(57)【要約】  本発明は、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、その代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分、および、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをベースとするポリマー性添加物を含む共微粉化産物に関する。また、本発明は、当該共微粉化産物を含む医薬組成物およびその治療上の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、その代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをベースとするポリマーおよびその混合物からなる群から選択されるポリマー性添加物
を含む共微粉化産物。
【請求項２】
活性成分が、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−(４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、酢酸ウリプリスタルおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の共微粉化産物。
【請求項３】
“活性成分／ポリマー性添加物”重量比が、０.１〜１０、好ましくは０.５〜４の範囲であることを特徴とする、請求項１および２に記載の共微粉化産物。
【請求項４】
活性成分が酢酸ウリプリスタルであり、
ポリマー性添加物が、非架橋ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドンおよびその混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の共微粉化産物。
【請求項５】
固体界面活性剤、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の共微粉化産物。
【請求項６】
２０μｍ未満、好ましくは１５μｍ未満のｄ５０、および／または
５０μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満のｄ９０
を有する、請求項１〜５の何れか１項に記載の共微粉化産物。
【請求項７】
ａ) 請求項１または２に定義した活性成分を準備し；
ｂ) 工程ａ)の活性成分を請求項１に定義したポリマー性添加物と、所望により固体界面活性剤、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムと混合し； 
ｃ) 工程ｂ)で得られた混合物を共微粉化する
ことからなる工程を含む、請求項１〜６の何れか１項に定義した共微粉化産物を製造する方法。
【請求項８】
請求項１〜６の何れか１項に定義した共微粉化産物および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される添加物が、希釈剤、結合剤、流動剤、滑沢剤、崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
０.５％〜８０％の共微粉化産物、
１５％〜９５％の希釈剤、および
０％〜５％の滑沢剤
(パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量によって表される。)
を含む、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
単位投与当たり１mg〜１００mg、好ましくは１mg〜４０mgの活性成分を含むことを特徴とする、請求項８〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与に適している、請求項８〜１１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
散剤、顆粒剤、コートされたまたはコートされていない錠剤、またはカプセル剤の形態であることを特徴とする、請求項８〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
避妊薬として使用するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の共微粉化産物または請求項８〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
婦人科障害、好ましくは子宮を冒す障害の処置または予防に使用するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の共微粉化産物または請求項８〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター(ＳＰＲＭ)の新規ガレニック形態、より具体的には共微粉化産物、および、当該ガレニック形態を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の技術的背景
酢酸ウリプリスタル(ＵＰＡと略す)は、１７α−アセトキシ−１１β−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−フェニル]−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン(ＩＵＰＡＣ命名法)に対応し、次の化学式：
【化１】
2015536969.tif 000002
を有する。
その合成は、とりわけ、欧州特許第0 422 100号および欧州特許出願第1 602 662号に記載されている。
【０００３】
酢酸ウリプリスタルは、合成された選択的プロゲステロン受容体モジュレーターである。プロゲステロン受容体に対する作用によって、酢酸ウリプリスタルは、排卵阻止または排卵遅延によって避妊作用を奏し得る。臨床試験は、３０mgの１回用量で投与した酢酸ウリプリスタルが、避妊していないまたは避妊が不十分な性交後１２０時間以内に投与されたとき、望ましくない妊娠を防ぐことが可能であることが示された(Glasier et al., Lancet. 2010, 375(9714):555-62; Fine et al., Obstet Gynecol. 2010, 115:257-63)。酢酸ウリプリスタルは、欧州で緊急避妊薬として承認され、商品名 EllaOne(登録商標)として上市されている。
【０００４】
酢酸ウリプリスタルの他の治療応用が、先行技術で提案された。近年、臨床試験は、酢酸ウリプリスタルの慢性投与(１日５mgまたは１０mg)が、子宮線維腫と関係する症状を顕著に軽減できること、および、対照処置(すなわち酢酸リュープロリド)よりも大きな治療効果を提供できることを示した(Donnez et al., N Engl J Med. 2012; 366(5):421-32)。これらの臨床試験に基づいて、欧州医薬品庁(ＥＭＥＡ)は、子宮線維腫と関係する症状の手術前処置のために、2012年2月に、専売薬 Esmya(登録商標)(５mgの酢酸ウリプリスタル)を承認した。
【０００５】
現在上市されている医薬組成物は、微粉化した形態の酢酸ウリプリスタルを含む。
専売薬 Esmya(商品名)は、５mgの微粉化酢酸ウリプリスタルを下記の添加物：微晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロース ナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと組み合わせて含む、素錠の形態で提供される。
【０００６】
EllaOne(登録商標)は、他方、３０mgの微粉化酢酸ウリプリスタルおよび下記の添加物：乳糖一水和物、ポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、素錠の形態で提供される。
類似の医薬組成物は、国際特許出願WO 2010/066749にも記載された。
【０００７】
選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、例えば酢酸ウリプリスタル投与に適した新規ガレニック形態の開発には、その治療上および避妊薬の使用において、大きな課題が残っている。
この点で、現在、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、例えば酢酸ウリプリスタルを含み、適当な放出性および適当なバイオアベイラビリティーを有する新規医薬製剤の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の概要
本発明の対象は、
選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、その代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分、および、
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをベースとするポリマーおよびその混合物から選択されるポリマー性添加物
を含む共微粉化産物である。
【０００９】
好ましい態様において、活性成分は、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−(４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、酢酸ウリプリスタルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１０】
或る態様において、本発明の共微粉化産物は、下記：
“活性成分/ポリマー性添加物”重量比は、０.１〜１０、好ましくは０.５〜４の範囲に含まれる
活性成分が酢酸ウリプリスタルであり、ポリマー性添加物が架橋ポリビニルピロリドン、非架橋ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される
共微粉化産物が、固体界面活性剤、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムも含んでよい
２０μｍ未満、好ましくは１５μｍ未満のｄ５０、および／または５０μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満のｄ９０
の一つ以上の特徴を有する。
【００１１】
本発明の対象は、また、
ａ) 上で定義した活性成分を準備し；
ｂ) 工程ａ)の活性成分を、上で定義したポリマー性添加物と、所望により固体界面活性剤、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムと混合し；
ｃ) 工程ｂ)で得られた混合物を共微粉化する
ことからなる工程を含む、先に定義した共微粉化産物を製造する方法である。
【００１２】
本発明のさらなる対象は、共微粉化産物および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物である。薬学的に許容される添加物は、希釈剤、結合剤、流動剤、滑沢剤、崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選択できる。
【００１３】
或る態様において、本発明の医薬組成物は、
０.５％〜８０％の共微粉化産物
１５％〜９５％の希釈剤、および
０％〜５％の滑沢剤
(パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量によって表される。)
を含む。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、単位投与当たり１mg〜１００mg、好ましくは１mg〜４０mgの活性成分を含み得る。本発明の医薬組成物は、経口投与に適していてよく、散剤、顆粒剤、フィルムコートされたまたはフィルムコートされていない錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。
【００１５】
本発明の対象は、避妊薬、例えば通常避妊薬または緊急避妊薬として使用するための、先に定義した共微粉化産物または医薬組成物でもある。
【００１６】
最後に、本発明の対象は、婦人科障害、好ましくは子宮を冒す障害の処置または予防に使用するための、先に定義した共微粉化産物または医薬組成物でもある。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、様々な共微粉化物についてのインビトロ溶解曲線を示す(下の実施例１を参照)：UPA/ポビドン 7/3 (白四角)、UPA/クロスポビドン(黒四角)、UPA/kollicoat(登録商標) IR 7/3 (×印)、UPA/クエン酸一水和物 7/3 (白菱形)、UPA/フマル酸 7/3 (白丸)。対照実験：微粉化UPA (単独。添加物非存在下)(黒菱形)。ｙ軸：％ＵＰＡ放出(%)、ｘ軸：時間(分)。
【図２】図２は、様々な活性成分マトリックスについてのインビトロ溶解曲線を示す：共微粉化物 UPA/クロスポビドン/SLS 5/2/3 (白三角)、共微粉化物 UPA/クロスポビドン 7/3 (黒四角)、共微粉化物混合物 UPA/クロスポビドン＋SLS (5/2/3) (×印)。対照実験：微粉化ＵＰＡ(単独。添加物非存在下(黒丸))。ｙ軸：％ＵＰＡ放出(%)、ｘ軸：時間(分)。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明の共微粉化産物および製造方法
長期にわたる試験後、出願人は、共微粉化法によって、酢酸ウリプリスタル(以下ＵＰＡと記載)のインビトロ溶解プロファイルを著しく改善することができることを示した。出願人は、酢酸ウリプリスタルをポリビニルピロリドンタイプのポリマー性添加物と共微粉化して得られた産物が、添加物の非存在下でＵＰＡを単独で微粉化したものよりも、著しく高いインビトロ溶解性(特に４５分での溶解度)を有することを示した。このＵＰＡのインビトロ溶解性の改善は、インビボでのバイオアベイラビリティーの改善と相関すると予測される。この改善された性質によって、共微粉化産物は、望ましい治療効果または避妊効果を得るために患者に投与されるＵＰＡの投与量を減らせる。ＵＰＡの投与量の減少は、とりわけ、最終医薬組成物の安全性、特に無害さを増大し得る。とりわけ、ＵＰＡの共微粉化は、体系的にＵＰＡの溶解性の改善をもたらさない。出願人によって試験されたＮ−ビニルピロリドンポリマー以外のポリマー性共微粉化添加物(下の実施例１、表１を参照)は、ＵＰＡのインビトロ溶解性を改善できなかった。
【００１９】
さらに、予想外に、ＵＰＡの有機酸との共微粉化は、明らかにＵＰＡのインビトロ溶解速度の減少をもたらした(下の実施例１を参照のこと。)。さらに、ＵＰＡをＰＥＧ−ＰＶＡタイプのポリマー性添加物と共微粉化することによって得られた生成物は、微粉化ＵＰＡについて観察されたインビトロ溶解速度よりもかなり遅いＵＰＡインビトロ溶解速度を示す。
【００２０】
従って、本発明の対象は、新規ガレニック形態、より具体的には、
選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、その代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分、および
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをベースとするポリマー性添加物
を含む共微粉化産物である。
【００２１】
用語“共微粉化産物”(以下共微粉化物とも表す)は、活性成分および少なくとも１種の添加物を含む混合物を微粉化することによって得られる生成物を意味することを意図される。
用語“微粉化”は、例えば挽くことによって、粉末の粒子サイズを減らすことができる方法を意味することを意図される。
【００２２】
粒子サイズの減少は、ｄ５０、ｄ１０およびｄ９０から選択されるパラメーターの少なくとも１０％の減少によってもたらされる。“少なくとも１０％”の減少は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、および少なくとも４０％の減少を包含する。微粉化は、商業的に利用可能な装置、例えばボールミクロナイザーまたはエアジェットミクロナイザーによって行われ得る。
【００２３】
本発明の内容において、用語“微粉化産物”は、５０μｍ未満のｄ９０を有する粉末の形態である生成物を意味することを意図される。
従って、好ましくは、本発明の共微粉化産物は、５０μｍ未満のｄ９０を有する。
【００２４】
用語“５０μｍ未満のｄ９０を有する共微粉化産物”は、少なくとも９０％の粒子が５０μｍ未満のサイズを有する粉末の形態の共微粉化産物を意味することを意図される。
【００２５】
用語“Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをベースとするポリマー性添加物”あるいは“Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをベースとするポリマー”は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをモノマーとして含むポリマーを意味することを意図される。当該ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンホモポリマーおよびＮ−ビニル−２−ピロリドンコポリマーを包含する。ポリマー性添加物は架橋していても架橋していなくてもよい。
【００２６】
用語“コポリマー”は、少なくとも２種の異なるタイプのモノマーを含むポリマーを意味することを意図される。これは、様々なタイプのモノマーがランダムに結合している“ランダム”コポリマーまたは“ブロック”ポリマーを含み得る。Ｎ−ビニル−２−ピロリドンをベースとするコポリマーの例は、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであるコポビドンである。
【００２７】
或る態様において、ポリマー性添加物は、架橋ポリビニルピロリドン(以下クロスポビドンという)、非架橋ポリビニルピロリドン(以下ポビドンという)、コポビドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
好ましくは、ポリマー性添加物は、架橋ポリビニルピロリドン、非架橋ポリビニルピロリドン、コポビドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２８】
本発明の目的において、非架橋ポリビニルピロリドンは、共有結合によって互いに結合していない遊離のポリマー鎖からなる。
架橋ポリビニルピロリドンは、共有結合によって互いに結合しているポリマー鎖からなるネットワークである。
【００２９】
架橋または非架橋ポリビニルピロリドンは、商業的に利用可能である。例として、クロスポビドン Polyplasdone(登録商標) XL-10 (ISPが販売)およびポビドン Plasdone(登録商標) K29-K32 (BASFが販売)が挙げられる。
【００３０】
或る態様において、ポリマー性添加物は、１０３〜１０７g.mol-1、好ましくは３×１０４〜９×１０４g.mol-1の範囲の平均分子量を有するポビドンから選択される。３×１０４〜９×１０４g.mol-1の範囲の平均分子量を有するポビドンは、３０,０００〜４０,０００g.mol-1、４０,０００〜５０,０００g.mol-1、５０,０００〜６０,０００g.mol-1、６０,０００〜７０,０００g.mol-1、７０,０００〜８０,０００g.mol-1および８０,０００〜９０,０００g.mol-1の範囲の平均分子量を包含する。例として、適当なポリマー性添加物は、５５,０００〜６５,０００g.mol-1の範囲の平均分子量を有するポビドンであり得る。
他の態様において、ポリマー性添加物は、クロスポビドンからなる群から選択される。
【００３１】
用語“選択的プロゲステロン受容体モジュレーター”は、組織特異的に、アゴニスト活性、アンタゴニスト活性または混合アゴニスト／アンタゴニスト活性を、好ましくはアゴニスト活性または混合アゴニスト／アンタゴニスト活性を奏するプロゲステロン受容体リガンドを意味することが意図される。当業者の一般的な知識によって、当業者は、特にSmith and O'Malley, Endocrine Review, 25(1):45-71、および、Chabbert-Buffet et al., Human Reproduction Update, 2005, 11, 293-307の論文で言及される所定の実験によって、化合物がＳＰＲＭであるかどうかを決定できる。
【００３２】
好ましくは、ＳＰＲＭ化合物は、ステロイド誘導体である。ステロイド性ＳＰＲＭの例は、下記の文献：Rao et al., Steroids, 1998, 63:523-530 および Chabbert-Buffet et al., Human Reproduction Update, 2005, 11, 293-307で提供される。特に、Chabbert-Buffet et al.は、ミフェプリストン、オナプリストン、アソプリスニル、酢酸ウリプリスタル、Org 33628およびOrg 31710をＳＰＲＭであると記載する。
【００３３】
特異的プロゲステロン受容体モジュレーターは、好ましくは、アリール基で１１β位を置換されたステロイド誘導体である。
【００３４】
従って、有益な態様において、共微粉化物に存在するＳＰＲＭは、下記の式(Ｉ)：
【化２】
2015536969.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、所望により１個以上の独立した基でオルト位、パラ位またはメタ位で置換されたアリール基を表し、
Ｒ２は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４を表し、
Ｒ３は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルまたは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５を表し、
Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基およびＣ１−Ｃ５アルコキシ基から互いに独立して選択される。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【００３５】
Ｃ１−Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基を包含する。
Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基は、式：−(ＣＨ２)ｎＯ(ＣＨ２)(ｙ−ｎ)ＣＨ３ (ここで、ｎは０〜４の範囲の整数であり、ｙは、整数０〜４であり、(ｙ−ｎ)は０より大きいかまたは０であると理解される。)の基を包含する。
【００３６】
一つの好ましい態様において、ＳＰＲＭは、下記の式(Ia)：
【化３】
2015536969.tif 000004
[式中、
Ｒ６は、
−ＮＲ７Ｒ８ (ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルを表し、Ｒ７およびＲ８は、好ましくはＨおよび−ＣＨ３から選択される。)；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９ (ここで、Ｒ９は、−Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｘ−Ｒ１０を表し、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳを表す。)；または
−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１(ここで、Ｒ１１はＣ１−Ｃ３アルキルを表す。)；
Ｒ２およびＲ３は、先に定義した通りである。]
のＳＰＲＭ化合物の群から選択される。
【００３７】
当該化合物は、ミフェプリストン、酢酸ウリプリスタル、アソプリスニルおよびテラプリストン(telapristone)を含むが、それらに限定されない。特に、ミフェプリストンは、Ｒ６が−Ｎ(ＣＨ３)２であり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３が−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３である式(Ia)の化合物に対応する。
【００３８】
一つの好ましい態様において、ＳＰＲＭは、
Ｒ２が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を表し、
Ｒ３が、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３を表し、
Ｒ６が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２または−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９(ここで、Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｃ２Ｈ５または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５を表す。)を表す
式(Ia)のＳＰＲＭ化合物の群から選択される。
【００３９】
化合物のこの群は、とりわけ、テラプリストン、アソプリスニルおよび酢酸ウリプリスタルおよびその幾つかの代謝物を包含する。
【００４０】
或る態様において、ＳＰＲＭは、Ｒ６が−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９である式(Ia)の化合物から選択される。当該化合物は、
アソプリスニル (Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＯＭｅであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＭｅである。)
J912 (Ｒ９がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＭｅである。)
J956 (アソプリスニル エカマートとしても知られる)(Ｒ９が−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ２が−ＯＭｅであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＭｅである。)、および
J1042 (Ｒ９が−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＭｅである。)
を包含する。
【００４１】
他の態様において、ＳＰＲＭは、Ｒ６が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３または−Ｎ(ＣＨ３)２である式(Ia)の化合物から選択される。
【００４２】
一つの好ましい態様において、共微粉化物に存在する活性成分は、酢酸ウリプリスタル、酢酸ウリプリスタル代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４３】
ＵＰＡ代謝物は、とりわけAttardi et al., Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2004, 88: 277-288に記載されており、次に図示されたものである：
【表１】
2015536969.tif 000005
【００４４】
好ましくは、酢酸ウリプリスタル代謝物は、
１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン (モノデメチレーテッド誘導体)、および
１７α−アセトキシ−１１β−(４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン (ジデメチレーテッド誘導体)
から選択される。
【００４５】
本発明の共微粉化物の好ましい態様において、活性成分は、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−(４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、酢酸ウリプリスタルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４６】
他の好ましい態様において、本発明の共微粉化産物は、
酢酸ウリプリスタル、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−(４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分、および、
架橋ポリビニルピロリドン、非架橋ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー性添加物
を含む。
【００４７】
一つのさらなる態様において、本発明の共微粉化産物は、
活性成分、すなわち酢酸ウリプリスタル、および
架橋ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物から選択されるポリマー性添加物
を含む。
【００４８】
例として、本発明の共微粉化産物は、活性成分として酢酸ウリプリスタル、および、ポリマー性添加物としてクロスポビドンを含み得る。
【００４９】
本発明の共微粉化物における活性成分とポリマー性添加物の重量比は、０.１〜１０、好ましくは０.５〜４の範囲に含まれ得る。０.５〜４の“活性成分／ポリマー性添加物”の重量比は、０.５〜１、１〜１.５、１.５〜２、２〜２.５、３〜３.５および３.５〜４の重量比を包含する。好ましくは、“ポリマー性添加物に対する活性成分”の重量比は、１.５〜４の範囲に含まれる。適当な“活性成分／ポリマー性添加物”の重量比は、例えば、約２.３の重量比である。
【００５０】
或る態様において、本発明の共微粉化物は、さらなる添加物を含み得る。さらなる添加物は、酢酸ウリプリスタルの溶解性に対するポビドンまたはクロスポビドンの作用を強化し得る。この添加物は、製薬で一般的に使用され、かつ典型的にはミルで挽くことによって共微粉化を行うことができる界面活性剤から選択され得る。
【００５１】
用語“固体界面活性剤”は、環境温度、すなわち典型的に約２０℃で固体である界面活性剤を意味することが意図される。或る好都合な態様において、界面活性剤は、高い融点、好ましくは５０℃を越える、さらにより好ましくは１００℃を越える融点を有する。界面活性剤は、Ｃ８−Ｃ２０、好ましくはＣ１０−Ｃ１４アルキル硫酸塩およびそれらの混合物から選択され得る。
【００５２】
一つの好都合な態様において、界面活性剤は、ドデシル硫酸塩、好ましくはそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩から選択される。本発明の共微粉化産物を得るのに特に適した界面活性剤は、ＳＤＳ、すなわちドデシル硫酸ナトリウムである。
従って、好ましい態様において、界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【００５３】
一つの特定の態様において、共微粉化産物は、
酢酸ウリプリスタル、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−(４−アミノフェニル)−１９−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオンおよびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分、好ましくは酢酸ウリプリスタル
架橋ポリビニルピロリドン、非架橋ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物から選択されるポリマー性添加物、および、
固体界面活性剤、好ましくはＳＤＳ
を含む。
【００５４】
活性成分と界面活性剤の重量比は、一般的に、０.１〜１０、好ましくは０.５〜４の範囲に含まれる。適当な“活性成分／界面活性剤”重量比は、例えば約１.７の重量比である。
【００５５】
例として、本発明の共微粉化物は、
１〜２、好ましくは約１.７の“活性成分／界面活性剤”重量比
２〜４、好ましくは約２.５の“活性成分／ポリマー性添加物”重量比
に対応する量で、活性成分、ポリマー性添加物および界面活性剤を含み得る。
【００５６】
共微粉化産物の粒度分布(すなわち粒子サイズの分布)は、ＵＰＡの溶解性に対して影響を有し得る。
共微粉化産物のｄ５０は、２５μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、または１５μｍ未満であることが好ましい。
１５μｍ未満のｄ５０は、１２μｍ未満、１１μｍ未満、１０μｍ未満、９μｍ未満、８μｍ未満、７μｍ未満、６μｍ未満、５μｍ未満および４μｍ未満のｄ５０を包含する。
【００５７】
また、共微粉化産物のｄ９０は、、５０μｍ未満、または４０μｍ未満であることが好ましい。
４０μｍ未満のｄ９０は、３８μｍ未満、３７μｍ未満、３６μｍ未満、３５μｍ未満、３４μｍ未満、３３μｍ未満、３２μｍ未満、３１μｍ未満、３０μｍ未満、２９μｍ未満、２８μｍ未満、２７μｍ未満、２６μｍ未満、２５μｍ未満、２４μｍ未満、２３μｍ未満、２２μｍ未満、２１μｍ未満、２０μｍ未満、１９μｍ未満、１８μｍ未満、１７μｍ未満、１６μｍ未満、１５μｍ未満、１４μｍ未満、１３μｍ未満、１２μｍ未満、１１μｍ未満および１０μｍ未満のｄ９０を包含する。
【００５８】
或る態様において、本発明の共微粉化産物は、粒子サイズ分布が、
２０μｍ未満、好ましくは１５μｍ未満のｄ５０、および／または
５０μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満、より好ましくは３０μｍ未満のｄ９０
を有することを特徴とする。
例として、本発明の共微粉化物は、５μｍ未満のｄ５０および／または１５μｍ未満のｄ９０を有し得る。
【００５９】
本発明の共微粉化物のｄ１０は、一般的に、０.０５μｍより大きい。
本発明の内容において、“Ｘμｍ未満のｄ５０”は、共微粉化物粒子の少なくとも５０％がＸμｍ未満のサイズを有することを意味する。
“Ｙμｍ未満のｄ９０”は、少なくとも９０％の共微粉化物粒子が、Ｙμｍ未満のサイズを有することを意味する。
同様に、“Ｚμｍより大きいｄ１０”は、少なくとも９０％の共微粉化物粒子が、Ｚμｍより大きい粒子サイズを有することを意味する。
【００６０】
共微粉化産物の粒度分布、すなわち粒子サイズの分布、特にｄ９０、ｄ５０およびｄ１０のパラメーターは、当業者に知られている何れかの方法によって測定できる。好ましくは、レーザー回折を使用する。
【００６１】
共微粉化産物は、インビトロ溶解性において改善された活性成分を有する。或る態様において、本発明の共微粉化産物は、共微粉化産物を好ましくは欧州薬局方 2.9.3章に従うインビトロ溶解試験に付したとき、それに含まれる少なくとも５５％の活性成分が４５分以内に放出されることを特徴とする。
【００６２】
インビトロ溶解試験は、何れかの商業的に利用可能な装置を使用して行うことができる。下の実施例１は、本発明の共微粉化物のインビトロ溶解速度を測定する条件を表す。簡単に言うと、３０mgの活性成分を表す共微粉化物の量を、ゼラチンカプセルに入れる。このカプセルを、９００mlの０.１％  ＳＤＳを含む胃のｐＨでの緩衝媒体に３７±０.５℃で入れ、１分当たり５０回転(rpm)(溶解装置のパドルの回転速度)で撹拌を行う。媒体中の活性成分の溶解は、吸光度の最大波長で、分光光度測定によってモニターできる。本発明の目的において、胃のｐＨは、典型的に、１〜３のｐＨである。
【００６３】
用語“少なくとも５５％の活性成分が４５分以内に放出される”は、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、および、少なくとも８０％の活性成分が、４５分以内に放出されることを包含する。
好ましくは、少なくとも６０％の活性成分が、４５分以内に放出される。
【００６４】
共微粉化産物はまた、先に記載したインビトロ溶解試験に付したとき、それに含まれる少なくとも４５％の活性成分が、３０分以内に放出されることを特徴とする。
【００６５】
本発明の対象はまた、上記の共微粉化物を製造する方法であって、
ａ) 酢酸ウリプリスタル、酢酸ウリプリスタル代謝物およびそれらの混合物からなる群から選択される活性成分を準備し、
ｂ) 工程ａ)の活性成分をポリマー性添加物と混合し、
ｃ) 工程ｂ)で得られた混合物を微粉化する
(該活性成分および該ポリマー性添加物は、先に定義した通りである。)
ことからなる工程を含む方法である。
【００６６】
工程ａ)で準備される活性成分は微粉化形態であっても非微粉化形態であってもよい。さらに、活性成分は、非晶質であっても結晶性であってもよい。好ましくは、工程ａ)で準備される活性成分は、結晶形である。
【００６７】
或る態様において、工程ｂ)は、さらに、活性成分をさらなる薬学的添加物、好ましくは界面活性剤と混合することを含んでよい。この混合は、活性成分をポリマー性添加物と混合する前、それと同時に、またはその後に行ってよい。さらなる薬学的添加物は、微粉化されていても微粉化されていなくてもよい。
【００６８】
微粉化工程ｃ)は、商業的に利用可能な微粉化系を使用して行ってよい。特に、エアジェットミクロナイザーであってもボールミクロナイザーであってもよい。当業者は、一般的な知識および所定の実験を行うことによって、望ましい粒子サイズ分布を有する共微粉化産物を得るために、工程ｃ)を行う条件を決定できる。例として、工程ｃ)をエアジェットミクロナイザーを使用して行うとき、当業者は、最終共微粉化物の粒子サイズ分布を調節するために、エアジェットの流れおよび圧力を与える力を変えることができる。
【００６９】
本発明の医薬組成物
共微粉化産物は、主に治療上および避妊薬の使用を意図される。この目的のために、微粉化生成物を直接投与できるか、または、例えば膣用リング、パッチ、子宮内デバイスまたはインプラントのような投与デバイスに挿入できる。
【００７０】
一般的に、本発明の共微粉化産物は、投与を容易にするために、医薬組成物に組み込まれる。従って、本発明のさらなる対象は、先に定義した共微粉化産物および少なくとも１種の薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物である。
【００７１】
当業者は、医薬組成物の最終形態、望ましい投与経路および望ましい活性成分放出プロファイルに従って、共微粉化産物と合わせる添加物を選択できる。この目的のために、当業者は、下記の参考文献を参考にできる：Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; Twenty first Edition, 2005) および Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009)。
【００７２】
本発明の医薬組成物および共微粉化物を何れの経路で投与してもよいが、特に、経口、頬側、鼻腔、舌下、膣、子宮内、直腸または経皮経路、あるいは、非経腸経路、例えば静脈内注射によって投与し得る。好ましい投与経路は、頬側、経口、子宮内および膣の経路である。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、何れの形態であってもよいが、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、坐剤、膣用坐剤、懸濁液、水性、アルコール性または油性溶液、シロップ剤、ゲル剤、軟膏、エマルジョン、凍結乾燥物または口腔分散フィルム(orodispersible film)の形態であり得る。医薬組成物の投与経路およびガレニック形態は、望ましい治療効果または避妊効果によって決まる。
【００７４】
或る態様において、本発明の医薬組成物は、活性成分の長期投与を可能にするデバイスに組み込まれ得る。医薬組成物は、特に膣用リング、子宮内デバイス、パッチ、例えば経皮パッチまたは粘膜付着性パッチ、またはインプラント、例えば避妊用インプラントに組み込まれ得る。本発明を行うのに適した膣用リングの例について、出願WO 2006/10097を引用し得る。
【００７５】
さらなる態様において、本発明の医薬組成物は、固体形態である。好ましくは、本発明の医薬組成物は、固体であり、経口投与を意図される。
【００７６】
或る態様において、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物が、希釈剤、結合剤、流動剤、滑沢剤、崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする。
【００７７】
本発明の目的において、希釈剤は、望ましい質量を得るために、活性成分を嵩高くできる１種以上の化合物であり得る。希釈剤は、無機リン酸塩、単糖類およびポリオール、例えばキシリトール、ソルビトール、乳糖、ガラクトース、キシロースまたはマンニトール、二糖類、例えばショ糖、オリゴ糖、多糖類、例えばセルロースおよびその誘導体、澱粉およびそれらの混合物を包含する。
希釈剤は、無水物であっても水和物であってもよい。
例として、本発明による適当な希釈剤は、微晶性セルロース、マンニトール、乳糖およびそれらの混合物から選択され得る。
【００７８】
結合剤は、希釈剤を伴う活性成分の凝集を改善できる１種以上の化合物であり得る。結合剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー(コポビドン)が挙げられる。
【００７９】
滑沢剤は、乾燥ガレニック形態の製造と関係する問題、例えば圧縮または充填の際に機械内で生じる粘着および／または詰まりの問題を防ぐことができる１種以上の化合物であり得る。好ましい滑沢剤は、脂肪酸または脂肪酸誘導体、例えばステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸、ポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウムまたはタルクである。本発明で好ましい滑沢剤は、ステアリン酸塩およびそれらの混合物である。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。
【００８０】
本発明によって所望により使用される流動剤は、ケイ素、例えばタルク、無水コロイド状シリカまたは沈殿したシリカを含む化合物から選択され得る。
【００８１】
崩壊剤は、活性成分の放出を改善するために使用できる。崩壊剤は、例えば、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、架橋カルボキシメチルセルロース(例えばクロスカルメロースナトリウム)または非架橋カルボキシメチルセルロース、澱粉およびそれらの混合物から選択され得る。崩壊剤は、好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００８２】
或る態様において、本発明の組成物は、
０.５％〜８０％の先に定義した共微粉化産物、
１５％〜９５％の希釈剤、好ましくはマンニトール、乳糖、微晶性セルロースおよびそれらの混合物から選択されるもの、および
０％〜５％の滑沢剤、好ましくはステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム
(パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量によって表される。)
を含む。
【００８３】
本発明の組成物は、さらに、０重量％〜２０重量％の結合剤、０％〜１０％の崩壊剤および０重量％〜５重量％の流動剤を含むことを特徴とし得る。
【００８４】
本発明の医薬組成物の崩壊剤の重量パーセントは、所望により共微粉化物に含まれるクロスポビドンを考慮しないことに留意すべきである。同様に、本発明の医薬組成物の結合剤の重量パーセントは、所望により共微粉化物に含まれるポビドンを含めない。
【００８５】
他の態様において、本発明の医薬組成物は、
１重量％〜６０重量％の先に記載した共微粉化産物、
３０重量％〜９５重量％の希釈剤、
０重量％〜１０重量％の崩壊剤、
０重量％〜１０重量％の結合剤、
０重量％〜５重量％の流動剤、および
０.１％〜２％の滑沢剤
(パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量によって表される。)
を含む。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、上記添加物に加えて１種以上の添加物を含んでよい。さらなる添加物は、界面活性剤、例えばＳＤＳ、コーティング剤、例えばポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとするコーティング剤、顔料、例えば酸化アルミニウムまたは酸化鉄、風味剤、湿潤剤、ろう、分散剤、安定剤および保存料からなる群から選択され得る。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、製薬で一般的に使用される方法の何れか一つに従って製造され得る。これらの方法は、典型的に、本発明の共微粉化生成物を１種以上の添加物と混合し、次いで得られた混合物を成形することを含む。例として、それが錠剤の形態であるとき、本発明の医薬組成物は、直接圧縮によって、または、乾式造粒または湿式造粒後の圧縮によって製造できる。
【００８８】
本発明の医薬組成物中に存在する共微粉化産物は、本明細書に記載された特徴の何れか１つを有し得る。特に、医薬組成物の共微粉化産物は、一つ以上(１、２、３、４、５、６、７または８)の下記の特徴を有する：
i. 活性成分がＵＰＡである
ii. ポリマー性添加物が、ポビドン、クロスポビドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される
iii. “活性成分／ポリマー性添加物重量比”が、０.５〜４の範囲に含まれる
iv. 界面活性剤、好ましくはＳＤＳも含む
v. 界面活性剤が存在するとき、“活性成分／界面活性剤重量比”が０.５〜４である
vi. 共微粉化産物のｄ５０が２０μｍ未満であり、好ましくは１５μｍ未満である
vii. 共微粉化産物のｄ９０が５０μｍ未満であり、好ましくは４０μｍ未満である
viii. 当該共微粉化産物が、好ましくは、
装置：パドル溶解装置
サンプル：３０mgの活性成分に対応する量の共微粉化物を含む硬ゼラチンカプセル
溶解媒体：９００mlの０.１％  ＳＤＳを含む胃のｐＨでの緩衝水溶液
温度：３７±０.５℃、および
パドル回転速度：１分当たり５０回転(rpm)
の条件下でインビトロ溶解試験に付されたとき、共微粉化産物が含む少なくとも５５％の活性成分が、４５分以内で放出される。
【００８９】
先に記載した通り、本発明の組成物は、散剤、顆粒剤、フィルムコートされたまたはフィルムコートされていない錠剤、またはカプセル剤の形態であってよく、好ましくは経口投与が意図される。或る態様において、本発明の医薬組成物は、経口投与が意図されたフィルムコートされていない錠剤の形態である。
【００９０】
本発明の組成物は、制御放出、即時放出、持続性放出または遅延放出医薬組成物であってよい。好ましくは、本発明の組成物は、即時放出組成物である。
【００９１】
用語“即時放出組成物”は、例えば欧州薬局方2.9.3章に従って、インビトロ溶解試験、好ましくは、
パドル溶解装置
溶解媒体：０.１％  ＳＤＳを含む胃のｐＨでの緩衝水溶液
温度：３７±０.５℃、および
回転速度：５０rpm
の条件下で当該投与単位をインビトロ溶解試験に付したとき、医薬組成物の投与単位に最初に含まれる活性成分の少なくとも７５％が４５分以内に放出されることを特徴とする医薬組成物を意味することを意図される。
【００９２】
溶解媒体の体積は、投与単位に含まれる活性成分の量によって決まる。５mgの活性成分を含む投与単位では、５００mlの溶解媒体を使用する。３０mgの活性成分を含む投与単位では、９００mlの溶解媒体を使用する。
【００９３】
一般的に、医薬組成物は、投与単位当たり１mg〜１００mgの活性成分、好ましくは１mg〜４０mg、または２mg〜３０mgの活性成分を含む。活性成分の投与量は、治療効果または避妊効果によって、および望む投与スキームによって決まる。例えば、特定の適用において、投与単位当たりのＵＰＡの量は、１mg〜５mgの範囲に含まれ得る。
【００９４】
緊急避妊において、活性成分は、投与単位当たり２０mg〜４０mgの量で存在してよい。
通常の避妊において、活性成分は、投与単位当たり２mg〜５mgの量で存在してよい。
子宮線維腫の処置などの治療上の使用において、活性成分は、投与単位当たり３mg〜１５mgの量で存在してよい。
【００９５】
活性成分の投与量および投与スキームは、患者の個人的なパラメーター、特に体重、年齢、性別、全般的な健康状態および食事、患者が罹患している病理学的状態などによって決まり得る。
【００９６】
最後に、本発明の医薬組成物はさらなる活性成分を含んでよい。このさらなる活性成分は、ＵＰＡまたはその代謝物とは異なる作用を生じ得る。それは、ＵＰＡまたはその代謝物の治療効果も増強し得る。
【００９７】
本発明の共微粉化物および医薬組成物の治療上または避妊の使用
さらなる局面において、本発明の対象は、医薬として使用するための、先に記載した共微粉化生成物または医薬組成物でもある。本発明の共微粉化生成物または組成物は、特に通常の避妊または緊急避妊としての使用に適している。本発明の共微粉化生成物または組成物は、ホルモン性障害、婦人科障害または内分泌障害、例えばクッシング病の処置または予防にも使用できる。本発明の組成物または共微粉化生成物は、特に、婦人科障害、好ましくは、良性婦人科障害を含む子宮を冒す障害の処置または予防に使用できる。婦人科障害は、子宮線維腫およびその症状、子宮腺筋症、子宮内膜症、子宮内膜剥離に関係する疼痛および過剰子宮出血を包含するが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明のさらなる対象は、避妊薬を製造するための、または、上記の病態の何れか１つを処置または予防することを意図した医薬を製造するための、本発明の共微粉化産物の使用である。
本発明の対象は、患者に、避妊用量の本発明の共微粉化産物または医薬組成物を投与することを含む避妊の方法でもある。
【００９９】
用語“避妊の方法”は、妊娠可能年齢の患者において、妊娠が起こることを防ぐことを可能にする方法を意味することを意図される。
適切な場合には、それは、緊急避妊の方法であってよい。この場合、好ましくは、避妊していないまたは避妊が不十分な性交後適切な時間内に、一般的には避妊していないまたは避妊が不十分な性交後１２０時間以内に、患者に１回投与される。
【０１００】
避妊の方法は、通常の避妊の方法であってもよい。ここで、本組成物または共微粉化産物は、インプラントまたは膣用リングのようなデバイスを使用して、慢性的および周期的に、または継続的に患者に投与される。代わりに、避妊の方法は、国際出願WO 2010/119029に記載された“オン・デマンド”の避妊の方法であってよい。
【０１０１】
最後に、本発明の対象は、患者において疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の本発明の共微粉化産物または医薬組成物を、患者、好ましくは女性の患者に投与することを含む方法でもある。本発明の治療方法は、好ましくは、上記疾患または障害の何れか一つに関係する。言うまでもなく、上記の方法および使用の実施において、本発明の共微粉化産物および医薬組成物は、本明細書で詳細に説明した特徴の一つ以上を含み得る。
【０１０２】
次の実施例の目的は、本発明をより完全に説明することであり、本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【０１０３】
実施例１：共微粉化物の製造および添加物のスクリーニング
１. 材料および方法
共微粉化物の製造
酢酸ウリプリスタル共微粉化産物(以下“共微粉化物”)を次の方法に従って調製した：酢酸ウリプリスタルおよび試験する共微粉化添加物を望ましい重量比で乳鉢中で混合し、均一な混合物を得るまで磨砕した。得られた混合物を、望ましい粒径分布を得るために、ボールミル・ホモジナイザーを使用して微粉化した。
【０１０４】
ＵＰＡ共微粉化物のインビトロ溶解
得られた共微粉化物それぞれについて、カプセル当たり３０mgのＵＰＡに対応する量の共微粉化物を含むゼラチンカプセルを調製した。これらのカプセルを使用して、共微粉化物としてのＵＰＡのインビトロ溶解試験を、欧州薬局方2.9.3章に記載された方法に従ってパドル溶解装置を用いて行った。
【０１０５】
各々の共微粉化物について、当該共微粉化物を含むカプセルを、９００mlの溶解媒体を含む溶解装置のボールに入れた。溶解媒体は、胃のｐＨの緩衝水溶液であって、０.１％のＳＤＳを含む。インビトロ溶解を行うための条件は、下記の通りである：
パドル回転速度：１分当たり５０回転(rpm)
温度：３７℃±０.５℃
【０１０６】
ＵＰＡの溶解を分光光度分析によってモニターした。
対照実験によって、３０mgの単独で微粉化した酢酸ウリプリスタル(すなわち共微粉化添加物を全く含まない微粉化ＵＰＡ)を含むゼラチンカプセルを使用した。それぞれの共微粉化物について、溶解実験を３回繰り返した。
【０１０７】
２. 結果
実験シリーズ１：共微粉化添加物のスクリーニング
表１および図１は、製造された共微粉化物それぞれについて得られた溶解結果を示す。溶解パーセンテージは、各カプセルに含まれる初期量のＵＰＡに対して表される。
【０１０８】
表１：製造されたＵＰＡ／添加物の共微粉化物についてのインビトロ溶解アッセイの結果
ＵＰＡ／添加物の重量比は７／３である。対照実験：微粉化ＵＰＡのみ
【表２】
2015536969.tif 000006
Kollicoat IR(登録商標)は、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト化コポリマーであることを特記する。
【０１０９】
これらの結果は、酢酸ウリプリスタルのクロスポビドンまたはポビドンとの共微粉化によって、最終ＵＰＡ放出量(ｔ＝６０分)を著しく改善でき、従って、総溶解速度を著しく改善できることを示す。とりわけ、ｔ＝３０分での媒体への％酢酸ウリプリスタル放出は、ＵＰＡ／ポビドン共微粉化物を含むゲルカプセルでは約５２％であり、ＵＰＡ／クロスポビドン共微粉化物を含むゲルカプセルでは約６９％であるが、微粉化酢酸ウリプリスタルを含むカプセルでは約３９％のみである。
【０１１０】
ＵＰＡおよびKollicoat IR(登録商標)の共微粉化物は、６０分後に共微粉化物に最初に含まれるＵＰＡの１０％未満を放出するため、微粉化されたＵＰＡで観察されるよりも非常に遅いＵＰＡ放出速度を有する。酢酸ウリプリスタルの溶解度はｐＨ依存性であるため(下の表２を参照のこと。)、投与形の近接周囲のｐＨを下げ、その結果、局所的にその溶解度を上げることによって、酢酸ウリプリスタルの酸性添加物、例えばクエン酸またはフマル酸との共微粉化は、酢酸ウリプリスタルの溶解を改善できると予測された。
【０１１１】
表２：ｐＨの関数としてのＵＰＡ溶解度
【表３】
2015536969.tif 000007
【０１１２】
驚くべきことに、ＵＰＡの有機酸との共微粉化は、ＵＰＡ溶解速度および最終溶解度(ｔ＝６０分)の明らかな減少をもたらす。
【０１１３】
結論
ポビドンまたはクロスポビドンなどのＮ−ビニルピロリドンをベースとするポリマーの存在下での共微粉化は、微粉化形態のＵＰＡと比較してインビトロＵＰＡ溶解速度プロファイルを改善することを可能にした。他方、予測に反して、本実施例で試験した他の共微粉化添加物は、ＵＰＡ放出に対して明らかに負の影響を有した。
【０１１４】
実験シリーズ２：界面活性剤添加の効果
下記の共微粉化物を製造した：
UPA/クロスポビドン 7/3 共微粉化物、および
UPA/クロスポビドン/SDS 5/2/3 共微粉化物。
【０１１５】
5/2/3 UPA/クロスポビドン/SDS混合物を得るために、UPA/クロスポビドン 5/2 共微粉化物をＳＤＳと混合することによって、活性成分マトリックスを製造した。このマトリックスは、以下UPA/クロスポビドン/外部SDSという。
微粉化ＵＰＡ粉末を対象実験として使用した。
これらの様々な活性成分マトリックスについて、“材料および方法”の章で上に記載した通りにインビトロ溶解試験を行った。
得られたインビトロ溶解を図２および下の表３に示す。
【０１１６】
表３：インビトロ溶解結果
【表４】
2015536969.tif 000008
試験した全ての共微粉化物において、インビトロ溶解の改善が見られる。改善は、UPA/クロスポビドン/外部SDSマトリックスで、より小さい。従って、共微粉化の特定の効果(物理的混合物と比較して)を示す。
【０１１７】
実施例２：本発明の共微粉化物に組み込んだ医薬組成物
下の表４および５は、本発明の医薬組成物の例を表す。これらの医薬組成物は、共微粉化物および様々な添加物を含む混合物の直接圧縮によって製造できる。
【０１１８】
表４：５mgのＵＰＡを含む本発明の組成物の例
【表５】
2015536969.tif 000009
本組成物は、例えば子宮線維腫の処置に使用できる。
【０１１９】
表５：３０mgのＵＰＡを含む本発明の組成物の例
【表６】
2015536969.tif 000010
本組成物は、例えば緊急避妊に使用できる。
【図１】
2015536969.tif 000011
【図２】
2015536969.tif 000012
【国際調査報告】
2015536969.tif 000013
2015536969.tif 000014
2015536969.tif 000015
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