(57)【要約】  本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ−１）の化合物（置換基は本明細書において定義されている通りである）、その調製、医薬としてのその使用、それを含む医薬に関する。本発明はさらに、薬理学的活性剤および医薬組成物の組合せを供給する。2015508810.tif 000120
2015508810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ−１）の化合物
【化１００】
2015508810.tif 000114
（式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒ８）であり、
Ｙは、ＣＨ２、（Ｃ＝ＮＨ）、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）、またはＣＨ（ＯＲ９）であり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ａは、
・１個のＯ原子を含有していてもよい４員の飽和環であって、無置換であるか、またはＲＡにより１回もしくは２回置換されている環、または
・１個のＯ原子を含有していてもよい５員の飽和または不飽和非芳香族環であって、無置換であるか、またはＲＡにより１回もしくは２回置換されている環
から選択され、
ＲＡは、出現する毎に、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または同じ炭素原子にある２つのＲＡがオキソ基を形成し、
Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルコキシ部は、シアノもしくはハロゲンにより場合により置換されているか、または
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｂであり、
ｎは、１または２であり、
Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５員から６員の芳香族または非芳香族環であり、この環は、無置換であるか、またはＲＢにより１回または２回置換されており、
ＲＢは、出現する毎に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）。
【請求項２】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物
【化１０１】
2015508810.tif 000115
（式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒ８）であり、
Ｙは、ＣＨ２、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）、またはＣＨ（ＯＲ９）であり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシもしくはハロゲンから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ヒドロキシもしくはハロゲンから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になってオキソ基を形成するか、または
Ｒ４およびＲ６は一緒になって、結合を形成し、Ｒ５およびＲ７の各々は、水素であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）。
【請求項３】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）の化合物
【化１０２】
2015508810.tif 000116
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）。
【請求項４】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｂ）の化合物
【化１０３】
2015508810.tif 000117
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）。
【請求項５】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｃ）の化合物
【化１０４】
2015508810.tif 000118
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）。
【請求項６】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｄ）の化合物
【化１０５】
2015508810.tif 000119
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）。
【請求項７】
Ｘが、−Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯである、
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がクロロである、
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４，６−トリオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−エチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４，７−トリオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（７，７−ジフルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−イミノ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（（５−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（オキサゾール−５−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−フルオロエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（５−シアノペンチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−（シアノメトキシ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（３−シアノプロピル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−イソブチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（４−シアノブチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−シアノエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；および
２−クロロ−３−メチル−４−（５−メチル−６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル
から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、および１つまたは複数の治療活性助剤を含む、組合せ。
【請求項１２】
医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質の処置または予防に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質から選択される障害または疾患を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロヒダントイン化合物、それらの調製、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのそれらの医学的使用、ならびにそれらを含む医薬、医薬組成物および組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の分化組織の調節を有するＡＲのリガンドである。選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、テストステロンなどのアンドロゲン薬と類似している新しいクラスのアンドロゲン受容体リガンドとして、この十年間に開発されている。タンパク同化ステロイドに対するそれらの選択性の改善により、このクラスの薬物が多くの治療用途のために開発し得ることが示唆される（Segal, S.; Narayanan, R.; Dalton J. T. Expert Opin. Investig. Drugs、2006年、15巻（4号）、377〜387頁）。
【０００３】
ＷＯ９７／１９０６４、Ｗ０９５／１１８７９４、ＵＳ２０１１０１５２３４８、ＷＯ２００９０５５０５３、ＵＳ５７５０５５３、ＵＳ５４３４１７９、ＷＯ２０１１１０３２０２、ＷＯ２０１１０２９３９２、ＷＯ２０１０１１８３５４、およびＷＯ２００７１２６７６５などの多数の開示物は、抗アンドロゲン作用物質としてスピロ化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
良好な薬物候補となるアンドロゲン受容体の新規モジュレーターの開発が、継続的に必要とされている。ＳＡＲＭは、男性と女性の両方における、筋肉消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、および悪液質（例えば、ＡＩＤＳ悪液質、がん悪液質、ＣＯＰＤ悪液質）などの状態に幅広く適用されるであろう。アンドロゲンまたは公知のＡＲアンタゴニストとは対照的に、ＳＡＲＭの望ましい性質は、ＳＡＲＭが骨格筋に対してアゴニスト作用を有すること、および、例えば、前立腺において拮抗性があるかまたは不活性であるという点である。
【０００５】
本発明の化合物は、例えば筋肉および骨組織において、タンパク同化作用に選択的であり、またＣＮＳにおいて有益な作用を有する一方、例えば前立腺および皮膚においては、非常に限られたアンドロゲン作用しか有していない。本発明の化合物は、他の受容体に対しては低い親和性を示す。本発明の特定の化合物は、有利な薬物動態特性を有しており、無毒であり、また副作用をほとんど示さない。さらに、理想的な薬物候補は、安定しており、非吸湿性であり、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在していることであろう。
【０００６】
本発明の化合物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである。したがって、それらは、広範囲の障害または疾患、特に筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、および悪液質の処置において潜在的に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の様々な実施形態が本明細書に記載されている。
【０００８】
特定の態様において、本発明では式（Ｉ−１）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０００９】
【化１】
2015508810.tif 000003
【００１０】
特定の態様において、本発明では式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１１】
【化２】
2015508810.tif 000004
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ−１）もしくは（Ｉ）の定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその下位の式、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、組合せ、特に、治療有効量の式（Ｉ−１）もしくは（Ｉ）の定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその下位の式、および１つまたは複数の治療活性剤を含む、医薬組合せを提供する。
【００１４】
したがって、本発明の第１の態様では、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ−１）の化合物
【００１５】
【化３】
2015508810.tif 000005
（式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒ８）であり、
Ｙは、ＣＨ２、（Ｃ＝ＮＨ）、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）、またはＣＨ（ＯＲ９）であり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ａは、
・１個のＯ原子を含有していてもよい４員の飽和環であって、無置換であるか、またはＲＡにより１回もしくは２回置換されている環、または
・１個のＯ原子を含有していてもよい５員の飽和または不飽和非芳香族環であって、無置換であるか、またはＲＡにより１回もしくは２回置換されている環
から選択され、
ＲＡは、出現する毎に、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または同じ炭素原子にある２つのＲＡがオキソ基を形成し、
Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルコキシ部は、シアノもしくはハロゲンにより場合により置換されているか、または
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｂであり、
ｎは、１または２であり、
Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５員から６員の芳香族または非芳香族環であり、この環は無置換であるか、またはＲＢにより１回または２回置換されており、
ＲＢは、出現する毎に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
が提供される。
【００１６】
したがって、第２の態様では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物
【００１７】
【化４】
2015508810.tif 000006
（式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒ８）であり、
Ｙは、ＣＨ２、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）、またはＣＨ（ＯＲ９）であり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシもしくはハロゲンから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ヒドロキシもしくはハロゲンから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になってオキソ基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ６は一緒になって、結合を形成し、Ｒ５およびＲ７の各々は、水素であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
特に指定しない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉａ）、（Ｉ−１ａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ−１ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の化合物、該化合物の塩、該化合物の水和物または溶媒和物およびそれらの塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換体を含む）、ならびに本質的に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を指す。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、最大６個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り、アルキルは、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有する、炭化水素部位を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれる。通常、アルコキシ基は、１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素を有する。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。通常、ハロゲンは、フルオロまたはクロロを指す。
【００２２】
通常、用語「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）」には、例えばアンドロゲン受容体の選択的アゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストである化合物が含まれる。
【００２３】
通常、用語「モジュレーター」は、生物活性または過程（例えば、酵素活性または受容体結合）の機能特性を増強（例えば、「アゴニスト」活性）するかまたは阻害（例えば、「アンタゴニスト」活性）するかのいずれかの能力を有する化学化合物を指す。こうした増強または阻害は、シグナル伝達経路の調節などの特定の事象の発生に左右されることがあり、および／または特定の細胞のタイプにしか現れないこともある。
【００２４】
好ましくは、本発明のＳＡＲＭは、筋肉および骨組織において発現するアンドロゲン受容体の選択的アゴニスト、または部分的アゴニストである。
【００２５】
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定されている特徴は、他の特定されている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供することができることを認識されたい。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、上で記載した、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物を提供する。
【００２７】
好ましい一実施形態では、本発明は、ＺがＯである、本明細書に記載されている、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物を提供する。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ−１ａ）の化合物
【００２９】
【化５】
2015508810.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ８、ｎ、Ｂ、ＲＢ、ＡおよびＲＡは、式（Ｉ−１）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ−１ｂ）の化合物
【００３１】
【化６】
2015508810.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ８、ｎ、Ｂ、ＲＢは、式（Ｉ−１）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）の化合物
【００３３】
【化７】
2015508810.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ４が水素ではない、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００３５】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｂ）の化合物
【００３６】
【化８】
2015508810.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ４が水素ではない、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｃ）の化合物
【００３９】
【化９】
2015508810.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ４が水素ではない、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【００４１】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｄ）の化合物
【００４２】
【化１０】
2015508810.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ４が水素ではない、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｄ）の化合物を提供する。
【００４４】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｅ）の化合物
【００４５】
【化１１】
2015508810.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｅ）の化合物を提供する。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｆ）の化合物
【００４８】
【化１２】
2015508810.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｆ）の化合物を提供する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｇ）の化合物
【００５１】
【化１３】
2015508810.tif 000015
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ６が水素ではない、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｇ）の化合物を提供する。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｈ）の化合物
【００５４】
【化１４】
2015508810.tif 000016
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ６が水素ではない、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｈ）の化合物を提供する。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｉ）の化合物
【００５７】
【化１５】
2015508810.tif 000017
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ６が水素ではない、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｉ）の化合物を提供する。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｊ）の化合物
【００６０】
【化１６】
2015508810.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）
を提供する。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ６が水素ではない、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｊ）の化合物を提供する。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ−１ｂ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物を提供する。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ−１ｂ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｒ８は、−（ＣＨ２）−Ｂであり、
Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１個または２個のヘテロ原子を含む、５員の芳香族環であり、この環は、無置換であるか、またはＲＢにより１回または２回置換されており、
ＲＢはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
化合物を提供する。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ−１ｂ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｒ８は、−（ＣＨ２）−Ｂであり、
Ｂは、１個のＮ原子を含んでいてもよい６員の芳香族環であり、この環は、無置換であるか、またはＲＢにより１回または２回置換されており、
ＲＢは、出現する毎に、ハロ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、
化合物を提供する。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシもしくはハロゲンから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ヒドロキシもしくはハロゲンから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になってオキソ基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ６は結合を形成し、Ｒ５およびＲ７は水素であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物を提供する。
【００６６】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシもしくはハロゲンから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、水素、ヒドロキシもしくはハロゲンから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になってオキソ基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ６は結合を形成し、Ｒ５およびＲ７は水素であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物を提供する。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物を提供する。
【００６８】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物を提供する。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４およびＲ６は結合を形成し、Ｒ５およびＲ７は水素であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物を提供する。
【００７０】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物を提供する。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、水素であり、
Ｒ６は、ヒドロキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物を提供する。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素であり、
Ｒ６およびＲ７は、ハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、
化合物を提供する。
【００７３】
特定の実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉａ）、（Ｉ−１ａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ−１ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の化合物であって、適切な場合、
（１）Ｒ１は、メチルであり、
（２）Ｒ１は、エチルであり、
（３）Ｒ１は、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、
（４）Ｒ２は、クロロであり、
（５）Ｒ２は、フルオロであり、
（６）Ｒ４は、水素であり、
（７）Ｒ４は、ヒドロキシであり、
（８）Ｒ４は、ハロゲンであり、
（９）Ｒ４は、フルオロであり、
（１０）Ｒ４は、クロロであり、
（１１）Ｒ５は、水素であり、
（１２）Ｒ５は、ヒドロキシであり、
（１３）Ｒ５は、ハロゲンであり、
（１４）Ｒ５は、フルオロであり、
（１５）Ｒ５は、クロロであり、
（１６）Ｒ４およびＲ５は一緒になって、オキソを形成し、
（１７）Ｒ６は、水素であり、
（１８）Ｒ６は、ヒドロキシであり、
（１９）Ｒ６は、ハロゲンであり、
（２０）Ｒ６は、フルオロであり、
（２１）Ｒ６は、クロロであり、
（２２）Ｒ７は、水素であり、
（２３）Ｒ７は、ヒドロキシであり、
（２４）Ｒ７は、ハロゲンであり、
（２５）Ｒ７は、フルオロであり、
（２６）Ｒ７は、クロロであり、
（２７）Ｒ６およびＲ７は一緒になって、オキソを形成し、
（２８）Ｒ４およびＲ６は一緒になって、結合を形成し、Ｒ５およびＲ７の各々は、水素であり、
（２９）Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
（３０）Ｒ８は、メチルであり、
（３１）Ｒ８は、エチルであり、
（３２）Ｒ８は、プロピルであり、
（３３）Ｒ８は、シアノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
（３４）Ｒ８は、３−シアノプロピルであり、
（３５）Ｒ８は、４−シアノブチルであり、
（３６）Ｒ８は、５−シアノペンチルであり、
（３７）Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
（３８）Ｒ８は、メトキシメチル、メトキシエチル、またはメトキシプロピルであり、
（３９）Ｒ８は、エトキシメチル、エトキシエチル、またはエトキシプロピルであり、
（４０）Ｒ８は、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、またはイソプロポキシプロピルであり、
（４１）Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルコキシ部は、シアノまたはハロゲンにより置換されており、
（４２）Ｒ８は、シアノメトキシエチルであり、
（４３）Ｒ８は、２−フルオロエトキシエチルであり、
（４４）Ｒ８は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
（４５）Ｒ８は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
（４６）Ｒ９は、水素であり、
（４７）Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
（４８）Ｒ９は、メチルであり、
（４９）Ｒ９は、エチルであり、
（５０）Ｒ９は、プロピルであり、
（５１）Ｘは、Ｎ（Ｒ８）であり、
（５２）Ｘは、Ｏであり、
（５３）Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）であり、
（５４）Ｚは、Ｏであり、
（５５）Ａは、４員の飽和炭素環式環であり、
（５６）Ａは、１個のＯ原子を含む４員の飽和環であり、
（５７）Ａは、５員の無置換飽和炭素環式環であり、
（５８）Ａは、１個のＯ原子を含む５員の無置換飽和環であり、
（５９）Ａは、ＲＡにより１回または２回置換されている、５員の飽和炭素環式環であり、
（６０）Ａは、メチルにより１回置換されている、５員の飽和炭素環式環であり、
（６１）Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１個または２個のヘテロ原子を含む５員の複素環式芳香族環であり、
（６２）Ｂは、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、
（６３）Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより１回または２回置換されている、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、
（６４）Ｂは、１個のＮ原子を含んでいてもよい６員の芳香族環であり、
（６５）Ｂは、ピリジルであり、
（６６）Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより１回または２回置換されている、ピリジルであり、
（６７）Ｂは、フェニルである
化合物に関する。
【００７４】
当業者であれば、実施形態（１）〜（６７）を、独立して、まとめて、または任意の組合せもしくは部分組合せで使用して、適宜、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の化合物に関して、上記に記載されるように本発明の範囲を定めることができることが理解されよう。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４，６−トリオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−エチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４，７−トリオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（７，７−ジフルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−イミノ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（（５−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（オキサゾール−５−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−フルオロエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（５−シアノペンチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−（シアノメトキシ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（３−シアノプロピル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−イソブチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（４−シアノブチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（２−シアノエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリルおよび
２−クロロ−３−メチル−４−（５−メチル−６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル
から選択される化合物を提供する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４，６−トリオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４，６−トリオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｒ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｒ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｓ）−６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−３−メチル−４−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−３−メチル−４−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４，７−トリオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４，７−トリオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（７，７−ジフルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（７，７−ジフルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
から選択される化合物を提供する。
【００７７】
好ましくは、本発明の化合物は、２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（６−フルオロ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−３−メチル−４−（１−（２−モルホリノエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル、２−クロロ−４−（１−（２−エトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（１−（２−イソブトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、または２−クロロ−４−（１−（２−イソプロポキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリルではない。
【００７８】
本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る、様々な立体異性配置体のいずれをも指し、幾何異性体が含まれる。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明には、本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、１組の立体異性体である。１組の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ体混合物を称するときに使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体のことである。絶対立体化学は、カーンインゴルドプレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）のＲ−Ｓシステムに従って明記される。ある化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラルな炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより明記することができる。その絶対立体配置が未知である被分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長において、この化合物が平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と称することができる。本明細書に記載の特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または不斉軸を有しており、それ故に、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じることがある。
【００７９】
出発材料および手順の選択に応じて、本化合物は、不斉炭素原子の数に依存して、可能な異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、もしくはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ体混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、こうした可能な異性体のすべてを包含することが意図されている。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または従来的な技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含んでいる場合、その置換基は、ＥまたはＺ立体配置とすることができる。化合物が２置換のシクロアルキルを含んでいる場合、そのシクロアルキル置換基は、シスまたはトランスの立体配置を有することができる。互変異性体のすべても、包含されることが意図される。
【００８０】
式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物中に存在することができる、１個以上の不斉炭素原子のために、式（Ｉ）または（Ｉ−１）の対応する化合物は、純粋な光学活性の形態、または光学異性体混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在していてもよい。ラセミ体混合物を含む、こうした純粋な光学異性体のすべて、およびそれらの混合物のすべてが、本発明の一部である。
【００８１】
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミの、または鏡像異性体的に富化された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−体またはトランス−（Ｅ）−体で存在することができる。
【００８２】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。
【００８３】
得られた異性体のいかなる混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００８４】
得られた最終生成物または中間体のいかなるラセミ体も、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基により得られるそのジアステレオマー塩を分離して、その光学活性な酸性化合物または塩基性化合物を遊離することにより光学対掌体に分割することができる。特に、こうして塩基性部位を使用して、例えば、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸）と形成される塩の分別結晶化により本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラルな吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【００８５】
本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、通常、生物学的または別の面で望ましくないものでない塩を指す。
【００８６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００８７】
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００８８】
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成することができる。
【００８９】
塩を誘導することができる無機塩基には、例えばアンモニウム塩、および周期表のＩ〜ＸＩＩの列の金属が含まれる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。
【００９０】
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００９１】
本発明の薬学的に許容される塩は、形成されるならば、塩基性部位または酸性部位から従来的な化学方法により合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸体と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基体と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製することができる。こうした反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、または前記２つの混合物中で行われる。実用的な場合には、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.（1985年）、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）において見出すことができる。
【００９２】
さらに、本発明の化合物はまた、その塩を含め、それらの水和物形態で得ることもでき、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と、本来的にまたは意図的に溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、製薬技術において一般に使用されるものであり、レシピエントに無害（例えば、水、エタノールなど）であることが知られている。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００９３】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本来的にまたは意図的に多形体を形成することができる。
【００９４】
本明細書において与えられるいかなる式も、非標識体、および本化合物の同位体標識体を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書において与えられている式により図示される構造を有する。本発明の化合物に取り入れることができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明には、本明細書において定義した様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体がその中に存在しているもの、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体がその中に存在しているものが含まれる。こうした同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究（１４Ｃによる）、応答速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究にとって特に望ましいものとなり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製例において記載したものと類似の方法により調製することができる。
【００９５】
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、もしくは必要投与量の低減、または治療指数における改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同位体の、同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、こうした化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００９６】
本発明による、薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ＥｔＯＤまたはＣＨ３ＣＯ２Ｄが含まれる。
【００９７】
本発明の化合物、すなわち、水素結合に対する供与体および／または受容体として作用することができる基を含有している式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉａ）、（Ｉ−１ａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ−１ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の化合物から調製することができる。こうした手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または結晶化条件下における溶液中での式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の化合物と共結晶形成剤との接触、および、こうして形成した共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００９８】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素剤など、およびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。任意の慣用的な担体が活性成分と相溶性ではない場合を除き、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００９９】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質の活性の低下または阻害を引き出すか、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を鈍化もしくは遅延させる、または予防することになる本発明の化合物の量のことを指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）アンドロゲン受容体により媒介される、もしくは（ｉｉ）アンドロゲン受容体活性に関連する、もしくは（ｉｉｉ）アンドロゲン受容体（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患を、少なくとも部分的に緩和する、阻止する、予防するおよび／もしくは改善するか、または（２）アンドロゲン受容体の活性を調節する、または（３）アンドロゲン受容体の発現を調節するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞もしくは組織または非細胞性生物物質、あるいは培地に投与した場合、アンドロゲン受容体活性を少なくとも部分的に調節するか、またはアンドロゲン受容体の発現を少なくとも部分的に調節するのに有効な本発明の化合物の量を指す。アンドロゲン受容体について上の実施形態において例示した用語「治療有効量」の意味はまた、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、または推定上のテストステロン結合Ｇ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＲＣ６Ａ）などの任意の他の関連するタンパク質／ペプチド／酵素にも同じ意味が当てはまる。
【０１００】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態では、対象はヒトである。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」、または「阻害すること（inhibiting）」は、所与の状態、症状もしくは障害または疾患の軽減または抑制、あるいは生物活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅延させる、阻止するまたは減少させる）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者により認識することができないものを含めた、少なくとも１つの身体パラメーターの緩和または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメーターの安定化）、またはそれらの両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害の発生または発症あるいは進行の予防または遅延を指す。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、対象がこうした処置から、生物学的に、医学的に、またはクオリティーオブライフにおいて利益を享受する場合、こうした対象は処置を「必要とする」。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語および類似用語は、本明細書において特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【０１０５】
本明細書中において説明されるすべての方法は、本明細書に特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、いかなる適切な順序で行うこともできる。本明細書において提示される任意のおよびあらゆる例、または例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をよりよく説明することだけが意図されており、本発明の範囲に限定を設けるものではない。
【０１０６】
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に提示する、スキームに従って調製することができる。
【０１０７】
【化１７】
2015508810.tif 000019
【０１０８】
本方法のステップを、以下に、より詳細に記載する。
【０１０９】
ステップ１：式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒａは保護基を表し、Ｘは式（Ｉ）の下で定義されている通りである、）は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＤＣＭ）中、場合により塩基（硫酸ナトリウム）の存在下、場合により適切なアミン（例えば、メチルアミン）と共に、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒａは保護基を表わす）とシアノ化剤（例えば、トリメチルシリルシアニド）とを反応させることにより得ることができる。ＸがＯである場合、適切な脱保護剤を使用する脱保護を使用してもよい。
【０１１０】
ステップ２：式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の下で定義した通りである）は、適切な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、式（Ｖ）の化合物とホスゲンまたはチオホスゲンとを反応させることにより得ることができる。
【０１１１】
ステップ３：式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）の下で定義した通りである）は、適切な溶媒中（例えば、ジクロロメタン）、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との混合物を適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）により処理し、加圧下で還元すると残留物が得られ、これを次に、適切な溶媒（例えば、メタノール）中、適切な酸（例えば、塩酸）の存在下で加熱することにより得ることができる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されている通りに調製される式（ＩＩ）の化合物から、得られた化合物のさらなる還元、酸化および／または他の官能基化により、および／または任意選択で導入された任意の保護基（複数可）の開裂により、得ることができる。
【０１１３】
Ａが４員環である式（Ｉ−１）の化合物は、スキーム１において記載したものと類似の方法で得ることができ、この場合、出発化合物（ＶＩ）は、４員の類似環、例えばシクロブタノン（場合により置換されている）により置きかえられる。
【０１１４】
通常、式（Ｉ’）の化合物は、下に提供されているスキーム２に従って調製することができる。
【０１１５】
【化１８】
2015508810.tif 000020
【０１１６】
本方法のステップを、以下に、より詳細に記載する。
【０１１７】
ステップ１．２：式（ＩＩＩ’）の化合物（式中、Ｒａは保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（Ｉ）の下で定義されている通りである）は、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えばメタノール）中、および適切な酸（例えば、酢酸）の存在下で、式（ＩＶ’）の化合物（Ｒａは、保護基を表す）と式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（Ｉ）の下で定義されている通りである）とを反応させ、続いて適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ））中、適切な脱保護剤（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））を使用する脱保護により得ることができる。
【０１１８】
ステップ２．２：式（ＩＩ’）の化合物（式中、Ｒａは、保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＺは、式（Ｉ）の下で定義されている通りである）は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中、適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下、式（ＩＩＩ’）の化合物とホスゲンまたはチオホスゲンとを反応させることにより得ることができる。
【０１１９】
式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＺは、式（Ｉ）の下で定義した通りである）は、さらなる還元、酸化および／もしくは得られた化合物の他の官能基化、ならびに／または場合により導入した任意の保護基の開裂により、スキーム２において記載されている通りに調製される式（ＩＩ’）の化合物から得ることができる。
【０１２０】
さらなる態様では、本発明は、以下のステップを含む、遊離形態または薬学的に許容される形態の式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
ａ）式（ＩＩ）のスピロ環を形成するための、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との結合、
ｂ）得られた式（ＩＩ）の化合物の任意選択の還元、酸化および／または他の官能基化、
ｃ）任意に存在している保護基（複数可）の開裂、
ｄ）そうして得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の回収。
【０１２１】
本発明はさらに、任意の段階で得ることができる中間生成物が出発材料として使用され、残りのステップが行われる、または、出発材料が反応条件下でｉｎ  ｓｉｔｕで形成される、または反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な物質の形態で使用される、本発明の方法のいかなる変形も含む。
【０１２２】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法に従って、互いに変換することもできる。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ’）の化合物
【０１２４】
【化１９】
2015508810.tif 000021
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物に関して本明細書において定義されている通りである）
に関する。
【０１２５】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。本医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作を施すことができ、かつ／または慣用的な不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
【０１２６】
通常、本医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／もしくはグリシン、
ｂ）錠剤についてはさらに、滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／もしくはポリエチレングリコール、
ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／もしくはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含んでいる、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１２７】
錠剤は、当分野で公知の方法に従って、フィルムコートまたは腸溶コートのどちらかがなされてもよい。
【０１２８】
経口投与に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、また、こうした組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合物で含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な賦形剤、造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこしデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【０１２９】
特定の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、また、坐剤は脂肪性エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されていてもよく、ならびに／あるいは、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物はそれぞれ、慣用的な混合法、造粒法またはコーティング法に従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％含有し、または約１〜５０％含有している。
【０１３０】
経皮適用に適した組成物には、皮膚中の化合物の拡散および溶解度を改善する適切な浸透促進剤（非限定的に、揮発性または不揮発性溶媒を含む）を含んでいるかまたは含んでいない、有効量の本発明の化合物、他の機能性および非機能性の賦形剤（非限定的に、湿潤剤、安定剤、オイル、界面活性剤、ポリマー、保存剤、酸化防止剤、保湿剤、エモリエント剤、溶解剤、浸透促進剤、皮膚保護剤を含む）、および経皮的な送達に適している担体が含まれる。本発明の経皮用医薬組成物は、半固形形態（非限定的に、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤を含む）、溶液（いくつかの揮発性および不揮発性の溶媒と他の医薬賦形剤の組合せを含む）、または固体であって、裏打ち部材（backing member）、場合により担体を含む本化合物を含有するリザーバー、制御された所定の速度で長期間かけてホストの皮膚の本化合物を送達するための任意選択の速度制御障壁物、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む固体（非限定的に、リザーバーパッチ、マトリックスパッチ、「パッチのない」製剤を含む）で作製することができる。
【０１３１】
さらに、エネルギーの手助け（非限定的に、顕微針、イオン泳動、ソノフォレーシス、熱アブレーションを含む）によりまたは手助けなしに、デバイスにより皮膚を介した投与も本化合物の送達に想定することができる。
【０１３２】
例えば皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または、例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含まれる。こうした局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適する。したがって、局所送達系は、特に、当分野で周知の化粧用を含む局所用製剤に使用するために適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤（tonicity enhancing agent）、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関することができる。それらは、好都合なことに、乾燥粉末用吸入器から乾燥粉末（単独、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、あるいは、適切な噴射剤を使用するかもしくは使用しないで、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーからエアゾールスプレー用提供物（presentation）の形態で送達することができる。
【０１３４】
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が含まれる。本活性化合物は、望ましいものとなり得る薬学的に許容される担体、および任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と、無菌条件下で混合してもよい。
【０１３５】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物の他に、動物性および植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。
【０１３６】
散剤および噴霧剤は、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含むことができる。
【０１３７】
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御送達を実現するという追加的な利点を有する。こうした剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分散することにより作製することができる。吸収促進剤も、皮膚を通過する化合物の流れを増大させるために使用することができる。こうした流れの速度は、速度制御性膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中の活性化合物を分散させることによるどちらかによって、制御することができる。
【０１３８】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
【０１３９】
水が特定の化合物の分解を促進する可能性があるので、本発明はさらに、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を提供する。
【０１４０】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物を調製して、その無水の性質が維持されるよう保存することができる。したがって、無水組成物は、水への暴露を予防するのが公知の材料を使用して、該組成物が適切な製剤キットに含まれ得るよう包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、気密密封箔、プラスチック、単位投与量用容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【０１４１】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる、１つまたは複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。こうした薬剤は、本明細書では「安定剤」と称し、以下に限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などの酸化防止剤が含まれる。
【０１４２】
遊離形態または塩の形態の本発明の化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロ試験で示される通り、貴重な薬理学的特性、例えば、アンドロゲン受容体モジュレート特性を示し、したがって治療のため、または研究用化学品（例えばツール化合物）としての使用のために適応される。
【０１４３】
本発明の化合物は、筋萎縮症、リポジストロフィー、致命的な長期的疾病、サルコペニア、虚弱または年齢に関連する機能後退、筋力および機能の低下、骨粗鬆症およびオステオペニアなどの骨密度または骨成長の減少、グルココルチコイドの異化副作用、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、骨折、急性疲労症候群、待機手術後の筋低下、悪液質、慢性の異化状態、摂食障害、化学療法の副作用、骨折に続発する消耗症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力感、がん悪液質、火傷および外傷の回復、昏睡などの慢性異化状態、食欲不振および化学療法などの摂食障害に関連する消耗症、うつ病、神経質、過敏性、ストレス、成長遅延、認知機能の低下、男性の避妊、性腺機能不全症、症候群Ｘ、糖尿病合併症または肥満から選択される適応症の処置または予防に有用となり得る。
【０１４４】
特に、本発明の化合物は、筋肉消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびＡＩＤＳ悪液質、がん悪液質、ＣＯＰＤ悪液質などの悪液質の処置または予防において有用となり得る。
【０１４５】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、上記の治療は、アンドロゲン受容体の調節により処置し得る疾患から選択される。別の実施形態では、該疾患は、先に言及した一覧、好適には筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、および悪液質、より好適にはがん悪液質およびサルコペニアから選択される。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療上許容される量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の化合物の投与を含む、アンドロゲン受容体の調節により処置される疾患を処置する方法を提供する。
【０１４７】
さらなる実施形態では、該疾患は、先に言及した一覧、好適には筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、および悪液質、より好適にはがん悪液質およびサルコペニアから選択される。
【０１４８】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分（複数可）、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位用量とすることができる。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。当業医師、臨床家または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０１４９】
上で引用した投与特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、またはそれらの単離臓器、組織および調製物を使用する、インビトロおよびインビボ試験の実証が可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水性溶液の形態でインビトロで、および例えば懸濁液としてまたは水性溶液中で、経腸的、非経口的、有利には静脈内のいずれかで、インビボ適用することができる。インビトロでの用量は、約１０−３〜１０−９モル濃度の間の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
【０１５０】
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロ法により評価することができる。修正ハーシュバーガー（Hershberger）アッセイなどの方法を使用し、本発明の化合物のインビボ活性を評価することができる。
【０１５１】
［試験１：インビトロアッセイ］
アンドロゲン受容体（ＡＲ）を転写活性化するリガンドの能力を決定するための適切なアッセイは、マウスの筋芽細胞であるＣ２Ｃ１２細胞を使用して行う。アッセイには、Ｃ２Ｃ１２細胞に、ルシフェラーゼ（２ＸＩＤＲ１７）に結合させたＡＲ応答要素と共に、完全長ＡＲを含有するプラスミドをトランスフェクトすることが必要である。アッセイの終了時における発光の読出しは、Ｖｉｃｔｏｒ３を使用して測定し、またこれは、転写活性の直接的な尺度となる。アッセイは、そのＥＣ５０値が同様の装置で報告されている、ＢＭＳ−５６４９２９という参照化合物を使用して実証した。
【０１５２】
本発明の好ましい化合物は、前述のアッセイにおいて、１μΜ未満のＥＣ５０値を有する。本発明のより好ましい化合物は、前述のアッセイにおいて、１００ｎΜ未満のＥＣ５０値を有する。本発明のさらにより好ましい化合物は、前述のアッセイにおいて、５０ｎΜ未満のＥＣ５０値を有する。本発明のもっとも好ましい化合物は、前述のアッセイにおいて、１５ｎΜ未満のＥＣ５０値を有する。
【０１５３】
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくはその後のいずれかに投与してもよい。本発明の化合物は、同一もしくは異なる投与経路により個別に投与してもよく、または他の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。
【０１５４】
一実施形態では、本発明は、治療における、式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つの他の治療剤を、同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態の処置のことである。複合調製物として提供される製品には、同一医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物と他の治療剤（複数可）とを一緒に含む組成物、あるいは個別の形態、例えばキットの形態中に、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数可）を含む組成物が含まれる。
【０１５５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数可）を含む医薬組成物を提供する。場合により、上に記載した通り、本医薬組成物は薬学的に許容される担体を含んでもよい。
【０１５６】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、それらの組成物の少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含有している、キットを提供する。一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０１５７】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するため、または互いに個別の組成物をタイトレーションするために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、通常、投与に関する説明書を含む。
【０１５８】
本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療剤が、同一または異なる製造者により製造されてもよく、かつ／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）医師に複合製品を公開する前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身により（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身により（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与中に）、一緒にして併用療法としてもよい。
【０１５９】
したがって、本発明は、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が他の治療剤と一緒に投与されるように調製されている、使用を提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、使用も提供する。
【０１６０】
本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を処置する方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤と一緒に投与されるように調製されている、化合物も提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を処置する方法に使用するための他の治療剤であって、他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与されるように調製されている、治療剤も提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を処置する方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が、他の治療剤と一緒に投与される、化合物も提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を処置する方法に使用するための他の治療剤であって、他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、治療剤も提供する。
【０１６１】
本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が他の治療剤により事前（例えば、２４時間以内）に処置されている、使用も提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用であって、患者が式（Ｉ）の化合物により事前（例えば、２４時間以内）に処置されている、使用も提供する。
【０１６２】
以下の実施例は、本発明を例示するよう意図されており、それらに関して限定するものとして解釈すべきではない。温度は摂氏で示されている。特に言及しない場合、蒸発はすべて減圧下、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で通常行われる。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準的な分析法、例えば、微量分析法、分光学的物性（例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）によって確認する。使用する略語は、当分野において従来的なものである。
【０１６３】
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は市販であるか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例において示される通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
【実施例】
【０１６４】
略語：
Ａｃ２Ｏ        無水酢酸
ＡｃＯＨ          酢酸
ＡＩＢＮ          アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ        二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ｃｍ              センチメートル
ＣＯＣｌ２        ホスゲン
ＣｕＩ            ヨウ化第一銅
ｄ                二重線
ｄｄ              二重二重線
ＤＡＳＴ          三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＩＡＤ          アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジ（メチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｅｅ              鏡像異性体過剰率
ＥＳ              電子スプレー
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｇ                グラム
ｈ                時間
ＨＣｌ            塩酸
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ            イソプロピルアルコール
ＩＲ              赤外分光法
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
１Ｍ              １モル濃度
ＭｅＩ            ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＨｚ            メガヘルツ
ＭＯＭ            メトキシメチル
ＭＳ              質量分析法
ｍ                多重線
ｍｂａｒ          ミリバール
ｍｉｎ            分
ｍＬ              ミリリットル
ｍｍｏｌ          ミリモル
ＭＰ              融点
ｍ／ｚ            質量電荷比
Ｎ                ｍｏｌ／Ｌ
ＮａＨ            水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３      炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎｍ              ナノメートル
ｎＭ              ナノモル濃度
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ＰＣＣ            クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＰｈ３          トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ            百万分率
ＰＰＴＳ          ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｒｔ              室温
ＲＴ              保持時間
ｓ                一重線
ｓａｔ            飽和
ｔ                三重線
ＴＢＡＦ          フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ            ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ  塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
μｍ              マイクロメートル
ｗｔ              重量。
【０１６５】
使用機器：
ＮＭＲ−４００ＭＨｚ：Ｖａｒｉａｎ、Ｍｅｒｃｕｒｙ
ＮＭＲ−５００ＭＨｚ：Ｖａｒｉａｎ、Ｕｎｉｔｙ  ＩＮＯＶＡ
ＥＳ−ＭＳ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＡＰＩ−３０００
ＦＴ−ＩＲ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ＩＲ  Ｐｒｅｓｔｉｇｅ  ２１
【０１６６】
ビルディングブロックＡ１：２−クロロ−４−イソチオシアナト−３−メチルベンゾニトリル
【０１６７】
【化２０】
2015508810.tif 000022
２−クロロ−４−イソチオシアナト−３−メチルベンゾニトリル（Ａ１）：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、０．０３モル）と炭酸水素ナトリウム（５．０４ｇ、０．０６モル）の撹拌混合物に、０℃でチオホスゲン（４．６ｍＬ、０．０６モル）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をセライトによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が得られた。
生成物の重量４．５ｇ（７２％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０８．９（Ｍ＋１）。
【０１６８】
ビルディングブロックＡ２：２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル
【０１６９】
【化２１】
2015508810.tif 000023
２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（Ａ２）：ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（３．３ｇ、０．０２モル）と炭酸水素ナトリウム（３．３ｇ、０．０３９モル）の撹拌混合物に、０℃でトルエン中のホスゲン（２０％）（２０．３ｍＬ、０．０３９モル）を滴下して加えた。次に、この反応混合物を室温で撹拌し、１６時間継続した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をセライトパッドによりろ過し、炭酸水素ナトリウムを除去した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
粗生成物の重量：３．０ｇ（７８％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９０．９（Ｍ−１）。
【０１７０】
ビルディングブロックＢ１：２−（メトキシメトキシ）−１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０１７１】
【化２２】
2015508810.tif 000024
ａ）シクロペンタン−１，２−ジオール
アセトン（１００ｍＬ）中のシクロペンテン（１０ｇ、０．１４７モル）の撹拌溶液に、０℃で５０％水性４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４０ｍＬ、０．１４７モル）を加え、次いでトルエン中の２％四酸化オスミウムを添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を、水性飽和ピロ亜硫酸ナトリウムによりクエンチし、クロロホルム（３×３００ｍＬ）により抽出した。クロロホルム層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
粗生成物の重量：１４ｇ（９３％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.06 (dd, J1= 3.9 Hz & J2 = 8.3 Hz; 2H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H)。
【０１７２】
ｂ）２−（メトキシメトキシ）シクロペンタノール
シクロペンタン−１，２−ジオール（１４ｇ、０．１３７モル）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−エチルジイソプロピルアミン（３６ｍＬ、０．２０６モル）を加え、続いて、クロロメチルメチルエーテル（１０．４２ｍＬ、０．１３７モル）をゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をジクロロメタン、水により希釈して抽出した。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：８ｇ（４０％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.71 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.65 (m, 5H), 1.55 - 1.47 (m, 1H)。
【０１７３】
ｃ）２−（メトキシメトキシ）シクロペンタノン
２−（メトキシメトキシ）シクロペンタノール（８ｇ、０．０５５モル）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、０℃で新しく調製したジョーンズ試薬（Jones’ reagent）（４０ｍＬ）を滴下して加えた。次に、反応混合物を０℃で６時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を酢酸エチル、水により希釈して抽出した。有機層を水性飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
粗生成物の重量：５ｇ（６３％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.40-2.15 (m, 3H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H)。
【０１７４】
ｄ）２−（メトキシメトキシ）−１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ１）：
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の化合物２−（メトキシメトキシ）シクロペンタノン（４．０ｇ、０．０２８モル）、テトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン溶液（１４．０ｍＬ、０．０２８モル）、および硫酸ナトリウム（１９．９ｇ、０．１４モル）の撹拌混合物に、０℃でトリメチルシリルシアニド（４．２ｍＬ、０．０３４モル）を滴下して加えた。次に、この反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をろ過して硫酸ナトリウムを除去した。ろ液を酢酸エチルにより希釈した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
粗生成物の重量：３．９ｇ（７６％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １８５．１（Ｍ＋１）。
【０１７５】
ビルディングブロックＢ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ホルミルシクロペンチル）カルバメート
【０１７６】
【化２３】
2015508810.tif 000025
ａ）２−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール
ＮａＨ（０．３９２ｇ、０．００９モル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃でＴＨＦ中のジオール（１ｇ、９ｍｍｏｌ）（ビルディングブロックＢ１のステップａ）について記載した手順において得られたもの）を加え、１０分間撹拌した。次に、臭化ベンジルのＴＨＦ（１．０ｍｌ、８ｍｍｏｌ）溶液、次いでヨウ化テトラブチルアンモニウムを０℃で加え、周囲温度で２４時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を塩化アンモニウムによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の７％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：１．２ｇ（６３％）
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.37-7.23 (m, 5H), 4.59 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.47(d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 1.75 -1.40 (m, 6H)。
【０１７７】
ｂ）２−（ベンジルオキシ）シクロペンタノン
２−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール（３．９ｇ、０．０２０モル）のアセトン（６０ｍＬ）溶液に、０℃で新しく調製したジョーンズ試薬（１２ｍＬ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を酢酸エチル、水により希釈して抽出した。有機層を、水性飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：１．９ｇ（４９％）
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 3H), 1.98 - 1.66 (m, 3H)。
【０１７８】
ｃ）６−（ベンジルオキシ）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
（ＮＨ４）２ＣＯ３（５１．７１ｇ、０．３４２モル）およびＮＨ４Ｃｌ（７．３１ｇ、０．１３６モル）の撹拌水溶液（２５０ｍＬ）に、エタノール（２５０ｍｌ）中の２−（ベンジルオキシ）シクロペンタノン（６．５ｇ、０．０３４モル）を加え、室温で１５分間撹拌した。次に、ＮａＣＮ（８．３８ｇ、０．１７１モル）を加え、この反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を、飽和硫酸第一鉄溶液によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：５．４ｇ（６０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 4.49 -4.38 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.79-1.56 (m, 4H).
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ−１］。
【０１７９】
ｄ）２−（ベンジルオキシ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸
封管中の６−（ベンジルオキシ）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（５．４ｇ、０．０２０モル）に、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１８０ｍＬ）を加え、１００℃で１９時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物のｐＨを濃ＨＣｌにより６〜７に調節し、溶媒を減圧下で除去した。オレンジ色の残さを熱メタノールにより２回抽出し、メタノールを減圧下で蒸発させた。この残さをメタノール（２２０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（４５ｍＬ）、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．０６ｍＬ、０．０４５モル）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：５．２ｇ（７５％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.29 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 2.35-2.26(m, 2H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０１８０】
ｅ）メチル２−（ベンジルオキシ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボキシレート
エーテル（１００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸（５．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジアゾメタン（８ｇのニトロソメチル尿素から調製した）（１００ｍＬ）を加え、この反応混合物を３０分間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：３．６ｇ（６６％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.28 (m, 5H), 5.52 (s, 1H), 4.57-4.46 (m, 2H), 4.06-4.05 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)。
【０１８１】
ｆ）メチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のメチル２−（ベンジルオキシ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボキシレート（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３．６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、残さをセライト床により反応混合物からろ別し、このろ液を減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
生成物の重量：２．１９ｇ（８２％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.38 (s, 1H), 4.3 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.58 (s, 9H)。
【０１８２】
ｇ）メチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（２．１９ｇ、８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でイミダゾール（１．７２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５分間撹拌し、次にＴＢＳ−Ｃｌを０℃で加え、次にこの反応混合物を室温までゆっくりと温め、２４時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、水を加えて酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残さのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：２．７０ｇ（８５％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.43 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.81 -1.60 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.014 (s, 6H)。
【０１８３】
ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ホルミルシクロペンチル）カルバメート（Ｂ２）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のメチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−カルボキシレート（２．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でトルエン中のＤＩＢＡＬ（１４．４７ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を、酒石酸ナトリウムカリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の７％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：１．４ｇ（５６％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.24-1.60(m, 6H), 1.45 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【０１８４】
ビルディングブロックＢ３：１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０１８５】
【化２４】
2015508810.tif 000026
表題化合物は、ビルディングブロックＢ１のステップｄと類似の手順を使用して、シクロペンタノンから出発して合成した。
粗生成物の重量：１．５ｇ（１００％）。
【０１８６】
ビルディングブロックＢ４：１−（（２−メトキシエチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０１８７】
【化２５】
2015508810.tif 000027
表題化合物は、ビルディングブロックＢ１のステップｄと類似の手順を使用して、シクロペンタノンから出発して合成した。
粗生成物の重量：０．９ｇ（９０％）。
【０１８８】
ビルディングブロックＢ５：１−（エチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０１８９】
【化２６】
2015508810.tif 000028
表題化合物は、ビルディングブロックＢ１のステップｄと類似の手順を使用して、シクロペンタノンから出発して合成した。
粗生成物の重量：０．８ｇ（９７％）。
【０１９０】
ビルディングブロックＢ６：３−（メトキシメトキシ）−１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０１９１】
【化２７】
2015508810.tif 000029
ａ）３−（メトキシメトキシ）シクロペンタノール
表題化合物は、ビルディングブロックＢ１のステップｂと類似の手順を使用して合成した。
生成物の重量：２．０ｇ（５６％）。
【０１９２】
ｂ）３−（メトキシメトキシ）シクロペンタノン
表題化合物は、ビルディングブロックＢ１のステップｃと類似の手順を使用して合成した。
粗生成物の重量：１．５ｇ（７６％）。
【０１９３】
ｃ）３−（メトキシメトキシ）−１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ６）
表題化合物は、ビルディングブロックＢ１のステップｄと類似の手順を使用して合成した。
粗生成物の重量：１．０ｇ（５２％）。
【０１９４】
ビルディングブロックＢ７：１−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）シクロペンタンカルボニトリル
【０１９５】
【化２８】
2015508810.tif 000030
ａ）２−（メトキシメトキシ）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロペンタンカルボニトリル
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（メトキシメトキシ）シクロペンタノール（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）（ビルディングブロックＢ１のステップｃにおいて記載されている通りに得た）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．２４４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でトリメチルシリルシアニド（１．３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１２時間続けた。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物をジクロロメタン、水により希釈して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が得られた。
生成物の重量：０．８３ｇ（５０％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.81-4.67 (m, 2H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 3H), 2.17-2.0 (m, 3H), 1.80-1.66 (m, 3H), 0.25 (s, 9 H)。
【０１９６】
ｂ）１−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）シクロペンタンカルボニトリル
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２−（メトキシメトキシ）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロペンタンカルボニトリル（０．８３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で２Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を滴下して加え、室温で３．５時間撹拌を続けた。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を酢酸エチル、水により希釈して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを次のステップに直接使用した。
生成物の重量：０．３３ｇ（５７％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.75-4.70 (m, 2H), 4.24-4.20 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 3H)。
【０１９７】
ビルディングブロックＢ８：４−（（（１−シアノシクロペンチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
【０１９８】
【化２９】
2015508810.tif 000031
ａ）４−（アジドメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の臭化４−シアノベンジル（５．０ｇ、０．０３モル）の撹拌混合物に、０℃でアジ化ナトリウム（２．５ｇ、０．０４モル）を小分けにして加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を冷水によりクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）により抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製化合物が淡黄色液体として得られ（３．８８ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１９９】
ｂ）４−（アミノメチル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップａ）において得られた４−（アジドメチル）ベンゾニトリル（０．８８ｇ、０．００６モル）の撹拌混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（２．２５ｇ、０．００９モル）を小分けにして加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を、冷水によりクエンチし、残さをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中の４％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物が淡黄色粘着性化合物として得られた（０．４３ｇ、５６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H)。
【０２００】
ｃ）４−（（（１−シアノシクロペンチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（Ｂ８）
表題化合物は、出発原料として４−（アミノメチル）ベンゾニトリルおよびシクロペンタノンを使用して、１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ３）に関して使用した同じ手順を用いて合成した。粗生成物（０．７７ｇ）が茶色液体として得られ、これはさらに精製しなかった。
【０２０１】
ビルディングブロックＢ９：１−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２０２】
【化３０】
2015508810.tif 000032
ａ）３−（アジドメチル）−５−メチルイソオキサゾール
表題化合物は、出発原料として、３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールを使用して、４−（アジドメチル）ベンゾニトリル（ビルディングブロックＢ８のステップａ）について使用したものと同じ手順を用いて合成した。粗製化合物が淡黄色液体として得られ（０．２１ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２０３】
ｂ）（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン
表題化合物は、出発原料として、３−（アジドメチル）−５−メチルイソオキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップｂ）について使用したものと同じ手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の４％ＭｅＯＨ）による精製によって、薄茶色半固体として表題化合物が得られた（０．１２５ｇ、７３％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １１３．２（Ｍ＋１）。
【０２０４】
ｃ）１−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ９）
表題化合物は、出発原料として（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３に関して使用した同じ手順を用いて合成した。粗生成物が茶色液体として得られ（０．２２ｇ）、これはさらに精製しなかった。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ２０６．２（Ｍ＋１）。
【０２０５】
ビルディングブロックＢ１０：１−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２０６】
【化３１】
2015508810.tif 000033
ａ）２−（ピリジン−４−イル）エタノール
メタノール（１０ｍＬ）中の撹拌混合物（１．０ｇ、０．００６モル）に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ、０．０２モル）を小分けにして加えた。この反応混合物を０℃で４時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が茶色液体として得られ（０．６５ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.45-8.43 (dd, J1 = 8.0 Hz & J2 = 2.4 Hz; 2H), 7.25-7.24 (dd, J1 = 4.4 Hz & J2 = 1.5 Hz; 2H), 4.72-4.69 (t, J = 5.1Hz; 1H), 3.67-3.62 (dt, J1 = 5.4 Hz & J2 = 1.5 Hz; 2H), 2.74-2.71 (t, J = 6.6 Hz; 2H);
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １２４．０（Ｍ＋１）。
【０２０７】
ｂ）４−（２−ブロモエチル）ピリジン
２−（ピリジン−４−イル）エタノールに水性臭化水素酸（３．５ｍＬ）を室温で滴下して加え、１２０℃までゆっくりと加熱した。この反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を砕いた氷に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が淡黄色液体として得られ（０．５ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２０８】
ｃ）４−（２−アジドエチル）ピリジン
表題化合物は、出発原料として、４−（２−ブロモエチル）ピリジンを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップａ）の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗製化合物が茶色液体として得られ（０．１５ｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １４９．１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
ｄ）２−（ピリジン−４−イル）エタンアミン
表題化合物は、出発原料として、４−（２−アジドエチル）ピリジンを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップｂ）の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗生成物がクリーム色の半固体として得られ（０．０７ｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １２３．２（Ｍ＋１）。
【０２１０】
ｅ）１−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ１０）
表題化合物は、出発原料として、２−（ピリジン−４−イル）エタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗生成物が茶色液体として得られ（０．１１ｇ）、これはさらに精製しなかった。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ２１６．２（Ｍ＋１）。
【０２１１】
ビルディングブロックＢ１１：１−（（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２１２】
【化３２】
2015508810.tif 000034
アセトニトリル中のシクロペンタノン（０．１１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、２−フルオロエタンアミン塩酸塩（０．２５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、およびトリメチルシリルシアニド（０．３１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で塩化亜鉛（０．０３５ｍｇ、０．０００３モル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をアンモニア水によりクエンチし、残さを酢酸エチル（３×２５ｍＬ）により抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が淡茶色液体として得られ（０．１１ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １５７．２（Ｍ＋１）。
【０２１３】
ビルディングブロックＢ１２：１−（（５−シアノペンチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２１４】
【化３３】
2015508810.tif 000035
ａ）６−アジドヘキサンニトリル
表題化合物は、出発原料として、６−ブロモヘキサンニトリルを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップａ）の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗製化合物が無色液体として得られ（０．７ｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２１５】
ｂ）６−アミノヘキサンニトリル
表題化合物は、出発原料として、６−アジドヘキサンニトリルを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップｂ）の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗生成物がクリーム色の半固体として得られ（０．５ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２１６】
ｃ）１−（（５−シアノペンチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ１２）
表題化合物は、出発原料として、６−アミノヘキサンニトリルを使用して、ビルディングブロックＢ３の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗生成物が茶色液体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した（０．９８ｇ）。
【０２１７】
ビルディングブロックＢ１３：１−（（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２１８】
【化３４】
2015508810.tif 000036
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−アミノエタノール（５．０ｇ、０．０８モル）、およびトリエチルアミン（２２．７ｍＬ、０．１６モル）の撹拌溶液に、０℃でＢＯＣ無水物（２８．０ｍＬ、０．１２モル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈し、残さを酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）により抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が無色液体として得られた（４．０ｇ、３０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.66 (s, 1H), 4.56-4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.99-2.94 (q, J = 5.9 Hz; 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０２１９】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．５ｇ、０．０１モル）の撹拌溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．０ｇ、０．００６モル）、次いで１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．９５ｇ、０．００７モル）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を、冷水により希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が無色液体として得られた（０．５ｇ、３９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.78 (s, 1H), 4.57-4.43 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.42-3.39 (t, J = 5.8 Hz; 2H), 3.31-3.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０２２０】
ｃ）２−（２−フルオロエトキシ）エタンアミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）カルバメート（０．８ｇ、０．００４モル）の撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物が茶色液体として得られ（０．５ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２２１】
ｄ）１−（（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリルＢ１３
表題化合物は、出発原料として、２−（２−フルオロエトキシ）エタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗生成物が茶色液体として得られ（０．２５ｇ）、これはさらに精製しなかった。
【０２２２】
ビルディングブロックＢ１４：１−（（２−（シアノメトキシ）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２２３】
【化３５】
2015508810.tif 000037
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（シアノメトキシ）エチル）カルバメート
表題化合物は、出発原料として、２−ブロモアセトニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメートを使用して、ビルディングブロックＢ１３のステップｂ）について使用したものと同様の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が無色液体として得られた（０．５ｇ、４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.88 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.50-3.47 (t, J = 5.9 Hz; 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０２２４】
ｂ）２−（２−アミノエトキシ）アセトニトリル
表題化合物は、出発原料として、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（シアノメトキシ）エチル）カルバメートを使用して、ビルディングブロックＢ１３のステップｃ）の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗生成物が無色液体として得られ（０．５１ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２２５】
ｃ）１−（（２−（シアノメトキシ）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ１４）
表題化合物は、出発原料として、２−（２−アミノエトキシ）アセトニトリルおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗生成物が茶色液体として得られ（０．５ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２２６】
ビルディングブロックＢ１５：６−（（メトキシメトキシ）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
【０２２７】
【化３６】
2015508810.tif 000038
ａ）エチル１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−６−カルボキシレート
ベンゼン（５０ｍＬ）中のエチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１０．０ｇ、０．０６モル）の撹拌溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸（１．１ｇ、０．００６モル）、次いでエタン−１，２−ジオール（５０ｇ、０．８モル）を加えた。この反応混合物をディーンスターク（dean stark）装置を用いて加熱還流し、４時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を冷水により希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が無色液体として得られた（７．１ｇ、５５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4.10-4.01 (m, 2H), 3.99-3.77 (m, 4H), 2.85-2.81 (t, J = 8.8 Hz; 1H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.22-1.16 (t, J = 6.9 Hz; 3H);
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ２０１．２（Ｍ＋１）。
【０２２８】
ｂ）１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−６−イルメタノール
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．３ｇ、０．０３モル）の撹拌溶液に、０℃でステップａ）において得られたエチル１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−６−カルボキシレート（７．０ｇ、０．０３モル）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、０℃でＮａＯＨ水溶液を滴下して加えることにより反応混合物をクエンチし、形成した塩をろ過した。ろ液を酢酸エチルにより希釈し（５０ｍＬ）、水、ブライン溶液により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が無色液体として得られた（４．６ｇ、７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4.26-4.23 (t, J = 5.4 Hz; 1H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.51 -3.46 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.67-1.41 (m, 5H);
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ２０１．２（Ｍ＋１）。
【０２２９】
ｃ）６−（（メトキシメトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン
ステップｂ）において得られた１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−６−イルメタノール（３．５ｇ、０．０２モル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−エチルジイソプロピルアミン（５．５ｍＬ、０．０３モル）を加え、次に、クロロメチルメチルエーテル（１．９ｍＬ、０．０２モル）を滴下して加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物をジクロロメタン、水により希釈して抽出した。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が無色液体として得られた（２．２ｇ、５０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4.55-4.51 (q, J = 6.3 Hz; 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 5H)。
【０２３０】
ｄ）２−（（メトキシメトキシ）メチル）シクロペンタノン
エタノール（３０ｍＬ）中のステップｃ）において得られた６−（（メトキシメトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン（２．２ｇ、０．０１モルの撹拌溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．５１ｇ、０．００２モル）を加えた。この反応混合物を６０℃に加熱し、この反応混合物を４時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（１００ｍＬ）。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が無色液体として得られた（１．１ｇ、６４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4.53-4.51 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H)。
【０２３１】
ｅ）６−（（メトキシメトキシ）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（Ｂ１５）：
水（２５ｍＬ）中の炭酸アンモニウム（８．５ｇ、０．０９モル）の撹拌溶液に、エタノール（２５ｍｌ）中のステップｄ）において得られた２−（（メトキシメトキシ）メチル）シクロペンタノン（２．０ｇ、０．０１モル）を加え、この反応混合物を室温で１５分撹拌した。シアン化ナトリウム（１．２４ｇ、０．０２モル）を加え、この反応混合物を５５℃で４時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）により抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物が淡黄色液体として得られ（１．４ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １５９．１（Ｍ＋１）。
【０２３２】
ビルディングブロックＢ１６：１−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２３３】
【化３７】
2015508810.tif 000039
ａ）４−（アジドメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
表題化合物は、出発原料として、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを使用して、Ｒ３の合成のために使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗製化合物が淡黄色液体として得られ（０．１５ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4.30 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １５３．１（Ｍ＋１）。
【０２３４】
ｂ）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタンアミン
表題化合物は、出発原料として、ステップａ）において得られた４−（アジドメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップｂ）について使用したものと同様の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が灰色を帯びた白色固体として得られた（０．１ｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １２６．９（Ｍ＋１）。
【０２３５】
ｃ）１−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ１６）
表題化合物は、出発原料として、ステップｂ）において得られた（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタンアミンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗生成物が茶色液体として得られ（０．１５ｇ）、これはさらに精製しなかった。
【０２３６】
ビルディングブロックＢ１７：１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２３７】
【化３８】
2015508810.tif 000040
ａ）２−（アジドメチル）ピリジン
表題化合物は、ビルディングブロックＢ８のステップａ）と類似した手順を使用して合成した。粗製化合物が粘着性固体として得られ（０．２３ｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 4.4 Hz; 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz; 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.49 (s, 2H)。
【０２３８】
ｂ）ピリジン−２−イルメタンアミン
ステップａ）において得られた２−（アジドメチル）ピリジン（０．２２ｇ、０．００２モル）の撹拌溶液に、室温で１０％パラジウム活性炭（０．０５ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、３時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をセライトによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物が粘着性固体として得られ（０．１２ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.54 (t, J = 6.6 Hz; 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.84 (m, 1H);
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １０９．１（Ｍ＋１）。
【０２３９】
ｃ）１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ１７）
表題化合物は、出発原料として、ピリジン−２−イルメタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３の合成について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性液体として得られ（０．１１ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ２０２．１（Ｍ＋１）。
【０２４０】
ビルディングブロックＢ１８：１−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２４１】
【化３９】
2015508810.tif 000041
ａ）４−（アジドメチル）ピリジン
表題化合物は、ビルディングブロックＢ８のステップａ）と類似の手順を使用して合成した。粗製化合物が粘着性固体として得られ（０．３ｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １３５．１（Ｍ＋１）。
【０２４２】
ｂ）ピリジン−４−イルメタンアミン
表題化合物は、出発原料として、ステップａ）において得られた４−（アジドメチル）ピリジンを使用して、ビルディングブロックＢ１７のステップｂ）の合成について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性液体として得られ（０．２３ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １０８．９（Ｍ＋１）。
【０２４３】
ｃ）１−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ１８）
表題化合物は、出発原料として、ステップｂ）において得られたピリジン−４−イルメタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３の合成について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性液体として得られ（０．１５ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ２０２．１（Ｍ＋１）。
【０２４４】
ビルディングブロックＢ１９：１−（（３−シアノプロピル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２４５】
【化４０】
2015508810.tif 000042
ａ）４−アジドブタンニトリル
表題化合物は、出発原料として、４−ブロモブタンニトリルを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップａ）について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗製化合物が無色液体として得られ（０．４ｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61-2.46 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H)。
【０２４６】
ｂ）４−アミノブタンニトリル
表題化合物は、出発原料として、４−アジドブタンニトリルを使用して、Ｒ４５について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が無色液体として得られ（０．１４ｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ８５．１（Ｍ＋１）。
【０２４７】
ｃ）１−（（３−シアノプロピル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ１９）
表題化合物は、出発原料として、ステップｂ）において得られた４−アミノブタンニトリルおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が無色液体として得られ（０．１ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４８】
ビルディングブロックＢ２０：１−（イソブチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ２０）
【０２４９】
【化４１】
2015508810.tif 000043
表題化合物は、出発原料として、２−メチルプロパン−１−アミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が無色液体として得られ（０．４５ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
【０２５０】
ビルディングブロックＢ２１：１−（（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２５１】
【化４２】
2015508810.tif 000044
ａ）メチル６−メチルニコチネート
メタノール（２５ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（２．１ｇ、０．０１モル）の撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（２．３ｍＬ、０．０３モル）を滴下して加えた。反応混合物を室温にして、次に加熱還流した。この反応混合物を２時間還流して撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残さを水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物が粘着性液体として得られ（１．８４ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.96 (s, 1H), 8.18-8.16 (dd, J1= 1.8 Hz & J2 = 7.8 Hz; 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 3.87 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １５２．１（Ｍ＋１）。
【０２５２】
ｂ）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップａ）において得られたメチル６−メチルニコチネート（０．９ｇ、０．０６モル）の撹拌溶液に、−７８℃でＴＨＦ（１２．０ｍＬ、０．０１モル）中の１Ｍトリエチル水素化ホウ素リチウム（スーパーヒドリド（super hydride））を加えた。この反応混合物を０℃までゆっくりと昇温し、１．５時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の３％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物が淡黄色固体として得られた（０．６１ｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.37 (s, 1H), 7.57 (dd, J1= 2.0 Hz & J2 = 7.9 Hz; 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz; 1H), 5.21 (t, J = 5.9 Hz; 1H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz; 2H), 2.43 (s, 3H);
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １２４．０（Ｍ＋１）。
【０２５３】
ｃ）５−（ブロモメチル）−２−メチルピリジン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のステップｂ）において得られた（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（０．２８ｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＰＢｒ３（０．４８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をＤＣＭにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると、所望の生成物が茶色液体として得られ（４２０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２５４】
ｄ）５−（アジドメチル）−２−メチルピリジン
表題化合物は、出発原料として、ステップｃ）において得られた５−（ブロモメチル）−２−メチルピリジンを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップａ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が粘着性液体として得られた（０．２３ｇ、６８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.57 (s, 3H);
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １４９．３（Ｍ＋１）。
【０２５５】
ｅ）（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン
表題化合物は、出発原料として、ステップｄ）において得られた５−（アジドメチル）−２−メチルピリジンを使用して、ビルディングブロックＢ１７のステップｂ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性液体として得られ（０．０９ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 2.54 (s, 3H);
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １２３．０（Ｍ＋１）。
【０２５６】
ｆ）１−（（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ２１）：
表題化合物は、出発原料として、ステップｅ）において得られた（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性液体として得られ（０．１６ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
【０２５７】
ビルディングブロックＢ２２：１−（（４−シアノブチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２５８】
【化４３】
2015508810.tif 000045
ａ）５−アジドペンタンニトリル
表題化合物は、出発原料として、５−ブロモペンタンニトリルを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップａ）について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗製化合物が粘着性液体として得られ（２．０ｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２５９】
ｂ）５−アミノペンタンニトリル
表題化合物は、出発原料として、ステップａ）において得られた５−アジドペンタンニトリルを使用して、ビルディングブロックＢ１７のステップｂ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性固体として得られ（１．６ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ９８．９（Ｍ＋１）。
【０２６０】
ｃ）１−（（４−シアノブチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ２２）
表題化合物は、出発原料として、ステップｂ）において得られた５−アミノペンタンニトリルおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性液体として得られ（２．９５ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
【０２６１】
ビルディングブロックＢ２３：１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２６２】
【化４４】
2015508810.tif 000046
ａ）２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミン
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の２−アミノエタノール（１０ｇ、０．１６モル）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３７ｇ、０．２５モル）を加え、次いでイミダゾール（１６．７ｇ、０．２５モル）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をＤＣＭにより抽出した。有機相を水、ブラインより洗浄し、次に、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の２％メタノール）による精製によって、表題化合物が無色粘着性固体として得られた（１４．８ｇ、５２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.50 (t, J = 5.9 Hz; 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H);
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １７６．３（Ｍ＋１）。
【０２６３】
ｂ）１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ２３）：
表題化合物は、出発原料として、ステップａ）において得られた２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性液体として得られ（１．８ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６４】
ビルディングブロックＢ２４：１−（（２−シアノエチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２６５】
【化４５】
2015508810.tif 000047
ａ）３−アジドプロパンニトリル
表題化合物は、出発原料として、３−ブロモプロパンニトリルを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップａ）について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗製化合物が粘着性液体として得られ（０．７５ｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６６】
ｂ）３−アミノプロパンニトリル
表題化合物は、出発原料として、ステップａ）において得られた３−アジドプロパンニトリルを使用して、ビルディングブロックＢ１７のステップｂ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性固体として得られ（０．１８ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ６９．０（Ｍ−１）。
【０２６７】
ｃ）１−（（２−シアノエチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ２４）
表題化合物は、出発原料として、ステップｂ）において得られた３−アミノプロパンニトリルおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性液体として得られ（０．３ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６８】
ビルディングブロックＢ２５：１−（（３−フルオロプロピル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２６９】
【化４６】
2015508810.tif 000048
表題化合物は、出発原料として、３−フルオロプロパン−１−アミン塩酸塩およびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ１１について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が粘着性液体として得られ（０．１１ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １７１．２（Ｍ＋１）。
【０２７０】
ビルディングブロックＢ２６：２−メチル−１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２７１】
【化４７】
2015508810.tif 000049
ａ）エチル１−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート
アセトン（５ｍＬ）中のエチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム（２．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．８３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が淡黄色液体として得られた（０．２ｇ、２０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.19-4.11 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  １７１．１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
ｂ）２−メチルシクロペンタノン
水（１０ｍＬ）中のステップａ）において得られたエチル１−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（９．１ｇ、０．０５モル）の撹拌溶液に、室温で濃塩酸（２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を加熱還流し、同じ温度で３時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）により抽出した。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物が薄黄色液体として得られ（４．７ｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34-2.20 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz; 3H)。
【０２７３】
ｃ）２−メチル−１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ２６）
表題化合物は、出発原料として、ステップｂ）において得られた２−メチルシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が薄黄色液体として得られ（２．８ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７４】
ビルディングブロックＢ２７：１−（（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２７５】
【化４８】
2015508810.tif 000050
ａ）エチル２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−オキソアセテート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−アミノプロパン−２−オール（３．０ｇｍ、３９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（８．４ｍｌ、５９．９ｍｍｏｌ）を加え、次にエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（４．４６ｍｌ、３９．９ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、撹拌を室温で１６時間続けた。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をＤＣＭにより抽出し、水およびブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた（８００ｍｇ、１２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １７４（Ｍ−１）。
【０２７６】
ｂ）エチル２−オキソ−２−（（２−オキソプロピル）アミノ）アセテート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のステップａ）において得られたエチル２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−オキソアセテート（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（Dess-martin periodinane）（１．９３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインにより洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた（５００ｍｇ、６３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：  １７２（Ｍ−１）。
【０２７７】
ｃ）エチル５−メチルオキサゾール−２−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中のステップｂ）において得られた２−オキソ−２−（（２−オキソプロピル）アミノ）酢酸エチル（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でオキシ塩化リン（０．２６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間加熱還流した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を室温まで冷却して酢酸エチルにより抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインにより洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた（３００ｍｇ、６０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.17 (s, 1H), 4.32 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.39 (s,3H), 1.31 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES): m/z : 156 (M+1)。
【０２７８】
ｄ）（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタノール
メタノール（１０ｍＬ）中のステップｃ）において得られたエチル５−メチルオキサゾール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をクロロホルムにより抽出し、水およびブラインにより洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、粗生成物が得られ（１８０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.75 (s, 1H), 5.54 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H); MS (ES): m/z: 114 (M+1)。
【０２７９】
ｅ）２−（ブロモメチル）−５−メチルオキサゾール
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のステップｄ）において得られた（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＰＢｒ３（０．６８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をＤＣＭにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると、所望の生成物が茶色液体として得られ（６２０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２８０】
ｆ）２−（アジドメチル）−５−メチルオキサゾール
表題化合物は、出発原料として、ステップｅ）において得られた２−（ブロモメチル）−５−メチルオキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップａ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗製化合物が無色液体として得られ（３００ｍｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２８１】
ｇ）（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタンアミン
表題化合物は、出発原料として、ステップｆ）において得られた２−（アジドメチル）−５−メチルオキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップｂ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗生成物が茶色液体として得られ（１３０ｍｇ、５３％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １１３（Ｍ＋１）。
【０２８２】
ｈ）１−（（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ２７）
表題化合物は、出発原料として、ステップｇ）において得られた（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタンアミンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗生成物が茶色液体として得られ（２０３ｍｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８３】
ビルディングブロックＢ２８：１−（（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２８４】
【化４９】
2015508810.tif 000051
ａ）エチル２−（ブロモメチル）オキサゾール−５−カルボキシレート
乾燥四塩化炭素（２５ｍＬ）中のエチル２−メチルオキサゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＡＩＢＮ（４２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間還流した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をＤＣＭにより抽出した。有機相を水、ブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水して濃縮し、次に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると表題化合物が得られた（３５０ｍｇ、２３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.29 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 6.9 Hz, 3H); LCMS: m/z 234 (M + 1)。
【０２８５】
ｂ）エチル２−（アジドメチル）オキサゾール−５−カルボキシレート
表題化合物は、出発原料として、ステップａ）において得られたエチル２−（ブロモメチル）オキサゾール−５−カルボキシレートを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップａ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗製化合物が淡黄色液体として得られ（７００ｍｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２８６】
ｃ）（２−（アジドメチル）オキサゾール−５−イル）メタノール
エタノール（１５ｍＬ）中のエチル２−（アジドメチル）オキサゾール−５−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（２７１ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この反応混合物を２時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、所望の生成物（３１０ｍｇ）が淡黄色液体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 5.20 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.35 (d, J= 4.9 Hz, 2H); LCMS: m/z 155 (M + 1)。
【０２８７】
ｄ）２−（アジドメチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のステップｃ）において得られた（２−（アジドメチル）オキサゾール−５−イル）メタノール（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでイミダゾール（２７３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をＤＣＭにより抽出し、有機層を水、ブラインにより洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水して濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、５６％）が茶色液体として得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋１）。
【０２８８】
ｅ）（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−２−イル）メタンアミン（Ｒ９５）
表題化合物は、出発原料として、ステップｄ）において得られた２−（アジドメチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップｂ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物（９０ｍｇ、３３％）が茶色液体として得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３（Ｍ＋１）。
【０２８９】
ｆ）１−（（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ２８）
表題化合物は、出発原料として、ステップｅ）において得られた（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−２−イル）メタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物（１２４ｍｇ）は、さらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋１）。
【０２９０】
ビルディングブロックＢ２９：１−（（オキサゾール−５−イルメチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２９１】
【化５０】
2015508810.tif 000052
ａ）オキサゾール−５−イルメタノール
表題化合物は、出発原料として、エチルオキサゾール−５−カルボキシレートを使用して、ビルディングブロックＢ２７のステップｄ）について使用したものと同様の手順を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。
【０２９２】
ｂ）５−（ブロモメチル）オキサゾール
表題化合物は、出発原料として、ステップａ）において得られた２−（ブロモメチル）−５−メチルオキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ２１のステップｃ）について使用したものと同じ手順を用いて合成した。粗生成物（７００ｍｇ）をさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０２９３】
ｃ）５−（アジドメチル）オキサゾール
表題化合物は、出発原料として、ステップｂ）において得られた５−（ブロモメチル）オキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップａ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗製化合物（４２０ｍｇ）をさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０２９４】
ｄ）オキサゾール−５−イルメタンアミン
表題化合物は、出発原料として、ステップｃ）において得られた５−（アジドメチル）オキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップｂ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗生成物（１８０ｍｇ）が淡黄色半固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２９５】
ｅ）１−（（オキサゾール−５−イルメチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ２９）
表題化合物は、出発原料として、ステップｄ）において得られたオキサゾール−５−イルメタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物が黄色粘着性固体として得られ（３５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２９６】
ビルディングブロックＢ３０：１−（（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０２９７】
【化５１】
2015508810.tif 000053
ａ）エチル２−メチルオキサゾール−５−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアセトアミド（１．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で炭酸水素ナトリウム（７．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドによりろ過して濃縮した。残さをＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次いで０℃でトリフルオロ酢酸無水物（２０ｍＬ、１４０．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた（３００ｍｇ、８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); LCMS: m/z 155 (M + 1)。
【０２９８】
ｂ）（２−メチルオキサゾール−５−イル）メタノール
表題化合物は、出発原料として、ステップａ）において得られたエチル２−メチルオキサゾール−５−カルボキシレートを使用して、ビルディングブロックＢ２７のステップｄ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (s, 1H), 5.07 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H); LCMS: m/z 114 (M + 1)。
【０２９９】
ｃ）５−（ブロモメチル）−２−メチルオキサゾール
表題化合物は、出発原料として、２−（ブロモメチル）−５−メチルオキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ２７のステップｄ）について使用したものと同じ手順を用いて合成した。粗生成物（６００ｍｇ）をさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０３００】
ｄ）５−（アジドメチル）−２−メチルオキサゾール
表題化合物は、出発原料として、ステップｃ）において得られた５−（ブロモメチル）−２−メチルオキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップａ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗製化合物（３００ｍｇ）をさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０３０１】
ｅ）（２−メチルオキサゾール−５−イル）メタンアミン
表題化合物は、出発原料として、ステップｄ）において得られた５−（アジドメチル）−２−メチルオキサゾールを使用して、ビルディングブロックＢ８のステップｂ）について使用したものと類似の手順を用いて合成した。粗生成物（１１０ｍｇ）が淡黄色半固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １１３（Ｍ＋１）。
【０３０２】
ｆ）１−（（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｂ３０）
表題化合物は、出発原料として、ステップｅ）において得られた（２−メチルオキサゾール−５−イル）メタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物（１８１ｍｇ）が黄色粘着性固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０３】
ビルディングブロックＢ３１：３−（メチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル
【０３０４】
【化５２】
2015508810.tif 000054
ａ）テトラヒドロフラン−３−オール
ベンゼン（１０ｍＬ）中のブタン−１，２，４−トリオール（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１７９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスターク装置下で６時間還流した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ）により精製すると表題化合物が得られた（０．３ｇ、３６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 3.74 -3.62 (m, 3H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.71 - 1.70 (m, 1H)。
【０３０５】
ｂ）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のステップａ）において得られたテトラヒドロフラン−３−オール（３．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でクロロクロム酸ピリジニウム（１４．６５ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濃縮した。粗生成物（２．５ｇ）をさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０３０６】
ｃ）３−（メチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（Ｂ３１）
表題化合物は、出発原料として、ステップｂ）において得られたジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンおよびＴＨＦ中の２Ｍメチルアミンを使用して、ビルディングブロックＢ３について使用したものと類似した手順を用いて合成した。粗生成物（２．２ｇ）は、さらに精製することなく使用した。
【０３０７】
ビルディングブロックＢ３２：１−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【０３０８】
【化５３】
2015508810.tif 000055
表題化合物は、出発原料として（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンおよびシクロペンタノンを使用して、ビルディングブロックＢ３に関して使用したものと同様の手順を用いて合成した。粗生成物が茶色液体として得られ（０．１５ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０９】
ビルディングブロックＢ３３：１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボニトリル
【０３１０】
【化５４】
2015508810.tif 000056
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のシクロブタノン（１．０ｇ、０．０１４モル）、テトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン溶液（７．１３ｍＬ、０．０１４モル）、および硫酸ナトリウム（１０．１ｇ、０．０７モル）の撹拌混合物に、０℃でトリメチルシリルシアニド（１．８０ｍＬ、０．０１４モル）を滴下して加えた。この反応混合物を室温にして、２時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をろ過して硫酸ナトリウムを除去した。ろ液を酢酸エチルにより希釈した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が淡茶色液体として得られ（１．６ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
【０３１１】
実施例１．０
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．０（ｉ）；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．０（ｉｉ）；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．０（ｉｉｉ）；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．０（ｉｖ）の調製
【０３１２】
【化５５】
2015508810.tif 000057
ａ）２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（メトキシメトキシ）−１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１）（３．９ｇ、０．０２１モル）と２−クロロ−４−イソチオシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ１）（４．４ｇ、０．０２１モル）の撹拌混合物に、０℃でトリエチルアミン（４．４ｍＬ、０．０３１モル）を滴下して加えた。次に、この反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌を継続した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、溶媒を減圧下、反応混合物から留去した。この残さをメタノールおよび２Ｎ塩酸（４０ｍＬ／１３ｍＬ）に溶解した。次に、この溶液を加熱還流し、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物を砕いた氷上に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：１．５ｇ（２０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04および7.98 (2d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58および7.51 (2d, J = 8.3 Hz, 1H)), 5.93-5.87 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.01 -1.91 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４９．９（Ｍ＋１）。
【０３１３】
ｂ）２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
四塩化炭素（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（１．８３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の冷撹拌混合物に、０℃で三塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．４５ｍｇ、０．０００２１モル）を小分けにして加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が４種の異性体混合物として得られた（０．５ｇ、３５％）。これらの異性体は分取ＨＰＬＣにより分離した。
ＨＰＬＣ法：カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２；カラム寸法：（２５０×２１．１ｍｍ）、５μｍ；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：ＥｔＯＨ（９０：１０）；流速：１７．０ｍｌ／分；波長：２１０．０ｎｍ。
保持時間−異性体１：３３．５８９分；保持時間−異性体２：３６．７０４分；保持時間−異性体３：４２．０９８分；保持時間−異性体４：４４．８１８分。
【０３１４】
異性体１：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.3Hz; 1H), 7.23 (d, J = 8.3Hz; 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３４．２（Ｍ＋１）。
ＭＰ：１２６℃。
【０３１５】
異性体２：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 8.3Hz; 1H), 7.24 (d, J = 8.3Hz; 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３４．１（Ｍ＋１）。
ＭＰ：１８８℃。
【０３１６】
異性体３および４はさらなる特徴づけを行わなかった。
【０３１７】
実施例１．１
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４，６−トリオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル  １．１の調製
【０３１８】
【化５６】
2015508810.tif 000058
乾燥ジクロロメタン中の２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１．０））（０．２８０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の冷撹拌溶液に、０℃でデスマーチンペルヨージナン（０．４３０ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）による粗製化合物の精製によって、表題化合物が淡茶色固体として異性体混合物として得られた。
生成物の重量：０．２１０ｇ（７８％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.54 (m, 1H), 7.22-7.15 (t, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.71 -2.55 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０７８、２９６１、２２３９、１７７８、１７１８、１５９１、１４８１、１４０２、１３２５、１２４４、１１２４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３３０．０（Ｍ−１）。
ＭＰ：１６１℃。
【０３１９】
実施例１．２
２−クロロ−４−（４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．２の調製
【０３２０】
【化５７】
2015508810.tif 000059
ａ）４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１．０）（異性体混合物として）（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１１２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この反応混合物を加熱還流し、２４時間継続した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、この後、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が得られた。
粗生成物の重量：０．１ｇ（６８％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03および7.98 (2 d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56および7.20 (2 d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.09 (s, 6H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４８．１（Ｍ＋１）。
【０３２１】
ｂ）４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
メタノール（５ｍＬ）中の４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
粗生成物の重量：０．０７５ｇ（７５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz; 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz; 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 4.83 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 4.13 (t, J = 4.9Hz; 1H), 2.85 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 2H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５０．３（Ｍ＋１）。
【０３２２】
ｃ）２−クロロ−４−（４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．２
４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（０．７８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を氷によりクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残さのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の４５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が異性体混合物として得られた。
生成物の重量：０．００８ｇ（３０％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.44-7.37 (dd, J1 = 8.3 Hz & J2= 8.3 Hz; 1H), {4.97 (bs)および4.80-4.78 (m), 1H}, 4.49および4.12 (2 bs, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.75 (bs, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H); 1.97-1.96 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋１）。
ＭＰ：１７９℃。
【０３２３】
実施例１．３
２−クロロ−４−（１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．３（ｉ）および１．３（ｉｉ）のジアステレオ異性体の調製
【０３２４】
【化５８】
2015508810.tif 000060
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（メトキシメトキシ）−１−（エチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１と類似の方法で得られた）（０．７５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）（０．７３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でトリエチルアミン（０．８ｍＬ、０．００６モル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残さをメタノールおよび２Ｎ塩酸（３０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、砕いた氷上に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が２つの異性体混合物として得られ、これらの異性体をＨＰＬＣにより分離した。
生成物の重量：０．１０５ｇ（８％）。
【０３２５】
異性体１：
生成物の重量：０．０１３ｇ（１％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.2 Hz; 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz; 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.41 -1.37 (dt, J1 =1.3 Hz & J2 = 3.5 Hz; 3H),
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４８．１（Ｍ＋１）。
保持時間＝５０．７１分、ｅｅ＝９７．３５％［Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２１０ｎｍ、９０／１０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］；
ＭＰ：１３８℃。
【０３２６】
異性体２：
生成物の重量：０．００９ｇ（約１％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.2 Hz; 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz; 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.41 -1.37 (dt, J1 = 3.0 Hz & J2 = 7.1Hz; 3H),
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４８．０（Ｍ＋１）。
保持時間＝５９．９８分、ｅｅ＝９８．１５％［Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２１０ｎｍ、９０／１０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］；
ＭＰ：１３５℃。
【０３２７】
実施例１．４
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｓ）−６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．４（ｉ）；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．４（ｉｉ）；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．４（ｉｉｉ）；および
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．４（ｉｖ）の調製
【０３２８】
【化５９】
2015508810.tif 000061
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１．０において得られた各異性体の冷撹拌溶液のそれぞれ（０．０２０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．０１２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温にして、３時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
【０３２９】
異性体１（実施例１．０の異性体１から）：
生成物の重量：０．００７ｇ（２３％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.3Hz; 1H), 7.22 (d, J = 8.4Hz; 1H), 5.25-5.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H); 2.21-2.16 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H);
ＩＲ（ＮＥＡＴ）：２９５５、２２３７、１７８０、１７２２、１４７９、１４０２、１１７２、１１３２、１０８０ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３６．２（Ｍ＋１）。
保持時間＝４９．８４分、ｅｅ＝９７．２６％［ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２１０ｎｍ、９０／１０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］；
ＭＰ：２０９℃。
【０３３０】
異性体２（実施例１．０の異性体２から）：
生成物の重量：０．００８ｇ（３８％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.3Hz; 1H), 7.22 (d, J= 8.4Hz; 1H), 5.25-5.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H); 2.21-2.16 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H);
ＩＲ（ＮＥＡＴ）：２９５７、２２３５、１７８０、１７２２、１４７９、１４０２、１１３０、１０３２、１０１１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋１）。
保持時間＝５８．９５分、ｅｅ＝８６．８９％［ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２１０ｎｍ、９０／１０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］；
ＭＰ：２００℃。
【０３３１】
異性体３（実施例１．０の異性体３から）：
生成物の重量：０．０１０ｇ（４１％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.3Hz; 1H), 7.22 (d, J= 8.3Hz; 1H), {[5.23 (t, J = 8.8Hz), 5.10 (t, J = 8.8Hz); 1H}, 3.04 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23-2.22 (m, 1H); 2.21-2.17 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H);
ＩＲ（ＮＥＡＴ）：２９５６、２２３７、１７８０、１７２２、１４７９、１４０２、１１７３、１１３４、１０８０ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋１）。
保持時間＝４８．９１分、ｅｅ＝９９．０５％［ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２１０ｎｍ、９０／１０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］；
ＭＰ：２１１℃。
【０３３２】
異性体４（実施例１．０の異性体４から）：
【０３３３】
【化６０】
2015508810.tif 000062
生成物の重量：０．００９ｇ（３９％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.3Hz; 1H), 7.22 (d, J= 8.3Hz; 1H), [5.23 (t, J = 8.5Hz), 5.10 (t, J = 9.0Hz); 1H], 3.03 (s, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 1H); 2.21-2.17 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H);
ＩＲ（ＮＥＡＴ）：２９６１、２２３７、１７８０、１７２２、１４７９、１４０２、１１７１、１１３２、１０８２ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３６．２（Ｍ＋１）。
保持時間＝５６．２７分、ｅｅ＝９３．０８％［ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２１０ｎｍ、９０／１０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］；
ＭＰ：２０４℃。
【０３３４】
異性体４の絶対配置は、Ｘ線結晶構造により、２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−３−イル）−３−メチルベンゾニトリルであると確認した。
【０３３５】
実施例１．５
（Ｓ）−２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル  １．５（ｉ）：および
（Ｒ）−２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル  １．５（ｉｉ）の調製
【０３３６】
【化６１】
2015508810.tif 000063
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１．０の異性体３および異性体４の各々の冷撹拌溶液（０．０２０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．０１２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温にして、３時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
【０３３７】
異性体１（実施例１．０の異性体３から）：
生成物の重量：０．００３ｇ（１３％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.3Hz; 1H), 7.23 (d, J = 8.3Hz; 1H), 6.42 (d, J = 3.5Hz; 1H), 5.54-5.50 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H),
ＩＲ（ＮＥＡＴ）：２９２４、２２３５、１７７６、１７１９、１４７９、１３９８、１１６１、１１３４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１６．１（Ｍ＋１）。
保持時間＝６０．２５分、ｅｅ＝９８．３８％［ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２１０ｎｍ、９０／１０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］；
ＭＰ：１８１℃。
【０３３８】
異性体２（実施例１．０の異性体４から）：
生成物の重量：０．００２ｇ（９％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.3Hz; 1H), 7.23 (d, J = 8.3Hz; 1H), 6.42-6.41 (dd, J1 = 1.5Hz & J2; 3.9Hz; 1H), 5.54-5.50 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H),
ＩＲ（ＮＥＡＴ）：２９２４、２２３５、１７７６、１７２０、１４７９、１３９８、１２７５、１１３２ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１６．２（Ｍ＋１）。
保持時間＝６６．４２分、ｅｅ＝９３．２２％［ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２１０ｎｍ、９０／１０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］；
ＭＰ：１８０℃。
【０３３９】
実施例１．６
２−クロロ−４−（６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．６の調製
【０３４０】
【化６２】
2015508810.tif 000064
ａ）２−クロロ−４−（６−（（メトキシメトキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の６−（（メトキシメトキシ）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（ビルディングブロックＢ１５）（１．４ｇ、０．００６モル）、および２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（１．７ｇ、０．００６モル）の撹拌溶液に、室温で酸化第一銅（１．７ｇ、０．０１モル）を加えた。この反応混合物を１６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が淡黄色固体として得られた。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３７８．１（Ｍ＋１）。
【０３４１】
ｂ）２−クロロ−４−（６−（（メトキシメトキシ）メチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
封管中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のステップａ）において得られた２−クロロ−４−（６−（（メトキシメトキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（０．８５ｇ、０．００２モル）の撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム（０．９４ｇ、０．００７モル）、次いでヨウ化メチル（０．３ｍＬ、０．００４モル）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が淡黄色固体として得られた（０．３ｇ、３３％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３９２．２（Ｍ＋１）。
【０３４２】
ｃ）２−クロロ−４−（６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
メタノール（３ｍＬ）中のステップｂ）において得られた２−クロロ−４−（６−（（メトキシメトキシ）メチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル）（０．３ｇ、０．００７モル）の撹拌溶液に、室温で２Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７０℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残さを水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を水により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（０．１９ｇ、７１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz; 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 -3.90 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.12-3.00 (3s, 3H), 2.34-2.27 (3s, 3H), 2.16-2.00 (m, 6H);
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３４８．１（Ｍ＋１）；
ＭＰ：１５７℃。
【０３４３】
実施例１．７
２−クロロ−４−（１，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １．７の調製
【０３４４】
【化６３】
2015508810.tif 000065
表題化合物は、出発原料として、２−メチル−１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ２６）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が４種の異性体混合物として得られた（０．５４ｇ、４６％）。これらの異性体は分取ＨＰＬＣにより分離した。
ＨＰＬＣ法：カラム：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２；カラム寸法：（２５０×２１．２ｍｍ）、５μｍ；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：ＩＰＡ（７０：３０）；流速：１７．０ｍｌ／分；波長：２４１．０ｎｍ。
保持時間−異性体１：２５．６６分；保持時間−異性体２：２７．９７分；保持時間−異性体３：２８．６７分；保持時間−異性体４：３４．１５分。
【０３４５】
異性体１：
生成物の重量：１０ｍｇ（５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.99-7.96 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 1H), 2.89 (d, J = 3.4 Hz; 3H), 2.39-2.32 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 4H), 1.64-1.62 (m, 1H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz; 3H);
ＭＳ（ＬＣ）：ｍ／ｚ  ３３２．１（Ｍ＋１）。
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：保持時間＝１２．９０分、ｅｅ＝９８．６７％［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＩＰＡ、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２４１ｎｍ、８０／２０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］。
【０３４６】
異性体２：
生成物の重量：１０ｍｇ（５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.99-7.96 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 1H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz; 3H);
ＭＳ（ＬＣ）：ｍ／ｚ  ３３２．１（Ｍ＋１）。
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：保持時間＝１５．５８分、ｅｅ＝９９．９５％［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＩＰＡ、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２１５ｎｍ、８０／２０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］。
【０３４７】
異性体３：
生成物の重量：２０ｍｇ（１０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.99-7.96 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 2.98 (d, J = 2.9 Hz; 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 0.99 (t, J = 6.8 Hz; 3H);
ＭＳ（ＬＣ）：ｍ／ｚ  ３３２．１（Ｍ＋１）。
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：保持時間＝２６．６７分、ｅｅ＝９９．３７％［Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＩＰＡ、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２４１ｎｍ、７０／３０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］；
ＭＰ：１４０℃。
【０３４８】
異性体４：
生成物の重量：２０ｍｇ（１０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.99-7.96 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 2.97 (d, J = 3.0 Hz; 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.99-1.77 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 0.99 (t, J = 6.8 Hz; 3H);
ＭＳ（ＬＣ）：ｍ／ｚ  ３３２．１（Ｍ＋１）。
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：保持時間＝３１．３９分、ｅｅ＝９６．６３％［Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＩＰＡ、溶媒Ｃ＝ＭｅＯＨ、λ＝２４１ｎｍ、７０／３０溶媒Ａ／溶媒Ｂ］；
ＭＰ：１６４℃。
【０３４９】
実施例２．０
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ２．０（ｉ）および２．０（ｉｉ）の２つの異性体の調製
【０３５０】
【化６４】
2015508810.tif 000066
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）アミノ）−メチル）シクロペンチル）カルバメート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ホルミルシクロペンチル）カルバメート（ビルディングブロックＢ２）（１．４ｇ、０．００４モル）の撹拌溶液に、０℃で４−アミノ−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（０．６７ｇ、０．００４モル）およびＡｃＯＨ（６ｍＬ）を加え、この反応混合物を１５分間撹拌し、次に室温までゆっくり温め、さらに３時間撹拌した。次に、０℃まで冷却し、ここにＮａＣＮＢＨ３（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を塩化アンモニウムによりクエンチして酢酸エチルにより抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の７％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：０．６２ｇ（３１％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.00-1.55 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 0.93 (s, 9H),0.12 (s, 6H).
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋１）。
【０３５１】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−カルバメート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）アミノ）メチル）シクロペンチル）カルバメート（０．４２ｇ、０．００８モル）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１．２７ｍＬ、０．００１モル）を加え、３０分間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）により抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：０．２９ｇ（９０％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ−１］。
【０３５２】
ｃ）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）アミノ）メチル）−シクロペンチルアセテート
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（０．２９ｇ、０．００７モル）の撹拌溶液に、０℃で無水酢酸（０．０７ｍＬ、０．００７モル）、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．００７モル）を加え、触媒量のＤＭＡＰを加えて室温で３時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：０．３３ｇ（９０％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.49-3.21 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.88-1.55 (m, 6H), 1.45 (s, 9H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ−１］。
【０３５３】
ｄ）２−アミノ−２−（（（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）アミノ）メチル）シクロペンチルアセテート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−アミノ）メチル）シクロペンチルアセテート（０．３３ｇ、０．００７モル）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３時間継続した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を炭酸水素ナトリウムにより塩基性にし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
生成物の重量：０．１８ｇ（７１％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ−１］。
【０３５４】
ｅ）３−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−イルアセテート
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−２−（（（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）アミノ）メチル）シクロペンチルアセテート（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＣＯＣｌ２（０．３２８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をエーテルにより洗浄すると、表題化合物が得られた。
粗生成物の重量：０．１６ｇ（８２％）
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.83 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.88-1.55 (m, 6H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋１）。
【０３５５】
ｆ）３−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−イルアセテート
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−イルアセテート（０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（０．０１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（０．０２９ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を水により希釈して酢酸エチルにより抽出し、水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
粗生成物の重量：０．０７ｇ（４２％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03-1.63 (m, 6H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋１）。
【０３５６】
ｇ）２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ２．０
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−イルアセテート（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、この反応混合物を水により希釈して酢酸エチルにより抽出し、水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をエーテルにより洗浄すると、表題化合物が異性体混合物として得られた。
生成物の重量：０．０４ｇ（６５％）。
【０３５７】
異性体は分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ）５μｍおよび移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン：Ｂ：エタノール中０．１％ＴＦＡで、５０：５０比、流速０．８ｍＬ／分、波長２８２ｎｍ）により分離した。
【０３５８】
異性体１：
保持時間：８．１６分。
【０３５９】
異性体２：
保持時間：９．９３分。
【０３６０】
精製に関すると、各異性体について分取カラム（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×２１．２ｍｍ）、５μｍ、流速１６ｍｌ／分）を使用する同じ方法を用いた。
【０３６１】
両異性体に関するＮＭＲデータは類似した：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.56-3.39 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.08-1.61 (m, 6H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋１）。
【０３６２】
実施例３．０
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル  ３．０の調製
【０３６３】
【化６５】
2015508810.tif 000067
ａ）２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ３）（１．５ｇ、０．０１モル）と２−クロロ−４−イソチオシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ１）（２．５ｇ、０．０１モル）との撹拌混合物に、０℃でトリエチルアミン（２．５ｍＬ、０．０２モル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残さをメタノール（１５ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、次に、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、砕いた氷上に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を水、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物がクリーム色固体として得られた（１．３ｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.27-2.26 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 6H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４９．９（Ｍ＋１）。
【０３６４】
ｂ）２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル  ３．０
四塩化炭素（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）中のステップａ）において得られた２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル）（１．３ｇ、０．００４モル）および（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（１．２５ｇ、０．００６モル）の冷撹拌混合物に、０℃で三塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．２５ｍｇ、０．０００２モル）を小分けにして加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗製化合物が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０〜３５％ＥｔＯＡｃ）による粗製化合物の精製によって、表題化合物が灰色固体として得られた（０．４８ｇ、３９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 6H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０２、２９６５、２２３５、１７６９、１７１３、１５９１、１４７９、１３２２、１２７７、１１５０ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１８．１（Ｍ＋１）。
ＭＰ：１５４℃。
【０３６５】
実施例３．１
２−クロロ−４−（１−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ３．１の調製
【０３６６】
【化６６】
2015508810.tif 000068
ａ）２−クロロ−４−（１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、ビルディングブロックＢ４を使用して、実施例１．０のステップａと類似の手順を使用して合成した。
生成物の重量：１．１ｇ（５４％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 4H), 1.99-1.93 (m, 4H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７８．１（Ｍ＋１）。
【０３６７】
ｂ）２−クロロ−４−（１−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ３．１
表題化合物は、実施例１．０のステップｂと類似の手順を使用して合成した。
生成物の重量：０．２５ｇ（２４％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 4H);
ＩＲ（ＮＥＡＴ）：２９３６、２２３５、１７７３、１７１７、１５９１、１４７９、１４０９、１１６３、１１１７ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６２．０（Ｍ＋１）。
ＭＰ：１１５℃。
【０３６８】
実施例３．２
２−クロロ−４−（１−エチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル−３−メチル）ベンゾニトリル  ３．２の調製
【０３６９】
【化６７】
2015508810.tif 000069
ａ）２−クロロ−４−（１−エチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、ビルディングブロックＢ５を使用して、実施例１．０のステップａと類似の手順を使用して合成した。
生成物の重量：１．０ｇ（４９％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.60 (dd, J1= 10.2 Hz & J2 = 13.5 Hz; 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.02 (m, 5H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.1Hz, 1H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４８．１（Ｍ＋１）。
【０３７０】
ｂ）２−クロロ−４−（１−エチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ３．２
表題化合物は、実施例１．０のステップｂと類似の手順を使用して合成した。
生成物の重量：０．０５ｇ（２６％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.01 -1.97 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３２．１（Ｍ＋１）；
ＭＰ：９４℃。
【０３７１】
実施例４．０
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ４．０（ｉ）；
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ４．０（ｉｉ）；
２−クロロ−４−（（５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ４．０（ｉｉｉ）；および
２−クロロ−４−（（５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ４．０（ｉｖ）の調製
【０３７２】
【化６８】
2015508810.tif 000070
ａ）１−シアノ−２−（メトキシメトキシ）シクロペンチル（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）カルバメート
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ７）（０．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）（０．５０４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をセライトパッドによりろ過してジクロロメタンにより洗浄した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。
生成物の重量：０．３３ｇ（４１％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.65 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 2H),4.31-4.27 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.43-2.19 (m, 9H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６３．９（Ｍ＋１）。
【０３７３】
ｂ）２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ４．０
メタノール（５ｍＬ）中の１−シアノ−２−（メトキシメトキシ）シクロペンチル（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）カルバメート（０．３３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、次にこれを１時間還流した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を酢酸エチル、水により希釈して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が４種の異性体混合物として得られた（０．０６ｇ、（１７％））。これらの異性体は分取ＨＰＬＣにより分離した。
生成物の重量：０．０６ｇ（１７％）（混合物）
混合物のＮＭＲおよびＭＰデータ：
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.04 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.16-4.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3 H), 2.03-1.99 (m, 2 H), 1.83-1.70 (m, 4 H).
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ−１）。
ＭＰ：１５０℃。
ＨＰＬＣ法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２；溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＩＰＡ（０．１％ＴＦＡ）；λ＝２１０ｎｍ；８５／１５溶媒Ａ／溶媒Ｂ；流速：１．０ｍＬ／分。
【０３７４】
異性体１：
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.05 (dd, J = 8.3, 5.1Hz, 1H), 7.72-7.45 (m, 1H), 5.96-5.94 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 5H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ−１）。
保持時間＝２７．９０分、ｅｅ＝９９．２０％；
ＭＰ：１４８℃。
【０３７５】
異性体２：
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.05 (dd, J = 8.3, 5.1Hz, 1H), 7.72-7.45 (m, 1H), 5.96-5.94 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 5H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ−１）。
保持時間＝２０．８９分、ｅｅ＝９９．２２％；
ＭＰ：１４４℃。
【０３７６】
異性体３：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.54-4.53 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１９．３（Ｍ−１）。
保持時間＝３６．１４分、ｅｅ＝９６．９１％。
【０３７７】
異性体４：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 5H), 2.17-1.99 (m, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１９．１（Ｍ−１）。
保持時間＝４３．１３分、ｅｅ＝９８．３２％；
ＭＰ：１０８℃。
【０３７８】
実施例４．１
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ４．１の調製
【０３７９】
【化６９】
2015508810.tif 000071
ａ）４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（４．０）（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でイミダゾール（０．４２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．５８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１２時間継続した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をジクロロメタン、水により希釈して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
生成物の重量：０．３５５ｇ（５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66-7.63 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 3H), 2.19-1.87 (m, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
【０３８０】
ｂ）４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
メタノール（５ｍＬ）中の化合物４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この撹拌を室温で１時間継続した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を酢酸エチル、水により希釈して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
生成物の重量：０．０６４ｇ（６４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.20(t, J= 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.65-1.38 (m, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３７．２（Ｍ＋１）。
【０３８１】
ｃ）４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の化合物４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でヨウ化メチル（０．０１５ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。撹拌を室温で１時間継続した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を酢酸エチル、水により希釈して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
生成物の重量：０．０２０ｇ（２８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.07 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.17-1.86 (m, 5H), 0.89 (s, 9H), 0.14-0.10 (m, 6H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５１．３（Ｍ＋１）。
【０３８２】
ｄ）２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ４．１
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の化合物４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メトキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（０．０２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で３Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、次に室温で１４時間継続した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を酢酸エチル、水により希釈して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
生成物の重量：０．００５ｇ（３６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.07 (q, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３７．１（Ｍ＋１）。
ＩＲ：３４１０、２９５１、２２３６、１７４６、１７１９、１４２５ｃｍ−１。
【０３８３】
実施例５．０
（Ｓ）−２−クロロ−３−メチル−４−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル  ５．０（ｉ）および（Ｒ）−２−クロロ−３−メチル−４−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル  ５．０（ｉｉ）の調製
【０３８４】
【化７０】
2015508810.tif 000072
ａ）４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（０．０２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でトリエチル水素化ホウ素リチウム（０．１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液（０．８３ｍＬ）によりクエンチした。この溶液を０℃まで温め、３０％過酸化水素溶液（０．０８３ｍＬ）を滴下して加え、同じ温度で３０分間撹拌を継続した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）により希釈し、有機層をブライン溶液により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、次のステップに直接使用した。
生成物の重量：０．０１８ｇ（９０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.65-1.35 (m, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.10-0.07 (m, 6H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３７．４（Ｍ＋１）。
【０３８５】
ｂ）２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（０．０１８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ここに−７８℃でトリエチルシラン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間後、追加量のトリエチルシラン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で１４時間継続した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、次にジクロロメタンにより希釈した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が４種の異性体混合物として得られた（０．１１１ｇ、（３８％））。
生成物の重量：０．０７６ｇ（２６％）（混合物）。
【０３８６】
以下のＮＭＲ、ＭＳおよびＩＲデータは、異性体混合物を指す。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H) 1.90-1.85 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 3H).
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０７．１（Ｍ＋１）。
ＩＲ：３２９４、２９２２、２２３６、１７４２、１５８９、１４８７ｃｍ−１。
【０３８７】
これらの異性体は分取ＨＰＬＣにより分離した。
ＨＰＬＣ法：カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２；溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ；λ＝２６０ｎｍ；６０／４０溶媒Ａ／溶媒Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分。
【０３８８】
異性体１：
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０７．１（Ｍ＋１）。
保持時間＝９．１２分、ｅｅ＝９９．５６％；
ＭＰ：１５７℃。
【０３８９】
異性体２：
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 3H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０７．１（Ｍ＋１）。
保持時間＝１２．７４分、ｅｅ＝９９．２８％；
ＭＰ：１５７℃。
【０３９０】
他の２つの異性体は、純粋な生成物として単離することができなかった。
【０３９１】
ｃ）２−クロロ−３−メチル−４−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−６−エン−３−イル）ベンゾニトリル  ５．０
異性体１：
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（ステップｂにおいて得られた異性体１）（０．０１５ｇ、０．０４６ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０１ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、次に、室温で１時間継続した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物をジクロロメタン、水により希釈して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
生成物の重量：０．００４ｇ（２８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21 -2.17 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８９．２（Ｍ＋１）。
ＩＲ：３４５１、２９７２、２９２８、２２３２、１７５３、１５８９、１４７９ｃｍ−１。
【０３９２】
異性体２：
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（ステップｂにおいて得られた異性体２）（０．０１５ｇ、０．００００４６モル）の撹拌溶液に、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０１ｍｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物をジクロロメタン、水により希釈して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
生成物の重量：０．００４ｇ（２８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21 -2.16 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８８．９（Ｍ＋１）。
ＩＲ：２９３０、２８５５、２２３４、１７５３、１５８９、１４７９ｃｍ−１。
【０３９３】
実施例６．０
２−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ６．０の調製
【０３９４】
【化７１】
2015508810.tif 000073
表題化合物は、３−（メトキシメトキシ）−１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ６）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例１．２と類似の手順を用いて合成した。
生成物の重量：０．１５０ｇ（８％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99-7.97 (dd, J1= 8.3 Hz & J2 = 1.5 Hz; 1H), 7.58- 7.54 (dd, J1 = 8.3 Hz & J2 = 7.8 Hz; 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３３．９（Ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例６．１
２−クロロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ６．１（ｉ）および６．１（ｉｉ）の２つの異性体の調製
【０３９６】
【化７２】
2015508810.tif 000074
表題化合物は、化合物６．０から始めて、実施例２．１のものと類似の手順を使用して得られた。２つの異性体の生成物はＨＰＬＣ法により分離した。
ＨＰＬＣ方法：Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ、（Ａ：Ｂ＝５０：５０）（試料は、ＭｅＯＨ＋移動相中で調製し、超音波処理した）λ＝２１０ｎｍ、５０／５０溶媒Ａ／溶媒Ｂ。
【０３９７】
異性体１：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz; 1H), 7.25-7.22 (dd, J1 = 2.5 Hz & J2 = 5.9 Hz; 1H), 5.43-5.30 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２０、２２３５、１７７１、１７１５、１５９１、１４７９、１４０６、１１３４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３６．３（Ｍ＋１）。
保持時間＝１５．８７分、ｅｅ＝９９．８１％；
ＭＰ：１５８℃。
【０３９８】
異性体２：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 7.9 Hz; 1H), 7.25-7.22 (dd, J1 = 3.1Hz & J2 = 5.9 Hz; 1H), 5.43-5.30 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４、２２３４、１７７８、１７２０、１５９１、１４７９、１４０２、１１３６ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋１）。
保持時間＝２２．４６分、ｅｅ＝９９．４９％；
ＭＰ：１６２℃。
【０３９９】
実施例６．２
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４，７−トリオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル  ６．２の調製
【０４００】
【化７３】
2015508810.tif 000075
乾燥ジクロロメタン中の２−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル（６．１）（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の冷撹拌溶液に、０℃でデスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発原料が消失したら（ＴＬＣによりモニターした）、ジクロロメタンを蒸発させて、残さをＥｔＯＡｃ、水により希釈して抽出した。有機層を水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による粗製化合物の精製によって、表題化合物がクリーム色固体として得られた。
生成物の重量：０．０４２ｇ（８４％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.8Hz; 1H), 7.25 (d, J = 7.8Hz; 1H), 3.04 (s, 3H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 3H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 2H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３２．２（Ｍ＋１）。
ＭＰ：２１９℃。
【０４０１】
実施例６．３
２−クロロ−４−（７，７−ジフルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ６．３の調製
【０４０２】
【化７４】
2015508810.tif 000076
表題化合物は、化合物６．２から始めて、実施例２．１のものと類似の手順を使用して得られた。
【０４０３】
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）による粗製化合物の精製によって、表題化合物がクリーム色固体として得られた。
生成物の重量：０．００２ｇ（１８％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 7.8Hz; 1H), 7.22 (d, J = 8.4Hz; 1H), 3.04 (s, 3H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25-2.24 (m, 1H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５７、２２３９、１７６８、１７１９、１５９１、１４７９、１４０６、１３４８、１１４３ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５４．３（Ｍ＋１）。
ＭＰ：１８４℃。
【０４０４】
実施例７．０
２−クロロ−４−（４−イミノ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ７．０の調製
【０４０５】
【化７５】
2015508810.tif 000077
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ３）（１．５０ｇ、０．０１モル）と２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）（２．３３ｇ、０．０１モル）との撹拌混合物に、０℃でトリエチルアミン（２．５１ｍＬ、０．０２モル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残さをジクロロメタンにより抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（０．４５ｇ、１２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-6.50 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (br s, 4H), 1.94 (br s, 4H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４２、２９５９、２２３５、１７３２、１６６３、１５９１ｃｍ−１。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１７．２（Ｍ＋１）。
ＭＰ：１９９℃。
【０４０６】
実施例８．０
２−クロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ８．０の調製
【０４０７】
【化７６】
2015508810.tif 000078
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（（１−シアノシクロペンチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（ビルディングブロックＢ８）（０．７７ｇ、０．００３モル）と２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）（０．６６ｇ、０．００３モル）との撹拌混合物に、０℃でトリエチルアミン（０．７１ｍＬ、０．００５モル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残さをメタノール（１０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、砕いた氷上に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）（２５０×２１．２ｍｍ）；１０５μｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＡＣＮ；波長：２００〜４００ｎｍ）、溶解：ＭｅＯＨ＋ＤＭＳＯ＋水＋ＡＣＮ）によって、表題化合物がクリーム色固体として得られた（０．０３０ｇ、５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70-7.65 (dd, J1= 8.4 Hz & J2 = 2.4 Hz; 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 -2.14 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 6H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９１８、２２３１、１７６９、１７１５、１６８７、１５５６ｃｍ−１。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ−１）。
ＭＰ：１９５℃。
【０４０８】
実施例８．１
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル（８．１）の調製：
【０４０９】
【化７７】
2015508810.tif 000079
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ９）（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）（０．７３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、０℃でトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残さをメタノール（１０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、砕いた氷上に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（１５ｍｇ、５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.79 (br s, 5H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５７、２２３７、１７７３、１７１５、１６０３ｃｍ−１。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋１）；
ＭＰ：１３４℃。
【０４１０】
実施例８．２
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ８．２の調製
【０４１１】
【化７８】
2015508810.tif 000080
表題化合物は、出発原料として、１−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１０）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が無色粘着性固体として得られた（０．００３ｇ、１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 5.4 Hz; 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 4H);
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ４０９．１（Ｍ＋１）。
【０４１２】
実施例８．３
２−クロロ−４−（１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ８．３の調製
【０４１３】
【化７９】
2015508810.tif 000081
表題化合物は、出発原料として、１−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１６）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（０．００５ｇ、２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 2.41 (S, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.16-1.95 (m, 4H), 1.98-1.74 (m, 4H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６２、２２３５、１７７４、１７１４ｃｍ−１。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ４１３．２（Ｍ＋１）；
ＭＰ：１０９℃。
【０４１４】
実施例８．４
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ８．４の調製
【０４１５】
【化８０】
2015508810.tif 000082
表題化合物は、出発原料として、１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１７）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１の合成について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（０．０８ｇ、２０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 4.2 Hz; 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.71 (d, J = 3.7 Hz; 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 6H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８４、２９６４、２９２９、２８６２、２２３７、１７６８、１７１２、１５９３ｃｍ−１；
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３９５．１（Ｍ＋１）。
ＭＰ：１７９℃。
【０４１６】
実施例８．５
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ８．５の調製
【０４１７】
【化８１】
2015508810.tif 000083
表題化合物は、出発原料として、１−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１８）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（０．１６ｇ、４１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J = 4.4 Hz; 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 2.9 Hz; 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 6H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６２、２８７２、２２３５、１７７４、１７２０、１６００、１５６２ｃｍ−１；
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３９５．１（Ｍ＋１）；
ＭＰ：７６℃。
【０４１８】
実施例８．６
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル  ８．６の調製
【０４１９】
【化８２】
2015508810.tif 000084
表題化合物は、出発原料として、１−（（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ２１）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（０．０２ｇ、６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.48 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09-1.86 (m, 4H), 1.76-1.74 (m, 4H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６１、２２３６、１７７３、１７１９ｃｍ−１。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ＋１）；
ＭＰ：１７７℃。
【０４２０】
実施例８．７
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル  ８．７の調製
【０４２１】
【化８３】
2015508810.tif 000085
表題化合物は、出発原料として、１−（（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ２７）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物（４ｍｇ、２％）が淡黄色粘着性固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.0 - 1.86 (m, 6H);
ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３０１８、２９１８、１７２０、１４１１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋１）。
【０４２２】
実施例８．８
２−クロロ−４−（１−（（５−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ８．８
【０４２３】
【化８４】
2015508810.tif 000086
表題化合物は、出発原料として、１−（（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキサゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ２８）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物（２２ｍｇ、１４％）が淡黄色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.34 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 1.98 (m, 4H), 1.82 - 1.75 (m, 4H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５８、２８７２、２２３７、１７７６、１７２０、１４７９ｃｍ−１。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋１）。
【０４２４】
実施例８．９
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（オキサゾール−５−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル  ８．９の調製
【０４２５】
【化８５】
2015508810.tif 000087
表題化合物は、出発原料として、１−（（オキサゾール−５−イルメチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ２９）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物（２０ｍｇ、５％）が淡黄色粘着性固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 4H), 1.80 - 1.78 (m, 4H);
ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３１２８、２９６０、２８７３、２２３５、１７７６、１７１６、１４１３ｃｍ−１；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋１）。
【０４２６】
実施例８．１０
２−クロロ−３−メチル−４−（１−（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル（８．１０）
【０４２７】
【化８６】
2015508810.tif 000088
表題化合物は、出発原料として、１−（（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ３０）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物（５ｍｇ、２％）が灰色を帯びた白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.08 - 2.03 (m, 4H), 1.81 -1.77 (m, 4H);
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋１）。
【０４２８】
実施例９．０
２−クロロ−４−（１−（２−フルオロエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ９．０
【０４２９】
【化８７】
2015508810.tif 000089
表題化合物は、出発原料として、１−（（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１１）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物がクリーム色固体として得られた（６ｍｇ、２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.78-4.76 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.66-4.64 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.68-3.66 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.61 -3.59 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 6H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６５、２２３２、１７６９、１７１３、１５９１ｃｍ−１。
ＭＰ：１２３℃。
【０４３０】
実施例９．１
２−クロロ−４−（１−（５−シアノペンチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ９．１の調製
【０４３１】
【化８８】
2015508810.tif 000090
表題化合物は、出発原料として、１−（（５−シアノペンチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１２）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色粘着性固体として得られた（０．０４５ｇ、２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz; 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.37-3.27 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.03 (br s, 3H), 1.85-1.82 (m, 4H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 2H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３６、２２３５、１７７３、１７１７、１５９１ｃｍ−１。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３９９．２（Ｍ＋１）。
【０４３２】
実施例９．２
２−クロロ−４−（１−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ９．２
【０４３３】
【化８９】
2015508810.tif 000091
表題化合物は、出発原料として、１−（（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１３）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１２％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（０．０６０ｇ、１２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.98 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.24-2.01 (m, 6H), 1.98-1.77 (m, 4H);
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３９４．１（Ｍ＋１）；
ＭＰ：１１２℃。
【０４３４】
実施例９．３
２−クロロ−４−（１−（２−（シアノメトキシ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ９．３の調製
【０４３５】
【化９０】
2015508810.tif 000092
表題化合物は、出発原料として、１−（（２−（シアノメトキシ）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１４）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１の合成について使用したものと同様の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が濃厚液体として得られた（０．０２０ｇ、５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz; 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.76 (d, J = 4.9 Hz; 1H), 3.52 (s, 2H), 2.32-2.07 (m, 7H), 1.82-1.26 (m, 4H);
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３８７．１（Ｍ＋１）。
【０４３６】
実施例９．４
２−クロロ−４−（１−（３−シアノプロピル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ９．４の調製
【０４３７】
【化９１】
2015508810.tif 000093
表題化合物は、出発原料として、１−（（３−シアノプロピル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ１９）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１の合成について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色粘着性固体として得られた（８ｍｇ、４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.1Hz; 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 6H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５８、２８７２、２２３５、１７７２、１７１６、１５９１ｃｍ−１。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３７１．０（Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例９．５
２−クロロ−４−（１−イソブチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ９．５の調製
【０４３９】
【化９２】
2015508810.tif 000094
表題化合物は、出発原料として、１−（イソブチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ２０）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１と類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（０．１４ｇ、１４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.21 -3.09 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 3H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz; 6H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０、２８７２、２２３５、１７７２、１７１６、１５９１ｃｍ−１。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３６０．２（Ｍ＋１）；
ＭＰ：１１５℃。
【０４４０】
実施例９．６
２−クロロ−４−（１−（４−シアノブチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ９．６の調製
【０４４１】
【化９３】
2015508810.tif 000095
表題化合物は、出発原料として、１−（（４−シアノブチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ２２）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が無色半固体として得られた（１．０ｇ、１７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.98 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.58-2.54 (m, 3H), 2.22-2.19 (m, 3H), 2.13-2.12 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.66-1.59 (m, 2H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４５、２９５９、２８７２、２２３６、１７７３、１７１７ｃｍ−１。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ＋１）。
【０４４２】
実施例９．７
２−クロロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ９．７の調製
【０４４３】
【化９４】
2015508810.tif 000096
表題化合物は、出発原料として、１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ２３）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１と類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（０．５２ｇ、２２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz; 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.9 Hz; 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 4H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５３２、２９６１、２８７４、２２３６、１７６９、１７１２ｃｍ−１。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３４８．１（Ｍ＋１）；
ＭＰ：９８℃。
【０４４４】
実施例９．８
２−クロロ−４−（１−（２−シアノエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ９．８の調製
【０４４５】
【化９５】
2015508810.tif 000097
表題化合物は、出発原料として、１−（（２−シアノエチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ２４）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が粘着性固体として得られた（０．０４０ｇ、５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.88-1.77 (m, 4H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、２９６７、２２３７、１７７５、１７１７ｃｍ−１。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３５７．１（Ｍ＋１）。
【０４４６】
実施例９．９
２−クロロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  ９．９の調製
【０４４７】
【化９６】
2015508810.tif 000098
表題化合物は、出発原料として、１−（（３−フルオロプロピル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ２５）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が粘着性固体として得られた（８ｍｇ、４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.98 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62-4.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.50-4.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.14-1.90 (m, 6H), 1.83-1.81 (m, 4H);
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６３、２９３０、２２３６、１７６９、１７１３ｃｍ−１。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３６４．２（Ｍ＋１）。
【０４４８】
実施例１０．０
２−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル  １０．０
【０４４９】
【化９７】
2015508810.tif 000099
表題化合物は、出発原料として、３−（メチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（ビルディングブロックＢ３１）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと類似の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた（１８０ｍｇ）。２つの異性体は分取ＨＰＬＣ法により分離した。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム名：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０ｍｍ×２１．１ｍｍ）、５μｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール
グラジエント：イソクラティック、（Ａ：Ｂ）（４０：６０）
流速：１７ｍＬ／分
１７．２４分に溶出したピーク１および２２．１９分に溶出したピーク２
異性体１：１５ｍｇ（２％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28 -4.22 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.24 (d, J = 12.2 Hz, 3H);ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５８、２８５８、２２３７、１７７４、１７１８、１４８１、１４０６、８２９ｃｍ−１；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋１）；
異性体２：３３ｍｇ（４％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 57.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28 -4.22 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.24 (d, J = 12.2 Hz, 3H)。
【０４５０】
実施例１１．０
２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル  １１．０の調製
【０４５１】
【化９８】
2015508810.tif 000100
表題化合物は、出発原料として、１−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ３２）および２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）を使用して、実施例８．１について使用したものと同様の手順を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（６０ｍｇ、３０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz; 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 5H), 1.73-1.70 (m, 1H);
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ  ３８８．２（Ｍ＋１）；
ＭＰ：７０℃。
【０４５２】
実施例１２．０
２−クロロ−３−メチル−４−（５−メチル−６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）ベンゾニトリル  １２．０
【０４５３】
【化９９】
2015508810.tif 000101
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボニトリル（ビルディングブロックＢ３３）（１．５７ｇ、０．０１４モル）と２−クロロ−４−イソシアナト−３−メチルベンゾニトリル（ビルディングブロックＡ２）（２．７４ｇ、０．０１４モル）との撹拌混合物に、０℃でトリエチルアミン（３．０ｍＬ、０．０２モル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣによりモニターした）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残さをメタノール（１５ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、砕いた氷上に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層をブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が白色固体として得られた（０．２６ｇ、７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.3Hz; 1H), 7.21 (d, J = 8.3Hz; 1H), 3.12 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 4H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０４．１（Ｍ＋１）。
ＭＰ：１３３℃。
【０４５４】
実施例１３．０
式（Ｉ）の化合物の生物活性
本明細書の上記の実施例の化合物は、上記の試験１において、以下のＥＣ５０値を示している。
【０４５５】
材料および方法：
Ｃ２Ｃ１２細胞は、ＡＴＣＣ（カタログ番号ＣＲＬ−１７７２）から入手し、Ｌ−グルタミン４ｍＭ、グルコース４．５ｇ／Ｌ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、および炭酸水素ナトリウム１．５ｇ／Ｌならびに１０％ＦＢＳを含有するように修正したＤＭＥＭ中で維持した。
９６−ウェルの組織培養処理済みプレート−透明な水平底ＢＤ、カタログ番号３５３０７２
９６−ウェルプレート、白色Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号６５５０７５
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ＴＣＩ、カタログ番号Ａ０４６２
ＯｐｔｉＭＥＭ  Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１９８５
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１６６８−０１９
ｐｃＤＮＡ３．１（＋）中のＡＲ−ＦＬ、およびＳｉｇｍａのＧｅｎｅｌｕｔｅプラスミドミニプレップキット（カタログ番号ＰＬＥＤ３５）を使用して調製したｐＧＬ４．２６プラスミド中の２ＸＩＤＲ１７
Ｓｔｅａｄｙｇｌｏｗ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅアッセイ系、Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２５５０。
【０４５６】
アッセイプロトコル：
・フェノールレッドは含まず、かつ１０％ＣＳ−ＦＢＳ（活性炭処理した（Charcoal-stripped）ウシ胎児血清）を含有しているＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中の９６−ウェルプレートに、８０００細胞／ウェルで、Ｃ２Ｃ１２細胞を播種した。
・翌日、製造元のプロトコルに従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用して、細胞に、２００ｎｇ／ウェルの総プラスミド濃度で、等モル比のＡＲ−ＦＬ（完全長アンドロゲン受容体）および２ＸＩＤＲ１７−ルシフェラーゼをトランスフェクトした。
・トランスフェクションについては、ＯｐｔｉＭＥＭ１２．５μｌ中に、ＡＲ−ＦＬ８３ｎｇおよび２ＸＩＤＲ１７−ルシフェラーゼ１１７ｎｇが存在していた。これをＭｉｘ  Ａとする。ＯｐｔｉＭＥＭ１２．５μｌに０．４μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を加え、室温で５分間インキュベートした。これをＭｉｘ  Ｂとする。この２つのミックスＡとＢを混合し、さらに１５分間、室温でインキュベートした。追加のＯｐｔｉＭＥＭ５０μｌを加えて優しく混合し、この混合物を９６−ウェルプレート中の細胞に加えた。上記の量が、９６−ウェルプレートのウェル１つあたりの必要条件である。マスターミックスを、使用する試薬の比例量で、全プレート用に作製した。
・トランスフェクションの５時間後、フェノールレッドは含まず、かつ１０％ＣＳ−ＦＢＳを含有しているＤＭＥＭのウェルに化合物を加え、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％に維持した。通常の用量応答曲線は１０μＭから開始し、３連で行った７点、対数希釈を含んでいる。
・本化合物との一晩のインキュベート後、Ｓｔｅａｄｙ−ｇｌｏｗ試薬の希釈標準溶液１００ｕｌをウェルに加えた。
・プレートを１５分間シェーカーに置き、その終了時にこのルシフェラーゼ含有溶解物を白色平底プレートに移注し、Ｖｉｃｔｏｒの発光装置で読取りを行った。
・バックグラウンドを差し引いた計測値（ＤＭＳＯ対照ウェルからの発光をバックグラウンドと見なす）を使用して、１μＭの（ジヒドロテストステロン）ＤＨＴ（１プレートあたり、１μＭのＤＨＴについて、３連が少なくとも２組含まれている）による活性と比較して表される活性の百分率を算出する。
【０４５７】
データ適合：８種の化合物濃度について、化合物のＥＣ５０曲線を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、米国）で非線形最小二乗回帰を使用し、各関数により適合させた。
【０４５８】
【表１−１】
2015508810.tif 000102
【表１−２】
2015508810.tif 000103
【表１−３】
2015508810.tif 000104
【表１−４】
2015508810.tif 000105
【表１−５】
2015508810.tif 000106
【表１−６】
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【表１−７】
2015508810.tif 000108
【表１−８】
2015508810.tif 000109
【表１−９】
2015508810.tif 000110
【表１−１０】
2015508810.tif 000111
【表１−１１】
2015508810.tif 000112
【表１−１２】
2015508810.tif 000113
【０４５９】
化合物  ２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリルは、１００ｎＭ／５μΜにおいて、それぞれ５％および１２％の生物活性（Ｃ２Ｃ１２細胞）を示している。
【０４６０】
化合物２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（６−フルオロ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、および２−クロロ−４−（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−３−メチル−４−（１−（２−モルホリノエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ベンゾニトリル、２−クロロ−４−（１−（２−エトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（１−（２−イソブトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル、２−クロロ−４−（１−（２−イソプロポキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリルは、上記の試験１において、ＥＣ５０値＞３０μΜという有効性を示している。
【国際調査報告】
2015508810.tif 000121
2015508810.tif 000122