(57)【要約】  本発明は、活性化合物（Ｉ）の一部が急速に放出され、一部が徐放（調節、遅延、遅発）的に放出される５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン、活性化合物（Ｉ））を含む固体の経口投与可能な医薬投与形態、ならびにそれの製造方法、医薬としてのそれの使用、および障害の予防、続発予防もしくは治療のためのそれの使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
急速放出および徐放の組み合わせからなり、
徐放を行う活性化合物用量が浸透圧二室系に組み込まれており、
前記浸透圧放出系が活性化合物（Ｉ）の急速放出を行う活性化合物含有フィルムコーティングまたは粉末もしくは顆粒から形成された活性化合物含有外殻（コア／外殻錠剤）と組み合わされている、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）を含む固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項２】
活性化合物（Ｉ）の５５％から９０％が前記活性化合物用量の徐放部分として前記浸透圧二室系に組み込まれており、活性化合物（Ｉ）の１０％から４５％が前記活性化合物用量の急速放出部分として前記急速放出フィルムコーティングまたは粉末もしくは顆粒から形成された活性化合物含有外殻（コア／外殻錠剤）に組み込まれている請求項１に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項３】
前記活性化合物（Ｉ）を含む前記浸透圧二室系の５５％から９０％が、
Ａ）下記の組成：
・２％から２５％の活性化合物（Ｉ）
・６０％から９５％の１以上の浸透活性ポリマー
を有する活性化合物層、
Ｂ）下記の組成：
・４０％から９０％の１以上の浸透圧活性ポリマー、
・１０％から４０％の浸透圧活性添加剤
を有する浸透層、
および
Ｃ）水透過性であるが前記コアの成分については不透性であり、活性化合物側に少なくとも一つの開口を有する材料からなるシェル
からなる、請求項１または２に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項４】
１０％から４５％の活性化合物（Ｉ）を含む前記活性化合物含有フィルムコーティングが、前記フィルムコーティングの乾燥重に対して５％から３０％の活性化合物（Ｉ）および０．１％から２％の湿展剤からなる、請求項１または２に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項５】
粉末もしくは顆粒から形成され、１０％から４５％の活性化合物（Ｉ）を含む前記外殻（コア／外殻錠剤）が粉末もしくは顆粒から形成される前記外殻の重量に対して０．５％から１０％の活性化合物（Ｉ）からなる、請求項１または２に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項６】
前記医薬製剤が、装置２（パドル）を用いるＵＳＰ放出法に従って、１時間以内に活性化合物の公称総量の１０％から４５％の活性化合物を、４時間以内に４０％から７０％の活性化合物（Ｉ）を、１０時間以内に少なくとも８０％の活性化合物（Ｉ）を放出する、請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項７】
前記ＵＳＰ放出法を、放出媒体として０．４％ラウリル硫酸ナトリウムを加え、日本薬局方によるシンカーを用い、ｐＨ６．８のリン酸／クエン酸緩衝液９００ｍＬ中、７５ｒｐｍで装置２（パドル）を用いて行う請求項６に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項８】
活性化合物（Ｉ）の総用量が２．５ｍｇから３０ｍｇである請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項９】
前記活性化合物（Ｉ）が結晶形態で存在する請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項１０】
前記活性化合物（Ｉ）が微粉形態で存在する請求項９に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項１１】
前記浸透圧二室系の前記活性化合物層が浸透活性ポリマーとして４０から１００ｍＰａ・ｓの粘度（５％強度水溶液、２５℃）を有するポリエチレンオキサイドを含み、前記浸透圧二室系の前記浸透層が浸透活性ポリマーとして５０００から８０００ｍＰａ・ｓの粘度（１％強度水溶液、２５℃）を有するポリエチレンオキサイドを含む請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項１２】
前記浸透圧二室系の前記膜シェルが酢酸セルロースまたは酢酸セルロースとポリエチレングリコールの混合物からなる請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
【請求項１３】
前記活性化合物層の成分を混合し、好ましくは造粒し、前記浸透層の成分を混合し、好ましくは造粒し、次に前記二つの顆粒を二層打錠機で圧縮して二層錠剤を得て、次に得られたコアを半透膜でコーティングし、１以上の開口を有する前記活性化合物側に前記シェルを設け、次に前記活性化合物（Ｉ）を含むフィルムコーティングを施すか、前記コア上に流動床造粒によって製造した活性化合物含有顆粒を圧縮することで得られた膜コーティングコアを急速放出活性化合物層で覆う、請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤の製造方法。
【請求項１４】
請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤を含む医薬品。
【請求項１５】
血栓塞栓障害の予防、続発予防および／または治療のための医薬品を製造するための請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化合物（Ｉ）の一部の量を急速に放出させ、一部の量を徐放的に放出させる（調節、遅延、遅発）ことを特徴とする５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン、活性化合物（Ｉ））を含む固体の経口投与可能な医薬投与形態、ならびにそれらの製造方法、医薬としてのそれらの使用および障害の予防、続発予防もしくは治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン、活性化合物（Ｉ））は、各種障害の予防、続発予防および／または治療に用いることができる低分子量の経口投与可能な血液凝固因子Ｘａ阻害薬である［ＷＯ０１／４７９１９］。以下において活性化合物（Ｉ）について言及する場合、それは、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）の結晶変態Ｉを意味する。
【化１】
2015521648.tif 000002
【０００３】
比較的長期間にわたり治療されるべき疾患の場合、または疾患の長期間の予防のためには、医薬の投与回数をできるだけ低く維持することが望ましい。これは患者にとって好都合なだけでなく、低頻度の投与の不利益を減らすことで治療の安全性を高めるものでもある（服用遵守の向上）。例えば１日２回投与から１日１回投与などの投与回数の望ましい低下は、製剤からの活性化合物の徐放を介して治療上有効な血漿レベルを延長することで達成することができる。
【０００４】
活性化合物を徐放する製剤投与後に、血漿レベルが平滑となること（ピーク／谷比の最小化）に加えた結果として、すなわち急速放出製剤投与後に非常に多く認められる高い活性化合物血漿濃度を回避することで、ピーク濃度と相関する望ましくない副作用の発生を回避することができる。
【０００５】
特に、長期間の療法もしくは予防において、そして動脈および／または静脈血栓塞栓障害（例えば、深部静脈血栓、卒中、心筋梗塞および肺塞栓症）の続発予防において、活性化合物の徐放によって血漿ピークを下げることで、ピーク／谷比を小さくし、それによって１日１回投与ができるようにし、活性化合物（Ｉ）の急速放出を行う製剤と比較して薬物動態パラメータ（特にＣｍａｘおよびＡＵＣ）の食物依存性が相対的に低く、経口生物学的利用能が相対的に高い形で利用可能な活性化合物（Ｉ）を有することが有利である。
【０００６】
製剤開発の際には、活性化合物（Ｉ）の特定の生物学的特性と組み合わせて、物理化学特性を考慮する必要がある。その物理化学特性には例えば、活性化合物（Ｉ）の水溶解度の低さ（約７ｍｇ／Ｌ）などがある。活性化合物（Ｉ）の特定の生物学的特性は、急速放出錠剤製剤の場合に約１５ｍｇからの用量で顕著である食物依存性生物学的利用能（「食物効果」）、および限定的な腸下部からの吸収である。結果的に、望ましい１日１回投与には、一方で活性化合物（Ｉ）が医薬効果を有するのに十分な量で存在し、他方で活性化合物（Ｉ）が、溶解度、食物効果および吸収に関する問題のある特性が克服されるような形で放出されるような、生物薬剤学的特徴を考慮した活性化合物（Ｉ）を放出する特定の医薬製剤が必要である。
【０００７】
ＥＰ１８３０８５５Ｂ１に記載のように、これに関しては各種の開発手法が検討され、それには浸透圧二室系などがある。これらは、活性化合物（Ｉ）の急速放出を行う錠剤製剤と比較して、健常志願者（ｎ＝１２）でのイン・ビトロ放出プロファイルおよび薬物動態試験によって特徴が明らかにされている。
【０００８】
ＥＰ１８３０８５５Ｂ１に従って作られ、実験の部の比較製剤ＡからＣとしてより詳細に記載されている浸透圧二室系は、急速放出錠剤製剤と比較して血漿プロファイルの所望の平滑化を示すが、驚くべきことに顕著な食物効果を有する。例えば、アメリカンブレックファースト後に投与を行った場合、測定された最大血漿値（ｃｍａｘ  ｎｏｒｍ）は、食物なしで投与した場合（空の胃での投与）と比較して２．０８から３．１９倍上昇した。この比較的顕著な食物効果は、特に浸透圧系の場合には希である。従って、例えば、″Ｂｉｏｐｈａｒｍａｚｉｅ−Ｐｈａｒｍａｋｏｋｉｎｅｔｉｋ−Ｂｉｏｖｅｒｆｕｇｂａｒｋｅｉｔ−Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ″（Ｌａｎｇｎｅｒ／Ｂｏｒｃｈｅｒｔ／Ｍｅｈｎｅｒｔ；Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０１１，  ｐ．２４５）および″Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｆｏｏｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｎｉｏｎ″（Ｓｃｈｕｇ  Ｂ．Ｓ．，  Ｂｒｅｎｄｅｌ  Ｅ．，  Ｗｏｌｆ  Ｄ．，  Ｗｏｎｎｅｍａｎｎ  Ｍ．，  Ｗａｒｇｅｎａｕ  Ｍ．，  Ｂｌｕｍｅ  Ｈ．  Ｈ．；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １５，  ２００２，  ２７９−２８５）には、浸透圧系の食物効果が低いことが特に有利であると述べられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ０１／４７９１９
【特許文献２】ＥＰ１８３０８５５Ｂ１
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】″Ｂｉｏｐｈａｒｍａｚｉｅ−Ｐｈａｒｍａｋｏｋｉｎｅｔｉｋ−Ｂｉｏｖｅｒｆｕｇｂａｒｋｅｉｔ−Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ″（Ｌａｎｇｎｅｒ／Ｂｏｒｃｈｅｒｔ／Ｍｅｈｎｅｒｔ；Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０１１，  ｐ．２４５）
【非特許文献２】″Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｆｏｏｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｎｉｏｎ″（Ｓｃｈｕｇ  Ｂ．Ｓ．，  Ｂｒｅｎｄｅｌ  Ｅ．，  Ｗｏｌｆ  Ｄ．，  Ｗｏｎｎｅｍａｎｎ  Ｍ．，  Ｗａｒｇｅｎａｕ  Ｍ．，  Ｂｌｕｍｅ  Ｈ．  Ｈ．；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １５，  ２００２，  ２７９−２８５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、開発の目的は、活性化合物（Ｉ）の急速放出を行う錠剤製剤と比較して、相対的に高い生物学的利用能を有し、活性化合物（Ｉ）の急速放出を行う錠剤製剤と比較して低い血漿レベルピークを生じ、相対的に低い食物効果で１日１回投与を可能とする好適な製剤を確認することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、活性化合物用量の一部を急速に放出し、活性化合物用量の一部を制御された（調節、遅延）速度で放出する製剤によって、特に空の胃に投与した場合に相対的に小さい食物効果およびより良好な経口生物学的利用能で１日１回投与が可能となることが見出された。
【００１３】
本発明によれば、徐放とは、投与後に、時間、経過および／または消化管での位置に関して、例えばＥＰ１６８９３７０Ｂ１に記載の活性化合物の急速な放出を行う経口液剤もしくは固体製剤などの従来の製剤の投与後に達成できないような形で調節される活性化合物放出特性を意味するものと理解すべきである。「徐放」という用語以外に、「調節」、「遅延」または「遅発」放出などの別の用語も用いられることが非常に多い。これらも本発明の範囲によって包含されるものである。
【００１４】
急速放出および徐放の組み合わせを有する医薬製剤は、製剤中に存在する活性化合物用量が、製剤の少なくとも二つの異なる区画に組み込まれている少なくとも二つの部分に、すなわち少なくとも一つの急速に放出される活性化合物用量および少なくとも一つの徐放的に放出される活性化合物用量に分けられることを意味するものと理解すべきである。
【００１５】
このようにして、日本薬局方によるシンクを用い、好適な放出媒体、好ましくはｐＨ６．８のリン酸クエン酸緩衝液中、５０から１００回転／分（ｒｐｍ）、好ましくは７５ｒｐｍの装置２（パドル）を用いるＵＳＰ放出法に従い、活性化合物（Ｉ）の１０％から４５％（活性化合物（Ｉ）の公称合計量基準）が１時間以内に放出され、４０％から７０％の活性化合物（Ｉ）が４時間以内に放出され、少なくとも８０％の活性化合物（Ｉ）が１０時間以内に放出される。
【００１６】
活性化合物の急速放出部分（ＩＲ＝即時放出）と活性化合物の徐放部分（ＣＲ＝徐放）との組み合わせは、基本的に公知である。これは、浸透圧二室系にも当てはまる。
【００１７】
Ｃｏｎｎｏｒ，  Ｆ．  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎｇａｒｄ，  Ｒ．Ｊ．，  ″Ｎｅｗ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−Ｄｅｆｉｃｉｔ  Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ″，  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  １８（２００４），  １０１１−１０３０およびＣｏｇｈｉｌｌ，  Ｄ．，  Ｓｅｔｈ，  Ｓ．，  ″Ｏｓｍｏｔｉｃ，  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＡＤＨＤ″，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ７（２００６），  ２１１９−２１３６には、ＩＲおよびＣＲを組み合わせる各種選択肢が記載されており、特には活性化合物用量の一部が急速に放出される活性化合物含有フィルムコーティングと組み合わせた異なる放出速度を有するペレット（ＳＯＤＡＳ（商標名））またはＯＲＯＳ（登録商標）技術（浸透圧系）の組み合わせが記載されている。この場合、１日１回投与は、活性化合物の非常に短い半減期を補償し、副作用を低減し、罹患している子供の授業時間中の第２の錠剤投与を回避するためのものである。従って、ここでは、ＩＲ部分との組み合わせは、活性の直接開始を狙ったものである。活性化合物（Ｉ）とは対照的に、使用される物質は良好な溶解度を有する。
【００１８】
ＷＯ１９９３／００００７１には、投与から最初の５から１５分以内の初期活性化合物放出後に、活性化合物のさらなる放出を３０分から４．５時間（目標は少なくとも２時間）遅らせるための、活性化合物含有フィルムでコーティングした浸透圧系が記載されている。本願は、例えば発生率が午前の早い時間帯で最も高い心筋梗塞の発生に関する、概日リズムを考慮すべき医学的問題に焦点を当てたものである。夕刻における薬剤製剤の投与が、十分に長い遅延時間後の活性化合物の第２の放出を利用して、午前の早い時間帯における心筋梗塞のリスクを低減するものと考えられる。従って、当該投与には、特にカルシウムチャンネル遮断薬、この場合特別にはベラパミル塩酸塩などがある。活性化合物（Ｉ）とは対照的に、ベラパミル塩酸塩の水溶解度は非常に良好である。
【００１９】
本発明は、第１に、医薬的効果に十分な量の活性化合物（Ｉ）を含み、第２に、溶解度、食物効果および吸収に関する活性化合物（Ｉ）の問題のある生物薬剤学的特性を考慮した量で活性化合物（Ｉ）を放出する安定な医薬製剤を提供する。この目的を達するため、活性化合物（Ｉ）が医薬製剤から、急速および徐放（調節、遅延）的の両方で放出されることで、１日１回投与後に、ＥＰ１６８９３７０Ｂ１による急速放出錠剤製剤と比較して血漿レベルピークを低くし、ＥＰ１８３０８５５Ｂ１による急速放出部分を持たない浸透圧二室系と比較して特に血漿レベル最大値（ｃｍａｘ）および生物学的利用能（ＡＵＣ）などの薬物動態パラメータの非常に顕著な食物効果を低下させ、さらにはＥＰ１６８９３７０Ｂ１による急速放出錠剤製剤と比較して空の胃への投与後において生物学的利用能を好ましくは少なくとも８０％と相対的に高くすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
活性化合物（Ｉ）は、活性化合物（Ｉ）がＷＯ０１／４７９１９に記載の経路による実施例４４下の製造によって得られ、下記において変態Ｉと称される結晶変態で存在する。
【００２１】
本発明による医薬製剤において、活性化合物（Ｉ）は結晶型で存在する。本発明の特に好ましい実施形態では、活性化合物（Ｉ）は微粉化型の結晶変態Ｉで用いられる。ここで、活性化合物（Ｉ）は好ましくは、１０μｍ未満、特には８μｍ未満の平均粒径Ｘ５０、および２０μｍ未満、特には１５μｍ未満のＸ９０値を有する。
【００２２】
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）を含む本発明による固体の経口投与可能な医薬製剤は、急速放出および徐放の組み合わせからなり、
・前記徐放活性化合物用量が浸透圧放出系、好ましくは浸透圧二室系に組み込まれており、
・前記浸透圧放出系が、活性化合物（Ｉ）を急速に放出する系、好ましくは活性化合物含有フィルムコーティングもしくは粉末もしくは顆粒から形成される活性化合物含有外殻と組み合わされている（コア／外殻錠剤）
ことを特徴とする。
【００２３】
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）を含む本発明による固体の経口投与可能な医薬製剤は、該製剤が急速放出および徐放の組み合わせからなり、
当該医薬製剤から、
装置２（パドル）を用いるＵＳＰ放出法に従って、活性化合物の公称総量の１０％から４５％の活性化合物（Ｉ）が１時間後に放出され、活性化合物（Ｉ）の４０％から７０％が４時間後に放出され、活性化合物（Ｉ）の少なくとも８０％が１０時間後に放出されることを特徴とする。
【００２４】
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）を含む本発明による固体の経口投与可能な医薬製剤は、該製剤が急速放出および徐放の組み合わせからなり、
・徐放活性化合物用量が浸透圧放出系、好ましくは浸透圧二室系に組み込まれ、活性化合物の公称総量の５５％から９０％を含み、
・浸透圧放出系が活性化合物（Ｉ）を急速に放出する系、好ましくは活性化合物含有フィルムコーティングまたは粉末もしくは顆粒から形成された活性化合物含有外殻（コア／外殻錠剤）と組み合わされており、活性化合物の公称総量の１０％から４５％を含み、
当該医薬製剤から、
装置２（パドル）を用いるＵＳＰ放出法に従って、活性化合物の公称総量の１０％から４５％の活性化合物（Ｉ）が１時間後に放出され、活性化合物（Ｉ）の４０％から７０％が４時間後に放出され、活性化合物（Ｉ）の少なくとも８０％が１０時間後に放出されることを特徴とする。
【００２５】
本発明による医薬製剤では、活性化合物（Ｉ）の総用量は、２．５ｍｇから３０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから２５ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２４ｍｇである。
【００２６】
活性化合物の総量は、活性化合物用量の急速放出部分および活性化合物用量の徐放部分に分かれている。活性化合物用量の急速放出部分は１０％から４５％の活性化合物（Ｉ）である。活性化合物用量の徐放部分は、５５％から９０％の活性化合物（Ｉ）である。
【００２７】
従って、急速放出と徐放の組み合わせで活性化合物（Ｉ）の投与を可能とする好適な製剤は、活性化合物（Ｉ）の急速放出を含む活性化合物含有フィルムコーティングの形態での、または粉末もしくは顆粒から形成された外殻の形態（コア／外殻錠剤）での、急速放出活性化合物含有シェルと組み合わせた浸透圧放出系に基づくものである。
【００２８】
１．浸透圧放出系を用いる徐放
浸透圧放出系を実現するには、錠剤は好ましくは、少なくとも一つの開口、好ましくは一つの開口を有する半透膜で囲まれている。水浸透性膜はコアの成分については不透性であるが、外部から系への浸透による水の進入は許容するものである。得られた浸透圧を介して、浸透していた水が、膜における開口から活性化合物（Ｉ）を溶解形態または懸濁形態で放出する。総活性化合物放出および放出速度は、半透膜の厚さおよび多孔率、コアの組成ならびに開口の数および大きさを介して制御することができる。製剤の態様、投与形態および浸透プロセスについての情報が、例えば下記の刊行物に記載されている。
【００２９】
・Ｓａｎｔｕｓ，  Ｇ．，  Ｂａｋｅｒ，  Ｒ．Ｗ．，  ″Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ″，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５  （１９９５），  １−２１
・Ｖｅｒｍａ，  Ｒ．Ｋ．，  Ｍｉｓｈｒａ，  Ｂ．，  Ｇａｒｇ，  Ｓ．，  ″Ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ″，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２６  （２０００），  ６９５−７０８
・Ｖｅｒｍａ，  Ｒ．Ｋ．，  Ｋｒｉｓｈｎａ，  Ｄ．Ｍ．，  Ｇａｒｇ，  Ｓ．，  ″Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ″，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ７９  （２００２），  ７−２７
・Ｖｅｒｍａ，  Ｒ．  Ｋ．，  Ａｒｏｒａ，  Ｓ．，  Ｇａｒｇ，  Ｓ．，  ″Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｐｕｍｐｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ″，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ２１  （２００４），  ４７７−５２０
・Ｍａｌａｔｅｒｒｅ，  Ｖ．，  Ｏｇｏｒｋａ，  Ｊ．，  Ｌｏｇｇｉａ，  Ｎ．，  Ｇｕｒｎｙ，  Ｒ．，  ″Ｏｒａｌ  ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｄｒｉｖｅｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ：  ３０  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅ″，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ７３  （２００９），  ３１１−３２３
・ＵＳ  ４，３２７，７２５，  ＵＳ  ４，７６５，９８９。
【００３０】
活性化合物（Ｉ）に特に好適なものは、二室系（プッシュ−プルシステム）である。浸透圧二室系では、活性化合物（Ｉ）は結晶型、好ましくは微粉形態で存在する。活性化合物（Ｉ）と組み合わせたこの浸透圧二室系の一つの利点は、比較的長期間に設定することができる均一な放出速度である。
【００３１】
浸透圧二室系では、コアは活性化合物層および浸透層という二層からなる。そのような浸透圧二室系については、例えばＤＥ３４１７１１３Ｃ２に詳細に記載されている。
【００３２】
活性化合物総量の５５％から９０％を含む浸透圧二室系の活性化合物層は好ましくは、
・２％から２５％の活性化合物（Ｉ）
および
・６０％から９５％の１以上の浸透活性ポリマー、好ましくは中等度の粘度のポリエチレンオキサイド（４０から１００ｍＰａ・ｓ；５％強度水溶液、２５℃）
からなる。
【００３３】
浸透圧二室系の浸透層は好ましくは、
・４０％から９０％の１以上の浸透活性ポリマー、好ましくは高粘度のポリエチレンオキサイド（５０００から８０００ｍＰａ・ｓ；１％強度水溶液、２５℃）
および
１０％から４０％の浸透活性添加剤
からなる。
【００３４】
浸透圧二室系（活性化合物層および浸透層）の個々の層における１００％までの差は、各場合で互いに独立に、製薬上一般的な補助剤の形態での１以上の追加の成分によって形成される。パーセントは各場合で、対象のコア層の総材料に基づくものである。
【００３５】
活性化合物総量の５５％から９０％を含む浸透圧二室系の活性化合物層は特に好ましくは、５％から１５％の活性化合物（Ｉ）からなる。
【００３６】
浸透圧二室系の活性化合物層は特に好ましくは、７５％から９０％の１以上の浸透活性ポリマー、好ましくは中等度の粘度（４０から１００ｍＰａ・ｓ；５％強度水溶液、２５℃）のポリエチレンオキサイドからなる。
【００３７】
本発明はさらに、製剤が急速放出および徐放の組み合わせからなり、活性化合物（Ｉ）を含む浸透圧二室系の５５％から９０％が、
Ａ）
・２％から２５％の活性化合物（Ｉ）、
・６０％から９５％の１以上の浸透活性ポリマー
の組成を有する活性化合物層
Ｂ）
・４０％から９０％の１以上の浸透活性ポリマー、
・１０％から４０％の浸透活性添加剤
の組成を有する浸透層
および
Ｃ）水浸透性であるがコアの成分については不透性である材料であって、活性化合物側に少なくとも一つの開口を有する材料からなるシェル
からなる、固体の経口投与可能な医薬製剤を提供する。
【００３８】
浸透圧二室系のコアで浸透活性添加剤として使用されるのに好適なものは、例えば、医薬的使用が許容される全ての水溶液物質、例えば薬局方もしくは「Ｈａｇｅｒ」および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」で挙げられている水溶性補助剤である。特には、水に高い溶解度を有する無機もしくは有機の酸もしくは非イオン性有機物質、例えば炭水化物、特には糖類、糖アルコールもしくはアミノ酸などの水溶性塩を用いることができる。本発明によれば、特に好ましくは、塩化ナトリウムを用いる。
【００３９】
コア中にさらに存在しても良い親水性の膨潤性ポリマーは例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリアクリル酸およびそれらの塩である。
【００４０】
コア中にさらに存在していても良い医薬として一般的な補助剤は、例えば、重炭酸ナトリウムなどの緩衝物質、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿展剤、微粉砕シリカなどの流動調節剤および活性化合物層と浸透層の間の色の区別を行うための二つの層の一方における酸化鉄などの着色顔料である。
【００４１】
浸透圧薬剤放出系の半透膜は、水透過性であるがコアの成分については不透性である材料からなる。そのような膜材料は基本的に公知であり、例えばＥＰ１０２４７９３Ｂ１、３−４頁（その開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる。）に記載されている。本発明によれば、膜材料として、酢酸セルロースまたは酢酸セルロースとポリエチレングリコールの混合物を用いることが好ましい。半透膜は好ましくは、半透膜の乾燥重に対して５％から２０％のポア形成剤を含む。本発明による浸透圧製剤中の半透膜（乾燥重）の割合は通常は、２％から１５％である。
【００４２】
本発明はさらに、活性化合物層の成分を混合および好ましくは造粒すること、そして好ましくは浸透層の成分を混合および好ましくは造粒することを含む本発明による浸透圧二室系の製造方法を提供し、その場合に、ローラー圧縮による乾式造粒が二つの層を製造するのに好ましく、次に前記二種類の顆粒を二層打錠機で圧縮して二層錠剤を得る。次に、得られたコアを半透膜でコーティングし、シェルの活性化合物側に１以上の開口を設ける。
【００４３】
活性化合物の初期放出を確実に行うため、浸透圧放出系は、活性化合物含有フィルムコーティングまたは粉末もしくは顆粒から形成された活性化合物含有外殻でコーティングしなければならない。具体的には、酢酸セルロースに基づく浸透圧活性化合物放出系の場合、さらなる層を設ける場合、コーティングが活性化合物含有フィルムコーティングであるか粉末もしくは顆粒から形成された活性化合物含有外殻であるかとは独立に、得られたコーティング（フィルムコーティングまたは粉末もしくは顆粒から形成された外殻）における均一な活性化合物分布、それの厚さおよび工程期間もしくは安定性間の最良の妥協点を見出さなければならない。
【００４４】
２．急速放出活性化合物シェル
２．１フィルムコーティング中の活性化合物
活性化合物含有フィルムコーティングを設けるのに用いられるフィルム形成ポリマーは、セルロース誘導体、合成ポリマーおよびそれらの混合物であることができる。挙げることができるセルロース誘導体は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースおよびそれらの混合物である。挙げることができる合成ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、酢酸ポリビニル、部分加水分解ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コポリマーおよびそれらの混合物である。この場合、好ましいフィルム形成剤は、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、部分加水分解ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールコポリマーおよびそれらの混合物である。
【００４５】
フィルムコーティングは、湿展剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの硫酸脂肪アルコールのナトリウム塩、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどのスルホコハク酸塩、モノステアリン酸グリセロールなどの多価アルコールの部分脂肪エステル、またはモノラウリン酸ソルビタンなどのソルビタンの部分脂肪エステル）、顔料（例えば、二酸化チタン、タルク）、着色顔料（例えば酸化鉄赤、黄色もしくは黒色、またはそれらの混合物）、離型剤（例えばカオリン、タルク、微粉砕シリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロール）、および／または可塑剤（例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル）などのさらなる補助剤を含むことができる。
【００４６】
すでに更なる医薬補助剤を含み、簡単に水に分散させることができる市販の製造品、「完成品コーティング」を用いることもできる。挙げることができる例には、
・Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、カオリン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび適宜に他の着色顔料からなるＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ完成品コーティング（ＢＡＳＦ；ＰＶＡ−コ−ＰＥＧ系）、および
・ＰＶＡ（部分加水分解）、タルク、ポリエチレングリコール、二酸化チタンならびに適宜に酸化鉄およびレシチンからなるＯｐａｄｒｙ  ＩＩコーティング（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ；ＰＶＡ系）
である。
【００４７】
活性化合物含有フィルムコーティングにおいて、フィルムコーティングの乾燥重に対して、活性化合物（Ｉ）の割合は、好ましくは５％から３０％、特に好ましくは１０％から２５％であり、湿展剤の割合は、好ましくは０．１％から２％、特に好ましくは０．２５％から１％である。本発明による製剤中のフィルムコーティングの割合は、好ましくは５％から１５％の範囲である。
【００４８】
２．２．外殻コーティングとしての粉末または顆粒シェル（コア／外殻錠剤）
膜コーティングした浸透圧放出系の表面特性が好ましくないため、外殻コーティング（＝粉末または顆粒から形成される外殻）の寸法は、外殻の満足な安定性を確保する上で十分なものでなければならない。活性化合物（Ｉ）を急速に放出する粉末もしくは顆粒から形成される外殻は、当業者には公知の一般的な補助剤、例えば界面活性剤の形での湿展剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類）、結合剤（例えば、糖類、糖アルコール、デンプン、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ペクチン類、ポリエチレングリコール類またはポリビニルピロリドン）、セルロース誘導体の形態での充填剤（例えば、微結晶セルロース）、デンプン（天然もしくは加工デンプン、例えばジャガイモデンプン）、糖類（例えば乳糖）、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）そして無機充填剤（例えば、リン酸カルシウム、酸化マグネシウム）、デンプン誘導体の形態での崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）もしくは架橋ポリビニルピロリドン、ならびに流動促進剤（本明細書においては、潤滑剤／流動促進剤／流動改善剤についての総括的用語）、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルクおよび微粉砕シリカを含む。
【００４９】
本発明による外殻シェルは、流動床造粒により、好ましくはＥＰ１６８９３７０Ｂ１に記載の当業者に公知の方法によって製造される。次に、活性化合物（Ｉ）を急速に放出する顆粒をシェル顆粒として用い、コアとしての浸透圧二室系とともに、コア／外殻打錠機で圧縮して、コア／外殻錠剤を得る。
【００５０】
外殻コーティングにおいて、粉末もしくは顆粒から形成される外殻の重量に対して、活性化合物（Ｉ）の割合は、好ましくは０．５％から１０％、特に好ましくは１％から５％である。１％以下の湿展剤を加えても良く、本発明による製剤の合計質量の粉末もしくは顆粒から形成された外殻の割合は、好ましくは少なくとも５０％である。
【００５１】
本発明はさらに、１日１回投与され、本発明による製剤を含む経口医薬を提供する。
【００５２】
本発明はさらに、活性化合物層の成分を混合および好ましくは造粒し、浸透層の成分を混合および好ましくは造粒し、その二種類の顆粒を二層打錠機で圧縮して二層錠剤を得て、次に得られたコアを半透膜でコーティングし、シェルの１以上の開口を有する活性化合物側に１以上の開口を設け、次に活性化合物（Ｉ）を含むフィルムコーティングを設けるか、流動床造粒によって製造した活性化合物含有顆粒をコア上にプレスすることで、得られた膜コーティングコアを急速放出活性化合物層によって覆うことを特徴とする、急速放出および徐放を組み合わせた本発明による固体経口投与可能医薬製剤の製造方法を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、活性化合物（Ｉ）を含み、急速および徐放（調節、遅延）の両方を組み合わせて活性化合物（Ｉ）を放出する本発明による固体の経口投与可能な医薬製剤を含む医薬品を提供する。
【００５４】
本発明はさらに、障害、特には動脈および／または静脈血栓塞栓障害の予防、続発予防および／または治療のための医薬品を製造するための、活性化合物（Ｉ）を含み、急速放出および徐放を組み合わせた固体の経口投与可能な医薬製剤の使用を提供する。
【００５５】
本発明はさらに、障害、特には動脈および／または静脈血栓塞栓障害、例えば心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症など）、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血性発作、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症の予防、続発予防および／または治療のための、活性化合物（Ｉ）を含み、急速放出および徐放を組み合わせた本発明による固体の経口投与可能な医薬製剤の使用を提供する。
【００５６】
本発明はさらに、障害、特には動脈および／または静脈血栓塞栓障害、例えば心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症など）、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血性発作、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症の予防、続発予防および／または治療のための医薬品を製造するための、活性化合物（Ｉ）を含み、急速放出および徐放を組み合わせた本発明による固体の経口投与可能な医薬製剤の使用を提供する。
【００５７】
本発明はさらに、急速放出および徐放を組み合わせた本発明による固体の経口投与可能な医薬製剤を製造するための５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）の使用を提供する。
【００５８】
本発明はさらに、活性化合物（Ｉ）を含み、急速放出および徐放を組み合わせた本発明による固体の経口投与可能な医薬製剤を投与することによる、動脈および／または静脈血栓塞栓障害の予防、続発予防および／または治療方法を提供する。
【００５９】
下記において、好ましい実施形態により、本発明をより詳細に説明する。しかしながら本発明は、これらの実施形態に限定されるものではない。別段の断りがない限り、下記で与えられる量はいずれも、重量パーセントでのものである。
【００６０】
実験の部
別段の断りがない限り、下記に記載のイン・ビトロ放出試験は装置２（パドル）を用いるＵＳＰ放出法に従って行う。撹拌機の回転速度は、水１０リットル中オルトリン酸１．２５ｍＬ、クエン酸１水和物４．７５ｇおよびリン酸水素二ナトリウム・２水和物２７．４７ｇから調製したｐＨ６．８のリン酸／クエン酸緩衝液９００ｍＬ中で７５ｒｐｍ（回転／分）である。シンク条件を設定するため、ラウリル硫酸ナトリウムを溶液に加える。加える量は用量によって決まる。好ましくは、加える量は０．０５％から０．５％ラウリル硫酸ナトリウム、特に好ましくは０．２％から０．４％ラウリル硫酸ナトリウムである。好ましくは、リバロキサバン５から１０ｍｇの活性化合物用量では０．２％ラウリル硫酸ナトリウムを加え、リバロキサバン１１から１５ｍｇの用量では０．３％ラウリル硫酸ナトリウムを加え、リバロキサバン１６から２４ｍｇの用量では０．４％ラウリル硫酸ナトリウムを加える。当業者であれば、シンク条件を達成するのに、活性化合物の用量に応じて最小量のラウリル硫酸ナトリウムが必要とされることがわかる。しかしながら、ラウリル硫酸ナトリウムをこの最小量を越えて増やしても、放出プロファイルはあまり変わらない。錠剤からの放出は、日本薬局方に従ってシンカーから行われる。
【００６１】
製剤例１（公称含有量＝１２ｍｇ／錠）
コア
活性化合物層：
活性化合物（Ｉ）、微粉化：                        ８．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｃｐ）：    ５．７ｍｇ
ポリエチレンオキサイド＊  ：                      ９４．８ｍｇ
微粉砕シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ２００）：            ０．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                        ０．３ｍｇ
１１０．１ｍｇ
浸透層：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｃｐ）：  ３．６９ｍｇ
塩化ナトリウム：                              ２１．５１ｍｇ
ポリエチレンオキサイド＊＊：                    ４７．６０ｍｇ
ベンガラ：                                      ０．７２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                      ０．１８ｍｇ
７３．７０ｍｇ
膜コーティング
酢酸セルロース：                                １７．１６ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０：                  ２．２８ｍｇ
１９．４４ｍｇ
フィルムコーティング
活性化合物（Ｉ）、微粉化：                          ４．０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：                            ０．１ｍｇ
ＯｐａｄｒｙＩＩ  ８５Ｇ３５２９４ピンク＊＊＊：    １５．９ｍｇ
２０．０ｍｇ
＊粘度５％強度水溶液（２５℃、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＴ型、スピンドルＮｏ．１、速度：５０ｒｐｍ）：４０−１００ｍＰａ・ｓ（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標名）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；Ｄｏｗ）
＊＊粘度１％強度水溶液（２５℃、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２、速度：２ｒｐｍ）：５０００−８０００ｍＰａ・ｓ(例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標名）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ凝固剤；Ｄｏｗ）
＊＊＊ポリビニルアルコール（部分加水分解）、タルク、ポリエチレンオキサイド３３５０、レシチン、二酸化チタン、酸化鉄
製造：
活性化合物層の成分を混合し、乾式造粒（ローラー造粒）を行う。浸透層の成分を同様に混合し、乾式造粒（ローラー造粒）を行う。二層打錠プレスで、前記二種類の顆粒を圧縮して、二層錠剤（直径８ｍｍ）を得る。その錠剤を、酢酸セルロースおよびポリエチレングリコールのアセトン中溶液でコーティングし、乾燥させる。次に、各錠剤に、活性化合物側で、ハンドドリルを用いて直径０．９ｍｍを有する開口を設ける。錠剤の次のコーティングのため、最初にラウリル硫酸ナトリウムを水に溶かし、次にこの溶液に活性化合物（Ｉ）を懸濁させ、次にこの懸濁液にＯｐａｄｒｙ完成品コーティングを分散させることで、懸濁液を調製する。
【００６２】
製剤例１のイン・ビトロ放出
【表１】
2015521648.tif 000003
【００６３】
製剤例２（公称含有量＝１４ｍｇ／錠）
コア
活性化合物層：
活性化合物（Ｉ）、微粉化：                        ８．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｃｐ）：    ５．７ｍｇ
ポリエチレンオキサイド＊  ：                      ９４．８ｍｇ
微粉砕シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ２００）：            ０．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                        ０．３ｍｇ
１１０．１ｍｇ
浸透層：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｃｐ）：  ３．６９ｍｇ
塩化ナトリウム：                              ２１．５１ｍｇ
ポリエチレンオキサイド＊＊：                    ４７．６０ｍｇ
ベンガラ：                                      ０．７２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                      ０．１８ｍｇ
７３．７０ｍｇ
膜コーティング
酢酸セルロース：                                  ２２．５ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０：                  ２．２５ｍｇ
２４．７５ｍｇ
外殻コーティング
活性化合物（Ｉ）、微粉化：                          ６．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、５ｃＰ：      １４．４ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：                            ０．９ｍｇ
微結晶セルロース：                              １９２．０ｍｇ
乳糖・１水和物：                                １７７．４ｍｇ
クロスカルメロース−ナトリウム：                  １４．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                          ２．９ｍｇ
４０８．０ｍｇ
＊粘度５％強度水溶液（２５℃、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＴ型、スピンドルＮｏ．１、速度：５０ｒｐｍ）：４０−１００ｍＰａ・ｓ（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標名）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；Ｄｏｗ）
＊＊粘度１％強度水溶液（２５℃、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２、速度：２ｒｐｍ）：５０００−８０００ｍＰａ・ｓ(例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標名）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ凝固剤；Ｄｏｗ）
製造：
コア：活性化合物層の成分を混合し、乾式造粒（ローラー造粒）を行う。浸透層の成分を同様に混合し、乾式造粒（ローラー造粒）を行う。二層打錠プレスで、前記二種類の顆粒を圧縮して、二層錠剤（直径８ｍｍ）を得る。
【００６４】
膜コーティング：その錠剤を、酢酸セルロースおよびポリエチレングリコールのアセトン中溶液でコーティングし、乾燥させる。次に、各錠剤に、活性化合物側で、ハンドドリルを用いて直径０．９ｍｍを有する開口を設ける。
【００６５】
外殻コーティング：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、５ｃＰおよびラウリル硫酸ナトリウムを水に溶かす。微粉化活性化合物（Ｉ）をこの溶液に懸濁させる。流動床造粒で、このようにして調製した懸濁液を、造粒液として、最初に充填しておいた微結晶セルロース、乳糖・１水和物およびクロスカルメロースナトリウム上に噴霧する。形成された顆粒の乾燥および篩い分け（メッシュ径０．８ｍｍ）後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、成分を混合する。
【００６６】
コア／外殻打錠機で、このようにして得られた顆粒およびすでに膜でコーティングされたコアを圧縮して、コア／外殻錠（直径１２ｍｍ）を得る。
【００６７】
製剤例２のイン・ビトロ放出
【表２】
2015521648.tif 000004
【００６８】
製剤例３（公称含有量＝１２ｍｇ／錠）
コア
活性化合物層：
活性化合物（Ｉ）、微粉化：                      １０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｃｐ）：    ５．７ｍｇ
ポリエチレンオキサイド＊  ：                    ９３．２ｍｇ
微粉砕シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ２００）：            ０．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                        ０．３ｍｇ
１１０．１ｍｇ
浸透層：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｃｐ）：  ３．６９ｍｇ
塩化ナトリウム：                              ２１．５１ｍｇ
ポリエチレンオキサイド＊＊：                  ４７．６０ｍｇ
ベンガラ：                                      ０．７２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                      ０．１８ｍｇ
７３．７０ｍｇ
膜コーティング
酢酸セルロース：                                １４．５８ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０：                  １．９４ｍｇ
１６．５２ｍｇ
フィルムコーティング
活性化合物（Ｉ）、微粉化：                          ２．５ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：                            ０．１ｍｇ
ＯｐａｄｒｙＩＩ  ８５Ｇ３５２９４ピンク＊＊＊：  １７．４ｍｇ
２０．０ｍｇ
＊粘度５％強度水溶液（２５℃、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＴ型、スピンドルＮｏ．１、速度：５０ｒｐｍ）：４０−１００ｍＰａ・ｓ（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標名）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；Ｄｏｗ）
＊＊粘度１％強度水溶液（２５℃、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２、速度：２ｒｐｍ）：５０００−８０００ｍＰａ・ｓ(例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標名）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ凝固剤；Ｄｏｗ）
＊＊＊ポリビニルアルコール（部分加水分解）、タルク、ポリエチレンオキサイド３３５０、レシチン、二酸化チタン、酸化鉄
製剤例１と同様にして製造を行った。
【００６９】
製剤例３のイン・ビトロ放出
【表３】
2015521648.tif 000005
【００７０】
製剤例４（公称含有量＝１２ｍｇ／錠）
コア
活性化合物層：
活性化合物（Ｉ）、微粉化：                      １０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｃｐ）：    ５．７ｍｇ
ポリエチレンオキサイド＊  ：                    ９３．２ｍｇ
微粉砕シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ２００）：            ０．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                        ０．３ｍｇ
１１０．１ｍｇ
浸透層：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｃｐ）：  ３．６９ｍｇ
塩化ナトリウム：                              ２１．５１ｍｇ
ポリエチレンオキサイド＊＊：                    ４７．６０ｍｇ
ベンガラ：                                      ０．７２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                      ０．１８ｍｇ
７３．７０ｍｇ
膜コーティング
酢酸セルロース：                                １７．１６ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０：                  ２．２８ｍｇ
１９．４４ｍｇ
フィルムコーティング
活性化合物（Ｉ）、微粉化：                          ２．５ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：                            ０．１ｍｇ
ＯｐａｄｒｙＩＩ  ８５Ｇ３５２９４ピンク＊＊＊：  １７．４ｍｇ
２０．０ｍｇ
＊粘度５％強度水溶液（２５℃、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＴ型、スピンドルＮｏ．１、速度：５０ｒｐｍ）：４０−１００ｍＰａ・ｓ（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標名）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；Ｄｏｗ）
＊＊粘度１％強度水溶液（２５℃、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２、速度：２ｒｐｍ）：５０００−８０００ｍＰａ・ｓ(例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標名）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ凝固剤；Ｄｏｗ）
＊＊＊ポリビニルアルコール（部分加水分解）、タルク、ポリエチレンオキサイド３３５０、レシチン、二酸化チタン、酸化鉄
製剤例１と同様にして製造を行った。
【００７１】
製剤例４のイン・ビトロ放出
【表４】
2015521648.tif 000006
【００７２】
製剤例５（公称含有量＝１２ｍｇ／錠）
コア
活性化合物層：
活性化合物（Ｉ）、微粉化：                      １０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｃｐ）：    ５．７ｍｇ
ポリエチレンオキサイド＊  ：                    ９３．２ｍｇ
微粉砕シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ２００）：            ０．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                        ０．３ｍｇ
１１０．１ｍｇ
浸透層：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｃｐ）：  ３．６９ｍｇ
塩化ナトリウム：                              ２１．５１ｍｇ
ポリエチレンオキサイド＊＊：                  ４７．６０ｍｇ
ベンガラ：                                      ０．７２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：                      ０．１８ｍｇ
７３．７０ｍｇ
膜コーティング
酢酸セルロース：                                １９．７３ｍｇ
ポリエチレングリコール３３５０：                  ２．６２ｍｇ
２２．３５ｍｇ
フィルムコーティング
活性化合物（Ｉ）、微粉化：                          ２．５ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：                            ０．１ｍｇ
ＯｐａｄｒｙＩＩ  ８５Ｇ３５２９４ピンク＊＊＊：  １７．４ｍｇ
２０．０ｍｇ
＊粘度５％強度水溶液（２５℃、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＴ型、スピンドルＮｏ．１、速度：５０ｒｐｍ）：４０−１００ｍＰａ・ｓ（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標名）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ  Ｎ−８０；Ｄｏｗ）
＊＊粘度１％強度水溶液（２５℃、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２、速度：２ｒｐｍ）：５０００−８０００ｍＰａ・ｓ(例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標名）水溶性樹脂ＮＦ  ＷＳＲ凝固剤；Ｄｏｗ）
＊＊＊ポリビニルアルコール（部分加水分解）、タルク、ポリエチレンオキサイド３３５０、レシチン、二酸化チタン、酸化鉄
製剤例１と同様にして製造を行った。
【００７３】
製剤例５のイン・ビトロ放出
【表５】
2015521648.tif 000007
【００７４】
イン・ビボ結果：ヒト薬物動態試験
本発明による製剤例１を、活性化合物（Ｉ）の急速放出を行う錠剤製剤（製剤はＥＰ１６８９３７０Ｂ１における実施例５．１／表Ｂに記載の通りである。）と比較した健常志願者（ｎ＝１１）交差での薬物動態試験で調べ、製剤例１を空の胃にまたはアメリカンブレックファースト後に投与して、生物学的利用能の食物効果（ＡＵＣ）および血漿レベルピーク（ｃｍａｘ値）を調べた。空の胃（絶食）でおよびアメリカンブレックファースト（摂食）後に各場合でのＡＵＣｎｏｒｍおよびＣｍａｘ  ｎｏｒｍ比（製剤例１（ＣＲ＝徐放）：急速放出錠剤製剤（ＩＲ＝即時放出）の比）およびこれらの値の比を、表１において関連の薬物動態パラメータとして挙げてある。
【００７５】
表１：急速放出錠剤１０ｍｇと比較した製剤例１
【表６】
2015521648.tif 000008
【００７６】
比較のため、比較製剤ＡからＣと同様にして実施した薬物動態試験からの結果を表に挙げてある。活性化合物の急速放出部分を持たないこれらの浸透圧二室系は下記の組成を有する（ｍｇ／錠で表示）。
【表７】
2015521648.tif 000009
2015521648.tif 000010
2015521648.tif 000011
【００７７】
ＥＰ１８３０８５５Ｂ１からの製剤例３．２と同様にして錠剤ＡからＣを製造した。比較製剤ＡおよびＢについては、選択された錠剤形態は８．７ｍｍであり、比較製剤Ｃは８ｍｍ錠に圧縮した。
【００７８】
比較製剤ＡからＣのイン・ビトロ放出速度［％］：
【表８】
2015521648.tif 000012
【００７９】
表２には、空の胃（絶食）およびアメリカンブレックファースト後（摂食）での投与についての各場合でのＡＵＣｎｏｒｍおよびＣｍａｘ  ｎｏｒｍ比の関連する薬物動態パラメータ（比較製剤Ａ、ＢおよびＣ（ＣＲ）：急速放出錠剤製剤（ＩＲ）の比およびこれらの値の比）を挙げてある。
【００８０】
表２：急速放出錠剤１０ｍｇと比較した比較製剤ＡからＣ
【表９】
2015521648.tif 000013
【００８１】
これは、製剤ＡからＣと比較して製剤例１が優れていることを示している。比較製剤ＡからＣではｃｍａｘ  ｎｏｒｍ係数摂食／絶食（すなわち、空の胃での投与と比較したアメリカンブレックファースト後の投与）は２．０８から３．１９であるが、製剤例１については、この値は１．５１に過ぎない。従って、ｃｍａｘ  ｎｏｒｍ値の食品効果は顕著に低い。
【００８２】
製剤例１についての相対的生物学的利用能の食品効果も同様に低い（比較製剤ＡからＣについての１．３２から１．６１と比べて係数１．１７）。比較製剤ＡからＣについての６１．５から７３％と比較して、製剤例１についての空の胃への投与後の相対的生物学的利用能を８７％に上げることがさらに可能であった。
【国際調査報告】
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