(57)【要約】  本発明は、ＲＯＭＫ（Ｋｉｒ１．１）チャンネルの阻害薬である式Ｉの化合物および医薬として許容されるその塩を提供する。当該化合物は、利尿薬および／またはナトリウム利尿薬として使用することができ、そして高血圧、心不全および過剰の塩や水保持に関連する状態などの循環器病のような医学的状態の療法および予防に使用することができる。    【化１】2015523399.tif 000144
2015523399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉを有する化合物または医薬として許容されるその塩。
【化１】
2015523399.tif 000140
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
ｍは、０（Ｒ３ｂが存在しない）および１（Ｒ３ｂが存在する）から選択される整数であり；
ｎは、１または２から選択される整数であり；
Ｒ２は、各出現で独立して、−Ｈ、＝Ｏ（オキソ）、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルから選択され、ただしｎが２である場合、少なくとも一つのＲ２が−Ｈであり；
Ｒ３ａは、−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ３−４シクロアルキル、または、−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり、ただしＲ２またはＲ３ａのうちの１個のみが＝Ｏであることができ、
Ｒ３ｂは、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり、またはＲ３ａが＝Ｏである場合、または点線の結合が二重結合もしくは芳香族結合である場合、Ｒ３ｂは非存在であり；
または、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており；
またはｎが１である場合、Ｒ２およびＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、（１）ピロリジン環に縮合しているフェニル環であって、ｍが０である、または、（２）ピロリジン環に縮合しているシクロプロピル環であって、ｍが１である、を形成することができ；
Ｒ４は、−Ｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ５は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、または、（ｅ）−Ｃ１−３アルキルもしくはハロで置換されていても良い複素環であり；  Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７ａは、−Ｈであるか、または、−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７ｂは、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３−４シクロアルキルを形成しており；
Ｒ８は、−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−Ｒ１３または
【化２】
2015523399.tif 000141
であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−４シクロアルキル、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
またはＲ９は−Ｏ−であり、Ｒ１０と一緒になってＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
またはＲ１１およびＲ１２が一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ１３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
点線の結合（「−  −  −」）は、単結合、二重結合または芳香族結合を表し、ただし、
（Ａ）ｎが２である場合、点線の結合は単結合であり、ｍは１であり；
（Ｂ）ｎが１であり、そして
（ｉ）ｍが１である場合（Ｒ２およびＲ３ａが一緒になって、ピロリジン環に縮合したシクロプロピルを表す化合物などがあるが、それに限定されるものではない）、または
（ｉｉ）Ｒ３ａが＝Ｏであり、ｍが０である場合、
点線の結合は単結合であり；そして、
（Ｃ）ｎが１であり、ｍが０であり、Ｒ２が＝Ｏではなく、Ｒ３ａが＝Ｏではない場合、点線の結合は、
（ｉ）二重結合であり、または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３ａが一緒になってピロリジン環に縮合したフェニル環を形成している場合には芳香族結合である］。
【請求項２】
下記構造式ＩＩまたはＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【化３】
2015523399.tif 000142
【請求項３】
Ｒ３ａが−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ４が＝Ｏであり；Ｒ５が−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ７ａが−ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９が−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＮＨ２であり；Ｒ１０が−Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ９が−ＯＨであり；Ｒ１０が−ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
下記構造式ＩＶを有する請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【化４】
2015523399.tif 000143
【請求項６】
Ｒ３ａが−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ４が＝Ｏであり；Ｒ５が−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ７ａが−ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９が−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＮＨ２であり；Ｒ１０が−Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項５に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ９が−ＯＨであり；Ｒ１０が−ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
８−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−メトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−３−メチル−８−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
９−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−９−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン；
５−{（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（５−オキソ−２，５−ジヒド
ロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］エチル}−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（２，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
２−（４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−１′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン；
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン；
８−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−フルオロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−オキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
９−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−アザ−９−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン；
９−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−アザ−９−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン；
２−（４−クロロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−オキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
６−ヒドロキシ−８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
６−フルオロ−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−メチル−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
４−ヒドロキシ−８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−４−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１，４−ジオキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−５′−メチル−１′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン；
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−５′−メチル−１′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン；
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−３−エン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン；
（１Ｒ，３′ｓ，５Ｓ）−９−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−７−メチル−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′Ｈ−スピロ［７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン；
（１Ｒ，３′ｓ，５Ｓ）−９−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−７−メチル−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′Ｈ−スピロ［７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン；
８−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−［（３−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−６−イル）メチル］−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン；
８−（１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（シクロブチルアミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
３−（（１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−（２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）アミノ）プロパンニトリル；
８−［２−（メチルアミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（２−アミノ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−アミノ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
メチル{（１Ｒ）−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−
ベンゾフラン−５−イル）−２−［２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］エチル}カーバメート；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−（２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
１′−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−オキソ−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピペリジニウム］；
３−エチル−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
３−シクロプロピル−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
３−シクロプロピル−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−（メトキシメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−４−メチル−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン；
８−（２−（４−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（４−シクロプロピル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（１Ｒ，３′Ｒ，５Ｓ）−９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−オキサ−９−アザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−２′−オン；
８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（１−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（１−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；および
（Ｒ）−８−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
である請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
アンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体遮断薬をさらに含み、β−アドレナリン遮断薬をさらに含んでいても良い請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、アムロジピン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、アミロリド、スピロノラクトン、エプレラノン（ｅｐｌｅｒａｎｏｎｅ）およびトリアムテレンから選択される追加の活性薬剤もしくはそのプロドラッグまたは前記のいずれかの医薬として許容されるその塩をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
処置を必要とする患者に対して、ＲＯＭＫ阻害上有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、患者におけるＲＯＭＫの阻害方法。
【請求項１３】
前記患者が、高血圧、心不全、急性腎機能不全、慢性腎臓病、ネフローゼ症候群または肝硬変のうちの１以上を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、利尿、ナトリウム利尿またはその両方を生じさせる方法。
【請求項１５】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、高血圧、急性心不全、慢性心不全、肺動脈高血圧症、循環器病、糖尿病、内皮機能不全、拡張機能障害、安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、アテローム性動脈硬化症、肝硬変、腹水症、子癇前症、脳水腫、腎障害、ネフローゼ症候群、急性腎機能不全、慢性腎臓病、高カルシウム血症、デント病、メニエール病または浮腫状態から選択される１以上の障害の治療方法。
【請求項１６】
前記１以上の障害が、高血圧、慢性心不全、急性腎機能不全、慢性腎臓病、ネフローゼ症候群または肝硬変から選択される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
腎髄質外層カリウム（ＲＯＭＫ）チャンネル（Ｋｉｒ１．１）（例えば、Ｈｏ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ  ＡＴＰ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９３，  ３６２（６４１５）：ｐ．３１−８．１，２；およびＳｈｕｃｋ，  Ｍ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ＲＯＭ−Ｋ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  １９９４，  ２６９（３９）：ｐ．２４２６１−７０を参照されたい）は、腎臓の２つの領域：ヘンレ係蹄の太い上行脚（ＴＡＬＨ）および副腎皮質集合管（ＣＣＤ）で発現するカリウムチャンネルの内向き整流性ファミリーの構成要素である（Ｈｅｂｅｒｔ，  Ｓ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ，  ２００５，  ８５（１）：ｐ．３１９−７１３参照）。ＴＡＬＨにおいては、ＲＯＭＫは、管腔膜を介してのカリウムリサイクリングに関与しており、これは、ネフロンのこの部分における塩の再摂取のための速度決定段階である、Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体の機能に重要である。ＣＣＤにおいては、ＲＯＭＫは、アミロライド感受性ナトリウムチャンネルを通したナトリウム摂取と密接に連結するカリウム分泌のための経路を提供する（Ｒｅｉｎａｌｔｅｒ，  Ｓ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｐｏｋａｌａｅｍｉｃ  ｓａｌｔ−ｌｏｓｉｎｇ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ，  ２００４，  １８１（４）：ｐ．５１３−２１；およびＷａｎｇ，  Ｗ．，  Ｒｅｎａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，  ２００４，  １３（５）：ｐ．  ５４９−５５参照）。ＲＯＭＫチャンネルの選択的阻害剤（本明細書において、ＲＯＭＫまたはＲＯＭＫ阻害剤とも呼ぶ）は、高血圧、および現在用いられている臨床薬と比較して易罹病性（すなわち、低カリウム血症、高カリウム血症、糖尿病の発症、異脂肪血症）が低下する可能性により利尿薬を用いた治療が有益であると考えられる他の症状、の治療のための新規な利尿薬を提供することが期待される（Ｌｉｆｔｏｎ，  Ｒ．  Ｐ．，  Ａ．  Ｇ．  Ｇｈａｒａｖｉ，  ａｎｄ  Ｄ．  Ｓ．  Ｇｅｌｌｅｒ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ｃｅｌｌ，  ２００１，  １０４（４）：ｐ．５４５−５６参照）。人類遺伝学（Ｊｉ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｒｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｓａｌｔ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ，  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，  ２００８，  ４０（５）：ｐ．５９２−９；およびＴｏｂｉｎ，  ���．  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｍｏｎ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｏｎｏｇｅｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ２００８，  ５１（６）：ｐ．１６５８−６４）および齧歯類におけるＲＯＭＫの遺伝子除去（Ｌｏｒｅｎｚ，  Ｊ．  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｒｅｎａｌ  ＮａＣｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ＲＯＭＫ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｂａｒｔｔｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００２，  ２７７（４０）：ｐ．  ３７８７１−８０およびＬｕ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ（ＳＫ）  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｐｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｉｃｋ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｌｉｍｂ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｄｕｃｔ  ｉｎ  ＲＯＭＫ  （Ｂａｒｔｔｅｒ′ｓ）  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００２，  ２７７（４０）：ｐ．３７８８１−７参照）は、これらの予想を支持している。本発明者らの知る限りでは、ＶＵ５９０などの最初の公開されたＲＯＭＫの小分子選択的阻害剤は、Ｌｅｗｉｓ，  Ｌ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｏｕｔｅｒ  Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｄ  Ｋｉｒ７．１，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２００９，７６（５）：ｐ．１０９４−１１０３に開示されたように、バンダービルト大学で実施された研究から報告された。化合物ＶＵ５９１は後に、Ｂｈａｖｅ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｋｉｒ１．１，  ｔｈｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｏｕｔｅｒ  Ｍｅｄｕｌａｒｙ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２０１１，  ７９（１），  ｐ．４２−５０で報告されており、その本文では、「ＲＯＭＫ（Ｋｉｒ１．１）が、低カリウム血症を引き起こすことなく血圧を低下させる新規な種類のループ利尿薬の想定される薬剤標的である。」と述べられている。
【化１】
2015523399.tif 000003
【０００２】
共通代表者Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．を有する２０１０年１１月１１日公開の特許出願公開番号ＷＯ２０１０/１２９３７９（同
日にＵＳ２０１０/０２８６１２３としても公開）には、下記一般式を有するＲ
ＯＭＫ阻害薬：
【化２】
2015523399.tif 000004
【０００３】
および、例えば実施形態
【化３】
2015523399.tif 000005
【０００４】
［式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆもしくは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｘは−Ｈ、−ＯＨ，−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ、ＮＨ２もしくは−ＣＨ３であり；Ｘ１は−Ｈもしくは−ＣＨ３である）が記載されている。
【０００５】
共通代表者Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．を有する２０１２年５月３日公開の特許出願公開番号ＷＯ２０１２/０５８１３４には、下
記一般式を有するＲＯＭＫ阻害薬：
【化４】
2015523399.tif 000006
【０００６】
［式中、ＡおよびＢは単環式および／または二環式芳香族基であり；Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＯ２Ｒであり、またはＲ２がＲ１もしくはＲ１０ａと一緒になって環を形成していることができ；Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣ１−３アルキルもしくは−ＣＨ２ＯＨであり、またはＲ３がＲ１０ｂと一緒になって環を形成することができる）が記載されている。
【０００７】
共通代表者Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．を有する２０１２年５月３日公開の特許出願公開番号ＷＯ２０１２/０５８１１６には、下
記一般式を有するＲＯＭＫ阻害薬：
【化５】
2015523399.tif 000007
【０００８】
および、例えば、一実施形態：
【化６】
2015523399.tif 000008
【０００９】
［式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルであり；Ｘ、Ｘ１、ＹおよびＹ１は、独立に−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであり；または、Ｙ１がＺ２と一緒になって縮合環系を形成していることができる］が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２０１０/１２９３７９
【特許文献２】ＷＯ２０１２/０５８１３４
【特許文献３】ＷＯ２０１２/０５８１１６
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｈｏ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ  ＡＴＰ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９３，  ３６２（６４１５）：ｐ．３１−８．１，２．
【非特許文献２】Ｓｈｕｃｋ，  Ｍ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ＲＯＭ−Ｋ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  １９９４，  ２６９（３９）：ｐ．２４２６１−７０．
【非特許文献３】Ｈｅｂｅｒｔ，  Ｓ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ，  ２００５，  ８５（１）：ｐ．３１９−７１３．
【非特許文献４】Ｒｅｉｎａｌｔｅｒ，  Ｓ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｐｏｋａｌａｅｍｉｃ  ｓａｌｔ−ｌｏｓｉｎｇ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ，  ２００４，  １８１（４）：ｐ．５１３−２１．
【非特許文献５】Ｗａｎｇ，  Ｗ．，  Ｒｅｎａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，  ２００４，  １３（５）：ｐ．  ５４９−５５．
【非特許文献６】Ｌｉｆｔｏｎ，  Ｒ．  Ｐ．，  Ａ．  Ｇ．  Ｇｈａｒａｖｉ，  ａｎｄ  Ｄ．  Ｓ．  Ｇｅｌｌｅｒ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ｃｅｌｌ，  ２００１，  １０４（４）：ｐ．５４５−５６．
【非特許文献７】Ｊｉ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｒｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｓａｌｔ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ，  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，  ２００８，  ４０（５）：ｐ．５９２−９．
【非特許文献８】Ｔｏｂｉｎ，  Ｍ．  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｍｏｎ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｏｎｏｇｅｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ２００８，  ５１（６）：ｐ．１６５８−６４．
【非特許文献９】Ｌｏｒｅｎｚ，  Ｊ．  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｒｅｎａｌ  ＮａＣｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ＲＯＭＫ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｂａｒｔｔｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００２，  ２７７（４０）：ｐ．  ３７８７１−８０．
【非特許文献１０】Ｌｕ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ（ＳＫ）  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｐｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｉｃｋ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｌｉｍｂ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｄｕｃｔ  ｉｎ  ＲＯＭＫ  （Ｂａｒｔｔｅｒ′ｓ）  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００２，  ２７７（４０）：ｐ．３７８８１−７．
【非特許文献１１】Ｌｅｗｉｓ，  Ｌ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｏｕｔｅｒ  Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｄ  Ｋｉｒ７．１，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２００９，７６（５）：ｐ．１０９４−１１０３．
【非特許文献１２】Ｂｈａｖｅ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｋｉｒ１．１，  ｔｈｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｏｕｔｅｒ  Ｍｅｄｕｌａｒｙ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２０１１，  ７９（１），  ｐ．４２−５０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、ＲＯＭＫの選択的小分子阻害薬を継続的に開発することが、高血圧、心不全、浮腫状態および関連障害の新たな治療の開発になおも必要とされている。本発明の式Ｉの化合物およびその塩は、ＲＯＭＫチャンネルの選択的阻害薬であり、高血圧、心不全および利尿薬もしくはナトリウム利尿薬による治療が有用と考えられる他の症状の治療に用いることができると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、下記式Ｉの化合物および医薬として許容されるその塩を提供する。
【化７】
2015523399.tif 000009
【００１４】
式Ｉの化合物は、ＲＯＭＫ（Ｋｉｒ１．１）チャンネルの阻害薬である。その結果、式Ｉの化合物は、ＲＯＭＫの阻害が有益となり得る１以上の疾患症状の治療、阻害もしくは改善の方法に用いることができると考えられる。本発明の化合物は、利尿薬および／またはナトリウム利尿薬を必要とする患者に対して治療上もしくは予防上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む治療方法で用いることができると考えられる。従って、式Ｉの化合物は、高血圧、心不全および過剰な塩および水分保持に関連する症状などの心血管疾患（それに限定されるものではない）などの医学的症状の治療、予防もしくはその両方に貴重な医薬活性化合物となることができると考えられる。本発明の化合物はさらに、高血圧および心不全ならびに慢性腎臓疾患、そして過剰の塩および水分保持に関連する症状の治療に有用な他の薬剤（それに限定されるものではない）などの他の治療上有効な薬剤と組み合わせて用いることができると考えられる。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、および式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。本明細書における記載から、本発明のこれらおよび他の態様は明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、下記構造式Ｉを有する化合物または医薬として許容されるその塩に関するものである。
【化８】
2015523399.tif 000010
【００１６】
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、特にＦ、−ＯＨまたは−ＯＣ１−３アルキル、特にＯＣＨ３であり；
ｍは、０（Ｒ３ｂが存在しない）および１（Ｒ３ｂが存在する）から選択される整数であり；
ｎは、１または２から選択される整数であり；
Ｒ２は、各出現で独立して、−Ｈ、＝Ｏ（オキソ）、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルから選択され、ただしｎが２である場合、少なくとも一つのＲ２が−Ｈであり；
Ｒ３ａは、−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ３−４シクロアルキル、または、−ＯＣＨ３若しくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり、ただしＲ２またはＲ３ａのうちの１個のみが＝Ｏであることができ、
Ｒ３ｂは、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり、またはＲ３ａが＝Ｏである場合、または点線の結合が二重結合もしくは芳香族結合である場合、Ｒ３ｂは非存在であり；
または、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており；
またはｎが１である場合、Ｒ２およびＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、（１）ピロリジン環に縮合しているフェニル環であり、ｍが０である、または、（２）ピロリジン環に縮合しているシクロプロピル環であり、ｍが１である、を形成することができ；
Ｒ４は、−Ｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ５は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）ハロ、特にＣｌまたは−Ｆ、（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、または、（ｅ）−Ｃ１−３アルキルもしくはハロ、特にＦもしくは−Ｃｌで置換されていても良い複素環であり；
Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７ａは、−Ｈであるか、または、−ＯＨ、−ＯＣＨ３若しくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７ｂは、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３−４シクロアルキルを形成しており；
Ｒ８は、−Ｈ、ハロ、特にＦ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−Ｒ１３または
【化９】
2015523399.tif 000011
【００１７】
であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−４シクロアルキル、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
またはＲ９は−Ｏ−であり、Ｒ１０と一緒になってＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
またはＲ１１およびＲ１２が一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ１３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
点線の結合（「−  −  −」）は、単結合、二重結合または芳香族結合を表し、ただし、
（Ａ）ｎが２である場合、点線の結合は単結合であり、ｍは１であり；
（Ｂ）ｎが１であり、
（ｉ）ｍが１である場合（Ｒ２およびＲ３ａが一緒になって、ピロリジン環に縮合したシクロプロピルを表す化合物などがあるが、それに限定されるものではない）、または
（ｉｉ）Ｒ３ａが＝Ｏであり、ｍが０である場合、
点線の結合は単結合であり；そして
（Ｃ）ｎが１であり、ｍが０であり、Ｒ２が＝Ｏではなく、Ｒ３ａが＝Ｏではない場合、点線の結合は、
（ｉ）二重結合であり、または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３ａが一緒になってピロリジン環に縮合したフェニル環を形成している場合には芳香族結合である。
【００１８】
本発明の一実施形態は、下記構造式ＩＩを有する式Ｉの化合物および医薬として許容されるその塩である。
【化１０】
2015523399.tif 000012
【００１９】
式中、ｎは１であり、ｍは１であり、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれおよび式中の他の全ての可変要素は、式Ｉで定義の通りである。
【００２０】
本発明の一実施形態は、構造式ＩＩＩを有する式Ｉの化合物および医薬として許容されるその塩である。
【化１１】
2015523399.tif 000013
【００２１】
式中、ｎは１であり、ｍは０であり、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれおよび式中の他の全ての可変要素は、式Ｉで定義の通りであり、Ｒ２とＲ３ａの間の二重結合は、非芳香族二重結合であるかまたはＲ２およびＲ３ａがそれらが結合している炭素と一緒になってフェニル環を形成している場合には芳香族結合を表す。
【００２２】
本発明の一実施形態は、構造式ＩＶを有する式Ｉの化合物および医薬として許容されるその塩である。
【化１２】
2015523399.tif 000014
【００２３】
式中、ｎは２であり、ｍは１であり、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれおよび式中の他の全ての可変要素は、式Ｉで定義の通りである。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、下記構造式Ｖを有する式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【化１３】
2015523399.tif 000015
【００２５】
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり；
ｍは、０（Ｒ３ｂが存在しない）および１（Ｒ３ｂが存在する）から選択される整数であり；
ｎは、１または２から選択される整数であり；
Ｒ２は、各出現で独立して、−Ｈ、＝Ｏ（オキソ）、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルから選択され、ただしｎが２である場合、少なくとも一つのＲ２が−Ｈであり；
Ｒ３ａは、−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ３−４シクロアルキル、または、−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり、ただしＲ２またはＲ３ａのうちの一つのみが＝Ｏであることができ、
Ｒ３ｂは、−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであり、またはＲ３ａが＝Ｏである場合、または点線の結合が二重結合もしくは芳香族結合である場合、Ｒ３ｂは非存在であり；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており；
またはｎが１である場合、Ｒ２およびＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、（１）ピロリジン環に縮合しているフェニル環であり、ｍが０である、または、（２）ピロリジン環に縮合しているシクロプロピル環であり、ｍが１である、を形成していることができ；
Ｒ４は、−Ｈまたは＝Ｏであり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｆ、−Ｃｌもしくは−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い複素環であり；
Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７ａは、−Ｈであるか、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−Ｒ１３または
【化１４】
2015523399.tif 000016
であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−４シクロアルキル、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
またはＲ９が−Ｏ−であり、Ｒ１０と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
またはＲ１１およびＲ１２が一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ１３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＯＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、または１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり；
点線の結合（「−  −  −」）は、単結合、二重結合または芳香族結合を表し、
ただし、ｎが２である場合、点線の結合は単結合であって、ｍは１であり、
ｎが１であり、ｍが１である場合、点線の結合は単結合であり、そして
ｎが１であり、ｍが０である場合、点線の結合は、
（ａ）二重結合、または
（ｂ）Ｒ２およびＲ３ａが一緒になってフェニル環を形成している場合は芳香族結合である。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、ｎが２であり、点線の結合が単結合であり、ｍが１であり、または、ｎが１であり、点線の結合が単結合であり、ｍが２であり、または点線の結合が二重結合であり、ｍが１であり；Ｒ１が−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨまたは−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４が＝Ｏであり；Ｒ５が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ８が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ９が−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＮＨＲ１３であり；Ｒ１０が定義の通りであり；Ｒ１１およびＲ１２が−Ｈであり；全ての他の可変要素が式Ｉで定義の通りである式Ｉの化合物である。
【００２７】
本発明の一実施形態は、点線の結合が二重結合または芳香族結合を表す式Ｉの化合物である。式ＩＩおよびＩＶは、点線の結合が単結合である実施形態の例を描くものである。
【００２８】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、ＨまたはＦであり、より詳細には−Ｈである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００２９】
本発明の一実施形態は、Ｒ２が各出現で−Ｈである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００３０】
本発明の一実施形態は、Ｒ３ａが、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、シクロプロピルであり、より詳細には−Ｈまたは−ＣＨ３である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００３１】
本発明の一実施形態では、Ｒ３ｂが、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり、より詳細には−Ｈであり、または点線の結合が二重結合または芳香族結合である場合、Ｒ３ｂが非存在である式Ｉ、ＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００３２】
本発明の一実施形態は、Ｒ４が＝Ｏである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００３３】
本発明の一実施形態は、Ｒ５が、（ａ）−Ｈ、（ｂ）ハロ、特に−Ｃｌまたは−Ｆ、（ｃ）−Ｃ１−３アルキル、（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキルであり、より詳細には−Ｈまたは−ＣＨ３である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００３４】
本発明の一実施形態は、Ｒ６が−Ｈまたは−ＣＨ３であり、より詳細には−Ｈである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００３５】
本発明の一実施形態は、Ｒ７ａが、−Ｈであるか、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルであり、より詳細には−Ｈまたは−ＣＨ３である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物である。
【００３６】
本発明の一実施形態は、Ｒ７ｂが、−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであり、より詳細には−Ｈである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物である。
【００３７】
本発明の一実施形態は、Ｒ８が−Ｈである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００３８】
本発明の一実施形態は、Ｒ９が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＮＨ２であり、詳細には−ＯＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００３９】
本発明の一実施形態は、Ｒ１０が、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｆであり、詳細には−ＣＨ３である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００４０】
本発明の一実施形態は、Ｒ１１が、−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであり、より詳細にはそれが−Ｈである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００４１】
本発明の一実施形態は、Ｒ１２が、−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであり、より詳細には−Ｈであり；またはＲ１１およびＲ１２が一緒になってＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００４２】
本発明の一実施形態は、Ｒ１３が、−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであり、より詳細には−Ｈである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。
【００４３】
本発明の実施形態Ａでは、Ｒ３ａが−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ４が＝Ｏであり；Ｒ５が−Ｈもしくは−ＣＨ３であり；Ｒ７ａが−ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９が−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは−ＮＨ２であり、詳細には−ＯＨであり；Ｒ１０が−Ｈもしくは−ＣＨ３であり、詳細には−ＣＨ３である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物である。本実施形態の一クラスでは、実施形態Ｂと称される、Ｒ１が−Ｈであり；Ｒ２が各出現で−Ｈであり；Ｒ３ｂが−Ｈであり（式Ｉ、ＩＩまたはＩＶの化合物の場合）；Ｒ６が−Ｈであり；Ｒ８が−Ｈであり；Ｒ１１が−Ｈであり；そして、Ｒ１２が−Ｈである実施形態Ａの化合物である。
【００４４】
本明細書に記載の全ての構造式およびそれの実施形態には、そこで定義の化合物の医薬として許容される塩が含まれる。
【００４５】
別段の記述がある場合を除き、本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する、分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基について、通常に用いられる略語を明細書を通して用いる。
例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）という用語は、特定の炭素原子数を有し、全ての異性体を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、全てのヘキシルおよびペンチル異性体、ならびに、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル（ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル；Ｂｕ＝ブチル）、ｎ−およびｉ−プロピル（Ｐｒ＝プロピル）、エチル（Ｅｔ）およびメチル（Ｍｅ）を含む。
【００４６】
「シクロアルキル」は指定の炭素原子数を有する環状アルキル環を意味する。
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
【００４７】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００４８】
「複素環」は、ピリジル（全ての異性体）、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルを含むものである。
【００４９】
当業界で公知のように、「二重結合」という用語は、二対の電子が２個の原子間で共有されている共有結合を指す。芳香族性の概念も当業界では公知であり、例としては、３個の交互の二重結合を有するように一般に描かれるが、それぞれが単結合と二重結合の混成対である炭素−炭素結合を有するものと考えることもできるベンゼンおよびフェニルがある。本明細書で使用される場合、「芳香族結合」とは、Ｒ２およびＲ３ａが一緒になって、式Ｉ、ＩＩＩおよびＶに定義のピロリジニル環に縮合したフェニル環を形成している場合、−Ｃ（Ｒ２）−と−Ｃ（Ｒ３ａ）−との間の二重結合の芳香族性を指す。
【００５０】
明瞭に描かれるか別段の記載がない限り、Ｒ８などの「浮遊」結合を有する構造式中に描かれる可変要素は、その可変要素が結合している環内のいずれか利用可能な炭素原子上で許容されるものである。
【００５１】
式Ｉの化合物は１以上のキラル（不斉）中心を有することができる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性型を包含する。式Ｉの化合物に存在する不斉中心は、全て互いに独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をとり得る。本発明の構造式において、キラル炭素への結合を直線で示す場合、または化合物の名称をキラル炭素について（Ｒ）もしくは（Ｓ）のキラル指定せずに示す場合、そのようなキラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）の両方の立体配置、従って、各エナンチオマーもしくはジアステレオマーおよびそれらの混合物が当該式内にまたは名称によって包含されることは明らかである。特定の立体異性体またはそれらの混合物の製造は実施例において確認することができ、実施例においては、このような立体異性体または混合物が得られるが、このことは、いかなる形であっても、本発明の範囲内からの全ての立体異性体およびそれらの混合物が含まれることに制限を加えるものではない。
【００５２】
本発明は、２種以上の立体異性体の可能な全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー、例えば、あらゆる比率でのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーは、左旋性および右旋性鏡像体のいずれとしても、鏡像異性的に純粋な形態で、ラセミ体の形態で、およびあらゆる比での２種のエナンチオマーの混合物の形態において、本発明の主題である。シス／トランス異性の場合には、本発明は、シス形態およびトランス形態の両者、ならびにあらゆる比でのそれらの形態の混合物を含む。所望であれば、従来の方法による混合物の分離により、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により、合成のための立体化学的に均一な出発原料の使用により、または立体選択的合成により、個々の立体異性体の製造を実施することができる。適宜に、立体異性体の分離の前に誘導体化を実施することができる。立体異性体混合物の分離は、式Ｉの化合物の合成の際の中間段階において実施することができ、または最終ラセミ生成物において実施することができる。必要であれば、既知の立体配置の立体中心を含む試薬を用いて、結晶生成物または誘導体化した結晶性中間体のＸ−線結晶測定により絶対立体化学を決定してもよい。あるいは、振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトル分析によって絶対立体化学を決定することができる。本発明の化合物が互変異化し得る化合物である場合、個々の全ての互変異性体、ならびにそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、このような全ての異性体、ならびに、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体、およびそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）および溶媒化塩を含む。
【００５３】
本明細書において式Ｉの化合物に言及することは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物ならびにそれらの全ての実施形態を包含するものである。具体的な式もしくは実施形態のものとして、例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたはそれらの実施形態、または本明細書に記載もしくは特許請求されているいずれか他の一般構造式もしくは具体的な化合物として本発明の化合物に言及することは、別段の断りがない限りこのような形態が可能な場合、それらの塩、特に医薬として許容される塩、そのような化合物の溶媒和物（水和物など）、それらの溶媒和された塩の形態を含む、特定の化合物、または式若しくは実施態様の範囲内の化合物を含むことを意図するものである。
【００５４】
式Ｉの化合物においては、原子は天然の同位体豊富度を示していてもよく、または１個以上の原子が同じ原子数を有するが原子質量または質量数が、天然に主に見られる原子数または質量数とは異なっている、特定の同位体に人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、式Ｉの化合物の全ての適切な同位体型を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然に見られる主な水素の同位体である。重水素の濃縮は特定の治療上の利点、例えば、イン・ビボにおける半減期の増大、必要投与量の減少をもたらし、または生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。式Ｉの同位体濃縮された化合物は、当業者に周知の従来の方法により、または適切な同位体濃縮された試薬および／または中間体を用い、本明細書における図式および実施例に記載された方法に類似する方法により、過度の実験を行わずに製造することができる。
【００５５】
式Ｉの化合物が１以上の酸性または塩基性基を含む場合、本発明は、相当する医薬として許容される塩をも含む。従って、酸性基を含む式Ｉの化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩（これらに限定されるものではない）として、本発明に従って用いることができる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニウム若しくは有機アミン塩、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸との塩などがあるが、これらに限定されるものではない。１以上の塩基性基、すなわちプロトン化し得る基を含む式Ｉの化合物には、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸等との塩など（これらに限定されるものではない）の無機または有機酸との酸付加塩の形態で本発明に従って用いることができる。式Ｉの化合物が分子内に酸性および塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩形態に加え、分子内塩またはベタイン（両性イオン）をも含む。塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、溶媒または分散剤中における有機もしくは無機の酸または塩基との組合せにより、または他の塩からのアニオン交換またはカチオン交換により、式Ｉの化合物から得ることができる。本発明では、生理的適合性が低いために医薬での使用に直接的には適していないが、化学反応の中間体としてまたは医薬として許容される塩の製造のために用いることができる式Ｉの化合物の全ての塩をも含む。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は、非晶質型および／または１種以上の結晶型で存在することができ、式Ｉの化合物のこのような全ての非晶質および結晶型、ならびにそれらの混合物が本発明の範囲に含まれるものである。さらに、本発明の一部の化合物は、水（すなわち水和物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物および水和物、特に、本発明の化合物の医薬として許容される溶媒和物および水和物は、溶媒和されていないおよび無水の形態のものと同様に、本発明の範囲に含まれる。
【００５７】
イン・ビボで本発明の範囲内の化合物への変換をもたらす本発明の医薬として許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内にある。例えば、適宜に、利用可能なカルボン酸基のエステル化により、または化合物中の利用可能なヒドロキシ基におけるエステルの形成により、エステルを製造することができる。同様に、不安定なアミドを製造することができる。本発明の化合物の医薬として許容されるエステルまたはアミドは、特にイン・ビボで加水分解して酸（または、変換が行われる体液または組織のｐＨによっては、−ＣＯＯ−）またはヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用するように製造することができ、このようなものは本発明の範囲内に含まれる。医薬として許容されるプロドラッグ修飾の例には、−Ｃ１−６アルキルエステルおよびフェニルエステルで置換された−Ｃ１−６アルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
従って、本明細書に記載され請求項に記載された一般構造式、実施態様および具体的な化合物の範囲内の化合物は、別段の断りがない限り、このような形態が可能である場合には、塩、可能な全ての立体異性体および互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質および結晶型）、溶媒和物および水和物形態、およびそれらのいずれかの組合せ、ならびにそれらの塩、それらのプロドラッグ、およびそれらのプロドラッグの塩を含む。
【００５９】
本発明による式Ｉの化合物はＲＯＭＫの阻害剤であることから、利尿薬および／またはナトリウム利尿薬として有用であると考えられる。ＲＯＭＫ阻害剤は、排尿の増加および尿量の増加を助け、ならびにナトリウムおよび水の排泄上昇をもたらす、腎臓におけるナトリウム再吸収の予防または減少を助けるのに用いることができる。従って、当該化合物は、身体からの水およびナトリウムの排泄の増加に利益のある疾患の治療もしくは予防またはその両方に用いることができると考えられる。従って、本発明の化合物は、処置を必要とする患者に、ＲＯＭＫの阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＲＯＭＫの阻害方法で用いることができると考えられる。これは、利尿、ナトリウム利尿もしくはその両方を必要とする患者に対して、治療上の有効量で請求項１の化合物を投与することを含む、患者におけるＲＯＭＫを阻害するための化合物の使用も含む。式Ｉの化合物によるＲＯＭＫの阻害は、例えば、後述するタリウムフラックスアッセイおよび／または電気生理学的アッセイで調べることができる。さらに本発明は、例えば本明細書に記載のタリウムフラックスアッセイおよび／または電気生理学的アッセイ（これらに限定されるものではない）などのイン・ビトロアッセイのバリデーションを行うための、式Ｉの化合物またはそれの塩の使用に関するものでもある。
【００６０】
本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して治療上の有効量で式Ｉの化合物を投与することを含む、利尿、ナトリウム利尿またはその両方を生じさせる方法で使用可能であると考えられる。従って、本発明の式Ｉの化合物は、水およびナトリウムの排泄増加が有効である医学的症状の治療、予防または発症リスク低下の方法に用いることができると考えられ、それには高血圧、例えば原因を見出すことができない高血圧の１形態である本態性高血圧（原発性もしくは特発性としても知られる）、心不全（急性心不全および慢性心不全の両方を含み、後者は鬱血性心不全とも称される）、および／または過剰の塩および水分保持に関連する他の症状のうちの１以上などがあるが、これらに限定されるものではない。
当該化合物は、心不全および／または慢性腎臓疾患などの医学的症状の患者の治療を含む、腎臓疾患、肺疾患、内分泌疾患および血管疾患などのいくつかの原発性疾患のいずれかに関連する高血圧を治療するのに用いることもできると考えられる。さらに、式Ｉの化合物は、肺高血圧、特に肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、循環器病、浮腫状態、真性糖尿病、尿崩症、術後体液量過剰、内皮機能不全、拡張機能障害、収縮機能障害、安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、アテローム性動脈硬化症、肝硬変、腹水症、子癇前症、脳水腫、腎障害、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、急性腎機能不全、慢性腎機能不全（慢性腎疾患またはより一般的には腎臓機能障害とも称される）、急性尿細管壊死、高カルシウム血症、特発性浮腫、デント病、メニエール病、緑内障、良性頭蓋内圧亢進症、および利尿もしくはナトリウム利尿もしくはその両方が治療上もしくは予防上有益であると考えられる他の症状などの１以上の障害の治療、予防または発症リスク低下方法で用いることができると考えられる。本発明の化合物は、利尿もしくはナトリウム利尿もしくはその両方が本明細書に開示されるような治療上もしくは予防上有益であると考えられる１以上の症状を患っているか、そのリスクのある患者に投与することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物は、現在使用されている臨床薬と比較して、易罹病性（例えば、低カリウム血症もしくは高カリウム血症、糖尿病の新規発症、異脂肪血症など）を低下させる可能性がある。さらに、当該化合物は、ループ利尿薬の長期使用に伴う問題となり得る利尿薬耐性のリスクを低下させ得る。
【００６２】
概して、ＲＯＭＫ阻害薬である化合物は、試験を行った時に、以下の少なくとも１種のアッセイ：１）タリウムフラックスアッセイ、２）電気生理学アッセイにおいて、５μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、さらに好ましくは０．２５μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物として確認することができる。これらのアッセイについては、以下に更に詳しく説明する。
【００６３】
投与すべき化合物の用量は、個々のケースによって決まり、常として、至適な効果を達成するために個々の環境に適合させるべきである。従って、用量は、治療すべき疾患の性質および重度、ならびに治療すべきヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性、用いられる化合物の作用の効力および期間、療法が急性であるか慢性であるかまたは予防的であるか、式Ｉａの化合物に加え他の活性化合物を投与しているか否かによって決まる。症状の進行の予防、対抗または阻止に必要な治療上有効量または予防上有効量を決定するために、これらの要因を考慮することは、通常の技術を有する臨床関係者の範囲内である。数日、数ヶ月、数年の間持続する治療過程または患者の人生の間を含む、患者に関連する医学的症状を治療または予防するのに適した時間にわたって、１日１回で慢性的に化合物を投与することが予想される。
【００６４】
一般的に、所望の結果を得るために、約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１から３０ｍｇ／ｋｇ、特に０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ（各ケースにおいて体重１ｋｇあたりのｍｇ）の１日用量が約７５ｋｇの体重の成人に投与するのに適している。１日用量は、好ましくは単回投与で投与され、または数回に、例えば２回、３回または４回の個々の用量に分けることができ、例えば、１日１回基準で０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ等であることができるが、これらに限定されるものではない。場合によっては、化合物の能力または個々の応答性に応じて、所定の１日用量から上昇させまたは低下させることが必要である。さらに、化合物は、即時放出または長期放出もしくは徐放のような放出調節するように製剤することができる。
【００６５】
「患者」なる用語には、病状の予防または治療のために本発明の活性薬剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトが含まれる。患者への薬剤の投与は、自己投与および他人による患者への投与の両者を含む。患者は、存在する疾患または医学的症状の治療を必要としてもよく、前記疾患、医学的症状、疾患または医学的症状に由来する長期間の合併症の発症のリスクを予防または減少するための予防的治療を所望していてもよい。
【００６６】
治療上有効量という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床関係者が追求する、組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を引き起こす薬剤または医薬の量を意味するものである。予防上有効量は、研究者、獣医、医師または他の臨床関係者が追及する、組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることが求められる生理的または医療事象の発生のリスクを予防または低減し得る医薬品の量を意味するものである。本明細書で使用される「予防する」、「予防」、「予防的」およびこれら用語の派生語は、患者においてまだ存在していない症状の臨床症状の発症前に患者に化合物を投与することを指す。特定の１日用量は例えば高血圧症の治療のために治療上有効量であると同時に、例えば、心筋梗塞のリスクの予防もしくは低減、または高血圧症に関連する合併症のリスクの予防もしくは低減のための予防上有効量であってもよいことは明らかである。
【００６７】
本発明の治療法においては、ＲＯＭＫ阻害剤は、従来の非毒性の医薬として許容される担体、補助剤および賦形剤を含む単位製剤で、経口、非経口または直腸のような任意の適切な投与経路により投与することができる。本明細書で用いられる場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈（ＩＶ）、筋肉、胸骨内注射または輸液法を含む。高血圧もしくは慢性心不全などの慢性適応症の治療には経口製剤が好ましく、特に、固形経口単位製剤、例えば、丸薬、錠剤またはカプセル剤が好ましく、より詳細には錠剤である。急性治療、例えば急性心不全の治療にはＩＶ投与が好ましい。
【００６８】
本発明は、式Ｉの化合物、および１以上の賦形剤もしくは添加剤を含む医薬として許容される担体、を含む医薬組成物も提供する。賦形剤または添加剤は、活性医薬成分を製剤するのに用いられる不活性物質である。経口使用の場合、有効成分を含む本発明の医薬組成物は、丸薬、錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤のような形態であってもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物を製造するために当該技術分野において公知の任意の方法により製造することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬として許容される賦形剤と混合された有効成分を含む。その賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、マンニトール、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。
【００６９】
医薬組成物は、他の通常の添加剤、例えば、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色料、香味剤、芳香剤、増粘剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
経口即時放出型および徐放型製剤、ならびに腸溶コーティング経口製剤を使用してもよい。錠剤はコーティングしなくもよく、または味を隠すためまたは他の理由により、美的目的のために公知の方法によりコーティングしてもよい。消化管における崩壊および吸収を遅延させ、その結果長期間にわたる持続的作用を提供するためにコーティングを用いてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用してもよい。
【００７１】
経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水または混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノール、または油系媒体、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【００７２】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。
油系懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンのような鉱油中で懸濁することにより製剤することができる。油系懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。味のよい経口製剤を得るために甘味剤および香味剤を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることにより保存することができる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤することができる。
【００７３】
本発明は、式Ｉの化合物を医薬として許容される担体と組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法をも含む。式Ｉの化合物を医薬として許容される担体と組み合わせることにより製造される医薬組成物も含まれる。さらに、治療上有効量の本発明の化合物を、利尿および／またはナトリウム利尿を引き起こすため、および／または本明細書に記載された用量で本明細書に記載される医学的症状のいずれかの治療、予防またはリスクを低減するための、ＲＯＭＫの阻害に有用な薬剤の製造に用いることができる。
【００７４】
医薬組成物中の式Ｉの活性化合物および／または医薬として許容されるその塩の量は、例えば、これらに限定されないが、遊離の酸／遊離の塩基の重量を基準とし、投与量あたり約０．１ｍｇから１ｇ、特に０．１ｍｇから約２００ｍｇ、より詳細には約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、さらにより詳細には約０．１から約５０ｍｇであってもよいが、医薬組成物の種類および有効成分の効力および／または治療される医学的症状によって決まり、低くなったり、高くなったりしてもよい。医薬組成物は、通常、遊離の酸／遊離の塩基の重量を基準とし、約０．５から約９０重量％の活性化合物を含む。
【００７５】
式Ｉの化合物はＲＯＭＫを阻害する。この性質のため、人間医学および獣医学における医薬活性化合物としての利用から離れ、ＲＯＭＫにおけるそのような効果が意図される科学的ツールとしてまたは生化学的研究を補助するものとして、および診断目的、例えば細胞試料または組織試料のイン・ビトロでの診断に使用することもできる。式Ｉの化合物は、他の医薬活性化合物の製造用中間体として使用することもできる。
【００７６】
１以上の別の薬理活性薬剤を式Ｉの化合物と併用投与することができる。その別の活性薬剤（または薬剤）は、式Ｉの化合物とは異なり、身体で活性である医薬活性薬剤（または薬剤）、例えば投与後に医薬活性型に変換するプロドラッグ、例えばエステル化型である医薬化合物を意味するものであり、そのような製剤が市販されているか他の形で化学的に可能である場合には、別の活性薬剤の遊離酸、遊離塩基および医薬として許容される塩をも含むものである。一般的に、抗高血圧薬、別の利尿薬、抗アテローム硬化薬、例えば脂質修飾剤、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬（これらに限定されるものではない）などの任意の好適な別の活性物質（または活性物質類）が、単一の製剤（固定用量併用剤）において式Ｉの化合物と任意に組み合わせて用いられ、または活性物質の同時または逐次的投与（別個の活性物質の同時投与）を可能にする１種以上の別個の製剤で患者に投与することができる。使用することのできる１以上の別の活性物質の例には、チアジド様利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺまたはＨＣＴ）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）；オマパトリラト、サンパトリラットおよびファシドトリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の二重阻害薬；遊離塩基、遊離酸、塩もしくはプロドラッグ型であることができるアンジオテンシン受容体遮断薬またはＡＲＢ類としても知られているアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えばアジルサルタン、例えばアジルサルタンメドキソミルカリウム(ＥＤＡＲＢＩ（登録商標）)、カンデサルタン、例えばカンデサルタンシレキセチル(ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標）)、エプロサルタン、例えばエプロサルタンメシレート(ＴＥＶＥＴＡＮ（登録商標）)、イルベサルタン(ＡＶＡＰＲＯ（登録商標）)、ロサルタン、例えば、ロサルタンカリウム(ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）)、オルメサルタン、例えば、オルメサルタンメドキシミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）(ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標）)、テルメサルタン(ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標）)、バルサルタン(ＤＩＯＶＡＮ（登録商標）)、およびヒドロクロロチアジドなどのチアジド様利尿薬と組み合わせて使用されるこれらのいずれかの薬剤（例えばＨＹＺＡＡＲ（登録商標）、ＤＩＯＶＡＮ  ＨＣＴ（登録商標）、ＡＴＡＣＡＮＤ  ＨＣＴ（登録商標）など);それぞれＨＣＴＺと組み合わせたまたは組み合わせないアミロリドＨＣｌ、スピロノラクトン、エプレレノン（ｅｐｌｅｒａｎｏｎｅ）、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬；アセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬;中性エンドペプチダーゼ阻害剤
（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）；アルドステロン拮抗薬；アルドステロン合成酵素阻害薬；レニン阻害剤（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照されたい）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合により連結したアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール類（米国特許第５，０６３，２０８号および第４，８４５，０７９号）、およびペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバマート類（米国特許第５，０８９，４７１号）；ならびに、米国特許第５，０７１，８３７号；第５，０６４，９６５号；第５，０６３，２０７号；第５，０３６，０５４号；第５，０３６，０５３号；第５，０３４，５１２号および第４，８９４，４３７号に開示されている、種々の他のペプチド類似体、および小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−ヘテロシクリルアルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）およびピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）ならびにスタトン（ｓｔａｔｏｎ）含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）；エナルクレイン；ＲＯ  ４２−５８９２；Ａ  ６５３１７；ＣＰ  ８０７９４；ＥＳ  １００５；ＥＳ  ８８９１；ＳＱ  ３４０１７；アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）；エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬（例えばニトロプルシド）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ベプリジル、ニソルジピン）；カリウムチャンネル活性化剤（例えばニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）；交感神経抑制薬；β−アドレナリン遮断薬（例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール）；アルファアドレナリン遮断薬（例えばドキサゾシン、プラゾシンまたはアルファメチルドーパ）；中枢性アルファアドレナリン作動薬；末梢性血管拡張薬（例えばヒドララジン）；硝酸塩または一酸化窒素供与化合物、例えば一硝酸イソソルビド；脂質低下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばシンバスタチンおよびロバスタチン（これらはラクトンプロドラッグ型でＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として販売されており、投���後に阻害薬として機能する。）、ならびにアトルバスタチン（特にＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（特にＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（特にＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）およびフルバスタチン（特にＬＥＳＣＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）などのジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の医薬として許容される塩；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））および上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬などのいずれか他の脂質低下剤、特にシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））もしくはアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミベ；即時放出または徐放型のナイアシン、特にラロピプラント（ＴＲＥＤＡＰＴＩＶＥ（登録商標））などのＤＰ拮抗薬および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬と組み合わせたナイアシン；ナイアシン受容体作動薬、例えばアシピモックスおよびアシフラン、ならびにナイアシン受容体部分作動薬；インシュリン増感剤ならびに糖尿病の治療のための関連化合物を含む代謝改変剤、例えばビグアニド類（例えばメトホルミン）、メグリチニド（例えばレパグリニド、ナテグリニド）、スルホニル尿素（例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド）、グリタゾンとも呼ばれるチアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトール）、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤（例えばシタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））、アログリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ジェミグリプチン）、麦角アルカロイド（例えばブロモクリプチン）、ＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）（メトホルミンを含むシタグリプチン）のような併用薬剤、ならびにエキセナチドおよび酢酸プラムリンチドのような注射可能な糖尿病薬；ホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ５）阻害薬、例えばシルデナフィル(レバティオ、バイアグラ)、タダラフィル(シアリス、アドシルカ)、バルデナフィルＨＣｌ(レビトラ);またはジアゾキシドなど（これに限定されるものではない）の前記疾患の予防または治療に有益な他の薬剤；そして化学的に可能な上記医薬の遊離酸、遊離塩基および医薬として許容される塩型、プロドラッグ型（エステルなどがあるが、これに限定されるものではない）、およびプロドラッグの塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
上記の医薬の商標名は、活性薬剤の市販型の例示として提供するものであり、そのような医薬は、式Ｉの化合物との同時投与または順次投与のための別個の製剤で使用することができると考えられるか、その製剤における活性薬剤を、式Ｉの化合物を含む固定用量薬剤組み合わせで使用することができると考えられる。
【００７８】
本発明の化合物のいくつかの製造方法について下記の図式および実施例で説明する。原料および中間体は、購入するか、公知の手順から製造するか、別途示したものである。式Ｉの化合物を得るためのいくつかの頻繁に用いられる経路についても、下記のような図式によって説明する。場合により、反応図式の段階を実施する順序を変えて、反応を促進するか望ましくない反応生成物を回避することができる。図式における「Ｒ」置換基は、構造上の同一位置での式Ｉで定義の置換基に相当する。
【００７９】
ベンジル位でＯＨ基によって置換されている化合物ＩＡは、図式１に詳細に示した手順に従って製造することができる。高温でのエポキシド１のスピロ環状アミン２へのカップリングによって、アルコールＩＡが生成する（Ｎｏｍｕｒａ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，  １９９５，  ４３（２），  ２４１−６）。その反応は、従来の加熱により、またはマイクロ波装置を用いる加熱によって行うことができる。この反応では多くの溶媒を用いることができ、例えば、エタノールおよび２−プロパノールである。スピロ環状アミンは遊離塩基であってよく、または塩であってよく、その場合、トリエチルアミンまたはＮ；Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えることができる。留意すべき点として、エナンチオマー的に純粋なキラルエポキシドを用いる場合（図式１における（Ｒ）−１など）、エポキシド開環はベンジル位での立体化学が保持されて起こり、個々の異性体（Ｒ）−ＩＡを得ることができる（そして、（Ｓ）−エポキシドを用いる場合、生成するアルコールは、示したものとは反対の立体化学を有する）。あるいは、ＩＡのエナンチオマーまたはジアステレオマーのキラルＨＰＬＣ分離を行って、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを得ることができる。
【００８０】
図式１
【化１５】
2015523399.tif 000017
【００８１】
式ＩＢの化合物は、図式２に詳細に示した手順によって製造することができる。アルデヒドまたはケトン３を、スピロ環状アミン２の還元的アルキル化反応を用いて、各種還元的アミノ化条件（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、またはチタンテトライソプロポキシドを用い次に水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる）を用いることで、式ＩＢのＲＯＭＫ阻害薬を得ることができる。
【００８２】
図式２
【化１６】
2015523399.tif 000018
【００８３】
エポキシド１（そして単一のエナンチオマー（Ｒ）−１および（Ｓ）−１）は、図式３に詳細に示した方法に従って製造することができる。適切なホスフィン配位子を用いるパラジウム触媒カップリング条件下に、４（Ｘはクロライド、ブロミド、ヨージドまたはトリフルオロメタンスルホネートである）を市販のカリウムビニルトリフルオロボレートで処理することで（Ｍｏｌａｎｄｅｒ、Ｇ．；  Ｌｕｃｉａｎａ，  Ａ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００５，  ７０（１０），  ３９５０−３９５６）、スチレン５が生じる（Ｍｏｌａｎｄｅｒ，  Ｇ．；  Ｂｒｏｗｎ，  Ａ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  ７１（２６），  ９６８１−９６８６）。あるいは、他の方法を用いることができ、例えばビニルスタンナン試薬およびパラジウム触媒反応を用いる。得られたスチレン５を、各種エポキシ化条件下で、例えばｍＣＰＢＡを用いて、相当するエポキシド１に変換することができる（Ｆｒｉｎｇｕｅｌｌｉ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  １９８９，  ２１（６），  ７５７−７６１）。ラセミ体エポキシド１を、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー条件下に分割して、それのエナンチオマーを得ることができ、それを図式１に従って１に代えて用いることができる。
【００８４】
図式３
【化１７】
2015523399.tif 000019
【００８５】
あるいは、エナンチオマー的に純粋なエポキシド（Ｒ）−１または（Ｓ）−１は、図式４に示した方法に従って製造することができる。好適な配位子（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＰＰ）を用いるパラジウム触媒条件下、４（Ｘはブロミド、ヨージドまたはトリフルオロメタンスルホネートである。）を市販のビニルブチルエーテル６で処理することで、エノールエーテル７を得ることができる。
エノールエーテルは、化学者に公知の他の方法を用いて製造することができる。
得られたエノールエーテル７をＮＢＳまたは他の同様の試薬で処理することで、相当するブロモメチルケトン８が得られる。これらについて、各種不斉ケトン還元条件を行うことができ、例えば高いエナンチオマー選択性でそのような変換に影響し得る酵素を用いる。次に、トリエチルアミンなどの塩基で処理することで環化させて、エナンチオマー豊富なエポキシド（Ｒ）−１または（Ｓ）−１を得る（不斉還元剤によって決まる）。
【００８６】
図式４
【化１８】
2015523399.tif 000020
【００８７】
アルデヒド３Ａは、多くの方法で製造することができ、図式５に記載の二つの手法を示す。酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン−ＢＦ４錯体などの適切なパラジウム触媒および配位子の存在下、４（Ｘはブロミド、ヨージドまたはトリフルオロメタンスルホネートである）をブロモ（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）亜鉛で処理することで、相当するアリール１，３−ジオキソラン−２−イルメチル誘導体９が得られる。次に、水および有機溶媒の存在下にＨＣｌで処理することで、アルデヒド３Ａを得ることができる。あるいは、パラジウム触媒の存在下、４（Ｘはブロミド、ヨージドまたはトリフルオロメタンスルホネートである）をアリルトリブチルスタンナンと反応させることで、アリル生成物１０が得られる。例えばオゾン酸化とそれに続くジメチルスルフィド処理によって、アルデヒド３Ａが得られる。
【００８８】
図式５
【化１９】
2015523399.tif 000021
【００８９】
スピロ環状アミノフラノン２は、図式６に記載の方法に従って製造することができる。パラジウム触媒および配位子、例えば酢酸パラジウムおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを用いて、適宜保護されたスピロ環状ジアミンまたはアミノラクタム（Ｒ１１およびＲ１２が一緒になってカルボニル基を表す）１１（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．；  Ｗｕｔｓ、Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ  １９９１）を、フラノントリフレートまたはブロミド１２にカップリングさせることができる。本明細書に記載の一部のスピロ環状ジアミンまたはアミノラクタム１１は市販されており；他のものは下記の実験セクションに記載の方法に従って製造することができる。４−ブロモフラン−２（５Ｈ）−オンは市販されており；他のフラノン１２は下記の実施例に記載の方法に従って製造することができる。保護基を脱離させることで、中間体１３をスピロ環状アミノフラノン２に変換し、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルはＴＦＡまたはＨＣｌで脱離させることができる。
【００９０】
図式６
【化２０】
2015523399.tif 000022
【００９１】
スピロ環状アミノラクタム１１Ａは、図式７に記載の方法を含む多くの方法で製造することができる。リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を用いて、市販のアミノエステル１４をブロモアセトニトリル１５でアルキル化することで、ニトリル中間体１６を得ることができる。例えば酸化白金および水素またはラネーニッケルを用いる還元によって、ラクタム１１Ａを製造する。あるいは、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を用いて、アミノエステルをアリルハライド１７でアルキル化することで、アリル中間体１８を得ることができる。例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化的開裂によって、ケトンおよびアルデヒド１９を得る。図示のようにメタノールなどの溶媒中で酢酸アンモニウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムで処理することを含むいくつかの方法で、タンデム式のラクタム環化による還元的アミノ化によって１１Ａを得ることができる。
【００９２】
図式７
【化２１】
2015523399.tif 000023
【００９３】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法に従って行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて既知の絶対立体化学の不斉中心を有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって、または振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトル測定によって決定することができる。
【００９４】
主題の化合物は、実施例に開示されている手順に適宜変更を加えることで製造することができる。原料は市販されているか、公知の手順によってまたは説明の方法に従って製造される。下記の実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであり、開示の発明に対する限定となるものではない。
【００９５】
水分または空気に対して感受性の反応は、無水の溶媒および試薬を用い、窒素もしくはアルゴン下に行った。反応の進行は、通常はＥ．  ＭｅｒｃｋのプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍを用いて行う分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、または液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。
【００９６】
代表的には、使用した分析ＬＣ−ＭＳシステムは、オートサンプラーを搭載したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣを用いる陽イオン検出モードでの電気スプレーイオン化を行うＷａｔｅｒｓ  ＺＱプラットホームからなるものであった。そのカラムは通常、Ｗａｔｅｒ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍであった。流量は１ｍＬ／分であり、注入容量は１０μＬであった。ＵＶ検出は２１０から４００ｎｍの範囲であった。移動相は、溶媒Ａ（水＋０．０６％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）からなるものとし、０．７分間１００％溶媒Ａとし、３．７５分かけて１００％溶媒Ｂまで変え、１．１分間維持し、次に０．２分間かけて１００％溶媒Ａに戻す勾配を用いた。
【００９７】
分取ＨＰＬＣ精製は、通常、質量分析系システムを用いて行った。通常、それは電気スプレーイオン化を行うＷａｔｅｒｓ  ＺＱ単一四重極ＭＳシステム、Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクター／コレクター、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ＰＤＡ検出器、１５０から７５０ａｍｕ、陽性電気スプレー、ＭＳ誘発コレクション、およびＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８  ５ミクロン、３０ｍｍ（内径）×１００ｍｍカラムのＭＳ条件からなるＬＣ−ＭＳシステムで構成されたＷａｔｅｒｓ  クロマトグラフィーワークステーションで行った。移動相は、０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル（１０％から１００％）の混合物からなるものであった。流量は５０ｍＬ／分に維持し、注入容量は１８００μＬであり、ＵＶ検出範囲は２１０から４００ｎｍであった。移動相勾配は、個々の化合物について至適化した。
【００９８】
マイクロ波照射を用いて行われる反応は、通常、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製造によるＥｍｒｙｓ  ＯｐｔｉｍｉｚｅｒまたはＢｉｏｔａｇｅ製造によるＩｎｉｔｉａｔｏｒを用いて実施した。
【００９９】
溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーは通常、記載の大きさのプレパックカートリッジ中のシリカゲル（３２から６３ｍＭ、６０Å孔径）でのＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）を用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限り、ＣＤＣｌ３溶液中での５００ＭＨｚスペクトル計で得た。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告した。ＣＤ３Ｃｌ溶液中ではテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部基準として用い、ＣＤ３ＯＤ溶液中の内部基準としては残留ＣＨ３ＯＨピークまたはＴＭＳを用いた。カップリング定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｚ）で報告した。
【０１００】
キラル分析クロマトグラフィーは、定組成溶媒系としてのエタノール／ヘキサン（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）またはイソプロパノール／ヘプタン（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）の記載のパーセントを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡ、またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムのうちのいずれか（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）で行った。場合により、キラル分取クロマトグラフィーは、キラル分析クロマトグラフィーで、または超臨界液（ＳＦＣ）条件によって確認される所望の定組成溶媒系を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡ、またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムのいずれか（２０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）で行った。あるいは、キラル分取クロマトグラフィーは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムのいずれか（２５０×２１．２ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）を用いる超臨界液（ＳＦＣ）によって行った。当業者には公知のように、保持時間は変動し、ピーク溶出のタイミングおよび／または順序は使用されるカラム、カラム条件ならびに使用される溶媒系および装置などのクロマトグラフィー条件に応じて変えることができることから、保持時間が実施例および表中で提供される場合、それらは特定の化合物の決定的な特性であることを意図するものではない。
【０１０１】
溶液の濃縮は、通常、減圧下でのロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０から４００メッシュ）で行った。
ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限り、ＣＤＣｌ３溶液中で得た。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。
【０１０２】
本明細書で使用される略称および頭字語には、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（Ａｃ）；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（ＯＡｃ）；酢酸（ＡｃＯＨ；ＨＯＡｃ）；クロルギ酸１−クロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ）；２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）；ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢｏｃまたはＢＯＣ）；ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（（ＢＯＣ）２Ｏ、Ｂｏｃ２Ｏ）；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）；シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）；カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）；ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）；ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）；１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、ＤＰＰＦ）；デス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）；ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ；Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；ＤＭＡＣ）；１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；ジエチルエーテル（エーテルまたはＥｔ２Ｏ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩ）；２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；ヘキサン（Ｈｅｘ）；ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）；イソプロパノール（ＩＰＡ）；酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）；カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）；水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ＣＨ３ＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）；メタンスルホニルクロライドまたはメシルクロライド（ＭｓＣｌ）；メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）；Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）；Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）；Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）；Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ）；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＰ）；ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）；水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）；フェニル（Ｐｈ）；石油エーテル（ＰＥまたはペトロールエーテル）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）はＣＨ２Ｃｌ２と錯形成していても良い１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳ−Ｃｌ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；−ＳＯ２ＣＦ３（Ｔｆ）；トリフルオロメタンスルホン酸（トリフ酸、ＴｆＯＨ）；トリフルオロメタンスルホン酸無水物（トリフ酸無水物、（Ｔｆ）２Ｏ）；２−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）；ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）；ジエチルアミノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標））；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などがある。さらなる略称および頭字語は、出発材料（ＳＭ）；丸底フラスコ（ＲＢまたはＲＢＦ）；水溶液（ａｑ）；飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）；飽和塩化ナトリウム水溶液（ブライン）；中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）；高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）；フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）；液体クロマトグラフィー（ＬＣ）；超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；分取ＴＬＣ（ｐｒｅｐ−ＴＬＣ）；質量スペクトラム（ｍｓまたはＭＳ）；液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ、ＬＣＭＳまたはＬＣ/ＭＳ）；カラム体積（ＣＶ）；室温（ｒｔ、ｒ．ｔ．ま
たはＲＴ）；時間（ｈまたはｈｒ）；分（ｍｉｎ）；保持時間（Ｒｔ）；グラム（ｇ）；ミリグラム（ｍｇ）；ミリリットル（ｍＬ）；ミクロリットル（μＬ）；ミリモル（ｍｍｏｌ）；体積：体積（Ｖ/Ｖ）である。ＣＥＬＩＴＥ（登録商
標）は珪藻土の商標名であり、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣ（登録商標）は粉末セルロースの商標名である。Ｘまたはｘは、ある作用を繰り返した回数を表す（例えば、１Ｎ  ＨＣｌ  ２００ｍＬで２回洗浄）のに、または寸法を伝える（例えば、カラム寸法は３０×２５０ｍｍである）のに用いることができる。
【０１０３】
下記は、以降の実施例に記載の最終生成物を製造するのに用いられる中間体の代表的な製造手順である。これらの実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであり、開示の発明に対する限定となるものではない。
【０１０４】
ある化合物におけるキラル中心は「Ｓ」または「Ｒ」立体配置で、または両方の混合物として存在し得ることは明らかである。実施例の多くにおいて、キラル中心を有する化合物は、単一の立体異性体（例えば、異性体Ａおよび異性体Ｂまたは先に溶出する/後で溶出する異性体と称される）に分離したか、それぞれは
単一の異性体中間体から合成的に誘導した。別段で具体的に断りがない限り、親混合物で定義されたキラル中心を除いて、分離された異性体のそれぞれの絶対立体化学（ＲまたはＳ）は決定しなかった。
【０１０５】
下記の記載の中間体は、本明細書において、頭に「Ｉ−」と付けた番号によって言及することができる。例えば、中間体４ＡはＩ−４Ａと短縮される。
【０１０６】
中間体１
【化２２】
2015523399.tif 000024
【０１０７】
（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド
段階Ａ：５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：撹拌バー、耐火石材バルブ、熱電対、冷却管および加熱マントルを取り付けた三頸５リットル丸底フラスコに、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１００ｇ、４７０ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１．８８Ｌ）をフラスコに加え、混合物を真空および窒素パージを交互に行うことで３回脱気した。市販のブロモ（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）亜鉛溶液（１．０３Ｌ、５１６ｍｍｏｌ）をカニューレを介して加え、混合物を再度３回脱気した。混合物を８５℃で５時間加熱した。ＨＰＬＣ−ＭＳによる分析によって、反応が完了していないことが示された。混合物を８５℃でさらに５時間撹拌した。混合物を終夜かけて室温に戻した。２−メチルＴＨＦ（２リットル）およびブラインを加え、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水層を２−メチルＴＨＦで再度抽出した。有機層を合わせ、ブラインで３回洗浄し（各４リットル）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を０％から２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出を行うフラッシュクロマトグラフィー（１．５ｋｇシリカカートリッジ）によって精製して、５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋１］＋。
【０１０８】
段階Ｂ：（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド：クライゼンアダプター、熱電対、撹拌バーおよび窒素導入管を取り付けた５Ｌ丸底フラスコ中、５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（６１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を水（２．２リットル）と合わせた。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１．１４リットル、２．２９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で８時間加熱した。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル２Ｌで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：１７７（Ｍ＋１）＋。
【０１０９】
中間体２
【化２３】
2015523399.tif 000025
【０１１０】
５−ブロモ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
段階Ａ：（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール：３−ブロモ−２−メチル安息香酸（３５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液にボランＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、２１２ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌した。ＴＬＣで単一の生成物スポットが示された。水で反応停止した。溶媒ＴＨＦを減圧下に除去した。得られた固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０１１１】
段階Ｂ：５−ブロモ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、トリフルオロ酢酸タリウム（１６．２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＦＡ溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣによる分析によって原料がないことが示された。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空下に３０分間ポンプ吸引して、ＴＦＡの除去が完全に行われるようにした。残留物に、塩化パラジウム（ＩＩ）（５２９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２．５３ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（２．４１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。反応液にＣＯを２回流し、室温でＣＯ下に維持した。ＬＣによる分析により、２時間以内に大きい生成物が示された。この溶液に、酢酸エチルを加えて塩を沈殿させた。得られた黒色溶液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、シリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０１１２】
中間体３
【化２４】
2015523399.tif 000026
【０１１３】
（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド
段階Ａ：４−メチル−５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れたフラスコに、アリルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．６５５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１７９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）を加えた。反応液を窒素で２回パージし、４時間加熱還流した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離して、４−メチル−５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０１１４】
段階Ｂ：（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド：上記のオレフィン（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液を冷却して−７８℃とした。この溶液に、反応液が青色に変わるまでオゾンを吹き込んだ。窒素を反応液に吹き込んで、過剰のオゾンを追い出し、次にＤＭＳ（０．８７０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０１１５】
中間体４
【化２５】
2015523399.tif 000027
【０１１６】
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン段階Ａ：５−エテニル−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：２０ｍＬマイクロ波管中のエタノール１０ｍＬに、５−ブロモ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５９８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（５０７ｍｇ、２．２３ｍｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８２ｍｇ、０．２２３ｍｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６２２ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、脱気し、加熱して１４０℃として２０分間経過させた。ＬＣ−ＭＳによる分析によって、生成物ピークが示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、１２０ｇ  Ｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムおよび０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒系を用いるＭＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、５−エテニル−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝１１、１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝１７５。
【０１１７】
段階Ｂ：４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−エテニル−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．４６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２５ｍＬ）に加え、次にｍＣＰＢＡ（２．８９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３およびブラインでそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒系で溶出を行う１２０ｇ  Ｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムによるＭＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、目的の４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３５（ｄｄ、Ｊ＝２．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝１９１。
【０１１８】
中間体４Ａおよび４Ｂ（方法１）
【化２６】
2015523399.tif 000028
【０１１９】
４Ａ：４−メチル−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４Ｂ：４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：ラセミ体の４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを、Ｂｅｒｇｅｒ  ＭＧＩＩＩ分取ＳＦＣ装置での超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下におけるＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（５×２５ｃｍ）で分割した。得られたラセミ体を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈して５０ｍｇ／ｍＬとした。分離を、１０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、流量２００ｍＬ／分、１００バール、２５℃を用いて行った。５００μＬずつの注入を２．１２分の間隔で行った。速いエポキシド（４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、４Ｂ）が最初に溶出し、遅いエポキシド（４−メチル−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、４Ａ）が２番目に溶出した。
【０１２０】
別法として、その分割を、流量１００ｍＬ／分で移動相８％ＭｅＯＨ／９８％ＣＯ２を用いて行うこともできた。その場合、サンプルは、メタノールに２０ｍｇ／ｍＬで溶かして調製し、注入当たり１ｍＬの体積を用いた。分離後、分画を、浴温４０℃でロータリーエバポレータによって溶媒留去した。
【０１２１】
各エナンチオマーの絶対立体化学は、４Ｂによって製造された最終化合物のＸ線結晶構造決定に基づき、４Ｂを原料として製造されたエステルのＭｏｓｈｅｒエステルおよびＴｒｏｓｔエステルＨＮＭＲ分析によって推定した。両方のエポキシド異性体とも、本発明において有用である。
【０１２２】
中間体４Ｂ（方法２）
【化２７】
2015523399.tif 000029
【０１２３】
４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
段階Ａ：３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノール：オーバーヘッド撹拌機を取り付けた５リットル三頸ＲＢにＮａＢＨ４（８７．０ｇ、２．３０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．０リットル）を入れ、得られたスラリーを冷却して１０℃とした。そのスラリーに、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１７５ｇ、１．１５ｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ加えた（Ｔｍａｘ１７℃）。撹拌可能なスラリーが生じ、それを１０から１５℃でさらに４５分間熟成させ、その後にＢＦ３−ＯＥｔ２（３２１ｍＬ、２．５３ｍｏｌ）をゆっくり１．５時間かけて加えた。スラリーを１０℃から１５℃で２時間熟成させてから、反応完了についてのアッセイを行った（変換率９８．５％）。スラリーを冷却して＜１０℃とし、ＭｅＯＨ  ９３１ｍＬを１．５時間かけてゆっくり加えることで反応停止した（ガス発生）。得られたスラリーを室温で終夜熟成させた。バッチを冷却して＜１０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ（１．５リットル）で反応停止して、均一溶液（ｐＨ溶液約１）を得て、それを３０分間熟成させ、有機溶媒をロータリーエバポレータによって除去して、反応体積を約１．８リットルとした（浴温を５０℃に設定；ロータリーエバポレート後の濃縮物の内部温度は約４０℃であった）。スラリーを４５℃で３０分間維持し、ゆっくり冷却して１５℃とした。固体を濾過し、冷（１５℃）水で洗浄して（３００ｍＬで２回）、３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
【０１２４】
段階Ｂ：４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノール：三頸５リットルフラスコ中、窒素下で、３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノール（１１３．９ｇ、８２４．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（７５０．０ｍＬ、９，７３５ｍｍｏｌ）の混合物に溶かした。反応混合物を−３３℃に冷却した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１４１ｇ、７９１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加え、添加中の温度は−３５から−３３℃の範囲とした。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、その間に温度は−４０℃まで下がった。冷却浴を外し、炭酸カリウム（７４１．０ｇ、５，３５８ｍｍｏｌ）を水で希釈して合計１．０リットルとしたものを加えた。ガス発生が認められ、温度が２５℃まで上昇した。ＭＴＢＥ（１．５リットル）を加え、反応混合物を分液漏斗に移した。層を分離した。水層を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１リットル）＋ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と次にＭＴＢＥ（５００ｍＬ）＋ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、追加のＭＴＢＥで洗浄し、減圧下に濃縮した。ＭＴＢＥ（６８４ｍＬ、２体積）を加え、懸濁液を加熱して４０℃として、均一溶液を得た。その溶液を室温に冷却した。
６体積のヘプタンを加え、懸濁液を終夜撹拌した。その懸濁液を濾過し、結晶を４：１ヘプタン：ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）、次にヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０１２５】
段階Ｃ：５−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２導入管および冷却管を取り付けた２リットル三頸フラスコに、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノール（１００ｇ、４６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（８３．０ｇ、９２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）を入れた。溶液にＮ２を１５分間通し、加熱して１４５℃として均一溶液を得た。溶液を１４５℃で２時間熟成させ、反応混合物を９５℃に冷却した。水４１．５ｍＬを加え（Ｎ２を流す）、反応液を２０時間熟成させた。反応液を室温に冷却し、固体をＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣ（登録商標）で濾過し、ケーキをＤＭＦ  ５０ｍＬで洗浄した。ＥｔＯＡｃ  １リットルを入れた３リットルフラスコに、ＤＭＦ濾液を加えた。沈殿のコーティングがフラスコの底に形成された。ＤＭＦ／ＥｔＯＡｃ懸濁液をＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣ（登録商標）で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ  ２５０ｍＬで洗浄した。得られた濾液を５％ブライン溶液で洗浄した（５００ｍＬで３回）。水層をＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒留去した。固体を室温でＭＴＢＥ  ２５０ｍＬ中でスラリー化し、濾過し、ＭＴＢＥ  １００ｍＬで洗浄した。その固体を室温で真空乾燥して、５−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０１２６】
段階Ｄ：４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート：オーバーヘッド撹拌機を取り付けた２リットル丸底フラスコ中、窒素下、５−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４６．８ｇ、２８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９３５ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（５９．５ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で冷却して３．８℃とした。温度を＜１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６７．４ｍＬ、３９９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で５０分間かけて加えた。反応混合物をさらに１５分間撹拌後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ（活性炭、２５ｇ）とともに１５分間撹拌した。得られた二層混合物をＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣ（登録商標）で濾過し、追加のジクロロメタンで洗浄し、分液漏斗に移し、そこでそれを追加の水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）および１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒留去した。固体をシリカゲル（２７．５ｇ）に吸着させ、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル層（２７１ｇ）で溶出した。得られた溶液を減圧下に濃縮したところ、生成物は濃縮中に結晶化した。懸濁液を濾過し、固体をヘプタンで洗浄し、窒素下に真空乾燥して、４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルトリフルオロメタンスルホネートエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０１２７】
段階Ｅ：５−（１−ブトキシ−ビニル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：１リットル三頸フラスコに、４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルトリフルオロメタンスルホネートエステル（６３．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３１５ｍＬ）、ブチルビニルエーテル（１３８ｍＬ、１０６３ｍｍｏｌ））、および次にＥｔ３Ｎ（３５．６ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を入れた。溶液にＮ２を２０分間流した。その溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（２．４１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加え、さらに吹き込みを１０分間行ってから、８０℃に加熱した。１時間の熟成後、溶液を冷却して＜１０℃とし、ＥｔＯＡｃ  ６３０ｍＬで反応停止し、５％ＮＨ４Ｃｌ（３１５ｍＬで２回）、１０％ブライン（３１５ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、ＥｔＯＡｃを流して（１００ｍＬで３回）、過剰のブチルビニルエーテルを除去して、粗５−（１−ブトキシ−ビニル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２８】
段階Ｆ：５−（２−ブロモ−アセチル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：オーバーヘッド撹拌機を取り付けた１リットル三頸フラスコに、粗５−（１−ブトキシ−ビニル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５５．８ｇ）およびＴＨＦ（３１５ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して＜５℃とし、その後に水（７９ｍＬ）を加え、溶液を＜５℃に維持した。Ｔｍａｘ＝１９℃に維持しながら、ＮＢＳ（４１．６ｇ）を少量ずつ加えた。溶液を室温に昇温させて３０分間経過させた。ＨＢｒ（４８％、０．２４１ｍＬ）を加え、反応を室温で約１時間熟成させ、その後に水２３６ｍＬをバッチに加えた。水浴を用いて温度を２０℃に維持する。追加の水３１５ｍＬを加え（溶媒組成１：２ＴＨＦ：水）、スラリーを１５℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷１：２ＴＨＦ：水（１５℃）：１５０ｍＬ置換洗浄液と次に１００ｍＬスラリー洗浄液で洗浄した。固体を室温で真空乾燥して、５−（２−ブロモ−アセチル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０１２９】
段階Ｇ：４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−（２−ブロモ−アセチル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４８．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッド撹拌機、熱電対および加熱マントルを取り付けた５リットル三頸丸底フラスコに入れた。２−プロパノール（１．２２リットル）を加え、次にｐＨ７の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液６１０ｍＬを加えた。緩衝液（６１０ｍＬ）を１．０Ｌ三角フラスコに入れ、その三角フラスコにＮＡＤＰ  ２．４４ｇを加え、撹拌して溶解させた。還元酵素ＫＲＥＤＭＩＦ−２０（２．４４ｇ）（Ｃｏｄｅｘｉｓ，  Ｉｎｃ．，  ２００  Ｐｅｎｏｂｓｃｏｔ  Ｄｒｉｖｅ，  Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ９４０６３，  ｗｗｗ．ｃｏｄｅｘｉｓ．ｃｏｍ、電話１−６５０−４２１−８１００から入手可能）を三角フラスコに加え、混合物を渦撹拌して固体を溶解させた。得られた溶液を５リットル丸底フラスコに加え、それを次に加熱して２８℃とし、６時間熟成させ、その時点で反応液を冷却して室温とし、トリエチルアミン（５０．２ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４０℃で１時間熟成させた。得られた明るいスラリー溶液を冷却して室温とし、その後にＮａＣｌ  １２２ｇを加えた。溶液を室温で熟成させ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）１．２２リットルで抽出した。水層をＩＰＡｃ  ４００ｍＬで再抽出し、合わせた有機層を２０％ブライン溶液４００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた固体をＩＰＡｃ  １００ｍＬ（濃厚スラリー）に溶解した。ヘキサン（４００ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で熟成させ、次に濾過し、５：１ヘキサン：ＩＰＡｃ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。結晶固体を室温で真空乾燥して、４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．０、２．８、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、４．０、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．８、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０１３０】
中間体５
【化２８】
2015523399.tif 000030
【０１３１】
（Ｒ）−２−メトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド
段階Ａ：（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：（Ｓ）−４−メチル−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４８時間加熱後、反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。粗生成物を０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：２２３．２（Ｍ＋１）＋。
【０１３２】
段階Ｂ：（Ｒ）−２−メトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド：（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、デス−マーチンペルヨージナン（９５４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で窒素下に終夜撹拌した。粗生成物を直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：２３９．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋１）＋。
【０１３３】
中間体６
【化２９】
2015523399.tif 000031
【０１３４】
５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
段階Ａ：（Ｅ）−４−メチル−５−（プロパ−１−エン−１−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：ＴＨＦ（２２ｍＬ）中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．７５ｍＬ、１Ｍ水溶液、６．７５ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）−トリフルオロ（プロパ−１−エン−１−イル）ホウ酸カリウム（０．７４９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）および４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−４Ｂ、方法２、段階Ｄ、１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間脱気し、得られた混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層の分離後、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（０％から５０％）アセトン−ヘキサンを移動相として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１８９。
【０１３５】
段階Ｂ：５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：アセトニトリル／水（１０／１、１８ｍＬ）中、（Ｅ）−４−メチル−５−（プロパ−１−エン−１−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、０℃でＮＭＯ（２４３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびオスミウム酸カリウム（ＶＩ）・２水和物（２９．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応が完結していることが示された。反応混合物をシリカゲル層で濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２２３。
【０１３６】
中間体７
【化３０】
2015523399.tif 000032
【０１３７】
６−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン段階Ａ：５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１５．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）、アリル−トリブチル−スタンナン（２５．６ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１１．８ｇ、２８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下に９０℃から１００℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ  ２５０ｍＬで希釈し、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固させた。残留物をカラム（ＤＣＭ／石油エーテル＝１：５）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１３８】
段階Ｂ：５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１３．５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）（体積比＝１：１）中の溶液に、Ｏ３を−７８℃で３０分間吹き込み、Ｎ２を−７８℃でさらに１５分間吹き込んだ。次に、Ｍｅ２Ｓ  ２０ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌してから、濃縮して乾固させた。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（５．９０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、クエン酸（水溶液）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ），７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１３９】
段階Ｃ：５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（９．００ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）のＴｆＯＨ（１００ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、ＮＩＳ（１２．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を０℃で２時間撹拌し、氷水（５００ｍＬ）に投入した。溶液をＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンおよび位置異性体副生成物５−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４０】
段階Ｄ：５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（６．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れたフラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５２ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、５０℃で１０分間加熱させ、次にＣｕＩ（３７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間加熱した後、Ｓｎ（ＣＨ３）４（５．３０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、それを１２０℃で２時間加熱させた。室温まで冷却後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０１４１】
段階Ｅ：２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチルメタンスルホネート：５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．２０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．４０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を環境温度で終夜撹拌し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮乾固させた。回収した標題化合物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０１４２】
段階Ｆ：５−エテニル−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：
２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチルメタンスルホネート（２．００ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＤＢＵ（５ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭ  ５０ｍＬで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで３回およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮乾固させた。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、５−エテニル−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０１４３】
段階Ｇ：６−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−エテニル−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ  ５０ｍＬ中のｍＣＰＢＡ（３．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温まで昇温させ、２日間撹拌した。混合物を、ＫＩ指示紙が変色しなくなるまでＮａ２ＳＯ３水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカカラムによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１（計算値１９１、実測値１９１）。
【０１４４】
中間体７Ａおよび７Ｂ
【化３１】
2015523399.tif 000033
【０１４５】
（Ｒ）−６−メチル−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−６−メチル−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、２５０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝８５：１５を用いるラセミ体６−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−７）のキラルＳＦＣ分離によって、標題化合物を得た。最初に溶出したピーク（異性体７Ａ）：Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３、δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）；第２の溶出ピーク（異性体７Ｂ）：４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３、δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０１４６】
中間体８
【化３２】
2015523399.tif 000034
【０１４７】
（３−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−６−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホネート
段階Ａ：５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：０℃の５−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴｆＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（５．５５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物のＬＣ分析により、反応完結が示された。反応混合物を、氷水（１リットル）に撹拌しながらゆっくり投入した。その溶液に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、次に１０分間撹拌した。混合物を濾過し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた、取得物をシリカゲルに吸収させ、（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の溶媒系で分離して、５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０１４８】
段階Ｂ：５−ブロモ−４−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．４２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（２．３６ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．５０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を、９０から１００℃でＮ２下に終夜加熱した。ＬＣによって、反応が完了していることが示され、その溶液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を投入し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムで分離して、標題化合物を得た。
【０１４９】
段階Ｃ：５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−４−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．２７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、溶液が青色変するまで−７８℃でＯ３を吹き込み、過剰のオゾンを高真空で除去した。溶液の色が無色に変わった後、ＮａＢＨ４（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを次に室温で３０分間撹拌した。ＬＣおよびＴＬＣによって、反応が完結していることが示された。溶媒を高真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。有機残留物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムで分離して標題化合物を得た。
【０１５０】
段階Ｄ：５−エテニル−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．４６０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．６７６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２２４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を１００から１１０℃でＮ２下に終夜加熱し、その後、ＴＬＣによって反応が完結していることが示された。次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を溶液に投入し、それをブライン、次に水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルに吸収させ、シリカカラムで分離して、標題化合物を得た。
【０１５１】
段階Ｅ：４−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：撹拌バーの入ったフラスコに、５−エテニル−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃の冷却浴に入れ、そのフラスコにｍＣＰＢＡ（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を投入し、得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＬＣならびにＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、反応が完了していたことが示された。溶液をジクロロメタンで処理し、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させ、それをＡｃＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、終夜撹拌し、ＬＣで、環化生成物の生成が示された。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルに吸収させ、標題化合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）の溶媒系で単離した。
【０１５２】
段階Ｆ：（３−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−６−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホネート：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オンをｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物にピリジン（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０．５）およびＬＣによって、原料の消費と所望の生成物の生成が示された。ジクロロメタンを反応混合物に加え、それをＮａＣｌ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルに吸収させ、次にシリカゲルでの精製を行い、標題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶媒系（１／０．５）で単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５３（ｓ、２Ｈ）、５．１１０（ｓ、１Ｈ）、４．４８１−４．４５２（ｍ、２Ｈ）、４．４１９−４．３８５（ｍ、２Ｈ）、４．１９６−４．１５３（ｍ、２Ｈ）、２．４９５（ｓ、３Ｈ）。
【０１５３】
中間体９
【化３３】
2015523399.tif 000035
【０１５４】
４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
段階Ａ：４−ブロモ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル：２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（５．０５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、臭素（１．８１ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−ブロモ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３２２−４．２７４（ｍ、２Ｈ）、２．４５５（ｓ、２Ｈ）、１．９９１（ｓ、３Ｈ）、１．３３７−１．３０９（ｔ、３Ｈ）。
【０１５５】
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−３−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン：４−ブロモ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（７．８１ｇ、３５ｍｍｏｌ）を臭化水素（０．０４０ｍＬ、４８％、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で６時間加熱した。沈殿を濾過によって回収し、次に酢酸エチルで洗浄して、４−ヒドロキシ−３−メチルフラン−２（５Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５９５（ｓ、２Ｈ）、３．３１４（ｓ、１Ｈ）、１．６６８（ｓ、３Ｈ）。
【０１５６】
段階Ｃ：４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート：４−ヒドロキシ−３−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（４００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、２，６−ルチジン（０．６１２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）およびトリフ酸無水物（０．７１１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を−７８℃で０．５時間維持してから、１時間で室温まで昇温させた。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩化水素（１００ｍＬで３回）、希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２４７．０。
【０１５７】
中間体１０
【化３４】
2015523399.tif 000036
【０１５８】
３，８−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル段階Ａ：４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＬｉＡｌＨ４  ７０ｇのＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の混合物を冷却して０℃とし、次にＴＨＦ中の４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル１８０ｇを滴下した。反応が終了したら、酢酸エチル２００ｍＬおよび固体無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、溶液が透明になるまで水を加えた。混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して標題化合物を得た。
【０１５９】
段階Ｂ：４−ホルミルピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：−７８℃に冷却したＤＭＳＯ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液２００ｍＬに、（ＣＯＣｌ）２  １１８ｍＬを滴下した。次に、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２５５ｇも滴下した。混合物を４時間撹拌した。反応完了後、Ｅｔ３Ｎ  ６３８ｍＬを−７８℃で加えた。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０１６０】
段階Ｃ：４−ホルミル−４−プロピルピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−ホルミルピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをアクリロニトリル６６ｍＬに溶かし、５０％水酸化ナトリウム水溶液５ｇを加え、ＴＬＣによる判断で反応が完了するまで混合物を５０℃に加熱した。混合物をエーテル７００ｍＬに投入し、次にブラインで洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
【０１６１】
段階Ｄ：３，８−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−ホルミル−４−プロピルピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ）を飽和アンモニア／メタノール溶液に溶かし、ラネーＮｉ  １５ｇを加えた。２リットル高圧オートクレーブ中、８０気圧で反応混合物を１１０℃に加熱した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，８−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１６２】
中間体１１
【化３５】
2015523399.tif 000037
【０１６３】
１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：標題化合物は、多くの販売者、例えばＳｈａｎｇｈａｉ  ＡＱ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ、カタログ番号ＡＢＰ１８８２から市販されている。あるいはそれは、下記の手順などの各種方法で製造することができる。
【０１６４】
段階Ａ：４−（シアノメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル：市販のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（２００ｇ、０．８２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２リットル）中の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ  ＴＨＦ、５７５ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）を、Ｎ２下、−６５℃で滴下した。混合物を−６５℃で１．５時間撹拌した。その混合物に、−６５℃で無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（１４８ｇ、１．２３ｍｏｌ）を加えた。混合物を−６５℃で１時間撹拌し、次に室温まで昇温させ、終夜撹拌した。０℃で水（８００ｍＬ）で反応停止し、合わせた反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを酢酸エチルで抽出した（１リットルで３回）。合わせた有機層をブライン（１リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを石油エーテル／酢酸エチル（石油エーテルから２／１）で溶出を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９００−３．７５０（ｍ、５Ｈ）、３．１２０−３．０００（ｍ、２Ｈ）、２．６１２−２．５６２（ｍ、２Ｈ）、２．１９０−２．１１１（ｍ、２Ｈ）、１．５９０−１．５０２（ｍ、２Ｈ）、１．４０２（ｓ、９Ｈ）。
【０１６５】
段階Ｂ：１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−（シアノメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（７０．０ｇ、２４７．９ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（６０ｇ）のＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中の懸濁液を、２ＭＰａの水素圧で５０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ、１１Ｈ）。
【０１６６】
中間体１２
【化３６】
2015523399.tif 000038
【０１６７】
３−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階Ａ：４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０リットル
四頸丸底フラスコに、０℃でＮａＨ（７４．０ｇ、２．１６ｍｏｌ、１．０５当量、７０％）のテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中の懸濁液を入れ、次に０℃で撹拌しながら２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（５１４ｇ、２．０６ｍｏｌ、１．０５当量、９８％）を滴下した。次に、０℃で撹拌しながら４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｇ、１．９７ｍｏｌ、１．００当量、９８％）のテトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で６０分間撹拌し、次に水２０００ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル１０００ｍＬで２回で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン１０００ｍＬで１回で洗浄し、乾燥させて、４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１６８】
段階Ｂ：４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：３０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、炭酸カリウム（９３．２ｇ、６６２ｍｍｏｌ、０．５０当量）およびＤＭＳＯ（２０００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃に加熱した。次に、４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６８ｇ、１．３０ｍｏｌ、１．００当量、９５％）およびＣＨ３ＮＯ２（４１７ｇ、６．７０ｍｏｌ、５．００当量、９８％）をゆっくり加えた。得られた溶液を９０℃で１２０分間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をＨＣｌ（０．５ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ５に調節し、水２０００ｍＬで希釈した。得られた溶液をエーテル１５００ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、水２０００ｍＬで１回および飽和ブライン２０００ｍＬで１回で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０から１：１５から１：１０）で溶出して標題化合物を得た。
【０１６９】
段階Ｃ：３−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｇ、９９０ｍｍｏｌ、１．００当量、９９％）およびＮｉ（４０ｇ、０．１５当量）のエタノール（１２００ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をエーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：１．４４７−１．４７６（９Ｈ、ｓ）、１．５９７−１．６７３（４Ｈ、ｍ、Ｊ＝３０．４Ｈｚ）、２．２３５（２Ｈ、ｓ）、３．２２６（２Ｈ、ｓ）、３．２８４−３．３４８（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ）、３．５０７−３．５６７（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、６．０４８（１Ｈ、ｓ）。
【０１７０】
中間体１３
【化３７】
2015523399.tif 000039
【０１７１】
３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａ：４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル：Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却した。窒素下に、ＬＤＡの２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（６．１７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、３−ブロモ−２−メチルプロペン（１．６０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を加えた。反応液をこの温度で１時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳ分析用にサンプルを取ったところ、反応が完結していることが示された。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を室温に昇温させた。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。
濾液を濃縮し、粗生成物を０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：２４２．２１［Ｍ−５６＋１］＋。
【０１７２】
段階Ｂ：４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル：４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（２．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（６０ｍＬ、１／１）中の溶液に、窒素下、四酸化オスミウム（０．０３８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２．８８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：３２２．２６（Ｍ＋２３）＋。
【０１７３】
段階Ｃ：３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：メタノール（２５ｍＬ）中、４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（１．１５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、酢酸アンモニウム（３．８５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．６８１ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２．５４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）で処理した。
混合物を、封管中８０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を０％から１０％メタノール／酢酸エチルで溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：２９１．２７（Ｍ＋２３）＋。
【０１７４】
中間体１３Ａおよび１３Ｂ
【化３８】
2015523399.tif 000040
【０１７５】
（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および（Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて、ＳＦＣ精製を行った。２種類のエナンチオマーを３０％ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（２：１）／ＣＯ２（１００バール、３５℃）で溶出を行うＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡカラムで分割した。振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトル分析に基づいて、先に溶出した異性体は（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルであると決定され、後で溶出した異性体は（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸と決定された。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋２３）＋。
【０１７６】
中間体１４
【化３９】
2015523399.tif 000041
【０１７７】
４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン：封管中、２０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ中で、市販のフラン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（０．４３３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）および２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（複数の販売者から市販、酢酸塩、０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１１０℃で終夜加熱した。固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ  ３０ｍＬおよびＴＦＡ  ５ｍＬに溶かし、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（１０％２Ｎ  ＮＨ３／メタノール−ＤＣＭ）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２２３。
【０１７８】
中間体１５
【化４０】
2015523399.tif 000042
【０１７９】
４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン
段階Ａ：２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＴＨＦ（４ｍＬ）中、市販の４−ブロモフラン−２（５Ｈ）−オン（１２８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（２７５μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）および３，８−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７６℃で終夜撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３７。
【０１８０】
段階Ｂ：４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）フラン−２（５Ｈ）−オン：ＤＣＭ（２ｍＬ）中、２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮し、高真空に置いた。残留物をＭｅＯＨに溶かし、２ｇ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラム（ＭｅＯＨで前洗浄）に負荷した。これらをＭｅＯＨで洗い、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して、４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）フラン−２（５Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３７。
【０１８１】
中間体１６
【化４１】
2015523399.tif 000043
【０１８２】
２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、市販の４−ブロモフラン−２（５Ｈ）−オン（１．４１ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４１６ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、水（０．３８９ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９８９ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気し、次に酢酸パラジウム（０．０８１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で１６時間加熱した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過後、濾液を濃縮し、残留物を溶出溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３３７．１８。
【０１８３】
段階Ｂ：２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２６．１ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残留物をイオン交換カラムで塩基性とし、次に１Ｎアンモニア／メタノール溶液で洗浄して、２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２３７．０６。
【０１８４】
中間体１７
【化４２】
2015523399.tif 000044
【０１８５】
２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１１、８０．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−９、８５．２ｇ、３４６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３．６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５３．７ｇ、４７１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１２００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．２０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下、１８時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を沈殿によって精製して、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ、１１Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｂ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）中の混合物に、飽和ＨＣｌ（ガス）／ＥｔＯＡｃ（７１２ｍＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ＨＣｌ塩を得た。ＨＣｌ塩（５４．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５５０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＣＯ３（３１．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物をｐＨ＝８となるまで室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨに再溶解させ、沈殿が認められるまで濃縮した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを遊離アミンとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０１８７】
中間体１８
【化４３】
2015523399.tif 000045
【０１８８】
２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン
段階Ａ：１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：マイクロ波バイアルに、市販の１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＡＱ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ、カタログ番号ＡＢＰ３６４０、１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、４−ブロモフラン−２（５Ｈ）−オン（７２．９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７．０６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３２．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、脱気し、トルエン（１．５ｍＬ）を満たした。反応混合物を９０℃で終夜加熱し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した。濾液を溶媒留去して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフ（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１−５６）］＋＝２９５。
【０１８９】
段階Ｂ：２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン：ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＦＡ（６６０μＬ、８．５６ｍｍｏｌ）で処理して、ＴＦＡ塩を得た。次に、２ｇ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムを最初にＭｅＯＨで洗い、サンプルをＭｅＯＨでカラムに負荷し、カートリッジをＭｅＯＨ滴下で洗浄してＴＦＡを除去し、最後に２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗って、標題化合物を遊離アミンとして得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５１。
【０１９０】
中間体１９
【化４４】
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【０１９１】
２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン
段階Ａ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：マイクロ波バイアルに市販の１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＡＱ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ、カタログ番号ＡＢＰ３６４０、１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（１１０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、脱気し、トルエン（１．５ｍＬ）で満たした。反応混合物を９０℃で終夜加熱し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した。濾液を溶媒留去して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１−５６）］＋＝３０９。
【０１９２】
段階Ｂ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を０℃でＴＦＡ（８２４μＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理してＴＦＡ塩を得た。次に、２ｇ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸ（イオン交換カートリッジ）を最初にＭｅＯＨで洗い、サンプルをＭｅＯＨを用いてカラムに負荷し、カートリッジをＭｅＯＨ滴下で洗浄してＴＦＡを除去し、最後に２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗って、標題化合物を遊離アミンとして得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６５。
【０１９３】
中間体２０
【化４５】
2015523399.tif 000047
【０１９４】
２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン：上記の２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（Ｉ−１８）について記載の方法と同様の方法で２段階で、３−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ブロモフラン−２（５Ｈ）−オンから標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３７。
【０１９５】
中間体２１
【化４６】
2015523399.tif 000048
【０１９６】
２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン：上記の２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（Ｉ−１９）について記載の方法と同様の方法で２段階で、３−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートから標題化合物を製造した。
【０１９７】
中間体２２
【化４７】
2015523399.tif 000049
【０１９８】
３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：３−メチル−１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１３）（５０５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、水（１０２μＬ、５．６５ｍｍｏｌ）および市販の４−ブロモフラン−２−オン（３６８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）中の混合物を脱気し、６０℃で１６時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：３７３．３（Ｍ＋２３）＋。
【０１９９】
段階Ｂ：３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：３−メチル−１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。室温で１．５時間撹拌後、反応混合物を濃縮して過剰の試薬を除去し、ジクロロメタンと３回共留去して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋１）＋。
【０２００】
中間体２２Ａ
【化４８】
2015523399.tif 000050
【０２０１】
（Ｓ）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
直前のラセミ体の３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−２２）の製造について記載の方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから２段階で標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋１）＋。
【０２０２】
中間体２３
【化４９】
2015523399.tif 000051
【０２０３】
２−（４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：４−ブロモ−２−エチル−３−オキソブタン酸エチル：２−エチル−３−オキソブタン酸エチル（５．１７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭素（１．６８４ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−ブロモ−２−エチル−３−オキソブタン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３２７−４．２８４（ｍ、２Ｈ）、２．４１２（ｓ、２Ｈ）、２．３２０−２．２１２（ｑ、２Ｈ）、１．３３８−１０３０９（ｍ、３Ｈ）、１．０４２−１．０１３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０４】
段階Ｂ：３−エチル−４−ヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン：４−ブロモ−２−エチル−３−オキソブタン酸エチルおよび臭化水素（４８％、０．０３７ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間加熱させた。室温まで冷却後、固体を濾過によって回収し、次にジエチルエーテルで洗浄して、３−エチル−４−ヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１２９．０５。
【０２０５】
段階Ｃ：４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート：３−エチル−４−ヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン（４００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、２，６−ルチジン（０．５４５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）およびトリフ酸無水物（０．６３３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を−７８℃で１時間撹拌してから、２時間で室温まで昇温させた。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩化水素（１００ｍＬで３回）、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２６１．０１。
【０２０６】
段階Ｄ：２−（４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（２４６ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４５．５、０．０７９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、水（０．０４３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１６時間加熱した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過後、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６５．１９。
【０２０７】
段階Ｅ：２−（４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：２−（４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．１６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、塩化水素（２ｍＬ、４Ｎジオキサン）で処理し、混合物を濃縮して２−（４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２６５．１６。
【０２０８】
中間体２４
【化５０】
2015523399.tif 000052
【０２０９】
２−（４−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：４−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソブタン酸エチル：２−アセチル−３−メチルブタン酸エチル（５．１０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭素（１．５３ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。クロロホルム（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を反応溶液に加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３００−４．２８２（ｍ、２Ｈ）、２．６０１−２．５７５（ｍ、１Ｈ）、２．４０６（ｓ、２Ｈ）、１．３３１−１．３０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８５−１．０７２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４８−１．０３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１０】
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフラン−２（５Ｈ）−オン：４−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソブタン酸エチル（７．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）および臭化水素（４８％、０．０３２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で８時間加熱した。室温まで冷却後、固体を濾過によって回収し、次にジエチルエーテル洗浄を行って、４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフラン−２（５Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１４３．０９。
【０２１１】
段階Ｃ：４−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート：４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフラン−２（５Ｈ）−オン（４００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、２，６−ルチジン（０．４９２ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）およびトリフ酸無水物（０．５７０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応温度を−７８℃で１時間維持してから、２時間で室温まで昇温させた。混合物を塩化メチレンと１Ｎ塩化水素との間で分配した。有機層を１Ｎ塩化水素で洗浄し、重炭酸ナトリウムで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２７５．０７。
【０２１２】
段階Ｄ：２−（４−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１１）（２００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、４−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（２５９ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、水（０．０４３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を、６６℃で１６時間加熱した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３７９．２１。
【０２１３】
段階Ｅ：２−（４−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：２−（４−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物を塩化メチレンに溶かし、塩化水素（２ｍＬ、４Ｎジオキサン）で処理し、再度濃縮して、２−（４−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを塩酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２７９．１６。
【０２１４】
中間体２５
【化５１】
2015523399.tif 000053
【０２１５】
２−（４−シクロプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：２−（４−ブロモ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１６、段階Ａ）（７８４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、２５℃で１２時間にわたりＮＢＳ（４９８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２１６】
段階Ｂ：２−（４−シクロプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：マイクロ波バイアル中、２−（４−ブロモ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（１３８ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７４．５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４．８７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去することで粗生成物を得て、それを０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１０Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０２１７】
段階Ｃ：２−（４−シクロプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：ＴＦＡを用い、上記の２−（４−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−２４）について記載の方法と同様の方法で、標題化合物を製造することができる。
【０２１８】
中間体２６
【化５２】
2015523399.tif 000054
【０２１９】
２−（２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：４−ブロモ−３−オキソペンタン酸エチル：３−オキソペンタン酸エチル（５．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２７ｍＬ）中の溶液に、０℃で、クロロホルム（１０ｍＬ）中の臭素（１．７９ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−ブロモ−３−オキソペンタン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６７０−４．６３０（ｄｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５１−４．２０８（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８３−３．８５１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８７−３．６５５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０４−１．７９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２３−１．２９５（ｍ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２０】
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン：４−ブロモ−３−オキソペンタン酸エチル（７．４９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、０℃で水（３６ｍＬ）中の水酸化カリウム（５．０３ｇ、９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で４時間高撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。アルカリ層を６Ｎ塩化水素によってｐＨ＜１の酸性とした。酸性層を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。後者の合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０６４（ｓ、１Ｈ）、４．９４９−４．８７８（ｍ、１Ｈ）、３．２５１−３．２３９（ｍ、１Ｈ）、１．５６６−１．５４７（ｍ、３Ｈ）。
【０２２１】
段階Ｃ：２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート：４−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オンの塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、２，６−ルチジン（０．６１２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）およびトリフ酸無水物（０．７１１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を−７８℃で０．５時間維持してから、１時間で室温まで昇温させた。混合物を、塩化水素（１Ｎ、１００ｍＬで３回）、希重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２４７．００。
【０２２２】
段階Ｄ：２−（２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（２３２ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４５．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、水（０．０４３ｍＬ、２．３５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を、窒素によって脱気し、６５℃で１６時間加熱した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、濾液を濃縮し、溶出溶媒として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルカラムで残留物を精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３５１．１５。
【０２２３】
段階Ｅ：２−（２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：２−（２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３９６ｍＬ、１８．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残留物を塩化メチレン（１ｍＬ）および塩化水素（１ｍＬ、４Ｎジオキサン）で処理した。得られた混合物を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２５１．１９。
【０２２４】
中間体２７
【化５３】
2015523399.tif 000055
【０２２５】
２−（２，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：４−ブロモ−２−メチル−３−オキソペンタン酸エチル：２−メチル−３−オキソペンタン酸エチル（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム中の溶液に、０℃で、クロロホルム（１０ｍＬ）中の臭素（１．７９ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７８１−４．７４０（ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４０−４．０９８（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７０（ｓ、３Ｈ）、１．７９７−１．７８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５５−１．４４２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２６】
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフラン−２（５Ｈ）−オン：４−ブロモ−２−メチル−３−オキソペンタン酸エチル（７．４９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）に、０℃の冷水酸化カリウム（４．７ｇ、８４ｍｍｏｌ）の水溶液（水３６ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で４時間高撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで２回）、アルカリ層を６Ｎ塩化水素でｐＨ１の酸性とし、次に塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた後者の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフラン−２（５Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋２３）＋：１５１．１０、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．８８２−４．８４２（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４４（ｓ、１Ｈ）、１．７５９（ｓ、３Ｈ）。１．５２６−１．５１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２７】
段階Ｃ：２，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート：４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフラン−２（５Ｈ）−オン（４００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、２，６−ルチジン（０．５４５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）およびトリフ酸無水物（０．６３３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。
反応温度を−７８℃に１時間維持してから、２時間で室温まで昇温させた。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩化水素（１００ｍＬで３回）および希重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２６１．００。
【０２２８】
段階Ｄ：２−（２，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４５．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、水（０．０４３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を、窒素によって２０分間脱気し、次に酢酸パラジウム（８．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で１６時間加熱した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６５．２０。
【０２２９】
段階Ｅ：２−（２，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：２−（２，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９５ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０６ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かし、塩化水素（４ｍＬ、１Ｎジエチルエーテル）で処理し、濃縮して、２−（２，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２６５．１９。
【０２３０】
中間体２８
【化５４】
2015523399.tif 000056
【０２３１】
２−（４−クロロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：２−（４−クロロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１６、段階Ａ）（２．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）中の溶液に、室温でＮＣＳ（１．００ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で終夜加熱した。揮発分を除去した後、残留物を、溶出溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３７１．１１、３７２．９９。
【０２３２】
段階Ｂ：２−（４−クロロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：２−（４−クロロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２６ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（９．３９ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）との間で分配した。アルカリ層を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（４−クロロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２７１．０７、２７２．９６。
【０２３３】
中間体２９
【化５５】
2015523399.tif 000057
【０２３４】
２−（４−フルオロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：３−ブロモ−４−エトキシ−３−フルオロ−４−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：４−ヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン（２．２５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（４．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。次に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（７．９７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。濾過および濃縮後に、残留物を、溶出溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３２２−４．３０３（ｍ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７９−３．７８８（ｍ、２Ｈ）、１．３５６−１．３２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３５】
段階Ｂ：３−フルオロ−４−ヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン：３−ブロモ−４−エトキシ−３−フルオロ−４−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４．３９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（９．３９ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下に加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。揮発分を除去した後、残留物を、５０％酢酸３０ｍＬおよびヘキサン３０ｍＬ中、室温で３０分間撹拌した。酸性層をヘキサンで洗浄し（３０ｍＬで３回）、次に濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム（５０ｍＬ、２Ｎ）に溶かし、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出し（５０ｍＬで４回）、アルカリ層を１Ｎ塩化水素によってｐＨ＜１の酸性とした。酸性層を酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで８回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−フルオロ−４−ヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６９４−４．６８７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２３６】
段階Ｃ：４−フルオロ−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート：３−フルオロ−４−ヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン（４００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、２，６−ルチジン（０．５９２ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）およびトリフ酸無水物（０．６８７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応温度を−７８℃で１時間維持してから、２時間で室温まで昇温させた。混合物を１Ｎ塩化水素（１００ｍＬで３回）および希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．９８６−４．９７４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２３７】
段階Ｄ：２−（４−フルオロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（１４８ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、水（０．０３２ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を、窒素によって脱気し、次に酢酸パラジウム（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜加熱した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、濾液を濃縮し、残留物を、酢酸エチルおよびヘキサンを溶出溶媒として用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３５５．１５。
【０２３８】
段階Ｅ：２−（４−フルオロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：２−（４−フルオロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８９６ｍＬ、２４．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物をメタノールに溶かし、イオン交換カラムに負荷した。メタノールで洗浄した後、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶出し、それを濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２５５．０９。
【０２３９】
中間体３０
【化５６】
2015523399.tif 000058
【０２４０】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン
段階Ａ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸−８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（６０．０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１９．６ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌した。ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加えた。揮発分を減圧下に除去した。
残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して固体を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ：２１４．１０（Ｍ＋１−５６）。
【０２４１】
段階Ｂ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（シアノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸−８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸−８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（１３．９ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１５ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（１．９４ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を注入によって加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、−７８℃で飽和ＫＨＳＯ４によって反応停止し、昇温させて室温とし、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水溶液をエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラム（シリカゲル１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−０％から５０％勾配、次に５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ４．１８（１Ｈ、ｍ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．４３（２Ｈ、ｍ）、１．５５−１．９５（６Ｈ、ｍ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ２０９．２３（Ｍ＋１−１００）。
【０２４２】
段階Ｃ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸−８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（シアノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸−８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（４．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．２９５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を振盪器で２４時間水素化した（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）水素）。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾去し、濾液を濃縮した。粗取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ：３１３．２０（Ｍ＋１）、２５７．１８（Ｍ＋１−５６）。
【０２４３】
段階Ｄ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−２′−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸−８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（４．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．２９ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。懸濁液をシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮して固体を得て、それを次の段階で直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ５．９５（１Ｈ、ｂｓ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７５−２．１５（６Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：２８１．１５（＋１）、２２５．１４（Ｍ＋１−５６）。
【０２４４】
段階Ｅ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル：４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．８６１ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−２′−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．３３６ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４１１ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）および水（０．３１４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、終夜にわたり６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。固体をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾去し、濾液を濃縮した。残留物をカラム（８０ｇシリカゲル、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣＭＳ：３７７．１２（Ｍ＋１）。
【０２４５】
段階Ｆ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物をメタノールに溶かし、カラムをメタノール２０ｍＬで洗浄した後にＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムに負荷した。所望の化合物を含むカラムをメタノールで溶出してＴＦＡを除去し（約２０ｍＬ）、所望の化合物の遊離塩基を２Ｎ  ＮＨ３／メタノールで溶出させた（約２０ｍＬ）。その溶液を濃縮して遊離塩基（固体）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ５．２５（２Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ、ｍ）、２．１５（４Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、２．０５（４Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）。ＬＣ／ＭＳ２７７．１０（Ｍ＋１）。
【０２４６】
中間体３１
【化５７】
2015523399.tif 000059
【０２４７】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン：段階Ｅで、４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートに代えて４−ブロモフラン−２−オンを用いた以外、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オンについて記載の方法と同様の方法で、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：２６３（Ｍ＋１）。
【０２４８】
中間体３２
【化５８】
2015523399.tif 000060
【０２４９】
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン
段階Ａ：（１Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２−シアノ酢酸メチル（３．６３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、市販の（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．５１ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）、酢酸（５．５９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）を、還流冷却器に接続されたディーン−スターク一定水分離装置に取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを１５０℃の油浴で加熱し、還流トルエンによって混合物から留出した水を、分離装置から時々除去した（終夜）。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かした。溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から６０％勾配のＥｔＯＡｃ）によって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ４．４０（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．０６（２Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ−２５０．９９．１２（Ｍ＋１−５６）。
【０２５０】
段階Ｂ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−ビニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．２２９ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、−１０℃で、ビニルマグネシウムブロミド（３５．１ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を注射によって加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。飽和酢酸アンモニウム水溶液で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。
有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から５０％のＥｔＯＡｃ、次に５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ５．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝１７．３Ｈｚ、Ｊ２＝１０．７Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．２０−４．５０（２Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、２．１７−２．３５（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．１５（４Ｈ、ｍ）、１．５８−１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：２７８．９２（Ｍ＋１−５６）。
【０２５１】
段階Ｃ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（シアノメチル）−３−ビニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−ビニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム（１．２５８ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の懸濁液を、１６０℃油浴中で２時間加熱し、次に室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から７０％酢酸エチル）によって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ５．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝１７．７Ｈｚ、Ｊ２＝１１．０Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、５．３０（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｓ）、１．９５−２．１２（４Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：２２１．１１（Ｍ＋１−５６）。
【０２５２】
段階Ｄ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（シアノメチル）−３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（シアノメチル）−３−ビニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、水（１５ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１２．４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）中の懸濁液に、四酸化オスミウム（０．１８４ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１７時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸性とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ９．１４（１Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、２．３２（２Ｈ、ｍ）、２．１５（２Ｈ、ｍ）、１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）。ＬＣ−ＭＳ−２２３．１６（Ｍ＋１−５６）。
【０２５３】
段階Ｅ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（シアノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（シアノメチル）−３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）中の溶液に、リン酸二水素ナトリウム水和物（７．５９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）および２−メチルブタ−２−エン（９．７ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃に冷却して、亜塩素酸ナトリウム（４．９７ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、ＣＨＣｌ３：２−プロパノール（３：１）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗取得物をトルエン中還流しながらディーン−スターク装置で加熱して脱水した。熱トルエン溶液を固体から分離し、溶液を濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ２３９．２３（Ｍ＋１−５６）、２９５．２３（＋１）。
【０２５４】
段階Ｆ（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−メチル３−（シアノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（シアノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（５．２０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物中の溶液に、室温で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１３．３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。
酢酸（約５ｍＬ）を加えて、過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンを除去した。溶液を濃縮し、残留物を次の段階で直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ４．３２（２Ｈ、ｍ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．６５（４Ｈ、ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：２５３（Ｍ＋１−５６）。
【０２５５】
段階Ｇ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−メチル３−（２−アミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（シアノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（３．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．２５８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温で４８時間にわたり振盪器（約０．３１ＭＰａ（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））水素）で水素化した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過した。
濾液を濃縮し、残留物を次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ３１３．２５（＋１）、２５７．２５（＋１−５６）。
【０２５６】
段階Ｈ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−２′−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（３．５０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．７４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。懸濁液をシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮して固体を得て、それを次の段階で直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ６．４３（１Ｈ、ｂｓ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．３５（２Ｈ、ｍ）、１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４６（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ：２８１（Ｍ＋１）、２２５（Ｍ＋１−５６）。
【０２５７】
段階Ｉ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−２′−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．９３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．４１３ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）および水（０．３８６ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、６０℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。固体をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１００％のＥｔＯＡｃ、次に１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ３２１．０３（＋１−５６）、３７７．０３（＋１）。
【０２５８】
段階Ｊ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−２′−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ＴＦＡ（５ｍＬ）とともに室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物をメタノールに溶かし、カラムをメタノール２０ｍＬで洗浄した後にＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラム（イオン交換）に乗せた。所望の化合物を含むカラムをメタノールで溶出してＴＦＡ（約２０ｍＬ）を除去し、所望の化合物の遊離塩基を２Ｎ  ＮＨ３／メタノール（約２０ｍＬ）で溶出した。溶液を濃縮して、標題化合物を遊離塩基（固体）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｍ）、２．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、２．０４（２Ｈ、ｍ）、１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．８２（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ２７７．０３（Ｍ＋１）、３２１．０３（Ｍ＋１−５６）。
【０２５９】
中間体３３Ａおよび３３Ｂ
【化５９】
2015523399.tif 000061
【０２６０】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−５′−メチル−１′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン（異性体ＡおよびＢ）
段階Ａ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル：市販の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（４．７５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（１１．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４７９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を重硫酸カリウム（１Ｎ、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２７０．１。
【０２６１】
段階Ｂ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチルアリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル：ジイソプロピルアミン（５．９４ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１６．７ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。この溶液を段階Ａの化合物（７．４８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、３−ブロモ−２−メチルプロペン（４．０３ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１．５時間撹拌後、飽和酢酸アンモニウムを加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和酢酸アンモニウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、溶出溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３２４．３。
【０２６２】
段階Ｃ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−オキソプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチルアリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（７．９９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．１２６ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム（１ｇ）を加えた。室温で０．５時間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残留物を、溶出溶媒として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３２６．２。
【０２６３】
段階Ｄ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−５′−メチル−２′−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−オキソプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（７．９０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、硫酸マグネシウム（５．８４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．７４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、および水素化シアノホウ素ナトリウム（３．０５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、封管中、８０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、溶出溶媒として酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２９５．３。
【０２６４】
段階Ｅ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−５′−メチル−２′−オキソ−１′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体（Ａ）および異性体（Ｂ）：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−５′−メチル−２′−オキソ−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液に、３−ブロモ−フラノン（１．６０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４７４ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２６３ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）、水（０．４４２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０９２ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素で３０分間流し、６５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、溶出溶媒として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、ラセミ体（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−５′−メチル−２′−オキソ−１′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３７７．０５）。ラセミ体をメタノール／アセトニトリル／二酸化炭素を用いるキラルＡＳカラム（３０×２５０ｍｍ）で分離して、異性体（Ａ）、先に溶出するエナンチオマー；ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３７７．０４、および異性体（Ｂ）、後で溶出するエナンチオマー；ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３７７．０３を得た。
【０２６５】
段階Ｆ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−５′−メチル−１′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−２′−オン異性体Ａおよび異性体Ｂ：ＴＦＡ（３．２７ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−５′−メチル−２′−オキソ−１′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル異性体（Ａ）（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中の溶液に加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、イオン交換カラムで塩基性として遊離塩基とし、最初にメタノールで洗浄し、次に１Ｎアンモニア／メタノールで洗浄して、標題化合物の異性体（Ａ）：ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２７７．０７を得た。ＴＦＡ（３．２７ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−５′−メチル−２′−オキソ−１′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３′−ピロリジン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル異性体である異性体（Ｂ）（０．８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中の溶液に加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、イオン交換カラムで塩基性として遊離塩基とし、最初にメタノールで洗浄し、次に１Ｎアンモニア／メタノールで洗浄して、標題化合物の異性体Ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３７７．０７。
【０２６６】
中間体３４
【化６０】
2015523399.tif 000062
（１Ｒ，３′ｓ，５Ｓ）−３−メチル−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−２′−オン
段階Ａ：（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：市販の（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−７−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬＤＡ溶液（２３．６ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌してから、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１８．５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、２０分間で室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを加えることで反応停止した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、溶出溶媒として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルで残留物を精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３８６．９４。
【０２６７】
段階Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル：（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．４７ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．９５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４０７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素雰囲気下に２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、溶出溶媒として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２９７．２。
【０２６８】
段階Ｃ：（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル：（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル（４．６９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、パラジウム／炭素（１０％、１．６８４ｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）下に３日間水素化を行った。窒素下にＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過後、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２９９．１。
【０２６９】
段階Ｄ：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−（シアノメチル）−３−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル：ジイソプロピルアミン（３．２８ｍＬ、２３．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１１．５１ｍＬ、２３．０２）を０℃で滴下し、得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル（４．５８ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で上記のＬＤＡ溶液を滴下した。−７８℃で１時間撹拌後、ブロモアセトニトリル（１．５４ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウムを加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、溶出溶媒としてメタノールおよびジクロロメタンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３３８．２。
【０２７０】
段階Ｅ：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−（２−アミノエチル）−３−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−（シアノメチル）−３−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル（４．３９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．２０７ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）で１６時間水素化した。窒素下にＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過後、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３４２．２。
【０２７１】
段階Ｆ：（１Ｒ，３′ｓ，５Ｓ）−３−メチル−２′−オキソ−３，９−ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−（２−アミノエチル）−３−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル（４．４４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８時間還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３１０．２６。
【０２７２】
段階Ｇ：（１Ｒ，３′ｓ，５Ｓ）−３−メチル−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′−オキソ−３，９−ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，３′ｓ，５Ｓ）−３−メチル−２′−オキソ−３，９−ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（３．８２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．７４８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を窒素で２０分間脱気し、次に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４５ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４０６．２１。
【０２７３】
段階Ｈ：（１Ｒ，３′ｓ，５Ｓ）−３−メチル−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−２′−オン：段階Ｇの化合物（２．６３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物をイオン交換カラムで塩基性とし、メタノールで洗浄し、次に１Ｎアンモニア／メタノールで洗浄して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３０６．０９。
【０２７４】
中間体３５
【化６１】
2015523399.tif 000063
【０２７５】
６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：１−ベンジル−４−（シアノメチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル：１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れたフラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０．９２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびアセトン（１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ＬＣで反応が遅いことが示された。次に、それを４５℃で３時間加熱させた。ＬＣにより、その時点で反応が完了していることが示された。ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
段階Ｂ：８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：１−ベンジル−４−（シアノメチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れたフラスコに、酸化白金（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に２４時間高撹拌した。ＬＣにより、その時点で反応が完了していることが示された。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層での濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間加熱させた。反応液を冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えて固体を沈殿させた。固体を濾過によって除去し、粗反応液をシリカゲルに吸着させ、ＤＣＭおよび１０％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨと混合）で流して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
段階Ｃ：８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れたフラスコに、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（６４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および水（１１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱させた。ＬＣにより、その時点で反応が完了していることが示された。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、層分離した。粗溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。その油状物をシリカゲルカラムに乗せ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣによって精製した。所望の分子量を有する二つのスポットを約１：７の比率で分離した。極性が高い方が主要生成物であった。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
段階Ｄ：６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、パラジウム／炭素（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および数滴のＨＯＡｃを加えた。混合物を水素雰囲気下に１６時間撹拌した。ＬＣで反応完了が示された。触媒を濾去し、粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
中間体３６Ａおよび３６Ｂ（二つの異性体）
【化６２】
2015523399.tif 000064
【０２８０】
６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、異性体ＡおよびＢ段階Ａ：８−ベンジル−６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（異性体ＡおよびＢ）：
【化６３】
2015523399.tif 000065
【０２８１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）および撹拌バーを入れたフラスコに、−７８℃でＤＡＳＴ（０．０９２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＣＭ中の８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−３５、段階Ｃ）（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にゆっくりと室温まで昇温させた。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、室温で３時間後に、それをＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣによって精製した。所望の分子量を有する二つのスポットを、１：４の比率で回収した。少量異性体である極性が低い方の化合物を異性体Ａと称し、極性が高い方の異性体は異性体Ｂと称した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
段階Ｂ−１：６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（異性体Ｂ、Ｉ−３６Ｂ）：段階Ａからの異性体Ｂ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中の溶液に、ＡＣＥ−Ｃｌ（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱させた。溶媒を除去し、残留物を高真空で１５分間ポンプ引きした。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、３０分間加熱還流した。ＬＣにより、所望の生成物の形成が示された。反応液を濃縮し、粗生成物をＤＣＭおよびＭｅＯＨ系を用いるＭＰＬＣによって精製して、標題化合物の異性体Ｂ（Ｉ−３６Ｂである）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
段階Ｂ−２：６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（異性体Ａ、Ｉ−３６Ａ）：段階Ａからの異性体Ａを原料とした以外は、段階Ｂ−１に記載の方法と同じ方法に従って、標題中間体（Ｉ−３６Ａである）を製造した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
中間体３７Ａおよび３７Ｂ
【化６４】
2015523399.tif 000066
【０２８５】
４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、異性体Ａおよび異性体Ｂ
段階Ａ：４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル：ＬＤＡの溶液（ｎ−ブチルリチウム（２０．０ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．１６ｍｇ、５１．０ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌して製造）に、シリンジポンプによって−７８℃で１０分間、ＴＭＥＤＡ（１５ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（４．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カーバメート（８．１１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプによってゆっくり１５分間加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％から１０％勾配、２１０ｎｍでモニタリング）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０３。
【０２８６】
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（４０００ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＦＡ（２３ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２時間撹拌した。揮発分を除去した後、それを短時間高真空として過剰のＴＦＡを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。（ＢＯＣ）２Ｏ（６．５１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２１０ｎｍでモニタリング）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２７１。
【０２８７】
段階Ｃ：４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体Ａおよび異性体Ｂ：
【化６５】
2015523399.tif 000067
【０２８８】
丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（５４６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６４．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９６４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコに冷却器を取り付け、真空とし、Ｎ２を再充填し、ジオキサン（６ｍＬ）を充填した。反応混合物を９０℃で終夜加熱し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した。濾液を溶媒留去して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物をラセミ体として得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６７。ラセミ体混合物を次の条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、２１×２５０ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ＋０．２ＤＥＡ、５０ｍＬ／分を用いるＳＦＣ−ＨＰＬＣによって分離して、異性体Ａ（先に溶出するエナンチオマー）ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６７、および異性体Ｂ（後で溶出するエナンチオマー）ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６７を得た。
【０２８９】
段階Ｄ：４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、異性体Ａおよび異性体Ｂ：Ｉ−１９について前記の方法と同様にして、ＴＦＡを用いて、４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの異性体ＡおよびＢそれぞれから、標題化合物を製造した。異性体Ａ：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６７；異性体Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６７。
【０２９０】
中間体３８
【化６６】
2015523399.tif 000068
【０２９１】
２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，４−ジオン
段階Ａ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１，４−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３７、段階Ｃ）（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（６８．８ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（３４７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間高撹拌し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３で反応停止し、２０分間撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６５。
【０２９２】
段階Ｂ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，４−ジオン：Ｉ−１９に記載の方法と同様にして、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１，４−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６５。
【０２９３】
中間体３９Ａおよび３９Ｂ
【化６７】
2015523399.tif 000069
【０２９４】
４−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、異性体Ａおよび異性体Ｂ
段階Ａ：４−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢ）：４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、ヨードメタン（１７１μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）および酸化銀（６９．６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、アルミホイルで覆い、５８℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８１。ラセミ体混合物を次の条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、２×２５ｃｍ、１５％ＭｅＯＨ、６０ｍＬ／分を用いるＳＦＣ−ＨＰＬＣによって分離して、先に溶出するエナンチオマーＡ：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８１；および後で溶出するエナンチオマーＢ：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３８１を得た。
【０２９５】
段階Ｂ：４−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、異性体Ａおよび異性体Ｂ：ＴＦＡを用い、Ｉ−１９、段階Ｂについて記載の方法と同様にして、前段階からの単一エナンチオマーのそれぞれから、標題化合物の個々の異性体を製造した。異性体Ａ（エナンチオマーＡ、段階Ａから誘導）：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８１。異性体Ｂ（エナンチオマーＢ、段階Ａから誘導）：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８１。
【０２９６】
中間体４０
【化６８】
2015523399.tif 000070
【０２９７】
２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン
段階Ａ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＤＢＵ（３７０μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、およびＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）（５６２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌しながら、室温まで昇温させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３４９。
【０２９８】
段階Ｂ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン：Ｉ−１９の製造、段階Ｂについて記載の方法と同様にして、ＴＦＡを用い、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２４９。
【０２９９】
中間体４１
【化６９】
2015523399.tif 000071
【０３００】
２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン
段階Ａ：４−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモフラン−２（５Ｈ）−オン（２７１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４．９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを密閉し、真空引きし、Ｎ２を逆充填し、ジオキサン（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０．０μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を９０℃で終夜加熱し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３５３。
【０３０１】
段階Ｂ：１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＤＢＵ（２６９μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）（４０９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌しながら、室温まで昇温させ、次にＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３３５。
【０３０２】
段階Ｃ：２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン：Ｉ−１９、段階Ｂについて記載の方法と同様にして、ＴＦＡを用い、１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３５。
【０３０３】
中間体４２
【化７０】
2015523399.tif 000072
【０３０４】
３−メチル−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−９）を原料とした以外、２段階で３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−２２）について記載の方法と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋１）＋。
【０３０５】
中間体４３
【化７１】
2015523399.tif 000073
【０３０６】
３−エチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：４−（２−ブロモアリル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（９．５６ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２９．１ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で５０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，３−ジブロモプロプ−１−エン（５．４７ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加え、得られた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、室温まで昇温させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、それを移動相として（０から３０）％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ２２０ｇ  Ｇｏｌｄカラム）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３０７】
段階Ｂ：４−（２−メチレンブチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル：封管中、４−（２−ブロモアリル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（５．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＢＩＮＡＰ（３．３１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛（１５．９５ｍＬ、１５．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．５９７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を脱気し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を溶媒留去して減圧下に溶媒を除去し、移動相として（０から３０）％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ２２０ｇ  Ｇｏｌｄカラム）によって粗生成物を精製して、標題化合物を単離した。
【０３０８】
段階Ｃ：４−（２−オキソブチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル：カリウムテトラヒドロキシジオキシドオスミウム（０．０４１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を４−（２−メチレンブチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の溶液に加え、１０分間撹拌した。固体の過ヨウ素酸ナトリウム（２．６２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を１時間かけて４回に分けて加え、氷浴を用いて反応温度を４０℃以下に維持した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳで反応が完了していないことが示された。追加の０．０３６当量のカリウムテトラヒドロキシジオキシドオスミウム（０．０４１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後のＬＣＭＳで、反応が完結していることが示された。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮してアセトンを除去し、水層をＤＣＭで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し（２０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを移動相として（０から３５）％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  カラム）によって精製して、標題化合物を単離した。
【０３０９】
段階Ｄ：３−エチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：封管中、４−（２−オキソブチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（０．７８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（２４ｍＬ）中の溶液に、撹拌下、酢酸アンモニウム（２．３９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．４２２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．５７７ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過してＭｇＳＯ４を除去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（０から１０）％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  カラム）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３１０】
段階ＥおよびＦ：３−エチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：
３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−２２）について記載の方法と同様にして、３−エチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから２段階で、標題化合物を製造した。
【０３１１】
中間体４４
【化７２】
2015523399.tif 000074
【０３１２】
３−シクロプロピル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：４−（２−シクロプロピルアリル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル：マイクロ波バイアル中、４−（２−ブロモアリル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．４１３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をトルエン（１４ｍＬ）および水（１．３９ｍＬ）に溶解し、脱気し、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ＬＣ／ＭＳを行ったところ、反応がほとんど完結していることが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、移動相として（０から３０）％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ、８０ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３１３】
３−シクロプロピル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：３−エチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−４３）について記載の方法と同様にして４段階で、４−（２−シクロプロピルアリル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルから、標題化合物を製造した。
【０３１４】
中間体４５
【化７３】
2015523399.tif 000075
【０３１５】
３−シクロプロピル−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを用いた以外はＩ−４４と同様にして、標題化合物を製造した。
【０３１６】
中間体４６
【化７４】
2015523399.tif 000076
【０３１７】
２−（４−（メトキシメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：２−（４−ブロモ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１６、段階Ａ）（２．７３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かし、２５℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（１．７３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去によって粗生成物を得て、それを移動相として（２５から８０）％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  カラム）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３１８】
段階Ｂ：１−オキソ−２−（５−オキソ−４−ビニル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：封管中、２−（４−ブロモ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（１．０６ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３４５ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１０．６０ｍＬ、１０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４．１ｍＬ）に溶解し、脱気し、得られた混合物を終夜７０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、移動相として（３０から１００）％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３１９】
段階Ｃ：２−（４−ホルミル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１−オキソ−２−（５−オキソ−４−ビニル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をアセトン（３６ｍＬ）および水（３６ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏを加え、混合物を約５分間撹拌した。固体の過ヨウ素酸ナトリウム（３．７７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を１時間かけて４回に分けて加え、氷浴を用いて反応温度を４０℃以下に維持した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。２時間後のＬＣＭＳによって、原料が完全に消費されたことを示した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮してアセトンを除去した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３２０】
段階Ｄ：２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２−（４−ホルミル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１３ｍＬ）に溶かし、混合物を−７８℃まで冷却し、１５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１４７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を２回で等量ずつ加え、得られた混合物を−７８℃で約１５分間撹拌した。
−７８℃で１５分間撹拌後のＬＣ−ＭＳによって、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、−７８℃で塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して生成物を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０３２１】
段階Ｅ：２−（４−（メトキシメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、酸化銀（０．２９２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３５８ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で窒素下に終夜撹拌した。ＤＣＥ（８ｍＬ）とともに追加の酸化銀（０．２９２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３５８ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた混合物を５４℃で終夜加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過して酸化銀を除去し、濃縮し、移動相として（２０から８０）％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  カラム）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３２２】
段階Ｆ：２−（４−（メトキシメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：
３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−２２、最後の段階）について記載の方法と同様にして、２−（４−（メトキシメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題化合物を製造した。
【０３２３】
中間体４７
【化７５】
2015523399.tif 000077
【０３２４】
３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン
段階Ａ：４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル：ＬＤＡの溶液（０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８．０４ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（２７．７ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌することで調製）に、−７８℃で２０分間にわたりシリンジポンプによって、ＴＭＥＤＡ（１６．６ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）中の１−４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５００ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（９９３１ｍｇ、５７．３ｍｍｏｌ）をシリンジポンプによって２０分間でゆっくり加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌによって反応停止し、室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０％から１０％）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１７。
【０３２５】
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（８０００ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＦＡ（４４．４ｍＬ、５７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２時間撹拌した。揮発分を除去した後、短時間真空として過剰のＴＦＡを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１９０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（２６．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）を加え、次に（ＢＯＣ）２Ｏ（１２．６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２１０ｎｍでモニタリング）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８５。
【０３２６】
段階Ｃ：４−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフラン−２（５Ｈ）−オン（８６０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７９ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０５ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９７２ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを密閉し、真空とし、Ｎ２を再充填し、ジオキサン（１４ｍＬ）および水（１９０μＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を９０℃で終夜加熱し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した。濾液を溶媒留去して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで出現し、次に別のカラムで０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６７。
【０３２７】
段階Ｄ：４−ヨード−３−メチル−１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：段階Ｃの化合物（３７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＰＰｈ３（３９７ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１３７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、およびＩ２（３８４ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１０時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。有機層をＤＣＭで希釈し、分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１−５６）］＋＝４２１。
【０３２８】
段階Ｅ：４−ヨード−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：
ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中、段階Ｄ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の化合物を０℃でＴＦＡ（４８５μＬ、６．３０ｍｍｏｌ）で処理してＢｏｃ基を脱離させ、それによって溶媒留去後にＴＦＡ塩を得た。次に、２ｇ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムを最初にＭｅＯＨで洗い、ＭｅＯＨを用いてサンプルを乗せ、ＭｅＯＨ滴下によって洗浄してＴＦＡを除去し、最後に２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗って、標題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３７７。
【０３２９】
段階Ｆ：３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン：段階Ｅの化合物（１８０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の溶液に、室温で、１０−エチル−２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ポリマー結合、１．１５ｍｍｏｌ／ｇ、２．５ｇ樹脂）を加えた。反応混合物を振盪器にて６０℃で５時間加熱し、次に樹脂をＭｅＯＨ洗浄しながら濾去し、得られた混合物を溶媒留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２４９。
【０３３０】
中間体４８
【化７６】
2015523399.tif 000078
【０３３１】
４−メチル−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン
段階Ａ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１，４−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例Ｉ−３７ＡおよびＩ−３７Ｂ、段階Ｃ、ラセミ体からキラルＨＰＬＣ分離を参照）（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（６８．８ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（３４７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間高撹拌し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、２０分間撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１，４−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６５。
【０３３２】
段階Ｂ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＴＨＦ（３ｍＬ）中、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１，４−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＮａＨＭＤＳ（１．１０ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、１．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分間かけて滴下した。溶液を２時間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３１４ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温まで昇温させ、終夜撹拌した。反応溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４９７。
【０３３３】
段階Ｃ：４−メチル−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．６ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加え、次に０℃でトリメチルアルミニウム（３．６ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で２時間撹拌してから、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した（高発熱）。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝３６３。
【０３３４】
段階Ｄ：４−メチル−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン
ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中、４−メチル−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を０℃でＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理してＢｏｃ基を脱離させ、ＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨを用いて２ｇＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸイオン交換カラムに乗せ、次にＭｅＯＨ滴下でさらに洗浄してＴＦＡを除去し、最後に２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗って、標題化合物を遊離アミンとして得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６３。
【０３３５】
中間体４９
【化７７】
2015523399.tif 000079
【０３３６】
４−エチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン段階Ａ：５−ブロモ−４−エチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−４−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、室温でＨ２（１気圧）下に終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−４−エチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０３３７】
段階Ｂ：４−エチル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−４−エチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．８１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．２１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）のＴＥＡ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、終夜にわたり加熱還流し、濃縮した。得られた材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−エチル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０３３８】
段階Ｃ：４−エチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：４−エチル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＣＭ  ５０ｍＬ中のｍＣＰＢＡ（３．６０ｇ、純度８５％、１７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温まで昇温させ、３日間撹拌した。ＫＩ紙が変色しなくなるまで混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−エチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１１−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３９】
中間体５０
【化７８】
2015523399.tif 000080
【０３４０】
４−シクロプロピル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
段階Ａ：５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５０ｇ、０．２３５ｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸（４００ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（５５．５ｇ、０．２４７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、氷水（２リットル）にゆっくり投入し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０３４１】
段階Ｂ：５−ブロモ−４−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４７４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）のＴＥＡ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、２時間加熱還流した。ＴＬＣによって、反応完了が示された。溶媒のほとんどを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした。溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−４−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０３４２】
段階Ｃ：５−ブロモ−４−シクロプロピル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−４−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．２ｇ、９．２１ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の冷却混合物（０℃）に、ＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸で反応停止し、濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。
【０３４３】
段階Ｄ：４−シクロプロピル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−ブロモ−４−シクロプロピル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（７６０ｍｇ、３．００４ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８０５ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）のＴＥＡ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、８時間加熱還流した。ＴＬＣによって反応完結が示された後、溶媒のほとんどを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした。溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３４４】
段階Ｅ：４−シクロプロピル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：４−シクロプロピル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＣＭ  ５０ｍＬ中のｍＣＰＢＡ（１．１４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温まで昇温後、混合物を１２時間撹拌した。ＫＩ紙が変色しなくなるまで混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．４３−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０３４５】
中間体５１
【化７９】
2015523399.tif 000081
【０３４６】
４−クロロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン段階Ａ：２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール：２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．１０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１．９６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに段階Ｂで用いた。
【０３４７】
段階Ｂ：４−ブロモ−２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール：２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノールおよび撹拌バーを入れたフラスコに、ＮＢＳ（１０．８ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、水で洗浄し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１対の位置異性体を分離から回収した。極性が低い方のスポットが、ＮＭＲ分析によると所望の４−ブロモ−２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノールであった。
【０３４８】
段階Ｃ：４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：４−ブロモ−２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール（２．４４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れたフラスコに、ＣｕＣＮ（２．７６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。フラスコに冷却器を取り付け、窒素で３回パージした。溶液を２時間で１４５℃に加熱した。その時点で、水（０．５５５ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を注射器によって反応液に加え、反応液をさらに１００℃で２４時間維持した。反応液を室温まで冷却して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過して固体を除去した。濾液を飽和ＮＨ４ＯＡｃで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。
【０３４９】
段階Ｄ：４−クロロ−５−エテニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．３９ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の冷却溶液に、ヒューニッヒ塩基（３．２９ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。
ＴＬＣによる分析によって、全てのＳＭが完全に消費されたことが示された。反応液をヘキサンで希釈し、水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下に除去して、中間体のトリフレートを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３１７）。そのトリフレートに、撹拌バー、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．３３ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２４３ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）およびイソ−プロパノール（５０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３回パージし、６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣによって、その時点で反応完了が示された。溶媒のほとんどを減圧下に除去した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３５０】
段階Ｅ：４−クロロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：４−クロロ−５−エテニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣによる分析によって、所望の生成物の生成が示された。反応液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０３５１】
中間体５２
【化８０】
2015523399.tif 000082
【０３５２】
４−フルオロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
段階Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：ジイソプロピルアミン（１０．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、−７０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、再度冷却して−７０℃とした。４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次にＣＨ２Ｏガス（パラホルムアルデヒド５．１ｇを２００℃に加熱することで発生）を混合物に吹き込んだ。得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌した。ＨＣｌガスを懸濁液に１５分間吹き込み、溶液を得た。混合物をＥｔＯＡｃ  １リットルで希釈し、次に水、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−ブロモ−４−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７２−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）。
【０３５３】
段階Ｂ：４−フルオロ−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４．４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００ｍｇ）のＴＥＡ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、４時間加熱還流し、濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−フルオロ−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７−７．６８（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）。
【０３５４】
段階Ｃ：４−フルオロ−５−オキシラニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：４−フルオロ−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＤＣＭ  ５０ｍＬ中のｍＣＰＢＡ（６．０ｇ、純度８５％、３４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温まで昇温後、混合物を終夜撹拌した。ＫＩ紙が変色しなくなるまで混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−フルオロ−５−オキシラニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．２１−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０３５５】
中間体５３
【化８１】
2015523399.tif 000083
【０３５６】
（１Ｒ，３′ｒ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−オキサ−９−アザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−２′−オン
段階Ａ：（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−７−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２−シアノ酢酸メチル（４．３９ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ）−７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．８３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）および酢酸（７．５９ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を１５０℃で終夜加熱し、発生した水をディーン−スタークトラップによって分離した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、溶出溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１−１００）＋：２２３．０１。
【０３５７】
段階Ｂ：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−ビニル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−７−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６．３９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の懸濁液に、０℃で、ビニルマグネシウムブロミド（５０．３ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり２時間かけて加えた。得られた混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）によって反応停止し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、溶出溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋２３）＋：３７２．９４。
【０３５８】
段階Ｃ：２−（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ビニル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−シアノ酢酸：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−ビニル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中の溶液に、水酸化リチウム（１８．５５ｍＬ、１８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。揮発分を除去した後、アルカリ層を０℃で１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ４の酸性とした。混合物を３０％イソプロパノール／塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−１００＋１）＋：２３７．０４。
【０３５９】
段階Ｄ：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−（シアノメチル）−７−ビニル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２−（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ビニル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−２−シアノ酢酸（１．１０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、１３０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とブラインとの間で分配し、有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、溶出溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−１００＋１）＋：１９３．０８。
【０３６０】
段階Ｅ：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−（シアノメチル）−７−ホルミル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−（シアノメチル）−７−ビニル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ、２．２５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．９３１ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．０３５ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、チオ硫酸塩（２ｇ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配し、アルカリ層を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−１００＋１）＋：１９５．０９。
【０３６１】
段階Ｆ：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（シアノメチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−（シアノメチル）−７−ホルミル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１３ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、リン酸二水素ナトリウム（７５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（１．０９８ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（５６５ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌した。追加のリン酸二水素ナトリウム（７５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（１．０９８ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（５６５ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ４とすることで反応停止した。次に、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ４を維持しながら塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋２３）＋：３３３．０３。
【０３６２】
段階Ｇ：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−（シアノメチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（シアノメチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸（６４６ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、気体発生が止むまでＴＭＳ−ジアゾメタン（５．２０ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、酢酸（数滴）を加えることで反応停止した。混合物を濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋２３）＋：３４６．９８。
【０３６３】
段階Ｈ：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−（２−アミノエチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−（シアノメチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル（０．５８ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．０８２ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中の混合物を、週末にかけて、約０．３１ＭＰａ（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））で水素化した。窒素下にＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過後、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３２９．０４。
【０３６４】
段階Ｉ：（１Ｒ，３′ｒ，５Ｓ）−２′−オキソ−３−オキサ−９−アザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−（２−アミノエチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル（０．５９ｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４９０ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、４時間還流加熱した。溶媒留去後、残留物を塩化メチレンと水との間で分配し、水層をメチレンで５回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋２３）＋：３１９．０３。
【０３６５】
段階Ｊ：（１Ｒ，３′ｒ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′−オキソ−３−オキサ−９−アザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（１Ｒ，３′ｒ，５Ｓ）−２′−オキソ−３−オキサ−９−アザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．４５４ｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（０．５８８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３２８ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および水（０．０７７ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で２０分間流してから、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６４ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で終夜加熱した。濾過後、残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３９３．２４。
【０３６６】
段階Ｋ：（１Ｒ，３′ｒ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−オキサ−９−アザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−２′−オン：（１Ｒ，３′ｒ，５Ｓ）−１′−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２′−オキソ−３−オキサ−９−アザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン−７，３′−ピロリジン］−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物をメタノールによるイオン交換カラム洗浄で塩基性とし、次に１Ｎアンモニア／メタノールで溶出を行って、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２９３．２１。
【０３６７】
中間体５４
【化８２】
2015523399.tif 000084
【０３６８】
６−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（シス、先に溶出）段階Ａ：１−ベンジル−４−（シアノメチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル：２５０ｍＬ三頸丸底フラスコに、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（１０ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の溶液を入れた。これに次に、０℃で撹拌下、ＫＨＭＤＳのテトラヒドロフラン中の溶液（４２ｍＬ、１Ｍ）を滴下し、３０分後、０℃で撹拌下、２−ブロモアセトニトリル（６．８９ｇ、５７．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、標題化合物を得た。
【０３６９】
段階Ｂ：４−（２−アミノエチル）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸エチル：１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、１−ベンジル−４−（シアノメチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（１８０ｇ、５９９．３０ｍｍｏｌ）の酢酸／メタノール（１：１、５．４リットル）中の溶液および酸化白金（２７ｇ、１１８．９０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコに水素を流し、水素充填し、室温で終夜撹拌した。窒素下にＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過後、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０３７０】
段階Ｃ：８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：１００００ｍＬ三頸丸底フラスコに、４−（２−アミノエチル）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸エチル（２２０ｇ、７１８．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０００ｍＬ）およびアンモニア（２０００ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を４５℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ジクロロメタン／メタノールで溶出して標題化合物を得た。
【０３７１】
段階Ｄ：シス−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４６．３ｇ、１７７．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１５．９ｇ、３５４．６２ｍｍｏｌ、１．９９当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．１７ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、０．０６当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）および４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（５６．９２ｇ、２３１．２３ｍｍｏｌ、１．３０当量）のジオキサン（９００ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を水１０００ｍＬで希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水１０００ｍＬおよびブライン１０００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチルで溶出して、トランス−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３５７；Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．３３−７．２６（５Ｈ、ｍ）、５．２７−５．２５（２Ｈ、ｍ）、４．０４−３．９６（２Ｈ、ｍ）、３．７５−３．７２（１Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、２．８８−２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．５５−２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．４０−２．１２（３Ｈ、ｍ）、２．０９−２．００（４Ｈ、ｍ）、１．５７−１．５５（１Ｈ、ｍ）、およびシス−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３５７；Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．３３−７．２６（５Ｈ、ｍ）、５．２７−５．２５（２Ｈ、ｍ）、４．０６−３．９４（３Ｈ、ｍ）、３．６１−３．５０（２Ｈ、ｍ）、２．９３−２．８１（１Ｈ、ｍ）、２．７９−２．７４（１Ｈ、ｍ）、２．５７−２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．１９−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．０２（３Ｈ、ｍ）、１．９７−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．５８（２Ｈ、ｍ）を得た。
【０３７２】
段階Ｄ：６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（シス）：８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＣＩＳ）（１０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（７．２１ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、パラジウム／炭素（１．５０１ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物について約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）で室温にて週末にかけて水素化を行った。懸濁液を窒素下にＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、溶出溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３６７．１７。
【０３７３】
段階Ｅ：６−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（シス、先に溶出）および６−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（シス、後で溶出）。
６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（シス）（２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および酸化銀（１．３９１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の混合物に、ヨウ化メチル（３．４１ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中にて６０℃で終夜加熱した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（シス、ラセミ体）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３８０．９９。そのラセミ体をＡＤキラルカラムでさらに分離して、６−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（先に溶出、シス）、ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３８１．０５、および６−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（後で溶出、シス）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３８１．０１。
【０３７４】
段階Ｆ：６−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（シス、先に溶出）：６−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（シス、先に溶出）（２．１７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を最初にメタノールでのイオン交換カラム洗浄で塩基性とし、次に１Ｎアンモニア／メタノールで溶出して、６−メトキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（シス、先に溶出）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２８１．１１。
【０３７５】
下記の実施例および上記の中間体において、異性体「Ａ」および異性体「Ｂ」（例えば、異性体６Ａおよび６Ｂなど）は、それの異性体混合物からの分離時に個々のジアステレオマーの観察された溶出順序に基づいて、それぞれ先に溶出するジアステレオマーおよび後で溶出するジアステレオマーを指す。親異性体混合物において定義されたキラル中心を除き、別段の断りがない限り、分離された異性体のそれぞれの絶対立体配置は決定しなかった。
【０３７６】
分離された異性体のそれぞれの絶対立体化学が決定されていない実施例では、割り当てられていないキラル中心の位置を示す関連する化学構造図で星印（＊）を用いることができる。
【０３７７】
実施例１
【化８３】
2015523399.tif 000085
【０３７８】
８−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド（Ｉ−３）（１００ｍｇ、粗）および２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−１６）（１４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それをさらに５０℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、５．２７−５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ、５Ｈ）。
【０３７９】
上記の方法に従って製造したピペリジンおよびアルデヒド中間体を原料として、実施例１と同様にして、表１中の下記化合物を製造した。
【０３８０】
表１
【表１】
2015523399.tif 000086
【０３８１】
2015523399.tif 000087
【０３８２】
実施例５
【化８４】
2015523399.tif 000088
【０３８３】
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−１６、２００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中、４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−４Ｂ）（１７７ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）と合わせ、マイクロ波装置において１４５℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を２５％メタノール／ＥｔＯＡｃで溶出を行う分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋１）＋。
【０３８４】
実施例６
【化８５】
2015523399.tif 000089
【０３８５】
８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：
３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−２２、０．２５７ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）と次に（Ｒ）−４−メチル−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−４Ｂ、７３．３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、封管中、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物を、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：４４１．３（Ｍ＋１）＋。
【０３８６】
実施例６Ａおよび６Ｂ（分離された単一の異性体）
【化８６】
2015523399.tif 000090
【０３８７】
（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（分離された異性体ＡおよびＢ）：
実施例６の生成物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで３０％ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶出を行うＳＦＣを用いて分割して、異性体６Ａ（先に溶出）：ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：４４１．３；および異性体６Ｂ（後で溶出）：ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：４４１．３（Ｍ＋１）＋を得た。
【０３８８】
実施例７
【化８７】
2015523399.tif 000091
【０３８９】
８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：封管中、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−１７、６．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−４Ｂ、５．９３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液を、９５℃で終夜加熱した。濃縮後、残留物を、メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムで精製し、次にメタノールから沈殿させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ、（Ｍ＋１）＋：４４０．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ７．８４５−７．８０９（ｍ、２Ｈ）、５．２９０−５．２７８（ｍ、４Ｈ）、５．１３９−５．１１２（ｍ、１Ｈ）、４．０７２−４．０４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９０−３．１６７（ｍ、１Ｈ）、２．８７６−２．８５９（ｍ、１Ｈ）、２．６３６−２．６０４（ｍ、２Ｈ）、２．４６８−２．４２１（ｍ、１Ｈ）、２．３１１（ｓ、３Ｈ），２．３５０−２．３２８（ｍ、１Ｈ）、２．１９３−２．１６５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０１−２．０３９（ｍ、５Ｈ）、１．６６８−１．６１８（ｍ、２Ｈ）。
【０３９０】
実施例８
【化８８】
2015523399.tif 000092
【０３９１】
８−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：マイクロ波管中、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−１７、１０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−４Ａ、９．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ））を加え、得られた溶液をマイクロ波装置にて１４０℃で３時間加熱した。濃縮後、残留物を３０％メタノール／酢酸エチルを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ、（Ｍ＋１）＋：４４１．００、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ７．８４０−７．８０４（ｍ、２Ｈ）、５．３０４−５．２４０（ｍ、４Ｈ）、５．１３４−５．１０７（ｍ、１Ｈ）、４．０６６−４．０３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８５−３．１６１（ｍ、１Ｈ）、２．８８８５−２．８６２（ｍ、１Ｈ）、２．６２９−２．５６８（ｍ、２Ｈ）、２．４６２−２．４１６（ｍ、１Ｈ）、２．３０５（ｓ、３Ｈ），２．３４４−２．３２３（ｍ、１Ｈ）、２．１９７−２．１５８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０８−２．０３３（ｍ、５Ｈ）、１．６６１−１．６０４（ｍ、２Ｈ）。
【０３９２】
実施例９
【化８９】
2015523399.tif 000093
【０３９３】
９−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−９−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン
マイクロ波管中、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（Ｉ−１９、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−４Ｂ、４３．２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ））を加え、得られた溶液をマイクロ波装置において、１４５℃で３５分間加熱した。濃縮後、残留物を分取ＴＬＣ（２０００Ｍｍ、８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た。１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１８９ΜＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えることで遊離塩基をＨＣｌ塩に変換し、濃縮して乾固させた。
ＬＣ／ＭＳ、（Ｍ＋１）＋：４５５。
【０３９４】
上記の方法に従って製造した指定のピペリジン中間体およびエポキシド中間体から出発して、実施例５から９と同様にして、表２中の下記の化合物を製造した。
【０３９５】
表２
【表２】
2015523399.tif 000094
【０３９６】
2015523399.tif 000095
【０３９７】
2015523399.tif 000096
【０３９８】
2015523399.tif 000097
【０３９９】
2015523399.tif 000098
【０４００】
2015523399.tif 000099
【０４０１】
2015523399.tif 000100
【０４０２】
2015523399.tif 000101
【０４０３】
2015523399.tif 000102
【０４０４】
2015523399.tif 000103
【０４０５】
2015523399.tif 000104
【０４０６】
2015523399.tif 000105
【０４０７】
2015523399.tif 000106
【０４０８】
2015523399.tif 000107
【０４０９】
2015523399.tif 000108
【０４１０】
実施例４７
【化９０】
2015523399.tif 000109
【０４１１】
８−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：８−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：４−メチル−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−４Ａ）（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および２−（４−メチル−５−オキソ−２、５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋１）＋。
【０４１２】
段階Ｂ：８−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：段階Ａの生成物（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でＥｔ３Ｎ・３ＨＦ（１０滴）およびＤＡＳＴ（５滴）を加えた。混合物を終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。有機層を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．２２（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋１）＋。
【０４１３】
実施例４８
【化９１】
2015523399.tif 000110
【０４１４】
８−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−４Ｂ）から出発する以外は、実施例４７の合成について直前で記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．２３（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋１）＋。
【０４１５】
実施例４９
【化９２】
2015523399.tif 000111
【０４１６】
８−［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン
段階Ａ：（Ｓ）−８−（２−クロロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例７）（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．５８４ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、−１０から−１５℃（氷−ＮａＣｌ）で、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０３１ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同じ温度で２０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。有機層を分離し、水溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して生成物を得て、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ：４５９．０５（Ｍ＋１）。
【０４１７】
段階Ｂ：８−［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン：金属ナトリウム１小片を入れたメタノール（２０ｍＬ）を、ナトリウムが消えるまで撹拌した。段階Ａの生成物（４５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ  ３ｍＬを加え、混合物を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（３％から４５％の０．１％ＴＦＡ−水／０．１％ＴＦＡ−ＡｃＣＮ）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、δ７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ、ｓ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．１５（３Ｈ、ｓ）、３．５０−３．９０（４Ｈ、ｍ）、３．１２−３．５０（４Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．１５−２．３７（４Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．９５−２．０５（２Ｈ、ｍ）。ＬＣ−ＭＳ４５５．１（Ｍ＋１）、４７７．０９（Ｍ＋２３）。
【０４１８】
実施例５０
【化９３】
2015523399.tif 000112
【０４１９】
８−［（２Ｒ）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ｂでの反応溶媒としてメタノールに代えてエタノールを用いた以外は、本質的に実施例４９と同じ手順を用いて、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：４６９．１３（Ｍ＋１）。
【０４２０】
実施例５１
【化９４】
2015523399.tif 000113
【０４２１】
８−［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン  ８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンから出発した以外は、本質的に実施例４９と同じ手順を用いて、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）。
【０４２２】
実施例５２
【化９５】
2015523399.tif 000114
【０４２３】
１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−８−［（３−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−６−イル）メチル］−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカン：マイクロ波管において、アセトニトリル（２ｍＬ）中、（３−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−６−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（Ｉ−８）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−１６）（５０．５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）と合わせ、１４０℃で加熱した。溶媒を除去し、残留物を、５％メタノール／ＤＣＭで溶出を行うＭＰＬＣによって精製して、標題化合物を二つのエナンチオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：４３９（Ｍ＋１）。
【０４２４】
実施例５３Ａ、５３Ｂ、５３Ｃ、５３Ｄ（四つの個々の異性体）
【化９６】
2015523399.tif 000115
【０４２５】
８−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；および
８−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（四つの単一異性体に分離）
ｔ−アミルアルコール（２．７ｍＬ）中、５−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−６）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−１７）（４０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール（８２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびルテニウムカルボニル（５１．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、１４０℃で２日間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、シンおよびアンチ異性体を分離した。得られたシンおよびアンチ異性体を、次の条件：ｃｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、３０×２５０ｍｍ、６５％ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分を用いるＳＦＣ−ＨＰＬＣによってそれぞれ精製して、標題化合物の４種類の単一異性体を得た。この時点では各異性体について、絶対立体化学は確定的に割り当ててはいない。これらは次のように割り当てられる。すなわち、異性体５３Ａ：ＭｅＯＨカラムクロマトグラフィーから先に溶出し、ＳＦＣ−ＨＰＬＣから先に溶出；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４５５。異性体５３Ｂ：ＭｅＯＨカラムクロマトグラフィーから先に溶出し、ＳＦＣ−ＨＰＬＣから後で溶出；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４５５。異性体５３Ｃ：ＭｅＯＨカラムクロマトグラフィーから後で溶出し、ＳＦＣ−ＨＰＬＣから先に溶出；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４５５。異性体５３Ｄ：ＭｅＯＨカラムクロマトグラフィーから後で溶出し、ＳＦＣ−ＨＰＬＣから後で溶出；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４５５。
【０４２６】
実施例５４
【化９７】
2015523399.tif 000116
【０４２７】
８−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：８−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−１７）（２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモ−アセチル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ｉ−４Ｂ、方法２、段階Ｆ）（２．１５０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．４８ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗物質を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、５．２６（２Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｍ）、２．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ４３８．９（Ｍ＋１）。
【０４２８】
段階Ｂ：８−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：８−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（６．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の無水５％ＨＯＡｃ／ＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、環境温度で１６時間振盪した。ＬＣＭＳで、生成物が生成したことが示された。水（０．５ｍＬ）で反応停止し、減圧下に溶媒留去した。
残留物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、濾過した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ：水＋０．１％ＴＦＡを１０％から６０％）を用いることで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋１］＋。
【０４２９】
８−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例５４、段階Ｂ）および示したアミンから出発して、上記の８−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例５４、段階Ｂ）と同様にして、下記の表３中の実施例を製造した。
【０４３０】
表３
【表３】
2015523399.tif 000117
【０４３１】
2015523399.tif 000118
【０４３２】
2015523399.tif 000119
【０４３３】
実施例６０
【化９８】
2015523399.tif 000120
【０４３４】
８−［２−（メチルアミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
８−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の混合物に、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（３５μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、環境温度で１６時間振盪した。この反応液に、ＥｔＯＨ（２００プルーフ、０．５ｍＬ）を加え、次にＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を３０分以内に少量ずつ加えた。反応液を３時間振盪し、水（０．５ｍＬ）で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃ（４ｍＬで２回）とアンモニウム（２Ｎ、１．５ｍＬ）との間で分配した。有機層を合わせ、減圧下に溶媒留去した。残留物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、濾過した。
粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ：水＋０．１％ＴＦＡ  １０％から６０％）を用いることで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ、ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋１］＋。
【０４３５】
実施例６１
【化９９】
2015523399.tif 000121
【０４３６】
（Ｓ）−８−（２−アミノ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：（Ｓ）−８−（２−アジド−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：８−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例７、３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５７８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のトルエンおよびジクロロメタン混合溶媒（体積比、１０：１、１１ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＢＵ（３１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で２０時間撹拌した。溶媒を留去によって除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋１）＋。
【０４３７】
段階Ｂ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：（Ｓ）−８−（２−アジド−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水混合溶媒（体積比、１２：１、２０ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去によって除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、標題化合物を固体として得た。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋１）＋。
【０４３９】
実施例６２
【化１００】
2015523399.tif 000122
【０４４０】
（Ｒ）−８−（２−アミノ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：（Ｒ）−８−（２−アジド−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：８−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例８、５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（６４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のトルエンおよびジクロロメタン混合溶媒（体積比、１０：１、１１ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＢＵ（３４３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で２０時間撹拌した。溶媒を留去によって除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．５１−１．４８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋１）＋。
【０４４１】
段階Ｃ：（Ｒ）−８−（２−アミノ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：（Ｒ）−８−（２−アジド−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水混合溶媒（体積比、１２：１、２０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン（２８３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去によって除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍエタノール−ｄ４）：δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋１）＋。
【０４４２】
実施例６３
【化１０１】
2015523399.tif 000123
【０４４３】
メチル{（１Ｒ）−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベ
ンゾフラン−５−イル）−２−［２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］エチル}カーバメート
（Ｒ）−８−（２−アミノ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例６２）（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、クロルギ酸メチル（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。ＴＬＣにより、原料の半量が残っていることが示された。反応混合物を０℃に再冷却し、トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸メチル（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応が完了していることが示された。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）＋。
【０４４４】
実施例６４
【化１０２】
2015523399.tif 000124
【０４４５】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−（２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）メタンスルホンアミド
（Ｒ）−８−（２−アミノ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、メタンスルホニルクロライド（５．３μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了していることが示された。溶媒留去によって残留物が得られ、それを少量のＤＣＭに溶解させ、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．９５−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋１）＋。
【０４４６】
実施例６５
【化１０３】
2015523399.tif 000125
【０４４７】
１′−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−オキソ−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピペリジニウム］
段階Ａ：（Ｒ）−１′−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）スピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−２−オン：市販のスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍＬ）中、４−メチル−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−４Ａ）（３９８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３９μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）と合わせ、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、最初に３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出を行い、次に１０％メタノール／ＤＣＭで溶出を行うＭＰＬＣによって精製して標題化合物を得たが、それは位置異性体の混合物であった。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋１）＋。
【０４４８】
段階Ｂ：１′−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２−オキソ−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４′−ピペリジニウム］：マイクロ波バイアル中、（Ｒ）−１′−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）スピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−２−オン（５０２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４−ブロモフラン−２−オン（２５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬ中で合わせた。懸濁液を窒素でパージし、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を、生成物を溶出するのに最初に酢酸エチル／ヘキサン勾配を、次に１０％メタノール／ＤＣＭ用いるＭＰＬＣによって精製した。不純物および位置異性体から所望の生成物を分離するため、残留物をさらに、分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）およびＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いるＳＦＣＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋１）＋。
【０４４９】
上記に記載の方法に従って、指定のピペリジン中間体およびエポキシド中間体から出発して、実施例５から９と同様にして、表４中の下記化合物を製造した。
異性体の混合物が製造された場合、指定のＨＰＬＣカラムを用い、ＳＦＣキラルＨＰＬＣを用いて異性体を分離した。
【０４５０】
表４
【表４】
2015523399.tif 000126
【０４５１】
2015523399.tif 000127
【０４５２】
2015523399.tif 000128
【０４５３】
2015523399.tif 000129
【０４５４】
2015523399.tif 000130
【０４５５】
2015523399.tif 000131
【０４５６】
2015523399.tif 000132
【０４５７】
2015523399.tif 000133
【０４５８】
実施例８４Ａおよび８４Ｂ（分離された単一異性体）
【化１０４】
2015523399.tif 000134
【０４５９】
（Ｓ）−８−（１−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、および
（Ｒ）−８−（１−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：４−メチル−５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−３についての段階Ａを参照）、（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、ＯｓＯ４（０．２７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（６．７０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（４０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４６０】
段階Ｂ：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１．２０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．５０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２．５時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬで３回）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬで３回）で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から６０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４６１】
段階Ｃ：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（６．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を溶出溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を用いるＳｉＯ２の短い層で濾過した。濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から６０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４６２】
段階Ｄ：８−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉ−１７）（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．１０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌後、水素化ホウ素シアノナトリウム（１９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、得られた無機沈殿を濾去し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルに溶かし、濾過して残留無機固体を除去し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋１］＋。
【０４６３】
段階Ｅ：８−（１−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：８−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取−ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得て、それをＳＦＣキラルクロマトグラフィーによって二つの単一エナンチオマー異性体Ａ（先に溶出）および異性体Ｂ（後で溶出）に分離した。カラム：キラルＰＡＫ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ（内径）、２０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）＝４５／５５；流量：８０ｍＬ／分。両方の異性体について、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋１］＋。
【０４６４】
実施例８５Ａおよび８５Ｂ（分離された単一異性体）
【化１０５】
2015523399.tif 000135
【０４６５】
（Ｓ）−８−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、および
（Ｒ）−８−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１１）（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５．２ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を留去した後、残留物を、メタノール洗浄、次に１Ｎアンモニア／メタノール洗浄を行うイオン交換カラムで塩基性として、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：１５５．１１。
【０４６６】
段階Ｂ：２−メチル−２−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン酸エチル：２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３．０３ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４８ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（５．７７ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配し、アルカリ層を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残留物をメタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋：２６９．４。
【０４６７】
段階Ｃ：２−メチル−２−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパナール：２−メチル−２−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン酸エチル（３．７７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４５．０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、メタノール（１０ｍＬ）を滴下することで反応停止し、室温まで昇温後、飽和硫酸ナトリウム溶液３０ｍＬを加え、混合物を室温で１時間高撹拌した。濾過後、濾液およびフィルターケーキをＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配し、アルカリ層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＋１８）＋：２４３．３；（Ｍ＋１＋３２）＋：２５７．４。
【０４６８】
段階Ｄ：４−メチル−５−（トリメチルスタンニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：封管中、４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４．２９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９５１ｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液を、窒素で０．５時間脱気してから、ヘキサメチル二スズ（５．２５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、管を密閉し、１００℃で終夜加熱した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過後、濾液を濃縮し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製し、４−メチル−５−（トリメチルスタンニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３０８．９９；３１０．８７；３１２．７８。
【０４６９】
段階Ｅ：５−ブロモ−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：４−メチル−５−（トリメチルスタンニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４．３７ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で臭素（０．７９６ｍＬ、１５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。飽和チオ硫酸塩溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−ブロモ−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２２６．８９；２２８．８９。
【０４７０】
段階Ｆ：５−ブロモ−４−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オール：５−ブロモ−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３．４５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２１．２７ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２時間撹拌後、−７８℃でメタノールによって反応停止し、次に室温まで昇温させ、次に飽和硫酸ナトリウム２０ｍＬを加え、混合物を室温で３０分間高撹拌した。次に、混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−１７）＋：２１０．９２；２１２．９１。
【０４７１】
段階Ｇ：（（５−ブロモ−４−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
ＴＢＳ−Ｃｌ（３．６３ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中の溶液を、０℃で、５−ブロモ−４−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オール（２．７６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．７２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）中の溶液に加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭと水との間で分配し、水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−１３１）＋：２１０．９１；２１２．９１。
【０４７２】
段階Ｈ：８−（１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：（（５−ブロモ−４−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．９ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、Ｎ−ブチルリチウム（５．００ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−メチル−２−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパナール（０．８９２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液を−７８℃で３．５時間撹拌してから、メタノール（６ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を３０％イソプロパノール／塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４８９．１５。
【０４７３】
段階Ｉ：８−（１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：８−（１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１．３５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−９）（０．８８４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（０．７６４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３２０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）および水（０．１４９ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で２０分間流してから、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６２ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で終夜加熱した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物を溶出溶媒としてメタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１−１１４）＋：４７１．２２。
【０４７４】
段階Ｊ：８−（１−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：段階Ｉの生成物（１．２８２ｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＢＡＦ（２．６３ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うＴＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４７１．２０。
【０４７５】
段階Ｋ：８−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：段階Ｊの生成物（３４０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＰＣＣ（３１１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸塩との間で分配し、アルカリ層を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を展開溶媒として１０％メタノール／塩化メチレンを用いるＴＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４６９．２０。
【０４７６】
段階Ｌ：８−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（分離された単一異性体）：標題化合物（異性体混合物）（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をＯＪカラムでのＳＦＣによって分離して、二つの異性体を得た。異性体Ａ（先に溶出）：ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４６９．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ７．７６６−７．２８９（ｍ、２Ｈ）、５．２８７（ｓ、２Ｈ）、５．２６１（ｓ、２Ｈ）、５．１３９（ｓ、１Ｈ）、４．０７２−４．０４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９０−３．０８８（ｍ、２Ｈ）、２．５４５−２．５０６（ｍ、２Ｈ）、２．３４１（ｓ、３Ｈ）、２．１９１−２．１６２（ｍ、２Ｈ）、２．０６６−２．０３７（ｍ、２Ｈ）、１．６９５−１．６７０（ｍ、２Ｈ）、０．９８５（ｓ、３Ｈ）、０．９５６（ｓ、３Ｈ）。異性体Ｂ（後で溶出）、ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４６９．２５．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ７．８２５−７．７６８（ｍ、２Ｈ）、５．２８９（ｓ、２Ｈ）、５．２６２（ｓ、２Ｈ）、５．１３８（ｓ、１Ｈ）、４．０７３−４．０４４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９１−３．０８６（ｍ、２Ｈ）、２．５９２−２．５０２（ｍ、２Ｈ）、２．３４１（ｓ、３Ｈ）、２．１９１−２．１６２（ｍ、２Ｈ）、２．０６６−２．０３７（ｍ、２Ｈ）、１．６９５−１．６７０（ｍ、２Ｈ）、０．９８５（ｓ、３Ｈ）、０．９５６（ｓ、３Ｈ）。
【０４７７】
実施例において別段の断りがない限り、実施例における最終生成物化合物のそれぞれについて、下記のタリウムフラックスアッセイおよび／または電気生理学アッセイを行った。
【０４７８】
タリウムフラックスアッセイ
細胞培養条件
ｈＲＯＭＫ（ｈＫｉｒ１．１）を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、非必須アミノ酸、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン、Ｇ４１８およびＦＢＳを補った、完全増殖培地：ダルベッコ改変イーグル培地内で、１０％ＣＯ２で湿らせたインキュベーター中、３７℃で増殖させた。＞８０％未満の密集度で、フラスコから培地を吸引し、カルシウム／マグネシウムを含まないＰＢＳ  １０ｍＬで洗浄する。１×トリプシン（Ｃａ／Ｍｇを含まないＰＢＳ中で調製）５ｍＬをＴ−２２５フラスコに加え、フラスコを、３７℃／ＣＯ２インキュベータに２から３分間戻す。細胞を除去するため、手でフラスコの側面を緩やかにたたきつける。細胞を完全に粉砕し、次いで、細胞を２５ｍＬの完全培地に移す。１，５００ｒｐｍで６分間遠心分離し、次いで、完全培地に再懸濁し、細胞濃度を測定する。通常の再播種について、４Ｅ６細胞／Ｔ−２２５フラスコは、４日で８０％未満の密集度に達するであろう。理想的な増殖条件および適切な組織培養の実践により、この細胞系は４０から４５代の継代培養で安定である。
【０４７９】
ＦｌｕｘＯＲキット成分（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｆ１００１７）
・ＦｌｕｘＯＲ（商標名）試薬（成分Ａ）
・ＦｌｕｘＯＲ（商標名）アッセイ緩衝液（成分Ｂ）−１０倍濃縮物
・ＰｏｗｅｒＬｏａｄ（商標名）濃縮物（成分Ｃ）−１００倍濃縮物
・プロベネシド（成分Ｄ）−凍結乾燥試料を−２０℃で維持する。水溶性、水１ｍＬ中で可溶化後、１００倍。４℃で保存する。
【０４８０】
・ＦｌｕｘＯＲ（商標名）塩素を含まない緩衝液（成分Ｅ）−５倍濃縮物
・硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）濃縮物（成分Ｆ）−水中、１２５ｍＭ。４℃で保存する。
【０４８１】
・硫酸タリウム（Ｔｌ２ＳＯ４）濃縮物（成分Ｇ）−水中、５０ｍＭ。４℃で保存する。
【０４８２】
・ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、成分Ｈ）−１ｍＬ（１００％）。
【０４８３】
試薬の製造：ＦｌｕｘＯＲ作業溶液
・１０００倍のＦｌｕｘＯＲ（商標名）試薬：ＤＭＳＯ  １００μＬ中の成分Ａのバイアルを再構築し；十分に混合し；１０μＬの一定量を−２０℃で保存する。
【０４８４】
・１倍ＦｌｕｘＯＲ（商標名）アッセイ緩衝液：成分Ｂを水で１０倍希釈し；Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨでｐＨ７．４に調製し；濾過し、４℃で保存する。
【０４８５】
・プロベネシド／アッセイ緩衝液：１倍のＦｌｕｘＯＲ（商標名）アッセイ緩衝液１００ｍＬ；再構築した成分Ｄ  １ｍＬ；４℃で保存する。
【０４８６】
・装填緩衝液（マイクロプレートあたり）：１０００倍のＦｌｕｘＯＲ（商標名）試薬  １０μＬ；成分Ｃ  １００μＬ；プロベネシド／アッセイ緩衝液  １０ｍＬ
・化合物緩衝液（マイクロプレートあたり）：プロベネシド／アッセイ緩衝液  ２０ｍＬ；０．３ｍＭ  ウアバイン（水中、１０ｍＭのウアバインを、室温で、褐色瓶／アルミホイル中に保存することができる）；試験化合物
・１倍の塩素を含まないＦｌｕｘＯＲ（商標名）緩衝液；水中、１倍の作業溶液を調製する。室温で保存することができる。
【０４８７】
・刺激緩衝液（１倍の塩素を含まないＦｌｕｘＯＲ（商標名）緩衝液中、５倍の最終濃度で調製）：７．５ｍＭ硫酸タリウムおよび０．７５ｍＭ硫酸カリウム（３ｍＭタリウム／０．３ｍＭカリウムの最終アッセイ濃度を与える）。使用しない時は４℃で保存する。無菌に保存する場合、この溶液は数ヶ月間、良好である。
【０４８８】
アッセイプロトコール
ＲＯＭＫチャンネル機能性タリウムフラックスアッセイを、ＦＬＩＰＲ−Ｔｅｔｒａ装置を用い、３８４ウェル中で実施する。ＨＥＫ−ｈＫｉｒ１．１細胞を、ポリ−Ｄ−リジンマイクロプレートに播種し、３７℃−１０％ＣＯ２インキュベーター内で一晩維持する。実験当日、培地をＦｌｕｘＯＲ（商標名）試薬装填緩衝液と置換し、室温（２３から２５℃）で９０分間、光から保護し、インキュベートする。装填緩衝液を、アッセイ緩衝液±試験化合物と置換し、次いで、室温で３０分間インキュベートし、タリウム／カリウムの刺激剤をマイクロプレートに加える。
【０４８９】
工程プロトコール
１．ＨＥＫ−ｈＫｉｒ１．１細胞（２０，０００細胞／ウェルで５０μＬ）を３８４ウェルのＰＤＬをコートしたマイクロプレートに播種する。
【０４９０】
２．加湿した３７℃／１０％ＣＯ２インキュベーター中、細胞を一晩接着させる。
【０４９１】
３．マイクロプレートから細胞を完全に除去し、装填緩衝液２５μＬで置換する。
【０４９２】
４．マイクロプレートを、光から保護しながら、室温で９０分間インキュベートする。
【０４９３】
５．装填緩衝液を除去し、１倍のアッセイ緩衝液２５μＬ±試験化合物と置換する。
【０４９４】
６．マイクロプレートを、室温で光から保護し、３０分間インキュベートする。
【０４９５】
７．ＦＬＩＰＲ−Ｔｅｔｒａ  ３８４において：刺激剤（タリウム／カリウム）溶液をマイクロプレートに加え、蛍光を観察する。励起＝４００ｎｍ、発光＝４６０および５８０ｎｍ。約１０分間、データを集める。
【０４９６】
データの計算
本発明の標準的な対照ＲＯＭＫ阻害剤を３μＭ含むウェルの蛍光強度を、タリウムフラックスのＲＯＭＫ感受性成分を定義するために用いる。試験化合物の存在下の蛍光は、蛍光変化の％を提供するための値を制御するために正規化される。ＩＣ５０値は、ＲＯＭＫタリウムフラックスシグナルの５０％を阻害する化合物濃度を表す。
【０４９７】
アッセイ標準
通常、対照は、試験化合物について、結果を得るために必要ではないが、対照化合物は、アッセイが以前の測定と比較して一致した結果を与えることをサポートするために含まれている。対照は、本発明の式Ｉのいずれの化合物でもよく、好ましくは、本アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０効力を有するものである。また、対照は、本アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０効力を有する他の化合物（式Ｉの範囲外）であってもよい。
【０４９８】
電気生理学アッセイ
Ｋｉｒ１．１（ＲＯＭＫ１）電流の遮断は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ自動化電気生理学プラットホーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いる細胞全膜電位固定により調べた（Ｈａｍｉｌｌ  ｅｔ．ａｌ．Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ３９１：８５−１００（１９８１））。Ｋｉｒ１．１チャンネルを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、３７℃で、湿らせた１０％ＣＯ２インキュベーター内の細胞培地中、Ｔ−７５フラスコ中で維持する。実験の前に、Ｋｉｒ１．１の発現を、１ｍＭ  酪酸ナトリウムと一晩インキュベーションすることにより誘導した。
実験当日、細胞２．５ｍＬのＶｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １５０４０−０６６）を用いて、３７℃で約６分間、細胞を解離し、１５０  ＮａＣｌ、１０  ＫＣｌ、２．７  ＣａＣｌ２、０．５  ＭｇＣｌ２、５  ＨＥＰＥＳ（それぞれｍＭ）を含む浴溶液（ｐＨ７．４）１０ｍＬに懸濁した。遠心分離後、細胞ペレットを約４．０ｍＬの浴溶液に再懸濁し、ＩｏｎＷｏｒｋｓ装置に置いた。細胞内溶液は：ｐＨ７．４、８０  グルコン酸Ｋ、４０  ＫＣｌ、２０  ＫＦ、３．２  ＭｇＣｌ２、３  ＥＧＴＡ、５  Ｈｅｐｅｓ（それぞれｍＭ）からなる。細胞質への電気的アクセスは、０．１３ｍｇ／ｍＬのアンフォテリシンＢの４分間の貫通により達成された。アンフォテリシンＢ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−４８８８）は、ＤＭＳＯ中、４０ｍｇ／ｍＬ溶液として調製した。電圧プロトコールおよび電流記録は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴソフトウェア／ハードウェアシステムを用いて実施した。電流は１ｋＨｚでサンプリングした。液間電位についての補正はしなかった。１００ｍｓ幅の−７０ｍＶから０ｍＶの保持電位、それに続く−７０ｍＶから＋７０ｍＶの１００ｍｓのランプ電位は、化合物のインキュベーション期間の６分前および後に適用された。試験化合物は、ＤＭＳＯ貯蔵溶液を浴溶液で３倍に希釈することによって最終濃度に調製し、９６ウェルのポリプロピレンプレートにある機器に配置した。電流振幅は、ＩｏｎＷｏｒｋｓソフトウェアを用いて測定した。化合物の効力を評価するために、０ｍＶまでの電圧ステップの間のわずかな遮断は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＣＡ）により測定し、用量反応曲線は、Ｉｇｏｒ  Ｐｒｏ  ４．０（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ，Ｌａｋｅ  Ｏｓｗｅｇｏ，ＯＲ）と一致した。通常、対照は試験化合物についての結果を得るために必須ではないが、アッセイが以前の測定と比較して一貫した結果を与えていることを裏付けるために対照化合物が含まれている。対照は、本発明の式ＩからＶの任意の化合物であってよく、好ましくは、本アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０効力を有するものである。また、本アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有する他の化合物（式ＩからＶの範囲外）であってもよい。
【０４９９】
タリウムフラックスアッセイおよび電気生理学アッセイを用いて本発明の実施例における化合物について収集したデータを、下記の表５に示している。実施例中の全ての被験最終生成物化合物（ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマー）が、タリウムフラックスアッセイおよび電気生理学アッセイの一方または両方において、１μＭ未満のＩＣ５０効力を有していた。
【０５００】
表５
【表５】
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【０５０１】
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【０５０２】
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【０５０３】
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【０５０４】
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）アッセイ
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）は、血圧を上昇させるための外因性要因の投与を必要とせず、血圧を上昇させるために高い塩濃度の飼料を必要としない、年齢依存高血圧症を示す。従って、それはヒトの本態性高血圧症と似ており、血圧を低下させる能力についての新規薬剤の用量依存性を評価する機会を提供する。
【０５０５】
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）における本発明の化合物の血圧低下効果を評価するための実験プロトコール：自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ、雄、６ヶ月、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、イソフルランまたはケタミン／メトミジン麻酔下、ＤＳＩ  ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０遠隔測定装置（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を移植した。大腿動脈を通して下行大動脈に遠隔測定装置カテーテルを挿入し、遠隔測定装置を左側の脇腹の皮下に移植した。動物を手術から回復させてから１４日後に試験開始した。血圧、心拍数および意識からの活動信号、自由に行動しているラットを１０分毎に３０秒間、連続的に記録した。ＨＣＴＺ（２５ｍｇ／ｋｇ／日、経口投与）は、ＳＨＲにおいてほぼ最大の効果を与える用量で利尿の対照として含まれていた。賦形剤対照と比較した本発明の化合物の血圧低下効果を、通常３から１４日間の１日１回の強制経口投与に続いて評価した。データを１時間の平均として収集し、血圧の変化を、１時間毎の賦形剤対照基準値を引くことにより計算した。実施例５、７、９および４３を、０．３から１０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１以上の用量で１日１回経口投与で評価したところ、試験の最後の日までに使用される用量で６ｍｍＨｇから２４ｍｍＨｇの範囲での１日（２４時間）平均収縮期血圧における代表的低下を生じた。
【０５０６】
自然発生高血圧ラットアッセイは公知であり、ヒト高血圧のシミュレーションを行う実験モデルとして当業界で使用されることが多い（例えば、Ｌｅｒｍａｎ，  Ｌ．  Ｏ  ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ，  ２００５；１４６：１６０−１７３を参照）。
【０５０７】
特定の実施態様を参照して本発明を説明したが、他の多数の実施態様は、本明細書に記載された教示から当業者に明らかであろう。特許請求の範囲は、実施例で説明した好ましい実施形態によって限定されるべきものではなく、全体として本記述と内容が一致する最も広い解釈が与えられるべきものである。特定の立体配置の指定がないまたは全ての不斉中心がないためそのような指示を有する、請求項（すなわち、種）における特定の化合物の記載または表現は、そのような形式が１個以上の不斉中心の存在により可能なところで、その化合物のラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを包含するものである。本明細書で引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
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