使用される用途を、特に挙げるべきである。例には、呼吸器の病訴、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患又は病訴、免疫性又は自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、例えば関節、皮膚及び眼の炎症性疾患、ならびに末梢又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
【０２２２】
気道の、粘液生成増加、炎症及び／又は閉塞疾患を合併する、呼吸器及び肺疾患の予防及び治療を特に挙げるべきである。これらの例には、喘息、小児喘息、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性、アレルギー性もしくは慢性気管支炎、自己免疫性溶血性貧血、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）（ライノウイルス誘導性増悪の処置を含む）、咳、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、肺胞炎、農夫肺、過反応性気道、感染性気管支炎又は肺臓炎、気管支拡張症、肺線維症、気管支浮腫、肺浮腫、肺炎又は間質性肺炎（誤嚥、有毒ガスの吸入又は気管支炎のような様々な原因により誘発される）、肺炎又は間質性肺炎（心不全、放射線照射、化学療法、嚢胞性線維症又は嚢胞性膵臓線維症、α１−アンチトリプシン欠損症により誘発される）が挙げられる。
【０２２３】
本発明による化合物はまた、好ましくは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、アレルギー性結膜炎、及び接触皮膚炎、蕁麻疹／血管性浮腫及びアレルギー性皮膚炎のようなアレルギー疾患の処置にも適する。
【０２２４】
好ましくは、消化管の炎症性疾患の処置も挙げるべきである。これらの例は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。
【０２２５】
本発明による化合物はまた、好ましくは、関節、血管及び腎臓の炎症性疾患、又は皮膚及び眼の炎症性疾患の処置にも適する。これらの例は、関節リウマチ、抗体性糸球体腎炎、乾癬、川崎症候群、セリアック病（スプルー）、動脈硬化症及びウェゲナー肉芽腫症である。
【０２２６】
本発明による化合物はまた、好ましくは、自己免疫疾患の処置にも適する。これらの例は、肝炎（自己免疫性）、エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、免疫性溶血性貧血、ＩＴＰ（特発性血小板減少性紫斑病；成人、新生児及び小児）、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、水疱性類天疱瘡及び尋常性天疱瘡である。
【０２２７】
本発明による化合物はまた、好ましくは、Ｂ細胞リンパ腫（慢性リンパ性白血病及び非ホジキンリンパ腫のような）又はＴ細胞リンパ腫の処置にも適する。
【０２２８】
好ましくは、末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び治療も挙げ得る。これらの例は、急性及び慢性多発性硬化症又は非家族性側索硬化症である。
【０２２９】
好ましくは、例えば疾患関連の骨減少症、骨粗鬆症及び溶骨性疾患のような骨粗鬆症性疾患の予防及び治療も挙げ得る。
【０２３０】
本発明は、特に好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、ＩＴＰ、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎の中より選択される疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、式１の化合物の使用に関する。
【０２３１】
最も好ましくは、式１の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤの中より選択される疾患の処置のために使用し得る。
【０２３２】
７．  組合せ
式１の化合物は、単独で又は本発明による式１の他の活性物質と共に使用し得る。式１の化合物はまた、場合により、他の薬理学的活性物質と共に使用し得る。好ましくは、ここで使用される活性物質は、例えば、βミメティック、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ｉＮｏｓ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、ＰＩ３キナーゼ−阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＩＫＫ２阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、α−４インテグリン阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ヒスタミン１、複合Ｈ１／Ｈ３アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ＥＮａＣ阻害剤、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＩＣＥ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、５−ＬＯアンタゴニスト、ＦＬＡＰアンタゴニストの中より選択し得る。ＬＴＢ４アンタゴニスト；クロモグリシン（cromoglycine）、解離グルココルチコイドミメティック、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ＿１８抗体、抗ＣＤ３０ Ｌ抗体、抗Ｏｘ４０Ｌ抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、又はそれらの二つもしくは三つの組合せ、例えば、
・  式１のＳｙｋ阻害剤、βミメティック、副腎皮質ステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４アンタゴニスト、
・  式１のＳｙｋ阻害剤、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４アンタゴニスト、
・  式１のＳｙｋ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、副腎皮質ステロイド及びＥＧＦＲ阻害剤、
・  式１のＳｙｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４阻害剤、
・  式１のＳｙｋ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤、
・  式１のＳｙｋ阻害剤、βミメティック及び抗コリン薬、
・  式１のＳｙｋ阻害剤、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド及びＰＤＥ４阻害剤
・  式１のＳｙｋ阻害剤、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
の中より選択される一つ、二つ又は三つの化合物の組合せ。
【０２３３】
上記化合物分類の一つからそれぞれ採用した三つの活性物質の組合せもまた、本発明の目的である。
【０２３４】
使用される適切なβミメティックは、好ましくは、アルホルモテロール（arformoterol）、カルモテロール（carmoterol）、ホルモテロール（formoterol）、インダカテロール（indacaterol）、サルメテロール（salmeterol）、アルブテロール（albuterole）、バンブテロール（bambuterol）、ビトルテロール（bitolterol）、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール（clenbuterol）、フェノテロール（fenoterol）、ヘキソプレナリン（hexoprenalin）、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン（isoetharin）、イソプレナリン（isoprenalin）、レボサルブタモール（levosalbutamol）、マブテロール（mabuterol）、メルアドリン（meluadrin）、メタプロテレノール（metaproterenol）、ミルベテロール（milveterol）、オルシプレナリン（orciprenalin）、ピルブテロール（pirbuterol）、プロカテロール（procaterol）、レプロテロール（reproterol）、リミテロール（rimiterol）、リトドリン（ritodrin）、サルメファモール（salmefamol）、ソテレノール（soterenol）、スルホンテロール（slphonterol）、テルブタリン（terbutalin）、チアラミド（tiaramide）、トルブテロール（tolubuterol）、ジンテロール（zinterol）、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（��−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン；Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド；８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシル−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；ビランテロール（Vilanterol）；Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝−アセトアミド；２−（３−｛２−［２−���ドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−ペンタ−２，４−ジエニル］−アセトアミド；（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−ヘキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）−フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−メチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］−アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５，５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）−フェノール；（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−ウレア；３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシ−メチル）フェノール；５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−���−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの中より選択される化合物、場合により、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、及び場合により、薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態である。
【０２３５】
本発明によると、βミメティックの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中より選択される。上記酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が、本発明により、特に好ましい。
【０２３６】
使用される抗コリン薬は、好ましくは、
チオトロピウム塩、特に臭化物塩、オキシトロピウム塩、特に臭化物塩、フルトロピウム塩、特に臭化物塩、イプラトロピウム塩、特に臭化物塩、アクリジニウム塩、特に臭化物塩、グリコピロニウム塩、特に臭化物塩、トロスピウム塩、特に塩化物塩、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−塩；２，２−ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−エチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；
３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；
７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン及びダロトロピウム（Darotropium）
の中より選択される化合物、場合により、その溶媒和物又は水和物の形態のものである。
【０２３７】
上記塩の中で、陽イオンである、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム（aclidinium）及びトロスピウムは、薬理学的活性成分である。陰イオンとして、上記塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はｐ−トルエンスルホン酸イオンを含有し、一方、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸イオンは、対イオンとして好ましい。全ての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【０２３８】
特に重要なのは臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明による薬学的組合せは、好ましくは、WO 02/30928から公知の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態でそれを含有する。本発明による薬学的組合せに臭化チオトロピウムが無水形態で使用される場合に、WO 03/000265から公知の無水結晶性臭化チオトロピウムを使用することが好ましい。
【０２３９】
ここで使用される副腎皮質ステロイドは、好ましくは、ベクロメタゾン（beclomethasone）、ベタメタゾン（βmethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルト（butixocorte）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコルト（deflazacorte）、デキサメタゾン（dexamethasone）、エチプレドノール（etiprednole）、フルニソリド（flunisolide）、フルチカソン（fluticasone）、ロテプレドノール（loteprednole）、モメタゾン（mometasone）、プレドニゾロン（prednisolone）、プレドニゾン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、チプレダン（tipredane）；プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロオキシ）メチル］ベンゾイル］オキシ］−、（６−α，１１−β，１６−α）−（９ＣＩ）；１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン；６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸（Ｓ）−フルオロメチルエステル；（Ｓ）−フルオロメチル ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオアート；６−α，９−α−ジフルオロ−１１−β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中より選択される化合物、各々場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、及び場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。
【０２４０】
特に好ましくは、ステロイドは、ブデソニド（budesonide）、フルチカゾン（fluticasone）、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド（ciclesonide）及び（Ｓ）−フルオロメチル ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオアート（場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、及び場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態）より選択される。
【０２４１】
ステロイドの任意の参照には、存在し得るその任意の塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への参照が含まれる。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は；例えばそのナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩であり得る。
【０２４２】
使用し得るＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン（enprofyllin）、テオフィリン（theophyllin）、ロフルミラスト（roflumilast）、アリフロ（シロミラスト）（ariflo (cilomilast））、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アプレミラスト（apremilast）、アロフィリン（arofyllin）、アチゾラム（atizoram）、オグレミラスト（oglemilast）、テトミラスト（tetomilast）；５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（Ｄ−４４１８）；５−［Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１））；Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０））；９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）；４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＰＤ−１６８７８７）；４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）；２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ−２５８５）；（３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）；β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（ＣＤＣ−８０１）；イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（Ｄ−２２８８８）；５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−、（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）；４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（Ｌ−８２６１４１）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド；（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］−ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロムベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン；３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ'−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロ−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ピロリジン−２−イリデン］アセテート；（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中より選択される化合物、
場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、及び場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。
【０２４３】
上記ＰＤＥ４阻害剤が形成するための位置にいるであろう薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中より選択される塩を意味する。
【０２４４】
使用し得るＬＴＤ４−アンタゴニストは、好ましくは、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、ザフィルルカスト（zafirlukast）；（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＭＥＮ−９１５０７）；４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（ＭＮ−００１）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチル−シクロプロパン−酢酸；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）−フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸；［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸からの中より選択される化合物、
場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩の形態、及び場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。
【０２４５】
ＬＴＤ４−アンタゴニストが形成することが可能であり得る薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中より選択される塩を意味する。ＬＴＤ４−アンタゴニストが形成することが可能であり得る塩又は誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。
【０２４６】
使用されるＥＧＦＲ−阻害剤は、好ましくは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロ−プロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６．７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロ−ヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）−スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニル−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチル｝−６−メチル−モルホリン−２−オン、４−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝
−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタン−スルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（���ルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニル−カルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｍａｂ ＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、ペリチニブ、カネルチニブ及びエルロチニブの中より選択される化合物、場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態である。
【０２４７】
ＥＧＦＲ阻害剤が形成することが可能であり得る薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中より選択される塩を意味する。
【０２４８】
使用し得るドーパミンアゴニストの例には、好ましくは、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、α−ジヒドロエルゴクリプチン（α−dihydroergocryptine）、リスリド（lisuride）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペキソール（pramipexol）、ロキシンドール（roxindol）、ロピニロール（ropinirol）、タリペキソール（talipexol）、テルグリド（terguride）及びビオザン（viozan）の中より選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記ドーパミンアゴニストへの任意の参照には、存在し得る、その薬理学的に許容し得る任意の酸付加塩及び場合によりその水和物への参照が含まれる。上記ドーパミンアゴニストにより形成し得る生理学的に許容し得る酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される、薬学的に許容し得る塩を意味する。
【０２４９】
Ｈ１−抗ヒスタミン薬の例には、好ましくは、エピナスチン（epinastine）、セチリジン（cetirizine）、アゼラスチン（azelastine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ミゾラスチン（mizolastine）、ケトチフェン（ketotifen）、エメダスチン（emedastine）、ジメチンデン（dimetinden）、クレマスチン（clemastine）、バミピン（bamipin）、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン（pheniramine）、ドキシルアミン（doxylamine）、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、プロメタジン（promethazine）、エバスチン（ebastine）、オロパタジン（olopatadine）、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジン（meclozine）の中より選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記Ｈ１−抗ヒスタミン薬への任意の参照には、存在し得る任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩への参照が含まれる。
【０２５０】
ＰＡＦアンタゴニストの例には、好ましくは、レキシパファント（lexipafant）、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中より選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記ＰＡＦアンタゴニストへの任意の参照には、存在し得るその任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩への参照が含まれる。
【０２５１】
使用されるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくはＮ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸塩、ジクロフェナク（diclofenac）、デヒドロエピアンドロステロン ３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン ３−スルフェート、ジラゼプ（dilazep）、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール １７−β−グルクロニド、エストラジオール ３，１７−ジスルフェート、エストラジオール ３−グルクロニド、エストラジオール ３−スルフェート、エストロン ３−スルフェート、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、葉酸塩、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸塩、グリココール酸塩、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン（ibuprofen）、インドメタシン（indomethacin）、インドプロフェン（indoprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、リトコール酸スルフェート、メトトレキサート（methotrexate）、（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド（probenecid）、シルデナフィル（sildenafil）、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロリトコール酸塩、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン（topotecan）、トレキンシン（trequinsin）及びザプリナスト（zaprinast）、ジピリミダモール（dipyridamole）の中より選択される化合物、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、ならびにその薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態である。
【０２５２】
本発明は、より好ましくは、本発明による式１のＳｙｋ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する、呼吸器の病訴を処置するための医薬組成物を製造するための、ＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくはデヒドロエピアンドロステロン ３−スルフェート、エストラジオール、３，１７−ジスルフェート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、タウロコール酸塩（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、ならびに薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態）の中より選択される。ラセミ体からの鏡像異性体の分離は、当技術分野で公知の方法（例えばキラル相クロマトグラフィー等）を用いて実施することができる。
【０２５３】
薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中より選択される塩を意味する。
【０２５４】
本発明は、さらに、本発明による式１のＳｙｋ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤及び別の活性物質、例えば、抗コリン薬、ＰＤＥ４阻害剤、ステロイド、ＬＴＤ４アンタゴニスト又はβミメティックのような三剤組合せを含有する医薬調製物、ならびにその製造及び呼吸器の病訴を処置するためのその使用に関する。
【０２５５】
ｉＮＯＳ阻害剤として使用し得る化合物は：Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオウレア、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（＝ＡＭＴ）、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオウレア、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｓ−エチルイソチオウレア、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リジン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、Ｎ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド（＝１４００Ｗ）、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（WO 01/62704）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（WO 02/090332）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えば（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Biochem.  Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg.  Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］���エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Eur. J.  Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（J.  Pharmacol.  Exp.  Ther. 2002, 303, 52-57）、３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（ＢＢＳ−１）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）の中より選択される化合物、及びその薬学的塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。
【０２５６】
本発明の範囲内のｉＮＯＳ阻害剤の例にはまた、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳをコードする核酸と結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ得る。例えば、WO 01/52902は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳの発現を調節するための、ｉＮＯＳをコードする核酸と結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。したがって、特にWO 01/52902に記載されているようなｉＮＯＳ−アンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、ｉＮＯＳ阻害剤に対する類似の効果のために、本発明のＰＤＥ４阻害剤と組合せ得る。
【０２５７】
式１の化合物と二剤組合せ又は三剤組合せで好ましく用い得る適切なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチンとも称される）は、アトルバスタチン（Atorvastatin）、セリバスタチン（Cerivastatin）、フルルバスタチン（Flurvastatin）、ロバスタチン（Lovastatin）、ピタバスタチン（Pitavastatin）、プラバスタチン（Pravastatin）,ロスバスタチン（Rosuvastatin）、シンバスタチン（Simvastatin）（場合により、それらの薬学的に利用可能な酸付加塩、そのプロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形態）より選択される。
【０２５８】
８．  製剤
適切な投与剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入用粉末又はエアロゾルである。各場合において薬学的に有効な化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０wt％、好ましくは０．５〜５０wt％の範囲内にあるべきであり、すなわち本明細書下記に詳述する用量範囲を達成するために十分な量であるべきである。
【０２５９】
調製物は、錠剤の形態で、散剤、カプセル（例えば硬ゼラチンカプセル）内の散剤、液剤又は懸濁剤として経口投与することができる。吸入により投与する場合に、活性物質の組合せは、散剤、水性もしくは水−エタノール性液剤として、又は噴射ガス製剤を使用して与え得る。
【０２６０】
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記の好ましい態様による一つ以上の式１の化合物を含有することを特徴とする。
【０２６１】
式１の化合物が経口投与されることが特に好ましく、そしてそれが１日１回又は２回投与されることも特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を、公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような滑沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニルのような放出遅延剤と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、多層を含み得る。
【０２６２】
コーティング錠は、錠剤と同様にして製造された内核を、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でそれに応じてコーティングすることによって調製し得る。遅延放出を達成するために、又は配合変化を防止するために、内核は、多層から成り得る。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を達成するために、おそらく錠剤用の上記賦形剤を用いて多層から成り得る。
【０２６３】
本発明による活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は砂糖のような甘味料、及び香味強化剤、例えばバニリン又はオレンジエキスのような香味料を追加的に含有し得る。シロップ剤はまた、懸濁佐剤、又は粘稠化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウムのような）、湿潤剤（例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物のような）、又は保存料（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような）も含有し得る。
【０２６４】
一つ以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合すること、及びそれをゼラチンカプセルに充填することによって調製し得る。適切な坐剤は、例えばこの目的のために提供された、中性脂肪又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体のような担体と混合することによって製造し得る。
【０２６５】
使用し得る賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒［パラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイ油又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えばエタノール又はグリセロール）のような］、担体［例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えばショ糖、ラクトース及びグルコース）のような］、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）ならびに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０２６６】
経口投与のために、錠剤は、上記担体の他に当然、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤と一緒に含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤を、打錠工程に同時に使用してもよい。水性懸濁剤の場合、上記賦形剤に加えて、活性物質に様々な香味強化剤又は着色料を配合し得る。
【０２６７】
式１の化合物が吸入により投与されること、特に好ましくはそれが１日１回又は２回投与されることも好ましい。この目的のために、式１の化合物は、吸入に適した剤形で使えるようにしなければならない。吸入用調製物には、吸入用粉末、噴射剤を含有する定量エアロゾル又は噴射剤不含の吸入用液剤が含まれ、それは、場合により、慣用の生理学的に許容し得る賦形剤と混合されて存在する。
【０２６８】
本発明の範囲内で、噴射剤不含の吸入用液剤という用語にはまた、濃縮液又は無菌の使用準備済の吸入用液剤が含まれる。本発明により使用し得る調製物を、本明細書の次の部により詳細に説明する。
【０２６９】
吸入用粉末
式１の活性物質が生理学的に許容し得る賦形剤と混合して存在する場合、以下の生理学的に許容し得る賦形剤を使用して、本発明による吸入用粉末を調製し得る：単糖（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えばデキストラン）、ポリアルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖又は二糖が使用されるが、一方、ラクトース又はグルコースの使用は、特に、限定するわけではないが、その水和物の形態での使用が好ましい。本発明の目的ために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、一方、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。摩砕化及び微粒子化し、最終的に構成要素を一緒に混合することによって本発明による吸入用粉末を調製する方法は、先行技術から公知である。
【０２７０】
噴射剤含有の吸入用エアロゾル
本発明により使用し得る噴射剤含有の吸入用エアロゾルは、式１の化合物を噴射剤ガスに溶解して又は分散した形態で含有し得る。本発明による吸入エアロゾルを調製するために使用し得る噴射剤ガスは、先行技術から公知である。適切な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンのような炭化水素の中より、及び好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素の中より選択される。上記噴射剤ガスは、単独で又はその混合物で使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びその混合物より選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される、噴射剤に推進される吸入エアロゾルはまた、共溶媒、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びｐＨ調整剤のような他の成分を含有し得る。これらの成分の全ては、当技術分野において公知である。
【０２７１】
噴射剤不含の吸入用液剤
本発明による式１の化合物は、好ましくは噴射剤不含の吸入用液剤及び吸入用懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水性又はアルコール性液剤、好ましくはエタノール性液剤が含まれる。溶媒は、水単独で又は水とエタノールとの混合物であり得る。液剤又は懸濁剤は、適切な酸を用いてｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整される。ｐＨは、無機酸又は有機酸より選択される酸を用いて調整し得る。特に適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の一つと酸付加塩を既に形成した酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、例えばクエン酸又はアスコルビン酸のように、特に酸性化する特質に加えて他の性質を有する酸の場合、例えば香味料、抗酸化剤又は錯化剤として上記酸の混合物も使用し得る。本発明によると、ｐＨを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。
【０２７２】
共溶媒及び／又は他の賦形剤を、本発明による目的のために使用される噴射剤不含の吸入用液剤に添加し得る。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有する共溶媒、例えばアルコール − 特にイソプロピルアルコール、グリコール − 特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈において賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を向上させるために一つ以上の活性物質と共に薬理学的に適切な溶媒に入れて製剤化することのできる、任意の薬理学的に許容し得る物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理学的効果を有さないか、又は所望の治療に関連して認識可能な薬理学的効果もしくは少なくとも望まれない薬理学的効果を有さない。賦形剤及び添加剤には、例えば、ダイズレシチンのような界面活性剤、オレイン酸、ポリソルベートのようなソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、最終的な医薬製剤の保存期間を保証又は延長する他の安定化剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は保存料、香味料、ビタミン、及び／又は当技術分野で公知の他の添加剤が挙げられる。添加剤にはまた、塩化ナトリウムのような薬理学的に許容し得る塩が等張化剤として挙げられる。好ましい賦形剤には、例えばアスコルビン酸（但し、ｐＨを調整するためにまだ使用されていない場合）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体に存在する類似のビタミン又はプロビタミンのような抗酸化剤が挙げられる。保存料は、病原体の汚染から製剤を守るために使用し得る。適切な保存料は、当技術分野で公知の保存料、特に先行技術分野から公知の濃度の塩化セチルピリミジウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩である。
【０２７３】
上記の処置形式のために、式１によるイミダゾリル-ピリミジン及び上記のものより選択される一つ以上の組合せパートナーと一緒に、例えば呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息という語を含む同封の説明書が入っている、呼吸器の病訴の処置のための使用準備済みの医薬のパックが、提供される。
【国際調査報告】
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