(57)【要約】脂肪酸誘導体とアルキル置換ポリ乳酸化合物を含む結合体を含む、脂肪酸誘導体−ポリマー結合体を提供する。また、該結合体を含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸誘導体とアルキル置換ポリ乳酸化合物を含む結合体。
【請求項２】
該脂肪酸誘導体が、式(I)：
【化１】
2015514678.tif 000014
［式中、
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、該５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてよく；
Aは、-CH３もしくは-CH２OH、-COCH２OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH２-CH２-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH２-CH２-CH２-、-CH=CH-CH２-、-CH２-CH=CH-、-C≡C-CH２-または-CH２-C≡Cであり；
Zは、
【化２】
2015514678.tif 000015
であり、ここで、
R４およびR５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R４およびR５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R１は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の、低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の、低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは、酸素、窒素または硫黄で置換されてよい。］
で表される、請求項１記載の結合体。
【請求項３】
ZがC=Oである、請求項２記載の結合体。
【請求項４】
Bが-CH２-CH２-である、請求項２記載の結合体。
【請求項５】
Bが-CH２-CH２-であり、ZがC=Oである、請求項２記載の結合体。
【請求項６】
Lがヒドロキシまたはオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH２-CH２-であり、ZがC=Oである、請求項２記載の結合体。
【請求項７】
Lがヒドロキシであり、Mがヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH２-CH２-であり、ZがC=Oである、請求項２記載の結合体。
【請求項８】
脂肪酸誘導体がウノプロストンイソプロピルである、請求項１記載の結合体。
【請求項９】
アルキル置換ポリ乳酸化合物が、以下の構造:
【化３】
2015514678.tif 000016
［式中、
Z２は、-CH３および-CH２-O-Z５からなる群から選択され; Z１、Z３、Z４およびZ５はそれぞれ独立して、以下の構造:
【化４】
2015514678.tif 000017
（式中、R１、R２、R３およびR４はそれぞれ独立して、アルキル、H、アルケニルおよびアルキルアリールからなる群から選択され; nは１〜１００であり; Xは水素、-C(O)-CH=CH２または他の任意の官能性または架橋性の基である。）
を有する。］
を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の結合体。 
【請求項１０】
nが１〜７５である、請求項９記載の結合体。
【請求項１１】
nが１〜５０である、請求項９記載の結合体。
【請求項１２】
R１およびR３が水素であり; R２およびR４が低級アルキルである、請求項９〜１１のいずれかに記載の結合体。
【請求項１３】
R２およびR４が-(CH２)m-CH３であり、mが０〜２０である、請求項９〜１２のいずれかに記載の結合体。
【請求項１４】
mが０〜１２である、請求項１３記載の結合体。 
【請求項１５】
Z２が-CH３であり; R１およびR３が水素であり; R２およびR４が-(CH２)m-CH３であり、ここで、mが０〜２０であり; Xが水素である、請求項９〜１２のいずれかに記載の結合体。
【請求項１６】
Z２が-CH３であり; R１およびR３が水素であり; R２およびR４が-(CH２)m-CH３であり、ここで、mが０〜１２であり;Xが-C(O)-CH=CH２である、請求項９〜１２のいずれかに記載の結合体。
【請求項１７】
Z２が-CH２-O-Z５であり; R１およびR３が水素であり; R２およびR４が-(CH２)m-CH３であり、ここで、m=０またはm=５であり; Xが水素である、請求項９〜１２のいずれかに記載の結合体。
【請求項１８】
Z２が-CH２-O-Z５であり; R１およびR３が水素であり; R２およびR４が-(CH２)m-CH３であり、ここで、m=０またはm=５であり; Xが-C(O)-CH=CH２である、請求項９〜１２のいずれかに記載の結合体。
【請求項１９】
アルキル置換ポリ乳酸化合物が以下の構造:
【化５】
2015514678.tif 000018
［式中、
R１、R２、R３およびR４はそれぞれ独立して、アルキル、H、アルケニルおよびアルキルアリールからなる群から選択され; ここでnは１〜１００であり; Xは水素または-C(O)-CH=CH２または他の任意の官能性もしくは架橋性の基であり; Yは、-OH、アルコキシ、ベンジルオキシおよび-O-(CH２-CH２-O)P-CH３からなる群から選択され; pは１〜７００である。］
を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の結合体。
【請求項２０】
nが１〜７５である、請求項１９記載の結合体。 
【請求項２１】
nが１〜５０である、請求項１９記載の結合体。 
【請求項２２】
pが１〜２５０である、請求項１９〜２１のいずれかに記載の結合体。 
【請求項２３】
R１およびR３が水素であり; R２およびR４が低級アルキルである、請求項１９〜２２のいずれかに記載の結合体。
【請求項２４】
Yが-O-(CH２-CH２-O)P-CH３である、請求項１９〜２３のいずれかに記載の結合体。
【請求項２５】
R２およびR４が-(CH２)m-CH３であり、ここで、mが０〜２０である、請求項１９〜２４のいずれかに記載の結合体。
【請求項２６】
mが０〜１２である、請求項２５記載の結合体。 
【請求項２７】
該結合体が注射用である、請求項１〜２６のいずれかに記載の結合体。
【請求項２８】
非経口投与用に製剤された、請求項１〜２６のいずれかに記載の結合体。
【請求項２９】
眼への局所投与用に製剤された、請求項１〜２６のいずれかに記載の結合体。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれかに記載の結合体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
この出願は、２０１２年４月２０日に出願された米国仮特許出願第61/636,122号に対して優先権を主張し、その内容は参照により本出願に包含される。
【０００２】
技術分野
本発明は、新規の脂肪酸誘導体−ポリマー結合体に関する。
【背景技術】
【０００３】
生体適合性であり、生分解性のポリ乳酸/グリコリド (PLA/PLGA) は、この３０年間、生物医学の分野において、縫合糸、インプラント、コロイド薬剤送達系(Penning et al., 1993; Uhrich et al., 1999)として高い注目を集め、より近年には、組織修復および組織工学(Liu and Ma, 2004; Stock and Mayer, 2001)ならびに抗がん剤の送達 (Mu and Feng, 2003; Jiang et al., 2005)において高い注目を集めている。それらは、医学の分野以外にも、包装の分野においても広く用いられている。それらは、生分解性の「環境保護ポリマー」として、現在用いられる汎用ポリマーよりも好ましい(Drumright et al., 2000; Vink et al., 2003)。
【０００４】
様々な適用に関する要件に全て適合する、進歩した性質を有する、明確に定義されたポリ乳酸ベースの物質に対する必要性は高い。例えば、よく確立された開環重合(ROP)方法(Dechy-Cabaret et al., 2004; Kricheldorf et al., 1995; Schwach et al., 1997; Degee et al., 1999; Ryner et al., 2001)により合成されるPLA/PLGAホモ−およびコ−ポリマーは、ポリマーの分子量および化学組成にかかわらず、ガラス遷移温度(Tg)が、４０〜６０℃の範囲内にのみ限定されている(Jamshidi et al., 1988; Vert et al., 1984)。この興味深い機械的な性質との組合せにより、生分解性のインプラント、骨折固定デバイス、生細胞用の足場としての医学適用に適したものになる。
【０００５】
しかし、これらのポリ乳酸は、薬剤送達について重要な制限がある。薬剤送達の目的のためには、ポリ乳酸は、有機溶媒とともに製剤し、液剤または「ナノ」および「マイクロ」粒子の形態で投与する必要があり、ポリ乳酸それ自体を注射することはできない。そのため、有機溶媒の使用またはナノ−およびマイクロ−粒子の形成が必要ではない薬剤送達に使用し得るポリ乳酸が、相当必要とされている。
【０００６】
国際公開第2007/012979号は、注射前に有機溶媒の使用またはナノおよびマイクロ粒子の形成を必要としない薬剤送達に使用し得るポリ乳酸に関する組成物および方法を開示している。これらのポリ乳酸は、例えば、対象（例えばヒト患者）に、溶媒を用いずに非経口で薬剤を投与するのに用い得る。さらに具体的には、国際公開第2007/012979号は、薬剤とアルキル置換ポリ乳酸を含む組成物ならびに、医薬製剤の製造方法を開示しており、ここで、該アルキル置換ポリ乳酸は、粘稠性であり；混合に溶媒が必要ではない（該引用文献は、参照により本明細書中に包含される）。 
【０００７】
国際公開第2012/014011号は、１つ以上の置換または非置換であるC４〜C３２ ２-ヒドロキシアルキル酸の溶融縮合により製造されるポリマーを含む組成物、それを含む医薬組成物の製造方法ならびに生理活性剤を対象に送達する方法であって、該対象に有効量の当該文献に記載の組成物を投与することを含む方法を記載している (該文献は参照により本明細書中に包含される)。
【０００８】
脂肪酸誘導体は、ヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸のクラスの一員である。天然に存在するいくつかの脂肪酸誘導体は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
2015514678.tif 000002
【０００９】
一方、いくつかのプロスタグランジン（PG）の合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然PG類は５員環部分の構造によって、PGA類、PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI類およびPGJ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
タイプ１（下付１）：１３,１４-不飽和-１５-OH
タイプ２（下付２）：５,６-および１３,１４-ジ不飽和-１５-OH
タイプ３（下付３）：５,６-、１３,１４-および１７,１８-トリ不飽和-１５-OH。 
【００１０】
さらに、PGF類は９位のヒドロキシ基の配置によってαタイプ（ヒドロキシ基がα配置である）およびβタイプ（ヒドロキシ基がβ配置である）に分類される。
【００１１】
PG類は、種々の薬理学的および生理学的な活性、例えば血管拡張、炎症誘導、血小板凝集、子宮筋刺激、腸管筋刺激、抗潰瘍効果などを有することが知られている。
【００１２】
プロスタン酸骨格の１５位にオキソ基(１５-ケト型) および１３-１４位の間に単結合と、１５位にオキソ基(１３, １４-ジヒドロ-１５-ケト型) を有するプロストンは、天然のPG類の代謝の間に酵素反応によって天然に産生する物質として知られる脂肪酸誘導体であり、何らかの治療上の効果を有する。プロストン類は、米国特許第5,073,569号、第5,534,547号、第5,225,439号、第5,166,174号、第5,428,062号、第5,380,709号、第5,886,034号、第6,265,440号、第5,106,869号、第5,221,763号、第5,591,887号、第5,770,759号および第5,739,161号明細書に記載されており、これらの参考文献の内容は、引用により本明細書内に包含される。
【００１３】
いくつかの脂肪酸誘導体は、眼科の分野において、例えば、眼圧を低下させるか、または、緑内障の処置に用いられる薬剤として知られている。例えば、(+)-イソプロピル (Z)-７-[(１R,２R,３R,５S)-３,５-ジヒドロキシ-２-[(３R)-３-ヒドロキシ-５-フェニルペンチル]シクロペンチル]-５-ヘプテノエート (慣用名: ラタノプロスト)、イソプロピル (５Z)-７-((１R,２R,３R,５S)-３,５-ジヒドロキシ-２-{(１E,３R)-３-ヒドロキシ-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタ-１-エニル}シクロペンチル)ヘプタ-５-エノアート (慣用名: トラボプロスト)、(５Z)-７-{(１R,２R,３R,５S)-３,５-ジヒドロキシ-２-[(１E,３S)-３-ヒドロキシ-５-フェニルペンタ-１-エン-１-イル]シクロペンチル}-N-エチルヘプタ-５-エナミド (慣用名: ビマトプロスト) および１-メチルエチル(５Z)-７-{(１R,２R,３R,５S)-２-[(１E)-３,３-ジフルオロ-４-フェノキシ-１-ブテニル]-３,５-ジヒドロキシシクロペンチル}-５-ヘプテノエート (慣用名: タフルプロスト)が、緑内障および／または高眼圧症の処置用の眼用液剤として、それぞれ、Xalatan(登録商標)、Travatan(登録商標)、Lumigan(登録商標) および Tapros(登録商標)の名前で市販されている。
【００１４】
いくつかの脂肪酸誘導体は、全身性の疾患に用いる薬剤としても知られており、例えば、アルプロスタジル (PGE１)、ベラプロスト (プロスタサイクリン類似体)、リマプロスト (PGE１誘導体)、ミソプロストール (PGE１誘導体)、エンプロスチル、ジノプロスト (PGF２α)、ゲメプロスト (PGE１誘導体) およびエポプロステノール (プロスタサイクリン)である。
【００１５】
さらに、プロストンは、眼科の分野で、例えば、眼圧の低下および緑内障の処置 (例えば、米国特許第5,001,153号、第5,151,444号、第5,166,178号、第5,194,429号および第5,236,907号明細書)、白内障の処置 (米国特許第5,212,324号および第5,686,487号明細書参照)、脈絡膜血流増加(米国特許第5,221,690号明細書参照)、視神経障害の処置(米国特許第5,773,471号明細書参照)において有用であることが知られており、これらの文献の内容は、参照により本明細書中に包含される。(+)-イソプロピル (Z)-７-[(１R,２R,３R,５S)-３,５-ジヒドロキシ-２-(３-オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ-５-エノアート (慣用名: イソプロピルウノプロストンまたはウノプロストンイソプロピル) を含む眼用溶液は、緑内障および高眼圧症の処置用の医薬製品として、Rescula(登録商標) の名前で市販されている。また、イソプロピルウノプロストンは、BKチャネル調節剤としても知られている(Biochimica et Biophysica Acta 1768 (2007) 1083-1092)。この段落に引用する文献は、参照により本明細書中に包含される。
【発明の概要】
【００１６】
発明の開示
本発明は、新規の脂肪酸誘導体−ポリマー結合体に関する。特に、本発明は、脂肪酸誘導体とアルキル置換ポリ乳酸化合物を含む新規の結合体に関する。
【００１７】
局面の一において、本発明は、脂肪酸誘導体とアルキル置換ポリ乳酸化合物とを含む結合体を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ウノプロストンイソプロピルのMPEG-hexPLAポリマーミセルへの取り込み効率を表す。
【図２】表記する目的の濃度についての、実際に得られたウノプロストンイソプロピル製剤の濃度を表す。
【図３】３Aおよび３Bは、ウノプロストンイソプロピル MPEG-hexPLA製剤の、４℃における、２週間の間の安定性を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、脂肪酸誘導体とアルキル置換ポリ乳酸化合物を含む新規の結合体に関する。
【００２０】
１)結合体
「結合体」という語は、薬剤−ポリマーの複合体、薬剤−ポリマーの組合せ、薬剤−ポリマーにより形成されるミセルまたは、薬剤がポリマーマトリクスに取り込まれているか、捕捉されているか、分散しているかまたは結合している限り、他の任意のあり得る薬剤−ポリマーの結合体を含む。
【００２１】
２) 脂肪酸誘導体
本明細書中で用いる脂肪酸誘導体の命名は、上記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号付けシステムに基づく。
【００２２】
式（A）は、C-２０脂肪酸誘導体の基本骨格を示すが、本発明は同じ炭素原子数を持つものに限定されない。式（A）において、脂肪酸誘導体の基本骨格を構成する炭素原子の番号は、カルボン酸から始まり（１と番号付け）、５員環に向かって２〜７をα鎖上の炭素原子に、８〜１２を５員環の炭素原子に、１３〜２０をω鎖上の炭素原子に付している。炭素原子数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し；α鎖上で炭素原子数が増加する場合、２位にカルボキシ基（C-１）に代わる各置換基を有する置換化合物として化合物を命名する。同様に、ω鎖上で炭素原子数が減少する場合、２０位から番号を順次抹消し；ω鎖上で炭素原子数が増加する場合、２１位以上の炭素原子は、２０位の置換基として命名する。化合物の立体配置は、特にことわりのない限り、上記式（A）と同じである。
【００２３】
一般的に、PGD、PGEおよびPGFはそれぞれ、９位および／または１１位にヒドロキシ基を有する脂肪酸誘導体を表すが、本明細書中では、これらはまた、９および／または１１位にヒドロキシ基以外の置換基を有するものをも包含する。かかる化合物は、９-デオキシ-９-置換-脂肪酸誘導体または１１-デオキシ-１１-置換-脂肪酸誘導体とよばれる。ヒドロキシ基のかわりに水素を有する脂肪酸誘導体は、単純に９-または１１-デオキシ-脂肪酸誘導体と命名される。
【００２４】
上述のように、脂肪酸誘導体の命名はプロスタン酸骨格に基づく。化合物が天然のPGと類似の部分的構造を有する場合には、「PG」の略語を利用することがある。したがって、α鎖の炭素原子が２個延長された脂肪酸誘導体、すなわち、α鎖の炭素原子数が９である脂肪酸誘導体は、２-デカルボキシ-２-(２-カルボキシエチル)-PG化合物と命名する。同様に、α鎖の炭素原子数が１１である脂肪酸誘導体は、２-デカルボキシ-２-(４-カルボキシブチル)-PG化合物と命名する。また、ω鎖の炭素原子が２個延長された、すなわち、ω鎖の炭素原子数が１０である脂肪酸誘導体は、２０-エチル-PG化合物と命名する。なお、これらの化合物はIUPAC命名法に基づいて命名することも可能である。
【００２５】
上記脂肪酸誘導体の置換化合物または誘導体を含む類似体の例には、α鎖末端のカルボキシ基がエステル化された脂肪酸誘導体；α鎖が延長された脂肪酸誘導体；それらの生理学的に許容される塩,２-３位に二重結合を、または５-６位に三重結合を有する脂肪酸誘導体,３、５、６、１６、１７、１８、１９および／または２０位の炭素原子上に置換基を有する脂肪酸誘導体；９位および／または１１位にヒドロキシ基の代わりに低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する脂肪酸誘導体が含まれる。
【００２６】
本発明において、３、１７、１８および／または１９位の炭素原子の好ましい置換基には、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルおよびエチルが含まれる。１６位の炭素原子の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、およびアリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシが含まれる。１７位の炭素原子の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、アリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシが含まれる。２０位の炭素原子の好ましい置換基には、飽和または不飽和の低級アルキル、例えばC１-４アルキル、低級アルコキシ、例えばC１-４アルコキシ、および低級アルコキシアルキル、例えばC１-４アルコキシ-C１-４アルキルが含まれる。５位の炭素原子の好ましい置換基には、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素が含まれる。６位の炭素原子の好ましい置換基には、カルボニル基を形成するオキソ基が含まれる。９位および１１位の炭素原子にヒドロキシ、低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル置換基を有するPG類の立体配置は、α、βまたはそれらの混合であり得る。
【００２７】
さらに、上記の類似体または誘導体は、天然のPG類よりもω鎖が短く、その切断型ω鎖の末端に、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェノキシおよびフェニルのような置換基を有してよい。
【００２８】
本発明で用いる脂肪酸誘導体は、式（Ｉ）：
【化２】
2015514678.tif 000003
［式中、
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、該５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてよく；
Aは、-CH３もしくは-CH２OH、-COCH２OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH２-CH２-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH２-CH２-CH２-、-CH=CH-CH２-、-CH２-CH=CH-、-C≡C-CH２-または-CH２-C≡Cであり;
Zは、
【化３】
2015514678.tif 000004
であり、ここで、
R４およびR５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R４およびR５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R１は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の、低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の、低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは、酸素、窒素または硫黄で置換されてよい。］
で表される。
【００２９】
本発明で用いる好ましい化合物は、式(II)：
【化４】
2015514678.tif 000005
［式中、
LおよびMは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、該５員環は１つ以上の二重結合を有していてよく；
Aは、-CH３もしくは-CH２OH、-COCH２OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH２-CH２-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH２-CH２-CH２-、-CH=CH-CH２-、-CH２-CH=CH、-C≡C-CH２または-CH２-C≡Cであり；
Zは、
【化５】
2015514678.tif 000006
であり、ここで、
R４およびR５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R４およびR５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
X１およびX２は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
R１は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の、低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてよく；
R２は、単結合または低級アルキレンであり；そして
R３は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素、または硫黄により置換されていてよい。］
で示される。
上記式において、R１およびRaについての定義における「不飽和」なる用語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間に孤立して、分離してまたは連続して存在する、少なくとも１つ以上の二重結合および／または三重結合を含むことを意図している。通常の命名法に従って、２つの連続した位置の間の不飽和結合は、２つの位置のうち低い数を表示することによって表し、２つの遠位の間の不飽和結合は、その両方の位置を表示することによって表す。
【００３０】
用語「低級または中級の脂肪族炭化水素」は、１〜１４個の炭素原子（側鎖については、１〜３個の炭素原子が好ましい）、好ましくは１〜１０個、特に１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００３１】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００３２】
用語「低級」は、本明細書を通して、特にことわりのない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を含むことを意図する。
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
用語「低級アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の、二価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００３３】
用語「低級アルコキシ」は、低級アルキル-O-の基を意味し、ここで低級アルキルは上に定義する通りである。
【００３４】
用語「ヒドロキシ(低級)アルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基により置換されている、上に定義する低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、１-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシエチルおよび１-メチル-１-ヒドロキシエチルを意味する。
【００３５】
用語「低級アルカノイルオキシ」は、式RCO-O-により表される基を意味し、ここでRCO-は、上に定義する低級アルキル基の酸化により形成されるアシル基、例えばアセチルである。
【００３６】
用語「シクロ(低級)アルキル」は、上に定義する低級アルキル基の環化により形成されるが、３以上の炭素原子を含有する、環状基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００３７】
用語「シクロ(低級)アルキルオキシ」は、シクロ(低級)アルキル-O-の基を意味し、ここでシクロ(低級)アルキルは上に定義する通りである。
【００３８】
用語「アリール」は、非置換または置換芳香族炭化水素環（好ましくは単環式の基）、例えば、フェニル、トリル、キシリルを含み得る。置換基の例は、ハロゲン原子およびハロ(低級)アルキルであり、ここでハロゲン原子および低級アルキルは上に定義する通りである。
【００３９】
用語「アリールオキシ」は、式ArO-により表される基を意味し、ここでArは上に定義するアリールである。
【００４０】
用語「複素環基」は、置換されていてよい炭素原子、および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個有する、５〜１４員、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜三環式の、好ましくは単環式の複素環基を含み得る。複素環基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルを含む。この場合、置換基の例は、ハロゲン、およびハロゲン置換低級アルキル基を含み、ここでハロゲン原子および低級アルキル基は上記の通りである。
【００４１】
用語「複素環オキシ基」は、式HcO-により表される基を意味し、ここでHcは上記の複素環基である。
【００４２】
用語、Aの「官能性誘導体」は、塩（好ましくは医薬上許容される塩）、エーテル、エステルおよびアミドを含む。
【００４３】
好適な「医薬上許容される塩」は、慣用される非毒性塩、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニウム塩のような無機塩基との塩；または、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩およびカフェイン塩）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩およびリジン塩）、テトラアルキルアンモニウム塩などのような有機塩基との塩を含む。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によって、または塩交換によって製造し得る。
【００４４】
エーテルの例には、アルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテルおよび１−シクロプロピルエチルエーテルのような低級アルキルエーテル；およびオクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテルおよびセチルエーテルのような中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテルおよびリノレニルエーテルのような不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテルのような低級アルケニルエーテル；エチニルエーテルおよびプロピニルエーテルのような低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテルおよびヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエーテル；メトキシメチルエーテルおよび１−メトキシエチルエーテルのような低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル；フェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテルおよびベンズアミドフェニルエーテルのような、置換されてよいアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテルおよびベンズヒドリルエーテルのようなアリール(低級)アルキルエーテルが含まれる。
【００４５】
エステルの例には、脂肪族エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステルおよび１−シクロプロピルエチルエステルのような低級アルキルエステル；ビニルエステルおよびアリルエステルのような低級アルケニルエステル；エチニルエステルおよびプロピニルエステルのような低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエステル；メトキシメチルエステルおよび１−メトキシエチルエステルのような低級アルコキシ(低級)アルキルエステル；および、例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステルおよびベンズアミドフェニルエステルのような、置換されてよいアリールエステル；およびベンジルエステル、トリチルエステルおよびベンズヒドリルエステルのようなアリール(低級)アルキルエステルが含まれる。
【００４６】
Aのアミドは、式-CONR’R”で表される基を意味し、ここでR’およびR”はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−もしくはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミドおよびジエチルアミドのような低級アルキルアミド；アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド；ならびにメチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミドのようなアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミドを含む。
【００４７】
好ましいLおよびMの例には、水素、ヒドロキシおよびオキソが含まれ、特に、ＬおよびＭがともにヒドロキシであるか、または、ＬがオキソでありＭが水素もしくはヒドロキシである。
【００４８】
好ましいAの例は、-COOH、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドである。
【００４９】
好ましいX１およびX２の例は、ともにハロゲン原子であることであり、より好ましくは、フッ素原子であることであり、これは１６,１６-ジフルオロタイプと称される。
【００５０】
好ましいR１は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する炭化水素残基である。さらに、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。
【００５１】
R１の例には、例えば、以下の基が含まれる：
-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-、
-CH２-CH=CH-CH２-CH２-CH２-、
-CH２-CH２-CH２-CH２-CH=CH-、
-CH２-C≡C-CH２-CH２-CH２-、
-CH２-CH２-CH２-CH２-O-CH２-、
-CH２-CH=CH-CH２-CH2-O-CH２-
-CH２-C≡C-CH２-O-CH２-、
-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-、
-CH２-CH=CH-CH２-CH２-CH２-CH２-、
-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH=CH-、
-CH２-C≡C-CH２-CH２-CH２-CH２-、
-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH(CH３)-CH２-、
-CH２-CH２-CH２-CH２-CH(CH３)-CH２-、
-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-、
-CH２-CH=CH-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-、
-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH=CH-、
-CH２-C≡C-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-および
-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH２-CH(CH３)-CH２-。
【００５２】
好ましいRaは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子を含む炭化水素である。Raは１個の炭素原子を有する１または２個の側鎖を有していてよい。さらに、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されていてよい。
【００５３】
好ましい化合物としては、式(I)において、Raが、ハロゲンで置換されており、および／またはZがC=Oであるか、または、式(II)において、X１およびX２の１つが、ハロゲンによって置換されており、および／またはZがC=Oであるものが挙げられる。
【００５４】
好ましい態様の例は、(+)-イソプロピル (Z)-７-[(１R,２R,３R,５S)-３,５-ジヒドロキシ-２-(３-オキソデシル) シクロペンチル]ヘプタ-５-エノアート (慣用名: イソプロピルウノプロストンまたはウノプロストンイソプロピル)、(-)-７-[(２R,４aR,５R,７aR)-２-(１,１-ジフルオロペンチル)-２-ヒドロキシ-６-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-５-イル]ヘプタン酸 (ルビプロストン)、(-)-７-{(２R,４aR,５R,７aR)-２-[(３S)-１,１-ジフルオロ-３-メチルペンチル]-２-ヒドロキシ-６-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-５-イル}ヘプタン酸 (コビプロストン) および(-)-７-[(１R,２R)-２-(４,４-ジフルオロ-３-オキソオクチル)-５-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸、その互変異性体またはその官能性誘導体である。
【００５５】
上記の式（I）および（II）において環およびαおよび／またはω鎖の立体配置は、天然のPG類と同じか、または異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの立体配置を有する化合物および非天然タイプの立体配置の化合物の混合物も含む。
【００５６】
本発明において、１３位と１４位の間がジヒドロであり、１５位がケト（=O）である脂肪酸誘導体は、１１位のヒドロキシと１５位のケトの間にヘミアセタールが形成されることにより、ケト-ヘミアセタール平衡の状態にあり得る。
【００５７】
例えば、X１およびX２の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子である場合は、該化合物は互変異性体、二環式化合物を含むことが確認されている。
【００５８】
上記の互変異性体が存在する場合、両互変異性体の比率は分子の残りの構造または存在する置換基の種類により変動する。場合により、一方の異性体が他方と比較して優位に存在することもある。しかし、本発明は両方の異性体を含むと解されたい。
【００５９】
さらに、本発明で用いる脂肪酸誘導体は、二環式化合物およびその類似体または誘導体を含む。
【００６０】
二環式化合物は、式（III）:
【化６】
2015514678.tif 000007
［式中、
Aは、-CH３または-CH２OH、-COCH２OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
X１’およびX２’は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
Yは、
【化７】
2015514678.tif 000008
であり、ここで、
R４’およびR５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R４’およびR５’が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく、
R１は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の、低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；
R２’は、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基により置換された、飽和または不飽和の、低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり；該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄で置換されていてよく、
R３’は水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基である。］
で表される。
【００６１】
さらに、本発明で用いる化合物は、異性体の存在の有無にかかわらず、ケト型に基づく式または名称により表し得るが、かかる構造または名称はヘミアセタール型の化合物を除外することを意図するものではないことに留意されたい。
【００６２】
本発明においては、いずれかの異性体、例えば、個々の互変異性体、それらの混合物、または光学異性体、それらの混合物、ラセミ混合物、および他の立体異性体を、同じ目的に用い得る。
【００６３】
本発明で用いるいくつかの化合物は、米国特許第5,073,569号、第5,166,174号、第5,221,763号、第5,212,324号、第5,739,161号および第6,242,485号明細書（これらの引用文献は引用により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法により製造し得る。
【００６４】
本発明の他の好ましい態様において、眼科分野で用いられる薬剤として知られている、いくつかの脂肪酸誘導体、例えば、(+)-イソプロピル (Z)-７-[(１R,２R,３R,５S)-３,５-ジヒドロキシ-２-[(３R)-３-ヒドロキシ-５-フェニルペンチル]シクロペンチル]-５-ヘプテノエート (慣用名: ラタノプロスト)、イソプロピル (５Z)-７-((１R,２R,３R,５S)-３,５-ジヒドロキシ-２-{(１E,３R)-３-ヒドロキシ-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタ-１-エニル}シクロペンチル)ヘプタ-５-エノアート (慣用名: トラボプロスト)、(５Z)-７-{(１R,２R,３R,５S)-３,５-ジヒドロキシ-２-[(１E,３S)-３-ヒドロキシ-５-フェニルペンタ-１-エン-１-イル]シクロペンチル}-N-エチルヘプタ-５-エナミド (慣用名: ビマトプロスト)および１-メチルエチル(５Z)-７-{(１R,２R,３R,５S)-２-[(１E)-３,３-ジフルオロ-４-フェノキシ-１-ブテニル]-３,５-ジヒドロキシ シクロペンチル}-５-ヘプテノエート (慣用名: タフルプロスト) は、緑内障および／または高眼圧症の処置用の眼用液剤として、それぞれXalatan(登録商標)、Travatan(登録商標)、Lumigan(登録商標)およびTapros(登録商標)の名前で市販されている。
【００６５】
本発明のさらなる他の好ましい態様は、全身性の疾患に用いる薬剤として知られているいくつかの脂肪酸誘導体、例えばアルプロスタジル (PGE１)、ベラプロスト (プロスタサイクリン類似体)、リマプロスト (PGE１誘導体)、ミソプロストール (PGE１誘導体)、エンプロスチル、ジノプロスト (PGF２α)、ゲメプロスト (PGE１誘導体)およびエポプロステノール (プロスタサイクリン)を含む。
【００６６】
３) アルキル置換ポリ乳酸化合物
本明細書で用いる「アルキル置換ポリ乳酸」という語は、以下の構造:
【化８】
2015514678.tif 000009
［式中、
R１、R２、R３およびR４はそれぞれ、アルキル（例えば非置換アルキル）、Ｈ、アルケニルおよびアルキルアリール（例えば非置換アルキルアリール）からなる群から独立して選択され；Xは水素または、-OXにより形成される-OH(ここでXは水素である)上における、化学反応によるさらなる官能化の結果として産生され;Yは任意のイニシエーターアルコール由来であるか、またはYは-OH、アルコキシ、ベンジルオキシおよび-O-(CH２-CH２-O)P-CH３からなる群から選択され; ここで、pは１〜７００、より好ましくは１〜２５０であり; nは１〜５００以上、より好ましくは１〜１００、より好ましくは１〜５０、より好ましくは１〜２５の整数である］
を有する。特定の態様において、nは１〜１２、１〜６、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００６７】
特定の態様において、R１およびR３は水素であり、R２およびR４は低級アルキルである。例えば、R２およびR４は、-(CH２)m-CH３であってよく、ここで、mは０〜２０、より好ましくは０〜１５、より好ましくは０〜１０、より好ましくはm=０またはm=５である。特定の態様において、mは０〜６、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
【００６８】
特定の態様において、アルキル置換ポリ乳酸は、以下の構造:
【化９】
2015514678.tif 000010
［式中、
Z２は、-CH３および-CH２-O-Z５からなる群から選択され; ここで、Z１、Z３、Z４およびZ５は、それぞれ独立して以下の構造:
【化１０】
2015514678.tif 000011
(式中、
R１、R２、R３およびR４はそれぞれ独立して、アルキル(例えば非置換アルキル)、H、アルケニルおよびアルキルアリール (例えば非置換アルキルアリール)からなる群から選択され;nは１〜１００であり; Xは水素、-C(O)-CH=CH２または他の任意の官能性または架橋性の基である。）
を有する。］
を有していてよい。特定の態様において、nは１〜７５、より好ましくは１〜５０、より好ましくは１〜２５である。特定の態様において、R１およびR３は水素であり; R２およびR４は低級アルキルである。特定の態様において、R２とR４は-(CH２)m-CH３であり、ここで、mは０〜２０である。特定の態様において、mは０〜２０、より好ましくは０〜１５、より好ましくは０〜１０、より好ましくはm＝０またはm＝５である。特定の態様において、Z２は-CH３であり; R１およびR３は水素であり; R２およびR４は-(CH２)m-CH３であり、ここで、mは０〜２０であり; Xは水素である。特定の態様において、Z２は-CH３であり; R１およびR３は水素であり; R２およびR４は-(CH２)m-CH３であり、ここで、mは０〜２０であり; Xは-C(O)-CH=CH２または他の任意の官能性または架橋性の基である。特定の態様において、Z２は-CH２-O-Z５であり; R１およびR３は水素であり; R２およびR４は-(CH２)m-CH３であり、ここで、mは０〜２０であり; Xは水素である。特定の態様において、Z２は-CH２-O-Z５であり; R１およびR３は水素であり; R２およびR４は-(CH２)m-CH３であり、ここで、mは０〜２０であり; Xは-C(O)-CH=CH２である。特定の態様において、mは０〜２０、０〜１６、０〜１２または０〜６であってよい。
【００６９】
特定の態様において、アルキル置換ポリ乳酸は以下の構造:
【化１１】
2015514678.tif 000012
［式中、
R１、R２、R３およびR４はそれぞれ独立して、アルキル(例えば非置換アルキル)、H、アルケニルおよびアルキルアリール(例えば非置換アルキルアリール)からなる群から選択され; ここで、nは１〜１００であり; Xは水素または-C(O)-CH=CH２または他の任意の官能性または架橋性の基であり; Yは-O-(CH２-CH２-O)P-CH３であり; ここで、pは１〜７００、より好ましくは１〜２５０である。］
を有していてよい。特定の態様において、nは１〜１００、より好ましくは１〜７５、より好ましくは１〜５０、より好ましくは１〜２５、１〜１２または１〜６である。特定の態様において、R１およびR３は水素であり; R２およびR３は低級アルキルである。特定の態様において、R２およびR４ は-(CH２)m-CH３であり、ここで、mは０〜２０、より好ましくは０〜６である。特定の態様において、mは０〜６、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２である。
【００７０】
本発明のアルキル置換ポリ乳酸は、国際公開第2007/012979号または第2012/014011号の記載にしたがって合成してよい。
【００７１】
本明細書中において、「単数表現」は、１以上を表し得る。特許請求の範囲にて、「含む」という語と組み合わせて用いた場合、「単数表現」は、１以上を表し得る。本明細書中において「他の」という語は、少なくとも２つめまたはそれ以上を表し得る。
【００７２】
本明細書にて記載する任意の態様は、本発明の任意の方法または組成物について実行してよく、逆もまた成立する。さらに、本発明の組成物は、本発明の方法を達成するのに用い得る。
【００７３】
本明細書を通じて、「約」という語は、値が、値の測定に用いたデバイス、方法についての本質的な誤差の変動、または試験対象間に存在する変動を含むことを示唆する。
【００７４】
特許請求の範囲における、「また」という語は、明確に他の選択肢のみを示しているか、または選択肢が互いに排他的でない限り、「および／または」を表すのに用いられる。
【００７５】
本明細書および特許請求の範囲において、「含む(comprising)」という語（およびその語の任意の形態、例えば「comprise」および「comprises」)）、「有する(having)」 (およびその語の任意の形態、例えば「have」および「has」)、「含む(including)」 (およびその語の任意の形態、例えば「includes」および「include」)または「含む(containing)」 (およびその語の任意の形態、例えば「contains」および「contain」) という語は、包括的または制限のない語であり、追加的な、列挙していない要素または方法工程を排除するものではない。
【００７６】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な記述より明らかになる。しかし、本発明の精神と範囲内における様々な変化および変更が以下の詳述より当業者には明らかであるように、以下の詳細な記述または実施例は、本発明の特定の態様を示すものであるが、例示のみを目的とするものである。
【００７７】
本明細書中で、ポリ乳酸を記載する場合、「アルキル」基は、飽和脂肪族炭化水素をさし、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基を含む。好ましくは、該アルキル基は、１〜２０個の炭素、より好ましくは１〜１２個の炭素、より好ましくは１〜１０個の炭素を有する。最も好ましいのは、炭素数１〜１２個の低級アルキルである。本発明のアルキル基は、好ましくは非置換である。例えば、本発明の特定の態様にて用い得るアルキル基としては、-CH３、-CH(CH３)２および-(CH２)nCH３であって、nが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であることが期待される。
【００７８】
本明細書中で、ポリ乳酸を記載する場合、「アルケニル」基は、不飽和脂肪族炭化水素をさし、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基を含む。好ましくは、該アルケニル基は、１〜２０個の炭素、より好ましくは１〜１２個の炭素、より好ましくは１〜１０個の炭素を有する。最も好ましくは、該アルケニル基は、１〜１２個の炭素を持つ低級アルケニルである。
【００７９】
本明細書中において、ポリ乳酸を記載する場合、「アリール」基は、共役π電子系を有する環を少なくとも１つ持つ非置換芳香族基をさし、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を含む。特定の好ましい態様において、アリールは非置換フェニルである。
【００８０】
本明細書中において、ポリ乳酸を記載する場合、「アルキルアリール」基は、（上述の）アリール基に共役結合した（上述の）アルキルをさす。好ましくは、アルキルは低級アルキルである。例えば、アルキルアリールとしては、nが１〜２０である、-(CH２)H(C６H５)が考えられる。
【００８１】
本明細書中において、ポリ乳酸を記載する場合、「アルコキシ」基は、「-O-アルキル」基をさし、ここで、「アルキル」は上で定義するとおりである。
【００８２】
本明細書中において、ポリ乳酸を記載する場合、「ベンジルオキシ」基は、以下の基を表す：
【化１２】
2015514678.tif 000013
【００８３】
本明細書中において、ポリ乳酸を記載する場合、「粘稠性」という語は、ガラス転移温度(Tg)の値が、４４℃（摂氏）より低い、より好ましくは３６℃より低い、より好ましくは３５℃より低い、より好ましくは３４℃より低い、より好ましくは３３℃より低い、より好ましくは３２℃より低い、より好ましくは３１℃より低い、より好ましくは３０℃より低い、より好ましくは２９℃より低い、より好ましくは２８℃より低い、より好ましくは２７℃より低い、より好ましくは２６℃より低い、より好ましくは２５℃より低い、より好ましくは２４℃より低い、より好ましくは２３℃より低い、より好ましくは２２℃より低い、より好ましくは２１℃より低い、より好ましくは２０℃より低い、より好ましくは１９℃より低い、より好ましくは１８℃より低い、より好ましくは１７℃より低い、より好ましくは１６℃より低い、より好ましくは１５℃より低い、より好ましくは１４℃より低い、より好ましくは１３℃より低い、より好ましくは１２℃より低い、より好ましくは１１℃より低い、より好ましくは１０℃より低い、より好ましくは９℃より低い、より好ましくは８℃より低い、より好ましくは７℃より低い、より好ましくは６℃より低い、より好ましくは５℃より低い、より好ましくは４℃より低い、より好ましくは３℃より低い、より好ましくは２℃より低い、より好ましくは１℃より低い、より好ましくは０℃より低い、より好ましくは−１℃より低い、より好ましくは−２℃より低い、より好ましくは−３℃より低い、より好ましくは−４℃より低い、より好ましくは−５℃より低い、より好ましくは−６℃より低い、より好ましくは−７℃より低い、より好ましくは−８℃より低い、より好ましくは−９℃より低い、最も好ましくは−１０℃より低い、ポリ乳酸を表す。
【００８４】
本発明のポリ乳酸は、他のポリ乳酸、ポリグリコリド、およびそれらのコポリマーと組み合わせてよい。例えば、本発明のポリ乳酸は、第二の化合物と混合してもまたは接触させてもよく、生じた組成物は、薬剤送達に用いてよい。第二の化合物として用いてもよいまたは本発明のポリ乳酸と組み合わせて用いてよい化合物としては、ポリグリコリド(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリエチレングリコール (PEG)、ポリジオキサノン (PDO)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド) およびポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシルアルカノエート) (PHA)ならびに生分解性および生適合性のポリマーが挙げられる。生適合性のポリマーとしては、ポリエステル、ポリエーテル、ポリ無水物、ポリアミン、ポリ(エチレンイミン)ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタル、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリブチレン、ポリテレフタラート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン (PTFE)、ポリスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、キトサン、ヒアルロン酸およびそれらのコポリマー、ターポリマーならびに混合物が挙げられる。特定の態様において、合成ポリマーおよび／または天然のポリマーを、第二の化合物としてまたは本発明のポリ乳酸と組み合わせて用いてよい。詳細は国際公開第2007/012979号に参照される。
【００８５】
特定の態様において、得られる組成物の物理学的な性質を変える（例えばTgを低下させる）ために、アルキル置換ポリ乳酸を、１つ以上の可塑剤と接触させるか混合することが望ましい場合もある。アルキル置換ポリ乳酸との組合せに用い得る可塑剤としては、全てのFDA認可の可塑剤、例えば安息香酸ベンジル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、クロロブタノール、デキストリン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、アセチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジプロピルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、モノグリセリド、モノおよびジ-アセチル化モノグリセリド、グリセロール、マンニトール、鉱油およびラノリンアルコール、ワセリンおよびラノリンアルコール、ヒマシ油、植物油、ココナッツ油、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレートおよびそのコポリマー、ポリビニルピロリドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、ソルビトール、坐剤基剤、ジアセチン、トリアセチン、トリエタノールアミン、クエン酸のエステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、リン酸のエステルが挙げられる。
【００８６】
例えば、本発明の特定のアルキル置換ポリ乳酸(例えば、高分子のポリ乳酸)は、蝋様であり、そのため、注射可能ではない場合がある。しかし、これらのアルキル置換ポリ乳酸は、通常のPLA/PLGAと比較して非常に疎水性が高いという非常に望ましい性質は維持されており、そのため、多くの医薬適用に利点がある場合がある。ポリ乳酸の疎水性の上昇により、アルキル置換ポリ乳酸への疎水性薬剤の取り込みが増加する。本発明の特定のアルキル置換ポリ乳酸(例えば高分子のポリ乳酸)は、優れた薬剤放出の制御を示し得る。したがって、特定の態様において、注射が可能でないアルキル置換ポリ乳酸は、可塑剤とポリ乳酸の混合により、注射可能になり得る。
【００８７】
４) 医薬製剤
本発明の医薬組成物は、脂肪酸誘導体とアルキル置換ポリ乳酸化合物とを含む結合体を含む。さらに、１つ以上のアルキル置換ポリ乳酸は、医薬上許容される担体の中または担体として、さらなる剤と組み合わせて用い得ることは認識されている。
【００８８】
「医薬上または薬理学的に許容される」という語は、動物、例えばヒトに適切な方法で投与した場合に、有害な、アレルギー性のまたは他の都合の悪い反応を引き起こさない、分子実体および組成物をさす。少なくとも１つのアルキル置換ポリ乳酸またはさらなる有効成分を含む医薬組成物の製造は、本明細書中に参照により包含される、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990に例証されるように、当業者には、本発明の記載からわかるものである。さらに、動物（例えばヒト）の投与については、製剤は、Biological StandardsのＦＤＡが要求する無菌性、発熱性、一般的安全性および純度の基準を満たしていなければならないことも理解される。
【００８９】
本明細書中において、「医薬上許容される担体」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬剤、薬剤安定化剤、ゲル、結合剤；賦形剤、分解剤、滑剤、甘味料、香味料、色素、例えば、当業者に知られている物質およびその組合せ(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1２89-1３２9参照、参照により本明細書中に包含)を含む。任意の慣用的な担体が有効成分と非適合でない限り、医薬組成物におけるその使用が考えられる。
【００９０】
該アルキル置換ポリ乳酸は、固体、液体またはエアロゾル形態のいずれで投与されるか、ならびに注射のような投与経路について、無菌であることが必要かどうかによって、異なる種類の担体を含んでいてよい。本発明は、静脈内、皮内、経皮、くも膜下腔内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、筋肉内、皮下、粘膜、経口、局所(topically)、局所(locally)、吸入(例えばエアロゾル吸入)、注射、点滴、持続点滴、標的細胞に対する直接的な局所灌流、カテーテルによる投与、洗浄による投与、クリーム剤、脂質組成物（例えばリポソーム）中での投与または当業者に公知である、他の方法または、前述の方法の任意の組合せで投与してよい (例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990参照、参照により本明細書中に包含される)。
【００９１】
アルキル置換ポリ乳酸は、遊離塩基、中性または塩形態にて組成物に製剤されてよい。医薬上許容される塩としては、酸付加塩、例えば、蛋白質性の組成物の遊離のアミノ基とともに形成される酸付加塩、または、無機酸、例えば塩酸またはリン酸、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸またはマンデル酸とともに形成される酸付加塩が含まれる。遊離のカルボキシル基とともに形成される塩もまた、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄；または有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジンまたはプロカイン由来であってよい。製剤時、液剤は、剤形に適合する方法および治療上有効な量にて投与される。該製剤は、様々な形態で投与するのが容易であり、例えば、注射用液剤のように非経口投与用、または肺へ直接送達するためのエアロゾル、または薬剤放出カプセルなどのような栄養投与用に製剤される。
【００９２】
さらに、本発明によれば、投与に適当な本発明の組成物は、不活性希釈剤を含む、または含まない、医薬上許容される担体中にて提供される。該担体は、同化できる性質を持っている必要があり、液体、半液体、すなわちペーストまたは固体担体を含む。任意の慣用の媒体、剤、希釈剤または担体がレシピエントまたはそれが含まれる組成物の治療有効性にとって有害でない限り、本発明の方法を行うために用いる投与可能な組成物における使用が適当である。担体または希釈剤の例としては、脂肪、油、水、生理食塩水、脂質、リポソーム、樹脂、結合材、充填剤などまたはそれらの組合せが挙げられる。本組成物はまた、１つ以上の成分の酸化を遅延化させるために、種々の抗酸化剤を含んでいてよい。また、微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば非限定的な例としては、パラベン（例えばメチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはそれらの組合せのような保存料により防止し得る。
【００９３】
本発明によれば、本組成物は、任意の慣用的で実用的な方法、すなわち、溶解、懸濁、乳化、混合、カプセル化および吸収などによって担体と組み合わせる。該手法は、当業者には日常的なものである。
【００９４】
本発明の特定の態様において、本組成物は、半固体または固体の担体と、組み合わせるかまたは充分に混合する。混合は、粉砕のような任意の慣用的な方法で行ってよい。組成物を治療活性の損失、すなわち胃内での変性から保護するために、混合工程において安定化剤を添加してもよい。本組成物で用いる安定化剤の例としては、緩衝剤、アミノ酸、例えばグリシンおよびリジン、炭水化物、例えばデキストロース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ラクトース、スクロース、マルトース、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。
【００９５】
さらなる態様において、本発明は、アルキル置換ポリ乳酸、１つ以上の脂質および水性溶媒を含む医薬脂質媒体組成物の使用に関し得る。本明細書中において、「脂質」という語の定義は、特徴的に水に不溶であり、有機溶媒で抽出可能な広範の任意の物質を含む。この広いクラスの化合物は、当業者にはよく知られており、本明細書中で「脂質」という語を用いる場合、任意の特定の構造には限定されない。例としては、長鎖の脂肪族の炭化水素を含む化合物およびその誘導体が挙げられる。脂質は、天然であっても合成（すなわち、人がデザインまたは製造したもの）であってもよい。しかし、脂質は通常、生物学的な物質である。生物学的な脂質は当該分野でよく知られており、例えば、中性脂肪、リン脂質、ホスホグリセリド、ステロイド、テルペン、リゾ脂質(lysolipid)、グリコスフィンゴリピド、糖脂質、スルファチド、脂肪酸とエーテルまたはエステル結合した脂質、および重合可能な脂質ならびにその組合せが挙げられる。言うまでもないが、本明細書中に具体的に記載されているもの以外の化合物であって、当業者には脂質であるとわかる化合物は、本発明の組成物および方法に含まれる。
【００９６】
当業者は、組成物を脂質媒体に分散させるために用い得る技術の範囲に精通している。例えば、アルキル置換ポリ乳酸は、脂質を含む溶液に分散するか、脂質に溶解するか、脂質で乳化するか、脂質と混合されるか、脂質と結合するか、脂質と共有結合するか、脂質中に、懸濁液として含まれるか、ミセルまたはリポソームとともに含まれるかまたは複合体化するか、または当業者には公知の他の任意の方法により脂質または脂質構造と結合していてもよい。該分散は、リポソームの形成をもたらしてももたらさなくてもよい。
【００９７】
動物患者に投与する本発明の組成物の実際の用量は、体重、症状の重症度、処置する疾患の種類、以前または同時に行われる治療介入、患者の特発性および投与経路などの身体的および生理学的な要素により決定し得る。好ましい用量および／または有効な量の投与の数は、対象の応答によって、用量および投与経路によって変化し得る。任意の場合において、投与に責任のある医者が、個々の対象について、組成物中の有効成分の濃度および適当な用量を決定する。
【００９８】
特定の態様において、医薬組成物は、例えば少なくとも０.１%の有効成分を含んでいてよい。他の態様において、有効成分は、ユニット重量の約２〜約７５%、または約２５%〜約６０%およびその範囲内で変動し得る任意の範囲で含んでいてよい。それぞれの治療上有用な組成物における有効成分の量が、該化合物のいずれの任意の単位用量においても適当な用量が得られるように調製されるのは、言うまでも無いことである。溶解度、バイオアベイラビリティ、生物学的半減期、投与経路、製品の保存可能期間などの要素ならびに他の薬理学的な考察も、該医薬製剤の調製の分野における当業者によって考えられるものであり、用量および処置レジメンの変動は、そのようなものとして望ましいものであってよい。
【００９９】
他の非限定的な例において、用量は、投与ごとに、約１μg/kg/体重、約５μg/kg/体重、約１０μg/kg/体重、約５０μg/kg/体重、約１００μg/kg/体重、約２００μg/kg/体重、約３５０μg/kg/体重、約５００μg/kg/体重、約１mg/kg/体重、約５mg/kg/体重、約１０mg/kg/体重、約５０mg/kg/体重、約１００mg/kg/体重、約２００mg/kg/体重、約３５０mg/kg/体重、約５００mg/kg/体重から、約１０００mg/kg/体重またはそれより多くてよく、その範囲内にて任意に変動してもよい。ここに列挙した変動可能な範囲の非限定的な例の中で、約５mg/kg/体重〜約１００mg/kg/体重、約５μg/kg/体重〜約５００mg/kg/体重等を、上述の数字に基づいて投与してよい。
【０１００】
A. 眼用の組成物および製剤
本発明の好ましい態様において、患者の眼に局所的に投与するための結合体を製剤する。本発明の眼用組成物は、眼科の分野で用いられている眼の局所投与用の任意の剤形、例えば眼用液剤、点眼剤および眼用軟膏剤を含む。眼用組成物は、関連のある技術分野で公知の慣用方法にしたがって製造してよい。
【０１０１】
眼用液剤または点眼剤は、有効成分を溶媒、例えば水性滅菌溶液（例えば、ブラインおよび緩衝溶液）に溶解させるか、または使用時に溶解する粉末組成物と混合する。眼用軟膏剤は、有効成分を基剤と混合することにより製造する。
【０１０２】
眼用組成物には、「浸透剤」を添加してもよい。浸透剤または、同様に浸透圧を調節する化学物質は、眼科の分野で慣用される任意のものであってよい。浸透圧調節性の化学物質の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、マンニトール、ソルビトール、グルコース、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられるが、これらに限定されない。かかる浸透圧調節性の化合物は、好ましくは糖アルコール、例えばマンニトールまたはソルビトールおよび／またはポリオール、例えばグリセリンまたはプロピレングリコールである。
【０１０３】
本発明において、溶媒中の脂肪酸誘導体の溶解度を改善するために、例えば、可溶化剤を界面活性剤として使用してよい。本発明で用いる界面活性剤は、目的を達成することができる限り制限されるものではなく、非イオン性の界面活性剤が好ましい。非イオン性の界面活性剤の例としては、以下が挙げられる：ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン (ポリソルベート８０)、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ポリソルベート ６０)、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ポリソルベート ４０)、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタントリオレートおよびトリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ポリソルベート ６５); ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５０およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ６０; ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、例えばポリオキシエチレン (１６０) ポリオキシプロピレン (３０) グリコール[プルロニックF６８] およびポリオキシエチレン (４２) ポリオキシプロピレン (６７) グリコール[プルロニックP１２３]; ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン ４０; およびポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシ １０ オレイルエーテル (Brij ９７) およびポリオキシル２０オレイルエーテル (Brij ９８)。好ましくは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン (ポリソルベート ８０)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ６０、モノステアリン酸ポリオキシエチレン ４０、ポリオキシル １０ オレイルエーテル等が挙げられ、これらの非イオン性界面活性剤は単独で用いても、２つ以上の種類を組み合わせて用いてもよい。
【０１０４】
さらに、眼科の分野で通常用いる添加剤を、本発明の組成物に添加してもよい。添加剤の例としては、緩衝剤(例えば、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム)、保存料 (例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびクロロブタノール)、増粘剤 (例えば、多糖、例えばヒアルロン酸ナトリウム、硫酸コンドロイチン、グアーガム、ゲランガム、キサンタンガムおよびアルギン酸ナトリウム; セルロースポリマー、例えばメチルセルロース、メチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーおよび架橋ポリアクリル酸が挙げられるが、これらに限定されない。 
【０１０５】
眼用軟膏剤の製造において、本組成物は、上記の添加物に加えて、慣用される眼の軟膏用基剤を含んでいてよい。眼の軟膏用の基剤の例としては、油性基剤、例えばワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン、Selene ５０、プラスチベース、マクロゴールまたはその組合せ; 界面活性剤により乳化される油相と水相とを含む乳化基剤；および水溶性の基剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書において、「単位剤形」および「剤形」という語は、薬剤投与用の単一の実体をさす。態様の一において、本発明の組成物は、保存料を全く含まないまたは実質的に保存料を含まない、滅菌単位用量として製剤してもよい。単位剤形は、１日に１回、２回、３回、４回またはそれより多い回数投与してよい。眼への局所投与を用いる場合、投与毎に、１滴、２滴、３滴、４滴またはそれより多くを投与してもよい。態様の一において、該眼用液剤は、１日に少なくとも３滴投与する。他の態様において、該眼用液剤は、１日あたり少なくとも４滴投与する。他の態様において、該眼用液剤は、少なくとも１回に２滴で１日に２回投与する。さらに他の態様において、該眼用液剤は、１回につき少なくとも２滴、１滴と１滴の間に少なくとも５分の間隔をおいて１日に２回投与する。
【０１０７】
態様の一において、本組成物は、注射、眼用ポンプによって、コンタクトレンズ、セルロースレンズ、マイクロポンプ、結膜ポンプ、移植可能なデバイス、ゲルカプセル、パッチ等を用いて投与する。
【０１０８】
本発明で用いる脂肪酸誘導体の濃度は、用いる化合物、対象の種類、年齢、体重、処置する症候、所望の治療効果、用量、治療期間等により変動し、適切な濃度を適当に選択してよい。
【０１０９】
本明細書中において、「眼への局所的な投与」としては、点眼を介した、眼周囲（例えばテノン嚢下）、結膜下、眼内、網膜下、上脈絡膜および眼球後の投与が挙げられる。眼への局所投与は、典型的には、例えば、眼用の軟膏剤、ゲル剤、パッチ、注射によって、またはコンタクトレンズ、セルロースレンズ、眼用ポンプ、マイクロポンプ、結膜ポンプ、注射器または移植可能なデバイスを用いて投与してもよい。
【０１１０】
本発明において、イソプロピルウノプロストンを用いる場合、該化合物の濃度は、０.１２w/v%以上、好ましくは０.１５w/v%以上である。該濃度の上限は、特に制限されるものではないが、約１０w/v%であってよい。
【０１１１】
B. 食事性の組成物および製剤
本発明の好ましい態様において、該アルキル置換ポリ乳酸は、食事性の経路を介して投与されるように製剤される。食事性の経路は、該組成物が直接消化管と接触する、全ての可能な経路を含む。具体的には、本明細書中に記載する医薬組成物は、経口、頬側、直腸または舌下投与してよい。これらの組成物は、そのようなものとして、不活性希釈剤または同化可能な食用の担体とともに製剤するか、または、硬質もしくは軟質の殻のゼラチンカプセルに封入するか、または圧縮して錠剤にするか、または食事の食物とともに直接取り込んでよい。
【０１１２】
特定の態様において、有効化合物を、賦形剤とともに取り込んで、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル、懸濁剤、シロップ剤、ウェハ等の形態で使用してよい(Mathiowitz et at, 1997; Hwang et at, 1998;米国特許第5,641,515号; 第5,580,579号および第5,792, 451号明細書参照、これらの文献は、その全体が参照により、本明細書中に包含される)。錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、さらに以下を含んでいてよい：結合剤、例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンまたはその組合せ；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムまたはその組合せ；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸またはその組合せ；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；甘味料、例えばスクロース、ラクトース、サッカリンまたはその組合せ；香味料、例えばペパーミント、ウインターグリーン油、サクランボ香味料、オレンジ香味料等。単位剤形がカプセル剤である場合、上述の種類の物質に加えて、液体担体を含んでいてよい。被覆剤として、または他の方法で単位剤形の物理的な形態を修飾するために、他の様々な物質が存在していてよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラックもしくは糖またはその両方で被覆されていてよい。剤形がカプセル剤である場合、上述の種類の物質に加えて、担体、例えば液体担体を含んでいてよい。ゼラチンカプセル剤、錠剤または丸剤は腸溶性のコーティングをされていてよい。腸溶性のコーティングにより、pHが酸性である場合の、胃または小腸上部における組成物の変性が防止される。例えば、米国特許第5,629,001号明細書を参照のこと。小腸に到達すると、その塩基性のpHにより、コーティングが溶解し、組成物が放出され、特定化した細胞、例えば上皮腸細胞およびパイエル板M細胞により吸収される。エリキシル剤のシロップは、有効化合物を、甘味料としてのスクロースおよび保存料としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および香味料、例えばサクランボまたはオレンジ香味料とともに含んでいてよい。言うまでもなく、任意の単位剤形を製造するのに用いる任意の物質は、薬学的に純粋であり、使用する量では、実質的に非毒性であることが必要である。さらに、有効化合物は、徐放性の製剤および処方に取り込んでもよい。
【０１１３】
あるいは、経口投与のためには、本発明の組成物は１つ以上の賦形剤とともに、口腔洗浄薬、歯磨剤、バッカル錠、経口スプレー剤または舌下経口投与製剤に組み込んでよい。例えば、口腔洗浄剤は、有効成分を必要量にて、適当な溶媒、例えばホウ砂溶液（ドーベル液）に取り込むことによって製造し得る。あるいは、有効成分を、経口液剤、例えばホウ砂、グリセリンおよび炭酸水素カリウムを含む液剤に組み込むか、または歯磨剤中に分散させるか、または治療有効量にて、組成物に添加してもよく、該組成物は、水、結合剤、研磨剤、香味剤、起泡剤および保水剤を含んでいてよい。あるいは、該組成物は、舌下に置くか、または他の方法で、口内で溶解させてよい錠剤または液剤の形態にしてもよい。
【０１１４】
他の栄養投与の方法に適したさらなる製剤には、坐剤が挙げられる。坐剤は、様々な重量および形態をとる、固体の剤形であり、通常、直腸内に挿入するために投薬される。挿入後、坐剤は体腔液中で軟化、融解または溶解する。一般的に、坐剤についての伝統的な担体としては、例えば、ポリアルキレングリコール、トリグリセリドまたはその組合せが挙げられる。特定の態様において、坐剤は、例えば有効成分を約０.５%〜約１０%、好ましくは約１%〜約２%の範囲で含む混合物から形成し得る。
【０１１５】
C. 非経口組成物および製剤
さらなる態様において、アルキル置換ポリ乳酸は、非経口経路で投与してもよい。本明細書で用いる、「非経口」という語は、消化管をバイパスする経路を含む。具体的には、本明細書中の医薬組成物は、例えば、静脈内、皮内、筋肉内、動脈内、くも膜下内、皮下または腹腔内で投与してよく、これらに限定されない(米国特許第6,753,514号、第6,613,308号、第5,466,468号、第5,543,158号; 第5,641,515号; および第5,399,363 号明細書(これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書中に包含される))。
【０１１６】
遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての有効化合物の液剤は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを適当に混合した水中にて製造し得る。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物ならびに油中において製造し得る。通常の保存および使用の条件下にて、これらの製剤は、微生物の成長を阻止するための保存料を含む。注射用の使用に適する医薬形態としては、無菌の水性液剤または分散剤ならびに、無菌の注射用の液剤または分散剤の即時調製用の無菌散剤が挙げられる(米国特許第5,466,468号明細書、参照によりその全体が本明細書中に包含される)。全ての場合において、該形態は、無菌であり、注射が容易にできる程度に流動性があることが必要である。製造および保存時の条件下において安定であり、細菌および真菌のような微生物の混入作用から保護される必要がある。担体は、溶媒であっても分散媒であってもよく、例えば水、エタノール、ポリオール（すなわちグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、その適当な混合物および／または植物油が挙げられる。例えば、分散剤の場合にはレシチンのようなコーティングを使用することによって、必要な粒子サイズを維持することによって、ならびに界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持し得る。微生物の作用は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサール等により防止し得る。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むのが好ましい。該組成物中に、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いることによって、注射用組成物の吸収の期間を延ばすことができる。
【０１１７】
例えば、水性液剤を非経口投与するためには、必要であれば、該液剤を適当に緩衝化し、該液剤の希釈液をまず、十分な量の生理食塩水またはグルコースを用いて等張にすることが必要である。これらの特定の水性液剤は、特に、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適当である。この場合に用い得る無菌の水性媒体は、本明細書の記載より、当業者には明らかである。例えば、１用量を、等張NaCl溶液１mlに溶解させて、皮下点滴液１０００mlに添加するかまたは所望の点滴部位にて注入してよい(例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences” 15th Edition, pages 1035-1038および1570-1580参照)。用量は、処置する対象の症状により必然的に変わり得るものである。投与の責任者は、いずれの場合においても、個々の対象について適当な用量を決定する。さらに、ヒトへの投与については、製剤は、Biologies standardsのFDAが規定する、無菌性、発熱性、一般的安全性および純度の基準を満たしていることが必要である。
【０１１８】
無菌の注射用の液剤は、有効化合物を、必要量にて、必要であれば、上に列挙した他の有効成分を含む適当な溶媒中に取り込み、次いで濾過滅菌することにより製造する。一般的に、分散剤は、種々の滅菌有効成分を、塩基性の分散媒と、上に列挙した、必要な他の成分を含む無菌媒体に取り込むことにより製造する。無菌の注射用液剤の製造のための、無菌散剤の場合、好ましい製造方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術により、上述の滅菌濾過した液剤から、有効成分に任意の追加的な所望の有効成分を加えたものの粉末を得る方法である。粉末化した組成物を、液体担体、例えば水または生理食塩水と組合せ、安定化剤は用いても用いなくてもよい。
【０１１９】
D.種々の医薬組成物および製剤
他の本発明の好ましい態様において、様々な経路を介した投与、例えば局所（すなわち経皮）投与、粘膜投与（鼻腔内、膣内等）および／または吸入による投与用に、有効化合物である、アルキル置換ポリ乳酸を製剤してよい。
【０１２０】
局所投与用の医薬組成物は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤または散剤のような、医学適用のために製剤された有効化合物を含み得る。軟膏剤は、局所適用のための、油性の、吸着、乳剤および水溶性ベースの組成物全てを含み、クリーム剤およびローション剤は、乳剤基剤のみを含む組成物である。局所投与した医薬は、有効成分が、皮膚を通って吸着されるように、浸透促進剤を含んでいてよい。適当な浸透促進剤としては、グリセリン、アルコール、アルキルメチルスルホキシド、ピロリドンおよびラウロカプラムが挙げられる。局所適用に用いる組成物に用い得る基剤としては、ポリエチレングリコール、ラノリン、コールドクリームおよびワセリンならびに他の適当な吸収、乳剤または水溶性軟膏基剤が挙げられる。局所用製剤はまた、有効成分を保存し、均一な混合物を提供するのに必要であれば、乳化剤、ゲル化剤および抗微生物保存料を含んでいてよい。また、本発明の経皮投与は、「パッチ」の使用を含んでいてもよい。例えば、該パッチは、１つ以上の有効物質を、予め決まった速度で、継続的に、決まった期間提供し得る。
【０１２１】
特定の態様において、本医薬組成物は、点眼、鼻腔内スプレー、吸入および／または他のエアロゾル送達媒体により送達し得る。組成物を、経鼻エアロゾルスプレーを介して肺に直接送達する方法が、米国特許第5,756,353号および第5,804,212号明細書に記載されている(それぞれ、参照によりその全体が本明細書中に包含される)。同様に、薬剤の、経鼻微粒子樹脂を用いた送達(Takenaga et al, 1998) およびリゾホスファチジル−グリセロール化合物を用いた送達 (米国特許第5,725, 871号明細書、参照によりその全体が本明細書中に包含される) もまた、薬学の分野ではよく知られている。同様に、ポリテトラフルオロエチレン支持マトリクスの形態での経粘膜薬剤送達が、米国特許第5,780,045号明細書 (参照によりその全体が本明細書中に包含される)に記載されている。エアロゾルという語は、液化または加圧したガス噴霧剤中に分散した、細かく分かれた固体または液体粒子のコロイド系をさす。本発明の典型的な吸入用エアロゾルは、有効成分の、液体噴霧剤もしくは液体噴霧剤と適当な溶媒の混合物中の懸濁液からなる。適当な噴霧剤としては、炭化水素および炭化水素エーテルが挙げられる。適当な容器は、噴霧剤の必要な圧力によって変わる。エアロゾルの投与は、対象の年齢、体重および症候の重症度および応答によって変わる。
【０１２２】
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を例証するためのものである。以下の実施例に開示する技術は、本発明の発明者が、本発明を実行する上で、よく機能することを発見した技術を表しており、そのため、本発明を行う好ましい方法を構成すると考えられることは、当業者は理解するべきである。しかし、記載する特定の態様において、本発明の精神および範囲から離れなければ、多くの部分を変化させてよく、同様のもしくは類似の結果が得られることは、当業者が本明細書の記載から、理解できることである。
【実施例】
【０１２３】
１ 導入
目的は、メトキシポリ(エチレングリコール)-ヘキシル-置換ポリ(乳酸) [MPEG-hexPLA] ポリマーミセルの、ウノプロストンイソプロピルの取り込み能および可溶化能の評価である。
【０１２４】
２試験
取りこみ試験は、標準処方プロトコルにしたがって行った。端的には、本発明で提供するウノプロストンイソプロピルのエタノール溶液を規定量取り、エタノールを急速に蒸発させ、残存した化合物をMPEG-hexPLA賦形剤とともに、アセトンに再び溶解させ、超音波下にて滴加した後、有機溶媒を蒸発させ、ミセル溶液を一晩平衡化させた。
【０１２５】
目的とする薬剤の充填量を増加させながら行った、取りこみ試験の結果を以下の図１および２にまとめる。図から示されるように、MPEGhexPLA １gあたりウノプロストンイソプロピルを５００mgまで充填した場合は、この単純な手法により、８０%よりも高い充填効率を達成でき(図１)、これは、製剤１mLあたり薬剤２.２２mgに相当する(図２)。３００mg/gまでの充填については、９０%よりも高い取り込み効率が達成でき、これは１.６７ mg/mLの濃度に相当する。後者の製剤は、製剤手法における薬剤の損失が最小であり、透明な製剤が得られた。
【０１２６】
３ 観察
これらの製剤を４℃にて保存することにより、ミセルからの薬剤の損失がないという非常に優れた製剤安定性が示された(図３)。
【０１２７】
本明細書および特許請求の範囲に記載の全ての組成物および／または方法は、過度な実験をしなくても、本発明の記載から、製造および実行することができる。本発明の組成物および方法は、好ましい態様で記載されているが、該組成物および／または方法ならびに本明細書に記載の方法の工程または工程の順番は、本発明の概念、精神および範囲から外れることが無ければ、変更をしてもよいことは、当業者には明らかである。より具体的には、化学的にも生理学的にも関連のある特定の剤を、本明細書に記載の剤と置きかえてよく、同じまたは類似の結果が得られるであろうことは明らかである。このような、当業者には明らかな類似の置換および変更は、以下の特許請求の範囲にて規定する本発明の精神、範囲および概念の範囲内に含まれると考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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