(57)【要約】  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド 二マレイン酸塩（略してＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩と呼ぶ）のＩ型結晶、その製造方法およびそれを含む医薬組成物を提供する。該ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶は良好な結晶安定性および化学的安定性を有し、ＥＧＦＲ受容体チロシンキナーゼまたはＨＥＲ−２受容体タンパクチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための医薬の製造に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド 二マレイン酸塩のＩ型結晶であって、
Cu-Kα 放射線を用いて２θ角および面間隔で表されるＸ線回折パターンを得ると、該結晶が図１に示すＸ線回折パターンを示し、特徴的なピークが6.28(14.06), 6.74(13.10), 10.60(8.34), 11.58(7.64), 13.50(6.55), 14.90(5.94), 15.80(5.60), 18.26(4.85), 20.66(4.30), 21.14(4.20), 22.96(3.87), 24.34(3.65), 25.54(3.49)および26.12(3.41)に存在することを特徴とする結晶。
【請求項２】
以下の工程：
１）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミドの何らかの結晶形またはアモルファス形とマレイン酸の混合物、または（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド 二マレイン酸塩の何らかの結晶形またはアモルファス形の固形物を適量な有機溶媒に加熱して溶解し、次いで冷却して結晶化する工程であって；該有機溶媒は炭素原子３個以下のアルコール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、好ましくはエタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランから選ばれる１以上の溶媒であり；
２）結晶をろ過し、洗浄して、乾燥する工程、
を含む請求項１記載の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド 二マレイン酸塩のＩ型結晶の製造方法。
【請求項３】
工程１）における有機溶媒がイソプロピルアルコールであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程１）における有機溶媒がエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
請求項１記載の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド 二マレイン酸塩のＩ型結晶と薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項６】
ＥＧＦＲタンパクチロシンキナーゼまたはＨＥＲ−２受容体タンパクチロシンキナーゼから選択されるプロテインキナーゼに関連する疾患の治療薬の製造における請求項１記載のＩ型結晶または請求項５記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
肺がん、乳がん、扁平上皮がんまたは胃がんである癌の治療薬の製造における請求項１記載のＩ型結晶または請求項５記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はチロシンキナーゼ阻害剤の二マレイン酸塩の結晶形に関し、特に（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジノ−２−イル）アクリルアミド 二マレイン酸塩のＩ型結晶およびその製造法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、我が国におけるがん死亡率は明らかに上昇傾向にある。人々の寿命と生活の質は癌により著しく脅かされている。それ故、今日では生命科学において、効果が高くて毒性の低い、新しい抗がん薬を探索することはやりがいのある重要な課題である。チロシンキナーゼ受容体は、シグナル伝達に関与する膜貫通型タンパク質の一種である。癌原遺伝子および癌遺伝子産物の５０％以上がチロシンキナーゼ活性を持っていて、その異常な発現が腫瘍発生を引き起こすことが知られている。チロシンキナーゼ阻害剤は、２００１年以来市場で認められ、期待を超える効果を持った新しいクラスの抗がん薬となっている。
【０００３】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）はチロシンキナーゼ受容体ファミリーの一員である。上皮増殖因子受容体経路は、腫瘍発生と進行において非常に重要な役割を果たしていて、癌治療の分野でメインの研究対象および開発ターゲットの一つとなっている。現在市場に出ているそのような薬物としては、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびラパチニブ（タイカーブ、 GW572016）、ならびに現在臨床段階にあるネラチニブが挙げられる。特許文献１は、化合物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジノ−２−イル）アクリルアミド（以下、便宜上ＳＨＲ１２５８と呼ぶ）の製造方法を開示している。この薬物分子は薬物動態および薬力学上の明白な利点を有している。特許文献１は化合物ＳＨＲ１２５８の化学構造および合成法を開示しているが、その塩化については触れていない。特許文献２において、この化合物の二マレイン酸塩（以下、ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩と呼ぶ）が開示されており、その構造は以下の通りである:
2015522042.tif 000002
【０００４】
しかしながら、発明者らはＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の多形体や合成法について更なる研究は行わなかった。当業者に知られているように、薬学的な活性成分の多形構造は、薬物の化学的安定性に常に影響を及ぼす。異なる貯蔵条件や結晶化条件は、化合物の多形構造の変化をもたらす可能性があり、時には多形の他の形態を伴う。一般に、アモルファスの薬物生成物は規則正しい結晶構造を持たないため、しばしば生成物の安定性が悪い、粒子径が小さい、ろ過が困難、容易に塊になる、および流動性が劣るなどの他の欠点を有している。従って、上記生成物の性質の全ての面を改善する必要がある。高い多形純度とより優れた科学的安定性を有する新しい多形体を探索する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO2011/029265
【特許文献２】Chinese patent application 201110062359.8
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の安定な結晶形およびその製造法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者は種々の条件下で得られたＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の一連の結晶化生成物をＸ線回折およびＤＳＣ試験により試験を行った。その結果、Ｉ型結晶と呼ばれるＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の安定な結晶形が通常の結晶化条件下で得られることが判った。ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の現在のＩ型結晶のＤＳＣパターンは１３０℃で明確な融解吸収ピークを示す。Ｘ線回折パターンを図１に示す。Cu-Kα放射線を用い、２θ角および結晶面間隔（ｄ値）で表されるＸ線回折パターンを得たが、これには特徴的なピークが6.28(14.06), 6.74(13.10), 10.60(8.34), 11.58(7.64), 13.50(6.55), 14.90(5.94), 15.80(5.60), 18.26(4.85), 20.66(4.30), 21.14(4.20), 22.96(3.87), 24.34(3.65), 25.54(3.49), 26.12(3.41)に存在している。
【０００８】
本発明のＩ型結晶の製造法において、出発物質としてのＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の存在する形態には特別な制限はなく、どんな結晶形であっても、アモルファス形であっても使用することができる。本発明のＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶の製造法は、次の行程を含む:
【０００９】
低分子の有機溶媒を用いる場合、結晶化溶媒として用いることができる、炭素原子が少なくて揮発性の高い、アルコール類、ケトン類、エステル類、またはそれらの混合物などの極性有機溶媒が好ましく；イソプロピルアルコール、アセトン、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物がＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の再結晶により好ましい。結晶化溶媒は単一の溶媒でも、上述の溶媒からなる混合溶媒であってもよい。
【００１０】
具体的には、ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶の製造法は、以下の工程から成る：
（１）ＳＨＲ１２５８とマレイン酸の混合物またはＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の固形物を適量な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を冷却して結晶化する。
（２）結晶をろ過し、洗浄して、乾燥する。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様においては、工程１における有機溶媒は炭素原子３個以下のアルコール類、アセトン、エチルエステル類、テトラヒドロフラン、好ましくはエタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランの１以上の溶媒から選ばれる。
さらに、最も好ましい単一の溶媒はイソプロピルアルコールである。
【００１２】
本発明の他の実施態様において、好ましい混合溶媒はエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒である。２つの比率は限定されないが、１:１の容積比が本発明の実施態様においては好ましい。
【００１３】
再結晶方法は限定されないが、当該分野で慣用的な再結晶方法で行うことができ、例えば、ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩を加熱して有機溶媒に溶解し、次いで溶液を徐々に冷却して放置し結晶化させるか、または溶液を撹拌して結晶化させる；結晶化後、得られた析出物をろ過して集め、次いで乾燥させてもよい。特に、安定な結晶形を生成させるためには十分な転換過程が必要であり、通常は過飽和溶液によって引き起こされるが、結晶化工程が早すぎる場合はアモルファス構造や低い純度の結晶が容易に生成する。溶媒容量の増加または結晶加速度の減速は高純度を持った安定な結晶形が生成する助けになる。ろ過で得られた結晶は通常真空下、約３０−１００℃、好ましくは４０−６０℃で乾燥して再結晶溶媒を除去する。
【００１４】
得られたＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の結晶形はＤＳＣおよびＸ線回折パターンにより決定した。それと同時に、残留溶媒もまた測定した。
【００１５】
本発明の方法で製造したＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の結晶は、残留溶媒がないか、またはごく微量であり、薬物製品の残留溶媒に対する国の薬局方の要件を満たしている。従って、本発明の結晶は薬物活性成分として適切に使用することができる。
【００１６】
研究結果は、本発明で得られたＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶の安定性が、高温および高湿度の条件下でアモルファス形よりも有意に良いことを示している。さらに、Ｉ型結晶は粉砕、加圧、および加熱の条件下で優れた安定性を有しており、薬剤の製造、輸送および貯蔵要件に適合している。製造工程は、安定で繰り返すことができ、特に工業生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶の示差走査熱量測定パターンを示す。
【図３】ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のアモルファス形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のアモルファス形の示差走査熱量測定パターンを示す。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本発明は下記の実施例により詳細に説明されるが、本発明の範囲をいかなる形でも限定するものではない。
【００１９】
実験器具
１．熱分析（ＤＳＣ）
装置タイプ：Perkin-Elmer Pyris 1 Series Thermal Analysis System
パージガス:窒素
加熱速度:１０．０℃/分
温度範囲：５０-３００℃
２．Ｘ線回折スペクトル
装置タイプ：D/Max-RA Japan rigaku X-ray powder diffraction
光線：単色 Cu- Ka rays（l=1.5418 Å）
スキャンモード: q/2q、Angular scan of 2-40o
電圧: 40KV、電流：40mA
【実施例１】
【００２０】
１ｇのＳＨＲ１２５８（特許文献１に従って調製）および０．４ｇのマレイン酸をイソプロピルアルコール２５ｍｌに加熱して溶解した。リフラックス中、固形物が存在していた。加熱を取り除いた後、得られた混合液を撹拌して析出させた。得られた析出物をろ取し、次いで真空下４５℃で終夜乾燥して、ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩の結晶０．８５ｇを得た。収率:６０％。Ｘ線回折パターンを図１に示すが、特徴的なピークが6.28 (14.06), 6.74(13.10),10.60(8.34), 11.58(7.64), 13.50(6.55), 14.90(5.94), 15.80(5.60), 18.26 (4.85), 20.66 (4.30), 21.14 (4.20), 22.96(3.87), 24.34 (3.65), 25.54 (3.49), 26.12 (3.41)に存在している。ＤＳＣパターンを図２に示すが、シャープな融解吸収ピークを１３１．４２９℃に持っている。結晶はＩ型結晶と分析された。
【実施例２】
【００２１】
１ｇのＳＨＲ１２５８および０．４ｇのマレイン酸をエタノール２０ｍｌに加熱して溶解した。加熱を取り除いた後、混合液は終夜撹拌した（分離した固形物は粘着性であった）。翌日、混合液にジエチルエーテル３０ｍｌを添加し、撹拌した。得られた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して、黄色固形物１．０３ｇを得た。収率:７３．５％。この固形物のＸ線回折パターンを図３に示すが、特徴的なピークは存在していない。ＤＳＣパターンを図４に示すが、１７０℃以下の融解吸収ピークを持っていない。生成物はアモルファス形であると分析された。
【実施例３】
【００２２】
１ｇのＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩（実施例２に従って調製）にメタノール５ｍｌを加え、混合物は溶液が得られるまで加熱してリフラックスした。溶媒は真空下蒸発させて除去し、次いでイソプロピルアルコール２０ｍｌを加えた。固形物は加熱により、そして存在していた幾らかの固形物はリフラックスして完全に溶解した。加熱を取り除いた後、混合液は静置して結晶化させた。析出物をろ取し、乾燥して、０．８０ｇの固形物を得た。収率:８０．０％。このものは、Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣパターンを比較して、ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶と分析された。
【実施例４】
【００２３】
２ｇのＳＨＲ１２５８および０．８ｇのマレイン酸をエタノールおよびテトラヒドロフランの混合液（容積比１：１）２６ｍｌに加熱して溶解した。溶液は４５℃の水浴中で撹拌して固形物を析出させた。加熱を取り除いた後、混合液は撹拌して結晶化させた。析出物をろ取し、真空下４５℃で終夜乾燥して、２．３ｇの結晶を得た。収率:８２．０％。このものは、Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣパターンを比較して、ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶と分析された。
【実施例５】
【００２４】
１ｇのＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩固形物（実施例２に従って調製）を水５ｍｌ中に添加した。混合液は溶液が得られるまで加熱してリフラックスした。溶液は撹拌して析出させ、翌日粘着性の固形物が出現した。析出物をろ取し、乾燥して、０．６８ｇの固形物を得た。収率:６８．３％。このものは、Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣパターンからＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のアモルファス形と分析された。
【実施例６】
【００２５】
実施例１で調製したＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶および実施例２で調製したＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のアモルファス形を空気中にオープンの状態で置き、照明（４５００Ｌｕｘ）、加熱（６０℃）、湿度（ＲＨ９０％）を含む種々の条件下における安定性をテストした。試験期間は５および１０日であるが、ＨＰＬＣ分析の結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
2015522042.tif 000003
【００２７】
ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶とＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のアモルファス形を照明、熱、湿度を含む種々の条件下で空気中にオープンの状態に置いた。結果は、ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶とＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のアモルファス形は光の下では統計的な有意差がなく、類似していることを示している。高温と高湿度の下では、ＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶はアモルファスのＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩より安定である。
【実施例７】
【００２８】
実施例１で調製したＳＨＲ１２５８ 二マレイン酸塩のＩ型結晶をすりつぶし、加熱し、圧縮した後、Ｘ線回折およびＤＳＣパターンにより判定を行った。結果は結晶が安定であることを示しているが、そのデータを表２に示す。
【表２】
2015522042.tif 000004
【図１】
2015522042.tif 000005
【図２】
2015522042.tif 000006
【図３】
2015522042.tif 000007
【図４】
2015522042.tif 000008
【国際調査報告】
2015522042.tif 000009
2015522042.tif 000010
2015522042.tif 000011
2015522042.tif 000012
2015522042.tif 000013
2015522042.tif 000014
2015522042.tif 000015
2015522042.tif 000016