(57)【要約】  本発明は、有益な薬理学的特性、特に上皮性ナトリウムチャネルへの阻害効果を有する下記一般式(I)【化１】2015522544.tif 000078                                        (I)の化合物、並びにその互変異性体及び塩、特に無機又は有機酸及び塩基とのその医薬的に許容できる塩、並びに疾患、特に肺及び気道の疾患の治療のためのその使用に関する。【選択図】なし
2015522544.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)
【化１】
2015522544.tif 000077
(I)
（下記
XはCl又はBrを表し、
R1はH又はメチルを表し、
m、nは、(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、
R2はHを表すか又は下記
メチル、-C(O)OR2.1及び-C(O)NR2.2R2.3から成る群より選択され、
ここで、
R2.1はHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-及び任意に置換されていてもよいフェニル-C1-4-アルキル-から成る群より選択され、
R2.2、R2.3は互いに独立にHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-及び任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-C6-10-アリールから成る群より選択され、
R3はHを表すか又は下記
-CN、-C3-4-アルキル-C6-10-アリール、-C1-4-アルキル-非芳香族ヘテロ環、-CH2-O-(C2H4-O)q-CH3、-CH2-O-(C2H4-O)q-H、-PO(OR3.4)(O-R3.5)、-C1-4-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、-C1-4-アルキル-COOH、-C1-4-アルキル-C(O)OR3.8、
C1-8-アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-、任意に置換されていてもよいC結合非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキル、及び-(CH2)p-NR3.6R3.7から成る群より選択され、
ここで、
pは1、2、3又は4であり、
qは1、2、3又は4であり、
rは0、1又は2であり、
R3.1は、H、任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、ヒドロキシエトキシ-C2-4-アルキル-、メトキシエトキシ-C2-4-アルキル-、-C1-4-アルキル-S(O)s-C1-4-アルキル、任意に置換されていてもよいフェニル-C1-2-アルキル-、任意に置換されていてもよいヘテロアリール-C1-2-アルキル-、C結合5〜7員非芳香族ヘテロ環、及び5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル-から成る群より選択され、
R3.2、R3.3は互いに独立にHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、-C2-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル-、メトキシエトキシ-C2-4-アルキル-、-C1-8-アルキル-S(O)s-C1-6-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-COO-C1-4-アルキル、-CH2-CO-NH-C1-4-アルキル、-C1-4-アルキル-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.3、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4、5〜8員非芳香族ヘテロ環-R3.3.5、5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6、任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1及び任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2から成る群より選択され、
ここで、
sは0、1又は2であり、
R3.3.1はHを表すか又は下記
-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-CF3、-SO2-C1-3-アルキル、-SO2-NH2、-CONH2、任意に置換されていてもよい5〜7員非芳香族ヘテロ環及び-5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
R3.3.2はHを表すか又は下記
-CO-N(C1-3-アルキル)非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル、-N(SO2-C1-3-アルキル)(CH2CONH-C1-3-アルキル)、-N(CO-C1-3-アルキル)(C1-4-アルキル-N(C1-3-アルキル)2)、
-N(C1-3-アルキル)CO-C1-4-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-C1-3-非芳香族ヘテロ環、
-SO2-N(C1-3-アルキル)C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-SO2NH2、-SO2OH、
-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CONH2、-CONH-C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、
-O-C2-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-N(SO2CH3)-C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、及び-C1-3-アルキル-N(R3.3.2.1)R3.3.2.2から成る群より選択され、
ここで、
R3.3.2.1はH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-CO-又はC1-4-アルキル-SO2-を表し、
R3.3.2.2はH又はC1-4-アルキル-を表し、或いは
R3.3.2.1とR3.3.2.2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、少なくとも1個のN原子を含む任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.3.3はH又はC1-3-アルキルを表し、
R3.3.4はH又はC1-3-アルキルを表し、
R3.3.5はH、C1-3-アルキル、オキソ又は-C1-3-アルキル-COO-C1-3-アルキルを表し、
R3.3.6はH、C1-3-アルキル、オキソ又は-C1-3-アルキル-COO-C1-3-アルキルを表し、
R3.2とR3.3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されていてもよい5〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.4、R3.5は互いに独立にH又はC1-4-アルキルを表し、
R3.6はH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-CO-又はC1-4-アルキル-SO2-を表し、
R3.7はH又はC1-4-アルキル-を表し、或いは
R3.6とR3.7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、少なくとも1個のN原子を含む任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.8はHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-及び任意に置換されていてもよいフェニル-C1-4-アルキル-から成る群より選択される
ことを特徴とする）
の化合物及びその互変異性体（任意にその医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）。
【請求項２】
XがCl又はBrを表し、
R1がHを表し、
m、nが、(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、
R2がHを表すか又は下記
メチル、-C(O)OR2.1及び-C(O)NR2.2R2.3から成る群より選択され、
ここで、
R2.1はC1-3-アルキル-を表し、
R2.2、R2.3は互いに独立にH又はフェニル-C1-4-アルキル-を表し、
R3が下記
-CN、-CH2-モルホリニル、-CH2-O-(C2H4-O)3-CH3、-PO(O-R3.4)(O-R3.5)、-C1-3-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、C1-3-アルキル、-C1-3-アルキル-COOH、-C1-3-アルキル-COOCH3、C3-8-シクロアルキル-、R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-及び-C結合非芳香族ヘテロ環-R3.3.6から成る群より選択され、
ここで、
rは0、1又は2であり、
R3.1はH、C1-8-アルキル-又はフェニル-C1-2-アルキル-を表し、
R3.2、R3.3は互いに独立にHを表すか又は下記
C1-8-アルキル-、C3-8-シクロアルキル-、-C2-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、-C1-8-アルキル-S-C1-4-アルキル、-C1-4-アルキル-S(O)s-C2-6-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-COO-C1-4-アルキル、-CH2-CO-NH-C1-4-アルキル、任意に置換されていてもよい-CH2-フェニル-R3.3.1、任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2、-C1-4-アルキル-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.3、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4、-5〜8員非芳香族ヘテロ環-R3.3.5、及び-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6から成る群より選択され、
ここで、
sは0、1又は2であり、
R3.3.1はHを表すか又は下記
-SO2-C1-3-アルキル、-SO2-NH2、-CONH2、-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.7、-OMe、-S-CF3及び-COO-C1-4-アルキルから成る群より選択され、
R3.3.2はHを表すか又は下記
-CO-N(CH3)(非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル)、-N(SO2-CH3)(CH2CONHCH3)、-N(COCH3)(C1-4-アルキル-N(CH3)2)、-N(CH3)CO-C1-4-アルキル-N(CH3)2、-C1-3-アルキル-非芳香族ヘテロ環、-SO2-N(CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)、-SO2NH2、-SO2OH、-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CONH2、-CONH-C1-3-アルキル-N(CH3)2、-O-C2-3-アルキル-N(CH3)2及び-N(SO2CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)から成る群より選択され、
R3.3.3はH又はメチルを表し、
R3.3.4はH又はメチルを表し、
R3.3.5はH、C1-3-アルキル又はオキソを表し、
R3.3.6はH、オキソ、-CH3又は-CH2-COO-CH3を表し、
R3.3.7はH、C1-3-アルキル又はオキソを表し、
R3.2とR3.3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されていてもよい5〜7員ヘテロ環を形成し、かつ
R3.4、R3.5は互いに独立にH又はC1-4-アルキルを表す
ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
XがClを表し、
R1がHを表し、
m、nが、0<(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、かつ
R2がHを表す
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
R2がHを表し、
R3が下記
-CN、-CH2-モルホリニル、-PO(O-R3.4)(O-R3.5)、-C1-3-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、-C1-3-アルキル-COOH、-C1-3-アルキル-COOCH3及び-CH2-COO-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
ここで、
R3.4、R3.5は互いに独立にH又はC1-4-アルキルを表す
ことを特徴とする請求項1、2又は3に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
R2がHを表し、
R3が下記
R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-、-C1-3-アルキル-COOH、-C1-3-アルキル-COOCH3及び-CH2-COO-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
ここで、
R3.1はH、C1-4-アルキル又はフェニル-C1-2-アルキル-を表し、
R3.2はH、メチル、エチル又はメトキシエチルを表し、
R3.3は、任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、-C2-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル-、任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1及び-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4から成る群より選択され、
ここで、
R3.3.1及びR3.3.4はHを表す
ことを特徴とする請求項1、2又は3に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
R2がHを表し、
R3がR3.2N(R3.3)C(O)-を表し、
ここで、
R3.2はH又はメチルを表し、
R3.3は任意に置換されていてもよい-CH2-フェニル-R3.3.1、任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4又は5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6を表し、
ここで、
R3.3.1はHを表すか又は下記
-SO2-C1-3-アルキル、-SO2-NH2、-CONH2及び-5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
R3.3.2はHを表すか又は下記
-CO-N(CH3)(非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル)、-N(SO2-CH3)(CH2CONHCH3)、-N(COCH3)(C1-4-アルキル-N(CH3)2)、-N(CH3)CO-C1-4-アルキル-N(CH3)2、-C1-3-非芳香族ヘテロ環、-SO2-N(CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)、-SO2NH2、-SO2OH、-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CONH2、-CONH-C1-3-アルキル-N(CH3)2、-O-C1-3-アルキル-N(CH3)2及び-N(SO2CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)から成る群より選択され、
R3.3.4はH又はメチルを表し、かつ
R3.3.6はH又はメチルを表す
ことを特徴とする請求項1、2又は3に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
薬物としての、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
呼吸器疾患又は愁訴及び気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫類に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はミューコビサドーシス、α1-アンチトリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻茸、肺水腫及び様々な起源の間質性肺炎の中から選択される疾患の治療のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の1種以上の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるENaC阻害薬、β刺激薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドパミン作用薬、H1抗ヒスタミン薬、PAF拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK阻害薬、嚢胞性線維症膜制御因子(CFTR)及びCFTR増強物質の修正薬の分類の中から選択される1種以上の化合物又はその2若しくは3種の組み合わせを含有する薬物組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
1.  発明の分野
本発明は、有益な薬理学的特性、特に上皮性ナトリウムチャネルへの阻害効果を有する、下記一般式(I)
【０００２】
【化１】
2015522544.tif 000003
(I)
【０００３】
の化合物、並びにその互変異性体及び塩、特に無機又は有機酸及び塩基とのその医薬的に許容できる塩、並びに疾患、特に肺及び気道の疾患の治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
2.  発明の背景
アミロライド型化合物は、従来技術から例えば肺及び気道の疾患の治療のための活性物質として知られている(J.Med.Chem.49 (2006) 4098-4115)。WO 08135557は、ENaC(上皮性ナトリウムチャネル)阻害活性を示す類似構造の化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断によって治療できる病態生理学的プロセスの治療、特に肺及び気道の治療に使用し得る新規化合物を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
3.  発明の詳細な説明
驚くべきことに、上記課題は本発明の下記式(I)
【０００７】
【化２】
2015522544.tif 000004
(I)
【０００８】
（式中
XはCl又はBrを表し、
R1はH又はメチルを表し、
m、nは、(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、
R2は、Hを表すか又は下記
メチル、-C(O)OR2.1及び-C(O)NR2.2R2.3から成る群より選択され、
ここで、
R2.1はHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-及び任意に置換されていてもよいフェニル-C1-4-アルキル-から成る群より選択され、
R2.2、R2.3は互いに独立にHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、及び任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-C6-10-アリールから成る群より選択され、
R3はHを表すか又は下記
-CN、-C3-4-アルキル-C6-10-アリール、-C1-4-アルキル-非芳香族ヘテロ環、-CH2-O-(C2H4-O)q-CH3、-CH2-O-(C2H4-O)t-H、-PO(OR3.4)(O-R3.5)、-C1-4-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、-C1-4-アルキル-COOH、-C1-4-アルキル-C(O)OR3.8、
C1-8-アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-、任意に置換されていてもよいC結合非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキル、及び-(CH2)p-NR3.6R3.7から成る群より選択され、
ここで、
pは1、2、3又は4であり、
qは1、2、3又は4であり、
rは0、1又は2であり、
tは1、2、3又は4であり、
R3.1は、H、任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、ヒドロキシエトキシ-C2-4-アルキル-、メトキシエトキシ-C2-4-アルキル-、-C1-4-アルキル-S(O)s-C1-4-アルキル、任意に置換されていてもよいフェニル-C1-2-アルキル-、任意に置換されていてもよいヘテロアリール-C1-2-アルキル-、C結合5〜7員非芳香族ヘテロ環(単環式又は二環式)及び5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル-から成る群より選択され、
R3.2、R3.3は互いに独立にHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、-C2-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル-、メトキシエトキシ-C2-4-アルキル-、-C1-8-アルキル-S(O)s-C1-6-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-COO-C1-4-アルキル、-CH2-CO-NH-C1-4-アルキル、-C1-4-アルキル-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.3、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4、5〜8員非芳香族ヘテロ環-R3.3.5、-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6、任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1及び任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2から成る群より選択され、
ここで、
sは0、1又は2であり、
R3.3.1はHを表すか又は下記
-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-CF3、-SO2-C1-3-アルキル、-SO2-NH2、-CONH2、任意に置換されていてもよい5〜7員非芳香族ヘテロ環及び5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
R3.3.2はHを表すか又は下記
-CO-N(C1-3-アルキル)非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル、-N(SO2-C1-3-アルキル)(CH2CONH-C1-3-アルキル)、-N(COC1-3-アルキル)(C1-4-アルキル-N(C1-3-アルキル)2)、
-N(C1-3-アルキル)CO-C1-4-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-C1-3-非芳香族ヘテロ環 、
-SO2-N(C1-3-アルキル)C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-SO2NH2、-SO2OH、
-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CONH2、-CONH-C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、
-O-C2-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-N(SO2CH3)-C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、及び-C2-3-アルキル-N(R3.3.2.1)R3.3.2.2から成る群より選択され、
ここで、
R3.3.2.1はH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-CO-又はC1-4-アルキル-SO2-を表し、
R3.3.2.2はH又はC1-4-アルキル-を表し、或いは
R3.3.2.1とR3.3.2.2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、少なくとも1個のN原子を含む任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.3.3はH又はC1-3-アルキルを表し、
R3.3.4はH又はC1-3-アルキルを表し、
R3.3.5はH、C1-3-アルキル、オキソ又は-C1-3-アルキル-COO-C1-3-アルキルを表し、
R3.3.6はH、C1-3-アルキル、オキソ又は-C1-3-アルキル-COO-C1-3-アルキルを表し、
R3.2とR3.3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されていてもよい5〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.4、R3.5は互いに独立にH又はC1-4-アルキルを表し、
R3.6はH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-CO-又はC1-4-アルキル-SO2-を表し、
R3.7はH又はC1-4-アルキル-を表し、或いは
R3.6とR3.7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、少なくとも1個のN原子を含む任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.8はHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-及び任意に置換されていてもよいフェニル-C1-4-アルキル-から成る群より選択される）
の化合物及びその互変異性体（任意にその水和物、任意にその溶媒和物及び任意にその医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）によって解決されることが分かった。
【０００９】
式(I)の好ましい化合物は、式中、
XがCl又はBrを表し、
R1がHを表し、
m、nが、(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、
R2がHを表すか又は下記
メチル、-C(O)OR2.1及び-C(O)NR2.2R2.3から成る群より選択され、
ここで、
R2.1はC1-3-アルキル-を表し、
R2.2、R2.3は互いに独立にH又はフェニル-C1-4-アルキル-を表し、
R3が下記
-CN、-CH2-モルホリニル、-CH2-O-(C2H4-O)3-CH3、-PO(O-R3.4)(O-R3.5)、-C1-3-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、好ましくは-CH2-S-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、-C1-3-アルキル-COOH、-C1-3-アルキル-COOCH3、C3-8-シクロアルキル-、R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-、及び-C結合非芳香族ヘテロ環-R3.3.6から成る群より選択され、
ここで、
rは0、1又は2であり、
R3.1はH、C1-8-アルキル-、又はフェニル-C1-2-アルキル-を表し、
R3.2、R3.3は互いに独立にHを表すか又は下記
C1-8-アルキル- 、C3-8-シクロアルキル-、-C1-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、-C1-8-アルキル-S-C1-4-アルキル、-C1-4-アルキル-S(O)s-C2-6-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-COO-C1-4-アルキル、-CH2-CO-NH-C1-4-アルキル、任意に置換されていてもよい-CH2-フェニル-R3.3.1、任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2、-C1-4-アルキル-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.3、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4、-5〜8員非芳香族ヘテロ環-R3.3.5及び-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6から成る群より選択され、
ここで、
sは0、1又は2であり、
R3.3.1はHを表すか又は下記
-SO2-C1-3-アルキル、-SO2-NH2、-CONH2、-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.7、-OMe、-S-CF3及び-COO-C1-4-アルキルから成る群より選択され、
R3.3.2はHを表すか又は下記
-CO-N(CH3)(非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル)、-N(SO2-CH3)(CH2CONHCH3)、-N(COCH3)(C1-4-アルキル-N(CH3)2)、-N(CH3)CO C1-4-アルキル-N(CH3)2、-C1-3-アルキル-非芳香族ヘテロ環、-SO2-N(CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)、-SO2NH2、-SO2OH、-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CONH2、-CONH-C1-3-アルキル-N(CH3)2、-O-C1-3-アルキル-N(CH3)2及び-N(SO2CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)から成る群より選択され、
R3.3.3はH又はメチルを表し、
R3.3.4はH又はメチルを表し、
R3.3.5はH、C1-3-アルキル又はオキソを表し、
R3.3.6はH、オキソ、-CH3又は-CH2-COO-CH3を表し、
R3.3.7はH、C1-3-アルキル又はオキソを表し、
或いは
R3.2とR3.3が、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されていてもよい5〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.4、R3.5は互いに独立にH又はC1-4-アルキルを表す、
化合物である。
【００１０】
式中、
XがClを表し、
R1がHを表し、
m、nが、0<(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、かつ
R2がHを表す、
式(I)の化合物が特に好ましい。
式中、
R2がHを表し、
R3が下記
-CN、-CH2-モルホリニル、-PO(O-R3.4)(O-R3.5)、-C1-3-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、-C1-3-アルキル-COOH、-C1-3-アルキル-COOCH3及び-CH2-COO-C1-3-アルキルから成る群より選択され、ここで、
R3.4、R3.5は互いに独立にH又はC1-4-アルキルを表す、
式(I)の化合物も特に好ましい。
式中、
R2がHを表し、
R3が下記
R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-、-C1-3-アルキル-COOH、-C1-3-アルキル-COOCH3及び-CH2-COO-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
ここで、
R3.1はH、C1-4-アルキル又はフェニル-C1-2-アルキル-を表し、
R3.2はH、メチル、エチル又はメトキシエチルを表し、かつ
R3.3は、任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、-C2-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル-、-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1及び-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4から成る群より選択され、
ここで、R3.3.1及びR3.3.4はHを表す、
式(I)の化合物も特に好ましい。
式中、
R2がHを表し、
R3がR3.2N(R3.3)C(O)-を表し、
ここで、
R3.2はH又はメチルを表し、
R3.3は任意に置換されていてもよい-CH2-フェニル-R3.3.1、任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4又は-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6を表し、ここで、
R3.3.1はHを表すか又は下記
-SO2-C1-3-アルキル、-SO2-NH2、-CONH2及び-5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
R3.3.2はHを表すか又は下記
-CO-N(CH3)(非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル)、-N(SO2-CH3)(CH2CONHCH3)、-N(COCH3)(C1-4-アルキル-N(CH3)2)、-N(CH3)COC1-4-アルキル-N(CH3)2、-C1-3-非芳香族ヘテロ環、
-SO2-N(CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)、-SO2NH2、-SO2OH、-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CONH2、-CONH-C1-3-アルキル-N(CH3)2、-O-C1-3-アルキル-N(CH3)2及び-N(SO2CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)から成る群より選択され、
R3.3.4はH又はメチルを表し、かつ
R3.3.6はH又はメチルを表す、
式(I)の化合物も特に好ましい。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は、薬物としての式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器疾患又は愁訴及び気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療のための式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩である。
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫類に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はミューコビサドーシス、α1-アンチトリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻茸、肺水腫及び様々な起源の間質性肺炎の中から選択される疾患の治療のための式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも1種の本発明の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物である。
本発明のさらなる実施形態は、請求項1〜6のいずれか1項に記載の1種以上の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるENaC阻害薬、β刺激薬(betamimetics)、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドパミン作用薬、H1抗ヒスタミン薬、PAF拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK阻害薬、嚢胞性線維症膜制御因子(CFTR)及びCFTR増強物質の修正薬(corrections)の分類の中から選択される1種以上の化合物又はその2若しくは3種の組み合わせを含有する薬物組み合わせである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
4.  使用する用語と定義
ここに具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、特に反対の意味に特定していない限り、下記用語は指定した意味を有し、下記慣例を順守する。
下記定義の基(group)、基(radical)、又は部分において、基に先行して炭素数を特定することが多く、例えば、-C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2以上のサブ基を含む基では、最後に命名した基がその基の付着点であり、例えば、「チオアルキル」は式HS-Alk-の一価基を意味する。特に指定のない限り、用語の通常の定義が支配し、全ての式及び基では通常の安定した原子価が推定かつ達成される。
一般に、化合物の名称又は構造に特定の立体化学又は異性形を具体的に指定していない限り、化学構造又は化合物の全ての互変異性形及び異性形及び混合物（個々のジアステレオマー又は光学異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物であろうとなかろうと）が意図される。
本明細書では、用語「置換される」は、指定原子の普通の原子価を超えず、かつその置換が安定化合物をもたらすという条件で、指定原子上のいずれかの1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。
用語「任意に置換されていてもよい」とは、本発明の範囲内では、低分子基で任意に置換されていてもよい上記基を意味する。化学的に意味があるとみなされる低分子基の例は、1〜200個の原子から成る基である。好ましくは該基は、化合物の薬理学的効力にマイナス効果を与えない。例えば該基は下記を含み得る：
・任意にヘテロ原子で中断されていてもよく、任意に環、ヘテロ原子又は他の一般的な官能基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐炭素鎖。
・炭素原子と、任意的であるがヘテロ原子とから成る芳香族又は非芳香族環系（順次、官能基で置換されていてもよい）。
・炭素原子と、任意的であるがヘテロ原子（1つ以上の炭素鎖により連結されていてもよい）とから成る複数の芳香族又は非芳香族環系（任意にヘテロ原子で中断されていてもよく、任意にヘテロ原子又は他の一般的な官能基で置換されていてもよい）。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、(i)体内での代謝プロセス後にそれを使用可能形又は活性形に変換するその作用を発揮する、薬物の不活性形、又は(ii)それ自体は活性でないが、薬理学的に活性な代謝物を生じさせる物質(すなわち不活性な前駆体)を表す。
用語「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理作用を示す前に少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体、担体又は前駆体を意味する。該プロドラッグは代謝的に切断可能又は別の方法で変換可能な基を有し、例えば、血液中での加水分解又はチオエーテル基の場合のように酸化による活性化によって、生体内で迅速に変換されて親化合物をもたらす。最も一般的なプロドラッグとしては、親化合物のエステル及びアミド類似体が挙げられる。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の認容性及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用の持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善(例えば、水溶性の増加)、並びに／或いは副作用(例えば、毒性)の低減の目的で処方される。一般に、プロドラッグ自体は生物活性が弱いか又は無く、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard (eds.), Gordon & Breach,1991, 特にChapter 5：“Design and Applications of Prodrugs”；Design of Prodrugs, H.Bundgaard (ed.), Elsevier,1985；Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B.Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998；Methods in Enzymology, K.Widder et al.(eds.), Vol.42, Academic Press, 1985, 特にpp.309-396；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M.Wolff (ed.), John Wiley & Sons,1995, 特にVol.1並びにpp.172-178及びpp.949-982；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T.Higuchi and V.Stella (eds.), Am.Chem.Soc.,1975；Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche (ed.), Elsevier, 1987（それぞれ参照によってその内容全体をここに援用する）に記載されているもののような技術上周知の方法を利用して親化合物から容易に調製することができる。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容できるプロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしでヒト及び低級動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／危険比で釣り合っており、それらの意図した用途に有効であるのみならず、可能であれば双性イオン形に有効な、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
本明細書で使用する表現「予防(prevention)」、「予防(prophylaxis)」又は「予防的治療」は同義であり、特に前記状態の高いリスク又は対応する既往歴、例えば糖尿病若しくは肥満症等の代謝障害又は本明細書に記載の別の障害を発生する高いリスクを有する患者における前述した状態を発生するリスクを低減するという意味に理解すべきである。従って本明細書で使用する場合、表現「疾患の予防」は、疾患を発生するリスクがある個体の疾患の臨床的発症前の管理及びケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態又は障害の発生と闘うことであり、症状若しくは合併症の発症を予防するか又は遅延させるため及び関連疾患、状態又は障害の発生を予防するか又は遅延させるための活性化合物の投与が含まれる。前記予防的治療の成功は、予防的治療を行なわない同等の患者集団に比べてこの状態のリスクがある患者集団内の前記状態の発生率の低減に統計的に反映される。
表現「治療」又は「療法」は、前記状態の1つ以上が顕性、急性又は慢性形態で既に発生している患者の治療処置を意味し、特定徴候の症状を軽減するための対症療法或いは状態及びその重症度に応じて、可能な限り状態を逆転若しくは部分的に逆転させるか又は徴候の進行を遅延させるための原因療法がある。従って本明細書で使用する場合、表現「疾患の治療」は、疾患、状態又は障害を発症している患者の管理及びケアを意味する。治療の目的は、疾患、状態又は障害と闘うことである。治療には、疾患、状態又は障害を排除若しくは制御するため並びに疾患、状態又は障害と関連する症状若しくは合併症を軽減するための活性化合物の投与が含まれる。
【００１５】
本明細書では「医薬的に許容できる」というフレーズを用いて、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物の酸塩若しくは塩基塩を作ることによって親化合物が修飾されている開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容できる塩には、例えば、無毒の無機若しくは有機酸から形成される、親化合物の通常の無毒塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の無毒塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製される塩が挙げられる(Pharmaceutical salts、Birge、S.M.et al., J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。本発明の化合物は、酸性基及び塩基性基の両方を有し得るので、当該化合物は内部塩としても存在し得る。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、これらの化合物の遊離酸又は塩基形を水中若しくは有機溶媒中、又は水と有機溶媒の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって該塩を調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水溶媒が好ましい。
【００１６】
親化合物は、一般的に適切な塩基又は酸を用いて溶液中のpHを十分に変えることによってその塩から得られ、その結果、pHは親塩基のpKaより3単位高く、酸についてはpHは親酸のpKaより3単位低い。
本発明のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾する（その修飾がルーチン操作又は生体内で分解されて親化合物になるように）ことによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している本発明の化合物があり、この本発明のプロドラッグがヒト対象に投与されると、分解してそれぞれフリーのヒドロキシル、フリーのアミノ、又はフリーのスルフヒドリル基を形成する。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、炭素原子を含有する芳香族単環系又は芳香族多環系を意味する。例えば、アリールには、フェニル又はナフチル環系が挙あり、アリールは一般的に芳香族系、例えばフェニルを意味する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用する用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式環」は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子とを含有する5、6若しくは7員飽和又は不飽和(芳香族を含めて)ヘテロ環から水素を除去して得られる一価置換基を意味する。適切なヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピペラジン又は下記が挙げられる。
【００１７】
【化３】
2015522544.tif 000005
【００１８】
用語「非芳香族ヘテロ環」は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有し得る5、6若しくは7員飽和又は不飽和ヘテロ環式環或いは5〜10員二環式ヘテロ環を意味し；環は炭素原子によって、又は存在する場合は窒素原子によって分子に結合し得る。下記は、5、6若しくは7員飽和又は不飽和ヘテロ環式環の例である。
【００１９】
【化４】
2015522544.tif 000006
【００２０】
特に指定のない限り、ヘテロ環式環はケト基が備わっていてよい。例として下記が挙げられる。
【００２１】
【化５】
2015522544.tif 000007
【００２２】
5〜10員二環式ヘテロ環式環は、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、下記である。
【００２３】
【化６】
2015522544.tif 000008
【００２４】
用語ヘテロ環式環にはヘテロ環式芳香族基が含まれるが、用語ヘテロ環式芳香族基(「ヘテロアリール」)は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有し、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有し得る5若しくは6員ヘテロ環式芳香族基又は5〜10員二環式ヘテロアリール環を表す。環は炭素原子を介して又は存在する場合は窒素原子を介して分子に結合し得る。下記は5又は6員ヘテロ環式芳香族基の例である。
【００２５】
【化７】
2015522544.tif 000009
【００２６】
5〜10員二環式ヘテロアリール環の例としては、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
用語「C1-6-アルキル」(他の基の一部であるものを含めて)は1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、用語「C1-4-アルキル」は1〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。上記基について任意に略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等を使用してもよい。特に指定のない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルには、問題になっている基の全ての可能な異性形が含まれる。従って、例えば、プロピルにはn-プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルにはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が含まれる。
用語「C2-6-アルケニル」(他の基の一部であるものを含めて)は、少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を表し、用語「C2-4-アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を表す。2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例としてはエテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルには、問題になっている基の全ての可能な異性形が含まれる。従って、例えば、プロペニルには1-プロペニル及び2-プロペニルが含まれ、ブテニルには1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等が含まれる。
【００２７】
用語「C2-6-アルキニル」(他の基の一部であるものを含めて)は、少なくとも1つの三重結合を有するという条件で、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、用語「C2-4-アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を有するという条件で、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味する。2〜4個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例としてはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルには、それぞれの基の全ての可能な異性形が含まれる。従って、例えば、プロピニルには1-プロピニル及び2-プロピニルが含まれ、ブチニルには1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等が含まれる。
本明細書で使用する用語「C3-8-シクロアルキル」(他の基の一部であるものを含めて)は、3〜8個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味し、5〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基が好ましい。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
用語「C3-6-シクロアルケニル」(他の基の一部であるものを含めて)は、1又は2個の二重結合を含有する、5又は6個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。例としてはシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル又はシクロヘキサジエニルが挙げられる。
構造と命名との間に矛盾が生じる全ての場合に構造が優先するものとする。
【００２８】
5.  好ましい実施形態
記号XはCl又はBr、好ましくはClを表す。
置換基R1はH又はメチル、好ましくはHを表す。
変数mは、(m+n)<4という条件で、0、1又は2、好ましくは0又は1、特に好ましくは1を表す。
変数nは、(m+n)<4という条件で、0、1又は2、好ましくは0又は1、特に好ましくは1を表す。
置換基R2はHを表すか又は下記
メチル、-C(O)OR2.1及び-C(O)NR2.2R2.3から選択され、好ましくはHである。
置換基R2.1はHを表すか又は下記
任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、好ましくは無置換C1-8-アルキル-又はHO-、NH2-、CN-、C1-4-アルコキシ及びエチルから成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC1-8-アルキル-、特に好ましくはエチルで置換されたC1-8-アルキル-、
任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、好ましくはHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシから成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC3-8-シクロアルキル-、及び任意に置換されていてもよいフェニル-C1-4-アルキル-
から成る群より選択される。
好ましくはR2.1はH又はC1-3-アルキル-、好ましくはエチルを表す。
置換基R2.2はHを表すか又は下記
任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、好ましくは無置換C1-8-アルキル-又はHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシから成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC1-8-アルキル-特に好ましくは無置換C1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、好ましくは無置換又C3-8-シクロアルキル-はHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシから成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC3-8-シクロアルキル-、特に好ましくは無置換C3-8-シクロアルキル-、及び任意に置換されていてもよいC6-10-アリール-C1-4-アルキル-、好ましくはフェニル-エチル-
から成る群より選択される。
置換基R2.3はHを表すか又は下記
任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、好ましくは無置換C1-8-アルキル-又はHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシから成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC1-8-アルキル-、特に好ましくは無置換C1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、好ましくは無置換又はHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシから成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC3-8-シクロアルキル-、特に好ましくは無置換C3-8-シクロアルキル-及び任意に置換されていてもよいC6-10-アリール-C1-4-アルキル-、好ましくはフェニル-エチル-
から成る群より選択される。
好ましくはR2.2、R2.3は互いに独立にH又はフェニル-C1-4-アルキル-、好ましくはH又はフェニル-エチル-を表す。
【００２９】
置換基R3はHを表すか又は下記
-CN、-C3-4-アルキル-C6-10-アリール、好ましくは-C3-4-アルキル-フェニル、-C1-4-アルキル-非芳香族ヘテロ環、好ましくは-C1-2-アルキル-1-モルホリン、-CH2-O-(C2H4-O)q-CH3、好ましくは-CH2-O-C2H4-O-CH3、-CH2-O-(C2H4-O)t-H、好ましくは-CH2-O-C2H4-OH、-PO(OR3.4)(O-R3.5)、好ましくは-PO(O-C2H5)2、-C1-4-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、好ましくは-CH2-S(O)2-C2H5、-C1-4-アルキル-COOH、好ましくはCH2-COOH、-C1-4-アルキル-C(O)OR3.8、好ましくは-CH2-C(O)OR3.8、
任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル、好ましくは無置換C1-8-アルキル又はHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシ-から成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC1-8-アルキル、特に好ましくはメチル、
任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、好ましくは無置換C3-8-シクロアルキル-又はHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシ-から成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC3-8-シクロアルキル-、特に好ましくはシクロペンチル、
R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-、任意に置換されていてもよい-C結合非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキル、好ましくはピペリジニル-CH3及び-(CH2)p-NR3.6R3.7
から選択される。
好ましくはR3は下記
-CN、-CH2-モルホリニル、-CH2-O-(C2H4-O)3-CH3、-PO(O-R3.4)(O-R3.5)、-CH2-S-C1-3-アルキル、-C1-3-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、C1-3-アルキル、-C1-3-アルキル-COOH、-C1-3-アルキル-COOCH3、C3-8-シクロアルキル-、R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-及び-C結合非芳香族ヘテロ環-R3.3.6
から成る群より選択される。
変数pは1、2、3又は4、好ましくは1である。
変数qは1、2、3又は4、好ましくはq=1である。
変数rは0、1又は2、好ましくは2である。
変数tは1、2、3又は4、好ましくは1である。
置換基R3.1は、H、任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、好ましくはメチル、エチル、若しくはブチル、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、好ましくは無置換C3-8-シクロアルキル-又はHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシ-から成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC3-8-シクロアルキル-、ヒドロキシエトキシ-C1-4-アルキル-、好ましくはヒドロキシエトキシエチル-、メトキシエトキシ-C1-4-アルキル-、好ましくはメトキシエトキシエチル-、-C1-4-アルキル-S(O)s-C1-4-アルキル、任意に置換されていてもよいフェニル-C1-2-アルキル-、好ましくはフェニル-CH2-、任意に置換されていてもよいヘテロアリール-C1-2-アルキル-、好ましくは1-モルホリニルメチル-又は1-ピペリジニルメチル-、C結合5〜7員非芳香族非芳香族ヘテロ環(単環式又は二環式)、好ましくはテトラヒドロフラニル及び5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル-、好ましくはテトラヒドロフラニルメチル-
から成る群より選択される。
好ましくはR3.1はH、C1-8-アルキル-又はフェニル-C1-2-アルキル-を表す。
【００３０】
置換基R3.2はHを表すか又は下記
任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、好ましくは無置換C1-2-アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、好ましくは無置換C3-8-シクロアルキル-又はHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシ-から成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC3-8-シクロアルキル-、-C1-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、好ましくはメトキシエチル-、ヒドロキシ-C1-4-アルキル-、好ましくはヒドロキシエチル-、メトキシエトキシ-C1-4-アルキル-、好ましくはメトキシエトキシエチル-、-C1-8-アルキル-S(O)s-C1-6-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-COO-C1-4-アルキル、好ましくは-CH2-COO-CH3、-CH2-CO-NH-C1-4-アルキル、好ましくは-CH2-CO-NH-メチル又はCH2-CO-NH-エチル、-C1-4-アルキル-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.3、好ましくは1-モルホリニル-エチル-、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4、好ましくは-ピラゾリル-R3.3.4、-フラニル-R3.3.4又は-チオフェニル-R3.3.4、-5〜8員非芳香族ヘテロ環-R3.3.5、好ましくはテトラヒドロチオピラニル-R3.3.5又はテトラヒドロ-ピラニル-R3.3.5、5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6、好ましくはピリジン-R3.3.6、
任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1、好ましくは無置換-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1又はフェニレン部分がF、Cl、OH、OMe及びCH3から成る群より選択される2つまでの置換基で任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1、特に好ましくは-CH2-フェニル-R3.3.1、
及び任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2、好ましくは無置換-フェニル-R3.3.2又はフェニレン部分がF、Cl、OH、OMe及びCH3から成る群より選択される2つまでの置換基で任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2
から成る群より選択される。
特に好ましくはR3.2はHを表す。
【００３１】
置換基R3.3はHを表すか又は下記
任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、好ましくは無置換C1-2-アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、好ましくは無置換C3-8-シクロアルキル-又はHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシ-から成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC3-8-シクロアルキル-、-C1-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、好ましくはメトキシエチル-、ヒドロキシ-C1-4-アルキル-、好ましくはヒドロキシエチル-、メトキシエトキシ-C1-4-アルキル-、好ましくはメトキシエトキシエチル-、-C1-8-アルキル-S(O)s-C1-6-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-COO-C1-4-アルキル、好ましくは-CH2-COO-CH3、-CH2-CO-NH-C1-4-アルキル、好ましくは-CH2-CO-NH-CH3、-C1-4-アルキル-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.3、好ましくは1-モルホリニル-エチル-、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4 、好ましくは-C1-4-アルキル-ピラゾリル、-C1-4-アルキル-フラニル又は-C1-4-アルキル-チオフェニル、5〜8員非芳香族ヘテロ環-R3.3.5、好ましくはテトラヒドロ-チオピラニル又はテトラヒドロ-ピラニル、5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6、好ましくは-ピリジニル-R3.3.6、
任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1、好ましくは無置換-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1又はフェニレン部分がF、Cl、OH、OMe及びCH3から成る群より選択される2つまでの置換基で任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1、特に好ましくは-CH2-フェニル-R3.3.1、
任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2、好ましくは無置換-フェニル-R3.3.2又はフェニレン部分がF、Cl、OH、OMe及びCH3から成る群より選択される2つまでの置換基で任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2
から成る群より選択される。
変数sは0、1又は2、好ましくは2である。
置換基R3.3.1はHを表すか又は下記
-COOH、-COO-C1-4-アルキル、好ましくは-COOH、-O-C1-4-アルキル、好ましくは-OMe、-S-CF3又は-SO2-C1-3-アルキル、好ましくは-SO2-CH3、-SO2-NH2又は-CONH2、任意に置換されていてもよい5〜7員非芳香族ヘテロ環-、好ましくは無置換5〜7員非芳香族ヘテロ環-、及び-5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキル、好ましくは-ピペラジニル-CH3
から成る群より選択される。
好ましくは置換基R3.3.1はHを表すか下記
-SO2-C1-3-アルキル、-SO2-NH2、-CONH2、-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.7、-O-C1-4-アルキル、-S-CF3及び-COO-C1-4-アルキルから成る群より選択される。
置換基R3.3.2はHを表すか又は下記
-CO-N(C1-3-アルキル)非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル、好ましくは-CO-N(CH3)-ピペリジニル-CH3、-N(SO2-C1-3-アルキル)(CH2CONH C1-3-アルキル)、-N(CO C1-3-アルキル)(C1-4-アルキル-N(C1-3-アルキル)2)、-N(C1-3-アルキル)CO-C1-4-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-C1-3-アルキル-非芳香族ヘテロ環、好ましくは-CH2-モルホリニル又は-CH2-ピペリジニル、-SO2-N(C1-3-アルキル)C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-SO2NH2、-SO2OH、-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CONH2、-CONH-C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-O-C2-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-N(SO2CH3)-C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2及び-C1-3-アルキル-N(R3.3.2.1)R3.3.2.2、好ましくは-CH2-N(R3.3.2.1)R3.3.2.2
から成る群より選択される。
置換基R3.3.2.1はH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-CO-又はC1-4-アルキル-SO2-、好ましくはC1-2-アルキル-を表す。
置換基R3.3.2.2はH又はC1-4-アルキル-、好ましくはC1-2-アルキル-を表し、或いは
R3.3.2.1及びR3.3.2.2は、それらが結合している窒素と一緒に、少なくとも1個のN原子を含有する任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環、好ましくはモルホリン又はピロリジンを形成している。
置換基R3.3.3はH又はC1-3-アルキル、好ましくはメチルを表す。
置換基R3.3.4はH又はC1-3-アルキル、好ましくはメチルを表す。
置換基R3.3.5はH、C1-3-アルキル、オキソ又は-C1-3-アルキル-COO-C1-3-アルキル、
好ましくは-CH2-COO-CH3又はC1-3-アルキルを表す。
置換基R3.3.6はH、オキソ、-CH3又は-CH2-COO-CH3を表す。
置換基R3.3.7はH、C1-3-アルキル又はオキソを表す。
R3.2及びR3.3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されていてもよい5〜7員ヘテロ環、好ましくは-オキソで置換され、好ましくは0〜1個の追加のヘテロ原子、最も好ましくはN若しくはSを含有する5〜7員ヘテロ環を形成している。
特に好ましくはR3.2及びR3.3は、それらが結合している窒素原子と一緒にチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド；S,S-ジオキソ-チオモルホリニル又はモルホリニルを形成している。
R3.4はH又はC1-4-アルキル、好ましくはH、エチル又はメチルを表す。
R3.5はH又はC1-4-アルキル、好ましくはH又はエチルを表す。
R3.6はH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-CO-又はC1-4-アルキル-SO2-、好ましくはH又はメチル-CO-又はメチル-SO2-を表す。
R3.7はH又はC1-4-アルキル-、好ましくはメチル又はエチルを表し、
R3.6及びR3.7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、少なくとも1個のN原子を含有する任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.8はHを表すか又は下記
任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、好ましくはエチル、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、好ましくは無置換C5-6-シクロアルキル-又はHO-、NH2-、CN-及びC1-4-アルコキシ-から成る群より選択される2つまでの置換基で置換されたC5-6-シクロアルキル-、及び任意に置換されていてもよいフェニル-C1-4-アルキル-、好ましくは置換フェニルメチル-
から成る群より選択される。
上記置換基及び変数のいずれの定義も互いに組み合わせてよい。
【００３２】
6.  製法
下記方法は、一般式(I)の化合物を調製するのに適している。
本発明の化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を利用して得ることができる。官能基の保護及び脱保護工程の一般的方法は、例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M.(eds.): Protective Groups in Organic Synthesis, third edition 1999; John Wiley and Sons, inc.に記載されている。好ましくはさらに完全に以下に説明する調製方法に類似して、特に実験セクションに記載のように本化合物を得る。
一般式(I)の化合物は、THF、アセトニトリル若しくはDMFのような溶媒中又は溶媒混合物中、式(II)の化合物を式(III)の一級アミンと、好ましくは特に一級アミン(III)を酸付加塩として与えるときは、塩基の存在下で、好ましくはr.t.で反応させることによって調製することができる。
スキーム1
【００３３】
【化８】
2015522544.tif 000010
【００３４】
式(II)の化合物は、DCM、THF、TBME、水のような溶媒又はこれらの溶媒の混合物中、好ましくはr.tでS-メチルイソチオ尿素(塩基の添加によりその硫酸塩から現場生成され得る)を式(IV)の化合物と反応させることによって調製することができる。化合物(IV)は、式(V)の化合物と、単離塩(例えばヘキサフルオロリン酸塩；X=PF6)として加えるか又はtert-ブタノール、5-メチルイソオキサゾール及びトリフルオロメタンスルホン酸から現場生成され得る一般式(VI)の2-tert-ブチル-5-メチル-イソオキサゾリウム塩とから調製可能である。後者の反応は、好ましくはDMFのような溶媒又は溶媒混合物中でトリエチルアミン又は別の塩基を添加して、好ましくは0〜10℃に冷却しながら行なう。
スキーム2
【００３５】
【化９】
2015522544.tif 000011
【００３６】
一般式(III)の化合物は一般式(VII)の化合物からそれぞれの保護基、好ましくはそれぞれ標準的な酸性又は塩基性条件下で除去できるBOC(tert-ブトキシカルボニル)又はFMOC(9H-フルオレン-9-イル-メトキシカルボニル)保護基の除去により調製することができる。一般式(VII)の化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を利用して、好ましくは官能基の保護又は脱保護工程、エステル化、アミド化、水素化、或いは末端アルキン基へのアジドの1,3-双極性付加環化によって又は逆もまた同じに修飾可能である。そのため、該修飾前に、R2及びR3の構造は、本明細書で後に請求する範囲外であってもよい。一般式(VII)の化合物は、一般式(VIII)の二級アミンから、好ましくは一般式(IX)の化合物(式中、脱離基LGは好ましくはCl、Br、Oメシル、又はOトシルである)を用いるアルキル化、又は一般式(X)(式中、R2=H)のアルデヒドを用いる還元的アミノ化によって調製することができる。
スキーム3
【００３７】
【化１０】
2015522544.tif 000012
【実施例】
【００３８】
7.  実施例
化合物の塩形を特定していない場合、化合物は、適用する合成条件並びに仕上げ及び精製プロセスに応じて遊離塩基又は塩として存在し得る、当業者には、化合物が遊離塩基又は特定の塩形に限定されないことが分かるであろう。化合物の塩形を特定してある場合、一般的に対イオンの化学量論を省略してある。当業者には、化合物が単塩形に限定されず、二塩、三塩又は他の化合物：対イオンの化学量論として存在し得ることが分かるであろう。さらに、当業者には、適用する合成条件並びに仕上げ及び精製プロセスに応じて、該化合物が予想外に遊離塩基として又は異なる対イオンとの塩として存在し得ることが分かるであろう。単に収率決定の目的で、化合物：対イオン化学量論の対イオンの性質を評価する(与えた式によって示すように)。
【００３９】
7.1  中間体の合成
中間体A
3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸
【００４０】
【化１１】
2015522544.tif 000013
A
【００４１】
3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(100g;494mmol)、メタノール(1リットル)及びNaOH(水中6mol/l;240mL;1.44mol)の混合物を3時間還流させる。混合物をr.t.に冷ましてから塩酸(水中6mol/l;約240mL)を添加して中和する。水(200mL)を加える。生成沈殿物を吸引によりろ別し、水で洗浄し、60℃で乾燥させる。
収量：99.6g(理論の107%)
C5H5ClN4O2
ESI質量スペクトル：m/z=189[M+H]+；m/z=187[M-H]-
中間体B
3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸1-(tert-ブチルカルバモイル)プロパ-1-エン-2-イル
【００４２】
【化１２】
2015522544.tif 000014
B
【００４３】
段階1：
tert-ブタノール(21.0mL;226mmol)と5-メチルイソオキサゾール(18.0mL;221mmol)の混合物を氷浴で冷却する。冷却を続けながらトリフルオロメタンスルホン酸(20.0mL;221mmol)を滴加する。結果として生じる混合物をさらに冷却せずに1時間撹拌する。
段階2：
DMF(100mL)中の3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸(中間体A;14.0g;74.2mmol)とトリエチルアミン(31.0mL;222mmol)の溶液又は懸濁液に段階1で調製される混合物を加える。結果として生じる混合物を4時間r.t.で撹拌する。撹拌しながら氷水を加える。生成沈殿物を吸引によりろ別し、水で洗浄し、65℃で乾燥させて表題化合物を得る。
収量：18.2g(理論の75%)
C13H18ClN5O3
TLC(シリカ;DCM/MeOH 9:1)：Rf=0.4
ESI質量スペクトル：m/z=328[M+H]+；m/z=326[M-H]-
中間体C
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド
【００４４】
【化１３】
2015522544.tif 000015
C
【００４５】
NaOH(水中1mol/l;9.2mL;9.2mmol)にS-メチルイソチオ尿素硫酸塩(1.78g;6.1mmol)を加える。完全溶液が得られるまで混合物を撹拌する。TBME/THF(1:1;30mL)、次に3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸1-(tert-ブチルカルバモイル)プロパ-1-エン-2-イル(中間体B;2.00g;6.10mmol)を加えて混合物をr.t.で一晩撹拌してから水(6mL)を加える。生成沈殿物を吸引によりろ別し、水、メタノール、次にジエチルエーテルで連続的に洗浄してから50℃で乾燥させて表題化合物を得る。
収量：1.33g(理論の84%)
C7H9ClN6OS
ESI質量スペクトル：m/z=261[M+H]+；m/z=259 [M-H]-
中間体I.1
【００４６】
【化１４】
2015522544.tif 000016
I.1
【００４７】
段階1：
DMF(5mL)中の(4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル)酢酸(0.50g;1.94mmol)、フェニルアミン(0.18mL;1.94mmol)、カップリング試薬TBTU(0.62g;1.94mmol)及びDIPEA(0.35mL;2.0mmol)の混合物をr.t.で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)で精製してN-[1-(2-アニリノ-2-オキソ-エチル)-4-ピペリジル]カルバミン酸tert-ブチルを得る。
収量：0.28g(理論の43%)
C18H27N3O3          ESI質量スペクトル：m/z=334[M+H]+
段階2:
段階1の生成物(0.28g;0.84mmol)をr.t.で10mLの10%TFA(DCM中)と一晩撹拌する。溶媒を除去して2-(4-アミノ-1-ピペリジル)-N-フェニル-アセトアミドをTFA塩(I.1)として得る。
収量：0.29g(理論の99%)
C13H19N3O×C2HF3O2          ESI質量スペクトル：m/z=234[M+H]+
一般式I.Aの下記化合物は、示した出発物質からそれに合うように調製される。適用条件により、合成は、後述する実施例化合物の合成に等しく適用できる遊離塩基、塩酸塩又は二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得る。
【００４８】
【化１５】
2015522544.tif 000017
【００４９】
表1
2015522544.tif 000018
2015522544.tif 000019
2015522544.tif 000020
【００５０】
中間体II.1
【００５１】
【化１６】
2015522544.tif 000021
II.1
【００５２】
段階1：
ACN(30mL)中の4-(2-クロロアセトアミド)ベンズアミド(0.57g;2.68mmol)、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.55g;2.68mmol)及びDBU(0.40mL;2.68mmol)の混合物を一晩r.t.で撹拌する。次に溶媒を蒸発させて残渣をDCMに溶かす。溶液を水で1回洗浄してからブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をエーテルに懸濁させ、吸引によりろ別し、乾燥させて1-(2-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得る。
収量：0.54g(理論の54%)
C19H28N4O4          ESI質量スペクトル：m/z=377[M+H]+
HPLC分析：RT=0.80分(HPLC方法1)
段階2：
段階1の中間体(0.54g;1.43mmol)を20mLのTFA/DCM(1:4)とr.t.で1時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣にメタノールHClを加える、揮発物を蒸発させ、残渣をエーテルに懸濁液させ、吸引によりろ別し、乾燥させて4-(2-(4-アミノピペリジン-1-イル)アセトアミド)ベンズアミドをHCl塩として得る(II.1)。
収量：0.50g(理論の99.8%)
C14H20N4O2×2HCl          ESI質量スペクトル：m/z=277[M+H]+
下記化合物は、示した出発物質からそれに合うように調製される。特に指定のない限り、適用するアミン成分はN-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルである。適用条件により、合成は、上述したように実施例化合物の合成に等しく適用できる遊離塩基、塩酸塩又は二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得る。
【００５３】
表2
2015522544.tif 000022
【００５４】
【化１７】
2015522544.tif 000023
III.1
【００５５】
段階1：
N-[1-(カルバモイルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチル(0.12g;0.47mmol)、(4-ヨード-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-アセトニトリル(0.13g;0.50mmol)、炭酸セシウム(0.45g;1.38mmol)及びジオキサン(10mL)を混合して脱気する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.07g;0.08mmol)とキサントホス(0.05g;0.09mmol)を加えて再び脱気する。反応混合物を90℃で一晩撹拌する。不溶性物質を吸引によりろ別し、ろ液を蒸発乾固させる。生成物をRP HPLC(モディファイヤー：NH3)で精製する。
段階2：
段階1の中間体をDCM/TFAに溶かして一晩撹拌する。溶媒を除去して{4-[2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)アセチルアミノ]-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル}-酢酸メチルエステルをTFA塩として得る。
収量：0.12g(理論の83%)
C15H22N4O4×C2HF3O2          ESI質量スペクトル：m/z=323[M+H]+
下記化合物は、示した出発物質からそれに合うように調製される。適用条件により、合成は、上述したように実施例化合物の合成に等しく遊離塩基、塩酸塩又は二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得る。
【００５６】
表3
2015522544.tif 000024
【００５７】
中間体IV.1
【００５８】
【化１８】
2015522544.tif 000025
IV.1
【００５９】
段階1：
ACN(300mL)中のブロモ酢酸ベンジル(13.73g;59.92mmol)、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(10.00g;49.93mmol)及び炭酸カリウム(6.89g;49.93mmol)の混合物をr.t.で一晩撹拌する。不溶性物質をろ別し、ろ液をエバポレートする。残渣をDCMで溶かす。溶液をブラインで1回洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。
収量：14.00g(理論の81%)
C19H28N2O4          ESI質量スペクトル：m/z=349[M+H]+
段階2：
Parr装置内でr.t.にて3atmの水素圧下でPd-C(10%;0.34g;3.17mmol)を用いてエタノール(250mL)中で段階1の中間体(14.00g;40.18mmol)を一晩水素化する。ろ過で触媒を除去し、エタノールで抽出し、ろ液をエバポレートする。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、吸引によりろ別して乾燥させる。
収量：10.00g(理論の92%)
C12H22N2O4
段階3：
段階2の中間体(0.50g;1.84mmol)、2-アミノ-N-エチルアセトアミド (0.19g;1.84mmol)、TBTU(0.68g;2.11mmol)及びトリエチルアミン(0.77mL;5.52mmol)のDMF中の混合物をr.t.で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶かす。溶液を水及びNaHCO3水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。
残渣をジオキサン(5mL)とジエチルエーテル(10mL)に溶かして塩酸(ジオキサン中4M;7.00mL;28.00mmol)を加える。混合物をr.t.で一晩撹拌する。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルに懸濁させてろ別する。
収量：0.19g(理論の14%)
C11H22N4O2×2HCl          ESI質量スペクトル：m/z=243[M+H]+
下記化合物は、示した出発物質からそれに合うように調製される。適用条件により、合成は、上述したように実施例化合物の合成に等しく適用できる遊離塩基、塩酸塩又は二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得る。
【００６０】
表4
2015522544.tif 000026
【００６１】
中間体V.1
【００６２】
【化１９】
2015522544.tif 000027
V.1
【００６３】
段階1：
ACN(25mL)中のピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(1.50g;7.49mmol)と1,3-プロパンスルトン(1.83g;14.98mmol)の混合物を48時間還流させる。溶媒を蒸発させて残渣を水(10mL)に溶かす。ガス発生が止むまでK2CO3(約1g)を少しずつ加える。混合物を60℃に15分間加熱してからr.t.に冷まし、ACN(15mL)で希釈し、最後に4℃で48時間保持する。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。
収量：0.95g(理論の75%)
C13H26N2O5          ESI質量スペクトル：m/z=322[M+H]+
段階2：
段階1の中間体をDCM(25mL)に溶かし、TFA(2.5mL)を加える。結果として生じる溶液をr.t.で数時間撹拌してからジエチルエーテル(30mL)を加える。生成沈殿物をろ過で収集して乾燥させる。表題化合物をTFA塩として得る。
収量：1.10g(理論の78%)
C8H18N2O5S×2C2HF3O2          ESI質量スペクトル：m/z=223[M+H]+
中間体VI.1：
【００６４】
【化２０】
2015522544.tif 000028
VI.1
【００６５】
段階1：
DCM(20mL)中のピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.25g;1.25mmol)と1-メチルピペリジン-4-カルボアルデヒド*HCl(0.20g;1.25mmol)の混合物をr.t.で1.5時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.36g;1.62mmol)を加える。r.t.で一晩撹拌した後、混合物をさらなるDCM(20mL)で希釈し、塩酸(1M)で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させる。
収量：200mg(理論の51%)
C17H33N3O2
段階2：
段階1の生成物をDCMに溶かしてTFAを加える。結果として生じる溶液をr.t.で2時間撹拌する。溶媒を除去して表題化合物をTFA塩として得る。
収量：300mg(理論の55%)
C12H25N3*2C2HF3O2
中間体VII.1
【００６６】
【化２１】
2015522544.tif 000029
VII.1
【００６７】
段階1：
ACN(100mL)中ピペリジン-4-イルカルバミン酸ベンジルエステル*HCl(5.00g;18.47mmol)、ブロモ酢酸tert-ブチル(4.14g;21.24mmol)及び炭酸カリウム(6.37g;46.17mmol)の混合物をr.t.で1日撹拌する。不溶性物質をろ別し、ろ液をエバポレートする。
収量：6.50g(理論の96%)
C19H28N2O4          ESI質量スペクトル：m/z=349[M+H]+
段階2：
Parr装置内でr.t.にて2atmの水素圧下でPd-C(10%;0.60g)を用いてエタノール(100mL)中で段階1の中間体(6.50g;17.72mmol)を5時間水素化する。触媒をろ過で除去し、ろ液を蒸発乾固させる。
収量：4.2g(理論の83%)
C11H22N2O2          ESI質量スペクトル：m/z=215[M+H]+
中間体VIII.1
【００６８】
【化２２】
2015522544.tif 000030
VIII.1
【００６９】
段階1：
ACN(150mL)中ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(5.00g;20.91mmol)、ブロモマロン酸ジエチル(4.19g;20.91mmol)及び炭酸カリウム(4.34g;31.37mmol)の混合物をr.t.で1日撹拌する。不溶性物質をろ別し、ろ液をエバポレートする。残渣をDCMに溶かし、水及びブラインで洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
収量：7.10g(理論の78%)
C17H30N2O6
段階2：
段階1の中間体(0.50g;1.39mmol)をジエチルエーテル(15mL)と塩化水素(4M;ジオキサン中;3.49mL;13.95mmol)に溶かす。r.t.で一晩撹拌した後、生成沈殿物をろ別し、少量のジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。
収量：320mg(理論の65%)
C12H22N2O4×HCl          ESI質量スペクトル：m/z=259[M+H]+
中間体IX.1
【００７０】
【化２３】
2015522544.tif 000031
IX.1
【００７１】
段階1：
中間体VIII.1について記載したように段階1を行なう。
段階2:
段階1の生成物(0.50g;1.39mmol)とベンジルアミン(0.76mL;6.97mmol)をマイクロ波内で140℃にて1時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、溶媒を除去する。
収量：0.39g(理論の50%)
C27H36N4O4          ESI質量スペクトル：m/z=481[M+H]+
段階3：
段階2の中間体(0.39g;0.70mmol)をメタノール(4mL)と塩酸(2M;6.98mL;13.96mmol)に溶かす。r.t.で一晩撹拌した後、生成沈殿物をろ別し、少量のジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。
収量：350mg(理論の94%)
C22H28N2O4×2HCl          ESI質量スペクトル：m/z=381[M+H]+
中間体X.1
【００７２】
【化２４】
2015522544.tif 000032
X.1
【００７３】
段階1：
DCM(30mL)中3-(2-アミノ-エチル)安息香酸エチルエステル塩酸塩(3.00g;13.06mmol)、クロロアセチルクロリド(1.09mL;13.71mmol)及びTEA(3.72mL;26.77mmol)の混合物をr.t.で4時間撹拌する。有機層を水及びNaHCO3飽和水溶液で抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させる。
収量：1.20g(理論の29%)
C13H16ClNO3          ESI質量スペクトル：m/z=270[M+H]+
段階2：
ACN(20mL)中の段階1の中間体(0.80g;2.52mmol)、N-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.50g;2.52mmol)及び炭酸カリウム(0.35g;2.52mmol)をr.t.で2日間撹拌する。不溶性物質をろ別して酢酸エチル/ヘキサン(v/v=1:1)で洗浄する。ろ液をエバポレートする。
収量：1.15g(理論の63%)
C23H35N3O5          ESI質量スペクトル：m/z=434 [M+H]+
段階3：
段階2の中間体(1.15g;1.59mmol)とHCl(ジエチルエーテル中2M;15.92mL;31.83mmol)を一晩撹拌する。生成沈殿物を吸引によりろ別し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物をHCl塩として得る。
収量：0.63g(理論の93%)
C18H27N3O3×2HCl          ESI質量スペクトル：m/z=334[M+H]+
中間体XI.1
【００７４】
【化２５】
2015522544.tif 000033
XI.1
【００７５】
段階1：
N-(ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル塩酸塩(2.50g;11.28mmol)、クロロアセチルクロリド(0.99mL;12.40mmol)及びTEA(3.29mL;23.68mmol)のDCM(50mL)中の混合物をr.t.で5時間撹拌する。有機層を水及び塩酸(0.1M)で抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させる。
収量：2.70g(理論の82%)
C12H20ClNO3          ESI質量スペクトル：m/z=262[M+H]+
段階2：
ACN(40mL)中の段階1の中間体(1.60g;6.83mmol)、4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピペリジン(2.18g;7.51mmol)及び炭酸カリウム(1.42g;10.24mmol)をr.t.で撹拌する。一晩撹拌した後、不溶性物質をろ別し、ろ液を蒸発乾固させる。
収量：3.10g(理論の84%)
C25H37N3O5          ESI質量スペクトル：m/z=460[M+H]+
段階3：
エタノール(50mL)と塩酸(37%;1mL)中の段階2の中間体(3.00g;5.55mmol)をParr装置内でr.t.にてPd-C(10%;0.59g;0.55mmol)を用いて3atmの水素圧下で3日間水素化する。セライトを通してろ過により触媒を除去し、減圧下で揮発物を除去して表題化合物をHCl塩として得る。
収量：1.90g(理論の82%)
C17H31N3O3×2HCl          ESI質量スペクトル：m/z=326[M+H]+
【００７６】
7.2  実施例の合成
実施例1.1
【００７７】
【化２６】
2015522544.tif 000034
1.1
【００７８】
THF(2mL)中の3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド(中間体C;0.08g;0.31mmol)、TFA塩としての一級アミン2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド(中間体I.1;0.11g;0.31mmol)及びTEA(0.17mL;1.23mmol)の混合物を70℃で3時間撹拌する。r.t.で一晩撹拌した後、揮発物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール 6:1)で精製する。生成物をメタノールHClで処理し、蒸発乾固させ、エーテルに懸濁させ、吸引によりろ別し、乾燥させて表題化合物をHCl塩として得る。
収量：83mg(理論の56%)
C19H24ClN9O2×HCl          ESI質量スペクトル：m/z=446[M+H]+
HPLC分析：RT=0,81分(HPLC方法2)
一般式1.Aの下記化合物は、示したそれぞれの一級アミンを用いてそれに応じて調製される。適用条件により、合成は、上述したように実施例化合物の合成に等しく適用できる遊離塩基、塩酸塩又は二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得る。
【００７９】
【化２７】
2015522544.tif 000035
【００８０】
表5
2015522544.tif 000036
2015522544.tif 000037
2015522544.tif 000038
a: ACN、DIPEA、DMSO、マイクロ波 130℃ 10分、HPLC、H2O/MeOH、モディファイヤーTFA、固定相Sunfire C18によって精製
b: RP-HPLC(モディファイヤー TFA)によって精製
c: RP-HPLC(モディファイヤー NH3)によって精製
d: シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール/NH3)によって精製
e: (3R)-配置
f: RP-HPLC(モディファイヤー ギ酸アンモニウム)によって精製
【００８１】
実施例2.1
【００８２】
【化２８】
2015522544.tif 000039
2.1
【００８３】
メタノール(6mL)中の実施例1.3(0.13g;0.24mmol)と水酸化ナトリウム水溶液(4M;1.50mL;6.00mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌する。
混合物を等モル量のHCl水溶液で中和する。溶媒を除去する。残渣をDMFに懸濁させ、ろ別し、さらにRP HPLC(モディファイヤー：TFA)で精製する。生成物をエーテルに懸濁させ、吸引によりろ別して乾燥させる。
収量：9mg(理論の8%)
C20H24ClN9O4          ESI質量スペクトル：m/z=490[M+H]+
HPLC分析：RT=1.1分(HPLC方法5)
一般式2.Aの下記化合物は、示したそれぞれの安息香酸メチルエステルを用いてそれに応じて調製される。適用条件により、合成は、上述したように実施例化合物の合成に等しく適用できる遊離塩基、塩酸塩又は二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得る。
【００８４】
【化２９】
2015522544.tif 000040
【００８５】
表6
2015522544.tif 000041
a: 1M 水酸化ナトリウム水溶液の使用；r.t.で3日間撹拌
b: 塩酸(4M)の使用；70℃で一晩撹拌；溶媒蒸発；残渣をACNと練る；ろ別及び乾燥
c: 精製：溶媒蒸発；残渣を水と練る；ろ別及び乾燥
【００８６】
実施例3.1
【００８７】
【化３０】
2015522544.tif 000042
3.1
【００８８】
DMF(3mL)中の実施例2.3(0.13g;0.27mmol)、N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン(0.03mL;0.27mmol)、DIPEA(0.09mL;0.54mmol)及びHATU(0.10g;0.27mmol)の混合物をr.t.で1週間撹拌する。混合物をRP HPLC(モディファイヤー：TFA)で精製する。生成物を塩酸(4M;メタノール中)に溶かしてからエバポレートして表題化合物をHCl塩として得る。
収量：50mg(理論の32%)
C24H34ClN11O4×HCl          ESI質量スペクトル：m/z=560[M+H]+
HPLC分析：RT=0.73分(HPLC方法3)
【００８９】
実施例4.1
【００９０】
【化３１】
2015522544.tif 000043
4.1
【００９１】
THF(20mL)中の3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド(中間体C;0.20g;0.71mmol)、一級アミン3-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)プロピオン酸メチルエステル(0.25g;0.87mmol)及びTEA(0.51mL;3.64mmol)の混合物を80℃で1週間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル/メタノールに取ってろ過する。粗生成物をRP-HPLC(モディファイヤー：NH4COOH)で精製する。
収量：55mg(理論の20%)
C15H23ClN8O3          ESI質量スペクトル：m/z=399[M+H]+
HPLC分析：RT=6.77分(HPLC方法7)
一般式4.Aの下記化合物は、示したそれぞれの一級アミンを用いてそれに応じて調製される。適用条件により、合成は、上述したように実施例化合物の合成に等しく適用できる遊離塩基、塩酸塩又は二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得る。
【００９２】
【化３２】
2015522544.tif 000044
【００９３】
表7
2015522544.tif 000045
2015522544.tif 000046
2015522544.tif 000047
a: 一級アミンは、実施例4.2で用いたアミンのMCPBAで酸化によって合成
b: 2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミドから類似して調製
c: N-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩から類似して調製
d: RP-HPLC(モディファイヤー TFA)によって精製
e: RP-HPLC(モディファイヤー NH3)によって精製
【００９４】
実施例5.1
【００９５】
【化３３】
2015522544.tif 000048
5.1
【００９６】
塩酸(6M,4mL)中の実施例4.6(0.40g;0.10mmol)の混合物を70℃で16時間加熱する。冷却後、結果として生じる混合物を凍結乾燥させる。残渣をACN/H2O(1:1v/v)混合物に溶かし、アルミナ(Alox B)のパッドを通してろ過する。揮発物を除去し、残渣をエーテルに懸濁させ、吸引によりろ別して乾燥させる。
収量：23mg(理論の52%)
C13H19ClN8O3*×HCl          ESI質量スペクトル：m/z=371[M+H]+
HPLC分析：RT=2.37分(HPLC方法7)
一般式5.Aの下記化合物は、示したそれぞれの安息香酸メチルエステルを用いてそれに応じて調製される。適用条件により、合成は、上述したように実施例化合物の合成に等しく適用できる遊離塩基、塩酸塩又は二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得る。
【００９７】
【化３４】
2015522544.tif 000049
【００９８】
表8
2015522544.tif 000050
a：精製：生成沈殿物をろ別し、アセトンで洗浄して乾燥させる
【００９９】
実施例6.1
【０１００】
【化３５】
2015522544.tif 000051
6.1
【０１０１】
DMF(2mL)中の実施例5.1(0.15g;0.28mmol)、4-メトキシ-ベンジルアミン(0.04g;0.31mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(0.10g;0.32mmol)及びDIPEA(0.15mL;0.84mmol)の混合物を窒素雰囲気下r.t.で一晩撹拌する。H2O(1mL)を加える。反応混合物をRP HPLC(モディファイヤー NH4COOH)によって精製する。
収量：105mg(理論の76%)
C21H28ClN9O3          ESI質量スペクトル：m/z=490[M+H]+
HPLC分析：RT=7.62分(HPLC方法7)
一般式6.Aの下記化合物は、示したそれぞれの一級アミンを用いてそれに応じて調製される。適用条件により、合成は、上述したように実施例化合物の合成に等しく適用できる遊離塩基、塩酸塩又は二塩酸塩、双性イオン又は他の塩形をもたらし得る。
【０１０２】
【化３６】
2015522544.tif 000052
【０１０３】
表9
2015522544.tif 000053
2015522544.tif 000054
a：一級アミンは、それぞれのニトリル化合物からラネーニッケルを用いて接触水素化によって調製
【０１０４】
実施例7.1
【０１０５】
【化３７】
2015522544.tif 000055
7.1
【０１０６】
DMF(5mL)中の3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド(中間体C;0.25g;0.88mmol)、一級アミン(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(0.65g;1.06mmol)及び炭酸カリウム(0.39g;2.82mmol)の混合物を窒素雰囲気下70℃で12時間撹拌する。水(1mL)を反応混合物に加える。RP HPLC(モディファイヤー：ギ酸アンモニウム)によって精製。表題化合物をギ酸塩として得る。
収量：85mg(理論の24%)
C13H18ClN9O×CH2O2          ESI質量スペクトル：m/z=352[M+H]+
HPLC分析：RT=6.08分(HPLC方法7)
【０１０７】
8.  分析方法及び分取クロマトグラフィー
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び質量スペクトルを得た。与えた質量ピーク(例えば(M+H)+、(M+HCOO)-)はモノアイソトピック分子量を表す。TLCからのRf値は、既成のシリカゲル60 TLCプレートF254(E.Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで又は既成の酸化アルミニウム60 F254 TLCプレート(E.Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで決定する。溶出剤について与えた比は、問題になっている溶媒の体積による単位に関する。NH3の体積による単位は、NH3の水中の濃縮溶液に関するものである。シリカゲルクロマトグラフ精製では、Millipore製のシリカゲル(MATREXTM,35-70 my)を使用する。
分析HPLC/MS方法
与えたHPLC保持時間は下記パラメーターに従って測定される。特に温度値を与えていない限り、系はr.t.で行なわる。
【０１０８】
2015522544.tif 000056
【０１０９】
2015522544.tif 000057
【０１１０】
2015522544.tif 000058
【０１１１】
2015522544.tif 000059
【０１１２】
2015522544.tif 000060
【０１１３】
2015522544.tif 000061
【０１１４】
2015522544.tif 000062
【０１１５】
2015522544.tif 000063
【０１１６】
HPLC方法9
カラム: Symmetry Shield RP8,5μm,4.6×150mm
移動相：A=H2O 90%+CH3CN 10%+HCOOH 0.1%
B=CH3CN 90%+H2O 10%+HCOOH 0.1%
【０１１７】
2015522544.tif 000064
【０１１８】
HPLC方法10
カラム: Synergi Hydro RP100A ,5μm,3.0×50mm
移動相：A=H2O 90%+CH3CN 10%+NH4COOH 10mM
B= CH3CN 90%+H2O 10%+NH4COOH 10mM
【０１１９】
2015522544.tif 000065
【０１２０】
2015522544.tif 000066
【０１２１】
2015522544.tif 000067
【０１２２】
分取HPLC/MS方法
特に指定のない限り、化合物をRP-HPLCにより精製する。
使用するカラムは、WatersからのSunfire C18又はXbridge C18である。適用するモディファイヤーは、示したとおりのTFA、NH3又はギ酸アンモニウムである。
本明細書では上記及び後記で下記略語を使用する。
ACN    アセトニトリル
Alox B    酸化アルミニウム、塩基性
BOC    tert-ブトキシカルボニル
CDI    1,1’-カルボニルジイミダゾール
DCM    塩化メチレン
DIPEA    ジイソプロピル-エチルアミン
DMAP    4-ジメチルアミノピリジン
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
ESI    エレクトロスプレーイオン化
Fmoc    9H-フルオレン-9-イル-メトキシカルボニル
HATU    O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
1M    1mol/Lの濃度
MCPBA    3-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH    メタノール
Ph    フェニル
r.t.    周囲温度(約20℃)
TBME    tert-ブチルメチルエーテル
TBS    tert-ブチル-ジメチルシリル
TBTU    2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート
TEA    トリエチルアミン
TFA    トリフルオロ酢酸
THF    テトラヒドロフラン
Tr    トリフェニルメチル
キサントホス    4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
【０１２３】
【化３８】
2015522544.tif 000068
【０１２４】
矢印及びアスタリスクは、化学実体(ここでは基「A-R」によって例示)内の結合部位、すなわち付着点(ここでは原子「A」)を示す。
【０１２５】
9.  薬理学的試験方法
ウッシングチャンバー：マウス腎臓M-1細胞を5%FCSと5μMデキサメタゾンとを含有するDMEM内で10〜12日間ポリエステルトランスウェルフィルター上で培養した。フィルターをテフロンコートウェルプレートに挿入し、これを社内ウッシングチャンバーシステムに装着した。測定前にM-1細胞の培地をCaco-2輸送緩衝液(Invitrogen,Germany)と交換した。測定中、ウッシングチャンバー温度を37℃で維持した。データ収集と解析用のソフトウェアパッケージLab Viewを備えた社内構築増幅器(Boehringer Ingelheim,Biberach)を用いて電圧固定モードで短絡回路電流(I_sc)を測定した。5秒毎に±5mVの電圧ステップを加えて経上皮電気抵抗(TEER)を決定した。アピカル側(apical)溶液に3μMの最終濃度又は増加性濃度(例えば1-3-10μM)で化合物を投与した。各実験の最後に3μMのアミロライドをアピカルコンパートメントに添加することによってアミロライド感受性I_SCを測定した。アミロライド効果のパーセントで阻害として又はIC50として結果を表した。
上記実施例化合物を用いて、ウッシングチャンバーアッセイで下記IC50値を決定した。
【０１２６】
2015522544.tif 000069
【０１２７】
2015522544.tif 000070
【０１２８】
2015522544.tif 000071
【０１２９】
2015522544.tif 000072
【０１３０】
2015522544.tif 000073
【０１３１】
2015522544.tif 000074
【０１３２】
2015522544.tif 000075
【０１３３】
2015522544.tif 000076
【０１３４】
10.  適応症
分かっているように、式(I)の化合物は治療分野におけるそれらの広範な用途を特徴とする。特に式(I)の本発明の化合物はENaC阻害薬としての医薬的効力のために好ましく適合される当該用途に言及すべきである。例としては呼吸器の疾患若しくは愁訴、又は気道のアレルギー性疾患が挙げられる。
特に、粘液産生増加を伴う気道及び肺の疾患、気道の炎症及び／又は閉塞性疾患の予防及び治療に言及すべきである。例としては急性、アレルギー性若しくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳嗽、肺気腫、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫疾患、反応性亢進気道、感染性気管支炎又は間質性肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS(急性成人呼吸促迫症候群)、気管支浮腫、肺水腫、毒ガスの吸引、吸入等の種々の原因によって引き起こされる気管支炎、肺炎又は間質性肺炎、或いは心不全、放射線、化学療法の結果としての気管支炎、肺炎又は間質性肺炎、嚢胞性線維症若しくはミューコビサドーシス、又はα1-アンチトリプシン欠乏症が挙げられる。
特に好ましくは本発明は、上気道及び下気道（肺を含めて）の炎症性又は閉塞性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎及び喘息等、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息及び嚢胞性線維症等の炎症性及び閉塞性疾患、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息及び嚢胞性線維症の治療のため式(I)の化合物を使用することが最も好ましい。
当然に、実際の医薬的に有効な量又は治療用量は患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の因子によって決まるであろう。いずれの場合も患者特有の条件に基づいて医薬的に有効な量を送達できる用量及び態様で組み合わせを投与するであろう。
【０１３５】
11.  併用
式(I)の化合物は単独で又は本発明の式(I)の他の活性物質と共に使用してよい。所望により式(I)の化合物を他の医薬的に活性な物質と併用してもよい。
従って本発明はさらに、好ましくは式(I)の1種以上の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるENaC阻害薬、β刺激薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドパミン作用薬、H1抗ヒスタミン薬、PAF拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK阻害薬、嚢胞性線維症膜制御因子(CFTR)及びCFTR増強物質の修正薬の分類の中から選択される1種以上の化合物、又はその2若しくは3種の組み合わせを含有する薬物組み合わせに関する。
【０１３６】
言及し得る好ましいβ刺激薬の例としてはアルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ノロミロール、並びに
・1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-t-ブチルアミノエタノール,
・(-)-2-[7(S)-[2(R)-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド塩酸塩一水和物,
・3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド
・5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
・4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
・1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
・1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
・5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン
・1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
・8-{2-[2-(3,4-ジフルオル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール
・N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド
・8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン
・8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン
・5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
・[3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素
・4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
・3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド
・3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド
・4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
・N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
・(R,S)-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1- ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・4-(1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-ヒドロキシ-2-{[4,4,5,5-テトラフルオロ-6-(3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
・(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
・(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-N-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]尿素
・3-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
・(R,S)-4-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・5-((1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
・4-((1R)-2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エトキシ]-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-プロピオンアミド
・N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-3-(2-ナフタレン-1-イル-エトキシ)-プロピオンアミド
・7-[2-(2-{3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オン及び
・7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オン
（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物としてであってよい）が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート(hydrosulfate)、ヒドロホスファート(hydrophosphate)、ヒドロメタンスルホナート(hydromethansulfonate)、ヒドロニトラート(hydronitrate)、ヒドロマレアート(hydromaleate)、ヒドロアセタート(hydroacetate)、ヒドロシトラート(hydrocitrate)、ヒドロフマラート(hydrofumarate)、ヒドロタルトラート(hydrotartrate)、ヒドロオキサラート(hydrooxalate)、ヒドロスクシナート(hydrosuccinate)、ヒドロベンゾアート(hydroebnzoate)及びヒドロ-p-トルエンスルホナート(hydro-p-toluenesulfonate)から成る群より選択される塩が好ましい。
【０１３７】
言及し得る好ましい抗コリン作用薬の例としては、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンが挙げられる。上記塩から医薬的に活性な部分はカチオンであり、可能なアニオンは塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸イオンである。好ましい抗コリン作用薬のさらなる例は下記の中から選択される。
・2,2-ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル-メトブロミド
・2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル-メトブロミド
・2-フルオル-2,2-ジフェニル酢酸スコピンエステル-メトブロミド
・2-フルオル-2,2-ジフェニル酢酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・3,3'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-フルオロ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミド
・9-フルオロ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・2,2-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-エチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミド。
【０１３８】
言及し得る好ましいコルチコステロイドの例としては、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルテ、シクレソニド、デフラザコルテ、デキサメタゾン、エチプレドノル、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノル、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン、並びに
・{20R-16α,17α-[ブチリデンビス(オキシ)]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17β-(メチルチオ)アンドロスタ-4-エン-3-オン},
・9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン21-シクロヘキサンカルボキシラート17-シクロプロパンカルボキシラート,
・16,17-ブチリデンジオキシ-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-17-(メチルチオ)アンドロスタ-4-エン-3-オン
・フルニソリド-21-[4′-(ニトロオキシメチル)ベンゾアート]
・6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(carbothion acid)(S)-フルオロメチルエステル,
・6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、及び
・6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステル
（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物としてであってよい）が挙げられる。好ましい塩及び誘導体の例はアルカリ塩、すなわちナトリウム若しくはカリウム塩、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、ジクロロアセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートである。
【０１３９】
言及し得る好ましいPDE4阻害薬の例としてはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(Ariflo)(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン(Pumafentrine)、リリミラステ(Lirimilaste)、アプレミラスト(Apremilaste)、アロフィリン、アチゾラム(Atizorame)、オグレミラスツム(Oglemilastum)、テトミラスト(Tetomilaste)並びに
・5-[(N-(2,5-ジクロロ-3-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-キノリン
・5-[N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-キノリン
・N-(3,5-ジクロロピリダ-4-イル)-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-インドール-3-イル]グリオキシル酸アミド),9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-アミン 4-[(2R)-2-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-フェニルエチル]-ピリジン,
・N-[(3R)-3,4,6,7-テトラヒドロ-9-メチル-4-オキソ-1-フェニルピロロ[3,2,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-3-イル]-4-ピリジンカルボキサミド,
・4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-1-(2-メトキシエチル)-2(1H)-ピリジノン,
・2-[4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-2-ピリジニル]-4-(3-ピリジニル)-1(2H)-フタラジノン,
・(3-(3-シクロペニル(penyl)オキシ-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン,
・β-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-プロパンアミド,
・9-エチル-2-メトキシ-7-メチル-5-プロピル-イミダゾ[1,5-a]ピリド[3,2-e]ピラジン-6(5H)-オン
・5-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3-[(3-メチルフェニル)メチル](3S,5S)-2-ピペリジノン,
・4-[1-[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3-メチル-1-オキシド-4-ピリジニル)エチル]-α,α-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゼンメタノール
・N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
・(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
・(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
・3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-炭素酸]
・2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
・(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート
・(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物として）が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
【０１４０】
言及し得る好ましいLTD4拮抗薬の例としては、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、マシクラスト(Masikulast)、L-733321(D.Guay et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458の化合物2ab参照)並びに
・(E)-8-[2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテニル]-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(MEN-91507)
・4-[6-アセチル-3-[3-(4-アセチル-3-ヒドロキシ-2-プロピルフェニルチオ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ]-酪酸(MN-001)
・1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸,
・1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
・[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物として）が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。任意に好ましい塩及び誘導体のさらなる例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム若しくはカリウム塩、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートである。
【０１４１】
言及し得る好ましいEGFR阻害薬の例としては、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、Mab ICR-62、並びに
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
・3-シアノ-4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン
・4-{[3-クロル-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(chinazoline)
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロル-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物として）が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
【０１４２】
言及し得る好ましいドパミン拮抗薬の例としてはブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール(Roxインドール)、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン(Viozane)（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物として）が挙げられる。
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
言及し得る好ましい抗アレルギー薬の例としてはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン(Ketotifene)、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン(Cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジン(Desloratidine)及びメクロジン（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物として）が挙げられる。
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
【０１４３】
言及し得る好ましいPAF拮抗薬の例としてはレキシパファント(Lexipafante)及び
・4-(2-クロルフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
・6-(2-クロルフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物として）が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
言及し得る好ましいMAPキナーゼ阻害薬の例として、
・ベンタマピモド(Bentamapimod)(AS-602801)
・ドラマピモド(Doramapimod)(BIRB-796)
・5-カルバモイルインドール(SD-169)
・6-[(アミノカルボニル)(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ピリジンカルボキサミド(VX-702)
・α-[2-[[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ]-4-ピリミジニル]-2-ベンゾチアゾールアセトニトリル(AS-601245)
・9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-10-カルボン酸(CEP-1347)
・4-[3-(4-クロロフェニル)-5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン(SC-409)（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物として）が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
【０１４４】
言及し得る好ましいMRP4阻害薬の例としては、N-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、cGMP、コラート、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン3-スルファート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール17-β-グルクロニド、エストラジオール3,17-ジスルファート、エストラジオール3-グルクロニド、エストラジオール3-スルファート、エストロン3-スルファート、フルルビプロフェン、ホラート、N5-ホルミル-テトラヒドロホラート、グリココラート、グリコリトコール酸スルファート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルファート、メトトレキサート、(E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]-プロパン酸α-ナフチル-β-D-グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、バルスポダル(Valspodar)、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコラート、タウロコラート、タウロデオキシコラート、タウロリトコラート、タウロリトコール酸スルファート、トポテカン、トレキンシン(Trequinsin)、ザプリナスト及びジピリダモール（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物として）が挙げられる。
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
【０１４５】
言及し得る好ましいiNOS阻害薬の例としては、S-(2-アミノエチル)イソチオ-尿素、アミノグアニジン、2-アミノメチルピリジン、5,6-ジヒドロ-6-メチル-4H-1,3-チアジン-2-アミン(AMT)、L-カナバニン、2-イミノピペリジン、S-イソプロピルイソチオ尿素、S-メチルイソチオ尿素、S-エチルイソチオ尿素、S-メチルチオシトルリン、S-エチルチオシトルリン、L-NA(Nω-ニトロ-L-アルギニン)、L-NAME(Nω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル)、L-NMMA(Nω-モノメチル-L-アルギニン)、L-NIO(Nω-イミノエチル-L-オルニチン)、L-NIL(Nω-イミノエチル-リジン)、(S)-6-アセトイミドイルアミノ-2-アミノ-ヘキサン酸(1H-テトラゾール-5-イル)-アミド N-[[3-(アミノメチル)フェニル]メチル]-エタンイミドアミド、(S)-4-(2-アセトイミドイルアミノ-エチルスルファニル)-2-アミノ-酪酸(buturic acid)、2-[2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、2-((R)-3-アミノ-1-フェニル-プロポキシ)-4-クロル-5-フルオルベンゾニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-4-クロル-ベンゾニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロル-ベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-(2-クロル-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-4-チアゾール-5-イル-ブタン-1-オール、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロル-ニコチノニトリル、4-((S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-フェニル-ブチルスルファニル)-6-メトキシ-ニコチノニトリル及び置換3-フェニル-3,4-ジヒドロ-1-イソキノリンアミン（例えば(1S,5S,6R)-7-クロル-5-メチル-2-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-3-イルアミン、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-チアゾリジン-2-イリデンアミン、(1S,5S,6R)-7-クロル-5-メチル-2-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-3-イルアミン、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-チアゾリジン-2-イリデンアミン、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-セレナゾリジン-2-イリデンアミンのような）、4-アミノテトラヒドロビオプテリン(biopterine)、(E)-3-(4-クロル-フェニル)-N-(1-{2-オキソ-2-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチルカルバモイル}-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アクリルアミド、3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-[2-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェノキシ)-エトキシ]-2-フェニル-ピリジン、3-{[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-メチル}-4-(2-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-炭素酸メチルエステル、(R)-1-(2-イミダゾール-1-イル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-炭素酸(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-アミド（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物として）が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
言及し得る好ましいiNOS阻害薬のさらなる例には
アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にiNOSコーディング核酸に結合する当該アンチセンスオリゴヌクレオチドがあり、その例がWO 01/52902に開示されている。
【０１４６】
言及し得る好ましいSYK阻害薬の例としては、
・2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5-ピリミジンカルボキサミド;
・2-[[7-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル]アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド;
・6-[[5-フルオロ-2-[3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン;
・N-[3-ブロモ-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・7-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(2-チエニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-(7-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル)-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N,N-ジメチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,5-ペンタンジアミン;
・3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-プロパノール;
・4-[5-(4-アミノブトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
・4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-1-ブタノール;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N-メチル-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N'-メチル-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N,N'-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
・1-アミノ-3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[(2-アミノフェニル)メチル]-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-[6-(ジメチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[3-クロロ-4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-3-メチル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N,N'-ビス(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-2,5-ジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(フェニルメトキシ)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N5-(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-N2-(フェニルメチル)-2,5-ジアミン;
・N-[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3,4-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・1-アミノ-3-[[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・N-[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
・1-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・2-[[2-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]エチル]チオ]-エタノール;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-4-ピリミジニル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-シクロヘキサンジアミン;
・N,N-ジメチル-4-[5-(1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
・4-[5-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジノール;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-3-ピロリジノール;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2-フラニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジン カルボキサミド;
・1-[3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]プロピル]-2-ピロリジノン;
・N-[3'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
・N-[7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[4'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
・N-[7-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(3-ピリジニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(6-メトキシ-2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(4-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]メチルアミノ]-プロパンニトリル;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-シクロヘキサンジアミン,
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-シクロヘキサンジアミン,(1R,2S)-rel-.
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-ベンゼンジメタンアミン;
・N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
・N-[7-[3',5'-ビス(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-ブタノール;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]- 1,4-シクロヘキサンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・N-[7-[3-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
・N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
・N-[7-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
・N-[7-[3-ブロモ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
・4-[[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-シクロヘキサノール;
・N-[7-[3-ブロモ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N,N-ジメチル-4-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
・4-[[7-[4-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-シクロヘキサノール;
・N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
・[3-[[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]プロピル]-カルバミン酸-1,1-ジメチルエチルエステル
（任意にラセミ形で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は医薬的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物として）が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートから成る群より選択される塩が好ましい。
嚢胞性線維症膜制御因子(CFTR)及びCFTR増強物質の言及し得る好ましい修正薬の例として、好ましくはVX-770及びVX-809が挙げられる。
【０１４７】
12.  製剤
投与に適した形態は、例えば吸入可能散剤又はエアロゾルである。いずれの場合も医薬的に有効な化合物の含量は、総組成の0.2〜50wt%、好ましくは5〜25wt.%、すなわち以下に特定する用量範囲を達成するのに十分な量の範囲内であるべきである。
吸入により投与する場合、活性物質の組み合わせを散剤、水溶液若しくは水-エタノール溶液として又は噴霧ガス製剤を用いて与えてよい。
従って、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施形態の式(I)の1種以上の化合物を含有することを特徴とする。
式(I)の化合物を吸入によって投与する場合も好ましく、1日1又は2回投与の場合特に好ましい。このために、式(I)の化合物は吸入に適した形態で利用できなければならない。吸入可能製剤としては、吸入可能散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は無噴霧剤吸入可能溶液が挙げられ、これらは任意に生理学的に許容できる通常の賦形剤との混合物で存在してよい。
本発明の範囲内では、無噴霧剤吸入可能溶液という用語には、濃縮製剤又は無菌のすぐに使える吸入可能溶液をも含まれる。本発明により使用し得る製剤について本明細書の次のパートでさらに詳細に記載する。
【０１４８】
吸入可能散剤
式(I)の活性物質が生理学的に許容できる賦形剤との混合物で存在する場合、以下の生理学的に許容できる賦形剤を用いて本発明の吸入可能散剤を調製することができる：単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖(例えばラクトース、サッカロースマルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の相互の混合物。好ましくは、単糖又は二糖を使用し、さらにラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、排他的ではないが、それらの水和物の形で使用するのが好ましい。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、さらにラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕及び微粒子化し、最後に一緒に混合することによって本発明の吸入可能散剤を調製する方法は従来知られている。
【０１４９】
噴霧剤含有吸入可能エアロゾル
本発明により使用し得る噴霧剤含有吸入可能エアロゾルは、噴霧ガスに溶解しているか又は分散形態で式(I)の化合物を含有し得る。本発明の吸入可能エアロゾルの調製に使用し得る噴霧ガスは従来知られている。適切な噴霧ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン等の炭化水素及び好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素である。上記噴霧ガスは単独又はその混合物で使用してよい。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びその混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で用いる噴霧剤駆動型吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤等の他の成分を含有してもよい。これらの全ての成分は従来知られている。
【０１５０】
無噴霧剤吸入可能溶液
好ましくは本発明の式(I)の化合物を用いて無噴霧剤吸入可能溶液及び吸入可能懸濁液を調製する。このために使用する溶媒としては、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が挙げられる。溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物であってよい。溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いて2〜7、好ましくは2〜5のpHに調整される。無機酸又は有機酸から選択される酸を用いてpHを調整することができる。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。既に1種の活性物質と酸付加塩を形成した酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特に例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の例えば香味料、抗酸化剤又は錯化剤のような、それらの酸性にする性質に加えて他の特性を有する酸の場合、上記酸の混合物を使用してもよい。本発明によれば、塩酸を用いてpHを調整するのが特に好ましい。
【０１５１】
本発明の目的で使用する無噴霧剤吸入可能溶液に共溶媒及び／又は他の賦形剤を添加してよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有するもの、例えばアルコール−特にイソプロピルアルコール、グリコール−特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈の賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を改善するために医薬的に適切な溶媒中で活性物質と配合することができるいずれの医薬的に許容できる物質をも意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用を持たないか、或いは所望の療法と関連して、はっきりと認識できる薬理作用又は少なくとも望ましくな薬理作用を持たない。賦形剤及び添加剤には、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル（例えばポリソルベート）等の界面活性剤、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、完成医薬製剤の有効期間を保証又は延長する抗酸化剤及び／又は保存剤、香味料、ビタミン及び／又は技術上周知の他の添加剤が含まれる。添加剤には、等張剤としての塩化ナトリウム等の医薬的に許容できる塩も含まれる。好ましい賦形剤としては、例えば、pHを調整するために既に用いられていないという条件で、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体内に存在するプロビタミンが挙げられる。保存剤を用いて病原体による汚染から製剤を保護することができる。適切な保存剤は、技術上周知のもの、特に従来知られている濃度のセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムである。
上記治療形態のため、例えば呼吸器疾患、COPD又は喘息という語を含めた同封説明書と、本発明の化合物と、上記併用相手から選択される1種以上の併用相手とを含有する呼吸器愁訴の治療用薬物のすぐに使えるパックを提供する。
【０１５２】
下記例は、本発明をその範囲に限定することなく本発明を例証する。
散剤吸入用カプセル剤
1カプセル剤は下記成分を含有する。
活性物質              0.5mg
吸入用ラクトース      5.0mg
5.5mg
調製：
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。カプセル剤製造機で混合物をカプセルに詰める(空のカプセルの重量は約50mg)。
カプセル剤の重量：55.5mg
カプセルのサイズ=3
【国際調査報告】
2015522544.tif 000079
2015522544.tif 000080
2015522544.tif 000081