(57)【要約】  本発明は、少なくとも２つの二端流れ調節構造（４０４、４０６）と、合流点（４０８）とを含み、各流れ調節構造（４０４、４０６）は第１の端部に流体入口開口部（４１４、４１６）を含み、各流れ調節構造（４０４、４０６）は、それぞれの流れ調節構造（４０４、４０６）の第２の端部に、合流点（４０８）に連結された流体出口開口部を含み、二端流れ調節構造（４０４、４０６）の少なくとも一方が毛細管流体チャネルを含む、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための薬物送達デバイス用の投薬インターフェースに関する。本発明はさらに、前述した種類の投薬インターフェースを含む、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための薬物送達デバイス、薬物送達デバイスの注射手段を通して少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法、および前述した種類の投薬インターフェースを製造するための方法に関する。
2015525627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つの薬作用物質を送達するための薬物送達デバイス用の投薬インターフェースであって、
少なくとも２つの二端流れ調節構造（４０４、４０６）と、
合流点（４０８）とを含み、
ここで、各流れ調節構造（４０４、４０６）は第１の端部に流体入口開口部（４１４、４１６）を含み、
各流れ調節構造（４０４、４０６）は、それぞれの流れ調節構造（４０４、４０６）の第２の端部に、合流点（４０８）に連結された流体出口開口部を含み、
二端流れ調節構造（４０４、４０６）の少なくとも一方が毛細管流体チャネルを含み、
各毛細管流体チャネル（４０４、４０６）は、流れ調節構造（４０４、４０６）のそれぞれの他方からの逆流を含むように構成された容積を有することを特徴とする、前記投薬インターフェース。
【請求項２】
少なくとも２つの二端流れ調節構造（４０４、４０６）の各々は毛細管流体チャネルを含む、請求項１に記載の投薬インターフェース。
【請求項３】
二端流れ調節構造（４０４、４０６）の少なくとも一方は弁を含む、請求項１または２に記載の投薬インターフェース。
【請求項４】
二端流れ調節構造（４０４、４０６）の少なくとも一方は、弁および毛細管流体チャネルの連続配置を含む、請求項３に記載の投薬インターフェース。
【請求項５】
各毛細管流体チャネル（４０４、４０６）は平面蛇行パターンを形成するように配置される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の投薬インターフェース。
【請求項６】
合流点（４０８）は、投薬インターフェースの保持チャンバ（４１０）への流れを可能にするように構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の投薬インターフェース。
【請求項７】
投薬インターフェースの近位端の各流体入口開口部（４１４、４１６）周りにそれぞれのスタブ（４２２、４２４）を含み、各スタブ（４２２、４２４）はそれぞれの流体カートリッジを受けるように構成される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の投薬インターフェース。
【請求項８】
少なくとも２つの一体部材を含み、第１の一体部材は投薬インターフェースの近位端を含み、第２の一体部材（４２６）は投薬インターフェースの遠位端を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の投薬インターフェース。
【請求項９】
第１の一体部材は各毛細管流体チャネルの第１の境界面を含み、
第２の一体部材（４２６）は各毛細管流体チャネル（４０４、４０６）の第２の境界面（４２８、４３０）を含む、請求項８に記載の投薬インターフェース。
【請求項１０】
各毛細管流体チャネル（４０４、４０６）は第１の一体部材および第２の一体部材（４２６）の接合により形成される、請求項８または９に記載の投薬インターフェース。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の投薬インターフェースを含む、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための薬物送達デバイス。
【請求項１２】
薬物送達デバイスの注射手段を通して少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法であって、
薬物送達デバイスは、
流体状のそれぞれの薬作用物質を含む各薬作用物質（９２、１０２）のためのリザーバ（９０、１００）と、
各リザーバ（９０、１００）に含まれるそれぞれの薬作用物質（９２、１０２）に圧力を加えるための手段（５２０、５２２）と、
薬作用物質（９２、１０２）を注射するための注射手段（５２４）と、
各リザーバ（９２、１０２）を注射手段（５２４）に流体連結するように構成された流体連結配置（４０２）とを含み、
該方法は、
第１のリザーバ（９０）に含まれる第１の薬作用物質（９２）に第１の圧力を加えることにより、第１のリザーバ（９０）に含まれる第１の薬作用物質（９２）を流体連結配置（４０２）に押し込むことと、
第２のリザーバ（１００）に含まれる第２の薬作用物質（１０２）に第２の圧力を加えることにより、第２のリザーバ（１００）に含まれる第２の薬作用物質（１０２）を流体連結配置（４０２）に押し込むこととを含み、
第１のリザーバ（９０）に含まれる第１の薬作用物質（９２）に第１の圧力を加えることと、第２のリザーバ（１００）に含まれる第２の薬作用物質（１０２）に第２の圧力を加えることとは並行して行われ、第１の圧力は第２の圧力と略等しいことを特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための薬物送達デバイス用の投薬インターフェース、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための薬物送達デバイス、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法、および薬物送達デバイスのための投薬インターフェースを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも２つの薬作用物質を別個のリザーバから送達するための種々の医療デバイスがある。このような薬作用物質は、第１の薬剤と第２の薬剤とを含み得る。このような医療デバイスは、薬作用物質を自動で、またはユーザが手動で送達するための用量設定機構を含む。
【０００３】
医療デバイスは、注射器、たとえば携帯型注射器、特にペン型注射器であってよく、これは、１つまたはそれ以上の多用量カートリッジから医薬品を注射することによって投与を行う種類の注射器である。特に、本発明は、ユーザが用量を設定できるこのような注射器に関する。
【０００４】
薬作用物質は、独立した（単一の薬物化合物）または予め混合された（共に配合された（co-formulated）複数の薬物混合物）薬作用物質を各々含む、２つ以上の多用量リザーバ、容器、またはパッケージに含まれ得る。
【０００５】
このような薬物送達デバイスでは、投薬インターフェースが薬物送達デバイスの部材であり、この投薬インターフェースを通って、流体である送達予定の薬作用物質が、それぞれのリザーバから、薬作用物質がたとえば注射針を通って注射器の出口に向かって流れ始める点（通常は共通）まで流れる。この種の機能を与えるために、投薬インターフェースにより、各リザーバから注射針へ向かう選択的かつ制御された流れを有効にする。この場合少なくとも２つあるリザーバの各々を、特にカートリッジにより形成することができる。
【０００６】
ある症状では、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療が必要となる。一部の薬物化合物は、最適な治療用量を送達するために、互いに特定の関係で送達される必要がある。本明細書に記載の投薬インターフェースが特に有利なのは、組合せ治療が望ましく、しかしながら、限定されないが安定性、治療効果の低下、毒性等の理由で単一の配合では不可能な場合である。
【０００７】
たとえば、長時間作用型インスリン（第１の薬剤または一次薬剤とも呼ぶことができる）をＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アナログ等のグルカゴン様ペプチド−１（第２の薬剤または二次薬剤とも呼ぶことができる）と共に用いて糖尿病を治療することが有利となり得る場合がある。
【０００８】
したがって、ユーザが薬物送達デバイスの複雑な物理的操作なしで簡単に行うことのできる、２つ以上の薬剤を単回の注射または送達工程で送達するためのデバイスを提供する必要がある。提案された薬物送達デバイスは、２つ以上の活性薬作用物質のための別個の収納容器またはカートリッジ保持器を設ける。その後、これらの活性薬作用物質を組み合わせ、かつ／または単回の送達手順中に患者に送達する。これらの活性作用物質（active agent）を共に組合せ用量で投与することができ、またはこれらの活性作用物質を連続して順々に組み合わせることができる。
【０００９】
薬物送達デバイスはまた、薬剤の量を変化させる機会を可能にする。たとえば、注射デバイスの特性を変化させる（たとえば、ユーザ可変用量を設定する、またはデバイスの「固定」用量を変化させる）ことにより、１つの流体の量を変化させることができる。各変形体が異なる量および／または濃度の第２の活性作用物質を含む、種々の二次薬剤含有パッケージを製造することにより、第２の薬剤の量を変化させることができる
【００１０】
薬物送達デバイスは、単一の投薬インターフェースを有することができる。このインターフェースは、少なくとも１つの薬作用物質を含む薬剤の一次リザーバおよび二次リザーバと流体連通するように構成され得る。投薬インターフェースには、２つ以上の薬剤をシステムから退出させて患者に送達できるようにする、あるタイプの出口が備えられていてもよい。
【００１１】
別個のリザーバからの化合物の組合せを、両頭針アセンブリ（double-ended needle assembly）を介して体内に送達することができる。これにより、ユーザの観点から、標準の針アセンブリを用いる現在使用可能な注射デバイスに厳密に一致した方法で薬物送達を達成する、組合せ薬物注射システムが提供される。１つの考えられる送達手順は以下の工程を含むことができる：
１．電気機械注射デバイスの遠位端に投薬インターフェースを取り付ける。投薬インターフェースは、第１の近位針および第２の近位針を含む。第１の近位針および第２の近位針は、一次化合物を含む第１のリザーバおよび二次化合物を含む第２のリザーバをそれぞれ穿孔する。
２．両頭針アセンブリ等の用量ディスペンサを投薬インターフェースの遠位端に取り付ける。このように、針アセンブリの近位端が、一次化合物および二次化合物の両方に流体連通する。
３．一次化合物の所望の用量を、たとえばグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介して注射デバイスからダイヤル計量／設定する。
４．ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサにより制御された制御ユニットが、二次化合物の用量を判定または計算することができ、好ましくは、以前に記憶された治療用量プロファイルに基づいてこの第２の用量を判定または計算することができる。この計算された薬剤の組合せが、その後、ユーザにより注射される。治療用量プロファイルは、ユーザが選択できるようになっていてもよい。あるいは、ユーザが二次化合物の所望の用量をダイヤル計量または設定することができる。
５．場合により、第２の用量が設定された後、デバイスを作動可能状態（armed condition）に配置してもよい。場合による作動可能状態は、コントロールパネルの「ＯＫ」ボタンまたは「Ａｒｍ」ボタンを押すこと、および／または保持することにより達成され得る。この作動可能状態は所定の期間もたらされ、その間に、デバイスを使用して組合せ用量を投薬することができる。
６．その後、ユーザは、用量ディスペンサ（たとえば両頭針アセンブリ）の遠位端を所望の注射部位に挿入し、または入れる。一次化合物および二次化合物（および場合によって第３の薬剤）の組合せの用量が、注射ユーザインターフェース（たとえば注射ボタン）を起動することによって投与される。
【００１２】
両方の薬剤を、１本の注射針または１つの用量ディスペンサを介して、１つの注射工程で送達することができる。これにより、２つの別個の注射を投与するのに比べてユーザの工程が少なくなるという点で、ユーザに都合のよい利点をもたらす。
【００１３】
本発明の文脈で、薬剤送達デバイスは、合流点を有する投薬インターフェースを含み、この合流点を、少なくとも２つのカートリッジからの薬剤の流れが、必ずしも同時にではないが通過する。したがって、少なくとも２つのカートリッジからの薬剤が、合流点より下流に配置された同一の注射針を共有することができる。
【００１４】
リザーバに対応し、かつ一次薬剤および二次薬剤をそれぞれ含むカートリッジからの少なくとも２つの薬剤を、投薬インターフェースを介して注射針に制御送達するために、リザーバ間の流体流および合流点を制御できる機構が必要である。
【００１５】
流体流を制御する１つの方法は、たとえば、膜弁としても知られるダイヤフラム弁として実施され得る、１つまたはそれ以上の圧力動作弁を使用することである。このタイプの弁は、弁の閉状態と弁の開状態との間でその形状を変化させるように構成された可撓性の膜を含む。
【００１６】
カートリッジからそれぞれの薬剤が排出されないときには、対応するダイヤフラム弁にわたる圧力はほとんどまたは全くなく、弁は閉状態になる。この閉状態で、弁はカートリッジから出る流体流に対する物理的なバリアとなり、またカートリッジに入る流体流も遮る。
【００１７】
それぞれの薬剤をカートリッジから排出するプロセスが始まると、たとえば、カートリッジ内へ前進する栓によって薬剤がカートリッジから押し出される。カートリッジの遠端で栓によって加えられる圧力により、対応するダイヤフラム弁にわたる薬剤の圧力が増加する。膜は、所定レベルの圧力でその形状を変化させるが、この変化には、その形状を凹から凸へ、またはその逆へ反転させることが含まれていてもよい。これにより、弁が閉状態から開状態へ変化し、流体薬剤が弁を通って前方へ流れることができる。
【００１８】
それぞれの薬剤が、所定の閾値以下の前方圧力でカートリッジから針まで前方へ流れるのを防止するのに加えて、弁は、それぞれのカートリッジへの逆流および汚染を防止する目的も果たす。この逆流の危険があるのは、少なくとも２つのカートリッジからの薬剤が共通の合流点を通ると共に、注射針までの通路において共通の容積を通って流れるからである。したがって、一方の薬剤カートリッジから他方の薬剤カートリッジまでの、合流点を含む流路が原則として存在する。
【００１９】
このような逆流の危険に寄与する別の要因は、薬剤の排出中に圧力低下が生じることである。このような圧力低下は特に注射針自体によって発生し得るため、注射針は直径が非常に小さく、流れに対してかなりの抵抗を示す。カートリッジ内の圧力を増加させる栓および関連する駆動システムは、それ自体が柔軟であり得る（すなわち、増加する圧力によって圧縮される）ため、第１の薬剤の排出中に注射針によって発生する圧力は、別の薬剤のカートリッジ側またはカートリッジ内へ薬剤を逆流させるおそれがある。
【００２０】
この逆流は、カートリッジ内の薬物または薬剤の交差汚染を生じさせ、また送達デバイスの用量精度を低下させ得るため、望ましくない。
【００２１】
これが生じるのを防止するために、ダイヤフラム弁にわたる圧力が逆方向に増加する（逆圧力）と、弁はカートリッジ内へのあらゆる流体流（逆流）を遮るように作用するはずである。しかしながら、膜弁を含む従来の弁は、運動部材または屈曲部材を含み、これらは製造が難しく誤作動しやすい。屈曲部材の場合、弁がしっかりと閉じないため、弁を通る逆流漏れが起こり得る。
【００２２】
弁の閉鎖が不完全な場合、それぞれの他の薬剤の、カートリッジ内への望ましくない逆流が生じ得る。カートリッジと弁との間の短いチャネルを、弁のチャンバの小さい容積と組み合わせて使用することにより、注射プロセス中に薬剤の死容積が有利に小さくなるが、これらの同様の特性により、他のカートリッジ内へ薬剤が逆流する短い通路がもたらされるため、他のカートリッジ内への薬物または薬剤の交差汚染が生じやすくなる。
【００２３】
弁を通って他のチャネルに入る小さい漏れ逆流であっても望ましくないが、それにもかかわらず、逆流が生じた場合、漏れた薬剤が他のカートリッジに到達しなければ、まだ逆流を処理しやすいとされ得る。しかしながら、漏れた薬剤を他のカートリッジに到達させることのできる逆流は、カートリッジ内の薬物または薬剤の交差汚染を防止するために、いかなる状況でも防止すべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
したがって、本発明の目的は、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための薬物送達デバイス用の投薬インターフェース、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための薬物送達デバイス、および投薬インターフェースを通る流体流を制御するための代替機構を用いて少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法を提供することである。本発明の目的はさらに、薬物送達デバイスのためのこのような投薬インターフェースを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
投薬インターフェースに関し、この目的は、少なくとも２つの二端流れ調節構造と、合流点とを含み、各流れ調節構造は第１の端部に流体入口開口部を含み、各流れ調節構造は、それぞれの流れ調節構造の第２の端部に、合流点に連結された流体出口開口部を含み、二端流れ調節構造の少なくとも一方が毛細管流体チャネルを含む、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための薬物送達デバイス用の投薬インターフェースにより解決される。
【００２６】
弁を用いる代わりに、毛細管流体チャネルを、投薬インターフェースを通る流れを調節するための手段として使用することにより、薬剤が注射のために通って流れるチャネル構造とは異なる弁構造を含む必要がなくなる。基本的に、必要なのは、幅小の流体チャネル（毛細管）、およびその毛細管チャネルの適切な最小長さのみである。
【００２７】
毛細管状に配置されたチャネル形状を使用することによって、薬剤の拡散混合が生じ得るチャネルの断面積が小さくなる。また、かなりの長さの毛細管を設けることによって、薬剤の拡散濃度勾配、およびしたがって薬剤の拡散速度が低下する。
【００２８】
このような構造が外部擾乱なしで放置されると、ランダムウォークモデルシミュレーションを含む方法により決定され得る拡散時間は、数カ月または数年程度になり、これにより、従来の弁に等しい流体分離をもたらす。この流体分離は、カートリッジ内外への両方向に作用する。
【００２９】
拡散の機構に加えて、混合が流体インターフェースで発生し得るさらなる機構は、対流電流の作用によるものである。これらの対流電流は、薬剤の異なる濃度によって生じる局所濃度勾配により設定され得る。流体エンベロープ（fluid envelope）の幅を小さくすることにより、これらの効果を低下させ、またはさらにはなくすことが有利である。したがって、毛細管形状を使用することにより、このような対流電流の効果を低下させ、毛細管内の流体のレイリー数の値に応じて、対流効果を完全になくすこともできる。
【００３０】
したがって、拡散速度の低下、および対流効果の低下または排除の両方により、外部擾乱のない場合に、毛細管構造が薬剤の質量輸送（mass transfer）に対するバリアを形成し、薬剤の混合およびカートリッジの交差汚染を防止する流体分離をもたらす。
【００３１】
さらに、本発明による毛細管流体チャネルの容積に関連する投薬インターフェースの構造レイアウトを使用して、薬剤の排出によって生じる妨害圧力（disturbing pressure）による逆流に対するバリアを提供することができる。
【００３２】
投薬インターフェースの容積に関連する特定の物理的構造により逆流の問題を解決する可能性をもたらすことに加えて、本発明はまた、方法を特定する解決法により逆流の問題を解決する。
【００３３】
さらなる利点として、このような投薬インターフェースは、移動部材の必要性を少なくとも部分的になくすことができ、これは目詰りまたは弁漏れの危険がないことを意味する。さらに、用量精度を向上させることができる。この理由は、加えられた圧力に応じた、膜弁を含む弁の開閉動作を予測することは難しいとされ得るからである。毛細管流体チャネルの流れ特性はより予測可能であり得るため、加えられた圧力に応じて投与される用量をより正確に調節することができる。
【００３４】
さらなる利点として、弁の使用に関連する他の問題を避けることもできる。弁は流れに対して封止された物理的バリアを設ける必要があるため、多くの場合、シリコーン、または他のゴム状材料が弁に使用される。しかしながら、シリコーンは材料を流体から除去する際に活性となり得、他のゴム状材料も薬剤により活性となり得、すなわち、何らかの方法で薬剤と化学的に反応し得る。毛細管流体チャネルの使用により、このような材料の使用が不要になる。
【００３５】
少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法に関して、本発明の目的は、薬物送達デバイスの注射手段を通して少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法であって、薬物送達デバイスは、流体状のそれぞれの薬作用物質を含む各薬作用物質のためのリザーバと、各リザーバに含まれるそれぞれの薬作用物質に圧力を加えるための手段と、薬作用物質を注射するための注射手段と、各リザーバを注射手段に流体連結するように構成された流体連結配置とを含み、方法が、第１のリザーバに含まれる第１の薬作用物質に第１の圧力を加えることにより、第１のリザーバに含まれる第１の薬作用物質を流体連結配置に押し込むことと、第２のリザーバに含まれる第２の薬作用物質に第２の圧力を加えることにより、第２のリザーバに含まれる第２の薬作用物質を流体連結配置に押し込むこととを含む方法により解決される。
【００３６】
この手法は、すべての薬剤を同時に注射できるときに特に適している。そして、好ましくは、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法は、少なくとも２つの薬作用物質がリザーバから出て流路を通り合流点まで、すなわち、少なくとも２つの薬作用物質の流路が合い、薬作用物質が合流する点まで、さらに注射針まで同時に投薬されることである。好ましくは、薬剤が同時に送達されるときに、各リザーバ内の各薬作用物質の圧力が互いに略等しくなる。
【００３７】
それぞれのリザーバ内の各薬作用物質に加えられる圧力が略等しいため、注射針までの流路内におけるそれぞれの接触領域で、それぞれの薬作用物質のそれぞれの静水圧が略等しくなる。したがって、各流体作用物質の静水圧により、他の薬作用物質が、接触領域の現在の位置から、それぞれのリザーバに向けた、またはそれぞれのリザーバに到達する方向へ逆流することを実質的に防止する。これは、薬作用物質の一方が一時的にまたはわずかに高い圧力を有する可能性があるため、それぞれの他の流路に接触する現在の領域からいくらか逆流を生じさせるおそれがあるが、このような圧力不均衡は一時的なもの、または小さいものに過ぎず、いかなる場合にも、別のリザーバに至る逆流を生じさせるには不十分なものである。したがって、起こり得る逆流を完全に含む十分な容積を有する毛細管流体チャネルを与える必要なしに、逆流を避けることができる。
【００３８】
以下で、本発明の説明に使用される用語についてさらに説明する。流れ調節構造は、流体が通って流れることができ、流体を遮るように作用することができ、または流体の流れを可能にするように作用することができるものである。流れ調節構造は、流体入口開口部および流体出口開口部を有する二端構造である。
【００３９】
投薬インターフェースに少なくとも２つの流れ調節構造がある。各流れ調節構造の流体入口開口部は、他の流れ調節構造の流体入口開口部とは物理的に異なり、それぞれの流れ調節構造の第１の端部でそれぞれの流れ調節構造内へ流体を流入させることができるように構成される。しかしながら、各流れ調節構造はそれ自体の流体出口開口部を有するが、流れ調節構造の少なくとも２つの流体出口開口部は、合流点である共通の点または空洞で合う。したがって、各流体出口開口部は、それぞれの流れ調節構造の第２の端部で、流体をそれぞれの流れ調節構造から合流点に流入させることができるように構成される。
【００４０】
毛細管流体チャネルは、流体チャネルの長さと流体チャネルの幅との比が、質量輸送に対するバリアに関して前述した毛細管効果が流体チャネル内で生じるような比である流体チャネルである。特に、流体チャネルの寸法は、前述した毛細管効果が、水、インスリングラルギン、またはＧＬＰ−１流体からなる流体について生じるような寸法であってよい。
【００４１】
注射手段は、流体を注射するための任意の装置であってよい。特に、注射手段は注射針を含むことができる。注射手段は、少なくとも２つのリザーバの薬作用物質により共有される。
【００４２】
リザーバは、流体、特に薬作用物質を収納のために密閉するように構成された容積であり得る。特に、薬物送達デバイスのためのカートリッジが、このようなリザーバとなり得る。
【００４３】
圧力を加えるための手段は、圧力を流体、この場合は、リザーバに含まれた薬作用物質に加えるように構成された装置を含むことができる。特に、圧力を加えるための手段は、リザーバの内容積を機械的に圧縮するように構成されることにより、リザーバに含まれる薬作用物質をリザーバから押し出すことができる。
【００４４】
流体連結配置は、流体連結または薬物送達デバイスの各リザーバから注射手段までの流体チャネルを提供する構造を呈することができる。特に、流体連結配置は、各流体入口開口部がそれぞれのリザーバに流体連結され、流体出口開口部が注射手段に流体連結される、本発明による薬物送達デバイスのための投薬インターフェースを含むことができる。
【００４５】
第１の薬作用物質および第２の薬作用物質が合流するという見解は、それぞれの薬作用物質が接触領域または接触部分で接触することを意味する。これは、第１の薬作用物質および第２の薬作用物質の混合を伴っていても、伴っていなくてもよい。したがって、接触領域は、第１の薬作用物質および第２の薬作用物質間の位相面であり得る。しかしながら、接触領域は同様に、第１の薬作用物質および第２の薬作用物質が内部で混合するより大きい容積でもあり得る。
【００４６】
さらに、第１の圧力が第２の圧力に略等しいという見解は、少なくとも２つの薬作用物質を注射手段を通して送達する間に、第１の薬作用物質および第２の薬作用物質間に平衡があり、第１の薬作用物質および第２の薬作用物質が注射手段を通して送達されても、これらの薬作用物質間の接触領域の大部分が静止したままであることを意味する。いずれの場合にも、薬作用物質の一方の一次的な、または小さい余分な静水圧による接触領域のわずかな変位があるが、接触領域の位置は、合流点、または毛細管流体チャネルの長さ内にとどまる。
【００４７】
本明細書で使用されるように、用語「ＧＬＰ−１」は、限定されないが、エキセナチド（エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２）、エキセンジン−３、リラグルチド、またはＡＶＥ００１０（Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）のペプチド配列を含む、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、またはその混合物を意味する。
【００４８】
投薬インターフェースの好ましい実施形態では、少なくとも２つの二端流れ調節構造の各々は毛細管流体チャネルを含む。このようにして、移動または屈曲部材を有する弁を避けることができる。
【００４９】
投薬インターフェースのさらに好ましい実施形態では、各毛細管流体チャネルは、流れ調節構造のそれぞれの他方からの逆流を含むように構成された容積を有する。言い換えると、各毛細管流体チャネルは、他の流れ調節構造の一方からの薬作用物質の逆流が生じた場合に、逆流する薬作用物質が毛細管流体チャネル内に完全に含まれて、毛細管流体チャネルの流体入口開口部まで逆流しないように寸法付けされる。
【００５０】
これに相当する（according）毛細管流体チャネルの寸法付けは、種々の要因によって決まる。特に、毛細管流体チャネルの容積は、カートリッジの流体容積コンプライアンス、投薬中に含まれる予定の流体、すなわち薬作用物質によって生じる圧力、流体チャネルおよび注射針の特徴によってもたらされる流れ抵抗、含まれる予定の流体、すなわちそれぞれの他方の流れ調節構造の流路に関連する薬作用物質の投薬速度、デバイスにより投薬予定の薬作用物質の量およびこれらの量の比をどのように変化させる必要があり得るか、さらに、連続または同時、または２つの組合せであり得る投薬方法によって決まることがある。
【００５１】
たとえば、第１の毛細管流体チャネルは、インスリングラルギンを投薬するように構成され、５０マイクロリットルの容積を有することができる。第２の毛細管流体チャネルは、ＧＬＰ−１流体を投薬するように構成され、３０マイクロリットルの容積を有することができる。この例では、２つの毛細管流体チャネルの形状を調節して、流体チャネルの必要な物理的特性に対応させることができ、この物理的特性は、２つのカートリッジのコンプライアンス、投薬方法、デバイスが供給しなければならない投薬量、および流体チャネルを通る予定のそれぞれの流体の特性に応じて決まる。このようなそれぞれの流体の特性は、流体の粘度および濃度を含むことができる。
【００５２】
逆流する薬作用物質のこの量を毛細管流体チャネルが吸収可能であることに依拠することは、薬作用物質を連続注射するときに特に適している。その場合、注射予定の薬作用物質の圧力が他方の薬剤の圧力よりも高いためである。
【００５３】
投薬インターフェースの別の好ましい実施形態では、二端流れ調節構造の少なくとも一方は弁を含む。これにより、第１のカートリッジからの流れを調整するための毛細管流体チャネルの使用を、第２のカートリッジからの流れを調整するための従来の弁の使用と組み合わせる。これは、従来の弁が薬剤の少なくとも一方に適しているときに望ましい。たとえば、一次薬剤は非常に正確に用量設定しなければならないが、二次薬剤の用量の精度はあまり重要ではない場合、第２の薬剤の投薬量にかかる弁の可変開閉圧力の効果はあまり重要ではない。または、別の例では、第１の薬剤により第２の薬剤がいくらか汚染されていてもよい場合、弁のいくらかの漏れはあまり重要ではない。このような場合、最も経済的な兼ね合いは、一方の薬剤のための従来の弁と、他方の薬剤のための毛細管構造とを有することであり得る。
【００５４】
投薬インターフェースのさらに別の好ましい実施形態では、二端流れ調節構造の少なくとも一方は、弁および毛細管流体チャネルの連続配置を含む。このような連続配置では、弁が毛細管流体チャネルの下流に配置されるか、または毛細管流体チャネルが弁の下流に配置され、前者の配置が特に好ましい。弁および毛細管流体チャネルの組合せ配置では、毛細管流体チャネルの長さが短く、それにより毛細管流体チャネルの容積が小さくても、毛細管流体チャネルを有する利点を得ることができる。弁が投薬事象間の間隔中に漏れやすいが、毛細管構造はこの間隔中に薬剤の質量輸送を遮るように作用する。
【００５５】
投薬インターフェースのさらに別の好ましい実施形態では、各毛細管流体チャネルが約０．３ｍｍまたは０．４ｍｍのチャネル幅を有する。円形横断面の毛細管流体チャネルでは、毛細管流体チャネルの幅が毛細管流体チャネルの直径に対応する。このような毛細管流体チャネルの直径により、毛細管を非常に長くする必要なしに、それぞれの他方の流れ調節構造からの起こり得る逆流を閉じ込めるための十分な容積が提供され、また、十分に高い薬剤の処理量を確保しながら、毛細管流体チャネルを通る薬剤の送達に必要な圧力を加減する。毛細管流体チャネルは、丸形または円形横断面を有すると有利であり得る。
【００５６】
投薬インターフェースの好ましい実施形態では、各毛細管流体チャネルが約５０ｃｍのチャネル長さを有するため、０．３ｍｍの毛細管直径で３５マイクロリットルの毛細管容積を提供する。
【００５７】
投薬インターフェースの別の好ましい実施形態では、各毛細管流体チャネルは平面蛇行パターンを形成するように配置される。毛細管流体チャネルを共通の平面に配置することにより、投薬インターフェースを便利に製造することができる。蛇行パターンを形成するように各毛細管流体チャネルを配置することにより、毛細管流体チャネルのチャネル長さを最大化すると同時に、毛細管流体チャネルを形成するのに必要な平面積を最小化することができる。
【００５８】
投薬インターフェースのさらに別の好ましい実施形態では、平面蛇行パターンが直線部と丸形部とから構成される。直線部および丸形部のみが毛細管流体チャネルを構成するため、毛細管流体チャネルは鋭い半径または急な方向変化を含まない。したがって、毛細管流体チャネルの流体特性により、チャネル内の層流が促進され、誘発される乱流により毛細管チャネル内の半径方向の混合が最小限になる。
【００５９】
投薬インターフェースのさらに好ましい実施形態では、合流点は、投薬インターフェースの保持チャンバへの流れを可能にするように構成される。保持チャンバが合流点の下流に配置されるため、すべてのカートリッジからの流体が、保持チャンバを通過するように配置される。
【００６０】
投薬インターフェースのさらに好ましい実施形態では、保持チャンバが、投薬インターフェースの遠位端の出口ポートで終端する。
【００６１】
投薬インターフェースの好ましい実施形態では、投薬インターフェースが、投薬インターフェースの近位端の各流体入口開口部周りにそれぞれのスタブを含み、各スタブはそれぞれの流体カートリッジを受けるように構成される。各スタブは、カートリッジの流体出口が投薬インターフェースの関連する流体入口開口部に適切に心合わせされるように、関連する流体カートリッジを位置させるよう機能する。
【００６２】
投薬インターフェースの別の好ましい実施形態では、投薬インターフェースがポリオレフィンから作られる。特に、投薬インターフェースは、薬剤およびクレゾールとの良好な特性を有する剛性ポリマであるシクロポリオレフィンから作ることができる。したがって、毛細管流体チャネルは容積に対する表面積の比を大きくする必要があるにも関わらず、良好な生体適合性が得られる。さらに、シリコーン等の弾性のゴム状要素の使用が避けられる。容積に対する表面積の比に関して、０．３ｍｍのチャネル幅が、より小さいチャネル幅よりも好ましい。
【００６３】
投薬インターフェースのさらに別の好ましい実施形態では、投薬インターフェースが少なくとも２つの一体部材を含み、第１の一体部材は投薬インターフェースの近位端を含み、第２の一体部材は投薬インターフェースの遠位端を含む。したがって、たとえばレーザ溶接、超音波溶接、接着等によって第１の一体部材および第２の一体部材を組み合わせることにより、投薬インターフェースを組み立てることができる。
【００６４】
投薬インターフェースのさらに好ましい実施形態では、第１の一体部材は各毛細管流体チャネルの第１の境界面を含み、第２の一体部材は各毛細管流体チャネルの第２の境界面を含む。言い換えると、各毛細管流体チャネルは、第１の一体部材および第２の一体部材により囲まれた境界に形成される。各毛細管流体チャネルの壁が下部と上部とに分割されると、下部壁は第１の一体部材または第２の一体部材の一方により形成され、上部壁は第１の一体部材または第２の一体部材のそれぞれの他方により形成される。このため、一体部材のいずれかに幅小で長い空洞を形成する必要がない。したがって、投薬インターフェースの製造が容易になる。
【００６５】
投薬インターフェースのさらに好ましい実施形態では、各毛細管流体チャネルは第１の一体部材および第２の一体部材の接合により形成される。
【００６６】
薬物送達デバイスに関し、本発明の目的は、本発明による投薬インターフェースを含む、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための薬物送達デバイスによりさらに解決される。薬物送達デバイスの好ましい実施形態は、前述した投薬インターフェースの好ましい実施形態を含む薬物送達デバイスに対応する。
【００６７】
少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法の好ましい実施形態では、第１のリザーバに含まれる第１の薬作用物質に第１の圧力を加えることと、第２のリザーバに含まれる第２の薬作用物質に第２の圧力を加えることとは同時に行われる。第１の圧力と第２の圧力とが略等しい場合、これにより、第１の薬作用物質と第２の薬作用物質との間に略等しい静水圧が確保される。第１のリザーバ内の圧力および第２のリザーバ内の圧力は、いずれも投薬期間中にほぼ一定の値に維持され得る。あるいは、第１のリザーバ内の圧力および第２のリザーバ内の圧力は、互いに略等しく維持されていれば、投薬期間中に変更されてもよい。
【００６８】
この少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法は、たとえば、大量の第１の薬剤が少量のみの第２の薬剤と組み合わせて必要であり、かつこれらの量を、ユーザの変化する臨床的必要性に応じて生じ得るように、毎日逆にする可能性がある状況に対応するようになっていてもよい。
【００６９】
例として、第１のリザーバに含まれる第１の薬作用物質に第１の圧力が加えられ、第２のリザーバに含まれる第２の薬作用物質に第２の圧力が同時に加えられ、第１の圧力と第２の圧力とが略等しい。しかしながら、この方法では、ユーザの必要性に対応するために、第１のリザーバから送達される薬作用物質の量が、第２のリザーバから送達される量よりもはるかに小さい。
【００７０】
さらなる例として、第１のリザーバおよび第２のリザーバ内の圧力が略等しく、定常状態値に向けて徐々に上昇する第１の間隔中、第１のリザーバおよび第２のリザーバからの送達が最初は略等しくなり得る。次いで、第１のリザーバからの送達を減らすか、またはさらには停止させるが、第２のリザーバからの送達は、正確な組合せ用量設定が得られるまで継続する。当業者が流体流（hydraulic flow）を考慮して判定できるように、第１のリザーバからの送達の減少に合わせて第２のリザーバからの送達速度を変化させることにより利点が得られる。
【００７１】
少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法の別の好ましい実施形態では、第１のリザーバに含まれる第１の薬作用物質に第１の圧力を加えることと、第２のリザーバに含まれる第２の薬作用物質に第２の圧力を加えることとは、間隔をおいて交互に行われる。これは、時間内のいずれかの点で、第１のリザーバに含まれる第１の薬作用物質に第１の圧力を加えるか、または第２のリザーバに含まれる第２の薬作用物質に第２の圧力を加えることを意味する。これは、それぞれのリザーバ内の薬作用物質に対して圧力を交互配置で加えることとして説明することもできる。薬作用物質の一方に圧力を加えている間、薬作用物質の接触領域で静水圧の平衡が一時的に乱れる。しかしながら、結果として生じる接触領域の小さい変位、および圧力を交互に加えるために十分に小さい間隔を選択することによって、このような擾乱が一時的な、わずかなものとなる。
【００７２】
少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法のさらに好ましい実施形態では、圧力を加えるための手段が各リザーバ用の栓を含み、栓がそれぞれのリザーバ内に配置され、リザーバ内の薬作用物質に圧力を加えるように構成される。代替として、またはそれに加えて、この少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法の好ましい実施形態は、第１の薬作用物質に第１の圧力を加えることが、第１の栓を第１のリザーバ内で前進させることを含み、第２の薬作用物質に第２の圧力を加えることが、第２の栓を第２のリザーバ内で前進させることを含むことを特徴としていてもよい。
【００７３】
それぞれのリザーバ内の各薬作用物質に対する圧力が並行して加えられると、各リザーバ用の栓が同様に並行して前進する。逆に、それぞれのリザーバ内の各薬作用物質に対する圧力が交互配置で、したがって交互に加えられると、各リザーバ用の栓も交互に前進する。
【００７４】
少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法のさらに好ましい実施形態では、第１の栓を第１の速度で前進させ、第２の栓を第２の速度で前進させ、第２の速度に対する第１の速度の比が、第１の栓のコンプライアンスおよび第２の栓のコンプライアンスに基づく。
【００７５】
毛細管の閉込め容積を最小限にし、詰まった針（blocked needle）に対処するために、栓を最初にカートリッジコンプライアンスに対応する速度で前進させて、略等しい圧力が２つのカートリッジ内で生じるようにすることができる。その後、異なる用量比を得るために、カートリッジの一方の前進を減らすか、または停止させ、他方の前進を継続する。
【００７６】
少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法の好ましい実施形態では、流体連結配置が、注射手段と流体連結する合流点と、それぞれの薬作用物質を含むそれぞれのリザーバを合流点に流体連結する、各薬作用物質の流路とを含む。この好ましい実施形態の文脈における合流点は、本発明による投薬インターフェースの合流点を含むか、またはこれと同一であり得る。同様に、各薬作用物質の流路は、本発明による投薬インターフェースの対応する二端流れ調節構造を含むか、またはこれと同一であり得る。
【００７７】
少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法のさらに好ましい実施形態では、第１の薬作用物質および第２の薬作用物質が、合流点内の部分で合流する。
【００７８】
少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法のさらに好ましい実施形態では、第１の薬作用物質および第２の薬作用物質が、流路の一方の内部の部分で合流する。
【００７９】
少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法のさらに好ましい実施形態は、薬物送達デバイスが前記薬物送達デバイスの好ましい実施形態である、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法に対応する。
【００８０】
薬物送達デバイスについて、二端流れ調節構造の少なくとも一方が弁および毛細管流体チャネルの連続配置を含む、少なくとも２つの薬作用物質を送達するための方法の好ましい実施形態の場合、以下で説明するように、逆流を防止する特に有利な技術的効果がある。
【００８１】
排出中に、弁および毛細管流体チャネルの連続配置を有する流れ調節構造とは異なる流れ調節構造に薬作用物質が押し込まれると、その薬作用物質の圧力が、連続配置された弁の閉鎖方向に作用する。特にダイヤフラム弁の場合、これにより弁がバタンと閉まり、薬作用物質の逆流が弁を通って排出されることを防止する。薬作用物質の排出後に、弁をしっかりと閉めるように作用する圧力が少なくなるか、もしくはなくなっても、または弁が何らかの他の理由で、たとえば、わずかな欠陥のために漏れても、連続配置された毛細管流体チャネルにより、弁を逆方向に通ったと考えられる微量の薬作用物質がリザーバまで拡散することを防止する。一般に各リザーバからの注射間の適切な間隔が２４時間であることを考えると、この時間は毛細管流体チャネル全体を横切る拡散には不十分である。
【００８２】
投薬インターフェースを製造するための方法に関し、本発明の目的は、少なくとも２つの一体部材の各々を成形により形成することを含む、本発明による薬物送達デバイスのための投薬インターフェースを製造する方法によりさらに解決される。
【００８３】
投薬インターフェースを製造するための方法の好ましい実施形態では、方法が少なくとも２つの一体部材を超音波溶接により接合することを含む。
【００８４】
投薬インターフェースを製造するための方法のさらに好ましい実施形態では、方法が少なくとも２つの一体部材を接着により接合することを含む。
【００８５】
投薬インターフェースを製造するための方法のさらに好ましい実施形態では、方法が、毛細管チューブを第１の端部で流体入口に連結し、第２の端部で合流点に連結することを含む。
【００８６】
投薬インターフェースを製造するための方法のさらに好ましい実施形態は、前記投薬インターフェースの好ましい実施形態を製造するための方法に対応する。
【００８７】
本発明の種々の態様のこれらおよびその他の利点が、添付図面を適切に参照しながら以下の詳細な説明を読めば、当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】デバイスの端部キャップが取り外された送達デバイスの斜視図である。
【図２】カートリッジを示す送達デバイスの遠位端の斜視図である。
【図３】１つのカートリッジ保持具が開位置にある、図１または図２に示す送達デバイスの斜視図である。
【図４】図１に示す送達デバイスの遠位端に取外し可能に取り付けられ得る投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図５】図１に示す送達デバイスの遠位端に取り付けられた、図４に示す投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図６】送達デバイスの遠位端に取り付けられ得る針アセンブリの１つの配置を示す図である。
【図７】図４に示す投薬インターフェースの斜視図である。
【図８】図４に示す投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図９】従来の封止弁を有する、図４に示す投薬インターフェースの横断面図である。
【図１０】従来の封止弁を有する、図４に示す投薬インターフェースの分解図である。
【図１１】従来の封止弁を含む図１に示すデバイス等の薬物送達デバイスに取り付けられた投薬インターフェースおよび針アセンブリの横断面図である。
【図１２】本発明による例示的な投薬インターフェースの透過斜視図である。
【図１３】ａおよびｂは、２つの流体の拡散速度に関する毛細管効果の根底をなす原理を示す図である。
【図１４】本発明による投薬インターフェースを有する薬物送達デバイス内の流路の概要を示す図である。
【図１５】本発明による投薬インターフェースの毛細管流体チャネル内における薬作用物質の逆流の閉込めを示す図である
【図１６】図１２に示す、本発明による投薬インターフェースの遠位一体部材の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
図１に示す薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５へ延びる本体１４を含む。遠位端１５に、取外し可能な端部キャップまたはカバー１８が設けられる。この端部キャップ１８および本体１４の遠位端１５は、協働してスナップ嵌めを提供するか、またはフォームフィット連結を形成して、カバー１８が本体１４の遠位端１５上に摺動すると、このキャップと本体外面２０との摩擦嵌めにより、カバーが不注意で本体から落下することを防止する。
【００９０】
本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニット、電気機械駆動トレイン、および少なくとも２つの薬剤リザーバを含む。端部キャップまたはカバー１８がデバイス１０から取り外されると（図１に示すように）、投薬インターフェース２００が本体１４の遠位端１５に取り付けられ、用量ディスペンサ（たとえば、針アセンブリ）がインターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス１０を使用して、第２の薬剤（二次薬物化合物）の計算された用量および第１の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量を、両頭針アセンブリ等の単一の針アセンブリを通して投与することができる。
【００９１】
駆動トレインは、第１の薬剤および第２の薬剤の用量を排出するために、各カートリッジの栓のそれぞれに圧力を及ぼすことができる。たとえば、ピストンロッドが、薬剤の単一用量についての所定量に向けて、カートリッジの栓を押すことができる。カートリッジが空のときには、ピストンロッドが本体１４内に完全に後退されて、空のカートリッジを取り外すことができ、新しいカートリッジを挿入することができる。
【００９２】
コントロールパネル領域６０が本体１４の近位端近くに設けられる。好ましくは、このコントロールパネル領域６０は、ユーザが組合せ用量を設定し注射するために操作可能な複数のヒューマンインターフェース要素を伴うデジタルディスプレイ８０を含む。この配置では、コントロールパネル領域が、第１の用量設定ボタン６２、第２の用量設定ボタン６４、および「ＯＫ」の記号で示された第３のボタン６６を含む。加えて、本体の最も近位端に沿って、注射ボタン７４も設けられる（図１の斜視図では見えない）。
【００９３】
カートリッジホルダ４０は、本体１４に取外し可能に取り付けられ、少なくとも２つのカートリッジ保持具５０、５２を含むことができる。各保持具は、ガラスカートリッジ等の１つの薬剤リザーバを含むように構成される。好ましくは、各カートリッジが異なる薬剤を含む。
【００９４】
加えて、図１に示す薬物送達デバイスは、カートリッジホルダ４０の遠位端に投薬インターフェース２００を含む。１つの配置では、この投薬インターフェース２００が、カートリッジハウジング４０の遠位端４２に取外し可能に取り付けられる主外側本体２１２を含む。図１に見られるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくはニードルハブ２１６を含む。このニードルハブ２１６は、従来のペン型注射針アセンブリ等の用量ディスペンサを薬物送達デバイス１０に取外し可能に取り付けることができるように構成され得る。
【００９５】
デバイスをオンにすると、図１に示すデジタルディスプレイ８０が照明し、ユーザにあるデバイス情報、好ましくはカートリッジホルダ４０に含まれる薬剤に関する情報を与える。たとえば、一次薬剤および二次薬剤の両方に関するある情報をユーザに与える。
【００９６】
図３に示すように、第１のカートリッジ保持具５０および第２のカートリッジ保持具５２はヒンジ付きカートリッジ保持具であってもよい。このようなヒンジ付き保持具により、ユーザはカートリッジに到達することができる。図３は、第１のヒンジ付きカートリッジ保持具５０が開位置にある、図１に示すカートリッジホルダ４０の斜視図である。図３は、ユーザが第１の保持具５０を開き、第１のカートリッジ９０に到達することにより、第１のカートリッジ９０に到達できる様子を示す。
【００９７】
図１の説明のときに前述したように、投薬インターフェース２００はカートリッジホルダ４０の遠位端に連結される。図４は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結されていない投薬インターフェース２００の平坦図である。インターフェース２００と共に使用され得る用量ディスペンサまたは針アセンブリ３００も示され、保護外部キャップ３２０内に設けられる。
【００９８】
図５では、図４に示す投薬インターフェース２００が示される。投薬インターフェース２００とカートリッジホルダ４０との軸方向取付手段は、スナップロック、スナップ嵌め、スナップリング、キースロット、およびこのような連結の組合せを含む、当業者に公知の軸方向取付手段であってよい。投薬インターフェースとカートリッジホルダとの連結または取付けは、特定のハブを対応する薬物送達デバイスのみに確実に取付け可能である、コネクタ、止め具、スプライン、リブ、溝、ピップ（pip）、クリップ、および同様の設計機能等の追加機能（図示せず）を含むこともできる。このような追加機能により、適切でない二次カートリッジを対応しない注射デバイスに挿入することを防止する。
【００９９】
図５はまた、インターフェース２００のニードルハブに螺着され得る、投薬インターフェース２００の遠位端に連結された針アセンブリ３００および保護カバー３２０を示す。図６は、図５の投薬インターフェース２００に取り付けられた両頭針アセンブリ３００の横断面図である。
【０１００】
図６に示す針アセンブリ３００は、両頭針３０６およびハブ３０１を含む。両頭針またはカニューレ３０６が、ニードルハブ３０１に固定して取り付けられる。このニードルハブ３０１は、円形ディスク状要素およびスリーブ３０３を含む。このスリーブ３０３の内壁に沿って、ねじ山３０４が設けられる。このねじ山３０４により、１つの好ましい配置で遠位ハブに沿った対応する外ねじ山が設けられた投薬インターフェース２００に、ニードルハブ３０１を螺着することができる。ハブ要素３０１の中心部に、突出部３０２が設けられる。この突出部３０２は、ハブからスリーブ部材の反対方向へ突出する。両頭針３０６が、突出部３０２およびニードルハブ３０１を通って中心に取り付けられる。この両頭針３０６は、両頭針の第１の穿孔端または遠位穿孔端３０５が、注射部位（たとえば、ユーザの皮膚）を穿孔するための注射部材を形成するように取り付けられる。
【０１０１】
同様に、針アセンブリ３００の第２の穿孔端または近位穿孔端３０８は、スリーブ３０３により同心に囲まれるように、円形ディスクの反対側から突出する。１つの針アセンブリ配置では、第２の穿孔端または近位穿孔端３０８がスリーブ３０３よりも短いため、このスリーブが後部スリーブの鋭い端部をある程度保護するようになっている。図４および図５に示す針カバーキャップ３２０は、ハブ３０１の外面３０３周りとのフォームフィットをもたらす。
【０１０２】
次に図４〜図１１を参照して、従来の弁封止２６０を含むこのインターフェース２００の１つの配置について説明する。この１つの配置では、このインターフェース２００は：ａ．主外側本体２１０、
ｂ．第１の内側本体２２０、
ｃ．第２の内側本体２３０、
ｄ．第１の穿孔針２４０、
ｅ．第２の穿孔針２５０、
ｆ．弁封止２６０、および
ｇ．セプタム２７０を含む。
【０１０３】
従来の弁封止２６０を有する投薬インターフェース２００をこのように説明した後、図１２、図１４〜図１６を参照しながら、毛細管流体チャネルを有する流れ調節構造を含む、本発明による投薬インターフェースについて説明する。図４〜図１１の従来の弁封止を有する投薬インターフェースについて説明することにより、本発明による投薬インターフェースの主な機能および、投薬インターフェースがそれに合わせて構成される、より大きい薬物送達デバイスとの関連を示す文脈が提供される。
【０１０４】
図４〜図１１に戻り、主外側本体２１０は、本体近位端２１２と本体遠位端２１４とを含む。外側本体２１０の近位端２１２で、連結部材が、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０の遠位端に取り付けることができるように構成される。好ましくは、連結部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０に取外し可能に連結できるように構成される。１つの好ましいインターフェース配置では、インターフェース２００の近位端が、少なくとも１つの凹部を有する上方へ延びる壁２１８により構成される。たとえば、図８からわかるように、上方へ延びる壁２１８は、少なくとも第１の凹部２１７および第２の凹部２１９を含む。
【０１０５】
好ましくは、第１の凹部２１７および第２の凹部２１９は、この主外側本体壁内に位置して、薬物送達デバイス１０のカートリッジハウジング４０の遠位端近くに位置する外側突出部材と協働するようになっている。たとえば、カートリッジハウジングのこの外側突出部材４８は、図４および図５に見られる。第２の同様の突出部材が、カートリッジハウジングの反対側に設けられる。このように、インターフェース２００がカートリッジハウジング４０の遠位端上を軸方向に摺動すると、外側突出部材が第１の凹部２１７および第２の凹部２１９と協働して、干渉嵌め、フォームフィット、またはスナップロックを形成する。あるいは、当業者が理解するように、投薬インターフェースおよびカートリッジハウジング４０を軸方向に連結することのできる他の同様の連結機構を使用してもよい。
【０１０６】
主外側本体２１０およびカートリッジホルダ４０の遠位端は、カートリッジハウジングの遠位端上を軸方向に摺動し得る、軸方向に係合するスナップロックまたはスナップ嵌め配置を形成するように作用する。１つの代替配置では、投薬インターフェース２００が、不注意による投薬インターフェースの交差使用を防止するように、コーディング機能を含むことができる。すなわち、ハブの内側本体が、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不注意による交差使用を防止するように形状的に構成され得る。
【０１０７】
取付けハブが投薬インターフェース２００の主外側本体２１０の遠位端に設けられる。このような取付けハブは、針アセンブリに解放可能に連結されるように構成され得る。単に一例として、この連結手段２１６は外ねじ山を含むことができ、この外ねじ山は、図６に示す針アセンブリ３００等の針アセンブリのニードルハブの内壁面に沿って設けられた内ねじ山に係合する。スナップロック、ねじ山により開放されるスナップロック、バヨネットロック、フォームフィット、または他の同様の連結配置等の代わりの解放可能なコネクタを設けてもよい。
【０１０８】
投薬インターフェース２００は、第１の内側本体２２０をさらに含む。この内側本体のある詳細が図８〜図１１に示される。好ましくは、この第１の内側本体２２０は、主外側本体２１０の伸長壁２１８の内面２１５に連結される。より好ましくは、この第１の内側本体２２０は、外側本体２１０の内面に、リブおよび溝のフォームフィット配置により連結される。たとえば、図９に見られるように、主外側本体２１０の伸長壁２１８は、第１のリブ２１３ａおよび第２のリブ２１３ｂを含む。この第１のリブ２１３ａは図１０にも示される。これらのリブ２１３ａ、２１３ｂは、外側本体２１０の壁２１８の内面２１５に沿って位置し、第１の内側本体２２０の協働溝２２４ａ、２２４ｂとフォームフィットまたはスナップロック係合を作成する。好ましい配置では、これらの協働溝２２４ａ、２２４ｂが、第１の内側本体２２０の外面２２２に沿って設けられる。
【０１０９】
加えて、図８〜図１０に見られるように、第１の内側本体２２０の近位端近くの近位面２２６が、近位穿孔端部２４４を含む少なくとも第１の近位に位置する穿孔針２４０とともに構成されもよい。同様に、第１の内側本体２２０が近位穿孔端部２５４を含む第２の近位に位置する穿孔針２５０と共に構成される。第１の針２４０および第２の針２５０の両方が、第１の内側本体２２０の近位面２２６に堅く取り付けられる。
【０１１０】
図９〜図１１に示すように、この投薬インターフェース２００は従来の弁配置をさらに含む。このような弁配置は、第１のリザーバおよび第２のリザーバのそれぞれに含まれる第１の薬剤および第２の薬剤の交差汚染を防止するように構成され得る。この従来の弁配置は、第１の薬剤および第２の薬剤の逆流および交差汚染を防止するように構成されていてもよい。
【０１１１】
特に、図９〜図１１に示す投薬インターフェース２００は、弁封止２６０の形の弁配置を含む。このような弁封止２６０は、保持チャンバ２８０を形成するように、第２の内側本体２３０により画成された空洞２３１内に設けられてもよい。好ましくは、空洞２３１は第２の内側本体２３０の上面に沿って存在する。この弁封止は、第１の流体溝２６４および第２の流体溝２６６の両方を画成する上面を含む。たとえば、図９は、第１の内側本体２２０および第２の内側本体２３０間に着座する弁封止２６０の位置を示す。注射工程中に、この封止弁２６０は、第１の経路内の一次薬剤が第２の経路内の二次薬剤へ移動することを防止し、かつ第２の経路内の二次薬剤が第１の経路内の一次薬剤へ移動することを防止するのを助ける。この封止弁２６０は、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８を含む。このように、第１の逆止め弁２６２は、第１の流体経路２６４、たとえば封止弁２６０の溝に沿って移動する流体がこの経路２６４内に戻ることを防止する。同様に、第２の逆止め弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿って移動する流体がこの経路２６６内に戻ることを防止する。
【０１１２】
第１の溝２６４および第２の溝２６４、２６６は逆止め弁２６２、２６８のそれぞれに向かって合流し、出力流路または保持チャンバ２８０を提供する。この保持チャンバ２８０は、第２の内側本体の遠位端、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８、ならびに穿孔可能なセプタム２７０により画成された内部チャンバによって画成される。図示したように、この穿孔可能なセプタム２７０は、第２の内側本体２３０の遠位端部と、主外側本体２１０のニードルハブにより画成された内面との間に位置する。
【０１１３】
保持チャンバ２８０はインターフェース２００の出口ポートで終端する。この出口ポート２９０は、インターフェース２００のニードルハブ中心に位置し、穿孔可能な封止２７０を静止位置に維持するのを助けることが好ましい。このようにして、両頭針アセンブリがインターフェースのニードルハブ（図６に示す両頭針等）に取り付けられると、出力流路により、取り付けられた針アセンブリに両方の薬剤を流体連通させることができる。
【０１１４】
ハブインターフェース２００は第２の内側本体２３０をさらに含む。図９からわかるように、この第２の内側本体２３０は凹部を画成する上面を有し、弁封止２６０がこの凹部内に位置する。したがって、インターフェース２００が図９に示すように組み立てられると、第２の内側本体２３０が外側本体２１０の遠位端と第１の内側本体２２０との間に位置することになる。第２の内側本体２３０および主外側本体は共に、セプタム２７０を定位置に保持する。内側本体２３０の遠位端も、弁封止２６０の第１の溝２６４および第２の溝２６６と流体連通するように構成され得る空洞または保持チャンバを形成することができる。
【０１１５】
主外側本体２１０を薬物送達デバイスの遠位端上で軸方向に摺動させることによって、投薬インターフェース２００を多用途デバイスに取り付ける。このようにして、第１のカートリッジの一次薬剤および第２のカートリッジの二次薬剤のそれぞれを含む第１の針２４０および第２の針２５０間に、流体連通を作成することができる。
【０１１６】
図１１は、図１に示す薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端４２に取り付けられた後の投薬インターフェース２００を示す。両頭針アセンブリ３００もこのインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジホルダ４０は、第１の薬剤を含む第１のカートリッジと第２の薬剤を含む第２のカートリッジとを有するものとして示される。
【０１１７】
インターフェース２００がカートリッジホルダ４０の遠位端上に最初に取り付けられると、第１の穿孔針２４０の近位穿孔端２４４が第１のカートリッジ９０のセプタムを穿孔することにより、第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通する。第１の穿孔針２４０の遠位端も、弁封止２６０により画成された第１の流路溝２６４と流体連通する。
【０１１８】
同様に、第２の穿孔針２５０の近位穿孔端２５４が第２のカートリッジ１００のセプタムを穿孔することにより、第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通する。この第２の穿孔針２５０の遠位端も、弁封止２６０により画成された第２の流路溝２６６と流体連通する。
【０１１９】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５に連結されたこのような投薬インターフェース２００の配置を示す。好ましくは、このような投薬インターフェース２００が、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０に取外し可能に連結される。
【０１２０】
図１１に示すように、投薬インターフェース２００がカートリッジハウジング４０の遠位端に連結される。このカートリッジホルダ４０は、一次薬剤９２を含む第１のカートリッジ９０と二次薬剤１０２を含む第２のカートリッジ１００とを含むものとして示される。投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０に連結されると、基本的に、第１のカートリッジ９０および第２のカートリッジ１００から共通の保持チャンバ２８０までの流体連通路を設けるための機構を提供する。この保持チャンバ２８０は、用量ディスペンサと流体連通するものとして示される。ここでは、図示したように、この用量ディスペンサが両頭針アセンブリ３００を含む。図示したように、両頭針アセンブリの近位端がチャンバ２８０と流体連通する。
【０１２１】
１つの配置では、投薬インターフェースが１つの向きのみで本体に取り付けられるように、すなわち、１方向のみで装着されるように構成される。このようにして、図１１に示すように、投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り付けられると、一次針２４０を第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２との流体連通のためだけに使用することができ、インターフェース２００がホルダ４０に再び取り付けられることが防止されて、一次針２４０を今度は第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２との流体連通のために使用できるようになる。このような１方向連結機構により、２つの薬剤９２、１０２間で起こり得る交差汚染を減らすのを助けることができる。
【０１２２】
図１２を参照すると、図１に示す薬物送達デバイスのための、本発明による投薬インターフェース４０２が示される。この好ましい投薬インターフェースは、図９に示す投薬インターフェース２００の代替形態であり、以下で説明するように、同一の目的に対して異なる機構を実施する。特に、図９〜図１１に示すように従来の弁封止２６０を含むのではなく、図１２、図１４〜図１６に示す投薬インターフェースは、毛細管流体チャネルの形の代替流れ調節手段を提供する。しかしながら、図１〜図１１を参照して説明した投薬インターフェースの弁封止２６０以外の機能に関する見解も、本発明による、図１２、図１４〜図１６に示す投薬インターフェースに準用する。
【０１２３】
図１２、図１４〜図１６に戻る前に、図１３ａ、図１３ｂをさらに参照しながら、前述した毛細管効果について以下の通り説明する：流体チャネルの容積は、その断面積と長さとの積によって決まる。以下の説明の文脈では、流体チャネルは、大きい断面積を有するときに幅広で、小さい断面積を有するときに幅小であると言われる。
【０１２４】
図１３ａは、幅広である、すなわち大きい断面積５０４を有する、短い第１の流体チャネル５０２を示す。第１の流体チャネル５０２は、第１の流体５０６と第２の流体５０８とを連結する。第１の流体チャネル５０２の総容積はＶである。
【０１２５】
図１３ｂは、幅小である、すなわち小さい断面積５１２を有する、長い第２の流体チャネル５１０を示す。第２の流体チャネルは、第３の流体５１４と第４の流体５１６とを連結する。第２の流体チャネル５１０の総容積もＶであるため、第１の流体チャネル５０２の総容積と同一である。
【０１２６】
第１の流体５０６および第２の流体５０８、第３の流体５１４および第４の流体５１６が同一の容積Ｖを有するそれぞれの流体チャネル５０２、５１０により連結されるにもかかわらず、各流体チャネル５０２、５１０にわたる拡散速度は異なる。
【０１２７】
幅広で短い第１の流体チャネル５０２は、第１の流体５０６と第２の流体５０８との間に高濃度勾配を呈し、これにより、拡散速度が対応して大きくなる。大きい断面積５０４によって、流体５０６、５０８間のより大きいインターフェース上に拡散を生じさせることができる。さらに、幅広形状によって、第１の流体５０６と第２の流体５０８との混合を促進させる対流電流も可能になる。
【０１２８】
他方、幅小で長い、したがって毛細管形状を有する第２の流体チャネル５１０は、低濃度勾配を呈する。第２の流体チャネル５１０の断面積５１２は小さいため、流体５１４、５１６間の非常に小さいインターフェース上に拡散が生じる。第２の流体チャネル５１０が幅小であることによって低いレイリー数となり、これは対流電流の形成を防止する。その結果、幅小で長い第２の流体チャネル５１０は、容積が同一であるにもかかわらず、幅広で短い第１の流体チャネル５０２よりも、質量輸送速度が大幅に小さくなる。この現象が、毛細管効果の基礎となる。
【０１２９】
次に図１２に戻ると、投薬インターフェース４０２が、図１に示す本体１４の遠位端１５に取り付けられ、用量ディスペンサ（たとえば、針アセンブリ）が投薬インターフェース４０２の遠位端のニードルハブ４１２に取り付けられる。これは、図９に示す投薬インターフェース２００の配置に対応する。
【０１３０】
投薬インターフェース４０２は、第１のカートリッジスタブ４２２と第２のカートリッジスタブ４２４とを含み、第１のカートリッジスタブ４２２および第２のカートリッジスタブ４２４は各々、投薬インターフェース４０２がカートリッジホルダ４０の遠位端に連結されたときに、カートリッジホルダ４０のそれぞれのカートリッジを受けるように構成される。第１のカートリッジスタブ４２２および第２のカートリッジスタブ４２４は、第１の接触突起４１８および第２の接触突起４２０をそれぞれ含む。各接触突起は、第１の流体入口開口部４１４および第２の流体入口開口部４１６のそれぞれに連結する中心穴を含む。カートリッジスタブ４２２、４２４のいずれか一方により受けられたカートリッジからの流体は、たとえば、それぞれのカートリッジから流体が流れることができるように配置された針を介して開口する、関連する流体入口４１４、４１６に流入することができる。特に、針はそれぞれのカートリッジのセプタムを穿孔することができるため、流体を含むカートリッジの容積内に挿入され得る。
【０１３１】
第１の流体入口開口部４１４は第１の毛細管流体チャネル４０４に連結し、第１の毛細管流体チャネル４０４は、投薬インターフェース４０２の縦軸に垂直な面で蛇行パターンに配置される。例示的な実施形態では、第１の毛細管流体チャネル４０４が丸形横断面を有する。別の例示的な実施形態では、第１の毛細管流体チャネル４０４が矩形横断面、または角部の１つまたはそれ以上が丸い矩形横断面を有する。第１の毛細管流体チャネル４０４は、直線のセクションおよび緩やかに湾曲したセクションで延びるが、鋭い湾曲部、鋭い角部または縁部はない。
【０１３２】
同様に、第２の流体入口開口部４１６は第２の毛細管流体チャネル４０６に連結し、第２の毛細管流体チャネル４０６も第１の毛細管流体チャネル４０４と同様の面で蛇行パターンに配置され、同様に、鋭い半径または鋭い角部のない直線のセクションおよび湾曲したセクションで延びる。鋭い角部および縁部を避けることにより、毛細管チャネル内で半径方向の混合を生じさせ得る流体流の乱れが少なくなるか、または最小限になる。第２の毛細管流体チャネル４０６の横断面は、第１の毛細管流体チャネル４０４の横断面と同一または同様であってよい。矩形横断面または丸い角部を有する矩形横断面は、製造がより容易であり得る。第１の毛細管流体チャネル４０４と第２の毛細管流体チャネル４０６との両方が、本発明の意味での二端流れ調節構造となる。
【０１３３】
両方の毛細管流体チャネル４０４、４０６が合流点４０８で合うことにより、両方の毛細管流体チャネル４０４、４０６の流路を組み合わせる。合流点は保持チャンバ４１０に流体出口を提供する。保持チャンバ４１０は投薬インターフェース４０２の長手方向に延びることができ、投薬インターフェース４０２の遠位端の開口部で終端して、たとえば開口部を通して注射針を受ける。この開口部は、本発明の意味での出口ポートとなる。毛細管流体チャネル４０４、４０６および合流点４０８のこの配置により、両方の薬剤が横切る予定の混合後容積（post-mix volume）となる保持チャンバ４１０の容積が最小になる。
【０１３４】
保持チャンバ４１０は、投薬インターフェース４０２のニードルハブ４１２に配置される。このニードルハブ４１２は、従来のペン型注射針アセンブリ等の用量ディスペンサを、薬物送達デバイスに取外し可能に取り付けることができるように構成される。その後、保持チャンバ４１０内からの流体が、その用量ディスペンサへ流れることができる。
【０１３５】
投薬インターフェース４０２をカートリッジホルダ４０に取り付けることにより、一次薬剤９２、たとえばインスリングラルギンを含む第１のカートリッジ９０が第１のカートリッジスタブ４２２に連結され、二次薬剤１０２、たとえばＧＬＰ−１型薬剤を含む第２のカートリッジ１００が第２のカートリッジスタブ４２４に連結される。投薬インターフェース４０２およびカートリッジホルダ４０は、第１のカートリッジが第１のカートリッジスタブ４２２により受けられ、第２のカートリッジが第２のカートリッジスタブ４２４により受けられる相互の取付けのみを可能にするように機械的に構成されていてもよい。
【０１３６】
前述した薬物送達デバイスの流路全体を概説するために、図１４を参照する。第１のカートリッジ９０および第２のカートリッジ１００は、本発明の意味における第１のリザーバおよび第２のリザーバとなる。同様に、一次薬剤９２および二次薬剤１０２は、本発明の意味における第１の薬作用物質および第２の薬作用物質となる。
【０１３７】
第１の栓５２０が、第１のカートリッジ９０内に配置され、ピストンロッドにより前方へ押されるときに一次薬剤９２に圧力を加えるように構成される。同様に、第２の栓５２２が第２のカートリッジ１００内に配置され、ピストンロッドにより前方へ押されるときに二次薬剤１０２に圧力を加えるように等しく構成される。
【０１３８】
栓５２０、５２２を前進させることにより、第１の薬剤９２および第２の薬剤１０２が第１の穿孔針２４０および第２の穿孔針２５０のそれぞれを通して押され、さらに第１の毛細管流体チャネル４０４、および第２の毛細管流体チャネル４０６へ押し込まれる。
【０１３９】
これにより、一次薬剤９２が第１の穿孔針２４０を通り、さらに第１の毛細管流体チャネル４０４を介して合流点４０８まで流れ、同様に、二次薬剤１０２が第２の穿孔針２５０を通り、さらに第２の毛細管流体チャネル４０６を介して合流点４０８まで流れる。
【０１４０】
この時点で、両方の薬剤９２、１０２の流路が合流し、最終的に保持チャンバ４１０を通って出口針５２４へ至る。これは、第１に、各薬剤が専用の流路（合流点４０８までの流路）と、他の薬剤と共有する流路、すなわち合流点４０８から注射針５２４までの流路とを有することを示す。第２に、第１のカートリッジ９０から第２のカートリッジ１００まで、およびその逆の理論上の流路もあることを示す。
【０１４１】
第１の毛細管流体チャネル４０４および第２の毛細管流体チャネル４０６の直径は、０．３ｍｍである。一次薬剤を導くとして知られる第１の毛細管流体チャネル４０４の総容積は、５０マイクロリットルに達し得る。二次薬剤を導くとして知られる第２の毛細管流体チャネル４０６の総容積は、第１のカートリッジのコンプライアンスと第２のカートリッジのコンプライアンスとの差により、３０マイクロリットルに達し得る。
【０１４２】
注射予定のすべての流体の注射の正確な順序、それぞれのタイミング、および量を、特定の使用事例について、任意の数の方法で決めることができる。一般に、本発明による投薬インターフェースは、カートリッジからの薬剤の投薬順序を使用するときに最も効果的であり、別のカートリッジから逆流する薬剤を含む毛細管流体チャネルの相互汚染を最小限にする。たとえば、毛細管流体チャネルへの限られた逆流がある場合でも、逆流が発生した毛細管流体チャネルに関連する薬剤を続いて排出することにより、このように逆流した薬剤を洗い流すことができる。このようにして、薬剤が排出されることにより、逆流した薬剤を、注射針に向かって移動するように押すことができる。
【０１４３】
例として、一次薬剤の所定量の注射の後に、二次薬剤のさらなる所定量の注射が行われることが決定されてもよい。
【０１４４】
圧力を加えることによってカートリッジが排出される前には、第１のカートリッジからの流体も第２のカートリッジからの流体も、第１の毛細管流体チャネル４０４または第２の毛細管流体チャネル４０６を通って拡散しない。これは、各毛細管流体チャネル４０４、４０６の長さ、断面積、および総容積が、各々について約一年の拡散時間をもたらすように選択されるためである。
【０１４５】
一般に、拡散速度は、１つまたは複数の薬剤の温度および分子量に応じて決まる。分子量はある薬剤については比較的大きくなり得るため、最初に比較的小さい拡散速度をもたらす。流体チャネルの直径を制限することにより、流体チャネルの対流電流が少なくなるか、またはなくなるため、質量輸送の速度をさらに低下させ、当然の結果として、輸送時間を増加させる。対流が発生しているかどうか、および対流がどれだけ発生しているかを判定するために、毛細管流体チャネル４０４、４０６の特性および適切な流体の特性に応じた関連するレイリー数を判定することができる。
【０１４６】
これにより、両方の毛細管流体チャネル４０４、４０６は、カートリッジの流体内容物の交差汚染を防止する際に、従来の膜弁と同様またはさらに優れた効果を有する。
【０１４７】
毛細管チャネル構造の初期設定として、各毛細管流体チャネルは、それぞれの薬剤を充填済みであることによって、プライミングされ得る。これに対する必要条件は、注射針が装着されていなければならないことである。このプライミングのために、予備充填圧力（pre-filling pressure）を一次薬剤および二次薬剤に加えることにより、各薬剤がそれぞれの毛細管流体チャネル４０４、４０６を通って、合流点４０８、保持チャンバ４１０、およびさらに注射針５２４まで前進して流れる。
【０１４８】
このプライミング中におけるそれぞれの薬剤流の前進は、好ましくは、カートリッジコンプライアンスの比となるため、いずれかの毛細管流体チャネルへの逆流がない。特に、予備充填圧力は、各薬剤に対して同時にまたは交互に、徐々に増加して交互配置で加えられることが好ましい。これにより、各カートリッジ内のそれぞれの圧力は、プライミング中に常に略等しくなる。針の詰まりがない限り発生した圧力が小さくなるように、前進はゆっくりと行われることが好ましい。
【０１４９】
結果として、針が装着され、詰まりがない場合、両方の毛細管流体チャネル４０４、４０６、合流点４０８、保持チャンバ４１０、および出口針に、薬剤９２、１０２の対応する一方が充填されることにより、プライミングされる。他方、プライミング中に針または保持チャンバ４１０に詰まりがある場合、流れを前進させる前述した方法、すなわち同時に、または交互配置で行う方法により、一方の毛細管流体チャネルから他方の毛細管流体チャネルへの逆流が確実になくなる。したがって、汚染が避けられる。
【０１５０】
排出が進むと、第１の薬剤が排出される。第１のカートリッジ内の一次薬剤に加えられた圧力により、一次薬剤が第１の毛細管流体チャネル４０４を通り、合流点４０８を介して保持チャンバ４１０へ流れ、さらに注射針に流入する。
【０１５１】
場合により、一次薬剤の排出中、付勢圧力が第２の毛細管流体チャネル４０６の二次薬剤に加えられる。この付勢圧力は、第２の毛細管流体チャネル４０６を通って合流点４０８へ入る二次薬剤の動きを全くまたはほとんど生じさせることができない。しかしながら、付勢圧力は、第２の毛細管流体チャネル４０６内への一次薬剤の逆流を防止するのに十分なものである。
【０１５２】
二次薬剤を最初に注射する所望の送達スケジュールで、前述した付勢圧力を第１の毛細管流体チャネル４０４の第１の薬剤に加えることができる。
【０１５３】
一次薬剤の排出が完了した後、圧力を第２のカートリッジ内の二次薬剤に加えることにより、二次薬剤が第２の毛細管流体チャネル４０６を通り、合流点４０８を介して保持チャンバ４１０へ流れ、注射針に流入する。合流点４０８から第２の毛細管流体チャネル４０６内へ逆方向に流れた可能性のある一次薬剤も、二次薬剤により第２の毛細管流体チャネル４０６から押し出されて注射針に押し込まれるため、この量の一次薬剤も確実に注射される。
【０１５４】
第１の毛細管流体チャネル４０４に残っている一次薬剤により、二次薬剤が逆方向に第１の毛細管流体チャネル４０４へ流入することを防止する。
【０１５５】
異なる状況および異なる薬剤について、一次薬剤と二次薬剤との注射の順序を逆にしてもよい。
【０１５６】
さらに、前述した付勢圧力が、現在送達されていないカートリッジ内の薬剤に加えられない場合、すなわち、送達予定の特定の薬剤のみに圧力が加えられる場合には、逆流を構造的配置によって防止してもよい。
【０１５７】
特に、一次薬剤の送達中に一次薬剤に圧力が加えられる時間に、第２の毛細管流体チャネル４０６内の二次薬剤に付勢圧力がほとんどまたは全く加えられないときには、第２のカートリッジ１００内の二次薬剤１０２の汚染を、第２の毛細管流体チャネル４０６の容積により避けることができる。この効果は図１５に示され、図１５は、図１４に示したものと同一の配置を、毛細管流体チャネル４０４、４０６のより詳細な図と共に示す。
【０１５８】
一次薬剤９２を送達予定であるとき、一次薬剤９２は第１の栓５２０によって第１のカートリッジ９０から押し出される。この時点で二次薬剤１００に圧力が加えられないため、注射針５２４内の圧力低下、またはたとえば保持チャンバ４１０内の詰まりの場合に、第２の毛細管流体チャネル４０６内への一次薬剤９２の逆流が生じ得る。しかしながら、第２の毛細管流体チャネル４０６の容積は、逆流の場合でも、一次薬剤が第２の毛細管流体チャネル４０６内の第１の逆流点５２６までしか流れないように選択される。したがって、第２のカートリッジ１００内で二次薬剤１０２の汚染は発生しない。二次薬剤１０２が続いてカートリッジ１００から押し出されると、第１の逆流点５２６まで逆流した一次薬剤９２が、二次薬剤１０２によって洗い流される。
【０１５９】
二次薬剤１０２を最初に送達予定であるときに、類似した状況が生じる。その場合、二次薬剤１０２は、第２の栓５２２によって第２のカートリッジ１００から押し出される。この時点で一次薬剤９２に圧力が加えられないため、注射針５２４内の圧力低下またはたとえば保持チャンバ４１０内の詰まりの場合に、第１の毛細管流体チャネル４０４への二次薬剤１０２の逆流が生じ得る。しかしながら、第１の毛細管流体チャネル４０４の容積は、逆流の場合でも、二次薬剤１０２が第１の毛細管流体チャネル４０４内の第２の逆流点５２８までしか流れないように選択される。したがって、第２のカートリッジ９０内で一次薬剤９２の汚染は発生しない。一次薬剤９２が続いてカートリッジ９０から押し出されると、第２の逆流点５２８まで逆流した二次薬剤１０２が、一次薬剤９２によって洗い流される。
【０１６０】
これにより、第１の毛細管流体チャネル４０４および第２の毛細管流体チャネル４０６の容積を、起こり得る逆流を吸収するための閉込め容積として使用する。このような逆流の閉込めに使用予定の毛細管流体チャネルが、非常に大きい毛細管流体チャネルの長さを有することなく十分な容積を得るためには、毛細管流体チャネルの直径が約０．３ｍｍであることが好ましい。
【０１６１】
より小さい直径、たとえば０．１ｍｍの直径を選択すると、非常に幅小であるが長いチャネルとなり、チャネルの長さに沿って大きい圧力低下を生じさせて不利となり得る。
【０１６２】
毛細管流体チャネル４０４、４０６のそばに、第１の穿孔針２４０および第２の穿孔針２５０もあり、これらを一方では、カートリッジ９０、１００からの望ましくない拡散および対流電流を防止すること、および他方では、毛細管流体チャネル４０４、４０６について説明したのと同様の方法で、起こり得る逆流を吸収することについて考慮できることが指摘される。
【０１６３】
第１の穿孔針２４０および第２の穿孔針２５０が、毛細管流体チャネル４０４、４０６の断面積よりもさらに小さいとされ得る断面積と、たった１５ｍｍの一般的な長さとを有する幅小の穴を有するため、第１の穿孔針２４０および第２の穿孔針２５０自体の容積は非常に小さく、逆流を完全に含むには不十分であり得る。しかしながら、毛細管流体チャネル４０４、４０６を逆流の閉込めのために寸法付けするときに、穿孔針２４０、２５０の容積を考慮することができる。言い換えると、毛細管流体チャネル４０４、４０６および穿孔針２４０、２５０の両方に依拠するこのような「混合戦略」を実施することにより、穿孔針２４０、２５０の容積を考慮しない状況と比べて、毛細管流体チャネルの部材の必要容積をより小さくすることができる。
【０１６４】
また、第１の穿孔針２４０および第２の穿孔針２５０が、毛細管流体チャネル４０４、４０６の断面積よりもさらに小さいとされ得る断面積を有する幅小の穴を有するため、毛細管流体チャネル４０４、４０６および穿孔針２４０、２５０の両方に依拠することにより、穿孔針２４０、２５０の毛細管効果を考慮しない状況と比べて、毛細管バリアを向上させることができる。
【０１６５】
異なる例として、一次薬剤の所定量の注射が二次薬剤の第２の所定量の注射と同時に注射されることが決定される状況について、以下で検討する。これは、薬剤を送達するのに十分な圧力が、第１の薬剤と第２の薬剤とに略同時に加えられることを意味する。
【０１６６】
したがって、この状況においても、プライミングプロセスについて前述したように、このプライミング中におけるそれぞれの薬剤流の前進が、カートリッジコンプライアンスの比であることが好ましいため、いずれかの毛細管流体チャネルへの逆流がない。薬剤を送達するための圧力は、各薬剤に同時にまたは交互に、同様の方法で徐々に増加して交互配置で加えられることが好ましい。これにより、各カートリッジ内のそれぞれの圧力は、ここでも薬剤送達中に常に略等しくなり、逆流が防止される。毛細管流体チャネルが非常に小さい直径と大きい長さを有するこのような場合には、送達中に毛細管流体チャネル内で実質的な圧力低下があり得る。このような実質的な圧力低下は、当業者が流体流を考慮して判定できるように、薬剤に加える予定の圧力を計算するときに考慮されなければならない。
【０１６７】
図１２に示す投薬インターフェース４０２は、２つの構成一体部材を組み立てることにより、特に遠位一体部材と近位一体部材とを組み立てることにより製造することができる。両方の構成部材はポリオレフィンまたはシクロポリオレフィンから作られるため、弾性要素を有していない。両方の構成部材は、従来の成形技術を用いて製造することができる。
【０１６８】
図１６は、図１２に示す投薬インターフェース４０２の構成一体部材である遠位一体部材４２６を示す。遠位一体部材４２６は、ニードルハブ４１２と合流点４０８とを含む。さらに、遠位一体部材４２６の上面は、第１の毛細管流体チャネル４０４の第１の下壁境界４３０と第２の毛細管流体チャネル４０６の第２の下壁境界４２８とを提供する。第１の下壁境界４３０および第２の下壁境界４２８は、本発明の意味における第２の境界面となる。遠位一体部材４２６を近位対応部（proximal counterpart）に、下壁境界４２８、４３０を近位一体部材上の上壁境界対応部に接合することにより、第１の毛細管流体チャネル４０４および第２の毛細管流体チャネル４０６が形成される。この毛細管流体チャネル４０４、４０６の製造方法は、穴開け、または毛細管流体チャネル４０４、４０６の寸法を有する孔もしくは穴の作成よりも経済的である。
【０１６９】
遠位一体部材４２６と近位一体部材とを、レーザ溶接、超音波溶接、拡散接合、または接着により接合することができる。
【０１７０】
投薬インターフェース４０２は、針が詰まったときに生じ得る栓の圧縮効果にさらに対応し、すなわち、このような詰まりが生じたときに破損しない。これは、たとえばデバイスが受ける小さい温度変化によって生じるより小さい周期的な容積効果にも当てはまる。
【０１７１】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【０１７２】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０１７３】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１７４】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【０１７５】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【０１７６】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【０１７７】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【０１７８】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【０１７９】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【０１８０】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【０１８１】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【０１８２】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【０１８３】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【０１８４】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＶＨ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【０１８５】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【０１８６】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【０１８７】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【図１】
2015525627.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
2015525627.tif 000018
【図１６】
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【国際調査報告】
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