(57)【要約】式（１） 2015531365.tif 000026（式中、Ｘはハロゲン、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、ａは１〜４の整数、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換基を有していてもよいフェニル、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを表す）で表される、非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、その薬学的に許容される塩、又はその水和物、及び薬学的に許容される高分子を含む、固体分散体である。一実施形態において、薬学的に許容される高分子は、ＨＰＭＣＡＳである。固体分散体は噴霧乾燥で作成してよい。
2015531365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2015531365.tif 000025
（式中、Ｘはハロゲン、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、ａは１〜４の整数、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換基を有していてもよいフェニル、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを表す）
で表される非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその水和物、及び薬学的に許容される高分子を含む、固体分散体。
【請求項２】
式（１）が、（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；および（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選択される、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
式（１）が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記薬学的に許容される高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、請求項１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項５】
チエノトリアゾロジアゼピン化合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３〜１：１の重量比で有する、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項６】
前記薬学的に許容される高分子がＰＶＰである、請求項１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項７】
チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＰＶＰに対して１：３〜１：１の重量比で有する、請求項６に記載の固体分散体。
【請求項８】
噴霧乾燥によって得られる、請求項１〜７のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項９】
約１３０℃〜約１４０℃の範囲で、ガラス転移点（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す、請求項４及び５のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１０】
相対湿度７５％に４０℃で少なくとも一カ月間暴露された、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項１１】
相対湿度７５％に４０℃で少なくとも１カ月間暴露された後のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度が、暴露前の非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度の少なくとも９０％である、請求項１０に記載の固体分散体。
【請求項１２】
約１７５℃〜約１８５℃の範囲で、ガラス転移点（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す、請求項６及び７のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１３】
相対湿度７５％に４０℃で少なくとも１カ月間暴露された、請求項１２に記載の固体分散体。
【請求項１４】
相対湿度７５％に４０℃で少なくとも１カ月間暴露された後のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度が、暴露前の非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度の少なくとも９０％である、請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１５】
式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１〜１４のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１６】
曲線下面積（ＡＵＣ）値が、等量の式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む静脈内投与された対照組成物が示す対応のＡＵＣ値の、少なくとも０．５倍である、請求項１〜１５のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１７】
５．０〜７．０の間のｐＨのインビトロ試験水溶媒中における、非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度が、５．０〜７．０の間のｐＨの対照インビトロ試験溶媒中における、高分子を除いた式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物濃度の少なくとも５倍以上である、請求項１〜１５のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１８】
１．０〜２．０のｐＨのインビトロ試験水溶媒中における、固体分散体の非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度が、５．０〜７．０の間のｐＨのインビトロ試験溶媒中における、高分子を除いた式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物濃度よりも少なくとも５０％以上高い、請求項１〜１５のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１９】
それぞれの固体分散体が、１．０〜２．０のｐＨのインビトロ試験水溶媒中に置かれた場合、非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度が、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物と、ヒプロメロースフタル酸エステル及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体からなる群から選択される薬学的に許容される高分子からなる固体分散体の、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度より、少なくとも５０％以上高い請求項４及び５のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項２０】
それぞれの固体分散体が、１．０〜２．０のｐＨのインビトロ試験水溶媒中に置かれた場合、式（１）で表される非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度が、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物と、ヒプロメロースフタル酸エステルとオイドラギットからなる群から選択される薬学的に許容される高分子からなる固体分散体の、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度より、少なくとも５０％以上高い、請求項６及び７のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の固体分散体、並びにラクトース一水和物、微小結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイダル二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ又はそれ以上の薬学的に許容される添加物を含む医薬製剤であって、０．５５ｇ／ｃｃ〜０．６０ｇ／ｃｃの嵩密度である、医薬製剤。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれかに記載の固形分散体を含有する医薬カプセル剤。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれかに記載の固形分散体を含有する医薬錠剤。
【請求項２４】
１０〜１５重量％の請求項１〜２０のいずれかに記載の固体分散体、４５〜５０重量％のラクトース一水和物、３５〜４０重量％の微小結晶セルロース、４〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．８〜１．５重量％のコロイダル二酸化ケイ素、及び０．８〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は２０１２年９月２８日に出願された米国特許仮出願第６１／７０７，４６５号、２０１３年３月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／７８２，８８２号、２０１３年６月６日に出願された米国特許仮出願第６１／８３１，８１１号の利益を主張するものであり、該仮出願は全て、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、溶解性や生体利用効率が改善された、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の固体分散体について述べる。
【背景技術】
【０００３】
下記の、式（１）で表される化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４を含む、ＢＥＴ（bromodomain and extra-terminal）タンパク質として知られる、タンデムブロモドメイン（ＢＲＤ）を含有する転写制御因子のファミリーへの、アセチル化ヒストンＨ４の結合を阻害することが示されてきた。その全体が参考として本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開２０１０／０２８６１２７Ａ１を参照のこと。ＢＥＴタンパク質は増殖と分化をエピジェネティックに制御する主要な因子として出現し、また脂質異常症、又は脂肪生成の不適切な制御の素因と関連付けられてきており、その全体が参考として本明細書に組み込まれる「癌、肥満、２型糖尿病、炎症におけるブロモドメイン活性化補助因子」、Discov Med 2010; 10:489-499においてG. V. Denisが報告した様に、炎症性の特性と循環器疾患及び２型糖尿病へのリスクを高め、関節リウマチや全身性エリテマトーデス自己免疫疾患への罹患率を増加させた。その結果、式（ＩＩ）で表される化合物は、様々な癌、循環器疾患、２型糖尿病、そして関節リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫異常の治療に有用である可能性がある。
【０００４】
下記の、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、薬剤の生態利用効率や、患者間及び患者内の服用反応の違いの特殊な問題も含み、一般的に投与が非常に困難であり、特にガレヌス製剤（galenic composition）の調製は非常に困難である。従って、チエノトリアゾロジアゼピンが水にはほぼ不溶である点から、従来にない服用形態の開発が必要とされている。
【０００５】
その全体が参考として本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開２００９／００１２０６４Ａ１で報告されている様な、潰瘍性結腸炎やクローン病等の炎症性大腸炎の治療用に、腸管下部に優先的に医薬成分を放出する経口製剤を提供する為に、以前、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物を、担体としてアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体(オイドラギットＲＳ、ローム社製）を用いて製剤し得ることが明らかになっていた。動物試験を含む様々な試験によって、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の病変部分への放出とその炎症性病変に対する直接作用が、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の消化管からの循環に対する吸収と比較して、炎症性腸疾患に対してより重要であることがわかった。しかし、多くのその他の病状に対しては、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の消化管からの循環への高吸収が必要である。従って、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物を消化管からの循環への高吸収を実現できる、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の製剤への要求がある。
【発明の概要】
【０００６】
一実施形態において、本開示は、式（１）：
【０００７】
【化１】
2015531365.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｘはハロゲン、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基、ａは１〜４の整数、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。）
で表される非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、薬学的に許容されるその塩、又はその水和物、及び薬学的に許容される高分子を含む固体分散体を提供する。
【０００９】
一実施形態において、式（１）は、（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート。その様な実施形態の一つにおいて、式（１）は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドからなる群から選ばれる。
【００１０】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容される高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。幾つかのその様な実施形態において、固体分散体は、チエノトリアゾロジアゼピン化合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３から１：１の重量比で有する。その様な幾つかの実施形態において、固体分散体は約１３０℃から約１４０℃の範囲で、ガラス転移点（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかのその様な実施形態において、相対湿度７５％に４０℃で少なくとも１カ月間暴露した後に、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、暴露前の非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の少なくとも９０％である。
【００１１】
他の実施形態において、薬学的に許容される高分子はＰＶＰである。幾つかのその様な実施形態において、固体分散体は、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＰＶＰに対して１：３から１：１の重量比で有する。幾つかのその様な実施形態において、固体分散体は１７５℃から１８５℃の範囲で、ガラス転移点（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかのその様な実施形態において、相対湿度７５％、４０℃で少なくとも１カ月間暴露した後に、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、暴露前の非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の少なくとも９０％である。
【００１２】
他の実施形態において、固体分散体は噴霧乾燥によって得られる。
【００１３】
他の実施形態において、固体分散体は、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連付けられる回折線が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１４】
更に他の実施形態において、固体分散体は、曲線下面積（ＡＵＣ）値が、静脈投与された対照組成物が示す対応のＡＵＣ値の、少なくとも０．５倍である。その対照組成物は等量の式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む。
【００１５】
そして更に他の実施形態において、ｐＨが５．０〜７．０のインビトロ試験水溶媒中における、固体分散体中での、非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、ｐＨが５．０〜７．０の対照インビトロ試験溶媒中における、固体分散体中での、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の、高分子を除く濃度の少なくとも５倍以上である。
【００１６】
更に他の実施形態において、ｐＨが１．０〜２．０のインビトロ試験水溶媒中における、固体分散体中からの、非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、ｐＨが５．０〜７．０のインビトロ試験溶媒中における、式（１）で表される結晶性チエノトリアゾロジアゼピン化合物の高分子を除く濃度より、少なくとも５０％以上高い。
【００１７】
一実施形態において、どの固体分散体も、ｐＨが１．０〜２．０のインビトロ試験水溶媒中に置かれた場合、非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物と、ヒプロメロースフタル酸エステル、及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体からなる群から選択される薬学的に許容される高分子の固体分散体中からの、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度より少なくとも５０％以上高い。
【００１８】
一実施形態において、どの固体分散体も、ｐＨが１．０〜２．０のインビトロ試験水溶媒中に置かれた場合、式（１）で表される非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物と、ヒプロメロースフタル酸エステル、及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体からなる群から選択される薬学的に許容される高分子の固体分散体からの、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度より少なくとも５０％以上高い。
【００１９】
本開示は、更に、本明細書に記載された噴霧乾燥された固体分散体、及びラクトース一水和物；微小結晶セルロース；クロスカルメロースナトリウム；コロイダル二酸化ケイ素；ステアリン酸マグネシウム；及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一つ又は複数の薬学的に許容される添加物を含む医薬製剤を提供する。幾つかの実施形態において、医薬製剤は０．５５ｇ／ｃｃ〜０．６０ｇ／ｃｃの嵩密度である。幾つかの実施形態において、医薬形態は医薬カプセルでもよい。幾つかの実施形態において、医薬形態は医薬錠剤でもよい。
【００２０】
本開示は、更に、本明細書に記載された１０〜１５重量％の噴霧乾燥された固体分散体と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、４５〜５０重量％のラクトース一水和物；３５〜４０重量％の微小結晶セルロース：４〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；０．８〜１．５重量％のコロイダル二酸化ケイ素；及び０．８〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬製剤を提供する。そこでは、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、分散体中において非晶性であり、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ) に対して１：３〜１：１の重量比で有する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
上述の要約は、チエノトリアゾロジアゼピンの製剤を含む医薬組成物と本発明の方法の実施形態に関する以下の詳細な記述同様、例となる実施形態の添付図面と併せて読むことでよりよく理解されるであろう。しかし、本発明は、図示された厳密な配置および手段に限定されるものではないことを理解されたい。
【００２２】
図において:
【００２３】
【図１Ａ】図１Ａは、２５％の化合物（１−１）及びオイドラギットＬ１００−５５を含む、固体分散体からなる、比較製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、５０％の化合物（１−１）及びオイドラギットＬ１００−５５を含む、固体分散体からなる、比較製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、２５％の化合物（１−１）及びポリビニルピロリドン (ＰＶＰ)を含む、固体分散体からなる、例示的な製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、５０％の化合物（１−１）及びＰＶＰを含む、固体分散体からなる、例示的な製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１Ｅ】図１Ｅは、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰ−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）を含む、固体分散体からなる、例示的な製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１Ｆ】図１Ｆは、５０％の化合物（１−１）及びＰＶＰ−ＶＡを含む、固体分散体をからなる、例示的な製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１Ｇ】図１Ｇは、２５％の化合物（１−１）及びヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）を含む、固体分散体からなる、例示的な製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１Ｈ】図１Ｈは、５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍを含む、固体分散体からなる、例示的な製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１Ｉ】図１Ｉは、２５％の化合物（１−１）及びヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＡＳ−ＨＰ５５）を含む、固体分散体からなる、例示的な製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１Ｊ】図１Ｊは、５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−ＨＰ５５を含む、固体分散体からなる、例示的な製剤の溶解プロフィールを示す。
【図２Ａ】図２Ａは、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰを含む、固体分散体からなる、例示的な製剤のインビボスクリーニング結果を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、２５％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍを含む、固体分散体からなる、例示的な製剤のインビボスクリーニング結果を示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍを含む、固体分散体からなる、例示的な製剤のインビボスクリーニング結果を示す。
【図３】図３は、化合物（１−１）の固体分散体の、粉末Ｘ線回折プロファイルを示す。
【図４Ａ】図４Ａは、周囲条件で平衡状態にした、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰを含む、固体分散体の、改良型示差走査熱量計のトレースを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、周囲条件で平衡状態にした、２５％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍを含む、固体分散体の、改良型示差走査熱量計のトレースを示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、周囲条件で平衡状態にした、５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍを含む、固体分散体の、改良型示差走査熱量計のトレースを示す。
【図５】図５は、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰ若しくはＨＰＭＣＡＳ−Ｍを含む固体分散体、及び５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍを含む固体分散体の、ガラス転移点温度（Ｔｇ）の相対湿度（ＲＨ）の関係をプロットしたものを示す。
【図６】図６は、相対湿度７５％で平衡状態にした、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰを含む、固体分散体の、改良型示差走査熱量計のトレースを示す。
【図７】図７は、１ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後（塗りつぶされた長方形）、並びに２５％化合物（１−１）：ＰＶＰ（白丸)、２５％化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白三角)、５０％化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（逆白三角）としての３ｍｇ／ｋｇの経口投与後の化合物（１−１）のプラズマ濃度と時間の関係のカーブを示す。挿入図は、片対数目盛にプロットされた同じデータを示す。
【図８】図８は、２５％化合物（１−１）：ＰＶＰ（白丸）、２５％化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白三角）、５０％化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（逆白三角）としての３ｍｇ／ｋｇの経口投与後のプラズマ濃度と時間の関係のカーブを示す。挿入図は、片対数目盛にプロットされた同じデータを示す。
【図９】図９は、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の、安定性試験のゼロ時間における、粉末Ｘ線回折プロファイルを示す。
【図１０】図１０は、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の、４０℃・相対湿度７５％で１カ月間暴露した後の、粉末Ｘ線回折プロファイルを示す。
【図１１】図１１は、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の、４０℃・相対湿度７５％で２カ月間暴露した後の、粉末Ｘ線回折プロファイルを示す。
【図１２】図１２は、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の、４０℃・相対湿度７５％で３カ月間暴露した後の、粉末Ｘ線回折プロファイルを示す。
【発明の詳細な説明】
【００２４】
本主題は、以下、代表的な実施形態が示される添付図と実施例を参照する事によって、より十分に記述されるであろう。しかし、本主題は異なる形式で実施可能であり、本明細書に明記される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施事項を記述し、同業者が実施可能とするため提供される。別段の定義が無い場合、本明細書で使用されるすべての技術・科学用語は、前記の主題の関連分野における当業者によって一般的に理解されているものと同様の意味を持つ。全ての公表文献、出願特許、特許、その他の参考図書は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
（Ｉ．定義）
【００２５】
本明細書で使用される用語「アルキル基」は、直鎖又は分岐した飽和炭化水素を意味する。
【００２６】
用語「置換アルキル基」は、炭化水素骨格の水素、又は一つ又はそれ以上の炭素が、置換基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００２７】
用語「アルケニル基」は、単独又は置換基の一部のいずれとして用いられるにも関わらず、例えば「Ｃ１−４アルケニル（アリール）」の様に、部分的に不飽和な分岐、又は一価の直鎖の、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基を意味する。その二重結合は、元のアルキル分子の二つの隣接する炭素原子からそれぞれ一つずつの水素原子を取り除くことで生成し、ラジカルは一つの炭素原子から一つの水素原子を取り除くことにより生成する。原子は二重結合の周りをシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）のいずれの配座にも配置されてもよい。典型的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニル、又はその類似物を含むが、それらに限定されない。例えば、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−４アルケニル基等である。
【００２８】
用語「Ｃ（ｊ−ｋ）」（ｊ及びｋは指定された炭素数を示す整数）は、ｊからkの炭素全体を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル基、又は名称の最初又は末尾にアルキルが付く基のアルキル部分を意味する。例えば、Ｃ（１−４）は１つ、２つ、３つ、又は４つの炭素原子を含む基を示す。
【００２９】
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００３０】
用語「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野において認識されており、比較的毒性が低く、無機又は有機酸付加塩、又は無機又は有機塩基付加塩で、例えば本発明の組成物に含まれるものである。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「固体分散体」は、少なくとも２種の成分、一般的に親水性の担体と疎水性の薬剤（有効成分）からなる、固体の生成物の群を意味する。 
【００３２】
用語「キラル」は、当該技術分野において認識されており、鏡像と重ね合わせることができない性質をもつ分子を意味する。一方、用語「アキラル」は、鏡像を重ね合わせることができる分子を意味する。「プロキラル分子」は特定のプロセスによってキラル分子となる可能性がある分子である。
【００３３】
記号「
【００３４】
【化２】
2015531365.tif 000004
【００３５】
」は単結合、二重結合、又は三重結合であってもよい結合を示すのに用いられる。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「エナンチオマー」という用語、そしてエナンチオマーを示す構造式は、その光学異性体を含まない「純粋な」エナンチオマー、並びに、例えばエナンチオマーが少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％の鏡像体過剰率で存在しているエナンチオマーとその光学異性体の混合物を示す。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「立体異性体」は、全ての幾何異性体、 エナンチオマー、又はジアステレオマーからなる。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体及びその混合物を含む。開示された化合物の、配座異性体と回転異性体も考慮される。 
【００３８】
本明細書で用いられる用語「位置異性体合成」は、新たな立体中心が形成されたり、既存のものが変換されたりする間に、単独の反応物が不均衡な立体異性体の混合物を形成する化学反応、又は酵素反応を示し、当技術分野で周知である。立体選択的合成はエナンチオ選択的変換とジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ,  Ｅ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ,  Ｌ．,  Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ,  ２００９を参照のこと。 
【００３９】
用語「噴霧乾燥」は、供給された懸濁液や溶液を噴霧して小さい液滴にし、蒸発の強い促進力（例えば、高温乾燥空気、又は部分真空、及びそれらの組み合わせ）を備えた処理容器中で、その混合物から急速に溶媒を除去することを含む処理を示す。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「治療効果のある量」は、チエノトリアゾロジアゼピン、又は他の薬学的に活性な試薬がその量を投与されていない患者と比較して、症状、障害、副作用の改善、治癒、予防、若しくは向上、又は症状や障害の進行の減速をもたらす、本発明におけるチエノトリアゾロジアゼピン、又は他の薬学的に活性な試薬の量を意味する。
【００４１】
用語「約」は±１０％を意味する
【００４２】
本出願及び後述する請求項は、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除き、語句「含む（comprise）」又はその変形である「含む（comprises）」又は「含んでいる（を含む）（comprising）」は、定まった完全体（stated integer）又は完全体の集合（group of integers）を包含する意味であると理解されるべきであり、他のいかなる定まった完全体や完全体の集合をも排除するものではない。
【００４３】
式（１）で表される チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、後述の様に、薬学的に許容される高分子と共に固体分散体として製剤し、消化管からの循環に薬剤成分を高吸収させる経口製剤を提供することが可能である。一実施形態において、薬学的に許容される高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(別名ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、又はＨＰＭＣＡＳ）である。一実施形態において、薬学的に許容される高分子は、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は、９％アセチル／１１％スクシノイルを有するＭグレード（例：平均粒子径が５μｍであるＨＰＭＣＡＳ（即ち、微粉末グレードであるＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ）、平均粒子径が１ｍｍであるＨＰＭＣＡＳ（即ち粒状グレードであるＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ））、１２％アセチル／６％スクシノイルを有するＨグレード（例：平均粒子径が５μｍであるＨＰＭＣＡＳ（即ち微粉末グレードであるＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）、平均粒子径が１ｍｍであるＨＰＭＣＡＳ（即ち粒状グレードであるＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ））、又は８％アセチル／１５％スクシノイルを有するＬグレード（例：平均粒子径が５μｍであるＨＰＭＣＡＳ（即ち微粉末グレードであるＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ）、平均粒子径が１ｍｍであるＨＰＭＣＡＳ（即ち粒状グレードであるＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ））を含んでもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドンは、約２，５００（コリドン（Ｒ）１２ＰＦ、２，０００〜３，０００の間の重量平均分子量）、約９，０００（コリドン（Ｒ）１７ＰＦ、７，０００〜１０，０００の間の重量平均分子量）、約２５，０００（コリドン（Ｒ）２５、２８，０００〜３４，０００の間の重量平均分子量）、約５０，０００（コリドン（Ｒ）３０、４４，０００〜５４，０００の間の重量平均分子量）、約１，２５０，０００（コリドン（Ｒ）９０又はコリドン（Ｒ）９０Ｆ、１，０００，０００〜１，５００，０００の間の重量平均分子量）の分子量を有する。
【００４６】
（ＩＩ．チエノトリアゾロジアゼピン化合物）
一実施形態において、本発明の製剤で用られるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は式（１）：
【００４７】
【化３】
2015531365.tif 000005
【００４８】
（Ｒ１は炭素数が１〜４のアルキルである。Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子やヒドロキシル基によって置換されていてもよい炭素数が１〜４のアルキルである。Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子や炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキシ又はシアノで置換されてもよいフェニル基；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（Ｒ５は水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲンで置換されてもよいフェニル又はピリジルである。）; 又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（Ｒ７は水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲンで置換されてもよいフェニル又はピリジルである。）である。Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数が１〜４のアルキル；炭素数が１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数が１〜４のアルコキシ；又は炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキシ、アミノ基又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数が１〜４のアルキルである。）である。）で表される。それらは、それらの塩、異性体、エナンチオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物、代謝産物、多形体も含む。
【００４９】
一実施形態において、適切なアルキル基は、直鎖又は分岐した１〜４の炭素基を含むアルキル基を含む。一実施形態において、適切なアルキル基は、直鎖又は分岐した１〜３の炭素基を含むアルキル基を含む。一実施形態において、適切なアルキル基は、直鎖又は分岐した１〜２の炭素基を含むアルキル基を含む。一実施形態において、典型的なアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含むが、それらに限定されない。一実施形態において、典型的なアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル及び２−メチル−２−プロピルを含むが、それらに限定されない。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物の薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、同位体標識体を提供する。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピンの薬学的に許容される塩は無機酸から生成する酸付加塩を含む。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の薬学的に許容される無機酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、硝酸塩、硫酸塩を含む。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の薬学的に許容される塩は有機酸から生成する酸付加塩を含む。一実施形態において、薬学的に許容されるチエノトリアゾロジアゼピンの有機酸付加塩は酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、カンファースルホン酸塩、イソチオン酸塩、粘液酸塩、ゲンチジン酸塩、イソニコチン酸塩、糖酸塩、グルクロン酸塩、フロン酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、アントラニル酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸、エンボン（パモ）酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩、スルフィニル酸塩、アルギニン酸塩、ガラクツロン酸塩、及びアリールスルホン酸塩（例えばベンゼンスルホン酸塩、及び４−メチルベンゼンスルホン酸塩）を含む。
【００５１】
本発明は、一つ又は複数の原子が、天然に通常存在する原子と、原子番号は同じだが質量又は質量数が異なる原子で置換された、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の薬学的に許容される同位体標識体を提供する。チエノトリアゾロジアゼピン化合物に含有されるのに適した同位体の例は、水素（例えば２Ｈ及び３Ｈ）、炭素（例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素（例えば３６Ｃｌ）、フッ素（例えば１５Ｆ）、ヨウ素（例えば １２３I及び１２５Ｉ）、窒素（例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素（例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、及び硫黄（例えば、３５Ｓ）である。チエノトリアゾロジアゼピン化合物の同位体標識体は一般的に、当業者によって知られた従来手法によって作成することができる。
【００５２】
式（１）で表される化合物の、ある種の同位体標識体、例えば放射性同位元素を組み込んだものは薬剤及び／又は基質の組織分散の研究に有用である。この目的に対して、放射性同位元素である三重水素（３Ｈ）と炭素１４（１４Ｃ）は、組み込みが容易で検出が迅速であることから、非常に有用である。重水素（２Ｈ）の様なより重い同位体との置換は、より高い代謝安定性に由来するある種の治療上の利点、例えばインビボの半減期の延長や必要服用量の低減を可能にするかもしれないので、状況次第では望ましい。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎの様な陽電子を放出する同位体との置換は、例えば、基質受容体占有率を測定する為のポジトロン断層法（ＰＥＴ）実験に用いることができる。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明に記載されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、薬学的に許容される溶媒に不溶の状態、又は溶解状態のいずれにあってもよい。当業者によって、溶媒和物は様々な化学量論で溶質 (この場合、本明細書に記載されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物)と溶媒からなる複合体と理解される。その様な溶媒は、溶質（チエノトリアゾロジアゼピン化合物）の生物活性を阻害しないものが好まれる。溶媒和物の形成に適した溶媒として、例えば、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、及び酢酸を含むが、それらに限定されない。適切には、用いられる溶媒は薬学的に許容される溶媒である。適切には、用いられる溶媒は水である。一実施形態において、本明細書に記載されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物の薬学的に許容される溶媒和物は、エタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、ジオキシラン溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物、２−ブタノール溶媒和物、ジオキシラン溶媒和物、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）溶媒和物、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）溶媒和物、そして１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＰ）溶媒和物、又はそれらの混合物である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は一つ若しくはそれ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでいてもよく、従って、幾何異性体やエナンチオマー、又はジアステレオマーが存在してもよい。チエノトリアゾロジアゼピン化合物のエナンチオマーやジアステレオマーは、カーン−インゴールド−プレローグ則に従って、記述子「Ｒ」又は「Ｓ」をそれぞれの立体中心（時にはキラル中心も意味する)に、記述子Ｅ又はＺをそれぞれの炭素−炭素二重結合（幾何異性体を指定する)に、それぞれ割り当てることによって、その系統名と共に、分子全体の立体配置は一意に識別可能である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は左手、又は右手型のキラル分子のエナンチオマーを等量含むラセミ混合物やラセミ体として存在してもよい。その様なラセミ混合物は、ｄｅｘｔｒｏ（右旋性）及びｌｅｖｏ（左旋性）異性体の１：１の混合物を示し、（±）−又はｄｌ−の様な接頭辞をつけて表す。また、接頭辞ｒａｃ−（もしくはｒａｃｅｍ−）、又は記号ＲＳやＳＲはラセミ混合物を示すために使用される。
【００５６】
炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配列、又はシクロアルキル又は複素環の置換基の配列により生成する幾何異性体は、本発明の化合物においても存在し得る。いくつかの実施形態において、記号「
【００５７】
【化４】
2015531365.tif 000006
【００５８】
」は単結合、二重結合、又は三重結合である結合を示すのに用いられ得る。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」の配置であると指定され、用語「Ｚ」又は「Ｅ」を用いてＩＵＰＡＣ基準に従って用いられる。特別の定めがない限り、二重結合で表される構造は「Ｅ」と「Ｚ」の異性体の両方を含む。別法として、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は「シス」又は「トランス」と示すこともできる。「シス」は二重結合の同じ側に置換基があることを表し、「トランス」は二重結合の逆側に置換基があることを示す。炭素環の置換基の配列についても「シス」又は「トランス」で示すことができる。用語「シス」は環平面の同じ側の置換基があることを表し、用語「トランス」は環平面の逆側に置換基があることを示す。環平面の同じ側及び逆側の両方に置換基が配置されたものは「シス／トランス」又は「Ｚ／Ｅ」で表される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は単一又は複数の結晶構造又は多形体で存在する可能性がある。一実施形態において、本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物はその非晶体を含む。一実施形態において、本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は単一の多形体を含む。その他の実施形態において、本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は多形体の混合物を含む。その他の実施形態において、化合物は結晶体である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は単一のエナンチオマー、又は鏡像異性的に富む形であってもよい。一実施形態において、本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は鏡像体過剰率が８０％以上で存在する。一実施形態において、本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は鏡像体過剰率が９０％以上で存在する。一実施形態において、本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は鏡像体過剰率が９８％以上で存在する。一実施形態において、本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は鏡像体過剰率が９９％以上で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、鏡像体過剰率が以下の群、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％からなる群から選択される。
【００６１】
エナンチオマーの対に対して、エナンチオマーＥ２に対するエナンチオマーＥ１の鏡像体過剰率（ｅｅ）は下記の式（１）を用いて計算することができる。
【００６２】
【数１】
2015531365.tif 000007
【００６３】
Ｅ１及びＥ２の相対量は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は他の適切な方法で決定することができる。いくつかの実施形態において、エナンチオマー化合物の純度は、他物質の量に対する、エナンチオマーＥ１及びＥ２の量で表され、それは、副生成物及び／若しくは未反応の反応物、又は試薬をかなり含んでいてもよい。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、以下の表Ａ中に列記されているチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）〜（１−１８）を含むが、それらに限定されない。
【００６５】
表Ａ：本明細書に記載される製剤に使用してよい例示的な化合物
【００６６】
【化５】
2015531365.tif 000008
【００６７】
【化６】
2015531365.tif 000009
【００６８】
【化７】
2015531365.tif 000010
【００６９】
表Ａ（続き）
【００７０】
【化８】
2015531365.tif 000011
【００７１】
【化９】
2015531365.tif 000012
【００７２】
【化１０】
2015531365.tif 000013
【００７３】
表Ａ（続き）
【００７４】
【化１１】
2015531365.tif 000014
【００７５】
【化１２】
2015531365.tif 000015
【００７６】
【化１３】
2015531365.tif 000016
【００７７】
幾つかの実施形態において式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドを含む。
【００７９】
（ＩＩＩ．製剤）
式（１）で表される化合物は、薬剤の生態利用効率や、患者間及び患者内の服用反応の違いの特殊な問題も含み、一般的に投与が非常に困難であり、特にガレヌス製剤の調製は非常に困難である。従って、その化合物が水にはほぼ不溶である点から、従来にない服用形態の開発が必要とされている。
【００８０】
これまでに、潰瘍性結腸炎やクローン病等の炎症性大腸炎の治療用に、腸管下部に優先的に医薬成分を放出する経口製剤を提供する為に、式（１）で表される化合物を、担体であるアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体（オイドラギットＲＳ、ローム社製）と共に固体分散体として製剤化することができることが見出されている（米国特許出願第２００９００１２０６４  Ａ１、公開日２００９年１月８日）。動物実験を含む、様々な試験によって、炎症性大腸炎において、病変における薬剤放出と炎症性病変への直接的な作用が、消化管からの循環への薬品の吸収よりも重要であることがわかった。
【００８１】
今回、意外なことに、炎症性大腸炎以外の治療のための、薬品成分が消化管から速やかに吸収される経口製剤を提供するために、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物とその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、そして同位体標識体を、薬学的に許容される高分子と共に固体分散体として製剤化することができることがわかった。イヌとヒトの両方についての研究によって、過去に炎症性大腸炎の治療の為に開発された、オイドラギットの固体分散体と比較し、これらの固体分散体製剤は経口生体利用効率が高いことが確認された。 
【００８２】
固体分散体は、水難溶性薬物の経口生体利用効率を向上させる方策である。
【００８３】
本明細書で用いられる用語「固体分散体」は少なくとも二種の異なった構成要素、一般的に親水性の担体と、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の様な疎水性の薬剤を含む、固体物質の群を意味する。分散体の中の薬剤分子の配列により、固体分散体は６つの異なる型に区分することができる。一般的に固体分散体は単一の共晶混合物、つまり固溶体、ガラス溶液、ガラス懸濁液、結晶性担体中の無定形沈殿物に分類される。更には、例えば同一試料において、ある分子は塊状で存在し、ある分子は分子レベルで分散している様な組み合わせがあり得る。
【００８４】
一実施形態において、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は非晶性の粒子（クラスター）中で分子的に分散し得る。他の実施形態において、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、結晶性の粒子として分散し得る。一実施形態において、担体は結晶性であり得る。他の実施形態において、担体は非晶性であり得る。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はヒプロメロールアセテートスクシネート(別名ヒドロキシメチルセルロースアセテートスクシネート、又はＨＰＭＣＡＳ)である。一実施形態において、該分散体は、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をヒドロキシメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)に対して１：３〜１：１の重量比で有する。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は固体分散体中全体で均一に存在している。いくつかの実施形態において、固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、 単一のＴｇは１３０℃から１４０℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇは約１３５℃である。幾つかの実施形態において、固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、固体分散体は、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する、２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。
【００８６】
一実施形態において、本発明は式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体からなる、薬学的に許容される高分子中の固体分散体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はポリビニルピロリドン(別名ポビドン、又はＰＶＰ)である。一実施形態において、該分散体中は、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＰＶＰに対して１：３〜１：１の重量比で有する。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。いくつかの実施形態において、固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、 単一のＴｇは１７５℃から約１８５℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇは約１７９℃である。幾つかのその様な実施形態において、該固体分散体は４０℃・相対湿度７５％で少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、固体分散体は、結晶性の式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、結晶性の式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。
【００８７】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、式（１）の非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はヒプロメロースアセテートスクシネートである。一実施形態において、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシネートに対する重量比は１：３〜１：１の範囲内である。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。いくつかの実施形態において、該固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、単一のＴｇが１３０℃から１４０℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇが約１３５℃である。幾つかのかかる実施形態において、該固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、該固体分散体は、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。
【００８８】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、式（１）の非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はポリビニルピロリドンである。一実施形態において、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は１：３〜１：１の範囲内である。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。いくつかの実施形態において、該固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、単一のＴｇが１７５℃から約１８５℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇが約１７９℃である。幾つかのかかる実施形態において、該固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、該固体分散体は、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。
【００８９】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、式（１）の結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はヒプロメロースアセテートスクシネートである。一実施形態において、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシネートに対する重量比は１：３〜１：１の範囲内である。
【００９０】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、式（１）の結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はポリビニルピロリドンである。一実施形態において、該分散体中の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物とポリビニルピロリドンの重量比は１：３〜１：１の範囲内である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、固体分散体を含む医薬組成物は噴霧乾燥によって調製される。
【００９２】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる、噴霧乾燥された固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はヒプロメロースアセテートスクシネートである。一実施形態において、化合物（１）のヒプロメロースアセテートスクシネートに対する重量比は１：３〜１：１の範囲内である。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。いくつかの実施形態において、該固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、単一のＴｇが１３０℃から１４０℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇが約１３５℃である。幾つかのかかる実施形態において、該固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、該固体分散体は、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。
【００９３】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる、噴霧乾燥された固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はポリビニルピロリドンである。一実施形態において、化合物（１）のポリビニルピロリドンに対する重量比は１：３〜１：１の範囲内である。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。いくつかの実施形態において、該固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、単一のＴｇが１７５℃から１８５℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇが約１７９℃である。幾つかのかかる実施形態において、該固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、該固体分散体は、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。
【００９４】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、式（１）の非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる、噴霧乾燥された固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はヒプロメロースアセテートスクシネートである。一実施形態において、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシネートに対する重量比は１：３〜１：１である。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。いくつかの実施形態において、該固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、単一のＴｇが１３０℃から１４０℃の範囲である。幾つかのかかる実施形態において、該固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。他のその様な実施形態において、単一のＴｇが約１３５℃である。いくつかの実施形態において、該固体分散体は、結晶性の式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、結晶性の式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。 
【００９５】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、式（１）の非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる、噴霧乾燥された固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はポリビニルピロリドンである。一実施形態において、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は１：３〜１：１である。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。いくつかの実施形態において、該固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、単一のＴｇが１７５℃から１８５℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇが約１７９℃である。幾つかのかかる実施形態において、該固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、該固体分散体は、結晶性の式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。 
【００９６】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は結晶性の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる、噴霧乾燥された固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はヒプロメロースアセテートスクシネートである。一実施形態において、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシネートに対する重量比は１：３〜１：１の範囲内である。
【００９７】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、結晶性の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる、噴霧乾燥された固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はポリビニルピロリドンである。一実施形態において、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は１：３〜１：１の範囲内である。
【００９８】
好ましい一実施形態において、本発明は、化合物（１−１）: ２−［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２、３、９−トリメチル−６Ｈ−チエノール］［３、２−ｆ］−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］［１、４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物：
【００９９】
【化１４】
2015531365.tif 000017
【０１００】
又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はＨＰＭＣＡＳである。一実施形態において、該分散体は、化合物（１−１）とＨＰＭＣＡＳを１：３〜１：１の重量比で有する。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。一実施形態において、該固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態において、該固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、単一のＴｇが１３０℃から１４０℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇが約１３５℃である。幾つかのかかる実施形態において、該固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、該固体分散体は、結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。
【０１０１】
他の実施形態において、医薬組成物は、化合物（１−１）、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はＰＶＰである。一実施形態において、該分散体は、化合物（１）とＰＶＰを１：３〜１：１の重量比で有する。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。一実施形態において、該固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態において、該固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、単一のＴｇが１７５℃から１８５℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇが約１７９℃である。幾つかのかかる実施形態において、該固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、該固体分散体は、結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。
【０１０２】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はＨＰＭＣＡＳである。一実施形態において、該分散体は、化合物（１）とＨＰＭＣＡＳを１：３〜１：１の重量比で有する。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。一実施形態において、該固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態において、該固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、単一のＴｇが１３０℃から１４０℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇが約１３５℃である。幾つかのかかる実施形態において、該固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、該固体分散体は、結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連付けられる回折が実質的に見られない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願において「実質的に見られない」とは、結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。  
【０１０３】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はＰＶＰである。一実施形態において、該分散体は、化合物（１）とＰＶＰを１：３〜１：１の重量比で有する。一実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は少なくともある程度の割合で、該固体分散体中に均一に存在している。他の実施形態において、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は該固体分散体中全体で均一に存在している。一実施形態において、該固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態において、該固体分散体はガラス転移点（Ｔｇ）に相当する単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態において、単一のＴｇが１７５℃から１８５℃の範囲である。他のその様な実施形態において、単一のＴｇが約１８９℃である。幾つかのかかる実施形態において、該固体分散体は４０℃で相対湿度７５％に少なくとも１カ月間暴露された。いくつかの実施形態において、該固体分散体が示す粉末Ｘ線回折パターンには、結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連付けられる回折が実質的に見られない。本出願において「実質的に見られない」とは、結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶性のハローを越える回折線が見られないことを意味するものとする。
【０１０４】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はＨＰＭＣＡＳである。一実施形態において、該分散体の化合物（１−１）とＨＰＭＣＡＳを１：３〜１：１の重量比で有する。一実施形態において、該固体分散体は噴霧乾燥される。
【０１０５】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、若しくは同位体標識体、並びに薬学的に許容される高分子からなる固体分散体を含む。一実施形態において、薬学的に許容される高分子はＰＶＰである。一実施形態において、該分散体は、化合物（１−１）とＰＶＰを１：３〜１：１の重量比で有する。一実施形態において、該固体分散体は噴霧乾燥される。
【０１０６】
本発明における固体分散体は、本明細書に記載した様に、経口投与の際に特に有利な性質を示す。固体分散体の有利な性質の例には、動物やヒトの、標準的な生体利用効率試験における投与の際の、一定の高い生体利用効率が含まれるが、それらに限定されない。本発明における固体分散体は、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、高分子及び添加物を含む固体分散体を含み得る。いくつかの実施形態において、該固体分散体は、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の薬剤が水や大部分の水媒体にはほとんど溶けないために、単に（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物と添加物を混合するだけでは成し遂げられない、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の血流への吸収を達成することができる。式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の生体利用効率は、様々なインビトロ及び／又はインビボ調査を用いて測定してもよい。インビボ調査は例えばラット、イヌ又はヒトを用いて行われてもよい。
【０１０７】
生体利用効率は、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の、血清又はプラズマ濃度を縦座標（Ｙ軸）に、横座標（Ｘ軸）の時間に対してプロットすることによって得られる、曲線下面積(ＡＵＣ)値によって測定してもよい。固体分散体の式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）のＡＵＣ値は、高分子を除いた式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又は結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の相当濃度と比較される。いくつかの実施形態において、固体分散体は、それをイヌに経口投与した場合、０．４倍、０．５倍、０．６倍、０．８倍、１．０倍から選ばれる曲線下面積(ＡＵＣ)値を提供し、相当するＡＵＣ値が、等量である結晶性の式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む対照組成物をイヌに静脈内投与した場合に提供される。
【０１０８】
生体利用効率は、胃の環境や腸の環境のｐＨ値を模したインビトロ試験で測定してもよい。式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の固体分散体を、１．０〜２．０のｐＨのインビトロ試験水溶媒中に分散させ、それから対照インビトロ試験溶媒中でｐＨを５．０〜７．０のｐＨに調整することによって試験を行ってもよい。式（１）で表される非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又は非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物 （１−１）の濃度は、ｐＨ調整に続く最初の二時間のいつでも測定してよい。いくつかの実施形態において、固体分散体は、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物又は結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の高分子を除いた濃度と比較し、ｐＨが５．０〜７．０のインビトロ試験水溶媒中、以下から選ばれる式（１）で表される非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の固体中の濃度を提供する；少なくとも５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、又は少なくとも１０倍大きい。
【０１０９】
他の実施形態において、ｐＨが１．０〜２．０のインビトロ試験水溶媒中に置いた固体分散体の、式（１）で表される非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、式（１）で表される結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又は結晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の高分子を除いた濃度と比較して、少なくとも４０％、少なくとも５０％高い、少なくとも６０％、少なくとも７０％; 少なくとも８０％である。その様な幾つかの実施形態において、固体分散体の高分子はＨＰＭＣＡＳである。その様な幾つかの実施形態において、固体分散体の高分子はＰＶＰである。
【０１１０】
その他の実施形態において、いずれの固体分散体もｐＨが１．０〜２．０のインビトロ試験水溶媒中に置いた場合、固体分散体の式（１）で表される非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又は非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度が、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び、ヒプロメロースフタル酸エステル、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド共重合体の群から選択される薬学的に許容される高分子の固体分散体における濃度と比較して、少なくとも４０％、少なくとも５０％高い、少なくとも６０％、少なくとも７０％;少なくとも８０％である。その様な幾つかの実施形態において、固体分散体の高分子はＨＰＭＣＡＳである。その様な幾つかの実施形態において、固体分散体の高分子はＰＶＰである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の本明細書に記載された固体分散体は、再結晶に対して、湿度と温度に長期間曝されたときに、再結晶に対する安定性を示す。一実施形態において、非晶性のままである、式（１）で表される非晶性のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は以下から選ばれる：少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、そして少なくとも９９％。
【０１１２】
（ＩＶ．剤形）
本発明における固体分散体と用いるのに適切な剤形は、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤、散剤を含むが、それらに限定されない。好適な剤形はコートされてもよく、例えば腸溶性のコート剤を用いる。好適なコート剤は、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸共重合体、又はヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)を含んでもよいが、特に限定されない。いくつかの実施形態において、例えば、同一試料において、本発明におけるチエノトリアゾロジアゼピンの一部の分子が塊状で存在し、一部の分子が分子レベルで分散している様な特定の組み合わせがあり得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、 本発明における固体分散体は錠剤、カプレット剤、又はカプセル剤として製剤されてもよい。いくつかの実施例において、本発明における固体分散体は、ミニ錠剤、又は口腔内に流し入れる顆粒剤、又は構成用経口粉末剤として製剤しても構わない。いくつかの実施形態において、本発明における固体分散体は、他の添加剤（例えば、再結晶/沈殿抑制高分子や味覚抑止成分）と組み合わせて、好適な希釈量で、すぐに使える懸濁製剤を得ることができる。いくつかの実施形態において、本発明における固体分散体は、小児の治療用に用いることができる。
【０１１４】
一実施形態において、本発明における医薬組成物は、経口投与の為に製剤される。一実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載された様々な実施形態に従って、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、又は同位体標識体；及びその高分子担体を含む固体分散体を含む。一実施形態において、医薬組成物は、更に、一種又はそれ以上の崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、バインダー、フィラー等の添加剤を含む。
【０１１５】
医薬組成物と共に用いる、好適な薬学的に許容される潤滑剤及び薬学的に許容される流動促進剤は、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、リン酸三カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、グリセリルベヘナート、ステアリン酸、水添カストロールオイル、モノステアリン酸グリセリン、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含むが、それらに限定されない。
【０１１６】
医薬組成物と共に用いる、好適な薬学的に許容されるバインダーは、デンプン、セルロースとその類縁体、例えば微小結晶セルロース(例えば、ＦＭＣ社の ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ、例えば、ダウ・ケミカル社のＭＥＴＨＯＣＥＬ)、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類、並びにゼラチンを含むが、それらに限定されない。
【０１１７】
医薬組成物と共に用いる、好適な薬学的に許容されるフィラー及び薬学的に許容される希釈剤は、アイシング用の粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微小結晶セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース及びタルクを含むが、それらに限定されない。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物において、添加剤は一つ以上の機能を果たしてもよい。例えば、フィラー又はバインダーは、崩壊剤、流動促進剤、抗接着剤、流動促進剤、甘味料等であってもよい。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本発明における医薬組成物は、抗酸化剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、α−トコフェロール、没食子酸プロピル、フマル酸）、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤（例えば、マロン酸）及び／又は保存剤の様な添加剤又は成分を更に含んでもよい。
【０１２０】
一般的に、本発明における医薬組成物は、いずれの好適な固形の剤形に製剤してもよい。いくつかの実施形態において、本発明における固体分散体は、例えば、カプセル剤又は錠剤、又は顆粒剤若しくは粒剤若しくは散剤等の複粒子システムとして、投与の為の単位剤形に複合化される。
【０１２１】
一実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載された固体分散体の様々な実施形態に基づく式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の固体分散体を含み、ここで、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は固体分散体中で非晶性であり、チエノトリアゾロジアゼピン化合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)に対して１：３〜１：１の重量比で有し、４５〜５０重量％のラクトース一水和物；３５〜４０重量％の微小結晶セルロース；４〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；０．８〜１．５重量％のコロイダル二酸化ケイ素；及び０．８〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを有する。
【０１２２】
（Ｖ．投薬）
一実施形態において、本発明は任意の適切な固体の剤形に製剤されていてもよい医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明に基づく医薬組成物は、服用量が約１０ｍｇから約１００ｍｇの範囲である、本明細書に記載された式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態のうちの１つ、又はそれ以上を含む。一実施形態において、本発明に基づく医薬組成物は、服用量が以下の群から選択される、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピンの本明細書に記載された様々な実施形態のうちの１つ又はそれ以上を含む：約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約９０ｍｇ、約１０ｍｇから約８０ｍｇ、約１０ｍｇから約７０ｍｇ、約１０ｍｇから約６０ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約１０ｍｇから約４０ｍｇ、約１０ｍｇから約３０ｍｇ、そして約１０ｍｇから約２０ｍｇである。一実施形態において、本発明に基づく医薬組成物は、服用量が以下の群から選択される、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピンの本明細書に記載された様々な実施形態のうちの１つ又はそれ以上を含む：約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ。
【０１２３】
その様な単位剤形は特定の治療目的、治療段階などに応じて、毎日１〜５回の投与が好適である。一実施形態において、少なくとも１日１度を少なくとも２日以上連続して、その剤形を、それを必要とする対象に投与してもよい。一実施形態において、少なくとも１日おきに１日１度、その剤形を、それを必要とする対象に投与してもよい。一実施形態において、少なくとも週毎に、その剤形をそれを必要とする対象に投与してもよく、また投与を均等に、及び／又は不均等に分けてもよい。一実施形態において、３日おきに及び／又は週に６回として週毎に、その剤形をそれを必要とする対象に投与してもよい。一実施形態において、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎及び／又は１週間毎に分けて、その剤形を、それを必要とする対象に投与してよい。一実施形態において、月毎に２又はそれ以上に均等又は不均等に分けて、その剤形を、それを必要とする対象に投与してもよい。
【０１２４】
使用される剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤、又は散剤）は、例えば腸溶性のコート剤を用いてコートされていてもよい。好適なコート剤は、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸共重合体、又はヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)を含んでよいが、それらに限定されない。
【０１２５】
（ＶＩ．プロセス）
本明細書で開示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、遊離塩基、又はその全体が参考として本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２０１０／０２８６１２７号、若しくは本出願に記載の方法に基づいて得られる、酸添加塩として存在し得る。本発明におけるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の、個々のエナンチオマーやジアステレオマーは、不斉中心又は立体中心を有する市販の出発原料から合成的に調製するか、又はラセミ体混合物を準備し、続いて当業者によく知られている方法で分割することによって調製することができる。分割の方法は、例えば以下の方法である。（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶又はクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な物質を補助基から開裂する。（２）光学活性な分割剤を用いて塩を形成する。（３）液体クロマトグラフィーのキラルカラム上で光学対掌体の混合物を直接分離する。又は、（４）立体選択的な化学又は酵素試薬を用いて速度論的分割を行う。また、ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、若しくはキラル溶液中の化合物の結晶化等の周知の方法で、構成するエナンチオマーに分割することもできる。
【０１２６】
必要ならば、本明細書で開示される、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の特定のエナンチオマーは不斉合成によって、又はキラル補助基で誘導し、得られたジアステレオ異性の混合物を分離し、補助基を開裂することによって純粋な所望のエナンチオマーを得てもよい。代わりに、分子が、アミノ等の塩基性官能基、又はカルボキシル等の酸性基を含む場合、適切な光学活性を有する酸若しくは塩基とジアステレオ異性の塩を形成させ、続いて、例えば、当技術分野で周知の分別結晶やクロマトグラフィーにより生成したジアステレオマーを分割し、続けて純粋なエナンチオマーの回収を行う。当技術分野で周知の様々な手法が、一般的に８０％以上の鏡像体過剰率の式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物を調製するのに用いることができる。好適には鏡像体過剰率は８０％以上、より好適には９０％以上、更に好適には９５％以上、最も好適には９９％以上である。
【０１２７】
本発明における固体分散体は溶融や溶媒蒸発を含む多くの方法で調製することができる。本発明における固体分散体は、下記の手順に沿って調製することができる。Chiou WL, Riegelman S: “Pharmaceutical applications of solid dispersion systems”, J. Pharm. Sci. 1971; 60:1281-1302; Serajuddin ATM: “solid dispersion of poorly water-soluble drugs: early promises、 subsequent problems, and recentbreakthroughs”, J. Pharm. Sci.1999; 88:1058-1066; Leuner C, Dressman J: “Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions”, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000; 50:47-60;及びVasconcelos T,Sarmento B, Costa P: “solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs”, Drug Discovery Today 2007; 12:1068-1075。その全ては、全体が参考として本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
一実施形態において、本発明における固体分散体は、溶融工程で調製される。一実施形態において、溶融工程は、担体中の式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピンの１つ又はそれ以上の様々な実施形態のものを溶解することを含む。一実施形態において、溶融工程は、溶融した本発明における化合物と担体を冷却することも含む。一実施形態において、溶融工程は、溶融した化合物と担体の粉砕も含む。一実施形態において、溶融した本発明の化合物と担体は冷却工程に続いて粉砕される。
【０１２９】
式（１）で表される チエノトリアゾロジアゼピン、又はその薬学的に許容される塩、水和物を含む溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマー、異性体、又はその同位体標識体と担体が相溶性を有しない、いくつかの実施形態において、加熱した混合物中で二種の液相や懸濁液が生成しない様に、溶融工程で界面活性剤を加えてもよい。いくつかの実施形態において、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピンの１つ又はそれ以上の様々な実施形態のものを、溶融状態で薬剤と担体両方を用いる代わりに、前もって溶融した担体にけん濁させることによって、工程温度が低下する。一実施形態において、溶融した薬剤と担体の混合物は氷浴撹拌で冷却される。一実施形態において、溶融した薬剤と担体の混合物は、噴霧冷却（又は噴霧凍結）によって冷却及び固化される。
【０１３０】
一実施形態において、溶融した薬剤と担体の混合物は、溶融物を常温、又は冷却した低温空気が通っている冷却チャンバーに噴霧することにより溶融物を粒子状に成形することで冷却及び固化される。一実施形態において、溶融した薬剤と担体の混合物は、噴霧化、及び適切な流動床処理装置中における溶融物の再固化によって冷却及び固化される。一実施形態において、溶融した薬剤と担体の混合物は、加熱可能な高せん断ミキサー中で、溶融造粒によって冷却され、固化される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、高温押出成形、又は溶融アグロメレーションが、薬剤の溶融制限を避ける為に用いられる。高温押出成形は、事前に混合した薬剤と担体の、高い回転速度での溶融温度における短時間の押出成形からなる。;生成物は室温で冷却した後、粉砕する。  
【０１３２】
一実施形態において、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１つ又はそれ以上のものが、熱的に不安定な化合物の分解を避けるために低い処理温度で処理される。一実施形態において、低い処理温度は、高温押出成形を二酸化炭素の様な一時可塑剤と組み合わせることによって得られる。一実施形態において、溶融アグロメレーションが、従来型の高せん断ミキサー又は回転式処理装置中において、本発明に基づく固体分散体の調製に用いられる。一実施形態において、本発明に基づく固体分散体は、本発明のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む溶融した担体を、加熱した添加剤に加えることで調製される。一実施形態において、本発明に基づく固体分散体は、溶融した担体を、本発明に基づくチエノトリアゾロジアゼピンと、一種又はそれ以上の添加剤との加熱混合物に加えることによって調製される。一実施形態において、本発明に基づく固体分散体は、本発明に基づくチエノトリアゾロジアゼピン化合物、担体及び一種又はそれ以上の添加剤の混合物を、担体の溶融温度内、又はそれ以上の温度に加熱して調製する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピンの製剤の様々な実施形態のうちの一つ、又はそれ以上が、溶媒蒸発法で調製される。一実施形態において、その溶媒蒸発法は、揮発性の溶媒中に式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物と担体を溶解し、引き続きその溶媒を蒸発させることを含む。一実施形態において、その揮発性の溶媒は１種又はそれ以上の添加剤を含む。一実施形態において、１種又はそれ以上の添加剤は、固着防止剤、不活性のフィラー、界面活性剤の湿潤剤、ｐＨ調整剤及び添加物を含むが、それらに限定されない。一実施形態において、添加物は揮発性溶媒中で溶解しても、けん濁していても、膨潤していてもよい。
【０１３４】
一実施形態において、 本発明に基づく固体分散体の調製は、１種又はそれ以上の添加物を、揮発性の溶媒中にけん濁することを含む。一実施形態において、乾燥は、真空乾燥、揮発性溶媒の低温での低速な蒸発、ロータリーエバポレータの使用、噴霧乾燥、噴霧造粒、凍結乾燥、又は超臨界流体の利用を含む。
【０１３５】
一実施形態において、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン組成物の製剤の噴霧乾燥による調製は、構成物のけん濁液又は溶液を噴霧して小さな液滴にし、引き続き、製剤から溶媒を素早く除去することを含む。一実施形態において、本発明に基づく製剤の調製は、溶媒中の構成物の溶液又はけん濁液をラクトースやマンニトールの様な、適切な化学的及び／又は物理的に不活性なフィラーに対して噴霧する、噴霧造粒を含む。一実施形態において、構成物の溶液又はけん濁液の噴霧造粒は、２方向又は３方向ノズルで成し遂げられる。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本発明に基づく固体分散体の調製は超臨界流体の使用を含む。用語「超臨界流体」はその臨界温度及び臨界圧以上の、単一の流体相として存在する物質を意味する。一実施形態において、本発明に基づく製剤の調製は、超臨界二酸化炭素流体の利用を含む。一実施形態において、本発明に基づく、超臨界流体技術を用いる製剤の調製は、式(１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物と担体を共通の溶媒に溶解したものを、ノズルによって粒子形成容器内に、二酸化炭素と同時に導入し、その溶液を、超臨界流体によって溶媒が容易に抽出される様に噴霧し、結果的に器壁に固体分散体の堆積物粒子を生成させることも含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本発明に基づく固体分散体の調製は、共沈法の利用を含む。一実施形態において、非溶媒は一滴ずつ、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物と担体の、一定の速度で撹拌されている溶液に加えられる。一実施形態において、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び担体は、非溶媒を添加している間に、共沈によって微粒子となる。一実施形態において、生成した微小粒子はろ過、乾燥され、所期の固体分散体が得られる。
【０１３８】
式（１）で表される化合物と高分子担体の混合比率は、式（１）の化合物の生体利用効率が向上する限り特に限定されず、高分子の種類によって変化する。
【０１３９】
本発明は、以下の非限定例において説明される。
【実施例】
【０１４０】
（ＶＩＩ．実施例）
本発明は、以下の非限定例において説明される。 
実施例１: 化合物（１−１）の固体分散体のインビトロスクリーニング
【０１４１】
１０種の固体分散体を、化合物（１−１）と、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）及びオイドラギットＬ１００−５５からなる５種の高分子のうちの１つを、それぞれの高分子中の化合物（１−１）の含有率が２５％、及び５０％になる様に用いて調製した。固体分散体を、噴霧乾燥、及びそれに続く低温の対流式オーブンにおける補助的な乾燥を用いた溶媒蒸発法により調製した。それぞれの固体分散体の性能は、薬剤の総量と、長時間経過した後の溶液中のフリーの薬剤の量を測定する、非沈降溶出能力試験によって評価した。非沈降溶出が選択されたのは、溶解性が低い化合物のインビボ条件を最もよく表現することができるからである。この試験は、分散体を試験溶媒に導入してから、約３０分から４０分間、胃のｐＨ（０．１Ｎ  ＮａＣｌ、ｐＨ  １．０）から腸のｐＨ（ＦａＦＳＳＩＦ、ｐＨ  ６．５）へのインビボ条件を模倣した「胃の移動」を含む。  ［ＦａＦＳＳＩＦは絶食状態の消化管内を模した溶液（Fasted State Simulated Intestinal Fluid）であり、タウロコール酸ナトリウム  ３ｍＭ、レシチン  ０．７５ｍＭ、ＮａＯＨペレット  ０．１７４ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ  １．９７７ｇ、ＮａＣｌ  ３．０９３ｇ、 蒸留水  ５００ｍＬからなる。]薬剤の溶解量は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法及びAgilent1100シリーズのＨＰＬＣを用いて定量した。製剤の溶解プロファイル (図１Ａ−１Ｊ)において、同じ溶媒中の製剤していない化合物と比較し、全ての分散体候補物の薬剤の溶解性が大きく低下した。固体分散体の中で、ＰＶＰ中化合物（１−１）２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ中化合物（１−１）２５％分散体 、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ中化合物（１−１）５０％分散体は、製剤していない化合物と比較し、腸のｐＨにおいて放出されたフリーの薬剤のレベルが高まったという知見に基づき、経口吸収を高めることができた。 
実施例２： インビボスクリーニング化合物（１−１）の固体分散体
【０１４２】
化合物（１−１）の固体分散体、特に、ＰＶＰ中化合物（１−１）２５％分散体 、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中化合物（１−１）２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍ中化合物（１−１）５０％分散体は、インビボ研究の為に、より大きなスケールで調製した。それぞれの製剤は実施例１に記載したインビトロ溶出試験で評価した。これらの分散が非晶性でかつ均一であることを確認する為に、それぞれの分散は粉末X線回折（ＰＸＲＤ）と温度変調ＤＳＣ（ｍＤＳＣ）で評価した。Ｘ線回折計はBruker D-2 Phaserであった。更に、それぞれの分散体におけるガラス転移点（Ｔｇ）に対する水の効果を理解するために、予め設定相対湿度（即ち、２５％、５０％、及び７５％ＲＨ）で少なくとも１８時間置き、平衡状態にした試料についてｍＤＳＣを測定した。（水は固体分散体に対し可塑剤として作用し得る。また活性化合物又は高分子による、システムの吸湿性はこのシステムによる水の取り込み量に影響し得る。）
【０１４３】
非沈降分解の結果 （図２Ａ〜２Ｃ）は実施例１の分散体について見られたものと比較することが出来た。ＰＸＲＤの結果（図 ３）はいずれの分散体にも、結晶性の化合物の存在は示さなかった。そしてｍＤＳＣの結果（図４Ａ−４Ｃ））はそれぞれの分散体について単一のガラス転移点（Ｔｇ）であり、それぞれの分散体が均一であることを示した。それぞれについて、Ｔｇと相対湿度との間に逆相関が見られた（図５）。特に、７５％ＲＨで平衡状態にしたＰＶＰ中化合物（１−１）２５％固体分散体 について、２つのＴｇが存在し、相分離が起きていることを示唆した。そしてこの分散体はまた、７５％ＲＨで溶融しており、結晶化がＲＨ平衡化の過程で起こっていることを示した。（図６）。この発見は、ＰＶＰ中化合物（１−１）２５％分散体が、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ中の分散体より不安定であることを示している。
【０１４４】
３種の分散体の生体利用効率を評価する為に、オスのビーグル犬のグループ（グループ毎に３頭）に３ｍｇ／ｋｇの化合物（１−１）固体分散体の水性懸濁液の経口強制投与、又は１ｍｇ／ｋｇの化合物（１−１）の水：エタノール：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００（６０：２０：２０）溶液の橈側皮静脈静脈内大量投与を行った。血液サンプルは、それぞれの動物の頚静脈から、経口強制投与に続く０（投与前）、５、１５、３０分、そして１、２、４、８、１２、２４時間に採取した。化合物（１−１）の各試料における存在量は、定量下限が０．５ｎｇ／ｍＬである適切なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で測定を行った。プラズマ濃度−時間曲線下面積(ＡＵＣ)は、末端の排出相を無限大まですることなく、最後の測定可能な濃度までで直線台形法により決定した。消失半減期（ｔ１／２）は、濃度−時間の対数曲線の末端直線部の最小二乗回帰分析により計算した。プラズマ最大濃度（Ｃｍａｘ）と、Ｃｍａｘへの到達時間（ｔｍａｘ）はプラズマ 濃度のデータから直接得た。経口・生体利用効率（Ｆ）は経口投与後の服用規格化ＡＵＣを静脈内投与後の服用規格化ＡＵＣで割って計算し、百分率（％）で報告した。下に示した表１にまとめた結果から、ＰＶＰ中２５％化合物（１−１）固体分散体 、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ中２５％化合物（１−１）固体分散体、そしてＨＰＭＣＡＳ−Ｍ中５０％化合物（１−１）固体分散体のそれぞれの平均経口生体利用効率は、それぞれ５８％、４９％、７４％であった。 
【０１４５】
表1:  イヌへの経口 (po)及び静脈内 (iv) 投与後の化合物（１−１）の薬物動態パラメータ(値は3頭のイヌの平均値)
【０１４６】
【表１】
2015531365.tif 000018
【０１４７】
ＡＵＣ:  プラズマ濃度―時間曲線下面積; Cmax: 最大プラズマ濃度;  F: 生体利用効率; ＨＰＭＣＡＳ: ヒプロメロースアセテートナトリウム;  IV: 静脈内;  PEG: ポリエチレングリコール; PO; per os、 経口;  ＰＶＰ: ポリビニルピロリドン; tmax: Cmaxの時間;  t1/2: プラズマ消失半減期
実施例３  :  化合物（１−１）の固体分散体含有カプセルの調製及び臨床用途 
【０１４８】
強度１０ｍｇのゼラチンカプセルが血液系腫瘍患者の初期の臨床研究の為に調製された。化合物（１−１）のインビトロ及びインビボ試験結果に基づき、実施例１及び２に述べた様に、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ中５０％化合物（１−１）固体分散体がカプセルの開発のために選択された。一方で医薬組成物を維持しながら、より大きいサイズのカプセルを充填することで、カプセル強度を増やすことができる様な設定に従って、サイズ３の硬質ゼラチンカプセルへの充填量１９０ｍｇを目標にしてカプセル開発は開始された。経験に基づき、異なる量の崩壊剤と湿潤剤の有無の組み合わせからなる、４種のカプセル製剤が設計された。４種の製剤全てが分解試験と溶解試験の結果が同様であった為、最も簡単な製剤（湿潤剤は無し、最小限の崩壊剤）が製造のために選択された。製造プロセス開発とスケールアップ研究が、目標の嵩密度である約０．６０ｇ／ｃｃとカプセル充填条件を達成するために、噴霧乾燥工程、固体分散体の乾燥後の放置時間、混合パラメータ、混合物の乾式圧縮と粉砕を確定するために行われた。
【０１４９】
結晶性の化合物（１−１）及び高分子ヒプロメロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ)をアセトンに溶解し、中間体（ＳＤＩ）顆粒を含む化合物（１−１）５０％固体分散体を得るために噴霧乾燥した。ＳＤＩは非晶性を示すＰＸＲＤ分析、均一性(例：環境条件における単一のＴｇ)を示すｍＤＳＣ分析によって示された。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ中の化合物（１−１）５０％固体分散体 （１０００ｇ）と添加物である微小結晶セルロースフィラー−バインダー（４４２８ｇ）、クロスカルメロースナトリウム崩壊剤（６３６ｇ）、コロイダル二酸化ケイ素分散剤／潤滑剤１５６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム分散剤／潤滑剤（１５６ｇ）、ラクトース一水和物フィラー（５３６４ｇ）がＶ−ブレンダー中で段階的に混合された。混合物はそれから 嵩密度が約０．６g/mLになるように混合物は圧縮され、粉砕された。混合物は、自動充填装置を用いて、サイズ３の硬質ゼラチンカプセル（目標充填重量:１９０ｍｇ）に分配され、出来上がったカプセルはカプセル研磨機を用いて研磨された。
【０１５０】
ＨＰＭＣＡＳ中５０％化合物（１−１）固体分散体を含む、１０ｍｇのカプセルの経口投与に引き続き、薬物動態の評価が行われた。結果は、化合物（１−１）のオイドラギット固体分散体を含む４×１０ｍｇのカプセルの、健康なボランティアにする経口投与に引き続き行われた薬物動態の評価と比較された。
【０１５１】
２種の医薬組成物の比較を下の表２Ａ及び２Ｂに示す。オイドラギットの製剤以前に２００９年１月８日に発行された米国特許出願２００９／００１２０６４Ａ１の実施例５に記載された。明細書には、オイドラギット固体分散体製剤は、式（Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン及びコート添加物であるアンモニオメタクリレート共重合体ｔｙｐｅＢ（オイドラギットＲＳ）、メタクリル酸共重合体ｔｙｐｅＣ（オイドラギットＬ１００−５５）、タルク及びマグネシウムアルミノシリケートを水とエタノールの混合液中に溶解及び／又は分散させることにより調製すると記載されていた。この不均一混合物は更に微小結晶セルロース球（Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ １０１、Ｆｒｅｕｎｄ社）に遠心力を利用した、流動床造粒機を用いて添加され、得られた顆粒は サイズ２のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填された。
【０１５２】
両方の臨床研究において、化合物（１−１）の血中濃度は、妥当性が確認されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定され、薬物動態の分析はカプセル投与後２４時間以上の様々な時点において測定された化合物（１−１）のプラズマ濃度に基づいて行われた。下表３にまとめた結果から、ＡＵＣ（９２４＊４／１１４０、投与における差に対して調整)に基づくと、オイドラギット固体分散体製剤に対して、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ固体分散体製剤は人体における生体利用効率は３倍以上であった。更に、観察されたＴｍａｘに基づくと、ＨＰＭＣＡＳ製剤はオイドラギット製剤と比較して更に吸収が速い(Ｔｍａｘが１時間対４〜６時間)。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ固体分散体製剤による全身暴露における顕著な改善は、期待していなかったものであった。
【０１５３】
表２Ａ:化合物（１−１）の固体分散体のカプセルの臨床用途・ＨＰＭＣＡＳ中の化合物（１−１）５０％固体分散体を含む医薬組成物：１０ｍｇ強度、サイズ３硬質ゼラチンカプセル
【０１５４】
【表２Ａ】
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【０１５５】
表２Ｂ：化合物（１−１）のオイドラギットＬ１００−５５固体分散体含有医薬組成物：１０ｍｇ強度、サイズ２硬質ゼラチンカプセル
【０１５６】
【表２Ｂ】
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【０１５７】
【表３】
2015531365.tif 000021
【０１５８】
ＡＵＣ０−２４ｈ:ＯＴＸ０１５プラズマ対２４時間以上の時間曲線の下面積
Ｃｍａｘ：プラズマ中の最大濃度 
ｈｒ：時間
ＨＰＭＣＡＳ:ヒプロメロースアセテートスクシネート
ｍＬ：ミリリットル
ｎｇ：ナノグラム
PO: per os、 経口
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時間
【０１５９】
実施例４．ラットの経口暴露
【０１６０】
３種の、化合物（１−１）固体分散体製剤の経口生体利用効率はラットで測定された。選択された３つの分散はＰＶＰ中の化合物（１−１）２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）５０％分散体であった。研究に用いられた動物はフィンランドのトゥルク大学の中央動物実験室から入手した、特定の病原体を有していない（SPF)Hsd:Sprague  Dawley Ratであった。ラットは元々、Harlan（オランダ）から購入された。ラットは雌で１０週歳だった。１２匹のラットが本調査に用いられた。動物はポリカーボネート製のMakrolon IIcagesにケージ毎に３匹ずつ入れられた。動物室の 温度 は２１±３℃、動物室の相対湿度は５５±１５％であり、動物室の照明は人工的で、明暗は１２時間サイクル（暗い時間は１８時から６時）であった。  Aspen chips (Tapvei Oy、 Estonia) が寝床に使用され、寝床は少なくとも週一回交換された。食べ物と水は動物に投与する前に供給されたが、投与後の最初の２時間の間に除去された。
【０１６１】
ＰＶＰ中の化合物（１−１）の２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の５０％分散体を含む経口投与溶液は、化合物（１−１）の濃度が０．７５ｍｇ/ｍＬとなる様に適切な量を用いた分散体を入れた容器に、事前に計算した無菌水を加えて調製した。経口投与溶液は、投与毎に２０秒前に渦流攪拌を行った。０．２５ ｍｇ/ｍＬの 化合物（１−１）を含む静脈内投与用の服用溶液は化合物（１−１）５ｍｇを、平均分子量が４００Ｄａのポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）４ｍＬ、純度９６％のエタノール４ｍＬ、無菌注射用水１２ｍＬの混合物に溶かして調製した。ＰＶＰ中の化合物（１−１）２５％分散体 を含む服用溶液は水を加えた後、３０分以内に用いられた。ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）２５％分散体 及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）５０％分散体を含む服用溶液は水を加えた後、６０分以内に用いられた。４ｍＬ／ｋｇの服用量は、化合物（１−１）の１ｍｇ／ｋｇの静脈内投与及び３ｍｇ／ｋｇの経口投与の服用レベルを得るために用いられた。用量設定を表４に示す。
【０１６２】
【表４】
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【０１６３】
５μＬの エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）溶液を入れたエッペンドルフチューブに、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間の各時点において約５０μＬの血液試料を採取した。前述の時点から５分間以内の時間幅で、試料は採取した。それぞれの試料から２０μＬのプラズマを得、分析の為にドライアイスの温度で保管した。それぞれの試料中の化合物（１−１）の濃度測定は、妥当性が確認された、定量下限０．５ｎｇ／ｍＬの液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計法で行った。
【０１６４】
薬物動態パラメータはPhoenix WinNonlin software package (version 6.2.1、 Pharsight Corp., CA、USA) を用い、標準ノンコンパーメント法により計算した。排出相の半減期(t1/2)は、濃度―時間対数曲線の末端の直線部分の最小自乗法回帰分析で計算した。プラズマ濃度―時間曲線下面積(ＡＵＣ)の最後の測定可能濃度までの線形台形法を用い、その後、無限遠までの末端排出相の外挿を用いて決定した。区画や全身に化合物が留まっている時間を表す、平均滞留時間（ＭＲＴ）を、薬剤濃度のプロファイルを無限遠まで外挿する方法で計算した。最大プラズマ濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘの時間（ｔｍａｘ）はプラズマ濃度のデータから直接導かれた。経口生体利用効率（Ｆ）の試算は、規格化した経口投与後のＡＵＣを規格化した静脈内投与後のＡＵＣで割る、例えばF=(AUC(経口)/Dose(経口))/(AUC(静脈内)/Dose(静脈内))]により計算され、百分率(%)で表された。
【０１６５】
薬物動態パラメータを表５に示す。そしてプラズマ濃度と時間とのプロットは図７及び８に示す。
【０１６６】
【表５】
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【０１６７】
実施例５ 噴霧乾燥した分散体の調製
【０１６８】
噴霧乾燥された化合物（１−１）分散体は、以下の５種の選択された高分子から調製された。；ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ (信越化学株式会社)、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５(信越化学株式会社)、ＰＶＰ(Ashland Inc．の一部門であるISP)、ＰＶＰ-ＶＡ(BASF Corp．)及びオイドラギットＬ１００−５５ (Evonik Industries AG)。全ての噴霧乾燥された分散体は、それぞれの高分子に対して、重量比２５％及び５０％で調製された。エタノール中で調製されたＰＶＰ溶液を除き、全ての溶液はアセトン中で調製された。それぞれの溶液において、１．０ｇの固体（高分子と化合物 （１−１））が１０ｇの溶媒中で調製された。溶液は、１．５ｍｍノズルとBuchi B-295、P-002濃縮装置を備えたBuchi B-290、PE-024スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥した。噴霧乾燥用ノズル圧は８０ｐｓｉに設定した。目標外側温度は４０℃に、チラーの温度は−２０℃に、ポンプスピードは１００％に、そしてアスピレーターは１００％に設定した。噴霧乾燥の後、固体分散体は回収され、低温の対流式オーブンで残留溶媒を除去する為に終夜乾燥した。
【０１６９】
実施例６: 湿度と温度の安定性
【０１７０】
【表６】
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【０１７１】
噴霧乾燥した、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中化合物（１−１）分散体の、昇温した際の湿気に対する安定性を評価した。相対湿度に応じたガラス転移点（Ｔｇ）が、相対湿度７５％で４０℃での１、２、３カ月後において測定された。噴霧乾燥した分散体は、量産品の包装を模して、ＨＤＰＥ製のボトルに入れたＬＤＰＥ製の袋の中で保管された。結果は表６にまとめられた。０時間においてＴｇは１３４℃、１か月後にＴｇは１３４℃、２か月後にＴｇは１３５℃、３か月後に１３４℃であり、それぞれの測定において、単一の変曲点のみが観測された。Ｘ線回折パターンもそれぞれの試料について得られた。図９に化合物（１−１）のＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の固体分散体の、安定性試験のゼロ時間における粉末Ｘ線回折プロフィールを示す。図１０、１１、１２には化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回折プロフィールを示す。
【０１７２】
４０℃・相対湿度７５％での暴露後１ヵ月後、２ヵ月後、３ヵ月後のＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ。そのパターンは化合物（１−１）に関連する回折線は示さなかった
【０１７３】
上で示され、記載された、例示的な実施形態をその広い発明的概念から逸脱することなく変更し得ることは、当業者なら理解するであろう。従って、本発明は示され、記載された、例示的な実施形態に制限されず、特許請求の範囲に定義される本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することない修正に及ぶことを意図することは、理解される。例えば、例示的な実施形態の特徴は、特許請求項の発明の一部であることも、そうでない可能性もあり、また、開示された実施形態の特徴は組み合わされてもよい。本明細書で特に明らかにしない限り、用語「a」「an」「the」は一つの要素に限定されず、その代わりに「少なくとも一つ」と読み取られるべきである。
【０１７４】
少なくとも 本発明に関する、幾つかの図や表現は、本発明の明確な理解の助けとなる様な要素に焦点を当てるために簡潔になっており、一方、発明の一部に含まれることを当業者が容易に理解することであろう他の要素は、明瞭化の為に削除した。しかし、その様な要素は当業者によく知られており、必ずしも本発明を容易に理解することを促進するものではないので、その様な要素に関する記述は本明細書では提供されない。
【０１７５】
更に、方法が本明細書で明記された特定の手順の順序に依存しない限り、特定の順序の手順が請求項の限界として解釈されるべきではない。本発明の方法に繋がる請求項の範囲は、記載されている順序での手順の結果に限定されるべきではない。また、手順は変更される可能性があるが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することない範囲であり続けることを、当業者は容易に理解するであろう。
【図１Ａ】
2015531365.tif 000027
【図１Ｂ】
2015531365.tif 000028
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
2015531365.tif 000030
【図１Ｅ】
2015531365.tif 000031
【図１Ｆ】
2015531365.tif 000032
【図１Ｇ】
2015531365.tif 000033
【図１Ｈ】
2015531365.tif 000034
【図１Ｉ】
2015531365.tif 000035
【図１Ｊ】
2015531365.tif 000036
【図２Ａ】
2015531365.tif 000037
【図２Ｂ】
2015531365.tif 000038
【図２Ｃ】
2015531365.tif 000039
【図３】
2015531365.tif 000040
【図４Ａ】
2015531365.tif 000041
【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
2015531365.tif 000043
【図５】
2015531365.tif 000044
【図６】
2015531365.tif 000045
【図７】
2015531365.tif 000046
【図８】
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【図９】
2015531365.tif 000048
【図１０】
2015531365.tif 000049
【図１１】
2015531365.tif 000050
【図１２】
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【国際調査報告】
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