(57)【要約】本発明は、プロゲステロン含有医薬経口投与形態、医薬キット、および関連する方法を提供する。１つの実施形態では、継続投与のために処方された経口投与形態が提供される。経口投与形態は、ある量のプロゲステロンと薬剤的に許容される担体とを含む。卵胞期の非妊娠女性に単回投与すると、経口投与形態が少なくとも０．２０ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供するように、経口投与形態を処方する。【選択図】図４
2015531400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある量のプロゲステロンと、
薬剤的に許容される担体と、
を含む継続投与のための経口投与形態であって、
卵胞期の非妊娠女性への単回投与によって、少なくとも０．２０ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供する、経口投与形態。
【請求項２】
対象への単回投与によって、前記経口投与形態が４０ｎｇ／ｍＬ以下の血清総プレグナンＣｍａｘを提供する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項３】
対象への単回投与によって、前記経口投与形態が１０ｎｇ／ｍＬ以下の血清プロゲステロンＣｍａｘを提供する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項４】
対象への単回投与によって、前記経口投与形態が１．５ｎｇ／ｍＬ以下の血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項５】
前記経口投与形態が、２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬの脱イオン水中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ１型溶出装置を用いて測定する場合に、前記経口投与形態中のプロゲステロンの約１０重量％以下が最初の６０分で放出され、プロゲステロンの少なくとも７０重量％が１２時間以内に前記経口投与形態から放出されるようなインビトロ放出速度を有する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項６】
前記プロゲステロンが前記経口投与形態中、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項７】
前記プロゲステロンが前記経口投与形態中、約４００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項８】
前記プロゲステロンが前記経口投与形態の約１５重量％〜約４５重量％を構成する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項９】
対象への単回投与によって、前記経口投与形態が、少なくとも０．００５（ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）／ｍｇの血清プロゲステロンＡＵＣ１２−２４ｈ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）：投与されたプロゲステロン用量（ｍｇ）比を提供する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項１０】
対象への単回投与によって、前記経口投与形態が、約１００ｍｇ／（ｎｇ／ｍＬ）〜約１０００ｍｇ／（ｎｇ／ｍＬ）の投与されたプロゲステロン用量（ｍｇ）：血清プロゲステロンＣ２４ｈ（ｎｇ／ｍＬ）の比を提供する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項１１】
前記経口投与形態が、前記投与形態の約２０重量％〜約８０重量％の量で存在する薬剤的親水性放出速度モジュレータをさらに含む、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項１２】
前記経口投与形態が、前記経口投与形態の約８重量％〜約５０重量％の量で存在する親油性放出モジュレータをさらに含む、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項１３】
前記親油性放出モジュレータが非脂質性放出モジュレータであり、前記経口投与形態の約８重量％〜約３５重量％の量で存在する、請求項１２に記載の経口投与形態。
【請求項１４】
前記親油性放出モジュレータが、前記経口投与形態の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する脂質放出モジュレータである、請求項１２に記載の経口投与形態。
【請求項１５】
前記経口投与形態が、約１０重量％〜約６５重量％の量で存在する親水性放出モジュレータおよび前記経口投与形態の約５重量％〜約３０重量％の量で存在する親油性放出モジュレータをさらに含む、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項１６】
前記経口投与形態を、対象に投与して避妊を提供するために処方する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項１７】
前記薬剤的に許容される担体の前記量が前記経口投与形態の約５５重量％〜約８５重量％を構成する、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項１８】
エストロゲン様物質をさらに含む、請求項１に記載の経口投与形態。
【請求項１９】
前記エストロゲン様物質が、エストラジオール、結合型エストラジオール、結合型ウマエストロゲン、およびエステル化エストラジオールからなる群から選択される、請求項１８に記載の経口投与形態。
【請求項２０】
前記エストロゲン様物質がエストラジオールであり、前記経口投与形態中、約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇの量で存在する、請求項１８に記載の経口投与形態。
【請求項２１】
前記エストロゲン様物質がエチニルエストラジオールであり、前記投与形態中、約０．０１ｍｇ〜約０．１ｍｇの量で存在する、請求項１８に記載の経口投与形態。
【請求項２２】
前記エストロゲン様物質が吉草酸エストラジオールであり、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇの量で存在する、請求項１８に記載の経口投与形態。
【請求項２３】
前記経口投与形態が、前記投与形態の約２０重量％〜約８０重量％の量で存在する薬剤的親水性放出速度モジュレータをさらに含む、請求項１８に記載の経口投与形態。
【請求項２４】
前記経口投与形態が、前記経口投与形態の約８重量％〜約５０重量％の量で存在する親油性放出モジュレータをさらに含む、請求項１８に記載の経口投与形態。
【請求項２５】
前記親油性放出モジュレータが非脂質放出モジュレータであり、前記経口投与形態の約８重量％〜約３５重量％の量で存在する、請求項２４に記載の経口投与形態。
【請求項２６】
前記親油性放出モジュレータが、前記経口投与形態の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する脂質放出モジュレータである、請求項２４に記載の経口投与形態。
【請求項２７】
前記経口投与形態が、前記経口投与形態の約１０重量％〜約６５重量％の量の親水性放出モジュレータと、前記経口投与形態の約５重量％〜約３０重量％の量で存在する親油性放出モジュレータとをさらに含む、請求項１８に記載の経口投与形態。
【請求項２８】
前記経口投与形態が錠剤またはカプセルである、請求項１８に記載の経口投与形態。
【請求項２９】
前記経口投与形態が女性における避妊薬使用のために処方される、請求項１８に記載の経口投与形態。
【請求項３０】
ある量のプロゲステロンと、
薬剤的に許容される放出モジュレータと
を含み、
前記経口投与形態を、２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬの脱イオン水中１００ｒｐｍにてＵＳＰ１型溶出装置を用いて溶解させると、前記プロゲステロンの１０重量％未満が約１時間後に前記投与形態から放出され、前記プロゲステロンの５０重量％以下が最初の６時間で放出され、前記プロゲステロンの少なくとも７０重量％が１２時間以内に放出される、経口投与形態。
【請求項３１】
前記経口投与形態が最初の３時間でプロゲステロンの２５重量％未満を放出する、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項３２】
前記プロゲステロンが前記経口投与形態の約１５重量％〜約４５重量％を構成する、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項３３】
前記放出モジュレータが、前記投与形態の約２０重量％〜約８０重量％の量で存在する親水性放出モジュレータを含む、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項３４】
前記放出モジュレータが、前記経口投与形態の約８重量％〜約５０重量％の量で存在する親油性放出モジュレータを含む、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項３５】
前記親油性放出モジュレータが非脂質放出モジュレータであり、前記投与形態の約８重量％〜約３５重量％の量で存在する、請求項３４に記載の経口投与形態。
【請求項３６】
前記親油性放出モジュレータが、前記経口投与形態の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する脂質放出モジュレータである、請求項３４に記載の経口投与形態。
【請求項３７】
前記経口投与形態が、前記経口投与形態の約１０重量％〜約６５重量％の量の親水性放出モジュレータと、前記経口投与形態の約５重量％〜約３０重量％の量で存在する親油性放出モジュレータとをさらに含む、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項３８】
前記放出モジュレータが、セルロース；ゴム；キサンタンガム；ポリエチレングリコール、特に高分子量；ポリエチレンオキシドコポリマー；２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート（ＤＨＰＭＡ）および２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）；キトサン；デキストリン；糖、糖エステル；カーボマー；ポリビニルピロリドン；デンプン；クロスカルメロース；乳酸、グリコール酸、イプシロン−カプロラクトン、乳酸−コ−グリコール酸オリゴマー、トリメチレンカーボネート、無水物、アミノ酸アクリレートのブロックコポリマー、グラフトコポリマー；親油性樹脂；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰｒ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、イオン交換樹脂；ポロキサマー；およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）トコフェロール；シェラック；脂肪酸；脂肪酸のグリセロールとのモノ、ジ、トリエステル；脂肪酸とのスクロースエステル；セチルアルコール；ステアリン酸；グリセリルモノステアレート（ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ）；グリセリルジステアレート；グリセリルトリステアレート；グリセリルパルミトステアレート；水素化ヒマシ油；脂肪酸のブチルおよびグリコールエステル；オレイン酸；セチルアルコール；ステアリルアルコール；セトステアリルアルコール；水素添加植物油；ワックス；ミツロウ；ラード；オメガ脂肪酸エステル；水素化大豆油；水素添加植物油；水素化綿実およびヒマシ油；部分水素化大豆油；部分水素化ヒマシ油；部分大豆および綿実油；リン脂質；水素化油、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項３９】
前記放出モジュレータがメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物である、請求項３０に記載の経口投与形態。使用できる他のセルロースまたはセルロース誘導体としては、微結晶セルロース、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰｒ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）が挙げられる。
【請求項４０】
少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項４１】
前記界面活性剤が親水性界面活性剤である、請求項４０に記載の経口投与形態。
【請求項４２】
前記親水性界面活性剤がアニオン性または非イオン性界面活性剤である、請求項４１に記載の経口投与形態。
【請求項４３】
前記親水性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ドキュセートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の経口投与形態。
【請求項４４】
前記界面活性剤が前記経口投与形態の約０．１重量％〜約２５重量％を構成する、請求項４０に記載の経口投与形態。
【請求項４５】
前記界面活性剤が前記経口投与形態の約４重量％〜約１０重量％を構成する、請求項４０に記載の経口投与形態。
【請求項４６】
前記経口投与形態が、１２〜１８個の炭素の炭素鎖長を有する食用油を実質的に含まない、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項４７】
対象への単回投与によって、前記経口投与形態が少なくとも３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのプロゲステロンＡＵＣ１２−２４を提供する、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項４８】
対象への単回投与によって、前記経口投与形態が１０ｎｇ／ｍＬ以下のアロプレグナノロンＣｍａｘを提供する、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項４９】
対象への単回投与によって、前記経口投与形態が少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬのプロゲステロンＣ２４ｈを提供する、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項５０】
エストロゲン様物質をさらに含む、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項５１】
前記エストロゲン様物質が、前記経口投与形態中のエストロゲン様物質の量（ｍｇ）：前記プロゲステロンの量（ｍｇ）の比が約３×ｌ０−５：１〜約３×ｌ０−２：１となるような量で存在する、請求項５０に記載の経口投与形態。
【請求項５２】
エストロゲン様物質が、エストラジオール、エチニルエストラジオール、吉草酸エストラジオール、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の経口投与形態。
【請求項５３】
前記経口投与形態がカプセルまたは錠剤である、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項５４】
前記経口投与形態がマトリックス錠剤である、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項５５】
前記投与形態が２４時間ごとに１回投与するために処方される、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項５６】
正常な周期の女性で２８日の月経周期の第１日から少なくとも第２１日まで毎日投与する場合に避妊を提供するように前記投与形態を処方する、請求項３０に記載の経口投与形態。
【請求項５７】
複数投与量のプロゲステロン含有経口投与形態と、
場合によって、プラセボ経口投与形態と
を含み、
前記プロゲステロン含有経口投与形態の１つを非妊娠女性に単回投与することによって、前記プロゲステロン含有経口投与形態が、少なくとも約０．００５で約０．０３（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）／ｍｇを超えない血清プロゲステロンＡＵＣ１２−２４（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）：投与された用量（ｍｇ）の比を提供する、医薬キット。
【請求項５８】
前記キットが女性に投与した場合に避妊を提供するように処方される、請求項５７に記載の医薬キット。
【請求項５９】
前記キットが女性に対する非避妊治療のために処方される、請求項５７に記載の医薬キット。
【請求項６０】
前記キットが１〜７のプラセボ経口用量を含む、請求項５７に記載の医薬キット。
【請求項６１】
前記プロゲステロン含有経口投与形態がエストロゲン様物質をさらに含む、請求項５７に記載の医薬キット。
【請求項６２】
前記エストロゲン様物質がエストラジオールであり、前記経口投与形態中、約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇの量で存在する、請求項６１に記載の医薬キット。
【請求項６３】
前記エストロゲン様物質がエチニルエストラジオールであり、前記経口投与形態中、約０．０１ｍｇ〜約０．１ｍｇの量で存在する、請求項６１に記載の経口投与形態。
【請求項６４】
前記エストロゲン様物質が吉草酸エストラジオールであり、前記経口投与形態中、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇの量で存在する、請求項６１に記載の経口投与形態。
【請求項６５】
前記エストロゲン様物質が、エストラジオール、エチニルエストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストリオール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６１に記載の医薬キット。
【請求項６６】
前記プロゲステロン含有経口投与形態を２４時間ごとに1回の投与のために処方する、請求項５７に記載の医薬キット。
【請求項６７】
前記プロゲステロン含有経口投与形態の女性への単回投与によって、前記プロゲステロン含有経口投与形態が、約１００ｍｇ／（ｎｇ／ｍＬ）〜約１０００ｍｇ／（ｎｇ／ｍＬ）の投与されたプロゲステロン用量（ｍｇ）：血清プロゲステロンＣ２４ｈ（ｎｇ／ｍＬ）の比を提供する、請求項５７に記載の医薬キット。
【請求項６８】
前記キットを、少なくとも２８日の期間、１日に１回経口用量を投与するように処方する、請求項５７に記載の医薬キット。
【請求項６９】
前記キットを、少なくとも８４日の期間、１日１回経口用量を投与するように処方する、請求項５７に記載の医薬キット。
【請求項７０】
前記経口投与形態の投与の中断後４８時間以内に避妊効果の可逆性を可能にするように前記キットの前記経口投与形態を処方する、請求項５７に記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１０年６月１８日に出願された米国特許出願第１２／８１９，１２５号の利益を請求する、２０１１年６月２０日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４１１２３号の継続出願である、２０１１年８月５日に出願された米国特許出願第１３／２０４，５６２号の一部継続出願であり、それぞれは参照により本明細書中で援用される。
【０００２】
本発明は、プロゲステロン組成物、経口投与形態および関連する方法に関する。したがって、本発明は、化学、薬学、医学および他の保健科学の分野も関連する。
【背景技術】
【０００３】
プロゲステロン（プレグン−４−エン−３，２０−ジオン）は、ヒトおよび他の種の雌の月経周期、妊娠（妊娠を支援する）、および胚発生に関与するＣ−２１ステロイドホルモンである。プロゲステロンは、プロゲストゲンと呼ばれるホルモンの種類に属し、主な自然発生的なヒトプロゲストゲンである。プロゲステロンを、単独で、またはエストロゲン様物質と組み合わせて使用して、視床下部、脳下垂体（ｐｉｔｕｉｔａｒｉａｎ）、および一部の子宮内膜効果により女性において、子宮内膜症、規則的な月経周期、挫創、月経困難症および月経前症状、例えば不快気分障害、別名ＰＭＤＤ、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、閉経周辺期、多毛症（望ましくない体毛または顔の発毛）の改善などの避妊および一部の非避妊効能を可能にするホルモン状態を提供することができる。かなり有効であるが、経口ホルモン避妊薬使用は概して低い順守率および比較的高い中止率を特徴とする。避妊の主な目的は、許容される月経周期特性および副作用プロフィールを有する無排卵状態を達成することである。
【０００４】
避妊におけるプロゲステロンの役割は、主に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）を抑制することによる排卵の防止、子宮内膜発育を抑制することによる受精卵の着床の防止、そして頸管粘液を増粘して、精子の透過を困難にすることによる。合成または天然エストロゲンは、プロゲストゲンと組み合わせて使用する場合、より良好な周期制御を提供し、卵胞からの内因性エストロゲン分泌の減少によるエストロゲン欠乏を防止する。エストロゲンは下垂体前葉からのＦＳＨ放出を阻害して、優勢卵胞の選択を防止し、子宮内膜を安定させ、破綻出血率を減少させ、頸管粘液を希釈し、そしてプロゲステロン受容体の発現を増加させる。
【０００５】
経口避妊用のプロゲストゲンのみのピル（ＰＯＰ）は、典型的には月経周期の１〜５日で開始して、そして喫煙者で３５歳以上、太りすぎ、すなわち肥満、４５歳以上、糖尿病患者、肝斑（ｃｈｌｏａｓｍｉａ）傾向、エストロゲンに対して不耐性、授乳中の母親、前兆を伴う片頭痛傾向、および高血圧症にかかっている女性に特に適している。現在、指示通りに使用する場合、伝えられるところによると有効性の信頼性がより高いので、混合型（プロゲストゲン＋エストロゲン）経口避妊薬（ＣＯＣ）ピルが最も好ましく、それらはより良好に周期を制御し、避妊失敗に関係する飲み忘れ関連の安全域について寛容性が高い。対照的に、市販のプロゲストゲンのみの経口避妊薬は、わずか数時間の「飲み忘れ」に関連する安全域に起因する避妊の失敗のリスクを低減するために毎日ほぼ正確に同じ時間に摂取しなければならない。
【０００６】
経口投与されたプロゲステロンは腸、腸壁、および肝臓中で複数の連続した代謝ステップを経る。第１段階は、５αリダクターゼ活性を有する腸内細菌（ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ）との接触、次いで腸壁、主に５α−リダクターゼ活性を有し、またステロイドとグルクロン酸との結合も開始する上部消化管壁との接触である。第２段階は、門脈血管系における循環後の肝臓酵素との接触である。女性の肝臓細胞は主に５α−リダクターゼ、３αおよび２０α−ヒドロキシラーゼ活性を発現する。３α−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オンはアロプレグナノロンとして知られ、そして３α−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オンはプレグナノロンとして知られる。両代謝産物はまとめて「プレグナン」代謝産物として対処することができる。プレグナン代謝産物は神経ステロイドであり、プロゲステロン自体とは異なりガンマアミノ酪酸−Ａ（ＧＡＢＡＡ）受容体に対する活性アゴニストである。高用量のＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト、例えばプレグナン代謝産物は、眩暈、鎮静、催眠、および不安緩解を誘発し、抗てんかん性である。したがって、低下したレベルのプレグナン代謝産物は、鎮静、眩暈および催眠などの重大な有害事象のない許容されるプロゲステロン療法を提供する。
【０００７】
合成混合型経口避妊薬はまた、虚血性卒中、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、心筋梗塞、動脈高血圧症などの心血管リスクも高い。ＣＯＣは女性において乳がんのリスクの一因となり得ることが示唆されている。これらの副作用およびリスク増加は、プロゲスチンおよび／もしくはエストロゲン、その相対的用量、または推奨される投与レジメンに関連する。全体として、合成プロゲスチンのプロゲステロン受容体に対する高い選択性／特異性の欠如、エストロゲン作用および／または抗エストロゲン作用、抗ミネラルコルチコイド活性、アンドロゲン作用および／または抗アンドロゲン作用は、様々な強度の副作用に関連するようである。ゲストデン、レボノルゲステロール（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｅｒｏｌ）などのような一部の合成プロゲスチンとは異なり、天然のプロゲステロンはヒト性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）に対して低い結合親和性を有する。抗アンドロゲン効果を有するプロゲスチンは性欲減弱に至る可能性があり、性の健康を損なう可能性がある。このことは、それらがエチニルエストラジオールと結合する場合に特に当てはまる。この効果は、主に、卵巣におけるアンドロゲン産生の直接阻害によるアンドロゲン欠乏によるものであり、また循環テストステロンと結合して生体利用できなくすることが知られているＳＨＢＧの肝臓での合成の顕著な増加によるによるものである。混合型経口避妊薬を使用したことがない女性と比べて、エチニルエストラジオール系混合型経口避妊薬の使用者で４００％もの高いＳＨＢＧ値の増加が報告されている。
【０００８】
避妊および非避妊使用の好適な方法で経口経路を介したプロゲステロンの送達は、神経ステロイドのその広範な代謝を考えるといまだ課題である。このことを考慮して、合成プロゲスチンに関連するマイナスの副作用のない避妊および非避妊活性を効果的に提供するために使用できる天然のプロゲステロン経口投与形態を開発する研究が続けられている。
【０００９】
現在、エチニルエストラジオール（ＥＥ）は、レボノルゲストレル（例えばＬｙｂｒｅｌ（登録商標））などのアンドロゲンプロゲスチンまたはドロスペリノン（ｄｒｏｓｐｅｒｉｎｏｎｅ）（例えばＹａｚ（登録商標）およびＹａｓｍｉｎ（登録商標））などの抗アンドロゲンプロゲスチンを含む混合型経口ピルで最も利用されているエストロゲンである。エストロンを産生するバイオアイデンティカル１７−エストラジオールまたはそのエステルプロドラッグである吉草酸エストラジオールも通常、混合型経口ピルにおいてプロゲスチンと組み合わせられ（例えばＮａｔａｚｉａ（登録商標）とジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）／吉草酸エストラジオール、Ｚｏｅｌｙ（登録商標）と酢酸ノメゲストロール（ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）と１７−エストラジオール））、おそらくはＥＥを含有する組み合わせよりも肝臓効果が低い。しかしながら、それらの併用は、プロゲスチンの適切な選択、プロゲスチンのエストロゲンに対するバランス、および許容される周期制御のための多数の投与レジメンによって相殺する必要がある周期管理の課題を提供する可能性がある。エストラジオールとノルエチンドロンアセテートとの組み合わせを、更年期に関連する中程度から重度の血管運動症状の非避妊治療、閉経後骨粗しょう症の予防、および更年期に関連する外陰部および膣萎縮の中程度から重度の症状の治療のために利用可能である。
【００１０】
現在、唯一の公知ＰＯＰ避妊ピルは、避妊失敗を防止するために１２時間の「飲み忘れ」に関連する安全域を有する、米国以外でＣｅｒａｚｅｔｔｅ（登録商標）として販売されている抗アンドロゲンデソゲストレルおよび避妊失敗について３時間の「飲み忘れ」に関連する安全域を有する、米国でＭｉｃｒｏｎｏｒ（登録商標）として販売されているアンドロゲンノルエチンドロン、またはＭｉｃｒｏｌｕｔ（登録商標）として販売されているアンドロゲンレボノルゲストレルの形態である。ほとんどの入手可能な混合型ピルは、抗アンドロゲンプロゲスチン、例えばドロスピレノンおよびジノゲスト（ｄｉｎｏｇｅｓｔ）、またはアンドロゲンレボゲルステロール（ｌｅｖｏｇｅｒｓｔｅｒｏｌ）、およびノルエチンドロンを含む。長い半減期を有するノルメゲステロール（Ｎｏｒｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ）アセテート（ＯＭＡＣ）、非アンドロゲンおよび非抗アンドロゲンプロゲスチンは、代謝系の副作用を管理するために重要な抗ミネラルコルチコイド活性がない。さらに強力なアンドロゲン活性を有するプロゲスチンは、脂質代謝に対してより強力なマイナスの影響を及ぼすことも知られている。
【００１１】
合成アンドロゲンまたは抗アンドロゲンプロゲスチンの準最適半減期は、避妊を中断し、胎児に対するプロゲスチンク効果の危険がなく受胎することを望む場合、自身の性と生殖に関する健康および再び妊娠可能になるまでの時間（例えばドロスペリノン（ｄｒｏｓｐｅｒｉｎｏｎｅ）含有ピルでは約７日）を確認するために年に少なくとも数回出血することを望む女性では、非常に長い半減期のためにピル無月経に関して課題を提示する。さらに短い半減期のプロゲスチンは有利なピル無月経および可逆性プロフィールを有するが、それらも、３時間の短い飲み忘れ安全域となり、例えばノルエチンドロンでは低い排卵率（約５０％）のために有効性が低くなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、プロゲステロン含有医薬経口投与形態、医薬キット、および関連する方法を提供する。１つの実施形態において、継続投与（ｏｎ−ｇｏｉｎｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のために処方された経口投与形態が提供される。経口投与形態は、ある量のプロゲステロンと薬剤的に許容される担体とを含み得る。経口投与形態は、卵胞期の妊娠していない女性への単回投与によって、経口投与形態が少なくとも０．２０ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供するように処方される。
【００１３】
別の実施形態では、ある量のプロゲステロンと薬剤的に許容される放出モジュレータとを含む継続投与のための経口投与形態が提供される。経口投与形態は、２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬの脱イオン水中、１００ｒｐｍでＵＳＰ１型溶出装置を使用して経口投与形態を溶解させると、プロゲステロンの１０重量％未満が約１時間後に投与形態から放出され、プロゲステロンの５０重量％以下が最初の６時間で放出され、プロゲステロンの少なくとも７０重量％が１２時間以内に放出されるように処方できる。
【００１４】
さらなる実施形態では、医薬キットが提供される。キットは、複数回用量のプロゲステロン含有経口投与形態と、場合によってプラセボ用量の経口投与形態とを含み得る。複数のプロゲステロン含有経口投与形態は、異なる用量のプロゲステロンを有する経口投与形態を含み得る。キットは、プロゲステロン含有経口投与形態の１つを月経周期の卵胞期の非妊娠女性に単回投与することにより、プロゲステロン含有経口投与形態が、少なくとも０．００５（ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）／ｍｇの増加した血清プロゲステロンＡＵＣ１２−２４（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）：投与された用量（ｍｇ）の比を提供し、用量が約０．０３（ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）／ｍｇを超えないようなものであり得る。さらに、そのようなキットは、投薬に関する指示または含まれるプロゲステロン含有経口投与形態を任意のプラセボ用量とともに使用するプロゲステロンレジメンに関する他の情報のセットを含み得る。
【００１５】
別の実施形態では、上記実施形態で記載した経口投与形態はエストロゲン化合物を含み得る。さらに別の実施形態では、経口投与形態は、非妊娠女性に対して定常状態血中濃度が達成されると、経口投与形態が少なくとも０．３５ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供するように処方される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、４００ｍｇのプロゲステロンを含む投与形態８、１１および４３の投与によるプロゲステロンのシミュレーションされた定常状態濃度を示す。
【図２】図２は、投与形態８、１１および４３の投与による、インビボのプロゲステロン代謝産物のシミュレーションされた定常状態濃度を示し、各投与形態は４００ｍｇのプロゲステロンを含有する。投与された投与形態のうち、投与形態４３は非常に高濃度の代謝産物を産生し、一方、投与形態１１は非常に低レベルの代謝産物を産生する。投与形態８は、安全かつ有効な濃度のプロゲステロンを維持しつつ、許容される／望ましいレベルの代謝産物を維持する。
【図３】図３は、異なる投与形態８、１１および４３の投与による、インビボのプロゲステロンのシミュレーションされた定常状態濃度を示し、各投与形態は４００ｍｇのプロゲステロンを含有する。特に、１回の投与が１２時間遅れる場合（すなわち、９６時間のかわりに１０８時間）、定常状態濃度が示される。投与された投与形態のうち、投与形態１１および４３は、投薬が遅れた場合に、レベルが治療上有効な濃度以下に降下する。対照的に、投与形態８はプロゲステロンの有効なレベルを維持し、それによって重要な安全および有効窓を提供する。
【図４】図４は、２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬの脱イオン水中１００ｒｐｍでＵＳＰ１型溶出装置中に経口投与形態を入れることによる、経口投与形態９、１６、２６、および４３の放出プロフィールの比較を示す。
【図５】図５は、各投与形態の投与の中断後の、プロゲスチンを含有する様々な市販の避妊薬投与形態／キット中のプロゲストゲンの７半減期に基づく避妊の可逆性のプロット、ならびにプロゲステロン含有避妊薬投与形態キットの本発明の実施形態についてのプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
プロゲステロンの送達および使用のための本発明の経口投与形態および方法を開示し、記載する前に、当業者には理解されるように、本発明は本明細書中で開示される特定のプロセス段階および材料に限定されるのではなく、それらの同等物に及ぶと理解すべきである。本明細書中で用いられる専門用語は特定の実施形態を記載するためだけに使用され、限定することを意図するものではないとも理解されるべきである。
【００１８】
単数形「ａ」、「ａｎ」および、「ｔｈｅ」は、文脈で明らかに別の記載がある場合を除いて、複数の指示対象を包含することに留意すべきである。したがって、例えば、「賦形剤（ａｎ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」についての言及は、１以上のそのような賦形剤への言及を包含し、「担体（ｔｈｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」への言及は、１以上のそのような担体への言及を包含する。
【００１９】
定義
本明細書中で用いられる場合、「薬物」、「活性剤」、「生物活性剤」、「医薬活性剤」、「治療活性剤」および「薬剤」は、交換可能に使用することができ、対象に対して相当または有効量で投与される場合に測定可能な特定または選択された生理的活性を有する薬剤または物質を指す。「薬物」という用語は、多くの薬物およびプロドラッグが特定の生理的活性を有することが知られているので、明確にこの定義に含まれると理解されるべきである。これらの専門用語は製薬および医薬分野で周知である。さらに、これらの用語が使用される場合、または特定の活性剤が名称またはカテゴリーによって明確に特定される場合、そのような記述は、文脈または科学的原理により明らかに別の指示のない限り、活性剤自体、ならびに限定されるものではないが、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体などをはじめとするそれに有意に関連する薬剤的に許容される塩、エステルまたは化合物を包含することが意図されると理解される。
【００２０】
本明細書中で用いられる場合、「治療」という用語は、プロゲステロンの投与とあわせて使用する場合に、無症候性または症候性のいずれかである対象に対するプロゲステロンの投与を指す。換言すれば、「治療」は、状態に関連する症状を軽減、改善、もしくは除去することであり得るか、または予防的治療、すなわち、症状の発生もしくは重篤度を予防もしくは軽減することであり得る。そのような予防的療は状態の予防と呼ぶこともできる。
【００２１】
本明細書中で用いられる場合、「治療」はまた、例えば、結果として典型的な月経周期の排卵期を阻害する本発明の投与形態の単回または多数回投与により提供される避妊の場合のように、所与の投与形態で薬物を投与した後に対象の典型的な生理的過程にもたらされる変化／変更も指す。
【００２２】
本明細書中で用いられる場合、「配合物」および「組成物」という用語は、交換可能に使用され、２以上の化合物、元素、または分子の混合物を指す。いくつかの態様では、「配合物」および「組成物」という用語を用いて１以上の活性剤と担体または他の賦形剤との混合物を示すことができる。さらに、「投与形態」という用語は、対象へ投与するための形態で提供される１以上の配合物または組成物を含み得る。上記用語のいずれかが「経口」という語で修飾される場合、そのような語は、対象への経口投与のために処方され、意図される組成物、配合物、または投与形態を指す。
【００２３】
本明細書中で用いられる場合、「担体」または「薬剤的に許容される担体」は、薬物と組み合わせて対象へ送達するための特定の投与配合物または経口投与形態を達成することができる物質を指す。本発明のいくつかの態様では、使用される担体は薬物送達を増強してもよいし、しなくてもよい。さらに、担体、または少なくともその一部は、薬物とともに対象に投与するのに好適でなければならない。
【００２４】
本明細書中で用いられる場合、「対象」は、本発明の薬物組成物の投与または方法から恩恵を受け得る哺乳類を指す。１つの具体的な態様では、対象はヒトである。別の態様では、対象は雌である。１つの実施形態において、対象は妊娠していない雌または女性であり得る。別の実施形態において、対象は月経周期の卵胞期の非妊娠女性であり得る。
【００２５】
本開示に関して、単一の「月経周期」という用語は、約２８日の典型的な期間を有する。「卵胞期」という用語は、女性の月経周期の初期段階を指し、これは典型的には正常な月経中の女性で生理の開始から約１日〜約１０日の期間を有し、この段階は排卵前に起こる。「黄体期」という用語は、女性の月経周期の後期を指し、これは典型的には正常な月経中の女性で約１４〜２８日の期間を有し、この段階は排卵付近から始まって次の生理までである。
【００２６】
「経口投与」という用語は、経口投与形態の嚥下、咀嚼、または吸引もしくは飲用によって経口投与形態を投与できる任意の投与方法を表す。そのような固体または液体経口投与形態は、口および／または口腔を過ぎて消化管中で活性剤を実質的に放出または送達することが伝統的に意図される。固体投与形態の例には、口中または口腔中で薬物を実質的に放出しない通常の錠剤、多層錠、カプセル、キャプレットなどが含まれる。
【００２７】
本明細書中で用いられる場合、「放出」および「放出速度」という用語は、交換可能に使用され、限定されるものではないが、薬物を含む物質の投与形態からインビトロまたはインビボいずれかで水媒体などの周囲環境中への排出または遊離を指す。
【００２８】
本明細書中で記載される場合、心理測定法である「衝動性眼球速度（ｓａｃｃａｄｉｃ  ｅｙｅ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ）」（ＳＥＶ）は、以下の試験法を用いて測定できる：対象の頭部を抑え、そして眼の前に置かれた発光体を眼の前を左または右のいずれかにある角度で移動させ、眼球が光を追う速度を時間の関数として測定する。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、「実質的に含まない」という用語は、所与の配合物または経口投与形態における特定の組成物または構成要素または成分の有無を指す場合、構成要素が、たとえ存在する場合であっても配合物の微量成分または不純物しか形成しないように配合物に構成要素が完全またはほぼ完全に存在しないことを指す。例えば、食用油を実質的に含まない組成物は、市販の界面活性剤または他の市販の非食用油組成物中に存在し得る少量の食用油不純物を含んでもよい。１つの態様において、食用油を実質的に含まない配合物は、配合物中に存在する１０重量％未満の食用油を有し得る。別の態様において、油を実質的に含まない配合物は、配合物中に存在する５重量％未満の食用油を有し得る。さらに別の態様において、食用油を実質的に含まない配合物は、配合物中に存在する５重量％未満の食用油を有し得る。
【００３０】
本明細書中で用いられる場合、「食用油」は、哺乳類が安全に消費することができる任意の油である。これらの油は、概して医薬または調理用途について安全と見なされる油から概して選択される。本発明に好適な食用油としては、限定されるものではないが、ベニバナ油、リンシード油、大豆油、コーン油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、綿実油、アマニ油、ニシン油が挙げられる。本発明の目的のために、「食用油」の主な特徴は、それらが、１２〜１８の炭素鎖長を有する長鎖脂肪酸のトリグリセリドであり、オメガ脂肪酸を含む油、たとえば魚油、アマニ油、藻油（ａｌｇａｅ  ｏｉｌ）などの２０を超える炭素鎖長を有する油を含まないことである。
【００３１】
「放出修飾剤」、「放出モジュレータ」、および「放出修飾物質」という用語は、交換可能に使用され、そして水性使用環境にさらされると、組成物または投与形態の内容物の少なくとも１つの放出速度を変更、遅延、標的化、増加もしくは減少、または他の方法でカスタマイズすることができる薬剤的に許容される薬剤またはデバイスを指す。このことを考慮して、「親水性放出モジュレータ」は、水を結合または吸収する傾向がある放出モジュレータである。この結合または吸収は、投与形態中の活性剤の放出を制御することができる可逆ゲルの膨潤および／または形成をもたらし得る。同様に、「親油性放出モジュレータ」は、脂肪および／または油に対する親和性を有する放出モジュレータである。理論によって拘束されないが、いくつかの親油性放出モジュレータはフィルムを形成することによるか、または経口投与形態の浸食もしくは消化を減速することによって放出を修飾できる。「脂質親油性モジュレータ」は、油または脂肪性物質である親油性放出モジュレータである。したがって、「非脂質親油性放出モジュレータ」は、油または脂肪性物質でない親油性放出モジュレータである。
【００３２】
本明細書中で用いられる場合、用量または経口投与形態を記載するために使用される「プラセボ」という用語は、プロゲステロンを含まない用量または経口投与形態を指す。プラセボ経口投与形態はプロゲステロンを含まないが、そのような経口投与形態は、エストロゲン様物質、アンドロゲン剤、ビタミン、葉酸、鎮痛剤などの他の活性剤を含んでもよい。
【００３３】
「浸透物質」により、使用環境から投与形態のコア中へ水を輸送するための推進力を創出する任意の薬剤を意味する。
【００３４】
本明細書中で用いられる場合、「プロゲステロン」、「バイオアイデンティカルプロゲステロン」または「天然のプロゲステロン」という用語は交換可能に使用され、ヒトの体内に自然に存在するプロゲステロンと同じ分子および化学特性を有するプロゲステロンを指し、当業者にはＣＡＳ番号５７−８３−０によって特定される分子として一般的に知られている。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、「バイオアイデンティカルエストロゲン様物質」という用語は、その分子および化学特性がヒトの体内に存在するエストロゲンと同じであるエストロゲン様物質を指し、当業者にはＣＡＳ番号５０−２８−２によって特定されるエストラジオール分子として一般的に知られている。バイオアイデンティカルエストロゲン様物質は、天然源から、または化学合成によって得ることができる。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、「継続投与」という表現は、連続して１０日以上の期間の経口投与形態の投与を指す。
【００３７】
定常状態濃度Ｃｓｓは、ある回数の投与の最後に得られる平衡状態に相当する。反復投与で血漿濃度の増加を得るためには、残留濃度が次の投与の時点で存続している必要がある。定常状態で、用量および投与頻度が一定のままである場合、得られる濃度も一定であろう。およそ５半減期の最後に定常状態が得られる。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、薬物の「有効量」または「治療上有効な量」は、有毒ではなく、薬物が有効であることが知られている状態の治療で治療的結果を達成するために充分な薬物の量を指す。様々な生物学的因子が、物質の意図される役割を果たす能力に影響を及ぼす可能性があると理解される。したがって、「有効量」または「治療上有効な量」は場合によってはそのような生物学的因子に左右される可能性がある。さらに、治療効果の達成は医師または他の資格のある医療関係者が当該技術分野で公知の評価を用いて測定することができる一方で、個体変異および治療に対する反応は、治療効果の達成を幾分主観判断とする可能性があると認識されている。有効量の測定は充分に薬学および医学分野の通常の技術範囲内である。例えば、本明細書中で参照により援用される、Ｍｅｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｔｏｎａｓｃｉａ，  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ：  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｃｏｎｄｕｃｔ，  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，”  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，  Ｖｏｌ．  ８  （１９８６を参照のこと。
【００３９】
本明細書中で用いられる場合、薬物または薬物代謝産物の「血漿濃度」、「血清濃度」、または「血中濃度」という用語は、薬物または薬物代謝産物の血清濃度を指す。
【００４０】
血清中のプロゲステロンは、ＬＣ−ＭＳのような特異的方法によるか、またはあまり特異的ではないラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、たとえばＡｄｖｉａ  Ｃｅｎｔａｕｒ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍで分析することができる。特に断らない限り、本発明における薬物動態（ＰＫ）濃度および関連するパラメータはＬＣ−ＭＳ分析法に基づく。同様に、血清中のプレグナン代謝産物はクロマトグラフィーまたはその他のような特異的方法によって分析することができる。５−αおよび５−βプレグナノロンの測定は、安定同位体希釈を用いたガスクロマトグラフィー・質量分析法によって実施できる。手短に言えば、既知量の重水素標識したアナログを血漿試料に添加し、これを次いで平衡させ、抽出する。抽出物を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０を用いる液体クロマトグラフィーによって精製し、誘導体化し、そして選択イオンモニタリングをそれぞれ天然および標識プレグナノロンのヘプタフルロ（ｈｅｐｔａｆｌｕｒｏ）ブチレートの特有のイオンに相当する整数質量（ｎｏｍｉｎａｌ  ｍａｓｓ）ｍ／ｚ４９６および５００で実施する。
【００４１】
任意の化合物の血漿レベルの相対比較は同じ分析法で行わなければならないか、または補正を行ってアッセイ特異性の相違を調節しなければならないと理解すべきである。例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法によって測定される血清プロゲステロンまたはその代謝産物の結果は、ＬＣ−ＭＳ法によって得られる結果より約８〜１０倍高い可能性があることが報告されている。
【００４２】
特に断らない限り、本明細書中の実施形態および実施例で開示される薬物および／またはその代謝産物（複数可）の血清濃度はすべて「観察される」濃度を指す（すなわち、値は対応するベースライン＋投与された薬物からの吸収によるさらなる濃度の合計を表す）。一方、薬物および／またはその代謝産物（複数可）の「血清濃度の増加」または「増加した血清濃度」は、相当するベースライン調節またはベースライン補正された濃度を指す。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、「約」という語は、所定の値が端点より「少し上」または「少し下」であり得るとすることによって、数的範囲端点に柔軟性を提供するために使用される。
【００４４】
本明細書中で用いられる場合、複数の項目、構造要素、構成要素、および／または材料を便宜上、共通のリストに提示する場合がある。しかしながら、これらのリストは、リストの各構成要素は別個かつ独自の構成要素として個々に特定されているように解釈すべきである。したがって、そのようなリストの個々の構成要素はいずれも、逆の表示のない共通の群でのその提示のみに基づいて同じリストの任意の他の構成要素の事実上の同等物と解釈されるべきではない。
【００４５】
濃度、量、レベルおよび他の数的データを、本明細書中では範囲形式で表現または提示する場合がある。そのような範囲形式は単に利便性および簡潔さのために使用され、したがって範囲の境界として明らかに記載されている数値を含むだけでなく、各数値および部分的範囲が明確に記載されているかのように、その範囲内に含まれる個々の数値または部分的範囲すべても含むと柔軟に解釈されるべきであると理解される。実例として、「約１〜約５」の数的範囲は、約１〜約５の明らかに記載された値だけでなく、表示された範囲内の個々の値および部分的範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、２、３、および４などの個々の値ならびに１〜３、２〜４、および３〜５などの部分的範囲も、個々の１、２、３、４、および５と同様にこの数的範囲に含まれる。この同じ原則は、最小値または最大値として１つだけ数値が記載されている範囲にも当てはまる。さらに、そのような解釈は、記載されている範囲の幅または特性に関係なく当てはまらなければならない。
【００４６】
発明
天然のプロゲステロンは、雌の生殖器官によって産生される内因性プロゲストゲンホルモンに対してバイオアイデンティカルである。それはプロゲステロン受容体に対して高度に選択的であり、ほぼアンドロゲン作用（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）がなく、抗アンドロゲン活性がない。天然のプロゲステロンはまた、抗ミネラルコルチコイド活性（ａｎｔｉ−ｍｉｎｅｒａｌｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の利点、例えば水およびナトリウム貯留の減少をもたらし、その結果、体重が増加しない。血栓溶解事象、乳がんおよび子宮頸がん、ならびに避妊失敗の場合に合成プロゲスチンよりも退治に対するリスクが低いことに関して優れた副作用プロフィールを有すると予想される。さらに、プロゲステロンは合成プロゲスチン、特にアンドロゲンプロゲスチンと比べて炭水化物代謝に対してほとんど影響を及ぼさない。残念なことに、天然のプロゲステロンは効力が弱い親油性難水溶性ステロイドである。通常の配合物および経口投与形態、例えば即時放出経口市販品Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍからのプロゲステロンは、低く、かつ有意に変化し得るバイオアベイラビリティーをもたらす。天然のプロゲステロンは高血中濃度変動指数で３〜５時間の生物学的半減期を有する。さらに、経口投与されたプロゲステロンは腸、腸壁、および肝臓における複数の連続した代謝段階を経て、その結果、様々な望ましくない副作用を引き起こし得るプレグナン代謝産物が形成される。したがって、低下したレベルのプレグナン代謝産物を産生しつつ、天然のプロゲステロンを変動の少ない方法で送達する経口投与形態を提供することが望ましいことが見いだされた。さらに、本発明で開示された経口投与形態は、許容される「飲み忘れ」安全域を提供し、避妊可逆性をより速くし、ピルに関連する無月経（ａｍｅｎｈｏｒｒｅａ）の可能性を低くするように処方される。
【００４７】
開示された経口投与形態は、マイナスの代謝産物副作用を低減し、より良好な「飲み忘れ」の安全域を提供しつつ、１日１回投与で、避妊および非避妊目的の両方のために使用できる有効な天然プロゲステロン含有経口投与形態の満たされていない要求を満たす。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態に対して詳細に言及する。本発明を好ましい実施形態に関連して記載するが、本発明をそれらの好ましい実施形態に限定することを意図しないと理解される。それとは逆に、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の主旨および範囲内に含まれ得る代替物、変形、修正および等価物を対象とすることが意図される。
【００４９】
本発明は、プロゲステロン含有医薬経口投与形態、医薬キット、および関連する方法を提供する。１つの実施形態において、継続投与のために処方される経口投与形態が提供される。経口投与形態はある量のプロゲステロンと薬剤的に許容される担体とを含む。経口投与形態は、卵胞期の妊娠した女性に単回投与することにより、経口投与形態が少なくとも０．２０ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供するように処方することができる。１つの実施形態において、経口投与形態は、卵胞期の非妊娠女性に単回投与することによって、経口投与形態が少なくとも０．３０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも０．４０ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供できるように処方することができる。１つの実施形態において、経口投与形態は、卵胞期の非妊娠女性に単回投与することによって、経口投与形態が約０．２０ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約０．２０ｎｇ／ｍＬ〜３ｎｇ／ｍＬ、約０．２０ｎｇ／ｍＬ〜２ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜３ｎｇ／ｍＬ、約０．５０ｎｇ／ｍＬ〜２ｎｇ／ｍＬ、または約０．３０ｎｇ／ｍＬ〜２ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供できるように処方することができる。別の実施形態では、経口投与形態は、複数回投与により、血清中プロゲステロンＣ２４ｈが少なくとも０．３５ｎｇ／ｍＬである定常状態に到達するように処方することができる。別の実施形態では、約０．２０ｎｇ／ｍＬ以上の血清プロゲステロンＣ２４ｈは、単回または複数回投与によって、女性対象において排卵を阻害できる。
【００５０】
別の実施形態では、継続投与のための経口投与形態が提供される。経口投与形態はある量のプロゲステロンと薬剤的に許容される放出モジュレータとを含む。経口投与形態は、２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬの脱イオン水中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ１型溶出装置を用いて経口投与形態の放出速度試験をすると、プロゲステロンの１０重量％未満が約１時間後に投与形態から放出され、プロゲステロンの５０重量％以下が最初の６時間で放出され、そしてプロゲステロンの少なくとも７０重量％が１２時間以内に放出されるように処方することができる。
【００５１】
本発明の経口投与形態は、妊娠していない女性対象において望ましい薬物動態パラメータを提供するように処方することができる。１つの実施形態において、経口投与形態は、女性対象への単回投与により、経口投与形態が４０ｎｇ／ｍＬ以下の血清総プレグナンＣｍａｘを提供するように処方することができる。１つの実施形態では、経口投与形態は、女性対象への単回投与により、経口投与形態が約５ｎｇ／ｍＬ〜４０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜３０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍＬ、または約５ｎｇ／ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬの血清総プレグナンＣｍａｘを提供できるように処方することができる。１つの実施形態では、経口投与形態は、女性対象への単回投与により、経口投与形態が３０ｎｇ／ｍＬ以下、２０ｇ／ｍＬ以下、または１０ｎｇ／ｍＬ以下の血清総プレグナンＣｍａｘを提供できるように処方することができる。１つの実施形態において、経口投与形態は、女性対象への単回投与により、経口投与形態が約５ｎｇ／ｍＬ〜４０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜３０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍＬ、または約５ｎｇ／ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬの血清総プレグナンＣｍａｘを提供できるように処方することができる。
【００５２】
経口投与形態は、卵胞期の非妊娠女性への単回投与により、経口投与形態が少なくとも０．２０ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈおよび約４０ｎｇ／ｍＬ以下の血清総プレグナンＣｍａｘを提供するように処方することができる。１つの実施形態では、経口投与形態は、卵胞期の非妊娠女性への単回投与により、経口投与形態が少なくとも０．２０ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈおよび約１０ｎｇ／ｍＬ以下の血清プロゲステロンＣｍａｘを提供するように処方することができる。別の実施形態では、経口投与形態は、卵胞期の非妊娠女性への単回投与により、経口投与形態が少なくとも０．２０ｎｇ／ｍＬであるが、約１．５ｎｇ／ｍＬ以下の血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供するように処方することができる。さらなる実施形態では、経口投与形態は、卵胞期の非妊娠女性への単回投与により、経口投与形態が少なくとも０．２０ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈおよび約１０ｎｇ／ｍＬ以下の血清アロプレグナノロンＣｍａｘを提供するように処方することができる。さらに別の実施形態では、経口投与形態は、卵胞期の非妊娠女性への単回投与により、投与形態が約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、具体的な実施形態では４００ｍｇの量でプロゲステロンを含む場合に経口投与形態が少なくとも０．２０ｎｇ／ｍＬの血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供するように処方することができる。
【００５３】
別の実施形態では、経口投与形態は、女性対象への単回投与により、経口投与形態が１０ｎｇ／ｍＬ以下の血清プロゲステロンＣｍａｘを提供するように処方することができる。別の実施形態では、経口投与形態は、女性対象への単回投与により、経口投与形態が約８ｎｇ／ｍＬ以下、約７ｎｇ／ｍＬ以下、約６ｎｇ／ｍＬ以下、または約５ｎｇ／ｍＬ以下の血清プロゲステロンＣｍａｘを提供するように処方することができる。
【００５４】
さらなる実施形態では、経口投与形態は、女性対象への単回投与により、経口投与形態が１．５ｎｇ／ｍＬ以下の血清プロゲステロンＣ２４ｈを提供するように処方することができる。さらなる実施形態では、経口投与形態は、女性対象への単回投与により、経口投与形態が約１：１および約１０：１である血清プロゲステロンＣｍａｘ：Ｃ２４ｈの比を提供するように処方することができる。経口投与形態はまた、女性対象への単回投与により、経口投与形態が１０ｎｇ／ｍＬ以下の血清アロプレグナノロンＣｍａｘを提供できるように処方することもできる。１つの実施形態において、経口投与形態は、女性対象への単回投与により、経口投与形態が約２ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜８ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜６ｎｇ／ｍＬ、または約１ｎｇ／ｍＬ〜５ｎｇ／ｍＬの血清アログレグナロン（ａｌｌｏｇｒｅｇｎａｌｏｎｅ）Ｃｍａｘを提供できるように処方することができる。経口投与形態は、女性対象への単回投与により、経口投与形態が約８ｎｇ／ｍＬ以下、約７ｎｇ／ｍＬ以下、約６ｎｇ／ｍＬ以下、または」約４ｎｇ／ｍＬ以下の血清アロプレグナノロンを提供できるように処方することができる。１つの実施形態において、経口投与形態はまた、女性対象への単回投与により、経口投与形態が約２〜１０ｎｇ／ｍＬ、約２〜８ｎｇ／ｍＬ；約２〜６ｎｇ／ｍＬ；または約１〜５ｎｇ／ｍＬの血清アロプレグナノロンＣｍａｘを提供できるように処方することもできる。
【００５５】
さらなる実施形態では、経口投与形態は、女性対象に単回投与されると、５０：１以下の血清アロプレグナノロンＣｍａｘ対血清プロゲステロンＣ２４ｈの比を提供できる。さらなる実施形態では、経口投与形態は、卵胞期の女性対象への単回投与により、約７．８：１〜約１：１の血清アロプレグナノロンＣｍａｘ：血清プロゲステロンＣ２４ｈの比を提供できる。
【００５６】
女性対象に単回投与されると、経口投与形態は少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬのアロプレグナノロン血清Ｃａｖｅ（０−２４）を提供できる。別の実施形態では、女性対象に単回投与されると、経口投与形態は、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬのアロプレグナノロン血清Ｃａｖｅ（０−２４）を提供でき、アロプレグナノロンＣａｖｅ（０−２４）は通常の放射性免疫分析方法を用いて測定される。さらに、１つの実施形態において、経口投与形態は、女性対象に単回投与されると、０．２０ｎｇ／ｍＬ以上の血清プロゲステロンＣ３６ｈを提供できる。さらに、別の実施形態では、経口投与形態は、女性対象に対して０．２０ｎｇ／ｍＬ以上の定常状態血清プロゲステロンＣ３６ｈを提供できる。
【００５７】
別の実施形態では、女性対象に単回投与すると、経口投与形態は少なくとも０．００５（ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）／ｍｇの血清プロゲステロンＡＵＣ１２−２４ｈ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）：投与されたプロゲステロン用量（ｍｇ）比を提供し得る。さらに別の実施形態では、女性対象に単回投与されると、経口投与形態は、約１００ｍｇ／（ｎｇ／ｍｌ）〜約１０００（ｎｇ／ｍｌ）／ｍｇの投与されたプロゲステロン用量（ｍｇ）：血清プロゲステロンＣ２４ｈ（ｎｇ／ｍＬ）の比を提供し得る。別の実施形態では、女性対象に単回投与されると、経口投与形態は約１００ｍｇ／（ｎｇ／ｍｌ）〜約１０００（ｎｇ／ｍｌ）／ｍｇの投与されたプロゲステロン用量（ｍｇ）：血清プロゲステロンＣ３６ｈ（ｎｇ／ｍＬ）の比を提供し得る。別の実施形態では、女性対象に単回投与されると、経口投与形態は、少なくとも２０（ｎｇ／ｍｌ）／ｍｇの投与されたプロゲステロン用量（ｍｇ）：血清総プレグナンＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）の比を提供し得る。別の実施形態では、女性対象に単回投与されると、経口投与形態は、少なくとも５０ｍｇ／（ｎｇ／ｍＬ）の投与されたプロゲステロン用量（ｍｇ）：血清アロプレグナノロンＣｍａｘの比を提供し得る。
【００５８】
経口投与形態は、他の薬物動態パラメータも提供し得、例えば女性対象に単回投与されると、経口投与形態は、少なくとも約０．１１ｎｇ／ｍＬのプロゲステロンＣａｖｅ（１２−２４）を提供し得る。１つの実施形態において、経口投与形態は、対象への単回投与によって、経口投与形態が少なくとも３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのプロゲステロンＡＵＣ１２−２４を提供するようなものであり得る。別の実施形態では、女性対象への単回投与により、経口投与形態は約１０ｎｇ／ｍＬ以下のアロプレグナノロンＣｍａｘを提供し得る。別の実施形態では、女性対象への単回投与により、経口投与形態は、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬのプロゲステロンＣ２４ｈを提供し得る。別の実施形態では、女性対象への単回投与により、経口投与形態は、約０．２０ｎｇ／ｍＬ以上の血清プロゲステロンＣ３６ｈを提供し得る。別の実施形態では、プロゲステロン含有経口投与形態の女性対象への単回投与により、プロゲステロン含有経口投与形態は、少なくとも約３．３３×１０−４（ｎｇ／ｍｌ）／ｍｇの血清プロゲステロンＣ２４ｈ：投与されたプロゲステロン用量（ｍｇ）の比を提供し得る。別の実施形態では、プロゲステロン含有経口投与形態の女性への単回投与により、プロゲステロン含有経口投与形態は、少なくとも約３．３３×１０−４（ｎｇ／ｍｌ）／ｍｇの血清プロゲステロンＣ３６ｈ（ｎｇ／ｍＬ）：投与されたプロゲステロン用量（ｍｇ）の比を提供し得る。さらに別の態様において、プロゲステロン含有経口投与形態の１つの女性への単回投与により、プロゲステロン含有経口投与形態は、少なくとも０．３ｎｇ／ｍＬの全アロプレグナノロン血清Ｃａｖｅ（０−２４）を提供し得る。
【００５９】
本開示の経口投与形態は、望ましい送達パラメータの達成に有効なプロゲステロン放出速度を有するように処方できる。１つの実施形態において、経口投与形態は、２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬの脱イオン水中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ１型溶出装置を用いて測定する場合、経口投与形態中のプロゲステロンの約１０重量％以下が最初の６０分で放出され、そしてプロゲステロンの少なくとも７０重量％が経口投与形態から１２時間以内で放出されるようなインビトロ放出速度を有し得る。１つの実施形態において、経口投与形態は、上記パラメータを用いたインビトロ溶解により、経口投与形態がプロゲステロンの２５重量％未満を最初の３時間で放出するように処方できる。別の実施形態では、経口投与形態は、プロゲステロンの実質的にすべてを約２２時間以内に放出するように処方できる。
【００６０】
本開示の経口投与形態は、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇのプロゲステロンを含むように処方できる。別の実施形態では、経口投与形態は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇのプロゲステロンを含み得る。さらなる実施形態では、経口投与形態は約３００ｍｇ〜約５００ｍｇを含み得る。さらに別の実施形態では、経口投与形態は約２００〜約４００ｍｇを含み得る。さらなる実施形態では、経口投与形態は４００ｍｇのプロゲステロンを含み得る。さらなる実施形態では、経口投与形態は２００ｍｇのプロゲステロンを含み得る。プロゲステロンは経口投与形態の１５重量％〜約４５重量％を構成し得る。１つの実施形態において、プロゲステロンは経口投与形態の約１５重量％〜約４５重量％を構成し得る。プロゲステロンは当該技術分野で公知の任意の形態で存在し得る。必要に応じて、本発明の組成物および形態において、プロゲステロンは微粉化、ナノサイズ化、および／またはアモルファス形態であり得る。１つの実施形態において、プロゲステロンは、非微粉化、非粉砕および／または非篩別化形態などの未処理形態で提示または経口投与形態に添加することができる。別の実施形態では、経口投与形態はこれらの形態の組み合わせを含み得る。別の実施形態では、プロゲステロンは、微粉化、ナノサイズ化、粉砕もしくは篩別、またはそれらの組み合わせなどの処理形態として存在できるかまたは経口投与形態に添加することができる。プロゲステロンを、担体などの経口投与形態の１以上の他の成分中に可溶化することができるか、または経口投与形態内に懸濁させることができる。プロゲステロンの懸濁部分は、部分的もしくは完全に非微粉化、粉砕、篩別、またはアモルファス形態もしくはそれらの組み合わせであり得る。
【００６１】
本発明の経口投与形態中のプロゲステロンは部分的または完全に高エネルギー固体の形態であり得、これはその非粉砕または非微粉化結晶形態（低エネルギー形態）の少なくとも１つと比較して、水媒体中の放出速度を有意に増加させる。高エネルギー形態の例は、アモルファス形態およびその他を含む。１つの実施形態において、本発明の高エネルギー形態プロゲステロンは物理化学的に純粋であり得る。さらに別の実施形態において、高エネルギー形態プロゲステロンは、少なくとも１つのさらなる物質、例えばアルコール、ピロリドン（pyrollidone）、セルロース、ポリオール、ポリエチレングリコール、デキストリン、シクロデキストリンなどと物理的および／または化学的に関連する可能性がある。例えば共沈、固体−溶液、共溶融（ｃｏ−ｍｅｌｔｉｎｇ）、同時粉砕（ｃｏ−ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、共溶媒を用いた噴霧乾燥、過飽和溶液からの制御沈殿（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、固化過飽和溶液、ならびにそれらの組み合わせなどの当該技術分野で公知のいくつかの方法を使用して、本発明の高エネルギー形態プロゲステロンを製造することができる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本発明の経口投与形態はエストロゲン様物質を含むように処方することができる。経口投与形態中に含まれ得るエストロゲン様物質の非限定的例としては、エストラジオール、結合型エストラジオール、結合型ウマエストロゲン、エステル化エストラジオール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、エストロゲン様物質は、エストラジオール、エチニルエストラジオール、吉草酸エストラジオール、またはそれらの組み合わせであり得る。エストロゲン様物質はバイオアイデンティカルエストロゲン様物質であり得る。エストロゲン様物質は経口投与形態中、０．００１ｍｇ〜約７．５ｍｇの量で存在し得る。別の実施形態では、エストロゲン様物質はエチニルエストラジオールであり得、経口投与形態中、約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの量で存在し得る。具体的な実施形態において、エチニルエストラジオールは経口投与形態中、約０．０１ｍｇ〜約０．１ｍｇの量で存在し得る。別の具体的な実施形態において、エチニルエストラジオール量は投与形態中約０．０３０ｍｇである。別の実施形態では、エストロゲン様物質は吉草酸エストラジオールであり得、経口投与形態中、約０．７５ｍｇ〜約７．５ｍｇの量で存在し得る。具体的な実施形態において、エストロゲン様物質は吉草酸エストラジオールであり得、経口投与形態中、約１．５ｍｇ〜約５．５ｍｇの量で存在し得る。別の実施形態では、エストロゲン様物質はエストラジオールであり得、経口投与形態中、０．５ｍｇ〜約５ｍｇの量で存在し得る。具体的な実施形態において、エストロゲン様物質はエストラジオールであり得、そしてエストラジオールは経口投与形態中、１ｍｇ〜約５ｍｇの量で存在し得る。別の具体的な実施形態において、エストロゲン様物質はエストラジオールであり得、エストラジオールは経口投与形態中、１ｍｇ〜約３．５ｍｇの量で存在し得る。エストロゲン様物質は、経口投与形態中、経口投与形態中でエストロゲン様物質の量：プロゲステロンの量の比（ｗ／ｗ）が約３ｘｌ０−５：１〜約３ｘｌ０−２：１となるような量で存在し得る。
【００６３】
本開示の経口投与形態は１以上の薬剤的に許容される担体を含み得る。薬剤的に許容される担体を、広範囲の化合物および化合物の種類から選択することができる。薬剤的に許容される担体は経口投与形態の５５重量％〜約８５重量％を構成し得る。１つの実施形態において、薬剤的に許容される担体は経口投与形態の約６７重量％〜８２重量％を構成し得る。１つの実施形態において、薬剤的に許容される担体は経口投与の約５０重量％〜７５重量％を構成し得る。
【００６４】
薬剤的に許容される担体の少なくとも一部として使用できる化合物の非限定的例としては、限定されることなく、セルロース；デキストリン、ゴム、カーボマー、メタクリレート、糖、ラクトース、無機カーボネート、酸化物、塩化物、スルフェートおよびその他；カルシウム塩；マグネシウム塩；脂肪酸塩；無機および有機酸、塩基および塩；プロピレングリコール；グリセロール；脂肪酸；脂肪族アルコール；脂肪酸エステル；グリセロールエステル；モノ、ジまたはトリグリセリド；食用油；オメガ油；植物油、水素添加植物油；部分または完全水素添加植物油；脂肪酸のグリセロールエステル；ワックス；アルコール；ゼラチン；ポリエチレングリコール；ポリエチレンオキシドコポリマー；シリケート；抗酸化剤、トコフェロール、糖ステアレート（ｓｕｇａｒ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、アクリレート；メチルコポリマー；ポリビニルアルコール；デンプン；フタレート；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６５】
１つの実施形態において、担体は、セルロース、デキストリン、ゴム、カーボマー、メタクリレート、無機カーボネート、カルシウム塩、マグネシウム塩、脂肪酸、脂肪酸エステル、ゼラチン、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドコポリマー、シリケート、部分水素添加植物油、完全水素添加植物油、ワックス、抗酸化剤、トコフェロール、糖ステアレート、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、ならびにそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの成分を含み得る。
【００６６】
別の実施形態では、担体は、セルロース、デキストリン、ゴム、カーボマー、メタクリレート、糖、ラクトース、無機カーボネート、カルシウム塩、マグネシウム塩，脂肪酸塩、無機および有機酸、塩基および塩、プロピレングリコール、グリセロール、脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、脂肪酸のモノグリセロールエステル、脂肪酸のジグリセロールエステル、脂肪酸のモノグリセロールおよびジグリセロールエステルの混合物、オメガ油、ワックス、アルコール、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドコポリマー、シリケート、抗酸化剤、トコフェロール、糖ステアレート、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、アクリレート、メチルコポリマー、ポリビニルアルコール、デンプン，フタレート、ならびにそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの成分を含み得る。
【００６７】
本発明で用いられる担体組成物が経口投与形態内で複数の機能目的を果たし得ることに注目することが重要である。例えば、担体は、崩壊剤または放出モジュレータとしても機能し得る。１つの態様において、薬剤的に許容される担体は放出モジュレータを含み得る。放出モジュレータは経口投与形態の約８重量％〜約８０重量％を構成し得る。別の実施形態では、放出モジュレータは経口投与形態の約２０重量％〜約８０重量％を構成し得る。１つの実施形態において、放出モジュレータは約２５重量％〜約８０重量％、３０重量％〜約７０重量％、３５重量％〜約７０重量％、４０重量％〜約６５重量％、約４０重量％〜約６０重量％、約５重量％〜約３５重量％、または約８重量％〜約２０重量％を構成し得、それぞれ全経口投与形態に基づく。
【００６８】
１つの実施形態において、放出モジュレータは、放出モジュレータ：プロゲステロンの量の比が約０．７５：１〜約４：１となるような量で存在し得る。別の実施形態では、放出モジュレータ：プロゲステロンの量の比は約１．３：１〜約３：１であり得る。別の具体的な実施形態において、放出モジュレータ：プロゲステロンの量の比は約１：１〜約２：１であり得る。別の具体的な実施形態において、放出モジュレータ：プロゲステロンの量の比は約１：１、約１．５：１、約２：１または約３：１であり得る。
【００６９】
１つの実施形態において、放出モジュレータを、セルロース；ゴム；キサンタンガム；ポリエチレングリコール、特に高分子量；ポリエチレンオキシドコポリマー；２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート（ＤＨＰＭＡ）および２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）；キトサン；デキストリン；糖および糖エステル；カーボマー；ポリビニルピロリドン；デンプン；クロスカルメロース；乳酸、グリコール酸、イプシロン−カプロラクトン、乳酸−コ−グリコール酸オリゴマー、トリメチレンカーボネート、無水物、アミノ酸アクリレートのブロックコポリマー、グラフトコポリマー；親油性樹脂；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰｒ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、イオン交換樹脂；ポロキサマー；およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）トコフェロール；シェラック；脂肪酸；脂肪酸のグリセロールとのモノ、ジ、トリエステル；脂肪酸とのスクロースエステル；セチルアルコール；ステアリン酸；グリセリルモノステアレート（ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ）；グリセリルジステアレート；グリセリルトリステアレート；グリセリルパルミトステアレート；水素化ヒマシ油；脂肪酸のブチルおよびグリコールエステル；オレイン酸；セチルアルコール；ステアリルアルコール；セトステアリルアルコール；水素添加植物油；ワックス；ミツロウ；ラード；オメガ脂肪酸エステル；水素化大豆油；水素添加植物油；水素化綿実およびヒマシ油；部分水素化大豆油；部分水素化ヒマシ油；部分大豆および綿実油；リン脂質；水素化油、およびそれらの誘導体ならびにそれらの組み合わせなどの化合物から選択することができる。上記リストは、放出モジュレータとして使用できる化合物の種類および数を限定すると解釈されるべきではない。
【００７０】
１つの実施形態において、放出モジュレータは、セルロース、ゴム、カーボマー、メタクリレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドコポリマー、アクリレート、メチルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、フタレート、脂肪酸、水素添加植物油、およびそれらの混合物などの化合物から選択することができる。担体または担体の成分として含めることができる放出モジュレータのさらなる非限定的例には：約１０００以上の重量平均分子量を有するポリエチレングリコール、カーボマー、メチルメタクリレートコポリマー、メタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、メチルセルロースおよびそれらの誘導体、イオン交換樹脂、脂肪酸のグリセロールとのモノ、ジ、トリエステルおよびそれらの混合物、トコフェロールおよびそのエステル、脂肪酸とのスクロースエステル、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セチルアルコール、ワックス、油脂、タンパク質、アルギネート、ポリビニルポリマー、ゼラチン、有機酸、およびそれらの誘導体ならびにそれらの組み合わせが含まれ得る。１つの実施形態において、放出モジュレータは、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロース、カーボマー、ポリビニルピロリドン、ゴム、ステアリン酸、グリセリルステアレート、糖ステアレート、ゼラチン、約１００以上の重量平均分子量を有するポリエチレングリコール、メチルメタクリレートコポリマー、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレートなどの化合物、およびそれらの混合物から選択することができる。
【００７１】
１つの実施形態において、放出モジュレータはセルロースを含み得、セルロースは、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物などの化合物から選択できる。使用できる他のセルロースまたはセルロース誘導体としては、微結晶セルロース、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰｒ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）が挙げられる。特に好ましい種類のそのようなセルロース誘導体は、様々な等級の低粘度（５０，０００ダルトン以下のＭＷ）および高粘度（５０，０００ダルトンより大きいＭＷ）ＨＰＭＣを含む。市販の低粘度ＨＰＭＣポリマーとしては、Ｄｏｗ  ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹが挙げられ、一方、高粘度ＨＰＭＣポリマーとしては、Ｅ４ＭＣＲ、ＥＩＯＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍが挙げられ；この群で特に好ましいのは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋシリーズである。他の市販の種類のＨＰＭＣとしては、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）９０ＳＨシリーズが挙げられる。
【００７２】
１つの実施形態において、放出モジュレータがセルロースである場合、経口投与形態中の放出モジュレータの量：プロゲステロンの量の比（ｗ／ｗ）は約０．７５：１〜約４：１であり得る。別の実施形態では、放出モジュレータがセルロースであり得る場合、経口投与形態中の放出モジュレータの量：プロゲステロンの量の比（ｗ／ｗ）は約１．３：１〜約２．７：１であり得る。別の具体的な実施形態において、比（ｗ／ｗ）は約１：１であり得る。さらなる具体的な実施形態において、放出モジュレータ：プロゲステロンの量の比（ｗ／ｗ）は約１．５：１、約１．８：１、約２：１、または約２．２５：１であり得る。
【００７３】
１つの実施形態において、放出モジュレータは親水性放出モジュレータであり得る。存在する場合、親水性放出モジュレータは放出モジュレータの全部または一部を含み得る。１つの実施形態において、親水性放出モジュレータは投与形態の約１０重量％〜約６５重量％の量で存在し得る。親水性放出モジュレータの非限定的例としては、セルロース；ゴム；キサンタンガム；ポリエチレングリコール、特に高分子量；ポリエチレンオキシドコポリマー；２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート（ＤＨＰＭＡ）および２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）；キトサン；デキストリン；糖および糖エステル；カーボマー；ポリビニルピロリドン；デンプン；クロスカルメロース；乳酸、グリコール酸、イプシロン−カプロラクトン、乳酸−コ−グリコール酸オリゴマー、トリメチレンカーボネート、無水物、およびアミノ酸アクリレートのブロックコポリマー、グラフトコポリマーが挙げられる。使用できる親水性セルロースまたは親水性セルロース誘導体の非限定的例としては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が挙げられる。特に好ましい種類のそのようなセルロース誘導体は、様々な等級の低粘度（５０，０００ダルトン以下のＭＷ）および高粘度（５０，０００ダルトンより大きいＭＷ）ＨＰＭＣを含む。市販の低粘度ＨＰＭＣポリマーとしては、Ｄｏｗ  ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹが挙げられ、一方、高粘度ＨＰＭＣポリマーとしては、Ｅ４ＭＣＲ、ＥＩＯＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍが挙げられる；この群で特に好ましいのはＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋシリーズである。他の市販の種類のＨＰＭＣにはＳｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）９０ＳＨシリーズが含まれる。
【００７４】
親油性放出モジュレータも使用することができる。親油性放出モジュレータは非脂質親油性放出モジュレータまたは脂質親油性放出モジュレータのいずれかであり得る。存在する場合、親油性放出モジュレータの量は、様々な因子によって変わり得る。１つの実施形態において、親油性放出モジュレータは、経口投与形態の約８重量％〜約５０重量％を構成し得る。別の実施形態では、親油性放出モジュレータは、それぞれ全経口投与形態に基づいて約５重量％〜約３０重量％、８重量％〜２０重量％、または２０重量％〜約５０重量％を構成し得る。別の実施形態では、親油性放出モジュレータは非脂質親油性放出モジュレータであり得、そして経口投与形態の約８重量％〜約３５重量％で存在し得る。別の実施形態では、親油性放出モジュレータは脂質放出モジュレータであり得、そして経口投与形態の約１０重量％〜約５０重量％で存在し得る。
【００７５】
使用できる非脂質親油性放出モジュレータの非限定的例としては、親油性樹脂；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰｒ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、イオン交換樹脂；ポロキサマー；およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）トコフェロール；シェラック；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。脂質親油性放出モジュレータの非限定的例としては、脂肪酸；脂肪酸のグリセロールとのモノ、ジ、トリエステル；脂肪酸とのスクロースエステル；セチルアルコール；ステアリン酸；グリセリルモノステアレート（ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ）；グリセリルジステアレート；グリセリルトリステアレート；グリセリルパルミトステアレート；水素化ヒマシ油；脂肪酸のブチルおよびグリコールエステル；オレイン酸；セチルアルコール；ステアリルアルコール；セトステアリルアルコール；水素添加植物油；ワックス；ミツロウ；ラード；オメガ脂肪酸エステル；水素化大豆油；水素添加植物油；水素化綿実およびヒマシ油；部分水素化大豆油；部分水素化ヒマシ油；部分大豆および綿実油；リン脂質；水素化油、およびそれらの誘導体ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７６】
１つの実施形態において、薬剤的に許容される担体は、場合によって少なくとも１つ界面活性剤を含み得る。存在する場合、界面活性剤は経口投与形態の約０．１重量％〜２５重量％を構成し得る。１つの実施形態において、界面活性剤は、経口投与形態の約４重量％〜約１０重量％を構成し得る。１つの実施形態において、界面活性剤は親水性界面活性剤であり得る。親水性界面活性剤は表面活性特性を有し、１０以上のＨＬＢ値を有する。１つの実施形態において、親水性界面活性剤は、親水性界面活性剤が経口投与形態中のプロゲステロンの１０重量％未満を可溶化するように選択でき、そのような量で存在できる。親水性界面活性剤はアニオン性または非イオン性界面活性剤であり得る。経口投与形態中に含まれ得る親水性界面活性剤の非限定的例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ドキュセートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油など、およびそれらの混合物が挙げられる。別の実施形態では、親水性界面活性剤は、投与形態中の親水性界面活性剤の総量：プロゲステロンの量の比（ｗ／ｗ）が約１：１０〜約１：２であるような量で存在し得る。別の実施形態では、投与形態中の親水性界面活性剤の総量：プロゲステロンの量の比（ｗ／ｗ）は、約１：９〜約１：２、約１：８〜約１：２、約１：７〜約１：４、または約１：６〜約１：４であり得る。別の実施形態では、親水性界面活性剤は、投与形態中の親水性界面活性剤の総量：総放出モジュレータの量の比（ｗ／ｗ）が約１：５〜約１：１５または約１：５〜約１：１０になるような量で存在し得る。特定の実施形態では、プロゲステロン含有経口投与形態は、プロゲステロンと放出モジュレータ剤と、場合によって親水性界面活性剤とを含み得る。プロゲステロンは、投与形態の約１０重量％〜４０重量％の量で存在することができ、そして総親水性界面活性剤は、存在する場合、経口投与形態の約４重量％〜１０重量％を構成し得る。経口投与形態は、約１：１〜３：１の投与形態中の放出モジュレータ：プロゲステロンの量の比（ｗ／ｗ）を有するように処方できる。
【００７７】
別の実施形態では、プロゲステロン含有経口投与形態は、プロゲステロンと放出モジュレータ剤と、場合によって親水性界面活性剤とを含み得る。プロゲステロンは、投与形態の約２０重量％〜４０重量％の量で存在し得る。投与形態中の放出モジュレータの量：プロゲステロン量の比は、約１．３：１〜２．３：１であり得、任意の界面活性剤は投与形態の１０重量％を超えない。別の実施形態では、プロゲステロン含有経口投与形態はプロゲステロンと放出モジュレータ剤と親水性界面活性剤とを含み得る。プロゲステロンは、経口投与形態の約２０重量％〜４０重量％の量で存在し得る。総親水性界面活性剤は経口投与形態の約４重量％〜８重量％の量で存在することができ、経口投与形態中の放出モジュレータの量：プロゲステロンの量の比（ｗ／ｗ）は約１．３：１〜２．３：１であり得る。
【００７８】
１つの実施形態において、経口投与形態は実質的に食用油を含まない可能性がある。別の実施形態では、経口投与形態は、１２〜１８個の炭素の炭素鎖長を有する油を実質的に含まない可能性がある。別の実施形態では、経口投与形態は親水性界面活性剤を実質的に含まない可能性がある。経口投与形態はまた、性能、取扱い、または加工を改善するために１以上の薬剤助剤および賦形剤も含み得る。非限定的例としては、抗酸化剤、バインダー、緩衝液、希釈剤、崩壊剤、吸着剤、フィラー、フレーバー、ラクトース、無機カーボネート、酸化物、塩化物およびスルフェート、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、デキストリン、脂肪酸塩、無機および有機酸および塩基、プロピレングリコール、グリセロール、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、食用油、オメガ油、植物油、脂肪族アルコール、ワックス、アルコール、ゼラチン、シリケート、トコフェロール、糖、糖ステアレート、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、ポリビニルアルコール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。経口投与形態は、放出速度向上剤、例えば、湿潤剤、界面活性剤、ｐＨ修飾剤、マトリックス材、錯化剤、可溶化剤、顔料、潤滑剤、流動促進剤、およびその他をさらに含み得る。１つの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの湿潤剤および／または親水性、親油性、両親媒性、イオン性、非イオン性界面活性剤を含む群から選択される界面活性剤を含む。別の実施形態では、組成物は親水性界面活性剤が実質的に添加されていない可能性がある。
【００７９】
本発明の１つの実施形態では、経口投与形態は場合によって投与形態の約１０重量％を超えない量で食用油を含み得る。具体的な実施形態において、食用油の量は投与形態の５重量％を超えない。
【００８０】
本発明の１つの実施形態では、経口投与形態は場合によってオメガ脂肪酸を含む油を含み得る。オメガ脂肪酸を含む油の非限定的例としては、限定されるものではないが、リノール酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を挙げることができ、これらはすべて２０より長い炭素鎖長を有する多不飽和物である。別の実施形態において、オメガ−３脂肪酸をプロゲステロンと同時に、または連続して投与することができる。本発明の経口投与形態は薬剤的に許容される担体を含み得る。担体は、１つの構成要素、または構成要素の混合物であり得る。さらに、担体は、カプセル化コート（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏａｔ）、吸収剤、コーティング物質、制御放出デバイス、放出修飾もしくは放出制御剤，界面活性剤、またはそれらの組み合わせの形態をとることができる。１つの実施形態において、担体はプロゲステロンと混合することができる。別の実施形態では、担体はプロゲステロンの少なくとも一部を吸着、トラップ、または封入することができる。さらに別の実施形態では、担体はプロゲステロンを可溶化するように作用できる。
【００８１】
フィラー、または希釈剤の非限定的例としては、セルロース、例えば組成物および／または投与形態からの薬物放出速度を修飾するために用いられる以外のもの、ラクトース、マンニトール、キシリトール、第２リン酸カルシウム（無水および二水和物）ならびにデンプンが挙げられる。崩壊剤の非限定的例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウム、ならびに商品名Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）で販売されているものなどのポリビニルピロリドンの架橋形態が挙げられる。バインダーの非限定的例としては、メチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、およびゴム、例えばグアーガム、およびトラガカントを挙げることができる。潤滑剤の非限定的例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸を挙げることができる。防腐剤の非限定的例としては、スルファイト（抗酸化剤）、ベンザルコニウムクロリド、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールおよび安息香酸ナトリウムを挙げることができる。
【００８２】
別の実施形態では、本発明の経口投与形態は、場合によって、約４００〜約２０，０００の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはそのようなポリエチレングリコールの混合物を含み得る。経口投与形態中に含まれる場合、ＰＥＧの量は、経口投与形態の３０重量％未満を構成し得る。１つの実施形態において、ＰＥＧの量は約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、または約５重量％〜約１０重量％であり得る。具体的な実施形態において、ＰＥＧの量は経口投与形態の約１０重量％以下または約５重量％以下を構成し得る。
【００８３】
懸濁化剤または増粘剤の非限定的例としては、キサンタンガム、デンプン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、および二酸化チタンを挙げることができる。固化防止剤またはフィラーの非限定的例としては、酸化ケイ素およびラクトースが挙げられる。可溶化剤の非限定的例としては、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを挙げることができる。
【００８４】
酸、塩基、または緩衝液などのｐＨ修飾剤の添加は有益であり得、プロゲステロンの放出を遅らせる（例えば、酢酸ナトリウムもしくはアミンなどの塩基）、またはプロゲステロンの放出速度を向上させる（例えば、クエン酸もしくはコハク酸などの酸）。当該技術分野で周知のものをはじめとする他の通常の賦形剤も本発明の経口投与形態で用いることができる。概して、顔料、潤滑剤、香味料などの賦形剤を慣例的な目的のために、組成物の特性に悪影響を及ぼさない典型的な量で用いてもよい。
【００８５】
投与形態は、サイズ、形状または全体的構造に関して限定されず、ツーピースハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、ビーズ、ビーズレット、顆粒、小球、ペレット、マイクロカプセル、ミクロスフィア、ナノスフィア、ナノカプセル、錠剤、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない様々な投与形態に処方することができる。当業者に公知の他の経口投与形態も使用できる。１つの態様において、経口投与形態はカプセルまたは錠剤であってよい。１つの実施形態において、経口投与形態はマトリックス錠剤であり得る。
【００８６】
本発明の経口投与形態のプロゲステロンを浸透圧持続または制御または遅延放出投与形態中に組み入れることができる。そのような投与形態は少なくとも２つの成分：（ａ）浸透物質とプロゲステロンとを含むコア；および（ｂ）コアを取り巻く透水性非溶解性非浸食性コーティングであって、水性使用環境からコアへの水の流入を制御して、使用環境へコアの一部または全部を押し出すことによって薬物放出を引き起こすコーティングを有する。この投与形態のコアに含まれる浸透物質は水膨潤性親水性ポリマーであり得るか、またはオスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）(別名オスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）)であり得る。コーティングはポリマー、透水性であり得、前もって形成されるか、またはその場で形成される１つの送達ポートを有し得る。そのような投与形態の例は当該技術分野で周知である。Ｓｅｅ，例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０００を参照のこと。
【００８７】
本発明の経口投与形態はコーティングを含み得る。１つの実施形態において、コーティングは放出モジュレータの全部または一部を含み得る。好ましいコーティング材料の１種は、たとえば１：＜３、たとえば１：１または１：２付近の遊離カルボキシル基：メチルエステル化カルボキシル基の比を有し、１３５０００の平均分子量を有する、メタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づくアニオン性の薬剤的に許容されるメタクリル酸コポリマーである。これらのポリマーのいくつかは公知であり、ｐＨ５．５以上で水性媒体中に溶解する腸溶ポリマー、たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０、ジメチルアミノエチルメタクリレートから合成されるカチオン性ポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥなどの市販のＥＵＤＲＡＧＩＴ腸溶ポリマーとして販売されている。コーティングは、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、クエン酸トリエチル、安息香酸ベンジル、脂肪酸のブチルおよびグリコールエステル、鉱油、オレイン酸、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ヒマシ油、コーン油、ココナツ油、およびショウノウ油をはじめとする通常の可塑剤、ならびに他の賦形剤、たとえば粘着防止剤、流動促進剤などを含んでもよい。可塑剤について、クエン酸トリエチル、ココナツ油およびセバシン酸ジブチルも有用である。典型的には、コーティングは約０．１〜約２５重量％の可塑剤および約０．１重量％〜約１０重量％の粘着防止剤を含んでもよい。腸溶コーティングは、不溶性材料、たとえばシェラック、アルキルセルロース誘導体、たとえばエチルセルロース、架橋ポリマー、たとえばスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、ヒドロキシル基を有する多糖、たとえばデキストラン、二官能性架橋剤、たとえばエピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、１，２−、３，４−ジエポキシブタンで処理したセルロース誘導体なども含んでもよい。腸溶コーティングはデンプンおよび／またはデキストリンも含んでもよい。腸溶コーティングをはじめとするコーティングは、腸溶コーティング材料を好適な溶媒中に溶解または懸濁させることによって経口投与形態に施用することができる。コーティングの施用で使用するのに好適な溶媒の例としては、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノールの異性体およびブタノールの異性体、ケトン、たとえばアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン、炭化水素、たとえばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、およびオクタン；エーテル、たとえばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルエーテルおよびエチレングリコールモノエチルエーテル；クロロカーボン、たとえばクロロホルム、二塩化メチレンおよび二塩化エチレン；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド；Ｎ−メチルピロリジノン；アセトニトリル；水；およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８８】
コーティングは、例えばパンコーター、ロータリーグラニュレーターおよび流動床コーター、例えばトップスプレー、タンジェンシャルスプレーまたはボトムスプレー（ウースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティング）、最も好ましくは後者による従来型技術によって実施することができる。１つの好ましいコーティング溶液は、約５７．５重量％の水中約４０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０−Ｄ５５および２．５重量％のクエン酸トリエチルからなる。この腸溶コーティング溶液を、パンコーターを用いて経口投与形態のコア上にコーティングすることができる。上述の腸溶コーティング材料を使用して、プロゲステロン含有混合物を粒状にすることができる。結果としての顆粒をカプセルに充填するか、または圧縮して錠剤またはキャプレットを形成することができる。本開示の経口投与形態または投与形態の成分（例えば顆粒）からのプロゲステロンの放出は制御または遅延させることができる。本発明の経口投与形態はプロゲステロンの１日１回または１日２回（すなわち１２時間ごとに１回）投与用に処方することができる。
【００８９】
本明細書中で開示される経口投与形態は２４ごとに１回の投与のために処方することができる。特に、経口投与形態は、避妊を提供する投与レジメンの一部として２４時間ごとに１回の投与のために処方することができる。１つの実施形態において、経口投与形態は１２時間ごとに１回の投与のために処方することができる。経口投与形態は妊娠していない女性に避妊を提供するために処方することができる。別の実施形態では、経口投与形態は非避妊の兆候のために女性に投与するために処方することができる。経口投与形態を利用できる非避妊使用の非限定的例としては、子宮内膜症、不規則な月経周期、挫創、月経困難症および月経前症状、不快気分障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、閉経周辺期、多毛症，ならびにそれらの組み合わせなどの状態の治療が挙げられる。本発明の１つの態様において、経口投与形態は、正常な周期の女性において２８日の月経周期の第１日から少なくとも第２１日まで毎日投与する場合、妊娠していない女性対象に避妊を提供するように処方することができる。
【００９０】
特に明記しない限り、本発明の経口投与形態は食事または軽食とともに対象に投与できる。投与形態は、食事／軽食開始の約３０分以内に投与できる。投与は概して毎日同じ時間、またはほぼ同じ時間であることが見込まれる。１つの実施形態において、食事または軽食は約２００カロリーから約１０００カロリーを提供できる。別の実施形態では、経口投与形態は標準的食事とともに投与できる。別の実施形態では、経口投与形態は、脂肪から約２０％〜５０％のカロリーを提供する食事とともに投与できる。別の実施形態では、経口投与形態は高脂肪、高カロリーの食事／軽食とともに投与できる。別の実施形態では、経口投与形態は約５００カロリー〜約１０００カロリーを提供する食事／軽食とともに投与できる。別の実施形態では、経口投与形態は脂肪に由来する約４００カロリー〜約７００カロリーを提供する食事とともに投与できる。投与される食事／軽食の組成は対象の味覚および食事の要求に応じてさまざまであり得る。いくつかの状況では、０グラムから約５０グラムまでの脂肪の量を提供する食事／軽食とともに経口投与形態を投与することが有益であり得る。１つの実施形態において、食事／軽食は約１０ｇ〜約５０ｇの脂肪を提供できる。さらなる実施形態では、食事は約２０ｇ〜約３０ｇの脂肪を提供できる。本発明の投与形態は絶食条件下で対象に投与できることに注意すべきである。したがって、１日投与量レジメンを調節して、約０．２０ｎｇ／ｄＬ以上の血清プロゲステロンＣ２４ｈ濃度を提供することができる。
【００９１】
本発明はまた、本発明の経口投与形態の分配（ｄｉｓｂｕｒｓｅｍｅｎｔ）および投与で使用されるキットも提供する。キットは、複数回投与のプロゲステロン含有経口投与形態および場合によってプラセボ用量の経口投与形態を含み得る。キットはまた、レジメンまたは他の治療事象の一部としての経口投与形態の使用に関する１セットの使用説明書も含み得る。
【００９２】
複数のプロゲステロン含有経口投与形態は異なる用量のプロゲステロンを有する経口投与形態を含み得る。例えば、キットは、２００ｍｇのプロゲステロンを有する複数の経口投与形態の部分と、４００ｍｇのプロゲステロンを有する複数の経口投与形態の別の部分とを含み得る。他の実施形態では、複数の経口投与形態は同じ用量のプロゲステロンを有し得る。キットはプロゲステロン含有経口投与形態の１つを女性に単回投与することによって、プロゲステロン含有経口投与形態が少なくとも約１×１０−０７で約８×１０−０７（ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）／ｍｇを越えない用量の血清プロゲステロンＡＵＣ１２−２４（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）：投与された用量（ｍｇ）の比を提供するようなものであり得る。キットは、限定されるものではないが、以下のものを含む１以上の他の成分をさらに含んでもよい：１）それを必要とする対象に対する即時調剤のための投与形態を当業者が調製することを可能にする使用説明書；２）本発明の経口薬剤投与形態の１以上の構成要素で満たされた１以上の容器。好適な容器としては、例えば、ボトル、ボックス、ブリスターカード、ホイルパケット、またはそれらの組み合わせが挙げられる；３）不正開封防止容器またはパッケージ；４）他の活性剤を含む他の薬剤投与形態；５）注意書または印刷された使用説明書：薬剤もしくは生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する行政機関によって規定される形態で、その注意書は経口プロゲステロン療法によって治療できる状態を治療するためのヒト投与について製造、使用、または販売の機関による認可を反映する；６）経口投与形態の投与をモニタリングし、追跡するための「プランナー」；７）キットの成分を貯蔵し、輸送するための容器；８）妊娠検査キット；９）プロゲステロン試験材料；１０）ビタミンおよび／または葉酸塩、オメガ脂肪酸などの栄養補給剤；１１）抗細菌感染症材料。
【００９３】
本明細書中で開示される経口投与形態を使用して調製される医薬キットは、女性に避妊を提供するために、または女性の非避妊治療のために使用するために処方できる。１つの実施形態において、キットは女性に対して避妊を提供するために処方することができ、女性における避妊の逆転はキットの使用中止後約４日以内に起こり得る。別の実施形態では、キットは、プロゲステロン含有投与形態の投与の中止時から約４８時間以下の女性において消退出血までの遅延時間を提供できる。１つの実施形態において、キットは、少なくとも２８日の期間、１日１回の経口投与量の投与のために処方できる。別の実施形態では、キットは、少なくとも５６日の期間１日１回の経口投与形態の投与のために処方できる。別の実施形態では、キットは、少なくとも８４日の期間、１日１回の経口用量の投与のために処方できる。いくつかの実施形態において、キットは１〜７のプラセボ投与形態を含み得る。定義で上述したように、プラセボ投与形態はプロゲステロンを含まない投与形態である。本発明のキットは本明細書中で開示するプロゲステロン含有経口投与形態のいずれかを含み得る。１つの実施形態において、キットは、単相、二相または三相プロゲステロン投与レジメンを提供するために処方されたプロゲステロン含有経口投与形態を含む。単相プロゲステロン投与レジメンは、２８日、５６日または８４日の連続した投与期間にわたって同じ用量のプロゲステロンを毎日投与する投与レジメンである。したがって、１つの実施形態において、キットが単相レジメンを提供するように処方される場合、このキットは同じ用量のプロゲステロンを有する経口投与形態を含む。
【００９４】
二相プロゲステロン投与レジメンは、あらかじめ決められた日数の期間持続し得るレジメンの「初期段階」または「第１相」の間、毎日投与される初期プロゲステロン用量を含む。レジメンは次いで、異なる用量のプロゲステロン（通常、初期段階１日投与量よりも少ない）があらかじめ決められた日数の期間投与される「第２相」を含む。例として、４００ｍｇのプロゲステロン用量を初期または第１相（第１日〜第１４日であり得る）で毎日投与することができ、そして２００ｍｇのプロゲステロン用量を「第２相」（第１５日〜第２８日）で毎日投与する。プラセボ（非プロゲステロン含有）投与形態が第２２日〜第２８日で使用するためのキットに含まれる場合、第２相プロゲステロン投薬は第１５日からほぼ第２１日まで及び得る。このレジメンはプロゲステロン投与レジメンに関して依然として「二相」である。「三相レジメン」は２８日周期内の３相のそれぞれにおいて３つの異なるプロゲステロン用量を含む。三相レジメンが、異なるプロゲステロン投薬相によって隔てられた２つの同じプロゲステロン投薬相を含むことも可能である。さらなる活性剤、例えばエストラジオールが場合によって、単相、二相および／または三相プロゲステロン投与レジメン用のプロゲステロン含有投与形態とともに含まれていてもよいことに注意すべきである。
【００９５】
本明細書中で開示されるプロゲステロン含有投与形態は、プロゲステロンの経口投与に関連する眩暈を軽減できる。本明細書中で請求される経口投与形態のいずれかの対象への投与方法も想定される。投与に関連する眩暈の軽減は、本明細書中で開示される経口投与形態の組成要件に一致しない投与形態中、等しい用量のプロゲステロンを投与する場合の対象の衝動性眼球速度（ｓａｃｃａｄｉｃ  ｅｙｅ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ）と比較して、対象の衝動性眼球速度（ＳＥＶ）の増加によって定量化または測定できる。
【００９６】
投与に関連する眩暈の低減は、対象の衝動性眼球速度（ＳＥＶ）の測定をはじめとする当該技術分野で公知の方法によって測定することができる。衝動性眼球速度（ＳＥＶ）は眩暈の程度を測定する１つの方法である。プロゲステロンをヒト対象に経口投与する場合、プレグナン代謝産物レベルは代謝のために上昇し、眩暈に至る。ＳＥＶの減少は、対象が眩暈または鎮静していることを示し得る。対象が眩暈している場合、衝動性眼球速度は遅くなる傾向にある。理論に拘束されることを望まないが、本発明の経口投与形態は、プレグナン代謝産物の血清速度の急速な増加が防止されるような速度でプロゲステロンをゆっくりと放出することができる。血清プレグナン代謝産物（例えばアロプレグナノロン）レベルが低レベル（典型的には、アロプレグナノロンについて約８ｎｇ／ｍＬ以下）で維持されるような放出速度を経口投与形態が提供できることも本発明の範囲内であり、このレベルは、不安の軽減および／または「前向きな気分」の促進が可能である。
【００９７】
別の実施形態では、本明細書中で開示されている投与のプロゲステロン含有経口投与形態および／または方法（レジメン）は、使用者、特に思春期から更年期までの妊娠していない女性使用者にいくつかの利益を提供し得る。非常に有効、安全かつ容易に逆転可能な避妊であることに加えて、前記経口投与形態および関連する方法（レジメン）は典型的なプロゲスチン（非バイオアイデンティカルプロゲステロン）含有避妊薬投与形態と比べて１以上の以下の大きな利益／改善（２０％以上の相違）を提供できる：１）より良好な周期制御；２）鉄欠乏性貧血の危険性の減少；３）月経前症候群の軽減；４）周期的うつ病（ｃｙｃｌｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の軽減；機能性卵巣嚢胞、良性乳房嚢胞、線維線種および子宮外妊娠のリスクの軽減；５）血栓溶解および血管事象リスクの低下；６）性欲減弱のリスクが低いかまたはない；７）炭水化物および脂質代謝に対するマイナスの影響が低いかまたはない；８）有害なメタボリック症候群のリスクの低下；９）ピル無月経（潜在的な妊娠のおそれ）の発生率の低下；１０）気分変動／変化の発生の減少；１１）頭痛／片頭痛、挫創形成、高血圧の発生率、子宮出血および不規則な出血、吐き気／嘔吐の軽減；１２）乳房痛、不快感および／または圧痛（ｔｅｎｄｅｒｎｅｓ）の軽減；ならびに１３）乳がんのリスクの低下。
【００９８】
さらなる実施形態において、合成避妊薬ピルと比べた、本明細書中で開示されるプロゲステロン含有経口投与形態および関連する投与方法（レジメン）の重要な利点／改善（２０％以上の相違）には以下のものが含まれる：１）プロゲステロン受容体に対する高く特異的な選択性；２）男性化による悪影響（例えば挫創多毛症など）が最少であるかまたはない；３）脂質プロフィールに対する影響が最少である；４）抗アンドロゲンおよび抗ミネラルコルチコイド活性が低下して、静脈血栓症および／または性欲減弱のリスクが低下し、体重増加のリスクが低下する；５）プロゲステロンの最適半減期が受胎可能性（避妊の可逆性）までの時間（日数）の減少を可能にし、妊娠が起こる場合、胎児へのリスクが低いかまたはないことも可能にする；６）ピル無月経の発生の減少。
【００９９】
別の実施形態では、本明細書中で開示されるプロゲステロン含有経口投与形態および／または投与方法（レジメン）は、補助的避妊薬を採用することを望む授乳中の母親に、授乳される子供に対する悪影響がほとんどまたは全くない点で、重要な利点／改善（２０％以上の相違）を提供する。別の実施形態では、エストラジオールを含む、本明細書中で開示されるプロゲステロン含有経口投与形態および／または投与方法（レジメン）は、非バイオアイデンティカルプロゲストゲンおよびエストロゲン剤を含む避妊薬ピルの典型的な組み合わせと比較して、月経周期制御の重要な改善を達成することができる。
【０１００】
具体的な実施形態において、本明細書中で開示されるプロゲステロン含有経口投与形態および関連する投与方法（レジメン）は、通常のプロゲステロン含有投与形態（例えば、食用油中に懸濁された微粉化プロゲステロンを含むカプセルについて）の形態で投与される同等のプロゲステロン用量と比較して：１）飲み忘れについてのより大きな安全時間窓（ｓａｆｅｔｙ  ｔｉｍｅ  ｗｉｎｄｏｗ）；２）消退出血の予測可能性；３）受胎能力への可逆性；４）連続用量投与間のプロゲステロンおよびプレグナン代謝産物の変動が小さいことをはじめとする重要な利点／改善（２０％以上の相違）を提供できる。
【０１０１】
実施例
以下の実施例は、本発明のある実施形態のより明らかな理解を促進するために提供され、決して限定を意味するものではない。組成物を当業者は好適に修飾して、カプセル、錠剤、成形品、ビーズ、顆粒およびその他などの投与形態を得ることができる。留意すべきは、下記経口投与形態例におけるプロゲステロンを示すとおりに処理（粉砕、微粉化、またはナノサイズ化）することができるか、または処理しなくてもよく、特定されていない場合はいずれでもあり得る。
【０１０２】
実施例１−経口送達用のプロゲステロン含有経口投与形態
表Ｉ〜ＩＶに記載する成分を使用して、いくつかのプロゲステロン含有投与形態を調製する。投与形態は、本発明の理解を容易にするために提供され、概して錠剤などの固体投与形態である。放出モジュレータ、加工助剤および任意の界面活性剤をプロゲステロンと混合して均一な粉末ブレンドを形成することによって、投与形態を調製する。直接圧縮によるかまたは乾式もしくは湿式造粒プロセス段階後に粉末ブレンドを圧縮して錠剤を形成できる。湿式造粒の場合、バインダー（たとえばＰＶＰ  Ｋ３０）の溶液を造粒のために使用できる。バインダー溶液は、界面活性剤が投与形態中に存在する場合、界面活性剤の量の一部（または全部）を場合によって含んでもよい。造粒後、結果としての生成物を乾燥し、錠剤に圧縮することができる。
【０１０３】
例えば、所望により、６〜１２％ｗ／ｗのポビドンＫ３０（加工助剤）のＤＩ水中バインダー溶液を使用する湿式造粒法によって投与形態を調製できる。界面活性剤が存在する場合、それは乾燥成分中または湿潤バインダー溶液中に存在し得る。例えば、界面活性剤が存在する場合、界面活性剤の量の約２５〜５０％をＤＩ水中に溶解させることができる。放出修飾（または放出調節）剤（存在する場合）、界面活性剤およびフィラー／希釈剤（微結晶セルロース；加工助剤）の残量を通常の湿式グラニュレーター（Ｄｉｏｓｎａ、Ｃｏｌｌｅｔｔｅまたは同等物）の浅いボウル中でプロゲステロンと均一にブレンドし、バインダー溶液で造粒する。湿潤顆粒を乾燥（例えば５トレイドライヤー中）して、約２％ｗ／ｗ未満の水分含量にする。乾燥した顆粒を、ＱａｕｄｒｏＣｏｍｉｌｌ（または同等物）を用いてサイジングし、二酸化ケイ素および精製タルクなどの加工助剤とダブルコーンブレンダー中で混合し、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸で潤滑化し、最後に圧縮して、必要とされる硬度（例えば、約１０〜１８ｋＰ）を有する錠剤投与形態を得る。
【０１０４】
【表１】
2015531400.tif 000003
【０１０５】
【表２】
2015531400.tif 000004
【０１０６】
投与形態４〜８は、本発明の実施形態と一致した所望の性能を提供する組成成分（プロゲステロン、親水性放出モジュレータおよび存在する場合は界面活性剤）のレベルを有する。これらの投与形態は、１００〜６００ｍｇの範囲のプロゲステロンを含み、エストロゲン（０．０１０〜０．１ｍｇのエチニルエストラジオール、０．０５〜５ｍｇのエストラジオールまたは吉草酸エストラジオール）も含み得る。さらに、これらの投与形態は、プロゲステロンなしで調製される場合、プラセボとして機能し得る（エストロゲンの有無を問わない）。多面的適用に関して、プロゲステロンおよび／またはエストロゲンの用量はキットの成分として投与形態でさまざまであり得る。
【０１０７】
【表３】
2015531400.tif 000005
表ＩＩＡ
【０１０８】
【表４】
2015531400.tif 000006
【０１０９】
【表５】
2015531400.tif 000007
表ＩＩＩＡ
【０１１０】
【表６】
2015531400.tif 000008
【０１１１】
投与形態１２〜１８および２３〜２７は、本発明の実施形態と一致する所望の性能を提供する組成成分（プロゲステロン、親水性放出モジュレータおよび存在する場合は界面活性剤）のレベルを有する。これらの投与形態は１００〜６００ｍｇの範囲内のプロゲステロンを含み、エストロゲン（０．００５〜０．１ｍｇのエチニルエストラジオール、０．０５〜５ｍｇのエストラジオールまたは吉草酸エストラジオール）も含み得る。さらに、これらの投与形態は、プロゲステロンなしで調製される場合、プラセボとして機能し得る（エストロゲンの有無を問わない）。多面的適用に関して、プロゲステロンおよび／またはエストロゲンの用量はキットの成分として投与形態でさまざまであり得る。
【０１１２】
【表７】
2015531400.tif 000009
【０１１３】
投与形態４３：ピーナッツ油、レシチンおよび微粉化プロゲステロンベースの市販の配合物、例えばＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）。
【０１１４】
表ＩＶは、エストロゲン（０．００５〜０．１ｍｇのエチニルエストラジオール、０．０５〜５ｍｇのエストラジオールまたは吉草酸エストラジオール）と組み合わせた１００〜６００ｍｇのプロゲステロンを有する投与形態を例示する。さらに、これらの投与形態は、プロゲステロンなしで調製する場合、プラセボとして機能し得る（エストロゲンの有無を問わない）。
多面的な適用に関して、プロゲステロンおよび／またはエストロゲンの用量は、キットの成分として投与形態でさまざまであり得る。
【０１１５】
実施例２−プロゲステロン含有組成物のインビトロ放出
本発明の投与形態のインビトロ放出を実施するために、本発明による投与形態を、２％ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウムを溶解させたＤＩ水から構成される９００ｍＬの放出媒体を含む撹拌ＵＳＰ１型溶解フラスコ中に入れる。フラスコ中で、全表面が移動する放出媒体に暴露されるように、投与形態をバスケット中に入れ、溶液を１００ｒｐｍの速度で撹拌する。放出媒体の試料を定期的に採取する。溶出溶媒中の溶解した薬物の濃度を次いでＨＰＬＣにより２４５ｎｍのＵＶ吸光度でＵＶ−Ｖｉｓ検出器を使用して測定する。薬物濃度は、試料のＵＶ吸光度を薬物標準溶液の吸光度と比較することによって算出する。溶解媒体中に溶解した薬物の質量を次いで媒体中の薬物の濃度および媒体の体積から算出し、そして投与形態中にもともと存在する薬物の質量のパーセンテージとして表す。
【０１１６】
経口投与形態８、９、１１および４３（油含有投与形態、たとえばＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって製造される市販のＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標））を上述の方法にしたがって試験した。結果として得られるデータを下表に提示する。
【０１１７】
【表８】
2015531400.tif 000010
【０１１８】
表ＶＩからわかるように、投与形態０９および４３はより高レベルのプロゲステロンを放出し、一方、経口投与形態１１は、経口投与形態８によって示される望ましいプロゲステロン放出プロフィールに対して過度に遅い放出速度を提供する。図４は、これらの４つの経口投与形態の比較溶解プロフィールを示す。
【０１１９】
実施例３−プロゲステロン含有経口投与形態の薬物動態試験
経口投与形態８、９、１１および４３を、１６人の健常ボランティアで実施される非盲検ランダム化単回投与交差試験で対象に投与する。１６人の対象は全員が実験の臨床期を完了する。各期間で、対象を投薬前少なくとも２０時間から２４時間の採血後まで収容する。各投与期間の間には７日の洗浄がある。実験の間、対象を眩暈、眠気および鎮静などの副作用についてモニターする。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて血漿プロゲステロン分析を実施する。有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によってプレグナン代謝産物の分析も実施する。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞を試験対象の血漿中のプロゲステロンについて算出する。薬物動態および統計分析を対象から得られたデータに関して実施する。このデータは、一部、以下の表に含まれている。薬物動態パラメータは次のように定義される：
・ＡＵＣ０−ｔ：線形台形法（ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ  ｍｅｔｈｏｄ）によって算出される、時間０から投与された薬物の最後の測定可能な濃度までの、血漿濃度対時間曲線の下の面積
・ＡＵＣ（ＡＵＣ０−∞）、ＡＵＣｉｎｆ：時間０から無限大までの血漿濃度対時間曲線の下の面積。ＡＵＣ０−ｔ＋投与された薬物の最後の測定可能な血漿濃度：排出速度定数の比の合計として算出した。
・Ｃｍａｘ：投与された薬物の最大血漿濃度測定値
・Ｔｍａｘ：投与された薬物の最大血漿濃度測定値が達成される時間。
・Ｃａｖｅ（Ｔ１−Ｔ２）：ＡＵＣ（Ｔ１／Ｔ２）／ｔ（式中、「ｔ」は対応する時間間隔である）の比によって決定される分析物の平均血漿濃度。
・Ｍｅａｎ：すべての個々の対象の測定されたパラメータの平均値。
・ＡＵＣ１２−２４：投薬後１２時間から投薬後２４時間までの血漿濃度対時間曲線の下の面積。
・Ｐ−Ｃ２４：プロゲステロン含有経口投与形態の投与後２４時間のプロゲステロンの濃度
・Ｐ−Ｃ３６：プロゲステロン含有経口投与形態の投与後３６時間のプロゲステロンの濃度
分析から得られるデータを表ＶＩＩに提示する。
【０１２０】
【表９】
2015531400.tif 000011
【０１２１】
以上のように、経口投与形態９、１１および４３は、不適当レベルの代謝産物（９および４３）とともに高いプロゲステロンＣｍａｘ値（９および４３）または非常に低い（１１）プロゲステロンＣｍａｘ値のいずれかに至り、同時に不適切なレベルの代謝産物をもたらす（９および４３）。経口投与形態８は、代謝産物および関連する副作用を最小限に抑えつつ、プロゲステロンおよび代謝産物の両方について好適なＣｍａｘおよびＣ２４値を提供して避妊を可能にする。
【０１２２】
実施例４：女性対象への単回投与後の定常状態シミュレーション
様々なプロゲステロン含有経口投与形態の単回投与についてシミュレーションされた定常状態データを調製する。図１は、１日１回投与後に経口投与形態８、１１および４３で４００ｍｇのプロゲステロン用量について比較のシミュレーションされた定常状態血漿プロゲステロン濃度対時間プロフィールを示す。図２は、対応する経口投与形態の比較的全プロゲステロン代謝産物濃度プロフィールを示す。「飲み忘れ」の後でさえのシミュレーションされた定常状態血漿プロゲステロンレベルを図３に示し、９６時間で投与されるように計画された用量を１２時間遅らせ、１０８時間で投与する。添付の図面からわかるように、血漿プロゲステロンレベルおよび代謝産物レベルは一貫して経口投与形態８の治療および安全域内である。投与形態の投与が１２時間遅れた（「飲み忘れた」）場合でさえ、経口投与形態８は治療域内の血漿プロゲステロンレベルを維持する。
【０１２３】
上記の様々な種類の組成物、投与形態および／または適用モードは本発明の好ましい実施形態の単なる例示であると理解すべきである。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく多くの修飾および代替配置を当業者は考案でき、添付の特許請求の範囲はそのような修飾および配置を対象とすることが意図される。したがって、本発明を現在のところ本発明の最も実用的かつ好ましい実施形態であると考えられるものに関連して具体的かつ詳細に上述したが、限定されるものではないが、例えばサイズ、材料、形状、形態、機能ならびに動作、アセンブリおよび使用方法において本明細書中で記載する原理および概念から逸脱することなく変更を加えることができることは、当業者には明らかであろう。
【図１】
2015531400.tif 000012
【図２】
2015531400.tif 000013
【図３】
2015531400.tif 000014
【図４】
2015531400.tif 000015
【図５】
2015531400.tif 000016
【国際調査報告】
2015531400.tif 000017
2015531400.tif 000018
2015531400.tif 000019