(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）    【化１】2015522021.tif 000178のスルホンアミド誘導体、およびその医薬的に許容され得る塩に関し、式中のＡ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で定義するとおりである。本発明は、少なくとも１つのスルホンアミド誘導体を含む組成物、および薬物の薬物動態を向上させるための前記スルホンアミド誘導体の使用方法にも関する。
2015522021.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015522021.tif 000171
（式中、
Ａは、５または６員ヘテロアリーレン基であり；
Ｗは、Ｎまたは−ＣＨ−であり；
Ｘは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５または６員ヘテロアリール）およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ここで、いずれのアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基も、同一または異なる４個以下のＲ７基で置換されていてもよく、そしてここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、ベンゼン環に縮合していることがあり、前記縮合ベンゼン環は、同一または異なる４個以下のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ２の各存在は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよび−ＣＮから選択され、またはＲ３およびＲ２基は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成することができ；
Ｒ４はＨであるか、またはＲ４およびＲ２基は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−から選択される基を形成することができ、
Ｒ５は、−ＮＨ（Ｒ６）、５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル、または９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基または別の５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル基とともにスピロ環を形成してもよく、そして前記５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基および前記９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基は、１個以上の環炭素原子上で、同一または異なる４個以下のＲ７基で置換されていてもよく、そしてここで、５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、各々が独立して、ＮＨ２またはハロである１または２個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記５または６員ヘテロアリール基は、４個以下のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ７の各存在は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、５または６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から独立して選択され、ここで、前記５または６員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ８）２および−ＯＲ８から選択される基で置換されていてもよく；そして
Ｒ８の各存在は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａが、チアゾリル、ピリジルまたはピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化２】
2015522021.tif 000172
（式中、
Ｒ５は、５または６員単環式ヘテロシクロアルキル、９または１０員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基または別の５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基とともにスピロ環を形成してもよく、そしてここで、前記５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記９または１０員二環式ヘテロシクロアルキルおよび前記スピロ環は、１個の環炭素原子上でＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロで置換されていてもよく；そして
Ｒ７の各存在は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロから独立して選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ５が、５または６員単環式シクロアルキルであり、これは、請求項１に記載したように、スピロ環を形成してもよくおよび／または置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、９または１０員二環式ヘテロシクロアルキルであり、これは、請求項１に記載したように置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、
【化３】
2015522021.tif 000173
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７がハロである、請求項３〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がＦである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩：
【表１】
2015522021.tif 000174
2015522021.tif 000175
2015522021.tif 000176
2015522021.tif 000177
【請求項１０】
有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
抗ＨＩＶ薬をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗ＨＩＶ薬が、ラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、ダルナビル、リトナビル、ドルテグラビル、アタザナビル、エルビテグラビルおよびロピナビルから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤から選択される第二の抗ＨＩＶ薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
被験体におけるＣＹＰ３Ａ酵素を阻害するための方法であって、請求項１から９のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を、前記被験体のＣＹＰ３Ａ酵素の阻害に有効な量で前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１６】
阻害されるＣＹＰ３Ａ酵素がＣＹＰ３Ａ４である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
被験体におけるＣＹＰ３Ａ酵素によって代謝される治療用化合物の薬物動態を向上させるための方法であって、かかる治療を必要とする前記被験体に、（ａ）ＣＹＰ３Ａ酵素によって代謝される前記治療用化合物、および（ｂ）請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、の併用薬を投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記治療用化合物が抗ＨＩＶ薬である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＨＩＶ薬が、ラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ドルテグラビル、アタザナビル、ダルナビル、エルビテグラビルおよびロピナビルから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＨＩＶ薬がラルテグラビルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）の治療用化合物がＣＹＰ３Ａ４によって代謝される、請求項１６〜２１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体、少なくとも１つのスルホンアミド誘導体を含む組成物、および薬物の薬物動態を向上させるためのスルホンアミド誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シトクロムＰ４５０酵素系（ＣＹＰ４５０）は、活性物質から身体より排泄され得る不活性代謝物への、薬物の生体内変換を担う。加えて、ＣＹＰ４５０によるある種の薬物類の代謝は、それらのＰＫプロファイルを改変することがあり、そして結果としてある期間にわたってそれらの薬物の血漿レベルが治療量以下になることがある。抗ウイルス療法の分野では、これは、薬物に対するウイルスの耐性につながることがある。
【０００３】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因となるウイルスは、２つの別個のファミリー−ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２−が同定されているヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含めて、様々な名で知られている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤をはじめとするＨＩＶの多くの阻害剤は、ＣＹＰ４５０によって代謝される。この代謝活性は、最適なものにくらべて高頻度および／または高用量の投与を必要とする、好ましくない薬物動態をもたらすことがある。
【０００４】
いくつかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含めて、多くの薬物は、現在、その薬物の曝露を改善する他の薬物とペアにされており、この薬物−薬物相互作用は一般に「ブースティング」と呼ばれる。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５には、薬物動態学的増強因子として有用な化合物が記載されている。
【０００５】
一般的なブースト剤であるリトナビルは、ＨＩＶ剤とともに広範に使用されており、それ自体がシトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）およびｐ−糖タンパク質薬物輸送体の阻害によってそのブースト効果を発揮するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。しかし、リトナビルは、肝毒性、高脂血症および望ましくない胃腸作用をはじめとするある種のリスクを伴う。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００６／１０８８７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０３４３１２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０１０９２１号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／０１７５８２０号明細書
【特許文献５】米国特許第７，９１９，４８８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015522021.tif 000003
【０００８】
（Ｉ）
（式中、
Ａは、５または６員ヘテロアリーレン基であり；
Ｗは、Ｎまたは−ＣＨ−であり；
Ｘは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５または６員ヘテロアリール）およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ここで、いずれのアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基も、同一または異なる４個以下のＲ７基で置換されていてもよく、そして前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、ベンゼン環に縮合していることがあり、前記縮合ベンゼン環は、同一または異なる４個以下のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ２の各存在は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよび−ＣＮから選択され、またはＲ３およびＲ２基は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４はＨであるか、またはＲ４およびＲ２基が一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−から選択される基を形成することができ、
Ｒ５は、−ＮＨ（Ｒ６）、５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル、または９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基または別の５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル基とともにスピロ環を形成してもよく、そしてここで、前記５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基および前記９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基は、１個以上の環炭素原子上で、同一または異なる４個以下のＲ７基で置換されていてもよく、そして５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、各々が独立して、ＮＨ２またはハロである１または２個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記５または６員ヘテロアリール基は、４個以下のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ７の各存在は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、５または６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から独立して選択され、ここで、前記５または６員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ８）２および−ＯＲ８から選択される基で置換されていてもよく；そして
Ｒ８の各存在は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）
およびそれらの医薬的に許容され得る塩を提供する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物（本明細書では「スルホンアミド誘導体」とも呼ぶ）およびそれらの医薬的に許容され得る塩は、ＣＹＰ３Ａ４を阻害することができ、およびまたは、例えば、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される薬物の薬物動態の増強または向上に有用であると考えられる。いずれの特定の理論によっても拘束されないが、本スルホンアミド誘導体は、ＣＹＰ３Ａ４、およびことによるとＣＹＰ３Ａファミリーの他のメンバーを阻害すると考えられる。
【００１０】
したがって、本発明は、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物の薬物動態を向上させるための方法であって、前記薬物と式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩との併用薬の有効量を、かかる治療を必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明は、被験体におけるＣＹＰ３Ａ４を阻害するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を、前記被験体におけるＣＹＰ３Ａ４を阻害するために有効な量で前記被験体に投与することを含む方法も提供する。
【００１２】
本発明の詳細は、以下の付随する詳細な説明の中で述べる。
【００１３】
本明細書に記載するものに類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験の際に使用することができ、実例となる方法および材料を次に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、後続の説明、実施例および添付の請求項においてさらに説明され、または後続の説明、実施例および添付の請求項から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、スルホンアミド誘導体、少なくとも１つのスルホンアミド誘導体を含む組成物、およびＣＹＰ３Ａ４を阻害するためのまたはＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物の薬物動態を向上させるための前記スルホンアミド誘導体の使用方法に関する。
【００１５】
定義および略記
本明細書において用いる用語は、それらの通常の意味を有し、かかる用語の意味は、それらの存在ごとに独立している。それにもかかわらずおよび別段の明記がある場合を除き、以下の定義が本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。化学名、俗名、および化学構造を交換可能に用いて同じ構造を説明することがある。化合物が化学構造と化学名の両方を用いて述べられており、その構造とその名称の間に曖昧さがある場合、構造が優先する。これらの定義は、用語が単独で用いられているかまたは他の用語と併用されているかにかかわらず、別段の指示がない限り適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」はもちろん、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００１６】
本明細書においておよび本開示全体にわたって用いる場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると解されるものとする：
「被験体」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態において、被験体はヒトである。もう１つの実施形態において、被験体は霊長類である。もう１つの実施形態において、被験体はサルである。さらにもう１つの実施形態において、被験体は、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ハムスターまたは他の伴侶動物である。
【００１７】
本明細書において用いる場合の用語「有効量」は、（ｉ）被験体におけるＣＹＰ３Ａ４の阻害に有効な、スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩の投与量、（ｉｉ）（Ａ）スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩、および（Ｂ）ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物、との併用薬の各々についての投与量であって、被験体に投与したとき所望の治療、改善、阻害または予防効果を生じさせるのに一緒になって有効となる投与量、を指す。１つの実施形態において、患者はＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳに罹患しており、治療用化合物は、抗ＨＩＶ剤である。本発明の併用療法において、有効量は、各々の個々の薬剤を指すことがあり、または全体としての併用薬を指すことがあり、併用薬を指す場合、投与されるすべての薬剤の量は一緒になって有効であるが、その併用薬の構成要素薬剤は個々に有効量で存在しなくてもよい。
【００１８】
ＨＩＶウイルス感染症またはＡＩＤＳに関して本明細書において用いる場合の用語「予防すること」は、ＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳの可能性または重症度を低減させることを指す。
【００１９】
本明細書において用いる場合の用語「アルキル」は、その水素原子の１個が結合で置き換えられている脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、直鎖または分岐でよく、および約１から約２０個の炭素原子を含有してよい。１つの実施形態において、アルキル基は、約１から約１２個の炭素原子を含有する。異なる実施形態において、アルキル基は、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または約１から約４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含有する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は、非置換であってもよいし、または１個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基は、同一または異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択される。１つの実施形態において、アルキル基は、線状である。もう１つの実施形態において、アルキル基は、分岐している。別段の指示がない限り、アルキル基は非置換である。
【００２０】
本明細書において用いる場合の用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつその水素原子の１個が結合で置き換えられている、脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は、直鎖または分岐でよく、および約２から約１５個の炭素原子を含有してよい。１つの実施形態において、アルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含有する。もう１つの実施形態において、アルケニル基は、約２から約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であってもよいし、または１個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基は、同一または異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択される。用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別段の指示がない限り、アルケニル基は非置換である。
【００２１】
本明細書において用いる場合の用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつその水素原子の１個が結合で置き換えられている、脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は、直鎖または分岐でよく、および約２から約１５個の炭素原子を含有してよい。１つの実施形態において、アルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含有する。もう１つの実施形態において、アルキニル基は、約２から約６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であってもよいし、または１個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基は、同一または異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択される。用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。別段の指示がない限り、アルキニル基は非置換である。
【００２２】
本明細書において用いる場合の用語「アルキレン」は、アルキル基の水素原子の１個が結合で置き換えられている、上で定義したとおりのアルキル基である。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−およびＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。１つの実施形態において、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態において、アルキレン基は、約３から約５個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態において、アルキレン基は分岐している。もう１つの実施形態において、アルキレン基は線状である。１つの実施形態において、アルキレン基は、−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」は、１から６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。用語「Ｃ３−Ｃ５アルキレン」は、３から５個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
【００２３】
本明細書において用いる場合の用語「アルケニレン」は、アルケニル基の水素原子の１個が結合で置き換えられている、上で定義したとおりのアルケニル基を指す。アルケニレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。１つの実施形態において、アルケニレン基は、２から約６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態において、アルケニレン基は、約３から約５個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態において、アルケニレン基は分岐している。もう１つの実施形態において、アルケニレン基は線状である。用語「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」は、２から６個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。用語「Ｃ３−Ｃ５アルケニレン」は、３から５個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。
【００２４】
本明細書において用いる場合の用語「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。１つの実施形態において、アリール基は、約６から約１０個の炭素原子を含有する。アリール基は、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、前記「環系置換基」は、同一または異なってよく、および本明細書において下で定義するとおりである。１つの実施形態において、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合していてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。１つの実施形態において、アリール基はフェニルである。別段の指示がない限り、アリール基は非置換である。
【００２５】
本明細書において用いる場合の用語「アリーレン」は、アリール基の環炭素原子からの水素原子の除去により、上で定義したとおりのアリール基から誘導される二価の基を指す。アリーレン基は、約６から約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式環系から誘導することができる。１つの実施形態において、アリーレン基は、約６から約１０個の炭素原子を含有する。もう１つの実施形態において、アリーレン基は、ナフチレン基である。もう１つの実施形態において、アリーレン基は、フェニレン基である。アリーレン基は、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、前記「環系置換基」は、同一または異なってもよく、および本明細書において下で定義するとおりである。アリーレン基は二価であり、およびアリーレン基上のいずれかの利用可能な結合は、そのアリーレン基に隣接しているいずれかの基に接続できる。例えば、アリーレン基が、
【化２】
2015522021.tif 000004
【００２６】
である基「Ａ−アリーレン−Ｂ」は、
【化３】
2015522021.tif 000005
【００２７】
の両方を表すと解される。
【００２８】
１つの実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合していてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。１つの実施形態において、アリーレン基は非置換である。もう１つの実施形態において、アリーレン基は、
【化４】
2015522021.tif 000006
【００２９】
である。別段の指示がない限り、アリーレン基は非置換である。
【００３０】
本明細書において用いる場合の用語「シクロアルキル」は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環または多環式環系を指す。１つの実施形態において、シクロアルキルは、約５から約１０個の環炭素原子を含有する。もう１つの実施形態において、シクロアルキルは、約３から約７個の環原子を含有する。もう１つの実施形態において、シクロアルキルは、約５から約６個の環原子を含有する。用語「シクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上で定義したとおりのシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、前記「環系置換基」は、同一または異なってもよく、および本明細書において下で定義するとおりである。１つの実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。用語「３から６員シクロアルキル」は、３から６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。別段の指示がない限り、シクロアルキル基は非置換である。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。かかるシクロアルキル基（本明細書では「シクロアルカノイル」基とも呼ぶ）の実例としては、シクロブタノイル：
【化５】
2015522021.tif 000007
【００３１】
が挙げられるが、これに限定されない。
【００３２】
本明細書において用いる場合の用語「ＣＹＰ３Ａ」は、遺伝子のシトクロムＰ４５０スーパーファミリーの３Ａサブファミリーの公知メンバーすべてを指す。ＣＹＰ３Ａは、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７およびＣＹＰ３Ａ４３を含むが、これらに限定されない。１つの実施形態において、前記ＣＹＰ３Ａ遺伝子は、ＣＹＰ３Ａ４である。
【００３３】
本明細書において用いる場合の用語「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。１つの実施形態において、ハロ基はＦである。
【００３４】
本明細書において用いる場合の用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられている、上で定義したとおりのアルキル基を指す。１つの実施形態において、ハロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態において、ハロアルキル基は、１から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、１から６個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
【００３５】
本明細書において用いる場合の用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられている、上で定義したとおりのアルキル基を指す。１つの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、１から６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
【００３６】
本明細書において用いる場合の用語「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系であって、前記環原子の１から４個が独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、前記環系を指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、および５または６個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、前記「環系置換基」は、同一または異なってもよく、および本明細書において下で定義するとおりである。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結され、およびヘテロアリールのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−酸化物に酸化されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合している、上で定義したとおりのヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそれらのすべての異性体形が挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの、部分飽和ヘテロアリール部分も指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリールである。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、６員ヘテロアリールである。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合している５から６員ヘテロアリール基を含む。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は非置換である。
【００３７】
本明細書において用いる場合の用語「ヘテロシクロアルキル」は、３から約１１個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系であって、前記環原子の１から４個が独立してＯ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、残りの環原子が炭素原子である、前記環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素、環ケイ素原子または環窒素原子を介して連結され得る。１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、約３から約７個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、約４から約７個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、二環式であり、９または１０個の環原子を有する。さらにもう１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環式である。もう１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、二環式である。前記環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環内のいずれの−ＮＨ基も、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在してよく；かかる保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部とみなされる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上で定義したとおりのヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、前記「環系置換基」は、同一または異なってもよく、そして本明細書において下で定義するとおりである。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトンなど、およびそれらのすべての異性体形が挙げられる。
【００３８】
ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。かかるヘテロシクロアルキル基の実例は、
【化６】
2015522021.tif 000008
【００３９】
である。
【００４０】
１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員単環式ヘテロシクロアルキルである。もう１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、６員単環式ヘテロシクロアルキルである。用語「３から６員単環式シクロアルキル」は、３から６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。用語「４から６員単環式シクロアルキル」は、４から６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。用語「７から１１員二環式ヘテロシクロアルキル」は、７から１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基を指す。別段の指示がない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。
【００４１】
本明細書において用いる場合の用語「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基の環炭素からの水素原子の除去により、上で定義したとおりのヘテロアリール基から誘導される二価の基を指す。ヘテロアリーレン基は、約６から約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式環系から誘導することができる。１つの実施形態において、ヘテロアリーレン基は、約６から約１０個の炭素原子を含有する。もう１つの実施形態において、ヘテロアリーレン基は、ナフチレン基である。もう１つの実施形態において、ヘテロアリーレン基は、フェニレン基である。ヘテロアリーレン基は、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、前記「環系置換基」は、同一または異なってもよく、および本明細書において下で定義するとおりである。ヘテロアリーレン基は二価であり、およびヘテロアリーレン基上のいずれかの利用可能な結合は、そのヘテロアリーレン基に隣接しているいずれかの基に接続できる。例えば、アリーレン基が、
【化７】
2015522021.tif 000009
【００４２】
である、基「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」は、
【化８】
2015522021.tif 000010
【００４３】
の両方を表すと解される。
【００４４】
ヘテロアリーレン基の非限定的な例としては、チアゾリル、ピリジル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾキノリニル、オキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびピラジニルが挙げられる。１つの実施形態において、ヘテロアリーレン基は非置換である。別段の指示がない限り、ヘテロアリーレン基は非置換である。
【００４５】
本明細書において用いる場合の用語「ＨＩＶ」は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２を含むがこれらに限定されない、すべての公知ＨＩＶウイルス種を一般に指す。
【００４６】
本明細書において用いる場合の用語「環系置換基」は、芳香族または非芳香族環系に結合される、例えばその環系上の利用可能な水素を置き換える置換基を指す。環系置換基は、同一または異なってもよく、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）から成る群より独立して選択され、ここでのＹ１およびＹ２は、同一または異なって、そして水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールから成る群より独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素原子（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分を意味することもある。かかる部分の例は、例えば、
【化９】
2015522021.tif 000011
【００４７】
などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００４８】
用語「置換されている」は、指名原子上の１個以上の水素が、示されている群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、但し、存在する状況下でその指名原子の正常な原子価を超えないこと、およびその置換が安定した化合物を生じさせる結果となることを条件とする。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物を生じさせる結果となる場合にのみ許容され得る。「安定した化合物」または「安定した構造」とは、有用な純度への反応混合物からの単離、および効力のある治療薬への製剤化を耐え抜くために十分な頑強性がある化合物を意味する。
【００４９】
本明細書において用いる場合の用語「実質的に精製された形態」は、化合物を合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、天然源から、またはそれらの組み合わせから単離した後の、化合物の物理的状態を指す。用語「実質的に精製された形態」は、化合物を精製プロセスまたは本明細書に記載するもしくは当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から、本明細書に記載するまたは当業者に周知の標準的分析法によって特性づけ可能であるような十分な純度で得た後の、化合物の物理的状態も指す。
【００５０】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表中の不飽和原子価を有するいずれの炭素およびヘテロ原子も、その原子価を満たすために十分な数の水素原子を有すると想定されることにも留意しなければならない。
【００５１】
化合物中の官能基を「保護されている」と言うとき、これは、その化合物が反応に付されたとき、その基が、保護されている部位での望ましくない副反応を妨げるように修飾された形態であることを意味する。適する保護基は、通常の当業者にはわかるであろうし、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによってもわかるであろう。
【００５２】
任意の置換基または変数（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ２、Ｒ８など）が、任意の構成成分中にまたは式（Ｉ）中に１回以上存在するとき、各存在時のその定義は、別段の指示がない限り、あらゆる他の存在時のその定義から独立している。
【００５３】
本明細書において用いる場合、用語「組成物」は、明記されている成分を明記されている量で含む生成物、ならびに明記されている成分の明記されている量での併用の結果として直接または間接的に得られる任意の生成物も包含することが意図される。
【００５４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書では企図している。プロドラッグについての論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓに、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、スルホンアミド誘導体または該化合物の医薬的に許容され得る塩をもたらすようにインビボで変換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、様々な機序によって（例えば、代謝または化学プロセスによって）、例えば、血液中での加水分解などによって起こることがある。
【００５５】
例えば、スルホンアミド誘導体または該化合物の医薬的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。同様に、スルホンアミド誘導体が、アルコール官能基を含有する場合、そのアルコール基の水素原子の１個以上を例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立に、天然起源のＬ−アミノ酸から選択される）、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去の結果として生ずるラジカル）または構造ＰＯ３Ｍ２のリン酸塩（この式中、Ｍはナトリウムまたはカリウムのいずれかである）などの基で置き換えることによってプロドラッグを形成することができる。
【００５６】
スルホンアミド誘導体が、アミン官能基を含む場合、そのアミン基中の水素原子を例えばＲ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（この場合のＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［この場合のＹ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［この場合のＹ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、およびＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［この場合のＹ４は、Ｈまたはメチルであり、およびＹ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］）などの基で置き換えることによって、プロドラッグを形成することができる。
【００５７】
本発明の化合物の医薬的に許容され得るエステルは、次の基を含む：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、そのエステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）またはアミノで置換されていてもよい、フェニル）から選択される、前記カルボン酸エステル；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル、および（５）一、二または三リン酸エステル。前記リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化されていてもよい。
【００５８】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態で存在することがあることはもちろん、医薬的に許容され得る溶媒、例えば、水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在することもあり、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することを意図したものである。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオンおよび共有結合を伴う。場合によっては、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒和分子が結晶質固体の結晶格子内に組み込まれているとき、単離が可能であるだろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００５９】
本発明の１つ以上の化合物を溶媒和物に転化してもよい。溶媒和物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中でのおよび水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製法が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製法は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、室温より高温で所望の量の所望の溶媒（有機物もしくは水またはこれらの混合物）に本発明の化合物を溶解する工程、および結晶を形成するのに十分な速度でその溶液を冷却し、その後、それらの結晶を標準的な方法によって単離する工程を含む。例えばＩＲ分光分析などの分析法により、溶媒和物（または水和物）として結晶中の溶媒（または水）の存在が証明される。
【００６０】
本スルホンアミド誘導体は、塩を形成することができ、それらの塩も本発明の範囲内である。本明細書におけるスルホンアミド誘導体への言及は、別段の指示がない限りそれらの塩への言及も含むと解される。本明細書において用いる場合の用語「塩」は、無機および／または有機酸とで形成される酸の塩、ならびに無機および／または有機塩基とで形成される塩基の塩を意味する。加えて、スルホンアミド誘導体が、塩基部分、例えばピリジンまたはイミダゾール（しかしこれらに限定されない）と、酸部分、例えばカルボン酸（しかしこれに限定されない）の両方を含有するとき、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、本明細書において用いる場合の用語「塩」に含まれる。１つの実施形態において、前記塩は、医薬的に許容され得る（すなわち、非毒性で生理的に許容され得る）塩である。もう１つの実施形態において、前記塩は、医薬的に許容され得る塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、スルホンアミド誘導体と当量などの量の酸または塩基とを、その塩が沈殿するものなどの媒体中で、または水性媒体中で反応させその後凍結乾燥させることによって、形成することができる。
【００６１】
例示的酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般にみなされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）において論じられている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に援用されている。
【００６２】
例示的な塩基の塩としては、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンとの塩；および、アミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基を、薬剤、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）およびその他で四級化してもよい。
【００６３】
すべてのかかる酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容され得る塩であることが意図され、すべての酸および塩基塩は、本発明のために、対応する化合物の遊離形態と等価とみなされる。
【００６４】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などによって、それらの物理的化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によってジアステレオマー混合物に転化させること、それらのジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化させる（例えば、加水分解）することによって分離することができる。キラル出発原料を使用することによってまたは塩分割法を利用することによって、立体化学的に純粋な化合物を調製してもよい。また、スルホンアミド誘導体の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、本発明の一部とみなされる。キラルクロマトグラフィー法を用いてエナンチオマーを直接分離することもできる。
【００６５】
本スルホンアミド誘導体が異なる互変異性体形態で存在し得ることも可能であり、すべてのかかる形態が本発明の範囲内に包含される。例えば、前記化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【００６６】
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素不在下であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものが、本発明の範囲内で企図される。スルホンアミド誘導体が二重結合または縮合環を含む場合、シス形態とトランス形態両方、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００６７】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的に存在しないこともあり、あるいは例えば、ラセミ体として、またはすべての他のもしくは他の選択された立体異性体と、混合されていることもある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義されているようなＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在比を呈示することもあり、または原子の１個以上が、特定の異性体に関して人工的に濃縮され、その結果同じ原子数を有するが自然界で主に見つけられる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有することもある。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適する同位体異形を含むことを意図したものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見つけられる主水素同位体である。重水素の濃縮は、ある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加もしくは投薬必要量の低減をもたらすことができ、または生体試料の特性づけのための標準物質として有用な化合物を提供することができる。式（Ｉ）の同位体濃縮化合物は、過度の実験を伴うことなく、適切な異性体濃縮試薬および／または中間体を使用して、当業者に周知の従来の技法によってまたは本明細書中のスキームおよび実施例に記載するものに類似したプロセスによって調製することができる。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その水素原子の１個以上が重水素で置き換えられている。
【００６９】
本スルホンアミド誘導体の多形、および、本スルホンアミド誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に含まれることが意図される。
【００７０】
以下の略語は、下文で用いるものであり、次の意味を有する：ＡｃＯＨは、酢酸である；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、（Ｂｏｃ）２ＯまたはＢｏｃ２Ｏは、Ｂｏｃ無水物である；ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムである；ｔ−ＢｕＮＯ２またはｔ−ＢｕＯＮＯは、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである；Ｃｂｚは、カルボキシベンジルである；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；ＥｔＯＨは、エタノールである；Ｅｔ３またはＴＥＡは、トリエチルアミンである；ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホルアミドである；ＨＯＡｃは、酢酸である；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーである；ＫＳＣＮは、チオシアン酸カリウムである；ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー−質量分析である；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである；ＭｅＣＮは、アセトニトリルである；ＭｅＩは、ヨードメタンである；ＭｅＯＨは、メタノールである；ＭＳは、質量分光分析である；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである；ＮＭＲは、核磁気共鳴分光分析である；ＰＣｙ３は、トリシクロヘキシルホスフィンである；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である；Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムである；ＰＥは、石油エーテルである；ＰＧは、保護基である；Ｐｄ／Ｃは、炭素担持パラジウムである；Ｐｒｅｐは、分取である；ｒｔは、室温である；ＴＢＡＦは、ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリドである；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；ＴＭＳＣＮは、シアン化トリメチルシリルである；Ｔｓは、４−トルエンスルホニルである；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；重量％は、重量による百分率である；およびＸ−ｐｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体：
【化１０】
2015522021.tif 000012
【００７２】
（Ｉ）
（式中、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）
およびそれらの医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００７３】
１つの実施形態において、Ａは、５員ヘテロアリーレンである。
【００７４】
もう１つの実施形態において、Ａは、６員ヘテロアリーレンである。
【００７５】
もう１つの実施形態において、Ａは、チアゾリルである。
【００７６】
もう１つの実施形態において、Ａは、ピリジルである。
【００７７】
もう１つの実施形態において、Ａは、ピラジニルである。
【００７８】
１つの実施形態において、Ｗは、Ｎである。
【００７９】
もう１つの実施形態において、Ｗは、ＣＨである。
【００８０】
１つの実施形態において、Ｘは、Ｎである。
【００８１】
もう１つの実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）−である。
【００８２】
もう１つの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ−である。
【００８３】
さらにもう１つの実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｒ３およびＲ２基は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する。
【００８４】
１つの実施形態において、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−アリールであり、ここで、前記アリール部分は、置換されていてもよい。
【００８５】
もう１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、前記フェニル部分は、同一または異なる４個以下のＲ７基で置換されていてもよい。
【００８６】
もう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【化１１】
2015522021.tif 000013
【００８７】
から選択される。
【００８８】
もう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【化１２】
2015522021.tif 000014
【００８９】
である。
【００９０】
さらにもう１つの実施形態において、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員ヘテロアリール）であり、ここで、前記５または６員ヘテロアリール部分は、置換されていてもよい。
【００９１】
もう１つの実施形態において、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−アリールであり、ここで、前記アリール部分は、置換されていてもよい。
【００９２】
さらにもう１つの実施形態において、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５または６員ヘテロアリール）であり、ここで、前記５または６員ヘテロアリール部分は、置換されていてもよい。
【００９３】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００９４】
１つの実施形態において、Ｒ２の各存在は、Ｈである。
【００９５】
もう１つの実施形態において、Ｒ２の一方の存在は、Ｈであり、そしてＲ２の他方の存在は、Ｈ以外である。
【００９６】
もう１つの実施形態において、Ｒ２の一方の存在は、Ｈであり、そしてＲ２の他方の存在は、−ＯＨである。
【００９７】
さらにもう１つの実施形態において、Ｒ２の一方の存在は、Ｈであり、そしてＲ２の他方の存在は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００９８】
もう１つの実施形態において、Ｒ２の一方の存在は、Ｈであり、そしてＲ２の他方の存在は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００９９】
さらにもう１つの実施形態において、Ｒ２の一方の存在は、Ｈであり、そしてＲ２の他方の存在は、−ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１００】
１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１０１】
もう１つの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＮである。
【０１０２】
１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【０１０３】
もう１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ２基は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨ２−を形成する。
【０１０４】
１つの実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨ（Ｒ６）である。
【０１０５】
もう１つの実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨ（Ｒ６）であり、ここでのＲ６は、置換されていてもよいピリジルである。
【０１０６】
もう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【化１３】
2015522021.tif 000015
【０１０７】
である。
【０１０８】
さらにもう１つの実施形態において、Ｒ５は、置換されていてもよい５または６員単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１０９】
もう１つの実施形態において、Ｒ５は、置換されていてもよい９または１０員二環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１１０】
もう１つの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基または別の５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル基とともにスピロ環を形成する、５または６員単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１１１】
さらにもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【化１４】
2015522021.tif 000016
【０１１２】
から選択される。
【０１１３】
１つの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、およびＲ２の各々は、Ｈである。
【０１１４】
もう１つの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ２の各々は、Ｈであり、そしてＲ４は、Ｈである。
【０１１５】
もう１つの実施形態において、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ２の各々は、Ｈであり、そしてＲ４は、Ｈである。
【０１１６】
１つの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５】
2015522021.tif 000017
【０１１７】
から選択され、そしてＲ５は、
【化１６】
2015522021.tif 000018
【０１１８】
から選択される。
【０１１９】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１７】
2015522021.tif 000019
【０１２０】
（Ｉａ）
（式中、
Ｒ５は、５または６員単環式ヘテロシクロアルキル、９または１０員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基または別の５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基とともにスピロ環を形成してもよく、そしてここで、前記５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記９または１０員二環式ヘテロシクロアルキルおよび前記スピロ環は、１個の環炭素原子上でＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロで置換されていてもよく；そして
Ｒ７の各存在は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロから独立して選択される）
を有するか、またはその医薬的に許容され得る塩である。
【０１２１】
式（Ｉａ）の化合物についての１つの実施形態において、Ｒ５は、式（Ｉａ）の化合物について上に記載したとおりであってよい、５または６員単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１２２】
式（Ｉａ）の化合物についてのもう１つの実施形態において、Ｒ５は、式（Ｉａ）の化合物について上に記載したように置換されていてもよい、９または１０員二環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１２３】
式（Ｉａ）の化合物についてのもう１つの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基または別の５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル基とともにスピロ環を形成する、５または６員単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１２４】
式（Ｉａ）の化合物についてのさらにもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【化１８】
2015522021.tif 000020
【０１２５】
から選択される。
【０１２６】
式（Ｉａ）の化合物についての１つの実施形態において、Ｒ７は、ハロである。
【０１２７】
式（Ｉａ）の化合物についてのもう１つの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
【０１２８】
式（Ｉａ）の化合物についてのもう１つの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２９】
式（Ｉａ）の化合物についてのさらにもう１つの実施形態において、Ｒ７は、Ｆである。
【０１３０】
式（Ｉａ）の化合物についての１つの実施形態において、Ｒ５は、
【化１９】
2015522021.tif 000021
【０１３１】
から選択され；そして
Ｒ７は、Ｆである。
【０１３２】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物についての変数Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して選択される。
【０１３３】
もう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に精製された形態である。
【０１３４】
本発明の他の実施形態は、次のものを含む：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【０１３５】
（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される１つ以上の治療用化合物をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【０１３６】
（ｃ）治療用化合物が、抗ＨＩＶ薬であり、好ましくはその抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤からなる群より選択される、（ｂ）の医薬組成物。
【０１３７】
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物、および（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物、の医薬併用薬であって、ここで、前記式（Ｉ）の化合物、および前記ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物が、その併用薬がＨＩＶ複製の阻害に、あるいはＨＩＶ感染症の治療および／またはＨＩＶ感染症の症状の可能性もしくは重症度の低減に有効となる量で各々利用される、前記医薬併用薬。
【０１３８】
（ｅ）ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤からなる群より選択される、（ｄ）の併用薬。
【０１３９】
（ｆ）ＨＩＶ複製の阻害を、それを必要とする被験体において行う方法であって、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、および（ｉｉ）１つ以上の抗ＨＩＶ薬、を前記被験体に投与することを含み、前記式（Ｉ）の化合物および前記抗ＨＩＶ薬の量が、一緒になって、ＨＩＶ複製の阻害に有効となる、前記方法。
【０１４０】
（ｇ）ＨＩＶ感染症の治療および／またはＨＩＶ感染症の症状の可能性もしくは重症度の低減を、それを必要とする被験体において行う方法であって、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、および（ｉｉ）１つ以上の抗ＨＩＶ薬、を前記被験体に投与することを含み、前記式（Ｉ）の化合物および前記抗ＨＩＶ薬の量が、一緒になって、ＨＩＶ感染症の治療に有効となる、前記方法。
【０１４１】
（ｈ）前記抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤からなる群より選択される、（ｈ）の方法。
【０１４２】
（ｉ）ＨＩＶ複製の阻害を、それを必要とする被験体において行う方法であって、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の併用薬を前記被験体に投与することを含む方法。
【０１４３】
（ｊ）ＨＩＶ感染症の治療および／またはＨＩＶ感染症の症状の可能性もしくは重症度の低減を、それを必要とする被験体において行う方法であって、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の併用薬を前記被験体に投与することを含む方法。
【０１４４】
本発明は、（ａ）医学、（ｂ）ＨＩＶ複製の阻害または（ｃ）ＨＩＶ感染症の治療および／またはＨＩＶ感染症の症状の可能性もしくは重症度の低減、（ｉ）のために、（ｉｉ）のための医薬品として、または（ｉｉｉ）のための医薬品の調製において、使用するための本発明の化合物も含む。これらの使用では、本発明の化合物を１つ以上の抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１４５】
本発明のさらなる実施形態は、上の（ａ）〜（ｊ）で述べた医薬組成物、併用薬および方法、および前段落で述べた使用であって、ここで、それに用いられる本発明の化合物が、上に記載した化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラスまたは特徴のうちの１つの化合物である、前記医薬組成物、併用薬、方法および使用を含む。これらの実施形態のすべてにおいて、前記化合物を、適宜、医薬的に許容され得る塩または水和物の形態で使用してもよい。化合物への言及が、その現形態での化合物はもちろん、適用可能な場合には異なる形態、例えば多形、溶媒和物および水和物での化合物も含むことになることは理解される。
【０１４６】
上記（ａ）から（ｊ）として提供した組成物および方法の実施形態が、実施形態の組み合わせからの結果としてかかる実施形態を含めて前記化合物のすべての実施形態を含むと解されることは、さらに理解される。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物を本明細書中で化学構造によっておよび／または化学名によって言及することがある。式（Ｉ）の化合物の構造と名称の両方が与えられ、その化学構造と対応する化学名の間に矛盾が存在すると認められる場合、化学構造が優先することになることは理解される。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、下に示すような化合物１〜４８、およびそれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１４９】
本スルホンアミド誘導体の使用
本スルホンアミド誘導体は、人間医学および獣医学においてＣＹＰ３Ａ４の阻害に有用である。加えて、本スルホンアミド誘導体は、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物の薬物動態の向上に有用である。
【０１５０】
本発明は、ＣＹＰ３Ａを阻害する新規スルホンアミド誘導体を提供する。本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物の使用は、ＣＹＰ３Ａの阻害を含み、これは、ＣＹＰ３Ａによって代謝される化合物の薬物動態の増進に有用であり得る。
【０１５１】
ＣＹＰ３Ａ４の阻害
本発明は、被験体におけるＣＹＰ３Ａ４の阻害方法を提供し、前記方法は、スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩を、前記被験体におけるＣＹＰ３Ａ４の阻害に有効な量で前記被験体に投与することを含む。
【０１５２】
本発明は、被験体におけるＣＹＰ３Ａの他のメンバーの阻害に有用であり得る、またはあると考えられる方法も提供し、前記方法は、スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩を、前記被験体におけるＣＹＰ３Ａの阻害に有効な量で前記被験体に投与することを含む。１つの実施形態において、阻害されるＣＹＰ３ＡはＣＹＰ３Ａ５である。もう１つの実施形態において、阻害されるＣＹＰ３ＡはＣＹＰ３Ａ７である。もう１つの実施形態において、阻害されるＣＹＰ３ＡはＣＹＰ３Ａ７４３である。
【０１５３】
ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物の薬物動態の向上
本発明は、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物の薬物動態を向上させるための方法であって、前記治療用化合物とスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩との併用薬の有効量を、かかる治療を必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０１５４】
本発明は、ＣＹＰ３Ａの他のメンバーによって代謝される治療用化合物の薬物動態の向上に有用であり得る、またはあると考えられる方法であって、前記治療用化合物とスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩との併用薬の有効量を、かかる治療を必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態において、治療用化合物はＣＹＰ３Ａ５によって代謝される。もう１つの実施形態において、治療用化合物はＣＹＰ３Ａ７によって代謝される。もう１つの実施形態において、治療用化合物はＣＹＰ３Ａ７４３によって代謝される。
【０１５５】
１つの実施形態において、薬物動態が向上されることになる治療用化合物は、抗ＨＩＶ薬である。
【０１５６】
もう１つの実施形態において、薬物動態が向上されることになる治療用化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【０１５７】
さらにもう１つの実施形態において、薬物動態が向上されることになる治療用化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。
【０１５８】
もう１つの実施形態において、薬物動態が向上されることになる治療用化合物は、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ｎＲＴＩ）である。
【０１５９】
さらにもう１つの実施形態において、薬物動態が向上されることになる治療用化合物は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ｎｎＲＴＩ）である。
【０１６０】
ＨＩＶ感染症の治療または予防
本発明は、被験体におけるＨＩＶ感染症を治療または予防するための方法であって、前記被験体に、（ｉ）スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩、および（ｉｉ）１つ以上の抗ＨＩＶ薬、を投与することを含み、投与される量が一緒になって前記被験体におけるＨＩＶ感染症の治療または予防に有効となる、前記方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、被験体におけるＡＩＤＳを治療または予防するための方法であって、前記被験体に、（ｉ）スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩、および（ｉｉ）１つ以上の抗ＨＩＶ薬、を投与することを含み、投与される量が一緒になって、前記被験体におけるＡＩＤＳの治療または予防に有効となる、前記方法も提供する。
【０１６１】
本発明の組成物および併用薬は、任意のＨＩＶ遺伝子型に関係づけられる感染症に罹患している被験体の治療に有効であることができる。
【０１６２】
１つの実施形態において、治療されるＨＩＶ感染症は、ＨＩＶ−１である。
【０１６３】
もう１つの実施形態において、治療されるＨＩＶ感染症は、ＨＩＶ−２である。
【０１６４】
もう１つの実施形態において、治療されるＨＩＶ感染症は、ＡＩＤＳになってしまっている。
【０１６５】
併用療法
スルホンアミド誘導体と１つ以上の抗ＨＩＶ薬との併用薬を被験体に投与するとき、スルホンアミド誘導体および抗ＨＩＶ薬を、例えば、逐次的に、並行して、一緒に、同時になどのような任意の順序で投与してよい。かかる併用療法における様々な活性物質の量は、異なる量（異なる投薬量）であってもよいし、または同じ量（同じ投薬量）であってもよい。したがって、非限定的な例証を目的として、スルホンアミド誘導体および抗ＨＩＶ薬は、単一投薬単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に固定量（投薬量）で存在してよい。
【０１６６】
１つの実施形態では、抗ＨＩＶ薬がそれらの予防もしくは治療効果を発揮している間にスルホンアミド誘導体を投与するか、またはその逆で投与する。
【０１６７】
もう１つの実施形態では、スルホンアミド誘導体および抗ＨＩＶ薬を、かかる薬剤がウイルス感染症を治療するために単剤療法として使用されるときに一般に用いられる用量で投与する。
【０１６８】
もう１つの実施形態では、スルホンアミド誘導体と併用で投与するとき、抗ＨＩＶ薬を、かかる薬剤がＨＩＶ感染症を治療するために単剤療法として使用されるときに一般に用いられる用量より低い用量で投与する。抗ＨＩＶ薬のより低い投薬量またはより低頻度の投与は、治療効力を低下させることなく治療毒性を低下させ得る。
【０１６９】
１つの実施形態では、少なくとも１つのスルホンアミド誘導体および抗ＨＩＶ薬が同じ組成物中に存在する。１つの実施形態において、この組成物は、経口投与に適している。もう１つの実施形態において、この組成物は、静脈内投与に適している。もう１つの実施形態において、この組成物は、皮下投与に適している。さらにもう１つの実施形態において、この組成物は、非経口投与に適している。
【０１７０】
１つの実施形態において、スルホンアミド誘導体および抗ＨＩＶ薬の投与は、投与される薬剤の１つ以上に対するＨＩＶ感染症の耐性を阻害し得る。
【０１７１】
抗ＨＩＶ薬
本明細書において用いる場合の「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶ逆転写酵素またはＨＩＶ複製もしくは感染に必要とされる別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染症の治療または予防、および／あるいはＡＩＤＳの発症または進行の治療、予防または遅延に直接または間接的に有効な任意の薬剤である。抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶ感染症もしくはＡＩＤＳおよび／またはそれらからもしくはそれらに付随して生ずる疾患もしくは状態の発症または進行の治療、予防または遅延に有効であることは理解される。例えば、式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は、曝露前の期間および／または曝露後の期間に関わらず、ＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳの治療に有用な、抗ＨＩＶ薬、免疫調節薬、抗感染症薬から選択される有効量の１つ以上の抗ＨＩＶ薬と併用して有効に投与することができる。本発明の化合物との併用に適しているＨＩＶ抗ウイルス薬としては、例えば、下の表Ａに収載するものが挙げられる。
【表１】
2015522021.tif 000022
2015522021.tif 000023
【０１７２】
EI＝侵入阻害剤；FI＝融合阻害剤；InI＝インテグラーゼ阻害剤；PI＝プロテアーゼ阻害剤；nRTI＝ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；nnRTI＝非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤。この表に収載されている薬物の一部は、塩形態で使用される；例えば、アバカビル硫酸塩、インジナビル硫酸塩、アタザナビル硫酸塩、ネルフィナビルメシル酸塩。
【０１７３】
１つの実施形態において、前記１つ以上の抗ＨＩＶ薬は、ラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ドルテグラビル、アタザナビル、エルビテグラビルおよびロピナビルから選択される。
【０１７４】
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ラルテグラビルである、単一の抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１７５】
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ラミブジンである、単一の抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１７６】
さらにもう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、アタザナビルである、単一の抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１７７】
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ダルナビルである、単一の抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１７８】
さらにもう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ドルテグラビルである、単一の抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１７９】
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、エルビテグラビルである、単一の抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１８０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ラミブジンおよびアバカビルである、２つの抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１８１】
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ダルナビルおよびラルテグラビルである、２つの抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１８２】
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、アタザナビルおよびラルテグラビルである、２つの抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１８３】
さらにもう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、リトナビルおよびロピナビルである、２つの抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１８４】
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ラミブジンおよびラルテグラビルである、２つの抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１８５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、アバカビル、ラミブジンおよびラルテグラビルである、３つの抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１８６】
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ロピナビル、リトナビルおよびラルテグラビルである、３つの抗ＨＩＶ薬と併用する。
【０１８７】
１つの実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、（ｉｉ）医薬的に許容され得る担体、及び（ｉｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビルおよびロピナビルから選択される１つ以上の追加の抗ＨＩＶ薬またはそれらの医薬的に許容され得る塩、とを含み、構成要素（ｉ）および（ｉｉｉ）の存在量が一緒になって、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防にまたはＡＩＤＳの発症もしくは進行の治療、予防もしくは遅延に、それを必要とする被験者において有効となる、医薬組成物を提供する。
【０１８８】
もう１つの実施形態において、本発明は、ＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの発症もしくは進行の治療、予防もしくは遅延を、それを必要とする被験体において行う方法であって、前記被験体に、（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、（ｉｉ）ラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、アタザナビル、ダルナビル、リトナビルおよびロピナビルから選択される１つ以上の追加の抗ＨＩＶ薬またはそれらの医薬的に許容され得る塩、とを投与することを含み、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）の投与量が一緒になってＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防にまたはＡＩＤＳの発症もしくは進行の治療、予防もしくは遅延に、それを必要とする被験者において有効となる、前記方法を提供する。
【０１８９】
本発明の化合物と抗ＨＩＶ薬の併用の範囲が、表Ａに収載したＨＩＶ抗ウイルス薬に限定されず、ＡＩＤＳの治療または予防に有用な任意の薬物または医薬組成物との任意の併用を原則的に含むことは理解される。典型的に、前記抗ウイルス薬および他の薬剤は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，第５７版（２００３）、第５８版（２００４）、第５９版（２００５）などに記載されている投薬量を含めて、当該技術分野において報告されているようなそれらの従来の投薬量範囲および投薬計画でこれらの併用に用いることになる。これらの併用における本発明の化合物投薬量範囲は、上で述べたものと同じである。
【０１９０】
ＨＩＶ感染症の治療または予防のために本発明の併用療法で使用する他の薬剤の用量および投薬計画を、担当臨床医は、添付文書における承認用量および投薬計画；被験体の年齢、性別および全身の健康状態；ならびにウイルス感染症または関連疾患もしくは障害のタイプおよび重症度を考慮に入れて決定することができる。併用で投与するとき、本スルホンアミド誘導体および他の薬剤を、同時に（すなわち同じ組成物でもしくは別個の組成物で一方を他方の直後に）または逐次的に投与することができる。これは、前記併用の構成要素を異なる投薬スケジュールで与える、例えば、１つの構成要素を１日１回投与し、もう１つ構成要素を６時間ごとに投与するとき、または好ましい医薬組成物が異なる、例えば、１つが錠剤であり１つがカプセルであるとき、特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットが有利である。
【０１９１】
組成物および投与
本スルホンアミド誘導体は、それらの活性のため、獣および人間の医薬において有用である。上で説明したように、本スルホンアミド誘導体は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害に；ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物の薬物動態の向上に；および１つ以上の抗ＨＩＶ薬と併用でＨＩＶ感染症の治療または予防を、それを必要とする被験体において行うのに有用である。
【０１９２】
被験体に投与するとき、本スルホンアミド誘導体を、医薬的に許容され得る担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも１つのスルホンアミド誘導体と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法では、典型的に、活性成分は、適する担体材料との混合物で投与され、前記担体材料は、所期の投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填カプセルのいずれか）、構成用粉末、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに、そして従来の薬務と矛盾なく適切に選択される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物構成要素を、任意の非毒性で医薬的に許容され得る経口用不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと併せてもよい。固体形製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約０．５から約９５パーセントの本発明の組成物を含んでよい。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。
【０１９３】
さらに、所望されるまたは必要とされる場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を前記混合物に添合してもよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよび蝋が挙げられる。滑沢剤には、これらの剤形での使用のために、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。甘味剤、着香剤および保存薬も、適宜含めてよい。
【０１９４】
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられ、液体形製剤は、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を含有することがある。
【０１９５】
液体形製剤としては、鼻腔内投与用の溶液も挙げることができる。
【０１９６】
経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形製剤に、使用直前に転化されることが意図されている固体形製剤も含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０１９７】
坐剤を調製するために、低融点蝋、例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂を先ず溶融し、その中に活性成分を例えば撹拌によって均質に分散させる。次に、その溶融した均質混合物を適便なサイズの金型に注入し、放置して冷却し、それによって凝固させる。
【０１９８】
加えて、治療効果、すなわち抗ウイルス活性などを最適化するために、構成要素または活性成分のいずれか１つ以上の速度制御放出をもたらすような徐放性形態で本発明の組成物を製剤化してもよい。徐放に適する剤形としては、活性構成要素を含浸させた可変崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含有する、錠剤形に成形された層状錠剤、またはそのような含浸もしくは封入多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。
【０１９９】
１つの実施形態では、スルホンアミド誘導体を経口投与する。
【０２００】
もう１つの実施形態では、スルホンアミド誘導体を静脈内投与する。
【０２０１】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と医薬的に許容され得る担体とを含む組成物を提供する。
【０２０２】
１つの実施形態において、少なくとも１つのスルホンアミド誘導体を含む医薬製剤は、単位剤形である。かかる形態の製剤は、有効量の活性構成要素を含有する単位用量に細分される。
【０２０３】
従来の混合、造粒またはコーティング方法にそれぞれ従って組成物を調製することができ、１つの実施形態では、本組成物は、重量または容量で約０．１％から約９９％のスルホンアミド誘導体を含有することができる。様々な実施形態において、本組成物は、１つの実施形態では、重量または容量で約１％から約７０％または約５％から約６０％のスルホンアミド誘導体を含有することができる。
【０２０４】
本スルホンアミド誘導体は、単回用量でまたは分割用量で１日あたり０．００１から１０００ｍｇ／（哺乳動物（例えばヒト）のｋｇ）の投薬量範囲で経口投与することができる。１つの投薬量範囲は、経口的に単回用量でまたは分割用量で１日あたり０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重である。もう１つの投薬量範囲は、経口的に単回用量でまたは分割用量で１日あたり０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与については、前記組成物を、１．０から５００ミリグラムの活性成分、特に、治療すべき被験体への投薬の対症調整のために１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。いずれの特定の被験体についてもその具体的な用量レベルおよび投薬頻度を変更してよく、その具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与方式および回数、排泄率、薬の組み合わせ、その特定の症状の重症度ならびに宿主が受けている治療法をはじめとする様々な因子に依存することになる。
【０２０５】
便宜上、１日の全投薬量を、所望される場合には、その日の中で分割して少しずつ投与してもよい。１つの実施形態では、１日の投薬量を１度に投与する。もう１つの実施形態では、１日の全投薬量を２４時間にわたって２分割用量で投与する。もう１つの実施形態では、１日の全投薬量を２４時間にわたって３分割用量で投与する。さらにもう１つの実施形態では、１日の全投薬量を２４時間にわたって４分割用量で投与する。
【０２０６】
本スルホンアミド誘導体の投与量および頻度は、被験体の年齢、症状およびサイズならびに治療される症状の重症度などの因子を考慮し、担当臨床医の判断に従って調整されることになる。本発明の組成物は、本明細書において上に列挙したものから選択される１つ以上の追加の治療薬をさらに含むことができる。したがって、１つの実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物、及び（ｉｉｉ）医薬的に許容され得る担体、を含む組成物を提供する。もう１つの実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、（ｉｉ）１つ以上の抗ＨＩＶ薬、及び（ｉｉｉ）医薬的に許容され得る担体、を含む組成物であって、その組成物中のそれらの量が一緒になってＨＩＶ感染症の治療に有効となる、前記組成物を提供する。
【０２０７】
もう１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得る担体、及び１つ以上の抗ＨＩＶ薬を含む組成物であって、前記抗ＨＩＶ薬がラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、アタザナビル、ダルナビル、ロピナビルおよびリトナビルから選択される、前記組成物を提供する。
【０２０８】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得る担体、及びラルテグラビルを含む組成物を提供する。
【０２０９】
キット
１つの態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１つのスルホンアミド誘導体または該化合物の医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、医薬的に許容され得る担体、及びビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０２１０】
もう１つの態様において、本発明は、ある量の少なくとも１つのスルホンアミド誘導体または該化合物の医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、及びＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物を含むキットを提供する。一部の実施形態では、前記スルホンアミド誘導体、および前記ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される治療用化合物を、同じ容器で提供する。１つの実施形態では、前記スルホンアミド誘導体、およびＣＹＰ３Ａ４によって代謝される前記治療用化合物を、別個の容器で提供する。
【０２１１】
もう１つの態様において、本発明は、ある量の少なくとも１つのスルホンアミド誘導体または該化合物の医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、及びある量の上に列挙した少なくとも１つの抗ＨＩＶ薬を含むキットであって、前記２つ以上の活性成分の量が所望の治療効果を生じさせる結果となる、前記キットを提供する。１つの実施形態では、前記スルホンアミド誘導体および前記１つ以上の抗ＨＩＶ薬を同じ容器で提供する。１つの実施形態では、前記スルホンアミド誘導体および前記１つ以上の抗ＨＩＶ薬を別個の容器で提供する。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知のまたは容易に調製される出発原料から調製してよい。式（Ｉ）の化合物の製造に有用な方法を下の実施例に示し、下のスキームＡ〜Ｌに概括する。代替合成経路および類似の構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
【０２１３】
スキームＡは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは炭素である）の合成のための有用な中間体である式Ａ６の化合物の製造に有用な方法を示す。
【０２１４】
スキームＡ
【化２０】
2015522021.tif 000024
【０２１５】
式Ａ１のアミンをアルデヒドと縮合させて式Ａ２の中間体を得ることができ、それをＴｏｓＭＩＣなどの試薬で環化反応させて、式Ａ３の化合物を得ることができる。その後、中間体Ａ３をＬｉＢＨ４などの水素化還元剤で還元して式Ａ４のカルビノールを得ることができる。あるいは、式Ａ４の化合物は、アミンＡ１を１，３−ジヒドロキシアセトン二量体およびＫＳＣＮと縮合させて式Ａ５のチオイミダゾール化合物を得て、次にそれを過酸化水素などの試薬で酸化して中間体Ａ４を得ることを含む、二段階手順で調製することができる。その後、式Ａ４の第一アルコールをＭｎＯ２などの試薬で酸化させて式Ａ６の重要な中間体を得ることができる。
【０２１６】
スキームＢは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは窒素である）の合成のための有用な中間体である式Ｂ３の化合物の製造に有用な方法を示す。
【化２１】
2015522021.tif 000025
【０２１７】
式Ａ１のアミンを１，２−ジホルミルヒドラジンと環化縮合させて式Ｂ２の１，２，４−トリアゾールを得ることができ、その後、標準的なホルミル化試薬、例えばＤＭＦおよびＰＯＣｌ３を使用して、式Ｂ３のアルデヒドに転化させることができる。
【０２１８】
スキームＣは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは炭素であり、およびＸは置換炭素である）に対応する式Ｃ５の化合物の製造に有用な方法を示す。
【化２２】
2015522021.tif 000026
【０２１９】
式Ａ４のカルビノールをピペリジン誘導体のアルキル化のために塩化物Ｃ１への転化によって活性化することができ、その後、これを、Ｇ基がアニオン安定化基、例えばニトリルまたはエステルである４−置換ピペリジンのアニオンに、付加させることができる。そのピペリジン窒素の脱保護により式Ｃ３の化合物を得ることができ、それをスルホニル化して式Ｃ４の化合物を得ることができる。標準的な官能基変換反応を用いてそのＧ基をさらに修飾して式Ｃ５の類似体を得てもよい。
【０２２０】
スキームＤは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは炭素であり；Ｘはヒドロキシまたはエーテルであり；およびＹは、Ｈ、アルキルまたはトリフルオロメチルである）に対応する式Ｄ３、Ｄ６およびＤ９の化合物の製造に有用な方法を示す。
【化２３】
2015522021.tif 000027
【０２２１】
式Ａ５のアルデヒドを２−クロロ−４−メチルピリジンのアニオンと反応させてカルビノールＤ１を得ることができ、それを水素化条件およびＰｔＯ２などの触媒を使用して還元して、式Ｄ２のピペリジン化合物を得ることができる。その後、式Ｄ２の化合物を、適切に置換されているアリールスルホニルクロリドおよび塩基、例えばトリエチルアミンでスルホニル化して式Ｄ３の化合物を得ることができる。加えて、式Ｄ１のカルビノールをＭｎＯ２などの試薬で式Ｄ４のケトンに酸化させることができ、その後、それをメチル（Ｘ＝Ｈ）またはトリフルオロメチル（Ｘ＝Ｆ）求核試薬で処理してＤ５を得ることができ、それを水素化およびスルホニル化して式Ｄ６の化合物を得ることができる。あるいは、金属ヒドリド塩基および求電子試薬、例えばＣＨ３Ｉを使用して式Ｄ１のカルビノールをアルキル化してエーテルＤ７を得ることができ、それを、式Ｄ３およびＤ６の化合物の合成のために説明した化学を用いて式Ｄ９の化合物に転化させることができる。
【０２２２】
スキームＥは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは炭素であり、およびＸは、−ＣＨ２−架橋によってＺに連結させることができる炭素である）に対応する式Ｅ３およびＥ６の化合物の製造に有用な方法を示す。
【化２４】
2015522021.tif 000028
【０２２３】
式Ａ５のアルデヒドを、亜鉛末および塩化チタン（ＩＶ）などの試薬を使用して、適切に置換されている４−ピペリジノン誘導体とマクマリーカップリング反応させて、式Ｅ１のオレフィンを得ることができ、触媒、例えばＰｄ（ＯＨ）２を使用した水素化条件により、式Ｅ１のオレフィンを還元および脱保護して、式Ｅ２のピペリジンを得ることができる。第二級アミンのスルホニル化のための標準条件（ＡｒＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ）を用いて式Ｅ３の目的物を得ることができる。あるいは、周知の化学（例えば、（ＣＨ３）３Ｓ＋Ｉ−およびＮａＨ）を用いて式Ｅ１のオレフィンをシクロプロパン化して、式Ｅ４のスピロ環を得ることができ、その後、それを、式Ｅ３の化合物の調製のために説明したものに類似した条件を用いて式Ｅ６の所望の化合物に転化させることができる。
【０２２４】
スキームＦは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは炭素または窒素であり；Ｘは窒素であり；そして、ＺはＨまたはメチルである）に対応する式Ｆ３およびＦ７の化合物の製造に有用な方法を示す。
【化２５】
2015522021.tif 000029
【０２２５】
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４などの脱水剤およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤を使用して式Ａ５のアルデヒドをピペラジン誘導体で標準条件を用いて還元アミノ化して、式Ｅ１の中間体を得ることができ、その後、それを、上記スキームに関して説明した条件を用いて脱保護およびスルホニル化して式Ｅ３の目的物を得ることができる。ＣＨ３ＭｇＢｒなどのメチル求核試薬との反応によってアルデヒドＡ５を式Ｅ４の第二級アルコールに転化させることもできる。ＭｎＯ２などの酸化剤でのＥ４の酸化からケトンＥ５を形成することができ、その後、それを、上で説明した化学に従って還元アミノ化、脱保護そしてスルホニル化して、式Ｅ７の類似体を得ることができる。
【０２２６】
スキームＧは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｂは炭素であり、およびＺはＣＮである）に対応する式Ｇ２の化合物の製造に有用な方法を示す。
【化２６】
2015522021.tif 000030
【０２２７】
適切に保護されたピペラジンおよびシアニド源、例えばＫＣＮを使用して、式Ａ５のアルデヒドを式Ｇ１のアルファ−アミノニトリルに転化させることができる。式Ｇ２の目的物を得るためにＢｏｃ基を脱保護し、得られたアミンを標準条件（例えば、ＡｒＳＯ２ＣｌおよびＥｔ３Ｎ）を用いてスルホニル化した後、式Ｇ２の化合物を得ることができる。
【０２２８】
スキームＨは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｂは炭素であり；Ｘは窒素であり；およびＺは、（ＣＨ２）ｎＯＲａであり、ここでのｎは１または２である）に対応する式Ｈ２およびＨ４の化合物の製造に有用な方法を示す。
【０２２９】
2015522021.tif 000031
【０２３０】
標準条件を用いて、式Ｇ１のニトリルをそのカルボン酸エステルに転化させ、その後、還元することができる。得られたアルコールを、標準条件を用いて式Ｈ２の中間体（Ｒａ＝アルキル）にアルキル化させることができ、またはＢｏｃ基を脱保護し、結果として生じたアミンを、標準条件、例えばＡｒＳＯ２Ｃｌおよび第三級アミン塩基を用いてスルホニル化した後、式Ｈ２の化合物に転化させることができる。あるいは、標準的なホーナー・エモンズ化学を用いて式Ａ５のアルデヒドをオレフィン化して、式Ｈ３の不飽和エステルを得ることができ、その後、その不飽和エステルに、適切に保護されたピペラジン類似体をマイケル付加させて、β置換エステルを得ることができ、その後、第一級アルコールへのエステル還元のための公知条件、例えばＬｉＢＨ４を用いて還元することができる。得られたアルコールを、上で説明した方法を用いて式Ｈ４の化合物にさらに官能化することができる。
【０２３１】
スキームＩは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは炭素であり；Ｘは窒素であり；そして、Ｒ１およびＺは、一緒になって−ＣＨ２ＯＣＨ２−架橋を形成する）に対応する式Ｉ５の化合物の製造に有用な方法を示す。
【化２７】
2015522021.tif 000032
【０２３２】
Ｇ１の調製のために説明した化学を用いて、アルデヒドＡ５をニトリルエステルＩ１に転化させることができる。ニトリルＩ１を酸性条件下でジエステル類似体Ｉ２に変換することができ、その後、それを、ＬｉＢＨ４などの水素化還元剤を使用してジオールＩ３に転化させることができる。トルエンスルホニルクロリドなどの試薬でアルコール官能基の１つを活性化し、続いてその第二級アルコールをＮａＨなどの金属ヒドリド塩基で脱保護することによって、式Ｉ４の化合物を得るための閉環を果たすことができる。Ｂｏｃ基を脱保護し、結果として生じたピペラジンアミンを標準条件、例えばＡｒＳＯ２Ｃｌおよび第三級アミン塩基を用いてスルホニル化した後、式Ｉ５の最終目的物を得ることができる。
【０２３３】
スキームＪは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは炭素であり；Ｘは窒素であり；そして、Ｒ１およびＺは、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成する）に対応する式Ｊ５の化合物の製造に有用な方法を示す。
【化２８】
2015522021.tif 000033
【０２３４】
ビニルグリニャール試薬の付加および得られるカルビノールのＭｎＯ２などの試薬での酸化を含む標準的な二段階手順によって、式Ａ５のアルデヒドを式Ｊ２のα，β−不飽和ケトンに転化させることができる。式Ｊ２の中間体に、２−メチル−１，４−ピラジンのメタレーションから誘導されたアニオンをマイケル付加させて、式Ｊ３のケトンを形成することができ、その後、そのケトンを、水素雰囲気下、金属触媒での処理の後、還元的に環化することができる。第二級アミンをスルホニル化するための標準方法論により、式Ｊ５の目的物を得ることができる。
【０２３５】
スキームＫは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは炭素であり；Ｘは窒素であり；そして、Ｒ１およびＺは、一緒になって−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−架橋を形成する）に対応する式Ｋ３の化合物の製造に有用な方法を示す。
【化２９】
2015522021.tif 000034
【０２３６】
式Ｉ１のカルボン酸エステルをＬｉＢＨ４などの試薬で式Ｋ２の対応する第一級アルコールに還元することができ、これをＫＯＨなどの強塩基で処理することによりラクトン化反応させて、式Ｋ２の中間体を得ることができる。Ｂｏｃ基を脱保護し、得られたピペラジンアミノ基を標準条件（例えば、ＡｒＳＯ２Ｃｌおよび第三級アミン塩基）を用いてスルホニル化した後、最終目的物Ｋ３を得ることができる。
【０２３７】
スキームＬは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは炭素であり；Ｘは窒素であり；そして、Ｒ１およびＺは、一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣＨ２−ラクタム架橋または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−アミン架橋を形成する）に対応する式Ｌ２およびＬ４の中間体の製造に有用な方法を示す。
【化３０】
2015522021.tif 000035
【０２３８】
ニトリルの第一級アミンへの転化のための公知条件、例えばニッケルなどの金属を触媒として使用する触媒水素化を用いて、式Ｉ１のニトリルを還元的にラクタム化することができる。結果として生じたラクタムＮＨを、標準条件を用いて式Ｌ１の中間体（Ｒａ＝アルキル）にアルキル化することができ、または上で説明した方法を用いて式Ｌ２の最終目的物（Ｒａ＝Ｈ）に転化させることができる。あるいは、ＬｉＡｌＨ４などの金属ヒドリド試薬を使用して、式Ｌ１の中間体ラクタムを式Ｌ３のトリアミンに還元することができる。Ｂｏｃ基を脱保護し、得られたアミンを標準条件（例えば、ＡｒＳＯ２Ｃｌおよび第三級アミン塩基）を用いてスルホニル化した後、式Ｌ４の最終目的物を得ることができる。
【０２３９】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）の化合物の合成が、ある一定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性を目的とした誘導体化）を要することがあることはわかるであろう。これらの化合物の様々な官能基に適した保護基、およびそれらの導入および除去方法は、有機化学技術分野において周知である。これらの方法の多くの要約を、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）において見つけることができる。
【０２４０】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）の化合物の１つの合成経路が付属置換基の選択に依存してより望ましくなり得ることもわかるであろう。加えて、官能基不適合性を回避するために、およびしたがって合成経路をしかるべく調整するために、場合により反応順序が本明細書に記載するものと異なってもよいことは、当業者にはわかるであろう。
【０２４１】
式（Ｉ）の化合物の製造に有用な一部の中間体の調製は、文献に、およびＥｌｓｅｖｉｅｒによって出版された、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲ．ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒによって編集された「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ版などの便覧に記載されている。必要な置換パターンの操作もまた、入手可能な化学文献に記載されており、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒによって出版された、ＤＨ  Ｒ．ＢａｒｔｏｎおよびＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓによって編集された「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」；Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲ．ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒによって編集された「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ならびにＷｉｌｙ−ＣＶＨによって出版された、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによって編集された「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」などの便覧に約言されている。
【０２４２】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のケイ素原子を含有してもよい。一般に、本発明において企図される化合物は、別段の注記がない限り、カルバ類似体方法論を用いて調製することができる。ケイ素含有化合物の合成の最新レビューは、「Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｆｒｏｍ  Ａｔｏｍ  ｔｏ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｅｄ  Ｐ．Ｊｕｔｚｉ  ＆  Ｕ．Ｓｃｈｕｂｅｔ；ＩＳＢＮ  ９７８−３−５２７−３０６４７−３において見つけることができる。シリル含有アミノ酸の調製は、記載されている。Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ  Ｅｄ．，３９：２２８９（２０００）を参照されたし。改善された細胞の最新情報（Ｇｉｒａｌｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２８：８４７９（２００６））およびシリル含有化合物の代謝プロセッシング低下についての説明は、記載されている（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＆  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，３８：７３（２００９））。
【０２４３】
スキームＡ〜Ｌにおいて使用される出発原料、およびスキームＡ〜Ｌに示した方法を用いて調製される中間体を、所望される場合には、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来の技術を用いて、単離および精製してもよい。かかる材料は、物理定数およびスペクトルデータをはじめとする従来の手段を用いて特性づけすることができる。
【０２４４】
実施例
一般的方法
市販されている溶媒、試薬および中間体は、受け取ったまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、下で説明するような手法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ４００（４００ＭＨｚ）を用いて得たものであり、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告し、プロトンの数、多重度、およびヘルツでの結合定数をカッコ内に示す。ＬＣ／ＭＳデータが提示されている場合、分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０Ａ  ＭＳＤまたはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３マイクロメートル、直径３３ｍｍ×７ｍｍ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−停止を使用して行った。保持時間および観察された親イオンを示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．からの充填済み順相シリカ、またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのバルクシリカを使用して行った。別段の指示がない限り、カラムクロマトグラフィーは、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの、ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を用いて行った。
【０２４５】
実施例１
化合物１の調製
【化３１】
2015522021.tif 000036
【０２４６】
１
工程Ａ−Ｉｎｔ  １−１の調製
【化３２】
2015522021.tif 000037
【０２４７】
１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（４００ｇ、２．９ｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルホン酸アミド（３５０ｇ、２．９ｍｏｌ）のＴＨＦ（４Ｌ）中の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（８２４ｇ、２．９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４８時間撹拌させ、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１１０ｇ、２０９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応が完了したことをＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）が示すまで（約１時間）、反応物を０℃で撹拌させた。その反応混合物を氷水に注入し、形成した沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、水に溶解し、水性層を酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、得られた残留物Ｉｎｔ  １−１を得、シリカゲルカラムを使用してそれを精製した。（３５０ｇ、５０  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２４４。
【０２４８】
工程Ｂ−Ｉｎｔ  １−２の調製
【化３３】
2015522021.tif 000038
【０２４９】
Ｉｎｔ  １−１（３５０ｇ、１．４４ｍｏｌ）の５００ｍＬの酢酸エチル中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ、４Ｍ）を０℃で少しずつ添加した。３０分以内に白色固体が形成され、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了していることを示した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。フィルターケークを乾燥させて、２００ｇ（７９％）の化合物Ｉｎｔ  １−２を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：１４０。
【０２５０】
工程Ｃ−Ｉｎｔ  １−４の調製
【化３４】
2015522021.tif 000039
【０２５１】
化合物Ｉｎｔ  １−２（２００ｇ、１．１４ｍｏｌ）の２Ｌの５０％アセトニトリル水溶液中の溶液にＫ２ＣＯ３を添加して、その溶液をｐＨ８に調整した。その後、酢酸（５０ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌後、１，３−ジヒドロキシアセトン二量体（２０５ｇ、１．１４ｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（１１１ｇ、１．１４ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を９℃で５時間撹拌させ、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）は、反応が完了していることを示した。その後、その反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（３８８ｍＬ、３０％、３．４２ｍｏｌ）を滴下した。その混合物を０℃で１時間撹拌させ、その後、飽和Ｎａ２ＳＯ３を用いて０℃でその反応混合物を失活させた。固体Ｎａ２ＣＯ３をその混合物に添加してｐＨを８〜１０に調整し、固体を濾過して除去した。残存する水性濾液を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物Ｉｎｔ  １−４（９０ｇ）を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ−１７）：２０３；（Ｍ＋１）：２２１。
【０２５２】
工程Ｄ−Ｉｎｔ  １−５の調製
【化３５】
2015522021.tif 000040
【０２５３】
化合物Ｉｎｔ  １−４（９０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１Ｌ）中の溶液にＭｎＯ２（１０７ｇ、１．２３ｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で５時間撹拌させた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、カラムクロマトグラフィー（１：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、７０ｇ（７９％）の化合物Ｉｎｔ−１を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２１９。
【０２５４】
工程Ｅ−Ｉｎｔ  １−６の調製
【化３６】
2015522021.tif 000041
【０２５５】
化合物Ｉｎｔ  １−５（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（３．５８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌させた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を室温で約１５時間撹拌させた。反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた黄色の油性残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、５．９ｇの化合物Ｉｎｔ  １−６を黄色固体として得た。収率：８５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３８９。
【０２５６】
工程Ｆ−Ｉｎｔ  １−７の調製
【化３７】
2015522021.tif 000042
【０２５７】
化合物Ｉｎｔ  １−６（５．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌させ、その後、真空下で濃縮し、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋１）＋。
【０２５８】
工程Ｇ−Ｉｎｔ  １−８の調製
【化３８】
2015522021.tif 000043
【０２５９】
化合物Ｉｎｔ  １−７（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌溶液にトリエチルアミン（６．２５ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を添加し、室温でＮ−アセチル−２−アミノチアゾール−５−スルホニルクロリド（４．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌させ、その後、反応混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、３．９ｇの化合物Ｉｎｔ  １−８を黄色固体として得た。収率：４５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４９２。
【０２６０】
工程Ｈ−Ｉｎｔ  １−９の調製
【化３９】
2015522021.tif 000044
【０２６１】
化合物Ｉｎｔ  １−８（３．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのエタノール中の撹拌溶液に、６Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌させた。反応混合物を真空下で濃縮し、結果として生じた残留物にＮａＨＣＯ３飽和水溶液をかぶせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下においた。結果として生じた残留物をさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．０１（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４５１。
【０２６２】
工程Ｉ−Ｉｎｔ  １−１０の調製
【化４０】
2015522021.tif 000045
【０２６３】
ＣｕＢｒ（１．２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＯ２（０．８９ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の撹拌混合物に、５０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の化合物Ｉｎｔ  １−９（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を６０℃に加熱し、この温度で１７時間撹拌させ、その後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、０．６ｇ（３５％）の化合物Ｉｎｔ  １−１０を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：５１３。
【０２６４】
工程Ｊ−化合物１の調製
【化４１】
2015522021.tif 000046
【０２６５】
化合物Ｉｎｔ  １−１０（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＭＡ中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、続いてピペラジン（４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１２０℃で３時間撹拌させた。その後、その反応混合物を真空下で濃縮し、結果として生じた残留物を、ＨＰＬＣを用いて精製し、１０ｍｇ（２６％）の化合物１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１〜６．９７（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７〜３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０〜３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：５２０。
【０２６６】
Ｉｎｔ  １−１０から出発して上記工程Ｊに関して説明したように以下の化合物を調製した。
【化４２】
2015522021.tif 000047
【表２】
2015522021.tif 000048
【０２６７】
2015522021.tif 000049
【０２６８】
2015522021.tif 000050
【０２６９】
2015522021.tif 000051
【０２７０】
2015522021.tif 000052
【０２７１】
2015522021.tif 000053
【０２７２】
実施例２
化合物２８の調製
【化４３】
2015522021.tif 000054
【０２７３】
工程Ａ  Ｉｎｔ  ２−１の調製
【化４４】
2015522021.tif 000055
【０２７４】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ベンジルチオール（２．６ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌させ、その後、０℃に冷却し、５−ブロモ−２−クロロピリジン（４．０ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下し、混合物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、Ｉｎｔ  ２−１（４．０ｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２８０。
【０２７５】
工程Ｂ  Ｉｎｔ  ２−２の調製
【化４５】
2015522021.tif 000056
【０２７６】
Ｉｎｔ  ２−１（１．５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、水（１００ｍＬ）およびＨＣＯＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。その不均質混合物を０℃に冷却し、そしてその混合物が濃い黄色になるまで３０分間それをＣｌ２ガスでバブリングした。有機層を分離し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、Ｉｎｔ  ２−２の残留物（１．１ｇ）を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２７７】
工程Ｃ  Ｉｎｔ  ２−３の調製
【化４６】
2015522021.tif 000057
【０２７８】
Ｉｎｔ  １−７（４７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（４７６ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ  ２−２（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌させた。混合物を水（２０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、Ｉｎｔ  ２−３（３５０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０８。
【０２７９】
工程Ｃ  化合物２８の調製
【化４７】
2015522021.tif 000058
【０２８０】
化合物Ｉｎｔ  ２−３（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃピペラジン（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を、窒素下、８０℃で約１５時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、結果として生じた残留物をＨＰＬＣを用いて精製して、（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＢｏｃピペラジン付加体を得、それをＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌後、溶媒を真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２８（５９ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．５７−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），２．９４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１４。
【０２８１】
Ｉｎｔ  ２−２および適切に置換されているスルホニルクロリドを使用して、実施例２に関して説明したように以下の化合物を調製した。
【表３】
2015522021.tif 000059
【０２８２】
実施例３
化合物３１の調製
【化４８】
2015522021.tif 000060
【０２８３】
工程Ａ  Ｉｎｔ  ３−１の調製
【化４９】
2015522021.tif 000061
【０２８４】
５−ブロモ−２−シアノピリジン（３０．０ｇ、０．１６５ｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（５１．５ｇ、０．１８１ｍｏｌ）の９００ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、窒素下、０℃でＥｔＭｇＢｒ（３３０ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌させた。水によって反応を失活させ、ＥｔＯＡｃによって抽出し、濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、石油エーテル：ＥｔＡＯｃ＝３０：１で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物（７．２ｇ、２１％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１３，２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
工程Ｂ  Ｉｎｔ  ３−３の調製
【化５０】
2015522021.tif 000062
【０２８６】
化合物Ｉｎｔ  ３−１（７．１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の８０ｍＬの混合溶媒（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１：１）中の溶液に、２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２，５−ジオール（７．８１ｇ、０．０４３ｍｏｌ）、ＫＳＣＮ（４．１８ｇ、０．０４３ｍｏｌ）および酢酸（４ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で６時間撹拌させ、その後、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（２．７ｇ）を滴下して処理した。氷浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌させた。混合物をＮａＨＳＯ３の添加によって失活させ、水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ＞８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた化合物Ｉｎｔ  ３−３残留物を精製せずに使用した（９．６７ｇ、１００％）ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９４、２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
工程Ｃ  Ｉｎｔ  ３−４の調製
【化５１】
2015522021.tif 000063
【０２８８】
化合物Ｉｎｔ  ３−３（９．６７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（１４．２ｇ、０．１６５ｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を約１５時間還流させ、冷却し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ  ３−４（０．４５ｇ、収率：１２％）を褐色油として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９２、２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
工程Ｄ  Ｉｎｔ  ３−５の調製
【化５２】
2015522021.tif 000064
【０２９０】
化合物Ｉｎｔ  ３−４（０．５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（３２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌させ、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で約１５時間撹拌させた。反応混合物を氷冷水で失活させ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製の所望の生成物を黄色油として得た。結果として生じた化合物Ｉｎｔ  ３−５残留物（０．７４ｇ、９７％）を精製せずに使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６２、４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
工程Ｅ  Ｉｎｔ  ３−６の調製
【化５３】
2015522021.tif 000065
【０２９２】
化合物Ｉｎｔ  ３−５（７７４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌させ、その後、真空下で濃縮し、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６２、３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
工程Ｆ  Ｉｎｔ  ３−７の調製
【化５４】
2015522021.tif 000066
【０２９４】
２−ブロモチアゾール（３６．４６ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＮ−メチルピペラジン（１０９．７５ｇ、１．１０ｍｏｌ）中の溶液に、Ｎ２下、撹拌下、ＮａＩ（０．３３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌させた。反応混合物を２５℃に冷却し、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。その混合物を５％クエン酸溶液（１００ｍＬ×３）およびＮａ２ＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ  ３−７を赤色油として得た（２５．７ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋１）＋  Ｒｆ：０．２（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）。
【０２９５】
工程Ｇ  Ｉｎｔ  ３−８の調製
【化５５】
2015522021.tif 000067
【０２９６】
Ｉｎｔ  ３−７（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の溶液を、０℃で撹拌下、２０ｍＬのＨＳＯ３Ｃｌを滴下して処理した。その反応混合物を１００℃で２時間撹拌させ、冷却し、真空下で濃縮してＣＨＣｌ３を除去した。２０ｍＬのＳＯＣｌ２を添加し、その反応混合物を１００℃でさらに１６時間撹拌させた。その後、反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して過剰なＳＯＣｌ２を除去した。結果として生じた残留物を水−氷上に注意深く注入し、濾過した。フィルターケークを真空下で乾燥させ、化合物Ｉｎｔ  ３−８を黄色固体として得た（６．７５ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５〜３．５４（ｍ，５Ｈ），３．２２〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ＋１）＋。
【０２９７】
工程Ｈ  Ｉｎｔ  ３−９の調製
【化５６】
2015522021.tif 000068
【０２９８】
化合物Ｉｎｔ  ３−６（６１０ｍｇ  ＨＣｌ塩、１．４１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌後、４３７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＩｎｔ  ３−８を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌させ、反応混合物を濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に添加した。分離した有機層を水（３×２０ｍＬ）で再び洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、結果として生じた残留物を得た。得られた残留物を分取ＴＬＣを用いて精製し、３５０ｍｇの化合物Ｉｎｔ  ３−７を褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６０７、６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
工程Ｉ  化合物３１の調製
【化５７】
2015522021.tif 000069
【０３００】
化合物Ｉｎｔ  ３−７（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＭｅＢ（ＯＨ）２（５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の８ｍＬのジオキサン中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、１２０℃で約１５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、結果として生じた残留物を分取ＨＰＬＣを用いて精製して、３０ｍｇの化合物３１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．２７〜６．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２〜３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．６３〜２．５６（ｍ，８Ｈ），２．５９〜２．５７（ｍ，７Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
適切に置換されているアミンをＩｎｔ  ３−１として使用して、実施例３で説明したように以下の化合物を調製した。
【表４】
2015522021.tif 000070
【０３０２】
実施例４
化合物３５の調製
【化５８】
2015522021.tif 000071
【０３０３】
工程Ａ  Ｉｎｔ  ４−１の調製
【化５９】
2015522021.tif 000072
【０３０４】
上記実施例１、工程ＤからのＩｎｔ  １−５（２．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．１２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ２（０．８６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１０分間撹拌させ、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２４時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、Ｉｎｔ  ４−１（３．０ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１４。
【０３０５】
工程Ｂ  Ｉｎｔ  ４−２の調製
【化６０】
2015522021.tif 000073
【０３０６】
Ｉｎｔ  ４−１（３．０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液を、７０℃で約１５時間撹拌させた。その反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して、粗製Ｉｎｔ  ４−２（２．５ｇ）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３４７。
【０３０７】
工程Ｃ  Ｉｎｔ  ４−３の調製
【化６１】
2015522021.tif 000074
【０３０８】
Ｉｎｔ  ４−２（２．５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＯＨ（１．５ｇ、３６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、０℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．４ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、Ｉｎｔ  ４−３（２．５ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４７。
【０３０９】
工程Ｄ  Ｉｎｔ  ４−４の調製
【化６２】
2015522021.tif 000075
【０３１０】
Ｉｎｔ  ４−３（１．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に０℃でＬｉＡｌＨ４（２５５ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物全体を０℃で４時間撹拌させた。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、Ｉｎｔ  ４−４（６５０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９。
【０３１１】
工程Ｅ  Ｉｎｔ  ４−５の調製
【化６３】
2015522021.tif 000076
【０３１２】
Ｉｎｔ  ４−４（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（５８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌させた後、ＭｅＩ（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を放置して室温に温め、約１５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｉｎｔ  ４−５を得た（２００ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３３。
【０３１３】
工程Ｆ  Ｉｎｔ  ４−６の調製
【化６４】
2015522021.tif 000077
【０３１４】
Ｉｎｔ  ４−５（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃で１時間撹拌させた。反応混合物を真空下で濃縮して粗製Ｉｎｔ  ４−６（１５０ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３３３。
【０３１５】
工程Ｇ  化合物３５の調製
【化６５】
2015522021.tif 000078
【０３１６】
Ｉｎｔ  ４−６（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で１０分間、Ｅｔ３Ｎ（２２７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−２−スルホニルクロリド（２５２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌させ、濾過し、分取ＨＰＬＣを用いて濾液を精製し、化合物３５を得た。
【０３１７】
ジアステレオマーＡ：（８ｍｇ、３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．６８（ｍ，１０Ｈ），２．４７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７８。
【０３１８】
ジアステレオマーＢ：（２５ｍｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），２．７２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７８。
【０３１９】
実施例５
化合物３６の調製
【化６６】
2015522021.tif 000079
【０３２０】
工程Ａ  Ｉｎｔ  ５−１の調製
【化６７】
2015522021.tif 000080
【０３２１】
２−（ヒドロキシ（メトキシ）ホスホリル）酢酸メチル（３．３４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（１．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌後、Ｉｎｔ  １−５（４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を室温で約１５時間撹拌させた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ  ５−１（４ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７５。
【０３２２】
工程Ｂ  Ｉｎｔ  ５−２の調製
【化６８】
2015522021.tif 000081
【０３２３】
化合物Ｉｎｔ  ５−１（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＺｒＣｌ４（５００ｍｇ）を添加し、混合物を１３０℃で８時間撹拌させた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ  ５−２（０．５ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．９９−６．０５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３１。
【０３２４】
工程Ｃ  Ｉｎｔ  ５−３の調製
【化６９】
2015522021.tif 000082
【０３２５】
化合物Ｉｎｔ  ５−２（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌後、水（０．３ｍＬ）を添加して反応を失活させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｉｎｔ  ５−３（２４０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．６５−５．７１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３３。
【０３２６】
工程Ｄ  Ｉｎｔ  ５−４の調製
【化７０】
2015522021.tif 000083
【０３２７】
Ｉｎｔ  ５−３（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、−１０℃でＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌し続けた後、ＣＨ３Ｉ（４２．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃で２時間撹拌させ、水（４ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、結果として生じた残留物Ｉｎｔ  ５−４（１３０ｍｇ、９７％）を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４７。
【０３２８】
工程Ｅ  Ｉｎｔ  ５−５の調製
【化７１】
2015522021.tif 000084
【０３２９】
Ｉｎｔ  ５−４（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃で１時間撹拌させた。反応混合物を真空下で濃縮して粗製Ｉｎｔ  ５−５を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３４７。
【０３３０】
工程Ｆ  化合物３６の調製
【化７２】
2015522021.tif 000085
【０３３１】
Ｉｎｔ  ５−５（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（２２７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−２−スルホニルクロリド（２５２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌させた。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣを用いて濾液を精製して化合物３６を得た。
【０３３２】
ジアステレオマーＡ（２２ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，３Ｈ），５．５１−５．５７（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．６８（ｍ，１２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９２。
【０３３３】
ジアステレオマーＢ（３０ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．５９−５．６５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，８Ｈ），２．４６−２．６３（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９２。
【０３３４】
実施例６
化合物３７の調製
【化７３】
2015522021.tif 000086
【０３３５】
工程Ａ  Ｉｎｔ  ６−１の調製
【化７４】
2015522021.tif 000087
【０３３６】
ＣＨ３ＭｇＢｒ（５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、０℃で化合物Ｉｎｔ  １−５（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の混合物に滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌させ、飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機洗浄液をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、１．０５ｇ（９０％）の化合物Ｉｎｔ  ６−１を黄色油として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
工程Ｂ−Ｉｎｔ  ６−２の合成
【化７５】
2015522021.tif 000088
【０３３８】
化合物Ｉｎｔ  ６−１（１．０５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液にＭｎＯ２（１．９５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌させた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１．０２ｇ（９８％）の化合物Ｉｎｔ  ６−２を黄色油として得た（収率：９８％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
工程Ｃ−Ｉｎｔ  ６−３の合成
【化７６】
2015522021.tif 000089
【０３４０】
化合物Ｉｎｔ  ６−２（１．０２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．８２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１ｍＬ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、９０℃で約１５時間撹拌させた。その反応混合物を冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で１時間撹拌させた。混合物を冷却し、その後、水で失活させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機洗浄液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、結果として生じた残留物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてそれを精製し、０．７６ｇ（４３％）の化合物Ｉｎｔ  ６−３を黄色油として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
工程Ｄ−Ｉｎｔ  ６−４の合成
【化７７】
2015522021.tif 000090
【０３４２】
化合物Ｉｎｔ  ６−４（０．７６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で３０分間撹拌させ、その後、真空下で濃縮し、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
工程Ｅ−Ｉｎｔ  ６−５の合成
【化７８】
2015522021.tif 000091
【０３４４】
化合物Ｉｎｔ  ６−４（５７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−アセチル−２−アミノチアゾール−５−スルホニルクロリド（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌させ、その後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、結果として生じた残留物を得、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、０．７７ｇ（８２％）の化合物Ｉｎｔ  ６−５を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
工程Ｆ−Ｉｎｔ  ６−６の合成
【化７９】
2015522021.tif 000092
【０３４６】
化合物Ｉｎｔ  ６−５（７７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／６Ｎ  ＨＣｌ（１０／１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間撹拌させ、冷却し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性化し、その後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下におき、結果として生じた残留物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてそれを精製して、０．５８ｇ（８２％）の化合物Ｉｎｔ  ６−６を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
工程Ｇ−Ｉｎｔ  ６−７の合成
【化８０】
2015522021.tif 000093
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（４６６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、化合物Ｉｎｔ  ６−６（０．５２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌させ、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨで洗浄し、真空濃縮した。有機洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下におき、結果として生じた残留物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてそれを精製して、０．３２ｇ（５２％）の化合物Ｉｎｔ  ６−７を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２８、５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
工程Ｈ−化合物３７ａおよび３７ｂの合成
【化８１】
2015522021.tif 000094
【０３５０】
化合物Ｉｎｔ  ６−７（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（７Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（０．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で約１５時間撹拌させた。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣを用いて精製し、８０ｍｇ（約２５％）の各ジアステレオマー３７ａおよび３７ｂを得た。
【０３５１】
化合物３７ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ，２Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，８Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
化合物３７ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．００（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例７
化合物３８の調製
【化８２】
2015522021.tif 000095
【０３５４】
工程Ａ  Ｉｎｔ  ７−１の調製
【化８３】
2015522021.tif 000096
【０３５５】
Ｉｎｔ  １−４（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、０℃でエチルマグネシウムブロミド（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約１５時間撹拌させ、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下におき、結果として生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）を用いて精製し、Ｉｎｔ  ７−１（４．５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２４７。
【０３５６】
工程Ｂ−Ｉｎｔ  ７−２の合成
【化８４】
2015522021.tif 000097
【０３５７】
Ｉｎｔ  ７−１（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３．７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１７時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮してＩｎｔ  ７−２を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した（５００ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４５。
【０３５８】
工程Ｃ−Ｉｎｔ  ７−３の合成
【化８５】
2015522021.tif 000098
【０３５９】
２−メチルピラジン（２７２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（５２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（１．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、Ｉｎｔ  ７−２（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加した。混合物を３時間放置して室温に温めた後、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でそれを失活させた。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下においた。結果として生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製して、Ｉｎｔ７−３（１００ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３３９。
【０３６０】
工程Ｄ−Ｉｎｔ  ７−４の合成
【化８６】
2015522021.tif 000099
【０３６１】
Ｉｎｔ  ７−３（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（５０ｍｇ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、１気圧のＨ２圧下で約１５時間水素化した。その反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残留物を残し、ＨＰＬＣを用いてそれを精製して、Ｉｎｔ  ７−４（２００ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２９。
【０３６２】
工程Ｅ−化合物３８の合成
【化８７】
2015522021.tif 000100
【０３６３】
Ｉｎｔ  ７−４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、０℃でスルホニルクロリド（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌させた。ＨＰＬＣを用いて反応混合物を精製し、化合物３８（８０ｍｇ）を３つのジアステレオマーとして得た。
【０３６４】
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６８。
【０３６５】
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．８８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．７７（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６８。
【０３６６】
ジアステレオマーＣ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６８。
【０３６７】
実施例８
化合物３９の調製
【化８８】
2015522021.tif 000101
【０３６８】
工程Ａ  Ｉｎｔ  ８−１の調製
【化８９】
2015522021.tif 000102
【０３６９】
Ｉｎｔ  １−５（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジエチルエーテル中の溶液に、窒素下、室温でシアン化トリメチルシリル（１５１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、５分間撹拌した。３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてトリエチルアミン（２８１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で約１５時間撹拌させた。混合物を室温で冷却し、１０ｍＬのＫ２ＣＯ３飽和水溶液を添加した。結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製し、所望の生成物Ｉｎｔ  ８−１（２００ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．０４−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４４．２３。
【０３７０】
工程Ｂ−Ｉｎｔ  ８−２の合成
【化９０】
2015522021.tif 000103
【０３７１】
Ｉｎｔ  ８−１（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（３．０２ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８５℃で約１５時間撹拌後、混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝６に調整し、６０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、結果として生じた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製し、所望の生成物Ｉｎｔ  ８−２（１．３ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４５。
【０３７２】
工程Ｃ−Ｉｎｔ  ８−３の合成
【化９１】
2015522021.tif 000104
【０３７３】
化合物Ｉｎｔ  ８−２（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温で１時間撹拌させた。形成した沈殿物を濾過し、乾燥させ、所望の生成物Ｉｎｔ  ８−３（６２２ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３４５。
【０３７４】
工程Ｄ−化合物３９の合成
【化９２】
2015522021.tif 000105
【０３７５】
Ｉｎｔ  ８−３（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液にＴＥＡ（０．４ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で５分間撹拌させた。２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−スルホニルクロリド（２４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌させた。混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物３９Ａおよび化合物３９Ｂを得た（９０ｍｇ、２５％）。
【０３７６】
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．７２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６５２．１３。
【０３７７】
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６５２．１３。
【０３７８】
実施例９
化合物４０の調製
【化９３】
2015522021.tif 000106
【０３７９】
工程Ａ  Ｉｎｔ  ９−１の調製
【化９４】
2015522021.tif 000107
【０３８０】
ＴＭＳＣＮ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＰｄＣｌ４（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ  １−５（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に添加し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌させ、その後、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製し、Ｉｎｔ  ９−１（１．５ｇ、３０％）を撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９９〜７．１８（ｍ，４Ｈ），６．０２〜６．０４（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２７〜３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３３〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１７〜２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２．１。
【０３８１】
工程Ｂ−Ｉｎｔ  ９−２の合成
【化９５】
2015522021.tif 000108
【０３８２】
Ｉｎｔ  ９−１（５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で約１５時間撹拌させた。その混合物を冷却し、真空下で濃縮して粗製Ｉｎｔ  ９−２を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０５。
【０３８３】
工程Ｃ−Ｉｎｔ  ９−３の合成
【化９６】
2015522021.tif 000109
【０３８４】
Ｉｎｔ  ９−２（５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、ＴＥＡ（３ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏを添加した。混合物を室温で３時間撹拌させ、その後、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝３：２：１）を用いて精製して、生成物Ｉｎｔ  ９−３（１．７ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０５。
【０３８５】
工程Ｄ−Ｉｎｔ  ９−４の合成
【化９７】
2015522021.tif 000110
【０３８６】
化合物Ｉｎｔ  ９−３（１．７８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（４０２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌させた。水（１ｍＬ）を添加して反応を失活させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機洗浄液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製混合物（８００ｍｇ）を得、ＨＰＬＣによってそれを精製して、異性体Ｉｎｔ  ９−４ａ（２００ｍｇ、１３％）およびＩｎｔ  ９−４ｂ（２００ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４９。
【０３８７】
工程Ｅ−Ｉｎｔ  ９−５ａの合成
【化９８】
2015522021.tif 000111
【０３８８】
Ｉｎｔ  ９−４ａ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、ｐ−ＴｓＣｌ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下した。その混合物を約１５時間で１６時間撹拌させた。水（３ｍＬ）をその溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物Ｉｎｔ  ９−４ａ（６５ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３１．２。
【０３８９】
工程Ｆ−Ｉｎｔ  ９−６ａの合成
【化９９】
2015522021.tif 000112
【０３９０】
化合物Ｉｎｔ  ９−５ａ（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４０分間撹拌させた。混合物を真空下で濃縮して、粗製生成物Ｉｎｔ  ９−６ａ（４０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３３１．２。
【０３９１】
工程Ｇ−化合物４０の合成
【化１００】
2015522021.tif 000113
【０３９２】
Ｉｎｔ  ９−６ａ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌させ、その後、２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−スルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌させた。ＨＰＬＣを用いてその反応混合物を直接精製して、化合物４０（１４ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．００−７．１７（ｍ，６Ｈ），５．８０−５．８５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７０。
【０３９３】
実施例１０
化合物４１の調製
【化１０１】
2015522021.tif 000114
【０３９４】
工程Ａ  Ｉｎｔ  １０−１の調製
【化１０２】
2015522021.tif 000115
【０３９５】
Ｉｎｔ  ９−１（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液にＮｉ（７００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を、５０℃、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で４時間撹拌させた。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ  １０−１（７００ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．３２（ｍ，４Ｈ），５．６７〜５．７０（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．７８（ｍ，３Ｈ），２．６７〜２．９８（ｍ，７Ｈ），１．３０〜１．３３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４４．１。
【０３９６】
工程Ｂ  Ｉｎｔ  １０−２の調製
【化１０３】
2015522021.tif 000116
【０３９７】
ＮａＨ（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＩｎｔ  １０−１（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に添加し、結果として生じた混合物を室温で０．５時間撹拌後、ＭｅＩ（３７ｍｇ、０．２６ｍｇ）を添加した。反応物を約１５時間撹拌させ、その後、水（５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。併せた有機洗浄液を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ  １０−２（１００ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９９（ｍ，４Ｈ），５．２７〜５．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８〜３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１６〜２．３３（ｍ，６Ｈ），１．６７〜１．６９（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８．１。
【０３９８】
工程Ｃ  Ｉｎｔ  １０−３の調製
【化１０４】
2015522021.tif 000117
【０３９９】
ＬｉＡｌＨ４（１５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、０℃でＩｎｔ  １０−２（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で約１５時間撹拌させた。ＭｅＯＨで反応を失活させ、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、分取ＴＬＣを用いてその混合物を精製して、化合物Ｉｎｔ  １０−３（３００ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０１〜７．２２（ｍ，５Ｈ），３．３３〜３．５６（ｍ，５Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７〜２．２５（ｍ，７Ｈ），１．７９〜１．８０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４４．１。
【０４００】
工程Ｄ  Ｉｎｔ  １０−４の調製
【化１０５】
2015522021.tif 000118
【０４０１】
ＴＦＡ（２ｍＬ）をＩｎｔ  １０−３（５００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌させ、その後、真空下で濃縮し、粗製Ｉｎｔ  １０−４（３６０ｍｇ、９２％）を得、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４４。
【０４０２】
工程Ｅ  化合物４１の調製
【化１０６】
2015522021.tif 000119
【０４０３】
２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−スルホニルクロリド（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ  １０−４（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に添加した。結果として生じた混合物を１２時間撹拌させ、その後真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４１（２０．６ｍｇ、１９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．３３〜９．３６（ｍ，１Ｈ），８．３３〜８．３９（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．７９（ｍ，３Ｈ），７．３１〜７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７５〜７．１３（ｍ，５Ｈ），５．７５〜５．７８（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．８２（ｍ，５Ｈ），２．７６〜３．１１（ｍ，７Ｈ），２．４３〜２．６４（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．９３（ｍ，３Ｈ），１．０８〜１．２５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８３．１。
【０４０４】
実施例１１
化合物４２の調製
【化１０７】
2015522021.tif 000120
【０４０５】
工程Ａ  Ｉｎｔ  １１−１の調製
【化１０８】
2015522021.tif 000121
【０４０６】
化合物（Ｒ）−４−フルオロ−β−メチルベンジルアミンＨＣｌ（１．３２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ  １１−ａ（２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１２．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で約１５時間撹拌し、冷却し、その後２００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、クロマトグラフィーに付して、０．６１ｇ（４２％）の化合物Ｉｎｔ  １１−１を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｓ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
工程Ｂ−Ｉｎｔ  １１−２の合成
【化１０９】
2015522021.tif 000122
【０４０８】
ＰＯＣｌ３（１．２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を０℃で２時間撹拌させた後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ  １１−１（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌させ、その後約１５時間放置して室温に温めた。反応混合物を冷水で失活させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下におき、その後シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１６０ｍｇ（５０％）の化合物Ｉｎｔ  １１−２を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
工程Ｃ−Ｉｎｔ  １１−３の合成
【化１１０】
2015522021.tif 000123
【０４１０】
化合物３−アセトアミド−５−チアゾールスルホニルクロリド（２１．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３６．４ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）、続いてＮ−Ｂｏｃピペラジン（１６．３ｇ、０．０８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応が完了するまで混合物を２時間撹拌させた。溶媒を真空下で濃縮し、結果として生じた残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２５ｇ（８１％）の化合物Ｉｎｔ  １１−３を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３９１。
【０４１１】
工程Ｄ−Ｉｎｔ  １１−４の合成
【化１１１】
2015522021.tif 000124
【０４１２】
化合物Ｉｎｔ  １１−３（２５ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の２５０ｍＬのエタノール中の撹拌溶液に、６Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加した。反応が完了するまでその混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、Ｂｏｃ２Ｏ（１３．９ｇ、０．０６４ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌させた後、白色固体が形成された。混合物を濾過し、フィルターケークを水で洗浄し、乾燥させて、２０ｇの化合物Ｉｎｔ  １１−４を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３４９。
【０４１３】
工程Ｅ−Ｉｎｔ  １１−５の合成
【化１１２】
2015522021.tif 000125
【０４１４】
ＣｕＢｒ２（５５ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の溶液にｔ−ＢｕＯＮＯ（２６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、その混合物を室温で５分間撹拌した。ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ  １１−４（４５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、氷浴内のその反応混合物に滴下した。その後、混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、その後室温に冷却した。溶液をＨ２Ｏに注入し、その後真空下で濃縮し、溶液が透明になるまで水酸化アンモニウムを添加した。水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、結果として生じた残留物を緑色固体として得た。その結果として生じた残留物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝７：１）でのクロマトグラフィーを用いて精製し、４７ｇ（８９％）のＩｎｔ  １１−５を黄色固体として得た。
【０４１５】
工程Ｆ−Ｉｎｔ  １１−６の合成
【化１１３】
2015522021.tif 000126
【０４１６】
化合物Ｉｎｔ  １１−５（２．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）および（７Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−７−オールＴＢＳエーテルを添加した。混合物を約１５時間還流させ、その後濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２．８８ｇの付加生成物を得、それを３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、６ｍＬのＴＦＡで処理した。その混合物を１時間撹拌させ、その後Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ×３で抽出した。併せた有機洗浄液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の化合物Ｉｎｔ  １１−６（２．２ｇ、９２％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
工程Ｇ  化合物４２の調製
【化１１４】
2015522021.tif 000127
【０４１８】
化合物Ｉｎｔ  １１−２（１８０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、化合物Ｉｎｔ  １１−６（４００ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌させ、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４８ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌させた。その反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、その後、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌させ、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣを用いてその粗製物を精製し、化合物４２（３１ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．６７（ｑ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．４４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８１（ｄ，Ｊ＝７．２，５Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例１２
化合物４３の調製
【化１１５】
2015522021.tif 000128
【０４２０】
工程Ａ  Ｉｎｔ  １２−１の調製
【化１１６】
2015522021.tif 000129
【０４２１】
Ｎ２下、Ｚｎ末（８．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の懸濁液に、ＴｉＣｌ４（１３．７４ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくりと少しずつ添加した。結果の懸濁液を加熱して１．５時間還流させた。Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン−４−オン（１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をその混合物に注射器によって１度に添加し、その全体を１５分間還流させた。化合物Ｉｎｔ  １−５（１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を１５分にわたって滴下し、その後その混合物を２時間還流させた。全体を冷却し、真空中、減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物を水（５０ｍＬ）およびアンモニア水（１５０ｍＬ）で処理し、その後、その結果の懸濁液を室温で３時間撹拌した。結果として生じた混合物を濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、結果として生じた残留物を得、シリカゲル［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０：１）］でのカラムクロマトグラフィーを用いてそれを精製して、所望の化合物Ｉｎｔ  １２−１を黄色油として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
工程Ｂ−Ｉｎｔ  １２−２の合成
【化１１７】
2015522021.tif 000130
【０４２３】
化合物Ｉｎｔ  １２−１（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を２時間還流させながら撹拌させ、その後、真空下で濃縮し、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ＋１）＋。
【０４２４】
工程Ｃ−Ｉｎｔ  １２−３の合成
【化１１８】
2015522021.tif 000131
【０４２５】
化合物Ｉｎｔ  １２−２（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ  ３−８（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌させ、その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、結果として生じた残留物を得、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３５０ｍｇ（６１％）の化合物Ｉｎｔ  １２−３を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋１）＋。
【０４２６】
工程Ｄ−化合物４３ａおよび４３ｂの合成
【化１１９】
2015522021.tif 000132
【０４２７】
トリメチルスルホニウムヨージド（６７０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１３０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を、６０℃で２時間撹拌させた。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ  １２−３（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を６０℃で１０時間撹拌させ、室温に冷却し、水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機洗浄液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下においた。結果として生じた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物４３を２つのジアステレオマーの混合物として得た（５５ｇの各ジアステレオマー、３０％）。
【０４２８】
化合物４３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，５Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２４（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５４５（Ｍ＋１）＋。
【０４２９】
化合物４３ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，７Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．１９（ｍ，６Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５４５（Ｍ＋１）＋。
【０４３０】
実施例１３
化合物４４の調製
【化１２０】
2015522021.tif 000133
【０４３１】
４４
工程Ａ−Ｉｎｔ  １２−１の合成
【化１２１】
2015522021.tif 000134
【０４３２】
化合物Ｉｎｔ  １２−１（０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、１気圧のＨ２圧下、室温で３時間撹拌させた。その全体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して化合物Ｉｎｔ  １３−１を黄色油として得、それをさらに精製せずに直接次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋１）＋。
【０４３３】
工程Ｂ−化合物４４の合成
【化１２２】
2015522021.tif 000135
【０４３４】
化合物Ｉｎｔ  １３−１（１０３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｉｎｔ  ３−８（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１７時間撹拌させ、その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して結果として生じた残留物を得、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３５０ｍｇ（６１％）の化合物４４を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１〜３．４４（ｍ，１０Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋１）＋。
【０４３５】
実施例１４
化合物４５の調製
【化１２３】
2015522021.tif 000136
【０４３６】
工程Ａ  Ｉｎｔ  １４−１の調製
【化１２４】
2015522021.tif 000137
【０４３７】
２−クロロ−４−ヨードピリジン（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−５０℃において３０分間でｉＰｒＭｇＣｌ溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を−５０℃で１時間撹拌後、Ｉｎｔ  １−５（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その後、混合物を−５０℃で０．５時間、そして室温で１時間撹拌させた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（水溶液、５０ｍＬ）によって失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機洗浄液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製化合物Ｉｎｔ  １４−１をさらに精製せずに直接次の工程で使用した（４ｇ、８８％）。
【０４３８】
工程Ｂ  Ｉｎｔ  １４−２の調製
【化１２５】
2015522021.tif 000138
【０４３９】
化合物Ｉｎｔ  １４−１（２．４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下でＮａＨ（４３５ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌させ、その後、ＣＨ３Ｉを０℃で滴下した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（水溶液、３０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた化合物Ｉｎｔ  １４−２残留物をさらに精製せずに直接次の工程で使用した（２ｇ、８０％）。
【０４４０】
工程Ｃ  Ｉｎｔ  １４−３の調製
【化１２６】
2015522021.tif 000139
【０４４１】
化合物Ｉｎｔ  １４−２（１．６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ＨＯＡｃ／水＝３：１、４０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（０．６ｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下室温で８時間撹拌させた。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じたＩｎｔ  １４−３（１．４ｇ、１００％）を精製せずに直接次の工程で使用した。
【０４４２】
工程Ｄ−化合物４５の合成
【化１２７】
2015522021.tif 000140
【０４４３】
化合物Ｉｎｔ  １４−３（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）および２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−スルホニルクロリド（１７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌させた。結果として生じた残留ＤＭＦ溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４５（３０ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。その後、ＣＯ２／ＭｅＯＨで溶出するキラルＨＰＬＣによって２つのジアステレオマーを分離した。
【０４４４】
化合物４５Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６２５（Ｍ＋１）＋。
【０４４５】
化合物４５Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６２５（Ｍ＋１）＋。
【０４４６】
実施例１５
化合物４６の調製
【化１２８】
2015522021.tif 000141
【０４４７】
工程Ａ  Ｉｎｔ  １５−１の調製
【化１２９】
2015522021.tif 000142
【０４４８】
化合物Ｉｎｔ  １４−１（３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（３０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その全体を加熱して３時間還流させた。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ  １５−１を黄色固体として得、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０４４９】
工程Ｂ−Ｉｎｔ  １５−２の合成
【化１３０】
2015522021.tif 000143
【０４５０】
化合物Ｉｎｔ  １５−１（３．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（９．１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を滴下した。氷浴を取り外し、溶液を１時間撹拌させて室温にした。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、その後ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ  １５−２を得た。
【０４５１】
工程Ｃ−Ｉｎｔ  １５−３の合成
【化１３１】
2015522021.tif 000144
【０４５２】
化合物Ｉｎｔ  １５−２（１．４４ｍｍｏｌ）の１：１  酢酸／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、真空濃縮ＨＣｌ（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｖａｃｕｏ  ＨＣｌ）（１ｍＬ）およびＰｔＯ２（２００ｍｇ）を添加した。混合物にＨ２（５０ｐｓｉ）を充填し、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空下で濃縮して所望の化合物Ｉｎｔ  １５−３を得、それを精製せずに直接次の工程で使用した。
【０４５３】
工程Ｄ  化合物４６の調製
【化１３２】
2015522021.tif 000145
【０４５４】
化合物Ｉｎｔ  １５−３（０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、スルホニルクロリド（０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌させた。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣを用いて濾液を精製し、化合物４６の２つのジアステレオマーを得た。
【０４５５】
化合物４６Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０３〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０１〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．４４〜６．４２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８〜１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６７〜１．４４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６７９（Ｍ＋１）＋。
【０４５６】
化合物４６Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２５（ｓ，０．３Ｈ），８．８９（ｓ，０．６Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６２〜６．５７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８０〜３．７３（ｍ，１．３Ｈ），２．５０〜２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９９〜１．６３（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６７９（Ｍ＋１）＋。
【０４５７】
実施例１６
化合物４７の調製
【化１３３】
2015522021.tif 000146
【０４５８】
工程Ａ−Ｉｎｔ  １６−１の合成
【化１３４】
2015522021.tif 000147
【０４５９】
化合物Ｉｎｔ  １−５（５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２．６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌させ、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌに注入した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ  １６−１（５ｇ、９９％）を黄色油として得た。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ−１７）、２２１（Ｍ＋１）＋。
【０４６０】
工程Ｂ  Ｉｎｔ  １６−２の調製
【化１３５】
2015522021.tif 000148
【０４６１】
化合物Ｉｎｔ  １６−１（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を９０℃で約１５時間撹拌させた。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。結果として生じた化合物Ｉｎｔ  １６−２残留物（５ｇ、８０％）をさらに精製せずに直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋１）＋。
【０４６２】
工程Ｃ  Ｉｎｔ  １６−３の調製
【化１３６】
2015522021.tif 000149
【０４６３】
化合物Ｉｎｔ  １６−２（２．５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＬＤＡ溶液を添加した。その混合物を−７８℃で２時間撹拌させ、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によって失活させた。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機洗浄液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、５０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ  １６−３を黄色油として得た（１．０ｇ、２５％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）＋。
【０４６４】
工程Ｄ  Ｉｎｔ  １６−４の調製
【化１３７】
2015522021.tif 000150
【０４６５】
化合物Ｉｎｔ  １６−３（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌させた。反応混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた化合物Ｉｎｔ  １６−４残留物（０．８ｇ、１００％）をさらに精製せずに直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）＋。
【０４６６】
工程Ｅ  Ｉｎｔ  １６−５の調製
【化１３８】
2015522021.tif 000151
【０４６７】
化合物Ｉｎｔ  １６−４（０．８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）およびＩｎｔ  ３−８（０．６５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、Ｉｎｔ  １６−５（０．６５ｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．４０（ｂｒ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０４６８】
工程Ｆ  化合物４７の調製
【化１３９】
2015522021.tif 000152
【０４６９】
Ｉｎｔ  １６−５（６５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬＡＨ（１２６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で２時間撹拌させ、水の滴下によって失活させた。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。結果として生じた残留物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物４７（３００ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．５０（ｂｒ，２Ｈ），３．４０−３．８０（ｂｒ，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８０（ｂｒ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｂｒ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５６３（Ｍ＋１）＋。
【０４７０】
実施例１７
化合物４８の調製
【化１４０】
2015522021.tif 000153
【０４７１】
工程Ａ  Ｉｎｔ  １７−１の調製
【化１４１】
2015522021.tif 000154
【０４７２】
Ｂｏｃ−４−シアノピペリジン（４．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ）中の溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、２．１０ｇの化合物Ｉｎｔ  １７−１を白色固体として得た。収率：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．１８〜３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９７〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０８〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７３】
工程Ｂ  Ｉｎｔ  １７−２の調製
【化１４２】
2015522021.tif 000155
【０４７４】
化合物Ｉｎｔ  １７−１（２．１０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．９１ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌溶液に、化合物Ｉｎｔ  ３−８（８．０４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌させ、その後真空下で濃縮した。混合物を酢酸エチルに再溶解し、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下においた。結果として生じた残留物を石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１から再結晶させて、３．７８ｇ（５６％）の化合物Ｉｎｔ  １７−２を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），３．４８〜３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１８〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７〜２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８１〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３９〜２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９７〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３５６。
【０４７５】
工程Ｃ  化合物４８の調製
【化１４３】
2015522021.tif 000156
【０４７６】
化合物Ｉｎｔ  １７−２（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ  １６−２（６７０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（５．６ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌させ、その後飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させた。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機洗浄液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、結果として生じた残留物を黄色油として得、酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてそれを精製し、２３５ｍｇの化合物４８を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６〜７．１１（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８〜３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５４〜３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．３８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８９〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５７〜２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９〜１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：５５８。
【０４７７】
実施例１８
化合物５の調製
【化１４４】
2015522021.tif 000157
【化１４５】
2015522021.tif 000158
【０４７８】
化合物Ｉｎｔ  １−１０（１８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、続いて（７Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応物を加熱して還流させ、この温度で２時間撹拌させた。その後、反応混合物を冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物を、ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物５（９００ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２６−６．９０（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．２６〜２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：５７６。
【０４７９】
実施例１９
ロピナビル代謝の阻害の測定によるＣＹＰ３Ａに対するＩＣ５０の決定
このアッセイは、標準９６ウェルプレート設計で行った。ＩＣ５０値は、６濃度（例えば、０．０９８、０．３９１、１．５６、６．２５、２５および１００ｎＭ）の各試験化合物について観察された阻害率から計算した。インキュベーション基質混合物は、１．５μＭ  ロピナビル、０．０１ｍｇ／ｍＬ  タンパク質ヒト肝臓ミクロソーム（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）、１ｍＭ  ＮＡＰＤＨ、３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１００ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を含有する。３つのヒドロキシル化代謝物（Ｍ２：６−ヒドロキシロピナビル、Ｍ３：４−ヒドロキシロピナビル、Ｍ４：４−ヒドロキシロピナビル（Ｍ３のエピマー）、Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）の合計の生産量を３７℃で８分間のインキュベーション後に判定した。内部標準（トルブタミド）に対する代謝物ピーク面積比の定量を、それらのインキュベーションのアセトニトリル処置後にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析によって判定した。
【０４８０】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０  ＡＤポンプ（株式会社島津製作所（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、日本、京都府）およびＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、スイス）とともに、ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−４０００質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティー）をＭＲＭモードで用いて、試料を分析した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ、５μｍ、１００Ａ、２．００×３０ｍｍ  ＨＰＬＣカラムを分離に使用した。移動相は、（Ａ）水中０．１％ギ酸および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％ギ酸であった。バイナリー勾配は、次のとおりであった。
【０４８１】
オートサンプラー：ＣＴＣ  ＰＡＬ
ループ容量１（使用者入力）  １００μＬ
ループ容量２（使用者入力）  １００μＬ
実際の注入容量              １０．０μＬ
バイナリー勾配
全流量：７００μＬ／分
【表５】
2015522021.tif 000159
【０４８２】
質量スペクトルパラメータは、次のとおりであった：
【表６】
2015522021.tif 000160
【０４８３】
分析物についてのＬＣ／ＭＳ／ＭＳパラメータは、次のとおりであった：
【表７】
2015522021.tif 000161
【０４８４】
内部標準に対する分析物のピーク面積比を用いて、代謝物を定量した。試験化合物の存在下でのピーク面積比の値を最大または最小対照のものと比較し、最大ピーク面積比と最小ピーク面積比間を補間することによって％阻害として表した。阻害剤なしでのインキュベーションを最大と定義し、５μＭケトコナゾールを伴うインキュベーションを最小と定義した。
【０４８５】
次の方程式を用いて％阻害を計算した：
［１−［（Ｘ−低対照）／（高対照−低対照）］］＊１００
ＩＣ５０計算については、ＳｉｇｍａＰｌｏｔを、試験化合物濃度に対して平均％阻害をプロットするためにおよびそのデータの非線形回帰分析のために使用した。阻害曲線を規定するデータ点の範囲に依存して、データを４パラメータロジスティック方程式にフィットすることもあった。
【０４８６】
実施例２０
ＣＹＰ  １Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および３Ａ４についてのカクテルアッセイでのＩＣ５０の決定
このアッセイは、標準９６ウェルプレート設計で行った。ＩＣ５０値は、６濃度（例えば、０．００３２、０．０１６、０．０８、０．４、２および１０μＭ）の各試験化合物について観察された阻害率から計算した。インキュベーション基質混合物は、１０μＭ  フェナセチン（１Ａ２）、５μＭ  ジクロフェナク（２Ｃ９）、３０μＭ  メフェニトイン（２Ｃ１９）、５μＭ  デキストロメトルファン（２Ｄ６）および２μＭ  ミダゾラム（３Ａ４）、０．１ｍｇ／ｍＬ  タンパク質ヒト肝臓ミクロソーム（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）、１ｍＭ  ＮＡＰＤＨ、３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１００ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を含有する。各プローブ基質の代謝物の生産量を、３７℃で１０分間のインキュベーション後に判定した。内部標準（トルブタミド）に対する代謝物ピーク面積比の定量を、それらのインキュベーションのアセトニトリル処置後にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析によって判定した。
【表８】
2015522021.tif 000162
【０４８７】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０  ＡＤポンプ（株式会社島津製作所、日本、京都府）およびＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、スイス）とともに、ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−４０００質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティー）をＭＲＭモードで用いて、試料を分析した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ、５μｍ、１００Ａ、２．００×３０ｍｍ  ＨＰＬＣカラムを分離に使用した。移動相は、（Ａ）水中０．１％ギ酸、および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％ギ酸であった。バイナリー勾配は、次のとおりであった。
【０４８８】
オートサンプラー：ＣＴＣ  ＰＡＬ
ループ容量１（使用者入力）  １００μＬ
ループ容量２（使用者入力）  １００μＬ
実際の注入容量              １０．０μＬ
【表９】
2015522021.tif 000163
【０４８９】
質量スペクトルパラメータは、次のとおりであった：
【表１０】
2015522021.tif 000164
【０４９０】
分析物についてのＬＣ／ＭＳ／ＭＳパラメータは、次のとおりであった：
【表１１】
2015522021.tif 000165
【０４９１】
内部標準に対する分析物のピーク面積比を用いて、代謝物を定量した。試験化合物の存在下でのピーク面積比の値を最大または最小対照のものと比較し、最大ピーク面積比と最小ピーク面積比間を補間することによって％阻害として表した。阻害剤なしでのインキュベーションを最大と定義した。
【０４９２】
次の方程式を用いて％阻害を計算した：
［１−［（Ｘ−低対照）／（高対照−低対照）］］＊１００
ＩＣ５０計算については、ＳｉｇｍａＰｌｏｔを、試験化合物濃度に対して平均％阻害をプロットするためにおよびそのデータの非線形回帰分析のために使用した。阻害曲線を規定するデータ点の範囲に依存して、データを４パラメータロジスティック方程式にフィットすることもあった。
【０４９３】
実施例２１
コルチゾール／アルドステロン合成の測定によるＣＹＰ１１Ｂ１／ＣＹＰ１１Ｂ２に対するＩＣ５０の決定
ヒトＣＹＰ１１Ｂ１またはヒトＣＹＰ１１Ｂ２を安定的に発現する培養Ｖ７９細胞を使用して標準３８４ウェルプレート設計でこのアッセイを行った。１０濃度（例えば、１００００、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６、１．５および０．５ｎＭ）の試験化合物を、細胞播種手順後に３８４ウェルプレートに添加した。インキュベーション基質は、ＣＹＰ１１Ｂ１アッセイ用は１５００ｎＭ  ＲＳＳ／ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイ用は７５０ｎＭ  ＤＯＣを含有した。細胞培養上清のコルチゾール／アルドステロン生産量を、室温で約１５時間のインキュベーション（光から保護）後にコルチソール／アルドステロンＨＴＲＦキットによって判定した。１０濃度の各試験化合物について観察された阻害率からＩＣ５０値を計算した。
【０４９４】
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）を（２１７＃、２０５＃のフィルターバーコード；４４６＃のミラーバーコードを使用して）６６５ｎｍおよび５９０ｎｍで使用して、アッセイプレートを読み取った。
【０４９５】
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ設定パラメータは、次のとおりであった：
【表１２】
2015522021.tif 000166
【０４９６】
Ａｓｓａｙ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用してデータを分析した。すべての比率データ（６６５ｎｍ／５９０ｎｍ）を標準曲線に従って逆算して、コルチゾン／アルドステロン濃度を得た。滴定データの４パラメータフィットの変曲点（ＩＰ）としてＩＣ５０値を報告する。
【０４９７】
次の方程式を用いて％阻害を計算した：
％活性＝１００×｛１−（試料＿逆算コルチゾール／アルドステロン濃度−ＬＣ＿逆算コルチゾール／アルドステロン濃度）／（ＨＣ＿逆算コルチゾール／アルドステロン濃度−ＬＣ＿逆算コルチゾール／アルドステロン濃度）｝
曲線フィッティング：４パラメータロジスティック：
【数１】
2015522021.tif 000167
【０４９８】
実施例２２
下の表は、上記実施例１８および１９において説明したアッセイを用いて得た式（Ｉ）の化合物のデータを提供するものである。
【表１３】
2015522021.tif 000168
【０４９９】
実施例２４
Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるＣＹＰ３Ａ４により代謝される治療用化合物の薬物動態に対する本発明の化合物のインビボ効果
ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される２つの公知ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ロピナビル（ＬＰＶ）およびアタザナビル（ＡＴＶ）の曝露を増進する本発明の化合物の能力を、ラットで評価した。空腹時雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ用量の式（Ｉ）の化合物と１０ｍｇ／ｋｇのＬＰＶまたはＡＴＶいずれかとを併用投与した。平均ＡＵＣ値を下の表に収載し、ＰＫＥを伴うおよび伴わない投与と比較する。
【表１４】
2015522021.tif 000169
【０５００】
化合物２、４、５または４４の併用投与は、６〜１０倍の平均ＬＰＶ曝露増加をもたらした。これらの化合物をＡＴＶと併用投与したときの曝露の平均増加は、２〜２．８倍であった。これらの結果は、本発明の化合物がインビボでロピナビルとアタザナビル両方の薬物動態の効率的かつ強力な増強因子であることを示す。
【０５０１】
実施例２５
雄カニクイザルにおけるＣＹＰ３Ａ４により代謝される治療用化合物の薬物動態に対する本発明の化合物のインビボ効果
２つの異なる市販ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ロピナビル（ＬＰＶ）およびアタザナビル（ＡＴＶ）の曝露を増進する本発明の化合物の能力を非ヒト霊長類で評価した。空腹時雄カニクイザルに、３ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ用量の式（Ｉ）の選択化合物と３ｍｇ／ｋｇのＬＰＶまたはＡＴＶいずれかとを併用投与した。平均ＡＵＣ値を下の表に収載する。
【表１５】
2015522021.tif 000170
【０５０２】
化合物２、４、５または４４の併用投与は、６２０〜１２２０倍の平均ＬＰＶ曝露増加をもたらした。これらの化合物をＡＴＶと併用投与したときの曝露の平均増加は、２００〜４８０倍であった。これらの結果は、本発明の化合物がカニクイザルにおいてロピナビルとアタザナビル両方の薬物動態の効率的かつ強力な増強因子であることを示す。
【０５０３】
本発明は、本発明の少数の態様の例証を目的とした実施例において開示した特定の実施形態によって限定されず、機能的に等価であるいずれの実施形態も本発明の範囲内である。実際、本明細書において示し説明するものに加えて、本発明の様々な変更形態が当業者に明らかになるであろうし、それらの変更形態は、添付の請求項の範囲内に入ることが意図される。
【０５０４】
多数の参考文献を本明細書において引用しており、それらの全開示が参照により本明細書に援用されている。
【国際調査報告】
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